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## 免疫疾患の診療

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## 抗リン脂質抗体症候群 Anti-phospholipid syndrome（APS）

### 概要

抗リン脂質抗体は、”細胞膜のリン脂質”もしくは”リン脂質と蛋白質との複合体”に対する自己抗体の総称である。抗リン脂質抗体が検出される中で、習慣性流産や動脈系・静脈系の血栓症を反復する病態を抗リン脂質抗体症候群 Anti-phospholipid syndrome（APS）という。血中に抗カルジオリピン抗体やループスアンチコアグラント（LAC）などの自己抗体が検出される。

本邦では全国的な疫学調査が行われておらず、疫学の実態は不明である。全身性エリテマトーデス（SLE）に合併して現れることが多いことから、好発年齢、性差もSLEに類似する傾向がある。SLEに合併する症例では、自己抗体が検索される機会が多いことから本疾患の存在に気付かれやすい。一方、SLE症状を欠く場合、脳梗塞などだけでは自己抗体の検索をされないことも多いと懸念されるため、実数は予想より多い可能性もある。

### 病因

これらの自己抗体が血栓症をひき起こす機序としては以下のように考えられている。血管内で容易に血栓が形成されないようにリン脂質依存性凝固反応を抑制しているβ2-GPⅠ（glycoproteinⅠ）をこれらの抗体が阻害する、血管内皮細胞のヘパラン硫酸やトロンボモジュリンに作用し血管内皮障害を引き起こす、血管内皮細胞からのプロスタグランジン産生を障害し血管拡張を妨害する、プロテインCの活性化を阻害する、などが考えられている。

### 症状

全身での血栓症が問題となる。妊娠中の胎盤内血栓により、3回以上連続して流産を起こす習慣性流産に至ることがある。下肢の深部静脈血栓症を起こす例が多いが、動脈系が侵されて脳梗塞としてあらわれることもある。極めて短期間の間に全身各所に血栓症を次々起こすことがあり、劇症型APS（Catastrophic APS）と呼ばれ、重篤な病態として血漿交換などの積極的な治療が必要となる。

### 検査所見

血栓形成に伴い血小板減少やFDPの上昇がみられる。静脈系や動脈系の血栓症の有無を静脈エコーや造影CTなどで検索する。

抗カルジオリピン抗体（aCL）には、カルジオリピンとβ2-glycoproteinⅠとの複合体に結合する抗体（aCL-β2GPⅠ）と、β2-glycoproteinⅠを必要としない2種の抗体があることが判明している。ポリクローナルなグロブリン産生が亢進した疾病では後者のことがあるが、APSで血栓形成に関与するのはaCL-β2GPⅠの方と考えられている。ループスアンチコアグラント（LA）は、リン脂質依存性の凝固反応を阻害する自己抗体である。ループスアンチコアグラントの半数は、凝固因子の第Ⅴ因子、第Ⅹ因子、細胞膜リン脂質とで反応するprothrombin activator complexに働いて活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）の延長をひき起こす。

特にSLEのフォロー中に血小板減少を見た場合、SLEに伴う血球異常の一所見なのか、APSによる血小板の消費性減少なのかを鑑別することは、治療方針決定（ステロイド増量なのか抗凝固療法強化なのか）に重要である。

### 診断

血液検査でLAなどが検出されても、血栓症症状あるいはその既往がないことも多く、抗体検出のみの場合はAPSと診断されない。診断には一般に1999年のSapporo基準かあるいはこれを改訂したSidney基準が用いられている。

### 治療

治療は血栓予防に努める。SLE合併症例ではSLEに対する加療が必要であるが、APS単独の場合はcatastrophic APSを除いて原則的にステロイド剤は使用されない。肺動脈血栓症の場合、右心負荷（心電図ではV1-V3陰性T波）の評価を行うとともに巨大血栓が肺動脈を閉塞すると突然死をおこしうるため、下大静脈フィルター挿入や血栓除去術なども考慮する。

2011年、第13回抗リン脂質抗体国際会議で以下の予防的治療が推薦されている。抗リン脂質抗体陽性患者は外科手術、長期臥床、産褥期などの高リスク状況下では低分子ヘパリンによる血栓予防を行う。SLE患者でループスアンチコアグラント陽性、あるいは抗カルジオリピン抗体が中-高値陽性の場合はSLEの加療とともに低用量アスピリン内服。APS確定で静脈血栓症の既往がある場合はワーファリン服薬(PT-INR = 2.0-3.0)。APS確定で動脈血栓症の既往がある場合はワーファリン服薬(PT-INR>3.0)、あるいは抗血小板薬+ワーファリン服薬(PT-INR= 2.0-3.0)。などとされているが、海外からの報告では虚血性心疾患や血栓症の高リスク患者が多く、日本とは状況がやや異なると思われる。

### 抗リン脂質抗体関連血小板減少症（Antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia）

1985年にHarris ENらが、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）の31％に抗カルジオリピン抗体を検出することを報告しているが、2001年にDiz-Kucukkaya RらはITPと診断された症例のうち抗リン脂質抗体陽性であれば61％、陰性であれば2.3％に血栓症がみられたと報告し、抗リン脂質抗体が存在するとITPであっても血栓症を発症することを指摘した。逆に、抗リン脂質抗体症候群の26%に血小板減少がみられ、2次性ITPの鑑別としてヘリコバクター・ピロリ菌などの検査とともに、抗リン脂質抗体の検査が重要とされる。

抗リン脂質抗体陽性であれば、血小板が少ないにも関わらず逆説的に血栓症のリスクが生じることより、Atsumi Tらは、抗リン脂質抗体関連血小板減少症という亜群を提案し注意を喚起している。抗リン脂質抗体関連血小板減少症では血小板の減少は軽症のものが多く出血を危惧する値ではないが、逆に、生体内で何らかのトリガーにより血小板が少なくても血栓傾向を生じることがある。血小板の減少に関しては抗リン脂質抗体による血小板の活性化と消費、あるいは、他の抗血小板抗体の存在などが考えられている。

治療は、脳梗塞のような動脈血栓症を伴う場合は抗血小板剤が投与されているが、血栓症を生じていない場合の予防的治療に関しては証拠がない。本症では血小板が少なくても出血と同時に血栓症のリスクもあることに気をつけなくてはならない。

### 参考文献

* Harris EN et al.　Anticardiolipin antibodies in autoimmune thrombocytopenic purpura.　Br J Haematol. 1985 59(2):231-4.
Diz-Kucukkaya R et al. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients presenting with immune thrombocytopenic purpura: a prospective cohort study. Blood. 2001 98(6):1760-4.
* Atsumi T et al. Antiphospholipid antibody associated thrombocytopenia and the paradoxical risk of thrombosis. Lupus. 2005;14(7):499-504.

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