hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
広範な抗ウイルス薬ターゲットとなる新規シグナル伝達分子の検索とその機構解析

インフルエンザウイルス感染において、感染初期の細胞内遺伝子の発現変動を解析した。さらに、ウイルス粒子表面のHAタンパク質に結合し、ウイルスの細胞内への侵入を阻害する細菌Psudomonas fluorescens由来レクチンPFLの細胞への影響を調べるため、PFL添加後の遺伝子発現の変動も解析した。PFLと遺伝子配列相同性を持つP. mandelii由来レクチン(PML)とP. taiwanensis由来レクチン(PTL)を大腸菌で発現させ、精製し、これらレクチンの抗インフルエンザ活性を持つことを示した。また、PFLはネコ免疫不全ウイルスに対しても感染阻害効果を示すことも分かった。ウイルス感染初期の細胞応答を理解することで、新たな薬物の標的となる宿主因子を同定し、新規抗ウイルス薬の創出を目指している。高マンノース型糖鎖結合性レクチンPFLはウイルス粒子表面の糖タンパク質と結合することで、ウイルスと細胞受容体との結合、宿主細胞内への侵入を阻止することで、抗ウイルス活性を示す。このPFLは宿主細胞表面にあるインテグリンα2やEGFレセプターと結合し、これら分子の内在化をもたらすことも明らかとなっている。平成24年度は、ヒト肺がん由来A549細胞を用いてインフルエンザウイルス感染初期の宿主細胞遺伝子の発現変動をマイクロアレイ法により解析した。この解析より、多くの抗ウイルス作用を呈する遺伝子の発動が起こっていることが示された。このA549細胞はウイルス感染後の細胞変性は顕著に現れない。一方、同じくヒト肺がん由来であるNCI-H292細胞はウイルス感染後著しい細胞変性を呈し、24時間後には細胞が死滅する。この様に用いる細胞により、著しく異なる様相を呈することは以前より示されていることである。個体においては様々な細胞種が混在していることからも、ウイルス感染の初期変動遺伝子を注目していく研究において、NCI-H292細胞におけるウイルス感染初期の遺伝子変動も解析する必要が生じた。本年度は、NCI-H292細胞を用いてインフルエンザウイルス感染初期の宿主細胞遺伝子の発現変動を解析した。A549細胞と比べると、明らかに抗ウイルス作用の発動がみられないことが示された。ウイルス感染初期の細胞応答を理解することで、新たな薬物の標的となる宿主因子を同定し、新規抗ウイルス薬の創出を目指す。ウイルス感染にともない誘導される宿主の自然免疫機構に着目し、その宿主機能性分子をターゲットとすることにより、広範な抗ウイルススペクトルを示す次世代型抗ウイルス薬の開発を目指し研究を進めている。また、高マンノース型糖鎖結合性レクチンPFLはウイルス粒子表面の糖タンパク質に直接結合することにより、ウイルスの宿主細胞受容体への結合を阻止し、抗ウイルス活性を示すことが分かっている。しかしながら、宿主細胞表面の糖タンパク質にも結合し、様々な作用を惹起することが考えられる(例えば、自然免疫、炎症性サイトカインの誘導等)。そこで、PFL添加による細胞内遺伝子変動を解析することで、レクチンPFLの生体への適用の可能性を検討している。初年度である平成24年度は以下の3条件での遺伝子発現の変動をマイクロアレイ法により解析した。1.インフルエンザウイルス感染初期の宿主細胞遺伝子の発現変動の解析。ウイルス感染4時間後と8時間後の細胞よりRNAを抽出し、各種遺伝子の発現変動をマイクロアレイ法により解析した。2.PFL添加における細胞の遺伝子発現の影響を解析。最終濃度200nM, 2μMのPFL添加細胞において、4時間後の細胞RNAを抽出、各種遺伝子の発現変動をマイクロアレイ法により解析した。3.さらに、PFL添加でウイルス感染を阻止した状態の感染細胞RNAを抽出、各種遺伝子の発現変動をマイクロアレイ法により解析した。インフルエンザウイルス感染において、細胞変性(CPE)の顕著な細胞(NCI-H292細胞)とCPEが顕著でない細胞(A549細胞)を比較して、感染初期の細胞内遺伝子の発現変動を解析した。両細胞においてウイルス産生は起こるものの、A549細胞ではウイルスの侵入を感知し、抗ウイルス状態の発動が起こっていること、NCI-H292細胞ではウイルス侵入の感知機構が作動せず、抗ウイルス作用を発動しないことが示された。細菌Psudomonas fluorescences PfO1株由来高マンノース糖鎖結合性レクチンPFLはウイルス粒子表面のHAタンパク質に結合し、ウイルスの細胞内への侵入を阻害することにより、抗ウイルス作用を呈する。細胞へのPFL添加の影響を調べるため、PFL添加後の細胞内遺伝子の発現変動を解析した。さらに、PFLと遺伝子配列相同性を持つPsudomonas mandelli由来レクチン(PML)とPsudomonas taiwaneses由来レクチン(PTL)を大腸菌で発現させ、精製した。PMLはPFLと96%のアミノ酸相同性を、PTLはPFLと72%のアミノ酸相同性を持つ。これらレクチンの抗インフルエンザ活性を調べた。

50%感染阻害濃度としてPTL ED50=45nM, PML ED50=20nM, PFL ED50=11.7nMの値を得た。また、PFLはネコ免疫不全ウイルス(FIV)に対しても感染阻害効果を示すことが分かった。ウイルス学インフルエンザウイルスA/Udorn/72(H3N2)株感染後NCI-H292細胞は著しい細胞変性を呈し、24時間後には細胞が死滅する。一方、A549細胞は感染後顕著な細胞変性は現れない。ウイルス感染後4時間あるいは8時間において4倍以上の発現増加あるいは4分の1以下の発現減少がみられる変動遺伝子の数は、NCI-H292細胞では発現増加遺伝子数72、発現減少遺伝子数113、A549細胞においては発現増加遺伝子数348、発現減少遺伝子数79という結果であった。A549細胞においては、昨年度に報告したように、炎症性サイトカイン、ケモカイン、I型インターフェロンまたそれに引き続くインターフェロン誘導関連遺伝子群の発現誘導が起こる。また、ウイルスの認識に関与するToll様受容体関連、RIG-I様受容体関連、NOD様受容体関連の遺伝子群の発現増加もみられ、細胞内での抗ウイルス作用の発動がみられる。しかし、NCI-H292細胞においては、これらの遺伝子群の発現変動は殆どみられなかった。即ち、ウイルス粒子の感知機構、インターフェロン誘導に関与する遺伝子群、さらにインターフェロンより誘導される遺伝子群等、抗ウイルス作用の発動に関わる遺伝子群の変動がみられなかった。その様な状態の中で、両細胞に共通して発現変動がみられる遺伝子で興味深い遺伝子として、CXCL10 (IP10), SOCS1, TNFファミリーであるFASLG (Fasリガンド6), TNFSF1 (Fasリガンド10)が挙げられる。インターフェロンλ3 (IL-28B)はA549細胞においては著しい発現増加がみられるが、NCI-H292細胞では発現抑制が起こっていた。両細胞において共通に発現抑制がみられる遺伝子としてアディポネクチン(ADIPOQ)が検出された。インフルエンザウイルス感染細胞、レクチンPFL添加細胞、PFL添加ウイルス感染細胞(ウイルス感染阻止状態)の3条件での遺伝子発現変動の結果を概説する。1.インフルエンザウイルスA/Udorn/72(H3N2)をヒト肺胞上皮様細胞A549細胞に感染させ、感染4時間と8時間の初期過程における各種遺伝子の発現変動を解析した。炎症性サイトカイン、ケモカイン、I型インターフェロンまたそれに引き続くインターフェロン誘導関連遺伝子群の発現誘導が確認できた。また、ウイルスの認識に関与するToll様受容体関連、RIG-I様受容体関連、NOD様受容体関連の遺伝子群の発現誘導も確認できた。さらには、アポトーシス誘導関連の各遺伝子の発現増加、また、いくつかのユビキチン化関連遺伝子の発現増加も見られた。
占領期（1945-1949）の単行本検閲の実態――出版社鎌倉文庫を起点として

本研究の目的は、占領期の単行本検閲の実態解明である。そのために、占領期の新興出版社であり、関係者の証言が比較的多く確認できる出版社鎌倉文庫の活動に焦点を当てている。また、一次資料である単行本の徹底した調査を基盤に据え、検閲と文学の関係性を実証的に明らかにすることを目的としている。本年度は研究計画に基づき、日本とアメリカの両国内に現存する鎌倉文庫の単行本を調査し、その結果を反映した目録の作成を進めた。その過程で、鎌倉文庫と占領軍との結びつきが窺える資料を複数発見した。また、同じく研究計画に基づき、鎌倉文庫の刊行物、事業内容、編集方法に関する検討を、関係者の証言を改めて収集することで進めた。アメリカ・メリーランド大学図書館プランゲ文庫における調査を、研究計画よりも1年前倒しで行った。当該の調査では、検閲の実務や書き手と編集者の推敲と編集作業の実態に関わる貴重な資料が多く発見され、大きな収穫となった。同時に、プランゲ文庫側でfragmentとして扱われていた複数の資料が何であるかを明らかにすることを通して、相互協力的な調査を展開できている。「おおむね」とした理由は以下の通りである。・研究計画に比して、国内機関における調査がやや遅れている。具体的には、日本近代文学館における調査が未了である。・上記の理由は、アメリカでの一次資料調査を1年前倒しで行ったことにある。おおむね順調に進展しており、今後も当初の計画の通りに研究を進める。令和元(平成31)年度は、成果の公開を始める年に当たっているが、総論を公表する前に研究ノートなどをこまめに発表し、個別の資料の価値付けや紹介を行う。また、本年度の成果により、調査完了の見通しが立ったため、一次資料の博捜についてはそのまま展開することとする。次年度使用額が生じた理由は、本年度に行う予定であった国内機関での調査のうち、日本近代文学館での調査が未了であり、その際のデータ収集に係る未使用額が生じたことに因る。この分については翌年度分の計画に含まれる調査の経費として使用する計画である。
チェルノブイリ小児甲状腺癌のパラフィン組織バンク設立と新規癌遺伝子解析

我々は、チェルノブイリ原発汚染地域であるベラルーシやウクライナの非常に悪性の高い小児甲状腺癌患者(若年齢で被ばくし、1990年から1998年10月の間に手術施行した症例)からパラフィン包埋組織、(入手可能な場合)凍結組織、血液サンプルを収集し、分子疫学研究を展開してきた。RNA-次世代シークエンス技術を用いて、これらのサンプルにおける遺伝子異常の有無を検索したところ、ベラルーシからの一症例で新しいタイプのRET遺伝子再配列異常(TBL1XR1/RETと命名)を見出した。さらに、我々のヒト培養甲状腺細胞を用いた実験においても、放射線照射によって同じRET遺伝子再配列異常が誘導された。本研究では、ベラルーシとウクライナにおいて、チェルノブイリ事故後短潜伏期で発症した小児甲状腺乳頭癌(PTC)のパラフィン包埋組織、血液と臨床情報を一括した組織バンクの創設を目的とする。本年度、1990年から1998年10月までに切除されたチェルブイリ組織バンク未登録の若年被曝短潜伏期小児甲状腺乳頭癌症例のパラフィン包埋組織、血液と臨床情報を一括した組織バンクの創設を目的に、2名の専門家をベラルーシとウクライナに派遣した。ウクライナでは92例のパラフィンブロックを収集し、ウクライナと日本の各々2名の病理医により診断を確定した。正常と腫瘍部よりDNAを抽出する目的で、各々パラフィン切片5枚を作製した。このうち血液が採取されたのは32例で、12例において甲状腺機能低下を認めた(TSH値:8-110mIU/l)。これらの患者には適当量のLevothyroxineが投与されていないことが判明し、適量を処方し経過観察とした。ベラルーシでは、1994年、1995年および1997年に切除された21例のパラフィンブロックを収集した。病理診断はベラルーシと日本の各々2名の病理医により確定し、正常と腫瘍部よりDNAを抽出する目的で、各々パラフィン切片5枚を作製した。このうち血液が採取されたのは14例、これらの甲状腺機能は正常であり、適当量のLevothyroxineが投与されていた。収集した全症例で、疫学的、臨床的、病理学的情報のデータベースを構築した。26年度が最終年度であるため、記入しない。内分泌学,甲状腺学,分子生物学26年度が最終年度であるため、記入しない。ほぼ、当初の計画どおりに進行している。ほぼ、当初の計画道り進行している。今後、チェルノブイリ事故汚染地域に専門家を派遣し試料収集を継続、データベース構築をさらに進める。それに引き続き、全ての試料よりDNAを抽出し、分子遺伝学的解析を行う。全エキソーム解析を計画している。経費の70%は消耗品のために使用する。残りの30%は長崎大学の専門家をチェルノブイリ地域に派遣するための旅費、人件費や謝金に使用する。
気道過敏性に与る迷走神経の役割についての検討

気道過敏性は気管支喘息の最も特徴的な病態生理学的異常であり、その機序の解明は気管支喘息発症の解明につながり、根治的治療の確立に役立つと考えられる。近年、軸索反射の気管支喘息への関与が注目されているが、気道に軸索反射が存在する確かな証明は未だなされていない。そこで我々は、モルモットを用いたin vivo,in vitroの実験において、迷走神経末梢に於けるヒスタミン・ブラディキニンの作用機序を検討したところ、以下の成績が得られた。迷走神経は、ヒスタミン・ブラディキニンによるin vivoにおける気道攣縮およびin vitroにおける気道平滑筋収縮に対し増強作用を有していると考えられた。また、その増強作用には中枢を介さない反応の結果、気道局所の迷走神経末端から放出されるアセチルコリンとともにcーfiber末端から放出されるtachykininが重要な役割を演じている可能性が示唆された。in vivoの実験では、ヒスタミン・ブラディキニンによる気道攣縮がアトロピン投与により有意に抑制された。これは、ヒスタミン・ブラディキニンが迷走神経末端よりアセチルコリンを放出させ、気道攣縮作用を増強させていることを示している。in vitroの検討では、迷走神経は気道局所においてヒスタミン・ブラディキニンによる収縮に対し増強作用を有していることが示された。この機序として、ヒスタミンによる収縮は迷走神経末端から遊離されるアセチルコリンが関与し、ブラディキニンによる収縮には軸索反射の結果cーfiber末端から遊離されるtachykininが関与している可能性が強く示唆された。迷走神経反射は気管支喘息の発症に重要な役割を担っていると報告されてきた。しかしながら、迷走神経遮断の気道攣縮に対する効果についての報告は一致していない。そこで今回我々は、モルモットのin vivoの系を用いて、ヒスタミンによる気道攣縮反応における迷走神経の関与を以下の3点について検討した。(1)いわゆる“迷走神経反射"の役割(2)気道局所での迷走神経末梢の役割(3)ヒスタミンの迷走神経末梢における作用部位である。陽圧換気下のモルモットを用い、ヒスタミン(8μg/kg)静注による気道攣縮を肺抵抗(R_L)の変化を指標として、以下の条件で比較した。1)両側頸部迷走神経切断前後(5例)、2)プロプラノロ-ル(1mg/kg、iv)投与+迷走神経切断前後(5例)、3)ヘキサメソニウム(2mg/kg、iv)投与前後(5例)、4)テトロドトキシン(0.5mg/kg、iv)投与前後(5例)、これらの測定終了後、5)アトロピン(1mg/kg、iv)の効果を観察した。6)また、ブラディキニンによる収縮に対するアトロピンの効果も測定した。その結果、(1)迷走神経切断やヘキサメソニウムにより、ヒスタミンによる気道攣縮反応は有意に増強した。これは、気道収縮性に働く“迷走神経反射"より、抑制性に働く非アドレナリン作動性抑制神経の作用が大きいためと考えられた。(2)また、迷走神経遮断やヘキサメソニウム投与後にも、アトロピンは気道攣縮反応を有意に減弱した。これより、いわゆる“迷走神経反射"を介さず、末梢の迷走神経のみでもヒスタミン刺激に反応しアセチルコリンを放出することにより気道攣縮を増強していると考えられた。(3)ヒスタミン作用部位としては、テトロドトキシンは収縮を増強し、テトロドトキシン投与後にもアトロピンが収縮を抑制したことより、ヒスタミンが迷走神経末梢に直接作用し、アセチルコリンを放出させている可能性が最も考えられた。

近年、軸索反射の気管支喘息への関与が注目されているが、気道に軸索反射が存在する確かな証明は未だなされていない。そこで我々は、モルモットを用いたin vitroの実験において、迷走神経末梢に於けるヒスタミン・ブラディキニンの作用機序を検討し、気道における軸索反射の証明を試み、以下の成績が得られた.(1)アトロピンは気管平滑筋のヒスタミンに対する反応性を有意に抑制した。(2)アトロピンは気管平滑筋のブラディキニンに対する反応性には効果を示さなかった。(3)テトロドキシンは気管平滑筋のヒスタミンに対する反応性を変化させなかった。(4)テトロドキシンは気管平滑筋のブラディキニンに対する反応性を有意に抑制した。(5)カプサイシン投与モルモットでは、テトロドキシンによるブラディキニン収縮の抑制がみられなかった。これらの結果は、迷走神経は気道局所においてヒスタミン・ブラディキニンによる収縮に対し増強作用を有していることを示している。この機序として、ヒスタミンによる収縮は迷走神経末端から遊離されるアセチルコリンが関与し、ブラディキニンによる収縮には軸索反射の結果cーfiber末端から遊離されるtachykininが関与している可能性が強く示唆された.
代数的手法を用いたポスト量子暗号の安全性解析及び設計

本研究の目的は、ポスト量子暗号の代表的なものの一つである多変数多項式暗号が基づく連立代数方程式の求解問題の計算困難性を評価し、さらにこの問題に基づく新しいポスト量子暗号の提案をすることである。本研究は2019年度から2022年度までを想定し、前半の2年間は多変数連立代数方程式の解法の一つであるグレブナー基底計算アルゴリズムについて、その実用的な高速化であるF4アルゴリズムの改良と高速実装に取り組み、後半の2年間は既存の方式で用いられている落とし戸つき一方向性関数の解析を行い、有名なMI暗号やHFE暗号等とは異なる仕掛けに基づく多変数多項式暗号の提案を目指す。
状況に応じた社会科授業力向上のＰＤＣＡシステムの構築

本研究では、学校や教員、学習者をとりまく状況において、社会科授業をどのように改善すればよいのか、各々の状況において、PDCAを行うためにどのような支援をすればよいか、システムを構築すればよいかについて,2つのグループと個人に対してアクションリサーチを行い,検討した。第一は、教員集団のリーダーを養成することによって教員の研究会を組織することである。第二は、同僚やグループ・附属学校や教育委員会、研究者らが係わる協働の研究会を組織することである。第三は、若年教員が直面する課題は様々であり、柔軟で継続的な授業改善を行う動機や意欲を保つ研究環境を整えることである。授業力は個々の教員や教員集団における継続的な研修や研究活動によって高まる。以下のACの研究対象に対するアクションを加え、PDCAのあり方について分析を行った。A和歌山県海草地方社会科研究会本研究会は、教員間での研究・研究組織が十分確立していない状況にあった。個々の教員が日常の実践の中で抱く課題を共有し合い、その解決に向かって研修組織をどのように構築するかについて継続的な支援を行ってきた。中心的な研究リーダに省察をうながすアクションリサーチを行った。研究内容や方法について指導・助言を行い、被験者は社会系教科教育学会において、3年間の研究会の組織及び教員が行う授業研究推進について発表を行った。B社会科教員からなる研究会を核とした教員間の協働の組織において、授業力向上のマネジメントサイクルがどのように機能するかについて、資料収集を行った。また、そこで行われる授業研究のシステム化に焦点を当てた。香川県中学校社会科研究会は既に十分な組織化がなされており、また教育委員会とも連携がとれている。2年前に全国大会に向けて取り組んだ「授業研究」が継続的し、さらにどのように積み上げられるかについて、継続・調査中である。実践者による個人の授業改善のPDCAについて,研究成果を公表した。C個々の教員の学びによる社会科授業力向上の検証を進めた。授業観の異なる授業理論・モデル・実践を提示し、被験者となる院生・学部生が卒業後どのような授業づくりや自己の授業の課題を省察するかについて観察・聞き取りを行った。個人の授業改善のPDCAサイクルとしてデータが集まりつつある。次年度は、個々の授業改善モデルとして発表したい。平成24年度は、個・集団としての教員が日常の教育活動の中で、授業改善をどのように推し進めようとしているのかに焦点をあて、学校現場で何をどのように改善しようとしているのかについて、事例収集を行った。具体的には、香川県の全中学校教員から組織される研究会に焦点を当て、2012年度全国中学校社会科教育研究大会(香川大会11.19-20)に向けての研究に対するアクションリサーチを行った。研究部や授業者の問題関心に寄り添いながら改善の促進者(プロンプター)として一定期間の活動状況を把握しつつ、適宜、助言を加えた。状況に応じたアクションを加え、社会科の授業改善におけるPDCAサイクルをどのように確立しようとしているのか、何がどのように変化したのかを当事者の振り返りと観察者の分析によって抽出した。研究成果として、第61回全国社会科教育学会(岐阜大学10.21)において、研究推進の中心となった研究主任、公開授業者、研究組織の長と共同研究発表を行った。主題を「社会科授業におけるPDCAサイクル構築の実証的研究」として、II学校現場において「研究する」とはどういうことか、III中学校現場における研究会の取組が自分自身の授業をどのように変えたか、IV研究団体『香中社』による授業改善への取り組みの事実と省察の3つである。(Iは、社会系教科教育学会第23回研究発表大会2012.2で発表「教員集団による『授業改善』の事実と課題」)定型化され,実効性をもたない学校現場の授業研究への警鐘,授業者の日常に寄り添い,自らの実践を省察する構えや手法の提示,学校や教師を支え,授業研究を推進できる組織やシステム構築の必要性を示すことができた。また、本事例研究をもとに教科における授業研究をどのように進めるかについて、社会系教科教育学会第24回研究発表大会シンポジウムにおいて提案を行った。本年度成果として、アクションリサーチに協力を得た教員との共同の全国学会発表を行った。課題は教員自身が日々の実践の中で授業をどのように省察し、評価・改善を行うのか、全国各地の教員や学校が置かれている状況に応じた社会科授業改善のためのPDCAシステムをどのように構築すればよいかについて提案を求めた。A.和歌山県海草地区中学校社会科教員からなるグループ...小規模校・僻地校等が全国各地に点在する。それら多くの学校では専科の教員数が少なく、近年、教員の年齢別構成はきわめて歪になり、教科ごとの授業研究や地域における研究会、研修等の実施が困難な状況にある。個々の教員は日々の実践の中で抱く課題を解決できずにいる。本海草地区の中学校教員、研究会をこのような地域の典型例として研究対象とし、2011年度よりアクションを加え、教員が授業研究を行うための研修会や組織体制づくりを支援した。研究会の組織・運営や個々の教員の変化、類似した地域・実態を持つ社会科教員の研修会のあり方、個々の教員が行う授業研究のための要素は何かを求めた。B.香川県中学校社会科教育研究会(香中社)...香中社は2012年度に全国中学校社会科研究大会において、社会科教員の授業力の向上の研究を進めた。

研究会の中心的な研究員が、研究成果を『授業ハンドブック』や「社会科授業力診断カルテ」にまとめた。2年を経て、附属学校教員及び香中社事務局となった授業者に発表以後の自身の変化の振り返り及び研究会・研修要素は何かを求めた。C.個々の教員の学びによる授業力向上...研究代表者は授業観の異なる授業理論・授業を指導学生に示し、実践の観察の積み重ねが授業力向上に影響するのか研究を進めた。学部・大学院を通じての学びが教職1年目nの自らの実践にどのような影響を与えているのかを示し、学校現場において,個としての教員が授業開発・改善を行うための要素を求めた。本研究では、教員自身が日々の実践の中で、授業をどのように省察し、評価・改善を行えばよいか、学校や教員、学習者をとりまく状況に応じた社会科授業力向上のPDCAシステムの構築を図ることを目的とし,次のACのアクションリサーチを試みた。A.和歌山県海草地区中学校社会科教員からなるグループ20数名への研修支援のアクションリサーチを行った。教員間での研究・研修組織が根付いてきており,個々の教員が日々の実践の中で抱く課題を共有し合い、その解決に向けて小グループで話し合う場面や,研究者との共同研究を行うなどの変容がみられるようになった。B.香川県下の全中学校社会科教員からなる研究会との共同研究を行った。平成24年度全国中学校社会科研究大会発表に向けて「社会科教員の授業力の向上」をテーマに2年間の研究を進めた結果,授業力を授業開発力・授業展開力・授業技術力としてとらえた研究発表を行った。研究会の中心的な推進者,授業者,研究会長の各々の立場から省察し,全国社会科教育学会において共同発表を行った。C.個々の教員の学びによる授業力向上の検証を行った。社会科における授業観の異なる授業理論・モデルとなる授業を被験者となる院生・学部学生に提示し、また、実践の観察の積み重ねがどのように、授業向上力に影響するのか。指導学生から卒業後,継続的な研究を進めている新任教員が省察し,全国社会科教育学会において発表した。教員が抱く切実な課題は様々であり、学習者の変容や成長を促すための授業観や授業構成、授業技術は異なる。個々の教員が柔軟で継続的な授業改善をどのように図るのか、授業研究をどのように行えばよいのかを省察すること、授業力向上のために同僚やグループ・附属学校や教育委員会、研究者らがどのように係わり,協働の研究組織・集団をつくればよいかを協力し合うPDCAシステムの構築が必要である。本研究では、学校や教員、学習者をとりまく状況において、社会科授業をどのように改善すればよいのか、各々の状況において、PDCAを行うためにどのような支援をすればよいか、システムを構築すればよいかについて,2つのグループと個人に対してアクションリサーチを行い,検討した。第一は、教員集団のリーダーを養成することによって教員の研究会を組織することである。第二は、同僚やグループ・附属学校や教育委員会、研究者らが係わる協働の研究会を組織することである。第三は、若年教員が直面する課題は様々であり、柔軟で継続的な授業改善を行う動機や意欲を保つ研究環境を整えることである。
自己免疫性拡張型心筋症の病態生理の解明と新規治療法の開発

PD-1は活性化したT、B、及びミエロイド系細胞に発現する膜蛋白質であり、抗原受容体刺激を抑制することにより免疫反応を負に制御している。PD-1欠損マウスは自己寛容の破綻を来たし、マウスの遺伝子背景により異なる種類の自己免疫疾患を発症する。我々はこれまでに、BALB/c遺伝子背景においてPD-1欠損マウスが、高力価の心臓特異的自己抗体を産生し、拡張型心筋症を発症することを報告してきた。今年度は、拡張型心筋症を発症したPD-1欠損マウスが産生する心臓特異的抗体の抗原が心筋型トロポニンIである事を同定した。また、抗心筋型トロポニンI抗体を作成して野生型マウスに投与することにより、拡張型心筋症を惹起できることを解明した。これにより、拡張型心筋症が、心臓抗原に対する自己抗体のみによって発症しうる事が明らかとなった。さらに、抗心筋型トロポニンI抗体を用いて心臓切片を染色し、電子顕微鏡を用いて心筋型トロポニンIの細胞内局在を詳細に検討し、心筋型トロポニンIが従来報告されていたI帯だけでなく、細胞膜表面にも発現している事を明らかとした。また、電気生理学的手法をもちいて抗心筋型トロポニンI抗体の作用を検討し、心筋細胞のカルシウム電流を増強する事を明らかとした。これらのの結果は、心筋細胞のカルシウム電流が障害を受ける事により拡張型心筋症が発症しうることを示したものであり、これまで心臓心臓移植しか治療法がなかったこの難治性疾患に対し、免疫抑制、自己抗体の除去、カルシウム電流の調節といった新たな治療法の可能性を開いた。
宿主特異的毒素, AK-およびAF-Toxin類の合成研究

二十世紀ナシ黒班病気菌の生産する宿主特異的毒素, AK-Toxin類は,その存在か示唆されて以来五十年の歳月を経てやっとその構造が確定した特異な化学構造を持つ毒素である.本研究はこの毒素の化学構造と毒性との関係を明らかにする目的を持って行われた.この目的の達成には本毒性を光学活性体として全合成することが求められ,さらに多くの関連合物も合成しなくてはならない.さて,本研究は毒素を二つの構成要素に分割して合成を行った.一つの要素はフェニルアラニン誘導体であり,他の一つは炭素11個よりなるトリエンカルボン酸である.後者の合成にはビタミンCを光学活性原料として用いた.ビタミンCを3-メチルー2-シロキシー3-ブテナールに導き,このアルデヒド基を用いてビッツヒ反応と酸化,還元反応を繰り返し目的とするトリエンカルボン酸部を合成した.これとアセチルフェニルアラニンとを縮合し, AK-Toxinメチルエステルの全合成を達成した.この全合成に至る過程で得られた種々の誘導体の宿主に対する毒性を検した結果,トリエンカルボン酸部の持つ二つの不斉中心の立体配位が毒性の発現に密接に関係していることが明らかになった.一方,最近イチゴ黒斑病菌の生産する毒素, AF-Toxin類の平面構造が明らかにされた.その構造はAK-TOXimと近似していることより,研究をAF-Toxin類の全合成へと進めた.イソロイシンを, 2位の水酸基の配位を異にする二種の光学活性2-オキシ酸誘導体に導びき,夫々を上記のトリエンカルボン酸部と縮合し, AF-Toxin IIa, IIcの全構造を合成的に確証することに成功した.本研究によって,宿主特異的毒素の立体構造が毒性の発現と密接に関係していることが明らかにされた.また,ビタミンCが天然物合成に不斉源として充分利用出来る一つの実例を示すことが出来た.二十世紀ナシ黒班病気菌の生産する宿主特異的毒素, AK-Toxin類は,その存在か示唆されて以来五十年の歳月を経てやっとその構造が確定した特異な化学構造を持つ毒素である.本研究はこの毒素の化学構造と毒性との関係を明らかにする目的を持って行われた.この目的の達成には本毒性を光学活性体として全合成することが求められ,さらに多くの関連合物も合成しなくてはならない.さて,本研究は毒素を二つの構成要素に分割して合成を行った.一つの要素はフェニルアラニン誘導体であり,他の一つは炭素11個よりなるトリエンカルボン酸である.後者の合成にはビタミンCを光学活性原料として用いた.ビタミンCを3-メチルー2-シロキシー3-ブテナールに導き,このアルデヒド基を用いてビッツヒ反応と酸化,還元反応を繰り返し目的とするトリエンカルボン酸部を合成した.これとアセチルフェニルアラニンとを縮合し, AK-Toxinメチルエステルの全合成を達成した.この全合成に至る過程で得られた種々の誘導体の宿主に対する毒性を検した結果,トリエンカルボン酸部の持つ二つの不斉中心の立体配位が毒性の発現に密接に関係していることが明らかになった.一方,最近イチゴ黒斑病菌の生産する毒素, AF-Toxin類の平面構造が明らかにされた.その構造はAK-TOXimと近似していることより,研究をAF-Toxin類の全合成へと進めた.イソロイシンを, 2位の水酸基の配位を異にする二種の光学活性2-オキシ酸誘導体に導びき,夫々を上記のトリエンカルボン酸部と縮合し, AF-Toxin IIa, IIcの全構造を合成的に確証することに成功した.本研究によって,宿主特異的毒素の立体構造が毒性の発現と密接に関係していることが明らかにされた.また,ビタミンCが天然物合成に不斉源として充分利用出来る一つの実例を示すことが出来た.本年度はAK-Toxin【II】のメチルエステルの全合成を達成した。ビタミンCを光学活性原料として、10数行程を経て光学異性体として純粋なToxinメチルエステルの合成を完了することが出来た。本研究の目的の一つに毒素の毒性発現とその構造の関係の解明がある。この点についても一応の成果を収めることが出来た。すなわち毒素の構造中、炭素鎖11のトリエンカルボン酸部のもつ二つの不斉中心の配置に関して、少くともフエニルアラニンとエステル結合する二級アルコール部の不斉炭素の配置はR-配置、それに隣接する不斉炭素の配置はS-配置であることが毒性発現に不可欠であるとの結論を得ることが出来た。植物病原菌の生産する毒素の化学構造中の立体化学が植物に対する毒性の発現と直接関係する点を明確に示したのは本研究が最初であろう。一方、トリエン部の炭素鎖に関してはその共役の長さ、つまりモノエン体,ジエン体,それにトリエン体とするにつれて毒性の増強が認められた。また、フエニルアラニン部については、α炭素の不斉性は毒性に直接大きく関与していない結果が得られた。尚、アセチル化されているアミド基のN-H基が毒性発現に必須であるか否かは今後の研究にまつことになる。宿主特異的毒素として、最近イチゴの黒斑病菌の生産するAF-Toxin類の構造が明らかにされた。その構造はAK-Toxin類と極めて類似している。よってその合成をも計画し、すでにトリエン部分がすべてトランス構造を取るAF-Toxin【II】cのメチルエステルの合成を完成した。
非アルツハイマー型痴呆の病理学的研究:嗜銀性構造物と一酸化窒素合成化合物に注目して

【目的】進行性核上性麻痺(PSP)を中心に非アルツハイマー型痴呆脳における嗜銀性グリア封入体について形態学的,免疫組織学的検討を行なった.【方法】大脳皮質各部位の10%緩衝formalin固定,paraffin包埋切片を作製,Gallyas-Braak鍍銀染色を含む一般組織染色および各種抗体を用いてABC法あるいはPAP法による免疫染色を行なった.【考察】PSPの大脳皮質にはUBQやSMI-31の発現に反映される神経細胞体とその突起の変性が極めて乏しく,異常tau蛋白は主としてglia由来の可能性がある.TSAにおけるGFAPの発現は弱いものの,TSAはS-100,Mn-SOD,m-NOS様免疫活性を有しており,皮質のmicrogliaにm-NOS様活性が局在することを考慮すると,PSPの大脳皮質ではgliaが活性化されている可能性が考えられた.【目的】進行性核上性麻痺(PSP)を中心に非アルツハイマー型痴呆脳における嗜銀性グリア封入体について形態学的,免疫組織学的検討を行なった.【方法】大脳皮質各部位の10%緩衝formalin固定,paraffin包埋切片を作製,Gallyas-Braak鍍銀染色を含む一般組織染色および各種抗体を用いてABC法あるいはPAP法による免疫染色を行なった.【考察】PSPの大脳皮質にはUBQやSMI-31の発現に反映される神経細胞体とその突起の変性が極めて乏しく,異常tau蛋白は主としてglia由来の可能性がある.TSAにおけるGFAPの発現は弱いものの,TSAはS-100,Mn-SOD,m-NOS様免疫活性を有しており,皮質のmicrogliaにm-NOS様活性が局在することを考慮すると,PSPの大脳皮質ではgliaが活性化されている可能性が考えられた.
医薬品開発を目的とした波動関数の高度利用に関する研究

薬物の生理活性発現はレセプタと化合物の結合による.その化合物の物理的(疎水性)の輸送能,化学的特性(立体性,および電子効果)によりレセプタとの結合が最適化されたとき最も有効となると考えられる.報告者の研究目的は,分子軌道法を用いた創薬の方法の確立である.[成果1]ニューラルネットワークの学習能力を用い,疎水性を分子の与える指数での表現を検討した結果,輸送の問題は従来の疎水性パラメータを用いずに,電荷と電荷間の距離で表現できることがわかった.レセプタ-薬物の相互作用は分子間相互作用である.われわれは化合物を,それを構成する原子を通して理解するが,レセプタは原子を識別するのではなく,分子が与える何らかの相互作用の因子を認識する.2つのアプローチすなわち(1)分子間相互作用を原子を通し理解する,(2)分子の波動関数の相互作用と見る方法を検討した.[成果2](1)の研究において系のエネルギーを厳密に原子と原子間のエネルギーに分割する公式をはじめて導入した.これをもとに,相互作用の観点から重要な因子である'πエネルギー'の物理的意味を確定した.[成果3](2)の研究において原子と原子の相互作用を原子軌道レベルで詳細に検討した結果,相互作用に伴う軌道および分子の構造の変形は,相互作用による新たな基底軌道(in-bond orbitals)が作用点の間に生成することによるという新しい考え方を導いた.この考え方を適用することで,有機分子の構造と化学反応の方向性が予測できることを示した.この結果は,相互作用時における薬物分子の構造変化の予測および相互作用の方向を予測する基本的な考え方となるものである.薬物の生理活性発現はレセプタと化合物の結合による.その化合物の物理的(疎水性)の輸送能,化学的特性(立体性,および電子効果)によりレセプタとの結合が最適化されたとき最も有効となると考えられる.報告者の研究目的は,分子軌道法を用いた創薬の方法の確立である.[成果1]ニューラルネットワークの学習能力を用い,疎水性を分子の与える指数での表現を検討した結果,輸送の問題は従来の疎水性パラメータを用いずに,電荷と電荷間の距離で表現できることがわかった.レセプタ-薬物の相互作用は分子間相互作用である.われわれは化合物を,それを構成する原子を通して理解するが,レセプタは原子を識別するのではなく,分子が与える何らかの相互作用の因子を認識する.2つのアプローチすなわち(1)分子間相互作用を原子を通し理解する,(2)分子の波動関数の相互作用と見る方法を検討した.[成果2](1)の研究において系のエネルギーを厳密に原子と原子間のエネルギーに分割する公式をはじめて導入した.これをもとに,相互作用の観点から重要な因子である'πエネルギー'の物理的意味を確定した.[成果3](2)の研究において原子と原子の相互作用を原子軌道レベルで詳細に検討した結果,相互作用に伴う軌道および分子の構造の変形は,相互作用による新たな基底軌道(in-bond orbitals)が作用点の間に生成することによるという新しい考え方を導いた.この考え方を適用することで,有機分子の構造と化学反応の方向性が予測できることを示した.この結果は,相互作用時における薬物分子の構造変化の予測および相互作用の方向を予測する基本的な考え方となるものである.薬物の生理活性の発現は、その化合物の物理的(疎水性)の輸送能、化学的特性(立体性、および電子効果)によりレセプタとの結合が最適化されたとき最も有効となる。報告者の研究目的は、分子軌道法を用いた創薬の方法の確立である。レセプタと薬物の結合能の問題では、両者とも固定された構造を持つとは限らないため、薬物分子あるいはレセプタの固有な量として立体効果の発現はできない。この問題を検討した結果、(1)薬物の全ての原子を考慮するのではなくアクティブポイントの概念を導入する。アクティブポイントは官能基を含む薬物の作用を決定する原子(複数)を指す。(2)原子の概念を用いないで、原子に対応するアクティブポイントの物質は量子化学計算から得られる反応性指数(電荷、求電子反応性指数、求核性反応指数等)に替える。(3)立体構造はアクティブポイント間の距離として発現する。(4)分子の構造変化およびレセプタの構造変化は、許容されたエネルギー範囲内でのアクティブポイント間距離の許容変化マトリクスとして発現する。以上の方法で対処できることがわかった。この扱い方の利点は分子の原子構成や見かけの立体構造にとらわれず、考慮する原子数もアクティブポイントに限られることである。欠点は、薬物分子-レセプタの相互作用の構造が解析し難いことである。また、輸送の問題は、水-オクタノールの分配係数を分子軌道法により得られる指数と実験値との関係を階層型ニューラルネットワークで認識させたところ、原子の数、電荷、双極子能率で表現できることが明らかとなった。以上のことより、分子軌道法を用いた創薬の方法の基礎がおおむね固まった。薬物の生理活性発現はレセプタと化合物の結合による.その化合物の物理的(疎水性)の輸送能,化学的特性(立体性,および電子効果)によりレセプタとの結合が最適化されたとき最も有効となると考えられる.報告者の研究目的は,分子軌道法を用いた創薬の方法の確立である.輸送の問題は電荷と電荷間の距離で表現できることがわかった(11年度報告済).

我々は化合物を,それを構成する原子を通して理解するが,レセプタは原子を識別するのではなく,分子が与える何らかのレセプタとの相互作用の因子を認識する.創薬のためにはレセプタの要請を満たすそれらの因子を見いだす必要がある.レセプタと化合物の相互作用を原理的に明らかにするため,原子と原子の相互作用を原子軌道レベルで詳細に検討した結果,新しい発見があった.たとえば2個水素原子の原子間距離を短くし2個の原子核を融合させるとき,2個の1s原子軌道が相互作用し,融合核では1sと2p_σ原子軌道が生成する(この相関は,原子軌道相関図とよばれる).ここで,2p_σ原子軌道の生成は,位相の異なる2個の1s原子軌道の相互作用からは説明できず,何に由来するかが問題であった.報告者は,原子軌道が相互作用するとき,中間に高位量子数の軌道が生成すると仮定することで合理的に説明できることを発見した.この考え方を適用することで,有機分子の構造と化学反応の方向性が予測できることを示した.この結果は,相互作用時における薬物分子の構造変化の予測および相互作用の方向を予測する基本的な考え方となるものである.さらに,原子を意識せずに分子の特性を表す指数として,電荷及び電荷間の距離のほか原子に対する(局所)福井関数,ハードネス指数,ソフトネス指数が有効であることがわかった.
瘢痕環境下における表皮角化幹細胞動態解析と創傷発生メカニズムの検討

瘢痕組織の真皮上に培養表皮シートを移植した場合に、正常皮膚の真皮に培養表皮シートを移植した場合に比べ、表皮角化細胞の分化マーカーの発現が遅れることから(参考文献)、瘢痕組織は表皮角化細胞の増殖や分化に影響を与えていると考えられる。本研究では、瘢痕組織が表皮恒常性維持に係わるヒト表皮角化幹細胞動態に影響を与える可能性について検討するため、ヒト瘢痕組織の採取と、それを用いた細胞生物学的実験法の確立が必須である。昨年度分と合わせると、これまでに正常部位4例、瘢痕部位5例の皮膚試料を得ることができた。これらの皮膚試料は-80度で保存することで、細胞活性をほぼ消失させた。本年度は、得られた皮膚試料から、3次元皮膚モデルを作製した。方法は以下のとおりである。1ディスパーゼ処理によって表皮と真皮を乖離する。2真皮の表皮側面に、正常ヒト皮膚由来の表皮角化細胞を播種する。3気相・液相界面で培養を行い、角層を含む3次元皮膚モデルを作製する。以上の方法で、患者由来真皮組織を用いた3次元皮膚モデルを作製することができた。参考文献本年度までに研究計画を遂行にするのに十分な正常および瘢痕皮膚試料を入手できた。また得られた皮膚試料の真皮組織と正常ヒト表皮角化細胞を用いた3次元皮膚モデルの作製に成功した。この部分は本研究計画の中心となる部分であり、また最も困難が予想される部分でもあったが、本年度の目標達成により、本研究計画は大きく進展した。本年度に完成させることができた患者由来皮膚試料の真皮組織と正常ヒト表皮角化細胞を組み合わせた3次元皮膚モデルを使用し、瘢痕部位の真皮を用いた3次元皮膚モデルにおいて、正常ヒト表皮角化細胞から形成された表皮組織が、正常部位の真皮を用いた場合とどのように異なるかを、組織化学の手法を用いて明らかにする。本年度は、1例の胸部瘢痕、さらに同一患者からの胸部正常部位と瘢痕部位の皮膚試料を得ることができた。これまでに得られた皮膚試料は、これで正常部位3例、瘢痕部位3例となった。また、これらの皮膚の組織化学的解析を行うために、ヒト皮膚のパラフィン包埋と凍結包埋の条件検討を行い、表皮・真皮ともに、十分に解析可能な包埋法の条件を確定することができた。本研究では、表皮を切除した正常および瘢痕皮膚組織上に、培養ヒト表皮角化細胞を播種し、3次元皮膚モデルを作製することを計画している。この実験を行うため、真皮線維芽細胞を含有したコラーゲンゲル上に、表皮角化細胞を播種し、その後、気相・液相界面で培養を行うことで形成される3次元培養皮膚モデルの作製法を改良することにしている。現在、表皮を切除した皮膚組織を液相中に固定する方法について検討を行っている。参考文献本年度までに皮膚試料として正常部位3例、瘢痕部位3例を入手することができた。また、これまでに、これらの試料を用いて、組織化学的解析を行うための条件検討、ならびに3次元皮膚モデル作製のための予備実験を行っており、本研究を推進するにあたり、良好な結果を得ている。皮膚試料より単離した真皮を用いての3次元皮膚モデルの作製に関しては、我々にとっては初の挑戦であるが、これまでに培ってきた方法を改良することで、本研究に有用な実験系と成りうると考えられる。今後、症例が集まった場合に即座に実験ができるように対応できる状態にあり、計画どおりに進行している。

また得られた皮膚試料の真皮組織と正常ヒト表皮角化細胞を用いた3次元皮膚モデルの作製に成功した。この部分は本研究計画の中心となる部分であり、また最も困難が予想される部分でもあったが、本年度の目標達成により、本研究計画は大きく進展した。症例が十分に集まった状態で、同一条件下で組織化学的解析を行う。また現在進行中である皮膚試料から得られた真皮を使用した3次元皮膚モデルの作製法を完成させ、正常及び瘢痕真皮を用いて研究を行う予定である。さらに細胞生物学的な解析を開始するため、今後、得られた皮膚試料からは表皮角化細胞と真皮線維芽細胞を単離、培養する予定である。本年度に完成させることができた患者由来皮膚試料の真皮組織と正常ヒト表皮角化細胞を組み合わせた3次元皮膚モデルを使用し、瘢痕部位の真皮を用いた3次元皮膚モデルにおいて、正常ヒト表皮角化細胞から形成された表皮組織が、正常部位の真皮を用いた場合とどのように異なるかを、組織化学の手法を用いて明らかにする。平成29年度の研究成果は順調に進んでおり、残金50,718円を繰り越すことによって、3次元皮膚モデル作製法の完成ならびに細胞生物学的解析で成果を得たい。平成30年度の研究成果は順調に進んでおり、残金229,824円を繰り越すことによって、国際学会ならびに誌上での研究成果発表に使用したい。
放射菌ポリケタイド系配糖体抗生物質の合理的分子設計とその生産

芳香族ポリケタイド抗生物質としてベンゾイソクロマンキノン(BIQ)系のグラナティシン(GRA)及びアクトノロジン(ACT)を取り上げ、その生合成遺伝子の機能の推定と同定、特に立体化学を制御する遺伝子の同定を行った。前年度はGRA生合成遺伝子クラスター(The gra cluster)を生産菌であるStreptomyces violaceoruberTu22の染色体よりクローニングすることに成功し、その全遺伝子配列を決定し、遺伝子産物の機能の推定を進めてきた。化学構造上、GRAと同じChromophoreであるBIQ骨格を有するACTの生合成遺伝子クラスター中で立体化学の制御に関与すると推定された、actVI-ORFl及びORF2と明らかに相同性の高い遺伝子はcluster中には見い出されなかった。これは、GRAとACTの立体学の相違に起因していると考えられる。一方、ACT生合成中での立体化学の制御にacNI遺伝子が関与していることを証明するために、放線菌発現用プラスミド、pRM5誘導体にて対象遺伝子を発現せたところ、actVI-ORFlの産物が立体特異的な還元酵素として機能していることを見い出した。この種の還元酵素はco-factorとしてNAD(P)Hを要求することから、GRA生成における立体化学の制御においてもヌクレオチド結合モチーフを有する還元酵素がが関与しているはずである。実際、この様なモチーフを有する遺伝子産物を与えるORFでデーターベース上での相同性検索からは推定構造不明のORFがgraクラスター中に存在し、現在、ACTで行った実験系を利用してさらに機能解析を進めている。BIQ生合成には、基本炭素骨格形成に関わるポリケタイド合成酵素の他、立体化学の制御、糖質変換過程が含まれている。有用物質の生産系を遺伝子レベルから構築する上で、各種構造遺伝子を取得しその機能解析を進めていくことは必須の課題であり、本研究課題で得られた結果により所望の研究展開に向け大きく端緒を開いたと考えられる。今後、さらに得られた遺伝子の機能解析を進め、構造上より多様な分子設計への展開を進める予定である。ベンゾイソクロマンキノン(BIQ)系配糖体としてグラナティシン(GRA)を取り上げ、その生合成遺伝子の取得を目的としてGRA生合成遺伝子の同定と発現を試みた。GRAアグリコンの生成に関わるPKS遺伝子を含む、Streptomyces violaceoruber Tu22(GRA生産菌)染色体断片を含む一連のコスミド(pOJ446)クローンをS.coelicolor CH999に導入したところ、クローンpOJ446-22-24を有する形質転換体がGRA生産能を獲得したことが代謝物の化学分析により明らかになり、同クローン挿入断片上にGRA生合成遺伝子(the gra cluster)クラスターが全て含まれることが示唆された。同定されたgraクラスターについて全塩基配列を決定しところ、全長約39.1キロ塩基対に渡って、36個のORFが存在し、14個はactクラスター内に相同遺伝子が存在し、その他17個については他の細菌由来で二次代謝関連の遺伝子に類似していた。GRA及びその3'-O-L-rhodinoside(グラナティシンB:GRA-B)は、デオキシヘキソース(DOH)部位を有しており、今回、GRA及びGRA-B生成に必要なDOHを与える糖鎖質変換酵素をコードすると考えられる遺伝子群も同定し、各遺伝子産物のDOH経路各段階への推定機能の帰属ができた。GRA生合成には、基本炭素骨格形成に関わるポリケタイド合成酵素の他、立体化学の制御、糖質変換過程が含まれている。特にデオキシ糖については、抗生物質を始めとする多くの整理活性物質の活性発現に必須である場合が多く、その生合成経路の解明に今回の研究が端緒を開いたと考えられる。今後、得られた遺伝子の機能解析を進める一方で、BIQ系代謝産物生合成の機構解明を深め、構造上より多様な分子設計への展開を進める予定である。

有用物質の生産系を遺伝子レベルから構築する上で、各種構造遺伝子を取得しその機能解析を進めていくことは必須の課題であり、本研究課題で得られた結果により所望の研究展開に向け大きく端緒を開いたと考えられる。今後、さらに得られた遺伝子の機能解析を進め、構造上より多様な分子設計への展開を進める予定である。
大規模高速地すべりの発生・運動予測法の開発

平成6年度1)7月8月にかけて、カナダ、英国、ニュージーランド、スリランカ、中国の共同研究者、研究協力者が京都大学に集まり、2週間の共同研究と長崎県雲仙眉山地すべりと七面山斜面の合同現地調査を行った。2)10月、11月には大規模地すべりの発生が懸念されている中国西安市・華清池地すべりの現地調査および観測計器の設置を行った。3)長崎県雲仙眉山、七面山から採取したサンプルについてその発生・運動予測のための土質試験を実施し、その値を用いて運動予測のためのコンピュータシミュレーションを実施した。4)世界各国からの大規模高速地すべり発生・運動予測のエキスパート5人と佐々・福岡・日浦らの約2週間の集中討論により、実用的な地すべり発生・運動予測法をまとめるための今後必要な研究内容と方針を立てることが出来た。平成7年度1)佐々、福岡は4月にカナダ側研究者のエバンスと共にカナダ・Frank地すべりを調査し、地すべり土塊が運動した地域で採取した土等のサンプルを日本に運搬した。帰国後、運動予測のための非排水リングせん断試験を実施した結果、見かけの摩擦角は3.8゚となり、この値からそりモデルを用いて高速・長距離運動機構が説明できた。阪神大震災の仁川、宝塚の高速地すべりについても合同で調査した。また、エバンスはその後現場でボーリングを実施し、非排水せん断の起こったと考えられる層を確認した。2)阪神大震災で発生した仁川地すべりの繰り返し載荷リングせん断試験を実施した結果、地震力により土が破壊すると土粒子構造の破壊、粒子破砕により、せん断面付近のみで液状化が起こり(「すべり面液状化」)急激にせん断強度が低下することにより高速地すべりが発生することがわかった。3)東京において長崎県・雲仙眉山地すべりの高速運動について討議を行い、資料収集を行った。4)9月にカナダ、英国、ニュージーランド、米国、イタリアの共同研究者が京都大学に集まり、約2週間の集中討論により、実用的な地すべり発生・運動予測法をまとめるための出版予定等を立てることが出来た。5)佐々、福岡は10月に大規模地すべりの発生が懸念されている中国西安市・華清池地すべりの現地調査および観測計器の設置を行った。また、観測結果の資料を収集し、現地観測所と共同で解析を行い、西安地質学院で同地すべりの予知予測についての検討会を開き討論を行った。6)佐々・福岡は徳島県善徳地すべり地と長崎県・北松地すべり地帯において現地踏査と資料収集を行った。7)日浦は大規模高速地すべりの発生が懸念されている中国西安市・華清池地すべりを現地観測所と共同で調査し、観測結果について合同で検討した。平成8年度1)福岡は6月にノルウェー理工大学等を訪問し、ノルウェー西海岸の大規模岩盤地すべりの現地調査を行った。ノルウェーではフィヨルド沿いに岩盤地すべりが発生しており、崩壊した岩盤がフィヨルドに落ち津波を引き起こすために、直下だけでなく広範囲に被害が及んでいるが、これら岩盤地すべりの資料等を収集した。2)佐々、福岡は平成8年12月の長野県小谷村の土石流災害現場を調査し、上流で発生した地すべり土塊が渓床堆積物の上に落ち非排水載荷したために流動化し土石流が発生したと考え、現場付近の沢で土石流発生地点と同種の土試料を採取し持ち帰った。京都大学においてリングせん断試験機により非排水載荷試験を行ったところ、すべり面液状化が発生しせん断強度が急激に減少して高速せん断が開始することを見出し、小谷村土石流が発生する過程を実験的に証明することが出来た。さらに高速せん断する過程で、「すべり面液状化」から「液状化」に移行しているらしいこともわかった。3)本科学研究費補助金による研究成果について佐々は米国地質調査所で開かれた国際地質科学ユニオンの会議において、福岡は中国・驪山地すべり防止観測所において発表を行った。