hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
海洋生物由来の機能性天然分子の開発と創薬への利用

沖縄で採取した海洋生物より、抗マラリアおよび抗トリパノソーマ活性を示すマンザミンアルカロイド、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示すピリジニウムアルカロイド、チロシンキナーゼ阻害活性を示すテルペノイドキノン、殺細胞活性を示すピリジンアルカロイド、β-カルボリンアルカロイド、プロモチロシンアルカロイド、マクロライドおよびセスキテルペン、抗菌活性を示すプロモピロールアルカロイド、プロモチロシンアルカロイドおよびトリテルペンを単離し構造を明らかにした。また、以前に当研究室で渦鞭毛藻より単離した殺細胞活性を示すマクロリドの絶対立体配置を明らかにした。本研究では、研究代表者が保持している、特異な構造を有する海洋生物由来の天然物ライブラリーに加え、新たに海洋生物(海綿、ホヤ、海洋由来真菌、渦鞭毛藻など)より新規な骨格を有する天然物を見い出し、これらの海洋天然物を用いて癌、骨粗しょう症、アルツハイマー病、HIVや肝炎ウイルス等の感染症の治療に有効な新たな機能性天然分子の開発と創薬への利用を目的に研究を行った。その結果、沖縄で採取されたAmphimedon属の海綿より抗マラリアおよび抗トリパノソーマ活性を示すマンザミンアルカロイドのザマミジンA-Cおよび殺細胞活性を示すピリジンアルカロイドのナキナジンB-Fを、Agelas属の海綿より抗菌活性を示すブロモピロールアルカロイドのナゲラミドK-PおよびをムカナジンE-Fを、Spongiidae科の海綿よりチロシンキナーゼ阻害活性を示すテルペノイドキノンのナキジキノンG-Iを、Verongida目の海綿より抗菌活性を示すブロモチロシンアルカロイドのチロケラジンBを、それぞれ単離した。また、以前に当研究室でAmphidinium属の渦鞭毛藻より単離した殺細胞活性を示すマクロリドのアンフィジノリドQおよびアンフィジノラクトンAの絶対立体配置を、それぞれ分光学的手法および合成化学的手法により明らかにした。今後、天然物ライブラリーのさらなる開拓を行うとともに、活性を示した化合物については、構造活性相関を通じて、より特異性の高いアナログを分子設計する予定である。わが国をはじめ欧米諸国では高齢化社会を向えつつあり、癌や骨粗しょう症、アルツハイマー病や認知症などに対して有効な薬剤の開発が早急に求められている。一方、癌などの分子標的に特異的に作用する薬剤(分子標的治療薬)の開発は、従来の化学療法との併用による作用増強、特異的な作用機序による毒性の軽減、患者のQOLの改善などが期待されている。本研究では、研究代表者が保持している、特異な構造を有する海洋生物由来の天然物ライブラリーに加え、新たに海洋生物(海綿、ホヤ、海洋由来真菌、渦鞭毛藻など)より新規な骨格を有する天然物を見い出し、これらの海洋天然物を用いて、癌、骨粗しょう症、アルツハイマー病、HIVや肝炎ウイルス等の感染症の治療に有効な新たな機能性天然分子の開発と創薬への利用を行うことを目的に研究を行った。その結果、沖縄で採取されたAgelas属の海綿より抗菌活性を示すブロモピロールアルカロイドのベンゾセプトリンCを、Plakortis属の海綿よりアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示すピリジニウムアルカロイドのプラティシジンA-Cを、Spongiidae科の海綿よりチロシンキナーゼ阻害活性を示すセスキテルペノイドキノンのナキジキノンJ-Rを、それぞれ単離した。また、以前に当研究室でAmphidinium属の渦鞭毛藻より単離した殺細胞活性を示すマクロライドのアンフィジノライドQの絶対立体配置を、分光学的手法および合成化学的手法により明らかにした。その結果、沖縄で採取されたAmphidinium属の渦鞭毛藻より殺細胞活性を示すマクロライドのamphidinolide C3を、Eudistoma属のホヤより殺細胞活性を示すβ-カルボリンアルカロイドのEudistomidins GおよびJを、Pseudoceratina属の海綿より殺細胞活性を示すプロモチロシンアルカロイドのceratinadins

AおよびBを、Amphimedon属の海綿より殺細胞活性を示すピリジンアルカロイドのpyrinodemin Eを、Hyrtios属の海綿より抗菌活性を示すアルカロイドのhyrtioseragamine AおよびBを、Halichondria属の海綿より殺細胞活性を示すセスキテルペンのhalichonadin GおよびIを、Suberites属の海綿より抗菌活性を示すアルカロイドのnakijinamine C-Eを、Rhabdastrella属の海綿より抗菌活性を示すトリテルペンのstelliferin LおよびNを、それぞれ単離した。今後、天然物ライブラリーのさらなる開拓を行うとともに、活性を示した化合物については、構造活性相関を通じて、より特異性の高いアナログを分子設計する予定である。
高迎角並びに非定常の流体現象に関する先端的課題

本研究は平成5年度及び平成6年度の2年間で行った。研究の具体的な実施にあたっては、研究目的を効率よく実施するために、下記に示すように、テーマごとにグループ分けを行い、そのグループごとに研究目的に最も適した研究課題を選び研究を行った。高迎角空気力学関係1)デルタ翼まわりの流れ(佐藤、中村、李家):デルタ翼のウイングロック現象の解明、厚いデルタ翼の空力特性の解明。2)高迎角で非定常運動をする翼まわりの流れ(吉澤、桑原、桜井):ヘリコプターローターの前進時の流れ解析、高迎角の翼まわりの流れ解析。3)剛体またはフレキシブル翼のダイナミック・ストール(相原、麻生、森下、森西):翼のダイナッミクストール現象解明、その数値計算、自励振動翼の解明。4)高迎角翼の空力制御(Flow Control)(辛島、松野):亜音速、遷音速域における高迎角時の空力制御。5)高迎角飛行体まわりの流れ(久保田、井上、徳永、中島、畠山):大迎角細長物体まわりの超音速流の解明、ペネトレータの運動解析。6)三次元剥離現象の構造(山本、新井、神谷):可撓膜の研究、超音速流中の物体の三次元剥離流の解明。非定常流動現象関係1)乱流剥離現象(柘植、中橋、西川、京藤):vortex generatorの研究、非構造格子およびプリズム格子上での高解像計算法を構築。2)衝撃波を伴う流れ(高山、東野、西田、藤井、佐宗):マッハ数約1015の高速飛行体発射装置の開発、斜め衝撃波反射問題、高速飛行体流れ解析、衝撃風洞の始動過程の研究。3)非定常化学反応流(藤原、林):超音速飛行体まわりの振動燃焼やラム加速器などの非定常高速燃焼現象の研究。以上の研究により、本研究の課題である『高迎角並びに非定常の流体現象の先端的課題』に対して、それぞれにおいて当初の研究目標をほぼ達成することができた。本年度の研究は下記のようなグループに分かれて研究を行った。各グループの得た主要な研究実績は下記のとおりであり、ほぼ今年度の目標を達成することができた。高迎角空気力学関係1)デルタ翼まわりの流れ(佐藤、中村):デルタ翼の高いロール振動試験装置を開発した。また、厚いデルタ翼の前縁剥離渦構造を明らかにした。2)高迎角で非定常運動をする翼まわりの流れ(吉沢、桑原、桜井):非定常運動翼回りの流れの数値計算と新しい数値スキームを開発した。また、模型実験機による試験も行った。3)剛体またはフレキシブル翼のダイナミック・ストール(相原、麻生、森西):迎角が大きく変化する翼回りの流れについて実験的及び数値的研究を行った。流れ場の強い非線形性は重要な要素である。また、ダイナミックストール渦と後縁からの発生渦の関係を明らかにした。4)高迎角翼の空力制御(Flow Control)(辛島):低亜音速域におけるデルタ翼について、横方向噴射により大迎角における揚力特性の大幅な改善を実証した。5)高迎角飛行体まわりの流れ(久保田、井上、中島):鈍頭円錐体や回収型物体の空力特性を明らかにした。6)三次元剥離現象の構造(山本、新井):高迎角鈍頭物体の三次元剥離構造を調べた。非定常流動現象関係1)乱流剥離現象(柘植、中橋、京藤):乱流剥離点の予知法を開発中である。2)衝撃波を伴う流れ(高山、東野、西田、佐宗):衝撃波の反射の詳細な数値計算におけるスキームの検討を行った。また、高温非平衡流の数値解析を行った。3)非定常化学反応流(藤原、林):5km/sまで加速した微少なの物体(0.6g)のエネルギ変換過程について化学反応などを考慮して、定量的に評価した。

2)衝撃波を伴う流れ(高山、東野、西田、藤井、佐宗):マッハ数約1015の高速飛行体発射装置の開発、斜め衝撃波反射問題、高速飛行体流れ解析、衝撃風洞の始動過程の研究。3)非定常化学反応流(藤原、林):超音速飛行体まわりの振動燃焼やラム加速器などの非定常高速燃焼現象の研究。以上の研究により、本研究の課題である『高迎角並びに非定常の流体現象の先端的課題』に対して、それぞれにおいて当初の研究目標をほぼ達成することができた。本年度の研究は下記のようなグループに分かれて研究を行った。各グループの得た主要な研究実績は下記の通りであり、ほぼ今年度の目標を達成することができた。高迎角空気力学関係1)デルタ翼まわりの流れ(佐藤、中村、李家):厚いデルタ翼の偏揺角をつけたときの特性を調べ、知見を得た。デルタ翼のボルテックスフラップについて実験的研究を行い、後退角の違いによる空力特性を明らかにした。2)高迎角で非定常運動をする翼まわりの流れ(吉澤、桑原、桜井):ヘリコプターローターの前進時の流れ解析をほぼ完成した。多方向上流差分法を開発し、高迎角の翼まわりの流れを解析した。3)剛体またはフレキシブル翼のダイナミック・ストール(麻生、森下、森西):ダイナッミクストールをする翼まわりの剥離パターン系統的に明らかにした。回転自由に支持された翼型の自励振動について調べた。4)高迎角翼の空力制御(Flow Control)(辛島、松野):高迎角におけるIateral Blowingの効果について調べ、その有効性を明らかにした。高迎角翼などにより発生する衝撃波と境界層の干渉流れ場の数値計算を行った。5)高迎角飛行体まわりの流れ(久保田、井上、徳永、中島、畠山):大迎角細長物体まわりの超音速流を解いた。ヘリコプター・ローターまわりの流れを解いた。いずれも実験結果とのよい一致を見た。層流から乱入への遷移を計算し、渦構造の解明を行った。任意迎角を持つ3次元飛行体まわりの流れのDSMC計算手法を開発した。6)三次元剥離現象の構造(山本、新井、神谷):可撓膜の形状と振動について実験を行った。超音速流中の物体の三次元剥離流における剥離パターンの特徴と二次衝撃波の発生・成長の特徴を明らかにした・非定常流動現象関係1)乱流剥離現象(拓植、中橋、西川):vortex generatorについて実験的研究を行った。非構造挌子およびプリズム挌子上での高解像計算法を構築し、その計算精度検証を行った。回転放物体まわりの剥離流れを調べた。2)衝撃波を伴う流れ(高山、東野、西田、藤井):N-S方程式の並列計算コードを開発し、斜め衝撃波反射問題、高速飛行体流れ解析に適応し、妥当な結果を得た。3)非定常化学反応流(藤原、林):超音速飛行体まわりの振動燃焼やラム加速器のunstrat問題などの非定常高速燃焼現象に関して数値解析を行った。メタン/NO反応機構を明らかにした。
農産物貿易摩擦の起源に関する研究ー戦間期の農産物貿易と各国農業

本年度は、戦間期における各国の農業生産および農産物貿易に関して、研究参加者が、統計や政策分書の分析を行い、それと並行して、その他の関連分野の研究者もまじえて月一回の研究会を持った。実績としては、(1)イギリス、日本について政策文書の分析を行った。イギリスについては、1930年以降の農業政策の展開過程をCabinet Office Paper(内閣文書)を追うことで明らかにした。日本については、荷見文庫(農業総合研究所)などを調べた。これらを通じて、戦間期の各国の農業政策の展開と農産物の貿易の問題が密接なつながりを持っていることが明らかになった。(2)合衆国については、経営分析の手法を用いて、戦時間のコーンベルト農業の分析をさらに続けた。(3)日本については、労働力流出の観点から農村の構造を把握する必要をから、これまでの研究史を整理し、西田美昭、清水洋二、青木紀などの研究を綿密に検討した。(4)農産物貿易推進とは対極の立場にある、エコロジー的発想が戦間期にどのような形で存在していたかを知るために、この問題を研究会でしばしば討議し、文献の収集を始めた。(5)今後は、戦間期と戦後の農業問題をどのように関連づけるかが課題となると思われる。その際に、合衆国の戦時の農業政策の研究をガット体制成立史などと結び付け、第2次大戦終結から1960年までの世界の農業貿易の大枠を描き出し、その中に日本農業を位置づけなければならない。本年度は、(1)戦間期における各国の農業生産及び農産物貿易の実態を明らかにする準備として、研究参加者が手分けして各種統計を収集し、その整理を行なう(2)月1度のペ-スで研究会を開いて各自研究の進捗状況を検討しながら、戦間期農産物貿易構造の全体像を明確にして行く。さらにその研究会に他の研究者の参加を呼びかけ、より広い視野からの検討を心がける、の2点を目標としていた。実績としては(1)イギリス農業史・経済史に関するものを中心に、図書を購入した。(2)広島大学など、各地の図書館を訪問して、必要な図書・資料を閲覧し、必要なものは複写して持ち帰った。また、本研究にかかわる分野の研究者数名を交えて、月に一回の研究会を開催し、各自の研究の進捗度、及び、各研究分野の研究史のサ-ベイを行った。研究会を通じて次のことが明らかになった。(1)戦間期の各国の農業政策には、共通する部分が多く、従来の研究史のように、ニュ-ディ-ル型、ファシズム型と分けるのは再検討する必要がある。(2)日本やドイツの農本主義と比較しうるような農業に関するイデオロギ-が、合衆国や、イギリスにもあったのではないかという疑問がだされ、今後究明していくことになった。(3)30年代のドイツの穀物不足下の食糧調達措置の実態が明らかになった。(4)日本の米穀法の展開過程を検討し、国際的視野で日本の食糧管理史を評価した。(5)合衆国のニュ-ディ-ル政策を民衆史的観点と政策点の両方から検討した。(6)農業保護に関する学説を整理し、戦間期の農業保護をみる視点を検討した。
心筋の虚血再灌流障害における強心薬の効果的な投与開始のタイミングと機序の解明

作用機序の異なる強心薬PDEIII阻害薬ミルリノンとカルシウム感受性増強作用薬レボシメンダンが心筋スタニングに対する心筋保護効果を得るための投与時間とその機序について研究した。ミルリノンの虚血再灌流直後の投与は心筋スタニングからの回復を改善し、その機序はp38 MAPKを介する薬理学的ポストコンディショニング効果であるとこが証明された。レボシメンダンは虚血再灌流20分後からの投与では改善を認めたが虚血再灌流直後の投与では改善を認めなかった。レボシメンダンの心筋スタニングからの回復改善効果は直接的な陽性変力作用と証明された。麻酔したブタを用いて、気管切開を行い人工呼吸器を装着し、胸骨を切開し心臓を露出し、頚動脈-左前下行枝バイパスを作製した。このバイパス回路を12分間遮断し90分間解除することによって左前下行枝灌流領域を虚血再灌流させる心筋虚血再灌流モデル(心筋スタニングモデル)を作成した。虚血再灌流部位に一対の超音波クリスタルを植え込み局所心筋短縮率(%SS)測定し、心筋収縮力の指標とした。このモデルを用いて、強心薬PDE阻害薬milrinoneとカルシウム感受性増強作用薬revosimendanの心筋虚血後の投与時間がスタン心筋の回復に与える影響について比較検討した。Milrinoneとrevosimendanは臨床使用量を中心静脈から全身投与した。1.PDE阻害薬milrinoneを虚血直後及び虚血後2090分に投与し、各血行動態、再灌流後の心収縮力の回復率、再灌流性不整脈の出現率をコントロール群と比較検討した。虚血直後投与では心筋スタニングからの回復を改善することが明らかとなった。しかし、虚血後2090分の投与では改善は認められなかった。このことから、PDE阻害薬milrinoneは心筋スタニングに対して保護作用があり、その保護作用は心筋への直接作用ではなく、薬理学的ポストコンディショニング効果であることが証明された。2.カルシウム感受性増強作用薬revosimendanを虚血直後及び虚血後2090分に投与し、各血行動態、再灌流後の心収縮力の回復率、再灌流性不整脈の出現率をコントロール群と比較検討した。虚血直後投与では心筋スタニングからの回復の改善を認めなかった。しかし、虚血後2090分の投与では回復の改善を認めた。このことから、カルシウム感受性増強作用薬revosimendanは直接作用で心筋スタニングからの回復を改善することが証明された。麻酔したブタを用いて、気管切開を行い人工呼吸器牽装着し、胸骨を切開し心臓を露出し、頚動脈-左前下行枝バイパスを作製した。このモデルを用いて、強心薬PDE阻害薬milrinoneの心筋虚血後の投与時間がスタン心筋の回復に与える影響について検討した。さらに、p38MAPK阻害薬のSB203580を用い、milrinoneのスタン心筋からの回復を改善させる機序について検討した。Milrinoneは臨床使用量を中心静脈から全身投与した。1.PDE阻害薬Milrinoneを虚血直後及び虚血後2090分に投与し、各血行動態、再灌流後の心収縮力の回復率、再灌流性不整脈の出現率をコントロール群と比較検討した。このことから、PDE阻害薬Milrinoneは心筋スタニングに対して保護作用があり、その保護作用は心筋への直接作用ではなく、薬理学的ポストコンディショニング効果であることが証明された。2.PDE阻害i薬Milrinoneを虚血直後に投与した群、Milrinoneとp38MAPK阻害薬であるSB203580を投与した群、コントロール群で各血行動態、再灌流後の心収縮力の回復率、再灌流性不整脈の出現率を比較検討した。PDE阻害薬milrinoneのみを投与した群では心筋スタニングからの回復の改善効果が認められたが、MilrinoneとSB203580を投与した群では回復の改善効果は認められなかった。Milrinoneによる心筋スタニングに対する保護作用はp38MAPKを介することが示唆された。麻酔したブタを用いて、頚動脈ー左前下行枝バイパスを作製した。

バイパス回路を12分間遮断し90分間解除することによって左前下行枝灌流領域を虚血再灌流させる心筋虚血再灌流モデル(心筋スタニングモデル)を作成した。虚血再灌流部位に一対の超音波クリスタルを植え込み局所心筋短縮率(%SS)測定し、心筋収縮力の指標とした。このモデルを用いて、強心薬PDE阻害薬milrinoneとカルシウム感受性増強作用薬revosimendanを心筋虚血直後または20分後から投与を行いスタン心筋の回復に与える影響について検討した。1.milrinoneは虚血再灌流直後から投与した群では心筋スタニングからの回復を改善することが明らかとなった。この改善効果はp38MAPK阻害薬であるSB203580を投与することで消失した。また、虚血再灌流後2090分投与群では改善が見られなかった。以上より、milrinoneは心筋スタニングに対して保護作用があり、その保護作用は心筋への直接作用ではなく、薬理学的ポストコンディショニング効果であることが証明された。2.revosimendanは虚血再灌流後2090分に投与した群では心筋スタニングからの改善を認めたが、虚血再灌流直後投与では心筋スタニングからの回復の改善を認めなかった。このことからrevosimendanの心筋スタニングからの回復改善作用は直接作用であることが証明された。以上より、スタン心筋の心収縮力の回復を目的とする場合、虚血再灌流直後には薬理学的ポストコンディショニング効果が期待できるPDE阻害薬milrinoneが効果的で、時間が経過した場合はカルシウム感受性増強作用薬revosimendanが有効であることが証明された。この成果は論文Scand Cardiovasc J. 2013; 47:50-57に掲載された。当初のほぼ予定通りに実験を行い、並行して論文作成もおこなっている。24年度が最終年度であるため、記入しない。当面は、計画通りに実験を行う。さらに論文を作成するうえで、追加実験が必要になれば実験を行う。
マウスES細胞由来肝細胞の新規分化誘導法の確立および細胞移植における有用性の検討

本研究の目的はin vitroでES細胞から肝細胞を分化誘導し、これを細胞移植医療に利用することで難治性肝疾患に対する新たな治療方法を確立することである。このため、本年度は(1)遺伝子改変マウスES細胞株の作成及びマウスES細胞由来内胚葉系細胞の分離法の確立と(2)その細胞の成熟肝細胞へのin vitro分化誘導法の確立を目指して研究を行った。具体的には、マウスalpha-fetoprotein(AFP)の転写調節領域をクローニングした後に、Hygromycin耐性遺伝子とEnhanced Green Fluorescent Protein(EGFP)遺伝子を持つプラスミド(pHyg-EGFP)に組み替えて遺伝子改変プラスミドベクターを作製した。次いでこのプラスミドベクターがgenomic integrationしたマウスES細胞をneomycin耐性という特性を用いて分離獲得し、ES細胞由来AFP遺伝子発現細胞を緑色蛍光発現細胞として認識できることを確認した。作製したトランスジェニックES細胞は分化誘導条件の至適化を行い、さらに蛍光励起セルソーターを用いてEGFP発現細胞を単離することで、EGFP発現(すなわちAFP発現)未分化内胚葉細胞の単離方法を確立した。次に、これまで我々が確立したマウス胎仔肝前駆細胞の成熟肝細胞への分化誘導法を利用することで、単離したマウスES細胞由来内胚葉系細胞から成熟肝細胞への分化誘導を、アンモニア代謝能、アルブミン合成能、グリコーゲン蓄積などの各肝細胞機能を用いて検討した。以上の結果により、マウスES細胞由来内胚葉系細胞の分離法と成熟肝細胞へのin vitro分化誘導法を確立し、論文掲載・発表を行った。次年度以降は、本年度に得られたマウスES細胞由来内胚葉系細胞の致死的肝障害モデルマウスへの細胞移植を用いて、この細胞の疾患モデルにおける有用性を検討する予定であり、現在実験モデルの作成を行っている。
不動点定理とコボルディズム

川久保は、任意のコンパクト・リー群Gに対して、G-sコボルダントな二つのG多様体であって、G同相にはならないような例が常に構成されることを、不動点定理を用いて示した。この結果、変換群のカテゴリーの多様体の分類問題は、変換群無しのカテゴリーのそれとは本質的に異なる様相を呈することが判明した。長崎は、有限群Gのホモトピー表現の線型性を調べるために導入されたLH群についてその計算を実行し、応用としてすべてのホモトピー表現が線型となる有限群を完全に決定した。村上は、結び目の位相的不変量としてよく知られている多変数アレクサンダー多項式を、統計力学的に定義することに成功し、これを用いて多変数アレクサンダー多項式を定める公理系で局所的条件のみからなるものを構成した。村上は、また、一般線型群の量子化として得られる量子群の混合テンソル表現の中心化環の生成元と基本関係式を求め、すべての既約表現を構成した。こうして得られる多元環は、岩堀・ヘッケ環の一般化になっている。村上は、この一般化されたヘッケ環を用いて、空間グラフの埋め込み不変量である山田多項式の一般化にも成功した。村上は、さらに、コントセビッチの重複積分によるダングルの不変量の研究も行い、結び目、絡み目、タングルのコントセビッチ積分の組み合わせ的記述を与えた。1.コンパクト・リー群Gに対して,G-sコボルダントなG多様体はG同相であろうと予想されていたが,一般に任意のGに対してG同相にはならないことが,不動点定理を用いて示された。(川久保)2.コンパクト極値的ケーラー多様体のモジュライ空間が,適当な無限次元版のモーメント写像の導入によりMarsden-Weinstein商空間としてとらえられることを示した。(藤木)3.Gorenstein特異点をもつdelPezzo曲面から特異点を取り去った開集合の基本群はアーベル有限群しか現れないことを示した.(宮西)4.ウェイトつきコンパクトリーマン多様体からなる集合にそれらの熱核を用いて,スペクトル距離を導入して,全有界であるための幾何的条件を求め,固有値・固有関数の連続性,完備化の問題等について考察した。(加須栄)5.結び目や,空間へのグラフの埋め込みに関する不変量を,組紐やタングルの表現論の立場から研究し,これらの不変量に対し,Kontsevichの反復積分の方法を用いて,数論への応用を得た。(村上)6.バーンサイド環のピカール群の商群であるLH群を計算することにより,線型な次元関数を持つすべてのGホモトピー表現が線型のGホモトピー型をもつ有限群Gを完全に決定した。(長崎)(1)Gを任意のコンパクト・リー群とするとき,G-sコボルダントな二つのG多様体であって,G同相にはならないような例が常に存在することを示した。この結果,変換群のカテゴリーの多様体の分類問題は,変換群無しのカテゴリーと本質的に異なる様相を呈することが分った。(2)Lofschety環に誘導準同型,制限準同型を導入し,これらに関して,Mackey性質,Frobenius性質を示した。その結果,応用として,「コンパクト・リー群Gとその部分群Hに関して,HのGにおける正規化群が無限群ならば,誘導準同型Ind^G_H:L(H)→L(G)はゼロ準同型である」ということが導かれた。(3)有限群Gのホモトピー表現の線型性を調べるために導入されたLH群についてその計算を実行し、応用としてすべてのホモトピー表現が線型となる有限群を完全に決定した。
植物は温暖化から逃れられるのか：標高方向の種子散布による評価

本研究では、結実期によって動物散布植物の垂直散布の方向(種子が低標高に散布されるか、あるいは高標高に散布されるか)が決定されるという仮説の検証を課題の最終目的としている。そのため、温帯で代表的な動物散布システムを用いて、春夏・秋冬結実植物の垂直散布の比較評価を計画している。さらに、文献を利用して植物の垂直分布の時系列変化と垂直散布との対応関係を評価することで、垂直散布が実際の植物の分布変化を駆動しているかまでを明らかにする予定である。今年度は、果肉を動物に提供する代わりに種子を散布してもらう周食散布植物を主な研究対象とし、結実期と垂直散布の方向の関係を調査した。具体的には、結実時期の異なるカスミザクラ(初夏結実)、ウワミズザクラ(晩夏から初秋結実)、サルナシ(秋結実)を対象樹種として、鳥類と哺乳類の散布種子を糞から回収した。このうちサルナシの哺乳類散布種子について酸素同位体比を測定し、種子の垂直散布距離を求めた。その結果、サルナシの種子は全ての種子散布者において低標高に散布されていることが明らかになった(ツキノワグマ平均-346m、ニホンザル-36m、タヌキ-48m、ホンドテン-227m)。この結果は既に研究代表者らが発表しているカスミザクラの高標高への種子散布とは対照的であり、それぞれの植物の結実期における植物フェノロジー(春夏には山麓から山頂方向に開葉や結実が進み、秋冬には山頂から山麓方向に落葉や結実が進む)が動物の移動を介して影響していると考えられた。種子を動物が食べ忘れることで種子が散布される貯食散布植物については、対象植物のハイマツとブナが十分結実せず、動物の散布種子は回収できなかった。また、垂直散布と近年の植物の垂直分布変化の関係をメタ解析で評価するため、植物の垂直分布の時系列変化を調べた論文を収集した。初年度の計画について、周食散布植物のサンプリングと垂直散布距離の推定は順調に進めることができた。さらに、周食散布植物の哺乳類散布において、結実期によって垂直散布の方向が決定されるという仮説を支持する結果を得ることができた。また文献収集を予定通り行った。しかし、貯食散布植物については種子が十分に結実しなかったため研究を進めることができなかった。今後は周食散布植物については、仮説の一般性を確かめるため山地間で垂直散布の比較を行う。またカスミザクラの結実とサルナシの結実の中間の時期に結実するウワミズザクラの垂直散布を評価する。貯食散布植物については今後3年間で豊作の年に当たった際に集中して調査を行う。また、メタ解析のために植物の垂直分布の時系列変化を調べた論文の収集を継続する。

直江将司、花咲かクマさん温暖化から野生のサクラを守る、季刊森林総研、37巻、2017年、1011頁直江将司、陀安一郎、酸素安定同位体を用いた標高方向の種子散布評価、同位体環境学シンポジウム、2017年
AFMによる単原子質量計測と原子同定

(1)微小カンチレバーの作製を行った.リソグラフィーによりカンチレバーの突出方向と突出量を規定した移動機構を設け,それにより,カンチレバーが端面から所定の量突出するマイクロ加工技術を確立した.(2)グラフェンシートを用いたカンチレバーの実現.グラファイトの塊から原子数層分のグラフェンシートを取り出し,カンチレバー状に成形した.このシートの膜振動特性を光励振機能を有するヘテロダインレーザドップラー計で計測し,計算結果との対応を調べた.微小かつコンプライアントなカンチレバーとしての可能性を調べた.(3)シリコン(111)面を急冷し,様々なドメインを作製し,STM, AFMで観察した.その結果,C2x8面は,酸素の暴露に対して酸化されにくいことを明らかにした.酸化によるQ値の低下が少ない面であることが期待されるため,その効果を確認している.(4)原子オーダの質量分解能の確認に先立ち,AFMによる単原子の垂直,水平方向マニピュレーションを行った.引力領域,斥力領域を用いたマニピュレーションが比較的簡単に実現できることを確認した.(5)質量検出分解能の向上のためには,周波数ノイズの少ない振動子の実現と,計測系の低ノイズ化を平行して進める必要がある.今年度は,レーザ,回路,光学系,の見直しを行い,計測に起因するノイズの低減を行った.その結果,AFMの原子像の質を各段に向上させた.1)原子オーダの質量検出分解能を達成するために,微小なカンチレバーを高いQ値で作製する方法を検討し,シリコン・シリコンボンディングを用いる方法を実現した.その際,カンチレバー移動機構をフォトリソグラフィーによって配置することにより,所定の量カンチレバーを端部から突出させることに成功した.2)また,原子質量分解能の検証のための予備実験として,ゲルマニューム原子のクラスターをSTM探針でマニピュレーションする実験の準備を行った.初期過程において,ゲルマニューム原子の吸着する部位がいままで論文で報告されているものと若干異なることを見出した.また,急冷したシリコン111表面の様々な結晶ドメインをSTMおよびAFMで観察し,ドメインによって反応性の異なることを確認した.3)振動子の振動検出を行うためのヘテロダインレーザドップラー計の低ノイズ化を図り,2MHz程度で0.5fm・^<Hz-1/2>のノイズ等価振幅を達成した.4)振動子を用いた高周波での力の場の計測の有効性を示す目的で,GaAs試料のAFM観察の準備を行った.5)低温超高真空下での計測に向けて,ナノカンチレバーを用いることのできるAFM・質量検出装置を整備した.今後,STMや,従来のAFMでは明らかにされていない表面構造の解析が可能であること,振動子が原子オーダの質量分解能を有すること,新しいカンチレバーの製法により優れたナノカンチレバーの特性が得られることを検証する.(1)微小カンチレバーの作製を行った.リソグラフィーによりカンチレバーの突出方向と突出量を規定した移動機構を設け,それにより,カンチレバーが端面から所定の量突出するマイクロ加工技術を確立した.(2)グラフェンシートを用いたカンチレバーの実現.グラファイトの塊から原子数層分のグラフェンシートを取り出し,カンチレバー状に成形した.このシートの膜振動特性を光励振機能を有するヘテロダインレーザドップラー計で計測し,計算結果との対応を調べた.微小かつコンプライアントなカンチレバーとしての可能性を調べた.(3)シリコン(111)面を急冷し,様々なドメインを作製し,STM, AFMで観察した.その結果,C2x8面は,酸素の暴露に対して酸化されにくいことを明らかにした.酸化によるQ値の低下が少ない面であることが期待されるため,その効果を確認している.(4)原子オーダの質量分解能の確認に先立ち,AFMによる単原子の垂直,水平方向マニピュレーションを行った.引力領域,斥力領域を用いたマニピュレーションが比較的簡単に実現できることを確認した.(5)質量検出分解能の向上のためには,周波数ノイズの少ない振動子の実現と,計測系の低ノイズ化を平行して進める必要がある.今年度は,レーザ,回路,光学系,の見直しを行い,計測に起因するノイズの低減を行った.その結果,AFMの原子像の質を各段に向上させた.
幹細胞をベクターとするグリオーマ遺伝子治療の臨床応用への研究

ラット骨髄から採取した間葉系幹細胞(MSC)をベクターとする単純ヘルペスチミジンキナーゼ(HSVtk)/ガンシクロビル(GCV)自殺遺伝子療法の効果を検討した。HSVtk遺伝子を導入したMSC(MSCtk)とラットC6グリオーマ細胞の間には強力なバイスタンダー効果が確認された。ラット脳内腫瘍モデルおよび髄液播種モデルに対し、MSCtk細胞の腫瘍内または髄腔内投与とGCVの腹腔内投与により有意な腫瘍増殖の抑制と担癌ラットの生存期間の延長が見られた。以上よりMSCtk細胞を用いた遺伝子治療の有用性が示された。Herpes simplex virus-thymidine kinase遺伝子を導入した神経幹細胞(TK神経幹細胞)の腫瘍内投与とprodrugであるganciclovirの全身投与による「TK神経幹細胞療法」を用いてSprague-Dawley系ラット脳内に生着したC6グリオーマ腫瘍を治癒させることができることを示してきた。このとき、TK神経幹細胞と腫瘍細胞の間に生じるbystander効果とTK神経幹細胞の腫瘍追跡能力が重要な因子となるが、これまでTK神経幹細胞におけるこれらの因子について検討してきた。本研究では採取が難しいために臨床応用が困難と考えられる神経幹細胞の利用に代えて患者の骨髄から比較的容易に採取できる間葉系幹細胞を用いることの妥当性について検討を加えている(TK間葉系幹細胞療法)。現在までの研究では間葉系幹細胞も神経幹細胞同等の腫瘍追跡能力があることが確認された。Bystander効果ではin vitroにおいてラットから採取したTK間葉系幹細胞とラットグリオーマ細胞の間では強力なbystander効果が認められている。現在in vivoでのbystander効果を確認中であるが、preliminaryの結果ではTK神経幹細胞療法に準ずる効果が認められている。さらにラットのTK間葉系幹細胞をヒトグリオーマ細胞株の間においてもbystander効果が認められる傾向があり、種に非特異的な現象であることを示唆している。もし種の特異性がないとすれば、ラットの細胞を用いたヒトグリオーマの治療なども可能かもしれない。今後さらにTK間葉系幹細胞のcharacterについて検討し、最適な細胞種類、投与細胞数、細胞投与からganciclovirの全身投与までのintervalなどを解明してゆく予定である。Herpes simplex virus-thymidine kinase遺伝子を導入した神経幹細胞(TK神経幹細胞)の腫瘍内投与とprodrugであるganciclovir(GCV)の全身投与による「TK神経幹細胞療法」を用いて実験的ラット脳腫瘍の治療が可能である。本研究では成人ヒトからは採取が容易でなく,また増殖能も限られている神経幹細胞を,成人骨髄より比較的容易に採取できる間葉系幹細胞(TK間葉系幹細胞)により代替することが可能かどうかを検証している。TK遺伝子治療においてはTK細胞と腫瘍細胞の間に生じるbystander効果が鍵になるが,このbystander効果に関しては,TK間葉系幹細胞はTK神経幹細胞と同等の能力がある。また神経幹細胞療法の特徴であるTK細胞による腫瘍追跡能力に関しても,間葉系幹細胞が十分な能力をもつことがわかった。今回,ヒト由来の間葉系幹細胞にTK遺伝子を導入した細胞を確立し,Cell line化されたヒトグリオーマ細胞(A-172とT98G)との間のin vivo bystander効果をヌードマウスにおけるco-implantation実験にて検証した。いずれのグリオーマ細胞ともGCV投与によりbystander効果を介して腫瘍細胞は生着せず,動物は長期生存した。この効果はラットグリオーマ細胞にたいしてもある程度有効であり,これまでのin vitro実験で示されたようにこのbystander効果は種に非特異的な現象である可能性が示唆された。種に非特異的な現象である可能性が示唆された。現在in vitro co-culturestudyにおいてGCVの投与のタイミングを検討している。腫瘍細胞とTK細胞との混合と同時または混合よりすこし前にGCVを投与すると最も効果が強いことがわがうているが,腫瘍細胞の増殖能が高く両者の比率が変化するため,さらなる検討が必要である。Herpes simplex virus-thymidine kinase遺伝子を導入した神経幹細胞(TK神経幹細胞)の腫瘍内投与とprodrugであるganciclovir(GCV)の全身投与による「TK神経幹細胞療法」を用いてラットグリオーマの治療が可能である。この治療戦略ではTK細胞の周辺にある腫瘍細胞を「バイスタンダー効果」により殺すため、このバイスタンダー効果の強さが治療効果を決める。またグリオーマが脳内を浸潤性に広がる性質をもつため、腫瘍細胞を追跡する能力も重要である。本研究では臨床上、採取が困難でまた増殖能も限られている神経幹細胞を、骨髄より比較的容易に採取できる間葉系幹細胞(TK間葉系幹細胞)により代替することが可能かどうかを検証している。現在までにTK間葉系幹細胞にもTK神経幹細胞と同様のバイスタンダー効果および腫瘍追跡能があることが判明している。

今回、ラットグリオーマモデルを用いて、「TK間葉系幹細胞療法」を検証したところ、明らかな抗腫瘍効果があることが示された。また、グリオーマの髄液播種モデルにおいてもTK間葉系幹細胞の髄腔内投与とGCVの全身投与による「TK間葉系幹細胞療法」が抗腫瘍効果を発揮し、生存期間を有意に延ばすことがわかった。また「TK間葉系幹細胞療法」施行後、長期生存したラットの脳を用い、バイスタンダー効果により脳実質の明らかな障害が起こらないことを見出している。今後、臨床プロトコルの作成のために安全性、有効性を含む基礎データを蓄積してゆく予定である。
形態論における語彙化の概念についての研究

本研究の目的は、語と句の区別について考察することにより「語彙化」(lexicalization)の概念を精緻化することである。そのために、本研究では主として2つの構造を取り上げた。一つは複合名詞の非主要部として生起する「形容詞-名詞」形である(例:英語のblackboard eraser, smallcar driver,日本語の「黒板消し」)。英語、オランダ語、日本語、中国語を例に、後者2つの言語では、「形容詞-名詞」形はすべて意味が多少なりとも不透明で語彙化されているが、前者2つの言語においては「形容詞-名詞」形は語彙化されているもの(例:上記のblackboard eraser)ばかりではなく意味が透明で語彙化されていないもの(例:上記のsmall car driver)も可能であることを指摘した。このsmall car driverのような複合語はしばしば句を内部に含む「句複合語」(phrasal compound)と見なされてきた。しかしながら、このような複合語の「形容詞-名詞」形は形態的緊密性(lexical integrity)の原理に従うので句ではあり得ないということを指摘した上で、この形はKageyama2001の提案するWord Plusの範疇に属する表現であると主張した。つまりこの範疇は語つまりX^0より大きいが、しかし形態範疇であり統語範疇ではない。本研究で扱ったもう一つの表現は名詞の前に生起する以下のような表現である:after-the-party mess, clear-the-air statement, middle-of-the-road figure。このような表現は形が固定しており語の形態的緊密性の原理に従うなどの理由で、語つまりX^0として再分析された句、つまり語彙化された句(lexicalized phrase)であると主張した。さらに上記のような表現は、脱範疇化(decategorization)(例:after-party mess, middle-of-road figure)やtheとaの生起などの理由により、イデイオム(idiom)としての性質をもつということを提案した。『言語研究入門--生成文法を学ぶ人のために』で私の執筆した「第7章形態論2」では、語彙化に関して屈折形態論と派生形態論の相違を考察した。屈折形態論では、例えば規則動詞の過去形を生成するには-edというデフォルトの屈折接辞を動詞の基体に付加する規則が適用され、この規則はきわめて生産的である。一方、派生形態論においては、日本語の「-さ」はきわめて生産的であり形容詞に付加され常に「性質・状態・程度」を意味するデフォルト接辞であるが、それに対して「-み」のついた派生語は「性質・状態・程度」の意味から多少なりとも逸脱していて意味が語彙化されているものがかなりの数存在する(例:「楽しみ」「深み」)。他に、「-さ」と「-み」の違いとほぼ並行的に扱うことのできると考えられる接尾辞としては、英語の-nessと-ityがある。したがって、派生形態論においては、屈折形態論の場合と同様、デフォルト接辞は存在するが、しかしデフォルトではない接辞に比べると数はずっと少なく例外的である、と結論されよう。他に、現在"Some Remarks on Lexicalized Phrases"というタイトルで、句の語彙化についてのペーパーを準備中である。語彙化された句(の一部)(例えばafter the party(mess), cost of living(increases))の存在は、以前から語彙部門と統語部門のインターフェースに関して問題を投げかけてきた。

上記のペーパーでは、語彙化された句は語彙部門で生成されるのではなく、統語部門で生成される様々な形の句のうち比較的長さの短い一定の形をした句があらかじめ語彙部門にリストされており、いわば句の形をしたいくつかのテンプレートがあらかじめ語彙部門に用意されていて、それらのテンプレートを利用して語彙化された句が形成されると考えるべきである、と上記の論文では結論づけている。今年度は、形態論における語彙化の概念について2つの研究を中心に行ったが、2つは共に語(word)と句(phrase)の区別に焦点を当てたものといえよう。1つは昨年度から今年度にかけて行ったもので、語彙化された句(例:after the party(mess),connect the dots(puzzle))の特徴を明らかにした。本研究者は以前から語彙化された句(lexicalized phrase)に関心をもっており、語彙化された句は語として再分析されたものであるという提案をすでにShimamura(1986)その他で行っているが、今回の研究でこのことをさらに精緻化し、また新たに3つの証拠を挙げて、語彙化された句(の少なくとも一部)はイディオム(idiom)と見なすべきであるという結論を得た。この研究は投稿の準備をすすめている。もう一つの研究は、複合名詞の内部に生起する「形容詞+名詞」の形(例:[small car]driver)の語と句の区別に関するもので、すでにShimamura(2001)で一応の結論を見たが、本研究では、英語と日本語に加えて中国語とオランダ語にも注目して、より一般性の高い結論を導くことができた。つまり、語彙化が進んでいないため語と句の間の中間的な性質をもつ「形容詞+名詞」の形は、Kageyama(2001)で提案されているWord Plusの形態範疇に属するということを主張し、さらに、英語やオランダ語のようにWord Plusが複合名詞の内部に生起するのを許す言語と、日本語と中国語のようにそれを許さない言語とがあるということを指摘した。この論文は平成15年中に出版予定であり、さらに詳しく綿密に検討したものを、平成15年7月にチェコで行われる国際言語学者会議で発表することになっている。
医用衝撃波観測用可変スペクトル形デュアルフラッシュX線システムの開発と応用

水中衝撃波発生装置は結石破砕等に応用され、画期的な成果をあげている。しかし生体内での衝撃波現象は詳しく調べることは難しい。体外衝撃波結石破砕に的を絞れば、衝撃波集束後に発生するキャビテーションバブルの挙動が問題になり、これを可視化できる高速度X線装置が必要となった。本研究では、まず数種の高電圧パルサを試作し、X線管を接続し、X線特性を測定した。次に高電圧パルサと二台のX線管を組合せ、二種のデュアルフラッシュX線装置を試作した。これらの装置では二方向から同時あるいは1μs以上の時間間隔で撮影できるほか、同時照射の場合でもX線の最大フォトンエネルギーを必要に応じて変えることができる。プラズマX線源の生成は、デュアルフラッシュX線装置におけるX線発生法としては有用である。フラッシュX線はコンデンサに蓄積した静電エネルギーを変換することにより得られる。変換効率はプラズマの生成により一桁程高まるばかりではなく、制動放射と比較して特性X線強度が著しく増加する。フラッシュX線撮影にはコンピュータラジオグラフィー(CR)システムを採用した。このような特殊撮影では、撮影前、CR、システムによる画像を予測することが大切である。構築したX線画像シミュレーションシステムでは、特性線も含んだX線のスペクトル分布が計算される。次にパターン化された被写体とその寸法を入力することにより、X線画像をCRT上に現わす。CRシステムによる画像をイメージリーダーで取り込み、被写体の厚みも計算できる。水中衝撃波現象のX線による可視化を行うために、本研究では数種の衝撃波発生装置を試作した。これらは微小爆発、電極放電、および電磁方式に分けられる。水中におけるバブルクラウドの成長と消滅の過程は光速度カメラを用いて撮影できるが、不透明な生体中では不可能である。実験では、人体の軟組織とほぼ等価な不透明疑似生体を採用し、水中での場合とは異なるパターンのキャビテーションバブルクラウドの遅延撮影に世界で初めて成功した。平成5年度科研費補助金交付申請書にある研究計画・方法に基づいて機械器具備品および消耗品を購入し、予定通りの研究成果をあげることができた。さらに平成6年度に予定した研究の準備を進めているところである。研究成果を以下に箇条書にする。1)環状の表面放電式フェライト陰極、棒状のタングステン陽極、およびアクリル製のX線管体を有する冷陰極の二極フラッシュX線管2本を試作した。陰極より発生する電子流を陽極に加速・集束し、、パルス幅が100ns程度で安定なフラッシュX線を発生させることができた。2)2つの電圧出力端子を有する極性反転式パルス発生装置と1)のX線管2本を、5.0mの同軸ケーブル2本を用いて接続し、同時照射デュアルフラッシュX線装置を試作した。この装置より出力するフラッシュX線のパルス幅はやはり100ns程度で、陽極と陰極の幾何学的位置関係(陽陰極間距離)を一定に保つことにより最大フォトンエネルギーが等しいフラッシュX線を発生させることができた。陽陰極間距離を変化させた場合には異なるフォトンエネルギーのX線が発生した。3)装置の管電流、管電圧、X線出力波形、X線出力の時間積分値(絶対値)等を精密に測定し、X線強度、パルス幅、および線質(平均的なスペクトル分布)の調整法について検討した。4)2)と同様の高電圧パルス発生装置を試作し、計2台の発生装置と2本のフラッシュX線管、および2チャンネルの遅延パルス発生装置とを組合せ、連続照射が可能で、しかもX線スペクトルが可変のデュアルフラッシュX線装置を試作した。

3)と同様にこの装置のX線特性を測定した。5)2)の装置を用いて、水中衝撃波対外砕石時に発生するキャビテーションバブルクラウドの遅延撮影に世界で初めて成功した。平成6年度科研費補助金交付申請書にある研究計画・方法に基づいて機械器具備品および消耗品を購入し、予定通りの研究成果をあげることができた。さらに平成7年度に予定した研究の準備を進めているところである。研究成果を以下に箇条書にする。1制動放射スペクトル計算システムの構築★平成5年度に試作したデュアルフラッシュX線装置AおよびB形の管電圧と管電流をデジタルストレージスコープとパーソナルコンピュータを用いて取り込み、クラマ-スの式に基ずいて制動放射スペクトルを計算した。次にバーチの式に基ずいて特性X線の強度を算出し、制動放射の強度に加えた。2 X線画像シミュレーションシステムの構築★1で計算したスペクトルによるX線画像(グレイレベル)をCRT上に現わした。このシステムではパターン化された被写体の形状および厚みを任意に設定することができ、撮影条件の決定には抜群の威力を発揮した。またX線画像をイメージスキャナーにより取り込み被写体の平均的な厚みを計算することもできた。3水中衝撃波の観測★水中衝撃波の発生源、集束部を中心に撮影した。たとえばアジ化銀のマイクロイクスプロ-ジョンにより発生するバブルクラウドとその周囲の密度増加、あるいは集束部に発生するキャビテーションバブルクラウドの撮影に成功した。4二重陽極プラズマX線管の試作★針状で二重構造の陽極(対陰極)を一対試作し、前述の2本のX線管陽極部に取り付けた。二重構造のプラズマX線源を確認し、外部陽極から出力する特性線の強度増加を湾曲単結晶を用いたスペクトル測定により確認した。5デュアル装置C形の試作★4のX線管2本とA、B形装置で使用した高電圧パルサを組み合わせてデュアルフラッシュX線装置C形を試作した。本研究では、まず試作したデュアルフラッシュX線装置のX線特性を測定し、設計通りの性能を確認した。これらの装置では二方向から同時あるいは1μs以上の時間間隔で撮影できるほか、同時照射の場合でもX線の最大フォトンエネルギーを必要におおじて変えることができる。プラズマX線源の生成は、デュアルフラッシュX線装置におけるX線発生法としては有用である。フラッシュX線はコンデンサに蓄積した静電エネルギーを変換することにより得られる。変換効率はプラズマの生成により一桁程高まるばかりではなく、制動放射と比較して特性X線強度が著しく増加する。特性線のフォトンエネルギーはターゲット材により決定されるが、合金あるいは複数個ターゲットを組合せることにより、特性線強度がさらに増加した。フラッシュX線撮影にはコンピュータラジオグラフィー(CR)システムを採用した。このような特殊撮影では、撮影前、CRシステムによる画像を予想することが大切である。