KarXT

KarXT は、キサノメリンとトロスピウムの合剤で、カルナ・セラピューティクスにより開発されている、統合失調症の治験薬のこと。単独療法および補助療法の両方の形態で第3相臨床試験が行われ、2023年現在アメリカのFDAに承認申請中である。

概要 
キサノメリンはムスカリン受容体(M4およびM1受容体)のアゴニストであり、中枢神経系に容易に移行し、脳の受容体を刺激する。トロスピウムは、血液脳関門を通過できないため、中枢神経系に移行せず、キサノメリンに関連する末梢の副作用を軽減する非選択的ムスカリン受容体拮抗薬として作用する。第2相臨床試験、第3相臨床試験ともに主要評価項目を達成し、第2相臨床試験結果は「The New England Journal of Medicine」に、第3相臨床試験結果は「The Lancet」にそれぞれ掲載された。カルナ・セラピューティクスは2023年11月29日、FDAが正式に審査を開始し、審査終了目標日（PDUFA date）が2024年9月26日に定められたと発表した。統合失調症の治療薬である抗精神病薬は1952年に実用化されたクロルプロマジン以降、ドーパミン受容体及びセロトニン受容体をターゲットにするもののみであるため、KarXTが実用化されると数十年ぶりの新しい作用機序による抗精神病薬となる。

作用機序 
前臨床試験の結果は、キサノメリンの主な作用機序は主に中枢神経のムスカリン受容体（ M4 および M1） への刺激によるものとする仮説を裏付けている。 M4ムスカリン受容体は、運動計画、行動計画、意思決定などに関連する。M1ムスカリン受容体は大脳皮質領域で最も高度に発現しており、言語、記憶、推論、思考、学習、意思決定、感情、知性、人格などの高次のプロセスを制御している。ドーパミンD2およびセロトニン5HT2Aを直接遮断する抗精神病薬とは異なり、ムスカリンM4およびM1への刺激は、統合失調症やアルツハイマー病などの疾患の症状に関与するドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性回路のバランスを間接的に調整する。

歴史 
キサノメリンは、アルツハイマー病の認知機能低下を遅らせることを目的として、イーライリリーとノボ ノルディスクにより共同で開発された。臨床試験第2相の結果では、精神症状とアルツハイマー型認知症の認知機能の改善を認めた 。治療抵抗性統合失調症患者を対象とした追跡プラセボ対照研究では、同様の抗精神病活性がキサノメリンで観察された。しかし、コリン作動性受容体媒介の副作用により、キサノメリンは第2相臨床試験で中断となった。2012年にキサノメリンはカルナ・セラピューティクスにライセンス供与され、その後 KarXTはキサノメリンにトロスピウムを添加した合剤として作成された。トロスピウムは、キサノメリンの副作用を改善する中枢移行性のない非選択的ムスカリン受容体遮断薬である。2021年、第2相臨床試験において、KarXT主要評価項目を達成した 。2023年3月、カルナ・セラピューティクスは、KarXTの第3相試験であるEMERGENT-3で主要評価項目を達成し、FDAの承認を申請中であると発表した。

2023年11月29日、カルナ・セラピューティクスはFDAが正式に審査を開始し、審査終了目標日（PDUFA date）が2024年9月26日に定められたとと発表した。

2023年12月22日、同じくアメリカのボストンに本社を置く製薬会社である「ブリストル・マイヤーズ スクイブ」がKarXTを開発しているカルナ・セラピューティクスを140億ドル（当時レートで約1兆9900億円）で買収すると発表。

年表 
2021年2月25日：第2相臨床試験結果が「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載。
2023年11月29日：FDAに対して承認申請。PDUFA dateは2024年9月26日。
2023年12月14日：第3相臨床試験結果が「ランセット」に掲載。
2023年12月22日：「ブリストル・マイヤーズ スクイブ」が「カルナ・セラピューティクス」を140億ドルで買収すると発表。

臨床試験

第1b相臨床試験 
第1b相臨床試験の主要評価項目は、KarXTの投与24時間後の収縮期血圧の8週目までのベースラインからの変化であった。試験の結果、8週目までのKarXTの投与24時間後の収縮期血圧のベースラインからの平均変化は-0.59 mmHgであり、主要評価項目を達成した(FDAのガイドラインでは有意ある血圧上昇はベースラインからの変化が3mmHg以上と定義されている)。この結果はKarXTが成人統合失調症患者の持続的な血圧上昇と関連しないことを示唆している。

第2相臨床試験 
第2相臨床試験であるEMERGENT-1試験には、統合失調症の急性増悪を起こしている成人患者182人が被験者として登録された。EMERGENT-1試験では、二重盲検で無作為にKarXT群とプラセボ群に割付られ、5週間後にプラセボと比較して、陽性・陰性症状評価尺度 (PANSS)合計スコアが11.6 ポイント減少することが実証された。この研究では、効果量は 0.75 (p<0.0001)であった。全体 (20% 対 21%) および治療中に発生した有害事象 (両群 2%) による中止率は KarXT 群とプラセボ群で同様であった。EMERGENT-1試験の結果は2021年2月24日付でアメリカの学術誌「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載された。

第3相臨床試験 
試験デザイン 

第3相臨床試験は、EMERGENT-2(n=252) 及びEMERGENT-3(n=256)試験の2試験total508人が参加した。被験者として最近入院を必要とする陽性症状の悪化があり、陽性・陰性症状評価尺度 (PANSS)合計スコアが80以上、および臨床全体的印象 - 重症度 (CGI- S) スコアが4以上の患者を組み込んだ。被験者はKarXT群またはプラセボ群に1:1で無作為に割り付けられ、KarXT群の投与量は研究の最初の2日間は1日2回、キサノメリン50mg/トロスピウム20mgで開始され、3日目から7日目に100mg /20mgまで増量され、その後、最大量とした。主要評価項目は、PANSS合計スコアのベースラインから5週目までの変化で評価した。 

結果 

第3相臨床試験の結果は2023年12月14日付の「ランセット」に掲載された。EMERGENT-2試験では、KarXT群は5週目にプラセボ群と比較してPANSS合計スコアが9.6ポイント減少 (KarXT群が -21.2 対 プラセボ群が -11.6) し、PANSS陽性サブスケールスコアも(-6.8 対 -3.9)、PANSS陰性サブスケール スコアも(-3.4 対 -1.6)と大幅に減少した。EMERGENT-3試験でも同様の効果が観察され、PANSSとCGI-Sの両方で改善が2週目から始まり、改善は試験終了まで維持された。p値は0.0001未満で統計的に強い有意差が見られた。忍容性も高く治療中に緊急に発生した有害事象の発生率は参加者の5%以下であった。

論文 
 第2相臨床試験結果：New England Journal of Medicine 384 (8): 717–726. (2021-02-25)
 第3相臨床試験結果：  THE LANCET Published:December 14, 2023

出典

関連項目
キサノメリン
トロスピウム
統合失調症

神経系に作用する薬
抗精神病薬
臨床研究
創薬
医学研究