Jabarkan Perang melawan Lisinius dari Konstantinus Agung

Pada tahun-tahun berikutnya, Konstantinus secara bertahap mengkonsolidasikan superioritas militernya atas para pesaingnya di dalam Tetrarki yang telah runtuh itu. Pada tahun 313, ia bertemu dengan Lisinius di Milan untuk mengamankan aliansi mereka melalui pernikahan Lisinius dan saudari seayah Konstantinus, Konstantia. Selama pertemuan tersebut, para kaisar bersepakat untuk mengeluarkan apa yang disebut Maklumat Milan, yang secara resmi memberikan toleransi penuh kepada Kekristenan dan semua agama di dalam Kekaisaran. Dokumen tersebut mengandung manfaat khusus bagi umat Kristiani, melegalkan agama mereka dan mengembalikan semua properti mereka yang disita selama masa penganiayaan Diokletianus. Dokumen tersebut tidak lagi mengakui metode-metode pemaksaan agama seperti yang pernah dilakukan sebelumnya dan hanya menggunakan istilah-istilah umum untuk menyebut hal ilahi—"Keilahian" dan "Keilahian Tertinggi", summa divinitas. Namun konferensi itu dipersingkat karena Lisinius mendapat berita bahwa Maximinus pesaingnya telah menyeberangi Selat Bosporus dan menginvasi wilayah Eropa. Lisinius berangkat untuk menghadapi Maximinus dan akhirnya mengalahkan dia, meraih kontrol atas seluruh bagian timur Kekaisaran Romawi. Hubungan antara kedua kaisar yang tersisa mengalami kemerosotan, karena Konstantinus mengalami suatu percobaan pembunuhan oleh seseorang yang hendak diangkat oleh Lisinus menjadi Caesar; Lisinius, karena keterlibatannya, telah menghancurkan patung-patung Konstantinus di Emona. Pada tahun 314 atau 316, kedua Augusti itu saling memerangi satu sama lain dalam Pertempuran Cibalae, yang berakhir dengan kemenangan Konstaninus. Bentrokan antara mereka kembali terjadi dalam Pertempuran Mardia tahun 317, dan berakhir dengan satu kesepakatan bahwa putra-putra Konstantinus (Krispus dan Konstantinus II) dan putra Lisinius (Lisinianus) dijadikan para caesars. Setelah pengaturan ini, Konstantinus memerintah keuskupan-keuskupan sipil Panonia dan Makedonia serta bertempat tinggal di Sirmium. Dari sana ia memerangi kaum Goth dan Sarmatia pada tahun 322, serta kembali memerangi kaum Goth pada tahun 323.

Pada tahun 320, Lisinius diduga mengingkari kebebasan beragama sebagaimana dijanjikan dalam Maklumat Milan tahun 313 dan memulai lagi penindasan terhadap umat Kristiani, umumnya tanpa pertumpahan darah, tetapi ia melakukan penyitaan dan pemberhentian para pemegang jabatan Kristiani. Meskipun karakterisasi Lisinius sebagai anti-Kristiani sedikit meragukan, kenyataannya adalah ia tampak jauh lebih tertutup dalam mendukung Kekristenan daripada Konstantinus. Oleh karena itu, Lisinius cenderung memandang Gereja sebagai suatu kekuatan yang lebih loyal kepada Konstantinus daripada kepada sistem Imperial pada umumnya – menurut penjelasan sejarawan Gereja yang bernama Sozomen.

Pengaturan yang meragukan tersebut akhirnya menjadi suatu tantangan bagi Konstantinus di Barat, berpuncak dalam perang saudara besar pada tahun 324. Lisinius, dibantu oleh tentara bayaran Goth, merepresentasikan kepercayaan Pagan kuno dari masa lampau. Konstantinus dan kaum Franka yang berada di pihaknya melakukan mars dengan mengusung panji labarum. Kedua belah pihak memandang pertempuran tersebut dari segi keagamaan. Kendati kalah jumlah, namun dikobarkan oleh semangat mereka, pasukan Konstantinus menang dalam Pertempuran Adrianopolis. Lisinius melarikan diri ke seberang Selat Bosporus dan menunjuk Martinianus, komandan pengawalnya, sebagai Caesar. Konstantinus kemudian menang dalam Pertempuran Hellespontus, dan akhirnya Pertempuran Krisopolis pada tanggal 18 September 324. Lisinius dan Martinianus menyerah kepada Konstantinus di Nikomedia dengan janji bahwa mereka akan dibiarkan hidup: masing-masing dari mereka dikirim untuk hidup sebagai warga biasa di Tesalonika dan Kapadokia. Namun, pada tahun 325, Konstantinus mendakwa Lisinius berkomplot untuk melawannya lalu mereka berdua ditangkap dan dihukum gantung; putra Lisinius (putra dari saudari seayah Konstantinus) juga dibunuh. Dengan demikian Konstantinus menjadi satu-satunya kaisar dalam Kekaisaran Romawi.