Jabarkan 2000-an dari Angela Bassett

Pada 2000, Bassett menolak peran utama dalam film berjudul Monster's Ball karena konten seksual dalam naskahnya. Peran tersebut kemudian diambil oleh Halle Berry, dimana ia meraih Academy Award untuk Aktris Terbaik. Film pertama Bassett pada tahun itu adalah Supernova, di mana dia berperan sebagai petugas medis. Dua film lainnya yang dirilis pada 2000 adalah Whispers: An Elephant's Tale dan Boesman and Lena. Todd McCarthy dari Variety menulis bahwa di Boesman and Lena, Bassett "meninggalkan citra glamornya untuk memerankan karakter Lena yang galak, menyelidik, kontroversial, dan penuh kasih." Kevin Thomas dari Los Angeles Times menulis Bassett berhasil merepresentasikan karakternya, termasuk "perubahan suasana hatinya."

Pada 2001, Bassett muncul di film The Score, dimana karakternya adalah menjalin hubungan dengan karakter yang dimainkan oleh Robert De Niro. Dia membaca naskah film tersebut dan tertarik akan peran tersebut. Dia kemudian ditelepon oleh sutradara Frank Oz, yang mengatakan kepadanya bahwa Robert De Niro "ingin bertemu denganmu". Bassett bertemu dengan De Niro dan kemudian menyadari bahwa pertemuan itu terjadi untuk mencairkan suasana sebelum mereka mulai syuting. Selain The Score, pada tahun itu ia juga berperan dalam film televisi Ruby Bucket of Blood. Pada 2002, Bassett berakting di Sunshine State dan The Rosa Parks Story. Dalam The Rosa Parks Story, Bassett berperan sebagai Rosa Parks. Laura Fries dari Entertainment Weekly menulis bahwa Bassett "mengambil kekuatan fisiknya dan mengubahnya ke dalam karakternya". Selain penerimaan positif dari perannya, Bassett dipandang sebagai "bintang" dari film tersebut karena memainkan peran utama dan memperoleh nominasi untuk Penghargaan Emmy  untuk Aktris Utama Luar Biasa dalam Miniseri atau Film untuk penampilannya.

Pada 2003, dia membacakan narasi untuk Unchained Memories. Pada 1930-an, sekitar 100.000 mantan budak masih hidup selama Depresi Hebat, di mana 2.300 di antaranya diwawancarai sebagai bagian dari Proyek Penulis Federal. Koleksi transkrip dari Slave Narratives yang ada di Perpustakaan Kongres Amerika Serikat mencatat perbudakan dan kesengsaraan. Pada tahun itu, dia juga muncul dalam film Masked and Anonymous.

Pada 2004, ia berperan dalam film The Lazarus Child dan Mr. 3000. Film Mr. 3000 adalah sebuah komedi yang diperankan oleh Bassett bersama Bernie Mac. Ketika ditanya apakah film itu jauh lebih mudah untuk dimainkan daripada peran yang lebih intens yang dia miliki di masa lalu, Bassett menjawab, "Ini jauh lebih mudah. Peran itu cukup mudah dibandingkan dengan beberapa peran yang saya mainkan yang membutuhkan lebih banyak emosi. " Pada saat film itu dirilis, dia menyebut Bernie Mac dan Laurence Fishburne, yang pernah bekerja dengannya di masa lalu, sebagai "favorit" -nya dan mengatakan pasangan itu "sangat profesional dan sangat berbakat." Pada tahun berikutnya, ia terlibat dalam pembuatan film Mr. and Mrs. Smith, sebagai pengisi suara.

Pada 2006, ia bermain dalam Akeelah and the Bee, memerankan Tanya Anderson, ibu dari pemeran utama film, Akeelah, yang diperankan oleh Keke Palmer. Bassett mengatakan dia menyukai ceritanya, melihat karakter utama sebagai seseorang yang "bisa menjadi siapa saja karena masing-masing dari kita memiliki impian dan aspirasi yang perlu didukung dan diarahkan." Ia mengatakan bekerja dengan Palmer sebagai "benar-benar luar biasa." Bassett muncul di film televisi berjudul Time Bomb pada tahun yang sama. Perannya dipandang hanya sebagai "cameo yang diperpanjang" oleh Brian Lowry dari Variety.

Bassett menjadi salah satu pengisi suara untuk film Meet the Robinsons pada 2007. Ketika ditanya tentang peran tersebut, Bassett berkata, "Itu adalah karakter yang belum pernah saya mainkan sebelumnya, dan hal itu penting bagi saya agar saya tetap tertantang. Film tersebut juga ditulis dengan baik yang memiliki sesuatu yang benar-benar positif untuk dikatakan tentang keluarga, dan bagaimana setiap keluara memiliki karatker yang berbeda-beda untuk disebut sebagai keluarga."

Dia muncul di film Gospel Hill pada 2008. Stephen Holden dari The New York Times menulis bahwa "dirinya yang berapi-api membawa percikan gairah pada karakternya". Dia selanjutnya muncul di Of Boys and Men, memerankan Rieta Cole, ibu dari keluarga Chicago yang tewas dalam kecelakaan. Robert Townsend dan Victoria Rowell mendapat ulasan positif oleh Robert Gillard dari LA Sentinel. Bassett juga berperan dalam Nothing But the Truth pada tahun itu. Bassett bergabung dengan pemeran reguler ER untuk musim terakhir acara tersebut (2008-2009). Dia memerankan Dr. Catherine Banfield, seorang Kepala UGD. Suami Bassett, Courtney Vance, juga berperan sebagai suami televisinya di UGD sebagai Russell Banfield.

Dalam film Notorious pada 2009, Bassett memerankan Voletta Wallace, ibu dari The Notorious B.I.G. Untuk menggambarkan aksen Jamaika yang dimiliki Wallace, Bassett berbicara dengannya di dalam dan di luar set film, dan dia melatih aksennya menggunakan kaset yang dibuat oleh Wallace. Bassett mengatakan bahwa dia memanfaatkan kesempatan untuk menjadi bagian dari film tersebut setelah membaca naskahnya. Dia merasa itu melakukan "pekerjaan yang luar biasa dalam memainkan karakternya." Bassett mendapatkan ulasan positif untuk penampilannya dalam film tersebut, tercatat sebagai salah satu aktor yang lebih berpengalaman yang terlibat.