hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
血管安定化タンパクAng1を介した脳梗塞の血管保護療法確立に関する研究

tPA後に組換Ang1を投与した群は偽薬群と比較し脳出血量・脳浮腫が抑制された.神経機能予後は改善の傾向であった.Ang1はtPA療法に伴う合併症を抑制する血管保護療法の標的分子として有望であると考えられた.当初今年度および次年度の予定として計画した、Ang1様作用を示す薬剤の作用の検討、とくにtPA使用時の効果について、至適容量の決定も含めて順調に進めることが出来ている。予定していた薬剤の1つであるAng1シグナルを増強する受容体刺激薬COMP-Ang1についてはtPA投与後の出血や浮腫に対する効果を示すことが出来た。神経科学昨年度と今年度の結果から、脳虚血後のAng1の血管保護作用が明らかになり、Ang1を標的とした治療薬についても部分的に効果があることが示された。このため、予定していたAng1様作用を示す薬剤の脳虚血への効果の検討を毛属する予定である。具体的には平成25年度に使用した組み換えAng1蛋白以外のAng1作用を増強させる薬剤の使用の検討、またその効果については出血と浮腫に加えて回復期の血管新生や機能改善についても検討する。当初今年度予定として計画した、Ang1の発現の確認とその血管保護作用との関わりについて、・Ang1の発現についてはウエスタンブロット法および免疫組織化学を用いた組織中の細胞毎の、また経時的なAng1の発現パターンを確認し、治療による変化も確認できた。・Ang1の作用と発現量との関連については、脳虚血後の脳出血・脳浮腫についてAng1の発現量との相関を各種脳虚血と治療の条件毎に検討できた。上記の結果から、Ang1の発現が脳虚血後の血管破綻と関連していることが示唆された。当初の仮説を支持するものであり、Ang1の血管新生作用などの検討は出来ていないものの次年度に行う予定の条件検討の一部を行う事が出来た。平成25年度に、実験動物の供給元が事前に予測できない設備変更を行ったため、供給が不十分となった。このため平成25年度に実行できなかった実験の一部を平成26年度に行い、平成26年度の一部予定していた実験が行えなくなったため。今年度の結果から、当初の仮説通りAng1には血管保護作用があり脳虚血後はAng1の作用が低下しているため血管機能の低下により出血や浮腫が起こり、病態を増悪させうることが示唆された。このため、予定していた1. Ang1様作用を示す薬剤を脳虚血時に投与し、作用をもつ適切な投与量を検討する。2.上記の薬剤の投与による脳虚血、特にtPA使用時の効果を確認する。急性期における脳出血・脳浮腫の抑制効果、および回復期の血管新生による機能改善を検討する。について研究を進める予定である。平成26年度予定して一部実行できなかった実験についてはそのまま問題なく平成27年度に実行可能と考えている。実験動物の供給元が事前に予測できない設備変更を行ったため供給が不十分となり、予定していた実験の一部が行えなかったため。次年度にH23年度に予定していた動物実験の一部を行う。
学習者コーパスを利用した英語語彙習得過程の研究

今年度の本研究の目的は以下の2点であった:a)10年来蓄積して来た英作文データを英語学習者コーパスとして整備する。b)英語学習者コーパスと海外の本国人のコーパスを比較分析して、以下の諸点を明らかにする:i)日本人英語学習者の名詞と形容詞の結び付きに関する発達過程ii)基本動詞の文型の使用頻度と誤りのパターン分析iii)関連語彙の発達の様子今年度はこの目標に対して,以下のような実績を上げた:1)英作文データのうち約40万語のデータの整備を終えた.2)40万語のデータに形態素の誤りに関するタグ付けを終えた.3)ファイル情報のsgmlによる管理情報をつける方法を開発した.特に海外のコーパスとしては英国バ-ミンガム大学のthe Bank of Englishとの比較を十分に行いたかったが,今年はa)のデータ整備がかなり膨大な作業で十分b)の分析を行えなかったが,基礎的なデータ整備が進んできているので今後早い時期に大規模は比較分析を行えるものと思われる.今年度の本研究の目的は以下の2点であった:a)10年来蓄積して来た英作文データを英語学習者コーパスとして整備する。b)英語学習者コーパスと海外の本国人のコーパスを比較分析して、以下の諸点を明らかにする:i)日本人英語学習者の名詞と形容詞の結び付きに関する発達過程ii)基本動詞の文型の使用頻度と誤りのパターン分析iii)関連語彙の発達の様子今年度はこの目標に対して,以下のような実績を上げた:1)英作文データのうち約40万語のデータの整備を終えた.2)40万語のデータに形態素の誤りに関するタグ付けを終えた.3)ファイル情報のsgmlによる管理情報をつける方法を開発した.特に海外のコーパスとしては英国バ-ミンガム大学のthe Bank of Englishとの比較を十分に行いたかったが,今年はa)のデータ整備がかなり膨大な作業で十分b)の分析を行えなかったが,基礎的なデータ整備が進んできているので今後早い時期に大規模は比較分析を行えるものと思われる.
閾値エネルギー解離質量分析法を用いた低分子有機化合物同定法の開発

閾値エネルギー解離質量分析法の測定原理を四重極型を含む各種タンデム質量分析計に応用,種々化合物のフラグメンテーション挙動と閾値エネルギー測定法を検証し,異性体を含む低分子有機化合物の同定法として幅広く展開していくための基盤を構築した.活性化に伴うイオンの異性化と異性体イオンの生成に着目,本法にイオン移動度分析を融合させ,フラグメンテーションネットワーク解析を含む解析法へ発展させる端緒を掴んだ.閾値エネルギー解離質量分析法の測定原理を四重極型を含む各種タンデム質量分析計に応用,種々化合物のフラグメンテーション挙動と閾値エネルギー測定法を検証し,異性体を含む低分子有機化合物の同定法として幅広く展開していくための基盤を構築した.活性化に伴うイオンの異性化と異性体イオンの生成に着目,本法にイオン移動度分析を融合させ,フラグメンテーションネットワーク解析を含む解析法へ発展させる端緒を掴んだ.透過型質量分析装置(三連四重極型タンデム質量分析装置,磁場型タンデム質量分析装置)およびイオントラップ型質量分析装置を用い,種々低分子有機化合物の最低閾値エネルギー解離反応経路を探索した.微生物代謝産物等にしばしば見出される環状ペプチド化合物には様々な構造と生理活性を有するものが知られているが,配列解析にN末端分析手法を用いることができず,アミノ酸配列を直接示す塩基配列情報も存在しないため,質量分析などの機器分析手法を用いた構造解析・同定が不可欠である.しかし,環状構造からのフラグメントイオンの生成には最低2箇所の結合切断が関与せねばらなず,タンデム質量分析法によるプロダクトイオン生成と解析にはしばしば困難を伴う.閾値エネルギー解離質量分析法の応用によって,高感度化とスペクトル解釈の単純化が期待される.透過型質量分析装置を用いる実験では,単に衝突活性化の際の衝突エネルギーを下げることによって最低閾値エネルギー解離反応経路の探索が可能だが,この方法で観測される最低閾値エネルギー解離反応のプロダクトイオン信号は極めて微弱なものとなる.これに対し,イオントラップ型質量分析装置を用いての実験では,衝突ガスの圧力,イオンの運動エネルギー(Rfによる加熱条件),イオンの蓄積時間(反応観測の時間枠)をそれぞれ最適値に設定することで,最低閾値エネルギー解離反応によるプロダクトイオン信号を高感度(理想的条件下では定量的)に観測できる.興味深いことに,従来,低エネルギーでフラグメントイオンの生成が困難であると考えられていた側鎖にアルギニン残基を有する環状ペプチド化合物においても,2価プロトン化分子を前駆イオンとすることによって,低エネルギーにて効率よく断片化できることを見出した.イオン構造と最低閾値反応の関係を検討,モバイルプロトン関与の反応経路が示唆されたメタボローム解析などにおいて化合物の識別・同定を行う際,精密質量の測定値だけでは異性体の判別は不可能であり,フラグメンテーション情報の利用が必須となる.EIマススペクトルとは異なりMS/MSスペクトルは装置依存性が大きいため,透過型タンデム質量分析装置とイオントラップ型質量分析装置によるMS/MSデータの比較等,クロスプラットフォームのパターンマッチングは上手く機能しない.本研究では,最低閾値エネルギー反応を化合物の特性データとして用いることでMS/MSスペクトルパターンに、依存しない低分子有機化合物の識別・同定法の構築することを目的としている.本年度は,透過型質量分析装置(三連四重極型タンデム質量分析装置,磁場型タンデム質量分析装置)に加え,四重極飛行時間複合型タンデム質量分析装置を用い,種々低分子有機化合物の最低閾値エネルギー解離反応経路を探索,アミノ酸等の基本代謝物の最低閾値解離反応のデータベース化を試行した.中・大環状有機化合物ではフラグメントイオンの生成過程に開環による異性化が含まれるため,閾値解離タンデム質量分析法のみでは反応経路解析が困難である.この問題の解決策としてイオンモビリティー分析が有効であるかを検討,閾値解離タンデム質量分析法とイオンモビリティー分析を組合せたアプローチを用いることにより反応経路の解析が可能であることを見出した.閾値解離法においては低分子有機化合物のイオン化において基底状態近傍のイオンを生成するため,最も緩和なイオン化法の一つであるエレクトロスプレイイオン化法を用いる.本研究の過程において,芳香環に共役したケイ素リン二重結合を有する化合物のイオン化時,微量ヨウ化物イオンが関与する酸化反応によってヨウ素付加体が生成することを見出した.スプレイ電極における特異な酸化反応が化合物定性に影響を及ぼす興味深い例である.エレクトロスプレイイオン化(ESI)質量分析法は,多くの生体関連物質を含む難揮発性低分子有機化合物の分析に広く用いられるが,本法で得られる精密質量測定値のみからでは組成を同じくする異性体の相互識別は不可能である.異性体の弁別と化合物同定にはタンデム質量分析(MS/MS)によって得られるフラグメンテーション情報が必須となるが,ESI法と組合せて通常用いられる低エネルギー衝突活性化法によるMS/MSスペクトルは測定条件及び装置に依存して大きく変化するため,スペクトルパターンのライブラリ検索では化合物同定は行えない.これに対し,閾値エネルギー解離質量分析法では,化合物(もしくは特定のイオン構造)ごとに固有の値となる最小閾値解離反応エネルギーとプロダクトイオン質量の双方を指標にすることで,スペクトルパターンに依存しない化合物同定が可能である.最小閾値解離反応を用いた化合物同定において考えなければならない問題の一つとして,互いに異性体の関係にある前駆イオンが,ありふれた中性種を脱離することで全く同じ質量のプロダクトイオンを与えるケースが挙げられる.この問題の解決策を見出すため,脱水・脱アンモニア等の中性種脱離を示すモデル系について検討した.

その結果,互いに異性体の関係にある前駆イオンが同じく異性体の関係にあるプロダクトイオンを与えるため前駆イオンおよびプロダクトイオンいずれの精密質量からも識別が不可能であっても,脱離反応の閾値エネルギーに有意な差が認められる場合はそれをもとに異性体の弁別が可能であることがわかった.さらに,異性体の関係にあるプロダクトイオンが生じた場合,それらをイオンモビリティー分析(IMS)により分離可能であり,中性種脱離やイオン異性化がメインとなる系において閾値エネルギー分解IMS/MS/MS法が化合物同定法として有用であることが示された.最小閾値解離反応を利用しフラグメンテーション反応チャンネルの違いに基づく異性体識別が可能であることを確認さらに本法をイオンモビリティー分析と統合することにより,フラグメンテーション経路内でのイオン異性化過程解析の可能性が開けた.24年度が最終年度であるため、記入しない。本法がメタボローム解析等の現場で活用されていくための一つの鍵となるであろう従来型質量スペクトルデータベースとの統合設計を進めていくのと同時に,本法の利点が最大限に生かせる応用分野の一つである一細胞分析の研究グループとの連携を深めていく.並行して,イオンモビリティー分析の併用によるイオンの異性化過程解析という新たな糸口を個々の最小閾値解離反応チャンネルのより詳細な理解に基づいた化合物同定法の高精度化へとつなげていくために,他の解離法を用いた有機イオンの反応解析を行っているグループとの連携をも図っていく.24年度が最終年度であるため、記入しない。
肺癌根治を目指した人工肺癌幹細胞株の作製と微小環境を標的とした制御

非小細胞肺癌幹細胞を標的とした新しい治療法を開発することを目標として、人工肺癌幹細胞株の作製を試みた。がん幹細胞関連分子としてlargenon-coding RNAのHOTAIRに着目し、肺癌細胞株A549に遺伝子導入した。HOTAIRの導入により細胞遊走能は亢進した。逆にsiRNAを用いてHOTAIRの発現を抑制すると、細胞遊走能も減弱した。免疫不全マウスへの皮下移植モデルでは腫瘍形成能に差を認めなかったが、尾静注による転移モデルではHOTAIR強制発現株で肝転移・骨転移を増加させる傾向を認めた。ヒト肺癌においてHOTAIR高発現例は悪性例が多く、術後無再発期間が有意に短縮していた。ヒトの正常肺上皮細胞に癌遺伝子の活性型と癌抑制遺伝子の不活型を導入し、人工肺癌細胞を作製する。その細胞に、EMT関連遺伝子、Warburg効果関連遺伝子群を段階的に様々な組み合わせで、遺伝子導入し、自己複製能、多分化能、高腫瘍形成能などを検討する。遺伝子導入の組み合わせによって、variationのある人工肺癌幹細胞株を樹立することを目的に研究を開始した。導入すべき遺伝子を検索し、non-codingRNAであるHOTAIRに着目した。ヒトの肺癌検体でHOTAIRの発現を検討したところ、高発現していた例は17%であり、低発現例と比べると優に腫瘍径が増大しており、術後再発機関が優位に短縮していた。HOTAIRを肺癌細胞株A549に強制発現させると細胞遊走能が亢進し、免疫不全マウスへ尾静注したところ、HOTAIR発現株で肝転移が増加していた。したがって、HOTAIRは肺癌の悪性度を増加させる因子であり、癌幹細胞性性質に関与していることが示唆された。そこで、現在肺上皮細胞にHOTAIRを導入すべく、正常肺上皮細胞株を作成中である。本年度は、ヒトの正常肺上皮細胞に癌遺伝子の活性型と癌抑制遺伝子の不活型を導入し、人工肺癌細胞を作製する。その細胞に、EMT関連遺伝子、Warburg効果関連遺伝子群を段階的に様々な組み合わせで、遺伝子導入し、自己複製能、多分化能、高腫瘍形成能などを検討することを計画した。人工肺癌幹細胞を作製するにあたり、文献的な考察から長鎖ノンコーディングRNAのHOTAIRを肺癌細胞に導入することで、人工肺癌幹細胞に近い細胞が樹立できると考えた。HOTAIRを導入したA549では、細胞遊走能は亢進した。逆にsiRNAを用いてHOTAIRの発現を抑制すると、細胞遊走能は抑制された。免疫不全マウスへの皮下移植モデルでは腫瘍形成に差を認めなかったが、尾静注による転移モデルではHOTAIR強制発現株で肝転移・骨転移を増加させる傾向を認めた。臨床検体においてHOTAIRの発現とがん幹細胞特性を確認した。非小細胞肺癌77例の癌部と同患者の非癌部肺組織におけるHOTAIRの発現を定量的RT-PCRで解析し、臨床病理学的因子との関連を検討した。非癌部に比べHOTAIRが2倍以上の高発現がみられた肺癌組織は17例(22.1%)であり、低発現例に比べ有意に、腫瘍径が大きく、T因子、N因子、病理病期が進行し、脈管侵襲を示す例が多く認められた。また高発現例で術後無再発期間が有意に短縮していた。さらに肺癌脳転移6例と比較検討すると、原発巣に比べ転移巣で有意にHOTAIRの発現が高値であった。このように、HOTAIRはこう発言することによって肺癌細胞の幹細胞特性を増強した。呼吸器外科学ヒト正常肺胞上皮細胞株の作製に時間を要している。ヒト正常肺胞上皮細胞株の作製が困難な場合、マウスで代用するか癌細胞で代用して研究を進行させる予定である。網羅的遺伝子解析を次年度に行うことにしたため。網羅的遺伝子解析やタンパク発現解析にて使用する。
ダウン症候群における早期発症歯周炎の宿主要因の解析

ダウン症候群(DS)は,さまざまな先天異常を伴う染色体異常であるが,その一つに感染防御機構の脆弱性があげられている.しか保険上の問題としては,歯周病原細菌でPorphyromonas gingivalisにより,重篤な歯周疾患を早期に発症しやすいことが知られている.歯周組織を構成する歯肉上皮細胞(HGE)と歯肉線維芽細胞(HGF)は,P.gingivalisなどの病原細菌の侵入に対する宿主側のバリアとしての役割を担っている.しかしながらこれまで,P.gingivalis感染に対するDS歯周組織の宿主反応についての知見は得られていなかった.我々は,平成1516年度科学研究費補助金によりHGEの培養法の改良,およびDS由来HGEとHGFを用いたP.gingivalisによる付着・侵入試験を行い,その感染の様子を共焦点レーザー顕微鏡にて観察した.DS由来HGEの培養では,血清を含んだ培地よりも,無血清選択培地のほうが歯肉上皮を選択的に培養できると考えられた.しかし,無血清培地を用いてもDS由来HGEの培養は困難な場合が多く,これは21トリソミーに由来する過剰染色体による細胞の分裂と維持に関わるタンパクの異常やtelomereの減少などが原因と推察された.DS由来HGEに対しては,健常者のHGEよりもP.gingivalisが付着・侵入しやすいことが示された.一方2003年にはP.gingivalisがHGFに感染・侵入するとの報告がなされている.そこでin vivoでP.gingivalis感染実験を行ったところ,DS由来HGFに対しては,健常者のHGFよりもP.gingivalisが付着・侵入しやすいことが示された.このことから,DSでは健常者に比較して,HGEだけでなく,その下部にあって歯周軟組織のほとんどを占めるHGFも,P.gingivalisに対して易感染性であることが示された.歯周組織由来の細胞にP.gingivalisを感染させ,共焦点レーザー顕微鏡を用いて観察した結果,DSではHGEとHGFの両者において健常者由来の細胞に比べて,P.gingivalisが多く侵入している様子が観察された.以上のことから,DS由来細胞は,Pgに対してin vitroで易感染性を示すことがわかった.このことはDSの歯周ポケット上皮はP.gingivalisが付着・侵入しやすいこと,さらに上皮下に侵入したP.gingivalisは線維芽細胞にも付着・侵入し,歯周疾患の発症と進行に重要な因子になることが推察された.ダウン症候群(DS)は,さまざまな先天異常を伴う染色体異常であるが,その一つに感染防御機構の脆弱性があげられている.しか保険上の問題としては,歯周病原細菌でPorphyromonas gingivalisにより,重篤な歯周疾患を早期に発症しやすいことが知られている.歯周組織を構成する歯肉上皮細胞(HGE)と歯肉線維芽細胞(HGF)は,P.gingivalisなどの病原細菌の侵入に対する宿主側のバリアとしての役割を担っている.しかしながらこれまで,P.gingivalis感染に対するDS歯周組織の宿主反応についての知見は得られていなかった.我々は,平成1516年度科学研究費補助金によりHGEの培養法の改良,およびDS由来HGEとHGFを用いたP.gingivalisによる付着・侵入試験を行い,その感染の様子を共焦点レーザー顕微鏡にて観察した.DS由来HGEの培養では,血清を含んだ培地よりも,無血清選択培地のほうが歯肉上皮を選択的に培養できると考えられた.しかし,無血清培地を用いてもDS由来HGEの培養は困難な場合が多く,これは21トリソミーに由来する過剰染色体による細胞の分裂と維持に関わるタンパクの異常やtelomereの減少などが原因と推察された.DS由来HGEに対しては,健常者のHGEよりもP.gingivalisが付着・侵入しやすいことが示された.一方2003年にはP.gingivalisがHGFに感染・侵入するとの報告がなされている.そこでin vivoでP.gingivalis感染実験を行ったところ,DS由来HGFに対しては,健常者のHGFよりもP.gingivalisが付着・侵入しやすいことが示された.このことから,DSでは健常者に比較して,HGEだけでなく,その下部にあって歯周軟組織のほとんどを占めるHGFも,P.gingivalisに対して易感染性であることが示された.歯周組織由来の細胞にP.gingivalisを感染させ,共焦点レーザー顕微鏡を用いて観察した結果,DSではHGEとHGFの両者において健常者由来の細胞に比べて,P.gingivalisが多く侵入している様子が観察された.以上のことから,DS由来細胞は,Pgに対してin vitroで易感染性を示すことがわかった.このことはDSの歯周ポケット上皮はP.gingivalisが付着・侵入しやすいこと,さらに上皮下に侵入したP.gingivalisは線維芽細胞にも付着・侵入し,歯周疾患の発症と進行に重要な因子になることが推察された.ダウン症候群(DS)由来歯肉上皮の易感染性を調べるin vitro実験を行った.Porphylomonas gingivalisの付着・侵入能を評価した結果,健常者由来の細胞よりもダウン症候群の細胞で同菌の付着・侵入率が有意に高値を示した.このことは,DSの歯周ポケット

上皮が同菌に対して易感染性であることを示しており,早期からのP.gingivalis定着と歯周疾患を発症させる重要な因子になると考えられた.次にDS歯肉上皮細胞はin vitroにおける生存率が低く実験が行い難いため,DS歯肉上皮細胞の培養法の改良を試みた結果,DMEM培地では歯肉上皮細胞のほかに線維芽細胞などもみられたが,さらにこれらの細胞を上皮角化細胞増殖用無血清培地(HuMedia-KG2)で培養すると,上皮細胞のみが生存,増殖した.また分裂増殖する細胞の割合は,DMEM培地よりもHuMedia-KG2培地の方が多かった.DS歯肉上皮細胞の生存日数は,分裂増殖の旺盛な低年齢児由来のものでも,同年齢の健常時のものと比較して短かった.位相差顕微鏡および共焦点レーザー顕微鏡を用いて,歯肉上皮細胞の形態を観察したところ,HuMedia-KG2培地中では,DSおよび健常者歯いずれの肉上皮細胞とも敷石状のコロニー形成を示したが,DMEM培地ではどちらもコロニー形成を示さなかった.P.gingivalisのDS歯肉上皮細胞への付着・侵入率は,健常者細胞への付着・侵入率に比べて有意に高かった.また,抗インテグリン抗体を同時に加えた場合,付着・侵入率は有意に減少した.以上のことから,DS由来細胞の培養では,無血清培地のほうが歯肉上皮を選択的に培養できると考えられた.無血清培地を用いてもDS歯肉上皮細胞の培養には困難な問題があり,これは染色体過剰による細胞の分裂と維持に関わるタンパクの異常やtelomereの減少などが原因ではないかと考えられた.これらのことからさらなる培養法の改良と,DS歯肉上皮細胞を不死化することが必要であると考えられる.またDS細胞では,P.gingivalisの付着・侵入に関わるインテグリン分子が量的・質的に変化していることが示唆された.ダウン症候群(DS)は、重篤で進行性の歯周疾患を早期に発症しやすいことが知られている。我々は、これまで主要な歯周病原細菌であるPorphyromonas gingivalisが、DS患者の歯周ポケットより高頻度に検出されることを示してきた。一方で、DS歯周組織のP.gingivalis感染に対する宿主反応についての知見はこれまで得られていなかった。我々は、培養が難しいとされるDS歯肉上皮細胞(HGE)の培養法の改良および、HGEとその下部組織である歯肉線維芽細胞(HGF)にP.gingivalis OMZ314株を感染させ、共焦点レーザー顕微鏡を用いて観察を行った。DS由来HGEの培養では、無血清培地のほうが歯肉上皮を選択的に培養できると考えられた。しかし、無血清培地を用いてもDS由来HGEの培養は困難を伴うこと、これには過剰染色体による細胞の分裂と維持に関わるタンパクの異常やtelomereの減少などが原因と推察された。DS由来HGEに対しては、健常者のHGEよりもP.gingivalisが付着・侵入しやすいことが示された。一方P.gingivalisがHGFに付着・侵入するとの報告が最近なされている。DS由来HGFに対しては、健常者由来HGFよりもP.gingivalisが付着・侵入しやすいことが示された。このことから、DSでは健常者に比較して、HGEだけでなく、その下部にあって歯周軟組織のほとんどを占めるHGFも、P.gingivalisに対して易感染性であることが示された。
肺癌発生における環境要因に関する日米中国の比較研究

現在世界各国とくに本邦のほか米国・中国などにおいて、非喫煙者肺癌したがって女性肺癌の増加の報告が続いている。したがって本邦例と上記両国の女性肺癌発生要因とくに環境因子につきその実態を調査し、さらに症例の比較検討を行ってきた。1)環境要因の調査(1)疫学的には米国国立癌研究所を中心にLinear regression methodsによるMapping studyがあり、その報告者を分担研究者として、同じ方法により本邦の環境因子と比較した。結果として、両国間の差があり、煙草消費の平均期間が日本の人口においてより短くて肺癌の主要原因に上ってこないこと、米国では職業性暴露やUrbanityが有意の問題点となっている。今後さらに、両国の調査因子を共通にし、死亡率が異常に高いあるいは低い地域を明らかにする。(2)(1)の今後の課題としてあげている死亡率が異常に高い地区として、中国宣威地区の女性肺癌死亡率は世界で最も高率と報告されているが、今回調査した富源地区でも人口1万対14.8という宣威地区と同じくらいに高率であった。そして、この地区内における女性肺癌死亡率が町村別では人口1万対34.7という高いところと1.4という低いところがあり、地区内町村別に差がみられた。男女比は1.9:1であった。1974ー1976年と1986ー1988年の両期間の比較ではほぼ同率であった。今後の課題として、上記のような地区内でも隣接する町村別に女性肺癌死亡率に大きな差があるので、Case control studyを実施するようにしている。2)切除肺腺癌の検討(1)切除例については本邦例は細気管支肺胞癌の率が高く、米国例(国立癌研およびJohns Hopkins Univ.)は腺癌のSolid型(低分化)および大細胞癌の比率が高かった。(表1)。現在、喫煙歴との関連および切除病巣よりのオンコジンを検討しつつある。(2)中国宣威地区例では著明な炭粉沈着と線維化と腺癌低分化型の3つが特徴で、富源地区肺では炭粉沈着以外は本邦例との差異が明かといい難い。したがってまず住居の燃料・食生活の各地区差異、電顕標本の癌巣部や線維化などにおける含有金属分析を実施中である。(表1)。
光駆動マイクロアクチュエータに関する基礎研究

本研究では,光の様々な性質を用いて非接触で駆動するマイクロアクチュエータの開発とその計測・制御法を確立することを目的とし,基礎的な研究を行った。光駆動アクチュエータの動作原理としては,光熱変換による膨張収縮,波長依存の光異性化に伴うフォトメカニカル効果を持つ材料の利用,光誘起静電力や光の放射圧の利用などが考えられるが,本研究では特に光応答性の液晶材料のメカニカルな効果,および半導体レーザー光の放射圧応用を中心に研究を行った。まず,色素をドープした液晶の光に対する配向変化の力学的な効果に注目し,プレート状の色素ドープ液晶セルを試作し光照射部における光異性化に伴った分子の再配向の応答状態について調べた。照射部において大きな液晶分子の流動状態の変化を引き起こせることを確認した。実際に内部反射光による干渉法により照射部におけるギャップの変化も観測したが,現段階では明らかな変形効果を認めることはできなかった。現在,微小なキャピラリ中に同材料を注入し,上記の変化による顕微的な変形を引き起こすことを試みている。また,半導体レーザーのキャビティ照射端における高い放射圧の効果,および高抵抗・低粘性の液中における微小粒子の捕捉・または駆動の可能性について実験による検討を行った。結果として,単一ビームによる微小物体の捕捉は困難であるが,反発的な駆動は可能であることが確認されたが,レーザーそのものの発する熱的な効果による液体による対流の影響が大きな問題となることがわかった。
洞庭湖地域の湖沼型住血吸虫病の環境疫学調査とその疾病対策に関する研究

中国揚子江流域に特徴的な湖沼型住血吸虫症の疫学的解析とその対策法に関して、中国湖南省寄生虫病防治研究所と共同研究を行った。現地の自然環境と社会要因によって決定される感染のリスクファクターを明らかにし、更に臨床症状が重篤化しやすいような体質的素因についても検討し、その地域で行われるべき有効な予防・対策法を確立することを目的とした。それに伴って日本住血吸虫症の診断法の改良と確定についても検討を行った。研究対策と方法中国湖南省華容県臨江村を対象とした。揚子江の中州にあり人口は1142名である。1995年度の糞便検査では住民の日本住血吸虫感染率は7.7%であった。5才以上の全住民を対象として日本住血吸虫感染の有無の確認と肝臓の線維化の判定を行った。調査対象者の個人情報として日本住血吸虫感染既往の有無、最近の治療歴、居住年数、水との接触頻度等を記録した。血液サンプルからはELISAによる抗体検査、肝炎ウィルス検査、type IV collagenとMMP-2値の定量、DNAの抽出と各種遺伝標識の判定を行った。尿サンプルは一般の定性検査を行った他、尿中の日本住血吸虫抗原およびその循環抗原の検査を行った。臨江村内での中間宿主貝の分布を調査し、居住環境での貝との接触リスクの検討を行った。結果と考察平成7年度は316名、8年度は459名(全住民の40.1%)を調査対象とした。両年度に亘って調査できたのは175名であった。ELISAによる血中抗体価の測定の結果、被検住民の49.8%が日本住血吸虫に対する抗体が陽性であり、住民の約半数が過去に感染していることがわかった。その陽性者の構成を調べたところ、年長者の男性で農民であるグループの陽性率が有意に高く、ハイリスク群として特定された。この群は水との接触頻度も高く、また過去2年以内の再感染率も高値であった。このように臨江村内での年令・職業別の行動パターンと感染リスクとが相関することが判明した。一方、村内の居住地区の中では有意に抗体陽性率が低い所があった。その地区住民の水との接触頻度は高いものの家屋周辺では中間宿主の生息個体数が少なく、環境整備による影響も大きいことが明らかとなった。住血吸虫性肝線維症は59例がgrade II以上を示した。男女比は47:12で症状の進行度についても成人男性が高リスク群と判定された。行動パターンに基づく感染のリスク評価の他に、易感染性を規定する遺伝的素因も調査した。住民のHLAクラスIおよびクラスIIのタイピングとTNF-α遺伝子のプロモーター領域の多型性を調べた。そのうちHLAクラスII(DRB1^*0901)と住血吸虫の虫卵抗原に対するIgE抗体産生との間に有意な相関があり、体質的素因として感染リスクの高い人がいる可能性が示唆された。以上のことから臨江村住民の中に、性別、年令、職業および体質的素因の上から感染の高リスク群をある程度推測することが可能であり、その評価によってより重点的な住血吸虫症対策が可能となっていくことが示された。住血吸虫を含む多くの寄生虫症の疫学調査では、その検査方法が煩雑であり、また検査精度にもまだ問題が多く残っている。更に血清を検査試料とする限りは採血が必要であり、調査へのコンプライアンスの不徹底の原因ともなる。そこで非観血的な検査方法でどの程度の情報収集が可能かを調べた。尿中の住血吸虫の循環抗原と抗住血吸虫抗体の検出の試みでは、尿中の特異抗体価が血中の抗体価と有意な相関を示すことが初めて明らかとなった。即ち尿を用いたELISAで血清疫学に相当する情報が得られると考えられ、今後の広い応用が期待される。肝線維症の評価法については超音波診断による方法が確立しているが、流行地の現場で機器が常に利用できるとは限らない。そこで肝線維症の血中マーカーとして血清中のtype IV collagenとmesenchimal metaroproteinase-2(MMP-2)を定量して超音波像と比較してみた。その結果、肝線維化の程度とtype IVコラーゲン及びMMP-2値との間に相関が認められた。この場合、個人の診断を決定する精度はないが集団の全体像を評価することには十分に応用可能である。以上の結果から、より簡便で被検者の負担の少ない検査方法が確立されてきており、その方法を用いて特にリスクの高い住民をよりインテンシブに監視していく効率的な住血吸虫対策が今後は可能である。更にこの地域は揚子江水系の独特の風土条件が存在するので、特にその影響が大きい中間宿主貝の生態を明らかにして、総合的に対策を進めることの重要性が明らかとなった。

揚子江の中州にあり人口は1142名である。1995年度の糞便検査では住民の日本住血吸虫感染率は7.7%であった。5才以上の全住民を対象として日本住血吸虫感染の有無の確認と肝臓の線維化の判定を行った。調査対象者の個人情報として日本住血吸虫感染既往の有無、最近の治療歴、居住年数、水との接触頻度等を記録した。血液サンプルからはELISAによる抗体検査、肝炎ウィルス検査、type IV collagenとMMP-2値の定量、DNAの抽出と各種遺伝標識の判定を行った。尿サンプルは一般の定性検査を行った他、尿中の日本住血吸虫抗原およびその循環抗原の検査を行った。臨江村内での中間宿主貝の分布を調査し、居住環境での貝との接触リスクの検討を行った。結果と考察平成7年度は316名、8年度は459名(全住民の40.1%)を調査対象とした。両年度に亘って調査できたのは175名であった。ELISAによる血中抗体価の測定の結果、被検住民の49.8%が日本住血吸虫に対する抗体が陽性であり、住民の約半数が過去に感染していることがわかった。その陽性者の構成を調べたところ、年長者の男性で農民であるグループの陽性率が有意に高く、ハイリスク群として特定された。この群は水との接触頻度も高く、また過去2年以内の再感染率も高値であった。このように臨江村内での年令・職業別の行動パターンと感染リスクとが相関することが判明した。一方、村内の居住地区の中では有意に抗体陽性率が低い所があった。その地区住民の水との接触頻度は高いものの家屋周辺では中間宿主の生息個体数が少なく、環境整備による影響も大きいことが明らかとなった。住血吸虫性肝線維症は59例がgrade II以上を示した。男女比は47:12で症状の進行度についても成人男性が高リスク群と判定された。行動パターンに基づく感染のリスク評価の他に、易感染性を規定する遺伝的素因も調査した。住民のHLAクラスIおよびクラスIIのタイピングとTNF-α遺伝子のプロモーター領域の多型性を調べた。そのうちHLAクラスII(DRB1^*0901)と住血吸虫の虫卵抗原に対するIgE抗体産生との間に有意な相関があり、体質的素因として感染リスクの高い人がいる可能性が示唆された。以上のことから臨江村住民の中に、性別、年令、職業および体質的素因の上から感染の高リスク群をある程度推測することが可能であり、その評価によってより重点的な住血吸虫症対策が可能となっていくことが示された。住血吸虫を含む多くの寄生虫症の疫学調査では、その検査方法が煩雑であり、また検査精度にもまだ問題が多く残っている。更に血清を検査試料とする限りは採血が必要であり、調査へのコンプライアンスの不徹底の原因ともなる。そこで非観血的な検査方法でどの程度の情報収集が可能かを調べた。尿中の住血吸虫の循環抗原と抗住血吸虫抗体の検出の試みでは、尿中の特異抗体価が血中の抗体価と有意な相関を示すことが初めて明らかとなった。即ち尿を用いたELISAで血清疫学に相当する情報が得られると考えられ、今後の広い応用が期待される。肝線維症の評価法については超音波診断による方法が確立しているが、流行地の現場で機器が常に利用できるとは限らない。そこで肝線維症の血中マーカーとして血清中のtype IV collagenとmesenchimal metaroproteinase-2(MMP-2)を定量して超音波像と比較してみた。
近現代における生命観・人間観についての歴史的、比較思想的研究

金森修は、コンディヤックの『動物論』を分析する過程で、人間と動物との関係を巡る認識的議論にその調査対象が拡大した。その過程で、金森はフランスの重要な科学史家ジョルジュ・カンギレムの仕事に注目するようになった。そして結果としては、コンディヤックの『動物論』自体の分析は、擬人主義論の中ででてくることはでてくるが、副次的なものになり、より射程の広い擬人主義論、そしてカンギレム自体のさまざまな業績を扱った四つの論文、計5篇の論文の形で、その成果をまとめることができた。まず「擬人主義論」では、心理学が擬人主義を放擲かくするに及んで、もともとの研究プログラムを喪失していく過程の分析、比較心理学や動物行動学に伏在する擬人主義の剔抉などを中心に扱った。次の「主体性の環境理論」では、一八世紀から一九世紀初頭にかけて、環境という概念がどのようにその意味あいを変えていくかを巡る史的な分析を行い、それが一九世紀から二○世紀にかけて、主体を環境によって規定された受動的なものとしてではなく、それなりに環境を構成する能動的なものとして把握するという思潮がどのようにでてきたのか、またその考え方の環境倫理学的な意味あいについて分析した。次の「生命と機械」論では、古来からの生物機械論と生気論とが、現代的なバイオメカニックスや人間工学においては、対立ではなく、融合を起こしていること、そのため、人間がどこまで機械として説明できるのか、という問い自身がもはや成立しえないことを論証した。次の「生命論的技術論」では、技術的制作一般を巡る主知主義的な把握を破壊し、技術制作と創造者との間の相即的で相互誘発的な関係を分析した。次の「美的創造理論」では、アランの美学をカンギレムが分析している文章を精密に分析する過程で、創造行為一般における創発性、規範の存在の重要性などを分析した。杉山滋郎は、平成2年度から4年度に収集した文献資料をもとに、当初の研究目的にそって考察を進めてきた。その結果、「生命観」の概念規定を明確にすることに努めつつ、わが国における「生命観」の時代的変化ならびにその特質について、概念が把握されつつある。現在のところまだ具体的な論考には結晶していないが、必要な資料をさらに収集して、今後しばらく検討を続けたうえで、すみやかに成果を公表する予定である。1.日本人の生命観に関する先行研究を整理するとともに、明治・大正期の科学者の生命に関する論考を収集し、それらのデ-タ・ベ-ス化も推進している。これまでに得られた資料を時代的背景の中に位置づけながら考察するという作業を進めつつあり、これまでのところ、明治の前半期と昭和10年代ぐらいとの間には、単に生命観だけにとどまらない大きな意識転換があり、そうした意識転換の契機として大正デモクラシ-が大きな意味を持っていたことが、数量的にも裏付けられつつある。2.外的規定によって生体の活動原理を規制しようとする着想はたえず批判されてきた。その背景には、決して無視できない価値の次元が人間だけでなく生物一般にとっても存在するという視点があった。

物理学的還元論がおさえる枠組みと自己理解との折り合わせをそれ自身何等かの価値表現の一つである近代生物学がどのように扱おうとしたか、その問題設定にとって重要な示唆を与える概念群には環境・時間・全体などがあると考えられる。3.文化人類学が、ヨ-ロッパ文化を到達点とする発展段階の図式でそれ以外の文化を裁断しようとする進化論的な人類学を批判する中から「文化相対主義」が生まれてきた。しかし、進化論の拒否とともに、文化人類学は身体/精神の二元論的図式を採用し、生物学的アプロ-チは身体にのみ許し、精神に対しては徹底的な可変性を認める文化中心主義をとるようになった。ここからは人間の本性を文化のみの関数とみなそうとする傾向も生じてくる。また、このパラダイムは、第二次大戦後さまざまな変容を遂げていくが、特にアメリカとヨ-ロッパではその変容に微妙な差異がみられる。金森修はコンデイヤックの『動物論』を分析することが主要な目標である。だがそれはたんにコンデイヤックという一人の十八世紀哲学者の議論の個人的な分析にとどまることではないということが明らかになった。デカルトの動物機械論は、例えば十七世紀後半の数多くの関連文献の存在によっても明からなように人間の動物に対する関わり方に大きな影響を与えた。動物機械論は人間に豊かな主体性を与える反面で、動物から魂をぬき去り、それを完全な搾取の対象とすることを正当化する議論であった。だがそれに対して、デカルトになんらかの留保を表明する人もいなかったわけではなく、動物の魂は本当に存在しないのか、また存在するとすると、それは人間同様不死の特性をもつのか、などという哲学的議論が盛んに交わされた。コンデイヤックの『動物論』はほぼ同時代人のビュフォンの動物論を反駁するためにかかされている。だがそれは動物とはなにかを巡る問題であるとともに、人間は動物とはどういう点で異なるのかという問題であるともいえ、その意味で、人間学にも必然的に展開していく問題構制であった。かくしてコンデイヤックもその一面をなすところの動物論は人間学、比較心理学など、その後十九世紀から二十世紀にかけて実を結ぶことになる多くの成果の一源泉であるといえるだろう。本研究は、コンデイヤックの『動物論』を主題とするという意味で基本的には限定的で歴史的な研究であるが、展望として、のちの哲学的人間学、比較心理学などの成果をも視座に組み込みながら、当該問題史に対するひとつの貢献となるよううにしたいと考えている。杉山滋郎は明治以降の日本における生命観の変遷を、同時代の資料に基づきながら実証的に分析することを目標としている。平成2、3年度に収集した文献資料の読解・分析をすすめ、当初の研究目的に沿って考察を進めてきた。日本における生命観がいつごろ、どのように変化したのか、それを画定しようとすることが主要な研究目標である。また比較的あつい研究伝統をもつ「(日本人の)自然観」を手がかりに、生命観の概念規定を明確にすることにも努めた。本年度の調査により、生命観を論じるに当たっては死の観念についての分析も重要であろうという予想をえ、それに基づきながら平成4年度の調査・研究につなげていく予定である。金森修は、コンディヤックの『動物論』を分析する過程で、人間と動物との関係を巡る認識論的議論にその調査対象が拡大した。その過程で、金森はフランスの重要な科学史家ジョルジュ・カンギレムの仕事に注目するようになった。
老化現象の解明に資する、オープンデータを体系的に利用した知識推論基盤の構築

探索対象データの整備:探索対象として本システムに含めるデータ(LOD)を、生命科学データベースであるNBDCRDFPortalのデータやIntegbioデータベースカタログ、BioSharing.orgなどを対象に選別を行った。その結果、化学物質の網羅的オントロジーであるCHEBI、生命科学キーワードの語彙集であるMESH、ヒト遺伝子のリストであるHGNCを利用することを決定した。推論アルゴリズムの開発:小林らが先行研究において開発した推論システムPosMedのアルゴリズムを改良することで、LODとテキストマイニング由来データを融合した推論検索機能を実現することを目的として、文献共起データに基づき、キーワードと、キーワードを含むデータ(事象)との関係性を統計的に処理し(直接的関係層)、さらにデータ同士の関係を処理する(間接的処理層)をサーバー1台で実用速度で動作できるように軽量化を行なった。これを用いて予備的な検証を行った。二次代謝産物データベースの49,983件の化合物リストと、Medline2018最新版の2,456万件の文献データを用いて、老化キーワードと、直接ではなく、遺伝子や疾患を介して間接的に関連するデータを抽出し、関連度によりランキングした。それにより抽出された上位10個の化合物についてPubmedを調査したところ、老化と直接の関連性は見つからず、新規老化関連化合物の候補となる可能性が示唆された。また、操作に関するGUIの整理を行い、様々な要素の関連ををわかりやすく提示できるようにした。老化オントロジー作成:老化現象を構成する多様な事象を、is-a (分類/継承)及びpart-of (部分)の各関係性で整理し体系的にまとめたオントロジーを作成ことを目的として、その基本構造の検討を行った。推論アルゴリズムの開発に関しては、予備的な解析でポジティブな結果が出たことなど、計画以上の進展があった。一方老化オントロジーの開発に関しては、基本構造の検討を行うことができたが、この構造化された検索キーワードとしてPosMed検索に応用する方法論の開発が必要であることが可能となった。全体として順調に進展している。探索対象データの整備は、前年度の成果を基盤として、RDF形式に変換や、常に最新のデータを扱えるように、データ更新のワークフローの確立を行う。推論アルゴリズムの開発は、1年目に開発した推論アルゴリズムを、直接的関係層と間接的関係層に分けて検索結果を並列して示せるように機能改変する。これを擬似的に既知と未知の知見とし、それぞれの統計的評価方法を確立する。廊下オントロジーに関しては、構造化された検索キーワードとしてPosMed検索に応用し、老化現象の多面性、複合性を検索結果に反映できるようにする。
あいまい選好評価に関する研究

本研究ではまづ、集団意去決定問題におけるあいまいな選好評価を取り扱うために、多属性リスク分析をファジィ理論を用いて拡張する方法を考察した。この研究は、ファジィ集合論のメンバシップ関数に基いて、個別はリスク関数の評価を集計する方法を開発するものである。また評価のあいまいさを可能性分布理論を用いて処理する方法も導入されている。こうした方向で特にファジィ多属性リスク関数を、多属性効用関数におけるリスク態度と斉合的な形式で構築することが考察された。この研究の拡張は2つの方向で行われた。1つは、可能性分布によって評価されたファジィ・ゲ-ムを、国際的交渉過程におけるあいまい選好評価の導入の問題において利用することである。そこでは当事者(国)を含まない「外部提携」による、国際協力の代替的な形成についての評価を明示的に導入し、これによって当事者(国)を含む「外部提携」による図際協力の評価が修正される方法を提案した。いま一つの方法は、ファジィ集団意志決定の分析を,意志決定支援システム(DSS)と結合する方途を開発することである。これに関しては,DSSシステムが、それぞれの分野における理論的基礎をもつアルゴリズムと有効に結合する必要があることが強調される。この結果、DSSをインテリジェントDSSとして構築される必要があることが論じられ、この目的に応じるDSSのMain frameの構造について研究された。具体的には、集団意法決定をファジィ選好評価の形で考えることによって、ファジィ効用関数が、集団的初用関数として導出される方法を考察した。またこのような集団意志決定関題への1つの接近の方法の基礎として,協力ゲ-ムを効用分析と結合して用いる方法を考案し,数理計画のフレ-ム・ワ-クの中で,地域政策を評価する方法として利用されうることを、経験的なデ-タを用いた事例として研究した。本年度においては,集団意志決定問題を取扱うために,多属性リスク分析をファジィ理論を用いて拡張する方法を考案した。この研究は、ファジィ集合論のメンバシップ関数に基いて,個別的なリスク関数の評価を集計する方法に基いている。特にファジィ多属性リスク関数を多属性効用関数における多属性リスク態度と斉合的な形式で建設することが志向された。ファジィ選好関数を集団意志決定問題に適用する方法は,ファジィ多属性効用関数について,既に当該研究の代表者らによって研究され,IEEE,SMC,その他に発表されているが,これらの研究は,ファジィ関係に基く方法が用いられている。本研究では,ファジィ多属性リスク関数を,ファジィ関係とその分割に基いて構築する方法が考察されているのに加えて,また,評価の多属性から生じるあいまいさを,可能性分布理論を用いて処理する方法が考察されている。可能性理論に基いた多属性リスク関数を特に,ファジィ多属性回避関数と呼んで区別している。1つは、可能性分布を用いて期待仮説を定式化することであり,いま1つは,意志決定支援システム(DSS)と結合する方途を考察することである。前者については,可能性分布理論に基く期待仮説は,通常の確率分布に基く場合のように,評価の非線型性によって侵犯されることはないが,その代り,オペレ-タの性質によって非補償性という犠牲を払わなければならない。

後者については,DSSシステムが,それぞれの分野における理論的基礎をもったアルゴリズムと有効に結合される必要があることが強調されるが,その中の1つとして多属性リスク分析と,そのあいまいさを含むためのファジィ拡張が,1つの「シエル」,すなわちアルゴリズムのパッケ-ジとして,インテリジェントDSSとして構築されうることが論じられた。本年度の研究は主として2つの方向で行われた。1つは、n人協力ゲ-ムの特性関数に可能性分布にもとづくファジイ評価を導入することであり、それによってファジイ・ゲ-ムを構築することである。このようなファジイ・ゲ-ムは国際協力における提携の形成に関連して考察された。すなわち、当事者(図)を含まない「外部提携」によるある提携の評価を考え、これによって、当事者(図)を含む「丹部提携」の代替的な形成に関する評価が修正される方法を提案した。これはいわゆる「国際環境」を考慮に入れた意志決定間題に対する一つの接近の方法である。いま1つは、知的意志決定支援システム(インテリジェントDSS)の構築を考え、これを集団的選好評価問題に応用するここである。ここで集団的評価問題を評価の多活性から生じるところのあいまい評価の問題として考え、これをファジイ理論における可能性分布を用いて分析することを考えた。これによって評価の多活性は、ファジイ効用関数を構築することによって反映される。このようなファジイ選好評価のためのDSSの構築は、意志決定分析という1つの理論的基礎をもったものとして、そうした理論と連警したアルゴリズムを用いて行われるので、たんなる従来の意志決定支援システム(DSS)ではなく、知的DSSとして行われることになる。知的DSSを戦器的に利用するためのMain trameの構成と、その特性についても、又独自の研究が行われた。特にワ-ク・ステ-ションの環境下でのネット・ワ-ク作りが考察された。さらにこのような研究の基礎となる、ゲ-ムの理論と効用分析のそれぞれを、有効に給合するための1つの方法を、地域モデルの多層的なシステム構成を例として考察し、これらを、数理計画を用いることによって、有効に、又実用的に解かれて、政策支援のために応用されうるということが示された。
肝切除術後の胆汁性腹膜炎による肝再生障害におけるNO(一酸化窒素)の関与

敗血症時にみられる肝障害の発症機序について、一酸化窒素(NO)の生成と肝類洞腔の変化に着目し実験的に検討した。盲腸結紮穿刺により作成した腹膜炎ラットでは、血清GPTおよびエンドトキシン(Et)が腹膜炎発症後6時間から上昇を始め、12時間後では有意となり、このモデルがEt血症を伴った肝障害を発症していることが明らかとなった。pointcounting法にて算出した肝類洞腔容積比は、6時間後に中心静脈域が、12時間後では門脈域が急激な増加を示した。抗iNOS(誘導型NO合成酵素)抗体と抗eNOS(内皮型NO合成酵素)抗体を用いて肝、肺の免疫染色を行うと、eNOSの発現は認められなかったものの、iNOSはKupffer細胞と肺胞マクロファージ(MΦ)に強く発現していた。一方、Etの腹腔内投与によるEt血症ラットでも肝類洞腔は同様に拡張しており、Et投与後6時間からKupffer細胞、単球:MΦにiNOSの発現を認め、特に肉芽を形成している部位にiNOS陽性細胞が多数認められた。さらに免疫電顕にて詳細に観察すると、iNOSはKupffer細胞、単球系細胞の胞体内にびまん性に発現していることが明らかとなった。これに対しeNOSは、類洞内皮細胞の主として細胞膜に強く発現していた。以上より、肝類洞腔の容積変化と肝障害との関連性が示されたが、この類洞腔の拡張は、敗血症による全身の循環障害に対して、肝血流量を維持する合目的的変化であると考えられる。類洞構成細胞におけるNOSの発現とその局在の意味は不明であるが、NOが肝微小循環の変化する場において直接産生されていることは、敗血症時の肝障害発症機序を検討する上で極めて興味深い所見と考えている。今後は、NOによる肝細胞膜脂質過酸化やKupffer細胞由来の各種サイトカインに注目し、さらなる検討を行う予定である。