Saya mau tau Plot dari Eyeshield 21

Awal diceritakan seorang remaja laki-laki bernama Sena Kobayakawa yang dikenal lemah memasuki sekolah pilihannya, SMA Deimon, di mana juga merupakan sekolah bagi teman masa kecilnya, Mamori Anezaki yang lebih tua 1 tingkat diatasnya. Kemampuan spesial Sena yang berada di atas rata-rata adalah berlari, dikarenakan saat kecil ia sering menerima bully teman sebayanya bahkan menjadi pesuruh untuk membeli berbagai hal dalam waktu singkat. Bakatnya ditemukan oleh Youichi Hiruma, yang merupakan quarterback tim American football sekolah itu. Ia menipu dan memaksa Sena hingga akhirnya bergabung dengan timnya yang saat itu hanya terdiri dari dua orang, Deimon Devil Bats, dan ditempatkan pada posisi running back.

Untuk melindungi identitasnya, Sena menggunakan nama  'Eyeshield 21' ketika mengikuti pertandingan sambil mengenakan helm dengan pelindung mata berwarna hijau. Serta agar tidak direkrut klub lain karena kecepatannya, Sena juga berperan sebagai sekretaris klub untuk menyembunyikan identitasnya.

Tim Devil Bats lalu mengikuti pertandingan turnamen musim semi, dengan harapan menang dengan 'senjata rahasia' baru mereka. Namun pada pertandingan kedua, mereka kalah telak melawan tim Oujou White Knights, sebuah tim kuat yang fokus pada pertahanan.

Setelah pertandingan itu, Mamori terlalu melindungi Sena dan belum mengetahui Sena adalah Eyeshield 21, akhirnya mengajukan diri menjadi manajer klub itu, untuk melindungi Sena dari ulah Hiruma, sang kapten yang licik, tetapi jenius.

Pada turnamen musim gugur, Hiruma, Kurita dan Sena perlahan-lahan membangun tim yang sesungguhnya dengan merekrut Tarou Raimon, seorang pemain baseball yang hanya ahli menangkap bola, dan 3 bersaudara Ha-Ha. Karena tim-tim yang bertanding di turnamen musim gugur akan memiliki kesempatan untuk bermain di 'Christmas Bowl', liga kejuaraan American Football seluruh SMA di Jepang. Sehingga Deimon Devil Bats memerlukan kekuatan untuk bertanding melawan tim-tim kuat dalam memperebutkan tiket Christmas Bowl. Karakter lainnya perlahan-lahan bergabung dan para anggota Devil Bats sekarang juga seimbang dengan tim lawan.