Jabarkan Piala Dunia 2010 dari Manuel Neuer

Neuer dipanggil pada 19 Mei 2009 ke skuad senior Jerman untuk tur Asia. Dia melakukan debutnya dalam tur ini dalam pertandingan melawan Uni Emirat Arab pada 2 Juni. Dia bermain dalam pertandingan persahabatan November melawan Pantai Gading yang berakhir 2–2. Meski dia bertanggung jawab atas gol pertama yang disundul, manajer Joachim Löw menolak untuk menyalahkannya dan sebaliknya memujinya karena telah melakukan yang terbaik.

Kematian penjaga gawang Robert Enke pada November 2009 membuatnya naik menjadi penjaga gawang pilihan kedua di belakang René Adler. Namun, Adler mengalami cedera rusuk serius yang membuatnya absen dari Piala Dunia 2010 yang akan datang; Neuer menjadi penjaga gawang pilihan pertama Jerman di depan Tim Wiese dan Hans-Jörg Butt untuk turnamen tersebut.

Neuer dipilih sebagai penjaga gawang nomor satu Jerman untuk Piala Dunia 2010 di Afrika Selatan. Selama tahap grup, dia hanya kebobolan satu gol, tendangan jarak dekat oleh Milan Jovanović dalam pertandingan melawan Serbia. Dia memberikan assist untuk gol pembuka Miroslav Klose melawan Inggris, menang 4–1. Dalam pertandingan yang sama, gol Frank Lampard dari Inggris tidak diakui setelah tendangannya membentur mistar dan melambung melewati garis gawang. Kontroversial, Neuer mengakui bahwa dia tahu itu adalah gol sah, tetapi berpura-pura seolah-olah tidak untuk membuat wasit ragu. Dia bermain di semua pertandingan Piala Dunia Jerman kecuali pertandingan tempat ketiga melawan Uruguay, ketika Hans-Jörg Butt mendapatkan tempat di starting line-up.