Jabarkan Reaksi aldol organokatalitik dari Reaksi aldol

Terdapat perkembangan baru dengan menggunakan katalis amina sekunder kiral. Amina sekunder ini akan membentuk enamina fana (transient) ketika terekspos dengan keton, yang dapat bereaksi secara enantioselektif dengan elektrofil aldehida yang tepat. Ini dikenal sebagai katalisis enamina''', sejenis organokatalisis, karena katalis ini keseluruhannya berasal dari molekul organik yang kecil. Pada contoh di bawah ini, prolina secara efisien mengkatalisasi siklisasi triketon:

Reaksi ini dikenal sebagai reaksi Hajos-ParrishAsymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry Zoltan G. Hajos, David R. Parrish J. Org. Chem.; 1974; 39(12); 1615-1621.  (juga dikenal sebagai reaksi Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert). Reaksi Hajos-Parrish ini hanya membutuhkan sejumlah kecil prolina (3 mol%). Tidak terdapat reaksi latar akiral karena zat antara enamina fana lebih nukleofilik daripada enol keton induk. Strategi ini sangatlah berguna karena ia menawarkan cara yang sederhana untuk mendapatkan enantioselektivitas reaksi tanpa menggunakan logam transisi yang beracun atau mahal.

Menariknya, reaksi aldol yang dikatalisasi oleh prolina tidak menunjukkan efek-efek non-linear (enantioselektivitas produk secara langsung proposional dengan kemurnian enantiomer katalis). Dengan menggabungkan bukti penandaan isotopik dan kajian komputasi, mekanisme reaksi yang diajukan untuk reaksi aldol yang dikatalisasi oleh prolina adalah sebagai berikut:

Strategi ini mengizinkan reaksi aldol silang antara dua aldehida. Secara umum, reaksi silang aldol aldehida menantang karena ia dapat berpolimerisasi dengan mudah atau bereaksi secara tidak selektif, memberikan campuran statistis produk (statistical mixture). Contoh:

Berlawanan dengan preferensi aduk sin yang umumnya terpantau pada adisi aldol berbasis enolat, adisi aldol yang di-organokatalisasi ini anti selektif. Pada kebanyakan kasus, kondisi organokatalitik ini cukup lunak untuk menghindari polimerisasi. Namun, selektivitas memerlukan pompa semprit (syringe'') yang lambat untuk mengontrol penambahan pasangan elektrofilik yang diinginkan karena kedua pasangan reaksi ini umumnya memiliki proton yang bisa dienolisasi. Jika satu aldehida tidak memiliki proton yang bisa dienolisasi atau pencabangan alfa atau beta, kontrol tambahan dapat dicapai.

Demonstrasi elegan dari reaksi aldol organokatalitik asimetrik yang hebat ini diperlihatkan oleh MacMillan dkk. pada tahun 2004 pada sintesis karbohidrat yang diproteksi secara diferensial. Ketika metode sintesis tradisional menyelesaikan sintesis heksosa menggunakan berbagai variasi strategi proteksi-deproteksi iteratif yang memerlukan 8-14 langkah, organokatalis dapat mengakses banyak substrat yang sama menggunakan protokol dua langkah yang efisien, melibatkan dimerisasi yang dikatalisasi oleh prolina pada alfa-oksialdehida, diikuti dengan siklisasi aldol Mukaiyama tandem.

Dimerisasi aldol alfa-oksialdehida mengharuskan aduk aldol, yang sendiri merupakan aldehida, bersifat inert untuk reaksi aldol lebih lanjut.

Kajian awal menunjukkan bahwa aldehida yang membawa substituen alfa-alkiloksi atau alfa-sililoksi cocok untuk reaksi ini, sedangkan aldehida yang membawa gugus penarik elektron seperti asetoksi tidak reaktif. Produk eritrosa yang terlindungi dapat kemudian diubah menjadi empat jenis gula yang dimungkinkan dengan adisi aldol Mukaiyama, diikuti dengan pembentukan laktol. Ini memerlukan diastereokontrol yang tepat pada adisi aldol Mukaiyama dan mengharuskan produk ion sililoksikarbenium memiliki preferensi untuk bersiklisasi daripada mengalami reaksi aldol lebih lanjut. Pada akhirnya, glukosa, manosa, dan alosa berhasil disintesis: