hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
人体に対して頑健かつ高精度に追従する非侵襲超音波医療診断・治療統合システムの構築

本研究課題における主要な成果については国際特許出願(PCT/JP2015/075132)を行ない、医療ロボットのトップカンファレンス(ICRA2014、IROS2014、2015、いずれも採択率30-40パーセント程度)で発表、きわめて高い評価を得てきた。また、医療ロボットのDa Vinchiで有名なIntuitive Surgical社の研究者が執筆した国際一流誌(IJMRCAS)のReview Articleに半ページにもわたって紹介、超音波分野のトップジャーナルであるIEEE TUFFCのReviewarticleにおいても、超音波治療のための体動補償システムの代表的研究のひとつとして筆頭で紹介されるなど、国際的に大きな着目を集めつつある。ほかにも超音波診断・治療ロボットの構築法について概説した総説が日本設計工学会の学会賞を受賞したり、日本経済新聞の科学技術面で研究紹介され、大きな反響を得た。本研究課題は、人体レベルで頑健かつ高精度に動作する非侵襲超音波医療診断・治療統合システムの構築法を確立することであり、これに関連して得られた成果は以下の3つに集約される。(成果1)画像処理アルゴリズムに関して追従精度の向上のみならず、治療にともなう患部の見え方の変化、臓器の変形・回転、ろっ骨等による音響シャドウの影響の低減、撮像断面の変化等に対して頑健に動作する患部追従・モニタリング手法の実現。この実現のために超音波画像のテクスチャのみならず形状情報を利用した手法を新規開発した。(成果2)機構に関して、直観的に扱いやすい手持ち型の機構の実現。(成果3)制御に関して、より振動の少ない滑らかな動作の実現。具体的に本研究課題における主要な成果については、国際・国内特許出願(PCT/JP2015/075132、特願2017-040348)を行ない、医学および工学分野の国際一流ジャーナル、トップカンファレンス(IJMRCAS2016(IF=1.5)、ADV EXP MED BIOL2016(IF=2.0)、IJE(採録決定、IF=2.3)、ICRA2015、IROS2014、IROS2015)で発表、きわめて高い評価を得てきた。人体レベルで頑健かつ高精度に動作する非侵襲超音波医療診断・治療統合システムの構築法を確立する一連の研究を行い、これに関連して得られた成果は以下の3つに集約される。
インフルエンザウイルスがヒトに適応するメカニズムの解明

H5N1インフルエンザウイルスが、ヒトで効率よく増殖・伝播するように変化することに関わるウイルス因子を明らかにするために、H5N1ウイルスが正常ヒト気管支細胞(NHBE)に適応する過程で獲得した変異について解析を行った。効率のよい増殖に寄与するヘマグルチニン(HA)の変異の一部は、ウイルスの熱安定性やpH依存的なHA蛋白質の膜融合能、および上部気道上皮細胞における細胞傷害活性に関与しており、より季節性ウイルスに近い性状へと変化していた。この成績は、H5N1ウイルスがヒト細胞で効率よく増殖する因子を同定するとともに、季節性ウイルスへと適応していくメカニズムの一端を説明するものと考える。本研究は、H5N1インフルエンザウイルスが、どのような変異を獲得するとヒトで効率よく増殖・伝播するようになるのかを明らかにし、さらに、パンデミックを引き起こすウイルスが、ヒトに適応し季節性のインフルエンザウイルスとなっていく過程で、どのような変化が重要であるか解明することを目的とする。その目的達成のために、H5N1ウイルスが正常ヒト気管支細胞(NHBE)に適応する過程で生じた様々な変異について解析を行った。その結果、とりわけ、ヘマグルチニン(HA)の変異がNHBE細胞における効率のよい増殖性に寄与しており、更に、そのHAの変異の多くは、ウイルスの熱安定性やHAタンパク質の膜融合能に関与しうることを明らかにした。ヒト間での増殖・伝播には熱安定性や膜融合能の変化が重要であり、ヒトへの適応に関わる変化である可能性が考えられたため、フェレットを用いた伝播実験により伝播性を調べたが、フェレット間で空気伝播する株は認められなかった。一方、それらのNHBE細胞に馴化させた変異ウイルスは親株と比較して、肺胞上皮細胞における傷害活性は変わらないが、より上部気道である正常ヒト気管支細胞(NHBE)においては親株に比べよく増殖するにもかかわらず細胞傷害活性が低いという特徴を有していた。この現象は季節性のインフルエンザウイルスの主要な増殖部位である上部気道において、宿主細胞との相互作用における何かしらの変化が起きていると推測される。興味深いことに、2013年に中国でヒトから分離されたH7N9インフルエンザウイルスのHAにおいても同一の変異が報告されており、ヒトへの適応に関与する変異である可能性が強く示唆される。本研究で明らかにした変異ウイルスの性状は、ヒト以外の動物由来のウイルスがヒトで流行し、季節性のウイルスへと変化していく過程の一端を示している可能性が考えられ、今後は、更に、どのような変化が生じているのか詳細に解析を進めていく。本研究では、H5N1インフルエンザウイルスが、ヒトで効率よく増殖・伝播することに関与する未知の変異を同定することが目的の1つである。その目的達成のために、様々なH5N1ウイルスの正常ヒト気管支細胞(NHBE)での増殖性を比較解析し、ヒトの細胞でよく増えることに関与する変異の同定を試みた。また、ヒト分離H5N1ウイルスをNHBE細胞で継代し、更にヒトの細胞に適応させ、よりよく増えるようになったウイルスで生じた変異について解析を行った。解析の結果、ウイルスのPB2タンパク質の627番目や591番目、701番目といった既知のアミノ酸変異を有さないにもかかわらずヒト気管支上皮細胞でよく増える株が存在することが分かった。よく増える株には、特徴的なアミノ酸変異が複数見られ、特にウイルスRNAポリメラーゼ複合体を形成するPB2タンパク質などにおいて特徴的なアミノ酸変異が多く見られた。一方、正常ヒト気管支細胞で継代し、よく増えるようになったウイルスでは、異なるクレードに属する株(インドネシア分離株とベトナム分離株)において、共通した変異がHA遺伝子に起きており、ヒト細胞に適応することに重要なアミノ酸変異であると考えられる。また、鳥のウイルスには存在しないが、パンデミック2009(H1N1)ウイルスやブタのウイルスに多くみられる変異がPB2遺伝子で起きており、哺乳動物への適応に関与する変異であると考えられる。H5N1インフルエンザウイルスがヒトで効率よく増殖・伝播することに十分な変異は未だ不明であるが、本研究で、ヒトの細胞での効率のよい増殖に関与する新規の変異の存在が確認された。今後は、どのアミノ酸変異が重要であるかを特定し、パンデミックを引き起こしうるリスク因子の同定を目指す。本研究は、H5N1インフルエンザウイルスが、どのような変異を獲得するとヒトで効率よく増殖・伝播するのかを明らかにし、さらに、ヒトに適応し季節性のウイルスとなる場合、どのような変化が重要であるか解明することを目的とする。目的達成のために、H5N1ウイルスが正常ヒト気管支細胞(NHBE)に適応する過程で獲得した変異について解析を行った。その結果、とりわけ、ヘマグルチニン(HA)の変異がNHBE細胞における効率のよい増殖性に寄与し、その多くは、ウイルスの熱安定性やpH依存的なHA蛋白質の膜融合能に関与しうることを明らかにした。

鳥類からヒト間で増殖・伝播するようになるには熱安定性や膜融合能の変化が重要であり、ヒトへの適応に関わる変化であると考えられた。また、ウイルスのポリメラーゼ複合体の構成蛋白質であるPAやPB2、マトリックス蛋白質のMにおける変異がヒト呼吸器上皮細胞での増殖性に関与していることを明らかにした。また、NHBE馴化変異ウイルスにみられるHAの変異を有するウイルスは、親株と比較して、肺胞上皮細胞では顕著な差がないが、より上部の呼吸器上皮細胞において、親株に比べよく増殖するにも関わらず、細胞傷害活性が低いといった特徴を有していた。これは季節性ウイルスの主要な増殖部位である上部気道で安定して増える何かしらの適応が起きていると推測される。興味深いことに、2013年の中国のヒト分離H7N9ウイルスにおいても同一の変異が報告されていることからも、ヒトへの適応に重要であると考えられる。本研究では、鳥インフルエンザウイルスがヒトの呼吸器上皮細胞の適応する過程の一端を示している可能性が考えられ、ヒト以外の動物由来のウイルスがヒトで流行し、季節性のウイルスへと変化していくメカニズムの一部の理解に貢献できたと考える。ウイルス学平成25年度以降に実施予定として実験計画に記載した実験の中で、動物実験等の結果は得られているものの、マイクロアレイ等による遺伝子解析などには着手できていないため、やや遅れていると判断した。正常ヒト呼吸器上皮細胞の増殖が安定せず、実験結果の再現性を取るのに予想より時間を要したため、研究の進展が研究計画より遅れてしまいました。今年度は、安定して培養できるテロメラーゼ導入正常ヒト呼吸器上皮細胞を使用する等の改善策にて、目的達成に向けて成果を挙げられるものと考えております。平成26年度は、変異ウイルスと親株とが細胞に感染した時に、宿主応答にどのような違いがあるのか、また変異ウイルスは宿主細胞を制御するような変化を獲得しているのか等について、マイクロアレイ解析や宿主タンパク質とウイルスタンパク質との相互作用解析等を行うことで、より深くインフルエンザウイルスのヒト細胞への適応について理解を深める。平成24年度に見出した、既知の変異を有さないにもかかわらず正常ヒト呼吸器上皮細胞でよく増えるH5N1ウイルスについて、平成25年度はどのアミノ酸変異が重要であるのか特定し、マウスなどの動物実験モデルを用いて病原性の評価を行う。また、各変異の哺乳動物での増殖性に関与するメカニズムについて解析を進める。引き続き、正常ヒト呼吸器上皮細胞やその細胞の培養に必要な培地等および遺伝子解析等に使用する試薬等に研究費を使用させていただき、さらに平成25年度は、病原性評価のための実験動物購入等に使用させていただく予定である。
セレンおよびイオウ元素の特性を利用するヘテロ環化合物合成法の研究

ヘテロ環化合物と生理活性作用とのかかわりは極めて重要である。筆者はこれまでにいくつかのプリン,ピリミジン,ピリジン等を含む新規ヘテロ環化合物を合成してきたが,なかでもセレンおよびイオウ元素を構成元素としたヘテロ環化合物は種々の試薬に対し反応性に富むことを見い出し,これを利用して骨格の変換や置換基の導入に成功してきた。本研究はセレンおよびイオウ元素の特性を利用してヘテロ環化合物を簡便に合成する方法を検討し、新しい生理活性物質探索の一助となることを目的とした。筆者はまずセレン元素を含有する有機化合物としてセレナダイアゾール環を選び還元条件下に1,3-ジケトン類を反応したところ3one-potで種々のピロール環誘導体が形成される反応を見い出した。還元剤は種々検討したところ亜鉛と酢酸を用いる条件が最も良い収率を与えた。セレナダイアゾール環は1-amino-6-methyl-3-phenyl-4(3H)-pyrimidinoneを二酸化セレンを用いてジオキサン溶媒中での反応で容易に得られるので,この反応はピリミジノン誘導体からピロール環の新しい合成法となるものである。1,2,5-セレナダイアゾール体にアセト酢酸アニリド或はベンゾイルアセトンの様なかさ高い基換基をもつ1,3-ジケトン類を反応した場合はピロール誘導体の収率は低くなり,ピラジン環が形成されることを認めた。次にイオウ元素を含むチアダイアゾール体を合成し,亜鉛-酢酸存在下に1,3-ジケトン類との反応を検討した。この場合もセレン元素含有化合物の場合と同様ピロール環誘導体を与えたが収率は劣ることを認めた。以上,セレン元素の特性を利用するヘテロ環化合物合成法の研究成果としてピリミジン誘導体よりセレナダイアゾール環を経由する新規ピロール環合成法を見い出した。セレン元素やイオウ元素を組み込んだ化合物が興味ある挙動を示すことを利用してヘテロ環を簡便に合成する方法を検討した。その結果、ピリミジン誘導体よりセレナダイアゾール環を経由してピロール環が形成される新しい反応を見つけることができた。即ち、ピリミジン誘導体として1-amino-6-methyl-3-phenyl-4(3H)-pyrimidoneを選び二酸化セレンをジオキサン溶媒中で反応して1,2,5-セレナダイアゾール誘導体を得た。ここに得た1,2,5-セレナダイアゾール誘導体を合成反応に利用するためセレン元素を還元的に脱離して中間体に生じると思われるジアミン体に1,3-ジケトン類を反応したところ、予期したジアゼピン環ではなくピロール環が形成されることを認めた。還元剤としてはスズと塩酸とか、或は鉄と塩酸などいろいろ検討したが亜鉛と酢酸を用いる条件が最も良い収率を与えた。ピロール体の構造はH-NNR、マススペクトル、元素分析により決定した。ピロール誘導体のうち、3-acetyl-2,4-dimethyl-5-phenylcarbamoylpyrroleについてはアセトアニリドより得られるピロール体と一致することを認めた。1,2,5-セレナダイアゾール体に1,3-ジケトン類を反応するとき、アセト酢酸アニリド或はベンゾイルアセトンの様なかさ高い置換器をもつ場合はピロール誘導体の収率が低くなり、ピラジン環が形成されることを認めた。以上ピリミジン誘導体よりセレナダイアゾール環を経由する新しいピロール誘導体或はピラジン環の合成法を見いだした。セレン元素やイオウ元素を組み込んだ有機化合物はそのカルコゲン元素(Se、S等)の特性により興味ある挙動を示すことが知られている。

筆者はこの特性を利用してヘテロ環化合物を簡便に合成する方法を検討した。まずセレン元素を含有する有機化合物としてセレナダイアゾール環を選び還元条件下(亜鉛と酢酸の存在下)に1、3-ジケトン類を反応したところone-potで種々のピロール環誘導体が形成される反応を発見することが出来た(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1994,2201に速報として報告)。セレナダイアゾール環はピリミジノン誘導体と二酸化セレンとの反応により容易に得られるので、この反応はピリミジン誘導体からピロール誘導体の新しい合成法となるものである。またセレナダイアゾール環よりピラジン環が得られる反応も認めた。次にイオウ元素を含むチアダイアゾール環を合成し、上記と同様の還元条件下に1、3-ジトケン類との反応を検討した。この場合もセレン元素含有化合物の場合と同様ピロール誘導体を与えたが、収率は劣ることを認めた。また上記反応の検討中、セレン元素或はイオウ元素を含む数種の新規縮合環化合物である[1,2,5]selenadiazolo[3,4-e][1,4]diazepine,[1,2,5]selenadiazolo[3,4-e][1,4]oxazepine,[1,2,5]thiadiazolo[3,4-e][1,4]diazepine,[1,2,5]thiadiazolo[3,4-e][1,4]oxazepine類を合成出来たので付記する。
キチン溶媒和結晶の構造と生成機構の動的解析

天然高分子「キチン」はα、βの2種の結晶構造を持つ。当該研究者は、βキチン結晶内に溶媒分子を取り込ませることができることを見い出した。溶媒分子の取り込みは結晶構造が保たれたままでおこり、溶媒の種類に固有の「溶媒和結晶」が形成される。これは一種の層間包接である。これまでキチンの包接に関する研究はほとんどなく、新しい材料開発への展開が期待できる。当研究課題では、まず溶媒和結晶キチンの生成機構について、X線回折、偏光赤外分光、粘弾性、熱的測定を主体とした動的解析をおこない、層間包接がおこる場合のキチン分子鎖どうし、及びキチン分子鎖と溶媒分子間の凝集状態を解明することを目的とした。様々な種類のβキチン溶媒和結晶のうち、水和、メタノール和、エタノール和結晶に関して、結晶内分子間水素結合様式を明らかにした。2軸配向した高結晶性のβキチン溶媒和結晶を作製し、溶媒分子を蒸発させる過程での無水βキチンへの転移を偏光赤外分光法により捉えた。重水置換を利用することで、βキチン溶媒和結晶内のゲスト溶媒分子の水酸基、およびゲスト溶媒分子と水酸基とを区別して認識することができた。この結果から、(1)溶媒和結晶内のキチン分子鎖間アミド水素結合は無水βキチンと同じ状態で保たれ、分子鎖のコンフォメーションにほとんど変化はないこと、(2)溶媒分子-キチン分子鎖間水素結合は分子鎖方向に垂直な面内に形成されること、(3)エタノールやメタノールにくらべ水分子は、ホスト分子鎖に強い作用を及ぼすことなどが示された。X線回折の結果ともあわせ、βキチンの分子鎖は軸方向の周期はそのままに、分子間アミド水素結合方向に分子鎖がスタックしてあたかもシートのようにふるまい、そのシート間に溶媒分子が取り込まれて水素結合によって保持されるという、溶媒和結晶化の機構が明らかとなった。βキチンは、酸やアルカリを作用させると結晶内膨潤を経てαキチンへと結晶転移するが、この結晶内膨潤過程で適当な溶媒に置換することで、分子鎖の擬集配列規則性を制御できる。その一例が溶媒和結晶で、βキチン結晶が特定の方向のみにおし広げられるようにして、ゲスト分子が取り込まれ、固有の結晶構造を形成する。キチン溶媒和結晶の生成機構の解明は、材料物性に支配的である分子鎖擬集構造に関する示唆を与えると考えられる。そこで当研究課題では、溶媒和結晶キチンの生成機構について、X線回析、偏光赤外分光、粘弾性、熱的測定を主体とした動的解析をおこない、キチン分子鎖どうし、及びキチン分子鎖と溶媒分子間の相互作用に果たす水素結合の役割を解明することを目的とした。今年度においては、溶媒和結晶のひとつであるβキチン水和結晶構造について、結晶内分子間水素結合様式を明らかにした。ハオリムシ類の棲管からほぼ2軸配向した高結晶性のβキチンシートをとりだし、この高配向性と高結晶性とを保ったままで、水をゲスト分子として結晶内に取り込んだβキチン水和物を作製した。この試料を用いて、水分子の蒸発により無水βキチンにもどる過程における偏光赤外測定を行なった。重水をゲスト分子としたβキチン重水和結晶との比較により、βキチン水和結晶内のゲスト水分子、およびゲスト水分子と水和結合しているキチン分子鎖上の水酸基の赤外吸収スペクトルの帰属を行なうことができた。この結果から、(1)水和結晶内のキチン分子鎖間アミド水素結合は無水βキチンと同じ状態で保たれ、侵入したゲスト水分子との相互作用をもたないこと、(2)水分-キチン分子鎖間水素結合は分子鎖方向に垂直な面内に形成されることが明かとなった(現在投稿中)天然高分子「キチン」はα、βの2種の結晶構造を持つ。

X線回折の結果ともあわせ、βキチンの分子鎖は軸方向の周期はそのままに、分子間アミド水素結合方向に分子鎖がスタックしてあたかもシートのようにふるまい、そのシート間に溶媒分子が取り込まれて水素結合によって保持されるという、溶媒和結晶化の機構が明らかとなった。
市町村合併の政治経済学的研究

どのような市町村どうしであれば合併が住民に賛成されやすいかを政治経済学の理論を用いて分析し、その理論的帰結を平成の市町村大合併のデータを用いて検証した。合併の是非を問う住民投票での賛成票を増やす効果があるのは、合併後の65歳以上人口比率・可住地面積・一人当たり所得が大きいこと、人口や公債費比率が小さいことであることが確認された。また、合併協議開始後の経過年数が長いとき、もしくは合併支援金が交付されないとき、賛成票のシェアが大きいことも観察された。本年度は、市町村合併に関する先行研究のサーベイ、理論モデルの構築、平成の市町村大合併のデータの収集と整理を行った。先行研究のサーベイでは、古くからある海外の研究と、平成の市町村大合併を契機に活発化した国内の研究を調べて要点をまとめた。また、学会や研究会で市町村合併に関わる研究報告があるときは出席し、報告者と情報を交換した。理論モデルでは、私的財と地方公共財から効用を得る住民を仮定した。人口、所得分布、財政状況によって特徴付けられる2つの自治体が、それぞれ相手自治体と合併するか否かを住民投票によって決定し、両方の自治体で賛成多数になった場合のみ合併が実現する。各自治体の住民投票の結果は、中位投票者定理により、所得水準が全体の中位である住民の投票と一致することになる。このモデルから、合併を強く希望するのは、所得水準が自分は低く相手自治体は高いときと、財政状況が自分は悪く相手自治体は良いときである一方、人口の大小の影響は一意でないことが示された。実証分析の準備としては、2001年から2007年にかけて実施された市町村合併に関する住民投票432件について、合併の議題(単に是非を問うか、それともどの自治体と合併したいかを問うか)、合併対象自治体、投票総数、賛成票数、反対票数、投票率のデータを収集し整理した。これにより、各自治体の住民たちの合併に関する選好(賛否)を直接知ることができるとともに、理論モデルと整合的なデータを実証分析に用いることができるようになった。さらに、47都道府県がそれぞれ県下の市町村合併を促すために独自に提供している合併時交付金について調査した。これにより、都道府県ごとの合併のインセンティブの違いを考慮した実証分析が可能になる。本年度は、前年度の理論モデルを改訂し、実証分析を行ったうえで、論文の第一稿を執筆した。理論分析では、数理モデルを次のように改訂した。前年度のモデルでは、所得水準がその自治体の中で中位である住民(中位投票者)が合併を望むか否かを表現し、合併を検討する2つの自治体の両方で中位投票者が合併を望む場合のみ合併が実現するという設定のもと、パラメータ(その住民の自治体と合併相手となる自治体の人口、所得分布、財政状況)に応じて合併の実現しやすさがどのように影響されるかを分析した。しかしながら、本研究の特徴は、実証研究において、先行研究が用いている「各自治体が合併したか否か」の2値データに代えて、より情報量の多い「各自治体の合併の是非を問う住民投票における賛成票と反対票の比」という連続データを用いることにある。そこで、これとの整合性を持たせるため、中位投票者だけでなく住民一人一人が合併を望むか否かを表現する数理モデルに改訂した。これにより、パラメータに応じてその自治体の住民のうち何%が合併を望むかを導出できるようにした。実証分析では、次の変数について合併後から合併前を差し引いた値を説明変数とした:人口、65歳以上人口比率、可住地面積、一人当たり所得、公債費比率、合併特例法制定からの経過年数、合併支援金交付ダミー。このうち、賛成票を増やす効果があるのが65歳以上人口比率、可住地面積、一人当たり所得、経過年数、賛成票を減らす効果があるのは人口、公債費比率、合併支援交付金ダミーであることが確認された。合併特例法制定からの経過年数、合併支援交付金ダミーという直接的な合併促進要因だけでなく、人口、65歳以上人口比率、可住地面積など自治体の特徴を表す変数にも(相対的に小さいながらも)有意な効果が見られたことが重要である。
Cre/loxPシステムを用いたニューロペプチドY発現ニューロンの機能解析

視床下部弓状核(ARH)に存在するニューロペプチドY(NPY)は摂食を強力に促進する神経ペプチドである。そのため、受容体のアンタゴニストは抗肥満薬として開発が進み前臨床段階にある。NPYに関連した抗肥満薬を有効利用するためにも、ARH以外に局在するNPY発現ニューロンに関する知見が必要である。そこで本研究では、(1) NPY発現ニューロンを可視化したマウスの作出とその組織学的解析、(2) NPY特異的ノックダウンおよびin vivoカルシウムイメージングを利用した各神経核におけるNPY発現ニューロンの機能解析を行い、NPY発現ニューロンの機能とその作用機序を明らかにすることを目的とする。
生理活性ペプチド送達の基礎としての吸収促進剤の促進機構

リドカインを水性ゲルに溶解して皮膚に塗布すると良好に皮膚に移行しヒト成長ホルモン注射時の注射針刺入による疼痛を緩和した。ジルチアゼムは消化管から良好に吸収されるが、口腔粘膜を経ての吸収は大きくはないので、急速に溶解させて、口腔内の溶液の濃度を高くして、吸収速度を上げることが、血中での有効濃度へ達するために必要であった。アムホテリシンBは分子量が924程とやや大きいこともあり、吸収率が小さいので消化管吸収をより再現性良くするために、乳剤などの製剤的工夫が必要だが、成人と小児との差は見いだせなかった。キトサンはアミノ基を含む多糖類であるが、塩基性高分子化合物の例として経粘膜吸収の促進効果を検討した。分子量が大きいキトサンは水への溶解度に限度があるので、分子量が小さいキトサンをも含めて検討した。ペプチド類のモデルとして、水溶性薬物で定量しやすいリボフラビンのリン酸エステルを用い、キトサンとしては各社から提供されたサンプルのうち、水溶性の高い4種を用い、ウサギの鼻腔粘膜からのリボフラビンの吸収に及ぼすキトサン添加の影響を比較した。溶解度が大きいChitosan C-9を用いて、濃度の影響を検討した結果は、0.5%,1%,2%の範囲では0.5%が最大であった。ポリペプチド類の代表としてインスリンの経鼻腔吸収の検討ではキトサンの添加で血糖値が下がることが示された。アズレンの関連化合物エグアレンのインスリンおよびサケカルシトニンの経鼻腔吸収促進効果の検討において、1%および3%の添加でインスリンのバイオアベイラビリティを5.0倍,13.3倍,サケカルシトニンの効果を3倍程度増加することが示された。ペプチド類のペプチド結合と類似したアミド結合を含む化合物として局所麻酔薬リドカインを選択して生体膜の一つとして皮膚を選択し、リドカインの皮膚透過に及ぼす吸収促進剤の作用を検討をした。グリチルレチン酸モノヘミフタ-レートの作用グリチルリチンの関連化合物であるグリチルレチン酸モノヘミフタ-レートは、薬物の鼻腔粘膜透過では優れた促進作用を示したのに、ラットの皮膚では透過促進効果を確認できなかった。グリチルレチン酸モノヘミフタ-レートはラットの皮膚でリドカインの透過促進効果を示さないのに、ヒトではリドカインの局所麻酔作用を増強するのは、この2つの観察を説明するためには皮膚のヒトとラットとの種差なのか、局所麻酔作用が皮膚透過性と直接関係しないのか未解決であるので、局所麻酔作用機構を解明する必要がある。1ーメントールとd-リモネンの作用他方、精油に属する1ーメントールとd-リモネンとは経皮吸収促進剤として知られているので、ラットでドカインの経皮吸収への効果を検討したところ、リドカインの経皮吸収を促進したにもかかわらず、リドカインの局所麻酔作用を増強しないので、皮膚を通して薬物の透過を促進しても、局所麻酔効果の増強対応しないことも示唆される。粘膜を経ての薬物の吸収を促進する物質の促進機構を検討するために、鼻腔粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜のうち、今回は鼻腔と口腔を用いることとし、動物としてはウサギなどをin vivoで用いた。非イオン性物質としてはd-リモネン、ιーメントールのリドカイン透過、酸性物質としてはグリチルリチンのナトリウム塩につき、インスリン、グルカゴンの鼻腔粘膜吸収促進を確認しているので、今回は塩基性基を含む物質の検討に入ったが、塩基性物質には生理活性があるものが多いので、それ自身は吸収されない塩基性高分子を用いることとし、天然高分子としてキトサンに注目した。

分子量も異なるものを含み、数種類のキトサンを入手して、そのままでは吸収しにくい水溶性薬物の鼻腔粘膜を経ての吸収を促進する効果があるか検討している実験動物としては取り扱いやすいウサギを用いることにしたが、鼻腔に滴下した薬物溶液の流失によるロスを少なくするための検討が必要であったが、星薬科大学の米谷らの方法をモディファイして用いた。水溶性薬物としては定量の感度の面から蛍光を測定できるリボフラビンのリン酸エステルが溶解度がリボフラビンより高いので用い、水溶液を鼻腔粘膜へ滴下する方法を用いた。キトサン共存でやや透過/吸収の増加を認めているが、高分子のための粘度の影響の考察も必要である。口腔粘膜透過は、循環器用薬ジルチアゼムについて検討している。キトサンはアミノ基を含む多糖類であるが、塩基性高分子化合物の例として経粘膜吸収の促進効果を検討した。分子量が大きいキトサンは水への溶解度に限度があるので、分子量が小さいキトサンも含めて検討した。ペプチド類のモデルとして、水溶性薬物で定量しやすいリボフラビンのリン酸エステル(分子量478)を用いた。キトサンとしては各社から提供されたサンプルのうち、水溶性の高い4種を用い、ウサギの鼻腔粘膜からのリボフラビンの吸収に及ぼすキトサン添加の影響を比較した結果、Daichitosan VL>Chitosan micropower栗田工業Chitosan C-9>栗田工業Chitosan C-16の順序でバイオアベイラビリティーの増加が大きかった。他のキトサンは水への溶解度が1%程度しかないので、溶解度が大きいChitosan C-9を用いて濃度の影響を検討した結果は、0.5%,1%,2%の範囲では0.5%が最大であった。ポリペプド類の代表としてインステリンの経鼻腔吸収の検討では、インスリン単独時に比較してキサトンの添加時に血糖値がより下がることが示された。酸性高分子である架橋ポリアクリル酸との比較では、キサトンの方が吸収促進作用が小さいことが示された。アズレンの関連化合物エグアレンのインスリンおよびサケカルシトニンの経鼻腔吸収促進効果の検討において、1%および3%の添加でインスリンのバイオアベイラビリティを5.0倍,13.3倍,サケカルシトニンの効果を3倍程度増加することが示された。
五代目市川海老蔵の東海地域における芝居興行に関する調査・研究

本年度は、五代目市川海老蔵の名古屋及びその周辺地域で行われた芝居興行の実態を捉えるべく、始めに早稲田大学坪内博士記念演劇博物館から関連資料の調査収集作業を行った。次に、名古屋市蓬左文庫、西尾市岩瀬文庫、大阪府立中之島図書館、大阪歴史博物館を訪れ、周辺地域の芝居興行関連資料を収集した。これらの諸機関において、五代目市川海老蔵に関する名古屋及びその周辺地域における「芝居番付」をはじめ、興行に関連する諸資料を閲覧・調査し収集した。現在、収集してきた史資料の翻刻や、内容の分析を行っている最中である。また、本研究課題に関連して、「デジタルアーカイブin岐阜」において「信濃国川路地域の芸能資料デジタルアーカイブについてー関島家資料を素材としてー」と題して報告した。19世紀において、信州川路村(現長野県飯田市)の庄屋を務めていた関島家に所蔵されている芸能資料のデジタルアーカイブの現状について述べた。関島家所蔵の芸能関係資料としては、江戸の歌舞伎役者の興行記録や台帳、歌舞伎役者からの贈呈品、浄瑠璃関係など数多く残されていることが調査ですでに判明している。しかし、個人所蔵の史資料のデジタル化については克服すべき問題がある。そこで、関島家所蔵資料のデジタルアーカイブの現状と課題について言及した。本年度は、論文を1本刊行した。「岐阜地域の芝居興行に関する資料デジタルアーカイブの進展を目指して」という論題にて、江戸時代の歌舞伎役者の伊奈波神社前の興行と現在も活動している岐阜県内の歌舞伎保存会を具体的に提示し、コミュニティ(地域)アーカイブの充実が、各諸機関に所蔵されている史資料の有効的活用を可能にし、岐阜地域の地芝居研究に進展をみせるということの重要性を論じた。今年度中心に取り上げた地域は、名古屋及びその周辺地域である。名古屋には、若宮、橘町、清寿院、大須などの各所で芝居興行が展開されている。これらの地域で開催された芝居興行については、名古屋、大阪の博物館や図書館などを訪れ、史資料を調査・閲覧し、収集してきた。また、名古屋の若宮八幡社では、芝居興行に関する話を直接聞く機会にも恵まれた。海老蔵の東海地域における芝居興行は、当初の計画通り、演劇博物館をはじめ諸機関から収集した関連資料に基づいて研究を進めている。上記興行地の史資料の大部分は揃いつつある。そして、入手してきた史資料の分析、検討は予定通り進んでいる。また、これまですでに収集した資料から、海老蔵の興行に関わった人々の役割など、具体的に判明しそうな事例もあると思われる。海老蔵の興行が名古屋を中心とするその周辺地域の観客・贔屓にどのように受け入れられ支持されたのか、さらには、三都の芝居興行にも匹敵する規模を持つ名古屋の興行システムと三都の興行システムとの相違が、近世後期の歌舞伎界全般にどのような意義をもたらしたのかを追究できると思われる。名古屋の芝居には、江戸の歌舞伎役者が多数来演していることは史資料からすでに判明している。江戸の芝居小屋に契約し、出勤しなければならない責務を負っている役者が、どのような方法を用いて名古屋芝居の出演を実現させたのか、この課題についても究明する必要性を改めて感じた。そこで今後は、五代目海老蔵に限らず、江戸歌舞伎役者と名古屋の芝居興行との結びつきの全体像を捉えるという課題に対し、歴史学的アプローチによって、新たな方法論を提示できるのではないかということに気がついた。次の課題も見えてきて、研究はおおむね順調に進展していると言える。今後の本研究課題に対する推進方策は、まず、昨年度、諸機関で収集した資料の翻刻、内容の検討、分析することからである。次に、「デジタルアーカイブin岐阜」で得た指摘を再度検討し、五代目市川海老蔵の東海地域の芝居興行との結びつきを意識し、論文としてまとめ成果を発表していく。最終目標は、海老蔵の東海地域における芝居興行の全貌の解明である。内容分析を行った史資料を基に、海老蔵の東海地域における芝居興行を解明するという論点を明確に提示しながら、その実態をまとめ上げ、学会発表に向けての準備をする。さらに学会発表で得た指摘を再度検討し、論文として調査成果を発表していく。諸機関に所蔵されている藩政資料や観劇記録、町方資料、村方資料などには、海老蔵は勿論、他の大名題の役者についても想像以上に残されていることが推察される。海老蔵の芝居興行の解明には、それらも有効的に活用し、他の役者の芝居興行と照らし合わせながら成果を出していきたい。本研究は、五代目海老蔵と地域の人々の結びつきの解明や史資料を用いて名古屋及びその周辺地域を含めた演劇活動を捉えるというところに独創性があると考える。この方法を用いて本年度も研究を続けていく所存である。海老蔵の東海地域における芝居興行に関する資料群を中心として、海老蔵の芝居興行が、江戸・京都・大坂の三都の歌舞伎界全般にどのような意味をもたらしたのか、さらには、地方興行をはじめとする芸能興行一般にどのような影響をもたらしたのかを、芸態論中心の演劇的視点だけではなく、歴史学的アプローチで追究して最終目標に向けて成果を出していく。本年度は、五代目市川海老蔵の東海地域で行われた芝居興行の実態を探るべく、まず調査すべき関連資料が所蔵されている諸機関を『資料目録』、『自治体史』などで網羅的に把握した。その手始めとして、早稲田大学演劇博物館から関連資料の調査収集作業を行った。リストアップした諸機関のデータをもとに関連資料を収集するために、京都学・歴彩館、京都文化博物館、桑名市博物館、三重県総合博物館、大阪府立中之島図書館、大阪歴史博物館を訪れた。

これらの機関において、五代目市川海老蔵に関する東海地域における「芝居番付」をはじめとする諸資料を収集した。現在、収集してきた史資料の翻刻、内容の分析を行っている最中である。また、本研究課題に関連して、デジタルアーカイブ学会にて「江戸時代の歌舞伎興行に関する資料デジタルアーカイブの充実を目指して」と題して報告した。三都(江戸・京都・大坂)で開催された芝居興行についての関連資料のデジタルアーカイブは充実をみせている。ところが、歌舞伎役者の地方興行に目を移せば、芝居番付や台本、木戸銭覚などの興行関係資料は該当地に多く所蔵されているにも関わらず、デジタルアーカイブという点においては進展をみせていない。学会報告では、三都の史資料が充実している演劇博物館のデジタル・アーカイブコレクションとコミュニティ(地域)アーカイブコレクションの結びつきが歌舞伎役者の地方興行研究へ及ぼす有効性について述べた。本年度は、論文を2本刊行した。「七代目市川團十郎の旅」では、これまで論じられてこなかった五代目海老蔵こと七代目團十郎の「文政期」に限った旅及び旅興行を取り上げ、その実態を考察した。「七代目市川團十郎襲名をめぐって」では、七代目の襲名に焦点を当て、10歳という年若での大名跡襲名の顛末を、江戸社会をはじめ市川團十郎家や江戸歌舞伎の状況と鑑み合わせて考察した。本研究で取り上げる東海地域は、名古屋若宮芝居、橘町芝居や三重の古市の芝居、岐阜の伊奈波神社境内芝居、静岡の宣光寺境内芝居など、幾つかの有名な興行地が含まれている。これらの地域で開催された芝居興行については、桑名や三重、大阪の図書館、博物館などを訪れ、史資料を収集してきた。また、宣光寺や伊奈波神社を訪れ話を聞いた。所蔵されている史資料も調査し、必要な部分を複写した。こうして予定した史資料を収集してきた。海老蔵の東海地域における芝居興行は、当初の計画通り、演劇博物館をはじめ諸機関から収集した関連資料に基づいて研究を進めている。上記興行地の史資料は大部分揃ってきており、現在、史資料の分析は予定通り進んでいる。これまで収集した資料から、興行に関わった人々の役割など具体的に判明できそうな地域の興行もあると思われる。海老蔵の興行が東海地域の人々にどのように受け入れられ支持されたのか、さらには、地方興行のシステムと三都の興行システムとの相違、また、歌舞伎役者の地方興行が、近世後期の歌舞伎界全般にどのような意義をもたらしたのかを追究していきたい。このまま本研究課題を継続していけば、役者の芸態論が中心の現在の近世演劇研究に対して、歌舞伎役者と地域の人々の結びつきから、地方興行を含めた演劇活動を捉えるという、より歴史的な視点からの新たな一石に成り得るインパクトのある方法論を提示できると考える。したがって、研究はおおむね順調に進展していると言える。本年度は、五代目市川海老蔵の名古屋及びその周辺地域で行われた芝居興行の実態を捉えるべく、始めに早稲田大学坪内博士記念演劇博物館から関連資料の調査収集作業を行った。次に、名古屋市蓬左文庫、西尾市岩瀬文庫、大阪府立中之島図書館、大阪歴史博物館を訪れ、周辺地域の芝居興行関連資料を収集した。
P450の基質スクリーニングに用いる NADH/NAD^+変換検出アレイの開発

P450の酸化システムにおいて、小分子がP450の基質となり酸化される場合、酸化反応の進行と共に電子供給源であるNADHがNAD+に効率良く変換されることに着目し、この変換を基板上で検出することを試みた。本検出システムの構築には、(1)P450酸化システムで利用可能なNADH固定化基板の開発、(2)基板上に固定化されたNAD+の選択的な検出法の開発、が核となる技術的要素と考えられる。技術的要素の構築を図った結果、まず、アデニン部位の8位に導入したリンカーを介して基板上に固定化されたNADHが、P450酸化システム中で補酵素として機能することを明らかとした。また、P450酸化システムで利用可能なNADH固定化基板の作製法を確立した。NAD+の選択的な検出法の開発では、ビオチンまたは蛍光色素ロダミンを導入したアセトフェノン誘導体を用いることで、選択的にNAD+と反応し、NAD+をビオチンまたはロダミンで標識化することが出来ることを明らかとした。最後に、上記のNADH固定化基板と検出試薬が、P450の基質スクリーニングに利用可能であるかどうかの検討を行った。土壌細菌Pseudomonasputida由来のP450camとその基質であるd-camphorを評価系として用いて検討した結果、d-camphorが含まれる微小液滴をスポットした場所で、NADHからNAD+への変換を検出することに成功した。以上の結果より、本検出システムを用いることで、基板上でのP450の基質スクリーニングが可能であることを示した。
赤外域サイクロトロンオートレゾナンスレーザーの研究

本年度は2年計画の最終年度としてサイクロトロンレーザ発振実験及び実験結果の解析を行い、以下の成果を得た。●サイクロトロンレーザー発振実験(1)自発放射光のスペクトルを測定した。今回の実験条件である磁束密度1T、磁場長3m、電子ビームエネルギー150MeVでは、電子はソレノイド磁場を通過する間に半回転しかサイクロトロン旋回しない。サイクロトロン共鳴波長は100μmであるにも関わらず、自発放射光はテラヘルツ波帯からミリ波帯にかけて非常に広帯域なスペクトルを示した。(2)光共振器を構築し発振実験を行った。電子ビーム伝送系のミスマッチングのためレーザー光は飽和には至っていないが、自発放射光強度の500倍程度にまで出力が増大した。●数値シミュレーションによる実験結果の解析(1)自発放射光の時間波形及びスペクトルを計算し、実験で得られたスペクトルと比較した。半回転のサイクロトロン旋回を行う電子からのサイクロトロン放射光は、共鳴周波数にかかわらず電子ビームのパルス幅と同程度の時間幅を持つ半周期電磁波を発生することが分かった。半周期電磁波とは通常の電磁波のように電場が正負の値をとらず、正値(あるいは負値)のみを取る電磁波の事を言う。シミュレーションで得られたスペクトルは、実験結果とよく一致しており、観測した放射光は半周期電磁波であると考えられる。(2)一次元の増幅シミュレーションコードを開発した。このコードにより、放射光が電子と相互作用するたびにそのパルス幅を狭めてゆき、飽和レベルに達する時には1psの極短パルスになることが分かった。この時スペクトルはより高周波側に広がり、相当量のテラヘルツ成分を持つようになることが分かった。以上の結果は超相対論的な電子ビームからのサイクロトロン放射を利用することでテラヘルツ帯の超短パルス/大出力光源が実現可能であることを示すものである。本年度は2年計画の初年度として、研究準備を行い以下の成果を得た。(1)サイクロトロンレーザーシミュレーションコードの開発1Dシミュレーションコードを開発し、遠赤外サイクロトロンオートレゾナンスレーザー構築ための基本動作パラメータ(磁場強度、磁場長、電子入射角度等)を調査し、レーザー発振器の設計を行うとともに電子ビーム入射系の最適パラメータを決定した。(2)サイクロトロン放射光発生装置設計・製作シミュレーション結果をもとに、サイクロトロン放射光発生装置であるソレノイドコイルおよびその電源(コンデンサバンク)を製作した。サイクロトロンオートレゾナンスレーザーの発振に必要な最大磁束密度0.5Tの均一磁場を2.9mにわたり発生できた。(3)電子ビーム伝送系の最適化シミュレーション結果をもとに、既存の電子ビーム伝送系を本研究に対して最適化した。特に電子ビームをソレノイドコイルに入射する角度を決定する偏向磁石およびキッカー磁石の位置の最適化を行い、所定の電子ビーム入射角度およびビーム径を得る事ができた。(4)サイクロトロンレーザー発振器の構築既存の紫外自由電子レーザー用光共振器に金コートミラーを配し、これを遠赤外でも使用できるように改造した。また紫外自由電子レーザー用アンジュレータを今回製作したソレノイドコイルに入れ替え、サイクロトロンオートレゾナンスレーザー発振器を構築した。以上の成果をもとに、今後本実験を行う。
椎間板変性におけるIL-17の役割の解析と新規IL-17活性阻害剤の探索

IL-17A/IL-17A受容体複合体の立体構造をX線解析して、受容体結合部分に結合可能な化合物の立体構造を予測し、さらにその予測された構造の受容体との結合シミュレーションをコンピューター上で行なった。これらにより得られた情報を用いてIL-17A結合阻害剤として適した化合物、すなわち候補化合物を低分子化合物データベースの中から探索し、4種類の低分子化合物;STK630921(STK), PB203263256(PB), Z92151850(Z9251), P2000N-53454(P2000)をIL-17A結合阻害剤候補化合物として評価した。次にアルシアンブルー染色を用いて、細胞外基質の主体成分であるグリコサミノグリカン産生量を評価した。IL-17A50ng/ml単独投与下で8日間培養したラットNP細胞群では、グリコサミノグリカン産生が無処置群と比較して有意な減少を呈したが、STK50μg/mlとIL-17Aを共に投与した群では有意な改善を示した(n=3,p<0.05)。平成30年度は、我々がインシリコスクリーニングを用いて医薬品データーベースから選出した複数のIL-17A阻害剤候補化合物群の、髄核細胞に対する効果を評価した。その結果、これらの候補化合物全てが、髄核細胞に対するIL-17Aの作用を抑制する効果を有することを確認できた。また、昨年度評価した候補化合物STK630921は、今年度さらなる評価を行った結果、昨年度の評価項目以外のタンパク質や細胞外基質産生に対しても効果を有することを確認できた。昨年度までの結果を基に以下の点を中心に研究を行う。1ヒト椎間板細胞に対するIL-17A阻害剤候補化合物の作用評価:ヒト椎間板髄核細胞に対し、昨年度選出したIL-17A阻害剤候補化合物群を投与して、細胞内シグナル因子やサイトカインの発現等を評価する。2椎間板変性動物モデルに対するIL-17A阻害剤候補化合物の作用評価:ラット椎間板変性モデルを作製し、昨年度選出したIL-17A阻害剤候補化合物群の中で最も好成績であったSTK630921を投与してその作用を評価する。3IL-17A阻害剤の新規誘導体化合物の開発:これまで得られた結果を基に、IL-17A阻害剤候補化合物STK630921の化学構造の最適化を行い、より高い効果が期待される新規化合物、即ち新規誘導体化合物の分子構造をin silico創薬にて設計し、合成する。この新規誘導体化合物を培養椎間板細胞に投与し、細胞内シグナル因子の発現、細胞外基質の変化、サイトカインの発現等を評価し、より実用化に近い化合物の開発を目指す。ラット椎間板髄核細胞を1%の低酸素濃度条件で培養し、IL-17Aを投与して評価した。次に、in Silico解析で得られた新規IL-17A活性阻害候補化合物であるSTK630921(以下STK)の作用の評価を行った。今回の結果から、IL-17Aは椎間板の変性進行に関与する因子の制御に関与している可能性が示唆され、IL-17A活性の制御は変性椎間板の有効な治療標的になり得ると考えられた。低分子化合物STKはIL-17A活性阻害剤の候補化合物として有望であると考えられた。さらに、MAPK経路はIL-17AによるCOX-2発現を介在する経路の一つであると考えられ、STKはp38の制御に作用することによりCOX-2やIL-6の発現に関与している可能性が示唆された。平成29年度は計画通り、培養細胞を用いたIL-17Aの作用とIL-17A阻害剤候補化合物の効果の評価を行い、IL-17Aが椎間板変性を促進する因子の制御に関与する事、我々が探索して選出した低分子化合物はIL-17Aの活性阻害効果を有する可能性を確認することができた。

また、昨年度評価した候補化合物STK630921は、今年度さらなる評価を行った結果、昨年度の評価項目以外のタンパク質や細胞外基質産生に対しても効果を有することを確認できた。前年度までの結果を踏まえ、1動物モデルを用いたIL-17A阻害剤候補化合物の評価、2培養細胞を用いたIL-17AとIL-17Aと阻害剤候補化合物に対する細胞内シグナル因子の反応の解析を行う予定である。1の動物モデルを用いた評価では、ラット椎間板変性モデルを作成し、IL-17A阻害剤候補化合物を椎間板内に注射し、椎間板変性の進行度、前年度に確認したIL-17Aにより発現が上昇した因子の反応、IL-17A阻害剤候補化合物の生体組織障害性の有無、等を中心に評価する。2の培養細胞を用いた評価は、前年度と同様の手法により、前年度に評価した対象以外の細胞内シグナル因子の反応の解析と、前年度に評価した候補化合物以外の新しい候補化合物の評価を並行して行う。昨年度までの結果を基に以下の点を中心に研究を行う。1ヒト椎間板細胞に対するIL-17A阻害剤候補化合物の作用評価:ヒト椎間板髄核細胞に対し、昨年度選出したIL-17A阻害剤候補化合物群を投与して、細胞内シグナル因子やサイトカインの発現等を評価する。2椎間板変性動物モデルに対するIL-17A阻害剤候補化合物の作用評価:ラット椎間板変性モデルを作製し、昨年度選出したIL-17A阻害剤候補化合物群の中で最も好成績であったSTK630921を投与してその作用を評価する。3IL-17A阻害剤の新規誘導体化合物の開発:これまで得られた結果を基に、IL-17A阻害剤候補化合物STK630921の化学構造の最適化を行い、より高い効果が期待される新規化合物、即ち新規誘導体化合物の分子構造をin silico創薬にて設計し、合成する。この新規誘導体化合物を培養椎間板細胞に投与し、細胞内シグナル因子の発現、細胞外基質の変化、サイトカインの発現等を評価し、より実用化に近い化合物の開発を目指す。培養細胞を用いたIL-17A阻害剤候補化合物の効果が予想よりも少ない容量で確認できたことから、平成29年度の本助成金を全額使用せずに研究を遂行することが可能であった。平成30年度はIL-17関連疾患動物モデルの作成、及びこれまで評価した低分子化合物以外の新しい候補化合物の評価に前年度からの繰越金を使用する。培養細胞を用いたIL-17A阻害剤候補化合物群の評価の際、予想よりも短い投与期間、及び少ない容量で効果があることを確認できたため、平成30年度の本助成金を全額使用せずに研究を遂行することが可能であった。平成31年度の実験に前年度からの繰越金も使用する
ゲオルク・ジンメルの社会学と同次代人の社会学との比較研究

研究計画は、ジンメルとテジュルケムとテンニエスという、「世紀の転換期の世代」を代表する三人の社会学者における社会学的近代認識(個人と社会の関係の問題)の比較検討として実施された。そして、三者の異同を明らかにするための資料として、ジンメルの「個別的法則。倫理学の原理に関する一試論」(1913年)、デュルケムの「人間性の二元性とその社会的諸条件」(1941年)そしてテンニエスの「近代における個人と世界」(1913年)という、いずれも自己の社会学を展開し終わったあとの、ほぼ同時期に取り組まれた三つの著作を選び、これらを中心にして他の諸著作をも参考にしながら読み込む作業をおこなった。ジンメルとデュルケムについては、主として、両者のカント対決を手懸かりにして両者の近代認識を明らかにしようとした。その結果、両者の出発点における相違が個人の把握にあい、この相違に規定されて、ジンメルでは、全体としての個人が社会学理論の出発点にあって、その延長線上で近代における個人の自律が最終的に哲学的に根拠づけられることになったこと、これに対して、デュルケムでは、社会に依存する部分としての個人が社会学理論の出発点にあって、この理論の正当化として、個人の内面に社会が存在することのうちに、いわば社会の自律が根拠づけられることになったことなどを明らかにすることができた。ジンメルとの関連でテンニエスについていえば、両者には中世との対比において近代を社会学的に解明しようという点で共通項があること、そこでは個人はともに孤立した個人としてつかわれていること、しかし、テンニエスでは、個人はゲマインシャフトの内部からあらわれるから、これに対立するゲゼルシャフトの形成者かつ担い手として、「新たな普遍」とのかかわりの下で把握されている点にジンメルとの相違のあることなどを明らかにすることができた。