Coba jelasin 2005–2007: Whaddup A'..?! dari Agnez Mo dong

Agnes resmi meluncurkan album keduanya berjudul Whaddup A'..?! pada tanggal 10 Desember 2005. Kali ini, selain menggandeng sejumlah musikus Indonesia seperti Dewiq, Melly Goeslaw, dan Andi Rianto, Agnes juga mengajak penyanyi asal Amerika Serikat Keith Martin untuk berkolaborasi. Di album ini, Keith Martin menciptakan dua buah lagu berbahasa Inggris untuk Agnes, termasuk di antaranya "I'll Light a Candle" yang mereka bawakan secara duet. Untuk mempromosikan album tersebut, Agnes menggelar konser tunggal di empat kota di Indonesia, yakni Bandar Lampung, Surabaya, Bandung, dan Makassar, dengan tajuk Clasnezenzation. Album ini juga menelurkan lima singel hit yaitu "Bukan Milikmu Lagi", "Tanpa Kekasihku", "Tak Ada Logika", "Cinta di Ujung Jalan", serta "Dan Tak Mungkin". Whaddup A'..?! mendapat respons positif dan diganjar sejumlah penghargaan. Pada pegelaran Anugerah Musik Indonesia 2006, Agnes menyabet dua penghargaan yakni "Artis Pop Wanita Terbaik" dan "Karya Produksi R&B Terbaik" untuk lagu "Bukan Milikmu Lagi". Pada ajang Penghargaan MTV Indonesia 2006, Agnes kembali meraih trofi "Most Favorite Female" berkat lagu "Tak Ada Logika". Whaddup A'..?! juga telah meraih triple platinum untuk angka penjualan album yang mencapai lebih dari 450.000 keping.

Pada tahun 2005, Agnes juga terlibat dalam syuting serial drama Asia berjudul The Hospital di Taiwan yang dibintangi oleh Jerry Yan, salah satu personel F4. Agnes juga ikut dalam syuting serial Romance in The White House bersama Peter Ho, yang dalam serial ini Agnes bermain hanya dalam beberapa episode saja. Di Indonesia, Agnes juga disibukan dengan perannya di dua sinetron di Indosiar, yaitu Ku Tlah Jatuh Cinta dan Pink Di penghujung tahun 2006, Agnes kemudian membintangi sinetron komedi berjudul Kawin Muda yang ditayangkan di RCTI. Pada saat yang bersamaan, Agnes juga memutuskan untuk cuti dari kuliahnya di jurusan Hukum, Universitas Pelita Harapan. Langkah ini diambil Agnes akibat kesibukannya dalam menjalani karier dan mempersiapakan rencananya untuk go international.

Pada awal tahun 2007, Agnes Mo ditunjuk oleh DEA (Drugs Enforcement Administration) dan IDEC Far East Region sebagai duta anti narkoba se-Asia di serahkan sertifikat pengakuan di Kedutaan Besar Amerika Serikat, Jakarta. Pada tanggal 15 Mei 2007, Agnes menjadi artis pembuka konser grup R&B Amerika Serikat Boyz II Men di Istora Senayan, Jakarta. Agnes dan promotor konser sempat mengumumkan bahwa ia akan berkolaborasi dengan grup tersebut, meskipun akhirnya tidak terlaksana akibat persiapan yang belum matang. Pada tanggal 23 Juni 2007, Agnes menggelar konser tunggal untuk pertama kali di Stadium Negara, Kuala Lumpur, Malaysia, yang disaksikan sebanyak 3.000 penonton. Agnes juga menjadi bintang tamu khusus dalam panggung final Asian Idol yang digelar pada tanggal 16 Desember 2007, dengan membawakan lagunya berjudul "Get Up".