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ソ連崩壊後のロシアにおける脱社会主義化と法システムの改革

本研究は、平成5年度、6年度および今年度の3年にわたり、ソ連崩壊後のロシアにおいて進展しつつある脱社会主義化と法システムの改革について、各法領域で実証的に問題状況を把握することを課題とした。具体的には、まず、1985年ないしは86年から社会主義的選択の枠内ではじまったペレストロイカのもとでのソ連憲法およびロシア連邦の憲法の一部改正の内容、さまざまな領域における法律の一部改正または全部改正の内容ならびに制定された新法の内容を分析し、この段階での「ソビエト法」の歴史的特質を明らかにし、次に、とくに研究対象国をロシア連邦に限定し、1991年の「ク-デタ-」事件以後のソ連共産党の崩壊、そしてソ連邦の解体にともなって脱社会主義化=再資本主義化の政策が本格的に進められていくポスト・ペレストロイカのもとでのその法システムの改革を全面的に分析し、脱社会主義化にともなう法システムの転換とその帰結の特質を明らかにしようとしたものである。今後、本研究に収めることができなかった法領域の研究をおぎなうとともに、研究成果に収めた中間的な研究報告を最終的にまとめ上げて、これを公表する予定である。本研究は、脱社会主義化=再資本主義化への道を歩みはじめた旧ソ連においてこれまで社会主義法類型のひとつとして把握されてきたソビエト法のシステムがどのように再編されていくのかを検討することを課題としている。そのため、本年度は、まずこの前提作業としてペレストロイカのもとでおこなわれた憲法および法律の改正、新法の制定を分析するために全体の研究会を二回開催し、研究分担者からの各法領域における問題状況について報告してもらい、それをもとに討議をおこなった。ロシア連邦においては、議会と大統領府との対立をへて、1993年9月から10月にかけての後者による前者の強権的解散、12月の新議会選挙の実施と新憲法の制定と政治状況が急展開してきた。しかし、新議会の構成を考えれば、新たに制定、公布された憲法のもとでも大統領府と議会とのあつれきが予想され、安定した政治秩序の到来は望むべくもなく、それは法制度の整備、実施過程にも当然影響をおよぼすものと思われる。経済制度に限らず、こうして政治状況が安定を欠く中で、法制度を独自に検討していくことには困難が伴うが、当初たてた研究計画を遂行するうえでは、各法領域を研究する分担者による個別研究を全体で討議する作業は、総合的な研究のため視座をえることができる点で有意義であった。そのため今後もこのような作業をおこないつつ、そこから得た共通の理解の上に立って、各領域での法律がいかに再編されるのかを比較法的視点から位置づけていくこととしたい。ソ連崩壊後、脱社会主義化=再資本主義化への道を歩みはじめたロシアのおいて、これまでのソビエト法のシステムがどのように再編されていくのかを検討課題とする本研究は、今年度、前年度に続いて研究会で次のような各法領域での問題状況の把握に努めた。1.憲法領域-ソ連崩壊後の急進的経済改革との関連での行政機構の再編成および新ロシア憲法による行政機構の整備2.行政法領域-旧ソ連およびロシアの行政処罰法制とその今後の再編成の行方3.刑事法領域-新刑法典および新刑事訴訟法典の制定をめぐる諸問題4.民事法領域-旧ソ連およびロシアにおける所有制改革(私有化)と体制転換との絡み合い、所有制改革(私有化)過程の諸段階のとらえ方、ならびに企業私有化と土地等私有化との関連5.労働法領域-今日あらたに提唱されている雇用契約概念とこれまでの労働契約概念との関係をめぐる論争の内容とその意義6.家族法領域-今日のロシアにおいて増加の傾向にある婚外子の権利と父の決定(強制認知)をめぐる議論その他、研究協力者に、「ロシアにおける立憲主義の可能性」および「ロシアにおける国有住宅の私有化」をテーマに、それぞれの領域における問題状況を明らかにしてもらい、いまだ全体像は不透明であるにしても、脱社会主義化の過程にあるロシアの法システムの改革の現段階(制度化された領域もあれば、いまだ議論の段階にある領域もある)について共通の認識を得ることができたといえよう。

ソ連崩壊後、脱社会主義化=再資本主義化への道を歩みはじめたロシアにおいて、これまでのソビエト法のシステムがどのように再編されていくのかを検討課題とする本研究は、今年度、研究会において次のような各法領域での問題状況の把握に努めた。1.憲法領域93年憲法に規定された参政権を実現する選挙制度を主権論の観点からの検討2.刑事法領域新たな刑罰執行体系への模索について、現行法の矯正労働法典の改正および新たな行刑法典の編纂のうごきをめぐる分析を通した検討および新刑法典の制定をめぐる問題の検討その他、司法組織の再編の検討、社会主義と法の支配との関わりなどの観点からのソビエト時代の社会主義法学とその消滅にかんする検討、および土地私有化への歩みの検討などを行い、それぞれの領域における問題状況を明らかにすることにより、脱社会主義化の過程にあるロシアの法システムの改革の現段階について共通の認識を得ることができたといえよう。
肝硬変に対する標的ドラッグデリバリーシステムを用いた診断・治療システムの開発

現在、肝硬変自体の進行を抑え、さらに改善させていくための治療戦略の構築が急務となっている。近年、DDS (Drug Delivery System)の発展に伴い、癌組織などに対してナノ粒子を用いた標的DDSが有用であることが明らかにされた。本研究ではその標的DDSを応用し、肝硬変に対する肝特異的・標的DDSを用いた診断・治療システムを開発することを目的とした。特に、本年度は標的DDSにより、肝臓を標的とした新規機能化MRI造影剤を構築し、標的DDSによる肝硬変診断システムの開発を行った。まず、Active targeting DDSによる肝特異的機能化MRI造影剤を構築した。哺乳類の肝細胞表面にはアシアロ糖タンパクに対する受容体が存在し、リガンドであるアシアロ糖タンパクのガラクトース残基を認識して肝細胞に取り込んでいる。そこで、MRI造影剤Gd-DTPAとラクトビオン酸を縮合反応によってコンジュゲートし、肝細胞特異的な標的DDSによる新規機能化造影剤を構築した。次に、その新規肝特異的機能化造影剤の検証を、動物モデルを用いて行った。MRIは九州大学内に設置してある動物実験用Open MRI(Hitachi : AIRIS II)を使用し、正常ラットを用いて新規造影剤の造影効果を判定した。正常ラットに同造影剤を投与したところ、ラット肝ではアシアロ糖タンパクが発現しているため、肝臓のみに造影効果が得られることができた。今後は、様々な肝機能低下を呈する肝硬変モデルで、新規機能化造影剤を用いてその造影効果を確認し、それぞれの肝機能との相関を検討する。肝機能の低下に伴い、造影効果が減少すれば、肝特異的機能化造影剤の有効性、妥当性は証明できることになる。さらに、その造影効果を定量化することで、肝予備能を反映する新たな指標を構築していく予定である。
精神分裂病感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の包括的研究

1)前年度に引き続き5個のグルタミン酸受容体(GluR)遺伝子GRIN2D、GRIN3A、GRIN3B、GRIK3、GRIK4の5遺伝子座の解析を完了した。各遺伝子から複数個のSNPを選択し(合計70SNPs)、個別に、またはハプロタイプを構築して統合失調症との関連を検討したところ、GRIN2Dにおいて疾患と有意な関連を示す多型を同定し、論文として発表した(Makino et al.(印刷中))。またGRIK3、GRIK4、GRIK5の結果もあわせて現在論文投稿中である。本研究計画全体としては17個のGluR遺伝子の解析が完了し、以前に解析が完了していた2個とあわせて予定通りGluR遺伝子族のほぼ全てのメンバーを網羅することができた。さらに本年度はSLC1A1、SLC1A2、SLC1A3、SLC1A6の4個のグルタミン酸トランスポーター遺伝子についても同様の関連解析を行った。その結果SLC1A2とSLC1A6について疾患と有意な関連を示す多型を同定し、SLC1A2の結果を論文として発表した(Deng et al.2004)。2)疾患との有意な関連が確認されたGRM3とGRIA4については、統合失調症マウスモデルの確立をめざしてノックアウトマウスの作製を進めた。GRM3のノックアウトは、キメラマウスまでは作製が完了したが、次代が生まれてこないことからヘテロ接合でも致死であることが強く示唆された。現在はこの致死機構の解明を進めるとともに、ダブルノックアウトの培養細胞を作成しGRM3の機能解析を行っている。GRIA4についてはノックアウトマウスの作出に成功した。ヘテロ、ホモ接合体ともに外見的な異状はなく、妊性も正常であったため系統として確立できた。2)すでに疾患との有意な関連を報告したGRM3については、RFLPを用いた簡便なタイピング法を開発し、藤田保健衛生大から提供された第二の患者-対照サンプル100ペアについても有意な関連が再現されることを確認した。さらに疾患感受性を決定している多型そのものの同定を目指して新規SNPの検索を行った。しかし疾患と有意な関連を示す多型はエクソンおよびプロモータ領域からは見出されなかった。また10個のSNPを追加して関連解析を行い統合失調症感受性領域をGRM3第2エクソン第3エクソンを含む40kbの領域にまでせばめることができた。3)疾患との有意な関連が確認されたいくつかのグルタミン酸受容体遺伝子については、統合失調症マウスモデルの確立をめざしてノックアウトマウスを作製している。GRM3はノックアウト用のコンストラクトを作成が完了し、ES細胞に導入中である。GRIA4についてはES細胞の相同組み換え体の単離が完了し、キメラマウスの作製中である。2)疾患との有意な関連が確認されたGluR遺伝子については、疾患感受性を決定している多型そのものの同定をめざして、以下の3つのアプローチでさらに解析を進めている:(i)第二の患者-対照サンプル(藤田保健衛生大から提供)を用いた追試による関連の確認。(ii)プロモーター配列及び全翻訳領域の多型検索。(iii)より高密度のSNPによる連鎖不平衡マッピング。現在までGRM3、GRM8の2遺伝子座で第二サンプルにおいても有意な関連が確認できた。さらにGRM3については、(ii)から重要な機能的変異は見い出されなかったものの、(iii)により疾患と有意な関連を示す領域をエクソン2-3付近の40kbにまで絞り込んだ(論文投稿中)。3)疾患との有意な関連が確認されたGRM3、GRIA4については、統合失調症マウスモデルの確立をめざしてノックアウトマウスを作製している。GRM3のノックアウトは、ES細胞及びキメラマウスまで完成した。GRIA4についてはさらにノックアウトマウスの作出に成功した。ヘテロ、ホモ接合体ともに外見的な異状はなく、妊性も確認できた。今後は行動学的解析及び電気生理学的な解析を行う予定である。

GRM3のノックアウトは、キメラマウスまでは作製が完了したが、次代が生まれてこないことからヘテロ接合でも致死であることが強く示唆された。現在はこの致死機構の解明を進めるとともに、ダブルノックアウトの培養細胞を作成しGRM3の機能解析を行っている。GRIA4についてはノックアウトマウスの作出に成功した。ヘテロ、ホモ接合体ともに外見的な異状はなく、妊性も正常であったため系統として確立できた。
子宮頸癌予防ワクチンの高感度効果測定法の確立と臨床応用

子宮頸癌発症の原因は、高リスク型HPV(ヒトパピローマウイルス)への長期感染であり、中でもHPV16/18型が70%を占めるとされている。子宮頸癌予防ワクチンは世界中で広く普及しているが、これまで、その効果を客観的に評価する方法は確立していなかった。本研究では、ワクチン接種によるHPV16/18型の血中中和抗体価の変動を迅速、かつ簡便に測定する方法を開発した。まず、非特異反応を低減するためにマグネットビーズを用いたELISA法を確立し、次に、血清1滴を15分で判定可能な簡易イムノクロマト法を構築した。数百人規模の小規模臨床研究の結果から、両方法の結果の一致をみることに成功した。子宮頸癌発症の原因は、高リスク型HPV(ヒトパピローマウイルス)への長期感染であることが解明され、予防ワクチンの開発も進んでいる。日本でも代表的な高リスク型HPVである16/18型に対するワクチンが普及したが、近年、副反応が問題となり、その効果や安全性に疑問の声があがっている。このような混乱を招く要因として、ワクチンの効果を客観的に測定する系が確立していない点が考えられる。そこで我々の研究室では、簡便かつ正確な子宮頸癌予防ワクチンの効果測定法を開発することとした。これまでの研究で、血中のHPV抗体価を測定するための簡易イムノクロマト法、およびマグネットビーズを利用した高感度ELISA法を構築した。本プロジェクト初年度は、まず、これら構築した系により総計247例の血清検体中HPV16/18抗体価を実際に測定した。検体の内訳は1)20歳未満ワクチン非接種者(24例)、2) 20歳以上ワクチン非接種者(45例)、3)ワクチン接種者(141例)、4)異形成患者(14例)、5)子宮頸癌患者(23例)である。測定結果は、専門家の協力を得ながら統計学的解析を進めている。簡易イムノクロマト法は、企業と連携しつつ感度の微調整や細かなプロトコールの設定を検討中である。蛍光法イムノクロマトも検討課題であるが、未だ具体的な実験は進んでいない。マグネットビーズELISA法は、更なる高感度化を目指してdirect ELISA法からsandwich ELISA法への転換を試みているものの、非特異的反応やバックグラウンドの問題が解決できていない。女性特有のがんとして世界で2番目に多い子宮頸癌は、高リスク型HPV(ヒトパピローマウイルス)への長期感染が原因で発症することが解明された。この研究成果をもとに代表的な高リスク型HPVである16/18型に対する二価、さらに尖圭コンジローマの原因となるHPV6/11型を加えた四価ワクチンが開発され、日本でも定期接種となった。しかし副反応等が問題となり、その効果や安全性については議論が続いている。問題視されるようになった原因として、まず、効果を客観的に測定する系が確立していないことが挙げられる。故に製薬メーカーが示す3回接種が正しいのか、HPV感染予防効果は何年続くのか等、未だ結論は出ていない。そこで我々は、簡便かつ迅速に利用可能な子宮頸がん予防ワクチンの効果測定法を開発することとした。これまでに、血中HPV抗体価を測定するための簡易イムノクロマト法、およびマグネットビーズを利用した高感度ELISA法の第一世代を構築した。本プロジェクト初年度では、第一世代の測定系により総計233例の血中HPV16/18抗体価を測定した。その結果、イムノクロマト法およびELISA法から得られたデータには相関性が認められた。しかし臨床現場からの要望が多い「膣分泌物による測定」には感度が足りず、課題が残った。次年度は測定系の高感度化を目標に、イムノクロマト法では発色法の改善、ELISA法ではdirect法からsandwich法へのシフトを試みたところ、イムノクロマトは新規に開発したものより従来法の方が感度の点で勝った。ELISAにおいては前年度に引き続きsandwich法の構築に取り組んだが、感度の劇的な上昇には至らなかった。また測定に不可欠なHPV16/18タンパク質産生は、独自の方法で取り組んだが成功しなかったため、時間的制約を考慮して外注とした。当初計画では初年度中に1)測定系(イムノクロマト法、ELISA法)の高感度化、ならびに2)ヒト検体を用いた小規模臨床研究を行う予定であった。しかし非特異的反応やバックグラウンドの問題が解決できず、測定系の改善には至らなかった。そのため新規開発法ではなく、従来法でのみのヒト検体測定となった。次年度は、引き続き測定系の高感度化に取り組んだが、抗原となるHPVタンパク質の劣化が原因で期待した成果は得られなかった。HPV16/18タンパク質産生については、独自の方法でのアプローチを試みたが成功に至らず、時間的制約を考慮して外注に出すこととした。現在は外注で得られたHPV16/18タンパク質の精製まで終了している。新規検体は、ワクチン副反応の問題が解決しておらず、入手は極めて困難な状況が続いている。ただし、イムノクロマトおよびELISAとも従来法での測定結果ではあるが統計解析が進み、成果を論文にまとめる作業も最終段階に入った。子宮頸がん発症の原因は、高リスク型HPV(ヒトパピローマウイルス)への長期感染であることが解明されており、ワクチンも普及している。

高リスク型HPVの中でも特に16型および18型は、子宮頸がんの約70%に関与するとされ、ワクチンも、この2つの型を中心に開発されて来た。ワクチン投与による子宮頸がん予防には高い効果が見込まれているが、これまでに、HPV抗体価を客観的に測定する系は確立していなかった。そこで我々は、簡便かつ正確に血中のHPV-16/-18型抗体価を測定する方法を開発することとした。最初はELISAによるアプローチを試みた。非特異的反応等の問題は、マグネットビーズを使用することにより解決した。次に、イムノクロマト法による測定系の開発へと進んだ。HPV-16/-18の標準抗原を用い、入念に検討を重ねた結果、マグネットビーズELISA法とイムノクロマト法のデータには相関性が認められた。開発した測定法は、いずれも血清検体を使用したものであるが、臨床の現場からは膣分泌物中の抗体価を測定したいという要望も多かった。しかしながら、膣分泌物中のHPV抗体価は血清中のものより格段に低く、我々の系が感知することは不可能であった。感度を上昇させると偽陽性も増えてしまい、時間的制約から、今回は血清中のHPV抗体価をイムノクロマト法で測定する方法の開発という点で区切りを付けた。子宮頸癌発症の原因は、高リスク型HPV(ヒトパピローマウイルス)への長期感染であり、中でもHPV16/18型が70%を占めるとされている。子宮頸癌予防ワクチンは世界中で広く普及しているが、これまで、その効果を客観的に評価する方法は確立していなかった。本研究では、ワクチン接種によるHPV16/18型の血中中和抗体価の変動を迅速、かつ簡便に測定する方法を開発した。まず、非特異反応を低減するためにマグネットビーズを用いたELISA法を確立し、次に、血清1滴を15分で判定可能な簡易イムノクロマト法を構築した。数百人規模の小規模臨床研究の結果から、両方法の結果の一致をみることに成功した。当初計画では、初年度中に1)測定系(イムノクロマト法、ELISA法、*MUSTag法)の高感度化ならびに2)ヒト検体を用いた小規模臨床研究を行い、次年度はキット化に向けた技術改良や申請準備を行うことを目標とした。しかし、測定系の高感度化は現在も検討中の課題となっており、新たな方法での測定を予定していた血清検体測定は、既に開発済みの方式でのみしか行えていない。大きな理由として、測定に必要な抗原タンパク質が劣化したという点が挙げられる。低温での保管にも拘らず劣化するという情報は得られたものの、これによりイムノクロマト法、ELISA法ともに再度抗原の産生からスタートさせなければならず、計画が遅延した。血清検体の収集に関しても、一連の副反応騒動により新規にワクチンを接種する被験者が激減してしまったため苦慮している。その他、統計処理は改めて勉強すべき内容が多く、専門家に助言を受けながら進めているため律速となっている。(*MUSTag法;sandwichELISA法をベースとしたバイオマーカー検出法)今年度は本研究の最終年度となるため、まず計画の進行が滞っている測定系の高感度化について結論を出す。新たに入手したHPV16/18タンパク質は、精製後、ELISAによる発現の確認も終了しているためこれを利用する。イムノクロマト法については、時間と人手の不足により蛍光法での開発は見送ることとし、簡易法の高感度化のみに集中して取り組んで行く。
ジチオジケトピペラジン類の独創的合成法の確立と新規抗がん剤シーズの開発研究

プロリンユニットに対して、6または7員環ユニットが縮環した構造を有するジチオジケトピペラジン類は、抗がん活性などの有用な薬理活性を示す化合物が多いことから、創薬リード化合物として非常に重要である。本研究の目的は、6員環ユニットと7員環ユニットを有する類縁体のいずれの合成も可能にする合成経路を確立し、その後、効率的な構造活性相関研究を行うことで新規抗がん剤シーズとなる誘導体を見出すことである。今年度、特別研究員は、昨年度全合成を達成したMPC1001Bの合成中間体を用いてより強力な抗がん活性を有するMPC1001およびMPC1001類縁体の全合成研究に取り組んだ。まず、MPC1001Bの合成中間体に対して、MPC1001の有するアリル位ヒドロキシ基導入の検討を行った。種々のアリル位酸化の反応条件を検討した結果、二酸化セレンを用いることでヒドロキシ基導入が可能であることが分かった。今後、ジチオジケトピペラジン骨格の構築を行うことによりMPC1001の初の全合成が達成されることが期待される。また、同様の合成中間体に対して数工程の変換を行うことでMPC1001の類縁体であるMPC1001Hの初の全合成を達成した。さらに、7員環ユニットをフェニルアラニンやセリン誘導体とそれぞれ縮合させた後、チオジケトピペラジン骨格の構築を行うことで、ベンジル基やヒドロキシメチル基を有する新規化合物を合成した。今後は、これらの活性を調べることで、活性に対する置換基効果に関する知見が得られると考えている。その後、その知見をもとにさらなる誘導体合成を行うことで、天然物よりも強力な活性を有する化合物が創製されることが期待される。27年度が最終年度であるため、記入しない。今年度申請者は、7員環ユニットを有するMPC1001の合成研究を行った。検討の結果、MPC1001の重要骨格である15員環構造の構築に分子内アルドール反応が有効であることを見いだした。また、不安定なジチオジケトピペラジン骨格の構築にも成功し、MPC1001の類縁体であるMPC1001Bの世界初の全合成を達成した。さらに、MPC1001を全合成するための予備的検討を行い、本化合物を合成する上での重要な知見を得た。MPC1001は、前立腺がん細胞に対して既存の抗がん剤を上回るほどの増殖抑制作用を示すため、本化合物の合成経路が確立できたことは、新規抗がん剤を開発するうえで重要な成果である。今後は、確立した合成経路を用いる誘導体合成により、天然物よりも強力な活性を有する化合物の創製が期待される。また、申請者は米国ペンシルバニア大学化学科Amos B. Smith, III教授の研究室へ留学し、研究テーマに関する情報収集も行った。Smith研では天然物の合成研究に加えて、抗がん活性を有する天然物の構造活性相関研究やHIVウイルス阻害薬の研究も行われている。そのため、報告会や担当研究者とのディスカッションを通して、新規抗がん剤シーズの開発研究を行う上での有用な知見を得ることができた。平成26年度の研究計画は、6員環ユニットと7員環ユニットを用いて、AcetylapoaranotinおよびMPC1001の全合成を達成することであった。

本年度、MPC1001の全合成達成には至らなかったが、MPC1001の類縁体であるMPC1001Bの世界初の全合成を達成した。さらに、MPC1001の全合成まで残り1つの官能基導入を残すのみである。Acetylapoaranotinに関しては、これまでの合成研究の結果から、すでに合成の指針が定まっている。そのため、短期間での合成が可能であると考えている。以上の理由により、本研究課題はおおむね順調に進展していると評価した。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後の推進方策としては、まず、MPC1001Bに直接ヒドロキシ基を導入することでMPC1001の全合成を達成する。つづいて、すでに合成法を確立している6員環ユニットと7員環ユニットを用いて、acetylapoaranotinを全合成する。その後、acetylaranotinやacetylapoaranotin、MPC1001などの天然物および合成中間体の活性評価を行ったのち、構造活性相関研究に展開する。
磁気共鳴機能画像法(fMRI)および近赤外分光法による運動中の筋酸素調節機構の検討

近年,血流量の変化に関する情報を画像化するblood oxygenationlevel dependent contrast法1)2)によるfunctional magnetic resonance imaging(BOLD-MRI)の開発が進み,特に脳の高次機能の解明に適用されている3).このBOLD-MRIは,常磁性体である還元型ヘモグロビン(Deoxy-Hb)と,反磁性体である酸化型ヘモグロビン(Oxy-Hb)の相対的な割合の変化によって周囲の組織との間に磁化率の変化が生じる現象(magnetic susceptibility effect)を反映した画像法である.そこで我々は,BOLD-MRIを安静,収縮,及び回復期の骨格筋に適用することで,血液量,あるいは酸素飽和度の変化によるDocx-Hbの相対的な割合の変化を,経時的に画像化できるのではないかと仮定した.また,MRIでは,画像上で部位を特定することが検討が可能であるため,他の測定方法に比べさらに新しい情報が得られるものと考えられる.したがって,本研究では,BOLD-MRIを骨格筋に応用することによって,筋収縮に伴うO2利用の様相を評価することが可能であるかどうかを検討した.その結果,収縮に伴うSIの顕著な変化が観察され,ほぼ仮説どうりの結果が得られたものと考えられる.しかしながら,本研究では筋力発揮は最大随意収縮であったものの実際に筋力を測定しておらず,収縮中の発揮筋力との関係,あるいは疲労の程度との関係を明らかにすることは今後の課題として重要である.また,これらの変化が実際に生体内の骨格筋の酸素飽和度とどの程度の対応関係をもっているかについて検討されることによって,さらに有益な情報を得られるものと考えられる.近年,血流量の変化に関する情報を画像化するblood oxygenationlevel dependent contrast法1)2)によるfunctional magnetic resonance imaging(BOLD-MRI)の開発が進み,特に脳の高次機能の解明に適用されている3).このBOLD-MRIは,常磁性体である還元型ヘモグロビン(Deoxy-Hb)と,反磁性体である酸化型ヘモグロビン(Oxy-Hb)の相対的な割合の変化によって周囲の組織との間に磁化率の変化が生じる現象(magnetic susceptibility effect)を反映した画像法である.そこで我々は,BOLD-MRIを安静,収縮,及び回復期の骨格筋に適用することで,血液量,あるいは酸素飽和度の変化によるDocx-Hbの相対的な割合の変化を,経時的に画像化できるのではないかと仮定した.また,MRIでは,画像上で部位を特定することが検討が可能であるため,他の測定方法に比べさらに新しい情報が得られるものと考えられる.したがって,本研究では,BOLD-MRIを骨格筋に応用することによって,筋収縮に伴うO2利用の様相を評価することが可能であるかどうかを検討した.その結果,収縮に伴うSIの顕著な変化が観察され,ほぼ仮説どうりの結果が得られたものと考えられる.しかしながら,本研究では筋力発揮は最大随意収縮であったものの実際に筋力を測定しておらず,収縮中の発揮筋力との関係,あるいは疲労の程度との関係を明らかにすることは今後の課題として重要である.また,これらの変化が実際に生体内の骨格筋の酸素飽和度とどの程度の対応関係をもっているかについて検討されることによって,さらに有益な情報を得られるものと考えられる.
地域ケアサービスの質的評価に関する応用的研究

地域において提供される個々のケアサービスを、地域を単位としたケアシステムの観点から質的に評価し、かつその発展を方向づける評価指標ならびに評価方法を明らかにすることを目的に、以下の4調査を行った。[調査1]訪問看護ステーションの求める行政保健師との連携過去2年間に訪問看護ステーションから行政保健師に連携を求めた事例、行政保健師との連携に対する問題認識・期待の実態を調べた。その結果、行政保健師との連携を必要とする9の問題状況を明らかにした。[調査2]介護支援専門員・居宅介護支援事業者と行政保健師との連携過去2年間に介護支援専門員・居宅介護支援事業者から行政保健師に連携の依頼があり、実際に保健師が対応した事例の実態を調べた。その結果、行政保健師との連携を必要とする12の問題状況を明らかにした。[調査3]関係機関・職種との連携に関する基幹型在宅介護支援センターに属する看護職の役割看護職への面接聴取から、介護支援専門員等の関係機関・職種との連携に関して、住民の生活の継続性を重視すること、各々の関係機関・職種のケアサービスの質向上に責任をもつこと等の役割を明らかにした。[調査4]文献事例報告からみた地域ケアサービスの質の評価にかかわる連携の実態平成715年に報告のあった在宅療養支援事例を調べた。その結果、療養者、家族、関係スタッフそれぞれに対する、ケア従事者同士の連携の成果内容を明らかにした。[総括]以上の調査結果を総括し、地域ケアサービスの質的評価にかかわる指標を抽出し整理した。それに基づき、地域のケアシステムを評価し発展させるための評価モデルを作成した。問題状況対応、成果の3局面から成る本モデルの有用性の検証は、今後の課題である。本研究の目的は、地域において提供される個々のケアサービスを、地域を単位としたケアシステムの観点から質的に評価し、かつその発展を方向づけることのできる評価指標ならびに評価方法を明らかにすることである。本年度は、地域を単位としたケアサービスの質にかかわる評価指標となりうる要素の抽出・検討のため、以下の調査を行った。[調査1]訪問看護ステーション等居宅介護支援事業者を対象とした調査協力の得られた4箇所の訪問看護ステーションの所長及びスタッフを対象に、この2年以内に、訪問看護ステーション側から保健所または保健センターへ協力要請を行った事例及び協力要請の内容について面接聴取を行った。そして保健所・保健センターのような公的機関・施設への協力要請により、どのようなケアサービスの質の充足・改善を意図したかを検討した。その結果、難病患者、経済的問題をもつ世帯、家族員に精神的問題のある世帯、複数の家族員が健康問題を抱える世帯等、の事例に対して、訪問看護ステーション側から保健所・保健センターに協力要請が成されている傾向があった。また利用者(患者)の医療福祉サービスマネジメントは、訪問看護ステーション側で成されており、そのことに対する保健所・保健センターへの協力要請の期待は少ない傾向にあった。保健所・保健センターへの協力要請内容として意図されていたことは、世帯を単位とした見守りを含む、予防的な継続的な支援であった。以上より在宅ケアサービスの質にかかわる評価指標として、予防的支援、継続的支援の観点からの評価指標について更に追究すべき示唆が得られた。[調査2]上記調査1を補完するため、訪問看護ステーション等が保健所・保健センターへ協力要請を求めた事例について、文献調査を行った。本研究の目的は、地域において提供される個々のケアサービスを、地域を単位としたケアシステムの観点から質的に評価し、かつその発展を方向づける評価指標ならびに評価方法を明らかにすることである。本年度は、地域ケアサービスの質にかかわるケア従事者同士の連携に焦点をあて、評価指標となりうる要素の抽出・検討のため、以下の3つの調査を行った。[調査1]介護支援専門員・居宅介護支援事業者と行政保健師との連携

過去2年間に介護支援専門員・居宅介護支援事業者から行政保健師に連携の依頼があり、実際に保健師が対応した事例を調査し、連携の実態を調べた。その結果、行政保健師との連携を必要とする12の問題状況を明らかにした。[調査2]関係機関・職種との連携に関する基幹型在宅介護支援センターに属する看護職の役割看護職への面接聴取を行った結果、基幹型在宅介護支援センターに属する看護職は、地域型在宅介護支援センターや介護支援専門員等、関係機関・職種との連携に関して、住民の生活の継続性を重視すること、各々の関係機関・職種のケアサービスの質向上に責任をもつこと、地域ケア会議を有効に活用することが重要であることが明らかになった。[調査3]文献事例報告からみた地域ケアサービスの質の評価にかかわる連携の実態平成715年に報告のあった在宅療養支援の事例報告の中で、行政保健師の関与の実態を調べた。その結果、療養者、家族、関係スタッフそれぞれに対する、ケア従事者同士の連携の成果を示す資料が得られた。[総括]昨年度及び本年度の調査結果を総括し、地域ケアサービスの質的評価にかかわる指標を抽出して整理を行った。それより作成したモデルは、問題状況、対応、成果の3局面から成り、包含する指標を用いたならば、地域ケアサービスの質を保障し向上させる活動の必要性が明らかになると考えられた。指標の有用性の検証は今後の課題である。
ドパミン作動性神経への亜鉛過剰流入から視たパーキンソン病・運動障害の機序と回避

前年度の研究成果から、6-ヒドロキシドパミン誘発パーキンソン病モデルの黒質ドパミン作動性神経の脱落ならび運動障害には細胞外亜鉛イオンがグルタミン酸受容体のAMPA受容体活性化を介し過剰流入することが一因であることを明らかにした。当該年度では、AMPA受容体作動薬のAMPAをラット黒質に投与すると、黒質ー線条体ドパミン作動性神経の脱落及び運動障害を誘発すること、これらの変化は細胞内亜鉛イオンキレーターとの同時投与により改善されることを明らかにした。すなわち、黒質AMPA受容体の活性化は、細胞外亜鉛イオン流入を介した細胞内亜鉛イオン毒性が神経変性を介し運動障害の一因となることを明らかにした。一方で、除草剤のパラコートはドパミントランスポーターを介して細胞内に取り込まれ、細胞内外で活性酸素種を産生し、酸化ストレスが細胞傷害の一因とされる。パラコートをラット黒質投与するとドパミン作動性神経が脱落する。本研究では、この神経脱落機序に、パラコート由来の活性酸素種が黒質細胞外グルタミン酸濃度増加に寄与し、AMPA受容体活性化を介して細胞外亜鉛イオンの速やかにドパミン作動性神経に流入させ、運動障害の原因になることを明らかにした。また、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβ42を海馬に投与すると記憶の分子メカニズムとされる海馬の長期増強が減弱する。このアミロイドβ42による海馬長期増強障害には、上記パーキンソン病モデルと同様に、細胞内亜鉛毒性が関与することを報告している。すなわち、アミロイドβ42が細胞外亜鉛イオンと凝集体を形成し、細胞内に取り込まれた結果生じる細胞内亜鉛イオンの増加が海馬長期増強障害の原因となる。本研究ではアミロイドβ42誘発性の海馬長期増強減弱が、情動を司る扁桃体の外側基底核アドレナリンβ受容体を刺激することにより回避されることを明らかにした。これまでの研究実績をMol. Neurobiol.等の国際学術雑誌に掲載することができた。これまでの研究成果から、今後は6-ヒドロドパミンやパラコートが産生する活性酸素種が黒質細胞外グルタミン酸濃度を増加させるメカニズムを追求する。黒質ドパミン作動性神経には視床下核や扁桃体から投射するグルタミン酸作動性神経終末が投射する。活性酸素種がグルタミン酸作動性神経終末からのグルタミン酸放出を促進するメカニズムを追求する。また、加齢に伴うパーキンソン病の増加と細胞外亜鉛イオンとの関係を老齢ラットを用いて検討する。本研究はこれまで注目されなかったドパミン作動性神経への細胞外亜鉛イオン(Zn2+)の過剰な流入がドパミン作動性神経変性ならびにその変性による運動障害の要因となることを実証するものである。H29年度の研究計画に基づき、パーキンソン病モデル動物作製に用いられる神経毒6-ヒドロキシドパミン(6-OHDA)によるドパミン作動性神経細胞内Zn2+レベル増加のメカニズム、ならびにその増加とドパミン作動性神経変性ならびに運動障害との関係を解析した。ラットの黒質に6-OHDAを投与すると黒質細胞内Zn2+は増加したが、この増加は細胞Zn2+キレーターのCaEDTAおよびグルタミン酸受容体サブタイプのAMPA受容体の阻害剤であるCNQXの存在下で抑制された。また、6-OHDAを黒質に灌流すると、黒質の細胞外グルタミン酸濃度は増加し、細胞外Zn2+濃度は低下した。このことから、6-OHDAはZn2+の流入経路として知られるCa2+透過型AMPA受容体活性化を介して流入することが示唆された。また、6-OHDAをラット黒質投与し2週間後における黒質および線条体における神経細胞死および運動障害(アポモルフィン誘発による回転運動増加)は、細胞内Zn2+キレーターのZnAF-2DAまたはTPENの黒質同時投与により改善した。さらに、6-OHDAにより黒質細胞内Ca2+レベルも増加したが、この増加はZnAF-2DAまたはTPENの黒質投与により影響されなかった。これらの結果から、6-OHDA黒質投与による運動障害には、黒質細胞外Zn2+流入による細胞内亜鉛イオン増加に起因した神経細胞死が関与すること、この黒質細胞外Zn2+の流入にはAMPA受容体活性化が関与することが示唆された。

本研究では、この神経脱落機序に、パラコート由来の活性酸素種が黒質細胞外グルタミン酸濃度増加に寄与し、AMPA受容体活性化を介して細胞外亜鉛イオンの速やかにドパミン作動性神経に流入させ、運動障害の原因になることを明らかにした。また、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβ42を海馬に投与すると記憶の分子メカニズムとされる海馬の長期増強が減弱する。このアミロイドβ42による海馬長期増強障害には、上記パーキンソン病モデルと同様に、細胞内亜鉛毒性が関与することを報告している。すなわち、アミロイドβ42が細胞外亜鉛イオンと凝集体を形成し、細胞内に取り込まれた結果生じる細胞内亜鉛イオンの増加が海馬長期増強障害の原因となる。本研究ではアミロイドβ42誘発性の海馬長期増強減弱が、情動を司る扁桃体の外側基底核アドレナリンβ受容体を刺激することにより回避されることを明らかにした。これまでの研究実績をMol. Neurobiol.等の国際学術雑誌に掲載することができた。農薬の長期的摂取とパーキンソン病発症との関係が注目されている。パラコート、ロテノンの数週間に及ぶ長期暴露により、黒質-線条体ドパミン作動性神経変性伴うパーキンソン病様症状が観察されている。そこで、これらの病態におけるドパミン作動性神経内Zn2+の増加の関与を検討し、関与がある場合にはZn2+キレータによる改善効果を検討する。さらに、6-OHDAやパラコートによる活性酸素種がグルタミン酸作動性神経終末からのグルタミン酸放出を増大させている可能性がある。この可能性についても検討する。これまでの研究成果から、今後は6-ヒドロドパミンやパラコートが産生する活性酸素種が黒質細胞外グルタミン酸濃度を増加させるメカニズムを追求する。黒質ドパミン作動性神経には視床下核や扁桃体から投射するグルタミン酸作動性神経終末が投射する。活性酸素種がグルタミン酸作動性神経終末からのグルタミン酸放出を促進するメカニズムを追求する。また、加齢に伴うパーキンソン病の増加と細胞外亜鉛イオンとの関係を老齢ラットを用いて検討する。研究の進行状況の都合上、上記金額が残った。
運動表象を用いた外界の知覚

ヒトが外界を知覚する際、外界を自己の運動表象とどのように関連づけ、合目的な運動の生成をどのように素早く、正確に実現しているのか?この問いに答えるため、本研究では、物体の"大きさ"を自己の把握運動に照合して知覚する脳内機構を調査した。本年度は、一昨年度、昨年度に遂行、解析を行った実験結果を基に、原著論文および博士論文としての公開を優先して研究を行った。一昨年、昨年の結果から、背側運動前野の前部領域が、物体の大きさを、自己の把握運動に照合する過程で重要な役割を果たしていることが明らかになった。本年はこの結果を国際雑誌Brain Researchおよび博士論文(京都大学大学院人間・環境学研究科博士論文「脳内運動制御機構を利用した視覚情報処理」)にまとめ、公表した。また、物体の大きさの知覚に加え、"他者の動き"という外界の情報がいかに運動機構を利用しているかについて、研究を行い、結果を国際雑誌Neuroreportに公表した。本研究では、他者が力を発揮している際、その視覚情報は自己の運動関連領野の興奮性を高めることを、心理物理学的に示した。さらに、脳内運動関連領野の興奮性を調査するため、皮質一次運動野を磁気刺激し、その結果現れる金活動(MEP : Motor Evoked Potential)を調査する実験を行った。この実験に関しては、現在解析中である。以上、本年は本計画の中心となる結果を公表し、さらに関連する論文を一本公表した。また、より詳細な検討を行うためのデータの取得も完了した。ヒトが外界を知覚する際、自己の運動表象とどのように関連づけ、合目的な運動を素早く生成することを可能にしているのか?この問いに答えるため、本年度は、ヒトがある対象を把持する際、大きさに依存して把持が可能か否かを、実際に運動を行う前に判断する場合に脳内のどの領域が関与するのかを調査した。まず、所属研究室内の実験室において、各被験者がどの程度の大きさのものをつかめると感じ、どの程度の大きさのものをつかめないと感じるかを調べるため、大きさの異なる直方体の箱の映像を呈示し、その箱をつかめるか否かを答えさせる心理物理学的実験を行った。これにより、後述のfMRI実験における各被験者の応答を予測し、fMRI実験において呈示する箱の大きさを決定した。環境の違いによる影響をできるだけ取り除くため、fMRIと同様の状況(目の前に約4cm×12cmの鏡を置き、プロジェクタにより呈示した視覚画像を、鏡を通して見る)での視覚刺激呈示を行い、各被験者が50%の確率でつかめると判断する箱の大きさ(閾値)とした。上記心理物理学実験にて求めた各被験者の閾値付近の大きさの箱を次々と呈示し.把持可能か否かの二値判断を求める課題を行っている際の被験者の脳活動を測定し、解析を行った。結果、背側運動前野に把持運動可能性判断に関わる脳領域が同定され、この領域が対象の視覚情報と自己の運動表象の関係性を計算している可能性を示唆した。現在は、この結果を論文にまとめており、投稿準備中である。本研究により、これまで心理学的に確認されてきた運動可能性判断の脳内の責任領域が同定された。また本研究の完成により、外界の物体の情報と自己の運動表象との関係性の計算に関わる脳領域が同定され、来年度以降の計画において、脳がこの計算過程で処理している情報はどのような種類のものなのかを具体的に絞り込む準備が整った。ヒトが外界を知覚する際、自己の運動表象とどのように関連づけ、合目的な運動を素早く生成することを可能にしているのか?この問いに答えるため、計画した申請研究のうち、昨年度は、ヒトがある対象を把持する際、大きさに依存して把持が可能か否かを、実際に運動を行う前に判断する場合に脳内のどの領域が関与するのかを調査した。本年度は主に、昨年度の研究成果の発表、論文投稿の準備およびさらなる実験の計画、そのために必要な昨年度の実験データの再解析を行った。昨年度の研究では、背側運動前野の前部領域が、自己の運動表象との関係性に重要であり、頭頂連合野の特に、頭頂間溝に沿った広い領域が視覚情報から運動への橋渡しを行っていることが分かった。さらに具体的にそれぞれの領野の役割を絞り込むため、昨年度のデータに対して、近年開発されたデコーディングの技術を基にした解析を適応する事で各領域がどのような情報と関係性のある活動を示すか明らかにしようと試みた。しかしこのデータでは、記録時のプロトコルをデコーディング解析のために調整したわけではなく、うまく結果に結びつかなかった。現在、それぞれの領域がどのような情報を処理しているのかを明らかにするため、撮像パラメータを調節した上で脳機能画像計測実験を計画中である。この研究は、ATR脳情報研究所の内藤栄一主任研究員と共に行う予定である。

一昨年、昨年の結果から、背側運動前野の前部領域が、物体の大きさを、自己の把握運動に照合する過程で重要な役割を果たしていることが明らかになった。本年はこの結果を国際雑誌Brain Researchおよび博士論文(京都大学大学院人間・環境学研究科博士論文「脳内運動制御機構を利用した視覚情報処理」)にまとめ、公表した。また、物体の大きさの知覚に加え、"他者の動き"という外界の情報がいかに運動機構を利用しているかについて、研究を行い、結果を国際雑誌Neuroreportに公表した。本研究では、他者が力を発揮している際、その視覚情報は自己の運動関連領野の興奮性を高めることを、心理物理学的に示した。さらに、脳内運動関連領野の興奮性を調査するため、皮質一次運動野を磁気刺激し、その結果現れる金活動(MEP : Motor Evoked Potential)を調査する実験を行った。この実験に関しては、現在解析中である。以上、本年は本計画の中心となる結果を公表し、さらに関連する論文を一本公表した。また、より詳細な検討を行うためのデータの取得も完了した。
心筋Na^+チャネルへの作用様式と反応部位からみた抗不整脈薬の新しい分類法

I群抗不整脈の細分類は方法・標本・報告者などにより異なる結果が提出されてきた。その原因として、薬物の作用とNa^+チャネルの間接的指標である活動電位最大立ち上がり速度を用いるためと考え、単離心筋にpatch clamp法を適用してNa^+電流ないしNa^+チャネル電流を電圧固定下に直接測定して、そのブロックの様式を明らかにするとともに、得られた成績に基づいた細分類法を見出すことを目的として検討した。方法はモルモット心臓をコラゲナーゼ処理により単離した心室筋細胞にpatch clamp法を適用して、全細胞記録によるNa^+電流、細胞接着型及びインサイド・アウト型パッチにて単一チャネル電流を記録した。Ia群のジソピラマイドはNa^+電流の使用依存性ブロックの発現は、これまでの報告とは異なり遅・速2つの時間経過で発現することが判明した。そのうち、遅いブロック成分はイオン化型薬物がNa^+チャネルの活性化状態に親和性をもって結合、一方の速いブロック成分はイオン化型薬物が不活性化チャネルに親和性を持つことにより生じることを細胞外pHの変化などから明らかにした。Ib群のリドカインは大部分が速いブロック発現速度を示し、不活性化チャネルに非イオン化型薬物が結合すること、ごく一部にイオン化型薬物が活性化チャネルに結合することが明かとなった。同様にメキシレチンも大部分が速いブロック成分で不活性化チャネル親和性で、これは約1%の非イオン化型がブロックをもたらし、イオン化型は遅いブロック成分を生じていた。Ic群のフロケナイド,ピルジカイナイド,ピサラミルはいづれも遅いブロック発現のみを示し,活性化チャネルに親和性を示した。また、イオン化型薬物の活性化チャネルへの到達は細胞内側からではなく、外側から到達することを初めて明らかにした。このように薬物のイオン化型・非イオン化型がブロック発現に極めて重要な役割りをはたしていることを心筋で初めて明らかにした。これらの情報はその分類や使用・薬物の開発に有用な情報をもたらすと考えられた。モルモット単離心室筋細胞にパッチ・クランプ法を適用してNa^+電流と単ーNa^+チャネル電流を記録し,抗不整脈薬の作用を検討して以下の成績を得た。全細胞記録のNa^+電流に対するディソピラマイドとリドカインのNa^+電流使用依存性ブロック(UDB)発現に対する作用を検討した。ディソピラマイドはこれまでの報告とは異なり、2つの指数関数に従ってUDBをもたらし、その早い成分は活性化状態親和性をもつ非イオン化型が、遅いブロック成分はやはり活性化状態に親和性をもつイオン化型がもたらすことが判明した。リドカインは、これまでの報告とは異なり2次指数関数に従うUDBの発現をみたが、その大部分は早いブロック成分からなっていた。この成分は非イオン化型が不活性化状態に親和性を、遅いブロック成分はイオン化型が活性化状態に親和性をもつことが判明した。以上より、薬物のイオン化型と非イオン化型がブロック発現の様式に極めて重要な要因であるが、チャネルへの状態親和性を決める唯一の因子ではないことを初めて明かにした。次いで、フレケナイドについて検討したが、これは一次指数関数に従うブロック発現をもたらし、その速度もきわめて遅く、活性化状態親和性を有することが判明した。この薬は99%がイオン化型であり、神経ではこのタイプの薬は細胞内膜側からしか結合部位に到達しないとされているので、細胞内投与を行ってみると、心筋では全くUDBを生じなかった。

そこで、同じように99%がイオン化型を示すメキシレチンについて、単一チャネル電流の記録からこの点を検討してみた。細胞接着型パッチで細胞外又は電極内にメキシレチンを投与すると、単一チャネル・レベルでUDBの発現することが確認された。しかし細胞遊離型パッチにて細胞膜内側に投与してもUDBは認められなかった。これらの事より、心筋ではイオン化型の薬のNa^+チャネル結合部位への到達は膜内側からではないとする新知見を得た。Na^+チャネルの状態親和性が類似すると考えられるI群薬の同じサブクラス薬の併用効果につき、多細胞標本を用い検討した。I_a・I_b群薬の併用で様々な反応がみられ、また静止・使用依存性ブロックで異なる抑制がみられ、チャネルと薬物の結合には複数以上の結合部位と過程の存在する可能性を示唆する成績を得た。パッチ・クランプ法を用いたNa^+チャネルの分析から、メキシレチン(1%非荷電型,99%荷電型)は使用依存性ブロック発現に2つの過程を示し、1%しか占めない非荷電型が有意の抑制作用を発揮した。この型はチャンネルの不活性化状態に親和性を持ち、早いブロック動態を示した。一方、99%を占める荷電型は活性化状態に親和性を持ち、遅いブロック動態を示すことを明らかにした。そして、単一チャネルの解析からも使用依存性ブロックを明らかにし、これにはコンダクタンスや開口時間は変えずに活性のない掃引(null sweap)を増やしてブロックすること、この際結合部位への到達は少なくとも細胞質側からではないことを明らかにした。同様に99%が荷電型を示すフレケナイドは一つの過程で使用依存性ブロックを生じ、それは活性化チャネルに親和性を持ち、遅いブロック動態を呈することが判明した。このように各薬物によりそれぞれ異なるブロック様式を示し、その際薬物の荷電・非荷電型の違いがその発現の一つの決定因子になることを明らかにした。また、フレケイニドは細胞内投与ではブロックを示さず、神経で提唱された「荷電型薬物で活性化状態親和性を示すものは、細胞質側よりチャネル孔内の結合部位に到達してブロックする」との考えは、心筋のNa^+チャネルにはあてはまらず、組織によるNa^+チャネルの特異性が示唆される結果を初めて明らかにした。その他、モルシジンのCa^<2+>チャネル・ブロックにNa^+チャネルの使用依存性ブロックと同じ様式で作用すること、植物アルカロイドのベラトリジンの心筋Na^+チャネル修飾作用などを明らかにして報告した。これまでの研究でリドカイン同様不活性化チャネル親和性を有し,早いブロック動態を示すとされるメキシレチンの作用を検討した。両者はリドカインが24%非イオン化型に対し、メキシレチンは1%にすぎず全てのブロック発現がこの非イオン化型で説明されうるかを調べた。その結果、メキシレチンも遅・速2つのブロック動態を示し、後者が非イオン化型が不活性化チャネルに親和性を示すものであり、前者はイオン化型が活性化チャネルに親和性を持つために生じることを細胞外pHの変化によるイオン化・非イオン化型成分の変動時にみられるブロックの様式の変化から明らかにした。その際、非イオン化型は膜外より親水性経路を介してチャネル蛋白との結合部位に到達することが示唆された。
ポピュリズム政党の総合的分析ー政策・党構造・支持層の国際比較

平成30年度は、各自が担当する各国のポピュリズム政党に関する研究を順次進めていった。5月に研究代表者および研究分担者全員による研究会を宮崎で開催し、共同研究の基本方針を確認し、各自の研究分担と今年度の研究計画および研究アプローチの方向性を確認した。これらをもとに、研究代表者である福島は9月にフランスを現地調査のために訪れ、担当の研究対象であるフランスのポピュリズム政党「国民連合」(国民戦線から改称)に関する資料収集および元副党首へのインタビューを実施した。中でも特に家族政策に関する分析を進めた。現在これらの成果の公表に向けて準備中である。研究分担者である梶原は2月にオーストリアに行き、国立図書館を中心に、担当の研究対象であるオーストリアのポピュリズム政党「自由党」に関連する資料の収集を行った。中でも移民・難民政策に関する分析を進め、現在公表に向けて準備中である。研究分担者である近藤は12月にドイツを訪れ、担当の研究対象であるドイツのポピュリズム政党「ドイツのための選択肢」(AfD)本部を訪れ、現地での資料収集および議員へのインタビューを行った。中でも福祉に関する分析を進めた。これらの各自の研究蓄積は今後順次公表していく予定である。また、全員による研究会を実施し、各自が蓄積した研究成果を報告し合い、議論を深め、それらを基に全員で各国の政党の比較分析および党組織・支持層の総括も進める予定である。研究代表者および分担者が順次研究を進めており、一定の成果が出ている。平成31年度(令和元年度)は、夏に研究会を開催し、各自の研究成果を報告し、各国のポピュリズム政党の比較分析を進める予定である。また、ここでの議論をふまえて、各自が蓄積した研究成果をさらにブラッシュアップし、順次公表していく予定である。本研究は外国での現地調査が必要不可欠のため、平成30年度は旅費を多めに計上していたが、研究分担者である梶原の海外渡航の費用は他の資金から賄ったため余剰が出た。この余剰分は次年度の海外渡航費用や物品費等に使用する予定である。