hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アプリ力熱帯森林帯における先住民社会の周縁化に関する比較研究

アフリカの狩猟採集民と狩猟農耕民の社会文化的周縁化の現況について現地調査を実施した。狩猟採集民・狩猟農耕民は、集権的な社会組織を持っていないために、商業伐採や森林保護活動などの圧力に対抗する自律的な抵抗を確立できないでいる。外圧に対応するための大規模集落の形成や社会的結束強化の儀礼催行が見られる一方で、人権NGOの影響を受けて先住民運動も芽生えているが、両者が結びついていないために、双方とも実践の効果は限定的であることが明らかとなった。近年、アフリカ中央部の熱帯森林帯に居住する狩猟採集民・狩猟農耕民は、紛争、開発、自然保護運動などの外部からの圧力を受けて、対外的な自立性や民族的アイデンティティの覚醒の契機を持たないまま、マイノリティ化しつつある。本研究では、社会、生業、儀礼、土地利用の諸側面の現況についてそれぞれの分野の研究者がアフリカ熱帯森林帯の諸地域で現地調査を実施し、具体的事例を精査するとともに、アフリカの他の地域の事例を調査して比較考察をおこなう。このような作業によって、アフリカ熱帯森林帯の先住民社会が直面している社会文化的周縁化の共通性と特殊性を抽出し、周縁化を産み出し、民族的アイデンティティの存立を脅かしている政治文化的メカニズムの詳細を明らかにする。1.アフリカ熱帯森林帯の狩猟採集民の社会文化的周縁化について、澤田、都留が文献研究をおこない、コンゴ共和国の内戦で狩猟採集民ムブティが虐殺などの苛酷な状況に置かれた原因の一つとして狩猟採集民が排他的な土地利用権の主張をおこなう文化を持っていないこと、カメルーン共和国の狩猟採集民バカで見られる儀礼実践の再活性化が民族的主体性を奪回しようとする試みであることなどが仮説として看取された。2.アフリカ熱帯森林帯の狩猟採集民の周縁化現象と比較するために、アフリカの草原帯と乾燥地域の少数民族の社会文化的現況について、雨宮がタンザニア共和国の狩猟採集民ハッザを対象に現地調査を実施し、研究協力者の赤阪賢(京都府立大学文学部)がマリ共和国の少数民族コロコについて現地調査をおこなった。ハッザについては、土地の利用と所有をめぐって、近隣農耕民や行政とハッザが対立関係にあり、そこに人権NGOなどが介入して複雑な政治的状況を呈していることが、コロコについては熱帯森林の果実を交易することによって生業をたてていることが明かとなった。また、梶がウガンダ共和国西部からタンザニア共和国北西部にかけての地域の言語状況について資料比較分析をおこない、この地域では地理的に南に行くにしたがって古い形式の言語が残存していることが判明した。3.中央アフリカ共和国南部の熱帯森林帯に居住する狩猟採集民アカの社会文化状況について竹内が現地調査をおこなった。調査の結果、アカの集団が寄り集まって世帯数100を超える大きな集落をつくって学校などを建て、自律的に周囲の政治的、社会的な環境の変化に対応しようとしているが、アカは集権的な社会組織を持たないために、地域や行政におけるアカの社会的地位は依然として低く、コーヒー栽培などの現金収入の途が閉ざされている状況が明らかとなった。1.アフリカの狩猟採集民の社会文化的周縁化について、澤田、武内、雨宮、都留が文献研究をおこない、(1)コンゴ共和国の内戦下での狩猟採集民ムブティや一部の農耕民に対する迫害が地域の社会経済の再生を妨げていること、(2)ルワンダ共和国の狩猟採集民トゥワについてマイノリティや先住民といった概念が国際援助との関係で政治化していること、(3)タンザニア共和国の狩猟採集民ハッザの土地利用が農耕民の土地慣習法を制度化した土地法では保障されていないこと、(4)カメルーン共和国の狩猟採集民バカの儀礼実践が現金経済など周囲の社会経済システムに組み込まれつつあること、などが明らかとなった。2.アフリカ熱帯森林帯の狩猟採集民の社会文化状況と比較するために、梶ガウガンダ共和国の狩猟採集民トゥワ及び周辺農耕民の言語使用状況についての現地調査を実施し、池谷がボツワナ共和国の狩猟採集民サンの政治状況に関する現地調査をおこなった。トゥワについては、近隣の農耕民とほぼ同一の言語を使用しているが、コンゴ共和国の狩猟採集民ムブティと社会経済的関係を持っていた農耕民ビラの語彙が混じっている可能性があることが看取された。サンについては、移住政策に柔軟に対応していくグループと「先住民運動」のかたちで政策に対抗するグループに分化しつつあることが明らかとなった。3.中央アフリカ共和国の熱帯森林帯に居住する狩猟採集民アカと人権NGOの関係について竹内と研究協力者山口が現地調査をおこなった。中央アフリでは、イタリア系人権NGOがアカの地位向上を謳って活動しているが、アカの生活文化について理解する努力は十全に投じられておらず、また、アカに対して差別的に接する地方行政官や近隣農耕民をエージェントとしているために、NGOの活動は国民国家のなかでアカの自律性を保ったまま定位する契機とはなっていないことが判明した。1.アフリカの狩猟採集民の社会文化的周縁化について、都留、雨宮、梶、澤田が文献研究をおこなって、以下の研究成果を得た。(1)ルワンダ共和国のピグミー系

狩猟採集民トゥワについて近代化の過程で疎外状況が生まれてきたこと・またその帰結の一つとして1994年の内戦時に殺戮の対象となったことが推測される。(2)コンゴ民主共和国に居住するピグミー系諸民族について、彼らを疎外する自然保護活動が進展する一方で彼らの人権向上を謳うNGOの運動が活発化していることが明らかとなった。(3)タンザニア共和国の狩猟採集民ハッザ人の慣習的土地利用と近代的土地所有権の齪齬が、先住民であるハッザ人の周縁化状況を生み出していることが推測された。2.タンザニア共和国北部において、池谷がハッザ人の現地調査を実施し、ハッザ人の生業経済に多様性が見られるのと同時に、また、定住化政策を受容しているグループと移動生活を営んでいるグループがあるなど、国家との関係性も一様ではなく、周縁化状況の多相性についての知見を得た。3.ガボン共和国東部に居住するピグミー系民族ボンゴ人について、研究協力者の松浦が地方都市を中心に現地調査をおこない、都市地域においてボンゴ人が社会的に差別されていると同時に動植物に対する知識と伝統医療を活用して新たなアイデンティティを獲得しつつあることを分析した。4.コンゴ共和国北東部に居住するピグミー系民族アカ人を対象に竹内が現地調査を実施し、森林の商業伐採が終了した地域では労働者として雇用されていた農耕民が集落に戻り、アカとの社会経済的関係が再生されるとともに、アカ人に対する社会的差別が再強化されていることを明らかにした。1.竹内が、コンゴ共和国北東部において現地調査を実施し、商業伐採の休止後、帰村する農耕民が増加するとともに、アカ人と農耕民の社会経済的関係が再編されつつあることが明らかとなった。2.雨宮が、タンザニア共和国において現地調査をおこない、狩猟採集民の土地利用慣習は近代土地法の枠組みに収まらないことを明らかにした。3.研究協力者(大石)が、現地調査によってコンゴ共和国北西部におけるバカ人の社会経済状況の概況を把握した。5.フランス、モンペリエにおいて、International Conference on Congo Basin Hunter-Gatherersを海外研究協力者とともに主催した。(http://www.cefe.cnrs.fr/ibc/Conference/ICCBHG.htm)。同会議では、竹内がコンゴ共和国のアカ人と周辺農耕民の社会経済関係の変遷について発表し、招聘したカメルーン共和国ヤウンデ大学のSinangがカメルーン共和国におけるバカ人の周縁化状況を報告した。研究協力者の大石はカメルーン共和国における土地利用をめぐるバカ人と周辺農耕民との関係について、松浦はガボン共和国におけるボンゴ人と周辺農耕民の社会的関係について、それぞれ発表をおこなった。6.梶、澤田、池谷は、文献研究及び成果のとりまとめをおこなった。
シャドウグラフ像を用いた3次元超音波音場の超高速計測手法の開発

1. 3次元音場計測のための実験系を構築した.3次元音場を光学的に測定するためには,光学系か音場を回転させて様々な方向から撮像する必要がある.本研究では,超音波トランスデューサを回転ステージに取り付けた,光学系固定の測定システムとした.レーザ照射と超音波照射を同期させ,カメラ撮像およびステージ回転をPCから制御することで,3次元光学データを自動取得するシステムを構築した.2. 3次元集束超音波音場の光学的計測を行った.構築した実験系を用いて,3次元集束超音波音場の直接計測を行った.2度刻みでトランスデューサを回転させながら撮像を行い,光学データから3次元の集束超音波音場を再構成した.3. 3次元空間での光伝播数値計算コードを開発した.撮像されたシャドウグラフ像から,音場によって引き起こされた光の位相変化を算出する光伝播数値計算コードの開発を行った.光の波長は医用超音波の波長の1000分の1程度であるため,光の分解能で行う数値計算は計算負荷が高すぎて現実的ではない.そこで本研究では,計算量低減のため,超音波波長オーダよりも十分に細かい空間変調は考慮しないこととした.この数値計算により,光伝播距離が長い条件での音場算出誤差を低減した.4. 3次元集束超音波音場の直接計測と音場伝播数値計算を組み合わせた非線形超音波音場の計測を行った.超音波トランスデューサからパルス波もしくはバースト波による集束超音波を発生させ,トランスデューサ近傍の集束前の超音波音場を光学的に計測した.次に,その音場をトランスデューサに逆伝播させることでトランスデューサ面上の音圧分布を再現した.さらに,トランスデューサの駆動電圧に応じてその音場をスケーリングし,それを入力データとした非線形超音波伝播数値計算を行い,強力な集束超音波音場の3次元再構成を行った.従来法よりも高速な3次元音場評価手法となった.(1)2次元軸対称音場計測のための実験系構築カメラを用いた撮像系は,直径150 mmの大口径単レンズとカメラレンズを組み合わせて遠方から撮像する場合と,カメラレンズのみで近傍から撮像する場合において,ほぼ同様な結果が得られることが確認できた.したがって,1 MHz程度の治療用超音波で一般的に用いられる周波数から,数MHzの診断用超音波で用いられる周波数まで対応可能であることがわかった.また,3次元非軸対称音場の測定を行うための実験系の構築に着手した.(2)比較的低強度な2次元軸対称音場の計測超音波周波数1.1 MHz,焦点圧力振幅が約0.4 MPaである軸対称の集束超音波音場についてシャドウグラフを応用した手法により測定し,ハイドロフォンによる測定結果と比較した.その結果,焦点領域の負圧部分については良い一致が得られたものの,正圧部分に対しては光学的手法による測定値がハイドロフォン測定値の70%程度に低下していることがわかり,改善が必要であることがわかった.(3)2次元空間での光伝播の計算コード開発および3次元空間光伝播の計算負荷評価Matlabで,3次元空間での光伝播計算のコードを実装した.カメラの撮像素子の指向性を考慮したこと,また撮像素子スケール未満の光の空間変調を無視することによって計算時間の短縮を行っているものの,収束計算を行うために1平面の光位相計算について1時間程度の時間が必要となっている.3次元非軸対称音場における90平面程度の光位相計算については単純計算で90時間程度かかる見込みとなった.交付申請書における計画のうち,(1)の実験系構築においては,様々なピクセル分解能で光学的測定を行う実験系が構築できている.これまでは12 MHzの超音波周波数の音場測定を行っているが,空間分解能としては近傍撮影を行うことで5 MHz程度までは対応できる見込みである.したがって本項目については順調に進展していると言える.(2)の軸対称音場計測については,集束超音波焦点領域の圧力について,負圧部分では良い一致を示すものの,全体としてはピークピーク値においてハイドロフォン測定値に対して80%程度の値と低く見積もられている.原因としては,光学測定値から圧力を算出するために仮定している物理モデルと実際の実験系もしくは物理現象に差異があることが考えられる.そのため,実験系の改良,もしくは算出式の修正や,それに伴う測定対象の増加などについて検討していく必要がある.そのため,予定よりもやや遅れていると言える.(3)の光伝播計算については,軸対称音場による1平面のデータに対してのみではあるものの,3次元空間での光伝播計算が行えるようになっている.これは,平成29年度に計画していた内容の一部であり,したがって,当初の計画以上に進展していると言える.以上より,全体としてはおおむね順調に進展していると言える.1.非軸対称の3次元音場計測のための実験系の構築:3次元音場を光学的に測定するためには,光学系か超音波発生装置を回転させて様々な方向から撮像する必要がある.光学系回転方式は,超音波発生装置が取り外せないような超音波治療器にも適応できるという汎用性があるが,測定システムが大型化するという欠点がある.そこで,本研究では,超音波トランスデューサを回転ステージに取り付けた,光学系固定の測定システムとした.レーザ照射と超音波照射は任意波形発生装置によって同期させ,カメラ撮像およびステージ回転をPCから制御することで,3次元光学データを自動取得するシステムを構築することができた.

2. 3次元空間での光伝播数値計算コードの開発:撮像された光学像から,音場によって引き起こされた光の位相変化を算出するために,光伝播数値計算コードの開発を行った.光の波長は医用超音波の波長に比べて1000分の1程度であるため,光の分解能に合わせて行う数値計算は計算負荷が高すぎて現実的ではない.そのため,本研究では,超音波波長オーダよりも十分に細かい空間変調は考慮しないことで計算量の低減を試みた.その結果,音場によって大きく変わるものの,数十分から数時間程度で光の伝播による輝度変調の計算が可能となった.3.中強度な3次元音場の計測:光伝播数値計算コードを利用して,中強度超音波の計測を試みた.しかしながら,中強度超音波の光伝播計算による光位相変調の算出が収束しなかったため,低強度超音波で従来測定可能であった条件よりも光伝播距離が長い条件での位相算出を試みた.その結果,伝播距離を2倍程度に長くした条件であっても従来と同程度の誤差に収まることがわかった.平成29年度計画のうち,(1)の実験系構築においては,3次元音場を光学的に測定するシステムのPC制御が達成できている.これにより,撮像画像の加算平均枚数によって変化するが,3次元データの撮像時間が数分から数十分程度で行えるようになった. (2)の光伝播計算については,計測時間と同オーダの時間で位相算出が行えるコード開発ができた.(3)の光伝播計算を用いた音場計測では,位相算出が収束しない条件が見つかるなどの課題もあったが,従来では算出できなかった条件でも同程度の誤差で算出可能となることを示すことができた.より高強度の超音波音場計測はさらに位相算出の条件が厳しくなると予想されたため,これらと併行して光位相コントラスト法と音響ホログラフィ数値計算を用いた音場測定手法の開発も進めた.したがって,全体としてはおおむね順調に進展していると言える.1. 3次元音場計測のための実験系を構築した.3次元音場を光学的に測定するためには,光学系か音場を回転させて様々な方向から撮像する必要がある.本研究では,超音波トランスデューサを回転ステージに取り付けた,光学系固定の測定システムとした.レーザ照射と超音波照射を同期させ,カメラ撮像およびステージ回転をPCから制御することで,3次元光学データを自動取得するシステムを構築した.2. 3次元集束超音波音場の光学的計測を行った.構築した実験系を用いて,3次元集束超音波音場の直接計測を行った.2度刻みでトランスデューサを回転させながら撮像を行い,光学データから3次元の集束超音波音場を再構成した.3. 3次元空間での光伝播数値計算コードを開発した.撮像されたシャドウグラフ像から,音場によって引き起こされた光の位相変化を算出する光伝播数値計算コードの開発を行った.光の波長は医用超音波の波長の1000分の1程度であるため,光の分解能で行う数値計算は計算負荷が高すぎて現実的ではない.そこで本研究では,計算量低減のため,超音波波長オーダよりも十分に細かい空間変調は考慮しないこととした.この数値計算により,光伝播距離が長い条件での音場算出誤差を低減した.4. 3次元集束超音波音場の直接計測と音場伝播数値計算を組み合わせた非線形超音波音場の計測を行った.
高い酸素活性化能を有する新規な非ヘム鉄錯体の開発とその酸化触媒としての応用

1.ブレオマイシンの巧妙な鉄配位・酸素活性化部位を基礎にして、新しい非へム鉄型の酸素活性化機能を有する配位子として、科学的に不安定なピリミジン核の代りに安定なピリジン核をもった分子を設計・合成した。得られた化合物と鉄との錯体をESR、電子スペクトルなどによって特徴づけたのち、分子状酸素の活性化能をブレオマイシンと比較したところ、約20%の活性であった。2.合成配位子とブレオマイシンとの鉄配位子としての性状や差異を詳細に検討するため、4-置換(アミノ、メトキシ、クロロ)ピリジン環のπ電子状態をヒュッケル法に基づいて計算し、窒素原子上の電子密度と酸素活性化能との相関性について定量的に考案し、4-メトキシピリジン環がもっとも効果的であることがわかった。また、ヒドロキシヒスチジンへのかさ高いt-ブチル基の導入についても検討した結果、4-メトキシ基およびt-ブチル基の導入は酸素活性化能を大幅に上昇させ、ほとんどブレオマイシンに匹敵することが明らかになった。3.ブレオマイシン-鉄錯体と種々の酸化剤(ヨードソベンゼン、過酸化水素、クメンヒドロペルオキシドなど)によって生成する活性型ブレオマイシンはオレフィンのエポキシ化や芳香環の水酸化を触媒することがわかったので、合成配位子-鉄錯体と酸化剤とによる酸化反応を比較・検討した。その結果、新たに開発した非ヘム鉄錯体は酸化触媒としても極めて有用であり、特にオレフィンの不斉エポキシ化がはじめて認められた。さらに、本非ヘム鉄錯体は、過酸化水素の存在下、強いDNA鎖切断活性を示し、酸化的にDNAを分解していることが予想された。
複列・網状河川の形成機構に関する研究

清水は複列砂州の形成と植生の影響に着目し、アルファルファ種子を移動床水路に蒔いて複列砂州河道の形成実験を実施した。この結果、植生の発生とともに(1)抵抗が増大すること、および(2)植生の根により河岸侵食強度が増大することが確かめられ、複列砂州河道の形成が抑制されることが明らかになった。また、清水は植生の影響も加味した数値計算モデルにより実験の再現計算を行い、植生の影響による砂州の形成機構の変化について検討を行った。さらに,川幅・勾配・植生による河岸侵食特性を考慮した数値計算を系統的に実施することにより,植生が砂州形成に及ぼす影響を検討した.また,数値計算モデルを平成15年8月に北海道日高で発生した厚別川の氾濫に適用し,その有効性の検証を行った.長谷川は複列砂州河川の形成における重要な因子としての分岐流路の形成機構に着目し、その抽出実験を行った。この結果、対称な分岐部流路においても流路交番現象が生じることが明らかにされるとともに、それに果たす砂礫堆の役割を解析モデルにより明らかにした.さらに,この結果を標津川の蛇行分岐部に適用し,流砂量と河床の堆積・侵食の特性を明らかにした.渡邊は複列・網状流路形成における流量の非定常性の影響に着目し、非定常流量を用いた砂州形成実験を行った。この結果、単列砂州領域と複列砂州領域にまたがる水理条件下での非定常実験においては、平坦河床から複列砂州そして単列砂州へと移行することが確認された。また、複列砂州が発生したのは流量の上昇期のみであり、下降期の同一水位では複列砂州ではなく単列砂州のままであった。これは履歴効果が重要な要因となっていることを示すものである。さらに,この結果を平成15年8月の十勝川出水時の河床変化の特性分析に適用し,理論の検証を行った.以上の結果,複列・網状河川の形成特性を,その重要な因子である,植生・分岐・砂州モードという観点から実験,理論的考察,数値計算モデルの開発を行い,最終的には実河川の複列・網状河川に適用した.清水は複列砂州の形成と植生の影響に着目し、アルファルファ種子を移動床水路に蒔いて複列砂州河道の形成実験を実施した。さらに,この結果を平成15年8月の十勝川出水時の河床変化の特性分析に適用し,理論の検証を行った.以上の結果,複列・網状河川の形成特性を,その重要な因子である,植生・分岐・砂州モードという観点から実験,理論的考察,数値計算モデルの開発を行い,最終的には実河川の複列・網状河川に適用した.平成13年度は、自由砂州による湾曲流線が河道として確定していく機構を解明すべく、各種の実験的、解析的研究を行った。長谷川は中央砂州上流分岐部における湾曲流線による2次流洗掘と堆積、中央砂州下流合流部における湾曲流線による2次流洗掘と堆積を検討するために、分岐流路と土砂移動に関する実験的研究を行った。この結果、分岐部における主流路の交番現象が明らかにされた。また、分岐が維持されるためには、分岐がある角度の範囲内で流路交番現象を繰り返しながらバランスをとっていることが明らかにされた。清水は、河道中央に形成される中州の形成および安定化機構を明らかにすべく、浮州の形成を考慮した網状流路における河床変動解析モデルの開発を行った。このモデルを用いて、平坦河床から複列・網状河道が形成されるまでに至る砂州のモードや流れの特徴が実験結果を良く表していることが確かめられた。また、計算結果の計算格子間隔への依存性も検討された。渡邊は、非定常流量時における砂州の特性を検討すべく、実験および数値解析を行った。

この結果、非定常流量時には砂州の履歴効果が重要となっていることが確かめられた。清水は複列砂州の形成と植生の影響に着目し、アルファルファ種子を移動床水路に蒔いて複列砂州河道の形成実験を行った。この結果、植生の発生とともに(1)抵抗が増大すること、および(2)植生の根により,河岸侵食強度が増大することが確かめられ、複列砂州河道の形成が抑制されることが明らかになった。また、清水は植生の影響も加味した数値計算モデルにより実験の再現計算を行い、植生の影響による砂州の形成機構の変化について検討を行った。長谷川は複列砂州河川の形成における重要な因子としての分岐流路の形成機構に着目し、その抽出実験を行った。この結果、対称な分岐部流路においても流路交番現象が生じることが明らかにされるとともに、それに果たす砂礫堆の役割を解析モデルにより明らかにした。渡邉は複列・網状流路形成における流量の非定常性の影響に着目し、非定常流量を用いた砂州形成実験を行った。この結果、単列砂州領域と複列砂州領域にまたがる水理条件下での非定常実験においては、平坦河床から複列砂州そして単列砂州へと移行することが確認された。また、複列砂州が発生したのは流量の上昇期のみであり、下降期の同一水位では複列砂州ではなく単列砂州のままであった。これは履歴効果が重要な要因となっていることを示すものである。清水は平成14年度に引き続き複列砂州の形成と植生の影響に着目し、アルファルファ種子を移動床水路に蒔いて複列砂州河道の形成実験を継続した。この結果、植生の発生とともに(1)抵抗が増大すること、および(2)植生の根により河岸侵食強度が増大することが確かめられ、複列砂州河道の形成が抑制されることが明らかになった。さらに,川幅・勾配・植生による河岸侵食特性を考慮した数値計算を系統的に実施することにより,植生が砂州形成に及ぼす影響を検討した.また,数値計算モデルを平成15年8月に北海道日高で発生した厚別川の氾濫に適用し,その有効性の検証を行った.長谷川は平成14年度に引き続き,複列砂州河川の形成における重要な因子としての分岐流路の形成機構に着目し、その抽出実験を行った。この結果、対称な分岐部流路においても流路交番現象が生じることが明らかにされるとともに、それに果たす砂礫堆の役割を解析モデルにより明らかにした.さらに,この結果を標津川の蛇行分岐部に適用し,流砂量と河床の堆積・侵食の特性を明らかにした.渡邉は複列・網状流路形成における流量の非定常性の影響に着目し、非定常流量を用いた砂州形成実験を行った。さらに,この結果を平成15年8月の十勝川出水時の河床変化の特性分析に適用し,理論の検証を行った.以上の結果,複列・網状河川の形成特性を,その重要な因子である,植生・分岐・砂州モードという観点から実験,理論的考察,数値計算モデルの開発を行い,最終的には実河川の複列・網状河川に適用した.
構造の明確な高分子ゲルにおける高分子網目と溶媒分子の動的挙動の解明

高分子ゲル(以下、ゲル)は、高い柔軟性・物質透過性・含水率といったユニークな特徴を持っており、多分野での応用が期待されている。本研究では、極めて均一な網目構造を持つTetra-PEG gelを用い、ゲルの網目構造が、1.高分子網目の熱揺らぎ(協同拡散現象)、2.ゲル内外にわたる水分子の透過現象、3.ゲル内部における水分子の拡散現象、に及ぼす影響を評価する。理論モデルに基づく各現象の本質的な理解や、各物性値の比較による各現象の相関関係の理解を通して、ゲルにおける高分子網目と溶媒分子の動的挙動の解明に挑む。
第１級アルコールからの不均一系触媒的脱水素反応の制御と有機合成法への活用

当研究室では、活性炭担持型不均一系遷移金属触媒による第1級ならびに第2級アルコールの脱水素型酸化反応を開発している。第1級アルコールの脱水素反応では、エバポレーターと反応容器を連結して一定の減圧条件下で副生する水素を効率良く除去することで、目的とするカルボン酸が高収率で得られる。私は第1級アルコールの脱水素酸化反応によりアルデヒドを系内で用時調製し、様々な反応剤を共存させることでアルケンやアルキン、エステルなどへのワンポット変換法が開発できると考え、本研究計画を立案し遂行している。ラクトンは天然物や医薬品、化粧品などを構成する部分骨格であり、簡便な合成法の開発は重要である。平成30年度は主にジオールを用いた脱水素酸化的ラクトン合成研究を遂行した。この反応では減圧反応装置を駆使する手法と酸素を副生水素のクエンチャーとして利用する2種類の反応条件を確立した。それぞれの反応条件は、1,2-ベンゼンジメタノール誘導体やナフタレン骨格を持つジオール、1,4-ブタンジオール(脂肪族ジオール)などの様々な基質に適用できることを明らかとした。また不均一系触媒的脱水素型官能基変換法を開発するとともに、様々な重水素標識化反応の開発研究も併行して取り組んでいる。私は、固体有機塩基であり分子内に第三級アミンを持つ陰イオン交換樹脂WA30が、重水中でニトロメタンの重水素標識化とニトロアルドール反応を効率良く触媒することを見出した。またWA30の代わりに第三級アミン保有キラル有機分子触媒を用いた不斉ニトロアルドール反応にも応用した。減圧反応システムを利用したアルコール類の種々官能基への直接変換法の開発研究では、ジオールを基質とした酸化的ラクトン合成法を開発しており、申請書に記載した年次計画通りに研究を遂行している。今年度はラクトン以外の官能基(アルケンやアルキンなど)への変換を目指し、反応条件を最適化する。アルコール類の直接変換法と並行して減圧反応装置も改良し、良好な結果が得られている。なお上記研究成果は、4件の国内学会(日本プロセス化学会2018サマーシンポジウム、第8回CSJ化学フェスタ2018、第44回反応と合成の進歩シンポジウム、日本薬学会第139年会)で発表し、うち日本薬学会第139年会ではポスター発表優秀賞を受賞することができた。また、ジオールを基質とした酸化的ラクトン合成法は、現在筆頭著者として論文投稿に向けて準備中である。[第一級アルコールの脱水素反応により生成するアルデヒド中間体を利用した直接官能基変換法]1ジオールを水中でPt/Cとともに加熱攪拌すると、脱水素酸化反応と分子内求核付加反応に続く2段階目の脱水素反応によりラクトン体が生成することを見出した。このジオール類の分子内エステル化反応は、減圧反応装置を用いる手法と酸素を水素のクエンチャーとして利用する方法の二つの反応条件を確立した。本反応は更に基質適用範囲を拡充した後、学術論文として投稿する。2またベンジルアルコール類の脱水素酸化反応により系内で調製されるベンズアルデヒド誘導体に対してオレフィン化試薬を反応させると、ワンポットでオレフィン体が合成できることも見出している。この反応は、Rh/C触媒を使用した場合に最も効率良く反応が進行するが、反応の物質収支が低いことが問題である。これは反応中間体であるアルデヒドの脱カルボニル反応や過剰な酸化反応の進行によるカルボン酸体の生成が原因であると考えている。そこで系内で副生する水素による脱カルボニル化反応を防ぐため、減圧システムを更に改良して収率の向上を図る。無水条件にしたり、減圧反応装置のレギュレータの吸気口から不活性ガス(N2、Arガスなど)を導入することで、減圧システム内への水や酸素の混入を抑制し、カルボン酸の副生を抑制する。[メタノールを一炭素源としたホルミル化法]アニリンを基質としてメタノール中、Pd/Cと塩基共存下加熱攪拌すると、低収率ではあるがメタノールが酸化されながらアニリンのN-ホルミル化体が得られることを見出している。そこで、メタノールの当量や金属種、塩基などを検討しホルミル化体の収率向上を図る。減圧反応装置を用いるなど反応条件を最適化した後、他のアミン(脂肪族アミンなど)を用いて基質適用性を拡充する。

また不均一系触媒的脱水素型官能基変換法を開発するとともに、様々な重水素標識化反応の開発研究も併行して取り組んでいる。私は、固体有機塩基であり分子内に第三級アミンを持つ陰イオン交換樹脂WA30が、重水中でニトロメタンの重水素標識化とニトロアルドール反応を効率良く触媒することを見出した。またWA30の代わりに第三級アミン保有キラル有機分子触媒を用いた不斉ニトロアルドール反応にも応用した。減圧反応システムを利用したアルコール類の種々官能基への直接変換法の開発研究では、ジオールを基質とした酸化的ラクトン合成法を開発しており、申請書に記載した年次計画通りに研究を遂行している。今年度はラクトン以外の官能基(アルケンやアルキンなど)への変換を目指し、反応条件を最適化する。アルコール類の直接変換法と並行して減圧反応装置も改良し、良好な結果が得られている。なお上記研究成果は、4件の国内学会(日本プロセス化学会2018サマーシンポジウム、第8回CSJ化学フェスタ2018、第44回反応と合成の進歩シンポジウム、日本薬学会第139年会)で発表し、うち日本薬学会第139年会ではポスター発表優秀賞を受賞することができた。また、ジオールを基質とした酸化的ラクトン合成法は、現在筆頭著者として論文投稿に向けて準備中である。[第一級アルコールの脱水素反応により生成するアルデヒド中間体を利用した直接官能基変換法]1ジオールを水中でPt/Cとともに加熱攪拌すると、脱水素酸化反応と分子内求核付加反応に続く2段階目の脱水素反応によりラクトン体が生成することを見出した。このジオール類の分子内エステル化反応は、減圧反応装置を用いる手法と酸素を水素のクエンチャーとして利用する方法の二つの反応条件を確立した。本反応は更に基質適用範囲を拡充した後、学術論文として投稿する。2またベンジルアルコール類の脱水素酸化反応により系内で調製されるベンズアルデヒド誘導体に対してオレフィン化試薬を反応させると、ワンポットでオレフィン体が合成できることも見出している。この反応は、Rh/C触媒を使用した場合に最も効率良く反応が進行するが、反応の物質収支が低いことが問題である。これは反応中間体であるアルデヒドの脱カルボニル反応や過剰な酸化反応の進行によるカルボン酸体の生成が原因であると考えている。そこで系内で副生する水素による脱カルボニル化反応を防ぐため、減圧システムを更に改良して収率の向上を図る。無水条件にしたり、減圧反応装置のレギュレータの吸気口から不活性ガス(N2、Arガスなど)を導入することで、減圧システム内への水や酸素の混入を抑制し、カルボン酸の副生を抑制する。[メタノールを一炭素源としたホルミル化法]アニリンを基質としてメタノール中、Pd/Cと塩基共存下加熱攪拌すると、低収率ではあるがメタノールが酸化されながらアニリンのN-ホルミル化体が得られることを見出している。そこで、メタノールの当量や金属種、塩基などを検討しホルミル化体の収率向上を図る。減圧反応装置を用いるなど反応条件を最適化した後、他のアミン(脂肪族アミンなど)を用いて基質適用性を拡充する。
プロサポシンの神経栄養因子作用

最近我々は、スナネズミの前脳虚血モデルを用いて海馬CA1錐体細胞の神経細胞死に対しプロサポシンが著名な神経細胞保護効果を持つことを見い出した。今回我々は、プロサポシンの神経栄養因子作用の効果対象となる神経細胞の同定を進め、次にプロサポシンの神経栄養因子活性の分子作用機構の解明するためプロサポシンの部分配列を持つペプチドを作成し、培養系やin vivoにおける神経栄養因子活性を検討した。モルモット坐骨神経切除後の再生に対するプロサポシンの効果を検討したところ、プロサポシンの強力な末梢神経再生促進作用をを見い出した。すなわち、プロサポシンは濃度依存性に再生神経の線維数、断面積を増大させ、至適有効濃度(20ng/ml)はこれまで報告された成長因子群より低濃度であった。さらに、プロサポシンの末梢神経再生促進作用のターゲットとなる神経細胞を明らかにするため、坐骨神経切除モルモットの脊髄及び後根神経節のニューロンに対する効果を検討した。プロサポシンは、脊髄前角の大型運動ニューロン及び後根神経節の小型知覚ニューロンにおける軸策離断後のニッスル小体の変性(クロマトリシス)および神経細胞萎縮を防止した。続いて、プロサポシン分子中のいづれの部位に生理活性が含まれるかを検討するため、プロサポシン分子中のサポシンA-Dの4種のドメインフラグメントおよびサポシンCドメイン中の親水性領域を構成する18merペプチドについて、ラット胎児海馬神経細胞の初代培養を用いて生存延長効果と神経突起伸展促進作用を検討した。その結果、プロサポシン分子の生理活性はサポシンCドメイン中の親水性領域に含まれることが明らかとなった。スナネズミ虚血モデルを用いてこの18merペプチドの海馬錐体細胞保護作用を検討した結果、ペプチドはin vivoにおいても活性を保持していた。
高活性レドックス触媒による超精密ラジカル重合

配位子と助触媒の設計により,精密ラジカル重合触媒となる金属錯体のレドックス特性を自在に操り,触媒の高活性化と高耐性化を実現した。特に,鉄触媒の高活性化,鉄触媒の官能基耐性の向上,触媒活性と触媒除去の両立,乳化重合の制御と生成ポリマーからの金属除去,などを実現した。こうして,持続性と環境適合性に優れた精密ラジカル重合系の開発に至った。本研究計画は,独自の発想により「高活性レドックス触媒による超精密ラジカル重合」を実現し,これに基づいて,新たな精密重合を開拓し,これまで高分子化学で合成が困難とされてきた種々の次世代機能性高分子の精密合成を目的とする。特に,触媒開発を通じて下記のような精密重合の実現を目指している。(1)持続型高活性精密ラジカル重合:希少金属元素によらない遍在金属元素である「鉄」による持続型高活性触媒(2)環境低負荷精密重合プロセス:有機溶媒に代えて,環境低負荷な水中での精密重合への高耐性触媒(3)立体特異的精密ラジカル重合:従来のラジカル重合では不可能であった立体構造と一次構造を同時に制御する触媒(4)非共役モノマー群の精密重合:酢酸ビニル,塩化ビニル,α-オレフィンなどの不安定ラジカルを与える重合を制御可能な触媒平成25年度は,鉄触媒とフェロセン助触媒の組み合わせにより,(1)の高活性鉄触媒で大きな成果を得た。また,(1)と(2)を融合させて,アルコール溶媒でも高活性を示す鉄触媒,フェロセン助触媒を用いた高活性乳化重合を展開し,実用性の高い触媒系を見出しつつある点は特筆に値する成果である。また,(4)に対して,配位子と添加物の組み合わせにより,酢酸ビニルの重合に対する触媒活性が向上することを見出した。これら知見を活かして,例えば低温でも活性を示す触媒を開発することで,立体構造制御(3)への展開が見込まれる。(1)持続型高活性精密ラジカル重合:希少金属元素によらない遍在金属元素である「鉄」による持続型高活性触媒(2)環境低負荷精密重合プロセス:有機溶媒に代えて,環境低負荷な水中での精密重合への高耐性触媒(3)立体特異的精密ラジカル重合:従来のラジカル重合では不可能であった立体構造と一次構造を同時に制御する触媒(4)非共役モノマー群の精密重合:酢酸ビニル,塩化ビニル,α-オレフィンなどの不安定ラジカルを与える重合を制御可能な触媒平成24年度は,金属触媒の配位子を設計することで,特に高活性鉄触媒(1)と高活性水中重合触媒(2)で大きな成果を得た。また,これまで高分子合成のみならず,有機合成でもほとんど使われていなかった「フェロセン」をレドックス助触媒として用いることに成功し,触媒活性を著しく高めた点は特筆に値する成果である。これら知見を展開することで,立体構造制御(3)や非共役モノマー重合制御(4)などへの展開が見込まれる。(1)持続型高活性精密ラジカル重合:希少金属元素によらない遍在金属元素である「鉄」による持続型高活性触媒(2)環境低負荷精密重合プロセス:有機溶媒に代えて,環境低負荷な水中での精密重合への高耐性触媒(3)立体特異的精密ラジカル重合:従来のラジカル重合では不可能であった立体構造と一次構造を同時に制御する触媒(4)非共役モノマー群の精密重合:酢酸ビニル,塩化ビニル,α-オレフィンなどの不安定ラジカルを与える重合を制御可能な触媒平成26年度は,フェロセン助触媒を用いたレドックス触媒の効率化を実現した。例えば,(1)に対して,感温性高分子(高温で親油性,低温で親水性)に触媒,フェロセン助触媒の両者を担持させ,高活性化と金属除去の両立を達成した。また乳化リビング重合にフェロセン助触媒が効果的に働くことを見出し,高活性乳化重合を実現し,(2)に貢献した。また,フェロセン助触媒系に組み合わせる添加物を工夫することで,モノマーを一つずつ付加させる「ラジカル付加連続制御」,重合制御系からラジカル種同士を反応させて高分子量化させる系への「触媒スイッチ」に対して可能性を示唆する結果を得た。これらの実現は,鎖の明確な位置が機能化されたポリマーの合成に発展する可能性があり,高活性レドックス触媒を用いた新しい展開の礎を築いた。また,(4)に対しては,金属レドックス系とヨウ素移動に基づく制御系を組み合わせることで,非共役モノマーの重合で活性を向上させた。しかし,その触媒活性は未だ不十分であり,次年度以降検討を要する。

本研究計画は,独自の発想により「高活性レドックス触媒による超精密ラジカル重合」を実現し,これに基づいて,新たな精密重合を開拓し,これまで高分子化学で合成が困難とされてきた種々の次世代機能性高分子の精密合成を目的とする。特に,触媒開発を通じて下記のような精密重合の実現を目指している。(1)持続型高活性精密ラジカル重合:希少金属元素によらない遍在金属元素である「鉄」による持続型高活性触媒(2)環境低負荷精密重合プロセス:有機溶媒に代えて,環境低負荷な水中での精密重合への高耐性触媒(3)立体特異的精密ラジカル重合:従来のラジカル重合では不可能であった立体構造と一次構造を同時に制御する触媒(4)非共役モノマー群の精密重合:酢酸ビニル,塩化ビニル,α-オレフィンなどの不安定ラジカルを与える重合を制御可能な触媒平成27年度は前年度に引き続き,フェロセン助触媒を用いたレドックス触媒について,検討を重ね,ラジカル重合の副反応であるカップリング反応を促進する触媒系を見出した。これにより,二官能性開始剤からスチレンをリビングラジカル重合し,このカップリング反応へ触媒系をスイッチすることで,鎖延長化反応を促進できる。実際に二官能性開始剤としてポリエチレングリコール(PEG)の両端に開始剤を有する分子を設計し,スチレンのリビングラジカル重合からフェロセン助触媒によるカップリング反応へとスイッチすると,親水性のPEGと疎水性のPStのマルチブロックコポリマーの合成が可能であった。また,従来の金属触媒を用いたリビングラジカル重合では,メタクリル酸の直接重合制御が困難であったが,配位子と溶媒を設計することでこの制御に実現した。配位子と助触媒の設計により,レドックス触媒を自在に操り,触媒の高活性化と高耐性化を実現した。さらに触媒スイッチによる新しいタイプのポリマー合成を実現しており,現在までの研究はおおむね順調に進展していると言える。(1)持続型高活性精密ラジカル重合:希少金属元素によらない遍在金属元素である「鉄」による持続型高活性触媒(2)環境低負荷精密重合プロセス:有機溶媒に代えて,環境低負荷な水中での精密重合への高耐性触媒(3)立体特異的精密ラジカル重合:従来のラジカル重合では不可能であった立体構造と一次構造を同時に制御する触媒(4)非共役モノマー群の精密重合:酢酸ビニル,塩化ビニル,α-オレフィンなどの不安定ラジカルを与える重合を制御可能な触媒平成28年度は,上記の(1)や(2)に対し,独自に見出したフェロセン助触媒によるレドックス触媒に対し,組み合わせるアンモニウム塩型乳化剤を工夫することで,乳化重合の高活性化を実現した。さらに塩の組み合わせによって,触媒機能を精密ラジカル重合からラジカルカップリング反応へスイッチングさせ,トリブロック共重合体を合成した。(3),(4)に対しては検討したものの,思うような成果が得られなかった。配位子と助触媒の設計により,精密ラジカル重合触媒となる金属錯体のレドックス特性を自在に操り,触媒の高活性化と高耐性化を実現した。特に,鉄触媒の高活性化,鉄触媒の官能基耐性の向上,触媒活性と触媒除去の両立,乳化重合の制御と生成ポリマーからの金属除去,などを実現した。こうして,持続性と環境適合性に優れた精密ラジカル重合系の開発に至った。
小・中・高等学校における理科学習と科学的態度の質的変容についての継続的調査研究

理科学習と科学的態度の同一学校段階および異なる学校段階における変容を経時的に調査するため、研究計画に基づき平成元年度より3年度まで次のとおり進めてきた。1.平成元年度の小学校5年生(母集団1)および中学校2年生(母集団2)、高等学校2年生(母集団3)を対象とし、同一児童・生徒について3年間(母集団3は2年間)の継続調査を実施した。2.調査項目として、理科問題、背景質問項目、学習質問項目、態度質問項目、科学観調査項目、教師質問項目を作成した。また、基礎調査として、続み調査、算数・数学調査、学校質問項目も作成し、調査に加えた。3.教育センタ-および国立校、私立校の協力を得て、7都府県の各1地域を対象地域とし、当該地域にある公立校(全母集団)および小・中・高等学校を併設する国立校(全母集団)、私立校(母集団1)を対象とした。4.上記の対象校において、毎年各母集団3000名程度の児童・生徒を調査対象とし、9月より12月の間に3校時の調査を実施した。また同時に、学校長および理数担当師に学校質問紙と教師質問紙調査を実施した。平成元年度デ-タを説明変数、2年度デ-タを目的変数としたパス解析等から次の結果などが得られている。1.学年段階が上がるほど、理科の学習に関する意識や科学の社会における価値意識の変化は少なくなる。2.学校での学習に関連した理科の学習に関する意識、理科の好き嫌い、理科の成績の相互間には、小さいものの影響が認められた。ただし、理科の成績から理科の学習に関する意識への影響はほとんどみられない。3.学校での学習とは離れた科学の社会における価値意識と、学校での学習に関連した理科の学習に関する意識や理科得点との間には、相互に影響がほとんどみられなかった。理科学習と科学的態度の変容を経時的に調査するため、研究計画に基づき本年度は次のとおり進めてきた。1.小学校5年生(母集団1)および中学校2年生(母集団2)、高等学校2年生(母集団3)用の調査として、理科問題、背景質問項目、学習質問項目、態度質問項目、科学観調査項目、教師質問項目を作成した。このほか、基礎調査として、読み調査および算数・数学調査、学校質問項目も作成し、本調査に加えた。また、調査回答用のマ-クカ-ドを設計し、児童・生徒に対する調査の回答にマ-クカ-ドを用いて、入力の効率を化をはかった。2.岩手県、宮城県、福島県、茨城県、山梨県の各県教育センタ-の協力はすでに得られており、69月に本調査に参加予定の学校を対象に調査説明会を開催した。その結果、各県の1地域での公立の小・中・高等学校(全母集団)で調査実施が確定し、また、東京都では国立の小・中・高等学校(全母集団)で、私立としては大阪府で小学校(母集団1)の協力が得られ、これらの学校での調査実施が確定した。3.上記都府県を対象地域として、各母集団約3000名の児童・生徒を調査対象として、9月下旬より12月末の間に各学校で3校時の調査と、学校および教師質問紙調査を実施した。4.本年度は調査項目の最終決定が遅れ、調査実施が予定より1か月遅くなったため、調査結果の集計および第一次分析も遅れたが、3月に各県センタ-の指導主事らを加えた研究委員会議を開催し、結果の一部についての報告と今後の調査の進め方等についての総合的検討を行った。また、今年度の調査結果については第1年次集計結果として中間報告書を刊行した。理科学習と科学的態度の変容を経時的に調べるため、昨年度に引き続き第2年次の調査として研究計画に基づき、次のとおり進めてきた。

1.小学校6年生(母集団1)および中学校3年生(母集団2)、高等学校3年生(母集団3)用の調査として、理科問題、読み調査および算数・数学調査、背景質問項目、学習質問項目、態度質問項目、科学観調査項目を作成した。なお、教師質問項目および学校質問項目は昨年度と同一項目とした。また、調査回答にはマ-クカ-ドを使用し、児童・生徒に対する調査の回答入力の効率化をはかっている。2.岩手県、宮城県、福島県、茨城県、山梨県の各県教育センタ-の協力は昨年度に引き続き得られており、68月に本調査参加の学校を対象に調査説明会を開催した。上記の各県では1地域での公立の小・中・高等学校(全母集団)で、また、東京都では国立の小・中・高等学校(全母集団)で、私立としては大阪府で小学校(母集団1)の協力が今年度も得られることとなった。3.上記都府県を対象地域として、各母集団約3000名の児童・生徒を調査対象として、9月上旬より11月末の間に各学校で3校時の調査と、学校および教師質問紙調査を実施した。4.本年度は学校からの最終返送が1月であったが、3月に各県センタ-の指導主事らを加えた研究委員会議を開催し、結果についての報告と今後の調査の進め方等についての総合的検討を行った。また、今年度の調査結果については第2年次集計結果として中間報告書を刊行した。理科学習と科学的態度の変容を経時的に調べるため、一昨年度および昨年度に引き続き第2年次の調査として研究計画に基づき、次のとおり進めてきた。1.中学校1年生(母集団1)、高等学校1年生(母集団2)用の調査として、理科問題、読み調査および数学調査、背景質問項目、学習質問項目、態度質問項目、科学観調査項目を作成した。なお、教師質問項目および学校質問項目は一昨年度および昨年度と同一項目とした。また、調査回答にはマ-クカ-ドを使用し、生徒に対する調査の回答入力の効率化をはかっている。2.岩手県、宮城県、福島県、茨城県、山梨県の各県教育センタ-の協力は昨年度に引き続き得られており、67月に本調査参加の学校を対象に調査説明会を開催した。上記の県では、各1地域での公立の中・高等学校(母集団1、2)で、また、東京都では国立の中・高等学校(母集団1、2)で、私立としては大阪府で中学校(母集団1)の協力が今年度も得られることとなった。3.上記都府県を対象地域として、各母集団約3000名の生徒を調査対象として、9月上旬より11月末の間に各学校で3校時の調査と、学校および教師質問紙調査を実施した。また、今年度の調査結果の第1次集計については、これまで2年間の調査結果の第2次分析とともに研究成果報告書にまとめた。
うっ血性心不全治療薬としてのACE・NEP同時阻害薬の開発研究

本研究課題は、angiotensin-converting enzyme(ACE)とneutral endopeptidase(NEP)の活性部位構造の類似性に着目し、単独で両酵素に対する阻害作用を持つDual Inhibitorsのうっ血性心不全治療薬としての開発を目的としている。初年度は、薬物の両酵素阻害作用の薬理学的特徴を捉えるため、代表的なDual InhibitorであるBMS-182657(BMS)の降圧および利尿作用について、各種高血圧モデルラットを用いて検討した。BMSの作用は各高血圧モデルにおけるACE阻害またはNEP阻害による感受性の差異に起因することが推測され、いずれのモデルにおいても顕著な降圧作用ならびに水・ナトリウム利尿作用を有することが示された。一方、ヒト及び実験動物の心不全でACE阻害薬による長期治療が心機能を改善し、死亡率を低下させることが報告されており、NEP阻害作用により分解を抑制される心房性利尿ペプチドの作用と相まって心不全に対する治療効果が期待される。本年度は心筋梗塞後心不全ラットを用いて代表的なDual InhibitorであるBMSの長期間投与による影響を検討した。ラットの左冠状動脈を結紮することにより心筋梗塞を作製した。左冠状動脈を結紮したラットのうち48時間以内の生存率は80%であったが、1週間以内の生存率は20%に低下し、慢性投与に供する動物数を確保することが難しかった。狭窄部位の位置を数ミリ単位でずらす等の検討を行なったが、1週間以内の生存率は50%程度に上昇した程度であった。摘出した心臓を切断し、心筋切片を染色して心筋梗塞領域の測定を行なった結果、作製された心筋梗塞領域は術後8週目で左心室の45%であり、同時に全身血圧、左心室収縮期圧ならびに左心室LVdP/dtの低下、および左心室拡張末期圧および末梢血管抵抗の上昇が観察された。BMS 3mg/kg/dayを2週間連続投与した群では、心不全により上昇した左心室拡張末期圧および末梢血管抵抗の改善が観察された。心不全モデル動物に対してその心機能の改善効果が認められたことは、うっ血性心不全治療薬としての有用性を明らかにしたものである。BMS(5mg/kg+5mg/kg/hr、15mg/kg+15mg/kg/hr)の静脈内投与により、平均血圧は全てのモデル動物において顕著に低下した。しかし、2K-1Cでは投与後30分からほぼ最大に降圧し持続したが、他のモデルでは経時的な低下が観察された。また、2K-1Cを除きBMSにより尿量尿中Na排泄量は顕著に増加した。尿浸透圧はWistar.SHR.DOCAで低下したがDSで上昇した。尚、これらの変化は尿中cGMP排泄量の増加および血中cGMPの上昇を伴った。DSにおいて、HS前処置によりBMS投与による降圧は減弱され、尿量の増加を抑制したが、尿中Naの増加には影響を与えなかった。他方、Alacepril投与では顕著に降圧し、尿量を変化させず尿中Na排泄量を増加させた。以上の結果より、BMSの作用は各高血圧モデルにおけるACE阻害またはNEP阻害による感受性の差異に起因することが推測され、いずれのモデルにおいても顕著な降圧作用ならびに水・ナトリウム利尿作用を有することが示された。次年度は心不全モデル動物に対する影響を検討して、うっ血性心不全治療薬としての薬理学的プロフィールを明らかにする予定である。

心不全モデル動物に対してその心機能の改善効果が認められたことは、うっ血性心不全治療薬としての有用性を明らかにしたものである。本研究課題は、angiotensin-converting enzyme(ACE)とneutral endopeptidase(NEP)の活性部位構造の類似性に着目し、単独で両酵素に対する阻害作用を持つDual Inhibitorsのうっ血性心不全治療薬としての開発を目的としている。ヒト及び実験動物の心不全で、ACE阻害薬による長期治療が心機能を改善し、死亡率を低下させることが報告されており、NEP阻害作用により分解を抑制される心房性利尿ペプチドの作用と相まって心不全に対する治療効果が期待される。本研究では心筋梗塞後心不全ラットを用いて代表的なDual InhibitorであるBMS-182657(BMS)の長期間投与による影響を検討した。ラットの左冠状動脈を結紮することにより心筋梗塞を作製した。左冠状動脈を結紮したラットのうち48時間以内の生存率は80%であったが、1週間以内の生存率は20%に低下し、慢性投与に供する動物数を確保することが難しかった。狭窄部位の位置を数ミリ単位でずらす等の検討を行なったが、1週間以内の生存率は50%に上昇した程度であった。また、摘出した心臓を切断し、心筋切片を染色して心筋梗塞領域の測定を行なった結果、作製された心筋梗塞領域は術後8週目で左心室の45%であり、同時に全身血圧、左心室収縮期圧ならびに左心室LV dP/dtの低下、および左心室拡張末期圧および末梢血管抵抗の上昇が観察された。BMS 3mg/kg/dayを2週間連続投与した群においても、心筋切片染色による心筋梗塞領域は、薬物非投与群と同程度であった。しかし、心不全により上昇した左心室拡張末期圧および末梢血管抵抗はBMSによる改善が観察された。心不全モデル動物に対してその心機能の改善効果が認められたことは、うっ血性心不全治療薬としての有用性をを明らかにしたものである。