Jabarkan Pemeranan dari Blue's Clues

Keputusan pemeranan paling berpengaruh adalah pembawa acaranya, satu-satunya karakter manusia di acara tersebut. Peran pembawa acara tersebut adalah untuk menuntun dan menantang para penonton muda dari acara, untuk membantu meningkatkan kepekaan diri mereka sendiri, dan sangat terhubung dengan mereka melalui layar televisi. Para produser awalnya menginginkan seorang pembawa acara perempuan, namun setelah berbulan-bulan meneliti dan lebih dari 1,000 audisi, mereka memilih aktor/penampil Steve Burns berdasarkan pada kekuatan audisinya. Burns meraih tanggapan terkuat dan paling antusias dalam pengetesan terhadap anak-anak pra-SD. Johnson menyatakan bahwa apa yang membuat Burns menjadi pembawa acara TV anak-anak besar adalah bahwa "ia tidak ingin menjadi pembawa acara anak-anak ... Ia suka anak-anak, tetapi ia tidak ingin membuat karier semacam itu." Burns masih berada di Blue's Clues selama tujuh tahun dan dalam lebih dari 100 episode sebelum ia keluar untuk memasuki karier musik pada 2002. Burns sendiri berkata, "Aku tau bahwa aku tidak ingin berada di televisi anak-anak seumur hidupku, sebagian besar karena aku menolak untuk kehilangan rambutku pada sebuah acara TV anak-anak, dan itu terjadi dengan cepat."

Disertai oleh sebuah "kampanye promosional multiplatform terkonsentrasi" yang meliputi artikel-artikel di majalah Nickelodeon dan di laman webnya, tiga episode memperkenalkan pengganti Burns Donovan Patton, yang berperan sebagai saudara Steve, Joe. Patton menjadi subyek pada jenis yang sama dalam pekerjaan tersebut, dan dipilih dari 1,500 audisi. Patton tak pernah menonton Blue's Clues sebelum ia ikut audisi untuk bagian tersebut namun, seperti Burns, disukai oleh para audien pra-SD. Burns membantu melatih Patton untuk mempertunjukkan perannya. "Kami lihat kepensiunan Steve Burns dari acara tersebut sebagai perubahan untuk menempatkan Blue's Clues pada sebuah warna baru," kata Johnson. Selain itu, menurut Johnson, karakter Joe lebih mirip seorang anak pra-SD dan lebih polos ketimbang Steve.

Johnson berperan sebagai pengisi suara Blue karena, menurut kru acara tersebut, ia paling dapat bersuara seperti seekor anjing. Nick Balaban, yang menulis musik untuk acara tersebut bersama dengan Michael Rubin, berperan sebagai pengisi suara Tuan Garam. Balaban awalnya menggunakan aksen Brooklyn untuk Tuan Garam sebelum memakai aksen Prancis. Rubin juga menyediakan suara untuk Kotak surat.