Jabarkan Mediterania dan Afrika Utara dari Süleyman I

Setelah berhasil melakukan konsolidasi pada pasukan daratnya, Suleiman mendapatkan kabar bahwa benteng Koroni di Morea telah direbut salah satu admiral Karl V, Andrea Doria. Kehadiran pasukan Spanyol di Mediterania Timur menimbulkan kekhawatiran Suleiman, yang melihat itu sebagai indikasi bahwa Karl V mencoba mengganggu dominasi Utsmaniyah di kawasan. Suleiman merasa perlu mempertegas kekuatannya di Mediterania sehingga ia mengerahkan salah satu komandan laut terbaiknya Khair ad Din, yang oleh orang Eropa dikenal dengan nama Barbarossa. Barbarossa ditugaskan untuk membangun kembali angkatan Utsmaniyah hingga Utsmaniyah memiliki jumlah armada yang sama dengan total seluruh armada negara-negara lain di Mediterania digabungkan. Pada tahun 1535 Karl V mendapatkan kemenangan atas Utsmaniyah di Tunis. Di saat yang sama, Suleiman sedang berperang dengan Venesia. Hal ini memaksa Suleiman untuk menyetujui proposal pembentukan aliansi dari François I dari Prancis untuk melawan Karl. Pada tahun 1538, armada Spanyol dikalahkan oleh Barbarossa dalam Pertempuran Preveza, sehingga Utsmaniyah berkuasa di wilayah itu selama 33 tahun hingga kekalahan mereka dalam Pertempuran Lepanto pada tahun 1571.

Bagian timur Maroko berhasil dikuasai. Wilayah Berberia seperti Tripolitania, Tunisia, dan Algeria dikuasai dan diberi status provinsi otonom serta dijadikan ujung tombak Suleiman dalam menghadapi Karl V. Dalam periode pendek ekspansi itu mampu mengamankan dominasi laut Utsmaniyah di Mediterania. Angkatan laut Utsmaniyah juga mengontrol Laut Merah, dan menguasai Teluk Persia hingga 1554, ketika kapal-kapal mereka dihancurkan oleh angkatan laut Kekaisaran Portugis. Portugis juga menguasai Ormus pada tahun 1515 dan bertempur dengan tentara Suleiman untuk merebut Aden.

Karena sedang menghadapi musuh yang sama, François I dan Suleiman memperbaharui perjanjian aliansi mereka. Sebagai hasilnya, Suleiman mengirimkan 100 kapal di bawah pimpinan Barbarossa untuk membantu pasukan Prancis di Mediterania Barat. Barbarossa berhasil menguasai pantai Naples dan Sisilia sebelum sampai ke Prancis. Prancis kemudian menjadikan Toulon sebagai markas besar angkatan laut Utsmaniyah. Dari sana Barbarossa menyerang Nice pada tahun 1543. Pada tahun 1544, François I dan Karl V mengadakan perjanjian perdamaian sehingga aliansi antara Prancis dan Utsmaniyah berakhir sementara.

Di tempat lain, Ksatria Hospitaller yang pernah diusir Utsmaniyah membangun kekuatan baru di Malta, membentuk ordo Ksatria Malta pada 1530. Mereka melakukan penyerangan terhadap kapal-kapal musim sehingga memancing perhatian Utsmaniyah. Suleiman akhirnya mengirimkan tentara dalam jumlah yang sangat besar untuk mengusir mereka. Pertempuran dimulai pada 18 Mei dan berakhir pada 8 September. Awalnya pasukan Utsmaniyah berhasil membantai Ksatria Malta dan menghancurkan beberapa kota, tetapi tentara bantuan dari Spanyol datang dan membalikkan keadaan, menyebabkan tewasnya 30.000 tentara Utsmaniyah.