hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高次非線形モデリングの統合的研究

3.森林被覆率を人口密度と起伏量で説明する空間依存性をもつ柔軟な非線形回帰モデルを考察した.これは従来のパラメトリックな平均構造で記述されるモデルを大きく改良することがわかった.4.分布関数及び密度関数のカーネル型推定量の高次漸近分布について研究し,正規近似の精密化であるエッジワース展開を導出することができた.またジャックナイフ及びブートストラップ分散推定量の平均2乗誤差について理論的な評価を求めることができた.高次元データ集合の背後に潜む情報やパターンを高効率に抽出し,現象解明と予測・制御に不可欠な現象のモデル化と新たな解析手法の開発研究に取り組み,平成25年度は以下のような研究成果を挙げた.1.高次元データに基づくモデリングに本質的なL1型正則化法を理論的および数値的に研究し,複雑な現象を捉える汎化能力の高い非線形回帰モデル,ベイズ型識別・判別法を提唱し,その有効性を検証した.2.高次元データ集合に基づくモデリングの過程で重要な役割を果たすのがモデルの評価と選択である.この問題に対して,正則化項の影響を制御するパラメータの選択に必要なモデル評価基準の理論研究を情報量およびベイズアプローチによって取り組み,一定の成果を挙げることができた.3.高次元データに基づく回帰モデリングの研究を行い,異常値の混入を検知するロバスト損失関数にL1タイプの正則化項を付与した新たな解析法を提唱した.特に,モデリングの過程で本質的な異常値検出と制約の程度を制御する調整パラメータの選択基準を導出し,その有効性を数値実験,実データの解析を通して立証した.4.非線形関数の線形結合で構成した基底関数列のウェイトに事前分布を設定して,予測に有効なスパースなモデルを構築する解析手法を変分ベイズ法によって取り組み,モデルの推定と評価法について新たな手法を提案した.さらに,当該現象の知識を確率分布で捉えて,ベイズ理論によって確率分布モデルに融合するベイズ型モデリングの理論・方法論について研究を推進し,積分計算アルゴリズムの援用によって,汎用性の高い柔軟なモデリングを提唱した.現在,諸科学・産業界では,日々大規模かつ高次元のデータの獲得と蓄積を促進しつつある.観測された高次元データ集合の中から有益な情報やパターンを高効率に抽出し,現象解明と予測・制御に不可欠な複雑現象のモデリングの理論・方法論の研究に取り組んでおり,昨年度までの研究実績を踏まえてこれをさらに発展させて,平成24年度は以下のような研究成果を挙げた.1.超高次元データ解析に一つの方向性を提示し,国際的に研究が進展しつつあるL1正則化法に基づくスパースモデリングに取り組み,正則化項の制約の程度を制御する正則化パラメータの選択に本質的なモデル評価基準の解析的導出と計算機上で実行するためのモデル評価アルゴリズムを提唱した.さらに,ロバスト損失関数にL1タイプの正則化項を付与した正則化推定法に基づく回帰モデルの推定と評価アルゴリズムを提唱した.これによって,従来,未解決であった異常値を探索・検出するパラメータとモデルを制御するパラメータをデータから推定することが可能となった.
カロリング期修道院における「合理的組織運営」再考

コルビー修道院長アダラールに関わる諸史料は彼が現場への権限委譲、貨幣の多面的利用(富の送達・必要物資・労働力の入手、財の価値評価と可視化)を通じて、状況に迅速・的確に対処しうるコンパクトで透明性の高い組織体の構築をめざしていたことを示している。透明性は台帳への記録と最後の審判への畏れ(そのとき人はこれまでの行動について説明を求められる)によって担保された。カロリング期修道院における「合理性」は実務的・神学的コンテクストに規定された「説明可能性」を重要な基盤の1つとしていたと思われる。2015年度は所領経営・組織運営の「合理性」をめぐる近年の研究動向の追跡と、それに関わる史料証言の探査を並行して行い、以下のような見通しを得ることができた。従来の研究はキリスト教=反利潤追求・反合理性指向、世俗=利潤追求・合理性指向という二項対立的図式を自明の前提とし、例えば禁欲が濫費を抑制し、「はからずも」資源の有効利用=経営合理化の促進要因となったと説明することで両者を結びつけようとしてきたが、こうした見解は修道院の組織運営・所領経営、また個人のキャリア戦略における神に対する説明責任(日常業務、あるいは最後に審判に際して)の自覚に着目する近年の研究によって克服されつつある。「合理性」を説明責任・説明可能性という切り口から解明しようとするとき、その手がかりになると思われるのが財の価値や領民負担の量的可視化・数値化であろう。この想定をもとに財の価格による価値表現・領民負担の金納化に関わる史料証言を検討した結果、9世紀初めの史料において、教会の調度品の価格または材料となった貴金属重量を表記する事例がしばしば見られることが認められた。当該史料の一部は教会組織そのものが持つ富の確定ではなく、軍事行動にあたって教会組織から徴収可能な財や労役の確定を目的として作成されたと考えられ、これは教会調度(貴金属製)をその価格ないしは金属重量とともに記録する方式、またその有効性に対する認識が広く教会内外を問わず広まっていたことを示唆している。ちなみに本研究の直接的な検討対象の1つであるであるコルビー修道院領に関して、修道院長アダラールの所領経営スキルのひとつに財の貨幣による評価があったことをFr.ブガールが指摘している。貨幣による財の評価を説明責任というコンテクストのなかで検討することは組織運営における「合理性」の内実をより多面的に解明する手がかりとなる可能性を示しているといえる。教会組織における組織運営の「合理性」をめぐる研究動向の追跡は主要な論点の洗い出しがほぼ完了し、そこから史料分析にあたってはまず「説明可能性」という視点から分析を進めるのが効率的・生産的であるとの見通しを得ることができた。史料分析に関しては、検討対象の枠を拡げ、中世初・中期の教会調度に関わる文書の通覧を進めたため、コルビー修道院に直接関係する史料のミクロ分析はいくらか遅れている。しかしこれまで行ってきた、いわば外堀を埋める史料分析によって、当初の研究対象として設定したコルビーなど3修道院における文書作成のコンテクストをより精密に摘出するための基盤が強化できたと考えられる。これらを勘案して進行状況は全体としておおむね順調に進行していると判断した。2016年度までに進めてきた修道院文書史料の記述分析から、修道院における所領管理の基本戦略がいくつか浮かびあがってきた。すなわちコルビー修道院長アダラルドが関与した土地交換を記録する複数の文書で強調された2つのライトモティーフ、「実地調査」と「相利性の追求」はカロリング期修道院における所領管理の基本戦略を構成するとともに、組織運営における「合理性」の内実、特に「説明可能性」を担保するものとして重要な意義を持っていたと想定されるのである。これら2つのライトモティーフのうち「実地調査」について、その具体的手順に直接言及した文言は7世紀後半以降所領確認文書や土地利用をめぐる紛争を裁決する文書などに見ることができ、所領明細帳もまた現地を巡回しての実地調査をもとに作成されたことが広く認められている。一方「相利性の追求」については、従来の研究ではかならずしも明確に意識はされてこなかった。しかしアダラルドがイタリアで土地交換を仲介した際に作成した文書に特徴的に見られる、交換の得失を評価する多様な視点を提示することでしばしば利害が対立する当事者のすべてにそれぞれにとってのメリットを得心させようとする指向は、「相利性の追求」が利害関係者に対する説明・説得と不可分であること、同時にまた所領経営・組織運営における「合理性」の有無は単なる自己評価によってではなく、他者(神を含む)からの評価によって判断されるべきものと理解されていたことを示唆している。そしてまた、ここでの「相利性の追求」が内包する「利害対立の解消・軽減」という局面に着目するならば、所領経営に関わる文書からも徴収の「合理性」を農民=担税者に理解させようとする指向を随所に認めることができる。それゆえカロリング期修道院における「合理性」の射程は修道院長・修道士団ばかりでなく、修道院の活動に関わる広範な社会層をも覆っていると言える。2016年度に行った史料分析によってカロリング期修道院が採った所領管理に関わる基本戦略の一端を垣間見ることができた。当初の計画にあったボッビオ、コルファイ両修道院の史料分析にはなお未了の部分があるものの、分析視角の確立に一応の目途がたったと判断して上記の区分とした。2017年度は、主として記述史料を用いてコルヴァイ修道院の創建過程を追跡し、成果の一部を論文として公表した。本研究課題と関連する論点は次のとおりである。

1コルヴァイ修道院の創建は、アダラール不在中のコルビー修道院によるザクセンでの修道施設建設とその経済的苦境、コルビー修道院長に復帰したアダラールによる救援と修道施設の移転・独立した修道院の創建という過程をたどった。経済的苦境から脱するためにアダラールはコルビーから貨幣を送り、しかるべき場所で必要な物資を購入するよう指示している。物資そのものの長距離輸送を避け、財の移動が必要な場合は極力貨幣を用いようとする指向はアダラールが作成した所領経営のための指令集にも随所に認められ、貨幣を富の保存や移動の効果的な手段として重要視していたことがうかがえる。2コルヴァイ修道院創建にあたってアダラールはコルビー修道院が持っていたザクセン所在の所領を新しい修道院に移管している。アダラールが修道院所領を本拠地周辺に集約することのメリットを強く認識していたことを考え合わせると、この所領移管は組織の空間的広がりをできるだけコンパクトにまとめ、状況の変化に迅速に対処できるようにしようとする戦略の一環として理解することが可能と思われる。こうした見通しをもとに、ブリュッセル自由大学文学部中世史セミナー(年間テーマは「中世における飢饉と飢餓」)においてAdalard de Corbie face &agrave; lacrise monastique(修道院の危機に対処するアダラール)と題する口頭報告を行い、中世初期においてコルビーに限らず多くの修道院において物資欠乏に対処するためにしばしば貨幣による物資購入が行われたこと、その原資となる貨幣・貴金属の集積とその現況(=購買力)把握・帳簿への記録が組織運営上重要な事項となっていたことを論じた。コルビー修道院長アダラールに関わる諸史料は彼が現場への権限委譲、貨幣の多面的利用(富の送達・必要物資・労働力の入手、財の価値評価と可視化)を通じて、状況に迅速・的確に対処しうるコンパクトで透明性の高い組織体の構築をめざしていたことを示している。透明性は台帳への記録と最後の審判への畏れ(そのとき人はこれまでの行動について説明を求められる)によって担保された。カロリング期修道院における「合理性」は実務的・神学的コンテクストに規定された「説明可能性」を重要な基盤の1つとしていたと思われる。今年度は、第1の作業(「合理性」をめぐる研究動向の整理)に関しては「説明可能性」という観念が社会的・神学的コンテクストのなかでどのように理解され・実践されていたのかという問題を中心に研究動向のとりまとめを行う。これによって宗教組織、とくに修道院における組織運営・所領経営がどのような意味で「合理的」と言えるのか、また「合理的」と認識されていたのかを検討するうえでの当面の基本的視座を設定することができよう。第2の作業(個別所領の史料分析に基づく「合理性」の読みとり)に関しては、2015年度に行った財の評価にかかわる史料の分析結果を踏まえ、検討の主たる対象として設定した3修道院に伝わる史料の分析を本格化させる。コルビーに関しては、従来から扱ってきた『指令集』のうち、分析が進んでいなかった在庫管理に関する条項を、説明可能性=アカウンタビリティとの関係で再度精査する。
妊娠期の膵β細胞増殖におけるＰＤＺ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｋｉｎａｓｅの役割

妊娠期には胎盤ホルモンの影響によりインスリン抵抗性が増大するが、インスリンを分泌する膵β細胞が代償性に増殖し、インスリン分泌量を増加させることで糖代謝の恒常性が維持される。我々は、妊娠マウスと非妊娠マウスから膵島を採取し、マイクロアレイ法を用いて遺伝子発現を網羅的に解析した結果、マウス膵島においてリン酸化酵素PDZ binding kinase (Pbk)の発現が妊娠応答性に増加することを見出した。Pbkは、白血病細胞・大腸癌・肺癌などに高発現すると報告され、細胞周期に介入し、腫瘍増殖に関与すると考えられている。以上より、我々はPbkが妊娠期のβ細胞増殖に関与するとの仮説を立て、検証した。β細胞腫瘍株であるMIN6細胞において、RNA干渉法を用いてPbk発現を抑制し、BrdU取り込み率で増殖能を評価した結果、Pbkノックダウン群において細胞増殖が抑制された。すなわち、β細胞においてもPbkが細胞増殖に関与する可能性が示唆された。既報では、Pbkがp53の抑制を介して、p21の発現を低下させ、細胞周期を促進すると報告されている。MIN6細胞においてPbkのノックダウンに伴いp53の蛋白量が増加し、更に、Pbk阻害薬負荷によるp53の蛋白量増加も確認した。しかし、Pbkノックダウン群において、p21の発現増加は確認できず、Pbkによるβ細胞増殖作用は、p21非依存性であることが示唆された。Pbkの標的を探索するために、細胞周期に関与する遺伝子の発現を定量的RT-PCR法で評価した。その結果、Pbkノックダウン群において、Ccna2、Ccnb1、Ccnb2、Ccnd2等の発現低下を確認した。次いで、マウス単離膵島にアデノウイルスベクターを用いてPbkを過剰発現したところ、Ccnb1の発現が増加した。以上の結果より、PbkがCcnb1を介してβ細胞増殖に関与する可能性が示唆された。癌細胞において、Pbkが腫瘍増殖に関与することは多数の報告があるが、Pbkのβ細胞増殖への関与を報告したのは、当研究室が初めてである。RNA干渉法もしくは薬剤投与によるPbkの抑制が、p53の蛋白量増加を促すことは既報に合致するが、p53の標的遺伝子であるp21の発現増加を伴わなかったことから、β細胞におけるPbkの細胞増殖作用は既知のメカニズムでは説明できなかった。引き続き解析を進めた結果、PbkがCcnb1の発現上昇に作用することを確認した。すなわち、Pbkの細胞増殖作用に関する新規メカニズムの一端を明らかにした。本研究の仮説は「Pbkが妊娠期のβ細胞増殖に関与する。」であり、我々の検証により、Pbkがβ細胞増殖に関与すること、および、そのメカニズムの一部を明らかにすることができた。また、Pbkの標的遺伝子の候補として、Ccna2、Ccnb1、Ccnb2、Ccnd2などを特定した。本研究において、Pbkによる妊娠期のβ細胞増殖への関与を示唆する結果を得た。ただし、そのメカニズムの詳細は未解明である。まずは、既報と照らし合わせ、PbkがCcnb1の発現を促進するメカニズムを明らかにする。また、Pbkが複数の標的を介して、細胞周期を制御している可能性は否定できない。Pbkの阻害により、Ccna2、Ccnb1、Ccnb2、Ccnd2などの遺伝子の発現も低下することから、これらについても検証を進める。Pbkが、p53の蛋白量を調整することは既報と一致する結果であり、p53は様々な細胞伝達経路の要であることから、それら下流経路の解析を順次、進める方針である。膵島およびMIN6細胞を用いた予備的検討において、Pbkがエストラジオール依存性に発現が増加することを我々は見出している。マウスPbkのプロモーター領域のクローニングは施行済みであり、今後、その解析を通じて、β細胞におけるPbkの発現調節機構を明らかにしていく。以上の実験を通じて、Pbkによるβ細胞の増殖機構を解明し、次いで、マウス妊娠モデルにPbk阻害薬の投与し、それらマウスの膵島を解析することで更なる仮説の検証を予定である。

Pbkの標的を探索するために、細胞周期に関与する遺伝子の発現を定量的RT-PCR法で評価した。その結果、Pbkノックダウン群において、Ccna2、Ccnb1、Ccnb2、Ccnd2等の発現低下を確認した。次いで、マウス単離膵島にアデノウイルスベクターを用いてPbkを過剰発現したところ、Ccnb1の発現が増加した。以上の結果から、PbkがCcnb1を介してβ細胞増殖に関与する可能性が示唆された。癌細胞において、Pbkが腫瘍増殖に関与することは多数の報告があるが、Pbkのβ細胞増殖への関与を報告したのは、当研究が初めてである。RNA干渉法もしくは薬剤投与によるPbkの抑制が、p53の蛋白量増加を促すことは既報に合致するが、p53の標的遺伝子であるp21の発現増加を伴わなかったことから、β細胞におけるPbkの細胞増殖作用は既知のメカニズムでは説明できなかった。引き続き解析を進めた結果、PbkがCcnb1の発現上昇に作用することを確認した。すなわち、Pbkの細胞増殖作用に関する新規メカニズムの一端を明らかにした。本研究の仮説は「Pbkが妊娠期のβ細胞増殖に関与する。」であり、我々の検証により、Pbkがβ細胞増殖に関与すること、および、そのメカニズムの一部を明らかにすることができた。妊娠期には胎盤ホルモンの影響によりインスリン抵抗性が増大するが、インスリンを分泌する膵β細胞が代償性に増殖し、インスリン分泌量を増加させることで糖代謝の恒常性が維持される。我々は、妊娠マウスと非妊娠マウスから膵島を採取し、マイクロアレイ法を用いて遺伝子発現を網羅的に解析した結果、マウス膵島においてリン酸化酵素PDZ binding kinase (Pbk)の発現が妊娠応答性に増加することを見出した。Pbkは、白血病細胞・大腸癌・肺癌などに高発現すると報告され、細胞周期に介入し、腫瘍増殖に関与すると考えられている。以上より、我々はPbkが妊娠期のβ細胞増殖に関与するとの仮説を立て、検証した。β細胞腫瘍株であるMIN6細胞において、RNA干渉法を用いてPbk発現を抑制し、BrdU取り込み率で増殖能を評価した結果、Pbkノックダウン群において細胞増殖が抑制された。すなわち、β細胞においてもPbkが細胞増殖に関与する可能性が示唆された。既報では、Pbkがp53の抑制を介して、p21の発現を低下させ、細胞周期を促進すると報告されている。MIN6細胞においてPbkのノックダウンに伴いp53の蛋白量が増加し、更に、Pbk阻害薬負荷によるp53の蛋白量増加も確認した。しかし、Pbkノックダウン群において、p21の発現増加は確認できず、Pbkによるβ細胞増殖作用は、p21非依存性であることが示唆された。以上の結果より、PbkがCcnb1を介してβ細胞増殖に関与する可能性が示唆された。
障害者・高齢者のための総合都市内交通体系の確立のための実証的研究

本研究では,高密度の公交通需要の期待できない地方の地域・地区における障害者・高齢者のための総合都市内交通体系を構築するためシステムとして,DRT(需要応答型交通)システムを取り上げ,それぞれの地域・地区に適したサービス提供形態,連携パターンを客観的に判断するために,利用者便益と事業者便益,ならびにそれらの和である社会的便益を算出し,人口密度の違いによる各便益額の違いを定量的に示すことのできる評価フレーム構築した.そして,仮想地域を対象としたモデル分析により,各地域に適した交通サービス提供形態を明らかにした.本研究では,高密度の公交通需要の期待できない地方の地域・地区における障害者・高齢者のための総合都市内交通体系を構築するためシステムとして,DRT(需要応答型交通)システムを取り上げ,それぞれの地域・地区に適したサービス提供形態,連携パターンを客観的に判断するために,利用者便益と事業者便益,ならびにそれらの和である社会的便益を算出し,人口密度の違いによる各便益額の違いを定量的に示すことのできる評価フレーム構築した.そして,仮想地域を対象としたモデル分析により,各地域に適した交通サービス提供形態を明らかにした.本研究では,高密度の公交通需要の期待できない地方の地域・地区における障害者・高齢者のための総合都市内交通体系を構築するためシステムとして,DRT(需要応答型交通)システムならびに福祉有償運送を取り上げ,DRTのサービス提供形態ならびに福祉有償運送の他の交通機関との連携方策について検討することを目的としている.本年度は,まず,既存のDRT導入事例について調査し,その導入実態を明らかにすると共に,公共交通の利用が可能な高齢者を対象としてヒアリング調査を実施し,高齢者の日常の交通行動の実態を把握すると共に,所要時間や費用のほか,DRTを利用する際に必要となる事前予約や移動に要する身体的負担(エネルギー消費量で表現)に対する抵抗など,高齢者の交通機関選択の際の選好について,ランキング型コンジョイント分析を用いて明らかにした.次に,福祉有償運送と他の交通機関の連携に関しては,既存の調査結果から,連携する交通機関として,福祉有償運送の利用者である単独では公共交通での移動が困難な移動制約者が家族や施設の送迎以外で多く利用している福祉タクシーを取り上げることとした.そして,福祉有償運送の利用登録者を対象としてアンケート調査を実施し,福祉有償運送ならびに福祉タクシーの分担率や利用実態を明らかにすると共に,タクシー料金の割引など種々の条件下における両交通手段の利用意向を明らかにした.今後は,本年度の調査によって得られた結果に基づいて,DRTのサービス提供形態ならびに福祉有償運送の他の交通機関との連携方策を検討するとともに,それぞれの地域・地区に適したサービス提供形態,連携パターンを客観的に判断するための評価フレームの確立を目指す.本研究では,高密度の公交通需要の期待できない地方の地域・地区における障害者・高齢者のための総合都市内交通体系を構築するためシステムとして, DRT(需要応答型交通)システムを取り上げ, DRTのサービス提供形態ならびに他の交通機関との連携方策について検討した.まず,既存のDRT導入事例について調査し,その導入実態を明らかにすると共に,公共交通の利用が可能な高齢者を対象としてヒアリング調査を実施し,高齢者の日常の交通行動の実態を把握すると共に,所要時間や費用のほか, DRTを利用する際に必要となる事前予約や移動に要する身体的負担(エネルギー消費量で表現)に対する抵抗など,高齢者の交通機関選択の際の選好について,ランキング型コンジョイント分析を用いて明らかにした.さらに,上記調査によって得られた結果に基づいて, DRTのサービス提供形態について検討し,それぞれの地域・地区に適したサービス提供形態,連携パターンを客観的に判断するために,利用者便益と事業者便益,ならびにそれらの和である社会的便益を算出し,人口密度の違いによる各便益額の違いを定量的に示すことのできる評価フレーム構築した.そして,高密度の公交通需要の期待できない中山間地域をモデルとして仮想地域を設定し,設定した仮想地域を対象としたモデル分析により,各地域に適した交通サービス提供形態を明らかにした.
ラット半月体形成性腎炎モデルにおける直接レニン阻害剤の腎炎進展抑制効果

新規レニン・アンジオテンシン系(RAS)阻害薬であるアリスキレンのラット半月体形成性腎炎モデルにおける治療効果を検討したところ、アリスキレンの投与により半月体の形成率は抑制され、尿蛋白量は低下した。また腎臓におけるMCP-1の発現も抑制させており、半月体形成性腎炎において直接レニン阻害剤はRAS抑制作用だけでなく抗炎症作用により腎炎進展を阻止すると考えられた。レニン・アンジオテンシン系(renin angiotensin system: RAS)は血圧や体液を調節するだけでなく腎障害の進展に関与することが近年の研究で明らかになっており、RAS阻害剤は腎保護作用のため臨床の現場でも広く用いられている。本研究では急速進行性糸球体腎炎の実験腎炎モデルである半月体形成性腎炎ラットを作成し、新規開発されたRAS阻害剤であるアリスキレン(直接レニン阻害剤)の治療効果を検討して、より優れた治療法を見出すことを目的としている。前年度までに、抗糸球体基底膜抗体をWKYラットに静脈内投与して半月体形成性腎炎モデルを作成することに成功し、腎臓内にRASの構成因子が強く発現していることを明らかにしている。当該年度はこの半月体形成性腎炎モデルにアリスキレンを投与しその腎炎進展抑制効果を評価した。腎炎を惹起したラットにアリスキレンを充填した浸透圧ミニポンプを皮下に埋め込むことにより持続投与をした。血圧測定、蓄尿を行い、7日後に腎臓を摘出しPAS染色および酵素抗体法用のパラフィン包埋切片を作成した。その結果、アリスキレンは血圧を低下させるだけでなく半月体の形成率を有意に抑制し、尿蛋白量を劇的に低下させた。また、特異抗体を用いた酵素抗体法による免疫染色で、局所での単球/マクロファージの浸潤に重要な働きをしているmonocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)の発現を検討してみたところ無治療群ラットでは特に糸球体での発現が増強していたのに対してアリスキレン投与群ラットでは有意に発現が抑制されていた。これらの結果から、半月体形成性腎炎において直接レニン阻害剤はRAS活性を抑制するだけでなく炎症細胞浸潤を抑制することにより腎炎進展を阻止する効果があると考えられた。レニン・アンジオテンシン系(renin angiotension system: RAS)は血圧や体液調節を行うだけでなく腎障害の進展に関与することが近年の研究で明らかとなっており、RAS阻害薬は腎保護作用のため臨床の現場でも広く用いられている。本研究では急速進行性糸球体腎炎の実験腎炎モデルである半月体形成性腎炎ラットを作成し、新しく開発されたRAS阻害剤であるアリスキレン(直接レニン阻害剤)の治療効果を検討して、より優れた治療法を開発することを目的としている。当該年度はラット半月体形成性腎炎モデルを作成し、RASおよび腎炎悪化因子がどのように変化するのかを観察した。まず、抗糸球体基底膜抗体をWKYラットに静脈内投与することにより半月体形成性腎炎モデルを作成することに成功した。コントロールのラットに比べて腎炎ラットは著明な蛋白尿を呈しており、血圧も有意に上昇していた。さらに腎炎を惹起したラットの腎臓を摘出しPAS染色および酵素抗体法用のパラフィン包埋切片と免疫蛍光染色用の凍結切片を作成した。その結果、PAS染色において腎炎ラットは観察された70-80%の糸球体に半月体の形成がみられた。また、免疫染色ではアンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIIタイプ1受容体といったRASの構成因子の発現がコントロールのラットに比して増加していた、さらに、MCP-1, TGF-beta1, 1型コラーゲンなどの腎炎進展因子や細胞外基質も増加していた。興味深いことに糸球体半月体では(プロ)レニン受容体の発現が認められた。これらの結果から、半月体形成性腎炎ではRASが関与しており直接レニン阻害剤投与による効果が期待できると考えられた。本年度の研究計画はラット半月体形成性腎炎モデルを作成し、RASの関与を検討することであった。我々は抗糸球体基底膜抗体をWKYラットに投与することにより著明な蛋白尿を伴った半月体形成性腎炎モデルを作成することに成功した。また、半月体形成性腎炎モデルでは腎組織における免疫染色によりRASの構成因子(アンジオテンシノーゲン、アンジオテンシンII、アンジオテンシンIIタイプ1受容体)や腎炎進展因子(MCP-1, TGF-beta1)、細胞外基質(1型コラーゲン)の増加が認められ、直接レニン阻害剤投与による効果が期待される結果が得られている。作成することに成功したラット半月体形成性腎炎モデルに直接レニン阻害剤であるアリスキレンを投与し、腎炎抑制効果を検討する。そして、蛋白尿の程度、腎組織における糸球体半月体の形成率を評価する。組織切片を用いて炎症の程度や線維化の程度、さらにはRAS構成因子の発現の程度なども検討する。また次年度は、糸球体半月体を構成する細胞であるボウマン嚢上皮細胞を単離培養し、培養液中でアリスキレンを作用させて細胞増殖能力やコラーゲン収縮能を評価することも予定している。

半月体形成性腎炎モデルを作成するためにWKYラット購入する。そしてアリスキレンを投与したラットを合わせて腎組織を解析する。病理組織評価にはPAS染色のほかに炎症細胞や線維化の程度を検討するために各種抗体を購入し免疫染色を行う。さらに本年度の繰越金が生じたため腎組織を蛋白、RNA化してウエスタンブロット法やPCR法にて蛋白や遺伝子の発現を検討するための試薬を購入する。また、次年度は糸球体細胞の単離培養を計画しておりそのためのラットの購入、さらには培養メディウムや試薬類の購入が必要となってくる。
社会認知的エコロジーとしての教室への適応過程:参加役割の習得に注目して

本研究の目的は,小学生が教室談話に適応する過程を,他者の発言に対する「聞き方」の発達的変化という観点から明らかにすることであった。協力校1校の1, 3, 5年生における国語の一斉授業をビデオ撮影し,視線の微視的な分析を実施した。その結果, 1年生では教師の視線を追従していた一方で, 3年生以上になると教科書などにも注意を払いながら聞くようになっていたという学年間の発達的な差の存在が明らかになった。本研究の目的は、小学生が教室内で行われる一斉授業に固有の談話に適応する過程について、3年間の予定で解明を行うことである。特に、会話する集団内の参加役割の多様性に注目し、そうした多様性についての認識や役割の取得能力がどのように発達するかという点に注目する。計画の初年度である平成21年度は、調査協力校の確保と、教師・研究者ネットワークの確立、およびパイロット的な調査を行い、平成22年度に適応過程の縦断的な調査を実施するにあたっての準備を進めた。授業の場にいる限りにおいて、児童の耳には教師や他の児童の発言が「聞こえている」はずである。他方で、漫然と「聞く」のではなく、むしろ能動的に自分が「聞き手」であることを他の参加者に示すこと、発言の内容を正確に聞き取ること、批判的に吟味することも行われていると予想される。しかし、授業での相互行為における「聞き手」の具体的な行動については資料がない。そこで本年度は「聞き手」としての児童の行動、特に視線に注目した分析を行った。パイロット的な調査として、調査協力校1校の小学1、3、5年生各2学級に参加し、国語の授業を対象として、ビデオ観察および発話の収集を7月と12月の2度にわたって実施した。その結果、次のことが明らかとなった。小学1年生は主に教師を、3・5年生は発言する児童や机の上に置かれた教科書やノートを相対的に長い時間見ていた。このことから、学年間で聞く対象が異なっていることが示唆された。また、教師の視線の配分との関連性を調べたところ、教師が発言する児童をよく見る学級は、児童たちも発言する児童をよく見るという相関関係の存在が明らかとなった。以上から、聞き手としての児童の行動形成における教師の役割の重要性が浮かび上がったと言える。本年度は、小学校1、2、4、6年生の授業場面の参与観察を行った。研究成果については、分析が終了している範囲で随時速報を発表した。国内の関連学会として、日本教育心理学会、および日本発達心理学会にて成果発表を行った。昨年度から引き続き、発話していない児童の視線に注目し、児童の参加の様相について分析を行ったが、試みに、教師の視線の向け方との関連を検討したところ、一斉授業での教師と児童の視線の向け方について、対象によっては強い関連性が見られた。第一に、発言する児童をめぐっての関連性である。教師が発言する児童をより多く見る学級ほど、同様に児童もより多く見ており、結果として机の上を見る機会が少なかった。第二に、発言する直前の児童をめぐる関連性である。教師が次に発言する予定の児童を多く見る学級ほど、児童が黒板を見る機会は少なかった。第三に、黒板をめぐる関連性である。教師が黒板を見る機会が多い学級ほど、児童は机の上や黒板を多く見ていた。以上より一斉授業において教師が発言する児童および黒板に注意を向けることは、児童らの視線配分の仕方に影響を与えることが示唆された。本研究は、小学校授業場面を対象として、非発話時における児童の参加の具体的な様相とその変化の過程について明らかにすることを目的としている。視線に注目することによって、教室内にいる参加者の参加の様相の多様性が一部明らかになってきた。昨年度から継続して観察を実施した学年の2年間の比較、あるいは本年度入学した1年生と昨年度の1年生の比較などを実施していくことで、参加の仕方の変化過程について一定の知見を得ることができるだろう。この結果は、教師がよりよい教育実践を行っていく上での基本的な資料として活用されることが期待される。本研究は,小学1・3・5年生による一斉授業を対象として,授業に固有の談話に適応する過程について横断的に明らかにすることを目的として実施された。その際,話し合い活動に児童が「聞き手」として参加する仕方について,児童や教師の「視線」を手がかりとした分析を行うこととした。今年度は,昨年度までの2年間で得られた映像・音声資料の分析に費やされた。協力校1校の3学年各2学級,1時間ずつの国語の授業の映像・音声資料から抽出した3分間ずつのシークエンスについて,教師と児童の視線の向き先について1秒ごとのタイムサンプリングを実施し,コーディングを行った。その結果,次の3点が明らかになった。(1)教師の視線配布行動は,発言する児童を頻繁に見る,発言していない児童を頻繁に見る,黒板を頻繁に見るという3つのスタイルに分けられた。

(2)児童の視線配布行動には,同学年内で一貫して共通する側面と,同学年内でも学級間で一貫しない側面とがあった。(3)教師と児童の視線配布行動の相互行為的な関連については,教師を見ていた児童が教師の見る対象に視線を向け直すという連鎖と,教師を見ることなく自律的に視線を動かすという連鎖の,少なくとも2つの連鎖パターンがあった。本研究の意義としては2点指摘できる。第一に,授業中のコミュニケーション様式の発達過程について素描できた点である。従来は,12の学年だけを取り上げた研究が多かったために学年間の比較が困難であった。本研究は低・中・高学年の横断的比較を通して,発達の道筋に見通しをつけることができた。第二に,授業実践への示唆である。特に低学年においては,教師の視線の向きが児童の視線の移動と密接に連動していたことから,教師にとって視線などの非言語行動について自覚しながら授業を行うことの重要性を指摘することができた。
間質性膀胱炎に対する骨髄幹細胞移植による革新的治療法の開発

我々はこれまでに種々の疾患動物モデルに対してMSC移植の治療効果を報告してきた。MSC移植の治療効果はラットを使用した動物モデルで行っているため、まずはマウスで示したTLR7刺激膀胱炎誘発動物モデルが、ラットでも同様の症状を呈することを示すことから始めた。ラット尿道口から膀胱内へカテーテルを挿入し、TLR7選択的刺激薬(Loxoribine; LX)を60分間注入してHICモデルを作成する。このモデルの生理行動学的検査として、24時間排尿行動記録法により排尿回数が増加すること、1回排尿量が減少することを確認した。また、ラット膀胱痛様行動の指標であるFreezing行動回数が増加することを確認した。また、病理組織学的検査として、HE染色で、HICモデルでは炎症細胞浸潤、浮腫、うっ血の変化が生じることを確認した。以上より、ラットでもTLR7の活性化によりIC様症状が出現することを示した。現在、ラットによるTLR7刺激膀胱炎誘発モデルを使用し、MSCを経静脈的に移植し、治療効果を解析している。MSC移植に必要なラットでも膀胱内でTLR7を活性化させるとIC様症状が出現することを確認した。つまり、ラットを用いてHICモデルを作成し、24時間排尿行動記録法により排尿回数が増加すること、および1回排尿量が減少すること、また、膀胱痛様行動の指標であるFreezing行動回数が増加することを示した。また、MSC移植の治療効果確認のために適切なLXの投与濃度、投与量を確認し、決定した。現在、このラットTLR7刺激膀胱炎誘発モデルを使用し、MSC移植による治療効果確認を進めている。内容は、生理行動学的検査(24時間排尿行動記録法、ラット膀胱痛様行動測定)、動物用MRI検査、病理組織学的検査である。研究計画書の通り、ラットTLR7刺激膀胱炎誘発モデルを使用し、MSCの経静脈的移植を行い、治療効果を確認することを第一の目標とする。現在、ラットTLR7刺激膀胱炎誘発モデルに対してMSC移植を行っており、生理行動学的検査(24時間排尿行動記録法、ラット膀胱痛様行動測定)、動物用MRI検査、病理組織学的検査を行い、データ蓄積中である。MSC移植の治療効果が確認できたら、治療メカニズムを確認するために、網羅的トランスクリプトーム解析を行い、MSC移植によって変化する遺伝子の同定を行う。それによって同定された遺伝子を強制発現させたMSCを作成し、同HICモデルに対する治療効果を再度検討する、予定である。
腎細胞癌のマ-カ-酵素ち特異的なモノクロ-ナル抗体の作製と臨床応用

腎細胞癌は有効な腫瘍マ-カ-を持たず画像診断が主流であるため、早期癌あるいは良性腫瘍との区別には無力であり、またマススクリ-ニングには不向きである。腺癌組織の生化学的特性の一つは硫酸転移酵素の亢進による硫酸化糖脂質の増量であり、組織レベルでのこの特性は腎細胞癌で顕著である。糖脂質硫酸化酵素の活性は血清にも発現し、更に腎細胞癌血清で顕著に活性亢進が認められた(Eur.J.Biochem.,印刷中)。そのほかの癌では、胃癌、大腸癌、肺腺癌、子宮癌、膀胱癌、こうがん癌は正常レベルであったが、肝細胞癌のみが腎細胞癌より更に高値を示した。癌以外の他の肝疾患では肝硬変や肝炎は正常レベルであった事より、本酵素活性は腎細胞癌のみ成らず肝細胞癌の血清診断に有効である結果が得られた(J.Natl.Cancer Inst.,投稿中)。従来、本酵素活性の測定には煩雑な方法が用いられていたが、迅速かつ簡便な測定法を新たに開発した(Anal.Biochem.,1989)。しかし、酵素生成物である硫酸化糖脂質は血清蛋白に結合することから、血清酵素の測定のための改良法を開発した。本研究の課題である、本酵素に対するモノクロ-ナル抗体の作製は現在進行している。期限内に抗体の作製が不調に終わった原因は、既にラット腎で確立した精製法がヒト組織に応用できないという点にある。また、ヒト組織は剖検にり得ることが多く新鮮さに欠けるためか、酵素の回収率がきわめて低下していた。しかし、本酵素はヘパリンセファロ-スに強い親和性を持つことを明らかにしたので、正常及び癌血清数百mlより本酵素を精製している。モノクロ-ナル抗体の抗原は約50%精製度の酵素標品を用い、培養上清が酵素活性を免疫沈降で阻害するスクリ-ニング法でクロ-ンを検索している。本酵素の精製段階で、本酵素は脂質と結合し、かつ脂質によって不可逆的に活性発現が制御されていることが明らかになった(投稿準備中)。
血清ＮＭＲデータを用いた新たなアルツハイマー病診断法の開発

患者血清を用いて、我々が独自に開発した「核磁気共鳴(NMR)計測とパターン認識によるデータ解析」を行うことにより、アルツハイマー病(AD)患者と、認知正常例および軽度認知障害(MCI)例との識別が可能か否かを検討した。3病院のもの忘れ外来の受診患者血清を採取し、血液生化学データ、頭部MRI・SPECT所見、病期診断、臨床経過から作成したデータベースを作成、これを基にAD以外の疾患合併を除外した131例でプロトンNMR再計測・解析を行った、スコアプロット上でAD、MCIおよび認知正常例はクラスター化し、3者の識別が可能であった。本法はこれまでに無い「ADの早期診断法」となる可能性がある。本研究の目的は、患者血清を用いて、我々が独自に開発した「核磁気共鳴(NMR)計測とパターン認識によるデータ解析」を行うことにより、アルツハイマー病(AD)患者と、認知正常例および軽度認知障害例との識別が可能か否かを検討し、将来的には、これまでに無い「ADの早期診断法」の開発を目指すものである。平成27年度は、AD患者と非AD患者を識別できるか検討する目的で以下の研究を行った。日本医科大学付属病院、日本医科大学千葉北総病院および京都大学医学部附属病院にて、倫理委員会での承認のもと、AD患者と非AD患者の血清を採取した。血清は、遠心分離により細胞成分等の不溶成分を除去し、-80°Cに保存した。解凍した血清に、内部ロック用重水などを加え、合計110症例の血清に対しFT-NMR装置(7テスラ、JEOL)を用いて、プロトンNMR計測を行った。検体の内訳は、日本医科大学付属病院36、日本医科大学千葉北総病院28および京都大学医学部附属病院46であった。同患者からは、通常行われている血液生化学検査データ、画像所見、病期診断、病理組織診断、臨床経過などの臨床情報も収集し、データ解析の際に検体ごとの臨床情報を振り返ることができるようデータベース化した。NMR計測に際しては、本情報を連結不可能な匿名化資料とした。日本医科大学付属病院の患者の血清(AD:20例、非AD:8例)のNMR信号データを、本研究で確立した手法で処理し、パターン認識によるデータ解析を行った。PCA法によるデータの可視化を行い、その後PLS-DA法によるクラス分類を行ったところ、スコアプロット上で、AD患者と非AD患者はクラスター化し、両者の識別が可能であることを示す結果を得ることができた。本結果は、症例数が少ない段階での予備的検討であり、信号処理法、パターン認識に関してもブラッシュアップする予定である。各施設におけるAD患者と非AD患者および早期AD患者等の血清検体の採取は順調に進んでいる。NMR計測条件や信号の処理法の検討はほぼ完了した。パターン認識によるデータ解析についても、予備的検討では、AD患者と非AD患者で識別可能な結果が得られている。平成28年度は、AD患者と非AD患者を識別できるか検討する目的で以下の研究を行った。平成27年度は、110症例(日本医科大学付属病院36、日本医科大学千葉北総病院28、京都大学医学部附属病院46)の血清を採取し、プロトンNMR計測を行ったが、平成28年度も引き続き112症例(日本医科大学千葉北総病院92、京都大学医学部附属病院20)の血清採取を行った。平成28年度は、検体の前処理および測定の試料量など測定用試料の調整方法に改良を加え、平成27年度血清検体64症例(日本医科大学付属病院36、日本医科大学千葉北総病院28)を再測定した。また、平成28年度は、NMRデータ解析方法にも改良を加え、平成27年度血清検体49症例(日本医科大学付属病院27、日本医科大学千葉北総病院22)を解析した。49症例のNMR信号データを、平成28年度に開発した手法で処理し、パターン認識によるデータ解析(PLS-DA法によるクラス分類)を行ったところ、スコアプロット上で、AD患者と非AD患者はクラスター化し、両者の識別が可能であることを示す結果を得ることができた。平成28年度は、NMR計測条件や信号の処理法に改良を加え、平成27年度に採取した検体の再測定を行ったため、全体の研究計画には少々遅れを生じている。再測定して得られたデータを、改良した信号処理法にて解析したところ、AD患者と非AD患者の識別に関して良好な結果が得られた。

本研究の目的は、患者血清を用いて、我々が独自に開発した「核磁気共鳴(NMR)計測とパターン認識によるデータ解析」を行うことにより、アルツハイマー病(AD)患者と、認知正常例および軽度認知障害例との識別が可能か否かを検討し、将来的には、これまでに無い「ADの早期診断法」の開発を目指すものである。平成30年度は、AD患者と非AD患者を識別できるか検討する目的で以下の研究を行った。日本医科大学付属病院、日本医科大学千葉北総病院および京都大学医学部附属病院にて、倫理委員会での承認のもと、もの忘れ外来を受診したAD患者と非AD患者の血清を中心に引き続き採取した。平成27年度は110症例(日本医科大学付属病院36、日本医科大学千葉北総病院28、京都大学医学部附属病院46)、平成28年度は112症例(日本医科大学千葉北総病院92、京都大学医学部附属病院20)の血清採取を行い、血液生化学データ、頭部MRIおよびSPECT画像所見、病期診断、臨床経過などから作成したデータベースを作成、これを基にAD以外の疾患合併の可能性を可能な範囲で除外した症例131例(日本医科大学付属病院36、日本医科大学千葉北総病院76、京都大学医学部附属病院19)でプロトンNMR再計測を行い、解析を行ったところ、スコアプロット上で、AD患者、軽度認知障害例および認知機能正常例はクラスター化し、3者の識別が可能であることを示す結果を得ることができた。患者血清を用いて、我々が独自に開発した「核磁気共鳴(NMR)計測とパターン認識によるデータ解析」を行うことにより、アルツハイマー病(AD)患者と、認知正常例および軽度認知障害(MCI)例との識別が可能か否かを検討した。3病院のもの忘れ外来の受診患者血清を採取し、血液生化学データ、頭部MRI・SPECT所見、病期診断、臨床経過から作成したデータベースを作成、これを基にAD以外の疾患合併を除外した131例でプロトンNMR再計測・解析を行った、スコアプロット上でAD、MCIおよび認知正常例はクラスター化し、3者の識別が可能であった。本法はこれまでに無い「ADの早期診断法」となる可能性がある。AD患者と非AD患者および早期AD患者の症例数を増やす。採取した血清のNMR計測、信号処理を行い、施設ごとに集めたデータを使ってパターン認識による解析を行う。またAD患者と非AD患者の識別モデルのブラッシュアップを図り、施設間の解析結果を比較する。早期AD患者についても予備的検討を開始する。以上で得られた結果をとりまとめ、論文報告する予定である。平成28年度に採取した112症例(日本医科大学千葉北総病院92、京都大学医学部附属病院20)のNMR計測、信号処理を行い、すべての血清データについて、施設ごとに解析を行う。AD患者と非AD患者の識別モデルのブラッシュアップを図り、施設間の解析結果を比較する。神経内科学平成27年度は、検体の採取、NMR計測条件や信号の処理法の確立を進めることができたが、京都大学医学部附属病院にて収集した20検体についてはは、年度内に計測を完了することができなかった。また、早期ADに関しては、十分な検体収集を行うことができなかった。平成28年度は、測定用試料の調整方法や信号の処理法を改良することができたが、平成28年度に採取した112症例(日本医科大学千葉北総病院92、京都大学医学部附属病院20)の血清については、年度内に計測を完了することができなかった。
顧みられない単純ヘルペスウイルス因子の統合的in vivo解析

単純ヘルペスウイルス(HSV: herpes simplex virus)は、80種を超える遺伝子をコードし、多彩な病態を引き起こすがその全容は未だ明らかになっていない。本研究では、培養細胞での増殖に必須ではないHSV因子に注目し、主に生体モデルを用いて詳細に解析することで、その機能を解明することを目的とする。これらHSV因子を統合的に理解することは、HSV病態の詳細を明らかにし、新たな治療法の確立へ寄与すると考えられる。本年度は、HSVがコードする非必須遺伝子であるUL13、VP22およびVP26に関して解析を行った。具体的には、HSVがコードするプロテインキナーゼUL13が細胞傷害性T細胞の応答を抑制すること、また、HSVの粒子タンパク質であるVP22が免疫炎症反応の誘起に重要なインフラマソームの活性化を迅速かつ極めて効率的に抑制することによって、マウス脳内におけるHSV増殖や脳炎発症に貢献していることが明らかになった。さらに、小型カプシドタンパク質であるVP26が、ウイルスゲノムDNAのカプシドへの取り込みを促進していることが明らかとなった。HSVはヒトに潜伏感染を成立させた後、度々再活性化して病態を繰り返すことができる。この特徴的な病態は、HSVが宿主免疫を回避することで可能になっていると考えられ、その分子機構の理解は、HSV感染症を制御するために必要不可欠である。今回、生体レベルで有効なHSV免疫回避機構を複数明らかにし、評価の高い国際学術誌(J. Clinical Investigation; Cell Host and Microbe)において発表すると共に、2度のプレスリリースを行い、成果を広報した。本年度に引き続き、HSVがコードする非必須因子の機能解析を進める。また、これらの因子のHSV病態への貢献を更に解析するため、これまで用いてきたマウス脳炎モデルおよび角膜炎モデルに加え、膣感染モデル系の構築を行う。
「小1プロブレム」を防ぐために幼保小が連携して行う合同教科学習の開発

1,研究目的幼児と児童が小学校を授業会場にしてともに関わって学ぶことが,「小学校に慣れること」「「協同的な学び※」が成立すること。」以上2点につながり,小1プロブレムを防ぐことの有用性について検証を行った。(※中央教育審議会答申「子どもを取り巻く環境の変化を踏まえた今後の幼児教育の在り方について(2005年)」で幼児期の教育活動から小学校の教科教育への円滑な接続のために推奨)2,研究方法A小学校では,全校児童・教員が一堂に会して行うアクティブ・ラーニング型授業「全校『学び合い』算数授業」を毎週実施している。ここへB保育園の年長児を合流させ,合同教科学習を実施した。活動中, A小学校の児童にボイスレコーダーを着けさせ,子どもの発話を記録した。また,活動の様子を3台のビデオカメラで記録した。活動の前後には, A小学校, B保育園の教職員にインタビューを行い,発話をボイスレコーダーで記録した。3,結果子どもの発話および教職員へのインタビューより,次のことが明らかになった。・幼児が児童(上級生)に慣れ,また,小学校の校舎や物品にも慣れることができた。・児童が自分の成長に気付くきっかけを得た。・児童と年長児がともに全員達成を目指して取り組んだ。・小学校教員と保育士が児童,生徒がともに学習する姿を見ながら情報交換ができた。以上のことなどから,幼保小が連携して行う合同教科学習は「協同的な学び」として機能し,幼児期の教育活動から小学校の教科教育への円滑に接続させることに有効であり,小1プロブレムを防ぐために合同教科学習を行うことは有用性がある。
フラットニングフィルターフリービームにおける線エネルギー分布の測定について

昨今の放射線治療装置には従来モード(FFモード)よりも高い線量率でX線を照射することができるフラットニングフィルターフリーモード(FFFモード)という照射法ができる装置がある。しかし、FFFモードとFFモードの生物学的な効果の違いについては明らかにされていない。今回の研究ではシミュレーションを用いてエネルギー10MV及び6MVのX線について、FFFモードとFFモードの生物学的な効果の違いについて検討し、およそ0.5%程度であるということを推定することができた。この結果より、FFFモードを用いた放射線治療においても従来のFFモードを用いた場合と同等な治療効果を担保できるということが考えられる。放射線治療装置には線量分布を平坦にするためのデバイス(フラットニングフィルター:FF)があり、最新型の装置ではこのデバイスの有無を選択して、FF無し(フラットニングフィルターフリー:FFF)で照射可能なモードを備えた装置がある。このFFの有無でX線のエネルギースペクトルには違いが生じることが分かっている。このエネルギースペクトルの変化は放射線の生物学的な効果へもわずかながら影響を及ぼすと考えられる。昨今の放射線治療ではこのFFを使用せず高線量率で照射する治療も増加してきているため、これまでの治療成績との乖離を無くすためにも生物学的な効果への影響を明らかにすることは重要な課題であると考えられる。本研究の目的はFFの有無でのX線の生物学的効果比(RBE)の違いをPHITSを用いたモンテカルロシミュレーション、及び組織等価比例計数管での実測と比較しマイクロドジメトリーの観点から検証することである。これまでのところX線のエネルギー6MVと10MVでの単純な照射野内でのモンテカルロシミュレーションの結果まで得られた。それぞれのエネルギーで基準線質のX線のRBEと比較し、FFとFFFでビーム軸方向、垂直方向な面上のRBEへの大きな影響は見られないことが分かった。しかし、照射野辺縁付近ではわずかながらFFFの方がRBEが高い傾向があることが分かった。今後は実際の照射条件に近い場合でのシミュレーションや、IMRT、VMAT等の特殊照射の場合についてなど検討を重ねていく予定である。PHITSを用いたモンテカルロシミュレーションでは誤差の少ない結果を得るためには多くの粒子数をシミュレーションしなければならず、当初の予想より多くの時間を要した。Varian社製放射線治療装置「TrueBeam」はフラットニングフィルターフリービーム(FFFビーム)を照射可能なモードを備えている。FFFビームは通常のビームと比較し線質が変化することが分かっているが、マイクロドジメトリーの観点から生物学的効果比(RBE)を検討した研究はいまだ少ない。本研究ではモンテカルロシミュレーションコード(PHITS)を用いて実際の装置をモデリングしたシミュレーションを行った。得られた線エネルギー分布からMKMモデルを用いてRBEを算出した。これまでにTrueBeamのエネルギー6MV、10MVについてシミュレーションを行い通常ビームとFFFビームとのRBEの違いはそれぞれ1%以下であるという結果が得られた。次に照射野外いついて検討したところ、照射野外ではFFFビームの方が通常ビームより12%RBEが高いことが示唆された。結果は第111回日本医学物理学会にて報告した。今年度は用いる線源データの精度をより上げて再度シミュレーション結果が再現するかどうか確認作業を進めていく予定である。これまでは1つの線源データだけを使用していたが、今後は10個の線源データを合算して統計精度を高めたシミュレーションを行い検証データを収集する予定である。また、マルチリーフコリメータや小照射野など、X線のスペクトル変化が起きそうな臨床条件に近いものについても追加でシミュレーションを行う予定である。通常の業務が忙しくなり、当初計画していたよりも研究に充てる時間が十分に確保することができなかった。リニアックを用いた外部放射線治療においては、これまで放射線の生物学的効果比(RBE)は全ての条件下において1.0として扱われてきていた。近年のリニアックには放射線の強度を均等にする目的で装着されるフラットニングフィルター(FF)という機構を介さずに照射を行うことのできるFFフリーモード(FFFモード)を使用できる装置もある。通常の照射モード(FFモード)と比較するとFFFモードのX線は発生する光子のスペクトルの低エネルギー成分が増加する。そのため、同じ投与線量でも照射するモードの違いにより細胞に与えるダメージに影響を及ぼすことが考えられる。本研究の目的はシミュレーションを用いてFFF、FFモードの生物学的効果の違いについて放射線挙動解析シミュレーションツールのPHITSを用いて明らかにすることである。今回の研究で対象とした装置はVarian Medical Sysmtem(VMS)のTrueBeamというリニアックである。実際の放射線の線質を再現するために線源としてVMSから提供されている線源データを用いた。エネルギーは6MV、10MVのX線について解析を行った。RBEの算出にはMicorodosimetric Kinetic Model(MKM)を用いた。シミュレーションの結果、6MV、10MVのX線で共にFFモードと比較してFFFモードにおいて平均エネルギーがおよそ50%低下することが確認できた。線量平均線エネルギー(yd)はFFモードと比較しFFFモードではおよそ5%の増加が見られた。RBEについてはFFモードと比較しFFFモードではおよそ0.5%増加するという結果が得られた。今回のシミュレーションよりFFFモードを用いた放射線治療においてもRBEの差は0.5%程度しか無く、FFモードの治療と変わらない治療効果があることが示唆された。