Jabarkan Piala Dunia 2010 dari Thomas Müller

Müller masuk ke dalam skuat sementara yang berisi 27 pemain bersama tujuh pemain Bayern München lainnya. Meski merasa kesakitan saat terjatuh dari sepeda di fasilitas pelatihan tim di Alto Adige, Müller hanya menderita cedera ringan dan ikut serta dalam turnamen saat skuat dikurangi menjadi 23 pemain. Dia diberikan nomor 13, yang biasa dikenakan oleh kapten Michael Ballack yang sedang cedera pada saat itu, dan yang pernah dikenakan oleh eponim Müller, Gerd. Dia memperoleh penampilan internasional kedua pada pertandingan uji coba terakhir sebelum Piala Dunia saat menjadi pemain pengganti bagi Piotr Trochowski pada pergantian babak dalam kemenangan 3–1 atas Bosnia dan Herzegovina. Dia memulai pertandingan pertama pada perhelatan Piala Dunia bagi Jerman dan mencetak gol ketiga – gol pertamanya dalam karier internasional – dalam kemenangan 4–0 atas Australia, sekaligus memenangkan gol terbaik bulan ini oleh pemain Jerman. Dia bermain di semua pertandingan babak grup, hingga Jerman finis di puncak klasemen Grup D; dia mencetak dua gol dan memberi satu assist dalam kemenangan 4–1 atas Inggris di babak 16 besar. Pada menit ketiga dari pertandingan perempat-final yang berakhir kemenangan 4–0 bagi Jerman, dia membuka daftar skor dengan mencetak gol keempatnya dalam turnamen ini. Akan tetapi, dia diganjar kartu kuning kedua dalam turnamen di babak pertama karena handball dan dilarang bermain pada pertandingan semi-final yang berakhir kekalahan dari Spanyol. Müller berkata bahwa dia merasa jauh lebih gelisah selama pertandingan melawan Spanyol ketimbang pertandingan yang dapat dia mainkan. Dia kembali ke tim untuk pertandingan perebutan peringkat ketiga melawan Uruguay dan mencetak gol pertama, atau gol kelimanya di sepanjang turnamen, sehingga Jerman menang dengan skor 3–2 sekaligus meraih medali perunggu. Kesuksesan tim merupakan puncak dari rangkaian perubahan yang dibuat setelah kegagalan tim nasional pada Euro 2000. Para pemain Jerman mempertegas gaya permainan yang lebih terbuka dan berorientasi pada penyerangan yang tidak dikaitkan sebelumnya dengan Jerman, serta memasukkan pemain muda produktif, yakni Müller, Sami Khedira, dan Mesut Özil.

Dengan lima gol, Müller menempati posisi pencetak gol terbanyak bersama. Dia meraih Golden Boot dengan gol tersebut beserta tiga assist. Dia juga memenangkan Penghargaan Pemain Muda Terbaik setelah mengalahkan kandidat André Ayew dari Ghana dan Giovani dos Santos dari Meksiko. Dia berhasil memenangkan kedua penghargaan sekaligus setelah masing-masing dimenangkan oleh rekan setimnya Miroslav Klose dan Lukas Podolski dari tahun 2006.

Pada Oktober 2010, dia ke dalam daftar kandidat peraih penghargaan FIFA Ballon d'Or bersama empat rekan senegaranya. Mengenai kesuksesannya di Piala Dunia, Müller berkata, "Saya sebenarnya sedang beruntung, saya bermain dengan baik pada saat yang tepat."