hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
末梢神経損傷に対する多血小板血漿療法の効果に関する研究

計画書通りに進んでいるため順調に進展していると判断した。採血により得られた成長因子を組織再生に利用する新治療法:多血小板血漿療法を末梢神経損傷治療に応用することを目指し、研究計画を立案した。本提案では、末梢神経損傷に対するPRP治療の臨床応用を目指し、(1)非臨床proof of conceptの取得、(2)動物モデルを使用した作用メカニズムの解明と至適投与条件検討、(3)臨床研究(安全性試験)を行うことを目的とした。(1)では家兎遊離神経移植モデルを用い、移植時単回投与による効果を非投与群と比較して検証した。組織学的評価および電気生理学的評価においてPRP投与群では神経再生が非投与群よりよかった。(2)では(1)と同様のモデルで、再生神経の免疫染色を行って、シュワン細胞の増殖を比較した。PRP投与群では非投与群よりシュワン細胞の増殖率が高く、PRPはシュワン細胞に作用して神経再生を促進しているメカニズムを明らかにした。(1)(2)の結果により、臨床研究のプロトコールを作成し、遊離神経移植時単回投与安全性試験を計画した。第3種再生医療等製品として特定再生医療委員会の審査を受け、厚生労働省の承認を得た後に、臨床研究を開始した。まず、院内のCPF(Cell Processing Factory)で無菌的にPRPが製造できるかどうかを確認する試験を行った。臨床研究を開始し、前腕の尺骨神経損傷や腕神経叢損傷など5例にPRPを投与した。PRP投与による有害事象は全例で認められなかった。経過観察期間1年の間、理学所見、電気生理検査により神経再生を経時的に評価した。全症例が投与後1年を満了し、結果をまとめた。PRPは末梢神経損傷治療に安全に使用することができ、その有効性も示唆された。厚生労働省より再生医療の承認が得られれば、臨床試験を開始する。研究全体の目標症例数は20例であり、本申請の研究期間内にすべての試験が終了はしないが、安全性確認の最低症例数と考えられる5例について完了することを目的として取り組む予定である。平成29年度までに行った動物実験は論文2本にまとめ発表する予定であり、すでに1本は投稿済みである。最終年度の計画も予定通り遂行し、得られた結果を公表・報告する研究項目(1)と(2)の動物実験の結果は英文論文にまとめて投稿中である。論文として成果を発表する。(3)の臨床研究は現在行っているところである。研究期間内に目標症例数に達することは困難であると想定しているが現時点で登録が完了している5例の術後1年の安全性についてまとめ報告書を作成する予定である
成人T細胞白血病発症メカニズムの細胞遺伝学的研究

ATL細胞における恒常的NF-κB活性化では、(1)IκB蛋白質がリン酸化されている(2)その原因が細胞質でのIκB kinase(IKK)複合体活性化にある(3)その活性化がIKK2、NF-κB Essential Modulator(NEMO)には依存せず、IKK1に依存する非定型的活性化経路によって担われている(4)その結果NF-κB2/p100のプロセッシングによるp52発現が亢進しているということを解明し論文として発表した(Neoplasla,2004)本研究ではまず、ATL細胞においてはHTLV-I Taxの有意な発現が見られないことから、IKK複合体の恒常的活性化メカニスムがTaxによる場合とどのように異なるかに着目した。Taxの場合、NEMOに依存して主にIKK2が活性化されるという他の研究者の報告がある。一方、ATL細胞ではIKK複合体の活性化はNEMOやIKK2の変異体では抑制されず、IKK1の変異体で抑制された。しかも、IKK複合体の活性化様式が両者で異なることが、蛋白合成阻害剤やarseniteを用いた実験でも明らかとなった(論文投稿中)。しかしNF-κB2/p100のプロセッシングによるp52発現誘導という結果は非常によく似ており、ATL細胞はTaxを発現せずに同様なNF-κB活性化を起こしていると言える。以上の結果にもとづいて私は、CD8T細胞の標的となりやすいTaxの機能を細胞側変異で肩代わりすることができれば、腫瘍細胞としての増殖に有利であり、そのような細胞が最終的にATLを引き起こす、という仮説を提唱した。ATL細胞で恒常的NF-κB活性化の原因となっている変化を同定することは、この難治性白血病の有効な治療法開発の基盤となると期待する。本年度は、ATL細胞における高いNF-kappaB活性がATL細胞の生存に必須であることを確認し、つぎにその活性化がIKK複合体もしくはそれ以前の段階で起こっており、ごく最近注目されはじめた新しいNF-kappaB活性化経路にょるものであることをっきとめた(論文投稿中)。複数の新鮮ATL細胞、ATL由来腫瘍細胞株、in vitroHTLV-I感染T細胞株、コントロールとしてHTLV-1が感染していないヒトT細胞株をもちいて、IKK複合体の活性化様式を生化学的、分子生物学的手法を駆使して解析し、ATL由来細胞ではIKK複合体の活性化がおこっており、より強く活性化されているキナーゼサブユニットがIKK1であることが判明した。また、申請者が1998年に発見報告したIKK複合体のもうひとつの必須分子NEMOの変異体をもちいた一過性遺伝子導入法により、ATL由来細胞ではTaxを発現するHTLV-1感染T細胞株と異なって、IKK活性化をNEMOに依存していないことがわかった。しかも、ATL由来細胞株ではNFKB2p100の発現とその分解によるP52の発現が亢進していた。これらの結果は、昨年我々が報告したNEMO非依存性NF-kappaB活性化経路がATL細胞でも活性化していることを示しているが、IKK1がいかにして活性化されているのかは依然として不明である。その上流に位置するMAPKKKファミリーの活性や細胞膜表面でのサイトカイン受容体発現などに的を絞って、ATLにおけるIKK1活性化の原因を明らかにしなければならない。ATL細胞における恒常的NF-κB活性化では、1 IκB蛋白質がリン酸化されている、2その原因が細胞質でのIκ

B kinase (IKK)複合体活性化にある、3その活性化がIKK2、NF-κB Essential Modulator(NEMO)には依存せず、IKK1に依存する非定型的活性化経路によって担われている、4その結果NF-κB2/plOOのプロセッシングによるp52発現が亢進している、ことを解明し論文として発表した(Neoplasia, in press)。本研究ではまず、ATL細胞においてはHTLV-I Taxの有意な発現が見られないことから、IKK複合体の恒常的活性化メカニズムがTaxによる場合とどのように異なるかに着目した。Taxの場合、NEMOに依存してIKK複合体を活性化することが研究代表者の以前の論文で明らかにされており、主にIKK2が活性化されるという他の研究者の報告がある。事実、Taxを発現するMT2細胞ではNEMOやIKK2の変異体は強力にNF-κB活性化を抑制した。一方、ATL細胞ではIKK複合体の活性化はNEMOやIKK2の変異体では抑制されず、IKK1の変異体で抑制された。しかしNF-κB2/plOOのプロセッシングによるp52発現誘導という結果は非常によく似ており、ATL細胞はTaxを発現せずに同様なNF-κB活性化を起こしていると言える。以上の結果にもとづいて私は、CD8T細胞の標的となりやすいTaxの機能を細胞側変異で肩代わりすることができれば、腫癌細胞としての増殖に有利であり、そのような細胞が最終的にATLを引き起こす、という仮税を提唱した。ATL細胞で恒常的NF-κB活性化の原因となっている変化を同定することは、この難治性白血病の有効な治療法開発の基盤となると期待する。
造影剤濃度と被ばく線量の低い重粒子線励起二波長パルスX線による血管動画撮影

異なる二種類の金属標的を取り付けた回転式ターゲットをMeV陽子ビームで照射し,造影剤の吸収端前後の異なるエネルギーを持つ準単色パルスX線を交互に発生した.このX線を用いて造影剤入りファントムの透視動画撮影を行った.隣接するフレーム間の差分を取ることで,造影剤のみを強調した動画を再構成することができた.これにより,動画造影法における造影剤濃度とX線被ばく線量を低減できる原理的見通しが得られた.異なる二種類の金属ターゲットにMeV重粒子線を交互に繰り返し照射して造影剤の吸収端前後の二種類の波長(エネルギー)を持つ準単色パルスX線を発生する.これを用いた二波長差分法による高コントラスト動画撮影の可能性を調べる.差分により造影剤の像のみを抽出することにより,造影剤濃度と被ばく線量が小さい患者にやさしいX線動画撮影を目指す.平成20-24年の研究期間中,最初の2年間で本研究に不可欠な重粒子(陽子)線の出力増強,専用ビーム輸送・集束・照射系の構築,及びターゲット回転機構とX線照射装置系の開発・建設を行う.平成22年度には得られた陽子ビームで各種金属ターゲットを照射し,X線強度,スペクトルの測定の後,ファントムを用いて静止画撮影のための最適化調整を行う.平成23年度はターゲットを回転させてパルス毎に異なるエネルギーのX線を発生する試験を行った後,二波長差分法による動画撮影の予備的結果を得る.最終年度には最適条件を確定してシステムの総合的性能評価を行い,研究を総括するとともに,実用化のための課題を提示する.異なる二種類の金属標的を取り付けた回転式ターゲットをMeV陽子ビームで照射し,造影剤の吸収端前後の異なるエネルギーを持つ準単色パルスX線を交互に発生した.このX線を用いて造影剤入りファントムの透視動画撮影を行った.隣接するフレーム間の差分を取ることで,造影剤のみを強調した動画を再構成することができた.これにより,動画造影法における造影剤濃度とX線被ばく線量を低減できる原理的見通しが得られた.平成20年度は本研究に不可欠な高い特性X線強度を得るために一次重粒子(陽子)ビームの出力増強,専用ビーム輸送・集束・照射系の構築,及びその初期的な試験を行った.稼動開始後15年を経て性能が著しく低下していた既存のセシウムスパッタ負イオン源の部品交換と整備を行い,ビーム出力の増強を図った.まずスパッタリングによる負イオン発生に用いる一次セシウムビームを供給するセシウムアイオナイザーをサンドブラスト等により徹底的に洗浄して表面の付着物を除去し,一次セシウムビームの強度を倍増させた.また負水素イオンの発生源となる水素化チタン陰極の冷却に用いられるフレオンループのポンプを更新して冷却性能を向上させた.さらに陰極の位置,アイオナイザー,アインツェルレンズ等各構成要素の再アライメントを入念に行った.これらの結果,負水素イオンビーム電流を最大5μAまで復帰させることができた.これは前年度までの約10倍の強度であるが,目標の20μAには達しなかった.次に静電タンデム加速器にこの負水素イオンビームを入射し,陽子ビームとして3MeVまでの加速試験を行った.この結果,加速器出口のビーム電流を3μA程度まで増強することができた.並行して現有の真空部品や電磁石等を組み合わせて新しい専用ビームコースを建設し, X線発生用ターゲットの直前までのビーム輸送試験を行った.ビーム輸送・分析系の入念な最適化調整の結果,ターゲット直前の最大ビーム電流として約1μAを得た.このビームを試験的にガラスキャピラリーに入射して集束し,金属細線ターゲットに照射してビーム径の測定評価を行ったところ,少なくとも血管の高分解能静止画撮影に十分な強度を持つサブミリ級の微小準単色X線源が実現できることが分かった.前年度に引き続いて,平成21年度は二波長パルスX線発生用回転金属ターゲットに照射するエネルギーが3MeV,ビーム電流が最大10μAまでの直流陽子ビームを発生するための加速器の運転条件の最適化を行った.ビームライン上,ターゲット真空容器の上流に設置した3連四重極電磁石を用いてビームを集束させ,ターゲット手前でビーム径を1mm程度まで集束することができた.しかし,ビーム電流は目標の10μAに到達しなかった.X線撮影に必要な点状X線源を実現させるために,入口径1mm程度のガラスキャピラリーにこのビームを通し,キャピラリー出口で100μm程度のビーム径を得た.ビーム透過率と出射時のエネルギースペクトルの測定結果は,モンテカルロ法を用いた数値計算の結果と良く一致した.予定していたビーム電流が達成できなかったため,当面は造影剤としてより原子番号の低い鉄Fe(原子番号26)を仮定し,このK吸収端(7.110keV)前後の波長(エネルギー)を有する特性線を発生する鉄(KαX線エネルギー6.398keV)及びニッケル(Ni;原子番号28;KαX線エネルギー7.471keV)板をX線源として採用した.円周上の対向する2点にこれらの金属板を固定できる回転式ターゲットホルダーを製作した.

このターゲットを真空容器内で回転させるために高真空用ステッピングモーターを用いた遠隔操作機構を製作し,真空試験,動作試験を行って所定の性能を確認した.昨年度までに開発した円盤状回転ターゲットに,Fe造影剤のK吸収端(7.110keV)前後の波長(エネルギー)を持つKαX線を発生する鉄(Fe;6.398keV)及びニッケル(Ni;7.471keV)板を取り付け,二波長パルスX線の発生試験を行った.このために専用の真空容器を設置し,これらの低エネルギーX線を大気中に取り出すための厚さ50μmのマイラー窓を取り付け,真空試験を行った.両端にこれらの金属板を装着した円盤状ターゲットをステッピングモーターにより真空中で回転させながら,エネルギー2MeV,ビーム電流100nA程度の陽子ビームを照射した.ビームは四重極電磁石により集束し,ターゲット上で直径1mm程度であった.赤外線温度計で照射面の温度を測定したところ,この程度のビーム強度であれば,ターゲットの発熱は放射冷却により十分除去できることが分かった.冷却型CdTe-X線検出器を用いて発生するX線のエネルギー測定を行い,実際にエネルギーの異なる準単色パルスX線を交互に発生できることを確認した.並行して本年度購入設備備品である高感度EMCCDカメラを加速器ビームラインに設置して動画撮影の試験を行った.このために専用の架台を製作して真空容器に固定した.しかし,X線を可視光に変換するYAGシンチレーター取り付け部の遮光設計が十分でなかったため,予定していた陽子線励起X線を用いた撮影性能の定量的評価には至らなかった.代わりにX線管から発生する連続X線を用いて試験を行い,十分な画像分解能が得られることを確認できた.さらに画像の分解能を向上せるためのガラスキャピラリーを用いた陽子ビーム集束装置の開発を行い,数値シミュレーションにより当面必要な100μm程度までのビーム径が得られることを確認できた.昨年度に購入した電子増倍型CCD高感度X線カメラに対して,アルミ箔を用いてYAGシンチレータの遮光を入念に行い,バックグラウンドを予定のレベルまで下げることに成功した.前年度までに開発した円盤状回転ターゲットに,位置合わせ用の石英シンチレータと二種類の異なる金属標的を取り付けて調整後,金属標的を2.0-25MeVの陽子ビームで照射し,X線収量を求めた.厚さ5mmの水ファントムを想定し,X線強度と透過率のバランスを検討して,二波長(エネルギー)X線源としてはジルコニウム(KαX線エネルギー=15.7keV)及びニオブ(KαX線エネルギー=16.6keV)標的を採用した.また,造影剤はストロンチウム(K吸収端エネルギー=16.1keV)化合物に決定した,透視画像の動画撮影実験のための試験用ファントムとして,水を満たしたプラスチック水槽内に小径のゴム管を置き,定量ポンプを用いて管内に造影剤水溶液を一定速度で流す機構を準備した,このファントム専用のアダプダーを製作して真空容器とX線カメラ間に固定した.同時に,動画撮影に十分なX線強度を得るためイオン源動作条件の最適化を行って陽子ビーム電流の増大を試みた.しかし,ビーム電流は増大したものの目標値に届かなかったためX線強度が低く,予定していた動画撮影には至らなかった.代わりに露光時間が数秒の静止画撮影試験を行い,X線エネルギーと造影剤の組み合わせにより,コントラストが大きく変化することを確認できた.これら異なる波長のX線で撮影した隣接するフレーム同士のカウントの差を計算して差分画像を作成するプログラムの開発も行った.
原子層制御技術による3次元トポロジカル絶縁体のスピン機能創出

3次元トポロジカル絶縁体の表面状態では,電子の運動量とスピン角運動量に相関があり(スピン-運動量ロッキング),電流を印加するだけで電流方向に依存したスピン流を生成できると期待されている.この特性はスピントロニクス分野において魅力的であり,3次元トポロジカル絶縁体を用いた新奇スピンデバイスの実現が望まれている.本年度は当該デバイスの実現を目指し,表面状態に起因するスピン流の電気的検出を試みた.実験にはバルク単結晶3次元トポロジカル絶縁体(Bi2-xSbxTe3-ySey等)を用いた.スコッチテープ法により数10 nmに薄片化した試料に,微細加工プロセスにより数100 nmスケールの強磁性体・非磁性体電極を配置しデバイスを形成した.強磁性体/3次元トポロジカル絶縁体接合に電流を印加した場合を考える.トポロジカル絶縁体から強磁性体に流入する電流がスピン偏極している場合,強磁性体の磁化の向きとスピンの量子化軸の相対角度により,強磁性体の抵抗が変化する.(磁気抵抗効果)本研究ではこの磁気抵抗効果を,電気的に検出した.その結果,スピン流が強磁性体中に注入されたことに起因する磁気抵抗効果を検出することに成功した.また,電流の向きを変転すると信号の極性が反転した.これは電子の運動方向の反転に伴うスピン量子化軸の反転に起因している.また,バルクが金属的であるトポロジカル絶縁体(Bi2Se3)を用いて同様の測定を行った処,このような矩形の信号は得られなかった.この結果は,今回得られた信号がトポロジカル絶縁体の表面状態に起因していることを強く示唆している.本結果はNanoLetters, 14, 6226-6230 (2014)で報告した.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究はトポロジカル絶縁体の表面状態に存在すると期待されているヘリカルスピン流を電気的に検出することを目的としている.特にトポロジカル絶縁体と強磁性体の界面を精密に制御することにより強磁性体側のスピン特性の劣化を低減し,スピン特性の高効率検出が可能な条件を探索することを目的としている.本年度は先ず一般的な電子線蒸着法を用いて,トポロジカル絶縁体と強磁性体のヘテロ界面を形成し,スピン流の検出を試みた.この場合,強磁性体とトポロジカル絶縁体の界面にはわずかながらミキシング層が存在していると予想される.そのような試料を用いて磁気抵抗測定を行った結果.スピン流に起因する信号を低温で検出することに成功した.また室温における測定では強磁性体のスピン偏極率の低下に起因し,信号が消失した.またトポロジカル絶縁体のフェルミ準位がコンダクションバンドに位置する材料で測定を試みたところ,スピン流に起因する信号は低温でも検出できなかった.これはトポロジカル絶縁体の表面状態の伝導よりもバルクの伝導が支配的になったため,スピン流のスピン偏極率が著しく低下したことに起因するとに起因すると考えられる.このことは高効率なスピン流検出には当初想定していた強磁性体のスピン特性以外にもトポロジカル絶縁体のフェルミ準位が重要であることを意味しており,本研究によりトポロジカル絶縁体側に要求される特性の1つが解明できたことを意味している.3次元トポロジカル絶縁体の表面状態では,電子の運動量とスピン角運動量に相関があり(スピン-運動量ロッキング),電流を印加するだけで電流方向に依存したスピン流を生成できると期待されている.この特性はスピントロニクス分野において魅力的であり,3次元トポロジカル絶縁体を用いた新奇スピンデバイスの実現が望まれている.本年度は当該デバイスの実現を目指し,表面状態に起因するスピン流の電気的検出を試みた.実験にはバルク単結晶3次元トポロジカル絶縁体(Bi2-xSbxTe3-ySey等)を用いた.スコッチテープ法により数10 nmに薄片化した試料に,微細加工プロセスにより数100 nmスケールの強磁性体・非磁性体電極を配置しデバイスを形成した.強磁性体/3次元トポロジカル絶縁体接合に電流を印加した場合を考える.トポロジカル絶縁体から強磁性体に流入する電流がスピン偏極している場合,強磁性体の磁化の向きとスピンの量子化軸の相対角度により,強磁性体の抵抗が変化する.(磁気抵抗効果)本研究ではこの磁気抵抗効果を,電気的に検出した.その結果,スピン流が強磁性体中に注入されたことに起因する磁気抵抗効果を検出することに成功した.また,電流の向きを変転すると信号の極性が反転した.これは電子の運動方向の反転に伴うスピン量子化軸の反転に起因している.また,バルクが金属的であるトポロジカル絶縁体(Bi2Se3)を用いて同様の測定を行った処,このような矩形の信号は得られなかった.この結果は,今回得られた信号がトポロジカル絶縁体の表面状態に起因していることを強く示唆している.本結果はNanoLetters, 14, 6226-6230 (2014)で報告した.26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の予定通り,トポロジカル絶縁体の表面状態に存在するスピン流の検出手法を確立することが出来た.

本技術を応用すれば来年度,界面状態を大きく変調したデバイスでの実験も実現可能であると期待される.また当該技術確立の副産物としてトポロジカル絶縁体側に要求される条件も見出した.これらの結果を総合的に見て,概ね順調に進展していると判断できる.今後は,強磁性体とトポロジカル絶縁体の界面に着目して研究を遂行する.具多的には強磁性体の成長温度を液体窒素温度から200°Cまで条件を振った試料を作製し,スピン特性の評価をおこなう.界面状態は断面TEMを用いて評価する.
高齢期の栄養素等摂取量の個人内・個人間変動は年齢によりどのようにかわるのか

研究全体の概要は、高齢期における栄養素等摂取量の個人内変動、集団の個人間変動(個人差)は年齢によりどのように変わるのかを明らかにすることである。本研究では、最低2日間の食事調査での習慣的な栄養素摂取量において、年齢による個人内変動、習慣的摂取量を推定し、かつ、集団における年齢別の習慣的な個人間変動を推定できるAGEVAR MODE法を活用し、高齢者の年齢に応じた適切な栄養素等摂取量の基準を示す為の基礎資料をえることを目的とした。方法は、2013年に実施された4県6市町の高齢者65歳90歳、約500名を対象として食事記録法により収集された平日2日間の食事記録票の一次データから、本研究の目的にあわせ、解析に用いる栄養素等の種類、変数を決定し、1日および食事区分毎に栄養価・栄養比率等(日本食品標準成分表2015年版対応)を算出し、データベースを作成した。その後、横道ら(2013)の開発したAGEVARMODE法を応用し、習慣的摂取量のパーセンタイル曲線、1日摂取量のパーセンタイル曲線、個人間分散と個人内分散(変換値)、個人内/個人間分散比(変換値)、変換値(1日)のパーセンタイル曲線、変換値(習慣的)のパーセンタイル曲線を示し、年齢による変化をみた。その結果、性別、年齢により、習慣的摂取量が異なること、栄養素により個人間変動、個人内変動に違いがあることが明らかになった。年齢の上昇とともに、個人間変動、個人内変動が有意に低下・拡大する栄養素があることがみえてきた。現在、解析結果に基づき、論文を作成しており、投稿・採択に至っていない。論文を完成し投稿する。高齢期の身体・認知機能は、加齢による個人差が大きい。加齢に伴う生理的問題は食事摂取量の減少につながるため、高齢期の栄養素等摂取量は、年齢の上昇により、個人内変動は小さくなり、個人間変動は大きくなることが予測される。しかし、現在の高齢期の食事摂取基準は、70歳以上が一括して設定されており、かつ日本人の食事摂取基準は習慣的摂取量の基準を与えるものであるため、短期間の食事調査での栄養素等摂取量では適応が困難である。そこで、本研究では、最低2日間の食事調査での習慣的な栄養素摂取量において、年齢による個人内変動、習慣的摂取量を推定し、かつ、集団における年齢別の習慣的な個人間変動を推定できるAGEVAR MODE法を活用し、高齢者の年齢に応じた適切な栄養素等摂取量の基準を示す為の基礎資料をえることを目的としている。今年度は、過去に厚生労働科学研究事業において実施された4県6市町の高齢者65歳90歳、約500名を対象として食事記録法により収集された平日2日間の食事記録票の一次データから、本研究の目的にあわせ、解析に用いる栄養素等の種類、変数を決定し、1日および食事区分毎に栄養価・栄養比率等(日本食品標準成分表2015年版対応)を算出し、データベースを作成した。当初の計画通り、2017年度に目的にあげた分析を行えるよう、データベース構築作業を終了できた。おおむね予定通り順調に進展していると考えられる研究全体の概要は、高齢期における栄養素等摂取量の個人内変動、集団の個人間変動(個人差)は年齢によりどのように変わるのかを明らかにすることである。年齢の上昇とともに、個人間変動、個人内変動が有意に低下・拡大する栄養素があることが明らかになった。さらに、習慣的摂取量のパーセンタイル曲線の分布と食事摂取基準値との比較により、不足・過剰摂取の者の割合を推定することができた。当初の計画通り、作成したデータベースを用いて、AGEVARMODE法を応用して、解析を行ったその結果について、習慣的摂取量のパーセンタイル曲線、1日摂取量のパーセンタイル曲線、個人間分散と個人内分散(変換値)、個人内/個人間分散比(変換値)、変換値(1日)のパーセンタイル曲線、変換値(習慣的)のパーセンタイル曲線を、図に示した。おおむね予定通り順調に進展していると考えられる。

研究全体の概要は、高齢期における栄養素等摂取量の個人内変動、集団の個人間変動(個人差)は年齢によりどのように変わるのかを明らかにすることである。本研究では、最低2日間の食事調査での習慣的な栄養素摂取量において、年齢による個人内変動、習慣的摂取量を推定し、かつ、集団における年齢別の習慣的な個人間変動を推定できるAGEVAR MODE法を活用し、高齢者の年齢に応じた適切な栄養素等摂取量の基準を示す為の基礎資料をえることを目的とした。方法は、2013年に実施された4県6市町の高齢者65歳90歳、約500名を対象として食事記録法により収集された平日2日間の食事記録票の一次データから、本研究の目的にあわせ、解析に用いる栄養素等の種類、変数を決定し、1日および食事区分毎に栄養価・栄養比率等(日本食品標準成分表2015年版対応)を算出し、データベースを作成した。その後、横道ら(2013)の開発したAGEVARMODE法を応用し、習慣的摂取量のパーセンタイル曲線、1日摂取量のパーセンタイル曲線、個人間分散と個人内分散(変換値)、個人内/個人間分散比(変換値)、変換値(1日)のパーセンタイル曲線、変換値(習慣的)のパーセンタイル曲線を示し、年齢による変化をみた。その結果、性別、年齢により、習慣的摂取量が異なること、栄養素により個人間変動、個人内変動に違いがあることが明らかになった。年齢の上昇とともに、個人間変動、個人内変動が有意に低下・拡大する栄養素があることがみえてきた。現在、解析結果に基づき、論文を作成しており、投稿・採択に至っていない。データベースを用いて、AGEVAR MODE法を活用し、個人の栄養素毎の個人内変動および習慣的摂取量を推定し、年齢によりどのように変わるのかを検討する。各栄養素の年齢による習慣的摂取量の個人間・個人内変動の結果を考察する、さらに、食事摂取基準値と比較することにより、高齢者の年齢による栄養素摂取量の変化の特徴を明らかにする。論文作成をすすめる。論文を完成し投稿する。データベース作成作業を代表研究者及び研究協力者で多く行ったためである。次年度には、成果の発表、論文作成を行う。さらに、調査への協力が得られた地域住民に対し、研究成果に関する講演を行う予定である。そのための経費が必要となる論文の採択に至っていない為、採択料についての未使用がある。統計ソフトの契約料、データベース整備のための支出を計画している。
マルチメディアビックデータを対象とする計算ネットワークの協調的管理制御技術の開発

29年度が最終年度であるため、記入しない。
TGF-β及びその情報伝達分子Smadによる腎糸球体疾患の進展の制御

形質転換増殖因子β(TGF-β)は、糸球体硬化や間質線維化に重要な役割を果たす.TGF-βのレセプターや細胞内情報伝達分子Smadなどの構造やシグナル伝達のしくみが、最近、明らかにされた.培養メサンジウム細胞や実験腎炎におけるSmadの役割を明らかにするために、アデノウイルスベクターによる遺伝子導入を用いて、TGF-βのシグナル伝達と糸球体疾患の関連性を検討した.Smadには、レセプター特異型(Smad1/2/3/5/8)、共有型(Smad4)及び抑制型(Smad6/7)がある.培養メザンギウム細胞では、TGF-βの刺激によりSmad2が濃度依存性かつ時間依存性にリン酸化された.このリン酸化は、BMP-7では誘導されなかた.また、BMP-7では、BMP関連のSmad5のリン酸化が誘導された.アデノウイルスベクターによる遺伝子導入では、Smad2またはSmad4の同時の過剰発現時に、各々を単独で導入した時によりもPAI-1の発現が増強した.また、Smad7の遺伝子導入により、特異型Smadのリン酸化は抑制され、その結果、PAI-1の発現は抑制された.この作用はSmad6には認められなかった.一方、腎炎モデルにおけるSmadの関与の検討も行った.TGF-βがメサンジウム其質の拡大に関与する抗Thy-1抗体腎炎において、メザンギウム基質の拡大の時期に一致して、Smad2がリン酸化されることを明らかにした.このことは、Smad2がこのモデルにおいて、TGF-βのシグナルを伝えていることを示唆する.以上のように、Smadは、TGF-βの情報伝達において、協調的あるいは抑制的に作用していると考えられる.今後、各Smad蛋白の発現制御操作により、腎疾患の進展の制御方法の開発が可能になることが示唆された.形質転換増殖因子β(TGF-β)は、糸球体硬化や間質線維化に重要な役割を果たす.TGF-βのレセプターや細胞内情報伝達分子Smadなどの構造やシグナル伝達のしくみが、最近、明らかにされた.培養メサンジウム細胞や実験腎炎におけるSmadの役割を明らかにするために、アデノウイルスベクターによる遺伝子導入を用いて、TGF-βのシグナル伝達と糸球体疾患の関連性を検討した.Smadには、レセプター特異型(Smad1/2/3/5/8)、共有型(Smad4)及び抑制型(Smad6/7)がある.培養メザンギウム細胞では、TGF-βの刺激によりSmad2が濃度依存性かつ時間依存性にリン酸化された.このリン酸化は、BMP-7では誘導されなかた.また、BMP-7では、BMP関連のSmad5のリン酸化が誘導された.アデノウイルスベクターによる遺伝子導入では、Smad2またはSmad4の同時の過剰発現時に、各々を単独で導入した時によりもPAI-1の発現が増強した.また、Smad7の遺伝子導入により、特異型Smadのリン酸化は抑制され、その結果、PAI-1の発現は抑制された.この作用はSmad6には認められなかった.一方、腎炎モデルにおけるSmadの関与の検討も行った.TGF-βがメサンジウム其質の拡大に関与する抗Thy-1抗体腎炎において、メザンギウム基質の拡大の時期に一致して、Smad2がリン酸化されることを明らかにした.このことは、Smad2がこのモデルにおいて、TGF-βのシグナルを伝えていることを示唆する.以上のように、Smadは、TGF-βの情報伝達において、協調的あるいは抑制的に作用していると考えられる.今後、各Smad蛋白の発現制御操作により、腎疾患の進展の制御方法の開発が可能になることが示唆された.形質転換増殖因子β(TGF-β)は、糸球体硬化や間質線維化の進展に重要な役割を果たす.TGF-βのレセプターや細胞内情報伝達分子Smadなどの構造やシグナル伝達のしくみが、最近、明らかにされた.In vitroやin vivoにおける遺伝子導入法が徐々に確立されてきており、今回我々は、Smadをアデノウイルスベクターによる遺伝子導入を用いて、TGF-βのシグナル伝達と糸球体疾患の関連を検討した.Smadには、レセプター特異型(Smad2/3)、共有型(Smad4)及び抑制型(Smad7)がある.アデノウイルスベクターによりSmad2/3.Smad4,Smad7を培養メザンギウム細胞に、遺伝子導入を行い、TGF-βの標的遺伝子の産物であるPAI-1の発現やマトリックス蛋白の発現を検討した.培養メザンギウム細胞では、TGF-βの刺激により、特異型Smadが濃度依存性かつ時間依存性にリン酸化される.アデノウイルスベクターによる、Smad2またはSmad3単独の遺伝子導入では、PAI-1の発現やマトリックス蛋白の発現は増強されず、Smad4を同時導入した時に増強した.また、Smad7の遺伝子導入により、特異型Smadのリン酸化は抑制され、PAI-1の発現は減弱した.一方、腎炎モデルにおけるSmadの関与の検討も行った.TGF-βがメサンジウム基質の拡大に関与する抗Thy-1抗体腎炎において、メザンギウム基質の拡大の時期に一致して、Snad2がリン酸化されることを明らかにした.このことは、Smad2がこのモデルにおいて、TGF-βのシグナルを伝えていることを示唆する.以上のように、Smadは、TGF-βの情報伝達において、協調的あるいは抑制的に作用していると考えられる.今後、各Smad蛋白の発現操作により、腎疾患の進展の制御方法の開発が可能になることが示唆された.

<腎病変の形成過程における潜在化TGF-βの活性化機序の解明とその制御。>TGF-βは潜在型として細胞より分泌されるが、その作用発現にはLAPと離断することで潜在型TGF-βから活性型TGF-βへ変換される必要がある。アンジオテンシンIIは、TGF-βの発現を増強すると同時に、その活性化を促進する.TGF-βの標的遺伝子であるPlasminogen Activator inhibitor-1(PAI-1)のプロモーターから得られたSmad結合部(Smad-binding elements:SBE)にルシフェラーゼを結合させたSBE-Lucを用いて、培養細胞においてアンギオテンシンII(A-II)がTGF-β/smadシグナル伝達に関与するか否か検討した.A-IIはSBE-Lucを対照群に比して1.3倍増加させた.この作用は濃度依存性があり、またTGF-β中和抗体で抑制された.A-IIはメサンジウム細胞の総TGF-β産生を増加させた.また、培養細胞にアデノウイルスベクターを用いて、Smadを強制発現させた場合にTGF-β存在下のPAI-1の発現は、Smad2やSmad4の単独の強制発現よりも、Smad2及びSmad4の共発現下において、最も発現した.以上の結果からA-II-TGF-β-PAI-1の系にSmad2及びSmad4が関与することが明らかになった.慢性糸球体腎炎の代表であるIgA腎症患者では、正常対照群に比し尿中のTGF-β排泄量が増加していた.この患者にステロイド投与を行ったところ、尿蛋白の減少に伴って、TGF-β排泄量の減少とTGF-βの活性化率の減少を認めた.このことは、尿TGF-β排泄の測定がIgA腎症の評価及び治療の指標となる可能性を示唆する.
浸透気化分離をともなう液相化学反応プロセスに関する研究

液相化学反応プロセスへ浸透気化法膜分離を適用したメンブレンリアクターについて研究を行う目的で、液相化学反応としてエステルの合成反応を取り上げた。膜分離法としては、ポリイミド膜またはゼオライト膜を用いる浸透気化分離を適用し、生成物の水を反応系外に徐去して、エステル化反応を平衡反応率以上に促進し、エステル化反応プロセスの効率化、省エネルギー化が達成出来ることを明かとし、以下にのべる成果を得た。(1)非対称構造を有するポリイミド中空糸を用いた膜モジュールおよび水熱合成により作製したゼオライト膜を用いたモジュールを作製し、水・エタノール混合液の浸透気化分離性能の評価を行い、いずれの膜モジュールも高い脱水性能を有することを明らかにした。(2)(1)で作製した分離膜を用いる浸透気化分離を伴うエステル化反応について操作条件を変えて反応を行い、反応の転化率の経時変化を測定し、各操作因子の転化率及び反応時間への影響を調べ、反応系での最適操作条件(供給原料組成、反応温度と時間、膜面積、膜の分離性能)をあきらかにした。特に、ゼオライト膜モジュールではエタノール系のみならずポリイミド膜では適用できなかったメタノール系においても転化率100%を短時間で達成することが出来た。(3)(1)(2)の成果をもとに、膜分離を伴う反応プロセスのシミュレーションを、膜の分離性能及びエステル化学反応速度式を基礎に行い、実験値とよい一致を得た。
要支援・要介護認定者の機能的体力水準の検討

本研究の目的は、機能的体力テストを虚弱高齢者に実施することの内容的妥当性を検討して、より広範な臨床の場で使用できる評価基準を策定することであった。高齢者用の機能的体力テストは、米国健康体育レクリエーションダンス連盟(AAHPERD)が開発した60歳以上の人のための機能的体力テスト(1989)を原版として、のちに我が国の一般在宅健康高齢者を対象として適用可能な機能的体力(生活体力)検査として改訂された日本版(谷口ら、1998)を使用した。そのテスト項目の中から、本研究では、とくに「缶置き換え作業検査」と「動的バランス検査」の2種類の下位検査を使用して、虚弱高齢者の日常生活のADL自立度の判定に役立つ機能的体力水準を知るための評価値の作成を目指した。本研究は2年間に渡った。初年度(2006年)においては、2つの機能的体力テストの内容妥当性を検討することを目的とした。具体的には、従来から加齢と体力の関係を知るために有効とされている体力検査項目(握力、5m通常歩行脚筋力)、ならびに高齢者の心身の健康関連指標(Barthel index、老研式活動能力指標、特定高齢者の判定のための運動器の自立度、外出頻度、転倒歴、うつ・不安尺度など)と機能的体力テストとの関連を検討して、本検査の内容妥当性について検討した。その結果、両者には密接な関連が認められ、機能的体力の2検査項目を、虚弱レベルにある高齢者に適用することの有効性が確認された。第2年目(2007年)では、さらに対象者を高齢者の福祉施設(介護老人福祉施設・養護老人ホーム、デイサービスセンター、ケアハウス,軽費老人ホーム、老人福祉センターなど)に居住・通所する虚弱レベルにある250名の高齢者に機能的体力テストならびに健康関連指標を実施して両者の関連性について分析した結果、機能的体力テストの評価段階は、年齢や性別の影響を調整した後にも、対象高齢者の健康関連指標に有意な影響を示すことが明らかとなった。以上の調査結果から、缶置き換え作業とバランス歩行という高齢者のために開発された機能的体力テストの項目は一般の自立した高齢者のみならず、虚弱高齢者に対しても、その機能的体力レベルを判定評価する上で有効な検査であることが実証された。両検査の中でも、とくに缶置き換え作業は、その作業過程に作動記憶の機能を要する運動プロセスを含んでいることから、認知症の重症度検査であるTKW式認知症重症度検査(米倉ら、2005)とも高い関連性を有することが明らかとなった。このことから、本機能的体力テスト項目を認知症の認知レベルを知るための検査具として適用することの可能性も示唆された。

1.ハイリスク高齢者を対象として、機能的体力(ADLを反映するような基礎的体力)テストを実施し、彼らに対する本検査項目(バランス歩行、缶置き換え作業)の実行妥当性の検討を目的とした。2.初年度(平成18年度)は、虚弱高齢者群(在宅高齢者、ケアハウス居住者、デイサービス利用者)、計80名(男性24名、女性56名)に対して、(1)事前健康アンケート調査(ADL : Barthel index,老研式活動能力指標、GDS, SF-8,転倒歴)と(2)形態・体力測定(身長・体重、血圧、簡易知的評価尺度、握力、開眼片足立ち、缶置き換え作業、バランス歩行、膝伸展力、5m歩行)を実施し、両者の指標群との相互関連性を検討した。調査に際しては、対象者本人とその家族から同意書の得られた者のみを、調査協力者と認め、実際の調査と測定を行った。体力の測定前には、看護師等による健康診査(血圧測定と問診)を行い、健康状態の良好な者のみを当日の測定対象とした。結果、1)機能的体力測定項目の「バランス歩行」と「缶置き換え作業」は、新体力テスト(文科省、1999)の高齢者用の測定である「握力」と「開眼片足・立ち」並びに「膝伸展力」に有意な中程度の相関(r=0.30.5;p<.05)を示し、一定の構成概念妥当性が実証された。2)機能的体力測定項目は、生活機能の自立度を測るADL指標(Barthel index,老研式活動能力指標)とも有意な中程度の相関(r=0.30.6;p<.05)を示し、臨床的妥当性が実証された。次年度は、これらの結果を踏まえて、機能的体力2項目に関する自立要介護度別(要支援1・2,要介護度1)別の基準値を策定するための大規模な調査測定を実施する。ハイリスク高齢者を調査対象として、機能的体カテスト(谷口ら,1998)の下位2項目(缶置き換え作業、バランス歩行)と介護予防体力検査の2項目(握力と5m通常歩行)を測定し、他方、知的機能評価検査項目(TKW式認知症重症度診断検査,米倉・並木ら、2005)の中の下位項目:事物の名称と階層構造的分類検査(<8枚の絵カードの命名>、<分類1:4枚ずつの2分類化>、<分類Iの理由付け>)とADL機能(Barthel index,老研式活動能力指標)を測定した。対象者総数は、215人(男:60人,女:155人)であった。その結果は、以下のようであった。とくに、機能的体力テストである<缶置き換え作業>が、知的機能検査結果と有意に関連し、またADL検査とも有意に関連していた。諸分析の結果、缶置き換え課題が認知症重症度と関連する可能性が認められた。缶置き換え課題は、与えられた課題の遂行順序を理解、ゴールに向かって行動している自分自身の行動を観察し、課題遂行過程のどの部分を行っており、次に何をすれば良いかということをモニターしながら目標に向かって作業することが求められる。この作業遂行に比較的大きな作動記憶容量が求められることは、TKW式検査(アルツハイマー型認知症の重症度を測る記憶検査)の下位項目との相関が高いことからも確認された。缶置き換え作業の作業スピードの段階づけからおよそ次のよう評価をしうる可能性が示唆される。I段階:記憶能力に特段の問題はない(→普通の生活が出来ている)II段階:記憶能力にやや問題あり(→認知症の前駆段階の人が含まれている可能性あり)III・IV段階:記憶能力にかなり問題あり(→軽・中等度の認知症の疑いあり)
白血病p53による白血病微小環境の変調

白血病が、白血病を支える微小環境に与える影響と、白血病微小環境から白血病へのフィードバック効果を検証した。骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病モデルを用いた検証によって、一定量以上の放射線照射や特定の化学療法薬、MDM2阻害によるp53の活性化は、白血病細胞のPD-L1発現の抑制と、白血病細胞を支える間葉系細胞にSDF-1 (CXCL12)の発現・分泌の低下を誘導した。BMI-1阻害は白血病および間葉系細胞に障害性を有することを明らかにした。白血病微小環境を標的にした新たな治療戦略は、治療成果を向上させる可能性が示唆された。白血病が内包するp53の機能異常が、白血病微小環境および微小環境から腫瘍へのフィードバックに与える影響と、そのメカニズムを明らかにする目的で、研究を開始した。白血病細胞のp53の機能状態により、白血病細胞が、白血病を支持する間質系幹細胞に異なった細胞内分子シグナルを誘導するか否かを、ヒト急性骨髄性白血病において明らかにするために、急性骨髄性細胞株、さらに細胞内p53の発現状態が異なるアイソジェニックな急性骨髄性細胞株を数種類作成し、これを造血支持細胞のモデルであるHS-5と共培養をおこなった。HS-5は急性骨髄性細胞株の生存をよく支持し、また各種抗がん剤から白血病細胞をよく保護した。これは、FLT3陽性細胞株であるMOLM-13において顕著であった。よって、このモデルを用いて検討をすすめたが、このモデルにおいては、白血病細胞による造血支持細胞のシグナル変調効果は明らかでなく、実験系の評価マーカーは見出し難かった。このモデルにおいて白血病細胞におけるp53の発現量の変化が、造血支持細胞からの生物学的フィードバックに影響を与えるか検討したが、明らかでなかった。このことは、HS-5がHPV感染細胞であることと関係していることが考えられたため、造血支持細胞としてNK.tertなどをモデル細胞に用いて検討をおこなうこととしている。マウス白血病細胞を用いた検討では、p53の有無によって、白血病細胞は間質系幹細胞に異なった細胞内分子シグナルを誘導するという結果を得ており、これは間質系幹細胞の挙動に影響を及ぼすと予想されることから、生体微小環境内のダイナミックな細胞相互作用の中で、ヒト白血病のp53シグナルが惹起する分子生物学的影響を明らかにしてゆく。白血病細胞が能動的に自己のp53シグナルをOFFにすることで、白血病を支える白血病微小環境を、白血病細胞にとって都合のよいように調整しているという仮説をたて、造血器腫瘍がもつp53の機能異常が、白血病微小環境に与える影響と、白血病微小環境から腫瘍へのフィードバックに与える影響とそのメカニズム、さらにはp53による白血病ー白血病微小環境のフィードバック・ループの治療制御を目指した研究をおこなっている。骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病(AML)モデルにおいて、白血病細胞は間葉系幹細胞(MSC)のNFkB経路の活性化を誘導することがわかったが、これはAML/MSCいずれに対してもp53非依存性であった。また、放射線刺激/MDM2阻害によって誘導されるp53の活性化はMSCのCXCL12の発現を抑制したが、これもAMLのp53非依存性であった。Isogenicな白血病・リンパ腫細胞を用いてp53の発現状態を制御し、それがMSCに与える影響を検討したが、造血器腫瘍細胞がMSCに与える刺激効果はp53に強く影響を受けるものではなかった。そこで、骨髄微小環境においても抗白血病効果を示す薬剤を抽出した。多くの通常抗がん剤、FLT3阻害剤は、MSCとの共培養環境では抗白血病効果が減弱した(50-80%)が、MDM2阻害、XPO1およびBMI-1阻害はこのような環境下でも十分な抗白血病効果を示した。XPO1阻害やBMI-1阻害もp53の活性化を誘導するので、これらが白血病微小環境による白血病保護を無効化するかどうか検討を進めている。さらに、p53の機能的な活性化誘導を惹起するため、p53のリン酸化による転写活性化を企図し、PPM1D阻害を用いて白血病ー白血病微小環境のフィードバック・ループの破綻を目指した検討もおこなっている。研究実績の概要に記載するように、当初の仮説の通りには研究は進行していないが、そこから得られたデータをもとに、幾つかの研究が生まれ、ピットフォールは回避された。研究成果も順調に得られており、本研究助成金による研究による主論文としてCancer Scienceに2報(2014 & 2015)掲載に至り、Oncotargetも現在修正投稿中である。また派生的に幾つかの研究(Cell Reports 2015、Sience Signaling 2016)へ、本研究成果は転化されている。また、NSGマウスを用いたPDXモデルも確立された。白血病細胞が能動的に自己のp53シグナルをOFFにすることによって、白血病を支える白血病微小環境を白血病細胞が白血病細胞にとって都合のよいように調整しているという仮説をたてた。急性骨髄性白血病の治療抵抗性にかかわる遺伝子異常であるFLT3-ITDは、AKT-MDM2経路を介して白血病のp53機能を抑制していた。白血病が白血病を支える微小環境に与える影響と、白血病微小環境から白血病へのフィードバック効果を、骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病モデルを用いて検証をおこなった。一定量以上の放射線照射や特定の化学療法剤、あるいはMDM2、XPO1、PPM1D等のp53制御因子を能動的にコントロールすることにより、白血病のみならず白血病を支持する間葉系細胞においてp53の活性化を誘導したところ、急性のp53の活性化は

(1)白血病細胞のPD-L1発現を抑制するとともに、(2)白血病細胞を支える間葉系細胞にSDF-1 (CXCL12)の発現・分泌の低下を誘導することが明らかになった。いずれも転写レベルでの抑制が認められており、後者はp53-HIF1経路の関与が疑われた。続いて、腫瘍内不均一性と多剤耐性を示す幹細胞の存在による、造血器腫瘍治療耐性の打破を目指し、p53非依存性の治療戦略の可能性を検討した。その中で、BMI-1阻害は急性骨髄性白血病(幹細胞を含む)に対して細胞死誘導効果、および造血支持細胞(間葉系細胞)に白血病支持機能の阻害作用を有することを明らかにした。白血病微小環境を標的にした新たな治療戦略は、治療成果を向上させる可能性が示唆された。白血病が、白血病を支える微小環境に与える影響と、白血病微小環境から白血病へのフィードバック効果を検証した。骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病モデルを用いた検証によって、一定量以上の放射線照射や特定の化学療法薬、MDM2阻害によるp53の活性化は、白血病細胞のPD-L1発現の抑制と、白血病細胞を支える間葉系細胞にSDF-1 (CXCL12)の発現・分泌の低下を誘導した。BMI-1阻害は白血病および間葉系細胞に障害性を有することを明らかにした。白血病細胞のp53の機能状態により、白血病細胞が、白血病を支持する間質系幹細胞に異なった細胞内分子シグナルを誘導するか否かを明らかにするために作成した、最初のモデルにおいて、白血病細胞による造血支持細胞のシグナル変調効果は明らかでなく、実験系の評価マーカーは見出し難かったこと、白血病細胞におけるp53の発現量の変化が、造血支持細胞からの生物学的フィードバックに影響を与えていることを強く示すデーターを得なかったため、条件等をよく検討し、新たなin vitro白血病微小環境モデルを作成することとした。マウス白血病細胞を用いた検討では、p53の有無によって、白血病細胞は間質系幹細胞に異なった細胞内分子シグナルを誘導するという結果を得ている。骨髄微小環境を模したin vitroモデル、マウスPDXモデルを用いて、分子生物学的手法を用いてp53による白血病ー白血病微小環境のフィードバック・ループの治療的制御を目指した研究をさらにすすめてゆく。なお、患者白血病細胞の使用に関しては院内審査委員会の承認を得ている。造血器腫瘍分子標的治療学白血病細胞のp53の機能状態により、白血病細胞が、白血病を支持する間質系幹細胞に異なった細胞内分子シグナルを誘導するか否かを、ヒト急性骨髄性白血病において明らかにするために、急性骨髄性細胞株、さらに細胞内p53の発現状態が異なるアイソジェニックな急性骨髄性細胞株を数種類作成したが、これとともに患者白血病細胞、造血支持細胞のモデルとしてHPV感染細胞であるHS-5を回避してNK.tertを用いることとした。患者白血病細胞の使用に関して、院内審査委員会の承認を得たところである。
金属強化セラミックス複合材料の高温の強度特性のマイクロメカニックスに関する研究

航空,宇宙機器の先端構造材料として,金属強化セラミックス(MFRC)が開発され,実用化されている.本研究ではMFRCの高温における破壊現象を明らかにするために,理論解析と実験により介在物のマイクロメカニックスに関する研究を行い,以下の結果を得た.1.無限弾性体に楕円体状介在物と円環状き裂が存在し、引張荷重を受ける場合を考え,まず円環上き裂をもつ無限体の問題を従来の方法と異なる楕円体座標を用いて解析を試みた.理論式を導出したが計算は続行中である。また、介在物境界がすべりを許した場合について偏長回転楕円体介在物を持つ厚板の1軸引張りを解析し介在物境界の状態が応力分布に大きく影響することを明らかにした。2.繊維強化複合材料を巨視的に異方性と考え,楕円介在物を有する直交異方性半無限板の問題を異方性弾性論により解析した。計算を続行中である。3.MFRCの熱応力の問題として,偏長回転楕円体状介在物あるいは空かをもつ厚板がの上面の一部が加熱、下面の一部が冷却される場合の熱応力問題を熱弾性理論により厳密に解析し、応力分布に及ぼす加熱領域の大きさ、介在物の大きさ、形状比、横弾性係数比の影響を求めた。さらに、表面層と楕円介在物をもつ半無限板の介在物を一定温度で加熱した時(一定eigen歪)の熱応力問題を弾性論に基づいて厳密に解析し,応力分布に及ぼす,介在物の大きさ,形状比,横弾性係数比及び表面層の影響を求めた.表面層が硬い場合,介在物境界の応力分布は大きく影響を受ける.同時に1軸引張りを受ける場合も解析した。4.板厚の異なる(25mm,15mm,3mm)Ti-6Al-4V合金について超音波法とAE法を用い板厚中央部の破壊開始荷重を測定する方法を開発し、従来手法(ASTM-E399)と比較検討した.その結果,超音波法やを用れば破壊開始荷重を測定可能であることを明らかにした。またTi-6Al-4V合金の低サイクル疲労を行い、超音波法により微小き裂を検出する方法を開発し、非破壊検査に使用できることを示した。計算を続行中である。