Saya mau tau 2006–2009: Peningkatan popularitas dari Song Ji-hyo

Pada tahun 2006, Song mulai terkenal berkat perannya dalam serial komedi romatis MBC Princess Hours, di mana ia berperan sebagai penari balet yang bermimpi untuk menjadi seorang balerina. Pada tahun yang sama, Ia berperan sebagai Lady Ye So-ya, istri pertama Jumong dan ibu dari King Yuri dalam drama sejarah Jumong. Serial tersebut menjadi hit komersial, mendapat peringkat kepemirsaan tertinggi dari semua drama Korea yang ditayangkan pada tahun 2006. Song dinominasikan sebagai "Aktris Baru Terbaik" dalam kategori TV di Baeksang Arts Awards ke-43.

Pada tahun 2007, ia tampil dalam film komedi Sex Is Zero 2 sekuel dari film komedi tahun 2002 Sex Is Zero. Song juga menjadi pembawa acara musik mingguan SBS Inkigayo, bersama Super Junior Kim Heechul sejak 11 November 2007 hingga 4 Mei 2008.

Pada tahun 2008, ia berperan sebagai Ratu dalam film Yoo Ha A Frozen Flower yang menjadi film dengan pendapatan tertinggi pada tahun tersebut. Dia kemudian berkomentar,

2010–sekarang: Running Man dan popularitas di luar negeri

Song telah bergabung sebagai anggota acara varietas terkenal SBS Running Man sejak tahun 2010. Dia diminta untuk bergabung dengan acara tersebut oleh PD Kim Joo-hyung (alias Myeok PD) yang Song bekerja dan dekat dengan saat menjadi pembawa acara Inkigayo (Myeok PD telah meninggalkan Running Man untuk kembali bergabung dengan Inkigayo pada tahun 2014, tetapi kemudian kembali ke Running Man setelah 2 tahun). Dia awalnya adalah bintang tamu pada episode kedua hingga episode kelima, dan secara resmi bergabung dengan program tersebut di episode 6 namun berhalangan hadir sampai episode 7.

Song kemudian menjadi pemeran dalam serial Emergency Couple bersama Choi Jin-hyuk. Serial tersebut menjadi hit dan hak siaran komersial telah dijual ke sembilan negara. Song juga berkolaborasi dengan NBA dalam suatu kolaborasi bertajuk "NBA X Song Ji Hyo", dimana ia merilis seri topinya sendiri yang disebut "CHO.2".

Song menjadi pemeran utama pada tahun berikutnya dalam serial televisi komedi romantis Ex-Girlfriend Club (2015) beradu peran dengan Byun Yo-han sebagai produser film. Ia kemudian tampil dan muncul dalam video musik penyanyi dan aktor Taiwan Kenji Wu bertajuk "You Are So Cute". Song juga mengakhiri kontraknya dengan C-JeS Entertainment setelah 4 tahun.

Pada tahun 2016, Song berperan bersama aktor Taiwan Chen Bolin dalam acara realitas-varietas We Are In Love, versi Tiongkok dari We Got Married. Song kemudian tampil dalam dua film Tiongkok, drama romantis 708090 (2016) bersama Kenji Wu dan komedi aksi Super Express (2016). Dia kemudian membuat comeback layar kecilnya, membintangi remake serial televisi Jepang My Wife's Having an Affair this Week (2016) bersama dengan Lee Sun-kyun. Pada Desember 2016, Song menandatangani kontrak dengan agensi baru, Make You Company.

Song menjadi pembawa acara program kecantikan JTBC Song Ji Hyo's Beauty View bersama Gong Myung dan editor kecantikan Kim Mi-gu pada tahun 2017. Ia juga tampil dalam film Wind Wind Wind bersama dengan aktor Lee Sung-min, Shin Ha-kyun dan Lee El.

Pada tahun 2019, Song berperan dalam film thriller "Daughter" bersama Kim Mu-yeol. Pada bulan Oktober, Song menandatangani kontrak dengan  Creative Group ING setelah mengakhiri kontraknya dengan Make You Company pada bulan September setelah 2 tahun dan 10 bulan. Pada bulan November, Song dipastikan akan berperan sebagai pemeran utama wanita dalam drama JTBC "Did We Love?" bersama aktor Kim Min Joon, Son Ho Jun, Song Jong Ho dan Koo Ja Sung, dijadwalkan mengudara pada paruh pertama tahun 2020.