hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞傷害性オゾンによる炎症・細胞死誘発活性と食品成分による抑制機構

本研究では、動脈硬化病巣やアルツハイマー脳患者から検出されたオゾン酸化コレステロール(athgeronal-AおよびB)の生物化学的解析を行い、atheronalsが有する強力な細胞毒性活性を明らかにした。また培養細胞、試験管内反応よりatheornals生成分子機構における食品成分の抑制効果について検討を行った。近年,強力な活性酸素種のひとつであるオゾン(O_3)が生体内で生成されることが報告され,動脈硬化病巣やアルツハイマー脳でオゾン酸化コレステロールが検出されたことから,動脈硬化や神経変性疾患,さらには呼吸器系疾患など過剰な酸化ストレスにより誘発される種々の疾病への関与が注目されている。しかし強力な酸化力を持つがゆえに不安定な活性酸素種であるオゾンによる酸化的ダメージ及び細胞死誘導機構に関しては,細菌や植物での報告はあるが,ヒトにおいては呼吸器系培養細胞を用いた検討を除き十分明らかにされていない。本研究では,生体内で最も豊富に存在する中性脂質であるコレステロールのオゾン酸化物に注目し,化学的,生物学的解析を行うことを目的とした。平成19年度は,オゾン酸化コレステロール(atheronal-A,-B)のdansyl hydrazineを用いた誘導体を調製し,HPLC分析によるatheronal-A,-Bの高感度検出法を確立した。さらにヒト白血病細胞HL-60細胞へのatheronal-A,-Bの暴露によって,濃度・時間依存的な細胞内活性酸素種の生成が認められた。またatheronal-A,-BはHL-60細胞に対して濃度・時間依存的な細胞毒性を示し,これは報告のある細胞毒性を有する酸化コレステロールの中で最も強力な活性であった。さらにatheronal-A,-Bによって誘導された細胞死はDNAの断片化,核凝集,カスパーゼの活性化を伴うアポトーシスであった。このことはatheronal-A,-Bが非常に強力な炎症反応惹起活性を有していることを示唆している。このことから現在,様々な炎症関連疾患のバイオマーカー候補として,生体内での発生部位・機構および生物活性について詳細な検討を行っている。近年、強力な活性酸素種のひとつであるオゾン(O_3)が生体内で生成されることが報告され、動脈硬化病巣やアルツハイマー脳でオゾン酸化コレステロールが検出されたことから、動脈硬化や神経変性疾患、さらには呼吸器系疾患など過剰な酸化ストレスにより誘発される種々の疾病への関与が注目されている。しかし強力な酸化力を持つがゆえに不安定な活性酸素種であるオゾンによる酸化的ダメージ及び細胞死誘導機構に関しては、細菌や植物での報告はあるが、ヒトにおいては呼吸器系培養細胞を用いた検討を除き十分明らかにされていない。本研究では、生体内で最も豊富に存在する中性脂質であるコレステロールのオゾン酸化物に注目し、化学的、生物学的解析を行うことを目的とした。平成20年度は、生体内におけるatheronal生成の詳細な分子メカニズム解析を行い、コレステロールとmyeloperoxidase(MPO)、およびその基質であるH_2O_2とCl^-の存在下での試験管内反応より、atheroana1-AおよびBが生成することを明らかとした。また、これらのatheronal生成は、methionineやβ-caroteneなど一重項酸素スカベンジャーとにより有意に抑制されたことから、MPO活性化によるatheronals生成メカニズムにおける一重項酸素の関与を強く示唆する結果を得た。また、PMAで活性化させた好中球様分化HL-60細胞によるatheronal-Aおよび産生に対する食品由来成分(Vitamin CおよびEなど)の効果について検討した。その結果、α-tocopherolおよびγ-tocotrienolにはatheronal生成抑制効果は認められなかった。一方、ascorbicacldはPMA暴露により誘導されるatheronal生成を有意に促進した(約3倍)。今後ascorbicacidが促進するatheronal生成メカニズムの詳細な解析が必要である。
自閉症児を対象としたダンス・セラピーがコミュニケーション行動に与える影響

自閉性障害児との身体表現による相互接近の観察・評価を通じて、対象児と関わり手の間での身体的コミュニケーション行動の強化とそのプロセスをとらえようとした。週1回、自由遊びを主とした2時間のプレイ・セラピー(養護学校教員が指導する、特殊教育専攻学生のボランティアグループによる活動。対象者は3-9才の自閉性障害児で男児6名,女児2名であった)の中で30分間を、主体的かかわりによる即興的な展開を旨としたダンスに充てた。すべてのセッションをVTRで記録し、対象児と担当ボランティアの表現行動、「一緒に歩く」「押す-引く」に対する観察・評価を行った結果、以下のような所見が得られた。1)対象児の表出が拡大し、解放される傾向を持つのは、担当者が本児の意識の方向性をとらえ、これに対する自発的表現を実現できた時であった。また、本児の楽しさや表現が消失するのは、担当者が本児や状況に依存的になるか、規制的働きかけをする時であった。2)当初、身体接触等への対象児の拒否的表現と考えられていた行動は、実際には本児が十分に解放されている場面でもみられ、これを規制的に扱うことは、かえって本児の表現を狭める結果に繋がった。3)セッションを繰り返し行うことにより、身体表現によるやり取り場面の持続時間が23倍に伸びた。セッション開始当初には、個々の勝手で単発的な表現であったものが、相互の主体性を感じ取り、これに対して主体的表現で対応して行く時、一つ一つの表現が次の新しい表現を生み出す誘因となって、共同作業としての「二人の表現」が展開して行く過程が認められた。
サイトメガロウイルス角膜内皮炎ex vivo感染モデル確立とウイルス遺伝子型解析

サイトメガロウイルス(CMV)が免疫正常者の角膜内皮炎に関連することが報告されているが、CMVが角膜内皮で増殖するかどうかは不明であった。これまでに初代培養角膜内皮細胞でCMV実験室株が非常に効率よく増殖できるという知見を得た。本研究では、器官培養したヒト角膜を用いて、角膜上皮、実質、内皮におけるCMVの増殖パターンを検討した。その結果、全てのCMV実験室株が複製し、角膜内皮における水平方向および角膜実質への垂直方向への増殖拡大が明らかとなった。また、CMV実験室株の遺伝子型との相同性を検討することを目的に、眼内液から抽出したDNAを用いて全ゲノム解析を試み、新たな知見を得ることができた。1.サイトメガロウイルス(CMV)角膜内皮炎のex vivo感染モデルの確立ヒトCMV(HCMV)が器官培養したヒト角膜内皮細胞(HCEC)で増殖できるのかを検討するために、研究用ヒト角膜(米国アイバンクSight Life)を器官培養し、初代培養HCECを用いた感染実験(Hosogai M et.al.,Br J Ophthalmol. 2015)で効率よく増殖したHCMV TB40/E株とTowne株およびFIX株を角膜内皮側に接種した。分離した角膜上皮、実質、内皮それぞれの組織におけるHCMVのRNA・蛋白の発現、ゲノム複製、培地のウイルス感染価を経時的に解析し、HCMV感染後の全層角膜を病理組織学的(抗CMV免疫染色と蛍光in situハイブリダイゼーション)に検討した結果、3株全てHCECで増殖し、水平方向に加え角膜実質への垂直方向への感染拡大が明らかとなった。2. CMV眼感染症におけるCMV遺伝子型の解析CMVの遺伝子型と臨床病型との違いに関連はあるのか検討することを目的に、眼内液から抽出した微量なDNAを用いて、各次世代シーケンサーで解析可能なライブラリー作製法を検討した。CMV網膜炎、CMV虹彩炎、CMV角膜内皮炎の前房水、硝子体液由来DNA(DNA量は0.2720.00ng, CMVコピー数は4.2×1021.0×107コピー/ml)からOvation SP+ Ultralow DR Multiplex System 1-8キット(タカラバイオ)でシーケンスライブラリを作製し、イルミナ社Mi SeqでDNA量0.27ngのサンプル以外からシーケンスデータが得られた。リファレンスゲノム(HCMV Merlin株, GenBank:AY446894)へのマップ率は0.01%0.06%と低値で、CMV-DNAを特異的に増幅する必要性が示唆された。CMV角膜内皮炎の器官培養感染モデルの確立は、おおむね順調に進展している。一方、CMV眼感染症の前房水や硝子体液から抽出されたDNAを用いた次世代シーケンスの結果、当初想定していたようにヒトゲノムの解析データが多くを占め、目的のCMVの解析データが少なかったため、CMV全ゲノムをロングPCRで特異的に増幅することを試みている。プライマーの設計、増幅条件の検討に時間を要している。免疫不全者に日和見感染症をおこすことが知られているサイトメガロウイルス(CMV)が、近年免疫正常者における角膜内皮炎の一因であることが報告されているが、病態は不明である。これまでに申請者らはCMV角膜内皮炎のin vitro感染モデルを確立し、初代培養角膜内皮細胞でCMV実験室株が非常に効率よく増殖できるという知見を得た。本研究では、CMVが器官培養した角膜内皮細胞で増殖できるのかを検討するために、研究用ヒト角膜を器官培養し、角膜内皮側に複数のCMV実験室株を接種した。分離した角膜上皮、実質、内皮それぞれの組織におけるCMVのRNA・蛋白の発現、ゲノム複製、培地のウイルス感染価を経時的に解析し、CMV感染後の全層角膜を病理組織学的(抗CMV免疫染色と蛍光in situハイブリダイゼーション)に検討した結果、全てのCMV実験室株が複製し、角膜内皮における水平方向および角膜実質への垂直方向への増殖拡大が明らかとなった。また、これらCMV実験室株と、患者から検出されたCMVの遺伝子型の相同性を検討することを目的に、眼内液から抽出した微量なDNAを用いて全ゲノム解析を試みた。各次世代シーケンサーで解析可能なライブラリー作製法を検討した結果、CMVコピー数が105コピー/ml以上必要であることが示唆された。現在、CMV全ゲノムをロングPCRで特異的に増幅した後にシーケンスを行っている。CMV実験室株との相同性に加え、臨床病型(角膜内皮炎、虹彩炎、網膜炎)とCMV遺伝子型との関連についても検討している。

また、CMV実験室株の遺伝子型との相同性を検討することを目的に、眼内液から抽出したDNAを用いて全ゲノム解析を試み、新たな知見を得ることができた。CMVゲノム全領域を610kb程度の3040アンプリコン程度に分けてPCRで増幅して、全領域がカバーできるか試みる。増幅産物が目標数に達した後、Mi Seqでまとめてシーケンスをする。得られたCMV遺伝子配列の情報から、CMVの細胞への感染に必要なウイルス遺伝子を中心にCMV遺伝子型の解析を行う。臨床病型(角膜内皮炎か網膜炎か)とHCMV遺伝子型との関連および初代培養HCECおよび器官培養した角膜の感染実験で用いたTB40/E株、Towne株、FIX株の遺伝子型との相同性を検討する。眼科学前房水や硝子体液から得られるDNA量は少なく、CMV-DNAの増幅および遺伝子配列解析が困難で時間を要したため、目標数の検体の解析に至らず、これらに必要な使用額を次年度へ持ち越しとした。PCR試薬、DNA精製キット、次世代シーケンスライブラリ作製キットの購入に使用する予定である。
ナノキャリアを用いたsiRNAデリバリーによる糖尿病性腎症治療法の開発

大規模臨床試験により、糖尿病の初期の血糖コントロールが悪いと記憶に残り(メタボリックメモリー)、後年になっても腎症が早く進行することが示された。本研究により、まず糸球体メサンギウム細胞でのエピジェネティック異常が、糖尿病性腎症の進行に関わるかどうか検討する。つぎに見出したエピジェネティック異常を標的としてsiRNAなどを用いて糖尿病性腎症の進行を抑制できるか検討を加える。糸球体へのsiRNAデリバリーにはナノキャリアを用いて、腎臓への核酸医薬の選択的治療にむけた開発を試みる。また糖尿病性腎症生検サンプルを用いてDNAメチル化異常の検討を行う。DNAメチル化は細胞系列ごとに異なるため、糸球体をsievingで収集した後、既報の方法にしたがって初代培養してメサンギウム細胞を抽出し、メチル化解析を行った。これまでの検討により、コントロールdb/+マウスに比べ糖尿病モデルdb/dbマウスでTGF betaのプロモータメチル化が減少し、転写因子の付着が低下してmRNA発現が上昇していることが明らかになり、論文発表した(Sci Rep 2018)db/dbマウスに対してpolyion complex(PIC)ナノキャリアを腹腔内投与しメサンギウム細胞選択的にsiRNAを導入できるか検討を加えたが、siRNAの導入効率が当初考えていたほど高くないことがわかってきた。原因の一つにdb/dbマウスの糸球体病変が軽度でありナノキャリアを取り込みにくい環境にあることが挙げられた。そこで、db/dbマウスに侵襲を加えて糸球体の炎症がより強く尿アルブミン量が5-10倍となるモデルを作成し、標的となる糸球体遺伝子発現の解析を開始した。また、ヒト糖尿病性腎症患者のDNAメチル化異常の同定にむけ、組織収集を進めた。本年度の研究により、従来から進めていた糸球体メサンギウムでのDNAメチル化異常を論文発表することができた。本報告はメサンギウム細胞でのDNAメチル化異常を最初に示したものである。ナノキャリアによるsiRNA導入実験を行ったが、db/dbマウスには導入しにくいことがわかり、より導入が見込まれるモデルの作成に着手した。その結果、糸球体の癒着病変、メサンギウム領域の結節類似病変を伴うモデルの作成をすることができた。本モデルによりsiRNA治療を試みる予定である。しかし、siRNAの導入が困難な場合に備え、新たな治療標的となる分子の同定とそれに対する薬物による治療も同時に試みることとした。進行性db/dbモデルの糸球体病変解析ならびに発現解析実験により、治療標的の選定を進める。ナノキャリアによるsiRNA導入により、当該遺伝子の発現抑制が可能か検討を行う。もし、siRNA導入が困難な場合は、進行性db/dbモデルで見出した新たな標的に対する薬物療法により、糖尿病性腎症進行を抑制する治療法を提示する。また、ヒト糖尿病性腎症でのDNAメチル化異常解明にむけ、解析を進める。

もし、siRNA導入が困難な場合は、進行性db/dbモデルで見出した新たな標的に対する薬物療法により、糖尿病性腎症進行を抑制する治療法を提示する。また、ヒト糖尿病性腎症でのDNAメチル化異常解明にむけ、解析を進める。
大学院付属心理相談室と地域スクールカウンセラーの相互援助・協力体制の研究

当研究は、大学及び大学院付属心理相談室の地域援助の一方法として、小・中学のスクールカウンセラーとの相互援助・協力体制を探索しようとするものである。当本研究は、2004年度に研究プロジェクト参加校7校(中学校3校、小学校4校)でスタートした。翌2005年度のプロジェクト参加校は10校(中学校4校、小学校6校)となった。2006年度においては幼稚園1校、小学校5校、中学校各4校、計10校で研究プロジェクトを行った。本研究から明らかになった学校からの要望は、校種によって異なっていた。幼稚園からの要請は、外国籍の園児に対する遊びや生活適応のための支援であった。小学校からの要請は、軽度発達障害児への学習支援であり、特に一斉授業の中での学習援助であった。中学校においては、主として相談室の運営に関るものであった。中学校でのスクールカウンセラーや教育相談担当の教員等が不在の際に、相談室登校をする生徒への対応が求められた。一方、学生側のメリットとしては、学校におけるカウンセリングの位置づけや学校文化の理解が深まった。さらに、小学校では軽度発達障害児の理解、特に認知の偏りに対してどのような援助が必要なのかを考えられる機会となった。また、中学校では大学院で勉強した面接の技法を日常生活の雑談の中に取り入れ生徒とのラポールの形成に役立てたことがあげられる。学生が地域に出て行くことで、双方のメリットになることが明らかになったが、今後の課題として学生のスキルアップと教員のバックアップに力を注ぐ必要がある。2004年6月より、群馬県伊勢崎市の教育委員会と協力関係を樹立し、教育委員から、地域小・中学校の校長へ紹介してもらった。9月から12月にかけて地域の小学校4校、中学校3校を訪問し、本研究の趣旨を伝え、具体的協力方法に関する取り決めを行った。伊勢崎市には2種類のスクールカウンセラーが存在する。その1つは、県から派遣されるスクールカウンセラー(週1日勤務)である。もう1つは、伊勢崎市が独自に雇用しているカウンセラー(週3日勤務)である。県のスクールカウンセラーは、主に教員の相談などを担当し、市のカウンセラーは主に児童・生徒の問題に対応している。よって、2004年度は、主に市のカウンセラーや学校の教育相談担当者などとの協力を中心に協力体制を結ぶ事とし、次年度から県のスクールカウンセラーとの協力を考える事とした。2005年1月より、3中学校・4小学校に対し、11名の大学院生を派遣し、各学校のニーズに沿って活動を行った。1小学校では、特学の教員が中心になり、LDやADHDを持っている子どもたちとグループ及び個人セッションを行い、大学院生は、各自1児童の担当者となって関わり、よい成果をあげた。別の小学校では、大学院生がADHD傾向の児童と、その子に対し困惑していた教員の緩衝役になり、遊びや勉強の支援を通じてよい評価を受けた。各校で、不登校児童・生徒への対応や、遊び、授業中の勉強の支援、等を中心に肯定的評価を受けた。また、2小学校からは、本研究者に対し、困難なケースについてスーパーヴィジョンを求められこれをおこなった。各校で、大学院生たちの指導にあたってくれたカウンセラーや担当教員からは、各自の活動記録を各月の終わりに提出してもらい、協力体制の効果の測定の一つにしている(目下分析中)。現在、上に記したような結果をまとめ、これからの協力体制をさらに効果的なものにすべく再構成中である。2005年4月には、新たに参加申し込みのあった3校(1中学校、2小学校)を加え、研究プロジェクトへの参加校は全体で10校となった(4中学校、6小学校)。新たな参加校は、当研究プロジェクトの活動を既参加校から聞いて加入を申し出てくれた学校であり、前年度の活動の成果であると考えられる。各校で、行なった2005年度(1月3月)の活動を振り返って評価し、継続すべき点、修正すべき点を各校と個別に話し合い、新たな活動内容を決め、各大学院生、学部生のスケジュールを立て実行した。前年度と最も変った点は、活動内容に関しては、新たに加わった中学校において、相談室登校生徒に対しての相談業務が加わったこと、2つの小学校において聴覚障害児の授業援助が加わったこと、クラスでの問題行動を持つ児童などへの授業援助や休み時間の遊びの援助を求める小学校が増えたことなどである。又、市によって運営される通級の発達相談室が協力を申し出てくれたのも、専門家との連繋によって、プロジェクトの活動の質の向上につながるものとなった。しかし、参加校の増加と活動範囲及び仕事量の増加を大学院生のみではカバーできないので、可能な部署は学部生が担当した。学部生の総数は、50名ほどとなった。大学院生・学部生は各自、週1時間から数時間、ほとんどのものが1年間通してボランティア活動を継続した。彼らの活動の評価は、各学期末に、質問紙表と学校関係者との面接によって行なわれた。一中学校のように、ほとんどの相談室登校生徒が昨年度卒業して、比較的仕事がなくなったというところもあったが、どの学校も、児童・生徒の役に立っているという評価をしてくれた。9月には、応用心理学会の第72回大会にて、自主シンポジウムを開催し、これまでの経過を報告し、今後の課題を検討した。

当本研究は、2004年度に研究プロジェクト参加校7校(中学校3校、小学校4校)でスタートした。翌2005年度のプロジェクト参加校は10校(中学校4校、小学校6校)となった。2006年度においては幼稚園1校、小学校5校、中学校各4校、計10校で研究プロジェクトを行った。本研究から明らかになった学校からの要望は、校種によって異なっていた。幼稚園からの要請は、外国籍の園児に対する遊びや生活適応のための支援であった。小学校からの要請は、軽度発達障害児への学習支援であり、特に一斉授業の中での学習援助であった。中学校においては、主として相談室の運営に関るものであった。中学校でのスクールカウンセラーや教育相談担当の教員等が不在の際に、相談室登校をする生徒への対応が求められた。一方、学生側のメリットとしては、学校におけるカウンセリングの位置づけや学校文化の理解が深まった。さらに、小学校では軽度発達障害児の理解、特に認知の偏りに対してどのような援助が必要なのかを考えられる機会となった。また、中学校では大学院で勉強した面接の技法を日常生活の雑談の中に取り入れ生徒とのラポールの形成に役立てたことがあげられる。学生が地域に出て行くことで、双方のメリットになることが明らかになったが、今後の課題として学生のスキルアップと教員のバックアップに力を注ぐ必要がある。
非定常クリープ構成式に基づく高温材料設計・評価システムの開発

高温構造材料には,高い性能の信頼性が要求される.しかし,その性能を高い精度で推定できる手法は十分には確立されていない.本研究では,高温クリープデータの定式化および外挿に関する問題点を解決し,高温材料設計・評価システムへ発展させることを目的として研究を行い,次の成果を得た.1.破断時間評価の高度化:従来のΩ法と呼ばれるクリープ構成式を改良し,次式を提案した.ε=(1/Ω){ln(1+ζτ)-ln(1-ητ)}(1)ここで,εはひずみ,τは時間,Ω,ζとηは材料定数である.この式を使うと,より早期からより高精度で余寿命が評価できることを明らかにした.2.外挿手法の適正化:長時間挙動の評価では,高温あるいは高応力での短時間試験に基づいて,長時間挙動を評価しなければならない.2.25Cr-lMo鋼の長時間クリープデータを用いて検討し,より完全なクリープ機構領域図を作成した.これに基づいて,短時間試験をいかに行うべきかを明らかにした.3.長時間挙動評価の実証:これまでに得られている10年以上の長時間クリープデータに基づいて,短時間データから10年以上の挙動が正しく評価できるか否かの検証を実施した.その成果として,多くの材料の長時間強度が互いに近い値を取るという基底強度の概念を提案した.4.組織変化と寿命消費の相関:マルテンサイト組織の耐熱鋼を用いて,破壊に至る各段階での組織変化を詳細に検討した.その結果に基づいて,ラス幅の変化率とひずみの関係から,破断時間を非破壊的に評価する手法を提案した.5.データベース利用システムの整備:現有のオブジェクト指向の材料データベース利用ソフトウェアをクリープデータ解析に利用できるように改良した.高温構造材料には、高い性能の信頼性が要求される。しかし、その性能を高い精度で推定できる手法は十分には確立されていない.本研究では,高温クリープデータの定式化および外挿に関する問題点を解決し,高温材料設計・評価システムへ発展させることを目的として研究を行い,次の成果を得た.1.設計・評価システム概念の構築(構成式の開発):次のクリープ構成式に基づいて,クリープ曲線データの解析を行い,その解析結果と組織変化の観察結果との対応を調べた.そして,この式の材料定数A,B,αが組織変化を合理的に定量化できることを明らかにした.ただし,クリープ曲線全体を正確に定式化するには,(1)式を次のように改良すべきことも分かった.2.長時間挙動評価の実証実験:これまでに得られている10年以上の長時間クリープデータに基づいて,短時間データから10年以上の挙動が正しく評価できるか否かの検証を実施した.その成果として,多くの材料の長時間強度が互いに近い値を取るという基底強度の概念を提案した.3.データベース利用システムの整備:現有のオブジェクト指向の材料データベース利用ソフトウェアを,クリープデータ解析に利用できるように改良した.高温構造材料には,高い性能の信頼性が要求される.しかし,その性能を高い精度で推定できる手法は十分には確立されていない.本研究では,高温クリープデータの定式化および外挿に関する問題点を解決し,高温材料設計・評価システムへ発展させることを目的として研究を行い,次の成果を得た.1.破断時間評価の高度化:従来のΩ法と呼ばれるクリープ構成式を改良し,次式を提案した.ε=(1/Ω){ln(1+ζτ)-ln(1-ητ)}(1)ここで,εはひずみ,τは時間,Ω,ζとηは材料定数である.この式を使うと,より早期からより高精度で余寿命が評価できることを明らかにした.2.外挿手法の適正化:長時間挙動の評価では,高温あるいは高応力での短時間試験に基づいて,長時間挙動を評価しなければならない.2.25Cr-lMo鋼の長時間クリープデータを用いて検討し,より完全なクリープ機構領域図を作成した.これに基づいて,短時間試験をいかに行うべきかを明らかにした.3.長時間挙動評価の実証:これまでに得られている10年以上の長時間クリープデータに基づいて,短時間データから10年以上の挙動が正しく評価できるか否かの検証を実施した.その成果として,多くの材料の長時間強度が互いに近い値を取るという基底強度の概念を提案した.4.組織変化と寿命消費の相関:マルテンサイト組織の耐熱鋼を用いて,破壊に至る各段階での組織変化を詳細に検討した.その結果に基づいて,ラス幅の変化率とひずみの関係から,破断時間を非破壊的に評価する手法を提案した.5.データベース利用システムの整備:現有のオブジェクト指向の材料データベース利用ソフトウェアをクリープデータ解析に利用できるように改良した.高温構造材料には,高い性能の信頼性が要求される.しかし,その性能を高い精度で推定できる手法は十分には確立されていない.本研究では,高温クリープデータの定式化および外挿に関する問題点を解決し,高温材料設計・評価システムへ発展させることを目的として研究を行い,次の成果を得た.1.設計・評価システム概念の高度化:余寿命評価という観点から,次の簡便なΩ法と呼ばれるクリープ構成式が注目されている.ここで,Ωとε^^・_0は材料定数である.

この式は,クリープ曲線の後半の3次クリープ域を再現できるが,余寿命評価で問題になる1次および2次クリープ域には適用できない.本研究では,(1)式を改良した次式を提案した.ここで,ζとηは材料定数である.そして,この式を使うと,より早期からより高精度で余寿命が評価できることを明らかにした.2.外挿手法の適正化:長時間挙動の評価では,高温あるいは高応力での短時間試験に基づいて,長時間挙動を評価しなければならない.2.25Cr-1Mo鋼の長時間クリープデータを用いて検討し,次のことを明らかにした.高温での試験は,低温・長時間で起きることを正しく再現できる.しかし,高応力での試験は,適切な情報を与えないことがある.それは,非熱的降伏応力以上の応力域では,低応力とは違って,応力負荷時に塑性変形するためである.これらの成果に基づいて,2.25Cr-1Mo鋼のクリープ機構領域図を提案した.高温構造材料には,高い性能の信頼性が要求される.しかし,その性能を高い精度で推定できる手法は十分には確立されていない.本研究では,高温クリープデータの定式化および外挿に関する問題点を解決し,高温材料設計・評価システムへ発展させることを目的として研究を行い,次の成果を得た.1. Ω法のMod.9Cr-1Mo鋼への適用: Ω法では,次式に基づいてクリープ曲線(ひずみ-時間)データを定式化する.ここで,Ωとε_0は材料定数である.この式を用いると,Ωとε_0に基づいて、次式から破断時間t_γを容易に評価できる.この方法に基づく破断時間評価手法をMod.9Cr-1Mo鋼に適用し,±1.5倍の精度で破断時間を推定できることを示した.2.マルテンサイト鋼の組織変化と寿命消費の相関:クリープ挙動は材料の組織と密接な関係があり,この組織変化がクリープ曲線を決める.クリープ構成式によるクリープデータ解析を正しく行い,そしてその成果を材料設計に展開するには,材料内部での組織変化を理解し,それをクリープ構成式に反映させる必要がある.マルテンサイト組織のMod.9Cr-1Mo鋼とTAF650鋼を用いて,破壊に至る各段階での組織変化を詳細に検討した.その結果次のことが明らかになった.(1)マルテンサイト組織の回復(ラス幅の増大)が,3次クリープでの変形加速の主原因であり,ラス組織の変化が材料弱化プロセスを支配する.(2)ラス幅の変化率とひずみの間には,試験温度・応力によらない一義的な関係がある.(3)Wを添加するとラス組織の回復が抑制される.これがW添加によるクリープ強度上昇の主原因である.
大脳皮質ニューロンの層特異性を決定する分子の検索

発生期の大脳皮質では、脳質部で分裂を終了したニューロンがその生まれた時刻に応じて特定の層に配属され,最終的に6層構造の細胞構築が形成される。さらに各々の層を構成するニューロンは、その形態や大きさ、投射パターンの違いによっても識別される。最近の研究により、各層に属するニューロンの運命は最終分裂直前に脳室部の環境から影響を受けて決定されることが示唆されているが、脳室内に存在するどのような因子が大脳皮質ニューロンの分化に影響を与えているのか、現在のところ全く明かにされていない。TGF-βファミリーに保存されたC末端領域の塩基配列をもとに、E18(皮質細胞が分裂している時期)のラットの大脳mRNAからRT-PCR法を用いてファミリーに属する分子の検索を行なった。その結果約120bpに相当するPCR産物が得られた。そのDNA断片を大腸菌に組み込んで塩基配列を調べると、少なくとも3種類のDNA断片が得られ,それぞれBMP-5,BMP-6、BMP-7の当該領域と同一であることがわかった。以上の結果から、発生期の大脳皮質にはTGF-βファミリーに属する分子、BMP-5、BMP-6、BMP-7が発現していることが示された。また、BMP-5,BMP-6、BMP-7がBMPファミリーの中でも特に高い相同性を持ち、背腹軸形成の分化因子として働いているBMP-2、BMP-4、dpp、dorsalin等とは異なったサブファミリーを形成していることから、これらの分子群が大脳皮質等の中枢神経系でのニューロンの分化が何らかの役割を果たしているものと考えられる。
眼球運動系を手がかりとする精神機能の脳内メカニズムの解明

(1)64チャンネル多電極細胞外記録法を用いた上丘内興奮性信号伝播機構眼球のサッケード運動の制御において鍵となる中脳上丘の局所神経回路における信号伝播の調節機構を明らかにするため、従来行なってきた単一ニューロンからのwhole cell記録法による記録に加えて、スライスを載せる皿に50ミクロン感覚で64個の電極が8x8のマトリクス状に取り付けられた電極を用いて細胞外フィールド電位を記録する手法を組み合わせて解析を行なった。その結果、浅層の電気刺激で通常は浅層に留まっている興奮がbicucullineを投与すると最初にまず浅層内で水平方向に広がった後に中間層・深層に広がっていくことが明らかになった。(2)脚橋被蓋核(PPTN)ニューロンによる報酬予測信号の符号化PPTNは脳幹由来のコリン作動性投射の起始核でありドーパミン細胞(DA cell)に投射していることからPPTNからの興奮性入力が,DA cellにおける報酬予測誤差信号の生成に重要な役割を果たすと予想される。そこで,サルに手がかり刺激で報酬量を予測させるサッカード課題を行わせ,PPTNのニューロン活動を記録した。そして,報酬予測によって活動が変化する短潜時応答と,報酬予測の度合いに無関係に,一定の大きさの報酬反応を得た。これらの信号は計算理論で予言されている報酬予測誤差生成の主要な要素である報酬信号と,価値関数に相当すると思われる.(3)一次視覚野の一側性損傷後の残存視覚の性質一次視覚野が損傷している患者では、障害視野に提示された刺激を認知できないがそれに対する行動は可能であるという盲視(blindsight)という減少が知られている。Blindsightが特別なものではなく、単に健常視野の検出閾値が低下したnear threshold visionであるという説もある。この点を検討するため、健常視野の閾値付近の明るさの刺激に対するサッケードを障害側と比較したところ、サッケードの正確さの制御様式において大きな質的違いがあることを見出した。この結果は盲視が単なるnear threshold visionとは異なるという説を支持する。サルを用いた動機付けの脳内機構サッケード課題遂行中のサルの脚橋被蓋核(PPTN)ニューロンの活動様式を解析した。最初の注視点へのサッケードの反応時間はその後のサッケード課題の成否とよく相関し、また一回前の試行での報酬量ともよく相関することから動機付けの良い指標であると考えられた。そしてPPTNニューロンには課題の成否と相関の強い持続的活動を毎回の試行開始時から終了時まで示す一群のニューロンがあるが、この活動は注視点へのサッケードの反応時間とより良い相関を示すことから動機付けの強さを反映すると考えられた。この種の活動を示すニューロンにはスパイク幅の広いものと狭いものがあり、コリン作動性のものとそうでないもの両方が含まれると考えられた。マウスを用いたサッケードフィードバック制御系サッケード運動制御とその修飾に関与する脳内分子機構を解明するモデルを作成するため、頭部固定、覚醒下でマウスの急速眼球運動を記録・解析する高速度ビデオ画像システム(240Hz)を開発した。その結果、頭部固定下で上丘中間・深層を連発電気刺激するとサルやネコでこれまで報告されてきたのと同様な反対側に向かうサッケード様の急速眼球運動が誘発されることが明らかになった。

そして抑制性神経伝達物質GABAの合成酵素であるGAD65のノックアウトマウスで同様な上丘の電気刺激を行うと、サッケードは誘発できるがその後の眼位を維持することができず、眼球位置は振動することが観察された。これは上丘の下流で機能していると考えられている眼球速度情報を積分してサッケード制御信号にフィードバックするループにおいてGABAを神経伝達物質とするシステムが機能しており、そのフィードバックループの機能不全が起きていることが原因であると考えられた。サルの上丘マップ上の異なる点の間の活動の相互作用について視野の異なる部位に提示された視覚刺激は、特定部位の視覚刺激へのサッケードの潜時や軌道を修飾するような「注意のdistractor」として作用することが知られている。このようなdistractorの効果の作用点として中脳の上丘が考えられているが、どのような機構で異なる視野上の点同士の相互作用が起きているかは明らかでなかった。そこで今回、視覚刺激に対してサッケードを行うよう訓練したニホンザルにおいて上丘中間層に持続的な脱分極応答を起こすことが知られているニコチン10mMを0.5-2μlという微量を局所注入し、上丘の空間マップ上の特定の点を符合する領域の活動を持続的に上昇させることが注入部位と異なる点によって符合されるサッケードの反応時間や軌道に対して与える作用を解析した。その結果、(1)ニコチン注入は注入部位周辺の点によって制御されるサッケードの潜時を顕著に短縮させるが他の部位のサッケードには関係しない、(2)注入部位からやや離れた部位によって制御されるサッケードは注入部位に対して湾曲するような軌道を生成させる、ということが明らかになった。また終点に関しても注入部位を指標提示部位の中間に向かうサッケードが起きることも確認できた。以上の結果からニコチン注入による局所的活動の上昇は視覚指標提示によって異なる部位に生じた活動の増加といわゆる"averaging"の作用を示すことが明らかになった。このことは注意のdistractorの作用機構を考察する上で重要な知見であると考えられる。(1)一次視覚野損傷動物における視覚誘導性サッケード運動の解析網膜から外側膝状体を介して一次視覚野に至る膝状体視覚系と並行して存在する「網膜-上丘浅層-視床枕-頭頂葉」という「膝状体外視覚系」の機能を知るために一次視覚野を一側性の除去したサルにおいてサッカード課題の遂行能力を調べたところ、「盲」となっている視野に対する通常の視覚誘導性サッカードだけでなく、記憶誘導性サッカード課題も遂行可能であることが明らかになった。このことは膝状体外視覚系を介して入力する視覚によってトップダウンの注意、ワーキングメモリが駆動できることを意味する。(2)上丘中間層空間マップにおける遠隔部位間の相互作用多くの心理実験によって、視野の一点に提示された視覚刺激は遠くの部位へのサッケードの開始を抑制することが知られている。
エチオピアにおけるイスラーム化の史的検証：アラビア文字資料の収集・分析を通してー

エチオピアにおけるイスラーム化の過程を、アラビア文字資料データの収集・分析を通して理解しようとするプロジェクトの2年目の中間成果として、1年目に収集したデータを整理し、国際学会で発表した。2018年10月上旬、エチオピア北部にあるティグライ州の州都メケレ市にあるメケレ大学で開かれた第20回国際エチオピア学会において、分担者吉田早悠里がドイツ人研究者とともに企画したセッション「エチオピアにおける/のためのアーカイヴ研究」に、代表者石原美奈子も研究発表を行い、文書資料をはじめとする史料研究の課題について諸外国のエチオピア研究者と問題意識を共有した。国際エチオピア学会は、エチオピア研究に携わる諸外国の研究者が一堂に会する機会となっており、同学会を通して将来的な国際共同研究にむけて、国際的なネットワークを構築することができた。また、吉田は、エチオピアにおいて現地調査を2回(2018年8月5日から2018年9月14日と、2019年3月12日から3月31日)実施した。具体的には、オロミア州ジンマ県に1940年代に成立した聖者村において、1980年代末90年代初頭に同村を中心に発生した宗教運動のもとで作られた宗教詩歌(マンズマ)に関するアラビア文字資料が、現在、人々にどのように受容・活用されているのかを明らかにした。さらに国内では、東京外国語大学アジア・アフリカ言語文化研究所の共同研究「エチオピア・ジンマ王国伝来イスラーム祈祷集研究」(代表者:石川博樹氏)の一環として、19世紀にジンマ王国で用いられていたとされる祈祷集について集中的に検討する研究会に参加するとともに、同共同研究の成果として開催された展示会やパンフレットに研究成果を開示した。エチオピアでの現地調査と国内・国際学会での発表というサイクルを遂行しているという点においては、研究の進捗状況は概ね順調であるといえる。ただ現地でのアラビア文字資料の保有者を探し出し、文字資料を撮影し、さらにそれを分析するという作業に予想以上に時間がかかってしまった。校務の合間を縫って、(夏期・冬期など)長期休暇期間中にしか調査期間がとれないため、(1)当初の計画以上に進展している、とはい言いがたい。2018年度は、代表者は校務のため現地調査は実現できなかったが、分担者は現地調査を2回実施することができた。初年度の現地調査により、アラビア文字資料の保有者・保管場所についておおよそ見当がついたので、今後は、焦点を絞って滞在しながら、文字資料の収集・分析を行う予定である。2019年度および2020年度は、夏期・冬期の長期休暇を利用してエチオピアでの現地調査を遂行し、国内では、その分析と平行して、ティジャーニー導師アルファキー・アフマド・ウマルの宗教・社会貢献に関する共著作に取り組む予定である。オロミア州西部にあるジンマ県においてアラビア文字文献資料収集(画像データ保存)の作業を実施した。代表者石原美奈子は、8月にエチオピアに赴き、ジンマ県において、19世紀後半以降のイスラーム化に重要な役割を果たしたムスリム宗教指導者たちが執筆・所蔵したアラビア文字資料をコピースタンドに固定しパソコンに接続したカメラで撮影した。資料は、宗教指導者たちが自身で作成した宗教詩歌やアラビア語文法に関する書物、イスラーム法に関する書物など多岐にわたる。一部、20世紀初頭当該地域のイスラーム化に尽力したジンマ王国の王から贈呈されたものもあった。この作業により、現在でも当該地域で影響力の大きいティジャーニー組織の有力な指導者であったハッジ・ユースフやシャイフ・マフムードらがどのような書物を保有あるいは執筆したのか、その一端を知ることができた。悉皆調査には至らなかったので、次回の収集作業に課題を残すことになった。また分担者吉田早悠里は、オロミア州ジンマ県で、同地に1940年代に成立した聖者村にて、1990年代初頭に同村を中心に発生した宗教運動のもとで作られた宗教的詩歌(マンズマ)の写真撮影を行った。今回、撮影した資料は、すべてアラビア文字で書かれているものの、アラビア語とオロモ語が混在したものである。この宗教的詩歌/マンズマは、1980年代後半から90年代初頭にかけて1人のオロモ男性が恍惚状態において作成したものであり、それを住民たちが各々、書き写したものである。また、こうした宗教的詩歌(マンズマ)が作成された当時の村の状況について聞き取りを行った。こうした宗教的詩歌(マンズマ)が、どのように解釈され、宗教運動のなかでどのような役割を果たしたのか、また現在どのように取捨選択されているのかについては、今後の調査で明らかにする予定である。アラビア文字資料は、大抵もとの所有主が死去しており、所蔵図書が散逸しているものもあったので、まずは所在を突き止める必要があった。さらに、書物を一ページずつ撮影するので、撮影にかなり時間がかかった。今回の調査で、概ね資料の所在を把握するとともに、資料の量がどの程度あるのかについても検討がついた。

国際エチオピア学会は、エチオピア研究に携わる諸外国の研究者が一堂に会する機会となっており、同学会を通して将来的な国際共同研究にむけて、国際的なネットワークを構築することができた。また、吉田は、エチオピアにおいて現地調査を2回(2018年8月5日から2018年9月14日と、2019年3月12日から3月31日)実施した。具体的には、オロミア州ジンマ県に1940年代に成立した聖者村において、1980年代末90年代初頭に同村を中心に発生した宗教運動のもとで作られた宗教詩歌(マンズマ)に関するアラビア文字資料が、現在、人々にどのように受容・活用されているのかを明らかにした。さらに国内では、東京外国語大学アジア・アフリカ言語文化研究所の共同研究「エチオピア・ジンマ王国伝来イスラーム祈祷集研究」(代表者:石川博樹氏)の一環として、19世紀にジンマ王国で用いられていたとされる祈祷集について集中的に検討する研究会に参加するとともに、同共同研究の成果として開催された展示会やパンフレットに研究成果を開示した。エチオピアでの現地調査と国内・国際学会での発表というサイクルを遂行しているという点においては、研究の進捗状況は概ね順調であるといえる。ただ現地でのアラビア文字資料の保有者を探し出し、文字資料を撮影し、さらにそれを分析するという作業に予想以上に時間がかかってしまった。校務の合間を縫って、(夏期・冬期など)長期休暇期間中にしか調査期間がとれないため、(1)当初の計画以上に進展している、とはい言いがたい。2018年度は、代表者は校務のため現地調査は実現できなかったが、分担者は現地調査を2回実施することができた。今後は、まだ訪問に至っていないティジャーニー組織あるいはサンマーニー組織の元宗教指導者たちが所蔵ないし執筆したアラビア文字資料を調査するとともに、すでに所在がわかっている文字資料の撮影を進める。その合間に調査の中間成果報告について学会発表を行う予定としている。初年度の現地調査により、アラビア文字資料の保有者・保管場所についておおよそ見当がついたので、今後は、焦点を絞って滞在しながら、文字資料の収集・分析を行う予定である。2019年度および2020年度は、夏期・冬期の長期休暇を利用してエチオピアでの現地調査を遂行し、国内では、その分析と平行して、ティジャーニー導師アルファキー・アフマド・ウマルの宗教・社会貢献に関する共著作に取り組む予定である。
超高次元データに対する非線形解析手法の研究開発

本期の研究項目である非線形特徴選択アルゴリズムの大規模データへの対応に関しては, HSIC LassoにNystrom近似を用いることで,アルゴリズムに必要なメモリ量を1000分の1程度に圧縮することに成功した.さらに,超高次元データへの対応に関してはForward Selectionと大規模分散処理フレームワーク(Apache Spark)を利用することで, 100万次元×1万標本のデータでも効率よく処理できるフレームワークを確立した(A2).具体的には, 100万次元×1万標本のデータから,数時間で入力と出力間に非線形性のあるような特徴を選択できることが可能となった.このように, 100万次元を超える超高次元特徴から数時間で非線形性の特徴を選択できるアルゴリズムは世界初である.また,提案した超大規模特徴選択アルゴリズムを前立腺癌の予測タスク(27万次元400サンプル)および酵素の識別タスク(106万次元1万5千サンプル)に適用した.その結果,従来法では高い予測精度を得るために数千特徴が必要であったが,提案法では数十特徴のみで従来法と同等以上の精度が得られることを確認した.従来は高い性能を得るために多くの特徴が必要であり,モデルの解釈が難しかったが,提案手法は数十特徴のみで高い性能が得られるため,モデルの解釈がしやすく大変有用であることがわかった.28年度に予定していた超大規模非線形特徴選択アルゴリズムの開発を完了し,さらにそのアルゴリズムをいくつかの実データ(前立腺癌の判定タスク,酵素分類タスク)に応用し,従来法(Lasso)よりもはるかに少ない特徴量で高い予測精度を達成できることを確認した.今期に予定していた提案手法をグラフデータに適用する研究に関しては,前年度までに多くの部分の実験を終了できていたため,今期は提案法を適用できる新しい問題を探した.さらに,機械学習分野外の研究者が開発したプログラムを利用できるように,提案法(HSIC Lasso)をPythonでコーディングした.実問題を探すことに関しては,国内外で多くの講演を実施し,手法の良さを広めることで共同研究者を募集した.その結果,東北メディカルバンクとの共同研究に発展した.プログラムの開発は,無事に開発が完了し, Githubにてソースコードを公開することに加え,利用者が容易にプログラムをインストールできるようにした.さらに,非線形特徴選択手法の研究を進めているうちに, HSICLassoとは全く異なるアルゴリズムの着想を得ることができ,その結果,局所線型性を用いた非線形特徴選択手法Localized Lassoを開発できた.Localized Lassoを薬の毒性予測に適用したところ,従来法よりも高い予測性能を得ることができた.29年度は以下の2点を重点的に実施する.(1)提案手法の実応用.(2)ソフトウェア開発および配布.今後は28年度に作成したソフトウェアを整備し, Github等で配布できるように準備する.さらに開発したソフトウェアを,バイオインフォマティクスやマテリアルズインフォマティクスの問題に適用し複数のタスクにおいて提案手法の性能を検証していく予定である.機械学習本務先が2017年3月1日より変更となったことに伴い,当初予定していた国内学会の参加および出張を取りやめたため.国内学会(IBIS,人工知能学会)への参加,ソフトウェア開発環境(Matlab)の購入,および投稿中のジャーナルが採録された場合のオープンジャーナル化に研究費を利用しようと考えている.
炎症の観点からみた肥満妊娠と次世代へのエピジェネティクス制御に関する検討

高脂肪食摂餌マウスモデルを用いて母獣肥満が次世代に及ぼす影響を炎症の視点より検討した。その結果、妊娠時高脂肪餌負荷は内臓脂肪の肥大化を介して、仔のインスリン感受性に影響を与えている可能性を示唆した。すなわち、胎生期の母体脂質摂取の増大による栄養環境の変化が、次世代のインスリン作用の減弱という"胎児プログラミング"を引き起こしていると考えられた。本マウスモデルは、肥満母体による次世代の生活習慣病発症の機序解明のツールとして用い得ることも示唆された。今回我々は肥満が妊娠母体および胎児に及ぼす影響を炎症性変化の関与という観点より明らかにするとともに、次世代への影響についてエピジェネティクス制御の視点よりヒトおよび高脂肪食摂取による肥満マウスモデルを用いた研究を計画した。本研究を遂行するために、まず高脂肪食マウスモデルを確立した。本高脂肪食(high fat diet:HFD,60% of energy)摂取マウスでは、対照であるスタンダード食(normal chow diet:NCD)摂取マウスに比し、耐糖能が低下し、インスリン抵抗性(insulin resistance:IR)も高いことが判明した。またこれらのマウスを妊娠させると、HFD妊娠群はNCD非妊娠群よりも耐糖能が低く、IRが高くなることが確認された。本モデルの母獣の表現型として、脂肪細胞の肥大化を伴う脂肪量の増加、脂肪組織中のマクロファージ浸潤度の増加、炎症性のアディポサイトカイン(TNF-α,IL-6,MCP-1など)の血中レベルおよび脂肪組織におけるmRNA量の増加を呈した。一方、抗炎症性に作用するアディポネクチン発現低下を認めた。すなわち、妊娠マウスでは、非妊娠時の肥満マウスと同様、脂肪組織のマクロファージ浸潤の増加による炎症を介したアディポカインの発現調節異常が生じ、IRが生じることが示唆された。以上、母獣の表現型に関するデータを2つの英語論文としてまとめ、現在投稿中である。一方、本モデルマウスの仔の検討も行った。本モデルでは、仔の発育は予想に反し、対照群と同様であることが判明した。しかし出生後の発育は、HFDの仔の発育が対照群に比し大きく子宮内の環境が出生後の仔の発育をプログラムした可能性が考えられ、本研究の目的であるエピジェネティクス制御に関し、次年度の研究を進めることが可能である。本研究の目的は、肥満が妊娠母体および胎児に及ぼす影響を炎症性変化の関与という観点より明らかにするとともに、次世代への影響についてエピジェネティクス制御の視点よりヒトおよび高脂肪食摂取による肥満マウスモデルを用いて検討することである。一方、上記検討において肥満・対照両群間で胎仔重量に差がないことも予想外であった。我々は胎仔のインスリン抵抗性の存在がHFDによる胎仔発育増進に歯止めをかけた可能性を考えている。今回の検討により、インスリン抵抗性は胎仔の脂肪細胞の肥大化やマクロファージ浸潤に伴うアディポカイン調節異常を介したGLUT4発現低下によるものと示唆された(Murabayashi N, Sugiyama T, et al.submitted)。さらに次世代の検討においては、10週齢の時点で、HFD群の児は正常餌群に比し、血圧上昇、耐糖能低下(インスリン感受性は同等)を呈することより、エピジェネティックな関与の可能性を見出し、今後検討を加える予定である。本研究の目的は、肥満が妊娠母体および胎児に及ぼす影響を炎症性変化の関与という観点より明らかにするとともに、次世代への影響についてエピジェネティクス制御の視点より高脂肪食摂取による肥満マウスモデルを用いて検討することである。まず、妊娠中に生じるインスリン抵抗性発現には非妊娠時と同様に脂肪細胞の肥大化とマクロファージの浸潤を介したアディポカインの発現変化が関与することが判明し論文発表した。さらに肥満妊娠ではそれら変化がさらに増強することにより、インスリン感受性組織における糖取り込み低下を介してインスリン抵抗性が増大する可能性も示唆した(Murabayashi N, Sugiyama T, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, in press)。今回の検討により、インスリン抵抗性は胎仔の脂肪細胞の肥大化やマクロファージ浸潤に伴うアディポカイン調節異常を介したGLUT4発現低下によるものと示唆された(Murabayashi N, Sugiyama T, et al. submitted)。当初の目標である妊娠時のインスリン抵抗性の機序に肥満の際のインスリン抵抗性機序と関連することが明らかとなり、論文発表できたから。さらに肥満妊娠および非肥満妊娠マウス間の検討も進み、予定通り次世代の検討まで至っているから。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後、肥満妊娠のインスリン抵抗性の機序および児の将来の糖代謝表現型に関する詳細な機序を検討するためにToll様受容体の発現や胎仔の脂肪組織におけるマクロファージの局在に関する検討を行う予定である。

また引き続き次世代である仔の発育や糖・脂質代謝に関する表現型の解析を行い、次世代への母体HFDの影響をさらに解明すべく、エピジェネティックな観点より引き続き研究を行いたい。24年度が最終年度であるため、記入しない。