Jabarkan 2005-2013 dari Jennifer Aniston

Pada 2005, Aniston muncul sebagai wanita yang memikat seorang eksekutif periklanan di film thriller Derailed, ia bermain bersama dengan Clive Owen dalam film ini. Kemudian ia bermain sebagai penulis berita kematian dan pengumuman pernikahan dalam komedi romantis Rumor Has It. [44] [45] Kedua film tersebut adalah hit box office yang moderat. Aniston berperan sebagai seorang wanita lajang yang kekurangan uang dan bekerja sebagai pelayan di drama independen Friends with Money (2006), yang menerima rilis terbatas.

Film berikutnya adalah komedi romantis The Break-Up (2006) dimana ia bermain bersama Vince Vaughn, mereka bermain sebagai pasangan yang memiliki perpecahan yang rumit ketika keduanya menolak untuk pindah dari rumah yang baru saja dibeli. Itu menerima tinjauan beragam tetapi meraup sekitar $ 39,17 juta selama akhir pekan pembukaannya dan $ 204 juta di seluruh dunia. CinemaBlend memberi film ini ulasan positif yang menyatakan, "Di era film romantis formulaik yang tidak memiliki kemiripan dengan kenyataan, The Break-Up menawarkan flipside yang menyegarkan."

Pada 2006, Aniston menyutradarai film pendek dengan judul Room 10, bercerita di ruang gawat darurat rumah sakit dan dibintangi oleh Robin Wright dan Kris Kristofferson, sebagai bagian dari film seri majalah Glamour dengan nama Reel Moments. Dia mencatat bahwa dia terinspirasi untuk menyutradarai film oleh karena aktris Gwyneth Paltrow, yang juga menyutradarai film pendek tahun itu. Pada 2007, Aniston menjadi bintang tamu dalam sebuah episode Dirt — memerankan saingan karakter Courteney Cox —dan dalam episode 30 Rock, memerankan seorang wanita yang menguntit Jack Donaghy. Untuk yang terakhir ia menerima nominasi Primetime Emmy Award sebagai Aktris Tamu Luar Biasa dalam Serial Komedi.

Dalam drama komedi Marley & Me (2005), Aniston dan Owen Wilson bermain sebagai pemilik anjing bernama Marley, mencetak rekor penjualan box office Hari Natal terbesar yang pernah ada dengan $ 14,75 juta. Film inimenghasilkan total $ 51,7 juta selama empat hari akhir pekan dan menempatkan nomor satu di box office, posisi yang dipertahankan selama dua minggu. Total bruto di seluruh dunia adalah $ 242,7 juta. Kemudian ia bermain dalam komedi romantis He Just Not That Into You (2009), di mana ia bermain bersama dengan Ben Affleck, meraup $ 178,8 juta secara global dan peringkat nomor satu di box office Amerika Serikat untuk akhir pekan pembukaannya. Sementara itu menerima ulasan beragam, Aniston, bersama dengan Affleck, Ginnifer Goodwin, dan Jennifer Connelly, dipuji oleh para kritikus sebagai artis yang menonjol dalam film.

Aniston bermain sebagai mantan istri seorang pemburu hadiah (Gerard Butler) dalam film aksi komedi romantis The Bounty Hunter (2010). The Hollywood Reporter menulis bahwa "kartun orang dewasa yang sama sekali tidak lucu." Namun demikian, itu adalah kesuksesan box office, mengumpulkan lebih dari $ 130 juta di seluruh dunia. Film berikutnya, komedi romantis The Switch (2010), di mana ia bermain dengan Jason Bateman sebagai wanita lajang berusia 30-an yang memutuskan untuk memiliki anak menggunakan bank sperma. Akhir pekan pembukaan film menggambarkan apa yang oleh The Hollywood Reporter dijuluki "$ 8,4 juta." Film ini mendapat ulasan yang beragam, dengan situs ulasan Metacritic menampilkan 13 dari 30 kritikus yang memberikan putusan positif.

Pada 2010, Aniston juga menjadi bintang tamu pada musim kedua, episode perdana sitkom ABC Cougar Town, memerankan seorang psikiater. Pengumumannya bahwa dia akan muncul di Cougar Town mengumpulkan kegembiraan. A.V. Club menulis, "[perannya] sedikit lucu, dan itu menyoroti seberapa banyak Jennifer Aniston dibangun untuk menjadi bintang TV." Pada 2011, ia bermain bersama dengan Adam Sandler sebagai manajer kantor menyamar sebagai istri seorang ahli bedah plastik di komedi romantis Just Go with It, dan berperan sebagai dokter gigi yang agresif secara seksual di Horrible Bosses. Just Go with It dan Horrible Bosses menghasilkan lebih dari $ 100 juta di Amerika Utara dan $ 200 juta di seluruh dunia.

Aniston muncul dalam komedi Wanderlust (2012) bersama Paul Rudd, sebagai pasangan menikah yang bergabung dengan komune setelah kehilangan uang mereka dan memutuskan kehidupan modern bukan untuk mereka. Naskah untuk Wanderlust, dibeli oleh Universal Pictures, diproduksi oleh Judd Apatow. Wanderlust menerima ulasan positif tetapi merupakan kegagalan box office, hanya meraup $ 21 juta di seluruh dunia, dibandingkan dengan anggaran produksi sebesar $ 35 juta. Aniston kemudian bermain sebagai seorang penari telanjang yang berjuang dan setuju untuk menyamar sebagai seorang istri untuk sebuah transaksi narkoba, dengan Jason Sudeikis, dalam We're the Millers (2013). Film ini mendapat tinjauan beragam dari para kritikus, tetapi sukses secara finansial, meraup $ 269 juta dibandingkan dengan anggaran $ 37 juta.