Jabarkan Manchester United dari Ruud van Nistelrooy

Manchester United hampir mengontrak van Nistelrooy pada 25 April 2000 dari PSV Eindhoven dengan harga £18,3 juta. Namun hal tersebut dibatalkan karena van Nistelrooy mengalami cedera ligamen pada Maret 2000. Barulah Manchester United resmi mengontraknya pada tanggal 23 April 2001, yang sekaligus memecahkan rekor transfer baik di Liga Inggris maupun di Liga Belanda, dengan nilai transfer sebesar £19 juta.

Di musim pertamanya bersama Manchester United, van Nistelrooy berhasil mencetak 23 gol dari 32 penampilannya di liga, plus 10 gol di ajang Liga Champions, yang kemudian membuatnya menjadi debutan terbaik. Di akhir musim, van Nistelrooy mendapat penghargaan sebagai Pemain Terbaik PFA. Pada musim berikutnya, van Nistelrooy mencetak 25 gol di Liga Primer, yang membawa Manchester United merebut gelar Liga Primer-nya yang ke-15.

Van Nistelrooy memulai musim 2003-04 dengan performa yang spektakuler. Ia juga berhasil mencetak gol ke 100 dan 101-nya ke gawang Everton di Goodison Park pada 7 Februari 2004, dengan skor kemenangan 4–3. Pada musim ini pula, van Nistelrooy berhasil mencetak gol ketiga puluhnya di Liga Champions, yang memecahkan rekor klub sebelumnya, yang dipegang oleh Denis Law dengan catatan 28 gol.

Van Nistelrooy melewati musim selanjutnya dengan masa cedera yang cukup panjang. Namun ia masih bisa menjadi pencetak gol terbanyak Liga Champions musim itu, sekaligus menjadi striker yang paling banyak menyumbangkan gol di Liga Champions saat itu, setelah Andriy Shevchenko, Raul Gonzalez dan Filippo Inzaghi. Pada musim 2005–06, van Nistelrooy mulai pulih dari cederanya, dan mencetak gol pada setiap pertandingan sampai pekan ke-4. Musim tersebut, van Nistelrooy hanya berhasil mengkoleksi 21 gol, satu peringkat di bawah Thierry Henry.

Menjadi pemain yang tidak diturunkan Sir Alex Ferguson pada laga final Piala Carling tahun 2006 melawan Wigan Athletic, membuat van Nistelrooy kecewa. Hal ini menimbulkan kontroversi di kalangan media dan para fans. Tapi van Nistelrooy menyangkal bahwa dia bermasalah dengan Ferguson. Van Nistelrooy pun sempat ditempatkan di bangku cadangan selama 6 pekan berturut-turut. Tetapi pada laga melawan West Ham, dia diturunkan sebagai stater dan kapten, serta mencetak gol kemenangan bagi Manchester United. Lalu van Nistelrooy mencetak gol kemenangan ketika menjadi pengganti saat melawan Bolton. Pada saat van Nistelrooy kerap menjadi pemain pengganti, Thierry Henry dengan mudah mengambil posisinya sebagai pencetak gol terbanyak.

Pada 9 Mei 2006, Setanta Sports melaporkan van Nistelrooy dan rekan se-timnya, Cristiano Ronaldo, berkelahi pada saat sesi latihan. Van Nistelrooy memarahi Cristiano Ronaldo karena tidak mengoper bola padanya, lalu mereka berkelahi. Van Nistelrooy berteriak padanya, "Pergilah, menangislah pada ayahmu", padahal ayah Ronaldo sudah meninggal dunia pada awal musim. Menurut van Nistelrooy, kata "ayahmu" maksudnya bukan ayah kandung, namun Carlos Queiroz, asisten Alex Ferguson.

Selama di Manchester United, van Nistelrooy total mengkoleksi 150 gol, dari 200 kali penampilan sebagai stater dan 19 kali sebagai pemain pengganti.