hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
保健体育研究文献検索のためのシソーラスの研究

本研究の目的は、わが国の保健体育学関係文献の検索を円滑に行なうためのシソーラスを作成することである。そのため、これまでに次のような作業を進めてきた。1)EDMARSデータベースに各研究者が独自の立場から登録してきた保健体育関係文献の索引語について、その使用頻度を調査し、日本体育学会の分科会別に使用頻度の多い索引語リストを報告した(教育情報連合研究発表大会、1987年)。2)その後、これまでに登録した索引語の使用状況を検討しながら、体育学会の発表分類コード表を基本とし、また保健体育関係の辞書等を参考にして索引語の精選・整理を行った。そして、これらの索引語を基にして上位・下位の関係を示す樹状構造化したシソーラスを構築し、その試案を報告した(教育情報研究、4巻、1988)。3)一方、保健体育研究文献の検索をマイコンを用いて行なえるようにする開発作業が、後藤を中心に行なわれ、これの利用が可能になった(岐阜大学カリキュラム開発研究センター研究報告、6巻、1988及びデータレポートNO、197、1989)。そこで、これに対応する索引語の検討を並行して進めてきた。4)以上の作業の結果として、最終的に13の領域別に索引語の上位、下位の関係を示す樹状構造化した日本語の保健体育学関係シソーラスを作成し、本報告書にまとめることができた。ただし、上位、下位の関係が不明確な用語も多々見られたので、今後はこの点の検討を行っていきたい、また、今回の日本語に対応する英語の索引語については、別の機会に発表していきたい。本年度は「体育学関係学術用語・専門用語選定案」の用語3000語と日本体育学会大会案内に記載されている研究分野別コード表の用語約700語をEDMARSーGIFUの辞書データベースに登録した.そして,ここに登録した用語をの修正を行なうとともに,各日本語に対応する英語の入力作業も並行して行なってきた.また,登録された用語の中から1087語を抽出し,索引語相互の関係(上位,下位,同義,関連)について検討してきた.この結果については教育情報連合研究発表大会において発表するとともに,「保健体育学関係索引語リスト検討資料」を会員に配布し,検討してもらうよう依頼した.一方,今回購入したマイクロコンピューター記憶装置に,一部の文献データベースを移植し,マイクロコンピューターて索引語の検討ができるよう開発を進めてきた.現在はまだ開発中であるが,一応の実用化が可能になったので,その手引書「教育情報検索システム」を作成し,これを基にした検索操作と,これまでに登録した索引語による検索上の問題点についての検討を分担者および関係協力者が行なってきた.以上のように,本年度の計画にそって概ね実施することができたが,次年度は,これまでに登録した用語の精選作業を進め,また用語間の関係についても検討を加え,実用的な保健体育関係シソーラスを構築していく計画である.最終的には,本研究で構築した保健体育関係シソーラスを利用するための手引書を作成し,本研究の一応の目的を達成したいと考えている.本年度は、昨年度から検討してきた、保健体育学研究文献検索のためのシソーラスを作成する作業を進めてきた。この作業を進める段階で、協同研究者の後藤たちが開発したマイクロコンピューターによる文献検索用ソフト(NIRS)を用いて、これまでに大型計算機のデータベース(EDMRRS)に登録されてきた保健体育学関係文献の検索が可能になったため、これに対応する索引語(日本語・英語)の検討・整理を行ってきた。ところがNIRSを用いて検索する場合、日本語と英語の両方の索引語で検索することは、マイクロコンピューターの容量等の関係で困難になった。また、これまでの索引語は、日本語で登録されている。そこで、将来マイクロコンピューターによる文献検索を普及させるために、今回は日本語による保健体育学のシソーラスを作成することにした。

一方、シソーラスの構築作業がかなり進行し、整理された段階で、日本体育学会から体育学専門用語が発表(昭和63年12月)された。体育学関係者にとっては体育学会が発表した用語になじんでいるものと考え、また体育学会の用語を尊重する立場から、時間的に困難であったが、できるかぎり体育学会の用語を取り入れる改訂作業を進めた。その結果、13の領域別に上位・下位の関係を示す樹状構造化したシソーラスを作成することができ、本研究の目的を一応達成することができた。ただし、この作業を進める過程で、樹状構造化が困難な用語が認められ、またどの程度の深さまで上位・下位の関係を示せばよいのか判断しにくい点もみられた。これらについては、今後このシソーラスを使用しながら、不備な点を改良していきたい。
鼻咽喉閉鎖動態の解析

「口蓋裂」の治療目的は鼻咽腔閉鎖機能の改善にあり、12歳ごろ、そのための手術療法を施行する。しかし、その中の56%は手術を施行しても同機能の改善が充分でなく、言語機能(構音)に問題を残す症例が生じている。そして、その原因部位は症例によりまちまちである。また、同じく先天性に鼻咽腔閉鎖不全をきたす疾患である「鼻咽腔閉鎖不全症」も、閉鎖不全をきたす原因部位は症例により異なると考えられている。しかしながら、閉鎖不全の原因部位を正確に判定する方法は未だ確立きれておらず、画一的な手術療法が行われているのが現状である。また、健常人においても鼻咽腔閉鎖動態は個々により様々で、閉鎖に関わる筋群の関与の相違が推測されている。そこで、発声時の鼻咽腔閉鎖機構をより正確に把握するために、MRIの超高速撮像法を用いて、閉鎖に関わる筋群の観察を試みた。その結果、MRIの撮像方法の設定と観察する断面の設定を工夫することにより、口蓋帆挙筋をはじめとする鼻咽腔閉鎖筋の一部の発声時の変化をとらぇることが可能となった。この検査方法が確立されることにより、個々の症例の閉鎖不全の原因となる部位の特定と、症例に応じた手術術式の選択が可能になると考えられる。さらに、この検査方法を用いて、健常人をふくめた鼻咽腔閉鎖動態を観察したところ、従来は鼻咽腔閉鎖筋とは考えられていなかった前頚筋群のひとつが、この閉鎖機構に関わっていることが解明された。この新しい知見は、軽度の鼻咽腔閉鎖不全症例の治療のひとつである言語療法において、臨床応用できる可能性があると考えられる。
多様化・集中化機能によるロバスト・適応的多体結合型大域的最適化手法の開発

最適化問題の構造に対する「適応性」や問題の規模に対する「ロバスト性」を具備させる方略として,最適解探索の「多様化」と「集中化」の機能を実現した新しい多点探索型大域的最適化アルゴリズムの開発や,Particle Swarm Optimization(以降PSO)などの既存の多点探索型アルゴリズムの機能向上のための改良,さらには開発したアルゴリズムの機能強化のためのハイブリッド化手法の提案をおこない,大域的最適解を探索する多くのベンチマーク問題において,開発手法や提案手法の有用性を検証するとともに,制御系設計問題への応用を検討した.最適化問題の構造に対する「適応性」や問題の規模に対する「ロバスト性」を具備させる方略として,最適解探索の「多様化」と「集中化」の機能を実現した新しい多点探索型大域的最適化アルゴリズムの開発や,Particle Swarm Optimization(以降PSO)などの既存の多点探索型アルゴリズムの機能向上のための改良,さらには開発したアルゴリズムの機能強化のためのハイブリッド化手法の提案をおこない,大域的最適解を探索する多くのベンチマーク問題において,開発手法や提案手法の有用性を検証するとともに,制御系設計問題への応用を検討した.・連続変数最適化問題に対して、大域的最適解探索のための複数探索点の相互作用による「多様化」と「集中化」の機能をもたせた以下のような新しい最適化計算手法を開発した。(1)Particle SwarmOptimization法において、探索点の挙動に負制動による非線形特性を持たせることによって、PSOの欠点とされる初期収束を回避させた手法(2)最適化計算を階層化させることによって、「多様化」と「集中化」の探索戦略を階層化させ、上位の多様化の戦略による手法としてParticle Swarm Optimization法を用い、下位の集中化戦略による手法として、近傍制約条件を考慮した局所探索法を用いた手法(3)非線形カオス力学系を結合させることによって、カオス挙動による多様化探索戦略と、結合構造によって創発される非線形振動の同調現象を用いた集中化戦略を用いた手法これらの手法を多峰性関数のベンチマークでシミュレーションした結果、いずれも比較的変数が多い問題に対しても有効であることを確認した。・離散変数最適化問題に対して、大域的最適解探索のための近接性原理を用いた新しい最適化計算手法を開発した。とくにナップサック問題、巡回セールスマン問題、ジョブショップ・フローショップ問題において、近接最適性原理の成立を数値実験的により検証し、近接最適性原理の定量的解釈や評価に基づき、組合せ問題の解候補間に部品の概念を導入してある種の距離を定義し、目的値を小さくする有望な解候補に距離が近い解候補群に対して集中探索を実行する多点型手法である。このような探索戦略をTabu Searchに導入した手法を、前述の問題のベンチマークに対して適用した結果、きわめて良好な探索性能を有することを確認した。とくに連続変数最適化問題に対して、大域的最適化のための複数探索点の相互作用による「多様化」と「集中化」の機能をもたせた、Particle Swarm Optimization (PSO)の改良を含めた以下のようなさらに新しい最適化手法を開発した。(1)勾配情報を利用する多点型のカオス最適化手法にPSOの移流結合構造を導入して、カオス探索に同調現象を利用する探索手法(2) PSOのような大域的最適化手法では、許された計算時間内おいて収束せずに持続的に探索するという指針が重要であることを指摘し、このような持続探索能力を有するように改良したPSO(3) PSOにおいて、複数の探索点の活性度という概念を新たに導入し、持続型探索を継続しつつ、探索の最終局面では収束状態に遷移させるよう、この活性度に応じた慣性係数を調整するPSO(4)慣性系モデルによる最適化手法において、探索点の挙動に応じた非線形特性で、その慣性係数の安定・不安定性を適応的に調整して、局所解への引き込みを回避する適応型手法(5) PSOの探索点を捕食者と被食者に分類し、両者間の位置関係に対応して、PSOの慣性係数を調整する適応型PSO(6)ヒューリスティックスな探索法の一つであるDifferential Evolutionにおいて、その探索性能を向上させた手法これらの手法を多峰関数のベンチマークでシミュレーションすることにより、それらの間の優劣も含めて、有用性を確認した。連続変数最適化問題の大域的最適解探索ための複数探索点の相互作用による「多様化」と「集中化」の機能を持たせた新しい多点探索型最適化計算手法を開発し、また「多様化」と「集中化」の機能を発揮させるために、Particle Swarm Optimization(PSO)のパラメータが満たすべき条件を解析的に求めた。具体的には、・相互干渉する群構造をもつPSOの開発・多点型離散化時変慣性系モデルを用いた大域的最適化の開発・PSOの安定性解析による持続探索のための最良パラメータの決定である。これらの手法を大域的最適化問題の数多くのベンチマークに適用し、それらが有力な計算手法であることを確認した。さらに、多点探索法の一種であるPSOを取り上げ、これをハイブリッド的かつ進化計算的に用いる方法論を提案し、複雑な構造の制約条件をもつ最適化問題や巡回セールスマン問題を、PSOをメタ手法として用いて解く方法、およびPSOを変数次元のより小さな部分空間の探索に用いて大域的最適解の探索効率を大幅に改善する方法を確立した。

一方、離散変数最適化問題に対しては、探索点間の近接性を距離構造で評価し、それに基づいて探索点間に相互作用を付与した多点型Tabu Searchを開発し、それをベンチマークに適用してきわめて良好な計算性能を有することを確認した。以上、連続変数最適化問題、および離散変数最適化問題に対し、多点探索手法の一種であるPSOの改良と、複数の探索点に探索の「多様化」と「集中化」機能をもたせた新しい計算手法の開発をおこない、大域的最適解を効率良く求めるための有用な手段を提供することを可能にした。
片眼摘出ラットの視覚系における可塑的神経機構の生理心理学的・免疫組織化学的解析

従来の研究において,ラットでは,幼若時の片眼摘出により視覚入力の一部を遮断すると,残存眼からそれと同側の視覚中枢に投射する非交叉性情報系(UXVP)に,補償作用としての再編成が出現し,その系の機能が増大することを,弁別学習を指標とした行動的側面,及び残存眼の視神経刺激により視覚17野から記録されるField Potentialを指標とした電気生理学的側面から明らかにした.そこで本研究では,こうした機能的増大の様態を,縞視力を指標として行動的側面からさらに詳細に分析するとともに,その可塑的神経機構を,c-fos挽疫組織化学により形態的側面から解析し,以下の研究成果を得た.1.縦縞-横縞弁別学習事態において測定したUXVPの縞視力は,OEB(幼若時片眼摘出群):0.73c/d,OET(成長後片眼摘出群):0.44c/dであり,OEBのUXVPに誘起される機能的増大が縞視力に反映される.3.脳梁線維を切断したOEBの残存眼と同側の視覚野では,パターン刺激の提示により,17野を中心として,それを越える広範な領域に,FLIニューロンが検出されるのに対して,同様の処置を施したOETでは,17野の限局した領域に僅かなFLIニューロンが検出されるにとどまる.以上のような形で,幼若時に片眼を摘出したラットのUXVPに誘起される機能的増大の様態を行動的側面から,またその可塑的神経機構を形態的側面から明らかにした.従来の研究において,ラットでは,幼若時の片眼摘出により視覚入力の一部を遮断すると,残存眼からそれと同側の視覚中枢に投射する非交叉性情報系(UXVP)に,補償作用としての再編成が出現し,その系の機能が増大することを,弁別学習を指標とした行動的側面,及び残存眼の視神経刺激により視覚17野から記録されるField Potentialを指標とした電気生理学的側面から明らかにした.そこで本研究では,こうした機能的増大の様態を,縞視力を指標として行動的側面からさらに詳細に分析するとともに,その可塑的神経機構を,c-fos挽疫組織化学により形態的側面から解析し,以下の研究成果を得た.1.縦縞-横縞弁別学習事態において測定したUXVPの縞視力は,OEB(幼若時片眼摘出群):0.73c/d,OET(成長後片眼摘出群):0.44c/dであり,OEBのUXVPに誘起される機能的増大が縞視力に反映される.3.脳梁線維を切断したOEBの残存眼と同側の視覚野では,パターン刺激の提示により,17野を中心として,それを越える広範な領域に,FLIニューロンが検出されるのに対して,同様の処置を施したOETでは,17野の限局した領域に僅かなFLIニューロンが検出されるにとどまる.以上のような形で,幼若時に片眼を摘出したラットのUXVPに誘起される機能的増大の様態を行動的側面から,またその可塑的神経機構を形態的側面から明らかにした.ラットでは、幼若時に片眼を摘出しておくと、残存眼からそれと同側の視覚中枢に投射する非交叉性情報系(UXVP)に、入力遮断に対する補償作用としての再編成が出現し、その系の機能が増大する。われわれはこれまでに、その態様を行動的側面と電気生理学的側面から分析した結果、幼若時に片眼を摘出したラット(OEB)では、両眼が健全な状態で成長したラット(OET)には存在しない、視床後外側核から大脳皮質17野への新たな投射線維が形成されること、およびUXVPにおけるこうした可塑的変化による再編成が、白黒弁別学習を促進させる形で行動面にも反映されることを明らかにした。そこで本研究では、OEBのUXVPにもたらされる機能的増大の態様およびその可塑的神経機構を、これまでとは異なる手法により詳細に解析し、以下のような研究成果を得た。1.縞視力を指標とした行動面における解析OEB、OETについて30mm幅の白、黒が交替する縦縞-横縞弁別行動を形成後、縞幅を順次段階的に減少させ、80%の正反応が維持される最小の縞幅を測定した結果、OETが10mmであるのに対してOEBが6mmという形で、UXVPに誘起される機能的増大の様態を縞視力を指標として行動面から解析可能であることが明らかにされた。OEB、OETそれぞれのUXVPについてFLIニューロンを検索した結果、OEBの上丘および視床後外側核において、OETには見られない強いFosの発現が観察され、UXVPに機能的増大をもたらす可塑的神経機構を免疫組織化学的側面から解析可能であることが明らかにされた。ラットでは、幼若時に片眼を摘出しておくと、残存眼からそれと同側の視覚中枢に投射する非交叉性情報系(UXVP)に、片眼摘出による入力遮断に対する補償作用としての再編成が出現し、その系の機能が増大する。われわれはこれまでに、その様態を行動的側面と電気生理学的側面から分析した結果、幼若時に片眼を摘出したラット(OEB)では、両眼が健全な状態で成長したラット(OET)には存在しない、視床後外側核から大脳皮質17野への新たな投射線維が形成されること、およびUXVPにおけるこうした可塑的変化による再編成が、白黒およびパターン弁別学習を促進させるという形で、行動面にも反映されることを明らかにした。そこで本年度においては、幼若時の片眼摘出によりOEBのUXVPにもたらされる機能的増大の神経機構を、Fos-like immunoreactivity(FLI)を指標として解析した。

OEB、OETそれぞれについて、24時間の暗順応後、ウレタン麻酔下で残存眼にパターン刺激を提示し、120分間暗黒条件下においた後、4%PFA/0.1MPB溶液により灌流固定した脳の50μm前額断連続切片を用いてc-fos免疫組織化学を実施し、以下の事実を得た。以上の免疫組織化学的解析から、幼若時の片眼摘出によりOEBのUXVPに誘起される機能的増大には、上丘のsuperficialgray layerにおける形態的変化が大きく関与することが示唆された。ラットでは、幼若時に片眼を摘出しておくと、残存眼からそれと同側の視覚中枢に投射する非交叉性情報系(UXVP)に、片眼摘出による入力遮断に対する補償作用としての再編成が出現し、その系の機能が増大する。われわれはこれまでに、その様態を行動的側面と電気生理学的側面から分析した結果、幼若時に片眼を摘出したラット(OEB)では、成長後に片眼を摘出したラット(OET)には存在しない、視床後外側核から大脳皮質17野への新たな投射線維が形成されること、およびUXVPにおけるこうした可塑的変化による再編成が、白黒およびパターン弁別学習を促進させるという形で、行動面にも反映されることを明らかにした。そこで本年度は、昨年度と同様の免疫組織化学的手法により、OEBの残存眼と同側の大脳皮質視覚野について解析するとともに、anterograde axon tracerとしてDiIを網膜の限局する部位に注入することにより、網膜に起始する軸索の投射パターンを、OEBの上丘および大脳皮質視覚野において検索した。その結果、OEBの視覚野では、17野を中心とするOETに較べてかなり広範な皮質領域にFLIニューロンが検出された。また、OETのUXVPには僅かにしか認められないDiI標識軸索が、OEBの上丘および視覚野の広範な領域に認められた。以上のような形で、OEBのUXVPに出現する機能的増大の神経機構を形態的側面から解析した。今後、これを支配する分子機構についての検討を要する。
ウシの胚移植成績の向上を目的とする最適受胚牛臨床診断法の作出

ウシの胚移植技術が開発されて以来,過排卵処置,採卵,胚の保存及び移植等の一連の技術の進展には目ざましいものがあるが,受胚牛を選定するための卵巣・子宮等に臨床診断技術の確立が遅れているために,胚移植の受胎率は平均的に50%程度であり,その普及は不十分である。本年度も昨年度に引続き,この胚移植普及上の大きな問題を解決するため,正常受胚牛の簡易で精度の高い診断法を作出する研究を行った。研究の材料には,野外での実用性が高い診断法を作出するため,酪農家に飼育され人工授精又は胚移植に供された乳牛から,われわれが既に開発した直腸検査法を主体とする生殖器臨床検査法により記録した発情(授精)時,黄体初期5及び7日の卵巣・子宮・腟等の臨床的所見データと,更にこれらと同時点の各個体から採血して測定した血漿中プロジェステロン及びエストラジオール濃度データを用いた。これらのデータは,数量化理論I及びII類の質的データ解析モデルを利用して分析した。その結果,子宮の太さ・子宮角断面形状・収縮性・壁の肥厚度・内部貯留物の有無,子宮頚管の太さ・長さ,外子宮口の大きさ,腟充血の有無,外陰唇の形状,卵巣の黄体の形成状態等,13項目の臨床的所見情報を総合化して胚移植の可又は不可を判定出来る判別方程式が得られた。すなわち,発情後5日で正常受胚牛を選定する判別式を用いて受胚牛を選定し,23日後,これらに胚移植を行った場合の推定受胎率は82.8%,発情後7日で受胚牛を選定する判別式を用いて正常受胚牛を選定し,当日又は翌日,これらに胚移植を実施した場合の推定受胎率は86.2%であった。また,発情後5日に判別式による診断で異常と判定され,hCG剤等の投与により治療し,7日の時点で正常な状態に改善されて移植可能牛と判定されるものがあることも判明した。これらの結果は,胚移植における受胚牛選定に十分応用出来るものと考えられる。牛胚移植においては,最適受胚牛の選定のための臨床的診断技術面が最も遅れていることから,牛胚移植の普及は期待されるほど進展していない.これは,胚移植に関する研究が過排卵誘起,採卵,卵胞卵子,体外授精,胚の培養・操作・保存・移植方法等に偏重し,受胚牛の選定法に関する本格的な研究はほとんどなされなかったためである.本研究は,牛の発情期から黄体期(59日)における生殖内分泌学的な根拠のある生殖器臨床診断法を確立し,これを利用して最適受胚牛の選定法を作出して,胚移植の受胎成績を飛躍的向上させ,胚移植の普及に寄与しようとするものである.昭和62年以来,研究代表者の研究室では,臨床的に正常と判定できる発情期の適期に人工授精した乳牛の79日後の子宮内には,80%以上の高率で移植可能胚が存在することを確認してきているので,これをベ-スとして,平成3年度は,これらと同等の時期の同等の卵巣及び副生殖器臨床所見を示す乳牛について,末梢血液中のゴナドトロピン(LH,FSH),プロジェステロン及びエストラジオ-ルの濃度を調べ,すでに多くの研究者によって報告されている同時期の生殖内分泌パタ-ンと比較した.その結果,これらが全く同等であったことから,本研究スタッフが定めている直腸検査等の臨床診断法により,最適受胚牛として選定できる個体の排卵後5日目の新黄体の高さは1.5Cm<である等のほか,子宮,子宮頚管,腟,外陰部及び腟粘液の所見についても特定できることが明かとなった.目下,これらの方法の再現性の確認とさらなる改善点の検出を目的に,フィ-ルド研究分担者を中心に,研究協力者の支援を得て野外の多数の胚移植牛及び人工授精牛を対象に実験及び材料採取を継続中(平成4年度が最終年)である.ウシの胚移植技術が開発されて以来,過排卵処置,採卵,胚の保存及び移植等の一連の技術の進展には目ざましいものがあるが,受胚牛を選定するための卵巣・子宮等に臨床診断技術の確立が遅れているために,胚移植の受胎率は平均的に50%程度であり,その普及は不十分である。

すなわち,発情後5日で正常受胚牛を選定する判別式を用いて受胚牛を選定し,23日後,これらに胚移植を行った場合の推定受胎率は82.8%,発情後7日で受胚牛を選定する判別式を用いて正常受胚牛を選定し,当日又は翌日,これらに胚移植を実施した場合の推定受胎率は86.2%であった。また,発情後5日に判別式による診断で異常と判定され,hCG剤等の投与により治療し,7日の時点で正常な状態に改善されて移植可能牛と判定されるものがあることも判明した。これらの結果は,胚移植における受胚牛選定に十分応用出来るものと考えられる。
保型関数の特殊値の超越性及び代数的独立性についての研究

保型関数と深い関係にあるqー関数を対象にして、その特殊値についての研究を行い、以下に述べる成果を得た。Kを有限次代数体、υをKの素点、qをKの元で|q|_υ>1をみたすものとする。また、lを自然数、Q(z)とR(z)をK係数の多項式でdegQ【lessthanor equal】l及びQ(0)≠0をみたすものとする。このとき、ポアンカレ型関数方程式Q(z)f(qz)=z^lf(z)+R(z)は、Kのυについての完備化K_υにおいて有理型な関数f(z)を解に持つが、その特殊値について次の定理が成り立つ:「αをKの零ではない元で、f(z)の極ではないものとする。このとき、f(α)はKの元ではない。さらに、具体的に計算できる定数μがあって、f(α)のυについての無理数度がμ以下となる。特に、f(α)はリューヴィル数ではない。」この結果は、鹿児島大学の桂田昌紀氏の協力を経て,オウル大学のKeijo Vaananen氏の協力によって完成されたものである。さらに、この研究の過程で、f(z)の特殊値とある種のq-超幾何級数の特殊値との間の関係が認識され、上記の定理をq-超幾何級数の特殊値の研究に応用する道が拓かれた。その成果として、Stihlの結果(Math.Ann.,1984)を一般化することに成功した。上記の研究に関連して、当該研究費補助金により、このテーマに詳しいボルドー大学のAlain Lasjaunias氏を群馬大学に招き(1998年10月)、同氏から意見を聞くとともに、より進んだ研究の可能性についても討論を行った。また、研究成果を日仏超越数論研究集会(於日仏会館、1998年11月)で発表し、さらに、桂田、Vaananen両氏との共著論文を現在準備中である。研究成果は、(1)楕円モジュラー関数j(τ)に関する結果、および、(2)一般化されたチャカロフ関数の特殊値に関する結果、の二つに分けられる。(1)まず、次の結果を証明した:「上半平面の複素数αに対して、楕円モジュラー関数j(τ)の値j(α)が代数的数であると仮定する。このとき、任意の自然数sに対してj(sα)も代数的数であるが、その共役の絶対値の最大値はexp(cs)以下である。ここに、cはj(τ)とj(α)のみに依存し、sには無関係な正の定数である。」さらに、これを使ってMahler-Manin予想の証明を簡易化することができたので、日韓合同セミナー(於慶南大学、1997年11月)で発表した。その内容は、論文“On the proof of Mahler-Manin conjecture"として、同セミナーの報告集に掲載される予定である。当該年度の研究目的に挙げたSchneiderの問題に、上の結果を応用するには至らなかったが、これについては来年度に継続して研究する予定である。また、j(τ)に関係した関数たちの代数的独立性について、前年度に得ていた結果を拡張したものを、研究集会・数論とその応用(於京都大学数理解析研究所、1997年11月)で発表し、同研究集会の報告集のために、論文“On algebraic independence of certain functions related to theelliptic modular function"を投稿した。

(2)鹿児島大学の桂田昌紀氏と、一般化されたチャカロフ関数の特殊値の無理数性および無理数度についての共同研究を行った。そして、当該研究費補助金により、このテーマに詳しいオウル大学のVaananen氏を群馬大学に招き(1998年1月)、研究集会を開くなどして同氏から意見を聞くとともに、今後の研究課題についても討論した。なお、研究結果はすでにプレプリントにまとめてあり、近く発表の予定である。保型関数と深い関係にあるq-関数を対象にして、その特殊値についての研究を行い、以下に述べる成果を得た。Kを有限次代数体、υをKの素点、qをKの元で|q|v>1をみたすものとする。また、lを自然数、Q(z)とR(z)をK係数の多項式でdegQ【lessthanor equal】l及びQ(0)≠0をみたすものとする。このとき、ポアンカレ型関数方程式Q(z)f(qz)=z_lf(z)+R(z)は、Kのvについての完備化Kvにおいて有理型な関数f(z)を解に持つが、その特殊値について次の定理が成り立つ:「αをKの零ではない元で、f(z)の極ではないものとする。このとき、f(α)はKの元ではない。さらに、具体的に計算できる定数μがあって、f(α)のvについての無理数度がμ以下となる。特に、f(α)はリューヴィル数ではない。」この結果は、鹿児島大学の桂田昌紀氏との共同研究を経て、オウル大学のKeijo Vaananen氏との共同研究によって完成されたものである。さらに、これらの共同研究の過程で、f(z)の特殊値とある種のq-超幾何級数の特殊値との間の関係が認識され、上記の定理をq-超幾何級数の特殊値の研究に応用する道が拓かれた。その成果として、Stihlの結果(Math.Ann.,1984)を一般化することに成功した上記の研究に関連して、当該研究費補助金により、このテーマに詳しいボルドー大学のAlain Lasjaunias氏を群馬大学に招き(1998年10月)、同氏から意見を聞くとともに、より進んだ研究の可能性についても討論を行った。また、研究成果を日仏超越数論研究集会(於日仏会館、1998年11月)で発表し、さらに、桂田、Vaananen両氏との共著論文を現在準備中である。
樹状細胞による獲得免疫と自然免疫の調節機構の解析

樹状細胞は生体内に広く分布し、ウイルスや細菌などの侵襲に対して監視細胞として働き、それら由来の抗原ペプチドを特異的T細胞に提示し、獲得免疫応答を効率よく誘導する抗原提示細胞である。マウスにおいてはCD8αやCD11b, DEC-205の発現から分類される樹状細胞サブセットが存在し、機能的にも異なることが知られるが、粘膜免疫応答や感染免疫応答における役割に関しては詳細な検討が加えられてはいない。そこで、それらの生体内分布についてリンパ器官を対照としつつ皮膚や腸管・パイエル板・肺などの粘膜組織における検討を目的に、HIVの結合と輸送に関与するヒトDC-SIGNおよび表皮ランゲルハンス細胞に発現されるバーベック顆粒の構成タンパクであるLangerinのマウスホモログのクローニングを行い、それらのマウス樹状細胞サブセットにおける発現様態を調べた。骨髄由来樹状細胞を用いて検討したところ、共に未熟な樹状細胞に発現され、活性化されるとmRNAの発現が著しく低下することが確認された。リンパ系ならびに非リンパ系の各組織における分布においては、DC-SIGNならびにmSIGNRは粘膜系組織に分布する樹状細胞や真皮樹状細胞に多く発現されているが、表皮ランゲルハンス細胞にはほとんど検出されないが、これとは逆に、Langerinは表皮ランゲルハンス細胞や脾、リンパ節などリンパ器官T領域に分布する樹状細胞に発現されており、胸腺髄質の樹状細胞にも認められた。しかし、腸管やパイエル板には検出されなかった。さらに、脾、リンパ節、肝の樹状細胞をCD8αとCD11bの発現を指標にCD8α^-/CD11b^<hi>とCD8α^+/CD11b^<lo>の2つの集団に分画して、それぞれの発現を調べたところ、DC-SIGN, mSIGNRは前者に、Langerinは後者に発現されていることが明らかになった。
国境と跨境が取り結ぶ文学の可能性--モンゴル系諸民族の近代文学の再検討

本研究は、モンゴル系諸民族の居住するモンゴル国、中国内モンゴル自治区、ロシア連邦ブリヤート共和国およびカルムイク共和国などの各地域の近代文学の成立過程、国家により形成された個別性、国境を越えた共通性、さらに文学作品や人的交流による相互影響などを再検討し、国家単位で編成された文学ではなく、国境を越えた民族横断的な文学の比較・統合を試み、モンゴル近代文学研究に新たな視点を提供しようとするものである。本年度は、研究課題遂行の第一段階として、まず、モンゴル系諸民族の居住するモンゴル国、中国・内モンゴル自治区、ロシア連邦ブリヤート共和国、およびカルムイク共和国などの各地域の近代文学の成立過程、国家により形成された個別性、国境を越えた共通性、さらに文学作品や人的交流による相互影響について整理・検討する作業に着手した。そのため、研究代表者の岡田と研究分担者の芝山・荒井は、日本における文献に基づく調査研究のみならず、夏期休暇中に各地域で実地に調査研究を行った。それらの成果の一部は、「D.マンダフ著『日本文学のモンゴル語訳の経験といくつかの新しい問題』における「モンゴル文学の日本語訳概観」の章について」(岡田)、「内モンゴル師範大学朝魯門教授の《世紀を跨ぐモンゴル文学の新傾向》とモンゴル文学史再検討」「モンゴル国文学からモンゴル文学へ日本におけるモンゴル文学研究と『モンゴル文学』誌創刊の意義」(いずれも芝山)などの研究発表の形式で、春と秋に開催された日本モンゴル文学会の研究会に提出され、研究課題をめぐって活発な議論と意見交換が行われた。成果の一部はまた『モンゴル文学』誌創刊号に論文(荒井「ヨーロッパ亡命カルムイク知識人エレンジェン・バラ=ダワーン著『軍指揮官としてのチンギス・ハン』の日本語訳について」)、評論(芝山「モンゴル文学の世界性『モンゴル文学』創刊によせて」、Ts.チョルモン「世紀を跨ぐモンゴル文学の新傾向」)、翻訳(Ts.ダムディンスレン作・岡田訳「遅れたばあさん訪ねある記」)の形式で掲載された。また秋の研究会に招聘した内モンゴル師範大学の満全教授の講演「内モンゴル近代文学に関する諸問題」も、内モンゴルの近代文学の現状と問題点を論じたものであり、私たちの研究課題の遂行にとってたいへん有意義なものであった。本年度は、研究課題遂行の第二段階として、モンゴル国ウランバートル市で8月912日に開催された第10回国際モンゴル学者会議に合わせて、8月15日に国際シンポジウム「モンゴル系諸民族の近代文学-越境の観点から」を主催した。モンゴル学者会議直後だったこともあり、モンゴル国からD.ツェデブ、D.ガルバータル、S.バイガルサイハン、G.ガルバヤル、中国からチョルモン、ワンマンドガ、ロシアからM.P.ペトロワなど有力なモンゴル文学研究者が参加して研究発表を行ったほか、研究代表者の岡田と研究分担者の芝山・荒井も、「モンゴル〔近代〕文学の時代区分の問題について」(岡田)、「モンゴル国における読書傾向と越境モンゴル文学の可能性」(芝山)、「ブリヤートとカルムイクの近代文学史について」(荒井)を発表した。シンポジウムでは、多数のモンゴル人出席者を交えて活発な議論と意見交換が行われ、標記研究課題をめぐって大きな成果を上げることができた。またシンポジウムに先立って開催されたモンゴル学者会議でも、「ツェンディーン・ダムディンスレンと社会主義的近代化」(岡田)、「The Re-birth of "Mongolian Literature":100 Years after Asia's First Modern Revolution」(芝山)、「チンギス・ハーンに関するある本の歴史-ユーゴスラビアで出版された本の日本語訳」(荒井)の発表を行い、研究課題に関連する意見交換を行った。なお、岡田の上記二本の発表は後にモンゴル科学アカデミー言語文学研究所紀要『言語文学研究』とモンゴル国立教育大学モンゴル研究院紀要『モンゴル研究フォーラム』に掲載された。以上の二つの会議のほか、日本モンゴル文学会の春と秋の定例研究会でも研究課題に関連する発表(岡田「モンゴル文学と戦争--集英社創業85周年企画『戦争×文学』に寄せて」、芝山「2010年予備調査にみるモンゴル人の読書傾向」「東アジアにおける『文学』概念の本質化-国際モンゴル学者会議の論争から」)があり、活発な討論が行われた。本年度は、研究課題遂行の第三段階(最終段階)として、日本モンゴル文学会が昨年度8月15日、モンゴル国ウランバートル市で開催した国際シンポジウム「モンゴル系諸民族の近代文学ー越境の観点から」に参加した内外の研究者(モンゴル国、中国、ロシア、日本)から提出された発表論文をまとめ、研究報告書の形式で刊行することを目指していたが、編集作業の遅れや資金面その他、諸般の事情から年度内の刊行が困難となったことは遺憾である。研究代表者の岡田は本年度8月と3月、モンゴル国ウランバートル市で開催された国際学会(「モンゴル研究ーその新しい傾向」「モンゴル文献学の当面する諸問題」)に出席し、研究課題に関連する発表を行った。

研究分担者の芝山は、内モンゴルで現地調査を行う予定であったが、日中関係悪化が内モンゴルのホストに影響することへの配慮から現地調査を自粛し、内モンゴル社会科学院で12月に開催された国際学会への論文参加のみにとどめた。研究分担者の荒井は5月と9月、アメリカとインドで開催された国際学会(“Conference on Language and Identity in Central Asia", “4th East Asian Conference on Slavic Eurasian Studies")に出席し、研究課題に関連する発表を行った。国内では7月に開催された「日本国際文化学会第11回全国大会」に岡田と芝山が出席し、研究課題に関連する発表を行った。また日本モンゴル文学会の春と秋の定例研究会でも研究課題に関連する発表(岡田「モンゴル国立大学創立70周年記念国際学術会議《モンゴル研究ーその新しい傾向》参加報告」、芝山「モンゴル文学における読者論の可能性」「《狼の原理》再考」、荒井「ブリヤート語書籍出版について」)があり、活発な討論が行われた。平成23年度に計画したモンゴル国ウランバートル市での国際シンポジウム「モンゴル系諸民族の近代文学-越境の観点から」の主催と日本モンゴル文学会の春と秋の定例研究会は、ほぼ当初の予定どおり進展して成功裏に終わったが、それらの成果をまとめる作業が若干遅れているため、上記の評価となった。24年度が最終年度であるため、記入しない。研究代表者の岡田と研究分担者の芝山・荒井は、夏期休暇を利用してモンゴル地域での研究調査を行うとともに、国際シンポジウム「モンゴル系諸民族の近代文学-越境の観点から」における発表論文やその他の関係論文の原稿を収集して、論文集『国境と跨境が取り結ぶ文学の可能性-モンゴル系諸民族の近代文学の再検討』の編集作業を行い、研究成果報告書も兼ねて本年度中に刊行することを予定している。
結核菌病原因子によるマクロファージ機能撹乱の分子機構の解明

結核菌ゲノム上に存在するRD1領域は、マクロファージのミトコンドリア内膜の傷害や、細胞質内カリウムの流出に関与する.その結果、結核菌感染マクロファージでは細胞死やカスパーゼ1の活性化が誘導される.一方、PPE37は炎症性サイトカイン産生を抑制することで結核菌の病原性に寄与する.また、BCGを用いた感染実験で、宿主体内から菌が容易に排除されないのは、PD-1を介した抑制性シグナル経路が活性化されるためであることが示された.結核菌ゲノム上に存在するRD1領域は、マクロファージのミトコンドリア内膜の傷害や、細胞質内カリウムの流出に関与する.その結果、結核菌感染マクロファージでは細胞死やカスパーゼ1の活性化が誘導される.一方、PPE37は炎症性サイトカイン産生を抑制することで結核菌の病原性に寄与する.また、BCGを用いた感染実験で、宿主体内から菌が容易に排除されないのは、PD-1を介した抑制性シグナル経路が活性化されるためであることが示された.細胞内寄生菌である結核菌が感染を成立させ体内に生存し続けるためには、宿主細胞であるマクロファージの殺菌機構を回避すると同時に、その細胞死を制御するメカニズムを発揮することが重要と考えられる。しかし、病原性の強い結核菌株は感染マクロファージにネクローシスを誘導する能力が高いことが示されている。結核菌が宿主細胞のネクローシスを誘導する意義や、その機序については今のところ明確な解答は得られていないが、これは菌の病原性発現において重要な機序であると考えられる。そこで本研究では、結核菌の病原性関連遺伝子領域であるRDlとネクローシス誘導の関係を明らかにすることを試みた。マウスマクロファージ様細胞株RAW264細胞に結核菌H37Rvを感染させたところ、ネクローシスが誘導された。しかし、結核菌の病原性関連遺伝子領域であるRD1欠損株の感染では、ネクローシスの誘導は認められず、結核菌によるネクローシス誘導にはRD1領域が重要であることが示された。さらに、結核菌H37Rv感染細胞では、RD1に依存したミトコンドリア内膜傷害および細胞内ATP量の減少が観察され、これがネクローシスの原因であることが示唆された。また、結核菌H37Rv感染初期にはカスパーゼ9の活性化が誘導され、このカスパーゼ9がネクローシスの抑制に関与することが示された。抗酸菌に特有なPPEファミリータンパク質のうち、PPE37は感染マクロファージや宿主体内でその発現が著しく増加することが示されている。そこで、その機能を調べるため、PPE37を発現するMycobacterium smegmatisを作製し、in vitroで感染実験を行った。その結果、PPE37は感染マクロファージの細胞死に影響することはないが、炎症性サイトカイン産生を抑制することが示され、感染後の宿主免疫応答の制御に関与することが示唆された。結核菌野生株H37RvとRD1遺伝子領域欠損株H37RvΔRD1感染後のサイトカイン産生応答を比較したところ、H37Rv刺激に比較してH37Rv ΔRD1刺激後のIL-18およびIL-1β産生が著しく低いことが示された。H37RvとH37RvΔRD1の感染ではIL-18およびIL-1βmRNAの発現は同程度に誘導されたが、カスパーゼ1の活性化はH37Rv感染においてのみ認められた。また、これらサイトカイン産生とカスパーゼ1の活性化はIFN-α/β非依存的であった。さらに、カスパーゼ1の活性化が細胞外塩化カリウム濃度の増加に応じて阻害され、カリウムイオンの流出を誘導するnigericin存在下でH37Rv ΔRD1を感染させると、カスパーゼ1が活性化することが明らかとなった。以上の結果から、H37Rv感染でIL-18やIL-1β産生が誘導されるのは、菌のRD1領域に存在する遺伝子産物がカリウムイオンの流出を引き起こすことでカスパーゼ1の活性化が誘導されたためであると考えられた。BCGに対する防御免疫を担うT細胞は感染3週目には出現するが、その後感染の経過とともにその活性は抑制された。BCG感染6週目以降の脾臓では制御性T細胞数の増加や抑制性サイトカインであるIL-10産生は認められなかったが、抗原提示細胞上の抑制性補助分子PD-L1の発現の増強が認められた。また、PD-1欠損マウスではwild typeマウスに比べて感染6週目以降の菌の排除が亢進した。さらに、感染防御の発現に重要なIFN-γおよびTNF-α産生性CD4+T細胞数が、PD-1欠損マウスでは感染6週目以降も持続的に存在することが示された。これらの結果から、BCG感染後期ではPD-1/PD-L1経路を介したシグナルが感染防御に関与するCD4+T細胞の機能を抑制することが示され、これがBCG感染を成立させる要因となることが考えられた。結核菌の病原性に関与するPPE37はMAPK経路を阻害することで炎症性サイトカイン産生の抑制に関与することが示唆された。
ダイオキシンによる毒性発現の除去・軽減を目的とした内因性及び外因性物質の探索

1研究目的内因性及び外因性のAh受容体リガンドを探索し、これらの部分的構造修飾によりすぐれたAh受容体阻害剤候補物質の開発を目的とした。2研究計画我々が以前の研究においてAh受容体リガンド活性の構造活性相関より明らかにした1)Ah受容体への結合能を増強させる構造修飾と、2)Ah受容体を介したレポーター遺伝子転写活性抑制を可能とする構造修飾の両者を駆使することにより、内因性由来及び外因性由来のAh受容体阻害剤候補物質となる鍵化合物の選定を行った。さらに、それらの化合物のAh受容体阻害剤としての効果をin vitro及びin vivoにおいて検討した。3研究成果我々は京都大学大学院工学研究科環境デザイン工学講座の松田知成博士との共同研究により、ヒト尿の酸処理試料からAh受容体の新規内因性リガンドであるインディルビンを単離構造決定した。(Matsuda et al.,J.Biol.Chem.,276,31475,2001)更に興味ある知見として、このインディルビンがマウスに対しCYPlAl誘導活性を示さず、逆に、ベンズピレンによるマウスCYPlAl誘導に対し抑制効果があることを明らかにした。一方、外因性Ah受容体リガンド探索において前述の2)の構造修飾について詳細に検討を行った結果、ある種のアミド化合物が、インディルビンと同様にマウスCYPlAl誘導に対し阻害活性を有している、という極めて興味ある新知見を得た。検討を行ったアミド化合物の中ではベンゾイルアミノキノリン類(BzAQs)が最も強いAh受容体阻害活性を有しており、実際にマウス染色体異常誘発性試験(小核試験)において、ベンズピレン(100mg/kg単回腹腔内投与)による小核誘発が3BzAQ(5mg/kg×2回腹腔内投与)により有意に抑制されることを明らかにした。
レジオネラのSODが病原因子として機能するには分泌されることが必要か。

細胞内寄生細菌であるレジオネラは、宿主のマクロファージの中で増殖するという特徴がある。マクロファージの殺菌因子である活性酸素の1つ、スーパーオキサイドを消去するスーパーオキサイドディスムターゼ(SOD)は、レジオネラのような細胞内寄生細菌の生存に重要な役割を果たしていると考えられる。Legionella pneumophilaの有するCu,Zn-SODはシグナル配列をもっていることから、菌体外に分泌され、宿主が産生する活性酸素の消去に働いていると考えられる。そこでCu,Zn-SODがその機能を果たすためには、分泌されることが重要であるか調べるために,シグナルペプチドをコードする領域を完全に欠損させた変異Cu,Zn-SOD遺伝子を作製したところ、そのSOD活性は野生型の10分の1以下となってしまった。したがってCu,Zn-SODのシグナルペプチドは分泌に関与する以前に、発現あるいは安定性に必要であることが分かった。また、Legionella pneumophilaのCu,Zn-SOD遺伝子破壊株を作製した。Cu,Zn-SOD遺伝子破壊株は培地中での生育は野生型と変わらないが、マクロファージ内での増殖能を失っていた。しかし、染色体外にCu,Zn-SOD遺伝子をもたせて相補実験を行ったところ、Cu,Zn-SOD活性は回復したが、マクロファージ内での増殖能は回復しなかった。したがってCu,Zn-SOD遺伝子破壊株はその作出の過程で別の変異が生じたためマクロファージ内で増殖できなくなったと考えられる。同様に作製した別の5株のCu,Zn-SOD遺伝子破壊株のマクロファージ内での増殖能を調べたところ、2株は野生型と同じだが、3株はマクロファージ内での増殖能が低下していた。したがってCu,Zn-SOD遺伝子破壊株の作出の過程で高頻度で何らかの変異が生じる機構が働いたと考えられる。今後はその変異の同定、およびその変異が生じる機構の解明を行いたい。
PPARγアゴニストおよびMMP阻害剤による心筋線維化抑制作用と不整脈抑制作用

心房細動の発生・維持には心房筋の線維化が深く関わっている。この線維化を抑制することにより心房細動を予防しうる。糖尿病治療薬でインシュリン抵抗性改善作用のあるPPARγアゴニスト(ピオグリタゾン)には抗炎症作用や抗酸化作用がある。しかしながらこの薬物の心房筋に対する作用は不明である。本研究の目的は、PPARγアゴニストが心房筋の線維化抑制作用を介して、心房細動を抑制しうるか否かを明らかにすることである。心室の4週間高頻度ペーシングにより心不全ウサギが作製され、著明な心房心室拡大と心房筋の線維化が認められた。このウサギに心房高頻度刺激を行うことにより容易に心房細動が誘発された。ペーシング開始とともにピオグリタゾンを4週間内服させると、心不全の進行は同様に認められたものの、心房細動の誘発性は低下し、心房筋の線維化も抑制されていた。またアンギオテンシンIIレセプター拮抗薬(カンデサルタン)をペーシング開始とともに内服させた場合にも、4週間後に心房細動誘発性・心房筋線維化の抑制が認められた。高頻度ペーシングにより両心房の不応期は延長し、伝導速度は低下していたが、ピオグリタゾンやカンデサルタンにより不応期は延長したままであったが、伝導速度は増加した。さらに心房組織TGF-β1、TNF-α、MAPキナーゼの発現は、ピオグリタゾンやカンデサルタンにより低下していた。このことより、PPARγアゴニストがアンギオテンシンII依存性経路を抑制することにより、抗炎症作用、抗酸化作用を発揮し、心房筋線維化を抑制するものと予想された。この研究により、心房細動の新しい治療薬として、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンが、臨床的にも有用である可能性が示唆され、今後難治性不整脈である心房細動治療に新たな選択枝がもたらされたと考えられた。心房細動の発生・維持に心房筋の線維化が深く関わっている。ウサギ心房筋にペーシングリードを装着しペースメーカーを用いて心房を4週間にわたり高頻度刺激し、心不全モデルを作成した。このモデルにおいて慢性期に心臓電気生理検査を行った。心房細動は心房高頻度刺激により容易に誘発された。また組織学的検討により心房筋線維化を確認した。PPARγアゴニストを心房ペーシング開始時より投与することにより、心房細動の誘発性・持続時間が低下し、抗心房細動作用があることが確認された。また心房筋線維化を評価したところ、線維化の進行が抑制されていた。またアンギオテンシン受容体拮抗薬を投与すると、心房細動の誘発性・持続時間が抑制され、心房筋線維化も抑制された。コントロールと比較して、これらの薬物投与による心不全の軽減あるいは重症化を認めなかった。さらにPARγアゴニストとアンギオテンシン受容体拮抗薬の併用により、さらなる心房細動抑制効果・線維化抑制効果を認めなかった。PARγアゴニストはインシュリン感受性改善薬として臨床使用されているが、その他にもPARγアゴニストの多面的作用が報告されている。本研究により、PARγアゴニストにはさらに心房筋線維化抑制作用が存在することが証明され、この作用は心不全改善によるものではなかった。心房筋の線維化が心房細動の発生・維持に深く関わっていることが、本研究によっても再確認された。現在、PARγアゴニストの抗線維化作用機序を検討中である。

心房細動の発生・維持には心房筋の線維化が深く関わっている。この線維化を抑制することにより心房細動を予防しうる。糖尿病治療薬でインシュリン抵抗性改善作用のあるPPARγアゴニスト(ピオグリタゾン)には抗炎症作用や抗酸化作用がある。平成18年度われわれはこの薬剤に心房細動抑制作用と心房筋繊維か抑制作用を有することを実証した。この機序を解明するために、われわれはウサギ心不全モデルを用い、ピオグリタゾンとアンギオテンシンIIレセプター拮抗薬(カンデサルタン)の効果を分子生物学的手法にて比較検討した。4週間の心室高頻度ペーシングによる心不全も出るでは心房筋の線維化が進行し、同時に心房組織内TGF-β1、TNF-α、MAPキナーゼの発現が、正常心房筋に比較し著明に増加していた。ピオグリタゾンやカンデサルタン投与により心房組織TGF-β1、TNF-α、MAPキナーゼの発現は、ペーシングのみで薬剤投与していないコントロールに比較して低下していた。両者の併用によってさらなる相乗効果を認めなかった。またp38やJNKはこれらの薬剤による変化を認めなかった。このことより、PPARγアゴニストがアンギオテンシンII依存性経路を抑制することにより、抗炎症作用、抗酸化作用を発揮し、心房筋線維化を抑制するものと予想された。この研究により、心房細動の新しい治療薬として、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンが、臨床的にも有用である可能性が示唆され、今後難治性不整脈である心房細動治療に新たな選択枝がもたらされたと考えられた。
分子情報変換機能を有する高分子LB膜の作成

生体の持つ高度な機能を人工的に発現させるためには、生体膜に類似した分子の配向、配列の制御や分子配列の高次構造が重要である。この様な目的に適した分子組織体構築法の優れた手法として、Langmuir-Blodgett(LB)法が注目されている。本研究では、種々の分子情報を電気的信号や光信号などの物理的情報に変換する生体膜類似の超分子組織体を分子設計することを目的としている。本基盤研究を通して、以下の成果が得られた。平成7年度1)N-アルキルアクリルアミドLB膜の詳細な分子配向決定を行った結果、親水部のアクリルアミドとそ水部のアルキル鎖の結合軸を含むそれぞれの平面が累積方向に対して垂直に存在する二軸配向をとっていることが初めて明らかにされた。2)新規に二本鎖を有するアルキルアクリルアミド類を合成し、その単分子膜挙動を検討した結果、生体膜同様な液晶-ゲル相転移を示すことが明らかとなった。平成8年度3)フェロセン誘導体(Fc)やルテニウムビピリジン錯体(Ru)を高分子LB膜中に導入して新規レドックス高分子LB膜を作成した。FcとRuの酸化還元電位が異なることを利用してヘテロ積層レドックス高分子LB膜を作成し、電気化学的な分子素子の試作を試みた。その結果、外膜のFcLB膜を内膜のRuLB膜で制御可能なことが明らかとなった。4)適当な電子ドナー存在下、RuLB膜に光照射すると光アノード電流が観測され、またそのアクションスペクトルからRuのMLCT吸収バンドの波長光で光電流が発生していることが明らかとなった。これらの結果よりRu(II)が光励起され、ドナーから電子を奪う酸化的光誘起電子移動反応が起こり、Ru(I)が生成し、これが電極で酸化されることでアノード電流が発生したものと解釈できる。5)高分子LB膜中に光架橋基を導入して二次元光架橋反応に基づく分子パタ-ニングを可能にした。また、AFM観察から二分子層LB膜でフォトパタ-ニングが可能なことが明らかとなった。分子素子、生物素子など生体膜の高度な機能を模倣した人工分子組織体の分子設計に関する研究が行われている。我々は優れた高分子LB膜を形成する長鎖アルキルアクリルアミドポリマーを見いだしている。このポリマーは生体分子と同様、水素結合により自己組織化能を有しており、このポリマーを中心に生体機能導入の研究をおこなう。本年度は以下の成果が得られた。1)長鎖アルキルアクリルアミドポリマーが優れた単分子膜形成能を有し、良質な高分子LB膜を与えることを見いだしている。新たに長鎖アルキルアクリルアミド構造の知見をもとに、先ず生体膜と同様な液晶-ゲル転移を有する単分子膜及びLB膜の探索を二本鎖を有するアルキルアクリルアミド類を中心に検討を行った。表面圧-面積曲線の温度変化による熱力学的考察、LB膜形成能などについてアルキル鎖長の変化による親水-疎水バランスの検討、生体分子と同様に水素結合を利用した分子集合体形成能(自己組織化能)などの評価を行った結果、アルキル鎖長が16、18のジアルキルアクリルアミドが優れた単分子膜、LB膜を形成し、しかも生体膜同様な液晶-ゲル相転移を示すことが明らかになった。これらの単分子膜、LB膜の重合についても成功し、その詳細については検討中である。2)置換活性の機能団として、活性エステル基の高分子LB膜への導入に成功した。この機能団は容易にアミノ酸や生体分子のアミノ基と置換を行い、高分子単分子膜、LB膜に分子認識機能団や生体分子(ポリペプチド、糖鎖分子)などを導入可能にする。目下導入置換反応の条件について、機能団ごとに検討を行い、詳細を検討中である。概ね研究は計画通りに進行しており、順調である。特に高分子LB膜中に活性エステル基を導入でき、種々の分子認識機能団の導入が極めて、容易になり導入できることが明らかになったことは大きな成果である。今後、種々の生体分子などへの応用が期待される。平成8年度