Jabarkan Republik Tiongkok dari Wuhan

Dengan diluncurkannya Ekspedisi ke Utara guna memperluas wilayah utara, maka pusat Revolusi Besar bergeser dari cekungan Sungai Mutiara ke lembah Sungai Yangtze. Pada 26 November, Komite Politik Pusat Kuomintang (KMT) memutuskan untuk memindahkan ibu kota dari Guangzhou ke Wuhan. Pada pertengahan Desember, sebagian besar komisaris eksekutif pusat KMT dan komisaris pemerintah nasional tiba di Wuhan. Mereka mengatur konferensi gabungan, sementara komisaris eksekutif pusat dan komisaris pemerintah nasional menjalankan fungsi utama mereka di markas besar partai pusat dan Pemerintah Nasional, mereka menyatakan akan bekerja di Wuhan pada 1 Januari 1927 dan memutuskan untuk menggabungkan kota Wuchang, Hankou dan Hanyang menjadi kota yang diberi nama Wuhan atau disebut "Distrik Ibu Kota". Pemerintah nasional baru, yang kemudian dikenal dengan nama "Pemerintah Nasionalis Wuhan", bermarkas di Gedung Nanyang di Hankou, sedangkan markas besar partai pusat dan organisasi lainnya memilih lokasi mereka di Hankou atau Wuchang.

Pada Maret 1927, Mao Zedong muncul dalam Sidang Pleno Ketiga Komite Eksekutif Pusat KMT di Wuhan. Mao berusaha melucuti Jenderal Chiang Kai-shek dari kekuasaannya dengan menunjuk Wang Jingwei sebagai penggantinya. Fase pertama Ekspedisi ke Utara terganggu oleh perpecahan politik yang terjadi di tubuh KMT setelah pembentukan faksi Nanjing pada April 1927 melawan faksi yang ada di Wuhan. Selain itu, perpecahan sebagian juga dimotivasi oleh pembersihan Komunis yang ada di dalam partai KMT, sekaligus menandai berakhirnya Front Persatuan Pertama dan Chiang Kai-shek untuk sementara waktu mengundurkan diri sebagai komandan Tentara Revolusioner Nasional. Anggota Partai Komunis Tiongkok, yang selamat dari pembantaian 12 April, bertemu di Wuhan dan memilih kembali Chen Duxiu (Ch'en Tu-hsiu) sebagai Sekretaris Jenderal Partai Komunis.

Pada Juni 1927, Stalin mengirim pesan telegram kepada Komunis di Wuhan, menyerukan mobilisasi pasukan pekerja dan petani. Hal ini membuat Wang Jingwei khawatir, sehingga ia memutuskan hubungan dengan Komunis dan berdamai dengan Chiang Kai-shek sehingga terjadi Insiden 715, yang merupakan perubahan haluan politik yang dilakukan oleh Wang Jingwei pada 15 Juli 1927. Pemerintah Nasionalis Wuhan didirikan di Wuhan pada 21 Februari 1927 dan berakhir pada 19 Agustus 1927. Setelah berakhirnya Ekspedisi ke Utara, Hankou ditetapkan menjadi kota madya yang dikendalikan secara terpusat.

Saat terjadi Banjir Sungai Kuning 1931, salah satu bencana banjir yang paling mematikan dalam sejarah dunia, Wuhan menjadi tempat perlindungan bagi korban banjir dari daerah terpencil, yang telah tiba sejak akhir musim semi. Tetapi ketika Wuhan sendiri terendam pada awal musim panas akibat tanggul jebol sebelum pukul 6 pagi pada 27 Juli, diperkirakan 782.189 warga kota Wuhan dan pengungsi dari pedesaan kehilangan tempat tinggal. Banjir meliputi area seluas 52 km² dan Wuhan terendam air setinggi beberapa meter selama hampir tiga bulan. Sejumlah besar orang-orang dari seluruh penjuru kota berkumpul di tempat-tempat yang tidak terkena banjir, setidaknya ada 30.000 orang yang berlindung di kereta api yang berada di atas tanggul di pusat Hankou. Dengan semakin menipisnya persediaan makanan dan sanitasi yang rusak total, ribuan orang meninggal akibat terserang penyakit. Jin Shilong, Insinyur Senior dari Badan Pencegahan Banjir Hubei, menggambarkan banjir tersebut:Tidak ada peringatan, hanya ada air seperti tembok raksasa yang datang secara tiba-tiba. Sebagian besar bangunan Wuhan pada masa itu hanya satu lantai dan bagi banyak orang tidak ada jalan keluar – mereka yang mati berjumlah puluhan ribu ... Saya baru saja hendak pulang dari kantor perusahaan yang merupakan sebuah bangunan tiga lantai yang cukup baru di dekat pusat kota ... Ketika saya mendengar suara yang mengerikan dan melihat air datang, saya berlari ke lantai atas gedung kantor ... Saya berada di salah satu bangunan tertinggi dan terkuat yang masih berdiri. Saat itu tidak ada yang tahu apakah air akan surut atau malah naik lebih tinggi lagi.Titik air tertinggi terjadi pada 19 Agustus di Hankou, dengan ketinggian melebihi  di atas normal. Pada tahun 1936, ketika banjir besar melanda wilayah Tiongkok Tengah yang memengaruhi Hebei, Hunan, Jiangxi, Wuhan dan Chongqing, akibat meluapnya Sungai Yangtze dan Sungai Huai, Ong Seok Kim selaku Ketua Komite Penggalangan Dana dan Bantuan Bencana Sitiawan, mengumpulkan uang dan barang-barang untuk membantu para korban.

Selama Perang Tiongkok-Jepang Kedua dan setelah jatuhnya Nanking pada Desember 1937, Wuhan menjadi ibu kota sementara pemerintahan Kuomintang Tiongkok dan menjadi titik fokus pertempuran udara yang dimulai pada awal 1938, dengan menggunakan monoplane pengebom modern antara pasukan angkatan udara Kekaisaran Jepang melawan Tiongkok yang didukung oleh Kelompok Sukarelawan Soviet, baik pesawat maupun personelnya, karena dukungan dari Amerika Serikat sudah jauh berkurang. Saat pertempuran berkecamuk hingga tahun 1938, Wuhan dan wilayah sekitarnya menjadi lokasi Pertempuran Wuhan. Setelah diambil oleh Jepang pada akhir tahun 1938, Wuhan menjadi pusat logistik utama Jepang untuk operasional mereka di Tiongkok Selatan.

Pada awal Oktober 1938, pasukan Jepang bergerak ke timur dan utara di pinggiran kota Wuhan. Akibatnya, banyak perusahaan dan pabrik serta sejumlah besar orang harus mundur dari Wuhan ke Hubei Barat dan Sichuan. Angkatan Laut KMT bertanggung jawab untuk mempertahankan Sungai Yangtze dengan berpatroli dan melindungi pergerakan mundur tersebut. Pada 24 Oktober, saat mengawasi perairan Sungai Yangtze dekat kota Jinkou (Distrik Jiangxia di Wuhan), Wuchang, Kapal bermeriam Zhongshan milik KMT datang untuk melawan enam pesawat Jepang. Meskipun berhasil menembak jatuh dua pesawat Jepang, kapal perang Zhongshan akhirnya tenggelam beserta 25 awaknya. Diangkat dari dasar Sungai Yangtze pada tahun 1997 dan dipugar di galangan kapal lokal, Zhongshan dipindahkan ke museum yang dibangun khusus di Distrik Jiangxia, pinggiran kota Wuhan, yang dibuka pada 26 September 2011.

Sebagai pusat utama di Yangtze, Wuhan menjadi basis penting bagi operasional Jepang selama di Tiongkok. Pada 18 Desember 1944, Wuhan dibom oleh 77 pesawat pengebom Amerika sehingga memicu badai api yang menghancurkan sebagian besar kota. Selama tiga hari berikutnya, Wuhan dibom oleh Amerika, menghancurkan semua dermaga dan gudang yang ada di Wuhan, termasuk pangkalan udara Jepang di kota itu. Serangan udara tersebut menewaskan ribuan warga sipil Tiongkok yang tidak disadari oleh pengebom Amerika. "Menurut catatan statistik, korban yang dikumpulkan di kota Hankou pada tahun 1946: lebih dari 20.000 orang tewas atau terluka dalam pengeboman Desember 1944."

Wuhan kembali di bawah kendali Tiongkok pada September 1945. Secara administratif, Wuchang dan Hanyang awalnya digabungkan menjadi Kota Wuchang Baru, tetapi pada Oktober 1946, dipisahkan menjadi Kota Wuchang dan County Hanyang. Hankou menjadi kota madya yang dikendalikan secara terpusat pada Agustus 1947. Di bidang militer, Markas Depan Wuhan didirikan dan dipimpin oleh Bai Chongxi.

Selama tahap akhir Perang Saudara Tiongkok, Bai masih berusaha mengajukan perdamaian, ia mengusulkan agar Partai Komunis dapat memerintah Tiongkok Utara sementara pemerintah Nasionalis berkuasa di Tiongkok Selatan. Usulannya ditolak dan pada 15 Mei 1949, Bai berikut garnisun Wuhan mundur dari kota. Pasukan Tentara Pembebasan Rakyat memasuki Wuhan pada Senin sore, 16 Mei 1949.