hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
栄養繁殖個体間において形質の不均一性を引き起こすエピジェネティクス

赤白複色花ダリア`結納'では、栄養繁殖後代の個体間において花弁色や葉のフラボノイド蓄積の有無に形質の不均一性が見られる。siRNAのマッピング解析などから、この不均一性にはDvCHS2の転写後遺伝子サイレンシングの有無が重要であることを明らかにした。また、ゲノムの解析から複色花品種では単色花品種と比較して約2倍のDvCHS2ゲノムを有することが示唆された。さらに、葉に蓄積しているフラボノイドの同定からもこの不均一性におけるCHSの重要性が確認された。そして、葉のフラボノイドの有無を指標とすることにより、安定的に品種本来の複色花のみをつける個体を選抜できる可能性が考えられた。複色花ダリアを栽培すると品種本来の複色花弁の他に単色花弁をつけることがある。ダリアは栄養繁殖によって増殖されることから、この不安定な花色発現は遺伝的な要因が原因ではない。本研究は、赤白複色ダリアである`結納'をモデル植物としてこの現象を解明することで、栄養繁殖後代の個体間において見られる形質の不均一性を引き起こすエピジェネティックな変異メカニズムを解明するものである。本年度は、花弁色とシュートにおけるフラボノイド蓄積の関係を詳細に明らかにするために、開花した花序の花弁色と植物体全体の葉のフラボノイド蓄積の関連を解析した。その結果、花序に一枚でも赤色花弁を生じた個体は植物体全体にフラボノイドを蓄積しやすく、逆にフラボノイドを蓄積しにくい個体はすべて複色花弁のみの花序を生じた。複色花弁と単色花弁、あるいはフラボノイド蓄積の有無に差異のある葉におけるフラボノイド合成に関わる遺伝子の発現比較を行ったところ、複色花弁の純白部ではDvCHS1およびDvCHS2、フラボノイドを蓄積していない葉ではDvCHS2の発現量の減少が見られた。フラボノイドを蓄積しない葉からはCHSのsmall RNAが検出され、フラボノイド蓄積の有無に差異のある葉においてsmall RNAを解析すると、フラボノイドを蓄積しない葉からのみDvCHS2にマッピングされるsmall RNAが検出された。よって、フラボノイドを蓄積しない葉でもDvCHS2のPTGSを生じていることが示された。したがって、`結納'における形質の不安定性は、植物体全体でのDvCHS2のPTGSのON/OFFによるフラボノイド生合成の不安定性として理解できると考えられた。当初の計画では、1年目には花弁や葉における既知の遺伝子発現解析・siRNAの検出・small RNAのマッピング解析など、実施できればデータを出すことができる実験を予定していた。予定通り実験を実施できたので、葉においてもCHSのPTGSを生じているという一定段階までの結論を得ることができた。よって、本研究課題はおおむね順調に進展しているとした。これまでの研究より、`結納'の形質の不均一性には、カルコン合成酵素遺伝子(DvCHS1およびDvCHS2)の転写後遺伝子サイレンシング(PTGS)が重要であることが示唆されている。PTGSを誘導する遺伝子構造として、ゲノムにおける遺伝子のタンデムあるいは逆位リピート構造が知られている。そこで、複色花品種と単色花品種についてDvCHS1およびDvCHS2のゲノム量をqPCRにより解析すると、複色花品種でDvCHS2のコード領域および3 ́近傍領域でゲノム量が単色花品種の2倍以上あることが示唆された。また、DvCHS2をプローブに用いてDNAゲルブロット分析を行うと、複色花品種特異的に濃いバンドが検出された。このアレルを単離し、3 ́近傍領域約3kbまで解析しても反復配列は見当たらなかった。以上より、DvCHS2のPTGSを生じる原因遺伝子は単純な反復配列ではなく、DvCHS2の比較的長い配列の重複であると考えられた。さらに、NMR解析により`結納'の葉のフラボノイドの同定を行った。フラボノイドを蓄積する葉からは30以上のピークが検出され、そのうち6種の有機酸、4種のフラボノール、3種の新規ブテイン化合物を同定できた。フラボノイドを蓄積しない葉からは有機酸のみが検出され、フラボノールおよびブテインの合成に共通して関与する形質の不均一性におけるCHSの重要性が確認された。RNA-seq・small RNAのマッピング解析・ゲノム解析・葉のフラボノイドの同定などのデータはすべてDvCHS2がCHSのPTGSを引き起こす原因遺伝子であり、かつ形質の不均一性の原因となる遺伝子であることを示唆するものであった。したがって、形質の不均一性のメカニズムに関しての理解が進んだことから、本研究課題はおおむね順調に進展しているとした。複色花ダリアを栽培すると、同一個体内で品種本来の複色花弁の他に単色花弁をつけることがある。

本研究は、赤白複色ダリアである`結納'をモデル植物としてこの現象を解明することで、栄養繁殖後代の個体間において見られる形質の不均一性を引き起こすエピジェネティックな変異メカニズムを解明するものである。前年度までの研究より、`結納'の形質の不均一性は花弁色だけでなく葉のフラボノイド蓄積にも見られ、いずれにおいてもカルコン合成酵素遺伝子(CHS)、特にDvCHS2の転写後遺伝子サイレンシング(PTGS)が重要であることが示唆されている。本年度は挿し木苗の下から第4葉のフラボノイド蓄積と花色の関係を調査した。その結果、第4葉でフラボノイド蓄積が見られなかった個体は必ず複色花弁のみをつける花序を着生した。したがって、`結納'における形質の不安定性は不可逆的であり、DvCHS2を発現する状態から発現しない状態に変化すると考えられた。また、苗の選抜により安定的な複色花開花株を選抜できる可能性が考えられた。花弁あるいは葉において、PTGSの結果、DvCHS2タンパク質も減少することを確認するために、分譲して頂いたダイズのGmCHS7抗体を用いてウエスタンブロット解析を行った。その結果、遺伝子発現の結果と同様に、花弁赤色部と比較して花弁白色部で、また、フラボノイド蓄積する葉と比較してフラボノイドを蓄積しない葉で、DvCHSタンパク質量が少ないことが示唆された。これまでの研究成果と以上の研究成果を投稿論文にまとめ、Planta誌において公表した。また、前年度に行った葉におけるフラボノイド同定の研究成果を論文にまとめ、The Horticulture Journal誌において公表した。赤白複色花ダリア`結納'では、栄養繁殖後代の個体間において花弁色や葉のフラボノイド蓄積の有無に形質の不均一性が見られる。siRNAのマッピング解析などから、この不均一性にはDvCHS2の転写後遺伝子サイレンシングの有無が重要であることを明らかにした。また、ゲノムの解析から複色花品種では単色花品種と比較して約2倍のDvCHS2ゲノムを有することが示唆された。さらに、葉に蓄積しているフラボノイドの同定からもこの不均一性におけるCHSの重要性が確認された。そして、葉のフラボノイドの有無を指標とすることにより、安定的に品種本来の複色花のみをつける個体を選抜できる可能性が考えられた。前年度に`結納'において花弁色とシュートにおけるフラボノイドの有無に相関が見られたので、`結納'と同様に形質の不均一性を示す他の複色花品種に関しても、開花した花序の花弁色と花序直下葉のフラボノイド蓄積の関連を調査し、同様の現象を生じているかを調査する。PTGSを誘導する遺伝子構造として、ゲノムにおける遺伝子のタンデムあるいは逆位リピート構造が知られている。そこで、inverse PCR法などによりリピート構造を探索し、CHSのPTGSを誘導する遺伝子を単離する。これまでの研究からCHS2のゲノム構造が原因である可能性が高いため、CHS2についてリピート構造を探索する。リピート構造を単離できた場合は、単離した遺伝子について近傍ゲノム領域を単離した後、複色花弁と赤色花弁、あるいはフラボノイド蓄積の有無が異なる葉について、バイサルファイトシーケンスによりDNAのメチル化の割合を比較し、形質の変化と連動してDNAのメチル化頻度が大きく変化する遺伝子領域を決定する。
配位結合による半導体量子ドットの蛍光オン・オフ機能システムの構築

蛍光性半導体量子ドットは、粒子サイズによって発光波長を制御することができるので、新しい蛍光試薬として世界的に研究や実用化が進められているが、それらの多くがカドミウムや鉛のような毒性の高い元素を含んでいる。当研究グループは、比較的毒性の低い硫化亜鉛と硫化銀インジウムの固溶体から構成される強発光性量子ドット(ZAIS量子ドット)を開発し、応用研究を進めている。その一例が蛍光クエンチであり、量子ドットと消光剤の物理的相互作用が消光剤への電子移動速度を変化させ、それを制御することによって蛍光をon-offさせ、センシングなどに応用する研究を行っている。本年度は、消光剤の酸化還元によって消光度が変化することを利用して電極反応の観察を試み、それをシミュレーションと比較することによって開発した測定法の妥当性を確認するに至った。さらに、消光反応そのものについても検討を行った結果、これまで消光度が弱く、効率的な電子移動が起こらないと考えられていた、量子ドットと消光剤が電荷反発を起こすような系において、逆電子移動をともなう蛍光クエンチではなく、一方的な電子移動により対象分子を還元させる光触媒特性を見出した。このような、半導体と分子の相互作用が及ぼす興味深い現象は、消光剤分子への逆電子移動が非常に遅いことに起因するが、詳細は検討中である。本研究で得られた知見を総括すると、蛍光を発するとともに本質的に表面配位子にその性質が左右される量子ドットを用いることで、半導体の光電気化学特性を蛍光という形で可視化しつつ、バルク系では制御できないような他分子との相互作用に関する研究を行うことができた。強い蛍光を発する半導体量子ドットは、粒子サイズによって発光波長を制御することができるので、新しい蛍光試薬として世界的に研究や実用化が進められているが、それらの多くがカドミウムや鉛のような毒性の高い元素を含んでいる。当研究グループは、比較的毒性の低い硫化亜鉛と硫化銀インジウムの固溶体から構成される強発光性量子ドット(ZAIS量子ドット)を開発し、特性改善と応用研究を進めている。研究対象としている現象の一つが、ZAIS量子ドットの溶液にレドックス種を加えたときに見られる蛍光消光である。本研究は、ZAIS量子ドットと消光剤の相互作用を静電相互作用や配位結合によって制御し、外部刺激で蛍光on-offさせる機能の発現を目指している。今年度はまず、量子ドットの高機能化をはかるために、ZAISをベースとした組成の多様化を試みた。その結果、硫化銀インジウムと硫化銀ガリウムの固溶体ナノ粒子において、ZAISと同様の組成による蛍光波長変化、および耐光性の向上をはかることに成功した。蛍光クエンチに関しては、種々の構造をもつ有機レドックス種をZAISナノ粒子に作用させ、静電的な相互作用や電子移動の電位差が消光度に及ぼす影響を、定常状態蛍光測定および蛍光寿命測定を用いて評価し、蛍光on-offの研究に必要な基礎データを得た。さらに、蛍光on-offに関する研究の最初の試みとして、消光剤の酸化還元状態による消光度の差を利用し、溶液中で電気化学反応を起こした際に見られる物質の拡散の様子を、電極付近の蛍光変化として顕微鏡観察することに成功した。電気化学拡散層の直接観察はほとんど例がなく、本研究で目指す機能の1つが実現できたと言える。
変形量子化と非可換幾何学の研究

サイズが2nの複素対称行列Kを指定することにより、ワイル代数Wから2n次元複素ユークリッド空間上の多項式環P(C,2n)への線形同型写像を与えることができる。この線形同型写像により、Wの非可換結合的な積をP(C,2n)の非可換結合的な積に移すことが出来るが、この積の具体的な表示を求めた。この積に関して閉じていて、多項式環P(C,2n)を蜜に含む関数空間を詳しく調べ、積が連続となるフレッシェ位相を求めた。上で求めた完備な関数空間の中で*K積に関する指数関数を構成する方法について詳しく研究した。ひとつは微分方程式を用いて指数関数を得る方法、そしてもうひとつは、経路積分を用いる方法であり、二つの方法により構成されたものが同一であることも確認できた。複素2次式の*K積に関する指数関数全体のなす代数の構造を詳しく調べた。生成元が2の場合、局所的には、特殊線形リー群と同じ構造をもつといえるが、大域的な考察をすることにより、従来のリー群ではなく、Hitchin、Brilinskiらにより研究されているgerbの構造をもつことが確認できた。ケーラー多様体における収束する変形量子化の構成について、ひとつの方向性を与える具体例が得られた。すなわち、1次元複素射影空間において、複素正準座標系を具体的に求め、これらの複素正準座標系の座標変換が、双対座標系に関し多項式次数であることが確かめられた。複素正準座標系において、モイアル積を用いて変形量子化を考えることができるが、複素正準変換が双対座標系に関して多項式次数であることから、複素正準座標系の座標変換からモイアル積によるワイル代数の変換が誘導できる。これらより、1次元複素射影空間に局所モイアル積の張り合わせによる、形式的冪級数ではない、パラメータについて収束する変形量子化による非可換代数が得られた。本年度に得られた結果の概要は次のものである。(1)複素数体C上の2n生成元をもつワイル代数Wを考える。この線形同型写像により、Wの非可換結合的な積をP(C,2n)に移し、P(C,2n)に非可換結合的な積が定義できる。この積の具体的な表示を求めた。特に、K=0の場合が、今までよく知られていたモイヤル積である。(2)この積に関して閉じていて、多項式環P(C,2n)を蜜に含む関数空間を詳しく調べ、積が連続となるフレッシェ位相を求めた。(3)複素2次式の*K積に関する指数関数を研究した。(2)で求めた完備な関数空間の中で指数関数が存在することがわかった。この空間の中で、指数関数を構成する方法について詳しく研究した。ひとつは微分方程式を用いて指数関数を得る方法、そしてもうひとつは、経路積分を用いて指数関数をえる方法がある。これら二つの方法により構成されたものは、もちろん同一のものであることも確認できた。(4)複素2次式の*K積に関する指数関数全体のなす代数の構造を詳しく調べた。一般の2n生成元を持つ場合も、大域的な代数は構成できた。

これも、2生成元の系と同じくgerbの構造をもつはずであるが、引き続き研究し確認をしたい。(5)MultiplicativeなSK不変量の性質を、閉Z2r多様体、境界つきのZn多様体、境界つきのG多様体で詳しく調べていたが、これらについてまとまった結果がられた。ケーラー多様体における収束する変形量子化の構成について、ひとつの方向性を与える具体例が得られた。すなわち、(1)ワイル代数において、ワイル順序表示を用いることにより、ワイル代数と多項式代数の線形同型写像が得られることが得られたが、この線形同型により、ワイル代数の自己同型写像が自然に多項式代数の自己同型写像を誘導することがわかる。これより、2生成元をもつワイル代数の自己同型写像の群と多項式代数の自己同型写像の群の関係が得られた。(2)一方、1次元複素射影空間において、複素正準座標系を具体的に求めた。これは、ケーラー構造から定まるポアソン括弧に関して、標準的な複素座標とその双対座標からなる局所座標系である。さらに、これらの複素正準座標系の座標変換が、双対座標系に関し多項式次数であることが確かめられた。複素正準座標系において、モイアル積を用いて変形量子化を考えることができるが、上に述べたように、複素正準変換が双対座標系に関して多項式次数であることから、(1)で与えた関係を用いて、複素正準座標系の座標変換からモイアル積によるワイル代数の変換が誘導できる。これらより、1次元複素射影空間に局所モイアル積の張り合わせによる、形式的冪級数ではない、パラメータについて収束する変形量子化による非可換代数が得られた。これはさらに、対称性のあるケーラー多様体に適応することが可能であると見込まれ、形式的冪級数ではなく、収束する変形量子化による非可換代数のひとつの構成法を示唆しているといってよい。また、これらの議論を、関数空間を設定し、非可換位相代数として発展させることにより、作用素による非可換代数の構成法との比較をすることが課題として認識される。
宇宙初期進化の直接観測に基づく究極理論探査

本研究では,ゆらぎを軸とした宇宙現象論と重力を含む統一理論に基づく宇宙模型の構築という2つの異なる方向から研究を行い,これまで300編を超える論文を発表した.特に顕著な成果としては,1成分のスカラ場により引き起こされる最も一般的なインフレーション理論の構築とそのCMB観測との比較,整合的な非等方インフレーション模型の構築とその詳細な観測的予言の導出,4次元超重力統一理論に基づいた多様な大変動場インフレーション模型の構築,3次元数値シミュレーションを用いたアクシオン宇宙論の研究に基づく素粒子理論への制限,インフレーション場の量子補正赤外発散問題の解明,多様な修正重力理論の組織的研究が挙げられる.本研究では,ゆらぎを軸とした宇宙現象論と重力を含む統一理論に基づく宇宙模型の構築という2つの異なる方向から研究を行い,これまで300編を超える論文を発表した.特に顕著な成果としては,1成分のスカラ場により引き起こされる最も一般的なインフレーション理論の構築とそのCMB観測との比較,整合的な非等方インフレーション模型の構築とその詳細な観測的予言の導出,4次元超重力統一理論に基づいた多様な大変動場インフレーション模型の構築,3次元数値シミュレーションを用いたアクシオン宇宙論の研究に基づく素粒子理論への制限,インフレーション場の量子補正赤外発散問題の解明,多様な修正重力理論の組織的研究が挙げられる.1.宇宙初期におけるゆらぎの生成とCMB観測(1)局所ボイド宇宙モデルにおいて,中心からずれた位置で観測されるCMB温度非等方性に対する双極成分および4重極成分に対する一般的な解析的公式を初めて導出.双極成分と異なり4重極成分の大きさはボイドサイズに大きく依存することを発見.さらに,偏光に対する重力レンズ効果を与える解析表式を導出し,ボイドが特有のE-B相関を生み出すことを指摘.2編の論文を準備中[小玉,齋藤,後藤](2)ドメインウォールの時間発展を高精度で数値計算し,それに基づいてドメインウォールからの重力波を評価.また,コスミックストリングのキンクからの重力波放出量を評価し,さらにこの重力波が生み出すBモードの相関関数を計算.[川崎,平松,齊川,宮本,中山](3)最大尤度反転法によるりCMB非等方性観測データから初期曲率ゆらぎのパワースペクトルを再構築し,それに基づいたMCMC法により初期パワースペクトルアノマリーを発見[市來,永田,横山].(4)密度ゆらぎが2次効果で生成する重力波のスペクトルを求め,原始ブラックホール生成に対する将来の重力波観測からの制限を評価.[齋藤,横山](5) f(R)型修正重力理論におけるゆらぎの生成と発展を組織的に解明.[辻川,de Felice, Mota]2.統一理論に基づくインフレーションモデルの構築(1)整合的な非等方インフレーションモデルを初めて構築するのに成功.さらに,ゆらぎの生成スペクトルを計算し,スカラ型起源のテンソル型ゆらぎは非常に小さいことを示した.[渡辺,菅野,早田](2)最新のFermi衛星観測結果を用いて、各崩壊過程ごとに暗黒物質の寿命に下限を与えた.[Chen, Mandal,高橋].今年度は主に4次元理論でのインフレーション宇宙モデルに関する研究で大きな成果があり,新たに約60編の論文を発表した.その中で特筆する成果は次の通りである.1.インフレーションモデルの現象論と宇宙ゆらぎ:ハイブリッドインフレーションモデルについて,あるパラメーター領域で観測と整合的な赤いスペクトルの曲率ゆらぎが得られることを解析的に示した[小玉,中山,郡],ゲージ場の結合係数が指数型のモジュライ依存性をもつ系に対して非等方インフレーション宇宙の厳密解を構成し,それがアトラクターとなることを示した.さらにCMB観測によりその検証が可能であることを示した[早田].インフラトン1成分系での量子論的IR発散は,初期条件がスケール不変なら,ゲージ不変量では現れないこと,さらに多成分系でのIR発散はこの方法では処理できないことを示した[田中].ガリレオン場によるインフレーションモデルの構築とゆらぎの計算,標準モデルのヒッグス場を用いたモデル例の構成[横山].f(R,G)重力理論におけるゴーストの存在を指摘[田中].宇宙ひもキンクからの重力波による宇宙背景放射Bモードの評価[川崎].局所ボイドモデルでの重力レンズ効果によるBモードの評価[小玉].最も一般的な修正重力理論に対する摂動論を定式化と安定性解析[辻川,向山].2.4次元超重力理論に基づく宇宙モデル:宇宙観測の示唆する余剰輻射成分に対する大統一理論モデルの構成[中山,高橋].アクシオンひもからのアクシオン放出を考慮するとQCDアクシオンに対する質量制限が強くなることを指摘[川崎,横山].非標準運動項をもつ超重力理論において高エネルギースケールインフレーションモデルを構築[高橋,中山].本年度の主要な成果は以下の通りである.1.インフレーション宇宙模型:インフラトンが1成分となる最も一般的な模型でゆらぎのスペクトル,統計の非ガウス性を統一的に計算.カーバトンが2次的なインフレーションを起こす模型でゆらぎスペクトル指数が大きな波長依存性を持つことを指摘.CDM等曲率ゆらぎとバリオン等曲率ゆらぎを,CMB観測と中性水素21cm線の将来観測の組み合わせにより区別できることを示す.

非等方インフレーション模型を非可換ゲージ理論に一般化.また,多成分ゲージ場理論では非等方性が抑制されることを示す.パリティ奇相互作用をもつ重力理論において、原始重力波の高次相関を計算する新たな手法を定式化し, slow rollパラメーターに比例した非ガウス相関が現れることを指摘.インフレーション場のゆらぎに対する赤外発散問題についてのこれまでの研究をslow roll近似が成り立たない場合に一般化.DeSitter時空での非線形シグマモデルにおいて,赤外量子効果の主要部の相殺およびくり込みによる物質相互作用定数の時間依存性を指摘.2.統一理論:超対称標準模型の拡張によりヒグス場が自然にインフレーションを引き起こすことを示し,超対称性の破れのスケール,インフレーションスケール,スペクトル指数の間の関係式,超重力ハイブリッド模型におけるグラヴィティーノ質量への上限を導いた.特に,nsの観測値とLHC実験の示唆するヒグス質量の値が一致することを指摘.新しい量子重力理論の候補(Horava-Lifshitz理論,massive gravity理論)の整合性とそれらに基づく宇宙論の検討.繰り越しにより,国際ワークショップExDiP2012を2012年8月に開催し,超弦理論研究者と宇宙論研究者の共同研究を促進するとともに,超弦理論からのアプローチについて新たな研究の方向を見いだした.1.インフレーション宇宙模型:Planckの観測結果に基づいてインフレーション模型の絞り込みを行い,さらにBICEP2のB-mode観測結果と整合的でghost freeなG-inflation模型を構築.2形式場による非等方インフレーション模型を構築し,ゆらぎ観測からの制限を導出.k-inflationでの非等方模型を構築.2.超重力理論に基づく宇宙模型:超重力アクシオン理論に対しインフレーションによる等曲率ゆらぎ生成が抑制される条件を3次元数値計算を用いて解明.再加熱温度が非常に低いインフレーション模型において,非平衡反応により観測と整合的な暗黒物質生成(質量数百GeV)が可能であることを示した.本来の理論よりテンソル・スカラ比がより広範な値を取り得るカオティックインフレーション理論を構築.BICEP2の結果を説明するHiggs chaotic inflation、multi-natural inflation模型を提唱.Planckの結果とのずれを説明する可能性も指摘.3.超弦理論に基づく宇宙模型:4次元極大超重力理論のSO(4,4)およびSO(5,3)ゲージ化について,SO(3)xSO(3)不変な6次元セクターでモジュライポテンシャルとゲージ結合関数を初めて具体的に求め,新たなdS真空が存在しないこと,非等方型およびジャイロ型インフレーションが実現されないことを示した.4.新たな観点: Horava-Lifshitz理論のU(1)拡張が太陽系観測と整合的であることを示し,安定な加速膨張宇宙解を許すMassive gravityのquasi-dilaton拡張理論を構成.インフレーション時での超ホライズンモード
血糖降下薬がmTORC1調節を介して糖尿病発症抑制効果を示す可能性に関する検討

2型糖尿病患者の膵β細胞量は発症前から減少していることが明らかとなり、糖尿病発症予防のために膵β細胞量の維持が望まれる。近年、新規薬の相次ぐ登場により様々なメカニズムで血糖値を改善させることが可能であるが、糖尿病発症予防薬として確固たる地位を築いている薬剤はない。代表者はこれまでに高脂肪食負荷GCN2欠損マウスを用いた検討により、膵β細胞におけるmTORC1シグナル調節が膵β細胞量維持に必要であることを明らかにした。mTORC1シグナル活性亢進モデルマウスとして飼育してきた膵β細胞特異的TSC2遺伝子欠損マウスの表現系として、高血糖を生じる時期が大幅に遅くなってきており遺伝子検査などでは明らかな原因を認めなかった。血糖上昇時期の変動は本研究に大きく影響するため、同じくmTORC1シグナルが亢進している肥満2型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスやGCN2欠損マウスを解析に用いることとした。db/dbマウスに経口血糖降下薬の一つであるdapagliflozin(SGLT2)を投与し、その投与期間に比例して膵β細胞量が維持されること、投与期間が同じであれば、より早期投与が膵β細胞量を保持することを明らかとした。さらに、SGLT2投与を終了後も血糖改善作用が続いており、SGLT2の早期投与による膵β細胞量保持がlegacy effectとして影響することが分かった。早期SGLT2投与db/dbマウスではAgr2、Tff2、Gkn3遺伝子発現が上昇していることが分かり、これらの遺伝子が膵β細胞量保持のlegacy effectに寄与している可能性が考えられた。また、mTORC1シグナルが亢進しているGCN2遺伝子欠損マウスを用いた解析において、GCN2がアミノ酸欠乏を感知することで高脂肪食負荷時の膵β細胞保持に寄与していることが明らかとなった。2型糖尿病の病態はインスリン作用不足であり、インスリン分泌障害とインスリン抵抗性に原因があると考えられている。膵β細胞障害がインスリン抵抗性とともに2型糖尿病早期から認められること、さらに膵β細胞障害の憎悪が病態の進展を規定することも明らかとなってきた。なかでも、膵β細胞量の減少が2型糖尿病を発症させるという概念が提唱されている。これまでに、我々のは膵β細胞量調節におけるインスリンシグナルの重要性を明らかにしてきた。本研究では、現在臨床現場で使用されている血糖降下作用を有する薬剤がインスリンシグナルの下流に位置するTSC2を膵β細胞特異的に欠損させたマウス(βTSC2-/-マウス)の代謝パラメータに与える影響およびそのメカニズムの解明することを通じてmTORC1活性を適正範囲内に調節する薬剤を同定することが目的の一つであり、DPP-4阻害薬MK-626がβTSC2-/-マウスの膵β細胞量に及ぼす影響について検討した。DPP-4阻害薬MK-626がβTSC2-/-マウスの代謝パラメータに及ぼす影響を検討するため、4週齢から12週齢までMK-626を混餌投与し、体重・随時血糖値・随時インスリン値を測定した。全ての群において体重に有意な差は認められなかった。次に12週齢における経口糖負荷試験および膵β細胞量にMK-626は影響するのかについて検討した。経口糖負荷試験は、随時血糖値・随時インスリン値と同様にβTSC2KOマウスは野生型マウスに比べて有意な低血糖、高インスリン血症を呈したが、MK-626投与による変化は認められなかった。膵β細胞量は、βTSC2KOマウスは野生型マウスに比べて有意に膵β細胞量が増加したが、MK-626投与によるさらなる変化は認められなかった。抗糖尿病薬の一つであるDPP-4阻害薬をβTSC2-/-マウスに投与し、各種代謝パラメータおよび膵β細胞量を評価することは当初からの計画の一つであり、結果を得られ順調に進行しているが、他の抗糖尿病薬を用いた同様の検討は現在条件設定のための実験中であり、すべての結果を得られていない。本研究では、膵β細胞におけるmTORC1シグナルがどのようなシステムで維持、あるいは破綻するのかを検討することにより、膵β細胞保護効果をもつ薬剤を探索することが目的である。まず代表者は、GCN2欠損によりmTORC1シグナルが亢進する機序について解析を開始した。その結果、GCN2の下流に存在するREDD1、GADD34、SESN2の3分子が鍵分子として候補に上がった。GCN2欠損マウスの膵島における発現を確認した結果、SESN2のみが有意に発現低下していることが明らかとなった。SESN2のノックダウンによって、膵β細胞株のmTORC1活性は有意に亢進した。さらにSESN2の発現ベクターを導入することにより、mTORC1シグナルの抑制に伴った細胞増殖能の回復が認められた。

これらの結果より、SESN2はmTORC1活性亢進に伴う膵β細胞不全において、治療標的分子となることが示唆された。また最近代表者は、Tsc2ノックアウトマウスの膵島において、脱分化が亢進していることも新たに見出している。糖尿病状態では膵β細胞の脱分化が亢進してα細胞になることが知られているが、Tsc2ノックアウトマウスの膵島では、高血糖以前の段階で脱分化が始まっていた。膵β細胞不全の治療評価として、「脱分化抑制」を考慮しつつ、今後検討を重ねたいと考えている。GCN2欠損マウスを用いた解析により、今回SESN2を治療標的として同定することに成功した。今後は膵β細胞におけるSESN2の発現や活性化を調節する抗糖尿病治療薬について解析を進めたい。また、Tsc2ノックアウトマウスを用いた解析では、膵β細胞における脱分化が確認され、こちらについても今後治療標的として十分有用な因子と考えている。2型糖尿病患者の膵β細胞量は発症前から減少していることが明らかとなり、糖尿病発症予防のために膵β細胞量の維持が望まれる。近年、新規薬の相次ぐ登場により様々なメカニズムで血糖値を改善させることが可能であるが、糖尿病発症予防薬として確固たる地位を築いている薬剤はない。代表者はこれまでに高脂肪食負荷GCN2欠損マウスを用いた検討により、膵β細胞におけるmTORC1シグナル調節が膵β細胞量維持に必要であることを明らかにした。mTORC1シグナル活性亢進モデルマウスとして飼育してきた膵β細胞特異的TSC2遺伝子欠損マウスの表現系として、高血糖を生じる時期が大幅に遅くなってきており遺伝子検査などでは明らかな原因を認めなかった。血糖上昇時期の変動は本研究に大きく影響するため、同じくmTORC1シグナルが亢進している肥満2型糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスやGCN2欠損マウスを解析に用いることとした。db/dbマウスに経口血糖降下薬の一つであるdapagliflozin(SGLT2)を投与し、その投与期間に比例して膵β細胞量が維持されること、投与期間が同じであれば、より早期投与が膵β細胞量を保持することを明らかとした。さらに、SGLT2投与を終了後も血糖改善作用が続いており、SGLT2の早期投与による膵β細胞量保持がlegacy effectとして影響することが分かった。早期SGLT2投与db/dbマウスではAgr2、Tff2、Gkn3遺伝子発現が上昇していることが分かり、これらの遺伝子が膵β細胞量保持のlegacy effectに寄与している可能性が考えられた。また、mTORC1シグナルが亢進しているGCN2遺伝子欠損マウスを用いた解析において、GCN2がアミノ酸欠乏を感知することで高脂肪食負荷時の膵β細胞保持に寄与していることが明らかとなった。2型糖尿病の病態はインスリン作用不足であり、インスリンの分泌障害とインスリン抵抗性に原因があると考えられている。中でも、膵β細胞量を維持する機構の破綻により膵β細胞量が減少することが2型糖尿病を発症させるという概念が提唱されている。今年度の実験結果より、MK-626はβTSC2-/-マウスの代謝パラメータに影響を与えなかったが、MK-626の投与をさらに高週齢まで行う。
C⊇-およびC⊂-植物のPEPカルボキシラーゼ遺伝子のクローニングとその解析

【C_4】-植物は、一般に【C_3】-植物に比べて光合成的炭酸固定能が高いとされている。多くの有用な植物が【C_3】-植物であるため、これらを【C_4】-植物化することが分子育種の一つの目標となっている。しかしながら、植物遺伝子に関する解析は、動物や微生物に比べて著しく遅れている。本研究は、【C_4】-光合成において空気中の炭酸ガスの捕集酵素として重要なホスホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ(PEPC)について、その遺伝子の構造を解析し基礎的知見を得、将来の分子育種に資することを目指すものである。本年度の主な成果を以下に記す。(1)昨年度得られたcDNAクローン(pM52)の他にpM52よりも大きな4個のトウモロコシcDNAクローンを得、pM52において欠損していた5'-末端領域の塩基配列を決定し、翻訳開始部位と思われるメチオニンを推定した。また、これよりPEPCのサブユニットの分子量を109403と推定した。(2)5個のcDNAクローンの3'-非翻訳領域の塩基配列を決定し、各々のクローンでポリA付加部位が異なっており、PEPC遺伝子は複数(少なくとも4個)のボリA付加部位を持つことを明らかにした。(4)制限酵素EcoRlによって消化された染色体DNA(9.5Kb-16Kb)をλファージにin vitro packagingし、約40万個の組換え体を得た。現在、これらの組換え体よりトウモロコシPEPCのGenomicクローンのスクリーニングを行っており、第一次スクリーニングでは10個以上の陽性なものが得られている。今後はトウモロコシPEPCのGenomicクローンを得、発現調節に関わる遺伝子の構造について明らかにしていきたい。
サル中隔核ニューロンによる場所と物体の生物学的意味情報の統合様式

1)サル中隔核における空間および物体の認知・記録の神経機構呈示物体の報酬随伴性が、i)サルの居場所に依存する条件性Go/Nogo課題,およびii)居場所に依存しない非条件性Go/Nogo課題を用いてサル中隔核ニューロンの応答性を解析した。その結果,i)サル中隔核ニューロンの13.5%は場所に関して識別的に応答した。これら場所識別応答は,a)主として外界の視覚情報に起用していること,b)同一の環境刺激群が複数の場所から見えることや特定の環境刺激を変化させるブローブ課題の結果などから,ある特定の視覚手掛かりてではなく,場合の認知を反映していることが示唆された。ii)中隔核ニューロンの約13%は条件性課題だけに識別的に応答した。iii)中隔核ニューロンの約7%は,条件性および非条件性課題に関わらず,報酬あるいは無報酬物体に選択的に応答した。これら報酬および無報酬関連応答は,消去学習により物体の報酬随伴性を直接変化させると、物体の意味に応じた可塑的に変化した。以上より,中隔核は場所の認知→居場所の違いによって変化する物体の意味の識別という一連の過程を統合する上で重要な役割を果たしていることが示唆される。2)サル中隔核における動機づけ行動の神経機構ジュースや種々の食物を報酬とする物体識別課題遂行中のサル(12時間絶水・絶食)から記録した349個の中隔核ニューロンのうち,67個が摂取期に応答した。さらに,これら67個の摂取期応答ニューロンのうちの31個に対し,サルに繰り返し課題をテストすることにより,報酬の摂取量およびサルの動因状態の変化と中隔核ニューロンの自発放電頻度および報酬摂取に対する応答性を比較した。その結果,i)ジュース報酬に抑制的に応答したニューロン(Type I,n=10)の自発放電頻度が,ジュース報酬の摂取により次第に低下した,ii)ジュース報酬に興奮性に応答したニューロン(Type II,n=21)の自発放電頻度は,ジュース報酬の摂取により変化しなかったが,ジュース摂取期の応答が次第に低下した,iii)これらニューロン応答の変化とサルの動因状態には非常に高い正の相関がある,iv)これらのニューロンは中隔核の吻側部に多く分布していることなどが明らかになった。以上より,中隔核は,動因/動機付け機構に対して抑制的に機能していることが示唆される。中隔核における空間および物体の認知・記憶機能を明らかにするため,サル中隔核から単一ニューロン活動を記録し,サルの居場所の違いにより呈示物体の意味が変化する条件課題(場所依存性非対称性物体識別課題:PGN課題)および呈示物体の意味が常に一定である非条件課題(場所非依存性非対称性/対称性物体識別課題:AGN/SGN課題)に対する応答様式を解析した。その結果,サル中隔核より430個のニューロン活動を記録し,そのうち190個が何らかの応答を示した。I.これら応答ニューロンの30.5%はサルの居場所に関して識別的に応答した。

II.条件(PGN)および非条件(AGN)課題の両課題をテストできた中隔核ニューロンのうち,59.7%はPGN課題に対してだけ,その意味(Go-報酬/Nogo-無報酬)に応じて識別的に応答した。このような条件課題特異的ニューロンは,本研究により初めて見出され,中隔核が条件性・場所-物体識別課題の遂行に重要な役割を果していることを強く示唆する。III.PGNおよびAGN課題に非識別的に応答したニューロンに対してさらにSGN課題をテストし、ほとんど(90.5%)は物体の報酬性(報酬/無報酬)に対して識別的に応答した。これらニューロンの応答性は,消去学習により物体の報酬性を直接変化させてもそれに応じて変化することからも確認された。以上から中隔核は,居場所の認知→居場所の違いにより変化する物体の意味の識別という一連の過程を統合する上で重要な役割を果たしていることが示唆される。1)サル中隔核の場所認知機構実験室内の場所(4カ所)と物体(4種類)の組み合わせ(合計16種類)を識別する条件課題(場所依存性非対称性物体識別課題:PGN課題)遂行中のサル中隔核から430個の単一ニューロン活動を記録した。これら中隔核ニューロンのうち,58個がサルの居場所に関して識別的に応答し(場所識別応答ニューロン),海馬体より入力を受ける外側中隔核の中央部尾側に多く分布していた。さらに、これら58個の場所識別応答ニューロンを用い,4つの場所について多次元尺度分析(MDS)を行なった。その結果,MDS上で再現された4つの場所は,実験室内における4つの場所の実際の配置と非常によく一致していることが判明した。以上から,中隔核では,海馬体からの空間情報に基づき,cell assembly(細胞集合体)による空間表現が行なわれていることが示唆される。2)サル中隔核における動機づけ行動の神経機構ジュースや種々の食物を報酬とする物体識別課題遂行中のサル(12時間絶水・絶食)から記録した349個の中隔核ニューロンのうち,67個が摂取期に応答した。さらに,これら67個の摂取期応答ニューロンのうちの31個に対し,サルに繰り返し課題をテストすることにより,報酬の摂取量およびサルの動因状態の変化(サルにジュースの入った注射筒を見せ,i)注射筒に手を伸ばして積極的に摂取する状態,ii)注射筒を口に近づければ受動的に摂取する状態,およびiii)ジュースを飲まない状態の3つの異なる動因状態)と中隔核ニューロンの自発放電頻度および報酬摂取に対する応答性を比較した。その結果,i)ジュース報酬に抑制的に応答したニューロン(TypeI,n=10)の自発放電頻度が,ジュース報酬の摂取により次第に低下した,ii)ジュース報酬に興奮性に応答したニューロン(TypeII,n-21)の自発放電頻度は,ジュース報酬の摂取により変化しなかったが,ジュース摂取期の応答が次第に低下した,iii)これらニューロン応答の変化とサルの動因状態の変化には非常に高い正の相関がある,iv)これらのニューロンは中隔核の吻側部に多く分布していることが判明した。以上から,中隔核は,動因/動機付け機構に対して抑制的に機能していることが示唆される。
脳内神経系におけるc-erbB-2/neu遺伝子の役割

c-erbB-2/neu遺伝子をtransfectionさせたPC12培養細胞は、NGFなしで分化するには至らなかった。そこで、transfection、させた細胞にNGFを添加し、neuron様に分化させ、培養液中に放出された蛋白質を濃縮した。この濃縮した蛋白質をSDS-PAGEで展開してc-erbB-2/neu遺伝子をtransfectionさせなかった分化PC12培養細胞と比較したが、c-erbB-2/neu遺伝子由来の蛋白質を確認、他には目立った蛋白の新規発現は見つけられなかった。PC12培養細胞膜上には僅かながらERが存在する。PC12培養細胞がneuron様に分化する際、ERを高発現させるので、培養液中にestradiolを添加しておいた場合のERの出現傾向を、NGFで分化させたc-erbB-2/neu遺伝子をtransfectionさせていないPC12培養細胞とtrancfectionさせたPC12培養細胞について、RNase protection assay、及び免疫化学的染色で解析した。その結果、ER mRNA発現は、c-erbB-2/neu遺伝子をtransfectionさせたPC12培養細胞の方がtransfectionさせなかった分化PC12培養細胞に比べ、著明であった。estrogenが胎生期におけるneuron分化・成熟過程において、深く関わっていることが知られている。多くのestrogenによって誘導される細胞反応には、c-erbB-2/neu遺伝子の発現を伴うこともわかっている。1,c-erbB-2/neu遺伝子は、NIH3T3細胞に含まれることから、NIH3T3細胞由来cDNAよりPCR cloningを行って得、これをtransfection用vectorにつなげた。2,PC12培養細胞をNGFで刺激するとneuron様に分化する。また、NGFがなくてもestrogenで刺激してもneuron様に分化することが知られている。NGFによってneuron様に分化する際には、c-erbB-2/neu遺伝子産物であるp185^<erbB-2>がdown-regulationを示すという報告から、PC12培養細胞はNGFがあればc-erbB-2/neu遺伝子産物がなくてもneuron様に分化することが示唆される。また、PC12培養細胞はestrogen単独でもneuron様に分化するので、estrogenに過反応を示すc-erbB-2/neu遺伝子をPC12培養細胞にtransfectionして過剰発現させた場合、NGFもestrogenもなしでneuron様に分化するかどうかを観察するために、PC12細胞にリポソーム法でtransfectionした。現在、生育してくる細胞を薬剤で選別しているところである。
新奇な電気磁気効果・エレクトロマグノンの解明

マルチフェロイック物質Ba2CoGe2O7では、電気分極がスピン・ネマティック演算子と等価であり、磁気異方性がスピン・ネマティック相互作用によって決定されていることが明らかになった。relaxor magnetである三角格子系LuFeCoO4では、中性子回折実験において核散漫散乱と磁気散乱に明瞭な相関が観測され、PNRを起源とした超常磁性が発現していることを発見した。スピン・ネマティック相互作用による磁気異方性、PNRを起源とした超常磁性ともに、新たな磁性と誘電性の関係であり、新規電気磁気効果も期待される。マルチフェロイック物質Ba2CoGe2O7では、6.5 K以下でキャントした反強磁性磁気秩序とそれに伴う強誘電分極が観測され、その強誘電分極はd-phyabridizationモデルによって説明される。さらにテラヘルツ時間領域分光測定においてエレクトロマグノンが4 meV付近に観測されているが、このエネルギー励起は通常のスピン波では説明できない。マルチフェロイック物質Ba2CoGe2O7に対する中性子散乱実験を行ったところ、エレクトロマグノンに対応する磁気励起に加えて、E0.1 meV程度の特異な磁気異方性ギャップを観測した。Ba2CoGe2O7では、モーメントが<100>に向くと反強誘電、<110>に向くと強誘電になるため、面内で90度周期の磁気異方性が存在すると考えられる。我々は、スピンハミルトニアンにスピンネマティック間の相互作用の項を加えることによって、この特異な異方性ギャップを説明できることを明らかにした。ここで、スピンネマティックO_XY=cos(2κ)(SxSy+SySx)-sin(2κ)((Sx)^2-(Sy)^2)であり、中性子実験によって多極子間の相互作用を観測していることを意味する。さらに、磁化測定においても、この磁気異方性起源のスピンフロップが観測されており、そのフロップ磁場は中性子散乱実験で観測されたギャップエネルギーと一致する。一方、4 meVで観測されたエレクトロマグノンに対応する磁気励起は、拡張スピン波理論によって解析できることも明らかにした。横滑り螺旋磁気構造などの特異な磁気構造をもつ相への転移と同時に、強誘電相への転移を示すマルチフェロイック物質が注目されている。これまでの研究により,多くのマルチフェロイック物質はスパイラル磁気構造などの特異な磁気構造を起源とする強誘電性を持つ事が明らかになってきたが、本研究ではスパイラル磁気構造とは異なる起源の新奇電気磁気効果・エレクトロマグノンに注目し、新たな磁性・誘電性の関係を探索した。スパイラル磁気構造を持たないマルチフェロイック物質Ba2CoGe2O7においてテラヘルツ時間領域分光測定で観測されたE4 meVのエレクトロマグノンの起源を解明するため、中性子非弾性散乱実験を行った。その結果、以前までの研究で観測されている低エネルギーの磁気励起(02 meV)に加えて、4 meV付近に別の励起を観測した。我々は、拡張スピン波理論を適用し、4 meVの磁気励起がlongitudinalモードに対応すること、マルチフェロイックス起源の異方性ギャップが存在することを明らかにした。一方、磁性イオンをもつリラクサー誘電体LuFeCoO4に注目した研究も行った。LuFeCoO4に対する中性子実験を行ったところ、磁気相関の発達に伴い核散漫散乱が減少していることを明らかにした。さらに、核散漫散乱から見積もられるPNRサイズ(or相関長)と磁気相関長が密接に関係している。中性子散乱実験の結果は、磁気転移温度付近においてPNR起源のナノ磁気ドメインが存在していることを示しており、磁化測定で観測されている超常磁性の起源もPNRだと考えられる。これは、従来のマルチフェロイックスとは異なる新規な磁性と誘電性の関係である。エレクトロマグノンに注目した研究では、Ba2CoGe2O7で観測された磁気励起を拡張スピン波理論で解析したが、詳細を明確にするためにさらなる実験が必要となる。磁性イオンをもつリラクサー誘電体における磁性と誘電性の関係について明確にすることができたが、電気磁気効果の探索はあまり進んでいない。Ba2CoGe2O7で観測された磁気励起、マルチフェロイック起源の特異な磁気異方性を解明するため、2つの実験を予定している。似た結晶構造を持ちながらマルチフェロイック特性を示さないBa2CoSi2O7における中性子散乱実験を行い、エレクトロマグノンの起源に迫る。Ba2CoGe2O7の磁気励起を拡張スピン波で解析した結果、観測されているエレクトロマグノンは、大きな単イオン異方性Dの存在が重要であり、マルチフェロイックスとは直接関係ないと考えられる。マルチフェロイック特性は示さないBa2CoSi2O7の磁気励起を解析することで、この系のエレクトロマグノンの起源を明確にすることができる。

一方で、Ba2CoGe2O7で観測されている磁気異方性ギャップはマルチフェロイックス起源であると期待される。Ba2CoGe2O7電場中偏極中性子回折実験によって磁気異方性の電場依存性を測定し、特異な異方性ギャップの起源を明確にする。磁性イオンをもつリラクサー誘電体における電気磁気効果を明確にするため、電場中磁化や、(交流)磁化率・誘電率における緩和時間の関係性を測定する予定である。本研究においては単結晶試料が必須であり、純良単結晶試料作成のための高純度試薬と白金るつぼ・板を購入する。磁性イオンをもつリラクサー誘電体に対して電場中磁化測定を行うため、同軸を通したQuantum Design社MPMSのプローブと高圧電源を用意する。電気磁気効果の測定等に用いる液体ヘリウム代も必要である。マルチフェロイック特性を示さないBa2CoSi2O7における中性子散乱実験は、アメリカのオークリッジ国立研究所にあるHFIRで、Ba2CoGe2O7電場中偏極中性子回折実験は、スイスのPSIで実験予定であり、航空機運賃等の旅費が必要となる。中性子測定用の試料缶も準備する必要がある。
生殖臓器としての子宮の伸展性の定量評価と不妊、周産期医療への展開

本研究の目的は子宮の伸展能力を客観的に評価する技術の開発である。生殖医学や周産期医学領域において、子宮の弾性コンプライアンス定数は生殖臓器としての機能を評価する新しい指標となる。婦人科手術で摘出した子宮標本での局所測定を重ね、占拠性病変が伸展能に与える影響を定量的に解析し、暫定的に定数算出の理論式候補を導いた。子宮全体の機能を評価しうる圧トランスデューサー付きの測定装置を開発中である。子宮の生殖機能を、非侵襲的・定量的に把握することを可能にする展望である。妊娠および周産期予後が最終評価となるため、慎重な評価と対象の観察を継続している。臨床的意義を追求しつつ、幅広い技術活用を目指している。本研究の目的は、内腔で胎児を育む機能を有する子宮という管腔臓器の、「膨らむ能力」すなわち子宮弾性コンプライアンスを客観的・定量的に評価しうるシステム構築への萌芽的挑戦である。子宮弾性コンプライアンス定数は、子宮奇形の形成術や子宮筋腫摘出術などの手術適応判断などで生殖医学領域において、また、流早産予防などの周産期医学の領域においても、生殖臓器としての子宮機能評価として新規のパラメーターとなることが期待されている。既に婦人科手術時に摘出した子宮を展開して、子宮壁局所の弾性コンプライアンス測定を重ねている。さらに子宮壁を占拠する病変(子宮筋腫、子宮腺筋症等)が壁局所の伸展性に与える影響を定量的に検討し、弾性コンプライアンス定数算出の理論式候補を複数作成した。次に子宮全体のコンプライアンス定数を測定しうる、圧トランスデューサー付きの測定系を開発中である。更には、経腟超音波3D診断装置による加圧時バルーンの形態を解析する計画に向けての準備段階である。以上により、1子宮全体2子宮局所の弾性コンプライアンス定数の把握が、将来的は非侵襲的・定量的に可能となる展望である。それらを、腹腔鏡施術時に算出しておき、その後の妊孕能を追跡する。子宮筋腫あるいは腺筋症核出術前後にも弾性コンプライアンス定数を計測し、その後の妊孕性や妊娠予後を追跡・解析する。最終的には、臨床的意義を追求して幅広い臨床活用を目指してゆく。本研究の目的は内腔で胎児を育む機能を有する子宮という管腔臓器の膨らむ能力、すなわち子宮弾性コンプライアンス定数を客観的に評価しうるシステムの挑戦である。子宮弾性コンプライアンス定数は、子宮奇形の形成術や子宮筋腫摘出術などの適応の判断などの生殖医学領域、また、流早産予防などの周産期医学の領域に生殖臓器としての子宮機能の評価の新しいパラメーターとなることが期待される。最初に婦人科手術時摘出子宮を展開して、子宮壁局所の弾性コンプライアンス定数を測定する。さらに子宮壁を占拠する病変(子宮筋腫、子宮腺筋症)が壁局所の伸展性に与える影響を検討し、弾性コンプライアンス定数算出の理論式を作成する。次に子宮全体のコンプライアンス定数を測定しうる、圧トランスデューサー付きの測定系を開発する。経腟超音波3D診断装置による加圧時のバルーンの形態を解析する。以上より、1子宮全体2子宮局所の弾性コンプライアンス定数の把握が可能になる。それらを、腹腔鏡施術時に施行し、その後の妊孕能を追跡する、子宮筋腫あるいは腺筋症核出術前後に計測し、その後の妊孕性を追跡、解析し、子宮コンプライアンス定数の臨床的な意義を検討した。本研究の目的は、内腔で胎児を育む機能を有する子宮という管腔臓器の、「膨らむ能力」すなわち子宮弾性コンプライアンスを客観的・定量的に評価しうる手法の構築である。既存の形態学もしくは器質的評価から脱却した萌芽的挑戦である。子宮弾性コンプライアンス定数は、生殖医学領域においては子宮奇形形成術や子宮筋腫核出術などの手術適応の評価に、周産期医学の領域においても流早産予防などの生殖臓器としての子宮機能分析に、新規のパラメーターとして活用されることが期待される。婦人科手術時に摘出した子宮50標本を展開して、子宮壁局所の弾性コンプライアンス測定を重ね、子宮壁を占拠する病変(子宮体癌、子宮筋腫、子宮腺筋症等)が壁局所の伸展性に与える影響を各部位で定量的に検討し、弾性コンプライアンス定数算出の理論式を絞り込んだ。現在は各々に対する再現・検証実験を行っている。子宮全体のコンプライアンス定数を測定しうる、圧トランスデューサー付きの測定系装置を開発・試作中である。超音波3D診断装置を応用し、加圧時のバルーン形態を解析して、より実用的機能の評価に繋げる方策も模索している。子宮全体および子宮局所の弾性コンプライアンス定数を、非侵襲的・定量的に把握することが可能となる展望である。機能温存手術前に子宮の弾性を評価し、その後の妊孕能を追跡して、定数の有用性を実証してゆく必要がある。対象患者の妊娠および周産期予後が最終結果となるため、年単位の慎重な評価が求められる。