hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
小眼球症関連転写因子による細胞分化と形質発現の制御機構

前年度の成果を引き継ぎ以下の目的について研究を進めた。1.MITF遺伝子のM型プロモーターの制御機構の解析。神経堤細胞からメラノサイトへの分化過程において、MITF遺伝子のM型プロモーターの発現をWntシグナルが制御している事を見出した。まず、Wnt-3aによってMITF-Mの発現が誘導される事を明らかにした。さらに、Wntシグナルに応じて機能する転写因子LEF-1がM型プロモーターの標的配列に特異的に結合し転写を上昇させる事を見出して報告した。さらにM型プコモーターの上流-15kb付近にメラノサイトにおける発現に重要な機能を持つ領域を同定し、その領域に機能する因子について解析を行った(投稿準備中)。2.メラノブラストマーカーであるTRP-2遺伝子の発現制御機構の解析。TRP-2遺伝子のプロモーターに存在する色素細胞特異的な発現に機能する領域DDE1の解析を行った。DDE1にはメラニン産生細胞に特異的な転写因子が複数結合する事を明らかにした。そしてHMG boxを持つ転写因子とEtsファミリーに属する転写因子がその結合因子である事を報告している3.RPEにおけるMITFの標的遺伝子の単離RPEにおいてMITFの野生型と変異型を構成的に発現させた培養RPEを作成し、cDNAサブトラタショシ法によるMITFの標的遺伝子の単離を試みた。サブトラクション後のcDNAでは構成的に発現している遺伝子は除かれている事を確認し、その後発現量に差のあるcDNAクローンを探索した。この研究は現在も継続中であり、既にいくつかのクローンについては解析を行うとともにさらにクローンの単離を進めている。研究目的:メラニン生合成系酵素遺伝子の発現を制御している転写因子MITFはメラノサイトや網膜色素上皮細胞(RPE)等の分化過程も制御している。本研究ではMITFによる細胞分化の制御機構の解析を行った。さらに複数のisoformが存在するMITFについてその遺伝子構造を明らかにし、各プロモーターの機能についての解析を進めた。1:MITFの各isoformの発現分布の解析及び、MITFの各プロモーターの領域の単離MITFの遺伝子構造の解析を行い、各プロモーターは5'側からA,H,B,Mの順に存在している事を明らかにした。培養細胞を用いた遺伝子導入実験により、HプロモーターはRPEにおいて、またMプロモーターはメラノーマ細胞においてそれぞれ高いプロモーター活性を示した。一方Aプロモーターには細胞特異性は認められず、Bプロモーターには有意な活性が認められなかった。さらに新規のisoformであるMITF-Cを発見し、その発現分布を解析し、MITF-Mの発現と相互排除的に制御されている可能性を明らかにして報告した。2:MITFのメラノサイトにおける転写調節機構の解析Mitf特異マウスMi^<bw>のMitf遺伝子の第3イントロンに、トランスポゾン様DNA配列の挿入が存在し、このためMi^<bw>マウスにおいてはMitf-Mの発現が消失しているが、Mitf-A及びMitf-Hの発現は低下しているものの検出され得る事を見いだした。Mi^<bw>マウスは眼球の形成は正常であるがメラノサイトの欠損による白毛と難聴という表現型を示す。従って、MITF-Mがメラノサイトの分化に必要な因子である事が明らかになった。
世界貿易機関紛争処理制度の政治経済学的実証研究

当該研究者両名は平成12年度平成13年度の2年にわたり、世界貿易機関(WTO)の紛争処理制度について、理論および実証的研究を共同で行った。国内の裁判をモデル化するのに使われる合理的選択のモデルをWTOに応用する際、どの程度の説明力があるかを調べるのが当初の目的であった。実証研究はWTO事務局のみならず、米国やEUなどでも聞き取り調査を合わせて行った。2年間の研究により明らかになってきたことは多岐にわたるため、簡単に要約するのは困難であるが、国際貿易制度の「法化」の原因と帰結という観点から、2点にまとめることができよう。まずWTOの設立により、多国間貿易システムは高度に司法的な制度に変貌してきたが、その原因(あるいは目的として)国内政治のマネッジという側面があることがわかってきた。つまり、国内での経済的調整には、国際レベルにおける司法的手法がある程度有用であるということである。また法化の効果という面では、力の平準化と遵守度の向上という2つの効果があることがわかった。つまり、GATT時代はきわめて外交的な紛争処理システムであったため、国力が紛争の結果に反映される余地が大きかったが、WTOのような司法的なシステムでは、その効果が削減される。またGATTでは遵守度にやや疑問が残ったものの、WTOになってからは若干の例外を除いては遵守度が一般に向上しているように見うけられる。理論的には、当該研究者が予想していた通り、国家を単一の合理的アクターとみなすモデルはある程度有用ではあるが、それに国内政治による制約を加味して分析するほうが、WTOの理解には必要であることが明かになってきた。本研究の目的はこれまで専ら法学的見地から研究されてきた世界貿易機関(WTO)の紛争処理制度を、より広い視点で学際的に研究し、その政治・経済・社会的意義と機能を明かにすることにある。本年度は初年度であるため、基礎的資料の収集および分析を重点的に行ったが、2000年9月(ジュネーブ)と2001年3月(ワシントン)には国外調査も行うなど積極的に研究活動を行った。当初予定されていた学際ワークショップについては、準備が間に合わないため、来年度に延期することになった。これまでの研究の成果は広範にわたるため学術論文などを通じて今後発表していくほかないが、海外調査などを通じてわかったこととしては、(1)これまでの経緯では、関係者はWTO紛争処理システムが一般に効果的であると認識していること、(2)ただし、ECバナナ紛争などの事例から、紛争解決了解に手続き的不明瞭性があることが明らかになり改革を急いでいること、(3)途上国については依然としてWTO紛争処理システムが使いにくく、そのための改善が図られていること、(4)一部の国の間では、紛争処理がルールの履行確保だけでなく、ルール形成にまで敷衍されて使われていることに対する懸念があること、などが明かになってきた。(1)の点についてはまだ不明な点が残っているが、(a)先進国間の紛争については、WTO紛争処理システムは米通商法301条などに基づく一方主義を抑制する作用があること、(b)GATT時代にくらべ裁定の履行確保が順調に推移している点などが評価されている模様である。ただし(b)の点については1998年以降、未解決の問題が増えつつあるとの認識もある。今後はさらにケーススタディーおよび統計的分析などを発展させるとともに、執筆活動および研究成果の発表にも力を入れていく方針である。当該研究者は、平成12年(2000年)4月から平成14年(2002年)3月の2年間にわたり、世界貿易機関(WTO)の紛争処理制度について包括的研究を行った。合理的選択モデルを精繊化するとともに、その検証を数量デタおよびケーススタディの形式で行った。本邦のほか、ジュネーブ(2000年9月)

・ワシントン(2001年3月)・ブリュッセル(2001年9月)などでも研究調査を行い、関係者からかなり詳細にわたる聞き取りを行った。これにより短期間の研究としてはかなりの程度実態把握に成功した。研究成果は多岐にわたるため詳細は「研究成果報告書」にゆずるが、WTO紛争処理の実効性という点では、大部分の関係者が現状に満足している一方で、これまでの経過からの反省を基に制度改革を進めようとしていることがわかった。また理論的成果としては、民事および刑事裁判などを基にした合理的選択モデルの応用がある程度有用であるが、WTO紛争の特徴(たとえば提訴側有利)を説明するには当該国の国内政治を勘案する必要があることがわかる。当該研究者はすでにさまざまな研究成果の発表を行っている。大阪大学国際公共政策研究科において2回にわたり成果報告を行ったほか、国際研究学会(ISA)香港大会(2001年7月)、アメリカ政治学会年次研究大会(2001年8?9月)でも研究報告を行っており、国際的に評価を受けた。また当初の予定であったWTOに関する学際ワークショップであるが、青山学院の招聰で招いた外国人研究者も含めて、2001年12月8日に同大学で小会議を行い、それに次いで同日午後、公開シンポジウムを開催した。また上記の研究報告に付随するペーパーのほか、『青山国際政経論集』に2本の研究ノートを発表している。
高温超伝導酸化物における電荷・スピンのダイナミクスのμSR研究及び高圧μSR開発

(1)酸化物高温超伝導体のμSR当該研究期間において、La系・Bi2212系・Y系の1/8問題を中心として、電荷とスピンのストライプ相関の動的性質に関してのμSR研究を行った。La系においては、ホール濃度がCuスピンに対して約1/8近傍における非磁性不純物効果の測定より、1%程度の少量の非磁性不純物は動的スチライプ相関を静的に安定化させ、それ以上の多量の置換量においては、ストライプ相関自身を破壊することを明らかにした。また、100K近傍における精密測定からは、動的ストライプ相関の安定化が始まると期待できる、動的スピンの揺らぎのスローイングダウンを検出した。その検出温度が電気的キャリアーの局在化する温度にほぼ一致していることから、動的スピンの揺らぎとキャリアーの局在が相関を持っていることが明らかになった。Bi2212系及びY系の測定からは、非磁性不純物を少量置換することによって、ホール濃度が1/8近傍においてのみ特異的にCuスピンの揺らぎの抑制が抑制される効果を発見した。この結果は、Bi2212系及びY系においても動的ストライプ相関が存在している可能性を示した。(2)高圧μSR当該研究期間において、高圧下でのμSR用の高圧セルの設計・開発を行った。ベリリウム銅を材質に選定し、現有の低温装置に合致できる構造をとりつつ、目標値である1MPaの圧力を印加できる構造を実現した。試験用高圧セルを製作し、ミュオンビームを用いて実際の測定に利用可能かどうかの総合判断を行い、設計値の性能が出ていることを確認した。今後、低温での圧力校正を経て実際の測定へと投入する予定である。本年度はのμSR研究においては、Bi-2212系及びY-123系の試料を用いた測定を行った。各系において、ホール濃度がCu1原子にたいして約1/8程度で、更にZn等の非磁性不純物でCu原子を一部置換した試料に関する測定を行った。ホール濃度が異なった試料をいく種類か準備し、ゼロ磁場中及び磁場中でのμSRを繰り返した。その結果、ホール濃度が1/8近傍においてのみ、高温超伝導が異常に抑制されるとともに、Cuスピンの動的揺らぎが特異的に抑制されることを発見した。このことから、「1/8問題」として知られているこの異常な超伝導の抑制とCuスピンの揺らぎの安定化が密接に関係していることが判明した。また、この効果は、Bi-2212系においてもY-123系においても同様であったことから、「1/8問題」は、結晶系によるものではなくて、CuO_2面固有の電子状態によって発生するものであることが確認できた。高圧セルは、打ち込むミュオン通過できる程度のセルの厚みを予想し、デザインを行った。英国のRIKEN-RALミュオン施設で得られる最大速度のミュオンを用いることを仮定し、銅材質のセルで厚みが10mmであるセルをデザインし製作中である。(1)粉運超伝導体のSR研究2001年度においては、La系高温超伝導酸化物のストライプの動的性質に関しての研究を行った。まず、ホール濃度がCu原子あたり1/8近傍において、Cuを非磁性不純物であるZnで置換した場合にストライプ相関がどのように安定化するかどうかを調べた。その結果、Zn濃度が1%程度のところで、動的に揺らいでいるストライプ相関が安定化することを見出した。更に、5%以上のZn濃度においては、ストライプ相関自体が破壊されることもあわせて見出した。次にホール濃度を更に幅広く変化させて、動的ストライプの安定化する兆候をμSRの緩和率の変化から捉えることを試みた。その結果、低ホール濃度領域においては、約140K近傍から動的ストライプの安定化が観測されることがわかった。

ホル濃度を変化させて動揺の測定を行った結果、動的ストライプの安定化が観測されだす温度はホール濃度と共に低下し、ホール濃度がCu原子あたり1/8近傍においては約100Kを示し、最も超伝導転移点が高くなるようなホール濃度領域では観測されないことが判明した。これら特性温度のホール濃度変化は、Y系酸化物高温超伝導体でNMR測定から観測されているスピンギャップ温度のホール濃度依存性と非常によく似ており、La系でもスピンギャップの存在の可能性が示された。(2)高圧μSR測定開発2001年度においては、昨年度に設計した圧力セルの作成を行った。ベリリウム銅を用いてセル本体を作成した。セル壁の肉厚は、安全率を1と低く設定し、壁圧が極力薄くなってミュオンビームが透過しやすいように配慮した。来年度は、この圧力セルを用いて低温での圧力校正を行った後、実際にミュオンビームを当てることによってセルを用いた状態でのμSR信号強度の測定を行う予定である。また、最終的には高温超伝導体を用いた実際の測定を可能にすることを目指す。(1)高温超伝導体のSR研究2002年度においても、La系高温超伝導酸化物のストライプの動的性質に関しての研究を継続した。ホール濃度がCu原子あたり1/8近傍を中心に、オーバードープ領域までホール濃度を変化させ、Cuを非磁性不純物Znによって置換した場合にストライプ相関がどのように安定化するかどうかを調べた。その結果、オーバードープ領域においては、非磁性置換効果が抑制されてくることが判明した。更にホール濃度を更に幅広く変化させて、動的ストライプの安定化する兆候をμSRの緩和率の変化から捉えることを試みた。これまでの結果同様に100K近傍の高温側から動的ストライプの安定化が観測されることがわかったが、オーバードープ領域においてはその効果が強く抑制されていることが明確にされた。この動的ストライプの安定化が観測されだす温度を電気抵抗の測定結果と比較したところ、キャリアーの局在化する温度が、本研究から得られた動的ストライプの安定化が観測されだす温度に非常によい一致を示し、電荷の自由度とスピンの自由度が相関していることを明確に示すことができた。これは、ストライプ相関の根本である、電荷とスピンの結合を強く指示する結果である。(2)高圧μSR測定開発2002年度においては、昨年度に作成した圧力セルの圧力校正の準備及び試験を行った。圧力印加用のプレスの準備及び圧力媒体の選定を行った。圧力媒体は通常のフッ素系オイルを用いず、有機溶媒系の圧力媒体を用いることを決定した。圧力を直接測定するために圧力セルに入れる鉛や錫等の超伝導体線を選定し、測定系の整備を行った。低温測定のために低温装置の整備及びセル設置用の試料棒の設計を行った。今後、低温での圧力校正を行った後、よく調べられた高温超伝導試料をセルに封入し、実際にミュオンビームを用いた状態でのμSR信号強度の測定を行う予定である。
大動脈瘤拡張・破裂予防に向けた薬学および力学的アプローチ

ラット腹部大動脈瘤モデルの作成:新規エラスターゼのロットを購入し、動脈瘤が形成されるかの確認を10匹程度で行った。瘤径のoptimize:瘤は大小に分けて作成するプランであり、ユニット量によって作りわけをした。これに関しては、large aneurysm, small aneurysmの二群に作りわけが可能となった。次にラットにスタチン(リバロ)を静注した。静注の方法に既報がほとんどないため、いくつかの方法を試み、方法を確立した。リバロ内包のナノ粒子の投与を開始した。prototypeのナノ粒子は瘤径縮小効果がなく、新規に作成しなおしている。ナノ粒子の薬剤内包は、いままでなかなかうまくいかなかった。本研究においてはスタチン内包は成功しているが、集積した大動脈瘤部でreleaseされるタイミングなどに関して、まだ検討が必要である。しかしここまでのtrouble shootingは想定内である現在ナノ粒子を再度作成中で、粒子のサイズや極性などについてoptimizeを行っている。今後は瘤に対して投与すること、また瘤に作用することが確認されれば、順次免疫染色やWestern blottingでconfirmationを行う。またhemodynamicにsimulationを行い、薬剤滞留を検討する。これにはin vitroでのナノ粒子の動脈壁浸透の確認によるデータを入れることが必須であり、こちらも同時に行う。
ポリアミン輸送蛋白質及びNMDA受容体の分子解剖と活性構造相関

細胞増殖因子ポリアミン(プトレスシン、スペルミジン、スペルミン)の輸送機構の解明とポリアミンによるNMDA受容体活性調節機構解明を目指し研究を行った。その結果、新たにスペルミジン排出系を同定し、ポリアミン取り込み系に関して活性に関わるアミノ酸残基を同定した。また、スペルミンにより活性調節を受けるNMDA受容体の調節領域(Rdomain)の性質を明らかにすると共に、チャネル領域のスペルミン調節部位を同定した。1.酵母で5種のポリアミン排出蛋白質(TPO15)を同定したが、大腸菌では未同定であった。大腸菌でこれまで33種の薬物排出蛋白質が同定されているが、この中でポリアミンのうちのスペルミジンを排出できる蛋白質が存在するかどうか検討したところ、MdtJI蛋白質がスペルミジンを排出することが明らかとなった。また、mdtJI mRNAはスペルミジンにより発現量が上昇することが明らかとなった。2.脳機能に重要な役割を果たすグルタミン酸受容体の一種であるNMDA受容体は、スペルミンにより脱分極時の活性促進、静止時のチャネルブロック作用と二面的に調節されている。チャネル形成領域のどの部分が活性促進及びチャネルブロック作用に関わっているかを、部位特異的変位導入により100種以上の変異体を作製し検討した。その結果、スペルミンによる活性促進にはNR1受容体のM2ループ及びM3領域並びにNR2受容体のM3領域が関与していた。また、チャネルブロック作用には、NR2受容体のM2ループ及びM1、M3領域が主として関与していた。すなわち、NR1とNR2受容体はチャネル中で非対称構造をとっていることが明らかとなった。3.NMDA受容体の活性化に関わるスペルミン結合部位は、N末端側に存在している。この部位を調節領域(R-domain)と命名し、この約350アミノ酸残基から成るR-domainを大腸菌で発現させ、3種の精製R-domain(NR1-R、NR2A-R及びNR2B-R)を得た。これらR-domainへのスペルミン、脳機能改善薬イフェンプロジルの結合能を測定した。その結果、スペルミンはNR1-R、NR2A-R及びNR2B-Rに結合し、その強さはNR1-R>NR2B-R>NR2A-Rであった。イフェンプロジルはNR1-RとNR2B-Rに結合したが、NR2A-Rには結合しなかった。2.興奮性神経伝達物質グルタミン酸の受容体の一種であり、神経可塑性の中心的役割を担うNMDA受容体は、スペルミンにより活性化を受け、イフェンプロジルにより阻害を受ける。NMDA受容体はNR1サブユニット2個とNR2サブユニット2個からなるテトラマーである。アミノ酸置換NMDA受容体に対するスペルミンとイフェンプロジルの効果測定と、モレキュラーシミュレーションにより、スペルミンはNR1サブユニットのN末端に位置するR-domainの中心部の溝に結合し、またイフェンプロジルはNR2BサブユニットのR-domainの中心部の溝に結合してその構造を変えることにより、作用を発揮することを明らかにした。1.大腸菌に存在するプトレスシン(PUT)輸送系PotFGHIとPuuPによるPUT取り込みの性質を比較した。両方の系ともPUT特異的な基質認識性を示し、PUTに対するKm値はPotFGHIは0.53μM、PuuPは6.2μMであり、PotFGHIの方が高い親和性を示した。0.4%グルコースと10mM PUT存在下で培養するとPuuPを高発現する菌ではPUTとスペルミジンが過剰蓄積し、細胞増殖阻害がみられたが、PotFGHIを高発現する菌ではあまり蓄積せず、PUTによる取り込みのフィードバック阻害がみられたことから、PotFGHIはPUT取り込み系として機能すること、および、グルコースが培地中に存在せず、PUTが存在するときにはPuuPが増殖に必須であることが明らかとなった。2.興奮性神経伝達物質グルタミン酸の受容体の一種であるNMDA受容体は、NRIとNR2のテトラマーからなり、Na+と共にCa2+をニューロンに流入し、記憶形成及び脳虚血痔の症状悪化に関わっている。スペルミン(SPM)はこのNMDA受容体のN末端に位置する調節領域に結合し、活性を促進する。一方,脳機能改善薬であるイフェンプロジル(IFN)は同様に調節領域に結合し、その活性を阻害する。今回はSPM及びIFNが調節領域NR1RとNR2BRのどの部位に結合し、活性を調節しているかを変異体の活性測定に基づいて検討した。調節領域は貝殻構造を取っているが、NR1RではSPMがその溝部分に結合し,IFNはN末端側の表面に結合したのに対し,NR2BRでは、IFNが溝部分に結合し,SPMがC末端側の表面に結合した。溝部分に結合すると調節領域の構造が大きく変化すると想定されるので、NR1RのSPMによる構造変化がチャネルのオープンに関与し、NR2BRのIFNによる構造変化がチャネルのクローズに関与することが明らかとなった。
心的表象能力の発達メカニズム-社会文化的視点からのアプローチ

課題IIでは,言語使用の有無が「心の理論」の課題を処理する際に大きな役割を担っていると仮定し,これらの仮説検証のために,3歳から5歳の幼児を対象として眼球運動の測定実験を実施した。実験データ収集は2016年度に終了し,成果発表を2017年度に行った。それらからみえてきた課題に対応するために,実験デザインの修正を行い,2018年度に第2実験を実施した。これらの視線解析データの処理が終了し,その研究成果は,International Cognitive Linguistics Conference 2019で発表予定である。平成28年度は,「心の理論」の発達メカニズムについて,社会文化と密着した言語使用によって,言語と認知がどのように作用し,発達の多様性を生み出すかについて明らかにするために次の2つの実験を行なった。「認知コントロール」と「心的状態語」使用の因果的役割を検討する縦断研究では,縦断データ収集の対象となる3歳児に実験を行なった。また,4歳,5歳の幼児についても,同様の実験を実施し,横断データの分析を追加で実施できるようにした。横断データ分析は完了し,一部のデータについて,既に研究会で発表を行なった。平成29年度の研究成果公開の準備をし,国際学会での発表を予定している。言語使用の有無が,「心の理論」の課題を処理する際に大きな役割を担っていると仮定し,これらの仮説を検証するために,3歳から5歳の幼児を対象として眼球運動の測定実験を実施した。実験データの収集は既に終了した。視線解析データの処理を実施しているところである。データ分析の結果を振り返り,実験デザインの修正の必要性を検討中である。本研究課題の実施までに縦断研究の内容については,予備調査を十分に行なっていたことから,データ収集がスムーズに実施できた。視線データを扱う実験のデザインと実験機器の準備に予定していた以上の時間を要したが,研究予算の前倒しなどを活用し速やかに対応できたことにより,当初の計画に沿って課題遂行ができているといえる。平成29年度は,「心の理論」の発達メカニズムにおける社会文化の影響について解明するために,1)実行機能と言語の関係性を縦断的に捉える実験と,2)言語使用の有無条件を操作したなかで,心の理論課題の推論がどのように異なるかを検討する実験を平成28年度より継続して実施した。2言語の有無条件によって,心の理論課題の推論がどのように異なるかを検討する実験の成果は,日本基礎心理学会2017年大会で発表した。また成果発表を通して得られた新たな知見をもとに実験刺激の部分的な修正を加えた。研究対象とした幼児教育機関からの全面的な協力をえられていることと,これまでの事前準備が計画どおりにすすめられたことが,全体計画の順調な進捗状況に貢献している。横断データに基づく実験に関しては,平成28年度のデータ分析の結果を踏まえ,データ刺激や収集方法の微調整が必要と認められた場合は,それらへの対応を行い,再度実験データ収集を平成29年度の春に実施する。縦断データに関しては,平成28年度から平成30年度まで調査を継続する。各年度ごとに縦断データの整理を行い,データ収集完了後の速やかな分析結果の公開にむけて準備をする。これまでの研究結果の公表として,平成30年度の国際学会発表と国際学術雑誌投稿の準備を行なう。1)実行機能と言語の関係性を縦断的に捉える実験については,第3時点のデータ収集を平成30年秋に行い,その後全体的な縦断データの分析にとりかかる。2)言語使用の有無条件を操作したなかで心の理論課題の推論がどのように異なるかを検討する実験では,修正を加えた刺激を用いて新たに実験を実施する。これらを順調に分析まで進めることができれば,その成果を2019年3月の国際学会(Society for Research in Child Development)にて発表を行なう。もし時間的な余裕がない場合は,そのまま投稿論文の準備を行なう。平成28年度に前倒し支払申請をし,必要不可欠な機器の補充をおこなった。機器購入後の剰余額が次年度使用額となった。研究成果公表のための国際学会旅費として使用予定である。
胆道閉鎖症の胆管変性におけるアポトーシスの関与とその治療法の確立に関する基礎研究

本年度は、主に直腸肛門領域の発生を、突然変異系生物(mutant)及び催奇形誘発剤(etretinate,adriamycin等)を用いて病態を発生させた上で検討した。その結果、消化管の発生が末梢神経系のみならず脊髄系(脳神経系仙尾骨レベル)の広い範囲と密接に呼応しながら進行し、Hirschsprung病や直腸肛門奇形の発生過程と相関関係をもつことを明らかにした。さらに、消化管の発生を全身の個体発生のなかで位置付けて捉えることの重要性の認識から、全身発生を検討し、食道閉鎖症や腸管重複症など複数の小児外科疾患が共通の遺伝子学的欠損の影響を受けて発生することを明らかにした。続いて、複数の体軸・体節決定遺伝子や前癌遺伝子(proto-oncogene)群が先天性疾患の原因遺伝子である可能性が高くなり、申請者らのそれまでの実験結果に基づく推察が実態をもって検証しうる途が開けてきた。これらの研究経過にもとづいて次年度において、小児外科疾患における体軸・体節決定遺伝子群の関わりを胎生学的に検索する必要があると考えるに至った。本研究課題では胆道閉鎖症の病態発生における胆道系組織の変性病理についてアポトーシスを含む細胞動態について検討を行っている。本年度においては、研究計画書に従い、本症疾患患児における肝・胆道系組織の形態学的研究と研究試料の収集・整理を行った。また、平成9年度において新たに胆道閉鎖症ならびに新生児肝炎に関し新患児における臨床経験を積み重ねたので重要な症例として追加研究を行った。臨床病理学的アプローチとしては、TUNEL法を中心としたアポトーシス検出、PCNA抗体を用いた免疫組織化学的染色については安定したシグナル検出を得た。これまでの研究において胆道閉鎖症の胆道系の組織学的構成が中枢側と末梢側において不均衡な発達変性している点が明らかになった。これらの変化を客観的指標に置き換える検討を開始した。これらの変化は従来の報告に従うと同じく原因不明の先天性肝胆道系疾患であるアラジ-ル症候群あるいは特発性胆汁性肝硬変症においても認められており、その異同をアポトーシスなど細胞動態を指標として検討している。本年度に引き続いてこれらの検索を続けることにより次年度において第一報解析データを公表出来るものと考える。
肥大型心筋症の原因ならびに発症機序解明に関する分子遺伝学的研究

肥大型心筋症は、病因として8種の心筋収縮蛋白の遺伝子変異が報告されているが、変異毎の臨床像は未だ十分解明されていない。本検討ではβミオシン重鎖(βMHC)とトロポニンT(TnT)遺伝子変異例の臨床像を検討した。同疾患患者から同意を得た後採血し、ゲノムDNAを抽出した。PCR-SSCP法でスクリーニングし、SSCP陽性例はシークエンスで変異を確認した。解析はβMHC 34名、TnT 28名について行い、さらに各々の群を荷電変化の有無により2群に分けた。初診時の解析では、TnT群はβMHC群に比し心筋肥厚が軽度(TnT vs βMHC;18.0±4.2 vs 23.4±6.6mm)で流出路狭窄は少なかった。またTnT群は、拡張末期径がβMHC群に比し大であり(同;47.4 vs 41.9mm)、%FSはより低値であった(同;32.8 vs 39.2%)。長期観察では、両群とも左室径の増大を伴う心収縮力低下と心筋壁厚減少を認めた。特に両群とも荷電変化を伴う群では、拡張相への移行や疾患関連死が高率であった。心筋シンチグラフィは、βMHC 12例、TnT 7例に施行した。βMHC群では一過性灌流欠損が83%に認められたのに対し、TnT群では85%に再分布を認めた。以上からβMHC群は肥大が高度で流出路狭窄が高率にみられ、肥大が原因と推測される心筋虚血が高率であることが判明した。またTnT例は心筋肥厚は比較的軽度だが左室収縮能低下例が多く、心筋シンチグラフィで再分布が高率であった。両群とも荷電変化を伴う変異は予後不良であった。TnT群での再分布の由来は不明であるが、再分布は正常心筋と心筋壊死部とが混在している所見であると報告されており、TnT例での心筋収縮能低下との関連が推測された。
酸化亜鉛ナノロッド/高分子ハイブリッド材料の成形加工と新規青色発光素子への展開

高アスペクト比の酸化亜鉛ナノロッドを再現性よく合成する方法を探索し、強塩基アルコール中での合成法を見出した。アルコールの種類によって得られるナノ結晶の成長が異なることを確認した。また、複合化させるのに適切な物性を持つ高分子材料を設計・合成し、シアノビフェニル基を側鎖とするポリメタクリレートの液晶性を評価した。側鎖の長さにより液晶性が異なり、長さの異なるユニットをランダムに導入した場合に、協同して液晶性を示すことが分かった。酸化亜鉛(ZnO)ナノロッドの液相合成法を探索した。酢酸亜鉛二水和物を、強塩基エタノール中で反応させることにより高アスペクト比ZnOナノロッドを合成できることを見出すとともに、アスペクト比の制御に成功した。また、反応過程を追跡することにより、ナノロッドの成長機構を検討した。また、得られたZnOナノロッドは、400nmを中心とした発光を示した。得られたナノロッドをハイブリッド化させる対象として、シリンダー型ミクロ相分離構造を形成することが報告されている、ポリエチレンオキシド(PEO)とアゾベンゼン誘導体からなるブロックコポリマーを合成した。透過型電子顕微鏡(TEM)、原子間力顕微鏡(AFM)、および斜入射X線小角散乱(GI-SAXS)測定により、親水性のPEO部によるヘキサゴナルシリンダー構造が形成されていることを確認した。この親水性PEO部にZnOナノロッドを包含させるため、ZnOナノロッドの表面を、PEOと類似構造であるグリシジル基を末端に有するシランカップリング剤により修飾することを試みた。表面修飾による凝集などの発生はなく、ナノロッド構造を保持した。これらの結果は、ブロックコポリマーとZnOナノロッドをハイブリッド化させる基礎として重要な結果である。今後、ブロックコポリマーの分子設計により高秩序度シリンダー構造を発現させ、ZnOナノロッドと複合化させることにより、新規発光材料としての展開を図ることができる。酸化亜鉛(ZnO)ナノロッドの液相合成による構造制御を行った。酢酸亜鉛二水和物を強塩基アルコール中で加水分解・縮合反応させることにより、ZnOナノ結晶が得られ、アルコールの種類によって異なる形状の結晶となった。X線回折による構造解析から、溶媒アルコールの極性によって結晶軸異方的な成長が起こることが示唆された。また、ポリエチレングリコール(PEG)を反応液中に添加したところ、同様にZnOナノロッドが得られ、紫外可視吸収スペクトルの結果から、PEGの添加により散乱損失が低下したことから、得られたナノロッドの分散性が向上したことが示唆された。ZnOナノロッドとのハイブリッド化の基礎材料となる高分子として、シアノビフェニル基を側鎖とするポリ(メタクリレート)を、原子移動ラジカル重合(ATRP)法により合成し、液晶・相転移挙動を検討した。主鎖と側鎖との間のスペーサー長によって、ホモポリマーの液晶性が異なる。二種類の、スペーサー長の異なるモノマーをランダム共重合した場合、共重合体の液晶性は、それぞれのホモポリマーの中間的な性質を示し、側鎖が相分離することなく、一体的に液晶性を発現していることが示唆された。ポリエチレンオキシドと液晶性ポリ(メタクリレート)とのブロック共重合体はシリンダー型ミクロ相分離構造を形成することが知られており、本研究で得られる知見に基づきポリ(メタクリレート)を設計してブロック共重合体を合成することにより、ZnOナノロッドとの複合化および発光素子への展開する可能性を見出す重要な成果である。
健常幼児と発達障害児のコミュニケーションにおける他者意図理解の発達

平成12から13年度までの基礎研究、実験的支援研究をもとに、自閉症幼児に対する包括的なコミュニケーション指導プログラムの作成及び実験的支援を行った。これまでの研究から、自閉症児は、発達初期から相互伝達系(他者と関わること自体が目的化される伝達)や「会話」に顕著な困難性を示し、それが他者意図理解の困難性と密接に関連していることが明らかにされた。そのため、「会話」と構造的類似性をもつ原初的行動であり、かつ自閉症児にとって獲得が困難である「相互性の獲得」、すなわち相互遊び(ボールのやりとり、イナイナイバー等)の習得を目標として、「フォーマットの理解」、「自他同型性の理解」、「伝達効果の理解」という相互伝達系の下位構成要素を設定し、先行研究による発達過程をもとに、プログラムを構成した。自閉症児1名R児に対する支援を行った結果、第1期:「働きかけへの応答:共同行為への参入」(道具的他者としての認識)、第2期:「自発的な働きかけ:共同行為の成立」(行為主体としての他者認識)、第3期:相互性の獲得:というプロセスを経てターンを伴う相互遊びやルール遊び、言語や視線による要求を習得した。支援直後には、直接的に支援を行っておらず、自閉症児にとって非常に獲得が困難である提示行為と言語による叙述(3ヶ月後)が生起したことから、作成したプログラムの一定の妥当性が示唆された。
色素幹細胞を用いた神経分化抑制因子Restの幹細胞因子としての機能解明

色素細胞は、幹細胞維持因子とニッシェの性質、およびその分子的実体が詳細に解析されており、色素細胞の分化・増殖異常は白髪化を生じるが、一般的に加齢性の白髪化は正常な老化現象として捉えられ、その予防法や改善法は報告されていない。これまでに、発生過程で色素細胞が由来する神経堤細胞特異的にRestを欠損すると色素細胞の発生が障害され、胎児期の神経堤細胞から色素細胞への分化にRestが寄与することを報告しているが、成体で維持される色素幹細胞におけるRestの役割は調べられていない。そこで、時間的・空間的にRestの発現を誘導あるいは欠損できるRest遺伝子改変マウス(Rosa-rtTA; tet-RestあるいはRosa-rtTA; Tet-Cre; Rest-floxed/floxedないしはPromoter-Cre; Rest-floxed/floxed)を用い、成体マウスの毛包バルジ域に存在する色素幹細胞あるいはそのニッシェを構成する毛包幹細胞で特異的にRestの発現を変化させ、加齢性白髪化と同じ発症メカニズムで白髪化を生じることが報告されている放射線照射により白髪化を誘導し、白髪化の程度を比較することで、Restによる色素幹細胞とそのニッシェ細胞の機能的変化を調べている。これまでにRestの欠損は、放射線照射による白髪化を抑制することを確認している。動物施設で飼育中の本実験に使用する動物に、マウス大腸蟯虫の感染が検出されたため、動物が隔離室に移動され、一部動物の殺処分も行っている。それに伴い、一部の遺伝子改変マウスとの交配が行えず、また、放射線照射装置を使用できないなど、実験が制限されており、新しい実験が始められない。また、感染動物に関してはクリーニング作業に入っており、動物の準備に想定外の時間を必要としている。Restは抑制性の転写調節因子であるため、色素細胞の分化・増殖を直接抑制するだけではなく、何らかの因子を介した間接的な関与も予想される。まず、これら因子を特定するために、色素幹細胞ないしはそのニッシェを構成する毛包幹細胞を分取し、Restの有無で発現の変動する遺伝子をマイクロアレイや二次元タンパク電気泳動などを行いて検出することを予定している。申請者はこれまでに、放射線照射による白髪化が色素幹細胞自身への直接的な障害というよりはむしろ、そのニッシェを構成する毛包幹細胞が障害され、ニッシェ機能が破綻したことで色素幹細胞が二次的に障害されることを解明している。そのため、Rest欠損による白髪化の抑制機構が、ニッシェ機能の保持に積極的に働いていたためか、色素幹細胞能を増進したためかを解明するため、Restの有無で発現の変動する遺伝子が、放射線照射によりどのように発現を変動させるかを解析する。また、これまでRest欠損胚性幹細胞やRest欠損神経幹細胞を用いて行われたマイクロアレイで、Restの有無で発現が変動する既知の遺伝子から、直接的な標的遺伝子と間接的な標的遺伝子を探索し、その中に色素細胞特異的な因子や幹細胞に重要な因子、ニッシェ因子などが含まれるかを解析する。

そのため、Rest欠損による白髪化の抑制機構が、ニッシェ機能の保持に積極的に働いていたためか、色素幹細胞能を増進したためかを解明するため、Restの有無で発現の変動する遺伝子が、放射線照射によりどのように発現を変動させるかを解析する。また、これまでRest欠損胚性幹細胞やRest欠損神経幹細胞を用いて行われたマイクロアレイで、Restの有無で発現が変動する既知の遺伝子から、直接的な標的遺伝子と間接的な標的遺伝子を探索し、その中に色素細胞特異的な因子や幹細胞に重要な因子、ニッシェ因子などが含まれるかを解析する。
条虫類の系統分類や集団遺伝解析に用いる核DNAマーカーの開発

条虫類の系統分類や集団遺伝解析に用いる核DNAマーカーとしてシングルローカスの蛋白遺伝子を分離し、条虫類一般に用いることができるPCRプライマーを設計した。このマーカーを用いてテニア科条虫の系統解析を行い、この科をTaenia, Hydatigera, Versteria, Echinococcusの4属に改訂した。扁形動物門に属す条虫類は寄生生活を営み、その一部はヒトや家畜の病原体となっている。扁形動物はDNAデータベースに登録されている核遺伝子の件数が少ないため、従来、その系統関係はミトコンドリアDNAによって解析されてきた。しかし、母系遺伝のマーカーであることから、信頼性が疑問視されることがあった。また、集団遺伝解析に於いてもミトコンドリアDNAマーカーだけでは不十分であることから、条虫類で使用できる新たな核DNAマーカーの開発が待たれていた。本研究では核遺伝子のなかでもシングルローカスであり、共通祖先からの種分化に由来するオルソロガスな蛋白遺伝子に着目した。当該年度では先ず幾つかの候補遺伝子を増幅するためのPCRプライマーを作成することに焦点を定めて研究を進めた。サンガーセンターで進行中の多包条虫ゲノムプロジェクトのデータを参照しつつ、候補遺伝子としてRNA polymerase II second largest subullit (rpb2), phosphoenolpyruvate carboxykinase (pepck), DNA Polymerase delta (pold), elongation factor 1 alpha (efla), ezrin-radixin-moesin-like protein(elp)を選出した。アミノ酸の保存性の高い領域からPCRプライマーセットを作成し、少なくともテニア属とエキノコックス属に於いては種の違いに関わらず、標的遺伝子を増幅することに成功した。今後、これらの核DNAマーカーを用いてテニア属とエキノコックス属の進化系統樹を作成する。また、エキノコックス属のなかで種の基準があいまいなE.canadensisのグループに関してこれらのマーカーを用いて集団遺伝学的解析を実施し、E.canadensisの分類改訂の参考資料とする。条虫類の系統分類や集団遺伝解析に用いる核DNAマーカーの開発を目的とし、RNA polymerase II second largest subunit(rpb2)、phosphoenolpyruvate carboxykinase(pepck)、DNA polymerase delta(pold)の蛋白遺伝子をクローニングし、塩基配列を決定して、条虫類一般に用いることができるPCRプライマーを設計できた。また、エキノコックス属の系統関係を解析するために短鎖散在反復配列(SINE、short interspersed element)のクローニングを試みたが、適当なものを分離することができず、SINE用PCRプライマーの設計には失敗した。しかし、核蛋白遺伝子マーカーはシングルローカスであると考えられたため、これらを用い、さらに核18Sリボソーム遺伝子の解析も加え、エキノコックス属とテニア属の系統関係を推定することができた。特にテニア属は側系統群であることが判明したため、属の改訂に着手した。Taenia taeniaeformisとその近縁種には、テニア属のシノニムとされていたHydatigera属を復活させ、Taenia mustelaeにはVersteria属を新設した。この分類学的改訂によって、テニア属として残ったグループがあるが、これは2つの単系統群を内包しているため、今後、解析タクサの数を増やして、更なる改訂を行なう予定である。Echinococcus属とTaenia属に使用できるマーカーは確立したが、Diphyllobothrium属についてはまだ確立出来ていないから。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究課題に大きな変更はないが、今後は分子系統学に基づき、Taenia属を改訂することが主目的となる。また、確立したマーカーにより、Echinococcus canadensisの集団遺伝解析を行ない、本種の分類学的有効性を検討する。
破骨細胞形成におけるリナカンチンCの抑制作用の分子メカニズム

骨代謝は骨形成を担う骨芽細胞と骨破壊を担う破骨細胞のバランスでよって調節されている。骨粗鬆症にみられるように、骨吸収が促進した状態では骨折のリスクが高くなる。我々は白鶴霊芝から単離したリナカンチンCに強い破骨細胞分化抑制効果を見出した。リナカンチンCはRANKLによる破骨細胞の分化と、その分化に重要な転写因子NFATc1の発現誘導を阻害した。破骨細胞分化抑制効果は濃度依存的であり、且つ可逆的であった。リナカンチンCはLPS(細菌内毒素)による破骨細胞形成についても阻害した。さらにリナカンチンCはRANKLやLPSによるマウスの頭蓋骨の骨破壊を抑制し、骨破壊抑制効果を個体レベルでも確認できた。骨吸収を担う破骨細胞を制御することは骨粗鬆症や歯周疾患の予防や治療につながる。古くから白鶴霊芝は感染症、アレルギー、癌などの民間薬として用いられてきたが、我々は白鶴霊芝の抽出液に破骨細胞分化抑制活性があることを見出した。さらに精製を進め、ナフトキノン誘導体であるリナカンチンCが破骨細胞分化抑制効果の本体であることを明らかにした。本研究はリナカンチンCの破骨細胞分化抑制メカニズムを解明する事を目的にする。リナカンチンCは骨髄由来マクロファージのランクル刺激によるTRAP陽性多核細胞への形成を、細胞生存に影響を与えない濃度で、用量依存的に抑制した。リナカンチンCはRANKL刺激によるNF-κB、ERK, JNKのリン酸化を抑え、c-FosおよびNFATc1の発現を抑制した。さらに、ランクル刺激によるTRAF6-TAK1コンプレックス形成を抑制した。従って、リナカンチンCはランクルによるTRAF6-TAK1コンプレックス形成を抑えることにより、NF-κB及びMAPKs(JNK, ERK)のシグナル経路を抑制し、破骨細胞のマスター転写因子であるNFATc1の誘導を抑え、最終的に破骨細胞の分化が抑制されることが示唆された。白鶴霊芝から抽出したリナカンチンCに、骨吸収を担う破骨細胞の分化を抑制する効果を見出した。リナカンチンCはランクルによるTRAF6-TAK1コンプレックス形成を抑え、破骨細胞のマスター転写因子であるNFATc1の誘導に必要なNF-κBおよびMAPKs(JNK, ERK)のシグナル経路の活性化を抑制し、最終的に破骨細胞の分化を抑制することを骨髄由来培養細胞を用いて明らかにした。本年度はin vivoでの効果について検討した。マウス頭蓋骨頂部骨膜下にランクルを注入すると投与部位頭蓋骨のTRAP陽性細胞の増加と骨吸収が促進された。一方、ランクルとリナカンチンCを同時投与すると、ランクルによる骨吸収が緩和された。またリナカンチンCはLPSによるin vitro, in vivoに於ける破骨細胞の分化及び骨吸収作用についても抑制効果を示した。以上から、リナカンチンCは骨粗鬆症や歯周病などの骨破壊性疾患の治療や改善に有効であることが期待される。Rhinacanthin Cは白鶴霊芝に多く含まれるナフトキノン誘導体である。我々はRhinacanthin Cが破骨細胞の分化を抑制することを見出した。本研究はその分子機構について明らかにすることを目的とする。Rhinacanthin Cは骨髄由来破骨前駆細胞においてRANKLによるTRAF6-TAK1コンプレックス形成を抑え、破骨細胞のマスター転写因子(NFATc1)の発現を抑制した。さらにRhinacanthin Cはマウス頭蓋骨のRANKLまたはLPS投与による骨吸収を抑制し、Rhinacanthin Cの破骨細胞分化抑制効果はin vivoにおいても確認できた。本年度はさらにその作用機序について検討した。Rhinacanthin CはM-CSFによる骨髄細胞からマクロファージや破骨前駆細胞への形成過程に影響を与えず、RANKLによる破骨細胞分化の初期の段階を抑えた。この抑制効果は可逆的で、Rhinacanthin Cを培地から取り除くと、分化は回復した。RANKLの細胞内シグナル伝達メディエーターの1つであるROSの産生について検討した。Rhinacanthin CはRANKLによるROSの増加を抑えず、Rhinacanthin Cの抑制効果はROSの低下によるものではないことが示唆された。リナカンチンCの破骨細胞の分化、活性を抑制する効果についてはin vitro及びin vivo両方の実験系で証明することができた。また、作用機構に関しても概ね明らかにできた。生化学TRAF6-TAK1の上流シグナル(ユビキチン化、RANK)へのリナカンチンCの影響についてさらに検討する。またリナカンチンCの直接の標的分子について解析を進める。計画当初はリナカンチンCを結合させた磁性ビーズを用いる予定だったが、適切な官能基がなく、官能基導入を考えたが高額のため遂行不可能であることが分かった。

そこで、サーモライシンに対する分解抵抗性の違いを利用したDARTS法(drugaffinity responsive target stability)を用いて検討するランクルによる破骨細胞分化シグナル経路におけるリナカンチンCの作用点については進展があったが、in vivoを用いた生体内でのリナカンチンCの骨代謝における効果を検証する計画が遅れている。当初はOVX(卵巣摘出マウス)を用いる予定だったが、定常状態で骨吸収が促進するOPGノックマウスを用いることにした。マウスの導入と繁殖に時間がかかった。1、質量分析解析費に予定していたが、計画変更のため次年度にまわした。2、骨構造解析の受託研究費に用いたが、本年度の決済に間に合わなかった。OPGノックマウスを用い、OPGマウスの骨吸収進展をリナカンチンCが抑えられるか検討する。リナカンチンCと直接、結合する蛋白質の網羅的解析を進める。リナカンチンCを結合させた磁性ビーズを用いる予定だったが、ビーズへのコンジュゲートの難点があり、DARTS法(drugaffinity responsive target stability)を採用する。タンパクの同定はLC-MS/MSで行う。質量分析解析費(受託)骨構造解析受託研究費抗体キャンペーンを利用して節約したため、1割弱(12万円)余った。質量分析解析費(外注)に使用する予定である。
Banach空間のvon Neumann-Jordan定数の研究とその応用

Banach空間の構造研究は、'数学のあらゆる分野において重要な研究対象になっており、広く応用されている。特に、この研究課題においては、von-Neumann-Jordanによるvon Neumann-Jordan定数(以下NJ定数と略)の研究を、具体的に有限次元空間において行った。l^p-空間及びL^p空間やそれに関するBanach空間に対してのみ今までに計算されていたが、この研究では、まず、2次元Banach空間上のabsolute normと[0,1]上のある条件を持つ凸関数が1対1に対応していることに着目して、2次元Banach空間上のabsolute normに対して、NJ定数の計算あるいは評価することに成功した。また、Banach空間の幾何学的構造、例えば、一様凸性や狭義凸性、smoothnessなどのノルムの性質や構造を、[0,1]上の凸関数の言葉で色々と調べており、かなりのことが成立することを証明した。例えば、ノルムが狭義凸であることと対応する凸関数が狭義凸であることなど。また、この理論をn次元Banach空間上に拡張することに成功した。即ち、absolute normとある凸関数が1対1対応することを示すことに成功した。それにより、2次元の結果をn次元の結果に拡張できることを示した。現在、無限次元空間においてabsolute normの研究を試みている段階であり、ノルムの幾何学的性質を凸関数の言葉で置き換えることに大きな意義があり、今後この研究を応用することも含めて継続していく予定である。更に、Jamas定数など他の定数とBanach空間の幾何学的構造との関係の研究も進んでおり、これからの進展が期待される。また、作用素論及び作用素環論への応用も模索中である。Banach空間Xに対して、von Neumann-Jordan定数(以下NJ定数と略)の研究はl^p-空間及びL^p-空間やそれに関するBanach空間に対してのみ今までに計算されていた。この研究では、まず、C^2上のabsolute normと[0,1]上のある条件を持つ凸関数が1対1に対応していることに着目して、C^2上のabsolute norm空間に対して、NJ定数の計算あるいは評価することに成功した。また、Banach空間の幾何学的構造、例えば、一様凸性や狭義凸性、smoothnessなどのノルムの構造を、[0,1]上の凸関数の言葉で色々と調べており、かなりのことが成立することを確認している。また、この理論をC^n上においても、absolute normとある凸関数が対応することを示すことに成功した。それにより、C^2上の結果をC^n上に拡張できることを示した。Banach空間の構造研究は、数学のあらゆる分野において重要な研究対象になっており、広く応用されている。特に、この研究課題においては、von Neumann-Jordanによるvon Neumann-Jordan定数(以下NJ定数と略)の研究を、具体的に有限次元空間において行った。l^p-空間及びL^p-空間やそれに関するBanach空間に対してのみ今までに計算されていたが、この研究では、まず、C^2上のabsolute normと[0, 1]上のある条件を持つ凸関数が1対1に対応していることに着目して、C^2上のabsolute norm空間に対して、NJ定数の計算あるいは評価することに成功した。

また、Banach空間の幾何学的構造、例えば、一様凸性や狭義凸性、smoothnessなどのノルムの構造を、[0, 1]上の凸関数の言葉で色々と調べており、かなりのことが成立することを証明した。例えば、ノルムが狭義凸であることと対応する凸関数が狭義凸であることなど。また、この理論をC^n上においても、absolute normとある凸関数が対応することを示すことに成功した。それにより、C^2上の結果をC^n上に拡張できることを示した。現在、無限次元空間においてabsolute normの研究を試みている段階であり、ノルムの幾何学的性質を凸関数の言葉で置き換えることに大きな意義があり、今後この研究を応用することも含めて継続していく予定である。更に、James定数など他の定数とBanach空間の幾何学的構造との関係の研究も進んでおり、これからの進展が期待される。また、作用素論及び作用素環論への応用も模索中である。