hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超弾性を有する曲がり多重穿刺針及びその制御に関する研究

穿刺は難度,危険性,頻度,処置を行う場所などの点で多岐に渡る.肝穿刺や鎖骨下静脈穿刺といった手技は,目標が小さく(数ミリから10ミリ程度)体表から離れており直接は見えない上に周囲に重要臓器が存在するといった点で難度も危険性も高い手技である.本研究対象とする肝穿刺は一般的に,肝臓腫瘍診断のために組織を採取したり,閉塞性黄疸に対して肝臓内にカテーテルを挿入するために行われる.合併症は出血,胆汁漏,気胸,消化管穿孔など,重大な事態になることもあり,約67%の合併症を認めている。肝穿刺は頻度の高い手技であり,かつ医師の熟練を要する難度の高い手技である.この穿刺行為を機械制御技術により安全に,そして正確に行えるようになれば,患者にとっても医師にとっても恩恵である.曲がり多重針は研究代表者らにより考案された穿刺デバイスであり,直針の外針と曲がり針の内針からなる.内針の曲がり部が外針の中に完全に入っているときはほぼまっすぐとなるが,内針を押し出すことによって先端の曲がり状態を変化させることが出来る.これにより,実質内部においても穿刺誤差を補正することが出来るという利点をもつ.本年度は,(1)上記曲がり針デバイスを用いた穿刺システムを用いて豚肉および豚肝臓におけるピンポイント(3次元的な点)への超音波画像を用いた穿刺に成功した.(2)振動穿刺についても検討し,振動周波数,振動巾等の最適値を求めた.(3)動物実験へ向けての準備が整った.穿刺は難度,危険性,頻度,処置を行う場所などの点で多岐に渡る.肝穿刺や鎖骨下静脈穿刺といった手技は,目標が小さく(数ミリから10ミリ程度)体表から離れており直接は見えない上に周囲に重要臓器が存在するといった点で難度も危険性も高い手技である.本研究対象とする肝穿刺は一般的に,肝臓腫瘍診断のために組織を採取したり,閉塞性黄疸に対して肝臓内にカテーテルを挿入するために行われる.合併症は出血,胆汁漏,気胸,消化管穿孔など,重大な事態になることもあり,約67%の合併症を認めている。肝穿刺は頻度の高い手技であり,かつ医師の熟練を要する難度の高い手技である.この穿刺行為を機械制御技術により安全に,そして正確に行えるようになれば,患者にとっても医師にとっても恩恵である.曲がり多重針は研究代表者らにより考案された穿刺デバイスであり,直針の外針と曲がり針の内針からなる.内針の曲がり部が外針の中に完全に入っているときはほぼまっすぐとなるが,内針を押し出すことによって先端の曲がり状態を変化させることが出来る.これにより,実質内部においても穿刺誤差を補正することが出来るという利点をもつ.本年度は,上記曲がり針デバイスを用いた穿刺システムを用いて豚肉および豚肝臓におけるピンポイント(3次元的な点)への穿刺を成功させるための針材質,画像処理アルゴリズム,超音波プローブの制御,穿刺軌道計画法に関して検討した.穿刺は難度,危険性,頻度,処置を行う場所などの点で多岐に渡る.肝穿刺や鎖骨下静脈穿刺といった手技は,目標が小さく(数ミリから10ミリ程度)体表から離れており直接は見えない上に周囲に重要臓器が存在するといった点で難度も危険性も高い手技である.本研究対象とする肝穿刺は一般的に,肝臓腫瘍診断のために組織を採取したり,閉塞性黄疸に対して肝臓内にカテーテルを挿入するために行われる.合併症は出血,胆汁漏,気胸,消化管穿孔など,重大な事態になることもあり,約67%の合併症を認めている。肝穿刺は頻度の高い手技であり,かつ医師の熟練を要する難度の高い手技である.この穿刺行為を機械制御技術により安全に,そして正確に行えるようになれば,患者にとっても医師にとっても恩恵である.曲がり多重針は研究代表者らにより考案された穿刺デバイスであり,直針の外針と曲がり針の内針からなる.内針の曲がり部が外針の中に完全に入っているときはほぼまっすぐとなるが,内針を押し出すことによって先端の曲がり状態を変化させることが出来る.これにより,実質内部においても穿刺誤差を補正することが出来るという利点をもつ.本年度は,(1)上記曲がり針デバイスを用いた穿刺システムを用いて豚肉および豚肝臓におけるピンポイント(3次元的な点)への超音波画像を用いた穿刺に成功した.(2)振動穿刺についても検討し,振動周波数,振動巾等の最適値を求めた.(3)動物実験へ向けての準備が整った.
亀裂に注目した構造物および地盤の診断のための解析

農業用ダムにおける課題解決を背景として,亀裂に注目した有限要素解析を実施し,特に模型実験をモデルとする解析の結果から,直接せん断のメカニズムに対する解釈を得た.また,ダム堤体の地震時挙動の解析を進め,基礎的知見を得た.上記過程では同時に,三軸試験を中心とする実験的検討を並行し,ダム・ため池遮水材の強度特性,不連続性岩盤の強度特性,ならびにコンクリート接合面の強度特性に関する成果が得られた.地震時の損傷や長期供用後の劣化によるダムや水路トンネルといった構造物の安全性低下が懸念される際の診断では、すべてのケースでまず亀裂に注目する。現場における亀裂の存在は、構造の変形そのもの、さらにはそれを引き起こした力の作用を知るための重要な手掛かりである。しかし、亀裂の解析というものは煩雑であるためにあまり発展・普及していないのが現状であり、問題を深く検討する際の解析において亀裂そのものの特性が扱われることはほとんどない。本研究では、構造物や地盤の状態を評価するための解析を、亀裂そのものに注目した手法で構成した上で、現場での診断に直接対応する解析手法を構築し、提案しようとしている。本課題では、1.損傷を亀裂の発生・進展として扱う構造物・地盤の有限要素応力解析;2.地震および材料劣化を想定した構造物の挙動解析;3.構造物・地盤の直接せん断を想定した模型実験;4.地震動および経年劣化による材料特性の変化を評価するための試験という4項目を柱として研究を進めている。これらの各項目について、本年度の実績は以下のようである。1.全期間を通しての検討の基礎となる、ひびわれ解析プログラムの開発ならびに試行計算を行った。後掲する項目3の模型実験結果を解析対象にしながら、計算による実現象の再現性を検証した。2.振動解析のためのプログラムの基礎骨格部分を作成し、試行計算を行うとともに、次年度以降における項目1との統合に向けての検討を進めた。3.岩盤の直接せん断の典型的ケースを再現する石膏模型実験を行い、結果を上記項目1の解析において参照した。4.土および砂利を対象とする三軸試験機制御機構を整備した。本年度は、装置の新規整備の後、砂利に対する実験を試行的に実施した。また、当初計画したこれら4項目以外に、水利施設の不具合に関する情報収集を行い、その情報に対する考察を整理した。1.損傷を亀裂の発生・進展として扱う構造物・地盤の有限要素応力解析:前年度に開発したひび割れ解析プログラムによる、岩盤のせん断を想定した解析を実施した。計画当初は当該年度から実構造物を対象とすることを予定したが、前年度に実施した試行計算結果を踏まえて再検討した上で、ここで比較対象として結果を得ておくべき条件を与えた仮想模型実験の解析を行った。すなわち、前年度には均質材料からなる石膏模型の破壊解析を実施したが、当該年度においては異種材料の接触面を含むケースに対する解析を実施した。これらの結果の比較は、ダムの設計における岩盤強度評価に貢献する知見を得ようとするものであり、次年度以降も同様の観点からの解析実施、結果整理を進めたい。また、上記プログラムで用いているひび割れ解析手法の振動解析への適用を検討し、新しいプログラムを開発するための定式化をすべて完了した。次年度においては、早期のプログラム完成の後、実ダムを対象とした地震時挙動解析を実施する予定であり、その解析から、昨今表面化したダムの耐震における問題に貢献する成果を得たい。2.地震および材料劣化を想定した構造物の挙動解析:地震を想定した解析については、前節に既述の通りである。経年変化による材料劣化を想定したモデルの検討として、関連する実験結果の整理を進めた。3.構造物・地盤の直接せん断を想定した模型実験:本項目については、上記第1節の解析条件変更によって当該年度の実施が不要となったため、実施しなかった。次年度以降、改めて条件を再検討・設定の上、実施を再開する。4.地震動および経年劣化による材料特性の変化を評価するための試験:不連続性岩盤から採取された岩石試料を入手したため、当該年度においてはその岩石試料に対する三軸試験を実施し、強度特性に対する考察を進めた。1.損傷を亀裂の発生・進展として扱う構造物・地盤の有限要素応力解析:前年度までに石膏模型の直接せん断の再現がある程度実現されたため、本年度においてはせん断面形成機構の解釈の整理に着手することとし、前年度までの計算結果をより詳細に整理し、吟味した。現時点までに、ここで解析対象としている石膏材料については、最終的に形成される巨視的せん断面に対して斜交に現れる局所的な亀裂の出現によって支持力が失われるケースが多く、そのような亀裂が複数、並行して現れた後は、亀裂間の未破壊部に一軸圧縮に近い状態が現れることが分かった。本課題の目的の一つである岩盤強度評価への貢献のためには、上記の亀裂出現時点における支持力低下機構の整理、解明に努めたい。2.地震および材料劣化を想定した構造物の挙動解析:国内の農業用ダム7基を対象として、上下流方向断面に対する地震時挙動解析を行った。本年度においては、有限要素法による固有値解析をはじめとする弾性解析によって、堤体の基本的特性に対する検討を行った上で、地震動を受けた際のひび割れ解析の試行計算を行った。次年度以降も継続して実施していく予定である。3.構造物・地盤の直接せん断を想定した模型実験:不連続面を有するコンクリート円柱供試体に対する三軸圧縮試験を実施し、測定強度を解析した。

その結果、主応力軸と弱面のなす角によって、弱面に沿うすべりが卓越して現れるケースと材料破壊が卓越して現れるケースがあり、弱面を有する場合の強度が理論通りに解析されるとは限らないことが分かった。4.地震動および経年劣化による材料特性の変化を評価するための試験:新たに、ため池堤体遮水材料の入手が叶ったため、改めて土の三軸試験機を整備した上で、その材料に対して三軸圧縮試験を中心とする各種材料試験を試行した。次年度以降も検討を継続していく予定である。当初予定より若干遅れている部分もある一方で、機会に恵まれて当初予定に追加できた部分もあるため、全体的に、概ね予定通りの進捗状況であると判断した。1.損傷を亀裂の発生・進展として扱う構造物・地盤の有限要素応力解析:本年度においては、前年度に続いて、蓄積された計算結果の解釈・吟味を進め、特に直接せん断における応力経路の整理に注目した。また、その過程では、直接せん断を妥当に再現するための現時点における計算手法ならびにプログラムの問題点を詳細に探り、その解決手段として、次年度以降における手法・プログラム改良に対する検討を進めた。2.地震および材料劣化を想定した構造物の挙動解析:本年度においては、上記の次年度以降の取り組みを想定したプログラム改良に対する検討の一環として、振動、ならびに材料劣化の扱い方に対する再検討を行った。ここに、特に後者の材料劣化の再現においては、ここで主題とする亀裂面の接触解析と相性のよい手法を採用する必要があり、それを実現するプログラムの開発を次年度以降の課題としている。3.構造物・地盤の直接せん断を想定した模型実験/4.地震動および経年劣化による材料特性の変化を評価するための試験:本年度においてはこれら2課題を区別せず、弱面を有するモルタル供試体に対する三軸圧縮試験を実施し、特に弱面上のせん断強さに対する理論的解釈、ならびに弱面付近における条件の違いによる破壊機構の変化に対する解釈の整理を進めた。また、前年度に続いて、ため池堤体遮水材料に対する振動三軸試験等を実施するとともに、三軸試験機の測定機器交換による改良等の整備を進めた。実験条件等、細かいところでは当初計画から変更した部分もある一方で、実務等において新たに特定されてきた新規課題への対応にも追加して取り組むといった状況で進めることができており、最終的に目的とする課題に対しては順調に研究が進捗していると判断されるため。最終年度である本年度においては、これまでならびに本年度に得られた成果について、随時成果発表を進めた。その内容はいずれもダム堤体の力学的な安全性に関する成果としてまとめ、各々土の残留強さ、堤体内の異種材料構造、ならびに堤体継目構造に注目した内容とした。上記最後の内容に関しては、本研究計画のうちで根幹の課題としてきた「損傷を亀裂の発生・進展として扱う構造物・地盤の有限要素解析」の一環として、新たに以下のような検討を進めた。すなわち、すでに前年度までに進めてきた直接せん断の解析に対してより深い解釈を得、またさらに類似する問題一般への新たな展開を準備することを目的として、より直接せん断そのものの基本に立ち返った解析を追加して行った。
ダイナミック印象応用型光重合型義歯裏装材の開発

本研究では以下に示す項目について検討した。1、弾性裏装材の硬化後の応力緩和挙動、動的粘弾性およびその経時的変化2、ダイナミック印象材(ティッシュコンディショナ-)の硬化後の応力緩和挙動、クリープ、動的粘弾性およびその経時的変化3、軟質裏装材の粘弾性と総義歯患者の咀嚼機能との関係4、ダイナミック印象応用型裏装材の試作ダイナミック印象応用型裏装材の試作にさきだち、本研究では現存するダイナミック印象材(ティッシュコンデンショナ-)および弾性裏装材の粘弾性的性質について検討した。ダイナミック印象材(ティッシュコンディショナ-)のクリープについてはDental Materialsに発表し、市販製品の物性ならびに浸漬液による影響について基礎的検討を行った。動的粘弾性については日本補綴学会誌に発表し、軟質義歯裏装材の動的粘弾性の測定方法および評価方法を確立した。現存するティッシュコンディショナ-および弾性裏装材の動的粘弾性の測定を終え、まとめ中である。3については、軟質義歯裏装材の粘弾性により、総義歯患者の咀嚼機能の回復に影響を及ぼす傾向が認められた。現在、4については、1、2、3の結果より機能的効果をあげることのできる粘弾性的性質を決定したので、このような粘弾性的性質を得ることのできる粉末の種類および液の組成を検討している。
CAGリピート編集によるポリグルタミン病の根治的治療法の開発

(1)SBMA疾患特異的iPS細胞におけるCAGリピートの短縮CRISPR/Cas9を用いて、SBMA疾患特異的iPS細胞におけるCAGリピート編集(短縮:AR50Q→AR24Q)を行った。すなわち、ゲノム二本鎖切断酵素(ヌクレアーゼ)である化膿性連鎖球菌由来SpCas9、標的の配列を認識させるガイドRNA(sgRNA)、ゲノムにノックインするARの伸長CAGリピート配列(AR24Q)を含むDonor DNAを細胞に導入して薬剤選択を行い、CAGリピートの伸長したノックイン株を樹立した(AR50Q→AR24Q)。当初予定していたG418選択のみならず、ノックイン効率を上げるために、Puromycin選択による薬剤選択によるクローニングを行った。どちらの場合も、薬剤カセット除去後のクローンにおいて、PCRおよびシークエンス解析によるノックイン、および薬剤選択カセット除去を確認し、G418選択のものを2クローン、Puromycin選択のものを4クローン取得した。現在、ゲノム編集後のiPS細胞を運動ニューロンへ分化誘導し、RT-PCRおよびウェスタンブロッティングによる正常ARの発現確認を行っている。またSBMA患者由来運動ニューロンでこれまでに観察されている表現型のレスキューを解析している。これまでに、細胞株におけるゲノム編集には成功しているが、ヒトiPS細胞のゲノム編集については、ノックイン効率を上げるためにG418のみならずPuromycinによる薬剤選択も行った。現在、両方の薬剤選択により得られたクローンにおいて、薬剤選択カセット除去後の正常ARの発現確認と表現型のレスキューの解析を進めており、やや遅れてはいるものの、概ね順調に進んでいると考えられる。SBMA疾患特異的iPS細胞のゲノム編集では、薬剤選択カセット除去後のクローンを運動ニューロンへと分化誘導し、表現型のレスキューを進めている。今後、ゲノム編集後のiPS細胞から誘導した運動ニューロンにおいて、遺伝子発現解析を含めた詳細な解析を行う予定である。また、分化誘導後の運動ニューロンを用いて、非分裂細胞のゲノム編集を進める予定である。(1)培養細胞株におけるCAGリピート編集CRISPR/Cas9を用いて、ヒト筋芽細胞株:Hu5/KD3におけるCAGリピート編集(ゲノム編集)を行った。すなわち、ゲノム二本鎖切断酵素(ヌクレアーゼ)である化膿性連鎖球菌由来SpCas9、標的の配列を認識させるガイドRNA(sgRNA)、ゲノムにノックインするARの伸長CAGリピート配列(AR55Q, 97Q)を含むDonor DNAを細胞に導入して薬剤選択を行い、CAGリピートの伸長したノックイン株を樹立した(AR24Q→AR55/97Q)。クローン選択後に、PiggyBac transposaseを用いて、ゲノム/Donor DNA中に挿入された薬剤選択カセットを除去した。現在、樹立した株を用いて、骨格筋分化についての解析を進めている。(2)SBMA疾患特異的iPS細胞におけるCAGリピートの短縮同様の方法でSBMA疾患特異的iPS細胞におけるCAGリピート編集(短縮:AR55Q→AR24Q)を行った。薬剤カセット除去後のクローンにおいて、PCRおよびシークエンス解析によるノックイン、および薬剤選択カセット除去の確認、および、RT-PCR、Western blottingによる正常ARの発現確認を進めている。今後、ゲノム編集後のiPS細胞を運動ニューロンへと分化誘導し、SBMA患者由来運動ニューロンでこれまでに観察されている表現型のレスキューを解析する。細胞株におけるゲノム編集は成功しており、またヒトiPS細胞のゲノム編集についても、概ね順調に進んでいると考えられる。SBMA疾患特異的iPS細胞では、ゲノム編集後の細胞におけるシークエンス、および発現チェックによるCAGリピートの正常化を確認できたら、CAGリピートを正常化したiPS細胞を運動ニューロンへと分化誘導し、表現型のレスキューの解析へと進める予定である。

また、分化誘導後の運動ニューロンを用いて、非分裂細胞のゲノム編集を進める予定である。効率的に実験を進められたため、次年度使用額が生じた。翌年度分と合わせて、実験試薬や実験器具等の消耗品の購入、研究技術員の雇用等にあてる予定である。効率的な研究費の使用により、次年度使用額が生じた。
家兎毛様体突起のβ-,VIP-,PACAP-受容体の日内変動について

1.β-受容体との結合実験日内リズムを獲得した家兎を、点灯後6時間、消灯後2時間、消灯後10時間に安楽死させて毛様体突起を摘出し、毛様体突起の膜画分を作成した。10-30μg蛋白の膜画分と3-400pMの^<125>I-pindolol(I-PIN)をインキュベートさせて、Scatchard解析からKdとBmaxを求めた。Kdはそれぞれの日内時間で22.9±0.7、23.6±1.0、25.3±0.9(pM)、Bmaxは0.071±0.006、0.086±0.003、0.086±0.009(pmol/mg)であった。これらの結果から、β、VIP、PACAP-受容体に対する感受性の変化は、受容体のダウンレギュレーションによるものではないと考えられた。
生体膜モデルの流動性制御による細胞応答の制御

本研究では細胞工学用途を目指して,脂質を主成分とする生体膜モデルを調製し,細胞との相互作用を解析,さらには制御することを追求した.さらにたんぱく質成分を脂質配向膜に組み込んだ生体膜モデルの調製をめざして,免疫たんぱく質である1gGと細胞接着性たんぱく質であるフィブロネクチンと各種脂質分子ならびにそのアナログとの相互作用を単分子膜法により解析した.37゚Cにて液晶状態であるDMPC配向膜に対してL-細胞は低接着率となったが, 37゚Cにて結晶状態であるDPPC配向膜に対してL-細胞は高接着率を示した.このL-細胞の特異的な接着機構にはエネルギー代謝が必要であり,細胞骨格と細胞膜タンパク質を主要な担い手とする能動的なものであり, Ca^<2+>が必須であることがわかった.次に,他の動物細胞についてもこのような脂質膜の流動性を識別する現象がみられるか否かを検討した結果, HeLa細胞は, L-細胞と同一の挙動を示す一方,リンパ球,肝細胞とには流動性認識作用はないことが判明した.次に,細胞との特異的相互作用が期待されるたんぱく質の脂質単分子膜への吸着を解析する目的で,円形多区画型LB膜作製装置を利用して,各種脂質単分子膜と1gGおよびフィブロネクチン分子との相互作用を単分子膜の表面圧変化で評価した.その結果いずれの膜系でも,低表面圧(低密度)の単分子膜系では特に大きい表面圧上昇が観察された.これは,各たんぱく質分子が単分子膜に吸着・侵入することを示唆している.また,単分子膜を構成する分子の構造により表面圧上昇傾向に興味深い差が見られた.本研究では細胞工学用途を目指して,脂質を主成分とする生体膜モデルを調製し,細胞との相互作用を解析,さらには制御することを追求した.さらにたんぱく質成分を脂質配向膜に組み込んだ生体膜モデルの調製をめざして,免疫たんぱく質である1gGと細胞接着性たんぱく質であるフィブロネクチンと各種脂質分子ならびにそのアナログとの相互作用を単分子膜法により解析した.37゚Cにて液晶状態であるDMPC配向膜に対してL-細胞は低接着率となったが, 37゚Cにて結晶状態であるDPPC配向膜に対してL-細胞は高接着率を示した.このL-細胞の特異的な接着機構にはエネルギー代謝が必要であり,細胞骨格と細胞膜タンパク質を主要な担い手とする能動的なものであり, Ca^<2+>が必須であることがわかった.次に,他の動物細胞についてもこのような脂質膜の流動性を識別する現象がみられるか否かを検討した結果, HeLa細胞は, L-細胞と同一の挙動を示す一方,リンパ球,肝細胞とには流動性認識作用はないことが判明した.次に,細胞との特異的相互作用が期待されるたんぱく質の脂質単分子膜への吸着を解析する目的で,円形多区画型LB膜作製装置を利用して,各種脂質単分子膜と1gGおよびフィブロネクチン分子との相互作用を単分子膜の表面圧変化で評価した.その結果いずれの膜系でも,低表面圧(低密度)の単分子膜系では特に大きい表面圧上昇が観察された.これは,各たんぱく質分子が単分子膜に吸着・侵入することを示唆している.また,単分子膜を構成する分子の構造により表面圧上昇傾向に興味深い差が見られた.
グローカルを目指した日中体験型実験教室に関する実践研究

本研究では、これまでに国際共同研究を行ってきた中国の若手女性研究者の厦門大学Ren Lei教授と浙江工業大学Xiao Fan准教授と共に中国の厦門と杭州、日本・岡山市で国際化学実験教室を行うことを目的とした。具体的な活動としては、2015年9月に中国・厦門市内の演武小学校と中国・杭州市内の長江実験小学校で合計90名を対象とした国際化学実験教室を共催した。また、2015年10月に厦門大学Ren教授を日本に招聘して、日本・岡山市の公立小学校と科学施設にて合計50名を対象とした実験教室も共催した。いずれの実験教室でも多くの取材を受け、日中のwebsite等で紹介された。実験テーマとしては、世界で実際に用いられている水の浄化用凝集剤を用いて“水をきれいにする"を化学的に体感する実験や歯科に多く用いられているUVレジンを用いたチャーム作りを行った。中国で行った実験教室には多くの教育関係者の参観があり、注目を得た。グローカル(グローバルな視野でローカルに根付く活動)を意識し、いずれの会場でも日本語・英語・中国語にて解説を行った。日中における国際的な人的交流と地域との連携強化をはかった。さらに、これらの成果報告を平成27年度実験・実習技術研究会in西京や日本セラミックス協会2016年年会にて発表を行った。報告を行ったこれまでの活動について、国際共同研究を生かしたグローバル人材育成事業として高い評価を得た。
エピゲノム制御におけるSAM合成とメチル基転移酵素共役機構の解明

エピゲノム制御において、DNAやヒストンなどのメチル化修飾は根幹的な役割を担う。これら核内のメチル化反応は、他の多くの生体内メチル化反応と同様にS-アデノシルメチオニン(SAM,またはAdoMet)をメチル基供与体とする。SAMは、メチオニンとATPを基質としてSAM合成酵素(MAT)により生成される。MATアイソザイムであるMATIIは、触媒サブユニットαと機能未知のサブユニットβから構成され、いずれも酸化ストレス応答や細胞分化に関わるMafKによる転写抑制に関わる。本研究では、MafK-MATIIによって制御される遺伝子の探索と、エピゲノム制御に関与するメチル基転移酵素の同定をおこなった。そして、MATIIとヒストンメチル基転移酵素SETDB1が相互作用して、COX-2遺伝子のエピゲノムと転写抑制化との共役制御の存在が明らかになった。メチオニン・アデノシル転移酵素II(MATII)は、触媒サブユニット(α)と機能不明な非触媒サブユニット(β)から構成され、S-アデノシルメチオニン(SAM)の生合成を触媒する。合成されたSAMはメチル基転移酵素(MT)の基質として利用され、そのメチル基はDNA中のシトシンやヒストンのリジン残基などへ転移され、クロマチンレベルでのエピジェネティクスを支配する。本研究の主題は、クロマチン制御において、機能的に未知であるMATII非触媒サブユニット(MATIIβ)の構造とその作用機構を理解することである。平成24年度では、MATIIβの機能解析に焦点をあてて、研究を遂行した。まず、MATIIβの細胞内分布を調べたところ、MATIIβはマウス由来の細胞において、有意に細胞核に局在すること、また、MATIIαと共発現させると、MATIIαおよびMATIIβが細胞核に共局在化することを明らかにした。そこで、蛍光タンパク質再構成法(bimolecular fluorescent complementation: BiFC法)を用いて、細胞核内のMATIIαおよびMATIIβの二量体を、生細胞下で観察した。そして、この二量体に酸化ストレス誘導剤の処理をおこなうと、一時的に二量体の形成が解消されることを見出した。現在、平成23年度からの研究成果も盛り込んで、学術誌に投稿準備中である。一方で、MATII複合体の解析もすすめて、転写制御やクロマチン制御に関連する因子群をとりまとめ、学術誌に報告することができた。平成23年度では、MATIIβの構造および機能解析に焦点をあてて、研究を遂行した。まず、ヒトのMATIIβの構造が、研究開始直後にプロテインデータバンク(PDB)に報告された(ID番号:2YDXおよび2YDY)のを受け、マウスの場合も同様であると考えた。その構造の特徴には「Rossmann fold」構造があり、当初、新規メチル基転移酵素の可能性が示唆されていた。しかし、報告された構造解析結果では、基質となる分子がS-アデノシルメチオニン(SAM)ではなく、ニコチンアミドリン酸(NADP)であった。一方で、MATIIβの機能は、世界的に行われておらず、私はMATIIβの細胞内分布を調べることにした。その結果、MATIIβはマウス由来の細胞において、有意に細胞核に局在すること、また、MATIIαと共発現させると、MATIIαおよびMATIIβが細胞核に共局在化することを明らかにした。そこで、細胞核内のMATIIβ複合体を精製し、その構成因子の同定をおこなった。その結果、346もの候補因子が同定された。現在、これらの因子のうち、転写制御やクロマチン制御3に関与する因子群(モジュール)の分類をおこなっている。当初の予定通りに研究が遂行できている。まず、MATIIβの構造はヒトが報告されたのを受け、マウスでの予測と特徴の把握が容易になった。一方で、MATIIβの機能は、予想以上の成果が得られた。MATIIβが単独で細胞核に分布し、MATIIαの核内移行へ関与する可能性が得られた。このことから、細胞核内でのMATIIβ複合体を構成する因子の意義も見いだし易くなった。

今後は、細胞核内でのMATIIβ複合体から、MATIIαとの相互作用や核内移行に必要な因子の同定や、エピゲノム制御におけるメチル基転移酵素との共役機構を調べる。特に、MATIIαの酵素活性に及ぼす影響を、MATIIβをノックダウンした細胞によるMATIIα複合体の解析や、MATIIβがMATIIα-メチル基転移酵素に及ぼす影響を、ヒストンのメチル化修飾により評価する。さらに、これまでに見いだしたMATIIの標的遺伝子の制御にMATIIβがどのように寄与するかを、クロマチン免疫沈降実験などから解明する。次年度使用額は当初の予定通り、平成24年度請求額とともに、次年度に計画している研究の遂行に使用する予定である。
オーファンGPCRリガンドapelin-新規血管新生因子

本研究は、生理活性ペプチドapelinの血管新生作用の詳細を解析することでVEGF、angiopoietinなどの既知の血管新生因子との差別化を行い、さらにそのシグナルのクロストークを明らかにすることで新規血管新生因子としてのapelinの確立をはかることを目的として実施し、初年度に引き続いて以下の結果を得た。1.角膜ポケット解析系を用いてapelinのin vivo血管新生作用を解析したところ、apelinが特にbFGFによる血管新生促進作用を顕著に増強することを見出した。2.Apelinおよびその受容体の網膜における発現を解析したところ、生後早期特異的に顕著な発現増加を示すことを見出した。3.Apelin遺伝子欠損マウス(apelin-KO)では生後5-7日における網膜血管網構築が著明に減弱していること、一方で成体ではほぼ正常な血管網構築が認められることを見出した。4.生後早期のapelin-KO網膜において、血管新生関連因子の発現低下や、血管網進展の足場形成に関わるアストロサイトの発現分布等には異常がないことを明らかにした。5.Apelin-KOで高頻度に認められる白濁眼の詳細を解析したところ、全例において硝子体動脈の遺残が認められることを見出した。またこの表現型や発症率が、ヒト一次硝子体過形成遺残(PHPV)と類似することを明らかにした。以上の結果から、in vivoにおいてapelinは、生後早期の網膜血管網構築に特異的に関与し、その欠損は網膜血管網形成の遅延につながること、またapelin欠損が特定のヒト眼疾患の発病に関与する可能性が示された。また網膜および初年度見出したin vitroにおけるapelinの血管新生様作用は、一部bFGFやVEGFなど他の血管新生因子との協調作用により発現することが示された。本研究により、apelinは内因性血管新生因子の促進的修飾因子として機能することが明らかとなった。ApelinはオーファンGPCRのひとつAPJの内因性リガンドとして同定された、13あるいは36アミノ酸残基のペプチドである。本研究ではapelinの血管新生作用の詳細を解析してVEGF, angiopoietinなどの既知の血管新生因子との差別化を行い、さらにそのシグナルのクロストークを明らかにすることで、新規血管新生因子としてのapelinの確立をはかることを目的として実施し、以下の結果を得た。1.アカゲザル網膜血管内皮(RF/6A)細胞等を用いた検討から、特定の血管内皮細胞の遊走、細胞増殖、血管腔様構造形成に対して、apelin-13および-36が用量依存的に促進作用を示すこと、これらの作用がVEGFとほぼ同等であることを見出した。2.RF/6A細胞において、chemically-induced hypoxia処置がapelin mRNAの発現誘導を惹起する一方、APJは発現誘導しないこと、またapelinのプロモーター領域にHIF(hypoxia-induced factor)-1α結合配列が存在することを明らかにした。3.角膜ポケット解析系を用いてapelinのin vivo血管新生作用を解析したところ、単独では有意な作用は認められなかったが、VEGFによる血管新生促進作用をapelin-13が増強することを見出した。また、apelin欠損マウス(apelin-KO)において、血管新生に関連する以下の表現型を明らかにした。4.Apelin-KOで高頻度に眼の白濁異常が認められることを明らかとし、この異常が雄よりも雌マウスでより高頻度に認められること、発達過程の比較的早期に生じることを見出した。また組織化学的解析から、この白濁異常は主として前房の欠如に起因することを明らかにした。5.Apelin-KOと肥満糖尿病マウスKKAyとの交雑マウスを作製し、まずその糖代謝機能を解析したところ、肥満発現に伴う体重や摂食量の増加、血糖値や血中インスリン値の増加に対して、apelinの欠損は大きく影響しなかったが、肥満マウスの白色脂肪でAPJが著しく発現増加することを見出した。

また網膜および初年度見出したin vitroにおけるapelinの血管新生様作用は、一部bFGFやVEGFなど他の血管新生因子との協調作用により発現することが示された。本研究により、apelinは内因性血管新生因子の促進的修飾因子として機能することが明らかとなった。
日向・畿内両地域間における埴輪工人・工人集団の移動からみた埴輪生産組織の研究

宮崎県西都原古墳群に所在する女狭穂塚古墳・男狭穂塚古墳・西都原169号墳・170号墳・171号墳から出土した埴輪は、東京国立博物館、宮内庁書陵部、京都大学総合博物館、宮崎県立西都原考古博物館に所蔵されているが、そのほぼ全てについて、実測図作成・拓本採取・写真撮影・計測・観察を実施した。このような調査・研究を通じて、古墳時代中期中葉における西都原古墳群の埴輪生産に従事した埴輪生産集団の内部構造を、同工品レベルで解明することができた。本年度は、各機関所蔵の西都原古墳群出土埴輪の調査・研究を実施した。まず、京都大学総合博物館所蔵の西都原171号墳出土埴輪の調査を行い、器財埴輪の大部分については、実測・拓本・写真撮影を終了した。また、宮崎県立西都原考古博物館所蔵の西都原170号墳出土埴輪についても、円筒埴輪の実測・拓本・写真撮影・計測を行った。さらに大阪大谷大学でも、以前から行っている西都原169号墳・170号墳出土埴輪の調査・研究を継続した。現時点での見通しとして、西都原古墳群出土の埴輪は、大きく(1)女狭穂塚グループ[女狭穂塚古墳・西都原169号墳・同171号墳]と(2)男狭穂塚グループ[男狭穂塚古墳・西都原170号墳]に二分できる。特に、女狭穂塚グループに属する三古墳において、同一埴輪工人が製作した埴輪が器種をこえて見出されている点は、非常に重要な成果である。また本年度は、畿内中枢部でも、古市古墳群の西墓山古墳・狼塚古墳出土埴輪の調査・研究を実施し、それぞれ観察・写真撮影・計測を行った。先行研究において各古墳の埴輪の最大公約数的特徴が検討されるのみであった研究状況に照らせば、同工品識別に基づく一古墳単位での悉皆的な分析作業に着手できたことは、畿内における埴輪生産組織の研究を行う上でも非常に重要な成果である。本研究の基軸をなす同工品識別という研究手法は、まだ開発途上の方法で、さらに多くの分析事例を蓄積する必要がある。そのためにも、中期中葉という限定された時期以外の古墳についても、埴輪生産組織研究・同工品研究を行う上で必要不可欠な事例については、比較参照資料として必要に応じて調査・研究を行っている。本年度は、20年度に引き続き、各機関に所蔵されている西都原古墳群出土埴輪の調査・研究を継続した。なかでも、本研究課題の中心をなす宮崎県立西都原考古博物館所蔵西都原171号墳出土埴輪の調査研究は順調に進捗し、円筒埴輪の大部分については実測を終了したところである。また、宮内庁書陵部所蔵の女狭穂塚古墳出土埴輪についても、20年度に引き続き実測調査を行っている。円筒埴輪の実測はほぼ終了し、形象埴輪についても実測を開始したところである。また、大阪大谷大学において以前から行っている西都原169号墳・170号墳出土埴輪の調査・研究については、報告書作成作業という形で継続した。とくに、一部未調査であった埴輪についても補足的に実測・撮影・拓本作業を行い、両古墳出土遺物の調査成果については、22年3月に『西都原II169号墳・170号墳発掘調査報告(遺物編)』として刊行することができた。その過程で、東京国立博物館および京都大学総合博物館に所蔵されている「大正調査」出土埴輪と、大阪大谷大学・宮崎県教育委員会が実施した「平成調査」出土埴輪との間に、破片どうしの接合関係がかなりの点数にわたって確認され、一部未確定であった出土古墳についてもかなり明瞭に確定することとなった。この他、宮内庁書陵部および京都大学総合博物館に所蔵されている「大正調査」時の調査風景写真についても検討作業を行い、それぞれの写真に写っている古墳名称やトレンチ名の再検討を行うとともに、大正調査の報告書掲載写真との異同についても再検討を行った。以上のように、本年度においては、西都原169号墳・170号墳出土埴輪については、『遺物編』の刊行により、基礎資料(図面・拓本・写真)を提示することができ、帰属古墳の確定作業も大きな進展を見せた。また171号墳出土埴輪についても、宮崎県所蔵埴輪については円筒埴輪の実測調査の大半が終了し、22年度は形象埴輪の図化作業を行う予定である。さらに京都大学所蔵埴輪や宮内庁書陵部所蔵埴輪についても実測調査は順調に進展している。本年度は、平成20・21年度に引き続き、各機関所蔵の西都原古墳群出土埴輪の調査研究を継続した。なかでも、本研究課題の中心をなす宮崎県立西都原考古博物館所蔵の西都原171号墳出土埴輪の調査研究は順調に進捗し、円筒・形象埴輪の大部分について実測・撮影・採拓が終了した。

また、宮内庁書陵部所蔵の女狭穂塚古墳出土埴輪についても、20・21年度に引き続き調査研究を継続した。円筒・形象埴輪とも実測・撮影・採拓がほぼ終了した。この他、京都大学総合博物館所蔵の西都原169号墳・171号墳出土埴輪についても調査研究を継続し、円筒・形象埴輪とも、全ての資料について実測・撮影・採拓が終了した。また、宮崎県立西都原考古博物館所蔵の西都原古墳群出土埴輪についても調査研究を行い、円筒・形象埴輪とも、全ての資料について実測・撮影・採拓が終了した。上記のように、現時点で知られている西都原古墳群出土埴輪について、一部をのぞいて、ほぼ全ての資料の実測・撮影・採拓・計測が終了したことになる。この作業を通じて、各機関所蔵の「大正調査」出土埴輪と、大阪大谷大学・宮崎県教育委員会が実施した「平成調査」出土埴輪との間に、破片どうしの接合関係が多岐にわたって確認され、一部未確定であった出土古墳についてもほぼ確定することとなった。これらの調査研究の結果、西都原古墳群における古墳時代中期中葉の埴輪生産が「女狭穂塚系列」と「男狭穂塚系列」に二大別されることが明らかになるとともに(「マクロな分析」)、両系列を構成する工人集団の内部構造の細部についても明らかとなった(「ミクロな分析」)。平成22年度中に、上記の西都原古墳群出土埴輪の全てについて、実測図・写真・拓本を掲載した研究成果報告書の刊行をめざしたが、実測調査に伴う膨大な作業量のため、年度内には刊行に至らなかった。同報告書については、平成23年度中に刊行の予定である。
MMR接種方式の短期実施による先天性風疹症候群発症の予測に基づく医療経済的研究

先天性風疹症候群(Congenital Rubella Syndrome)に関する医療経済的研究については先天性心奇形についての類似症例について調査をおこなった。現在までの時点では育成医療請求にもとづく推定医療費は310万円(±150万円)の結果を得た。感染症サ-ベィウンス資料によるMMR接種の介入による流行パターンの変化はみとめられていない。これは、MMR接種が無菌性髄膜炎の副反応を発端にした実施率の低下による影響にもよるものと考察される。集団免疫状態の下でのForce of Infection(感染力)をはじめする平均感染年齢、感染係数の推測については、1年間のサーベイラレスデータの収集では充分に信頼を得る結果を認めなかった。先に我々が報告した流行モデルについての改良作業は主として、ワークステーション上に移植することに目標をおき、Mathema Tica言語により垂直感染経路の因子を除くモデリングにおいて、すでに良好な結果を得た。今年においてはMMR低接種率の与える流行影響の評価について知見を与えることができたが、医療経済的因子における、データ調査に一部不満を認めたため、今后、この点について改良を与えたい.先天性風疹症候群(Congenital Rubella Syndrome)に関する医療経済的研究については先天性心奇形についての類似症例について調査をおこなった。今年においてはMMR低接種率の与える流行影響の評価について知見を与えることができたが、医療経済的因子における、データ調査に一部不満を認めたため、今后、この点について改良を与えたい.
骨髄異形成症候群幹細胞の同定による新規分子標的の探索

骨髄異形成症候群(MDS)は高齢者に多く、同種造血幹細胞移植の適応となる一部の若年者を除き、根治的治療法がないのが現状である。近年、がん幹細胞モデルが提唱され、がん幹細胞を標的とした治療法の研究開発が盛んであるが、MDSでは、腫瘍性幹細胞も未だ同定されていない。幹細胞アッセイに用いられる現存の異種移植モデルでは、MDS細胞の生着が非常に低く、MDS幹細胞研究の障壁となっている。本課題では、MDS幹細胞の分離・同定と、疾患モデルマウスを確立を行うための、Rag2欠損、IL2Rg欠損とヒトSIRPAノックインによる完全マクロファージ寛容の導入、ヒトIL-3導入次世代免疫不全マウスラインを樹立した。骨髄異形成症候群(MDS)は高齢者に多く、本邦の人口高齢化に伴い、今後、MDS症例の増加が予想されるが、同種造血幹細胞移植の適応となる一部の若年者をのぞき、根治的治療法がないのが現状である。本課題では、次世代免疫不全マウスをさらに改良し、繁殖能力の高いB6ラインに、Rag2欠損、IL2Rg欠損によってマウスT細胞分化を完全遮断し、ヒトSIRPAノックインによる完全マクロファージ寛容の導入と、ヒトIL-3導入による骨髄系細胞増殖の促進など、MDS幹細胞の生着効率を高めた新規ラインを樹立し、MDS幹細胞の分離・同定と、疾患モデルマウスを確立を行う。我々は、すでに、B6バックグランドでRag2およびIL2Rγを欠損したマウスに、NOD型SIRPA変異を導入した免疫不全マウスB6.Rag2(null)IL2Rγ(nul)lSIRPA(NOD/NOD)ライン(BRGS)を樹立しており、当該年度では、現存するラインで最高の生着効率を持つNOG/NSGラインと同等の生着効率を持つこと明らかにし、Blood誌に報告した。さらに、完全マクロファージ寛容導入と、骨髄サイトカイン環境改善のため、当該年度において、ヒト型SIRPA、ヒトIL-3をノックインしたラインの樹立を目指した。次年度でBRGSラインと交配し、最終ラインを樹立し、新型マウスラインのヒト細胞の生着効率を検証するとともに、MDS幹細胞のアッセイを進める予定である。さらに、完全マクロファージ寛容導入と、骨髄サイトカイン環境改善のため、ヒト型SIRPA、ヒトIL-3をノックインしたラインの樹立した。さらに、BRGSラインと交配し、最終ラインを樹立を終了した。現在、新型マウスラインのヒト細胞の生着効率を検証するとともに、MDS幹細胞のアッセイ中である骨髄異形成症候群(MDS)は高齢者に多く、同種造血幹細胞移植の適応となる一部の若年者を除き、根治的治療法がないのが現状である。

幹細胞アッセイに用いられる現存の異種移植モデルでは、MDS細胞の生着が非常に低く、MDS幹細胞研究の障壁となっている。本課題では、次世代免疫不全マウスをさらに改良し、繁殖能力の高いB6ラインに、Rag2欠損、IL2Rg欠損によってマウスT細胞分化を完全遮断し、ヒトSIRPAノックインによる完全マクロファージ寛容の導入と、ヒトIL-3導入による骨髄系細胞増殖の促進など、MDS幹細胞の生着効率を高めた新規ラインを樹立し、MDS幹細胞の分離・同定と、疾患モデルマウスを確立を行う。我々は、すでに、B6バックグランドでRag2およびIL2Rγを欠損したマウスに、NOD型SIRPA変異を導入した免疫不全マウスB6.Rag2(null)IL2Rγ(nul)lSIRPA(NOD/NOD)ライン(BRGS)を樹立しており、当該年度では、現存するラインで最高の生着効率を持つNOG/NSGラインと同等の生着効率を持つこと明らかにした。この結果は、マクロファージ寛容の強化によって、マウスバックグラウンドによらず、新規免疫不全マウスラインの樹立が可能であることを示している。さらに、完全マクロファージ寛容導入と、骨髄サイトカイン環境改善のため、ヒト型SIRPA、ヒトIL-3をノックインしたラインの樹立を目指し、当該年度において、これらの元となるラインの樹立をほぼ終了した。次年度でBRGSラインと交配し、最終ラインを樹立し、MDS幹細胞のアッセイを進めることが可能となった。AMLでは、AML幹細胞が高度に純化可能で、AML幹細胞の詳細な解析がなされてきた。一方で、同じ骨髄系腫瘍であるMDSにおいては、これまでMDS幹細胞の同定・純化は進んでいない。正常HSCやAMLにて確立された免疫不全マウスの実験系を用いても、MDSでは、生着率が極端に低く、マウス内で疾患の再構築が得られないことがその障壁となっている。その原因として、免疫不全マウスの骨髄微小環境がMDS幹細胞を維持できない可能性が考えられる。本課題では、現存する免疫不全マウスによるアッセイ系に様々な改良を加え、MDS疾患モデルの樹立を目指している。我々は,ヒト細胞の生着にマクロファージ寛容が重要な役割を持つことを見出しており、本課題では、ヒト型SIRPAをノックインし、完全なマクロファージ寛容を導入した免疫不全マウスを樹立する。さらに、IL-3は骨髄球系細胞の重要な増殖因子であるが、マウスIL-3はヒトIL-3と交差活性がない。そこで、同時にヒトIL-3ノックインマウスを作製し、上述のマウスと交配する。当該年度では、基礎となるBRGSラインの樹立が完了し、現存するラインで最高の生着効率を持つNOG/NSGラインと同等の生着効率を持つこと明らかにし、Blood誌に報告した。また、ヒトSIRPA、ヒトIL3ノックインライン樹立のための、B6.SIRPA(human/human)、B6.IL3(human/human)ラインの樹立をほぼ終え、BRGSマウスとの交配によって、最終ラインの樹立が進みつつある。次年度では、MDS幹細胞のアッセイに進むことが可能で、研究計画は、おおむね順調に進行している。がん治療成績の向上には、がん幹細胞自身を標的とした新規治療法の開発が求められている。急性骨髄性白血病(AML)では、その実用化が目前であるが、MDSでは、その腫瘍性幹細胞も未だ同定されていない。AMLでは、AML幹細胞が高度に純化可能である。
核内受容体コアクティベーターを利用したステロイド剤に代わる新たな抗炎症剤の開発

【研究成果の内容】申請者が見いだした新しいタイプの核内受容体コアクティベーター(MTI-II)はステロイド剤と同等に強力な抗炎症作用を有している。本研究は、MTI-IIをステロイド剤に代わる新たな抗炎症剤として開発することを目的としている。MTI-IIは低分子量タンパク質(分子量11.5kDa)で、そのままでは細胞内に取り込まれない。そこで、MTI-IIに11個のアルギニン(11R)から成るタンパク質細胞内導入配列を付加した融合タンパク質(N末端側に付加したH11RMとC末端側に付加したHM11R)を分子生物学的に作成し、炎症モデル動物に投与して、MTI-IIが動物レベルで抗炎症作用を発揮するかを検討した。急性炎症モデル(カラゲニン足踵浮腫)ラットにH11RMとHM11Rを腹腔内投与(全身投与)して、足浮腫容積を測定した。その結果、H11RMとHM11Rはステロイド抗炎症剤(0.1%デキサメサゾン)と同程度に足浮腫を抑制した。次に、クロトン誘発結膜炎モデルラットにH11RMとHM11Rを点眼薬として添加(局所投与)した。H11RMとHM11Rは結膜浮腫を強く抑制した。この抑制効果は、ステロイド抗炎症剤に匹敵するものであった。【意義】H11RMとHM11Rは、全身投与および局所投与でステロイド剤と同程度に強力な抗炎症剤としてin vivoで働くことが証明できた。【重要性】MTI-IIは脳血管障壁を通過できないので、長期投与による下垂体-副腎系の機能減退(血中のステロイド濃度が長期にわたり高値の時に起こる脳下垂体の機能減退)も起こさないと予想できる。故に、MTI-IIは強力な抗炎症剤としてくが、ステロイド剤が持つ副作用を持たないと考えられる。よって、MTI-IIを副作用のない、ステロイド剤に代わる強力な抗炎症剤として実用化することが可能である。申請者が見いだした新しいタイプの核内受容体コアクティベーター(MTI-II)はステロイド剤と同等に強力な抗炎症作用を有している。そこで、本年度は、MTI-IIにタンパク質細胞内導入配列(Protein Transduction Domain,PTD)を付加した融合タンパク質を分子生物学的に作成し、炎症モデル動物に投与して、MTI-IIが動物レベルで抗炎症作用を発揮するかを検討した。そこで、MTI-IIのN末端側に11個のアルギニン(11R)から成るPTDと精製用のヒスタグを付加したMTI-II/11R融合タンパク質(H11RM)を酵母菌で発現させた。H11RMを高純度に精製して、炎症モデルラットに投与した。起炎剤としてカラゲニンを用いた急性炎症モデル(カラゲニン足踵浮腫)ラットの腹腔内にH11RMを投与して、足浮腫容積を測定した。その結果、MTIは濃度依存的に足浮腫をした。この抑制効果は非ステロイド性抗炎症剤(COX阻害剤)であるインドメタシンに匹敵するものであった。すなわち、MTI-IIは、強力な抗炎症剤としてin vivoで働くことが証明できた。また、MTI-IIは脳血管障壁を通過できないので、長期投与による下垂体-副腎系の機能減退(血中のステロイド濃度が長期にわたり高値の時に起こる脳下垂体の機能減退)も起こさないと予想できる。故に、MTI-IIは強力な抗炎症剤として働くが、ステロイド剤が持つ副作用を持たないと考えられる。【重要性】

MTI-IIは脳血管障壁を通過できないので、長期投与による下垂体-副腎系の機能減退(血中のステロイド濃度が長期にわたり高値の時に起こる脳下垂体の機能減退)も起こさないと予想できる。故に、MTI-IIは強力な抗炎症剤としてくが、ステロイド剤が持つ副作用を持たないと考えられる。よって、MTI-IIを副作用のない、ステロイド剤に代わる強力な抗炎症剤として実用化することが可能である。
シュレディンガー方程式のスペクトル・散乱理論の研究

シュレディンガー方程式のスペクトル理論、散乱理論、また偏微分方程式としての解の構造について、関数解析、超局所解析、実解析、確率論などの手法を用いて研究を行い、1.シュレディンガー方程式の解の超局所特異性、2.多様体上のシュレディンガー方程式のスペクトル・散乱理論、3.電磁場中の多体粒子の散乱理論、4.シュレディンガー方程式の半古典極限、5.ランダムシュレディンガー作用素と電荷輸送の理論、等を含む研究成果を得た。研究成果は、現在も継続中のものを除いて、現時点までに39編の論文として出版された(印刷中を含む)。また、幾何学的・超局所的散乱理論の研究のために、J.M.Bouclet,C.Villegas,I.Alexandrovaの招聘を行い、研究発表、研究交流、共同研究を行った。これらの招聘に関しては、21年度中の小研究集会の開催を計画していたが、招聘研究者の都合により、22年度に繰り越して行われた。また、研究代表者、研究分担者を中心とする当該分野研究者の旅費等、当該分野の研究の促進のために経費を支出した。研究成果の中から、研究代表者の得た研究成果を中心に以下概略を述べる。中村(研究代表者)は、F.Kloppとの共同研究により、非定符号を持つ局所ポテンシャルを持つランダムシュレディンガー作用素のリフシッツ特異性、アンダーソン局在に関する研究結果を得て、論文として研究発表した。また、ここで得られた手法を用いて、M.Loss,F.Klopp,G.Stolzとの共同研究として、ランダム・ディスプレースメント・モデルと呼ばれる作用素のアンダーソン局在に関する研究成果を得た(投稿中)。これらの共同研究には、上記の研究集会前後の共同研究が大きな部分を占めている。中村は、伊藤健一(筑波大学)との共同研究により、散乱多様体と呼ばれるリーマン多様体上のシュレディンガー方程式の解の特異性の伝播、散乱理論、散乱作用素の超局所解析の研究を行い、いくつかの研究成果を得た(論文2編出版済み、2編投稿中)。これらは、上記の幾何学的・超局所的散乱理論の研究者招聘と密接に関係しており、継続的に研究交流、共同研究を行っている。また、中村とA.Martinez,V.Sordoniの共同研究として、変数係数シュレディンガー方程式の解の解析的特異性の解析に関する研究成果を得て論文発表を行った。これらのついても共同研究の継続を計画している。中野(研究分担者)は、ランダムシュレディンガー作用素の研究、特に準位統計に関する研究、ドミノタイリングに関する研究などを行った。足立(研究分担者)は、外場(電場、磁場)中の2体および多体のシュレディンガー方程式の散乱理論、特に完全性についての研究を行った。藤家(研究分担者)は、超局所的手法を用いて、シュレディンガー方程式の量子力学的共鳴や散乱振幅の半古典極限の研究を行った。また、ここで得られた手法を用いて、M.Loss, F.Klopp, G.Stolzとの共同研究として、ランダム・ディスプレースメント・モデルと呼ばれる作用素のアンダーソン局在に関する研究成果を得た(投稿中)。これらは、上記の幾何学的・超局所的散乱理論の研究者招聘と密接に関係しており、継続的に研究交流共同研究を行っている。また、中村とA.Martinez, V.Sordoniの共同研究として、変数係数シュレディンガー方程式の解の解析的特異性の解析に関する研究成果を得て論文発表を行った。科学研究費補助金を用いて、主に外国人研究者の招聘、海外渡航による研究交流、研究発表、国内の研究会への若手研究者の旅費の補助などを通じて、研究の振興を図った。既に得られている成果の一部として、研究代表者、研究分担者の研究成果について述べる。