Jabarkan Liverpool F.C. dari José Manuel Reina

Dia menandatangani kontrak bersama Liverpool dari Villarreal pada Juli 2005, di mana manajer Rafael Benítez menganggap dia sebagai "penjaga gawang terbaik di Spanyol". Reina bermain untuk pertama kalinya bersama Liverpool saat bertanding melawan Total Network Solutions F.C. dalam kualifikasi babak pertama Liga Champion2005–06.

Pada musim 2005-06, Reina memperoleh kepercayaan sebagai kiper utama, menggeser pahlawan Liga Champion 2005 Jerzy Dudek ke bangku cadangan. Pada awal musim tersebut, Reina juga membuat debut internasional bersama tim nasional Spanyol dalam pertandingan persahabatan melawan Uruguay pada tanggal 17 Agustus 2005. Saat itu Spanyol memenangkan pertandingan dengan skor 2-0.