Jabarkan Inter Milan dari Esteban Cambiasso

Pada bulan Juli 2004, Cambiasso menandatangani kontrak dengan Inter Milan di Milan setelah kontraknya dengan Real Madrid berakhir pada bulan Juni. Dia membantu Inter Milan memenangkan Coppa Italia di musim pertamanya dengan klub, bermain secara teratur sebagai gelandang bertahan, berpasangan di tengah lini tengah Inter dengan sesama asal Argentina Juan Sebastián Verón. Di Italia, ia dikenal sebagai salah satu pemain yang luar biasa dari musim 2004-05, bersama dengan pemain Milan, Kaká.

Selama pertandingan kembali untuk final Coppa Italia 2006, Cambiasso mencetak gol pertama dalam pertandingan itu yang mengesankan, dalam skor kemenangan 3-1 atas Roma. Pada tanggal 7 November 2007, ia bersama dengan Zlatan Ibrahimovic mereka masing-masing mencetak gol untuk mengalahkan CSKA Moscow 4-2 di Liga Champions. Pada tanggal 23 Desember, Cambiasso mencetak gol kemenangan untuk Inter untuk mengalahkan rival sekotanya Milan 2-1 di Derby della Madonnina.

Pada tanggal 23 Maret 2009, diumumkan bahwa Inter dan Cambiasso telah menyepakati tentang perpanjangan kontrak, dengan kesepakatan di klub sampai 2014. Dia menjadi pemain yang sangat penting dalam Liga Champions 2009-10, mencetak gol kedua dari kemenangan 2-1 atas Chelsea di San Siro, hasil yang akhirnya membantu Inter melaju dan memenangkan final, 2 -0, melawan Bayern Munich pada tanggal 22 Mei 2010.

Cambiasso menerima kartu merah pertama dalam kariernya bersama Inter pada 30 Maret 2013 karena sengaja menjegal Sebastian Giovinco; ia diskors untuk satu pertandingan. Pada 22 September 2013, Cambiasso mencetak gol keenam Inter pada kemenangan 7-0 melawan klub yang baru dipromosikan, Sassuolo.Sassuolo.

Pada akhir musim 2013–14, Cambiasso meninggalkan Inter karena kontraknya berakhir dan tidak menawarkan perpanjangan. Direktur Teknis Piero Ausilio mengatakan "Dia menunggu keputusan kami sampai sekarang, dan untuk itu ia harus berterima kasih, tetapi aku yakin bahwa pada masa depan ia akan memiliki peran di Inter".