Jabarkan AS Roma dari Philippe Mexès

Mexès dikontrak selama empat tahun oleh Roma pada Juni 2004. Roma kemudian dituduh melakukan pelanggaran oleh mantan klub Mexès, AJ Auxerre yang tidak menyetujui transfer tersebut, yang semata-mata atas keputusan pribadi sang pemain. Mexès diskors tetapi skors akhirnya dicabut sementara. Mexès memainkan pertandingan pertamanya di Serie A melawan Fiorentina pada 12 September 2004. Pada Februari 2005, banding atas skors enam minggu ditolak dan Mexes diskors sampai April. Masalah ini akhirnya selesai ketika diputuskan Roma harus membayar 7 juta Euro kepada Auxerre.

Setelah melewati musim pertama yang sulit di klub ibu kota, Mexès memulai kompetisi Serie A musim 2005–06 di bangku cadangan. Pelanggaran transfer pembelian Mexès membuat klub dilarang melakukan kontrak dengan pemain-pemain selain pemain dengan status bebas transfer, tetapi larangan tersebut dicabut pada bulan Agustus. Karena klub tidak bisa membeli pemain akibat larangan tersebut, Mexès menjadi pemain kunci skuat asuhan Luciano Spalletti tersebut. Mexès bermain dalam sembilan dari sepuluh pertandingan yang dimainkan Roma di kompetisi Piala UEFA. Dia juga dimainkan pada final Piala Italia 2005-06. Giallorossi finish di urutan kelima Serie A, awalnya hanya lolos Piala UEFA musim berikutnya tetapi karena skandal persepak bolaan Italia 2006, Roma naik menjadi peringkat kedua klasemen akhir, yang membuat Mexès akan bermain di Liga Champions UEFA untuk pertama kalinya.

Sebagai pemain kunci Roma, dia berpasangan dengan Cristian Chivu di sentral pertahanan. Klub ini mencapai perempat-final Liga Champions UEFA. Klub kembali menghadapi Internazionale pada final Piala Italia 2006-07. Mexès, bersama Matteo Ferrari, Cristian Chivu dan Christian Panucci di pertahanan, membantu Roma menang agregat 7-4, termasuk menang 6-2 pada leg pertama. Giallorossi juga finish di posisi kedua di Serie A dengan rekor urutan ketiga paling sedikit kebobolan.

Mexès menanda-tangani kontrak lima tahun di mana dia akan mendapatkan gaji 4.5 juta Euro pada tahun pertama, akan naik tahun berikutnya menjadi 5 juta Euro, gaji tersebut adalah gaji kotor dalam setahun (belum dipotong pajak). Giallorossi mencapai perempat-final Liga Champions untuk kedua kali berturut-turut dalam dua tahun, tetapi akhirnya kalah dari Manchester United dua kali pada tahun yang sama. Di Serie A, Roma berjarak 11 poin dengan Internazionale dan akhirnya mengakhiri musim di posisi kedua di belakang Inter, dengan selisih tiga poin. Pada final Piala Italia 2008, Mexès mencetak gol pembuka bagi Roma, dan Giallorossi menang 2-1, berhasil mempertahankan gelarnya.

Dengan Mexès di pertahanan, Roma lolos fase gugur Liga Champions UEFA. Mexès tidak tampil pada leg kedua lawan Arsenal dan Roma kalah 6-7 dalam adu penalti. Pertahanan Roma juga menjadi urutan kelima dalam urusan kebobolan paling banyak di liga domestik.

Pertandingan pertama Liga Eropa Roma terjadi pada 30 Juli 2009 di mana Mexes mencetak gol hasil tendangan bebas Fransesco Totti, memberikan hasil imbang untuk Roma. Meskipun jadi jarang bermain setelah kedatangan Nicolás Burdisso dengan status pinjaman dari Inter, Mexès berkontribusi pada pertahanan yang membantu Roma mengakhiri musim Serie A di posisi kedua. Di akhir tahun 2010 dia menunjukkan lagi peran itu di tim ini.

Pada 3 April 2011, Mexès mengalami cedera lutut kiri dan harus diganti awal babak kedua pada pertandingan Serie A melawan Juventus. Setelah pertandingan, dia dinyatakan cedera parah dibagian ligamen. Dua hari setelah cedera, dia berhasil melalui operasi. Dalam suatu wawancara setelah operasi, Mexès menanggapi spekulasi bahwa dia telah memainkan pertandingan terakhirnya bersama Roma. Dengan kontrak yang akan berakhir Juni 2011, dia diisyaratkan akan pindah, yang kemungkinan ke Milan.