hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
小児脳腫瘍に対する新規樹状細胞治療における抗原提示機序の分子免疫学的解析

また上衣腫においては髄芽腫や膠芽腫と比べて腫瘍関連マクロファージ(TAM)が多く存在していることも明らかになり、末梢血単球から人為的に誘導したマクロファージやミクログリア様細胞と実際のTAMの遺伝子発現が相関するかを調べるべく、現在検体の集積および基礎実験を行っている。また、現在治療中の上衣腫の症例におけるネオアンチゲン解析も進行中である。具体的には培養腫瘍細胞を用いて次世代シークエンサーにより全エクソン解析および全トランスクリプトーム解析を行い、腫瘍特異的に発現している変異型蛋白リストを作成した。今後は変異ペプチドとHLAとの結合能を予測し、ネオアンチゲンの候補となる分子の同定を進める。本新規免疫治療の臨床研究の症例集積が予定よりも遅れており、小児患者における腫瘍細胞および末梢血単核球の検体量がまだ不十分な状況である。現在得られている2症例の腫瘍および末梢血単核球を用いた解析に加え、先行して開始している成人例や健常人を対象とした予備解析および実験系確立のための基礎実験が中心となった。今後は小児例の症例集積とともに、実際の対象症例の検体を用いて解析を進めていく。具体的には治療用融合細胞や腫瘍内リンパ球、マクロファージを対象に遺伝子発現解析を行い、並行してCTLの誘導状況のモニタリングとして、ELISpot解析、T-Select MHC Tetramer解析を進めていく。また、腫瘍標本を用いた免疫組織学的解析も引き続き行う。最終的に得られたデータを実際の臨床情報と照合・吟味し、融合細胞からどのような抗原が提示され、細胞障害性T細胞がどのように腫瘍細胞を認識・攻撃しているかを検証し、それまでに得られた新たな知見を論文化する。今後は小児例の症例集積をさらに進め、実際の対象症例の検体を用いた解析を行っていく。具体的には、今回明らかになった腫瘍特異的ペプチドを用いたT-Select MHC Tetramer解析を行い、CTLの誘導効率を検証する。また、免疫治療前後の患者末梢血単核球と実際の腫瘍細胞を用いてキリングアッセイを行い、実際の免疫治療効果との相関や末梢血を用いた免疫モニタリングの実用性について検証する。平成29年度の研究では外部委託による遺伝子発現解析を行わなかったため、当初の予定経費よりも支出は少なかった。この分は平成30年度に繰り越し、本来予定しているELISpotアッセイやTetramerアッセイ、腫瘍検体を用いた免疫組織学的解析と合わせて実施する予定である。2018年度の研究では実際の症例数が予想よりも少なかったことから、当初の予定経費よりも支出は少なかった。この分は2019年度に繰り越し、本来予定しているELISpotアッセイやTetramerアッセイ、腫瘍検体を用いた免疫組織学的解析と合わせて実施する予定である。
新しい腫瘍溶解アデノウイルスの開発

本研究では、腫瘍細胞で増殖し、正常細胞ではほとんど増殖しない腫瘍溶解アデノウイルスの開発を試みた。我々は、アデノウイルスの特定のタンパクを欠損したアデノウイルス(AdΔ)が、がん細胞では増殖でき、正常細胞では増殖できないことを解明した。さらに、AdΔはがん細胞で強く細胞死を誘導し、ヌードマウスに作成した腫瘍にも効果を持つことがわかった。これらの結果は、AdΔが腫瘍溶解ウイルスとして利用できることを示している。本研究の目的は、腫瘍細胞のみで増殖可能で細胞を溶解し、正常細胞では全く増殖できず何の影響も与えない腫瘍溶解アデノウイルスを開発することである。アデノウイルスのE4領域にコードされているタンパクは、ウイルスの増殖に必須で、AU-rich element (ARE)を持つmRNAを核外輸送・安定化することによりウイルスを複製に導く。従って、E4を欠損したアデノウイルス(AdΔE4)は、あらかじめARE-mRNAが核外輸送・安定化しているがん細胞では増殖できる可能性がある。昨年度までにAdΔE4の効果を主に培養細胞を用いて行い、ウイルス増殖効率や感染細胞の細胞死を検討し、良い結果が得られた。さらに新しい腫瘍溶解アデノウイルスの開発に取り組んだ。本年度は、ヌードマウスを用いてin vivoでAdΔE4の腫瘍溶解効果を検討し、新しいウイルスの腫瘍溶解効果を培養細胞を用いて検討した。1ヌードマウスでの解析:ヌードマウスにHeLa、H12999細胞などのヒトのがん細胞を移植し、できた腫瘍にAdΔE4を直接注入し腫瘍が縮小するか検討した。腫瘍の大きさが5mm程度になったらAdΔE4を直接腫瘍に注入し、経時的に腫瘍の大きさを測定し体積を求めた。その結果、ウイルス注入後3日目あたりから腫瘍が縮小し始め、約3週間で半分程度の大きさになった。それに対してPBSを注入した対照群では、3週間後に腫瘍の大きさが3倍以上になった。これらの結果は、ヌードマウスに形成された腫瘍に対してAdΔE4が腫瘍縮小効果を持つことを示している。現在、既存の腫瘍溶解アデノウイルスONYX-015とその効果をヌードマウスで比較している。2新しいウイルスの効果:ウイルス増殖効率と感染細胞の細胞死を検討中であるが、現在のところ良い結果は得られていない。以上の結果より、AdΔE4は予想通りの腫瘍溶解効果を持つことが証明できた。医歯薬学
軟X線照射後に生成するDNA鎖切断末端の分子化学構造の定量化

軟X線照射によるDNA鎖切断や塩基損傷の生成過程について、その定量的評価が本研究の主な目的である。本年度はSPring-8軟X線ビームラインにおいて、プラスミドDNA(pUC18)薄膜に対して、単色軟X線照射を行い、塩基除去修復酵素(EndoIIIやFpg)処理をおこない、鎖切断および塩基損傷の定量を行った。照射エネルギーとして、270,380,435,560および760eVを選択した。それぞれ、炭素K殻吸収端前、炭素K殻吸収端後、窒素K殻吸収端後、酸素K殻吸収端後およびリンK殻吸収端前のエネルギーの相当する。軟X線照射によるDNA鎖切断機構について、その定量的評価が本研究の主な目的である。本年度は照射に用いる軟X線の定量化を行うための光量モニターを整備し、スリットを用いて成形した軟X線を金蒸着した基板の光電流を測定することで定量化を行った。DNA試料に対する照射は、一定量の放射光軟X線照射場にDNA薄膜を乗せた基板をパルスモーターによって一定速度で移動させることで、均一な軟X線を照射することが可能になった。また大腸菌(CC104)から精製したプラスミドDNA(pUC18)に対して工業用軟X線装置や重イオンビーム(主にHeイオン)照射施設で照射を行い、塩基除去修復酵素(NthやFpg)処理を行い、鎖切断および塩基損傷の定量評価を行った。それによるとX線に比べて重イオンの方が修復酵素で認識しがたい損傷を多く生成していることが明らかになった。次年度は軟X線照射したプラスミドDNAに対しての酵素処理実験を行い、鎖切断や塩基損傷の評価を行うことで、放射線の線質の違いによる損傷の違い、特に修復のしがたさに注目して解析する。さらに照射する軟X線のエネルギーを変化させることで、分子内の特定の内殻を選択的に励起できるため、励起サイトの違いによる損傷の化学構造の違いを定量評価する予定である。本年度はいくつかのDNAユニット分子薄膜について軟X線照射実験を行い、それぞれの脱離イオンスペクトルを得た。また、照射試料のX線吸収端微細構造スペクトルを測定し、照射によって変化する化学構造変化の評価を行った。本年度はSPring8軟X線ビームラインにおいて、プラスミドDNA(pUC18)薄膜に対して、単色軟X線照射を行い、塩基除去修復酵素(NthやFpg)処理をおこない、鎖切断および塩基損傷の定量を行った。照射エネルギーとして、270,380,435および560eVを選択した。それぞれ、炭素K殻吸収端前、炭素K殻吸収端後、窒素K殻吸収端後および酸素K殻吸収端後のエネルギーの相当する。照射後試料をTE緩衝液で回収し、主鎖切断によるコンフォメーション変化をアガロース電気泳動法により調べた。また、酸化的塩基損傷の収率はFpg及びEndo IIIの二種類の塩基除去修復酵素(グリコシレース)で処理(37°C、30min)し、酵素の持つAPエンドヌクレース活性により塩基損傷部位を主鎖切断に変換することで定量化した。得られた一本鎖切断(ssb)および塩基損傷の照射エネルギー依存性から、270,380および435eVの主鎖切断およびグリコシレースで認識される塩基損傷の収率はほぼ一定であるのに対し、酸素K殻吸収端より高エネルギー側の560eVではその収率の顕著な増加が見られた。また、グリコシレースで認識される塩基損傷の収率は鎖切断とほぼ同じような特徴を示した。我々の軟X線を用いた分光学的研究において、酸素K殻光吸収によるグアニン塩基の酸素K殻励起領域での特徴的なラジカル生成や、糖(デオキシリボース)分子の分解が確認されており、今回確認された560eVでの顕著な鎖切断や塩基損傷の収率の増加の原因のひとつとして、DNA分子中の酸素K殻光吸収による上記のようなラジカル過程及び化学結合の解離と引き続き起こるイオンの脱離が考えられる。得られた成果は、9月に札幌市で開催された日本放射線影響学会、10月に高崎市で開催された放射線化学討論会および1月に広島市で開催された日本放射光学会において発表した。
人の触覚受容器構造を規範としたＭＥＭＳ触覚センサ

本研究では、人の触覚受容器の構造を規範とした、幅広いダイナミックレンジを持つMEMS触覚センサの研究開発を行った。シリコーンオイル中にピエゾ抵抗カンチレバーを封止した触覚センサは、力に対して微分的な応答を示し、微小な力の変動成分を高感度に検出することができた。ピラミッド構造やバンプ形状を持つ触覚センサでは、小さな力では高感度、大きな力に対しては低感度という特性を示した。これらの特性は人の触覚の特性と同様であり、力検出のダイナミックレンジの拡大に有効である。非線形材料として、粘性液体であるシリコーンオイル中にピエゾ抵抗ヒンジ部を持つカンチレバー構造を封止し、それをパリレンで封止してPDMSに埋め込む形式の3軸力センサの研究を行った。4つの検出部を田形に配置することで、圧力と2方向の剪断力を検出できる。気液界面にカンチレバーが配置されているので機械的共振の影響を受けず、1MHz以上の広帯域での力の検出ができた。非線構造として液体を封入したコンデンサ構造を用いたフレキシブル三軸力センサの研究開発を行った。対抗配置した電極によりコンデンサを形成し、その間に誘電材料としてイオン性液体を封入する。静電容量変化により圧力を検出する。やはり4つの検出部を田形に配置することで、圧力と2方向の剪断力を検出できた。金コーティングされたマイクロピラミッドのアレイを用い、抵抗体に押圧する方式の高感度の圧力センサの研究を行った。ピラミッドへの圧力の増加によって接触面積が増加し、非線形な応答を示す。圧力を05kPaでかけたところ、感度が-0.6-0.05st./kPaで変化することを確認した。微小な信号を検出するための回路として、ピエゾ抵抗を用いたカンチレバー用に、同期検波を用いた検出回路を試作した。1kHzで変調をかけて信号検出を行い、10nV/sqrt(Hz)程度の雑音レベルでの検出が可能となった。また複数のカンチレバーの出力情報を同時に処理するため、マトリクス配線を用いた信号検出回路を試作した。通常19本の配線が必要な18個のカンチレバーに対して、7本の配線での検出が可能であることを確認した。非線形材料中の微小素子の動作計測・解析に関し、粘性液体であるシリコーンオイル中にピエゾ抵抗ヒンジ部を持つカンチレバー構造を封止したデバイスを試作した。これらはシリコーンゴムの筐体に封止されており、筐体表面にかかった力をシリコーンオイルを介してカンチレバーで検出する方式のせん断力センサとして動作する。カンチレバーの変形は粘性液体の流れに従うので、せん断力の変化を微分した波形がカンチレバーの抵抗変化として現れる。粘性液体を介するため、大きなせん断力が加わっても破壊することなく測ることができた。非線形材料を微小領域に封止するためのプロセス技術として、シリコーンオイルに有機膜であるパリレン薄膜を直接蒸着して封止する技術を開発した。成膜過程を直接観察する手法を開発し、液滴の形状変化から液体状のパリレン薄膜の表面張力は700uN/mm程度であることがわかった。液体界面と高分子膜界面との間の状態に関し、平面状に塗布したシリコーンオイルの上に蒸着したパリレン膜を引き剥がし、SEM観察を行った。蒸着源側の表面はスムースで稠密であるが、液体と接触側の表面はポーラス状になっていることが観察された。切断面のSEM観察を行った結果、ポーラス状のパリレンは液体側から1.2μm程度の厚さであった。微小な力を検出する手法として、ピエゾ抵抗カンチレバーによる力検出部に力を伝える際、シリコーンゴムで作られた微小なビラミッド構造を介する検出構造を試作した。従来のピエゾ抵抗カンチレバー型触覚センサは、カンチレバー全体がシリコーンゴムに埋め込まれ、ゴムの変形自体を検出する方式であった。それに対してカンチレバーの周囲に空間をあけて自由に変形できる構造にしたため、微小な力でも大きな出力を得ることができる。4組のピラミッドとカンチレバーを用いて、圧力と2方向のせん断力を高感度に検出できる3次元触覚センサを実現した。平成26年度は、非線形性の拡大について、高感度・広帯域だがダイナミックレンジの狭いセンサと、低感度・狭帯域だがダイナミックレンジの広いセンサを組み合わせる手法の検討を行った。組み合わせの手法は、2つのセンサの担当を周波数領域で分割し、センサの出力を合成するものである。実験は、カンチレバー型差圧センサと、市販のダイアフラム型絶対圧センサを用いて行った。前者は、触覚センサで用いられるカンチレバーを応用した気圧センサであり、高感度であるがダイナミックレンジは狭く、静的な信号は取れない。また後者は、感度は低いがダイナミックレンジは広く、DC的な信号も取れる。前者の出力をハイパスフィルタに、後者の出力をローパスフィルタに通し、ゲイン特性が平坦となる様に加算した。

センサを持って階段を昇降する実験を行った結果、1[Pa]以下の分解能を持ちかつDCから検出可能となり、階段を1段ずつ登るときの気圧変化をきれいに計測できた。微小な信号を検出する回路として、信号を複数の素子で並列に増幅して加算することで、雑音レベルを下げる手法を開発した。またカンチレバーの様な抵抗変化をブリッジで検出する方式の場合、ブリッジへの印加電圧のノイズの影響が大きいことがわかり、対策を行った。今後は、これまでに研究開発してきた非線形特性を持つ触覚センサと、多数のセンサから信号を低雑音で処理する回路と用いて、ロボットでの実証に広く展開してゆく。マイクロシステム非線形材料・構造としてこれまでに、柔軟弾性体としてPDMSを用いたピラミッド構造や液体とカンチレバーを組み合わせた検出構造などを検討してきた。高感度・広帯域についてはその効果を確認できている。今後は、さらなる非線形性の拡大について、検討を進めてゆく。前述の研究成果の他に、金コーティングされたマイクロピラミッドのアレイを用い、抵抗体に押圧する方式の高感度の圧力センサを開始している。ピラミッドへの圧力の増加によって接触面積が増加し、非線形な応答を示している。この非線形特性はセンサの検出範囲を拡大する手法として利用することができる。以上より、おおむね順調に進展していると考える。本年度では、前年度に引き続き、本提案が目指す力を計測する上で必要となる非線形材料・構造の選定を行う。これらの材料・構造を用いた触覚センサ構造を試作し、外力に対する応答を計測し、評価する。また、センサ応答を処理する電子回路について、複数素子の出力のシリアル化および小型化、さらなる高感度検出のための低雑音増幅回路の設計、適用等を行う。さらに最終年度として、本研究のとりまとめを行う。今後は、本提案が目指す力を計測する上で必要となる非線形材料の選定を行うとともに、これらの材料を用いて触覚センサ構造を試作し、外力に対するセンサ応答を計測し、基礎特性として評価する。またロボットハンドへの集積を実現することを目的とし、外力に対するセンサ応答を処理するプログラム・電子回路の実現に取り組む。特に、ロボットハンドによる物体操作を実現することを考慮に入れた場合、複数のセンサ素子の出力情報を同時に処理する必要がある。各素子の出力のシリアル化や、増幅を行うためのICチップを各センサ素子に集積するなど、回路の設計・適用を行う。センサ構造の試作や実験のための基板や薬品、電子部品などの消耗品費、学会等の出張のための旅費、プロセス装置の維持費、管理費、使用料が次年度の主な研究費の使用計画である。
一般ジーゲル公式とゼータ関数

本年度は、一般のTrube domain上のKoecherMaass級数の解析接続、関数等式、を証明した。またKoecher Maass級数を用いた保型形式のliftingの記述、応用の可能性を研究した。これは昨年度の研究でDukeとImamogluによるKoecherMaass級数を用いたSaito-Kurokawa liftingの別証明を深く研究したとき以来の懸案でもあった。研究代表者はかなり以前より直接フーリエ係数を用いる形で1変数から偶数次数のジーゲル保型形式への具体的なリフティングの予想を持っていたが、はからずも今年度にDukeとImamoguluによる類似の(しかしstandard L関数によってリフティングを記述するという点ではかなり異なる)予想が伝えられ、さらにはBreulmannとKussがこれを数値実験で検証するという進展があった。全く違った発想で本質的に同じ現象の別の側面と思われる予想がたてられたということは予想の正当性を裏付けるものであると思う。現在我々はこれと類似の実験をKoecher Maass級数という観点で実行しつつあるし、また考え得る証明の方針、さらにはどの部分が難しいのかといったことも、かなり見えてきた。この点では、Koecher Maass級数の有用性もはっきりしてきたといえる。萌芽的研究の目的である新しい分野を開くという点では次の研究につなげることができ、成功であったと考える。研究に関連して、研究代表者はジョルダン代数について金沢大学にて発表を行い、代数曲線の有理点について東京大学で、また2次形式のゼータ関数(特に不定符号の場合)について、山形大学、京都大学等で発表し、韓国西江大学校での研究集会「整数論ミニコース」で集中講義を行うとともに、延世大学校の談話会で発表をおこなった。また、秋には第1回整数論オータムワークショップを主催し、研究交流によりGL_nの保型形式とリフティングの関連について理解を深め、また12月にはドイツ国オーベルボルファッハ研究所では国際研究集会の共同議長を務め、かつ講演も行った。ジーゲル上半空間上のアイゼンシュタイン級数のKoecherMaass級数について、正則な場合には従来から、申請者等の研究により明示公式が知られていた。今年度は、実解析的な場合でも、次数が2以外ならば、類似の結果が得られることを証明した。結論は1変数の重さ半整数の実解析的アイゼンシュタイン級数に付随するディリクレ級数の畳み込み積により表示され、一層そのgenericな構造があきらかになった。また、Klingen型のアイゼンシュタイン級数では重さ半整数の保型形式とWaldspurgerの結果を通じて結びつくようなディリクレ級数による表示も得られ(桂田英典との共同研究)、KoecherMaass級数を「やさしい」ゼータ関数としてとらえるという研究の方向性の正しさが明らかになって来ている。以上の研究の結果、次のステップとして任意の有界対称領域での一般論を展開する時期に来ていると考えられるが、これについては予備的な考察をすすめており、ジョルダン代数の不変微分作用素の一般論が有効であることがかなりはっきりしてきている。一方、上で除外した(やや病理的な)次数2の場合を取り扱う方式(おそらくは実解析的アイゼンシュタイン級数の接続による)や高次の重さ半整数保型形式のより具体的な理論も重要さを増しており、この関連で、次数2の重さ半整数の保型形式の構造もまた最近決定した。以上の研究に関連した成果について、大阪大学、東京大学、立教大学、京都大学、マックスプランク研究所等のセミナーないしは研究集会で講演をおこなった。本年度は、一般のTrube domain上のKoecher Maass級数の解析接続、関数等式、を証明した。
分子レベルで制御されたナノロッド配列界面のテンプレート合成

ナノ空間を形成するソフトマテリアルを構築するために、これまでに様々なサイズ、形状、内部官能基を有する有機大環状化合物を合成してきた。また、これらの大環状化合物が、金属配位結合を介した自己組織化により分子ナノチューブを形成することを明らかとしてきた。これらの知見を用い、本研究では、ナノメートルサイズの内孔を持つ有機大環状化合物を基板の上でカラム状に積層することで生成するナノチューブをテンプレートとし、高アスペクト比のナノロッドを作成する。さらに、これらを用いて高表面積の特性を利用した触媒、太陽電池、キャパシター、センサーや、超異方的構造を基にした光学材料、選択的反応場などの機能創成を検討する。
RasおよびRaplaによるRaf-1およびB-Rafの調節機構

癌遺伝子産物Rasがそのeffettor分子であるRafを活性化する際、2種類の結合が必要である。第一の結合はRasのeffector領域と、Raf-1のRas-Binding Domain(RBD)との結合であり、第二の結合はRasのactivater領域と、RafのCysteine-Rich Domain(CRD)を介するものである。Rap1AはRasと同一のeffector領域を有しRBDと結合するが、Raf-1を活性化できず、むしろRasによるRaf-1活性化を阻害する。しかしB-Rafは活性化することができる。我々はRap1AがCRDと非常に強く結合し、このためRaf-1の活性を抑制することを見出しており、本研究では、Rap1AおよびRasと、RafのCRDとの結合親和力の程度によりRafの活性化と活性化阻害が調節されているとの仮説を立て、昨年度までに、Raf-1とB-Rafの各ドメインを交換した種々のキメラ変異体、特にCRDを入れ替えたキメラ変異体を作成し、その活性を測定した結果、B-RafのCRDを持ったRaf-1はRap1Aにより活性化され、逆にRaf-1のCRDを持ったB-RafはRap1Aにより活性化されなくなるという結果を得ている。さらにRaf-1およびB-RafのCRDにランダムに変異を導入したプールを作成し、その中からRasに対する結合は野生型と同様であるが、Rap1Aに対する結合が増強しているB-RafのCRDの変異体、K252E/M278Tを見出した。この変異体のRasおよびRap1Aによる活性を測定したところ、Rasによる活性は有するが、Rap1Aによる活性は消失していた。本年度はさらにRaf-1CRDとB-RafCRDの、RasおよびRap1Aに対する結合親和性を、32PラベルしたGTP_γSを用いることにより、定量的に測定し比較した。この結果、Rap1AのB-RafCRDに対する結合は、Raf-1CRDに比較し、約10倍程度低下していた。一方Rasの、B-RafCRDおよびRaf-1CRDに対する結合力は同程度であった。以上の結果により、RasおよびRap1Aと、RafのCRDとの結合親和力を介するRafの活性調節機構、すなわちRafCRDとの強すぎる結合は活性を阻害し、適度な結合により活性化されるという機構を明らかにし得た。Raf-1は癌遺伝子産物Rasのエフェクターである。RasがRaf-1を活性化する際、2種類の結合が必要である。第一の結合はRasのエフェクター領域と、Raf-1のRas-Binding Domain(RBD)との結合であり、第二の結合はRasのアクチベーター領域と、Raf-1のCysteine-Rich Domain(CDR)を介するものである。RaplAは、エフェクター領域がRasと同一で、RBDと結合できるが、Raf-1を活性化せず、むしろRasによる活性化を阻害する。我々はRaplAがCRDと非常に強く結合し、このためRaf-1の活性を抑制することを見い出した。RaplAとB-RafのCRDとの結合は、Raf-1のCRDより明らかに低下していた。本研究では、RaplAおよびRas、RafのCRDとの結合親和力の程度によりRsfの活性化と活性化阻害が調節されているとの仮説を立て、これを証明するため、Raf-1とB-Rafの各ドメインを交換した種々のキメラ変異体、特にCRDを入れ替えたキメラ変異体を作成し、RaplAおよびRasによる活性を測定した。その結果、B-RafのCRDを持ったRaf-1はRaplAにより活性化され、逆にRaf-1のCRDをもったB-RafはRaplAにより活性化されなくなった。さらにRaf-1およびB-RafのCRDにランダムに変異を導入したプールを作成し、その中からRasに対する結合は野性型と同様であるが、RaplAに対する結合が増強しているB-RafのCRDの変異体、K252E/M278Tを見い出した。この変異体のRasおよびRaplAによる活性を測定したところ、Rasによる活性は有するが、RaplAによる活性は消失していた。以上の結果は我々の仮説を強く支持するものであった。

我々はRap1AがCRDと非常に強く結合し、このためRaf-1の活性を抑制することを見出しており、本研究では、Rap1AおよびRasと、RafのCRDとの結合親和力の程度によりRafの活性化と活性化阻害が調節されているとの仮説を立て、昨年度までに、Raf-1とB-Rafの各ドメインを交換した種々のキメラ変異体、特にCRDを入れ替えたキメラ変異体を作成し、その活性を測定した結果、B-RafのCRDを持ったRaf-1はRap1Aにより活性化され、逆にRaf-1のCRDを持ったB-RafはRap1Aにより活性化されなくなるという結果を得ている。さらにRaf-1およびB-RafのCRDにランダムに変異を導入したプールを作成し、その中からRasに対する結合は野生型と同様であるが、Rap1Aに対する結合が増強しているB-RafのCRDの変異体、K252E/M278Tを見出した。この変異体のRasおよびRap1Aによる活性を測定したところ、Rasによる活性は有するが、Rap1Aによる活性は消失していた。本年度はさらにRaf-1CRDとB-RafCRDの、RasおよびRap1Aに対する結合親和性を、32PラベルしたGTP_γSを用いることにより、定量的に測定し比較した。この結果、Rap1AのB-RafCRDに対する結合は、Raf-1CRDに比較し、約10倍程度低下していた。一方Rasの、B-RafCRDおよびRaf-1CRDに対する結合力は同程度であった。以上の結果により、RasおよびRap1Aと、RafのCRDとの結合親和力を介するRafの活性調節機構、すなわちRafCRDとの強すぎる結合は活性を阻害し、適度な結合により活性化されるという機構を明らかにし得た。
ヨーロッパとアジアの経済リンクの総合研究

アジア通貨危機以降,世界経済の混乱は続いている。アジアがつまずく一方,アメリカ経済が好調で,ヨーロッパでは統一通貨ユーロが始動しはじめた。1998年4月の第2回ASEMでは,英国が提案した「アジア信託基金」の設立が決定した。こうした時代背景のもと,ヨーロッパとアジアの経済リンクの総合研究はスタートした。ヨーロッパとアジアの経済リンクを分析するには,そのデータを整備する必要があると考え,まず,貿易・投資のデータを整備することからはじめた。これまでのところ,VNデータを47産業に分類し直し,アジアとヨーロッパ間の1980年以降のバイラテラル貿易(輸出額,輸入額)が利用可能な状態となっている。投資データについてもOECDのデータをもとに整備した。今後これらをもとにモデル分析していく予定になっている。プラマーが担当する関税,非関税貿易のデータについてはGTAPプロジェクトのものなどから,これも徐々に集りつつある。アメリカがヨーロッパとTEP(transatlantic Economic Partnership)をスタートさせて,世界がグローバルリンクを深めていく中で,アジアとヨーロッパのリンクについての研究をすすめることになる。阿部が平成10年10月に京都大学に異動したことに伴い,研究が廃止となり,現在データを整備した段階でストップしている。
BTBジンクフィンガー因子CIBZの転写調節機構と生理機能の解析

研究者らはBTBドメインを持つzincfinger因子CIBZを新規同定した。CIBZが転写因子として細胞死や発生に重要な機能を持つ転写制御因子であるCtBPと結合することや、CIBZがメチル化CpGジヌクレオチドと結合することを報告した。CIBZは多彩なドメイン(二つの転写抑制ドメインと転写活性化ドメインなど)を持っていることから、この因子が重要な生理機能を担っていることが予想される。CIBZの生理機能を解明するため、細胞死に注目した。筋芽細胞C2C12は低血清で培養することで筋分化を誘導すると同時に細胞死も誘導できるin vitroの系が確立されている細胞株であり、筋分化や筋疾患の研究に幅広く利用されている。C2C12細胞を低血清で細胞死を誘導した場合、高い発現のCIBZがdown-regulationされたことから、CIBZが細胞死に関与する可能性が示唆された。C2C12細胞にてSiRNAを用いてCIBZを特異的にノックダウンした場合、アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ3、7、9の活性とPARPの切断が上昇し、ミトコンドリア経路を介した細胞死が亢進した。また、この細胞ではCIBZが関与する細胞死がCtBPに依存する経路と依存しない経路が存在することを見出した。興味深いことに、CIBZをp53欠損のマウス胚性繊維芽細胞MEFで特異的にノックダウンした場合、カスパーゼ3の活性とPARPの切断も上昇したことから、CIBZ由来の細胞死はp53に依存しないということが分かった。さらに、CIBZにカスパーゼ3の切断コンセンサスモチーフが5箇所存在することからCIBZがその基質である可能性が示唆され、そのうち2箇所を活性型カスパーゼ3の切断サイトとして同定した。1、細胞死など:SiRNAによるCIBZがノックダウンされた細胞では僅かにアポトーシスが亢進していることがアネキシン-V法で分かった。UV照射と薬剤を用いた細胞死の誘導実験で、CIBZがノックダウンされたNIH3T3細胞のほうはアポトーシスが亢進(PARPの顕著な上昇)していることが分かった。しかし、よく知られているpro-apoptoticとanti-apoptotic因子のmRNAとタンパク質の発現変化が認められなかった。Flag-CIBZを安定発現したNIH3T3細胞を用いて細胞死を誘導した実験で、アポトーシスの変化が確認されなかったが、CIBZタンパク質の発現がプロテアソーム阻害剤に依存しない著しく減少していることが分かった。CIBZにcaspase3切断サイト数箇所が存在していること、UV照射などによる細胞死の誘導でcaspase3のinhibitorを加えることでCIBZの発現がレスキューされることが確認された。今後、CIBZはcaspase3の基質として検証する必要がある。CIBZがノックダウンされた際、抗CtBP抗体(CtBP1/2とも認識)でCtBPの発現及び局在を調べたが、顕著な変化はなかった。また、CIBZがノックダウンされた時、CTCFの分解はプロテアソーム阻害剤であるMG-132によりレスキューされるが、CIBZとCTCFの結合は免疫沈降法では確認されなかった。2、細胞周期など:FACSによりCIBZの安定発現細胞株及びノックダウンされた細胞の細胞周期を検証したが、顕著な変化はなかった。しかし、ノコダゾール処理したマウスの細胞をG2/M期に同調した際、CIBZの発現が2倍以上上昇していることが分かった。細胞増殖に関しては、細胞増殖アッセイを用いた実験では顕著な差が認められなかった。

CIBZと癌化については、現在フランスのPierre-Antoine Defossez博士のグループと共同研究している。3、標的DNA結合配列:CIBZが結合しうるDNA配列をCASTing法で解析し、いくつかのコンセンサス配列が得られた。4、ノックアウトマウス:CIBZ+/-のES細胞を偽妊娠中のマウスにインジェクションし、キメラマウスが生まれたが、germ lineの伝達がまだ確認されていない。ロシアのProkhortchouk博士のグループも同じ問題が抱えている。研究者らはBTBドメインを持つzincfinger因子CIBZを新規同定した。CIBZが転写因子として細胞死や発生に重要な機能を持つ転写制御因子であるCtBPと結合すること、CIBZがメチル化CpGジヌクレオチドと結合することを報告した。CIBZは多彩なドメイン(二つの転写抑制ドメインと転写活性化ドメインなど)を持っていることから、この因子が重要な生理機能を担っていることが予想される。CIBZの生理機能を解明するため、細胞死に注目した。筋芽細胞C2C12は低血清で培養することで筋分化を誘導すると同時に細胞死も誘導できるin vitroの系が確立されている細胞株であり、筋分化や筋疾患の研究に幅広く利用されている。C2Cl2細胞を低血清で細胞死を誘導した場合、高い発現のCIBZがdown-regulationされたことから、CIBZが細胞死に関与する可能性が示唆された。C2C12細胞にてSiRNAを用いてCIBZを特異的にノックダウンした場合、アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ3、7、9の活性とPARPの切断が上昇し、ミトコンドリア経路を介した細胞死が亢進した。CIBZが関与する細胞死はCtBPに依存する経路と依存しない経路が存在することを見出した。また、CIBZをp53欠損のマウス胚性繊維芽細胞MEFで特異的にノックダウンした場合、カスパーゼ3の活性とPARPの切断も上昇したことから、CIBZ由来の細胞死はp53に依存しないということが分かった。さらに、CIBZにカスパーゼ3の切断コンセンサスモチーフが5箇所存在することからCIBZがその基質である可能性が示唆され、そのうち2箇所を活性型カスパーゼ3の切断サイトとして同定した(Journal of Biological Chemistry, 2008, in press)。
本庄地域高度医療情報ネットワーク支援システムのための無線ATMの実用化研究

1研究目的埼玉県本庄地域で実施されている「地域適合型高度情報通信サービスアプリケーションの研究開発」プロジェクトと連携し、アクセスネットワークに無線ATMを利用したネットワークを、本庄地方拠点都市地域における高度医療情報ネットワーク支援システムのインフラストラクチャとすることにより、無線ATMの実用化に関する研究を行う。2研究成果の概要と今後の研究展開これまで連携先プロジェクトでは、埼玉県本庄地域と近隣町村に対し、広域無線LANの構築と高度医療情報ネットワーク支援システムの構築を進めている。本研究では、平成11年度において、高速光無線通信システムによる無線ATMネットワークの設計検討、基礎実験、連携先研究会とのシステム環境調査などの基礎検討を行った。平成12年度は、光無線ATMネットワークの構築、連携先プロジェクトへのネットワーク接続のためのアーキテクチャ設計と、HD動画像配信システム、MPEG-4映像伝送システムを用いたアーキテクチャ確認および、連携先研究会と共同での多地点遠隔講義の実証実験を行った。平成13年度は、近隣町村の神泉村での難視聴CATVに関するコンテント伝送システム検討や、光無線ATMネットワークを含む統合広域ネットワーク上における、HD動画像配信システムとMPEG-4映像伝送システムの実証実験を通して、無線ATMが実用的であることを確認した。また、高度医療情報に間するネットワーク支援システムとサービスシステムの検討を行うと伴に、本庄地域における医療機関の設置状況調査を行い、地域全体への研究システム適用に関する検討も行った。今後は、連携先プロジェクトの福祉・医療分野での研究開発に対して、本研究で得られた研究成果を十分反映できる様な研究協力を行っていく予定である。1研究目的埼玉県本庄地域で実施されている「地域適合型高度情報通信サービスアプリケーションの研究開発」プロジェクトと連携し、アクセスネットワークに無線ATMを利用した次世代CATV実験網を、本庄地方拠点都市地域における高度医療情報ネットワーク支援システムのインフラストラクチャとすることにより、無線ATMの実用化に関する研究を行う。2研究実施状況と今後の研究展開今年度導入した高速光無線通信システムは、他の多くのシステムが電波を用いているのに対し、レーザー通信による無線ネットワークを提供するもので、伝送速度が最大で200Mbps、接続距離が最大で2.75Kmという性能を持ち広帯域かつ遠距離間での無線通信に最適であり、本システムの導入は国内初である。このシステムの能力を最大限活かすため今年度構築したネットワークは、早稲田大学本庄キャンパスと連携先プロジェクト研究機関である専門学校間を結ぶ約2.5Kmの遠距離無線ネットワークである。システムの基礎実験実施に先立ち、無線通信にATMを適用させたネットワーク設計の基礎検討を行うと供に、連携先プロジェクトと研究打合せを行い、基礎実験を行うための準備を整えた。連携先プロジェクト研究機関に対し技術的な助言を行いながら共同実験を行い、基礎的な接続確認、電子ファイル伝送、伝送速度11Mbpsの動画像(MPEG-2 TSで符号化)伝送、そして通信トラヒック量に関する基礎データを取得することができた。また、連携先プロジェクトグループと「高度医療情報システム研究会」を通してシステム環境調査を共同で進めている。今後は、連携先プロジェクトグループと協力しながら具体的なシステム検討を行うと供に、実験で得られたデータなどを基に学会等での発表を行う予定である。2研究実施状況と今後の研究展開現在まで連係先プロジェクトでは、埼玉県本庄地域および近隣町村に対し、広域無線LANの構築とそれを利用した高度医療情報ネットワーク支援システムの構築を進めている。更に、東京都新宿区にある早稲田大学国際情報通研究センターと埼玉県本庄市にある本庄新研究棟間を、超高速ATMネットワークで接続することにより、大容量のコンテンツ配信が可能となっている。本研究では、昨年度導入した高速光無線通信システムを広帯域アクセスネットワークとして連携先プロジェクトのネットワークに接続し、センターのサーバに蓄積された医療情報コンテンツの配信システムの構築を進めている。コンテンツの配信システムとしては、国際標準化プロトコルであるDSM-CCを用い、MPEG-2で符号化されたHD動画像の配信を目指している。今年度導入した高詳細画像クライアントシステムはHD動画像の再生を可能としており、これまでイントラネットでの配信と再生の実験を行った。また、今年度導入したMPEG-4映像伝送システムをリアルタイム情報交換システムと位置づけ、光無線と超高速ATMネットワーク上での実証実験を行った。今後は光無線アクセスネットワーク上において、医療情報コンテンツ配信とリアルタイム情報交換を組み合わせたシステムの実証実験を通して、無線ATMの実用化に関する検証を行う予定である。

平成13年度は、近隣町村の神泉村での難視聴CATVに関するコンテント伝送システム検討や、光無線ATMネットワークを含む統合広域ネットワーク上における、HD動画像配信システムとMPEG-4映像伝送システムの実証実験を通して、無線ATMが実用的であることを確認した。また、高度医療情報に間するネットワーク支援システムとサービスシステムの検討を行うと伴に、本庄地域における医療機関の設置状況調査を行い、地域全体への研究システム適用に関する検討も行った。今後は、連携先プロジェクトの福祉・医療分野での研究開発に対して、本研究で得られた研究成果を十分反映できる様な研究協力を行っていく予定である。1研究目的埼玉県本庄地域で実施されている「地域適合型高度情報通信サービスアプリケーションの研究開発」プロジェクトと連携し、アクセスネットワークに無線ATMを利用したローカルコミュニティネットワークを、本庄地方拠点都市地域における高度医療情報ネットワーク支援システムのインフラストラクチャとすることにより、無線ATMの実用化に関する研究を行う。2研究実施状況と今後の研究展開これまで連携先プロジェクトでは、埼玉県本庄地域および近隣町村に対し、広域無線LANの構築とそれを利用した高度医療情報ネットワーク支援システムの構築を進めている。更に、都心の研究センターと埼玉県本庄市にある研究棟間を、超高速ATMネットワークで接続することで、大容量コンテンツ配信が可能となっている。本研究では、平成11年度において、高速光無線通信システムを用いた無線ATMネットワークの設計検討、基礎実験によるデータ取得などを行った。平成12年度は、光無線ATMネットワークを構築し、連携先プロジェクトのネットワークに接続すると供に、HD動画像のコンテンツ配信システムとMPEG-4映像伝送システムの構築および実証実験を行った。平成13年度は、光無線ATMネットワークと、連携先プロジェクトのネットワークおよび超高速ATMネットワークを統合した広域ネットワーク上における、HD動画像コンテンツ配信システムとMPEG-4映像伝送システムの実証実験を通して、無線ATMの実用化に関する検証を行った。また、本庄地域における医療機関の設置状況調査を行い、地域全体への研究システム適用に関する検討を行った。
病院システムのための現業務の動態把握法ー時間調査方法とその解析システムの開発ー

より複雑な構造へと変化している病院業務を評価するためには多数の要素を時系列のなかで捉える必要がある。この視点から正確かつ最小限の人的負担で時間調査を実施するためにPassage Recorder(通過時刻記録装置)を開発した。この研究では、より実用的な装置を50台製作し、これを用いて某病院(1日外来患者300600人程度)で3日間(10月31日[月]11月2日[水]の連続調査を実施した。得られたデ-タを検討した結果以下の成績を得た。1.開発した装置は複数日にわたって安定に動作し初期の目的を達成できた。ただし、調査カ-ドの操作忘れやごくまれにカ-ド操作不良による誤デ-タの発生が見られ、カ-ド操作法の事前説明および簡単な練習が必要と判断された。2.デ-タを患者番号ついで通過時刻で降順に並べた表(以下原表)から、各診療料・事務部門・検査部門・病棟別の表を抽出し、この表から各部門の周辺での患者動態をSF(State Flow)図に表現でき、患者動態を詳細に観察することが可能であった。3.原表から複数の観測場所をAND,ORまたはNOTで結合して患者を抽出し、さらに同様の条件間もANDまたはORで結合する多重の抽出法によってSF図上の各ル-トの通過人数つまりそのル-トの重みが得られた。4.各種の待ち時間・所用時間を求めるには単に2観測場所の通過時刻の差をもとめるだけでなく、特定の観測場所とその直前あるいは直後に通過した不特定な場所との差など通過場所の前後関係によって条件付けして時刻の差を定義する必要があった。5.以上24の処理が可能なソフトウェアを準備することによって、解析に必要な時刻・時間変量を効率よく定義でき、散布図・ヒストグラムなどの基本的な解析に供することができた。
脳における"内部状態"間の遷移と擬アトラクタ-数理と神経科学からの接近

トップダウン注意にともなって、皮質1,2/3層において同時的に働く3つの、皮質求心性アセチルコリンをふくむ生理学的機構が皮質動力学にどのように働き、過渡的なアトラクタ再構成を生起させるのかという皮質状態遷移に関するシナリオを提起し、数理モデル構築の基礎的枠組みを設定した。われわれの仮説は、注意、文脈といったトップダウン信号の到着に伴い、局所的な脳の状態は皮質求心性アセチルコリンとの協働により一時的に安定化され、よりアトラクタ的な状態に(一時的に)遷移するということである。本研究は、脳の知覚、認知の脳内プロセスに対して、脳における状態遷移とそれに伴うアトラクター・ランドスケープの過渡的な形成と不安定化という鍵概念の下に、神経生理学、認知神経科学の知見とも整合しつつ、力学系理論の立場から新しい枠組みの建設を目指すものである。初年度において、概念的な枠組みに関する理論的な整理、最近の実験的知見の再検証をおこなった。一つの焦点は、知覚、注意時における脳内の皮質レベルにおける状態遷移と大域的シンクロニーの機序に関するものであり、ボトムアップおよびトップダウンの活動電位によるグルタメート投射という従来の見解に加えて、その過程における前頭前野、マイネルト核経由の皮質求心性アセチルコリンの役割に関して、考察をおこなった。(この過程は、睡眠、覚醒調整系としての脳幹アセチルコリン系とは機能的に異なる。)このマイネルト核経由の皮質求心性アセチルコリンは、(おそらく、ムスカリン性受容体に関連して)、「注意」の不全のみならず、鮮明な視覚的幻覚を伴なうレビ小体型認知症との関連において注目され、本研究における知覚、認知の脳内機構への示唆を与える可能性がある。しかしながら、マイネルト核経由の皮質求心性アセチルコリンの皮質状態遷移への役割を示唆する明確な実験的データの存在に係わらず、皮質6層への投射構造、GABA系投射の役割、さらにニューロン・レベルでのアセチルコリンへの反応などにおいて、基礎的な実験的データの欠如、あるいは重大な不一致がある。現段階において、皮質6層構造内でのアナトミーに基づきつつ、機能に関する知見を含んだ統一的な皮質モデルの構築には大きな困難がある。また、アセチルコリンの影響下における個別ニューロンのレベルにおける状態遷移の構造など、数理的モデルの研究も今後の研究課題となる。1、脳内大域動力学における注意にともなう前頭前野、マイネルト核経由皮質求心性アセチルコリンの皮質状態遷移への役割についてレビューと仮説(論文1,2)皮質全6層へのマイネルト核からのアセチルコリンおよび、GABAの投射の構造、ニューロン・レベルでのアセチルコリンへの反応などにおいて、基礎的な生理学的実験データのレビューをおこない、また注意における皮質求心性アセチルコリン投射による皮質の状態遷移について仮説を述べた。とくに、この投射によるガンマ帯振動の機序についてもレビューを行った。2、知覚のトップダウン・メカニズムに関する擬アトラクタに基礎をおく力学系的新仮説の提示(Dynamic Brain Forum2009).皮質1層へのトップダウン入力による抑制性1層細胞の過渡的興奮をつうじ皮質2/3層錐体細胞の脱抑制過程が、デフォールト状態では擬アトラクタとして潜在的に存在している“局所アトラクタ"が活性化する。以上は、注意に関するA.Treisman理論、およびGestalt心理学と共鳴する。また、最近のKenet実験の力学系的な解釈と機序に関する新仮説を含む。さらにγ(β,θ)大域同期による大域アトラクタの過渡的生成における皮質求心性アセチルコリンの役割についての議論。以上の仮説は、さらに海馬CA1からの(EC経由)皮質へのインデックス入力の皮質側における“解釈"(読み取り)に関する仮説をふくむ。(TylerのIndexTheoryの力学系的解釈。)トップダウン信号が如何にして心的イメージやエピソード記憶などの内部表現を再構築するのか前年度までの研究に基づき、皮質上層部(1層と2/3層)神経系のアナトミカルかつ生理学的な配置を考慮し、擬アトラクタ概念を基礎とする動力学シナリオを提起した。トップダウン注意にともなって、皮質1,2/3層において同時的に働く3つの生理学的機構が存在する。この3過程が皮質動力学にどのように働き、過渡的なアトラクターの再構成を生起させるのかに関するシナリオを提起し、今後の数理モデル構築の基礎的枠組みを設定した。シナリオI(ムスカリン性シナプス前抑制)注意による前頭前野により駆動された皮質求心性アセチルコリン投射が、2/3層錐体細胞への介在ニューロンからのGABA放出を抑制する。この過程により擬アトラクター(内部状態)状態が一時的に安定化され、アトラクター状態へと過渡的に再構築される。シナリオII上位の皮質領野から1層への(トップダウンの)グルタメート性スパイク集団は断片としての擬アトラクター(内部状態)を指定し、同時に内部状態をバインドするインデックス信号として機能する。シナリオIII(位相リセットによるシンクロニー)1層のCR陽性の介在細胞系の役割:

(アセチルコリン投射により、ニコチン様受容体によって脱分極し、つぎにそのスパイクが2/3層のPV陽性FS(fast spiking)介在細胞を抑制する。その結果は、ガンマ周波数帯のシンクロニーの位相をリセットし、新たに局所的または複数の領野をまたがる大域的なガンマ周波数帯のシンクロニーをスタートアップする。この後者には、前頭前野からのトップダウンのシータ波が関与する可能性がある。
正と負のコヴァリアンス学習時の細胞内カルシウム上昇パターン

視覚皮質スライスにおいて細胞内記録をとり、向イオン性グルタミン酸受容体をAPVとCNQXによって阻害した状態で白質を高頻度刺激すると、シナプス電位の抑制されることを見いだした。阻害薬を単に洗い流すだけではLTDは誘導されなかった。このLTDは、高頻度刺激に替えて、キスカル酸で代謝型グルタミン酸受容体を薬物的に刺激しても起こすことができた。しかし同じ代謝型アゴニストでもtACPDは無効であった。これから、この受容体のうちでも、特にmGluR1かmGluR5亜型の関与が強く示唆される。これらの亜型は「共役G蛋白質-イノシトール3燐酸(IP3)-細胞内小胞体からのCa2+放出」という経路で細胞内Ca2+を増加させることが知られている。この経路を遮断する目的で、G蛋白質阻害剤のGDPベータSを細胞内注入した。この注入自体では、シナプス電位に変化はなかった。向イオン性受容体をAPVとCNQXで抑えて高頻度刺激したところ、本来起こるはずのLTDは起こらなかった。またヘパリンでIP3受容体を抑えた場合でも、LTDは阻害された。ところが、どちらの場合も、細胞内電位を高めて細胞外Ca2+が流入しやすい条件にしてやると、今度はLTPが導入されたのである。この結果は、同じ細胞内Ca2+上昇であっても、細胞外から流入するか、細胞内小胞体から放出されるかでは意味が異なり、前者はLTPに後者はLTDへと導くことを示唆する。この場合でも、Ca2+流入における経路の違いが、Ca2+の時空分布の違いに反映し、異なったCa2+依存性酵素群を様々な程度に活性化して、シナプス可塑性を正反対の方向に調節すると考えれば矛盾なく理解できる。
格子間原子集合体の一次元運動の実験的検証に基づいた照射欠陥蓄積モデルの改良

超高圧電子顕微鏡を用いた電子照射下その場観察法と分子静力学・動力学法に基づく計算機シミュレーションを相補的に組み合わせて,実用合金中の格子間原子集合体の一次元(1D)運動のメカニズムを研究した.室温の電子照射下で観察される1D運動は,溶質原子分布のミキシングにより誘起されていることを明らかにした.また高温では侵入型元素が格子間原子集合体に偏析することにより, 1D運動が著しく抑制されることを示した.超高圧電子顕微鏡を用いた電子照射下その場観察法と分子静力学・動力学法に基づく計算機シミュレーションを相補的に組み合わせて,実用合金中の格子間原子集合体の一次元(1D)運動のメカニズムを研究した.室温の電子照射下で観察される1D運動は,溶質原子分布のミキシングにより誘起されていることを明らかにした.また高温では侵入型元素が格子間原子集合体に偏析することにより, 1D運動が著しく抑制されることを示した.超高圧電子顕微鏡を用いた電子照射下その場観察法により、オーステナイト系ステンレス鋼SUS316Lとそのモデル合金中の格子間原子集合体の一次元(1D)運動挙動を実験的に調査した。得られた結果を本報告者が以前提案した高純度鉄の1D運動モデルと比較しながら、以下のようにまとめた。1)ステンレス鋼で1D運動の生ずる頻度は電子照射強度にほぼ比例する。この傾向は高純度鉄と一致し、ともに電子照射が1D運動の引き金として作用していることを示している。2)1D運動頻度の絶対値は高純度鉄の約1/10である。高純度鉄では格子間原子集合体が単一の不純物にトラップされており、高速電子の衝突でこの不純物がはじき出されると1D運動が生ずるのに対して、高濃度の溶質原子を含むステンレス鋼では格子間原子集合体が常に複数の溶質原子と相互作用しているために、1D運動を引き起こすにはより多数の原子のはじき出しが必要と考えられる。3)1D運動距離は10nm以下で、高純度鉄より著しく短い。また1D運動距離分布は電子照射強度、および格子間原子集合体サイズ、マイナー添加元素に依存しない。高純度鉄では1D運動距離は格子間原子集合体がランダムに分布した不純物中を1D拡散する際の自由行程に相当するのに対して、ステンレス鋼では1D運動距離を決定する別の機構が存在することを示唆している。上記の実験・解析と並行して高濃度合金における1D運動過程のMDシミュレーションを実施し、実用鋼を含む広範な材料における1D運動を説明づけるモデルの構築を進めている。1D運動機構が照射欠陥蓄積過程に影響する可能性が国内外の研究者から指摘されているが、1D運動の基本過程そのものがよく理解されていないために、具体的な機構や程度は不明である。本研究成果はこの問題の解決に重要な足がかりとなることが期待される。格子間原子集合体の一次元(1D)運動過程は高エネルギー粒子照射された材料の組織変化に多大な影響を与えている可能性が指摘されているが,その詳細は解明されていない。本研究課題では、超高圧電子顕微鏡による電子照射下その場観察法と計算機シミュレーションを相補的に組み合わせることにより、実用鋼を含む種々の合金における1D運動の基礎過程を解明することを目的としている。今年度は、分子静力学・動力学法に基づいて、鉄-銅合金における1D運動の計算機シミュレーションを実施した。この結果に基づき、室温付近での電子照射により1D運動が引き起こされる機構を以下のように提案した。1)高濃度合金においても、格子間原子集合体のID運動は本来非常に高い移動度をもつ。しかしその一方で、2)ランダム合金では溶質原子のミクロ分布のゆらぎにより、格子間原子集合体の形成エネルギーは1D運動軌道上で変動しており、通常はその安定位置で静止している。3)電子照射下では原子のはじき出しと点欠陥の回復に伴い、溶質原子のミキシングが生じる。すなわち溶質原子はあるランダムな分布からこれと等価な別のランダムな分布へ絶えず変化している。これに伴い格子簡原子集合体め安定位置も変化し、1D運動により新たな安定位置へ移動する。この機構による1D運動は分子動力学法によるモデル計算でも再現され、1D運動の頻度と距離は室温付近で実験的に観察される1D運動ともよく一致した。これらは実用合金における1D運動挙動を理解する上で重要な知見である。この最終年度は、高温における1D運動の理解とモデル化のために,熱処理が1D運動に与える影響を調査し以下の結果を得た.市販のSUS316L鋼と,高純度母材を用いて作製した数種のモデル合金について,a)室温での電子照射により格子間原子集合体を導入し,b)電子ビームをoffにした状態で20分間の熱処理(室温400°C)を行った.さらにc)熱処理を施した集合体に室温で電子照射を行い,その1D運動を観察した.SUS316L鋼と侵入型元素の炭素または酸素を数10wt.ppm以上含むモデル合金では、100°C以上の熱処理により1D運動が著しく抑制された.

一方、侵入型元素を低減させた高純度モデル合金では,熱処理効果は認められなかった.熱処理中に侵入型元素が格子間原子集合体に偏析することにより1D運動を阻害したものと考えられる.点欠陥や溶質原子の熱的な拡散が顕著に生じる高温においては特に侵入型元素の偏析効果により,1D運動が抑制され得ることが明らかとなった.これらは実用合金の高温における1D運動挙動を理解する上で重要な知見である。