Jabarkan Sakit parah di Shuzen-ji dari Natsume Sōseki

Sewaktu menulis Mon (The Gate) yang merupakan bagian terakhir trilogi Sanshirō, dan Sorekara (And Then), Sōseki masuk rumah sakit karena tukak lambung pada bulan Juni 1910. Bulan Agustus 1910, Sōseki pergi ke kuil Shuzen-ji di Izu setelah mengikuti saran seorang muridnya, Tōyōjō Matsune. Suasana di tempat baru ternyata tidak membuat penyakitnya cepat sembuh melainkan bertambah parah. Keadaan Sōseki semakin kritis, sehingga rekan dan murid-muridnya datang menjenguk. Setelah sekitar 4 bulan di Shuzen-ji, Sōseki kembali masuk rumah sakit di Tokyo.

Seusai memberi kuliah di Kansai pada bulan Agustus 1911, tukak lambungnya kambuh, dan Sōseki masuk rumah sakit di Osaka. Sekembalinya di Tokyo, penyakit wasir memaksanya berobat jalan, dan operasi wasir kembali dijalaninya bulan September 1912. Pada bulan Desember 1912, penulisan Kōjin terputus di tengah jalan karena sakit. Sampai bulan Juni 1913, Sōseki terus menderita lemah saraf dan tukak lambung. Pada bulan September 1914, tukak lambung menyebabkan dirinya terbaring sakit untuk keempat kalinya. Pengalaman antara hidup dan mati menjadikan karya berikutnya sering menampilkan manusia yang mengejar kepentingan diri sendiri. Tema tersebut menjadi benang merah trilogi Higan Sugi Made, Kōjin, dan Kokoro (Rahasia Hati). Bulan Maret 1915, Sōseki pergi berwisata ke Kyoto, tapi jatuh sakit untuk kelima kalinya di sana.

Bulan berikutnya (Juni 1915), Sōseki memulai cerita bersambung Michikusa (Grass on the Wayside) sambil berusaha menghidupkan kembali ingatan dan suasana sewaktu menulis Wagahai wa Neko de Aru. Tahun berikutnya (1916), Sōseki menderita diabetes, dan wafat akibat perdarahan dalam pada 9 Desember 1916. Novel berjudul Meian (Light and Darkness) tidak sempat diselesaikannya, dan Sōseki berusia 49 tahun sewaktu meninggal. Pesan terakhirnya, "Nanti mati membuat masalah saja" ("Shinu to komaru kara").

Keesokan harinya, otopsi dilakukan dokter pribadinya, Matarō Nagayo di Fakultas Kedokteran, Universitas Kekaisaran Tokyo. Otak dan lambungnya disumbangkan ke Universitas Kekaisaran Tokyo. Sampai hari ini otaknya masih disimpan di dalam toples, beratnya 1,425 kg.

Penerjemah karya Sōseki, Ikuo Tsunematsu membuka Museum Soseki di London pada tahun 1984. Museum tersebut menempati gedung yang berseberangan dengan tempat kos Sōseki di London. Di dalam museum dipamerkan keadaan tempat tinggal, foto kawan-kawan, dan buku-buku yang dibaca Sōseki di London.