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発達期の粉乳によるヒ素曝露の臨床的慢性影響評価（パイロット研究）

1955年夏、ヒ素を混入したミルクによる食中毒が西日本中心に発生した。しかしながら、疫学的検証は充分には行われていない。その為、ヒ素曝露を受けた集団を対象として、ミルク飲用と健診所見、神経学的所見やがん関連のマーカーとの関連を検討するパイロット研究を行った。50名(飲用群27名、非飲用群23名)を対象とし、2012年4月24日から2013年2月26日の間に調査を行った。結果、飲用群において非飲用群に比べ、いくつかの自覚症状が多く見られた。神経認知行動学的検査においては、フィンガータッピングは差が認められなかったが、その他の検査項目で差が認められた。また、健診所見において差を認めた項目があった。1955年夏ヒ素を混入したミルクによる食中毒が西日本中心に発生した。乳幼児期の一点曝露での食中毒は歴史上ないことであり、乳幼児へヒ素がどのような影響を及ぼしたのかを科学的に解明することが、今後このような被害を防止する上で貴重な教訓となり得る。しかしながら、従来の研究では、神経系やがんマーカー等への影響の詳細な研究は不十分であった。今回発達期にヒ素曝露を受けた集団を対象として、ミルク飲用と発がん・神経学的所見・各種生物学的マーカー・臨床データとの関連を検討するパイロット研究を行っている。平成24年度は具体的には、岡山県にてヒ素ミルク被害者の追跡を行っている岡山協立病院、水島協同病院、井村医院の協力を得て調査を行った。岡山協立病院(井村医院を含む)、水島協同病院にてそれぞれ約25名(ヒ素曝露群1213名、コントロール1213名)を対象とし、予定していた計50名の調査を終了した。それぞれの対象者から、身体所見(体重、身長、血圧)、心血管系機能評価(心電図)、神経所見、神経認知行動学的検査、神経生理学的検査、血液所見(血算、血液生化学検査)などの所見を取得した。神経認知行動学的検査では、Finger tapping、Grooved pegboard、WAIS: Block Designs and Vocabulary、Wide Range Assessment of Memory and Learning: Design memory subtestを行った。神経生理学的検査では、神経伝導速度(両手の運動神経・正中神経のみ)・視覚誘発電位(Flash VEP)・聴覚脳幹誘発電位を行った。また、尿中ヒ素濃度測定、エピジェネティック(epigenetic)マーカー測定の為の生体資料も採取し、冷凍保存を行った。現在は収集したデータの整理を行っている所である。乳幼児期の一点曝露での食中毒は歴史上ないことであり、ヒ素が乳幼児へどのような影響を及ぼしたのかを科学的に解明することが、今後このような被害を防止する上で貴重な教訓となり得る。今回発達期にヒ素曝露を受けた集団を対象として、ミルク飲用と発がん・神経学的所見・各種生物学的マーカー・臨床データとの関連を検討するパイロット研究を行った。平成25年度は、平成24年度に行った計50名の調査に関する資料整理や検体の処理を行った。調査は平成24年4月24日から平成25年2月26日の期間行い、対象者数は、ヒ素混入ミルク飲用群が27名、非飲用群が23名であった。それぞれの対象者から、身体所見、心血管系機能評価、神経所見、神経認知行動学的検査、神経生理学的検査、血液検査などの所見を取得した。結果として、対象者の属性において飲酒、学歴、就労状況で異なる点があること、身体所見で身長に差があること、神経学的診察で判定に差があること、神経認知行動学的検査結果でいくつかの項目で差があること、神経生理学的検査では差がさほどはっきりしないこと、血液検査結果でヘモグロビンとアルカリフォスファターゼの値に差があることが判明した。また、尿中ヒ素濃度測定及びエピジェネティック(epigenetic)マーカー測定の為の生体資料に関しては冷凍保存の後、共同研究機関であるアメリカの国立衛生研究所へ空輸し、現在解析中である。乳幼児期の一点曝露での食中毒は珍しく、乳幼児へのヒ素の影響を検討する際に国際的にも貴重な教訓となり得る。

その為、今回発達期にヒ素曝露を受けた集団を対象として、ミルク飲用と発がん・神経学的所見・各種生物学的マーカー・心血管系機能・内分泌機能との関連を検討するパイロット研究を行う。また、それら臨床検査の変動を評価、統計学的パワーを検討し、今後の大規模調査が実施可能かを検討する。上記目的の為に、最も被害が大きかった岡山県を対象地域とし、岡山県内2箇所の病院を研究実施地域とし、50名(被害者25名、コントロール25名)を選択する横断研究を行う予定とした。実際の健康診査情報で補完しながら、身体所見・神経所見・生物学的マーカーなどの結果指標を取得する予定としている。平成23年度(初年度)は主に、研究開始の為の準備、打ち合わせ、資料整理を行った。具体的には、2箇所の病院関係者と班会議を4回、事務局会議を1回行い、準備を行った。神経学的所見取得の為に、神経内科医と調整、また神経認知行動学的検査情報取得の為に、海外の研究者との打ち合わせも行った。その他、生物学的マーカーの測定に関し、アメリカのNational Institute of Healthと調整を行った。研究代表者が所属する大学と各病院での倫理審査の申請も行い、承認を得ている。その他、研究開始に必要な環境を整えることができた。また、研究対象者となる被害者25名に対して、実際に被害者の方の飲用状況を調べたり、研究参加への同意を郵送にて確認することも出来た。交付申請書で予定していた通り、対象者50名の参加を得て、予定していた臨床データ、神経所見、神経認知行動学的所見、神経生理学的所見、生体資料の凍結を行うことが出来た。但し、平成24年度中に、全ての解析や生体資料の測定も行ってしまう予定であったが、年度内に終了することが出来なかった。その為、「おおむね順調に進展している」と自己評価できるものと思われる。当初想定していた以上に、準備に時間がかかったが、実際平成23年度中に研究対象者の選定や対象者への説明を行い、平成24年度4月より研究を開始できるように準備を行えたので、おおむね順調に進展していると思われる。交付申請書に従い、飲用群とコントロール群に分け、身体所見(体重、身長、血圧)、心血管系機能評価(心電図)、神経所見、神経認知行動学的検査、神経生理学的検査、血液所見(血算、血液生化学検査)の比較を行い、それらの所見とヒ素曝露の関連を検討する。また、尿中ヒ素濃度測定、エピジェネティック(epigenetic)マーカー測定の為に、生体資料を研究協力機関であるアメリカのNational Health Instituteへ空輸を行う。研究成果に関しては、英語論文発表とひかり協会への報告書提出を行う。また、ひかり協会と協議の上、しかるべき所に公表する。実際のパイロット横断研究を開始する。対象は、ヒ素曝露群(被害者)と曝露を受けていないコントロール群、それぞれ各群25名。生物学的マーカー取得に同意した者。健康診断実施時に、基本情報(年齢・性など)、ミルク飲用に関する情報(頻度や量など)、身体所見(体重、身長、血圧)、心血管系機能評価(心電図)、神経所見、神経認知行動学的検査、神経生理学的検査、血液所見(血算、血液生化学検査)、尿所見(尿のヒ素メチレーション所見など)、エピジェネティック(epigenetic)マーカーに関する情報を取得する。その後、血液と尿検体はアメリカのNational Institute of Healthに空輸する。対象者50名の結果が揃った所で、記述統計・多変量解析など統計解析を行い、両群の比較を行う。
がん治療を目指した重陽子照射で発生する高速中性子を用いたCu-67の新たな製造

本課題では、加速器中性子によって製造したCu-67の実用化を目指し、基礎研究で得られた高純度Cu-67分離精製技術を発展させ、Cu-67製造システムの基盤技術を完成させることを目的とする。今年度は、大量Znターゲットから迅速にCuを分離することが可能な熱分離法を粗分離法として採用し、その後、Cu-67の高純度分離精製法として確立したカラムクロマト分離法を適用することにより、大量・迅速かつ高純度Cu-67分離精製法の検討を行った。石英製真空容器、管状電気炉、冷却塔、ポンプからなる熱分離装置を製作し、Znの昇華に必要な熱分離条件(加熱温度、時間)を決定した。その結果、99%以上のZn金属は、90分以下の加熱で昇華されたが、90%以上のCu-67は昇華されず試験管内に残り、粗分離法としてのZn-Cu熱分離法の有用性を確認できた。次に、試験管内に残った少量のZnとCu-67を塩酸で回収し、小スケールのキレート樹脂カラム及び陰イオン交換樹脂カラムを使用して、高純度Cu-67を分離回収した結果、Cu-67の全回収率は80%以上であった。さらに、得られたCu-67溶液中を使用してDOTA標識を行った結果、純度が高いことを確認した。以上の結果、熱分離法とカラムクロマト分離法を組み合わせた本Zn-Cu分離法は、大量・迅速かつ高純度Cu-67分離精製法として有用であることを明らかにし、加速器中性子によるCu-67製造システムの基盤技術として確立した。Cu-67標識薬剤の基礎検討として、神経内分泌腫瘍を標的とする新規somatostatin誘導体を設計、合成し、PET核種であるCu-64標識体を担がんモデルマウスに投与し、体内動態を評価した。その結果、Cu-64標識体は投与初期から時間経過とともに腫瘍に集積し、投与20時間後には腫瘍の明瞭なPET画像を得ることができ、その有用性が認められた。本課題では、加速器中性子によって製造した67Cuの実用化を目指し、基礎研究で得られた高純度67Cu分離精製技術を発展させ、67Cu製造システムの基盤技術を完成させることを目的とする。まず、これまで検討してきたキレート樹脂カラム法及び陰イオン交換樹脂カラム法を組み合わせた基本分離法とCu分離専用に開発された固相抽出剤(Cu Resin)を用いた分離法を比較検討した。その結果、両手法とも、放射性核種純度が高い分離が可能であることが認められたが、Cu Resinを用いた場合のモデル化合物(DOTA)への標識率が基本分離法の結果より低く、DOTA標識を阻害する不純物が多く存在していることが示唆された。そのため、キレート樹脂カラム法及び陰イオン交換樹脂カラム法を組み合わせた分離法を採用することとした。実用化を目指す次のステップとして、副生成RI(65Ni, 67Ga等)を新たに分離する高純度化手法及び大量製造化のためのZnO試料増量(基本分離法の5倍以上)に対応した分離・精製法を検討した。基本分離法において、陰イオン交換樹脂カラムのサイズアップを図ることにより65Niの分離を、陽イオン交換樹脂カラムを追加することにより67Gaを分離できることを確認した。さらに、33 g ZnO試料を用いた分離挙動を調べた結果、上記改良分離法により、CuとZnの分離は良好であった。また、DOTA標識実験においても高い標識率を得ることができ、標識を阻害する新たな不純物の混入も認められず、より高純度の67Cuを製造する方法を確立した。得られた加速器中性子製67Cuを用いて、RI標識ペプチド治療への応用が期待される新規なOctreotide誘導体への標識実験を行った結果、約90%の高い標識率を得た。また、67Cuそのものの担癌マウス分布実験を実施し、Cuイオンが大腸がんへ集積することを明らかにした。当初の計画通り、高純度化手法及び大量製造化のためのZnO試料増量(基本分離法の5倍以上)に対応した分離・精製法を確立した。加えて、加速器中性子製67Cuを用いた担癌マウス分布実験に成功し、本67Cu製造法は、医療応用研究に利用可能な高品質の67Cuを製造する技術であることを明らかにした(量研機構プレスリリース2016年12月28日)。昨年度の結果から有用性が認められた3段階カラムクロマト分離法によって得られたCu-67溶液中のCuの全化学量をDOTA標識法により求め、Cu-67の比放射能を評価した。その結果、実用規模重陽子加速器(40 MeV, 2 mA)で製造するCu-67の比放射能は、陽子反応を利用した従来法で製造されたCu-67に比べて数倍高いことが認められた。また、今後取扱う放射能量が増大した場合、分離装置の遠隔操作が必要となるため、装置内の流路切り替えに使用している手動式コックを電磁弁に変更するための装置を試作し、電磁弁を利用した場合の溶液の流れなど、基本的作動試験を行った。さらに、大量ターゲットの分離可能性を有するCu-Zn熱分離法の検討を開始した。

真空ポンプで減圧した石英管内に試料(Cu, Zn)を入れ、電気炉で加熱して蒸気圧の高いZnを昇華させ、Cuを残す分離法である。加熱条件(温度、時間)を検討した結果、1時間以内の加熱で、約90%のCu-67を残しつつ、99%以上のZnを除去することが可能であった。本結果から、熱分離法により、Znの化学量を短時間に少量化することが可能であり、その後、小スケールのカラム分離法を適用することにより、残った少量のZnとCu-67の分離を短時間に達成できる目途が立った。Cu-67標識薬剤の基礎検討として、神経内分泌腫瘍の次世代診断/治療薬の開発を念頭に、somatostatin (SST)誘導体を基本構造に持つ新規化合物を設計、合成した。非放射性Cuを配位させた複合体(Cu-SST)による物性評価では、脂溶性、タンパク結合率ともに良好な結果を示した。今年度は、3段階カラムクロマト分離手順の最適化に加え、更なる大量製造法の観点から熱分離法の検討を行い、その有用性を見出した。加えて、製造したCu-67の比放射能評価を実施し、加速器中性子製Cu-67の比放射能は、陽子反応を利用した従来法で製造したCu-67よりも数倍高いことを明らかにする等、本課題で開発している加速器中性子製Cu-67製造分離法の有用性をさらに示すことができた。さらに、分離装置の遠隔・自動化を見据えた検討も実施した。Cu-67標識薬剤の基礎検討では、4種類の薬剤候補化合物の合成に成功し、良好な物性を有することを明らかにした。Cu-67の製造に利用していた量研機構高崎研サイクロトロンの不具合による性能低下(重陽子エネルギーの低下等)が継続中であるが、平成29年度は東北大学サイクロトロン加速器及び原子力機構タンデム加速器を利用することができたため、当初予定通りの実験が実施できた。本課題では、加速器中性子によって製造したCu-67の実用化を目指し、基礎研究で得られた高純度Cu-67分離精製技術を発展させ、Cu-67製造システムの基盤技術を完成させることを目的とする。今年度は、大量Znターゲットから迅速にCuを分離することが可能な熱分離法を粗分離法として採用し、その後、Cu-67の高純度分離精製法として確立したカラムクロマト分離法を適用することにより、大量・迅速かつ高純度Cu-67分離精製法の検討を行った。石英製真空容器、管状電気炉、冷却塔、ポンプからなる熱分離装置を製作し、Znの昇華に必要な熱分離条件(加熱温度、時間)を決定した。その結果、99%以上のZn金属は、90分以下の加熱で昇華されたが、90%以上のCu-67は昇華されず試験管内に残り、粗分離法としてのZn-Cu熱分離法の有用性を確認できた。次に、試験管内に残った少量のZnとCu-67を塩酸で回収し、小スケールのキレート樹脂カラム及び陰イオン交換樹脂カラムを使用して、高純度Cu-67を分離回収した結果、Cu-67の全回収率は80%以上であった。さらに、得られたCu-67溶液中を使用してDOTA標識を行った結果、純度が高いことを確認した。以上の結果、熱分離法とカラムクロマト分離法を組み合わせた本Zn-Cu分離法は、大量・迅速かつ高純度Cu-67分離精製法として有用であることを明らかにし、加速器中性子によるCu-67製造システムの基盤技術として確立した。Cu-67標識薬剤の基礎検討として、神経内分泌腫瘍を標的とする新規somatostatin誘導体を設計、合成し、PET核種であるCu-64標識体を担がんモデルマウスに投与し、体内動態を評価した。その結果、Cu-
乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の骨芽細胞分化機転の解明

本研究は、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の分化転換機構を明らかし、臨床応用を前提とした乳歯歯髄由来間葉系幹細胞を用いた有効的な骨組織再生療法を構築するため実験を行った。乳歯歯髄由来幹細胞を継代したところ、継代を重ねるごとに間葉系幹細胞の表面マーカーを発現している細胞数は減少する傾向が認められた。しかし、乳歯歯髄由来幹細胞に対して薬剤によりWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化すると、これらの表面マーカーの陽性率が上昇した。乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の幹細胞として可塑性の維持が可能である事が示唆された。乳歯歯髄由来間葉系幹細胞は、骨組織の再生医療における有用な幹細胞資源であるが、移植後にどのような分化転換機構を経て骨細胞へ誘導するか、その作用機序は明らかになっていない。幹細胞を用いた骨再生医療を実施するためには、この分化転換機構を明らかにする必要があるため、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の分化転換機構について検討を行った。マウスの頭頂部に人工的に作成した骨欠損部に、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞を移植し、継時的に骨欠損部に再生した骨組織の状態の観測を行った。結果、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞のみを移植した実験群では、1ヶ月後には移植した担体の周囲にわずかに石灰化した層板状の骨様構造物が確認された。2ヶ月後には担体の周囲に広範囲な石灰化が亢進した骨様組織が再生していることが確認されたが、担体は吸収されずに残存したままであった。一方、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞とともに造血幹細胞を移植した実験群では、1ヶ月後において担体の一部が吸収され、その周囲に成熟した骨様組織が再生していた。さらに2ヶ月後には担体の大部分はほぼ吸収されており、形成した骨欠損部は再生した新生骨に置き換わっていた。また、間葉系幹細胞のマーカーに対する免疫染色を行ったところ、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞と造血幹細胞との共存培養を行った実験群では乳歯歯髄由来間葉系幹細胞を単独培養した実験群と比較して、細胞表面に幹細胞マーカーを強く発現している細胞が多く存在していることが判明した。以上の結果から、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞と造血幹細胞間には何らかの相互作用が存在し、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の幹細胞として可塑性を維持している可能性が示唆された。遺伝子異常によって先天的に多数の歯牙が欠損している患者では、歯槽骨の発育が十分でないため、義歯あるいはインプラントによる補綴治療を行う上で非常に困難なケースとなることが多い。顎骨を再生することはこのような患者のQuality Of Lifeを維持する上でも大変重要な治療となる。顎骨再建には、腸骨などからの自家骨移植が行なわれるが、侵襲の激しい手術を伴うことになる。本研究課題では、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞を用いた再生医療の顎骨の再建における有効性について検討を行った。乳歯歯髄由来幹細胞の初代培養からコロニーを形成した細胞を継代し、継代ごとにおける間葉系幹細胞の表面マーカーであるStro-1・CD44・CD146・CD166の発現について比較した。継代を重ねるごとに、これらの表面マーカーを発現している細胞数は減少する傾向が認められた。しかし、継代を重ねた乳歯歯髄由来幹細胞に対して造血幹細胞を加え共存培養を行ったところ、これらの表面マーカーが再発現することが判明した。また、マウスの頭頂部に人工的に作成した骨欠損部に対して、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞を多孔性βリン酸三カルシウムと共に移植を行い、移植2か月後に、骨欠損部に再生した骨組織の解析を行った。造血幹細胞と共存培養を行った乳歯歯髄由来幹細胞を移植した実験群では、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の単独培養を行った実験群と比較して多くの骨組織が再生していることが判明した。以上の結果から、造血幹細胞は、間葉系幹細胞に直接作用することで、間葉系幹細胞の骨形成誘導能を増強している可能性が示唆された。当初の研究計画に沿って順調に研究が進んでいる。さらに、研究計画書作成時と比較して新しい知見が得られており、今年度の実験を継続することでさらなる成果を上げられる可能性があると考えている。前年度に引き続き、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞(SHED)と造血幹細胞(HSCs)を第三リン酸カルシウム顆粒に混和した細胞凝集複合体をNODマウスの頭頂部に人工的に作成した骨欠損部に移植し、再生した骨組織の細胞動態について検討を行った。前年度の検討結果から、SHEDのみ移植した場合と比較してSHEDおよびHSCsの細胞凝集体を移植すると、骨欠損部に新生する骨組織量が多いことが判明している。以上の知見から、細胞凝集複合体中のSHEDとのHSCsとの相互作用について検討を行った。経時的な骨組織過程について検討したところ、SHEDとHSCsの細胞凝集複合体では、第三リン酸カルシウム顆粒周囲において新生した層板状の新生骨の吸収と骨添加が活発に行われており、経時的に第三リン酸カルシウム顆粒が吸収されていることが確認された。

マウスを用いた移植実験において、SHEDにおける骨芽細胞への分化能は、HSCsによって維持されている可能性があることから、HSCsのSHEDへの作用機序について検討を行った。HSCsを用いないでSHEDの骨芽細胞への分化能が維持されるか再現を試みた。実験の結果、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化することで、骨芽細胞への分化能が増強することが判明した。以上の結果から、SHEDの骨芽細胞への分化過程におけるHSCsとの相互作用は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路が関与していることが示唆された。本研究は、乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の分化転換機構を明らかし、臨床応用を前提とした乳歯歯髄由来間葉系幹細胞を用いた有効的な骨組織再生療法を構築するため実験を行った。乳歯歯髄由来幹細胞を継代したところ、継代を重ねるごとに間葉系幹細胞の表面マーカーを発現している細胞数は減少する傾向が認められた。しかし、乳歯歯髄由来幹細胞に対して薬剤によりWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化すると、これらの表面マーカーの陽性率が上昇した。乳歯歯髄由来間葉系幹細胞の幹細胞として可塑性の維持が可能である事が示唆された。当初の研究計画に沿って順調に研究が進んでいる。さらに、研究計画書作成時と比較して新しい知見が得られており、今年度の実験を継続することでさらなる成果を上げられる可能性があると考えている。平成27年度同様、in vivoにおける移植体における新生骨作成実験を続ける。また、移植した幹細胞が骨組織以外の奇形種を生じているか否か、幹細胞移植に伴う安全性について検討を引き続いて行う。さらに、GFPマウスから幹細胞を採取、移植体において新生した骨組織がどちらの移植した幹細胞に由来しているのか、間葉系幹細胞と造血系幹細胞との相互作用について、引き続いて検討する。歯学平成27年度は新たな実験として、GFPマウスから採取した造血幹細胞をトレーサーとして使用して、移植した幹細胞の動態を観察する。また、新生した骨組織がドナー由来であるかもしくはホスト由来であるか検索し、間葉系幹細胞と造血幹細胞との相互作用について組織学的に明らかにする。物品費(消耗品費)においてキャンペーン品があり、当初予定額より支出が抑えられ、経費の節約ができ、次年度使用額が生じた。経費の節約により生じた未使用額423,315円については、今年度の実験動物(マウス)、物品費(消耗品費)の購入に使用する。
高選択的な金属イオンの認識・分離系の設計

1)キレート抽出系では金属錯体への中性配位子の付加により著しい分配の増大が見られ、この現象は協同効果としてよく知られている。キレート抽出試薬としてアシルピラゾロンを用いて、種々の単座および多座中性配位子の協同効果が系統的に研究されてきた。本研究では、金属イオンの協同抽出における新しい展開を目指して、ホスフィンオキサイド、ピリジンを配位部位とし立体構造を規制された多座中性配位子を新たに開発し、アルカリ土類金属イオン、希土類金属イオンの抽出を通して中性配位子の立体構造が協同効果に及ぼす影響を検討した。2)中性大環状配位子であるクラウンエーテル類は、親水性の空孔に金属イオンを取り込むことによって金属イオンと錯形成する。クラウン錯体の安定度はクラウンエーテルが持つ空孔径と金属イオンの直径の適合性に依存するため、クラウンエーテル類はキレート配位子と異なりそれぞれの持つ空孔の大きさに応じた、ユニークなイオンサイズ選択性を示す。これらのことから、この両方の部位を併せ持つ配位子はキレート部位のみを持つ配位子では見られないユニークな抽出能を持つことが期待される。本研究においては分子内にアザクラウンエーテルを有するアシルピラゾロン化合物を合成し、2価遷移金属イオン(Mn^<2+>,Co^<2+>,Ni^<2+>,Cu^<2+>,Zn^<2+>,Pb^<2+>)に対するその抽出・分離能を検討した。Cu^<2+>を除く全ての金属について半抽出pH値(pH_<1/2>)が、クラウンエーテルを持たない配位子に比べて低くなった。特にPb^<2+>に対しては顕著な抽出能の増大がみられCuを上回る高いものもあった。キレート抽出系では、金属錯体への中性ルイス塩基の付加により、金属イオンの抽出率が増大する「協同効果」がよく知られている。クラウンエーテル類のような中性大環状配位子も協同効果試薬として作用する。クラウンエーテル類はその環の大きさにより、ユニークなイオンサイズ選択性を有する。分子内シナジストとしてクラウン環を有するアシルピラゾロン類を合成し、種々の金属イオンの抽出・分離性を検討した。dibenzo-16-crown-5又はdibenzo-19-crown-6を側鎖に有する1a-b、及び12-crown-4、15-crown-5、18-crown-6を側鎖に有する2a-cを合成した。アルカリ金属イオンは1a、2bではNa^+>K^+>Li^+、lb、2cではK^+>Na^+>Li^+の順に抽出された。HPMBPとTOPOによる協同抽出では、Li^+>Na^+>K^+の順であることから、1a-bや2a-cでは、クラウン部分によるイオンサイズ選択性の効果が大きいと考えられる。アルカリ土類金属イオンでは、クラウン部分のイオンサイズ選択性とβジケトン部分のキレート生成の選択性の両方に依存し、相殺し合ったために選択性が低下した。2価遷移金属イオンの抽出挙動はIrving-Williamsの系列に従わず、きわめて特異的であった。laではPb^<2+>>Mn^<2+>>Cd^<2+>>Cu^<2+>>Zn^<2+>>Co^<2+>>Ni^<2+>の順となり、通常のキレート系では抽出の困難なPb^<2+>、Mn^<2+>、Cd^<2+>の抽出性が飛躍的に増大した。

同様の現象はHPMBPとbenzo-15-crown-5、benzo-18-crown-6による協同抽出系でも見られた。有機相中での金属錯体へのベンゾクラウンエーテルの付加反応を調べたところ、Pb、Mn、Cd錯体への付加生成定数は他の金属錯体に比べてきわめて大きいことが分かった。クラウンエーテル類はこれら2価遷移金属イオンとは安定な錯生成をしないことが知られている。キレート錯体への特異的な付加反応の存在が示唆された。キレート配位子による溶媒抽出系において見られる抽出挙動の差異は、主として抽出に用いるキレート配位子と対象の金属との錯体の安定度に依存する。一般的には電荷が大きく電荷密度の高いイオンは安定な錯体を作り、抽出されやすいことが知られている。また配位子場による安定化も抽出挙動に影堺を与え、2価遷移金属イオンにおいてはIrving-Williamsの系列で知られるような傾向を見せる。β-ジケトンの一種であるアシルピラゾロン類の抽出挙動も概ねこのような傾向に従う。一方、中性大環状配位子であるクラウンエーテル類は、親水性の空孔に金属イオンを取り込むことによって金属イオンと錯形成する。クラウン錯体の安定度はクラウンエーテルが持つ空孔径と金属イオンの直径の適合性に依存するため、クラウンエーテル類はキレート配位子と異なりそれぞれの持つ空孔の大きさに応じた、ユニークなイオンサイズ選択性を示す。これらのことから、この両方の部位を併せ持つ配位子はキレート部位のみを持つ配位子では見られないユニークな抽出能を持つことが期待される。本研究においては分子内にアザクラウンエーテルを有するアシルピラゾロン化合物を合成し、2価遷移金属イオンに対するその抽出・分離能を検討した。側鎖に1-aza-18-crown-6又は1-aza-15-crown-5を持つアシルピラゾロンである化合物HPMP-A18C6およびHPMP-A15C5を合成した。0.1M(CH_3)_4NClと0.01MのpH緩衝剤および0.1mMの金属イオンを含む水相5mlと、抽出試薬として化合物HPMP-A18C6あるいはHPMP-A15C5を0.01M含むクロロホルム相5mlを平衡に達するまで振とうした。水相のpHを測定後、クロロホルム相を硝酸溶液によって逆抽出し、正抽出および逆抽出水相中の金属イオン濃度をICP-AESによって測定した。以上の実験を2価金属イオンMn^<2+>,Co^<2+>,Ni^<2+>,Cu^<2+>,Zn^<2+>,Pb^<2+>に対して行ったところ、Cu^<2+>を除く全ての金属について半抽出pH値(pH_<1/2>)が、HPMP-A18C6,HPMP-A15C5ともにクラウンエーテルを持たない配位子であるHPMBPよりも低くなった。即ち、HPMP-A18C6,HPMP-A15C5のこれらの2価金属イオンに対する抽出能はHPMBPより高いといえる。特にPb^<2+>に対しては顕著な抽出能の増大がみられ、HPMP-A18C6においてはCu^<2+>を上回る高いものとなった。このHPMP-A18C6の選択性は従来の配位子とは大きく異なっている。
閉塞性睡眠時無呼吸患者の全身麻酔覚醒・抜管方法に関する研究

閉塞性睡眠時無呼吸患者の安全な覚醒、抜管方法を確立するため、覚醒抜管の過程での意識レベル、呼吸、循環の相互作用を詳細に解明するとともに、高炭酸ガス血症による中枢刺激や呼吸刺激の麻酔覚醒時間、有害気道反射の頻度などを検討した。さらに、麻酔覚醒時の筋弛緩回復目的のスガマデクス投与量が不十分であった場合に高齢者では再クラーレが生じやすいこと、意識レベルの回復が誤嚥予防に重要な上部・下部括約筋活動の回復に重要であることなどを示すことができた。閉塞性睡眠時無呼吸患者の術前から術後までの周術期呼吸管理プロトコールを作成することもできた。研究初年度に予定した『手術侵襲と解剖学的上気道閉塞性変化』の臨床研究は、準備段階に留まり開始に至らなかったが、咽頭内視鏡による閉塞圧測定の正確性を向上させる画像解析方法の改善(内視鏡魚眼レンズによる画像のゆがみを矯正)を行うことができた。28年度には研究開始の準備が整っている。28年度から開始予定であった『呼吸刺激が覚醒抜管過程における呼吸・循環・意識レベルに与える影響』は、『血中二酸化炭素ガス分圧が麻酔覚醒過程に及ぼす影響のランダム化比較試験』として、千葉大学医学部附属病院医師主導自主臨床試験として承認され(千大院経第1430号)、臨床研究登録(UMIN000020143)も27年度中に完了し、すでに症例登録、研究を開始している。研究開始前に、臨床試験専門家による2回にわたるプロトコール評価委員会とメール審議による研究計画の妥当性評価を受け、より科学的客観的な研究計画に修正することができた。また、当初の研究仮説は、高炭酸ガス血症は覚醒時の重大な呼吸循環イベントを減少させるとしたが、通常の方法での麻酔覚醒時の有害気道反射の頻度が予想以上に少なく、達成不可能なサンプルサイズ数になったため、主要評価項目を覚醒時間として、研究仮説を「高炭酸ガス血症は覚醒時間を短縮する」とし、重大な呼吸循環イベントは2次仮説として検証することとした。さらに、本研究の測定システム構築により、本研究ばかりでなく覚醒時の意識レベルや呼吸、循環の変化を手術室の患者監視システムを利用し、簡便ではあるが客観的、連続的に評価する方法が確立できた。また、当初設定した高炭酸ガス血症レベル(60-65mmHg)では、循環系の影響が大きく高血圧、頻脈を来しやすいこと、自発呼吸は呼気炭酸ガス55-60mmHgでも出現することも判明したので、高炭酸ガス血症の設定は、55-60mmHgへと修正することとした。以上、27年度中に本研究完遂のめどをつけることができた。3年間の研究期間内に計画している3つの異なる研究のうち、1つの研究は開始することができ、1つの研究については開始準備が整った。1年間が経過した時点では順調な進行状況であると判断できる。研究1の『手術侵襲と解剖学的上気道閉塞性変化』は、研究デザインの最終確認が終了し、倫理委員会申請を行う準備が整ったので、研究を速やかに開始できる状況になった。研究2の『呼吸刺激が覚醒抜管過程における呼吸・循環・意識レベルに与える影響』は、予定対象患者数50名に対して、現在までに、16名の研究登録がなされ15名で研究が終了し、いずれの群でも安全に研究継続可能な研究計画であることが確認できている。高炭酸ガス血症群に割り付けられた1名は、麻酔薬投与中止前に頻脈に伴う軽度ST低下のため除外症例とした。高炭酸ガス血症群(n=6)では、主要評価項目である覚醒時間(デスフルラン投与中止から完全覚醒(自発開眼または開口命令への応答)までの時間)は6.7±5.1分、正常炭酸ガス血症群(n=9)では、9.8±2.8分であり、現時点では統計学的な有意差はないが高炭酸ガス群で覚醒が早くなる傾向を認めている(P=0.151)。副次評価項目は未解析であるが、覚醒過程及び術後の呼吸・循環動態が安定していないことを示唆する呼吸・循環イベント(Critical Cardio-Respiratory Events: CCRE喉頭刺激反射、不規則な呼吸、頻呼吸、徐呼吸、無呼吸、低呼吸、高血圧、低血圧、頻脈、徐脈、2%以上のSpO2低下)頻度が高炭酸ガス群で少ない傾向を確認できている。更に興味深いことに、ブリディオン投与後のBIS値増加など本研究成果を将来的にさらに発展させる方向性を示唆させる結果も得られている。最終年度である今年度中に予定症例数を終了するため、本年度は研究協力者数を増加させる予定である。最終的な結論は主要評価項目の最終評価を待たなければならないが、研究推進・完了のための実績を上げることができていると考える。研究1の最終的な研究デザイン決定に時間を要し、倫理委員会の承認取得が遅れたため、研究開始が遅れている。研究2は、症例数を増やしているところではあるが、症例数増加が遅れている。研究1の『手術侵襲と解剖学的上気道閉塞性変化』は、倫理委員会の承認を得ることができたので、研究開始準備が整った。他の研究費により研究を実施する予定である。研究2の『呼吸刺激が覚醒抜管過程における呼吸・循環・意識レベルに与える影響』は、予定対象患者数50名に対して46症例となった。50症例終了後に主要評価項目を含む解析を行うが、本研究で開発した高炭酸ガス血症下の全身麻酔覚醒抜管が、テクニカルに臨床で実施可能かどうかについて検証した。

現時点までに、本研究実施中に、被験者の健康に影響する有害事象は発生していない。正常炭酸ガス群、高炭酸ガス群それぞれ、ETCO2 31(31-32)mmHg(中央値25-75 percentile)、ETCO2 54.5(50.0-56.3)mmHg(P<0.001)でデスフルレン投与を中止し、ETCO2 33(32-36)mmHg、ETCO2 50 (45-55)mmHg (P<0.001)で覚醒し抜管している。高炭酸ガス血症群では、全症例覚醒前に自発呼吸が出現していたP<0.01)。以上から、高炭酸ガス血症から患者を覚醒させる本研究プロトコールは、臨床の現場でも実施可能であり、その臨床的有用性が確認されれば、臨床応用可能な麻酔覚醒方法であることが確認できた。本研究プロトコールは、2018年日本麻酔科学会総会にて発表予定である。最終結果は、全症例終了後に解析し、英文誌に報告する予定である。また、本研究費の支援により、覚醒時の筋弛緩薬回復、胃内容逆流防止機能に関する臨床研究を実施し、英文誌に投稿することができた。閉塞性睡眠時無呼吸患者の安全な覚醒、抜管方法を確立するため、覚醒抜管の過程での意識レベル、呼吸、循環の相互作用を詳細に解明するとともに、高炭酸ガス血症による中枢刺激や呼吸刺激の麻酔覚醒時間、有害気道反射の頻度などを検討した。さらに、麻酔覚醒時の筋弛緩回復目的のスガマデクス投与量が不十分であった場合に高齢者では再クラーレが生じやすいこと、意識レベルの回復が誤嚥予防に重要な上部・下部括約筋活動の回復に重要であることなどを示すことができた。閉塞性睡眠時無呼吸患者の術前から術後までの周術期呼吸管理プロトコールを作成することもできた。28年度中に、計画した3つの研究のうち、2つの臨床研究を終了させる。研究1に関しては、倫理委員会提出書類が整ったので、予定症例数も少ないことから今年度中の終了が期待できる。研究2に関しては、研究協力者となる大学院生が本研究に参加可能となったため、今年度中に予定症例数を終了できる見込みである。29年度が最終年度であるため、記入しない。麻酔科学、睡眠学、生理学29年度が最終年度であるため、記入しない。
繊維芽細胞増殖因子の発現を介した血小板由来増殖因子による唾液腺形態形成の制御

マウス顎下腺の器官培養において、PDGF-AAあるいはPDGF-BBを添加すると、その受容体は間葉に存在しているのにも関わらず、唾液腺組織の上皮細胞増殖が亢進し、分岐形態形成が促進され、PDGF-A及びB siRNAを用いてPDGF mRNA発現の抑制を行なった場合、上皮組織での細胞増殖が抑えられ分岐形態形成が減少した。一方、PDGF-AAはFGF3とFGF7の発現を誘導し、PDGF-BBはFGF1、FGF3、FGF7及びFGF10の発現を誘導した。しかしPDGF-A及びB siRNAはFGF3、FGF7、FGF10の発現を抑制した。この結果は、PDGFが顎下腺間葉におけるFGFの発現を制御していることを示唆している。PDGFが唾液腺の発達過程において役割を果たしているかどうかを解析するために、我々は最初にPDGFとその結合受容体であるPDGFαRおよびPDGFβRの発現を免疫染色法を用いて検討した。その結果、PDGF-Aは主に上皮、PDGF-BとPDGFαR、βRは間葉に発現を認めた。次に、PDGF刺激を行うことでマウス顎下腺細胞の細胞内にシグナル伝達が起こるかどうか検討するために、PDGF-AAあるいはPDGF-BBの刺激を加え、刺激後0分から60分までのERK1/2リン酸化をウエスタンブロッティング法にて解析した。PDGF-AA刺激では、刺激5分後にERK1/2リン酸化のピークをむかえ、時間の経過とともにリン酸化の程度は減少した。一方PDGF-BB刺激では、刺激5分後と60分後にERK1/2リン酸化のピークをむかえる二峰性の活性化パターンを認めた。さらに、これらPDGFによるシグナル伝達が、上皮あるいは間葉のいずれかで行なわれているかを確認するために、上皮細胞および間葉細胞にそれぞれPDGF-AAあるいはPDGF-BB刺激を行なった。PDGF-AAおよびPDGF-BB刺激ともに、間葉組織でのERK1/2リン酸化が検出され、上皮では認められなかった。また、無刺激の場合はERK1/2リン酸化を認めなかった。これらの結果は、PDGF受容体が局在する間葉組織において、PDGFシグナル伝達が行なわれていることを示している。さらに、PDGFで促進される分岐形態形成が細胞増殖によるものかどうかを検証するために、BrdU取り込み実験を行い、細胞増殖能の検討を行なった。上皮細胞の細胞増殖は、対照群と比較して、PDGF-AAで刺激した場合では約1.6倍、PDGF-BBで刺激した場合では約2.1倍増加した。これらの結果から、上皮細胞の細胞増殖を強く促進し、分岐形態形成を誘導したと推測された。唾液腺の形態発生は、胎生期における上皮細胞と神経堤由来の細胞集団との相互作用によってその形態を構築する。血小板由来増殖因子(PDGF)は、平滑筋細胞、繊維芽細胞、グリア細胞のマイトジェンとして同定され、様々な組織において上皮澗葉相互作用を制御するパラクラインの増殖因子として知られている。PDGFは胎生初期の肺、腎臓、精巣など唾液腺の発生過程と類似した器官において、その形態形成に重要な役割を果たしている。この発生過程の類似性を考慮すると、PDGFが唾液腺の発生においても重要な役割を果たしていることが予想されることから、マウス顎下腺の器官培養システムを用いて顎下腺の形態形成におけるPDGFの機能解析を行うことを目的とした。マウス顎下腺ではPDGF-Aは主に上皮に発現し、PDGF-Bは間葉に発現する。PDGFの受容体であるPDGFα受容体とPDGFβ受容体は、ともに間葉に発現しPDGFの結合によりそのシグナルを細胞内に伝達する。マウス顎下腺の器官培養において、PDGF-AAあるいはPDGF-BBを添加すると、その受容体は間葉に存在しているのにも関わらず、唾液腺組織の上皮細胞増殖が亢進し、分岐形態形成が促進された。対照的に、PDGF-A及びBsiRNAを用いてPDGFmRNA発現の抑制を行なった場合、上皮組織での細胞増殖が抑えられ分岐形態形成が減少した。また抗PDGF-AB及びBB抗体を用いてもPDGF機能の抑制を行なった場合も同様の結果が得られた。しかしPDGF-A及びBsiRNAはFGF3、FGF7、FGFloの発現を抑制した。
超短光パルスによる半導体超格子におけるコヒーレント集団励起の理論

本研究では、超短光パルスにより半導体超格子(多重量子井戸構造)に励起される種々のコヒーレント振動の挙動および関連するテラヘルツ域の電磁波(レーザーも含む)発生機構を探った。成果概要を次の3項目に分ける。(1)超格子の成長軸にそって伝播するミニバンド内のコヒーレントプラズマ励起の理論を展開した。テラヘルツ電磁波測定や反射電気光学サンプリング実験データとの比較のために密度行列法をもとに誘電応答理論を発展させた。数値計算ではKronig-Penneyモデルをつかい、井戸層と障壁層厚みの比を変えてプラズモンの挙動を調べた。その結果、ミニバンドプラズモン周波数がミニバンド占有数へ離散的な依存性を示すことを見出し、この挙動がAlGaAs/GaAs超格子で観測されているテラヘルツ電磁波の発生・消失に結びつくことを明らかにした。(2)AlGaAs/GaAs超格子がGaAs p-i-nダイオードの絶縁域に形成されることから、GaAs p-i-nダイオード構造におけるフェムト秒パルスレーザー励起の超高速キャリアダイナミックスとコヒーレント縦光学フォノン振動を探った。テラヘルツ電磁波検出実験との半定量的比較から、コヒーレントフォノン振幅の増強にはキャリアの速度オーバシュートとの共振効果が重要であることを明らかにし、約150kV/cm以上の強電場では、テラヘルツ電磁波の強度に飽和効果が現れることを予測した。(3)パルス光照射による非対称結合量子井戸構造からのコヒーレント光(テラヘルツレーザー)発生の理論をつくった。集団的サブバンド間励起(プラズモン)によるストークスラマン散乱光の誘導放出過程がラマンレーザーの基本機構となることを指摘。レーザー周波数の決定には、誘導ラマン過程に関与するコヒーレントなプラズモン励起と光学フォノンとの相互作用が重要であることを明らかにした。【本年度の成果】半導体超格子の成長軸方向に沿って伝播するコヒーレント電荷振動や光学フォノン振動発生の鍵は、フェムト秒光パルス照射で生ずるキャリアによる内部高電場の急激な遮蔽にある。本年度成果の第一は、超格子がpinダイオード内に作製されているか,あるいは表面空乏層を有する場合を想定して、強電場下の超高速ポンプープローブ励起への電場効果を明らかにしたことにある。研究の中心は半導体ブロッホ方程式の数値解析に基づいた透過スペクトル変化の計算においた。その結果、ポンプパルス幅とプローブパルス幅の変動が、それぞれ透過スペクトルに振動構造と電場アシストのキャリア発生による低エネルギー側へのピークシフトを生み出すことを予測できた。この振動構造はフランツーケルディッシュ振動に対応することが判明している。本研究の主課題である半導体超格子における光パルス励起によるコヒーレント集団励起、つまり、コヒーレントフォノンープラズモン結合振動の問題については、非局所誘電応答理論をベースに調べている。多数のミニバンドを含むミニバンド内集団励起の計算から、キャリア数の増加に伴う上位ミニバンド占有効果がプラズマ周波数に不連続な変化を誘起することを見い出した。フェムト秒光反射電気光学サンプリング法による光学フォノンの遮蔽の観測やコヒーレント振動に伴うテラヘルツ(THz)電磁波の発生・消失の測定結果との絡みで、このミニバンドプラズモンの離散的挙動(ミニバンド状態から量子井戸状態への転移によるコヒーレント振動の消失)は非常に興味がもたれる。本年度の成果半導体超格子の成長軸方向に沿って伝播するコヒーレント集団励起(ミニバンドプラズモン、LOフォノン)と発生するテラヘルツ(THz)電磁波の挙動を中心に、人工量子構造のコヒーレント振動とTHz電磁波発生の理論的研究を進めている。

主題である半導体超格子については、ミニバンド占有効果を含めた量子論的誘電応答理論を発展させ、ミニバンドプラズモンの占有数依存性を調べた。結果は、実験的に見出され、謎とされていたある励起強度でのミニバンドプラズモン消失の起源を明らかにできた。しかし、ミニバンドプラズモン発生機構が未だに明確ではない。このために、超格子層がp-i-n構造の絶縁(i)層に作成されていることに注目し、バイアス印加のGaAs p-i-nダイオードから発生するTHz電磁波のコヒーレントフォノン発生起源を探った。この系では、フォノン発生が電子の速度オーバーシュートに起因することを突きとめた。本研究遂行中に取り上げた多重量子井戸(超格子)のサブバンド集団励起による誘導ラマンレーザーの理論に大きな発展があった。この課題は、現在注目されている量子カスケードレーザーに加えて、新しい光誘起のサブバンド遷移レーザーデバイスの創製に資するものである。研究実績の概要半導体多重量子井戸構造・超格子ならびにその関連化合物において光パルスにより発生するコヒーレント集団励起(プラズモン、LOフォノン)とそれに伴うテラヘルツ(THz)電磁波放射光(コヒーレントTHzレーザー光も含む)の挙動を調べ、コヒーレント集団振動とTHz電磁波発生に関する理論的研究を進めてきた。今年度の主な成果は、GaAs p-i-n接合内の超高速キャリアダイナミックスとコヒーレント縦光学フォノン、それにTHz電磁波の時間発展シミュレーションを行って、フェムト秒域の超短光パルス励起のキャリア運動とコヒーレントフォノン振動との相関を明らかにできたことである。セルフコンシステントなモンテカルロ計算法を採用し、逆バイアスで強電場内でのキャリアの速度オーバーシュートとコヒーレントフォノン振幅の相関を追跡した。この結果、これまで実験的に見出されていたが明確な理論解析のなかったコヒーレント光学フォノンに起因するTHz電磁波の挙動を明らかにでき、強電場域での電磁波振幅の飽和も予言できた。第2の成果は、非対称結合2重量子井戸の電子遷移を利用したユニポーラレーザー理論の展開である。その中心は、C0_2レーザーパルス励起の誘導ストークスラマン過程を利用したサブバンド間プラズモンラマンレーザーの解析にあった。ラマンレーザー過程では、集団的サブバンド間プラズモンと閉じ込めフォノン、界面フォノンとの結合がレーザー発振周波数の位置を決定することを見出した。
K中間子稀崩壊モードの精密測定による小林益川行列の複素因子の決定

本研究はK中商子の稀崩壊モードのひとつであるKL→π0υυ崩壊の分岐比の測定を目標としている。この研究によって、自然界の対称性の破れについての情報を得ることができ、さらに標準模型の精密な検証を行うことができる。茨城県つくば市の高エネルギー加速器研究機構において行われたPS E391a K中間子稀崩壊測定実験は世界で始めてKL→πOυυ崩壊の測定に特化した実験である。本実験は前年度の後半に陽子ビームを用いた3度目の物理ランを行い、物理データを収集した。本年度は前年度に得られたデータの解析を中心に研究を行った。物理解析の前段階として各検出器のエネルギー情報及び時間情報に関しての較正を行い、各検出器についての基本的な性能評価や実験を通しての安定性を確認した。また、前年度の物理ランでアップグレードされた中性ビーム中の光子検出器についての研究を行った。この検出器は中性ビーム中に置かれるため、高レートの中性子下において光子を検出することが求められる。そのため、この検出器を用いて光子と中性子を識別する手法の開発を行った。以上の研究によって検出器の理解を完了し、K中間子崩壊モードに関しての基礎的な物理解析を行った。本年度は中性K中間子稀崩壊実験で用いる光子検出器の開発を中心に研究を行った。この検出器は中性K中間子稀崩壊実験を構成する検出器システムの一つであり、高レートの中性ビーム中で動作することが求められる。そのため、エアロジェルをチェレンコフ放射体として用いる閾値型検出器のデザインが考えられている。ここでチェレンコフ発光体に屈折率の小さいエアロジェルを用いることで、中性子起源の低速荷電粒子に対してのみ不感性をもつことができる。はじめに、計算機によるモンテカルロシミュレーションを行い、実験全体に対する本検出器の寄与や本検出器に対する性能要求に関する詳細な検討を行った。その結果、本検出器の光子不感率が原因で生じるバックグラウンド事象数は実験全体で期待されるバックグラウンド事象数の約1割程度に抑えられていることを確認した。また、高レートの中性ビーム中での光電子増倍管のシングルレートなどを見積もり、動作可能な範囲に収まっていることを確認した。これらの研究によって本検出器の具体的かつ現実的なデザインが確立された。ここまでの研究を踏まえて、検出器の量産に先立つプロトタイプモジュールの設計を行った。この中で重要なコンポーネントである集光鏡の試作を行った。また、チェレンコフ発光体として重要な役割を持つエアロジェルの光学特性を簡易に評価するシステムを構築した。このシステムはエアロジェルの波長依存性を含めた光透過率やチェレンコフ発光量の測定を簡易に行うことが可能である。これにより、検出器モジュールを量産する際に必要となるエアロジェル品質管理システムが確立された。本研究はK中間子の稀崩壊モードの一つであるKL→π0υυ崩壊の分岐比の測定を目標としている。この研究によって、自然界の対称性の破れについての情報を得ることができる。本年度は茨城県つくば市の高エネルギー加速器研究機構において行われたPS E391a K中間子稀崩壊測定実験の準備、データ収集及び解析を行った。年度前半には実験装置の開発や改良を行った。具体的には電気信号の幅を時間情報と同時に記録する装置を開発し、試作、試験を経て実験に使用した。この装置によって信号の大きさと幅を独立に測定することができ、その相関から粒子の種類についての情報を得ることができる。また、中性ビーム中に置かれる光子検出器の改良を行った。この検出器は高レートの中性ビーム中に置かれることから、K中間子の崩壊によって生じる光子とビーム中に含まれる中性子を識別する能力が求められる。今回の改良によって検出器はビームに垂直な方向に細分化され、信号の空間的な広がりから光子と中性子を識別する事が可能になる。さらに、ビーム中に置かれる光子検出器の直前に光子のみを識別する検出器を設置した。この識別検出器を用いることで、直後の光子検出器の光子/中性子識別能力を知ることが可能になる。2005年の11月から12月にかけては陽子ビームを用いた測定が行われた。この測定に先立ち、各検出器やデータ収集システムの動作確認を行い、高レート下におすてもデータ収集が正しく行われる事を検証した。また、実験終了後に各検出器のエネルギーや時間情報に関しての較正を行い、また基礎的なデータの解析を行った。

そのため、この検出器を用いて光子と中性子を識別する手法の開発を行った。以上の研究によって検出器の理解を完了し、K中間子崩壊モードに関しての基礎的な物理解析を行った。
固相反応を利用したナノスケール非平衡合金相の形成とその物性

異種金属を共に固相のままで、機械的に混練して合金を作る手法が近年集中的に研究されつつある。従来の合金作成法は融解と鋳造を基本とするプロセスであったが、この手法により、平衡状態図における固溶範囲、化合物形成組成などに縛られることなく、かなりの広い合金組成で、自由に元素の組み合せを、合金作成の可能性の中に組入れることが可能となった。さらに機械的処理の方法を工夫することにより、作成される合金相の結晶粒をナノスケールにまで微細化したり、合金によってはアモルファスとするなどの処理が可能となる。また異種金属をナノスケールで分散した合金組織も作ることが可能となる。本年度は研究組織として2回の研究発表会を開き、上述の非平衡合金作成プロセスの基礎原理、熱力学、具体的実験結果を討議した。これらの成果を総合するとこの新しいプロセスの可能性を具体的な解明することが出来たといえる。またこのプロセスにより作られる新しい合金の機械的、物理的、化学的物性の実験結果をまとめることが出来たことは大きな成果といえよう。従来の合金作成法は融解と鋳造を基本プロセスとしてきたが、異種金属を共に固相のままで、機械的に混練して合金を作る手法が近年集中的に研究されつつある。この手法により、平衡状態図における固溶範囲、化合物形成組成などに縛られることなく、かなりの広い合金組成で、自由に元素の組合わせを、合金作成の可能性の中に組入れることが可能となる。更に機械的処理の方法を工夫することにより、作成される合金相の結晶粒をナノスケールにまで微細化したり、合金によってはアモルファスとするなどの処理が可能となる。また異種金属をナノスケールで分散した合金組織を作ることが可能となる。本年度は、研究組織として3回の研究発表会を開き、上述の非平衡合金作成プロセスの基礎原理、熱力学、具体的実験結果を討議した。次年度には、これらの成果を踏まえて、このプロセスの可能性の具体的な解明を行ってゆく。またこのプロセスにより作られる新しい合金の機械的、物理的、化学的物性の実験結果をまとめる。従来の合金作成法は融解と鋳造を基本とするプロセスであったが、この手法により、平衡状態図における固溶範囲、化学物形成組成などに縛られることなく、かなりの広い合金組成で、自由に元素の組み合わせを、合金作成の可能性の中に組入れることが可能となった。さらに機械的処理の方法を工夫することにより、作成される合金相の結晶粒をナノスケールにまで微細化したり、合金によってはアルモファスとするなどの処理が可能となる。