hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高次元データの推測理論の開発と応用

多変量解析においては、変量の数が大きい場合の高次元データの分析法を発展させることが重要になっている。本研究では、変量の数が標本数より小さい場合には伝統的手法について高次元漸近理論を開発し、変量の数が標本数より大きい場合には高次元特有の方法の導入と高次元漸近理論の開発を目指し成果を得た。また、経済学への応用や関連する統計的基礎理論についても研究した。具体的には、以下の課題に取り組み、成果をあげた。(1)高次元伝統的多変量手法の開発(2)高次元現代多変量手法の開発(3)高次元モデリング手法の開発(4)シミュレーションによる研究と応用(5)高次元計量経済統計手法の開発と応用多変量解析においては、変量の数が大きい場合の高次元データの分析法を発展させることが重要になっている。(1)高次元伝統的多変量手法の開発(2)高次元現代多変量手法の開発(3)高次元モデリング手法の開発(4)シミュレーションによる研究と応用(5)高次元計量経済統計手法の開発と応用本研究では次の5つの課題を発展させることを目標にしている:1.高次元伝統的多変量手法の開発,2.高次元現代多変量手法の開発,3.高次元モデリング手法の開発,4.シミュレーションによる研究と応用,5.高次元計量経済手法の開発.課題1に関しては,高次元漸近的枠組のもとで正準相関係数の漸近展開を導出し,これまでの大標本漸近展開近似の大幅な改良を与えた.また,2母集団における共分散行列の第j番目に大きい固有値の同等性検定を行うための検定統計量を提案し,一般の母集団のもとで検定統計量の極限分布を導出した。課題2に関しては,母数間に制約のある潜在構造モデルにおける新たな推定値の算出方法を提案した.それはEMアルゴリズムの変形版で,正しいMLEへの収束可能性を大幅に高めることに成功した.課題3に関しては,大規模モデルの推定と変数選択の新しい手法であるlasso推定を拡張して,非線形現象のモデル化に適用する研究に取り組み,新たな非線形モデリング手法を提唱した.課題4に関しては、モデル化の過程において,ベイズ推論によって計算機上で実行するアルゴリズムを組み込むことによって,従来,適切に捉えることが困難であった局所的に変動する高次元の現象や変化点を自然に取り組むことができる柔軟なモデリング手法となった.課題5に関しては,国全体のマクロ経済などを説明する場合に用いられる同時方程式モデルにおけるパラメータの推定量の性質について考察した。2段階最小二乗法,制限付き最尤推定法などの推定量に対して,標本数と外生変数の数が共に大きくなると言う高次元漸近的枠組のもとで,漸近展開を導出し漸近的性質を明らかにした.本研究では次の5つの課題を発展させることを目標にしている:1.高次元伝統的多変量手法の開発,2.高次元現代多変量手法の開発,3.高次元モデリング手法の開発,4.シミュレーションによる研究と応用,5.高次元計量経済手法の開発.課題1に関しては,遺伝子型データ等の高次元データの多変量解析、ある高次元多変量モデルにおける尤度比統計量の漸近分布の導出等で成果を上げた。課題2に関しては,高次元漸近的枠組のもとで判別分析、質的データの判別分析、主成分正準相関係数の変数選択問題で、有用な変数選択基準等を求めた。また、遺伝子型データの特性とその高次元多変量解析を研究し、高次元主成分分析における固有値・固有ベクトルの推定法を提案した。課題3に関しては、高次元データ解析に関する検定統計量の漸近分布に対する共分散構造分析、あるガウスモデルの下での関数クラスター分析等で成果を得ている。課題4に関しては、欠測値のある場合にどのような対応をとるのが適切か調べて、欠測値の処理の方法論の優劣をシミュレーションによって研究した。ロジスティック回帰モデルにおける回帰係数の推測問題で新しい提案を行った。また、動画像に基づく移動オブジェクトの大きさに関する統計的レジストレーション等の研究を行い成果を得た。課題5に関しては,国全体のマクロ経済などを説明する場合に用いられる動的パネル構造方程式の推定問題について統計的性質を明らかにし、動学的パネルデータ分析について多くの知見を得た。多変量解析においては、変量の数が大きい場合の高次元データの分析法を発展させることが重要になってきている。このため、本研究では、変量の数が標本数より小さい場合には伝統的手法について高次元漸近理論を開発し、変量の数が標本数より大きい場合には高次元特有の方法の導入と高次元漸近理論の開発を目指した。研究目的に沿った5つの研究課題、高次元伝統的多変量手法の開発、高次元現代多変量手法の開発、高次元モデリング手法の開発、シミュレーションによる研究と応用、高次元計量経済統計手法の開発と応用について、それぞれ役割分担を定めて取り組んだ。5つの課題は高次元データの分析法として有機的に結びついており、研究代表者、研究分担者が必要に応じて適宜集まって総合的に研究することにより、それぞれの研究課題における最新の問題を確認し、お互いに協力しながら当該研究目的を遂行した。

また、経済学への応用や関連する統計的基礎理論についても研究した。さらに外国の研究者との研究連絡を密にし、情報を収集して、それらの情報を研究分担者、連携研究者と共有しながら、研究を遂行した。コンパクトな研究集会を2回行い、年度の最後(2012年1月)に全体の研究集会を開催し、研究成果を広く公開した。研究成果を纏めた冊子、杉山高一編集(2012年2月)「Proceedings of Statistical Inference for High-Dimensional Data and Its Applications」(絢文社)を作成し当該分野の研究者に配布した。また、藤越康祝・杉山高一著(2012年2月)「多変量モデルの選択」(朝倉書店)を出版し、100冊ほどを当該分野の研究者に配布した。これらは研究成果の学界及び社会への普及に役だち、高次元データの推測理論と応用のさらなる発展に繋がる成果である。
ゲルセジン型ゲルセミウム塩基を基盤とした新規抗腫瘍薬リード化合物の創製研究

植物塩基由来の新規抗腫瘍薬開発のためのリード化合物の創製のため、ゲルセミウム属植物含有アルカロイドの探索、生物活性評価を行った。その結果、ゲルセミウム属植物より特異な構造を有する新規アルカロイド類を見出すとともに、Humantenine型アルカロイドからGelsedine型アルカロイドへの効率的な供給法を確立した。ヒト腫瘍細胞に対する細胞毒性評価を行った結果、Yohimbane型アルカロイドに顕著な活性が認められた。ゲルセミウムアルカロイドは,複雑でひずみのかかったユニークな構造を有するインドール、オキシインドール類である。その内,腫瘍細胞に対して強力な細胞毒性作用を有することが明らかとなったGelsedine型ゲルセミウムアルカロイドを素材として新規分子標的抗腫瘍薬リード化合物の創製を目的とした研究を行い,以下の結果を得た。Gelsemium elegansより新規Gelsedine型アルカロイド4種を得,スペクトルの解析と既知化合物からの化学変換によりその構造を決定した。この内3種はGelsenicine類の19位にMethyl glyoxylateが結合した構造を有することが明らかとなつた。また,これまでに詳細な検討が行われていなかつたG.rankiniiについて成分探索を行い,既知アルカロイドHumantenineのN_bにもう一分子のイリドイドが結合した新しいタイプの新規Humantenine型アルカロイドをはじめとして,新規アルカロイド9種を見い出した。さらに,これら植物より新規イリドイド4種も合わせて単離した。構造活性相関研究のためGelsedineの14,15-dihydroxy体,Nb-formyl体等の誘導体合成を行った。また,Gelsedine型アルカロイドの不斉全合成について検討した。以上より得た新規アルカロイド,誘導体について数種のヒト腫瘍細胞に対する細胞毒性評価を行うとともに,細胞周期への影響を検討した。ゲルセミウムアルカロイドは、複雑でひずみのかかったユニークな構造を有するインドール・オキシインドール類であり、その内のGelsedine型アルカロイドが強力な腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を有することが明らかとなった。そこで、これら化合物群を素材とした新規分子標的抗腫瘍薬リード化合物の創製を目的として研究を行い、以下の結果を得た。1.Gelsemiumelegans、G.rankiniiの成分探索を行い、新規Gelsedine型アルカロイド6種、新規Humantenine型アルカロイド2種を単離した。Gelsecrotonidine類は、Gelsenicine類の19位に酢酸由来のC2ユニットが結合した構造を有し、14-Hydroxygelsedilamは、18,19-dinor型モノテルペノイドインドールアルカロイドである。Rankiniridine、Humanteniridineは、Humantenine型モノテルペノイドインドールアルカロイドのN_bこ、イリドイド骨格を持つもう一分子のモノテルペンが結合した特異な構造を有する。これら化合物は、スペクトル解析並びに既知アルカロイドからの化学変換によりその構造を決定した。さらに分子内にoxazolidine環を有すると考えられる新規Gelsedine型アルカロイドの構造解析を進めている。2.Gelsedine型アルカロイドの不斉全合成研究を行い、Gelsedine骨格のすべての炭素を有する重要中間体を、D-Tryptophanより誘導した。3.単離化合物並びにその誘導体について、各種腫瘍細胞(A549、HT29、HCTl16など)に対する細胞毒性評価を行った。腫瘍細胞に対する強力な細胞毒性作用を有するゲルセミウムアルカロイドを素材として、新規抗腫瘍楽リード化合物の創製を目的とした研究を行い、以下の結果を得た。Gelseoxazolidinineはオキサゾリン環を含む特異な六環性構造を有するオキシインドールアルカロイドである。本骨格はGelselegine類のN_bとC21位の間でC1ユニットが縮合することにより生成すると考えられ、その考えに沿って合成した14-Deacetoxy体と比較することでその構造を確認した。Gelsevanillidineは既知アルカロイドGelsenicineにバニリン残基が結合した構造を有し、Gelsenicineからの化学変換を行うことによりその構造を決定した。さらに、ゲルセジン型、コウミン型、フマンテニン型の新規アルカロイドを多数単離し、スペクトル並びに化学変換による構造解析を進めている。また、ゲルセジン型化合物を含む代表的なアルカロイドについて腫瘍細胞に対する細胞毒性評価等の生物活性評価を行った。その結果、ヨヒンバン型アルカロイドが腫瘍細胞に対する強い細胞毒性活性を持つことが明らかとなった。
KIT、FLT3を介する細胞増殖・生存・腫瘍化機構の解析

1)KITKitシグナル伝達に関与する細胞内ドメインチロシン残基の検討:野生型c-Kit細胞質内各Tyr残基のPhe置換にて細胞機能に及ぼす影響を検討した。増殖:生存は影響を受けなかったがTyr567, 569, 719置換は細胞遊走を阻害した。下流シグナルの解析の結果、Tyr567はsrc family kinase、p38MAP kinaseの活性化からCa2+ influxを生じ、その下流でErk1/2の活性化を生じていた。一方Tyr719はPI3-Kinaseの活性化を介してCa2+influxを生じていた。これらの2つのシグナルは協調的に働き細胞遊走をもたらすことを明らかにした。一方、c-Kitキナーゼ領域変異型では野生型と異なりTyr719のPhe置換で、キナーゼ活性を消失し増殖活性が阻害された。Tyr719が恒常的活性化に必須であると共に下流シグナルのPI3-Kinaseがの腫瘍性増殖に重要である事が見い出された。2)活性化変異c-Kitレセプター特異的阻害療法の開発:STI571,AG1296などのチロシンキナーゼ阻害剤が野生型に比較して膜直下型変異c-Kit活性を強く抑制した。一方キナーゼ領域型には単独、併用にても全く無効で、変異の部位によって阻害剤の感受性が異なることを見い出した。3)活性化変異FIt3特異的標的遺伝子の解析:FIt3の活性化変異FIt3-ITDを用いたmicrochip解析にてSTAT3/5の標的遺伝子である、pim-2,CIS,SOCS3の発現が特異的に認められSTAT3/5がFIt3-ITDの腫瘍原性シグナルであることが示唆された。一方FIt3-ITD特異的に抑制される遺伝子としては、C/EBPalpha, RU.1などの骨髄分化に必須の転写因子がありFIt3-ITDのAMLにおける分化の阻害への関与が示された。幹細胞増殖因子(SCF)受容体のKITには膜直下領域の変異(KIT^<G559>)とキナーゼ領域の変異(KIT^<V814>)が報告されている。本研究では、活性型変異KITによる細胞増殖機構とチロシンキナーゼ阻害剤がその増殖に及ぼす影響について解析を行った。野生型KIT(KIT^<WT>及びKIT^<V814>の細胞内の22個のチロシン(Y)残基を一つずつフェニルアラニンに置換した変異体を作成し、IL-3依存性細胞株Ba/F3に導入した。KIT^<V814>はBa/F3にIL-3非依存性増殖をもたらしたが、この増殖はY719変異によりほぼ完全に阻害された。一方、SCFによるKIT^<WT>を介した増殖はY719変異によりほとんど影響されなかった。このY719変異体を導入したBa/F3細胞ではKIT^<V814>によるPI3-Kの活性化が阻害されており、KIT^<V814>による増殖にはPI3-Kが強く関与すると考えられた。次に、作用点の異なる2種のチロシンキナーゼ阻害剤(ATP結合を阻害するSTI571及びtyrophostin系のAG1296)がKIT依存性増殖に及ぼす影響について解析を行った。10μMの濃度のSTI571、AG1296は共にSCFによる野生型KIT、のチロシンリン酸化、KIT^<G559>

の自己チロシンリン酸化を強く抑制したが、KIT^<V814>の自己チロシンリン酸化にはほとんど影響しなかった。この結果に一致して、同濃度で使用したSTI571、AG1296はSCFによる野生型KIT依存性、KIT^<G559>依存性のBa/F3細胞の増殖を強く阻害したが、KIT^<V814>依存性の増殖はほとんど抑制しなかった。これらの結果から、2種の変異型KITには2量体形成などにおける活性化機構の質的な違いに起因する薬剤反応性の差があると考えられた。1.Kitシグナル伝達に関与する細胞内ドメインチロシン残基の検討:野生型c-Kit細胞質内各Tyr残基のPhe置換にて細胞機能に及ぼす影響を検討した。増殖・生存は影響を受けなかったがTyr567,569,719置換は細胞遊走を阻害した。下流シグナルの解析の結果、Tyr567はsrc family kinase、p38MAP kinaseの活性化からCa2+influxを生じ、その下流でErk1/2の活性化を生じていた。一方Tyr719はP13-Kinaseの活性化を介してCa2+influxを生じていた。これらの2つのシグナルは協調的に働き細胞遊走をもたらすことを明らかにした。一方、c-Kitキナーゼ領域変異型では野生型と異なりTyr719のPhe置換で、キナーゼ活性を消失し増殖活性が阻害された。Tyr719が恒常的活性化に必須であると共に下流シグナルのPI3-Kinaseがの腫瘍性増殖に重要である事が見い出された。2.活性化変異c-Kitレセプター特異的阻害療法の開発:STI571,AG1296などのチロシンキナーゼ阻害剤が野生型に比較して膜直下型変異c-Kit活性を強く抑制した。一方キナーゼ領域型には単独、併用にても全く無効で、変異の部位によって阻害剤の感受性が異なることを見い出した。3.活性化変異Flt3特異的標的遺伝子の解析:Flt3の活性化変異Flt3-ITDを用いたmicrochip解析にてSTAT3/5の標的遺伝子である、pim-2,CIS,SOCS3の発現が特異的に認められSTAT3/5がFlt3-ITDの腫瘍原性シグナルであることが示唆された。一方Flt3-ITD特異的に抑制される遺伝子としては、C/EBPalpha, PU.1などの骨髄分化に必須の転写因子がありFlt3-ITDのAMLにおける分化の阻害への関与が示された。
生理活性脂質による自然免疫機構を介した炎症応答の制御機序解明

リポ多糖に応じて活性化する自然免疫機構であるNon-canonicalインフラマソームを介した炎症応答は、細菌を排除する役割を果たす一方で、過度に誘導されてエンドトキシンショックを引き起こす負の側面も有している。本研究では以下(1ー2)の解析を行い、当該機構について分子から生体に至る幅広い観点から理解を深め、当該機構を標的とする治療法の開発に資する基盤的研究を推進する。(1)生理活性脂質がNon-canonicalインフラマソームを抑制する機序を分子レベルで解明する。続いて、(2)当該脂質の産生に関わる刺激・細胞を同定し、生体レベルにおいて炎症応答を抑制する機序を解明する。研究代表者は分子が駆動する細胞応答の解析を、そして海外共同研究者は細胞が織り成す生体応答の解析を主に担当する。H30年度は(1)に関する研究を集中して推進し、Non-canonicalインフラマソームの活性化を抑制する生理活性脂質として同定した15d-PGJ2について、ビオチン修飾された15d-PGJ2を用いてマウスマクロファージの細胞溶解液から結合因子を精製し、質量分析により同定した。また、マウスマクロファージの細胞溶解液中において、同定した因子とビオチン15d-PGJ2が結合することをウエスタンブロッティングにより再確認した。さらに、一部の因子については、リコンビナントタンパク質とビオチン15d-PGJ2を用いて、両者が直接的に結合することを確認した。一連の解析により、次年度以降に解析対象とする15d-PGJ2の標的因子候補を選出した。当初の計画通り、15d-PGJ2と結合する因子を包括的に同定することに成功した。結合因子の中には、Non-canonicalインフラマソームの活性化に関わることが報告されている因子も複数含まれていた。【プロジェクト(1):生理活性脂質によるNon-canonicalインフラマソームの抑制機序の解明】生理活性脂質15d-PGJ2が、どのような分子に作用し、どのような機序でNon-canonicalインフラマソームを抑制するのかを解明する。(A) biotin-15d-PGJ2結合因子のデータを基に、15d-PGJ2が作用する因子を探索する。J774マウスマクロファージ株において標的候補因子をCas9/CRISPR技術により欠損させて、IL-1放出などを指標にNon-canonicalインフラマソーム制御への関与を検証し、真の標的因子を決定する。(B) 15d-PGJ2標的因子が、Caspase-11、GSDMDなどのNon-canonicalインフラマソーム活性化に関わる因子と結合するか否かを検証する。本プロジェクトは、研究代表者、研究分担者を中心とする日本の研究者が行う。【プロジェクト(2):Non-canonicalインフラマソームを抑制する生理活性脂質の産生機序の解明】15d-PGJ2の産生に関わる刺激・細胞を同定し、生体レベルにおいて炎症応答を抑制する機序を解明する。C57BL/6マウスの腹腔、血液、肝臓などの臓器から血球系細胞を回収し、細胞集団ごとに振り分ける。LPSに加えて、LPSによって上昇するサイトカインや抗原受容体刺激抗体などを細胞集団の性質に合わせて用いて、どの細胞集団が、どのような刺激に応じて15d-PGJ2を産生するのかを解明する。本プロジェクトを推進するため、H31年度に研究代表者と研究協力者が、海外共同研究者である王静博士の研究室(上海交通大学)を訪問する。免疫細胞集団の単離や可視化について共同研究を行い、さらに実験手技を会得する。【プロジェクト(1):生理活性脂質によるNon-canonicalインフラマソームの抑制機序の解明】

生理活性脂質15d-PGJ2が、どのような分子に作用し、どのような機序でNon-canonicalインフラマソームを抑制するのかを解明する。(A) biotin-15d-PGJ2結合因子のデータを基に、15d-PGJ2が作用する因子を探索する。J774マウスマクロファージ株において標的候補因子をCas9/CRISPR技術により欠損させて、IL-1放出などを指標にNon-canonicalインフラマソーム制御への関与を検証し、真の標的因子を決定する。(B) 15d-PGJ2標的因子が、Caspase-11、GSDMDなどのNon-canonicalインフラマソーム活性化に関わる因子と結合するか否かを検証する。本プロジェクトは、研究代表者、研究分担者を中心とする日本の研究者が行う。【プロジェクト(2):Non-canonicalインフラマソームを抑制する生理活性脂質の産生機序の解明】15d-PGJ2の産生に関わる刺激・細胞を同定し、生体レベルにおいて炎症応答を抑制する機序を解明する。C57BL/6マウスの腹腔、血液、肝臓などの臓器から血球系細胞を回収し、細胞集団ごとに振り分ける。LPSに加えて、LPSによって上昇するサイトカインや抗原受容体刺激抗体などを細胞集団の性質に合わせて用いて、どの細胞集団が、どのような刺激に応じて15d-PGJ2を産生するのかを解明する。本プロジェクトを推進するため、H31年度に研究代表者と研究協力者が、海外共同研究者である王静博士の研究室(上海交通大学)を訪問する。免疫細胞集団の単離や可視化について共同研究を行い、さらに実験手技を会得する。【次年度使用額が生じた理由】biotin-15d-PGJ2に結合する因子を精製し、質量分析により同定する実験は、実験条件の最適化のために複数回行う見込みであった。しかしながら、一度目の実験でNon-canonicalインフラマソームの活性化に関わるとされる因子が複数ヒットし、信頼性の高い結果が得られたため、当該同定実験にかかる費用が当初予定よりも少なくなった。【次年度使用計画】15d-PGJ2に結合するものとして同定した因子はファミリーを形成し、複数の因子が相補的に働きながらNon-canonicalインフラマソームの活性化に関わると考えられている。当初予定では15d-PGJ2の標的因子は1つとして解析費用を見積もっていたため、複数の因子を解析するためには当初予定を超える解析費用が必要となる。次年度に持ち越した研究費は当該解析の費用に充当する。
樹状細胞における小胞機能のコントロールによる免疫制御法の開発

形質細胞様樹状細胞(pDC)は、核酸を認識して大量のインターフェロン(IFN)-αを産生することにより自己免疫疾患を引き起こす。本研究で、プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブとチロシンキナーゼ阻害薬ダサチニブが、それぞれ核酸認識To l l様受容体と核酸リガンドの小胞輸送を乱すことにより、pDCのIFN-α産生を抑制することを見いだした。これにより、pDCの小胞機能を標的とした新しい免疫制御薬の開発に向けた基盤的知見を得た。ヒト形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid dendritic cells ; pDC)は、核酸認識Toll様受容体(Toll-like receptor ; TLR)7,9を介して自己の核酸に反応しインターフェロン(IFN)-αを産生することにより、全身性エリテマトーデスや尋常性乾癬といった自己免疫疾患・炎症性疾患の発症に関わることが示されている。したがって、pDCからのIFN-α産生を抑制する因子がこれらの疾患の治療薬になり得る。22年度は、多発性骨髄腫の新規治療薬であるプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブがpDCの生存・機能に及ぼす影響を検討した。ボルテゾミブは他の免疫担当細胞に比べ、pDCのアポトーシスを強く誘導した。この作用は、小胞体ストレスを回避する転写因子XBP-1の活性化を阻害することによると考えられた。また、ボルテゾミブは、CpG DNA及びインフルエンザウイルスによるTLR9,TLR7を介した刺激で誘導されるIFN-αとIL-6め産生を、アポトーシスに依存しない機構で抑制した。この作用は、TLR9の小胞体からエンドソームへの移動を抑制することによると考えられた。この移動の際に、小胞体の膜タンパクUNC93B1がTLRに結合し、これを運搬するが、UNC93B1の移動はポルテゾミブにより影響を受けなかったことから、ボルテゾミブはTLR9とUNC93B1の結合を阻害することが示唆された。以上より、ボルテゾミブは、(1)核酸認識TLRとUNC93B1の結合を阻害して、TLRの小胞体からエンドソームへの移動を抑制することによりpDCの機能を阻害し、(2)小胞体ストレスに対する恒常性維持を阻害することによりpDCのアポトーシスを誘導すると考えられる。本研究は、プロテアソーム阻害薬が、pDC由来のIFN-αが関与する自己免疫性・炎症性疾患の治療薬となる可能性を示す。ヒト形質細胞様樹状細胞(plasmacytoid dendritic cells; pDC)は、核酸認識Toll様受容体(Toll-like receptor ; TLR)7, 9を介して自己の核酸に反応しインターフェロン(IFN)-αを産生することにより、全身性エリテマトーデスや尋常性乾癬といった自己免疫疾患・炎症性疾患の発症に関わることが示されている。23年度は、慢性骨髄性白血病の分子標的薬であるチロシンキナーゼ阻害薬ダサチニブがpDCの生存・機能に及ぼす影響を検討した。ダサチニブはpDCの細胞死を誘導することなく、CpG-A(pDCの早期エンドソームに滞留しIFN-α産生を誘導するCpG DNA)刺激を受けたpDCによるIFN-α産生を抑制した。一方、他のチロシンキナーゼ阻害薬であるイマチニブ、ニロチニブにそのような作用は見られなかった。ダサチニブ服用患者の末梢血pDCにおけるIFN-α産生能が服用開始とともに抑制されたことから、ダサチニブの作用はin vitroのみならずin vivoでも見られることが明らかになった。また、ダサチニブはCpG-B(pDCの早期エンドソームに滞留せずTNF産生を誘導するCpG DNA)刺激を受けたpDCによるTNF産生は抑制しなかった。さらに、CpG DNAを受けたpDCにおける蛋白のチロシンリン酸化は、TLR9以下のシグナルを阻害するクロロキンで阻害されなかったが、ダサチニブでは阻害された。以上より、ダサチニブは、CpG-A刺激を受けたpDCにおいて、CpG-AがTLR9に会合する前の上流に作用することにより、IFN-α産生を阻害すると考えられた。

24年度は、慢性骨髄性白血病の分子標的薬であるチロシンキナーゼ阻害薬ダサチニブがCpG DNA刺激を受けたpDCによるIFN-α産生を抑制する機序を、共焦点顕微鏡での観察により検討した。前年度に、ダサチニブはCpG-AがTLR9に会合する前の上流に作用することによりIFN-α産生を阻害することを見いだしたが、CpG-Aの細胞内への取り込みや、CpG-A刺激により誘発されるTLR9の小胞体からエンドソームへの移動を阻害しなかった。一方、ダサチニブはCpG-Aの早期エンドソームへの滞留を阻害した。これに対し、ダサチニブと同様にTLR9の上流に作用しpDCのIFN-α産生を抑えるSrcファミリーキナーゼ阻害剤は、CpG-Aの早期エンドソームへの滞留を阻害しなかった。以上より、ダサチニブは、CpG-Aの早期エンドソームへの滞留をSrcファミリーキナーゼ非依存性に阻害することにより、pDCによるIFN-α産生を阻害すると考えられた。ダサチニブがpDCによるIFN-α産生を阻害し、その作用点がTLR9の上流にあることを見いだした。これにより、ダサチニブによるpDC機能抑制の機序を解析する手がかりを得た。24年度が最終年度であるため、記入しない。ダサチニブがpDCによるIFN-α産生を阻害する際の作用点を、共焦点顕微鏡による観察およびリン酸化プロテオミクス解析によって明らかにする。
エコサービスの定量的環境影響評価と社会的受容性評価に関する研究

持続可能な社会の実現に向け、経済発展と環境負荷増大の分離が急務であり、そのためには、脱物質化が求められ、これまでの製品販売を主体としたビジネスモデルから、製品とサービスを一体化して機能やソリューションを提供するシステム(PSS)への移行が重要視されている。PSSの普及には、製品及びサービスの環境負荷低減効果と経済効果を定量的に評価することが必要である。本研究において、エコサービスを統一的に扱うため、約300種類のエコサービスを収集し、基本単位となるエコサービス単位を抽出した結果、リサイクルを含むサービスが約半数で最も多く、廃棄物処理、環境負荷低減技術の導入、コンサルティング、管理システム等を含むサービスがそれぞれ約20%であった。事例として、日立製作所のエコサービスであるHDRIVE(省エネ効果のあるインバータと高圧モーターの無償設置し、省エネ効果の一部をサービス使用料とする)事業等に関して環境影響評価を行った結果、温室効果ガスの排出量の約30%が削減されている事が判明した。メインテナンスやリースによる環境負荷低減効果は限定的であるが、使用段階における電力削減による効果が大きく、省エネサービスの重要性が示唆された。社会的受容性に関してその調査と評価を行った。企業の社会的側面に関する調査の結果、社会貢献の概念は多くの企業で認識されているが、具体的にどのような行動を企業の社会的責任とみなすかについては模索中であることを確認した。また、環境側面と社会側面は同程度に重要視されていることが分かった。社会的評価手法に関して、エンドポイント評価手法と目標までの距離法(DtT法:Distance to Target法)の2つの評価手法を用いて社会影響の定量的評価を試みた。業種別の社会影響評価について業種内で問題がある箇所を指摘できることを示した。環境負荷の低減を実現するためには、エコサービスの普及が重要である。そのため、エコサービスの環境影響の低減効果及び経済的効果を定量的に評価し、その効果が得られる仕組みを分析する必要がある。本研究では、あらゆるサービスに対応できる新たな分類法を提案することを目的とし、実際に行われているエコサービス事業に対し、LCAを用いた環境影響の定量的な評価の評価を行った。エコサービスの分類のアプローチとして、基本単位となる「単位サービス」を「エコサービス原理」とし、それを確立することによってあらゆるエコサービスを定義した。そのために、約300社の環境報告書及びホームページより情報を収集し、156種類の環境配慮型のサービスのデータベースを構築した。そして、それらのサービスを単位サービスごとに分解し、製品及び物質をベースとしたサービスと、純粋なサービスに分類し、エコサービス原理の抽出を行った。日本における代表的なエコサービスの一つとして、リサイクル事業が挙げられる。リサイクル事業は廃棄物の有効利用による最終処分場の延命には効果的であるが、エネルギー使用の増大や、Co_2等の環境負荷物質の排出量の増大の可能性がある。従って、これらのトレードオフを考慮に入れた環境影響評価を行った。埼玉県日高市で行われている都市ごみ資源化事業をケーススタディとし、廃棄物利用事業の環境影響低減効果の評価を行った。評価手法としてLIMEを用いた。その結果、エネルギー回収を行う廃棄物のリサイクル事業は、環境影響の低減に有効なエコサービス事業であることが確認された。また、エコプロダクト・エコサービスの評価のために、熱力学的アプローチを用いた資源枯渇性を再評価し、その結果をLCA・エコロジカルフットプリントへ応用する手法の提案も行った。持続可能な社会の実現に向け、製品販売とサービスを一体化して価値を提供するビジネスへの移行が重要視されている。そのためには、エコサービスの環境影響及び経済効果を定量的に評価し、仕組みを分析する必要がある。しかし、エコサービスには様々な形態が存在し、その環境面及び経済面の効果を一概に議論することはできないため、これらの分類を行う必要がある。そこで本研究では、エコサービスに関して事例を収集し定性的な評価を行った。エコサービスの分類のアプローチとして、基本単位となる「エコサービス要素」を材料的側面によって提案し、それを確立することによってあらゆるエコサービスを定義した。そのために、約600社の環境報告書及びホームページより情報を収集し、300種類の環境配慮型のサービスのデータベースを構築した。そして、それらのサービスを単位サービスごとに分解し、エコサービス原理の抽出を行った。その結果、エコサービスの外的動機の顕著な特徴は、「法律や法規制」、「競合他社の動向」の要因が大きく影響している。今回の結果からは、「環境活動・NGOやメディアの影響」についてあまり考慮されていない事が分かった。エコサービスの内的動機の顕著な特徴として、「環境影響の減少」、「サービスの質の向上」に関して企業全体としてあまり考慮されていない傾向にあることが分かった。影響の大きいものとしては、「コストの削減あるいは収益の向上」、「競争上の優位性を得る」、「新しい市場機会の獲得」という経済性優先傾向がみられた。また、エコプロダクト・エコサービスの評価のために、熱力学を用いた新たな資源枯渇評価法を開発し、ライフサイクルインパクトアセスメント(LCIA)手法や、経済の自然環境への依存性の指標であるエコロジカル・フットプリント(EF)の双方に応用した。

本研究において、エコサービスを統一的に扱うため、約300種類のエコサービスを収集し、基本単位となるエコサービス単位を抽出した結果、リサイクルを含むサービスが約半数で最も多く、廃棄物処理、環境負荷低減技術の導入、コンサルティング、管理システム等を含むサービスがそれぞれ約20%であった。事例として、日立製作所のエコサービスであるHDRIVE(省エネ効果のあるインバータと高圧モーターの無償設置し、省エネ効果の一部をサービス使用料とする)事業等に関して環境影響評価を行った結果、温室効果ガスの排出量の約30%が削減されている事が判明した。メインテナンスやリースによる環境負荷低減効果は限定的であるが、使用段階における電力削減による効果が大きく、省エネサービスの重要性が示唆された。社会的受容性に関してその調査と評価を行った。企業の社会的側面に関する調査の結果、社会貢献の概念は多くの企業で認識されているが、具体的にどのような行動を企業の社会的責任とみなすかについては模索中であることを確認した。また、環境側面と社会側面は同程度に重要視されていることが分かった。社会的評価手法に関して、エンドポイント評価手法と目標までの距離法(DtT法:Distance to Target法)の2つの評価手法を用いて社会影響の定量的評価を試みた。業種別の社会影響評価について業種内で問題がある箇所を指摘できることを示した。
衛星SAR画像とGPSデータ解析による空港・堤防の3次元変位量と精度の推定

日本国内に存在する種々の土木インフラは老朽化が進み、維持管理に要する費用が加速度的に増加すると予想されており、早期の異常検出手法が求められている。本研究では、土木インフラの中でも空港、堤防に着目し、それらの定期測量の負担を大幅に軽減することを目的とする。上昇軌道(南→北)画像、下降軌道(北→南)上で取得された衛星合成開口レーダ(synthetic aperture radar: SAR)画像に加えて、電子基準点等の外部データを利用し、構造物由来の散乱体を抽出することで、相対座標系及び絶対座標系での土木インフラの垂直・水平変動を推定する方法、及び変動の不偏標準偏差を測量学に基づいて推定する方法を確立する。
射出成形によるプラスチック部品への表面転写プロセスの可視化とそのメカニズム解析

射出成形における製品の表面転写性に関して、ガラス繊維強化樹脂と非強化樹脂を用いてそのメカニズムを微細な部分への樹脂流入を可視化することにより明らかにし、転写性向上のための成形因子を見つけ出した。この結果従来は転写性が悪いとされていたガラス繊維強化樹脂であっても、ある条件によっては非強化樹脂よりも優れていることが分かった。このことにより、射出成形品の表面品質を飛躍的に向上させることが期待される。(1)可視化金型の改造による金型と樹脂材料との接触部分の拡大画像の取得現有している金型を用いて、転写のメカニズムをどのような精度で可視化するかの方法をCADを用いて詳細に検討した。またその結果を用いて、金型改造のための設計を行い試作した。金型改造後は、まずはPS(ポリスチレン)などの透明材料を用いて、光量と焦点距離、シャッタ速度など良好な画像を取得するための最適条件の探索を行った。通常は固化すると透明ではなくなる結晶性材料(ポリプロピレンなど)を用いて同様の実験を行う。この際固化に伴い、光量が不足する恐れがあり、拡大倍率を変化させたり、シャッタ速度を変化させたりして最適な条件を見出しつつある。(2)上記で得られた画像の画像処理と転写メカニズムの考案・創出このようにして得られた動画を1枚ごとの静止画に変換し、着目部分の固定境界(金型表面)と移動境界(樹脂材料表面)の時間変化による相対距離を求めている。この際、事前に実施した流動解析により得られた圧力分布・温度分布の時間変化との関連を考察する。この作業を繰り返すことにより、加工パターンへの転写に大きな影響を与える因子を見つけ出せる。(3)転写メカニズムを考慮に入れた熱変形解析モデルによる数値シミュレーション技術の構築加工パターンへの転写に大きな影響を与える因子を見つけ出せれば、転写面への材料の熱変形(流動)挙動を有限要素法にて解析することができる。そこで本年度は境界面の相対関係を初期形状とし、温度、圧力の時間変化を、伝熱解析と変形解析を連成させながら解析を行った。(1)可視化金型の改造による金型と樹脂材料との接触部分の拡大画像の取得現有している金型を用いて、転写のメカニズムを昨年度見出した最適な条件のもとで、繰り返し実感を行った。具体的には透明材料を用いて最適な成形条件を見つけ出し、その条件下で可視化を行った。特に本年度接触部分の拡大部について、その画像取得に成功した。この結果、樹脂材料は接触部分を乗り越えて流動するものと考えられていたが、実際は接触部分に沿って流動することを明らかにすることができた。またこの現象は金型の凹凸度の違いにより、挙動が異なることも明らかにすることができた。さらに流動のみならず、材料の収縮も表面の転写性を左右する大きな因子となることが明らかになりつつある。そこで昨年度はさらに境界面の相対関係を初期形状とし、温度、圧力の時間変化を、伝熱解析と変形解析を連成させながら解析を行った。この変形解析についても、(2)で明らかにした材料の収縮性も考慮に入れるべく、解析技術の向上を図った。現在,自動車部品や家電,日用雑貨など多くの分野において,射出成形法により成形されたプラスチック製品が使用されている.これらのプラスチック製品は,用途に応じて様々な機能が求められている.例えば自動車内装部品では質感の向上や太陽光の反射軽減などの観点から製品表面に皮革模様等の微細な凹凸(シボ)を施しているが,これらの機能を発現するため製品は,金型にシボ加工を施し,その表面形状を忠実に転写させることが求められている.そこで本研究では,金型内可視化手法を用いて射出成形過程での転写のプロセスを観察し転写メカニズムを明らかにする.また,射出成形時の成形条件とガラス繊維,シボ形状の違いが転写性に与える影響度合いを検討する.これにより,転写性を向上させるうえで重要な因子を追及し,まずは,ガラス繊維強化樹脂成形品の転写性を非強化樹脂同等まで向上させ,さらには射出成形樹脂製品が金型と同じ形状を転写性する方法を考案することを目的とした.その結果、本研究では成形条件,ガラス繊維が転写性に与える影響を検討し,金型内可視化手法を使い転写のメカニズムを明らかにした.さらに転写性向上させるための重要な因子の検討を行った.

射出成形品の転写性向上には,樹脂の流動性を上げシボに樹脂を完全充填することと,充填された樹脂の体積収縮を抑え,金型通りの形状を維持することが重要だと考える.またガラス繊維強化樹脂は体積収縮率が低いため,樹脂流動性の高い条件設定を行えば,非強化樹脂以上の転写性を得ることも可能だと考えた.研究目的は金型表面の凹凸度の変化による、射出成形現象の変化を定量的に把握し、そのメカニズムを明らかにすることである。その意味で、可視化による画像取得により、この目的を順調に達成しつつある。24年度が最終年度であるため、記入しない。引き続き、金型鏡面の凹凸度を変化させた時の流動挙動の変化を可視化によって求めることとする。またこの現象のメカニズムをもとに、数値解析(有限要素法)により、ソリ変形現象の予測技術としてつなげていく。
シリコン単電子・量子・CMOS 融合3次元ナノ集積回路システムに関する研究

ナノ集積回路システムの重要な構成要素であるナノメモリの低消費電力化の研究を行った。インダクタを用いた電源回路を採用することで電力効率を50%以上に高め、メモリ全体の消費電力を半減することに成功した。また、ゲート電圧によってしきい値電圧が変化する強誘電体ゲートトランジスタをCMOSロジックに適用することにより、0.5Vと言った極低電力で動作し、従来のCMOSに比べて電力を約30%低減するナノ集積回路の動作を実証した。更に、ナノメモリの3次元積層技術による大容量化に関する研究を行い、ゲート長とスペースは等しいことが望ましく、空孔の直径が90nmにおいて層間ピッチ40nmが達成可能であることを明らかにした。本研究の目的は、10nm以下のサイズで室温動作するシリコン単電子デバイス・量子デバイスとCMOSデバイスを3次元構造に集積化したナノ集積回路システムを可能にすることである。特に10nmサイズで256Gbitの大容量、100MByte/secの超高速な単電子メモリを可能にし、10年後の日本の半導体産業を牽引する基盤技術の構築を目的とする。本研究の目的は、10nm以下のサイズで室温動作するシリコン単電子デバイス・量子デバイスとCMOSデバイスを3次元構造に集積化したナノ集積回路システムを実現することである。特に10nmサイズで256Gbitの大容量、100MByte/secの超高速な単電子メモリを実現し、10年後の日本の半導体産業を索引する基盤技術の構築を目的とする。平成20年度にはナノ集積回路システムの重要な構成要素であるナノメモリの低消費電力化の研究を行った。従来のメモリは微細化により素子の寄生容量が増大するのに加え、書き換え電圧が20Vから低電圧化困難でるため大幅に消費電力が増大する。また従来のメモリに使われている電源回路では容量を用いたチャージポンプ型昇圧回路を用いていため電力効率は10%と非常に低いという問題があった。本研究ではインダクターを用いた電源回路を採用することで電力効率を50%以上に高め、メモリ全体の消費電力を半減することに成功した。本研究で開発した3次元LSI内に集積化されたナノ集積回路システムでは、インタポーザー中のインダクタ・CMOSロジックプロセスで作成した制御回路・メモリブロセスで作成した高電圧MOSスイッチと、最適なプロセス技術・回路で回路を構成することで、消費電力の低減のみならずコストの低減も実現した。インタポーザー中のインダクタ、デジタルロジック回路、メモリ回路を3次元に集積したナノ集積回路システムを設計、試作、評価し、電源システムの消費電力を従来の12%に低減できることを実証した。開発した電源システムとメモリを3次元に集積したナノ集積回路システムにより、パソコンやデータセンタの記憶装置の電力を低減し、地球環境に優しいITプラットフォームを実現することが期待される。研究成果は半導体分野のオリンピックと呼ばれるISSCC(International Solid-State Circuit Conference)で発麦し、日経エレクトロニクス、IEEE Spectrum、日刊工業新聞、化学工業日報、EE Times Japan、科学新聞など多くのメディアに取り上げられた。特に10nmサイズで256Gbitの大容量、100MByte/secの超高速な単電子メモリを実現し、10年後の日本の半導体産業を牽引する基盤技術の構築を目的とする。平成22年度にはナノ集積回路システムの重要な構成要素であるナノメモリの低消費電力化の研究を行った。ゲート電圧によってしきい値電圧が変化する強誘電体ゲートトランジスタをCMOSロジックに適用することにより、0.5Vと言った極低電力で動作し、従来のCMOSに比べて電力を約30%低減するナノ集積回路の動作を実証した。提案したメモリはNMOSの基板とPMOSの基板をそれぞれVDDとVSSに接続する。読み出しと保持動作では、強誘電体トランジスタのしきい値電圧が自動的に変化し、スタティック・ノイズ・マージンが60%増加する。また、保持動作中はリークパスとなるトランジスタのしきい値電圧が高くなっているためリーク電流が42%削減される。スタティック・ノイズ・マージンの増加によって電源電圧が0.11V削減され、アクティブ電力が32%削減される。トランジスタ数が6つであるため、提案のSRAMは最小の面積を実現している。

平成23年度にはナノ集積回路システムの重要な構成要素であるナノメモリのスケーリングに関する研究を行った。バルク基板とsilicon-on-insulator(SOI基板を用いた20nm世代以降のNANDフラッシュメモリの微細化限界を短チャネル効果と書き込み禁止動作におけるチャネル昇圧リークの観点から三次元デバイスシミュレーションを用いて検討した。バルクNANDフラッシュメモリではチャネル不純物濃度が高くなると短チャネル効果の抑制に効果的だが,p/n接合の耐圧が悪化するためチャネル昇圧リークが悪化する。SOI NANDフラッシュメモリでは埋め込み酸化膜(BOX)を薄くすると短チャネル効果の耐性は向上するがBOXを介したリークによりチャネル昇圧動作に問題が生じる。バルクNANDフラッシュメモリでは13nm世代でチャネル昇圧リークによる微細化限界を迎えるが,SOI NANDフラッシュメモリでは8nmまで延長が可能であることを明らかにした。本研究の目的は、10nm以下のサイズで室温動作するシリコン単電子デバイス・量子デバイスとCMOSデバイスを3次元構造に集積化したナノ集積回路システムを実現することである。特に10nmサイズで256Gbitの大容量、100MByte/secの超高速な単電子メモリを実現し、10年後の日本の半導体産業を牽引する基盤技術の構築を目的とする。平成23年度にはナノ集積回路システムの重要な構成要素であるナノメモリの3次元積層技術による大容量化に関する研究を行った。本研究ではBiCS型3次元積層ナノメモリのスケーラビリティを3次元デバイスシミュレーションを用いて検討し、デバイス設計と積層数の方針を示した。電気的特性からスケーリング可能な層間ピッチを調べ、平面型ナノメモリのセル面積に相当するための積層数を明らかにした。3次元ナノメモリではゲート・オール・アラウンド構造のためサブスレッショルドが優れているが、閾値電圧のロールオフや隣接セルに電荷がある際の閾値電圧シフトが大きいことを明らかにした。これは3次元ナノメモリでは基板がないため、隣接セルからの電界の影響をチャネルが強く受けるからである。3次元ナノメモリではゲート長とスペースは等しいことが望ましく、空孔の直径が90nmにおいて層間ピッチ40nmが達成可能であることを明らかにした。層間ピッチ40nmで18層以上積層することで、15nm世代平面型ナノメモリに匹敵する大容量化が可能であることを明らかにした。24年度が最終年度であるため、記入しない。
腎虚血―再潅流障害の分子細胞機構の解明:キナーゼ活性の役割

虚血-再潅流により生じる遺伝子反応も転写調節因子により調節されているが、機序は明らかではない。我々は、腎虚血-再潅流が転写調節因子のうちATF-2およびc-JunとDNAの結合を増強すること、およびラットの腎臓の虚血再潅流モデルにて40分の虚血後20分の再潅流によってSAPK/JNKキナーゼ活性が上昇することを示した。また、フードインキュベータによる加温による体温上昇で、腎臓および心臓のp38 MAPキナーゼ活性が上昇することをラットを用いて確認した。これは、直腸温にて測定した体温で、摂氏41度において、37度と比較して腎臓で約2倍、心臓で約5倍であった。また、この活性化の上昇を抗酸化剤であるN-acetyl -L-cysteineが抑制することを示し、p38 MAPキナーゼの活性化に酸化ストレスが関与することが示され、高体温による臓器障害防止への抗酸化剤使用の可能性を示した。以上の結果を、「N-acetyl -L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stress heart」として、1999年、米国麻酔学会年次総会(ダラス、米国)にて、また「N-acetyl -L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed kidney」として、2000年、世界麻酔研究会(ハワイ、米国)および2000年、日米麻酔会議(ハワイ、米国)にて報告を行った。現在、腎虚血-再潅流時の腎機能障害を揮発性麻酔薬が防止する点に着目し、ラットを用いて血漿クレアチニン値測定により比較を行い有意な差を認めている。今後、腎虚血-再潅流時の腎機能障害を揮発性麻酔薬が防止する機序をキナーゼ活性よりさらに明らかにする予定である。虚血-再灌流により生じる遺伝子反応も転写調節因子により調節されているが、機序は明らかではない。我々は、腎虚血-再灌流が転写調節因子のうちATF-2およびc-JunとDNAの結合を増強すること、およびラットの腎臓の虚血再灌流モデルにて40分の虚血後20分の再灌流によってSAPK/JNKキナーゼ活性が上昇することを示した。また、フードインキュベータによる加温による体温上昇で、腎臓および心臓のp38MAPキナーゼ活性が上昇することをラットを用いて確認した。また、この活性化の上昇を抗酸化剤であるN-acetyl-L-cysteineが抑制することを示し、p38MAPキナーゼの活性化に酸化ストレスが関与することが示され、高体温による臓器障害防止への抗酸化剤使用の可能性を示した。以上の結果を、「N-acetyl-L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed heart」として、1999年、米国麻酔学会年次総会(ダラス、米国)にて、また「N-acetyl-L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed kidney」として、2000年、世界麻酔研究会(ハワイ、米国)および2000年、日米麻酔会議(ハワイ、米国)にて報告を行った。今後、腎虚血-再灌流時のキナーゼ活性の測定やキナーゼ活性がDNAと転写調節因子の結合におよぼす影響ついて研究し、虚血-再灌流による細胞障害の機序をさらに明らかにする予定である。

我々は、腎虚血-再灌流が転写調節因子のうちATF-2およびc-JunとDNAの結合を増強すること、およびラットの腎臓の虚血再灌流モデルにて40分の虚血後20分の再灌流によってSAPK/JNKキナーゼ活性が上昇することを示した。また、フードインキュベータによる加温による体温上昇で、腎臓および心臓のp38MAPキナーゼ活性が上昇することをラットを用いて確認した。これは、直腸温にて測定した体温で、摂氏41度において、37度と比較して腎臓で約2倍、心臓で約5倍であった。また、この活性化の上昇を抗酸化剤であるN-acetyl-L-cysteineが抑制することを示し、p38MAPキナーゼの活性化に酸化ストレスが関与することが示され、高体温による臓器障害防止への抗酸化剤使用の可能性を示した。以上の結果を、「N-acetyl-L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed heart」として、1999年、米国麻酔学会年次総会(ダラス、米国)にて、また「N-acetyl-L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed kidney」として、2000年、世界麻酔研究会(ハワイ、米国)および2000年、日米麻酔会議(ハワイ、米国)にて報告を行った。現在、腎虚血-再灌流時のキナーゼ活性の測定やキナーゼ活性がDNAと転写調節因子の結合におよぼす影響ついて研究中である。今後、虚血-再灌流による細胞障害の機序をキナーゼ活性よりさらに明らかにする予定である。虚血-再灌流により生じる遺伝子反応も転写調節因子により調節されているが、機序は明らかではない。これは、直腸温にて測定した体温で、摂氏41度において37度と比較して腎臓で約2倍、心臓で約5倍であった。また、この活性化の上昇を抗酸化剤であるN-acetyl-L-cysteineが抑制することを示し、p-38MAPキナーゼの活性化に酸化ストレスが関与することが示され、高体温による臓器障害防止への抗酸化剤使用の可能性を示した。以上の結果を、「N-acetyl -L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed heart」として、1999年、米国麻酔学会年次総会(ダラス、米国)にて、また「N-acetyl-L-cysteine inhibits activitation of p38 MAP kinase in heat stressed kidney」として、2000年、世界麻酔研究会(ハワイ、米国)および2000年、日本麻酔会議(ハワイ、米国)にて報告を行った。