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高機能性付与材料の超高サイクル疲労信頼性評価・保障と利用の最適化

高機能性付与材料の超高サイクル疲労に現れる内部き裂発生型破壊の機構解明を行い,高信頼性・安全性を保証する疲労設計手法の確立および高強度・高硬度材料の開発を行った.高炭素クロム軸受鋼(SUJ2),高速度鋼(SKH51)および低合金鋼(SCM435,SNCM439)の回転曲げおよび軸荷重疲労試験の結果,破壊様式は表面破壊型(S型),GBF領域を形成しない内部破壊型(I型)およびGBF領域を形成する内部破壊型(IG型)の3種類に分類され,二段折れ曲がり或は二重S-N曲線が現れた.この破壊様式の遷移する応力振幅は基材に存在する介在物寸法及び試験片表面の圧縮残留応力に依存して変化し,これらを考慮した破壊様式の遷移図を提案した.破面の詳細観察を通して,GBF領域形成機構として新たに「微細炭化物の離散剥離説」を提案した.この説を基にして,GBF領域形成を抑制して内部破壊を生じない新高速度鋼を試作し疲労強度評価を行い,超高サイクル域までの全領域で表面破壊を生じ,介在物を起点とする内部破壊を生じないことを確認した.一方,展伸マグネシウム合金の超高サイクル疲労試験を行い,二段折れ曲がりS-N曲線の存在を明らかにした.これは双晶変形と結晶のすべりに起因する疲労破壊機構の変化によって現れる現象であることを明らかにした.高機能性付与材料の超高サイクル疲労に現れる内部き裂発生型破壊の機構解明を行い,高信頼性・安全性を保証する疲労設計手法の確立および高強度・高硬度材料の開発を行った.高炭素クロム軸受鋼(SUJ2),高速度鋼(SKH51)および低合金鋼(SCM435,SNCM439)の回転曲げおよび軸荷重疲労試験の結果,破壊様式は表面破壊型(S型),GBF領域を形成しない内部破壊型(I型)およびGBF領域を形成する内部破壊型(IG型)の3種類に分類され,二段折れ曲がり或は二重S-N曲線が現れた.この破壊様式の遷移する応力振幅は基材に存在する介在物寸法及び試験片表面の圧縮残留応力に依存して変化し,これらを考慮した破壊様式の遷移図を提案した.破面の詳細観察を通して,GBF領域形成機構として新たに「微細炭化物の離散剥離説」を提案した.この説を基にして,GBF領域形成を抑制して内部破壊を生じない新高速度鋼を試作し疲労強度評価を行い,超高サイクル域までの全領域で表面破壊を生じ,介在物を起点とする内部破壊を生じないことを確認した.一方,展伸マグネシウム合金の超高サイクル疲労試験を行い,二段折れ曲がりS-N曲線の存在を明らかにした.これは双晶変形と結晶のすべりに起因する疲労破壊機構の変化によって現れる現象であることを明らかにした.高機能性付与材料の超高サイクル疲労に現れる内部き裂発生型疲労破壊の機構解明を行い,高信頼性・安全性を保障する疲労設計手法の確立,有効な疲労強度向上策と最適な高機能性付与条件の確立を目的として,高炭素クロム軸受鋼SUJ2および低合金鋼SNCM439の軸荷重疲労試験を行い,以下の結論を得た.(1)高炭素クロム軸受鋼SUJ2を用いて応力比R=-1,0,0.5の条件下で軸荷重疲労試験を行った結果,表面き裂発生型破壊(S型),き裂発生起点となった内部介在物近傍にGBF領域を形成しない内部き裂発生型破壊(I型)および同GBF領域を形成する内部き裂発生型破壊(IG型)の3種類の破壊様式が観察された.(2)上記破壊様式は負荷応力振幅に依存して現れ,破壊様式の変化にも関わらず連続的なS-N曲線を呈した.また,破壊様式の出現は応力比の依存性を示し,R=-1および0では3種類の破壊様式が現れるのに対して,R=0.5ではS型とIG型の2種類の破壊様式が現れた.(3)破壊様式の遷移について破壊力学的検討を行った結果,表面圧縮残留応力の影響によって破壊様式が変化することを明らかにし,破壊様式の遷移図を新たに提案した.(4)軸荷重疲労試験中に形成されるGBF領域をFRASTA法によるコンピュータ・シミュレーションを行った結果,これまでに著者らによって提案した「微細炭化物の離散はく離説」が成立っことが明らかとなった.(5)低合金鋼SNCM439の軸荷重疲労試験(R=-1)の結果,S型とIG型の2種類の破壊様式が認められ,明瞭な二重S-N曲線を示した.これは上記SUJ2鋼とは異なっており,S-N曲線の形態は荷重負荷様式(回転曲げと軸荷重)の影響によるものでは無く,供試材に依存するものであることが推察された.(6)上記材料に対する破壊様式の変化を破壊力学的に検討した結果,表面圧縮残留応力を考慮した破壊様式の遷移図によって説明できることを明らかにした.高機能性付与材料の超高サイクル疲労に現れる内部き裂発生型疲労破壊の機構解明を行い,高信頼性・安全性を保障する疲労設計手法の確立,有効な疲労強度向上策と最適な高機能性付与条件の確立を目的として,高強度鋼,低合金鋼およびマグネシウム合金展伸材の回転曲げ疲労試験および軸荷重疲労試験を行い,以下の結論を得た.1.低合金鋼JISSNCM439の軸荷重疲労試験(R=-1)を行い,回転曲げ疲労試験結果との比較検討を行った.その結果,両実験結果から得られたS-N曲線はいずれも二段折れ曲がり(二重)S-N特性を示した.

このことは負荷応力こう配の違いや危険体積の違いによるS-N特性の相異では無いことを示しており,実験方法に依存することなく現れるS-N特性である.従来観察されている実験方法(負荷様式)によるS-N特性の違いは試験片の表面圧縮残留応力の違いによって現れるものであることを破壊力学的考察による破面形態遷移図から明らかにした.2.焼入れ後の焼戻し温度の異なる4種類の低合金鋼JIS SNCM439の回転曲げ疲労試験を行い,疲労強度特性に及ぼす焼戻し温度の影響について検討した.低温焼戻し材では二段折れ曲がりS-N曲線を呈し,高応力振幅・短寿命域の表面き裂発生型破壊から低応力振幅・長寿命域の内部き裂発生型破壊に変化した.内部き裂発生起点となった介在物周囲にはGBF領域が観察された.また,内部き裂発生型破壊の疲労寿命には焼戻し温度の影響は認められなかった.高温焼戻し材では表面き裂発生型破壊のみが認められ1億回までの繰返しにおいて内部き裂発生型破壊は生じず,明瞭な疲労限度が現れた.焼戻し温度の相異によって現れる超高サイクル域の疲労特性の違いは基材中に形成される微細炭化物の大きさと分布によるものであることを明らかにした.3.高速度工具鋼JIS SKH51のねじり疲労試験を行い,超高サイクル域のねじり疲労特性について検討を行なった.その結果,応力振幅の低下に伴って表面き裂発生型破壊から内部き裂発生型破壊に破壊機構が変化した.しかし,内部き裂発生起点の介在物周囲にGBF領域の形成は,回転曲げおよび軸疲労で認められる寿命域においても,確認できなかった.FEMによる介在物および微細炭化物周囲の応力分布解析を通して,GBFを形成する微細炭化物のはく離には垂直応力の大きさが影響していることが明らかとなった.4.マグネシウム合金AZ80押出し材の超高サイクル疲労試験の結果,二段折れ曲がりS-N曲線を呈し,これは高応力振幅域の双晶および低応力振幅域のすべりに起因する2種類のき裂発生機構によるものであることを明らかにした.(1)高強度・高硬度・耐摩耗性を有し,かつ高疲労強度・高疲労信頼性の要求される高機能性材料の開発を目的として,高速度鋼JIS SKH51を基材として新合金の開発を行い,疲労信頼性の評価を実施した.通常,高速度鋼の超高サイクル域の疲労において二重S-N曲線を呈する.これは高応力振幅・短寿命域における介在物を起点とした表面破壊から,低応力振幅・長寿命域における内部介在物を起点とした内部破壊に遷移するためである.長寿命域で破壊した破面には内部介在物周囲にGBF領域が形成され,超高サイクル域の疲労破壊を支配する.当該研究者はGBF領域の形成機構として「微細炭化物の離散剥離説」を提案してきた.新合金の開発指針として,本説を基礎に非金属介在物の低減,粗大炭化物の微細化および析出微細炭化物の低減および極微細化を行った.新合金の片持ち回転曲げ疲労試験および軸荷重疲労試験を実施した結果,高応力振幅域における粗大炭化物を起点とする表面破壊から低応力振幅域における組織割れに変化する二段折れ曲がりS-N曲線を呈し,GBF領域を形成する内部破壊を抑制することができた.基材に形成される微細炭化物の定量的評価の結果,WおよびMoを主体とするM_6C系炭化物とVを主体とするMC系炭化物が形成されており,GBF領域の形成の抑制にはMC系炭化物の減少が有効であることが明らかとなった.新合金の超高サイクル域における疲労強度は比較材であるSKH51よりも向上することが確認され,また,窒化による表面改質処理によって,さらに疲労強度を向上できることが明らかとなった.(2)軽量化機器の開発を目的として,展伸マグネシウム合金の超高サイクル疲労試験を実施して疲労強度特性評価を行った.
マウスX染色体の活性変化とXist遺伝子のモザイク状メチル化

1)肺盤胞の内部細胞塊を免疫手術により分離し,個々のCpG配列のメチル化の状態を特に雄に注目して検討中である。雄細胞唯一のXist遺伝子が完全にメチル化していないことを期待しているが、未だ十分な結果を得るに至っていない。(2)Xist遺伝子の機能解析の一環として、T16H転座を持つ雄マウス胚で、不活性化の開始時の状態を検討した。転座を持つ成熟雄では正常X染色体のみが不活性化するため、その原因を巡ってnon-randomな不活性化か、selectionによる二次的な影響なのか議論がある。Epiblastでの不活性化後約24時間目に当たる、受精後6.57.5日の胚を胚体外部と胚体部に分離し、核型と発現されているXistアレルの定性的、定量的検討をRT-PCRによって行った。結果が得られた全ての胚でXistRNAは正常X上のアレルから発現し、転座X上のアレルからの貢献は認められなかった。従って、速やかなselectionがなければ、不活性化はnonrandomであったことになる。T16H転座ではX染色体はXistより約5cM動原体側で切断され、16番染色体の断片とと融合ししている。もし、不活性化がnon-randomであれば、不活性化すべき染色体を決定するという、不活性化センターの重要な機能が転座によって影響を受けたと考えられ、転座切断点近傍の探索が重要となる。残る可能性は、転座誘発時の放射線照射によって不活性化センター/Xistに生じた欠失等の構造変化である。いずれにせよ、クロマチンの凝縮を介してX染色体不活性化を制御する座位を検討する新たな経路になると期待される。(3)クロマチンの状態とX染色体の活性との関連を探るために、microcell fusionによって、ヒトの染色体としては不活性Xのみを含むマウス-ヒト細胞雑種CF150より、ヒト不活性X染色体をマウスEC細胞に導入した。このX染色体は複製の同調化、X連鎖遺伝子の新たな発現などから活性化したと判断されるが、Xist遺伝子は依然として発現していた。5領域のメチル化はクローンにより変異に富んでいた。ドナーのCF150ではヒト不活性X染色体は間期核においてややdiffuseした状態にあり、核の周辺部に局在する傾向も示さなかった。現在、ヒストンのアセチル化の変動を追及している。
関係者による利害関係のコンフリクトを解消した次世代大学評価モデルの開発

大学教育とそれを取り巻く利害関係者の集合を、インプットーアウトプット・システムおよびそれを取り巻く多様な社会システムとして捉え、最適な大学評価のモデルを表現した。また、バークレーの主導する研究大学の学生経験調査にわが国で初めての大学として参加した。これからの大学評価で重視されるべきは、適切な大学情報をいかに効果的に利害関係者に提供するかということである。大学志願者の親、採用や人事に従事する人に調査を行った結果、知りたいと思う内容が異なることが明らかとなった。これらの利害関係者による差を含めるため、社会との接触を重視する「社会的責任」のモデルが、これからの大学評価には有効であると考えられる。今年度は、「わが国の大学評価を取り巻く要因の調査・検討」、「他国の大学評価システムに関する情報収集」、「高等学校、企業等の主たる利害関係者を対象とした調査」の3つの項目を中心に進めた。「わが国の大学評価を取り巻く要因の調査・検討」については、様々な機会を通じて大学評価に関する情報を収集しており、またこれまでの研究成果の一部を大学評価機関等において直接的にも間接的にも政策・施策に還元している。特に、本年はマレーシアの高等教育評価機関(MQA: Malaysian Qualifications Agency)の招待を受け、10月に開催されたASEAN+3 Forum of Quality Assurance in Higher Educationにおいて、日本の大学の内部質保証について講演をする機会を得た。ここでは、大学の立場から大学の内部質保証について講演し、大学内部における評価を、最低限の質保証、質の向上、そして最終的には価値の向上に結びつける過程について発表を行うとともに、それに対する意見を聴取した。他にも、大学のFD等の場において、研究成果の発信と貢献に努めている。「他国の大学評価システムに関する情報収集」については、昨年度に引き続き、欧米諸国ならびにアジア諸国の大学評価システムについて、特に利害関係者との緊張関係を考慮しつつ文献収集を行い、知見を深めた。利害関係者への直接的な調査に関しては、大学ポートレートの進展と共に、既に各所で調査研究が為されているため、それらの調査結果、ならびに研究者の所属する組織の当該調査結果との整合性を見ながら調査研究を進めているところである。また、大学の利害関係者として最も重要な大学生への調査研究も進んでいるところであり、カリフォルニア大学バークレー校の関係者との協働により、本学を対象とした学生への調査を進めているところである。本研究の目的は,わが国の高等教育機関が置かれる関係性の中で,各種の評価の総体をシステムとして捉え,最適な大学評価の枠組みを開発することである。大学には、教員と職員、そして学生が主たる利害関係者として存在する。さらに、進学希望者、進学希望者の所属する学校、保護者、さらには卒業生、卒業生の雇用主、産業界、社会、政府と、多種多様な大学の利害関係者が存在しており、普遍的な大学評価が存在しないのは、それぞれの利害関係者の利害が異なり、かつ大学評価を媒介として自らの利益を求めようとするためである。大学の活動の全てを網羅することは難しいため、大学の主たる活動である教育を中心に、子どもを大学に進学させる予定の親と、大学の卒業生を雇用する企業等で採用に関わりを持つ者にアンケート調査を行った。(高等学校の進路指導主事への調査を予定していたが、保護者に直接聞く機会を得ることができたため予定を変更した。)それぞれ1000名を対象に質問紙調査を行った結果、親は将来のことを考えつつも、大学でどのようなことをするのか(教育だけではなく)に力点が置かれ、雇用する側は何ができるか(しかし何を学んできたかではなく)に力点が置かれていることが明らかとなった。これは、高校生の進路選択において、卒業後の状況を気にしつつも、それが大学の選択基準としては強くないことを考えると、目先のことしか見えない高校生、将来のことを気にする親、そして成果しか見ない企業という構図が明らかになった。結果的に、望ましい大学評価は利害関係者によって異なる。最終的に大学評価に要求されるのは、各利害関係者が必要とする情報を適切に提供することであり、それが整理されていないために混乱が起きる。3月にソウル大学で発表を行ったように、大学を情報発信の中心として、利害関係者との関係性を重視した「社会的責任」に関するモデルが一つの解法となると考えられる。本研究の目的は,わが国の高等教育機関が置かれている利害関係の中で,各種の評価の総体をシステムとして捉え,最適な大学評価の枠組みを開発することである。今年度の計画は主として利害関係モデルに関する仮説構築のための資料の収集と検証であった。高等教育機関を中心に、社会、行政(監督官庁としての文部科学省、及び関係する内閣(府)や財務省等)、高校や進学希望者またはその保護者、学生自身、卒業生及び卒業生を受け入れる企業、そして大学の教員と職員といった、多種多様な大学の利害関係者の存在を明らかにし、その関係性について検討を行った。

具体的な調査としては、今年度は特に大学内部の内部質保証制度と外的システムとの関わりに着目し、米国のカリフォルニア大学機構及び同バークレー校の大学関係者と懇談を行ってIR(機関研究)や学生調査の意義について調べた。その結果、教育研究の成果の明示がより強く問われる中でIRが大学の内部質保証の基盤として機能しているとともに、社会と大学との接点として大学のデータと情報公開が重要な意味を持つこと、そして今後の内部質保証のあり方として学生調査が極めて重要な取組であることを確認した。加えて、国の政策としての日中韓の質保証の枠組みの中で、中国の内部質保証の実態について調査を行い、その結果、中国においては内部質保証と政府による統制は実態としてほぼ同一であり、最低限の質保証という統制の面では大学の自治的概念が制限されているものの、質の向上の面では現場の裁量において先進的な取組を多く行っていることを確認した。このことは、我が国以上に規制が厳しく、しかし競争的市場であるという中国の大学の振る舞いから、大学と政府との関係を一般化する上で重要な事例となると考えられる。また、これらの訪問調査以外にもさまざまな機会に資料の収集を行い、我が国の大学評価を取り巻く状況についての理解を深めた。本研究の目的は,わが国の高等教育機関が置かれている複雑な利害関係の中で,高等教育に関わる各種評価の総体をシステムとして捉え,最適な大学評価の枠組みを開発することである。基本的に研究計画に大きな変更はなく、着実に研究を進めており、今年度までに、各々の利害関係者に関して調査を行い、大学評価を通じて実際にどのような情報を求めているかについて情報収集を行いつつ、モデル化を試みた。特に本年は、6月に文部科学省より「大学改革実行プラン」が公表され、そして8月には中央教育審議会より「新たな未来を築くための大学教育の質的転換に向けて」と題した答申が公表されるなど、政策的にも大きな動きがあり、大学評価をとりまく状況も大きく変化した。特に、大学ポートレートの活用による大学情報の公表の徹底は、評価を通じて大学の情報を提供しようとする本研究の意図するところであり、このような動きについて本研究は間接的に貢献しているものと考えられる。これから教育面での大学情報は、学生が大学で何を学び、修了時には何を身につける(身につけた)のかに尽きる。本来であれば教育/学修の成果を見ることが最重要であるが、それらの成果は明示的に証明することは難しく、結果として学生が大学で何を経験してきたのかが問われる。この件について、米国のカリフォルニア大学バークレー校の大学関係者と懇談を継続して行い、本研究とも関係する来年度以降の将来的な学生に関する調査研究に結びつけた。また、これら調査以外にもさまざまな機会に資料の収集と意見聴取を行い、我が国の大学評価を取り巻く状況ならびに利害関係者のニーズに関しての理解を深めた。その成果の一部を、学会発表、ならびに自他大学のFD等の場において公表し、研究成果の発信と貢献に努めている。
連続動的再結晶現象を利用した複相超微細粒組織を有する高強度アルミニウム合金の創製

Al-Zn-Mg合金にMnを過飽和に添加し、急冷凝固法を用いてアトマイズ粉末を作製し、773Kで脱ガス処理をすることによりサブミクロンオーダーのMn金属間化合物を高密度に分散させることが出来る。これを773Kで熱間押出することでMn金属間化合物の周囲に転位が高密度に導入される。通常の合金であれば不連続動的再結晶の一種である粒子促進核生成再結晶(PSN)が生じるが、今回はMn金属間化合物間の距離が非常に近いことからPSNは抑制され、連続動的再結晶が生じ、微細な等軸の動的再結晶粒が一部で生じた。動的再結晶率は30%強であり、未動的再結晶部分は押出方向に伸張していた。得られた押出しままの組織は押出方向、ED//<111>or<100>に強度に配向した押出し集合組織であったが、これを423Kという非常に低い温度で熱処理することにより未動的再結晶部分からも静的再結晶が生じ、全面に微細な結晶粒が得られた。非常に低温における変化であったため、静的連続再結晶の可能性が考えられたが、集合組織の変化を調べたところ、押出集合組織が緩和され、よりランダムに近い組織が得られていたため、低温熱処理中の静的再結晶は連続再結晶であることが分かった。ランダムな組織は押出効果が得られる押出集合組織よりも押出し方向の強度には劣るが、その他の方向に優れた当方的な組織である。以上のことから、動的再結晶組織に低温熱処理の条件を加えることにより、強度に一方向に配向した組織から、ランダムな組織まで、目的に応じて容易に制御することが可能であることが分かった。Al-Zn-Mg-Cu合金に急冷凝固法によりZrを過飽和に添加すると、脱ガス処理中に析出した直径10nm程度のAl_3Zrが初期粒界の長距離移動を抑制するため、粒界近傍で連続動的再結晶が生じる。その結果、微細粒が多く形成され、強度が増加する。一方、Mnを過飽和に添加すると、脱ガス処理中に析出したμmオーダーのMn化合物周囲に転位が蓄積し、分散したMn化合物間に転位セル組織がネットーワーク状に発達し、そのセル壁が亜結晶粒界となり、さらには高角化するというメカニズムで連続動的再結晶が生じる。MnとZrは連続動的再結晶が生じるという観点では同じであるが、そのメカニズムは大きく異なる。今回、これら二つの元素を同時に添加し、Al_3ZrとMn化合物というサイズオーダーの異なる相を析出させた場合、いづれか一方よりも連続動的再結晶が促進され、高強度化がなされるかどうかを調べた。4mass%のMnを添加したAl-Zn-Mg-Cu合金に01.5mass%のZrを添加した結果、押出し材にT6処理を施した材料の強度はZrの添加量とともに増加し、Zr=0.8mass%で引張り強度が950Mpaを超える強度を示した。この強度はアルミ合金の大型材としては世界最高強度のものである。これらの結晶粒組織を調べた所、Zrの添加量の増加によりZr添加量が0.8mass%までは粒径1μm程度の微細粒の密度が増加していることが確認された。このことから、Zr添加による強度の増加は結晶粒微細化によるものであると考えられる。次に、この効果がZrによる連続動的再結晶の促進効果によるものかどうかを調べるため、押出しまま材の結晶粒組織を調べた。その結果、Zrの添加量によらず、微細粒の密度は同じであった。よって、Zr添加による効果はT6処理中の微細粒の粗大化抑制であると考えられる。

以上のことから、動的再結晶組織に低温熱処理の条件を加えることにより、強度に一方向に配向した組織から、ランダムな組織まで、目的に応じて容易に制御することが可能であることが分かった。
複雑系ネットワークのアプローチによる社会システムのクライシスに関する研究

マクロ経済における景気循環、物価変動、経済危機などの理解は未解決の重要な社会的な課題である。数百万の企業・金融機関とその間の関係性ネットワークを含む大規模な実データに基づき、経済ネットワーク上での経済変動の同期や伝播の現象のモデル化・シミュレーションを行い、物価変動の伝播、経済的なストレス波及のダイナミクスなどを解明した。また、世界で初めて京コンピュータを大規模な経済シミュレーションに応用することに成功した。一方、実際に生起した破綻に関する実証データを整備するため、東京商工リサーチと協力して同社が独自に保有する倒産データ、倒産企業と取引・保有等の関係をもつ企業のリストおよび財務情報を含む大規模データの特別仕様niよるデータ購入を行った。また、関連するデータとして社会・人口体系のデータも整備した。さらに今後用いることができると想定される基礎的な解析手法として、多変量時系列データに対するモデルからネットワーク構造を読み解く手法の開発、ベイズ統計を用いた一般状態空間モデルにおける推定手法であるデータ同化に関する研究も進めた。今年度の主な成果は本研究プロジェクトの中核となる方法の確立とその応用である。大規模な経済変動のデータから集団的な運動やショックに対する変動の伝播を含んだダイナミクスを取り出すため、同時刻相関に対する主成分分析ではうまく取り出せない、時間遅れを含む集団運動を抽出することが可能な複素主成分分析の方法を確立して、次の問題に応用し成功した。物価の持続的下落、すなわち「デフレ」は経済全体に対する脅威であり、国内外でも現在大きな問題となっている。デフレは個別の財・サービスの重み付き平均としての一般物価の下落である。膨大な数の個別価格変動のデータから集団の運動や変動の伝播を含んだダイナミクスを取り出すことが困難であった。これに対して複素主成分分析を応用した結果、集計的な物価のシステマティックな変動の情報を選び出すことに成功した。すなわち、真のコアとも言うべき物価は為替、時間外労働時間、失業率と相関しているが、マネー・サプライとは有意な相関をしていない。また、ミクロ個別物価の相互作用から生じる慣性が集計的な物価の振舞いを期待仮説よりうまく説明することも示して、日本銀行や国際会議などで発表を行った。同じ解析手法は債券・為替市場のビッグデータにも応用が可能であることを示した。実際、米国ボストン大学のグループと共同して、国際的な債券と為替市場の集団運動とその伝播、アイスランド危機の実態も明らかにすることができた。この成果については、複雑系科学に関する競争率の高い国際会議に招待講演として発表した。また、今後用いることができると想定される基礎的な解析手法として、気象学などで盛んに応用が進んでいるデータ同化の社会現象への応用を探るための基礎的な方法、多変量時系列データに対するモデルからネットワーク構造を読み解く手法の開発についての研究も進めた。昨年度までに確立した手法である、時間遅れを含む集団運動の抽出が可能な複素主成分分析の応用展開を行った。すなわち、複素主成分分析の方法を国内の個別物価変動と世界の債券・為替市場での資産価格変動に応用した。物価変動については、真のコアとも言うべき物価変動の主成分は、為替、時間外労働時間、失業率とは相関しているが、マネー・サプライとは有意な相関をしていないという発見に関するフルペーパーを執筆し、経済産業研究所のディスカッションペーパーとして発表した。この論文については、海外で著名なVoxEU.orgの編集長より一般向け記事の執筆依頼を受けた。その記事は掲載中に閲覧数トップの取り扱いを受けた。一方、資産価格の変動については、米国ボストン大学のグループと共同して、国際的な債券と為替市場の集団運動とその伝播、アイスランド危機の実態をも明らかにした結果をインパクトファクターの高い学術雑誌への論文として発表した。また今年度の新しい展開として、日本の金融ネットワークのデータを整備して、ハンガリー・イタリアのチームと共同して行ったネットワーク解析も学術雑誌への論文2本を発表するに至った。さらに昨年度後半に開始した、グラフ探索アルゴリズムを用いたショック伝播の大規模計算について、理化学研究所計算科学研究機構との共同研究を進めて、京コンピュータなどのスパコン上での経済ストレスの伝播シミュレーションを約百万社の企業と数百万の取引関係からなる実データに対して実行して、その結果を経済産業研究所のディスカッションペーパーやハイ・パフォーマンス・コンピューティングに関する学会発表として発表した。以上に加えて、多変量時系列データに対するモデルからネットワーク構造を読み解く手法、同期現象の数理的なモデルとその理論についてもPhysical Reviewの論文に成果として発表した。複素主成分分析では、元の時系列を実部、そのヒルベルト変換を虚部とする複素数の時系列を構成して、多変数時系列間の複素相関を計算する。連携研究者の家富洋教授(新潟大学)によって開発された回転ランダムシャッフル法によって、個別時系列の自己相関を壊さずに相関構造をランダム化する方法では、実時系列におけるランダム行列理論の複素化によって、一般には時間遅れを伴う主成分分析を行うことができる。この解析手法を用いて、国内の個別物価変動と世界の債券・為替市場での資産価格変動に応用して、その結果として経済変動の主要成分の発見とそれらの伝播の様子を明らかにした。また、日本の金融機関と上場企業からなる金融ネットワークのデータを整備した上で、過去20年以上にわたるネットワーク構造の時間変化、コミュニティー(関係性の密なグループ)とその時間変化の解析、そのためのBonferroni統計量の手法の確立、信用ネットワークにおけるバックボーン構造の同定など、複雑ネットワーク解析とその応用を行った。さらに昨年度後半に開始した、グラフ探索アルゴリズムを用いたショック伝播の大規模計算については、その実装を京コンピュータを含むスパコンでのテストを行った後、約百万社の企業と数百万の取引関係からなる生産ネットワークに関する実データに適用した。

これまで数日かかってようやく一回の計算しかできなかったのに比べて、スパコンと新しい実装によって数分で計算が完了するため、複数の初期条件や多数のシナリオの下で経済ストレスがどのように伝播するのか明らかにするための基礎が完成した。くわえて、多変量時系列データに対するモデルからネットワーク構造を読み解く手法、同期現象の数理的なモデルとその理論についても学術論文に成果として発表した。これまでに研究を進めたモデリングとシミュレーションとその応用研究を完成させた。モデリングでは、経済ショックの伝播モデルであるDebtRankを国内約百万社の企業とその生産ネットワークの実データに応用するモデル化を行った上で、理化学研究所計算科学研究機構の研究者らと共同で、大規模グラフ上でのDebtRank計算を京コンピュータで実行した。その結果、実データの経済ネットワーク上で全ノードのDebtRank計算を行うことができ、ミクロレベルでの経済ストレスの評価が可能になった。また、さまざまな初期条件の下で業種などの集計レベルでの経済ストレスの評価も行うことを可能とした。2008年9月のリーマンショック以降、経済システムの不安定性を未然に防ぐため「マクロ・プルーデンシャル・ポリシー」の重要性が求められてきたにもかかわらず、その正確な定義はこれまで必ずしも明らかでない。経済ストレスの伝播を解析することによって、これまでの研究成果をマクロ・プルーデンシャル・ポリシーの科学的な定義へと導く礎を築き上げることができた。なお、本研究で完成させた成果は今後発展させることが可能であることから、今年度には文部科学省の推進するポスト京萌芽的課題「複数の社会経済現象の相互作用のモデル構築とその応用研究」に応募した結果、それが採択されるに至った。マクロ経済における景気循環、物価変動、経済危機などの理解は未解決の重要な社会的な課題である。数百万の企業・金融機関とその間の関係性ネットワークを含む大規模な実データに基づき、経済ネットワーク上での経済変動の同期や伝播の現象のモデル化・シミュレーションを行い、物価変動の伝播、経済的なストレス波及のダイナミクスなどを解明した。また、世界で初めて京コンピュータを大規模な経済シミュレーションに応用することに成功した。これまで多数の時系列データについては時間遅れを含めた相関の組合せが膨大になるため、時間遅れを含む集団運動を取り出すことは困難であったが、連携研究者の家富洋教授(新潟大学)や吉川洋教授(東京大学)、共同研究者のGene Stanley教授、Irena Vodenska准教授(ボストン大学)らとの共同研究の結果、複素主成分分析の方法を確立してこの問題に対するブレークスルーが得られた。
喘息の性特異的な免疫応答における樹状細胞の役割と病態の解析

成人喘息の有病率と重症度は男性に比べて女性において高い。本研究では、女性において増悪する喘息免疫応答における樹状細胞の役割について、卵白アルブミン(OVA)による気管支喘息マウスモデルを用いて検討した。雄マウスと比較して雌マウスにおいて喘息病態の有意な悪化を認めた。OVA吸入後の樹状細胞の動態に関する検討では、樹状細胞の誘導と活性化に関わるケモカインやサイトカイン産生が雌マウスの肺において増加していた。これらの結果と一致して、雌マウスの肺における活性化樹状細胞数の増加が認められた。これらの結果から、女性における喘息病態悪化において樹状細胞が関与している可能性が示唆された。喘息患者は、思春期頃から女性の割合が高くなる。さらに、成人女性の喘息患者は重症化しやすいことが明らかとなっており、喘息の有病率や重症度には性別による明確な違いが存在する。このような臨床的性差の背景にある免疫応答の性差については十分に解明されていない。本研究では、抗原提示細胞として喘息発症前段階の中心的な役割を担う樹状細胞(DCs)に着目して解析を実施する。C57BL/6Jマウスを用いたOVA誘発喘息モデルおいて、OVA吸入12日後の肺におけるIL-4、IL-5およびIL-13産生は雄よりも雌において有意に増加していた。さらに、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数およびリンパ球数も雄よりも雌において有意に増加していた。そこで、BLN細胞におけるCD11c^low PDCA-1^high細胞(pDCs)とCD11c^high PDCA-1^neg細胞(mDCs)の割合を雄と雌のマウスにおいて比較検討したが差は認められなかった。さらに、CD8陽性DCsまたはCD4陽性DCsを対象としたサブ解析においても差を認めず、これらの細胞のCD86分子およびMHC-II分子の発現にも差は認められなかった。しかし、CD8陽性T細胞に対するIL-4産生誘導能は、雄のCD11c陽性細胞よりも雌のCD11c陽性細胞において亢進していた。一方で、CD11c陽性細胞からのTARC産生およびIL-6産生は、雄よりも雌において有意に減少していた。これらの結果から、BLNに集簇するCD11c陽性細胞の数および活性化の程度に性差は認められないものの、雄よりも雌において強くTc2分化を誘導している可能性が示唆された。さらに、BLNにおけるCD11c陽性細胞は、Th2ケモカイン産生およびサイトカイン産生におけるフェノタイプに性差が存在する可能性が示唆された。成人喘息の有病率ならびに重症度は男性より女性において高いが、それらの背景にある性特異的な免疫応答のメカニズムは十分に解明されていない。本研究では、喘息病態の形成において中心的な役割を果たす樹状細胞に着目して、気管支喘息の病態の性差における性特異的な免疫応答を解析した。卵白アルブミン(OVA)による気管支喘息マウスモデルを作成し、OVA吸入後の肺における樹状細胞の経時的な動態を観察した。OVA吸入後の雌マウスにおいて、肺内白血球数の増加とともに、CD11b陽性樹状細胞数の有意な増加を認めた。樹状細胞に占めるCD11b陽性CD86陽性樹状細胞数の割合は雄マウスと比べて雌マウスにおいて増加していた。さらに、肺におけるCCL17の産生量は雄マウスと比べて雌マウスにおいて増加しており、樹状細胞の機能的性差の関与が示唆された。一方、肺内のCD103陽性樹状細胞や肺胞マクロファージ細胞では、OVA吸入による細胞数の増加ならびに性差は認められなかった。樹状細胞の誘導と活性化に関与るすケモカインならびにサイトカインの遺伝子発現量は、雄マウスより雌マウスの肺において有意に増加しており、気管支喘息の病態の性差における樹状細胞の関与が示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。アレルギー内科学26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究計画に従ってC57BL/6Jマウスを用いてOVA誘発喘息モデルマウスを作成し、雌において有意なTh2型免疫応答を確認した。BLNにおける樹状細胞のフェノタイプの解析を行ったが、当初予測された結果と反して、Plasmacytoid DCs、Myeloid DCsの数および活性化の程度に性差は認められなかった。さらに、Th2型免疫応答を誘導するケモカイン産生は雄よりも雌において減少している可能性が示唆された。当初の目的に従い、喘息病態の性差においてT細胞のTh2分化偏向に関わる樹状細胞の性差を解明するため、喘息誘発後の肺における樹状細胞の役割と病態の性差の関連についても検討している。

今年度は喘息病態の性差において重要な役割を果たす樹状細胞サブセットおよび因子を同定し、移入実験において病態の変化における役割を解析することを目的としているが、前項の「現在までの達成度」で述べた課題に対する対応策として、肺より採取した樹状細胞のフェノタイプの解析またはT細胞とのinteractionについて検討を追加する。また、OT-II Tgマウスの繁殖に時間を要している点を改善し、CD4陽性T細胞に対するIL-4産生誘導能における性差についても検討を実施する予定である。
糸状菌プロテインキナーゼＣの包括的機能解析とその機能を利用した有用糸状菌の創製

本研究では糸状菌Aspergillus nidulansのプロテインキナーゼC(PKC)をコードする遺伝子pkcAについて、その温度感受性変異株、活性化型PkcA高発現株を作製しその機能解析を行った。さらに、pkcAの活性の変化により発現の変化する遺伝子をトランスクリプトーム解析により網羅的に抽出した。その結果、細胞壁合成関連遺伝子群、細胞極性に関わる遺伝子群、カルシウムシグナル伝達に関わる遺伝子群、マイコトキシンであるステリグマトシスチン合成に関わる遺伝子群等の発現に変化が見られた。そこでこれら遺伝子群の発現制御にPkcAがどのように関わっているかを分子レベルで解析し明らかにした。プロテインキナーゼC(PKC)は酵母からヒトに至るまで真核生物全般に保存されて存在しており、哺乳類などの高等真核生物においては様々な情報伝達の場において中心的な役割を果たしていることが知られている。しかし情報伝達系などが比較的単純である酵母などの下等真核生物においては細胞壁の完全性の維持に働く機能以外は解析が進んでおらず、産業上有用なもの、動植物に対する病原性のものを多く含む糸状菌においてはその機能はほとんど未解明である。さらに我々のこれまでの研究において酵母Saccharomyces cerevisiaeではPKCをコードする唯一の遺伝子であるPKC1は破壊しても浸透圧安定化剤の存在下では生育が可能であるのに対しモデル糸状菌Aspergillus nidulansにおけるPKC1のオルソログpkcAの破壊株はそのような条件下でも生育ができず生育に必須であることが示されている。このことは糸状菌のPKCが酵母のものとは別の機能をも有することを示唆する。そこでこれまでに我々が単離しているpkcAの温度感受性株を用いて糸状菌におけるPKCの機能を解析を行い、PKCが高温ストレス下では分生子発芽時のアポトーシスの誘導を抑制することを明らかにした。また浸透圧安定化剤存在下では極性の確立に必須の機能を有することも明らかにした。また、次世代シークエンサーを利用したトランスクリプトーム解析を行い、pkcAを失活させた場合、活性化型PkcAを強制的に高発現させた場合の遺伝子発現の変化を網羅的に解析した。プロテインキナーゼC(PKC)は真核微生物から高等動物まで保存されたキナーゼであり哺乳動物においては様々なシグナル伝達系で中心的役割を果たしていることが知られている。一方、糸状菌におけるPKCの役割は未解明な部分が多い。糸状菌Aspergillus nidulansにおいてPKCをコードするpkcAは生育に必須の遺伝子であるがその機能についてはほとんど未解明である。そこで本研究ではpkcAの包括的機能解析を目的として前年度pkcAの高温ストレス時の機能解析を行った。またpkcAの条件変異株を用いてトランスクリプトーム解析を行った。今年度は前年度行ったトランスクリプトーム解析の結果より、pkcAの下流で働くことが予想された細胞壁関連酵素(キチン合成酵素遺伝子8種、αーグルカン合成酵素遺伝子2種、βーグルカン合成酵素遺伝子1種)の制御について関連する転写遺伝子のも含めて検討を行った。その結果、これらの遺伝子の中にはpkcAにより正に制御されるものが大部分であるが、負に制御されるもの、制御を受けないものが存在し、正に制御されるもののなかには酵母Saccharomyces cerevisiaeで関連が示されている転写因子のオルソログに依存して転写が制御されるものと、依存しないものが存在することが明らかとなった。一方、前年度より引き続き行っていたPkcAにより直接リン酸化を受けるタンパク質の同定においていくつかの方法を試みたが安定した結果を得ることができず再現性に問題があると考えられた。糸状菌におけるprotein kinase C(PKC)の機能を明らかにするため、糸状菌Aspergillus nidulansを用いてPKCをコードする遺伝子pkcAの機能解析を行った。前年に引き続きpkcAの下流で発現が制御されている細胞壁関連遺伝子群の発現誘導、発現抑制機構について解析を行い、その中に既知の転写因子を介して発現が制御されているものと、介さずに制御されているものが存在することを示した。また、pkcAの失活条件下ではCaのシグナル伝達系が活性化していることを示し、その活性化の機構について解析を行った。その結果、この活性化は細胞壁の完全性の維持においてPkcAの下流で働いていることが知られているmitogen activated protein (MAP)kinaseであるMpkAを介していること、細胞膜へのストレスが原因となっていることを示唆する結果を得た。これらの結果をまとめたものについては現在論文投稿中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。細胞遺伝学26年度が最終年度であるため、記入しない。

本研究課題においては先に述べたようにpkcAの機能として高温ストレス下のアポトーシス誘導抑制、菌糸極性の確立に重要な機能を持つことを明らかにするとともに、pkcAの機能を変化させた場合の遺伝子発現の変化の網羅的解析に成功した。しかしその一方で上記の解析に時間を要し当初解析予定であったPkcAによりリン酸化を受けるタンパク質の解析に遅れが生じた。本研究では、前年度に行ったトランスクリプトーム解析よりPkcAの下流で働くと考えられる遺伝子を多数同定し、そのうちの細胞壁関連酵素遺伝子についてはその制御機構について新たな知見を得ることができたが、PkcAにより直接リン酸化を受けるタンパク質の同定についてその後実験結果の再現性に問題があることが明らかになった。前年度達成できなかったPkcAによりリン酸化を受けるタンパク質の同定を行うとともに、前年度行ったトランスクリプトーム解析の結果から興味深い遺伝子を抽出しそれら遺伝子を破壊するなどしてその機能解析を行う。またPkcAによりリン酸化を受けるタンパク質についてもその部分アミノ酸配列を決定し、それらをコードする遺伝子を同定すると共にその機能解析を行う。前年度達成できなかったリン酸化タンパク質の同定について方法を変えるなどの対応を検討するとともに、トランスクリプトーム解析により得られた、PkcAがその発現の制御に関与すると考えられる種々の遺伝子の発現制御機構の解析を行う。
歴史津波を解析するための津波堆積物の評価手法の開発

津波防災を考える上で,過去の津波の発生・来襲状況を知ることは極めて重要である.特に,その規模は被害想定にとって必要不可欠な情報となる.しかし,津波は地震や高潮などに比べると発生頻度が低いため,解明されていない部分が多い.現在の観測体制が整備される以前の古い津波を歴史津波と呼ぶが,歴史津波に関する情報は古文書などに頼っているのが現状であり,その様な情報さえ残っていない場合も多い.この様な資料の得にくい歴史津波の解析を行なうための手法として,最近有力視されているのが津波堆積物である.津波堆積物とは,津波の遡上により陸へ運ばれ堆積した海底の土砂で,津波のエネルギーや来襲状況と高い相関関係にある.しかし,発見された津波堆積物は,歴史津波の存在を示すのみに留まっており,定量的な評価はほとんど行われていない.これは津波外力と堆積物形成の関係が十分には分かっていないためである.よって,本研究では津波堆積物形成のメカニズムを解明することを目的とした.まず既存の実験データより,掃流形態で運搬される土砂量と浮遊形態で運搬される土砂量を独立に評価し,それぞれの堆積物形成への働きを明らかにした.次に,津波を想定した外力を発生させ,陸域への海砂の堆積過程を再現する水理実験を実施した.水理実験では規模の異なる連続した孤立波を複数入射させ,陸域での津波堆積物の分布を測定した.これにより入射波と津波堆積物の関係を明らかにした.また,提案している移動床モデルを1994年フローレス島地震津波に適用し,実際の津波堆積物の性質を調べた.津波防災を考える上で,過去の津波の発生・来襲状況を知ることは極めて重要である.特に,その規模は被害想定にとって必要不可欠な情報となる.しかし,津波は地震や高潮などに比べると発生頻度が低いため,解明されていない部分が多い.現在の観測体制が整備される以前の古い津波を歴史津波と呼ぶが,歴史津波に関する情報は古文書などに頼っているのが現状であり,その様な情報さえ残っていない場合も多い.この様な資料の得にくい歴史津波の解析を行なうための手法として,最近有力視されているのが津波堆積物である.津波堆積物とは,津波の遡上により陸へ運ばれ堆積した海底の土砂で,津波のエネルギーや来襲状況と高い相関関係にある.しかし,発見された津波堆積物は,歴史津波の存在を示すのみに留まっており,定量的な評価はほとんど行われていない.これは津波外力と堆積物形成の関係が十分には分かっていないためである.よって,本研究では津波堆積物形成のメカニズムを解明することを目的とした.まず既存の実験データより,掃流形態で運搬される土砂量と浮遊形態で運搬される土砂量を独立に評価し,それぞれの堆積物形成への働きを明らかにした.また,各運搬形態での砂粒の停止条件を検討するために水理実験を実施した.水理実験では津波を想定した孤立波を複数入射させ,陸域への土砂の運搬および堆積を再現した.これから堆積物が連続する津波によりどのように形成されていくのかを明らかにした.さらに歴史津波によるものと判明している堆積物に対して現地調査を実施した.調査場所は静岡県南伊豆町沿岸および岩手県三陸沿岸とし,安政東海地震津波および昭和三陸大津波による津波堆積物の定量的な評価を行った.津波防災を考える上で,過去の津波の発生・来襲状況を知ることは極めて重要である.特に,その規模は被害想定にとって必要不可欠な情報となる.しかし,津波は地震や高潮などに比べると発生頻度が低いため,解明されていない部分が多い.現在の観測体制が整備される以前の古い津波を歴史津波と呼ぶが,歴史津波に関する情報は古文書などに頼っているのが現状であり,その様な情報さえ残っていない場合も多い.この様な資料の得にくい歴史津波の解析を行なうための手法として,最近有力視されているのが津波堆積物である.津波堆積物とは,津波の遡上により陸へ運ばれ堆積した海底の土砂で,津波のエネルギーや来襲状況と高い相関関係にある.しかし,発見された津波堆積物は,歴史津波の存在を示すのみに留まっており,定量的な評価はほとんど行われていない.これは津波外力と堆積物形成の関係が十分には分かっていないためである.よって,本研究では津波堆積物形成のメカニズムを解明することを目的とした.まず既存の実験データより,掃流形態で運搬される土砂量と浮遊形態で運搬される土砂量を独立に評価し,それぞれの堆積物形成への働きを明らかにした.次に,津波を想定した外力を発生させ,陸域への海砂の堆積過程を再現する水理実験を実施した.水理実験では規模の異なる連続した孤立波を複数入射させ,陸域での津波堆積物の分布を測定した.これにより入射波と津波堆積物の関係を明らかにした.また,提案している移動床モデルを1994年フローレス島地震津波に適用し,実際の津波堆積物の性質を調べた.
下垂体隆起部におけるニューロメジンUの発現解析と生理的役割の解明

脳下垂体隆起部(以下,隆起部)の生理機能の解明を目的とし,本研究ではラットの隆起部で発現するペプチドホルモンであるニューロメジンU(NMU)に着目して解析をした.ラットの隆起部におけるNmu mRNA発現は明期に高く暗期に低い日内リズムを示す.しかしながら,そのリズム形成のメカニズムや生理的意義は不明である。本研究では,隆起部NMUのリズム形成の制御因子を同定することを目的としている.隆起部NMUがどのような制御のもとに発現しているのかが明らかになれば,生理的な役割を考察することが可能である.ラットのニューロメジンU転写開始点より5'上流域の解析により,cAMP response element (CRE)ホモロジー配列が存在することが明らかとなった.それはヒトを含む他の生物でも高度に保存されていた.培養細胞を用いたプロモーター活性の解析により,アデノシンはアデノシン受容体A2bを介してニューロメジンUプロモーター活性を促進することが示された.これは細胞内のcAMPシグナリング経路を介しており,アデノシンの作用により細胞内のリン酸化CREB量が増加した.隆起部はメラトニン受容体を高発現することが古くより知られており,そのため隆起部は外部光環境を内分泌系に変換する役割をもつ内分泌器官であると考えられてきた.本研究により,隆起部はメラトニンだけでなく,アデノシンの制御も受けることが新たに示された.アデノシンは脳内において神経細胞の活動代謝により細胞外に蓄積する.つまり隆起部は脳内の代謝状態の情報を受けとっており,それを内分泌系に変換する可能性があることが新たに明らかになった.ラット生体内でのアデノシンの隆起部への作用を解析する予定であったが,投与量や投与回数を決定することが困難であり,また再現性も難しいものであった.そこで,ラット脳をスライスにしたスライス培養実験や培養細胞を用いた実験系での検討により,詳細な解析を行うこととした.その結果,アデノシンによるニューロメジンU mRNA発現の制御の詳細が明らかになってきた.脳スライス培養法(ex vivo)および培養細胞を用いたin vitro実験系で,NMU転写制御機構のより詳細を明らかにする.NMU 5'上流域に解析において,新たにE-boxやD-boxのホモロジー配列を見つけており,時計遺伝子による転写制御を受ける可能性が新たに見出された.NMUの転写制御に関わる因子が新規に同定されることで,NMUのリズム発現の形成機構が明らかになることが期待できる.脳下垂体隆起部(以下、隆起部)の生理機能の解明を目的とし、本研究では隆起部で発現するニューロメジンU(NMU)に着目して解析する。隆起部は、下垂体前葉の一部であり、前葉が口吻側へ広がり、正中隆起を覆うようにして存在する薄い細胞層である。隆起部の特徴としてメラトニン受容体を高発現することがあげられるが、そのため、日周的および季節的な生理現象にかかわると考えられる。これまでに、隆起部ではペプチドホルモンであるNMUが高発現し、その発現はサーカディアンリズムを示すことを明らかにしたが、そのリズム形成のメカニズムや生理的意義は不明である。本研究では、隆起部NMUのリズム形成の制御因子を同定することを目的としている。隆起部NMUがどのような制御のもとに発現しているのかが明らかになれば、生理的な役割を考察することが可能である。これまでの報告においてNMUは摂食や睡眠といった生理機構において重要な役割を持つとされているため、隆起部で高発現するNMUの役割を明らかにすることは重要である。隆起部ではアデノシン受容体も高発現することが報告されているが、これまでの研究において、脳スライスや培養細胞株を用いたin vitro実験系では、アデノシンがNMUの発現を促進することを明らかにしてきた。本研究ではこれまでに得られたNMU発現制御機構が生体内でも同様に存在するかを検討することを目的としている。初年度である29年度は、隆起部NMU制御の候補因子であるアデノシンを脳室内に投与して、隆起部でのNMU発現が変化するかを組織学的手法で検討した。ラット脳室内への投与法の確立を行い、アデノシンの単回投与を行った。隆起部でのNMU発現の変化を検討するための組織学的解析手法としてin situ hybridization法を用いた。アデノシンの単回投与では隆起部におけるNMUの発現量に明確な変化は見られなかった。また、脳室内投与およびin situhybridization法の実験手技にも若干の問題があり、再現性が難しい状況にある。本研究では,隆起部NMUのリズム形成の制御因子を同定することを目的としている.隆起部NMUがどのような制御のもとに発現しているのかが明らかになれば,生理的な役割を考察することが可能である.ラットのニューロメジンU転写開始点より5'上流域の解析により,cAMP response element (CRE)ホモロジー配列が存在することが明らかとなった.それはヒトを含む他の生物でも高度に保存されていた.

培養細胞を用いたプロモーター活性の解析により,アデノシンはアデノシン受容体A2bを介してニューロメジンUプロモーター活性を促進することが示された.これは細胞内のcAMPシグナリング経路を介しており,アデノシンの作用により細胞内のリン酸化CREB量が増加した.隆起部はメラトニン受容体を高発現することが古くより知られており,そのため隆起部は外部光環境を内分泌系に変換する役割をもつ内分泌器官であると考えられてきた.本研究により,隆起部はメラトニンだけでなく,アデノシンの制御も受けることが新たに示された.アデノシンは脳内において神経細胞の活動代謝により細胞外に蓄積する.つまり隆起部は脳内の代謝状態の情報を受けとっており,それを内分泌系に変換する可能性があることが新たに明らかになった.ラット生体内でのアデノシンの隆起部への作用を解析する予定であったが,投与量や投与回数を決定することが困難であり,また再現性も難しいものであった.そこで,ラット脳をスライスにしたスライス培養実験や培養細胞を用いた実験系での検討により,詳細な解析を行うこととした.その結果,アデノシンによるニューロメジンU mRNA発現の制御の詳細が明らかになってきた.29年度の実験で行った単回投与では効果が見えにく可能性が考えられるため、長期間の投与も検討する。具体的には脳カニューレを設置し1日1回の投与を7日間反復やアルゼット浸透圧ミニポンプによる連続投与によりアデノシンの影響を検討する。また隆起部におけるNMUの発現には日内リズムがあるため、投与後の組織を採取する時間を検討する必要もあると考えられる。脳スライス培養法(ex vivo)および培養細胞を用いたin vitro実験系で,NMU転写制御機構のより詳細を明らかにする.NMU 5'上流域に解析において,新たにE-boxやD-boxのホモロジー配列を見つけており,時計遺伝子による転写制御を受ける可能性が新たに見出された.NMUの転写制御に関わる因子が新規に同定されることで,NMUのリズム発現の形成機構が明らかになることが期待できる.研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込み額と執行額は異なったが、研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、本年度使用していく。