hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
内部被ばくの分子病理学的影響検出と周辺細胞のPatho-マイクロドジメトリー解析

さらに、得られたラット標本における局所的高線量被曝と放射性Mn-56沈着組織周辺の細胞における傷害をとらえたPatho-マイクロドジメトリーの結果を踏まえた新知見から見える“人体病理との関連性"について放射線災害などを見据えた考察を行い、学会、論文などにより公表したい。福島原発事故後8年を迎えた日本では、放射線の作用が腫瘍発生・腫瘍制御に関する研究の中で最も関心事となりその基礎的研究の重要性が増している。本研究の目的は、体内残留放射能が内部被ばくとして人体に及ぼす影響を分子病理学的に検出し、組織細胞のマイクロドジメトリーとの関連を検討すること(Patho-マイクロドジメトリー)である。私達は長崎原子爆弾のPu-239由来α粒子飛跡を近距離被爆者の病理標本上に確認しており、それをもとに内部被ばくの科学的証拠を初めて示し、論文発表した。平均組織吸収線量は0.00867Gyとごく僅かで、人体に影響する値ではないと考えられた。しかし、α粒子飛跡周辺細胞では、粒子が細胞核を通過する際の局所的線量は高線量(3.35Gy)となった。内部被ばくは生物学的半減期・物理学的半減期によって被爆後人体内から急速に減衰する事から生存被爆者で残存放射能を検出することは不可能である。原爆からの中性子線で放射化された物質のうち内部被ばくで主要なものとして放射性Mn-56が特定されている。「広島原爆において入市1日目の入市被爆者の死亡率が高い。」という疫学的データーがあるが、放射化された土中のMnO2微粒子が大気中に多量に舞い、これを吸い込むことで早期入市者に内部被ばくが引き起こされたと考えられる。そこで放射性Mn-56による内部被ばく実験により、内部被ばく線量とその病理学的意義を検討する事とした。日本では放射線管理上の理由で実験が困難なためカザフスタン国立核研究センターのIVG.1M原子炉で照射を行い、得られた放射性MnO2をラットに暴露する。今後は、この内部被ばくラット組織内に沈着するMnO2粒子近傍のβ線吸収線量を指標として遺伝子不安定性分子病理マーカー探索を行う。1)セメイ医科大学(カザフスタン)と共同研究で内部被ばく線量を変えた実験(Mn-56x1, x2, x3)を行い病理標本採取した。既存のラット内部被ばく病理標本の画像のデーターベースを作り定量解析した。MnO2を放射化して得たMn-56微粒子を曝露した各臓器の内部被曝による被曝吸収線量推定値は、全身0.14 Gy、小腸1.48Gy、肺0.11Gy、他の臓器ではそれ以下であった。気腫、出血、炎症が6時間から180日後まで引き続き、180日後には高度の炎症細胞浸潤と肺炎、無気肺、肉芽腫、高度の出血など重篤な所見が認められた。一方、60Co-2 Gy外部照射群ではこれらの所見は全く認められなかった。論文投稿を目指している。2)Patho-マイクロドジメトリー;遺伝子不安定性マーカーとしては、3種のマーカー;DNA修復系タンパク質53BP1の検出、H&E染色による細胞核異型の観察、TUNEL法によるDNA障害である細胞核のアポトーシス像については現在観察中である。これらを精査し、分子病理学的に定量解析を行う。3)Mn56O2
日本産業の構造的変革に関する理論的・実証的研究

1.91年以降の日本産業の構造変化の核心は、製造業の縮小と金融・不動産を中心にした対事業所サービスの停滞にあること、及び地域間格差の動向はこれらと整合的であることを、事業所統計のシフト・シェア-分析を用いて包括的に確証した。2.この動向は、ソビエト崩壊後の圧倒的な市場経済化の波によって加速され、日本モデルの解体と組織と市場の再編成が迫られている。動学的な市場観に立つオーストリア学派の見解によれば、この不均衡過程は、一層の規制緩和と分権化によって、多様な組織的適応や地域産業組織を生みだし、すばやい調整が可能になるという見解と、それに慎重な意見との溝は埋めきれなかった。3.日本的特徴といわれる様々な企業間関係の発達は、自由な取引過程から情報とゲーム理論を応用して合理的に説明可能であることを理論的に解明した。4.生産から小売りに至るトータル・システムとしてのチャネル間競争の実態を確認し、チャネル・パフォーマンスの優位性を規定する権限の配分や誘因体系などのチャネル構造明らかにし、最近の製版提携の動向を分析した。5.「複雑系」の理論モデルを用いて、日本や欧州大陸のように共同体による多様なリスク吸収機構が現存する場合には、保険市場は亜臨界状態になり、米国のようにそれがない場合には、過臨界状態になることを明らかにし、保険市場の制度分析を行った。6.一連の起業家の実証研究では、資金、知識・技能、経営者の性別など何が開業の制約要因かを検証した結果、資金準備の困難と知識・技能レベルの高度化が強い制約要因になっていることが判明した。7.産業構造分析の視覚からベンチャー企業の役割を多角的に分析し、現在のベンチャー支援施策の限界を指摘し、雇用流動化を含めた図る包括的な施策の重要性を指摘した。本年度は、研究実施計画書に基づき、日本経済の構造変化の性質を多角的に分析し、共通認識を深めるために、計4回のワークショップを開いて精力的に研究を進めた。第1回:「日本的市場の編成原理」について討議し、革新の担い手や背景、および環境会計の動向についても検討。第2回:「国内外の保険制度をめぐる最近の動向」について、集中討議。第3回:「流通問題と流通制度の再編」について集中討議。第4回:宮本光晴氏(専修大学)をゲストとして招き、「日本型システムに問われているもの」について、意見交換。その成果の一部は、すでに、裏面の通りに公表されたが、その概要を以下に要約する。橋本は、組織と市場のダイナミズムを分析する概念フレームを提起し、日本経済政策学会で報告。松繁は、メルボルン大学のコンファレンスで、日本の起業家像の特性に関する実証分析について発表。丸山は、最近の製販統合の動向を在庫投資の延期化と情報シェアリングとしてとらえ、日本の取引慣行との関連を明確化。高尾は、地震等の集積リスク処理の不備をCAT等の証券化によって成功しうることを実証的に明らかにし、保険と先物市場の関連を精力的に検討。成生は、返品制と再販制は、不確実性の状況の下では、合理的な経済機能を持つことを理論的に明確化。次年度は、以上の研究成果を一層深化させるとともに、現在進行中の研究の具体化を図る予定。
ナノカーボンによるリソソーム膜障害と毒性発現メカニズム

ナノカーボン(NC)は体内でマクロファージに取り込まれることが多く、過剰に取り込まれると細胞死をひきおこす。細胞死が起こる際には、活性酸素(ROS)産生が亢進するので、そのメカにズムについて検討した結果、ROS産生亢進はミトコンドリアの膜障害が関係していることが明らかとなった。NCによる細胞死メカニズム解明と同時に、NCの表面被覆剤を検討し、表面被覆剤の量に最適値があること、表面被覆剤が細胞死を起こす場合があることなどを明らかにした。また、マクロファージによる貪食を阻害する効果的なNC表面修飾剤を見出し、その効果を細胞実験とマウス実験で確認した。ナノカーボン(NC)は投与経路によらず、体内では最終的にはマクロファージに取り込まれるので、本研究ではマクロファージによるNCの貪食や毒性発現について研究を行っている。NCはマクロファージに取り込まれて、活性酸素産生を亢進し細胞や生体に悪影響を及ぼすとされているが、活性酸素発生機構に関してはよくわかっていなかった、我々はカーボンナノホーン(CNH)を対象にして研究を進め、CNHが大量にマクロファージに取り込まれ、リソソームに蓄積されると、リソソーム膜が壊れカテプシンが漏出し細胞死が起こることを明らかにしている。引き続き26年度に行った研究から、漏出カテプシンは、ミトコンドリア障害を惹起し、ROS産生を促進することを見出した。マウス実験では、CNHの表面コーティング剤がリソソーム膜障害を起こす場合があることを明らかにした。CNHをグルコース、リン脂質ポリエチレングリコール(PLPEG)、セラミドPEG(CPEG)により被覆し、マウスに尾静脈投与して得た肝臓と脾臓(以前の研究より保存)の組織を観察した。その結果、グルコース-CNHやPLPEG-CNHの場合、リソソーム膜にはほとんど異常が認められなかった。しかし、CPEG-CNHではリソソーム膜が壊れていることが多くCPEGが分解して生じるスフィンゴシンによりリソソーム膜が壊されたと推定された。NCの表面被覆にはPLPEGがよく使われているので、PLPEG- CNHに対して、マクロファージによる貪食を避ける最適のPLPEG量を検討した結果、PLPEG:CNH1:1が最適であることがわかったが、細胞培養中に二次粒子生成がおこり、貪食を避けることは困難であった。より適した他の被覆剤を探し、予備実験により、バイオ応用においてはPLPEGより好ましい新規被覆材を見出した。カーボンナノチューブやカーボンナノホーンなどのナノカーボン(NC)の毒性試験においては、それらを水溶液中に分散する必要があり、分散剤としては低毒性であるリン脂質ポリエチレングリコール(PLPEG)が用いられている。しかし、PLPEGにより表面被覆したNCは、細胞毒性試験中に培地中で凝集してしまい、また、大量にPLEG被覆したカーボンナノホーン(CNH)を貪食したマクロファージ細胞はリソソーム膜障害を起こし、細胞死することを明らかにしてきた。PLPEG-CNHをマウスに血中投与した際にも、マクロファージに貪食されてしまい、分散剤の毒性発現に至ることもある事を示した。26年度末にNCのマクロファージによる貪食阻害効果がPLPEGより優れている新規分散剤(特許申請中)を見出した。27年度は、新規分散剤(X)がNCの毒性低減に適した被覆剤であることを確認するための実験を行った。マクロファージを用いた細胞実験においては、PLPEG-CNHと異なり、X-CNHは24時間以下の培養ではほとんど凝集することなく均一分散状態を維持し、細胞内に取り込まれた量も少なかった。マウス体内でも、マクロファージに取り込まれにくく、血中滞留時間の増加と速やかな体外排出が期待されたので、X-CNTをマウスに尾静脈投与し、CNTの近赤外発光イメージングにより、X-CNTの体内動態を観察した。予想に反して、X-CNTはマウス体内の特殊な組織に集積することが判明した。X-CNTの分散性が上がったことで凝集して大きくなったサイズが原因でマクロファージに貪食されることが減り、分散剤XとCNTあるいはどちらか一方と生体内の組織/細胞との特異な相互作用が顕著に表れるようになった結果であると推定された。カーボンナノホーン(CNH)によるリソソーム障害を発端にして細胞死が起こるメカニズムとして、リソソーム膜が壊れて細胞質に流出したカテプシンがミトコンドリア膜障害を起こし、カスパーゼが活性化され細胞アポトーシスが起こることを明らかにしてきた。さらに、26年度の研究では、カスパーゼがミトコンドリアに悪影響を及ぼし、活性酸素産生を亢進させることがわかり、一連の結果をまとめて論文発表した。

26年度の目標にあげた「CNH表面の分散材被覆率による影響」および「CNH被覆分子の影響」に関しては、従来、ナノカーボンバイオ応用に最適といわれていたリン脂質ポリエチレングリコールには課題が多く、マクロファージによる貪食を回避するためには必ずしも最適ではないことを見出した。成果は学会発表し、現在、論文投稿準備中である。「リソソーム膜障害抑制と毒性低減化」を検討する前に、ナノカーボン表面被覆材が予期できない毒性を発現することがわかり、27年度に予定していた「動物体内におけるCNH起因のリソソーム膜障害と毒性の関係」を明らかにし、これに関しては、論文発表を行った。今年度予定していた「他のナノカーボンによるリソソーム膜障害と毒性低減化」及び「リソソーム膜障害以外の根源的原因」に関しては、今年度は行わず、予定を変更して、リン脂質ポリエチレングリコールより優れた分散剤を探索した。その結果、予備的実験により、細胞培養中にナノカーボンの2次粒子生成を起こさず、かつ、培養マクロファージに取り込まれにくい表面修飾剤を見出した。以上のように、学会発表1件、招待講2件、論文発表2件、論文投稿準備中1件となり、十分な成果を得ることができた。ナノバイオ27年度に予定していた「動物体内におけるカーボンナノホーン(CNH)起因のリソソーム膜障害と毒性の関係」に関しては、26年度にすでに研究を行い、CNHの表面被覆材が予期できない毒性発現の原因であることを明らかにし、論文発表も行った。また、26年度は、従来最適とされていたリン脂質ポリエチレングリコールに比べて、被覆するとCNHの細胞培養培地での2次粒子生成が非常に少なくなるという新規表面被覆材を見出し、さらに、新規表面被覆材-CNHはマクロファージにより貪食もされにくくなるという予備実験結果もあることから、遂行を27年度に変更した「他のナノカーボンによるリソソーム膜障害と毒性低減化」及び「リソソーム膜障害以外の根源的原因」に関しては、新規表面被覆材を用いて検討する。具体的には、新規表面被覆材により表面被覆したCNHおよびカーボンナノチューブ(CNT)を作製し、新規被覆材-CNHおよび新規被覆材-CNTとマクロファージ細胞との相互作用を細胞実験と動物実験により調べる。細胞実験では、新規被覆材-CNHおよび新規被覆材-CNTを添加した培地を用いてマクロファージを培養し、新規被覆材-CNHおよび新規被覆材-CNTの貪食、リソソーム膜破壊、細胞死などを調べる。引き続き、マウス実験を行い、マウス体内での新規被覆材-CNHおよび新規被覆材-CNTの分布やその時間依存を測定し、肝臓や脾臓の組織観察を行い、新規表面被覆材-CNHあるいは新規被覆材-CNTがマクロファージ貪食を回避し、体外排出されたかどうかを明らかにする。ナノカーボンの表面を被覆することでマクロファージによる捕獲を回避できるという有望新規被覆材を本研究に新たに取り入れたため、その細胞実験による評価に時間がかかった。この時間の分だけ予定していた予備動物実験に着手するのが遅れ、その費用を27年度に使う事に計画を変更した。ナノカーボンの表面を被覆することでマクロファージによる捕獲を回避できるという有望新規被覆材を用いた細胞実験を引き続き行い、それが終わり次第、前年度に予定していた予備動物実験に着手し、前年度から繰越金を27年度を今年度に使用する。
エージェントモデルに基づく外国為替市場の安定性解析

近年外国為替市場では取引の電子化が進み,高頻度取引データが入手可能になって来た.その結果データ解析に基づいて市場を科学分析する機運が高まっている.特に本研究では,匿名化されたトレーダ一人一人の行動履歴をデータ分析することで,個々のトレーダの行動法則を解き明かす.更にミクロなレベル(個々人の動力学)から市場をモデル化して,最終的に市場の安定性分析を行うことに繋げることを目的とする.本解析では板情報と呼ばれる高頻度データに着目した.板情報とはその時点におけるトレーダの希望売買価格をまとめた情報であり,単なる取引価格の時系列よりも遥かに多い情報を含んでいる.本研究では特に個々のトレーダの発注行動履歴を統計分析することで,個々のトレーダの意思決定動力学の正体に迫った.前年度で当該研究者は,個々のトレーダの将来の希望注文価格が過去の取引価格時系列とどのように相関を持つかを解析した.その結果,将来の希望注文価格がトレンドに追随する傾向(トレンドフォロー)を発見した.本年度はその観測結果に基づくトレーダのミクロモデルに対する理論研究に注力した.具体的には,トレンドフォローするトレーダを確率力学系としてモデル化し,その解析解を平均場近似の範囲で完全に解き明かした.それらの内容を詳細にまとめた論文がPhysical Review Eから出版された.更にトレンドフォローの時間スケールが個々人によって異なることに着目し,個々のトレーダが参照している時間スケール(例えば何分足を使っているか?)を逆推定する研究を行った.更に参照時間を特徴量とすることでトレーダのクラスタリングを行い,市場の戦略の多様性を生態系の観点から解き明かした.この研究はPLoS ONEから出版された.また,市場における発注・キャンセルに関する統計法則をスケーリングの観点から行った研究がPhysica Aから出版された.本年度では理論研究・データ解析の両方の面で大きな進展があった.前年度に本研究の核となる理論・データ解析の論文がPhysical Review Lettersから出版されていたが,本年度ではそれを理論的にもデータ解析にも大きく深堀し,詳細な長い論文としてまとめきることを行った.結果,Physical Review EとPLoS ONEから論文として出版することにこぎつけたことは大きな研究の進展であると評価した.本研究では最終的に市場の安定性分析に繋げることを目的とするが,その分析のための基礎となる理論モデルがほぼ完成したことになる.またトレーダの発注行動を,アグリゲートされた板のレベルから特徴づけるスケーリングについての論文がPhysica Aから出版された.Physical Review EとPLoSONEから出版された論文では個々人のレベルでデータ・理論解析を行ってきたが,Physica A論文はもう少し粗視化された板のレベルでの解析に注力した.結果,個々人のレベルのみならず,様々な角度から市場を理解することに成功した.以上の理由から,本研究は当初予定していた通り順調に進展していると自己評価した.今年度,理論解析・データ解析を通じて基礎となるモデルが完成した.今後はこのモデルを使用することで市場の安定性を評価することを目標とする.具体的には,平均場近似の範囲で板情報の動力学を記述する基本方程式であるボルツマン方程式を出発点に解の安定性解析を行う.具体的には金融市場のボルツマン方程式の直接数値解法を発展させ,定常解のみならず非定常解をも議論することを目標とする.現時点で,定常状態を求める数値計算方法を開発済みであり,実際理論解とも整合している.本年度の最初の目標としては,定常状態の数値計算方法を論文としてまとめ,投稿・出版することを目指す.次に,定常状態のみならず定常状態への緩和をも議論可能な数値計算方法を開発する.参考にしようとしている手法は,従来の物理系のボルツマン方程式で使用されていたDirect Simulation Monte Calro (DSMC)と呼ばれる手法である.DSMCは非定常状態をも記述可能な偏微分積分方程式の数値計算であり,本手法を金融市場のボルツマン方程式に拡張し,市場の定常緩和過程をも記述する数値計算手法を構築する.次に市場に外部からの介入を行った時(つまり最良価格近傍の注文がスイープされた時)の緩和過程について研究する.この時,トレンドフォローの大きさに応じて,マーケットインパクトがどのように変化するかも調べる.また複数の戦略(e.g.,順張り・逆張り,遅い価格の差し替え)が共存するトレーダーモデルにおいて,緩和過程がどのように影響を受けるかも研究する.可能であるならば,マーケットインパクトのスケーリング則(i.e.,注文量についての線形インパクトからルート型インパクトへの遷移)などにどのようなかかわりがあり得るかも研究することを目標とする.近年社会科学系では大量な高精度データが入手可能となり,ビッグデータ解析として着目を浴びている.本研究ではその中でも特に,外国為替市場に焦点を当てる.外国為替市場は近年電子取引化が進み,その結果市場参加者の全ての行動が記録されるようになってきた.そこで本研究では,外国為替市場のトレーダーの行動を一人一人モデル化し,市場の動力学をミクロからマクロまでモデル化する.そのエージェントベースモデルの動力学を理論的に解くことによって,市場の典型的な振る舞いを理解する.さらに,その市場に外乱を加えたときの安定性を議論し,安定な市場を構築する上での数理基盤を確立することを目標とする.初年度では以下の2つの成果を得た.1)市場参加者の典型的な振る舞いとしてトレンドフォローに関わる性質をデータから実証した.2)トレンドフォローを組み込んだミクロなエージェントモデルを提案し,その振る舞いを,理論解析を通じて明らかにした.まず市場参加者が個々に市場トレンドに反応する様子を定量化した.

まず匿名の市場参加者を一人一人トラッキング可能なデータを入手した.そのデータをもとに,市場の大域的なトレンドが市場参加者一人一人にどのような影響を与えるかを統計的に調査した.その結果,典型的な市場参加者はトレンドをフォローする傾向があることを実証した.トレンドフォローは市場の安定性に直に関わる性質だと見込まれており,この性質をモデルとして取り込むことが重要だと私は考えた.上記の結果をもとにトレンドフォローの性質を取り入れたエージェントモデルを提案した.更にそのモデルの振る舞いを解析的に明らかにした.具体的には,多体確率過程としてモデル化されたエージェントモデルを,統計物理学で発達した分子運動論の数理(BBGKY階層を通じた縮約理論)を用いて解析的に取り扱い,平均場近似の範囲で市場の典型的性質を明らかにした.現時点までで市場参加者のトレンドフォロー傾向の存在をミクロレベルから実証することができた.市場にトレンドが存在することはマクロなデータ解析レベルではある程度知られていたが,ミクロなレベルでトレンドの存在を実証することは画期的な成果である.また,ミクロなトレンドフォロー傾向を組み込んだエージェントモデルの解析的な性質を調べ,実データとの整合性も示すことができた.一般に多体のエージェントモデルを解析的に解くことは困難であるが,統計物理学で発達した分子運動論の数理手法を用いることで,本モデルの振る舞いを解析的に調べることに成功した.これも画期的な成果だと当該研究者は考えている.本研究では最終的に市場の安定性解析を行うことを目標としているが,これまでのところで安定性解析を行う数理的基盤がある程度完成させることができた.このモデルをベースに市場介入を行った時のインパクトなどを調べることを今後行うことになる.以上の内容を論文として既にまとめ,arXivに掲載した.現在論文の最終調整を行っており数か月以内に専門誌に投稿を行う予定である.以上の理由から,研究はおおむね順調に進展していると判断した.近年の電子機器の発達により社会現象についての詳細なデータが入手可能になりつつあり,金融市場もその例外ではない.本研究では金融市場でも特に外国為替市場(銀行間外為市場)のデータ解析を行う.外為市場ではトレーダー達が他のトレーダーと心理的な駆け引きを行い注文の意思決定を行っている.その情報は板情報として提供されており,我々は板情報を解析することで,市場のミクロ構造を科学的に調べ,更には市場安定性に関する知見を得ることを目標としている.本年度は,(1)金融市場のトレーダーログを一人一人のレベルで観測し,統計法則を発見すること,および(2)実データに基づいて金融市場を記述するための,基礎的なモデルの構築・その理論的挙動の研究に大きな時間を割き,非常にポジティブな研究成果を得た.まず我々は板データの中でも最も詳細なデータである,市場トレーダーの一人一人のトレーディングログを解析し,トレーダーに共通する性質を調べることにした.
Ce同位体, Nd同位体および希土類元素存在度によるマントル物質の進化に関する研究

希土類元素同士の放射壊変系である.La-Ce及びSm-Nd系を利用した, Ce同位体トレーサ及びNd同位体トレーサと希土類元素存在度パターンをもとにして,マントル及び地殻の化学的進化,マントルの均一性を検討することが本研究の目的である.主な成果は以下の通りである.(1)LaとCeについて精度の高い同位体比を求めることに成功した.それをもとにすると各々の同位体組成(%)は, ^<138>La(0.09016), ^<139>La(99.9018):^<136>Ce(0.1878), ^<138>Ce(0.2512), ^<140>Ce(88.433), ^<142>Ce(11.128)となる.(2)フィンランドのKemlo及びMustikkamakiからの鉱物,グリーンランドのAmitsoq片麻岩ならびに南アフリカのBushveldハンレイ岩についてのLa-Ce年代, Sm-Nd年代の研究をもとにして, λβ^<138>Laとして,従来提唱されている値よりも約20%大きな値である2.77×10^<+2>Yr^<-1>が妥当であることを示した.(3)地球最古の岩石である西グリーンランドAmitsoq片麻岩についての研究により,これらの岩石が生成した時代(3638億年前)に,既に地殻は化学的に分化していたことが明らかとなった.Godthaob地域のgrey gneissは,ほぼ隕石的な希土類元素パターンをもった物質から生じたのに対して, Isua地域のgrey gneissは軽希土類元素に欠乏した物質から生じたと考えられ, Sourceの多様性が示された.さらに, Ce,Nd初生同位体比からは,この分化したSourceは,地球形成後のかなり初期の段階から存在していた事が推測された.(4)地球上の代表的な玄武岩及び大陸地殻の酸性岩のCe・Nd同位体比を求めた.そして,大西洋中央海嶺及び東太平洋海膨からの中央海嶺玄武岩のCe,Nd同位体比は,地点にかかわらずに,比較的類似した値(εCe=-1-4, εNd=+7+14程度)であることが明らかとなった.さらに,大陸地殻の酸性岩は,コンドライト的または液体型的な希土類元素パターンの物質から生じたことが示された.希土類元素同士の放射壊変系である.La-Ce及びSm-Nd系を利用した, Ce同位体トレーサ及びNd同位体トレーサと希土類元素存在度パターンをもとにして,マントル及び地殻の化学的進化,マントルの均一性を検討することが本研究の目的である.主な成果は以下の通りである.(1)LaとCeについて精度の高い同位体比を求めることに成功した.それをもとにすると各々の同位体組成(%)は, ^<138>La(0.09016), ^<139>La(99.9018):^<136>Ce(0.1878), ^<138>Ce(0.2512), ^<140>Ce(88.433), ^<142>Ce(11.128)となる.(2)フィンランドのKemlo及びMustikkamakiからの鉱物,グリーンランドのAmitsoq片麻岩ならびに南アフリカのBushveldハンレイ岩についてのLa-Ce年代, Sm-Nd年代の研究をもとにして, λβ^<138>Laとして,従来提唱されている値よりも約20%大きな値である2.77×10^<+2>Yr^<-1>が妥当であることを示した.(3)地球最古の岩石である西グリーンランドAmitsoq片麻岩についての研究により,これらの岩石が生成した時代(3638億年前)に,既に地殻は化学的に分化していたことが明らかとなった.Godthaob地域のgrey gneissは,ほぼ隕石的な希土類元素パターンをもった物質から生じたのに対して, Isua地域のgrey gneissは軽希土類元素に欠乏した物質から生じたと考えられ, Sourceの多様性が示された.さらに, Ce,Nd初生同位体比からは,この分化したSourceは,地球形成後のかなり初期の段階から存在していた事が推測された.(4)地球上の代表的な玄武岩及び大陸地殻の酸性岩のCe・Nd同位体比を求めた.そして,大西洋中央海嶺及び東太平洋海膨からの中央海嶺玄武岩のCe,Nd同位体比は,地点にかかわらずに,比較的類似した値(εCe=-1-4, εNd=+7+14程度)であることが明らかとなった.さらに,大陸地殻の酸性岩は,コンドライト的または液体型的な希土類元素パターンの物質から生じたことが示された.
エックス線結晶構造解析で用いるタンパク質結晶の質を大きく改善する手法の開発

多段階で複数の種類のクライオプロテクタント溶液にソーキングする「多段階ソーキング法」の手法を確立し、CagA結晶の質を10オングストローム分解能から3.1オングストローム分解能に改善した。CagA結晶の場合には、二段階で二種類のクライオプロテクタント溶液(トレハロースとPEG1000)にソーキングした場合に最も分解能が改善された。さらに、この手法を他のいくつかのタンパク質結晶にも適用し、当初3.5オングストローム分解能の回折しか生じなかった結晶の質を最終的には2.1オングストローム分解能まで改善することができた。前年度の報告で述べたように、CagA結晶を10オングストローム分解能から3.1オングストローム分解能まで改善するまでの段階でsnapshotイメージを収集した結晶の数は1045個に達した。本年度は、これらのデータを統計的に処理するための基本となるExcelシート(結晶化条件、結晶の大きさ、ソーキング条件、変異体名、最大分解能等を含む)を全ての結晶について作成し、多段階でクライオプロテクタント溶液にソーキングする手法の有効性を統計的に分析した。その結果、多段階でクライオプロテクタント溶液にソーキングする方法では、単一のクライオプロテクタント溶液を用いた場合と比較して、最大分解能だけではなく、3.5オングストローム分解能以上の回折を生じる結晶の割合が大幅に向上(エリスリトール単独では10%→トレハロース+PEG1000では80%)していることが明らかとなった。また、変異体の種類によって結晶の質に有為な差が見られることも明らかとなった。これらの成果については学術論文誌に投稿中である(M. Senda et al., submitted)。さらに、多段階で複数のクライオプロテクタントにソーキングする手法「multi-step soaking method」をいくつかのタンパク質結晶に適用し、結晶の質を改善することを試みた。その結果、タンパク質結晶Aについては、回折データの質が3.5オングストロームから2.1オングストローム分解能に、タンパク質結晶Bについては、最大分解能が1.20オングストローム分解能から1.05オングストローム分解能まで改善された。多段階でクライオプロテクタント溶液にソーキングする手法を確立し、CagA結晶の質を10A分解能から3.1 A分解能に改善した。二段階で二種類の異なる種類のクライオプロテクタント(トレハロース+PEG1000もしくはトレハロース+PEG4000)にソーキングした場合には、CagAのN末端側(1-261番)のドメインの電子密度が明瞭ではなく完全なモデルを組み立てることが困難であったが、方法をさらに進化させ、三段階で三種類の異なる種類のクライオプロテクタント(トレハロース+PEG1000+PEG400もしくはトレハロース+PEG4000+PEG400)にソーキングすることにより、N末端側(1-261番)のドメインが明瞭になり、最終的には1-876番のモデルを組み立てることができた。CagAのX線結晶構造解析については、学術論文誌で成果発表を行った(Hayashi et al., Cell Host and Microbe. 12, 20-33)。CagA結晶を改善するまでの段階で収集した1045個の結晶のデータを詳細に分析した結果、多段階でクライオプロテクタントにソーキングする手法「multi-step soaking method」は結晶の質を改善するために有効であることが明らかになったため、我々のグループで結晶構造解析を試みている他のタンパク質結晶にこの方法を適用し、結晶の質を改善することを試みた。その結果、当初3.5 A分解能の回折しか生じなかった結晶の質が最終的には2.1 Aまで改善され、2.5 A分解能以上の回折を生じる結晶の割合も10%程度から50%程度まで大幅に向上した。三段階で三種類のクライオプロテクタントにソーキングする方法の確立のために、新たにソーキング条件の探索と回折強度データ収集を行った。その結果、X線を当てた結晶の数が増えトータルで1045個となった。これらの全ての結晶のデータを用いて結晶学的処理と結晶の質の関係を分析するために、データシートの策定を行った。現段階におけるデータシートは、各々の結晶にIDを付け、変異体の種類、結晶化条件、結晶の大きさ、ソーキング条件、回折の最大分解能、データ名を入力できるものとなっている。また、ソーキング条件にもIDを付けることによりソーキング条件別にデータをソートできるようにした。現在までに1045個の結晶についてのデータ入力が完了しており、ソーキング条件別や変異体の種類別にデータをソートすることにより、結晶工学的処理の条件と結晶の質の関係を解析できる状態になっている。

代表的なソーキング条件について3.5 A分解能以上の回折を生じた結晶の割合を計算した結果、トレハロースのみ、エリスリトールのみの時にはそれぞれ1.2%、15%という低い割合であったのに対して、トレハロース+PEG1000、トレハロース+PEG4000に二段階でソーキングした場合にはそれぞれ70%、58%、トレハロース+PEG1000+PEG400、トレハロース+PEG4000+PEG400に三段階でソーキングした場合にはどちらも約50%という高い割合で3.5 A分解能以上の回折を生じる結晶が出現したことが明らかになり、多段階でのソーキングが結晶の質を改善するために有効であることが実証された。今年度は、過去に収集したデータのデータベース化、データの統計解析、他のタンパク質結晶への適用までを行うことができた。現在までに入力が完了しているCagA結晶のデータ(1045個)にノンパラメトリック統計や重回帰分析の手法を適用し、結晶の質の改善に寄与したパラメータ(クライオプロテクタントの種類や濃度、ソーキングの時間や温度、変異体の種類、結晶の大きさなど)の決定を行う。これらの統計解析を行う処理プログラムは汎用統計パッケージの"R"やスクリプト言語の"PERL"を組み合わせて作成する予定である。また、多段階でのソーキングで結晶の質を改善することができた他のタンパク質結晶のデータ(既に数百個の結晶からのデータを収集済み)についてもデータベースへの入力を行い、結晶の質の改善に寄与したパラメータを詳細に解析する。さらに、我々が取り扱っている他のタンパク質結晶に対してこのシステムを適用する予定である。具体的には、様々なクライオプロテクタントを含む標準母液にシステマティックに結晶をソーキングし、データベースへの入力を行いながら回折データ収集を行う予定である。この作業を行いながら、入力フォーマットやシステムの改訂を進める。そして、最終的には、新規のタンパク質結晶に対して結晶工学的処理の方向性を示すことができるシステムの構築、システムのコミュニティーへの発信を目指して研究を進める予定である。計算用のコンピュータは今年度に購入したため、膨大なデータの処理を行うための設備に問題はない。H25年度は、我々が取り扱っている他のタンパク質結晶を用いて結晶工学的処理を行うために、結晶工学的処理に用いるクライオプロテクタント等の試薬を購入する予定である。現在使用しているHampton Research社のCryoProに含まれるクライオプロテクタント試薬は20-50%の水溶液となっており、標準母液と混合すると濃度が薄くなってしまうため、CryoProに含まれる試薬を中心に粉末の試薬を購入し、30%程度の高濃度で標準母液に加えられるようにする予定である。クライオプロテクタントを含む標準母液のpHをチェックするために、微小電極も必要である。また、結晶化及び結晶のハンドリングに用いる消耗品(結晶化プレート、カバーグラス、クライオループ、結晶をビームラインでマウントするためのCrystal Capなど)、膨大なデータを保存するためのハードディスクを購入することが必要である。さらに、学会等での研究成果発表を行うための国内旅費、論文発表を行う際の英文校閲(投稿時、リバイス時、最終投稿時)が必要となる予定である。
不斉な環状イミニウムイオン創成法の開拓

アミンやアミドの電極酸化により窒素原子のα位脱プロトン化が起こり,イミニウムイオンが生成する。このイオンは典型的なカルベニウムイオンであり,平面構造をとるため不斉は存在しない。しかし,本研究で,光学活性プロリノールとトリフルオロアセトアルデヒドとの反応で得た含窒素ビシクロ環を電極酸化することにより不斉イミニウムイオンができ,これに溶媒のメタノールが攻撃してほとんど100%の選択性でα-メトキシ置換含窒素ビシクロ環が生成することを見いだした。この現象は,純粋な不斉記憶ではなく,遠隔位にある不斉炭素によるジアステレオ選択的な影響でカチオン中心の不斉が残ったものである。さらに,この酸化生成物を酸で処理し,そのメトキシ基を脱離させて再度不斉環状イミニウムイオンを発生させ,アリルシランなどの求核剤を加えると、高選択的にアリル基などの求核剤を窒素原子のα位に導入できることを見いだした。その生成物が高い不斉を有していることから,中間体は不斉な環状イミニウムイオンであると推測した。また,N-ベンゾイルピペリジンの電極酸化で得られるα-メトキシピペリジン誘導体に、種々の条件でキラルルイス酸を加えて環状イミニウムイオンを発生させても炭素求核剤を不斉に導入することが出来なかったが,α-メトキシ-β,γ-不飽和ピペリジンに対して不斉リガンドのついた銅イオンを反応させると,マロン酸ジメチルを不斉に導入できた。
アパレル産業の生産・流通における国際分業体制の研究

日本,台湾,韓国の東アジア先進諸国のアパレル製造企業は,中国からの膨大な輸入品の増加に際して生き残りを図る必要があるが,各国の中小アパレル製造企業は,おかれた環境が異なっているために,異なる戦略的な特徴を形成している。日本の中小アパレル製造業者は,日本市場でも競争力をもつような高い差別性を備えた製品をもとに,グローバルな観点も踏まえたチャネル構築を行っていく必要がある。研究の目的は、日本を中心としたアパレル産業の国際的な分業体制について現状を明らかにしつつ理論的な観点から分析する。また、分析に基づき日本のアパレル産業が抱える問題解決のための示唆を提供することである。19年度におこなった研究(1)文献研究(2)マクロデータ分析、(3)国内調査、(4)海外調査のための準備、であった。(1)については、主に中国アパレル産業に関するものと産業集積に関わるものについておこなった。(2)については、主に国内のテータと中国アパレル業に関するデータの収集をおこなった。(3)については、児島のジーンズ産業集積の調査、および、高い業績を誇る中小規模のニットメーカ2社(岐阜県と山形県)、そして、それらの中小メーカーをサポートする仕組みをもつ「セールスレップ」を担当する企業の調査をおこなった。(4)については、20年度の海外調査に際して、商社に出向き中国アパレル業の現状に関する聞き取り調査をおこなった。現在、これらの情報については、現地の研究協力者にも参加してもらい、確認をおこなっている。これらの作業は、アパレル産業の国際的な分業体制の現状を明らかにし、将来的な処方箋を検討する上での基礎的案作業としての意味がある。20年度の海外調査(中国・韓国)を前にして、国内のアパレル業の状況をマクロデータと個別の事例ベースでおさえ、将来に対してどのような方向性による成長が可能かについて仮説的に検討をおこなった。20年度の海外調査によって、これらの知見は相対化され、学術的にも、実務的にも貢献できる成果が得られるものと期待している。本研究の目的は,日本を中心としたアパレル産業の国際的な分業体制について現状を明らかにすると同時に、理論的な観点から分析し,学術的な成果を挙げ、また、日本のアパレル産業が抱える問題解決のための示唆を提供することである。19年度には、文献研究およびマクロデータ分析をおこなった上で、高い業績を誇る中小規模のニットメーカー2社(岐阜県と山形県),そして,それらの中小メーカーをサポートする仕組みをもつ「セールスレップ」を担当する企業の調査をおこなった。これを受けて20年度は、中国、台湾、韓国の東アジア先進諸国のアパレル市場調査を、現地の関係機関のインタビュー調査を中心としておこなった。そこでは主に、(1)中国のアパレルメーカーは中国国内市揚への関心が高く、日本市場はそれほど重視していないこと、(2)台湾市場は日本と同様に、国内の中小アパレル企業の疲弊度が高く、日本と同様の戦略(ブランド化、高品質化)が必要なこと、(3)韓国は中小アパレル企業の市揚シェアが日本より高く、中小アパレルが活躍できる市場(チャネル)が東大門市場を中心に残されていること、を確認した。今年度は、これらの研究成果を踏まえて、海外での学会報告・論文執筆をおこなう。本研究の目的は,日本を中心としたアパレル産業の国際的な分業体制について現状を明らかにし,理論的な観点から学術的な成果を挙げ,また,日本のアパレル産業が抱える問題解決のための示唆を提供することである。20年度の具体的な成果としては,これまでおこなってきた事例研究をまとめることであり,特に日本と韓国のアパレル製造業者の戦略の差異に関する分析に注力した。同じく東アジアの先進国であり,中国という大きなアパレル輸出国に隣接しながら,日本と韓国の中小アパレル製造業者のマーケティングのあり方は異なっていることがわかった。日本の中小アパレル製造業者の多くは,国際的な分業体制の中で事業システムを構築しており,高品質な製品を多様なチャネルを用いて販売するというマーケティングの特徴を持っていた。他方,韓国はソウルの東大門地域を中心として,国内的な生産体制をある程度維持しており,製品の販売も東大門商業集積を中心とした安定的なチャネルを利用しやすいが,製品は大手の業者よりも若干低い水準にとどまりやすい,というマーケティングの特徴をもつ,と考えられた。両国においては,この特性に基づいた政策の実施が求められる。これらの成果は,8月にギリシャでおこなわれた学会(the 4th Annual International Symposium on Economic Theory, Policy and Applications)において,プロシーディングスと学会報告の形で報告し,示唆に富むコメントをもらうこともできた。今後は,やや調査が不足している韓国・東大門の追加調査をおこない,プロシーディングスとして発表した成果の質をより高めて,海外のジャーナルに投稿することを予定している。
抗転移剤の開発を指向した海洋無脊椎動物からのプロテアーゼ阻害物質の探索

1.日本沿岸各地で採集された海洋無脊椎動物の抽出物、計2608検体について、ガン転移に深く関与していると考えられるカテプシンB、MT1-MMPおよびMMP2に対する阻害アッセイを行った。その結果それぞれの酵素に対して約8%のサンプルが阻害活性を示した。その中から、特に活性が強く、酵素間の選択性に優れたサンプルについてその活性本体の解明を試みた。2.MT1-MMP阻害活性が認められた、高知県二並島産海綿Chribrochalina sp.の抽出物を、各種クロマトグラフィーで順次精製したところ、2つの阻害物質を単離した。阻害物質のスペクトルデータは、既知物質haplosamate Aと完全に一致したが、報告されたデータにいくつかの疑問点を認めたので、詳細な構造解析を行った。その結果、本物質の構造をリン酸化ステロールと改定した。なお、本物質はMT1-MMPをIC_<50>値150-180μg/mLで阻害した。3.和歌山県五ヶ所湾産のPolyclinidae科ホヤの脂溶性抽出物に顕著なMMP2阻害活性が認められた。凍結資料を抽出後、各種クロマトグラフィーにより精製し、活性成分として1-(12-hydroxy)octadecanyl sulfateを単離した。その構造は各種スペクトルデータから、C_<18>の硫酸化アルコールと決定した。本物質はMMP2をIC_<50>値9.0μg/mLで阻害した。4.高知県箱島産海綿、Callyspongia truncataからは、MT1-MMP阻害物質として、既知物質であるhalistanol sulfateとともに、新規化合物であるcallysponginol sulfate Aを得た。本物質の構造は、分光学および化学的な解析からC_<24>の硫酸化された不飽和脂肪酸であることが明らかになった。本阻害剤はMI1-分光学MMPをIC_<50>値15.0μg/mLで阻害した。
経済循環シミュレーション分析による大型店舗の地域内滞留マネー割合の検証

本研究では京都市と岡山市における大型チェーン店と地元店舗の経済循環の仕組みの違いと,それによる地域に帰着する資金の割合の違いを実証的に示すことを目的として,両都市における買い物支出の帰着率を算出した.その結果,買い物支出のうち京都市では,地域帰着率は大型店舗では2割程度であるのに対して,地場スーパーでは4割以上,地元商店では5割以上と,高い割合であった.また岡山市においても,地元小型商店,地元中型商店ではそれぞれ7割弱,6割弱であった一方,全国チェーンYでは3割に留まり,地元小型商店や地元中型商店での買い物のほうが,チェーン型大型店舗での買い物よりも岡山市に帰着する割合が高いことが示された.地方創生が叫ばれる現在,大型店舗が地域に与える影響に関する知見が重要となっている.しかし,筆者らが知る限り,消費者の大型店舗での買い物が,地域経済に与える影響に関して,国内においては実証的な知見が見当たらない.本研究は,地方衰退の流れを断ち,地域内の資金流出を食い止め,域内の経済波及効果を高める「地域経済循環」の「構造改革」に向けて,0)先行研究のレビュー,1)それに基づく調査手法の検討を行い,初年度は,2)「地元商店」,「大型チェーン店」を対象とした実態把握調査を行い,両者の「地域に滞留するマネーの割合」を明らかにする.さらに,3)その違いによる地域経済への波及効果を検証するための産業連関表を作成し,4)シミュレーション分析により両者の地域経済への影響を推計する.5)その結果を踏まえて,地域経済循環の「構造改革」に向けた政策提言を行うものである.初年度は,消費者の買い物店舗の選択が地域経済に及ぼす影響の検証を目的として,京都市内の様々な経営形態の食料品小売店舗を対象に調査を行い,消費者の買い物支出の帰着先を分析した.分析の結果,買い物支出のうち京都市に帰着する割合が,大型店舗では地場スーパーや地元商店の半分程度であることが示された.本研究成果は,地域活性化に向けた望ましい消費者行動とは如何なるものかについての示唆を与えると同時に,大型店舗の進出による地域活性化への期待に疑義を唱えるものといえよう.当初予定とおり,先行研究を参考に,小売業に対象を絞り,調査対象地域内に資本を有する「地元商店」と域外に本社をもつ「大型チェーン店」を複数店舗抽出し,調査を行った.得られた調査結果をもとに各種統計データ等に基づき,「地元商店」,「大型チェーン店」における「地域に滞留するマネーの割合」を推計により明らかにした.本研究は大型店舗と地元店舗における経済循環構造の違いを解明し,大型店舗進出による地域経済への影響を実証的に明らかにし,自立可能な「地域経済循環」の実現に向けた「構造改革」に資する政策提言を行うことを目的として実施した.具体的には大型チェーン店と地元商店それぞれについてインタビュー調査,統計データ,企業HPの公開データ等を用いて,主要商品に関する仕入れ,賃金,利益の額とその投入先(域内/域外)を把握し,地元商店,大型チェーン店それぞれの売上に占める「地域に滞留するマネーの割合」を比較した.初年度は京都市を対象として分析を行った結果,地域帰着率は大型店舗では2割程度であるのに対して,地場スーパーでは4割以上,地元商店では5割以上と,高い割合であることが示された,最終年度は,この結果が京都市特有のものなのか,あるいは,人口規模や市場規模や店舗の立地条件が異なる他の地域においても同様に当てはまるものなのかを解明すべく,地方である中国地方に属し,京都市とは異なる人口規模,市場規模を有する岡山市を一つの事例として,同様の調査を実施した.その結果,買い物支出のうち岡山市に帰着する割合は,地元小型商店,地元中型商店ではそれぞれ7割弱,6割弱であった一方,全国チェーンYでは3割に留まることが明らかとなった.以上より,本研究全体を通じて,消費者の買い物行動において,地元小型商店や地元中型商店ではなく,広域に展開するチェーン型大型店舗を選択する傾向が強ければ強いほど,より多くの資金が地域外に流出し,その流出先は,当該店舗の展開する範囲が広いほど,より遠方に流出する可能性が示された.本研究は,店舗形態の相違による地域経済への影響に関する知見を蓄積し,自治体や住民が地域活性化に向けた望ましい消費行動や小売店舗の立地政策の在り方について再考する結果となったと言えよう.本研究では京都市と岡山市における大型チェーン店と地元店舗の経済循環の仕組みの違いと,それによる地域に帰着する資金の割合の違いを実証的に示すことを目的として,両都市における買い物支出の帰着率を算出した.その結果,買い物支出のうち京都市では,地域帰着率は大型店舗では2割程度であるのに対して,地場スーパーでは4割以上,地元商店では5割以上と,高い割合であった.また岡山市においても,地元小型商店,地元中型商店ではそれぞれ7割弱,6割弱であった一方,全国チェーンYでは3割に留まり,地元小型商店や地元中型商店での買い物のほうが,チェーン型大型店舗での買い物よりも岡山市に帰着する割合が高いことが示された.今年度得られた調査結果を踏まえ,直接効果以外に,地域への波及効果を検証するために産業連関分析を行う.さらに,作成した産業連関表を用いて「地元商店」,「大型チェーン店」それぞれの売り上げによる地域経済への影響を推計する.土木計画学
ハイブリッド型生体低分子をリード化合物とする創薬

創薬研究において,これまでリード化合物の探索は主に単一成分のみについての研究が行われ,複数成分の組み合わせからなるリード化合物に対する検討はほとんどなされたいなかった.そこで,生体成分であるアミノ酸,単糖類および核酸塩基などを構成成分とする天然由来のハイブリッド型生体低分子を医薬品のリード化合物として選び,まず単純で効率的な選択的合成反応を確立し,それらの全合成と大量供給法を開発するため本年度は以下の検討を行った.ハイブリッド型生体成分に多くみられるアミノ酸部及び糖部のエナンチオ選択的合成法の開発のための基礎的研究を行った.有機溶媒中で不可能であったラジカル反応が水中で進行する例が最近見いだされていることから,炭素-ヘテロ原子多重結合としてオキシムエーテル類およびヒドラゾン類への水中ラジカル付加反応も検討した.その結果、これまで水中では不安定とされていたイミン類へのアルキルラジカル付加反応が速やかに進行し、炭素-炭素結合の新規形成反応が開発できた。さらに、これらの結果に基づいて、ハイプリッド型生体低分子のアミノ酸部の効率的合成を行った。すなわち、グリオキシ酸から容易に調製できるオキシムエーテル類,ヒドラゾン類などの基質についてラジカル反応をワンポットで行い,アミノ酸合成反応の単純化と効率化を実現した.さらに、安価で入手しやすい天然糖から,保護基を用いないラジカル付加閉環反応により糖部を構築する合成法の開発の基礎的検討として、カルボニル基とオキシムエーテル基を同一分子内に有する基質のラジカル反応を検討した結果,高収率で環状アミノアルコールが得られることを確立した.また、オキシムエーテルの1,2-Wittig転位反応を応用した糖部の構築法についても成果を得た。創薬研究において,これまでリード化合物の探索は主に単一成分のみについての研究が行われ,複数成分の組み合わせからなるリード化合物に対する検討はほとんどなされたいなかった.そこで,生体成分であるアミノ酸,単糖類および核酸塩基などを構成成分とする天然由来のハイブリッド型生体低分子を医薬品のリード化合物として選び,まず単純で効率的な選択的合成反応を確立し,それらの全合成と大量供給法を開発するため本年度は以下の検討を行った.ハイブリッド型生体成分に多くみられるアミノ酸部及び糖部のエナンチオ選択的合成法の開発のための基礎的研究を行った.有機溶媒中で不可能であったラジカル反応が水中で進行する例が最近見いだされていることから,炭素-ヘテロ原子多重結合としてオキシムエーテルへの水中ラジカル付加反応も検討した.アミノ酸部の合成:ラジカル反応の基質としてのオキシムエーテル,ヒドラゾンなどは比較的調製しやすいため,それらの調製とそれに続くラジカル反応をワンポットで行い,合成反応としての単純化と効率化を試みた.糖部の合成:安価で入手しやすい天然糖から,保護基を用いないラジカル付加閉環反応により糖部を構築する合成法の開発の基礎的検討としてカルボニル基とオキシムエーテル基を同一分子内に有する基質のラジカル反応を検討した.その結果,高収率で環状アミノアルコールが得られることが判明した.更に天然糖から容易に調製できる保護基を有しない基質のラジカル反応も検討中である.創薬研究において,これまでリード化合物の探索は主に単一成分のみについての研究が行われ,複数成分の組み合わせからなるリード化合物に対する検討はほとんどなされたいなかった.そこで,生体成分であるアミノ酸,単糖類および核酸塩基などを構成成分とする天然由来のハイブリッド型生体低分子を医薬品のリード化合物として選び,まず単純で効率的な選択的合成反応を確立し,それらの全合成と大量供給法を開発するため本年度は以下の検討を行った.ハイブリッド型生体成分に多くみられるアミノ酸部及び糖部のエナンチオ選択的合成法の開発のための基礎的研究を行った.有機溶媒中で不可能であったラジカル反応が水中で進行する例が最近見いだされていることから,炭素-ヘテロ原子多重結合としてオキシムエーテル類およびヒドラゾン類への水中ラジカル付加反応も検討した.

その結果、これまで水中では不安定とされていたイミン類へのアルキルラジカル付加反応が速やかに進行し、炭素-炭素結合の新規形成反応が開発できた。さらに、これらの結果に基づいて、ハイブリッド型生体低分子のアミノ酸部の効率的合成を行った。すなわち、グリオキシ酸から容易に調製できるオキシムエーテル類,ヒドラゾン類などの基質についてラジカル反応をワンポットで行い,アミノ酸合成反応の単純化と効率化を実現した.さらに、安価で入手しやすい天然糖から,保護基を用いないラジカル付加閉環反応により糖部を構築する合成法の開発の基礎的検討として、カルボニール基とオキシムエーテル基を同一分子内に有する基質のラジカル反応を検討した結果、高収率で環状アミノアルコールが得られることを確立した.また、オキシムエーテルの1,2-Wittig転位反応を応用した糖部の構築法についても成果を得た。創薬研究において,これまでリード化合物の探索は主に単一成分のみについての研究が行われ,複数成分の組み合わせからなるリード化合物に対する検討はほとんどなされたいなかった.そこで,生体成分であるアミノ酸,単糖類および核酸塩基などを構成成分とする天然、由来のハイブリッド型生体低分子を医薬品のリード化合物として選び,まず単純で効率的な選択的合成反応を確立し,それらの全合成と大量供給法を開発するため本年度は以下の検討を行った.ハイブリッド型生体成分に多くみられるアミノ酸部およびそれらを構成成分とする新規ペプチド類の効率的合成を検討した。オレフィンおよびオキシムエーテル部分を同一分子内にもつ基質へのチイルラジカル付加閉環反応は置換基の有無に拘わらずスムースに進行し官能基化された環状化合物が高収率で得られた。続いて官能基変換により、生物活性が期待できる環状β-アミノ酸を合成した。安価で入手しやすい天然糖から,保護基を用いないラジカル付加閉環反応により糖部を構築する合成法の開発の基礎的検討を引き続き行い、カルボニル基とオキシムエーテル基を同一分子内に有する基質のスズラジカル付加閉環反応を検討した結果,高収率で環状アミノアルコールが得られることを確立した.また本手法を応用して、アミノシクリトール類の合成を行うとともに、本ラジカル反応がオキシムエーテル部分とα置換機基のA1,3-歪の最も小さい遷移状態を経由して進行することも明らかにできた。non-NMDA型グルタミン酸受容体の強力なアゴニストであるハイブリッド型生体成分Dysiherbaineの形式合成を二つの方法により達成した。すなわちオキシムエーテルの1,2-Wittig転位反応及び不斉ジヒドロキシル化反応を鍵反応とする応用した糖部の構築法についても成果を得た。