Jabarkan Pemilihan pemeran dari Scream 4

Jamie Kennedy mengatakan kepada iFMagazine pada tahun 2008 bahwa dia dalam perbincangan untuk kembali memerankan Randy Meeks. Mengesampingan fakta bahwa karakternya sudah meninggal di Scream 2, Kennedy berkata "I actually had a conversation with somebody very big in the organization, and there's a way. I don't know what's going to happen, but they have plans for a lot of things. You can see new faces you wouldn't expect and you can see old faces that you wouldn't believe. There's a way to bring a lot of things around." Williamson melanjutkan dengan membantah banyak rumor yang beredar sejak ide kembalinya Randy, dengan berkata bahwa Randy sudah meninggal dan tidak bisa dihidupkan lagi. Dalam ajang penerimaan Golden Globe Awards, pasangan Arquette memberikan kemungkinan kembalinya mereka dalam Scream 4 dan juga Neve Campbell.

Pada sebuah wawancara pada 23 April 2010 dengan FEARnet, WIlliamson mengkonfirmasikan bahwa tiga pemain inti (Arquette, Campbell, dan Cox) akan kembali dan membantah bahwa Kennedy akan kembali.

Saat konferensi pers digelar untuk Repo Men, Liev Schreiber-pemain yang memerankan Cotton Weary mengatakan tidak punya rencana untuk kembali memerankan Weary. Pada bulan april, lebih dari 12 casting dimulai untuk merebut perhatian penonton kepada filmnya. Bulan selanjutnya, pemain-pemain utama baru ditawarkan kepada tiga orang yakni, Ashley Greene, Hayden Panettiere, dan Rory Culkin. Jika diterima, Greene akan memerankan Jill, sepupu Sidney; Panettiere akan memerankan Kirby; teman baik Jill; sementara Culkin akan menjadi Charlie, seorang pasangan main Jill. Lake Bell masih dalam negosiasi menjadi seorang deputi sekolah yang mengetahui Sidney sejak SMU. Namun, akhirnya Emma Robertslah yang menjadi Jill Roberts, yang dideskripsikan sebagai penerus Sidney.

Dalam twitternya, Kevin Williamson memberitahu bahwa Patrick Dempsey tidak akan kembali memerankan Detektif Kincaid.

Pada syuting yang akan dilakukan pada pergantian Juni ke Juli, beberapa nama telah dilansir akan bermain pada film ini. Diantaranya Adam Brody, Erik Knudsen, dan Marley Shelton.