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スクール(学校)ソーシャルワーク現場実習プログラムの構築に向けた基礎研究

本研究では,わが国におけるスクール(学校)ソーシャルワーク実習プログラムの構築に向けた基礎研究として1)養成校2)実習指導者3)実習生を対象とした実態調査を行った.その結果,わが国のスクール(学校)ソーシャルワーク養成教育の現状と課題を明らかにすることができた。なお、本研究で実施したスクール(学校)ソーシャルワーク実習に関する全国調査は、わが国において初の試みである点で大きな意義がある。1.スクール(学校)ソーシャルワーク実習(以下、実習)全国実態調査/社団法人社会福祉士養成校協会より事業認定を受けた30養成校を対象に、養成教育に関するアンケート調査を実施した(回収率56.7%)。実習については、2011年度末で全体の53%(9校)が実施していた。社会福祉士・精神保健福祉士養成と異なり、教育領域で実習を行う点で、実習機関や実習指導者の確保及び一定水準を満たした実習プログラムの提供に課題があることが明らかになった。実習は各養成校の裁量で行われており、今後は各養成校の特徴を生かしながらも、共通の取り組み等を検討・整備していく必要がある。2.実習指導者対象のヒアリング調査/2012年度に福岡県立大学が実習を行った福岡市教育委員会所属のスクールソーシャルワーカー4名(いずれも社会福祉士)対象にヒアリング調査を実施した。マンツーマン方式を採用した実習指導にはメリットが多く、今後も継続することが望ましいが、実習指導者と実習生の人数次第では実施困難となる課題が露呈された。実習プログラムは、相談援助実習や精神保健福祉援助実習の共通性を踏まえたうえで、実習の固有性を重視したものを体系化していくことが望まれる。3.実習生対象のアンケート調査/2012年度に実習を行った福岡県立大学の学生9名を対象にアンケート調査を行った。実習時期が9月から12月となる本学では、その時期に卒業論文、国家試験勉強、就職活動が重なり、心身ともに負担が大きいことが示された。実習内容については、実習生自らの企画・運営により構成的グループエンカウンターを取り入れた小学校での集団支援活動が、児童や教師の変容だけでなく、実習生のコミュニケーションスキルの向上につながるなど満足度が高かった。さらに、複数の学校や教育委員会等での実習実施は、地域特性や実践内容等の違いについて理解を深めるうえでも効果的であった。1.具体的内容1)文献研究(2011年4月2012年3月)2011年度は国内におけるスクール(学校)ソーシャルワーク実習の実態を把握することを文献研究の中心的目的に設定し、文献(書籍、論文、報告書等)の収集及び分析に取り組んだ。併せて、社会福祉士及び精神保健福祉士の各実習に関する文献についても収集を行い、社会福祉学を共通基盤とする両専門分野との共通性とスクール(学校)ソーシャルワークの固有性について研究を行った。2)アンケート調査(2011年10月2012年3月)2011年10月よりアンケート調査票(以下、調査票)の作成に着手。翌年2月に調査票を発送した。発送先は、当該年度までに社団法人日本社会福祉士養成校協会(以下、協会)より事業認可を受けた全国30養成校の担当者である。同年3月を回収期限とし、17校(回収率56.7%)より回答を得た。2.意義これまでに実施した研究及び調査により、わが国におけるスクール(学校)ソーシャルワーク実習に関連した先行研究が極めて限定的であることが確認された。実習の実施状況については、協会も事業認定後の実態を十分に把握することができておらず、実習先の確保や実習プログラムの未整備などの問題から、実習を未だ実施することができていない養成校が多く存在していることが本調査結果より明らかとなったことからも、本研究の意義を認めることができる。3.重要性わが国におけるスクール(学校)ソーシャルワーク実習プログラムは、(1)事前指導・配属実習・事後指導の一連の実習プログラムの在り方が未整備。(2)実習先(主として教育委員会)の開拓及びそれらと共同した実習プログラムの検討が困難。(3)養成校間での情報共有が行われていない。以上のような課題があり、これらの解決及び改善は、スクール(学校)ソーシャルワーク実習の安定的な実施に向けて極めて重要である。2011年度(一年目)に行った研究のうち、文献研究及びアンケート調査の実施については、概ね事前の計画通りに達成することができた。特に、アンケート調査票(以下、調査票)の回収率は、予めの想定を上回る結果となり、次年度に行うこれら調査票の分析等から、わが国におけるスクール(学校)ソーシャルワーカー養成に向けたスクール(学校)ソーシャルワーク実習プログラムの現状と課題について明らかにすることができると考える。また、これらの情報については、次年度に計画する調査票作成にも大いに参考になるものとなる。なお、文献研究については、今年度は意図して国内のものを中心に行ったため、次年度は海外におけるスクール(学校)ソーシャルワーク実習プログラムの実態把握を目的に必要な研究資料等の収集及び分析を進めたいと考えている。

今後の研究については、以下3点を中心に研究を具体的に推進していく。1.「スクール(学校)ソーシャルワーク実習の受け入れ機関(教育委員会、学校、実習指導者)を対象としたアンケート調査の実施」本学が2010年度より実習の受け入れについて全面的な協力を得ている福岡市教育委員会、スクールソーシャルワーカーの配置校(小中学校)、実習指導者を務めるスクールソーシャルワーカーを対象としたアンケート調査を行い、養成校に対する意見、要望及び改善点等の抽出を行う。予定では、2012年度に本学が実施するスクール(学校)ソーシャルワーク実習終了後(2012年12月)より実施予定。2.「本学が実施したスクール(学校)ソーシャルワーク実習に関する実習生アンケート調査の実施」2009年度より実施をしている本学のスクール(学校)ソーシャルワーク実習について、卒業生も含めたアンケート調査を実施予定。3.「文献研究」2011年度に引き続き論文、専門書籍、報告書等等を中心とした文献研究を行う。特に、2012年度は海外におけるスクール(学校)ソーシャルワーク実習プログラムについて情報収集を行いたいと考えており、これらの研究結果を当該年度に実施する二つのアンケート調査に反映させたい。1.設備備品費(300千円)(1)ソーシャルワーク関連図書(100千円)、(2)スクール(学校)ソーシャルワーク関連図書(100千円)、(3)ソーシャルワーク現場実習関係図書(100千円)2.消耗品費(100千円)(1)コピー用紙代(10千円)、(2)文房具代(80千円)、(3)封筒代(10千円)3.国内旅費(407千円)(1)ヒアリング調査(7千円)、(2)学会報告(400千円)4.謝金等(360千円)(1)調査協力者謝金(240千円)、(2)アルバイト人件費(120千円)5.その他(249千円)(1)調査票集計委託費(150千円)、(2)報告書印刷費(72千円)、(3)報告書郵送費(27千円)
鉄酵素活性機構の解明を加速する高分解能・高感度核共鳴振動分光装置の開発

核共鳴振動分光法は複雑な構造を有する酵素のなかで、活性中心にある鉄の振動のみを抽出できるという大きな特徴をもつ。活性中心に金属をもつ金属酵素のなかで鉄酵素は水素を酸化還元するヒドロゲナーゼをはじめ、エネルギー問題・食糧問題・医療などと密接に関わっているものが多い。一方で、分解能や強度の不足により、観測したい試料・振動モードが限定されることは利用の大きな障壁となっている。本研究では、極めて重要でありながらこれまで測定困難であった鉄酵素の活性機構の解明に資するため、鉄酵素試料に最適化された高分解能・高感度の核共鳴振動分光装置を開発することを目的としている。平成30年度には平成28年度に製作した平行化レンズが放射線ダメージで損傷していることが確認されたため、平行化レンズを更新し、分光装置の性能を維持するとともに、今後の対策を検討した。また本科研費で開発した核共鳴振動分光装置を利用し、ヒドロゲナーゼ、ニトロゲナーゼなどの鉄酵素のさまざまな状態での振動分光測定を行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。一方、分解能や強度の不足により、観測したい試料・振動モードが限定されることは利用の大きな障壁となっている。平成28年度は計画に従って、核共鳴振動分光装置内の高分解能モノクロメータに入射するX線の発散角を狭くする一次元屈折レンズの製作、評価を行った。SPring-8核共鳴散乱ビームラインBL09XUにおいて、14.4keVのX線に対しフルビームを使って発散角0.4秒のビームを得ることに成功し、申請書の想定シミュレーション値0.5秒を上回ることができた。また、この屈折レンズにおける透過率は98.5%と非常に高く減衰は軽微であり、平行化されたことによる最終的な透過率の増加が期待できることがわかった。一方、最適の平行化は想定した屈折レンズ3枚の条件ではなく、屈折レンズ1枚の条件で達成され、ビームの初期状態が予想していたものと違うことが示唆されるとともに、ビームラインによって最適条件が異なる可能性を否定できなくなった。このため平成29年度は、他のビームラインでもこの条件が当てはまるかどうかを確かめる予定である。また、生物学的試料に最適化された核共鳴振動分光用高分解能モノクロメータについてまとめ、論文発表を行うとともに、国際ワークショップにおいて招待講演を行い、これら高分解能モノクロメータを含めた核共鳴散乱ビームラインに関する発表を行った。計画通りX線の発散角を狭くする一次元屈折レンズの製作、評価を行い、SPring-8核共鳴散乱ビームラインBL09XUにおいて、14.4keVのX線に対しフルビームを使って発散角0.4秒のビームを得ることに成功した。この値は申請書の想定シミュレーション値0.5秒を上回ることができ、核共鳴分光装置に設置するのに十分な性能をもっていることが確認された。このため十分な性能が得られなかった場合に平成29年度に実施する予定であったミラー製作を考慮する必要がなくなった。また、この屈折レンズにおける透過率の実測値は98.5%と非常に高く、アパーチャー1mmの高さのビームを仮定した透過率90%を大きく上回ることができた。一方、最適の平行化は想定した屈折レンズ3枚の条件ではなく、屈折レンズ1枚の条件で達成され、ビームの初期状態が予想していたものと違うことが示唆されるとともに、ビームラインによって最適条件が異なる可能性が否定できなくなり、追加の実験が必要となった。以上のことから計画はおおむね順調に進展しているといえる。平成29年度には本研究で開発する高分解能・高感度核共鳴振動分光装置の主要部分となる高分解能モノクロメータシステムを設計・製作した。また、SPring-8で最も強度が強く鉄酵素の核共鳴振動分光を行ううえで最適なBL19LXUにおいてビーム評価を行った。その結果、BL19LXUにおいては高分解能モノクロメータに入射するX線の縦方向の発散が0.4秒程度と十分に小さいことがわかった。この値はBL09XUで平行化レンズを用いて実現された平行度と同程度である。

予想外であったが、これはBL19LXUのビームラインモノクロメータの冷却方式が年度初めに更新され、結晶ひずみが低下したとともに、14.4keVでの熱負荷がビームラインの結晶を集光方向にベントさせているためと推測されている。また、平成29年度はSPRUC核共鳴散乱研究会において「核共鳴非弾性散乱の生物学的分野への応用」というセッションを企画し、化学・医学・計算工学など多様な分野から4名の講演者を招待し、核共鳴振動分光の発展や将来計画立案に役立つ議論を行った。計画では年度の早期に高分解能モノクロメータシステムおよび非対称Ge331反射と異なる非対称度をもつ2つのSi975反射の非対称パラメータを最適化した新しい光学系を構築し、その評価を行う予定であった。しかしながら、半導体市況の世界的な活況のあおりを受け、部材となる精密部品の高騰ならびに長い納入期間のため、高分解能モノクロメータシステムが年度末での納品となるとともに、金額面で光学系の準備をすることができなかった。一方、BL19LXUでのビーム評価の結果は良好であり、BL09XUで平行化レンズを用いて実現された平行度と同程度であるため、新しい光学系を設計する際に最適化のパラメータが共通化できることが判明している。以上のことから計画はやや遅れているが、高分解能・高感度核共鳴振動分光装置を完成させる道筋の上で、大きな問題はなく、遅れを除けば順調に推移している。核共鳴振動分光法は複雑な構造を有する酵素のなかで、活性中心にある鉄の振動のみを抽出できるという大きな特徴をもつ。活性中心に金属をもつ金属酵素のなかで鉄酵素は水素を酸化還元するヒドロゲナーゼをはじめ、エネルギー問題・食糧問題・医療などと密接に関わっているものが多い。一方で、分解能や強度の不足により、観測したい試料・振動モードが限定されることは利用の大きな障壁となっている。本研究では、極めて重要でありながらこれまで測定困難であった鉄酵素の活性機構の解明に資するため、鉄酵素試料に最適化された高分解能・高感度の核共鳴振動分光装置を開発することを目的としている。平成30年度には平成28年度に製作した平行化レンズが放射線ダメージで損傷していることが確認されたため、平行化レンズを更新し、分光装置の性能を維持するとともに、今後の対策を検討した。また本科研費で開発した核共鳴振動分光装置を利用し、ヒドロゲナーゼ、ニトロゲナーゼなどの鉄酵素のさまざまな状態での振動分光測定を行った。製作した屈折レンズが他のビームラインでも同じ条件で平行化を実現するのか、もしくは違う条件で実現するのかを確認する以外、研究の推進方針に大きな変更はない。確認の後は、高分解能モノクロメータで利用されている非対称Ge331反射と異なる非対称度をもつ2つのSi975反射の非対称パラメータを最適化し、製作を行う。平行して、平成28年度に打合せなどを行い、設計を進めた高分解能モノクロメータシステムを構築する。高分解能モノクロメータシステムは各結晶の精密回転を行う高精度ゴニオメータと超精密なエネルギー走査を行うピエゾ制御精密回転機構を有する。熱の問題や実装の手軽さを検討の結果、X線の減衰を防ぐために、システム全体は真空ではなく、ヘリウムで置換される予定である。製作された屈折レンズと高分解能モノクロメータシステムをビームライン実験であわせて用いることにより、反射率と分解能がどの程度向上したか評価する。
学習データの自動生成による希少細胞検出システムの研究

「血液中の有核赤血球(NRB C)の回収・DNA分析システム」の要素技術のうち、「画像認識によるNRBC検出」の開発を行った。HoG特徴(Histograms of Oriented Gradients)とCascade AdaBoost識別器をもちいた検出システムにより340枚の血液標本から目視の場合2,972個のNRBCが検出できるのに対し、5,953個のNRBCを検出した。また、固有顔を用いることで、少量の画像から疑似的なNRBC画像を複数生成できることを確認した。今後の課題として、白血球のアポトーシスなどシステムが誤検出しやすい細胞の検体作成時の除去などが挙げられる。実画像から収集した、NRBC核画像の部分空間上のデータ分布を求め、ポアソン画像合成によって赤血球画像上に配置することで、疑似有核赤血球の画像が生成可能な事を確認した。核部分に関しては、実画像より収集した有核赤血球核画像の部分空間上のデータ分布を求め、そこからランダムに無数の疑似核画像を生成できる事を確認した。また、細胞部に関しては、実画像から収集した赤血球画像上に疑似核画像を配置し、画像の切れ目をポアソン画像合成を用いて保管する事で、シームレスな画像を生成できる事を確認した。今後は、「運用フェーズ」が主たる研究内容となる。具体的には、システムを実際の臨床試験の場に持ち込み、実運用した際の課題の抽出、細胞検出をしやすい検体作製などについて、臨床技師との連携、ディスカッションをしながら検討し、システム、検体作製、後工程など検査全体の最適化を目指すフェーズに入る。本年度は、研究計画において実装フェーズと位置づけており、提案する『疑似NRBC画像生成手法の確立』に重点をおいて研究を遂行した。提案する、固有顔を用いた疑似NRBC生成手法を、白黒画像、カラー画像の両方において実装し、疑似各画像を自動生成するアルゴリズムを実装した。当初の予定とおり、実画像より収集したNRBC核画像から部分空間及び、部分空間上のデータの分布を求めることで、疑似各画像が生成可能である事がわかった。また、疑似各画像と赤血球画像の合成については、画像合成手法の一つである、ポアソン画像合成を用いることで、画像間の切れ目が生じる事なくシームレスに合成できる事を確認した。これにより、形状の推定が困難な細胞形状は容易に収集できる赤血球を用い、形状の推定が比較的容易な核部分は数理モデルから生成する事によって、学習データ不足の問題を解決できることを確認した。本年度中旬において、識別処理時間が予想以上にかかっている事が分かり、十分な評価実験を行う事が困難であるため、当初の計画では平成26年度『改善フェーズ』で実施予定であったシステムの高速化に着手した。具体的には、これまで単一の計算機環境において実施していた処理を、並列分散処理フレームワークHadoop上で実施する事により、計算時間の削減をはかった。これは現在も実装中であるが、平成25年度上旬には完成し、現在1検体あたり2時間程度かかっている処理時間を20分程度に削減する予定である。昨年度の実施事項から問題になっていた処理時間の改善に関する研究開発を中心に行った。具体的には、並列分散処理フレームワークHadoopの商用デストリビューション,CDH(Cloudera's Distribution Including Apache Hadoop)を用いた並列分散細胞検出システム、および、検出結果確認アプリケーションの開発を行った。前者は、Cloudera社のセミナー「Cloudera Apache Hadoop開発者向けトレーニング」で得た知見を元にサーバーサイドシステムとしてLinux OS上で動作するシステムを開発した。これにより1検体あたり約15分程度での探索処理が可能となる。また、後者は、臨床技師の意見を取り入れながら、探索処理後の結果を目視確認するWebアプリケーションとして実装した。これによって1検体あたりおよそ5分程度で目視確認が完了する。「運用フェーズ」として、約200検体を対象に探索から目視確認処理を実施し、開発したシステムが有効に機能することを確認した。今後は、よりシステムで処理しやすい倦怠作成方法の検討などが主な課題となる。情報工学当面の課題であった処理速度について改善の見通しがとれたため、「おおむね順調に進展している」と自己評価する。おおむね順調に進展していると自己評価する。

平成24年度中期において、検出時間が予想以上にかかっている事が分かったため、計画を前倒して、平成26年度『改善フェーズ』で実施予定であったシステムの高速化に着手した。当初の計画であれば、平成24年度中に100検体ほど撮影し検出実験を行う予定であったが、速度面の問題で30検体ほどしか実施できていない。しかし、これはシステムの高速化完了の後、平成25年度中に十分に達成できると予想している。速度面に起因する、実験の遅れと、予定を前倒したシステムの改善を併せて、『(2)おおむね順調に進展している』と自己評価する。システムの効果についてラボレベルでの実験を行い、性能を評価する。具体的には、母体血の濃縮条件等を変更した場合でも、NRBCが検出可能かなどについて評価を行う。ここで、システムの課題の抽出や、現場の検査技師にヒアリングを行い、実用化に向けてシステムを修正していく。平成25年度は、現在計画を前倒して実施中の『改善フェーズ:速度向上』を優先的に実施し、検出システムの構築を完了する。その後、予定通り、『運用フェーズ:臨床実験への組み込み』を実施し、4か月程度運用する。速度面に関する課題はすでに抽出済みであるが、運用面、精度面での課題を現場の検査技師からのヒアリング等で抽出し、臨床応用に向けてシステムを修正していく。平成26年度は、予定通り、NRBC検出精度のさらなる向上のため、特徴量や識別器などの選定を行う。Computer Visionの分野において、物体の形状を表現する新たな特徴量や識別手法が数多く提案されている。例えば、前述のHOG特徴量は画像の輝度勾配方向と輝度勾配強度から物体の形状を表現するエッジベースの特徴量である。これと色情報を用いたColor Self-Simularity特徴量(CSS特徴量)を併用することで識別精度が向上することが情景画像内の人検出に関する研究で報告されている。このような特徴量をNRBC検出へ適応し、検出に最適な特徴量を選定する。また、Support Vector Machine(SVM)などCascade AdaBoost以外の識別器を用いた実験なども行う。予定していた、国内出張1回、海外出張1回を実施できなかったため次年度使用額が発生した。検体作成に必要な試薬等の消耗品を購入する(700千円程度)。計算環境の増強に必要なサーバー等を購入する(300千円程度)。成果発表や情報収集を目的とした国内研究会に2回、国際会議に1回参加する。また、打ち合わせの為の出張を5回を目途に行う(700千円程度)。研究に必要なOAサプライ等消耗品を購入する(300千円程度)。高速化に関する施策として、並列分散処理フレームワークHadoopに関する開発費用、必要技術獲得のためのセミナー受講などに研究費を使用する(500千円程度)。
HTLV-1の潜伏化と再活性化およびTaxによる細胞癌化の分子メカニズムの解析

本研究において、成人T細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)の感染により引き起こされる細胞癌化の分子メカニズムの解析を目的として、HTLV-1がコードするウイルス遺伝子のTaxの機能解析を行った。TaxはHTLV-1感染細胞の様々な細胞性の遺伝子発現を制御していることが知られているが、今回私はメチル化された遺伝子のプロモーターに対するTaxの転写調節機能についての解析を行った。まず始めに、私はTaxがメチル化されたHTLV-1 LTR(long terminal repeat)からの転写を活性化することを発見した。このメチル化LTRからの転写活性化はCREB非依存的に起こることを見い出した。またメチル化LTRからの転写活性化におけるメチル化DNA結合タンパク質の影響について検討を行った結果、methyl CpG bindingdomain 2(MBD2)とTaxの相互作用がメチル化LTRからの転写活性化に重要な役割を担っていることを発見した。またMBD2がTaxによるメチル化LTRからの転写活性化をさらに増強することを見い出した。さらにメチル化LTRからの転写活性化の詳細なメカニズムを解析した結果、TaxはMBD2との分子間相互作用によりメチル化LTR上にリクルートされ、メチル化LTR周辺のヒストンアセチル化が亢進することによりメチル化LTRからの転写が活性化されることを示唆する結果を得た。これはウイルスによる転写のエピジェネティック制御の撹乱が起こることを示唆しており、ウイルス感染による細胞の生理機能異常を解析する上で重要な知見である。TaxはウイルスプロモーターのLTRからの転写を活性化するが、この転写活性化にはDNA結合タンパク質のCREB(cyclic AMP responsive element binding Protein)とTaxの相互作用が必要であることが報告されている。しかしCREBはメチル化されたDNAに対する結合能を有しておらず、このメチル化LTRからの転写活性化はCREBを介していない可能性が示唆された。そこで私はメチル化LTRからの転写活性化におけるメチル化DNA結合タンパク質の影響について検討を行った。その結果、methyl CpG bindingdomain 2(MBD2)とTaxの相互作用がメチル化LTRからの転写活性化に重要な役割を担っていることを発見した。MBD2は通常メチル化DNAからの転写抑制に寄与していると考えられており、今回発見した事象はこれまでの定説に反する現象である。今後このMBD2による転写活性化の詳細な分子メカニズムについて解析を行う予定である。
脂質二重膜マイクロチャンバアレイを用いた生体膜輸送計測システム

マイクロチャンバーアレイを利用して,生体の膜輸送タンパク質の輸送効率を評価する実験系の構築を行った.膜タンパク質を再構成するためには、人工脂質二重膜を高効率で形成する必要があり、その基盤技術を確立した。最終的に、人工脂質二重膜にABC輸送膜タンパク質を再構成し,それらにより輸送基質分子を微小空間(マイクロチャンバー)中に蓄積させ,蛍光顕微鏡による検出を試みた.本課題では、解決すべき課題が残るものの、膜輸送タンパク質の輸送を定量評価するための有力な技術基盤を確立した。本課題の目的は,マイクロチャンバーアレイを利用して,生体の膜輸送タンパク質の輸送効率を,タンパク質一分子レベルで評価する実験系を構築することである.具体的な例として,薬剤排出ABCトランスポーターの基質輸送効率の計測を目標とする.人工脂質二重膜に輸送膜タンパク質を再構成し,それらにより輸送された分子(基質分子,あらかじめ蛍光ラベルを付加しておく)を微小空間(マイクロチャンバー)中に蓄積させることができれば,蛍光検出により検出することが可能となる.微小空間中に蓄積するため,輸送量が微量でも濃度が急上昇し,超高感度での検出が期待できる.平成19年度は、このような膜タンパク質を再構成するための人口脂質二重膜を高効率でアレイ状に形成するための基盤技術に関する研究を行った。高分子(ボリパラキシリレン)のシートフィルムに直径数十マイクロメートルの微細穴を加工し、そこに脂質二重膜を形成したところ、非常に効率が良く、5×5や10×10のアレイ状に形成可能であった。また、膜タンパク質(イオンチャネル)を再構成し、機能を計測可能であることも確認した。本成果は、学術雑誌(Analytical Chemistry, IF=5.6)に掲載された。本課題の目的は,マイクロチャンバーアレイを利用して,生体の膜輸送タンパク質の輸送効率を,タンパク質一分子レベルで評価する実験系を構築することである.具体的には,薬剤排出ABCトランスポーターの基質輸送効率の計測を目標とした.膜タンパク質を再構成するためには、そのプラットフォームとなる人工脂質二重膜を高効率でアレイ状に形成する必要があり、その基盤技術に関する研究を行った。高分子(ポリパラキシリレン)のシートフィルムに直径数十マイクロメートルの微細穴を加工し、そこに脂質二重膜を形成したところ、非常に効率が良く、96穴のアレイ状に形成可能であった。デバイスは、我々が開発したハイブリッド光造形法を用いた。また、膜タンパク質(イオンチャネル)モデルとしての抗菌性ペプチドを再構成し、機能を計測可能であることも確認した。本成果は、学術雑誌(Biomedical Microdevices)に掲載された。最終的に、人工脂質二重膜にABC輸送膜タンパク質を再構成し,それらにより輸送された分子(基質分子,あらかじめ蛍光ラベルを付加しておく)を微小空間(マイクロチャンバー)中に蓄積させ,蛍光顕微鏡による検出を試みた.ABCトランスポータとして、ヒトの輸送タンパク質であるMRP2を用いた。チャンバー中の蛍光輝度が上昇し、微量の物質輸送を確認することができた。しかし、その再現性および定量性については課題が残るため、今後引き続き検討を続けていく。
対称性の破れた磁性体・超伝導体ナノ接合系における量子輸送理論

近年、対称性の破れた微小超伝導接合を舞台としてトポロジカルに非自明な量子状態の実現を目指した研究が盛んに行われている。本研究では、時間反転対称性の破れた磁性体/超伝導接合に現れる異常な量子輸送現象の理論構築とその応用を目指して研究を進めてきた。具体的には以下のテーマに関して研究を行った。[1]「超伝導体/磁性体接合における奇周波数クーパー対とその検証法の提唱」磁化が非一様な磁性体と超伝導体を接合した系においては、磁性体中にスピントリプレット奇周波数クーパー対が誘起されることが理論的に予言されている。本研究では、磁性体中の準粒子状態密度に表れるゼロエネルギーピークを観測することによって、奇周波数クーパー対の存在を実験的に検出できることを準古典グリーン関数法を用いて示した。[2]「磁性半導体・超伝導接合を用いた電子冷却器」量子デバイスや検出器を冷却する技術として金属/絶縁体/超伝導体接合(NIS)冷却に関する研究が注目を集めている。しかしながら超伝導金属界面におけるアンドレーフ反射のために冷却効率が期待したほど増大しないという深刻な問題があり、それが実用化のための大きな障害となっていた。そこで、絶縁体の代わりに磁性半導体スピンフィルターを用いることによって、アンドレーフ反射が抑制され、通常のNIS冷却器の理論限界を大幅に上回る冷却性能が引き出せることを示した。今後は実験グループとの共同研究を進めていく予定である。24年度が最終年度であるため、記入しない。近年、対称性の破れた微小超伝導接合を舞台としてトポロジカルに非自明な量子状態の実現及び応用を目指した研究が盛んに行われている。本提案においては、時間反転対称性の破れた磁性体/超伝導接合の量子輸送現象理論の構築及び界面に発現する特異な量子状態である奇周波数クーパー対の物理に関する理論研究を行うことを目的とする。これまで奇周波数クーパー対の研究は、強磁性金属/超伝導接合のみを舞台として研究が行われてきたのであるが、この奇妙な量子状態が強磁性金属接合以外でも出現するのか今のところ分かっていない。一方最近になってNTTの赤崎らにより磁性半導体/超伝導接合系においてゼロバイアスコンダクタンスピークが発現することが明らかとなった。さらに、ゼロバイアスコンダクタンスピークの背後に奇周波数ペアリングが関わっていると期待されているが、その起源は未解決のままであった。本年度は磁性半導体/超伝導/超伝導接合系における超伝導近接効果に関して準古典グリーン関数法を用いた解析を行った。その結果以下の重要な事実を明らかにした。[1]磁性体の磁化が一様な場合は、磁性体のサウレスエネルギーと交換エネルギーが(偶然にも)一致した場合のみゼロエネルギーピークが発現する。[2]磁性体の磁化が非一様で非コリニアな場合、幅広いパラメータ領域でゼロエネルギーピークが発現しうる。これにより、NTTの赤崎らが観測したゼロバイアスコンダクタンスピークは[2]に対応していることが強く示唆される。本年度は奇周波数ペアリングの産業応用を目指して、超伝導/磁性体1/磁性体2接合におけるスピンバルブ効果についても理論的に解析を行った。その結果、奇周波数ペアリングのおかげで100%の完全スピンバルブ効果が実現可能になることが明らかとなった。さらに単一分子磁性体及びスピンフィルターを利用したジョセフソン効果に関しても理論解析を行い、異常な相転移現象が発現することを明らかにした。以上の成果について国内及び国際会議において発表をおこなった。また4件の招待講演を国際会議において行った。NTTの赤崎らの実験結果を解明することを目的として理論解析を行い、その起源を定性的に明らかにすることに成功した。このことは、当該学術領域の主要テーマである奇周波数ペアリングの解明に大きく貢献したことを意味する。また、基礎研究のみならず産業応用を目指した研究も展開し、スピンバルブデバイスへの応用可能性を示すことに成功した。

このことは、当該学術領域をさらに発展させるための重要な成果になると考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は主として理論モデリング及び数値シミュレーションに関して精力的に取り組んだ。来年度は実験グループと協力してインパクトの高い論文の執筆及び発表を目指す。また、実験グループとの協同研究体制をより強化し、実験データと定量比較可能な理論の構築を行う。また、根本的に新奇な奇周波数ペアリング検出法についても検討を行う。具体的には、ビームスプリッタで分離したクーパー対の電流相関関数測定を通して奇周波数ペアリングの直接的検出が可能となることを示す。
歯原性角化嚢胞モデルとしてのMsx2ノックアウトマウスの顎骨嚢胞

1.ヒト歯原性角化嚢胞患者におけるのMSX2遺伝子異常解析ヒトの歯原性角化嚢胞患者からDNAを抽出し、PCRによってMSX2遺伝子のexonlおよびexon2を増幅し、直接シークエンス法によってそれらの塩基配列を決定し、変異状況を検索した。30例の非症候群性歯原性角化嚢胞患者では、MSX2遺伝子の変異は認められなかった。症候群性歯原性角化嚢胞(母斑基底細胞癌症候群)9家系について解析を行ったところ、1家系にintronlのsplicedonor siteの点変異が発見された。この変異によりMSX2 haploinsufficiencyが生じることがin vitroの実験により示された。さらに、症候群性歯原性角化嚢胞の原因遺伝子とされるPTCH1の変異は検出されなかったことより、この家系ではMSX2が症候群性歯原性角化嚢胞の原因遺伝子であると結論した。2.Msx2ノックアウトマウスにおけるBMP4の部位特異的強制発現によるレスキュー実験Msx2ノックアウトマウスのエナメル上皮細胞におけるBMP4の部位特異的強制発現を行い、BMP4の発現低下を補った場合に歯原性角化嚢胞の形成を阻止できるか調べた。Msx2遺伝子の発現部位に特異的にBMP4を発現するトランスジェニックマウスとMsx2ノックアウトマウスの交配により、エナメル上皮由来細胞に特異的にBMP4を発現するMsx2ノックアウトマウスの作成を行った。歯原性角化嚢胞の発生頻度は、Tg/+;Msx2-/-マウスでは歯原性角化嚢胞の発生頻度がMsx2-/-マウスと比較して差はなかったが、Tg/Tg;Msx2-/-マウスでは、歯原性角化嚢胞の発生頻度がMsx2-/-マウスと比較して有意に低下した。この結果は、BMP4遺伝子の発現低下が歯原性角化嚢胞の形成に重要な役割を果たしていることが考えられた。1.Msx2-/-マウス顎骨の病理組織学的解析Msx2-/-マウスを対照Msx2+/+とともに、胎生10日齢から生後4日までは24時間毎に、さらに生後1週齢から4週齢まで各週毎に、4%パラフォルムアルデヒドで浸漬または還流固定をおこない、顔面頭蓋部をパラフィン包埋した。なお、固定1時間前にBrdUを腹腔内投与する。生後0日齢以降は脱灰したのち包埋した。これを切歯ならびに臼歯歯胚の割面が含まれるように前額断および矢状断で連続切片を調整した。これを10枚毎にHE染色を施した。顎骨嚢胞は、生後10日頃から組織学的に検出でき、歯胚に必ず関連した位置(歯胚の周囲)に生じることを明らかにした。2.Msx2-/-マウス顎骨嚢胞の形成とアメロブラスト分化の関連に関する免疫組織学的検討明確な嚢胞形成が開始時期から完成時期について、BrdUの取り込み、ケラチン分子種(pan-keratin、CK1、CK5、CK6、CK10、CK14等)、エナメル蛋白質(enamelin、amelogenin、ameloblastin等)、細胞外基質(パールカン、IV型コラゲン等)、インテグリン等について免疫組織化学を行った。ケラチン分子種の発現亢進が認められた。顎骨嚢胞形成の限界期の前後の連続切片を用いて、ShhとShh経路の遺伝子Ptch1/2、Smo、Gli1/2/3、あるいはBMP経路のBmp4、Wnt経路のβカテニン、Frizzled、Lef1等の発現レベルをin-situ hybridizationによって検定した。胎生17.5日齢から生後0.5日のMsx2-/-マウス歯上皮では、Shh経路の遺伝子Shh、Ptch1/2の発現は対照と比べて差がなかったが、Bmp4、Lef1の発現が減少していた。4.歯原性角化嚢胞患者におけるのMsx2遺伝子異常解析ヒトの歯原性角化嚢胞の病理組織パラフィン包埋標本からDNAを抽出し、ポリメラーゼ連鎖反応PCRによってMsx2遺伝子のExon1およびExon2を増幅し、直接シークエンス法によってそれらの塩基配列を決定し、変異状況を検索した。30例の非症候群性歯原性角化嚢胞患者を調べたが、Msx2遺伝子の変異は認められなかった。2.Msx2ノックアウトマウスにおけるBMP4の部位特異的強制発現によるレスキュー実験Msx2ノックアウトマウスのエナメル上皮細胞におけるBMP4の部位

特異的強制発現を行い、BMP4の発現低下を補った場合に歯原性角化嚢胞の形成を阻止できるか調べた。Msx2遺伝子の発現部位に特異的にBMP4を発現するトランスジェニックマウスとMsx2ノックアウトマウスの交配により、エナメル上皮由来細胞に特異的にBMP4を発現するMsx2ノックアウトマウスの作成を行った。歯原性角化嚢胞の発生頻度は、Tg/+;Msx2-/-マウスでは歯原性角化嚢胞の発生頻度がMsx2-/-マウスと比較して差はなかったが、Tg/Tg;Msx2-/-マウスでは、歯原性角化嚢胞の発生頻度がMsx2-/-マウスと比較して有意に低下した。この結果は、BMP4遺伝子の発現低下が歯原性角化嚢胞の形成に重要な役割を果たしていることが考えられた。
癌化における新規血管新生制御機構の解明

【研究の目的】:これまでに低酸素反応性因子HIFに関して新規因子の同定と解析を行ってきた(JBC 2004)。この中で、HIF2に特異的に結合し、HIF1とは異なった蛋白安定性の機序を示す因子Int6/eIF3eを同定した(Chen et al JBC2007)。Int6はマウス乳ガン発症ウイルスがゲノムにIntegrationされる際の6番目の一であることから命名されており、マウスの乳ガン発症に不可欠との報告がなされていた。これまでの解析では、Int6はpVHLとは異なった機序でHIF2を特異的に分解し、さらに1淵IF2によるInt6のプロモーター制御をも介したNegative Feedback機序に重要な役割を演じていることが判明した。さらにInt6に特異的なsiRNAをマゥスの皮下に発現させたところ、非常に強力に、正常動脈・静脈を誘導した。本申請では、これらの結果を基に、癌化、特に乳ガンの癌化機序に関してKOマウス、およびヒト乳ガンサンプルを用いて解析を進める。【研究成果】これまでの詳細な解析により、Int6はHIF2を介した正常な動脈・静脈など血管新生のマスタースイッチの一つであることが明らかになった。さらに、Int6およびHIF2はそれぞれ低酸素に反応するプロモーター配列HREを持ち、HIF2自身のポジティブ制御に加え、Int6によるネガティブフィードバック制御により厳密に制御されていることが明確になった(Circulation, in press)。今回の研究では、conditional KOマウス作製のためのベクター構築が完了し、現在マウスへの導入を行い、ES細胞を選別している最中である。今後、表現形が出た場合には詳細に解析を進める予定である。また、siRNA-Int6を用いた予備的な動物モデルでの検討として、皮膚損傷モデル、下肢閉塞モデル、脳梗塞モデル、心筋梗塞モデルなど、siRNAの導入により著明な改善効果が認められた。これらの結果よりInt6/HIF2を介する情報伝達系は、血管新生の機序解明には不可欠なPathwayであることが明確になった。これまでに低酸素反応性因子HIFに関して新規因子の同定と解析を行ってきた。この中で、HIF2に特異的に結合し、HIF1とは異なった蛋白安定性の機序を示す因子Int6/eIF3eを同定した(Chen et al JBC 2007)。これまでの解析では、Int6はpVHLとは異なった機序でHIF2を特異的に分解し、さらにはHIF2によるInt6のプロモーター制御をも介したNegative Feedback機序に重要な役割を演じていることが判明した。さらにInt6に特異的なsiRNAをマウスの皮下に発現させたところ、非常に強力に、正常動脈・静脈を誘導した。このことから、Int6はHIF2を介した血管新生のマスタースイッチの一つであることが明らかになった。本申請では、これらの結果を基に、癌化、特に乳ガンの癌化機序に関してKOマウス、およびヒト乳ガンサンプルを用いて解析を進めることを目的とした。(1)KOマウスの作製において、Int6は本来翻訳調節因子としての役割を持ち、KOにより致死的な影響が考えられたため、新潟大学との共同研究にて、conditional KOマウス作製のためのベクターを構築し、マウス胚細胞への導入を行い、ポジティブ細胞を選別している。本過程が終わり次第、KOマウス作製のための本格的な実験を始める予定である。(2)Int6が調節する正常血管新生は、皮膚へのsiRNA-Int6の導入にて明確になったが、その生理学的な意味の解明が十分でないため、ラット脳卒中モデル、心筋梗塞モデルに導入したところ、予備的な実験にて、著明な改善傾向が認められた。また皮膚損傷モデルへの導入にて、1日目より明かな治癒改善傾向が認められ、さらに血管の新生、および治癒過程における各種増殖因子、血管新生因子の分泌が証明された。

今回の研究では、conditional KOマウス作製のためのベクター構築が完了し、現在マウスへの導入を行い、ES細胞を選別している最中である。今後、表現形が出た場合には詳細に解析を進める予定である。また、siRNA-Int6を用いた予備的な動物モデルでの検討として、皮膚損傷モデル、下肢閉塞モデル、脳梗塞モデル、心筋梗塞モデルなど、siRNAの導入により著明な改善効果が認められた。これらの結果よりInt6/HIF2を介する情報伝達系は、血管新生の機序解明には不可欠なPathwayであることが明確になった。
林羅山の著述に関する総合的研究

『羅山先生詩文集』についての読解メモに加えて、『詩文集』以外の主要な著述について、特に内閣文庫に所蔵されている『羅山先生元集』・『羅山外集』・『羅山先生別集』・『羅山残稿』も写真を取り、その上で読解を試みた。そのほか活字資料については、書籍購入やコピーによってだいたい揃え、各地図書館への調査と紙焼き本の作成により、さらにさまざまな資料の収集につとめた。そして、羅山の人生における事績を年代順に列挙する年譜を作成した。さらに、(a)羅山の年齢(著述の内容や関心のありかたの変遷)、(b)著述内容の分類(広範囲な事物への好奇心の深層にある意識の変遷)、(c)関係する人物(啓蒙書・詩文製作の依頼者や詩歌贈答の相手等)に着目し、それへの見通しが反映されるように、年譜の記述を工夫した。またその際、従来思想家としての側面が強調されがちだったが、文芸的な側面にも多々光を当てることができたと考えられる。今回に作業においては近世初期のあらゆる重要人物と交友を持ち、政治・宗教・外交・学問・文芸などさまざまなジャンルと取り組んだ羅山像の価値をあらためて確認するとともに、その人生の軌跡を細密に描く手がかりを得たと思われる。今回論文化したのは羅山二十五歳までであるが、今後は、(a)(b)(c)の資料分析作業をさらに立体的に行ない、かつ個別に深めつつ、より一層年譜の記述を整備していくことで羅山の人生についての考察を深めていきたいと考える。
インプラントＢＡＮにおける無線通信機能のみを用いた通信端末位置推定方式

本研究は体内-体外間での無線通信を行うインプラントBody Area Network (BAN)における通信端末の高精度位置取得方式の開発、および、計算機シミュレーションや実験による提案法の評価を実施した。人体内から送信される無線通信信号の電波伝搬特性の解析および確率モデル化を行い、インプラントBANに適した位置推定法を提案した。計算機シミュレーションや実験による提案法の評価を実施し、提案法ではインプラントBANおいて人体内に存在する通信端末に対して1cm以下の精度で位置推定可能であることを検証した。当初の研究実施計画の通り平成25年度の研究目標として、【1】信号到来時間による位置推定方式の開発、【2】位置推定方式に対しカプセル内視鏡の動きモデルを導入したトラッキング方式の開発、【3】受信電力による位置推定方式(前年度開発方式)と信号到来時間による位置推定方式(本年度開発)の2方式の比較評価、の3つを設定し本研究を遂行した。【1】信号到来時間による位置推定法では、距離の分解能は信号の帯域により依存するため、本研究は3.4 - 4.8 GHz帯のUltra WideBand (UWB)信号による方式を検討した。体内を伝搬する信号は人体によって波長短縮の影響を受け、信号伝搬速度が変化する。その結果、信号到来時間による距測には人体中の信号伝搬速度を推定する必要がある。本方式では、前年度に開発した信号到来時間に関する伝搬モデルを基にして信号伝搬速度の推定も同時に行う位置推定方式を開発し、予め信号速度の変化の事前測定を必要としない位置推定方式の実現を達成した。【2】内視鏡トラッキング方式を提案するためには、内視鏡の位置の推移を表す状態遷移モデルも必要となる。本研究は,この状態遷移モデルを検討した上で、パーティクルフィルタによる内視鏡位置トラッキング方式の開発を行った。基となる位置推定法は、受信電力による方法と信号到来時間による方法の2つを対象にし、パーティクルフィルタによるトラッキング方式導入の効果を評価し、最大90%程度の位置推定誤差低減を確認した。【3】上記の受信電力による方法と信号到来時間による方法の2つに対して計算機シミュレーションによって特性比較を行った。位置推定誤差のRoot Mean Square Error (RMSE)特性評価では、受信電力による方法では約7mm、信号到来時間による方法では約2mmという結果を得ることができ、両方式においてRMSE特性を1cm以下に抑えた高精度な位置トラッキングの実現を確認した。研究実施計画における平成24年度の研究目標は、【1】位置推定のためのチャネルモデルの検討、【2】受信電力による位置推定方式の開発であった。【1】においては、受信電力による方式は400MHz MICS帯とUltra WideBand(UWB) low-bandに焦点を当てチャネルモデルの検討を行った。400MHz MICS帯では、受信電力変動を確率モデルの検討、および、確率モデルのパラメータについて解剖学的人体数値モデルを用いた電磁界解析によって調査した。一方、UWB low-bandにおいても受信電力変動の確率モデル化を行い、さらに電力遅延プロファイルについても検討を行った。受信電力変動については対数正規分布によって精度よくモデル化可能であることを確認し、UWB low-bandの電力遅延プロファイルについては2パスモデルによって近似できることも実証した。さらに、UWB low-bandでは次年度の「信号到来方向による位置推定方式」のために、信号到来時間の数学モデルも確立した。無線通信信号によって位置推定を行う際、無線伝搬特性をどれだけ正確に表現できるかが重要であり、400MHz帯とUWB-low bandの無線信号の無線伝搬特性を精度よく表現できる数学モデルを確立した意義は大きい。一方、【2】に関しては、【1】で確立した受信電力変動モデルを基に最尤推定法による位置推定方式を検討した。特性評価は、理論解析および計算機シミュレーションによって実施した.本評価によって、受信電力位置推定方式は、人体数値モデルによるFDTDシミュレーションによっておよそ4cmの精度推定可能であり、最尤推定の理論下界であるCramer-Rao Lower Bound (CRLB)では約1cmが示されることを確認した。以上の研究成果について、学術論文2件、国際会議論文4件の発表を行った。本年度の研究開発目標は、前年度までに開発した位置推定方式とターゲットトラッキング方式の特性評価を理論解析、計算機シミュレーションおよび生体等価液体ファントムによる特性評価であった。また、チャネルモデルの検証も実施項目に含んでおり、これらを踏まえたカプセル内視鏡の位置推定・ターゲットトラッキングでの特性評価を実施し、下記の研究成果を得た。【1】生体等価液体ファントムによる実験を実施し、信号到来時間による位置推定法でもちいるUWB-IR信号(3.4-4.8GHz)のチャネルモデルの検証を行った。これまで実施したFDTD (Finite Difference Time Domain)シミュレーションの結果と比較して、ほぼ同程度の結果が得られることを確認した。また、生体として豚を持ちいたUWB-IR信号のチャネル特性の検証も実施し、FDTDシミュレーションとの結果の比較も行った。【2】チャネルモデルの検証として、実験に加えて理論的な解析も実施した。

また、体外へ散乱される電界表現式の検証も行い、体内の生体組織の電気定数とカプセル内視鏡位置の同時推定の可能性についても明らかにした。【3】受信信号強度と信号到来時間による位置推定法の特性比較を実施し、人体の電気定数等の情報がどれだけ位置推定精度に影響を与えるかを定量的に評価した。また、両方式において推定精度1cm以下を達成できることを確認した。無線通信工学本研究課題は、カプセル内視鏡位置の高精度取得方式の開発である。前年度において達成した位置推定のためのチャネルモデルの検討と受信電力による位置推定法の開発から引き続き、本年度は(1)信号到来時間による位置推定方式の開発、(2)位置推定方式に対しカプセル内視鏡の動きモデルを導入したトラッキング方式の開発、(3)受信電力による位置推定方式と信号到来時間による位置推定方式の2方式の特性評価及び比較、の3つの項目を実施計画通りに実施した。開発方式の位置検出精度も1cm以下を達成できており本研究は概ね順調に進展している。本研究課題は、カプセル内視鏡位置の高精度取得方式の開発である。その目的のために、初年度である本年度の目標として、位置推定のためのチャネルモデルの検討と受信電力による位置推定方式の開発を設定した。チャネルモデルの検討としては、当初の予定通り400MHz帯とUWB low-bandの2つを対象に受信電力の確率モデル化を達成した。さらには、次年度での「信号到来時間による位置推定法の検討」を見据えた信号到来時間に関する伝播モデルの確立も行った。また、受信電力による位置推定方式の開発としては、上記で検討したチャネルモデルを基に最尤推定法による位置推定法を検討した。当初の予定通り、本方式の評価を計算機シミュレーションや理論解析によって行い、定量的に本方式の特性解析を実施した。以上より、本年度の研究達成すべき目標について概ね達成できており、本研究課題に対する研究は順調に進展している。前年度までで開発した位置推定方式とターゲットトラッキング方式の特性を最終年度では,理論解析、計算機シミュレーションおよび実験によって特性解析を行う.実験では生体等価液体ファントムを用いた実験を予定し,400MHz帯やUWB帯信号などを用いて評価を行う.本実験では位置推定実験に必要となるチャネルモデルの検証も実施し、理論解析、計算機シミュレーションや実験による特性解析の比較・検討を行う.以上の結果を踏まえて,実際でのカプセル内視鏡位置推定・ターゲットトラッキングでの実環境での性能の評価を実施する.現在の研究の進行状況は概ね順調であるため、研究実施計画に従って次年度である平成25年度も確実に研究を進める予定である。
天然有機化合物を基盤とした新規ヘッジホッグシグナル阻害剤の創製

ヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路阻害剤である天然有機化合物タエペエニンDの合成を行った。合成にあたっては、原料として容易に入手可能なWieland-Miescherケトンを採用することで、大量合成に耐えうる合成経路を確立することとした。鍵反応となるメチル基の酸素官能基化について検討を行ったところ、望む立体選択性で反応が進行した。また、特徴的な構造であるベンゾフラン骨格についても、短段階による構築に成功した。ヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路は、細胞増殖、細胞分化などの重要なプロセスに関わっている。また、その異常な活性化は、がんの発生、増殖、浸潤、転移に深く関与しており、Hhシグナル伝達経路の阻害剤は新たなメカニズムによる新規抗がん剤のリード化合物として期待されている。しかしながら、世界中で活発に研究が行われているものの、現在までに、Hhシグナル伝達経路を標的とした薬剤は実用化されておらず、新規Hhシグナル伝達経路阻害剤の開発が強く望まれている。そこで本研究においては、ヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路阻害剤タエペエニンDおよびその類縁体の効率的合成法の開発と、その構造活性相関研究から活性発現メカニズムの解明を行うことにより、Hhシグナル伝達経路を標的とした新規抗がん剤リード化合物創製のための研究基盤の確立を目指した。当該年度においては、本研究の基盤となるヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路阻害剤である天然有機化合物タエペエニンDの合成経路を確立することを目指した。タエペエニンDの合成にあたり、原料として容易に入手可能なWieland-Miescher ketone(WMK)を採用することで、大量合成に耐えうる合成経路を確立することとし、まず、WMKの合成を行った。得られたWMKより、既知の方法によってタエペエニンDに導くための官能基化を試みたものの、再現性が乏しく、さらなる検討が必要となっている。また、モデル実験による酸素官能基化については、収率の向上が達成できた。得られたWMKより、既知の方法によってタエペエニンDに導くための官能基化を試みた。また、鍵反応となる酸素官能基化についても検討を行ったところ、反応が進行した。現在、その構造について望みとする立体化学を有しているか検討中である。タエペエニンDの合成にあたり、原料として容易に入手可能なWieland-Miescher ketone(WMK)を採用することで、大量合成に耐えうる合成経路を確立することとし、WMKより、既知の方法によってタエペエニンDに導くための官能基化を試みた。また、特徴的な構造であるベンゾフラン骨格についても、短段階による構築に成功している。現在、天然有機化合物への変換について検討を行っている。

また、特徴的な構造であるベンゾフラン骨格についても、短段階による構築に成功した。現在までのところ、目的とする天然有機化合物タエペエニンDの合成経路を確立することは達成できていない。これは、原料より導かれる中間体合成の再現性に問題があるためであり、今後の検討によって克服する必要がある。酸素官能基化については、その反応の進行が確認されており、立体化学の確認ができしだい先に進めることができるものと期待できる。天然物合成化学今後は、当初の目的となる、天然有機化合物タエペエニンDの合成経路を確立することを早急に達成し、つづく類縁体合成へと展開することを目指すものとする。ただし、モデル実験による酸素官能基化については、良好な結果を得ており、これを適用することによって目的の達成が容易になるものと考えられる。当該助成金については、当該年度の研究計画に遅れが生じているため、研究に必要となる薬品や器具類の購入に必要な支出が繰り越されたためである。今後は、当初の目的となる、天然有機化合物タエペエニンDの合成経路を確立することを早急に達成し、つづく類縁体合成へと展開することを目指すものとする。課題となる中間体合成の再現性については、反応条件を精査し、モデル実験などを検討することによって克服するものとする。平成27年度については、当初の研究計画(天然物および類縁体の合成)を達成するため、合成に必要となる合成用試薬やガラス器具類の購入(物品費)に当てるものとする。また、最新の研究結果について学会発表するために、国内出張旅費として使用する予定である。平成26年度については、当初の研究計画(天然物および類縁体の合成)を達成するため、合成に必要となる合成用試薬やガラス器具類の購入(物品費)に当てるものとする。