hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胆嚢がん多発国ハンガリーにおける本症の成因に関する疫学的国際比較研究

ホルマリン固定パラフィン切片からmicrodissection法でDNAを抽出し、nested PCR法とdirect sequence法でp53遺伝子(exon5-8)の変異頻度とパターンを検索した。9症例でDNA増幅が可能性であり、4例(44%)、8箇所にp53遺伝子変異が認められた。変異パターンは8/8(100%)がtransition(G:C→A:T、A:T→G:C)であり、6/8(75%)はCpG siteに変異が認められた。ハンガリー胆嚢がんは、これまで本研究者らが報告したチリ胆嚢がんのp53変異パターンと同様であったが、日本人胆嚢がんとは、p53変異率は50%(11/22)と差はないものの、日本人の場合はtransitionが69%であり、CpG siteの変異は認められていない点で異なる。これらの多国間での胆嚢がんp53変異パターンの違いが、人種に起因するのか、環境因子によるのかは興味ある問題である。今後、これらの問題の解明に当たるため、合計40試料を収集する予定である。今年度は、昨年度と同様に、胆のうがんの発症に関する個体要因及び環境要因を明らかにするため、症例対照研究とがん抑制遺伝子並びに遺伝子多型解析を引き続き実施した。平成16年10月には、海外共同研究者であるハンガリー・ブダペスト・ハンガリー国立がん研究所のLang教授とSzentirmay分子病理学部長を当大学に招聘し、研究打ち合わせの会議を開催した(山本、味岡、中平、土屋)。1.症例対照研究ハンガリーにおける胆嚢がんの環境要因を明らかにするため症例対照研究を進めている。特に、ハンガリーの食生活、ライフスタイルに関する要因に注目して作成した調査票を配布し、回収中である。胆嚢がん症例は、ハンガリーにおいてがん登録され、主治医が許可した41症例から同意を得、質問票を回収した。性、年齢(±3歳)をマッチングした対照を現在収集中である。同国では、胆のうがん罹患率が高いものの、人口規模が小さいため実際の症例数が少ないことが、予定症例数回収の障害となっている。2.遺伝子解析遺伝子解析のため、胆嚢がんのパラフィンブロックを現在までに53試料収集した。(1)p53遺伝子変異分析これまで9症例で認められたtransition(G:C→A:T、A:T→G:C)(8/8(100%))及びCpG site(6/8(75%))の変異パターンが、新たなサンプルで認められるか、現在分析中である。ハンガリー胆嚢がんは、これまで本研究者らが報告したチリ胆嚢がんのp53変異パターンと同様であったが、日本人胆嚢がんとは異なる。(2)CYP1A1遺伝子多型分析現在、収集した53試料の遺伝子多型の解明に当たるため、予備実験を行っている。今年度末から本格解析に入る予定である。本研究の目的は、過去19年間にわたる日本(女性死亡率で世界第5位)及び南米チリ(1位)での胆嚢がんの成因研究の成果を踏まえ、次の多発国ハンガリー(2位)で本症の成因を環境と遺伝の両面から明らかにし、その研究結果を日本及びチリと比較することである。(1)ハンガリーの共同研究者とともに、既に収集した胆石を有する胆嚢がん群に対する胆石でマッチングした対照群の調査票データを収集し、残りのデータを確実に収集する方法を検討してきた。
苔癖型組織反応抑制のメカニズムの解明

我々の樹立したマウスCD4+自己反応性T細胞クロ-ンの投与によりひきおこされた苔嶇癖型反応類似の表皮構築の破壊は自然に回復し、以後同部位は自己反応性クロ-ンの攻撃に対し抵抗性になる。これには表皮構築の破壊後表皮内に増殖するThy1^+ epidermal cell(Thy1^+EC)が関与している。そこで本研究ではこのThy1^+ECにつき多角的に検討を加えた。1.このThy1^+ECの多くは、元来マウス表皮に常在する孔型TCRを有するThy1^+DECと異り、αβ型TCRを有し、その殆どはCD8^+,CD2^+,CD3^+,LFAー1highであった。骨髄キメラマウスを用いた解析では、このThy1^+ECのうち胸腺由来のものが、表皮抵抗性に関与していると考えられた。2.このThy1^+ECをin vitroでICー2,ConAなどとともにcultureし、その機能につき検討した。Thy1^+EC由来Tcell lineは、γδーTCRを有するThy1^+DEC由来T cell line同様、ELー4,YACー1など種々のtarget cellに対してanomalous killirg activityを認めた。またperforinを有していることも明らかとなった。しかし、freshにisolateしたαβ^+,CD8^+Thy1^+ECには全くkiller活性が認められず、抗CD3添加によるredirected cytotoxic assayによってもkiller活性は認められなかった。これがThy1^+ECを採取する際に用いるトリプシンによるCD8分子のdegsdationに起因するものかについての検討をっている。3.このようにしてkiller活性の認められたThy1^+EC Tcell lineを同系マウスに移入することにより表皮抵抗性がtransferされうるかの検討を行ったが現在のところ、Thy1^+EC Tcell lineの表皮へのhomirgの欠陥のためこの試みは成功していない。以上の結果は、Thy1^+EC自身がT細胞クロ-ンの表皮への侵入を直接阻害するというより、表皮ケラチノサイトの細胞接着分子の発現を抑制する結果、間接的にクロ-ンの侵入を抑制するのではないかと考えられた。
泌尿生殖器における代謝センサーとしての間質細胞の生理病態機能に関する研究

間質細胞ミトコンドリアはCa^<2+>バッファー機構として機能し、小胞体とのCa^<2+>シャトルを介して細胞内Ca^<2+>ウエーブ形成に関与していたが、主要なATP産生源としては機能していない。ペリサイトは細胞内Ca^<2+>オシレーター依存性に自発脱分極を発生し、電位依存性Ca^<2+>チャネルを介して細胞間で同期することにより、膀胱粘膜下細静脈の自動性を駆動して組織代謝制御に重要な役割を果たすことが示唆された。間質細胞の代謝センサーとしての役割を、細胞内カルシウム(Ca^<2+>)動態と代謝の関係から検討した。ウサギ尿道縦走筋から酵素処理により単離した間質細胞では、核周囲にミトコンドリア(MitoTracker Red標識)と小胞体(ERTracker標識)が集積していた。自発細胞内Ca^<2+>濃度上昇は核周囲のミトコンドリア-小胞体を基点として起こり、細胞末梢部にCa^<2+>波として伝播した。Ca^<2+>波は小胞体のCa^<2+>を枯渇させるCPAおよびリアノジンにより消失し、その後のカフェインによる小胞体刺激は低振幅かつ単発のCa^<2+>遊離のみを引き起こした。一方、ミトコンドリア内膜のプロトン勾配を消失させるCCCPも自発細胞内Ca^<2+>波を消失させたが、その後のカフェインは小胞体からのCa^<2+>遊離オシレーションを生じ、小胞体へのCa^<2+>取り込みはミトコンドリアによるATP産生に依存しないことが示唆された。小胞体へのCa^<2+>取り込みはDeoxy-glucoseによる解糖系阻害によっても抑制されなかったが、α-Iodoacetamideによるクレアチンリン酸代謝阻害により抑制された。従ってミトコンドリアは小胞体へのATP供給を介してではなく、直接Ca^<2+>バッファー機構として間質細胞の自発Ca^<2+>濃度上昇に関与していることが示唆され、このことはミトコンドリアへのCa^<2+>取り込み阻害剤RU360により自発Ca^<2+>波が抑制され、ミトコンドリアからのCa^<2+>遊離を阻害するCGP37157により自発Ca^<2+>波の頻度が低下したことによっても持された。モルモット前立腺の単離間質細胞は細胞内Ca^<2+>波とCa^<2+>フラッシュの2種類の自発Ca^<2+>上昇を生じたが、いずれも小胞体へのCa^<2+>取り込み阻害および電位依存性L型Ca^<2+>チャネル阻害剤によって消失した。これは間質細胞によるL型Ca^<2+>チャネル非依存性のペースメーカ電位の発生に疑問を呈しする結果であった。ラット膀胱粘膜下の細静脈では、平滑筋細胞以外に自発Ca^<2+>濃度上昇を発生してネットワークを形成する、新たな間質細胞が存在し、細静脈の自動性に関わることが示唆された。ラット膀胱粘膜下細静脈においては平滑筋細胞が主要な構成細胞であるが傍血管細胞(ペリサイト)も分布しており、いずれもが自発細胞内Ca^<2+>濃度上昇を示した。しかしマウス粘膜下細静脈は最近位部を除き平滑筋細胞を欠き、しかしながらペリサイトネットワークは自発細胞内Ca^<2+>濃度上昇と対応する自発収縮を示した。ペリサイトがアルファ平滑筋アクチン(α-SMA)を発現していることから、ペリサイトから平滑筋への分化の可能性が示唆された。マウス細静脈ペリサイトの自発細胞内Ca^<2+>濃度上昇はミトコンドリアATP産生に依存する小胞体Ca^<2+>ポンプ、IP3受容体を介するCa^<2+>遊離および小胞体Ca^<2+>容量依存性Ca^<2+>流入のサイクルにより発生していた。この機構はウサギ尿道の間質細胞の自発細胞内Ca^<2+>濃度上昇が容量依存性Ca^<2+>流入ではなくNa^+/Ca^<2+>交換機構に依存し、またリアノジン受容体Ca^<2+>遊離を介するのとは異なっていた。モルモット前立腺から単離した間質細胞はミトコンドリアおよび小胞体によるCa^<2+>サイクルにより自発細胞内Ca^<2+>濃度上昇を発生していたが、電位依存性L型Ca^<2+>チャネルを介するCa^<2+>流入にも依存しており、膜電流測定により電位依存性Ca^<2+>電流が計測された。このことは組織標本で記録されるスローウェーブの頻度が脱分極刺激により増加し、過分極により抑制ないし消失する現象に一致していた。

マウス腎盂の自動性(蠕動)に関与するは3種類の細胞の識別を行った。電位依存性L型K^+チャネルK_V4.3およびα-SMA発現細胞は定型的平滑筋細胞、ANO1/TMEM16A(Ca^<2+>活性化Cl^-チャネル)および電位依存性L型K^+チャネルK_V7発現細胞がα-SMA陰性間質細胞、そして自発内向き電流を発生するα-SMA陽性の非定型平滑筋細胞を機能(膜電流)特性および免疫染色により識別することが可能であった。Crim1欠損マウスは腎盂尿管蠕動の異常と水腎症を呈するが、摘出腎盂標本の機能特性には明らかな変化を認めなかった。ラット膀胱において急性伸展により副甲状腺ホルモン関連蛋白(PTHrP)の発現が上昇し、PTHrPおよび受容体PTHrP1は排尿筋平滑筋に優位に発現していることを示した。PTHrPは自発収縮を濃度依存性に抑制したが、経壁神経刺激による収縮に対する抑制効果はわずかであったことから、PTHrPは内在性弛緩因子として蓄尿に関わっていることが示唆された。ラット膀胱平滑筋の内層(輪走筋)は自発収縮を発生していたが、経壁神経刺激による収縮はあまり強くなかった。一方外層(縦走筋)では自発収縮は微弱だが経壁神経刺激により強い収縮を発生した。また輪走筋の粘膜除去標本ではカプサイシンにより自発収縮が抑制されたのに対して、粘膜付着標本では経壁神経刺激による一過性収縮に引き続いて持続的な基線の上昇および自発収縮の活性化が認められ、カプサイシン自体により収縮を生じるとともに神経性の遅延性収縮反応が抑制された。排尿筋平滑筋の内層および外層の機能的役割の違いとともに、粘膜(おそらく粘膜下求心性神経)から放出される収縮性物質の関与が示唆された。マウス腎盂においてカルバコール(CCh,1-100μM)及びニコチンは自発収縮の振幅の上昇および頻度の低下を生じ、この反応はアトロピンにより抑制されずカプサイシンにより抑制された。CChは定型平滑筋を過分極させ,自発活動電位およびカルシウム濃度上昇の頻度を低下させたが,この反応はATP感受性カリウムチャネル阻害薬(グリベンクラミド)により抑制された。一方CChによる非定型平滑筋のカルシウム濃度上昇頻度の低下はグリベンクラミドにより抑制されずカプサイシンにより抑制された。CChは神経節に作用しておそらくCGRPの放出を起こしていると考えられた。膀胱粘膜下細静脈の自動性に関わる平滑筋および傍血管細胞、前立腺の自動性に関わるm間質細胞そして腎盂の自動性に関わる定型および非定型平滑筋細胞、間質細胞の機能特性および識別マーカの検索を行うことが出来た。しかし2型糖尿病マウスおよびラットを用いた検討では、傍血管細胞の増殖を示唆する所見が得られたが粘膜下細静脈に明らかな機能的変化を認めなかったため、さらに週齢を変えて検討を継続する必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。高血脂症と心筋梗塞を示すウサギでは過活動膀胱の症状を呈することが報告されているが,本年度より無償提供が開始されたので膀胱の特に尿路上皮下組織リモデリングに焦点を当てて検討を行う予定である。組織ごとに異なる特性を有しながら、多くの本質的な共通点を持つ間質細胞の相互表現型移行、さらには平滑筋細胞や線維芽細胞への分化を考慮して、その契機としての虚血、組織代謝障害について検討を行いたい。
メンタルヘルスツーリズムの展開

メンタルヘルスを維持・向上させる方略としてツーリズムを用いる、メンタルヘルスツーリズムについて多方面から検討した。精神的に不健康な状態から脱するための方略としてのメンタルヘルスツーリズムの有効性を多様な研究によって検証した。さらにメンタルヘルスツーリズムが、健常な人の心身の健康、能力やスキルを向上させることを示した。またメンタルヘルスツーリズムを、企業が活用することによって、企業業績を向上させられることを、示した。今後の多方面での活用が期待される。1.メンタルヘルスツーリズムの実地調査【小口・山口・荒川】心を癒すことを目的とするさまざまな施設が近年、誕生してきている。そうした施設のうち、長野県長野市の水輪、山梨県の健康農園ホテルフフ山梨、海外ではタイのチバソムなどを視察した。こうした地域を視察して、実際にどのような事業が展開されており、今後どのように発展していく計画なのか、問題点は何かなどについて事業者にヒアリング調査を行った。同時にメンタルヘルスツーリズムの導入を検討している企業に対してヒアリング調査を実施した。2.メンタルヘルスツーリズムの文献研究【小口・大江・山口・荒川・浦川】海外においては、ヘルスツーリズムは広く展開されているが、特にメンタルなものに焦点を当てたものは見つけられていない。しかしいくつかのツアーにおいては、メンタルな面での効用を強く打ち出しているものが散見される。そこで、資料や論文を探索し、メンタルヘルスツーリズムに類した効用をもたらしているツーリズムに関しての情報を得た。さらにメンタルヘルスツーリズムに関する一般の文献の収集も行った。特に、【浦川】はメンタルヘルスツーリズムの導入により期待される経済効果を推計するため、関連する文献、資料を収集し、その影響を検討した。3.実証研究【小口・山口・荒川】本年度は既存のツーリズム関連の施設の視察や文献研究のみに充てる予定であったが、幸いにも実際のメンタルヘルスツーリズムに関連する宿泊施設、ならびに企業の協力を得て、実証研究を行うことができた。また【浦川】は経済効果の検証を行った。2015年度はそれまでに集積されてきた研究成果を、日本における最大の観光学会である日本観光研究学会において、シンポジウムを開催して発表することができた。当該の取り組みは専門新聞においても取り上げられ、関心を集めた。さらにはその成果を研究雑誌「観光研究」において特集号として広く公表することができた。個々の研究においても進展しており、小口は観光の癒し効果について、いくつかの研究、学会発表、研究誌への投稿を行ってきている。さらに、オーストラリアでの客員教授、アメリカでの客員研究員などの活動、海外での議論、海外における視察などを通じて、メンタルヘルスツーリズムの通文化性などについても検討した。大江は、複数の研究誌への投稿、掲載などを行った。山口は、企業へのヒアリング調査を積み重ねており、研究の学会発表を実施した。荒川は海洋療法におけるメンタルヘルスツーリズムの可能性を探った取り組み、研究を続けている。浦川は、メンタルヘルスツーリズムの効果を検証した論文を公刊している。以下の理由から、当初の計画以上に進展していると評価できる。1.2015年度は国際学会において2回のBest Paper賞を受賞することができた。2.2015年度は観光研究学会総会において、当研究に関するシンポジウムを開催し、本研究に関わる全ての研究者のみならず、国内外の研究者にもご登壇いただいて、研究結果を公表することができた。3.上記の成果に基づき、「観光研究」において特集を刊行することができた。これにより国内の研究者、そして一部の実践家の方々に、本取り組みを広めることができた。大江においても、数多くの学会発表を行い、4編の英語雑誌、国内学会誌等において8篇の論文公表している。さらに2冊の洋書、2冊の国内書籍に研究成果をまとめており、非常に積極的に研究に取り組んできている。山口は、書籍1冊と海外の国際学会発表において発表を行ってきている。浦川も、審査論文の公刊、学会発表を行ってきている。さらに現在、2本の論文を投稿準備中である。荒川も観光実践の場において、研究を深め、今後、研究成果を論文あるいは書籍の中にまとめていく予定である。当初は、本年度は2年目以降の実証研究に向けて、基礎の固めをする年次と位置づけ、資料の収集や実地調査を行うのみの予定であった。しかしながら、幸運にも実際の企業ならびに宿泊施設の協力を得て、実証研究も行うことができた。この研究結果は、1年目にその一部が学会誌論文として掲載されたのみならず、2年目に海外の国際学会での口頭発表が審査の上認められた。さらに、実証研究についてはその一部が、現在国際誌に投稿中である。以上述べたように、予定以上の研究実施ならびに研究業績が得られていることから、本研究課題は当初の計画以上に進展していると判断できる。2016年度は本申請の最終年度に当たるので、纏めを行ってゆきたい。

1.小口は、研究全体の総括をするのみならず、今まで積み上げてきた研究を積極的に国際誌に論文投稿してゆきたい。2.大江は、引き続き論文を投稿していくのみならず、森林セラピーについての知見を鳥取県、千葉県において深める。3.山口は、休暇と企業業績についてのヒアリングの成果に基づき、モデルを作成し、そのモデルに基づいたインターネット調査を実施して、検証していく。4.荒川は、海洋療法に関する知見を深め、国の政策との関わりを検討していく。5.浦川は、メンタルヘルスツーリズムについて、更に詳細な経済効果について検討していく。28年度が最終年度であるため、記入しない。観光学1.心理的効果の検証【小口・大江・山口・荒川】休暇、特にツーリズムを用いた休暇を積極的に活用して、社員の活力を高めている企業へのヒアリングを行う。現在ヒアリング企業の選定ならびに依頼中である。実務担当者から、具体的な休暇制度、その効果、今後の展開などについて伺う。可能なら従業員からの直接的な意見も伺いたい。さらに、ヒアリングを行う企業の中から、調査目的に賛同してくださる企業を対象にして、休暇、特にメンタルヘルスツーリズムの効果を検証する実証研究を、次年度後半以降から最終年度にかけて実施していきたい。2.インターネット調査【小口・山口】特定企業によらず一般の社会人を対象にしたインターネット調査を実施する。休暇の前、直後、一定期間後の3時点のパネル調査を行い、特に長期休日の過ごし方、さらにメンタルヘルスツーリズムに関連する要素を取り入れている度合いを把握し、その数値と個人ごとの心理状態(幸福感、うつ状態、自己評価など)との関連を共分散構造分析によって探り、モデル化する。その際に、量的なアプローチ以外の枠組みからも接近するため、自由記述の回答から、テキストマイニングの手法によって心理的な構造を探る。さらにどのような休暇での過ごし方が休暇によるポジティブな効果を持続させるのかを検討する。3.ツアーの効果測定【荒川】旅行会社にご協力いただき、メンタルヘルスツーリズムに非常に関わると思われる特定のツアーに参加し、調査協力に応じてくれる方を対象に、ツアーの効果測定を行う。4.メンタルヘルスツーリズム実施地域の調査【小口・大江・山口・荒川】初年度に引き続き、メンタルヘルスツーリズムを実施している地域の視察、ならびにヒアリング調査を行う。5.経済効果の検討【浦川】初年度に検討した以外のパラメーターを設定するなどして経済効果の検証をさらに行う。企業ヒアリングの件数が増加しました。そのため、それらを踏まえたインターネット調査を昨年度に実施予定でしたが、実施が不可能となりました。これに伴う諸費用が繰り越し金額として発生しました。3月の年度会計の締め切り後に、沖縄での現地視察を計画していたため、次年度使用額が生じた。
ボース・アインシュタイン凝縮系における自発的対称性の破れと素励起

ごく最近、NISTの実験グループによって「二重井戸光格子」という斬新な光格子が実現され注目を集めている。二重井戸光格子とは単位胞が二重井戸ポテンシャルの二次元光格子で、波長の異なる二つの二次元光格子を重ね合わせて作られる。申請者は、その二次元平面と垂直な方向にも独立な周期ポテンシャルがあり、三次元空間で見ると二本脚梯子型ポテンシャルが二次元的に並んでいるとみなすことができることを指摘した。SrCu_2O_3などの銅酸化物やピロリン酸バナジル(VO)_2P_2O_7といった化合物もこのような二本脚梯子型の結晶構造を持つが、二重井戸光格子に閉じ込められているのはBose粒子であるという点でこの系は全く新しい未開拓な系であった。さらに、鎖内(鎖間)ホッピングt_‖(t_⊥)、on-site相互作用U、二重井戸の傾斜λ、サイトあたりの粒子数νといったを自在に調節できるという利点からも、新奇な現象の発見が期待されていた。申請者は二本脚梯子の場合に焦点をあて、二重井戸光格子中のBose気体における絶対零度での超流動・絶縁体転移を理論的に調べた。Time-evolving block decimation法でBose-Hubbardモデルを数値的に解くことにより超流動・絶縁体転移の相境界を特定し、相境界が二重井戸に特有のパラメータである鎖間ホッピングt_⊥と傾斜λに顕著に依存することを明らかにした。特にν=1の場合に、二重井戸を傾けていくことによって、絶縁体から超流動に転移し、そしてまた絶縁体に戻るというリエントラント相転移が起こるという筋書きを示した。このリエントラント相転移が起こる理由が、λ=Uの点で二重井戸の両サイトに粒子が一つずついる状態と片方のサイトだけに粒子が二ついる状態が共鳴することにより、系が超流動相を指向するためであることを指摘した。1995年にアルカリ原子気体のボース・アインシュタイン凝縮が実験で初めて実現して以来、この分野での研究は実験・理論両面において著しい発展を遂げている。この系においては、実験家たちが原子に対する外場ポテンシャルを様々な手段で調節できるということが最大の利点の一つである。例えば、原子に対して斥力ポテンシャルとして働くレーザービームを閉じ込めポテンシャルの中心に照射すると、二重井戸型ポテンシャルができあがる。さらには、レーザービームの定在波を用いて、原子にとっての周期ポテンシャルを作ることもできる。本研究では、1)1次元的な周期ポテンシャル中の凝縮体の素励起、2)二重井戸型ポテンシャル中の凝縮体の素励起を詳細に調べた。1)においては、Kronig-Penneyポテンシャル中における励起スペクトルのバンド構造を計算した。あらゆる深さの格子に対して低エネルギーの励起が音波分散になる原因がanomalous tunnelingというボース凝縮系の素励起に特有の性質にあることを明らかにした。2)においては、箱型の二重井戸型ポテンシャル中における凝縮体の集団励起を解析的に調べた。Gross-Pitaevskii方程式を解いてJosephson plasmaエネルギーを求め、Bogoliubov方程式を解いて励起スペクトルを解析した。凝縮体を分断している障壁ポテンシャルが強くなるにつれて、最低エネルギー励起が二重極モードからJosephson plasmaモードにクロスオーバーすることがわかった。このクロスオーバーの物理的解釈をanomalous tunnelingの観点から調べ、anomalous tunnelingが効いているかいないかがクロスオーバーが起こる障壁の高さを決めているのことを明らかにした。近年、アルカリ原子気体のボース・アインシュタイン凝縮の研究は実験・理論両面において目覚しい発展を遂げている。特に、動く光格子中におけるボース凝縮体の超流動の安定性が盛んに研究されている。この系では超流動がある臨界速度で不安定になりボース凝縮体の崩壊が起こることが実験で確かめられている。ボース凝縮体が示す不安定性の機構としでランダウ不安牢性と動的不安定性の2つが知られているが、ランダウ不安定性は温度が高いほど顕著であることが実験で観測されている。我々の研究の目的は、臨界速度を特定することと有限温度でランダウ不安定が強められる理由を明らかにすることである。我々はKronig-Penneyモデル(δ関数型ポテンシャルの周期的な配列)を用いて周期ポテンシャル中のボース凝縮体の素励起と超流動性について調べた。凝縮体波動関数の準運動量を増加させていくとちょうどanomalous tunneling(低エネルギーの素励起がポテンシャル障壁を完全透過するという現象)が消える準運動量で励起スペクトル中の長波長成分がLandau不安定性を示し、Brillouinゾーン近傍の成分が動的不安定性を示すことがわかった。また、我々は強結合近似の範囲で周期ポテンシャル中の平均場理論を有限温度に拡張し、ランダウ減衰過程による励起の減衰率を計算した。その結果、ランダウ不安定の領域ではランダウ減衰率が負になることを明らかにした。減衰率が負になるということは時間が経つにつれて励起が減衰するのでなく逆に増大することを意味する。つまり、ランダウ不安定では熱的励起との相互作用によってボース凝縮体が超流動流に伴う運動エネルギーを励起として吐き出し不安定になるわけである。また、ランダウ減衰率は温度が高くなるほど大きくなるので、この解釈から有限温度でランダウ不安定が強められるという実験結果を定性的に理解することができる。

申請者は、その二次元平面と垂直な方向にも独立な周期ポテンシャルがあり、三次元空間で見ると二本脚梯子型ポテンシャルが二次元的に並んでいるとみなすことができることを指摘した。SrCu_2O_3などの銅酸化物やピロリン酸バナジル(VO)_2P_2O_7といった化合物もこのような二本脚梯子型の結晶構造を持つが、二重井戸光格子に閉じ込められているのはBose粒子であるという点でこの系は全く新しい未開拓な系であった。さらに、鎖内(鎖間)ホッピングt_‖(t_⊥)、on-site相互作用U、二重井戸の傾斜λ、サイトあたりの粒子数νといったを自在に調節できるという利点からも、新奇な現象の発見が期待されていた。申請者は二本脚梯子の場合に焦点をあて、二重井戸光格子中のBose気体における絶対零度での超流動・絶縁体転移を理論的に調べた。Time-evolving block decimation法でBose-Hubbardモデルを数値的に解くことにより超流動・絶縁体転移の相境界を特定し、相境界が二重井戸に特有のパラメータである鎖間ホッピングt_⊥と傾斜λに顕著に依存することを明らかにした。特にν=1の場合に、二重井戸を傾けていくことによって、絶縁体から超流動に転移し、そしてまた絶縁体に戻るというリエントラント相転移が起こるという筋書きを示した。このリエントラント相転移が起こる理由が、λ=Uの点で二重井戸の両サイトに粒子が一つずついる状態と片方のサイトだけに粒子が二ついる状態が共鳴することにより、系が超流動相を指向するためであることを指摘した。
腫瘍微小環境における小胞体ストレス応答制御薬剤の作用機序の解析

小胞体ストレス応答は、低酸素・低栄養などの腫瘍微小環境における細胞の適応応答のひとつであり、治療や抗がん剤の標的として注目されている。これまでにいくつかの小胞体ストレス応答阻害剤で抗腫瘍効果が報告されているが、がん細胞と同様のストレス環境下にある腫瘍間質細胞や浸潤細胞への影響はほとんど知られていない。本研究では、腫瘍組織より低酸素領域にあるがん細胞及び免疫細胞を単離して遺伝子発現を解析し、細胞特異的に発現する遺伝子を同定した。また、これらの遺伝子発現誘導の一部が小胞体ストレス応答阻害剤により抑制されることを示した。小胞体ストレス応答(unfolded protein response; UPR)は、低酸素・低栄養などの腫瘍微小環境における細胞の適応応答のひとつであり、がんの悪性化や抗がん剤耐性の一因と考えられている。近年UPRを抑制する化合物による抗腫瘍効果が報告され、UPRを分子標的としたがん治療法の研究が進められている。本研究では、腫瘍微小環境におけるUPR阻害の影響を明らかにすることを目的とし、担がんマウスを用いてUPRの活性化及び腫瘍のストレス領域を検出する実験系を構築した。小胞体ストレス特異的にスプライシングを生じる転写因子XBP1を利用したレポーター遺伝子をLewis肺がん由来3LL細胞に安定発現させ、C57BL/6マウスに皮下移植したところ、腫瘍の成長に伴い腫瘍内部にUPR活性化細胞が増加することが示された。次に低酸素組織をHypoxyprobeにより標識し、腫瘍浸潤細胞をフローサイトメトリーにより解析した結果、CD11b陽性、Gr-1弱陽性、F4/80陽性のマクロファージの数が腫瘍の成長とともに増加しており、低酸素領域ではLy6C陽性に比べLy6C弱陽性のマクロファージの割合が多い傾向が見られた。がん細胞及び浸潤細胞における低酸素領域での遺伝子発現変化を明らかにするため、それぞれをセルソーターにより単離しマイクロアレイ解析した結果、マクロファージでもUPRや低酸素応答に関連する遺伝子が活性化していることが明らかになった。低酸素領域のがん細胞においてはVEGF、マクロファージにおいてはIL-10、MMPsなどの発現が亢進していたが、これらの遺伝子の発現誘導の一部はUPR阻害剤活性をもつビグアナイド化合物により抑制されることが示された。小胞体ストレス応答(unfolded protein response; UPR)は、低酸素・低栄養等の腫瘍微小環境における細胞の適応応答のひとつであり、細胞のストレス耐性と生存に寄与し、がんの悪性化や抗がん剤耐性の一因となっている。近年、UPRを抑制する化合物による抗腫瘍効果が報告され、UPRは治療の新しい分子標的として期待されている。しかし、UPRの阻害が、がん細胞及びがん間質細胞を含めた腫瘍微小環境にどのように影響しているのかは明らかになっていない。本研究では、生体内で腫瘍微小環境におけるUPR阻害の影響を明らかにすることを目的とし、平成23年度には、UPRの活性化及びストレス領域を検出するin vivo実験系の構築を行った。1)腫瘍移植マウスモデルの検討:C57BL/6にLewis肺がん由来3LL細胞及び胸腺腫由来EG7細胞を皮下移植し、移植細胞数及び腫瘍の増殖速度を検討した。腫瘍におけるUPRマーカー遺伝子GRP78の発現上昇、転写因子XBP1のスプライシングを定量PCRにより解析し、UPRの活性化が起こっていることを確認した。また、flow cytometryにより、腫瘍内にCD45, CD11b, CD4, CD8, Gr-1, Ly6C等の表面マーカーを発現する多数の免疫細胞が浸潤していることが明らかになった。2)UPRの活性化を検出するレポーターシステムの構築:XBP1遺伝子の小胞体ストレス特異的スプライシング部位の下流にGFP及びルシフェラーゼ遺伝子を融合したレポーター遺伝子を作成し、ツニカマイシン、タプシガルジン等によるUPR誘導条件下で活性化を検出できることを確認した。これらの安定発現株を作成するため、レンチウイルスによる遺伝子導入系を立ち上げ、3LL, EG7細胞にレポーター遺伝子を導入し、移植後の増殖を確認した。研究代表者が平成23年7月に所属研究機関を移転し、実験に必要な設備及び機器を確保するために遅延が生じた。所属研究機関の移転により遅延が生じたが、平成23年度中に実験に必要な設備及び機器を確保し、腫瘍移植マウスモデルの検討及びレポーターシステムの構築を遂行した。これらを使用し、平成24年度は、1)腫瘍移植マウスモデルにおけるUPR活性化の検出2)腫瘍微小環境にある細胞の遺伝子発現解析を進める。マイクロアレイ解析、組織切片標本の作製や動物実験など、実験の一部に関して受託解析や研究支援活動への依頼を検討し、遅延を解決するよう努める。平成24年度は、担がんマウスモデルを用いた解析を行う。実験動物の購入及び飼育には多額の費用が必要となるため、所属研究機関の協力により実験を進める。

また、マイクロアレイ解析用チップ及びflow cytometry解析に用いる抗体は高価であり、蛋白質解析や細胞培養等も含め、実験に使用する消耗品を調達するために研究費の大部分を使用する。
d電子系透明導電体・材料設計指針の再構築

d電子系透明導電体・材料設計指針の再構築透明導電膜のメカニズムを原子スケールで理解するための土台作りと、新規透明導電体の探索を行った。前者に関しては、走査型トンネル顕微鏡を用いてSrTiO_3基板、および、酸化物薄膜の電子状態の評価を行った。そして、後者に関しては、我々が見いだしたLiTi2O4透明超伝導体について、そのメカニズムの検討を行った。原子レベル空間分解能で酸化物の電子状態を明らかにすることを考えたとき、その最も大きな障害は表面の処理である。これまでは単結晶を劈開する、あるいは表面をアニールして再構成表面を準備する、という二通りが主な表面準備法であり、走査型トンネル顕微鏡(STM)を用いた原子観察や局所状態密度測定が可能な酸化物材料は数限られていた。本研究ではまず酸化物単結晶基板に着目した。従来は、表面のスパッタとアニールを繰り返して再構成表面を準備していた。しかし、これでは表面に酸素欠損が多量に入り、バルク酸化物本来の物性を反映しない表面になってしまう。そこで本研究では、化学エッチングとアニールを組み合わせて表面処理する方法を開発した。これにより、ルチル型TiO_2(100)表面、および、SrTiO_3(100)-(√<13>x√<13>)表面の表面電子状態を精密に計測することが可能となった。これまでに報告されていない欠陥状態についても情報が得られ、原子構造の確定を目指して、第一原理計算グループと共同研究を進めている。さらに、この基板上にSrTiO_3ホモエピタキシャル成長を行った。その結果、アイランド表面において、明瞭な(√<13>×√<13>)構造の観察に成功した。この構造の最表面層がTiリッチになっていることを考慮すると、界面においてコヒーレントエピタキシーが実現していることが示唆される。このような基板を用いることにより、酸化物薄膜の成長初期状態が原子レベルで明らかになり、透明導電性薄膜や強相関電子系薄膜の高品質化につながると考えられる。遷移金属酸化物をベースとした透明導電酸化物薄膜の物性を探るということを狙いとして研究を進めた。その結果、今年度、二つの大きな成果を得た。LiTi2O4透明導電薄膜の合成と、透明導電性発現メカニズムの検討:スピネル構造を有するLiTi2O4エピタキシャル薄膜が透明導電性を示すことを見いだした。さらにこの薄膜は13 Kで超伝導性を示すことから、“透明超伝導体"であることが明らかになった。透明超伝導体としては最高の超伝導転移温度を示す。この透明導電性の起源を探ったところ、バンド構造に従来の透明導電体に類似した特徴があり、さらに、電子の有効質量が鍵を握っていることが明らかになった。SrTiO3とLaAlO3の界面に関する研究:この系は、界面において高い電気伝導性を示すことから、非常に注目を浴びている。しかし、透明導電性という観点からの検討は皆無である。本研究の特徴は、原子が周期的に並んでいることが確認されているSrTiO3(001)-(√13x√13)-R33.7o再構成基板上に、精密にLaAlO3薄膜を作製する点である。これにより、原子が整然と並んだ表面を走査トンネル顕微鏡で探ることが可能となる。その結果、非常に特異な結晶成長をすることが明らかになった。さらに、1層、2層、3層とLaAlO3薄膜の厚みを変えたヘテロ構造を作製し、超高真空中で輸送特性評価を行った。すると、2層のLaAlO3薄膜を成膜した場合に高電気伝導が発現した。これは、4層の薄膜を積まねばならないとされていた定説とは異なる結果であり、再構成した基板を用いると、新たな物性が現れることを意味している。酸化物基板調製法を確立し、薄膜を作製することに成功した。さらに、その物性を明らかにすることができた。真に原子レベルで電子状態を明らかにすることができ、当初の計画どおりに進展した。24年度が最終年度であるため、記入しない。酸化物薄膜の電子状態を極低温STMで探ることができるのは、世界で我々のグループのみである。そこで、この強みを活かし、透明導電性が期待できる薄膜の電子状態を原子スケール空間分解能で明らかにしていく。
Prevotella intermedia のβ-lactamase誘導機構の解析

1.供試菌由来β-lactamaseの分子量供試11菌株の粗酵素液を100μg/mlに調整後、10μlをSDS-PAGEゲル(520%)のウエルにアプライし、電気泳動後リン酸緩衝液でよく洗浄後ニトロセフィンで染色すると、β-lactamaseのバンドが染色された。その本数は9菌株では1本で分子量は34,000付近と42,000付近に分かれた。残り2株では2本のバンドが検出され、分子量は43,000と66,000の菌種と31,000と45,000の菌株であった。分光光度法で誘導活性が認められた菌株を使用した。7種β-lactam薬で誘導後、β-lactamaseを抽出した。発色量を薬剤無処理の基準にして、β-lactamaseのNIH imageでβ-lactam薬で誘導した場合のβ-lactamaseの発色程度の相対比を求めて誘導の程度を比較した。その結果、誘導が検出されたが、分光光度法とは必ずしも一致しなかった。β-lactamaseが二種認められた場合低分子の酵素で誘導が見られた。3. CLDMによるβ-lactamase活性の阻害CDC処方血液寒天培地を用いてCLDMのMICを測定すると、MICは供試菌株によって異なっていたが、0.062.0μg/mlであった。各菌株の細胞形態に異常をきたさない1/641/2MICで供試菌株を4と15時間処理してタンパク質量とβ-1actamase活性を測定した。その結果total proteinの減少がみられる菌株が認められたが、酵素活性は分光光度計を用いて基質CEZとABPCで測定したところ減少しなかった。ついで、CLDM処理後に抽出した供試菌の粗酵素液を用いてSDS-PAGE後ニトロセフィンで染色し、活性阻害の有無を検討したが、変化はみられなかった。閉鎖性腫瘍内容物から分離した黒色色素産生性嫌気性グラム陰性桿菌を標準株とのDNA相当性値からPrevotella intermediaと同定した.β-Lactamase産生性をニトロセフィンで確認後,24時間trypticasesoy brothで培養し,β-lactamaseを抽出した.β-lactamase活性は,基質CEZとABPCを用いてUV法で調べた.MICは化学療法学会標準法の微量液体希釈法で調べた.これらの結果から,β-lactamase産生性を低度産生株(≦10mU/mg・protein),中度産生株(1050mU/mg・protein)および高度産生株(≧50mU/mg・protein)に区別し,それぞれ5,5および10株を誘導実験に供した.β-Lactamase活性の誘導は細胞形態にほとんど異常をきたさない濃度のpenicillinsとcephemsを添加して,4と15時間後にβ-lactamaseを抽出して,活性を測定した.β-lactamase活性の誘導は,ABPC,PIPC,CEZ,CEX,CCL,LMOX,IPMおよびAZTで認められたが,CMZでは検出されなかった.誘導の程度は基質CEZの時,薬剤無添加に対して1.12.3倍,基質ABPCの時同じく1.12.3倍であった.β-Lactamase産生株と誘導の程度を比較したが,現在のところ,低,中および高度の産生性によって誘導に差違は見られなかった.酵素活性の誘導能の高かったβ-lactam薬と菌株を用いて,β-lactamase産生量をSDS-PAGEを用いて調べた.まず,抽出した酵素を2%streptomycin処理後,DEAE-celluloseカラムとsephacryls-100H Rカラムで精製した.粗酵素と精製した酵素をともにSDS-PAGEで電気泳動後,ニトロセフィンで染色し,発色帯の濃度を比較したが,β-lactamase産生量が増加したとの結果は得られなかった.精製法の検討も含めて,誘導が酵素量なのか,活性の変化なのかを検討中である.1.供試菌由来β-lactamaseの分子量供試11菌株の粗酵素液を100μg/mlに調整後、10μlをSDS-PAGEゲル(520%)のウエルにアプライし、電気泳動後リン酸緩衝液でよく洗浄後ニトロセフィンで染色すると、β-lactamaseのバンドが染色された。3. CLDMによるβ-lactamase活性の阻害

CDC処方血液寒天培地を用いてCLDMのMICを測定すると、MICは供試菌株によって異なっていたが、0.062.0μg/mlであった。各菌株の細胞形態に異常をきたさない1/641/2MICで供試菌株を4と15時間処理してタンパク質量とβ-1actamase活性を測定した。その結果total proteinの減少がみられる菌株が認められたが、酵素活性は分光光度計を用いて基質CEZとABPCで測定したところ減少しなかった。ついで、CLDM処理後に抽出した供試菌の粗酵素液を用いてSDS-PAGE後ニトロセフィンで染色し、活性阻害の有無を検討したが、変化はみられなかった。
『機能リズム障害としての自閉症』仮説検証

本研究では胎児期からの自閉症発症に関するメカニズムを、臨床と基礎研究を融合させながら解明することを目的として組織している。八木田と松石の共同研究はその典型的な研究であり、自閉症を主症状としたレット症候群を対象としたモデルマウスの作成とその解析を行い、概日リズム中枢である視交叉上核のリズム出力障害がその背景であることを示唆するデータを得た。また、関与する新規遺伝子異常を発見し、病態解明を進め、新規治療法の開発を行っており、2種の産業財産権の申請を行っている。諸隈のレム睡眠中の眼球運動密度は、レム活動性として脳機能評価にも用いられている。胎児期の眼球運動観察による胎児レム活動性が、妊娠28-29週および36-37週に変曲点をもって発達していることを明らかにした。現在、ノンレム睡眠との関連が見られる胎児の規則的な口唇運動について解析を行っている。小西は臨床において1歳から6歳までに睡眠障害を主訴として外来受診し、自閉症の疑いのある63症例を対象にメラトニン治療を行い、睡眠の改善だけでなく自閉症の症状の改善が見られることを見出した。また、2歳までと3歳以上の子どもの睡眠障害が異なったタイプに分けられること、メラトニン治療の効果にタイプの差があることを発見した。また、木津川市と共同研究を開始し、2回にわたる同市の保育園児の睡眠調査から、子どもの生活リズムの現状を明らかにし、睡眠の異常と問題行動の間に関連があることを見出した。近年、心拍変動と認知や情動との関係が心理学では注目を浴びているが、板倉は910ヵ月児を対象に、視線追従の生起と心拍との関連を検討した。その結果、1)アイコンタクト条件で心拍数が増加すること、2)アイコンタクト中の心拍数の増加は、乳児の後の視線追従行動の生起を予測することを明らかにした。小西はASDの激増という現象に睡眠障害やVitDなどの栄養障害が関与していると考え、京大の金谷と協働し妊婦のVitDや睡眠状態を調査した。また木津川市の1歳半健診で睡眠調査を行うことで発達状態やその障害との関係を検討できるようなシステムを整え、2019年度に実施する。板倉は、木津川市の乳児健診で睡眠異常とされたケースを対象に乳幼児のリズム知覚や同期知覚と睡眠の質との関係を検討すべく小西と共同で実験を行い、データを解析中である。諸隈は妊婦のリクルートを着実に行っており、胎児期のウルトラディアンリズムの異常と出生後の睡眠障害やASDの関係を解析しはじめている。八木田は6年前から独自に企画立案し進めてきた光環境撹乱条件における「マウスコホート」研究から得られた知見が本研究に意義あるものと考え、データを分担研究者に供覧した。同時にヒトiPS細胞の分化誘導培養にともなう体内時計形成の解析系の構築は順調に進展している。マウスES細胞の細胞分化に伴う体内時計の形成機構について、生体内での細胞分化異常や脱分化により体内時計が強く障害されることを明らかにした。松石は、ASDとRTTには共通基盤を持つリズム障害、自律神経機能障害があり、交感神経・副交感神経系のアンバランスが主な要因という仮説を立てている。臨床的観察から、ASD、RTT共に、交感神経の過緊張状態が存在すると推定している。RTTでは非侵襲的な神経生理学的方法(ホルター心電図を用いてのHigh frequency、Low frequency成分、およびLF/HF比の測定法)を確立し、さらにRTT、ASDで唾液を用いた包括的な非侵襲的評価法を確立してきた。コーチゾール、メラトニン、およびノルアドレナリン代謝産物のMHPGは既に測定法を確立、RTT、ADHD児で測定して興味ある結果が得られている。クロモグラニンAは測定系を開発中である。本研究は生体機能リズムの協働の破綻がASDをもたらすのではないかという仮説のもとに、胎児期から幼児期までの臨床研究と体内時計形成研究を連携させて、この仮説を検証しようとしているものである。そうした点を踏まえ、諸隈は胎児レム活動性に加え、胎児行動の特徴である規則的な口唇運動などと生後の行動、睡眠形成との関連を解析し、胎児期からの行動・リズムの生後との関連性を明らかにしようとしている。小西と板倉は生体機能リズムに異常が見られた乳児を対象に、リズムや同期知覚と認知能力や社会的認知、および向社会行動の関係について検討を行う。また引き続き、幼児の睡眠とリズム・同期知覚の関係も調べる。松石はRTTのモデル動物を用いて、呼吸異常、嚥下機能解明でサブスタンスP、MHPGなどの役割を明らかにする。更に、ヒトRTTでは、久留米大学でフォローアップ中の約50名の患者で、唾液を用いたコーチゾール、メラトニン、MHPG、クロモグラニンA、サブスタンスPなどの包括的測定、ホルター心電図を用いた生理機能解析を進めて、新規治療法開発として検討している。今後、ヒトRTTで自律神経、中枢神経における作用の測定系を確立する。また新生児からの睡眠障害とASDの関係についてフォローアップも新たに聖マリアNICUで確立予定である。八木田は時計遺伝子を含む様々な遺伝子改変マウスES細胞をCRISPR/Cas9法を利用して樹立し、体内時計形成への影響やリズム異常出現のメカニズムをさらに解析する。ヒトiPS細胞の分化誘導培養系を用いたヒト細胞における体内時計形成メカニズムの解析を進める。本研究仮説『機能リズム障害としての自閉症スペクトラム

症/障害(ASD)』に基づき、ヘテロジニアスなASD病態を定性/定量的に解析するための準備をおこなった。産科学グループは、胎児期における睡眠/自律神経リズム形成を調べるために、超音波断層法、および胎児心拍数陣痛図をもとに動作の頻度解析、発生同期率を解析した。また採取された情報を時系列データとして、時間解析、周波数解析を行った。新生児学グループは、新生児センター入院児を対象に、睡眠障害を伴うASDハイリスクコホートにおいて、新生児期からの睡眠/自律神経/内分泌リズム形成を測定した。小児学グループは、睡眠障害ASDのハイリスクコホートにおける乳幼児の睡眠/自律神経/内分泌/運動リズムの発達を計測した。特に、乳幼児健康診断(10, 18, 36ヵ月児)および就学前健康診断で、(親による)自記式睡眠表からハイリスク群を対象に研究参加児をリクルートした。ハイリスク群の判定は、現在開発している睡眠ログ判定アルゴリズムを用いて抽出し、測定を行った。心理学グループは、睡眠障害ASDのハイリスクコホートにおける乳幼児の運動/社会性リズムの発達を計測した。特に、他者との対面場面(社会的コミュニケーション場面)において、自律神経系や運動動作における同期・同調を計測し、発達変化を追跡調査した。動物モデルグループは、Rett症候群原因遺伝子をターゲットにした動物モデルの構築と解析を行った。ASDに含まれる疾患のうち、原因遺伝子あるいは疾患関連遺伝子が同定されているRett症候群(RTT)は、メチル化CpG結合タンパク質2(MeCP2)遺伝子の変異によって起こることが知られており、重度の睡眠リズム障害をもつ。ここではCRISPR/Cas9法を用いてその遺伝子改変ES細胞およびマウスを作成した。初年度ということもあり、機器の購入や準備が主な進捗になった。予備実験の段階であり、本格的な実験とデータ解析は次年度以降になる。本研究も2年目を迎え、少しずつ成果が見え始めてきた。八木田はヒトにおける体内時計の形成メカニズムを細胞レベルから解き明かそうとしている。と同時にサーカディアンリズムの発達の中で中枢の体内時計と末梢の体内時計、例えば腎臓などのリズムなどの関係も明らかにしつつある。また臨床医からの情報をもとに長期間にわたる昼夜逆転の条件下でマウスに慢性炎症が起こることを証明し、そうした条件下の妊娠マウスから生まれた仔の長期間コホートを開始した。松石は主にRett syndromeについて基礎研究としては遺伝子分析やモデル動物の行動観察を行っている。またヒトを対象にRett症候群の睡眠障害についての臨床研究なども行い、その症状の軽減を目的とした薬剤の開発に取り組んでいる。諸隈はヒト胎児の行動観察を主に眼球運動を中心に行い、ウルトラディアンリズムの発生発達について調べ、生後のサーカディアンリズムへの影響なども調べた。その中で胎児期からノンレム睡眠の形成が乳児期にかけてのサーカディアンリズムの形成と密接に関係している可能性を見出した。板倉は視線計測を中心に乳幼児期の社会性や「我々観」の発達について研究しているが、いずれ生まれてくる児のコホート研究に向けての検査項目などの作成のための準備もしている。小西・松田らはおもに睡眠治療の現場で臨床研究を行っているが、その中で新生児期の睡眠障害が後の自閉症スペクトラム障害(ASD)と密接な関係をしていることを明らかにした。
薬物動態的相互作用のマネジメント支援ホームページの構築

[研究の目的]本研究の目的は、添付文書の注意喚起情報を補完するために、薬物代謝酵素活性変化による薬物間相互作用の程度を網羅的に予測するシステムに、さらに適切なマネジメントの情報を組み込み、全国の医療現場において簡便に活用できるWeb上で動作する総合的な薬物間相互作用マネジメント支援システムを構築することである。[研究方法]1.主要なCYP分子種の選択的な基質と阻害薬/誘導薬、約330剤について、添付文書の相互作用項の注意喚起状況に加え、薬物の臨床効果、適応症、副作用、使用上の注意、遺伝子多型の影響等の情報を収集し、データベースへの組み込みを行った。2.構築したシステムには、各薬剤のCR,IR,ICの程度に加え、PISCSの基準により禁忌および〓意に相当する具体的な薬剤を添付文書に補完して示すとともに、予想される相互作用の程度とその根拠を明記し、注意喚起を理論的かつ網羅的なものにした。3.相互作用回避のために必要な情報として、同種同効薬の薬効および薬物動態の比較をまとめ、相互作用回避のための対処等を含めたエビデンスを参照できるようにシステムへの組み込みを行った。4.ホームページ作成は外注により行い、各情報資料にリンク可能なアイコンを組み込むなど、現場で活用しやすいシステムを構築するとともに、セキュリティの徹底を図った上でWebにて提供を行った。[研究成果]本研究の遂行により、相互作用による血中濃度変化の予測に加え、臨床用途や効果の特性、副作用の重篤性、代替薬の有無などの臨床的に重要な情報を統合した様々な状況における適切な相互作用マネジメントを支援するシステムを構築することができた。さらにWeb上で動作可能なシステムの構築により、日常診療における処方設計の他、カンファランスでの検討あるいは疑義照会での情報提供に活用されることが期待される。