Jabarkan Udinese dari Antonio Di Natale

Setelah Empoli terdegradasi, Di Natale bergabung dengan Udinese untuk musim 2004-05 Serie A, bersama dengan Manuel Belleri dan Emílson Cribari. Di Udine, Di Natale bermitra dengan Vincenzo Iaquinta dan David Di Michele dalam posisi penyerang, dan klub Friulian selesai di klasmen ketiga pada akhir musim ini dan lolos ke Liga Champions untuk tahun berikutnya. Dalam musim debutnya dengan Udinese, Di Natale bermain 33 pertandingan dan mencetak tujuh gol.

Dia mencetak lob brilian di menit kelima dan tendangan voli yang luar biasa di menit ke-63 dengan kaki kirinya. Membentuk duo penyerang tangguh dengan Fabio Quagliarella, Di Natale meningkatkan penghitungan golnya, ketika menjadi target penyerang. Pada tahun 2007, ia diangkat sebagai kapten Udinese dan kontraknya diperpanjang sampai dengan 30 Juni 2012.

Musim 2009-10 Di Natale finis sebagai runner-up untuk Sepatu Emas Eropa dengan striker Chelsea Didier Drogba pada 29 gol, peringkat lima di belakang pemain FC Barcelona Lionel Messi.

Sebelum musim 2013-14 Di Natale ditawari kontrak dengan gaji tahunan sebesar € 10 juta oleh Guangzhou Evergrande, namun ia menolak dan memilih untuk tetap tinggal di Udinese.

Pada 31 Agustus di pembukaan Udinese Serie A pertandingan musim 2014-15, Di Natale mencetak dua gol di babak kedua dalam kemenangan kandang atas tim promosi Empoli. Pada 23 November 2014, Di Natale mencetak gol ke-200-nya di penampilan ke-400 di Serie A.