Coba jelasin Sam's Town (2006-2007) dari The Killers dong

Album kedua The Killers, Sam's Town, dirilis pada Oktober 2006 dibawah naungan Island Def Jam Music Group. Brandon Flowers berkata bahwa Sam's Town akan menjadi "salah satu album terbaik yang akan orang ingat 20 tahun dari sekarang", meskipun album tersebut menerima tanggapan yang beragam dari kritikus dan fans. Album tersebut terjual lebih dari 706.000 kopi di seluruh dunia di minggu pertama rilis, dengan debut nomor dua pada Billboard 200 dan #1 pada tangga album inggris. Rekaman tersebut telah mendapat 5x platinum di Inggris, x Platinum in Australia & Canada, dan platinum di Amerika Serikat serta terjual 5 juta kopi secara keseluruhan. Album tersebut menghasilkan empat single: "When You Were Young" dirilis pada September 2006, "Bones" yang dirilis pada November 2006, "Read My Mind" yang dirilis pada Februari 2007, dan "For Reasons Unknown" yang dirilis pada juni 2007.

The Killers merekam live session di Abbey Road studio untuk acara live from Abbey Road pada 29 Nopember 2006. Mereka tampil sebagian besar secara akustik, termasuk membawakan hit dari Dire Straits "Romeo and Juliet". Pada Desember 2006 band ini merilis lagu amal natal "A Great Big Sled", yang mana keuntungannya disumbangkan untuk Product Red. Pada Februari 2007, The Killers menghadiri Brit Awards di Inggris, dimana mereka menampilkan "When You Were Young". Band ini memenangkan dua penghargaan Best International Group & International Album. Pada bulan yang sama, video band yang disutradarai Tim Burton untuk singel kedua album, "Bones", memenangkan Video Terbaik di NME Awards.

Karena permintaan tiket yang tinggi, The Killers mulai menjadi penampil utama di arena konser yang besar termasuk Madison Square Garden untuk pertama kalinya dan juga menjadi penampil utama di sejumlah festival besar Eropa selama tahun 2007, termasuk Festival Glastonbury.