Jabarkan Perang Utsmaniyah-Safawiyah dari Süleyman I

Setelah Suleiman menstabilisasi pasukannya di front Eropa, ia mengalihkan perhatiannya untuk menyerang Dinasti Safawiyah dari Persia. Ada dua peristiwa yang menyebabkan Suleiman memandang Dinasti Safawiyah sebagai ancaman. Pertama, Gubernur Baghdad yang loyal kepada Suleiman dibunuh oleh Shah Tahmasp dan digantikan dengan orang yang setia kepada Shah. Kedua, Gubernur Bitlis yang dikuasai Suleiman berkhianat dan menyatakan kesetiaan pada Dinasti Safawiyah. Sebagai hasilnya, pada tahun 1533, Suleiman memerintahkan Wazir Agung Ibrahim Pasha untuk memimpin pasukan ke Asia. Ia kemudian berhasil merebut kembali Bitlis dan menguasai Tabriz tanpa perlawanan berarti. Suleiman menyusul dan bergabung dengan pasukan Ibrahim pada 1534 dan melakukan penyerangan langsung ke Persia. Shah lebih memilih mengorbankan teritorinya daripada menghadapi Suleiman. Pada tahun berikutnya Suleiman dan Ibrahim berhasil memasuki Baghdad, komandannya menyerahkan kota dan mengakui Suleiman sebagai pemimpin dunia Muslim dan pengganti sah kekhalifahan Abbasiyah.

Bermaksud menghancurkan Shah untuk selamanya, Suleiman berangkat dalam kampanye kedua pada tahun 1548–1549. Seperti sebelumnya, Tahmasp menghindari konfrontasi dengan pasukan Utsmaniyah dan memilih untuk mundur sambil melancarkan taktik bumi hangus. Setelah menguasai Tabriz, Armenia, dan beberapa benteng di Georgia, Suleiman memilih untuk menghentikan kampanyenya karena kerasnya musim dingin di Kaukasus.

Pada tahun 1553 Suleiman memulai kampanye ketiga dan terakhirnya melawan Shah. Sebelumnya pasukan Utsmaniyah mengalami kekalahan di Erzurum dan kehilangan kekuasaan atas kota tersebut di tangan anak Shah. Suleiman berniat kembali menguasai Erzurum dengan menyeberangi Sungai Efrat. Pasukan Shah kembali menggunakan taktiknya menghindari pasukan Utsmaniyah, yang berakibat terjadinya kebuntuan (stalemate). Pada tahun 1554, sebuah perjanjian ditandatangani yang mengakhiri kampanye militer Suleiman di Asia. Termasuk dalam perjanjian itu adalah Suleiman mengembalikan Tabriz, tetapi sebagai gantinya mendapatkan Baghdad, sebagian Mesopotamia, mulut Sungai Efrat dan Tigris, serta sebagian Teluk Persia. Shah juga berjanji untuk tidak melakukan serangan apa pun ke wilayah Utsmaniyah.

Kampanye di Samudra Hindia dan India

Di Samudra Hindia, Suleiman memimpin beberapa kampanye laut terhadap Portugal dengan tujuan mengusir mereka dan mengamankan jalur perdagangan dengan India. Aden di Yemen direbut oleh Utsmaniyah pada tahun 1538 untuk dijadikan basis serangan terhadap jajahan Portugal di pantai Barat India. Pada bulan September 1538, Utsmaniyah gagal mengalahkan Portugal dalam Pengepungan Diu dan terpaksa kembali ke Aden. Dari Aden, tentara Utsmaniyah dipimpin Sulayman Pasha dapat mengambil alih seluruh wilayah Yemen serta Sa'na. Akan tetapi, Aden memberontak dan meminta bantuan Portugal, sehingga Portugal menguasai kembali kota tersebut, hingga direbut lagi oleh pasukan Utsmaniyah di bawah pimpinan Piri Reis pada tahun 1548.

Dengan kendali yang kuat atas Laut Merah, Suleiman berhasil mengamankan jalur perdagangan India yang dahulu dikuasai Portugal, dan menjaga perdagangan dengan India selama abad ke-16.

Pada tahun 1564, Suleiman menerima utusan dari Kesultanan Aceh, yang meminta bantuan melawan Portugis. Maka ekspedisi Utsmaniyah ke Aceh diluncurkan dan berhasil memberikan dukungan militer terhadap Aceh.