Jabarkan Pertempuran Chaldiran dari Selim I

Salah satu perhatian besar pada masa kekuasaan Selim adalah Ismail I yang menjadikan Dinasti Safawiyah sebagai kekuatan baru di kawasan tersebut, juga mengubah agama Persia dari Sunni ke Syi'ah Dua Belas Imam, menjadikannya ancaman besar bagi Utsmani yang Sunni. Pada 1510, Safawiyah telah menguasai kawasan Iran dan Azerbaijan, Dagestan selatan, Mesopotamia, Armenia, Khorasan Raya, Anatolia Timur, dan menjadikan Kerajaan Kakheti dan Kartli di kawasan Kaukasus sebagai negara bawahannya.

Setelah menuntaskan perang saudara, Selim kemudian memusatkan perhatiannya pada kekacauan dalam negeri yang dipercaya didalangi oleh Qizilbasy (kelompok militan Syi'ah). Selim mengkhawatirkan bahwa mereka akan menghasut masyarakat untuk mendukung Ismail, pemimpin Dinasti Safawiyah, yang dipercaya sebagian pengikutnya sebagai keturunan Nabi Muhammad. Setelah mendapat persetujuan dari ahli fiqih yang menyatakan Ismail dan Qizilbasy sebagai kelompok kafir dan pembid'ah, Selim dapat mengarahkan pasukan ke arah timur untuk menekan pergerakan mereka. Di sisi lain, Ismail mendakwa Selim telah melakukan penyerangan kepada sesama Muslim dan menumpahkan darah pihak yang tak bersalah. Sebelum melakukan penyerangan, Selim menghukum mati 40.000 orang Qizilbasy Anatolia "sebagai hukuman atas tindakan pemberontakan mereka." Selim juga menghentikan impor sutra dari Iran.

Pada 1514, Selim menyerang wilayah Ismail untuk menghentikan laju penyebaran Syi'ah di Utsmani. Sebelumnya, Selim dan Ismail saling berkirim surat kecaman satu sama lain sebelum penyerangan dilakukan. Di saat yang sama, Safawiyah juga harus berhadapan dengan bangsa Uzbek di timur. Demi menghindari pertempuran di dua tempat secara bersamaan, Ismail melakukan taktik bumi hangus dalam melawan Utsmani di barat. Saat mengetahui Ismail menghimpun pasukan di Chaldiran, Selim mengerahkan pasukan di sana dan terjadilah pertempuran antara pihak Selim dan Ismail. Meski pasukan Ismail memiliki persiapan lebih matang, pihak Selim unggul dengan pasukan mutakhir dan persenjataan yang lebih efisien. Safawiyah mengalami kekalahan telak dan Ismail sendiri hampir tertangkap. Selim memasuki ibu kota Iran, Tabriz, pada 5 September. Pihak Utsmani juga menduduki Mesopotamia, dan sebagian wilayah Armenia.

Dalam perang ini, Selim berhasil menawan dua istri Ismail. Hal ini membuat harga diri Ismail jatuh, membuatnya melampiaskan kekalahan dengan mabuk-mabukan. Ismail sendiri juga menarik diri dari urusan militer dan pemerintahan lantaran kepercayaan dirinya yang hancur dan itu berlangsung sampai mangkatnya pada 1524 di usianya yang baru menginjak 36 tahun.