Jabarkan 2000-an dari David Caruso

Caruso kembali ke film memainkan peran pendukung sebagai tentara bayaran dari Russel Crowe dalam film Proof of Life pada tahun 2000. Pada tahun 2001, ia memainkan peran utama dalam film horor Session 9.

Sejak tahun 2002, ia telah membintangi serial populer CSI: Miami sebagai Letnan Horatio Caine. Ia adalah aktor pertama dalam waralaba CSI yang muncul sebagai karakter yang sama pada semua tiga program CSI. Pada sebuah episode dari Late Show with David Letterman yang ditayangkan pada tanggal 8 Maret 2007, komedian Jim Carrey mengaku menjadi penggemar acara tersebut dan melanjutkan dengan meniru Caruso. Caruso kemudian mengatakan dalam sebuah wawancara dengan CBS bahwa ia merasa terkesan dengan peniruan itu.