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抗腫瘍活性海洋マクロライド・ビセライドBの全合成と新規抗がん剤の創製

ビセライド類は,沖縄産ホヤより単離・構造決定されたマクロライドである.パネルスクリーニングの結果より,ビゼライドA,B,ハテルマライドNAメチルエステルは制がん剤のシスプラチン以上の腫瘍細胞増殖阻害活性を示す一方で,生物に対する毒性をほとんど示さないことから新しいタイプの制がん剤のり一ド化合物として期待されている.そこでビセライド類,ハテルマライド類および類縁体を柔軟に合成できる方法論を開発することにした.19年度は前年度に確立した方法にてビセライド類・ハテルマライド類に共通する中間体の大量合成を行い,この中間体からビセライドB,EおよびハテルマライドNAの合成研究を行った.本年度,ハテルマライドNAの全合成を達成した.本合成経路は他グループの経路よりも効率的なものである.また合成中間体の生物活性試験を行い,生物活性に関与する部位について有益な結果を得た.この化合物は活性が強力なので,得られた知見を基に誘導体の合成を行い,構造活性相関を検討していく.特に,今回確立した合成経路を基盤として,より活性が期待されるビセライドBの全合成を行っていく.ビセライド類は,沖縄産ホヤより単離・構造決定されたマクロライドである.パネルスクリーニングの結果より,ビゼライドAおよびBは制がん剤のシスプラチン以上の腫瘍細胞増殖阻害活性を示す一方で,生物に対する毒性をほとんど示さないことから新しいタイプの制がん剤のリード化合物として期待されている.そこでビセライドBの全合成を行うことにした.D-マンノースから合成したアルキルボランとアルケニルシランの鈴木-宮浦カップリングによるC5-C15セグメントの構築を種々検討の結果,98%の収率でカップリング体を得ることに成功した.続いて,玉尾らの方法を改良した脱シリルと立体反転を伴うオレフィンのクロロ化反応を行い,ビセライド類のクロロオレフィン部の構築に成功した.これにより,以前の全合成経路と比較して四工程の削減と五倍の収率の向上に成功した.また,これまで困難であった20位水酸基の導入を種々検討した結果,α位にヨウ素を有するホスホランを用いたZ-選択的Wittig反応-DIBAL還元により成功した.現在,マクロラクトン環構築の最終課題であるC1-C3ユニットの導入を検討している.一方,ビセライドBの全合成の最終工程である,マクロラクトン環と側鎖部の結合を野崎-檜山-岸カップリングによって構築することとし,モデル反応による検討を行なった.種々検討した結果,収率よくカップリング反応が進行する条件を見出した.つづく共役ケトンの導入も成功し,ビセライドBの全合成の最終工程を確立することができた.現在,実際の基質への適用を検討している.また,構造活性相関研究の一環として,ビセライド類の類縁体であり,強力な腫瘍細胞増殖阻害活性を示すハテルマライドNAの合成研究も行い,マクロラクトン環の合成を完了した.こちらの化合物は全合成の最終段階に入っており,全合成達成後,詳細な生物活性試験を行う.ビセライド類は,沖縄産ホヤより単離・構造決定されたマクロライドである.パネルスクリーニングの結果より,ビゼライドAおよびBは制がん剤のシスプラチン以上の腫瘍細胞増殖阻害活性を示す一方で,生物に対する毒性をほとんど示さないことから新しいタイプの制がん剤のリード化合物として期待されている.そこでビセライドBの全合成を行うことにした.また,構造活性相関研究の一環として,ビセライド類の類縁体であり,強力な腫瘍細胞増殖阻害活性を示すハテルマライドNAの合成研究も行うことにした.18年度IC前年度に確立した方法にてビセライド類・ハテルマライド類に共通する中間体の大量合成を行い,この中間体からビセライドB,EおよびハテルマライドNAの合成研究を行った.ビセライドEに関してはStilleカップリングを基盤として全炭素骨格の構築に成功した.現在残り2つの保護基の脱保護を検討している.全合成達成後は詳細な生物活性試験に供する.ハテルマライドNAは前年度低収率だったマクロラクトン化反応の改善に成功し,以前の経路より飛躍的に効率的な方法を確立し形式全合成を達成した.現在,生物活性試験用の大量合成を行っている.この化合物も活性が強力なので構造活性相関を検討する.ビセライドBに関しては課題であるC20位に水酸基導入の目途が立ったので,残るC1-C3位ユニットの導入を検討した.現在のところ効率的な手法は確立できていな.これに成功すれば,残りはハテルマライドNAと同様の手法により全合成を達成できると考えられるので来年度早急に解決する.ビセライド類は,沖縄産ホヤより単離・構造決定されたマクロライドである.パネルスクリーニングの結果より,ビゼライドA,B,ハテルマライドNAメチルエステルは制がん剤のシスプラチン以上の腫瘍細胞増殖阻害活性を示す一方で,生物に対する毒性をほとんど示さないことから新しいタイプの制がん剤のり一ド化合物として期待されている.そこでビセライド類,ハテルマライド類および類縁体を柔軟に合成できる方法論を開発することにした.19年度は前年度に確立した方法にてビセライド類・ハテルマライド類に共通する中間体の大量合成を行い,この中間体からビセライドB,EおよびハテルマライドNAの合成研究を行った.本年度,ハテルマライドNAの全合成を達成した.本合成経路は他グループの経路よりも効率的なものである.

また合成中間体の生物活性試験を行い,生物活性に関与する部位について有益な結果を得た.この化合物は活性が強力なので,得られた知見を基に誘導体の合成を行い,構造活性相関を検討していく.特に,今回確立した合成経路を基盤として,より活性が期待されるビセライドBの全合成を行っていく.
劇症1型糖尿病の発症機序

劇症1型糖尿病の発症機序について、疫学、遺伝学、組織学、ウイルス学、免疫学よりアプローチし、次のような成果をあげた。疫学研究により、161名の劇症1型糖尿病患者のデータを収集し、劇症1型糖尿病患者の71.7%に先行感染症状を認め、その内訳は発熱60.0%、咽頭痛25.0%などであること、72.5%に腹部症状を認めることなどを明らかにした(Diabetes Care 2003)。また、劇症1型糖尿病患者のHLAについて検討した結果、HLA-DR4を有する患者が健常者および自己免疫性1型糖尿病患者に比べ有意に多いこと、一方、HLA-DR9は劇症1型糖尿病では健常人と同等の頻度であり、自己免疫性1型糖尿病で有意に多いこと、1型糖尿病で疾患抵抗性を有するHLA-DR2を劇症1型糖尿病では一定の頻度で認めること、などを明らかにした(論文投稿中)。さらに、遺伝子型についての検討を行い、DRB1*0405-DQB1*0401が劇症1型糖尿病において高頻度であることを明らかにした(投稿準備中)。生検膵組織を形態計測法により検討したところ、劇症1型糖尿病では膵β細胞のみならず、α細胞も有意に減少し、劇症1型糖尿病においてはβ、α両細胞を同時に傷害するような分子機構の存在が示唆されることを明らかにした。さらに、自己免疫性1型糖尿病において主要なβ細胞傷害機構であるFas, Fas ligandを介した細胞傷害機構は、劇症1型糖尿病においてあまり関与しないことを明らかにした(投稿準備中)。また、発症直後の劇症1型糖尿病患者血清において、エンテロウイルス抗体が有意に上昇していることを明らかにし(論文投稿中)、さらに患者末梢血においてElispot法を用いて膵β細胞の抗原に反応するTH1リンパ球が活性化されていることを明らかにした(論文投稿中)。患者血清中のウイルス抗体価の測定現在治療中および新規に発症した劇症1型糖尿病患者血清において、従来、1型糖尿病との関連が指摘されているウイルス(コクサッキーB4ウイルス、風疹ウイルス、)を中心に、既知のウイルスの抗体価を経時的に測定した。その結果、検索した範囲で抗体価が有意の上昇を示したものはなかった。患者血清に特異的に存在するウイルスの同定患者膵の形態学的分析劇症1型糖尿病患者と自己免疫性1型糖尿病患者の生検膵組織を用いて、インスリン分泌細胞(β細胞)とグルカゴン分泌細胞(α細胞)の破壊程度を比較した。その結果、劇症型ではβ、αの両者が著減しているのに対し、自己免疫型ではβのみが著減していることが明らかになった。劇症1型糖尿病の発症に関与するHLAの同定HLAについては、劇症型においてDR4は高頻度にみられるが、DR9は対照群と差がないこと、DR2は劇症型では低頻度であるものの自己免疫性より多いこと、また、劇症型のうち約20%と自己免疫性のうち約13%が、それぞれDR4のhomozygousであることが判明した。今後、劇症型と比較するために、自己免疫性1型糖尿病におけるHLA-DRB1,DQB1のgenotypeについてのデータを収集する予定である。患者血清中のウイルス抗体価の測定現在治療中および新規に発症した劇症1型糖尿病患者血清において、従来、1型糖尿病との関連が指摘されているウイルス(コクサッキーB4ウイルス、風疹ウイルス、など)を中心に、既知のウイルスの抗体価を経時的に測定した。

その結果、一部の患者では、ヒトヘルペスウイルス6(HHV6)の抗体価の上昇が認められ、その患者においてはHHV6による感染が劇症1型糖尿病の発症に関与したものと推定された。しかし、それ以外の患者においては、検索した範囲で抗体価が有意の上昇を示したウイルスはなかった。患者膵の形態学的分析劇症1型糖尿病患者と自己免疫性1型糖尿病患者の生検膵組織を用いて、インスリン分泌細胞(β細胞)とグルカゴン分泌細胞(α細胞)の破壊程度を比較した。その結果、劇症型ではβ、αの両者が著減しているのに対し、自己免疫型ではβのみが著減していることが明らかになった。このことは、自己免疫性1型糖尿病では膵β細胞が特異的に破壊されるのに対し、劇症1型糖尿病では膵α、β両細胞がともに破壊されることを示しており、両タイプが成因において異なることが示唆された。劇症1型糖尿病の発症に関与するHLAの同定HLAについては、劇症型においてDR4は高頻度にみられるが、DR9は対照群と差がないこと、また、DR2は劇症型では低頻度であるものの自己免疫性より多いことが判明した。すなわち、劇症1型糖尿病ではDR4が強く発症促進的に作用すること、また、DR2の発症抑止作用は自己免疫性1型糖尿病に比べて弱いことが明らかになった。その結果、劇症1型糖尿病の発症に関与するHLAタイプは、自己免疫性1型糖尿病の発症促進的に作用するHLAタイプとは異なることが示された。
グラフト共重合体の界面での配合の制御による分離機能設計

グラフト共重合体の界面での配向を利用する分離機能材料の開発の原理を確立するために、界面活性グラフト共重合体添加による表面修飾膜の形成、透過チャンネル形成を試み、併せて固体状高分子膜を通しての気体透過を支配する因子の解明を目指した。まず、グラフト共重合体の界面濃縮を利用する表面修飾が、溶解度係数の向上を通じた透過係数の上昇、および透過選択性の向上に有効であることを見いだし、実用膜である、ポリジメチルシロキサン-ポリカーボネートを含フッ素ポリマーを用いて表面修飾し、その性能を向上させた(Polym.Bull.)。現在、より基礎的な知見を得るために、空気-水界面でのグラフトポリマーの構造について検討中である。また、構造の明確な、両親媒性のグラフト共重合体のミクロ相分離構造を利用し、透過チャンネルを形成させた(Polym.Bull.)。さらに、気体透過チャンネルで、透過選択性を与える官能基としてのCo-サルコミン錯体を、ブロモメチル基を利用してポリマーへ導入できる見通しを得た。一方、種々の構造のオリゴジメチルシロキサンをP-置換基とするポリスチレンにつき、ポリマーの性質に及ぼす側鎖の影響について検討し、シロキサン結合は、主鎖ポリマーのガラス転移温度を非常に有効に下げ、固体状態での、高分子鎖間の間隙の制御に重要な役割を果たすことを明らかにした。また、核磁気共鳴による緩和現象の測定により、シロキサンスペーサーを導入すると、側鎖は溶液中に匹敵するぐらい自由に運動することを定量的に解明した。さらに、ガラス転移温度、スピン緩和、拡散係数を対応させることにより、側鎖の運動性が気体の透過性を支配することを明らかにした。なお、熱機械的分析装置を購入して、ポリマーの固体状態での構造を検討するなど、作業の効率化を行った。
非守護勢力を組み込んだ室町幕府体制論

本年度は、初年度・次年度で検討できなかった中世伊賀国に関する史料収集と、これまで検討した伊勢国や大和国関係の追加調査、およびそれらの成果を論文・著書にまとめる準備作業を実施した。伊賀国は中世史料に乏しく、特に本研究課題と密接に関係する幕府・守護による地域支配に関する史料はほとんど遺されていないといっても過言ではない状況にある。本研究においても、関係史料の博捜に努めたが新たな史料群を見出すには至らなかった。しかしながら、京都で書き記された古記録には伊賀国に関する記述が散見され、また伊賀国と室町幕府管領畠山氏との繋がりを示すような記事も複数確認することができた。それらの記述や記事は、伊賀国がいわゆる室町幕府ー守護体制の枠外で幕府から支配を受けていたことを示す証拠として捉えられるものであり、論証・検討作業を進めて早期に論文化する予定である。次に伊勢国については、これまでと同様に北畠氏を中心として検討を進め、先行研究の整理と今後の課題を提示するための著書の出版準備を行った。また、伊勢国と同様にすでに検討を行った大和国については、昨年度の著書出版(『室町幕府と地域権力』)および研究発表(「中世後期の地域支配ー幕府・守護・知行主ー」)を通じて、南北朝期における幕府との関係を追究することが必要と判明したため、当該期の幕府と奈良(興福寺)の交渉過程を知ることができる絶好の史料でありながら、これまで充分に活用されていなかった『細々要記』の、諸本調査を重点的に行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、室町期の大和国および伊勢国を分析の対象とした。まず大和国については、国内に設置されていたとされる分郡守護について分析を加えた。分郡守護は、その活動の様子から、一国単位の守護職から守護権を分与された存在とみられている。大和国では、宇陀郡・宇智郡・吉野郡に設置されていたと考えられている。しかしながら、その分郡守護と捉えられてきた事例の中には、そのようにみなすべきではないものもあることが近年の研究で明らかになっている。分郡守護が守護ではないのであれば、その勢力は本研究が称するところの非守護勢力の一つと捉えられ得る。それゆえ、大和国の事例も非守護勢力が分郡守護と誤認されてしまった可能性があると考え、先行研究の再検討や刊本史料の調査、研究機関(東京大学史料編纂所・宮内庁書陵部等)架蔵の写真帳閲覧を実施した。その結果、それらの郡に分郡守護が設置されたという明確な徴証を得ることはできず、従来分郡守護とされてきたそれらの勢力は、守護とは異なるものと捉えるべきであるとの結論を得るに至った。次に伊勢国については、守護と非守護勢力各々の幕府との関係や地域における動向を、京都周辺の史料や伊勢神宮関係史料から追った。伊勢国の非守護勢力のうち北畠氏については以前にも検討しているが(「室町時代の「知行主」-「伊勢国司」北畠氏を例として-」『史学雑誌』116-11、2007年)、伊勢神宮関係史料からの分析は不充分であったので、改めて検討の対象とした。その結果、他国では守護が担うところの所務遵行や軍事動員を、伊勢国では北畠氏のほか、長野氏や小原氏も担当しており、彼らは守護と共に幕府の地域支配を担う存在であったことが明らかになった。大和や伊勢でみられる、このような守護に一元化されない支配の在り方は、他の畿内近国でもみられるものであり、そのシステム成立の背景には、幕府による地域情勢掌握の深度が反映していると考えられる。本年度は、前年度の成果をふまえ、口頭報告や著書の出版を行った。前年度は、主に大和国と伊勢国を中心として、地域権力が、室町幕府から分郡守護に補任されていないにもかかわらず、守護とともに幕府の地域支配を担う存在であったことを明らかにした。本年度は、研究対象を大和国・伊勢国から畿内近国にまで拡大させ、畿内近国で分郡守護とみなされてきた地域権力について前年度と同様に検討を行い、さらに分郡守護そのものの存在の実否にまで踏み込んで研究を行った。そしてその成果を、学会報告と論文という形で公表した。その報告・論文では、これまで論じてきたことを伊勢国の事例を中心にあらためて強調したうえで、他国の分郡守護とされる事例を再検討することにより、それが伊勢国限定の特殊事情ではなかったことを論じた。さらに、分郡守護は室町幕府の制度上の職掌ではなく、研究者が創り上げた概念であることもあわせて述べた。また、守護に一元化されないそのような支配システムが生み出された背景として、南北朝内乱により各地で地域権力化した勢力を、幕府がそのまま認める形で自らの支配領域を拡大していったこと、そのような地域権力を支持する京都の貴族・寺社や地域の人々が存在したことなどを指摘した。そして、これまでの研究成果と、如上の学会報告および論文の内容を盛り込み、新稿も加えて著書の出版を行った。同書では、北畠氏や興福寺などを例として、室町幕府の地域支配は守護に一元化されるものではなく、守護と地域権力の協力関係の下に実現していたと論じ、そのような支配体制を「室町幕府ー守護・知行主体制」と呼称することを提唱した。

なお、同書の出版にあたっては、平成25年度科学研究費助成事業(科学研究費補助金)(研究成果公開促進費)の助成を受けた。また、史料の現地調査を、三重県教育委員会(津市)や松阪市立図書館郷土資料室(松阪市)などで行った。本年度は、初年度・次年度で検討できなかった中世伊賀国に関する史料収集と、これまで検討した伊勢国や大和国関係の追加調査、およびそれらの成果を論文・著書にまとめる準備作業を実施した。伊賀国は中世史料に乏しく、特に本研究課題と密接に関係する幕府・守護による地域支配に関する史料はほとんど遺されていないといっても過言ではない状況にある。本研究においても、関係史料の博捜に努めたが新たな史料群を見出すには至らなかった。しかしながら、京都で書き記された古記録には伊賀国に関する記述が散見され、また伊賀国と室町幕府管領畠山氏との繋がりを示すような記事も複数確認することができた。それらの記述や記事は、伊賀国がいわゆる室町幕府ー守護体制の枠外で幕府から支配を受けていたことを示す証拠として捉えられるものであり、論証・検討作業を進めて早期に論文化する予定である。次に伊勢国については、これまでと同様に北畠氏を中心として検討を進め、先行研究の整理と今後の課題を提示するための著書の出版準備を行った。また、伊勢国と同様にすでに検討を行った大和国については、昨年度の著書出版(『室町幕府と地域権力』)および研究発表(「中世後期の地域支配ー幕府・守護・知行主ー」)を通じて、南北朝期における幕府との関係を追究することが必要と判明したため、当該期の幕府と奈良(興福寺)の交渉過程を知ることができる絶好の史料でありながら、これまで充分に活用されていなかった『細々要記』の、諸本調査を重点的に行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究対象であった大和国に加え、伊勢国などの周辺諸国についても検討を及ぼすことが出来たため。研究成果を、歴史学研究会大会という、学界において影響力のある場において発表することができ、さらには一書にまとめて自らの主張を世に問うことができたため。研究に必要な関係史料の収集は順調に進んでいるが、それらの史料に基づいた論理展開については不充分な点もあるので、先行研究を踏まえた上で、本研究の理論を完成させていきたいと考えている。今後は、これまでの研究報告や著書で推測にとどまってしまった部分が大きい、南北朝期の様相について研究を進めることで、理論をより完成させたものにしていきたいと考えている。
情報爆発時代に対応する質問応答基盤技術に関する研究

本研究では、情報爆発時代における人に優しい情報アクセスの一手法として質問応答技術を位置づけ、大量かつ多様な文書を知識源とする質問応答に関する基盤技術を確立する。さらに、人に優しいインタフェースという観点から一連の関連する質問文群を適切に解釈し、対話における質問応答処理を行う仕組みについても検討する。情報爆発の量・多様性の両側面に包括的に対応し、さらに、対話環境でも利用可能な質問応答システムを構築する点が本研究の特色である。本年度は、下記の知見を得た。(1)対話的質問応答の技術的な基盤となる、文脈依存型質問応答システムに関する研究関連質問群の処理においては、省略や照応表現の先行詞の解析で様々な曖昧性が生じるが、この種の曖昧性を解消するために、従来は、文脈との結束性に注目した解析に関する研究が数多くなされてきた。これに対して、本部分課題において、我々は知識源との結束性という新しい概念に基づき照応解析の曖昧性を解消する手法を提案した。これは、質問文の解釈と質問応答処理を並行して行ない、答が適切に見つかる質問文の解釈を選び、その時の答を最終的な答とする方法である。(2)マルチメディア質問応答の技術的な基盤となる、画像や地図を併用して質問に答えることができる質問応答システムに関する研究本部分課題においては、質問応答の回答として、文字による解だけでなく答を表現する画像や地図も表示できるシステムを検討した。既存の質問応答システムと画像検索、ジオコーディング、地図APIを組み合わせることにより、物に関する質問に対しては画像を、場所を問う質問に対しては地図を表示する仕組みを構築した。
真核細胞染色体DNA複製開始の分子機構の解析

真核生物の染色体DNA複製は、染色体上に散らばって多数存在する特定の領域(=複製起点)から開始する。染色体DNAは一度の細胞分裂周期の問に、一度だけ過不足なく正確に倍加されなくてはならないため、細胞は複製起点の活性化を一度の細胞周期につき一回だけに限定するような制御機構を備える。本研究では、細胞周期のS期(=DNA合成期)になるまで複製開始しないようにフライングを防止している制御機構や複数の複製起点の活性化のタイミングの違いを生み出しているメカニズムを解明した。真核細胞の染色体DNA複製は、一回の細胞分裂周期につき一度だけ過不足なく起きるように厳密な制御を受けている。細胞は、1)S期に染色体DNA複製を開始させる活性と、2)染色体DNAの再複製を阻止する活性を巧妙に組み合わせることで、この制御を成立させている。これらのうち、本研究では「染色体DNA複製の開始反応」を分子レベルで理解することを目指す。具体的には以下の3点について解析を進めてゆく。(1)Sld2,Sld3,Dpb11の役割、(2)Cdc45,GINS複合体の役割、(3)Sld3オーソログの探索。本課題では「染色体DNA複製の開始反応」を分子レベルで理解することをめざし、解析を行っている。複製開始反応系に関わる因子は以下の4種類に大別できる。1)pre-RCに含まれ、複製フォークには含まれないもの、2)pre-RC、複製フォークの両方に含まれるもの(Mcm2-7)、3)pre-RC、複製フォーク共に含まれないが複製フォークの形成には必要なもの(Sld2,Sld3,Dpb11)、4)pre-RCに含まれないが、複製フォークには含まれるもの(Cdc45, GINS, Polε他)。これらの因子のうち、Cdc45、GINS、Mcm2-7が開始反応によって複合体を形成し、活性型ヘリカーゼを形成することが種々の生物で示されている。ここでは細胞周期進行を制御するCDKが複製開始に必要である。CDKのターゲットのひとつであるSld2のリン酸化模倣型変異とGINSの高発現を組み合わせると弱いながらもCDK無しで複製開始させられることがわかった。そこで、GINSがCDKのターゲットになっているかどうかを解析した。その結果、GINSリン酸化は開始反応には必要でないことがわかった。この結果はGINSはリン酸化される因子と密接な関わりを持って働いていることを示唆している。また、複製開始反応はそれぞれの複製起点によって固有の時期を持つことが知られている。この問題にもアプローチを開始し、複製開始タイミングが変わる変異を得た。こういった変異の解析と、上述の各因子の解析を続け、所期の目的達成を目指す。1)pre-RC(複製開始前に染色体の複製開始点上に形成されるタンパク-DNA複合体)に含まれ、実際のDNA合成の場である複製フォークには含まれないもの、2)pre-RC、複製フォークの両方に含まれるもの(Mcm2-7)、3)pre-RC、複製フォーク共に含まれないが複製フォークの形成には必要なもの(Sld2,Sld3,Dpb11)、4)pre-RCに含まれないが、複製フォークには含まれるもの(Cdc45,GINS,Polε他)。本年度は、上記因子等を精製・その特異的抗体を作製し、既知濃度の細胞抽出液中に存在する各因子の濃度を調べることで、個々の複製開始点の制御のみならず、ゲノム中に複数散らばって存在する複製開始点の高次制御にアプローチする手がかりを得、解析を進めた。その結果、上記3)の因子がこの制御に密接に関わるという結果を得た。この結果は、高次DNA複製開始制御を考える上で、非常に重要な発見になる可能性がある。さらに、これらの因子を制御する上位因子の手がかりも得ている。これらの結果をさらに発展させるべく上述の各因子の解析を続け、所期の目的達成を目指す。

本課題では「染色体DNA複製の開始反応」を分子レベルで理解することをめざし、解析を行っている。複製開始反応系に関わる因子は以下の4種類に大別できる。1)pre-RC(複製開始前に染色体の複製開始点上に形成されるタンパク-DNA複合体)に含まれ、実際のDNA合成の場である複製フォークには含まれないもの、2)pre-RC、複製フォークの両方に含まれるもの(Mcm2-7)、3)pre-RC、複製フォーク共に含まれないが複製フォークの形成には必要なもの(Sld2,Sld3,Dpbll)、4)pre-RCに含まれないが、複製フォークには含まれるもの(Cdc45,GINS,Polε他)。本年度は、これらの因子のうち、DpbllとGINS相互作用部位が複製開始に必須の役割を持つことを示し、さらに、この部位が他の真核生物でも保存されている可能性を見いだした。また、各因子の細胞内濃度を調べ、上記3)4)の因子のうちいくつかのものは細胞あたりの分子数が染色体上の複製起点の数より少なく、S期開始時点でそれらが不均一に分布していることが、ゲノム中に複数散らばって存在する複製開始点の高次制御に関わること、この不均一な分布は複製開始に必要なタンパクキナーゼにより制御されているという結果を得た。この結果は、高次DNA複製開始制御を考える上で、非常に重要な発見になる可能性がある。これらの結果をさらに発展させるべく上述の各因子の解析を続け、所期の目的達成を目指す。真核細胞の染色体DNA複製は、一回の細胞分裂周期につき一度だけ過不足なく起きるように厳密な制御を受けている。細胞は、1)S期に染色体DNA複製を開始させる活性と、2)染色体DNAの再複製を阻止する活性を巧妙に組み合わせることで、この制御を成立させている。本課題では「染色体DNA複製の開始反応」を分子レベルで理解することをめざし、解析を行ってきた。1)pre-RC(複製開姶前に染色体の複製開始点上に形成されるタンパク-DNA複合体)に含まれ、実際のDNA合成の場である複製フォークには含まれないもの、2)pre-RC、複製フォークの両方に含まれるもの(Mcm2-7)、3)pre-RC、複製フォーク共に含まれないが複製フォークの形成には必要なもの(Sld2,Sld3,Dpb11)、4)pre-RCに含まれないが、複製フォークには含まれるもの(Cdc45,GINS,Polε他)。本年度は、これらのうち、Dpb11とGINSの相互作用が複製開始に重要であることを示し、この相互作用に必要なアミノ酸残基を同定、さらには他の真核生物でも同様の制御機構が保存されていることを見いだした(投稿準備中)。また、上記3)4)の因子のうちいくつかのものは細胞あたりの分子数が染色体上の複製起点の数より少なく、S期開始以前のG1期においてそれらが不均一に複製起点に分布していることが、複製開始点の高次制御に関わること、この不均一な分布は複製開始に必要なタンパクキナーゼであるDDK(Dbf4-dependent kinase)により制御されているという新たな知見を得た。これらの結果は、新たな複製開始制御機構の発見であるばかりでなく、今後高次DNA複製制御を考える上で、意義深いものである。
孔内打撃応答試験機の実用化に関する試験研究

岩盤の工学的性質を把握する有効な簡易試験機としては、シュミットハンマーを挙げることができるが、この試験機を、比較的乱されない状態の岩盤の工学的特性を把握すると同時に広い範囲の岩盤の工学的特性を把握する上で有効なボーリング孔内で適用可能とするため開発された新たな試験機が孔内打撃応答試験機である。本試験機による測定量である打撃応答量は、これまでに室内試験のレベルで岩石の静弾性係数や一軸圧縮強度と高い相関関係があることが判明しているが、原位置における適用性については十分な検討がなされていない。本研究においては、多種の岩盤及びダムの堤体コンクリートにおいて本試験を多数行うと同時に、同一箇所で孔内水平載荷試験を実施し、打撃応答量と変形係数ならびに静弾性係数とを比較することによって、孔内打撃応答試験機の原位置における適用性の検討を行った。その結果、測定範囲内に20cm間隔で設定した4つの打撃応答量の平均値は、岩種・コンクリート等の材質によらず、変形係数・静弾性係数と高い相関性を示し、このことから孔内打撃応答試験機が原位置における適用性を有することが明確になった。また、測定範囲における不連続面の分布密度を考慮にいれた打撃応答量による岩盤の評価式を考案し、変形係数及び静弾性係数の推定値と実測値の関係を調べたところ、さらに推定精度が向上し、より正確な岩盤評価が可能となった。なお、不連続面の分布密度が低い岩盤やコンクリートにおいては、測定範囲における打撃応答量のばらつきが小さいことより、測定個数を減らしても十分な推定精度を有することが明らかになった。さらには、打撃応答量へのボーリング深度の影響を確認するとともに、グラウチングによる岩盤の力学的改良効果の確認等にも本試験機の適用できることが判明し、岩盤工学において有益な簡易測定機であることが実証された。本研究においては、現在開発の最終段階にあるボ-リング孔を利用した簡易打撃応答試験機(孔内打撃応答試験機)の測定値と岩盤の工学的特性との対応関係を把握するために文献調査による考察及び原位置における調査・試験を行った。まず、文献調査においては、試験機によって得られる打撃応答量の物理的意味について考察したが、その結果、ハンマ-の加速度波形の強度を加速度変化に要する時間で除した値を更にハンマ-の初速度で除して打撃応答量と定義した場合、その打撃応答量が岩盤のバネ定数に比例することが判明した。原位置調査・試験においては、孔内打撃応答試験及び孔内載荷試験を同地点において実施し、その結果より以下のような知見を得た。(2)一打撃応答量が打撃点における風化の度合いや割れ目の存在など岩盤の局所的な性状によってかなり左右されるのに対し、隣合う数打撃点において得られる全打撃応答量の平均値は、その区間の岩盤の各物性値(変形係数・静弾性係数:孔内載荷試験より得られた値)及び岩盤等級と高い相関性を示し、このことから、少なくとも今回の試験ヤ-ドにおいては、孔内打撃応答試験機が原位置における適用性を有する事が明確になった。本研究においては、現在開発の最終段階にあるボーリング孔を利用した簡易打撃応答試験(孔内打撃応答試験機)の測定値と岩盤の工学的特性との対応関係を把握するために文献調査による考察及び原位置における調査・試験を行なった。まず、文献調査においては、試験機によって得られる打撃応答量とハンマーの重量との関係に関する論文を調査すると同時に各種岩盤における打撃応答量の測定値のデーターの収集を行った。

次に原位置調査・試験においては、中生代の塊状砂岩地域、中生代の塊状砂岩・泥岩地域、新生代の熔結凝灰岩地域において、孔内打撃応答試験及び孔内載荷試験を実施し、その結果より以下のような知見を得た。(1)流絞岩地域(前年度実施)と同様に、一測定点においては、五回の予備打撃後に得られる5つの打撃応答量のばらつきが小さく、その平均値が各測定点独自の値を呈していることから、一打撃応答量の信憑性は高いことが判明し、また概ね岩盤等級区分が良好になるに従って打撃応答量が高くなる傾向がみられた。(2)一打撃応答量が打撃点における風化の度合いや割れ目の存在など岩盤の局所的な性状によってかなり左右されるのに対し、隣合う数打撃点において得られる全打撃応答量の平均値は、その区間の岩盤の各物性値(変形係数・静弾性係数:孔内載荷試験より得られた値)及び岩盤等級と高い相関性を示した。この傾向は、中生代の塊状砂岩地域、中生代の塊状砂岩・泥岩地域、新生代の熔結凝灰岩地域のいずれにおいても認められ、したがって岩盤を構成する岩石の種類が異なっても打撃応答試験によって得られる打撃応答量は岩盤の変形特性を評価することができることが判明した。前年度までは、(1)文献調査・資料収集作業に基づいて理論的考察を行い、測定値の物理的意味について明確にすると同時に(2)火山岩分布地域・古期堆積岩分布地域などにおいて、孔内打撃応答試験ならびに孔内水平載荷試験を行い、孔内打撃応答試験機の測定値である打撃応答量と変形係数・静弾性係数との対応関係を検討した。平成5年度は、このうち(2)の方法を用いて、新期の堆積岩などさらに多種の岩盤において本試験機の適用性の検討を行うとともに、ダム堤体コンクリートにおいても適用性の検討を試みた。その結果、岩種やコンクリートに関わりなく孔内打撃応答試験の結果より変形性を十分に評価できることが判明した。また、グラウチング前後において孔内打撃応答試験を実施した結果、打撃応答量はグラウチングによる力学的改良効果の把握にも十分な適用性を有することが明らかになった。さらに、試験機の実用化にあたっての最終的な検討として試験結果の精度を統計的な分析により明らかにした。また、打撃応答量は岩盤内の割れ目の分布性状に影響を受けることが判明し、割れ目の分布を考慮に入れた変形性の推定手法を提案し、推定精度のさらなる向上がなされた。一方、試験機の簡易性を高めるにあたっては、データ解析を自動化し、一連の作業を短縮化する必要があるが、打撃応答試験機内に新たなCPUを組み込み新たなソフトを作成することにより簡易性の向上を行った。これらによって、孔内打撃応答試験機が簡易に岩盤の変形性を推定できることが判明した。
施設高齢者の残尿量及び尿失禁の為のリハビリテーションプログラム開発に関する研究

本研究では、残尿と尿失禁および夜間睡眠の改善を目的とした排尿リハビリテーションプログラムの開発を行い、その効果を検討した。プログラム開発にあたり、施設入所の高齢者の尿失禁と残尿量を把握し、尿失禁と残尿量の関連要因を調査した。また、排尿リハビリテーションプログラムに基づき、在宅高齢者や看護・介護者にも活用可能なパンフレットも作成した。調査の結果、尿失禁のある者は、ADLが低く、残尿量が多いほどQOL特点は低いこと、おむつを使用している者は中途覚醒が多い傾向が示された。リハビリテーションプログラムの効果は、個人差はあるものの4週間後から尿失禁の減少などの変化が現れ、現在も検証中である。【目的】施設入所高齢者の排尿状態および尿失禁・残尿量の実態を把握し,認知機能及びADLレベル(特に排尿関連動作)との関連を分析する.さらに、夜間尿失禁モニタリングと睡眠モニタリングを並行実施し、中途覚醒の発生と関連要因との検討を行う。【方法】施設入所高齢者を対象に、1)自力歩行で比較的ADLが高く、日中は尿意を自発的に表現できる群、2)車椅子等で移動可能でADLは比較的低いが日中は尿意を表現できる群、3)寝たきりに近く、日中もおむつの必要な群ごとに尿失禁の有無の把握を行い、さらに膀胱スキャナを用いて平日の6日間、排尿直後に残尿量の測定を行った。また、尺度によりADL、認知機能(MMSE)、QOL評価を行った。おむつ使用者には排尿センサー装置で3日間の排尿モニタリングを行った。また、全対象者にアクチグラフによる睡眠モニタリングを行い、睡眠への影響を把握した。【結果】現在もデータ収集中である。これまでの分析結果では、(1)対象者の約7割に尿失禁があり、残尿量は失禁あり群の方が優位に多いことが示された。また、尿失禁・残尿量とADL、認知機能、QOLとの関連では、尿失禁の有無にはADLが残尿量にけQOLが関連していることが示された。(2)睡眠との関連では、尿失禁でおむつ使用者は中途覚醒が多い傾向が示唆された。今後は睡眠モニタリングにより、中途覚醒と関連要因の検討、対象者を起こして排尿援助した際の再入睡に要する潜時や睡眠覚醒等の検討を進めていく。【考察】尿失禁あり群では、ADL得点は低いことが示され、尿失禁の評価とともに、身体機能の評価が重要であること、残尿量とQOLの関連では、残尿量が多いほどQOL得点は低く、残尿による不快感が影響を与えているものと思われる。【結論】尿失禁あり群で有意に残尿量が多く、ADL、QOLとの関連も明らかになりつつある。データを蓄積し、その解析結果と参加観察による排尿動作に関する身体機能を把握し、排尿プログラムを検討・作成する予定である。【目的】尿失禁・残尿量を改善するためのリハビリテーションプログラム(以下リハプログラム)を作成し、施設入所高齢者に適用し評価する。【方法】1.作成したプログラムにもとづいて日常生活行動を支援するとともに、日中に2回、集団でもリハプログラムを実施した。2.運動開始前、3週間後、6週間後に以下のデータを収集し、リハプログラムの効果を評価した。(1)残尿量を超音波膀胱容量測定器で連続3日間測定(2)失禁の有無、失禁量、失禁率、排泄動作の変化を比較(3)アクチグラフを連続72時間、非利腕の手関節部に装着し、活動量と睡眠覚醒パターンを評価(4)測定期間中、排尿日誌を記録3.対象:介護老人保健施設に入所している70歳以上の尿失禁のある高齢女性6名。そのうち3名を分析の対象とした。【結果】1.排尿関連項目:残尿量は、介入後に改善が見られたのは1名で、他の2名は変化は見られなかった。3名とも尿失禁があり、失禁量には顕著な改善は見られなかった。夜間の失禁量は、1名が減少していた。失禁率は、2名が介入前より改善していた。2.睡眠状態:睡眠状態は、2名に昼間の睡眠時間が減少し、夜間の睡眠時間は3名とも増加した。覚醒状態では中途覚醒、睡眠潜時間が減少していた。3.活動状態は、3週間後に日中の活動量が増加し、介入前より2名が増加していた。【考察】排尿関連項目、睡眠・活動項目において、3週間後から効果が表れているものの、個人差があった。

しかし、睡眠時間や日中の活動量は増加しており、声をかけ毎日訓練することによって、骨盤底筋訓練動作が身につき、自主性も高まり、習慣化されていく傾向がみられたことから、継続できる環境の整備、支援の必要性が示唆された。【結論】リハプログラムは概ね効果が見られるが、継続評価することが必要である。【目的】尿失禁・残尿量の改善ために作成した排尿リハビリテーションプログラム(以下、リハプログラム)を洗練化し、施設高齢者に適用し評価する。併せて、リハプログラムのパンフレットを作成し、医療・介護施設に配布し評価する。【方法】1.健常者5名を対象にリハプログラムを実施し、どの運動が排尿筋群に効果があるかを筋電図、三次元動作解析をもとに検討した。2.対象を回復病棟入院者に広げ、運動開始前、4週間後、8週間後に以下のデータを収集し、リハプログラムの効果を評価した。1)残尿量を超音波膀胱容量測定器で連続3日間測定2)失禁の有無、失禁量、失禁率、排泄動作の変化を比較3)アクチグラフを連続72時間、非利腕の手関節部に装着し活動量と睡眠・覚醒パターンを評価4)測定期間中、排尿日誌を記録。対象は、回復期リハビリテーション病棟に入院している70歳以上の尿失禁のある高齢女性30名。3.(株)ユニチャームの協力を得て作成したパンフレットを関連5施設に配布・評価した。【結果】1.リハプログラムの実施項目は、骨盤底筋群強化に関連があると思われる股関節内転運動を中心とした7パターンに集約された。2.回復期病棟入院中の対象者の残尿量、尿失禁は介入後に概ね改善が見られ、睡眠状態は夜間の睡眠時間が増加し、中途覚醒、睡眠潜時間が減少し、日中の活動量も増加する傾向がみられた。現在も継続中。3.パンフレットは、老人介護保健施設、回復期リハビリテーション病院の5施設に依頼し、現在実践・評価中。【考察】排尿関連項目、睡眠・活動項目において、4週間後から効果が表れているものの、個人差もあった。しかし、睡眠時間や日中の活動量は増加しており、毎日訓練することによって、骨盤底筋群が強化されていくことが推察された。【結論】股関節内転運動を中心としたリハプログラムは概ね効果が見られるが、継続評価することが必要である。当初の目的では、尿失禁・残尿量を改善するためのリハビリテーションプログラムを作成・洗練化し、多数例に応用する予定であったが、プログラムの作成に時間がかかったこと、対象者の都合による中断(予期せぬ早期退所・転院、対象者が途中で機器を外す)、アクチグラフのトラブル(データのキャプチャーの不具合)などにより、予定例数には満たなかった。プログラムは概ね良好であるが、対象者が実践しやすい環境づくりや方法など、さらに何点かのプログラムの修正の必要性が確認された。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度が最終年度であるため、目標を達成するために、今年度作成した尿失禁・残尿量リハビリテーションプログラムを洗練化し、データの蓄積を図る。今年度は、測定機器のアクチグラフの数が少ないこと、また、上述したような対象者の都合による中断を避けるため、対象者の気分や認知状態により一層配慮するとともに、確実性・計画性のあるデータ収集に努める。進行状況によっては、アクチグラフのレンタルも検討する。同時に、これまでの知見をもとに、パンフレットづくりを早期から計画的に進める。
超臨界流体による カルコゲナイドナノシートの層数・層間距離制御と電極特性向上

本研究では、層数制御、硫黄/セレン比制御が為されたカルコゲナイドナノシート触媒の超臨界流体を利用した量産化指針を構築することを目的とした。研究の結果、高密度領域の超臨界流体還元場を利用することで、触媒活性の高いエッジが露出した硫化セレン化モリブデンナノシート粒子の高速合成に成功し、さらに層数制御、硫黄/セレン比制御により、水の電気分解による水素発生反応における高い触媒特性を実現した。MoS2などのカルコゲナイドナノシートは、層間へのイオンの脱挿入が容易であることから、電極内のイオンの遅い拡散が課題となるMg電池の正極材料として有望視されている。さらにMoS2ナノシート電極において、グラフェンで報告されているような、層間距離拡張に伴うイオン貯蔵能向上メカニズムが発現すれば、Mg電池のエネルギー密度の飛躍的向上が見込めるはずである。しかしながら、本材料系ではグラフェンの量産化手法である化学的酸化剥離法の適用が出来ず、高品質なナノシートの物質量確保が困難である。そこで本研究では、非酸化的なナノシート作製手法である超臨界流体剥離法により、層数・層間距離の制御されたカルコゲナイドナノシートを量産化し、次世代二次電池“Mg電池"のエネルギー密度向上に挑む。初年度においては、MoS2の超臨界流体剥離法によるナノシート化を中心に取り組んだ。検討を重ねた結果、ナノシート化においては、市販MoS2を使用した場合、剥離効率が向上せず、また最終目的とする部分Se化されたナノシート合成も困難であったため、酸化物原料を適用し、カルコゲン化と剥離の同時進行プロセスの開発による目的ナノシート合成に展開した。硫黄を原料とし、超臨界エタノールの還元場を利用することで酸化モリブデンの硫化、ナノシート化を行った。超臨界エタノールだけでは還元力が不十分であり、硫化が全く進行しなかったため、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを添加することで、酸化モリブデンの還元、硫化を実現し、ラマン分光においてMoS2のピークを確認した。また、硫化における温度依存性を検討した結果、完全に硫化が進行するためには350°Cの温度が必要であることが明らかとなった。固体酸化物を出発原料とし、このような低温にてMoS2を得られた報告例は無く、超臨界エタノールの還元反応場を応用した画期的なプロセスを提案できたといえる。MoS2ナノシート化のプロセス構築において当初予定を超える検討項目追加があったため、初年度後期に予定されていた電気化学特性評価が未着手となった。このことから、やや遅れていると判断される。本研究では超臨界法の適用による層数相関距離の制御された硫化モリブデン,MoS2,系カルコゲナイドナノシートの効率的合成手法の確立と、そのエネルギー応用を試みた。最終年度においては、酸化モリブデンと単体硫黄・セレンを原料として、超臨界エタノール溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムによる還元、カルコゲン化することで硫化セレン化モリブデン,MoS2(1-x)Se2xを合成した。超臨界条件で得られたMoS2は、5層以下のナノシートが凝集し、エッジ露出構造を取っているフラワー状粒子となることが明らかとなった。溶媒密度の増加に伴いナノシートの層数が減少する傾向が確認されたことから、高密度超臨界溶媒がカルコゲナイドシート表面を安定化することで、薄膜化を促進することが示唆された。この作製したMoS2(1-x)Se2xは、触媒活性を示すエッジが優先的に露出する構造を有することから、水の電気分解による水素製造における白金系触媒の代替として期待できる。そのため、作製されたMoS2の水素発生反応触媒としての特性を評価したところ、バルク体のMoS2と比較し、水素発生過電圧が激減しており、高い触媒活性を示した。また、MoS2(1-x)Se2x系で硫黄セレン比を制御することで触媒活性はさらに向上し、Seリッチ組成の固溶体において過電圧は最小値を示した。これは、固溶体化することで水素吸着自由エネルギーの値が水素発生触媒の最適値に近づいたためだと考えられる。以上より、本研究を通じ、超臨界流体を用いた高触媒活性を有するMoS2(1-x)Se2xナノシートの高速ワンポット合成に成功し、そのエネルギー材料としての有望な特性を提示できた。次年度は生成物の回収手法の改善、超臨界エタノールの密度操作によるMoS2のナノシート化を検討し、マグネシウム電池材としての性能評価を行う予定である。材料プロセス工学次年度使用額は、今年度の研究において予定していた電気化学測定実験を次年度以降に延期したことに伴い発生した未使用額である。次年度は生成物の回収手法の改善、超臨界エタノールの密度操作によるMoS2のナノシート化を検討とともに、初年度予定分とあわせマグネシウム電池材としての性能評価を推進していく。
ベイズ理論による複数目的に対する効率的同時実験を可能にする新たな実験計画法の創成

本研究の目的は、複数目的に対する効率的同時実験を実施可能な新たな実験計画法を創成し、ベイズ理論による実験計画法におけるデータ収集コスト最小化アルゴリズムの導出及びその性能評価を行うことである。今年度は、ベイズ理論による実験計画法の定式化及び複数目的に対して同時実験を実施可能な実験計画法の枠組みの検討が主な目的であり、以下の研究成果を得た。1)今年度は前年度に得られた研究成果を更に発展させ、実験計画法における従来モデルと本研究で提案する正規直交基底によるモデルの関係を示す定理を導出した。この定理により、機械学習分野の成果を利用可能なベイズ理論による実験計画法の定式化が可能となる。また、実験計画法においても機械学習と同様にベイズ線形回帰モデルを定式化し、事後分布を解析的に導出することやエビデンス近似が可能であることを示した。これらの成果は、最終年度に実施するデータ収集コスト最小化アルゴリズムの導出及びその性能評価に必要となる。2)関連する複数目的に対して、個別に実験を行う場合と同時実験を行う場合それぞれの実験回数について比較検討を行った。これにより、効率的な同時実験の実施には、複数目的間の関連の度合いが重要であることが明らかとなった。更に同時実験を実施可能な枠組みについて検討を行った。これらの検討結果は、最終年度に行う効率的同時実験を実施可能な新たな実験計画法の創成に必要となるものである。今年度は、ベイズ理論による実験計画法の定式化及び複数目的に対して同時実験を実施可能な実験計画法の枠組みの検討が主な目的であった。その意味では、おおむね順調に推移していると言える。研究実績の概要で述べた通り、今年度は実験計画法における従来モデルと本研究で提案する正規直交基底によるモデルの関係を示す定理を導出した。また今年度は、関連する複数目的に対して、個別に実験を行う場合と同時実験を行う場合それぞれの実験回数について比較検討を行った。これにより、効率的な同時実験の実施には、複数目的間の関連の度合いが重要となることが明らかとなった。更に効率的同時実験を実施可能な枠組みについて検討を行った。最終年度は、前年度までに得られた研究成果をもとに、ベイズ理論による複数目的に対する効率的同時実験を実施可能な枠組みを構築し、データ収集コスト最小化アルゴリズムの導出を行う。ここで実験計画法において、一般には事後確率の導出に時間がかかる場合が多いが、本研究では従来研究と異なり、モデルを正規直交基底モデルで表現するため、これまでの研究成果により、機械学習分野で得られている研究成果を利用することが可能である。更に複数目的に関する同時実験を考えた場合には、機械学習に加え、符号理論及びフーリエ解析の研究成果の活用が不可欠である。最終年度は、符号理論分野及びフーリエ解析分野と実験計画法の関連を明らかにしたもとで両分野からの視点を取り入れることにより、複数目的に対する効率的同時実験のための枠組みを求め、データ収集コスト最小化アルゴリズムの導出及びその性能評価を行う。本年度は、アルゴリズム導出に向けて必要となる対象データの調査と単一目的に対するベイズ理論による実験計画法の定式化について、以下の研究成果を得た。1)対象とするデータの調査を行った結果、様々な分野でデータのコストは多岐に渡ることが判明した。このため、コストについては一般的な仮定を置くことに留めることで、本研究で導出するアルゴリズムの適用範囲を拡げられるようにし、今後の研究を進めることとした。2)近年、ベイズ理論による機械学習分野では多くの研究成果が得られており、これらの成果は他分野で応用されることが期待されている。そこで本年度は、実験計画法においても、正規直交基底による関数の表現を導入することで、ベイズ理論による機械学習分野での成果を利用することが可能となることを示した。次に、機械学習と同様に、ベイズ線形回帰モデルを定式化し、事後分布が解析的に得られることを示した。さらにモデルを完全にベイズ的に取り扱うために、超パラメータに対しても事前分布を導入し、エビデンス近似が可能であることを示した。本研究の特徴として、実験計画法のモデルを正規直交基底モデルで表現しパラメータ推定をフーリエ変換ととらえた最初の研究であることがあげられる。平成29年度は、アルゴリズム導出に必要となる対象データの調査及び単一目的に対するベイズ理論による実験計画法の定式化が主たる目的であった。その意味では、おおむね順調に進展していると言える。研究実績の概要で述べた通り、対象データの調査により、コストについては一般的な仮定を置くことに留めることで、次年度に導出する実験計画法におけるデータ収集コスト最小化アルゴリズムの適用範囲を拡げられることが明らかとなった。また、本研究は最終的には複数目的に対する効率的同時実験を目指しているが、その前段階として必要となるのが単一目的に対するベイズ理論による実験計画法の定式化である。本年度は単一目的に対する実験計画法において、正規直交基底による関数の表現を導入することで、ベイズ理論による機械学習分野での成果を利用することが可能となることを示した。

次に、実験計画法においても機械学習と同様に、ベイズ線形回帰モデルを定式化し、事後分布が解析的に得られることやエビデンス近似が可能であることを示した。また、これらの成果ではパラメータ推定をフーリエ変換ととらえており、次年度以降の複数目的への適用が期待できる。本研究の目的は、複数目的に対する効率的同時実験を実施可能な新たな実験計画法を創成し、ベイズ理論による実験計画法におけるデータ収集コスト最小化アルゴリズムの導出及びその性能評価を行うことである。今年度は、ベイズ理論による実験計画法の定式化及び複数目的に対して同時実験を実施可能な実験計画法の枠組みの検討が主な目的であり、以下の研究成果を得た。1)今年度は前年度に得られた研究成果を更に発展させ、実験計画法における従来モデルと本研究で提案する正規直交基底によるモデルの関係を示す定理を導出した。この定理により、機械学習分野の成果を利用可能なベイズ理論による実験計画法の定式化が可能となる。また、実験計画法においても機械学習と同様にベイズ線形回帰モデルを定式化し、事後分布を解析的に導出することやエビデンス近似が可能であることを示した。これらの成果は、最終年度に実施するデータ収集コスト最小化アルゴリズムの導出及びその性能評価に必要となる。2)関連する複数目的に対して、個別に実験を行う場合と同時実験を行う場合それぞれの実験回数について比較検討を行った。これにより、効率的な同時実験の実施には、複数目的間の関連の度合いが重要であることが明らかとなった。更に同時実験を実施可能な枠組みについて検討を行った。これらの検討結果は、最終年度に行う効率的同時実験を実施可能な新たな実験計画法の創成に必要となるものである。今年度は、ベイズ理論による実験計画法の定式化及び複数目的に対して同時実験を実施可能な実験計画法の枠組みの検討が主な目的であった。その意味では、おおむね順調に推移していると言える。研究実績の概要で述べた通り、今年度は実験計画法における従来モデルと本研究で提案する正規直交基底によるモデルの関係を示す定理を導出した。また今年度は、関連する複数目的に対して、個別に実験を行う場合と同時実験を行う場合それぞれの実験回数について比較検討を行った。これにより、効率的な同時実験の実施には、複数目的間の関連の度合いが重要となることが明らかとなった。更に効率的同時実験を実施可能な枠組みについて検討を行った。今後は、複数目的に対して同時実験を実施可能な実験計画法の枠組みについて検討を行う。これまでは機械学習分野の研究成果の実験計画法への適用を中心に研究を進めてきたが、複数目的を考えた場合、機械学習に加え、フーリエ解析及び符号理論の研究成果も必要となる。引き続き対象データの調査を行うとともに、複数目的に対するアルゴリズムの導出を中心に研究を進める。