Jabarkan Pendudukan Jepang dari Mohamad Isa

Pada tanggal 14 Februari 1942, pasukan Jepang melancarkan serangan mendadak ke Palembang. Palembang sepenuhnya diduduki oleh Jepang pada 16 Februari 1942, dan pemerintah Hindia Belanda menyerah kepada Jepang pada 9 Maret 1942. Soekarno, pemimpin gerakan nasionalis, telah dibebaskan oleh Jepang dari pengasingannya di Bengkulu dan dibawa ke Padang.

Sebagai pemimpin Partai Indonesia Raya di Palembang, Mohamad Isa berdiskusi dengan para pemimpin politik lainnya, seperti Adnan Kapau Gani, Nungtjik A.R., dan A.S. Sumadi dari Gerindo. Mereka berencana menjemput Sukarno di Padang dan membawa Sukarno ke Palembang. Rencana tersebut berhasil, dan mereka pun berdiskusi dengan Soekarno tentang cara menghadapi Jepang. Aktivis politik anti-Jepang diputuskan akan dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok pertama akan berpura-pura bekerja sama dengan Jepang, sedangkan kelompok kedua akan mengorganisir perlawanan bawah tanah melawan Jepang.

Meskipun Mohamad Isa mengorganisasi perlawanan bawah tanah melawan Jepang, pekerjaannya sebagai dokter gigi membuatnya tidak dicurigai oleh Jepang. Mohamad Isa diangkat sebagai ketua harian Shu Shangi Kai (dewan kota) Palembang dan sebagai penasehat Sangyobu (Departemen Perusahaan, Industri, dan Kerajinan).

Salah satu kegiatan Mohamad Isa selama periode ini adalah secara aktif mendorong pemuda Sumatera Selatan yang bertubuh sehat dan kuat untuk bergabung dengan Gyugun, sebuah organisasi semi militer sukarela yang dibentuk oleh Jepang. Kampanye Mohamad Isa membuahkan hasil, karena sekitar 6.000 pemuda Sumatera Selatan bergabung dengan Gyugun. Anggota Gyugun kemudian menjadi cikal bakal angkatan bersenjata Indonesia di Sumatera Selatan.

Menyusul kekalahan terus menerus Jepang dalam Perang Pasifik, Jepang membentuk Komite Persiapan Kemerdekaan di Sumatera Selatan.  Mohamad Isa menjadi salah satu anggotanya. Komite tersebut pertama kali bertemu pada 7 Agustus 1945 dan membahas dasar-dasar kemerdekaan.