Jabarkan Setelah Isabel dari Ferrando II d'Aragón

Isabel membuat wasiatnya pada tanggal 12 Oktober 1504, sebelum kematiannya pada tanggal 26 November 1504. Di dalamnya ia mengeja suksesi takhta Kastila, menyerahkannya pada Juana dan kemudian kepada putra Juana, Karl. Isabel meragukan kemampuan Juana untuk berkuasa dan tidak yakin dengan suami Juana, Adipati Agung Philipp. Ferrando bergerak cepat setelah kematian istrinya untuk melanjutkan perannya di Kastila. "Pada hari kematian istrinya, Ferrando dengan resmi meninggalkan gelarnya sebagai raja Kastila, yang ia pegang sejak tahun 1474, dan malah menjadi gubernur (gobernador) kerajaan," sebagai cara untuk menjadi wali penguasa. Philipp menganggap istrinya waras dan cocok untuk memimpin. Kompromi diadakan di antara Philipp dan Ferrando, yang memberi Ferrando melanjutkan perannya di Kastila.  Ferrando II telah menjabat sebagai wali penguasa yang terakhir selama ketidakhadirannya di Belanda, dipimpin oleh suaminya, Adipati Agung Philipp. Ferrando berusaha untuk mempertahankan kepemimpinan secara permanen, tetapi ditolak oleh bangsawan Kastila dan digantikan dengan suami Juana, yang menjadi Philipp I dari Kastilia.

Dalam Perjanjian Villafáfila pada tahun 1506, Ferrando tidak hanya mengundurkan diri dari pemerintah Kastila demi menantunya Philipp I dari Kastilia tetapi juga kekuasaannya sebagai Lord di Hindia, menahan separuh pendapatan "kerajaan-kerajaan Hindia. Juana dari Kastila dan Philipp segera menambahkan gelar mereka ke kerajaan-kerajaan Hindia, Kepulauan dan Daratan Laut Samudera. Tetapi Perjanjian Villafáfila tidak bertahan lama karena kematian Philipp; Ferrando kembali sebagai wali penguasa Kastila dan sebagai "Lord Hindia".

Ferrando yang menduda beraliansi dengan Prancis pada bulan Juli 1505 dan menikah dengan Germana dari Foix, juga berasal dari Wangsa Trastámara, menyatukan aliansi dengan Prancis. Dia adalah cucu saudara tirinya Ratu Leonor dari Navarra dan keponakan Louis XII dari Prancis.  Seandainya putra Ferrando bersama Germana, Juan, Pangeran Girona, lahir pada tanggal 3 Mei 1509, selamat, "Takhta Aragon pasti akan terpisah dari Kastila." dan menolak cucunya, Karl, di atas takhta Aragon. Tapi bayi Pangeran Juan meninggal beberapa jam kemudian dan dimakamkan di biara Santo Paulus di Valladolid, Kerajaan Kastila dan León, dan kemudian dipindahkan ke Biara Poblet, Vimbodí i Poblet, Catalunya, Kerajaan Aragon, situs pemakaman tradisional raja-raja Aragon.

Ferrando tidak memiliki posisi hukum di Kastila dengan cortes Toro yang mengakui Juana dan anak-anaknya sebagai ahli waris dan Ferrando meninggalkan Kastila pada bulan Juli 1506. Setelah menantunya Philipp meninggal pada bulan September 1506, Kastila berada dalam krisis. Juana diduga tidak stabil mentalnya, dan putra Juana dan Philipp, Karl, masa depan Kaisar Karl V, baru berusia enam tahun. Kardinal Francisco Jiménez de Cisneros, Kanselir Kerajaan, dijadikan wali penguasa, tetapi bangsawan bagian atas menegaskan kembali dirinya. Ferrando memimpin pasukan melawan markis Priego dari Kordoba, yang telah merebut kekuasaan dengan paksa di sana.

Pada tahun 1508 perang kembali di Italia, kali ini melawan Republik Venesia, yang semua kekuatan lain dengan kepentingan di semenanjung Italia, termasuk Louis XII dari Prancis, Ferrando II, Maximilian, dan Paus Yulius II bergabung bersama melawan 'Liga Cambrai'. Meskipun Prancis menang melawan Venesia pada Pertempuran Agnadello, Liga Cambrai segera lenyap, karena baik Paus dan Ferrando II menjadi curiga terhadap niat Prancis. Sebaliknya, 'Liga Suci' dibentuk, di mana sekarang semua kekuatan bergabung bersama melawan Louis XII dan Prancis.

Pada bulan November 1511 Ferrando II dan menantunya, Henry VIII dari Inggris menandatangani Perjanjian Westminster, menjanjikan bantuan timbal balik antara keduanya melawan Navarra dan Prancis menjelang serangan Kastila ke Navarra pada bulan Juli 1512. Setelah jatuhnya Granada pada tahun 1492, ia telah bermanuver selama bertahun-tahun untuk mengambil alih takhta kerajaan Basque, dipimpin oleh Ratu Katalina dari Navarra dan Raja Jean d'Albret, juga para lord Béarn dan wilayah lain yang cukup besar di Pirenia dan Gascogne barat. Ferrando mencaplok Navarra pertama ke Takhta Aragon, tetapi kemudian, di bawah tekanan para bangsawan Kastila, ke Takhta Kastila. Liga Suci pada umumnya berhasil di Italia, juga, mendorong Prancis dari Milan, yang dikembalikan ke para adipati Sforza oleh perjanjian damai pada tahun 1513. Namun Prancis berhasil menaklukkan Milan dua tahun kemudian.

Ferrando II meninggal pada tanggal 23 Januari 1516 di Madrigalejo, Extremadura, Kerajaan Kastila dan León.

Ia dikebumikan di Capilla Real, Granada, Kerajaan Kastila dan León. Makam-makam istrinya Isabel I, putrinya Juana I, dan menantunya Philipp I berada di samping makamnya.