hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
有限Hopf空間のrank filtrationについての研究

具体的には、G=SO(4)の時の群[SO(4), SO(4)]を決定し、更に、[SO(4), SO(4)]の中で写像の合成に関して逆元を持つもの全体のなす群を決定した。また、京大の河野明氏とともに、ほとんどのLie群Gについて、その連続自己写像全体のhomotopy類のなす群[G, G]は可換ではないことを示した。3.逸見は、A_n空間Xを,そのn-1次射影空間のループ空間ΩP_<n-1>Xに埋め込んだとき,Xの体F係数のA_<n-1>-cohomology class x∈H^*(X;F)とその持ち上げx^^^∈H^*(ΩP_<n-1>X;F)とがどのように関係するかを調べた。またWilliamsによって与えられた結合的H-spaceの積の高位ホモトピー可換性の定義を高位ホモトピー結合的H-spaceに対して拡張した.さらにそれを用いて,有限生成コホモロジー環を持つH-spaceに関するmod p torus定理を与えた。4.渡辺は、コンパクト対称空間H/Kの懸垂からコンパクト対称空間G/Hへの写像であるBott懸垂写像を、Gが非コンパクトな群である複素シンプレクティック群や4n次の実特殊線形群について、構成してみせた。研究実施計画の役割分担に従って、下記の研究成果を得た。逸見は、H空間の間の写像がH写像であれば、その写像は射影平面の間の写像を誘導することが知られているが、この逆が成り立つ条件を考察した。また、H-spaceのretractionの様々な構成法を検証し、もっとも自然なretractionが何であるかを示し、retractionとH-spaceの積の高位ホモトピー結合性との関連を明確にした。さらに、これらの結果をA_n-spaceのprojective spaceのループ空間からのretractionに対して拡張した。大嶋は、回転群SO(4)の、ホモトピー群の恒等写像を誘導する、自己写像のホモトピー類群を決定した。また、階数2例外リー群G_2の主要なサメルソン積を決定した。応用として、3次元と11次元球面の直積からG_2への標準写像をいかなる奇素数で局所化したらH写像となるかを考察した。渡辺は、古典群の場合のBott mapを例外群G_2についてのanalogyが存在することを示した。
カビによる室内空気感染に関する研究

室内環境に関するカビ生態研究として空中カビを落下法および浮遊法の両者から検討し、浮遊法は落下法とおおむね比例することが分かった。カビによる室内環境と健康・環境被害に関する研究では、環境からカビを簡便かつ迅速に検出する抗原検出法やPCR法などは、簡易迅速システム化が可能になるものと思われた。室内環境性カビの空気感染に関して以下の4分野で研究を実施した。B.室内環境でのカビ分布の特異性研究:調査によって得られた上記空中カビのなかから主要な菌種、菌株に限って分布特異性を検討した。空中カビとして注目した点は、建築側からみて、建材・室内と浮遊カビの相関性を栄養成分と環境因子から検証した。結果として、個別住宅でのカビ特異性として個々の住宅での分布特異性が確認できた。特に高湿性と低湿性カビの区別がつかない中間型のカビの特異性を次年度に解明する。C.室内空気中のカビに関する生物学的化学的特性研究:上記Bで得られた個別住宅分布特異性を知ることを目的で検出されたカビと素材の関係を把握した。繊維質、樹脂系、皮革系での分布特性がAcremonium, Trichiderma, Chaetomiumなど一部カビ由来で空気質に影響を及ぼす化学物質が確認された。D.カビによる室内環境と健康環境被害に関する研究:本年度はこの課題に関して情報収集整備とした。キーワードに基づいて今後のカビと室内空気の関係を解析するための資料整理を行った。特に健康被害としてアレルゲン性についての文献および疫学調査とカビによる疾患の背景因子などの病因学的検討の研究を行った。A.室内環境に関するカビ生態研究:室内環境のカビの生態に関する調査研究を継続実施した。特定の室内環境の空中カビを分離培養して落下法:10分開放式浮遊法:100Lサンプラー吸入式による成績を比較検討した。カビは細菌と異なり両者間での相関性が認められる傾向がみられた。B.室内環境でのカビ分布の特異性研究:主要な種類であるCladosporium, Penicillium, Fusarium, Alternariaの分布特異性を検討した。特に環境状態(湿度・温度・水分)から検証し、カビの有す生理学的性質と環境変化が複雑な分布特異性を示す成果が得られた。D.カビによる室内環境と健環境被害に関する研究:近年の住構造様式や気象環境差による生息カビの変化がもたらす室内環境構造,室内気象環境差による健康および環境影響について調査研究した。環境からカビを簡便かつ迅速に検出する目的で、抗原検出法やPCR法などの臨床用キットの応用、そのための検体の処理法を検討した。環境性カビの主要なGenusではプライマーの開発ができたが、さらに環境性カビの迅速検出のための手法が必要と考えられた。空中カビを落下法および浮遊法の両者から検討し、生息・分布の特定を検討した。その結果、浮遊法は落下法とおおむね比例することが分かった。しかし落下法での開放時間を今後検討する必要があった。B.室内環境でのカビ分布の特異性研究:前年度の結果に基づいて主要な10種カビに限って分布特異性を3年分まとめた。特に環境状態(湿度・温度・水分)から検証したところ、Cladosporiumおよび無胞子性真菌マイセリアの温度との関係が深いものと思われた。D.カビによる室内環境と健康・環境被害に関する研究:近年の住構造様式や気象環境差による生息カビの変化がもたらす室内環境構造,室内気象環境差による健康および環境影響について調査した。環境からカビを簡便かつ迅速に検出する目的で、抗原検出法やPCR法などの応用、そのための検体の処理法について検討した。今年度での結果からは完全ではないが、簡易迅速に検出できるシステム化が可能になるものと思われた。
高周期１４族元素π電子系の特性を活かした新規な酸化還元系の構築

高周期14族元素二価化学種(メタリレン)は空のp軌道に起因する高い求電子性とs性の高い孤立電子対に起因する弱い電子供与能を有し、古くからその構造や性質に興味が持たれている。通常、メタリレンは反応活性であるため安定な化合物として合成単離することは困難であるが、最近ではかさ高い置換基による安定化を行うことで様々な有機置換基を有するゲルミレンの合成や性質解明がなされている。特に、置換基としてハロゲンを有するハロゲルミレンは中心のゲルマニウム上に様々な官能基を導入可能なビルディングブロックとして有用な化合物である。ビス(フェロセニル)ゲルミレンに対し、ジハロゲルミレンージオキサン錯体を作用させ、トリアルキルホスフィンを加えたところ、ハロゲルミレン等価体としての性質を持つ、ハロゲルミレンーホスフィン錯体を安定な化合物として得ることに成功した。得られたハロゲルミレンーホスフィン錯体に対し、ブタジエンやハロブタンを加えると、それぞれ対応するハロゲルモレン、ジハロゲルマンが得られ、溶液中でハロゲルミレンーホスフィン錯体はハロゲルミレン等価体としての反応性を示すことを明らかとした。29年度が最終年度であるため、記入しない。高周期14族元素間二重結合化合物は有機化学において重要な骨格であるアルケンの高周期類縁体として、その構造や性質に興味が持たれている。一方、複数の遷移金属ユニットを有機π共役系で架橋したd-π電子共役系化合物は遷移金属が様々な酸化状態を取りうるという性質を反映し、多段階の安定な酸化還元モデルとして注目されている。そこで、本研究では、官能基を有する同核高周期14族元素間二重結合化学種の合成とその物性解明を目的とし、まず、比較的二価化学種が安定なゲルマニウム類縁体として、高い立体保護能を有するかさ高いフェロセニル基を用い、クロロゲルミレンあるいはジクロロジゲルメンの合成を目指した。単離したモノリチオフェロセンに対し、ジクロロゲルミレン錯体を作用させたところ、予想に反しゲルミルアニオンが得られた。ブロモブタンとの反応でTHF中では求核置換反応が進行し、トルエン中では炭素-臭素結合への挿入反応が進行したことから、THF中ではゲルミルアニオン、トルエン中ではゲルミレンとしての反応性を示すことが分かり、ゲルミレノイドと呼べる化学種であることを解明した。目的とした含ゲルマニウムd-π電子系のよい前駆体となりうるクロロゲルミレノイドの合成に成功した。理論計算の結果をと照らし合わすことでゲルミレンではなくゲルミレノイドが生成した理由はフェロセニル基による効果であることが解明できた。この知見は今後、この置換基を用いて他の低配位化合物の合成の際に、合成戦略を考える際に活用できる。高周期14族元素二価化学種(メタリレン)は空のp軌道に起因する高い求電子性とs性の高い孤立電子対に起因する弱い電子供与能を有するため、その電子移動に興味が持たれる。しかしながらメタリレンそのものの単離が困難であるうえに、さらにその還元体や酸化体はより安定性が乏しく、現在までにメタリレンの酸化還元挙動に関する詳細な研究はほとんど報告されていない。一方、フェロセンは安定な酸化還元挙動を示すことが知られており、フェロセニルユニットを導入することで、その安定性が増すことが期待できる。そこで、本研究では、ゲルマニウム類縁体であるゲルミレンの酸化還元挙動を解明する目的でかさ高いフェロセニル基を用い、ビス(フェロセニル)ゲルミレンの合成を行った。単離したモノリチオフェロセン二量体に対し、ジヨードゲルマニウムを作用させたところ、定量的にビス(フェロセニル)ゲルミレンが得られた。このゲルミレンは可逆で多段階の酸化還元挙動を示した。得られたゲルミレンとブタジエン、ハロアルカン、トリエチルシランとの反応を行うと、それぞれ対応するゲルモレン、ハロゲルマン、シリルゲルマンが得られ、溶液中でゲルミレンとして存在することを明らかにした。X線結晶構造解析により構造を明らかにすることによって、このゲルミレンが安定な酸化還元挙動を示すのは立体的に混み合った構造を有するため、酸化還元の過程で構造変化が小さいためであることを明らかにした。当初目的としていた二重結合化合物の合成には至らなかったものの、これまでに酸化還元挙動の報告のない、ゲルマニウム二価化学種であるゲルミレンの酸化還元挙動を解明することに成功した。また、物性と分子構造との関係を明らかにすることができた。今回得られたゲルミレンはハロゲン置換ゲルマニウム二重結合化合物の良い前駆体となることが期待できる。

ビス(フェロセニル)ゲルミレンに対し、ジハロゲルミレンージオキサン錯体を作用させ、トリアルキルホスフィンを加えたところ、ハロゲルミレン等価体としての性質を持つ、ハロゲルミレンーホスフィン錯体を安定な化合物として得ることに成功した。得られたハロゲルミレンーホスフィン錯体に対し、ブタジエンやハロブタンを加えると、それぞれ対応するハロゲルモレン、ジハロゲルマンが得られ、溶液中でハロゲルミレンーホスフィン錯体はハロゲルミレン等価体としての反応性を示すことを明らかとした。今後は今回得られたゲルミレノイドを原料にさらに低配位のゲルマニウム元素間三重結合化学種の合成検討に取り組むと共に、ケイ素類縁体の合成検討、異核元素間多重結合化学種の合成検討にも取り組み、新しいd-π電子系の性質を解明する。今後は、今回得られたゲルミレンを前駆体としてハロゲン置換ゲルマニウム二重結合化合物の合成を検討するとともに、ゲルマニウム間三重結合化合物の合成に取り組む。また、今回得られた知見をもとにケイ素類縁体の合成検討、性質解明にも取り組み、ケイ素、ゲルマニウムを含み多重結合化合物の酸化還元挙動を系統的に解明する。29年度が最終年度であるため、記入しない。
細菌α-ケト酸還元酵素の構造機能相関解析による補酵素要求性の変換とその応用

<背景と目的>本研究では、アルギン酸などの酸性多糖から生じる不飽和ウロン酸(α-ケト酸)を基質として、異なる補酵素特異性を示す細菌由来α-ケト酸還元酵素(A1-RやKduDなど)の構造機能相関を解析することにより、補酵素要求性を決定する構造要因の解明を目的とする。また、還元酵素における補酵素要求性の相違が、細菌における酸性多糖の代謝に及ぼす生理的意義について理解を深める。<結果と考察>Spinhgemonas,属細菌A1株において、NADPH要求性A1-Rの機能を低下させた変異株を作製した。本変異株の性状解析より、A1-Rとは異なる新規なα-ケト酸還元酵素(Al-R')の存在が示唆された。そこでA1株細胞抽出液より7種類のカラムクロマトグラフィーを用いてA1-R'を精製した。N末端シーケンスとA1株ゲノムデータベースより、本酵素の遺伝子(ID ; sph1210)を同定した。Al-RとA1-R'は一次構造上高い相同性(64%)を示し、それらの酵素学的特性は補酵素要求性を除いて類似していた。A1-R'はA1-Rと異なり、NADH要求性を示した。A1-R'の発現・精製系を確立し、X線結晶構造解析を行い、補酵素との複合体(A1-R'/NAD^+)の立体構造を明らかにした。A1-RとA1-R'の補酵素結合部位を比較したところ、補酵素のヌクレオシドリボース2'位のリン酸基周辺に相違が認められた。A1-Rと異なり、A1-R'は負電荷を帯び、結合部位の空間が狭くなっていた。これらの相違を生み出す残基は、5残基と7残基からなる二本のループ上に存在していた。この二本のループの役割を明らかにするため、二本のループを交換したA1-R'変異体を作製し、その速度パラメーターを決定した。その結果、得られた変異体は、強い活性を保ったまま補酵素要求性のみが変換されていた(NADH→NADPH)。以上より、α-ケト酸還元酵素において、二本のループの特性が補酵素要求性を決定していることを明らかにした。A1株は補酵素要求性の異なる二種類のα-ケト酸還元酵素を用いることで、補酵素バランスの変動にかかわらず、α-ケト酸を速やかに代謝することができると考えられる。(抄録なし)本研究は、酸性多糖(アルギン酸とペクチン)から生じる各不飽和ウロン酸に作用する細菌由来α-ケト酸還元酵素(Sphingomonas属最近A1株由来A1-RとPectobacterium carotovorumsubsp. carotovorum由来KduD)の構造機能相関を明らかにすることを目的とする。両酵素は一次構造上高い相同性を示し、同一反応産物を与えるが、補酵素要求性は異なる。そのため、両酵素の活性中心は類似しており、局所的な差異が補酵素要求性を決定していると予想した。酵素の構造生物学を展開することにより、その反応機構と補酵素(NADPH/NADH)要求性に関わる構造要因を明らかにし、それを用いて補酵素要求性の変換手法を確立する。また、還元酵素における補酵素要求性の相違が、細菌における酸性多糖の代謝に及ぼす生理的意義を解明する。(1)ペクチン代謝関連酵素KduDの構造と機能上記植物軟腐性細菌からKduDの遺伝子をクローニングし、大腸菌を用いてKduDの大量発現系と精製系を構築した。KduDは、補酵素としてNADHを優先的に利用し、NADPHに対しても十分な活性を示した(NADH,K_<cat>/K_m=93[mM^<-1>s^<-1>]; NADPH,k_<cat>/Km=34[mM^<-1>s^<-1>])。蒸気拡散平衡法により立方体状のKduD結晶を取得し、X線結晶構造解析により、分解能1.55Aで立体構造を決定した。これは、KduDの最初の構造決定例である。KduDはA1-Rと同様の立体構造を有しており、触媒三残基(Ser、Tyr、Lys)が保存されていた。(2)アルギン酸代謝関連酵素A1-Rの補酵素要求性変換既に明らかにしたA1-R/NADP^+複合体の立体構造及び部位特異的変異体の活性変化などから、Arg-39が補酵素(NADPH)要求性に深く関わっていることを見出している。Arg-39を中心に、NADPHのリン酸基との結合を阻害する立体障壁(芳香族や分岐鎖アミノ酸)と静電効果(負電荷アミノ酸)を部位特異的変異によりA1-Rに導入した。その結果、補酵素要求性の変換に加えて、NADHに対する活性においても野生型酵素(WT)の活性を上回る変異体を取得した(R39LやK40D)。〈背景と目的〉本研究では、酸性多糖(アルギン酸とペクチン)から生じる各不飽和ウロン酸(α-ケト酸)を、異なる補酵素を用いて還元する細菌由来α-ケト酸還元酵素(A1-R,KduD,CA-R)の構造機能相関を解析することにより、補酵素要求性を決定する構造要因を明らかにすることを目的とする。A1-Rの構造的

特性からNADH利用能が示唆されるα-ケト酸還元酵素をKEGGゲノムデータベース(http://www.genome.jp/kegg/)より探索した。データベースの中から、海洋細菌C. atlanticus5ゲノムにアルギン酸代謝に関わると予想される遺伝子クラスターを発見した。本クラスターに含まれるA1-RホモログはA1-Rと高い相同性を示し(35%)、一次構造上の特徴からNADH型のα-ケト酸還元酵素であると推定し、本酵素をCA-Rとした。大腸菌を用いたCA-Rの大量発現系を構築し、CA-Rの酵素学的特性を決定した。CA-RはNADH存在下でα-ケト酸還元酵素活性を示した。A1-RとCA-Rを比較すると、その特性は類似していたが、A1-RがNADPHに特異性を示すのに対し、CA-RはNADHをよい補酵素とした。(2)アルギン酸代謝に関わるα-ケト酸還元酵素A1-Rの補酵素要求性変換CA-Rの一次構造を参考にしたA1-R変異体を作製した。A1-Rのアルギニン39をロイシンに、リジン40をアスパラギン酸に同時に置換した多重変異体A1-R_R39LK40Dを作製し、その酵素学的特性を決定した。A1-R_R39LK40DのNADHに対するk_<cat>値とK_m値はそれぞれ62.6[s^<-1>]と0.57mMであり、NADPHに対しては4.0[s^<-1>]と0.53mMであった。A1-Rの補酵素依存性をNADH型に変換できた。しかし、変異体のNADHに対する親和性は野生型のNADPHに対する親和性(K_m=0.009mM)の1/60程度であった。(3)α-ケト酸還元酵素A1-Rの基質結合様式A1-Rによるα-ケト酸の認識機構を解明するため、A1-R_Y164F変異体/α-ケト酸/NADP+複合体の結晶を調製し、X線結晶構造解析により分解能1.80Åで複合体構造を決定した。α-ケト酸のアルデヒド基の周囲には触媒反応に関わる三残基(触媒三残基)が位置していた。<背景と目的>本研究では、アルギン酸などの酸性多糖から生じる不飽和ウロン酸(α-ケト酸)を基質として、異なる補酵素特異性を示す細菌由来α-ケト酸還元酵素(A1-RやKduDなど)の構造機能相関を解析することにより、補酵素要求性を決定する構造要因の解明を目的とする。また、還元酵素における補酵素要求性の相違が、細菌における酸性多糖の代謝に及ぼす生理的意義について理解を深める。<結果と考察>Spinhgemonas,属細菌A1株において、NADPH要求性A1-Rの機能を低下させた変異株を作製した。本変異株の性状解析より、A1-Rとは異なる新規なα-ケト酸還元酵素(Al-R')の存在が示唆された。そこでA1株細胞抽出液より7種類のカラムクロマトグラフィーを用いてA1-R'を精製した。N末端シーケンスとA1株ゲノムデータベースより、本酵素の遺伝子(ID ; sph1210)を同定した。Al-RとA1-R'は一次構造上高い相同性(64%)を示し、それらの酵素学的特性は補酵素要求性を除いて類似していた。A1-R'はA1-Rと異なり、NADH要求性を示した。A1-R'の発現・精製系を確立し、X線結晶構造解析を行い、補酵素との複合体(A1-R'/NAD^+)の立体構造を明らかにした。A1-RとA1-R'の補酵素結合部位を比較したところ、補酵素のヌクレオシドリボース2'位のリン酸基周辺に相違が認められた。A1-Rと異なり、A1-R'は負電荷を帯び、結合部位の空間が狭くなっていた。これらの相違を生み出す残基は、5残基と7残基からなる二本のループ上に存在していた。
ブロック操作からテキスト形式まで接続可能な国産技術ベースのプログラミング学習環境

学習者がブロックプログラミングから入門してテキスト型のプログラミングへスムーズに移行できるようにし、さらにIoT(Internet of Things)の基礎まで一貫して学習できる学習環境を開発する。マイコンボードとして、外国製のmicro:bitやArduinoなどではなく、国産のハードウェアを中心として教材に用いる。ブロックでもテキスト型プログラミングでもマイコンボードを制御でき、サーバコンピュータへのデータ送信もできるようにすることで、小・中学生から高校生程度まで学習過程に応じて幅広い層に利用できる学習環境を構築することが特徴である。
価格支配力を伴う市場構造の変化が不確実性下での環境政策の決定に与える影響

情報の非対称性が存在する条件下での課税政策と排出権取引の制度比較は,Weitzman (1974)を皮切りに,多くの研究者によって拡張,修正がなされてきた。しかし,先行研究の多くは,企業の性質が一様な仮定の上に成立しているものであり,市場構造そのものが政策決定に与える影響については詳細に論じられてこなかった。本研究では,製品価格に影響力を持つ企業とそうでない企業の割合に注目し,価格規制と数量規制,あるいは各々を組み合わせたポリシーミックスのいずれかの政策を実施する場合,厚生損失が最小となる環境政策および実施条件を明らかにする。
1960年代のG10とOECD/WP3

国際金融システムの不安定は現在も継続している。その背景には、現在の国際金融制度の国際金融市場との不適合や国際政策協調の機能不全がある。こうした金融不全への対応として、IMF、FSB、G20、OECD、バーゼル委員会などの役割が検討されているが、これを明らかにするためには、それらの組織の起点まで戻る必要がある。本研究は、1960年代のG10、OECD/WP3、主要国政府国際金融部門の一次資料を新たに発掘することを通して、主要国間の政策対立、とくに米と欧州諸国やBISとの政策対立の存在を検出することができた。また、国際金融機関内部での内的な金融理論の形成も検出しえた。本研究は、国際金融システムの維持や運用において大きな役割を果たしてきたいくつかの国際金融組織の機能と実態を歴史実証的に明らかにすることを課題としており、とくに1960年代に重要な役割を果たしたと考えられているG10およびOECD/WP3の検討に焦点を合わせている。申請にも記述したように、平成27年度は、G10およびOECD/WP3に関連する内外資料の収集と既収集資料の分析を実施計画とした。この計画に沿って、アメリカ公文書館に保有されているG10関係の資料(すでに一部は収集済み)の分析を進めるとともに、日本側の財務省保有資料および日本銀行保有資料の保有状況調査を実施した。また、アジアにおけるブレトンウッズ体制下の国際金融システム対応の歴史過程を把握する目的で、平成27年12月に、アジア金融ハブとして急成長を遂げた、シンガポール金融市場に関連する資料収集を、シンガポール出張により行った。訪問先は、NAS(国立シンガポール公文書館)、シンガポール金融監督庁、シンガポール国立図書館他で、本案件に直接関連するシンガポール政府の政策公文書の収集を実施したが、金融政策に関しては、現時点でも「非開示」とされている領域が多く、残念ながら期待どおりの成果を上げるには至らなかった。また、平成28年春に、スイス・バーゼルのBIS訪問を計画し、すでに相手側の了解も得られていたが、ヨーロッパ金融市場の激動のなかで、日程の再調整を余儀なくされ、BIS調査は、平成28年度に延期となった。また、このほか、平成27年8月に京都で開催された国際経済史会議WEHCでは、国際金融機関史のセッションに参加しコメントを行った。おおむね順調に進展しているが、平成27年度に予定していたBIS調査が実施できなかったため、平成28年度には、この調査をできるだけ早期に実施したい。本研究は、国際金融システムの維持や運用において大きな役割を果たしてきたいくつかの国際金融組織の機能と実態を歴史実証的に明らかにすることを課題としており、とくに1960年代に重要な役割を果たしたと考えられているG10及びOECD/WP3の検討に焦点を合わせている。前年の研究実績概要で述べたように、平成27年度はアメリカ公文書館に保存されているG10関係資料の分析とアジア国際金融市場のハブとして機能してきたシンガポール金融市場の分析を行った。平成28年度は、当初平成27年度に予定していたが、ヨーロッパ金融財政不安の影響で延期となったスイスバーゼルのBIS調査を、平成28年8月に実施し、1960年代から80年代にかけてBISが事務局となって行ったG10の会議準備資料、国際金融市場に関する実態調査、統計分析などの関連資料、OECD/WP3との調整関連資料などの収集を行うことができた。また、平成28年10月には、日本金融学会の共通論題「われわれは高橋是清から何を学ぶのか」にコメンテイターとして参加し、日露戦時国債の起債者としての高橋、昭和恐慌期における高橋財政の枠組み等の分析から国際金融と国内金融の接点を分析する上での比較視座の検討を行った。さらに、平成29年3月には、中国の国際金融市場への参入とその結果として生起している中国経済のバブル化についての国際シンポジウムに参加し、「バブル経済の中日比較と金融システムの安定」という論題で報告を行った。当初平成27年度に予定していたBIS調査を、平成28年度8月に実施し、主としてヨーロッパ側の国際金融市場や国際金融機関に対する認識を確認することができた。これに対応するアメリカ側の認識については、以前収集したアメリカ公文書館RG56資料によって確認することができたが、ただし、BIS資料とRG56資料との間で、不対応の部分があり、この補足調査が、現在必要となっている。この補足調査は、平成29年度に行い、成果の取りまとめに入りたいと考えている。平成28年度実施予定であったが、先方の事情等により延期となっていたアメリカ公文書館での補足調査を平成29年8月に実施し、公文書館職員の積極的支援もあって、平成28年8月に収集したBIS資料と、以前収集していた公文書館所蔵のRG56資料の不突合を解消することができた。また、平成29年8月、テキサス州オースチンのテキサス大学L.B.J.Libraryにおいて、1960年代後半ジョンソン政権下において国際金融事項を担当していたファウラー財務長官関連文書、デミング財務次官関連文書の閲覧・収集が可能となり、当該期のアメリカ政府内部における対外金融政策、とくに財務省の認識と政策対応に関する一次資料を新たに発見することができた。

平成29年8月のこのアメリカ調査により、1960年代後半におけるアメリカ政府内部における国際金融制度についての政策的認識の推移を実証的に確認することができ、OECD/WP3やG10での議論におけるアメリカとヨーロッパ諸国の対立の根拠やヨーロッパ諸国内部における国際金融システムのワーキング・メカニズムについての認識の差異、具体的には、オッソラグループ、トリフィン・グループ、エミンガー・ドイツブンデスバンク、BOEなどの認識とアメリカ政府の認識の差異がいかに全体の政策決定に反映していったかを、従来にない実証密度で明らかにすることができた。この結果、本研究の目的である1970年代に比して相対的に未解明であり、政策決定過程がブラックボックスとなっていた1960年代の国際金融政策の決定過程が、その決定主体である公的なIMF、BIS、実質的にその決定を準備したOECD/WP3、G10、主要国の金融政策決定機関という重層的構造において解明することができた。国際金融システムの不安定は現在も継続している。その背景には、現在の国際金融制度の国際金融市場との不適合や国際政策協調の機能不全がある。こうした金融不全への対応として、IMF、FSB、G20、OECD、バーゼル委員会などの役割が検討されているが、これを明らかにするためには、それらの組織の起点まで戻る必要がある。本研究は、1960年代のG10、OECD/WP3、主要国政府国際金融部門の一次資料を新たに発掘することを通して、主要国間の政策対立、とくに米と欧州諸国やBISとの政策対立の存在を検出することができた。また、国際金融機関内部での内的な金融理論の形成も検出しえた。平成28年度の研究実施計画に沿って、引き続き資料収集に注力するとともに、新たに収集した資料分析も開始したい。その際、1960年代後半に生起した国際金融危機(1967年のポンド切下げに始まり、金プール制廃止、金二重価格制採用、SDR創設、マルク切上げ)に対するG10やOECD/WP3の理論的認識や具体的対応を検出することに努めたい。また、激化する国際短資移動をこれらの組織がどのように把握していたのかについても留意した検討を行いたい。平成28年度に述べたように、これまで収集してきた資料群をベースに、1960年代後半に生起した国際金融危機(1967年のポンド切下げに始まり、金プール制廃止、金の二重価格制採用、SDR創設、ドイツマルク切り上げ、フランスフラン切下げ等)に対するG10、OECD/WP3の理論的認識や具体的対応を検出することに努めたい。また、この作業を通じて、1960年代におけるこれらの国際金融機関の機能と制度的実態を解明することを試みたい。経済学当初予定していたBIS調査(スイス、バーゼル)が、ヨーロッパ金融不安その他の事情により、日程の再調整が必要となり、平成27年度中の実施が不可能となったため。平成27年度実施予定であったBIS調査が、ヨーロッパ金融不安の影響で延期となり、平成28年度8月に実施した。このため、平成28年度のアメリカ公文書館補足調査が、当該年度に実施できず、平成29年度に実施することとしたため。平成28年度に、前年度に予定していたBIS調査を実施する。平成29年度夏にアメリカ公文書館調査を実施する。
抗精神病薬クロザピンの副作用発現リスクの低減化に関する研究

【研究目的】本研究では、臨床上問題となっているクロザピン(CLZ)誘発性の糖代謝異常に着目し、基礎研究と臨床研究から副作用発現メカニズムの解明を試みた。【研究方法】1基礎的検討:インスリン抵抗性に着目し、骨格筋細胞に対するCLZならびに活性代謝物(デスメチルクロザピン(DMC)、クロザピンーN-オキシド(NOX)の影響を評価するため、ヒト横紋筋肉腫由来細胞(RD細胞)を用いて実験を行った。・RD細胞をCLZ、DMC、NOXで薬物処理(各種1μg/ml、10μg/ml)した後、MTT assay法を用いて、細胞生存率(骨格筋細胞に対する直接障害性)を測定した。・糖代謝異常への寄与が予想されるトランスポーターであるGLUT4(グルコースの取り込みに関与)やMCT(モノカルボン酸輸送担体)1, 4(細胞内の乳酸量の恒常性に関与)の発現量をWestern blot法を用いて測定した。・上記のトランスポーターの機能変化を確認するため、薬物処理後、細胞内外の乳酸挙動を測定。2臨床的検討:クロザリル服用継続期間が1年以上である症例17例を対象にクロザリル投与前と1年後の食前血糖値、HbAl1cならびに患者の背景因子を後ろ向きに検討した。【研究結果】1MTT assayの結果、DMCの10μg/ml処理群は細胞生存率の低下が認められた。CLZ、DMC、NOXは各種処理濃度においても、GLUT-4、MCT-1、MCT-4の発現量に有意な変化は認められなかった。一方で細胞内乳酸濃度に関しては、DMCの10μg/ml処理群のみ低下が認められた。2クロザリル服用前と1年後の血糖値とHbAl1cの変化量を比較検討したところ、投与前後で顕著な変化は認められなかったが、喫煙ならびにクロザリル投与量≧400mgを満たす群は血糖値とHbAl1cの上昇が大きかった。また糖尿病移行高リスク群の割合が高かった。【研究成果】CLZの活性代謝物であるDMCはMCTの発現変動を介さずに、骨格筋細胞内の乳酸変動に障害を与えることが明らかとなり、二次的に糖代謝障害を引き起こしている可能性が示唆される。また、喫煙、高用量投与群では、HbAl1c等の上昇が認められたことから、喫煙によるCYP1A2誘導作用によるDMCの血中濃度上昇が糖代謝障害に寄与している可能性が考えられる。従って、CLZの活性代謝物の一つであるDMCの濃度上昇が糖代謝異常に関与している可能性が示唆された。
極微量海藻毒素ポリカバノシドAの絶対立体化学決定を目指した全合成研究

グアム産紅藻カタオゴノリpolycavernosa tsudaiより単離されたポリカバノシドAは食中毒原因物質と推定されている。しかし、天然産生量が極微量かつ安定しないことから、部分的な相対配置が決められたのみで、全体の相対配置および絶対配置は決定されていない。オゴノリの毒化のメカニズムの解明、毒の作用機作の解明のうえで、有機化学的構造決定と人工合成的供給が求められている。本申請者は、ポリ力バノシドAの全合成と全相対配置決定を同時達成を目的とし研究を行っている。平成9年度は、ポリ力バノシドAの全不斉中心が揃い、全合成までトリエン部導入を残す段階まで到達した。平成10年度は、まず最終段階のトリエン構築を検討した。ジエニル水銀化合物を用いるパラジウム触媒クロスカップリング反応で母体を損なうことなくトリエン構築が可能となり、これにより全合成を達成できた。この立体化学の確定した合成品が天然物との各種NMRスペクトルが一致したことから、天然物の全体の相対構造を確定できた。さらに、合成品が比較的大きな旋光性を示すことから、微量な天然品でも旋光度の測定が可能であることが判った。ポリ力バノシドAを単離した東北大の安元・山下との共同研究によって、旋光度、および円二色性スペクトル(CDスペクトル)が天然品と合成品において一致することが判り、これにより天然物の絶対構造を初めて明らかにすることが出来た。同時に、天然型のポリ力バノシドAの最初の全合成を達成したことになる。本申請者は、ポリカバノシドAの全合成と全相対配置決定を同時達成を目的とし研究を行っている。平成9年度は、ポリカバノシドAの全体の相対構造の決定とキラル全合成を計画し、ほぼ予定通り進行している。これまでに提出されている構造に基づき、ポリカバノシドAをTHF環部、THP環部、キシロース部、フコース部、トリエン部の5つに分割し、それぞれのセグメントの両対掌体を合成した。次に、フコース部を起点に、1セグメントずつ両対掌体をそれぞれ伸長し、生じたジアステレオマ-をその都度天然標品と各種スペクトルを比較し、一致するもののみ次の伸長を行う方法で、キシロース部、THP環部を順次連結し、天然物の南半球部分に相当する部分を合成した。この段階で天然物のNMRに基づく立体化学データとあわせることで、全体の相対配置を推定した。この推定に基づき、望ましい立体化学のTHP環部とTHF環部の両セグメントから、12員環ラクトンを経由して、中央部の13員環ラクトンを得た。現在さらに糖鎖を連結し、全不斉中心が揃い、全合成までトリエン部導入を残すのみとなっている。この段階でのスペクトルデータはトリエン部を除く全ての部分で天然物と良い一致を見ており、推定した全体の相対配置を支持する結果となっている。
わが国の古代都市の水利構造に関する水工学的研究

神田徹・神吉和夫分担長岡京を対象として,その水利構造を解明を試みた.1.発掘調査記録と現在の地形図を用い,長岡京当時の地盤高等高線を描いた.2.当時の京域内河川の流路を土地条件図,地盤高等高線,発掘調査記録および文献資料から解明した.しかし,河幅,深さ,護岸等は不明である.3.発掘調査記録から溝の幅・深さ等を抽出した.4.地盤高等高線・京域内河川・溝から,京域内の雨水排除系統を推定した.5.SWMM法を用い,30mm/hrの降雨の場合の溝の雨水排除機能を分布した.渡辺政広分担古代都市の雨水流出機構を解明するための解析法として,地表面流出システムを等価粗度の概念を用いて等価斜面に変換する手法をSWMM法を組み入れた雨水流出解析法を提案すると共に,本法の有用性を数値・模型実験を行って明らかにした.神田徹・神吉和夫分担長岡京を対象として,その水利構造を解明を試みた.1.発掘調査記録と現在の地形図を用い,長岡京当時の地盤高等高線を描いた.2.当時の京域内河川の流路を土地条件図,地盤高等高線,発掘調査記録および文献資料から解明した.しかし,河幅,深さ,護岸等は不明である.3.発掘調査記録から溝の幅・深さ等を抽出した.4.地盤高等高線・京域内河川・溝から,京域内の雨水排除系統を推定した.5.SWMM法を用い,30mm/hrの降雨の場合の溝の雨水排除機能を分布した.渡辺政広分担古代都市の雨水流出機構を解明するための解析法として,地表面流出システムを等価粗度の概念を用いて等価斜面に変換する手法をSWMM法を組み入れた雨水流出解析法を提案すると共に,本法の有用性を数値・模型実験を行って明らかにした.
ＩＲパルス併用シネダイナミックＭＲＩによる膵液・胆汁・リンパ液の動態イメージング

選択的IRパルスをMRCPに応用し、主膵管・総胆管内の膵液・胆汁を部分的にラベリングしてその動きをみることで、膵液・胆汁の生理的な流れを非侵襲的に可視化し、連続撮像によるシネモードで経時的に膵液・胆汁の流れを観察することで、その排出・循環動態を解析するという、選択的IRパルス併用シネダイナミックMRCPを用いた膵液・胆汁の動態イメージング法を確立した。この方法により正常膵液の生理的な排出はかなり頻回に行われていることが明らかとなった。また正常膵液の排出は間欠的で不規則であることも示された。またBT-PABA試験との比較によりシネダイナミックMRCPは膵外分泌機能診断に応用できると考えられた。昨年から引き続き、選択的IRパルスをMRCPに応用し、膵管・総胆管の膵液・胆汁を部分的にラべリングして、その動きを見ることで、膵液・胆汁の生理的な流れを非侵襲的に可視化し、連続撮像によるシネモードで経時的に膵液・胆汁の流れを観察することで、その排出・循環動態の解析を行うという、選択的IRパルス併用cine dynamic MRCPを施行し、膵液・胆汁の動態イメージングを行った。まず、膵液分泌に関する加齢性変化の影響について検討を行った。膵外分泌機能は加齢とともに変化してくることが知られており、膵液分泌量は年齢とともに増加し40歳前後でピークを迎え、その後、徐々に低下し、60-65歳以上では著明に低下すると報告されている。選択的IRパルス併用cine dynamic MRCPにおける膵液排出動態の加齢性変化については、加齢に伴って膵液排出の描出頻度および平均gradeともに有意な相関を持って低下することがわかった。このことから高齢者では膵外分泌機能が正常な場合でも、cine dynamic MRCP上、膵液排出低下と診断される可能性があることを認識しておく必要がある。急性膵炎における膵外分泌機能の評価も行った。急性膵炎における選択的IRパルス併用cinedynamic MRCPによる膵液排出動態の検討では、膵液排出の描出頻度は、正常例と比較して有意に低下しており、膵液の排出回数が低下していると考えられた。また膵液が流れた距離も急性膵炎症例では、正常例と比較して有意に短くなっていた。このことから、急性膵炎では炎症に伴う一時的な膵外分泌機能障害による膵液の排出量や流速の低下がおこっていることが推察された。これまでの画像診断において、生理的な膵液・胆汁の流れを直接描出する手法はほとんどなく、排出・循環動態(排出のタイミングや規則性、頻度など)については不明な点が多い。そこで、選択的IRパルスをMRCPに応用し、膵管・総胆管の膵液・胆汁を部分的にラべリングして、その動きを見ることで、膵液・胆汁の生理的な流れを非侵襲的に可視化し、連続撮像によるシネモードで経時的に膵液・胆汁の流れを観察することで、その排出・循環動態の解析を行うという、選択的IRパルス併用cine dynamic MRCPによる膵液・胆汁の動態イメージングを行った。膵疾患を有しない正常例12例に対し、空間選択的IRパルス(Time-SLIP)併用cine dynamic MRCP(10分間で連続40回撮像)を施行したところ、膵液の生理的な流れは正常例全例において描出された。描出頻度は、40回中25-37回で、平均31.4回であった。膵液の流れる方向は全例で膵尾側から膵頭側方向であり、逆流はみられなかった。また膵液が流れた距離を5段階(grade0:流れなし、grade1:1-5mm未満、grade2:5-10mm、grade3:11-15mm、grade4:16mm以上)に分けて検討すると、平均grade:2.41であった。また全12例においてgrade4の膵液の流れが少なくとも1回は認められた。この12例中5例においてはgrade4の膵液の流れが20回以上認められた。これらの結果から、正常膵液の排出はかなり頻回に行われていると考えられる。また膵液の流れが描出されるタイミングは不規則で、流れる距離も一定ではない。これは正常膵液の排出が間欠的で不規則であることを示唆している。流れる距離が一定でないのは、膵液の流れが定常流でないためと考えられる。最終年度では選択的IRパルス併用シネダイナミックMRCP所見と、現在本邦で保険適応のある膵外分泌機能検査法であるBT-PABA試験(PFD試験)との比較検討を行った。

シネダイナミックMRCPにおける膵液排出gradeとPFD試験結果とは有意な正の相関関係がみられ、選択的IRパルス併用シネダイナミックMRCPは非侵襲的な膵外分泌機能検査法となり得ることが示唆された。また慢性膵炎の重症度と選択的IRパルス併用シネダイナミックMRCP所見との比較も行った。慢性膵炎重症群では全例でシネダイナミックMRCPにおける膵液排出gradeの低下がみられたが、中等症群で膵液排出gradeの低下がみられないもの、軽症群で膵液排出gradeの低下がみられるものがあり、形態診断に基づく慢性膵炎の重症度と膵外分泌機能は必ずしも一致しないことが示唆された。また総胆管内での胆汁排出動態の検討も行った。正常群では順行性の胆汁の流れと、逆行性の胆汁の流れがみられ、いずれも生理的変化であることが示された。この所見は生理的な胆汁排出動態の理解に重要であり、十二指腸乳頭括約筋の機能評価にも寄与すると考えられる。研究期間全体を通じて、選択的IRパルスをMRCPに応用し、主膵管・総胆管内の膵液・胆汁を部分的にラベリングしてその動きを見ることで、膵液・胆汁の生理的な流れを非侵襲的に可視化し、連続撮像によるシネモードで経時的に膵液・胆汁の流れを観察することで、その排出・循環動態を解析するという、選択的IRパルス併用シネダイナミックMRCPを用いた膵液・胆汁の動態イメージング法が確立され、広く臨床応用することが可能となり、様々な疾患への応用が期待される。放射線医学臨床例での検討が進んでおり、さまざまな病態への応用が可能と考えられる。とくに慢性膵炎症例での検討を行っており、選択的IRパルス併用cine dynamic MRCPによる膵外分泌機能評価への応用ができそうである。早期慢性膵炎のような機能回復が見込める時期での早期診断が期待できる。また現在、胆汁排出動態の解析も行っており、総胆管内での胆汁逆流現象が生理的変化であることが判明してきている。また臨床例での検討も開始しており、急性膵炎症例では、正常例と比較して有意に描出頻度が低下していることがわかっており、また膵液が20mm幅の空間選択的IRパルス(Time-SLIP)内を流れた距離を5段階で評価すると、急性膵炎症例では、正常例と比較して有意に低下する傾向にあることもわかった。このように、急性膵炎症例では膵液の排出回数の低下がみられ、また膵液の流れる距離も短くなっており、急性膵炎に伴う一時的な膵外分泌機能障害による膵液の排出量や流速の低下がおこっていることが推察されることが、preliminaryな検討で判明している。今後の研究としては、日常診療で、膵液・胆汁の排出・循環動態評価の必要性が高い慢性膵炎、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)などの膵疾患および急性胆嚢炎、慢性胆嚢炎、胆石症、胆管拡張/狭窄症などの胆道疾患を伴う患者に対して、選択的IRパルス併用cine dynamic MRCPを行い、正常群との比較を行うことにより、それぞれの疾患群における膵液・胆汁の排出・循環パターンの動的変化の特徴を明確にしていく。慢性膵炎では膵外分泌機能検査であるPFD試験との比較も行う。さらに膵管胆管合流異常症例における膵液と胆汁の相互逆流や、形態的な異常を伴わない潜在的な機能的膵管胆管合流異常症例における総胆管内への膵液逆流の描出を試みる。今後の検討課題としては、データ収集時間と膵液が流れた距離から、膵液の流速を明らかにすること、1回の排出における膵液排出量の定量化と排出持続時間の評価、乳頭部の動きと膵液排出タイミングとの連動性、十二指腸の蠕動との関連性、食前後での膵液排出頻度の変化などを明らかにすること、などが挙げられる。
イオンチャネルに拮抗作用するポリエーテル分子の全合成と活性構造の解明

昨年度までに全合成・構造改訂を行い、より効率的な改良合成経路の開拓目指していた海産ポリエーテル天然物ブレペナールについて、今年度は、実際にグラム単位での5環性ポリエーテル骨格の合成を行った。その際、昨年度末にOrganic Letters誌に投稿した方法では、収率や立体選択性などの面で不十分な点があったため、それらを改善しながらより完成度の高い合成経路へと最適化を行いながらグラム単位での合成を行った。その結果、最初の全合成における重要合成中間体である5環性ポリエーテルを約2.6g合成することができた。市販の原料から総行程数60、最長直線工程数32、総収率14%であった。これにより、ブレペナールの天然体や構造改変体の量的供給が可能となり、構造活性相関研究およびそれに基づいた化学生物学的な研究への発展が期待できる。また、改良合成の過程で見出した、TEMPO/PhI(OAc)_2による非高希釈条件下室温での1,6-ジオールの直接的ラクトン化反応について、海産ポリエーテル天然物以外の様々な化合物の合成にも適用しうる非常に有用な反応なのではないかと考え、その反応条件の最適化や基質適用範囲などについて検討を行った。その結果、本反応は0.5M程度の高濃度でも望む反応が選択的に進行することがわかり、また、従来形成が困難とされていた中員環ラクトンの構築に広く適用可能であることが分かってきた。今後も更なる検討を重ね適用範囲を拡大するとともに、未だ明らかになっていない本反応の反応機構に関しても、実験的な事実の蓄積から解明して行きたい。今年度、フロリダの赤潮原因渦鞭毛藻Kareniabrevisより単離・構造決定された5環性のポリエーテル化合物、ブレベナールの世界初の全合成を、当研究室で開発した「鈴木-宮浦反応を用いた収束的なポリエーテル骨格構築法」に基づく戦略で達成し、その提出構造を改訂すると同時に絶対立体配置の決定にも成功した。ブレベナールの左右の両側鎖は、二重結合が多数存在し化学的に不安定であることが予想されたため、合成の終盤で導入することとし、まずは5環性ポリエーテル骨格の構築を目指した。その5環性ポリエーテル骨格は、真ん中のC環で切断してAB環およびDE環フラグメントに分割し、それぞれを効率よく立体選択的に合成したのちに、当研究室の不破らが開発した鈴木-宮浦反応により連結を行い、最後にC環を構築するという戦略で合成することとした。そのような計画で研究を進めた結果、提出構造式を全合成したが、その化合物のNMRスペクトルは天然物と一致せず、しかしMSスペクトルは一致した。これらのデータに加え、ポリエーテル化合物の生合成仮説などの知見を交え種々検討した結果、真の構造はC26位メチル基の立体化学が逆である化合物ではないかと推測できた。そこで次に、提出構造式の全合成と同様にC26位ジアステレオマーの合成を行った。その結果、各種NMRスペクトルおよびMSスペクトルは天然物と一致し、ここにブレベナールの全合成を達成すると共に真の相対立体配置を明らかにした。また、旋光度も天然物と一致したことから、ブレベナールの絶対立体配置の決定も行うことが出来た(J.Am.Chem.Soc.2006,128,9648-9650.およびJ.Am.Chem.Soc.2006,128,16989-16999.参照)。現在は構造活性相関研究を指向し、より短段階で効率的に合成可能なルートを検索中である。昨年度に全合成と構造改訂を行った海産ポリエーテル化合物ブレベナールについて、今年度は量的供給を可能とする、より効率的な合成経路の開拓をおこなった。量的供給の実現・合成の簡便化は我々の目指す分子レベルでの生命機能解析研究に必須である。前回の合成では、ブレベナールの5環(ABCDE環)性ポリエーテル骨格をAB+DE→AB-DE→ABCDEというように合成していた。すなわち、AB環エノールホスフェート(1,4-ブタンジオール23段階)とDE環エキソオレフィン(2-デオキシ-D-リボースから35段階)をそれぞれ直線的に合成して両者を鈴木-宮浦カップリングで連結し、B環上の水酸基を立体選択的に導入したのち最後にC環を構築して側鎖導入前の化合物を得ていた(カップリングから15段階、総工程数73、最長直線工程数50)。しかしこの方法ではDE環合成およびカップリング以降の段階数が多く、また数十グラム規模での実験には適さない煩雑な工程があり、改良の余地があった。そこで今年度は、AB環をさらに2つのフラグメントに分割してより収束的に合成する経路(A+B→AB+DE→AB-DE→ABCDE)を考案した。また、B環上の水酸基はあらかじめAB環フラグメントに導入しておくことでカップリング以降の段階数を減らすことを狙った。その結果、AB環の合成とAB環・DE環の連結という2回の鈴木-宮浦反応により収束的合成を達成し、フラグメントの連結以降の段階数をおよそ半分の8段階まで削減することができた。D環、E環はどちらもエーテル環の中では立体選択的な合成が困難とされる7員環であるが、それぞれ1,6-ジオールの酸化によるラクトン環構築と、中田らにより開発されたヨウ化サマリウムを用いた還元的環化反応により、いずれも立体選択的かつ高収率、良好な操作性をもって合成することが可能となった。総工程数59、最長直線工程数は32であった。

この結果はアメリカ化学会誌Organic Lettersに投稿し受理された。昨年度までに全合成・構造改訂を行い、より効率的な改良合成経路の開拓目指していた海産ポリエーテル天然物ブレペナールについて、今年度は、実際にグラム単位での5環性ポリエーテル骨格の合成を行った。その際、昨年度末にOrganic Letters誌に投稿した方法では、収率や立体選択性などの面で不十分な点があったため、それらを改善しながらより完成度の高い合成経路へと最適化を行いながらグラム単位での合成を行った。その結果、最初の全合成における重要合成中間体である5環性ポリエーテルを約2.6g合成することができた。市販の原料から総行程数60、最長直線工程数32、総収率14%であった。これにより、ブレペナールの天然体や構造改変体の量的供給が可能となり、構造活性相関研究およびそれに基づいた化学生物学的な研究への発展が期待できる。また、改良合成の過程で見出した、TEMPO/PhI(OAc)_2による非高希釈条件下室温での1,6-ジオールの直接的ラクトン化反応について、海産ポリエーテル天然物以外の様々な化合物の合成にも適用しうる非常に有用な反応なのではないかと考え、その反応条件の最適化や基質適用範囲などについて検討を行った。その結果、本反応は0.5M程度の高濃度でも望む反応が選択的に進行することがわかり、また、従来形成が困難とされていた中員環ラクトンの構築に広く適用可能であることが分かってきた。今後も更なる検討を重ね適用範囲を拡大するとともに、未だ明らかになっていない本反応の反応機構に関しても、実験的な事実の蓄積から解明して行きたい。
辺縁系による中脳ドーパミンニューロン制御機構の実験形態学的研究

中脳ドーパミン(DA)ニューロンと辺縁系からの出力線維との連絡様式を、ビオチン化デキストランアミン(BDA)による順行性標識法とDAの合成酵素であるチロシン水酸化酵素(TH)に対する免疫組織化学を併用して解析した。まず、ラットの扁桃体中心核にBDAを注入し、脳切片を作成して、BDA標識終末をアビジンビオチン複合体で検出後、TH陽性ニューロンを抗TH抗体による免疫染色によって可視化した。その結果、BDAで標識された扁桃体線維は赤核後野の吻尾にわたって密な終末野を形成しながら走行していた。標識線維の一部は黒質緻密部の外側部にも分布していたが、腹側被蓋野にはほとんど認められなかった。赤核後野では、とくにその外側部においてBDA標識線維とTH陽性ニューロンの分布がよく一致しており、この領域を電子顕微鏡下で観察すると、TH陽性ニューロンの細胞体や樹状突起と対称性のシナプスを構築するBDA標識線維終末が多数認められた。次に、ラットの辺縁下皮質にBDAを注入し、上記と同様にBDA標識終末とTH陽性ニューロンを検出した。その結果、中脳領域では、多くのBDA標識線維終末が黒質緻密部の最内側部から腹側被蓋野にかけて認められた。また、背外側被蓋領域から中心灰白質の腹外側部にかけてもBDA標識線維終末が分布していた。一方、TH陽性ニューロンは赤核後野、黒質緻密部および腹側被蓋野に多数存在していた。したがって、黒質緻密部の最内側部から腹側被蓋野にかけての領域において、BDA標識線維終末とTH陽性ニューロンは混在し、TH陽性ニューロンに近接して存在するBDA標識線維終末が数多く認められた。この領域を電顕下で観察すると、BDA標識線維終末はTH陽性ニューロンの樹状突起に非対称性のシナプスを形成していた。本年度は、ビオチン化デキストランアミン(BDA)による順行性標識法とチロシン水酸化酵素(TH)に対する免疫組織化学を併用して、扁桃体中心核から中脳ドーパミンニューロンへの連絡様式を、ラットを用いて光学顕微鏡的ならびに電子顕微鏡的に解析した。扁桃体中心核にBDAを電気泳動的に注入し、BDA標識線維をアビジン-ビオチン複合体で検出後、TH陽性ニューロンを抗TH抗体による免疫染色によって可視化した。その結果、BDAで標識された扁桃体線維は赤核後野(A8)の吻尾にわたって密な終末野を形成しながら走行していた。標識線維の一部は黒質緻密部(A9)の外側部にも分布していたが、腹側被蓋野(A10)にはほとんど認められなかった。赤核後野(A8)では、とくにその外側部においてBDA標識線維とTH陽性ニューロンの分布がよく一致しており、この領域を電子顕微鏡下で観察すると、TH陽性ニューロンの細胞体や樹状突起と対称性のシナプスを構築するBDA標識線維終末が多数認められた。なお、本研究に関連して、下位脳幹に投射する赤核後野(A8)のニューロンはTH陰性であることを、Fluoro-goldによる逆行性標識法とTHに対する免疫組織化学を併用して明らかにした。次年度は、前頭葉内側面皮質から中脳ドーパミンニューロンへの連絡様式について、さらに解析を進める予定である。前脳領域にドーパミン(DA)作動性線維を送る中脳DAニューロンに辺縁系からの出力がどのように作用しているのかを知る目的で、前年度は扁桃体からの出力線維が中脳DAニューロン、とくに赤核後野(A8領域)のDAニューロンとシナプスを形成することを明らかにした。本年度は前頭葉内側面に位置する辺縁下皮質と中脳DAニューロンとの接合様式について解析した。