hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析

科学研究費採択テーマである「電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析」において、研究計画調書に示したように走査電子顕微鏡を用いて、(1)試料台上に配置された電極に捕集される電子電流分布の測定、(2)照射を受けた絶縁物表面の電位分布の静電気力顕微鏡を用いた測定、(3)同条件で物質内外の電子散乱と誘起導電のシミュレーションとポアソン方程式の連立によって試料内外の電位分布をnmcmのマルチスケールで解析できる電子軌道追跡のシミュレーション開発、の3種類のアプローチで研究を進めた。本研究の最終的な目的は、ミクロからマクロに至るスケールで帯電の影響を抑制する条件を見出すことである。ここでは我々が最も重要視している、電子ビームが試料表面から反射され対向する対物レンズ電極に当たりそこからまた反射され試料の広範囲表面を照射すること、さらにそれ以上の多重散乱も含めて試料表面上空に存在する電子(フォギング電子)の位置・角度・エネルギーなどの情報を知ることが主たる目的であった。平成30年度は当テーマに取り組む最終年度として、上記の測定においてノイズとなる可能性のある測定系自体の帯電や電子顕微鏡試料室内の二次電子検出器の電界の影響を取り除く等の方策を採り、絶縁体薄膜の帯電機構を明らかにし、電子ビームリソグラフィにおいて加速電圧30kV、ビーム電流1.2nAもの大電流電子ビームを60秒間試料に露光しても試料が帯電しない条件を見出した。このような大量の電子ビームを露光しても無帯電となる条件での試料内部で起こっている現象について定量的・論理的に説明できる結果を得た。研究期間を通して当初の目的を達成し、電子ビーム照射で試料内部に起こっている現象を詳細に知るだけでなく、無帯電となる条件を発見することができた。平成28年度は電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析において、我々は(1)フォギング電子電流の空間分布測定による実験値、(2)絶縁物表面への電子ビーム照射に伴う帯電電位分布測定、(3)フォギング電子の軌道追跡のシミュレーション、(4)絶縁物への電子ビーム照射に伴う試料内電位分布の時間的変化のシミュレーションの4種類のアプローチで研究を進めた。(1)では、プリント基板にドリルで細線を切り抜くことで円環電極を製作した。現在厚銅基板を用いることで電子ビーム照射時の帯電の低減を狙い実験を進めた。本実験を進めるうえでSEM試料室内の二次電子検出器からの漏れ電界が問題となり、その前面にシャッターを設置することで漏れ電界の影響を無視できる程度に低減した。(2)では、静電気力顕微鏡法による試料表面電位分布測定の所要時間低減のため波形予測による改善を行い、以前の方法に比べほぼ同精度の値が1/2程度の時間で取得することが可能となった。(3)では、フォギング電子軌道のシミュレーションが完成し、電界が印加された状態で試料に到達するフォギング電子がどのような空間分布を示すか実験値によって確認した。また、(4)では、電子ビーム照射時間とともに試料内で帯電が進行する様子をシミュレーションによって表現した。帯電が進み試料内の電界が大きくなると電子ビーム誘起導電より空間電荷制限電流による寄与が大きくなり、到達電位が0近くになる現象を確認した。接地電位が付近に無い場合はそれ以降も電位が安定しない現象が現れることを見出した。電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析において、(1)フォギング電子電流の空間分布測定による実験値、(2)絶縁物表面への電子ビーム照射に伴う帯電電位分布測定、(3)フォギング電子の軌道追跡のシミュレーション、(4)絶縁物への電子ビーム照射に伴う試料内電位分布の時間的変化のシミュレーションについて、平成28年度に予定されていた事項について、研究実績の概要に述べたようにほぼ当初の目的を達成できたため。平成29年度は電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析において、我々は(1)フォギング電子電流の空間分布測定による実験値、(2)絶縁物表面への電子ビーム照射に伴う帯電電位分布測定、(3)フォギング電子の軌道追跡のシミュレーション、(4)電子ビーム照射に伴う試料内を走る電子の空間分布の時間的変化のシミュレーションの4種類のアプローチで研究を進めた。本実験を進めるうえで、前年度実施の、SEM試料室内の二次電子検出器前面のシャッターを設置することに加え、試料周りの絶縁物をできるだけ排除することで実験の再現性を確保した。(2)では、静電気力顕微鏡法による試料表面電位分布測定の方法を見直し、電子ビーム照射前に表面電位を測定し、照射後の同位置での表面電位を測定するようにした。これでより信頼性の高い分布を得ることができた。(3)では、フォギング電子軌道の三次元シミュレーションが完成し、電界が印加された状態で試料に到達するフォギング電子がどのような空間分布を示すか実験値によって確認した。また、(4)では、電子ビーム照射時間とともに試料内をまだ走行中に次の電子が入射するパイルアップ現象が起こる様子をシミュレーションによって表現した。

試料内部だけの電子軌道のシミュレーションでは、数keVの電子はフェムト秒程度で停止するが、フォギング電子として試料に対向する対物レンズからの電子が試料に到着するのには動作距離が10mmであってもナノ秒オーダーを要し、ナノアンペアオーダーでは電子ビームの入射時刻とフォギング電子の入射が干渉し、電子のパイルアップによる帯電の可能性を見出した。電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析において、(1)フォギング電子電流の空間分布測定による実験値、(2)絶縁物表面への電子ビーム照射に伴う帯電電位分布測定、(3)フォギング電子の軌道追跡のシミュレーション、(4)電子ビーム照射に伴う試料内を走る電子の空間分布の時間的変化のシミュレーションについて、平成29年度に予定されていた事項について、研究実績の概要に述べたようにほぼ当初の目的を達成できたため。ただし、さらに大きな帯電電位が測定できる様なシステムの拡張は、現状の300nm厚の絶縁試料では50V以上の帯電が見られないため必要がないことが分かった。科学研究費採択テーマである「電子ビームリソグラフィにおける帯電の影響低減のための帯電現象のマルチスケール解析」において、研究計画調書に示したように走査電子顕微鏡を用いて、(1)試料台上に配置された電極に捕集される電子電流分布の測定、(2)照射を受けた絶縁物表面の電位分布の静電気力顕微鏡を用いた測定、(3)同条件で物質内外の電子散乱と誘起導電のシミュレーションとポアソン方程式の連立によって試料内外の電位分布をnmcmのマルチスケールで解析できる電子軌道追跡のシミュレーション開発、の3種類のアプローチで研究を進めた。本研究の最終的な目的は、ミクロからマクロに至るスケールで帯電の影響を抑制する条件を見出すことである。ここでは我々が最も重要視している、電子ビームが試料表面から反射され対向する対物レンズ電極に当たりそこからまた反射され試料の広範囲表面を照射すること、さらにそれ以上の多重散乱も含めて試料表面上空に存在する電子(フォギング電子)の位置・角度・エネルギーなどの情報を知ることが主たる目的であった。平成30年度は当テーマに取り組む最終年度として、上記の測定においてノイズとなる可能性のある測定系自体の帯電や電子顕微鏡試料室内の二次電子検出器の電界の影響を取り除く等の方策を採り、絶縁体薄膜の帯電機構を明らかにし、電子ビームリソグラフィにおいて加速電圧30kV、ビーム電流1.2nAもの大電流電子ビームを60秒間試料に露光しても試料が帯電しない条件を見出した。このような大量の電子ビームを露光しても無帯電となる条件での試料内部で起こっている現象について定量的・論理的に説明できる結果を得た。研究期間を通して当初の目的を達成し、電子ビーム照射で試料内部に起こっている現象を詳細に知るだけでなく、無帯電となる条件を発見することができた。我々の使用しているSEM(日本電子製JSM-6490LA)について、フォギング電子電流の測定結果をまとめる。静電気力顕微鏡法についてはさらに大きな帯電電位まで測定できるようにシステムを改良する。また、試料に印加できる電圧を+/-1kVとするための環境を整える。露出する基板の細線幅より厚みの大きい厚銅基板を用いることで帯電の低減が狙い通り実現するか実験的に確認する。また、静電気力顕微鏡法を用いた絶縁物表面電位測定の高速化をさらに進める。
生体の情報処理過程とその障害に関する生理心理学的研究

本研究は、認知・学習・意識という生体の基本的情報処理過程の行動的・生理的特性とその障害機構について、ヒト及び動物を対象に最新の分析手法を用いて総合的に研究することを目的とした。このため、3つの分担グル-プを結成して、生理心理的情報処理過程からみた障害の特性・機序について総合的に検討した結果、以下の点が明かとなった。1.知覚・認知過程とその障害:健常成人や知能障害児等の視覚情報処理過程の特性を、光刺激パタンや図形等に対する誘発電位・事象関連電位等から検討した結果、ヒトにおける視覚情報伝達過程の脳内モデル仮説が導き出されるとともに、障害児・者における学習・意識過程に対する入力系情報処理の重要性が示唆された。2.学習・記憶過程とその障害:種々の障害動物モデル(言語障害、てんかん、胎児性疾患等)を作成し、学習過程や発声過程での行動特徴とニュ-ロン活動を分析するとともに薬理学的検討を行った結果、学習の遅延・不全と対応したニュ-ロン活動や薬理効果が明かとなり、障害の脳内神経・化学機構に関するモデルが提起され、学習形成過程における障害児・者の特性とその機序に関して有効な情報が示唆された。3.意識現象とその障害:知能・学習障害や多動・視覚障害児等における意識現象(睡眠一覚醒、注意一無視)とその変動性(リズム)を、障害モデル動物も含めて、活動性や脳波・自律神経系活動等から検討した結果、障害児・者における睡眠-覚醒リズムや注意状態の異常など、意識水準の変動過程に関して特有の傾向のあることが示唆され、自己コントロ-ルや日常生活習慣の指導等に対して有効な情報が得られた。4.以上の3つの分担課題を総合して討論・検討した結果、生体の情報処理過程の検討に対する生理心理学的手法の有効性が明かとなり、障害の特性や脳内神経機構に関して新たな知見を提供できた。本年度は3ヶ年計画の初年度であるため、3つのグル-プを結成して個別に推進した。1.知覚・認知過程とその障害に関する検討:障害児・者の知覚情報処理過程のモデル構築を目指して、健常成人を対象とした基礎的実験研究を行った。このため、視覚情報処理を中心に、種々の刺激に対する脳波・誘発電位等の生理的側面と知覚判断等の行動的側面を検討した結果、眼球運動等の外界刺激への能動的な関わりが知覚・認知に重要なことが明かとなり、障害児・者の認知機能を検討する際は、運動出力系との相互作用を考慮する必要のあることが示唆された。2.学習・記憶過程とその障害に関する検討:学習形成過程における障害児・者の特性とその機序を探るため、動物を対象とした基礎実験を行った。このため、種々の動物モデルを作成し、学習過程や発声過程でのニュ-ロン活動を分析するとともに、薬理学的検討を行った結果、障害モデル動物における学習行動の遅延・不全と、これと対応した海馬等の特異的なニュ-ロン活動や薬理効果の存在が明かとなり、障害の脳内神経機構・化学的機構に関するモデル構築に有効な情報が得られた。3.意識現象とその障害に関する検討:意識現象(睡眠ー覚醒、注意ー無視)とその変動性(リズム)に関する基本的過程と障害特性を把握することを目指した。このため、健常児・者と障害児・者における睡眠ー覚醒状態での多部位導出脳波と事象関連電位の特性を検討するとともに、障害モデル動物の活動リズムを検討した結果、障害児・者や障害モデル動物における脳波や活動性に関するリズムの異常が明かとなり、障害児・者における意識水準の検討が重要であることが示唆された。

4.以上の3つの分担課題を総合して討論・検討した結果、生体の情報処理過程の検討に対する生理心理学的手法の有効性が明かとなり、障害の特性や脳内神経機構に関して新たな知見を提供できた。本研究は、認知・学習・意識という生体の基本的情報処理過程の行動的・生理的特性とその障害機構について、ヒト及び動物を対象に最新の分析手法を用いて総合的に研究することを目的とした。本年度は2ヶ年計画の最終年度であるため、3つのグル-プが各分担テ-マを推進するとともに全体検討会を行い、総合的に研究成果をとりまとめた。1.知覚・認知過程とその障害に関する検討:障害児・者の知覚情報処理過程のモデル構築を目指して、健常成人や障害児を対象とした基礎的実験研究を行った。このため、誘発電位等からみた視覚情報処理過程を中心に検討した結果、光刺激パタンや図形等に対するヒトの知覚・認知過程の特性と変動性に関して有効な情報が得られ、障害児・者における学習・意識過程に対する入力系情報処理の重要性が示唆された。2.学習・記憶過程とその障害に関する検討:学習形成過程における障害児・者の特性とその機序を探るため、動物を対象とした基礎実験を行った。このため、種々の動物モデルにおける学習過程や発声過程でのニュ-ロン活動の分析と薬理学的検討を行った結果、障害モデル動物における学習遅延・不全と対応したニュ-ロン活動や薬理効果が明かとなり、障害の脳内神経・化学機構に関する有効な情報が得られた。3.意識現象とその障害に関する検討:意識現象(睡眠ー覚醒、注意ー無視)とその変動性(リズム)に関する基本的過程と障害特性を把握するため、脳波等からみた多動児の意識(注意)過程と視覚障害児の無意識(睡眠)過程の特性を検討するとともに、障害モデル動物の活動リズム(意識ー無意識過程)を検討した結果、障害児・者における意識水準の変動過程の異常と日常生活に関する指導の重要性が示唆された。4.全体的総括:分担者全員で生体情報処理過程と障害の特性・機序等に関する研究成果の検討・討論を行い、それらを総括し刊行した。
ECACを指標とした高リスク子宮頚部異形成(CIN)の追跡

HPV感染を伴ったCervical Intraepithelial Neoplasia(CIN)病変は、同じ段階のものでも、組織学的には一様ではない。どの様な特徴を有するCINが高リスクHPV感染病変か、また真の腫瘍性病変の客観的病理組織学的指標を確立し、それに基づく疫学的情報の収集および患者の合理的な治療・検診スケジュールの確立を目的とする。方法結果1.ECACは高リスクHPV感染があるCINで認め、例えば16型では、CINI, II, IIIで36%(15/42),82%(9/11),67%(6/9)と高率に検出できる。2.病理診断で初回CINIまたはIIで経過観察し最終的に病理組織学的にCIN IIIに進行した13症例のHPV型は、16型などの高リスクHPVのみであり、CINIないしIIの段階で46%にECACを認める。HE染色でCINIの深層部の一部に濃染核を示す密な細胞増生巣に、IPを認める症例が1例存在。3.微小浸潤癌を浸潤傾向の強さで分けると、浸潤傾向の強い、いわゆるDe novo typeがあり、IPの頻度が高い。考察ECACやIP巣の所見が、発がんリスクを考慮した客観的病理組織学的な新たな指標となりうることを、更に長期追跡、進行症例の集積で検証することが重要である。また、低頻度だがCINを経ないか、あるいは極初期に浸潤癌に移行するDenovo typeの存在も考慮すべきである。
安全・安心のためのヒューマン・モニタリングシステムの構築に関する研究

本研究では,非侵襲的な生理計測を実現することのできる表情と心電図,呼吸に着目し,ストレス状態を定量的に推定・評価することのできる「ヒューマン・モニタリングシステム」の構築を試みた。MEMS技術を用いた小型生理計測装置を開発して心拍変動性指標の解析を行った結果,緊張ストレス環境における心理的・生理的な変化を評価することができることを明らかにした。また,被験者が作業空間を動き回っても追従して顔の表情を録画し続けることのできる「自律型表情モニタリングシステム」を開発した。練習船および植物工場で実証実験を行った結果,本システムの有効性・妥当性を明らかにすることができた。本研究の最終目的は,心電図などの生理的反応および顔の表情から乗組員の体調や集中力低下などを判断して警告を発したり,乗客の乗り心地を客観的に捉えて,安全・安心・快適な海上交通機関の実現を目指すものである。本研究では,非侵襲的な生理計測が実現できる表情,心電図,呼吸に着目し,ストレス状態を定量的に推定・評価することのできる「ヒューマン・モニタリングシステム」の構築を試みる。本年度は,自律型表情モニタリングシステムの構築を試みた。本システムは,複数台のネットワークカメラと赤外線カメラ(Microsoft社KINECTセンサー)から構成され,被験者の顔の3次元座標を認識してカメラの向きを追従させることができる。また,顔の表情を左右から撮影することでステレオ画像を得ることができ,後方のカメラからは周囲の状況を把握できるようにしている。本システムを用いて,大阪府立大学・植物工場研究センターのユニバーサルデザイン室にて車いす使用者の表情モニタリングを行い,その有効性を確認することができた。また,神戸大学海事科学研究科の附属練習船「深江丸」の乗組員の協力を得て,航海士の実務作業中の表情をモニタリングした結果,航海士が航海船橋の中を動き回っても表情を正しく追従できることを確認するとともに,実用可能性を実証することができた。昨年度開発したMEMS技術による小型生理計測装置を併せて,被験者の生理的・心理的状態の把握に有効な手段を確立することができたので,次年度は,これらのモニタリングシステムを統合するソフトウェアの開発を目指したいと考えている。本研究では,非侵襲的な生理計測が実現できる表情,心電図,呼吸に着目し,ストレス状態を定量的に推定・評価することのできる「ヒューマン・モニタリングシステム」の構築を試みた。前年度に構築した「自律型表情モニタリングシステム」の有効性・妥当性の検証を行った。本システムを用いて,大阪府立大学・植物工場研究センターのユニバーサルデザイン室にて車いす使用者の表情モニタリングを行い,作業中の表情をモニタリングした結果,被験者が実験室内を動き回っても表情を正しく追従できることを確認するとともに,実用可能性を実証することができた。本研究課題で開発をしたMEMS技術による小型生理計測装置を併せることによって,被験者の生理的・心理的状態をより正確に把握することが可能となり,ヒューマン・モニタリングシステムを構築できたと考えている。近年のMEMS(Micro Electro Mechanical Systems)技術によって生理計測装置の超小型化が実現し,被験者に与える負荷が極めて小さくなってきている。本研究では,兵庫県立大学大学院工学研究科前中一介教授の協力を得て,小型生理計測装置を研究開発することができた。また,心拍変動性指標の解析ソフトウェアを作成した。本装置を用いて,大阪府立大学・植物工場研究センターのユニバーサルデザイン室にて車いす使用者の心電図を計測して解析・評価した結果,体の動きによるノイズの影響は小さく,作成したソフトウェアによってノイズ除去ができることを確認することができた。また,神戸大学海事科学研究科の附属練習船「深江丸」の乗組員の協力を得て,一等航海士の実務作業中の心電図を計測して解析・評価した結果,心拍変動性指標から作業中の緊張状態やリラックス状態を推定することが可能であることを明らかにし,本システムの妥当性・有効性を確認した。

今年度は,3次元表情モニタリングの実現に向けてシステムの構築を行った。市販のネットワークカメラおよび赤外線センサーを導入することで,容易に実用化が可能となるシステムを構築することができた。しかも,植物工場などで仕事に従事する車いす使用者や,船舶の航海士は,バスや鉄道,航空機の運転手・パイロットのように着座して常に前を向いているわけではないので,表情をモニタリングすることは,公共交通機関の中でも特に難しいが,実船での実験の結果,本研究で開発した自律型表情モニタリングシステムの有効性を確認することができたので。ヒューマン・モニタリングシステムの構築において最も難しいハードウェアの製作では,兵庫県立大学の前中一介教授の協力を得ることができ,小型の生理計測装置を開発することができた。また,心電図の解析ソフトウェアを作成して,実際に船舶乗組員の生理的反応を計測・解析・評価することができ,研究計画以上の成果を上げることができた。しかしながら,表情の解析については,新しく発売されたネットワークカメラの性能調査などを行い,自律型ロボットとしての表情モニタリング装置の構想を得るに至ったものの,実験を行うことができなかったので。今後の研究の推進方策は,研究計画時と変更はない。被験者の負担をできるだけ軽減することのできる「in-situ型ヒューマン・モニタリングシステム」の完成に向けて,心電図をはじめとする生理的反応の計測・解析・評価システムと表情を計測・解析・評価するためのシステムの統合を目指して研究開発を進めていく予定である。in-situ型ヒューマン・モニタリングシステムの妥当性・有効性を検証するための実験および研究成果を積極的に発表するための旅費・学会参加費に支出することを予定している。in-situ型ヒューマン・モニタリングシステムの妥当性・有効性を検証するための実験および研究成果の発表のための旅費・学会参加費などに支出を予定している。
広領域循環シミュレータによる脳血管血行再建術支援のための血流制御機構の解明

脳血行再建術は、脳動脈瘤や虚血性脳血管障害に対する確立された外科治療であるが、術後の血行動態を予測することが困難であるという問題点がある。本研究では位相コントラストMRI(PC-MRI)による脳血管血流計測、PET/SPECTによる脳組織血流計測、数値流体力学(Computational Fluid Dynamics)によるシミュレーション技術を統合して、脳血行再建術後の局所における調節機構と脳全体の血流再配分機構のメカニズムの一端を解明した。本研究の成果は術後の血行動態を再現する広領域脳血流シミュレータの開発に結びつくもので、脳血行再建術の治療成績の向上に貢献するものである。平成27年度は、EC-ICバイパス術前後の血流量、血管径及びそれらから計算された壁面剪断応力(Wall shear stress; WSS)の変化をPC-MRIを用いて解析し、脳血行再建術後に血管径や血流量はダイナミックに変化し、術後急性期にはWSSもさまざまに変化するが、術後3ヶ月以降の遠隔期においては、WSSが術前に値に戻る傾向があること、その傾向は術後にWSSが上昇する群においてより顕著であることを見いだした。また、正常では、脳血流量と脳組織の血流需要は一致しており、虚血性脳血管障害においては血流量が血流需要より不足しているという仮説のもと、正常健常人と虚血性脳血管障害に対してEC-ICバイパス術を行った患者の術前後の脳血流及び脳組織血流需要を計測した。その結果健常人においては、総脳血流量と脳組織の血液需要が平均10%以内の差異であったが、虚血性脳血管障害では血液量<血液需要となっており、それがバイパス術により是正される傾向にあることが明かになった。脳血行再建術前後の血行動態に解析のためには、血液粘度の解析が不可欠であるが、平成27年度に購入した粘度計を用いて、正常健常人の血液粘度が過去に報告されたものとほぼ一致し、さまざまな採血条件を比較したが、EDTA採血を行うと再現性のよい結果が得られることが明らかになった。今後粘度計を用いて脳血行再建術前後の血液粘度の変化を解析していく予定である。平成27年度の交付申請書に記載された研究計画は、(1)脳血行再建術前後のPC-MRIを使用した血管径、血流量、WSSの変化の解析、(2)粘度計を用いた抗血小板剤投与や手術が血液粘度に与える影響の解析、(3)脳血行再建術前後の末梢血管抵抗の算出とその妥当性の検討、(4)PC-MRI及びMRI T1強調画像を用いた脳血行再建術前後の脳血流量と脳組織血流需要の関係の解析である。(1)に関しては、新規登録及びこれまでの症例の追跡データを蓄積した。脳血行再建術後に血管径や血流量はダイナミックに変化し、術後急性期にはWSSもさまざまに変化するが、術後3ヶ月以降の遠隔期においては、WSSが術前に値に戻る傾向があること、その傾向は術後にWSSが上昇する群においてより顕著であることを見いだした。(2)に関しては、粘度計の納品が平成27年10月で、それから計測条件の検討及び施設内倫理委員会での審査承認が平成28年3月であったため、手術症例に対する検討は平成28年度以降となるが、おおむね予定通りに進んでいる。(3)については、これまでのPC-MRIデータ及びCFDから末梢血管抵抗を算出した。各血管で実測した流量を境界条件としてCFDから出口動脈圧を取得して、静脈圧力を一定と仮定すれば、出口動脈圧と出口流量から末梢抵抗を算出できることを明かにした。(4)に関しては、正常健常人と虚血性脳血管障害に対してEC-ICバイパス術を行った患者の術前後の脳血流及び脳組織血流需要を計測した。本研究の目的は、脳血行再建術術後の血行動態を、Phase Contrast MRI (PC-MRI)による脳血管血流計測と数値流体力学によるシミュレーション技術を統合することで、脳血流全体の血流再配分機構を再現できる広領域脳血流シミュレータを開発することにある。局所における血管応答については、脳動脈瘤に対してバイパス術を行った患者の術前後の壁面剪断応力(Wall shear stress; WSS)解析をPC-MRIを用いて行った。これまで、WSSは術後急性期に変化するが、術後3ヶ月以降の遠隔期においては、WSSが術前に値に戻る傾向があることを明らかにしてきたが、さらに脳血管のWSSが複数の健常者・患者でほぼ一定になることを見いだした。脳血流量と脳組織血流需要の関係については、さらに症例を増やして検討を行った。その結果、健常者では、脳血流は脳組織需要を上回る傾向にあるが、虚血性脳血管障害患者においては血流量が血流需要より不足していること、虚血性脳血管障害患者に対してEC-ICバイパス術を行うと、一部の症例において不足していた脳血流が脳組織血流需要に近づくことも明らかになった。血液粘度に関しては、脳血管内治療及び脳血管再建術をうける患者29例を対象にして、粘度計を用いて治療前後の血液粘度を測定した。その結果、血液粘度はヘマトクリット値に強く相関すること、また、フィブリノゲン・総タンパク・コレステロール値とも相関することが明らかになった。

末梢血管抵抗については、脳血管バイパス手術を受けた患者4名に対して、末梢血管抵抗と血行動態の変化の相関性を調べた。結果として、術前に比べて、血流が流体力学的に入り込みづらい血管については抹消血管抵抗が減少し、逆に入りやすい血管については増加していることがわかった。平成27年度の交付申請書に記載された研究計画は、(1)脳血行再建術前後のPC-MRIを使用した血管径、血流量、WSSの変化の解析、(2)粘度計を用いた抗血小板剤投与や手術が血液粘度に与える影響の解析、(3)脳血行再建術前後の末梢血管抵抗の算出とその妥当性の検討、(4)PC-MRI及びMRI T1強調画像を用いた脳血行再建術前後の脳血流量と脳組織血流需要の関係の解析である。(1)に関しては、データ解析はほぼ終了した。脳血行再建術後に血管径や血流量はダイナミックに変化し、術後急性期にはWSSもさまざまに変化するが、術後3ヶ月以降の遠隔期においては、WSSが術前に値に戻る傾向があること、その傾向は術後にWSSが上昇する群においてより顕著であることを見いだした。そのデータをまとめて論文作成中である。(2)に関しては、すでに29症例につき解析を行った。ヘマトクリットとの相関が強く、その他の因子の解析はまだできていないが順調に進捗している。術前後の変化、抗血小板剤の影響についても次年度に解析を行っていく。(3)については、解析の方法論も確立し、脳血管バイパス手術を受けた患者4名に対して、手術前後の検討を行った。その結果興味深いデータがでており、ほぼ予定通りに進捗していると考えられる。(4)に関しては、脳血流量と脳組織血液需要が健常人では等しいという当初の仮説通りの結果にはなっていないが、PETを用いた脳血流代謝の解析を加えることによりそれを解決しつつある。、さらに症例を増やして解析していくと同時に、解析を脳全体から病側のみに絞った解析にシフトする予定であり、ほぼ予定通りである。本研究の目的は、脳血行再建術術後の血行動態を、Phase Contrast MRI (PC-MRI)による脳血管血流計測と数値流体力学によるシミュレーション技術を統合することで、脳血流全体の血流再配分機構を再現できる広領域脳血流シミュレータを開発することにある。局所における血管応答については、PC-MRIを用いて、脳動脈瘤に対してバイパス術を行った患者および正常健常者で解析を行い、脳血管の壁面剪断応力(Wall shear stress; WSS)が正常健常者においても脳動脈瘤患者の術前においてもほぼ一定であること、脳動脈瘤患者術後においてはWSSは大きく変動するが、さらに術後3ヶ月以降の遠隔期においては、WSSが術前に値に戻る傾向があることを明らかにした。また術後のWSSが上昇する群と下降する群に分けて検討し、前者ではWSSが術前値に回帰するのに対し、後者ではWSSが術前値に戻りきらないことを見いだした。脳血管血流量と脳組織血流需要の関係については、健常若年者13名、健常高齢者8名、バイパス患者として脳動脈瘤患者4名、脳虚血疾患患者5名の検討を行った。その結果、健常者では、若年であっても高齢であっても脳血管血流は脳組織血流を上回る傾向にあるが、虚血性脳血管障害患者においては血流血流量が組織血流量より不足していること、EC-ICバイパス術を行うと、不足していた脳血流が脳組織血流に近づくことが明らかになった。末梢血管抵抗の変化機序について流体力学的観点から検討を行い、症例数を増やすことを試みた。
視覚障害者のための街歩き支援システム-携帯電話とUHF帯RFIDタグの応用開発

本研究は、携帯電話機を情報処理およびユーザインタフェース装置として活用し、さらにUHF帯RFIDタグを利用する視覚障害者用ナビシステム構築を目的としている。実システムを模した機器を用いた市街地歩行誘導実験を延べ被験者数130弱の規模で実施して、(1)UHF帯RFIDタグを位置特定基盤として活用する際の設置条件などの考え方、(2)視覚に障害を持つ人にとってわかりやすいユーザインタフェース(音信号や振動など)、(3)誘導される視覚障害者と周辺通行者の双方の安全性を担保する誘導のあり方、に関する知見を得た。視覚障害者の外出を支援することを目的として自己位置や経路誘導情報を提供するシステムについて、研究代表者らは既にプロトタイプシステムの開発および健常者を対象としたフィールド実験を行っている(H14年11月およびH15年10月)。本研究では、携帯電話機(移動機)の情報処理能力の飛躍的発展をうけ、携帯電話機を情報処理およびユーザインタフェース装置として活用し、さらにUHF帯RFIDタグを利用することで、一般に普及可能な実用システムに限りなく近い形態のシステムを構築することを達成目標としている。研究初年度にあたる平成18年度は、視覚障害者にとって安全で分かりやすく、不快感を与えない誘導・指示信号を明らかにするため、実験およびヒアリングを行った。実験は大きくは2段階に分けて実施した。それらを(1)音色実験、(2)タイミング実験と呼ぶ。音色実験では、進行・屈折方向を指示するメッセージについて、a)簡略な自然言語、b)丁寧な自然言語、c)機械的な信号音の3タイプを比較・評価した。ここでは、メッセージの音程やリズムについても種々のバリエーションを検討した。タイミング実験では、屈折行動をとるべき地点に先立って与える予告メッセージのリードタイムと歩きやすさ・安全性の関係について、屋内歩行実験により検討した。以上の実験および視覚障害者へのヒアリングにより、視覚障害者向けナビシステムで歩行誘導中に使用すべきユーザインタフェースを定めることができた。研究第2年度には、上記成果を活用して一般的な歩行環境下での歩行誘導実験を実施し、ナビシステムの実用化へ向けた洗練化を実施する予定である。1.研究の目的視覚障害者の外出を支援するための自己位置や経路情報を提供するシステムについて、研究代表者らは既にプロトタイプシステムの開発および健常者を対象としたフィールド実験を行っている(H14年11月およびH15年10月)。本研究では、携帯電話機(移動機)の情報処理能力の飛躍的発展をうけ、携帯電話機を情報処理およびユーザインタフェース装置として活用し、さらにUHF帯RFIDタグを利用することで、実用システムに限りなく近い形態のシステム構築を達成目標とする。既に、UHF帯電波を用いた誘導のプロトタイプシステムは開発しているので、これを携帯電話べースのシステムに移植し、実際に視覚障害者に使用、評価してもらうことを通じて、システムの改良を進める。視覚障害者にも活用してもらえるシステムの実用化(製品化の直前段階)を実現することを目的としている。2.研究内容、成果3ヵ年研究の第2年度にあたる今年度(平成20年度)は、次に示す(4)(6)の研究を実施した。なお、3ヵ年研究の第1年度にあたる昨年度は研究項目(1)(3)を屋内(研究室周辺)での検討を中心として実施したが、今年度は、フィールド(都市内の公的施設、空間)での検討を主体とした。(4)フィールド実験(第1期)昨年度の成果を踏まえて拡張、改良を加えた歩行支援ナビゲーションシステムを視覚障害者に、実環境で試用してもらった。被験者数は延40人弱であった。安全性評価のために被誘導者ならびに周辺歩行者の挙動をビデオ撮影し、画像解析した。(5)歩行支援アルゴリズムの拡張、改良前項フィールド実験の結果を踏まえて、実用化へ向けたアルゴリズム改良を行った。(6)ユーザインタフェースの改良歩行支援情報の提供方法のみならず、携行機器自体の使い勝手、特に目的地設定などナビ開始までの操作性も改良した。本研究は、携帯電話機(移動機)の情報処理能力の飛躍的発展をうけ、携帯電話機を情報処理およびユーザインタフェース装置として活用し、さらにUHF帯RFIDタグを利用する視覚障害者用ナビゲーションのシステム構築を目的としている。当初2ヵ年(平成1920年度)に、実システムを模した機器を用いた市街地歩行実験(フィールド実験)を被験者数100弱の規模で実施して、システムを改良してきた。最終(第3)年度にあたる今年度は、以下の3項目を実施した。1.歩行支援アルゴリズムの拡張・改良:昨年度のフィールド実験の結果を踏まえて、実用化へ向けたアルゴリズム改良を行った。2.ユーザインタフェースの改良:歩行支援情報の提供方法のみならず、携行機器自体の使い勝手も改良した。3,フィールド実験(第2期):大阪市内および東京都内の中心市街地において、被験者数31人のフィールド実験を行った。これは実証試験と位置づけられる。安全性評価のための被誘導者・周辺歩行者挙動ビデオ撮影も行った。研究成果の取りまとめは、以下の観点で行った。(1)携帯電話用UHF帯RFID

タグを位置特定基盤として活用する際の設置条件などの考え方(2)視覚に障害を持つ人にとってわかりやすいユーザインタフェース(音信号や振動など)(3)誘導される視覚障害者と周辺通行者の双方の安全性を担保する誘導のあり方なお、本研究をさらに発展させる研究(課題番号21360247)を平成2123年度に実施する。
非小細胞肺癌におけるP27発現低下の研究

In vivo研究:(1)東京大学医学部附属病院で切除された非小細胞肺癌手術材料につき、P27発現低下例においてもP27はmRNAレベルでは保たれている症例が多いことを確認したが、これらの症例では、タンパクおよびmRNAレベルでskp2の過剰発現がみられ、P27発現低下におけるpost-translational processの重要性とskp2の関与を裏付ける結果であった。(2)昨年度、非小細胞肺癌(50例程度)につき、Tissue microarrayの作成を行った。これを用い、P27発現低下と相関する蛋白の有無につき検索を施行し,PTEN消失との関連を見出した。このTissue Microarray作成は今後の非小細胞肺癌におけるP27関連因子の包括的、網羅的検討に寄与するものである。(3)約50例の非小細胞肺癌につき凍結材料を蓄積し、近年肺腺癌において注目を集めるEGFR変異の有無とP27発現の相関を検討したが、明らかな相関はみられなかった。(4)94例の肺腺癌症例につき、新規癌抑制遺伝子TSLC1/IGSF4異常とP27発現との相関を検討したが、相関はみられなかった。In vitro研究:(1)昨年度同定した、P27発現低下、Skp2発現亢進を伴う非小細胞肺癌細胞株につき、siRNAによるSkp2の抑制、およびラクタシスチンによるプロテアソーム阻害を施行し、これらの細胞株における増殖能および浸潤能の抑制を確認した。In vivo研究:(1)東京大学医学部附属病院で切除された非小細胞肺癌手術材料につき、P27,Jab1,Skp2,Cks1免疫組織化学を施行した。P27とJab1,Skp2,Cks1発現が各々逆相関関係にあることが確認されたほか、P27低下例あるいはSkp2発現亢進例は予後不良であることが確認された。予後以外の臨床病理学的因子との関連においては、P27分解関連因子のうち、Skp2発現亢進が非小細胞肺癌の生物学的態度に与える影響が大きいと考えられる結果であった。(2)上記の症例のうち、腺癌約80例につき、RNA抽出を行った。抽出されたRNAにつき解析を行うと、P27発現低下例においてもP27はmRNAレベルでは保たれている症例が多いことが確認された。これは、肺腺癌のP27発現低下におけるpost-translational processの重要性を示す結果であった。(3)症例の一部(50例程度)につき、Tissuemicroarrayの作成を行った。これを用い、Jab1,Skp2,Cks1以外のP27発現低下と相関する蛋白の有無につき、網羅的な検索を施行中である。(4)以降の解析のため、48例の非小細胞肺癌につき凍結材料を蓄積した。In vitro研究:(1)現有の非小細胞肺癌細胞株11株および正常気管支上皮細胞株につき、P27発現低下、Skp2発現亢進株をWestern Blottingおよびreal-time PCRにより同定した。
形態付与性を具備したOCP-コラーゲン複合体を用いた三次元的骨造成に関する検討

病気や怪我で顎骨を失った場合や、抜歯後に歯槽骨が吸収されると、失われた歯を人工歯根(インプラント)や義歯で修復する際、歯槽骨や顎骨の再建が必要となる。必要な形態を附与しつつ早期に骨を作ることが望ましいが、現在使用されている骨再生材料では速度・量ともに十分であるとは言い難い。本研究では、骨や歯に含まれるリン酸オクタカルシウム(OCP)をコラーゲンと複合化し、骨表面に埋入し、これまで困難であった吸収顎堤の骨造成について検討した。その結果、骨のかさ上げが可能であることが判明した。本研究の目的は、形態付与性を具備するOCP-コラーゲン複合体の吸収性、骨形成能の最適化を図り、さらに本材料を三次元的に任意の形態に成形する方法を動物実験において確立することである。これは言い換えると、吸収が少なく速やかに骨に置換するため、理想形態を作ることが可能な骨再生材料を用いて、顎骨を必要な形態かつ三次元的に骨造成・再建する方法を開発することである。これまでの研究で、OCP-コラーゲン複合体は、自己修復の起こらない大きさの骨欠損内に埋入すると、生体内吸収に伴って、ハイドロキシアパタイトや第三リン酸カルシウムと比較して、速やかに骨に置換することがわかっている。今年度は、直径9mm、厚さ3mmのOCP-コラーゲン複合体を12週齢のWistar系ラットの頭蓋冠骨欠損内および頭頂骨上骨膜下に埋入し、観察期間を4週、8週、12週に設定して骨形成能の検討を行った。その結果、骨欠損内では優れた骨形成能を示した本材料が、骨膜下では埋入後12週でほぼ吸収される結果となった。酒石酸耐性酸性フォスファターゼ(TRAP)染色を行ったところ、骨欠損内の試料よりも、骨膜下の試料で、吸収性細胞と思われるTRAP陽性多核巨細胞が多く観察された。埋入部位により骨形成が起こるか、骨形成がおこらずインプラント体の吸収となるか、異なる挙動を示したのは極めて興味深い所見であった。今後は埋入条件を変化させ、試料の吸収または骨置換にどのようなファクターが関わるのか、引き続き動物実験を行い検討する必要がある。昨年度は、3mm厚のOCP-コラーゲン複合体をラットの骨上骨膜下に埋入したところ、骨欠損内では旺盛な骨形成を示したが、骨膜下では吸収されるという結果を得た。今年度は、骨形成のための至適埋入量を検討するため、同手法を用いて1mm厚の試料を埋入し、生体内におけるOCPの転換、組織学的評価、組織形態計測、酒石酸耐性酸フォスファターゼによる多核巨細胞の観察を行った。その結果、3mm厚の試料は大きく吸収されたが、1mm厚の試料では厚さを保ったまま、骨形成が認められた。これは、OCP-コラーゲン複合体の生体内吸収と骨形成が、骨膜からのストレスの影響を受けるためと考えられ、興味深い結果である。また、理想とする三次元的形状を付与したOCP-コラーゲン複合体を作製するため、顎骨をCT撮影し骨形態を三次元的に再構築し、理想的な顎骨形態を決定する手法の確立が必要となるが、今年度はその基礎的研究として、インプラントオーバーデンチャー患者の口腔内実測荷重値を用いて、最大咬みしめ時のインプラント周囲顎骨における応力分布様相に関して有限要素法を用いた検討を行った。これによりインプラント周囲骨代謝に影響を与えるであろう側方力の分布領域の予測が可能となり、理想とする顎骨形態の決定への応用が期待できる結果となった。今後は三次元的形態構築に焦点を移し、理想とするOCP-コラーゲン複合体の作製およびin vivoでの評価を行う予定である。これは言い換えると、吸収が少なく速やかに骨に置換するため、理想形態を作るにとが可能な骨再生材料を用いて、顎骨を必要な形態かつ三次元的に骨造成・再建する方法を開発することである。

これまでの研究から、OCP-コラーゲン複合体は骨膜下における吸収が示されたため、昨年度は厚さの異なるOCP-コラーゲン複合体をラット骨膜下に埋入し、1mmおよび3mm厚の試料をラット骨膜下に埋入し骨形成量を検討した結果、1mm厚の試料では骨形成が認められた。酒石酸耐性酸フォスファターゼおよびカテプシンKによる免疫染色を行った結果、3mm厚の標本にて観察された多核巨細胞が破骨細胞であることが同定された。これらの知見により、OCP-コラーゲン複合体の骨形成および吸収にはメカニカルストレスが関与することが示唆されたため、培養細胞を用いた検討を行った。加圧・減圧サイクルによりPDMS膜に伸展・圧縮ストレスを加える培養システムを用い、マウス骨芽細胞にメカニカルストレスを加え培養した。RT-PCRにて検討した結果、培養骨芽細胞にメカニカルストレスを加えると破骨細胞誘導因子発現が上昇した。このことはin vivoにおいてもみられる可能性があるため、今後は骨膜下埋入時にメカニカルストレスを抑制する系を確立し、骨形成について検討を行う予定である。
高等学校地理教育におけるナヴィゲーション教育のための教材開発と授業実践

○研究目的...ナヴィゲーションは日常生活、アウトドア活動、災害時に不可欠な能力であり、地図の利用の中では最も基本的な課題である。地図を駆使したナヴィゲーション技術を競い合うスポーツ競技としてオリエンテーリングがあり、ナヴィゲーション技術はオリエンテーリング競技からの知見が有効である。そこで、オリエンテーリングを高等学校の授業の時間に実習形式で行い、その効果を検証する。○研究方法...担当授業生徒を対象として3回の実習を行った。手順は(1)事前準備(用具・オリエンテーリング用地図作成・コース設定・処理ソフト設定⇒(2)事前授業...ビデオ視聴・説明・モラル確認⇒(3)当日準備...コントロール設置・確認・試走⇒(の授業...準備運動、コンパス・Eカード配布、速報掲示、整理運動⇒(5)片づけ...撤収、結果掲示⇒(6)事後授業...アナリシスシート記入、撮影ビデオ放映、解析ソフト活用、である。○研究成果...感想から殆どの学習者がこの実習授業に対して好意的であった。初回の実習の感想には「地図をよく読むごとが必要」という記述が多く、2回目以降の感想には「地図読図能力の向上が実感」や、速くなるために「読図と走る速さのバランスが必要」「地図と周囲の風景の照合」といった記述もされていた。3回目の実習の感想では「良い経験」「達成感」「本格的に林の中でやってみたい」の他「生活の中への応用」「知らない場所でどう使えるか」「災害時への心得」などここで得た読図技術の生かし方についての記述がみられた。競技という空間を作ることにより、机上や静止状況では得られない、迫真の読図が要求される。リアルタイムのフィードバックのための専門機材や、本格的地図やコース設定等はこの実習にてよりよい教育効果のためには不可欠である。そのためには指導者側に専門的なスキルや本格的機材が必要である。一方、学習者側にも一定の知的好奇心・基礎体力、クラス雰囲気等が必要である。
東北村落におけるイエ・ムラの今日的課題ー戦後における変容に関する実証的研究ー

本研究のテ-マである村落におけるイエ・ムラの今日的課題を明らかにするために、秋田県羽後町を調査対象地とした。研究代表者・研究分担者がそれぞれ同町内での具体的な対象地を選走し、町内田代地区、新成地区、西馬音内地区で実証的研究を試みた。各地区の研究を通して明らかになった戦後の変容は以下の通りである。1.昭和30年代後半以降の経済成長の過程で、兼業化は急速に進展した。2.農家の一部は耕作権の受委託制度を活用し、経営規模を拡大して専業化に向かった。また畜産やソ菜、あるいは花卉生産を通して専業化していった例も見られる。3.こうした過程で、イエを性格づける家産のうち、もっとも重要な物的家産としての耕地は、すでに客観的な基盤としての意義を失った。4.耕地は、農外収入の不安定さと補う最後の保塁であり、最終的には処分可能な財産と見てよい5.それ故に、各家の後断者もイエ後継者ではなく、老親の扶養者に過ぎない6.ムラも農家の性格の変化にともない、かつての統一性・共同性を弛緩させてきた、伝統的な生活扶助システムは弛緩している7.かわって各農家間の結合は、今日町一般行政・教育行政、そして農林行政のための結節機関、あるいは機能集団による。8.今日、嫁不足問題を通して、イエ後継者不足が叫ばれており、それは、そのまま、地域の後継者不足をも意味する。それぞれの地区の“地域づくり"運動の一つの課題はこの点にある。我々は研究会を重ね、イエを構成する諸要素のうち、物質的非物質的な両者の意味における家産を、その最も重要な要素として設定し、両者の意味における家産の存在が家族に対して有する意義の如何がイエの性格を決定すると理解した。いずれの調査対象地にあっても、最も重要な家産である農地は当該家族の生活に対して有する意義を低下させ、したがって農地を前提とした家業としての農業を継承しようとする意識は稀薄化している。しかし、非物質的(精神的)な意味における家産の継承に対する期待は存在する。今日見られるところの直系家族の存在、あるいは後継者を目的としたものではなく、老親の扶養を必要とする叫びは、来の意におけるイエの存在、あるいはイエの継承を目的とした同居であり、またその必要性からの後継者確保の要求であると理解することもできる。しかし、観念としてのイエ意識の存在は、現実としてイエがいまだ変容の過程にあることを意味する。一方で、各農家の経済的自立性は高まり、個々の家族の生活の相互互助を目的とした村落における諸結合は、あるいは解体し、あるいは機能別に分化し、さらに個人を媒介とする結合に再編されたことも、各調査地に共通の事実であった。しかしながら、本家・分家間において、あるいは親族関係の家々のあいだにおいて、日常的な交際や慣習が残存し、さらには村落における生活で極めて重要な葬儀あるいは婚礼等にあっては、依然として村落そのものが互助組織を維持している。イエ連合が村落生活に対して有する意義は今日でも存在することが明らかになった。本研究のテ-マであるイエ・ムラの今日的課題を明らかにするために秋田県羽後町を調査対象地とした。羽後町は秋田県南部・出羽丘陵の東部に位置し、湯沢市に隣接している。景観的には農業を主たる産業としている自治体であるが,現実には他の多くの町村と同様に、農業そのものは厳しく、今日でも出稼者を多数輩出している自治体である。この地における戦後、とくに昭和30年代以降の変容は、1.30年代後半以降の経済成長の過程で、兼業化は急速に進展した。2.ごく少数の農家においては、耕作権の受委託制度を活用して経営耕地を拡大することによって専業化を志向した。また、畜産や〓菜、あるいは花卉といった多様な農業生産を営むことによって専業農家としての地位を確保している例もみられる。

3.しかし、イエを性格づける家産のうち、もっとも重要な物的基盤としての耕地は、すでに客観的な基盤としての存在意義を失った。4.したがって農地は,農外収入の不安定さをカバ-する最後の保塁であり、最終的には処分可能な財産であると云ってよい5.また、それ故に各農家の後継者も、イエ後継者とは云い難い。あえて表現すれば老親の扶養者と云ってよい。6.しかし、後継者不足、さらに進展する嫁不足は、老親の扶養者の不足を意味するだけでなく、ムラの後継者の不足をも意味する7.ムラも、農家の性格の変化にともない,かつて有した共同性と統一性を弛緩させてきた。8.かわって、各農家を結合させる紐帯は、今日においては町一般行政または教育行政であり、こうした行政による機能集団が中核となり、伝統的な生活扶助システムは、その姿を消しつつあるといってよい。
核酸分子の新規スイッチパーツ機能の創製と応用展開

核酸分子は金属など存在する環境に応答して、多様な構造形態を形成する。リポソーム様構造の鉄貯蔵タンパク質に核酸分子を標的部位への薬物送達の可能性を見出し、新規な機能を持ったこの蛋白質担体に着目した。新規の結晶格子を用いた鉄、亜鉛、カドニウムイオンなどをドーピングした6結晶構造を高い分解能で構造解析した。高含水率の結晶格子を形成しており、これを用いて金属の取り込み経路などの結晶学的研究を行った。金属イオンはリン酸基のカウンターイオンの役割以外に、核酸2重らせんの塩基間または塩基対間に組み込むことにより、多様な構造を導入できることが知られている。金属種は鉄イオンを第一義的に念頭にした、この医療面への応用を考えて、様々な金属種の配位様式の特徴および他薬剤との併用での応用を計画した。好中球に作用し、発ガンに関わるHelicobacter pylori neutrophil activating protein(HP-NAP)は多量体を形成し、球形の殻状構造で、中空内部の溶媒域にFe(2+)を無害なFe(3+)として取り込み、鉄イオンを貯蔵するフェリチンと同様な機能をもつ。これを金属イオンの標的部位へのDDS蛋白単体の機能をもたせる基礎研究として、X線結晶学的アプローチを進めた。金属を含まないアポ結晶を利用した多様なFeなどの金属挿入法によって、種々の結晶を得て放射光施設(PF)にて回折強度データを収集し解析した。金属イオンの取り込み、放出に関与する細孔(ポア)について、金属種特異性などを明らかにできた。テロメア核酸では、K,NaイオンがG-カルテット間中央に組み込まれ、金属種によって多様な構造変化することが知られている。また、この構造は鉄イオンを含むポルフィリンによって特異的な相互作用によって安定化されるので、これに着目した酵素作用阻害による制癌剤の薬物設計を計画した。さらに金属とジケト類との配位様式を念頭にした関連タンパク質の立体構造に基づく薬物設計を行った。核酸塩基間での金属イオンの配位による挿入は、2重らせん構造をあまり変化させないために、U-U塩基対およびC-C塩基対を含む鎖長13のオリゴヌクレオチドを用いて、金属配位した2重らせん核酸の結晶化を行っている。塩基配列および鎖長数などが、結晶成長の要因でもあるので、計画的で網羅的な検索を進めた。金属イオンは、核酸の塩基間または塩基対間に組み込み多様な構造を導入でき、また、リン酸基のカウンターイオンとして安定化および構造変化を誘導する。金属種として、生体内金属である、鉄イオンと亜鉛イオン、さらにヒトでの必須性が認められおり、赤外線を透過させる光学素子でもあるセレン化亜鉛(ZnSe)としてのカルコゲン元素セレン(Se)を念頭にした。Helicobacter pylori neutrophil activating protein(HP-NAP)は球形の殻状構造の多量体を形成し、中腔内部の溶媒域に鉄イオンを貯蔵する。また、核酸の抗酸化作用を有することから、これを治療薬としての核酸分子、金属イオンの標的部位へのDDS蛋白担体の機能をもたせる基礎研究として、X線結晶学的アプローチを進めた。この医療面への応用を考えて、様々な金属種の配位様式の特徴および他薬剤との併用での応用を計画した。今年度はFeだけでなく、ZnおよびCdなどの二価イオンについても、金属を含まないアポ結晶を利用した多様な金属挿入結晶を得て、放射光施設(PF)にて回折強度データを収集し解析した。金属イオンの取り込み、放出に関与する細孔(ポア)について、金属種特異性などを明らかし、核酸分子の取り込み(包接化)と標的部位でのpHおよび金属イオン環境に応答した薬物(核酸)放出および活性体構造構築の戦略の基礎構造基盤を検討した。これに着目した酵素作用阻害による制癌剤の薬物設計を計画した。核酸分子は金属、温度などの環境に対応し、多様な構造形態が形成される。核酸を薬物または創薬ターゲットとして応用展開をするために、新規な構造スイッチパーツの構築と新規な薬物送達系(DDS)の構築を目指し、金属、pH感受性による多様性の導入を検討する。Helicobacter pylori neutrophil activating protein(HP-NAP)はバンドルサブユニットからなる殻状多量体構造を形成して、その中腔の溶媒域に多量の鉄イオンを貯蔵し、放出する。また、核酸の抗酸化作用を有する。これの核酸分子、金属イオンの標的部位へのDDS蛋白担体機能に着目し、その構造基盤のX線結晶学的アプローチを進めてきた。既に、高分解能の高含水領域をもつ結晶の作製技法を確立しており、鉄イオンのない状態、共結晶法および浸潤法によるFe(三価)イオンの結合様式および多量体構造変化を明らかにしている。