Jabarkan 1999–2003 dari Brad Pitt

Pada 1999, Pitt memerankan Tyler Durden dalam Fight Club, sebuah adaptasi film dari novel bernama sama karya Chuck Palahniuk, garapan David Fincher. Pitt mempersiapkan bagiannya dengan belajar tinju, taekwondo, dan pergumulan. Untuk mementaskan bagian tersebut, Pitt tertantang untuk menghilangkan sejumlah gigi depannya yang direstorasi saat pemfilman berakhir. Saat mempromosikan Fight Club, Pitt berkata bahwa film tersebut tak mengeksplorasi agresi seseorang terhadap orang lainnya namun "memiliki sebuah pengalaman, lebih mengambil sebuah pukulan dan melihat cara kamu datang ke ujung lain." Fight Club tayang perdana di Festival Film Internasional Venesia tahun 1999. Disamping opini kritikal yang terbagi pada film tersebut secara keseluruhan, Penampilan Pitt banyak dipuji. Paul Clinton dari CNN menyebut risiko dari kesuksesan film tersebut, sementara Variety menyatakan bahwa kemampuan Pitt "tampan, karismatik dan berfisik sangat dinamis, ketimbang [...] penampilan puncaknya dalam Thelma and Louise". Di samping penampilan box office yang tampak buruk, Fight Club menjadi klasik kultus setelah dirilis dalam format DVD pada 2000.

Pitt berperan sebagai petinju Gispi Irlandia dengan aksen inteligibel dalam film gangster 2000 Guy Ritchie Snatch. Beberapa pengulas mengkritik Snatch; namun, sebagian besar memuji Pitt. Mick LaSalle dari San Francisco Chronicle menyatakan bahwa Pitt "secara ideal berperan sebagai seorang pria Irladia yang aksennya sangat kental yang bahkan orang-orang Inggris tak dapat mengerti", kemudian menyatakan bahwa sebelum Snatch, Pitt telah "menonjol lewat peran-peran yang disebut untuk menumbuhkan introspeksi, namun saat ini ia menemukan panggilannya alam sifat komika gelap dan ekstroversi cepat;" sementara Amy Taubin dari The Village Voice mengklaim bahwa "Pitt memegang sifat komika maksimum dari sebuah peran lelucon".

Pada tahun berikutnya, Pitt beradu peran dengan Julia Roberts dalam film komedi romansa The Mexican, sebuah film yang meraih serangkaian ulasan but enjoyed box office success. Peran Pitt berikutnya, dalam film cerita seru Perang Dingin tahun 2001 berkeuntungan $143 juta Spy Game, adalah sebagai Tom Bishop, seorang operatif dari Special Activities Division dari CIA, yang dimentori oleh karakter Robert Redford. Mark Holcomb dari Salon.com menyukai film tersebut, meskipun ia menyatakan bahwa baik Pitt maupun Redforf menyediakan "kelebihan hubungan emosional untuk penonton".

Pada 22 November 2001, Pitt membuat debuah penampilan tamu dalam musim kedelapan dari serial televisi Friends, berperan sebagai seorang pria yang melawan Rachel Green, yang diperankan oleh Jennifer Aniston, yang Pitt nikahi pada waktu itu. Untuk penampilan tersebut, ia dinominasikan untuk sebuah Emmy Award dalam kategori Pemeran Tamu Terbaik dalam sebuah Serial Komedi. Pada Desember 2001, Pitt memerankan Rusty Ryan dalam film heist Ocean's Eleven, sebuah remake dari film Rat Pack asli tahu 1960. Ia beradu peran dengan George Clooney, Matt Damon, Andy García, dan Julia Roberts. Meraih sambutan baik dari para kritikus, Ocean's Eleven meraih kesuksesan besar di box office, meraih $450 juta di seluruh dunia. Pitt tampil dalam dua episode dari serial realitas MTV Jackass pada Februari 2002, yang mula-mula berlari di jalanan Los Angeles dengan beberapa anggota pemeran berkostum gorila, dan ikut serta dalam penculikannya sendiri dalam episode lainnya. Paa tahun yang sama, Pitt mengambil sebuah peran kameo dalam debut penyutradaraan George Clooney Confessions of a Dangerous Mind. Ia mengambil peran pengisi suara pertamanya pada 2003, mengisi suara karakter utama dari film animasi DreamWorks Sinbad: Legend of the Seven Seas dan memerankan saudara Boomhauer, Patch, dalam sebuah episode dari serial televisi animasi King of the Hill.