Saya mau tau 2001–11: Komedi Romantis dari Matthew McConaughey

Pada awal 2000-an, ia sering berperan dalam film komedi romantis, termasuk The Wedding Planner dan How to Lose a Guy in 10 Days, yang keduanya sukses di box office. Selama periode ini, ia muncul sebagai petugas pemadam kebakaran di dalam film beranggaran rendah berjudul Tiptoes, dalam film ini ia bermain dengan Kate Beckinsale. Pada film Two for the Money ia berperan sebagai anak didik seorang maestro judi yang diperankan oleh Al Pacino, dan McConaughey juga muncul dalam film Frailty, ia beradu akting dengan Bill Paxton, yang juga bertindak sebagai sutradara film tersebut.

McConaughey membintangi film Sahara (2005), bersama dengan Steve Zahn dan Penélope Cruz. Sebelum rilis film tersebut, ia mempromosikannya dengan berlayar menyusuri Sungai Amazon dan trekking ke Mali. Pada tahun yang sama, McConaughey terpilih sebagai "Sexiest Man Alive" menurut majalah People pada tahun 2005. Pada tahun 2006, ia bermain dengan Sarah Jessica Parker dalam film komedi romantis Failure to Launch dan sebagai pelatih kepala tim sepak bola Universitas Marshall, Jack Lengyal dalam film We Are Marshall. McConaughey menggantikan Owen Wilson dalam film arahan Ben Stiller, Tropic Thunder setelah Wilson melakukan usaha bunuh diri.