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水取引制度に関する法理論の研究―水利権譲渡の理論とその運用

地下水規制のために井戸の設置を禁止した条例の規定は憲法29条2項に違反しないとした、東京高判平成26年1月30日判自387号11頁が最高裁によって確定されたことを受け、井戸設置規制条例に関する裁判所の合憲性判断を分析するとともに、地下水規制として地下水の採取許可制度を取り上げ、憲法適合性からみた当制度のあり方について考察した。まず、井戸設置規制条例に関する第一審と控訴審の合憲性審査について引用先例の相違の角度から検討し、控訴審判決は地下水採取の規制を土地所有権に対する制約と捕捉し、制約される土地所有権の「事の性質」に鑑み、立法事実に即した比較的厳格な合憲性判断をしたと解釈した。そして、このような合憲性審査は、井戸設置規制条例の事案のみにとどまることなく、地下水規制が土地所有権に対する制約として捉えられる限り、地下水規制一般に敷衍されると論究した。つぎに、地下水の採取許可制度について、その法的構成を許可的規制と特許的規制に区分し、規制の程度の観点からそれらを対置させ、両規制類型が必要かつ合理的な規制とされる要素を抽出した。これにより採取許可制度は、立法事実に基づき健全な水循環を維持・回復するために、規制を必要とする地域と揚水規模および合理的な許可基準を内包すること、つまり、規制の対象となる地域と揚水規模および合理的な許可基準という要素が、立法事実に裏づけられ当該制度の内容を構成することが重要であると結論づけた。水利権は、権利譲渡に関して抑制的に機能する性質をもつ。なぜなら、水利権は水の利用・管理の具体的事実を伴う権利であるとともに、特定の目的のために必要な量と質の水を排他的かつ継続的に利用できる権利であると定義されるからである。このような権利内容から水の利用・管理の具体的事実を除外し、その定義から水利用の特定目的を取り除くことにより、権利が観念化され、水利権の譲渡が可能となる。すなわち、水利権につき一定の水量を利用できる権利として再定義し、観念化させることによりその譲渡の途を拓くことができるのである。水取引制度の基盤となる健全な水循環系構築に向けた水資源管理について、水循環に関する基本理念や施策を定めた水循環基本法と既存の地下水法の接合をめぐる法理論の研究を進め、研究実績の概要に記述した通りの考察を行うことができた。他方、メキシコ・グアナファト大学との共同研究については、予定の基礎調査を実施できたが、その他の調査は、実施する時間を確保することが困難であった。平成26年度は、水取引の基盤となる水資源管理の法理論として、河川水と地下水を対比させ水循環基本法3条2項で定める水の公共性について主に考察した。平成27年度は、河川水の取引を可能にする水利権譲渡の法理論として、水利権の観念化について考究した。平成28年度は、これらの研究成果を統合することにより、地表水と地下水を一体的に取り扱うための制度構築に向けた法理論上の問題について研究する。水法水取引制度の前提となる水資源管理と水循環基本法に関する法理論の研究およびメキシコ・グアナファト大学との共同研究については、当該年度の研究成果に基づきさらに研究を進展させたい。一方、その他の調査研究については、時間的制約を考慮して、その計画内容を変更する可能性がある。本研究以外にも助成金申請が採択され、当該研究に充てる時間的制約が増加したため、使用計画を若干変更することになった。年度末の出張旅費に係る支出が若干想定を下回ったため。次年度使用額は少額であるため、物品費(書籍代)や人件費に充てる予定である。そのため、使用計画に特段の変更はない。次年度使用額は22135円と少額のため、書籍代(物品費)にあてる予定である。そのため、概ね使用計画に変更はない。
弾性異常合金の理論強度までの高強度化

理想強度を有する高強度チタン合金(合金組成:Ti-36%Nb-2%Ta-3%Zr-0.3%O(mass%)、強冷間加工材)と同様の高強度化が、他の合金系においても可能かどうか検討するため、前年度から引き続き、高強度チタン合金と類似の弾性異常現象(C_<11>-C_<12>→0)を有するMn-Cu系合金を対象とした検討を実施した。昨年後までに、Mn-(15-20)at%Cu系合金を用いた動的粘弾性(DMA)試験の結果から、弾性異常を有する合金組成は、17%Cu程度であること、また、弾性異常を有する合金は圧縮応力2GPa、回転速度1rpmにて2回転の圧縮ねじり変形により、顕著に高強度化することが判明している。本年度は、合金組成を弾性異常組成近傍で細かく変化させるとともに、圧縮応力を6GPaまで高めた条件で圧縮ねじり変形を施し、相安定性が強度に及ぼす影響を詳細に検討した。16.718.7%の範囲で、4水準にCu添加量を変化させたMn-Cu-Fe-C系合金の相安定性をDMAにより検討したところ、Cu量の増加は、fcc→fctの変態温度を低下させること、これら4種類の試料の変態温度は室温以下であることを確認した。いずれの合金においても、2回転の圧縮ねじり加工を施した後の引張強さは1.41.6GPaであり、弾性異常組成の合金が著しく高強度化することを確認できた。Mn-18.7%Cu-5%Fe-2%C合金は、引張強さが約1600MPa、ヤング率が約110GPaであり、高強度であるにも関わらず2%の伸びを示した。引張強さとヤング率の比は、0.015となり、従来金属材料の0.011に比べて30%以上高い値となった。高強度チタン合金では、この比が0.018であり、今後はそれに近い値までの高強度化が実現可能かどうかの検証が必要となる。理想強度を有する高強度チタン合金(合金組成:Ti-36%Nb-2%Ta-3%Zr-0.3%O(mass%)、強冷間加工材)と同様の高強度化が、他の合金系においても可能かどうか検討するため、高強度チタン合金と類似の弾性異常現象(C_<11>-C_<12>→0)を有するMn-Cu系合金に、圧縮ねじり試験による強加工を施すことにより、高強度化の可否を検討した。動的粘弾性(DMA)試験の結果、Mn-(15-20)at%Cu合金は室温付近でfcc相→fct相の変態を有し、変態温度近傍ではヤング率が大きく変化することがわかった。Cu添加量の増加により、fcc相の安定性が高くなり、変態温度は低下する。一方、ヤング率の値は、Cu添加量の増加に伴って単調に変化せず、17%Cu添加の場合に低い値となり、弾性異常を有することを示唆した。それらの合金について、圧縮応力2GPa、回転速度1rpmにて10回転までの種々の変形量となるよう圧縮ねじり試験を実施した。機械的特性の変化に及ぼす弾性異常の影響を評価したところ、弾性異常合金は2回転までの圧縮ねじりにより、顕著に強化し、その後の変形ではほとんど強度が変化せず、高強度チタン合金と同様の傾向を示した。弾性異常を有するMn-17%Cu-5%Fe-2%C合金の圧縮ねじり試験(2GPa、10回転)材の引張試験の結果、引張強さは1511GPa、伸びは5.6%であった。強加工後に、焼鈍せずに高強度かつ十分な延性を示したことは、高強度チタン合金とも共通する性質であり、Mn-Cu系においても理想強度レベルの変形が生じている可能性を示唆する結果を得た。

引張強さとヤング率の比は、0.015となり、従来金属材料の0.011に比べて30%以上高い値となった。高強度チタン合金では、この比が0.018であり、今後はそれに近い値までの高強度化が実現可能かどうかの検証が必要となる。
超平面配置の自由性・トポロジーとランダムウォークの新潮流

研究最終年度たる本年度は、二つの大きな結果を得ることができた。一つ目は加法定理の位相幾何・組み合わせ依存性の証明である。本研究の根幹をなす剰余的自由配置は、交差格子中の剰余旗の存在をその定義とするが、本研究計画を遂行する中で、その決定の困難さが明らかになってきた。それは剰余旗が構成的ではなく、与えられた自由配置に対してその存在を探すタイプの対象であることが大きい。剰余的自由配置の旗には、剰余旗でないものが多数存在するのである。これに対し本結果では、旗ではなく加法的フィルトレーションという、より構成的な対象にも剰余旗と同様の、位相幾何及び組み合わせ構造による自由性の必要十分条件が存在することを示した。本研究においては、一般には極めて困難である、超平面配置のある性質の位相幾何・組み合わせ依存性を完全に証明することができた。これにより、より簡易に発見可能かつ、位相幾何的情報でもある加法的フィルトレーションを用いた、自由性判定及び確率論との関連研究の可能性を示すことができた。二つ目は、Plus-one生成配置理論の研究である。自由配置は次元と同じ数の生成元を対数的ベクトル場が持つ配置と言えるが、Plus-one生成配置はそれにもう一元生成元が増え、かつ線形係数を持つ生成元たちの関係式がただ一つ存在する配置である。一見人工的に見える条件であるが、実は自由配置から一枚超平面を除いた配置は、自由もしくはPlus-one生成配置であることを研究代表者は証明した。これにより剰余的自由配置に存在する、剰余旗ではない旗の意味付けが得られることとなり、剰余的自由配置のより大きな位相幾何的理解への道が開けた。Plus-one生成配置はこれ以外にも応用・適用範囲が広く、超平面配置における新しい基礎の一つとなることが期待される。平成28年度は、まず自由配置の剰余旗の位相幾何的理解のため、Schechtman-Varchenkoの理論を研究し、その簡易化を模索した。その結果、彼らの同型が非常に精緻に構成されており、剰余旗の理解に対応させることの困難さに気づいた。そのため、深く時間をかけて研究する必要があると判断し、理解の方法を若干修正し、以下の二つの視点から剰余旗の位相幾何的特徴付けを目指した。まず一つ目の方針であるが、剰余的自由配置であるためには、ある超平面への制限が自由でなくてはならない。これはOrlik予想と呼ばれる、反例がすでに見つかっている予想と関連しており、この予想を改良したものを研究し、剰余旗の一部が構成されるための条件を、第二ベッチ数等式という位相幾何的情報を用いて考察した。これは寺尾宏明氏の除去定理を発展させる形で結果がまとまりつつあり、29年度中に論文にまとめる予定である。二つ目は、剰余旗を定める最も性質のよい対象であるファイバー型配置の剰余旗の、位相幾何的理解である。これについて、ドイツのL. Kuehne氏との共同研究を発展させる形で、重旗の理論が大幅に進展したため、29年度も研究を継続する。これら二つの結果は、剰余旗の位相幾何的理解の新しい基礎をなす結果であり、重要な進展である。同時に、Schechtman-Varchenko同型は極めて有用な結果であるため、その理解を促進するため、新たな知見を得るための情報収集も実施した。特に熊本大学で開催された組み合わせ論に関する国際研究集会で剰余旗について講演し、聴講者から様々な意見・指摘を得ることで、Schechtman-Varchenko同型の理解を更に深めることができた。また、研究計画通り、剰余的自由配置のリスト化を推進した。こちらについては順調に進んでおり、乱歩の考察を29年度中には本格化させられると考えている。上述の通り、本研究の最初のステップであり、また根幹をなすと考えられていたSchechtman-Varchenkoによる、旗代数と超平面配置の補空間の同型写像を用いて、剰余旗を位相幾何的に理解する作業が非常に困難であると判明したため、序盤は若干研究計画の遂行に苦しんだ面があった。しかしながら、上述した通り研究の方向を若干修正し、重旗理論やOrlik予想などと絡めて剰余旗の位相幾何的理解を直接的に進めることで、序盤の遅れを取り戻すことができたと考えている。他方、剰余的自由配置のリスト化については、予定通り進んでおり、その解析も近く始められる予定である。これを総合的に判断して、研究計画全体としては概ね順調に進展していると判断した。本年度は、前年度と同様に自由配置のトポロジーと旗および制限との関係に関して大きな進展を得ることができた。以下二つに分けて詳述する。まず一つ目の研究成果は、自由配置の除去定理の組み合わせ論依存性の証明である。本研究の根幹は、剰余的自由配置の判定法であり、それは定義から剰余旗の存在と同値であった。しかし剰余旗の有無は、組み合わせ論的であるとはいえど判定はなかなか難しく、本研究計画遂行におけるボトルネックとなっていた。これに対し私は、剰余旗を持つための第一歩といえる、自由配置からある超平面を、自由性を保持したままで除去できるか否かという、いわゆる寺尾の除去定理の成立条件が、完全に組み合わせ論、それもすべての局所化におけるポアンカレ多項式の剰余という完全に数値的組み合わせ論の言葉で記述できることを証明した。一般に超平面配置の研究において、ある性質が組み合わせ論にのみ依存するかどうかというのはもっとも重要な問題であり、ほとんどの場合未解決か、否定的に解かれることが普通である。

それに対してこの結果は、自由配置の除去定理という極めて複雑な超平面配置の代数構造が組み合わせ論、それも数値的な組み合わせ論にのみ依存することを証明した画期的な結果である。これにより、剰余旗の存在のチェックがかなり容易になり、研究計画のボトルネックが取り除かれることが期待される。二つ目の研究成果は、寺尾宏明氏との共同研究である。この研究では、多数加法・除去・制限定理の存在を証明した。加法・除去・制限定理はすべて寺尾氏が1980年に証明した定理で、それぞれ超平面配置に一枚の超平面を加える、一枚の超平面を除く、一枚の超平面に制限する、という操作をした場合の自由性の挙動を記述していた。本結果はそれを任意の枚数に増やし、ある組み合わせ条件下において同様の挙動の記述に成功した。本研究計画では、剰余的自由配置のトポロジーを剰余旗を通じて旗代数のコンテキストで理解したうえで、それを乱歩と関連付けて解析することを目標としている。しかし旗代数における剰余旗の理解が想像以上に困難であることが判明したうえに、剰余旗の存在の確認が難しかったため、最初のボトルネックの解決に想定より時間を費やすこととなった。研究自体は進展しているが、乱歩との関連に深く踏み込めていないため、進捗状況はやや遅れていると判断した。研究最終年度たる本年度は、二つの大きな結果を得ることができた。一つ目は加法定理の位相幾何・組み合わせ依存性の証明である。本研究の根幹をなす剰余的自由配置は、交差格子中の剰余旗の存在をその定義とするが、本研究計画を遂行する中で、その決定の困難さが明らかになってきた。それは剰余旗が構成的ではなく、与えられた自由配置に対してその存在を探すタイプの対象であることが大きい。剰余的自由配置の旗には、剰余旗でないものが多数存在するのである。これに対し本結果では、旗ではなく加法的フィルトレーションという、より構成的な対象にも剰余旗と同様の、位相幾何及び組み合わせ構造による自由性の必要十分条件が存在することを示した。本研究においては、一般には極めて困難である、超平面配置のある性質の位相幾何・組み合わせ依存性を完全に証明することができた。これにより、より簡易に発見可能かつ、位相幾何的情報でもある加法的フィルトレーションを用いた、自由性判定及び確率論との関連研究の可能性を示すことができた。二つ目は、Plus-one生成配置理論の研究である。自由配置は次元と同じ数の生成元を対数的ベクトル場が持つ配置と言えるが、Plus-one生成配置はそれにもう一元生成元が増え、かつ線形係数を持つ生成元たちの関係式がただ一つ存在する配置である。一見人工的に見える条件であるが、実は自由配置から一枚超平面を除いた配置は、自由もしくはPlus-one生成配置であることを研究代表者は証明した。これにより剰余的自由配置に存在する、剰余旗ではない旗の意味付けが得られることとなり、剰余的自由配置のより大きな位相幾何的理解への道が開けた。Plus-one生成配置はこれ以外にも応用・適用範囲が広く、超平面配置における新しい基礎の一つとなることが期待される。
糖尿病網膜症に対する局所治療薬の開発

本研究ではアンジオテンシン受容体拮抗薬であるカンデサルタンを内包したPLGA粒子の眼周囲投与による糖尿病に起因する炎症の抑制効果を検討した。糖尿病による網膜血管透過性亢進及び、網膜血管への白血球接着亢進は、カンデサルタン投与により有意に抑制された。同様に、VEGF, ICAM-1及びMCP-1の発現亢進はカンデサルタン投与により有意に抑制された。このことから、カンデサルタンの局所投与が糖尿病網膜症治療に有用である可能性が示唆された。エバンスブルー法による血液網膜関門の透過性亢進を確認したところ、ストレプトゾシン腹腔内投与による糖尿病ラットモデルでは、血管透過性亢進が確認された。カンデサルタン370ugを含むポリ乳酸グリコール酸共重合体(PLGA)微粒子を結膜下投与をすることで血管透過性亢進は抑制された。コンカナバリンレクチン灌流標識技術を用いて網膜血管内壁への白血球接着を確認したところ、糖尿病ラットモデルでは白血球接着亢進が確認された。カンデサルタン内包PLGA微粒子を結膜下投与することで白血球接着亢進は抑制された。次に炎症及び血管新生関連因子に対するカンデサルタン内包PLGA微粒子の結膜下投与による抑制効果を確認した。糖尿病ラットモデルの網膜での血管内皮増殖因子(VEGF)のmRNA及びタンパク発現は亢進していたが、カンデサルタンの結膜下投与により抑制された。白血球の網膜血管内壁への接着に重要な役割を果たすICAM-1のmRNA及びタンパク発現について検討したところ、VEGFと同様の結果を認めた。さらに強力な走化因子であるmonocytechemotactic protein(MCP)-1のmRNA発現についても同様の結果を認めた。これらのことから、アンジオテンシン受容体拮抗薬であるカンデサルタンの徐放化局所投与により糖尿病網膜症モデルでの網膜血管への白血球接着亢進、血管透過性亢進及び炎症関連因子発現亢進が抑制されることが示された。現在、MALDI-TOF-MS法を用いて結膜下投与したカンデサルタンの眼内移行性について検討している。糖尿病網膜症は、わが国における成人中途失明の主要な原因である。臨床においては抗血管内皮増殖因子(Vascular endothelial growth factor; VEGF)抗体の硝子体内注射が広く行われているが、心血管リスクや感染など継続性に問題がある。一方、糖尿病網膜症にレニン・アンジオテンシン系が関与することが知られており、アンジオテンシンII受容体拮抗薬(Angiotensin II receptor blockers :ARBs)の内服にて糖尿病網膜症の進行が抑制されることが臨床試験にて示された。本研究では糖尿病網膜症モデルを用いて、ARBsの眼局所投与による糖尿病網膜症への影響を検討した。ナノ粒子化したARBsの眼局所投与により、網膜におけるVEGFなどの炎症性サイトカインやICAM-1といった接着分子の発現低下を認めた。また、投与眼では白血球の血管への接着も抑制されていた。アンジオテンシン受容体拮抗薬であるカンデサルタンの徐放化局所投与により糖尿病網膜症モデルでの網膜血管への白血球接着亢進、血管透過性亢進及び炎症関連因子発現亢進が抑制されることが示された。眼科結膜下投与したカンデサルタンの眼内組織、血中への移行性を検討する。具体的には眼球から新鮮凍結切片を作成し、MALDI-TOF-MS法を用いて眼球組織での薬剤の局在性と濃度を測定する。採取した血清に対しても、同法を用いて濃度を測定する。本年度に続いて、追試を行うことで現在までに得られた結果の信頼性を強固にする必要がある。さらに、結膜下投与したカンデサルタンの眼内、血液移行性を確認することで、これまでに得られた結果がカンデサルタンの全身作用ではなく局所作用であることを確認する必要があるために、次年度使用額が生じた。実験動物(ラット)、PCR用試薬、タンパク解析用試薬、質量分析に関わる試薬、物品に対して使用する予定である。
欧米における薬物乱用防止に関する総合システムの調査研究

今回は、英国のロンドン(イングランド南部地域)を調査の対象とした。ロンドンでは、(1)薬物依存研究所(ISDD),(2)ロンドン大学:セント・ジョ-ジ医科大学,常習行動学科を,また,マンチェスタ-では,(1)プレストウォッチ病院の薬物調査部,(2)アルコ-ルと薬物教育に関する諮問機関(TACADE),(3)マンチェスタ-大学,公衆衛生学部,(4)ライフ・ライン・プロジェクトを訪問して調査した。セント・ジョ-ジ医科大学とプレストウィッチ病院は、それぞれイングランド南部と北部の薬物乱用者の登録・治療・予防体策の中核的な機関であり、代表者のGhodse,A,H教授(セント・ジョ-ジ医科大学),Donmall博士(プレストウィッチ病院)は,WHO薬物乱用予防に関する委員会の主要メンバである。一方,ISDDは、薬物乱用とその予防に関する全般的な情報の収集,保存,提供と研究助成,また,TACADEは学校における,ライク・ライン・プロジェクトは、地域における薬物乱用教育システムの開発を主な目的とする組織である。マンチェスタ-大学,公衆衛生学部は,癌の第一次予防の視点から禁煙教育に関する研究業績を持っている。今回の調査から以下の点が明らかになった。1.英国における薬物乱用の実態最近,10年間の英国における薬物乱用の実態は、法務省の登録によると増加の傾向にあり,乱用薬物の90%をヘロインが占める。また,近年は,多剤乱用者の増加がみられる。さらに,AIDS(HIV)予防の観点から薬物乱用防止がとらえられることが多い。2、英国における薬物乱用の予防及び治療システム薬物乱用者に対する治療システムをセント・ジョ-ジ医科大学,常習行動学科の例でみると、この部門は,精神科医,臨床心理士(CP),ソ-シャルワ-カ-(PSW),作業療法士(OP),教育士,看護婦,予防指導者(Preventisnist)などの職種からなる75名から80名のスタッフで構成され,異った職種の共同・協力で,治療・教育・研修・研究が進められるのが大きな特徴である。業務は入院治療チ-ム・地域薬物問題チ-ム・研究チ-ム・24時間電話相談チ-ムなどに分かれて進められている。特に,一般医,刑務所医官を対象とした研修課程には嗜癖行動専門家養成コ-ス(1年間),CP・看護婦・病院勤務医を対象としたアルコ-ル薬物問題研修コ-ス(20週)があり、各コ-スとも人気が高く、専門的能力の習得が容易であることから常に定員をオ-バ-しており、Needの高さを反映している。3、英国における薬物乱用者の登録と疫学分折のためのDatabase英国の薬物使用に関するデ-タァ-ベ-ス(Substance Vse Data Base)は,1年前に導入され,全国の薬物乱用の相談,治療施設からの個人情報が登録されるシステムである。これに、各地域ごとに独自の項目が附加される。また,登録者の個人情報の保護に特段の配慮がなされ,Hidden Populationの堀し起こしが試みられている。以上のことは、今回の英国における薬物乱用防止に保る主な組織機関における短期間における調査内容のまとめの主なものであるが,これらの調査内容,特に収集した各種の資料を継続して分折整理することによってさらに詳細な内容が明らかになる。また,今回の調査の実施によって今後,ヨ-ロッパ(特に,イギリス,スウェ-デン等)およびアメリカにおいて「薬物乱用防止に関する総合システム」を調査するうえで,調査の対象,観点,内容,さらには調査方法等を効率よく実施することが出来る貴重な経験となった。

業務は入院治療チ-ム・地域薬物問題チ-ム・研究チ-ム・24時間電話相談チ-ムなどに分かれて進められている。特に,一般医,刑務所医官を対象とした研修課程には嗜癖行動専門家養成コ-ス(1年間),CP・看護婦・病院勤務医を対象としたアルコ-ル薬物問題研修コ-ス(20週)があり、各コ-スとも人気が高く、専門的能力の習得が容易であることから常に定員をオ-バ-しており、Needの高さを反映している。3、英国における薬物乱用者の登録と疫学分折のためのDatabase英国の薬物使用に関するデ-タァ-ベ-ス(Substance Vse Data Base)は,1年前に導入され,全国の薬物乱用の相談,治療施設からの個人情報が登録されるシステムである。これに、各地域ごとに独自の項目が附加される。また,登録者の個人情報の保護に特段の配慮がなされ,Hidden Populationの堀し起こしが試みられている。以上のことは、今回の英国における薬物乱用防止に保る主な組織機関における短期間における調査内容のまとめの主なものであるが,これらの調査内容,特に収集した各種の資料を継続して分折整理することによってさらに詳細な内容が明らかになる。また,今回の調査の実施によって今後,ヨ-ロッパ(特に,イギリス,スウェ-デン等)およびアメリカにおいて「薬物乱用防止に関する総合システム」を調査するうえで,調査の対象,観点,内容,さらには調査方法等を効率よく実施することが出来る貴重な経験となった。
同一細胞上に発現するCD40,CD40ligandの意義についての検討

Costimulatory moleculeであるCD40, CD80, CD86が種々の免疫反応において重要な働きをしていることがこれまで明らかにされてきている。このうちCD40はCD40L(legand)との相互作用によって免疫反応に影響を及ぼすことが示されてきた。CD40は多くの免疫担当細胞に発現していることが知られていたが、CD40Lは活性化T細胞に発現されるとされていた。しかし、近年CD40Lはそれ以外にB細胞,好酸球、好塩基球、マクロファージにも発現することが明らかにされてきた。我々も樹状細胞(DC)に含まれる、皮膚の表皮に存在するランゲルハンス細胞(LC)が培養によって表面にCD40Lを発現し、従って培養LC(c-LC)はその表面にCD40とCD40Lを発現することを明らかにした。同一細胞上に発現するCD40とCD40Lがどのような意義を有しているかについての報告はこれまでみられない。そこでマウスLCを95%以上の純度で採取し、CD40, CD40Lの関連について検討を加えた。その結果以下のことが明らかになった。1)CD40Lはfresh LCでは細胞質に存在し、cLCでは膜表面に発現する,2)CD40LのLCで発現及びsoluble CD40LがLCの培養液中に存在することをウエスタンブロッティングで証明した.3)この培養液中のsCD40Lはマクロファージcell liveであるJ774.1におけるCD86の発現亢進を誘導した。一方、抗CD40L抗体をLCに加えたところLCにおけるCD80の発現抑制とMLRの反応の抑制がみられ、この反応は抗CD40抗体添加によって回復した。また抗CD40抗体はLCからのIL-6, IL-12, p40産生を増強し、抗CD40L抗体添加はこの反応を増強した。このようにCD40, CD40Lは発現している細胞の免疫反応をmodulateしているものと考えられた。
１９５０年代アメリカ海軍のグアム島における風下被ばく調査に関する研究

これまでのところ、アメリカ合衆国(以下「アメリカ」)政府の公文書により、冷戦期にアメリカとソヴィエト社会主義共和国連邦の間で核開発競争が始まると、アメリカ海軍が、核戦争に備えて放射能の除染技術を開発するとともにしきい値を設定することが、自らの果たすべき国家安全保障上の役割と定義したことを明らかにしてきた。具体的には、放射能汚染された飲料水の除染にかんする調査研究を推進したことを明らかにしてきた。現在は、アメリカ海軍が1951年にグアム島に完成させたフェナ貯水池に着目し、同海軍の飲料水除染技術にかんする研究開発の実態を明らかにしようとしているところである。しかし、フェナ貯水池は最近まで海軍が所有していたことから、これまでのところアメリカ海軍がフェナ貯水池にかんしてどのような水質調査を行っていたのかについての歴史的な資史料を入手することは困難であった。そこで本年度は、アメリカ地質学調査所(U.S. Geological Survey)が1946年から1956年にかけて実施した「太平洋諸島地質図作成プログラム(Pacific Geologic Mapping Program)」の報告書を入手し、グアム島の水資源に関連する調査内容を明らかにした。同プログラムは、地質学者が水文学や陸水学の専門家とともに、太平洋諸島に基地を建設するうえで必要な情報を軍に提供する目的で実施したものであり、グアム島では1951年8月から1954年12月にかけて水文学を含む調査を実施している。同プログラムの報告書をつうじ、軍が島の水資源について持っていた関心事を伺うことができた。フェナ貯水池は海軍所有であったため、水質調査にかんする資史料を入手することは困難であった。そのため、アメリカ地質学調査所(U.S. Geological Survey)が1946年から1956年にかけて実施した「太平洋諸島地質図作成プログラム(Pacific Geologic Mapping Program)」を手がかりとして、軍のグアム島の水資源に対する関心事を、ある程度明らかにすることはできたものの、アメリカ海軍が放射能汚染水の除染技術開発のために実施した調査研究活動の具体的内容については、明らかにできていない。今後は「太平洋諸島地質図作成プログラム(Pacific Geologic Mapping Program)」関連の報告書を収集し、海軍がグアム島の水資源についてどのような情報を入手したかを考察することによって、可能な限りアメリカ海軍のグアム島におけるフェナ貯水池の運用実態を明らかにする予定である。アメリカ合衆国ワシントン州に所在するワシントン大学スッツァロー・アレン図書館が所蔵するローレン・ドナルドソン・ペーパーを閲覧し、資・史料の収集を行った。ドナルドソンは、1946年にアメリカ海軍省が実施したビキニ環礁における核実験に参加し、放射能が食物連鎖をつうじて生態系を汚染する様子を初めて実証した。しかしその後、放射能を用いた追跡調査によって生命体の新陳代謝の様子を明らかにする手法を開発すると、1950年代から1970年代にかけ、原子力エネルギー委員会のもとで鮭の漁獲量を増やすために放射能を利用した研究を行って、核の平和利用の推進の一端を担った。結局は失敗に終わったものの、ドナルドソンの研究は、回遊性の鮭の成長の過程を明らかにするために大西洋へ放射能を注入することを検討するという過激なものであった。今年度は第二次世界大戦後の核の平和利用の推進と食糧増産という政治的・経済的目的のために、放射能の危険性が歪曲された可能性が伺える資・史料を入手することができた。今後は冷戦期のアメリカ連邦政府が、核戦争に備えてどのような風下被ばく対策をグアムで研究したかを調査する。内部被ばくの存在を指摘した放射能生態学者が、そのリスクをどのように考えたかを示唆する資・史料を入手することができた。これは直接グアムに関する資・史料ではないものの、今後、内部被ばくのリスクが政治的に決定された様子を議論してゆくうえで貴重な手がかりになると思われる。前年度では、1946年にマーシャル諸島で行った核実験「クロスロード作戦」をつうじ、海軍が核爆発による放射性降下物が自然環境を経由して人体に甚大な影響を及ぼす「風下被ばく」の実態に驚愕したことを明らかにした。ところで、この結果を受け、海軍は連邦政府における放射能防衛研究を推進する中心的機関として「放射能安全プログラム」を発足させた。そして1950年からは、核戦争に備えて放射能汚染水の浄化装置の開発に向けた研究を開始していた。これらに鑑みれば、太平洋における核実験のさなか、海軍は風下被ばくの可能性を認識しつつも、1951年にグアム島に貯水池であるフェナ湖を完成させたということになり、実際、内務省のアメリカ地質調査所も同年から島の水質調査を開始しているのである。なおアメリカ政府は1950年8月に島の管轄権を国防総省から内務省へ移管したものの、早くもその三ケ月後に海軍は「セキュリティ・クリアランス・プログラム」を実施して島への民間人の出入りを事実上禁止した。こうした状況は、この水質調査が極秘のうちに行われたことを示唆している。本年度は、1950年代のアメリカ政府によるグアム島における風下被ばく調査の実態の解明に向けて、軍が実施した地質学研究に関する資料の収集に努めた。ただアメリカ地質調査所の報告書は入手できなかったため、アメリカ政府が1940年代後半からおよそ10年間かけてアメリカの施政下あった国連信託統治領で実施した「太平洋地質図作成プログラム」に注目した。その結果、フェナ湖建設計画を立案した中心的地理学者の存在などは明らかになったものの、本土における浄化装置の開発プロジェクトとの関係を示す史・資料を明らかにすることはできていない。

この点が来年度の調査の焦点であり、引き続きアメリカ地質調査所の報告書の入手に努めたい。グアム島におけるフェナ湖の建設と、海軍の放射能防御研究との関連を明らかにできていない。具体的には、内務省のアメリカ地質調査所による水質検査の内容にかんする資料が入手できていない。これまでのところ、アメリカ合衆国(以下「アメリカ」)政府の公文書により、冷戦期にアメリカとソヴィエト社会主義共和国連邦の間で核開発競争が始まると、アメリカ海軍が、核戦争に備えて放射能の除染技術を開発するとともにしきい値を設定することが、自らの果たすべき国家安全保障上の役割と定義したことを明らかにしてきた。具体的には、放射能汚染された飲料水の除染にかんする調査研究を推進したことを明らかにしてきた。現在は、アメリカ海軍が1951年にグアム島に完成させたフェナ貯水池に着目し、同海軍の飲料水除染技術にかんする研究開発の実態を明らかにしようとしているところである。しかし、フェナ貯水池は最近まで海軍が所有していたことから、これまでのところアメリカ海軍がフェナ貯水池にかんしてどのような水質調査を行っていたのかについての歴史的な資史料を入手することは困難であった。そこで本年度は、アメリカ地質学調査所(U.S. Geological Survey)が1946年から1956年にかけて実施した「太平洋諸島地質図作成プログラム(Pacific Geologic Mapping Program)」の報告書を入手し、グアム島の水資源に関連する調査内容を明らかにした。同プログラムは、地質学者が水文学や陸水学の専門家とともに、太平洋諸島に基地を建設するうえで必要な情報を軍に提供する目的で実施したものであり、グアム島では1951年8月から1954年12月にかけて水文学を含む調査を実施している。同プログラムの報告書をつうじ、軍が島の水資源について持っていた関心事を伺うことができた。フェナ貯水池は海軍所有であったため、水質調査にかんする資史料を入手することは困難であった。そのため、アメリカ地質学調査所(U.S. Geological Survey)が1946年から1956年にかけて実施した「太平洋諸島地質図作成プログラム(Pacific Geologic Mapping Program)」を手がかりとして、軍のグアム島の水資源に対する関心事を、ある程度明らかにすることはできたものの、アメリカ海軍が放射能汚染水の除染技術開発のために実施した調査研究活動の具体的内容については、明らかにできていない。1947年の核実験の際にドナルドソンが行った調査研究により、海軍は風下被ばくが人体に与える危険性を知ることができた。今後は、海軍が核戦争に備えてどのような風下被ばく対策をグアムで研究したかを調査する。カリフォルニア州に所在するサン・ブルーノ米国国立公文書館を訪れ、1950年から1962年にかけての海軍統治下の資料を閲覧する。
電位依存性カルシウムチャンネルの分子レベルでの研究

ニトレンジピンをはじめとするジヒドロピリジン・カルシウム拮抗薬が阻害する電位依存性カルシウムチャンネルは骨格筋型,心筋型,脳型の三種のサブタイプの存在が予想されている。我々は[【^3H】]ニトレンジピン結合活性を指標にラット脳より同ラジオアイソトープリガンドに対する受容体(電位依存性カルシウムチャンネル)の可溶化に成功した。可溶化はラット脳シナプス膜分画を材料とし、界面活性剤(CHAPS,Brij58,Lubrol WX)及びグリセリンを含むトリス緩衝液を用いた。ホモゲナイズと超音波処理後、100K×g遠心により可溶化受容体は上清に回収された。CHAPSの至適濃度は10mM、グリセリンは20%(w/v)以上を必要とした。CHAPSのみによる"可溶化受容体"は分子量が非常に大きく、膜小片を多く含むことが考えられ、0.25%(w/v)Brij58及び0.025%(w/v)Lubrol WXを加えることにより完全に可溶化された。可溶化受容体の分子量はゲル濾過及び庶糖密度勾配遠心により、それぞれ、180K及び80Kであった。可溶体受容化の〔【^3H】]ニトレンジピンに対する親和性(【K_D】)は5.8nMであり、膜に組み込まれたものより約10倍親和性が低下した。可溶化受容体は非ジヒドロピリジン・カルシウム拮抗薬であるベラパミル,プレラミンによって[【^3H】]ニトレンジピンとの結合が阻害された。ベラパミルは[【^3H】]ニトレンジピン結合を100%阻害するのに対して、プレニラミンの最大阻害度は70%であった。両者共に50%阻害濃度(【IC_(50)】)は100nMであった。ウサギ骨格筋Tチュブルの同受容体の可溶化条件(10mM CHAPS及び20%(w/v)グリセリン)を用いラット脳[【^3H】]ニトレンジピン受容体を"可溶化"すると上述の如く膜小片で多く含んだ状態である上に、[【^3H】]ニトレンジピン結合活性の半減期は1.5日であった。我々の条件による可溶化では活性の半減期は8.5日であり、安定性が約6倍増加した。
義務教育の機能変容と弾力化に関する国際比較研究

本科研は各国の義務教育の改革動向について、(1)義務教育制度そのものの弾力化、(2)義務教育レベルの公教育の規制緩和の状況、そして(3)義務教育制度の弾力的運用の動向について分析・検討してきた。(1)義務教育制度そのものの動向については、各国において義務教育法制は整備され、義務教育年限延長される傾向にあった。教育義務と就学義務については就学義務を教育義務制に切り替えようという国は無かった。むしろ教育義務制の国の一部には監督を強化しようとしている国もあった。義務教育の社会的機能については、「国民が共通に獲得すベき知識と技能を保障する」という側面は多くの国で認識されており、運用面においてもこの機能はさらに強化される傾向が見られた。しかしこの機能は、国内の各種マイノリティへの義務教育の普及拡大というもうひとつの動向に直面して、大きな葛藤と衝突を引き起こしていた。義務教育の最も古典的な機能である「子どもを家庭労働などから隔離して保護する」という機能が、今日明示的に主張されている国は無かった。しかしこれは児童労働などの事実が義務教育の「弾力的運用」という言葉によって隠され、潜在化されていることを意味している。また義務教育の「無償性」などの原則についても一部の国で弾力的運用が見られた。調査各国を通じて、それらの国の義務教育制度自体が弾力化しているという明らかな証拠は見いだされなかった。むしろ、義務教育の基本的原理が国家と時間を超えて強固であるという点が確認された。義務教育には、その成立当時より、共通教育内容や質保証といった義務教育の果たすべき中核的機能があり、各国においてその周縁的機能や制度が多様化し、弾力化するなかで、中核的機能の役割の重要性はいささかも減衰しているとはいえない。そして義務教育の制度的弾力化や弾力的運用は、それがある程度担保された状態ではじめて模索されるのであって、場合によって画一化と弾力化といった矛盾するような動向が同時期に起こる場合も観察された。初年度の研究として、世界各国の義務教育の改革動向、義務教育の理念的議論、規制緩和や市場化の影響、オルタナティブな教育の展開についての基本的文献資料の分析を行った。そのなかで国際的な市場原理やグローバリズムの影響に対して、各国の義務教育の伝統的機能を防衛しようとする力学が、公共システムの形態的多様化と機能的収斂を生んでいるという傾向が確認された。また先進国を中心とした義務教育メインストリームの弾力化とオルタナティブ教育の接近の動向、開発途上国における公教育整備のための義務教育の弾力的運用の動向という、区別して論ずるべき2つの大きな動向が確認された。初年度における海外調査としては、ドイツ(坂野慎二)、ロシア(永田佳之)、インドネシア(中矢礼美)、オーストラリア(杉本均、小原優貴)、オランダ(松浦真理)、デンマーク(永田佳之、杉本均他)、ラオス(乾美紀)の調査が行われた。義務教育に関する各国の改革動向について共通の枠組みとして、それぞれの国・地域における(a)義務制の解釈、(b)各国の義務教育制度の歴史、(c)弾力化ないし弾力的運用が求められる背景について、(d)相互影響関係、そして(e)日本の改革への示唆などの項目が設定された。平成18年9月に全体打ち合わせ会議を京都大学サテライトキャンパスにおいて行い、各国の義務教育の弾力化の動向において、(1)グローバル化への対応と多文化化の進展、(2)福祉国家の教育政策の行き詰まり、

(3)『近代の学校教育』を批判する思想の展開という側面が報告された。今後の課題として、(1)私立学校への助成をどう位置づけるのか、(2)各国の義務教育制度への対応をすべて「弾力化」と考えてよいのか、などの問題点が指摘された。平成19年6月における日本比較教育学会筑波大学大会において、本科研メンバーを中心に課題研究を企画し、世界のオルタナティブ教育の動向と題して、永田佳之氏を司会・企画として、韓国、ニュージーランド、台湾などの動向を比較検討するパネル・ディスカッションを計画中である。本年度の研究として、世界各国の義務教育の改革動向、義務教育の理念的議論、規制緩和や市場化の影響、オルタナティブな教育の展開についての具体的調査を行い、国際的な比較と動向の分析を行った。そのなかで国際的な市場原理やグローバリズムの影響に対して、各国の義務教育の伝統的機能を防衛しようとする力学が、公共システムの形態的多様化と機能的収斂を生んでいるという傾向が確認された。また先進国を中心とした義務教育メインストリームの弾力化の方向と同時に、基本的な学力の保障や国民意識や市民性の育成のために、画一化や義務教育の強化(機能的回帰)の側面も進んでいる国もあり、義務教育の両義的改革の進行という特徴が確認された。本年度における海外調査としては、カナダ(平田淳)、中国(大塚豊・杉本均・李霞)、インドネシア(中矢礼美)、オーストラリア(杉本和弘)、マレーシア(楠山研)、イタリア(永田佳之)、タイ(森下稔)、台湾(石川裕之)の調査が行われた。義務教育に関する各国の改革動向について共通の枠組みとして、それぞれの国・地域における(a)義務制の解釈、(b)各国の義務教育制度の歴史、(c)弾力化ないし弾力的運用が求められる背景について、(d)相互影響関係、そして(e)日本の改革への示唆などの項目が設定された。平成19年9月に全体打ち合わせ会議を京都大学サテライトキャンパスにおいて行い、各国の義務教育の弾力化の動向において、分担者の調査報告と国際比較と国際動向についての討議・分析を行った。
炭素質頁岩の酵素分解を組み込んだゴールドバイオミネラルプロセッシングへの挑戦

DRGO中の炭素分に着目し、他の成分の影響を排除するために、DRGO中の多環芳香族成分のモデル物質として活性炭を用いて、P. chrysosporiumに由来する粗酵素抽出液による分解反応を固体残渣の特性化およびAu(CN)2-イオンの吸着試験により評価した。粗酵素抽出液は活性炭の芳香族炭素のC=C結合を分解し、脂肪族炭素などに変質した。またそれは完全に可溶化していなくとも、アルカリ易溶性に変質し、グラファイト性の炭素の分解に効果があるものと予測された。P. chrysosporiumに由来する粗酵素抽出液中の鍵となる二つの酵素LiPとMnPは、互いにそれぞれの基質を奪い合う関係にあり、それぞれの活性を測定することは困難であったが、これらの濃度をキャピラリー電気泳動法により定量することに成功した。次年度計画の前倒しとして、この粗酵素抽出液により実際のグラファイト質金鉱石と反応させ、金回収率が向上することを確認した。酵素反応だけでは硫化鉱物を効果的に分解できなかったため、鉄酸化菌によるバイオオキシデーションを組み合わせることによって、金回収率を24%から92%にまで向上させることに成功した。成果は国際ジャーナルに2報投稿中である。鉄酸化菌だけによってバイオ処理した場合には80%弱の金回収率にとどまるものの、酵素処理をくわえて、さらにアルカリ洗浄することによって、90%以上の金回収率に上昇したことから、シークエンシャルバイオトリートメントの妥当性を示している。酵素処理の段階で起こっている反応機構をQEMSCANによるマクロ観察から初めて推定でき、アルカリ洗浄が必要な理由も明らかとなった。このように、次年度の研究計画の一部を前倒しで実施し、金回収率の損失を10%以下とする目標を達成している。もちろんこの数字は鉱石(とくに鉱石中の金含有量、炭素質頁岩のタイプおよび含有量、硫化鉱物の含有量など)によって、さらにシアン化処理の条件(温度、時間、アルカリ濃度)も変わるものであるが、数百度以上の高温処理を必要とせず、それぞれのステップを2週間以内の時間で完了させ、超難処理金鉱石から90%以上の金回収率を達成したことは、予想以上の成果である。申請者が実行委員長およびInternational Scientific CommitteeをつとめるInternational Biohydrometallurgy Symposium 2019 (IBS 2019)では、200件中10件以上の炭素質金鉱石のバイオ処理に関するアブストラクトが集まり、この分野では注目されているトピックスである。そのなかで、古細菌と白色腐朽菌を組み合わせたバイオ処理は他に例を見ない手法となっており、他のいずれの方法によっても90%以上の金回収率を明記したものは見当たらない。したがって。本研究は独自性の強い内容になっている。今後は、炭素分の変質のしかたを原子レベルで理解し、他の炭素質金鉱石にも応用するための柔軟な指針を示していくことをめざす。含有率が数%足らずの微量かつ軽元素である炭素分に注目したキャラクタリゼーションは挑戦的であり、種々の分光法と、間接的な手法であるシアン化金錯体の吸着量を総合して、複雑な金鉱石のバイオ処理による変質挙動を総合的に理解していく。また、このテーマに関して、資源国であり先進的研究パートナーとなる南アや豪州とも交流を進める。

このように、次年度の研究計画の一部を前倒しで実施し、金回収率の損失を10%以下とする目標を達成している。もちろんこの数字は鉱石(とくに鉱石中の金含有量、炭素質頁岩のタイプおよび含有量、硫化鉱物の含有量など)によって、さらにシアン化処理の条件(温度、時間、アルカリ濃度)も変わるものであるが、数百度以上の高温処理を必要とせず、それぞれのステップを2週間以内の時間で完了させ、超難処理金鉱石から90%以上の金回収率を達成したことは、予想以上の成果である。申請者が実行委員長およびInternational Scientific CommitteeをつとめるInternational Biohydrometallurgy Symposium 2019 (IBS 2019)では、200件中10件以上の炭素質金鉱石のバイオ処理に関するアブストラクトが集まり、この分野では注目されているトピックスである。そのなかで、古細菌と白色腐朽菌を組み合わせたバイオ処理は他に例を見ない手法となっており、他のいずれの方法によっても90%以上の金回収率を明記したものは見当たらない。したがって。本研究は独自性の強い内容になっている。今後は、炭素分の変質のしかたを原子レベルで理解し、他の炭素質金鉱石にも応用するための柔軟な指針を示していくことをめざす。含有率が数%足らずの微量かつ軽元素である炭素分に注目したキャラクタリゼーションは挑戦的であり、種々の分光法と、間接的な手法であるシアン化金錯体の吸着量を総合して、複雑な金鉱石のバイオ処理による変質挙動を総合的に理解していく。また、このテーマに関して、資源国であり先進的研究パートナーとなる南アや豪州とも交流を進める。本研究に中心的な役割を果たしている博士後期課程大学院生がJSPS特別研究員DC2に採用され、特別研究員奨励費を受けることになったこと、財団の基金による研究助成が受けられたこと、次年度に本研究に従事する学生が増える見通しがあり、QEMSCANの利用にあたり海外渡航費・滞在費などまとまった経費を確保したかったことなどから、基金化制度を活用して支出計画を補正することとした。
為替相場のマ-ケットマイクロストラクチャ-モデルと超高頻度デ-タ実証分析

マーケットマイクロストラクチャー理論の外国為替市場の分析への要用として、昨年度に引き続き、経済指標の発表と外国為替市場の反応について実証的に分析した。本年度は高頻度データ(UHFD)と経済指標の発表を市場に告げるオンライン情報提供会社のヘッドラインニュースのデータを用いて、為替レートの変動(ボラティリティ)と期間当たりのtick(論文ではtick密度)という二つの情報をもとに、事前に予定される経済指標の発表の外国為替市場の活動水準に与える効果を分析した。そこでは、市場へのtickの流入がポアソン分布にしたがうという仮定のもとに、為替レートとtick間隔の二変量同時確率分布にもとづく市場の活動水準を計測する独自の検定統計量を構築、利用している。これまでの分析結果と同様に、物価に関わる経済指標の発表の効果が相対的に低いこと、その他多くの経済指標の発表は有意な影響を与えることが確認された。この物価水準の特殊な結果は、主にボラティリティに起因していることが分かった。物価水準はボラティリティはニュースのない日と違いがないが、tickの間隔はニュースのない日に比較してい短い。これは、物価水準は情報をもとに取引するディーラーには重視されていないが、対顧客ディーラーには利用されているというモデルと整合的な結果となっている。今後は、経済指標の発表のサプライズ、事前の予想のばらつきの影響などをモデルに組み込み、分析する予定となっている。外国為替市場のマーケットマイクロストラクチャー理論からの分析の一環として、本年度は事前に予定される経済指標の発表と外国為替市場の関係を実証的に分析した。これまでに経済指標の発表と為替レートの関係について数多くの研究成果が報告されている。日次データによる分析ではマネーサプライや、一部Industrial Productionが有意な影響を与える可能性が示唆され、貿易収支の影響も確認されるケースもある。しかし、データがイントラディ、UHFDへと変化するに連れ、経済指標の発表の効果はより明確に確認されるようになってきた。実際、事前に予定される経済指標の発表のみの影響を捕らえるためには、短いインターバルのデータを用いる方が好ましい。それはインターバルが長ければ長いほど別の要因が為替レートに影響を与える可能性が高くなるためである。本年度はUHFDを用いるとともに、そこで主流であった単変量時系列モデルではなく、為替レートの変動と期間当たりのtickという二つの情報をもとに、事前に予定される経済指標の発表の外国為替位置に与える効果を分析した。そこでは、為替レートとtick間隔の二変量確率分布にもとづくわれわ独自の検定統計量を用いている。またその効果は即時的であるが、どれくらい継続するかは経済指標の発表により異なり、全体として効果は逓減している。しかし、多くの理論研究で示されるように、経済指標の発表のサプライズ、事前の予想のばらつきが大きければ、その経済指標の発表の影響は大きくなるという仮説についての検証は本年度ではなされていない。この問題は、来年度の課題と考えている。
基質型阻害剤との複合体構造解析に基づく非ペプチド型プロテアーゼ阻害剤の開発

重症呼吸器症候群SARSおよびアルツハイマー病の原因は異なるが、その治療には鍵となるプロテアーゼの阻害が最も有望と考えられている。本研究では、これら疾患の発症の鍵となるプロテアーゼ阻害に基づく治療薬開発を目的として非ペプチド型阻害剤の創製を行った。各疾患の標的プロテアーゼは、SARS 3CLプロテアーゼとβセクレターゼBACE1である。申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだデカリン型骨格を論理的に設計し、これまでに例のない新規非ペプチド型阻害剤を開発した。本研究では、これら疾患の発症の鍵となるプロテアーゼ阻害に基づく治療薬開発を目的として非ペプチド型阻害剤の創製を行う。SARSプロテアーゼ阻害剤開発研究では、申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだデカリン型骨格を論理的に設計し、これまでに例のない新規非ペプチド型阻害剤を設計・合成し、阻害活性評価を行った。その結果、窒素原子を含むNデカリン型阻害剤の選択的合成法を確立することに成功した。さらに、得られた化合物が数十μモルレベルのIC50値を示すSARS 3CLプロテアーゼ阻害活性を示すことを確認した。現在、SARS 3CLプロテアーゼとの複合体結晶作製条件の確立を進めている。BACE1阻害剤開発研究では、オレフィンへの立体特異的エポキシ化と続くアミン化合物の付加反応を利用した水酸基の立体選択構築法を確立することに成功した。ついで、得られた各種阻害剤の評価により、阻害活性発現の核となる水酸基の立体配置が阻害活性発現にきわめて重要であることを明らかにした。さらに、数十μモルレベルのIC50値を示す阻害剤とBACE1との複合体のX線結晶構造解析によって、水酸基の相互作用様式を原子レベルで解析することに成功した。現在、阻害剤ノンプライムサイトでの相互作用増強を目指し、新たな環状骨格を有する新規阻害剤合成を進めている。SARSプロテアーゼ阻害剤開発研究では、申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだNデカリン型阻害剤の選択的合成法を確立し、得られた化合物が数十μモルレベルのIC50値ではあるものの確実なSARS 3CLプロテアーゼ阻害活性を持つことを示した。さらに、SARS 3CLプロテアーゼとの複合体結晶作製に成功し、X線構造解析に基づく構造最適化を進めている。BACE1阻害剤開発研究では、オレフィンへの立体特異的エポキシ化と続くアミン化合物の付加反応を利用した水酸基の立体選択構築法を確立し、阻害活性発現の核となる水酸基の立体配置を特定した。さらに、数十μモルレベルのIC50値を示す阻害剤とBACE1との複合体のX線結晶構造解析によって、阻害剤プライムサイトでの相互作用増強を目指した非ペプチド型プライムサイト構造の設計と評価を進めた。現在までに得られた知見をもとに芳香環構造への新たな置換基導入による活性増強を目指した新規阻害剤合成を進めている。SARSプロテアーゼ阻害剤開発研究では、申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだNデカリン型阻害剤の選択的合成法を確立し、得られた化合物が確実なSARS 3CLプロテアーゼ阻害活性を持つことを示した。さらに、SARS 3CLプロテアーゼとの複合体結晶作製とそのX線構造解析に成功した、得られた構造データをもとに解析を進めた結果、SARS 3CLプロテアーゼ表面部分に新たな相互作用が可能な部位が存在する事を見出した。さらに、数十μモルレベルのIC50値を示す阻害剤とBACE1との複合体のX線結晶構造解析によって、置換基のないヒドロキシエチルアミン型阻害剤では数μモルレベルまでの活性向上が可能であることを確認した。