hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
プラコード前駆領域と感覚器プラコードの細胞系譜と頭部形成における機能解析

脊椎動物頭部の感覚器の形成は、外胚葉→単一の前駆領域→各種プラコードの順に進む。この過程で鍵となる遺伝子がSix1である。本研究は、プラコードの発生運命、分化、頭部形成における役割の理解を目的として行った。まず、Six1の遺伝子スイッチを利用した2種類の有用なマウス系統を樹立した。次に、そのマウスを利用し、鼻プラコードでのSix1の発現制御機構、感覚神経節形成におけるプラコードの役割を明らかにした。本研究はプラコード前駆領域(PPR)と感覚器プラコードというユニークで重要な細胞集団の細胞系譜と移動、分化、頭部形成における機能の理解を目的とする。目的達成に向け、PPRとプラコードからの感覚器形成に必須なSix1ホメオボックス遺伝子のエンハンサーを利用した種々の解析を行う。本年度の実績は以下の通りである。1) mSix1-8エンハンサーの制御下で神経節プラコード特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウス系統は確立できた。LacZ(ROSA26-LacZ)およびDTA(ROSA26-DTA)発現系統との交配により、細胞系譜と細胞傷害実験を進めている。2)一方、Six1-21エンハンサーを利用したCre発現系統は約半数の個体で非特異的な発現パターンが観察された。現在戻し交配第4第5世代であり、ゲノムの複数の部位に組み込まれたトランスジーンが分離していない可能性も考えられるため、戻し交配を継続し、耳・鼻プラコード特異的にCreを発現するラインの確立を目指している。3) mSix1-14(PPRエンハンサー)とmSix1-11(頭部中胚葉エンハンサー)の制御下でCreを発現するマウス、また、mSix1-14エンハンサーを欠失したマウスの作製に向け、準備を進めている。4)ニワトリ胚を用いたPPRとプラコード細胞の移動や分化についての解析を行うために、ニワトリ胚からPPRを単離する技術を習得した。1)Stx1-8(神経節プラコードエンハンサー)の制御下でCreを発現するマウス系統の解析により、このエンハンサーは鼻プラコードでも転写を活性化することがわかった。その時期は、Six1-21(メインの鼻プラコードエンハンサー)よりも早く、また、前脳に向かって移動するパイオニアニューロンと思われる細胞が優先的に標識される、という特徴を持つらしいことがわかってきた。この結果は、鼻プラコード/嗅上皮に生じるパイオニアニューロン特異的なエンハンサーが存在する可能性を示しており、嗅上皮の発生とパイオニアニューロン形成の分子基盤を解明するための重要な第一歩であると考え、詳細な解析を続けている。2)一方、Six1-21を利用したCre発現系統では約半数の個体で非特異的な発現パターンが観察される、という特徴は、戻し交配を継続したが変化は見られなかった。そのため、新たなラインの確立を目指すことにした。3)Six1-14(前側PPRエンハンサー)の活性は前側PPRに限局されている。隣接するSix4近傍の保存配列のエンハンサー活性を検討した所、神経板を除く外胚葉全体で転写を活性化することがわかった。この配列とSix1-14との組み合わせでPPR全体での転写が活性化される可能性が浮上してきた。1)Six1-8神経節プラコードエンハンサーの制御下でCreを発現するマウスとROSA-DTAマウスの交配により得られた胚は、E10.5で脳神経節(特に三叉神経節)が非常に小さく、ニューロンの数が著しく減少していた。この異常はSix1/Six4二重欠損マウスの表現型に類似していた。プラコードの除去が神経堤や周囲の中胚葉の発生に及ぼす影響について各種マーカーを用いて検討中である。体幹部では脊髄神経節もほとんど形成されていなかった。2)マウスSix1-21鼻・耳・上鰓プラコードエンハンサーに類似した配列(64/129塩基)がナメクジウゲノムの保存された領域に見つかった。残念ながらニワトリ胚では特異的なエンハンサー活性は検出できなかった。一方、コントロールとして用いたSix1-10類似配列(120/213塩基)は、体節エンハンサーとしての機能が保存されていた。3)ゼノパスのSix1-14(前側PPRエンハンサー)はニワトリ胚に導入すると、マウスやニワトリの配列に比べ、PPRの広い領域で転写を活性化した。

PPR特異的Cre発現マウスの作製には最適なエンハンサーの可能性がある。4)Six1-21を利用したCre発現系統だけでなく、Six1-8-Cre系統でも非特異的にCreを発現する胚が観察されるようになった。胚や親の性別とは無関係であり、新たなラインの確立が必要かもしれない。Six1-21エンハンサー制御下でCreを発現するマウスでは約半数の個体で非特異的にCreが発現することが明らかとなった。このマウスの本研究計画と感覚器研究全般を推進するツールとしての重要性を考えて、計画にはなかった原因の解明と、戻し交配等によって状況が改善する可能性を探ってきたが、期待通りにはならなかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。(1)Six1-21エンハンサー制御下でCreを発現するマウスについて:特異的に発現する胚だけを選別して、解析を行うことはできるが、研究の推進と論文作成のしやすさ、このマウスのツールとしての重要性を考えると、本計画期間中にSix1-21の活性に忠実にCreを発現する新たなマウス系統の樹立が肝要だと結論した。受精卵への再インジェクションと多数のファウンダーのスクリーニング、もしくは、ゲノム中の特定の部位(ROSAまたはHprt遺伝子座)へのノックインにより、できるだけ早い樹立を目指す。(2)PPRエンハンサーについて:Six1に隣接するsix4近傍の保存配列とSix1-14との組み合わせでPPR全体での転写が活性化される可能性が浮上してきた。この問題に決着をつけた後、PPRエンハンサーを利用した解析を進める。
新たな自己無撞着摂動展開法によるボーズ・アインシュタイン凝縮相の理論的研究

新たな自己無撞着摂動展開法を用いて、ボーズ-アインシュタイン凝縮相の励起モードの理論的研究を行った。従来の定説では、この系の唯一の素励起は「ボゴリュボフ・モード」であり、それは音波で、かつ自発的対称性の破れに伴う「南部-ゴールドストーン・ボゾン」であると考えられてきた。しかし、今回の研究により、この通説は覆され、一粒子励起と二粒子励起が別物であることが明らかになった。また、弱く相互作用するボーズ粒子系の基底状態エネルギーに関するリー-ファン-ヤンの良く知られた表式も、自己エネルギーに対するこれまで見落とされてきた新たなファインマン図形の寄与により、変更を受けることが明らかになった。一粒子グリーン関数を用いたボーズ・アインシュタイン凝縮相の自己無撞着摂動展開理論を、二粒子グリーン関数を計算できるように拡張し、二粒子グリーン関数が従う厳密なベーテ-サルピータ方程式を導出した。この定式化は、トラップ・ポテンシャル中のボーズ粒子系や量子渦のあるボーズ粒子系など、一般の非一様系に適用できる。この定式化を用いて、二粒子グリーン関数の極の一般的性質を、一粒子グリーン関数の極と比較しながら明らかにした[T.Kita, Phys, Rev.B81, 214513(2010)]。従来広く受け入れられてきたガボレとノジエールの理論[J.Gavoret and P.Nozieres : Ann.Phys.28(1964)349]では、ボーズ・アインシュタイン凝縮相において、一粒子グリーン関数と二粒子グリーン関数が同じ極を持つとされている。これは、一粒子グリーン関数の極(=ボゴリュボフ励起)が、非弾性中性子散乱などで観測される密度揺らぎに等しいことを意味し、変分波動関数を用いた超流動^4Heのファインマン理論を微視的に基礎付ける結果であると考えられてきた。しかし、新たな理論によると、一粒子グリーン関数と二粒子グリーン関数の極は一致せず、一般に異なる。これは、ボゴリュボフ励起が音波ではないことを意味し、従来の見解を覆す基本的かつ重要な成果である。また、ケルディシュ・グリーン関数を用いた非平衡統計力学のレビュー論文を書き上げた[T.Kita, Prog.Theor.Phys.123,581(2010)]。この成果は、凝縮ボーズ粒子系の非平衡ダイナミックスを扱う際にも、大いに役立つと考えている。本年度の研究では二つの主な成果が得られた。第一に、ボーズ・アインシュタイン凝縮(BEC)相において、個別励起(一粒子グリーン関数の極)と集団励起(二粒子グリーン関数の極)が全く別物であること、そして、それらが共に南部-ゴールドストーン(NG)・ボゾンとみなせることを明らかにした。広く知られたガボレ-ノジエール理論(1965年)によると、BEC相における個別励起と集団励起は、同じ密度揺らぎであり、弱い相互作用の極限でボゴリュボフ・モードに一致し、また、強結合領域では超流動4Heで観測されるフォノン-ロトン曲線に移行する。今回得られた結果は、この通説を覆すものであり、ボーズ・アインシュタイン凝縮の基礎理論に変革を迫る重要な結果である。さらに、別物とわかったBEC相の個別励起と集団励起が、共に、自発的対称性の破れに伴うNGモードであることも指摘した。従来は、BECに伴う「ゲージ対称性の破れ」により、ただ一種類のNGモードが出現すると考えられていた。しかし、ゴールドストーンの定理の証明には二種類あり、それらを詳細に再検討した結果、二つが異なる意味を持ち、BEC相では個別励起と集団励起に対応することを明らかにした。この結果は、基礎物理学一般にとって、非常に重要な成果であると考えている。第二に、超伝導相に対して、すべての対形成過程を簡潔に取り込む新たな自己無道着摂動展開法を開発した。BEC相は、バーディーン-クーパー-シュリーファー(BCS)理論によって記述される弱結合フェルミ超流動状態から、引力を強めて行った極限状態であると見なせる。しかし、このBCS-BECクロスオーバー問題は、従来、平均場理論や一部の対形成過程のみを取り込む理論で解析されてきた。この状況を大きく改善し、すべての対形成過程を取り込む系統的自己無撞着摂動展開法を開発した。これは、超伝導の理論にとり、大きな成果である。弱く相互作用するボーズ粒子系におけるボーズ・アインシュタイン凝縮転移を,正常相における「自己無撞着な保存近似」を用いて理論的に考察した。幾つかの近似を採用して,転移温度と転移点近傍の化学ポテンシャルの温度依存性を,弱結合極限で計算した。その結果,多数の近似において,相転移が一次転移となるという結論が得られた。

一般に,ボーズ・アインシュタイン凝縮転移は連続転移であると考えられている。しかし,本結果は,その通説に疑問を投げかけ,ボーズ・アインシュタイン凝縮転移の解明に向けた更なる努力が必要であることを示している。次に,代表者が2009年に構成した「ゴールドストーンの定理と保存則を同時に満たす自己無撞着摂動展開法」を用いて,弱く相互作用するボーズ粒子系の基底状態のエネルギーと凝縮粒子数密度を計算した。この摂動展開によると、自己エネルギーのファインマン図形に,従来見落とされていたボーズ・アインシュタイン凝縮相特有の「可約」な構造が存在することが予言される。この「可約」な寄与が、基底状態エネルギーと凝縮粒子密度についての良く知られた「リー・ファン・ヤン補正」に修正をもたらし,それらの表式が、教科書に載っている従来の表式とは異なるものとなることが明らかになった。この事実は、弱結合のボゴリュボフ理論が正しくない可能性を強く示唆し、ボーズ・アインシュタイン凝縮理論の基礎を再構築する必要性を意味している。当初予定していたのは、自己無撞着二次摂動論による一様BEC相の解析である。これに代えて、BEC相の個別励起と集団励起を詳細に研究し、それらが別物であることをゴールドストーンの定理と関係づけながら明らかにした。これは、BEC相の素励起に対する通説を覆すことを意味し、BEC理論を新たな基盤の上に載せる大きな成果であると考えている。一方、超伝導状態については、初期の計画通りの成果が得られた。24年度が最終年度であるため、記入しない。弱く相互作用するボーズ粒子系を、自己無撞着摂動論により考察し、BEC転移温度とその近傍の臨界的振る舞い、全温度領域における熱力学的性質、個別励起の詳細な性質等を解明してゆく予定である。また、超伝導状態においても、新たに開発した自己無撞着摂動展開を用いて、BCS-BECクロスオーバー問題に対する揺らぎの影響などを解明してゆく予定である。
「里海」という新たな概念構築のための研究

柳哲雄が10年ほど前から、「里山」という人と山の関わり方を参考に「里海」という新たな概念を提唱している。おもには沿岸海域を中心とする「里海」を「人手が加わることによって、生産性と生物多様性が高くなった海」と定義している(柳哲雄『瀬戸内海-里海学入門』瀬戸内海環境保全協会、2005など)。本研究では、瀬戸内海の沿岸海域でのフィールドワークから「里海」を「多様な文化が複合した文化多様性の海」と定義したい。(1)里海は漁民にとって海産資源が豊富で漁業や海苔養殖などが盛んだった。(2)里海は農民にとって海藻や海草が農地の肥料として大量に利用されていた。(3)里海は海辺の人にとっても海水浴や遊びの場として深く関わっていた。(4)里海は漁民文化と農民文化が交差して重なり、複合した文化多様性の海だった。高度成長期以降の開発などによって、漁業資源が減少し、生活文化との関わりも急速に失われつつある。里海は、人と沿岸海域のこれまでの長い歴史に学びながら、新たな関係を実現するための概念として重要である。瀬戸内沿岸部でのこれまでの調査で、課題のままになっていた「里海」的な民俗文化を再検討するための資料収集やフィールド調査をおこなった。(1)島嶼を四国にみたてた四国八十八巡礼で、四国からの巡礼の多い愛媛県越智大島の島四国を実際に遍路として歩いた。本四国と異なる、島嶼ならでは魅力について現在分析中である。(2)瀬戸内沿岸、ことに島嶼では藻草などの海産資源を盛んに利用していた.岡山県日生では漁協、香川県小豆島では半農半漁民、広島県因島では農民と、立場の違いで利用や意識がどうかわるかフィールド調査と資料収集をおこなった。漁民による藻草の資源利用について一部報告した。(3)これまで手薄だった香川県・岡山県において県立図書館をたずね関係する文献資料を調査しコピーした。「里海」という概念は、狭義でいえば地先の海で、海辺の村が浅海の海産資源を活用していた。浅海や磯の海産資源は流動性がすくなく採取が中心となる。今回の調査では地先の資源利用として、アマモなどの海草やホンダワラ類の海藻について、中部瀬戸内海の芸予諸島の広島県尾道市因島町重井、同向島町立花などで調査した。島懊は傾斜地における畑作栽培が中心で、山の採草地も少なく、アマモは肥料の中心として利用された。さらに立花は花崩岩の崩落土壌で、アマモは階段畑の保全や修理にも重要な役割をはたした。また重井の場合は農船での出作りがさかんで、その船で肥料を補うために遠くの海辺に、仲間と組んで採藻にでかけた。採藻については地先をもつ村と交渉し、採藻漁を支払った。採藻の経費をだすため、自家用だけでなくたくさんとって半分は販売したという。こうした肥料藻を採るのは農業主体の村で、漁業についてもなぐさみとして自給程度しかとらなかつた。多島海の芸予諸島では程度の差はあっても農業主体の村が大半をしめていた。それぞれの村は地先の大切な藻を自由にとらせず規制していた。近代の初めには採藻の税が、漁業による税より多いこともあった。「里海」を広義でとらえると沖合までふくめた海産資源の活用が考えられる。瀬戸内海のような内海では、漁民には内海そのものを一つの「里海」と考えていた。ことに一本釣りや延縄漁などは、魚を追って時期により内海を移動することも早くからあり、出先地域との交流が必要だった。尾道市瀬戸田町北町の一本釣り漁民は、県境をこえた愛媛県今治市大上浦町瀬戸の秋祭りに鯛を奉納する。瀬戸田町がある生口島と、上浦町がある大三島の問の海は、鯛などの魚介類が豊富な海だった。歴史的な背景は不明だが、この鯛がとどかないと秋祭りがはじまらなかったといい、漁民と農民の相互交流の長い歴史をものがあたる。また北町の漁民は甘酒を瀬戸からうけとり、持ちかえって直会をした。漁民と農民のこうした海産資源と農作物の交換は、儀礼だけでなく日常的にも行われていた。

同じく瀬戸田町福田の小網漁民は、大三島の沖合の海で網をひいて雑魚をとり、農民と主食の米や麦、サツマイモなどと交換していた。地先と沖合の境界を明確に区分することはむつかしが、農民と漁民が海産資源を多様な技術により、たがいにすみわけることで「里海」の海産資源を持続的に活用してきたのではなかろうか。瀬戸内海の島嶼で、瀬戸内を代表するタイについて、漁撈技術や祭りについて調査した。タイは海産資源のなかでも晴を代表し、島嶼の祭りにおいても欠かせない。ただし、瀬戸内島嶼でも一本釣り漁村は限られる。芸予諸島では豊島・生口島など、潮流が早い海峡に面した漁村に限られる。尾道市生口島の北町の漁師は、鯛を対岸の大三島の瀬戸の祭りに奉納し、かわりに濁り酒をもらって地元の神社に供えて祭りをおこなっていた。また地元ばかりでなく瀬戸内海、さらには九州までタイをおってでかけ、その先々で一本通釣り技術をおしえた。さらに出漁先で船宿を頼んで交流したり、毎年漁具を売りにきていた堂ノ浦に立ち寄り情報を得るなど、海のネットワークを利用した。愛媛県新居浜市の垣生は、研究者の郷里であり、子供のころ親しんだ半農半漁の村である。戦前の垣生での海辺のくらしを、母親の手記を通してまとめる作業をおこなった。干潟がでる遠浅の海、岩礁が連なる磯、それぞれを専業漁師以外でもさまざまな形で利用していた。そうした海辺に住む人々の、多様で複合的なくらしを体系的に整理することができた。瀬戸内海のような内湾でも、専業漁師と農民は相互にすみわけながら海を利用し、それぞれの資源を交換していた。また海辺に住む人々は、性差・年齢・階層をこえて、遠浅や海辺をくらしの場として利用していた。瀬戸内海は、日本を代表する里海とよぶにふさわしい海だったのである。
製薬における品質・生産性向上にむけた多目的プロセス設計手法の開発

本研究の目的は、製薬プロセスの品質・生産性向上にむけた多目的設計手法の開発である。研究成果は次の3点である。(1)注射剤製造のプロセス改善手法:製品ロス低減や原料管理、リードタイム短縮のための手法を構築した。(2)注射剤・固形製剤製造のプロセス設計における意思決定支援手法:製造技術の選択やプロセス設定値の決定を支援する手法を開発した。(3)原薬製造の環境・健康・安全(Environment, Health & Safety: EHS)リスク低減手法:使用される多種大量な溶媒のEHSリスクを低減するための手法を開発した。多くの研究で実プロセスでのケーススタディを実施し、手法の有用性を示した。H26年度の成果は以下の3点にまとめられる。(1)製造プロセスからの製品ロス削減支援手法の開発:注射剤製造を対象に、プロセスで発生する不良品などの様々なロスを削減するための手法を開発した。改善すべきロスの優先順位を示す指標Annual Cost of Losses(ACL)を定めた。解析の基盤として、充填やろ過、検査のような主要工程の数学的記述法を考案した。また、ロスの要因に焦点を当てながら改善に取り組めるようにするための品質分析手法Fault Tree Analysis(FTA)の活用法も明らかにした。(2)製造プロセスの技術選択支援手法の開発:注射剤製造を対象に、バッチ生産毎に使い捨てられる新技術「シングルユース」と、生産毎に洗浄・滅菌する従来型技術「マルチユース」を比較し、コストや環境影響、品質を考慮して優れた技術を選択するための手法を開発した。運転費とライフサイクルCO2排出量の評価指標をそれぞれ定め、バッチサイズや生産パターンごとに、多目的に優れた技術を選択できるようにした。(3)環境・健康・安全(Environment, Health & Safetyt: EHS)リスク低減および製品収率向上の支援手法開発:低分子原薬製造プロセスを対象に、プロセス設計に関する研究を実施した。原薬の合成・分離・精製プロセスにおけるEHSリスクの評価指標を開発した。評価結果から得られた改善案のうち、経済性や品質も含めて多目的に優れたものが得られるような手順を考案した。精製プロセスについては運転条件を設計変数とするシミュレーションモデルを構築し、品質に配慮しながら収率や経済性を向上させるための最適化検討を行った。H27年度の成果は以下の3点にまとめられる。(1)注射剤製造のプロセス改善手法の開発:注射剤製造における製品ロスの低減や品質劣化・検査コストを考慮した原料管理、製造リードタイムの改善に関してプロセスを改善するための手法を開発した。このうち製品ロスの低減手法については、H26年度までの研究を発展させ、プロセスパラメータと製品ロスの相関を見ていくことで、ロスの要因に踏み込んでプロセス改善を行えるようにした。手法はバイオ医薬品注射剤を製造する実際のプラントに適用され、プロセス改善を実施した結果、不良品を4分の1程度まで削減することに成功した。(2)製造プロセスの技術選択支援手法の開発:注射剤製造を対象に、バッチ生産毎に洗浄・滅菌をする従来の「マルチユース技術」と、バッチ生産毎に使い捨てられる新規の「シングルユース技術」を比較評価する手法を開発した。H26年度までは経済性や環境影響に関する評価に焦点を当てていたが、H27年度は製品品質や供給に関わるリスクも今日慮対象に入れている。また、H27年度からは固形製剤に関する技術選択にも着手し、従来のバッチ式技術と新規の連続製造技術を比較評価する手法の開発を始めた。(3)環境・健康・安全(Environment, Health & Safety: EHS)リスク低減支援手法の開発:低分子原薬製造プロセスを対象に、使用溶媒に関わるEHSリスクを低減するための手法を開発した。H26年度までに開発してきた手法では反応・抽出・晶析・乾燥などの製造主要部分に焦点を当てていたが、H27年度は溶媒の回収や貯蔵、分離といった周辺プロセスも含む形で手法を発展させている。本手法ではプロセス改善を行う際に、製薬産業特有の品質基準を考慮した多目的評価を取り込んでいる。研究はおおむね順調に進展している。交付申請書には「プロセスの品質・生産性評価指標の開発」、「製薬固有の条件を考慮した解析手法の構築」、「課題発見・解決の業務モデル構築」の3点を具体目的として示した。1点目に掲げた評価指標開発については、製品ロスの優先順位や技術選択評価、EHSリスク評価について、それぞれ新規な指標を開発した。2点目の解析手法としては、製造工程の数学的記述方法や、品質基準を制約条件として取り込んだ多目的評価手法を構築した。これらの結果をもとに、最終年度であるH28年度に3点目の業務モデル構築に着手しようとしている。テーマについても、当初注力していた注射剤製造から原薬製造、さらには固形製剤製造に展開しており、製薬プロセスの主要部を対象として含む研究になってきている。H28年度の成果は以下の3点にまとめられる。(1)注射剤製造におけるプロセス改善手法・デバイス:製品ロス低減や製造リードタイム短縮にむけたプロセス改善手法を開発した。製品ロス低減については、ロスの発生過程を記述する数理モデルや、バッチ間のデータ変動を考慮した改善手法を開発した。代表的ロスである外観不良の分析のため、容器にかかる負荷の計測デバイスを開発した。

リードタイム短縮については、洗浄・滅菌など製薬固有のプロセスを含むスケジューリング手法を開発した。(2)注射剤・固形製剤製造におけるプロセス設計・技術選択支援手法:注射剤製造に欠かせない作業空間の除染(微生物除去)について、所要時間を短縮するためのプロセス設計手法を開発した。同じく注射剤製造について、バッチ間で繰り返し使われる「マルチユース技術」と、バッチごとに組立・廃棄される「シングルユース技術」の選択支援手法を開発した。固形製剤についても、バッチ・連続製造技術の選択支援手法を開発した。(3)環境・健康・安全(Environment, Health & Safety: EHS)リスク低減支援手法:原薬製造を対象に、使用溶媒のEHSリスクを低減する手法を開発した。反応・抽出・晶析・乾燥などの主要プロセスについて、溶媒量の動的変化や装置の開放度、検出装置の能力、技術対策を取り込んだリスク評価手法を構築した。評価結果から対策が必要となる個所を特定し、生成した改善案を経済性や品質面ら多目的に評価することで、優れた改善案が得られる。溶媒の貯蔵や回収、最終処理も考慮した手法構築に着手し、プロセス全体のリスク低減手法の基盤とした。本研究の目的は、製薬プロセスの品質・生産性向上にむけた多目的設計手法の開発である。研究成果は次の3点である。(1)注射剤製造のプロセス改善手法:製品ロス低減や原料管理、リードタイム短縮のための手法を構築した。(2)注射剤・固形製剤製造のプロセス設計における意思決定支援手法:製造技術の選択やプロセス設定値の決定を支援する手法を開発した。(3)原薬製造の環境・健康・安全(Environment, Health & Safety: EHS)リスク低減手法:使用される多種大量な溶媒のEHSリスクを低減するための手法を開発した。多くの研究で実プロセスでのケーススタディを実施し、手法の有用性を示した。達成度はおおむね順調に進展している。交付申請書には「プロセスの品質・生産性評価指標の開発」、「製薬固有の条件を考慮した解析手法の構築」、「課題発見・解決の業務モデル構築」の3点を具体目的として示した。1点目に掲げた評価指標開発については、製品ロスの優先順位や製造技術の経済性と環境影響、さらにEHSリスクの評価について、それぞれ新たな指標を開発した。2点目の解析手法についても、製造工程の数学的記述方法や、品質に配慮しながらの改善を進めるための多目的評価の手順に取り組んでいる。これらを基盤として、3点目に掲げた業務モデル構築に今後着手することができる。テーマとしても、当初から予定していた製品収率に取り組みつつ、研究を遂行する上で重要だと判断した製造技術選択やEHSリスクなどにも取り組んでいる。今後の推進方策は次の4点にまとめられる。
家族性肺腺癌発病機序の分子細胞学的解析に関する研究

現在までに家族性肺癌の原因遺伝子変異とし確定しているものはないが、日本赤十字社長崎原爆諫早病院では3世代に渡って24名に肺癌の発生を認めるという、肺癌の常染色体優性遺伝形式が強く疑われる大家系を本邦で初めて見いだした。この家族性肺癌の病原遺伝子変異を同定するため、本研究開始までに当家系内の肺癌患者3名と健常者6名のゲノムDNAのエクソーム解析を行い、17遺伝子変異を検出した。次いで、蛋白質機能予測データベースを用いて変異機能解析を行い、うち5つの遺伝子に病原遺伝子変異を認めた。本研究では、これら5遺伝子が癌原因遺伝子であることを実証することを目指し、非小細胞肺癌検体において上記5遺伝子のターゲットリシークエンス解析を実施し、体細胞変異の浸透率の検索を行った。研究初年度である平成30年度末までに、非小細胞肺癌検体について次世代シークエンサーを用いて上記5遺伝子のターゲットリシークエンス解析を実施した。まず、カスタムパネルを5遺伝子について設計した。次に日赤長崎原爆諫早病院にて採取・凍結保存されていた切除腫瘍組織8検体と非癌組織2検体からMaxwell 16(Promega社)を用いてゲノムDNAを抽出し、ターゲット領域を濃縮した後、Thermo Fisher Scientific社のIon S5 XL systemを用いてDNAシーケンシングを行った。その後Torrent Suite Softwareを使用しバイオインフォマティクス解析を行い、リファレンス配列へのマッピング、変異の検索とアノテーションの付与を行った。今回作成したカスタムパネルによる5遺伝子の次世代シーケンサーを用いたターゲットリシークエンス結果のバイオインフォマティクス解析では、肺癌組織において標的遺伝子の有意な変異の検出は確認できていないため。現時点においては肺癌組織において標的遺伝子の有意な変異の検出は確認できていない。今後の研究の推進方策としては以下のものを検討している。1)解析する臨床検体数を増やし標的遺伝子の再検索を行う本研究開始前には得られていなかった、本がん家系に属するがん患者1名から新たに腫瘍検体と正常組織検体の提供を受けた。本検体のゲノムDNAのエクソーム解析を行い、現在までに得られている家系内の9名のエクソーム解析結果と合わせて再度遺伝子変異の検出と変異機能解析を行う。2)体細胞変異の浸透率の検索を行うための腫瘍検体の数を増やして再解析を行う。必要であれば標的遺伝子の変更とカスタムパネルの再設計を行う。家族性肺腺癌家系の患者より新たに提供されたDNAのエクソーム解析と、既に提供されている正常組織および腫瘍組織と合わせての全ゲノム解析(whole genome sequencing)を初年度に行うことができず、次年度である令和元年に行うこととなったため。
宇宙環境への人体の適応と対策の共同研究

平成10年5月米国航空宇宙医学会総会(AsMA、シアトル)、9月国際宇宙航行アカデミー(IAA)/国際宇宙航行連合大会(IAF)(メルボルン)、10月パデュー大学(インディアナ州)、平成11年1月人工重力ワークショップ(ヒューストン)、3月IAA総会(パリ)とThe Royal Aeronautical Society講演会(ロンドン)、3月IAA理事会・大会(パリ)、5月AsMA(デトロイト)、10月IAA/IAF(アムステルダム)に出席し、研究者と情報を交換した。平成12年3月にIAA理事会・大会(パリ)に出席する予定である。当研究の中心である4日間の無重力模擬地上実験における毎日2G_Z-60分の遠心負荷が循環系のでコンディショニングを防止し、宇宙における遠心負荷の人工重力が有用であるという結果に各国研究者達の評価は良く、国際宇宙ステーションで人工重力の装置の検討と利用を検討している米国の大学研究者グループから、2000年5月にポツダムで1時間その短腕遠心機の話をして欲しいという依頼が舞い込むなど、なかりの影響が続いている。平成10年8月から名大学環境医学研究所と14日間6度ヘッドダウン臥床実験の共同研究を行い、18人の被験者から血中尿中の骨代謝マーカー、超音波による踵骨骨密度測定、および心電図、ヘマトクリットなどの心循環系の測定を行った。その後、新しい人工重力装置を作りその効果を地上模擬実験で評価する宇宙フォーラムの予算が通り、現在新しい遠心装置を制作中である。ニコゴシアン、ベルニコス両博士らとの会合も適時もち、E-mailでも意見を交換している2000年5月ギリシャで行われるマン・イン・スペースシンポジウムでも遠心負荷に関する発表を続け、今後とも各国、各大学の有力な研究者達と宇宙での人間用人工重力装置の実現に向けて議論を続ける予定である。5月にシアトルで行われた米国航空宇宙医学会年次総会に出席し、各国の研究者達と人工重力その他の情報交換を行った。8月に名古屋大学環境医学研究所との共同研究を名古屋大学付属の看護学校の施設を利用して行った。18人に14日間の6度ヘッドダウン臥床を行う国内で最大規模の実験である。今年度はコントロールデータ取得で、日大の担当は循環系測定、骨吸収マーカー骨形成マーカー、超音波法による骨密度測定を行った。結果は解析中である。9月にメルボルンで国際宇宙航行連合大会・国際宇宙航行アカデミー年次大会が共催され、大会および理事会に出席して情報交換を行った。10月には米国パデュー大学バイオメディカル・エンジニアリングセンターにおける巨大磁場の研究進捗状況と将来宇宙利用技術の情報交換を行った。1月に突然、NASAが主宰してジョンソン宇宙センター隣のリーグ市で人工重力のワークショップが突然開催され、日本から研究代表者が招待された。宇宙開発事業団はオブザーバーで参加した。火星への有人ミッションを2014年に実施して6人を送り込みたい。それまでに無重力の対策としての人工重力の人間の研究がどこまで進んでいるか、これから何が必要かを調査する、がそのメインテーマであった。急にこの話が起こったのには、昨年の国際学術研究で黒川教授と研究代表者がNASA本部を訪ね、ニコゴシアン博士、ベルニコス博士らに人工重力の人間研究の緊急性を説いてまわったことが影響している可能性があり、本研究が極めて有効であったことの証しであると考えられた。3月には国際宇宙航行アカデミーの理事会に出席して情報交換をする予定である。平成11年3月に国際宇宙航行アカデミーの理事会・春季大会に出席し、各国の研究者と情報を交換した。

その折に英国の、航空関係のクラブで1866年に設立され一番伝統のあるというロンドンのThe Royal Aeronautical Societyにおいて、人工重力も含め宇宙医学の将来と日本の宇宙開発の今後の方向についての講演を依頼され、話をした。5月にデトロイトで開かれた米国航空宇宙医学会に出席し、研究者と情報を交換した。10月にアムステルダムで開かれた宇宙航行アカデミー/国際宇宙航行連合合同大会に出席し、4日間の無重力模擬地上実験における毎日2Gz-60分の遠心負荷が循環系のデコンディショニングを防止し、宇宙においても無重量に起因する循環系の変化への対策として遠心負荷の人工重力が有用であると発表した。多くの有力な研究者が結果を評価してくれ、この話の後、国際宇宙ステーションでの人工重力装置の検討と利用を検討している米国の大学研究者グループから、2000年5月にポツダムで行われるシンポジウムで1時間その短腕遠心機の話をして欲しいという依頼が舞い込むなど、かなりの反響が続いている。名大との6度ヘッドタウンの共同実験では新しい人工重力装置を使ってその効果を評価したいという宇宙フォーラムの予算が通り、現在新しい方式の遠心装置が作られている。NASAのニコゴシアン博士、ベルニコス博士との会合もアムステルダムで行い、その後もEメール等を通じて大いに意見を交換している。2000年5月にギリシャで行われるマン・イン・スペースシンポジウムでも遠心負荷に関する発表を続け、今後もニコゴシアン博士らを始め各国、各大学の有力な研究者と宇宙での人間用人工重力装置実現に向けて議論を続ける予定である。
超高時間分解能タイムオブフライトPET検出器のための光検出法の研究

陽電子断層法(PET)は医学・生物学用のイメージング装置であり、陽電子放出核種で標識された薬剤を測定対象に注入し、その薬剤分布を画像化する。その要素技術の一つであるタイムオブフライト(TOF)-PETは、消滅放射線を検出した時の時間情報を利用することでPET画像の質を上げる手法である。現在の市販のTOF-PET装置では人の全身を測る場合には効果が得られているが、まだ性能改善の必要がある。特に現在のTOF性能では小さな対象(小動物等)では効果が得られない。本研究の目的は、今まで用いられてこなかったより高速な発光過程であるチェレンコフ光を用いることで、より高性能なTOF-PETを実現する。
近世武蔵国における修験道当山派の展開-醍醐寺三宝院門跡の動向から-

本研究は、醍醐寺三宝院門跡による修験道当山派および同派修験者を通して、近世期における教団棟梁による修験者支配の実態を解明することを目的としている。主要な研究素材とした史料は、宮内庁書陵部所蔵の「三宝院日次記」と、醍醐寺所蔵の「諸国御末寺・修験官職継目控」である。門跡に伺候した人物による記録「三宝院日次記」からは、門跡を訪れた修験者や、彼らから門跡へ進上された金品、訪問の背景について知ることができた。これらによって、江戸時代の醍醐寺が修験道を活動の主柱の一つとすることで、全国の末寺を展開させていたことが窺われた。併せて、当山派修験者に対する官位の授与を記録した「諸国御末寺・修験官職継目控」(醍醐寺蔵)の分析からは、当山派の本拠地である畿内や、それ以外の他地域・各国と比較しも、特に武蔵国における当山派修験者の数が際立って多かったことを実数として知ることができた。また門跡から下された官位や補任の対象者には偏りがあることを指摘できるが、この点からは門跡と当山派先達とで当山派支配にかかる役割が分担化されていたとも推測される。さらに記録中、各修験者に付された注釈からは、当山派先達の袈裟筋(師弟関係)にあった「同行」(修験者)の中に、三宝院門跡の直末寺となることを希望した者の存在を複数知ることができた。これにより、江戸期における三宝院門跡による修験者の支配形態を理解するための有益な手掛かりを得ることができた。本研究では特に教団棟梁という支配する側の立場から当山派について考えたが、被支配側である同派修験者や、彼らの中でも真言密教と修験道とを兼帯した者について考察することも今後の課題としたい。さらに「諸国御末寺・修験官職継目控」には、当山派修験者の妻である神子(巫女)についても記されており、近世期の女性宗教者を考察する基本的情報という副次的効果が得られた。
150GHz帯ミリ波分子線による高密度分子雲コアの観測

本研究の目的は、星形成の初期段階における分子雲コアの進化を観測的に解明することである。具体的な成果は、以下のとおりである。(1)4m鏡のC^<18>O輝線観測、および45m鏡のH^<13>CO^+輝線観測をもとに、原始星形成前後の分子雲コアで、コアの物理状態に明確な違いがあることを明らかにした。原始星形成後のコアは原始星形成前のコアのより小さく、約3分の1の0.03pc程度の大きさしかないが、ほぼ同程度の質量(3ないし5太陽質量)を有していることが明らかになった。このため、原始星形成後のコアはガスの中心集中度が高く、原始星形成前のコアに比べ平均密度が1桁以上大きくなっている。これは、原始星形成前後での分子雲コアの収縮を表しているものとして理解される。これまでにいくつかの理論計算はあったものの、分子雲コアの収縮過程を観測的に捉え、実際の収縮がどの程度のサイズスケールで起こっているかを観測的に示したものはこれが初めてである。(2)45m鏡の角分解能(20′′)は、分子雲コアの詳細な密度分布を調べるのに適しているが、広範囲を短時間で観測することができない。そこで、名古屋大学の4m鏡に210GHzから280GHzの周波数域をカバーする受信器を搭載し、60′′から90′′の角分解能で効率的に高密度でコンパクトなコアを探査することを計画した。当初計画では、150GHz帯の受信器を開発する予定であったが、技術的な見通しがたったため、より高い空間分解能が達成できる230GHz帯受信器を開発することにした。受信器の心臓部である超伝導ミクサの製作は完了しており、現在その性能評価を行なっているが、世界最高の感度を有する110GHz帯ミクサと遜色ない電流-電圧特性が得られている。次期観測シーズンには望遠鏡に搭載し、高密度でコンパクトな分子雲コアの探査を行なう予定である。
渡環作用によるインターエレメント結合形成を駆動力とする反応の開発

1.カルコゲノ・ベイリス・ヒルマン反応のカルコゲニド触媒として、鎖状や環状のカルコゲニドが有効であることを今までに報告してきたが、中間体であるカルコゲニウム塩の安定性及びアルデヒドが反応した後のカルコゲニドの再生し易さを考慮して、2,4-ジフェニルチオピラン-4-チオン及び2,4-ジフェニルセレノピラン-4-オンを選択し,これらを用いてカルコゲノ-ベイリス-ヒルマン反応を検討した。種々のアルケンとカルボニル化合物との反応から、収率良くベイリス-ヒルマン付加物を得、カルコゲノピラン-4-オン類をカルコゲノ-ベイリス-ヒルマン反応のよい触媒として開発した。2.チオエステルのカルコゲノ-ベイリス-ヒルマン反応からα-クロロメチル-β-ヒドロキシ-チオプロピオン酸チオエステルを得たので、他の反応からもα-クロロメチルアルドールが得られるのではないかと検討した。p-ニトロベンズアルデヒトとメチルビニルケトンとの反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで生成したところ、高収率でα-クロロメチルアルドールが得られた。以前、同じ生成物をシリカゲルTLCで生成した時α-メチレンアルドールが高収率で得られた結果と、大きな相違であった。詳細に検討した結果、α-クロロメチルアルドールはTLCの処理によってα-クロロメチルアルドールに変化することが判明した。α-メチレンアルドールのシン/アンチ異性体比は約3/1であり、その生成機構も考察した。
ダイオキシン類介在性アンドロゲン受容体分解による治療抵抗性前立腺癌の治療法開発

ヒト前立腺癌細胞株におけるダイオキシン受容体の発現状態を確認した。各種ダイオキシン類を選定し、これらリガンドの増殖能、転写能を確認した。いくつかのリガンドでLNCaPの増殖は抑制され、アンドロゲンレセプター(AR)発現は減少しおり、濃度依存性が認められた。それに対し、ARの転写能は逆に上昇していた。この現象はアンドロゲン存在下/非存在下いずれでもみられ、ユビキチン-プロテアソーム系の関与が考えられた。しかし他のリガンド(Xとする)では増殖能、転写能ともに抑制された。以上よりホルモン不応性前立腺癌に対する治療効果が期待されると考えられた。アンドロゲン受容体の転写活性:アンドロゲン受容体(AR)およびダイオキシン受容体(AhR)を発現している前立腺癌細胞株(LNCaP)にMMTV-Lucを発現させ、ルシフェラーゼアッセイをおこなった。各条件の細胞株のARおよびAhRの発現量(mRNA、タンパク)をそれぞれ定量的Real-time PCR法およびウエスタンブロット法で確認した。以上を、同様にアンドロゲンおよび各種ダイオキシン類(Indirubin, 3MC)の有無、また添加量を変えて検討を行った。結果としてダイオキシン類を投与した場合、用量依存的にアンドロゲン受容体の転写活性が低下することを確認した。これはプロテアソーム阻害剤により抑制されたことよりダイオキシン類のアンドロゲン受容体分解が関与していることが示唆された。現在はLNCaP以外の前立腺癌細胞株でも同様の試験を行っている。前立腺癌細胞株増殖:ARおよびAhR発現している前立腺癌細胞株(LNCaP)を培養し、細胞数計測とMTTアッセイをおこなった。結果としてアンドロゲンの有無にかかわらず、ダイオキシン類添加により、用量依存的にホルモン依存性前立腺癌細胞の増殖が抑制された。ダイオキシン類のマウスへの投与(毒性の確認、致死量の推定):上記ダイオキシン類をいくつかの投与量にふってマウスに経口および経腹膜投与をおこない連日観察を施行中である。前立腺癌におけるダイオキシン受容体の発現:パラフィン固定した前立腺手術組織検体でAhR抗体を用いて免疫組織染色を行いタンパク質レベルでの発現量をみる準備をしている。今後、前立腺癌の異型度や予後などの臨床的パラメーター(臨床病期、PSA値、組織分化度(グリーソンスコア)、予後(PSA再発))との相関の有無を検討中である。アンドロゲン受容体(AR)およびダイオキシン受容体(AhR)を発現している前立腺癌細胞株(LNCaP)にMMTV-Luc(AR結合配列を含むプロモーター領域をもつレポーターベクター)を発現させ、ルシフェラーゼアッセイをおこなった。ARおよびAhR発現している前立腺癌細胞株(LNCaP)を培養し、細胞数計測とMTTアッセイをおこなった。上記ダイオキシン類を投与量を変えてマウスに経口および経腹膜投与をおこない連日観察を施行し毒性の確認、致死量を検討した。パラフィン固定した前立腺手術組織検体でAhR抗体を用いて免疫組織染色を行いダイオキシン受容体のタンパク質レベルでの発現量をみる準備をした。前立腺癌の異型度や予後などの臨床的パラメーター(臨床病期、PSA値、組織分化度(グリーソンスコア)、予後(PSA再発))との相関の有無を検討した。ダイオキシン類の前立腺癌細胞(LNCaP)に対する影響を確認するため以下の実験を行った。ARおよびAhR発現しているLNCaPにMMTV-Luc(AR結合配列を含むプロモーター領域をもつレポーターベクター)を発現させ、ルシフェラーゼアッセイを行った。以上を、同様にDHTおよび各種ダイオキシン類(Indirubin, 3MC)の有無、また添加量を変えて検討を行った。

これはプロテアソーム阻害剤により抑制されたことよりダイオキシン類のアンドロゲン受容体分解が関与していることが示唆された。ARおよびAhR発現しているLNCaPをマルチウエルプレートにて培養し、細胞数の計測(細胞増殖曲線の作成)とMTTアッセイ(2日ごとにOD490をルミノメーターにて測定)を行った。結果としてアンドロゲンの有無にかかわらず、ダイオキシン類(Indirubin, 3MC)添加により、用量依存的にホルモン依存性前立腺癌細胞の増殖が抑制された。上記ダイオキシン類をいくつかの投与量にふってマウスに経口および経腹膜投与を行い連日観察を施行中である。パラフィン固定した前立腺手術組織検体でAhR抗体を用いて免疫組織染色を行いタンパク質レベルでの発現量をみる準備をしている。また凍結組織検体を用いて定量的Real-time PCR法にてAhRのmRNA量を調べるため、手術患者の臨床検体を保存している。今後、前立腺癌の異型度や予後などの臨床的パラメーター(臨床病期、PSA値、組織分化度(グリーソンスコア)、予後(PSA再発))との相関の有無を確認する予定である。おおむね当初の予定通りに進展している。マウスの購入、飼育可能な条件を満たすまで諸処事情により遅れたため。「前立腺癌細胞増殖、コロニー形成能、アポトーシス誘導能」上記AhR発現を増加もしくは低下させた前立腺癌細胞株をマルチウエルプレートにて培養し、細胞数の計測(細胞増殖曲線の作成)とMTTアッセイを行う。また、60mm培養皿上で0.4%アガロース軟寒天培地にて3週間培養し、直径0.1mm以上の形成コロニーを測定する。細胞死を定量的に解析するためにTUNEL染色を行い、陽性細胞数を測定する。アポトーシス経路を特定するために、Caspaseの活性測定、同時にBcl-2, Caspase, (p-)IkBα, (p-)Akt, MAPK, STAT3といったアポトーシスおよびARシグナルに関連するkey moleculeの発現をウエスタンブロット法でチェックする。以上を、DHTおよび各種ダイオキシン類の有無、また添加量を変えて検討を行う。「免疫不全マウス造腫瘍性」上記AhR発現を増加もしくは低下させた前立腺癌細胞株をSCIDマウス(雄)の皮下に移植(xenograft)し、その腫瘍径を経時的に測定する。10週後に犠牲死させ、転移の有無、あればその状態を確認する。除睾術による去勢状態としたマウスでの比較検討も同時に行う。各群n=5-10程度とする。同様にDHTおよび各種ダイオキシン類の有無、また投与量を変えた検討を行う。「前立腺癌におけるダイオキシン受容体の発現」パラフィン固定した前立腺手術組織検体でAhR抗体を用いて免疫組織染色を行いタンパク質レベルでの発現量をみる。また凍結組織検体を用いて定量的Real-time PCR法にてAhRのmRNA量を調べる。その上で、前立腺癌の異型度や予後などの臨床的パラメーター(臨床病期、PSA値、組織分化度(グリーソンスコア)、予後(PSA再発))との相関の有無を確認する。
ティラードフェムト秒レーザーパルスによる光・電子材料の新規プロセシング

光・電子材料を含む機能材料の新規レーザー加工法の探索に資するために、テイラードパルス及び多パルスフェムト秒パルスによる機能材料の新規プロセシングを研究した。次に成果を纏める。ダブルパルスフェムト秒レーザー加工(1)溶融石英、サファイア、シリコン、ステンレススチールのダブルパルスアブレーション研究を行い、加工特性について実験的に明らかにした。アブレーションレートの遅延時間依存性はそれぞれの物質により異なる。電子系から格子系へエネルギーの緩和が起きる時間にアブレーションレートの減少がおこり、レーザー生成プラズマと強く相互作用する時にアブレーションレートが最も減少する。遅延時間30psから100psまでのダブルパルスのシリコンアブレーションでは、滑らかな形状の穴を形成できることがわかり、精密加工が可能であることを示した。(2)ダブルパルスを用いたvoid作製実験では、異なる入射NAでパルス数依存性を明らかにした。パルスエネルギー一定では、ダブルパルスの方がシングルパルスよりも大きなvoidが作製されるという結果が得られた。(3)ダブルパルスを用いた導波路作製実験では、シングルパルスで作製したものよりも伝搬損失の少ない導波路を作製できた。ポリスチレン微粒子テンプレート支援加工(4)最密充填配列したポリスチレン微粒子テンプレートを利用することで、規則配列したサブ波長ホールアレイを作製することができた。直径200、450、820nmの3種類の粒子を用い、いずれの粒子においてもナノホール加工ができた。(5)FDTD法により計算した光強度分布と実験で得られたナノホールの加工形状が一致することがわかった。また、粒子下での光強度の増強度についても計算値と実験値が一致することがわかった。次に成果を纏める。光・電子材料を含む機能材料の新規レーザー加工法の探索に資するために、テイラードパルス及び多パルス列フェムト秒パルスによる機能材料の新規プロセシングを研究する。成果を下記する。(1)多重パルスおよびテイラードフェムト秒レーザーを、空間光変調機をフェムト秒レーザーシステムに組み込み、完成させた。繰返し速度は1kppsであった。(2)テイラードパルスフェムト秒レーザーを用いてアブレーション加工を試み、単一パルスでは得られない新規プロセシングの可能性を開拓した。材料としては、シリコン、石英、アパタイト、サファイア、コラーゲンである。(3)多重パルスフェムト秒レーザーを用いて透明材料の機能加工を試みた。単一パルスに比べて高品質な光導波路の作製に成功した。パルス幅を長くすると高品質な導波路が作製できた。導波路損失低減のメカニズムの解明は今後の課題である。この導波路は、光アクセスネットワークで用いられる光デバイスに実用化できるレベルである。(4)ナノテンプレートによる非線形ナノ加工の基礎データを取得した。これにより、サブ波長のレーザー、非熱加工の道が開けた。この成果は、ナノ記録媒体、ナノ機械構造材料作製の基盤技術になる可能性を秘めている。以上の成果は、テイラードフェムト秒レーザーが高機能材料の高付加価値加工のツールになりうることを示している。次に成果を纏める。(1)多重パルスによる光導波路を溶融石英中に作製した。従来の単一パルスと比較すると最適な遅延を与えたダブルパルスでは、低伝搬損失の導波路路が作製できた。(2)Tight Focus法、Loose Focus法の2種類の作製方法と3種類の材料:PMMA、低融点ガラス、溶融石英用いてフェムト秒レーザーによる光導波路作製における屈折率変化誘起の制御についての研究を行った結果、次の成果を得た。1.Tight Focus法において低融点ガラスが最大の屈折率変化を得ることが出来た。2.Loose Focus

法による導波路作製においてTight Focus法よりも大きいコア径,最大屈折率変化を得ることが出来た。(3)シリコン基板上にポリスチレン球(直径:200,450,820nm)を2次元アレー配列し、上方からフェムト秒レーザー照射すると、光ナノ加工が達成できた。フェムト秒レーザー波長(800nm)以下のサブナノ波長加工が達成された。(4)多重パルスにすると、光ファイバのパワー伝送が向上した。この多重パルスによるアブレーション加工では、単一パルスの場合よりも加工速度が向上した。(5)近接する2枚のガラスの間も、一筆書きで光導波路が作製でき、光結合ができる技術を開発した。これは、導波路の接続に大きな効果を発揮するものと考える。以上の成果は、テイラードフェムト秒レーザーが高機能材料の高付加価値加工のツールになりうることを示した。光・電子材料を含む機能材料の新規レーザー加工法の探索に資するために、テイラードパルス及び多パルスフェムト秒パルスによる機能材料の新規プロセシングを研究した。次に成果を纏める。ダブルパルスフェムト秒レーザー加工(1)溶融石英、サファイア、シリコン、ステンレススチールのダブルパルスアブレーション研究を行い、加工特性について実験的に明らかにした。アブレーションレートの遅延時間依存性はそれぞれの物質により異なる。電子系から格子系へエネルギーの緩和が起きる時間にアブレーションレートの減少がおこり、レーザー生成プラズマと強く相互作用する時にアブレーションレートが最も減少する。遅延時間30psから100psまでのダブルパルスのシリコンアブレーションでは、滑らかな形状の穴を形成できることがわかり、精密加工が可能であることを示した。(2)ダブルパルスを用いたvoid作製実験では、異なる入射NAでパルス数依存性を明らかにした。パルスエネルギー一定では、ダブルパルスの方がシングルパルスよりも大きなvoidが作製されるという結果が得られた。(3)ダブルパルスを用いた導波路作製実験では、シングルパルスで作製したものよりも伝搬損失の少ない導波路を作製できた。ポリスチレン微粒子テンプレート支援加工(4)最密充填配列したポリスチレン微粒子テンプレートを利用することで、規則配列したサブ波長ホールアレイを作製することができた。直径200、450、820nmの3種類の粒子を用い、いずれの粒子においてもナノホール加工ができた。(5)FDTD法により計算した光強度分布と実験で得られたナノホールの加工形状が一致することがわかった。また、粒子下での光強度の増強度についても計算値と実験値が一致することがわかった。