hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
運動器損傷に対する血管新生および組織特異的マイクロRNAによる新規治療開発

脊髄損傷モデルに対するmiR-210の投与では、損傷後早期の損傷部での血管新生が促進され、それに引き続いておこるグリオーシスも促進されて、運動機能の回復が改善した。また同モデルに対するmiR-145の投与では、運動機能が改善し、ターゲット遺伝子候補の一つであるセマフォリン3Aの発現が抑制されていた。半月板損傷モデルに対するmiR-210投与では損傷半月板にmiR-210が取り込まれ、半月板の修復が促進されていた。ラットアキレス腱損傷モデルに対するmiR-210の投与では、最終の腱の修復にコントロール群との差はなかったが、miR-210投与群では早期にアキレス腱が修復されていた。各運動器モデルに対する血管新生マイクロRNAの投与実験は終了し、すべて国際科学雑誌でpublishされた。さらに組織特異性マイクロRNAの投与実験も順調に進んでいる。27年度が最終年度であるため、記入しない。脊椎脊髄病学さらに組織特異性マイクロRNAの投与実験を進めていき、最終的には投与するマイクロRNAのベストミックスを明らかにする。当初の計画通り各種運動器損傷モデルに対する血管新生マイクロRNAの投与実験を行い、その中でmiR-210投与による半月板、アキレス腱、脊髄の修復促進を確認できた。脊髄損傷モデルの実験結果に関してはすでに雑誌Spineに投稿し、アクセプトされた。組織特異的マイクロRNA投与のターゲット遺伝子の解明に関する実験を次年度で継続することになったため27年度が最終年度であるため、記入しない。これまでに結果が得られている内容に関しては論文にまとめて発表予定である。また、当初の計画どおり、各種運動器損傷モデルにおける組織特異的マイクロRNAの探索と組織修復への効果についての評価を行い、血管新生マイクロRNAとのベストミックスの検討を行う。ターゲット遺伝子候補のPCRおよびWestern blotを行う27年度が最終年度であるため、記入しない。平成26年度に予定していた各種運動器損傷モデルに対する血管新生マイクロRNAの投与実験のうち、作用機序に関する研究が一部終了せず、次年度で継続することになったため投与したマイクロRNAのターゲット遺伝子を探索するため、real-time PCRとウェスタンブロットを行う
色受容細胞における分子応答

ヒトを含めた多くの脊椎動物の網膜には、薄明視の司る桿体と昼間視を司る錐体が存在する。本研究では、「桿体と錐体の光応答の違いを光レセプターのレベルでどこまで説明できるか」に焦点を絞って研究を行い、以下のことを明らかにした。1.遺伝子クローニングの技術を用いて、ニワトリの4種類の錐体光レセプター、及び、オオヤモリの2種類の光レセプターの一次構造を決定した。その結果を基に、光レセプターの吸収極大波長を決定しているアミノ酸残基を推定した。また、光レセプターの分子系統樹を作製して光セレプターの分子進化について考察した結果、先祖型の光レセプターはまず4種類の錐体光レセプターに分岐し、その後、そのうちの一つのグループから桿体の光レセプター(ロドプシン)が分岐したことが推定された。すなわち、動物はまず色識別能を獲得し、その後薄明視を獲得したことがわかった。2.ニワトリの網膜からアイオドプシンを分離・精製し、その光反応過程を分光学的に検討した。その結果、励起状態および第一光産物(フォト中間体)を同定するとともに、光反応過程に現れる全ての中間体を同定した。また、G蛋白質と相互作用して活性化させる中間体を分光学的手法と蛋白化学的手法を組み合わせて同定した。さらに、ニワトリ緑およびニワトリ青の光反応過程をアイオドプシン及びロドプシンと比較することにより、錐体光レセプターと桿体光レセプターとの性質の違いを検討した。その結果、錐体光レセプターは桿体光レセプターと同様、非常に高い光感受性および分子吸光係数をもつが、錐体光レセプターは桿体光レセプターに比べて非常に速く再生し、また、活性中間体であるメタII中間体の生成・崩壊の速度が非常に速いことがわかった。これらの結果は、錐体と桿体の光応答の違いとよい相関のあることがわかった。交付申請書に記載の研究実施計画に沿って研究を進め、以下の知見を得た。1.アイオドプシンには塩素イオンが結合し、その結合によってアイオドプシンの吸収極大が変化する。そこで、塩素イオンの結合サイトを同定するために、塩素イオンを結合したアイオドプシン及び結合していないアイオドプシンとそれらの初期中間体(バソ中間体)との差FTIR(フ-リエ変換赤外)スペクトルを測定した。その結果、塩素イオンは発色団の14番目の炭素原子の近くのアミノ酸残基に結合していることがわかった。2.ConAーセファロ-スカラムとCMーセフイロ-スカラムを用いて、ニワトリ網膜から緑色感受性錐体の光受容蛋白質を分離・精製し、その蛋白化学的・分光学的性質をアイオドプシン及びロドプシンと比較した。その結果、錐体光受容蛋白質の性質として、非常に速く再生すること、また、メタIII中間体の存在しないことなどが明らかになった。3.遺伝子操作技術を利用してアイオドプシン以外の錐体光受容蛋白質(3種類)の一次構造を決定した。また、それらのアミノ酸配列を、すでに報告されているロドプシンと比較し、分子系統樹を作製した。その結果、光受容蛋白質はまず4種類の錐体光受容蛋白質に分岐し、その後錐体光受容蛋白質の一つからロドプシンが分岐したことが明らかになった。

また、ロドプシン遺伝子を培積容養細胞に挿入して、ロドプシンの蛋白質を発現させることに成功した。4.錐体にG蛋白質トランスデュ-シンのγサブユニット(Tγ)の一次構造を明らかにするため、ウシ桿体Tγの全長cDNAをプロ-ブとしてニワトリ網膜のcDNAライブラリ-をスクリ-ニングしたが,Tγをコ-ドすると思われるcDNAクロ-ンは単離できなかった。一方、桿体TγのC末端システインの翻訳後修飾は、ロドプシンとG蛋白質との共役に必須であることを明らかにした。交付申請書に記載の研究実施計画にそって研究を進め、以下の知見を得た。1.アイオドプシンをサブピコ秒レーザー(波長590nm、パルス幅0.5ピコ秒)で励起した後の吸収変化を測定した。その結果、励起直後にアイオドプシンの励起状態の生成が観測され、その後励起状態は約200フェムト秒の時定数でフォト中間体に変化することがわかった。また、フォト中間体は数ピコ秒の時定数でバソ中間体に変化することがわかった。以上の結果から、アイオドプシンの第一光産物もロドプシンと同様フォト中間体であることがわかった。2.ニワトリ網膜4000枚から青色感受性錐体に存在する光受容蛋白質(ニワトリBlue)を分離・精製することに成功した。また、この試料を用いてその光反応課程を検討したところ、ロドプシンやアイオドプシンと同様、バソ、ルミ、メタ中間体に対応する中間体の生成を確認した。3.メタII中間体とトランスデューシンの相互作用におけるトランスデューシンの翻訳後修飾(ファルネシル化及びメチル化)の生理的役割を明らかにするため、ファルネシル基のみ結合しているトランスデューシンとファルネシル基、メチル基の両方が結合しているものを分離・精製した。それぞれをフォスファチジルコリンのリポソームに組み込んだロドプシンと混合して光照射したところ、メチル化されているトランスデューシンの方がメタII中間体と強く相互作用することがわかった。4.ヒト由来の株細胞である293s細胞中でロドプシンの遺伝子を発現させることに成功した。さらにPCR法を用いて、ロドプシン遺伝子に点変異を導入した変異体を作製し、上記細胞中で発現させることに成功した。交付申請書に記載の研究実施計画に沿って研究を進め、以下の知見を得た。1.我々の研究から、低温で生成したアイオドプシンの中間体は、試料の温度を上げるともとのアイオドプシンに戻ることがわかっている。そこで、この反応がアイオドプシンに塩素イオンが結合していることに起因するかどうかを検討するために、塩素イオンを含まないアイオドプシン試料を調製して検討した。その結果、バソ中間体のアイオドプシンへの戻り反応は塩素イオンの有無によらないことがわかった。一方、メタI中間体からアイオドプシンへの戻り反応は塩素イオン特異的であり、そのKd値は約30mMと求められた。後者の結果から、アイオドプシンには塩素イオン特異的な光シグナル伝達の調節機構があることが示唆された。2.ロドプシンのメタI中間体とルミ中間体の間に温度依存性の平衡があることを発見した。その結果、低温と室温でのロドプシンの光反応過程の違いが中間体の熱力学的パラメーターの温度依存性によって説明できる可能性が示唆された。3.錐体型光レセプターであるオオヤモリのP467を培養細胞系で発現させることに成功した。発現させた蛋白質の吸収スペクトルは網膜から抽出したものと同じであることがわかった。また、ロドプシンのメタII中間体の挙動がC末端付近のシステイン残基の修飾(パルミチル化)の有無によって変化するかどうかを検討するために、部位特異的変異によってこのシステインを持たない変異ロドプシンを培養細胞系で発現させ、その光反応を検討した。
財政危機のメカニズムに関する研究

本研究では、成長に不確実性の簡易なOLGモデルを構築し、市場が抱く「財政規律の見通し」や「財政調整ルール」が国債金利に及ぼす影響のほか、国債金利の低下と公的債務の増加との関係の分析を行っている。分析の結果、公的債務の蓄積は国債金利の上昇をもたらすとの伝統的な見解とは対照的に、公的債務の蓄積が民間資本に比べて進むと国債金利は下がる可能性があることや、財政調整ルールが均衡での国債金利の決定に重要な役割を果たす可能性があり、相対的に安定的な均衡解が消失するときは経済は離散的な経路をたどり、財政再建が避けられず国債金利が急上昇する状況に経済が移行する可能性があることが示された。少子高齢化の進展とそれに伴う社会保障費の膨張、また恒常化する財政赤字によって、日本の公的債務残高(対GDP)は急増しているが、むしろ長期金利は低下してきている。また、2012年8月上旬に消費増税法案が成立したものの、引き続き、公的債務(対GDP)の上昇は確実であり、現状のままでは、いつまでも国債の安定消化が図られるとは限らない。このような状況の中、本研究の目的は、国債が消化できない閾値の存在可能性や、財政危機と金融危機の相互作用に関する分析を行うことであった。このモデル分析では、公的債務の蓄積は国債金利の上昇をもたらすとの伝統的な見解とは対照的に、公的債務の蓄積が民間資本に比べて進むと国債金利が低下する局面の存在可能性や、財政調整ルールが均衡での国債金利の決定に重要な役割を果たす可能性が明らかとなった。このような状況の中、本研究の目的は、国債が消化できない閾値の存在可能性や、財政危機と金融危機の相互作用に関する分析を行うことにあった。これらの分析によると、公的債務の蓄積は国債金利の上昇をもたらすとの伝統的な見解とは対照的に、公的債務の蓄積が民間資本に比べて進むと国債金利は下がる可能性があることや、財政調整ルールが均衡での国債金利の決定に重要な役割を果たす可能性があり、相対的に安定的な均衡解が消失するときは経済は離散的な経路をたどり、財政再建が避けられず国債金利が急上昇する状況に経済が移行する可能性があることが分かった。社会科学平成26年度は、当初の研究計画のとおり、現在構築中のモデルを完成させる。具体的には、数回にわたる試験的なシミュレーションを行い、モデルの性質や特性を把握する。その上で、理論モデルのシミュレーション結果を丁寧に分析・考察し、当該モデルの抱える問題点を明らかにし、頑健なモデルになるよう、問題点の改善を試みる。そうした分析や改善を繰り返しつつ、試行錯誤を重ねることで、理論モデルを完成させる。その後、これらシミュレーション分析の結果に基づき、まずは、本研究をディスカッションペーパーといった形で取りまとめ、学会・研究会等で報告後、論文を完成させる。また、必要に応じて、政治システム・人口動態と財政との関係についても分析を行い、その理論モデルの構築も試みる。これまでの研究期間中、研究費を有効に活用したところ、当初予定よりも全体的な支出総額を低く抑えることが出来たため。発生した未使用額の具体的な使途としては、論文のブラッシュアップのための資料収集や英文校閲、及び論文投稿料等に利用する。
ブレインマシンインターフェイスを利用した単孔式手術支援ロボットの開発

単孔式内視鏡下手術は一つの切開口から術具を挿入して手術するため,切開口が少なくて済むことから患者の早期回復が可能であるという利点がある.しかし,単孔式内視鏡下手術は内視鏡画像の操作の不確実性,術具の可動範囲・自由度不足が原因で医師の操作は困難である.本研究は人間工学と認知科学に基づいて術具マニピュレータを設計し,ブレイン・マシン・インターフェースを利用して操作するシステムの要素技術を開発した.本研究ではブレイン・マシン・インターフェース技術を用いた単孔式手術支援ロボットの開発を行った.本研究を行うに辺り,(A)単孔式手術支援ロボットの開発とシステム開発,(B)脳活動計測を用いた手術支援ロボットの最適化設計の二つの技術課題を解決した.(A)単孔式手術支援ロボットの開発とシステム開発: SILS支援用ロボットのプロトタイプを基に医師から臨床としての評価を受け,良好なhand-eye coordinationが得られるような設計に改良した.プロトタイプと比べ,内視鏡の位置を立体的に変化できる機構を用いて設計したため,医師はより直感的な操作が可能となる.改良した単孔式手術支援ロボットは豚試験片を用いたin vivo実験を行い,医師から高い評価を受けた.(B)脳活動計測を用いた手術支援ロボットの最適化設計:手術支援ロボット操作者の脳活動を計測し,直感的な操作性を定量化することで,脳内における脳内におけるhand-eye coordinationと直感的な操作性との関係性をモデル化し,最適なhand-eye coordinationの導出を行った.実験では,仮想空間にてロボット手術を実施している操作者の脳内血中酸化ヘモグロビン濃度を,脳活動計測装置光トポグラフィを用いて計測し,直感的な操作性を定量化した.実験の結果,操作者にとって最も直感的に操作可能であるhand-eye coordinationにおいて,脳内血中酸化ヘモグロビン濃度は有意に上昇した.上記(A),(B)から,直感的な操作が可能な単孔式手術支援ロボットの開発,および脳活動計測による直感的な操作性の定量化を行った.今後は脳活動計測を用いて意図推定システムの構築を行い,ブレイン・マシン・インターフェースを用いた単孔式手術支援ロボットの操作手法の確立を目指す.単孔式内視鏡下手術は一つの切開口から術具を挿入して手術するため,切開口が少なくて済むことから患者の早期回復が可能であるという利点がある.しかし,単孔式内視鏡下手術は内視鏡画像の操作の不確実性,術具の可動範囲・自由度不足が原因で医師の操作は困難である.本研究は人間工学と認知科学に基づいて術具マニピュレータを設計し,ブレイン・マシン・インターフェースを利用して操作するシステムの要素技術を開発した.(1)術具マニピュレータの多自由度化これまでに開発したプロトタイプロボットについて,「本機構の小型化」と「本機構を多段に配置することによる多自由度化」を実施した.具体的には,術具マニピュレータは左腕を鉗子用,右腕を電気メス等の処置具用とした.自由度構成は,医師の術中の手の動きを再現するため,片腕で6自由度(+把持1自由度)とした.また,内視鏡マニピュレータの先端部が屈曲している状態でも摩擦の影響を抑えて動力伝達を行うため,フレキシブルシャフトとねじを組み合わせた動力伝達機構を採用した.ロボット駆動に一般的に用いられるワイヤ駆動と比較した際に,バックドライバビリティが非常に小さく,術具先端に与えられる負荷が駆動部に影響しにくいことから従来と比較し位置精度の向上が可能となった(2)マスタロボットの開発双腕術具マニピュレータおよび視点変更の双方を,直観的かつ持ち替えることなく操作することが可能な,一体型のマスタロボットを開発した.具体的には従来からマスタマニピュレータとして使用していたPHANTOM Omniを片腕につき2台,双腕で計4台使用することで、低コストかつ開発期間の短縮を可能にした。本マスタマニピュレータは片腕7自由度(双腕14自由度)を有し,そのうち6自由度を能動的に制御可能である.片腕の自由度構成はPHANTOM Omni2台で位置3自由度,姿勢2自由度の合計5自由度,小型モータを用いて姿勢1自由度を制御する.小型モータはMAXON製RE 10(12[V],1.5[W])を用い,バックドライバビリティを確保するため減速比を16:1とした.また,術具鉗子の把持制御のため小型エンコーダ(SES-10-200)を用いて把持用の1自由度を追加した.平成23年度に実施予定であった術具マニピュレータの多自由度化,マスタロボットの開発が順調に終了し,平成24年度に予定している認知科学を用いたスレイブロボットの評価・改良,およびBMIを有する操作システムの開発に移行することが可能な状態にあるため(1)認知科学を用いたスレイブロボットの評価・改良H23年度に完成させた術具マニピュレータを視点操作マニピュレータに統合し,スレイブロボットを完成させる.統合時には,仮想空間上に構築したスレイブシミュレータを用いた試験を実施しながら,内視鏡と術具マニピュレータの位置関係を決定する.この際,スレイブロボットを定量的に評価するため,脳計測装置(NIRS等)を用いた脳内活動計測を行う.ヒトの"慣れ"や"直感性"との相関性が高いことが示唆されている,脳の頭頂間溝(IPS)の活動を計測することで,スレイブロボットの操作性を評価する.(2)BMIを有する操作システムの開発

現在車いすの制御等で研究が進んでいる,脳活動計測を規範とした情報処理技術を利用して,考えるだけで視点を操作するBMIを有する操作系を開発する.術具マニピュレータの操作には,申請者らが先行研究において開発済みのマスタロボットを利用する.本研究においては,BMIにおける意図推定アルゴリズムは既存技術を用いることで,研究の迅速化を図る.マスタロボットを用いた術具マニピュレータを操作した時に生じるBMIへの影響を測定し,干渉が大きい場合には,意図推定アルゴリズムの改良を実施する.平成24年度の主な実施事項はロボットの改良及びその評価であり,改良のための加工品費,要素部品費,評価実験系構築費等に費用を使う予定である.また,九州大学と連携して研究を行うため,旅費にも費用を充てる
フラクタル解析とその破壊物理学への応用

岩盤を対象として、応力・歪み解析をもとにした破壊現象の研究と、破壊の結果として生じる亀裂模様のフラクタル性について研究した。特に、岩盤に断層がある場合についての解析をおこなった。そのための数値解析の手法としては、3次元の境界要素法を用い、コンピュータ・システムも開発した。(1)3次元境界要素法としては、亀裂・断層がないときに有効な応力不連続法と、断層があるときに有効な変位不連続法とをそれぞれ開発した。特異性をもった関数の積分の処理という境界要素法に特有な問題については、積分を解析的に得ることにより解決した。対象が3次元であるために、積分は境界上での2重積分になる。それをStokesの定理を用いることにより、線積分に変換して解析解を得た。(2)応力不連続法と変位不連続法を連成させることにより、断層がある場合の応力・歪み解析をおこなった。それを神岡鉱山で作られた岩盤内の宇宙線関係の実験に使用される、地下空洞について適用し、岩盤の応力・変位の現場計測結果と照らし合わせた。(3)岩盤に円柱状の穴を堀り、その周囲の円柱側面に小さな孔を掘ったときにひきおこされる穴の底面の岩盤に生じる亀裂面について(2)の方法を用いて研究した。なお、この問題は岩盤力学の学術雑誌で岩盤力学の研究者に、提起された問題への一つの回答である。(4)地熱発電(高温岩体発電)のシミュレーションのために必要となる、熱方程式の3次元境界要素方のための研究を行った。そのさい、ある種の関数2重積分の数値積分の新しいアルゴリズムを開発した。それを使いシステムを開発した。
星雲環境と星間微粒子の磁気的挙動

この研究では星雲環境における粒子の磁気的挙動を解明する目的で、ガス分散させた反磁性粒子の磁場整列実験を進めつつある。特に粒子中に含まれる微量な磁性イオンの寄与を評価する目的で、磁気的性質が既知の鉱物粒子について測定を進める。ガス分散では液体分散に比べ星間環境にはるかに近い条件で整列が実現する。分散ガス中で粒子磁場整列を実現するため、大型円筒容器(径40cm)およびヘルムホルツコイルで構成される測定装置を製作した。この装置を用いて、媒体ガスの圧力・分子種をパラメータとして変化させ、反磁性粒子の磁場整列の測定を進めることが可能となった。さらに上記のガス分散粒子の磁場整列を低温で実現させるための装置製作を進めつつある。これにより分子雲の10ケルビンの低温で粒子を分散させ、粒子の並進・回転運動を研究することが可能となる。また粒子試料の元素分析(SIMS)や磁化測定(SQUID)を行うことにより、磁性イオン濃度とその磁性を評価したマゼラン星雲においては最近数個の星について可視・赤外の偏光および減光観測が行なわれ、我々の銀河と比較して磁性イオンを担う重元素が極端に欠乏している結果が報告されている。本研究の結果はマゼラン銀河のダストの挙動から、その磁場構造を議論する場合の基盤になると期待される。
半導体における核スピンコヒーレンスの制御に関する研究

本研究では、極微細半導体量子ナノ構造において、光、電子スピン、核スピン間の相互作用の最適化と制御を、光検出を組み合わせた高感度・高空間分解能を有する核磁気共鳴(NMR)により行い、固体量子情報デバイス応用への可能性を探索することを目的としている。本年度は、n型(110)GaAs/AIGaAs単一量子井戸構造を用い、電界による核スピン操作に関する実験を行った。<1.エネルギー準位の制御>核スピンに働く相互作用の中で、四重極相互作用は電界によって制御可能である。ここでは電界による四重極相互作用の制御手法の確立を目的として、四重極分裂幅の電界依存性を調査した。試料は(110)基板上に成長したGaAs/AIGaAs単一量子井戸であり、試料表面に半透明ショットキーゲートを形成した。核スピンの検出には時間分解力一回転測定法を用い、電界を変化させながらNMRスペクトルを測定した。本実験では、静電界によってNMRスペクトルの共鳴周波数を共鳴線幅(20kHz)以上変化させられることを確認した。電気的に核スピンのエネルギー準位を制御できるため、静磁場や歪とは異なりアクティブな制御を行うことができる。これを利用することで、核磁気共鳴の共鳴状態と非共鳴状態とのダイナミックな切り替えが期待できる。<2.核スピンのコヒーレント操作>ここでは核スピンのコヒーレント操作を電気的手法により実現することを目標に実験を行った。本実験では、パルス的に高周波電界を印加することで、核スピンのコヒーレントな振動(ラビ振動)が観測された。更に、位相を制御した連続したパルス列を印加することによって、任意方向への核スピン操作も実証した。核スピン操作は元来磁気的に行われており、電界による核スピンのコヒーレント操作実証は大変意味のある結果である。本研究では,極微細半導体量子ナノ構造において,光,電子スピン,核スピン間の相互作用の最適化と制御を,光検出を組み合わせた高感度・高空間分解能を有する核磁気共鳴(NMR)により行い,固体量子情報デバイス応用への可能性を探索することを目的としている。本年度は,n型(110)GaAs/AlGaAs単一量子井戸を対象として核スピンコヒーレンス制御に関する研究を行った。<1.超微細相互作用の電界制御>ここでは,NMRによる核スピン量子操作と高感度光検出をより効率的に行うことを目的として,核スピン緩和の一要因である接触フェルミ超微細相互作用(電子スピンとの相互作用)制御の可能性を探った。まず,試料表面に半透明ショットキーゲートを形成し,井戸内の電子濃度を変調可能にした。核スピン緩和時間の測定には,NMRを組み合わせた時間分解カー回転測定を用いた。本実験から,エネルギー緩和時間,コヒーレンス時間ともに電子濃度に大きく依存することが明らかになり,前者は10倍以上,後者も2倍近く制御可能であるという結果が得られた。<2.四重極相互作用の制御>核スピン緩和には,核周りの電荷分布非対称に起因する四重極相互作用も影響し,これは歪によって制御できることが知られている。ここでは,主に位相情報保持時間の延長を目的に,四重極相互作用のコヒーレンス時間への影響を調査した。まず,極低温で試料に任意歪を加えることができる機構を作製し,四重極相互作用の制御を可能にした。次に,この機構を利用して歪量を変えながらコヒーレンス時間の測定を行った。本実験では,歪量を大きくし,四重極相互作用の効果を増大させることで,コヒーレンス時間が延長されるという結果が得られた。上述のように,本年度の研究では核スピンコヒーレンス制御に関して多くの知見が得られた。本年度は四重極相互作用に注目し,n型(110)GaAs/AlGaAs単一量子井戸を対象として核スピンコヒーレンス制御に関する研究を行った。<1.四重極相互作用の電界制御>四重極相互作用は核周りの電荷分布非対称により発生し,歪(昨年度報告)や電界によって制御できることが知られている。ここでは位相情報保持時間の延長を見据え,電界による四重極相互作用の制御手法の確立を目的として,四重極分裂幅の電界依存性を調査した。まず試料表面に半透明ショットキーゲートを形成し,電界の印加を可能にした。核スピンの検出にはNMRを組み合わせた時間分解力-回転測定を用い,電界を変化させながらNMRスペクトルを測定した。本実験では,四重極相互作用に起因する四重極分裂幅が最大10kHz変調可能であるという結果が得られた。<2.四重極相互作用の静磁場による制御>四重極相互作用は歪や電界により制御可能である一方で,静磁場の大きさにも大きく依存する。ここでは,四重極相互作用の核スピンコヒーレンスへの影響を調べることを目的に,NMRスペクトル,コヒーレンス時間の静磁場強度依存性を調査した。一般的に四重極相互作用は,静磁場によって誘起されるゼーマン分裂に対して小さく,摂動として扱われる。しかし,静磁場の強度を抑え,相対的に四重極相互作用の寄与を増大させることで,NMRスペクトルが非対称になり,これがコヒーレンス時間に影響することが明らかになった。

上述のように本年度の研究では,四重極相互作用に関して核スピンコヒーレンス制御の観点から多くの知見が得られた。本研究では、極微細半導体量子ナノ構造において、光、電子スピン、核スピン間の相互作用の最適化と制御を、光検出を組み合わせた高感度・高空間分解能を有する核磁気共鳴(NMR)により行い、固体量子情報デバイス応用への可能性を探索することを目的としている。本年度は、n型(110)GaAs/AIGaAs単一量子井戸構造を用い、電界による核スピン操作に関する実験を行った。<1.エネルギー準位の制御>核スピンに働く相互作用の中で、四重極相互作用は電界によって制御可能である。ここでは電界による四重極相互作用の制御手法の確立を目的として、四重極分裂幅の電界依存性を調査した。試料は(110)基板上に成長したGaAs/AIGaAs単一量子井戸であり、試料表面に半透明ショットキーゲートを形成した。核スピンの検出には時間分解力一回転測定法を用い、電界を変化させながらNMRスペクトルを測定した。本実験では、静電界によってNMRスペクトルの共鳴周波数を共鳴線幅(20kHz)以上変化させられることを確認した。電気的に核スピンのエネルギー準位を制御できるため、静磁場や歪とは異なりアクティブな制御を行うことができる。これを利用することで、核磁気共鳴の共鳴状態と非共鳴状態とのダイナミックな切り替えが期待できる。<2.核スピンのコヒーレント操作>ここでは核スピンのコヒーレント操作を電気的手法により実現することを目標に実験を行った。本実験では、パルス的に高周波電界を印加することで、核スピンのコヒーレントな振動(ラビ振動)が観測された。更に、位相を制御した連続したパルス列を印加することによって、任意方向への核スピン操作も実証した。核スピン操作は元来磁気的に行われており、電界による核スピンのコヒーレント操作実証は大変意味のある結果である。
ジェノゲストを用いた抗癌剤からの卵巣機能保護の研究

抗癌剤に伴う不可逆的な卵巣機能喪失に対する、ジェノゲストの卵巣保護作用を検証した。卵胞数を有意に減少せしめる癌化学療法ラットモデルを作成し、これにジェノゲストを投与することで、原始卵胞プールの減少が阻止され、残存卵胞が癌化学療法終了後に発育排卵し得ることを証明した。更に癌化学療法ラットモデルを交配させ、その出生仔を観察したところ、抗癌剤にジェノゲストを併用することによって、コントロール群には及ばないものの抗癌剤単独投与群と比較して有意に妊孕性を保護することができ、次世代・次々世代の生殖にも影響を及ぼさないことを証明した。ジエノゲストの卵巣保護作用を検証するために、研究実施計画に沿って以下の実験プロトコールに準じて行った。平成24年度には、1予備実験として卵巣毒性が強いcyclophosphamideを、ラットに一定期間投与することによって、卵胞数を有意に減少せしめる至適濃度と投与期間を検証し「癌化学療法ラットモデル」を作成した。2癌化学療法ラットモデルにジエノゲストを投与することで、原始卵胞プールの減少が阻止され、更に残存卵胞が(癌化学療法終了後に)発育・排卵し得ることを、これまでに卵巣保護作用を有する可能性が示唆されてきたGnRHアナログと比較検討することによって、生理学的・内分泌学的・病理組織学的に確認し、ジエノゲストが卵巣保護作用を有する可能性とその至適濃度を証明した。本年度は3癌化学療法モデルラットを交配させ、その出生仔を観察することにより、抗癌剤やジエノゲスト、GnRHアナログが次世代・次々世代の生殖に及ぼす影響を観察した。すなわち、妊娠ラットが生産・死産する割合、分娩時の出生仔数や出生時体重、新生仔の発育状況を、それぞれ観察するとともに、出生仔が性成熟した後に交配させ、その妊娠・出産状況を観察した。抗癌剤にジェノゲスト、GnRHアナログを併用することによって、コントロール郡には及ばないものの抗癌剤単独投与群と比較して明らかに妊孕性を保護することができ、更には次世代・次々世代の生殖には影響を及ぼさないことを証明した。1予備実験として卵巣毒性が強いcyclophosphamideを、ラットに一定期間投与することによって、卵胞数を有意に減少せしめる至適濃度と投与期間を検証し「癌化学療法ラットモデル」を作成した。3癌化学療法モデルラットを交配させ、その出生仔を観察することにより、抗癌剤やジエノゲスト、GnRHaが次世代・次々世代の生殖に及ぼす影響を観察した。すなわち、妊娠ラットが生産・死産する割合、分娩時の出生仔数や出生時体重、新生仔の発育状況を、それぞれ観察するとともに、出生仔が性成熟した後に交配させ、その妊娠・出産状況を観察することにより、抗癌剤が次世代・次々世代の生殖に及ぼす影響を検討した。ジェノゲストの卵巣保護作用を検証するために、研究実施経過に沿って以下の実験プロトコールに準じて行った。2癌化学療法ラットモデルにジェノゲストを投与することで、原始卵胞プールの減少が阻止され、更に残存卵胞が(癌化学療法終了後に)発育・排卵し得ることを、これまでに卵巣保護作用を有する可能性が示唆されてきたGnRHアナログと比較検討することによって、生理学的・内分泌学的・病理学的に確認し、ジェノゲストが卵巣保護作用を有する可能性とその至適濃度を証明した。平成25年度には、3癌化学療法モデルラットを交配させ、その出生仔を観察することにより、抗癌剤やジェノゲスト、GnRHアナログが、次世代・次々世代の生殖に及ぼす影響を観察した。抗癌剤にジェノゲスト、GnRHアナログを併用することによって、コントロール群には及ばないものの抗癌剤単独投与群と比較して明らかに妊孕性を保護することができ、更には次世代・次々世代の生殖には影響を及ぼさないことを証明した。

本年度は、これまで行ってきた実験を反復することで結果を確証するとともに、これまでの結果を報告するために論文投稿を行い採用された。産科婦人科学平成24年度には、同年の研究実施計画であるジエノゲストの卵巣保護作用の証明において、癌化学療法ラットモデルへのジエノゲスト投与が、これまでに卵巣保護作用を有する可能性が示唆されてきたGnRHアナログと比較検討しても、同等の有効性を有する可能性を示唆する結果を得ることができた。本年度は、平成26年度の研究実施計画である抗癌剤やジエノゲスト、GnRHaの次世代・次々世代の生殖に及ぼす影響の証明において、コントロール郡には及ばないものの抗癌剤単独投与群と比較して明らかに妊孕性を保護することができ、更には次世代・次々世代の生殖には影響を及ぼさないことを証明できた。更に、平成25年度の研究実施であるジエノゲストの卵巣保護メカニズムを明らかにするべく、細胞レベルでの機序の解明を行っているところである。平成24年度の研究実施計画であるジエノゲストの卵巣保護作用の証明において、癌化学療法ラットモデルへのジエノゲスト投与が、これまでに卵巣保護作用を有する可能性が示唆されてきたGnRHアナログと比較検討しても、同等以上の有効性を有する可能性を示唆する結果を得ることができた。さらに平成26年度の研究実施計画である抗癌剤やジエノゲスト、GnRHaの次世代・次々世代の生殖に及ぼす影響の証明においても、GnRHアナログと同等以上の有効性を有する可能性を示唆する結果を得ることができた。現在は平成25年度の研究実施であるジエノゲストの卵巣保護メカニズムを明らかにするべく細胞レベルでの機序の解明を行っているところである。ラットを使用したin vivoにおけるジエノゲストの卵巣保護作用の証明について繰り返し検証を行うとともに、平成25年度の研究実施計画であるジエノゲストの卵巣保護メカニズムの解明を引き続き行っていく予定である。上記実験プロトコールの卵巣組織切片を用いて、組織培養あるいは細胞培養によってin vitroにおける卵巣保護作用の証明を行う。すなわち卵胞細胞のアポトーシス出現率(TUNEL法)や、Caspase-3・Bcl2・Baxなどアポトーシス関連蛋白の発現(Western blot法)を調べることにより、ジエノゲストの卵巣保護作用が卵胞細胞アポトーシスの抑制を介するのか否か、検証する。さらには、ジエノゲストの卵巣保護作用に、細胞生存やアポトーシス抑制に重要な役割を担うERK/MAPK経路やPI3K/Akt経路などの細胞内シグナル伝達系が関与しているか否か、検討する。またジエノゲストによる卵巣保護作用が、GnRHaと同様に視床下部-下垂体系の抑制を介した卵胞発育抑制なのか、それとも視床下部-下垂体系を介さない卵巣への直接作用に基づく卵胞発育抑制なのかを解明するために、種々の血中ホルモンを測定し、卵巣局所におけるFSH受容体・LH受体・エストロゲン受容体・プロゲステロン受容体の発現を免疫組織染色やin situ hybridization法を用いて検討する。さらにはラット卵胞培養系に抗癌剤やジエノゲストを添加し、ジエノゲストが卵胞レベルで直接効果を呈するか否か、検証する。ラットを使用したin vivoにおけるジエノゲストの卵巣保護作用の証明について更なる検証を進めるとともに、平成25年度における当初の予定であるジエノジエノゲストの卵巣保護メカニズムを明らかにする予定である。
米国の湾岸地域に対するオフショア・バランシング：1969年－1979年

オフショア・バランシングとは、海洋により隔絶された地理的優位を利用する大戦略であり、対象地域において域内諸国が勢力均衡を維持できず、自身の死活的国益に直接的な脅威が発生した場合にのみ、戦力を投射する戦略である。本研究では、米国による同戦略の湾岸地域に対する適用に焦点をあて、一次史料に基づきその動態・機能を分析する。具体的には三つの研究目的が存在する。それが(一)本事例における同戦略の適用の有無の確認、(二)同戦略の実際的機能の分析、そして(三)同戦略についての既存の戦略的・理論的枠組みで説明できないと思われるケース(i.e.イラン革命)の考察とその既存の枠組みに内在する問題点の明確化である。
病院看護師における夜勤時の眠気と先行睡眠・勤務時間・身体活動との関連

予備的検討として、7病院に勤務する看護職者775名に無記名自記式質問紙調査を行い、回答者307名中、回答が完全で睡眠薬を服用していない246名の回答を分析した。調査は日勤日の終業時に行い、当日の時刻毎の眠気をカロリンスカ眠気尺度によって評価した。個人特性・勤務条件・前夜の睡眠との関連を統計学的に検討した。その結果、日勤帯の間の眠気は午後に上昇し、それが終業時まで持続していた。当日朝の睡眠充足感がないこと、起床時刻が遅いことが日勤帯の眠気と関連していた他、若年、未婚、同居者なし、治療中の病気なし、服薬なし、及び前日が休日の場合にも日勤中の眠気が強かった。終業時の眠気得点は、日勤のみの人より交替勤務に就いている人で高かった。日勤帯の眠気の一部は、前日からの睡眠時間短縮や睡眠覚醒リズムの位相のずれを介して生じている可能性が考えられた。若年者、未婚者、一人暮らしでは、このような生活時間の乱れを生じやすい可能性があり、また就寝前にインターネットなどで脳を刺激する活動をし、眠りを浅くしている可能性も考えられる。交替勤務者は日勤者よりも終業時の眠気が強いので、運転して帰宅する場合には交通事故のリスクに注意が必要と考えられた。これらの結果を病院看護職者に対する睡眠衛生教育に活かすことは、医療安全対策の一環として重要なので、前日の生活行動、前夜の睡眠、服薬と治療の詳細等についてさらに詳しく検討することが必要である。これらの結果は2019年の日本睡眠学会で発表の予定で、すでに演題受理されている。上記の予備的検討を通して、本調査の計画立案にあたり留意すべき重要なポイントがいくつか明らかになった。またこれとは別に2つの病院において、睡眠衛生に関する職員研修を行い、これを機会に今後の研究協力について大筋で合意を得た。一方、MicroTag活動量計と解析ソフトを購入し、本調査がスムーズにできるよう使用法の基礎検討を開始した。上記の他に睡眠・勤務記録用の日誌を開発する必要があるが、当初の予定通り2年度目には本調査に着手できる見通しである。睡眠・勤務記録用の日誌を開発し、また活動量計の取扱いに習熟する作業を、夏までに終える。睡眠や眠気のフィールド調査は盛夏を避けるべきことから、秋に本調査を開始できるよう、それまでにフィールド病院と協働して詳細な調査計画を立案する予定である。なお、予備調査の結果は睡眠学会での発表後、すみやかに学術誌に投稿できるよう準備を進めており、やはり夏までに投稿する予定である。活動量計を予算よりわずかに安く調達できたので、残額を次年度の本調査での調査協力者謝金として繰り越すこととした。
多様なプレ配列に対しミトコンドリアTom20が獲得した認識機構の解明

以前の研究で、ミトコンドリア膜透過装置の一部であるTom20がミトコンドリア前駆蛋白質の多様なプレ配列を認識できるメカニズムとして、「複数のコンホメーションの動的平衡を使っている」という新しい認識様式(動的認識モデル)をX線結晶構造解析とNMRスペクトル解析により提唱した。本研究では、Tom20とプレ配列ペプチドの新たな複合体をエンタルピーの効果を利用して安定化する試みを行った。この結果、新たな相互作用様式の複合体構造を得ることに成功した。これらの研究は、Tom20の可溶性ドメインのみをサンプルとして使用してきたが、今回、膜貫通領域を含むTom20タンパク質全長の発現も試みた。ミトコンドリアを構成する蛋白質の大部分は細胞質においてプレ配列がN末端に付加された前駆体蛋白質として合成される。プレ配列は15から70残基程度であり、多様な配列中に約5残基からなるコンセンサス(φχχφφ:φは疎水性残基、χは任意のアミノ酸残基)が明らかになっている。このプレ配列を認識するのがミトコンドリア外膜に存在するTom20蛋白質である。我々はTom20によるプレ配列の認識の広い特異性について、構造を基盤とした理解を目指している。しかしTom20とプレ配列の相互作用は弱く(KdμM)、既存の方法では複合体の詳細な構造情報を得ることが難しい。そこで、Tom20とプレ配列の間に形成させた分子間SS結合、あるいはプレ配列内に導入した分子内SS結合を利用して、複合体を安定化する試みを行ってきた。その結果、新たに1)これまでと異なる結晶系から得られた新規の分子内SS結合複合体、2)Tom20とプレ配列間のリンカーをこれまでより長くした分子間SS複合体について、X線結晶構造解析に成功し、新たに3つの新規複合体構造を得た。うち2つはこれまでに報告している複合体構造と同一の相互作用様式であり、固定化方法の違いによるバイアスが無視できることを示唆している。3つ目の複合体構造は新規の相互作用様式であり、動的平衡にある状態が少なくとも3種存在することを意味している。今後、これらの結晶スナップショット構造とNMR動的情報を組み合わせて、「Tom20によるプレ配列の動的認識モデル」の詳細なメカニズムの解析を目指す。ミトコンドリアを構成するタンパク質の大部分は細胞質においてプレ配列がN末端に付加された前駆体蛋白質として合成される。プレ配列は15から70残基程度であるがその配列は多種類存在し、約5残基からなるコンセンサス(φχχφφ:φは疎水性残基、χは任意のアミノ酸残基)が明らかにされている。このプレ配列を最初に認識するのがミトコンドリア外膜に存在するTom20タンパク質である。そこでTom20が持つプレ配列への広い選択性を構造基盤の観点から明らかにすることを目的とした。弱い相互作用を克服するためにプレ配列中で分子内ジスルフィド結合を形成させ、ヘリックス構造を安定化する試みを行った。昨年度はD型システインを挿入したペプチドを用いた実験を行った。このペプチドもTom20に対する親和性が向上していることをNMR滴定実験によって確認し、その後このプレ配列ペプチドとTom20の複合体結晶構造解析に成功した。本年度はさらに約300種類の条件で結晶化スクリーニングを行ったところ、これまで得られた結晶系とは異なる結晶系で複合体の結晶が得られた。放射光施設でX線結晶構造解析実験を行った結果、高分解能での複合体構造の決定に成功した。その構造は、これまで報告した複合体構造と比較してTom20とプレ配列の相対的な位置関係はほぼ一致していたが、側鎖レベルでは新規の相互作用様式が用いられていた。同マの複合体において異なる結晶系で新たな相耳作用様式の構造が得られたことは、これまでに提唱している「Tom20によるプレ配列の動的認識モデル」を支持する結果である。

その結果、新たに1)これまでと異なる結晶系から得られた新規の分子内SS結合複合体、2)Tom20とプレ配列間のリンカーをこれまでより長くした分子間SS複合体について、X線結晶構造解析に成功し、新たに3つの新規複合体構造を得た。そこで本年度はTom20によるプレ配列認識のさらに詳細な情報を得るために膜貫通領域をを含めたTom20全長の蛋白質発現を試みた。大腸菌による蛋白質の発現では、BL21 DE3を用いると十分な蛋白質が得られなかったが、アジレント社のArctic Expressを用いることで発現に成功した。この蛋白質発現に成功したことは今後の「Tom20によるプレ配列の動的認識モデル」の詳細なメカニズムの解析について利用できる研究成果である。本年度もTom20とプレ配列ペプチドの複合体新規安定化手法により、新たな相互作用様式の複合体構造を得ることに成功した。これは研究目的である「Tom20によるペレ配列の動的認識モデル」の証拠となり得る研究結果である。24年度が最終年度であるため、記入しない。分子内ジスルフィド結合を利用した複合体の安定化手法については、これまでの研究結果でほぼ目的を達成した。そこで今後に研究では多様なプレ配列に着目し、これまで用いてきたアルデヒド脱水素酵素のプレ配列以外のプレ配列ペプチドを用い研究を進め、動的平衡認識モデルの普遍性について研究を進めていく。
太陽光による水分解反応のためのナノ構造を有する非酸化物系光触媒の開発

水を分解する非酸化物系光触媒の問題点として、水素生成反応活性の低さが挙げられる。この問題点を克服するためには、水素生成活性点の改良が不可欠である。現在までに、我々の研究室では酸化ロジウムと酸化クロムの複合酸化物ナノ粒子の担持が水素生成反応の促進に有効であることを見出しているが、その分散は必ずしも均一ではない。したがって、ナノレベルのサイズを持ち、均一に分散したものを担持できれば触媒活性の飛躍的な向上が期待できる。このような観点から、ナノ構造を制御した光触媒の開発を行った。さらに、幅広いバンドギャップを持つため可視光に応答しない窒化ゲルマニウムに様々な金属元素をドープすることによって、可視光応答性を示す窒化ゲルマニウムの合成を行った。一般的にドープはごく少量の金属を導入することをいうが、本研究では数wt%から数十wt%のいわゆるヘビードープを目指しており、このようなヘビードープ法の確立も視野に入れて実験を行った。
鎖状オリゴピロールの構造制御と新機能創出

本研究では、鎖長の長いオリゴピロール誘導体の一般的な合成ルートを開発し、らせんキラリティーを高い選択性で誘導することを目的とした。両末端にアルデヒド基を有する直鎖状のヘキサピロールのらせん状金属錯体(ヘリケート)に光学活性アミンを導入すると、らせん不斉が誘起される。この複核ヘリケートは複数のコンフォメーションを取りうるが、2,2'-ビピロール部への置換基導入により、95%以上の高いジアステレオ選択性でらせん方向が制御できることを見出した。一方向らせんのヘキサピロールは可視部長波長領域に強いCDシグナルを示すが、可逆的な一電子酸化還元により、大きなCDシグナルの変化を誘起した。本研究では鎖状オリゴピロールの構造制御と新機能創出という研究テーマのもとに、らせん構造の向きを厳密に制御することを第一の目標とし、次に、そのπ電子系に由来する光化学特性、酸化還元特性の解明を行い、構造機能相関の観点からキラリティーが関与する新機能を開拓することを目的としている。平成25年度では両末端にアルデヒド基を有するベンジヘプタピロールを合成し、2価のニッケル、パラジウム、銅の複核錯体を合成した。X線結晶構造解析により複核の1重らせん構造を明らかにすると同時に、溶液中のダイナミクスについても検討した。溶液中では複数のコンフォメーション変化が存在し、らせんの反転に導くコンフォメーション変化は極めて遅い事が明らかになった。1,3-フェニレンスペーサーを鎖中央部に含む特徴ある鎖状オリゴピロールニッケル錯体の末端ホルミル基は種々のアミンと容易に反応し、末端ジイミンを定量的に与えたが、1-シクロヘキシルエチルアミン、1-フェニルエチルアミン、1-(2-ナフチル)エチルアミン、フェニルアラニンエチルエステル、バリノールの光学活性アミンを用いると95%以上のジアステレオ選択性でらせんの向きが一方に偏ることを見いだした。CDスペクトルのgファクターは0.01330.0168であり、らせん不斉を持つ合成物質の中では極めて高いCD強度を示すことも明らかになった。CDシグナルの正負とらせんの方向の関係についても計算化学的な検討により決定することができた。本研究では鎖状オリゴピロールの構造制御と新機能創出という研究テーマのもとに、らせん構造の向きを含めたオリゴピロールの立体構造の制御、そのπ電子系に由来する光化学特性、酸化還元特性の解明を行い、構造機能相関の観点から新機能を開拓することを目的としている。平成24年度では両末端にアルデヒド基を有するヘキサピロールを高収率で合成し、2価のニッケル、パラジウム、銅の複核錯体を合成した。sp3炭素を鎖内に含む特徴ある鎖状ヘキサピロールを金属錯体化することにより、オリゴマーのコンフォメーション自由度を制限するとともに、らせん型に歪んだ2つの4配位平面が、直結した結合軸まわりに回転することにより、らせんの反転を起こすことの出来る分子システムを開発した。末端アルデヒドを光学活性アミンでイミン化することにより、らせんの向きを高い選択性(85%)で制御できることを示すことができた。更に、らせんの向きが一方向に完全に制御された誘導体を再結晶で得て、その可逆的な一電子酸化還元挙動を明らかにする事ができた。本研究では鎖状オリゴピロールのらせん構造制御を中心課題とし、機能開発の元となる特徴的なπ電子系に由来する光物性、レドックス特性についても明らかにすることを目標とする。平成26年度では1,3-フェニレンスペーサーを鎖中央部に含む特徴ある第二世代鎖状ヘキサピロールの複核ニッケル錯体に関するらせん方向制御についてデータをまとめ、一流誌への論文発表を行った(Chem. Eur. J., 2015, 21, 239-246)。このニッケル錯体では末端イミン部の光学活性アミンの不斉情報が効果的にらせん不斉へ転写され、使用した10種のアミンはすべて50%以上の一方向らせん過剰率を示し、そのうち5種は95%以上の一方向らせん過剰率を示した。ニッケル錯体で95%以上のらせん制御能を示した(R)-1-シクロヘキシルエチルアミン、(S)-1-フェニルエチルアミンについて、対応する複核パラジウム錯体(75%、30%)、及び、スペーサーを含まない第一世代の鎖状ヘキサピロールの複核ニッケル錯体(30%、50%)と複核パラジウム錯体(85%、38%)のらせん制御のデータをまとめ比較した。次に、1,4-フェニレンスペーサーを鎖中央部に含む第二世代鎖状ヘキサピロール誘導体の複核ニッケル錯体を合成した。この錯体は、1,3-フェニレンスペーサーの誘導体とは異なり、取りうるコンフォーメーションの数が少なく、上記2つの光学活性アミンのらせん制御能は97%、77%であった。このように、適当なスペーサーの導入がらせん構造の制御に極めて重要である事を明らかにした。また、環状オリゴピロールの複核金属錯体のらせん制御についても検討を行い、光学活性カルボン酸を使用することでらせん方向を完全に偏らせる事に成功した。これらの研究で得られた成果は国際学会2件、国内学会4件で発表している。昨年度までの研究でヘキサピロールの中央部に2,2'-ビピロール、両末端に光学活性イミンを有するパラジウムヘリケート誘導体の立体化学について明らかにした。

2,2'-ビピロール部がsynのclosed型の他に、antiのopen型およびheterohelical型のコンフォメーションが存在するために、そのらせん方向制御は十分ではなかった。この複雑なコンフォメーションの問題を解決するために予定の研究期間を一年延長した。従来のヘキサピロールヘリケートでは、らせん反転が容易に起こる事とπ共役平面が維持される事を考慮して2,2'-ビピロール部の3,3'-位は無置換であった。この3,3'-位にメチル基を導入したヘキサピロールヘリケートを合成し、その構造について検討した。メチル置換によって、らせん反転は遅くなったが停止することはなかった。更に、3,3'-位メチル基の立体障害はopen型およびheterohelical型のコンフォメーションを選択的に不安定化し、嵩高い末端イミン部を有するヘリケートでは実質的にclosed型のみが存在できることが、NMR解析で明らかになった。そのclosed型のらせん方向のジアステレオ選択性は(S)-1-フェニルエチルアミンの誘導体では89%,(R)-1-シクロヘキシルエチルアミンの誘導体では100%であった。これは対応する3,3'-位無置換の誘導体それぞれのジアステレオ選択性50%, 85%と比べて大きく改善された。また、X線結晶構造とNMRおよびCDスペクトルのデータを総合して、らせんの偏りを決定付けている構造因子がイミン部位の置換基と2,2'-ビピロール部との間のCH-π相互作用やπ-π相互作用であることを明らかにした。本研究では、鎖長の長いオリゴピロール誘導体の一般的な合成ルートを開発し、らせんキラリティーを高い選択性で誘導することを目的とした。両末端にアルデヒド基を有する直鎖状のヘキサピロールのらせん状金属錯体(ヘリケート)に光学活性アミンを導入すると、らせん不斉が誘起される。この複核ヘリケートは複数のコンフォメーションを取りうるが、2,2'-ビピロール部への置換基導入により、95%以上の高いジアステレオ選択性でらせん方向が制御できることを見出した。一方向らせんのヘキサピロールは可視部長波長領域に強いCDシグナルを示すが、可逆的な一電子酸化還元により、大きなCDシグナルの変化を誘起した。ピロールを構成要素とするシングルヘリケートとして、1,3-フェニレンスペーサーを有するヘキサピロールを用いれば、95%以上という非常に高いジアステレオ選択性で一方向らせんのヘリケートを得る事ができる。本研究室オリジナルの合成中間体であるビスアザフルベンを利用する新規な合成法により、多様なオリゴピロール誘導体が高収率で合成できることを明らかにした。これらのオリゴピロール誘導体は1重らせん構造の複核金属錯体を与え、末端アルデヒド基を光学活性アミンによりイミン化するとらせんの向きに偏りが誘起されるが、金属の種類により、光学活性アミンのらせん方向制御能が大きな影響を受ける。24年度に開発した第一世代ヘリケートではニッケルに比べてパラジウムが良い結果を与えたが、25年度に開発した1,3-フェニレンスペーサーを有する第二世代オリゴピロール誘導体の金属錯体では、パラジウムよりもニッケルが良好な結果を与えた。26年度に開発した1,4-フェニレンスペーサーを有する第二世代ニッケルヘリケートも良好ならせん制御能を示した。ほぼ当初の計画通りに優れたらせん制御能を持つヘリケートの開発に成功しているが、これらの開発した誘導体について新機能創出の元となる光物性と酸化還元能に対する分子構造の影響を明らかにする作業が必要である。