hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
元素活用型ハイブリッド光水素発生系の構築

本研究では、貴金属触媒や稀少金属材料、超高純度材料に代わる新しい物質系の探索の観点から、ユビキタス元素活用に基づく光水素発生系の構築を目指して研究を進めてきた。平成28年度は、以下の2つの課題に取り組んだ。1)量子ドットを光増感剤とする3d金属錯体光水素発生系の構築.可視光による水の分解へのアプローチとして、半導体ナノ粒子であるCdSe量子ドットを光増感剤とし、3d金属イオン等を水素発生触媒とする可視光応答型光水素発生系を構築した。本研究では特に、光水素発生効率を左右する要因の一つとなる表面保護配位子に着目し、光水素発生反応機構の違いについて検討した。白金コロイドを触媒とする光水素発生系では、増感剤と触媒の凝集が水素発生に大きく影響することが明らかとなった。一方、Ni2+イオンを触媒とする光水素発生系では、表面保護配位子によって光水素反応機構は異なることが見いだされた。MPAより供与性の弱い保護剤であるメルカプト安息香酸(MBA)では、系中でニッケル錯体を形成することにより反応が促進されることが示唆された。2)メソポーラス有機シリカを活用した金属錯体触媒系の安定化と集積化.金属配位部位として2,2'-bipyridine (bpy)が導入されたメソポーラス有機シリカ(bpy-PMO)に、光増感能や触媒活性が期待される白金(II)錯体を固定化することで、独自の光機能・光触媒能を有する反応系の構築を試みた。白金錯体担持bpy-PMOの中で、ピぺコリン酸錯体を含む系(Pt(pip)(bpy-PMO)/Pt/EDTA)において光水素発生を見出した。反応は、光増感部位から触媒部位へのPMO内での電子移動により進行することが明らかとなった。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、貴金属触媒や稀少金属材料、超高純度材料に代わる新しい物質系の探索の観点から、ユビキタス元素活用に基づく光水素発生系の構築を目指している。この目的のため、平成25-26年度の領域内共同研究で取り組んだ成果に基づき、これをさらに発展させるために、平成27年度は、以下の3つの課題1)3)に取り組んだ。1)レドックス活性分子を用いた光水素発生反応探索と高効率化.先に見出したo-フェニレンジアミン等の芳香族アミン類による光水素発生反応の機構解明と高効率化を目指す。昨年度フロー型光反応容器(信州大学、宇佐美久尚教授との共同研究)を用いて、フェニレンジアミンを殺菌灯(254 nm)で直接励起することで光水素発生量が大幅に増大することを見出した。2)量子ドットを光増感剤とする3d金属錯体光水素発生系の構築.可視光による水の分解へのアプローチとして、量子ドット(CdSe)を光増感剤とする3d金属イオンによる可視光応答型光水素発生系を構築した。反応は、金属イオン(Ni2+, Fe2+等)のほかに、量子ドット保護剤であるチオラートの種類に大きく依存することが明らかとなり、表面保護配位子による表面状態の違いをXPS等で明からにした。3)メソポーラス有機シリカを活用した金属錯体触媒系の安定化と集積化.錯体触媒の安定化と効果的な光捕集効果を期待して、昨年度、メソポーラス有機シリカ(bpy-PMO)に光機能性金属錯体の担持した系の共同研究(豊田中研、稲垣伸二博士[A01班])に取り組んできた。昨年度、集積により発光状態が制御可能な白金(II)錯体および銅(I)錯体の担持に成功した。課題1)の水素発生は、アミンのN-H光開裂で生成したラジカルにより誘起される溶媒分子からの水素引き抜きにより進行すると考えられる。条件の検討を行っている途中で、実験者の移動があり研究は中断を余儀なくされた。28年度は最終年度でもあり研究のまとめるために再現性をとる実験を早急に行う予定である。2)メソポーラス有機シリカを活用した金属錯体触媒系の安定化と集積化.

金属配位部位として2,2'-bipyridine (bpy)が導入されたメソポーラス有機シリカ(bpy-PMO)に、光増感能や触媒活性が期待される白金(II)錯体を固定化することで、独自の光機能・光触媒能を有する反応系の構築を試みた。白金錯体担持bpy-PMOの中で、ピぺコリン酸錯体を含む系(Pt(pip)(bpy-PMO)/Pt/EDTA)において光水素発生を見出した。反応は、光増感部位から触媒部位へのPMO内での電子移動により進行することが明らかとなった。平成28年度は本課題の最終年度となるため、研究を加速し、3課題とも研究をまとめる方向で推進する。課題1)レドックス活性分子を用いた光水素発生反応探索と高効率化については、上記のとおり、再現性実験を繰り返しながら条件の最適化と光水素発生機構の解明を行う。課題2)量子ドットを光増感剤とする3d金属錯体光水素発生系の構築に関しては、表面保護配位子の効果を正確に把握すべく、共同研究(関西学院大学、橋本秀樹教授[A01班])により、過渡吸収測定による励起状態の電子移動過程を詳細に追跡する。課題3)メソポーラス有機シリカを活用した金属錯体触媒系の安定化と集積化においては、白金(II)錯体の集積化が可能であることの手がかりを得たので、今年度は、本系の集積状態および構造の解明と、集積状態制御による発光状態の制御、および水素発生反応の効率化への適用に取り組む。28年度が最終年度であるため、記入しない。
ナノバイオ界面の単一分子機能・構造解明と機能創発

本研究の目的は、生体分子認識反応ダイナミクスを単一生体分子スケールで分光分析する手法を確立し、分子認識メカニズム(反応時の相互作用サイト、コンフォメーション、分子配向等)の理解の深化を図ることである。本年度は、昨年度に引き続きラマン散乱増強能が高い金属ナノギャップアンテナ構造の設計・作製とそれらを用いた生体分子分光分析を行った。探針型の金属ナノギャップアンテナ構造に関しては、金属探針と金属基板に用いる金属種と金属膜厚を制御することによって、ナノギャップ間に介在する試料分子のラマン散乱増強度を増大させることに成功した。特に、銀探針と金基板を使用した時に、ラマン散乱励起波長である633nm付近でギャップモードプラズモンが誘起され、それに伴ってナノギャップ間に介在する試料分子(4-アミノチオフェノール)のラマン散乱が1000万倍程度に増強されることがわかった。さらに、アミノ酸10分子程度から構成されるペプチド分子を金基板表面に吸着させて時間分解ラマンスペクトル測定を行った結果、単一分子検出に起因するスペクトル変化(ラマンバンドの明滅、振動数シフト)が観測され、金属ナノギャップ構造を用いた単一生体分子検出を実現した。探針型の金ナノアンテナ構造を用いたラマン分光装置の改良も行い、レーザー集光スポット中心に探針位置を1nm以下の精度で長時間(1時間以上)保持する機構を新たに開発し、測定時間が長時間に及ぶ2次元ラマンイメージングを安定的に行うことが可能となった。研究実績の概要に記載した通り、金属ナノギャップアンテナ構造のラマン散乱増強能を向上させ、単一生体分子のラマン分光検出を実現したため。さらに、金属表面の光発熱を低減する手法を開発し、生体分子のナノ分光計測への有効性を示したため。探針型の金ナノアンテナ構造を用いたラマン分光装置の改良も行い、測定時間が長時間に及ぶ2次元ラマンイメージングを安定的に行うことが可能となり、最終年度の目標を達成する目処がついたため。本年度に開発した金属ナノギャップアンテナ構造を用いて生体分子認識反応の時間分解分光分析を行い、分子認識メカニズム(反応時の相互作用サイト、コンフォメーション、分子配向等)を単一生体分子レベルで解明する。本年度は、本研究課題の根幹となる貴金属ナノ構造の設計・作製・評価に注力した。具体的には、600nm付近にプラズモン共鳴波長を有する金のナノアンテナ構造を、ナノ粒子ナノリソグラフィーおよび電子線ナノリソグラフィーを用いて作製した。これらのナノアンテナ構造表面に4-アミノチオフェノール分子を修飾し、励起波長が594nmのレーザー光を用いてナノアンテナ構造のラマン散乱増強能を検証した。4-アミノチオフェノール分子の金ナノアンテナ表面におけるラマン散乱増強度は金ナノ粒子のそれよりも2桁以上大きいことがわかり、高感度な生体分子分光計測に有用であることを示した。探針型の金ナノアンテナ構造も開発し、探針先端でラマン散乱が10000倍以上増強されることを確認した。また、ラマン散乱だけでなくレーリー散乱にも着目し、レーリー散乱が探針直下の試料表面の屈折率によって変化することを見出した。試料表面上で探針を2次元走査させながら探針増強レーリー散乱光を検出することによって、回折限界を超えた数10nmの空間分解能で試料表面の屈折率分布を測定できることも示した。さらに、金属ナノ探針にレーザー光を照射した際に発生する光誘起熱にも着目し、光照射時の金属ナノ探針先端の温度を分光学的に計測するする手法を開発した。水溶液中において微小な振幅で金属ナノ探針を励振させることによって金属表面の熱拡散を促進し、光発熱効果を低減できることも示した。研究実績の概要に記載した通り、本年度の課題であったラマン散乱増強能が高いプラズモニックナノアンテナ構造を作製し、その有効性を実証することができたため。

さらに、金属表面の光発熱を低減する手法を開発し、生体分子のナノ分光計測への有効性を示したため。探針型の金ナノアンテナ構造を用いたラマン分光装置の改良も行い、測定時間が長時間に及ぶ2次元ラマンイメージングを安定的に行うことが可能となり、最終年度の目標を達成する目処がついたため。今後は、プラズモニックナノアンテナ構造のラマン散乱増強能の向上を図りながら、それらを用いて生体分子認識反応のナノ分光計測を行う。分子認識反応時のラマンスペクトルの変化を測定し、分子認識反応の素過程を解析する。本年度に開発した金属ナノギャップアンテナ構造を用いて生体分子認識反応の時間分解分光分析を行い、分子認識メカニズム(反応時の相互作用サイト、コンフォメーション、分子配向等)を単一生体分子レベルで解明する。
交換留学生は異なる文化をどのようにとらえ学んでいるか

研究代表者の勤務大学では1990年代より協定大学との間で交換留学を実施しているが、国際感覚に優れたグローバル人材の育成が企業や社会から求められる中、教育システムの国際化に取り組んでいる。グローバル人材の育成については、これまでも政府内で様々な検討がなされてきた。1)語学力・コミュニケーション能力、2)主体性・積極性、チャレンジ精神、協調性・柔軟性、責任感・使命感、3)異文化に対する理解と自国の人間としてのアイデンティティなどの要素や資質を併せ持つ人材であるが、2013年の教育再生実行会議の第三次提言は、「海外留学は、グローバル人材に必要とされる要件を習得するために不可欠な教育機会である」と述べている。受入れる留学生においても、派遣する留学生においても、彼らの留学の意義や留学中の異文化適応を通しての学びを実証的に検証することが、今、学生交流の促進のために喫緊の課題である。本研究はその異文化適応の過程を検証するとともに、帰国後の円滑な再適応のため留学経験を振り返り整理し、さらに数年後に再度、ライフキャリアの観点から留学の意義を再考したい。彼らが留学先とのつながりを保ちながら、海外に目を向けた職業選択をしている場合も多い一方で、海外との接点を持ちつつ自国をもう少し知りたい、自国のために経験を活かしたいと思うケースも少なからずある。いかなる場合にも上記の1)から3)を完全ではなくとも習得し、客観的に自分と向き合い、適性や進むべき方向性に気付けるのも大きな留学の意義であると考える。留学後の帰国生については、留学を推進する大学側としても、個人の留学体験を様々な形で発信してもらい、在学生と共有してもらい、国際交流推進の一翼を担ってほしいと願うところである。本研究課題で得る成果やデータは、新たな視点に立った留学推進のためのガイダンス、事前指導、そして留学中・後の指導に活用してゆく。Bennett(1998)によると、文化は二つに大別され、目に見える客観文化、そして目に見えにくい主観文化に分かれる。留学において問題になることが多いのは、目に見えにくい主観文化についてであると言われるが、個人が何を文化的違いとしてとらえ、それにどのような意味づけをするか、つまりBennett (1998)の言う「異文化感受性」が重要であると思われる。異文化感受性の研究では、「異文化感受性発達モデル(The Developmental Model of Intercultural Sensitivity,DMIS)」が紹介されているが、モデルは6つの段階から成り、大きく前半3つの段階(否定、防御、最少化)の自文化中心的段階と、後半3つの段階(受容、適応、統合)を文化相対的段階とに分けることができるという。本研究の調査協力者である留学生によっては、自文化中心的段階から文化相対的段階に移行し、目に見えにくい主観文化について違いに苦しみ、もがき、友人関係での断絶など経ながら葛藤しながらも、最終的に違いを受容し、受け入れ、統合まではいかずとも適応する学生が少なからずいる。その一方で、目に見える客観文化について自分のできる範囲内で楽しみ、自分が受け入れられない点については不満をこぼしつつ適当にストレス・リリースを行い、見えにくい主観文化については、あまり入り込まず、違いからの防御と違いの最小化によって、ストレスを最小限度に抑えつつ、明るく留学を終え、留学先に卒業後間もなく戻っている学生も多い。これらの成果については、国内外の学会での口頭発表を通し、フロアとの意見交換を行うことができた。2019年度には、調査協力者個人個人の二つのレアから成る異文化の学びを見ていく同時に、協力者全体の傾向から、交換留学生の異文化適応モデルが考案できないかと、分析に取り組んでいる。上記概要の目的に沿って、2019年度には以下を計画的に進めたい。1)交換留学生の異文化適応の傾向から、適応モデルづくりを行う。2)個人レベルのケース・スタディでは、いわゆる異文化適応のUカーブ(Lysgaard 1955)などでは表すことができない、見える文化や見えない文化の受容とそれらへの適応について、客観文化と主観文化の縦軸と適応の度合いの横軸で分析をさらに行う。3)得られたデータや成果を活用し、新たな視点に立った留学推進のためのガイダンス、事前指導、そして留学中・後の指導に役立てる。それらについては具体的に提案を行えればと思っている。4)上記1)から3)に関して、論文発表や口頭発表の機会を作ってゆきたい。世界を舞台に活躍できる国際感覚に優れた、真の意味でのグローバル人材の育成が企業や社会から求められる中、各高等教育機関では、教育システムの国際化への取り組みが活発に行われている。研究代表者は、科研費研究課題「短期交換留学生は異文化にどう適応しているか」において、短期交換留学生として10カ月から1年間派遣・受入れされた調査協力者39名とともにPersonal Attitude Construct分析(個人別態度構造以後PAC分析と示す)(内藤1993)とマンスリー・レポートの内省記述の分析を基に、留学意義のイメージや意味解釈を加えながら、認知変容の分析・考察を縦断的に行う質的研究を進めているが、ある程度の個人差はあるものの、その変容には共通した特徴が見られた。これらの特徴は、経済産業省の「グローバル人材」の要件の一つである「異文化に対する理解と自国の人間であるアイデンティティなどの要素や資質を併せ持つ人材」に、彼らが近づきつつあることを示している。

しかしながら、調査協力者の文化への理解は、表層的な知覚・気づきに留まっている場合と、価値観・態度・行動を左右し変化させる認識に至っている場合では大きな差があること、また同時にその文化に関しても深さの差、つまり顕在的な表層的レベルから潜在的な深層レベルのものまでと多岐に亘るため、それらをうまく考察・分析で反映できず苦慮していた。それで1)研究で得られた異文化の学びの体験、反応、見方を「深層文化モデル」(Shaules 2007)で分析・考察をし,その複雑性を明らかにしようとしている。また、2)交換留学を終えて2年から4年経過した時点において調査協力者へのPAC分析とインタビューを行い、これまでの認識にいかなる変容が生まれ、彼らが人生の中で留学をいかに位置づけているかを見るため、海外在住12名のデータ収集を終えたところである。平成28年度は、以下のような研究活動を行った。1)日本への受入れ交換留学生のPAC分析で得られた連想項目とインタビューで示された関連部分を肯定的なイメージ、否定的なイメージ、肯定的でもあるが否定的でもあるイメージの3つを整理し、テキスト分析を併用し分析を行っている。そのプロセスを通して、彼らが何を喜びとし、有意義と感じ、どのような問題にぶつかり、どうやってその壁を乗り越えているのかの全体的な傾向をつかみ、それらを、差異を受け止め適応する「異文化感受性」の方向と「異文化体験の深化」への二方向で検討する準備をしている。2)英国、フランス、ドイツにおいて、交換留学を終えて2年から4年経過した、アクセス可能な調査協力者に、留学を振り返っての意義と留学体験についてPAC分析を実施した。国際感覚に優れたグローバル人材の育成が企業や社会から求められる中、各高等教育機関では、教育システムの国際化への取り組みが活発に行われている。そもそも、経済産業省(2011)がこれからのグローバル人材として挙げるのは、1)語学力・コミュニケーション能力、2)主体性・積極性、チャレンジ精神、協調性・柔軟性、責任感・使命感、3)異文化に対する理解と自国の人間としてのアイデンティティなどの要素や資質を併せ持つ人材であるが、2013年の教育再生実行会議の第三次提言は、「海外留学は、グローバル人材に必要とされる要件を習得するために不可欠な教育機会である」と指摘している。そこで、留学の意義や留学中の異文化適応を通しての学びを実証的に検証することが、今、学生交流の促進のために有効であり、求められていると強く感じる。また、留学後の帰国生については、彼らの留学経験を後輩に積極的に伝えてもらうとともに、帰国後の円滑な再適応のため留学経験を振り返り整理し、さらに数年後に再度、ライフキャリアの観点から留学の意義を共に再考したい。留学終了から24年後の彼らを追い、留学が彼らの進路選択や人生にどのような意義をもたらすかを検証する研究である。用いている手法は、Personal Attitude Construct、つまり個人の認識の構造を分析する「PAC分析」で、内藤(1993)による、非論理的な自由連想から類似度を考えさせ、それを用いたクラスター分析を現象学的立場から調査協力者と実験者が共に問題を共有する方法である。2016年度から引き続き行っている交換留学終了後24年経過の時点のPAC分析によるデータ収集が、2017年度に概ね終了し、それらの結果をさまざまな切り口から読み取り、解釈をしている段階にある。
統合失調症におけるサイトカイン・神経栄養因子遺伝子の解析

【目的】サイトカインあるいは神経栄養因子の遺伝子は統合失調症の候補遺伝子として注目されている。しかし、これらの候補遺伝子については報告により必ずしも一致した結果が得られていない。そこで今回我々は、サイトカイン・神経栄養因子遺伝子が統合失調症の疾患感受性遺伝子であるか否かを明らかにするために、日本人集団を対象とした関連研究を行った。【方法】対象はDSM-IVにより統合失調症と診断された者536人(男性281人、平均年齢40.1[SD 14.2]歳)、および精神疾患既往歴のない健常対象者510人(男性275人、平均年齢37.4[SD 10.2]歳)である。本研究は新潟大学医学部遺伝子倫理審査委員会の承認を得ており、対象者には研究について十分な説明を行い事前に書面にて同意を得ている。先行研究で関連を認めた多型に加えHapMapデータに基づいて選択したinterleukin 2 (IL2)遺伝子の3多型およびIL4遺伝子の4多型についてTaqMan法により遺伝子型判定を行った。【結果】解析した7多型については、遺伝子型、アレル、ハプロタイプ頻度のいずれも両群間で有意な差を認めなかった。【考察】日本人においては、これらのIL2およびIL4遺伝子と統合失調症との関連は否定的であり、先行研究との結果の相違は民族差を反映したものと考えられる。ただし、第2種の過誤の可能性を完全に否定することはできず、さらにサンプル・サイズを増やした研究やメタ解析が望まれる。【目的】サイトカインあるいは神経栄養因子の遺伝子が統合失調症の候補遺伝子として注目されているが、これら候補遺伝子に関する研究では報告により必ずしも一致した結果が得られていない。【方法】対象はDSM-IVにより統合失調症と診断された者399人(男性212人、平均年齢40.6[14.7]歳)、および精神疾患既往歴のない健常対象者440人(男性230人、平均年齢38.0[10.4]歳)である。【結果】これらの遺伝子における、遺伝子型、アレル、ハプロタイプ頻度のいずれも両群間で有意な差を認めなかった。【考察】日本人においては、これらの遺伝子多型と統合失調症との関連は否定的だった。ただし、ERBB3遺伝子以外の遺伝子については、当該遺伝子のすべての領域をカバーしているわけではないことから、マーカー数を増やした解析が必要とされる。また、第2種の過誤の可能性は完全には否定できず、さらにサンプル・サイズを増やした研究やメタ解析が望まれる。
尿路上皮癌における浸潤・転移機序の解明(臨床応用への検討および治療への基礎研究)

2.尿路上皮癌における活性化型MMP-2の検討尿路上皮癌における活性型MMP-2の浸潤における役割についてgelatine zymographyにより検討した。total MMP-2(活性化型+潜在型)および活性型MMP-2のレベルを測定したところいずれも浸潤癌で有意に高く、histological gradeとも相関していたが、活性型MMP-2のレベルがより強い相関を示した。さらに、高い活性型MMP-2レベルと予後との間に強い負の相関が認められ、活性型MMP-2は有用な予後因子となることが示唆された。3.膀胱癌におけるVEGFおよびPDECGFの発現4.膀胱癌におけるSPARCの発現2.尿路上皮癌における活性化型MMP-2の検討尿路上皮癌における活性型MMP-2の浸潤における役割についてgelatine zymographyにより検討した。3.膀胱癌におけるVEGFおよびPDECGFの発現4.膀胱癌におけるSPARCの発現1.癌の浸潤転移に関与する遺伝子発現の検討2.活性型MMPの発現に関する検討尿路上皮癌と腎細胞癌における活性型MMPの発現をゼラチンザイモフィーにより検討した。尿路上皮癌では活性型MMP-2が癌の浸潤に関与していると考えられた。また腎細胞癌ではMMP-2の活性化率が浸潤に関与し,予後規定因子なりうる可能性が示唆された。3.浸潤性および非浸潤性尿路上皮癌細胞株の樹立と浸潤に関与する因子の同定SCIDマウスに継代している浸潤性およぴ非浸潤性尿路上皮癌から細胞株を樹立した。この細胞株における各種遺伝子発現および蛋白発現を検討し浸潤に重要な役割を果たしている因子を検討中である。また浸潤性尿路上皮癌細胞株を用いてin vitroおよびin vivo selectionにより低浸潤亜型株および高浸潤亜型株を樹立し,その遺伝子発現の違いをディファレンシャルディスプレイ法により検討する予定である。3.膀胱癌におけるVEGFおよびPDECGFの発現4.膀胱癌におけるSPARCの発現
シリコン微粒子分散フォトポリマー膜の多層化による多機能フォトニックデバイス創製

本年度は、フォトニックデバイスへ応用可能なプラスチック材料として、(i)材料内部に屈折率変調(Δn)構造を形成できること、(ii)機能性材料を高密度かつ均一に分散できること、(iii)透明性が優れていること、の三条件を満たすフォトポリマー材料の開発を行った。具体的には、透明高分子であるポリメチルメタクリレート(PMMA)、もしくは透明低分子であるフタル酸ベンジルブチル(BBP)をラジカル重合性モノマーに分散した二種類の二成分フォトポリマーを作製し、そのホログラフィック記録特性を評価した。さらに、プラスチック材料の機械的強度の向上や熱膨張率の低減に寄与が期待されるシリカ微粒子を分散した三成分フォトポリマー材料も作製した。以下に結果を要約する。PMMAを分散した二成分フォトポリマーの場合には、PMMAの体積比率が50vol.%の時に最大のΔnが得られ、露光強度1mW/cm^2の時にΔn0.005が得られることが分かった。また、ラジカル重合性モノマーとPMMAの体積比率を0.6:0.4に固定し、そこにシリカ微粒子を体積比率530vol.%分散した三成分フォトポリマーのΔn動特性も測定した。その結果、シリカ微粒子を分散させると露光中の体積収縮率が低減でき、また微粒子の体積比率が10vol.%の時に最大のΔnが得られることが明らかとなった。BBPを分散した二成分フォトポリマーの場合には、BBPの体積比率が36vol.%の時に最大のΔnが得られ、露光強度30mW/cm^2の時にΔn0.006が得られることが分かった。また、ラジカル重合性モノマーとBBPの体積比率を0.64:0.36に固定し、そこにシリカ微粒子を分散した三成分フォトポリマーのΔn動特性も測定した。その結果、シリカ微粒子の体積比率を増加させると露光中の体積収縮率は大幅に低減するが、Δnは単調に減少することが明らかとなった。この減少に関しては、シリカ微粒子分散により試料の粘度が増加するとともに微粒子表面における界面相互作用の影響が大きくなり、結果としてモノマー分子とBBP分子の相互拡散が阻害されたことが原因と考えている。
分散型電源の多数台連系を可能にする革新的電力地域供給システムの基礎研究

本研究では、回転体である同期発電機、交直変換器をもつ発電装置(太陽光発電、風力発電の一部、マイクロガスタービン発電、燃料電池)や制御用のパワーエレクトロニクス応用電力機器等が多数連系され、動的な特性を持つことなる配電系統において発生すると予想される電圧分布異常、系統不安定性や変換器間の相互干渉による不安定化、そして系統周波数変動などの問題に対して、現在の供給信頼性、経済性をできるだけ維持しつつ運用、制御する手法や、新しい設備計画の手法を提案している。具体的には、太陽光発電や風力発電が大量に連系された配電線の電圧分布異常現象を、パワーエレクトロニクス応用電力制御機器であるFACTS機器により適正に制御する方式、その設置位置、必要最小設置容量算定手法を提案し、風力発電が電力システム全体に大量に連系されると問題となる系統周波数変動を、蓄電池制御により抑制する手法、その必要最小設置容量の算定方法の提案も行っている。また、配電系統の電圧分布問題、回転機に起因する安定度問題を抑制するために、同期発電機の一部を超電導発電機に置き換えることの効果についても検討を加えている。次に、これらの様々な問題を三相瞬時値計算機シミュレーションにより解析のできる配電系統シミュレータモデルを構築し、マイクログリッドの需給制御シミュレーションを行っている。これらにより、配電系統に連系された複数の変換器制御系間の干渉問題の解析、それを抑制する変換器安定運転方式の開発などが可能になった。まず、各種の分散型電源が多数連系された配電系統の振る舞いを実効値シミュレーションするディジタル・シミュレータを構築するための、各種分散型電源(マイクロガスタービン、太陽光発電装置、風力発電装置、回転機型コージェネレーション等)のシミュレータ用モデルの調査を行った。そして、特に回転機型コージェネレーションが複数台連系された工業地区の配電系統のシミュレータを作成し、系統内の負荷変動に伴う各ノードでの電圧変動の様子、上位系統で事故が発生し、配電系統が単独運転状態になった際の系統不安定性のディジタルシミュレーションを行い、分散型電源の連系系統の不安定特性を把握した。その対策として小型超電導発電機を配電用変電所に設置し、励磁系制御系に関係なくこの連系端子の電圧変動を抑制することができ、その結果として系統安定性の抑制に効果があることを明らかにした。また、分散型電源が連系された系統の電圧変動の抑制を実現するために、電圧型インバータを応用した直並列補償器(UPFC)を配電用変電所に設置することを検討した。この補償器のハードウェア設計、制御系の効果の検討を、EMTDCを用いたシミュレータを作成してシミュレーションを行い、電圧変動抑制について良好な結果を得るとともに、ハードウェア設計上の課題を明らかにした。また、自律的な制御を指向したAVR-PQR混合制御系を提案し、有効な結果を得ている。パワーエレクトロニクス機器のひとつであるFACTS機器によって,高速かつ連続的な配電系統の電圧制御が考えられており,その結果として分散型電源の導入促進が期待されている。本研究では,まず,CADソフトウェアであるMATLAB/SIMULINKを用いた,高圧配電線に10台以上の太陽光発電装置が連系し,単独運転検出までの周波数領域のシミュレーションが可能なディジタルシミュレータを構築した。次に太陽光発電が大量導入された住宅地域配電系統において,FACTS機器を用いた配電系統の電圧制御において,STATCOM, SSSC, UPFC, BTBなどのFACTS機器をそのコストに直結すると考えられるインバータの容量といった観点から比較検討を行った。樹枝状系統の場合、SSSCおよびUPFCの直列補償が配電系統の電圧分布維持に容量的にも損失的にも効果的であることが確認された。特にUPFCはその並列部により自由な直列補償電圧を印加する事が出来るため非常に効果的であった。ループ化配電系統の場合,同一バンク間ループでループ化されるフィーダに電圧制限違反が生じにくい時にはUPFCが効果的な機器である事が分かった。しかし,補償が必要な箇所に近いところに設置することで最も良い効果が得られるとともに,ループ化する配電線の状態によってその効果が異なってしまうため,ループ化せずにそれぞれの機器で制御する方が有利である場合も見られた。

また,UPFCによる異バンク間ループは,バンク間の相差角を調整するための容量が電圧分布を維持する分とともに必要になってくるため,特に太陽光発電導入率があまり高くない場合には不利である事が分かった。その点ではBTBは異バンク間でも同一バンク間でも関係のないため,太陽光発電の導入率が低い場合には有利であった。以上より総合的に判断し,UPFCの有効性が明らかとなった。まず、分散型電源が大量に導入された配電系統における電圧分布を規定値範囲内に制御するためのパワーエレクトロニクス応用電力機器(FACTS機器)の種類、設置位置、制御手法について検討を行った。太陽光発電が多数台導入された場合、大容量の誘導機型の風力発電設備が導入された場合について、STATCOM、SSSC、UPFCのFACTS機器の制御に必要な最小容量を求めて評価を行った結果、どちらの場合も、UPFCが有利なことがわかり、その理由についても明らかにした。次に、風力発電が大量に導入された系統において、周波数制御に必要な電気エネルギー蓄積装置のkW容量、kWh容量を求める手法を提案した。最後に、マイクログリッドにおける分散型電源の統合制御系を設計するために必要な出力変動の周波数応答を、実際にマイクロガスタービン、ガスエンジン、鉛蓄電池システムについて計測した。得られた結果を基に各分散型電源の伝達関数を算出し、計算機シミュレーションモデルの構築を行ない、実測値との整合性を確認した。そして、実際に計測した負荷変動を用いて、複数分散型電源の統合制御のシミュレーションを行ない、将来のマイクログリッド構築のための制御・運用基礎技術について検討を行った。
小腸移植における、拒絶反応の動的解析に基づいた新たな免疫抑制療法確立の研究

背景:京大移植外科における臨床生体小腸移植での経験から、新たな拒絶反応のモニタリング法、免疫抑制剤のコントロール法の開発が、臨床成績の向上に重要な因子と考え、当該研究を計画実施した。ブタモデルの作成:ヒトと解剖学的、生理学的、免疫学的に近いとされる食用ブタを使用することとし、混合リンパ球培養にてalloreactivityを確認した組み合わせ(ドナー、レシピエント)を用いた一期的同所性小腸移植モデルを確立した。検体採取法の確立:中心静脈カテーテルからの薬剤投与、採血。移植片ストーマからの内視鏡(臨床小児用内視鏡を用いて)、生検材料採取。以上につき安定して施行可能となり、臨床に近いレベルで経時的にモニター可能なモデルが確立された。結果内容:臨床移植を念頭に免疫抑制剤(タクロリムス)投与下に拒絶反応の程度、および腸上皮アポトーシスの出現頻度を検討した。拒絶時のアポトーシス数(6.59/10crypts)と非拒絶時のアポトーシス数(0.773/10crypts)で有意差を認めた。拒絶反応の程度とアポトーシス数には相関関係を認めなかった。アポトーシスの誘導経路の解析目的に各種免疫染色を行ったが、CD8陽性リンパ球、FasL腸性リンパ球のcrypt周囲への浸潤、上皮細胞のTNFレセプター発現増強が拒絶反応と同時ないしは先立って観察された。今後の見通し:上記の指標により、ブタ小腸移植の拒絶反応がより詳細に解析可能となったが、今後の研究(免疫抑制剤の局所投与(DDS)、寛容誘導法の開発)へと発展させていく予定である。また、上記の拒絶モニタリング指標は、今後の臨床小腸移植症例で、診断に役立てていく予定である。「大動物における同種部分小腸移植モデルの作成と、移植後免疫応答の解析」当初予定のビ-グル犬での成績が不良であったため、免疫学的な解明がより進行しており、解剖学的にも人への近似が容易なブタへ動物種を変更して小腸移植モデルを作成している。術式は生体小腸移植に準じ,グラフト上腸間膜動脈,門脈を各々腎下部の大動脈,下大静脈に端側吻合している。ブタモデルでは比較的拒絶反応が起きにくいことから,Landrace-Dulock(白豚)とBerkshire(黒豚)を用い,拒絶モデルとした。モデル動物の移植後生存率はいまのところ良好で、小腸移植後免疫学的解析への応用が可能となった。めざす免疫抑制療法の一つとして、まずFTY720とタクロリムス併用療法の検討を行う方針で,拒絶反応の早期診断がその評価に重要であり、指標の一つとしてTUNEL法を用いた腸上皮アポトーシスの検出についてもデータを蓄積中である。ブタのモデルでのこの様な検討は未だなされていない。現在までの検討では、人工肛門からの内視鏡所見では正常の腸粘膜所見を呈し,通常の組織学的検査において軽度の非特異的な炎症細胞が散在し,腸上皮のアポトーシスが不明瞭な時期においても,TUNEL法を用いることにより腸上皮細胞のアポトーシスの検出をより早期にかつ正確に診断できる可能性を示唆するデータが得られいる。これが拒絶反応の早期の正確な診断確立に寄与するものと考えられ、免疫抑制剤の調節に寄与すると期待している。平成10年度は例数を増やして,TUNEL法を用いた腸上皮細胞アポトーシス検出に基づく小腸移植時の拒絶反応診断法の確立,およびFTY720とタクロリムス併用免疫療法の有用性、さらに他の薬剤との併用の可能性の検証をめざす。当施設では臨床での小腸移植症例2例を経験したが、拒絶反応の早期診断、拒絶反応の治療を含んだ免疫抑制法について更なる改良の必要性を痛感した。

本科研費平成9年度実績で示した、前臨床モデルとしてのブタモデルの作成に引き続き、平成10年度はブタ小腸移植モデルを用い、拒絶反応と腸上皮アポトーシス数の関係について検討を重ねた。免疫抑制剤(タクロリムス)投与下に、拒絶反応の程度およびアポトーシスの出現頻度を検討した。高用量群(0.2mg/kg/day)、中用量群(0.1mg/kg/day)、低用量群(0.05mg/kg/day)、非投与群にて検討したところ、高用量群以外で拒絶反応を認めた。拒絶時のアポトーシス数(6.59/10crypts)と非拒絶時のアポトーシス数(0.773/10crypts)で有意差を認めた。拒絶反応の程度とアポトーシス数には相関関係を認めず、むしろ強度の拒絶で減少する傾向がみられたがこれは強度の拒絶反応ではアポトーシスの出現部位である粘膜上皮そのものが脱落するためと考えられる。拒絶反応が内視鏡所見や組織診断において確認されない時期にABCの増加を認めたレシピエントの83%で直後から拒絶反応を認めた。臨床小腸移植ではすでに拒絶反応診断でのアポトーシスの有用性が言われているが、ブタで拒絶反応とアポトーシスの関係を論じた報告は現在までなかった。我々の結果をもとに、今後ブタモデルを用いて、より詳細に拒絶反応の経過を追うことが可能となり、申請時目標としていた拒絶反応の動的解析が可能になるものと思われる。
血管平滑筋細胞におけるオートファジーの機能解析

今回、動脈硬化に対する血管平滑筋細胞におけるオートファジーの役割を検討するため、平滑筋特異的ATG7欠損apoE欠損マウスとコントロールapoE欠損マウスを作成した。これらの10週令のマウスに14週間1.25%のコレステロールを含む西洋食を負荷した。結果として、血管平滑筋細胞におけるオートファジーの機能低下は、動脈硬化を促進させた。また、酸化ストレスによる細胞死は、平滑細胞特異的ATG7欠損マウスから初代培養した平滑筋細胞で増加していた。我々は、血管平滑筋細胞のオートファジーの機能低下が血管平滑筋細胞の細胞死を増加させ、動脈硬化の発症や進展を促進させることを新規に発見した。血管平滑筋細胞オートファジーの動脈硬化における役割に関してはin vitroの報告が少数なされているのみである。しかし、オートファジーが動脈硬化のどの段階で誘導されるのかあるいは具体的にどのような役割を果たすのかなど不明な点が多い。特に、急性冠症候群の発症機序に重要なプラークの破綻などに血管平滑筋は重要な役割を果たしているという事実から、これらの状況で血管平滑筋細胞のオートファジーがどのような役割を担っているのかを解明することは重要である。この点を明らかにするために、今回、平滑筋特異的オートファジー(ATG7)欠損モデルマウスを作製し、動脈硬化モデルマウスであるapoE欠損マウスと交配させ、血管平滑筋特異的ATG7欠損apoE欠損マウスを作製した。このマウスに高コレステロール食を負荷するとコントロールマウスに比較して動脈硬化性病変の進行と胸腹部の大動脈瘤が発症することが確認できた。この作用機序に関しては現在検討中であるが、一つには血管平滑筋細胞においてATG7が欠損することにより、血管平滑筋細胞のアポトーシスが亢進していることを確認しており、この病態が動脈硬化を促進させ、結果として、動脈瘤の発症に関連していると考えている。この研究を通じて動脈硬化における血管平滑筋細胞のオートファジーの新たな分子機構を発見することができ、ひいては、オートファジーをターゲットとした新しい動脈硬化抑制薬の開発につながる可能性があり、臨床上も極めて意義の高い研究になると自負している今回、動脈硬化に対する血管平滑筋細胞におけるオートファジーの役割を検討するため、平滑筋特異的ATG7欠損apoE欠損マウスとコントロールapoE欠損マウスを作成した。本研究は、急性冠症候群の発症機序に重要なプラークの破綻や冠動脈病変拡張後の再狭窄における血管平滑筋細胞のオートファジーの役割を検討することである。我々は平滑筋特異的オートファジー欠損マウスを作成し、機能解析を行っている。24年度は、初代培養した血管平滑筋特異的オートファジー欠損マウスとコントロールの血管平滑筋細胞を用いて、増殖刺激による血管平滑筋増殖作用のメカニズムを検討した。増殖刺激因子であるPDGF(25ng/ml)で24時間刺激し、BrdU assayで平滑筋細胞の増殖能を検討した。コントロールに比較してオートファジー欠損マウスの血管平滑筋細胞ではPDGFによる平滑筋細胞の増殖能が抑制されていた。これは、増殖因子刺激による血管平滑筋細胞の増殖にオートファジー機構が関与する可能性を強く示唆するデータと考えられる。次に、PDGFの増殖シグナルに関連するERK経路に関して検討を行った。コントロールではPDGF刺激によってERKのリン酸化が誘導されたが、オートファジー欠損マウスの平滑筋細胞のERKのリン酸化は認められなかった。従って、オートファジーはPDGF刺激による血管平滑筋細胞の増殖を負に制御している可能性が示唆される。今後、この経路に関して詳細に検討する予定である。この研究を通じて動脈硬化における血管平滑筋細胞のオートファジーの新たな分子機構を発見することができ、ひいては、オートファジーをターゲットとした新しい動脈硬化抑制薬の開発につながる可能性があり、臨床上も極めて意義の高い研究になると自負している。血管平滑筋細胞におけるオートファジーの動脈硬化における役割を検討した。Atg7f/fマウスにSM22-Cretgマウスを交配し血管平滑筋特異的Atg7欠損マウス(SM22-Cre;Atg7f/f)を作製した。次に、SM22-Cre;Atg7f/fマウスとapoE欠損マウスを交配させ、平滑筋滑筋特異的Atg7欠損・apoE欠損マウスとコントロールapoE欠損(以下ATGKO、WT)を作製した。10週令のこれらのマウスに14週間の高コレステロール食を負荷し、動脈硬化における血管平滑筋細胞のオートファジーの役割を検討した。経過中、WTに比較して、ATGKOでは有意に死亡数が増加した。両群間で、体重、血圧や脂質代謝に大きな差を認めなかったが、WTに比較してATGKOでは、腹部大動脈領域の血管径の拡張と著明な動脈硬化層の進展を認めた。そこで、ATGKOとWTの腹部大動脈領域の切片を作成し、アポトーシスやネクローシス、fibrous

capの厚さ、脂肪沈着、コラーゲン線維、マクロファージ数などをHE染色や免疫染色等で比較検討した。その結果、腹部大動脈の中膜の平滑筋細胞数は低下し、カズパーゼ3陽性の平滑筋細胞がWTに比較してATGKOで有意に増加していた。次に、初代培養されたATGKOとWTの血管平滑筋細胞を用いて、酸化ストレス(H2O2)を負荷した際のアポトーシスの変化をアポトーシスに関わるシグナルの蛋白レベルをウエスタンブロット法で解析することによりメカニズムの検討を行った。その結果、H2O2を負荷するとWTに比較してATGKOマウスではアポトーシスに関わるシグナルが亢進していた。これまでのデータをまとめると、血管平滑筋細胞におけるオートファジーは、高コレステロール血症などによる酸化ストレスの増加による平滑筋細胞のアポトーシスに対して保護的に作用し、動脈硬化の進展を抑制する可能性がある。糖尿病、動脈硬化血管平滑筋特異的ATG7欠損apoE欠損マウスの作成が終了し、そのフェノタイプも確認できたため、今後飛躍的に実験が進行すると考えられる。血管障害モデルの作成に関してやや遅れている。8週令の野生型もしくは平滑筋特異的Atg7欠損マウスに左大腿動脈にガイド・ワイヤーを用いて血管内皮障害術を施行する予定であったが、手技の習得に時間がかかった。現在、この手技に関しては実施可能な状態になったため、速やかに血管障害モデルを作成していく。血管平滑筋細胞においてオートファジーは血管平滑筋細胞のアポトーシスを抑制していると考えられる。フローサイトメトリーやウエスタンブロット法などでによりアポトーシスの評価を行い、その分子機構を明らかにしたい。1平滑筋細胞におけるオートファジーの細胞増殖抑制に関わるシグナルの蛋白レベルをウエスタンブロット法やmRNAをRT-PCR法で解析し、メカニズムの検討を行う。これらを解析する手法は既に確立しているので速やかに実施していく。2血管障害モデルによる評価血管内皮障害術に関しても手技が確立したため速やかに実験を行う。具体的にはワイヤー挿入部から0.5mm、1.0mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm体側の血管切片をelastic Verhoeff-Van Giessen染色し、イメージ・アナライザーにてIntima, Media, Intima/Media ratioを定量的に評価する事が可能である。また、これら切片のシリアル切片を用いて、細胞周期制御因子であるRetinoblastoma Proteinのリン酸化やCyclin D,A,E、p27、SKP2といった各種蛋白の発現を免疫染色にて検出する。これらの手技に関しても十分な経験があり、速やかに実験を進めていく動物購入・系統維持400万円、血管平滑筋単離・消耗品100万円、血管障害モデル作成備品100万円、RNA抽出キット100万円、定量的RT-PCR用試薬100万円、Western blotting用試薬・消耗品100万円、病理標本作製費50万円、FACSによる解析備品100万円、BrdUアッセイキット50万円を研究費の使用用途として考えている
走査トンネル顕微鏡を用いた単一分子の電気伝導特性の評価

本研究の目的は、分子ひとつひとつを識別可能な走査トンネル顕微鏡(STM)を用いて単一分子の電子状態および電気伝導を観測し、分子内および界面における電子の振る舞いをアトムレベルで明らかにすることである。ターゲットとする有機分子を選ぶことにより、電気伝導を担う要素を分離し単一分子内の電子の流れを捕らえ制御することが可能になると考えられる。本年度の研究において以下の事項を明らかにすることができた。(1)剛直三脚分子の構造制御および電子状態の解明Au(111)表面に吸着させた剛直三脚分子の吸着構造および局所電子状態をSTMを用いて明らかにした。頭部をBr基で修飾した三脚分子は特徴的な自己組織化単分子膜を形成することが分かった。この構造は、隣り合うS原子の分子間相互作用により安定化され、さらに隣接分子のメチレン基の幾何位置により光学活性構造を誘起することが分かった。また、頭部をフェロセン誘導体で置換した三脚分子は、Br置換体と同一構造の自己組織化単分子膜を形成した。これは、アダマンタン位における分子間相互作用により吸着構造が規定され、その構造が頭部の修飾基によらないためであると考えられる。さらに、走査トンネル分光(STS)法によりBr置換体およびフェロセン置換体の電子状態を明らかにした。Br置換体はフェルミエネルギー近傍にピークを有さないのに対して、フェロセン置換体のスペクトルには分子のHOMOおよびLUMOに帰属される明瞭な共鳴ピークが検出された。トリチオールアダマンタンを骨格とした三脚分子は、吸着構造を保持したまま単一分子の電子状態を任意に制御できる可能性を有することが本結果から示唆された。本研究課題は、単一分子の電子状態および電気伝導を走査トンネル顕微鏡(STM)をベースとした走査トンネル分光法(STS)により明らかにすること、機能性を持たせた官能基修飾に伴う分子の吸着構造および電気伝導の変化を明らかにして分子デバイスとしてコントロールできる環境を見いだすことを目標としている。平成16年度において、下記の事項を明らかにした。1.イソシアニド末端基の可逆的な化学反応の制御イソシアニド末端基(-NC)は、電気伝導性のよい金属-分子間の接合を形成できることから分子エレクトロニクスにおける電極の架橋部として用いられることが期待されている。STMを用いてNC末端基を有するメチルイソシアニド(CH3NC)分子を吸着させたPt(111)表面の局所観察を行った。NC末端基は、室温で水素ガスの導入により容易に水素化された。またSTMの探針から2.8V程度の電圧パルスを与えることにより水素を取り除き元のNC末端基に戻すことに成功した。水素ガスの導入と電圧印可を組み合わせることによりNC末端基を水素で可逆的に化学修飾させることが可能であり、局所的に電気伝導特性をコントロールできる可能性が強く示唆される。2.電子励起を介した単一分子の選択的な反応制御Ni(110)表面に吸着させたギ酸分子にSTMの探針から2V4Vの電圧を印加したところ、2.5V程度の電圧値を境として低エネルギーでは分子脱離、高エネルギーでは脱水反応と分子脱離が起こることを見いだした。印加するエネルギーにより反応選択性を与えることができるのかを密度汎関数理論(DFT)を用いて検証したところ、最低非占有軌道(LUMO)のエネルギーレベルが、反応中間体において高エネルギー側にシフトする事により脱水反応のしきいエネルギーが高くなることが示唆された。平成17年度において、下記の事項を明らかにした。1.官能基修飾にともなう吸着芳香族分子の電子状態変化Cu(110)表面に吸着させた安息香酸(C6H5COOH)誘導体の電子状態をSTMおよびSTSを用いて単一分子レベルで検証した。フェニル基のメタ位に電子供与性のアミノ基を有するm-アミノ安息香酸は、吸着に伴い分子のLUMOがFermiエネルギー下の占有状態までシフトすることがSTSおよびSTSの2次元マッピングから明らかになった。この大きなエネルギーシフトは、分子軌道の空間分布およびメタ位からカルボキシレート位への電子移動にともなう分子-金属間の強い結合生成に起因することが示唆された。2.剛直三脚分子の構造制御および電子状態の解明Au(111)表面にブロモアダマンタントリチオール(BATT)の剛直三脚分子を吸着させ、その自己組織化単分子(SAM)膜の構造形成過程および単分子電子状態をSTMおよび走査トンネル分光法(STS)により明らかにした。この剛直三脚分子のSAM膜構造は、帯状の一次元成長を経て表面全体に二次元成長することが分かった。この特徴的なSAM膜形成は、隣接分子のS-S相互作用により安定化にされていると解釈された。さらに、STSにより、BATT分子は金属の電子状態をスクーリニングすることが分かった。これはアダマンタン骨格がσ軌道で構成される共有結合で形成されるため、分子骨格の電気伝導性に乏しいためであると解釈される。

本年度の研究において以下の事項を明らかにすることができた。(1)剛直三脚分子の構造制御および電子状態の解明Au(111)表面に吸着させた剛直三脚分子の吸着構造および局所電子状態をSTMを用いて明らかにした。頭部をBr基で修飾した三脚分子は特徴的な自己組織化単分子膜を形成することが分かった。この構造は、隣り合うS原子の分子間相互作用により安定化され、さらに隣接分子のメチレン基の幾何位置により光学活性構造を誘起することが分かった。また、頭部をフェロセン誘導体で置換した三脚分子は、Br置換体と同一構造の自己組織化単分子膜を形成した。これは、アダマンタン位における分子間相互作用により吸着構造が規定され、その構造が頭部の修飾基によらないためであると考えられる。さらに、走査トンネル分光(STS)法によりBr置換体およびフェロセン置換体の電子状態を明らかにした。Br置換体はフェルミエネルギー近傍にピークを有さないのに対して、フェロセン置換体のスペクトルには分子のHOMOおよびLUMOに帰属される明瞭な共鳴ピークが検出された。トリチオールアダマンタンを骨格とした三脚分子は、吸着構造を保持したまま単一分子の電子状態を任意に制御できる可能性を有することが本結果から示唆された。
スピロキラリティーの多機能化を基盤とする環境低負荷型新規不斉反応プロセスの開発

スピロ化合物のキラリティーを利用するエナンチオ選択的触媒反応の開発テトラヒドロベンゾフラノンは、生理活性天然物の部分骨格によくみられる構造であり、その合成研究が精力的に行われている。ジエノンとアレン酸エステルの形式的[3+2]環化付加反応は、中でも最も直接的な合成法の一つであるものの、反応の報告例は無かった。まず、ジエノンとアレン酸エステルの形式的[3+2]環化付加反応を、様々なホスフィン型キラル有機分子触媒を用いて検討を行った。その結果、BINAPなどのトリアリールホスフィンや、DIOP等のジアリールアルキルホスフィンを用いた場合にはほとんど反応が進行しなかった。様々なホスフィン型有機分子触媒を検討した結果、スピロ骨格を有する(R)-SITCPを用いた場合にのみ円滑に反応が進行し、生成物が54%収率、88% eeにて得られた。次に反応条件の最適化を行った結果、20mol%の(R)-SITCP触媒存在下でジエノンと1.5当量のアレン酸エステルをジクロロメタンとトルエンの混合溶媒中、0°Cにて作用させることで、形式的[3+2]環化生成物が78%収率、93% eeにて得られた。その後、本反応の適用範囲の検討を行ったところ、電子豊富な芳香族置換基を有する基質や、電子不足な芳香族置換基を有する基質のいずれの場合も円滑に反応が進行し、生成物が高収率、高エナンチオ選択的に得られた。また、立体的にかさ高い1ーナフチル基を有する基質、アルキル基を有する基質、アレン酸ベンジルエステルを反応相手として用いた場合、いずれの場合も中程度の収率ながらも最高96% eeと高エナンチオ選択的に生成物が得られた。26年度が最終年度であるため、記入しない。1)スピロ化合物のキラリティーを利用するエナンチオ選択的触媒反応の開発含窒素六員環化合物であるテトラヒドロピリジンは、天然物や薬理活性化合物の部分骨格によく見られる構造であり、その合成研究が精力的に行われている。α-アルキルアレノエートとイミンとの形式的[4+2]環化付加反応は、中でも最も直接的な合成法の一つである。キラルホスフィンであるBINAP, QUINAPを用いた場合には、ほとんど反応は進行せず、進行しても位置異性体の混合物となり、その位置選択性は低い結果となった。キラルスピロ骨格を有する(R)-SITCP触媒を反応に用いたところ、生成物が高化学収率、高不斉収率で単一の位置異性体として得られた。(Takizawa, S. ; Arteaga, F. A. ; Yoshida, Y ; Suzuki, M. ; Sasai, H. Asian. J. Org. Chem, 2014, 3,412.)。2)酸塩基型不斉有機分子触媒の創製と応用3)1,2,3-トリアゾールの多機能化1,2,3-トリアゾールは、アジドとアルキンの[3+2]環化付加反応により容易に得られる化合物であり、極めて多様な分野で研究・利用されているものの、本ヘテロ環自体の機能、特に不斉触媒への応用は限られている。今回、1,2,3-トリアゾール部位を有するヘテロヘリセンの不斉触媒反応への応用を目指して、キラル超原子価ヨウ素試薬を用いる酸化的ビアリールカップリング反応を鍵とするヘリセン様分子の合成を検討した。結果、既知物から三段階で得られるトリアゾールに、乳酸を不斉源とするキラル超原子価ヨウ素試薬を作用させると、カップリング体が中程度の化学収率、及び不斉収率で得られた。本カップリング体の脱メチル化、続く環化により、ビストリアゾールヘリセン様分子の合成を達成した。

また、立体的にかさ高い1ーナフチル基を有する基質、アルキル基を有する基質、アレン酸ベンジルエステルを反応相手として用いた場合、いずれの場合も中程度の収率ながらも最高96% eeと高エナンチオ選択的に生成物が得られた。26年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は6報の論文発表と5回の学会発表を行った。これは,計画以上に研究が進展したため、応用研究まで行うことができた結果である。26年度に関しては、当初の計画である高活性な触媒の開発と応用研究を行った後、現在得られている触媒をチューニングして,さらに強力な活性化能を有する触媒の開発をR指す。これまで反応性が低いため、反応基質に適用できなかった化合物からの変換を可能とする新手法を確立する。