Jabarkan Sebagai penguasa Omi dari Azai Nagamasa

Setelah menjadi pemimpin, langkah pertamanya adalah menyerang Mino yang dikuasai klan Saito. Klan Rokkaku mengambil kesempatan di tengah kesibukan Nagamasa memerangi Saito dengan mengepung Kastil Sawayama di Omi. Namun Nagamasa segera dapat menyelamatkan kastil itu dengan mengirimkan bala bantuan yang dipimpin Isono Kazumasa. Pada saat yang sama, Oda Nobunaga, penguasa Owari juga sedang melakukan ekspansi ke Mino. Untuk mengakhiri pertikaian yang berlarut-larut, klan Oda dan Azai sepakat untuk menjalin persekutuan, Nobunaga menikahkan adiknya, Oichi, pada Nagamasa tahun 1564. Pernikahan mereka membuahkan seorang putra dan tiga orang putri.

Tahun 1570, Nobunaga yang kedudukannya kini semakin kuat bersekutu dengan Tokugawa Ieyasu dari Mikawa menyerang klan Asakura dari Echizen. Hal ini menjadi dilema bagi Nagamasa, walaupun Nobunaga adalah kakak iparnya, tetapi Asakura juga adalah sekutu lama dan sahabat bagi klan Azai. Setelah berkonsultasi dengan para bawahannya, akhirnya ia memutuskan untuk membantu Asakura dan menyerang Oda. Nagamasa menyerang garis belakang pasukan Oda dalam Pertempuran Anegawa. Pertempuran sengit pun terjadi antara Azai-Asakura dan Oda-Tokugawa. Pasukan gabungan Azai-Asakura pada akhirnya kalah dan kehilangan jenderal-jenderal terbaiknya seperti Endo Naotsune dan Makara Naotaka. Namun beberapa bulan kemudian mereka berhasil membalas kekalahan mereka dalam pertempuran di Otsu yang merenggut nyawa Oda Nobuharu, adik Nobunaga. Sejak itulah Nobunaga sangat membenci Nagamasa dan bersumpah akan menuntut balas atas pengkhianatannya itu.

Nagamasa selanjutnya bergabung dalam persekutuan anti Oda yang terdiri dari klan-klan yang terancam oleh Nobunaga seperti Asakura, Rokkaku, para biksu militan dari Gunung Hiei, dan shogun Ashikaga Yoshiaki. Berkat persekutuan ini dua kali serangan Nobunaga atas Kastil Odani yaitu tahun 1571 dan 1572 dapat digagalkan. Dengan pertahanan kastel yang dilengkapi senjata api dan perlindungan dari Asakura, Nobunaga tidak berani bertindak gegabah, terlebih dia juga harus menghadapi ancaman dari lawannya yang lain.