Jabarkan Menjadi menteri kesehatan dari Siti Fadilah

Pada 20 Oktober 2004, ia ditunjuk Presiden Susilo Bambang Yudhoyono untuk memimpin Departemen Kesehatan. Serah terima jabatan menkes dari Achmad Sujudi ke Siti Fadilah dilakukan di Jakarta, 21 Oktober 2004.

Siti Fadilah mengakhiri pengiriman virus flu burung ke laboratorium WHO pada November 2006 karena pengembangan vaksin yang lalu dijual ke negara-negara berkembang, dengan Amerika Serikat mendapat keuntungan dan Indonesia tidak mendapat apa-apa. Ia juga mencegah kemungkinan bahwa strain virus itu akan digunakan untuk senjata biologi. Setelah itu, ia berusaha mengembalikan hak Indonesia. Pada 28 Maret 2007, Indonesia mengumumkan bahwa mereka telah mencapai kesepakatan dengan WHO untuk memulai pengiriman virus dengan cara baru untuk memberikan akses vaksin terhadap negara berkembang. Siti Fadilah mengkonfirmasi pada tanggal 15 Mei 2007 bahwa Indonesia kembali mengirimkan sampel H5N1 ke laboratorium WHO.

Pada Maret 2007, ia menuding Askes tidak menyalurkan klaim rumah sakit sesuai dengan permintaan dalam rapat di Dewan Perwakilan Rakyat.

Pada tanggal 6 Januari 2008, Siti Fadilah merilis buku Saatnya Dunia Berubah! Tangan Tuhan di Balik Virus Flu Burung yang berisi mengenai Perjalanannya melawan Flu Burung di Indonesia dan adanya bayang-bayang nekolim dari luar negeri. Bukunya dianggap membongkar cara kerja WHO Sebenarnya. Siti Fadilah membuka ketidak-adilan World Health Organization (WHO) yang telah lebih dari 50 tahun mewajibkan virus sharing yang ternyata banyak merugikan negara miskin dan berkembang asal virus tersebut. Buku ini menuai protes dari petinggi-petinggi WHO dan AS. Buku edisi Bahasa Inggris ditarik dari peredaran untuk dilakukan revisi, sedangkan buku edisi Bahasa Indonesia masih beredar dan memasuki cetakan ke-4.

Siti Fadilah menjamin bahwa Indonesia dapat memproduksi vaksin flu burung sendiri pada Mei 2008. Ia juga menyatakan bahwa industri vaksin Indonesia setara dengan Republik Rakyat Tiongkok.

Pada Selasa, 12 Mei 2009, ia meminta disampaikan secara khusus agar penerimaan mahasiswa asing untuk bidang kedokteran dihentikan secara bertahap kepada petinggi Universitas Padjadjaran, Bandung, dihadapan para wartawan, saat berkunjung ke Rumah Sakit Mata Cicendo, Bandung. Alasannya, masih banyak orang Indonesia yang ingin jadi dokter, serta fasilitas rumah sakit yang dipakai untuk praktik mahasiswa kedokteran asing dibiayai oleh uang rakyat tapi dipakai calon dokter dari Malaysia.

Departemen Kesehatan bekerja sama dengan Metro TV, membuat acara talkshow yang bernama Bincang Bincang Bareng Bu Menkes yang kerap disingkat B4M. Acara ini kerap tayang setiap minggu malam, dan yang berperan sebagai co-host adalah Denny Chandra dan Kelik.

Pada bulan Oktober 2009 Presiden Susilo Bambang Yudhoyono secara resmi melantik menteri Kabinet Bersatu II. Endang Rahayu Sedyaningsih ditunjuk sebagai pengganti Siti Fadilah sebagai Menteri Kesehatan yang baru.