hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アナログ・デジタル混在LSI向け動作モデルを用いた階層的LSI最適設計

本研究では、アナログ・デジタル混在LSI向け動作モデルの構築とこれを活用した階層的LSI設計手法を検討した。まず、動作モデルに関しては、設計知識(回路トポロジに関する知識)に基づき、対象回路の設計変数の設定、変域の設定を行い、実験計画法により近似的モデルを導出する手法を提案した。演算増幅回路、電圧制御型発振器、位相比較回路などの基本的なアナログ回路要素の動作モデルが±30%程度の精度で導出することができた。さらに、各アナログ回路要素の動作モデルと、回路要素を組合せて構成したシステムの動作モデルとの関係も同様に実験計画法でモデル化できる事も明らかになった。次に階層的LSI設計手法に関しては、導出された動作モデルに基づき、システム仕様から各回路要素のサブ・システム仕様を導出し、最終的に回路要素内の素子値導出する方法を提案した。一部にデジタル回路を含む位相同期回路について、本手法より階層的に回路設計可能な事が明らかになっている。今後の課題は階層的LSI設計の効率化をはかるため、設計知識の活用が考えられる。近年のLSI技術の発展により、アナログLSIの大規模化、アナログ・デジタル混在LSIの需要などが増大した。現在、デジタルLSIに比べ、設計自動化が遅れているアナログLSIの設計コスト削減が切望されている。そこで、本研究では、アナログLSI設計、及びアナログ・デジタル混在LSI設計の階層化をはかるため、上位階層設計仕様と下位階層設計仕様との関係をモデル化する手法について検討する。まず、今年度は、簡単な例題として演算増幅回路を挙げ、この回路特性と素子値の変域との関係を実験計画法によりモデル化した。その結果、得られたモデルの精度は、最大誤差30%程度であった。今後の課題は、より大規模な回路例について提案手法を適用して評価すること、アナログ・デジタル混在LSIにおける回路特性のモデル化についての検討、などが挙げられる。
看護基礎教育における看護実践の基盤となる能力育成のための支援プログラム

本研究の目的は、看護実践の基盤となる能力を、倫理観、アサーティブネス、看護基本技術実践能力、看護過程展開能力、フィジカルアセスメント実践能力と規定し、これらの能力の育成プログラムを作成することであった。これらの能力の評価では、アサーティブネス、フィジカルアセスメント実践能力、看護基本技術実践能力が未熟であった。これら能力は短期間に育成できるものではなく、看護基礎教育全体で意識的に育成する必要があることが示唆された。今後は、プログラムの完成とともに、自己学習できる環境整備を行っていきたい。本研究は、看護実践の基盤となる能力を【倫理観】【アサーティブネス】【看護基本技術実践能力】【看護過程展開能力】【フィジカルアセスメント実践能力】と規定し、これらの能力それぞれについて、学生自身が日常生活において活用できる自己学習支援プログラムを開発することである。【倫理観】については、2年次後期の基礎看護学実習前の授業『看護理論』の中でケアリングについて教授した。さらに授業『看護過程』において倫理的配慮を考えることのできる事例を用いた演習を行うことで、初学者に対する倫理観の育成を目指した。この評価については、基礎看護学実習においてケアリング(倫理的実践)が実践できたかどうかという視点から実習終了後のレポートを分析することで基礎看護学実習終了後の学生のケアリングの理解と実践状況の評価を試みた。【アサーティブネス】については、看護学科の1年生と2年生の学生、理学療法学科の1年生の学生、看護専門学校の1年、2年、3年生の学生についてJ-RASを用いたアサーティブネスの実態調査を行った。次年度はそれぞれの背景の違いによる得点の比較を分析する予定である。【看護基本技術実践能力】については、基本技術実践能力を評価するために、生活機能評価尺度(ICF)を活用した「看護学生用生活機能評価尺度」を作成した。この尺度は、活動に関する18項目と参加に関する24項目の計42項目から構成している。今後はその妥当性と信頼性を検討した。今後は、対象者を増やし、尺度の信頼性と妥当性を高めていく予定である。【フィジカルアセスメント実践能力】については、2年次の基礎看護学実習後、4年次の総合実習後におけるフィジカルアセスメントの実践の現状について調査した。今後は両者を比較し、フィジカルアセスメントの実践を促進する要因、阻害する要因を検討する。本研究は、看護実践の基盤となる能力を【倫理観】【アサーティブネス】【看護基本技術実践能力】【看護過程展開能力】【フィジカルアセスメント実践能力】と規定し、これらの能力の育成それぞれについて、学生自身が日常生活において活用できる自己学習支援プログラムを開発することである。今年度は【倫理観】【看護過程展開能力】では、2年次の基礎看護学実習前に行われる『看護過程』の授業において学生の倫理観の育成を意識し、倫理的配慮を考える事例を用いた授業展開を行った。評価は授業毎の感想文を分析することを考えていた。しかし、授業後の感想は、看護過程の展開や看護に関することがほとんどであり、倫理観の育成についての成果を確認することが難しかった。したがって、次年度は評価方法を検討する必要がある。【アサーティブネス】については、看護学生が基礎看護学実習においてアサーティブになれなかった状況についてまとめ、発表した。【看護基本技術実践能力】の評価では、国際生活機能分類(International Classification of Functioning Disability and Health)尺度が応用可能かどうか学生100名にプレテストを実施した。その結果、学生の生活環境をより反映するために質問項目を一部修正する必要はあるものの、国際生活機能分類の尺度は学生に応用できる可能性があることが示唆された。また、手先の緻密な動きを促すための内容として、ミサンガ作成を行うプレテストおよびアンケートを実施した。これらについて詳しく分析していく。また、望ましい生活習慣の確立として、排泄の自立についてのプログラムを作成した。【倫理観】については、基礎看護学実習前の授業科目「看護理論」においてケアリングの概念について教授し、授業科目「看護過程」では倫理的配慮を考えることのできる事例を用いた演習を行った。評価は、学生の基礎看護学実習後の記録において、学生のケアリングの記述から評価した。また、小学生2年生と4年生を対象にした“いのちの授業"の学びを分析し、小学生に対する倫理教育の教育内容を考察した。【アサーティブネス】については、A、B大学の看護学科1、2年生、A大学の理学療法学科の1年生、新設のC大学1年生についてJ-RASを用いた実態調査を行い、背景の違いによる得点の比較を行った。【看護基本技術実践能力】については、すでに信頼性と妥当性を確認している生活機能尺度(ICF)を活用し、「看護学生用生活機能尺度」を作成した。

信頼性と妥当性の確認と、背景の違いによる得点の比較を行った。また、日常生活に必要な調理について自己学習するための映像教材を作成した。【フィジカルアセスメント実践能力】については、2年生の基礎実習と4年生の総合実習におけるフィジカルアセスメントの実践状況を調査し、フィジカルアセスメントの実践を促進する要因を明らかにした。看護学【倫理観】【アサーティブネス】【看護基本技術実践能力】【看護過程展開能力】【フィジカルアセスメント実践能力】それぞれについての評価方法は検討することができ、結果の公表も進んでいる。しかし、当初予定していたアサーティブネス・トレーニングは実施できていないため次年度にプログラムの作成と実施を行う予定である。したがって、計画は概ね順調に進展していると考える。看護実践の基盤となる5つの能力のうち、【倫理観】【アサーティブネス】【看護基本技術実践能力】【看護過程展開能力】【フィジカルアセスメント実践能力】については初年度の計画どおり進行している。【フィジカルアセスメント実践能力】については文献検討を行った。今年度は、基礎看護学実習後の学生にインタビューを行い、フィジカルアセスメントに必要な要素について検討する予定であったが、インタビューが実施できていない。次年度、基礎看護学実習修了後(2年生)と総合実習修了後(4年生)にインタビューを実施する。【倫理観】については基礎看護学実習においてケアリング(倫理的実践)が実践できたかどうかという視点から実習終了後のレポートを分析した。次年度は研究成果の公表を行う。【アサーティブネス】については、看護学科の1年生と2年生、理学療法学科1年生、看護専門学校の1年、2年、3年生についてJ-RASを用いた調査得点の比較を分析およびアサーティブネス・トレーニングプログラムの作成およびトレーニングを実施する。【看護基本技術実践能力】については、「看護学生用生活機能評価尺度」を用いた調査を実施し、尺度の信頼性と妥当性を高めていく。【フィジカルアセスメント実践能力】については、2年次の基礎看護学実習後、4年次の総合実習後におけるフィジカルアセスメントの実践の現状について調査結果を比較し、フィジカルアセスメント実践を促進する要因、阻害する要因を検討していく。さらに、これらの総括を行い、看護実践能力の基盤となる能力の検討および、自己学習プログラムの作成と公開を目指す。看護実践の基盤となる5つの能力のうち、【倫理観】【看護過程展開能力】では、2年次の基礎看護学実習前に行われる『看護過程』の授業において学生の倫理観の育成を考えていた。今後は授業だけではなく、臨地実習における倫理観の育成についても検討していく。さらに評価方法を検討する。
希土類磁性における四極子、八極子相互作用の実験的検証

本研究は、多極子間相互作用をtuningしてそれぞれの役割を明らかにすること、RB_2C_2系の異常に高い四極子転移温度と反強磁性相の異常な磁気構造の由来の解明を目的とし、本年度は下記の成果を得た。1.典型的な反強四極子秩序、反強磁性秩序の逐次転移が生じるDyB_2C_2で、新たな相転移を発見し、その複雑な磁気相図を決定した。また、磁場下の単結晶中性子回折によって全ての相の磁気構造を決定した。2.Y希釈DyB_2C_2の単結晶の中性子散乱により、その四極子秩序はc軸方向に強い反強四極子相互作用、c面内の弱い強四極子相互作用からなる擬一次元的相互作用によるを明らか}こした.また、^<161>Dyメスバウアー分光から、反強四極子、反強磁性相互作用が強くfrustrateし、隣接原子へのY置換によってDyの内部磁場が増加するという異常を発見した。3.DyB_2C_2の20%Gd希釈によって磁気転移が高温で四極子転移が低温で生じるという逐次転移の逆転を見出し、20%以上での基底状態は反強磁性であることを確認した。4.磁場誘起反強四極子秩序を示す反強磁性体TbB_2C_2はY希釈によって、4f電子の基底状態と40K上の第1励起状態がともに一重項であること、そのため磁気双極子、電気四極子、磁気八極子の自由度に由来するその特異な物性は150K付近の励起状態も関与したVan Vleck型転移として発現することを見出し、それによって得られた磁気相図のY濃度依存性も理解できる。5.Gd希釈によってさまざまな磁性異常を示す磁場誘起反強四極子秩序物質であるTbB_2C_2の基底状態は単純な反強磁性対ではなく、反強磁性と反強八極子秩序が共存している特異な相であることを見出し、反強八極子秩序と反強四極子相互作用が強く競合することが物性異常の原因として理解できるという結論を得た。本研究は、多極子間相互作用をtuningしてそれぞれの役割を明らかにすること、RB_2C_2系の異常に高い四極子転移温度と反強磁性相の異常な磁気構造の由来の解明を目的とする。典型的な反強四極子秩序、反強磁性秩序の逐次転移が生じるDyB_2C_2に対して、精密な磁場中比熱、磁化過程などの再測定を行い、新たな相転移を発見し、その複雑な磁気相図を決定した。また、磁場下の単結晶中性子回折によって磁気相図に現れる全ての相の磁気構造を決定した。DyB_2C_2のY希釈によって四極子転移温度は磁気転移温度と同じような割合で降下するがYが40%を越えると四極子転移温度は突然消え、50%Y以上では磁気転移と四極子転移が同時に起きることを見出した。また、単結晶の中性子散乱により、その四極子秩序はc軸方向に強い反強四極子相互作用、c面内の弱い強四極子相互作用からなる擬一次元的相互作用によることが明らかになった。

また、^<161>Dyメスバウアー分光から、反強四極子相互作用と反強磁性相互作用が強くfrustrateしていること、その結果、隣接原子へのY置換の形によってDyの内部磁場が増加するという異常が現れることを発見した。反強磁性体TbB_2C_2は、T_N以下で帯磁率が増加すること、磁場誘起の反強四極子秩序相が磁場に対して異常な安定を示すことなど特異な物性を示す。反強四極子化合物HoB_2C_2との混晶ではTbB_2C_2の反強磁性相とHoB_2C_2の反強四極子相は磁気構造の違いにもかかわらず極めて親和的であること、つまりTbB_2C_2の反強磁性相では潜在的な多極子相互作用が重要な役割を果たしていることが明らかになった。TbB_2C_2のY希釈によって、TbB_2C_2の基底状態、40K上の第1励起状態がともに一重項であることを見出し、その特異な物性はexchange-induced van Vleck型の反強磁性と多極子相互作用の共存、競合に由来するものとの理解に至った。本研究は、多極子間相互作用をtuningしてそれぞれの役割を明らかにすること、RB_2C_2系の異常に高い四極子転移温度と反強磁性相の異常な磁気構造の由来の解明を目的とし、本年度は下記の成果を得た。1.反強磁性体TbB_2C_2は、T_N以下で帯磁率が増加すること、磁場誘起の反強四極子秩序相が磁場に対し,異常な安定を示すことなど特異な物性を示す。このTbB_2C_2のY希釈によって、TbB_2C_2の基底状態、40K上の第1励起状態がともに一重項であることを見出し、その特異な物性はexchange-induced van Vleck型の反強磁性と多極子相互作用の共存、競合に由来するものとの理解に至った。2.典型的な反強四極子秩序、反強磁性秩序の逐次転移が生じるDyB_2C_2に対して、磁場下の単結晶中性子回折によって磁場誘起相の磁気構造を決定し、従前のB//[100]と併せて磁気相図に現れる全ての相の磁気構造の解明を終えた。3.DyB_2C_2のY希釈によって四極子転移温度は下がり、磁気転移温度と同じような割合で降下するがYが40%を越えると磁気転移のみとなることを見出し、その領域の磁気相図を完成させて、基底状態が反強四極子と反強磁性の共存相であることを確認した。つまり、磁気秩序による強い内部磁場が四極子構造の安定化に役立っていることを明らかにした。4.DyB_2C_2のGd希釈は磁気相互作用を強め、四極子相互作用を弱めるが20%Gdで磁気転移が高温で四極子転移が低温で生じるという逐次転移の逆転を乱しているが、20%以上での基底状態は反強磁性であることを確認した。基底状態で反強磁性秩序と共存する反強四極子秩序はGdが20%を越えた組成で突然消滅することを見出した。1.磁場誘起反強四極子秩序を示す反強磁性体TbB_2C_2はY希釈によって、4f電子の基底状態と40K上の第1励起状態がともに一重項であること、そのため磁気双極子、電気四極子、磁気八極子の自由度に由来するその特異な物性は150K付近の励起状態も関与したvan Vleck型転移として発現することを見出し、それによって得られた磁気相図のY濃度依存性もそのような描像で理解できた。2.Gd希釈によって、さまざまな磁性異常を示す磁場誘起反強四極子秩序物質であるTbB_2C_2の基底状態は単純な反強磁性体ではなく、反強磁性と反強八極子秩序が共存している特異な相であることを見出し、反強八極子秩序と反強四極子相互作用が強く競合することが物性異常の原因として理解できるという結論を得た。Gd希釈は急速に反強八極子相互作用を弱め、7%Gdで反強八極子秩序は消失する。3.4f電子がΓ_3基底状態を持つPrMg_3とPrAg_2Inの非磁性イオン核の核磁気共鳴によって、明瞭な八極子揺らぎの観測に成功した。また、四極子と八極子の自由度のみをもつ非クラマースΓ_3基底の縮退が四極子近藤効果とは全く異なる過程でその自由度を失うことを見出した。
多様な意思決定則による行動制御への前頭前野～皮質運動野、～頭頂連合野投射系の関与

1) 3頭のニホンザルを次の課題を遂行するように訓練した。(1)アクション決定則(pro-reach, anti-reach)選択課題-この課題では目前に設置したスイッチパネルの左右どちらのボタンを押すか、そのアクションの決定則を使い分けさせる。pro-reachでは最初、パネル中心のフルカラー発光ダイオード(以下LED)が空色、又は緑色に短時間点灯する。その後、左右どちらかのLEDが白く点灯する。サルは発光したLEDと同じ側のボタンを押すと報酬を与えられる。一方、anti-reachでは中心のLEDが青、又は赤に短時間点灯し、そののち左右どちらかのLEDが白く点灯する。サルは発光したLEDと反対側のボタンを押すと報酬を与えられる。(2)認知判断則(match, non-match)決定課題-この課題では提示された二つの色が同じ(match)か異なる(non-match)か検出するよう認知判断則の使い分けをさせる。matchでは中心LEDが黄色または緑色に短時間点灯する。その後、左右のLEDが同色または異なる色に点灯する。サルは左右が同色の時に手元キーを離すと報酬が貰える。non-matchでは中心LEDが赤または紫に点灯し、その後左右のLEDが同色または異なる色に点灯する。サルは左右の色が相異なる時に手元キーを離すと報酬が貰える。現在、これら二種類の課題を遂行できる様サルを訓練しつつあり、訓練終了次第、生理学的実験を開始する手筈である。2)行動訓練の一方で過去のデータ(Matsuzaka et al J-Neurosci 36: 5974-5987, 2016)を再解析している。その結果、行動戦術の決定、感覚入力と行動戦術の統合、アクションの決定に前頭葉内側領域(後内側前頭前野、前補足運動野、補足運動野)がそれぞれ役割を分担して参画している事を発見し、発表した。現在、その結果を論文化しつつある。訓練は順調に進み、どのサルもアクション決定則、認知判断則課題を遂行できるようになった。但し、アクション決定則課題-認知判断則課題の間の切り替えがスムーズにいっていない。ニューロン活動記録中に随時課題を切り替えて、活動を比較することが困難と予想される。そのため、代替案として認知判断則課題をより簡単な課題(例.作業記憶課題など)に置き換えることを考慮している(次項参照)。1)平成30年度と同じく神経活動の多点同時記録、細胞種やその層構造の特定を行いつつ、得られたデータをデータベース化する。生理学実験終了後に、多重標識法によって前頭前野から皮質運動野及び頭頂連合野に投射するニューロンの分布、及びそれぞれの投射細胞のオーバーラップを調べる。具体的には、生理学的に同定された皮質運動野及び頭頂連合野にそれぞれ別種の逆行性トレーサーを注入し、これらの領域に投射する前頭前野ニューロンの細胞体を標識して、その分布と重なり具合を解析する。それによって、これらの領域への出力は同一のニューロンから発しているのか、それとも別個のニューロンから発しているのか、それによって前頭前野からこれらの領域には同じ出力が送られているのか、異なる出力が送られているのかが判明すると予測される。2)行動課題訓練が上手く行かない場合の代替案として、代替案として認知判断則課題をより簡単な課題(例.作業記憶課題など)に置き換えることを考慮している。異なる知的作業を脳が遂行する際に、同一のニューロンからなる神経ネットワークがどのように多面的に使われているのか?は未だ知見が少なく、行動神経科学研究において重要なテーマになりうると予想される。3頭のニホンザルを次の課題を遂行するように訓練した。行動訓練の一方で過去のデータを再解析し、アクション決定則の使い分け、及び選択したアクション決定則に基づいて実際のアクションを決定する過程に前頭葉内側部の各領野が異なる関与の仕方をしている証拠を見つけ、論文にしつつある。本計画における行動課題はやや複雑であり、過去の行動訓練の経験から訓練に一年半ほどかかると予想している。サルの個体による差はあるが、おおむね計画通りに訓練は進行している。(1)アクション決定則(pro-reach, anti-reach)選択課題

-この課題では目前に設置したスイッチパネルの左右どちらのボタンを押すか、そのアクションの決定則を使い分けさせる。pro-reachでは最初、パネル中心のフルカラー発光ダイオード(以下LED)が空色、又は緑色に短時間点灯する。その後、左右どちらかのLEDが白く点灯する。サルは発光したLEDと同じ側のボタンを押すと報酬を与えられる。一方、anti-reachでは中心のLEDが青、又は赤に短時間点灯し、そののち左右どちらかのLEDが白く点灯する。サルは発光したLEDと反対側のボタンを押すと報酬を与えられる。(2)認知判断則(match, non-match)決定課題-この課題では提示された二つの色が同じ(match)か異なる(non-match)か検出するよう認知判断則の使い分けをさせる。matchでは中心LEDが黄色または緑色に短時間点灯する。その後、左右のLEDが同色または異なる色に点灯する。サルは左右が同色の時に手元キーを離すと報酬が貰える。non-matchでは中心LEDが赤または紫に点灯し、その後左右のLEDが同色または異なる色に点灯する。サルは左右の色が相異なる時に手元キーを離すと報酬が貰える。現在、これら二種類の課題を遂行できる様サルを訓練しつつあり、訓練終了次第、生理学的実験を開始する手筈である。2)行動訓練の一方で過去のデータ(Matsuzaka et al J-Neurosci 36: 5974-5987, 2016)を再解析している。その結果、行動戦術の決定、感覚入力と行動戦術の統合、アクションの決定に前頭葉内側領域(後内側前頭前野、前補足運動野、補足運動野)がそれぞれ役割を分担して参画している事を発見し、発表した。現在、その結果を論文化しつつある。訓練は順調に進み、どのサルもアクション決定則、認知判断則課題を遂行できるようになった。但し、アクション決定則課題-認知判断則課題の間の切り替えがスムーズにいっていない。ニューロン活動記録中に随時課題を切り替えて、活動を比較することが困難と予想される。そのため、代替案として認知判断則課題をより簡単な課題(例.作業記憶課題など)に置き換えることを考慮している(次項参照)。上記行動課題の訓練を進め、訓練が終了次第、生理学的実験を始める。但し、課題が複雑なため、ニューロン活動記録途中でサルの集中力が途切れて課題を行わなくなる可能性がある。そのため、現在脳局所に留置して安定記録可能な電極、及び電極固定器を試作しており、これを用いて神経活動記録を行う予定である。1)平成30年度と同じく神経活動の多点同時記録、細胞種やその層構造の特定を行いつつ、得られたデータをデータベース化する。
コムギ無細胞系によるマラリア原虫膜タンパク質のゲノム網羅的発現

マラリアによる死者は全世界で年間40万人にものぼる。耐性原虫の出現により、新規マラリア薬の開発が急務である。赤血球に感染した熱帯熱マラリア原虫は多重の膜に包まれた特有の寄生環境を作り出す。そのため膜間輸送に関わる膜タンパク質は重要な薬剤標的である。しかし技術障壁のため原虫膜タンパク質の研究は進んでいない。また原虫は独自のタンパク質分子を進化させており、アミノ酸配列から機能を予測することは困難である。そこで本研究はマラリア原虫タンパク質を高い成功率で発現することが可能な、世界で唯一の発現系である「コムギ無細胞系」を用いて、マラリア原虫ゲノム網羅的に膜タンパク質発現をおこなう。続いて新規薬剤標的の同定を目的に、膜変形・小胞形成タンパク質と、物質輸送に関するチャネル・トランスポーターの同定を行う。本年度は、予定していたビオチン化リポソームの調整に頓挫したため、限定的な標的(マラリア原虫タンパク質)に対してリポソーム共存下でマラリアタンパク質を発現させ、その形状を蛍光顕微鏡を用いて観察した。その結果、リポソーム形状の変化を起こす新規なマラリアタンパク質を同定することができた。リポソーム形状変化を起こすタンパク質は、マラリア原虫独自の膜系の形成に深く関与していることが予測されるため、抗マラリア化学療法剤ターゲットとして有用な可能性が高い。今後はビオチン化リポソームの調整方法の再検討も合わせ、新規膜変形タンパク質の機能解析を行いたい。予定していたビオチン化リポソームの調整に頓挫した。しかし限定的な標的(マラリア原虫タンパク質)に対してリポソーム共存下でマラリアタンパク質を発現させ、その形状を蛍光顕微鏡を用いて観察した。分担研究者と共に膜変形を指標に機能未知タンパク質の機能解明を進めていくとともに、ビオチン化リポソームの調整方法に改良を加え、安定的に作成できる系の確立を目指す。リポソーム作成系の確立を行ったあとに、リポソーム共存無細胞系によるゲノムワイドなタンパク質合成を行う計画である。現状、ビオチン化リポソームの調整に手間取っており、限られた数のタンパク質合成しか行っていないため、次年度使用額が生じた。今後の使用計画としては、今年度中にゲノムワイドタンパク質合成を行う予定である。
世界的公共財としての国際経済制度と国家間の利害対立-地球環境問題と国際経済摩擦の調和的解決を求めて-

地球環境問題や国際経済摩擦に対する世界公共財の分析を行った。具体的な成果は多岐にわたるのでその一部の紹介にとどめたい。1.(国際)社会全体の厚生と国家(個人)の権利との間に存在するトレードオフを明示的に分析するため、社会選択の枠組みを使って、国家(個人)の選択の自由と国家(個人)の保有する国際(社会)的権利を分析する論理的分析枠組みを構築した。また、この分析枠組みを使って望ましい制度設計と制度運用を検討した。2.日本、アメリカ、中国などにおいて、環境問題と経済成長との間のトレードオフに関する実証研究を試みるとともに、その政策的含意について検討を行った。(1)我が国のGNPの炭素排出量弾力性は国際平均に近い0.05程度であること、環境問題への対応は社会経済システムの変革をもたらすから、環境保全型社会経済システムの構築が必要なこと、途上国における貧困の増大・人口の爆発・環境の破壊という悪循環が、地球規模の政策課題になりつつあることが確認された。(2)日中大気汚染物質産業連関表を構築し、日本と中国の環境政策の共同実施(抑制目標を達成するための金銭的・技術的援助)の可能性を検討した。環境保全目標が未設定なこと、経済発展と環境についての合意作成や限界削減費用の推定の困難性、先進国と途上国間の分配上の公平などの問題点を検討するとともに、共同実施が情報の蓄積と環境戦略の漸進的改善という視点から有効性であることが確認された。(3)各国の環境改善投資インセンティブが、将来、環境対策が国際交渉で決定されるという予想によってどう変化するかを分析した。各国が(国際交渉が行われないと予想した場合に比べて)省エネ投資を戦略的に削減し、国際交渉で有利な立場に立ちたいというインセンティブが存在すること、地球環境改善の便益を低く評価する国や、省エネ投資のコストが高い国などで、この効果が大きいことを明らかにした。具体的な研究課題別に3つの研究グループを設け、おもに基礎的な研究を行った。制度の国際整合性の研究では、1.制度の補完性を鍵概念として、社会的制度の果たす経済的役割とその変化の可能性について、比較制度分析の視点から分析を行った。2.地域経済統合の実態を分析すると共に、国家主権と国際制度との調和という視点から、地域統合の得失を理論的に分析した。望ましい国際経済制度のあり方については、3.日米間の貿易問題を中心として、GATTなどの現行の国際貿易制度の問題点と国家間の利害対立についての政治経済学からの理論的分析を行った。地球環境問題とその対策については、4.炭素ガス税、環境税、排出規制などについて、資源配分の効率性、所得分配の公平性、政治経済学的な実行可能性などの視点から基礎的な研究を行った。5.二酸化炭素排出が日本経済に与える影響、地球環境を内生化した多部門日本経済モデルを使った成長可能性の長期予測などの実証的分析を行った。研究実施計画に従って、以下の三つのグループに分けて研究を行った。1.制度の国際整合性(1).鈴村を中心に、国際的な制度調整を行う際に必要な「自由」、「効率」、「公正」、「正義」などの評価基準から、制度調整の望ましい枠組みを検討した。特に、国際調整における各国の「自由意志の尊重」と言う側面から、具体的な調整メカニズムを検討するための分析枠組みの構築を行った。(2).藤原を中心に、政府・行政機構などの国内制度の頑健性や相対的優位性を、司法システムなど他の社会的仕組みとの補完性を基に検討し、制度の国際整合性を社会・経済システムの中で検討することを試みた。詳細な内容は、川又・塩沢・鈴村・藤原の研究発表論文を参照。

2.望ましい経済制度のあり方(1).望ましい国際制度のあり方を検討する前提として、西村を中心に地球環境や国際精度などの世界公共財のあり方によって社会・経済システムがどのような動学的特性を示すかを、非線形動学やカオスの理論を使って検討した。(2).伊藤を中心に日米経済摩擦やWTOなど現在の国際通商問題の制度的問題点や、その望ましい解決方策を検討した。詳細な内容は、西村・川又・山崎などの研究発表論文を参照せよ。3.地球環境問題とその対策(1).天野・佐和・黒田などを中心に地球環境問題を検討した。佐和がリサイクル問題について包括的な検討を、天野・黒田が地球温暖化とその経済的影響の予測を行った。詳細な内容は、黒田・佐和などの研究発表論文を参照せよ。(2).藤原・西村などを中心に、人間の社会・経済活動、大気・海水・森林などの自然生態系、人類の技術・研究開発活動などが相互連関する、複雑な動学体系をコントロールするためのサスティナブルなシステムをどう設計するかという視点から、地球温暖化問題をとらえる試みを開始した。「制度の国際整合性」の研究では、様々なアプローチを使って研究を行った。例えば藤原は国際機構を通じて各国の環境負担が交渉で決定されることの効果を分析した。具体的には2段階交渉ゲームの枠組みで、1段階目の非協力ゲームの戦略変数に自国の省エネ投資などを組み込むことで、各国が(国際機構が作られず2段階目も非協力ゲームが続くと予想した場合に比べて)省エネ投資を戦略的に削減し、2段階目の交渉で有利な立場に立ちたいというインセンティブの存在を明らかにした。「望ましい国際経済制度のあり方」では、国際援助、地域統合、世界貿易機構、二国間貿易交渉などの経済効果を検討した。例えば森口は、1980年代の日本経済とマクロ政策を分析し、マクロ調整を行う上で「日米構造協議」が果たした役割、特に日本の貿易黒字を削減した効果について検討した。「地域環境問題とその対策」では、日本、米国、中国などにおける環境と成長の間のトレードオフに関する実証研究を試みると共に、その政策的含意の検討を行った。例えば天野は、日本のGNPの炭素排出量弾力性は0.05程度、環境問題への対応のために環境保全型社会経済システムの構築が必要、途上国における貧困の増大・人口の爆発・環境の破壊という悪循環が地球規模の政策課題になりつつあることなどを明らかにした。他方黒田は、日中大気汚染物質の産業連関表を構築し、経済発展段階が低く大気汚染物質発生・排出が大きい中国と、発展レベルが高く排出量が低レベルの日本との間の環境政策の「共同実施(joint implementation)」、つまり金銭的・技術的援助の可能性を検討した。環境保全目標が未設定で、baseline scenarioさえ合意作成が困難、限界削減費用の推定が困難、環境に対する先進国の歴史的責任が解決困難などの問題を指摘すると共に、情報の蓄積効果と環境戦略の漸進的改善という視点から共同実施プログラムの有効性を明らかにした。
カラマツにおける環境変動に適応した成長と繁殖のトレードオフの検証

本課題では、ニホンカラマツを対象樹種として、その繁殖や樹体サイズ等の形質データを収集し、地域環境への適応性を評価することを目的として研究を進めている。カラマツの繁殖状況を評価するため、森林総合研究所林木育種センターがこれまで設定・管理してきたカラマツ系統の集植所(長野増殖保存園等)を対象として、カラマツ個体の繁殖調査および成長形質の評価を実施した。対象とした試験区において、目視によりカラマツの樹体に着生する球果数を数えるとともに、5段階の着果指数(着果なし:1樹体全体に着果:5)も記録した。また、試験区の気温や地温、土壌の含水率等の環境データを取得するため、環境測定ロガーを用いての記録を継続的に実施した。またUAV(ドローン)を用いた樹冠幅や樹冠深度等の成長形質評価の高度化についても検討するため、展葉期4月落葉期11月まで複数回にわたり定期的に空撮を実施した。その結果、展葉の開始が早いクローン・遅いクローン、また落葉時期の早さ・遅さといった、樹冠部分の葉群活性状況の季節的な変化において、カラマツ系統間でのばらつきが認められた。カラマツの天然分布域における地理的な範囲において、北端に位置する集団に由来する系統では、落葉時期が相対的に早い傾向が示唆された。今後さらに解析を進め、統計的モデリングによってカラマツの多数系統間での季節応答性と表現型との関連性について検討する計画である。手法面の検討等、予定通りおおむね順調に進展している。今年度は、様々な環境下におけるカラマツの繁殖状況を評価するため、昨年度に引き続き繁殖調査を継続的に実施し順調にデータ取得できている。また、試験区の気温や地温、土壌の含水率等の環境データを取得するため、環境測定に関しても継続的にデータ取得できている。さらに形質評価のさらなる高度化を目的として、UAV(ドローン)を用いた試験地上空からの空撮についても、飛行高度や速度などのノウハウも蓄積し安定的に生育状況を評価できる体制が整った。平成31年度も継続して繁殖調査及び形質調査、試験地の環境調査を実行する。ドローンを活用した樹冠幅や葉群フェノロジー等の成長形質評価の高度化のため、複数時期にUAV撮影画像の取得を実施する。樹高や直径等の成長形質や、樹冠構造および葉群フェノロジー等の解析を進め、系統(クローン)間のばらつきを評価するとともに、産地による傾向があるか確認する。カラマツを対象として、様々な環境下における繁殖等の形質データを収集し、地域環境への適応性を評価する。さらに、環境傾度に関連した繁殖と成長のトレードオフが存在するか検証する。今年度は、様々な環境下におけるカラマツの繁殖状況を評価するため、森林総合研究所林木育種センターがこれまで設定・管理してきたカラマツ系統の集植所(長野増殖保存園)、および山梨・長野県内の採種園を対象として、カラマツ個体の繁殖調査を実施した。目視によりカラマツの樹体に着生する球果数を数え、5段階の着果指数(着果なし:1樹体全体に着果:5)も記録した。また、試験区の気温や地温、土壌の含水率等の環境データを取得するため、環境測定装置による継続的な記録を実施した。カラマツ個体の球果着生部位(樹冠中腹部)における明るさについて定量的に評価するため、光量子束密度を測定した。さらに、繁殖調査のさらなる効率化を目的として、UAV(ドローン)を用いた繁殖評価法のカラマツへの有効性を検討するため、長野増殖保存園のカラマツ植栽地にて空撮を実施した。またカラマツの球果をデジタル撮影した写真画像情報を元に、球果を識別できる解析手法を検討した。元となるデジタル写真画像より複数の色画像情報を抽出し、それらを元に複数の機械学習法を用いた解析を試行した結果、ランダムフォレスト法を用いることによってカラマツ果実を高精度で識別可能という結果が得られた。手法面の検討等、おおむね順調に進展している。今年度は、様々な環境下におけるカラマツの繁殖状況を評価するため、カラマツ系統の集植所および山梨・長野県内の採種園を対象として、繁殖調査を実施した。また、試験区の気温や地温、土壌の含水率等の環境データを取得するため、環境測定を実施した。さらに、繁殖調査のさらなる効率化を目的として、UAV(ドローン)を用いた繁殖評価法のカラマツへの有効性を検討するため、カラマツ植栽地にて空撮を実施し球果を識別できる解析手法を検討した。

その結果、展葉の開始が早いクローン・遅いクローン、また落葉時期の早さ・遅さといった、樹冠部分の葉群活性状況の季節的な変化において、カラマツ系統間でのばらつきが認められた。カラマツの天然分布域における地理的な範囲において、北端に位置する集団に由来する系統では、落葉時期が相対的に早い傾向が示唆された。今後さらに解析を進め、統計的モデリングによってカラマツの多数系統間での季節応答性と表現型との関連性について検討する計画である。手法面の検討等、予定通りおおむね順調に進展している。今年度は、様々な環境下におけるカラマツの繁殖状況を評価するため、昨年度に引き続き繁殖調査を継続的に実施し順調にデータ取得できている。また、試験区の気温や地温、土壌の含水率等の環境データを取得するため、環境測定に関しても継続的にデータ取得できている。さらに形質評価のさらなる高度化を目的として、UAV(ドローン)を用いた試験地上空からの空撮についても、飛行高度や速度などのノウハウも蓄積し安定的に生育状況を評価できる体制が整った。当初計画どおり、平成30年度も継続して繁殖調査を実行する。また、繁殖調査の効率化に向けて、UAV(ドローン)を用いた繁殖評価法のさらなる高度化に向け、複数時期にUAV撮影画像の取得も実施予定である。平成31年度も継続して繁殖調査及び形質調査、試験地の環境調査を実行する。ドローンを活用した樹冠幅や葉群フェノロジー等の成長形質評価の高度化のため、複数時期にUAV撮影画像の取得を実施する。樹高や直径等の成長形質や、樹冠構造および葉群フェノロジー等の解析を進め、系統(クローン)間のばらつきを評価するとともに、産地による傾向があるか確認する。天候状況等により出張見込みに変動が生じたため使用額が減少した。使用計画として、平成30年度は球果の発達状況に合わせて定期的に試験地に出張し、成長特性等の評価のための経過観察を密に実施する予定である。天候状況等により出張見込みに変動が生じたため使用額が減少し次年度使用分が生じた。使用計画として、次年度は試験個体の生育状況に合わせて定期的に試験地に出張し、成長特性等の評価のための経過観察を密に実施する予定である。
超活性反応種の電解合成とその反応に関する研究

本研究では、トリフルオロメチルケトンの特性に着目し、電解系で一電子還元活性種を発生させ、これを利用した有機合成反応の検討、および電気化学的なデータをもとに反応機構の検討を行った。具体的には、トリフルオロメチルケトン体1とアクリル酸エステル2の交差電解カップリング反応をモデル反応として検討した。電解は、単一セル中、トリフルオロアセトフェノン1a(100mg,0.53mmol)、アクリル酸t-ブチル2a(0.4mL,2.65mmol)および支持塩としてEt_4NOTs(300mg)をジメチルホルムアミド(5mL)に溶かし、2枚の電極(1.5×0.3cm^2)を用いて定電圧下(10V)通電を行った。電極の効果について精査した結果、溶出電極、特に、亜鉛電極が良いことがわかった(収率64%)。本反応の反応機構は、3種類考えられる。すなわち、トリフルオロメチルケトンが一電子還元され反応が進行するもの(PathA)、あるいはアクリル酸エステルが一電子還元され反応が進行するもの(PathB)。または、その両者の組合わせにより進行するものである(PathC)。このことを解明するために、トリフルオロアセトフェノン1a、アクリル酸t-ブチル2aおよびそれらの1:1混合物のサイクリックボルタメトリー測定を作用電極に金電極、対極に白金線、参照電極に飽和カルメロ電極を用い、0.1Mn-Bu_4NBF_4を含むDMF電解液にて行った。その結果、この系でトリフルオロアセトフェノン1aは、-1.35_v(vs.SCE)で一電子還元され、アクリル酸t-ブチル2aより先に還元されることがわかった。また、トリフルオロアセトフェノンの一電子還元体がジアニオン体になる(-2.42_v(vs.SCE)前にアクリル酸t-ブチル2aが一電子還元されることがわかった(-2.24_v(vs.SCE))。さらに、溶出電極は、反応系内に陽イオンとして溶出し、陰極で生成するアニオンラジカル種と相互作用することにより、ラジカル種の安定化に寄与するものと考えられる。以上のことから、亜鉛などの溶出電極を用いるトリフルオロメチルケトン1とアクリル酸エステル2の交差電解カップリングは、PathCを経由して反応が進行するものと考えている。
スピノザの人間形成思想

コメニウス(Joannes Amos Comenius)の自然主義思想では超越的なる神が存在し、人間が従うべき規範としての自然もあくまでも外在的に考えられるが(客観的自然主義)、スピノザ(Benedictus de Spinoza)の自然主義思想には外部はなく、彼は世界の一切の原理は世界の内にのみ存在するとする「内在の思想」(汎神論)を提示する。スピノザにおいて自然的世界における唯一の実体は神であり、この神は「自然」そのものを指す。人間を含め一切の事物は「自然」の変状である様態に外ならず一切の事物は「自然」を一定の仕方で表現している。それゆえスピノザの自然主義思想の究極目標は、自然=本性(natura)の体現であり、それはこの実体の把握、すなわち最高の認識である「直観知」の獲得により実現される。人間は「直観知」において神ないし「自然」を直観するが、そこにおいてはじめて真の自己、真の世界が見出される。「直観知」が示すものは最も近くにあるものであるが、その最も近きものは最も遠きものである。「高貴なるものはすべて希有であるとともに困難である」。人間にとってむしろ重要なのはそうした得難きものを得ようとする姿勢そのものであり、人間は真の自己を求めるべく努力しなければならない。これこそ彼の主著『エティカ』の結論とするところである。ここにスピノザの哲学は倫理学(エティカ)となる。実体としての「自然」の把握を目指すスピノザの自然主義思想はその体系そのものの内に人間が真の自己を求める自己探求性を内包している。彼において自己とは神すなわち「自然」の体現者としての自己であり、自己を知ることは人間が自らの本源に立ち返ることを意味する。そこには東洋の仏教的解脱に通じる思想が展開されている。スピノザによれば、人間形成の終局は自己知へと至ることである。したがってそこから教育の役割とは、人間の自己探求に手を貸すことであるという結論が導かれる。
肉腫に対する制癌剤の耐性克服に関する研究

ヒト肉腫培養細胞を用いたHuman Tumor Clonogenic Assay(HTCA)において制癌剤とカフェインの1時間同時投与は相乗効果を認めず、制癌剤1時間投与後よりカフェインを持続接触とした場合に著明な相乗効果を認めた。ヒト肉腫新鮮材料を用いたHTCAでは、シスプラチン、マイトマイシンC、サイクロフォスファマイド及びアドリアマイシンの4種類のDNA合成阻害作用を示す制癌剤とカフェインが相乗効果を認め、特にシスプラチンとカフェインの併用は有効であった。単層培養系を用いたシスプラチンとカフェインの併用効果の検討では、腫瘍倍加時間を経過した時点から肉腫培養細胞に対する殺細胞効果あるいは増殖抑制効果が著明に増強し、かつ細胞回転上の変動としてS期及びG^2/M期の蓄積が解除された。また、ヌ-ドマウス法において、カフェインはシスプラチンの抗腫瘍効果を著明に増強し、かつ治療効果判定日における体重及び脾臓重量は、カフェインとシスプラチンの併用投与群と対照群との間に有意差を認めなかった。以上、カフェインはDNA合成阻害作用を有する制癌剤の効果を増強することから、肉腫に対する化学療法の限界を打破する有用な効果増強補助剤である可能性が示唆された。肉腫臨床材料18検体を対象として, human tumor clonogenic assayを用いて種々の制癌剤とカフェインの併用効果を検討した.著名な相乗効果を認めたものは, CDDPで18検体中14件体(78%), MMC及びCPAでそれぞれ18検体中8検体(44%), ADMで18検体中6検体(33%)であり, CDDPとカフエインの併用が最も有効であることが判明した.又,肉腫培養細胞での検討では,既に制癌剤単独で感受性陽性な場合は,制癌剤の濃度を10分の1に押さえてもカフェインの併用で著名なコロニー抑制を認めた.尚,カフェインの濃度は2mMを用いた.相乗効果の発現は,カフェインを約2週間の持続接触させた時に認められ,カフェインと制癌剤の1時間同時接触では相乗効果を認めなかった.VCRとMTXは,現在までカフェインによる効果増強が認められていない.次に,肉腫培養細胞を対象として,制癌剤とカフェインを併用した場合の細胞周期の変動についてフローサイトメトリーを用いて検討した.制癌剤の効果が増強される場合は, S期及びG2/M期の集積の解除が認められた.骨肉腫培養細胞に2.0Mg/mlのCDDPと2mMカフェインを併用した場合, 96時間後には対照に比し90%以上の殺細胞効果を認めた. MMC, CPA, ADMでも同様で,カフェインの併用により殺細胞効果が増強された.蛍光顕微鏡下に細胞の形態学的観察を行うと,効果増強が見られた時には,細胞核の細片化が高率に認められた.このことは,細胞が分裂を経て死滅していると考えられ,カフェインが,制癌剤耐性の一つのメカニズムである腫瘍細胞のDNA修復を阻害していることが示唆された.今後は, in vivoにおいて果してカフェインが制癌剤の効果を増強するかを検討する.ヌードマウスにヒト骨肉腫培養細胞を皮下接種し、その体積が100200mm^3に達したところで制癌剤及びカフェインによる治療を行い、その治療開始2週間後にBattele Columbus Laboratories Protocolにもとづき、抗腫瘍効果及び副作用の検討を行った。シスプラチン5mg/kgの単独投与では抗腫瘍効果が認められなかったが、シスプラチン投与後よりカフェイン4mgを3日間連日腹腔内投与を行った場合相対腫瘍重量比が42.9%なった。また、シスプラチン10mg/kgの単独投与でも相対腫瘍重量比が25.8%であったが、カフェイン1mg7日間連日腹腔内投与の併用で12.0%、カフェイン43mg日間連日腹腔内投与の併用で7.6%となった。実測腫瘍重量及び腫瘍倍加時間の比較でも同様の結果であり、シスプラチン5mg/kgの投与ではカフェイン4mgを3日間連日腔内投与した場合に、シスプラチン10mg/kgの投与ではカフェイン1mgを7日間連日腹腔内投与及びカフェイン4mgを3日間連日腹腔内投与した場合に有意に抗腫瘍効果が増強された(P<0.05)

また、2週後の体重及び脾蔵重量の変動は各治療群間でほとんど有意差が認められなかった。しかし、カフェイン投与中は、興奮作用のためヌードマウスの活動性が上昇し0-15%、平均、11.8%の体重減少が認められた。
抗炎症作用と皮膚バリア機能を有する新規アトピー性皮膚炎治療デバイスの創出

アトピー性皮膚炎(Atopic dermatitis, AD)は、増悪・寛解を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患であり、現在の治療法はステロイド外用薬による対症療法が中心となっている。アトピー性皮膚炎患者に見られる皮膚バリア機能障害は、症状の拡大との関連が指摘されておりその改善を目的とした新たな予防・治療法の開発も研究されている。我々は、ある種のポリマーに着目し、ダニ抗原の塗布によって症状を惹起したADモデルマウスを用いて、皮膚バリア機能を付与する新たなアトピー性皮膚炎鎮静剤の開発を行い、その有効性を評価した。アトピー性皮膚炎(Atopic dermatitis, AD)は自己免疫疾患の1つで、再燃と寛解を繰り返す難治性疾患である。治療法として用いられる外用薬には副作用があるとされているものもあり、安全かつ効果の高い治療薬の開発が求められている。本研究では、易感作性系統のマウスにダニ抗原を反復塗布することでAD様症状を呈するマウスを作製し、抗炎症作用及び皮膚バリア機能を有する候補治療デバイス(候補物質A及び候補物質Bの混合材)を塗布することでAD症状の抑制効果を検討する。本年度においては、1.候補物質の炎症抑制作用の解明、2.候補物質の皮膚バリア機能補助効果の評価、3. ADマウスモデルを用いた候補物質の有効性評価を実施した。1.に関しては、炎症細胞(マウスマクロファージ細胞株RAW264.7)において酸化ストレスを誘導して炎症を惹起し、候補物質A存在下でのMAPK経路の活性化の程度を評価した。2.においては、低分子化合物によって惹起される皮膚傷害に対して、候補物質Aが有効かをex vivo試験(培養皮膚)によって解析した。3.においては、ADマウスモデルにおける耳介肥厚を指標にして、候補デバイスの有効性を検討した。アトピー性皮膚炎(Atopic dermatitis, AD)はアレルギー性疾患の1つであり、幼年者や若年者層を中心に再燃と寛解を繰り返す難治性疾患である。ADは強い掻痒を伴い、掻破行動による皮膚バリア機構の破壊は最大の増悪因子とされている。治療法としてステロイドや免疫抑制剤の外用が適用されるが、症状の程度によって寛解までに長期間を要する場合には副作用の発生確率が高まり、その情報は患者による薬物療法忌避を助長しているとされる。従って、安全かつ効果の高いAD治療薬の開発が求められている。本研究では、易感作性系統のマウス(NC/Ngaマウス)にダニ抗原を反復塗布することでAD様症状を惹起させた後、抗炎症作用及び皮膚バリア機能を有する複合型候補治療デバイス(候補物質A及び候補物質Bの混合材)を塗布することで症状の抑制効果が得られるかを検討する。本年度においては、前年度に引き続き、1) ADマウスモデルを用いた複合型候補治療デバイスの有効性評価、2)治療デバイスの構造状態の解析、を実施した。1)に関して、本年度においては、ステロイド剤との併用を新たに検討項目に含めた。1)に関しては、候補治療デバイスを処置したADマウスモデルにおいて、ステロイド処置停止後の症状の再燃、増悪が顕著に抑えられることが明らかとなった。また、ステロイド治療期間の短縮効果もあることが判明した。候補治療デバイスには、ステロイドとの併用によってその効果を高め、また寛解を早めることでステロイド使用期間・使用量を減らす可能性があることが示唆された。2)においては、候補物質Aと低分子化合物とを凍結乾燥することによって、分子間相互作用が形成されることを分光学的に明らかにした。アトピー性皮膚炎(Atopic dermatitis, AD)とは、幼年者や若年者層を中心に増悪・寛解を繰り返す難治性疾患である。現在行われている治療法としては、ステロイド剤や免疫抑制剤などの外用薬塗布療法が中心であるが、これらは基本的に対症療法であり、さらに皮膚萎縮などの副作用の問題、適用範囲・年齢による制限といった複数の問題点があるとされ、安全かつ効果の高い新たな治療法が求められている。AD患者に見られる皮膚バリア機能障害は、その症状の拡大との関連が指摘されており、またADは強い掻痒感を伴うため、掻破行動による更なる皮膚バリア機能破壊に繋がることとなる。この点に着目して、AD患者における皮膚バリア機能の改善を目的とした予防・治療法の研究開発も現在盛んに行われている。本研究においては、高IgEを表現型とするNC/NgaマウスにSPF環境下でダニ抗原を反復塗布することでAD様症状を惹起させ、抗炎症作用及び皮膚バリア機能を有する複合型治療デバイス(候補物質A及び候補物質Bの混合材)を塗布することで症状の抑制効果が得られるかを検討した。本年度においては、前年度に引き続いた、1.複合型候補治療デバイスとステロイド剤との併用による有効性評価に加えて、2. in vitroにおける抗炎症作用の解析も併せて実施した。1.治療デバイスを処置したADマウスモデルにおいては、ステロイド処置停止後の症状の再燃、増悪(背部の炎症、掻破行動)が顕著に抑えられることが明らかとなった。また、その効果は、治療デバイスをより長期に投与することで増強される傾向にあった。2.炎症刺激を加えた培養細胞(マウスマクロファージ様細胞)におけるサイトカインの産生上昇が、治療デバイスの存在下で抑制されることが分かり、本治療デバイスには炎症を抑制する作用があることが示唆された。

アトピー性皮膚炎患者に見られる皮膚バリア機能障害は、症状の拡大との関連が指摘されておりその改善を目的とした新たな予防・治療法の開発も研究されている。我々は、ある種のポリマーに着目し、ダニ抗原の塗布によって症状を惹起したADモデルマウスを用いて、皮膚バリア機能を付与する新たなアトピー性皮膚炎鎮静剤の開発を行い、その有効性を評価した。マウスモデルにおけるAD様症状に対する有効性を確認した結果、本デバイスを用いることによって、ステロイド使用時の副作用を顕著に軽減できることが判明した。さらに、候補物質Aと低分子化合物とを凍結乾燥を行うことで各物質間に分子間相互作用が形成されることも分光学的手法によって明らかにされた。生体医工学マウスモデルを用いた候補治療デバイスの有効性評価を継続する。本治療デバイスはステロイド剤との併用によって、より高い効果を発揮することが明らかになったため、特にステロイド薬との併用を中心にして検討を行う。局所部位を採材して組織切片を作製し、炎症精細胞やアレルギー性炎症マーカーを染色することによって組織学的解析を実施する。さらに、三次元培養皮膚を用いたex vivo解析や培養細胞を用いたin vitro解析を実施して、本治療デバイスの作用メカニズムを解析する。炎症細胞を用いて解析した結果、候補物質Aは酸化ストレス誘導時のMAPK経路の活性化を抑制することが分かった。以前の研究において、候補物質Aが炎症反応誘導時のNF-κB経路を抑制することが明らかになっており、候補物質Aが複数の経路に関連する広範な炎症抑制効果を持つことが示唆された。また、候補物質Aが低分子化合物による皮膚傷害性を抑制することもわかり、候補物質Aが皮膚バリア機能を補助する作用をもつことも示唆された。さらに、スプレー噴霧式治療デバイスを作製して、マウスモデルにおけるAD様症状に対する有効性を確認した。その結果、本デバイスを用いることによって、AD症状の寛解までの期間が短縮されることなどが明らかとなった。本年度は、業者などのキャンペーンなどを利用することにより、試薬などを安く調達することが出来たため。本年度において検討を開始した、マウスモデルを用いた候補治療デバイスの有効性評価を継続する。耳介肥厚などを指標とした形態学的解析に加えて、組織学的解析や掻破行動を含む行動解析を実施する。また、本デバイスの単独の有効性評価だけでなく、AD治療の現在の主流であるステロイド薬との併用に関しても検討する。平成27年度は最終年度となるため、研究を加速する必要があり、実験補助員を1名雇用することを計画した。その予算として、平成26年度の繰越金を充当する予定である。計画は順調に推移したが、業者のキャンペーンなどを利用することによって、試薬などを安く調達することができたため。実験規模を若干拡大して行うことを計画しており、その拡大分に充当する予定である。