hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
臨床試験で競合リスクに相関がある場合の新たな治療効果判定方法の開発

臨床試験の評価尺度として、Time-to-Eventデータ(ある時点から注目するイベントが発生するまでの時間)がしばしば用いられる。他のデータにはないTime-to-Eventデータの特徴は、イベント発生の観察ができない打ち切り例が存在すること、イベントが複数存在すること、および、複数イベントに相関があることである。本研究の目的は、これらの実用上の問題点を生存時間解析の統計理論とモンテカルロ・シミュレーションにより解決することである。結果として以下を得た;(1)複数のがん関連の無作為化比較試験データを参考に、複数の死因(癌関連死、全身状態の悪化、その他の死因)の発生パターンを統計的に抽出した;(2)特定の死因の症例をイベント発生例、他の死因の症例を打ち切り例とした競合リスクが存在する場合でのログランク検定の性能(サイズ(第I種の過誤の大きさ)、検出力など)をシミュレーションにより評価した;(3)主要評価尺度として、複数のイベントのどれかが発生すればイベントありとする複合エンドポイントの場合のログランク検定、比例ハザードモデル解析の問題点の洗い出しとその解決策を理論的に考察した;(4)主要評価尺度を無再発期間、副次評価尺度を生存期間に設定した場合、無再発期間が真の評価尺度である生存期間の代理評価尺度になりうるか否かを検討した;(5)これらの統計的考察とシミュレーション結果を踏まえて、実臨床試験に応用するデザインを考察した。研究実績の概要臨床試験の評価尺度として、Time-to-Eventデータ(ある時点から注目するイベントが発生するまでの時間)がしばしば用いられる。また、Time-to-Eventデータの統計解析では、追跡不能または研究終了によるイベント発生の観察不能の打ち切り例を含む。本研究の目的は、以下の実用上の問題点を生存時間解析の統計理論とモンテカルロ・シミュレーションにより解決することである。(1)特定の死因の症例をイベント発生例、他の死因の症例を打ち切り例とした競合リスクが存在する場合でのログランク検定の性能(サイズ(第I種の過誤の大きさ)、検出力など)の評価(2)主要評価尺度として、複数のイベントのどれかが発生すればイベントありとする複合エンドポイントの場合のログランク検定、比例ハザードモデル解析の問題点の洗い出しとその解決策(3)主要評価尺度を無再発期間、副次評価尺度を生存期間に設定した場合、無再発期間が真の評価尺度である生存期間の代理評価尺度になりうるか否かの検討平成28年度は、本研究に関連のある学術論文の精査と臨床試験・疫学データ解析から得られるTime-to-Eventの性質の探索を行った。1.臨床試験や疫学のデータの詳細な解析によるTime-to-Eventの性質の発掘すでに解析結果が公表されている臨床試験や疫学研究のデータを用いた。具体的には、乳癌関連の無作為化比較試験のデータ(Plos One 2015, Dec 3;10(12))や日本胃癌学会の胃癌登録事業で集積された13万人のデータ(Annals of Oncology 2014, 25(6))を用いて、代理変数、競合リスク、複合リスクの性質を検討した。無再発期間と生存時間との相関、無病期間と生存期間との相関、打ち切り例の発生の独立性の検討、死因の精査を実データに基づき検討した。2.学術論文等の調査によるTime-to-Eventの性質の発掘臨床試験の評価尺度として、Time-to-Eventデータ(ある時点から注目するイベントが発生するまでの時間)がしばしば用いられる。(1)特定の死因の症例をイベント発生例、他の死因の症例を打ち切り例とした競合リスクが存在する場合でのログランク検定の性能(サイズ(第I種の過誤の大きさ)、検出力など)の評価(2)主要評価尺度として、複数のイベントのどれかが発生すればイベントありとする複合エンドポイントの場合のログランク検定、比例ハザードモデル解析の問題点の洗い出しとその解決策(3)主要評価尺度を無再発期間、副次評価尺度を生存期間に設定した場合、無再発期間が真の評価尺度である生存期間の代理評価尺度になりうるか否かの検討平成29年度にはこれらの問題のうち、(1)と(2)について実際の臨床試験データや臨床疫学データに基づき検討した。平成29年度は、無再発期間が生存期間の代理評価尺度といえるか否かの理論的アプローチとシミュレーションによる検証を、乳癌の臨床試験データや肝細胞がんの臨床試験データ、ならびにいくつかの臨床疫学データの解析を通して行った。後述の研究発表に示されたさまざまなTime-to-eventデータに基づき、無再発期間と生存期間の同時確率分布モデルを検討した。モデル構築に際しては、無再発、再発、死亡の3つの状態の相互関係について検討した。相互関係に基づく同時確率分布の理論的な考察は、実臨床試験データに合わせて症例が不均一な場合を想定したモデルの構築を考えた。(1)状態間での遷移確率をモデル化するために、ハザード関数(瞬間死亡率)λk(t) (tは時間、kは状態の遷移)を用いた。たとえば、再発後に死亡へ遷移する確率を推定するためのハザードモデルとしてλk(t)=λ0(t) Zexp(γ(t)+f(X,β))を仮定した。

ただし、λ0(t)は任意の正値関数、γはkの遷移リスクの増減を表すパラメータ、ZはFrailty項、Xは予後因子ベクトル、βはその回帰係数。これにより、症例の属性情報や疾患の重症度により無再発期間と生存期間の関連度が変化することも考慮したモデルとなる。(2)ハザード関数を用いて、無再発期間と生存期間との同時確率分布モデルを構築することを試みた(今年度に継続)。それにより、モデル内のパラメータ推定のための尤度関数を作る。Zはベータ関数に従うことを仮定する。臨床試験の実データを使って同時確率分布のパラメータを推定する。(3)本研究で開発された2つの評価尺度(上述の例では、無再発期間と生存期間)の同時確率分布と相関係数、その他の推定値が、対応する理論値や真値とどれくらい近いのかを調べるためにモンテカルロシミュレーションを行うためのアルゴリズムを考えた。2つの評価尺度の相関の強さから代理変数の実用上の定義を検討した。臨床試験の評価尺度として、Time-to-Eventデータ(ある時点から注目するイベントが発生するまでの時間)がしばしば用いられる。他のデータにはないTime-to-Eventデータの特徴は、イベント発生の観察ができない打ち切り例が存在すること、イベントが複数存在すること、および、複数イベントに相関があることである。本研究の目的は、これらの実用上の問題点を生存時間解析の統計理論とモンテカルロ・シミュレーションにより解決することである。結果として以下を得た;(1)複数のがん関連の無作為化比較試験データを参考に、複数の死因(癌関連死、全身状態の悪化、その他の死因)の発生パターンを統計的に抽出した;(2)特定の死因の症例をイベント発生例、他の死因の症例を打ち切り例とした競合リスクが存在する場合でのログランク検定の性能(サイズ(第I種の過誤の大きさ)、検出力など)をシミュレーションにより評価した;(3)主要評価尺度として、複数のイベントのどれかが発生すればイベントありとする複合エンドポイントの場合のログランク検定、比例ハザードモデル解析の問題点の洗い出しとその解決策を理論的に考察した;(4)主要評価尺度を無再発期間、副次評価尺度を生存期間に設定した場合、無再発期間が真の評価尺度である生存期間の代理評価尺度になりうるか否かを検討した;(5)これらの統計的考察とシミュレーション結果を踏まえて、実臨床試験に応用するデザインを考察した。平成29年度以降では、無再発期間が生存期間の代理評価尺度といえるか否かの理論的アプローチとシミュレーションによる検証を行う予定である。無再発期間と生存期間の同時確率分布モデルを、臨床試験や疫学データから得られた性質を加味しながら既存の論文で示されているモデルに基づき構築する。モデル構築に際しては、無再発、再発、死亡の3つの状態の相互関係について検討する。相互関係に基づく同時確率分布の理論的な検討は、本研究では実臨床試験データに合わせて症例が不均一な場合を想定したモデルの構築を考える。
磁束管合体を用いた粒子運動論的プラズマ構造形成の解明

2つのプラズマ配位を軸方向に移送し,衝突合体することでより高性能な配位へと生成緩和させるプラズマ合体法の運動論効果を含んだ数値シミュレーションを行うため,本研究では円筒座標系Particle-In-Cellコードを新規開発し,大規模計算を行った.昨年度に開発した適合粒子細分化Particle-In-Cellコードに加えて,HPCにおける高効率の計算実行のため,電磁場・粒子共に領域分割法によるプロセス並列化を導入した.さらに並列化効率向上のため,系の発展に従い動的に分割領域を決定する動的領域分割を開発したコードに追加実装した.コード開発により,Particle-In-Cellによるスフェロマック合体の現実的な数値計算が可能となり,運動論効果が重要となる合体時の磁気リコネクション現象が引きおこす磁場・粒子のエネルギー変換効果を検証した.スフェロマック合体では初期配位が有するトロイダル磁場の極性と二流体効果によって流速構造に非対称性が発現することが知られていたが,本研究ではイオン温度や静電ポテンシャルにも非対称性を生じさせることを明らかにした.イオンが得るエネルギーが径方向内外で異なることを示した一方で,イオンの粒子・エネルギー流束からエネルギー総量には極性効果は影響を及ぼさない.円筒座標系による体積要素の差異が影響するため,比較的低いエネルギーをもつイオンを多数生成するモードと,比較的高いエネルギーをもつイオンを少数生成するモードが極性効果によって選択し得ることを示した.また,エネルギー変換の計算から,電子は散逸領域内部で誘導電場によって主にエネルギーを獲得し,散逸領域端部において静電場によりエネルギーを失う.電子散逸領域端部付近にイオンを加速する静電位が形成されることから,静電場を介した電子・イオン間のエネルギー授受を示唆している.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究はプラズマの自律性が一層強くなる高ベータ(ベータはプラズマ熱圧力と磁気圧力の比)配位において,最も自然な状態は何かを探求することを目的としている.代表的な高ベータ配位として磁場反転配位を考えると,その自己組織化現象には二流体・運動論的記述が必須であり,本研究では領域によって自己組織化を支配する物理が異なるという仮説のもと検証を行っている.実験においては磁場測定用の回路系の設計製作を行い,磁場強度が従来装置比3倍程度の強化を達成した.測定回路には従来の受動型積分器から能動型へと移行することで,高速及び高S/N性能を実現している.また電流・磁束・排除磁束半径・電子温度密度計測の計測器開発も完了している.プラズマの第一原理計算である電磁PIC(Particle In Cell)法の,1/2次元直交座標系及び2次元円筒座標系コードを開発した.従来のPIC法では格子上の電荷密度は電荷保存則を満たさず,補正電場をポアソン方程式より計算するが,並列化が必須な大域計算においては望ましくない.本コードでは厳密に電荷保存則を満たすDensity Decomposition法を用いることで,緩和時間程度の長期実行でも電荷保存則が破れないことを確認した.また本来無衝突のPICにおいて,クーロン散乱を模擬したモンテカルロ衝突項を導入し,電子・イオン間の流速緩和及び熱的緩和現象を正しく記述していることを確認した.上記コードを用いて磁場反転配位を模擬した磁束管にイオンビームを注入し,流速緩和に基づく種電流の減衰を検証し,ビームによって定常の種電流が供給できていない結果を得た.注入されたイオン流は減速時間程度で電子流と緩和し,種電流としては減衰する結果が得られ,実験での配位維持伸長を説明できる結果は得ていない.そのため,座標系を円筒系へ変更し,実際の磁場反転配位に近づけて詳細の検証が必要である.当初示した予定と概ね同程度の進捗を得ることはできている.しかし,当初予定していた装置から真空容器の変更等があり,既存の物資の円滑な流用に難が生じている面が存在している.そのため,設備の再構築等に余分な時間と費用を割く場面が多くなっている.しかし,一方,合体前の単一スフェロマックの性能としては装置変更前の3倍程度のポロイダル磁場強度を実現できており,それに伴い抵抗減衰と緩和現象の時間スケールを分離するという点において,有利な状況を構築しつつある.さらにコンデンサバンクと放電回路系の最適化を計画しており,中性粒子ビーム導入に必要な磁束の確保が現実的になってきている.数値計算においても当初共同研究先にコードを提供してもらう計画であったが,変更が生じたため,独自に電磁PICコードを自主開発した.そのため初年度において十分な発表を行うには至っていない.しかし,コードの根幹となる電流計算への電荷保存法の導入,衝突効果の導入等,当初の予定より多機能高性能なコードを構築した.直交座標系コードの初期検証として,ポロイダル磁場で閉じ込めた円柱プラズマにイオンビームを注入することで,種電流の検証を行っている.結果は種電流の駆動には不十分であることが判明したため,円筒座標系PICの開発に着手している.円筒座標系PICは概ね完成し,正確なプラズマ現象の模擬できているか,コードの検証を行う段階にある.コードを一から作成したにも関わらず,当初の予定から大きな遅れとはなっていないが,円筒座標系コードの検証を速やかに行う必要があると考えている.円筒座標系においては,適合粒子細分化法(APR)の導入も同時に進めており,こちらもコード自体は概ね完成しており,現在コードの妥当性を検証している.本研究はプラズマの自律性が一層強くなる高ベータ(ベータはプラズマ熱圧力と磁気圧力の比)

配位において,最も自然な状態は何かを探求することを目的としている.代表的な高ベータ配位として磁場反転配位を考えると,その自己組織化現象には二流体・運動論的記述が必須であり,本研究では領域によって自己組織化を支配する物理が異なるという仮説のもと検証を行っている.本年度は検証のために使用する円筒座標Particle-In-Cellコードの開発と磁束管合体シミュレーションの実装及び評価を行った.プラズマの第一原理計算手法であるParticle-In-Cell法の2次元円筒座標系コードの開発では,初年度に電荷保存法と2次形状関数を用いた高精度コードを活用し,円筒座標系への最適化を行っている.円筒座標系では粒子の体積要素が径方向位置に依存するために,超粒子数が径方向位置で不均一となり余計な計算負荷が生じる問題があった.そこで本年度では重み付き粒子を用いて計算領域ごとに異なる重みの超粒子を用い,時間発展と共に重みを更新していくことで計算領域内で超粒子数の分布がおよそ一定となるような手法を開発した.新規開発した手法では2次形状関数を用いて電荷・電流・エネルギー等の物理量を乱すこと無く粒子の重みを更新可能となった.物理現象を乱すこと無く計算負荷の不均一性を解消することに成功している.作成したコードを用いて磁束管合体の数値計算を行っている.磁束管合体は,磁気リコネクションを介して磁場エネルギーを運動エネルギーへと変換すると同時に,磁気ヘリシティが流れのヘリシティへと変換されることを指摘した.また,磁場と流れを統一的に取り扱った正準ヘリシティの保存についても検証し,磁気リコネクションを介しても保存されることを明らかにしている.第一原理計算として運動論効果を含んだParticle-In-Cellコードの開発は,円筒座標系やエネルギーの保存性の高い2次精度形状関数を採用する必要などから,当初予定していたよりも時間を要している.一方で,2次精度円筒座標系の計算に最適化した的合粒子細分化法を新規開発して採用したことは,今後の研究を加速する要因となることが予想される.初期条件の実装及び評価手法の確立も今年度に行うことができているので,来年度では数値計算と解析を主に進め,物理現象の解明を中心に進める土台形成ができていると言える.これまでに行っている数値計算結果では既存の研究結果と一致する研究結果が得られており,開発したコードの高精度・適合粒子細分化法が正確に物理現象を解像できていることを示唆している.磁場反転配位では,運動論効果による自発的なイオン・電子電流分布の形成が確認されており,運動論効果が正確に記述できている.磁束管合体では磁気リコネクションによって径方向・トロイダル方向のフローが観測されており,また,合体する磁束管の磁気ヘリシティの極性を入れ替えると磁気リコネクションの様子が変化する様子が確認されている.
FSCN2遺伝子異常マウスにおける網膜変性の分子基盤の解析

昨年度までの解析で、FSCN2遺伝子ホモ欠損マウスでは結合絨毛の途中でロドプシンが蓄積しており、結合絨毛における輸送系の障害が視細胞変性の本態である可能性が考えられた。このためこの病態にFSCN2がどのように関わっているかを解析する目的で、昨年度に引き続きFSCN2抗体の作製を行なっていたが、現段階でも特異性の高い抗体が作製できていない。一方、野生型・FSCN2遺伝子ヘテロ欠損・FSCN2遺伝子ホモ欠損の各マウス(それぞれ生後8週・16週・24週)の網膜とマイクログリア特異的抗体(抗iba1抗体、抗ED1抗体)を用いて、免疫組織化学的手法により各網膜でのマイクログリアの局在を解析した。その結果、特にFSCN2遺伝子ホモ欠損マウスではマイクログリアが野生型よりも有意に増殖しており、マイクログリアの活性化により視細胞変性が促進していると考えられた。また、FSCN2ヘテロ欠損マウスでも加齢と共にマイクログリアが野生型よりも有意に増殖してみられるようになり、これまでの解析で判明している、FSCN2遺伝子ヘテロ欠損マウスでの視細胞変性が加齢と共に進行することを裏付ける所見であると考えられた。また、各遺伝子型の生後8週のマウスの網膜からマイクログリアの培養細胞を作製し、その上清をミュラー細胞に加え、線維芽細胞増殖因子の産生量を定量した。その結果特にFSCN2遺伝子ホモ欠損マウスでは線維芽細胞増殖因子の分泌量が野生型よりも有意に低下していた。結合絨毛での輸送系の障害がマイクログリアの活性化とどのように関わっているかについては、FSCN2特異的抗体が作製できていないこともあり、現段階では不明である。野生型マウス及びFSCN2遺伝子ホモ欠損型(一塩基欠損型)マウスからそれぞれ網膜mRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を再度行い、再現性の確認を行った。この結果前回実験と同様に、Pctn1・KIF16B・Mtap44等の複数の視細胞関連遺伝子の発現がFSCN2遺伝子ホモ欠損型マウスの網膜で低下していることが確認された。このためこれらの遺伝子の発現量を正確に定量するために、各遺伝子のcDNAを増幅するプライマーを作製し、real time PCRを行った。これにより各遺伝子の発現が野生型のそれに比べて約10%50%(例えばPctn1は約10%、KIF16B、Mtap44は約30%、等)程度しか発現していないことが確認された。アクチン・ロドプシンに対する抗体を入手し、野生型マウス及びFSCN2遺伝子ホモ欠損型マウス(それぞれ生後8週・16週・24週)の網膜切片を免疫染色し、視細胞外節・結合絨毛の各遺伝子型による変化、及び加齢による変化を電子顕微鏡で観察した。微小管の形態には各マウス間ではっきりとした違いは確認できなかったが、FSCN2遺伝子ホモ欠損型マウスでロドプシンが結合絨毛の途中で蓄積し、視細胞外節の成長が阻害されていると思われる像が認められ、輸送の障害が起きている可能性が考えられた。このような輸送障害は週齢が経つ程に進行しているものと考えられた。しかしながら現段階においても抗FSCN2抗体は作製できていないため、前記の変化にFSCN2がどのように関わっているのかは不明であった。
T細胞に発現される新しいチロシンホスファターゼの遺伝子と機能の解析

Degenerate PCR法を用いて、ヒトの新規チロシンホスファターゼ(PTP)のクローニングに成功した。新規PTP遺伝子hPTP-Jは、1436アミノ酸をコードしている受容体型(膜型)PTPあった。その細胞外領域にはMAM(メプリン,A5,M)様ドメイン、イムノグロブリン様ドメイン、4個のフィブロネクチンIII型様ドメインの繰り返し配列があり、細胞内ドメインには2個のPTPドメインが直列に連結していた。したがって、このような構造の特徴から、hPTP-JはII型受容体型PTPであり、RPTPμやRPTPκを含むMAM含有PTPファミリーに属することが明らかとなった。ノーザンブロットの結果、hPTP-Jはとくに骨格筋で強く発現され、前立腺、脾臓、胎盤で中程度の発現が認められたが、リンパ筋、脾臓、胸腺などのリンパ系器官・組織における発現はきわめて低かった。一方、各種腫瘍細胞におけるhPTP-Jの発現を調べた結果、特定の腫瘍細胞種に発現が多いわけではないことが明らかとなった。調べられた細胞株の中でも、MOLT-4(T細胞株)、Jurkat(T細胞株)、HeLa(類上皮細胞株)、K562(赤白血病細胞株)においてhPTP-Jの発現が認められた。さらに興味深いことには、hPTP-Jの発現は、ホルボールエステルであるPMAによって抑制されることが明らかとなった。そのPMAによる発現抑制がプロテインキナーゼC(PKC)阻害剤であるGF109203Xよって阻止されることから、hPTP-Jの発現抑制はPKCを介していることが示唆された。今のところ、hPTP-が細胞及び生体においてどのような役割を果たしているのか全く分かっていない。そこで、現在、hPTP-Jの機能及び生体内での役割を明らかにする目的でhPTP-Jのジーンターゲティングを行っている。ヒトTリンパ腫瘍株であるJurkatからdegenerate PCRプライマーを使ったPCR法を用いて、新規チロシンホスファターゼ(PTP)遺伝子のクローニングを行った。その結果、1436アミノ酸からなるタンパクをコードする新規受容体型PTP遺伝子(hPTP-J)をクローニングすることに成功した。この新規PTP(hPTP-J)の細胞外領域は、1個のMAM(meprin,A5,μ)様ドメイン、1個のイムノグロブリン様ドメイン、4個のフィブロネクチン様ドメインから構成され、その細胞外領域には、2個直列に連結したPTPドメインが認められた。このようなドメイン構成からhPTP-Jは、II型の受容体型PTP(RPTP)サブファミリーに属する新しいPTPであることが明らかとなった。hPTP-Jは、II型RPTPに属するRPTP-κ及びRPTP-μと高い相同性を有していた。RPTP-κとRPTP-μは、細胞間接着分子としての性格を有することから、hPTP-Jも同様の機能を有すると考えられる。hPTP-J遺伝子の発現は、骨格筋で発現が高く、前立腺、膵臓、胎盤で中程度であった。一方、Jurkat細胞株では高いhPTP-J遺伝子の発現が認められたものの、末梢血リンパ球、胸腺、脾臓ではその発現がほとんど検出できなかった。さらに、Jurkat細胞株におけるhPTP-J遺伝子の発現は、PMAまたはカルシウムイオノフォアの刺激によって著明に低下した。したがって、PMAあるいはカルシウムイオノフォアが影響を及ぼすシグナル伝達経路がhPTP-J遺伝子発現の調節に関与していることが示唆される。
減速機を内在する位置決め機構に対する負荷状態量フィードバックによる高速高精度化

【減速機の非線形要素を考慮したFF/FB補償器連成設計への応用展開】最終年度(平成30年度)では,平成29年度にて検証したパラメータ変動に対するロバスト制御性能の更なる向上を目指し,減速機に内在する非線形特性をアクチュエータ出力に対する制約条件として不等式表現し,さらにFFおよびFB補償器の係数ベクトルに関する二次形式評価指標を併せて連立してAffine関数によるLMIで表現することで,FF/FB補償器の連成設計に対する最適化評価指標の定式化とした。その場合,従来法であるSchur ComplementによるLMIの変換と線形最適化手法の枠組みをそのまま適用できないため,非線形計画問題で用いられている逐次二次計画法を最適化アルゴリズムとして導入し,定式化された非線形な評価関数を最小化するFF/FBフリーパラメータベクトルの算出へと設計論を拡張した。平成28年度に試作した供試アクチュエータに産業用ロボットのアーム軸を想定したアーム負荷を設置し,負荷状態量を含めた状態FB併用型フルクローズド2自由度位置決め制御系を設計した。そこでは,機構共振振動および減速機に内在する角度伝達誤差に起因する振動抑制を目的に,1)共振振動抑制と負荷位置追従特性に着目した既約分解表現に基づくFF補償器と,2)角度伝達誤差による機構振動抑制とパラメータ変動に対するロバスト性能に着目した状態FBおよびFB補償器をそれぞれ設計した。状態FBの設計では,FBループ感度に着目し,所望の振動抑制を陽に満足する極配置および周波数整形を行った。そして,提案2自由度制御による高速・高精度位置決め制御系の実機有効性検証と共に,平成29年度以降の課題抽出として,プラントパラメータ変動に対する影響や,減速機に内在する摩擦やヒステリシス特性に代表される非線形要素に対する制御性能劣化を評価した。平成28年度では,減速機(ここでは波動歯車装置)と駆動用モータを一体化したアクチュエータに,負荷側エンコーダおよびエンコーダ信号回路を内蔵した供試装置を設計・試作した。減速機出力軸に加速ピックアップ,歪ゲージを設置した負荷側状態量センシングの例は既に各種報告されており,負荷軸回転角を中空軸にシャフトを通してモータ側に伝達し,モータ側に負荷側エンコーダを設置した試みも文献にて紹介されている。しかし,シャフトが中空軸を占有したり,そのねじれ剛性によるセンサ信号への共振特性重畳といった影響が,高速・高精度位置決め制御性能を劣化させることも懸念される。そこで,提案設計では,負荷治具に直接エンコーダスケールを設置し,その信号ラインをアクチュエータ筐体を通してモータ側に接続することで,従来構造と同様に中空軸を占有せず信号への共振影響も排除可能とした。さらに,エンコーダ信号処理回路には,レゾルバの逓倍回路を応用した高分解能化回路を設計し,FPGAによるロジック回路として実現した。そこでは,機構共振振動および減速機に内在する角度伝達誤差に起因する振動抑制を目的に,1)共振振動抑制と負荷位置追従特性に着目した既約分解表現に基づくFF補償器と,2)角度伝達誤差による機構振動抑制とパラメータ変動に対するロバスト性能に着目した状態FBおよびFB補償器を,それぞれ設計した。そして,提案2自由度制御による高速・高精度位置決め制御系の実機有効性検証を行った。申請時の平成28年度研究計画・方法に従って,減速機負荷側センサ設置と信号処理回路の設計および供試アクチュエータ試作,およびフルクローズド2自由度制御系の設計と実機検証が順調に実施され,実機検証によって制御目標・仕様を満足することで提案手法の有効性を示すことができた。これら一連の設計論と実験検証に対して,以降に示す学術論文や学会口頭発表により,その成果を公表した。さらに,平成29年度の研究計画に挙げられている,パラメータ変動に対するロバスト位置決め補償器設計への展開に関しても,制御系CADベースの数値シミュレーションによって,設計論の基礎検討を年度前倒しで実施している。【パラメータ変動に対するロバスト位置決め制御系の実機検証】平成29年度では,28年度で提示した2自由度制御系設計手法のロバスト制御性能検証として,供試位置決め装置を研究室現有の恒温恒湿ルーム(平成1617年度基盤研究A,課題番号:16206043で整備)に設置し,ルーム内の温度設定を可変することで実機パラメータを直接変動させ,ロバスト位置決め制御性能評価を実施した。そこでは,プラント摂動Δから出力までの感度特性を最適化指標としてLMIで制約条件として定式化し,最適化問題を解くことで状態FB補償器設計とし,所望の位置決め精度を満足するロバスト制御性能を実現した。そして,提案

2自由度制御による高速・高精度位置決め制御系の実機有効性検証と共に,平成29年度以降の課題抽出として,プラントパラメータ変動に対する影響や,減速機に内在する摩擦やヒステリシス特性に代表される非線形要素に対する制御性能劣化を評価した。申請時の平成29年度研究計画・方法に従って,パラメータ変動に対するロバスト位置決め補償機設計への展開を実機検証と共に実施された。実機検証では,制御目標・仕様を満足することで提案手法の有効性を示すことができ,これら一連の設計論と実験検証に対して,以降に示す学術論文や学会口頭発表により,その成果を公表した。さらに,平成30年度の研究計画に挙げた,減速機の非線形要素を考慮したFF/FB補償機連成設計への応用展開に関しても,制御系CADベースの数値シミュレーションによって,その設計論の基礎検討を年度前倒しで実施している。【減速機の非線形要素を考慮したFF/FB補償器連成設計への応用展開】最終年度(平成30年度)では,平成29年度にて検証したパラメータ変動に対するロバスト制御性能の更なる向上を目指し,減速機に内在する非線形特性をアクチュエータ出力に対する制約条件として不等式表現し,さらにFFおよびFB補償器の係数ベクトルに関する二次形式評価指標を併せて連立してAffine関数によるLMIで表現することで,FF/FB補償器の連成設計に対する最適化評価指標の定式化とした。その場合,従来法であるSchur ComplementによるLMIの変換と線形最適化手法の枠組みをそのまま適用できないため,非線形計画問題で用いられている逐次二次計画法を最適化アルゴリズムとして導入し,定式化された非線形な評価関数を最小化するFF/FBフリーパラメータベクトルの算出へと設計論を拡張した。平成28年度に試作した供試アクチュエータに産業用ロボットのアーム軸を想定したアーム負荷を設置し,負荷状態量を含めた状態FB併用型フルクローズド2自由度位置決め制御系を設計した。そこでは,機構共振振動および減速機に内在する角度伝達誤差に起因する振動抑制を目的に,1)共振振動抑制と負荷位置追従特性に着目した既約分解表現に基づくFF補償器と,2)角度伝達誤差による機構振動抑制とパラメータ変動に対するロバスト性能に着目した状態FBおよびFB補償器をそれぞれ設計した。状態FBの設計では,FBループ感度に着目し,所望の振動抑制を陽に満足する極配置および周波数整形を行った。そして,提案2自由度制御による高速・高精度位置決め制御系の実機有効性検証と共に,平成29年度以降の課題抽出として,プラントパラメータ変動に対する影響や,減速機に内在する摩擦やヒステリシス特性に代表される非線形要素に対する制御性能劣化を評価した。平成29年度には,パラメータ変動に対するロバスト位置決め制御系の実機検証および減速機の非線形要素を考慮したFF/FB補償器連成設計への応用展開を行う。
セントロメア低機能性マウスを用いた発がん機構の解明

染色体機能とがん悪性化の関連性を明らかにするため、セントロメア低機能性マウス(CENP-R KO)を用いて化学皮膚発がん実験を行った結果、通常のマウスよりもCENP-R KOの方が悪性腫瘍の発生率が有意に低く、セントロメア関連蛋白質ががんの悪性化に関与することを初めて個体レベルで示すことに成功した。今後は腫瘍細胞におけるセントロメア成蛋白質の機能的解析を実施することで、がんの悪性化における新たな機構の解明に繋がる。これまで染色体機能異常とがんの悪性化との間には密接な関係があると考えられてきた。しかし、その関係性を個体レベルで解析した報告はほとんどない。その要因として生命維持に重要であるこれらの機構に関する生育可能な遺伝子改変動物の作製が困難であったことが挙げられる。しかしながら我々は最近、セントロメア低機能性変異マウスの作製に成功した。そこで、本研究はセントロメア構成タンパク質であるCenprノックアウトマウス(Cenpr-/-)を用いて発がん実験を行うことで染色体機能異常と発がん機構との関連性を個体レベルで実証することを目的とした。本研究では、DMBA-TPAを用いた多段階皮膚発がん誘導を行った。その結果、DMBA処理後20週目の平均良性腫瘍数において有意な差は認められなかった。しかしながら、その発がんスペクトラムは全く異なっており、腫瘍サイズの直径別(<2mm、2-6mmおよび>6mm)に解析を行った結果、Cenpr-/-は<2mmの腫瘍が有意に多く、2-6mmのサイズの腫瘍ではCenpr+/+と差がなかった。>6mmの腫瘍においてはむしろCenpr+/+の方がCenpr-/-より多い傾向を示した。さらに興味深いことに扁平上皮がんの発生率においては38週目においてCenpr-/-が10.0%であったのに対し、Cenpr+/+が46.6%と有意に高かった。これらのことから、Cenprは良性腫瘍の発生初期においてはがん抑制的に機能し、後期良性腫瘍から悪性腫瘍においては、その機構ががん促進的に機能することが示唆された。このような機構は、Tgfβなどの分子と類似した傾向であり、セントロメア蛋白質ががんの発生機構に関連することを個体レベルで証明することができた。今後は、他のセントロメア蛋白質の解析とともに、良性腫瘍および悪性腫瘍におけるCenprの機能解析を行うことが重要である。これまでに染色体機能異常とがんの悪性化との間には密接な関係があると考えられてきた。そんな中、我々は最近、染色体分配機構に重要であるセントロメアの低機能性変異マウスの作製に成功した。そこで、本研究は染色体が不安定化しやすい状況下でのがん化過程の分子機構を明らかにするために、セントロメア構成タンパク質であるCENP-Rノックアウトマウスを用いて発がん実験を行った。発がん実験には二種類の化学発がん剤であるDMBA-TPAによる皮膚多段階発がんのモデルを用いた。まず、野生型マウスの正常皮膚、発がん実験で誘導した良性腫瘍(パピローマ)および悪性腫瘍(扁平上皮がん)からRNAを抽出し、定量的RT-PCRにより、CENP-Rの発現挙動を調査した結果、CENP-Rはがんが悪性化するにつれ、発現が減少していた。このことから、CENP-Rノックアウトマウスは発がん誘導に対して感受性が高いことが予測された。そこで、CENP-Rノックアウトマウスを約30頭、野生型マウスを約20頭作製し、合計50頭のマウスにDMBA/TPAによる皮膚発がん実験を開始している。現在誘導開始10週目であるが、すでにCENP-Rノックアウトマウスにパピローマが発症することを確認している。さらに、10週目までに野生型マウス1頭あたりの腫瘍数平均5.66±4.08であるのに対し、CENP-Rノックアウトマウスでは平均10.33±6.30であり、現段階で発症している腫瘍数が約2倍多いことが明らかとなった。今後は発がん実験を継続していくとともに、免疫組織化学的解析を中心に、個体レベルの染色体不安定性とがんの分子機構を明らかにしていきたい。現在までに、23年度の目標であるCENP-Rノックアウトマウス20-30頭作製し、DMBA/TPAによる発がん実験を開始する予定はほぼ100%達成された。また、発がん実験で懸念していた、腫瘍形成においてもDMBA/TPAによる皮膚発がん実験で可能であることが明らかになり、モデルの確立が達成できたと考えている。申請した研究計画どおり、現在進行中のDMBA/TPAによる皮膚多段階発がん実験を継続しておこない、腫瘍数、サイズ、発症率等をCENP-Rノックアウトマウスと野生型マウスで比較する予定である。

さらに、発がん誘導した良性腫瘍(パピローマ)、悪性(扁平上皮がん)および転移腫瘍(リンパ腫、筋肉性腫瘍)をすべて回収し、組織切片を作成後、免疫組織化学的解析を行う。具体的には、各種セントロメア構成タンパク質の抗体、増殖細胞マーカー(Ki-67抗体)およびアポトーシスマーカー(TUNEL染色)を用いてセントロメア構成タンパクと発がん機構の関連性を調査する。また、回収した腫瘍から、タンパクおよびRNAを抽出し、WBおよびRT-PCRでCENP-Rの発現パターンを詳細に解析する。23年度と同様に、研究費のすべてを消耗品などの物品費に計上する予定であり、大型機器類の購入予定はない。
幼稚園年少級における初期学校的社会化過程の解明にむけた相互行為論的研究

近代学校制度の成立以来,「子どもが大人になる」過程(社会化)の間に,「子どもが児童になる」過程(学校的社会化)が誕生した。そして就学前教育が広く展開される現在,その過程は幼稚園段階から開始していると考えられる。本研究は,幼稚園に入園したばかりの子どもたちが入園後に園児としての振る舞いを獲得していく過程を,初期学校段階における社会化(初期学校的社会化)として捉え,その様態を実際の相互行為の観察を通して検討し,従来の社会化論に新たな視点を提供することを目指す。
視覚の時空間周波数特性の測定・モデル化と動画質評価への応用

近年,フルハイビジョンテレビ,HDディジタルビデオカメラなどのデバイスの開発・普及,さらにはデジタル放送の開始,インターネット上での大容量動画像配信などにより,高画質化した映像が我々の生活に深く浸透してきている.これに伴い,汎用性のある動画質評価法の構築は非常に重要な研究課題となっている.特に動画質評価において視覚系の時空間周波数特性である空間速度コントラスト感度関数(Saptio-velocity contrast sensitivity function, SV-CSF)が有効であるとされてきたが,現在までSV-CSFはカラー動き刺激を用いた測定・モデル化が行われていなかった.そこで本研究ではカラー動き刺激に対するSV-CSFの測定・モデル化,及びその動画質評価法への応用を行った.SV-CSFの測定・モデル化に関する研究では,カラー動刺激として反対色である赤-緑,青-黄刺激を用いた主観評価実験を行った.測定結果として,空間周波数が1cyc/deg以上のとき,刺激速度が速くなるにつれコントラスト感度が低下する傾向が見られた.本研究ではこの測定データをもとに,ガウス関数を基本としたカラー動刺激に対するSV-CSFのモデル化を行った.このSV-CSFモデルは画像に関する研究分野の基礎となる視覚モデルであり,今後,動画像の画質改善法・評価法などへの応用性の高い研究だと考えられる.SV-CSFの動画質評価法への応用に関する研究では従来ほとんど考えられていなかった,動画像内の物体速度を評価法に取り入れ,動画質に関する物理評価値を算出する手法を提案した.また,提案手法は従来手法に比べ,動画質評価に有効な手法であることも確認した.提案手法である動画像評価法は今後,通信・放送分野における圧縮された動画像の品質評価へ応用されることが期待される.近年,フルハイビジョンテレビ,HDディジタルビデオカメラなどのデバイスの開発・普及,さらにはデジタル放送の開始,インターネット上での大容量動画像配信などにより,高画質化した映像が我々の生活に深く浸透してきている.これに伴い,汎用性のある動画質評価法の構築は非常に重要な研究課題となっている.特に動画質評価において視覚系の時空間周波数特性である空間速度コントラスト感度関数(Saptio-velocity contrast sensitivity function, SV-CSF)が有効であるとされてきたが,現在までSV-CSFはカラー動き刺激を用いた測定・モデル化が行われていなかった.そこで本研究ではカラー動き刺激に対するSV-CSFの測定・モデル化,及びその動画質評価法への応用を行った.SV-CSFの測定・モデル化に関する研究では,カラー動刺激として反対色である赤-緑,青-黄刺激を用いた主観評価実験を行った.測定結果として,空間周波数が1cyc/deg以上のとき,刺激速度が速くなるにつれコントラスト感度が低下する傾向が見られた.本研究ではこの測定データをもとに,ガウス関数を基本としたカラー動刺激に対するSV-CSFのモデル化を行った.このSV-CSFモデルは画像に関する研究分野の基礎となる視覚モデルであり,今後,動画像の画質改善法・評価法などへの応用性の高い研究だと考えられる.SV-CSFの動画質評価法への応用に関する研究では従来ほとんど考えられていなかった,動画像内の物体速度を評価法に取り入れ,動画質に関する物理評価値を算出する手法を提案した.また,提案手法は従来手法に比べ,動画質評価に有効な手法であることも確認した.提案手法である動画像評価法は今後,通信・放送分野における圧縮された動画像の品質評価へ応用されることが期待される.
南朝梁・蕭綱文学集団における「現実」と「表現」

最終年度に取り組んだ研究課題は二つある。1つ目は南朝斉梁時代の「連珠」である。応募者の過去の論考では蕭綱の臨終作品を取り上げたが、その中には連珠作品が含まれていた。これは政治に対する諷刺や道徳の箴言を述べる美文である。梁代にこのジャンルの制作が流行したが、その作者の中には蕭綱の文学集団のメンバーも含まれる。今年度、梁代の連珠制作の状況を調査し、蕭綱の文学集団メンバーの連珠作品に対象を絞って精密な読解を行い、他の作品と比較した。その結果、興味深い発見が確認されたので、それを近日中にまとめ、発表する予定である。2つ目は同じく斉梁時代の「戯題詩」である。南朝斉梁時代の艶詩(以下、斉梁艶詩と略す)の特徴の一つとして遊戯性が挙げられ、それらの詩歌群が厳しく批判される原因となっている。しかし、斉梁艶詩の遊戯性の実質についてはまだ研究の余地が残されている。これは本研究を補う研究対象である。そこで、今年度は上記の連珠研究と平行して、「戯」という語を題名に持つ作品(以下、谷口真由実氏の先行研究に従って戯題詩と呼ぶ)の中で、蕭綱の文学集団のメンバーによる戯題詩を遊戯的艶詩の一例として取り上げた。その結果、梁代の戯題詩には、先行作品や常套的構成・内容を異なる視点から捉え直し、対象のある一面とは別の一面に焦点を当て、作品世界を再構築する技法が認められた。これはもはや文学的技法と呼べるものである。これらの作品の制作状況は不明であるが、現実を含む対象の新たな一面を描き出す豊かな文学的成果を戯題詩は残したと結論付けることができる。最終年度を含む本研究期間全体を通じて実施した研究の結果、蕭綱とその文学集団のメンバーは、現実の様々な対象をそれぞれ複眼的に捉え直し、特徴的な表現技法を用いて新たな作品世界を再構築しようと試み、それらが艶詩に新鮮で豊かな実りをもたらしたことを明らかにすることができた。今年度に取り組んだのは、「あざわらい」という動作が見られる作品の研究である。まず今年度最初の論考において研究対象として選んだのは、蕭綱の「妾薄命篇十二韻」である。この作品は想い人と離ればなれになって嘆き悲しむ女性が主人公であるが、その設定や描写自体に目新しさは無い。しかし、この作品で最も特徴的なのは後半部分である。ここで主人公は多くの歴史上有名な不幸な女性の故事を持ち出し、自分と比較することによって自分の将来を予測し、奇跡が起ることを空想するが、空しく苦しむ自分を「傍人」が見たらあざわらうであろうと想像して作品が締めくくられる。漢魏六朝時代の文献において「あざわらい」は、ある対象を何らかの基準から著しく乖離していることを批難する動作である。同時代の他の作品と比べて、蕭綱のこの作品の後半で用いられる典故の数は多く、主人公像が典型的であるのに対してそれらの内容は非常に極端である。研究の結果、蕭綱のこの作品の特徴は、典故の濫用を相対化させて戯画化しようとしたと考えられる。次に南朝梁から陳にかけて活躍した詩人、顧野王の「艶歌行」三首を取り上げた。その中の其二では、三国魏・曹植「洛神賦」に登場する洛神を、桑摘みする主人公があざわらうと描かれる。「洛神賦」で洛神は曹植とおぼしき人物と出会い、惹かれあうが、結局離別する。「艶歌行」の主人公は作中で幸福であると描かれており、その立場から美しいながらも不幸な洛神をあざわらうという。南朝時代後半には幸福な女性を描く作品が急増するが、顧野王の「艶歌行」のような作品が生まれたのもその風潮の極端な表われであると考えられる。以上のように、南朝梁陳時代の詩歌には対象をあざわらうというモチーフが見られるが、この根底にあるのは対象を突き放し、相対化しようとする意識の表われであると考えられる。今年度執筆した上記の二本の研究のうち、後者は既に公刊が決まっている。前者もほぼ完成しつつあるが、更なるブラッシュアップを施したのち、発表する予定である。今年度に取り組んだのは、南朝時代の「内人」詩である。南朝斉梁時代の艶詩には、「内人」が登場する作品が急増した。南朝梁・簡文帝蕭綱の「詠内人晝眠」は、梁代艶詩の中でも特に軽薄と評されたが、この作品の主人公も「内人」である。「内人」という語の意味は「身内」、「妻妾」、「宮女」の三種に分類できるが、この作品では彼女の夫である語り手が彼女と同伴する幸せを読者に誇示する特徴を見出すことができ、この「内人」は「妻妾」を指すことになる。梁代の「内人」詩は主に蕭綱とその文学集団の詩人たちによって制作されたが、それらの作品にはどのような特徴が見られるのか。また、梁代艶詩に妻妾が登場することは珍しくないが、その場合、別の呼称で呼ばれることも少なくない。それらの作品と「内人」を詠った作品とではどのような相違があるのか。更に、妻妾以外の女性を詠った作品と比較した場合、どのようなことが見えてくるのか。

これらの問題について考察した結果、以下の内容が明らかになった。「内人」詩は男性と「内人」の小世界の「内」と「外」を弁別し、「外」へも視線を向け、そうすることによって男性と「内人」の幸福をより際立たせるという共通点を有する。これに対して、妻妾が登場するものの他の呼称で呼ばれる作品では視点が内向きであり、外への視線は見られない。妻妾以外の女性を題材とした作品では、語り手が美女をあくまで描写の対象として取り扱い、彼女と幸福を共有せず、彼らの間に一定の距離があるかの如く描写され、やはり外への視線を見出すことはできない。斉梁時代には家族の幸福を象徴的に描く作品の制作が流行し、「内人」詩もその当時の文学の風潮と軌を同じくするものであったと位置づけられるが、右の特徴に別の作品群とは異なる新味を認めることができ、蕭綱たちが「内人」詩を制作した意味を見出すことができる。今年度の研究は、2016年6月18日に開かれた六朝学術学会第20回大会で口頭発表した。そして、質疑応答で提出された意見も取り入れ、発表内容をまとめた論文を収録した、六朝学術学会『六朝学術学会報』第18集が近日中に刊行される予定である。今年度に取り組んだのは、南朝斉梁時代の「率爾詩」である。「率爾」とは何らかの刺激を受けたその場で反応する、という意味である。蕭綱は二首の率爾詩を残しているが、そのうち「率爾爲詠」詩は艶詩である。この作品や他の斉梁時代の率爾詩を分析した結果、それらには「視点の大胆な転換」という共通する技法が用いられていた。これは語り手が視点を大胆に転換し、その前後のいずれか一方の内容を「幻視」するというものであり、転換の前後で描かれる対象は同じで、その異なる二つの側面や階層を提示しようとする。この視点の大胆な転換は、対象を多角的、多層的に捉えて表現し、各面・各層を際立たせることと言い換えることができる。このような技法は斉梁時代の他の艶詩にも認められることから、それが「率爾」に制作された「率爾」詩により露わに出現したと考えることができる。もう一首の蕭綱の率爾詩は「三月三日率爾成詩」であるが、これは三月三日の曲水の宴を舞台とする作品である。曲水の宴は公讌詩の題材として当時既に定着していたが、蕭綱の「三月三日率爾成詩」は遊戯性と艶詩性が強い。これも率爾詩であるが、そこに見られる「視点の転換」はやや弱い。しかし、そこに見える遊戯性と艶詩性の根底には伝統的な祝祭を下敷きにしており、曲水の宴と王朝の繁栄を謳歌する公讌詩と通低する伝統的内容を持っている。蕭綱の二種類の率爾詩の一方には、時代に共通する「視点の大胆な転換」の技法が表れ、もう一方には伝統的な祝祭性が表れており、彼はそれらを使い分けていると考えられる。今年度の前半の研究は、「南朝斉梁「率爾」詩考」と題して、2017年12月2日に開かれた六朝学術学会第35回例会で口頭発表した。そして、質疑応答で提出された意見も取り入れ、発表内容をまとめた論文を現在執筆中であり、2018年中に学術雑誌に投稿する予定である。また、後半の研究も現在執筆中であり、同様に発表する予定である。最終年度に取り組んだ研究課題は二つある。1つ目は南朝斉梁時代の「連珠」である。応募者の過去の論考では蕭綱の臨終作品を取り上げたが、その中には連珠作品が含まれていた。これは政治に対する諷刺や道徳の箴言を述べる美文である。梁代にこのジャンルの制作が流行したが、その作者の中には蕭綱の文学集団のメンバーも含まれる。今年度、梁代の連珠制作の状況を調査し、蕭綱の文学集団メンバーの連珠作品に対象を絞って精密な読解を行い、他の作品と比較した。その結果、興味深い発見が確認されたので、それを近日中にまとめ、発表する予定である。2つ目は同じく斉梁時代の「戯題詩」である。南朝斉
金融の国際化と経常収支不均衡下における経済政策の運営に関する理論的・実証的研究

わが国の金融の国際化、日・米・欧の金融市場の統合、グローバル化によって国際資本移動が1980年代以降一層高まっている。また、変動相場制度下の経常収支不均衡も解消されず、貿易摩擦が深刻化し、ガットや日米包括経済協議における通商交渉が行われている。そこで、拙稿(1994)において、国際資本移動の完全性を仮定したマンデルの2国モデルを用いて、財政政策、金融政策、および市場開放の経済効果を分析している。小宮隆太郎氏も論じているように、一般均衡分析においては、弾力性アプローチで考えられるような経常収支黒字を減らすためには単純に輸入を増やせばいいというわけにはいかない。なぜなら、輸入をふやしても為替相場が減価すれば輸出が増えて、結局、経常収支は変化しないということもあるからである。金融政策ついては、円安が失業の輸出を伴い近隣窮乏化政策となるため、国際政策協調の観点からの運営が望ましい。そのゲーム論的分析を拙稿(1993)においてサーベイしている。国政政策協調が、各国が他国の戦略を所与として行動する非協調(ナッシュ)解に比べて経済厚生をどのような場合に高めるのか、あるいは逆に低めるのかについてゲーム理論的に考察している。さらに、3ヵ国モデルに拡張した場合、2国のみの協調行動は、その2国間の外部性と第3国の反応次第で、3ヵ国とも協調しない場合よりもかえって厚生を低下させることもあり、現実に国際協調政策を採用するにあたっては、その前提条件が持たされているかどうかに関する実証分析が必要である。
東アジア・英国での生理活性物質の流域での形成要因と生態影響レベルの比較

本研究は,エストロゲンや医薬品類などの生理活性物質に焦点を当て,日本,英国,韓国,中国の流域で,下水中の生理活性物質の濃度を把握するため,河川や下水処理場で現地採水を行った。内分泌かく乱性と生理活性を評価するため,機器分析とともに,魚類のホルモン受容体を組み込んだレポータージーンアッセイおよびGタンパク結合受容体(GPCR)に関わるアルカリホスファターゼ融合TGFα切断アッセイや抗うつ剤のトランスポーター取込阻害アッセイを用いて,環境試料の生理活性を総括的に評価した。生理活性の視点から日本と東アジア諸国と英国の汚染の相違を比較した。また,水環境や下水処理での医薬品類の動態を研究し,比較した。本研究は、エストロゲンや医薬品類などの生理活性物質に焦点を当て、英国、韓国、中国の都市化が進展している流域で、下水に起因する医薬品類など生理活性物質の濃度を把握するため、河川および下水処理場での現地採水を行う。また、内分泌かく乱性と生理活性を評価するため、機器分析を行うとともに、ヒトおよび魚類のホルモン受容体を組み込んだレレレポータージーンアッセイおよびアルカリホスファターゼ融合TGFα切断アッセイを用いて内分泌かく乱性と生理活性を総括的に評価するとともに、その原因となる化学物質の由来を調査し、日本と東アジア諸国と英国の汚染の相違の比較と今後の対策のため、下水道ー流域モデルを構築して検討をおこなう。(1)英中韓での下水処理場、河川水の現地採水については、本年度は英国および韓国での下水処理場、河川水の採水を中心に行った。(2)魚類とヒトのエストロゲン受容体アッセイ系による環境試料のエストロゲン様活性の評価については下水処理水を対象にメダカのin vitro系での曝露結果を同じ試料でin vivoでの曝露を行った他の研究者との結果を比較した。(3)TGFα切断アッセイによる環境水の生理活性の総括的把握については、TGFαアッセイの標準試料で応答性確認と下水処理水などへの適用を検討した。(4)医薬品類とエストロゲンの化学分析と換算等量についてはTGFαアッセイを複数の医薬品を標準試料とした場合の換算等量を把握した。本研究は、エストロゲンや医薬品類などの生理活性物質に焦点を当て、英国、韓国、中国も都市化が進展している流域で、下水に起因する生理活性物質の水環境、下水、下水処理水の存在濃度を把握し、現地調査を行う。また内分泌かく乱性と生理活性を評価するため、機器分析を行うとともに、ヒトおよび魚類のホルモン受容体を組み込んだレポータージーンアッセイおよびアルカリホスファターゼ融合TGFα切断アッセイを用いて、内分泌かく乱性と生理活性を総括的に評価するとともに、その原因となる化学物質の由来を調査し、日本と東アジア諸国と英国の汚染の比較と今後の対策のための、下水道ー流域モデルを構築して、対策を検討する。(1)英中韓での下水処理場、河川水の現地調査を英国および韓国で進めた。(2)魚類とヒトのエストロゲン受容体アッセイでの下水、下水処理水、高度処理水でのエストロゲン作用、抗エストロゲン作用の変化と相互作用の変化を推定した。(3)TGFα切断アッセイの下水、環境水への適用性を改善し、極性分画によるアゴニスト、アンタゴニストの分離を行い、下水での存在を検出した。これらの結果から日英での生理活性の由来の相違を推定した。(4)下水処理、河川での医薬品類の動態を把握し、光分解、水ー底質の移行のモデル化を試みた。(1)英国および韓国では、下水処理場、河川での採水を中心に行っており、順調に進行している。中国においては、河川調査の実施が当局からの許可されないため、下水道での実施を中心に検討を変更する。(2)TGFα切断アッセイは、受容体への結合を行うアゴニストとその結合を阻害するアンタゴニストとの相互作用があり、水環境や下水に存在する妨害物質の干渉が課題であったが、極性分画を用いて分離することで、一部改善できた。(3)光分解、底質や活性汚泥への吸着分解についての理解が進み、一部モデル化に着手した。本研究は、以下の(1)(5)からなり、英国、中国、韓国の下水処理場と河川での現地調査と現地での前処理、日本国内でのエストロゲンと医薬品類の分析をLC/MS/MSで、生理活性作用をTGFα切断アッセイで測定するとともに、医薬品類の下水、下水処理水、河川水での濃度推定を行うためのモデルを検討した。(1)中国での下水処理場の現地採水(2)TGFα切断アッセイによる環境水の生理活性の総括的把握(3)医薬品類の化学分析とアッセイ換算等量(4)MBRなどの医薬品分解過程の把握と推定(5)河川での分解過程のモデル化また、韓国での第3回アジア再利用会議国際会議、英国との共同研究を議論するため、日本で開催された第19回日英内分泌かく乱物質共同研究ワークショップ、欧州での国際会議や国内の学会などで成果を発表し、議論するとともに、国際誌などに成果を発表した。