hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
κ-統計力学における情報幾何構造の解明

更に、関連するヘッセ構造を調べ、通常の期待値に加え、κ-指数型分布に付随するκ-エスコート分布に関する期待値が重要な役割を果たしていることが判明した。これらの成果をまとめ、学術論文として投稿し掲載された。(Entropy誌掲載論文参照)。κ-統計力学において基本的な確率分布である、κ-指数型分布族に対する適切な共役表現を見出し、対応する統計多様体を具体的に構成した。また、情報幾何構造を特徴付けるκ拡張された情報計量、κ拡張されたアフィン接続やダイバージェンスなどの重要な諸量の表式を具体的に求め、双対平坦であることを示した。熱力学・統計力学において非常に重要であるMaxwell関係式と揺動応答関係が、双対平坦であるFisher計量の性質から導出できることを見出し、κ-指数型分布に対して、揺動応答関係のκ-拡張版を得た。更に、関連するHesse構造を調べ、通常の期待値に加え、κ-エスコート期待値の重要性を示した。κ-指数型分布族に対する統計多様体を構成し、κ-統計力学における熱力学的ポテンシャル関数のルジャンドル構造に基づき、対応する一般化されたフィッシャー情報計量、アファイン接続、幾何的ダイバージェンスなどの情報幾何構造を決定する統計多様体に対する幾何学的量を具体的に求めることができた。また、その応用として、熱揺らぎと応答関数とを結びつける従来の揺動応答関係のκ拡張版を得ることができた。統計力学の拡張κ-指数型分布族に対する適切な共役表現を利用して、実パラメータκで一般化されたフィッシャー情報計量、アファイン接続、幾何的ダイバージェンスなどの具体的表式が得られたので、それらを利用してκ-統計力学における情報幾何構造を引き続き探っていく。特に、上記で得られた通常の期待値に関する情報幾何構造と、κ-指数型分布族に付随するエスコート分布に対する期待値(κ-エスコート期待値)に関する情報幾何構造との関係を明らかにしていく。また、幾何学的熱力学の分野において既に知られているルッペイナー計量との関連や、ヘッセ幾何、接触幾何との関連についても研究を進めていく。研究当初に予想したように、α表現の概念を一般化したZhangによる共役表現を導入することで、より広いクラスの確率分布族に対して統計多様体が構成できると考え、κ-統計力学および情報幾何学におけるルジャンドル構造に基づいた試行錯誤を経て、κ-指数型確率分布族に適合する適切な共役表現を見い出すことができた。また、この適切な共役表現におけるルジャンドル構造と、κ-統計力学における熱力学的ポテンシャル関数の間に成立するルジャンドル構造との関連についての知見を得ることもできた。更に、得られたκ-指数型確率分布族に対する適切な共役表現を用いて構成した統計多様体に対して、その情報幾何構造も明らかになりつつある。これらの研究成果の一部を論文として既に投稿済みである。また、情報幾何構造とは直接は関連しないが、κ-統計力学における変形指数関数に基づいた変形代数を導入することで多項係数を一般化し、κ-エントロピと多項係数との関連付けを示すことができた。海外出張における渡航費が、円相場の変動により当初予想していたよりも経費が掛からずに済んだため。
難治性根尖性歯周炎の血管内皮細胞による炎症防御機構の解明

難治性根尖性歯周炎の病態を解明するため、炎症メディエーターである一酸化窒素(NO)と糖化最終産物受容体(RAGE)および炎症防御に関係するmidkineに着目した。根尖病巣を免疫組織学的、分子生物学的に検索した結果、NOとmidkineは血管内皮細胞で共発現していた。RAGEの発現は内皮細胞で強く、そのリガンドであるAGEと共発現していた。また、midkineを発現した内皮細胞はケモカインも共発現していたことから、内皮細胞が中心となり、発現されるNOとRAGEが炎症を惹起する一方、midkineが炎症の防御を担っている可能性が示唆された。歯根嚢胞と臨床診断され、外科的に摘出された根尖病巣組織を研究試料とした。すなわち、組織を2分割し、一方をホルマリン、他方をパラホルムアルデヒドで固定したのち、それぞれ5μmのパラフィン切片と凍結切片を作製した。ヘマトキシリン・エオジン重染色を施したところ、重層扁平上皮を含まず、幼弱な血管に富む高度な細胞浸潤を伴う組織を歯根肉芽腫と病理診断し、以下の免疫組織化学的な検索に供した。なお、重層扁平上皮を含む組織を歯根嚢胞と病理診断したが、歯根嚢胞の割合は全体の約14%であった。抗ヒトmidkine抗体を用いてABC法による免疫染色を行ったところ、その染色性は弱く、高度なmidkine陽性を示さなかったが、血管内皮細胞およびリンパ球に陽性を示した。なおこのmidkine発現は、炎症のない正常な歯肉組織では観察されなかった。誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)抗体を用いて二重染色を行ったところ、midkineとiNOS共に発現している血管内皮細胞が観察された。なお、血管内皮カドヘリン(VE-cadherin)との二重染色を行った結果、著名な相関性を示さなかった。歯根肉芽腫の凍結切片からRNAを分離し、ヒトmidkineに特異的なPCRプライマーを用いてreal time PCR法を行ったところ、midkine遺伝子の発現を確認した。なお、iNOSおよびVE-cadherin遺伝子発現との相関性は認められなかった。なお、重層扁平上皮を含む組織を歯根嚢胞と病理診断したが、歯根嚢胞の割合は全体の約17%であった。歯根肉芽腫の凍結切片からRNAを分離し、ヒトmidkineに特異的なPCRプライマーを用いてreal time PCR法を行ったところ、midkine遺伝子の発現を確認したが、健常歯肉からの発現は認められなかった。そのため、midkineは炎症特異的に発現され、歯根肉芽種の発症に影響している可能性が示唆された。抗ヒトRAGE、AGE、S100抗体を用いてABC法による免疫染色を行ったところ、その発現は強く、マクロファージ、リンパ球、好中球および血管内皮細胞で発現を認めた。また、CD34、CD45RO、CD68抗体を用いた二重染色を行ったところ、これらの炎症性細胞は、RAGEを発現するCD34陽性血管内皮細胞の周囲に局在していた。加えて、RAGEとAGEまたはS100抗体を用いて、蛍光二重染色法を行ったところ、RAGEを発現する血管内皮細胞血管がAGEを発現している割合は、S100発現の割合よりも有意に高かった。従って、歯根肉芽種では血管内皮細胞が中心となりRAGE-AGEの結合が生じて炎症を惹起し、遷延に関与している可能性が示唆された。根尖病巣組織をヘマトキシリン・エオジン重染色し、歯根肉芽腫と病理診断したものを試料とした。なお、歯根嚢胞と病理診断したものは、全体の約17%であった。歯根肉芽腫の凍結切片からRNAを分離し、ヒトchemokine(CXCL12,CXCL13,CXCL16,CX3XL1)に特異的なPCRプライマーを用いてreal time PCR法を行ったところ、これら4種のchemokine遺伝子の発現を確認したが、健常歯肉からの発現は認められなかった。そのため、この4種のchemokineは炎症特異的に発現され、歯根肉芽種の発症に影響している可能性が示唆された。また、抗ヒトRAGE、AGE、S100抗体を用いてABC法による免疫染色を行ったところ、その発現は強く、マクロファージ、リンパ球、好中球および血管内皮細胞で発現を認めた。

加えて、RAGEとAGEまたはS100抗体を用いて、蛍光二重染色法を行ったところ、RAGEを発現する血管内皮細胞血管がAGEを発現している割合は、S100発現の割合よりも有意に高かった。従って、歯根肉芽種では血管内皮細胞が中心となり、RAGE-AGEの結合が生じて炎症を惹起し、遷延に関与している可能性が示唆された。ヒト臍帯静脈血由来血管内皮細胞をPorphyomonas gingivalis由来LPSで刺激したのちRNAを分離し、ヒトmidkine特異的PCRプライマーを用いたreal time PCR分析を行ったところ、LPS刺激により有意にmidkine遺伝子の発現が向上した。すなわち、歯周病原菌によりmidkineの発現が誘発されることが示唆された。
経験知と創発技術の融合による動的スケジューリングとMESモデルによる性能検証

本年度は,MESモデルによる性能検証と改善策の検討を行った.構築したMESモデルは,設備管理を担う生産系システム,搬送管理を担う搬送系システム,製造仕様管理,工程管理,スケジュール管理,製造指示管理を担う管理系システムからなる.管理系システムは,必要に応じて状況対応型スケジューリングを実施する役割を持ち,システム全体を統括するホストコンピュータによって行われる.当初,事前スケジュールとのズレが生じるたびに再スケジューリングを行う動的スケジューリング法を適用して実験を行ったところ,頻繁に無駄な再スケジューリングが行われた.そこで,状況に応じて再スケジューリングをするかどうかの状況判断を行うこととした.ここでの状況判断は,時間的ズレの判断,未到着ジョブ待ちの判断,スケジュール修正実行可能性判断の3段階の意思決定によって行われる.時間的ズレの判断では,事前スケジュールと現状との時間的ズレを判断する.未到着ジョブ待ちの判断では,未到着のジョブに対して待つかどうか優先規則を用いて判断する.スケジュール修正実行可能性判断では,事前スケジュールの性能を保ちつつ,スケジュールの修正が可能かどうかを判断し,無駄な再スケジューリングを防ぐ.また,再スケジューリングは,時間帯に対する固定によって現行のスケジュールの処理順序を一定期間分固定し,実績情報や進捗情報をスケジューラに取り込むことで,それ以降のスケジューリングを実施する方法をとる.提案する状況判断アルゴリズムおよび状況対応型スケジューリング方法の有効性を示すため,処理時間変動,特急ジョブ追加の2通りの環境の変化の問題に対するスケジューリング実験を構築したMESモデルを用いて行い,検討した動的スケジューリング法の有効性を確認した.本年度は,MESモデルによる性能検証と改善策の検討を行った.構築したMESモデルは,設備管理を担う生産系システム,搬送管理を担う搬送系システム,製造仕様管理,工程管理,スケジュール管理,製造指示管理を担う管理系システムからなる.管理系システムは,必要に応じて状況対応型スケジューリングを実施する役割を持ち,システム全体を統括するホストコンピュータによって行われる.当初,事前スケジュールとのズレが生じるたびに再スケジューリングを行う動的スケジューリング法を適用して実験を行ったところ,頻繁に無駄な再スケジューリングが行われた.そこで,状況に応じて再スケジューリングをするかどうかの状況判断を行うこととした.ここでの状況判断は,時間的ズレの判断,未到着ジョブ待ちの判断,スケジュール修正実行可能性判断の3段階の意思決定によって行われる.時間的ズレの判断では,事前スケジュールと現状との時間的ズレを判断する.未到着ジョブ待ちの判断では,未到着のジョブに対して待つかどうか優先規則を用いて判断する.スケジュール修正実行可能性判断では,事前スケジュールの性能を保ちつつ,スケジュールの修正が可能かどうかを判断し,無駄な再スケジューリングを防ぐ.また,再スケジューリングは,時間帯に対する固定によって現行のスケジュールの処理順序を一定期間分固定し,実績情報や進捗情報をスケジューラに取り込むことで,それ以降のスケジューリングを実施する方法をとる.提案する状況判断アルゴリズムおよび状況対応型スケジューリング方法の有効性を示すため,処理時間変動,特急ジョブ追加の2通りの環境の変化の問題に対するスケジューリング実験を構築したMESモデルを用いて行い,検討した動的スケジューリング法の有効性を確認した.予測不可能な変化に対応するアジャイル生産において高い生産性能を実現するために,経験知と創発技術の融合による新しい動的スケジューリング技法を確立し,その技法をMES(生産実施)モデルへ適用することによってその性能を検証することを目的として研究を行った.以下に,本年度の研究実績の概要を述べる.1.経験知の分析と新しい経験知の創出生産の経験知としてのスケジューリングルールは,スケジューリングの例題を用いることでニューラルネットワークに学習させることが出来る.しかし,その結果学習された知識を理解することは困難であった.本年度は,学習後のニューラルネットワークを分析し,獲得されたルールを抽出する方法を検討した.その結果,多項式で表現される理解可能な優先規則を抽出することが出来た.2.経験知と創発技術の融合技法の確立GA(遺伝的アルゴリズム)のような進化型計算法による創発技術では,計算に多大の時間を要するため,動的環境下でリアルタイムな使用はできない.そこで,GAによるスケジュール探索にニューラルネットワークによって学習された経験知を組み込んだ高性能なスケジュール法を検討し,コンピュータシミュレーションによりその有効性を確認した.3.MESモデルへの実装手順の検討生産実施プロトタイプ(MESモデル)の基本形はこれまでの研究で完成している.本研究で開発されたスケジュール方策は,このMESモデルによって性能検証が行われる.本年度は,種々の問題クラスに対する性能検証のために,MESモデルの必要な規模および機能の拡充を検討した.また,方策変更に伴う通信情報,通信規約の変更の必要性についても検討し,これらの一部をJAVA言語とHORBによる分散オブジェクト技術を用いて実装した.予測不可能な変化に対応するアジャイル生産において高い生産性能を実現するために,経験知と創発技術の融合による新しい動的スケジューリング技法を確立し,その技法をMES(生産実施)モデルへ適用することによってその性能を検証することを目的として研究を行った.以下に,本年度の研究実績の概要を述べる.1.経験知と創発技術の融合技法開発の継続昨年度に引き続き,動的環境で性能の良い優先規則(スケジューリングルール)を階層型ニューラルネットワークに学習させ,そこから理解可能なルールの抽出を試みた.単項式で表されるルールを抽出することで,ほぼ理解可能で,なおかつ,ニューラルネットワークよりもロバストなルールを抽出できることを確認した.また,性能の良い優先規則と遺伝的アルゴリズムを融合することによって,リアルタイムスケジューリングと定期的最適化を融合したスケジューリング法を実現し,数値実験によって処理時間などが不確実な環境で有効であることを確認した.

2.生産系と搬送系のインターフェースの構築生産系と搬送系のインターフェースをJAVA言語とHORBによる分散オブジェクト技術を用いて構築した.3.搬送系の運行管理方策の改善生産実施プロトタイプ(MESモデル)の基本形はこれまでの研究で完成している.本年度は,使用するAGVの台数を5台に増やし,衝突回避やデッドロック回避の実験を行った.狭い場所にあまりにも多くの搬送要求が集中した場合にデッドロック状態に陥る場合があり,継続して研究を行っている.本年度は,MESモデルによる性能検証と改善策の検討を行った.構築したMESモデルは,設備管理を担う生産系システム,搬送管理を担う搬送系システム,製造仕様管理,工程管理,スケジュール管理,製造指示管理を担う管理系システムからなる.管理系システムは,必要に応じて状況対応型スケジューリングを実施する役割を持ち,システム全体を統括するホストコンピュータによって行われる.当初,事前スケジュールとのズレが生じるたびに再スケジューリングを行う動的スケジューリング法を適用して実験を行ったところ,頻繁に無駄な再スケジューリングが行われた.そこで,状況に応じて再スケジューリングをするかどうかの状況判断を行うこととした.ここでの状況判断は,時間的ズレの判断,未到着ジョブ待ちの判断,スケジュール修正実行可能性判断の3段階の意思決定によって行われる.時間的ズレの判断では,事前スケジュールと現状との時間的ズレを判断する.未到着ジョブ待ちの判断では,未到着のジョブに対して待つかどうか優先規則を用いて判断する.スケジュール修正実行可能性判断では,事前スケジュールの性能を保ちつつ,スケジュールの修正が可能かどうかを判断し,無駄な再スケジューリングを防ぐ.また,再スケジューリングは,時間帯に対する固定によって現行のスケジュールの処理順序を一定期間分固定し,実績階報や進捗情報をスケジューラに取り込むことで,それ以降のスケジューリングを実施する方法をとる.提案する状況判断アルゴリズムおよび状況対応型スケジューリング方法の有効性を示すため,処理時間変動,特急ジョブ追加の2通りの環境の変化の問題に対するスケジューリング実験を構築したMESモデルを用いて行い,検討した動的スケジューリング法の有効性を確認した.
東北地方太平洋沖地震の破壊過程：陸海統合３次元構造モデルに基づく最良解推定

本研究では2011年東北地方太平洋沖地震の破壊過程解析と、そのための手法に関する基礎的な研究を行った。解析には遠地実体波記録と近地強震動記録を利用した。強震動理論波形は陸海統合3次元構造モデルをもとにして3次元差分法を利用して計算した。遠地実体波理論波形は2.5次元差分法を利用して計算した。理論波形の妥当性は小地震解析により確認した。破壊過程解析には波形インバージョン法を適用した。得られたすべり分布は震源付近にすべり量の大きな領域を持ち、海溝近くのすべり量は相対的に小さいものであった。このことから巨大津波を発生させた海溝近傍での変形は強い地震波を放射しなかったことが示唆された。平成26年度には陸海統合3次元構造モデルを使って生成した近地強震動のグリーンテンソル波形を利用して、2011年東北地方太平洋沖地震の破壊過程の推定を行うことを予定した。具体的には次の研究を行った。(1)昨年度に構築した陸海統合3次元構造モデルによる近地強震動グリーンテンソル波形と、遠地実体波グリーンテンソル波形との2種類のデータを同時に用いる逆問題解析により、東北地方太平洋沖地震の破壊過程推定を行った。その結果、海溝近くではなく、震源近くに大きなすべり領域を持つすべり分布が得られた。(2)本研究で用いた手法や解析結果の分解能と信頼性を検討するために、近地波形のみを使った解析結果・遠地波形のみを使った解析結果・両者を統合した場合の解析結果のそれぞれについて相互比較を行い共通性や相違点を検討した。また、すべり分布を仮定した場合の合成データを生成し、破壊過程解析のシミュレーションを実行して分解能を考察するなどの多面的な考察を行った。その結果、深さ方向にのみ変化する1次元構造モデルを用いて不均質構造の効果を無視した場合には、分解能が低下して海溝近くにゴースト的なすべりが現れやすくなる傾向があることを示すことができた。不均質構造の効果を考慮した場合には、ゴーストが抑止される傾向があることも示された。これらの結果は不均質構造を考慮することの重要性を示すと考えた。(3)遠地実体波波形の計算において沈み込み帯の3次元的な構造変化の効果を取り入れるために、陸海統合3次元構造モデルから断層格子点に沿う23個の断面を抽出し、それぞれをもとにして2.5次元構造モデルを構築した。(4)これらの成果は日本地球惑星科学連合大会、日本地震学会秋季大会などで発表した。本年度は東日本全体にわたる陸海統合3次元構造モデルの作成と、3次元構造モデルにもとづく遠地実体波波形の検討を予定した。陸海統合3次元構造モデルについては、既存の複数の構造モデルをコンパイルして、陸上地形・海底地形・海水層・堆積物を含む3次元不均質構造を統合したモデルを作成した。このモデルは格子間隔250mで定義された18枚の境界面モデルから構成される。また強震動波形の評価を定量的に行うために、Qp, Qsを別個に利用する減衰構造モデルも導入した。このようにして構築した構造モデルについて次の検証を行った。(1)減衰モデルの検証:非弾性減衰はメモリ変数の方法を用いて導入する。メモリ変数を多くすると広帯域で定数のQ値を実現できるが、必要とする記憶容量が大きくなる。そこでおよそ1-0.01Hzでほぼ定数Q値となる6要素の場合と、およそ1-0.02Hzでおおむね定数Q値となる3要素の場合の強震動理論波形とを比較した。その結果、両者の理論波形はほぼ一致することを確認できた。このことから、メモリ変数は3要素と設定することとした。(2)観測波形との比較:2003年に宮城県沖で発生したMw5.8の低角逆断層型地震について、理論波形と観測波形とを比較し、理論波形が観測波形の特徴を良く再現できていることを確認した。この検討から、作成した3次元構造モデルを用いて強震動のグリーンテンソル波形を計算することとした。遠地実体波波形については3次元プレート境界面形状を考慮して曲面的な断層面を設定し、グリーンテンソル波形を計算した。ただしその計算自体は2.5次元計算法に従った。さらに、これらのグリーンテンソル波形を用いて、強震動波形データと遠地波形データの両方を用いる破壊過程逆解析手法を作成して、解析の準備を進めている。これらの成果は地震学会秋季大会やAGU大会などで報告した。平成26年度には次の研究を行った。[1]本研究で構築した東日本地域の陸海統合

3次元構造モデルの妥当性を検証するために、破壊過程が単純な小地震記録の再現を試みた。強震動グリーンテンソル関数波形の生成には上記の陸海統合3次元構造モデルをそのまま利用した。遠地実体波グリーンテンソル関数波形の生成では上記の陸海統合3次元構造モデルから2次元構造断面を切り出して、23個の2.5次元構造モデルを構築したものを利用した。これらのグリーンテンソル波形と、我々が開発した点震源の非線形モーメントテンソル・インバージョンの手法とを用いて、東北地方太平洋沖地震の震源域で発生した浅い小地震(2003年11月1日、Mw5.8)の解析を行った。周期帯は強震動波形が12-100秒、遠地実体波波形は5-250秒とした。その結果、最適な点震源は気象庁震央近くに位置すること、強震動波形と遠地波形の両方で理論波形が観測波形を良好に再現すること、単純な水平成層構造モデルでは観測波形の特徴を再現できないこと、などを確認した。これらにより構築した3次元構造モデルと波形計算手法の妥当性を確認できた。[2]周期帯を上記のように確認できた帯域に制限したうえで、東北地方太平洋沖地震の破壊過程の再解析を行った。解析にはマルチタイムウィンドウ型の非負・非線形インバージョン法を適用した。その結果、震源付近にすべり量の大きな領域を持ち海溝近くのすべり量は相対的に小さいという結果を得た。[3]上記で得られた震源モデルをもとにして強震動波形のフォワード計算を実施して得られた理論波形と、インバージョン解析には利用しなかった観測波形とを比較し、再現性がよいことを確認した。なお、これらの結果について日本地震学会やAmerican Geophysical Union Fall Meetingなどで発表を行った。固体地球惑星物理学平成26年度には2011年東北地方太平洋沖地震の破壊過程の推定を実施して解を得ることができた。さらに本手法の分解能や解の信頼度等を考察するための各種の多面的な検討(解の感度検討、データ別の解の特徴の検討、逆問題解析のシミュレーション等)を実施することができた。遠地実体波波形に対する3次元構造の効果については、断層モデルの場所ごとに異なる2.5次元構造モデルを新たに構築することで対応した。これらを総合的に判断して、おおむね順調に進んでいると評価する。研究目的では3次元構造モデルの作成と3次元構造モデルにもとづく遠地実体波波形の計算を初年度をめどに行う予定としていた。3次元構造モデルについては作成をほぼ完了し、非弾性減衰モデルの検討、実際の観測データと理論波形の比較検討などを実施するなど、ほぼ当初目的を達成した。さらにグリーンテンソル波形の計算や破壊過程解析の準備も進めるなど、予定よりもいくらか先へ進展している。3次元構造モデルにもとづく遠地実体波波形の評価については、断層面形状を3次元的にするなどにより3次元性の導入やグリーンテンソル波形の計算・考察を行うことができた。ただし遠地実体波波形の計算には1次元の手法と2.5次元の手法を利用し、3次元計算には至らなかった点がやや遅れている。全体としてはおおむね順調に進展している。今後は、ほぼ予定通りにフォワード計算や総合的な考察を行う。本研究で用いる方法では、観測点以外の場所での地震波波形を求めることはできない。
脂溶性リガンド作用における核内受容体の標的特異的分解機構の解析

本研究では新たなリガンド作用機序の一端として、『リガンド依存的な標的基質特異的なタンパク分解機能』の解明を試みた。具体的には、エストロゲンをモデルとし、新たな分解基質の同定及び機能解析を行った。その結果、エストロゲン依存的なタンパク分解基質として細胞分裂期(M期)制御因子を同定し、エストロゲンがタンパク分解促進を介して、M期制御に関与することが示唆された。本研究は新たなエストロゲンシグナルの作用機序を提示するものであり、エストロゲンが従来の標的遺伝子発現系に加え、タンパク分解系という二つの経路で生体内の標的タンパク質発現制御を担うことが示された。申請者は転写因子として知られる核内受容体の新たな機能として、リガンド依存的な標的基質特異的なタンパク分解機能を見出してきた。本研究では、エストロゲン受容体ERをモデルとしたリガンド依存性分解基質の同定を目的とした。さらに、同定基質の機能解析を足がかりとし、新たなエストロゲン作用点の解明を試みた。多岐に渡るエストロゲン作用のうち、本研究では子宮内膜や乳癌において顕著であるエストロゲン依存性細胞増殖促進作用に着目した。これまでの研究過程において、エストロゲンがG1/S期以外の細胞周期制御、特に転写機能が低下している細胞分裂期制御に関与する可能性を見出している。そこで、これまでに同定した基質候補因子群の中から、細胞周期のkey reulatorであるサイクリンタンパクに特化して解析を行った。その結果、細胞内においてサイクリンタンパクがユビキチン・プロテアソーム経路を介してエストロゲン依存的なタンパク分解制御を受けることを見出した。また、ER及びERとパートナーとなるユビキチンE3リガーゼと共にサイクリンタンパクをin vitroubiqutinnation assayに供したところ、確かにサイクリンがエストロゲン依存的なユビキチン化基質であることが示された。当該タンパクの分解は細胞分裂期からの脱出と言う点で細胞周期/増殖に必須であることから、エストロゲン依存性細胞増殖におけるこれらの作用機序の関連性を検討した。その結果、ERの機能阻害において分裂期の停滞が確認された。以上より、エストロゲンの新たな作用機構として、タンパク分解機能を介した細胞周期制御機構を見出した。本研究課題においてはリガンド依存的なタンパク分解基質の同定及び機能解析を行った。エストロゲンは主要な女性ホルモンであり、子宮、乳腺、骨、脳と多様な組織を標的とする。中でも、子宮内膜や乳腺組織においてはエストロゲン濃度の上昇に応答して急速な細胞増殖を呈することが知られている。このようなエストロゲン作用はエストロゲン受容体を介して発揮されており、従来標的遺伝子発現制御を主たる分子機構として解析が進められていた。本研究ではこのような機構に加え、エストロゲンが標的特異的なタンパク分解を介して細胞増殖に寄与することを見出している。特に細胞周期に応じてタンパク分解機能は制御されている可能性が示唆されており、エストロゲン依存的にタンパク分解シグナルを担うユビキチン鎖が増加することを見出している。このようなエストロゲン依存的なタンパク分解の標的として、M期制御因子群を同定している。すなわち、エストロゲンはM期制御因子群のタンパク分解を誘導することで、細胞増殖に寄与していると考えられる。実際にこのタンパク分解機能を欠失した細胞株ではエストロゲン依存的な腫瘍の増大が抑制されることがmouse xenograft modelで示唆されている。また、エストロゲンのタンパク分解作用経路を明確にするために新たな分解基質の特定を進めている。それにあたり、既存の分解基質を用いて、タンパク分解を担うエストロゲン受容体複合体の基質認識サブユニットの特定を行った。当初はエストロゲン受容体が基質認識サブユニットとして機能する可能性を予測していたが、エストロゲン受容体/酵素活性本体/分解基質の結合様式を検討したところ、酵素活性本体が分解基質の認識サブユニットとして機能していることが示された。また、エストロゲン受容体はリガンド依存的な酵素活性制御因子であることが示唆された。本研究では、エストロゲン依存的な分解基質の同定することで、エストロゲン作用経路を解明することを目的としている。平成24年度は分解基質として細胞周期制御因子の同定に成功している。この分解基質は、G2/M期からG1期への進行を担う因子群のタンパク分解に寄与することが示唆されている。従来エストロゲンは遺伝子発現制御を介して細胞周期のG1期からS期への進行を制御することが知られているが、本研究課題のタンパク分解基質を同定することにより、エストロゲンが新たにG2/M期からG1期への進行制御を担う可能性を見出した。このように分解基質を明確にすることでエストロゲンの新たな作用点を見出す例を示すことに成功しており、平成24年度の研究はおおむね順調に進展していると言える。

また、エストロゲン依存的なタンパク分解能の個体レベルでの機能解析も進めており、mouse xenograft modelにより、エストロゲンのタンパク分解能がエストロゲン受容体陽性の乳がん細胞増殖に関与していることが示唆されている。この一連の解析系をモデルとして、現在新たなタンパク分解基質の同定と機能解析を進めている。エストロゲン依存的なタンパク分解系のうち基質認識を担う因子を同定しており、この因子を主軸としてaffinity精製を行っている。すでに、基質候補群を幾つか取得しており、今後in vivo/vitroでの機能解析を進める予定である。平成24年度に同定した分解基質候補群の機能解析に注力する。エストロゲン受容体の種々のアゴニスト・アゴニストを培養細胞に添加し、内因性の候補因子群のタンパク量の変動を検討する。この変動を指標にエストロゲン依存性タンパク分解基質の絞り込みを行う。抗体因子の存在しない機能未知因子については、過剰発現系においてタンパク量の変動を検討し、変動が確認された因子についてのみ抗体を作成し、内因性でのタンパク変動を評価する予定である。また、これらのタンパク分解は基質に分解シグナルであるユビキチン修飾が付加されることで誘導されることが知られている。そこで、分解基質のユビキチン化サイトを特定する。また、これまでに分解基質の基質認識サブユニットを特定しており、このサブユニットの基質認識サイトを特定する。特定後はTALENsystemを用いてこれらのサイトに変異をいれた機能失活変異体細胞を樹立する予定である。樹立細胞をmouse xenograft modelに供することで、エストロゲン依存的な乳がん細胞増殖におけるタンパク分解機能の作用点を明確にする予定である。また、これらのモデルマウスを用いて、既存のアゴニスト/アンタゴニストがエストロゲン依存的なタンパク分解能に与える影響を個体レベルで評価し、従来の転写機能に与える影響との比較を行う予定である。さらに、個体レベルでの評価が得られた基質に関しては優先的にリコンビナントタンパクを作成し、in vitro ubiquitination assay系に供することで、確かに分解基質であることを示す。次年度の研究費のうち、物品費についてはタンパク精製に用いる消耗品(大量培養の際の培地や血清、精製に用いる抗体、培養ディッシュなど)や、in vitroや培養細胞での解析系(抗体作製、抗体、各種酵素類)、タンパク同定や修飾解析などのプロテオミクス解析などに関わる消耗品・器具類の経費に充足される。また、分解基質の機能解析にあたりTALENsystemを導入する予定であり、systemの設計費にあてる予定である。これらのsystemで樹立された細胞は、mouse xenograft系に供する予定であり、表現系解析のためのマウス購入費及び維持費にあてる予定である。物品費以外の使用計画としては、研究成果の還元に関わる費用にあてる予定である。次年度は平成24年度から進めてきた研究成果を積極的に発表したいと考えている。
硫黄配位子を持つ欠電子性dーおよびfー遷移金属錯体の新展開

(1)Cp^*TaCl_4と無水リチウムスルフィド(Li_2S_2 or Li_2S)との反応より得られるCp^*TaS_3Li_2型錯体と(C_8H_<12>) _2Rh_2Cl_2との反応より、異核混合クラスタ-Cp^*TaS_3(Rh(C_8H_<12>))_2を単離し、その構造をX線構造解析より決定し、温度可変^1HーNMRスペクトルより、ロジウムフラグメントが3硫黄原子上で容易に移動することを見いだした。原料ハライド錯体のRhーC_8H_<12>結合を保持したまま異核クラスタ-が生成したことは、Cp^*TaS_3を構成要素(担体)として、さまざまな機能性配位子を持った金属硫黄クラスタ-を合成する新しい道を拓いたことになる。(2)Cp^*TaS_3Li_2と(Ph_4P) _2(Fe_4S_4Dl_4)、(Ph_4P) _3{Fe_3(SPh)_3}、(Ph_4P) _2(Fe_2S_2Cl_2)との反応はいずれも(Cp^*TaS_3) _2Fe^<2ー>を生成することが明かとなった。これらはTHF中50°Cの条件下で行なったもので、それぞれの鉄硫黄クラスタ-から鉄原子が遊離したこと示唆する。(4)以前、合成単離と構造決定を行なったウラン(IV)のエチレンジチオラ-ト錯体Li_4(dme)_4U(SCH_2CH_2S)_4の溶液中動的挙動を^1H NMRによって解析した。US_8部分のドデカヘドラル配位構造におけるsite exchangeとUSCCSリングのコンフォ-メ-ション変化を分離し、各々の活性化パラメ-タ-を決定した。さらに、ウランの不対f電子に起因する常磁性ケミカルシフトの半定量的解析を行ない、その原因が主にコンタクトシフト項にあることを明かにした。欠電子性遷移金属としてニオブ,タンタル,バナジウム,ウラン等を取り上げ,当初の研究計画に則り,新しいチオラ-ト錯体およびスルフィド錯体の合成に成功し、その幾何構造,電子状態,反応性の特異性に関する新しい知見を得た。その代表例を以下に示す。(1)以前に我々が合成したCp^*Ta(S)_3Li_2と(C_8H_<12>)_2Rh_2Cl_2との反応から,異核混合クラスタ-Cp^*Ta(S)_3[Rh(C_8H_<12>)]_2を単離し,その構造をX線解析より決定した。また,温度可変^1HーNMRによってRhフラグメントが硫黄原子上で容易に移動することを初めて見いだした。分子軌道論によると,この転移反応の遷移状態でRhは3配位構造をとることが示唆された。(2)Cp^*Ta(S)_3Li_2と(Ph_4P)_2[Fe_4S_4Cl_4],(Ph_4P)_3[Fe_3(SPh)_3],(Ph_4P)_2[Fe_2S_2Cl_2]との反応はいずれも(Cp^*TaS_3)_2Fe^<2->を生成することが明らかとなった。

これらはTHF中50°Cの条件下でおこなったもので,それぞれの鉄硫黄クラスタ-からFe原子が遊離したことになる。したがった、異核クラスタ-の収率は鉄硫黄クラスタ-の熱安定性に依存する。X線構造解析に用いる上記錯体群の結晶成長において,本補助金で購入したプログラム付低温槽が威力を発揮した。(1)以前、我々はCp^*TaCl_4と種々のジチオラ-ト塩との反応により一連のCp^*Ta(SーS)_2型錯体を合成した。この場合、ジチオラ-ト塩の当量比を変えても、単離される錯体はビス(ジチオラ-ト)錯体ないし未反応クロライド錯体のみで、Cp^*TaCl_2(SーS)の生成は全く認められなかった。ところが、Cp^*TaCl_4はモノチオラ-ト塩( ^tBuSLi)と段階的に反応して、下記の種々の錯体を単離することに成功した。興味深いことに、Cp^*TaCl_4と4倍当量^tBuSLiからは予想されるCp^*Ta(S^tBu)_4は生成せず、CーS結合切断がおこってスルフィド錯体に移行する。さらにこのスルフィド錯体をトルエン中で加熱すると、すべてのCーS結合が切断されて三角フラスタ-(Cp^*Ta)_3S_7を与える。(2)以前、合成単離と構造決定を行なったウラン(IV)のエチレンジチオラ-ト錯体Li_4(dme)_4U(SCH_2CH_2S)_4の溶液中動的挙動を^1H NMRによって解析した。US_8部分のドデカヘドラル配位構造におけるsite exchangeとUSCCSリングのコンフォ-メ-ション変化を分離し、各々の活性化パラメ-タ-を決定した。さらに、ウランの不対f電子に起因する常磁性ケミカルシフトの半定量的解析を行ない、その原因が主にコンタクトシフト項にあることを明かにした。(3)Li_2S_x(x=2-4)のTHF洗液を減圧乾固し、tmeda(N、N'ーtetramethylethylene diamine)存在下トルエン中で処理すると、Li_2S_6(tmeda)_2がオレンジ色結晶として単離された。これは構造決定された初めてのリチウムスルフィドで、S_6両末端にリチウムが架橋しためずらしい構造を有する。
東アジア(中国・朝鮮・日本)における血栓症発症要因の探索と血栓症の治療

本研究期間はH13-14年度で本年度は最終年度であった。非常に良い成果が出たので、下記に成果を列挙する。1.我々は1994年から今日まで、約1000名の血栓症を疑われる患者の凝固関連諸因子の機能を網羅的・系統的に検索し機能異常分子の全遺伝子配列を解析しその遺伝子背景を明らかにしている。H13-14年度では約100症例について解析した。2.その結果を分析してみると、日本人ではProtein S凝固制御系因子の分子異常が血栓症の非常に強い危険因子であることが判明した。3.中国、タイの両国から約50名づつの健常人の血液サンプルとDNAを入手解析したところ、凝固制御因子に関連した遺伝子多系の種類、発生頻度が日本人の場合と同様であり、欧米人とは明らかに違うことが判明した。4.韓国からのサンプルは諸般の事情で入手不可能であった。また、中国、タイの両国の血栓症患者の検体の解析は結論を出すには少々数が少なかったので、継続して調査することにした。5.凝固制御因子に関連した遺伝子多系の種類、発生頻度の罰査から、日本人を含むアジア人では、欧米人の血栓性素因とは全く違い、日本人ではProtein S凝固制御系因子の分子異常が血栓症の非常に強い危険因子であることを明らかにした。血栓症を取り扱っている臨床グループ(石橋、古森、牟田)と共同で血栓症発症要因の検索を行っている。血栓症発症要因は様々なものが考えられるが、我々が行っているのは、血漿中の凝固関連因子に限って検索を行っている。検索を開始して約5年余で明らかに血栓症である患者は563名(平成14年2月現在)であった。この時点での患者の内訳は、静脈性血栓症30%、動脈性血栓症37%、微少循環血栓症33%である。検索した全症例の約40%について発症の主要因と推定できる凝固関連因子の低下が見出され、その内の60%がProtein C/Protein S凝固制御系の機能低下であることが明らかになった。白人血栓症患者の主要な病因はProtein C/Protein S凝固制御系に抵抗性の第V因子異常分子(Factor V Leiden, R506Q)である。しかしながら、第V因子異常分子(R506Q)は日本人には一名も発見されておらず、現時点では、白人に特異的な現象であると考えられている。興味深いことに、Factor V Leidenを持っていない日本人の血栓症患者にはProtein Sの分子異常を持っていることである。この事実はProtein C/Protein S凝固制御系の凝固制御に果たす生理的・病理的役割の重要性を示してる。すなわち、Protein C/Protein S凝固制御系の活性は低下していないがProtein C/Protein S凝固制御系に抵抗性のFactor V Leidenを持っていることは(白人血栓症患者に多く見られる)、凝固制御の観点からは、Factor V Leidenは持っていないがProtein C/Protein S凝固制御活性が低下している(日本人血栓症患者に多く見られる)ことと結果的に同じ現象になり、このような状況では、凝固制御機構が正しく機能せず異常な血栓形成ができると推測される。このように、病因の遺伝的背景は人種によって違うので日本人独自の調査の重要性が浮き彫りにされた。この結果を基に次年度はProtein C/Protein S凝固制御系の補充療法など治療への模索と、本格的に中国、朝鮮での調査を行う。本研究期間はH13〓14年度で本年度は最終年度であった。1.我々は1994年から今日まで、約1500名の血栓症を疑われる患者の凝固関連諸因子の機能を網羅的・系統的に検索し、機能異常分子の全遺伝子配列を解析しその遺伝子背景を明らかにしている。H13〓14年度では約250症例について解析した。

2.その結果を分析してみると、日本人ではProtein S凝固制御系因子の分子異常が血栓症の非常に強い危険因子であることが判明した。3.中国、タイの両国から約50名づつの健常人の血液サンプルとDNAを入手解析したところ、凝固制御因子に関連した遺伝子多系の種類、発生頻度が日本人の場合と同様であり、欧米人とは明らかに違うことが判明した。4.韓国からのサンプルは諸般の事情で入手不可能であった。また、中国、タイの両国の血栓症患者の検体の解析は結論を出すには少々数が少なかったので、継続して調査することにした。5.凝固制御因子に関連した遺伝子多系の種類、発生頻度の調査から、日本人を含むアジア人では、欧米人の血栓性素因とは全く違い、日本人ではProtein S凝固制御系因子の分子異常が血栓症の非常に強い危険因子であることを明らかにした。
Cスター環上の流れについての研究

位相的力学系に付随したバナッハスター環の既約表現について、その構成方法の手順を与え、その手順のなかで自明でない部分、エルゴード的拡張が実際に実行可能であることを二つの例、ベルヌーイ変換と無理数回転の場合に示す。エルゴード的拡張とは、離散的でない確率測度空間上のエルゴード変換に対して、そのI型因子環との接合積上のエルゴード変換に拡張できるかという問題である。(離散的な場合には存在しない。実際に示しえたのは有限I型の場合である。)一般的に可能かどうかについては未解決だが、例を見る限りその証明はもとのエルゴード変換の詳細な性質に依存する。Cスター環上の流れについての二つの概念、AI(内部近似可能性)とQD(準対角性)について調べた。残念ながらいまだ関係は詳らかでない。AI流れ:これを特徴づける有効な条件はいまだ明らかでない。(AFCスター環の特徴づけが最近やっと、「分類可能Cスター環」であることとK理論の決定からある程度成功しそうであることを思うと、「分類可能流れ」というような広い(しかし任意ではない流れの)範囲のなかで捉えるという視点が必要とされるのかもしれない。それはおそらく接合積の分類可能性と関係するかと思われるが、期待される接合積としてのCスター環は、単純性から一番ほど遠く現在「分類可能」でない。)AIでない流れ:これに対する十分条件はいまだ自明なものしか存在しない。(KMS状態の不存在、可換Cスター環上で非自明など。)あらたに構築したAIでない例は、この「自明なもの」に帰着される。AI流れの拡張(AI流れと可換な作用との接合積上への)のなかでAIでないものがあるものがあるということを期待して証明しようとしたが、証明できたものはすべてAIになってしまった。QD流れ:考えている範囲内で、この条件はAIより弱く、一般にAIより確かめるのが容易である。しかし今のところ、単純性を仮定すると、AIでないQD流れの存在を示せていない。AIと類似の性質としてCAI(連続的AI)があるが、CAIが本当にAIより強い性質かどうかはどんな状況のもとでも不明である。以上、AI、QD、CAIの新たな例を構築する以外の結果は得られなかった。流れの生成作用素は微分であるが、QD流れの前段階として、QD微分を定義した。QD微分は生成作用素であれば、もちろんQD流れを生成する。そうでない場合でも、QD流れを生成するような微分に拡張できる。現在方針を変えて、微分に今までの知見を応用すればQD微分について何が言えるか調べている。位相力学系より決まるバナッハ環の既約表現について。このバナッハ環の(位相的)既約表現は、ふたつの選択をすることによって決まる。ひとつは(コンパクト位相空間上の)準不変なエルゴード的確率測度を選ぶこと、もうひとつは、それによって決まる有界可測関数の空間とI型因子環のテンソル積内のユニタリを次の条件を満たすように選ぶこと:有界可測空間上のエルゴード変換に、このユニタリによる変換を組み合わせたものはこのテンソル積でエルゴード的である。興味深いのは後者の選択で、はたしてそのようなユニタリが存在するかどうかも明らかでない。一般の場合は今も分からないが、ふたつの特別な場合で、有限次元の因子環のとき、この存在を示した。ひとつはベルヌーイシフトに、不変な直積型の確率測度を選んだ場合である。他のひとつは円周上の無理数回転であり、不変測度としてルベーグ測度を選んだ。最初に述べた既約表現のこの記述の仕方を用いて次のことを示した。既約表現を(Cスター閉方を取る前の)バナッハ環の表現とみなすと、無限次元の場合、「ある条件」のもとでこれは決して代数的に既約でない。(バナッハ環は正確にはL1ノルムで定義した。)その条件は測度が不変であれば成り立つ。不変でないときでも、位相空間上変換として距離を保存すれば成り立つ。これは富山淳氏との共同研究である。以上は研究計画に直接的に沿うものではないが、力学系に関した問題として解いてみたものである。その他に、Cスター環上の非有界微分の問題を考えた。これは、前段と同じくその定義域の研究ともみなされるので、Cスター環の範囲を離れてバナッハ環の問題ともみなされる。とくに「行儀のよい」微分の定義域の性質について従来から知られている結果を含むような形で拡張することを試みている。これは現在まとめているところである。富山氏と議論する機会があってから、氏の携わる問題(代数的既約性の問題)およびそれより派生した問題(既約表現の構成の問題)に取り組むようになったため。目下のところコンパクト位相空間上の一つの変換に関する問題のみを考えているが、一径数変換群の場合にも同様の問題を考えることができると思われる(あるいは一般の群の作用に対しても)。ただし直接的な一般化のよっては、特に興味を抱いている場合(内部近似的な場合)との接点をみつけることは困難であるが、従来通りの戦略で、可換な場合から非可換な場合へと地道に歩を進めるべきかと思いなおし、腰を据えて考えることにしたのである。特にバナッハ環の既約表現(力学系に対していえば既約共変表現)の構成法は、それ自体重要であると思われ、エルゴード変換に対する新たな問題意識、知見を提供するものと思っている。

Cスター環上の「流れ」については、あまり進展がないので、その生成作用素たりうる非有界微分について、これまでに知られている知見を発展させて一般化を試みた。これはどこで妥協するかという段階になって、なお不十分と考察を持続している。(例えば、「行儀が良い」という境氏によって導入された微分に対する概念、生成作用素たるに必要な概念を一般化して、内部近似的な生成作用素に対して成り立つような概念を導入することを試みているが、もとの性質に対する結果に匹敵するような有用な結果を導出出来ないでいる。)「流れ」そのものについては、連続的内部近似と離散的内部近似など興味深い問題があるが、その別を証拠立てる不変量を如何に定義するかという問題がまだ突破できない。(従来知られているようなK理論的な不変量、代数的不変量では不十分であり、平衡状態の様態を識別するような不変量、解析的不変量も、この実体は不明であるが、この識別とは無縁であるように思われ、現在なお研究途上である。)可換Cスター環とその上の自己同型による接合積として、具体的なL1関数の環としてのL1バナッハスター環と、そのヒルベルト空間上の表現論に対応するCスター完備化であるCスター接合積の関係を、主に既約表現の観点より調べる。まず(位相的)既約表現の構成のための一般的手続きを与える。具体的には、まず第一段階としてその可換Cスター環上のエルゴード状態(エルゴード確率測度)をとり、第二段階としてI型因子環との接合積上のエルゴード変換への拡張をとる。その結果接合積の既約表現が自然に構成される。問題は第二段階がどういう場合に可能かの特徴づけがないことである(また可能だとしても拡張の仕方は多様であるに違いないがその多様性についての情報もない)。離散的でないエルゴード状態の場合には一般に可能だと思われるが、そのことの証明には成功していない。しかし具体的な二例についてこのことを確かめた(ベルヌーイ変換と無理数回転と、そのうえの標準的なエルゴード状態、および有限I型因子環)。これは特殊な結果とはいえ、従来考察の対象になっていないことと思われ、既約表現とエルゴード変換に対して何らかの知見・示唆を含み、興味深いと思われる。さらにCスター接合積の既約表現は代数的にも既約であるが、それをL1バナッハスター環に制限すれば、一般的には代数的には既約でないことを示す。(「一般には」と書いたが、このエルゴード確率測度に対する条件が満たされない例は見つかっていない。)これは富山淳氏との共同研究である。そのほかこれに関する事柄としてL1バナッハスター環のCスター環との相違についての研究を行う。位相的力学系に付随したバナッハスター環の既約表現について、その構成方法の手順を与え、その手順のなかで自明でない部分、エルゴード的拡張が実際に実行可能であることを二つの例、ベルヌーイ変換と無理数回転の場合に示す。エルゴード的拡張とは、離散的でない確率測度空間上のエルゴード変換に対して、そのI型因子環との接合積上のエルゴード変換に拡張できるかという問題である。(離散的な場合には存在しない。実際に示しえたのは有限I型の場合である。)一般的に可能かどうかについては未解決だが、例を見る限りその証明はもとのエルゴード変換の詳細な性質に依存する。
新生仔スナネズミとラットを用いたヘリコバクター・ピロリの幼若動物感染モデルの作成

(1)群馬県内における、十二指腸潰瘍の発生率を、ヘリコバクター感染との関連において、最近20年間にわたり調査した。その結果、十二指腸潰瘍の発生率は、最近10年間では、その前の10年間に比較して半数以下へと減少していた。一般の小児の代表として、低身長を主訴に、群馬大学を受診した小児例の保存血清を対象に測定した、ヘリコバクターに対する抗体保有率は、最近10年間が、その前の10年間に比較して、約半分に減少していた。すなわち、小児において、ヘリコバクターの保菌率の低下により、十二指腸潰瘍の発生率が低下傾向にあることが分かった。また、人どおしの接触が濃厚な、重症心身障害児施設において、抗体保有率が高く、かつその従業員では抗体保有率が正常人に比較して高くないことを示した。さらに、nested PCR法によって、唾液、歯垢中のヘリコバクターDNAを、増幅同定することに成功した。現在仔の方法を用いて、さらに感染経路の解明を続行中である。(2)ラット胃粘膜における、cyclooxygenaseの発現を発達学的に研究した。各週齢のラットの胃粘膜を摘出し、real time-PCR法を用いて、COX1,COX2のmRNAの発現を定量した。COX1の発現には、加齢による影響が顕著ではなかったが、COX2の発現は、加齢とともに減少する傾向があった。塩酸エタノールの経口投与によって、実験胃粘膜障害を作成した場合、または、endotoxinであるlipopolysaccharideを腹腔内に投与下場合、COX1の発現は影響を受けなかったが、COX2の発現は各週齢(18週)のラットで有為に増加した。増加量は、新生仔ラットで最も大きかった。(3)ヘリコバクター・ピロリの培養条件を検討し、ほぼその条件が確立できた。これにより、同菌の定量的培養が可能となった。1幼若ラットの胃粘膜防御機構の発達を検討するために、HClおよびEtOHによる実験潰瘍に対する加齢の影響を検討した。HCl,EtOHともに、生ずる潰瘍の面積は新生仔(1W)で最大、4Wで最小、それ以降は漸増の傾向をしめした。2同じ目的で、粘膜防御の中心的役割をはたす、prostaglandinの合成酵素であるcyclooxygenese(COX)のmRNAの発現の加齢による変化を検討した。housekeeping geneであるGAPDHとの比でみると、COX-1には明らかな年齢差が認められず、EtOHに対しては、わずかに増加傾向がみられたが、それにも年齢差はみられなかった。一方COX-2は、新生児期に最も高く、以降漸減の傾向がみられた。また、60%EtOHに対しては、各年齢で、著増したが、この増加も新生仔で最大であった。Endotoxinに対する反応は、現在までの検討では、各年齢で有為ではない。3冷凍、解凍したHelicobacterを新生仔ラットの胃内に注入した場合、CLOtestで陽性にでる場合があるが、培養では陰性であった。潰瘍等を作成するか、分離、増殖直後のHelicobactorを使用した検討が必要と考えられる。(1)臨床的な検討として、群馬県内における、十二指腸潰瘍の発生率を、ヘリコバクター感染との関連において、最近20年間にわたり調査した。

一般の小児の代表として、低身長を主訴に、群馬大学を受診した小児例の保存血清を対象に測定した、ヘリコバクターに対する抗体保有率は、最近10年間が、その前の10年間に比較して、約半分に減少していた。すなわち、小児において、ヘリコバクターの保菌率の低下により、十二指腸潰瘍の発生率が低下傾向にある事が分かった。(2)ラット胃粘膜における、cyclooxygenaseの発現を発達学的に研究した。各週齢のラットの胃粘膜を摘出し、real time-PCR法を用いて、COX1,COX2のmRNAの発現を定量した。COX1の発現には、加齢による影響が顕著ではなかったが、COX2の発現は、加齢とともに減少する傾向があった。塩酸エタノールの経口投与によって、実験胃粘膜障害を作成した場合、COX1の発現は影響を受けなかったが、COX2の発現は各週齢(18週)のラットで有為に増加した。増加量は、新生仔ラットで最も大きかった。(3)ヘリコバクター・ピロリの培養条件を検討し、ほぼその条件が確立できた。これにより、同菌の定量的培養が可能となった。(1)人どおしの接触が濃厚な、重症心身障害児施設において、患者および職員のヘリコバクターの抗体保有率を検討した。患者では、正常人に比較して抗体保有率が高く、より濃密は介護を要するものがより陽性率が高かった。従業員では抗体保有率が高くなかった。さらに、nested PCR法によって、唾液、歯垢中のへリコバクターDNAを、増幅同定することに成功した。現在仔の方法を用いて、さらに感染経路の解明を続行中である。ndotoxinであるlipopolysaccharideを腹腔内に投与した場合、COX1の発現は影響を受けなかったが、COX2の発現は各週齢(18週)のラットで有為に増加した。増加量は、新生仔ラットで最も大きかったが、増加率としては有為な差はみられなかった。すなわち、COX-2の発現は、基礎値として、幼若動物で高かったが、刺激による誘導にはあきらかな年齢差がみられなかった。