Jabarkan Senior dari Karim Benzema

Benzema pertama kali dipanggil ke tim senior oleh Raymond Domenech pada 9 November 2006 untuk pertandingan persahabatan menghadapi  yang akan digelar pada 15 November. Benzema menyebut hal itu adalah sebuah "hadiah", dan mengatakan "Saya sangat gembira, tentu saja, saya dan keluarga saya. Tim senior adalah sebuah kehormatan." Dua hari sebelum laga, ia terpaksa keluar dari tim karena cedera parah, yang ia alami saat bermain untuk Lyon. Setelah gagal menembus skuat menghadapi  pada Februari 2007, ia kembali ke tim pada Maret di untuk laga kualifikasi Euro 2008 melawan  dan persahabatan melawan . Gagal tampil di kualifikasi, ia menjalani debut pertamanya berseragam Tim Ayam Jantan pada 28 Maret 2007 melawan Austria. Ia tampil sebagai pengganti untuk Djibril Cissé dan mencetak satu-satunya gol di laga tersebut lewat sepakan bebas dari Nasri. Pada 13 Oktober, Benzema mencetak dua gol dalam kemenangan 6-0 atas . Setelah bermain reguler sepanjang musim 2007-08, ia terdaftar dalam skuat berjumlah 23 orang untuk Euro 2008.

Benzema menjalani debutnya di sebuah turnamen internasional pada 9 Juni 2008 di laga pembuka melawan . Ia menjadi starter, tetapi kemudian digantikan oleh Nasri di babak kedua karena performa yang buruk. Laga berakhir tanpa gol dan Benzema dikritik oleh media Prancis karena performanya dan surat kabar Le Point menyebut Benzema "tidak dapat dikenali" dan "dia menyimbolkan kemandulan Prancis di lini depan". Surat kabar tersebut juga merujuk kepada kurangnya pengalaman internasional Benzema. Di laga kedua melawan , Benzema tak ambil bagian dalam kekalahan memalukan 4-1. Ia kembali ke tim inti untuk laga terakhir fase grup melawan  dan diberikan tempat sebagai juru gedor utama. Meskipun begitu, Prancis kalah 2-0 dan tersingkir dari turnamen.

Benzema tetap menjadi pemain reguler di tim dan sebelum kualifikasi Piala Dunia FIFA 2010, ia mendapat kaus nomor sepuluh, setelah sebelumnya memakai nomor sembilan. Di laga pertama setelah tersingkir dari Euro, Benzema mencetak gol ke gawang  dalam kemenangan 3-2 di Göteborg. Dua bulan kemudian, ia kembali mencetak gol dalam kemenangan 3-1 atas  di Stade de France. Pada 5 Juni 2009, Benzema menjadi pencetak gol semata wayang, berupa sebuah sepakan penalti, dan Prancis menang 1-0 atas  di Stade de Gerland. Ia mencetak gol kualifikasi Piala Dunia pertamanya dalam kemenangan atas Kepulauan Faroe dan Austria pada Oktober 2009. Penampilan melawan Swedia adalah penampilan terakhirnya dibawah Domenech karena ia tidak dibawa ke Piala Dunia. Domenech menyatakan alasannya tak membawa Benzema adalah dia masih berjuang mencari performa terbaiknya di klub barunya Real Madrid, selain alasan dugaan skandal seksnya. Sebelum daftar pemain diumumkan, Benzema mengatakan pada Radio Monte Carlo, jika ia tidak dipilih ia akan "amat sangat kecewa" tetapi "akan tetap mendukung Prancis, apapun yang terjadi."

Setelah Piala Dunia, Benzema kembali ke tim nasional dibawah pelatih baru, Laurent Blanc. Blanc, seorang pengagum Benzema, membangun basis serangan di sekitar sang penyerang, dan setelah setahun tak pernah membela Prancis, Benzema kembali ke tim dalam kekalahan 2-1 dari  di Oslo. Bersama Gourcuff, Benzema memimpin tim tersebut dalam urusan mencetak gol untuk kualifikasi Euro 2012, mencetak tiga gol, ke gawang ,  dan . Pada 17 November 2010, Benzema mencetak gol pembuka ke gawang  dalam kemenangan 2-1 di Stadion Wembley. Di laga selanjutnya, ia mencetak gol semata wayang atas  pada Februari 2011. Setelah tampil reguler di kualifikasi, ia resmi dibawa ke Euro 2012 pada 29 Mei 2012. Pada 5 Juni, di pertandingan pemanasan terakhir menjelang Euro, Benzema menggedor jala  dua kali dan Prancis menang 4-0. Di Euro, Benzema menjadi starter di laga pembuka melawan Inggris, yang berakhir seri 1-1. Di pertandingan penentuan melawan , ia memberi umpan atas dua gol Prancis, dan mereka lolos ke perempat final.