Coba jelasin Senat (1952–60) dari John F. Kennedy dong

Pada pemilu 1952, ia mengalahkan petahana Republik Henry Cabot Lodge, Jr. untuk memperebutkan kursi Senat AS Tahun berikutnya ia menikah dengan Jacqueline.

Kennedy menjalani serangkaian operasi tulang belakang selama dua tahun berikutnya. Sering absen dari Senat, ia sering sakit kritis dan diwejangi ritus-ritus terakhir Katolik. Sambil beristirahat tahun 1956, ia menulis Profiles in Courage, buku tentang para Senator AS yang mempertaruhkan kariernya untuk kepercayaan pribadinya. Buku tersebut dianugerahi Hadiah Pulitzer untuk kategori Biografi pada tahun 1957. Rumor bahwa karyanya juga ditulis oleh penasihat dekat dan penulis pidato, Ted Sorensen, dibenarkan dalam autobiografi Sorensen tahun 2008.

Pada Konvensi Nasional Demokrat 1956, Kennedy dicalonkan sebagai Wakil Presiden bersama calon presiden Adlai Stevenson, tetapi jumlah suaranya berada di peringkat dua di bawah Senator Estes Kefauver dari Tennessee. Sejak itu Kennedy mulai dikenal secara nasional. Ayahnya menganggap wajar saja putranya kalah, karena sentimen politik terhadap kepercayaan Katoliknya dan kuatnya pengaruh Eisenhower.

Salah satu hal yang menarik perhatian Kennedy di Senat adalah RUU Civil Rights Act of 1957 yang diajukan Presiden Eisenhower. Kennedy memberi suara prosedural yang dianggap sejumlah pihak sebagai bentuk pemuasan bagi kaum Demokrat Selatan yang menolak RUU ini. Kennedy menyetujui Bab III rancangan undang-undang itu yang isinya memberi kuasa penggabungan kepada Jaksa Agung, namun Ketua Mayoritas Lyndon Johnson sepakat membiarkan poin tersebut dibatalkan sebagai bentuk tindakan penyesuaian. Kennedy juga menyetujui Bab IV yang berjudul "Jury Trial Amendment". Banyak pendukung hak sipil mengkritik suara setuju tersebut karena dapat memperlemah undang-undangnya. RUU penyesuaian finalnya yang didukung Kennedy disahkan pada bulan September 1957.

Tahun 1958, Kennedy terpilih lagi sebagai anggota Senat, mengalahkan lawan Republiknya, Boston lawyer Vincent J. Celeste, dengan margin besar. Saat kampanye pencalonan dirinya, sekretaris pers Robert E Thompson membuat film berjudul The U.S. Senator John F. Kennedy Story yang menceritakan kisah hidup sang Senator dan menunjukkan kehidupan keluarganya beserta aktivitas kantornya. Ini adalah film terlengkap tentang Kennedy waktu itu.

Senator Joseph McCarthy adalah sahabat keluarga Kennedy; Joseph Kennedy, Sr. merupakan pendukung utama McCarthy, Robert F. Kennedy bekerja untuk subkomite McCarthy, dan McCarthy mengencani Patricia Kennedy. Pada tahun 1954, ketika Senat sepakat melontarkan kecaman resmi kepada McCarthy, Kennedy menyusun pidato yang mendukung kecaman resmi tersebut. Pidato tersebut tidak tersampaikan karena ia tengah berada di rumah sakit. Walaupun absen, ia dapat berpartisipasi secara prosedural dengan "menyamakan" suaranya melawan senator lain, namun ia tidak melakukannya. Ia tidak pernah memberitahu cara ia memberi suara, tetapi keputusannya tersebut melemahkan dukungan untuk Kennedy dari kalangan liberalis, termasuk Eleanor Roosevelt, pada pemilu 1956 dan 1960.