hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
IT教育支援のための分散オブジェクト技術を用いたCAI開発環境に関する研究

ネットワーク上に分散するe-learningシステム資源の再利用のメカニズムを明らかにするため、オブジェクト指向技術に基づく学習情報リポジトリの概念モデルを構築した。本リポジトリは、メタモデル・モデル・オブジェクトベースの3階層から構成される。メタモデルとして、オブジェクト指向分析手法を用いていることから、分散オブジェクト技術であるCORBA (Common Object Request Broker Architecture)を適用することが容易な構造となっている。1.学習情報リポジトリを核にしたe-learningシステムの開発方法論の検討(1)e-learningシステムのアプリケーション・フレームワークの構築個人学習およびグループ学習を支援するための概念モデル教材オブジェクト、カリキュラムオブジェクト、教授方略オブジェクトが再利用可能なコンポーネントとして学習情報リポジトリ内に格納される方式(3)教授方略オブジェクトのマルチエージェント化戦略層・タスク層・アクション層の3つのエージェント群からなるアーキテクチャを考案し、タスク層をガニエの学習能力モデルに基づき「知的スキルエージェント」、「認識エージェント」、「言語情報エージェント」、「動作エージェント」、「態度エージェント」にマルチエージェント化(4)学習情報リポジトリの分散オブジェクト化2.カナダのモントリオールで開催された国際会議E-LERAN2002のフルペーパ部門で発表し、聴衆の高い関心を得た。(平成14年10月)・本国際会議は、大学関係者のみならず、かなり多くの実務関係者が出席していた。その中で、本研究の発表が高い関心を持たれたのは実践的なニーズの裏打ちであり、期待以上の驚きと同時に、本研究のさらなる進展を目指す良いモチベーションとなった。IT教育の中で「高度情報処理教育」を対象教材として、ネットワーク上に分散する教材の蓄積と再利用のメカニズムを明らかにするため、これまでの研究成果であるオブジェクト指向技術に基づく学習情報リポジトリを前提に、その分散オブジェクト化方式を検討した。分散オプジェクト技術は、現在OMGが進めているCORBA(Common Object Request Broker Architecture)とMicrosoftの方式に大別されるが、異機種環境対応に優れているCORBA方式を前提に検討した。(1)ネットワーク上でのコラボレーションを可能とするCAI開発環境の基本アルゴリズムとCORBAに基づく実装方式を検討した。・教材部品、教授方略等の教材資源の分散オブジェクト化方式知的CAIの概念モデルをオブジェクト指向分析設計手法に基づいてモデリングした。モデリング時には、教材資源がネットワーク上に分散して存在し、分散された学習情報リポジトリがCORBAを用いて共有できるメカニズムを考慮した。・CAIアプリケーションフレームワークのマルチエージェント化方式CAI学習の流れ全体の制御、学習者とのインタフェース、個々の教授方略の部分にマルチエージェントシステムの適用を試みた。(2)CAIおよびマルチエージェント技術で進んでいる米国の研究機関を訪問し、各々の研究者とディスカッションを行い、本研究を進めるための有益な知見を得た。(平成13年10月)・ミシガン大学Edumund Durfee教授と面談。マルチエージェントシステムの構築法に関する議論の中で、防衛システムおよび電子商取引分野での有効な応用が試みられていることが判明した。・マサチューセッツ大学Berverly Woolf教授と面談。Webを用いた知的CAIシステムに関する学内での応用と研究プロジェクトのプロトタイプの動作を見ることができた。・ピッツバーグ大学Peter Brusilovsky助教授と面談。Adaptive Learningに関する最新の研究内容に関して意見交換を行うことができた。(1)学習情報リポジトリを核にしたe-learningシステムの開発方法論の検討・e-learningシステムのアプリケーション・フレームワークの構築個人学習およびグループ学習を支援するための概念

モデル教材オブジェクト、カリキュラムオブジェクト、教授方略オブジェクトが再利用可能なコンポーネントとして学習情報リポジトリ内に格納される方式・教授方略オブジェクトのマルチエージェント化戦略層・タスク層・アクション層の3つのエージェント群からなるアーキテクチャを考案し、タスク層をガニエの学習能力モデルに基づき「知的スキルエージェント」、「認識エージェント」、「言語情報エージェント」、「動作エージェント」、「態度エージェント」にマルチエージェント化・学習情報リポジトリの分散オブジェクト化(2)カナダのモントリオールで開催された国際会議E-LERAN2002のフルペーパ部門で発表し、聴衆の高い関心を得た。(平成14年10月)・本国際会議は、大学関係者のみならず、かなり多くの実務関係者が出席していた。その中で、本研究の発表が高い関心を持たれたのは実践的なニーズの裏打ちであり、期待以上の驚きと同時に、本研究のさらなる進展を目指す良いモチベーションとなった。
子宮頸癌進展におけるPD-L1の役割とPD-L1発現亢進の制御機構の解明

まず、PD-L1遺伝子を過剰発現させると、EMTを示す形態の変化及び上皮系マーカーの発現減少、間葉系マーカーの発現増強、また癌細胞の浸潤能の増強を認めた。逆にPD-L1遺伝子の発現をノックアウトすると、EMTの形質と癌細胞の浸潤能が抑制された。頸癌細胞におけるPD-L1遺伝子はEMTおよび頸癌細胞浸潤能の亢進を引き起こすことを明らかにした。そして、アジレントマイクロアレイを用いて、我々の研究室で頸癌細胞HeLaから樹立された高浸潤性亜細胞株と親株のmiRNA発現を比較することで、高浸潤性亜細胞株で発現量が低値を示す複数のmiRNAを、浸潤抑制に関わるmiRNA候補として同定した。頸癌組織と周辺正常組織から、total RNAを抽出して、Realtime PCRにより、これらのmiRNA候補は癌で発現を低下したことを確認した。更に、メタ分析によりPD-L1を標的とするmiRNA群をin silicoで予測し、候補miRNAと照合した結果、PD-L1の制御に関わる癌抑制miRNA候補(miR-140、miR-142、miR-340、miR-383など)を絞り込むことに成功した。miRNA候補を強制過剰発現させることにより、PD-L1蛋白質発現の低下をWestern blot法により確認した。PD-L1 3′-非翻訳領域を含むレポータープラスミドを用いたルシフェラーゼアッセイでは、PD-L1の直接標的miR-140、miR-142、miR-340及びmiR-383を同定した。頸癌細胞の増殖と浸潤アッセイによって、miR-140、miR-142、miR-340及びmiR-383の癌抑制効果の増強が確認された。研究計画に基づき、頸癌細胞悪性形質の制御におけるPD-L1遺伝子の機能を解明した結果、PD-L1遺伝子は癌促進因子として働き、頸癌細胞の増殖及び浸潤などの悪性形質を著しく促進することを明らかにした。頸癌細胞株を用いた実験では、PD-L1遺伝子の発現制御を直接に制御する癌抑制的miRNA群を発見した。これは研究計画通りの成果であり、順調に進展していると判断した。研究計画に基づき、PD-L1の発現亢進に関わる癌促進的miRNA候補の同定を試みる。これらのmiRNA候補によって支配される下流シグナル分子群の発現量の変化をWestern blot法により検討する。また、下流シグナル分子群の発現を変動させ、頸癌細胞悪性形質に与える影響を調査する。特に、新規PI3K阻害剤ZSTK474、MAPK阻害剤PD0325901、STAT3阻害剤BP-1-102、p53の安定性を高めるNutlin-3の投与によるPD-L1遺伝子の発現、PI3K/AKT分子経路、RAS/MAPK分子経路、STAT3分子経路、p53分子経路の活性及び頸癌細胞の悪性形質に与える影響を、分子生物的手法で検討し、PD-L1遺伝子発現の亢進に関与する分子シグナル伝達経路の特定を試みる。

また、下流シグナル分子群の発現を変動させ、頸癌細胞悪性形質に与える影響を調査する。特に、新規PI3K阻害剤ZSTK474、MAPK阻害剤PD0325901、STAT3阻害剤BP-1-102、p53の安定性を高めるNutlin-3の投与によるPD-L1遺伝子の発現、PI3K/AKT分子経路、RAS/MAPK分子経路、STAT3分子経路、p53分子経路の活性及び頸癌細胞の悪性形質に与える影響を、分子生物的手法で検討し、PD-L1遺伝子発現の亢進に関与する分子シグナル伝達経路の特定を試みる。
薬物血中濃度曲線下面積のバイアスのない推定方法と信頼区間構築方法の開発

抗がん剤や免疫抑制剤の多くは治療有効域が狭いため、患者毎に投与量を細かく調節する必要がある。そのためには、薬剤の血中濃度変化をあらかじめ測定して至適投与量を決める必要があるが、頻回の採血を行うのは患者の負担が大きいため、数回の採血から適切な投与量を推定する方法が提案されている。しかし、既存の推定方法は条件によっては正確度に問題がある上、いずれも点推定の方法で推定精度が不明である。そこでこの研究では、至適投与量の正確度と精度の問題を解決する新しい推定方法を開発した。(1)「臨床試験例の整理とブスルファンの体内動態の解析これまでに、臨床試験計画に基づき造血幹細胞移植を施行した9例においてBU(1mg/kg)内服後6時間までに11回、また69例で内服後6時間までに5回血中濃度を測定しているので、これらの78症例を使って母集団薬物動態解析を行い、日本人患者の薬物動態パラメータの分布を調べた。さらに、理論濃度の対数と実測値の対数の差の分布を調べ、「患者内誤差の対数正規分布」がほぼ成立していることを確認した上、BUの血中濃度の患者内誤差の経験分布関数を求めた。(2)ブスルファンの血中濃度下面積推定の新しいアルゴリズムの開発上記の母集団薬物動態解析の結果から求めたBUの体内動態のパラメータ(消失速度定数など)の分布をもとに、それぞれの値を考えられる範囲で動かすことにより、日本人患者で考え得るBUの濃度変化曲線群を生成した。この症例データベースをもとに重み付き最小二乗法を利用して、4回の血中濃度測定結果からAUCを推測するアルゴリズムを考案し、Delphi(プログラミング言語ソフトウェア)を使って実際に計算ができるようプログラムを開発した。(3)AUCの新しい推定アルゴリズムの検証上記の新しいLSMによって求めたAUCの推定値の分布を求める方法を開発し、推定値の正確度と精度を検証し、いずれも既存の手法より優れていることを確認した。具体的には、(1)で求めた日本人患者のBUの薬物動態と患者内誤差の経験分布関数を利用して模擬症例を多数生成し、各症例に新しいLSMを適用してAUCを推定する手続きを繰り返すことによりAUCの推定値の分布を求め、それを元に正確度と精度の双方の検証を行った。(1)ブスルファンの血中濃度下面積推定の新しいアルゴリズムの開発前年度に行った母集団薬物動態解析の結果から得られたブスルファンの体内動態のパラメータ(消失速度定数、一次吸収速度定数など)の分布をもとに、それぞれの値を考えられる範囲で動かすことにより、日本人患者で考え得るブスルファンの濃度変化曲線群を生成した。この症例データベースをもとに重み付き最小二乗法を利用して(重みとしては濃度の逆数を採用)、4回の血中濃度測定結果からAUCを推測するアルゴリズムを考案し、プログラミング言語Pascalを使い実際に計算ができるようプログラムを開発した。(2)AUCの新しい推定アルゴリズム(血中濃度データベース検索法)の検証上記の新しいAUC推定アルゴリズムによって求めたAUCの推定値の分布を求める方法を開発し、推定値の正確度と精度を検証し、いずれも既存の手法より優れていることを確認した。具体的には、前年度に求めた日本人患者のブスルファンの薬物動態と患者内誤差の経験分布関数を利用して模擬症例を多数生成し、各症例に新しいAUC推定のアルゴリズムを適用してAUCを推定する手続きを繰り返すことによりAUCの推定値の分布を求め、それをもとに正確度と精度の双方の検証を行った。(3)原著論文による報告上記(1)(2)の研究結果のうち、正確度の検証に関する部分は医療情報学連合大会から推薦を受けたので、原著論文としてまとめ、「医療情報学」誌に投稿・受理され2011年発刊の第30巻に掲載された。(4)国際学会での報告正確度の検証に加えて精度の検証に対する新しい手法について国際学会で報告を行った1.血中濃度曲線下面積(AUC)推定の2つ目のアルゴリズムの開発:平成2223年度は、母集団薬物動態解析の結果から得られたブスルファンの体内動態パラメータ(消失速度定数、一次吸収速度定数など)の分布をもとに生成したブスルファンの濃度変化曲線群を利用して、重み付き最小二乗法を使って少数回の血中濃度測定結果からAUCを推測するアルゴリズムを開発したが、平成24年度は母集団薬物動態解析を行えるほど臨床試験例が揃わない場合を想定して、台形則と指数近似を組み合わせたアルゴリズムの改訂版を開発した。2.AUCの推定アルゴリズムの理論的な検証:平成23年度は、臨床試験で求めたブスルファンの薬物動態と患者内誤差の経験分布関数を利用して模擬症例を多数生成し、各症例にAUC推定のアルゴリズムを適用してAUCを推定する手続きを繰り返すことによりAUCの推定値の分布を求めるというモンテカルロ法を用いた一種のブートストラップ法により、正確度と精度の双方の検証を行った。平成24年度は、それとは独立に可能な限り理論的に正確度の評価を試みた。

3.全国学会での報告:主として今年度に新たに行った正確度に対する理論的な解析について、第16回日本医療情報学会春季学術集会で報告を行った。4.原著論文による報告:これまでの研究結果のうち、AUC推定式の正確度の検証については平成23年度に原著論文としてまとめて「医療情報学」誌に発表したので、平成24年度は正確度だけでなく精度も同時に評価する方法を加えた上で、実際にさまざまなAUC推定方法の評価を行った。また、それとは独立に理論的な解析により正確度の評価も行った。さらに、以上の研究結果を原著論文(英文)としてまとめてMethods of Information in Medicine誌(IF:1.532)に投稿し、2012年発刊の第51巻第5号に受理・掲載された。当初の予定の計算を完了し、原著論文として投稿、採択、掲載された。24年度が最終年度であるため、記入しない。AUC推定式の正確度について評価するアルゴリズムとプログラムを作成してその性能を実証し原著論文(和文)として発表したので、次に正確度と精度を同時に評価する新しいアルゴリズムについて検証を行い、原著論文(英文)として発表する。
超高速注文執行システムにおける市場データの統計的推測と実証分析

市場のミクロ構造を反映した統計的推測法として,高頻度市場データの統計解析において不可避とされるミクロ構造ノイズに頑健なボラティリティの推定法を確立し,市場リスクのより正確な計測を可能とした。また高頻度に取引が行われている金融市場データの新たな統計分析法として,周期的変動の因果性の計測により銘柄間の関係を検証する方法を開発した。これにより,金融市場に特徴的な不等間隔で観測されるデータの統計解析に新たな視点が加わった。市場流動性に関しては,取引システム高速化の市場流動性に対する影響について検証が行われ,高速化と逆選択コストの関係が明らかにされた。研究初年度は翌年以降に予定している実証研究に先立ち,データ収集,データベース構築作業を行った。またそれと並行して,以下の研究を行った。(1)市場のミクロ構造に関する統計的推測をテーマとする研究グループでは,マイクロストラクチャー・ノイズに対して頑健なボラティリティの推定方法に関する研究を行った。この成果の一部はNagakura and Watanabe (2014)で発表されている。またインプライド・ボラティリティやレバレッジ効果を表現するペイオフの期待値を金融派生商品価格データからの非線形変換によって求める方法に関しては,Fukasawa(2014)によるアプローチが有用であることが示された。(2)非同期資産取引における因果性の推測に関しては,先攻研究で提案されている周波数領域上での因果性の検証方法が,金融市場における分析に応用可能かどうかを検討した。その成果の一部は木下・大屋(2014)にまとめられている。(3)市場の流動性の計測とその統計的推測に関しては,太田が東京証券取引所が2010年1月に行った取引システム高速化が流動性にどのような影響を与えたかについて分析し,高速化の後,小型株と大型株で,逆選択コストの非対称な変化が観察している。また高田はニューヨーク証券取引所OpenBookデータを用いて,売手/買手別高頻度指値・取引量のノンパラメトリック確率密度を推計し,市場流動性の高いバブル生成期に市場が非対称化するが,市場流動性が低くなるバブル崩壊後は対称化することを示している。データベースに関しては,2013年5月に観測された日本の金融市場における急激な変動をとらえるために,最新のデータを購入し,現在,整備中である。研究初年度に引き続き,データ収集,データベース構築作業と並行して,以下の研究を行った。(1)市場のミクロ構造に関する統計的推測をテーマとする研究グループでは,マイクロストラクチャー・ノイズに頑健なボラティリティの推定方法に関する研究を行った。Arai and Fukasawa (2014)では,無裁定条件と同時にその証券の将来価値の分布に対する売り手,買い手側双方の効用を考え,無裁定条件をみたすリスク無差別価格付けを一般的な枠組みで考察している。(2)非同期資産取引における因果性の推測に関しては,木下・大屋(2014)において,周波数領域上での因果性の変化に関する検証方法が提案され,実証分析の結果は,CFE2014で報告されている。内田は高頻度データに基づくエルゴード的拡散過程モデルのパラメータの推定法として,マルチステップ推定量を提案し,その漸近的性質を明らかにしており,一連の研究成果は国際雑誌に掲載された。石田はCFE2014において,実現分散を用いた資産価格ボラティリティ・モデルのGMM推定の際に,日中季節性無視による推定バイアスが大きく,日中季節性のフィルターによる除去のバイアス低減効果が大きいことを示したシミュレーション結果を報告している。(3)市場の流動性の計測とその統計的推測に関しては,太田が東京証券取引所が行った取引システム高速化が流動性にどのような影響を与えたかについて分析を行っている。高田はCFE2014にて,ボラティリティの動きについて,大きな価格下落のスケールフリーな前兆現象を複数発見したことを報告している。(1)市場のミクロ構造に関する統計的推測に関しては、大屋が市場における注文不均衡や情報の非対称性の大きさに基づいて、価格の急変に関する予兆をとらえる指標としてのVPINやボラティリティ・インデックスの性質や有効性を検証した。深澤は超高速注文執行によるヘッジ戦略に関して考察を行った。また指値注文市場における価格形成を効用無差別原理に基づきモデル化し、その市場における投資損益を表現する非線形確率積分を後退確率微分方程式を用いて解析した。(2)非同期資産取引における因果性の推測に関しては、大屋と木下が周波数領域で定義された因果性測度を応用して実証分析を行い、二つの価格が反映する情報を長短成分に分けて定量的に評価した。さらにこの因果性測度に基づき、周波数ごとに因果性の有無を検証するための検定統計量の提案を行った。(3)市場の流動性とその統計的推測に関しては、太田が東京証券取引所の取引システムの高速化後に大型株において、指値注文の短期的な評価損である逆選択コストが上昇し、指値注文による流動性供給の利潤に対応する実現スプレッドが低下した事実を明らかにし、その原因について分析を行った。さらに高頻度金融データの解析法に関して、内田が非エルゴード的拡散型確率過程モデルのボラティリティパラメータの推定量の効率的計算法について研究を行い、推定量の漸近的性質を明らかにしている。石田はGARCH拡散過程モデルのパラメータ推定に関して、また渡部はRealized GARCHをヘッジ問題へ応用を試み、Realized stochastic volatilityに関してはモデルの誤差項の一般化を行っている。

投資家のリスク回避度の計測に関しては、高田が社債スプレッドを用いた投資家のリスク回避度計測法を提案し、金融危機の予測精度がVIXなどの従来法より高いことを示している。市場のミクロ構造を反映した統計的推測法として,高頻度市場データの統計解析において不可避とされるミクロ構造ノイズに頑健なボラティリティの推定法を確立し,市場リスクのより正確な計測を可能とした。また高頻度に取引が行われている金融市場データの新たな統計分析法として,周期的変動の因果性の計測により銘柄間の関係を検証する方法を開発した。これにより,金融市場に特徴的な不等間隔で観測されるデータの統計解析に新たな視点が加わった。市場流動性に関しては,取引システム高速化の市場流動性に対する影響について検証が行われ,高速化と逆選択コストの関係が明らかにされた。高頻度データの入手は年度ごとに進めており,平成26年度も計画通りのデータを入手することができた。平成25年度に入手したデータの整備も完了し,平成26年度に入手したデータについても,順次,研究分担者とともに共通のデータ処理ソフトウェアを利用することが可能な形でデータの整備を進めている。3つのグループに分かれて研究を推進しているが,ともに問題なく研究成果をあげており,その成果は査読付き雑誌へ掲載,また国内外の学会での報告が行われている。超高速化された取引システムにおいて,銘柄間のリードラグ関係,市場の急変を予想するアラート指標,先物と現物との間での因果関係の解明などについて,それを分析するための統計手法の開発も進展しており,さらにデータの分析に関しても成果が出始めており,現在まで,おおむね順調に研究が遂行されていると判断している。27年度が最終年度であるため、記入しない。計量経済学これまで収集した高頻度データの整備を継続して行い,実証分析を推進する体制を整え,理論的研究成果のうち現実のデータを利用できる段階にあるものによる実証分析を行う。3つの研究グループはそれぞれの研究テーマにそって理論研究と実証研究を行う計画である。各グループのテーマについては以下の通りである。市場のミクロ構造に関する統計的推測グループでは,市場で観測される約定価格と気配価格の動学的なメカニズムを解明するために,非線形モデリングとそれに対する統計的推測について研究を行う。非同期資産取引における因果性の推測グループでは,非同期観測を前提とした変数間の因果性検証に関する研究を進める。市場の流動性の計測とその統計的推測グループでは,市場流動性が低い場合,取引量と価格変化の関係における非線形性は顕著なものとなることが期待されるため,その非線形性を取り込んだ形での流動性の指標の開発を目指す。また超高速化された取引システムにおいて,銘柄間のリードラグ関係,市場の急変を予想するアラート指標,先物と現物との間での因果関係の解明などについて,それを分析するための統計手法の開発を継続する。高頻度データの入手は年度ごとに進めていくが,初年度は計画通りのデータを入手することができた。
ヒトの骨格筋における疲労性の相違

成人男性の7つの四肢筋群について、最大随意筋力の5,10,15,20,30,40,50%の各収縮強度で等尺性収縮を持続させ、「だるさ」及び「痛み」の自覚症状出現時点と、収縮最大持続時間を記録した。収縮が45分に達したときは、45分で収縮を打ち切った。最大随意筋力(MVC)に対する相対的筋力(F%MVC)とだるさ及び痛み発現までの時間、或いは収縮最大持続時間(T分)との関係を、logT=a+blog(F-k),0≦k≦30の式にあてはめ、各筋群ごとに最もよく適合する式を求めた。収縮最大持続時間に関する式における定数k,a,bはそれぞれ、肩関節外転筋については3,2.02,-1.22で、肘関節屈筋については0,4.33,-2.52で、肘関節伸筋については2,3.05,-1.81で、膝関節屈筋については0,3.05,-1.63で、膝関節伸筋については8,1.96,-1.23で、足底屈筋については0,4.53,-2.47で、足背屈筋については0,4.51,-2.48であった。痛み発現時に関する式におけるこれらの定数はそれぞれ、肩関節外転筋については2,1.64,-1.09で、肘関節屈筋については0,3.33,-1.99で、肘関節伸筋については2,2.25,-1,43で、膝関節屈筋については0,2.94,-1.78で、膝関節伸筋については8,1.35,-0.96で、足底屈筋については0,3.88,-2.16で、足背屈筋については0,3.90,-2.24であった。本研究において調べた筋のうち、最も疲労し易いのは肩関節外転筋である。最も疲労し難いのは足底屈筋と足背屈筋であり、肘関節屈筋がこれらに次いで疲労し難い。膝関節伸筋は高い収縮強度では比較的疲労し易いが、低い収縮強度では比較的疲労し難いという特徴を示す。逆に、膝関節屈筋は収縮強度が低くなると疲労し易くなり、肘関節伸筋と同じ程度の疲労性を示す傾向をもつ。
炎症性腸疾患患者に対する看護師主導による電話相談システムの構築及び予備的介入研究

申請者は2018年4月2019年3月まで出産に伴う産前産後休暇,育児休暇を取得したため研究活動を中断した.2018年4月2019年3月まで出産に伴う産前産後休暇,育児休暇取得により研究活動を中断したため.研究期間を2020年3月まで延長し,研究活動を再開した.今後は計画に沿ってデータ収集していく予定である.今年度は、潰瘍性大腸炎患者を対象とした再燃予防のための電話相談支援プログラム作成に先駆け、患者および医療者から重要な支援内容を集約した。まず、先進的に電話相談支援を行っている英国の看護師にどのような支援が特に患者からのニーズが高いかヒヤリングを行った。調査した病院は、英国のSt Mark's HospitalおよびKing's College Hospitalである。その結果、血便や排便回数増加などの体調悪化徴候出現時に病院に受診すべきタイミングに関する相談、体調悪化時の薬剤の調節に関する相談が特に相談ニーズが高いことが明らかになった。電話相談の運用システムは、病院によりばらつきがあることが看護師へのヒヤリングで明らかになった。多くの施設では患者が相談内容をボイスメッセージで残し、後ほど看護師から患者に電話をかけなおして対応していることが明らかになった。その理由として、患者の相談内容に対し、看護師がアセスメントと支援内容の検討に時間を設ける必要があるということであった。一方、これらの運用方法について、患者側からは相談してから返事がくるまで時間がかかるので、電話をしたら直接看護師に相談したい、というニーズがあることが明らかになった。次に、日本の潰瘍性大腸炎診療を専門とする医師および看護師に電話相談支援の適用可能性についてヒヤリングをした。その結果、多数が導入可能であるとの回答であったが、一方で、直接患者を診ないで薬を調整することについては大きな抵抗があり、英国での遠隔による薬剤調整の現状について詳しく調査し、適用可能性を検討していくことになった。これらの現状をふまえ、日本で実施可能な支援方法を次年度以降検討していく。計画どおり、英国での電話相談支援の現状を把握できた。また、現在は支援を受ける側の患者への意識調査を英国で行っており、データがそろい次第解析する予定である。平成29年度は、炎症性腸疾患患者である潰瘍性大腸炎患者およびクローン病患者を対象とした再燃予防のための電話相談支援プログラム作成に向けての基礎的調査を実施し、以下の2点を実施した。1.まず、先進的に電話相談システムを行っている英国のKing's College Hospitalに外来通院している潰瘍性大腸炎患者100名を対象に自記式質問紙調査および診療録調査を実施した。内容は、体調悪化時の電話相談システムの利用状況とそのアウトカムについての患者の認識および診療録による薬剤や治療の追加の確認についてである。主な結果として、電話相談システムを利用することで自覚的にも客観にも重症化を予防できていることが明らかになった。また、本結果は、本邦のごく限られた施設で電話相談システムを実施している施設の認識とほぼ同様であった。2.次に、平成29年7月8日炎症性腸疾患研究会のコメディカルの会に英国のSt Mark's HospitalのNurse Consultant-IBD(英国で定められている炎症性腸疾患に対する上級看護師)であるMarian O'Connorが招かれ、本邦の炎症性腸疾患患者をケアする、看護師、薬剤師、栄養等を対象に電話相談システムや患者ケアについて講演を行ったため、情報収集、ヒヤリングおよび現作成段階のプログラムについて意見を得た。プログラムにいては、英国では厳格なガイドラインに基づいて作成されており、本研究においても指針となるガイドラインを明確にしておく必要性いついて助言を得た。計画どおり、電話相談に対する効果検討に向けてのプログラムの洗練を行えている。申請者は2018年4月2019年3月まで出産に伴う産前産後休暇,育児休暇を取得したため研究活動を中断した.2018年4月2019年3月まで出産に伴う産前産後休暇,育児休暇取得により研究活動を中断したため.次年度は、計画どおり日本の現状に即した支援プログラムを作成していく予定である。日本炎症性腸疾患研究会のメンバーに協力を得ながらプログラム開発を進めていく。プログラムの効果検討に向けた、施設との打ち合わせや施設担当者との調整を行う。研究期間を2020年3月まで延長し,研究活動を再開した.今後は計画に沿ってデータ収集していく予定である.旅費については、他所より費用捻出可能となったため使用しなかった。一方、年度途中より所属が変更になったため、パソコン購入など物品費に多く金額を費やすことになった。理由旅費については、英国の施設とメールでやりとりが可能であったことと、英国の看護師が本邦に来日講演したことから不要になった。使用計画次年度はプログラムの効果検討に向け、国内の施設で調整が必要になるため、旅費が必要になる。申請者は2018年4月2019年3月まで産前産後休暇,育児休暇を取得し,研究活動を中断したため,次年度使用額が生じた.来年度は、今年度に引き続き英国での電話相談支援導入について詳細な実態調査をすることを含め、日本での支援プログラムの開発、成果の報告などについて使用していく予定である。
肝内胆管癌に対するNOTCH/YAP経路のクロストーク制御を介する新規治療の開発

進行肝内胆管癌は予後不良とされ、全身化学療法の効果も限局的であり、新たな治療戦略が模索されている。申請者は新規作用機序としてHippo/YAP経路に着目して研究し、アンジオテンシンII拮抗剤(ARB)がHippo/YAP経路の制御を介して肝内胆管癌の進展を抑制することを報告した。また、NOTCH1阻害が肝内胆管癌治療に応用できる可能性を見出している。そこで本研究ではARBとNOTCH1選択的阻害薬の併用による肝内胆管癌への抗腫瘍効果について検討する。基礎的に有効性が確認された治療法に関しては臨床へと展開し、薬物療法の治療効果評価に有用な新規バイオマーカーについて網羅的に解析、検証を行う。
光機能ガラスセラミックスの機能に及ぼす力学的影響の解明と機能の疲労特性評価

供試材として,昨年度まで用いていたTeO_2系ガラスセラミックスのほかに,機械的強度および発生する二次高調波の強度が大きいと考えられるGeO_2系ガラスセラミックスについても機械的特性と機能性について検討した.原料粉末を混合・溶融した後急冷することで,ガラス状態のサンプルを作製し,熱処理を施すことで結晶化させ,ガラスセラミックスを得た.作製した試料について,X線回折により結晶化を確認した.その結果,熱処理を施した試験片は,結晶化を示すピークが認められたが,表面を30μm研磨するとピークが消失した.すなわち,表面層のみが結晶化していると考えられる.なお,破断した試験片の断面観察より,表面層の厚さはおよそ10μmであった.機械的性質として,ガラスおよびガラスセラミックスのヤング率,ポアソン比,硬さ,破壊じん性,曲げ強度を求めた.その結果,いずれの値も結晶化により向上した.GeO_2系ガラスセラミックスはTeO_2系ガラスセラミックスよりも高い強度を示した.光機能性として,二次高調波の発現状態を観察した.光学顕微鏡にYAGレーザ装置を組合せ,波長1064nmのYAGレーザを供試材に照射することで発生する,波長532nmの二次高調波を緑色の可視光として観察した.その結果,GeO_2系ガラスセラミックスは,TeO_2ガラスセラミックスと比較して非常に強い二次高調波が発生することがわかった.この観察装置に取付けが可能な負荷装置を設計・試作した.ネジと圧電素子により荷重を負荷する構造とした.一様な圧縮荷重を負荷して二次高調波の発現挙動を観察したが,荷重の影響は顕著に認められなかった.急峻な応力分布が生じる場合の二次高調波の発生挙動を調べるため,中央に円孔を有する試験片を作製し,応力集中部における二次高調波の発現挙動を調べた.その結果,荷重を負荷すると,二次高調波の強度にわずかな変化が認められた.供試材として,これまでに第二高調波発現(SHG, Second Harmonic Generation)が認められているテルライト系ガラスセラミックスを用いた.まず,溶融急冷法によりガラス状態のサンプルを作製した.テルライトガラス試料について熱分析およびX線回折を行い,結晶化温度を調べた.その結果を参考にガラスに熱処理を施し,光透過性を保持しつつ,準安定結晶相を析出させ,SHG機能性を有するガラスセラミックスを作製した.熱処理時の冷却速度を変化させた試料を作製し,圧子圧入法により残留応力を測定した結果,表面近傍においては,残留応力の分布が異なっていた.熱処理時の冷却速度を変化させた試料および表面層を研磨した試料を用いて,マーカフリンジ法によりSHGを測定した結果,残留応力が大きい試料の方が大きいSH強度を示す傾向が認められた.なお,X線回折の結果より,いずれの冷却速度においても,表面層と内部に析出した結晶相には変化が認められなかった.外力として,一様圧縮および曲げ応力を負荷した状態で,クルツ法によりSHGを測定した.一様な圧縮応力を負荷した場合には,負荷応力の増加にともない,SH強度は低下する傾向が認められたが,その変化は小さかった.他方,曲げ応力を負荷した場合には,一様な圧縮応力を負荷した場合よりも大きな変化が認められ,負荷応力の増加にともないSH強度が低下した.以上のように,本研究で作製したガラスセラミックスの示すSHGは,残留応力や外力など,応力の影響を受けることが明らかとなった.これは,非反転対称性を有する,熱処理により析出した準安定結晶の構造と,応力により生じる微視的なひずみに起因すると考えられる.また,一様な荷重を負荷した場合よりも,熱処理で生じる残留応力や曲げ応力など,分布のある応力状態の方がSH強度に大きな影響を及ぼすと考えられる.供試材として,昨年度まで用いていたTeO_2系ガラスセラミックスのほかに,機械的強度および発生する二次高調波の強度が大きいと考えられるGeO_2系ガラスセラミックスについても機械的特性と機能性について検討した.原料粉末を混合・溶融した後急冷することで,ガラス状態のサンプルを作製し,熱処理を施すことで結晶化させ,ガラスセラミックスを得た.作製した試料について,X線回折により結晶化を確認した.その結果,熱処理を施した試験片は,結晶化を示すピークが認められたが,表面を30μm研磨するとピークが消失した.すなわち,表面層のみが結晶化していると考えられる.なお,破断した試験片の断面観察より,表面層の厚さはおよそ10μmであった.機械的性質として,ガラスおよびガラスセラミックスのヤング率,ポアソン比,硬さ,破壊じん性,曲げ強度を求めた.その結果,いずれの値も結晶化により向上した.GeO_2系ガラスセラミックスはTeO_2系ガラスセラミックスよりも高い強度を示した.光機能性として,二次高調波の発現状態を観察した.光学顕微鏡にYAGレーザ装置を組合せ,波長1064nmのYAGレーザを供試材に照射することで発生する,波長532nmの二次高調波を緑色の可視光として観察した.その結果,GeO_2系ガラスセラミックスは,TeO_2ガラスセラミックスと比較して非常に強い二次高調波が発生することがわかった.この観察装置に取付けが可能な負荷装置を設計・試作した.ネジと圧電素子により荷重を負荷する構造とした.一様な圧縮荷重を負荷して二次高調波の発現挙動を観察したが,荷重の影響は顕著に認められなかった.

急峻な応力分布が生じる場合の二次高調波の発生挙動を調べるため,中央に円孔を有する試験片を作製し,応力集中部における二次高調波の発現挙動を調べた.その結果,荷重を負荷すると,二次高調波の強度にわずかな変化が認められた.
アメリカ直接予備選挙制度の起源-政党候補者指名過程の民主化に関する歴史的考察-

今年度は、ペンシルヴェニア州都ハリスバーグにあるペンシルヴェニア州立図書館での長期にわたる資料収集を続行した。これにより、19世紀のアメリカにおけるカウンティ政党組織の指名方法の解明という研究目的のための事例研究であるペンシルヴェニアに関する調査をほぼ終了した。調査では、地方政党組織が発行していた新聞のマイクロフィルムから、全67カウンティのほとんどの二大政党による指名方法に関する資料を収集した。これには、党大会の告知、議事録、タウンシップ単位の選挙結果も含まれる。指名方法に関しては、多くのカウンティにおいて、タウンシップごとにカウンティ党大会に代表を送る代議員制から、政党支持者による直接投票である直接予備選挙へと制度が移行していく様子を追い、このふたつ以外にも試された様々な制度を捕捉することで、ある州における政党候補者指名制度の発達過程の全貌を見渡そうとする試みである。この調査は新聞記録が遡れる限界までカバーしているので、古いカウンティでは19世紀初頭から100年間あまりの指名活動をカバーしており、アメリカ民主主義の源と言われる地方政治に関する貴重な歴史資料となる。現在これをデータベース化する作業を行っており、これをもとに事例研究や統計処理を含む様々な分析を行って2008年夏までにいちど研究成果をまとめる予定である。膨大な時間がかかる調査であったため、補助金を支給されている期間に資料収集を最大限進めることを優先した。そのため、今年度は学会などにおける成果発表はできなかったが、科学研究費補助金がなければ絶対にできなかったであろう長期の資料収集を徹底的に遂行することができたので、当初の目的は果たせたと考えている。19世紀ペンシルヴェニアにおける、カウンティ政党組織の指名方法の解明という研究目的に沿い、調査は概ね順調に予定通り進展している。今年度は、主に、ペンシルヴェニア州都ハリスバーグにあるペンシルヴェニア州立図書館で資料収集を行ってきた。地方政党組織が発行していた新聞などカウンティ・市レベルの政党活動に関する膨大な量の資料に目を通し、各カウンティ(全部で67カウンティ)での二大政党による指名方法に関するデータを収集する作業を現在も継続している。新聞資料が非常に充実しているため、多くのカウンティに関して指名方法の発展過程がかなり細かに解明できることが確認されてきた。ハリスバーグではすべての資料をコピーをし、日本に持ち帰ってその精読を行っているが、どちらの作業も非常に時間がかかるため、平成19年度もまた5ヶ月程度の資料収集渡航を予定している。完全に資料収集を終えペンシルヴェニア全体のデータベースを完成させるまでにはまだ時間がかかる見通しなため、平成19年度には資料収集・分析が終わっている州西部地域についてまとめた論文を夏までに書き、学会報告などを通じて分析手法をめぐるフィードバックを得る予定である。
概日リズム障害の発症に関与する、生体時計関連遺伝子の多型の研究

1.Casein kinase I epsilon(CKIε)遺伝子S408N多型が概日リズム発症抑制因子であることを発見した。S408N多型を有するCK1εは、野生型のそれと比較し、α-caseinに対する酵素活性が約1.8倍になること、内在性の時計蛋白であり、CK1εの本来の基質であるPER1/2/3蛋白に対しても酵素活性の上昇が見られることを見出した。2.このCK1ε遺伝子のS408N多型が概日リズム表現型に及ぼす影響を調べるため、当該多型のノックインマウス作成用ノックインベクターの構築を終えた。3.時計遺伝子であるPeriod2(Per2)遺伝子の全エクソンを対象に遺伝子多型解析を進め、非24時間睡眠覚醒症候群のうち1例のみが保有し、睡眠相後退症候群や健常対象者には認められない遺伝子変異を見つけた。現在、この変異を組み込んだPer2遺伝子cDNAを作成し、その蛋白の機能に変化が生じるか調べている。4.Rat-1細胞に生じた体内時計機能を観察するため、ヒトBmal1遺伝子のプロモーターをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポータープラスミドpGL3-Bmal1P-PESTをRat-1細胞に導入、48時間後にDexamethasoneで2時間刺激し、微弱発光測定装置で発光量の変化を測定するシステムを樹立した。5.メラトニン受容体遺伝子多型の機能解析既に報告したメラトニン1A受容体遺伝子多型に関しては他施設と共同で、野生型及び変異を持つ受容体遺伝子cDNAを恒久的に発現するChinese hamster ovary cellを樹立し、機能変化を調べる準備を終えた。6.他の時計遺伝子であるメラノプシン、Bmal2、CK1δの多型解析を行ったが、概日リズム障害に関わる多型は見出されなかった。Melanopsinに関してはexon内で見出された多型を中心にTaqMan法で全サンプルを対象に多型の頻度を解析中。Vpac2,Bmal2,Casein kinase I delta遺伝子に関してはSSCP法やD-HPLC法による多型の有無のスクリーニングを終え、現在多型を持つサンプルについて多型部分の遺伝子配列を決定しているところである。Casein kinase II alpha/beta, Dec1/2についてはD-HPLC法により多型のスクリーニングを開始している。また、昨年既にCasein kinase I epslion (CKIε)遺伝子のミスセンス多型を見出し、それが概日リズム障害発症の抑制因子と思われること、そのミスセンス多型があるとα-caseinに対するリン酸化酵素活性が増加することを見出していたが、今年度は他施設と共同で、内在性の時計蛋白に対しても同多型を持つCKIεが高い活性を示すことを突き止め、同多型が概日リズム形成機構に大きな影響を与えていることを裏付ける結果を得た(投稿中)。ノックイン細胞の作成に関しては、Rat-1細胞に時計遺伝子プロモーター下に連結したfirefly luciferase geneを導入し、Dexamethasoneで刺激して数日間概日リズムを記録できる系を確立した。メラトニン1A受容体遺伝子に関しては他施設と共同で、野生型及び変異を持つ受容体遺伝子cDNAを恒久的に発現するChinese hamster ovary cellを樹立し終えた。今後野生型・変異型それぞれの受容体をほぼ同数発現する細胞株を選択し、変異が細胞内刺激伝達系に与える影響を調べる予定。また、更に別の時計遺伝子からその蛋白構造を大きく変えると思われる変異を見出し、詳細に解析中。ヒトCasein kinasel epsilon (CK1ε)

遺伝子のS408N多型が概日リズム障害発症の抑制因子であること、S408N多型を有するCK1εは、野生型のそれと比較し、α-caseinに対する酵素活性が約1.8倍になること、内在性の時計蛋白であり、CK1εの本来の基質であるPER1/2/3蛋白に対しても酵素活性の上昇が見られることを見出し、報告した。CK1ε遺伝子のS408N多型を導入したノックインマウスを作成するため、ノックインベクターの構築を行った。マウスCK1ε遺伝子を12kbsにわたってクローニングし、マーカー遺伝子(Neomycin耐性遺伝子)を付加した。ノックイン細胞の作成に関し、Rat-1細胞に生じた体内時計機能を観察するため、ヒトBmal1遺伝子のプロモーターをルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポータープラスミドpGL3-Bmal1P-PESTをRat-1細胞に導入し、48時間後にDexamethasoneで2時間刺激し、微弱発光測定装置で発光量の変化を測定した。その結果、ほぼ一定の24時間周期で発光量が増減するのが観察された。従って、このシステムにより体内時計機能を測定できることが示された。また、他の時計遺伝子のプロモーターを組み込んだプラスミドをRat-1細胞に組み込みDexamethasoneで刺激した場合、異なった時間的位相で発光量が変化することを見出した。従ってルシフェラーゼ遺伝子の上流に様々な時計遺伝子のプロモーター配列を組み込むことで、各時計遺伝子がどのような転写調節を受けているか、このシステムで確認できることが見出された。睡眠相後退症候群(DSPS)、非24時間睡眠覚醒症候群(N-24)などの概日リズム睡眠障害を対象に体内時計遺伝子の多型解析を行っている。今年度は、時計遺伝子Per2の全エクソンを検索して複数のミスセンス変異を含む多型を見出した。140例の健常被験者、106例のDSPS患者、40例のN-24患者を対象に多型頻度を調べたところ、そのうち2個のミスセンス変異はそれぞれN-24の一例のみが保有していた。うち1個は脊椎動物のPer1/2/3遺伝子間でよく保存されているアミノ酸の変化をもたらした。また、PER2蛋白の機能領域のすぐ近傍に存在した。ヒューマンサイエンス研究資源バンクから購入した約400例の一般日本人集団のゲノムDNAを対象に多型の有無を検索したところ、2つの変異のうち1つは400例のうち1例のみが保有していたが、他の一つは400例の中に保有者は見出されなかった。従ってこの変異は稀だがN-24の発症に関わっている可能性がある。現在、この変異を組み込んだPer2遺伝子cDNAを作成し、その蛋白の機能に変化が生じるか調べている。また、既に見出し、報告した時計遺伝子の一つCasein Kinase1 epsilonのS408N多型を導入したノックインマウスを作成するため、ノックインベクターを作成し終えた。現在ES細胞に組み込む準備を進めている。
小脳および基底核疾患における適応・制御異常の筋空間での定量的評価

平成21年は4個活動時系列から脳内の運動制御器に関する情報を抽出する方法論の確立を目指して研究を進めた。特に神経疾患を治療する上でのナビゲーターとなるようなシステムの中核技術の確立を目指した。具体的には、4個の筋活動の時系列から患者さんの異常運動を特徴付けるパラメータを抽出する方法論に関するものである。昨年度の後半に、筋活動分析方法の抜本的見直しを行った。その結果、動く指標を追跡する運動における4個のEMGと対応する手首の動きの分析から、筋活動を、予測的制御を行うと考えられるコントローラに由来する成分と、フィードバック的制御を行うと考えられるコントローラに由来する成分に分離する世界初の成果を得た。しかし本当に「予測的」な運動指令であるのか、「フィードバック的」な運動指令であるのかの分析はあくまでも定性的なものに留まっていたため、実用的な応用の基礎とするためには、根拠となるより厳密な制御器の同定が必要であった。そこで本年度は「予測的」、「フィードバック的」性質を証明するための様々な分析を試みた。世界的にみても前例のない研究であり、困難を極めたが、最終的に予測的、フィードバック的であることを統計的に極めて有意なレベルで示すことに成功した。その結果、様々な神経疾患(例えば脳卒中、パーキンソン病、小脳疾患等)の病態を、2つの運動制御器の状態に1帰着して精密に定量的に評価する世界初の方法論を確立できた。我々のシステムはこの高度な分析を簡便かつ非侵襲的に行えるという点で、実用性の観点からも画期的と考えられる。平成20年度は、定量的運動機能評価システムを完成し、24個の手首に関わる筋肉のうち、たった4個の筋活動の表面電極による記録だけで手首の運動の特徴がよく捉えられ、運動指令の定量的な分析が可能であることをまず示した。ハードウェアの一応の完成を受けて、平成20年度はさらに、同上のシステムのリハビリテーションヘの応用に向けた理論面での深化に焦点を絞って研究を進めた。それは、4個の筋活動の時系列から患者さんの異常運動を特徴付けるパラメータを抽出する方法論に関するものである。我々の従来の方法では「筋活動が正常と違う」ことを様々なパラメータを計算することにより結論できたが、その「違い」に関して運動制御の観点から意義付けを行い、病態を評価することは出来なかった。異常の有無を判定するだけなら専門家が患者さんの動きを見れば十分であり、残念ながら、その方が現状では手っ取り早いと言わざるを得ない。病態の機能的意義付け・評価が出来なければ、どういう根拠で次に何をすべき-というエビデンスに基づいたリハビリテーションを行うためのナビゲーションシステムは画餅となる。そこで基本に立ち返り、筋活動分析方法の抜本的見直しを行った。その結果、動く指標を追跡する運動における4個のEMGと対応する手首の動きの分析から、筋活動を予測制御のコントローラに由来する成分とフィードバック制御のコントローラに由来する成分に分離する世界初の成果を得た。この方法論を小脳疾患の患者さんのデータ分析に応用し、小脳疾患では予測的制御のコントローラが特異的に傷害されることを示す、臨床的予測を裏付ける結果をすでに得ている。
経済活動のグローバリゼーション,新リージョナリズム台頭下の途上国経済開発戦略

本研究では先ず昨年度において、市場主導型地域貿易協定、政策主導型地域貿易協定の過去から現在にいたる動向調査を行い、次に、APECの進化態様に関する応用一般均衡世界貿易モデル分析では、APECが開かれた地域主義へ、自由貿易世界へと流れる内在誘因を有していることが明らかにされた。本年度においては、海外直接投資(FDI)を通して統合の進む世界経済を俯瞰し、その経済効果を供与国側と受領国側の両面から分析した。まずは、FDIの形成要因やそのインパクトに関する理論的考察と実証的研究のサーベイを行った。次に、FDIの効果にかんして、特に「雇用」や「国際収支」に及ぶ影響について、多くの議論が短期的、部分均衡的であり、FDIというミクロ経済行動の効果が、マクロ経済面にこの様な形で現れると主張することの間違いを正した。規模の経済や不完全競争市場というFDIに纏わる特有の市場構造や、長期における貯蓄・投資バランスへの影響を加味する為に、再度応用一般均衡分析を試み、その結果を政策提言としてまとめ、セミナー活動も行った。一部は「経済分析」に他の部分は名古屋大学APEC研究センターのディスカッションペーパーとするとともに、学術雑誌に投降中である。また、これまでの研究を総合して、本にまとめる作業に取り掛かっている。本研究では先ず、市場主導型地域貿易協定、政策主導型地域貿易協定の過去から現在にいたる動向調査を行った。結果、市場のサイズやダイナミズム、資金の供与国の存在、産業・貿易構造の補完性等、経済重力(金融重力も含む)によって、地域貿易統合がもたらされることが示され、APEC等の南北地域貿易協定の可能性が示唆された。次に、APECの進化態様に関する応用一般均衡世界貿易モデル分析では、APECが開かれた地域主義へ、自由貿易世界へと流れる内在誘因を有していることが明らかにされた。我が国のように、特に“開かれた"貿易協定から恩恵を受ける国は、貿易・経済諸協定が“開かれた"ものであることを絶えず主張していかねばならない。地域貿易協定への(特に発展途上諸国における)新動機である、「安全地帯」、「深い統合」、「保険」および「買い上げ」動機などは、新しい地域主義による経済厚生水準高邁の可能性を高めることが示された。発展途上諸国にとっては、地域貿易協定への加盟の正の経済利益があるならば、それは、こうした改革開放に結びつく域内輸入の自由化に補完的な国内、国際改革を通してである場合が多いであろうことが示された。すべての参加者が貿易協定により経済厚生水準の高邁を享受するために、先進国メンバーは途上国メンバーに柔軟な個別自由化行動を許すことが必要であり、また、新動機に裏打ちされた発展途上諸国の改革自由化を支持することは、長期的には先進国の経済利益の確保にも繋がることが示された。
神経伝達物質リサイクリングにおけるO-G1cNAc化分子制御機構の解明

シナプス伝達に対するO-GlcNAc化の効果を判定するために、ラット海馬切片のCA1領域よりfield excitatory postsynaptic potential(fEPSP)を記録した。O-GlcNAc化抑制剤であるalloxan存在下でbasal fEPSPは影響を受けなかった。次に、シナプス可塑性に対するO-GlcNAc化の効果を判定するために、Schaffer側枝に1秒間100Hzの刺激(テタヌス刺激)を加えることによりシナプス伝達長期増強現象(LTP)を誘発した。Alloxan非存在下(コントロール群)では、典型的なLTPが誘発された。すなわち、テタヌス刺激後一過性に基準値の250%に至るfEPSP slopeの増大を認め、その後基準値の150%前後の増大が2時間以上に渡って持続した。これに対して6時間のalloxan前処置群では、テタヌス刺激後緩徐なfEPSP slopeの増大を認め、基準値の220%前後の増大が2時間以上に渡って持続した。Alloxan処置群におけるfEPSP slopeの増大はコントロール群と比較し、有意な差を認めた。この結果は、alloxanがLTP発現の導入期ではなく持続期に影響することを示している。fEPSPの構成成分の80-90%はAMPA受容体反応である。LTP発現持続期においてCa^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)はAMPA受容体の燐酸化、AMPA受容体の細胞質から細胞膜への輸送促進による細胞膜上での発現受容体数の増加、AMPA受容体の細胞膜上での安定化により、AMPA受容体反応を増大させると考えられている。アフリカツメガエル発現系モデルにおいて、aloxanはAMPA受容体(GluR1)反応を基準値の200%まで増大させた。ラット海馬切片においてテタヌス刺激有無にかかわらず、alloxa処理群ではAMPA受容体GluR1およびGluR2の発現分布が細胞膜に移行していた。以上の結果より、AMPA受容体のO-GlcNAc化はAMPA受容体trafficking ; AMPA受容体の細胞内への取り込み促進、あるいは細胞膜への移行抑制、に関与することが示唆された。シナプス伝達に対するO-GlcNAc化の効果を判定するために、ラット海馬切片のCA1領域よりfield excitatory postsynaptic potential (fEPSP)を記録した。fEPSPの構成成分の8O-90%はAMPA受容体反応である。LTP発現持続期においてCa^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII)はAMPA受容体の燐酸化、AMPA受容体の細胞質から細胞膜への輸送促進による細胞膜上での発現受容体数の増加、AMPA受容体の細胞膜上での安定化により、AMPA受容体反応を増大させると考えられている。以上の結果より、AMPA受容体のO-GlcNAc化抑制がAMPA受容体の細胞内への取り込みを抑制する可能性を示唆している。逆に、AMPA受容体のO-GlcNAc化はAMPA受容体の細胞内への取り込みを刺激するのかもしれない。この可能性を証明するために、現在、alloxan非処理群・処理群において細胞膜成分と細胞質成分のフラクショネーションを行い、抗GluR1抗体を用いて、GluR1発現分布を検索している。