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慢性閉塞肺疾患の病態形成機序について研究

慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態形成機序を明らかにする目的で一連の研究を行った。その結果、1) COPD患者の気道.肺胞細胞では炎症性サイトカインの産生、アポトーシス、老化、酸化ストレスによるDNA障害が生じていること;2)気道上皮に慢性的なDNA障害を起こしたマウスでは細胞老化と気道炎症が生じること;3) DNA障害を生じた培養気道上皮.肺胞上皮細胞からは炎症性サイトカインが産生されることが明らかになった。以上の成績から、COPDでは酸化ストレスによるDNA障害が気道.肺胞炎症、アポトーシス、細胞老化の原因になっていることが知られた。私どもが提唱した「細胞死と老化仮説」に基づいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態形成機序を解明することを目的とし、一連のin vitro、in vivoの研究を行った。その結果、1)COPD患者では、健常者に比べて肺胞上皮細胞や末梢気道のクララ細胞の老化が進行していること、2)COPD患者で老化した肺胞上皮細胞やクララ細胞においては、NF-κBやp38-MAPKなどの細胞内炎症性シグナルが活性化していること、3)in vitroで老化させた培養肺胞上皮細胞やクララ細胞では、NF-κBやp38-MAPKの活性化が生じてTNFα、IL-1β、IL-6、IL-8、GM-CSFなどの炎症性サイトカインが多量に産生されていること、4)ナフタレンとBrdUの反復投与によりクララ細胞を老化させたマウスでは末梢気道の炎症細胞浸潤とp38-MAPKの活性化が生じており、p38MAPK阻害薬の全身投与により末梢気道の炎症が抑制されること、が明らかにされた。以上の結果から、COPD患者では末梢気道細胞や肺胞上皮細胞が老化しているために、肺胞や末梢気道の再生障害が生じているのみではなく、慢性炎症が生じていると考えられた。一方、p38-MAPK阻害薬の投与はこのような細胞老化による気道炎症を抑制することが示された。以上の成績は、COPDの病態形成機序における細胞老化の重要性を指摘するとともに、COPDがなぜ高齢者に多いのか、禁煙後もなぜ肺や気道の炎症が持続するのかについて一定の説明を付与するものと考えられた。慢性閉塞性肺疾患(COPD)の病態形成機序を明らかにする目的で、肺胞細胞のDNA障害について検討した。肺癌切除術または肺容量減少術時に採取されたヒト肺組織(COPD患者14名、喫煙者7名、非喫煙者10名)からパラフィン包埋切片を作製し、蛍光免疫染色法を用いてγH2AX、53BPI、phospho-ATM substrates(DNA障害の使用)、active caspase-3(アポトーシス)、p16(細胞老化)、phospho-NF-κB、IL-6(炎症)、8-OHdG(酸化ストレス)の発現を検討した。I型上皮細胞、II型上皮細胞、内皮細胞は、それぞれaquaporin-5、SP-C、CD31に対する蛍光免疫染色法により同定した。COPD患者の肺組織では対照喫煙者および対照非喫煙者に比べて、I型上皮細胞、II型上皮細胞、内皮細胞のγH2AX、53BPI、phospho-ATM substratesの発現が増加していた(p<0.01)。γH2AXの発現が高度な肺組織では、active caspase-3、p16、phospho-NFκBおよびIL-6の発現が高度であった(r^2=0.340.64)。またγH2AXを高度に発現しているII型上皮細胞ではactive caspase-3、p16およびphospho-NFκBの発現が高度であった。8-OHdG陽性のII型上皮細胞ではγH2AXの発現が高度にみられた。さらに3か月喫煙曝露を行ったモルモットの気腫は胃組織では肺胞壁細胞のγH2AXの発現が高度であった。以上の結果から、COPDの肺組織における炎症、アポトーシス、細胞老化の原因として酸化ストレスによる肺胞細胞のDNA障害の関与が考えられた。このような持続性のDNA障害が禁煙後もCOPDが進行する機序である可能性が考えられた。前年度に引き続き、慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者の肺胞細胞のDNA障害について検討した。肺癌切除術または肺容量減少術時に採取されたヒト肺組織からパラフィン包埋切片を作製し、蛍光免疫染色法を用いてγH2AX、53BPI、phospho-ATM substrates(DNA障害の指標)、active caspase-3(アポトーシスの指標)、p16(細胞老化の指標)、phospho-NFκB、IL-6(炎症の指標)、8-OHdG(酸化ストレスの指標)の発現を検討した。

I型上皮細胞、II型上皮細胞、内皮細胞は、それぞれaquaporin5、SP-C、CD31に対する蛍光免疫染色法により同定した。COPD患者の肺組織では対照喫煙者および対照非喫煙者に比べて、I型上皮細胞、II型上皮細胞、内皮細胞のγH2AX、53BPI、phospho-ATMsubstratesの発現が増加していた。γH2AXの発現が高度な肺組織では、activecaspase-3、p16、phospho-NFKBおよびIL-6の発現が高度であった。またγH2AXを高度に発現しているII型上皮細胞ではactive caspase-3、p16およびphospho-NFκBの発現が高度であった。8-OHdG陽性のII型上皮細胞ではγH2AXの発現が高度にみられた。以上の結果から、COPDの肺組織における炎症、アポトーシス、細胞老化の原因として酸化ストレスによる肺胞細胞のDNA障害の関与が考えられ、COPDの統合的発症仮説として「DNA障害仮説」をヨーロッパ呼吸器学会雑誌に公表した。この仮説によれば、なぜCOPDが高齢者に多いのか、なぜ進行性なのか、なぜ発癌が多いのか、なぜ禁煙しても病態が進行するのかについて説明が可能になると考えられた。
高温高圧水環境で用いる固体電解質ECPセンサの試作

高温高圧水中での電気化学測定に使用できる新しいタイプの電気化学電位(Electrochemical potential,ECP)センサを開発し,523Kまでの温度における熱力学的動作特性を確認した。主要な成果は次のようにまとめられる。1.高温高圧水用固体電解質ECPセンサの作製:イットリア安定化ジルコニア(ZrO_2-8mol%Y_2O_3)板の裏片面にNi-NiO薄膜基準電極を形成した電極部と,pH既知のリン酸塩緩衝溶液を含浸したアスベストで構成されるpH緩衝機構部,および高温酸化処理ジルカロイボディーから成るECPセンサを試作した。2.試験溶液のpHによる起電力変化の測定:試験溶液のpHを種々変化させ,473523Kの温度範囲におけるAg/Agcl(0.1kmol・m^<-3>KC1)内部照合電極基準の電位を測定した結果,本センサの電位はpHによらず常に一定であることが明らかになった。3.起電力の温度依存性の測定:473523Kの温度範囲における本センサの電位は,2395-5.37T(mV vs.SHE)で表されるNemst型の温度依存性を有することが分かった。4.高温における長期耐久試験:開発したECPセンサとPt水素電極とを組み合わせ,電位の経時変化を長期間に渡って測定した結果,電位のドリフトは小さく,センサは長期安定であることが分かった。5.ステンレス鋼のアノード分極曲線測定:試作したECPセンサを用いて,473563Kの0.5kmol・m^<-3>Na_2SO_4中におけるSUS304ステンレス鋼のアノード分極曲線を測定した。得られた分極曲線はAg/AgCl内部照合電極を用いて測定したものと一致し,固体電解質ECPセンサが電気化学測定用照合電極として機能することが確かめられた。1.研究目的沸騰水型原子炉では,ステンレス鋼製器機・配管の粒界応力腐食割れ(IGSCC)および照射誘起応力腐食割れ(IASCC)の予知・保全対策の確立が急務となっている。SCCのクラック伝播速度は鋼の腐食電位が臨界電位を越えると急激に増加することから,腐食電位をモニタすることできれば,割れ発生やその進展を予知することが可能になる。本研究では原子炉冷却水中での腐食電位計測が可能な電気化学電位(Electrochemical potential, ECP)センサを開発することを目的とする。2.研究成果(1)高温高圧水用固体電解質ECPセンサの作製:安定化ジルコニア(ZrO2-8mol%Y2O3)板の裏片面にNi-NiO薄膜基準電極を一体形成したpH電極部と,pH既知の干渉溶液を含浸した多孔質アルミナ細片およびPTFEろ紙で構成されるpH緩衝機構部から成るECPセンサを試作した。(2)起電力の温度依存性の測定:試作したセンサとAg/AgCl内部照合電極を組み合わせて,起電力の温度による変化を150250°Cの範囲で測定した。pH緩衝機構部の内部液に酸塩緩衝溶液および純水を用いて試験した結果,温度200°C以上における本センサの起電力はNernst型の温度依存性を有することが分かった。(3)試験溶液の種類およびpHによる起電力変化の測定:試験溶液の組成およびpHを種々変化させて起電力を測定した。その結果,組成やpHによらず常に一定の起電力が得られることが分かり,本センサがECPセンサとして正しく動作することが明らかになった。1.研究目的沸騰水型原子炉では,ステンレス鋼製機器・配管の粒界応力腐食割れ(IGSCC)および照射誘起応力腐食割れ(LASCC)の予知・保全対策の確立が急務となっている。

SCCのクラック伝播速度は鋼の腐食電位が臨界電位を越えると急激に増加することから、腐食電位をモニタすることができれば,割れ発生やその進展を予知することが可能になる。本研究では原子炉冷却水中での腐食電位計測が可能な電気化学電位(Electrochemical potential,ECP)センサを開発することを目的とする。2.研究成果(1)高温における長期耐久試験:平成8年度の研究において開発した固体電解質ECPセンサとPt水素電極とを組み合わせ、起電力の経時変化を長期間に渡って測定した結果、起電力のドリフトは小さいことが分かった。(2)純水中におけるステンレス鋼の腐食電位の測定:試作したECPセンサを用いて、BWRの運転温度である290°CにおけるSUS304ステンレス鋼の腐食電位を測定した結果,水中の溶存酸素(DO)濃度による腐食電位の変化が明らかになった。(3)純水中におけるステンレス鋼のアノード分極曲線の測定:試作したECPセンサを用いて、250300°Cの純水中におけるSUS304ステンレス鋼のアノードおよびカソード分極曲線を測定した。本測定により,固体電解質ECPセンサが電気化学測定用照合電極として機能することが確かめられた。(4)標準水素電極基準の電位への換算テーブルの作成:固体電解質ECPセンサで測定された電位を標準水素電極基準の値に換算するために必要なテーブルを、平成8、9年度の実験を通じて得られたデータ、並びに熱力学的計算値に基づいて作成した。
ミトコンドリア機能異常と神経疾患

ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOL遺伝子を特異的に抑制もしくは欠損させるとミトコンドリアから活性酸素種(ROS)の産生の増大が観察される。MITOLの基質の一つであるミトコンドリア分裂因子DRP1が蓄積することによるミトコンドリアのダメージがROSの産生の原因であると考えていたが、DRP1の蓄積を阻害してもミトコンドリアのROSの増大に変化がなかったので、MITOL欠損によるミトコンドリアのROSは増大の本質的な原因はDRP1ではないかことが示されていた。そこで、効率良くエネルギーを産生するシステムであるミトコンドリアのスーパーコンプレックス形成に着目した。MITOL欠損によってカルジオリピンの減少がミトコンドリアのスーパーコンプレックスの形成を抑制したのではないかと考え、検討した結果、予想通り、BN-PAGE解析によりMITOL欠損細胞においてミトコンドリアのスーパーコンプレックス構造は有意に抑制されていることが確認された。したがって、MITOL欠損によるミトコンドリアのROSの増大はカルジオリピンの減少によるスーパーコンプレックスの形成不全が本質的な原因であると結論付けられた。実際にMITOL欠損マウス脳において顕著な細胞死の増加が観察されている。ミトコンドリアのROSの増大によって酸化ストレスが亢進した結果、細胞死が誘導されたと考えられる。MITOLは加齢とともに発現量が低下することを見出しているので、このマウスは老人性痴呆症もしくはアルツハイマー病の良いモデルマウスになるかもしれない。現在、私たちはMITOL欠損マウスにアルツハイマー病モデルマウスを交配させて、アルツハイマー病がより増悪するマウスを樹立して解析を行っている。このマウスの解析を通して、ミトコンドリアを標的にした新たなアルツハイマー病の治療法の開発が期待される。27年度が最終年度であるため、記入しない。ミトコンドリアダイナミクスの破綻は神経疾患などさまざまな病態を引き起こす。私たちはミトコンドリア外膜に局在するユビキチンリガーゼMITOLを同定し、MITOLの機能異常により活性酸素種が大量に漏出することを明らかにした。このようにMITOLがミトコンドリの機能維持に必須であるが、病態との関連性については不明な点が多い。これまで研究成果においてMITOL欠損したマウス繊維芽細胞においてDrp1の蓄積が観察されているが、生体内での役割は不明であった。今回私たちは神経組織特異的なMITOL欠損マウスを作製し、Drp1の蓄積の有無について観察したところ、ミトコンドリア画分においてDrp1の蓄積を認め、実際に神経細胞においてミトコンドリアの分裂の亢進を観察した。これらの結果よりDrp1がMITOLの生理的基質であることを明らかにすると共に、MITOL欠損マウス脳においてミトコンドリア機能不全が起こっていることが示唆された。さらにMITOLの破綻によりアルツハイマー病など様々な神経変性疾患の病態に深く関与しているかどうかについて実験的に検証を行った。MITOLと神経変性疾患との関連性を明らかにするためにMITOL欠損マウスの神経組織について病理解析を詳細に行った。その結果、大脳皮質や海馬神経細胞において、神経細胞の萎縮や細胞死の亢進が顕著に認められた。また、行動解析においても記憶学習能力および空間学習能力の著しい低下が認められ、アルツハイマー病との病態との類似性が示唆された。今後、MITOL欠損マウスにアルツハイマー病モデルマウスを交配することにより病態の増悪の有無や分子病理的変化を詳細に解析する予定である。

MITOL欠損マウスにおいて神経細胞の萎縮や細胞死の亢進、記憶学習能力の低下が認められ、アルツハイマー病との関連性が示唆されたことより、MITOLと神経変性疾患との関連性が密接であることが強く示唆されたことは大きな進展である。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後、MITOL欠損マウスにアルツハイマー病モデルマウスを交配して、病態の増悪の有無や分子病理的変化を詳細に解析することより、アルツハイマー病におけるミトコンドリアの役割を明らかにする。さらに、MITOL欠損マウスは新たな神経変性疾患の病態モデルマウスになるかどうか明らかにする。
現代アラブ世界におけるメディア秩序の再編に関する研究

本研究は、総合的地域研究の方法論に立脚し、国際コミュニケーション研究の分析枠組を援用しながら、20世紀半ば以降のアラブ世界において、現代アラブ世界のメディア秩序がどのように形成され、そして展開してきたのかを明らかにすることを目的としている。とくに最終年度にあたる平成24年度には、(1)メディアシティと呼ばれるメディア企業向けの経済特区に焦点をあててアラブ世界のメディア産業の変容を明らかにすること、また(2)2011年1月以来のアラブ世界における大規模な政治変動「アラブの春」とメディアとの相互作用的な関係を明らかにすることの2つを目的に掲げて研究を進めた。(1)現在アラブ世界ではメディア企業の誘致を目的とした経済特区であるメディアシティ建設の動きが活発化している。こうしたメディアシティの実態とその産業的な意義を明らかにするために、これまでの研究成果をもとにして英語と日本語で論文執筆をおこなった。同時に、そうした成果を日本語と英語で発表した。メディアシティに関する研究はその重要性にも関わらず僅少であるため、本研究で得られた成果はアラブ世界のメディアを理解するうえで重要な意義があると考えられる。(2)2011年1月のチュニジアのジャスミン革命に端を発したアラブ世界の大規模な政治変動「アラブの春」ではメディアの役割がとくに注目を集めた。そこで「アラブの春」とメディアとの関係についての論文を執筆した。また、研究を通じて得られた成果を学会のみならず、一般向けの市民講座にて発表した。総合すると、最終年度となる平成24年度にはこれまでの研究成果を論文および発表というかたちで積極的に発信することができた。今日のアラブ世界のメディアを理解するうえで重要な鍵となる、メディア企業向けの経済特区「メディアシティ」の実態とその役割を明らかにすることができた。同時に、アラブ世界の放送メディアの歴史的側面、産業的側面、政治的側面を踏まえた研究をおこなってきたことで、2011年1月以来の「アラブの春」に果たした放送メディアの役割や、放送メディアとインターネットとの関係を正確に論じることが可能になり、それを学術誌や学会発表のみならず、一般市民向けの講座で報告することができたのは本研究の大きな成果であり、それゆえ本研究は当初の計画以上に進展した。本研究は、アラビア語の国際ラジオ放送や衛星放送などの放送メディアに着目し、中東地域研究と国際コミュニケーション研究の双方を架橋しながら、アラブ・メディアの動態を明らかにすることを目的としている。とくに、20世紀半ば以降のアラブ世界における「地域的な情報秩序」の形成と展開を、歴史的背景を踏まえながら明らかにしようとするものである。初年度にあたる平成23年度には、(1)ヨルダンとドバイでのフィールドワーク、(2)アラブ・メディアに関する一次資料を含めたリソースの収集を集中的におこなった。(1)ヨルダンとアラブ首長国連邦に滞在した際に、複数の放送局を訪問し、関係者への聞き取り調査をおこなった。また、メディアシティと呼ばれる放送局誘致のための経済特区を訪れ、そうした経済特区の関係者に対して聞き取り調査をおこなった。これらの現地調査を通じて、次年度以降の研究をおこなうにあたって不可欠な、現地のメディア関係者からの研究協力が得られた。(2)資料収集については、上述の現地調査の際にアラブ・メディアに関する一次資料を含めた文献・資料を集めた。とくに2011年1月以降の「アラブの春」によって、メディアの果たした役割に着目が集まったことから、メディア関連の文献が多数上梓されており、そうした文献を大量に収集した。以上の作業を通じて、アラブ・メディアの地域的な動態を包括的に把握することができた。次年度以降の研究に役立つ資料・文献の収集、人間関係の構築をおこなうことが出来た。フィールドワークを通じて、アラブ世界の多数のメディア関係者との関係構築が図れた。とくにヨルダンとドバイでは、メディア産業界の要人から研究協力が得られたことで、次年度以降の研究に大きな進展が望めるようになった。

さらに論文や外国語による研究報告を多数おこない、研究成果の公開も当初の計画以上に進んだ。今日のアラブ世界のメディアを理解するうえで重要な鍵となる、メディア企業向けの経済特区「メディアシティ」の実態とその役割を明らかにすることができた。同時に、アラブ世界の放送メディアの歴史的側面、産業的側面、政治的側面を踏まえた研究をおこなってきたことで、2011年1月以来の「アラブの春」に果たした放送メディアの役割や、放送メディアとインターネットとの関係を正確に論じることが可能になり、それを学術誌や学会発表のみならず、一般市民向けの講座で報告することができたのは本研究の大きな成果であり、それゆえ本研究は当初の計画以上に進展した。論文の投稿や、学会での報告など研究成果の公開を図る。また、これまでの研究成果をまとめ、博士論文執筆をおこなう。
ATP感受性Kチャネル構成蛋白の細胞内局在と発現機構に関する基礎的研究

心筋のK_<ATP>チャネル活性化は心筋保護作用に重要な役割をはたす。K_<ATP>チャネルはチャネルporeとしてのαサブユニットと、その開口を調節するβサブユニットにより構成される複合体であり、αサブユニットとして内向き整流チャネルKir6.1、Kir6.2が、βサブユニットとしてスルフォニルウレア受容体SUR1、SUR2A,B,Cがクローニングされている。心筋細胞膜K_<ATP>チャネルはKir6.2とSUR2Aで構成されることが明らかになっているが、最近ミトコンドリアK_<ATP>チャネルの存在とこのチャネルの心筋保護機構への関与が注目されている。申請者らは、これまでにラットを用いたin vivoの実験系において心筋虚血刺激によるK_<ATP>チャネルの発現調節機構を遺伝子、蛋白レベルで検討し、Kir6.1のmRNAおよび蛋白の特異的発現増加が虚血部のみならず非虚血部にもみられること、このシグナリングに組織アンジオテンシン系が関与することをみいだした。本年度はKir6.1の発現増加の病態生理学的意義を明らかにするため、COS7細胞にKir6.1,Kir6.2単独、Kir6.1またはKir6.2+SUR1,Kir6.1またはKir6.2+SUR2Aの組み合わせを蛍光色素と共発現させそれぞれの蛋白発現の細胞内分布を共焦点顕微鏡で検討した。Kir6.1、Kir6.2単独発現、Kir6.1+SUR2Aの共発現は細胞質での非特異的分布に止まった。Kir6.1またはkir6.2+SUR1、Kir6.2+SUR2Aは細胞膜に分布していた。一方、いずれの構成蛋白もミトコンドリア内膜への分布はみられなかった。したがって、少なくとも現在クローニングされているいずれのKir、SURともミトコンドリアK_<ATP>チャネル構成蛋白ではないことがわかった。
SADキナーゼの下流因子が神経細胞極性化を制御する分子機構の解析

SADキナーゼは神経細胞極性化に中心的な役割を果たすシグナル因子である。我々は、SADキナーゼが細胞周期の制御に関わる分子のいくつかをin vitroでリン酸化しうるという報告に着目し、それらのリン酸化部位に共通なアミノ酸配列を特定、更にそれを用いたホモロジーサーチを利用することによって、SADキナーゼの下流因子を二つ同定した。更に、酵母two-hybrid法を用い、直接的な結合蛋白を二つ同定した。成熟した神経細胞が有する神経突起のうち、樹状突起は神経電気シグナルを受容し細胞体にまで伝える役割を、逆に、軸索突起はその電気シグナルを細胞体から遠く離れた標的にまで伝播する役割を、それぞれ担っている。発生過程の若い神経細胞は、未分化かつほぼ均質な神経突起を複数伸展させた後、その中から一つだけを長い軸索突起として、また、残りを短い樹状突起として分化させるが、この神経突起の分化に伴う非対称性の形成を、神経細胞の極性化と呼ぶ。申請者は、哺乳類のシナプス形成機構を解析する目的で、線虫に於いてシナプス形成異常を呈する一変異体の責任遺伝子SADキナーゼについて、そのマウスホモログの同定と遺伝子破壊を行ったが、その過程で予期せぬことにSADキナーゼが神経細胞極性の確立に必須な分子であるという事を見出した。SADキナーゼが如何に神経細胞の極性化を制御しているのかを明らかにするため、その下流因子、基質分子を同定することを目標とし、遺伝子破壊マウスの脳組織から得られたリン酸化蛋白と野生型マウス脳から得られたリン酸化蛋白を二次元電気泳動にて比較した。その結果、あるアクチン結合分子と微小管制御因子がSADキナーゼの直接的な基質となりうることが判明したので、現在その細胞生物学的な意義を解析している状態である。抗リン酸化部位抗体の作製によって、そのリン酸化セリン残基が実際にSADキナーゼ欠損マウスの脳において減少しているのかどうかを明らかにし、その重要性を検討したい。SADキナーゼが神経細胞極性化を制御する分子機構について、そのシグナル伝達経路を明らかにするため、酵母two-hybrid法を用いた結合分子の検索を行ったところ、asparaginaseとSAPS2分子が同定された。後者は特にProtein phosphataseregulatory subunitとして同定されたスキャホールド蛋白であり、神経系にも広く発現している。もしもSAPS2がSADキナーゼに結合していれば、SAPS2は蛋白質リン酸化・脱リン酸化の制御を両者とコンプレックスを形成することにより司っているという機能が考えられる。COS7細胞に於いて、FLAG-tagのついたSADキナーゼをSAPS2と共発現させM2-agaroseによって免疫沈降すると実際にSAPS2が落ちてくる。従って、この結合は、酵母two-hybrid法の転写に関するアーチファクトではない。この結合がどの領域を介した結合であるのかを調べるために双方についてdeletion mutantを作製した。現在、それを用いたbinding assayを遂行中である。これまでの所、Protein phosphataseを含めた3者間の共沈は確認されていないが、可能性としては競合的な結合という様式も考えられる。SAPS2についてのsiRNAを用いた機神経細胞中の能阻害実験は効果を見せていないが、SAPSファミリーはSAPS1からSAPS3に至るまで神経系に発現しているので、機能的な重複である可能性が考えられる。
ゼオライト触媒膜反応器を用いた脱水素反応の反応・分離機構

多孔質α-アルミナ支持管上に水熱合成法によってFAU型ゼオライト膜を合成し、有機化合物の蒸気分離を行った。またFAU型ゼオライト膜を用いた膜型反応器によりシクロヘキサンの脱水素反応を行った。これらの成果を基に膜型反応器のモデル化を行い、その反応シミュレーションにより反応分離挙動を検討した。FAU型ゼオライト膜について、ベンゼンと炭素数が4から7までの種々の飽和炭化水素との混合物の蒸気分離を行った。単成分の透過ではシクロヘキサンに比べてベンゼンの透過速度は小さいが、ベンゼンとシクロヘキサンの混合物の蒸気分離では、ベンゼンがFAU型ゼオライトに吸着して空孔内をほぼ完全に占有し、シクロヘキサンの拡散を阻害するので、ベンゼンが優先的に透過することを明らかにした。またシクロヘキサン以外の飽和炭化水素とベンゼンとの分離について同様の結果が得られた。膜型反応器の分離膜としてゼオライト膜を用い、シクロヘキサンの脱水素反応を行った。粒状の白金担持アルミナ触媒を充填した膜型反応器では、反応場からベンゼンと水素を選択的に除去できるので、熱力学的平衡値を越えるシクロヘキサンの反応率となった。膜型反応器によるシクロヘキサンの脱水素反応について、押し出し流れおよび等温操作条件を仮定して導出した反応器モデルを用いて数値計算を行い、膜型反応器の反応・分離挙動について検討した。シクロヘキサンの反応率の計算値が実測値と一致し、また、数値計算の結果からFAU型ゼオライト膜を用いた膜型反応器は触媒のコーキング抑制に有効であることを明らかにした。膜型反応器を用いたシクロヘキサンの脱水素反応では、粒状充填触媒上でベンゼンが生成し、副生する水素を分離膜によって反応系外に除去すると、平衡がベンゼン生成側にシフトすることで反応率が向上する。しかしながら、充填触媒層内では水素が欠乏するのでコーキングが起こることが問題である。また、Pd膜やシリカ膜などの水素選択性分離膜についても問題がある。反応生成物であるベンゼンを反応系外に除去できる膜を開発すれば、触媒のコーキングが防止できる。本研究では、水熱合成法により多孔質アルミナ支持管上にY型ゼオライト膜を作製し、ベンゼンとシクロヘキサンの蒸気分離を行ったところ、透過温度100°Cでは、シクロヘキサンに対してベンゼンの透過速度が70倍大きいことを明らかにした。一方、ベンゼンの分離係数は透過温度が増大すると減少することを明らかにした。そこで、白金担持アルミナ粒状触媒を充填し、分離膜としてY型ゼオライト膜を組込んだ膜型反応器を用いて、150から250°Cの反応温度でシクロヘキサンの脱水素反応を行い、転化率と反応温度との関係を明らかにしたところ、全温度領域で、シクロヘキサンの転化率は平衡転化率を上回った。しかしながら、反応温度が高いほど透過側のシクロヘキサン濃度が高いことから、低温側ではベンゼンの選択透過が起こり、高温側では水素の選択透過が起こることで反応の平衡がシフトしたものと考えられる。従って、Y型ゼオライト膜のイオン交換などにより、高温におけるベンゼンの分離係数を向上する必要がある。

単成分の透過ではシクロヘキサンに比べてベンゼンの透過速度は小さいが、ベンゼンとシクロヘキサンの混合物の蒸気分離では、ベンゼンがFAU型ゼオライトに吸着して空孔内をほぼ完全に占有し、シクロヘキサンの拡散を阻害するので、ベンゼンが優先的に透過することを明らかにした。またシクロヘキサン以外の飽和炭化水素とベンゼンとの分離について同様の結果が得られた。膜型反応器の分離膜としてゼオライト膜を用い、シクロヘキサンの脱水素反応を行った。粒状の白金担持アルミナ触媒を充填した膜型反応器では、反応場からベンゼンと水素を選択的に除去できるので、熱力学的平衡値を越えるシクロヘキサンの反応率となった。膜型反応器によるシクロヘキサンの脱水素反応について、押し出し流れおよび等温操作条件を仮定して導出した反応器モデルを用いて数値計算を行い、膜型反応器の反応・分離挙動について検討した。シクロヘキサンの反応率の計算値が実測値と一致し、また、数値計算の結果からFAU型ゼオライト膜を用いた膜型反応器は触媒のコーキング抑制に有効であることを明らかにした。
鉄硫黄クラスター形成反応の分子機構:Isc蛋白質群の構造と機能的相互作用の解明

鉄硫黄(Fe-S)蛋白質は、非ヘム鉄と無機硫黄原子から成るFe-Sクラスター([2Fe-2S]または[3Fe-4S]、[4Fe-4S])を持つ蛋白質の総称であり、細菌から高等動植物まで優に100を越える種類が分布している。これらのFe-Sクラスターはポリペプチドの翻訳後、蛋白質内部に形成されるものであるが、その生合成の機構は長い間未知の課題として残されていた。近年、我々は、過剰発現させるとFe-Sクラスター形成能を大幅に増加させる遺伝子群として大腸菌のiscオペロン(iscRSUA-hscBA-fdx-ORF3)を同定した。本研究ではこれを発展させ、以下の解析を進めた。2.マシナリーの成分であるIscAについて生化学的な解析、Fdxについて結晶構造解析を行い、それぞれの特性を明らかにした。3.マシナリーの8成分間の相互作用についてTwo-hybrid法とPull-down法を併用した解析を進め、複雑な機能ネットワークの実体を明らかにした。また、IscS-IscU間の相互作用について詳細な生化学的解析を行い、Fe-Sクラスター中間体形成の初発過程に関して重要な知見を得た。4.iscオペロンの欠失変異体から生じた偽復帰変異体を契機として、独立した第二のFe-Sクラスターアセンブリー装置として、sufABCDSEオペロン(これまで機能未知)にコードされるSUFマシナリーを見出した。SUFマシナリーの成分は古細菌、グラム陰性細菌、ラン藻、(葉緑体)など、ISCマシナリーを持たない生物に広く分布している。Fe-Sクラスター合成系の進化を考える上でも、大変意義深い発見になった。これらのFe-Sクラスターはポリペプチドの翻訳後、蛋白質内部に形成されるものであるが、その形成機構はこの3-4年、漸く分子レベルの解析が始まった段階である。我々は近年、過剰発現させるとFe-Sクラスター形成能を大幅に増加させる遺伝子群として、大腸菌のiscオペロン(iscRSUA-hscBA-fdx-ORF3)を同定した。本研究ではこれを発展させ、(1)これら遺伝子群の個別破壊株の作成と解析、(2)IscA蛋白質の生化学的解析、(3)Fdx蛋白質のX線結晶構造解析、(4)分子間相互作用のネットワーク解析を進めた結果、Fe-Sクラスター形成過程を次のように理解することができるようになった。IscS(cysteine desulfrase)は特異的な硫黄供与体として機能する。IscU、Fdx、HscA、HscBは、中間体Fe-Sクラスターのアセンブラーマシナリーの中心的な成分として協調的に機能する。このアセンブラーの中で、IscUは中間体形成部位、FdxはFeやSの還元部位としての機能が予想される。中間体として形成されたFe-Sクラスターを他のポリペプチドに転移させる反応はIscAが担うと考えられる。HscAとHscBは分子シャペロンとしてIscUやIscAの(アン)フォールディングに関与する。加えて最近、(5)Fe-Sクラスター形成に関与する別経路についても同定に成功した。これらのFe-Sクラスターはポリペプチドの翻訳後、蛋白質内部に形成されるものであるが、その形成機構は長い間未知の課題として残されていた。

近年、我々は、過剰発現させるとFe-Sクラスター形成能を大幅に増加させる遺伝子群として大腸菌のiscオペロン(iscRSUA-hscBA-fdx-ORF3)を同定し、これら遺伝子群の個別破壊株の解析から、Fe-Sクラスター形成を担う機能マシナリーであることを明らかにした。本年度はこれを発展させ、成分間の相互作用について解析を進めた。まず、two-hybrid法とpull-down法を併用し、ISCマシナリー内における複雑な機能ネットワークの実体を明らかにした。また、IscS-IscU間の相互作用について詳細な生化学的解析を行い、Fe-Sクラスター中間体形成の初発過程に関して重要な知見を得た。一方、iscオペロンの欠失変異体から生じた偽復帰変異体を契機として、独立した第二のFe-Sクラスターアセンブリー装置として、sufABCDSEオペロン(これまで機能未知)にコードされるSUFマシナリーを見出した。ISCとSUFマシナリーの成分を比較すると、SufA/IscA、SufS/IscSはパラロガスな関係にあるが、それ以外の成分の類似性は無い。SUFマシナリーの成分は古細菌、グラム陰性細菌、ラン藻、(葉緑体)など、ISCマシナリーを持たない生物に広く分布している。Fe-Sクラスター合成系の進化を考える上でも、大変意義深い発見である。
糖化IV型コラーゲンが腎メサンギウム細胞の細胞外マトリックス産生に及ぼす影響

近年,非酵素的糖化タンパク(advanced glycated endproduct;AGE)の蓄積が糖尿病の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.また,非酵素的糖化反応によるAGEの形成にはフリーラジカルが関与し,AGE自体も種々の活性酸素種を産生することが明らかにされ,AGEの蓄積による糖尿病合併症の進行機序には,AGE自体による作用に加え,フリーラジカルが関与している可能性が示されている.我々は糖尿病性腎症における糸球体硬化症と糸球体におけるAGE蓄積との関連を検討するために,腎糸球体の主要細胞外基質(ECM)であるIV型コラ?ゲン(IVc)をin vitroで非酵素的に糖化し,このIVcが培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討してきた.IVcはブドウ糖やリボースとの反応により,分子間の架橋形成を伴うAGE化のみられること,また,活性酸素種との反応によっても分子間の架橋形成が分解とともに認められた.AGE化したIVcはフィブリノーゲンやラミニンなどの他のメサンギウム基質成分との結合性に変化がみられた.また,糖化IVcや活性酸素処理後のIVcはMCsの増殖能に変化を与えること,糖化IVcはMCsにおけるECM分解に関与するMMP-2のmRNAレベルおよび培養上清のゼラチン分解能には有意な影響を及ぼさないものの,MCsのECM成分産生をタンパクレベルおよびmRNAレベルで増加すること,このECM成分のmRNA増加に先立ってTGF-β産生の増加することが明らかとなった.以上の検討より,細胞外基質の糖化や活性酸素種による変化は細胞機能に影響を及ぼすこと,そして糖尿病における糸球体での糖化IVcの蓄積はMCsの細胞外基質産生を増加することにより,糸球体硬化の進展に関与していることが明らかとなった.近年,非酵素的糖化タンパク(advanced glycated endproduct;AGE)の蓄積が糖尿病の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.また,非酵素的糖化反応によるAGEの形成にはフリーラジカルが関与し,AGE自体も種々の活性酸素種を産生することが明らかにされ,AGEの蓄積による糖尿病合併症の進行機序には,AGE自体による作用に加え,フリーラジカルが関与している可能性が示されている.我々は糖尿病性腎症における糸球体硬化症と糸球体におけるAGE蓄積との関連を検討するために,腎糸球体の主要細胞外基質(ECM)であるIV型コラ?ゲン(IVc)をin vitroで非酵素的に糖化し,このIVcが培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討してきた.IVcはブドウ糖やリボースとの反応により,分子間の架橋形成を伴うAGE化のみられること,また,活性酸素種との反応によっても分子間の架橋形成が分解とともに認められた.AGE化したIVcはフィブリノーゲンやラミニンなどの他のメサンギウム基質成分との結合性に変化がみられた.また,糖化IVcや活性酸素処理後のIVcはMCsの増殖能に変化を与えること,糖化IVcはMCsにおけるECM分解に関与するMMP-2のmRNAレベルおよび培養上清のゼラチン分解能には有意な影響を及ぼさないものの,MCsのECM成分産生をタンパクレベルおよびmRNAレベルで増加すること,このECM成分のmRNA増加に先立ってTGF-β産生の増加することが明らかとなった.以上の検討より,細胞外基質の糖化や活性酸素種による変化は細胞機能に影響を及ぼすこと,そして糖尿病における糸球体での糖化IVcの蓄積はMCsの細胞外基質産生を増加することにより,糸球体硬化の進展に関与していることが明らかとなった.近年,非酵素的糖化タンパク(advanced glycated endproducts;AGEs)の蓄積が糖尿病の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.我々は糖尿病性腎症における細胞外マトリックス(ECM)増加による糸球体硬化症とAGE蓄積との関連を検討するためにIV型コラーゲンをグルコースによりin vitroで非酵素的に糖化し,この糖化IV型コラーゲンば培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討してきた.その結果,糖化IV型コラーゲン(IVc)によりMCsにおけるECM成分の蛋白レベルでの産生とmRNAレベルが増加すること,ルシフェラーゼレポーターを用いたトランジエントトランスフェクションアッセイでは,糖化IVcによりI型コラーゲンは,転写レベルで変化が起こり産生が増加することを明らかにした.また,MCsでは糖化IVcによりECM成分のmRNA増加に先立って,TGF-β1mRNAの増加のみられること,そして糖化IVcによるI型コラーゲンmRNAの増加は,抗TGF-β1中和抗体により抑制されることが明らかとなった.また,MCs細胞の培養上清中でのTGF-β活性の測定により,糖化IVcを加えた場合に同活性の増加を認めている.以上より,糖化IVcのMCsに対するECM成分産生増大作用は,TGF-βを介することが考えられた.現在,糖化IVcがTGF-β1mRNAを転写レベルで増加させるか,またその細胞内情報伝達系を明らかにするために,種々の長さのTGF-βプロモタ-にレポータージーンとしてルシフェラーゼを結合させたプラスミドを使用したトランジエントトランスフェクションアッセイ,プテインキナーゼCやチロシンキナーゼのインヒビターおよびカルシウム拮抗剤などのTGF-β1mRNA発現におよぼす影響,そして糖化IVcによる情報伝達系蛋白のチロシンリン酸化の変化をウエスタンブロットにより検討している.

近年,非酵素的糖化タンパク(advanced glycated endproduct;AGE)の蓄積が糖尿病の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.また,非酵素的糖化反応によるAGEの形成にはフリーラジカルが関与し,AGE自体も種々の活性酸素種を産生することが明らかにされ,AGEの蓄積による糖尿病合併症の進行機序には,AGE自体による作用に加え,フリーラジカルが関与している可能性が示されている.我々は糖尿病性腎症における糸球体硬化症と糸球体におけるAGE蓄積との関連を検討するために,腎糸球体の主要細胞外マトリックス(ECM)であるIV型コラーゲン(IVc)をin vitroで非酵素的に糖化し,この糖化IV型コラーゲンが培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討してきた.現在までに、糖化IVcはMCsにおけるECM成分の産生をタンパクレベルおよびmRNAレベルで増加すること,トランスフェクションアッセイ法によりこのmRNAの増加は転写レベルでの活性の増加によること,糖化IVcはECM成分のmRNA増加に先立ってTGF-β1mRNAを増かすること,糖化IVcによるI型コラーゲンmRNAの増加は,抗TGF-β1中和抗体により抑制されること,そして糖化IVcによりMCs細胞の培養上清中でのTGF-β活性の増加の見られることを明らかにした.現在,AGEによるTGF-β1mRNAの増加へのフリーラジカルの関与を明かにするため,種々のスカベンジャーを使用した場合の変化を検討している.また,MCsのTGF-βmRNA転写促進を引き起こす細胞内情報伝達系を明らかにするため,AGEおよび活性酸素種によるTGF-βプロモタ-活性への影響,細胞内情報伝達蛋白のチロシンリン酸化の変化,そして種々の抑制剤のそれらにおよぼす影響を検討している.非酵素的糖化タンパク(advance glycated endoproduct;AGE)の蓄積が,糖尿病や慢性腎不全の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.さらに生体内でのAGEの生成にはフリーラジカルが関与し,生成されたAGE自体も種々の活性酸素種を産生することが明らかとなってきている.我々は糖尿病性腎症における糸球体硬化症と糸球体におけるAGE蓄積との関連を検討するために,腎糸球体の主要細胞外マトリックス(ECM)であるIV型コラーゲン(IVc)をin vitroで非酵素的に糖化し,この糖化IV型コラーゲンが培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討した.糖化IVcはMCsにおけるECM成分の産生をタンパクレベルおよびmRNAレベルで増加すること,トランスフェクションアッセイ法によりこのmRNAの増加は転写レベルでの活性の増加によること,糖化IVcはECM成分のmRNA増加に先立ってTGF-βlmRNAを増加すること,糖化IVcによるI型コラーゲンmRNAの増加は,抗TGF-β1中和抗体により抑制されること,そして糖化IVcによりMCs細胞の培養上清中でのTGF-β活性の増加の見られることを明らかにした.しかし,MCsのTGF-βmRNA転写促進を引き起こす細胞内情報伝達系を明らかにするために,AGEおよび活性酸素種によるTGF-βプロモター活性への影響を検討したが,アンギオテンシンIIなどの刺激によってもどの長さのプロモーターにおいてもルシフェラーゼ活性の有意な増加が認められず,現在,細胞内のチロシンリン酸化の変化などとともに情報伝達系についての検討を行っている.
対処方略採用の柔軟性とバーンアウトに関する行動科学的研究

ストレス状況では,ストレスを低減するための試みとして対処を行う。対処方略には,ストレス状況に対して具体的な対応を試みる問題焦点型対処と,高まった情動の低減を試みる情動焦点型対処とがある。対処方略の有効性は,ストレス状況の制御可能性に依存しており,制御可能性の高い状況では問題焦点型対処が有効であり,制御不可能状況では情動焦点型対処が有効であるといわれている。このことから,状況に応じて採用する対処方略を柔軟に変えることが,ストレス低減には重要だと考えられる。本研究は,対処方略採用の柔軟性と固執がストレス反応に及ぼす影響について検討したものである。研究は,(1)対処の柔軟性とストレスとの関連,(2)制御欲求と対処の固執およびストレスとの関連,(3)対処の固執を誘発する社会的要因の検討,の3部から構成されている。得られた結果をまとめると以下の通りである。(1)対処方略採用の柔軟性は,ストレス低減に有効で,不適切な対処方略の採用がストレスを高めていることがわかった。(2)ストレス状況の制御可能性が低下しても,制御欲求が高いと問題焦点型対処の採用に固執し,それが高いストレスにつながっていた。(3)対処の柔軟な採用を阻害する社会的要因として,他者からの期待と責任性の検討を行った。他者からの期待はストレスの増加と仕事満足の低下と関連していた。責任の高い状況では精神的な負荷が高くなること,特にタイプA者は高い自律神経活性を示すことがわかった。以上の結果より,対処の柔軟な採用が阻害されると高いストレスを生じることになる。ストレス状況では,我々はストレスを低減するために対処をしようと試みる.これまで接近型の方略や問題焦点型対処がストレス低減に有効であるといわれてきたが,その有効性は状況の制御可能性により異なることが明らかにされてきている.状況により対処方略の採用を柔軟に変更することが大切だといえる.本研究は,対処方略採用の柔軟性がストレス反応に及ぼす影響について検討する.平成11年度は,対処方略採用の柔軟性を阻害する固執性についての検討を行った.固執の個人要因として,コントロール欲求を取り上げる.コントロール欲求はストレス状況をコントロールしようとする傾向であり,ストレス状況の制御可能性が低くなっても,状況のコントロールに固執し,柔軟な対処方略の採用を阻害すると考えられる.本研究では,検討1でコントロール欲求日本語版の標準化を行い,検討2で制御可能性の低下に伴う対処行動の選択についての検討を行った.検討1では,コントロール欲求を測定する尺度の日本語版の標準化を行った.タイプA尺度,多次元完全主義尺度,Locus of Control尺度を平行検査として用い,1ケ月の間隔をおいて再調査を行った.その結果,平行検査による規準関連妥当性と再テスト法による信頼性が十分高いことが示され,日本語版として使用できることが確認できた.検討2では,コントロール欲求尺度を用いて,高コントロール欲求者と低コントロール欲求者が,ストレス事態の制御可能性が低下する状況において示すストレス反応と対処方略の採用について検討した.高コントロール欲求者は,接近的問題焦点型対処を採用する程度が高く,制御可能性が低下しても採用の程度が変わらず,事態に対するコントロール欲求が柔軟な方略選択を阻害していることがわかった.ストレス反応も高コントロール欲求者で高く,対処方略の固執が高ストレスを引き起こしていることが示された.ストレス状況では,ストレスを低減するための試みとして対処方略を採用する。対処方略は,問題焦点型対処と情動焦点型対処に分けて,検討されてきた。問題焦点型対処は,ストレス状況からの情報を集め,具体的な対応を試みる方略で,適応的な方略であると考えられてきた。一方,情動焦点型対処は,ストレス刺激により高まった情動を低減させる試みであり,その効果は短期的で,不適応な方略であると報告されてきた。

しかし,対処の有効性は状況の制御可能性に依存しており,状況に応じて柔軟に対処方略を採用することが重要であるといわれている。本研究では,対処方略の柔軟な採用がストレスに及ぼす効果を検討した。平成12年度は,検討1として,対処方略の柔軟性がストレスに及ぼす影響を検討した。対処の柔軟性を測定する尺度として,制御可能性の異なる場面を設定して対処方略の採用を答えさせるという柔軟性尺度を作成した。この尺度に,ストレッサーの認知とストレス反応を加えた調査票を作成し,看護職従事者に対して調査を行った。看護職従事者のストレス反応に対して大きな影響を与えているのは,ストレッサーの認知であり,対処方略の影響はわずかであった。従来の対処分類と柔軟性による指標化の比較を行ったが,両者に大きな差は認められなかった。看護職は対処が具体的な成果に結びつきにくいために,対処のストレス低減効果が認められにくかったものと思われる。検討2として,対処の柔軟性を阻害する社会的要因の探索的検討を行うため,他者からの期待がストレス反応に及ぼす影響についての調査を,看護職従事者を対象として実施した。患者から期待されてもストレスに結びつくことはなかったが,同僚から事務や管理業務に対して期待されることはストレスと結びつきやすいことが示された。今後は,柔軟な対処採用を拒む社会的要因についての検討を行う必要がある。
シリコンプロセスとの融合による多機能分子メモリの開発

本研究では、機能性有機分子を量子ドットに用いた多機能単一電子メモリを開発することを目的としている。有機分子へ注入する単一電子トンネル電流を分子軌道によって制御することにより従来の無機材料量子ドットでは実現できない新しい機能を発現できる。初めに有機分子をゲート絶縁膜中に集積化する技術を確立し、分子へ注入するトンネル電流を分子軌道によって制御できることを明らかにした。上記の知見を基に異種分子によるトンネル電流の多値制御および光異性化分子による可逆的なトンネル電流の光制御に成功し、従来の無機材料では実現できない新規機能を発現できることを見出した。本研究の目的は、機能性分子を量子ドットに用いた多機能単一電子メモリの開発である。単一電子メモリは、SiやGeの量子ドットをフラッシュメモリの浮遊ゲートに用いることによりクーロンプロッケード効果を発現し、ドットへ注入する電荷を単一電子レベルで制御できる。そのため、高集積、超低消費電力、多値動作を兼ね備えた次世代メモリとして期待されている。しかしながら、20年以上前に提案されているにも関わらず未だ実現されていない。その最大の問題は量子ドットのサイズを均一に制御することが困難な点にある。本申請においては、機能性分子を量子ドットとして用いることにより、上記の問題を解決すると伴に無機材料では実現できない新規機能を発現させることを目指す。平成23年度においては、「光異性化分子を量子ドットに用いた光制御型単一電子メモリ」を実現するために、単一電子メモリの基本構造である金属-絶縁体-半導体構造中において単一電子トンネル電流の光制御を試みた。まず初めに、分子ドットを真空蒸着法により形成するためにジアリールエテン分子の構造最適化を行った。その結果、10^<13>個/cm^2程度の高密度な分子ドットを形成することが可能になった。さらに原子層成膜法により形成した酸化アルミニウムをゲート絶縁膜に用いることにより分子を壊すことなく絶縁膜中に集積化することに成功した。上記に示すデバイス形成技術の確立により、紫外および可視光照射によって誘起されるジアリールエテン分子の光異性化反応を利用して単一電子トンネル電流の光制御に成功した。本結果は、光によって単一電子メモリの閾値電圧を制御できることを示しており「光異性化分子を量子ドットに用いた光制御型単一電子メモリ」の実現に近づく重要な成果である。本研究では、分子機能をSiデバイスに集積した多機能単一電子メモリを開発し、More than Mooreに向けたプロトタイプデバイスとすることを目的としている。分子を量子ドットとして用いる利点は、1)ナノメートルサイズの均一な粒子であるため、無機材料を用いた場合に問題となるサイズの不均一性が無い。2)置換基の付加によりHOMO, LUMO準位を自在に制御できるため、異種分子を組み合わせた多値化が実現できる。3)分子の持つ光応答性を用いて電場だけでなく、光によって制御する単一電子メモリが実現できる。本年度においては前年度までに得られている「分子を流れる単一電子トンネル電流を分子軌道によって制御できる」という知見をもとに異種分子による単一電子トンネル電流の多値制御とジアリールエテン光異性化分子を用いた光制御を検討した。異種分子にはフッ素化フタロシアニンおよびフタロシアニン分子を用いた。上記分子は最外殻の水素原子をフッ素原子に置き換えるだけで1 eV程度HOMO, LUMO準位を大きく変調できる。シリコントランジスタの基本構造である金属-絶縁体-半導体構造中で測定した電流-電圧特性において各分子のHOMO, LUMO準位に起因するステアケースを観測することに成功し、トンネル電流の多値制御に成功した。さらに、ジアリールエテン分子の光異性化反応がゲート絶縁膜中に内包した状態でも誘起できることをフーリエ変換赤外分光法により確認し、本デバイス中においてもジアリールエテン分子を流れるトンネル電流を光により可逆的に制御することに成功した。上記に示すように当初申請書で記載した最終目標である「異種分子による多値制御」および「光異性化分子を用いた光制御」を実現できた点で意義深い。単一電子メモリは、SiやGeの量子ドットをフラッシュメモリの浮遊ゲートに用いることによりクーロンブロッケード効果を発現し、ドットへ注入する電荷を単一電子レベルで制御できる。平成24年度においては、単一電子メモリの基本構造である金属-絶縁体-半導体構造中において単一電子トンネル電流の光制御を試みた。ここで、分子ドットとしてジアリールエテン分子を用いた。

ジアリールエテンの光異性化を利用して紫外および可視光によって単一電子トンネル電流の閾値を光で制御することに成功した。しかしながら、ジアリールエテン分子の昇華温度が非常に低いためトンネル絶縁膜形成時に再蒸発してしまうことが分かり、再現性の低い要因であることも明らかになった。また、異種分子の多値動作に向けてフタロシアニン分子とフッ素化フタロシアニン分子それぞれ単体において分子軌道を介した単一電子トンネル電流を観測することに成功した。今年度の重要課題として記載していた光異性化分子を量子ドットに用いた単一電子トンネル電流の光制御を実現することができた。この結果は、分子の軌道準位によって単一電子メモリの閾値電圧を制御できることを示しており、無機材料では実現できない分子ならではの新しい機能創出に繋がる成果である。25年度が最終年度であるため、記入しない。本申請の課題である異種分子をドットに用いた多値メモリおよび光異性化分子を用いた光制御メモリの実現に向けて幾つかの重要な成果が得られた。まず異種分子を用いた多値メモリ動作へ向けてフタロシアニンおよびフッ素化フタロシアニン分子それぞれ単体において分子軌道を介した単一電子トンネル電流を観測した。異なる閾値で単一電子トンネル電流が観測されることから上記の2つの分子を共蒸着することで多値化が実現できると期待できる。さらに光制御メモリの実現に向けて光異性化反応によって単一電子トンネル電流の閾値を制御できることを明らかにした。今年度の成果から分子軌道準位によって単一電子トンネル電流を制御できることが明らかになった。その知見をもとに本申請のもう一つの大きな遂行課題である異種分子をドットに用いた多値動作を示す。現在、フタロシアニンとそのフッ素化分子を共蒸着できるシステムを確立した。また、予備実験として、それぞれの分子単独で金属-絶縁体-半導体構造中において単一電子トンネル電流を観測することに成功している。異種分子を用いた多値メモリ動作へ向けてフタロシアニン分子およびフッ素化フタロシアニン分子を共蒸着し、異なった電圧でそれぞれの分子へ単一電子トンネリングを誘起させることに取り組む。合わせて、光制御メモリの実現に向けて再現性を上げるためにジアリールエテン分子の再蒸発を抑制することに取り組む。シランカップリング反応によりジアリールエテン分子自己組織化膜をトンネル絶縁膜上に形成できれば分子と絶縁膜との間に共有結合を形成できるので再蒸発が抑制できる。上記目的を達成するための分子合成にはすでに成功している。