hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
肺の分化制御機構の解明:Notch、Stat経路を中心に

Jakに関しては、発現が弱く抗体に問題があるようで、次年度さらなる検索を行う予定である。Cre-10xシステムを用いた、Stat3コンディショナルノックアウトヤウスを作製するために、まずはMash1プロモーターを上流に持つCre recombinase遺伝子を導入したマウスの作製が必要で、vectorの構築を行い、in vitroでその動態を確認したところ、polyA, GFPを入れる位置がかなり影響することがわかり、いろいろなパターンを作製してin vitroで確認し、何とか有望なvectorの構築が得られたため、予定よりも遅れてしまったが、これから動物センターに依頼して作成してもらう。マウスが手に入り次第、stat3 floxed mouseと交配し、目的のStat3コンディショナルノックアウトマウスを作製する。細胞分化においては、Stat3が活性化するためにはリン酸化が重要で、その鍵となる因子の一つがHesということがわかってきた。これらのことより、正常肺気道上皮細胞及び肺癌細胞の細胞分化・増殖をJak-Statシグナル伝達系がNotchシグナル伝達系とクロストークして制御していることを示唆するデータが得られた。今後さらに、正常肺気道上皮細胞・神経内分泌細胞および肺癌細胞にみられる分化決定制御をしているNotch-Hesシグナル系にStatシグナル系がどのように関わるかをさらに詳細に明らかにしたい。肺小細胞癌では、Notch-Hesシグナル系が抑制されており、その結果Hash1が過剰発現して神経内分泌の形質を生じていることを示してきた。Hes1,Hash1いずれのknock outmouseも致死性であるため、肺の細胞分化を明らかにするためには、肺特異的なプロモーターを上流に持つCre-LoxPシステムを有するマウスの作製が不可欠である。また、Stat3は活性化の有無が細胞分化においては重要で、その鍵となる因子の1つがHesと考える。そこで、本研究では、clara cell protein 10(CC10)プロモーターを上流に持つマウスを使用して、正常肺気道上皮細胞の分化をNotch-Stat経路を中心して、明らかにすることを目的としていた。培養細胞株の実験では、肺小細胞癌ではStat3の活性化が弱く、Hes1の発現もほとんど認められない。また、強制発現、阻害実験を行うことにより、stat3が肺の気道上皮細胞及び肺小細胞癌の神経内分泌の形質の発現に強く関与している結果を得ることができた。また、本研究によりCC10プロモーターマウスを用いた肺気道上皮細胞特異的なマウスの系の基盤を作製することができた。今後SP-Cプロモーターマウス作製していきたいと考える。
連帯の条件に関する数理解析

本研究においては、連帯の条件に関する数理モデルを構築するための端緒として、進化ゲーム論に注目した。まずメイナード=スミスに端を発する進化ゲーム論の立場から、T・ホッブズが提起した秩序問題にアプローチした。この作業を通して明らかになったのは、第三者的な権力機関に依拠することなく、自生的な社会秩序をもたらすことのできる戦略の性質である。ここでは、プレイヤー間の非対称性にもとづいて、自分の同類を探知できる(つまり自己認知できる)戦略に注目した。この戦略は、フォーマルなコントロールぬきの社会秩序の可能性を示すものとして重要である。つぎにプレイヤーの合理性の問題を重視し、「適応型学習」のアイディアにもとづく、新しいタイプの進化ゲーム論に注目した。そうしたゲーム論の一例として、「仮想プレイ」にもとづくP.H.ヤングの理論をとりあげた。検討の結果、かれの進化ゲーム論(最適反応ダイナミックス)は、(高次の)マルコフ連鎖モデルとして定式化されていることがわかった。そうした議論を踏まえて、マルコフ連鎖に関する基本的な事項を確認することから始め、ゆらぎ(ないしはエラー)つきのマルコフ連鎖の考察へと論を進めた。ゆらぎつきのマルコフ連鎖においては、「確率的安定性」の概念が重要となる。そしてその特殊なマルコフ連鎖のアイディアを、優越関係のネットワークに関するファラロ=スクヴォレッツ・モデルに適用した。ファラロ=スクヴォレッツ・モデルでは、ヒエラルヒー型のネットワークとサイクル型のネットワークが吸収状態とされていた。しかしゆらぎつきのマルコフ連鎖モデルでは、ヒエラルヒー型のネットワークこそが「確率的に安定な」状態となることがわかった。本年度は、J・メイナード=スミスに端を発する進化ゲーム論の立場から、T・ホッブスが提起した秩序問題にアプローチすることをその目的とした。進化ゲームでは、行為者(プレイヤー)の合理性を前提としなくてよい。しかし本研究では、プレイヤーが試行錯誤の末に一番うまくゆく戦略を選択する、という「限定合理性」の仮定を採用した。社会現象をみるとき、人間行動の合理性を完全に排除することは、必ずしも説得的ではないと思われるからである。ホッブス的秩序問題は、もともとは近代社会の制度設計をめぐる根本的な問題として提起されたものである。しかし『リヴァィアサン』が刊行されてから350年余もたった現在においても、この問題は過去のものになったわけではない。それではホッブス的秩序問題に対して、進化ゲーム論の立場からアプローチすることの意義はどこに求められるのだろうか。それは、第三者的な権力機関に依拠せずに、社会秩序をもたらすことのできるような戦略を構想することに帰着する。本研究では、プレイヤー間の非対称性にもとづいて、自分の同類を探知できる(つまり自己を認知できる)戦略に注目した。いいかえれば、進化ゲーム論的アプローチでは、ホッブスのように「契約の履行」を相手に期待するのではなく、戦略の突然変異と淘汰を通して社会秩序が実現されるメカニズムを明らかにすることができる。このような試みに成功すれば、フォーマルなコントロール抜きの社会秩序の可能性を示すことができると思われる。メイナード=スミス流の進化ゲーム論は、古典的ゲーム論のようにプレイヤーに対し過度な「合理性」を前提とする必要のない点が強みである。しかしその反面、プレイヤーは与えられた戦略を盲目的に実行する「機械」のような存在としてとらえられる傾向にある。それに対し、プレイヤーの合理性の問題を重視し、「適応型学習」(adaptive learning)のアイディアにもとづく、新しいタイプの進化ゲーム論がある。そうしたゲーム論の一例として、「仮想プレイ」(fictitious play)に注目するP.H.ヤングの理論をとりあげた。

検討の結果、かれの進化ゲーム論(最適反応ダイナミックス)は、(高次の)マルコフ連鎖モデルとして定式化されていることがわかった。そうした議論を踏まえて、つぎにマルコフ連鎖に関する基本的な事項を確認することから始め、ゆらぎ(ないしはエラー)つきのマルコフ連鎖の考察へと論を進めた。ゆらぎつきのマルコフ連鎖においては、「確率的安定性」(stochastic stability)の概念が、重要となる。そしてその特殊なマルコフ連鎖のアイディアを、観察可能な変数と観察不可能な変数との区別を重視して構築された、優越関係のネットワークに関するファラロ=スクヴォレッツ・モデルに適用した。ファラロ=スクヴォレッツ・モデルでは、ヒエラルヒー型のネットワークとサイクル型のネットワークが吸収状態とされていた。しかしゆらぎつきのマルコフ連鎖モデルでは、ヒエラルヒー型のネットワークこそが「確率的に安定な」状態となることがわかった。
日常生活における咀嚼回数が地域住民の生活自立度やＱＯＬに与える影響

咬合回数測定器を使用して、量と内容を統一した規格弁当を食べ終わるまでの咀嚼回数を計測した。客観的な咀嚼回数は、肥満度と有意な関連を示していた。また咀嚼回数が多い区分では、GOHAI得点が高い区分の割合が有意に大きかった。しっかりと噛んでゆっくりと食事をすることは、肥満予防のみならず、口腔と関連したQOLを高める可能性があることが示唆された。最終年度に、体重と腹囲を再測定した。初年度時の自覚的な食べる速さや客観的な咀嚼回数区分別にみた体重、あるいは腹囲の変化には一定の傾向を認めなかった。中年期、あるいは高齢期における食べる速さは、短期間における体重、腹囲の変化を予想できないことが示唆された。我々は、長崎大学工学部と共同して側頭筋の動きを圧力センサーで感知することで咀嚼回数を計測する機器を開発した。本研究の目的は、この計測器を使用して、中年期から高齢期成人における日常の食事にかかる咀嚼回数が、日常生活自立度やQOL(生活に対する満足度など)に与える横断的、あるいは縦断的な影響について明らかにすることである。研究初年度は、長崎県佐世保市在住の食生活改善推進員154名に対して、おかずの量と内容を統一した規格弁当を食べ終わるまでの咀嚼回数と時間を計測し、各人の基礎データとした。あわせて、食生活習慣、肥満度、日常生活自立度、QOLに関する質問紙調査を同時に実施した。咀嚼回数計測器の精度は、すでに大学生を対象として実施しているが、中年期女性に対する検討を行っていなかった。そこで、今年度は、咀嚼回数計測器の精度を検討した。その結果、咀嚼回数計測器による咀嚼回数は、本人のカウントによる咀嚼回数、および観察者のカウントによる咀嚼回数と高い相関を有しており、相関係数はそれぞれ0.89、および0.93であった研究代表者らは、長崎大学工学部と共同して側頭筋の動きを圧力センサーで感知することで咀嚼回数を計測する器機を開発した。本研究の目的は、この計測器を使用して、中年期から高齢期成人における日常の食事にかかる咀嚼回数が、日常生活自立度やQOLに与える横断的、あるいは縦断的な影響について明らかにすることである。長崎県佐世保市在住の食生活改善推進員に対して調査参加の募集を行ったところ169名の応募があり、うち平成24年1月に実施した初回調査に参加した者は154名であった。初回調査時には、おかずの量と内容を統一した規格弁当を食べ終わるまでの咀嚼回数と時間を計測してもらい各人の基礎データとした。あわせて、身体計測、および食生活習慣や口腔に関連した包括的な健康関連QOLを測定する尺度(GOHAI)を同時に聞き取った。規格弁当を咀嚼した回数を測定した142名では、自覚的な食べる速さと客観的な咀嚼回数は、身体測定から算出した肥満度と有意な関連を示していた。また咀嚼回数が多い区分では、GOHAI得点が高い区分の割合が有意に大きく、咀嚼回数とGOHA得点との関連が示された。しっかりと噛んでゆっくりと食事をすることは、肥満予防のみならず、口腔と関連した健康関連QOLを高める可能性があることが示唆された。平成25年11月、初回調査参加者に対して再度、身体測定を実施した。参加者は、107名(男性17名、女性90名)であった。初回の自覚的な食べる速さや客観的な咀嚼回数区分別にみた体重、あるいは腹囲の変化には一定の傾向を認めなかった。長崎大学歯学部では、同大学工学部と共同して側頭筋の動きを圧力センサーで感知することで咀嚼回数を計測する機器を開発した。長崎県佐世保市在住の食生活改善推進員に対して調査参加の募集を行ったところ、169名の応募があり、うち実際に調査に参加した者は154名であった。調査は、平成24年1月、佐世保市内の8つの公民館にて実施した。

調査当日は、おかずの量と内容を統一した規格弁当(市内の弁当屋にて調理)を準備し、実際に弁当を食べ終わるまでの咀嚼回数と時間を計測してもらい各人の基礎データとした。あわせて、食生活習慣、肥満度、日常生活自立度、QOLに関する質問紙調査を同時に実施した。咀嚼回数が測定できた142名における規格弁当を食べ終わるまでに要した咀嚼回数の平均は、1226回であった(最小値:543回、最大値:1965回)。自覚的な食べる速さ別にみた咀嚼回数の平均値は、食べる速さが遅くなるにつれて、咀嚼回数は有意に大きくなり、「とても速い」とした者で879回、「遅い」者で1364回であった。また、BMIによる区分別にみた咀嚼回数は、BMIが25以上の者では1118回であり、25未満の者(1259回)と比較して、有意に小さかった。自覚的な食べる速さと肥満との関連は多くの先行研究にて示されているが、咀嚼回数についても肥満との関連があることが示唆された。食生活改善推進員の活動にあわせて調査を企画しているため、調査日程の調整に手間取ったことが理由としてあげられる。佐世保市在住の食生活改善推進員を対象としたため、調査日程の調整に手間取ったため。最終年度は、初年度と同一対象者に対して同様の調査を通じて、咀嚼状況が日常生活自立度やQOLに与える影響を横断的に評価することを予定している。対象者数が150名前後と小さいことから、調査対象者を食生活改善推進員に限らず、対象者の拡大ができないか検討している。24年度は、調査結果をもとにした啓発普及活動を図る。25年度は、同一対象者に対して、同様の調査を実施する。当初予定していた調査対象者数に満たなかったため、当初予算額と比較して使用した研究費が小さかった。今年度は、対象者の範囲を拡大し、追加調査を実施することで、当初の予算額の支出を見込んでいる。来年度は、対象者の範囲を拡大し、追加調査ができないか検討中である。
炭素・窒素安定同位体比分析によるサケ資源減少要因の解明

北海道におけるサケの来遊数は減少傾向にあるものの、その原因ははっきりとはわかっていないが、一般的にサケの幼稚魚は河川から海に降りた直後に大きく減耗することが知られている。そのため、北海道各地域における来遊の良し悪しは、サケ稚魚が降海した後の沿岸環境の違いを反映している可能性も考えられる。そのため、H30年には北海道の中でも来遊数が多い網走地区および来遊が減少した標津地区で沿岸調査を行い、両地区の沿岸におけるサケ幼稚魚の生息環境および餌環境の違いを調べた。海洋観測の結果、網走沿岸よりも標津沿岸の方が、水深が浅い、低塩分、水温の上昇が顕著であるといった特徴を持っていた。また、標津沿岸ではサケが利用している動物プランクトンも網走沿岸に比べて小型のものが多いことがわかった。網走沿岸で採集したサケ幼稚魚の炭素・窒素安定同位体比は、冷水性の大型プランクトンと似た値を示すようになったが、標津沿岸で採集されたサケ幼稚魚の安定同位体比は沿岸性プランクトンと似た値を示しており、利用している餌生物の違いが安定同位体比にも反映されている結果となった。耳石をつかった降海日および成長解析の結果、標津沿岸のサケ幼稚魚は沿岸での滞在日数が網走沿岸の幼稚魚に比べて短く、比較的早い速度で沖側へ移動していた。また、成長速度も標津沿岸では低い傾向がみられた。これらの結果は網走沿岸と標津沿岸の海洋環境や餌生物の違いを反映している可能性を示している。初年度(H29)には標津沿岸での調査を行うことができなかったものの、昨年度(H30)と今年度(H31)での調査で必要十分なサンプルは得られる予定である。それ以外の調査やサンプルの分析、データの解析は滞りなく進んでいることから、本課題はおおむね順調に進展していると判断したこれまでの計画通りに、網走および標津地区における沿岸調査を実施してサンプルを収集し、サケを中心とした沿岸食物網の把握をするとともに、他の生物との生物間相互作用がサケの初期減耗の一因となっていないかを明らかにする。また、回帰親魚の成長解析は行ったので、成長解析を行った個体と鱗の安定同位体比の関係を調べ、沖合生活期におけるサケの栄養段階と回帰・成長との関係を調べる。サケの資源量は近年減少が続いており,北海道の中でも大きな格差が生じているが,その原因ははっきりと明らかになっていない。サケでは,降海後の成長や餌環境がその後の生残に影響することが知られており,それらは初期減耗機構を明らかにする上で必要不可欠な知見であるが,このような知見は我が国では乏しい。そこでH29年度には,北海道の中でも比較的来遊が良好な網走地区で5月から7月にかけて沿岸調査を行い,サケ幼稚魚の栄養動態や他魚種との関係を明らかにするために,試料の炭素安定同位体比(13C/12C)および窒素安定同位体比(15N/14N)分析を行った。沿岸で曳き網により採集したサケ幼稚魚の炭素安定同位体および窒素安定同位体比は,5月から7月かけて徐々に減少していった。これは網走沿岸への宗谷暖流の影響は現れる時期とほぼ重なったことから,宗谷暖流の影響を受けてサケの餌となる動物プランクトン相が変化していったこととサケ幼稚魚の同位体比の減少は関連がある可能性がある。また,岸側と沖側のサケ幼稚魚の成長率と炭素・窒素安定同位体を比較したところ,沖側で採集されたサケ幼稚魚は炭素・窒素安定同位体比が低く,成長率は高い特徴があることが分かった。網走沿岸域では,カラフトマスが数も多くサケとほぼ同所的に分布していたため,両魚種の摂餌関係を調べるために,カラフトマスの炭素・窒素安定同位体比も分析した。その結果,安定同位体比に有意な差は見られなかった。実際に,胃内容物分析の結果も両魚種の餌生物組成が類似している結果となったため,両魚種の食性にほとんど違いが無いと考えられた。ただ,摂餌状況の指標となる胃内容物指数は両魚種で大きな違いは生じなかったことから,当地区では現段階では両魚種の競争関係は潜在的である可能性がある。H29年度には標津地区でも調査を行う予定であったが,傭船の都合がつかずサケの採集調査を行うことが出来なかったため,結果が出ていない状況にある。ただ,H30年度からは,問題なく当該地区での調査を行うことができるようになっている。

また、標津沿岸ではサケが利用している動物プランクトンも網走沿岸に比べて小型のものが多いことがわかった。網走沿岸で採集したサケ幼稚魚の炭素・窒素安定同位体比は、冷水性の大型プランクトンと似た値を示すようになったが、標津沿岸で採集されたサケ幼稚魚の安定同位体比は沿岸性プランクトンと似た値を示しており、利用している餌生物の違いが安定同位体比にも反映されている結果となった。耳石をつかった降海日および成長解析の結果、標津沿岸のサケ幼稚魚は沿岸での滞在日数が網走沿岸の幼稚魚に比べて短く、比較的早い速度で沖側へ移動していた。また、成長速度も標津沿岸では低い傾向がみられた。これらの結果は網走沿岸と標津沿岸の海洋環境や餌生物の違いを反映している可能性を示している。初年度(H29)には標津沿岸での調査を行うことができなかったものの、昨年度(H30)と今年度(H31)での調査で必要十分なサンプルは得られる予定である。それ以外の調査やサンプルの分析、データの解析は滞りなく進んでいることから、本課題はおおむね順調に進展していると判断したこれまでの計画通りに,網走および標津地区における沿岸調査を実施してサンプルを収集し,サケを中心とした沿岸食物網の把握をするとともに,他の生物との生物間相互作用がサケの初期減耗の一因となっていないかを明らかにする。また,今年度からは回帰親魚の鱗の安定同位体比分析も併せて行い,沖合生活期におけるサケの栄養段階と回帰との関係を調べる。これまでの計画通りに、網走および標津地区における沿岸調査を実施してサンプルを収集し、サケを中心とした沿岸食物網の把握をするとともに、他の生物との生物間相互作用がサケの初期減耗の一因となっていないかを明らかにする。また、回帰親魚の成長解析は行ったので、成長解析を行った個体と鱗の安定同位体比の関係を調べ、沖合生活期におけるサケの栄養段階と回帰・成長との関係を調べる。H29年度に標津地区での漁船をチャーターした調査を予定していたが,船の都合がつかなかった。そのため,傭船料と採集できる見込みだったサンプルの前処理・分析費用が余ったために繰り越しが生じた。H30年度以降に行えなかった分の調査と分析サンプルの数を増やすことで,繰り越した分を消化できる見込みとなっている。平成29年度に沿岸調査ができなかったため、その傭船料を30年度と31年度に分配したため、当該助成金が生じた。31年度標津沿岸調査の際に生じる傭船料として使用する。
日本人高齢がん患者の治療方針決定における価値観についての研究

高齢がん患者の治療方針決定においては、がんの進行度や患者の全身状態だけではなく、期待される余命、意思決定能力、治療目標、価値観・好みを踏まえた総合的な判断が必要である。臨床試験のエビデンスが乏しい高齢がん患者では、とくに価値観・好みが重要視されるが、日本人の高齢がん患者の価値観のデータは不足している。本研究の目的は、高齢がん患者の治療方針決定における価値観・好みを、様々な質問紙票を用いたアンケート調査で収集し、外来化学療法の忍容性と関わる価値観、高齢者と非高齢者の価値観の違い、患者本人と家族の価値観の違いなど様々なテーマで分析し、日本人の高齢がん患者の価値観の特徴を体系化することである。
らせん構造集合ポリペプチドの創成と膜分離機能

ホスファゼンを核とする分子量の揃った星型ポリアミノ酸を合成し、ポリマー構造と二次構造、溶液挙動及びこのポリマー側鎖にエチレングリコール鎖を導入したポリマーによる光学異性体(D,L-トリブトファン)の膜分離について研究を行った。開始剤且つ核となるホスファゼンとしてヘキサキス(4-アミノフェノキシ)シクロトリホスファゼン(AOP)とヘキサキス(4-ペンジルアミノ-1-オキシ)シクロトリホスファゼン(AMOP)を、モノマーとしてγ-べンジル-L-グルタミン酸の酸無水物(BLC・NCA)を用いてDMF中で重合を行いポリマーを合成した。いずれの開始剤でもホスファゼンを核とする6本鎖ポリグルタメート(S・PBLG)が得られ、それらは右巻きのα-ヘリックス構造をとることが各種スペクトルから明らかとなった。|BLG-NCA|/|AMOP|=10としてNMRスペクトルを測定するとAMOPのアミノ基は直ちに消失しこの時の重合率は57%であった。また|BLG・NCA|/|AMOP|=30500で得たポリマーの分子量は計算値とよく一致し、分散度(M_w)/M_n)はM_w)/M_n=1.1-1.3と狭い分子量分布を示した。これらのことからAMOPから合成したS-PBLGのポリグルタメート鎖はよく揃い、平面構造をとるホスファゼン環の上下に3αヘリックスバンドル構造を形成しているものと思われる。このポリマー末端に蛍光プローブであるピレンを導入したS-PBLG-Py及び加水分解したポリグルタミン酸のエキシマー蛍光挙動からもこれらポリマーはヘリックスバンドル構造をとっていることが示唆された。さらにS-PBLGの側鎖にトリエチレングリコール鎖を導入した膜を用いてトリプトファンの分離を行ったところ、D一体のみが透過しほぼ完全な光学分割が可能であった。この結果は合成したポリマーが3α-バンドルヘリックス構造をもつため容易に高次秩序化構造を構築し、ヘリックス構造に由来する分子認識場を形成し不斉認識機能を発揮しているものと考えられる。このようにホスファゼン環を開始剤且つ核とするBLG・NCAの重合で容易に3α-バンドルヘリックス構造を持つポリグルタメートが合成でき、その螺旋構造集合化に基づき高い不斉認識能をこのボリマ-が有することを見いだした。本研究の目的の一つはできるだけ分子量の揃った星型ポリアミノ酸を合成し、ポリマー構造と二次構造の関連性について検討することにある。分子量測定は当初の予定を変更し高分子量ポリマーの分子量が求められる光散乱検出器(購入設備)で行った。まず従来から用いてきたヘキサキス(4-アミノフェノキシ)シクロトリホスファゼン(AOP)を開始剤としたγ-ベンジル-L-グルタミン酸及びε-カルボベンゾオキシ-L-リジンのNCAの重合をDMFあるいはジオキサン中で行った。ポリアミノ酸中の芳香族一級アミノ基の定量及び^<13>C NMRスペクトルから得られたポリアミノ酸はいずれもホスファゼンを核とする6本鎖ポリマーとなっていることが示された。しかしながらその分子量は高分子領域に片をもち分散度(M_w/M_n)はM_w/M_n=1.6-2.0となり、分子量分布の広いポリマーが生成していることが明らかとなった。この結果は開始反応より成長反応が速くホスファゼン環上の一部のポリアミノ酸鎖が著しく成長したポリマーが生成していることを示唆している。このため、より開始活性の高いヘキサキス(4-ベンジルアミノ-1-オキシ)シクロトリホスファゼン(AMOP)を新たに合成し、上記モノマーの重合を同様に行った。得られたポリマーの分子量及び分散度を求めたところ、分子量は計算値と比較的よく一致しAOP開始系で認められた高分子領域の片も認められず、M_w/M_n=1.2-1.3の6本鎖星型ポリアミノ酸を得ることができた。この新規開始剤の開始速度は成長速度より約20倍速いと思われることからホスファゼン核から成長した各ポリアミノ酸鎖も比較的揃っているものと思われる。これらポリマーのIR及びCDスペクトルはいずれも特徴的なα-ヘリックス構造に由来する吸収を示した。このように目的とする分子量が比較的揃った6本鎖ポリアミノ酸をAMOPを用いることで得ることができ、分子量と二次構造の関係及び製膜性のすぐれたポリアミノ酸を有する分離膜の合成等の検討を現在行っている。

また|BLG・NCA|/|AMOP|=30500で得たポリマーの分子量は計算値とよく一致し、分散度(M_w)/M_n)はM_w)/M_n=1.1-1.3と狭い分子量分布を示した。これらのことからAMOPから合成したS-PBLGのポリグルタメート鎖はよく揃い、平面構造をとるホスファゼン環の上下に3αヘリックスバンドル構造を形成しているものと思われる。このポリマー末端に蛍光プローブであるピレンを導入したS-PBLG-Py及び加水分解したポリグルタミン酸のエキシマー蛍光挙動からもこれらポリマーはヘリックスバンドル構造をとっていることが示唆された。さらにS-PBLGの側鎖にトリエチレングリコール鎖を導入した膜を用いてトリプトファンの分離を行ったところ、D一体のみが透過しほぼ完全な光学分割が可能であった。この結果は合成したポリマーが3α-バンドルヘリックス構造をもつため容易に高次秩序化構造を構築し、ヘリックス構造に由来する分子認識場を形成し不斉認識機能を発揮しているものと考えられる。このようにホスファゼン環を開始剤且つ核とするBLG・NCAの重合で容易に3α-バンドルヘリックス構造を持つポリグルタメートが合成でき、その螺旋構造集合化に基づき高い不斉認識能をこのボリマ-が有することを見いだした。ホスファゼンを核とする分子量の揃った星型ポリアミノ酸を合成し、ポリマー構造と二次構造、溶液挙動及びこのポリマー側鎖にエチレングリコール鎖を導入したポリマーによる光学異性体(D,Lトリプトファン)の膜分離について研究を行った。開始剤且つ核となるホスファゼンとしてヘキサキス(4-アミノフェノキシ)シクロトリホスファゼン(AOP)とヘキサキス(4-ベンジルアミノ-1-オキシ)シクロトリホスファゼン(AMOP)を、モノマーとしてγ-ベンジル-L-グルタミン酸の酸無水物(BLG・NCA)を用いてDMF中で重合を行いポリマーを合成した。いずれの開始剤でもホスファゼンを核とする6本鎖ポリグルタメート(S-PBLG)が得られ、それらは右巻きのα-ヘリックス構造をとることが各種スペクトルから明らかとなった。〔BLG・NCA〕/〔AMOP〕=10としてNMRスペクトルを測定するとAMOPのアミノ基は直ちに消失しこの時の重合率は57%であった。また〔BLG・NCA〕/〔AMOP〕=30500で得たポリマーの分子量は計算値とよく一致し、分散度(M_w/M_n)はM_w/M_n=1.1-1.3と狭い分子量分布を示した。このポリマー末端に蛍光プローブであるビレンを導入したS-PBLG-Py及び加水分解したポリグルタミン酸のエキシマー蛍光挙動からもこれらポリマーはヘリックスバンドル構造をとっていることが示唆された。この結果は合成したポリマーが3α-バンドルヘリックス構造を持つため容易に高次秩序化構造を構築し、ヘリックス構造に由来する分子認識場を形成し不斉認識機能を発揮しているものと考えられる。このようにホスファゼン環を開始剤
超音波照射により生体内での分子集合を制御する新機能分子の開発

本研究では、超音波照射をトリガーとした生体内での分子集合制御を行う新機能分子の開発を目的とし、本年度は以下の成果を得た。1.含水イソプロパノール中でのチオール官能基の超音波反応機構の解明:超音波照射下での新機能分子の化学的挙動を予測するため、従来報告例のほとんどない水溶液中でのチオールの超音波化学反応の解明を前年度に引き続き行なった。その結果、次の全く新しい知見を得た。(1).アルカンチオールは、水-イソプロパノール混合溶媒中、水の含量60%程度以上のエマルジョン条件下で、その超音波分解反応が著しく加速される。また、同じアルカンチオールでも、ヘプタン及びヘキサンチオールの様な沸点の低いアルカンチオールの方が、デカン及びドデカンチールの様な沸点の高いチオールよりも大きく加速された。これは超音波のキャビテーションが、エマルジョンとなったチオールの油滴を核として効率良く発生し、気化しやすいチオールほど分解も起こりやすいことを示唆している。(2).アリルチオールはアルカンチオールに比べ、超音波照射下で分解しにくく、むしろジスルフィドの生成が起きる。しかしエマルジョン条件下でも、アルカンチオールの様な消失量の加速は見られず、水分量の増加とともに漸増するのみである。このことから、アルカンチオールにおける消失速度の急激な増大は、分解反応の加速に起因することが明らかである。この知見は、アルカンチオールでもあるタンパク質中のシステインの超音波照射による化学損傷機構に関する重要な知見である。2.アクリジン及びピリジン環に二つのアルキルチオール側鎖を組み込んだ新機能性分子の合成:ジアミノアクリジンを用い、末端にチオール官能基を持つ側鎖或いは骨格を導入した新機能性分子の合成的研究を行った。水溶液系での使用を考慮し水溶性を保つには、アミド結合を用いて各部分を結合する合成法が有効であることが判明した。その知見に基き、ジアミノアクリジンにドデセニルクロリドをアミド結合させ、更にチオ酢酸を末端に付加させた後、加水分解する経路で合成に成功した。同様に母核としてジアミノピリジンを用いて、二つの長いアルキルチオール側鎖を持つ超音波機能性分子を合成した。以上の成果により、新機能分子の合成開発の手法が確立された。本研究では、水溶液中での超音波照射によるヒドロキシラジカルの発生に起因する官能基の多彩な変換反応を利用し、超音波照射をトリガーとした生体内での分子集合制御を行う新機能分子の開発を目的とする。本年度は以下の成果及び新たな知見を得た。1.DNAインターカレーターにチオール官能基群を組み込んだ新機能性分子の開発:ジアミノアクリジンを用い、末端にチオール類を持つ側鎖或いは骨格を導入した新機能性分子の合成的研究を行った。その知見に基き、ジアミノアクリジンに長さを変えた各種炭素鎖をアミド結合させ、p-トルエンチオールを両末端に導入したDNAインターカレーターの合成に初めて成功した。この過程で、新機能分子群の系統的合成では、芳香族ジチオールやチオール安息香酸を用い、保護基としてベンゾイル基を用いた合成経路が最良であることがわかった。2.新機能分子実用化のための水溶液中でのチオール官能基の反応機構の解明:新機能分子の将来の実用化のため、従来報告例のほとんどない水溶液中でのチオールの超音波照射反応過程の解明が不可欠となった。そこでアリル及びアルカンチオールを用い、含水均一系や二層系でその酸化・分解反応過程を検討した。含水イソプロパノール中では、水分量の増加とともにアリルおよびアルカンチオールでは全く異なる挙動を示した。例えば、トルエンチオールでは、水分量が増加しても60%程度でその消費速度の増大はほとんど見られなくなるが、ヘプタンチオールは溶解度の限界点付近で急激に消費速度が増大し、その前後で3倍近くまで加速されることが明らかになった。この知見は、アルカンチオールでもあるタンパク質中のシステインの超音波照射による損傷が官能基周辺の水分量に大きく影響されることを示す重要なものであり、この分野での全く新しい知見である。

(2).アリルチオールはアルカンチオールに比べ、超音波照射下で分解しにくく、むしろジスルフィドの生成が起きる。しかしエマルジョン条件下でも、アルカンチオールの様な消失量の加速は見られず、水分量の増加とともに漸増するのみである。このことから、アルカンチオールにおける消失速度の急激な増大は、分解反応の加速に起因することが明らかである。この知見は、アルカンチオールでもあるタンパク質中のシステインの超音波照射による化学損傷機構に関する重要な知見である。2.アクリジン及びピリジン環に二つのアルキルチオール側鎖を組み込んだ新機能性分子の合成:ジアミノアクリジンを用い、末端にチオール官能基を持つ側鎖或いは骨格を導入した新機能性分子の合成的研究を行った。水溶液系での使用を考慮し水溶性を保つには、アミド結合を用いて各部分を結合する合成法が有効であることが判明した。その知見に基き、ジアミノアクリジンにドデセニルクロリドをアミド結合させ、更にチオ酢酸を末端に付加させた後、加水分解する経路で合成に成功した。同様に母核としてジアミノピリジンを用いて、二つの長いアルキルチオール側鎖を持つ超音波機能性分子を合成した。以上の成果により、新機能分子の合成開発の手法が確立された。
活性酸素によって哺乳動物生体内で生じる遺伝毒性物質の排除機構

1)大腸菌および哺乳動物細胞から、80xoguanineを含むRNA(酸化RNA)に特異的に結合する複数の結合因子を検出した。2)大腸菌において、もっとも強力に酸化RNAに結合する蛋白を同定した。3)この大腸菌蛋白は以前より核酸代謝に関連する酵素としてその酵素活性についてよく研究されている蛋白であったが、今回の研究でそれとは別の新たな活性を有していることが明らかとなった。4)この酵素活性を欠損する変異株は酸化ストレスを引き起こす薬剤であるパラコートに対して高度抵抗性であることが明らかとなった。5)この酵素のホモログがESTデーターベース中に存在することが判った。現在、哺乳動物細胞で検出された結合活性がこのESTデーターベース中の配列によってコードされている蛋白かどうかを解析中である。標題「活性酸素によって哺乳動物生体内で生じる遺伝毒性物質の排除機構」に沿って研究をすすめ、以下の述べるような成果を挙げることが出来た。1)MTH1ノックアウトマウスの肝臓からcDNA発現ライブラリーを構築した。2)大腸菌のmutT変異を相補するcDNAクローンをスクリーニングし幾つかの候補を得た。今後分離されるcDNAクローンを用い、そのcDNAがコードする蛋白が果たして、8oxo-dGTPase活性を有するかどうかを測定する予定。(2)酸化型GTPのmRNAへの取り込み、およびその抑制機構の研究に関してのプロジェクトに関しては以下の成果を得た。2)この様な転写エラーに対し、哺乳動物細胞は抑制するような機構を有していることを明らかにした。即ち、ヒトのMTH1蛋白は8-oxoGTPを8-oxoGMPに分解するとともに、Guanylate kinaseは分解産物である8-oxoGMPを再度リン酸化せず、酸化型ヌクレイチドは細胞外に排除されると考えられた。3)酸化型リボヌクレオチドは酸化型のデオキシヌクレオチドになることはない。即ちリダクターゼは酸化型GDPを基質として還元反応を行なわない。4)酸化RNAは酸化ヌクレイチドの誤った取り込みのみならず、細胞内のRNAの直接酸化によっても生じると考えられるが、最近申請者は酸化RNAに特異的に結合する因子をマウス組織から発見した。この因子が酸化RNAの排除に機能している可能性について現在解析を進めている。なお、(13)の成果についてはBiochemistry(1999)38,3610-3614.に報告した。1)大腸菌および哺乳動物細胞から、8oxoguanineを含むRNA(酸化RNA)に特異的に結合する複数の結合因子を検出した。
船体まわり自由表面流れの計算法に関する研究

本研究の内容は次のような3つの課題に分類することが出来る。1)細長体理論を船体まわりの自由表面流れに適用し、自由表面形状,船体表面流線,圧力分布,造波抵抗等の計算を行う。2)船体まわりの自由表面上の非線形境界条件を満足する解を境界要素法の繰り返し計算によって数値的に求め、自由表面形状,船体表面圧力分布,造波低抗の計算を行う。3)模型船の船首付近の自由表面現象について、特に表面張力の影響に著目して実験観察を行い、理論を用いてこの現象を解明する。課題1)については昭和58年度までに予備的研究が行われており、理論式の展開等はほゞ完成しているが、数値計算法についてはいくつかの問題点が残されていた。今回の研究ではこれらの問題点を解決し、さらに実用を目的とした計算に便利なプログラムの開発を行った。またこれまでに取り上げられていなかった斜航する船体に関する計算も行い、水面上の波紋、横方向の力およびモーメントの計算も行った。しかし得られた結果は精度の面で不充分な点が多いことが見出されたので、さらに精度の高い計算法の開発を行ったが、最終結果を得るには至っていない。課題2)については肥大船のまわりの自由表面流れの計算法として考案された抵速理論を出発点として、自由表面条件の非線形項を取り入れた境界値問題を繰り返し計算によって解く方法を開発した。簡単な数式で表示される船型およびseries-60船型について、自由表面形状,圧力分布,造波抵抗を計算し、水槽実験と比較した結果は良好な一致を示し、肥大船を含む実用船型の造波抵抗計算法として実用性が確認された。課題3)については、界面活性剤を用いて表面張力を除去して水槽試験を行うことにより、模型船首まわりの自由表面現象における表面張力の影響を明らかにすることが出来た。その結果模型試験においてこの影響が無視出来ないことがわかった。2)船体まわりの自由表面上の非線形境界条件を満足する解を境界要素法の繰り返し計算によって数値的に求め、自由表面形状,船体表面圧力分布,造波抵抗の計算を行う。またこれまでに取り上げられていなかった斜航する船体に関する計算も行い、水面上の波紋,横方向の力およびモーメントの計算も行った。課題2)については肥大船のまわりの自由表面流れの計算法として考案された低速理論を出発点として、自由表面条件の非線形項を取り入れた境界値問題を繰り返し計算によって解く方法を開発した。簡単な数式で表示される船型およびSeries-60船型について、自由表面形状,圧力分布,造波抵抗を計算し、水槽実験と比較した結果は良好な一致を示し、肥大船を含む実用船型の造波抵抗計算法として実用性が確認された。

課題3)については、界面活性剤を用いて表面張力を除去して水槽試験を行うことにより、模型船首まわりの自由表面現象における表面張力の影響を明らかにすることが出来た。その結果模型試験においてこの影響が無視出来ないことがわかった。
地域コホートを用いた宿主の発がん環境の評価に関する分子疫学的研究

肺〓平上皮がんにおける発がん感受性の個体差と喫煙との関係を、発がん物質の代謝に関与する酵素P4501A1とGST1の遺伝子多型に基づいて検討した。患者の生涯累積喫煙量をみると、まずCYP1A1の二つの多型(MspIとILe-Val多型)について遺伝子型による喫煙量の違いが示された。さらに発がん物質の解毒に関与するGST1の遺伝子多型(対立遺伝子の双方に欠失があるものとそれ以外)と組み合わせて検討したところ、CYP1A1とGST1の組み合わせた遺伝子型の喫煙量には明かな序列が観察され、患者群で多くみられる遺伝子型の組み合せほど少ない喫煙量で発がんしていることが分かった。すなわち、MspI多型の遺伝子型CあるいはIle-Val多型の遺伝子型Val/Valと欠失のあるGST1遺伝子型をもった患者は、一般喫煙者の平均累積喫煙量と同程度の喫煙で肺がんを発症していた。次に、喫煙と遺伝子型の組合せに対するリスクを評価するため、地域一般住民コホートのDNAバンクから患者と性・年齢を一致させたコントロールを選び症例対照研究を行なった。遺伝子型による発がん感受性の差異は喫煙量が一般集団の喫煙者の平均量以下の低い方で顕著であり、感受性の高い遺伝子型のCYR1A1(C型あるいはVal/Val型)と欠失のあるGST1遺伝子の両方を持つ人の肺〓平上皮がんに対する相対危険は16あるいは41倍と高いことを明らかにした。コホートを用いた症例対照研究を行なう一方、地域コホートの追跡調査は継続して行なわれており、現在までに120人のがん〓患・死亡者を同定している。これまで食生活を中心とした生活習慣と免疫・血清学的生体マーカーとの関連性を断面的に検討しており、特に緑茶の成人病予防効果を強く示唆する結果を得ている。現在、追跡調査の結果もあわせて解析を進めている肺〓平上皮がんにおける発がん感受性の個体差と喫煙との関係を、発がん物質の代謝に関与する酵素P4501A1とGST1の遺伝子多型に基づいて検討した。現在、追跡調査の結果もあわせて解析を進めている
学童期自閉症スペクトラムにおけるオキシトシン関与の解明

自閉症(ASD)主症状として社会性が挙げられる。社会性に関わるとされるオキシトシンホルモン(OXT)投与でASD症状の改善が報告され始めた。しかし、機序が不明であるためASD及び定型発達と診断された学童で、ASD重症度、OXT血中濃度、頭部MRIによる脳容量の測定を行い関連性の解明を試みた。結果、ASD群で自我認知(process of self)を司る脳右楔前部の小ささが見られ、ASD重症度と相関を認めた。OXT濃度は、ASDの有無・重症度と関連なかったが、情動を司る扁桃体容量と正の相関がみられた。OXTはASDにおける社会性の問題から起因する不安を改善する間接的関与があることが推測される。自閉症スペクトラム障害(ASD)の中核症状として、社会性やコミュニケーションの問題が挙げられる。オキシトシン(OXT)ホルモンが社会性に関わることは言われていたが、近年OXT投与によるASD症状の改善が報告され始めた。また、情動に関わる扁桃体とOXT受容体の関連性も指摘されている、しかし、ASDと診断された学童においてMRIとOXTを統合して探究した研究は未だ少ない。そのため、今回の研究ではASDと診断された学童14名(ASD群)及び定型発達学童13名(TD群)の1認知検査及び質問紙によるASD重症度質問紙、2末梢血におけるOXT血中濃度及びOXT受容体遺伝子多型測定、3頭部MRIにおける脳容量測定を行い、関連性の解明を試みた。その結果、ASD群で有意に脳右楔前部の小ささが見られ、なおかつその程度はASD重症度と相関を認めた。一方、OXT濃度やOXT受容体遺伝子多型では、2群比較において有意差は見られず重症度とも相関性はなかった。しかし、OXT濃度と右扁桃体容量に相関はみられ、濃度が高いほど容量が大きいという結果がみられた。遺伝子多型に群間差がなく遺伝子多型と濃度に関係性が見られなかったことから、測定の失敗や被験者数の少なさの可能性も否定できない。しかしOXT濃度と扁桃体容量に相関性がみられたことより、測定は正当と考える。また、右楔前部は過去にASDとの関連が既に報告されていることより、被験者数の少なさが解析に強く影響しているとは考えにくい。よって今回の結果からはOXTとASDには直接の因果関係はないと推測された。末梢OXT濃度は必ずしも中枢の状態を反映しているとは言えず、直接の指標としては適切とは言い難い。しかし、TD群とASD群で比較した際OXT濃度と扁桃体容量の相関値が大きく異なっていたことは、OXT投与が二次的にASD症状を改善させることとの関連性を示唆する。この研究の目的は、自閉症スペクトラムの症状と脳機能の関連性を探索するものである。自閉症スペクトラムの中核症状として、社会性やコミュニケーションの問題が挙げられる。近年、オキシトシンホルモンが社会性に関わることが報告されており、オキシトシン受容体における遺伝子多型との関連性が注目されている。また、情動に関わる脳の扁桃体とオキシトシン受容体の関連性も指摘されている、しかし、自閉症スペクトラムと診断された学童において、これらを総合して探究した報告はない。そのために、今回の研究では、自閉症スペクトラムと診断される学童及び健常学童に以下の検査を行う。1採血によるオキシトシン血中濃度、オキシトシン受容体遺伝子多型の測定、2頭部MRIにおける扁桃体容量測定、3質問紙による自閉症スペクトラム主症状の定量的評価など。これにより、どの中核症状がどの脳部位やオキシトシンに関連するかを研究することで、自閉症スペクトラムの解明及び治療への一助にしたい。この研究は申請者が所属する施設の倫理審査委員会に両人を得た後、被験者及び保護者に研究内容を説明し同意を得て施行するものである。前年度(平成24年度)の計画としては研究実施の環境構築ならびに被験者の募集・データ取得であった。現在のところ、研究環境の構築はほぼ完了し、被験者の募集を行い、データ取得中である。自閉症スペクトラムと診断された被験者16名、健常学童18名のデータを取得し、解析中である。今後はさらに被験者を募集し、計60名の被験者データ取得を行う予定である。被験者の募集が想定よりもやや遅れており、謝金を増額することで、被験者募集の増加が認められた。今後は同額の謝金で引き続き被験者募集を行う予定である。

現在のところ、研究環境の構築はほぼ完了し、被験者の募集を行い、データ取得中である。自閉症スペクトラムと診断された被験者16名、健常学童18名のデータを取得し、解析中である。今後はさらに被験者を募集し、計60名の被験者データ取得を行う予定である。解析を行った後、研究内容を学会等で報告する予定である。次年度の研究費の主だった使用内容としては、被験者への謝金と人件費に使用する予定である。また、研究内容を学会等で報告する際に、学会への旅費としても使用する予定である。
認知行動療法の神経科学的基盤の解明

脳機能画像研究手法を用いて認知行動療法(CBT)の神経科学的基盤を解明した。最初に、健常者を対象に認知的再評価により予期不安の軽減機構を検討した結果、情動に関連して扁桃体や視床を含む辺縁系の活動、認知的制御に関連して前頭前野や前帯状皮質の活動が認められ、特に前帯状皮質や眼窩前頭皮質の活動は不安の制御と負の相関を示した。次に、うつ症状を有する対象においてCBTにより罰予期時の腹外側前頭前野の感情制御に関わる活動が回復すること、ポジティブなメタ認知に関連した背内側前頭前野の活動増強と抑うつ症状の改善することを明らかにした。健常者を対象とした“こころの痛み制御課題"の作成および妥当性の検証Onoda et al.(2009)で用いたこころの痛み制御課題を改変した。統制条件では「ボタンの動作確認をしたいので、画面に表示されているキャッチボールを見て、ボールを受取った人の側のボタンを押してください。」と教示し、自然に画像に注意を向けるように求める。次ぎに、受容条件ではカバーストーリー上のITでつながる別の被験者(実際にはプログラム)とのキャッチボールを行い、均等に参加(おおよそ3/10スロー)できるが、排斥条件からはボールは回ってこずキャッチボールに参加できず社会的な排斥を受ける。支持条件では参加者は支持的な言葉を研究者(他者)より与えられることにより情動制御を行う。各条件終了後に“こころの痛み"の強さを評定する。Presentation Ver7.3を用いて、刺激と課題作成を行なう。各条件では、1ブロック(計25s)としてそれぞれ5ブロックずつ行い、課題遂行中の脳活動をfMRIで測定した。被験者46名は全員右利き,うち29名が女性(平均年齢19.6歳),17名が男性(平均年齢20.2歳)であった。主観的な社会的苦痛は排斥条件で受容条件およびサポート条件より有意に高かった。排斥により眼窩前頭皮質,腹側帯状回,島皮質,中心後回の活動が増加し,情動的サポートにより両側側頭極,上側頭溝,側頭頭頂接合部,腹側から外側の前頭前野,楔前部が賦活した。社交不安は社交場面に対する著しい不安と定義され,社交不安が高い者は社会的な場面での振る舞いで羞恥感情を抱きやすく,他者からの否定的評価に敏感である。様々なレベルの社会不安をもつ健常者を対象として、社会的排斥による苦痛と情動的サポートによる苦痛の軽減に社交不安がどのように関連するかを、社会的排斥や情動的サポートに対する反応をみるサイバーボール課題を用いて脳機能画像手法により検討した。その結果、情動的サポートを受けた時、背外側前頭前野の賦活が社交不安の程度と正の相関を示すとともに、主観的社会的苦痛と負の相関を示した。一方、社会的排斥時の脳活動と社交不安には有意な関連を認めなかった。このことは、高い社交不安はサポート時の社会的苦痛の軽減に関連し、社交不安が高い者ほど他者からの好意的なメッセージを認識する能力も高いこと、社交不安が高い者は日常生活で経験する不安を他者からの肯定的評価と認知制御を用いてコントロールしている可能性を示唆していた。これらの基礎検討をふまえ、認知行動療法の加入前後の効果に関する検討として、閾値下うつの大学生を認知行動療法の介入群と統制群に無作為に割りつけ、その前後の脳機能変化について検討を行い、データサンプリングを完了した。昨今、精神科臨床では、認知行動療法(CBT)に大きな関心が集まってきている。心理学的視点から作用機序の説明を試みた研究は多いが、神経科学的機序は解明されていない。脳内のどのような機序を介してCBTが効果発現に至るかを解明することは、医学的な治療としてCBTを臨床に用いる際に必要不可欠と考えられる。本研究の目的は、CBTの脳機能画像研究手法を用いてCBTの神経科学的基盤を解明することにある。昨年度は健常者を対象とした基礎検討を行い、今年度はCBTの介入群と統制群を用いた無作為化比較試験を行った。昨年度の基礎研究の結果は論文化でき、今年度の目標であるCBT前後でのデータサンプリングは完了しており、概ね順調に経過していると考えられた。様々なレベルの社会不安をもつ健常者を対象として、社会的排斥による苦痛と情動的サポートによる苦痛の軽減に社交不安がどのように関連するかを、社会的排斥や情動的サポートに対する反応をみるサイバーボール課題を用いて脳機能画像手法により検討した結果、高い社交不安はサポート時の社会的苦痛の軽減に関連し、社交不安が高い者ほど他者からの好意的なメッセージを認識する能力も高いこと、社交不安が高い者は日常生活で経験する不安を他者からの肯定的評価と認知制御を用いてコントロールしている可能性が示唆された。また、健常者を対象に電気疼痛刺激予期不安課題を用いて、認知的再評価により予期不安を軽減できるかを検討した。

その結果、情動に関連して扁桃体や視床を含む辺縁系の活動、認知的制御に関連して前頭前野や前帯状皮質の活動が認められ、特に前帯状皮質や眼窩前頭皮質の活動は不安の制御と負の相関を示した。すなわち、健常者において認知的制御による予期不安軽減の脳内機構を明らかにした。うつ症状を有する対象にCBTの介入群と統制群を用いた無作為化比較試験を行い、介入前後の脳活動の変化を測定した。その結果、うつ症状を有する対象においてCBTにより罰予期時の腹外側前頭前野の感情制御に関わる活動が回復すること、ポジティブなメタ認知に関連した背内側前頭前野の活動増強と抑うつ症状の改善することを明らかにした。脳機能画像研究手法を用いて認知行動療法(CBT)の神経科学的基盤を解明した。最初に、健常者を対象に認知的再評価により予期不安の軽減機構を検討した結果、情動に関連して扁桃体や視床を含む辺縁系の活動、認知的制御に関連して前頭前野や前帯状皮質の活動が認められ、特に前帯状皮質や眼窩前頭皮質の活動は不安の制御と負の相関を示した。次に、うつ症状を有する対象においてCBTにより罰予期時の腹外側前頭前野の感情制御に関わる活動が回復すること、ポジティブなメタ認知に関連した背内側前頭前野の活動増強と抑うつ症状の改善することを明らかにした。昨今、精神科臨床では、認知行動療法(CBT)に大きな関心が集まってきている。心理学的視点から作用機序の説明を試みた研究は多いが、神経科学的機序は解明されていない。脳内のどのような機序を介してCBTが効果発現に至るかを解明することは、医学的な治療としてCBTを臨床に用いる際に必要不可欠と考えられる。本研究は、CBTによって強化された情動制御方略がどのような脳部位を介して“こころの痛み"に関連する情動処理を変えるかを明らかにすることを目的とする。3年間の研究計画において、初年度は健常者を対象とした“こころの痛み制御課題"の作成および妥当性の検証を目的としており、実績の概要で述べたように、課題を作成し妥当な本課題に対して予想された脳活動が得られたことより、概ね順調に進展していると考えられた。入学時に日本語版Beck Depression Inventory-II (BDI-II)の得点が10点以上の大学生(18-19才)を対象に、構造化面接診断面接(Composite International Diagnostic Interview)とBDI-IIを用いたスクリーニングを実施した。その際に再度測定したBDI-II点数が10点以上で、かつ過去1年の大うつ病エピソードを除外した61名を介入群(n = 30平均年齢18.2、SD = 0.4、男性19名、女性11名)と統制群(n = 31平均年齢18.2、SD = 0.4、男性21名、女性10名)へ無作為割り付けし、CBTによる介入を行った。なお、介入へ参加し、かつ同意のとれた者(介入群、n = 29、平均年齢18.2、SD = 0.4、男性19名、女性10名;統制群、n = 30、平均年齢18.2、SD = 0.4、男性21名、女性9名)に対し、fMRI実験を実施した。これらのデータのうち、服薬歴ならびに脳活動データに不備のあるものを除外し解析対象とする。臨床指標および行動指標について群(介入群vs統制群) ×時期(介入前vs介入後)の分散分析を行い、さらに介入前後で有意差の認められた各指標について、症状改善との関連を検討するために相関解析を実施する予定である。精神医学認知行動療法(CBT)によるうつ病の情動制御機構の変化に関する脳機能解析