Gw mau tau 2003-2008 dari Charlize Theron

Pada 2003, Theron berperan sebagai "teknisi" untuk brankas dalam film pencurian berjudul The Italian Job, ini adalah film yang sibuat ulang dari film Inggris pada 1969 dengan judul yang sama, disutradarai oleh F. Gary Gray. Ia bermain bersama dengan Mark Wahlberg, Edward Norton, Jason Statham, Seth Green, dan Donald Sutherland untuk film ini, yang kemudian menjadi sukses box office dan meraup AS$ 176 juta di seluruh dunia.

Dalam film berjudul Monster (2003), Theron memerankan pembunuh berantai Aileen Wuornos, mantan pelacur yang dieksekusi di Florida pada 2002 karena membunuh enam pria pada akhir 1980-an dan awal 1990-an. Kritikus film Roger Ebert merasa bahwa Theron memberikan "salah satu pertunjukan terbesar dalam sejarah perfilman". Untuk perannya, ia dianugerahi Penghargaan Akademi untuk Aktris Terbaik di 76th Academy Awards pada Februari 2004, serta Screen Actors Guild Awards dan Golden Globe Award. Dia adalah orang Afrika Selatan pertama yang memenangkan Oscar untuk Aktris Terbaik. Kemenangan Oscar tersebut menjadikannya termasuk dalam daftar aktris dengan bayaran tertinggi oleh The Hollywood Reporter 2006 di Hollywood, menghasilkan hingga AS$ 10 juta untuk sebuah film; dia berada di peringkat ketujuh. AskMen juga menamakannya sebagai wanita nomor satu yang paling menarik pada 2003.

Theron mendapatkan nominasi Golden Globe Award dan nominasi Primetime Emmy Award untuk perannya sebagai aktris dan penyanyi Swedia Britt Ekland dalam film HBO 2004 berjudul The Life and Death of Peter Sellers. Kemudian pada 2005, ia memerankan Rita, pasangan dari Michael Bluth (Jason Bateman), pada musim ketiga serial televisi Fox, Arrested Development. Ia juga bermain dalam film thriller fiksi ilmiah berjudul Aeon Flux. Ia juga menjadi pengisi suara dalam video game Aeon Flux, dimana ia menerima Penghargaan Spike Video Game untuk Kinerja Terbaik oleh Wanita.

Peran Theron berikutnya adalah sebagai seorang ibu yang membersarkan anaknya sendirian dan juga seorang pekerja tambang besi yang mengalami pelecehan seksual dalam film drama berjudul North Country (2005). Film ini mendapat ulasan yang positif dari para kritik. Untuk penampilannya, ia menerima Academy Penghargaan dan nominasi Golden Globe Award untuk Aktris Terbaik. Ms.Magazine juga menghormatinya untuk penampilan ini dengan menjadikannya fitur artikel di edisi musim gugur 2005. Pada 30 September 2005, Theron menerima bintang di Hollywood Walk of Fame.

Pada 2007, Theron memerankan seorang detektif polisi dalam film kejahatan In the Valley of Elah. Film ini mendapatkan ulasan yang positif. Kemudian ia memproduksi dan juga membintangi film dengan peran sebagai ibu yang ceroboh dalam film Sleepwalking. Dalam film ini ia bermain bersama dengan Nick Stahl dan AnnaSophia Rob.

Pada 2008, Theron bermain sebagai seorang wanita yang menghadapi masa kecil yang traumatis dalam drama berjudul The Burning Plain yang disutradarai oleh Guillermo Arriaga. Ia bermain bersama dengan Jennifer Lawrence dan Kim Basinger untuk film ini. Ia kemudian berperan sebagai seorang mantan istri dari superhero yang kecanduan alkohol (yang dimainkan oleh Will Smith) dalam film superhero berjudul Hancock. Hancock menghasilkan AS$ 624,3 juta di seluruh dunia. Pada tahun yang sama, Theron dinobatkan sebagai Hasty Pudding Theatricals Wanita Terbaik Tahunan. Ia kemudian dan diminta menjadi Utusan Perdamaian PBB oleh Sekretaris Jenderal PBB Ban Ki-moon.