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抗がん剤開発を指向した新規ＰＫＣリガンドの創製と作用機構解析

アメフラシ由来の発がん促進物質であるアプリシアトキシン(ATX)の単純化により開発した新規抗がん剤リード・Aplog-1の構造最適化を行った結果,10位にメチル基を導入した10-Me-Aplog-1が,ATXのもつ副作用(発がん促進ならびに炎症作用)をほとんど示すことなく,ATXよりも約2倍高いがん細胞増殖抑制活性を有することを明らかにした.続いて,10-Me-Aplog-1を数百ミリグラムレベルで大量合成し,移植がんマウスモデルにおいて抗がん活性を示すことを確認するとともに,その増殖抑制活性の一部が,プロテインキナーゼCαの活性化によってもたらされていることを明らかにした.海洋天然物bryostatin 1(bryo-1)は副作用の少ない抗がん剤として期待されているが,天然からの単離収率は極めて低く,供給面が大きな問題となっている.本研究代表者らは最近,天然発がん促進物質であるaplysiatoxinの単純化アナログ(aplog-1)が,プロテインキナーゼCδにnMオーダーで結合し,bryo-1に匹敵するがん細胞増殖抑制活性を示すことを見いだした.本研究では,aplog-1をリードとして,合成が容易で化学的に安定なhryo-1等価体を開発するとともに,本化合物を分子プローブ化することによってその標的タンパク質群を明らかにし,創薬につながる知見を得ることを目的としている.今年度の研究成果は以下の通りである.Ablog-1のスピロケタール部分の12位にジメチル基を導入した化合物(DM-aplog-1)を,rhydroxycin namicacidから27段階(総収率1.5%)にて合成した.DM-aplog-1の各種生物活性評価を行なったところ,数種のがん細胞に対してaplog-1よりも顕著に高い増殖抑制活性を示すことが判明した.さらに,本化合物をマウス皮膚における発がん2段階試験に供したところ,ポジティブコントロールである12-0-tetradecanoylphorobol13-acetate(TPA)の5倍量塗布によってもまったく腫瘍を生成せず,TPAとの同時投与によってTPAによる腫瘍形成を有意に阻害した.一方,aplog-1のスピロケタール部分の4位に不斉メチル基を立体選択的に導入した化合物(4-Me-aplog-1)を,既知のエポキシドユニットから15段階で合成した(総収率2.4%).4-Me-aplog-1の各種生物活性評価を行なったところ,いずれの活性もaplog-1と比べてほとんど変わらなかった.海洋天然物bryostatin 1 (bryo-1)は,副作用の少ない抗がん剤として期待されているが,天然からの単離収率は低く,供給面が問題となっている.本研究代表者らは,天然発がん促進物質であるdebromoaplysiatoxin (DAT)の単純化アナログ(10-Me-aplog-1)が,プロテインキナーゼC (PKC)に強く結合し,bryo-1を凌ぐがん細胞増殖抑制活性を示すことを見いだした.本研究は,10-Me-aplog-1の構造を最適化するとともに,aplog-1を分子プローブ化することによってその標的タンパク質群を明らかにし,創薬につながる知見を得ることを目的としている.まず,10-Me-aplog-1の構造最適化を目的として,4,10-diMe-aplog-1をm-hydroxycinnamic acidから25段階,0.53%の総収率で合成した.Bryo-1の主たる標的の一つであるPKCδへの結合能ならびに39種類のヒトがん細胞に対する増殖抑制能を評価した結果,本化合物の活性は10-Me-aplog-1と同等であったが,マウス皮膚発がん二段階試験では,DATの5倍量の塗布によって僅かではあるが有意に腫瘍形成を促進した.これより10-Me-aplog-1の4位以外へのメチル基導入の必要性が示唆された.また,DATの側鎖の不斉メトキシ基を除去したdemethoxy-DATを合成したところ,DATよりも発がん促進活性は有意に低下し,逆にがん細胞増殖活性は約2倍に高められた.さらに,aplog-1のがん細胞増殖抑制機構を明らかにする目的で,PKCδへの結合能を持たないaplog-1誘導体を複数合成した.これらの39種類のヒトがん細胞に対する増殖抑制試験を行った結果,約10種類のがん細胞において,PKCδ結合能と増殖抑制活性との間に高い相関が認められた.Bryostatin 1(bryo-1)は、副作用の少ない抗がん剤として期待されているが、天然からの単離収率はきわめて低く、供給面が大きな問題となっている。一昨年、天然の発がんプロモーター・debromoaplysiatoxin(DAT)の単純化アナログである10-Me-aplog-1が、DATに匹敵する高いプロテインキナーゼCδへの結合能、ならびにbryo-1よりも顕著に高いがん細胞増殖抑制活性を示すこと、一方で発がん促進活性を示さないことを見いだした。10-Me-aplog-1の26種のヒトがん細胞株に対する増殖抑制のプロファイルは、既存の抗がん剤とはまったく異なっていたことから、新しい作用機構を有している可能性が高い。そこで移植がん動物モデルを用いた抗がん試験ならびに作用機構解析を進める目的で、10-Me-aplog-1の合成経路の改善を行った。当初は28工程の反応が必要であったが、連続不斉中心の構築の簡略化および保護基の不要な反応条件を検討することにより、5工程減らすとともに各工程の収率を上げることに成功した。その結果、in vivoでの抗がん試験に必要な高純度試料を数百ミリグラム確保できた。一方、10-Me-aplog-1の更なる構造最適化を行った。

昨年、10-Me-aplog-1のスピロケタール部分の4位にメチル基を導入したところ、がん細胞増殖抑制活性はあまり増強されず、逆に、弱い発がん促進ならびに炎症活性が認められた。そこで、10,12-diMe-aplog-1をm-hydroxycinnamic acidから約30工程、総収率0.5%で合成した。本化合物のがん細胞増殖抑制活性は、10-Me-aplog-1よりも数倍高く、発がん促進活性ならびに炎症作用をまったく示さなかった。本化合物は、これまで合成したaplog類の中で最も有望な抗がん剤シードと思われる。天然の発がんプロモーター・debromoaplysiatoxin (DAT)の単純化により開発した10-Me-Aplog-1は、DATの副作用(発がん促進ならびに炎症作用)をほとんど示すことなく、DATよりも約2倍高いがん細胞増殖抑制活性をもつ(2012年度の研究成果)。10-Me-Aplog-1の39種のヒトがん細胞に対する増殖抑制のプロファイルは、既存の抗がん剤とはまったく異なっていたことから、新しい作用機構を有している可能性が高い。昨年、10-Me-Aplog-1の大量合成に成功したので、3種のがん細胞株(NCI-H460, HCC2998, HBC-4)について移植がんモデルマウスを用いたin vivoでの抗がん試験を行ったところ(5 mg/kg mouse,1回投与)、いずれにおいても有意な抗がん作用が認められた。矢守らの確立した39種類のがん細胞パネルのうち、10種類のがん細胞株が10-Me-Aplog-1に対する感受性が高いことが判明し、これらの細胞株に対するAplog類の増殖抑制活性は、PKCアイソザイムに対する結合能(活性化能)と相関することが明らかになった。そこで、Aplog感受性株の中から肺がん由来のA549細胞を選び、10-Me-Aplog-1の増殖抑制に関与するPKCアイソザイムをsiRNAによるノックダウンによって調べたところ、PKCαを介して増殖抑制活性がもたらされていることが判明した。一方で、PKCδのノックダウンは10-Me-Aplog-1の増殖抑制活性を有意に阻害しなかった。これまで、Bryostatin 1やインゲノールエステルなどのPKCリガンドによる細胞増殖抑制は、主としてPKCδを介したアポトーシスによるものと考えられていたが、PKCαを介した機構の存在を明らかにしたのは本研究が最初である。アメフラシ由来の発がん促進物質であるアプリシアトキシン(ATX)の単純化により開発した新規抗がん剤リード・Aplog-1の構造最適化を行った結果,10位にメチル基を導入した10-Me-Aplog-1が,ATXのもつ副作用(発がん促進ならびに炎症作用)をほとんど示すことなく,ATXよりも約2倍高いがん細胞増殖抑制活性を有することを明らかにした.続いて,10-Me-Aplog-1を数百ミリグラムレベルで大量合成し,移植がんマウスモデルにおいて抗がん活性を示すことを確認するとともに,その増殖抑制活性の一部が,プロテインキナーゼCαの活性化によってもたらされていることを明らかにした.海洋天然物bryostatin 1 (bryo-1)は,副作用の少ない抗がん剤として期待されているが,天然からの単離収率はきわめて低く,供給面が大きな問題となっている.
神経内分泌細胞のコレステロール代謝とホルモン分泌調節のクロストークを解明する

内分泌細胞で顆粒タンパク質セクレトグラニンIII(SgIII)の発現を減弱して、細胞レベルでその機能を解析したところ、1)SgIIIは、ペプチドホルモンを分泌顆粒へ運ぶだけでなく、分泌顆粒形成にも関与すること、2)ペプチドホルモンは、その大部分がSgIIIで顆粒に運ばれるが、ごく少量のホルモンはセクレトグラニンII(グラニンタンパク質群の一つ)により分泌顆粒に運ばれていること、を明らかにした。つまり、ホルモンを分泌顆粒へ運ぶ機構は2種類以上あることを見出した。申請者は神経内分泌細胞の"ペプチドホルモンが分泌顆粒へ選別されるメカニズム"を解析する過程で、ホルモンを選別し分泌顆粒へ輸送するセクレトグラニンIII(SgIII)が高コレステロールである分泌顆粒膜に結合すること、細胞内コレステロール合成を阻害すると顆粒の形態不全が起こること、など顆粒膜コレステロールの重要性に遭遇した。本申請では、分子レベル、細胞レベル、個体レベルでのSgIII機能の解析を足掛かりに、神経内分泌組織である視床下部、下垂体、膵島での分泌顆粒形成におけるコレステロールの関与を明らかにし、コレステロール代謝とホルモン分泌のクロストークといった高次機能の解明を行うことを目標にしている。平成22年度は細胞レベルの解析としてSgIII発現抑制細胞の解析を行なった。野生型細胞と比較しSgIIIの発現が2596まで減弱しているSgIII発現抑制細胞は、顆粒数が15%程度に減少すること、顆粒に対する蛍光コレステロールプローブの取り込みが弱いこと、約20%程度のホルモンが顆粒に運ばれる、所見を得た。この所見から申請者はホルモンが顆粒に運ばれる経路は複数あると考えた。現在はSgIII発現抑制細胞の顆粒中に別のグラニンタンパク質であるセクレトグラニンIIが局在していることを見出し、セクレトグラニンIIが顆粒にホルモンを運ぶかどうか検証している。また個体レベルの解析ではSgII吹損マウスを用いて、ホルモン分泌、顕微鏡下での顆粒数と形状を解析しつつあり、申請者は下垂体の分泌顆粒形状に異常があることを発見している。本申請では、分子レベル、細胞レベル、個体レベルでのSgIII機能の解析を足掛かりに、神経内分泌組織である視床下部、下垂体、膵島での分泌顆粒形成におけるコレステロールの関与を明らかにし、コレステロー代謝とホルモン分泌のクロストークといった高次機能の解明を行うことを目標にしている。申請者は平成22年度にSgIII発現抑制細胞を解析してトランスゴルジネットワークから分泌顆粒にホルモンを輸送する経路としてSgIIが関与する経路とは別の経路が存在することを見出した。そこで平成23年度は別のグラニンタンパク質であるセクレトグラニンII(SgII)が顆粒にホルモンを運ぶか検証したところ、SgIIは顆粒膜成分のコレステロールに結合してSgIIIとは別のメカニズムで顆粒へホルモンを運ぶことを示した(論文投稿中)。一方、SgIIを欠損したノックアウトマウスの解析は、前年度に顆粒の形態不全を見出し、現在、内分泌器官からのインスリン、ACTHと云ったホルモンの分泌を検証している。またSgIIIノックアウトマウスに、高脂肪食を与え、肥満とSgIIIの関係について検証している。更に新規コレステロール蛍光プローブCholesterol-Si-perlyreneを作成し、細胞内における蛍光を観察した。現在、perlyreneに対する抗体を作成し、詳細な細胞内局在を調べている。申請者は神経内分泌細胞の“ペプチドホルモンが分泌顆粒へ選別されるメカニズム"を解析する過程で、ホルモンを選別し分泌顆粒へ輸送するセクレトグラニンIII(SgIII)が高コレステロールである分泌顆粒膜に結合すること、細胞内コレステロール合成を阻害すると顆粒の形態不全が起こること、など顆粒膜コレステロールの重要性に遭遇した。申請者はこれまでの研究でSgIII発現抑制細胞を解析してトランスゴルジネットワークから分泌顆粒にホルモンを輸送する経路としてSgIIが関与する経路とは別の経路が存在することを見出した。平成24年度はSgIII発現抑制細胞の微細構造を電子顕微鏡レベルで明らかにし、他のマーカータンパク質について申請者の仮説を裏付ける生化学的証拠を得た。またSgIII発現抑制細胞におけるペプチドホルモンの大部分が構成的分泌経路で細胞外に分泌されることを明らかにした。申請者は上記結果をまとめTraffic 14, 205-218, 2013に報告した。

SgIIIを欠損したノックアウトマウスの解析は、内分泌臓器でホルモンのプロセッシング(限定切断)が減弱していること、ノックアウトマウスがホルモン分泌に絡む病態を持つこと、高脂肪食による肥満を示すこと、を見出した。SgIII欠損マウスの解析はおおむね順調である。平成23年度までに電顕レベルの解析は終わっている。平成24年度は各臓器からのホルモン分泌測定を行い、更に肥満との関係を解析予定である。また細胞レベルの解析については終わっており、論文のリバイスを行っている。24年度が最終年度であるため、記入しない。分泌顆粒膜結合タンパク質がコレステロールと結合する部位の同定を準ゆている。生化学的データは十分収集している一方で構造解析が遅れている。本学で所有しているものは300MHzと出力が低く、詳細な解析を行うには600MHzの出力を持つNMRが必要となる。現在、連携研究者を通じて理化学研究所の高出力NMRで解析を行っている。
神経伝達物質の相互作用からみた錐体外路系の変性と修復の成立過程:神経化学的解析

MPTPの腹腔内連続投与及びカイニン酸の黒質内注入をマウスに対して行ない、黒質-線条体系ドパミン作働性ニューロンに障害を生ぜしめたパーキソン病の動物モデルを用い、黒質及び線条体におけるドパミン、DOPAC,アセチルコリン及びGABA含量の変化を検討すると共に、これらの神経活性物質に関連する代謝酵素系及びレセプターの動態を解析した。MPTPの連続投与は、黒質-線条体系ドパミン作働性ニューロンに変性を招来すると共に、黒質及び線条体においてドパミン及びDOPAC含量の著しい低下を惹起した。この様な条件下において中脳のGABA含量は同じく低下を示し、一方GABA_Aレセプターへの〔^3H〕muscimol結合及びCl┣D1-チャンネルへの〔┣D13┫D1H〕t-butylb┣D1-┫D1icycloorthobenzoate結合は、いづれも著しい増加を示した。またウシ脳から精製したGABA┣D2A┫D2レセプター複合体を抗原とし、家兎を免役することにより得られた特異的抗体を用いて免疫組織化学的検討を行ったところ、MPTP処置を行った動物の黒質では明らかにGABAレセプターの増大が認められた。一方、これらのMPTP処置動物の場合、線条体におけるコリンアセチルトランスフェラーゼ活性及び中脳におけるl-グルタミン酸脱炭酸酵素活性の低下を認めた。これらの事実は、MPTP投与に伴い発現する錐体外路症状に、従来より知られて来た黒質-線条体系ドーパミン作働性ニューロンの障害のほかに、線条体内に存在するコリン作働性介在ニューロンの機能低下及び線条体-黒質系GABA作働性ニューロンの機能低下が関与し、またこれらの結果として、黒質内に存在するGABA┣D2A┫D2レセプター複合体に除神経性過感作現象が起ることを示唆する。今後はこれらの成果を基盤として、修復成立過程の解析を計ると共に、これらの修復過程を促進する薬物を検索して行く予定である。
代謝酵素阻害作用を有する抗HIV薬とステロイド剤との薬物相互作用に関する臨床研究

HIV感染症における抗HIV薬を用いた多剤併用療法では、抗HIV薬の血中濃度を高め長く持続させるために薬物動態学的増強因子(ブースター)と呼ばれるCYP阻害作用を有する薬剤を少量併用する方法が利用されている。ブースターの利用により併用抗HIV薬の消失半減期が延長し1日1回の内服が可能となる。以前よりブースターとCYPで代謝される薬剤を併用した際の薬物相互作用が指摘されてきた。臨床例としては、リトナビルと吸入ステロイド薬フルチカゾンの併用において、医原性クッシング症候群や副腎皮質機能抑制をきたすことが報告されている。ステロイド剤にブースターを併用した場合の、局所性または全身性のステロイド副作用リスクに関する国内の調査研究はほとんどないことから本研究を着想するに至った。平成22年から平成28年にかけて抗HIV薬とステロイド剤を併用した患者を対象に、全身性のステロイド副作用の発生状況、抗HIV薬の種類・用量、ステロイド剤の種類・用量と発生状況との関連性を指標として後方視的に電子カルテ情報を用いた調査検討を行った。調査期間内に、CYP阻害作用のない抗HIV薬とステロイド剤を併用した群が7例、CYP阻害作用のある抗HIV薬とステロイド剤を併用した群が15例、抽出された。ブースターにリトナビルを使用した群は7例、コビシスタットを使用した群は8例であった。併用期間は最長約660日に及ぶ例が確認された。ステロイド併用群の剤形は、吸入剤、点鼻剤であった。いずれの併用群においても調査期間中、クッシング症候群・クッシング様症状(血中コルチゾール濃度の異常、眼障害等)の発生、骨粗鬆症薬・血糖降下薬等の新たな追加を来した症例は確認されなかった。引続き評価対象となるCYP3A4阻害作用を有する薬剤およびステロイド併用群の剤形について組合せの範囲を追加すると共に、再度同内容の検討を行う予定である。
大腸菌O157に対する腸内細菌産生物質の抑制効果の検討

腸管出血性大腸菌O157(O157)に対する殺菌物質(コリシン)を産生する細菌が腸内で果たす役割を究明することを目的に、ヒト腸内細菌から分離したO157を殺菌するコリシン産生菌について産生している抑制物質の分析を行った。抑制物質の同定を試みた結果、グループAに分類されるコリシンがO157の抑制に主要な役割を果たしていると考えられた。また、一部のコリシンにはO157の病原因子のひとつである志賀毒素の産生量をむしろ増加させる作用があることを見いだし、その機構を明らかにした。腸内細菌の産生物が毒素産生を誘導することは新規の知見であった。腸管出血性大腸菌O157(O157)に対する殺菌物質(コリシン)を産生する細菌が腸内で果たす役割を究明することを目的に、コリシンがO157のStx産生に及ぼす影響を検討した。RNase型あるいはDNase型の種々のコリシンをO157に作用させたところ、DNase型のコリシンのみがO157の志賀毒素(Stx)2の産生を増大させた。Stx2単独あるいはStx1とStx2を産生するO157株、Stx2バリアント産生株においても、同様にStx2やバリアント毒素の産生が観察された。さらに、Stx2の産生と相関して、Stxプロファージ産生量もDNase型コリシンの添加によって増加した。また、SOS反応に関連する遺伝子の発現についてリアルタイムRT-PCRを行ったところ、DNase型コリシン存在下で培養したO157においてはSOS反応が観察された。すなわち、DNase型コリシンのDNA損傷作用によってSOS反応が引き起こされてStxプロファージが誘導され、その結果としてStxが産生されたと考えられる。以上のことは、常在菌として腸内に存在するコリシン産生菌がO157感染症に関与している可能性を示唆するものであり、これらの作用についてさらに調査を進める必要があると考えられる。本研究の目的は、腸管出血性大腸菌O157(O157)に対する殺菌物質(コリシン)を産生する細菌がヒト腸内で果たす役割を究明することである。1. O157抑制物質の同定ヒトの腸内細菌におけるコリシン産生菌の分布状況を明らかにし、O157制御に効果的なコリシンタイプを特定することを目標に、疫学調査により収集したO157殺菌するコリシン産生菌68株について産生しているO157抑制物質の同定を試みた。その結果、これらの株はグループAコリシンを多く産生していることがわかた。また、標的となるO157についてコリシン感受性を調べたところ、24株のうち23株はコリシンE2/3/5/6/7/8/9に、17株がコリシンDに感受性を示した。したって、これらのコリシンがO157の抑制に主要な役割を果たしていると考えられる。2.コリシンがO157の病原因子に与える影響O157の病原因子として宿主細胞に対する付着機能について、コリシンの影響を検討した。培養細胞にコリシン存在下あるいは非存在下でO157を感染させて、細胞へ定着するO157の菌数を集計すると同時に付着様式を観察した。その結果、O157の細胞付着性に対するコリシンの特異的な抑制効果は認められず、菌数抑制のみに作用することが推察された。しかしながら、コリシン非存在下においてO157は特有の局在性付着様式を示すのに対し、コリシン存在下ではO157の付着は認められるものの局在性付着様式を示すO157菌数が低下したことから、今後はO157のタイプIII分泌機構の遺伝子発現およびタンパク質発現について検討することで、詳細なコリシンの作用を明らかにできるものと考えている。
長期休暇後の医師復帰支援のためのシミュレーショントレーニングプログラムの開発

近年の女性医師の増加を背景として、出産、育児による長期休暇後に、円滑に職場復帰を果たすことが、麻酔科医の需給バランスの改善に非常に重要であると考えられる。そこで、我々は、シミュレーショントレーニングの手法を用い、特に長期休暇後の医師が現場復帰するにあたってどのような支援を必要としているのか、また指導者側としては、限られた時間の中で効率的に指導する指導法について調査研究を行った。この結果をもとに、それぞれの医療施設で、実情に即したプログラムにしやすいよう取捨選択可能な幾つかのコンポーネントからなる、長期休暇後の麻酔科医師の復帰支援モデルシミュレーショントレーニングを作成した。初年度、次年度と受講者因子の解析として、産休後に職場復帰した経験のある女性医師にアンケート調査を行った。この結果によると、シミュレーショントレーニングによる復帰支援へのニーズは、休暇に入るまでの経験年数が少ない方が高い傾向にあり、麻酔科専門医取得後の医師ではあまり高くない傾向があった。経験の浅い医師に対しては、臨床上の基本事項を含むシンプルなシナリオが現場復帰の為の準備として直接有効であり、またニーズも高いと言える。一方、経験を積んだ医師への復帰支援は、相対的にニーズが低いが、客観的に見て長期休暇後の医師に対しては、復帰前のシミュレーショントレーニングは自身の現状を顧みて、復帰への準備を進める為に受講する事が望ましいと考えられる。そこで、経験を積んだ医師に対してもニーズが高いトレーニングとする為に、シナリオの工夫に加え、トレーニング内容としてニーズの高い末梢神経ブロック、中心静脈穿刺のトレーニングを組み入れた内容とする事が良いと考えた。現在の臨床麻酔に置いて、超音波ガイド下の末しょう神経ブロック、中心静脈穿刺は非常に注目を集めている分野であり、教育の機会も限られている。これをシナリオに取り入れ、またスキルトレーニングとしても取り扱う事で、幅広い経験年数の医師向けのトレーニングプログラムが作成できると考えられた。シナリオ自体は、初年度から継続して後期研修医を対象に複数のシナリオを作成し、繰り返しシナリオを施行して、指導者因子としての受講者評価法、指導法について検討を継続している。次年度に向けては、さらに難易度の高いシナリオも作成し、完成度を高め経験豊富な医師向けのトレーニングに組み込めるよう開発したいと考えています。長期休暇後の医師復帰支援プログラムに組み込むためのシナリオを複数作成し、研修医を対象にこのシナリオがシミュレーショントレーニングとして問題なく実施できるか検討を行った。シナリオは、具体的に、『緊急帝王切開手術時の気道確保困難症例への対応』と、『麻酔導入時のアナフィラキシーショックへの対応』とし、高機能患者シミュレーターを用い、シミュレーションとビデオ映像を用いた詳細な"振り返り"を繰り返し施行し、シナリオやシミュレーションの実施法について検討を行った。実際に発生した重症患者で、長期休暇後の医師では対応に苦慮する可能性が高い(記憶の曖昧さ、実務を離れていたことでの技術的後退、精神的ストレスなどによる)症例からシナリオを作成した。このシナリオは、『帝王切開手術時の大量出血への対応』に関する物で、上記の2シナリオに加え、他科や臨床検査技師など他職種の職員とのコミュニケーション能力の評価も要素に加えた物とし、復帰したての医師が直面する、職員間のコミュニケーションの困難さを再現した。このシナリオは、当院の麻酔科、産婦人科、臨床検査技師、看護師、臨床工学技師など多職種の参加する総合シミュレーショントレーニングとして実際のトレーニングで使用し、評価を行った。手術室で発生する災害に対する対処をトレーニングするシナリオを作成し、実際に施行した。これは、地震災害を想定したものである。上記のトレーニングで、ビデオを用いた"振り返り"についても、受講者因子だけでなく指導者の技術向上法について検証を行った。また、この中で、当初予算を用いビデオカメラシステムの購入を検討していたが、ノート型パソコンとウエブカメラの組み合わせで、格段に安価なビデオシステムを構築することができた。実際の産休後の医師に対し、年代によってどのようなトレーニング需要が存在するのかヒアリングを行った。初年度、次年度に行った研究結果を受け、指導者因子としてシミュレーションシナリオのさらなる開発、効果的な指導法の研究を継続して行った。具体的には、後期研修医を受講者モデルに見立て、麻酔科医にとり特にストレスが高く、非常に緊急に手術が行われるため知識の確認を行う余裕なく麻酔開始が求められる超緊帝王切開術のシナリオトレーニング開発を行った。また、初年度のアンケート調査を受け、受講者因子として受講ニーズが高いと考えられる末梢神経ブロックの指導法に付いて日常臨床の中で指導法を検討した上で、この分野で世界的に指導的立場にあるドイツフランクフルト大学整形外科病院に置いて、末梢神経ブロック指導研修を受講した。この中では、とくにリアルタイム超音波ガイド下の末梢神経ブロックの指導法を習得した。この結果から、スキルトレーニングとしての末梢神経ブロック指導コースを作成した。また、長期休暇後にはスキルが劣化し、合併症発生率が高い手技として中心静脈カテーテル留置が考えられるので、これについてのスキルトレーニング研究を行った。受講者モデルとして初期研修医を用い、従来から広く行われているランドマーク法の指導法について研究を行った。

さらに、受講者モデルとして後期研修医を用い、リアルタイムエコーガイド下中心静脈留置の指導法について研究を行った。また、さらにスキルトレーニングの一つとして、気管支鏡ガイド下の、覚醒下気管挿管トレーニング法の研究を行った。また、効果的な指導デバイスの研究として、受講者モデルに学生を用い、ビデオ喉頭鏡によるスキルトレーニングが、従来型喉頭鏡に比較しスキル向上に効果的である可能性について研究を行った。また、災害時の対応は、大震災を経験した本国においては非常に重要であると考えられ、シナリオに加えるべく研究を行った。シミュレーショントレーニング末しょう神経ブロックの教育法について最適なプログラムを開発するため、国内のワークショップに参加し、国内での最先端の指導者の指導法、技術を吸収した。さらに、世界的に多数の超音波ガイド下神経ブロックを施行し、多数の国の医師が研修に訪れるドイツフランクフルト大学整形外科病院での研修に応募し、本年5月に受け入れ可能となった為、プログラムの全容作成に時間を要している。今回、フランクフルト大学にて研修を行ったので、プログラムの全体を完成し、プログラムの評価を行っていく考えです。モデルシミュレーショントレーニングの構成要素である個々のシミュレーショントレーニングについて、シナリオ、実施法、効果を検証し、蓄積することができた。また、購入予定のビデオシステムを、既製品の組み合わせで構成し実用化できた。今回の研修により、超音波ガイド下の末しょう神経ブロックのトレーニング法開発に一定のめどがついたので、トレーニングプログラムを完成し、その評価を行っていきたいと考えています。より多くの長期休暇と復帰を経験した医師に対するヒアリング調査を実施し、長期休暇後のバックグラウンド似合わせ、最もニーズの高いトレーニングの組み合わせを構築していく。また、このモデルトレーニングを実際に実施し、効果の検証をさらに行ってく。ノート型パソコンやタブレット端末とWEBカメラの組み合わせが、当初に購入を想定したカメラシステムより安価で十分使用可能であったことで、予算が計画より少なく推移した。また、国外での末しょう神経ブロック講習のため費用を使用したいと考えた。ドイツにおける末しょう神経ブロック講習受講のための旅費を計上した。また、シミュレーションを行うに伴い、画像データが蓄積されてきており、大容量で保存可能なハードディスクを購入したい。ビデオシステムを購入計画であったが、ノート型パソコンとWEBカメラの組み合わせによるビデオシステムの構築ができたので、高価なビデオシステムを購入する必要がなくなったため繰越金が発生した。
シナプスにおけるタンパク質合成を高精度で捉える革新的技術の開発

細胞の局所におけるタンパク質合成をリアルタイムに検出する目的で、タンパク質合成を翻訳停止時におきる分子間反応に置き換えて捉える新たな系を開発した。翻訳停止時に会合する2つの因子に着目し、この2つのタンパク質に蛍光タンパク質であるCFPとYFPを融合した分子プローブを作製し、これらを特定のmRNAの停止コドン周辺に結合させた。翻訳反応が終了すると、翻訳停止に関わる因子間の近接によりCFPとYFPの距離が縮まり、CFPの励起によりYFPの蛍光を検出することができる。この反応を検出することでタンパク質合成の動きを細胞の構造を破壊することなく経時的に検出することに成功した。リボゾームが停止コドンを認識したときに起きる分子間反応を利用することにより、特定のmRNA上で起きる翻訳を可視化する新たな翻訳検出系を構築する目的で、reporter mRNAとFRETプローブの作製をおこなった。reporter mRNAは線維芽細胞の伸長端に局在するbeta-actin mRNAを利用し、beta-actinの終止コドンの3'側にbox B配列を挿入したbeta-actin-BoxB mRNAを発現するベクターを作製した。また、FRET反応を観察するための蛍光タンパク質であるCFP、YFPをUpf1と翻訳停止因子eRF3にそれぞれ付加したベクターを作製した。Upf1-YFPにはさらにBoxB領域に結合するλN配列を付加することにより、reporter mRNAとBoxB-λN間のRNA-タンパク質相互作用を介してUpf1-YFPが結合できるように設計した。以上、reporter mRNAを発現するベクターであるbeta-actin、FRETプローブを発現するCFP-eRF3、λN-Upf1-YFPの3種類のベクターを作製した。ベクターは培養細胞発現用としてアデノウイルスベクターを基にクローニングを行った。さらに神経細胞に発現させる目的でアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターへのクローニングをおこない、ウイルス粒子を得ることができた。beta-actin-BoxB mRNA、CFP-eRF3タンパク質、λN-Upf1-YFPタンパク質を発現するアデノウイルス線維芽細胞に感染させて、ライゼートを回収し分光蛍光光度計により吸収波長のYFP/CFP比率を解析した。各FRET解析用の蛍光プローブを発現させるベクター、またreporter mRNAを発現するためのベクターのコンストラクションは終了し、アデノウイルスにより線維芽細胞に発現させることが可能である。さらに高い力価を有するウイルス粒子を得る目的で、継代し、濃縮することにより、感染から12時間で可視化レベルにまでFRETプローブを発現させることが可能となっている。また、分光蛍光光度計により吸収スペクトルを測定したところ、430nmのCFP励起波長により、530nm付近のYFPの吸収波長のピークを検出することができた。これはCFP-eRF3、λN-Upf1-YFP間のFRETが起きていることを示しており、reporter mRNA非存在下ではこのようなピークは確認できないことから、これら2つのプローブのランダムな相互作用を検出していないと考えられた。以上よりreportermRNA上でおきる翻訳を検出する系の基盤が確立できたと考えている。リアルタイムに細胞内における局所的な翻訳の変動を可視化するシステムの構築を目指し、翻訳停止時に起きる分子間反応をFluorescence Resonance Energy Transfer (FRET)により検出する系の開発をを試みた。beta-actin mRNAは神経細胞において樹状突起にも局在し、シナプス伝達強度に応じて局所的に翻訳される。そこで、beta-actin mRNAの終止コドンの3'側ににMS2 binding site (MS2-BD)を挿入したmRNAを初代培養ニューロンに発現させ、MS2とYFPを融合したUPF1タンパク質を結合させた。これによりbeta-actin mRNAは蛍光タンパク質YFPにより標識された。このニューロンにUPF1タンパク質と結合する翻訳停止因子であるeRF3にCFPを融合したタンパク質を発現させた。前年度はλNとBoxB配列を用いてbeta-actin mRNAにUPF1タンパク質を結合させたが、本年度はMS2とその結合配列を用いたシステムを構築し、FRETが観察できることを確認した。さらに終止コドンをアミノ酸に置き換えることにより、終止コドンとそれに続くMS2-BDをペプチドに翻訳する変異型betactin mRNAを線維芽細胞に発現すると、FRET反応が検出できないことを確認した。これによりFRET反応が翻訳特異的に起きていることを確認することができた。またBDNFなどの刺激に応じてFRET反応が大きくなり、cyclohexamideなどの翻訳を停止させる薬剤によりFRET反応が低下することをニューロンにおいて確認した。以上より、翻訳反応に同期した検出系を完成させることができた。今後は、上記のFRET反応が翻訳の動きに応じて変動するのかどうかを確認する。

翻訳を阻害する薬剤であるcyclohexamide、anisomycinなどの薬剤でYFP/CFP比の上昇が阻害されるか、また無血清培地で培養した線維芽細胞に様々な成長因子を添加したときのFRET反応を解析することにより予想される翻訳の動きとFRET反応の変化が一致するかを確認する。翻訳の動きを反映していることを確認することができたなら、神経細胞への発現をおこないNMDA、BDNFを培養上清に投与しFRET反応を解析する予定である。解剖学、神経解剖学各種クローニングに要するDNAプライマーの設計が無駄なく進みDNA合成にかかる費用を圧縮できた。さらに、安価で効率的にウイルスを濃縮するプロトコールを用いたことにより、当初ウイルス粒子の濃縮に使用する予定であった超遠心に要する各種機材を使用することなく実験を遂行することができた。以上のことから、予定外に支出を抑えることが可能となった。次年度はマウスの神経細胞を用いた実験を行う必要があるため、動物の購入と維持に充てる予定である。
雇用領域における複合差別法理の研究

研究成果の概要:雇用分野における複合差別禁止法理が有する差別の是正・救済可能性を明らかにするために、近年のイギリス、EU、日本の雇用差別をめぐる立法動向と判例法理について研究した。これら一連の研究から、イギリスの2010年平等法が各種の差別是正について効果をあげていること、日本にも存在するマイノリティ女性の複合的差別状況の解決を図る方法としては包括的差別禁止立法の構想が重要であることが明らかになった。本研究は、EUおよびイギリスにおける雇用差別禁止法制において、複合差別の是正・救済法理を研究することである。2014年度は、主として、以下の3点に関する検討を行った。第1に、イギリス2010年平等法の全体像を明らかにすることである。イギリスでは、膨大な条文が複雑に入り組んでいた既存のさまざまな差別禁止立法を一つに統合する2010年平等法の中に、複合差別禁止条項が組み込まれた。そこで、2014年度の研究としては、(1)同法の成立とその背景、(2)条文の全体像の素描、(3)禁止される行為類型の把握(とくに雇用分野)、(4)複合差別の条文分析、を行った。とくに(4)についての研究成果として、同法14条が「結合差別」という形で、2つの事由が結合した場合の差別禁止規定を設けていることを明らかにした。一般に、2つ以上の複数の差別事由が交錯して機能しているために、個別の事由による差別が立証しにくい状況は、交差差別(intersectional discrimination)といわれる。結合差別は、交差差別の中で、2つの事由が交錯している場合である。14条に関して、イギリスの「注釈」を参考に、人種と性の結合事例、宗教とジェンダーの結合事例を検討した。第2に、日本の状況と比較するために、雇用における性差別と障害差別に焦点をあてて、日本における差別禁止法理について研究を行った。日本の雇用差別禁止法制は、男女雇用機会均等法がモデル化されており、個々の差別事由に応じてモザイク的に立法化が進んできた。したがってイギリスのような包括的・統合的な差別禁止法制への展望はない。そこで、日本の法制における問題点を明らかにする研究を行った。第3に、イギリスの判例において複合差別がとりあげられている判例を収集し、そこにどのような問題点が含まれているか、検討を加えた。この研究はなお途上である。2015年度は、主として、以下の3点に関する検討を行った。第一に、イギリスの2010年法について、前年に行った同法全体像の素描と禁止される行為類型の把握、複合差別の条文分析をふまえて、今年度は、同法の「実効性確保」の手法について、主として研究を行った。イギリスではこれまで、男女差別の禁止と機会均等の促進を、法規定による権利保障とそれが侵害された場合の権利の救済を通じて実現してきた。これは「個別救済モデル」といえる。しかしこのモデルは、被害者に精神的・金銭的負担を余儀なくさせる上に、救済が当該労働者に限定されるという限界がある。そのために、2010年平等法は、民間企業にジェンダー賃金格差情報の定期的な公表を義務づけるなどの新たな手法を設ける改革を行った。これは「積極的義務づけモデル」ということができよう。第二に、日本国内の法制度として新たに登場した「女性活躍推進法」を対象に、積極的な格差是正のための手法を分析した。この法は不十分な側面もあるものの、ポジティブ・アクション義務つけ法としての性格をもっている。第三に、国連の女性差別撤廃委員会における日本政府報告審査を傍聴して、国際機関が「複合差別」問題に関心を強めていることを確認し、日本における複合差別問題の全体像の把握につとめた。今後、最終年度を迎えるにあたって、さらに「複合差別」を禁止する法制度の意義について理論的分析を進めると同時に、どのように複合差別を是正すべきかという手法の研究もあわせて進めていきたい。2014年には、包括的な差別禁止法理を体現しているイギリス2010年平等法を研究することによって、包括的な差別禁止立法のなかにおいてこそ、複合差別禁止規定が具体化されることが可能であったという結論に達した。ひるがえって日本では、複合差別禁止規定をおく条件となるような包括的差別禁止法が存在せず、ジェンダー平等の達成もきわめて遅れている。その遅れの要因はいったいどこにあるのか。日本でも性差別是正を達成する新たな手法の萌芽はみられないのだろうか。そのような関心に基づいて、本年度の研究を進めた。明らかになったことを以下に示しておく。第一に、イギリス2010年法の「積極的義務づけモデル」が新たな手法として注目できると考えた。これは各組織に対して保護特性を有する者と有しない者との間で格差がある場合には、その原因を分析して組織的に対応するという自主的な取組を義務づけるというものである。これは個別救済モデルの補完のための規制だが、職場のステークホルダーが関与することによって、かなり格差是正に有効性を発揮することができる。第二に、日本でも、2015年に制定された女性活躍推進法が似通った制度を導入したために、この法を分析した。この法は、ポジティブ・アクション義務づけ法という新たな意義を有するものの、職場のステークホルダーの関与に欠け、かつ、遅れている企業の状況を底上げするメカニズムに欠ける。この点を改善する必要がある。

第三に、日本の雇用における性差別の現状、ならびに複合差別の現状把握のため、国連の女性差別撤廃委員会による日本審査を傍聴し、そこから日本が抱えている問題点を把握しようと試みた。これにより、日本における複合差別の客観的な把握がなお不十分であり、同時に、政策的な取組も遅れていることがわかった。いかなる政策的な取組をすべきか、今後とも研究を続けていかねばならない。本研究は、雇用分野における複合差別禁止法理が有する雇用差別の是正・救済可能性について、イギリスやEUの立法動向や判例法理を分析することを通じて、明らかにすることを目的とした。複合差別については、政策課題としては言及されていても、法学的観点からの理論的研究はほとんどみられなかったため、労働法の観点からの本研究には意義があると考えた。平成28年度(最終年度)には、過去2年間にわたって実施してきた、EUや女性差別撤廃条約の比較法的研究のとりまとめを行い、加えて、日本における法制度的改革の提言についても、整理する作業に従事した。それらの成果は、浅倉むつ子『雇用差別禁止法制の展望』(有斐閣、2016年12月)ならびに浅倉むつ子監修『ジェンダー法研究第3号特集複合差別とジェンダー』(信山社、2016年12月)として、とりまとめ、刊行した。研究期間全体を通じて得られた成果は、以下のように要約できる。第一に、複合差別を禁止する立法には3つの類型があることが明らかとなった。1差別事由の限定的リスト化、2開かれたモデル、3拡大可能性のあるリスト化である。第二に、1のモデルであるイギリスの2010年平等法規定とその下での判例法理の研究から、差別事由の包括的な禁止という法形式を採用することによって、複合差別の救済には飛躍的な展開があるということがわかった。第三に、日本における複合差別の禁止と救済を考察する前提の作業として、女性差別撤廃条約に基づく国家報告の審査の過程を分析して、条約委員会による「総括所見」を契機として、マイノリティ女性たちの複合的差別の実態を明らかにすることができた。第四に、日本の課題としては、包括的差別禁止立法の必要性を構想し、禁止されるべき差別事由を位置づけ、いくつかの差別事由が重複する場合を複合差別として違法とする条文をおくことが重要であるとの結論に至った。研究成果の概要:雇用分野における複合差別禁止法理が有する差別の是正・救済可能性を明らかにするために、近年のイギリス、EU、日本の雇用差別をめぐる立法動向と判例法理について研究した。これら一連の研究から、イギリスの2010年平等法が各種の差別是正について効果をあげていること、日本にも存在するマイノリティ女性の複合的差別状況の解決を図る方法としては包括的差別禁止立法の構想が重要であることが明らかになった。日本では、複合差別について、政策課題として浮上していても、法学的な観点からの理論的研究はほとんど進んでいないのが実情である。そこで、本研究は、労働法の観点から、EUおよびイギリス法を対象として、複合差別法理の研究を深めることとした。
毛髪質量分析イメージング法を用いた睡眠薬摂取歴の証明に関する研究

分析試料の1つとして挙げられる毛髪は、被害申告が遅れたケースでは薬物検出が可能な唯一の試料であるほか、摂取時期の証明にも有用な試料である。これまでに、マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析(MALDI-MS)によるイメージング分析を行い、毛髪中から睡眠薬ゾルピデムを検出し、その画像化に成功している。高感度液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析(LC-MS/MS)による定量結果と併せて、以下のような知見を見出していた。1.薬剤摂取(単回摂取)24時間後において、ゾルピデムは毛根全域(皮下部分約45mm)に渡って分布する。(毛髪の伸長速度が0.30.4mm/日であることを考慮すると非常に広い領域である)2.ゾルピデムの分布域において、濃度のピークが2箇所(毛球部位と頭皮近接部位)に観察されたことから、毛髪への取り込み経路は少なくとも2箇所あることが示唆された。本研究では、さらに摂取後1ヶ月程度までの毛髪中薬物の挙動を観察し、摂取時期特定の精度について検討した。その結果、ゾルピデム単回摂取後、12週間にわたってゾルピデムの分布域は広がり続け、1ヶ月後には、単回摂取にもかかわらず、概ね1012mmにまで拡張した。一方、摂取後1ヶ月の検出濃度については、薬物分布域の中央付近で最も高く、その濃度は概ね1520pg/1-mm hairであり、摂取後24時間の毛球部位と比較すると約1/5程度であった。毛球部位からの取り込みは、薬物摂取後2週間以上継続することが示唆され、これが数週間にわたる分布域の拡張に繋がるものと考えられた。摂取時期の特定においては、摂取後2週間程度までは高精度な推定(誤差12日程度)が可能である。本研究で得られた毛髪中薬物挙動は、摂取歴証明のための貴重な知見になるものと考えられる。
磁気秩序と共存する奇パリティー超伝導の研究

当初予定していた強磁性超伝導体UGe_2のほかに、昨年夏に発見・報告された超伝導強磁性体UCoGeも緊急課題として取り上げた。これらの各々に対し、次のような成果を収めた。(1)UGe_2に対し、高圧と磁場による"チューニング"を組み合わせて熱膨張および交流磁化の測定を行った。その結果、臨界圧力以下の超伝導相は圧力の不均一性によるものであること、臨界圧から延びる1次相転移線は臨界点(約6ケルビン)で終端すること、臨界点の近傍で圧縮率および磁化率が(発散的な)増大を示すこと、超伝導の現れる圧力域の低温領域で非フェルミ液体挙動が観測されること、などを見出した。この最後の結果は、超伝導の発現機構を解明するヒントとなりうる。(2)UCoGeの多結晶試料を合成し、NMR/NQR実験を行った。その結果、核磁気緩和率において超伝導ギャップの形成を反映した成分と磁気的な成分の2成分が存在すること、および、「自己誘導渦糸」の存在を指摘した。また、単結晶の育成にも成功を収め、それを用いて、極低温・高圧実験を行った。その結果、上部臨界磁場の異方性(磁気容易軸方向で最小)を明らかにした。さらに、圧力下で交流磁化率の測定を行い、強磁性転移温度と超伝導転移温度の圧力依存を明らかにした。前者は線形的に減少するのに対し、後者は逆に線形的に増大するが、それらが交差する圧力以上では、超伝導転移温度はむしろ減少する。これは強磁性と超伝導が関係していることを示しているが、強磁性が超伝導を抑制しているとする可能性は排除される。これは、従来の説と対立するものであり、新しい知見である。奇パリティー超伝導を示すと考えられている2つのウラン系磁性超伝導体(超伝導を示す磁性体)に対し、以下のような研究成果を上げた。UGe_2は常圧でキュリー温度52Kをもつ強磁性体(磁石)である。圧力を印加することによりキュリー温度は減少し、約15kbarの高圧でゼロとなる。この臨界圧力以下の狭い圧力範囲(10-15kbar)で超伝導が観測され(超伝導転移温度はもう1つの臨界圧力で最大となり、その大きさは約0.7K)、多くの研究者の興味を集めている。強磁性と超伝導の相関は物性物理学の重要な研究課題の1つであるが、格好の研究対象であるUGe_2の研究には高圧・極低温という厳しい実験条件が求められるため、上記課題は未解明のままである。本研究では、圧力下ac磁化率の測定を行い、超伝導転移温度および測定最低温度(約60mK)における超伝導反磁性磁化率(超伝導ボリューム・フラクションに相当)の圧力依存を求めた。その結果、従来とは質的に異なる超伝導転移温度の圧力依存を見出した。すなわち、超伝導ボリューム・フラクションは2つの臨界圧力近傍においてピークを形成する。このツインピーク構造の物理的意味、例えば、2つの異なる超伝導領域が存在する可能性については、今後の研究課題として残されている。また、高圧下熱膨張測定を行い、下部臨界圧力近傍での熱力学的性質(臨界指数など)を解明しつつある。これと上記ac磁化率の測定結果とを結びつけることにより、超伝導発現機構に対するモデルを提唱できるであろう。これは次年度の研究課題である。常圧下で強磁性と超伝導の共存・競合を示すとされているURhGeの多結晶および単結晶試料を育成した。これらの試料の物性を測定したところ、いずれのas-grown試料も強磁性転移を示すが、超伝導は示さなかった。さらに、種々の条件下でアニール効果を調べた結果、ある条件下でアニールした多結晶試料は超伝導を示したものの、強磁性は消失してしまった。今後、さらに、強磁性と超伝導の共存条件を探る予定である。
降伏した材料の塑性挙動に対する最適制御

本研究では,構造のエネルギー吸収性能を向上させるために,異なる2つの材料を組み合わせるという新しい数理的手法の開発に着手した.これらの準備をした上で,構造の最適材料配置を扱う問題としてトポロジー最適化を実施した.「高精度の感度導出法」については,既往の研究成果をもとにそれらの問題点を抽出し,改善策を提案しつつも我々独自の新しい発想で,その理論を構築した結果,高精度感度の導出に成功した.この手法は,今後の塑性変形の発生を前提とした設計を実施する上で,非常に有効な手法である.これらの成果は,4つの学術論文(2つは掲載済み,2つは査読審査中)ならびに国内外の学会で積極的に発表された.本研究は,低降伏点鋼ダンパーという,低降伏点鋼材の塑性変形性能を利用した制震架構に対し,新たに異なる2種類の塑性材料を用いることで,構造物にかかる地震エネルギーを最大限吸収できるようにするための最適化理論・手法の開発を行うものである.初年度は,最適化を実施するために必要な感度解析の定式化を行ったが,その誤差が発生するメカニズムを明らかにするために,まずは簡易な材料モデルとして線形弾性体を想定した単一材料のトポロジー最適化のプログラムを作成した.構造は,パイロット的に単純な片持ち梁から始め,CCARATという自前のプログラムを用いて有限要素解析と構造最適化を実装した.昨年度は,単一材料と複合材料の塑性領域まで考慮した最適化問題を定式化し,構造のエネルギー吸収性能を最大にするトポロジー最適化の開発に成功した.ここでは感度の高精度化に重点を置き,差分による誤差を含まない解析的微分法という感度解析手法を提案した.また,次のステップとして感度誤差の発生するメカニズムを検証した.これら一連の作業は,京谷・加藤が協働して行った,具体的には,京谷が極限解析で培った最適化理論に関する豊富な知識を活かしてそのアルゴリズムを明確にし,加藤が構造最適化問題に関する経験をもとにそれ理論的に紐解き,プログラムに実装した.ただし,塑性化が大きく進展するような過酷な荷重載荷状態においては,その感度の誤差が大きくなることが確認されており,これを補正する手法が開発できれば,学術的,工学的にもかなり価値の高いものが成果として加えられるものと思われる.金属やコンクリートをはじめとする建設材料の破壊メカニズムは,概ね解明されているといえる.ところが,「材料の破壊,或いは破壊後の挙動を思い通りにコントロールできるか」という問いに対しては,「不可能である」と言わざるを得ない.本研究は,エンジニアのこれまでの経験的手法に頼らない構造最適化手法という数学的アプローチを用いてそれを可能にする挑戦的研究であり,ここでは,近年盛んに使われる低降伏点鋼制震ダンパーを例に挙げ,その材料降伏後の挙動を適格にコントロールすることで,そのエネルギー吸収性能を最大にする最適化手法を開発することを目的とするものであった.特に本研究における最大の課題は「高精度の感度導出法」の定式化であった.まず,本研究では,構造のエネルギー吸収性能を向上させるために,異なる2つの材料を組み合わせるという新しい手法の開発に着手した.ここでは,有限要素法の使用を基本とし,von Misesの等方性弾塑性構成則に従った.これらの準備をした上で,構造の材料配置を扱う問題としてトポロジー最適化を実施した.「高精度の感度導出法」については,既往の研究成果をもとにそれらの問題点を抽出し,改善策を提案しつつも我々独自の新しい発想で,その理論を構築した結果,高精度感度の導出に成功した.この手法は,今後の塑性変形の発生を前提とした設計を実施する上で,非常に有効な手法である.これらの成果は,6つの学術論文(4つは掲載済み,2つは査読審査中)ならびに国内外の学会で積極的に発表された.本研究では,構造のエネルギー吸収性能を向上させるために,異なる2つの材料を組み合わせるという新しい数理的手法の開発に着手した.これらの準備をした上で,構造の最適材料配置を扱う問題としてトポロジー最適化を実施した.「高精度の感度導出法」については,既往の研究成果をもとにそれらの問題点を抽出し,改善策を提案しつつも我々独自の新しい発想で,その理論を構築した結果,高精度感度の導出に成功した.この手法は,今後の塑性変形の発生を前提とした設計を実施する上で,非常に有効な手法である.これらの成果は,4つの学術論文(2つは掲載済み,2つは査読審査中)ならびに国内外の学会で積極的に発表された.金属やコンクリートをはじめとする建設材料の破壊メカニズムは,概ね解明されているといえるが,蓄積された経験則をもってしても材料の破壊や破壊後の挙動を思い通りに制御することはできない.そのため,本研究では構造最適化手法という数学的アプローチを用いてそれを可能にする手法の確立を目的とする.