hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
インフルエンザウイルスと抗体の相互作用の解析と抗原変異予測への応用

インフルエンザの流行を効率よく制御するためには、抗原変異の機序を理解し、予測することが必要である。本研究では、インフルエンザウイルスの主要抗原であるヘマグルチニン(HA)とそのモノクローナル抗体(mAb)に焦点をあて、ウイルスがmAbからエスケープする際に起こるHA上のアミノ酸置換の特徴を明らかにすることを目的とした。具体的には、アミノ酸置換に伴うHA-mAb複合体の相互作用変化、およびHAの機能や構造安定性への影響を分子シミュレーション等の計算科学的手法により解析し、実際にエスケープ変異株で観測されるアミノ酸と比較した。本研究では、インフルエンザウイルスの主要抗原であるヘマグルチニン(HA)とそのモノクローナル抗体(mAb)に焦点をあて、ウイルスがmAbからエスケープする際に起こるHA上のアミノ酸置換の特徴を明らかにすることを目的とし、アミノ酸置換に伴うHA-mAb複合体の相互作用変化を計算科学的手法により解析した。まず、結晶構造がすでに解かれているHA-mAb複合体構造を初期構造として、30ナノ秒の分子動力学計算を行い、MM/PBSA法およびMM/GBSA法により、HAと抗体との結合自由エネルギーを計算した。また、ウイルス学的実験で観測されたエスケープ変異を、HA-mAb複合体構造にコンピュータ上で導入し、これを初期構造として、30ナノ秒の分子動力学計算を行い、同様に結合自由エネルギーを計算した。その結果、エスケープ変異体では野生型と比較して、結合自由エネルギーが不安定化することが分かった。また、MM/GBSA法で求めた結合自由エネルギーは、MM/PBSA法で求めたエネルギーよりも、定性的によく合うことが示された。さらに、上記それぞれの初期構造に対して、フラグメント分子軌道計算を行い、HAと抗体との相互作用エネルギーおよび相互作用残基を比較した。その結果、本研究で対象とした複合体モデルにおいては、変異した残基自体が直接、相互作用の低下に影響していることが分かった。これらの結果から、抗原抗体反応の結果生じるエスケープ変異株のアミノ酸置換を予測できる可能性が示唆された。現在、より多くのHA-mAb複合体構造について計算を進めているのと同時に、その他の結合自由エネルギー計算の方法についても検討を行っている。まず、結晶構造がすでに解かれているHA-mAb複合体構造を初期構造として、20ナノ秒の分子動力学計算を行い、MM/GBSA法により、HAと抗体との結合自由エネルギーを計算した。また、ウイルス学実験でエスケープ変異に観測されたアミノ酸置換を、コンピュータ上でHA-mAb複合体構造に導入し、変異型HA-mAb複合体構造を構築した。これを初期構造として、同様に20ナノ秒の分子動力学計算を行い、結合自由エネルギーを計算した。その結果、野生型と比べて変異型HAでは、mAbとの結合自由エネルギーが不安定化することが確認できた。さらに、野生型HAとmAbとの相互作用に関与する残基を調べた結果、相互作用に強く関与しているHA上のアミノ酸残基で、エスケープ変異が起きていることが分かった。また、変異型HAとmAbとの相互作用残基の解析から、変異したアミノ酸残基そのものだけではなく、変異によって周りのアミノ酸残基に影響し、相互作用が低下していることが分かった。本研究では、インフルエンザウイルスの主要抗原であるヘマグルチニン(HA)とそのモノクローナル抗体(mAb)に焦点をあて、ウイルスがmAbからエスケープする際に起こるHA上のアミノ酸置換の特徴を計算科学的手法を用いて明らかにすることを目的としている。目的を達成するため、本年度は以下のテスト計算を行った。(1)アミノ酸置換によるHAとmAbとの相互作用および結合エネルギー変化の計算プロテイン・データ・バンク(PDB)に登録されているHA-mAb複合体のX線結晶構造(PDBコード:1eo8)を初期構造として、分子動力学シミュレーションのテスト計算を行った。結合自由エネルギーの計算にははじめ、自由エネルギー摂動法を用いたが、この方法は現在所有の計算環境においては非常に計算コストがかかることが分かった。一方、MM/PBSA法を用いた場合、結果も計算時間もreasonableであることが分かった。(2) HA-mAb複合体の初期構造の分子モデリングHA-mAb複合体のX線結晶構造が解かれていない場合、シミュレーションの初期構造を構築する必要がある。この構造を得るためのテスト計算を行った。具体的にはX線結晶構造が既に解かれているHA-mAb複合体の構造をHAとmAbに分け、それらに対してドッキングシミュレーションを行った。その結果、完全ではないものの、結晶構造を再現できることが確認できた。

またHAおよびmAbのモデリング構造を構築し、同様にドッキング計算を行った。分子動力学計算およびフラグメント分子軌道計算の計算時間およびその結果の解析時間が想定していたよりかかっており、達成度はやや遅れている。当初の研究計画よりやや遅れたのは、所有の計算環境では予定よりも分子動力学計算に時間がかかってしまい、FMO計算まで時間が回らなかったためである。その他は、おおむね順調である。本年度は、より多くのHA-mAb複合体構造について計算を行い、結果を蓄積することを第一の目標とする。また、糖鎖レセプターとの結合能の評価に関しても、同時に計算を行う予定である。今年度、研究代表者の所属する研究機関では、昨年度より計算環境がはるかに整備された。したがって、昨年度遂行できなかったFMO計算をはじめに行った後、研究計画に従って研究を遂行していくことは時間的に十分可能であり、そのように進めていく予定である。本年度は、計算機使用料および研究成果の報告に研究費を使用する予定である。上述の通り、FMO計算を遂行する計算環境が整わなかったため、FMO計算ソフトウェアの購入が進まず、研究費の使用が次年度となった。一方で、昨年度、分子動力学計算およびドッキングシミュレーションを遂行した結果、分子動力学計算の解析用およびドッキング計算用のワークステーションを購入する必要性が出て来た。その場合、FMO計算ソフトは、最近リリースされたフリー版での対応を想定している。
高エネルギー効率を持つ歩行系の最適制御原理に関する研究

ロボットの動特性を有効に利用した2脚動歩行の歩容生成および高性能化に関して,理論と実験の両面から研究を推進した.まず,歩行性能を劇的に向上させる身体要素として知られていた半円形状をした足部(半円足)について,数学モデルに基づくメカニズムの理論的解明,および数値シミュレーションによるその特性解析を行った.具体的には,片脚支持期に仮想的な足首関節トルクとして重心を推進するように作用すること,支持脚交換の衝突時にはその衝撃を吸収しエネルギー損失を抑制する効果を持つこと,を数学的に証明し,その妥当性を数値的に確認した.パラメータ励振原理に基づく2脚動歩行については,理論と実験の両面から引き続き研究を推進した.まず実験においては,脚伸縮機構を持つ2脚ロボットを完成させ,その要素の改良や制御パラメータの調節を行うことで,安定な平地動歩行の実現を成功させた.性能評価の検討については今後の課題であるが,斬新なアプローチによる世界初の2脚動歩行の実現として高い評価を得た.理論面では,膝関節駆動によるパラメータ励振効果の確認,およびその効果を利用した平地動歩行の実現について検証した.遊脚の重心位置の上下動に基づくアプローチをはじめとして,ロボット全体の重心位置の上下動や鳥脚歩行など複数のアプローチを考案し,その性能比較を通して最適性の考察を行った.また一方で,動歩行運動における力学的エネルギー平衡の観点から,平衡点を一意に決定するための必要条件を明らかにし,その原理に基づく漸近安定歩容生成手法を提案した.更には,ロボットの自然な動特性を損なうことなく上体を付加するための手段として股関節二分機構の利用を考え,その試作器の設計開発を行った.そして,これを伴った2脚歩行システムの力学的特性を明らかにした上で,仮想受動歩行に基づく高効率な平地動歩行を実現した.ロボットの動特性を有効に利用した2脚動歩行の歩容生成および高性能化に関して,理論と実験の両面から研究を推進した.まず,歩行性能を劇的に向上させる身体要素として知られていた半円形状をした足部(半円足)について,数学モデルに基づくメカニズムの理論的解明,および数値シミュレーションによるその特性解析を行った.具体的には,片脚支持期に仮想的な足首関節トルクとして重心を推進するように作用すること,支持脚交換の衝突時にはその衝撃を吸収しエネルギー損失を抑制する効果を持つこと,を数学的に証明し,その妥当性を数値的に確認した.パラメータ励振原理に基づく2脚動歩行については,理論と実験の両面から引き続き研究を推進した.まず実験においては,脚伸縮機構を持つ2脚ロボットを完成させ,その要素の改良や制御パラメータの調節を行うことで,安定な平地動歩行の実現を成功させた.性能評価の検討については今後の課題であるが,斬新なアプローチによる世界初の2脚動歩行の実現として高い評価を得た.理論面では,膝関節駆動によるパラメータ励振効果の確認,およびその効果を利用した平地動歩行の実現について検証した.遊脚の重心位置の上下動に基づくアプローチをはじめとして,ロボット全体の重心位置の上下動や鳥脚歩行など複数のアプローチを考案し,その性能比較を通して最適性の考察を行った.また一方で,動歩行運動における力学的エネルギー平衡の観点から,平衡点を一意に決定するための必要条件を明らかにし,その原理に基づく漸近安定歩容生成手法を提案した.更には,ロボットの自然な動特性を損なうことなく上体を付加するための手段として股関節二分機構の利用を考え,その試作器の設計開発を行った.そして,これを伴った2脚歩行システムの力学的特性を明らかにした上で,仮想受動歩行に基づく高効率な平地動歩行を実現した.研究代表者(理研BMC)および研究分担者(神戸大学)を中心に,共同研究機関と連携をとりながら,高効率な2脚動歩行の究極形とその実現理論について,更に深く研究を推進した.また,来年度の実験的検証を中心とした研究の準備として,回転駆動力を利用した膝関節を持つ冗長2脚ロボット,直動関節を持つ伸縮脚ロボットの2台を設計製作し,完成させた.研究代表者は高効率歩容生成問題の理論研究を更に推進した.特に半円形状をした足部が持つメカニズムを解明するとともに,歩行システムにおける形態の重要性について考察を行った.移動効率を表すSpecific Cost of Transport (CoT)を指標として,究極的に高いエネルギー効率での歩行の限界点を見究めた.本研究課題の土台となる理論である仮想受動歩行では,仮想傾斜角度φから決定される歩行速度でエネルギー効率CoT=tan φを達成するが,これを超える性能を達成し,かつZero moment point (ZMP)の拘束にとらわれない,高性能2脚動歩行の一つの究極形として劣駆動仮想受動歩行を実現した.超高効率を意味するCoT=0.01以下の歩容は世界でも類を見ないものである.来年度は以上の成果を踏まえて研究を振り返り,形態や駆動構造の違いから見た歩行システムの分類と評価について検討を行う予定である.その一方で,研究代表者らが提案したパラメータ励振によるアプローチについても,伸縮運動の最適化(研究分担者)や回転駆動系による実現,実験的検証など,更に広く研究を展開した.回転駆動系によるアプローチでは,膝関節を適切なタイミングで駆動することでパラメータ励振を発生させ,安定な歩容を生成できることを示した.実機実験は間も無く完成の予定である.以上の研究内容について,今年度は学会発表を中心に行った.学術雑誌へは現在投稿中であり,今後も積極的に執筆活動を行う予定である.本年度も引き続き,高性能な2脚動歩行の実現問題に関して,理論研究と実験的検証の両面から,研究を推進した.

まず昨年度からの継続的研究課題として,半円形状をした足部が歩行性能に与える効果について考察を進め,幾つかの重要な結果を得た.成果については,論文誌や国際会議にて発表した.これと並行して,今年度の中心的課題として,上体が歩行に与える影響について理論的研究を推進した.特に上体を安定に,かつ歩行系の自然なダイナミクスを損なわないよう下肢に取り付けるための機構として,股関節二分機構の利用を考えた.そして,この機構を持つ歩行系の駆動力学やカウンターウェイトとしての上体の効果などを数理的に明らかにし,数値シミュレーションでその正当性を確認した.更には,上体と腕部を有する2脚受動歩行器を開発し,現在その実験準備を進めている.もう一つの中心的課題として,歩容の漸近安定性に関する研究が掲げられていた.これについては,平衡点を一意に決定するための十分条件(衝突姿勢拘束と回復エネルギー拘束)を導出することで,これを達成した歩行系の離散的振舞いがRimless Wheelのそれと等価になること,自動的に漸近安定になること,などの証明に成功した.現在は,拘束条件を緩和した,より一般的な歩行系について検証を進めている.パラメータ励振に基づく平地動歩行については,遊脚の伸縮の効果に基づく歩行機の開発と実験的検証,および膝関節の屈曲による実現の可能性の検討,の二つを中心課題として更に研究を推進した.前者については再現性のある安定な平地動歩行の継続に成功しており,現在,論文誌投稿の準備を進めている段階である.後者についてはシミュレーションによる歩容生成の検証および性能解析を行った.その過程で,鳥脚による歩容生成も可能であることを発見し,新しい励振歩行の可能性を示した.
光と物質波の理論研究:散逸量子多体系における微視・巨視のリンク

光の自由度を直接定式化に加えることによって物質波研究を新しい方向性へと発展させるため、本研究では相互作用する光と原子集団の系の記述法を探求し、また量子力学・統計力学における基礎的問題に切り込んだ。主要な成果は1.複合ボソン、特に光共振器中の縮退フェルミ原子気体のオプトメカニクス研究分野の開拓、2.軌道角運動量を持つ光を用いた、非古典的な物質波の状態生成方法の開発、3.厳密に解ける模型における準安定量子相転移の多角的な理論解析による解明である。1.原子を用いた共振器電気力学において、原子の内部状態の遷移の他に外部自由度(重心運動)を取り入れる必要のあるケースが存在する。極低温では更に原子の量子統計性も関わってくるが、ここで通常はボース原子が想定されることが多い。そこで本研究ではこれまで考察されていなかったフェルミ原子を光共振器にトラップした場合を対象とした。低次の原子回折オーダーではフェルミ原子の密度揺らぎモードがあたかも"光共振器の可動端ミラー"のように振る舞うことを見出し、共振器光子と原子密度揺らぎモードの特徴的な相互作用を含む有効模型を世界で初めに提唱した。2.超流動性と位相欠陥の関連を探るため、角運動量を持つボース気体の準安定励起状態における量子相転移を多角的に解析した。この模型の研究は50年前から様々な手法で行われているが、有限のサイズ系で角運動量を持つ気体の解析は存在しておらず、更に"マクロ"な手法(平均場理論)と"ミクロ"な手法(厳密解)で得られた断片的な知見を結びつけたことが本研究の意義と言える。3.このような一定角運動量を持つ原子気体は、光の軌道角運動量を原子に与えることによって実験で生成することが可能である。その一つの応用として、猫状態にある軌道角運動量を持つコヒーレント光をボース気体に照射することにより、物質波に回転状態(永久流)と静止状態の量子力学的重ね合わせが生成されることを示した。物質波の操作・状態評価・物性探求に関する微視的量子論を構築するため、以下の研究を行った。1.エンタングルした光をラムダ型三準位構造を持つ原子の集団に照射することで、原子集団に非古典的状態(ここでは巨視的に区別できる量子状態の重ね合わせ)を動的に生成可能であることを前年度に示した。本年度はこのプロセス全体のディコヒーレンスを抑えることを目的に、原子の非古典的状態生成の忠実度が光子統計性にどのように依存するかを調べた。その結果,(1)コヒーレント光よりスクィーズド光から成るエンタングルド光の方が堅固である、(2)平均光子数が少ないエンタングルド光はより堅固であるが、原子の状態占有数を遷移させるためには、総原子数に見合う程度の光の強度が必要である、(3)充分な光の強度があれば原子の忠実度と、原子損失に対するディコヒーレンスは光子統計に依存しない、ということが明らかになった。本研究では光が軌道角運動量を担い、原子集団が周期的境界条件を持つポテンシャルに閉じ込められていると想定しているため、巨視的に区別できる量子状態は異なる渦度を持つ物質波のカレントに相当する。これらの重ね合わせを原子集団に生成する手法はこれまでにも提案されており、超伝導量子干渉計で観測された超伝導電流の重ね合わせ状態との類似からも実現の期待が高まっている。本研究は、その実現に向けた光を用いる生成法を提唱し、詳しい条件を提示した点に意義がある。2.一次元ボース原子気体の角運動量一定のヒルベルト部分空間におけるスペクトルは、非線形シュレディンガー方程式の解であるソリトンと密接に関係していることが前年度までにわかっていた。本年度は、そのようなスペクトルの中でも、これまでに調べられていなかった第二励起以上を系統的に構築することにより励起の特徴を明らかにした。結果、特定の角運動量では可能な励起の数が極めて少なく、準安定超流動カレントの準安定性が示唆されること、また一見乱雑と考えられていた励起が、実際には単純な縮退数と分散関係で記述できることを見出した。本研究はミクロにかつ厳密に励起状態を解析する方法論を示した点に意義がある。今年度は昨年度に引き続き、原子においてマクロに区別できる量子状態の重ね合わせを生成する手法を探求した。ここで区別できる量子状態とは、原子の異なる回転状態(異なる軌道角運動量を持つ状態)のことを言う。昨年度は光と原子の有効三準位を用いて動的にこのような非古典的な状態を生成する方法を提唱したのに対し、今年度は同じ原子の有効三準位と共鳴状態の光を用いて静的に状態生成を行う手法を提案した。動的な生成法の場合、理想的な条件下では状態生成の忠実度を高めることは原理的には可能であるが、原子が損失し得るような現実的な状況下では、非古典的な状態はたちまち破壊されることがわかっていた。

そこで今年度は、状態を破壊する一つの致命的な要素となる、原子の上準位からの自然放出の可能性を次のような方法で排除した。A型三準位原子に二つのラゲール・ガウス光を照射することにより、原子には光により付加的にゲージポテンシャルが誘起される。原子の状態は内部状態及び外部状態(運動の量子状態)によって特徴づけられるが、本研究では特に原子の内部状態として暗状態と呼ばれる状態にある場合に注目した。この暗状態では原子の上準位は占有されず、従って自然放出を著しく抑制することができる。このような条件のもと、誘起されたゲージポテンシャルの存在下で、原子の外部固有状態として(i)通常の回転状態(ii)回転状態の重ね合わせ、の場合についてエネルギーの比較を行った。実現可能性の高いパラメータ領域において重ねあわせに起因するエネルギーを光軌道角運動量の大きさや有効スピンの関数として定量的に調べた結果、(ii)の非古典的状態の方が有意にエネルギーを低くできることを確認することができた。
分子進化工学手法を駆使した毒素中和型アルブミンによるハイブリッド血液浄化法の開発

本研究では標的分子をBRに絞り込み、BR捕獲型HSAドメインの設計と新規BR除去療法としての有用性を評価するため、以下の検討を行った。得られた知見を要約する。(1)進化工学的手法であるファージディスプレイ法を駆使してBRの詳細な結合部位の同定を可能にし、さらに1.6×105個の変異体の中からBR高親和性HSAドメインII変異体を拾い上げることに成功した。(2)今回作製した新規BR尿中排泄促進剤pan3_3-13は、抗体製剤よりも製造コストが低く、従来の血液浄化法の基盤を成す血液透析に替わり、侵襲性の低い新たな血液浄化法の道を拓くことが大いに期待される。本研究は、我々がヒト血清アルブミン(HSA)用に改良したファージ表面提示方法を駆使して、病原毒素に対して優れた結合能を有するHSA変異体を創製するとともに、低分子毒素中和(不活性)型HSAはアルブミン透析へ、アミロイド中和型HSAの場合はカラム吸着療法へと応用することで、毒素の体外除去を促進することが可能な革新的血液浄化法の開発を目的として実施した。平成24年度は平成23年度の成果に基づき検討して以下の知見を得た。<1)HSA変異体と標的毒素の結合性評価>HSA変異体と各種標的毒素との結合性を表面プラズモン共鳴法(Biacore)、等温滴定型熱量計(ITC)により評価し、結合パラメータ(結合サイト数、結合定数)を算出した。さらに、両者の結合を我々と研究支援者であるCurry博士が開発したドッキングシミュレーションにより確認した。なお、各種毒素に対して510倍以上の親和性を有するHSA変異体を見出すことができた。<2)アルブミン透析による低分子毒素の除去効率の評価>低分子毒素の場合、in vitro透析装置の血漿側と透析液側に、野生型HSAと1)で選別されたHSA変異体をそれぞれ存在させ、標的毒素を単独あるいは複数組み合わせて血漿側に添加し、閉鎖系のアルブミン透析を施行した後、毒素の除去効率を見積もり、両HSAの結果を比較して有用性を評価した。<3)小動物を対象としたアルブミン透析による低分子毒素の除去能評価>肝疾患毒素に対しては高ビリルビン血症ラットを用いてin vivoアルブミン透析を行い、野生型HASと毒素中和型HASの除去効率を算出し、両者を比較検討することで有効性を評価した。本研究は、ヒト血清アルブミン(HSA)用に改良したファージ表面提示方法を駆使し、病原毒素に対して優れた結合能を有するHSA変異体(低分子毒素中和(不活性)型、アミロイド中和型)を創製して、前者はアルブミン透析へ、後者はカラム吸着療法へと多角的に応用することで、従来法では除去困難な毒素の体外除去を可能とするハイブリッド血液浄化法の開発を目的として企図された。病原毒素中和型HSA変異体の作製は、(1)In silicoスクリーニング法と(2)改良型ファージ表面提示法の2段階方式により行う。HSA変異体ーリガンド複合体の結晶構造解析データベースに基づくIn silico結合スクリーニング法により、標的病原毒素の結合サイト及び結合残基を予測する。(2)(1)で候補となった結合サイトを鋳型として、HSA変異体作製用に改良したファージ表面提示法を用い、毒素に対してより高い親和性を有するHSA変異体を作製する。回収したファージの提示するHSA変異体の配列をシーケンス解析により同定した。得られた変異体から各種毒素に対して高い親和性を有する変異体を高純度に精製する。次いで、BR結合活性が有意に高かったドメインII変異体であるpan3_3-13を用い、胆管結紮による高BR血症マウスにてBR除去効果を評価した。血中BR減少効果を比較したところ、pan3_3-13>WTドメインII>saline投与群の順であり、他方、BRの尿中排泄量は、saline<WTドメインII<pan3_3-13投与群の順に増加していた。今回作製した新規BR尿中排泄促進剤pan3_3-13は、侵襲性の低い新たな血液浄化方法の道を拓くものと期待される。全てが当初の予定通りには進んでないものの、変異体の設計と精製法については、ほぼ確立でき、本研究の中核をなすファージディスプレイ法がきわめて有効な方法であることが確かめられ、あらtな血液浄化法の開発も夢ではない。ファージディズプレイ法を駆使してより毒素に結合親和力の変異体を見出し、従来除去困難と言われる毒素に対し、侵襲性の低い新たな血液浄化法の開発を目指す。当初の計画で購入を予定していたカラムの試薬等が研究室で在庫しているものでなんとか間に合ったが、変異体の作成、in vitro、in vivo評価などの実験に、平成24年度予定されている予算を執行できると確信している。
癌の増殖における増殖因子の相互作用とその分子機構

GCF(GC rich配列結合蛋白)は、異なった複数の増殖因子・受容体(TGFα,EGF受容体,ERBB2,FGF受容体ー1)遺伝子プロモ-タ-に結合し、それらの遺伝子発現を抑制する負の共通した転写因子であることが実証され、更に、GCF遺伝子導入胃癌細胞株では、TGFα・ERF受容体の減少とともに、癌細胞自己増殖の著しい減少がin vitro,in vivoで確認された(田原)。次に、ヒト肝細胞増殖因子(HGF)遺伝子は染色体7q21.1に位置すること(清水)、また同じ7qに存在するHGF受容受体遺伝子cーmetの異常(欠失、増幅)は胃癌に頻発すること、cーmet mRNA 6.0kb transcriptは胃癌細胞のみに発現して、その進展・転移とよく相関することなどか明らかにされた(田原)。又、HGFによって胃癌細胞株の増殖促進、cーmet蛋白の自己リン酸化、プログタグランジン産生などが惹起され(田原、伊藤)、更に種々のペプチド増殖因子によって誘導される細胞質41k,43k蛋白質チロシンリン酸化をもHGFによって起きることが示された(河野)。新しいEGF関連遺伝子、criptoの臓器別発現では、甲状腺、腸、腎に高く、腫瘍では大腸癌、高分化胃癌に特徴的に高い発現を示し、その進展と相関することが明らかにされた。又、血小板由来血管内皮細胞増殖因子(PDーECGF)は、ヒト肝実質細胞と肝細胞癌に特異的に発現しており、肝実質細胞の自己増殖因子である可能性が示唆された(豊島)。インスリン受容体を介するシグナル伝達系に関しては、siteーdirected mutagenesisの手法を用いて、各種の変異受容体を作製してその機能を検討した結果、インスリン受容体のレベルで各種インスリン作用が分岐している可能性が示され(春日)、更にヒトKB細胞ではインスリンがEGF依存性増殖を抑制し、一方、TGFβ1もEGF依存性増殖を阻害するが、インスリン依存性増殖には大きな影響を及ぼさないことが明らかにされた(天野)。
L型ピルビン酸キナーゼ遺伝子のエンハンサーユニットに結合する転写因子の構造と機能

本研究はL型ピルビン酸キナーゼ(LPK)遺伝子の肝細胞特異的転写の制御機構や食餌性炭水化物による転写の制御機構を解明することを目的とし、エンハンサーユニットのLIIとLIIIに結合する転写因子の同定を行った。1、LII結合タンパク質は熱安定性の異なる少なくとも2種類のタンパク質が存在したので、熱に安定なタンパク質をラット肝の核抽出液から精製し、そのペプチド断片のアミノ酸配列を解析した。その結果、NF1ファミリーに属するハムスターのNF1/Res1と非常に高い相同性があることが判明した。NF1の抗体を用いてバンドシフト法で解析したところ、核抽出液中のLIIに結合する熱安定性のタンパク質はこの抗体と反応することが認められた。一方、熱に不安定なタンパク質は抗体を用いた実験からHNF4であることが証明された。HNF4は肝癌細胞で発現させた時、LII活性を著明に促進したが、NF1についてはNF1ファミリーに属するNF1Lを発現させたところ、約2倍の活性促進が認められた。2、LIIIに結合する核タンパク質は酵母を用いてクローニングを行った。すなわち、酵母の発現ベクターを用いてcDNAライブラリーを作成し、これをHIS遺伝子の上流にタンデムにLIIIを結合したレポーターをもつhis-の酵母にトランスフェクトし、his+の酵母を選択することにより行った。その結果、2個のクローンが得られた。これらの塩基配列を解析したところ、2個のクローンは同じ配列を有するがポリAの付加部位が異なることが判明した。オープンリーディングフレームから導きだしたアミノ酸配列はマウスのHEXと呼ばれるホメオドメインをもつタンパク質と97%の相同性を有していた。
ユーザ満足度に基づいた多元トラヒック受付制御方式の研究

定額制通信サービスにおいては,利用帯域の大小にかかわらず,各ユーザの網への収容可否そのものがユーザの満足度に大きく影響を及ぼす.そこで,異なる帯域の通信を対等とみなす新しい考え方に基づいた,網への収容によりユーザ全体で得られる満足度を最大化する受付制御方式の実現を目指した.本研究では,二種類のフローが到着する状況において,制御パラメータに基づいて広帯域フローを適切に呼損とする場合の即時モデルにおける理論解析と特性解析,さらに,動画像などの広帯域フローに待機を許容した場合の待時モデルにおける理論解析をすでに遂行済みであった.そのため,まず,待時モデルの特性解析を完成させ,制御パラメータに基づいて広帯域フローを適切に呼損とする即時モデルとの特性比較を行った.続いて,要求帯域に応じたユーザ満足度の考慮や,様々な種類の要求帯域のフロー到着への対応は必要不可欠であるため,ユーザ満足度と要求帯域の関係を考慮した受付制御方式への拡張を行った.しかし,実ネットワークにおいては,利己的なユーザとは異なり,他のユーザのために協力的な行動をとる利他的なユーザも存在する可能性がある.そこで,このような協力的なユーザが存在する場合にも適用可能な新たな受付制御方式を提案し,理論解析および数値解析を行うことで提案方式の有効性を示した.以上,二種類のフローが存在する場合を対象として,網が現在おかれている状況を考慮しながら適切に到着フローを収容することで全ユーザ満足度を向上させる新しい受付制御方式が,研究時間内に実現した.当初の研究計画においては,全てのユーザが利己的に振る舞うという大きな前提のもとで研究を遂行する予定だったが,全ユーザ満足度最大化という大きな目的を達成させるために,より現実的な状況である,一部のユーザは利己的ではなく利他的に振る舞うという状況を想定し,研究を遂行するまでにいたった.したがって,本研究は,当初の計画以上に進展している.本研究においては,全てのユーザが利己的に振る舞うというモデルのほかに,一部のユーザは利他的に振る舞うという前提をおくことで,より現実的なネットワークにも対応できる受付制御方式を実現可能となった,しかし,現段階の研究では,利己的ユーザおよび利他的ユーザは,利己的に振る舞うか利他的に振る舞うかについては時間変化に関わらず変更することないと仮定しているため,状況に応じて各ユーザが利己的や利他的に振る舞うという流動的なモデルは想定していない.そこで,時間的に流動的なユーザの振舞いの変化にも対応できる受付制御方式を実現させるために,進化ゲーム理論を用いてユーザの振舞いを解析する.定額制通信サービスにおいては,利用帯域の大小にかかわらず,各ユーザの網への収容可否そのものがユーザの満足度に大きく影響を及ぼす.そこで,異なる帯域の通信を対等とみなす新しい考え方に基づいた,網への収容によりユーザ全体で得られる満足度を最大化する受付制御方式の実現を目指した.本研究では,二種類のフローが到着する状況において,制御パラメータに基づいて広帯域フローを適切に呼損とする場合の即時モデルにおける理論解析と特性解析,さらに,動画像などの広帯域フローに待機を許容した場合の待時モデルにおける理論解析をすでに遂行済みであった.そのため,まず,待時モデルの特性解析を完成させ,制御パラメータに基づいて広帯域フローを適切に呼損とする即時モデルとの特性比較を行った.続いて,要求帯域に応じたユーザ満足度の考慮や,様々な種類の要求帯域のフロー到着への対応は必要不可欠であるため,ユーザ満足度と要求帯域の関係を考慮した受付制御方式への拡張を行った.しかし,実ネットワークにおいては,利己的なユーザとは異なり,他のユーザのために協力的な行動をとる利他的なユーザも存在する可能性がある.そこで,このような協力的なユーザが存在する場合にも適用可能な新たな受付制御方式を提案し,理論解析および数値解析を行うことで提案方式の有効性を示した.以上,二種類のフローが存在する場合を対象として,網が現在おかれている状況を考慮しながら適切に到着フローを収容することで全ユーザ満足度を向上させる新しい受付制御方式が,研究時間内に実現した.当初の研究計画においては,全てのユーザが利己的に振る舞うという大きな前提のもとで研究を遂行する予定だったが,全ユーザ満足度最大化という大きな目的を達成させるために,より現実的な状況である,一部のユーザは利己的ではなく利他的に振る舞うという状況を想定し,研究を遂行するまでにいたった.したがって,本研究は,当初の計画以上に進展している.本研究においては,全てのユーザが利己的に振る舞うというモデルのほかに,一部のユーザは利他的に振る舞うという前提をおくことで,より現実的なネットワークにも対応できる受付制御方式を実現可能となった,しかし,現段階の研究では,利己的ユーザおよび利他的ユーザは,利己的に振る舞うか利他的に振る舞うかについては時間変化に関わらず変更することないと仮定しているため,状況に応じて各ユーザが利己的や利他的に振る舞うという流動的なモデルは想定していない.そこで,時間的に流動的なユーザの振舞いの変化にも対応できる受付制御方式を実現させるために,進化ゲーム理論を用いてユーザの振舞いを解析する.
キバガ科における"えぐれ"た後翅の生物学的意義

北海道大学博物館,国立科学博物館(東京)デンマーク王立動物博物館などからキバガ科の主要な60属200種以上の鱗粉がそろった標本を貸与あるいは分譲いただき,これらの後翅えぐれの進化過程を推測するために,翅形測定とDNAによる系統解析を行った.これらの翅形測定の結果,従来の属あるいは族ごとに翅形の類似性が認められ,キバガ科の後翅のえぐれは機能的な意義よりも祖先が1度得た翅形がその祖先を共有する高次分類群内で共有されるといった系統的な制約によって形態が決定していると推定され,また,キバガ科の祖先状態では,すでにこの"えぐれ"を獲得していたことも推定された.しかし,翅形を測定したグループのうちApatetris属については属内の種間変異があまりに大きく,特に後翅のえぐれがまったく無いものから,後翅が2叉するほどにえぐれたものまで様々であり,翅形測定の結果その分散は亜科間レベルと同等の大きなものであった.このことから,本属については,後翅の翅形が系統的な制約を反映しないことが推定された.一方亜科あるいは族ごとの後翅翅形が良くまとまったグループの構成員のうちChrysoesthia属のヘルマンアカザキバガおよびGelechia属のソバカスキバガについては本研究中に行ったPCR法を援用した28SrDNA等の塩基配列から推定した系統樹では,従来の分類体系に合わないグループ(亜科)に含めざるを得ないことが判明した.このことから,今回"えぐれ"た後翅の翅形測定・分析に使用した各種の分類体系を再検討した後に系統樹上での翅形進化シナリオを提出することが望ましいと考えられた.北海道大学博物館,国立科学博物館(東京)デンマーク王立動物博物館などからキバガ科の主要な60属200種以上の鱗粉がそろった標本を貸与あるいは分譲いただき,これらの後翅えぐれの進化過程を推測するために,翅形測定とDNAによる系統解析を行った.これらの翅形測定の結果,従来の属あるいは族ごとに翅形の類似性が認められ,キバガ科の後翅のえぐれは機能的な意義よりも祖先が1度得た翅形がその祖先を共有する高次分類群内で共有されるといった系統的な制約によって形態が決定していると推定され,また,キバガ科の祖先状態では,すでにこの"えぐれ"を獲得していたことも推定された.しかし,翅形を測定したグループのうちApatetris属については属内の種間変異があまりに大きく,特に後翅のえぐれがまったく無いものから,後翅が2叉するほどにえぐれたものまで様々であり,翅形測定の結果その分散は亜科間レベルと同等の大きなものであった.このことから,本属については,後翅の翅形が系統的な制約を反映しないことが推定された.一方亜科あるいは族ごとの後翅翅形が良くまとまったグループの構成員のうちChrysoesthia属のヘルマンアカザキバガおよびGelechia属のソバカスキバガについては本研究中に行ったPCR法を援用した28SrDNA等の塩基配列から推定した系統樹では,従来の分類体系に合わないグループ(亜科)に含めざるを得ないことが判明した.このことから,今回"えぐれ"た後翅の翅形測定・分析に使用した各種の分類体系を再検討した後に系統樹上での翅形進化シナリオを提出することが望ましいと考えられた.北海道大学農学部、国立科学博物館(東京)デンマーク王立動物博物館などからキバガ科の主要な60属200種以上の鱗粉がそろった標本を貸与あるいは分譲いただき、これらの後翅えぐれの進化過程を推測するために、翅形測定とDNAによる系統解析を行った.これらの翅形測定の結果,従来の属あるいは族ごとに翅形の類似性が認められ,キバガ科の後翅のえぐれは機能的な意義よりも祖先が1度得た翅形がその祖先を共有する高次分類群内で共有されるといった系統的な制約によって形態が決定していると推定された.しかし、翅形を測定したグループのうちApatetris属については属内の種間変異があまりに大きく,特に後翅のえぐれまったく無いものから,後翅が2叉するほどにえぐれたものまで様々であり,翅形測定の結果その分散は亜科間レベルと同等の大きなものであった.このことから,本属については,後翅の翅形が系統的な制約を反映しないことが推定された.一方亜科あるいは族ごとの後翅翅形が良くまとまったグループの構成員のうちChrysoesthia属のヘルマンアカザキバガおよびGelechia属のソバカスキバガについては本研究中に行ったPCR法を援用した28SrDNAの約900塩基の塩基配列から推定した系統樹では,従来の分類体系に合わないグループ(亜科)に含めざるを得ないことが判明した.このことから、今回"えぐれ"た後翅の翅形測定・分析に使用した各種の分類体系を再検討した後に系統樹上での翅形進化シナリオを提出することが望ましいと考えられた.
新規酸素吸着剤としてのペロブスカイト型酸化物の調製と特性評価

本研究では、圧力スイング吸着(PSA)法による高効率な酸素製造のために、従来の酸素吸着剤よりも大幅に優れた特性を有している可能性があるペロブスカイト型複合酸化物を新規酸素吸着剤として取り上げた。具体的には、種々の組成のペロブスカイト型酸化物試料を調製し、結晶構造変化、物性評価、酸素吸着条件の最適化を行うことを目的として研究を進め、本年度は以下のような成果を得た。1)吸着剤試料の調製とそれらの構造・物性評価LaやCoを全く含まない安価な元素を用いたBaFeO_<3-δ>及びSrFeO_<3-δ>を蒸発乾固法により調製した。得られた両試料について酸素吸着破過曲線の測定を行ったところ、SrFeO_<3-δ>試料は700°C付近の高温領域で優れた酸素収着特性を示し、その時の可逆的酸素収着量は約10cm^3/gに達した。一方、BaFeO_<3-δ>試料の場合には、300°C付近の低温領域で6cm^3/g程度の酸素収着量が観察されたため、低温でも比較的良好な酸素収着特性を示すことが分かった。したがって、SrFeO_<3-δ>は高温作動型、BaFeO_<3-δ>は低温作動型酸素吸着剤として分類することができた。2)酸素収脱着に伴う結晶構造変化の検討SrFeO<3-δ>試料の酸素収脱着に伴う結晶構造変化を、最も大きい酸素収着量が得られた700°Cで調べた。その結果、この試料は酸素収着時には立方晶ペロブスカイト型構造を示し、酸素脱着時には斜方晶ブラウンミレライト型構造に可逆的に変化することが分かった。一方、BaFeO_<3-δ>試料についての酸素収脱着に伴う構造変化を300°Cにおいて調べた結果、この試料は、酸素収着時には三斜晶ペロブスカイト型結晶構造をとるが、酸素脱着時には単斜晶ブラウンミレライト型構造へと変化することが分かった。以上のように、両試料ともに、酸素の収脱着に伴って結晶構造が可逆的に変化することが確認できた。本研究では、圧力スイング吸着(PSA)法による高効率な酸素製造のために、従来の酸素吸着剤よりも大幅に優れた特性を有している可能性があるペロブスカイト型複合酸化物を新規酸素吸着剤として取り上げる。具体的には、種々の組成のペロブスカイト型酸化物試料を調製し、結晶構造、物性、酸素吸着条件の最適化を行うとともに、圧力スイング吸着特性の評価等を行うことを目的として研究を進め、本年度は以下のような成果を得た。1)試料調製と構造決定:低温での作動を目指して、Ba-Fe系ペロブスカイト型酸化物のBサイトの一部をInで置換した試料(BaFe_1-xInxO_3-δ(0≦x≦0,2))を、各構成金属の硝酸塩水溶液を蒸発乾固させた後、仮焼、本焼成を行うことで調製した。XRD測定の結果、x=0の試料は六方晶ペロブスカイト型構造を示したが、x=0.01では六方晶構造が腔れ、x=0.02から三斜晶構造を示した。In置換率をさらに増加させたところ、0.05≦x≦0.2では単相の立方晶構造を示すことがわかった。2)調製試料の最適酸素吸脱着条件の検討:各試料について、250°Cでの可逆的酸素吸着量の組成依存性を調べた。その結果、Inを全く置換しないx=0の試料では酸素吸着量は低い値を示したが、Inを置換することで酸素吸着特性が大きく改善されることが分かった。特に、Inをx=0.02だけ微量固溶させた試料で、9.11cm^3/gというかなり高い可逆的酸素吸着量が得られた。3)調製試料の物性評価:各組成試料について、酸素吸着後および酸素脱離後のそれぞれの酸素含有量(3-δ)をヨードメトリーにより調べた。その結果、x=0.02の試料では酸素吸脱着後の酸素含有量の差が0.19と最も大きいことが分かった。この結果を用いて可逆的酸素吸着量を算出したところ、9.05cm^3/gという値が得られ、上記の可逆的酸素吸着量とよく対応していた。

一方、BaFeO_<3-δ>試料の場合には、300°C付近の低温領域で6cm^3/g程度の酸素収着量が観察されたため、低温でも比較的良好な酸素収着特性を示すことが分かった。したがって、SrFeO_<3-δ>は高温作動型、BaFeO_<3-δ>は低温作動型酸素吸着剤として分類することができた。2)酸素収脱着に伴う結晶構造変化の検討SrFeO<3-δ>試料の酸素収脱着に伴う結晶構造変化を、最も大きい酸素収着量が得られた700°Cで調べた。その結果、この試料は酸素収着時には立方晶ペロブスカイト型構造を示し、酸素脱着時には斜方晶ブラウンミレライト型構造に可逆的に変化することが分かった。一方、BaFeO_<3-δ>試料についての酸素収脱着に伴う構造変化を300°Cにおいて調べた結果、この試料は、酸素収着時には三斜晶ペロブスカイト型結晶構造をとるが、酸素脱着時には単斜晶ブラウンミレライト型構造へと変化することが分かった。以上のように、両試料ともに、酸素の収脱着に伴って結晶構造が可逆的に変化することが確認できた。
教育における平等と日本版能力別指導・トラッキングの国際比較研究

本研究テーマである、教育における平等とトラッキングの問題は、国際的には学業不振層や人種、民族的マイノリティの児童生徒の教育への機会均等、社会的公正や社会的再生産の問題と絡められて、極めて関心の高い領域である。そのため、西欧諸国等においては、脱トラッキング(detracking)はしばしば学校の民主主義的な使命の実現、階層格差を学力格差へと転換させまいとする立場から推進されてきた。例えば、アメリカにおいても、脱トラッキングをこうした趣旨から進めてきた学校も少なくなく、同質的な学力編成に対して、協同学習(cooperative learning)等が、異質な学力層が共に学ぶことができる方法の一つとして、しばしば提唱されてきた。あるいは、PISAにおける高得点で知られるフィンランドにおいても、総合学校における能力別指導の撤廃等、脱トラッキングが類似した発想から支持されてきた。そうした中で、初等教育段階で「学校内トラッキング」を行ってこなかった日本は、しばしば国際的には平等主義的な傾向を持つ国として称賛されてきた。だが、その日本では今日、初等教育においても例えば、習熟度別指導が積極的に導入され、「格差社会」の議論も盛んになりつつある。こうした中で、教育における平等との関係で日本版トラッキングの特徴を、国際的議論に貢献しうる形で、フィールドワークに基づきながら、組み直すのが本研究の目的であった。本研究では、「トラッキング」(tracking)を、広義にとらえ、アメリカ等において焦点化されてきた教室・学校レベルの学力・能力によるグループ分け(例能力別指導、職業コース)に絡んで生じる課題群(例教育実践上の課題)と、日本において従来最も研究されてきた高校間格差を軸としたよりマクロな枠組みとを統合しながら、社会的公正、マイノリティ、教育の機会均等等の概念を軸として、日本版トラッキングの分析を国際的なequityとtrackingのディスコースにのせて再構築を試みた。また、日本国内のニューカマーの多文化教育的な研究や塾分析等、従来の高校間格差を軸としたトラッキング研究とは視点・系譜が異なった研究領域の成果を、上記軸をもとに統合的に扱うことによって、国際的議論の枠組み近づけながら、日本版トラッキングの特徴をより浮き彫りにしようとした。本研究の平成19年度における成果は以下の通りである。1)日本の学校(あるいは、学校間)におけるトラッキングのフィールドワーク(小-高校)を、大学院生を中心とする研究会を組織して継続的に行ない、同じラベル(例小学校の習熟度別指導)のもとで異なる実践が行われている中、平等と質に関して問題の所在はどこにあるのかを分析してきた。切り口として、学力底辺層、外国人生徒の二者に焦点を当て、教室内の実践と共に、制度的な枠組みの検討を行ってきた。2)当初の計画に沿って、シンガポールとアメリカの海外調査を行ない、日本版トラッキングとの比較を通じて、後者の特徴や課題を分析してきた。シンガポールにおいては、シンガポール版トラッキング(ストリーミング)が緩和され、複数機会を与える制度へと転換しつつある背景を教育省関係者にインタビュー、小学校、中学校、高校における学校観察による実践としての新ストリーミングの把握をシンガポールの海外協力者、および、アメリカの海外協力者と共に行った。また、小学校卒業試験を複数回通過できなかった、極度の学力不振層のために作った新設の中等学校における観察やインタビューを行った。

アメリカにおいては、メリーランド州のモントゴメリー、プリンス・ジョージズ郡等の隣接郡をとり、そこにおけるいくつかの小学校、中学校、総合制高等学校における観察・インタビュー調査を、学校間トラッキングと学校内トラッキングを組み合わせて、制度面と実践の両面からアメリカの海外協力者と共に行った。いずれも最終年度に論文としてまとめ、アメリカでのアジア学会でセッションを組み、最終的には図書の出版を目指している。本年度は、こうした観察調査、インタビュー調査と平行しながら、既存調査や既存研究の整理を行い、トラッキングの効果や弊害についての分析を行ってきた。その結果は拙著の中の章としてまとめられている(2008年度出版予定の拙著『子どもの三つの「危機」』勁草書房)。本研究テーマ、教育における平等・社会的公正とトラッキングは、国際的には学力不振層やマイノリティの教育への機会均等、社会的再生産のテーマとの関連で極めて関心の高い領域である。そのため、西欧諸国を中心に、脱トラッキング(detracking)の動きはしばしば学校の民主主義的な使命の実現と結び付けられて理解されてきた。そうした中で、初等教育においては「学力・能力等の指標によってグループ分けをして指導する」という意味での「学校内トラッキング」を行わなかった日本は、平等主義的教育を実現した例として、国際的にはしばしば評価されてきた。だが、その日本では、初等教育も含めての習熟度別指導の導入等の変化が見られる。こうした変化状況の分析をしながら、国際的な社会的公正とトラッキングをめぐる議論(ミクロな学校内・教室内組織編成や教育実践)と、日本の教育制度の特徴から来る高校間格差を軸としたマクロな議論とを連結しながら国際的ディスコースに日本の事例をのせることが目指された。本年度は、本研究の最終年度であり、結果のまとめと発信、今後の研究へとつなげることに力点が置かれた。第一に、国際的な議論の中で、トラッキングの何が問題となってきたかの整理(一部は図書としてまとめた『子どもたちの三つの「危機」一国際比較から見る日本の模索』)を行った。また、初年度における海外と日本での調査の過程で、本研究は二年の短期プロジェクトであり、今後の発展性の観点からも、国際的に見た日本版トラッキングの特徴を、制度面、構造面と実践面を結びつけて位置つけ、国際的な議論に引き付けて提示することが大きな目標となつた。本研究に参加した大学院生・ポストドック(計5人)海外協力者(1人)を含めたセッションをアメリカのアジア学会で組織し、海外の研究者からのフィードバックを求めると共に、英文報告書もまとめた。
Caveolin-Cavinシステムによる肺高血圧症発症機序解明と新規治療法探索

肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者において細胞膜カベオラ構成蛋白であるCaveolin-1 (Cav1)の遺伝子変異が報告され、遺伝性PAHの原因遺伝子の一つとして位置付けられた。以前我々は、Caveolinとともにカベオラを構成しているCavinファミリーの一つであるCavin-4が肺動脈血管平滑筋細胞において、Cav1を介して肺高血圧症の発症・進展に重要な役割を果たしていることを報告した。Cav1は遺伝性PAHの原因として最も頻度の高いBMPR2と直接結合し、Smadへの下流シグナルに重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで本研究では、Cavin-CaveolinシステムのTGF-β/BMPスーパーファミリーに対する役割およびPAH発症・進展の関係に関して検討を行った。Cav1ノックアウトマウスの肺動脈血管内皮細胞ではカベオラの消失を認めた。Cav1ノックアウトマウスでは肺高血圧症が起こるが、浸透圧ポンプで少量FK506を持続投与しBMP/Smadシグナルを活性化すると肺高血圧症・右室肥大・肺動脈リモデリングが抑制された。ヒト肺動脈血管内皮細胞でCav1をsiRNAを用いてノックダウンするとSmad1/5/9のリン酸化が抑制されたが、少量FK506投与にてその抑制効果が打ち消されていた。免疫沈降にてCav1はBMPR2と結合していたが、この結合はCavin-1の過剰発現にて抑制されていた。免疫染色で確認すると、ヒト肺動脈血管内皮細胞ではCavin-1を過剰発現させるとBMPR2は細胞膜から離れて核内へと移行していることが示唆された。Caveolin-1による肺高血圧症にBMPR2が関与していること、ならびにCaveolin-1とBMPR2の相互結合におけるCavinの関与を検討することが出来ている。CavinファミリーがCaveolin-1とBMPR2の相互結合に与える影響に関して、その下流シグナルの評価を行っていく。また、その結合様式やメカニズムの解明を行い、CaveolinとCavinとの結合を阻害する既存薬剤を探索し、実験的肺高血圧モデル動物へ投与し肺高血圧症が抑制されるかを検討していきたい。本年度に実施の実験においては抗体の購入費用や細胞培養培地の購入費用を予定よりも安価に抑えることが出来たため、次年度使用が生じた。これに関しては、本年度実施中の実験の追加実験ならびにその評価のための質量分析の費用へあてる予定である。
退化双曲型方程式に対する振動問題の研究

2階半線形退化双曲型方程式に対する境界値問題の解の振動性について,振動解となる十分条件を与えた.特に境界条件としてディリクレ条件およびロバン条件の場合を考察した.また,具体例のトリコミ型方程式の正値解の存在条件を調べた.更に,伝播速度が時間に依存する退化波動方程式の解のエネルギー評価を一般の超可微分関数族において考察し,特に係数の滑らかさの特性を抽出できる条件と随伴関数との相互関係を見出した.同時に係数の振動性も考慮し,その振幅と係数の退化性と滑らかさの最適な関係を解明した.2階半線形退化双曲型方程式に対する境界値問題の解の振動性について,振動解となる十分条件を与えた.特に境界条件としてディリクレ条件およびロバン条件の場合を考察した.また,具体例のトリコミ型方程式の正値解の存在条件を調べた.更に,伝播速度が時間に依存する退化波動方程式の解のエネルギー評価を一般の超可微分関数族において考察し,特に係数の滑らかさの特性を抽出できる条件と随伴関数との相互関係を見出した.同時に係数の振動性も考慮し,その振幅と係数の退化性と滑らかさの最適な関係を解明した.1)時空間変数の2階半線形双曲型方程式に対する境界値問題の解の振動性について,振動解となる十分条件を与えた.特に境界条件として斉次ディリクレ条件,非斉次ディリクレ条件,及びロバン条件の場合をそれぞれ考察した.また得られた結果の仮定に現れる非斉次線形常微分方程式の解が正値解をもたない条件を具体的に検証した.2)変数係数の線形常微分方程式系の解の漸近挙動に関して,非斉次方程式系の解に対する新規の評価式を導き,高次の特性数の概念を定義して,幾つかの新たな評価を得た.特に有界係数の非斉次方程式系の解が多項式位数になるための条件を見出した.2)変数係数の線形常微分方程式系の解の漸近挙動に関して,非斉次方程式系の解に対する新規の評価式を導き,高次の特性数の概念を定義して,幾つかの新たな評価を得た.特に有界係数の非斉次方程式系の解が多項式位数になるための条件を見出した.3)振動する係数をもつ2×2の退化双曲型システムの初期値問題を研究した.また,係数が振動しない特別な場合には解を具体的に求めることに成功した.4)変数係数2階同次双曲型方程式の初期値問題のエネルギー評価に関する研究を行った.特に係数が振動することにより時刻無限大で特異性をもつモデルに対して,係数の滑らかさや増大位数,低階項がエネルギーの漸近挙動に及ぼす影響について詳細な評価を試みた1.時間変数係数の2階退化双曲型方程式の代表例である,トリコミ型方程式め正値解の存在条件を考察した.特に,空間1次元の場合にトリコミ型方程式の解の表現公式を直接用いて調べた.その結果,波動方程式に対応する結果と異なり,変数係数の双曲型方程式に対しては解の表現公式を直接用いてもより良い条件は得られなかった.また,解の正値性に主要部の表象の退化性は本質的に影響しないことが判明した.2.非有界または1点で退化する時間変数係数の2階同次双曲型方程式に対する初期値問題の解のエネルギー評価,および適切性(一意的存在性)を研究した.特に,係数がC^∞級またはジュブレイ級に属するような非常に滑らかな関数の場合に,その滑らかさ(微分回数)が解の評価に及ぼす影響を精密に解析した.3.振動係数をもつ退化双曲型方程式の研究を行った.係数の振動の度合いとしては,その導関数の発散位数を用いて,退化位数との関係も探りながら,ジュブレイ級の関数空間における適切性に関する結果を得ることができた.4.コルン不等式を一階楕円型方程式系に対する不等式と捉えてその一般化を考察し,既知のものと同値な,より直接的に検証できる不等式の成立条件を得た.また,コルン不等式が成立する一階楕円型方程式系のある臨界的なクラスの構造に関して,若干の結果を得た.1)伝播速度が時間に依存する退化波動方程式の初期値問題の解のエネルギー評価を超可微分関数族において考察し,特に係数の滑らかさの特性を活用できる条件と随伴関数との相互関係を見出した.同時に係数の振動性も考慮し,その振幅と係数の退化性と滑らかさの最適な関係を明らかにし,高周波の相空間における改良された対角化の手法により解の自然なエネルギー評価を導出した.2)時間に依存する係数を持つ波動方程式の初期値問題の解の漸近安定性を,特に係数の滑らかさに注目し,その特性を引き出すことが可能となる特定の相空間における対角化の手法を用いて解析した.また,線形方程式に対する上記の結果を応用し,適当な変換によって線形問題に帰着可能なある種の変数係数半線形波動方程式の初期値問題に対して,その大域可解性を証明した.3)コルン不等式の一般化に関して,新しい成立条件を見出した.その副産物として,既知の成立条件における不明瞭な部分を具体的に記述することが可能となった.