hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新規NF-κB制御因子IκB-ζの刺激特異的発現誘導機構とその生理学的意義の解明

申請者は以前、核内に存在する誘導性の転写調節因子IκB-ζを新規にクローニングし報告した。IκB-ζは、炎症性の刺激に応答して発現が誘導され、核内でNF-κBと相互作用してその標的遺伝子の発現を正に制御する。しかし、IκB-ζの誘導がNF-κBに依存するため、これまでNF-κBの阻害実験などによりIκB-ζを介した転写誘導の分子機構の詳細を検討することが困難であった。そこで本年度申請者は、IκB-ζを炎症性刺激とは独立に発現誘導する系を構築し、解析を進めた。亜鉛刺激に応答するプロモーターによるIκB-ζの誘導と、IκB-ζを誘導しない炎症性刺激であるTNF-αによる細胞の活性化は、いずれもそれだけではIκB-ζの標的遺伝子の誘導を惹起することはできないが、これらを組み合わせることにより誘導された。まず、タンパク質合成阻害剤を用いた実験により、IκB-ζの標的遺伝子の発現には新規タンパク質合成が必要であることが知られていたが、亜鉛刺激により予めIκB-ζの発現を誘導しておけば、TNF-α刺激の際に新規タンパク質の合成は不要であったので、標的遺伝子の発現誘導に必要な一次応答性の遺伝子はIκB-ζだけであることが判明した。また、この解析の過程で、タンパク質合成阻害剤が一次応答性遺伝子のmRNAの発現が増強されることがわかった。この分子機構は転写の増強ではなくmRNAの安定化であることを示し、論文として報告した。さらに、阻害因子やsiRNAの発現実験により、IκB-ζの標的遺伝子の発現誘導には、NF-κBのほか、炎症性転写因子であるC/EBPタンパク質も必要であることを示した。また、クロマチン免疫沈降実験により、IκB-ζは、NF-κBなどの炎症性転写調節因子が標的プロモーターに結合するのに必要であることを示した。本年度は、IκB-ζのmRNAと同様に、CpGDNAによる刺激に応答してそのmRNAが安定化され、poly(I:C)刺激では安定化されない遺伝子であるMIP-2 mRNAに関して、その安定化に関する検討を行った。IκB-ζmRNAは比較的長く、タンパク質をコードしている部分を含む複数の安定化に関わるシスエレメントが示唆されているのに対して、MIP-2のmRNAの刺激に応答した安定化は、3'の非翻訳領域にのみ存在することが明らかになっているため、解析が容易であると予想されたことが主な理由である。まず、MIP-2自身のプロモーター、mRNA全長および転写終結に必要な配列を含むトランスジーンを安定に導入した細胞株を構築した。この細胞をLPS等のToll様受容体のリガンドで刺激したところ、ゲノム由来の本来のMIP-2の発現同様にCpG DNAやLPS等のMyD88を要求するリガンド特異的な発現誘導が観察された。さらに、このmRNA全長をコードするトランスジーンのうち、タンパク質のコード領域をGSTのコード領域の一部に置換したものを構築して検討を行っても同様の発現特異性が観察された。まず、IκB-ζの遺伝子欠損細胞(主に骨髄由来のマクロファージと胎生繊維芽細胞)における種々の炎症性遺伝子の発現誘導の検討を行ったところ、細胞種や培養条件に関わらず障害される遺伝子と、これらの条件により障害の程度が異なる遺伝子とが明らかになった。また、炎症性の刺激とは独立にIκB-ζの発現を誘導する系を構築して、IκB-ζの関わる遺伝子発現の特性を解析したところ、標的遺伝子の発現には、IκB-ζの発現誘導だけでは不十分で、それに加えて炎症性の刺激が必要であることが明らかになった。さらに、炎症性の刺激により活性化される分子としては、NF-κBが重要であることが判明した。

さらに、阻害因子やsiRNAの発現実験により、IκB-ζの標的遺伝子の発現誘導には、NF-κBのほか、炎症性転写因子であるC/EBPタンパク質も必要であることを示した。また、クロマチン免疫沈降実験により、IκB-ζは、NF-κBなどの炎症性転写調節因子が標的プロモーターに結合するのに必要であることを示した。
日本古代における中下級貴族の住空間に関する史的研究

本研究の目的は、古代における中下級貴族住宅の実態解明である。とくに以下の3点を具体的課題として設定した。すなわち(1)〈立地性〉貴族住宅が都市住宅として有する都市性の内実の解明、(2)〈階層性〉貴族社会内部における階層差による住宅の実態と住居観の相違の解明、(3)〈社会・文化性〉中世武家住宅との関連性の解明、の3点である。研究期間全体を通じて史料の収集と整理、発掘遺跡現場の実見と検討、ならびに他分野の研究者との情報交換に努めてきたが、平成8・9年度はとりわけ研究目的の(1)と(2)を中心に考察した。平成8年度は(2)につぃて、透渡殿が中下級貴族住宅には全く確認できないことに着目し、それが邸のハレ的測面を造形する上級貴族住宅特有の施設であり、そこに彼等の住居観が反映されていることを明らかにした。また平成9年度は(1)の都市性の内実の解明に焦点をあて、世俗の身分秩序に囚われない空間を内包するところに、都市住宅としての独自性が見いだせることを解明した。そして平成10年度(最終年度)は前年度までの成果を踏まえ、中下級貴族住宅自体に視点を転回して考察した。そして(1)については車宿と侍屋の不在、倉の存在、という2点に在地に立地する邸の特質が表れていることを示し、また特に住宅内の倉は、地方官にとっての象徴的な施設であって、同時に都市内にもたらされた地方の住文化の一つでもあることを展望、また(2)については対の不在、「寝殿」観の相違、そして透渡殿に加え二棟廊の不在という3点に、中下級層住宅の階層的特質が見られることを明らかにした。なお最終年度として残る課題(3)についても取り組んだが、文献史料には限界があり、一方の発掘成果や絵画史料については十分な整理ができず、一定の考察結果を得るまでには至らなかった。今後の課題としたい。今後の課題としたい。とくに以下の3点を具体的な目的として問題設定した。すなわち、(1)貴族住宅が都市住宅として有する都市性の内実の解明、(2)貴族内での階層差による住宅の実態と住居観の相違の解明、(3)中世武家住宅との関連性の解明、の3点である。(1)は、中下級貴族が都市と地方に住居を構えたことから、彼らの住宅を考察対象にすることによって、立地による差異を明確にできることを想定したもの。また(2)は、比較的研究が進展している上級貴族住宅と比較検討するための基礎資料として大きな意義を有するものと考えられる。さらに(3)は、地方官としての中下級貴族が在地領主としての武家と密接な関わりを有する存在であったことに着目しての問題設定である。以上3点の目的は、各々古代住宅が有する〈立地性〉〈階層性〉〈社会・文化性〉の解明と捉えることができる。このうち本年度は、(2)の住居観に関する問題を取り上げ、その考察対象として透渡殿に注目した。この建物は中下級貴族邸には全く確認できず、また上級貴族邸でも時代の経過にともなって消滅してゆくことから、上級貴族と中下級貴族各々の住居観を如実に示す存在といえる。その変遷の過程を跡づけることによって、住まいに遊興的な空間としての機能を担わせていたという、上級貴族特有の住居観の一端が解明できた。次年度からは、先の目的の(1)と(3)に焦点を移すことで、中下級貴族住宅の全体像が描けるようにつとめたいと考える。

とくに以下の3点を具体的な課題として設定した。すなわち、(1)<立地性>貴族住宅が都市住宅として有する都市性の内実の解明、(2)<階層性>貴族社会内部における階層性による、住宅の実態と住居観の相違の解明、(3)<社会・文化性>中世武家住宅との関連性の解明、の3点である。(1)は、中下級貴族が都市と地方に住居を構えたことから、彼らの住宅を考察対象とすることによって、立地による差異を明確化できると想定したもの。(2)は比較的研究が進展している上級貴族住宅との比較検討を想定したもの。さらに(3)は、地方官としての中下級貴族が在地領主としての武家と密接に関わったことに着目して問題設定したものである。平成8年度(初年度)は、(2)をとりあげ、考察対象として透渡殿に注目した。透渡殿は中下級貴族住宅には全く確認できず、また上級貴族の住宅でも時代の経過にともなって消滅してゆく傾向にあって、上級貴族と中下級貴族層の住居観の相違を如実に示す建物であった。その変遷の過程を跡づけることによって、南庭を臨む南面一帯に住宅のハレ的側面を造形するという、上級貴族特有の住居観の一端が解明できた。平成9年度(本年度)は(1)の都市性の内実の解明に焦点を当てた。院御所においては文芸や芸能といった遊興のための空間として、邸の北面が大きな役割を担っていたこと、またそこでは世俗的な身分差に囚われない新しい空間が生成されつつあったことを解明した。その事実から、上級貴族の住宅が都市社会全体の縮図としての側面を有する存在であったところに、都市住宅としての独自性が見いだせることを明らかにした。平成10年度(最終年度)は前年度の視点を中下級貴族住宅に転回して考察し、また冒頭で列記した課題の(3)についてもあわせて考察することによって、中下級貴族住宅の全体像の構築を目指したいと考える。本研究の目的は、古代における中下級貴族住宅の実態解明である。すなわち(1)<立地性>貴族住宅が都市住宅として有する都市性の内実の解明、(2)<階層性>貴族社会内部における階層差による住宅の実態と住居観の相違の解明、(3)<社会・文化性>中世武家住宅との関連性の解明、の3点である。平成8・9年度は、データの収集と整理に努め、また他分野の研究者との情報交換を行ないつつ、とりわけ研究目的の(1)と(2)を中心に考察してきた。平成8年度は(2)を取り上げ、考察対象として透渡殿に注目した。透渡殿が中下級貴族住宅には全く確認できないことから、それが邸のハレ的側面を造形する上級貴族住宅特有の施設であり、そこに彼等の住居観が反映されていることを明らかにした。また平成9年度は(1)の都市性の内実の解明に焦点をあて、世俗の身分秩序に囚われない空間を内包するところに、都市住宅としての独自性が見いだせることを明らかにした。平成10年度(最終年度)は、前年度までの考察を踏まえ、(1)についてさらに中下級貴族邸自体に視点を転回して考察することで、車宿と侍屋の不在、倉の存在、という2点の在地に立地する邸の特質が表れていることを解明、また特に住宅内の倉は、地方官にとっての象徴的な施設であって、同時に都市内にもたらされた地方の住文化の一つでもあることを示した。また最終年度として残る課題の(3)についても取り組んだが、文献史料には限界があり、一方の発掘成果や絵画史料については十分な整理ができず、一定の考察結果を得るまでには至らなかった。今後の課題としたい。
動的平均場理論によるモット型転移と電荷移動型転移の比較研究

私は、電子相関による金属絶縁体転移点近傍の電子状態の理解を目指して、おもに、2バンドハバ-ドモデルの研究を続けてきた。主として用いた手法は、空間無限大次元の極限で正確となる動的平均場理論である。まず、量子モンテカルロ法および最大エントロピー法を用いて、電荷移動型金属絶縁体転移点近傍での、電子数の変化に伴う1電子スペクトル関数の変化の様子を調べた。これによって、絶縁体中ですでに、最低励起状態として存在している単重項状態が、ド-ピングにともなって遍歴的な性格をもつようになり、金属状態に転移することが明らかになった。この研究成果は、論文「Spectral weight transfer in a doped strongly correlated insulator : Phys.Rev.B54(1996)9058.」として発表された。さらに、この問題を、動的平均場理論の枠組みで少数クラスター対角化法を用いる手法も用いて研究し、現在、その結果を論文としてまとめているところである。モットハバ-ド型の絶縁体近傍での電子状態の研究も継続中である。相関効果が強くなってきたときのフェルミレベル近傍での1電子スペクトル関数の形状(ピークの有無)は、相互作用のないときのバンド構造に敏感に依存することがわかった。また、1電子スペクトル関数に対する不純物効果を調べ、ハバ-ドバンドに比べてフェルミレベル近傍のコヒーレントピークの強度が相対的に小さくなっていくことを見出した。
模擬患者の参加した新たな臨床医学教育カリキュラムと客観的評価の開発

1.模擬患者SPを活用した教育カリキュラムの検討初診外来だけではなく様々な診療場面のコミュニケーション教育に応用できるシナリオの開発とSPの養成を行い、実際の医学部カリキュラムに応用した。「医学情報を患者に伝え自己決定を促す」「患者の心理社会的因子を考慮した生活・習慣・医療の継続に関する指導」「悪い知らせを伝える」という場面の患者シナリオを専門医とSPの協力を得て作製した。授業や教員教育でそれらを用い、学習のねらいにそった口頭でのフィードバックと、評価表による評価ができるSPを養成した。事前教育や講義も合わせて、模擬患者による実習を効果的に行う学習を立案し、新しいコミュニケーション教育を実現した。2.OSCEにおけるSP評価と教員評価の比較検討SPが医療面接終了後に、面接の構造、情報収集、会話の技能領域の評価と総合評価を行う評価表を作成した。医学部4年を対象とした共用試験医療面接ステーションにおいて、2名の教員評価とSPが学生評価を行った。ビデオを観察して評価した教員とSPの標準評価を作製し、各評価の信頼性、標準評価との一致率、教員2名間および教員とSPの評価の相関を総合点、および領域別に検討した。SPは10分の面接後、面接全体の評価を記載することができた。SP評価は教員と同等の信頼性であった。標準評価との一致率は教員よりやや低いが、70%以上と満足できる結果であった。面接構造、情報収集は高い一致率を示し、評価経験のある会話技能よりも良好であった。教員とは全ての領域で有意な相関が認められた。しかし、会話技能は相関が比較的低く、患者の立場で評価しているSP評価を、学生の評価として尊重すべきと考えられた。本研究では、SPはOSCEにおいて、教員と同等の質の高さで医療面接全体を評価できることが示された。今後評価者としての役割をSPが担うことについて、その妥当性が示された。医原現場でのコミュニケーション学習と評価には、模擬患者の存在が不可欠であるが、臨床医学教育への幅広い導入には多くの問題を抱えている。身体診察には応じないこと、コミュニケーションが困難な状況や「悪い知らせ」、患者教育など高度な面接学習のための模擬患者が乏しいこと、稀ではあるが学習が必要とされる症例を演じるシナリオが開発されていないこと、模擬患者の学習者評価の信頼性が十分に検討されていないこと、絶対数が不足していることなどが挙げられる。今年度は、面接から診断、治療の全ての診療過程と、高度な面接技能の学習に対応できる模擬患者を養成し、患者シナリオの開発を行った。さらにそれらのシナリオを用いて医学部学生の面接実習を行った。1.新たな模擬患者の応用に関する検討模擬患者が新たに模倣、演ずる診療場面として、患者への検査結果、診断の説明、「悪い知らせ」、今後の治療方針の相談、患者教育・禁煙支援に関する設定を選択し、シナリオの開発を行った。医学部学生の授業において、模擬患者と学生の行う診療場面をビデオ撮影し、学生からの意見を調査した。個々の場面について、医学的症状、患者の心理反応、対処行動等、患者としての正確さと、対応する学習者の行動について患者の立場から分析し、模擬患者トレーニング、実習の進め方、フィードバックを含めた学習者の評価項目の基礎データを収集した。2.模擬患者評価に関する検討既に行った初診時外来設定における医療面接ビデオを模擬患者が再評価し、評価項目、概略評価とスケールについて検討を開始した。測定範囲の広い評価項目の設定を検討中である。OSCEでの模擬患者と教官評価の相違についても検討を行っている。

模擬患者の参加した医療面接、コミュニケーション学習は、初診外来の形式的なコミュニケーション技能の修得を目標としていることが、これまでの医学教育において一般的であった。我々は学生、医師が鑑別診断をふまえた的確な情報収集と、医師患者関係の確立、さらに患者への説明、同意の取得、困難な内容の説明など、医師に必要とされる高度なコミュニケーション能力を学び、その能力を試験評価することを目指し、そのために必要な模擬患者シナリオの開発と、それを演じ、評価できる模擬患者のトレーニングを行い、実際に学生、研修医、専門医らが模擬患者に対して医療面接を行い、その有用性を検討した。その結果、開発したシナリオは、臨床実習前の学生から専門医に対してもコミュニケーション教育の題材として使用することが可能であることが明らかとなった。模擬患者は、従来、5項目程度の簡単なコミュニケーションに関する項目を評価するのが通例であったが、我々は教員が行う医学情報や面接の技能に関する評価項目も含めて評価項目を20項目程度に増加し、面接直後に模擬患者がどのような評価を行うことが可能であるかを検討した。模擬患者は、面接全体の内容を良く記憶しており、評定尺度による全項目の評価が可能であった。現在、OSCEでの医療面接の評価結果を用いて、教員評価との異同、信頼性の検討を行っており、将来的には医師である教員の評価に代わって、模擬患者が全ての評価が行う可能性を評価する予定である。カリキュラムの検討は特に、医学部卒業時の医療面接、コミュニケーション技能の目標設定とその評価としてのOSCEを計画している。身体診察を含めたシナリオを多数開発し試験に用いることで、信頼性の高い評価をすることを検討している。1.OSCEにおける模擬患者SP評価と教員評価の比較検討SPが医療面接終了後に、面接の構造、情報収集、会話の技能領域の評価と総合評価を行う評価表を作成した。医学部4年を対象とした共用試験医療面接ステーションにおいて、2名の教員評価とSPが学生評価を行った。ビデオを観察して評価した教員とSPの標準評価を作製し、各評価の信頼性、標準評価との一致率、教員2名間および教員とSPの評価の相関を総合点、および領域別に検討した。SPは10分の面接後、面接全体の評価を記載することが可能であった。SP評価は教員と同等の信頼性であった。標準評価との一致率は教員よりやや低いが、70%以上と満足できる結果であった。面接構造、情報収集は高い一致率を示し、評価経験のある会話技能よりも良好であった。教員とは全ての領域で有意な相関が認められた。しかし、会話技能は相関が比較的低く、患者の立場で評価しているSP評価を、学生の評価として尊重すべきと考えられた。今回の解析により、SPはOSCEにおいて、教員と同等の質の高さで医療面接全体を評価できることが示された。今後評価者としての役割をSPが担うことについて、その妥当性が示された。2.SPを活用した教育カリキュラムの検討開発を続けてきた様々な診療場面のシナリオの開発に加え、SPの養成を行い、実際の医学部カリキュラムに応用した。
酸化物超伝導材料による高温動作SQUIDシステムに関する研究

本年度は、基板表面の段差を利用したstepーedge弱結合について検討し、YBCO薄膜SQUIDの作製を試みた。1.MgOへき開stepーedge弱結合とSQUID MgO(001)へき開面に存在する段差を利用してstepーedge弱結合の作製を行った。光学顕微鏡下で適当な高さの段差を選択したのちSEMを用いたPMMAレジストの電子線露光と低電力のイオンミリングによりYBCOをエッチングしてブリッジに加工を行った。へき開段差弱結合の臨界電流は段差の存在により大きく減少し、YBCO膜厚が段差高さと同程度で電流密度Jc≦10^4A/cm^2であるような弱結合はShapiroステップなどジョセフソン特性を示した。IcRn積は4.2Kで数100μVのオ-ダである。つぎに、へき開面の段差弱結合を2個含むSQUIDを作製し特性を評価したところ磁場印加により周期的な変調特性が見られ、SQUUIDとして動作していることが確認された。変調電圧は2460μV(4.2K)であった。2.基板加工stepーedge SQUIDステップ高さを制御するためにMgO研磨面を燐酸でエッチングして段差を形成し、その上にYBCOを成膜してstepーedge弱結合を作製した。なお、エッチング面の清浄化のために熱処理(大気中、1000°C,30min)を行っている。高さ180nmの段差基板上に200nmのYBCOを成膜して弱結合とし、接合幅7μm,ホ-ル寸法34μnのSQUIを作製した。IーV特性はへき開ステップのものと同じくジョセフソン的であり、IcRn(4.2K)積は0.28mVであった。Icの温度依存性は、Tc近傍で線形であり(1ーT/Tc)に比例する。また、電圧ー磁束特性は印加磁場に対し周期的であり、変調電圧は6μV(4.2K)と低いが、スム-ズな変調特性が35Kまで観測された。なお、IーV特性上のIc(T)から決まるTcは50Kである。以上の結果から、加工段差を用いたstepーedge弱結合により特性の良いSQUIDを作製できることがわかり、高温SQUID実現のための基礎技術が確立できた。
腎癌関連遺伝子解析・蛋白解析による病理・予後診断、オーダーメイド医療の構築

本研究では、腎細胞癌マイクロアレイ結果から抽出された組織型や予後関連遺伝子候補を中心に、腎細胞癌臨床検体を使用して蛋白レベルの解析を行い、臨床情報を加え、さらに精度の高い遺伝子情報とするように比較検討・解析を行うことが重要であった。また、後天性嚢胞腎に合併した腎細胞がん組織を使用し、マーカーを用いて免疫組織学的特徴を明らかにした。多彩な免疫組織学的プロフィールを示したが、複数のマーカーを組み合わせることで正確な鑑別診断が可能と考えられた。臨床データを組み合わせることで、腎細胞癌の正確な組織診断、予後予測、治療法の創造・選択→オーダーメイド医療が可能となる。腎癌の組織診断困難例において、cDNAマイクロアレイが診断確定に有用であることを以前より述べてきた。摘出標本からneedle biopsyで採取した組織のRNAを使用したマイクロアレイ解析・clusteringの結果、biopsyの小組織を使用しても組織型鑑別が可能であることを確認した。(Am J Transl Res 2009;1:55-61)更に、予後が明解な検体の結果を統合すれば、今後新たな治療方法の展開によっては術前診断困難例におけるneedle biopsyを使用した診断確定の有用性が拡大し、個々の治療に反映されると推測する。腎癌の関連遺伝子のcDNAマイクロアレイによる抽出(CIT使用により異なる特徴を持つ2群を鑑別する遺伝子を抽出し、複数の遺伝子の組み合わせによりclusteringを行い、予後関連・組織関連遺伝子を抽出する)は、(Adv Cancer Res.2003;89:157-81、Oncogene. 2003;43:6810-8、Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:9754-9.)をbaseにした。腎細胞癌において、BAI-1mRNAは正常部腎組織に比較して有意に減少していた。進行癌pT3-4は、早期癌pT1-2に比較して有意にBAI-1のmRNA、蛋白発現が低下していた。一方、血管密度とBAI-1蛋白発現には有意の関連性を認めなかった。また、BAI1とVEGF・bFGF mRNA発現、BAI-1とp53蛋白発現に有意な関連性は認めなかった。BAI-1は、腎癌発生と進展において新規免疫染色マーカーとしての有効性が示唆された。(J Urol.2011;185:2353-2358)新たな診断・治療決定困難例における有用性が拡大し、個々の治療に反映されると推測する。後天性腎嚢胞に合併したRCCにおける免疫組織学的プロフィールは多彩であるが、複数のマーカーをセットにすることで鑑別診断を正確に行うことが可能であり、組織型で異なる予後を推測することも可能と考えられた。腎癌予後関連遺伝子候補が多く、ターゲットを絞りにくい。25年度が最終年度であるため、記入しない。悪性腫瘍に対してより有効な診断・治療を行うことは、臨床データ、悪性腫瘍の発生や進展、予後決定に関与する特定遺伝子の発現、治療に対する感受性を解析し比較検討することから可能になると期待される。本研究では、腎細胞癌マイクロアレイ結果から抽出された組織型や予後関連遺伝子候補(Adv Cancer Res. 2003; 89: 157-81.)を中心に、腎細胞癌臨床検体を使用して蛋白・mRNAレベルの解析を行い、臨床情報を加え、さらに精度の高い遺伝子情報とするように比較検討・解析を行うことが重要であった。今回は後天性嚢胞腎に合併した腎細胞がん組織を使用し、多くのマーカーを用いて免疫組織学的特徴を明らかにした。後天性嚢胞腎に合併した腎細胞がんは多彩な免疫組織学的プロフィールを示したが、複数のマーカーを組み合わせることで正確な鑑別診断が可能と考えられた。しかし、臨床データとの関連性についてはまだ解析していない。今後臨床データを組み合わせることで、腎細胞癌の正確な組織診断、予後予測、治療法の創造・選択が可能となる。免疫染色を追加するとともに臨床データを含めた分析を進め、結果を基に個々の腎癌症例の解析を行い、その患者の持つ特異的な遺伝子情報を明らかにし、オーダーメイド医療を実現化に近づきたい。従来の研究で抽出された腎癌発生・進展・予後関連遺伝子からの研究候補遺伝子抽出方法を再検討する。(これまでは当科で研究されてきた遺伝子や、東大医科研で関連性が指摘された遺伝子を中心に選択,→さらに他の論文評価を取り入れて選択する)25年度が最終年度であるため、記入しない。

1.症例数の増加に努める: cDNAマイクロアレイにより抽出された、腎癌の各組織型特異的遺伝子・予後関連遺伝子を中心に、責任遺伝子候補をターゲットに、免疫染色、(RT-PCR)等複数の方法で腎癌臨床検体およびパラフィンブロックより薄切した未染プレパラート)における遺伝子個々の蛋白・mRNAレベルの発現を評価する。2.臨床データを加えた解析の実行:臨床データおよびcDNAマイクロアレイの結果から、各組織型特異的遺伝子・予後規定遺伝子候補をターゲットに免疫染色・RT-PCR等で各サンプルにおける遺伝子個々の蛋白・mRNAレベルの発現を評価する。3.結果の発表:解析で得られた責任遺伝子について、その作用やこれまでの報告を参考に、その制御法の検索を行う。将来の診断・治療に有効となりうる手段の検討も行う。データを集積し患者個々にあわせた治療法individualized medicineを検討し、より精度の高い遺伝子情報とし、結果を発表・投稿する。(個々の患者の持つ特異的な遺伝子情報を明らかにし、オーダーメイド医療を実現化に寄与する。)
「省察的探究」と「ラウンドテーブル」の融合による高大接続教育モデルの実証研究

本研究は、高校生の探究活動において、≪探究の振り返り≫を重視した「省察的探究」と、多様なメンバー(他校の高校生、大学生、留学生、他校の高校教員、大学教員、社会人ら)による「ラウンドテーブル」を融合(ラウンドテーブル内で探究活動の実践報告を行う、協働して実際に探究活動を行うなど)させることで、探究の深化と評価の一体化を可能とする高大接続教育プログラムを提案、実証しようとするものである。その成果に基づき、本「ラウンドテーブル」を、金沢大学入試改革の一環である「金沢大学KUGS特別入試」の中軸として位置付け、育成型高大接続教育の一モデルとしても提案する予定である。
反すうに着目した抑うつ防止プログラムの開発－看護師が行う新しい認知行動療法－

今年度の目的は、開発した「反すうに着目した認知行動療法プログラム」の評価と得られた知見の発信であった。そこで、修正したプログラムの介入効果を効果量を用いて検討した。結果、プログラム(呼吸法をメインとした演習)により、ネガティブな反すうのコントロールは向上した(介入4週目:d=0.337、介入8週目(プログラム終了時):d=1.011、介入終了1ヶ月後:d=1.304、介入終了3ヶ月後:d=1.011)。さらに、ネガティブな反すう得点は減少し、プログラム終了後3カ月まで得点は減少し続けた(介入4週目:d=0.427、介入8週目(プログラム終了時):d=0.742、介入終了1ヶ月後:d=1.045、介入終了3ヶ月後:d=1.357)。ネガティブな反すうの減少やコントロールの向上と同時に、抑うつ気分は軽度減少し(介入4週目:d=0.182、介入8週目(プログラム終了時):d=0.296、介入終了1ヶ月後:d=0.437、介入終了3ヶ月後:d=0.412)。、疲労が改善し(介入4週目:d=0.380、介入8週目(プログラム終了時):d=0.546、介入終了1ヶ月後:d=0.808、介入終了3ヶ月後:d=0.826)、活気が上昇した(介入4週目:d=0.278、介入8週目(プログラム終了時):d=0.611、介入終了1ヶ月後:d=0.220、介入終了3ヶ月後:d=0.744)。つまり、当プログラムは、ネガティブな反すうのコントロール技法の獲得、ネガティブな反すうの軽減により主観的抑うつ気分や疲労の軽減、活気の上昇に有用である可能性が示唆された。修正プログラム介入に着手し、結果の中間評価、プログラムの再検討を行うことができた。修正プログラムではn=10とエビデンスの蓄積が十分であるとは言えない。また、プログラムの客観的評価が課題である。本研究課題の目的は、「反すう」から離れることに着目した新しい認知行動療法プログラムを開発し、プログラムの効果を検討することである。「反すう」とは過去の失敗や心配事、自分の欠点などをくり返し考え続けることであり、抑うつ気分の原因の一つである。看護師は事務職よりも高いストレスや精神健康リスクを示し、高い離職率が問題視されている。離職の理由の半数以上はメンタルヘルスの問題であることから、医療サービスの質の向上には看護師のメンタルヘルス向上が喫緊の課題であると考える。平成27年度はプログラム開発に先立ち、抑うつの原因となる「反すう」がどのように抑うつ気分に影響を与えるかを検討した。看護師の精神健康度は「認知」に影響を受けることが明らかにされた。さらに、看護師のどのような認知がどの程度、精神健康度に影響しているかについて、心理尺度の信頼性の検討とともに検討し、特に「認知の偏り」が看護師の精神健康度に影響を与えること、「認知の偏り」は経験年数によって変化することが明らかになった。つまり認知に直接働きかける技法を有する認知行動療法を用いて看護師の「認知の偏り」を和らげることが可能であろうことが推察された。次に、総合病院に勤務する看護師256名を対象に自記式質問紙調査を行い、看護師の精神健康度と「認知の偏り」、「反すう」について検討した。看護師の嫌なことをくり返し考える傾向(反すう傾向)は、「よく考える嫌なこと」についての自由記載をカテゴリー化した結果、「仕事のこと」「家庭のこと」の2カテゴリーに大別出来た。「看護師の認知の偏り、自動思考、反すう、抑うつ気分の因果モデル」を措定し共分散構造分析を用いてモデルのデータへの適合度について現在検討中である。措定した「看護師の認知の偏り、自動思考、反すう、抑うつ気分の因果モデル」の検討ならびに、分析結果から反すうに着目した認知行動療法プログラムの作成中であり、まだプログラムの完成にはいたっていない。以上より「やや遅れている」と評価した。本年度は、質問紙調査の追加とデータの分析を行い、プログラムの開発、開発したプログラムのプレテストを開始した。以下に概要を述べる。ストレス下で生じるネガティブに偏った物事の考え方(認知の偏り)と、日常的に頭の中で自動的に浮かんでくる考え(自動思考)、ネガティブなことをくり返し考え続けてしまう傾向(反すう)が、抑うつ気分に与える影響について検討した。結果、「反すう」は抑うつ気分を増加させ、「反すう」のコントロールを行う事で、抑うつ気分が減少すること、自尊心が高いほど、「反すう」が減少すること、「反すう」は否定的な自動思考を増加させ、抑うつ気分に影響を与えていることが示唆された。さらに、看護師、看護学生の「反すう」内容を自記式質問紙調査で収集し、カテゴリー化した。結果、“人間関係"、“仕事"、“学業"のカテゴリーが抽出された。以上より、「反すう」は、誰しもが体験しうる日常的な出来事で生じ、「反すう」を過度に行うことが抑うつ気分の原因となりうることが示唆された。そこで、「反すう」を和らげる“反すうに着目した認知行動療法プログラム"を開発し、プログラムの効果検討のため、開発したプログラムのプレテストに取り掛かった。

プログラムでは、「反すう」に気づき、「反すう」から離れる技法の習得を目的とした。1週間に1回の研修会(全8回)を実施し「反すう」から離れる認知行動療法技法の講習、演習を実施する。プログラム終了3ヵ月後にはフォローアップと効果の追跡調査を行う予定である。現在、男女20名を対象に作成したプログラムを検討中である。プレテストの開始が遅れたため、全体の進行がやや遅れ気味である。理由として、全4週間の短期プログラムを開発予定であったが、短期プログラムでは効果の有用性が十分ではないと判断し、全8週間のプログラムを再構築した。本年度の研究の目的は、開発した「反すうに着目した認知行動療法プログラム」の実施であった。まず、看護師、学生等22名に対し、上記プログラムのプレテストを実施した。プレテストの結果、統計学的に有意な結果が見られた。しかし、脱落者が多く、プログラムの継続を考慮した修正の必要性が示唆された。そこで、参加者のプログラムの継続を支援するため、心理教育時の動機付けとグループワークを強化した修正版の「反すうに着目した認知行動療法プログラム」(以下、修正プログラム)を作成した。次に、看護師10名(5名ずつの2グループ)に対し、週に1回30分程度の修正プログラムを8週間実施した。修正プログラムの内容は、少人数グループによる「心理教育」と「呼吸法をメインにしたマインドフルネスの演習」である。ホームワークとして日常生活で呼吸法(5分以上)の実践を可能な限り依頼し、実施結果を記録していただいた。アウトカムは気分、自尊心、反すう、認知の偏りとし、一群の事前事後テストを用いて結果の評価を行った{実施前(T0)、実施4週間目(T1)、終了時(T2)、終了1ヶ月後(T3)、終了3ヶ月後(T4)}。修正プログラムを実施した結果、参加者の反すうは有意に減少し、反すうを自分でコントロールする能力も有意に上昇していた。同様に、認知の偏りが有意に減少し、肯定的セルフエスティームの向上、否定的セルフエスティームの減少が示された。気分では、不安、抑うつ、怒り、疲労、混乱の度合いが低下し、活気の度合いが上昇した。また、「反すう」は早期(4週目)から軽減したが、気分の改善や認知の偏りの軽減などには8週間の介入が必要であることが示唆された。予算の関係で介入人数の削減を強いられたが、プログラムの修正を行い、修正プログラムの介入を予定通り終えることができた。今年度の目的は、開発した「反すうに着目した認知行動療法プログラム」の評価と得られた知見の発信であった。そこで、修正したプログラムの介入効果を効果量を用いて検討した。結果、プログラム(呼吸法をメインとした演習)により、ネガティブな反すうのコントロールは向上した(介入4週目:d=0.337、介入8週目(プログラム終了時):d=1.011、介入終了1ヶ月後:d=1.304、介入終了3ヶ月後:d=1.011)。さらに、ネガティブな反すう得点は減少し、プログラム終了後3カ月まで得点は減少し続けた(介入4週目:d=0.427、介入8週目(プログラム終了時):d=0.742、介入終了1ヶ月後:d=1.045、介入終了3ヶ月後:d=1.357)。ネガティブな反すうの減少やコントロールの向上と同時に、抑うつ気分は軽度減少し(介入4週目:d=0.182、介入8週目(プログラム終了時):d=0.296、介入終了1ヶ月後:d=0.437、介入終了
PD-1の異常による自己免疫病の研究

PD-1は活性化したT、B、及びミエロイド系細胞に発現する膜蛋白質であり、抗原受容体刺激を抑制することにより免疫反応を負に制御している。PD-1欠損マウスは自己寛容の破綻を来たし、マウスの遺伝子背景により異なる種類の自己免疫疾患を発症する。我々はこれまでに、BALB/c遺伝子背景においてPD-1欠損マウスが、高力価の心臓特異的自己抗体を産生し、拡張型心筋症を発症することを報告してきた。今年度は、拡張型心筋症を発症したPD-1欠損マウスが産生する心臓特異的抗体の抗原が心筋型トロポニンIである事を同定した。また、抗心筋型トロポニンI抗体を作成して野生型マウスに投与することにより、拡張型心筋症を惹起できることを解明した。これにより、拡張型心筋症が、心臓抗原に対する自己抗体のみによって発症しうる事が明らかとなった。また、C57BL/6系統のPD-1欠損マウスをI型糖尿病自然発症モデルマウス・NODマウスに戻し交配し、NOD-PD-1欠損マウスを作成した。NODマウスが20週齢で約50%しか糖尿病を発症しないのに対し、NOD-PD-1欠損マウスは全てが10週齢までに糖尿病を発症した。糖尿病を発症したマウスでは、自己免疫性の炎症が膵臓ランゲルハンス島特異的に認められ、他の臓器ではほとんど認められなかった。従って、PD-1欠損により、マウス固有の自己免疫感受性が特異的に増強されたと考えられた。これにより、PD-1の作用を強める事により自己免疫疾患を制御できる可能性が示された。
NBCA血管塞栓術におけるNBCA専用調整製剤の開発

本研究はNBCAの重合速度と塞栓深度のコントロールをより正確にしうる混合物質を明らかにし、安全な血管塞栓術を行うための使用方法を確立することを目的としている。2年目である平成29年度は前年度に引き続き、NBCAとリピオドールの混合液(NBCA-リピオドール混合液)およびシアノアクリレート製剤とリピオドールの混合液を用いて血管内挙動の解析について基礎的研究を行った。生体内の血流にできるだけ近い環境で塞栓物質の挙動を観察する必要があると考えたため、脈動ポンプを導入し定常流と脈動流での硬化の違いを観察した。前年度に開発した血流流体モデルについてもさらに改良し、標的となる血管の血流が低下した際にはネットワークを介して他の脈管に多く血液が流れることで圧を逃す回路を考案した。前年度に得られたデータよりもさらに生体内に近い状態で、NBCAやその他のシアノアクリレート製剤と種々の割合でリピオドールを混合した液を注入することで血管閉塞について観察し様々なデータを得ることができた。開発した実験系および実験により得られたデータを学会発表し、さらに引き続き詳細なデータを収集していく予定である。この2年間に得られた情報をもとに、本研究の課題となっている新たな混合物質の開発により硬化をさらに良好に調整しうる混合液を作成した際には、NBCA-リピオドール混合液と新規混合液のどちらが臨床的に有用かを比較する基準となりうると考えられた。基礎実験において、より生体内の血流に近いモデルでのデータ収集が必要と判断し、流体モデルの改良および脈動ポンプの導入を追加して再度データ収集を行っており、予定よりもやや遅れている。しかしながら、前年度の実験系で得られたデータよりもより臨床に近いデータが得られるものと期待している。引き続き、当初の実験予定を遂行できるように努力していきます。NBCA-リピオドール混合液の流体モデルでの実験データを学会発表する。また、NBCAと新たな物質を混合し、前年度同様に硬化実験を行なっていく予定である。基礎実験が当初の予定よりやや遅れているため、昨年度予定の実験の一部が未実施となっている。次年度に追加で行う実験費用として考えている。
患者放射線被曝情報の総合管理システムの研究開発

日本国民は、一般X線撮影やX線CTや消化管透視や核医学検査等々の、多くの画像診断モダリティによる放射線検査の恩恵を受けている。さらに、それらの多くの画像診断モダリティによる放射線検査を繰返して受けている場合が多い。しかし、各々の放射線モダリティの被曝データを統合して一括管理できるシステムはない為、放射線障害の危険性を予期できない。そこで当研究では、患者個々の各々のモダリティからの放射線被曝情報を統括して管理できる、テーラーメイド患者医療放射線被曝管理システムを構築を目指す。その為に、平成24年度は線量測定に関する下記の基礎的実験検討などを行った。基礎実験(線量測定器の検討など):千田、盛武ほか患者被曝線量(組織・臓器等の放射線量)を評価するために使用する線量計(含むラジレック研究)の、基礎研究を行った。線量計システムの線量校正、エネルギ管電圧依存性や線量依存性等々の物理データの測定を行い、被曝線量測定に使用でき線量計システムの選択や、校正定数の検討を行った。なお、上記に関する初期研究成果の一部は、次に示す学会やセミナー等で報告した。日本消化器がん検診学会東北支部部会研修会(7月、仙台)、弘前大学平成24年度被ばく医療プロフェッショナル育成計画セミナ(9月、弘前)、日本放射線技術学会第22回医療被ばく測定セミナ(9月、山形)、第28回日本脳神経血管内治療学会学術総会放射線教育セッションシンポジウム(11月、仙台)、European Congress of Radiology(ECR)2013(3月、ウイーン)。日本国民は、多くの画像診断モダリティによる放射線検査を受けている。しかし、各々の放射線モダリティの被曝データを統合して一括管理できるシステムはない。そこで当研究では、患者個々の各々のモダリティからの放射線被曝情報を統括して管理できる、医療放射線被曝管理システムを構築を目指す。その為に、平成25年度は下記の基礎的検討などを行った。基礎実験(線量測定器の検討など):被曝線量を評価するために使用する線量計(含むラジレック研究)の、基礎研究を行った。DICOM線量管理に関する基礎検討:DICOMの基礎的な調査検討によって、DICOMのヘッダ情報には必ずしも線量情報を含まれていないこともあるなどの、問題点があることが分かった。つまりDICOMの線量情報管理に関する標準化が、予想よりも進んでいない環境であるため、本年度はRIS(Radiology Information System)を用いた対応の検討を行った。つまりDICOMによる線量管理が十分に達成できない状況下にあるため、その改善策として、本年は、RISと線量計とMPPSインターフェイスを用いたシステムを構築し、線量管理を行うことができる仕組みをつくりあげた。以上に関する初期研究成果の一部は、種々の学会等で報告した。[研究協力者:田野政勝]多くの画像診断モダリティによる放射線検査を繰返して受けている場合が多い。そこで当研究では、患者個々の各々のモダリティからの放射線被曝情報を統括して管理できる、医療放射線被曝管理システムの構築を目指す。その為に、平成26年度は下記の検討などを行った。・基礎研究の継続:被曝線量を評価するために使用する「蛍光ガラス線量計システム」などを含めて、引き続き継続して基礎的研究を行った。線量計システムの線量校正、エネルギ依存や線量依存性等々の物理データの測定を行った。さらに人体ファントムを用いて、被曝線量を正確に測定できるか評価した。ラジレックの基礎研究も継続して行った。・DICOM関連研究の継続:昨年までの検討によって、DICOMのヘッダ情報には必ずしも線量情報を含まれていないこともあるなどの、標準化における問題点があることが分かった。その改善策として、RISによる皮膚面入射線量の管理を行うことができる仕組みを構築し、本年は、このRISと線量計とMPPSインターフェイスを用いたシステムを更に発展させ、面積線量を皮膚線量に自動的に変換し管理できるようなアルゴリズムを開発した。そして臨床応用を行い、有用性等を評価した。さらにラジレックを用いた臨床研究および被曝データのDICOMフォーマット変換なども検討した。以上から得られた結果をとりまとめて、学会等で発表するとともに、初期成果について論文投稿を行うことができた。[研究協力者:田野政勝]当研究では、患者個々の各々のモダリティからの放射線被曝情報を統括して管理できる医療放射線被曝管理システムの構築を目指しており平成27年度は下記の検討などを重点的に行った。◎基礎研究関連:ラジレックを含め被曝評価用の各種線量計について、ファントム実験等の基礎的検討を行い測定精度等について評価した。さらに臨床における被ばく測定などを行い、被曝線量を正確に測定できるか等について詳細に検討した。◎DICOM関連研究:RISと線量計とMPPSインターフェイスを用いたシステムを更に発展させ、面積線量計が無いシステムにおいても、皮膚線量に自動的に変換し管理できるような仕組みを開発した。これにより特に一般撮影領域の患者被ばく管理において有用性が認められた。

DICOM Radiation Dose Structure Report(RDSR)を、汎用的なファイルに変換し線量管理するソフトを開発した。またラジレックの臨床研究による線量データをweb上で操作するためにDICOM変換システムを開発し線量の解析評価を可能とした。さらにIVRにおけるDICOM RDSRを用いた患者被ばく線量管理ソフトの開発し、基礎的検討を行った。これらの成果は被ばく線量の増大が問題となっているIVR領域の被ばく管理において有用である。@以上から得られた結果をとりまとめて、国際学会を含めた多数の学会等で研究発表するとともに、成果について論文投稿し公表を行うことができた。主な研究協力者:田野政勝、田頭豊、稲葉洋平DICOMの線量情報管理に関する標準化が、予想よりも進んでいない環境であるため、「(3)やや遅れていると」判断した。しかしながら、その環境の中で、RIS(Radiology Information System)と線量計とMPPSインターフェイスを用いたシステムを発展させ、皮膚面入射線量の管理を行うことができる仕組みを構築し、運用することができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。放射線科学・基礎研究の継続:被曝線量を評価するために使用する各種線量計にについて、引き続き継続して基礎的研究を詳細に行う。さらにファントム実験に加えて、臨床測定などを行い、被曝線量を正確に測定できるか評価する。・DICOM関連実験とアルゴリズム開発:RISと線量計とMPPSインターフェイスを用いたシステムを更に発展させ、一面積線量が無いシステムにおいても、皮膚線量に自動的に変換し管理できるような仕組みを開発する。さらに、DICOM Radiation Dose Structure Report(RDSR)を、汎用的なファイルに変換するソフトを開発し、各施設でRDSRを用いた線量管理を行うことを目指す。またラジレックの臨床研究とDICOM変換などについても研究を推進する。購入予定であった測定器が販売中止になり、その結果、実験計画の修正等の影響によって、達成度はやや遅れている。当初の計画よりも遅れているところはあるものの、総合的に考えると「おおむね順調に進展している」と判断した。その理由は、被ばく線量計の特許出願(国際出願)ができたこと、そして、RIS等を用いて線量を評価管理する仕組みを構築できたことである。計画変更により、情報収集等の一部を翌年に行うことになったため。新たに購入予定の線量測定器を使用するなど、研究環境を整備し、基礎実験を強力に推進する所存である。基礎研究(線量測定器の検討や人体ファントム実験)の継続して行う。被曝線量を評価するために使用する線量計について、昨年に引き続き継続して基礎的研究を行う。DICOM関連実験とアルゴリズム開発を進める。
日本の対インドネシア投資の役割と直接投資が受入国に及ぼす効果の投資国別比較研究

インドネシア製造業において,日系企業から地場系企業にもたらされる生産性スピルオーバー効果の統計的な検証を行った。インドネシア中央統計庁の事業所レベルのデータベースを元に,出資者情報を含むデータベースを新たに作成し,外資系事業所を,(1)日系(2)その他アジア系(3)非アジア系(4)分類不明の4つに分類した。また,出資者情報については,より包括的な資料が見つかったため,平成18年度に購入し,昨年度に作成したデータベースの改訂を行っている。統計分析の結果によれば,同国製造業(大中規模の事業所を対象)において,日系企業は近年,雇用の8%,付加価値の21%を占めており,日系企業の重要性が示された。日系企業が存在することによって地場系企業の生産性に与える外部効果(生産性スピルオーバー効果)については,プラスの効果があることを示す結果が得られた。ただし,1980年代後半より,その他アジア系の事業所が急増しており,他の先進国からの多国籍企業と比較してこれらの事業所は資本集約度が低く,また労働生産性も低い。技術伝播において,外資系企業の利用する技術の性質は生産性スピルオーバー効果の大きさに影響を与える可能性がある。そこで,外資系事業所グループ別に生産性スピルオーバー効果の大きさを比較した。日系とその他アジア系からの効果はプラスであるが,他の外資系からの効果は統計的に有意でないこと,また日系よりもその他アジア系の方が効果は大きいことを示す結果が得られた。また,日系とアジア系からの効果にはシナジー効果があり,例えばアジア系からの効果は日系のプレゼンスが大きくなると大きくなるという結果が得られている。さらに,これらのプラスの効果はアジア経済危機以降小さくなっていることが示された。上記の結果は2本の論文にまとめられ,その内1本は,East Asian Economic Association, Tenth Intemational Convention(Beijing)において発表された。平成17年度において実施した中心的な作業は,インドネシア中央統計庁が実施している産業統計(Large and Medium Manufacturing Statistics)の個票データと,同産業ダイレクトリー(Manufacturing Industry Directory)に記載されている事業所名をマッチさせ,特に日系企業を中心に,外資系企業の主な投資国を識別することであった。研究補助員とともにこの作業を行ってきた。また,作業途中で判明した統計データの不備な点,整合性のない点などについては,11月のインドネシア出張時に中央統計庁の産業統計部門担当者と面会し不明な点を明らかにした。全作業の結果,外資系・政府系を中心に約2,700の事業所(従業員20名以上の製造業種)を識別することができ,そのうち,約480事業所が日本企業からの出資があったものであることがわかった。尚,1998年時点のデータをもとにマッチング作業を行ったが,東洋経済新報社『海外進出企業総覧』に掲載されている同時点の製造業種企業(従業員20名以上)およそ450社,経済産業省『海外事業活動基本調査』によれば365社である。現時点における暫定的な集計作業結果によると,従業員20名以上の事業所(製造業種)における雇用総数,付加価値総額のうち,日系の事業所はそれぞれ5.5%,16.7%のシェアを占めている(数字は1998年)。これらの数字は,外資系を全体として見た場合の27.3%,45.4%に相当する。つまり,1980年代後半からの製造業の急速な成長において重要な役割を担ってきたと考えられている多国籍企業の中でも,日系企業が中心的な存在であったと言えよう。特に,電子機器,輸送機械の業種で日系企業のシェアが高く,雇用面ではそれぞれの業種全体の34%,23%,付加価値の面では,45%,27%を占めている。また,日系企業は他の外資系企業と比較して,ジャカルタ特別州に立地する傾向が強いことがわかった。他に,西ジャワ州,リアウ州(バタム)にも多くの日系企業が集まっている。

また,日系とアジア系からの効果にはシナジー効果があり,例えばアジア系からの効果は日系のプレゼンスが大きくなると大きくなるという結果が得られている。さらに,これらのプラスの効果はアジア経済危機以降小さくなっていることが示された。上記の結果は2本の論文にまとめられ,その内1本は,East Asian Economic Association, Tenth Intemational Convention(Beijing)において発表された。
膵癌の治療を目指したサイトカインによる接着分子の制御機構と転移・浸潤機構の解明

我々は膵癌の肝転移、神経浸潤に関する分子生物学的研究を続けており、これまでにも多くの誌上報告を行ってきた。膵癌培養細胞を用いて肝転移を高率に引き起こす細胞株がIL-1αを分泌している事実を突き止め、IL-1αを用いた実験により膵癌細胞が細胞外マトリックスへの接着・浸潤能が更新することも報告してきた。今回の研究はgemcitabine、INF-α、γ、IL-1ra (Interleukin-1 receptor antagonist)が.、細胞外マトリックスへの接着・浸潤能に関与するintegrinの発現にどのような影響を及ぼしているかを検討することを目的としている。2.平成17年度には、細胞内シグナル伝達経路、転写因子に関する検討を行った。これまでの検討により、サイトカインが膵癌細胞における接着分子発現とその発現機構のシグナル伝達に与える影響、および癌細胞の増殖・接着・浸潤能に対する影響を観察することができ、実際の膵癌に対する分子生物学的治療方法の効果的な臨床応用に関する基礎的な知見を得ることができたと考える。我々は膵癌の肝転移、神経浸潤に関する分子生物学的研究を続けており、今までにも数多くの誌上報告を行ってきた。膵癌培養細胞を用いて、肝転移を高率に引き起こす細胞株がIL-1αを分泌している事実を突き止め、IL-1αを用いた実験により膵癌細胞が細胞外マトリックスに接着する能力が亢進することも報告してきた。今回の研究目的はgemcitabine,INF-α.β,IL-1ra(IL-1receptor antagonist)が細胞外マトリックスの接着に関与しているインテグリンの発現にどのような影響を及ぼしているか、今実験期間にはIL-1raにより膵癌細胞の細胞外マトリックスへの接着が減弱し、ひいては膵癌肝転移を抑制する効果があるかどうかをvivoにて検討を加えた。またIL-1raにより血管新生が阻害されたかをin vitroで検討を加えた。まず肝転移抑制効果については、Nude miceにIL-1ra 10mg/kgを腹腔内に前投与しておき、その後にIL-1αを分泌しているヒト膵癌細胞株SW1990を脾臓被膜下接種を行い、肝転移の有無を評価したところ、コントロールでは10.6±4.2個見られた肝転移がIL-1raの投与により3.2±2.7個まで減少し、IL-1raの腹腔内投与による肝転移抑制効果が明らかとなった。またIL-1raをHUVECに投与することにより、膵癌細胞との共培養によって亢進した血管新生能を減弱させることができた。今回の検討によりIL-1raの膵癌治療への道が開けたと思われる。今後gemcitabine,INF-α.βなどとの併用によりこの効果が増強されるかどうかを検討する予定である。今回の研究はgemcitabine、INF-α,γ、IL-1ra(Interleukin-1 receptor antagonist)が、細胞外マトリックスへの接着・浸潤能に関与するintegrinの発現にどのような影響を及ぼしているかを検討することを目的としている。平成16年度には、nude mouseでの膵癌細胞の肝転移に関する検討で、IL-1raが有意な肝転移抑制効果を示した。また、HUVECを用いた血管浸潤能に関する検討では、IL-1raが有意に血管新性能を抑制することを証明した。平成17年度には、細胞内シグナル伝達経路、転写因子に関する検討を行った。転写因子であるNF-κBの活性をIκB dominant negative vector導入、もしくはchemical inhibotorにより抑制したところ、膵癌細胞の増殖能と細胞外マトリックスへの浸潤能は有意に抑制された。また、AP-1をchemical inhibitorにて抑制した検討でも同様に膵癌細胞の増殖・浸潤能は有意に抑制された。これらの検討により、膵癌細胞における接着分子発現とその発現機構のシグナル伝達に対する影響、および癌細胞の増殖・接着・浸潤能に対する影響を観察することができ、実際の膵癌に対する分子生物学的治療方法の効果的な臨床応用に関する基礎的な知見を得ることができたと考える。