hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ナノ粒子・収束超音波を用いた新しい脳腫瘍治療システムの開発

本研究では脳腫瘍等の頭蓋内疾患の治療に用いることの高収束超音波治療(以下HIFU)システムの開発を行った。頭蓋内疾患の治療を行うためにどのような方法が最良であるか、また超音波増感剤の開発は可能であるかの追求を行った。本研究で行ったのはラットの経頭蓋HIFU治療では脳表のごく一部のみが熱凝固を受け、頭蓋骨をはずすことによってかなり深部まで脳の凝固変性が可能であることをしました。さらに大型動物施設において豚の経頭蓋および頭蓋をはずし硬膜上からのHIFU凝固をROBOTICHIFU照射システムを用いて行った。経頭蓋照射では全く変化は認められなかった。一方硬膜上からの照射が今後のHIFU治療の基本となると考え、超音波診断装置により画像化された頭蓋内構造物とそれをターゲットとしたHIFU治療を行った。しかし通常肝臓に凝固巣を作成できる強度のHIFU照射では脳内に凝固を作ることができなかった。これは脳がかなりの血流をゆうし冷却効果が働くためかもしれない。今後脳実質内に凝固巣を作成できる強度と条件、さらに脳にHIFUを行うための装置の改良が重要であることが判明した。今回ナノ粒子を用いた超音波増感剤の開発が進行せず、動物実験に用いることの出来る薬剤が開発できなかった。したがってナノモレキュールを用いた経頭蓋HIFU治療の開発は今後のテーマとなった。超音波は低侵襲で診断・治療が可能な技術である。脳神経領域は頭蓋骨で囲まれた特殊性、さらに今回の研究で判明した血流による効果減弱の可能性等、特殊な条件がある。このような領域で超音波を用いた治療システムを開発することは脳神経外科医の積極的関与が重要である。本研究では収束超音波(以下HIFU)を脳神経外科領域に応用するための基礎研究を行った。収束超音波は現在前立腺癌や子宮筋腫などの腫瘍に応用され始めている。超音波で画像化できれば切開などの手術操作を加えずに対象組織を凝固変性することができる、また放射線等とことなり繰り返し何度でも治療を行うことができるため、有望な低侵襲治療として注目されている。しかし脳神経外科領域においては頭蓋骨があるため超音波がとおらず、病変の画像化、また治療が困難である。そこでA)治療効果を高める手段として造影剤を用いること。またB)その造影剤の中に化学療法剤などの2次的効果上げる物質を入れること。C)これまでの超音波造影剤はマイクロバブルであるがこれは脳腫瘍内にはいることがすくない。そこで低沸点で気化する物質を中心構造としたナノ粒子を作成し、それが腫瘍内に入った際に、映像化そして超音波治療、化学療法剤導入を行うということを考えている。さらにD)ナノ粒子表面には抗腫瘍抗体を吸着さえ、ナノ粒子の標的を腫瘍に集中させるシステムを考案した。日立中央研究所で作成しつつあるナノ粒子の作成および標的細胞抗体の作成が大幅に遅れており、今回の研究期間内にはナノ粒子を用いた実験は不可能となった。そこで本研究ではHIFUの脳神経外科領域における治療開発の基礎として、脳内にどのようにすればHIFUによる凝固巣を作ることができ、造影剤によりどのような効果が得られるかを検討することとした。今年度は画像を捉えHIFU照射を行う機器の作成と準備を行い、平成19年度に大型動物による実験を推進することとした。
乳がん化学療法における一酸化窒素供与剤併用の上乗せ効果の研究

本研究により、HIF-1α(hypoxia-inducible factor-1α)に誘導される遺伝子群で最も発現量が高い遺伝子がHexokinaseII(HKII)であることが判明した。HKIIは乳癌の44%に発現しており、独立した再発予後因子となることが分かった。ER陽性乳癌でも再発予測因子となることが分かり、術後補助療法決定の指標となる可能性がある。また、HIF-1αの予後不良性にHKII発現が密接に関与していることから、その阻害は新たな治療法となる可能性が示唆された。乳癌における標準化学療法に対する抗がん薬増強剤としてのnitroglycerin(一酸化窒素(NO)供与剤)の上乗せ効果の解明を目的として、乳癌におけるnitroglycerinによる低酸素誘導性抗がん薬耐性機序の改善の検討、Docetaxelに対する抗がん薬増強剤としてのnitroglycerinの腫瘍縮小効果と安全性の検討、同じtaxane系薬剤のPaclitaxe1や経口5-FU剤のCapecitabineなど乳癌標準化学療法における抗がん薬増強剤としてのnitroglycerinの効果と安全性の検討を行うことを目指している。本年度の成果は、過去10年間に手術した乳癌患者約900例でnitroglycerinを術前から長期に使用していた症例をリストアップし、この内、病理ブロックが保存されている5症例を選び出し、病理標本を揃えた。また、倫理委員会への申請を行い、研究の承認を得た。これを受け、切除標本でのHIF-1α、VEGF、p53、P-glycoproteinの発現を確認するため、免疫染色を開始したところである。また、nitroglycerin長期使用の5症例については、摘出病理組織を検索するといずれも悪性度が低い傾向にあることが判明した。この傾向が、HIF-1α、VEGF、p53、P-glycoproteinの免疫染色によって免疫組織学的に証明されれば、nitroglycerinは、乳癌腫瘍細胞内のHIF-1αの抑制、腫瘍組織内低酸素状態の改善などにより、腫瘍の悪性度を低くすることが証明できると考える。乳癌における標準化学療法に対する抗がん薬増強剤としてのnitroglycerin(一酸化窒素(NO)供与剤)の上乗せ効果の解明を目的として、乳癌におけるnitroglycerinによる低酸素誘導性抗がん薬耐性機序の改善の検討、Docetaxelに対する抗がん薬増強剤としてのnitroglycerinの腫瘍縮小効果と安全性の検討、同じtaxane系薬剤のPaclitaxelや経口5-FU剤のCapecitabineなど乳癌標準化学療法における抗がん薬増強剤としてのnitroglycerinの効果と安全性の検討を行うことを目指している。昨年度は、あらゆる病期(StageIIV)の乳癌で、東北大学病院で術前針生検、術後永久標本、再発後の針生検や摘出生検が得られており、その他の臨床病理学的因子(腫瘍径、リンパ節転移、ホルモン感受性、HER2発現など)が判明している症例を対象として、HIF-1α、P-glycoprotein、VEGF、Ki67、p53の免疫染色発現と臨床病理学的因子との関連性を検討し、nitroglycerinの上乗せ効果、薬剤感受性、予後との相関をみることを予定した。成果としては、治療歴および予後の判明している乳癌患者約50例の切除標本でのHIF-1α、VEGF、p53、P-glycoproteinの発現を確認するための免疫染色を終了した。現在、それらの免疫染色の結果を病理医と評価中である。途中段階では、HIF-1αの過剰発現と生命予後、P-glycoprotein発現とTaxane系薬剤の治療抵抗性との関連がある傾向が認められた。Nitroglycerin投与症例でも同様の検討を行い、HIF-1α、VEGF、P-glycoproteinの発現が抑制されることが免疫組織学的に証明されれば、nitroglycerinは、乳癌腫瘍細胞内のHIF-1αの抑制、腫瘍組織内低酸素状態の改善などにより、腫瘍の悪性度を低くすることが証明できると考える。乳癌における標準化学療法に対する抗がん薬増強剤としてのnitroglycerin(一酸化窒素(NO)供与剤)の上乗せ効果の解明を目的として、乳癌におけるnitroglycerinによる低酸素誘導性抗がん薬耐性機序の改善の検討、Docetaxelに対する抗がん薬増強剤としてのnitroglycerinの腫瘍縮小効果と安全性の検討、同じtaxane系薬剤のPaclitaxelや経口5-FU剤のCapecitabineなど乳癌標準化学療法における抗がん薬増強剤としてのnitroglycerinの効果と安全性の検討を行うことを最終目標とした。

途中段階では、HIF-1αの過剰発現と生命予後、P-glycoprotein発現とTaxane系薬剤の治療抵抗性との関連がある傾向が認められた。更に、マイクロアレイのデータ解析により、HIF-1αに誘導される遺伝子群で最も発現量が高い遺伝子がHexokinaseII(HKII)であることが判明した。HKIIは解糖系の第一段階を触媒する律速控訴であり、免疫組織学的に解析したところ、乳癌の44%に発現しており、独立した再発予後因子となることが分かった。ER陽性乳癌でも再発予測因子となることが分かり、術後補助療法決定の際の指標となり得る可能性がある。また、HIF-1αの予後不良性にHKII発現が密接に関与していることから、その阻害は新たな治療法となる可能性が示唆された。免疫染色の手技の安定に時間がかかったが、おおむね順調に進展している。24年度が最終年度であるため、記入しない。HIF-1α、P-glycoprotein、VEGF、Ki67などが乳がんにおいて、予後因子と,なりうる傾向が認められており、今後予定通り、nitroglycerinによる化学療法への上乗せ効果を検討する。
精密反応制御で実現する非シリカ系ハイブリッド型メソポーラス材料の多様な機能設計

研究提案者が世界で初めてその合成を報告した非シリカ系ハイブリッド型メソポーラス材料に関する研究に於いて、分子レベルで交互に配列した無機種と有機基が空間表面に露出しているハイブリッド骨格構造に着目し、任意の機能設計に向けた有機基の多様化と無機組成の選択によるナノ空間の環境最適化を実現する。また、有機基の設計と特殊な孔内環境の相乗効果による機能創出に関する学術的価値を高めるため、物性値で管理できる空間環境(親水性/疎水性)はハイブリッド骨格構造の組成(無機種/有機基)とを関連付ける。触媒反応などで対象とする分子の物性値も使いながら、本物質系の特異性や応用可能性を提示していく。
地域保健領域の有害因子による健康影響の解明とそのリスク評価法の確立

地域保健領域の有害因子の低濃度慢性曝露によるヒト健康影響を明らかにする目的で、(1)低濃度トリクロロエチレン曝露による神経毒性の研究、(2)鉛毒性の健康影響が現れ始める血中鉛濃度(臨界濃度)の解析、(3)農薬の慢性健康影響の解析、(4)欧州食品安全機構(EFSA)が推奨するBenchmark dose(BMD)法と古典的BMD法であるHybrid法の比較研究を行った。リスク評価を行う上で、臨界濃度推定するBMD法は有用性が高いが、EFSAの推奨するBMD法は毒性学的意義が明確でないように思われた。地域保健領域の有害因子の低濃度慢性曝露によるヒト健康影響を明らかにする目的で以下の研究を行った。(1)鉛毒性の健康影響が現れ始める血中鉛濃度(臨界濃度)の解析一般成人および小児の鉛毒性に関わる過去-現在までの論文のうち、Benchmark dose法を使用している論文をPubMedで収集し、文献学的に検討した。成人において最も低いレベルで有害影響が見られる臓器(臨界臓器)は神経系であり、その臨界濃度は10.717.5μg/dLと推定された。小児においては、高次中枢神経(知能およびパフォーマンス)が臨界臓器であり、臨界濃度は5μg/dL以下と推定された。本研究の成果は産業保健(許容濃度)、環境保健、食品衛生領域における基準値を設定する際の基本データになり得る。(2)低濃度トリクロロエチレン曝露による神経毒性の研究秋田県内でトリクロロエチレンを使用している5事業所に依頼し、トリクロロエチレンの尿中産物(トリクロロエタノールおよびトリクロロ酢酸)と神経運動機能(身体重心動揺、手のふるえ)を測定し、両者の関係を検討した。低濃度トリクロロエチレン曝露により身体重心動揺やふるえが増加する傾向が見られ、この結果を論文に纏めているところである。(3)ジクロロメタン作業者の腎機能に関する研究ジクロロメタン作業者約150名の尿中ジクロロメタン濃度と腎機能指標の他、尿中鉛、カドミウム、水銀濃度を測定した。次年度、このデータを解析する予定である。トリクロロエチレン作業者57名とそれら作業者の性・年齢がマッチした非曝露者60名を対象として尿中トリクロロエタノールおよびトリクロロ酢酸濃度を測定し、また神経運動機能としてコンピュータを用いた身体重心動揺(平衡機能)と手のふるえを計測した。トリクロロエチレン作業者の尿中トリクロロエタノールおよびトリクロロ酢酸濃度の中央値は各々1.7mg/Lおよび2.5mg/Lであり(対照群では検出限界値以下)、これらのデータから算出される気中トリクロロエチレン濃度は22ppm以下と推定された。曝露群の開眼時の身体重心動揺および利き手のふるえは、交絡因子を考慮した後の非曝露群と比べ、有意に大きかった。曝露群における2つの動揺指標と尿中トリクロロエタノール濃度との間には有意な量-影響関係が見られた。非利き手のふるえ強度は、曝露歴と曝露濃度より算出した累積曝露指標で分けた3群間で有意に異なった。以上より、トリクロロエチレン曝露は、米国産業衛生専門家会議(ACGIH)が勧告している短期曝露限界値(TLV-STEL、25ppm)以下のレベルであっても、曝露作業者の神経運動機能に影響し得ることが示された。また、身体動揺の不安定さは最近のトリクロロエチレン曝露によって生じるようであり、ふるえの増大は短期および長期曝露によって起こるかもしれないと推測された。今後、自覚症状とともに、上述のような客観的測定法による職業性曝露限界値の設定がなされるべきであろう。有機溶剤などの一部では自覚症状などの主観的影響で曝露限界値が決められたものがあるが、有害影響の出始める濃度をより客観的な方法で測定し決定することが、労災保険に絡む"詐病"と峻別する上で、重要と考えられた。(1)リンゴ栽培農家の農薬曝露の健康影響の解析リンゴ栽培農家の繁忙期(夏)と農閑期(冬)に尿を採取して、日頃の農薬曝露レベルを調べ、かつ農閑期に農薬曝露の慢性影響として神経行動学的検査および自律神経機能検査を行い、農薬の慢性影響を検討した。対象者147名から尿を採取して農薬の代謝産物であるジメチルリン酸(DMP)、ジエチルリン酸(DEP)、ジメチル三リン酸(DMTP)、ジエチル三リン酸(DETP)濃度を測定すると、繁忙期の夏にDEPを除くDMP、DMTP、DETP濃度が高く、冬に濃度が低くなっていた。この農薬使用濃度は愛知県内の青果配送業者と比べて高かった。なお、研究終了時までに健康影響指標の測定は終了したが、解析結果をまとめる時間がなかったので、今後専門誌に成果を発表する予定である。

(2)臨床基準をもつ疫学データにおけるベンチマークドース法の適用に関する研究欧州食品安全機関(EFSA)は「リスク評価におけるベンチマークドース法の利用」を発表し、これまで伝統的に用いられてきた無毒性量(NOAEL)の代わりにベンチマークドース(BMD)法が健康指針値や曝露マージンの基準点を決定する選択しとして使用されるべきと勧告した。しかしながら、これまでの文献を基にこの方法を吟味する必要があると感じ、検討した。その結果、EFSAが推奨するBMD法を用いて得られる有害物質のより低い基準点によって、ヒトへの安全性は大いに保証されるものの、臨床的基準に照らすと疫学データへのBMD法の適用は必ずしも毒性学的意義を反映しないと考えられた。
キメラマウスによる組織構築の形成・維持機構と病変成立におけるその意義に関する研究

高等動物の器官形成とその組織構築の維持は生体機能の正常な発現とその恒常性保持に本質的に関与する考え得る.この課題の解明を目的に以下の2つの実験を1980年以来精力的に行ってきた. 2つの実験大要を以下に記す.1.個体発生過程を通じて起る組織構築の原則をC_3HとBALB/C両系マウスの胚集合キメラを用いて可及的継続的に検索した.この検索にはC_3Hマウスの各組織細胞に広く分布する68kd蛋白の抗体を作製し,負疫組織化学的に細胞の分布様式を検べた.本抗体はBALB/Cマウスとは反応しない.その結果次の結論を得た.(1)少くともキメラマウスの発生過程においてはマウスの正常通りの上は,間葉相互作用が行われた組織・器官の形態形成が起こる事を確認した.(2)昨年度までにほぼ決定しえたように器官として主な機能を発揮する上は細胞の細胞系譜からみて4種の上皮性組織形成の過程がある事を肱生,出生直後の幼若期,成熟期の再検討によって結論ずけえた.しかし器官形成の極めて初期の段階において如何になる機序でこの4種の形成様式が成立するかの詳細な研究は今後の重要な課題であることをここで指摘したい.2.細胞は咽頭上は由来の上皮性原基に骨髄由来の前T細胞が移動して形成され,しかもこの機序は全生涯を通じて行われている事は周知である.そこでBALB/C等の遺伝背骨をもったヌードマウスにACIラット,ハムスター,ウサギ,モルモットの上皮性細胞のみからなる肱生期胸腺原基を移植してキメラ胸腺を作製した.移植部位はヌードマウスの腎被膜下とした.この際如何なる動物から胸腺原基を採取して移植してもマウスの正常胸腺構造と相似た像を示し,皮質・髄質の発育がみられ一見正常なリンパ球の集簇と成熟が起り,ヌードマウスの感染抵抗性はほぼ恒復した.しかし注目されるのはすべての系(採取した胸腺原基の種類にかかわらず)において甲状腺,性除,胃粘膜等に自己免疫性を証明できる病疫をみた.高等動物の器官形成とその組織構築の維持は生体機能の正常な発現とその恒常性保持に本質的に関与する考え得る.この課題の解明を目的に以下の2つの実験を1980年以来精力的に行ってきた. 2つの実験大要を以下に記す.1.個体発生過程を通じて起る組織構築の原則をC_3HとBALB/C両系マウスの胚集合キメラを用いて可及的継続的に検索した.この検索にはC_3Hマウスの各組織細胞に広く分布する68kd蛋白の抗体を作製し,負疫組織化学的に細胞の分布様式を検べた.本抗体はBALB/Cマウスとは反応しない.その結果次の結論を得た.(1)少くともキメラマウスの発生過程においてはマウスの正常通りの上は,間葉相互作用が行われた組織・器官の形態形成が起こる事を確認した.(2)昨年度までにほぼ決定しえたように器官として主な機能を発揮する上は細胞の細胞系譜からみて4種の上皮性組織形成の過程がある事を肱生,出生直後の幼若期,成熟期の再検討によって結論ずけえた.しかし器官形成の極めて初期の段階において如何になる機序でこの4種の形成様式が成立するかの詳細な研究は今後の重要な課題であることをここで指摘したい.2.細胞は咽頭上は由来の上皮性原基に骨髄由来の前T細胞が移動して形成され,しかもこの機序は全生涯を通じて行われている事は周知である.そこでBALB/C等の遺伝背骨をもったヌードマウスにACIラット,ハムスター,ウサギ,モルモットの上皮性細胞のみからなる肱生期胸腺原基を移植してキメラ胸腺を作製した.移植部位はヌードマウスの腎被膜下とした.この際如何なる動物から胸腺原基を採取して移植してもマウスの正常胸腺構造と相似た像を示し,皮質・髄質の発育がみられ一見正常なリンパ球の集簇と成熟が起り,ヌードマウスの感染抵抗性はほぼ恒復した.しかし注目されるのはすべての系(採取した胸腺原基の種類にかかわらず)において甲状腺,性除,胃粘膜等に自己免疫性を証明できる病疫をみた.二種の系統のマウスを用いて人工的に作出したキメラマウスは組織構築の成立,維持の研究に有用であるが、組織学的検索に際し細胞由来を区別する適当なマーカーが必要である。我々は【C_3】Hマウスに特異な分子量68Kと66K蛋白に対する抗体を作製し、【C_3】H/HeNとBALB/cマウス間のキメラマウスを用い組織のキメラ状態を分析し、組織成立機構の検討を行った。なおこの抗体の特異性は免疫ブロッティング法,免疫吸収法によって確認し、かつ【C_3】Hマウスのすべての組織の上皮細胞および間質由来の細胞が反応することを実証した後に使用した。今回検討したすべての臓器は【C_3】H由来の細胞とBALB/c由来の細胞のモザイク状態によって形成されているが、上皮細胞の状態からみて次の4つに大別し得る。

1.組織にユニットがあり、それぞれのユニットが一方のマウス由来の細胞のみで構成されているもの(腸腺窩),2.特定の組織ユニットがあるが一定の傾向を示さず種々の割合で両マウス細胞が混在するもの(肝,小腸絨毛,黄体,膵ラ氏島,副腎皮質等),3.組織に一定のユニットがあり、そのユニットは何れかのマウス由来の細胞が群在しながら組織を構成しているもの(舌,食道,胃,膣,卵管,皮膚),4.組織内で両マウス由来の細胞が不規則に密に入り混って存在するもの(筋肉,大脳皮質,小脳,横紋筋,子宮,下垂体前葉等)に分けうる。これらの諸臓器の間質,間葉系は常に両マウスの細胞が密に混在している。かつ組織構築にあたって両マウスの上皮・間葉相互作用に特定の関係はなく、何れのマウスの間葉も他の系の上皮に対し正常な組織形成をうながしている。上述の成績は上皮細胞の細胞系譜を知り、発生学的な意味での組織形成過程のみならず、組織再生,修復,さらに癌浸潤様式の検討に基本的な知見を与え、その意義と利用範囲は広い。
「互恵取引(reciprocity)」社会における契約構造-建設請負契約の場合-

民間工事において使用されてきた四会連合請負規程・約款は、大正12年の作成以降昭和56年の改訂までに9(戦前4、戦後5)つがある。公共工事標準約款は、戦後、公共工事の統一モデル約款として、四会連合約款・物価庁契約書案・アメリカ標準契約書を参照して昭和25年に作成され、平成元年までに7回の改正がなされた、今年度は、これらを収集し、各条項の変遷を比較検討した。この結果、以下のことが判明した。(1)大正12年の四会連合作成の工事請負規程は、明治44年の建築学会決定の建築請負規程(明治31年の辰野金吾作成の日本銀行大阪支店一式請負人心得の影響あり)や大正3年の建設業協会作成の請負規程(ドイツ・スイスの契約書をも参照)を参照しつつ、鳩山秀夫の査閲を経て決定された、(2)昭和8年改正の請負規程には労働者災害扶助の条項が加えられた、(3)昭和18年及び19年改正の請負規程では、危険負担条項が戦時下の事情を考慮して改正された、(4)戦後初改正の昭和26年約款は、中央建設審議会との共同研究により作成され、民間建設工事標準請負契約約款(甲)と同一内容であった、(5)昭和32年及び昭和50年の改正は、全般にわたる内容整理を行い、設計の疑義・条件の変更、工事中止、工事用地、第三者損害、暇疵担保等に改正がなされた、(6)紛争解決条項は、戦後の改正で毎回修正がなされてきた、(7)公共工事では、戦前から契約の片務性克服が主張され、戦後も、代理受領制度、スライド条項、前払金保証制度・履行保証保険制度、請負人の異議申出権、ボンド制度などの導入、規制緩和に伴う指名競争入札制度の改善など多様な試みがなされている。
研究者情報の蓄積・検索システムの研究

日本の基礎科学研究を推進させるためには、誰が、どこで、何の研究をしているかという、研究者、研究の現状を調べ、それを基本データとして蓄積しておくことがまず第一に必要である。また、それらの研究者の業績が世界でどのように評価されているかを調べ、世界中で行われている様々な研究の流れの中において、日本で行われている研究の位置づけを知り、それらの資料等を基に分析を行い、その結果を基礎資料としていろいろな施策を計画し、実行していく必要がある。そのためには、日本の研究者の研究についていろいろな情報を収集し、分析や必要に応じて加工等を加え、データベース化し、必要な情報を自由に検索することが可能で、自分の行っている研究に用いることができるシステムを構築することがまず必要である。本研究は次のデータを基本データとして用いた。【◯!1】文部省学術国際局研究助成課が全国の大学や短大、高専、及び文部大臣が承認した科学研究費補助金申請認可団体を対象に調査した「大学関係研究者基本データ」。【◯!2】科学研究費補助金を申請した研究者を対象とする「科学研究費補助金申請状況」、「同受領状況」。まず、昨年度に更新された「大学関係研究者基本ファイル」の内容を今年度の調査を基に更新して、最新を基本ファイルを作成した。そのファイルの内容に、昭和60年度の申請状況データ、受領状況データを付け加えて、「科学研究費補助金の交付による、現在進行中の研究テーマ、研究者ファイル」作成した。それらファイル内容を基にし諸統計表を作成、文部省の科学政策立案の参考資料として提供した。その他、日本と諸外国との研究状況と成果の比較を行うために、Citation Index Dataを利用した分析方法を確立するためのシステム開発、科学政策立案のためのサポート・システムの開発を行った。
慢性炎症に起因するメタボライトを介したNASH肝癌の発癌メカニズムの解明

近年、肥満や生活習慣病を背景とした非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)由来の肝癌が増加している。肥満関連肝発癌メカニズムとしてPGE2シグナルは最も重要な炎症性シグナルであり、特にPGE2の分解酵素である15-PGDHの生体内での重要性が認識され始めている。本研究の目的は、15-PGDH発現がNASH肝癌の発癌・進展に与える影響について臨床サンプル・NASH肝癌マウスモデルを用いて検証し、基礎・臨床の双方より意義を明らかにすることである。マウスおよびヒト肝癌組織を用いた網羅的代謝物解析を行うことで、NASH肝癌の早期発見や新規治療戦略となり得る代謝物の同定が可能となる。
非定常直接接触溶融現象の基礎研究

相変化物質の固相がその融点より高い温度の伝熱面に押しつけられて、薄い液膜層を形成しながら溶融する、いわゆる接触溶融現象に関連して、現象の非定常性、不安定性、相変化面近傍の伝熱面内の熱伝導と相変化の相互効果など、従来、見過ごされてきた要因を基礎的に研究した。主な研究成果を以下に示す。1.不安定性が高く、かつ、高い測定精度を要するために、従来測定が困難であるとされてきた低ステファン数の範囲について、押しつけ面圧、ステファン数、溶融速度の関係を測定により求め、閉塞現象に代表される溶融速度低下現象を検討した。2.伝熱面内部の熱伝導現象を考慮した非定常接触溶融現象の数値解析を行った。先ず、伝熱面上面熱流束一定の条件、伝熱面下面熱流束一定の条件、伝熱面下面で一定温度の流体と熱伝達で熱が付与される条件をそれぞれ設定し、非定常接触溶融現象における無次元支配パラメターを抽出した。次いで、各無次元パラメターを広範囲に変化させる数値計算を行い、各パラメターの変化が定常熱流束および収束時間に及ぼす影響をまとめた。3.押しつけ荷重に片寄りがある場合の非定常接触溶融現象を実験的に検討した。様々な荷重条件の元での、押しつけ面圧、ステファン数、溶融速度の関係を測定により求めるとともに、溶融面と伝熱面の間に形成される薄い液層内の流れを観察し、荷重の片寄りに起因する流れの片寄りと溶融速度の片寄りの関係を明らかにした。
導電性高分子とDNAとの複合材料の合成とその物質評価

電子供与性および電子吸引性基を有するブタジエン誘導体の合成方法を確立することができたので大量合成を行って、20g以上のモノマーを合成した。特にヘキサメチレンイミン(HMI)基を側鎖に有するブタジエン誘導体の大量合成はグリニヤル法を用いることによって50gの合成に成功した。これらブタジエン誘導体モノマーのラジカル重合を行って電子供与および電子吸引性基を有するポリ(ブタジエン)を合成した。これらのポリマーは柔らかいゴム状ポリマーで非晶性であった。これらのポリマーの間で電荷移動錯体の形成が起こることを期待したが共通溶媒を見出すことが難しく、電荷移動反応の確認はできなかったので、モデル反応による検討を行った。シアノ基およびHMI基を有するブタジエン誘導体をn-ヘキサンを溶媒に用いて等量混合して可視-紫外スペクトルの測定を行った結果、220nmに存在するニトリル基の吸収は消失して300nm付近に大きく移動して電荷移動錯体の形成が確認された。さらにモデル物質としてトリエチルアミンおよびアクリロニトリルを等量n-ヘキサン中に混合して可視-紫外吸収スペクトルを測定した結果、同様にニトリル基に基づく220nmの吸収は300nmに移動して電荷移動錯体の形成が起こることを認めた。これらの結果から研究計画で予想したポリマー間における電荷移動錯体の形成は起こるものと考えられたが、共通溶媒が見出せなかったために確証は得られなかった。さらにDNAとこれらブタジエン誘導体との間の電荷移動反応についても検討したが、共通溶媒が無く、確認に至らなかった。しかし、ポリマーブレンド法によるミクロ分散体ではシアノ基による吸収の焼失が見られ、電荷移動反応が起こることを確認した。
紙素材文化財(文書・典籍・聖教・絵図)の年代推定に関する基礎的研究

本研究は、作成年代の明記のない紙を素材とする文化財(文書・典籍・聖教・絵図)の年代推定について、非破壊調査である光学的観察によって行う方法論を確立することである。そのため、これらの文化財特に文書の原本の料紙を所蔵機関に出向いて調査を行った。その主なものは、東寺百合文書(京都府立総合資料館)・上杉家文書(米沢市上杉博物館)・東大寺文書(東大寺図書館)・醍醐寺文書(醍醐寺)・東福寺文書(東福寺)・津軽家文書(国立国文学研究資料館)で、合計1万点ほどの調書を採った。また、前近代の文書等の料紙について、本研究グループが推定した製法で実際にその紙ができるのか確かめるために、高知県紙産業技術センターの協力を得て、大高檀紙の吊り干し製作等、前近代文書料紙の復元製作実験を行った。さらに、中国唐代以前の紙と日本の奈良時代のそれとの繋がり、宋代以降の紙と日本のそれとの関わりを考えるため、中国・韓国を訪問し、文書・聖教の料紙を調査した。その結果、まず成果として確認できたことは、前漢時代の紙は文字を書く素材としては未熟であるが、繊維を水中に拡散させ簀で漉き上げるという製法は製紙と同じ技法であること、蔡倫以後の紙は筆記用の素材として優れたものであること、宋代以降の宣紙・竹紙の白さと滑らかさは江戸期の製紙に与えた影響が大きいと思われること、等を確認できた。日本の文書等料紙の変遷としては、奈良時代の麻紙・楮紙、平安時代から南北朝時代の檀紙・引合、室町時代の杉原紙・強杉原、桃山時代から江戸時代の大高檀紙・奉書紙・美濃紙、南北朝時代と戦国時代の斐紙、戦国時代以降の椏紙等のそれぞれの時代の特徴的な料紙を捉えることができた。また、戦国時代の関東武士の発給文書の料紙は前時代に対し特異であり、それが江戸時代の製紙に与えた影響については、改めて考える必要があることが分かってきた。これらの成果は、料紙の時代判定の基準として充分に使えるものである。この課題は、4年目の平成18年度が当初研究計画では最終年度であったが、最終年度前年度の応募で18年・19年度の2ヵ年の新計画が認められたため、合計5ヵ年のうちの4ヵ年目となったものである。古文書等の料紙原本調査は、国内については東寺百合文書(京都府立総合資料館)・東大寺文書(東大寺図書館)・醍醐寺文書(醍醐寺)・上杉家文書(米沢市上杉博物館)・東福寺文書(東福寺)・秋田家文書(東北大学図書館)・島津家文書(東京大学史料編纂所)等について実施し、中世・近世文書料紙のデータを約5千件採取することができた。本年度の調査での研究成果として挙げられるのは、文書用料紙の中世から近世への移り変わりがほぼ明らかになったことである。公文書の最上等の料紙は鎌倉時代の檀紙から室町時代の強杉原そして秀吉政権・江戸幕府の大鷹檀紙へと移り変わるが、檀紙は不純物をよく洗って漉きあげる紙で、不純物を多く残して漉きあげる強杉原とは紙質としては連続しない。秀吉政権・江戸幕府の大鷹檀紙は紙質としては強杉原の系譜を引くものであるが、将軍家綱ごろから不純物が全くなくなるようになり、鎌倉時代の檀紙の最上等紙の引合に近いものとなる。

室町時代に書札様文書に使用された杉原紙は添加物の米粉を多く入れるようになり、江戸時代には公文書の次位のランクの奉書紙に発展していく。通常の行政文書には、米粉が全く入らず不純物を多く残した美濃紙が用いられるようになるのである。海外の文書の調査としては、韓国中央博物館の朝鮮王朝時代の公文書、沖縄県立公文書館・名瀬市(現奄美市)立奄美博物館の琉球王国の辞令書、京都大学図書館の朝鮮王朝時代の土地売買証文、東京国立博物館・九州国立博物館の幕府・琉球国往復書簡集などの料紙を調査した。琉球国王の辞令書は、16世紀のものは中国から輸入した楮紙を用いていたが、17世紀20年代の尚豊王の時代から竹紙を使用し始めることが明らかになった。一般行政の文書としては、琉球国で生産したと思われる芭蕉紙・青雁皮紙・漉返楮紙が用いられている。韓国の公文書には、中国では斐紙系統や粗末な楮紙を用いるのとは異なり、良質の楮紙を多用しているようである。最終年度は、これらの文書調査を続行し、時代ごとの特徴をさらに詳細に述べることができるようにしていきたい。本研究は、作成年代の明記のない紙を素材とする文化財(文書・典籍・聖教・絵図)の年代推定について、非破壊調査である光学的観察によって行う方法論を確立することである。そのため、これらの文化財特に文書の原本の料紙を所蔵機関に出向いて調査を行った。その主なものは、東福寺文書(東福寺)・東寺百合文書(京都府立総合資料館)・東大寺文書(東大寺図書館)・上杉家文書(米沢市上杉博物館)・醍醐寺文書(醍醐寺)・中条家文書(山形大学図書館)・前田土佐守家文書(前田土佐守家博物館)・長家文書(穴水町郷土資料館)で、合計5千点ほどの調書を採った。また、前近代の文書等の料紙について、本研究グループが推定した製法で実際にその紙ができるのか確かめるために、高知県紙産業技術センターの協力を得て、大高檀紙の吊り干し製作実験を行った。その結果、平安時代以降江戸時代に至るまでの公験として用いられる文書の料紙は、南北朝までは檀紙、室町時代からは強杉原、桃山時代から江戸時代までは大高檀紙と変遷すること、大高檀紙でも徳川綱吉・家宣・家継ころを境に簀目皺から剥ぎ皺のものへと変化が見られる。これらは、料紙の時代判定の基準として使える見通しを得た。さらに、中国唐代以前の紙と日本の奈良時代のそれとの繋がり、明・清代の紙と日本の江戸時代のそれとの関わりを考えるため、中国新疆地区・甘粛省・北京を訪問し、文書・聖教の料紙を調査した。その結果、まず成果として確認できたことは、前漢時代の紙はまだ文字を書く素材としては未成熟であるが、繊維を水中に拡散させ、これを簀で漉き上げるという製法は製紙と同じ技法であり、察倫以後の紙は筆記用の素材として急速に改良されていったこと、宋代以降の宣紙・竹紙の白さと滑らかさの江戸期の製紙に与えた影響も無視しがたいと考えるにいたった。
リプログラミング技術を応用したがん研究

がん細胞は、しばしば正常細胞の分化の特徴を失っている。しかしながら、この「脱分化」が発がんの「原因」の一つなのか、単に「結果」なのかについては、明らかにされていない。本研究では、Krasによって誘導される膵臓がんマウスモデルを対象として、膵臓の細胞を部分的に初期化することで人工的に脱分化を起こし、がん発生に与える影響を検証した。まずはじめに、Kras遺伝子変異を持つマウスでは、Kras下流のシグナルであるERKが活性化されておらず、Kras遺伝子変異単独では膵臓がん発生に不十分であることを明らかにした。次に、膵臓の腺房細胞に初期化を誘導すると、細胞の分化状態を規定するとされるsuper-enhancerの活性が速やかに抑制され、腺房細胞を特徴づける遺伝子の発現が一時的に抑制されることを確認した。初期化因子発現により実際に生体内で脱分化が誘導できることを確認した。脱分化の結果として、腺房細胞はduct細胞の性質を獲得する(acinar to ductal metaplasia [ADM])ことを見出した。脱分化に伴うsuper-enhancerの抑制、ADMは膵炎の誘導時にも観察された。さらに、Kras変異マウスに一時的に初期化因子を働かせて膵臓細胞を脱分化させると、ERKのシグナルが持続的に活性化され、実験開始からわずか10日間で膵臓がんを形成することを示した。以上の結果から、脱分化に伴うエピジェネティックな変化がKras誘導膵臓がんの発生に重要な役割を果たしていることが示された。また、炎症が脱分化の原因となっていることが示唆された。細胞初期化により人工的に一時的な脱分化を誘導するモデルの作成に成功した。さらに、本モデルを応用して、Kras遺伝子変異膵癌モデルにおいて脱分化に関わるエピゲノム制御がKras変異細胞の癌化に十分であることを示すことができた。本結果はNature Communicationsに掲載された。引き続き、リプログラミング技術を応用した個体レベルでのがんエピゲノム研究を遂行する。以下の目標を設定して研究を行う。[1]発がんにおける細胞脱分化に関連したエピゲノム制御機構の役割を明らかにする。[2]がん細胞由来iPS細胞を応用して、がん細胞の起始細胞を同定する。[3]発がんの細胞種特異性の分子基盤を明らかにする。[4]エピゲノム制御を標的としたがん細胞の運命制御の可能性を提示する。リプログラミング技術をエピゲノム改変のツールとして利用することで、発がんにおけるエピゲノム制御の意義を「細胞脱分化」「がんの起源細胞」「細胞種特異性」に着目し解析する。さらに、その知見を応用して「がん細胞の運命制御の可能性を提示」し、エピゲノム制御による独創的ながん治療法の開発を目指す。
ＣＯ２の電気還元反応プロセスにおける多孔質電極の最適設計

電気化学反応システムは環境適用性の点から期待され,有機物質の酸化還元プロセス,また同様のシステムとしてバナジウムレドックスフローバッテリー(VRFB)が注目されている.本研究では種々の電極やプロセスを用いて多孔質電極構造と電解特性の相関を検証した.最終的に異相系反応であるCO2電解還元反応にも適用できる統一的な知見を得ることを目的とし、以下の成果を得た。VRFB多孔質電極表面の電極活性評価と速度解析を行い、また各分極分離の手法を検討し、電極構造の改良指針の提案が可能になった。また水素気泡鋳型電解析出法による銅電極の多孔質化も行い、イオン交換樹脂の被覆制御により種々の構造作製が可能となった。グリーンケミストリー技術として注目されている有機電解合成プロセスにおいて,異相反応系では多孔質電極が用いられる.本研究では二酸化炭素の電解還元反応プロセスを対象に,多孔質電極内部の反応種の輸送反応機構の解明,電解液-反応ガス間の界面安定性の把握を実測と解析の連成により行い,その知見により耐久性とエネルギー効率に優れた最適電極構造を開発することを目的とする.今年度は基礎検討として硫酸中のエタノールの電解酸化反応を対象に,白金粒子表面処理を施したチタン板電極とPTFEスペーサーを用いた1mm幅流路の流通式電解セルおよび評価用フローシステムを作製し,電流-電圧特性による電極反応評価とインピーダンス測定による溶液抵抗評価を行い,また生成物をマイクロガスクロマトグラフと液体クロマトグラフにより分析し,各電位において各種生成物(酢酸、アセトアルデヒド、CO2)の選択率,収率と反応条件(供給モル流量)の関係を評価した.高電位ほど多電子反応の選択率が上昇するが,酸素生成過電圧前後で反応速度が変化し,つまり酸素生成により電極表面への輸送阻害が顕著となり,電極表面からの効率的な気泡除去が重要であることがわかった.また反応電位域において既存のカーボン電極の劣化が起こることを確認し,耐久性および有効表面積の向上、また円滑な気泡剥離を目標に,新たな電極として気泡鋳型電解析出による多孔質銅電極の作製を試み,その電極材料としての適用可能性を確認した.二酸化炭素の電解還元反応プロセスなど,グリーンケミストリー技術として注目されている電解合成プロセスにおいて,異相反応系では多孔質電極が用いられる.多孔質電極内部の反応種の輸送反応機構の解明,電解液-反応ガス間の界面安定性の把握を実測と解析の連成により行い,その知見により耐久性とエネルギー効率に優れた最適電極構造を開発することを目的とする.初年度はフローセルを用いたエタノールの電解酸化を対象に,各電位における各種生成物(酢酸、アセトアルデヒド、CO2)の選択率,収率と反応条件評価した.2年目は電解合成システムを応用しバナジウムの電気化学的酸化還元反応を利用したバナジウムレドックスフローバッテリーにおいて,炭素繊維電極の各種表面改質手法と反応活性の相関を検証した.熱処理とプラズマ処理を施した炭素繊維不織布を電極に用い,電流密度電圧特性を測定し,さらに電気化学反応速度式における電極活性パラメーターである交換電流密度を,交流インピーダンス法のカーブフィッティングにより過電圧分離した活性化過電圧のフィッティングにより決定し,この値を各種電極で比較した.未処理よりも熱処理,プラズマ処理を施すことにより,活性化過電圧も濃度過電圧も低下した.これら処理による黒鉛化度の向上,バナジウムイオンの反応サイト向上に繋がる親水官能基の増加,親水化による電解液の浸透性向上が可能性として挙げられ,実際にFT-IR測定により親水化を確認した.また炭素繊維不織布の立体構造から,反応表面積と物質輸送特性の両観点から,出力密度向上に向けた構造設計の指針提案を行った.電気化学反応を用いた反応系は、二次電池、燃料電池、電解プロセスなど多岐にわたるが、その多くが電子とイオンの輸送を両立させ、かつ高表面積を実現させるために多孔質電極を有している。しかしながら多孔質電極の微細構造と反応活性の相関に関しては未だ不明な点が多く、試行錯誤で構造設計が行われている。多孔質電極を用いた電気化学反応装置を設計するにあたり、反応種の物質輸送速度向上と有効電極表面積の拡大を両立する最適構造を設計することが極めて重要である。そこで今年度は基礎的反応系としてバナジウムレドックスフローバッテリーの充放電反応を対象に、複数の炭素繊維不織布電極を対象に反応特性を評価した。電極厚みや炭素繊維径と他混合物(バインダー等)の割合が異なる8種類の電極を対象に、その構造特性(細孔径分布、透過率)と電極性能の相関評価を行った。その結果空隙率0.8程度の透過性に優れた電極であっても一般的に使用される電解液条件ではイオン輸送(伝導・拡散)律速となり、薄膜化や高空隙化により物質輸送性に優れた電極を開発することが極めて重要であることがわかった。

さらにその裏付けとして、極間に参照極を挿入した電解セルを作製し、その出力特性と交流インピーダンス測定から、電極反応活性に由来する活性化過電圧、電子伝導と電解質膜中のプロトン伝導に由来する抵抗過電圧、電極中の物質輸送に由来する濃度過電圧を分離することに成功した。その結果各極それぞれに適した電極構造の設計指針が提案可能となり、その定量的評価が可能となった。本研究により得られた知見は、CO2還元等のより複雑な系(気液異相系反応)での電極設計にも応用可能と考える。26年度が最終年度であるため、記入しない。移動現象26年度が最終年度であるため、記入しない。1mmスケールの微小電解合成セルを作成し、測定システムと手法を確立した.また電解反応の電位依存性と電極材料の相関を明らかにした.なお当初は多孔質電極にRu-Pd担持カーボンなどのカーボンブラック担体を想定し,電極層ペーストの作製と塗布成形,回転ディスク電極法と限界電流法の比較による物質輸送限界の推定を予定していたが,本反応電位域ではカーボン劣化が顕著になることを確認し,他安定電極の利用により一部内容を変更した.バナジウムレドックスフローバッテリーを対象にした,電気化学酸化還元反応セルを作成し,測定システムと手法を確立した.また交流インピーダンス法による過電圧分離と電気化学反応のモデルフィッティングもその一連の技術を確立した.なお本システムの経済性の観点から,前年度用いた白金安定化電極ではなく,炭素繊維不織布電極を今回用い,内容を一部変更した.26年度が最終年度であるため、記入しない。新規材料開発,対象材料・要求条件に関して国内外の関連研究の動向を調査し,本研究の方向性が,現状の電解合成プロセスの動向や開発側からのニーズに常に合致するように進めていく.新規材料開発,対象材料・要求条件に関して国内外の関連研究の動向を調査し,本研究の方向性が,現状の電解合成プロセスの動向や開発側からのニーズに常に合致するように進めていく.26年度が最終年度であるため、記入しない。"現在までの達成度"に記載の通り,カーボン材料から他安定電極の利用に変更したため,当初予定していた電極成型に関わる機器導入費用を次年度使用することとし,次年度研究費と合算し,金属多孔質電極作製のための電解析出装置一式の導入により,本研究を遂行する.情報収集と学会発表の旅費として計上していたが近隣での学会開催が多く、次年度使用額として繰り越すこととした。白金等の貴金属を使用した多孔質電極は価格変動が大きく、この電極材料購入費として計画を設定した。
糖を有する生体機能分子のための新合成方法論と実践的合成法の開発

糖を有する生体機能分子の合成においては、高効率なグリコシル化反応が、その鍵反応として重要である。本研究の昨年度までに、生理活性上重要なある種の抗生物質に多く見られる2,3ジデオキシ糖及び2,3-不飽和糖のための生体反応模倣型(バイオミメティツク)反応による新規グリコシル化反応の開発について検討し、2,3-不飽和型グリゴシルドナーが、従来の2,3-飽和型グリコシルドナーと比較し、より効果的に活性化されることを明らかにした。また、2,3-不飽和型グリコシルドナーと2,3-飽和型グリコシルドナーの化学選択的グリコシル化反応が可能であること、また、2,3-不飽和型グリコシルドナーと反応性の低い3級アルコールとのグリコシル化反応が、温和な条件下、効果的に進行することを見出した。そこで、本年度の研究においては、本手法を、糖を有する抗生物質ビネオマイシンB_2の合成に応用した。その結果、ビネオマイシンB_2が有する2,3-不飽和糖と2,3-ジデオキシ糖からなる2糖鎖部分(アクロシルロジノース部分)が、相当する2,3-不飽和型グリコシルドナーと2,3-飽和型グリコシルドナーとの化学選択的グリコシル化反応により効果的に構築出来ることを見出した。さらに、ビネオマイシンB_2が有する、カルボニル基のβ-位に位置し、反応性が低く、β-脱離を起こしやすい3級アルコールへの2,3-ジデオキシ糖の導入が、相当する2,3-不飽和型グリコシルドナーの酸触媒を含有するイオン液体を反応媒体として用いた減圧下でのグリコシル化反応により、効果的に達成ざれることを見出した。本研究では、生理活性上重要なある種の抗生物質に多く見られる2,3-ジデオキシ糖及び2,3-不飽和糖のための生体反応模倣型(バイオミメティック)反応による新規グリコシル化反応の開発について検討した。細胞壁分解酵素リゾチームは,N-アセチルグルコサミンとN-アセチルムラミン酸が交互に配列するムコ多糖の6糖鎖を認識し,非還元末端から4糖目(D環)でのみ位置選択的に加水分解する酵素として知られている。この位置選択性の発現は、i)活性部位でD環の糖骨格のみが半椅子型配座を取ることで加水分解の活性化エネルギーが低下する歪みの効果と、ii)生じたオキソニウムカチオン中間体とアスパラギン酸残基の静電的相互作用による中間体安定化効果により説明されている。本研究ではこれらのことに着目し、糖の2,3位に2重結合を導入することにより、i)基底状態で半椅子型配座を有し、ii)生じる中間体のカチオン中心を、導入した2重結合のアリル位とすることにより中間体安定化効果を付与した糖をグリコシルドナーとするグリコシル化反応について検討した。その結果、2,3-不飽和型グリコシルドナーは、従来の2,3-飽和型グリコシルドナーと比較し、より効果的に活性化されることを明らかにした。さらに、2,3-不飽和型グリコシルドナーと2,3-飽和型グリコシルドナーの化学選択的グリコシル化反応が可能であること、また、従来法では困難な3級アルコールとのグリコシル化反応が、温和な条件下効果的に進行することを見出した。
先天性黄疸ラットによる胆汁中排泄機構の検討

SD系ラット(SDR)のmutantで高ビリルビン血症を示すEHBRでは有機陰イオンや胆汁酸サルフェート、グルクロナイドの排泄障害がみられる。EHBRでリトコール酸サルフェート(LCS)の胆汁中排泄が遅延しながらも行われるが、この排泄機序の検討をEHBRとSDRを用いてin vivoで行った。まず、代表的胆汁酸であるタウロコール酸の持続投与、vesicular transport阻害剤であるコルヒチンによりEHBRでのLCS排泄は阻害されなかったことから、LCSの排泄が胆汁酸排泄経路やvesicular transportによらないことが確認された。有機陰イオンであるsulfobromophthalein(BSP)およびdibromosulfophthalein(DBSP)の持続投与はともにSDRでのLCS排泄を阻害したが、EHBRではDBSPのみがLCS排泄を阻害した。また、indocyanine green持続投与はEHBRでおいてのみLCS排泄を軽度阻害した。プラバスタチン持続投与はSDR、EHBRともにLCS排泄に影響を与えなかった。ウルソデオキコール酸ジサルフェート(UDCdiS)持続投与は、EHBRでのLCS排泄を逆に促進した。平衡透析法で検討したLCSのラットアルブミンおよび肝サイトゾール蛋白への結合をUDCdiSが濃度依存性に阻害したことから、LCSの輸送過程におけるこれらの蛋白に対する結合阻害によりUDCdiSがLCS排泄を促進した可能性もあるが、SDRではLCS排泄にUDCdiSが影響を与えなかったことから、この排泄促進機序についてはさらなる検討が必要である。以上の結果から、生理的な重要性は不明であるが、毛細胆管膜にはEHBRで遺伝的に異常のあると考えられるATP依存性の有機陰イオン排泄キャリアーによる排泄経路のほかに、少なくとも2つ以上の有機陰イオン排泄経路が存在し、1つはLCSとDBSPに共通で、もう一つはBSP排泄に関与するものと推定される。
実験方法の妥当性と信頼性に関する生徒の評価・判断能力の解明とその向上

本研究の目的は,生徒が実験計画を立案する際に,自らの実験方法の妥当性及び信頼性をどのように評価・判断するのか明らかにすることである。本研究の成果は,生徒が実験活動の見通しも持てないまま,教師に与えられた実験手順に従うだけとなっている実験活動の指導の現状を改善することに寄与することが期待される。初年度は,先行研究における生徒実験活動の評価方法の特質の解明をすることを目的として取り組んできた。具体的には,シンガポールのナショナルカリキュラムであるシラバスの分析と,シンガポールのジュニアカレッジ(日本の高等学校レベルに相当)の理科教員へのインタビューを行った。その結果,シンガポールでは,学習内容として探究スキルが明示されていること,進学の際にもその結果が使用される試験において,実験活動に関わる実践的な能力も評価されること,その試験は生徒の所属校で行われること,及び評価項目が示されていることが明らかにされた。教師インタビューからは,シラバスには科学的探究について一律に示されているが,学校間によって実施には差があることなどが明らかにされた。さらに,初年度には,次年度に実施予定であった調査をフィリピン,インドネシア,タイの中学生を対象に実施をした。中学校1年生から中学校3年生まで,それぞれの国の約千人の生徒を対象に,現地共同研究者とともに,調査を実施した。現在は,それらを分析するための基準を英語訳し,さらに精査しているところである。当該年度の課題であった「先行研究における生徒実験活動の評価方法の特質の解明」について,分析の対象として考えていた資料を入手することは難しいということが判明したのだが,公的に示されている資料の分析に加え,シンガポールの理科教員へのインタビューを実施することができ,意図されたカリキュラムだけからは知り得ない現実についての情報を得ることができたため。また,次年度に実施予定であった調査を既に終えることができたため。次年度の研究課題は,「実験方法の妥当性及び信頼性に関する生徒の判断基準の解明」である。すでに,日本での調査結果はまとめられている。次年度に実施する予定であった,フィリピン,インドネシア,タイでの調査は,前年度に実施した。そこで,次年度は,第一に,各国における共同研究者と調査の結果を分析するための枠組みを精査し,共有する。特に,自由記述を分類するための基準の明確化が重要と考えている。その後,得られた結果を,国ごと,学年ごとに分析,及び日本,フィリピン,インドネシア,タイの4カ国での比較をすることによって,生徒の実験方法の妥当性及び信頼性における判断基準から,実験計画の決定方法に関する特質を挙げる。次年度において,調査結果資料に関する海外からの送料が当初計画より増えることが見込まれることにより,翌年度分に繰り越し使用することにした。
レ-ルガンの開発

飛翔体の軽量化、レ-ル組立の精密化などの技術改良によって、7.45km/secの加速に成功した。この速度は、これまで、レ-ルガンで得られた速度のなかで、複数の信頼できる速度計測を有する記録としては、最高のものといえる。単に最高速度を得ただけでなく、6km/sec以上の速度を安定に供給できるレ-ルガンとして、固体惑星科学実験、space debris関連の実験に活発に活用された。とくに、実験前に予測する速度に対して、+/ー3%以内で実際に加速が可能であるので、有効な実験がなされている。3。将来のためのレ-ルガンの改良・最適化将来のレ-ルガンの大型化をおこなう際の指針をうるために、4分割レ-ルの試作、電源パラメ-タの最適化の作業をおこなった。後者は、とくに飛翔体がレ-ルの先端を離れる時刻と電流の半周期での逆転のタイミングが一致することが効率よい(>11%)加速の条件であることが見いだされた。4。コイルガンの基礎開発小型のコイルガンを試作し、コイルガンの基本特性、効率のよいコイルと飛翔体の配位の最適化を行い、変換効率16%を得た。レ-ルガンの開発は予定どうり順調に推移した。第一の目的である最高速度をあげるという観点からは、年度当初6km/secまで出いた最高速度を7km/secまで上げることに成功した。この速度は、Xー線計測器、Bーdot probe、Flash Xー線計測器全てで確認されたデ-タとしては世界最高のものである。これまで7km/sec以上の報告はあるが、この全ての計測で確認されたものはない。この3つの確認されていないデ-タは、確かに加速されているとはいえないということは、われわれの研究で確認されている。さらに、この研究の第二の目的である5km/secの速度を安定に得ることが出来るという面でも、6km/sec以上の速度を安定に再現性よく出すことが出来た。具体的なデ-タとしては、例えば、6km/secをねらって実験を行った場合に、速度が+/-5%以内で目標値を達成できるようになった。実際に実験に供され、惑星といん石の衝突のシミュレ-ション実験などの実験に活用された。第三の目的である繰り返し頻度を上げるという目的は、一週間に2回以上の頻度を実現し、上記のようなシミュレ-ション実験による成果を得るのに貢献した。来年度への準備として、コイルガンの基礎実験を行い、部品の選択、具体的な設計によるパラメ-タの設定などの作業を行った。3。4。