hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
地域の再生可能エネルギシステム設計法の構築:岩瀬湯本地区における実践的アプローチ

福島県天栄村湯本地区で既存の坑井(1600m)を水圧刺激し, AEの超解像マッピング解析や坑井試験の結果をもとに,地下構造・地下性状の情報取得を行った。さらにEIMYの概念に基づき,熱エネルギー,地下水資源,経済性の点で持続可能なシステムの設計法を検討し,地域のためのエネルギーシステムを設計した。また,同地域で地中熱ヒートポンプの実証試験を行い,条件有利地域での特性を明らかにした。本研究は,福島県天栄村岩瀬湯本地区を具体的なEIMYモデル地区として取りあげ,本地域に賦存する地熱資源,小水力資源,風力,太陽光に着目して,持続可能性,地域メリットを追求した総合再生可能エネルギーシステムを設計・提示するとともに,一連の手順の検証を行うことによりEIMYのスリムな設計手法を構築することを目的として実施している。平成18年度の研究実績の概要は以下の通りである。1.対象地域の調査(新妻,浅沼,森谷)-湯本地区のエネルギー需給をデータベース化し,EIMYシミュレータに組み込んだ。-湯本地区の社会・経済システムにおけるエネルギーの役割とその歴史的変遷を分析した。2.地中熱調査井掘削とシステム設計(新妻,浅沼,森谷,相馬)-100mの調査井を3本掘削し,このうち2本の坑井でサーマルレスポンステストを行うことにより,地中熱利用井としての特性を明らかにした。-サーマルレスポンス試験の結果をもとに,地中熱利用システムを設計し,EIMYシミュレータへ組み込んだ。3.水圧刺激試験準備(新妻,浅沼,森谷,伊藤,村岡,相馬)-刺激井の揚水試験,温度計測データを解析し,透水性,温度分布の初期状態を把握した。-以下の水圧破砕準備を行った。(1)水圧刺激プログラムの立案,(2)AEネットワークの設計と計測井の掘削,(3)坑井内3軸AEセンサの導入,(4)AE記録,解析システムのアップデート,(5)速度構造モデルの決定,(6)諸手続4.EIMYシミュレータの開発と設計(森谷,相馬)-地熱利用システムのモデル化:想定される地熱利用形態をモデル化し,EIMYシミュレータに組み込んだ。本研究は,島県天栄村岩瀬湯本地区を具体的なEIMYモデル地区として取りあげ,本地域に賦存する地熱資源,小水力資源,風力,太陽光に着目して,持続可能性,地域メリットを追求した総合再生可能エネルギーシステムを設計・提示するとともに,一連の手順の検証を行うことによりEIMYのスリムな設計手法を構築することを目的として実施している。本年度の主な成果は以下の通り。*水圧刺激試験とその解析(新妻,浅沼,森谷,伊藤,村岡,相馬)-水圧刺激試験:水圧刺激,検層,揚水試験を実施する。同時に以下の計測/モニタリングを実施した。(a)刺激時の圧力-流量曲線,圧力温度流量検層結果,揚水試験結果から,刺激された岩体の深度および透水性の変化を検出した。(b)リアルタイムAE源位置標定により,刺激された領域の時空間分布をモニタリングし,岩体の応答に関した情報を刺激工程ヘフィードバックした。(c)近傍の温泉への環境影響モニタリングを行った。-AEの超解像解析:超解像マッピング技術を適用し,刺激された部分の微細構造,応力場を推定した。さらに岩体の滑り方向・量,透水性の変化等の水圧刺激に対した応答を推定した。-刺激領域の総合評価:申請者らがこれまでに開発した貯留層シミュレータを使用して,採取可能な熱エネルギー量および揚水可能な熱水量/温度とそれらの経時変化,持続可能な採取量を推定した。*地熱利用システムの設計(新妻,森谷,相馬)-地熱利用システムのモデル化と設計:水圧刺激試験により得られた情報をもとに,平成18年度に作成したEIMYシミュレータ中の各地熱利用システム部分のパラメータを決定し,シミュレーションにより,各システムを実現した場合の発電量,熱供給量,エネルギー単価,経済的持続性,環境効果等をシミュレートした。-平成18年度に掘削した試験井を利用して地中熱ヒートポンプシステムの実証試験を開始した。総合再生可能エネルギーシステムの設計-EIMYシミュレータの負荷として湯本地域の需要データを使用し,平成19年度に設計した地熱利用システム,地中熱利用システムをシミュレータの要素として組み込み実行した。初期コスト,運用コスト,環境メリット等を評価し,コストおよび経済的持続性の点から最適なシステム構成を導出した。

地域のエネルギーシステムの提示-設計された総合再生可能エネルギーシステムについて,本地域を対象として実施してきた社会・経済システム調査結果をもとに,経済外部的価値,地域での運用方法,システム導入による社会システムの変化等を検討した。-外部条件が変化した場合について,システム構成の変化,持続性の変化等を検討した。総括-本研究で導入された設計,試験,評価法について,その妥当性,性能と限界,今後の課題等をまとめた。-次世代地熱利用技術を利用した地域のための地熱エネルギーシステム,および総合再生可能エネルギーシステムの設計法を検討した。ここでは特に,エネルギーおよび経済性の点で持続性のあるシステム,あるいは,調査・設計・開発にかかるコストを極力削減したスリムなシステム設計法に主眼をおいた方法について検討した。-総合再生可能エネルギーシステムを中山間地域に導入することによる社会,経済システムの変化を検討した。これによりEIMY導入による持続可能かつ低環境負荷の社会システムのあり方を提言した。
惑星状星雲中心星の観測的研究

本研究では、惑星状星雲中心星のうち近接連星をなすものに着目し、光学観測から惑星状星雲中心星の基礎的な物理量を精度良く決定することを目的とした。また、惑星状星雲の近接連星中心星への進化に関連して、後主系列期にある近接連星の研究を行った。惑星状星中心星のうち、近接連星系をなすLT-5、HFG1、UU Sgeの3星について光学観測を行った。観測は、国立天文台岡山、堂平観測所の188cmと91cm望遠鏡を用いて行われた。また、海外学術研究(昭和63年度:研究代表者小暮智一、平成元年度:研究代表者辻隆)の補助を受けて行われたハワイ大学マウナケア天文台224cmと61cm望遠鏡による観測デ-タも本研究の解析に供された。LT-5については、これまで周期が分かっていなかったが、本研究により、自転周期が1,200日、公転周期が1,755日の近接連星であり、さらに外側を高温星(惑星状星雲を励起している)が周期およそ2,000日でまわっている三重連星であることが分かった。3つの星の質量・半径・表面温度等についての考察を行った。この研究では、研究分担者を指導教官とする大学院生ハキムルトフィマラサンが観測に加わり、解析作業を行い、主要な部分を修士論文として発表した。HFG1については、ほぼ一周期にわたる光度曲線を得、Grauerらの発見を確認した。変光は「反射効果」で説明され、一応の連星モデルを求めた。UU Sgeについては、初めて視線速度変化を観測し、質量関数を得た。質量・半径について重要な制限をつけることができた。また、後主系列の近接連星に関してδCap、UZ Pup、DD Monの3星について解析を行い、より詳しい物理量を導出し、連星進化について考察を行った。本研究では、惑星状星雲中心星のうち近接連星をなすものに着目し、光学観測から惑星状星雲中心星の基礎的な物理量を精度良く決定することを目的とする。この研究は2年間にわたって行われ、今年度はその第1年度にあたり、主として観測データ収集と解析環境の整備を行った。1.(分光観測)国立天文台岡山天体物理観測所1.9m望遠鏡1988年7月21日-24日(天候不良)1989年3月22日-27日(実施予定)(さらに、今年度に実施した海外学術研究「恒星外周圏の構造に関する観測的研究」(研究代表者:小暮智一)の分担課題として、山崎篤麿により行われた8月15日-17日のハワイ大学2.2m望遠鏡による分光観測でも惑星状星雲中心星UU Sgeを観測しており、その成果は本研究のデータの一部としても利用される。)2.(測光観測)国立天文台堂平観測所0.9m望遠鏡(光電測光)1988年4月25日-5月5日、1989年1月26日-29日2月27日-3月2日(LT-5の変光観測)国立天文台岡山天体物理観測所0.9M望遠鏡(CCD測光)1988年10月31日-11月8日(HFG1の変光観測)3.本研究では、磁気テープやフロッピーに記録された多量の測定データを解析する。データ処理のため、磁気テープ装置・パーソナルコンピュータ・ハードディスク等を購入し、解析プログラムの開発を行っている。またCCD観測時のデータ取得プロクラム開発も行った。

来年度は、まとめとして惑星状星雲中心星の大気モデル計算・中心星近接連星のパラメータ決定等を行う計画である。本研究では、惑星状星雲中心星のうち近接連星をなすものに着目し、光学観測から惑星状星雲中心星の基礎的な物理量を精度良く決定することを目的とする。この研究は2年間にわたって行われ、本年度はその最終年度にあたるので、観測デ-タ収集を引続き行なうとともに、解析、研究のとりまとめを行なった。1.国立天文台岡山天体物理観測所において光学観測を行なった。4月14日-20日および8月1日-8日:測光、0.9m望遠鏡11月21日-28日:分光、1.9m望遠鏡(さらに、平成元年度海外学術研究「恒星進化における動的過程の高精度天体物理観測」(研究代表者:辻隆)の分担課題としてハワイ大学マウナケア天文台において行なった観測:10月30日-11月1日(測光、0.6m望遠鏡)、11月2日-4日(分光、2.2m望遠鏡)の成果は本研究のデ-タの一部としても利用された。)2.磁気テ-プやフロッピ-ディスクに記録された多量の観測デ-タを処理するため昨年度購入した磁気テ-プ装置、パ-ソナルコンピュ-タ等と、独自に開発した解析プログラムを用いて解析を行なった。3.惑星状星雲中心連星3つについて概略つぎのような成果を得た。LT-5:これまで分かっていなかった自転周期、公転周期を決定した。また、三重連星系であることを明らかにし、連星各星の物理量について考察を行なった。UU Sge:初めて視線速度曲線を完成させ、中心星の物理量のとれる値の範囲を与えた。また、星雲と中心星の視線速度が異なっていることを発見した。HFG1:1周期にわたる光度曲線を得、反射効果を入れた一応の連星モデルを求めた。
ケモカイン受容体会合分子フロントが制御する細胞/分子シグナルの解析

申請者が発見した新規分子「フロント(FROUNT)」は、ケモカイン受容体の細胞内領域に結合する細胞内シグナル促進分子であり、これまでの研究により、フロントは単球・マクロファージに高発現しており細胞遊走シグナルを促進しがんおよび炎症性疾患の増悪化に関与していることを見出してきた。フロント阻害剤について細胞増殖に対する影響を評価した結果、WST-1アッセイによる細胞増殖試験およびLDHアッセイによる細胞傷害試験において変化は認められず、細胞増殖・傷害に対してはフロント阻害による影響は確認できなかった。また、これと同一の阻害剤処置条件にて細胞遊走活性の低下が認められた。この遊走活性はPI3K阻害剤で抑制されたことから、PI3K依存的な細胞内シグナルを介することが示唆される。これらのことから、フロント阻害により細胞増殖および毒性に依存することなくPI3Kを介した細胞遊走シグナルを阻害していることが考えられた。また遊走活性に加えて、各種の刺激に対する活性化状態を解析するために、腫瘍におけるマクロファージの細胞表面マーカーの発現についてフローサイトメーター解析を行った結果では、フロント欠損マクロファージにおける活性化マーカー分子の発現減弱が認められた。以上より、フロントは細胞遊走シグナルのみならず、細胞活性化シグナルにも関与しており、フロント阻害剤の作用機序としては、がん細胞の増殖に直接的な影響のない条件においても、微小環境におけるマクロファージの遊走および活性化を制御することで腫瘍抵抗性の環境を構築することでがんの進展を抑制することが示唆された。申請者が発見した新規分子「フロント(FROUNT)」は、ケモカイン受容体の細胞内領域に結合する遊走シグナル促進分子であり、これまでの研究により、がん・炎症性疾患の発症/増悪化に関与していることを見出してきた。ケモカイン受容体は細胞遊走のみならず、細胞分化・接着などの細胞現象に関与していることはよく知られているものの、フロントが関わる疾患の発症/増悪化に結びつく細胞現象およびこれを引き起こすフロント周辺で変動する細胞内シグナルについてはいまだ多くが明らかではない。本研究では、フロントにより制御される細胞現象およびフロント周辺の細胞内シグナル伝達分子の解析を実施する。当該年度では、フロントの欠損マウス由来細胞を用いてこれらの細胞現象制御へのフロントの関与を解析した。フロント欠損マウス由来細胞では、野生型マウス由来細胞にみられるケモカイン刺激依存的な細胞の形態変化が著しく減弱することが観察された。また、フロント阻害化合物の処置によっても同様の形態的な違いが観察された。フロント欠損および阻害のみならず、強制発現した場合の細胞における性質の変化を解析するため、ケモカイン受容体を発現させたフロント強制発現細胞株、機能抑制株を準備し解析した結果、フロント機能調節に伴い減弱する、または亢進する細胞現象が存在することを見出した。そこで、これらの細胞現象におけるフロントタンパクの細胞内局在および働きについて、認識部位の異なる複数のフロント抗体を用いた解析を開始した。本解析の中でフロントの細胞内における局在を明らかにする必要が生じたため、当初計画にはなかったフロント抗体を用いた細胞内局在解析を追加したことで、当初計画から若干の遅れが生じた。本研究では、フロントが関わる疾患の発症/増悪化に結びつく細胞現象およびこれを引き起こすフロント周辺で変動する細胞内シグナルについて明らかにするため、フロントにより制御される細胞現象およびフロント周辺の細胞内シグナル伝達分子の解析を実施する。当該年度では、前年度に明らかにしたFROUNT欠損細胞に特徴的な形態変化について、PI3K阻害剤の影響を解析したところ、FROUNT欠損およびFROUNT阻害剤処置と同様にケモカイン刺激依存的な形態変化が減弱したことから、見出した現象はPI3K依存的であることが示唆された。さらに、マウス担癌モデルがん組織よりマクロファージを調製し、細胞形態を観察したところ、野生型がん組織由来マクロファージは葉状仮足を多数形成しているのに対して、FROUNT欠損マウス由来マクロファージでは葉状仮足が著明に減少し、針状仮足様の形態を示す細胞が多く認められ、in vitroで見られたFROUNT欠損およびFROUNT阻害剤処置細胞と同様の形態変化がin vivoにおいても観察された。さらに、FROUNT特異的抗体およびリン酸化FROUNT抗体を用いてFROUNTの細胞内局在解析を実施したところ、複数の細胞種において、細胞質・細胞膜・核・骨格の複数の細胞内器官抽出液でFROUNTタンパクのバンドを検出した。細胞膜におけるFROUNTの局在は、高塩濃度条件において膜分画から遊離することから、膜貫通型ではなく膜に結合していることが考えられた。今年度計画とともに、30年度計画の内容について前倒しして実施できたため。

これらのことから、フロント阻害により細胞増殖および毒性に依存することなくPI3Kを介した細胞遊走シグナルを阻害していることが考えられた。また遊走活性に加えて、各種の刺激に対する活性化状態を解析するために、腫瘍におけるマクロファージの細胞表面マーカーの発現についてフローサイトメーター解析を行った結果では、フロント欠損マクロファージにおける活性化マーカー分子の発現減弱が認められた。以上より、フロントは細胞遊走シグナルのみならず、細胞活性化シグナルにも関与しており、フロント阻害剤の作用機序としては、がん細胞の増殖に直接的な影響のない条件においても、微小環境におけるマクロファージの遊走および活性化を制御することで腫瘍抵抗性の環境を構築することでがんの進展を抑制することが示唆された。今後は、細胞内局在解析によってフロントタンパクの挙動を明らかにし、今回見出したフロントが関与することが考えられる細胞現象の解析をさらに進める。今年度に明らかにしたFROUNTタンパクの細胞内局在について、ケモカイン刺激後の経時変化を解析する。解析に用いる細胞の準備に検討を要し、予定していた機能解析に遅れが生じたため、使用予定であった試薬の費用で繰越額が生じた。今年度は当初計画以上に使用したものの、昨年度の未使用額があったため、次年度使用額が生じた。未使用額は来年度中に研究目標を完遂するために効率的に使用する。準備した各種細胞株を用いて、抗体を用いた細胞内局在解析も含めて機能解析を進める。
遊離還流肺における片側,虚血-再還流傷害モデルの作製と肺再還流傷害機序の解明

ラット遊離還流肺標本において、左右肺動脈を分離、左肺動脈を選択的に一時間遮断することにより、両側肺を同一条件にて換気下に、左肺に選択的虚血/再還流障害を引き起こすことのできるモデルを完成した。このモデルにおいては、肺摘出のための操作、還流・換気条件等は左右肺均等に作用するため虚血・再還流の影響を純粋に観察できる。このモデルにおいて、(20%O2-5%CO2、或は95%O2-5%CO2混合気)にて換気下に左肺を1時間虚血にさらすと、左肺は肺胞から拡散により豊富な酸素供給を受けているにもかかわらず、同様な肺水腫を来したことから、本モデルでの虚血/再還流障害は組織低酸素に起因するのではなく、還流が遮断されること自体に起因することを解明した。95%O2-5%CO2混合気でも同様な障害が起こり、肺胞からの酸素供給の増加は、虚血/再還流障害を軽減しないことから、好気性代謝産物の蓄積が本障害の機序であろうと推測した。Superoxide dismutase,catalase,indomethacin,allopurinol,deferoxamine等を還流液に加えてから、虚血にさらしても虚血/再還流障害を軽減できないことから、細胞外に放出されるreactive oxygen metabolitesの関与に関してはさらなる検討が必要と考えている。
血管新生機構におけるAGEの役割

メイラード反応後期生産物(AGE)のひとつであるN^ε-(Carboxymethyl)lysine(CML)による培養脈絡膜の血管新生作用を加齢ラットとストレプトゾトシン-糖尿病ラットを用いて比較検討した。1.フィフリンゲル中で培養した脈絡膜が突起構造物を伸展させ、その構成細胞は血管内皮細胞のマーカーであるCD34の抗体に陽性反応を示した。この構造物は時折腔を形成していた。加齢ラットの培養脈絡膜が若齢ラットに比べ突起構造物(血管新生のマーカー)の数を著しく促進し、その作用を抗CML抗体(6D12)が中和した。この中和反応は血管内皮増殖因子(VEGF)や腫瘍壊死因子(TNF)-alphaの抗体の作用と平行した。以上から加齢がCMLを蓄積させ、生成するVEGFやTNF-alphaの作用を介して脈絡膜の血管新生を促進することを示唆できた。2.糖尿病発症初期ラットの脈絡膜組織や血清は培養脈絡膜の突起構造物の数を増加させた。糖尿病進行期ラットの培養脈絡膜は発症初期より著しく突起構造物の数を増大させ、この亢進活性をCML抗体が完全に中和した。この中和作用はTNF-alphaやVEGFの抗体の作用と平行した。発症進行期ラットの血清はCMLとは逆に構造物の数を減少させた。以上からCMLが糖尿病の発症経過に伴い脈絡膜に蓄積するが、発症進行期の血清では抑制因子が生成する事を示唆できた。電位依存性L型Caチャネル(VDLC)阻害薬ニフェジピンが、糖尿病態およびTNF-alphaによる構造物数の増加を共に抑制した。漢方薬粉防巳の主成分Tetrandrine[VDLCとT型Caチャネル(VDTC)阻害薬]も抑制した事から、CMLやTNF-alphaの作用にVDLCやVDTC活性が関与する事を示唆できた。他の主成分FangchinolineはTetrandrineとは異なり糖尿病の高血糖を強力に下降させた事から、CMLの生成に関与すると示唆できた。我々は、ストレプトゾトシン(STZ)-糖尿病初期ラットの培養脈絡膜組織がメイラード反応後期生産物(Advanced Glycation Endproducts)のひとつであるN^ε-(carboxymethyl)lysine(CML)-修飾蛋白を蓄積し、新生血管を異常に増生する事を既に発表した。本研究では、STZ-糖尿病発症初期と進行期のラットを用いて、培養脈絡膜と網膜組織の相互作用をCML-修飾蛋白による血管新生活性を指標として比較検討した。1.糖尿病初期における培養脈絡膜と網膜組織の相互作用CMLのモノクローナル抗体は、発症初期の糖尿病病態やCML-ヒト血清アルブミンによる培養脈絡膜の血管新生作用を完全に抑制した。病態網膜組織の血管新生は脈絡膜より遅れて始まり、正常網膜組織のものと差がなく、抗CML抗体によって影響されなかった。しかし、病態脈絡膜と一緒に培養した病態網膜の血管新生は正常と比較して有意に減少し、抗CML抗体によって完全に回復された。2.糖尿病進行期における培養脈絡膜と網膜組織の相互作用糖尿病進行期の脈絡膜組織は、初期と比較して著しく血管新生を促進し、抗CML抗体や抗血管内皮増殖因子(VEGF)抗体、抗腫瘍壊死因子(TNF)-α抗体によって強力に抑制された。

病態網膜組織の血管新生は、週齢を合わせた正常と比較して有意に促進し、抗TNF-α抗体によって抑制されたが、抗CML抗体や抗VEGF抗体によって影響されなかった。しかし、病態脈絡膜と共培養された病態網膜の血管新生は正常と比較して有意に促進され、抗CML抗体や抗VEGF抗体、抗TNF-α抗体によって抑制された。3.以上から、脈絡膜組織に蓄積したCML修飾蛋白が、糖尿病初期において脈絡膜の血管新生を促進し網膜の血管新生を抑制するのに対し、進行期では脈絡膜の血管新生を介して網膜の血管新生を促進すると結論できた。メイラード反応後期生産物(AGE)のひとつであるN^ε-(carboxymethyl)lysine(CML)による培養脈絡膜の血管新生作用を加齢ラットとストレプトゾトシン-糖尿病ラットを用いて比較検討した。1.培養脈絡膜から進展した突起構造物が血管内皮細胞のマーカーであるCD34の抗体に陽性であり管腔も形成する事から、新生血管である事を裏付けた。加齢ラットの培養脈絡膜が若齢ラットに比べ血管新生を著しく促進し、その活性を抗CML抗体(6D12)が中和した。この中和作用は血管内皮増殖因子(VEGF)や腫瘍壊死因子(TNF)-alphaの抗体の作用と平行した。以上から加齢の因子がCMLを蓄積させ、VEGFやTNF-alphaの作用を介して脈絡膜の血管新生を促進することを示唆できた。2.糖尿病発症初期ラットの脈絡膜組織や血清は脈絡膜の血管新生を促進させた。糖尿病進行期ラットの培養脈絡膜は発症初期より著しく血管新生活性を高め、この活性をCML抗体が完全に中和した。この中和作用はTNF-alphaやVEGFの抗体の作用と平行した。発症進行期ラットの血清はCMLとは逆に血管新生を抑制した。以上からCMLが糖尿病の発症経過に伴い脈絡膜に蓄積するが、発症進行期の血清は抑制因子を生成する事を示唆できた。電位依存性L型Caチャネル(VDLC)阻害薬ニフェジピンが、糖尿病態およびTNF-alphaによる血管新生活性を共に抑制した。漢方薬粉防已の主成分Tetrandrine[VDLCとT型Caチャネル(VDTC)阻害薬]も血管新生を抑制した事から、CMLやTNF-alphaの作用にVDLCやVDTC活性が関与する事を示唆できた。他方、他の主成分Fangchinoline(Tetrandrineの7-O脱メチル化合物)はTetrandrineとは異なり、CMLの生成に関与し、糖尿病の高血糖を強力に下降させた。
サルES細胞からの肝細胞分化誘導および増殖に関する基礎的研究

1.マウスES細胞に各種成長因子を投与し、in vitroで肝細胞への分化誘導を行ってAlb、AFPなどの肝細胞特有な遺伝子の発現を確認した。2.マウス肝細胞とマウスES細胞との共培養法による肝細胞への分化誘導法を行い、培養開始後1週間でAFP、Albの発現を確認した。3.サルES細胞にaFGFを投与し、in vitroで肝細胞への分化誘導を行い、Albなどの肝細胞特有な遺伝子の発現を確認した。さらにヌードマウス肝障害モデルに移植し、肝での移植細胞の増殖とアルブミンの発現を確認した。4.分化誘導した細胞を移植する際、無侵襲下に細胞をトレースする新しい方法(MRIを用いた細胞追跡法)を確立した。HGF、FGF、EGFで肝細胞へ分化誘導したマウスES細胞を鉄にて標識した後、ヌードマウス肝障害モデルに移植し、無侵襲下に経時的にMRIで移植細胞を追跡した。本研究の目的は以下である。1.サルES細胞培養から肝実質細胞分化誘導を確認する。2.確認された細胞を分離増殖する。3.細胞機能の評価と人工肝への応用(in vitro),(in vivo)の基礎を確立する。(ES細胞からの創造)まず、サルES細胞から肝細胞分化誘導を目指すにあたって、比較的培養、管理が容易なマウスES細胞にて肝細胞分化誘導を目指すこととした。現在の研究進行状況1.ラット肝細胞を高いバイアビリティーで分離採取し、シャーレ上で10日間の初代培養する手技を確立した。2.マウス胚線維芽細胞株の作成及び継代培養の手技を確立した。3.マウスES細胞からの、肝細胞分化誘導実験の基礎的段階として、マウスES細胞の培養、継代手技に習熟した.4.マウスES細胞胚様体を培養し、各種グロースファクター、ホルモン等を添加し、肝細胞分化誘導をめざす実験に着手した。5.サルES細胞株の樹立に成功し、またそれを安定的に継代培養する手技を確立した。6.サルES細胞を胚様体として培養することに習熟した。7.サルES胚様体を凍結させ分化を一旦止め、凍結させた胚様体を解凍し再度分化させてゆくことに成功した。来期には今期で得た手技や知識を基礎として、マウスES細胞からの肝細胞への分化誘導を成功させ、サルES細胞にも応用することを目指す。またその際に現在我々が確立しつつあるGFP遺伝子導入技術も応用してゆく。目標としては、サルES細胞から分化誘導した肝細胞を、我々がその技術を確立した人工肝臓に装着し、機能評価する。また最終的にはES細胞からの肝臓組織再生機序の基礎としたい。今期の実験にて具体的な基礎が確立された。本研究の目的は次の通りである。1.サルES細胞を培養し、肝実質細胞への分化誘導を確認する.2.分化の確認された細胞を分離培養する.3.肝細胞としての機能評価と人工肝への応用(in vitro, in vivo)の基礎を確立する.今年度はマウスES細胞の肝細胞への分化誘導を確認したのち、サルのES細胞の肝細胞への分化誘導に着手した.さらに分化誘導した細胞について人工肝への応用のみならず細胞移植も視野に入れたプロジェクトに着手した.現在の研究進行状況:1.マウスES細胞に各種成長因子を投与し、in vitroで肝細胞への分化誘導を行ってアルブミン、アルファーフェトプロテインなどの肝細胞特有な遺伝子の発現を確認した.さらに肝細胞や肝間質細胞との共培養による分化誘導法に着手した.2.サルES細胞に各種成長因子を投与し、in vitroで肝細胞への分化誘導に着手した.3.分化誘導した細胞を移植する際、無侵襲下に細胞をトレースする新しい方法(MRIを用いた細胞追跡法)に着手した.来期には今期で得た知見を基礎にサルES細胞からの肝細胞への分化誘導法をさらに効率的なものとし、人工肝臓へ利用するのみならず肝障害モデル動物への細胞移植療法を確立することを目指す.さらにそのモデルにおいて移植された細胞をMRIにて追跡する方法を確立する.今期の実験にて3年目に向けた具体的な方向が示された.○目的1.サルES細胞を培養し、肝実質細胞への分化誘導を確認する。2.分化の確認された細胞を分離培養する。3.肝細胞としての機能評価と人工肝への応用(in vitro, in vivo)の基礎を確立する。これらの目的を達成するためにまず扱いの容易なマウスES細胞の肝細胞への分化誘導に着手した。

続いてサルES細胞のin vitroでの肝細胞への分化誘導に着手し、nude mouse肝障害モデルを用いてin vivoでの肝細胞への分化誘導に取り組んだ。同時に将来の細胞移植療法を視野に入れ、MRIを用いた移植細胞のトラッキング法を確立した。○未達成の内容1.肝細胞への分化が確認された細胞の分離培養2.人工肝への応用○現在までの研究進行状況1.マウスES細胞に各種成長因子を投与し、in vitroで肝細胞への分化誘導を行ってAlb、AFPなどの肝細胞特有な遺伝子の発現を確認した。2.マウス肝細胞とマウスES細胞との共培養法による肝細胞への分化誘導法を行い、培養開始後1週間でAFP、Albの発現を確認した。3.サルES細胞にaFGFを投与し、in vitroで肝細胞への分化誘導を行い、Albなどの肝細胞特有な遺伝子の発現を確認した。さらにヌードマウス肝障害モデルに移植し、肝での移植細胞の増殖とアルブミンの発現を確認した。4.分化誘導した細胞を移植する際、無侵襲下に細胞をトレースする新しい方法(MRIを用いた細胞追跡法)を確立した。HGF、FGF、EGFで肝細胞へ分化誘導したマウスES細胞を鉄にて標識した後、ヌードマウス肝障害モデルに移植し、無侵襲下に経時的にMRIで移植細胞を追跡した。
個別化緩和医療に向けた遺伝情報に基づくオピオイド鎮痛薬間の至適投与量換算法の開発

がん患者において、オピオイド鎮痛薬による疼痛管理の改善、有害反応や耐性の回避および投与経路の変更を目的として、オピオイドローテーションが推奨されている。本研究では、がん患者を対象として、オキシコドン徐放錠からフェンタニル貼付剤への切り替えに焦点をあて、薬物代謝酵素、薬物輸送担体およびオピオイド受容体の遺伝子多型に基づくオピオイド鎮痛薬間の投与量換算法を構築した。本年度は臨床試験計画の倫理審査申請とモルヒネ、オキシコドンおよびフェンタニルの血中濃度測定の確立を行い、患者登録、薬物動態解析および患者情報の収集を開始した。臨床試験計画の倫理審査申請については、当施設の医学研究倫理委員会の承認を受けた。モルヒネ、オキシコドンおよびフェンタニルの血中濃度測定については、米国食品医薬品局の生体試料分析のガイダンスに準拠した簡便なHPLC-MS/MS法による測定法を確立し、がん患者へのモニタリングの適応性についても検証した。インフォームドコンセントの得られたがん性疼痛患者23名について、各オピオイド鎮痛薬の薬物動態解析を行った。登録されたがん性疼痛患者において、各オピオイド鎮痛薬の体内動態には個体間差が確認された。今後、それらの薬物動態の個体間差の要因を解明するために、目標症例数に到達するまで患者登録を継続する。患者情報の収集については、緩和ケアチームとの連携をとりながら、診療録や疼痛管理記録から情報を抽出し、疼痛管理状況と副作用発現状況についてのデータベースの作成を開始した。また、来年度に実施予定のCYP2D6(*2, *4, *5,*10)、CYP3A5(*3)、UGT2B7(G-842A, *2)、MDR1(C1236T, G2677A/T, C3435T)、MRP2(C-24T, C-3972T, G1249A)、OPRM1(A118G, C17T)の遺伝子解析法を確立した。本年度では研究の実施体制が整い、来年度以降に目標症例数に到達できれば、オピオイド鎮痛薬の投与量換算ノモグラムの開発が実現可能である。本研究では、オキシコドン(Oxy)とその活性代謝物のオキシモルフォン(Oxm)および不活性代謝物のノルオキシコドン(Noxy)の体内動態に基づいて、日本人のがん患者におけるOxy徐放錠の耐性形成に及ぼすCYP3A5、CYP2D6、ABCB1およびOPRM1の遺伝子変異の影響について評価した。血漿中Oxy濃度はCYP3A5、CYP2D6およびABCB1の遺伝子変異の影響を受けなかった。血漿中Noxy濃度およびNoxyとOxyの濃度比(Noxy/Oxy)とCYP3A5との関係では、*3/*3群で*1/*1+*1/*3群と比較し、有意に低値を示した。また、血漿中Oxm濃度およびOxmとOxyの濃度比(Oxm/Oxy)とCYP2D6の表現型との関係では、EM群に比べ、IM群では有意に低値を示した。Oxyの耐性形成の指標となるOpioidescalation index(OEI)に関して、CYP3A5の*3/*3群で*1/*1+*1/*3群と比較し、有意に高値を示した。一方で、OxyのOEIに及ぼすCYP2D6、ABCB1およびOPRM1の遺伝子変異の影響は認められなかった。CYP3A5とCYP2D6の遺伝子変異は、Oxyの血中動態にほとんど影響を及ぼさないが、Oxyの代謝経路と代謝物の血中動態に影響を及ぼすことが示された。さらに、CYP3A5の遺伝子変異により、OEIが上昇することから、Noxyの体内動態またはCYP3A5を介さない代謝経路への依存度が、Oxyの増量速度に影響を及ぼす可能性が示された。がん患者において、フェンタニルの体内動態には、大きな個人差が存在する。そのため、他のオピオイドからフェンタニル貼付剤への切り替えに際し、推奨される投与量換算比を適用できない場合がある。本研究では、フェンタニル貼付剤への切り替え後におけるその体内動態と有害反応および鎮痛効果に及ぼすチトクロムP450(CYP)3A5とP-glycoprotein (ABCB1)の遺伝子変異の影響について評価した。がん性疼痛に対し、他の経口オピオイドからフェンタニル貼付剤へ切り替えを実施した60名の患者を対象とした。貼付剤に切り替えてから192時間後の血中フェンタニル濃度を評価した。さらにその期間における有害反応と体動時痛以外の疼痛に対するレスキュー投与の発現リスクを評価した。血中フェンタニル濃度の吸収速度で補正値はCYP3A5*3/*3群で、*1/*1+*1/*3群と比較して、約2倍有意に高値を示した。中枢性有害作用の発現リスクは、CYP3A5*3/*3を有する患者で、3.5倍有意に高かった。

便秘や嘔気の発現リスクは、ABCB1 2677AA、AT、TTを有する患者で、高くなる傾向が認められた。レスキュー投与の発現リスクはABCB1 1236TTを有する患者で、有意に1/6に低下した。さらに、ABCB1 3435TTを有する患者でも、レスキュー投与が減少する傾向が認められた。以上より、CYP3A5*3は血中フェンタニル濃度を上昇させることが示された。さらにCYP3A5*3とABCB1 C1236Tの遺伝子変異は、他の経口オピオイドからフェンタニル貼付剤への切り替え後の中枢性有害作用と鎮痛効果の個人差を規定する要因となることが示された。
ポリフェノールの大腸デリバリー化による大腸潰瘍発症予防の研究

ポリフェノールの一つとして、ウイスキー中に多量に含有されているエラグ酸(EA)が前年度までの検討により胃粘膜保護作用および抗酸化作用を有することが示してきたが、さらに今年度は、新たに開発された大腸デリバリー化のための圧感応性カプセルに封入したEAを用い、デキストラン硫酸(DSS)によって誘発される潰瘍性大腸炎の発症に対するEAの効果を検討した。2.ラットにDSSを7日間連続投与することにより、体重減少、大腸の短縮化ならびに下血および下痢を伴う重篤な大腸炎が発生した。DSSによる大腸炎の発生は、PCDCに封入したEA(mcEA : 1-10mg/kg)を1日2回、7日間連続経口投与することによって、用量依存的かつ有意に(>3mg/kg)抑制された。また、mcEAの投与はDSS処置下に認められる大腸の短縮化、脂質過酸化を正常レベルにまで低下させると共に、好中球の浸潤に対しても抑制傾向を示した。なお、DSS誘起大腸炎に対するmcEA(3mg/kg)の保護作用はスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD : 30000units/kg×2)の直腸内投与で得られた効果と同程度であり、また同用量のEA原末と比べて有意に強いものであった。3.これらの結果は、EAがポリフェノールとして抗酸化作用により、臨床における潰瘍性大腸炎の治療に有効性を発揮する可能性が示唆された。今年度は予備検討として、1)ポリフェノールの一つとして、ウイスキー中に多量に含有されているエラグ酸を被験薬として、胃腸粘膜に対する影響および抗酸化作用の検討(竹内、加藤)、および2)大腸デリバリー化のための圧感応性カプセルの開発(高田、芝田、吉川)をそれぞれ行なった。1)エラグ酸はエタノールおよびモノクロラミンの胃内投与によって誘起される胃損傷、ならびに虚血下にアンモニアを胃内に適用することにより内因性モノクロラミンによって誘起される胃損傷に対し用量依存的な抑制作用を示した。その他、インドメタシン誘起小腸損傷に対しても有意な粘膜保護効果も観察された。in-vitor実験により、エラグ酸は顕著な抗酸化作用(酸化ラジカル消去作用)を示し、その効果はSOD(superoxide dismutase)に匹敵することも判明した。2)ポリフェノール類の大腸デリバリー化を行うのに必要な汎用性のある圧感応性大腸デリバリーカプセルPressure-controlled colon deliverycapsule(PCDC)の設計を行った。方法としては、ディップ法により水不溶性ポリマーであるethylcellulose(EC)の17%ドープにステンレス製のサイズIピンを浸し、風乾にて先ずEC皮膜を作製した。次に3種類の腸溶性ポリマーのドープ水溶液に2回目のディッピングを行い、腸溶性皮膜を形成した。風乾後、カプセルキャップおよびボディとして切断することによりPCDCを調整した。得られたPCDCの大腸デリバリー性能を評価するために、ポリフェノール類のモデルとしてfluorescein(FL)を充填し、in-vitorで崩壊圧測定、in-vivoビーグル犬における薬物動態実験行った。その結果、EC膜圧40オm、腸溶性ポリマー膜圧100オmのPCDCにおいては良好な大腸デリバリー性能が得られた。これらの結果は、エラグ酸がポリフェノールとして抗酸化作用により、炎症性大腸炎に有効性を発揮する可能性を示唆するものと思われる。これらの成績を基に、次年度からは潰瘍性大腸炎モデルとしてDSS誘発大腸炎をラットで作製し、ポリフェノール類(エラグ酸など)および不飽和脂肪酸(リノレン酸、ミンド酸)の効果について大腸をターゲットとして投薬法によって検討する予定である。今年度は、1)エラグ酸の胃粘膜保護作用を実証するために、純正アルコールとウィスキーの胃粘膜傷害性の比較ならびにエラグ酸のアルコール胃損傷に対する効果、2)エラグ酸の抗酸化作用に基づく粘膜保護作用を実証するために、虚血再灌流胃傷害ならびにモノクロラミン誘起胃傷害性の検討、3)圧感応性大腸カプセル(PCDC)を使用してエラグ酸の潰瘍性大腸炎に対する予備検討を行った。1)および2)は竹内、加藤、田中が主に担当し、3)についてはPCDCの開発および供給を高田、芝田、吉川が、また動物実験は竹内、加藤がそれぞれ行なった。1)ウィスキーは純正アルコールに比較して、同濃度で有意に低い胃傷害性を示した。またウィスキー残査(蒸留残査)はアルコール胃損傷に対して保護効果を示した。ウィスキー残査中には豊富にエラグ酸が含有されており、外因性のエラブ酸も同様にアルコール胃損傷に対して保護効果を示した(一部掲載予定)。2)エラグ酸は虚血再灌流誘起胃傷害および虚血下にアンモニアを胃内に適用することによって誘起される胃損傷(内因性モノクロラミンの発生)に対して抑制作用を示した。エラグ酸は酸素ラジカルに対してSODに匹敵する抗酸化作用を示し、またモノクロラミンに対する消去作用を有することも判明した(投稿中)。3)PCDCに封入したエラグ酸を1日2回7日間連続投与することにより、デキストラン硫酸によって誘発される炎症性大腸損傷の発生を用量依存的に抑制した。PCDCを使用した場合のエラグ酸の効果はカプセルを使用しない場合と比較して有意なものであり、損傷スコアーのみならず、炎症性変化の抑制も顕著であった(米国消化器病学会発表予定)。これらの結果は、エラグ酸がポリフェノールとして抗酸化作用により、各種炎症性消化器疾患に有効であることを示唆すると共に、PCDCを使用したエラグ酸の投与が潰瘍性大腸炎に有効性を発揮する可能性が示唆された。

これらの成績を基に、次年度は潰瘍性大腸炎モデルに対するエラグ酸の効果をより詳細に検討し、その作用機序についても抗酸化作用との関連を中心に検討する予定である。ポリフェノールの一つとして、ウイスキー中に多量に含有されているエラグ酸(EA)が前年度までの検討により胃粘膜保護作用および抗酸化作用を有することが示してきたが、さらに今年度は、新たに開発された大腸デリバリー化のための圧感応性カプセルに封入したEAを用い、デキストラン硫酸(DSS)によって誘発される潰瘍性大腸炎の発症に対するEAの効果を検討した。2.ラットにDSSを7日間連続投与することにより、体重減少、大腸の短縮化ならびに下血および下痢を伴う重篤な大腸炎が発生した。DSSによる大腸炎の発生は、PCDCに封入したEA(mcEA : 1-10mg/kg)を1日2回、7日間連続経口投与することによって、用量依存的かつ有意に(>3mg/kg)抑制された。また、mcEAの投与はDSS処置下に認められる大腸の短縮化、脂質過酸化を正常レベルにまで低下させると共に、好中球の浸潤に対しても抑制傾向を示した。なお、DSS誘起大腸炎に対するmcEA(3mg/kg)の保護作用はスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD : 30000units/kg×2)の直腸内投与で得られた効果と同程度であり、また同用量のEA原末と比べて有意に強いものであった。3.これらの結果は、EAがポリフェノールとして抗酸化作用により、臨床における潰瘍性大腸炎の治療に有効性を発揮する可能性が示唆された。DSSによる大腸炎の発生は、PCDCに封入したEA(mvEA:1-10mg/kg)を1日2回、7日間連続経口投与することによって、用量依存的かつ有意に(>3mg/kg)抑制された。なお、DSS誘起大腸炎に対するmcEA(3mg/kg)の保護作用はスーパーオキサイドジスムターゼ(SOD:30000units/kg×2)の直腸内投与で得られた効果と同程度であり、また同用量のEA原末と比べて有意に強いものであった。
日中両国の教育近代化に及ぼした西洋教育の影響に関する比較研究

1.日中両国における教育近代化に及ぼした西洋教育の影響に関するそれぞれの国内教育史の研究物は相当数あるが、両国にわたる比較的研究はこれからの仕事になる。本研究では、教育思想、学校制度、教科内容についてそれぞれ標本をとって調査し、今後の研究調査の基礎資料を得た。2.ヘルバルト派の教育思想の中国移入は日本経由であり、したがって移入に伴う同型の変容をうけた。中国におけるヘルバルト派の教授法理論の普及範囲は日本より狭かったが、その影響は日本より長くつづいた。3.フレーベル主義幼稚園教育の導入は、就学前教育と福祉事業とに二分された日本に比して、中国では一体化した形態になった。人材養成制度の展開が学校中心であった日本と科挙中心であった中国との違いに対応する。4.同時期に両国へ移入されたデューイ思想の影響についての比較調査には利点が多い。しかし、それを新教育の一般的展開と同一視する従来の理解の再検討が必要である。5.近代初期におけるミッションスクールの展開は教育近代化の重要な指標であることが本研究においても確認された。比較調査に当たっては、特に受教育者の階層関係、華夷思想の機能、等に着目し、近代化過程の記述をより明確にした。6.西洋文化移入の方法概念としての「和魂洋才」と「中体西用」の比較においては、前者における「和魂」と「洋才」との矛盾が少なく、それに比べ、後者の場合の「中体」と「西用」との矛盾が大であったこと、また、前者が精神運動の指導概念であったことに比して、後者が政策概念であったことが、中国側から示された。7.そのほか、道徳教育、外国語教育、職業教育について今後の比較研究にとって有効な予備的知見を得た。1研究目的に関して以下のことが達成された。(1)共通理解のための基礎作業として、相手国の教育近代化に関する総括的問題点の把握(2)日中両国の幼児教育及びミッションスクールの初期展開に関する予備的解明(3)中国における職業教育の初期展開に関する整理(4)日本における西洋音楽教材の移入過程についての整理2研究実施計画は以下のように進められた。(1)第1回合同研究会(8年5月・東京)において、以下の報告があり、それに基づいて討議を行った。○明治初期におけるアメリカ教育情報の受容過程(日本側・橋本美保)○日本におけるペスタロッチ主義唱歌教育論の導入過程(日本側・河口道朗)○中国における西洋教育移入に関する研究状況(中国側・王炳照)幼児教育の領域における西洋及び日本から中国への影響(中国側・何暁夏)(2)第2回合同研究会(8年10月・北京)において、以下の報告があり、そりに基づいて討議を行った。○日本における国民国家形成と教育の近代化との歴史的連関(日本側・三笠乙彦)○近代初期の日本におけるキリスト教教育(日本側・藤井健志)○中国における教育目標の近代化過程(中国側・郭斉家)○中国における近代技術と職業教育の発生(中国側・兪啓定)1研究目的に関して以下のことが達成された。(1)西洋教育学説の受容に関する比較とその方法上の問題点の整理(2)日中両国のミッションスクールの初期展開の役割に関する分析(3)「和魂洋才」及び「中体西用」の概念史の比較(4)相手国の教育近代化に関する総括的理解の深化2研究実施計画は以下のように進められた。(1)第1回合同研究会(9年6月・東京)において、以下の報告があり、それに基づいて討議を行った。○日本におけるヘルベルト教育学の受容過程(日本側・川瀬邦臣)

○和魂洋才の概要(日本側・原聡介)○中国における西学東漸と教育目標の近代化(中国側・郭斉家)○中国における外国語教育の初期展開(中国側・宛金章)(2)第2回合同研究会(9年10月・北京)において、以下の報告があり、それに基いて討議を行った。○日本におけるデューイ教育思想の移入(日本側・上原秀一、原聡介)○近代化と明治前期のミッション・スクール-女子教育・実学教育という側面から-(日本側・渋谷英章)○中国におけるデューイの教育思想の普及とその影響(中国側・何暁夏)○西学東漸と“中学為体・西学為用"の観念(中国側・兪啓定)1研究課題に関して本年度は以下のことが達成された。(1)西洋教育学説の移入過程に関する事項では、日本におけるヘルバルト派の移入調査に関する昨年度報告に対応して中国における調査を行った。(2)昨年度に引き続き「中体西用」と「和魂洋才」の比較分析(3)教科事項に関して、道徳教育及び外国語教育の比較調査2研究実施計画は以下のように進められた。(1)第1回合同研究会(10年7月・東京)において、以下の報告があり、それに基づいて討議を行った。〇ヘルバルト教育学説の中国における広がりと影響(中国側・王柄照)〇『中体西用』と『和魂洋才』の比較研究(中国側・兪啓定)〇新しい思想・新しいことば-近代日中両国における西洋教育思想の受容をめぐって-(日本側・松岡榮志)〇日本の近代化と道徳教育をめぐる分析視角-近代の『国民国家』形成の議論と関連させて-(坂井俊樹)(2)第2回合同研究会(10年11月・北京)においては、成果報告書の作成に向けて以下の提案を元に最終的な討議を行った。○近代初期におけるフレーベル主義の受容-幼稚園教育の導入に関する日中比較-(橋本美保)〇教育の近代化と国民国家(藤井健志)○成果報告書の構成について(原聡介)
物性理論的方法による古典確率過程の解析手法の開発と応用

生命科学などとも関係する確率的な現象を研究するための数理的手法について研究を実施した.確率過程と,物性理論において用いられている数理的手法との形式的類似性に着目したことが本研究の特徴である.(1)化学反応系や生態系を記述するために使われる確率過程と量子力学的定式化との関係性の研究,(2)確率過程の動的振る舞いを記述するための計数統計に関する研究(幾何学的位相との関連,計数統計のための数値計算手法の提案),といった基礎的な研究ほか,応用として遺伝子発現系に対する近似手法の提案をおこなった.生命科学などとも関係する確率的な現象を研究するための数理的手法について研究を実施した.確率過程と,物性理論において用いられている数理的手法との形式的類似性に着目したことが本研究の特徴である.(1)化学反応系や生態系を記述するために使われる確率過程と量子力学的定式化との関係性の研究,(2)確率過程の動的振る舞いを記述するための計数統計に関する研究(幾何学的位相との関連,計数統計のための数値計算手法の提案),といった基礎的な研究ほか,応用として遺伝子発現系に対する近似手法の提案をおこなった.今年度は,主に下記のような基礎的数理手法の研究をおこなった.1,化学反応系や生態系どを記述する確率過程に対して有効な解析手法であるDoi-Peliti法に関して研究をおこなった.Doi-Peliti法は生成・消滅演算子を用いることにより,マスター方程式と等価な式を導く方法である.この書き換えにより,物性理論で用いられるさまざまな数理的手法を応用できるようになる.特に,これまで主に発見的におこなわれていた確率過程における双対確率過程および双対関数の導出を,Doi-Peliti法を利用することにより自然に導けることを明らかにした.これは生成・消滅演算子による定式化と母関数法の等価性を利用することにして得られた.また,Doi-Peliti法におけるCole-Hopf変換についても研究を進め,大偏差関数を用いることにより粗視化されたLangevin方程式を導出できることなどを示した.2,確率過程の動的振る舞いを記述するために有効な計数統計と呼ばれる手法に関して,経路積分を用いた定式化を導出した.具体例として2状態をもつ単純な確率過程を用い,結果として,解析力学における作用や変分原理といった概念と類似した数理的構造が見られることを明らかにした.3,非平衡系において重要な役割を果たすことが知られている揺らぎの定理に関して研究をおこなった.これまで,確率過程における揺らぎの定理は可逆な経路を持つ過程に対してのみ導出されていた.しかし,例えば化学反応系は一般に不可逆な経路を持ち得る.ベイズの定理を用いることにより,確率過程における揺らぎの定理を非可逆な場合に一般化することに成功した.今年度は,下記のような,基礎的数理手法の研究および具体的な確率モデルに対する手法の適用をおこなった.1.確率過程の動的振る舞いを記述するために有効な計数統計と呼ばれる手法に関して,新たな数値計算手法を提案した.この数値計算手法により,確率過程における遷移の回数を高次の揺らぎも含めて厳密に計算することが可能となる.モンテカルロ法による数値実験結果と比較することで,提案手法の有効性を確認した.また,計数統計は幾何学的位相と呼ばれる数理的枠組みと関連していることが知られている.これまで主に,周期的な摂動下での計数統計について研究がおこなわれてきた.その枠組みを非周期的な摂動下の場合に対して拡張することに成功した.本研究成果も含め,非平衡現象と,幾何学的位相という数理的枠組みとのつながりが少しずつ明らかになってきており,今後,非平衡系の研究に対する新しい切り口となることが期待される.2.遺伝子制御系に対する確率モデルに対して,新しい近似的解析手法の提案をおこなった.遺伝子制御系の確率モデルについては,非常に簡単な場合にのみ解析解が知られていただけであった.複雑な制御系については,主にモンテカルロ法による数値実験を用いて研究するしか方法がなく,計算量爆発の問題を避けられない.提案手法において物性理論で知られている平均場近似に似た概念を導入することで,複雑な遺伝子制御系を解析的に扱う展望が拓けてきた.自己制御系や排他的制御スイッチ系に対してモンテカルロ法による数値実験をおこない,その結果と比較することにより,提案手法によって系の定性的な振る舞いが再現されることを確認した.最終年度である本年度は主に,遺伝子発現制御系の確率モデルの動的な性質に関する研究を実施した.遺伝子発現制御系については実験的研究がかなり進められており,その機能の発現の際に,サイズの小ささに起因する揺らぎの影響を無視することはできないという知見が得られている.理論的には確率モデルを厳密に解くのが困難であることもあり,主に数値計算によって揺らぎに関する研究が実施されている.

しかし,数値計算では複雑な遺伝子発現制御系を扱うのが難しくなるため,近似を導入した解析的な扱いについての研究も必要とされている.昨年度までの研究では,確率モデルの状態の時間発展を記述するマスター方程式と,遷移の回数の時間発展を記述する時間発展方程式の間をつなぐ計数統計の枠組みを発展させた.状態の時間発展を記述するマスター方程式において,回数をカウントしたい遷移に対応する遷移確率行列の要素を修正することで,遷移の回数の時間発展を記述するための母関数を計算することが可能となる.また,遺伝子発現制御系の確率モデルに対する近似法の提案をおこなった.遺伝子制御に関わる相互作用の部分を有効相互作用に置き換えることで,近似的な解析解を得ることができる.以上の2つの研究をつなぐことにより,自己制御系の確率モデルにおける不活性・活性状態間の遷移の回数という動的な情報に関する近似的な解析解を導出することができた.具体的には,不活性状態から活性状態への遷移の回数は第一種変形ベッセル関数を用いて近似的に表現することができる(この成果は現在,論文にまとめて投稿中である).関数の形が明示されたことにより,今後,実験データをパラメトリック解析する際に役立つと期待される.
声帯溝症に対する羊膜移植を用いた声帯再生医療開発のための基礎研究

声帯溝症を想定した声帯粘膜の羊膜による全置換技術の開発を目的とし、動物を用いた声帯への羊膜移植実験とその基礎的実験を行う。ラット、ラビット、もしくはイヌを用いて喉頭截開後に声帯粘膜と羊膜の全置換を行い、組織学的な再生効果を検討するとともに、各種細胞外マトリックスや細胞増殖因子の遺伝子発現を確認する。また羊膜と声帯線維芽細胞との親和性や、羊膜と線維芽細胞増殖因子、肝細胞増殖因子との相乗効果について検討する。これらの成果をもとに羊膜移植を用いた再生医療のヒトへの応用へとつなげたい。