Jabarkan Revolusi dan RMS dari Johannes Leimena

Pada saat Proklamasi Kemerdekaan Indonesia, Leimana sedang bertugas di Tangerang. Seusai tewasnya 30 orang kadet TKR dalam peristiwa Lengkong, Leimena merawat sejumlah korban luka dan selama menjalankan tugas ini Leimena bertemu Soekarno yang menjenguk korban. Dua bulan setelah peristiwa ini ia diundang untuk menjadi Menteri Muda Kesehatan dalam Kabinet Sjahrir II. Awalnya ia menolak karena tugasnya sebagai dokter, tetapi kawannya Amir Sjarifuddin mendorongnya untuk menerima tawaran tersebut. Leimena ditunjuk sebagai Menteri Kesehatan dalam Kabinet Amir Sjarifuddin I yang dibentuk tanggal 3 Juli 1947, dan terus menjabat sebagai Menkes sampai jatuhnya Kabinet Wilopo pada tahun 1953. Selama periode revolusi, Leimena juga berperan dalam pendirian Parkindo tahun 1947 dan menjadi anggota pimpinan partai. Belakangan Leimena ditunjuk menjadi Ketua Umum Parkindo seusai Kongres III Parkindo April 1950.

Di luar jabatannya sebagai menteri Leimena juga menjabat Ketua Umum organisasi Pemuda Indonesia Maluku (PIM), sebuah organisasi yang didirikan oleh Johannes Latuharhary yang beranggotakan pemuda Ambon yang mendukung kemerdekaan Indonesia. Meskipun kedua tokoh tersebut dihormati oleh anggota-anggota PIM, pengaruh mereka atas kegiatan PIM sehari-hari terbatas karena kurangnya koordinasi PIM (yang bergerak di Indonesia Timur) dengan tokoh-tokoh di pulau Jawa. Selama menjabat menteri, Leimena awalnya tinggal di Jakarta, tetapi pada tahun 1946 ia pindah ke Yogyakarta karena tentara Belanda yang kelamaan semakin banyak di Jakarta. Leimena dikirim sebagai anggota tim perundingan dalam berbagai perjanjian – Perundingan Linggarjati tahun 1946, Perjanjian Renville dan Perjanjian Roem-Roijen tahun 1948, dan Konferensi Meja Bundar tahun 1949 (sebagai anggota delegasi militer). Leimena merupakan salah seorang menteri RI yang tidak tertangkap selama Agresi Militer Belanda II, dan pada bulan Januari 1949 ia turut berunding dengan perwakilan negara-negara bagian Republik Indonesia Serikat di Jakarta.

Setelah kedaulatan diserahkan ke Indonesia, Republik Maluku Selatan dideklarasikan di Ambon, sehingga Leimena diutus sebagai kepala juru runding pemerintah ("misi Leimena") beserta kapal perang KRI Hang Tuah. Sebelumnya, Leimena berencana terbang ke Ambon, tetapi keputusannya dianulir Menteri Pertahanan. Para pemimpin RMS tidak bersedia menerima undangan Leimena untuk berunding di atas kapal Hang Tuah dan meminta agar perundingan dilangsungkan di atas kapal berbendera netral dibawah pengawasan Perserikatan Bangsa-Bangsa. Mereka juga meminta agar dalam perundingan RMS diberlakukan sebagai suatu negara merdeka, dan permintaan ini tidak dapat diterima tim perundingan Indonesia. Setelah beberapa kali gagal, Leimena kembali dikirim pada Juni 1950 untuk mencoba lagi, tetapi kali ini gagal karena tidak adanya jalur transportasi ke Maluku. Pada tanggal 27 September, Leimena diutus kembali ke Namlea, Buru dengan wewenang memberikan amnesti ke pemimpin RMS dan untuk merundingkan otonomi khusus, tetapi sehari kemudian TNI mendarat di Ambon sebelum perundingan dapat bermulai.