Jabarkan Pemerintahan Iran dari Republik Otonom Nakhchivan

Pada abad ke-16, kendali Nakhchivan diteruskan ke dinasti Safawi. Sampai kematian Safawi, itu tetap sebagai yurisdiksi administratif provinsi Erivan (juga dikenal sebagai Chokhur-e Sa'd).  Karena posisi geografisnya, sering menderita selama perang antara Safawi dan Kekaisaran Ottoman, dari abad ke-16 hingga ke-18 sejarawan Turki Ibrahim Peçevi menggambarkan berlalunya tentara Ottoman dari dataran Ararat ke Nakhchivan:

Pada tahun 1604, Shah Abbas I khawatir bahwa orang-orang yang terampil di Nakhchivan, sumber daya alamnya, dan daerah sekitarnya dapat berada dalam bahaya karena letaknya yang relatif dekat dengan garis depan Utsmaniyah dan Persia,  memutuskan untuk melembagakan kebijakan bumi hangus. Dia memaksa seluruh ratusan ribu penduduk lokal seperti Muslim, Yahudi, dan orang-orang Armenia untuk meninggalkan rumah mereka dan pindah ke provinsi-provinsi di selatan Sungai Aras.

Banyak orang Armenia yang dideportasi menetap di lingkungan Isfahan yang diberi nama New Julfa karena sebagian besar penduduknya berasal dari Julfa. Suku Kangerli Turki kemudian diizinkan untuk pindah kembali di bawah Shah Abbas II (1642–1666) untuk mengisi kembali wilayah perbatasan wilayah kekuasaannya. Pada abad ke-17, Nakhchivan adalah tempat gerakan petani yang dipimpin oleh Köroğlu melawan penjajah asing dan penjajah asli. Pada tahun 1747, Kekhanan Nakhchivan muncul di wilayah tersebut setelah kematian Nader Shah Afshar.