Jabarkan 2000-an dari Michelle Pfeiffer

Pfeiffer memilih untuk memulai proses pembubaran perusahaan produksi filmnya, Via Rosa Productions, pada 1999, dan beralih ke semi-pensiun untuk menghabiskan lebih banyak waktu dengan anak-anak dan keluarganya, yang berarti bahwa ia akan terus membintangi film secara sporadis pada tahun 2000-an dan seterusnya. Pfeiffer memberikan mitranya, Guinzburg, satu film terakhir untuk diproduksi di bawah Via Rosa Productions, film berjudul Original Sin (2001). Awalnya Pfeiffer dijadwalkan untuk membintangi film itu kemudian ia berubah pikiran saat dia ingin bekerja lebih sedikit untuk sementara waktu. Film ini diproduksi oleh perusahaannya, tetapi dibintangi oleh Angelina Jolie dan Antonio Banderas.

Dalam film thriller Hitchcockian dengan judul What Lies Beneath (2000), Pfeiffer dan Harrison Ford bermain sebagai pasangan yang kaya dan mengalami pengalaman aneh yang mengungkap rahasia tentang masa lalu mereka. Film ini dirilis di box office pada Juli 2000, dan berhasil menghasilkan 291 juta dolar AS di seluruh dunia. Dia kemudian memainkan peran Rita Harrison, seorang pengacara yang sangat yang membantu seseorang dengan kecacatan perkembangan (dimainkan oleh Sean Peann), dalam drama I Am Sam (2001). Meskipun meraup $ 97,8 juta di seluruh dunia, film ini mendapat ulasan yang tidak menyenangkan.

Pfeiffer mengambil peran sebagai artis pembunuh bernama Ingrid Magnussen, dalam drama White Oleander (2002), dengan Alison Lohman (dalam filmnya début), Renée Zellweger dan Robin Wright. Film ini sukses besar dan Pfeiffer mengumpulkan banyak pujian. Dia mendapatkan Penghargaan Aktris Pendukung Terbaik dari San Diego Film Critics Society, Circle Critics Film Kansas City, serta nominasi Screen Actors Guild Award.

Pfeiffer meminjamkan suaranya untuk karakter dewi perselisihan Eris dalam film Sinbad: Legend of the Seven Seas (2003), sebuah film animasi yang menampilkan Brad Pitt sebagai suara Sinbad the Sailor. Setelah perilisan film, ia mengambil cuti empat tahun dari dunia akting, di mana ia sebagian besar ia menjauhi media arus utama untuk mencurahkan waktu untuk suami dan anak-anaknya.  Pada saat itu, ia menolak peran White Witch dalam film fantasi The Chronicles of Narnia: The Lion, The Witch and The Wardrobe (2005), yang kemudian diperankan oleh Tilda Swinton.

Pfeiffer kembali ke dunia akting pada 2007 dengan peran jahat dalam dua film blockbuster berjudul Hairspray dan Stardust. Dalam film Hairspray yang diadaptasi dari musikal Broadway, ia bermain dengan John Travolta, Christopher Walken, Zac Efron dan Queen Latifah. Ia berperan sebagai Velma Von Tussle, manajer rasis dari sebuah stasiun televisi. Travolta meminta agar Pfeiffer memainkan peran sebagai penjahat, yang merupakan peran film pertamanya dalam lima tahun. Sebuah sambutan yang sangat positif diterima oleh film ini saat dirilis dan menghasilkan US $ 118,9 juta dan US $ 202,5 juta di seluruh dunia. Para pemeran Hairspray dinominasikan untuk Screen Actors Guild Award untuk Cast Terbaik dalam Film, dan memenangkan Broadcast Film Critics Association Award untuk Cast Terbaik, Hollywood Festival Film Award untuk Ensemble of the Year dan Palm Springs International Film Festival Award untuk Ensemble Cast. Film berikutnya petualangan fantasi Stardust, ia bermain bersama Claire Danes, Charlie Cox dan Robert De Niro. Difilmkan sebelum Hairspray, film ini ditayangkan perdana tiga minggu sesudahnya. Film ini menghasilkan US $ 135,5 juta secara global.

Pfeiffer membintangi komedi romantis oleh Amy Heckerling berjudul I Could Never Be Your Woman (2007) bersama dengan Paul Rudd dan Saoirse Ronan. Ia memerankan Rosie, seorang ibu yang bercerai pada usia 40 tahun yang bekerja sebagai penulis naskah dan produser untuk acara televisi yang jatuh cinta dengan pria yang jauh lebih muda (Rudd). Gajinya yang dilaporkan adalah US $ 1 juta, dengan pembayaran dimuka sebesar 15 persen. Namun, film ini hanya didistribusikan untuk video rumahan. Ulasan untuk I Could Never Be Your Woman cukup positif. Dia kemudian membintangi film Personal Effects (2009), bersama Ashton Kutcher, memerankan dua orang yang sedang berkabung yang mengakibatkan romansa yang tidak biasa. Drama ini ditayangkan perdana di Englert Theatre di Iowa City.

Film Pfeiffer berikutnya adalah Chéri (2009) yang diadaptasi dari novel oleh Colette dengan judul yang sama. Ia kembali bekerja sama dengan sutradara Stephen Frears dan penulis skenario Christopher Hampton dari Dangerous Liaisons (1988). Pfeiffer berperan sebagai pelacur tua yang sudah pensiun bernama Léa de Lonval, ia bermain bersama dengan Rupert Friend dan Kathy Bates. Chéri ditayangkan perdana di Festival Film Internasional Berlin 2009, di mana ia menerima nominasi untuk penghargaan Golden Bear. The Times of London mengulas film ini dengan baik. Kritikus lainya juga memberikan ulasan yang positif.