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NICU退院後の低出生体重児の早期療育に関する国際調査と身体教育プログラムの開発

発達障害ハイリスク低出生体重児の早期感覚運動指導に関する身体教育プログラムの2年間の4か国で行った施設見学、インタビュー調査と現地実態調査活動のまとめとして29年度に、オープン国際講演会(シンポジウム・ワークショップ)を国内外の研究者を招聘し、最終報告を兼ねて、11月3日5日、相模女子大学にて国際シンポジウム・ワークショップ・共同研修会(日本語通訳あり)「NICU退院後のハイリスク児の成育支援に関する国際的早期療育アプローチ」を開催した。このシンポジウム・ワークショップは訪問看護ステーションベビーノ、株式会社TOMATO代表取締役の平原真紀氏による基調講演に始まり、4カ国から招いた7名の著名な講演者による発表では、「低出生体重児の運動と認知発達のための予防支援プログラム」という副題のとおり、日本で初めて紹介されるプログラムを含んださまざまな支援プログラムが紹介され、その一部をワークショップにて実践した。長時間にわたる意義深いシンポジウム・ワークショップを通じて、講演者と参加者或いは参加者同士の交流も深まり、大変貴重な3日間となった。また、シンポジウム終了後も、今回紹介された支援プログラムをもっと学びたい、他の機関でも紹介して欲しいという要望が多く寄せられ、3日間の国際シンポジウム・ワークショップ・共同研修会の参加者数は200人を超えた。プログラム詳細は以下関連資料を参照。その後、2018年2月17日3月4日にイギリスおよびハンガリーで海外研究協力者のチームと研究代表者による研究結果の説明と報告会、また研究会とワークショップを行った。また、日本発達心理学会、日本特殊教育学会等において研究結果発表を行った。本研究の国際調査結果から主に二つのことが明らかになった。1.低出生体重児は、退院後も発育・発達のみならずさまざまな問題を抱えやすいため、退院後の生活支援や地域連携も重要である。そのため、地域の病院、保健所、訪問看護ステーションとの連携、さらには教育機関との連携が不可欠である。2.低出生体重児は発達障害ハイリスク児であるため、発育・発達をフォローする発達相談、感覚運動指導に関する身体教育プログラムが必要である。3年間の研究で発達障害ハイリスク児の早期感覚運動指導に関する身体教育プログラムについて4か国で施設見学、インタビュー及び現地実態調査を行った。調査結果をまとめて国際シンポジウムを開催した。平成27年度当初に予定していた研究計画の一部(現地調査、結果集約、研修会参加)を平成28年11月末までに行うように際予定した。
頭頸部癌におけるB7-H1発現の意義とsiRNAを用いた新規治療法の基礎的検討

近年、免疫寛容を誘導する分子として共抑制分子が注目されている。なかでもB7-H1(PD-L1)は腫瘍細胞に発現され、免疫寛容を介して宿主の抗腫瘍作用、すなわち腫瘍免疫からの回避を誘導する可能性が示唆されている。我々は日本人頭頸部癌患者の癌組織におけるB7-H1の発現をタンパクレベルおよびmRNAレベルにて観察した。舌、口腔、咽頭、喉頭の扁平上皮癌について検討したが、いずれの頭頸部癌組織にもB7-H1が発現していることがタンパクレベルで明らかとなった。また患者の癌組織よりmRNAを抽出し、RT-PCRにてB7-H1 mRNAが検出できるか検討した。さらにリアルタイムPCRにてmRNAを定量した。その結果、頭頸部癌組織にはB7-H1がmRNAレベルでも確認された。mRNA量と腫瘍のサイズも含めたステージングとの相関を検討した。その結果、B7-HlmRNA量と腫瘍サイズには相関を認めず、またリンパ節転移の有無や遠隔転移の有無でのB7-H1mRNA量に有意な差を認めなかった。本年度は再発との関連や生存率との相関などを検討したが、いずれもB7-H1mRNA量との有意な相関を認めなかった。また今回の研究ではsiRNAによるマウス腫瘍細胞株のB7-H1ノックダウンを試みた。フローサイトメーターを用いた検討で、マウスSCCVII細胞がB7-H1を発現することを確認した。B7-H1に対する全長RNA転写用のテンプレートDNAを作製し、T7RNAポリメラーゼでアンチセンス鎖、センス鎖RNAを転写し、さらにアニールさせdsRNAを作製した。dsRNAはDicerによって断片化した後siRNAを精製した。siRNAはトランスフェクション試薬を用いて細胞に導入した。しかしながらフローサイトメーターを用いた検討ではSCCVII細胞上のB7-H1には明らかな変化を認めなかった。トランスフェクション用の試薬に依存する可能性を考慮し、試薬をGeneSilencerからsiIMPORTER、lipofectamine RNAiMAXなどに変更したが結果は同様であった。近年、免疫寛容を誘導する分子とし七共抑制分子が注目されている。なかでも1999年に発見された新規共抑制分子B7-H1(PD-L1)は腫瘍細胞に発現され、免疫寛容を介して宿主の抗腫瘍作用、すなわち腫瘍免疫からの回避を誘導する可能性が示唆されている。本年度は日本人頭頸部癌患者の癌組織におけるB7-H1の発現をタンパクレベルおよびmRNAレベルにて観察し、B7-H1発現の臨床的・免疫学的意義について評価した。研究計画に対するインフォームドコンセントをいただいた患者の癌組織をOCTコンパウンドに包埋し、-80°Cにて保存した。抗ヒトB7-H1抗体を一次抗体としてエンビジョン法にて免疫染色を行った。今回は舌、口腔、咽頭、喉頭の扁平上皮癌について検討したが、いずれの頭頸部癌組織にもB7-H1が発現していることがタンパクレベルで明らかとなった。また患者の癌組織をRNA-later中で保存し、mRNA抽出後cDNAに変換した。B7-H1に対するプライマーを作製しRT-PCRを行い、B7-H1 mRNAが検出できるか検討した。

その結果、B7-H1mRNA量と腫瘍サイズには相関を認めず、またリンパ節転移の有無や遠隔転移の有無でのB7-H1mRNA量に有意な差を認めなかった。以上の結果から、日本人頭頸部癌組織にはB7-H1がタンパクレベルおよびメッセンジャーレベルで発現されているが、その臨床的意義については明らかとならなかった。しかしながら、今回いただいた組織は比較的新しいものであり、再発との関連や生存率との相関などを今後調査する必要があり、長期的なフォローアップを行う予定である。近年、免疫寛容を誘導する分子として共抑制分子が注目されている。なかでもB7-H1(PD-L1)は腫瘍細胞に発現され、免疫寛容を介して宿主の抗腫瘍作用、すなわち腫瘍免疫からの回避を誘導する可能性が示唆されている。我々は日本人頭頸部癌患者の癌組織におけるB7-H1の発現をタンパクレベルおよびmRNAレベルにて観察した。舌、口腔、咽頭、喉頭の扁平上皮癌について検討したが、いずれの頭頸部癌組織にもB7-H1が発現していることがタンパクレベルで明らかとなった。また患者の癌組織よりmRNAを抽出し、RT-PCRにてB7-H1 mRNAが検出できるか検討した。さらにリアルタイムPCRにてmRNAを定量した。その結果、頭頸部癌組織にはB7-H1がmRNAレベルでも確認された。mRNA量と腫瘍のサイズも含めたステージングとの相関を検討した。その結果、B7-H1 mRNA量と腫瘍サイズには相関を認めず、またリンパ節転移の有無や遠隔転移の有無でのB7-H1 mRNA量に有意な差を認めなかった。本年度は再発との関連や生存率との相関などを検討したが、いずれもB7-H1 mRNA量との有意な相関を認めなかった。引き続き長期的なフォローアップを行う予定である。また今回の研究ではsiRNAによるマウス腫瘍細胞株のB7-H1ノックダウンを試みた。フローサイトメーターを用いた検討で、マウスSCCVII細胞がB7-H1を発現することを確認した。B7-H1に対する全長RNA転写用のテンプレートDNAを作製し、T7RNAポリメラーゼでアンチセンス鎖、センス鎖RNAを転写し、さらにアニールさせdsRNAを作製した。dsRNAはDicerによって断片化した後siRNAを精製した。siRNAはトランスフェクション試薬を用いて細胞に導入した。しかしながらフローサイトメーターを用いた検討ではSCCVII細胞上のB7-H1には明らかな変化を認めなかった。トランスフェクション用の試薬に依存する可能性を考慮し、試薬をGeneSilencerからsiIMPORTER、lipofectamine RNAiMAXなどに変更したが結果は同様であった。
脊髄運動神経の成長円錐ガイドと軸索分岐の制御機構の解明

神経回路形成の過程において、最初に軸索を伸ばすパイオニアニューロンの伸展経路は、これにやや遅れて伸長する多様な神経軸索にとっても共通した重要な経路になることが知られている。ゼブラフィッシュの脊髄腹側では各分節に一細胞だけ生じる尾側一次運動神経(CaP)がこれに相当し、これが全ての運動神経軸索の共通経路を形成する役割を担っている。私たちはこれまでに、反発性の軸索ガイド因子として知られるSema3Aが、脊髄運動神経のなかではCaPの軸索に対してのみ作用すること、さらにこの反発作用がCaPの共通経路に限られていることを報告してきた。本研究課題では、このような細胞種および発生段階によって異なる応答の特異性が、Sema3Aの受容体を構成するNrp-1の発現制御によって実現されていることを明らかにした。またこの遺伝子のプロモーター解析を行ない、複数のホメオドメイン転写因子がCaPでのnrp-1の発現に必須であることを発見した。次に、Sema3AがどのようにCaP軸索を制御しているかをノックダウン胚を用いて解析した。Sema3Aは共通経路を取り囲むように発現し、さらに軸索の一時停止がおきる共通経路の終点部ではもっとも発現が少ない。これに対しsema3Aおよびnrp-1のノックダウン胚では、軸索の伸展経路異常と過剰な軸索側鎖がみられた。さらにin vivo imaging解析から、ノックダウン胚では軸索の全長にわたって多数のフィロポディアが生じ、これが発達して異常な数の軸索側鎖を形成すること、また、共通経路での軸索伸長の終点においては一時停止が起きなくなることを見いだした。すなわち、Sema3AのCaP軸索ガイダンスにおける役割として、(1)軸索の伸長経路の決定、(2)側鎖分岐の抑制、(3)共通経路終点でのポージングの制御、の3つが本研究により明らかになった。ニューロピリン1遺伝子のプロモーターを同定し、ゼブラフィッシュ脊髄の一次運動神経で特異的な発現を引き起こすことを確認した後、これにGFP遺伝子を連結したトランスジェニック系統の樹立を行なった。この系統では、片体節あたりそれぞれ3個の運動神経が特異的にGFPで標識されており、これによりゼブラフィッシュ胚を生かしたまま、神経軸索・成長円錐の挙動、側鎖形成などの動的なプロセスを連続撮影することが可能になった。本年度の研究成果として、Sema3A1によってガイドされる領域において、運動神経の成長円錐は軸索の先端に棍棒状のわずかなふくらみとして認識されるが、Sema3A1ノックダウン胚においてはこれが大きく拡大して多数の突起をあらゆる方向に広げており、これが結果として異常な側鎖形成を誘導ことを見いだした。さらに、Sema3A1ノックダウン胚の成長円錐は誤った方向に移動した際の軌道修正のステップに欠失があり、このためにいくつかの軸索が本来の経路を大きく逸脱していた。以上の結果は、軸索ガイド因子が軸索伸展方向のエラーを修正する役割を担うと同時に、成長円錐の過剰な拡大とそれに伴う異常分岐の形成を抑制する役割を果たすことを示唆している。今後、この系統を用いて他のガイダンス因子の成長円錐におよぼす影響を検討するとともに、経路上の筋細胞が成長円錐に与える作用、軸索中間部での神経筋結合の形成が先端の成長円錐の挙動に及ぼす影響を調べていく予定である。

私たちはこれまでに、反発性の軸索ガイド因子として知られるSema3Aが、脊髄運動神経のなかではCaPの軸索に対してのみ作用すること、さらにこの反発作用がCaPの共通経路に限られていることを報告してきた。本研究課題では、このような細胞種および発生段階によって異なる応答の特異性が、Sema3Aの受容体を構成するNrp-1の発現制御によって実現されていることを明らかにした。またこの遺伝子のプロモーター解析を行ない、複数のホメオドメイン転写因子がCaPでのnrp-1の発現に必須であることを発見した。次に、Sema3AがどのようにCaP軸索を制御しているかをノックダウン胚を用いて解析した。Sema3Aは共通経路を取り囲むように発現し、さらに軸索の一時停止がおきる共通経路の終点部ではもっとも発現が少ない。これに対しsema3Aおよびnrp-1のノックダウン胚では、軸索の伸展経路異常と過剰な軸索側鎖がみられた。さらにin vivo imaging解析から、ノックダウン胚では軸索の全長にわたって多数のフィロポディアが生じ、これが発達して異常な数の軸索側鎖を形成すること、また、共通経路での軸索伸長の終点においては一時停止が起きなくなることを見いだした。すなわち、Sema3AのCaP軸索ガイダンスにおける役として、(1)軸索の伸長経路の決定、(2)側鎖分岐の抑制、(3)共通経路終点でのポージングの制御、の3つが本研究により明らかになった。
炭素ー水素結合切断を伴う触媒的芳香族カップリング:複素環化合物のマルチアリール化

本課題は、最近申請者がその開発に重点的に着手している、遷移金属触媒を用いたC-H結合ならびにC-C結合切断を伴う芳香族カップリングに関する研究を展開し、芳香族複素環化合物に複数のアリール基を連続的に効率よく導入する方法の開発を行おうとするものである。交付申請書に記したように、まず、含硫黄複素環の代表例として配位性官能基をもついくつかのチオフェン誘導体を合成し、芳香族臭化物とのパラジウム触媒カップリングを検討した。その結果、3位C-H結合をマスクした、3-(チエニル)ジフェニルメタノールの反応において、2位と3位がそれぞれC-HおよびC-C結合切断を伴うアリール化を受け、2,3-ジアリールチオフェンが生成すること、およびさらに反応を続けると5位へのアリール基導入が起こり、2,3,5-トリアリールチオフェンが生成することを見出した。また、この反応では、ジアリール化とトリアリール化をうまく制御でき、第三級ホスフィン配位子として一般的なトリフェニルポスフィンを用いるとトリアリール化がうまく進行するのに対し、ビフェニル(ジ-tert-ブチル)ボスフィンのようなかさ高いものを用いるとジアリール化の段階で選択的に止めることが可能であることが明らかとなった。ベンゾチオフェンの3位ジフェニルメタノール誘導体や2位アミド誘導体では、その構造による制限ため、C-HおよびC-C結合切断を伴う2,3位ジアリール化が効率よく進行した。一方、含窒素複素環化合物としてイミダゾールやチアゾールの誘導体の反応を検討したところ、安価な銅塩存在下でC-H結合切断を伴うモノアリール化が進行する反応系を見出した。さらに生成物のパラジウム触媒反応を行うことによりジアリール化物を得ることが可能であり、これは多様な誘導体の合成に利用できる。
不確かな環境におけるマルチロボットの協調的作業計画

本研究では不確かさを持つ環境においてマルチロボットのチームが協調的に作業を遂行するための計画手法の開発を行った.従来,作業環境に関する情報の不確かさは所与のものとされ,そのもとで保守的な作業計画が行われてきた.本研究ではロボットが積極的な観測行為によって作業環境の情報を収集し,チーム間で共有する仕組みを考え,観測行動や情報共有のために支払うべきコストとその潜在的メリットを考慮したマルチロボットの作業計画手法を開発した.本研究の成果により,屋外作業ロボットの運用における操作者の負担の軽減や,被災地の救援などの大規模なオペレーションにおけるマルチロボットの合理的な運用へ向けた前進が得られた.当該年度計画における「マルチロボットの作業計画問題の定式化と原理の解明」については,理論面においていくつかの基礎的な知見が得られ,また簡単なシミュレーション環境において計画にもとづくロボット群の作業効率を評価した.これらについて,講演などの成果報告を行い,また論文の投稿を準備中である.また,並行してH27年度に計画していた「不確かさを考慮したマルチロボットの軌道計画」についても検討を開始した.具体的には,地図などの環境情報の得られない状況においてロボット群が相対的な位置と方位を計測することで環境中の絶対的な位置を把握しながら移動する協調位置推定の枠組みにおいて,ロボットの位置関係が観測精度におよぼす影響を解析し,それを簡単な数値シミュレーションおよび実機実験にて評価した.主として以下の二項目に取り組んだ.第一に,三次元レーザ測域センサを搭載した移動ロボットを用い,環境のトポロジー(位相幾何学的な形状)の変化に対してロバストなナビゲーション手法を提案し,屋内実験にてその評価を行った.具体的には,屋内の廊下や通路の交差部に予期しない(地図に載っていない)物体が存在するとき,その物体により生じる環境のトポロジの変化パターンを分類し,それぞれの場合において計画されたルートから逸れずに目的地点まで到達する方法を考案した.屋内実験の結果,小規模な人工環境において手法の有効性を確認した.第二に,当該年度に計画されていた「不確かさを考慮したマルチロボットの軌道計画」については,ロボット群の相互測位にもとづく位置推定や地図生成について取り組み,主に実機を用いた実環境における評価を行った.具体的には,小型移動ロボットプラットフォームにレーザ測域センサと光学マーカを搭載した実験用ロボットを複数台製作し,屋内環境において評価を行った.その結果,提案した移動手法を用いることにより,各ロボットが単独で走行する場合よりも位置の誤差の累積が低く抑えられることがあるていど確認できた.また,上記の成果を以下の国内会議にて発表した.・亀井,田崎,鈴木「環境のトポロジー変化に対してロバストな自律移動ロボットのナビゲーション」(ロボティクス・メカトロニクス講演会,京都,2015)・高島,田崎,鈴木「相互観測における情報利得に基づいたマルチロボットの協調ポジショニングとナビゲーション」(計測自動制御学会システムインテグレーション部門講演会,名古屋,2015)全体としては概ね計画に沿った進捗が得られているが,成果発表は十分とは言えない.H26年度成果を学術論文にまとめ投稿したが採択には至らなかった.実用的なレベルの問題への適用可能性を批判されたため,これを受けて手法を再考する必要がある.H27年度実施項目の反省点としては,成果発表が国内会議に限られており国際会議や学術論文へ結びついていない点がある.また,実機評価が計画していたものと比べてごく小規模な環境に限られてしまっている.昨年度から引き続き「不確かさを考慮したマルチロボットの軌道計画」について,ロボット群の相互測位にもとづく位置推定や地図生成について取り組み,主に実機を用いた実環境における評価を行った.具体的には,昨年度と同様にレーザ測域センサと無線通信装置を搭載した小型移動ロボットの実験機を複数台開発し,これを用いて建物内の探索・地図生成実験を実施した.フロア全体の地図の生成を目標に設定していたが,実際には一区画のみにとどまり,目標を達成できなかった.制御プログラムの整備に時間を消費してしまったことが原因といえる.一方,研究を通じて協調位置推定の枠組みで行動するロボット群における各ロボットの行動を合意形成にもとづいて分散的に決定する方法の端緒を得た.今後,シミュレーション環境における大規模ロボット群の分散意思決定へ展開していく予定である.成果発表としては,本課題に直接関連する内容の学術講演会や学術論文における発表は行えなかった.この原因としては昨年度からの実験の進捗がはかばかしくなかった点や,卒業による研究従事者の入れ替わりや研究代表者の所属機関の異動による研究実施環境の変化への対応に時間を要した点があげられる.全体として本課題の期間内に結実した成果は少なかったと言わざるをえないが,次年度から開始される関連テーマの新規課題において,本課題で取り組んだ内容も引き続き検討および成果発表を行っていく予定である.本研究では不確かさを持つ環境においてマルチロボットのチームが協調的に作業を遂行するための計画手法の開発を行った.

従来,作業環境に関する情報の不確かさは所与のものとされ,そのもとで保守的な作業計画が行われてきた.本研究ではロボットが積極的な観測行為によって作業環境の情報を収集し,チーム間で共有する仕組みを考え,観測行動や情報共有のために支払うべきコストとその潜在的メリットを考慮したマルチロボットの作業計画手法を開発した.本研究の成果により,屋外作業ロボットの運用における操作者の負担の軽減や,被災地の救援などの大規模なオペレーションにおけるマルチロボットの合理的な運用へ向けた前進が得られた.当初の計画とくらべて多少の前後はあったものの,全体としては計画に沿った進捗が得られている.反省点としては,対外発表の回数が予定していたよりも少なかった点が挙げられる.H28年度も引き続き「マルチロボットの軌道計画」に取り組み,適用可能な環境の拡大など完成度の向上に努める.具体的な達成目標としては,3台の移動ロボットにより建物1フロア分の環境探査および地図生成を行うことを目標に設定する.また,国際会議1件および学術論文1件を目標とする.ロボット工学当該年度に計画されたいた「マルチロボットの作業計画」については,基礎的な部分については明らかになったので,今後は災害時の救援スケジューリングなどへの適用を見据え,実用性の向上を図る.具体的には,評価を行う環境モデルとして,災害シミュレーションなどの研究を参考にしてより現実的なものとする.また,現状ではロボット群の作業分担の自由度が低いため,より細かな作業分担によるリスク低減効果について理論的検討も行う.H27計画の「マルチロボットの軌道計画」についてもこのまま実施を継続する.こちらもごく小規模な環境での評価に留まっているので,建物の1フロア全体をロボット群によって探査するなど,適用可能な規模の拡大を目指す.当該年度において実施した実験は大部分を既存機器にて実施できたため,計画よりも実験機材関係の支出が小さくなったため.予定していた国際会議での発表が不採択となるなど,計画よりも旅費支出が少なかった.また,実験機材の購入費用を計上していたが,当該年度においては既存設備でおおむね実施が可能であった.主に実験機材の購入・製作費用,および成果発表・情報収集用の旅費に充当する.国際会議での発表や論文執筆を積極的に行い,計画通りの支出をする.また,実験用ロボットについても新規購入や追加開発の必要が生じているので,必要に応じて支出する.
イギリスにおける医療圏と地域医療連携に関する歴史的研究

本研究は、イギリスの医療保障制度NHSの変遷について、医療圏と地域医療連携の展開という観点からその特徴について歴史資料等をもとに検証を行った。具体的には、(1)病院と診療所の関係、(2)医療従事者の業務内容の変化、(3)医療と生活支援との連携、(4)医療システムと患者との関係などにまつわる検討をした。患者の医療アクセスや医療機関の機能分化、医療従事者が果たした役割の変容を浮き彫りにすることにより、時代ごとのNHSの特性を多面的に示すことができた。本研究は、イギリスのNational Health Service(NHS)の変遷を地域医療計画の展開という観点からを捉え直し、サービス間の連携を促進するためにどのような取り組みがなされたのかを、バーミンガム市などの中心的な地方都市における施策を軸として検討する。それにより、現場のサービス従事者はいかにして政策の限界を克服し、保健・医療・福祉サービスの連携を図ったのかを検証する。また、イギリスの地域医療と連携の特色を地域社会に即した形で解明し、現代に至るNHSの変遷を福祉国家の展開の中に位置付けることを目指す。本研究は、1948年の制度発足から現在に至るまでの間に、イギリスの医療保障制度NHSの下で医療圏や地域医療連携の様相はどのような変化を遂げてきたのかを解明しようとしている。まず本年度は、国内の図書館やデータベース、インターネット等を通じて入手可能な一次資料、二次資料の収集に重点を置いて研究を進めてきた。NHSにおける医療圏のあり方は、度重なる制度改革や組織変更の影響を受け、とりわけ1990年代以降はサービス供給に「準市場」が導入されたことから、地域医療連携の性質も大きく変化をしてきた。そこで、医療圏という概念を用いて、60年間にわたるNHSの変遷を振り返ることによって、地域の視点から見たNHS像を再構成しようと試みた。そして、本研究費補助金によって9月に2週間、さらに同志社大学個人研究費によって3月に1週間の現地調査を実施した。国立公文書館、医学史図書館、バーミンガム市中央図書館等で史資料の収集をしたほか、イギリスの学会大会やセミナー等に出席し、現地研究者と現代史研究のアプローチ法や近年のNHS改革についての情報交換をした。また、ヘルスセンターや診療所などの一次医療機関の視察、NHSスタッフへのインタビューを行い、NHSの歴史的展開を踏まえた上で現在の地域医療連携の状況を理解することに努めた。以上から得られた成果の一部は、社会政策学会第117回大会で「イギリスにおける地域医療改革:ポリクリニック構想の特徴と課題」として研究報告をした。現在のところ、学会発表した論文の投稿準備と同時に、収集してきた史資料に基づいて1974年NHS改革による医療圏と地域医療連携の変化についての分析を進めているところである。イギリスにおいて医療政策への住民参加が始められたのも1974年のことであり、患者中心の医療を実現する地域連携を考えていくためにも、当時の改革にまつわる議論は、今後さらに精査していく必要がある。前年度から引き続き、1970年代以降のNational Health Service (NHS)の展開を中心に、医療圏と地域医療連携の歴史的変遷に関する史資料の収集を進めている。サービスの質向上、政策決定への住民参加の推進、患者による選択の尊重、健康格差の解消など、現在のNHSにおける重点課題を見据えて、できる限り仔細な考察をすることに努めた。2009年9月には現地調査を実施し、文書館等での一次資料の収集の他、研究者との意見交換、医療従事者・自治体関係者へのヒアリング等を行った。本年度の具体的な研究内容は主として以下の3点であった。1. 1974年以降のNHS改革と住民参加制度の変遷:NHSの創設以降初めてなされた大規模な組織改編であった1974年改革では、地域保健協議会が設立され、政策決定への住民参加の萌芽が見られた。各地の地域保健協議会と保健省との間で交わされた文書等をもとに、医療制度に関する消費者主義的な施策の進展とその間の医療を取り巻く社会変化について検証作業を進めている。2.プライマリケアの在り方を中心とした医療機関の機能分担の変化:インナーシティにおける医療提供体制の改善のため現在進められている改革について、昨年度から継続して検討している。特にロンドンで導入された「ポリクリニック」と呼ばれる新たな一次医療機関モデルについては、イギリスのプライマリケア発展の経緯に照らして、特徴と課題、波及可能性等に関して考察を行った。3.専門職への規制や職務範囲の変容が連携にもたらす影響:1990年代以降にめざましい拡大が見られた看護師の職務、とりわけ処方権の委譲に注目し、専門職の役割分担と連携の変化について検討した。その成果の一部は社会政策学会大会で報告後、査読誌に投稿し、現在審査中である。こうした研究は、医療制度・政策史研究だけではなく、現代社会における公的部門の役割や専門職のありように関しても、新たな社会科学的な知見を引き出すことにつながると思われる。

今年度は、2回にわたり現地調査による史資料の収集やヒアリングを行った。それらを通じて、次の2つの観点からイギリス地域医療の歴史的展開を検討した。1.地域医療の管理運営組織の単位およびその構造の変化:地域医療の管理運営体制は、NHS改革のたびに変更が加えられてきた。けれども、基本的に病院を中心に地域ごとのサービス管理の効率化を図り、患者の長期間の待機問題の解決を目指すものであり、1980年代までの改革は抜本的な解決にはならなかった。それが、1990年改革で準市場メカニズムが導入されて以降、NHSは病院よりもむしろプライマリ・ケアに重点を置いた医療制度へと転換された。本研究は、近年のプライマリ・ケア拡充に関連した一連の改革への検討を通じて、患者の医療アクセスの多様な側面で変化が起こりつつあることを示し、今後のイギリス医療の方向性を長期的な視座から考察した。2.高齢者への医療・介護サービス提供システムの変遷:高齢者への訪問看護やホームヘルプなど在宅サービスは、195060年代はNHSのもとで提供されていた。ホームヘルプは元来、妊産婦のいる家庭での家事援助を目的としていたが、次第に高齢者の利用が増加したという変化が史資料の分析によって浮き彫りになった。1970年代以降、ホームヘルプが地方自治体の社会福祉サービスに移管されると、現在に至る医療と介護の分離が決定づけられた。その解決策として、2000年代には一部の地域でNHSのプライマリ・ケアに社会福祉サービスを統合した「ケアトラスト」が形成された。医療と介護に依然として存在する連携上の困難は、国と地方との関係にもかかわる問題であり、地域史の資料をさらに分析した上で再検証する必要があると考えられた。以上の成果の一部は、既に学会や研究会で報告を行ったほか、図書の分担執筆や学会誌の投稿論文として平成23年度に公刊される予定である。患者本位の医療を推進する施策が、昨今のイギリスでは重要視されていることから、平成23年度は医療制度・政策における患者・医療従事者の位置付けという観点から、医療圏と地域医療連携のありようがどのような変遷を遂げてきたのかに関して、現地調査および資料の分析を行った。その結果、福祉国家の基盤として発足したNHSがいかに社会変化に対応し、進化してきたのかについて、以下の論点を指摘することができた。医療サービスの消費者としての患者の役割が強く意識されるようになったのは、政策決定過程への住民参加が始まった1974年のコミュニティ保健協議会の設置からであった。1991年には「患者憲章」が医療制度における患者の位置付けを明示し、2010年の「NHS憲章」でも患者の権利と義務が再確認された。とりわけ患者による選択の保障は近年の重要課題の一つであり、たとえば居住区域外の医療機関受診を可能にする改革がなされていた。また、退院後の継続ケア、精神保健、終末期ケアなどに対して導入された、Personal Health Budgets(個人医療予算制度)のパイロット事業は、従来の医療・介護制度の枠組みを超えた地域連携が可能となる試みであるように見受けられた。
遺伝子繰作によるロタウイルスの感染性粒子形成のための系の開発

我々は、ヘルパーウイルスを用いる系で、VP4遺伝子に限定されてはいるが、世界に先駆けて、ロタウイルスのリバースジェネテックスの開発に成功した。方法は以下の通りである。1)増殖が良く、トリプシン非依存性のサルロタウイルスSA11-L2クローンのVP4遺伝子を挿入したプラスミドpT7/VP4(SA11-L2)を作成した。2)CO7細胞にT7RNA pol発現ワクシニアウイルスを感染した。3)PT7/VP4(SA11-L2)をトランスフェクトした。4)ヘルパーウイルスとして、ヒトロタウイルスKU株をCOS7細胞に感染し、2日間培養した。5)培養液をMA104細胞に感染し、モノクロン抗体YO-2C2(ヘルパーウイルスKU株の増殖を特異的に抑制する)存在下で培養した。6)培養液よりRNAを抽出し、アクリルアミド電気泳動によりRNAパターンを確認した。この手法により、我々は、人工的にVP4遺伝子を導入した感染性ロタウイルスの調製に成功した。次いで、上述と同様の方法により、VP4遺伝子に人工的に変異を加え、変異VP4遺伝子を導入した感染性ロタウイルスを作成した。変異VP4遺伝子は2種類で、1つは、VP4遺伝子からPstI切断配列を除去したもの(pT7/VP4(SA11-L2)-ΔPstI)、1つは、VP4遺伝子からHaeII切断配列を除去したもの(pT7/VP4(SA11-L2)-ΔHaeII)である。これら、変異VP4遺伝子を導入した感染性ロタウイルスの作出は、抽出RNAの制限酵素での切断パターンにより確認した。こうして、我々は、世界で初めて、ロタウイルスのリバースジェネテックスの系の開発に成功した今後、変異VP7遺伝子、変異NSP1遺伝子を導入した感染性ロタウイルスの作出を、さらには、プラスミドDNAのみによる感染性ロタウイルスの作出をめざしたい。今年度は、さまざまな遺伝子を導入したプラスミドの調製、発現系、選択の系の確立に取り組んだ。1.ヘルパーウイルスを用いた系:トリプシン非依存性のサルロタウイルスSA11-L2クローン由来のVP4遺伝子、VP7遺伝子に対応するmRNAの調製・増殖に必須でないNSP1遺伝子のORF領域にGFP遺伝子を導入したssRNAの調製、VP4遺伝子IRES遺伝子-GFP遺伝子、VP4遺伝子IRES遺伝子-GFP遺伝子、VP4遺伝子-IRES遺伝子-GFP遺伝子を挿入したプラスミドを調製し、トランスフェクトあるいはエレクトロポレートした。ヘルパーウイルスとして、トリプシン依存性のヒトロタウイルスKU株を感染し、ウイルス増殖能を検討した。2.ヘルパーウイルスを用いない系:ニワトリ胎児細胞でのみ細胞変性を起こし、本実験に使用する293T細胞、MA-104細胞に細胞変性を起こさないワクチニアウイルスDIEの変異株DIsにT7ポリメラーゼ遺伝子を挿入したDIs-T7の大量調製を初代ニワトリ胎児細胞を用いて行った。インフルエンザウイルスのリバースジェネテックスの系を参考として、T7プロモーター-ロタウイルス遺伝子-D型肝炎リボザイム-T7ターミネーターのプラスミドをサルロタウイルスSA11-L2株の11本の遺伝子すべてについて調製した。さらに、ロタウイルスのRNAポリメラーゼ複合体であるVP1、VP2、VP3の発現プラスミドを調製し、トランスフェクトあるいはエレクトロポレートし、CPEの出現、プラーク産生の点から感染性粒子の産生を検索した。現在のところ、ポジティーブな結果は得られていない。

しかし、実験に供すべき拭料の調製はほぼ終了したので、今後、実験条件の細部にわたる検討、ノーザンブロッテング、免疫沈降反応およびウェスタンブロッテングによる発現蛋白質の検出を詳細に検討し、研究を進めたい。1.材料として、1)ウイルス蛋白質供給系として、pCAGGSベクターにVP1,VP2,VP3,VP4,VP6,VP7,NSP1,NSP2,NSP3,NSP4,NSP5をそれぞれ挿入した。2)ウイルスゲノムRNA供給系として、pT7ベクターにVP1,VP2,VP3,VP4,VP6,VP7,NSP1,NSP2,NSP3,NSP4,NSP5をそれぞれ挿入した。3)T7RNAPol供給系として、T7RNAPol/pCAGGSとワクシニアベクターのrDIS-T7Polを作成した。2.293T細胞にトランスフェクト後、ウイルス構造タンパク質VP2,VP4,VP6,VP7の発現を確認した。VP1,VP3の発現はきわめて微少であった。3.1)の11種および2)の11種すべてと、T7RNAPol/pCAGGSをマイクロインジェクションあるいはトランスフェクションし、ウイルスの回収を試みたが、結果はネガティブであった。4.あらかじめpCAGGS-VP1,VP2,VP3,VP6を293T細胞にオープンコア由来のウイルスゲノムRNAをマイクロインジェクションあるいはトランスフェクションし、ウイルスの回収を試みたが、結果はネガティブであった。5.pT7ベクターにSV40 oriの導入、およびPAM8-1、pQBIT7-GFPの利用の検討を進めている。ロタウイルスのリバースジェネテックス開発に向け、ヘルパーウイルスを利用する方法、利用しない方法、さまざまな手法で、試みを行い、結局、本研究期間の最後に、ヘルパーウイルスを利用する方法により、1つの人工感染性ウイルスの作成に成功した。ワクチニアウイルスDIEの変異株DIsにT7ポリメラーゼ遺伝子を挿入したDIs-T7を、COS7細胞に感染し、次いで、T7プロモーター-SA11株由来VP4遺伝子-D型肝炎リボザイム-T7ターミネーターのプラスミドをCOS7細胞にトランスフェクトし、ヘルパーウイルスとしてヒトロタウイルスKU株を接種した。感染細胞培養液をMA-104細胞に、YO-2C2抗体(KU株のVP4を認識し、SA11株のVP4を認識しない中和モノクロナール抗体)存在下で培養し、出現したウイルスを得た。SA11由来のVP4遺伝子が導入されたキメラウイルス株が1クローンではあるが、生成された。効率がきわめて低いとはいうものの、これは、世界初の人工感染性ウイルスと言いうる。ロタウイルスにおいて、人工感染性粒子の系の開発が可能であるか不可能であるか、予測がつかない状態で実験を行ってきた。事実、このリバースジェネテックス開発については、ほぼ15年以上にわたり、世界中で精力的に研究が進められてきたにもかかわらず、なんら、成功の報告がいまだにない。そこで、1クローンではあるが、人工感染性ウイルスを分離できた意義はきわめて大きい。今後、この成功を説得力のある形で実証すること、変異導入ウイルスの形質を調査することに、集中したい。現在、VP4遺伝子にサイレント変異を数カ所導入した変異VP4遺伝子を有する人工感染性ウイルスの分離を試みている。
ジョセフソン効果と類似現象を示す量子ホール状態の研究

超伝導体や超流動体が示すジョセフソン効果とよく似た現象を示す2層2次元電子系の量子ホール状態を研究対象とし,ACジョセフソン効果に相当する現象をマイクロ波の照射実験で捉えることが研究目的である.2次元電子系では,電子と磁束量子を合わせて複合ボソンといった新しい物理概念の複合粒子を考えることができ,この現象は複合ボソンによる凝縮状態として理論的提案がなされている.面内磁場を加えることにより,磁気抵抗の極大が有ることを見つけ,これは超伝導体のジョセフソン接合で見られる磁束量子が接合部の空間に入りこんだソリトン波状態に対応することを明らかにした.完成したマイクロ波実験装置を使ってジョセフソン・プラズモンの観測の他,マクロな波動関数のソリトン波状態をマイクロ波実験で測定することによりマクロコヒーレンスの存在を調べることができるようになった.またこれまで行ってきた実験では,温度を巨視的コヒーレンスが十分発達する温度まで冷却できない,測定感度を上げられないなどの問題が明らかになり,改良を進めてきた.スプリット横型超伝導マグネットとマイクロ波測定装置から成る量子ホール効果測定システムを、希釈冷凍機と組み合わせる作業が終了した。これまで,AlAsの厚い層を障壁としたトンネル効果の少ない試料を製作し,実験を行ったた.50GHzまでの広い周波数領域に渡ってマイクロ波を照射して磁気抵抗の測定を行った.しかし,ジョセフソン・プラズモンによる信号は検出できなかった.ゲート電極の遮蔽効果によりマイクロ波が伝導層に到達していなと思われるので,ニクロムでゲート電極を作ることを計画している.超伝導体や超流動体が示すジョセフソン効果とよく似た現象を示す2層2次元電子系の量子ホール状態を研究対象とし, ACジョセフソン効果に相当する現象をマイクロ波の照射実験で捉えることが研究目的である.2次元電子系では,電子と磁束量子を合わせて複合ボソンといった新しい物理概念の複合粒子を考えることができ,この現象は複合ボソンによる凝縮状態として理論的提案がなされている.面内磁場を加えることにより,整合相と呼ばれる状態と非整合相と呼ばれる状態の間に磁気抵抗の極大が有ることを見つけた.これは超伝導体のジョセフソン接合で見られる磁束量子が接合部の空間に入りこんだソリトン波状態に対応する.研究の準備を進めてきたマイクロ波実験装置の建設を終了したので,ジョセフソン・プラズモンの観測の他,マクロな波動関数のソリトン波状態をマイクロ波実験で測定することによりマクロコヒーレンスの存在を調べることができるようになった.またこれまで行ってきた実験では,温度を巨視的コヒーレンスが十分発達する温度まで冷却できない,測定感度を上げられないなどの問題が明らかになり,改良を進めてきた.スプリット横型超伝導マグネットとマイクロ波測定装置から成る量子ホール効果測定システムを、希釈冷凍機と組み合わせる作業が終了した。これまで, AIAsの厚い層を障壁としたトンネル効果の少ない試料を製作した.試料のデバイス化は,両面マスクアライナーを用いて位置合わせを行い, 2層に独立電極を設ける。これにより量子ホール状態における層間の電流・電圧特性のマイクロ波依存性が測定できるようになり, ACジョセフソン効果に相当する最も簡単な検証が可能となる。これまで,AlAsの厚い層を障壁としたトンネル効果の少ない試料を製作し,実験を行ったた.50GHzまでの広い周波数領域に渡ってマイクロ波を照射して磁気抵抗の測定を行った.しかし,ジョセフソン・プラズモンによる信号は検出できなかった.ゲート電極の遮蔽効果によりマイクロ波が伝導層に到達していなと思われるので,ニクロムでゲート電極を作ることを計画している.
膝離断性骨軟骨炎の病因・病態解明と新検査法の検討

小学生サッカー選手352名につき、症状の有無に関わらず大腿骨顆部の形状を超音波診断装置を用いて評価した。左右の内顆、外顆それぞれに長軸像、短軸像を確認し、軟骨下骨の不整のないもの(N)、軽度の不整のあるもの(G1)、著しい不整のあるもの(G2)に分類した結果、次のような結果が得られた。左右、内外顆いずれかにG2を認めた選手30名に対して病院受診を勧めたところ、膝離断性骨軟骨炎の診断がついた選手は8名であった。以上の結果から、大腿骨顆部の不整は内顆に多く認められたものの、不整の強いG2については統計学的有意差はみられなかった。また、サッカーの場合、特に小学生年代は蹴り足と軸足に偏りが大きいと予測されたが、左右差も認めなかった。30名中8名が離断性骨軟骨炎と診断されたことについては、症状がないうちに診断をつけて治療を行うことができた意義は大きいと考えるが、確定診断を受けた症例の超音波画像の特徴をさらに調査して、よりスクリーニングの精度を向上させる必要が求められる結果となった。特にG1とG2に違いが何であるのか、単なる発育過程の時期の違いなのか、あるいは病的なものなのかを調査していく必要があると考える。
自然再生における順応的管理を合理的に推進させるための生物生息適地評価モデルの開発

近年,多くが消失してしまった海草藻場は,沿岸海域において空間的構造をもつ1次生産者として様々な役割を有しており,その保全が重要とされる.そこで,酸素の生産速度・消費速度が評価できるプロダクトメーターを用いて冠水状態および干出状態におけるコアマモの光合成・呼吸速度を測定することによって,コアマモの光合成モデルを開発した.さらに光合成モデルから算出した現在の光合成量および温暖化シナリオに基づく将来の光合成量を比較することで,地球温暖化による水温および光量の変化がコアマモに与える影響を評価した.その結果,温暖化による影響は,水温上昇よりも海面上昇が大きいことが示唆された.近年,多くが消失してしまった海草藻場は,沿岸海域において空間的構造をもつ1次生産者として様々な役割を有しており,その保全が重要とされる.そこで,酸素の生産速度・消費速度が評価できるプロダクトメーターを用いて冠水状態および干出状態におけるコアマモの光合成・呼吸速度を測定することによって,コアマモの光合成モデルを開発した.さらに光合成モデルから算出した現在の光合成量および温暖化シナリオに基づく将来の光合成量を比較することで,地球温暖化による水温および光量の変化がコアマモに与える影響を評価した.その結果,温暖化による影響は,水温上昇よりも海面上昇が大きいことが示唆された.海草コアマモ(Zostera japonica)は,沿岸海域において空間的構造を持つ一次生産者として生物多様性の維持に寄与している.一方,地球温暖化による海洋生物への影響が懸念される中,移動できない海藻(草)への影響が最も大きいとされる.しかし,主に潮間帯に生育するコアマモは,アマモ(Zostera marina)と比べても研究例が少なく,光合成・呼吸に与える水温および光量の影響などコアマモの生理的挙動に関する基礎的知見が不足している.そこで,コアマモの光合成に着目し,冠水状態および干出状態で水温および光量を変えて光合成・呼吸速度を測定した.そして,測定結果から水温および光量に対する光合成モデルを構築し,温暖化による水温および光量の変化がコアマモの光合成量に与える影響を評価した.酸素の生産速度・消費速度が評価できるプロダクトメーターを用いて冠水状態および干出状態におけるコアマモの光合成・呼吸速度を測定することによって,コアマモの光合成モデルを開発することができた.さらに光合成モデルから算出した現在の光合成量および温暖化シナリオに基づく将来の光合成量を比較することで,地球温暖化による水温および光量の変化がコアマモに与える影響を評価した.その結果,温暖化による影響は,水温上昇よりも海面上昇が大きいことが示唆された.干潟底質の有機物含有量は底生生物相に大きな影響を与えることが知られている.底質の有機物含有量を支配する有機物の動態を明らかにすることは干潟の保全や創出を行ううえで必須の課題である.コアマモにより形成される藻場とその近傍の砂地における,POC(懸濁態有機物)輸送フラックスを算出することで,POCの巻き上げや沈降といった底質-直上水間での物理的な輸送過程を明らかにし,さらに,藻場,近傍の砂地それぞれのPOC輸送フラックスを比較して,藻場の物理的作用がPOCの動態に対して与える影響を評価した.2010年11月に宮城県松島湾内の前浜干潟において,距離的に近い藻場と裸地を選定した.それぞれのエリアにおいて10m四方の正方形の領域を設定し,各辺からPOCの移動量を自記式の流速計,水深計および自動採水器を用いて計測し,領域内のPOC収支を時系列的に算出した.その結果,藻場では,裸地よりも流速が低下していた.また,裸地よりも沈降,巻き上げともに小さいことが明らかとなった.さらに,2潮汐間の平均POC輸送フラックスは,藻場で4mg/m^2/hrの巻き上げ傾向を,裸地では50mg/m^2/hrの沈降が卓越することがわかり,藻場は底生生物に対する有機物の供給源として機能している可能性が示された.
血管内超音波検査による悪性腫瘍の脈管浸潤の評価

CTおよびMRI検査にて腫瘤と大動脈の間に脂肪層が確認できず浸潤の可能性ありとされた肺癌奨励4例と進行食道癌6例,計10例の臨床例で血管内超音波による大動脈浸潤の診断を行った.全例男性で46歳から75歳,平均年齢は60.3歳である.使用した装置はアロカ社製ラジアルスキャン式体腔内超音波装置SSD550で,15MHZの探触子と組み合わせて検査を行った.検査のため血管造影用シースをあらかじめ大動脈に留置するが,探触子の位置をコントロールするため先端にsigmoid curveもしくはsingle curveを付けた2種類のシースが自作した.上行大動脈に接していた肺癌の1例(症例3)では探触子のコントロールができず腫瘍の観察ができなかったがそれ以外で探触子を腫瘍が接する部位に近付けることは容易で,大動脈と腫瘍の両者を同時に描出することができた.手術がおこなわれた肺癌3例中十分な観察ができた2例では血管内超音波検査では浸潤なしと診断し手術にてそれが確認された.手術が行われた食道癌5例の内1例で浸潤ありと診断,他はなしと診断した.浸潤ありとした例では手術所見として強い癒着があったが,剥離可能であった.症例数が未だ少ないため引き続いて研究を続ける予定だが,これまでの研究成果は良好で,研究速報として日本医学放射線学会雑誌に今年度(1995年度)内に投稿予定である.CTおよびMRI検査にて腫瘤と大動脈の間に脂肪層が確認できず浸潤の可能性ありとされた肺癌奨励4例と進行食道癌6例,計10例の臨床例で血管内超音波による大動脈浸潤の診断を行った.全例男性で46歳から75歳,平均年齢は60.3歳である.使用した装置はアロカ社製ラジアルスキャン式体腔内超音波装置SSD550で,15MHZの探触子と組み合わせて検査を行った.検査のため血管造影用シースをあらかじめ大動脈に留置するが,探触子の位置をコントロールするため先端にsigmoid curveもしくはsingle curveを付けた2種類のシースが自作した.上行大動脈に接していた肺癌の1例(症例3)では探触子のコントロールができず腫瘍の観察ができなかったがそれ以外で探触子を腫瘍が接する部位に近付けることは容易で,大動脈と腫瘍の両者を同時に描出することができた.手術がおこなわれた肺癌3例中十分な観察ができた2例では血管内超音波検査では浸潤なしと診断し手術にてそれが確認された.手術が行われた食道癌5例の内1例で浸潤ありと診断,他はなしと診断した.浸潤ありとした例では手術所見として強い癒着があったが,剥離可能であった.症例数が未だ少ないため引き続いて研究を続ける予定だが,これまでの研究成果は良好で,研究速報として日本医学放射線学会雑誌に今年度(1995年度)内に投稿予定である.
新型有機強誘電性材料の創出

成形性に富み、低電圧で動作する有機強誘電材料の開発を目指し、1,3-ジオキシ-2,2-ジフルオロプロパン構造を基本構造単位とする一連の有機分子の分子設計と合成を検討した。トリフルオトエタノールを出発原料としてラジカル的炭素-炭素結合形成反応を鍵反応とする2,2-ジフルオロ-1,3-プロパンジオール・モノカルバミン酸エステルの合成法を確立し、強誘電性発現のための構造単位の構築法を確立した。これを基に、1,3-ビス(4,4-ジフルオロ-7-フェニル-2,6-ジオキサヘプチル)ベンゼン、4,4,8,8-テトラフルオロ-1,12-ジフェニル-2,6,10-トリオキサドデカン、1,3,5-トリス(4,4-ジフルオロ-7-フェニル-2,6-ジオキサヘプチル)ベンゼン等の直線的あるいは三叉構造をもつ含フッ素ポリエーテル化合物を合成した。誘電率測定の結果、これらはいずれも比誘電率が30-40で、有機分子としては比較的高い誘電率を示した。しかし、いずれもその比較的高分子量(500以上)に比して低粘度の液体であったため強誘電性発現には至らなかった。強誘電性発現のためには、分子間の相互作用によるネットワーク化により残存分極が必要であると考え、分子間を弱い相互作用で結ぶよう分子設計を行った。双極子相互作用や分子間水素結合を期待して、1,3-ビス(4,4-ジフルオロ-7-[4-ニトロフェニル]-2,6-ジオキサヘプチル)ベンゼンや1,3-ビス(4,4-ジフルオロ-7-[4-アセチルアミノフェニル]-2,6-ジオキサヘプチル)ベンゼンを合成した。これらはやはり高い誘電率を示すが、強い分子間水素結合が存在するアセチルアミノ体では、10-100kHzから誘電率が減少する誘電緩和現象が観察され、分子間運動が制限されたことにより高周波電場振動に分子運動が追随できなくなっていることを示す。このことはこの化合物が強誘電性材料として有望であることを示唆している。
直接活性化を用いる遊離糖鎖からの多糖の大量合成

均一な構造を持つ人工合成多糖の大量合成を目的として,原料であるモノマーの合成と,多糖合成反応である酵素触媒重合反応についての検討を行った.モノマー合成では,キシラン合成用モノマーを原料から一段階で合成することに成功し,モノマーを1. 8g程度得ることができた.また,キチン合成用モノマーであるオキサゾリン誘導体の合成を,新規脱水縮合剤を用いることで,原料から一段階・好収率で得られる方法を確立し,引き続く酵素触媒重合反応が,モノマーの精製を行わずに進行することを明らかにした.均一な構造を持つ人工合成多糖の大量合成を目的として,原料であるモノマーの合成と,多糖合成反応である酵素触媒重合反応についての検討を行った.モノマー合成では,キシラン合成用モノマーを原料から一段階で合成することに成功し,モノマーを1. 8g程度得ることができた.また,キチン合成用モノマーであるオキサゾリン誘導体の合成を,新規脱水縮合剤を用いることで,原料から一段階・好収率で得られる方法を確立し,引き続く酵素触媒重合反応が,モノマーの精製を行わずに進行することを明らかにした.人工合成した多糖は,構造明確で純粋な生成物が得られることから,多糖の特性を評価する上で重要である.また,天然から得られる多糖とは物理的性状の異なるものが得られる可能性があり,新素材としても有望である.多糖の人工合成法のうち,化学-酵素法は,他の合成法と比較して純粋な糖鎖が得やすいという特長がある.本研究ではモノマーである活性化糖誘導体を,水溶液中において直接活性化法によりヒドロキシ基の保護を行うことなく大量合成し,それに引き続き酵素触媒重合を行うことで,人工合成多糖の新規大量合成法の確立を目指し,本年度は以下の研究計画に基づき行った.1.優れた脱離基を持つ活性化糖誘導体モノマーの大量合成以前の研究において,塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム(DMT-MM)を用いることで,活性化糖誘導体モノマーを合成することが見いだされている.本手法をセロビオースで行ったところ,1gの原料から収率63%,0.92gのDMT-セロビオシドが得られた.本年度の目標である1gの活性化糖誘導体の合成は達成できなかったが,原料の仕込み量を増やすことで,容易に大量合成が可能であることが分かった.2.糖オキサゾリン誘導体の大量調製法の確立これまでの研究で,塩化2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウム(DMC)を活性化剤として用いることで水中において,非常に高い収率で対応する糖オキサゾリン誘導体を合成できることが見出された.しかし,本手法を大量合成スケールに適用したところ,オキサゾリン誘導体の精製が困難であることが判明した.このため,大量合成を行うためには,DMC代替の活性化剤が必要であり,その合成と反応性について検討を行った.人工合成した多糖は,構造明確で純粋な生成物が得られることから,多糖の特性を評価する上で重要である.また,天然から得られる多糖とは物理的性状の異なるものが得られる可能性があり,新素材としても有望である.多糖の人工合成法のうち,化学-酵素法は,他の合成法と比較して純粋な糖鎖が得やすいという特長がある.本研究ではモノマーである活性化糖誘導体を,水溶液中において直接活性化法によりヒドロキシ基の保護を行うことなく大量合成し,それに引き続き酵素触媒重合を行うことで,人工合成多糖の新規大量合成法の確立を目指し,本年度は以下の研究計画に基づき行った.1.活性化糖誘導体モノマーを用いる酵素触媒重合反応の検討酵素重合反応のモデルとして,キチナーゼ触媒を用いる,沈殿生成による,キトペンタオースオキサゾリン誘導体とキトビオース誘導体からのキトヘプタオース誘導体の合成を行った.その結果,沈殿生成量から,50%程度の収率で対応するキトヘプタオース誘導体が得られることを見出した.2.活性化糖誘導体モノマーの簡便な精製法の検討大最合成を簡便にするためには,精製法をクロマト操作を必要としない再結晶などで行う必要がある.モノマー合成のための簡便な方法を検討した結果,セロビオースの活性化糖誘導体である,4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジニルβ-セロビオシドは再結晶により生成できることが分かった.また,糖オキサゾリン誘導体の合成に関しては,脱水縮合剤を新たに開発することにより,収率を低下することなく,脱水縮合剤の使用量の低減に成功した.さらに,反応条件の検討の結果,^1H NMR分析においては,糖オキサゾリン誘導体が高純度に生成する条件を見出した.人工合成した多糖は,天然から得られる多糖とは異なり,構造明確で純粋な生成物が得られる特長を有している.そのため,多糖の物性や特性を評価する上で重要である.さらに,天然から得られる多糖とは物理的性状の異なるものが得られる可能性があり,新素材としても有望である.多糖の人工合成法のうち,化学-酵素法は,他の合成法と比較して純粋な糖鎖が得やすいという特長がある.本研究ではモノマーである活性化糖誘導体を,水溶液中において直接活性化法によりヒドロキシ基の保護を行うことなく大量合成し,それに引き続き酵素触媒重合を行うことで,人工合成多糖の新規大量合成法の確立を目指し,本年度は以下の研究計画に基づき行った.