Jabarkan 1997-2002 dari Charlize Theron

Pada akhir 1990-an ia mendapatkan peran yang lebih besar dalam film-film Hollywood. Film pertama yang membuatnya terkenal adalah dalam drama horor The Devil's Advocate (1997). Ia bermain bermasa dengan Keanu Reeves dan Al Pacino pada film ini. Dia kemudian membintangi film petualangan Mighty Joe Young (1998) sebagai teman dan pelindung gorila gunung raksasa. Might Joe Young mendapatkan ulasan yang buruk diri di box office. Selanjutnya ia bermain dalam drama The Cider House Rules (1999), sebagai seorang wanita yang ingin melakukan aborsi saat Perang Dunia II era Maine. The Devil's Advocate dan The Cider House Rules sukses secara komersial.

Theron kemudian muncul disampul Vanity Fair edisi Januari 1999 sebagai "White Hot Venus". Dia juga muncul di sampul majalah Playboy edisi Mei 1999, dengan foto yang diambil beberapa tahun sebelumnya ketika dia adalah model yang tidak dikenal. Theron tidak berhasil menggugat majalah itu karena menerbitkannya tanpa persetujuannya.

Pada awal 2000-an, Theron terus mengambil peran dalam film-film seperti Reindeer Games (2000), The Yards (2000), The Legend of Bagger Vance (2000), Men of Honor (2000), Sweet November (2001), The Curse of the Jade Scorpion (2001), dan Trapped (2002). Ini adalah periode dimana sutradara akan memilihnya untuk berperan dalam film mereka, tetapi terbentur oleh keputusan studio yang tidak setuju dengan mereka.