hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
腎癌におけるPD-L1とTRAIL発現機構の解明とその克服のための基礎的研究

IFN-αによる抗腫瘍メカニズムの一つにNK細胞の活性化が挙げられるが、活性化されたNK細胞による抗腫瘍作用に重要な役割を担っているのがTRAILである。このTRAILに対して抵抗性を示す腎癌細胞株786-OにおいてSOCS3 siRNAを導入したところ、IFN刺激時のSOCS3発現が抑制され細胞増殖試験でもTRAILに対する感受性が回復した。逆にTRAIL感受性の腎癌細胞株ACHNにSOCS3を強制発現させると、TRAILに対し抵抗性を獲得した。TRAIL受容体に着目すると、IFN刺激によってDR4のmRNAは高発現するが、蛋白レベルではSOCS3によってdown-regulateされることが示された。これらのことは、SOCS3がTRAIL受容体の発現を制御し、TRAIL感受性を左右する因子の一つであることを証明する結果であった。しかしTRAIL感受性の回復にはSOCS3抑制だけでは不十分であり、IFN-α刺激によるDR4発現が必要であった。現在進行性腎細胞癌における治療はVEGF等を標的とした分子標的薬が主流となっているが、本邦では肺転移のみの症例にはIFN-αを主体としたサイトカイン療法も選択される。しかしサイトカイン療法に対して感受性を示すのはおおよそ1520%程度で有り、治療に抵抗性を示す症例が多いのも事実である。IFN-αによる抗腫瘍メカニズムの一つにはNK細胞などの免疫細胞の活性化が挙げられる。これまで我々は腎細胞癌におけるIFN-α抵抗性のメカニズムとしてIL-6により誘導されるSOCS3の関与について報告してきた。そこで、本研究では腎細胞癌のTRAIL受容体の発現にSOCS3が関与するか否かを解析し、さらにSOCS3の発現抑制によるTRAIL抵抗性の解除を試みた。腎癌細胞株を用いた研究では、IFN-α抵抗性株の786-OとIFN-α感受性株のACHNは、それぞれTRAILに対しても同様に抵抗性、感受性であることがわかった。TRAIL受容体およびSOCS3の発現レベルの比較において、TRAIL感受性株のACHNではDR4が高発現し、TRAIL抵抗性株の786-OではSOCS3が高発現していた。また、DR4、SOCS3ともIFN刺激により高発現することが判明した。ACHNにSOCS3を強制発現させるとIFN刺激によるDR4の発現が抑制されTRAILに対して抵抗性を示すようになり、786-OのSOCS3発現を抑制するとIFN刺激時にDR4が高発現しTRAILに感受性を示すようになった。これまでの研究結果から、腎癌細胞はIFNから誘導されるSOCS3がTRAIL受容体発現をコントロールしていると考えられた。腎癌細胞株におけるTRAIL受容体発現コントロールメカニズムについては、遺伝子発現および蛋白発現解析ともに順調に解析が進んでおり、その結果、研究開始前に予測したものとほぼ一致していた。同様にWestern Blotにて、PD-L1の蛋白発現およびSTATシグナルの発現を解析した。Sの結果786-O株においてACHN株において、IFNγ刺激後72時間で、PD-L1の強い発現を認めた。また、IFNγによってSTAT1が強くリン酸化していた。ACHN株においても同様の結果であった。STAT3とPD-L1発現の相関は認められなかった。また、フローサイトメトリーを用いた解析では786-O株ではINF-γ刺激後72時間でPD-L1、PD-L2双方の強い発現を認めたが、ACHN株ではPD-L2発現は認めなかった。腎癌細胞の株間で、薬剤刺激に反応するPD-L1、L2の発現には差が認められると考えられた。一方、TRAIL受容体発現に関しては、昨年と同様にSOCS3発現とTRAIL受容体との関連を解析した。SOCS3強制発現プラスミドを作成し、腎癌細胞ACHNにトランスフェクションし、TRAIL受容体発現を解析したところ、その発現が抑制され、また、SOCS3抗体を用いた免疫沈降でTRAIL受容体が検出される事から、SOCS3がTRAIL受容体の発現をコントロール分子であることが示唆された。本研究ではPD-L1及びTRAIL受容体発現機構を解析する。前年度はTRAIL受容体を中心に解析した。本年度はPD-L1発現の解析を行った。最終的には動物実験に移行したい。今後は、ヌードマウス皮下移植モデルを使用して、in vivoモデルにおけるIFNとSOCS3、TRAIL発現の相関を解析する。この研究においては可溶性TRAILの入手が課題となる。遺伝子組み換え型か、もしくはmapatumumabが入手可能であればこちらの方が大量に使用できる可能性が有り、販売元を検索する。

さらに、腎癌におけるPD-L1発現メカニズムも同様に解析していく予定。この場合、in vivoの実験系では、細胞性免疫能も必要になるため、ヌードマウスではなく、通常のBALB/C系統を用いることとなるが、その場合にはヒト腎癌細胞株ではなく、マウス腎癌細胞RENCAを使用する予定とする。TRAILによる治療実験のためのmapatumumabの入手を試みるも、現在入手が困難な状態。In vitroの実験では、遺伝子組み換え型のTRAILを用いていたが、今後はファンクショナルグレードの抗体を使用して進めていく予定。一般的な消耗品が購入できない端数が余った。理由:一般的な消耗品が購入出来ない端数が余った。使用計画:消耗品、オリゴDNA、プライマーなどの購入消耗品、オリゴDNAなどの購入費
手話電子化辞書拡充とその実用化のための総合的研究

本年度は2年継続研究の最終年度に当たるので、資料収集と分析整理に集中し成果をまとめ国内外で中間発表をした。1.手話文例収集:昨年度に引き続きろう者2名、コーダ1名をモデルとして手話資料を追加録画した。2.録画資料記述と記述ツール開発:手入力による時間を節約し入力時のエラーをなくすため、録画資料を記述するためのツールを独自開発した。これは他の分野への応用性があるため特許申請した。同ツールを利用して収集した資料を記述するため、合計5回の合宿作業を実施した。手話者の直観を正しく記述し、また客観資料としての価値をもたせるため、研究者全員参加による討議をしながら進めた。また先験的に定めた記述法を実証的に改良した。3.資料分析と辞書化:記述した資料を元に先に発表した語彙記述法sIGNDEX V.1の後継として文記述法sIGNDEX V.2を考案し、国際手話理論学会(オランダ7月)及びヒューマンインタフェース学会(筑波9月)で成果の中間発表をした。本研究グループ主催による手話情報学研究会(年4回)において分担研究の進捗状況を確認しつつ記述内容を検討した。4.手話電子化辞書拡充:語彙のみであった手話電子化辞書に例文を搭載し、手話の文法標識であるNMS(非手指信号)の記述を可能にしたことで、機械による手話認識、手話機械翻訳の基礎となる手話データベースを提供できた。本研究は2年継続の研究であるが、本年度はまず資料収集に力点を置いた。1.手話文例収集:日本手話の例文収集に際して、正確な資料収集のための手段を検討。手話モデルとしてネイティヴ・サイナを採用し、ろう者2名、コーダ(ろう両親をもつ聴者)1名を選定した。例文採集には日本語の影響を排除するため、実験者が手話で単語を提示し、そこから連想する手話文を3名の資料提供者に提示してもらい、それぞれを録画して、さらに資料提供者と本実験グループが詳細に検討して、1つの例文を選定するという手順で資料収集した。例文収集は8月、9月、10月に集中的に行い、資料検討は随時行った。2.手話画像収録と資料整理録画した資料はDVDに編集、研究分担者・協力者に配布した。また本研究に関する先行研究、および本研究にもとづく本年度の成果を整理してCDに記録したので、次年度早々に配布の予定。3.電子化辞書構造研究サインデックスV.2として手話例文を搭載した研究用データベースを関係機関に配布の予定であるが、文記述の方法が確定していないため、今回収集した資料を元に手話文の記述法を開発した。本年度は2年継続研究の最終年度に当たるので、資料収集と分析整理に集中し、成果をまとめ国内外で中間発表をした。2.録画資料記述と記述ツール開発:手入力による時間を節約し入力時のエラーをなくすため、録画資料を記述するためのツールを2種類独自開発した。うち1つは他の分野への応用性があるため特許申請した。同ツールを利用して収集した資料を記述するため、合計5回(4.1,4.29,6.4,7.1,10.1)の合宿作業を実施した。記述に当たっては手話者の直観を正しく記述し、また客観資料としての価値をもたせるため、研究者全員参加による討議をしながら進めた。

4.手話電子化辞書拡充:これまで語彙のみであった手話電子化辞書に例文を搭載し、手話の文法標識であるNMS(非手指信号)の記述を可能にしたことで、機械による手話認識、手話機械翻訳の基礎となる手話データベースを提供できた。
ミトコンドリア由来小胞の形成と神経変性疾患の関係性

細胞生存に必須な機能を有するミトコンドリアには,細胞内で利用される鉄の多くが適切に運ばれ代謝に用いられている。これまでに細胞内への鉄取り込み・輸送・ミトコンドリアでの利用などについては多くの知見が報告されているが,ミトコンドリアに運ばれた後にどのような代謝ステップが異常になると疾患が引き起こされるかについては未解明な部分が多く残されている。本研究では,ミトコンドリアがストレスに応答する際に示す反応(ストレス応答)のひとつとして新たに見出した,ミトコンドリア由来小胞の形成と神経変性疾患との関わりについて検討した。特に,細胞内鉄の動態(取り込み・排出・輸送・利用)とミトコンドリア小胞形成の意義、疾患発症メカニズムにおけるミトコンドリア小胞の意義について検討すべく,計画初年度においては,ストレス応答時のミトコンドリアの変化についてイナミクス(形態変化)・構造(小胞構成成分)・オミクス(プロテオミクス,トランスクリプトーム)解析を実施し,2年度目は鉄代謝ストレス応答性ミトコンドリア小胞には,その形成ステップとして他のオルガネラのミトコンドリア外膜への接触が必要である可能性を見出した。最終年度にはさらに小胞形成時に接触するオルガネラの生理的意義について解析し,接触阻害時に予想される病的状態への細胞内環境の移行について検討した。結果,オルガネラ接触が認められない場合に細胞はより急速に細胞死へとたどり着くことが示され,これら一連のステップは細胞に加えられたストレスへの対抗システムであると予想された。細胞生存に必須な機能を有するミトコンドリアには、細胞内で利用される鉄の多くが適切に運ばれ、代謝に用いられている。これまでに細胞内への鉄取り込み、輸送、ミトコンドリアでの利用などについて多くの知見が報告されているが、それらと疾患との関わりについては未解明な部分が多く残されている。本研究では、ミトコンドリアがストレスに応答する際に示す反応(ストレス応答)のひとつとして新たに見出した、ミトコンドリア由来小胞の形成と神経変性疾患との関わりについて検討する。特に、細胞内鉄の動態(取り込み・排出・輸送・利用)とミトコンドリア小胞形成の意義、疾患発症メカニズムにおけるミトコンドリア小胞の意義について検討すべく、計画初年度においてはストレス応答時のミトコンドリアの変化について、ダイナミクス(形態変化)、構造(小胞構成成分)、オミクス(プロテオミクス、トランスクリプトーム)解析を遂行した。結果、鉄代謝異常に応答するミトコンドリア小胞形成は、短時間に一過性に起きるもので、かつその構成成分には、通常のミトコンドリア構成とは異なる、ある特異的なミトコンドリア膜成分と内包物を含むことを明らかとした。さらに、鉄代謝ストレス応答性ミトコンドリア小胞には、その形成ステップとして他のオルガネラのミトコンドリア外膜への接触が必要である可能性を見出しており、今後ミトコンドリアに限らないオルガネラ接触の生理的意義について解析を進める。初年度計画として提示していたミトコンドリア小胞の形成とその構成的特徴について順調に解析が進んだ。オミクス解析については特に、研究代表者所属機関の共有システムを有効に活用し、その解析において多種の検討を進めることが可能であった。また、海外共同研究者の協力により、自機関だけでは遂行できなかった部分について、より詳細な検討を進めることができた。これらにより、計画において新規のメカニズム、オルガネラの接触を見出すことができた。これら研究進捗は、次年度へのより大規模かつ詳細な検討へ進むことを可能にしたと考える。計画2年度目である今年度における解析では、鉄代謝ストレス応答性ミトコンドリア小胞には、その形成ステップとして他のオルガネラのミトコンドリア外膜への接触が必要である可能性を検証した。結果,ミトコンドリア以外の特定のオルガネラがその昨日の完全性を保ったまま一時的に接触し,ミトコンドリアに内包される特定の物質を交換することが明らかとなった。最終年度ある次年度では,ミトコンドリアと他オルガネラ接触の生理的意義について解析を進め,システム崩壊時にう予想される病的状態への細胞内環境の移行について解析を進める。2年度目の計画として提示していたミトコンドリア小胞の形成とそれにともなうオルガネラ接触の詳細について,順調に解析が進んだ。また、国内,海外における共同研究者の協力により、自機関だけでは遂行できなかった部分について、より詳細な検討を進めることができ,現在も研究の展開を協働してすすめている。

これら研究進捗は、最終年度でのより詳細な検討へ進むことを可能にしたと考える。細胞生存に必須な機能を有するミトコンドリアには,細胞内で利用される鉄の多くが適切に運ばれ代謝に用いられている。これまでに細胞内への鉄取り込み・輸送・ミトコンドリアでの利用などについては多くの知見が報告されているが,ミトコンドリアに運ばれた後にどのような代謝ステップが異常になると疾患が引き起こされるかについては未解明な部分が多く残されている。本研究では,ミトコンドリアがストレスに応答する際に示す反応(ストレス応答)のひとつとして新たに見出した,ミトコンドリア由来小胞の形成と神経変性疾患との関わりについて検討した。特に,細胞内鉄の動態(取り込み・排出・輸送・利用)とミトコンドリア小胞形成の意義、疾患発症メカニズムにおけるミトコンドリア小胞の意義について検討すべく,計画初年度においては,ストレス応答時のミトコンドリアの変化についてイナミクス(形態変化)・構造(小胞構成成分)・オミクス(プロテオミクス,トランスクリプトーム)解析を実施し,2年度目は鉄代謝ストレス応答性ミトコンドリア小胞には,その形成ステップとして他のオルガネラのミトコンドリア外膜への接触が必要である可能性を見出した。最終年度にはさらに小胞形成時に接触するオルガネラの生理的意義について解析し,接触阻害時に予想される病的状態への細胞内環境の移行について検討した。結果,オルガネラ接触が認められない場合に細胞はより急速に細胞死へとたどり着くことが示され,これら一連のステップは細胞に加えられたストレスへの対抗システムであると予想された。2年度目の研究計画として提示している、ミトコンドリア小胞形成メカニズムの解明として、小胞のより詳細な精製プロトコルを確立する。特に小胞のみを高純度に精製することで、様々なミトコンドリアストレス応答性小胞の検討を可能にする。最終年度の研究計画として提示している、ミトコンドリア小胞形成メカニズムの生理的意義の解明として、小胞形成のメカニズムについてより詳細に検討する。特にミトコンドリア小胞形成が阻害されるような状況時に,ミトコンドリア機能不全からもたらされる細胞内環境移行(悪化)について,神経変性疾患の細胞内環境移行(病的移行)との相似点を探り,疾患メカニズムについて鉄代謝とミトコンドリアダイナミクスの関わりという新たな視点を報告する予定である。
大規模コンピュータシステムに対する次世代信頼性技術に関する総合的研究

近年,情報通信ネットワークの発達と超並列コンピュータの実用化にともない,航空機の座席予約システムや銀行のキャッシュディスペンサーに代表されるOLTP(オンライン・トランザクション)システムは,大規模化・複雑化の一途をたどっているといっても過言ではない.OLTPシステムのように,シンテムダウンによる社会的影響が極めて大きいコンピュータシステムの信頼性および保全性技術では,フォールトトレラント(耐故障)の観点からシステム全体の動特性を解析・評価することが必要とされるため,電子部品,情報伝送,ソフトウェアといった個々のモジュール単位で信頼解析を行った後,ボトムアップ的にコンピュータシステム全体の信頼性を向上させるという手法が従来までにとられてきた.しかしながら,先にも述べたように,並列的かつ非同期的に情報の伝達を行うことが今後益々必要とされるコンピュータネットワークにおいては,ボトムアップ的信頼性評価技術はシステムの稼働初期段階においてのみ効力を有するが,定常段階に移行するにつれて個々のモジュールシステムの稼働特性が大幅に変化するため,システム全体が初期状態と比較して全く異なる様相を示すことになる.よって,並列的かつ非同期的に信頼性が変化するシステムに対しては,トップダウン形式でシステム全体の信頼性を評価することが重要となり,各モジュールシステムに要求される保全技術にもダイナミックな異時的変化を考慮する必要がある.本研究では,コンピュータシステムを構成する(i)コンピュータハードウェア(電子材料),(ii)コンピュータソフトウェア,ならびに(iii)データ伝送技術,(iv)ネットワーク設計,(v)コンピュータ保全技術,(vi)信頼性基礎数理,(vii)統計的信頼性試験の7つの専門家グループによる共同研究を行い,大規模コンピュータシステムにおける新しい総合的な信頼性評価技術を実現した.このような共同研究の必要性は,トップダウン的な信頼性評価を実施するためだけではなく,種々の個別領域で現在までに達成された研究成果を総括し,それらの結果を有機的に結合させ,全く新しい耐故障コンピュータシステムの設計法を実現するためには不可欠であると考えられる.近年,情報通信ネットワークの発達と超並列コンピュータの実用化にともない,航空機の座席予約システムや銀行のキャッシュディスペンサーに代表されるOLTP(オンライン・トランザクション)システムは,大規模化・複雑化の一途をたどっているといっても過言ではない.OLTPシステムのように,シンテムダウンによる社会的影響が極めて大きいコンピュータシステムの信頼性および保全性技術では,フォールトトレラント(耐故障)の観点からシステム全体の動特性を解析・評価することが必要とされるため,電子部品,情報伝送,ソフトウェアといった個々のモジュール単位で信頼解析を行った後,ボトムアップ的にコンピュータシステム全体の信頼性を向上させるという手法が従来までにとられてきた.しかしながら,先にも述べたように,並列的かつ非同期的に情報の伝達を行うことが今後益々必要とされるコンピュータネットワークにおいては,ボトムアップ的信頼性評価技術はシステムの稼働初期段階においてのみ効力を有するが,定常段階に移行するにつれて個々のモジュールシステムの稼働特性が大幅に変化するため,システム全体が初期状態と比較して全く異なる様相を示すことになる.よって,並列的かつ非同期的に信頼性が変化するシステムに対しては,トップダウン形式でシステム全体の信頼性を評価することが重要となり,各モジュールシステムに要求される保全技術にもダイナミックな異時的変化を考慮する必要がある.本研究では,コンピュータシステムを構成する(i)コンピュータハードウェア(電子材料),(ii)コンピュータソフトウェア,ならびに(iii)データ伝送技術,(iv)ネットワーク設計,(v)コンピュータ保全技術,(vi)信頼性基礎数理,(vii)統計的信頼性試験の7つの専門家グループによる共同研究を行い,大規模コンピュータシステムにおける新しい総合的な信頼性評価技術を実現した.このような共同研究の必要性は,トップダウン的な信頼性評価を実施するためだけではなく,種々の個別領域で現在までに達成された研究成果を総括し,それらの結果を有機的に結合させ,全く新しい耐故障コンピュータシステムの設計法を実現するためには不可欠であると考えられる.
振動翼と船体との干渉効果についての研究

船体は波浪中向かい波航行時において、波漂流力を受ける現象があり、これは波浪中の抵抗増加として知られている。それに対して波浪推進という考え方がある。これは波浪推進器を用いて波浪中での船体の波浪中の抵抗減少と推力増加をはかるものである。波浪推進は船体前部に振動する水中翼を取り付けた構造をもつ新しい推進装置である。水中に置かれた翼は船体運動に対する大きな減衰力として働き、波浪中の船体運動を減少させる。これにより抵抗増加を押さえると共に、水中翼が波浪中より推力を発生させる。そのためにこの装置は船体の推進装置として働くばかりでなく、船の乗り心地の改善にも役立つ。ここではその波浪推進の基礎的な現象解明のための研究を行い、数値解析を行い船体と振動する水中翼の干渉問題について研究した。そのためにEWSを購入し、Fortran数値計算プログラムを開発し数値計算により現象解明をはかった。数値計算法は2次元の境界要素法プログラムとし、数値計算精度を高め、高速に計算できる事を主眼に置き開発を行った。船体と翼は単純な形状とし計算をおこなった。プログラムは今までのグリーン関数(Source singularity)法に、翼面の渦を表す渦特異項を組み入れプログラムを開発した。また自由表面境界は与えられた波ポテンシャルにより時間と共に変化し、それに従い境界条件も変化する。また船体の運動も時間に従い運動をするプログラムとした。船体と翼はそれぞれ波浪中で運動する。翼は船体とある相対位置で取り付け、その位置で船体とは独立に同じ周波数でピッチ運動をするものとした。また翼の発生する渦は時間と共に船体後方に流出させた。これらの方法で翼と船体の干渉効果について計算をおこない、翼水深により渦の発生に大きな異差があることがる事がわかった。波浪エネルギーを吸収し、船体の推進効率を高め、かつ船体運動性能を向上させる波浪推進船には水中翼を船首部に装備する物である。この翼の運動を制御し、高性能の船舶を完成させるための基礎研究が進みつつあるが、今だ船体と翼との干渉間題が考慮されていない。そのため以下の事を研究する。1)2次元モデルによる波浪中での推力発生モデルと船体の干渉計算2)波浪中での翼推力発生計算そのため平成4年度には1)流体力モデルの定式化2)プログラム作成とデバッグ。を行う。プログラム作成の効率化の為にEWSを用い、開発、計算を行なう。プログラムでは1)船体運動計算2)規則波中での動揺と推力最大となる翼と船体の干渉効果の計算3)船体運動のシミュレーション等の計算を行うことをねらう。平成4年度においては、流体力計算の為のモデル定式化およびプログラム作成、デバッグをすすめる。計算方法については、計算効率および精度の良い計算方法を検討し、CSM法、BEM法、FEM法両方についてプロウラムの試作を行った。今年度はこれらの計算プログラム開発の基礎を確認する事に重点を置き、精度および計算時間の両方を評価するための試験計算を行った。これらよりBEM法より、CSM法が計算効率が高い事を確認した。しかし計算精度を上げる事に問題がある事が分かり、どの様に計算要素を組み立てるか試行を繰り返した。

これにより抵抗増加を押さえると共に、水中翼が波浪中より推力を発生させる。そのためにこの装置は船体の推進装置として働くばかりでなく、船の乗り心地の改善にも役立つ。ここではその波浪推進の基礎的な現象解明のための研究を行い、数値解析を行い船体と振動する水中翼の干渉問題について研究した。そのためにEWSを導入し、Fortran数値計算プログラムを開発し数値計算により現象解明をはかった。数値計算法は2次元の境界要素法プログラムとし、数値計算精度を高め、高速に計算できる事を主眼に置き開発を行った。船体と翼は単純な形状とし計算をおこなった。プログラムは今までのグリーン関数(Source Singularity)法に、翼面の渦を表す渦特異項を組み入れプログラムを開発した。また自由表面境界は与えられた波ポテンシャルにより時間と共に変化し、それに従い境界条件も変化する。また船体の運動も時間に従い運動をするプログラムとした。船体と翼はそれぞれ波浪中で運動する。翼は船体とある相対位置で取り付け、その位置で船体とは独立に同じ周波数でピッチ運動をするものとした。また翼の発生する渦は時間と共に船体後方に流出させた。これらの方法で翼と船体の干渉効果について計算をおこない、翼水深に最適値があること、最適運動の位相差がある事がわかった。
生理活性群に対する化学構造モチーフ知識ベースの作成

生理活性化合物の特徴的な構造をBAS (Basic Active Structure)と名付け,GPCR活性を中心とする多くの活性群から発掘することに成功した.活性の種類としてはopamine, 5-HT, adrenaline, adenosine, histamine, benzodiazepine, endothelinに関するagonist, antagonistならびにラットの血液毒性からの結果を,知識ベースBASiC (BASs in Chemicals)としてInternet上に公開した(http://www.dm-lab.ws/BASiC/).さらに,マイニングを効率的に遂行するために, BAS精錬システムを始め,多くのソフトウェア群を開発することができた.生理活性化合物の特徴的な構造をBAS (Basic Active Structure)と名付け,GPCR活性を中心とする多くの活性群から発掘することに成功した.活性の種類としてはopamine, 5-HT, adrenaline, adenosine, histamine, benzodiazepine, endothelinに関するagonist, antagonistならびにラットの血液毒性からの結果を,知識ベースBASiC (BASs in Chemicals)としてInternet上に公開した(http://www.dm-lab.ws/BASiC/).さらに,マイニングを効率的に遂行するために, BAS精錬システムを始め,多くのソフトウェア群を開発することができた.研究第1年度の本年は,生理活性群に対する化学構造モチーフ知識ベースの作成を実施するために必要なソフトウェアの作成および環境整備を行うとともに,実際に構造モチーフ知識の蓄積を開始した.以下に,本年度遂行した研究の内容を項目に分けて示す.1.ソフトウェアの作成については,(1)作成したフラグメント群からの属性選択システム,(2)ルール群のブラウジングシステム,(3)モチーフ構造最適化システムの改造,(4)カスケードモデルによるpython版マイニングシステムの開発,の各項目を実施した.最後の項目については,未だ実用には至っていないが,他のソフトウェアは期待通りの効果を上げている.特に,モチーフ構造最適化システムは,単に最適構造を導出するだけでなくその支持構造群を表示できるため,解析に当たる化学者からは非常に歓迎されている.得られた複数のモチーフを比較するための機能を付加し,本研究における中核的ソフトウェアに成長させることができた.2.博士研究員1名と製薬会社の研究所を退職した医薬化学者3人が協力して,ドーパミンのアゴニストおよびアンタゴニスト活性に対するモチーフ化学構造の抽出が行えることを再確認した.この過程で,利用経験をふまえてソフトウェア開発にフィードバックを行っている.引き続きセロトニンに対するモチーフ構造の抽出をほぼ完了した.医薬化学者によると,いずれも各活性に特徴的でかつ合理的な部分構造であり,しかも今まで得られていない有意義な知見であると判断された.3.モチーフ構造抽出に有効と考えられるGBI法や部分空間クラスタリングの方法を開発した.これらの方法は,活性が数値属性で表現される場合に有効と考えられ,今後さらなる開発を進行させた後,モチーフ構造抽出に活用する予定である.研究2年目の本年度は,生理活性群に対するモチーフ構造知識ベースの作成を着実に進行させるとともに,より高度化したマイニングを遂行するための各種ソフトウェア基盤およびアルゴリズムの開発を行った.以下に,本年度遂行した研究の内容を項目に分けて示す.2.知識ベース構成のためのwikiベースの枠組みを開発した.知識ベース本体も近日中に公開する.3.MO計算め結果を利用してフラグメントに電荷,立体障害等の影響を取り込むためのソフトウェアを開発した.エステルの加水分解性については,立体障害が有効であることを確認した.4.活性部位間の原子数が可変であるような構造洗練を行えるシステムを開発し,D1 agonjst活性に適用してその有効性を確認した.5.将来的により効率的なマイニングを遂行するために,グラフおよび木に対する高速アルゴリズムを開発した.BASiCでは,GPCR関連の医薬活性ではドーパミン活性7種,セロトニン活性7種,アドレナリン活性5種,アデノシン活性5種,ヒスタミン活性3種,ベンゾジアゼピン活性4種,エンドセリン活性2種に対して,最終的に得られた活性基本構造BASの一覧表を作成することに成功した.さらにラットに対する一般化学物質による溶血性貧血に関する8活性の結果も記載されている.この知識ベースでは単に活性に特徴的な構造を見出しただけではなく,一覧表所載のBAS群でデータベース中のほとんどの活性化合物を説明できるところに特徴がある.さらに一覧表から,各BASに対応する化合物群の構造を容易にアクセスできるため,医薬化学者は活性の有無についての要因の考察を容易に進めることができる.今後,この知識ベースは新薬の開発や副作用の予測でおおいに利用されるであろう.なお,これからも医薬における対象活性を拡充し,さらに反復投与毒性や変異原性,医薬副作用についても内容を拡充していく予定である.また,知識ベース作成に使用したソフトウェア群も公開するつもりであり,医薬関係を中心として広く利用されることが期待される.
銀河系中心近傍1pc内での中間質量ブラックホールの探査

銀河系中心の巨大ブラックホール(GCBH)の成長過程を探るためにALMAを用いて銀河系中心近傍1pc内での中間質量ブラックホール(IMBH)の探査を実施する。探査の方法は以下の2つである。1)水素再結合観測による電離ガスのダイナミックスによる探査2)ALMAで検出されるWR/早期O型星の位置天文学による探査すでに我々自身の先行研究でこの領域にIMBHのほぼ確かな候補を発見しているが、中心BHとこのIMBHが存在するだけでは宇宙年齢たっても両者の合体は起こりにくい。しかし第2のIMBH(すなわち第3BH)があれば3体相互作用で合体は起こり得てIMBHの合体による成長シナリオが現実的になる。
パソコンによる学術研究動向分析システムの開発

本年度は以下のことについて研究を行った。(1)大型コンピュータ上に蓄積されている過去の科学研究費補助金データ(科研費の申請・採択のデータ)をパソコンに移植し、データベースとして整備した。(2)パソコン下の科学研究費補助金データベースを、研究代表者、所属機関、課究課題名等で検索することができるソフトウェアの開発を行った。(3)各研究種目、各研究領域(部・文科・細目)、研究機関等における申請、採択数や申請、採択額等の統計的資料を作成するためのソフトウェアをパソコン上に開発した。(4)研究動向を把握、予測、分析するための多変量解析手法に基づいたソフトウェアを、パソコン上で実行可能にし、開発を試みた。(5)研究動向を把握、予測、分析するためのシミュレーション・ソフトウェアを、パソコン上で実行可能にし、開発を試みた。
ヒト炎症・癌組織における血管新生に対する内皮細胞転写調節因子の関与と意義の解明

血管新生の代表は炎症と癌である。今回ヒトGATA遺伝子群をとりあげ、そのmRAN発現を炎症性腸疾患と大腸癌組織をもちいてin situハイブリダイゼーション法で調べた。方法は試験管内転写にて合成したディゴキシゲニン標識tRNAを用いる、非放射性法である。固定には4%パラフォルムアルデヒドと0.5%グルタールアルデヒド液を用いて、手術材料を細切して浸漬固定し、パラフィン包理した。その結果、GATA-2,-3において有意の所見をえた。血管新生の代表である癌間質と炎症性腸疾患の潰瘍形成部ではGATA-2,-3は陰性であった。これより血管が強く新生されているところではGATA遺伝子群は発現していないと結論された。潰瘍底の炎症の強いところからすこしはなれ、炎症性細胞浸潤が少なくなった部分では小静脈にGATA-2,-3の発現をみた。また、癌では進行癌の先進部の宿主側において、小静脈に陽性であった。この部分は別の我々の研究において、癌に対する宿主の炎症免疫現象が起こっている場であることを解明しており、これら炎症細胞透過と何らかの関係があるものと推測された。また、潰瘍形成部の浸潤Tリンパ球にも陽性所見を認めた。T細胞の活性化との関連が示唆され、炎詳論への応用が期待される。このほか癌細胞、癌間質線維芽細胞にも陽性所見を認めた。以上の点より、これまでわれわれが行って来た癌における宿主反応と炎症反応との類似がさらに確認されるとともに、癌間質における多様な反応現象に対する転写因子レベルでの制御の解明につながると期待された。本年度はヒトGATA-2,-3に対するin situハイブリダイゼーション(ISH)をおもに胃・大腸の癌と炎症性病態を用い実施した。まず、固定条件の設定については、すでに我々が報告した4%パラフォルムアルデヒド+0.5%グルタールアルデヒドが有効であることを確認した。常法に従いデコキシゲニン標識RNAプローブを作製し、ISHを実施した。その結果血管内皮に留まらず、広範な発現を確認した。以下それを記す。炎症については消化管の炎症性病態の代表である潰瘍性大腸炎とクローン病をもちいた。GATA-2,-3とも潰瘍形成部においては血管は潰瘍面の直下で陰性、強い炎症巣の次の領域の小静脈に陽性であり、炎症の少ない領域では再び陰性であった。正常組織の血管は基本的に陰性。また、もう一つの血管新生の代表である癌間質の血管内皮では陰性であった。一方、予期しなかったことであるが、がん細胞においてGATA-2,-3とも強く発現されていた。さらに炎症性病態では浸潤したリンパ球、とくにT細胞につよく発現されていた。これはある程度予測されたことである。以上の結果よりヒトGATA-2,-3の組織内におけるmRNA発現について以下のことが推定された。1)血管内皮細胞については基本的に陰性である。ただ、炎症性血管新生において第一線の次の局面での発現がみとめられる。癌における血管新生には関与していないようである。2)がん細胞に一般に強陽性であり、正常上皮細胞に陰性であるので、癌化への関与が推定される。3)炎症巣でのリンパ球の反応に関与している。よって当初の予想をうわまわる広汎な発現が明らかになりつつある。次年度の課題は組織をもちいてのnorthern blottingであり、また、各種病態での相互比較をさらに追求したい。2血管新生の代表は炎症と癌である。

固定には4%パラフォルムアルデヒドと0.5%グルタールアルデヒド液を用いて、手術材料を細切して浸漬固定し、パラフィン包埋した。その結果、GATA-2,-3において有意の所見をえた。血管新生の代表である癌間質と炎症性腸疾患の潰瘍形成部ではGATA-2,-3は陰性であった。これより血管が強く新生されているところではGATA遺伝子群は発現していないと結論された。潰瘍底の炎症の強いところからすこしはなれ、炎症性細胞浸潤が少なくなった部分では小静脈にGATA-2,-3の発現をみた。また、癌では進行癌の先進部の宿主側において、小静脈に陽性であった。この部分は別の我々の研究において、癌に対する宿主の炎症免疫現象が起こっている場合であることを解明しており、これら炎症細胞透過と何らかの関係があるものと推測された。また、潰瘍形成部の浸潤Tリンパ球にも陽性所見を認めた。T細胞の活性化との関連が示唆され、炎詳論への応用が期待される。このほか癌細胞、癌間質線維芽細胞にも陽性所見を認めた。以上の点より、これまでわれわれが行って来た癌における宿主反応と炎症反応との類似がさらに確認されるとともに、癌間質における多様な反応現象に対する転写因子レベルでの制御の解明につながると期待された。
カイラルクォーク模型によるバリオン及びバリオン間相互作用の研究

カイラル対称性を尊重した「カイラルクォーク模型」と呼ばれる構成クォーク模型を用いて、準相対論的な扱いに関して詳しい検討を行なった。この模型の有効性をより広範囲に検討するためにs波とp波の励起状態の性質について詳細に検討した。準相対論的扱いで、クォーク対の軌道部分の波動関数がスピン・フレーバーの量子数に依存するDiquark模型と呼ばれる模型を用いて検討した。またストレンジネスを含む系に対しては、ストレンジクォークの質量差を、運動エネルギー項にも考慮したより精密な計算を行った。さらにp波のバリオンに関しては、中心力だけでなく、テンサー力の効果についても検討した。ポテンシャルへの相対論的な効果が重要であることや、Roper共鳴の記述にはカイラルクォーク模型が妥当である等の結論が得られた。これら結果については2編の論文としてまとめPhysical Review誌に掲載された。非相対論的なクォーク・クラスター模型を用いたバリオン・バリオン散乱について、詳細な検討を行った。特になぜ近距離で斥力的な振る舞いを示すかについて、ノルムが1より大きい場合と、非常に0に近い場合(ほとんど禁止状態)について、逆散乱問題を解くことによっていろいろな寄与を個別的に検討した。さらにポテンシャルの各項に関して、できる限り数値計算のみではなく解析的には調べ、より一般的で定性的な理解を試みた。その結果、近距離の斥力を生じる原因が、ノルムとグルオン交換相互作用にあること、そしてどのようなチャンネルで、どのような近似が妥当であるかについて明確になった。結果を共同研究者の竹内幸子氏と共著でPhysical Review誌及びNuclear Physics誌に発表した。構成クォーク模型(Constituent Quark Model)を用いて、グルオン交換(OGEP)を重要視する模型と、カイラル対称性を尊重した「カイラルクォーク模型」の検討を行なった。特に成功を収めたと主張されているカイラルクォーク模型の中で、準相対論的な扱いに関して詳しい検討を行なった。具体的にはカイラルクォーク模型にグルオン交換ポテンシャル(OGEP)を考慮した模型による、核子、Δやストレンジネスを含むバリオンなど8重項と10重項の基底状態の性質について検討を、準相対論的扱いと非相対論的扱いで行ない詳細を吟味した。模型としてDiquark模型と呼ばれる、従来仮定されてきた、完全対称な軌道部分の波動関数ではなく、いわゆる[21]対称性を持つ部分も考慮出来る模型で計算を進めた。このことにより、スピン・フレーバー部分の対称性も[21]を含むことになり、軌道部分の波動関数がスピン・フレーバーの量子数に依存する結果が得られた。現在、これらの仕事はまとめて学術雑誌に投稿中である。これらの仕事と関連して、平均場近似を用いた相対論的な仕事をドイツのグループと共同で行なってきたが、昨年の夏に訪独し完成させた。またカイラルクォーク模型を核子間の相互作用に適用する問題に関して、ベルギーのリェジュ大学も訪問し、議論を重ねてきた。現在も電子メール等で連絡をとりあい、研究を継続している。構成クォーク模型を用いて、グルオン交換(OGEP)を重要視する模型と、カイラル対称性を尊重した「カイラルクォーク模型」の検討を行なった。具体的にはカイラルクォーク模型にグルオン交換ポテンシャル(OGEP)を考慮した模型による、核子、Δやストレンジネスを含むバリオンなどSU(3)の8重項と10重項の基底状態およびs波とp波の励起状態の性質について検討し、準相対論的扱いと非相対論的扱いで行ない詳細を吟味した。

このことにより、スピン・フレーバー部分の対称性も[21]を含むことになり、軌道部分の波動関数がスピン・フレーバーの量子数に依存する結果が得られた。またストレンジネスを含む系に対しては、ストレンジクォークの質量差を、運動エネルギー項にも考慮したより精密な計算を行った。基底状態についてはすでにPhysical Review誌に発表され、励起状態については現在論文をまとめている。非相対論的なクォーク・クラスター模型を用いたバリオン・バリオン散乱について、詳細な検討を行った。特になぜ近距離で斥力的な振る舞いを示すかについて、ノルムが1より大きい場合と、非常に0に近い場合(ほとんど禁止状態)について、逆散乱問題を解くことによっていろいろな寄与を個別的に検討した。クォーク模型から得られるポテンシャルは非局所的である。それを局所化するために逆散乱問題を用いたが、それ以外の種々の方法の検討も詳細に行った。その結果、近距離の斥力を生じる原因が、ノルムとグルオン交換相互作用にあること、そしてどのようなチャンネルでどちらが重要なのか等について明確になった。これは共同研究者の竹内幸子氏との共著論文としてまとめ、現在投稿中である。カイラル対称性を尊重した「カイラルクォーク模型」と呼ばれる構成クォーク模型を用いて、準相対論的な扱いに関して詳しい検討を行なった。前年度までは核子、Δやストレンジネスを含むバリオンなどSU(3)の8重項と10重項の基底状態の研究が中心であったが、本年度はこの模型の有効性をより広範囲に検討するためにs波とp波の励起状態の性質について詳細に検討した。準相対論的扱いで模型としてDiquark模型と呼ばれる、従来仮定されてきた完全対称な軌道部分の波動関数ではなく、いわゆる[21]対称性を持つ部分も考慮出来る模型で計算を進めた。さらにp波のバリオンに関しては、中心力だけでなく、テンサー力の効果についても検討した。ポテンシャルへの相対論的な効果が重要であることや、Roper共鳴の記述にはカイラルクォーク模型が妥当である等の結論が得られた。これら結果については現在論文を投稿中である。特になぜ近距離で斥力的な振る舞いを示すかについて、ノルムが1より大きい場合と、非常に0に近い場合(ほとんど禁止状態)について、逆散乱問題を解くことによっていろいろな寄与を個別的に検討し、共同研究者の竹内幸子氏と共著でPhysical Review誌に発表した。さらにポテンシャルの各項に関して、できる限り数値計算のみではなく解析的には調べ、より一般的で定性的な理解を試みた。
円偏光発光性キラル高分子の開発

光励起過程で非対称性が増幅される、高効率な円偏光発光を示す高分子材料の開発と非対称性増幅の機構解明を目的として研究を行なった。これまでの研究より、高効率な円偏光発光性ポリフルオレンとしては、分岐構造を持つポリフルオレンビニレン誘導体である、ハイパーブランチ型ポリ(9-ネオメンチル-9-ペンチルフルオレン-2,4,7-ビニレン) (HB-PFV)が特に優れていることが分かった。フルオレン-ビニレン構造が特に高効率円偏光発光に寄与していることが示唆された。このため、構造を簡素にした低分子量モデル化合物の合成と、それらを用いて非対称性増幅の知見を得ることを試みた。低分子量モデル化合物として、HB-PFVの2、3、4量体モデルを合成した。これらに含まれるビニレン基は1H NMR測定より99 %以上がトランス形であることが示唆された。UV、CD測定より、いずれのモデル化合物も最大で10のマイナス4乗オーダーの基底状態非対称性を有することが明らかとなった。また、紫外円偏光発光性高分子の開発を目的として、2-ビニル-9-ネオメンチル-9-ペンチルフルオレンを合成し、ラジカル重合によってキラル側鎖を持つビニルポリマーP2VNPFを得た。重合条件の検討により、メタノール不溶性の高分子量成分(数平均分子量4,400、多分散度3.3)が転化率80 %で得られた。このポリマーはUV測定において約280 nmに吸収極大を示し、CD測定においてUV吸収極大に対応する領域で10のマイナス4乗オーダーの非対称性を示した。蛍光測定では約330 nmに蛍光極大を持つ紫外発光を示した。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。本研究は、特別研究員らが最近報告した、環状光学活性基であるネオメンチル基を側鎖に有するハイパーブランチ(HB)型ポリフルオレンビニレン単独重合体(HB-PFV)の高非対称な円偏光発光の機構解明、新規高効率円偏光発光性高分子の創成を目的とする。本年度は特に、ネオメンチル基を側鎖に有する直鎖状ポリフルオレン(PF)誘導体に加え、HB型PF単独重合体(HB-PF)およびポリフルオレンエチニレン単独重合体(HB-PFE)の合成・評価を行った。直鎖状PF誘導体としては、9-ネオメンチル-9-ペンチルフルオレン(NPF)単位のみからなる単独重合体およびNPF単位と9,9-ジオクチルフルオレン単位からなるランダム、交互共重合体を合成した。これら直鎖状PF誘導体薄膜の非対称性は、g_<CPL>値(励起状態)が最大で約5倍、g_<CD>値(基底状態)よりも大きかった。交互共重合体薄膜に対しては加熱配向処理が有効であり、処理前では10^<-4>オーダーだったg_<CD>、g_<CPL>値は各々0.03、0.16まで増大した。既存の直鎖状光学活性側鎖を用いた研究では、2つの状態での非対称性は大きく違わない。本結果はネオメンチル基が励起状態キラル増幅に寄与することを示唆した。続いて、HB型高分子としてNPF単位のみからなるHB-PFおよびHB-PFEを合成した。未処理の直鎖状PF誘導体薄膜のg_<CD>値、g_<CPL>値はいずれも10^<-4>オーダーだったが、HB-PFはg_<CD>=-1.1×10^<-4>に対しg_<CPL>=-1.8×10^<-3>であり、より大きな励起状態キラル増幅を示した。HB-PFE薄膜は-0.9×10^<-4>のg_<CD>値を示したが、円偏光発光を示さなかった。これらの結果から、HB型主鎖構造が直鎖状に比べてより励起状態キラル増幅に寄与していることが示唆された。しかし、HP-PFEのような構造では円偏光発光を示さないことが明らかとなった。

重合条件の検討により、メタノール不溶性の高分子量成分(数平均分子量4,400、多分散度3.3)が転化率80 %で得られた。このポリマーはUV測定において約280 nmに吸収極大を示し、CD測定においてUV吸収極大に対応する領域で10のマイナス4乗オーダーの非対称性を示した。蛍光測定では約330 nmに蛍光極大を持つ紫外発光を示した。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。計画通りに高分子を合成し、直鎖状ポリフルオレンおよびハイパーブランチ型ポリフルオレンに関してハイパーブランチ型ポリフルオレンビニレンと同様に環状のキラル源基が円偏光発光に有用であることを見出し、今後の研究に関する重要な知見を得ている。キラル発光のメカニズムを解明する目的で、まずHB-PFV単独重合体のモデル化合物として分子量および化学構造の明確なオリゴマーを系統的に合成し、キラル発光肇牲と構造の関係を調べる。加えて、励起状態に近い構造を有すると考えられるモデル化合物を合成し、励起状態キラリティの本質を探る。さらに、理論計算により励起状態キラリティについての知見を得るべくモデル化を検討する。
Spred/Sproutyの血管およびリンパ管新生における機能

prouty/Spredファミリー分子は、増殖因子やサイトカインによるERK経路活性化を抑制する調節因子である。このファミリー分子のノックアウトマウスを作製し、解析を行ったところ、Sproutyは血管形成に、Spredはリンパ管形成に重要であることがわかった。Sprouty4はVEGF-A(血管内皮増殖因子)によるERK活性化を抑制するが、リンパ管形成に重要なVEGF-CによるERK活性化は抑制しない。一方Spred1/2はリンパ管新生に必要なVEGF-Cのシグナルを効率よく抑制することがわかった。SproutyとSpredのVEGFシグナルにおける差異を明らかにした。またSPRED1はヒト神経芽細胞腫I型様の疾患の原因遺伝子であることを明らかにした。Sprouty/Spredファミリー分子は、増殖因子やサイトカインによるERK経路活性化を抑制する調節因子である。哺乳類ではSproutyは4種類、Spredは3種類報告されている。我々はSprouty/Spredファミリーの生理的な役割を明らかにするためにSprouty/Spredファミリーのノックアウト(KO)マウスを作製し、解析を行ってきた。Sprouty4欠損マウスにおいては血管新生に重要なVEGF-A/VEGFR-2シグナルが過剰に入り、血管密度の増加、血管新生の亢進を認めた。また腫瘍血管の数や虚血モデルにおける新生血管の数もSprouty4欠損マウスで多く、Sprouty4が生理的にも血管形成を負に制御していることを明らかにした。Sprouty4はVEGF-A (血管内皮増殖因子)によるERK活性化を抑制するが、VEGF-CによるERK活性化は抑制しない。今回の研究ではSprouty4がMARCKS及びPKDの活性化やPKC依存性のNFκBの活性化といった、PKCの下流と考えられるシグナル群を抑制することがわかった。更にSprouty4はカルシウム流動やフォスファチジルイノシトール2リン酸(PIP_2)、イノシトール3リン酸(IP_3)といった、PKCより上流のシグナル群も抑制することがわかった。しかしSprouty4の過剰発現や遺伝子欠損によってPIP_2の分解酵素であるフォスフォリパーゼC (PLC)γ-1の活性化は影響を受けなかった。またSprouty4はVEGF-AだけでなくGタンパク共有受容体に活性化されるPLCβ/εを介したリゾフォスファチジン酸(LPA)によるPIP_2の加水分解をも抑制した。これらのことから、SproutyはPIP_2と相互作用しさまざまなタイプのPLC依存性のシグナルを抑制することがわかった。またSpred2欠損マウスの解析を行いG-CSFによる好中球の増殖をSpred2が負に制御することも明らかにした。また腫瘍血管の数や虚血モデルにおける新生血管の数もSprouty4欠損マウスで多く、Sprouty4が生理的にも血管形成を負に制御していることを明らかにした(PLosOneに発表)。Sprouty4はカルシウム流動やフォスファチジルイノシトール2リン酸(PIP_2)、イノシトール3リン酸(IP_3)といった、PKCより上流のシグナル群も抑制することがわかった。しかしSprouty4の過剰発現や遺伝子欠損によってPIP_2の分解酵素であるフォスフォリパーゼC(PLC)γ-1の活性化は影響を受けなかった。また我々はヒトNF-1様患者においてSPRED1の変異を発見した。本年度は大規模なスクリーニングを行い、NF-1様患者のおよそ2.6%がSPRED1が原因であることを明らかにした。またそのなかでミスセンス変異によるアミノ酸置換の影響について詳細に検討した。
ノンパラ・セミパラメトリック計量経済モデルにおける統計的推測法の開発

いくつかのノンパラ・セミパラメトリックモデルについて、その統計的推測手法を提案し、漸近理論及び数値実験によってそのパフォーマンスを検討した。具体的には、(1)内生説明変数を伴う係数可変モデル、(2)回帰分断デザイン、(3)密度関数の不連続点の検定、(4)高頻度データにおけるボラティリティ、(5)平均処置効果について検討した。(1)、(2)、(3)、(5)については経験尤度を用いた統計的推測法を、(4)についてはノンパラメトリック尤度を用いた統計的推測法を提案・検討した。第一に、``Second order refinement of Empirical Likelihood for Testing over identifyingRestrictions'' (Otsu氏と共著)をEconometric Theoryという雑誌に掲載した。本論文では、一般の非線形「モーメント条件モデル」の特定化の検定において経験尤度法を適用することにより、「バートレット補正」と呼ばれる補正が可能となり、サイズ誤差を減少させることができることを示した。最終年度は、主に3つの研究課題に取り組んだ。第一に、Otsu氏とXu氏との共著論文である"Empirical Likelihood for Regression Discontinuity Design"の執筆・改訂に取り組み、Journal of Econometricsに掲載が決定した。具体的には、近年の計量分析において重要な分析デザインの一つとなっている回帰分断デザインにおいて、経験尤度法を用いた新たな統計的推測法を提案し、漸近理論によってその理論的性質の良さを示した。また、高次の漸近理論を用いることによって、提案した推測手法をさらに改良することが可能であることを示し、従来の方法に対する優越性を証明した。第二に、平均処置効果(Average Treatment Effect)のセミパラメトリック推定において、経験尤度法を用いた新しい統計的推測法を提案した。この手法は、従来の手法では避けることができなかったアドホックな修正なしに統計的推測を行えることに加え、理論及び数値実験の両方において良い性質を持つことを示した。第三に、Otsu氏とCamponovo氏と共同研究を行い、実現ボラティリティの推定においてノンパラメトリック尤度を用いた新しい統計的推測法を提案した。また、高次漸近理論によりその理論的正当性を示した。以上、ノンパラ・セミパラメトリック計量経済モデルにおいて、いくつかの新たな統計的推測法の開発とその性質を検討した。理論計量経済学セミ・ノンパラメトリックモデルにおける統計的推測法について一定の成果を挙げることができた。経験尤度法を特定のセミ・ノンパラメトリックモデルに適用する研究を行い、理論的正当化と共にシミュレーション実験を行う予定にしていたが、研究を進める中でさらに一般のセミ・ノンパラメトリックモデルへの適用、及び理論の一般化が可能であることが分かったため、理論部分を拡大し、論文を複数に分けて発表することとした。まず、非線形モーメント制約モデルについての統計的推測に関する論文が、Econometric Thoeryに受理された。また、3つのノンパラ・セミパラメトリックモデルの新たな統計的推測法を提案した。これらの研究により、ノンパラ・セミパラメトリックモデルにおいても、信頼性の高い統計的推測ができることが示された。また、ノンパラ・セミパラメトリックモデルの統計的推測について、パラメトリックモデルの場合との共通点と相違点のそれぞれが少しずつ明らかになってきており、次年度、別のモデルにおける推測方法の提案や、その一般化、さらに精緻化への応用ができると考えている。まず、「内生性を伴うセミパラメトリックモデル」、「セミパラメトリック・サンプルセレクションモデル」において、経験尤度法による統計的推測法を提案し、その有限標本性質を検討する。その上で、内生性の存在に伴って現れる「弱識別問題」を議論し、その解決法を提案する。次に、その他のノンパラ・セミパラメトリックモデル、具体的には「内生性を伴う分位点回帰モデル」、「ノンパラ・セミパラメトリック同時方程式モデル」における「弱識別問題」の解決法を検討する。最後に、セミパラメトリック計量モデルにおける統計的推測理論の構築を目指す。第一に、今年度執筆した論文の精緻化を行う。具体的には、提案した方法の有限標本性質を検討する。また、必要な場合にはさらにその改良を行う。特に、セミパラ・ノンパラメトリックモデル推測において重要なバンド幅の選択法について検討する。特に、経験尤度法は推定誤差の推定の必要がないため、バンド幅に対してロバストな推測をすることが可能である場合があることがわかってきている。その点についても検討を加える。第二に、さらに別のモデル(セミパラメトリック選択モデル、分位点回帰モデル等)の統計的推測法について考える。