hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
内皮リパーゼ（EL）欠損に起因する高HDL血症の発見とELの生理機能の解明

我々は著明な高HDL血症を示し、頸動脈肥厚を有する内皮リパーゼ(EL)の活性・蛋白量が極端に低値を示し、またHDL粒子径の増大とHDL粒子がTG richであることも見出した。しかし、EL遺伝子のエクソン及びエクソン・イントロン境界領域に有意な変異を見出すには至っていない。EL濃度は保存条件によるポリマー化など、様々な因子により影響されることが明らかとなった。本症例ではEL値は低い傾向を示すものの、測定系が安定せず、現在はEL遺伝子の上流の遺伝子変異ないし、EL濃度に影響する蛋白の異常による高HDL血症と考えている。55歳男性症例で血中HDL-C濃度が140mg/dl程度に著増しており、当初頸動脈エコーで内膜中膜複合体肥厚とプラークを認めた症例である。血中Endothelial Lipase (EL)濃度は32.3pg/ml、EL活性は1.8FL/min/mlと著しく低下しており、EL欠損症が強く疑われた。健常者7例、CETP欠損症7例、EL欠損症疑い本症例1例でHPLCを施行して、それぞれの分画での詳細な解析を行った。EL欠損症疑いのHDL分画におけるコレステロール、Phospholipid (PL)は、CETP欠損症例と同様に、健常人と比べて明らかに増加しており、また粒子サイズが大きな方向にずれていた。また、VLDL-TG分画は健常人やCETP欠損患者の同分画と比較して明らかな低値を示しており、このことはEL欠損のみでは説明しにくい結果であり、何らかのTG代謝異常も伴う可能性があり、遺伝子検索時にTG代謝に関与する遺伝子群も検討することにした。次に高HDL血症での更なるEL欠損症の同定をするためにEL測定ELISAの感度を上げれるかの検討を行った過程で、同一検体でEL mass濃度の再現性が十分に得られないことが判明して、基礎的検討を再度行った。食後は低下すること、抗凝固剤を入れる血漿では血清と比較して有意にEL濃度が上昇する事が分かった他、採血後翌朝まで4度保存した場合や8時間室温放置した場合も有意にEL濃度は低下することが分かった。我々は著明な高HDL血症を示し、頸動脈エコーで内膜中膜複合体肥厚やプラークを認め、内皮リパーゼ(EL)の活性・蛋白量が極端に低値を示す症例を見出した。また、HPLCによる解析でHDL粒子径の増大とHDL粒子がTG richであることも見出し、本症例の高HDL血症がCETP欠損症とは明らかに異なり、EL活性の低下に起因することが確認できた。しかしながら、本症例の全ゲノム遺伝子解析を行ったところ、EL遺伝子のエクソン及びエクソン・イントロン境界領域に有意な変異を見出すには至っていない。そこで、以前は別の研究機関で測定したEL massを本院で再度測定したところ、EL massはほぼ正常範囲内にあり、その原因は不明であるものの、EL活性についても再検を行った。EL活性は血清とEDTA血漿、採血後の保存条件によるポリマー化の可能性など、様々な因子により影響されることが明らかとなり、本症例ではEL活性値は低い傾向を示すものの、活性が安定せず、現在はEL遺伝子の上流の遺伝子変異ないし、EL活性に影響する蛋白の異常による高HDL血症と考えている。現在、EL mass濃度測定系の再構築を行っている段階であり、EL欠損症疑い症例の遺伝子変異の同定など行われておらず、やや達成度としては遅れているのが現状である。動脈硬化、脂質代謝、循環器内科EL濃度測定のための系を確立した後、高HDL血症例のEL低下・欠損症例の同定、家系調査を行い、動脈硬化との関連を解析する。またEL遺伝子変異の同定とともにHDL代謝関連遺伝子についての解析も網羅的に行う。この結果を踏まえてHDL機能や蛋白、脂質の詳細な解析を行う予定である。
動脈硬化モデルマウスの病変形成にあたえるうつ状態の影響

心血管病の発症機転に種々の危険因子の関与が指摘されるが、個々の危険因子の動脈硬化の発症、進展への作用機序は明らかではない。うつ状態や社会心理学的なストレスが循環器疾患の発症リスクを増す可能性については、いくつかの疫学的報告がなされているが、その細胞生物学的機序は明らかではなく、予防や治療法開発につながっていない。本研究課題では、ApoE knockout mouseの高脂肪食負荷による動脈硬化モデルを用い、実験心理学的な手法を用いてうつ状態やストレスの病変形成に対する影響やそのメカニズムについて検討した。比較的高齢の遺伝性易動脈硬化性マウスを用いて、肥満、糖尿病状態を誘導しうるHFD32を投与し生活習慣病性リスクの亢進状態を模倣したモデルを構築し、強制水泳試験によるストレスを加えた群と対照群の体液性因子の変化や組織学的な病変形成を検討したところ、ストレス負荷により、血中コルチゾール値の増加や脾細胞のサイトカイン応答の変化が生じている可能性が示唆された。一方、組織学的な動脈硬化病変の変化を見出すには至らなかった。ストレスは、体液性因子の変動を介して動脈硬化病変の発症、進展に関する可能性はあるが、実際の病変形成過程において更に多因子が複合的に関与している可能性が予想される。動脈硬化モテルマウスApoE knockout mouseと対照C57BL6 mouseの繁殖、維持を行い、予備実験として、C57BL6マウスを用いて改良型水迷路学習試験を施行、行動学的うつ状態を作製、血中コルチゾール値の上昇を確認した。うつ状態のマウス脾細胞を分離、脾細胞懸濁液(2.5x10E6 cells/ml)を調整、ConA刺激下に24時間培養、CD3, CD4, CD8, CD45, NK1.1, Gr1, CD11b, CD11c抗体を用いたflowcytometryによるTh1/Th2分画計測、ELISA法で培養上清中のINFg, IL-12, IL-4濃度の測定を行った。現在まで対照C57BL6マウスのうつ誘導のみでは有意な獲得免疫反応の変化は認めていない。本実験は、うつ誘導の有無、BL6かApoE knockout mouseか、1%コレステロール食負荷の有無により合計8群(各群12匹)の実験系を設定、上記のような免疫学的検討と大動脈組織の形態学的検索を実施中である。in vitroでの検討では、C57BL6マウスの大動脈よりコラゲナーゼ法により平滑筋アクチンを発現する細胞を分離、炎症型形質誘発物質LPAおよび代表的抑制型サイトカインIL-4の細胞形質、細胞内酸化ストレス、炎症マーカーICAM-1, MCP-1発現への影響を検討した。研究成果としては、従来より継続してきた増殖因子シグナリング、炎症性サイトカイン(IL-18)の各種細胞形質への影響や病態への関与を指摘した英文論文2報と、上記のin vitroの実験結果の一部を学会発表した。本研究は、うつ、ストレス環境下の個体の免疫応答の変化が、動脈硬化性リスクとして作用しうるかどうかを実験病理学的に検証するものであり、生活習慣に関連した心血管病の病態解明、予防、治療法の確立に寄与したいと考える。本研究の目的は動脈硬化症の発症、進展について生活習慣リスクと病変形成時の炎症性機序との関連を明らかにする事である。疫学的には心理社会的ストレスが動脈硬化性疾患のリスクを増加させるが、細胞生物学的機序は不明であり、体液性調整失調による炎症機転を介して動脈硬化性変化に関与するかどうか動物モデルにおいて検討する。本年度は遺伝的動脈硬化モデルマウスApoE Knockout mouseを用い、水迷路試験にて心理学的うつ状態を誘発、体液性因子、リンパ球応答に関する免疫学的検討と動脈硬化性変化の組織学的検討を行った。高脂肪食投与下の心理学的負荷試験で血中脂質濃度に変動とは独立してストレスホルモンであるコルチゾール値の変化、またConA刺激下脾リンパ球培養上清のELISA解析で、Th1サイトカイン(INFg)、Th2サイトカイン(IL13)の双方の変動を認めた。FACS解析ではCD4,CD8,NK等の膜表面マーカー発現様式に著変は認めていないが、測定backgroundを低減させ再検予定である。

形態学的検討では高脂肪食投与4週間後のApoE Knockout mouseでは顕著な動脈硬化性変化を示し行動心理学的ストレス負荷の影響がマスクされる可能性が判明し、より早期の病変形成を解析中である。in vitroの解析では培養平滑筋細胞で動脈硬化進展と関連性の深いpro-inflammatory cytokine、IL18が、血小板由来増殖因子共存下で組織コラゲナーゼ発現を誘導する事を見出し、上記動物モデルの病変形成と血管壁局所の病変形成とを関連づける分子として注目している。以上、動脈硬化モデル動物では心理学的負荷により、ストレスホルモン分泌様式の変化とリンパ球応答に変化をきたす可能性があり、引き続き実験結果の再現性確認、精度向上を計り、動脈硬化性変化との関連を検討したい。行動心理学的うつモデルの作製については、20週齢メスApoE KO mouse 24匹をうつ状態誘導(1週間)および高脂肪食HFD32(4週間)投与の有無により4群とし25週齢の時点で血清採取、組織検索を施行した。体重は高脂肪食負荷のみならずうつ状態誘導群で増加する傾向にあった。血清コルチゾール値の増加は普通食のうつ状態誘導群で非うつ状態誘導群よりも高値を示したが、高脂肪食群では差異は認めなかった。脾細胞のCD4/CD8比の変化はなく、引き続きConA刺激後、培養液中のサイトカインをELISA法で検討したところ、高脂肪食投与の有無にかかわらずINF gammaの増加を認め、IL-13値には変化を認めず、うつ状態誘導群ではリンパ球の反応性がTh1側にシフトしている可能性が示唆された。しかしながら、大動脈を採取しOil-red O染色陽性範囲の評価、また大動脈入口部の凍結連続切片を作製し組織所見をコンピューター画像解析したが4群間で有意差は得られなかった。今回の実験においては、比較的高齢の遺伝性易動脈硬化性マウスに肥満、糖尿病状態を誘導しうるHFD32を投与、行動心理学的うつ誘導を加えた点では現代人における動脈硬化リスクの集積した状態をモデル化しており、うつ状態誘導によりコルチゾールや一部のサイトカイン応答の変化が生じている可能性が示唆されたが、現在までの検索では実際の動脈硬化病変の変化を見出すには至らず、イベントの発症や死亡率の上昇等には更に多因子の関与が予想される。本年度は研究計画の最終年度であり、これまでに施行した動物実験を中心にデータを整理し総括報告としたい。
砂漠化対策に有効な無潅水緑化システム開発への地盤工学的アプローチ

本研究は,砂漠地の緑化に有効で環境に付加を与えない無灌水地盤内水分制御技術とそのシステムの開発を地盤工学的観点からめざしたものである。本年度の成果をとりまとめると以下のようになる。1.吸水能を有するサクションドレーン材の素材開発のための基礎実験昨年の実験により,事前に選出した素材を用いて吸水性能試験を実施した。パック系の自然素材と高分子繊維系の素材を使った吸水実験から、粒子径、粒子形状および素材の性質等に着目した吸水能に関する基礎データを得た。2.吸水素材と砂漠地を模擬した地盤との水分保持性能の相互作用の予測手法の確立パック系の自然素材をサクションドレーン材として、砂漠地を模擬した地盤との地盤内水分の循環を予測するための浸透解析を実施し、模型実験の結果との比較を行った。実験結果を十分な精度で評価するためには、水分保持特性と境界条件の適切な評価が不可欠であることを確認した。3.コーン貫入試験を利用した土中の水分・サクション計測装置の製作サクションドレーン材による地下水の吸い上げ効果を確認するために,地盤内の水分特性の経時変化を求めるための簡易計測装置として,土壌水分コーン貫入試験機(モイスチャーコーンと呼ぶ)を試作した。プローブ部には、土水分計が深さ方向に複数内蔵されており、それぞれで計測される水分量をもとに、土壌水分特性曲線の経時変化を求めるにとができる。モイスチャーコーンは、既往のコーン貫入試験機と同様、約1mのロッドを継ぎ足すことによって延長できる仕組みであり、任意かつ複数の深度での同時計測が可能となる。4.調査・実験結果を踏まえた新しい展開にむけての課題のとりまとめ本萌芽研究を踏まえ、今後の乾燥地における緑化への展開を図るために、総合的な見地から,提案技術の問題点や課題を抽出するとともに,本研究の成果を論文としてまとめ,国際共同研究へと展開することを確認した。本研究は、砂漠地の緑化に有効で環境に付加を与えない無灌水地盤内水分制御技術とそのシステムの開発を地盤工学的観点からめざしたものである。本年度は、以下のことを具体的に実施した。1.現状および課題の整理砂漠化地域で具体的に行われている砂漠化対策の事例を国レベル、学会・協会レベルおよびNPOなどの市民団体のレベルなどに分けて収集し、その特色を整理するとともに、それらの対策の効果についてとりまとめ、砂漠化対策の現状と課題をまとめた。特に、本研究で対象とする「砂漠地緑化技術」に関する事例は注意深く収集した。2.砂漠化対策用浸透・吸水実験装置と表層侵食実験土槽の製作軸対称条件を想定した無灌水浸透・吸水検証実験装置と表層侵食実験土槽を試作した。装置の特色は、吸水能を有するドレーン材を砂中に設置できる機能を有していること、装置底面に帯水層を設定でき、水位を変動できる仕組みとなっていること、また、装置側壁には、サクション値と水分量の変動を測定するために、小型テンションメータ、水分センサー、塩分濃度計測センサーが高さ方向に設置できる構造となっていることがあげられる。また、実験中の水の流れが観察できるよう、壁側面はアクリル材で製作した。表層侵食土槽では傾斜が与えられるように工夫した。3.粒度に着目した乾燥状態にある砂質土の水分保持特性実験と各種素材の吸水能試験の実施砂漠地を模擬した砂質土など粒度に着目したいくつかの砂を対象として、カラム型模型実験装置により、水分保持能を調べるとともに、吸水性ドレーン材としての各種素材の吸水能を系統立てた実験を通して検証した。なお、砂地盤は、現地(中国、銀川周辺の半砂漠地帯)の平均的な砂試料と粒度等を模擬した試料を準備し、使用した。また、実験中は、サクション値、水分量を経時的に測定した。

4.調査・実験結果を踏まえた新しい展開にむけての課題のとりまとめ本萌芽研究を踏まえ、今後の乾燥地における緑化への展開を図るために、総合的な見地から,提案技術の問題点や課題を抽出するとともに,本研究の成果を論文としてまとめ,国際共同研究へと展開することを確認した。
ヒキガエルの生殖の総合的研究

形態学的知見:生殖腺原基髄質の形成様式を明確にした。また、ビダー氏器官では髄質ができないために、卵が発達することを示した。内分泌学的知見:プロラクチンおよびゴナドトロピンを精製しRIA系を確立した。幼生では変態最盛期に血中プロラクチン量が増加する。成体では繁殖期のそれも水の中に入った直後に血中量が急上昇する。このことから、ヒキガエルでは、プロラクチンが水への移動を引き起こしている要因ではないことが明確になった。これに対し、血中甲状腺ホルモン量は池に移動するしばらく前から高まるという結果が得られた。ゴナドトロピンの血中量は生殖腺の活動とよく対応のとれた年周変動を示した。行動生態:日本国内各地におけるヒキガエルの繁殖行動を比較し、冬眠が繁殖活動のために必要なものではないことを明らかにした。繁殖活動開始の要因は関東地方では湿度よりはむしろ温度であると考えられる。ヒキガエルは夏の活動期の行動域で冬眠し繁殖池まで移動するが、その後の休止期には池の近くの地中で'春眠'している。神経行動学:生殖行動の引金中枢と考えられている視索前核前部(APON)のニューロンのなかに、LHRH,TRH,あるいはバソトシンに反応して興奮するものがあった。一方、延髄にある喉頭筋運動ニューロンは解放コール時の筋電図に同期した活動を示すことが明らかになった。発生生理化学:輪卵管直部の分泌顆粒に含まれるカルシウム依存性のトリプシン型プロテアーゼを精製した。精子からもカルシウム依存性に卵膜を加水分解するプロテアーゼが得られた。本研究の行動に関する部分の成果を踏まえ、下等脊椎動物の行動に関する研究グループが組織された。総合研究Aとして62年度以降の補助金を申請中である。
金属錯体を経由する合成反応の理論計算に基づいた設計

有機合成化合物において重要であるシクロプロパン環形成の反応機構を解明することは大変興味が持たれる。我々は、1-セレノ-2-シリルエテン(1)と電子求引性オレフィンのルイス酸存在下における反応でケイ素の1,2-転位を伴った新規な[2+1]環化付加反応について研究を行なってきた。シクロプロパン化とシクロブタン化の選択性を解明するために、素過程の解析が必要であり、ルイス酸金属を含む反応中間体の理論計算による構造最適化および反応経路の探索を行った。構造最適化はSCRF溶媒効果を含んだB3LYP法で行なった。6-31G^*と3-21G^*からなる混合型基底関数を用いた。塩化スズ存在下の1とビニルケトンとの反応のモデルとして1-メチルセレノ-2-シリルエテン1aとアクロレインの計算を行なった。付加段階は、有効な軌道相互作用する椅子型遷移状態を通ることが明らかになった。生成した双性イオンからC-C結合などの単結合の回転が起こる。次に、スズが6配位になるようにSeと相互作用をする環状双生イオンから、ケイ素1,2-転位とシクロプロパン閉環が協奏的に起こることが判明した。その活性化エネルギーは+1.9kcal/molで有利な反応である。シクロブタン化の経路はシクロプロパン化に比べ、活性化エネルギーが高かった。一方、1とメチレンマロン酸エステルとの反応では、ルイス酸としてZnBr_2やZnI_2が適している。1aとCH_2=C(CHO)_2とのZnBr_2存在下の反応をモデルとし計算した。シクロプロパン化に先立つ双生イオンでは、Se-Znの配位が見られ、亜鉛は4配位の正四面体型をとっている。この中間体からケイ素転位と同時に閉環が起こる。活性化エネルギーはSnCl_4触媒の反応と同様に、シクロブタン閉環より低い。以上、セレンとルイスの酸金属の引力がシクロプロパン環形成の引き金となる新規な有機化学の反応機構を見い出した。
酸化ホウ素で覆われた融液からのゲルマニウム結晶成長における酸素の輸送機構の解明

無転位(高品質)かつ高酸素濃度(高強度)を実現できる酸化ホウ素(B_2O_3)で覆われたゲルマニウム(Ge)融液からのGe単結晶成長における、酸素の輸送(溶解、蒸発、偏析)現象を解明するとともに、(5)酸素含有Ge結晶の強度評価と転位運動についても解明することを目的とする。B_2O_3で全面を覆った融液から直径1インチGe結晶育成を行い、最大酸素濃度6x1017cm-3の高酸素濃度Ge単結晶を得た。このとき、融液表面を覆っているB_2O_3がGeO_2を分解するものの、結晶中への混入には関与しないことを実証した。結晶育成中の反応による酸素の溶解、蒸発、偏析などの輸送メカニズムを解明できた。本研究では、引き上げ(CZ)法ゲルマニウム(Ge)結晶成長において、無転位成長を実現できる酸化ホウ素(B_2O_3)で覆われたGe融液からのGe単結晶育成について、酸素の輸送((1)B_2O_3からの溶解、(2)石英(SiO_2)るつぼからの溶解、(3)融液表面からの蒸発、(4)結晶中への偏析)現象を解明するとともに、(5)酸素含有Ge結晶の強度評価と転位運動についても解明することを目的とする。平成22年度は以下の知見を得た。(1)本研究費で小型結晶引き上げ装置を選定、購入し、直径1インチのGe単結晶を育成するための炉内を設計、整備し、環境を整えた。(2)B_2O_3でGe融液の全面を覆い、かつ酸化ゲルマニウム(GeO_2)粉末を意図的に融液に加えることによって、結晶中の転位密度を10^3cm^<-2>以下に抑えたままGe結晶中の格子間酸素濃度を6×10^<17>cm^<-3>程度まで高めることができることを明らかにした。(3)(2)の結晶成長系において、酸素は石英るつぼやB_2O_3そのものの分解によって生じるのではなく、GeO_2がB_2O_3存在下で分解されて生じ、融液表面がB_2O_3で完全に覆われていない場合には、過剰酸素は融液表面からGeOとなって蒸発することを見い出した。(4)(2)の結晶成長系での酸素の偏析係数は11.4であることを明らかにした。ただし、この値は結晶成長中の酸素の分解、蒸発現象も含んでおり、見かけ上の値であって、真の偏析係数決定には分解、蒸発現象を排除して検討する必要があるという課題を見い出した。平成23年度は以下の知見を得た。(1)B_2O_3でGe融液の全面を覆い、かつ酸化ゲルマニウム(GeO_2)粉末を意図的に融液に加えることによって、結晶中の転位密度を5×10^2cm^<-2>程度に抑えたままGe結晶中の格子間酸素濃度を6×10^<17>cm^<-3>程度まで高めることができた。(2)(1)の結晶成長系において、Ge結晶中に混入する酸素は石英(SiO_2)るつぼやB_2O_3そのものの分解によって生じるのではなく、GeO_2がB_2O_3存在下で分解されて生じる反応式を提案した。融液表面がB_2O_3で完全に覆われていない場合には、過剰酸素は融液表面からGeOとなって蒸発し、結晶中の酸素濃度は著しく低くなる。(3)結晶育成後のGe結晶中の酸素原子のうちの10%が酸素ドナーを形成しており、このドナーは550°Cでの熱処理で解消され、一方で350°Cの熱処理によって形成が促進された。この酸素ドナーはダブルドナーであり、酸素原子1617個によって形成、安定化することが示唆された。本研究では、引き上げ(CZ)法ゲルマニウム(Ge)結晶成長において、無転位成長を実現できる酸化ホウ素(B2O3)で覆われたGe融液からのGe単結晶育成について、酸素の輸送(1B2O3からの溶解、2石英(SiO2)るつぼからの溶解、3融液表面からの蒸発、4結晶中への偏析)現象を解明するとともに、5酸素含有Ge結晶の強度評価と転位運動、酸素ドナー挙動についても解明することを目的とする。

平成24年度は以下の知見を得た。(1) B2O3と石英るつぼを用いたGe融液中の反応解析を行ったところ、結晶育成温度よりも200°C高い1200°CにおいてもるつぼからのSiの溶出がないことを明らかにした。さらに、Ge融液中にSiを意図的に添加すると、B2O3が分解されBが結晶中に混入しp型になることも確認した。これらの知見から、この結晶育成における反応機構の全容が解明できた。(2)一昨年の研究でGe結晶育成中の酸素の見かけの偏析係数は1.21.5であったが、(1)の結晶育成中の反応(蒸発、溶解等)を考慮すると、酸素の真の偏析係数は1.42.2であると見積もられた。(3) Ge結晶中の酸素ドナーは325450°Cの熱処理によって、結晶中の格子間酸素がクラスタ化することにより形成されることを明らかにした。また、400°Cの熱処理によって形成が促進された。この酸素ドナーはダブルドナーであり、酸素原子1619個によって形成、安定化することがわかり、Si結晶中の酸素ドナーと類似の形成挙動を示した。直径1インチながら、低転位密度で高酸素濃度となるGe結晶育成に成功しており、結晶中の酸素のドナー化に関する当初予定していなかった現象の検討、解析を進めることができた。Ge結晶中への酸素の混入機構に関する反応解析が十分に進んでいないため、結晶育成とは別に基礎的な確認実験を行って検証したい。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は、結晶サイズを2インチに拡大し大形Ge単結晶育成と低転位密度化(高品質化)、高酸素濃度化(高強度化)に取り組む。そのための準備、設計を進めて期間内に23本の結晶を育成し、評価を行う。また、Ge結晶中への酸素の混入機構に関する反応解析を同時に進めて、その反応を経て適切な酸素濃度を制御したGe単結晶の育成条件を確立する。上記反応解析においては基礎的な検討が多く含まれることから、学生を1名充てて効率的に多くの実験を実施する予定である。
MHDダイナモ機構の研究-地球磁場の解明に向けて-

地磁気の生成や反転の力学機構を考察するための最も簡単なモデルのひとつである回転球殻内の熱対流によって駆動される磁場の生成及びその繊維機構の数値シミュレーションによる解析を行った。平成78年度の2年間の間に達成できた主な研究実績は以下の4つにまとめられる。1.MHDブシネスク流体の熱対流運動と磁場の時間発展を基礎方程式を正確に解いて、強い磁場の発生と双極子磁場の準周期的な時間変動をコンピュータの上で実現したのは世界でも初めてである。準周期的でなく間欠的な磁場反転を実現する数値シミュレーションを現在計画している。2.磁場生成のもとになる熱対流の3次元空間構造を、閉流線や淀み点解析によって明らかにした。渦度の等値面だけでは想像もできないほど複雑に絡み合った流線模様が現れた。この流線構造および速度勾配テンソルの固有値解析により、磁場と速度場の空間構造の相関関係を現在解析中である。3.上記の磁場の双極子成分の準周期的な反転を引き起こす流れと磁場の空間構造には規則的な時間変動があることを発見した。この力学機構についても現在解析中である。4.速度場を固定する磁場の運動論的シミュレーションを行い、速度場と磁場の空間構造の強い相関関係を明らかにした。回転する球殻内の熱対流運動による磁場の発達および維持機構を数値シミュレーションによって調べるのが本研究の目的である。熱対流運動や磁場の構造は、この力学系を特徴づける5つの無次元パラメター(レイリー数、テイラー数、レイノルズ数、プラントル数、磁気プラントル数、内外球の半径比)の値によって異なるが、本年度はこれらの値の特定の1組について場の構造を詳細に調べた。速度場は、球の回転軸に平行な軸を持ち回転の向きが逆向きである強い渦管が交互に5対軸を取り巻くように配置する典型的な熱対流構造を示した。外球面に沿って出来るエクマン層の中のいわゆるエクマンパンピングの作用によって、球とは逆向きに回転する渦管の内部は渦に沿って伸張流になっている。また、この渦管の内部には、渦管に沿う強い磁力線の存在が観測された。本研究では、これが磁力線の伸張強化によって発生したものであることを変形速度テンソルの第1固有関数の解析から明らかにした。結果の一部は、ダイナモ関係の研究会で発表しているが、本論文は現在作成中である。回転球殻内の熱対流によって駆動される磁場の生成及びその維持機構の数値シミュレーションによる解明に向けて昨年度から数値的及び理論的解析を続けて行っている。本年度、達成できた主な研究実績は以下の4つにまとめられる。〔1〕研究代表者が京都大学数理解析研究所から核融合科学研究所に転任し、数値シミュレーションを実行する計算機がミニコンピュータからスーパーコンピュータに変わったことに伴い、数値計算コードを書き換えた。メモリー節約型から計算速度重視型に変えることによって10倍以上の計算速度を得た。これまで、ひとつのランをするのに1年近く掛かっていたのが、数週間でできるようになった。〔2〕磁場生成のもとになる熱対流の3次元空間構造を、閉流線や淀み点解析によって明らかにした。渦度の等値面だけでは想像もできない複雑な流線模様が現れた。これをもとにして、磁場と速度場の空間構造の相関関係を現在解析しているところである。〔3〕ランダムな微小磁場を初期条件としたシミュレーションを行い、強磁場の生成を実現した。磁場の双極子成分の準周期的な反転を観測し、これを引き起こす流れと磁場の空間構造の規則的な時間変化を発見した。力学機構については現在解析中である。〔4〕速度場を固定する磁場の運動論的シミュレーションを行い,速度場と磁場の空間構造の強い相関関係を明らかにした。
非平坦カラビ‐ヤウ多様体内の特殊ラグランジュ部分多様体の研究

本研究課題ではCalabi-Yau多様体内の特殊Lagrange部分多様体に関する研究を行った.また,関連する話題としてLagrange部分多様体のFloerホモロジーとHamilton体積最小性に関する研究および極小部分多様体上の錐状特異点に関する研究を行った.階数1のコンパクト型対称空間の余接束にはStenzelが構成した余等質性1の完備なRicci平坦Kahler計量が入る.このStenzel計量の対称性に着目し,運動量写像を用いた手法によって,球面の余接束内に余等質性1の特殊Lagrange部分多様体を構成し,特異点の様子および無限遠での漸近挙動を観察した.Kahler多様体において対合的反正則等長変換の不動点集合として与えられる部分多様体を実形と呼ぶ.定義から実形は全測地的Lagrange部分多様体になる.コンパクト型Hermite対称空間の二つの実形の交叉は対蹠集合になることが田崎,田中-田崎により示されている.連結コンパクトLie群Gの随伴軌道にはG不変な複素構造が入り,複素旗多様体と呼ばれる.複素旗多様体に対してはある自然数k_0が定まり,k_0以上の任意の整数kに対して,複素旗多様体にはk対称空間の構造が入る.この構造を用いて,複素旗多様体に一般化された対蹠集合を定義することができる.入江博氏(東京電機大学)、田崎博之氏(筑波大学)との共同研究により,複素旗多様体の極大対蹠集合がWeyl群の軌道になることを示した.特に,すべての極大対蹠集合はGの作用によって互いに共役であることが分かる.さらに,複素ベクトル空間内の複素部分空間の列のなす複素旗多様体において,二つの実旗多様体の交叉を決定し,横断的に交わるならば交叉は極大対蹠集合になることを示した.球面の余接束上のStenzel計量の極限として,複素錐上にCalabi-Yau錐計量が得られる.複素錐は球面の余接束から零切断を除いた開部分多様体と同一視される.Yat-Ming Chan氏(香港大学)との共同研究により,球面内の部分多様体の余法束が複素錐のLagrange部分多様体になることを示した.さらに,この余法束が特殊Lagrange部分多様体になるための必要十分条件はもとの球面内の部分多様体がaustere部分多様体であることを示した.これはHarvey-LawsonおよびKarigiannis-Min-Ooによる余接束特殊Lagrange部分多様体の構成の類似になる.本研究課題ではCalabi-Yau多様体内の特殊Lagrange部分多様体に関する研究を行った.また、関連する話題として、Lagrange部分多様体のHamilton体積最小性に関する研究および極小部分多様体上の特異点に関する研究を行った.階数1のコンパクト型対称空間の余接束にはStenzelが構成した余等質性1の完備なRicci平坦Kahler計量が入る.橋本要氏(大阪市立大学)との共同研究で,このStenzel計量の対称性に着目し,運動量写像を用いた手法によって,n次元球面の余接束内にSO(p)×SO(n-p)の作用で不変な余等質性1のLagrange部分多様体を構成し,特異点の様子および無限遠での漸近挙動を観察した.Kahler多様体において対合的反正則等長変換の不動点集合として与えられる全測地的Lagrange部分多様体を実形と呼ぶ.複素旗多様体においてk対称空間の構造から定義される一般化された対蹠集合と実形の交叉の構造について調べた.さらに,実形の交叉の対蹠性を利用して,単調なコンパクト型Hermite対称空間において,互いに合同とは限らない2つの実形の組に対するFloerホモロジーを計算した.その応用として,複素二次超曲面内に実形として埋め込まれている球面はHamilton体積最小であることが分かった.これらの結果は入江博氏(東京電機大学),田崎博之氏(筑波大学)との共同研究で得られた.面積最小部分多様体上の特異点を調べるために,最も単純な特異点である錐状特異点の接モデルとなる接錐について研究を行った.R空間は対称空間の線形イソトロピー表現の軌道として球面に極小に埋め込まれ,その軌道上の錐はEuclid空間内の極小錐となる.大野晋司氏(首都大学東京)との共同研究で,面積非増加レトラクションを具体的に構成することにより,対称R空間とは限らない,いくつかの極小なR空間の上の錐の面積最小性を示した.本研究課題ではCalabi-Yau多様体内の特殊Lagrange部分多様体に関する研究を行った.また,関連する話題としてLagrange部分多様体のFloerホモロジーとHamilton体積最小性に関する研究および極小部分多様体上の錐状特異点に関する研究を行った.階数1のコンパクト型対称空間の余接束にはStenzelが構成した余等質性1の完備なRicci平坦Kahler計量が入る.このStenzel計量の対称性に着目し,運動量写像を用いた手法によって,球面の余接束内に余等質性1の特殊Lagrange部分多様体を構成し,特異点の様子および無限遠での漸近挙動を観察した.階数1のコンパクト型対称空間の余接束にはStenzelが構成した余等質性1の完備なRicci平坦Kahler計量が入る.このStenzel

計量の対称性に着目し,運動量写像を用いた手法によって,n次元球面の余接束内にSO(p)×SO(n-p)の作用で不変な余等質性1のLagrange部分多様体を構成した.これらのLagrange部分多様体がさらに特殊Lagrange部分多様体になるための条件は常微分方程式によって記述できる.この常微分方程式の解を解析することにより、特殊Lagrange部分多様体の特異点の様子および無限遠での漸近挙動を観察した.特にSO(p)×SO(n-p)がabelianである場合,すなわちp=q=2またはp=1,q=2のとき,球面の余接束に特殊Lagrange部分多様体によるfoliationが構成される.ただし,このとき特異点をもつleafが現れる.この結果は橋本要氏(大阪市立大学)との共同研究で得られた.Floerホモロジーはシンプレクティック多様体内の2つのLagrange部分多様体の組に対して定義される不変量である.入江博氏(東京電機大学),田崎博之氏(筑波大学)との共同研究で,単調なコンパクト型Hermite対称空間において,互いに合同とは限らない2つの実形の組に対するFloerホモロジーを計算した.これにより,既約なコンパクト型Hermite対称空間の実形の組に対して,Arnold-Givental不等式の一般化が得られた.その応用として,複素二次超曲面の実形のHamilton変形の下での体積の下からの評価を得た.特に,複素二次超曲面内に実形として埋め込まれている球面はHamilton体積最小であることが分かった.微分幾何学複素旗多様体の対蹠集合の構造を明らかにし,すべての極大対蹠集合は互いに共役であることが分かった.また,複素ベクトル空間内の複素部分空間の列のなす複素旗多様体において,二つの実旗多様体が横断的に交わるならば交叉は極大対蹠集合になることを示た.この結果は入江博氏(東京電機大学)、田崎博之氏(筑波大学)との共著論文としてまとめ,Advanced Studies in Pure Mathematicsに掲載が決定した.余等質性1の特殊Lagrange部分多様体について運動量写像とシンプレクティック商を用いる手法の整備を進めた.今後はこの手法を用いて球面の余接束内の余等質性1の特殊Lagrange部分多様体の分類を行う計画である.8月に香港大学を訪問し,Yat-Ming Chan氏と複素錐内の特殊Lagrange錐に関する共同研究を行った.共同研究の出発点として,余法束特殊Lagrange錐に関する成果が得られた.今後も議論を継続し,共同研究を進展させる計画である.余等質性1の特殊Lagrange部分多様体に関する研究は,球面の余接束の場合にSO(p)×SO(n-p)で不変なものを分類することができ論文として発表した.その他の階数2のコンパクト型対称空間の線形イソトロピー表現によって不変な余等質性1の特殊Lagrange部分多様体についても研究を進めており,既にいくつかの結果が得られている.実形の交叉に関する研究も,コンパクト型Hermite対称空間においては十分な結果が得られ,論文および各所の研究集会で発表することができた.複素旗多様体の二つの実旗多様体の交叉とLagrangian Floerホモロジーの研究を進める.古典型のコンパクトLie群の随伴軌道として与えられる複素旗多様体は複素ベクトル空間内のある種の複素部分空間の列としての複素多様体モデルをもつ.これを利用して,古典型の複素旗多様体の実形の交叉の構造を具体的に調べる.
上皮細胞極性制御因子とｈｉｐｐｏ経路を介した咽頭がん浸潤・転移機構の解析

細胞間接着装置タイト結合分子の一つであるJAM-Aは近年食道癌や乳癌で高発現していることが知られているが咽頭癌をはじめとする頭頸部癌での発現についてはわかっていないため、今回頭頸部扁平上皮癌患者の手術材料をもちいてJAM-Aの発現パターンについて検討した。凍結材料を用いたReal time PCR法、パラフィン切片を用いた免疫染色法により検討したところ、JAM-Aは頭頸部扁平上皮癌の原発巣、浸潤部、転移巣に高発現していた。がんの浸潤・転移が起きるためにはそれに適した微小環境の構築が必要であり,局所のEMT(epithelial-mesenchymal transition)が強く関与している。このEMTを引き起こす因子の一つであるシグナル伝達機構としてのHippoシグナルカスケード(Hippo signal pathway)を制御するためには、その上流の細胞極性調整制御因子を制御することが重要である。細胞極性には細胞接着装置のうちタイト結合が関与しており、更にタイト結合の機能異常が癌の浸潤転移に関与してと報告されているが、今回タイト結合分子のうちJAM-Aに着目して咽頭癌における発現の検討を行った。JAM-Aは近年食道癌や乳癌で高発現していることが知られているが、咽頭癌を含む頭頸部癌における発現はわかっていない。今回頭頸部扁平上皮癌患者の手術材料を用いてJAM-Aの発現パターンについて凍結材料を用いたPCR法・蛍光免疫染色及びパラフィン切片を用いた免疫染色法により検討した。JAM-Aは頭頸部扁平上皮癌の原発巣、浸潤部、転移巣に高発現していた。さらにEMT関連転写因子であるZEB-1の発現についても検討したが、同様に発現が認められた。がんの浸潤・転移が起きるために必要な微小環境を構築するにあたりEMT(epithelial-mesenchymal transition)が強く関与しているが、EMTを引き起こす因子として注目されているHippoシグナル経路を制御するためには、その上流の細胞極性調節因子を制御することが重要である。細胞極性には細胞接着装置のうちタイト結合が関与していることが知られている.タイト結合の機能異常が癌の浸潤転移に関与していることが報告されており,このことに関しての研究を進めている.今回,この細胞極性調節因子であるタイト結合分子のうち,JAM-Aに着目して咽頭がんにおける発現の検討を行った。JAM-Aは近年食道癌や乳がんで高発現していることが知られているが、咽頭癌を含む頭頸部癌ではにおける発現はわかっていない。今回6例の頭頸部扁平上皮癌患者の手術材料を用いてJAM-Aの発現パターンについて凍結材料を用いたPCR、蛍光免疫染色及びパラフィン切片を用いた免疫染色により検討した。RT-PCR・real time PCRの結果、JAM-AのmRNAの発現は、5例において対照である正常扁桃に比較し著しい発現亢進が認められた。蛍光免疫染色ではすべての癌細胞の細胞膜に陽性像が認められた。パラフィン切片を用いた免疫染色では全例の癌細胞に強陽性像がみられた。このようにタイト結合分子の発言変化が咽頭がんでも認められたため,この発現の変化が臨床的にどのように関与しているかを症例を増やして検討する予定である.今回の研究では咽頭癌の浸潤・転移および予後と関連する可能性があると考えられる細胞極性制御、Hippo経路、EMT関連因子の視点からの研究を目的としている.局所の微小環境の変化をとらえるためには,実際の咽頭がん症例における局所の変化について検討する必要がある.そのため,局所における細胞極性を制御する因子について組織学的な変化がないかを知ることが大前提である.これらの細胞極性を制御する因子のうち,今回はHippo経路の上流にある細胞極性調節因子であるJAM-A及び、EMT関連因子であるZEB-1に着目した.組織学的変化をとらえるだけでなく,分子生物学的手法についても準備を進めており,さらに実際の手術検体を用いての実験が進んでおり、おおむね順調に進展していると言える。咽頭癌患者の手術材料を用いてのJAM-Aの発現パターン及びEMT関連転写因子であるZEB-1の発現について更に症例を増やして検討する。またリンパ節転移を有する症例においては原発腫瘍だけでなく転移リンパ節に関しても同様の発現パターンについて検討する。更にはこれらの発現パターンを解析することで細胞極性因子とEMT関連因子の相互関係についても検討し、最終的には効率的に細胞増殖、転移・浸潤を抑制する因子の同定を目指す。さらに,分子生物学的な手法を用いて定量的な発言の変化をとらえることにより,さらに,症例との予後や放射線感受性について,また,近年注目されているHPVとの関連などについても並行して検討を進める予定である.

測定機器などの備品はすでにそろっているため,主に消耗品で抗体やRT-PCRの試薬、測定キットなどに充てる予定である.今年度は消耗品等の支出に関してはおおむね予定通りの支出が行われた.本年度に参加を予定していた国際学会での成果発表について,次年度に成果発表を行う予定としたため,国際学会旅費,および参加費等に充填させるため翌年度の研究費と合わせて使用することを計画しているため.
気液界面におけるアミン系塩基性溶液によるCO2吸収反応機構に関する分子論的研究

アミンは燃焼排ガス等からCO2を分離回収する技術に最も頻繁に利用されている化学種である。これは、アミンとCO2の適度な反応性が効率の良い「キャッチ&リリース」を可能とするからである。本研究では本反応の本質に迫るべくその反応場依存を検証した。反応場を表す指標として比誘電率を採用し、アミン溶液やイオン液体における当該反応を量子化学計算などで解析した。その結果、中性アミンとCO2から炭素ー窒素結合ができる反応では、エネルギーダイアグラムが比誘電率に顕著な影響を受けるのに対し、アミノアニオンとCO2から炭素ー窒素結合ができる場合は、エネルギーダイアグラムの比誘電率異存が小さいこと等がわかった。本研究課題は、バルク溶液と気液界面との反応場としての違いに着目し、CO2分離回収用材料として知られるアミン系塩基性溶液の反応を対象に、アミンの分子構造が溶媒和構造や界面挙動に及ぼす影響および因子を解明することを目的とする。初年度にあたる本年度は、アミンのプロトン化反応およびCO2とのN-C結合形成反応を、反応場に応じた量子化学計算手法を用いてモデル化した。塩基として、モノエタノールアミン、トリメチルアミン、グリシンアニオンなどのアミン種を選定し、これらに関する対象反応の実測値を用いて、モデルを検証した。また、反応場を表す指標として比誘電率に着目し、同軸プローブ法による誘電率測定を実施した。それらの結果、いくつかの計算モデルによって、アミン系塩基性溶液の反応について、反応場の特性に応じた解析が可能となった。例えば、比誘電率をパラメータとして連続誘電体近似を行うことで、各反応場におけるアミン種の塩基としての反応性を精度良く記述できることが示された。さらに、アミン種(ルイス塩)とCO2(ルイス酸)との反応に対する遷移状態を含めた反応解析においては、これまでの知見とは異なり、反応場の比誘電率が変わっても活性化エネルギーや反応エンタルピーへの影響が少ないようなアミン分子の構造が見出されている。また、(1)バルク溶液と気液界面に対する分配の傾向、(2)バルク溶液の比誘電率、(3)酸解離定数などに関して、アミン分子構造との相関を与えるデータについても、予定通りに蓄積している。本研究課題は、アミン等の塩基性分子種によって二酸化炭素が選択的に捕獲される反応を対象に、バルク溶液、気液界面などの反応場によって異なる機構に着目して解析研究を行っている。昨年度までに、反応場を表わす指標として比誘電率を採用し、同軸プローブ法による誘電率測定、連続誘電体モデルと密度汎関数法を組み合わせた反応エンタルピー解析等を実施し、反応場の誘電率に依存した反応性を精度良く記述できるモデルを見出している。本年度は、さらに極限的反応座標計算解析を進め、広い比誘電率範囲(178)において、反応系、遷移状態および生成系のエネルギーダイアグラムを、異なるタイプのアミン(1級、2級、1価アニオン、環状、鎖状)に対して作成し、新たな反応機構に関する知見を見出した。さらに、キネティクスやダイナミクスをより詳細に検討するために、分子動力学シミュレーション解析および絶対反応速度論に基づく反応シミュレーションによる理論検討にも着手した。実験においては、気液界面の特異的な反応性を検証すべく、アルカノールアミン水溶液について、エレクトロスプレー質量分析法とマイクロジェット発生の原理を応用した気液界面反応測定を実施した。その際、計画に沿って、プロトンやCO2以外の化学種(ラジカル種)との反応についても検討した。その結果、当初の予想とは異なり、ある種のアルカノールアミンは界面活性ではないということが判明した。今後、再検討した対象アミン種の実験を実施するとともに、界面活性/不活性を決める支配因子を解明すべく理論計算を進める予定である。理論計算および実験による計画からなる本研究課題は、実験において当初は予期していなかった結果を得たことで、対象試料等、計画の一部を変更した。この実験で得られた新たな知見に基づき再検討を行い、別手法の実験準備も進めている。また、理論計算においては、モデルを当初の予定よりもより広く拡張し、一定の成果を挙げている。したがって、総合的には概ね順調である。本研究課題は、アミン等、主にアミノ基を有する塩基性分子種に関して、混合ガス中の二酸化炭素との選択的反応を対象に、バルク溶液、気液界面、気相などの反応場によって、反応機構が異なる(あるいはあまり違いがない)ことに着目した解析研究である。昨年度までに、反応場を表わす指標として、比誘電率を採用し、同軸プローブ法による誘電率測定、連続誘電体モデルと密度汎関数法を組み合わせた量子化学計算モデルによる反応エンタルピー解析等を実施している。本解析により、反応場の誘電率に依存したアミノ基と二酸化炭素の反応性(反応速度や反応熱)を精度良く記述できるモデルを見出しており、本年度は、本モデルを用いて、代表的なアルカノールアミンおよびアミノ基を有するアニオン(イオン液体の成分)に対する二酸化炭素との反応解析を実施した。その結果、反応性の誘電率に対する応答が、分子種の構造および電荷によって大きく異なることを実証した。また、昨年度より実施している分子動力学シミュレーションでは、二酸化炭素と溶媒分子との相互作用を、周囲の分子構造を露わに記述したモデルで検証し、官能基によって異なる選択的な相互作用を説明した。さらに、遷移状態理論に基づくキネティクスシミュレーションにおいては、開発したシミュレーターを用いることで、複数の反応が基質(アミン)を共有する複雑な反応系において、様々な時間スケールで起こる反応挙動の詳細を明らかにすることができるようになった。理論解析に関しては、当初の計画以上の知見を見出しており、予想以上の成果を挙げている。

一部、検証実験に遅れがある。これは、使用していた実験設備の移転にともなうものであるが、すでに、実験計画の変更と修正を終えている。したがって、全体としては概ね順調であると言える。本研究課題は、特に二酸化炭素分離回収用材料として知られるアミン等、アミノ基を有する塩基性分子種に関して、二酸化炭素との選択的反応を対象とし、バルク溶液、気液界面、気相などの反応場による反応機構の違いに着目した解析的研究である。まず、アミンのプロトン化反応および二酸化炭素との炭素-窒素結合形成反応を、反応場を考慮した量子化学計算手法を用いてモデル化した。反応場を表す指標として比誘電率に着目し、反応場の比誘電率に依存したアミンの反応性(反応速度や反応熱)を精度良く記述できるモデルを構築した。本モデルを用いて、代表的なアルカノールアミンやアミノ基を有するイオン液体のアニオンに対する二酸化炭素との反応解析を実施した結果、誘電率に対する反応性の応答が、分子種の構造および電荷によって大きく異なることを実証した。さらに、分子動力学シミュレーション解析および絶対反応速度論に基づく反応シミュレーションによる理論検討も行い、本系に対するダイナミクスやキネティクスの理解も深めた。また、エレクトロスプレー質量分析法とマイクロジェット発生の原理を応用した気液界面反応測定実験を実施し、アミン水溶液を対象に、アミン種の気液界面反応性の検証を試みた。その結果、ある種のアルカノールアミンについては界面活性ではないということを見出した。以上の理論および実験検討から見出したアミン種の反応性に関する基礎的な知見は、「二酸化炭素分離回収」という技術分野での研究開発に重要な示唆を与え得る。その展開についても検討を行うとともに、本知見を論文、学会等で広く発信した。アミンは燃焼排ガス等からCO2を分離回収する技術に最も頻繁に利用されている化学種である。これは、アミンとCO2の適度な反応性が効率の良い「キャッチ&リリース」を可能とするからである。本研究では本反応の本質に迫るべくその反応場依存を検証した。反応場を表す指標として比誘電率を採用し、アミン溶液やイオン液体における当該反応を量子化学計算などで解析した。その結果、中性アミンとCO2から炭素ー窒素結合ができる反応では、エネルギーダイアグラムが比誘電率に顕著な影響を受けるのに対し、アミノアニオンとCO2から炭素ー窒素結合ができる場合は、エネルギーダイアグラムの比誘電率異存が小さいこと等がわかった。量子化学計算手法に基づく計算解析を、実験データを用いた検証と並行して、計画に沿うように進めている。その結果、本研究課題の目的である、「CO2とアミンとの化学反応機構の包括的な理解」に向け、適した計算モデルおよび諸々の実験データを順調に得ている。対象試料の再検討結果に基づき、新たに設計した分子種について実験および理論計算を行う。また、本年度に浮き彫りとなった課題(界面活性/不活性を決める支配因子の解明)を検討する。
神経細胞の生存、突起伸展を促進する新規抗生物質ラディシコール

1、ニワトリ胚後根神経節より分離培養した神経細胞において、20nMのラディシコールは、単独でも、また各ニューロトロフィン;NT(NGF,BDNF,NT-3)の存在下でも神経突起伸展を増強させた。両者の効果は相加的であった.2、同神経細胞に対する生存維持作用について、ラディシコールは神経細胞の生存を高め、また各NTの存在下でもその生存を増強させた.3、上記のラディシコールの神経栄養因子作用においてTrkのチロシン燐酸化に影響しなかった。またMAPキナーゼの活性化にも効果を示さなかった.またPI-3キナーゼの阻害剤Wortomaninnは、ラディシコールの効果に影響しなかった。ラディシコールの効果は、NTの作用と異なったメカニズムが推察された.4、DRG neuronは、十分量のNT添加状態で、シスプラチン、ビンクリスチン、タキソールなどの抗ガン剤などに極めて感受性が高く、細胞死が起こる。ラディシコールを加えると効果的に細胞死が抑制された。5、ラディシコールやゲルダナマイシンの細胞内の標的がヒートショック蛋白質HSP90で、その阻害を起こす可能性が報告されている。低濃度(2nM)のゲルダナマイシンが、NTの添加、無添加状態で、ラディシコールと同様に、DRG neuronの培養に栄養因子作用を示す事実を認めた。これらの薬物の類似した神経栄養因子作用はHSP90に対する作用である可能性を示唆している。1、ニワトリ胚後根神経節より分離培養した神経細胞において、10ng/mlのラディシコールは、単独でも、また各ニューロトロフィン(NGF,BDNF,NT-3)の存在下でも神経突起伸展を増強させた。両者の効果は相加的であった。2、同神経細胞に対する生存維持作用について、Tunnel法により検定したところ、ラディシコール単独で、神経細胞の生存を高め、また各ニューロトロフィンの存在下でもその生存を増強させた。3、上記のラディシコールの神経栄養因子作用のメカニズムを検討するため、ニューロトロフィン受容体(Trk)の自己燐酸化を調べたが、用いた濃度のラディシコールはニューロトロフィンによるTrkのチロシン燐酸化に影響しなかった。またMAPキナーゼの活性化にも効果を示さなかった。4、ニューロトロフィンの神経栄養因子作用に関ると指摘されているいPI-3キナーゼの阻害剤Wortomaninnは、ラディシコールの効果に影響しなかった。従って、ラディシコールの効果は、ニューロトロフィンの作用と異なったメカニズムが推察された。1、ニワトリ胚後根神経節より分離培養した知覚神経細胞を、ニューロトロフィン(NGF,BDNF,NT-3)の存在下で培養し、抗ガン剤に用いられるビンクリスチン、シスプラチン、タキソールなどを添加すると、生存出来ない。しかし20nMのラディシコールを共存させると、抗ガン剤の毒性が見られず、神経突起を伸ばし、神経細胞の生存が可能であった。2、同神経細胞に対する生存維持作用について、TUNEL法により検定したところ、これら抗ガン剤は、知覚神経細胞にアポトシスを起こさせること、そしてラディシコールは、それを効果的に抑制する事実が示された。3、ビンクリスチン0.8ng/ml、シスプラチン8pg/ml、タキソール300pg/mlでは、それぞれ、18時間で細胞がほぼ完全に死滅するが、20nMのラディシコールはそれを完全に抑制した。4、これらの抗ガン剤は、副作用として末梢神経の障害を生ずることが知られている。ラディシコールは、その効果的な副作用防止薬としての可能性が高い。1、培養ニワトリ胚DRG neuronは、十分量のニューロトロフィン添加状態で、シスプラチン、ビンクリスチン、タキソールなどの抗ガン剤などに極めて感受性が高く、細胞死が起こる。そのような培養に20nMのラディシコールを加えると効果的に細胞死が抑制された。

2、最近、ラディシコールやゲルダナマイシンの細胞内の標的がヒートショック蛋白質HSP90で、その阻害を起こす可能性が報告されている。今回、低濃度(2nM)のゲルダナマイシンが、ニューロトロフィンの添加、無添加状態で、ラディシコールと同様に、ニワトリDRG neuronの培養に栄養因子作用を示す事実を認めた。しかしゲルダナマイシンは、より高濃度(5nM)では、細胞毒性が強い。3、ラディシコール、ゲルダナマイシンそれぞれの効果的な濃度を同時添加した場合にも、細胞毒性が認められた。これらの薬物の類似した神経栄養因子作用は指摘されているごとく、同一の標的HSP90に対する作用である可能性を示唆している。