Jabarkan 2005-2011 dari Toni Collette

Satu-satunya film Collette pada tahun 2005 adalah In Her Shoes, sebuah drama komedi tentang hubungan antara dua saudara perempuan yang berbeda dan nenek mereka yang terasingkan, film yang juga dibintangi oleh Cameron Diaz dan Shirley MacLaine. Film ini diadaptasi dari novel tahun 2002 dengan nama yang sama oleh Jennifer Weiner, produksi tersebut menerima ulasan positif secara umum dari para kritikus, dan menghasilkan total US $ 82,2 juta di seluruh dunia. Collette kemudian dinominasikan untuk Penghargaan Satelit untuk Aktris Terbaik untuk penampilannya sebagai pengacara yang sukses tetapi kesepian dengan harga diri rendah.

Pada 2006, Collette membintangi film dengan judul Little Miss Sunshine, sebuah film drama komedi tentang perjalanan keluarga ke sebuah kontes kecantikan anak-anak. Film ini ditayangkan perdana di Sundance Film Festival pada Januari 2006, dan hak distribusinya dibeli oleh Fox Searchlight Pictures dan menjadi salah satu kesepakatan terbesar yang dibuat dalam sejarah festival. Dirilis pada Juli 2006, film ini menerima pujian kritis besar, menghasilkan beberapa penghargaan seperti empat nominasi Academy Award, termasuk Best Picture, sementara Collette sendiri mendapatkan nominasi BAFTA dan Golden Globe keduanya. Sebuah kesuksesan box office, Little Miss Sunshine menghasilkan hingga AS$ 100,5 juta di seluruh dunia dan menjadi salah satu film independen paling sukses pada pertengahan 2000-an.

Pada tahun yang sama, Collette juga memainkan peran pendukung dalam film thriller Like Minds, The Night Listener, dan The Dead Girl. Meskipun yang terakhir dirilis ke ulasan positif selama ditayangkan di Amerika Utara, tidak ada film ini bernasib baik di box office. Ia kemudian kembali ke televisi dalam HBO-BBC mini seri berjudul Tsunami: The Aftermath (2006), Collette berperan sebagai pegawai pemerintah Australia yang mencoba bertahan hidup setelah gempa bumi Samudra Hindia 2004 dan tsunami yang dihasilkan di Thailand. Film ini mendapat tinjauan beragam dari para kritikus. Meskipun demikian, pujian yang signifikan diberikan pada penampilan para pemeran. Untuk perannya, Collette mendapatkan nominasi Primetime Emmy pertamanya dan nominasi Golden Globe ketiga.

Setelah menyelesaikan tugasnya sebagai anggota juri pada Festival Film Cannes 2007, ia mengambil bagian dalam dua film pada 2007, Towelhead dan Evening. Towelhead menerima ulasan yang beraga. Kelly Vance dari East Bay Express, menyebutnya "salah satu film paling cerdas tahun ini" dan memuji kinerja Collette. Namun Evening, menerima ulasan yang negatif dari pada kritikus. Pada 2008, ia memainkan peran kecil dalam Hey, Hey, It's Esther Blueburger dimana ia juga bertindak sebagai produser eksekutif. Filmnya lainnya pada tahun 2008, The Black Balloon mendapat ulasan yang baik. Frank Hatherley dari Screen Daily memuji film dan penampilan Collette dan Roger Ebert memuji penampilannya sebagai jantung dari film tersebut.

Pada 2008, Collette menerima peran utama dalam serial drama komedi Showtime, United States of Tara. Dibuat oleh Steven Spielberg dan Diablo Cody, acara ini berputar di sekitar seorang istri dan ibu dari dua anak yang memiliki gangguan identitas disosiatif. Dia diberi peran utama oleh Spielberg tanpa harus mengikuti audisi. Untuk peran itu, Collette harus memainkan banyak karakter. Collette menemukan bahwa peran tersebut mengharuskannya untuk mempersiapkan diri sedikit lebih banyak daripada biasanya. Namun, setelah dia memahami karakter dengan lebih baik, dia merasa lebih mudah untuk memainkannya.  Acara ini awalnya direncanakan untuk musim dua belas episode, tetapi diperbarui untuk musim kedua dan ketiga setelah mendapatkan jaringan peringkat tertinggi sejak 2004. Film dan kinerja Collette mendapat ulasan positif. Tim Goodman dari San Francisco Chronicle menyebutnya "tour de force" dan Ariana Bacle of Entertainment Weekly memuji transisi Collette "tanpa cacat" antara kepribadian dan merasa "sangat berbeda" sehingga mereka bisa masing-masing menjadi aktor yang berbeda. Collette memenangkan Primetime Emmy Award untuk Aktris Utama Terbaik dalam Seri Komedi dan Golden Globe untuk Aktris Terbaik di Komedi TV pada tahun 2009 dan dinominasikan untuk keduanya pada tahun berikutnya.

Dia awalnya berencana untuk membintangi Away We Go (2009) tetapi harus membatalkannya karena konflik penjadwalan. Collette selanjutnya bermain sebagai ibu tunggal dari seorang anak dewasa sebelum waktunya di Jesus Henry Christ (2011). Film ini mendapat ulasan negatif. Ia kemudian memiliki peran pendukung dalam film komedi horor Fright Night (2011). Fright Night menerima ulasan positif dan merupakan keberhasilan komersial sederhana yang menghasilkan $ 41 juta dengan anggaran $ 30 juta.