Jabarkan Kabinet kepresidenan dari Soebandrio

Pada tahun 1956, Presiden Soekarno memanggil Soebandrio pulang ke Jakarta untuk diangkat menjadi Sekretaris Jenderal Kementerian Luar Negeri. Soebandrio kemudian menjabat sebagai Menteri Luar Negeri pada masa pemerintahan Presiden Soekarno. Pada November 1959, Soebandrio selaku Menteri Luar Negeri Indonesia mendirikan Badan Pusat Intelijen sekaligus menjadi pemimpin pertamanya. Berikutnya, pada tahun 1960, ia ditunjuk sebagai Wakil Perdana Menteri pada Kabinet Dwikora I dan sebagai Menteri Hubungan Ekonomi Luar Negeri pada tahun 1962. Soebandrio dengan demikian merangkap ketiga jabatan tersebut sekaligus. Hingga tahun 1966, Soebandrio masih menjadi ketua dari Badan Pusat Intelijen. Selain itu, sebagai anggota dari Komando Operasi Tertinggi dalam Operasi Dwikora dan Trikora, ia juga menyandang pangkat Laksamana Udara tituler di TNI Angkatan Udara.

Pada periode ini, Soebandrio dikenal sebagai arsitek sayap kiri politik luar negeri Indonesia. Ia terlibat pada persekutuan Indonesia–Republik Rakyat China dan Konfrontasi Indonesia–Malaysia, yang menciptakan kebencian antara Indonesia dan barat, terlebih Amerika Serikat dan Britania Raya. Dia juga terlibat dengan Krisis Selat Sunda pada tahun 1964, saat HMS Victorious yang merupakan kapal Induk Britania Raya melewati perairan Indonesia tanpa izin.