hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超偏極希ガス簡易供給装置の開発と高感度磁気共鳴による脳機能計測の研究

本年度は、これまで我々が試作した超偏極Xe-129製造装置に改良を加え、希釈ガスを用いない条件下で3-5%の偏極率のガスを定常的に使用出来るようにした。超偏極Xeガスは、肺吸入を通して脳での信号が観察できることが知られているので、マウスを用いて上記試作装置にて生成した超偏極Xeガスの吸入実験を行った。肺では強いガス信号と共に生体に溶け込んだ弱い信号が化学シフト200ppm付近に観察出来た。この溶解した信号は主に3本に分かれており、血液、組織、肺表層に溶解した信号と考えられた。これらの信号の肺吸入時の経時変化の観察から、Xeがガス中から肺組織に溶け込む際の速度定数の測定が可能と考えられた。このようなデータは肺胞表面のXe原子の動態解析に有効で、それを通しての病態解析にも有効と考えられる。マウスについて、超偏極Xeガスの肺吸入を通して脳での信号を観察した。脳ではXeの信号が200ppm付近に複数本確認出来た。これらの信号の帰属は現在進行中である。この200ppm付近の信号の温度依存性を利用した非侵襲生体内温度測定の可能性が報告されているが詳しい実験はないので、その信頼性を確かめるべく基礎データを収集した。ここでの新たな問題は、温度と化学シフトの直線性が保証されるかどうかである。即ち、純水中(in vitro)の測定では、Xe-129化学シフトは温度と直線的でないことが確認された。多核種内部基準法を採用し、生体に溶解したXe-129信号を分離して精密に化学シフトを測定することにより非侵襲生体内温度測定が実現可能と考えられるので、さらに詳しい実験を遂行中である。本年度は、これまで我々が製作し使用していた超偏極Xe-129製造装置に改良を加え、到達偏極度を1桁上げることが出来た。即ち、従来の装置では偏極度は1-2%であったところを、クエンチングガスを加えて希釈することにより偏極度の向上を計り、希釈ガスの添加条件を種々検討しガス組成の最適化を行うことにより、Xe-129自身の偏極度として35%が達成出来た。ただし、クエンチングガスとして窒素やヘリウムガスを加えているため、実際の適用にはこれら希釈ガスを分離する必要があり、現在のところ、偏極度20%の純Xeガスが単離出来ることが確認できている。さらに分離の実験条件を詰めることにより、分離による偏極度の低下を極力避けるよう検討中である。超偏極希ガスの生体投与の為の製剤開発に関しては、市販のガス含有製剤ではガスの含有率が5%程度と低いため、ミセル、エマルジョン、リポソームなどへの希ガスの溶解を試みた。これらに溶解したXe-129の化学シフトは、気体で0ppm、PFOBエマルジョン中で約100ppm、脂質エマルジョンや水中では約200ppmと幅広く変化した。これらの溶解状態で化学シフトの温度変化やpH変化を調べたところ、PFOBエマルジョンでは水中よりも2桁大きい温度係数が認められ、Xe-129化学シフトを利用した非侵襲生体内温度測定に利用できる可能性が示された。なお、精密に化学シフトの温度依存性を測定することにより、純Xeガスについても温度依存性があり、温度係数が-0.0032ppm/°Cであることが分かった。
高齢期うつ病の１次・２次予防に向けたエピジェネティクスによるＢＤＮＦの疫学的研究

本研究は、地域における高齢期うつ病予防を目的に、うつ病の病態的特徴の検索と生物学的スクリーニング指標の開発を目指して行うピジェネティクス疫学の断面研究である。高齢者の疫学調査で精神科医が同定したうつ病罹患者と健常者とを比較したところ、神経栄養因子(BDNF)プロモーター遺伝子の転写開始点近傍に存在する幾つかのCpGサイトのDNAメチル化率はうつ病罹患者で有意に高率であることが明らかになった。本研究は、平成24年度に健康調査を行うことで得られるデータと、23年度に実施済みの健康調査のデータとを用いて断面調査のデザインで分析を行う疫学的研究として計画された。しかし、24年度に得たうつ病サンプル50人のうち大うつ病性障害の者が9人にとどまったため、25年度は大うつ病性障害を得るための追加調査を行った。25年度の調査では、研究分担者の吉田・大渕が実施する疫学調査に併せて、高齢者791人を対照にうつ尺度と認知機能検査を用いてスクリーニングを行い、その陽性者に後日行う専門医による面接への受診を勧奨した。専門医面接の参加者は76人で、Structured Clinical Interview for DSM-IVのモジュールAとJで感情障害に該当しかつGRID-HAMDで7点以上の者に最終的な診断を与えた。これにより、未治療で臨床的に意義のあるうつ病16人(大うつ病性障害7人と小うつ病性障害9人)を同定することができた。また吉田により血液が凍結保管された。研究分担研究者の森信は23年度に実施済みの健康調査時の血液についてBDNFプロモーターのDNAメチル化障害の再分析を行った。これは24年度に行った分析でDNAの抽出が出来なかったサンプルがあったことによる。井原は、再検査後のメチル化障害の情報と診断情報及び疫学調査結果を統合し統計学的分析を行った。メチル化障害のパターンの違いにより大うつ病は2群に分かれ、一方は認知機能の低下(特に遅延再生の低下)に特徴づけられる群で、他方はMMSE値は健常者並に保たれていますが物忘れ感が強く口渇が際だつ群であった。小うつ病はメチル化障害のパターンの違いにより3群に分かれ、その一つは認知機能のうち集中力の低下していることが特徴で、他の2群は両方とも認知機能の低下は認められないという点で共通しているが外出頻度の低下の有無で違いが認められた。本研究は、平成24年度に健康調査を行うことで得られるデータと、平成23年度に実施済みの健康調査のデータとを用いて断面調査のデザインで分析を行う疫学的研究である。平成24年度の調査では、研究分担者の吉田らが実施する疫学調査に併せて高齢者約570人について、うつ尺度と認知機能検査を用いてスクリーニングを行い、その陽性者および対照となる陰性者とに後日行う専門医による面接への受診を勧奨した。専門医面接の参加者は193人で、医師によるStructured Clinical Interview for DSM-IVのモジュールAとモジュールJと臨床的に意味のある重症度のうつ病を同定するためにGRID-HAMDも実施し、7点以上の者に最終的な診断を与えた。これにより、未治療で臨床的に意義のあるうつ病約50人を同定するとともに対照群候補者77人を得た。これらの者の血液を吉田は凍結保管し、一部を広島大学に提供した。平成23年度に実施済みの健康調査時の血液については、共同研究者の大渕を経て広島大学の森信に提供されBDNFプロモーターのDNAメチル化障害の分析が開始された。また分析終了分のデータが井原に提供され診断データなどとの連結後統計学的分析が始まった。なお平成24年度には平成23年度実施済みの健康調査参加者の追跡調査が共同研究者の大渕を中心に行われ、これに合わせて平成23年度にうつ病であった者の再調査と対照となる健常者把握のための調査とを付加的に実施した。これにより、森信の提供した血液のうち大うつ病性障害と診断されていた者のうち3人が平成23年度時点で治療中または他疾患であることが確認され分析対象から除外されることになった。また新たな対照群として健常者21人とそのリクルート過程で見つかった小うつ病性障害の者1名から研究協力の同意を得た。しかし、24年度に得た大うつ病性障害の者が9人にとどまったため、大うつ病性障害のサンプル数を増やすために25年度、そして26年度に追加調査を行った。26年度の調査では、研究分担者の吉田が実施する疫学調査に併せて、後期高齢者491人のうち認知機能の保たれた377人を対象にうつ尺度を用いてスクリーニングを行い、その陽性者81名と陰性者296人のうちの217人とに後日行う専門医による面接への受診を依頼した。

専門医面接の参加者は153人で、Structured Clinical Interview for DSM-IVによる診断で未治療のうつ病15人(大うつ病性障害6人と小うつ病性障害9人)と対照群となる70人とを同定することができた。また吉田により血液が凍結保管された。分担研究者の森信は24年度に把握した健常対照者32人の血液についてBDNFプロモーターのDNAメチル化障害の分析を行った。その結果と平成25年度に森信が分析済みの23年度に把握された大うつ病性障害の高齢者のメチル化障害のデータとをあわせ、井原が統計学的な分析を行った。その結果CpG_2、CpG_28、CpG_32、CpG_3334、CpG_5051、CpG_63、CpG_71、CpG_7273、CpG_7475、CpG_77、CpG_8081で大うつ病の者でメチル化率が有意に高く、このうちCpG_32、CpG_3334、CpG_71では10%以上の差が認められた。特にCpG_32は30%以上の差が認められたが、これは成人サンプルで大うつ病と健常群との比較で森信らが得た結果に符合するものであった。公衆衛生学本研究では、BDNFプロモーターのメチル化障害の測定のためにDNAの抽出が必要となるが、疫学調査で得られた血液からのDNAの抽出が容易ではなかった。抽出方法における工夫が行われ結果的には抽出出来たが、これまでに蓄積した全てのメチル化障害の測定は出来なかった。標的としている疾患である大うつ病性障害のケース及び対照となる健常者の把握数が必ずしも十分に確保出来ていないこととあわせて考えると「概ね順調に進展している」とは評価しがたいと考えられた。予定していた平成24年度における疫学調査を完了し、予想を上回る医師面接調査参加者を得て50人に及ぶうつ病の新しいサンプルを得た。また、平成23年度分の血液の分析も予定どおり広島大学で開始し、32人分のDNAメチル化障害についての統計学的分析も着手出来た。また、付加的な面接調査も行いデータの精度の向上も達成できた。しかし、残念ながら、平成23年度分の血液のうち16人分については、PCRによる増幅不良のためCpG1から22までが欠損値となり平成25年度に再測定を行うことになった。また平成24年度に得た血液分析は未着手である。これまでに蓄積した大うつ病性障害の症例と対照群の凍結された保存血を用いてBDNFプロモーターのメチル化障害の測定を完了する。また統計学的により頑健な結果を得るために症例と対照双方の人数増を図るため平成26年度に追加サンプルを得るための疫学調査を実施する。平成24年度までに得た血液サンプルのBDNFプロモーターのDNAメチル化障害の分析を進め、その結果を診断情報と連結し統計学的分析を加えることで、高齢者のうつ病におけるメチル化障害のバイオマーカーとしての意義の検討を行い、その成果を国際学会などで発表したいと考えている。なお、24年度に得た50人のうつ病サンプルの中で大うつ病性障害の者が9人にとどまり23年度分と合わせても大うつ病性障害のサンプル数が統計学的分析を行うには不足気味である。また、うつ病でないことを確認した対照群の候補者100人弱を得ているが、これらの者の平均年齢がうつ病の者のそれに比べ1-2歳高かった。年齢の比較的若い対照群が必要な状況である。大うつ病性障害の追加サンプルと対照群を得るための追加調査が求められる。
標数0および正標数における重さ1のモジュラー形式の明示的計算とその応用

重さ1の法pモジュラー形式の具体的な計算を行い,同じレベルの標数0,重さ1のモジュラー形式に持ち上がらないようなものを多く発見した.そのようなものからヘッケ固有形式を構成することができ,そのうちの1つについては対応するガロア拡大(ガロア群はPGL(2,7))を与える多項式の発見にも成功した.標数0に持ち上がらない重さ1のモジュラー形式に関してはSchaefferによる先行研究があるが,本研究で用いている手法は,計算アルゴリズムの中にルーティンを含まないシンプルなものとなっている.また,ある代数体のイデアル類群の構造との関連を示唆する計算結果を得た.これは,重さ1の法pモジュラー形式の空間に冪零に作用するヘッケ作用素が存在することと,対応する代数体の類数の可除性に関係があるのではないかという観察である.これは今後追究すべき研究課題である.重さ1の法7モジュラー形式に関連して,MalleのPGL(2,7)-多項式(8次式)についても調べた.これに適切な変数変換を施すと,様々な性質をもつPGL(2,7)-拡大を構成できることがわかった.このMalleの多項式から得られるPGL(2,7)-拡大で素数べきの判別式をもつもののいくつかについて,対応する重さ1の法7モジュラー形式を見つけることができた.得られた法7ヘッケ固有形式のq展開係数を調べると,対応するガロア表現から計算されるフロベニウス自己同型の位数と,PGL(2,7)-拡大を与える多項式の法pでの分解の様子(より正確には有限体の拡大における剰余次数)はぴったりと一致していた.本助成金により購入した計算機によって,より多くの重さ1の法pモジュラー形式を発見・計算することができた.また,標数0に持ち上がらない重さ1の法pモジュラー形式へのヘッケ作用と,ある代数体のイデアル類群の構造との関連を示唆する例についても,今後追究するに値する課題であると考えている.さらに,法7モジュラー形式に関連して,Malleの多項式から非常に多くのPGL(2,7)-拡大が得られることを示した.以上のような成果を挙げており,おおむね順調に進展しているといえる.重さ1の法pモジュラー形式を計算する中で,あるモジュラー形式の法pモジュラー形式としての零点の様子を調べる必要が生じている.今後はこれを明らかにしなければならないと考えている.そのために,Katzの意味でのモジュラー形式に関する文献を調べるとともに,Calegariらによる重さ1の法pモジュラー形式に付随するガロア表現に関する研究との関連を調べる予定である.重さ1の法pモジュラー形式の具体的な計算を行い,同じレベルの標数0,重さ1のモジュラー形式に持ち上がらないようなものを多く発見した.そのようなものからヘッケ固有形式を構成することができ,そのうちの1つについては対応するガロア拡大(ガロア群はPGL(2,7))を与える多項式の発見にも成功した.標数0に持ち上がらない重さ1のモジュラー形式に関してはSchaefferによる先行研究があるが,本研究で用いている手法は,計算アルゴリズムの中にルーティンを含まないシンプルなものとなっている.また,ある代数体のイデアル類群の構造との関連を示唆する計算結果を得た.これは,重さ1の法pモジュラー形式の空間に冪零に作用するヘッケ作用素が存在することと,対応する代数体の類数の可除性に関係があるのではないかという観察である.これは今後追究すべき研究課題である.重さ1の法7モジュラー形式に関連して,MalleのPGL(2,7)-多項式(8次式)についても調べた.これに適切な変数変換を施すと,様々な性質をもつPGL(2,7)-拡大を構成できることがわかった.このMalleの多項式から得られるPGL(2,7)-拡大で素数べきの判別式をもつもののいくつかについて,対応する重さ1の法7モジュラー形式を見つけることができた.得られた法7ヘッケ固有形式のq展開係数を調べると,対応するガロア表現から計算されるフロベニウス自己同型の位数と,PGL(2,7)-拡大を与える多項式の法pでの分解の様子(より正確には有限体の拡大における剰余次数)はぴったりと一致していた.本助成金により購入した計算機によって,より多くの重さ1の法pモジュラー形式を発見・計算することができた.また,標数0に持ち上がらない重さ1の法pモジュラー形式へのヘッケ作用と,ある代数体のイデアル類群の構造との関連を示唆する例についても,今後追究するに値する課題であると考えている.さらに,法7モジュラー形式に関連して,Malleの多項式から非常に多くのPGL(2,7)-拡大が得られることを示した.以上のような成果を挙げており,おおむね順調に進展しているといえる.重さ1の法pモジュラー形式を計算する中で,あるモジュラー形式の法pモジュラー形式としての零点の様子を調べる必要が生じている.今後はこれを明らかにしなければならないと考えている.そのために,Katzの意味でのモジュラー形式に関する文献を調べるとともに,Calegariらによる重さ1の法pモジュラー形式に付随するガロア表現に関する研究との関連を調べる予定である.

理由:パソコンを予定より安価で購入できたこと,および,研究の進捗状況を鑑みて,数式処理ソフトの購入を翌年度に持ち越すことにしたため.使用計画:数式処理ソフトの購入,研究集会等への出張旅費,論文データベースのライセンス更新,書籍・資料の購入,などへの使用を予定している.
電圧調整機能を有する電磁石なし交流発電機の開発

1.研究要旨本研究は,定速および可変速駆動用の新規な自励単相誘導発電機(以下,電磁石なし交流発電機と記す)を開発し,その実用性を試作モデルによる実験と理論解析によって明らかにしたものである。特に,検討した発電機は,従来電圧制御がやりにくかった電磁石なし交流発電機において,発電機の周方向に電圧制御用のトロイダルコイルを装着し,これにより電圧制御を試みた点に特長がある。以下,実施概要および成果を示す。2.実施概要及び成果すでに平成9年度の研究期間では,700W,100V,4極の単相モデル発電機を試作し,その動作特性を実験と理論の両面から検討している。その結果,発電機の周方向に取り付けた電圧調整用のトロイダルコイルによって,出力電圧を無負荷で20120Vと広範囲に調整できることを確認している。しかし,負荷時は発電機の磁気飽和によって電圧の制御範囲が制限される難点があった。そこで,平成10年度は,まず電圧制御時の内部磁場の挙動を正確に把握するため,試作モデルに内部磁場観測用の探りコイルを取り付け,電圧制御時における内部磁場の挙動を明確にした。次に,その結果を踏まえ,電圧制御用コイルの有効な活用法について検討した。その結果,制御用コイルだけで電圧制御するのではなく,これを交流リアクトルとして用い,発電に使用するコンデンサと並列に接続してそのコンデンサ電流を調整することにより間接的に出力電圧を調整すれば,無負荷時から負荷時まで広範囲に電圧制御できることが判明した。さらに,その制御法を用いて,定速だけでなく可変速駆動時もスムーズに電圧制御できることを確認した。以上の研究成果は,新規な電磁石なし交流発電機を開発する際に有用な基礎資料を与えるものである。1.研究目的と開発中の発電機の特長従来の交流発電機は,ロータに電磁石を備え,これを外力により回転させると発電する。このような発電機は,ロータコイルの電流で電磁石の強さが自由に調整できるため,出力電圧が容易に制御でき,電圧変動の少ない安定した出力が得られる。しかし,ロータコイルに電流を供給するためブラシが必要で,機械的な接触機構を持つためメンテナンスの問題がある。これに対して,本研究では,電磁石ロータなしで発電し,出力電圧も容易に調整できる新規な「電磁石なし交流発電機」を開発する。これにより,発電機からブラシを除去し,メンテナンス・フリー化を図ろうというものである。検討中の発電機は,かご形誘導機の固定子コイルにコンデンサを接続して発電するもので,固定子コアの周方向に取り付けた電圧制御コイルにより出力電圧が自由に調整できる。また,電磁石ロータを有する従来形発電機に比べて構造も簡単で,頑丈,メンテナンスフリーの特長がある。2.研究の実施概要及び成果平成9年度の研究期間では,700W,100V,4極の単相モデル発電機を試作し,その動作特性を理論と実験により検討した.単相モデル発電機による実験の結果,検討中の発電機は電磁石なしで安定に発電し,抵抗および誘導性負荷に対して良好な出力特性を示した。また,固定子の電圧調整コイルにより出力電圧も無負荷で20120Vと広範囲に調整できることを確認した。さらに,本研究では,電圧調整コイルによる電圧制御原理を電磁気解析し,動作の振る舞いを理論的にも明白にした。以上の研究成果は,新規な電磁石なし交流発電機を設計する際に有用な基礎資料を与えるものである。
極薄Ｇｅチャネルにおけるキャリア輸送機構の理解と制御

ここ数年間でGe FETにおける電子移動度の散乱機構に関する研究をすすめ,本研究において,次の三点について極めて大きな展開があった。1)従来GeO2がGe上絶縁膜としてベスト材料と報告されてきたが,熱力学的にはGeO2は不安定材料である。そこで酸化物の安定性という観点から,酸化物の生成エネルギーとGeとの反応性という観点から考えたところ,もっとも安定なゲートスタック形成のための絶縁膜としてY2O3,特にGeO2中へのY2O3の導入が極めて安定な界面を実現することがわかった。2)n-チャネルGe FETにおいては電子濃度が高くなると移動度が急激に劣化することがわかってきた。電子濃度が高い領域における散乱機構は界面での凹凸散乱が主に効いていると理論的に報告されている。そこで徹底的にGe表面の原子レベル平坦化を狙い,100%水素ガス中で熱処理をした結果,サブミクロン領域にわたって原子レベル平坦性が確認された。その基板上にFETを作製し移動度を評価したところ,高電子濃度領域における移動度が大幅に向上した。3)同一プロセスを用いてもGe基板の種類によって移動度が異なることが見つけられた。その起源を明らかにすべく基板の詳細を調べた。MIS構造におけるC-V特性には違いがない。つまり界面の差ではなく基板中の散乱機構の違いである。基板を水素アニールすることによって移動度が低い方の基板の移動度が向上することも明らかになった。さらに水素アニール条件の違いによる基板の変化をSIMSで観測したところ,基板中の酸素濃度が大きく異なることがわかった。そこでチャネル領域における酸素濃度を下げることがきわめて重要であると結論することができる。上記の様に,散乱機構という観点からきわめて決定的に重要な結果が得られたと言える。26年度が最終年度であるため、記入しない。GeFETにおけるキャリア輸送機構を明らかにすることが目的である。そのために、GeFET特に電子移動度の解析に焦点をあてて下記のような大きな進捗を得ることができた。1以前より言われてきた高垂直電界側における移動度の劣化に関して、徹底的に界面の平坦化を行うことで移動度の著しい向上を得た。この平坦化は原子レベルの平坦化であり、まさにステップ・テラス構造を観測できる程度までに平坦化すると著しい効果として見えてくる。また表面が平坦化したあとに通常に酸化してしまうと界面はまた荒れてしまう。ここで比較的低温あらには高圧酸素下で酸化する事によって、界面も原子レベルで平坦性をキープしながらGe/GeO2ゲートスタック形成することができた。2Ge基板の違いによる移動度の差があることは以前より認識されていたが、この効果を明らかにすべく基板の水素熱処理効果を調べた結果、高温で水素処理をすることによって、大いに移動度を上げることに成功した。またこれがGe基板中の含有酸素と関係している結果を得た。基板中の酸素含有物が電子の散乱体として直接働いているかどうかはわからないが、明らかに関係しており、移動度を高くするためには界面を徹底的に制御するというだけでなく基板そのものの影響が未だ含まれていることを意味する。上記の二点は、現在まで報告例がなく、高移動度Ge技術、特にn-MOSFET実現に対しては極めて重要な結果と言える。また薄膜化に関しては、GeOI基板上での移動度に及ぼす薄膜化効果に関して一次結果を得た。さらにGeOIの下地効果に関して調べている。先に述べた結果はいずれも予想していなかった結果であり、Ge技術にとって極めて大きな進展と言える。今回の結果によって、Ge FETにおける電子移動度の制御に関して全貌が明らかにされつつある。

今後は、もう一つの重要な研究課題であるGe中の同位体効果についてチャレンジしていく。これはエピ成長技術を含み、またGe厚の薄膜化は前提にすすめるので、実験、解析ともに困難が予測されるが、成長技術の進展を見極めながらなんとしてでもGe固有の問題である同位体効果の一断面を明らかにしたい。
中高温動作燃料電池の高性能化に資する新規イオン液体型アニオンポリマーの開発

本研究では従来のイオン液体型カチオンポリマーとは異なり、移動性の遊離カチオンが発電キャリアとなるように設計されたイオン液体型アニオンポノマーを新規に合成し、この設計により高いイオン電導性を発現することを明らかにした。さらに、イオン液体型アニオンポリマーでは室温領域においてもガラス転移が起こらず、高いイオン電導性が維持されることも見出した。また、電解質設計においては微粒子積層型構造がプロトン伝導に有利に作用することを示唆する結果を得た。上記の通り、本研究においてポリマー分子設計と電解質構造設計の両面において中高温・無加湿駆動PEFC用電解質の設計指針を示すことができた。イオン液体を用いた電気化学デバイスが実用的な性能を発揮するために、その独特の発電メカニズムに適合した電池材料の開発が待たれている。このような要請に応えるべく、申請者は従来のイオン液体型カチオンポリマーとは異なり、移動性の遊離カチオンが発電キャリアとなるように設計されたイオン液体型アニオンポリマーを新規に合成し、それを用いたイオン液体系電気化学デバイスの用途に特化した電池材料の創製を行う。これを電池設計に組み込むことで、イオン液体系電気化学デバイス共通の問題点ある電解質ー電極界面の構築が可能となり、中高温動作燃料電池ならびに全固体リチウムイオン電池の高性能化・実用化へと繋がるものである。今年度は、イオン液体型アニオンモノマーの合成を行った。具体的には、アミノ基を有するメタクリレート化合物を出発物質としてトリフルオロメチルスルホン化を行うことで、前駆体となるアニオンモノマーを合成し、還元条件下でのイオン交換反応を経て、遊離プロトン性カチオンを担持するイオン液体型アニオンモノマーの合成に成功した。このモノマーのラジカル重合を経て生成する、イオン液体型アニオンポリマーを耐熱性アイオノマーとして用いることで中高温領域においても電解質-電極界面の精密設計が可能となり、耐熱性に優れるイオン液体系電池材料においてのみ可能な150°C以上においても安定して高性能を発揮する中高温・無加湿駆動PEFCの創製が期待される。今年度はプロトン性イオン液体型アニオンモノマーの合成過程で得られた、リチウム塩型前駆体から派生して、グライム系リチウム錯体を遊離カチオンとして担持したイオン液体型アニオンモノマーの合成を行った。さらに、これらのイオン液体型アニオンモノマーのリビングラジカル重合にも成功し、イオン液体型アニオンポリマーの分子量評価法も確立した。本研究で開発したイオン液体型アニオンポリマーを耐熱性アイオノマーとして用いることで中高温領域においても電解質-電極界面の精密設計が可能となり、耐熱性に優れるイオン液体系電池材料においてのみ可能な150°C以上においても安定して高性能を発揮する中高温・無加湿駆動PEFCの創製が期待される。当初の目的通りに、イオン液体型アニオンモノマーのリビングラジカル重合に成功した。さらに各種電解質の特性評価にも着手しており、PEFC用電解質については直流系メカニズムに対応したプロトン伝導性評価法も確立し、電解質設計のスクリーニングも開始している。昨年度までの研究において、本研究の目的物であるイオン液体型アニオンポリマーの合成過程が確立された。今年度はイオン液体型アニオンポリマーの特性解析を中心に取り組んだ。非イオン液体型(リチウム塩型)アニオンポリマー、グライム系リチウム錯体を遊離カチオンとして担持したイオン液体型アニオンポノマーに関して、交流インピーダンス法によるイオン電導性測定を行ったところ、従来のカチオン型イオン液体と比較して、大幅なイオン電導性の向上が確認され、イオン液体型アニオンポリマーでは室温領域においてもガラス転移が起こらず、高いイオン電導性が維持されることも明らかになった。

さらに、イオン液体型アニオンポリマーでは室温領域においてもガラス転移が起こらず、高いイオン電導性が維持されることも見出した。また、電解質設計においては微粒子積層型構造がプロトン伝導に有利に作用することを示唆する結果を得た。上記の通り、本研究においてポリマー分子設計と電解質構造設計の両面において中高温・無加湿駆動PEFC用電解質の設計指針を示すことができた。今年度は当初の目的どおりに、イオン液体型アニオンモノマーの合成を達成した。収率、収量ともに大量合成が可能な工程であり、リビングラジカル重合特性の検討と電池材料への検討に十分に耐えうるものである。イオン液体型アニオンモノマーのリビングラジカル重合により得られた各種のイオン液体型アニオンポリマーを用いて、ブロック共重合体などの電池用電解質材料の設計ならびに合成を行う。さらにPEFC用電解質材料についてはプロトン伝導性評価ならびにPEFCの試作を行い、グライム系リチウム錯体を遊離カチオンとして担持したイオン液体型アニオンポリマーについては遊離リチウムの拡散係数評価を行う。これらの特性評価結果を元に各種電解質のポリマー構造の最適化を行う。高分子化学プロトン性イオン液体型アニオンモノマーの合成過程で得られた、リチウム塩型前駆体から派生して、グライム系リチウム錯体を遊離カチオンとして担持したイオン液体型アニオンモノマーの合成を行う。さらに、これらのイオン液体型アニオンモノマーのリビングラジカル重合特性とイオン液体型アニオンポリマーの分子量評価法などの確立にも着手する。試薬・物品類の効率的な仕入れと実験方法の工夫、一部実験器具の自作により、研究にかかる費用を当初より軽減することが出来たため。実験データの精度をさらに向上させるため、電気化学測定装置部品の追加購入を検討している。実験データの精度をさらに向上させるため、ゲル透過クロマトグラフィーの分析カラムを追加で購入することを検討している。
半倍数性昆虫における性比の偏りと変動の生態学的意義:理論的および実験的解析

前年度に引き続き,ハバチやアザミウマなど,内交配が常態でない半倍数性昆虫における性比の実態について,過去の研究データとカブラハバチを用いた室内実験をもとにその特徴を整理した。その結果,HamiltonのLMC説が適用できないこれらの種においても性比は一般に大きく雌に偏り,また,それは種内でも状況に応じてしばしば大きく変動するという点で一般の全倍数性昆虫と全く対照的であることを明らかにした。次いで,そのような種を対象に,無交尾産卵(産雄単為生殖)の効果を補償するために交尾後に雌を多く産むという仮説(巌佐,1982;Godfray,1993;大塚,1993など)の妥当性を,雌雄の配偶過程と性・遺伝子型間相互作用を組み込んだ個体群モデルを用いて詳しく検討し,次の諸点を明らかにした。1.無交尾産卵型は交尾待機型に比べて進化的にも圧倒的に有利である。2.前者の個体群の実現雌比は個体群密度のほか,雄の探索効率,可能交尾回数,雌個体ごとにみた雄の攻撃分布の不均一性など,様々な要因に限定されて変動・低下しやすい。3.個体群密度が大きく変動している場合,通常の抽出調査によって推定される平均雌比は高密度時(域)の値に引きずられて過大推定となる可能性が高い。これらの結果は,さきの実態解析で明らかにした半倍数性昆虫における性比の特徴一雌への偏りと変動性一をよく,説明するとともに,野外における見かけ上の未交尾雌率の低さからこれまで一般には軽視されがちだった上記の仮説に対し,あらためてその妥当性を裏書きするものと考えられる。理論的解析の場面では、まず個体群動態を雌-雄相互作用として記述する独自の数理モデルを、俯瞰的解析が容易な微分方程式と具体的な繁殖過程が組み込みやすい差分方程式の2種類の枠組みで作成し、性比の生態的意義解析のための数理的基盤を固めた。現在これらのモデルを用いて出生時の一次性比や実現性比と個体群動態との関わりについて考慮すべき要因の抽出を行い、問題点を明らかにする作業を行っているが、絶滅しにくさからみた生態的最適性比がふつうの倍数型生殖種では1:1であるのに対して半数倍数性昆虫では大きく雌に偏ること、過疎に対する耐性という点でも後者が前者よりはるかに有利であることなど、いくつかの興味ある予測が得られつつある。一方、実験的解析の場面では、すでに室内飼育システムを確立している半倍数性昆虫の1種、植食性のカブラハバチを用いた実験を開始し、交尾様式や産卵曲線など、繁殖の基本特性を解析する中で、本種雌は未交尾のままでも交尾雌と同様に産卵を行う事実を明らかにした。さらに、理論モデルからの仮説の検証のための具体的データを得るべく、餌条件、生息密度、親の性比などの環境条件と実現性比の関係など、性比変動の実態を実験的に追究している。
自発的対称性の破れ、細谷機構のダイナミックス

ヒッグスボゾンはゲージ場の5次元目成分の一部で、ヒッグスボゾンとゲージ場が統一されるゲージヒッグス統合理論に大きな進展があった。クォーク、レプトンの新しい入れ方を発見した。LHCやILCでどのように検証するかを明らかにした。発見されたヒッグス粒子の背後に新しい物理が待ち受けているのか、鍵となるのはゲージ対称性の自発的破れのメカニズムである。標準模型では、SU(2)xU(1)ゲージ対称性を電磁U(1)ゲージ対称性に破るのにヒッグス機構を用いるが、このやり方ではヒッグス粒子とクォーク・レプトン・ゲージボゾン、そしてヒッグス粒子の自己相互作用は任意のものとなり、原理が欠落している。細谷により1983年に発見された細谷機構では、4次元のヒッグスボゾンはゲージ場の5次元目成分の一部として出現し、ゲージ原理により相互作用が支配される。この細谷機構に基づいた電弱統合理論としてゲージヒッグス統合理論がある。細谷は、SO(5)xU(1)電弱統合理論を構成し、その予言を導いている。光子、ZボゾンのKaluza-Klein励起モード(Z'粒子)が7 TeV - 8 TeV領域に出現する。ILC 250GeVではこれらのZ'粒子を直接生成は不可能であるが、光子、ZボゾンとZ'粒子の干渉効果がILC 250GeVで顕著に現れる。この干渉効果を測定することで、理論の詳細を探ることができる。以前の理論を強い相互作用も統合するSO(11)ゲージヒッグス大統一理論に拡張しようとすると大きな問題が生じる。細谷は、SO(11)ゲージヒッグス大統一理論に埋め込むことが可能な新しいクォーク、レプトンの新しい入れ方を発見した。この新しいモデルでは、ILCで測定できる干渉効果のパターンに大きな違いがでる。細谷はこれらの発展を踏まえ、ゲージヒッグス統一理論を総合的に解説する本を執筆した。ヒッグス粒子は発見されたが、その正体はまだ不明である。要は、対称性の自発的破れの機構であり、標準理論が正しいかどうかはわからない。1983年に細谷により発見された細谷機構は電弱統一理論に適用され、ヒッグス粒子とゲージ場を統合する理論としてLHCでの検証を待つ。この細谷機構の基礎を明らかにし、従来のヒッグス機構にとってかわる新しい自発的対称性の破れのメカニズムを確立し、電弱統一理論のみならず、将来の大統一理論の基礎を固めるのがこの研究課題の目的である。特に今年度は、(1)電弱ゲージヒッグス統合模型を精密化し、細谷機構の特殊性、他の模型との違い、細谷機構の秀でた点を明らかにし、さらに(2)大統一ゲージヒッグス統合模型を構築し、強い相互作用も取り込んだ新たな大統一理論からでる帰結を探ることを主要研究目的とした。SO(5)xU(1)電弱ゲージヒッグス統合模型は,低エネルギーおよびLHCエネルギーでほぼ標準理論と同じ予言を与える。ヒッグスボゾンの2光子への崩壊過程、光子+Zボソンへの崩壊過程は、1ループで起るため、一般に高次元模型では,無限の数のKaluza-Klein励起モードの寄与があり、全部足し合わせると発散してしまう。しかしながら、細谷機構を基礎にするゲージヒッグス統合模型では、各々のループ過程で驚くべき絶妙の相殺があり、無限和は有限になり、かつ、その大きさは微少であることを示した。強い相互作用も取り込むSO(11)大統一ゲージヒッグス統合模型を構成した。ヒッグスボゾンは、ゲージ場の5次元成分として出現し、クォーク・レプトンが32次元表現と11次元表現のフェルミオン場に自然に統合されることを示した。通常の4次元での大統一ゲージ模型では、陽子崩壊が必然的に起る。SO(11)大統一ゲージヒッグス統合模型では、陽子崩壊が自然に禁止されることを発見した。SO(5)xU(1)電弱ゲージヒッグス統合模型で、ヒッグスボゾンの光子+Zボソンへの1ループ崩壊過程で、無限の数のKaluza-Klein励起モードの寄与を評価し、全て足し合わせると、驚くべき絶妙の相殺があり、無限和が有限になり、かつ、その大きさは微少であることを示した。この相殺現象は、当初、全く予想できなかった。ゲージ不変性のおかげで、何らかの相殺が起ることは予想していたが、2光子への崩壊過程とは異なり、単純にKaluza-Klein励起モードが交互に正負の寄与を出し相殺するのではなく、ループの中で、Kaluza-Klein順位が変化するものもふくめて相殺が完結することを長い計算の後見いだした。大統一ゲージヒッグス統合模型を見つけるにあたり、当初、どのゲージ群から出発すべきかも不明であった。低エネルギーで標準模型を再現し、余分の粒子がでないという制限をおくと、SO(11)大統一ゲージヒッグス統合模型にたどり着いた。さらに、クォーク・レプトンがSO(11)のスピノル32次元表現にうまく入るのを見つけたのも大きい。現実的なクォーク・レプトンの質量スペクトルを得るには、これだけでは不十分で、SO(11)のベクトル11次元表現のフェルミオンも導入する必要性も明らかにした。全く予想できない展開だった。また、4次元での大統一ゲージ模型では、陽子崩壊が予言されるが、実験では見つかっていない。

SO(11)大統一ゲージヒッグス統合模型では、陽子崩壊が自然に禁止されることを発見した。これは新しいメカニズムであり、実験観測にたいしての重要な予言である。発見されたヒッグス粒子が標準模型のものか、それとも、その背後に新しい物理が待ち受けているのかを精査する必要がある。鍵となるのはゲージ対称性の自発的破れのメカニズムである。標準模型では、SU(2)xU(1)ゲージ対称性を電磁U(1)ゲージ対称性に破るのにヒッグス機構を用いる。このやり方ではヒッグス粒子とクォーク・レプトン・ゲージボゾン、そしてヒッグス粒子の自己相互作用は任意のものとなり、原理が欠落している。細谷により1983年に発見された細谷機構では、4次元のヒッグスボゾンはゲージ場の5次元目成分の一部として出現し、ゲージ原理により相互作用が支配される。この細谷機構に基づいた電弱統合理論としてゲージヒッグス統合理論がある。細谷は、SO(5)xU(1)電弱統合理論を構成し、その予言を導き、いかにLHCやILCで検証できるかを明らかにした。H28年度では、LHC RUN2実験を念頭におき、光子、Wボゾン、ZボゾンのKaluza-Klein励起モードが6 TeV - 8 TeV領域に出現し、様々な崩壊過程で検出しうることを示した。特に有望なのは、ZボゾンのKK励起モード(Z'と呼ばれる)をe+e-, mu+mu-の対で検出することである。Z'の質量が6 TeV (8 TeV)の場合、4 TeV - 6 TeV領域に10-20 (1-2) eventsの対が生成される。残念ながらW'を検出するのはRUN2では難しい。さらに、細谷は強い相互作用も統合するSO(11)ゲージヒッグス大統一理論を5次元で構成した。ゲージ対称性はSO(11)からSO(4)xSO(7),さらにSU(2)xU(1)xSU(3)に破れ、最後に細谷機構で電磁U(1)xSU(3)に破れる。クォークレプトンは正しく出るが、余分のエキゾティック粒子が出てしまう。この点については改善が必要である。SO(5)xU(1)ゲージヒッグス統合理論の解析は着実に進展している。重要なパラメータであるAB位相が0.1より小さければ、低エネルギーでは標準模型とほぼ同じ結果を与える。標準模型との違いはLHCでは6TeV領域に現れる。曲がった時空であるRandall-Sundrumワープ空間では標準模型の粒子やそのKKモードのゲージ結合やヒッグス結合は波動関数から詳細な数値計算が必要だが、無事終えた。これにより、Z', W'の検出過程の断面積だけでなく、中間状態に現れるKKモードの寄与を含めて初めて種々のプロセスのユニタリティが保証されることを示せたのは予想外の成果であった。また大統一理論においては、5次元Randall-Sundrumワープ空間で定義したSO(11)ゲージヒッグス大統一理論では余分な軽い粒子が必然的に出てしまうことが判明したのは、長い目で見れば大きな進歩である。相互作用の大統一を実現するには、6次元以上の時空が必要になることがわかったのである。ヒッグスボゾンはゲージ場の5次元目成分の一部であるとするゲージヒッグス統合理論に大きな進展があった。LHCやILCでの検証可能性を詳しく明らかにしたのが大きな成果である。発見されたヒッグス粒子の背後に新しい物理が待ち受けているのか、鍵となるのはゲージ対称性の自発的破れのメカニズムである。
新しい血管新生促進作用

Heatshock protein(HSP)は、細胞内における分子シャペロンとしての機能が良く知られているが、細胞外でも機能することが最近見出されている。本研究では、細胞外HSPによる血管機能調節作用を明らかにするため、血管内皮細胞HSP受容体の同定と機能解析を行った。内皮細胞cDNA発現ライブラリーからHSP結合因子をスクリーニングし、一回膜貫通型タンパク質をHSP受容体として新たに見出した。RNAiによりヒト血管内皮培養細胞のHSP受容体をノックダウンすると、マトリゲル上での管腔形成反応が抑制された。また、HSP受容体をCHO細胞へ発現させると、マトリゲル上で内皮細胞様のメッシュ構造を形成した。この反応はRac inhibitorを添加することで抑制され、またmRFP融合アクチンを共発現させると細胞辺縁部の膜ラッフリングが活性化している領域にHSP受容体とアクチンとの共局在がみられたことから、細胞外HSPによるHSP受容体を介した細胞形態変化は、HSPが作用する膜の直下におけるアクチンへの作用により引き起こされていることが示唆された。さらにHSP受容体トランスジェニックマウスを作製してマトリゲルプラグアッセイを行ったところ、野生型に比べて血管新生が亢進することを明らかにした。一方HSP受容体ノックアウトマウスでは、マトリゲル内新生血管が野生型に比べて減少し、生体内においてもHSP受容体が血管新生促進を引き起こすことがわかった。これらの研究成果から、HSP受容体が腫瘍血管などの血管新生病のターゲットとなる可能性が期待できる。Heat shock protein(HSP)は、細胞内における分子シャペロンとしての機能が良く知られているが、細胞外でも機能することが最近見出されている。
酵母を利用した臭覚、味覚レセプターのクローニング素の開発

1. diacetylに対する匂いレセプターであることが知られている線虫C.elegansのODR-10と酵母のGαプロテインであるGPA1の融合蛋白質をgpa1の酵母に発現させたところ、この融合蛋白質がGPA1としての活性があることを確認できた。2.次にこの酵母にdiacetylを与えたところ、増殖の抑制が認められた。このことから、匂いレセプターと酵母のフェロモン伝達系をつなぐことに成功したと考えられる。ただし、この増殖の阻害は今のところあまり強くはない。これは融合蛋白質が細胞膜上に効率よく発現されていないことが原因かもしれない。酵母の細胞膜へのシグナルペプチドを付加するなどの工夫が必要であろう。また、lacZレポーター等を用いることで、匂いに対する反応をより高感度に,かつ定量的に検出できるようになると考えている。3. ODR-10と共役すると予想される線虫のGαプロテイン、ODR-3、またはラットの匂いレセプターと共役すると考えられるGolfをgpa1^-の酵母に発現させたが、増殖の回復は見られなかったことから、これらのGαはGPA1の代わりには働かないことがわかった。匂いに反応する信号伝達系を酵母内に構築するという基本部分には成功していると考えられる。今後、機能的発現の効率化や、アッセイ法の高感度化等を行って実用的な優れた系にして行きたいと考えている。本研究計画の目的は、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeの接合ホルモンの信号伝達系を利用して、匂いレセプターのクローニング系を開発し、それを用いて色々な匂い物質に対するレセプターを同定することである。9年度は以下のことを行った。1.diacetylに対する匂いレセプターである線虫C.elegansのodr-10のcDNAをPCRによりクローニングした。2.上記CDNAを酵母の発現ベクターpNV7sに組み込んだ。4.線虫C.elegansの7回膜貫通型レセプター(匂い、味又は湿度レセプターの候補)のいくつかについてその発現をgfp融合遺伝子を用いて調べ、ASE,ADF,AFD,ASJ,AWC等の化学受容神経で発現しているものを見つけ出した。
強度の遮光によるファレノプシスの花成制御機構の解明

本研究の目的は,ファレノプシスの遮光による開花遅延現象の詳細を明らかにし,葉中糖含量の変化の点から開花生態の基礎的知見を得ることにある.今年度は,昨年度に決定した分析条件を用いて,促成処理前後及び開花遅延(遮光)処理前後の葉中糖含量の測定を行った.促成処理実験には,成熟株を供試し,7月8日から6週間,蛍光灯照明のインキュベータを用い,日長12時間,昼温22°C夜温20°Cとして低温処理を行った.高照度区(PPFD約100μmol m-2 S-1)及び低照度区(PPFD 10-25μmol m-2 s-1)を設定した.葉中糖含量の測定は,処理開始時,処理開始後3週目,処理終了時及び処理終了後8日目とした.その結果,低温・高照度区の全個体で処理終了時に花茎が確認され,他の区での抽だいは1月になった.糖含量を比較すると,低温・高照度区では処理開始3週間及び6週間のスクロース,フルクトース含量が高く,処理終了後8日目にスクロース含量が低下し,他の2区と同程度になったが,フルクトース含量は高いままであった.グルコース含量は各処理区の差が小さかった.フルクトースが検出される個体数は低温・高照度区以外で少なかった.遮光処理に関しては,成熟株を供試し,9月17日から6週間,ガラス温室内に設置した強遮光装置内(平均PPFD0.5μmol m-2 s-1)で処理を行い,処理開始時及び処理終了時に葉中糖含量を測定した.処理終了時,゚スクロース含量は開始時の5.5%に低下したが,グルコース含量はほとんど変わらず,フルクトースが検出された個体は少なかった.無処理区の糖含量は,スクロース及びグルコースは処理開始時とほぼ同量検出されたが,フルクトースが検出ざれる個体が増加した.フルクトースは,全般に含量が低いため検出感度に問題があるが,開花促進実験でも,開花遅延実験でもフルクトース含量の多寡が花成と対応しており,糖代謝が花成反応に関与している可能性が示された.本研究の目的は、ファレノプシスの遮光による開花遅延現象の詳細を明らかにし、葉中糖濃度の変化の点から、開花生態の基礎的知見を得ることにあり、今年度は、葉からの糖の抽出、分析方法を検討し、試料採取位置について比較した。試料の分析はHPLCを用い、PI検出器で測定した。イオン交換樹脂の小型カートリッジによる前処理が有効で、1cm^2のリ-フディスクの糖濃度を測定できることが明かとなった。また、葉脈に対して対称の位置のリ-フディスクの糖含量を測定・比較したところ、葉面積あたりのシュークロース含量で、左右の差は0.02-0.5%になった。葉の中央部でのばらつきは小さく、ほぼ同じ値となった。葉位についてみると、展開中の若い葉ではシュークロースが少なく、完全展開葉、成熟葉では多いこと、成熟葉では葉内のばらつきが少ないことが明かとなった。以上より、以降の実験では、最上位から2葉または3葉目の成熟葉中央から試料を採取することが適当であると考えられた。成熟株を供試し、5週間の強遮光処理を行い、遮光期間中及び処理終了後の葉中シュークロース量の変化を測定した。強遮光処理開始後3日目で、シュークロースはほぼ半減し、2週間目で約20分の1に減少した。処理終了後4日目では、増加したが、対照区に比較して有意に少なかった。終了後2週間目では、有意な差は認められなくなった。成熟葉の右半分をアルミフォイルで覆い、2日目、16日目のシュークロース量を,被覆していない左半分と比較したところ、有意な差は認められなくなった。強遮光処理期間の長さが開花に及ぼす影響について、検討した。10月3日から6週間、12週間及び20週間、強遮光(遮光率95%)処理を行い、開花について調査した。ほぼ処理期間分、開花は遅延したが、開花時の小花数、花径、花茎長などの形質に影響は認められなかった。本研究の目的は,ファレノプシスの遮光による開花遅延現象の詳細を明らかにし,葉中糖含量の変化の点から開花生態の基礎的知見を得ることにある.今年度は,昨年度に決定した分析条件を用いて,促成処理前後及び開花遅延(遮光)処理前後の葉中糖含量の測定を行った.促成処理実験には,成熟株を供試し,7月8日から6週間,蛍光灯照明のインキュベータを用い,日長12時間,昼温22°C夜温20°Cとして低温処理を行った.高照度区(PPFD約100μmol m-2 S-1)及び低照度区(PPFD 10-25μmol m-2 s-1)を設定した.葉中糖含量の測定は,処理開始時,処理開始後3週目,処理終了時及び処理終了後8日目とした.その結果,低温・高照度区の全個体で処理終了時に花茎が確認され,他の区での抽だいは1月になった.糖含量を比較すると,低温・高照度区では処理開始3週間及び6週間のスクロース,フルクトース含量が高く,処理終了後8日目にスクロース含量が低下し,他の2区と同程度になったが,フルクトース含量は高いままであった.

グルコース含量は各処理区の差が小さかった.フルクトースが検出される個体数は低温・高照度区以外で少なかった.遮光処理に関しては,成熟株を供試し,9月17日から6週間,ガラス温室内に設置した強遮光装置内(平均PPFD0.5μmol m-2 s-1)で処理を行い,処理開始時及び処理終了時に葉中糖含量を測定した.処理終了時,゚スクロース含量は開始時の5.5%に低下したが,グルコース含量はほとんど変わらず,フルクトースが検出された個体は少なかった.無処理区の糖含量は,スクロース及びグルコースは処理開始時とほぼ同量検出されたが,フルクトースが検出ざれる個体が増加した.フルクトースは,全般に含量が低いため検出感度に問題があるが,開花促進実験でも,開花遅延実験でもフルクトース含量の多寡が花成と対応しており,糖代謝が花成反応に関与している可能性が示された.
炎症性腸疾患の発症に関わる腸上皮細胞におけるイノシトールリン脂質代謝異常の解明

腸上皮細胞特異的PIPK III欠損(PIPK III KO)マウスには下痢、血便がみられ、組織学的には上皮細胞の空胞形成と粘膜固有層から粘膜下層に及ぶ炎症細胞浸潤および線維化が観察され、クローン病でみられる臨床症状や腸病変の病理組織所見と一致した。PIPK IIIKOマウスの大腸上皮細胞の頂端側膜蛋白質と基底外側膜蛋白質の局在には異常がみられ上皮細胞の極性が障害されていることが明らかになった。特に、基底外側膜蛋白質として細胞間接着結合と密着結合の形成に関与するE-cadherin蛋白質とclaudin-4蛋白質の局在が障害されていた。また、PIPK III KOマウスの大腸粘膜では腸管内抗原の透過性の亢進がみられ、腸内細菌が侵入し易くなっていることを蛍光標識デキストランや蛍光標識大腸菌を用いた検討で明らかにした。さらに、PIPK III KOマウスの小腸パネート細胞ではオートリソゾームの成熟障害に起因するオートファジー異常と分泌顆粒の形成障害がみられ、大腸腸内細菌叢ではClostridium leptum subgroup、Atopobium clusterの有意な減少とEnterobacteriaceae、Enterococcus clusterの有意な増加が観察され、このような腸内細菌叢の構成変化はクローン病の腸内細菌叢でもみられ、腸管の炎症を増悪させると考えられる。以上の結果から、PIPK III KOマウスの腸管における炎症は、粘膜バリア機構の破綻に基づき発症し、パネート細胞のオートファジー障害に基づいた分泌顆粒の形成障害に起因する腸内細菌叢の構成異常が増悪因子として関与していると考えられた。PIPK III KOマウスはクローン病の動物モデルとして有用であると考えられる。4 Pipk III KOマウスとその対照マウスの大腸粘膜から精製したRNAをテンプレートにしたマイクロアレイを行い、Pipk III KOマウスの大腸粘膜ではTh1、Th17サイトカインと線維化、上皮間葉転換関連分子の発現増加がみられることを明らかにした。交付申請書に入力した「研究目的」を達成するために必要な平成24年度研究計画のほぼ80%にあたる項目を、上記の「研究実績の概要」に記載したように実施した。1腸上皮細胞におけるオートファジー障害に起因したインフラマゾームの活性化。2腸上皮細胞におけるTLR、NODなどの細菌受容体を介したNFκBの活性化。3腸上皮細胞のアポトーシス亢進に基づく自己免疫異常。4腸内共生菌や腸管内抗原の粘膜内への易侵入性。