Jabarkan AC Milan dari Andrea Pirlo

Setelah tiga musim di Inter, Pirlo dijual ke tim rival, AC Milan seharga 33 juta lira Italia (€ 17.043.078) pada 30 Juni 2001. Biaya transfernya sebagian didanai oleh pergerakan Dražen Brnčić yang ditransfer dari Milan ke Inter untuk biaya yang tidak diungkapkan.

Di Milan ia membuat langkah besar dalam perkembangannya untuk menjadi pemain kelas dunia, dan salah satu deep-lying playmaker yang terbaik dan spesialis set-piece di dunia. Bersama Milan, ia memenangkan dua gelar Serie A dan merupakan bagian integral dari lini tengah Rossoneri; ia juga memenangkan dua Liga Champions pada 2003 dan 2007 (memberi assist untuk gol pertama Filippo Inzaghi) di bawah pelatih Carlo Ancelotti, dan juga mencapai final pada tahun 2005. Selama periode ini, Milan juga finis sebagai runner up di Serie A di musim 2004-05 dan musim 2005-06 (sebelum pengurangan 30 poin karena keterlibatan mereka dalam skandal Calciopoli 2006), serta menjadi runner-up Supercoppa Italiana 2003, di mana Pirlo mencetak gol penalti pada perpanjangan waktu dan pada babak adu penalti. Dalam turnamen Liga Champions 2004-05, Pirlo menjadi salah satu pengumpan gol kedua tertinggi dengan empat assist. Ia juga memenangkan Coppa Italia, satu Supercoppa Italiana dan dua Piala Super UEFA selama waktunya dengan Milan antara 2003 dan 2007, serta gelar pertama mereka di Piala Dunia Antarklub FIFA pada tahun 2007. Insiden yang paling tidak bisa dilupakan adalah ketika ia gagal mencetak gol lewat titik penalti pada Final Liga Champions UEFA 2005, tendangannya diselamatkan oleh Jerzy Dudek, mereka kalah dalam adu penalti atas , setelah sebelumnya Liverpool sukses mencetak tiga gol penyeimbang kedudukan di babak kedua waktu normal. Padahal Pirlo sebelumnya, memberi assist bagi gol pembuka Paolo Maldini di laga final, setelah 50 detik pertandingan belangsung lewat umpan dari tendangan bebasnya.

Pirlo memulai kariernya sebagai gelandang bertahan sampai pelatih Carlo Mazzone memberinya peran sebagai playmaker di Brescia, bersama Roberto Baggio yang menjadi gelandang serang. Sebuah momen penting dalam kariernya di Brescia adalah ketika umpan panjangnya membantu gol penyeimbang dari Baggio saat melawan  di Stadion delle Alpi, pada tahun 2001. Fatih Terim dan Carlo Ancelotti mengembangkan lebih lanjut peran ini di Milan, memungkinkan Pirlo bermain bersama gelandang serang berbakat lainnya, seperti Rivaldo, Rui Costa dan akhirnya Kaka, menggantikan kekosongan yang ditinggalkan oleh legenda Milan Demetrio Albertini di lini tengah. Dia membentuk kemitraan yang tangguh dengan Gennaro Gattuso (serta dengan Clarence Seedorf dan Massimo Ambrosini, yang juga mendukung peran playmaker nya) di lini tengah dan dia diberi julukan metronom untuk caranya mengatur ritme tim. Pada bulan Oktober 2007, ia masuk nominasi penghargaan Pemain Terbaik Dunia FIFA 2007 dan Playmaker Terbaik Dunia 2007 tetapi dua penghargaan itu jatuh kepada rekan setimnya di Milan, Kaká. Setelah Kaká dan Ancelotti meninggalkan Milan pada musim panas tahun 2009, Chelsea menguji tekad Milan dengan melakukan penawaran $ 12 juta beserta Claudio Pizarro untuk ditukarkan dengan Pirlo. Klub menolak tawaran itu dan Pirlo dikatakan merenungkan permintaan transfer itu. Pada 5 Agustus, pemilik klub Silvio Berlusconi memutuskan untuk tidak menjual Pirlo, yang mengatakan bahwa ia sangat gembira dan ingin mengakhiri kariernya di Milan. Pada 21 Oktober 2009, Pirlo mencetak gol penting dari jarak 30 meter dalam kemenangan 3-2 Milan atas Real Madrid. Milan menyelesaikan musim 2008-09 di peringkat ketiga dibawah tempat kedua Juventus dalam kompetisi Serie A.

Milan menjadi tuan rumah bagi Genoa pada 25 September 2010, Pirlo memberikan umpan bola atas kepada striker Zlatan Ibrahimović yang bebas untuk mencetak gol. Pada 2 Oktober, Pirlo mencetak gol dari jarak 40 yard ketika melawan  untuk memberikan Milan kemenangan tandang pertama mereka di musim 2010-11. Pada 14 Mei 2011, Pirlo tampil dalam pertandingan terakhirnya untuk Milan, datang sebagai pengganti dari Massimo Ambrosini, ia merayakan pencapaian titel klub dengan memenangkan laga 4-1 atas Cagliari. Empat hari kemudian, Pirlo menegaskan bahwa ia akan meninggalkan Milan pada akhir musim 2010-11, setelah Milan tidak memperpanjang kontraknya. Di musim terakhirnya bersama Milan, Pirlo tampil di liga hanya 17 kali, mencetak hanya satu gol dan tiga assist.