hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
婚姻・家族を規律する規範内容に関する基本権ドグマーティクの比較研究

そのために、憲法関連図書、人権判例関連図書を購入することで日本の問題を明らかにするとともに、少なくとも比較対象となるドイツ憲法関連図書、EU法関連図書を購入し、ドイツ・EUでの具体的問題の内容について検討した。その成果として、まずドイツの「生活パートナーシップ関係の下での継養子の可否」(自治研究第92巻第5号146154頁)をテーマに執筆を行った。さらに、日本国内の状況について取り上げるものとして、憲法の概説書(『憲法の時間』有斐閣:3679頁)を共著で出版した。在外研究や研究会発表の機会を得ることができず、初年度は文献研究を中心に、上記の執筆をするにとどまった。2年目にあたる平成29年度は、上記の研究成果を踏まえ、課題として残されている「親子」および「家族」の規律の憲法上の基本理念となる「個人の尊厳」(憲法24条2項)原理の規範内容を検討するとともに、比較対象として援用されるドイツ・ヨーロッパでの「人間の尊厳」原理の内容を検討し、1および2について引き続き研究を進めることとする。とくに、初年度に取り上げることができなかった、2015年12月16日に下された家族をめぐる2つの最高裁判決(再婚禁止期間関係訴訟および夫婦別姓関係訴訟)を素材として、憲法からみた家族のあり方についての研究を進める。初年度である平成28年度は、所属する学部の専攻分離にともなう大学業務の増加から、教育活動に専念することが求められ、日常業務に加え夏季や春季の長期休暇中においても教育業務に従事しなければならず、研究時間を捻出することが困難であった。また、長期休暇をとることも難しく、在外研究を行うためにドイツ・ヨーロッパへ出張する機会を得ることも困難であった。さらに心身の故障により、健康回復のため通院・治療に専念したことも研究活動への取り組みを鈍らせ、研究計画が遅れた理由の一つである。ただし、最低限、ドイツ基本権との比較は行い(自治研究への投稿)、今後の研究を進めるための概説書(教科書)を執筆し、日本国内の状況を把握することができた。2年目となる平成29年度は、初年度に引き続き文献研究を基軸として研究を進めるとともに、9月にはドイツのベルリン・フンボルト大学ヨーロッパ法研究所、ハンブルク大学法学部への出張を行い、ドイツ基本権論・ヨーロッパ人権論における「人間の尊厳保障と婚姻・家族の保護」に関する在外調査研究も行った。そして、平成29年度の主な研究内容としては、1「社会的事実としての「婚姻」・「家族」の変遷」、2「婚姻・家族の憲法上の位置づけの確定」についての確認を行い、そのために憲法関連図書、人権判例関連図書を購入することで日本の問題を明らかにするとともに、本研究における比較対象として取り上げているドイツおよびEUに関して、ドイツ憲法関連図書、EU法関連図書を購入し、それぞれの国・地域での具体的問題の内容について検討した。その成果として、「人権の基底的原理としての「個人の尊重」についての一考察ー夫婦別姓事件合憲判決を素材にー」(井上・門田編『憲法理論とその展開ー浦部法穂先生古稀記念論文集』371392頁)を執筆・公表した。
冷却中間赤外カメラ用高性能レンズの開発

本研究の目的は、極低温(70K以下)で使用可能な、中間赤外(波長530ミクロン)天体撮像用カメラに用いる高性能レンズの開発を行うことである。「高性能」の意味は、透過波長域ができるだけ広く且つ透過率も高く、色収差ができるだけ小さく、そして極低温でも性能の劣化のない信頼性の高いレンズのことである。具体的には、以下のような開発研究を行った:1)中間赤外光学材料の極低温屈折率の精密測定赤外レンズ材料には、極低温での赤外屈折率などが良く知られていないものも多く、それらの基礎的なデータの収集や実験による取得が不可欠である。2)カメラの設計とそのためのレンズのプロトモデル設計・製作及びその常温での性能評価レンズを試作し、その曲率半径・表面粗さについて測定した。3)中間赤外カメラの組み上げとその性能評価方法の検討常温から極低温に冷却するとすべての光学材料は熱収縮しレンズ面間隔やアラインメントが変化するので、如何に極低温でのカメラ性能を確保するかが問題どなる。現実問題として、極低温下でレンズのアラインメントを調整することが不可能である以上、常温での調整と試験のみから極低温での性能を保証することになる。なお本研究の成果は、2004年2月に打ち上げられる予定の赤外線天文衛星ASTRO-F搭載中間赤外カメラに反映され、その成立性を確かなものとすることができた。ASTRO-F搭載の赤外カメラについては、幾つかの国際会議でも報告を行っている。本研究の第一目的は、極低温(70K以下)で使用可能な、中間赤外(波長530ミクロン)天体観測用カメラのための高性能レンズの開発である。ここで「高性能」の意味は、透過波長域ができるだけ広く且つ透過率も高く、色収差もできるだけ小さく、そして極低温でも性能の劣化しない信頼性の高いレンズのことである。本年度は、1)中間赤外光学材料の極低温での屈折率の正確な測定、2)試作レンズの設計、カメラ光学系の全体設計、3)試作レンズの表面粗さの測定、の3点について重点的に開発研究を行った。まず1)については、KRS-5およびCsIの極低温での屈折率の測定実験の準備をすすめた(松原、金田)。測定方法は非常に精度のよい平行平板の資料の透過率を高波長分解能のフーリエ干渉分光計にて測定することで、スペクトルの干渉フリンジから屈折率を求めるものである。何回か実験を行ったが、各反射面における位相のずれによる不定性があり、まだ確実な測定結果は得られていない。これについては平成11年度に引き続き実験を行う。次に2)については、極低温での(大体の)屈折率の値を用いて、波長1224ミクロンでアクロマートな中間赤外線カメラの設計を行った(おもに武山)。レンズのパラメータはほぼ確定したので、平成11年度には試作し、評価したいと考えている。最後に3)については、米国製の材料について表面粗さおよび形状精度を測定したところ、形状は仕様を満たすものの表面粗さは、国産あるいはドイツ製のそれに比べてはるかに劣ることが明らかになった(若木、武山)。今後のレンズ製作を行う上で重要な情報を得たと考えている。本研究の第一目的は、極低温(70K以下)で使用可能な、中間赤外(波長530ミクロン)天体観測用カメラに用いる高性能レンズの開発である。本年度は昨年度に引き続き、1)中間赤外光学材料の極低温での屈折率の正確な測定、2)カメラ光学系の全体設計、3)試作レンズの設計、製作を行い、さらに4)カメラ筐体の設計・製作も行った。1)については、屈折率を測定する試料(KRS-5)の正確な温度を測定し、できるだけ低温に下げる工夫を行った。

この結果常温から50Kまでの温度変化に対する屈折率変化量を、波長1020ミクロンについて明らかにすることができた。この結果については、現在ISAS Reportに投稿する論文を準備中であり、平成12年度に発表する予定である。次に、この屈折率測定の結果を用いて、光学系の設計を見なおし、さらにカメラレンズの設計・製作を行った。また4)については特に、レンズ材料(KRS-5、CsI)と筐体の材料(アルミ)との熱収縮率の差によって発生する応力によりレンズが変形・破壊するのを避けるようなレンズホルダーを考案した。光学系の概要、カメラ筐体についての詳しい内容を平成12年3月にドイツで行われた国際学会(SPIEシンポジウム"Astronomical Telescopes and Instrumentation 2000")で報告した。本研究の第一目的は、極低温(70K以下)で使用可能な、中間赤外(波長530ミクロン)天体観測用カメラに用いる高性能レンズの開発である。本年度は昨年度・一昨年度の研究を踏まえ、1)試作中間赤外レンズの性能評価、2)光学材料の極低温での屈折率測定結果のとりまとめ、3)カメラの性能評価方法の確立、4)国際会議での成果報告、そして5)研究の総括を行った。1)については、試作したゲルマニウム・KRS-5、CsIレンズについて、(株)三鷹光器の非接触3次元測定器を用いて、レンズ各面での曲率半径測定・表面粗さ測定を行った。この結果、ゲルマニウム・KRS-5についてはほぼ仕様を満足するものが得られたが、CsIについては、曲率半径の誤差が許容外であった。しかし、レンズの間隔を調整することにより、結像性能には影響しないようにすることができることがシミュレーションでわかったので問題はないと思われる。2)については屈折率低温測定値の誤差評価を精密に行い、最終的に0.2%の精度で50Kでの屈折率値が得ちれた。3)については、試作レンズを組み合わせカメラとして完成させ、その入射開口上にナイフエッジを置き、その像を検出器面で取得する実験を常温で行い、性能評価手法を確立した。さらに10K以下の極低温でもカメラの瞳面にハルトマン板、そして入射開口にピンホールを配置し、カメラ焦点位置を知る手法を実証することができた。また4)については光学系の概要、カメラ筐体についての詳しい内容を平成12年5月に米国で行われた国際学会(第4回テトン夏季ワークショップ)で報告を行い、そして5)としては、発表論文を集め成果報告書を出版することとした(平成13年4月完成予定)。
インド仏教碑銘の包括的研究

平成6年度インド亜大陸における仏教碑銘の出土地(165)の碑銘(計2,776)を蒐集した。平成7年度1.資料の整理:平成6年度に収集された資料を,碑銘ごとに,(1)写真,(2)トランスクリプション(ローマ字転写),(3)文法解析,(4)関係記事,(5)翻訳,に分類した。2.碑銘の検討(1)碑銘の各文字を検討してトランスクリプションの適否を確認した。(2)プラークリット語(方言)銘文の文法を解析し,諸学者の異なった見解を註記した。3.碑銘研究の原稿作成:検討した銘文は,出版を前提とした原稿を完成した。4.コンピュータによる索引作成のためのプログラムを作成した。5.語彙逆引き索引に基づいて文法解析を行った。『インド仏教碑銘の研究』(平楽寺書店刊)〔平成7年度研究成果公開促進費による出版〕〔目次〕序論I.碑銘の出土地と歴史的背景II.碑銘文字の形態III.碑銘の文法的特色本論インド仏教碑銘-Text, Note,和訳I.東インドII.南インドIII.西インドIV.中インドV.北インド諸目録碑銘番号対照表平成6年度インド亜大陸における仏教碑銘の出土地(165)の碑銘(計2,776)を蒐集した。『インド仏教碑銘の研究』(平楽寺書店刊)〔平成7年度研究成果公開促進費による出版〕〔目次〕序論I.碑銘の出土地と歴史的背景II.碑銘文字の形態III.碑銘の文法的特色本論インド仏教碑銘-Text, Note,和訳I.東インドII.南インドIII.西インドIV.中インドV.北インド諸目録碑銘番号対照表1作業の手順(1)。関係の資料(碑分2200点)の大部分を収拾した。(2)。各資料の検討によって、テキストの確定・文法註記・和訳をほぼ終了した。(3)。これらの成果を基礎として,碑銘の出土地・文字の形態・文法的特色について、現在執筆を進めている。(4)。以上の作業によって出版の基礎的準備を終え,コンピュータによる索引の作成が残された作業である。2研究実績(1)。資料の収集:インド仏教碑銘の資料は,インド古文書学・碑文学・考古学に関する雑誌および書物に公表されている。これまで長期に亘って関係の資料を収集してきたが,まだ入手できない資料が残されていたので,組織的に補充する必要があった。このため東洋文庫・東京大学・京都大学・竜谷大学・国際仏教学研究所等の図書館および海外諸機関所蔵の文献を調査し,関係資料をコピーした。(2)。資料の整理:収集された資料は,銘文毎に,1)写真,2)トランスクリプション(ローマ字転写),3)文法解析,4)関係記事,5)翻訳,に分類した。(3)。銘文の検討して,1)各文字のトランスクリプションの適否を確認し,2)プラークリット語(方言)銘文の文法を解析し,諸学者の異なった見解を註記した。1.資料の整理平成6年度に収集された資料を、碑銘ごとに,(1)写真,(2)トランスクリプション(ローマ字転写),(3)文法解析,(4)関係記事,(5)翻訳,に分類した。2.銘文の検討(1)碑銘の各文字を検討してトランスクリプションの適否を確認した。(2)プラークリット語(方言)銘文の分布を解析し,諸学者の異なった見解を註記した。『インド仏教碑銘の研究』(平楽寺書店刊)〔平成7年度研究成果公開促進費による出版〕〔目次〕序論I.碑銘の出土地と歴史的背景II.碑銘文字の形態III.碑銘の文法的特色I.東インドII.南インドIII.西インドIV.中インドV.北インド諸目録碑銘番号対照表
健康行動変容のための課題挑戦型eHealthプログラムの開発

本研究の目的は健康行動を促進させるための介入の効果について検証することである。日本の大学生および大学院生53名を対象にした。介入群は,携帯アプリ「The Way of Health」を活用して,日常の身体活動と食行動を管理した。介入は100日間行われた。ANOVAの結果,介入群で,有意な歩数の増加が認められた。また,介入群は,統制群に比べて,食行動得点が有意に増加していた。本研究の結果から健康行動の促進にゲーミフィケーションが有効である可能性が示された。ゲーミフィケーションの要素は参加者をプログラムに積極的に関与させるかもしれない。本年度は,スマートフォンを活用して,日常の身体活動の増進や健康的な食事の摂取を目指す健康行動変容プログラム「Way of Health」の開発を行った.国内外における従来のICTを活用した健康増進プログラムのうち,約半数がプログラム効果を示すことができなかったとの報告がある.その主原因が参加者のプログラム利用率の低さにあるといわれている.そこで,本プログラムでは,ゲーミフィケーション(Gamification)の原理を応用して,参加者が楽しみながらプログラムに参加できるように工夫を行った.具体的な機能として,1歩数の入力,2体重の入力,3健康行動課題の達成状況のチェック,4ソーシャルネットワーキング・サービス,5歩数ランキング,および6バッジの表示などが装備されている.また,ゲーミフィケーションの主要素である「ポイント」,「バッジ」,および「リーダーボード」については,以下のように本プログラムの中に取り込んでいる.1)ポイント:歩数,課題達成状況,およびランキングをポイントに換算した.換算のレートは,歩数100歩=1pt,1課題達成=4pt,ランキング1位=5pt,2位=3pt,3位=2ptとした.2)バッジ:武道に倣い,累積ポイントに応じて歩数計の色およびWeb画面上の帯の色を変化させた.基準は,白→緑2000pt,緑→茶3000pt,茶→黒5000ptとした.3)リーダーボード:参加者のうち希望者には,1日ごとの歩数についてのランキングを表示した.本年度は,健康行動変容プログラム「Way of Health」の完成を目標としていた.9月にはプログラムの雛形が完成し,10月には試行を開始した.モニターとして大学院生2名・大学生4名に協力を求め,3ヶ月間,「Way of Health」プログラムを試行させ,種々の問題点(システムエラー,操作の改善点など)を洗い出し修正した.すでに修正も終了しており,来年度よりスムーズに本実験に入れるものと思われる.本実験では,5月ー7月にかけて,大学生40名を対象に,本プログラム利用による身体活動および食事に関する行動変容の効果検証を行う.また,スケジュールに余裕ができ,対象者を確保できた場合,来年中(10-12月)に,中高年者を対象とした本プログラムの効果検証も行う予定である.本年度は,ゲーミフィケーションの原理を応用したスマートフォン用健康増進プログラム「The Way of Health」が,参加者の動機づけを高め健康行動を継続させることに貢献できるかについて検証した.本実験では,大学生および大学院生30名(男子8名,女子22名)を介入群、23名(男子17名,女子6名)を統制群として設定した.一日の歩数および健康的な食行動のベースライン測定を一週間行った後,100日間のプログラムを実施した.介入群は,スマートフォン用健康増進プログラム「The Way of Health」を利用して,日常の健康行動(身体活動および食行動)を自己管理した.本プログラムには,1.歩数の入力,2.体重の入力,3.健康行動課題の達成状況のチェック,4.ソーシャルネットワーキング・サービス,5.歩数ランキング,および6.バッジの表示などが装備されている.また,ゲーミフィケーションにおける「ポイント」,「バッジ」,および「リーダーボード」の要素もプログラムに盛り込まれている.プログラム実施の結果,一日あたりの平均歩数について,有意な介入条件と時系列の交互作用が認められ,介入群ではプログラム中間時点および終了時点において有意な歩数の変化が認められた.また,健康的な食行動尺度の得点についても,介入条件と時系列の有意な交互作用が認められ,介入群はプログラム中間時点および終了時点において有意な得点の増加が見られた.これらの結果から,昨年度開発したスマートフォン用健康増進プログラム「The Way of Health」の有効性の一部が認められた.本年度は,健康行動変容プログラム「The Way of Health」の効果検証を計画していた.予定通り,2016年5月から8月にかけて100日間のプログラムを実施することができた.研究結果についても,本プログラムを用いた介入群において,日常身体活動量の増加および健康的な食行動の増加が見られ,本プログラムの有効性を示す極めて順調な結果となった.平成27年度は,スマートフォンを活用して,日常の身体活動の増進や健康的な食事の摂取を目指す健康行動変容プログラム「Way of Health」の開発を行った.本プログラムでは,ゲーミフィケーション(Gamification)の原理を応用して,参加者が楽しみながらプログラムに参加できるように工夫を行った.具体的な機能として,1歩数の入力,2体重の入力,3健康行動課題の達成状況のチェック,4ソーシャルネットワーキング・サービス,5歩数ランキング,および6バッジの表示などが装備されている.また,本プログラムにはゲーミフィケーションの主要素も取り込んでいる.

平成28年度は,本プログラム「Way of Health」が,参加者の動機づけを高め健康行動を継続させることに貢献できるかについて検証した.本実験では,大学生および大学院生30名(男子8名,女子22名)を介入群、23名(男子17名,女子6名)を統制群として設定した.一日の歩数および健康的な食行動のベースライン測定を一週間行った後,100日間のプログラムを実施した.その結果,一日あたりの平均歩数について,有意な介入条件と時系列の交互作用が認められ,介入群ではプログラム終了後,有意な歩数の変化が認められた.また,健康的な食行動尺度の得点についても,介入条件と時系列の有意な交互作用が認められ,介入群においてプログラム終了後,有意に得点が増加していた.これらの結果から,本プログラムの有効性の一部を示すことができた.平成29年度は,これらの成果について論文にまとめ,日本体力医学会発行の英文雑誌「J Phys Fitness Sports Med」に投稿し,採択された(2018年5月にweb公開予定)。これにより国内外に本プログラムの成果を広く公表することができた。本研究の目的は健康行動を促進させるための介入の効果について検証することである。日本の大学生および大学院生53名を対象にした。介入群は,携帯アプリ「The Way of Health」を活用して,日常の身体活動と食行動を管理した。介入は100日間行われた。ANOVAの結果,介入群で,有意な歩数の増加が認められた。また,介入群は,統制群に比べて,食行動得点が有意に増加していた。本研究の結果から健康行動の促進にゲーミフィケーションが有効である可能性が示された。ゲーミフィケーションの要素は参加者をプログラムに積極的に関与させるかもしれない。平成28年度は,大学生および中高年者を対象に,「Way of Health」プログラムの身体活動および食事に対する行動変容効果について検証を行う予定である.それに際し,中高年者については年々増えてはいるものの必ずしもスマートフォン所持率は高くない.そこで,中高年者を対象とした介入研究では,こちら側でSMIフリー携帯電話を準備し,それを貸し出すことも計画している.SMIフリー携帯電話は,月ごとの通信料の精算が行えるため,スマートフォンを一定期間内だけ使用することが可能である.また,現在完成している「Way of Health」プログラムは,年齢を限定しない汎用的な機能・デザインとなっている.中高年者を対象とした介入では,血圧などの中高年者に特有の指標についても記録できる欄を加えることも検討している.最終の平成29年度も,国内外を問わず多くの学会で広く本研究の成果を発信する予定である.また,それと同時に,今回の実験で明らかになった本プログラムの問題点を洗い出し今後の改善に役立てたい.たとえば,今回のプログラムでは対象者の健康行動に対する準備状態に合わせたテイラード・メッセージを配信できなかったが,これを可能にすればより大きなプログラム効果を生むことが期待できると考えている.健康行動科学本年度,プログラム開発にあたって,当初計画していた予算をオーバーしたため,平成28年度予算から20万円の前倒し請求を行った.
人工関節術後遷延痛モデルの確立と酸感知機構を標的とした治療法の開発

ラット膝関節に設置する人工関節を作成した。当初、臨床で使用されているシリコン製人工指関節を設置予定であったが、サイズがあわないため断念し独自に人工関節を作成することにした。既存の金属性スクリューや特注のセラミックの試作品を作成し、ラット膝関節に設置した。人工関節置換術後に歩行可能な状況を確認するに至ったが、X線検査を行うと脱臼している例が少なくないことが判明した。その後、脱臼を予防する目的で、脛骨側だけの関節表面を置換する人工関節を作成した。この人工関節は、脱臼はしないものの大腿骨側を設置した人工関節で破壊してしまうことが判明し使用不能であった。膝関節の人工関節置換が困難であるため、関節構造がよりシンプルな股関節の人工関節を作成することに方針を変更した。試作品をいくつか設置して、人工関節設置後に脱臼がなく歩行可能にすることができるようになった。現在、トレッドミルを走らせ術後経時的に歩行距離が伸びることや、疼痛行動評価で術後急性痛の改善に10日以上を要することなどを確認した。*当初は初年度に人工関節術後遷延痛モデルを作成し、2年目には本モデルにおける末梢神経および脊髄レベルでの酸感知機構の機能を検討する予定であった。予想以上にラットに設置する人工関節の作成に時間を要したため、当初の予定よりも遅れている状態である。*ラットに設置可能な人工関節の作成には成功したため、今後は疼痛行動の評価や末梢神経および脊髄レベルでの酸感知機構の機能に関する研究へ速やかに移れる予定である。研究スタッフも増やして本研究を推進する予定である。人工関節術後遷延痛の発生機序を解明し、その治療法および予防法をかくりつすることを目指している。平成29年度前半は、ラットの膝関節内にpH4の酸を5日間隔で繰り返し投与してできる持続性関節痛モデルを再現性高く作成することに注力した。行動学的に酸注入後28日間持続する関節痛を確認し、組織学的には関節破壊を伴わず、脊髄後根神経節に疼痛関連分子であるCGRP, ASIC3などの発現が増加することを確認した。次に、このラット持続性関節痛モデルの膝関節に人工関節を挿入することを試みた。臨床的に使用されている人工指関節を挿入し、術後の疼痛行動および神経組織の免疫染色を行い疼痛関連分子の発現変化を観察した。行動学的に術後痛は遷延する傾向を認めたものの未だ再現性に乏しい状態である。原因として、人工関節の設置不良例の存在や、術後ラットの活動性のばらつきなどを考えている。手術手技にある程度熟練を要するため、再現性の獲得にいましばらくの時間を要する見込みである。平成30年度は、人工関節術後遷延痛モデルを確立することと、このモデルを用いた神経組織に生じている変化を免疫染色法にて確認していく予定である。人工関節の設置手技に熟練を要するためラット膝関節に設置する人工関節を作成した。人工関節の種類をいくつか変えて最も再現性高く正確な設置ができる方法を模索する。モデルが確立すれば、すぐに疼痛行動の詳細な評価と神経組織の免疫染色を進める予定である。人工関節モデルをまだ確立できていないため、疼痛行動評価機器や免疫染色の薬品類の購入に至っていないことが原因である。モデルが完成すれば、使用する予定である。*動物の行動評価に用いる機器や各種の試薬は、人工関節設置モデルに対して検討する研究で用いるもののため、これまでは不要であった。次年度、疼痛行動の評価や末梢神経および脊髄レベルでの酸感知機構の機能に関する研究において使用する予定である。
文末形式の言語変化に関する日韓対照研究

本研究は言語類型論的に同じ膠着型言語に属し,形態・統語的に近似性を有する日本語と韓国語おける文末表現の言語変化に着目し,その語用論的機能拡張と当該言語の文法体系に与える影響の度合いについて文法化,対照言語学,社会言語学など複合的な観点から考察を行い,両言語の類似点と相違点を明らかにすることを目的としたものである.本研究は言語類型論的に同じ膠着型言語に属し,形態・統語的に近似性を有する日本語と韓国語おける文末表現の言語変化に着目し,その語用論的機能拡張と当該言語の文法体系に与える影響の度合いについて文法化,対照言語学,社会言語学など複合的な観点から考察を行い,両言語の類似点と相違点を明らかにすることを目的としたものである.本研究では日本語と韓国語の(対訳)小説、ドラマのシナリオデータ、コーパス、新聞の社説、ラジオ番組のデータなど、談話資料に基づき、両言語の文末形式、とりわけ、「のだ」と「KES-ITA」に関して記述、分析を行った。その研究成果の一部として、研究実施計画で計画されたように、すでに国内・国際学会にて口頭発表(3件)を行い、論文(1件)を執筆した。これまでの研究を通して、韓国語の文末形式「KES-ITA」は談話資料のジャンルによって、変異形の現れ方、生起頻度において差があることを明確にし、この成果を、日本言語学会(第138回大会)において口頭発表の際に反映させた。また、日本語との対照分析を行った結果、「のだ」文の方が韓国語の「KES-ITA」に比べて、体現する意味範囲が広く、機能語として発達していることが確認でき、結果として、韓国,日本連合学会(第7回大会)における口頭発表及び、「言語学と日本語教育6」の投稿論文に記述した。さらに、両形式について文法化の意味変化のメカニズムの知見を援用した理論的分析を行った結果、「のだ」は話し手のみならず、聞き手への指向性が高い文末形式として文法化が進んでいることを記述し、この成果として、韓国日本学会(第80回大会)において報告を行った。これまでの研究より、地理的に密接なかかわりを持ち、文法的にも類似性の高いと言われている日韓両言語においても、文末形式の文法化の進度が異なることが確認できた。この点、単なる日韓対照研究にとどまらず、言語類型論における文法化の理論の構築において貢献できる可能性が示唆された点で本研究の意義があると考える。本研究は膠着型言語に属する日本語と韓国語おける文末表現の言語変化を調査し、その語用論的機能拡張と当該言語の文法体系に与える影響の度合いについて文法化、対照言語学、社会言語学的な観点から解明することを目的としたものである。本研究では日本語の文末形式のうち、日本語学習者にとって特に習得が難解と言われている「のだ」とそれに対応する韓国語の形式「kes-ita」を取り上げ、両形式の意味変化のメカニズムについて、文法化の知見を援用して考察した結果、「のだ」の方が「kes-ita」に比べて話し手のみならず、聞き手への指向性が高い文末形式として文法化が進んでいることを解明した。この成果を韓国日本学会(第80回大会)において口頭発表および、論文化を行った。また、この研究結果を踏まえて、『言語学と日本語教育6』の投稿論文には韓国人日本語学習者への「のだ」文の指導効果について教育的提言を行った。次に、近年日韓両言語において、もともとは文中に置かれて後続文を修飾する連体形の形式が、文末において単独で用いられる現象に着目し、韓国語の「tanun」と日本語の「みたいな」を研究対象に対照分析を行った。分析に際しては日本語と韓国語の会話データとインターネットやブログの記事を用いて、両形式の語用論的機能拡張の度合いについて論じた。この研究成果を韓国連合学会(第8回)および、対照言語学若手の会のシンポジウムにおいて口頭発表を行い、理論的考察を加えたものを『歴史語用論入門』の書籍に執筆した。本研究を通して、日韓両言語における「文中形式」から「文末形式」への変換過程の生産性は、「文末」の位置が様々な語用論的意味変化の開始時点として重要な役割をしていることが示唆された。
大脳発生過程における脳室面からの細胞離脱制御

生体内で新たな組織が形成されていく過程では、しばしば他領域からの細胞の離脱と新組織への移動が起こる。大脳皮質原基の神経上皮組織(脳室帯)から、分化しつつある細胞がニューロン層を形成するために離脱する「脱上皮化」の過程は、細胞離脱の分子機構と、組織形成におけるその意義を解明する上で良い実験モデルである。この分化細胞の離脱開始には、上皮間葉転換やニューロン分化に関連する複数の転写因子が関与することが報告されている。一方で、それらの下流で具体的に細胞離脱を引き起こすメカニズムには未解明な部分が多い。脳室帯にある細胞集団の中から分化細胞「だけ」を、その誕生から数時間のうちに速やかに脳室面から離脱させる分子機構は何か。ここで働く分子の候補として、神経前駆細胞(神経幹細胞)の分化に伴い極めて早期の段階で発現開始する分子群が考えられる。代表者はこれまで行ってきた単一細胞の網羅的な遺伝子発現プロファイルに基づき、このような発現パターンを示す遺伝子の一つとしてLzts1(Leucine zipper putative tumor suppressor 1)を同定した。さらに前年度までの本課題研究の成果として、このLzts1が分化細胞の脳室面側の細胞突起に局在し、アクトミオシン系の活性化と細胞接着分子N-カドヘリンの発現低下を引き起こすこと、それにより分化細胞の誕生後の速やかな離脱を担保していることを明らかとしている。本年度は、これまで実験モデルとして用いてきたマウスに加え、脳回を形成しマウスよりも複雑な大脳組織構造を有するフェレットを用いた研究を行い、細胞離脱に関わるLzts1の機能を検討した。本研究で得られた成果を国際学会等で報告するとともに学術論文として国際学術誌に投稿した。理化学研究所との共同研究として行ったフェレットを用いたin vivo実験によって、より複雑な大脳組織構造をもつ生物種でもLzts1が細胞移動に関与していることを示す知見を得ることができた。前年度までに得られた成果と合わせ、当初掲げていた本課題研究の目標のなかで主要な部分は達成できたと考えられるため、概ね順調に進展していると判断した。得られた成果を論文として国際学術誌に投稿したところ、査読者から結論を補強する複数の追加実験の必要性を指摘され、30年度はそれに対応した追加実験を行った。31年度初めは論文受理に向けて得られた結果の整理と投稿論文のリバイズを行い、これらの活動をとおして本課題研究の目標をより精緻に達成することを目指す。また得られた成果を学会および総説等で発表する。大脳皮質原基の神経上皮組織(脳室帯)から分化しつつある細胞がニューロン層を形成するために離脱する「脱上皮化」の過程は、細胞離脱の分子機構と、組織形成におけるその意義を解明する上で良い実験モデルである。上皮間葉転換に関与する転写因子がこの移動開始に関与するとする報告があるものの、脳室帯にある細胞集団の中から、どのようにして離脱する細胞が選ばれるのかという基本的な問題についての答えは明らかとなっていない。一方、代表者のこれまでの研究結果から、単一細胞の遺伝子発現プロファイルに基づき神経前駆細胞(神経幹細胞)の分化に伴って極めて早期の段階で発現開始する遺伝子の一つとして同定した分子が、この分化に伴う脳室面からの細胞離脱現象に関与している可能性が示唆されている。本年度は、本分子が細胞離脱に関与する具体的な機構を明らかにすべく、その局在の詳細な解析と機能実験を行った。特にCRISPR/Cas9システムとin vivoエレクトロポレーションを利用した生体内細胞レベルでのノックアウト実験の系を確立したことで、本分子の発現が欠損した場合におこる現象について詳細な検討を行うことが可能となった。得られた結果はこれまでに得ていたsiRNAによるノックダウンの表現型と矛盾せず、本分子の細胞離脱への関与をさらに裏付けるものであった。併せて本分子の過剰発現下で見られる表現型について、脳原基スライス培養のライブ観察を行い、本分子の機能とその下流の分子機構を示唆する重要な所見を得ることができた。CRISPR/Cas9システムを利用した細胞レベルでのノックアウトの実験系を確立し、これまでにsiRNAを用いたノックダウン実験で得られている表現型が確かに本分子の機能阻害によることを確認することができた。また、過剰発現の表現型をタイムラプス観察することで、本分子の機能とその下流の機構に関して示唆する新たな知見が得られた。さらに、特異性の高い抗体を入手できたことにより、生体内での局在を詳細に検討することが可能となり、本分子の特徴的な発現パターンを捉えることに成功した。上皮間葉転換に関与する分子がこの移動開始に関与するとする報告があるものの、脳室帯にある細胞集団の中から、分化細胞がその誕生から数時間のうちに速やかに離脱する現象を説明する具体的な分子機構は未だ不明である。

一方、代表者が単一細胞の網羅的遺伝子発現プロファイルに基づいて神経前駆細胞(神経幹細胞)の分化に伴い極めて早期の段階で発現開始する遺伝子の一つとして同定した分子は、代表者のこれまでの研究結果から、この細胞離脱現象に関与していることが示唆されている。本年度は、本分子がどのようにして細胞離脱を引き起こすのか、その具体的な機構を明らかにするため、特に細胞骨格系(アクトミオシン系、微小管系)の関与と、脳室面直下に存在する細胞突起を接着する構造(adherens junction belt)の変化に注目した実験を行った。これらに対して本分子のマウス胎児脳組織への強制発現あるいはノックダウン・ノックアウトが与える影響を、ライブイメージングならびに固定組織において評価し、さらに細胞骨格系に対する特異的な阻害薬剤等を加えて詳細な検討を行った結果、本分子が分化早期のタイミングでミオシンの活性化依存的に細胞突起の頂端面の収縮を引き起こすこと、それに伴いadherens junction beltに存在する細胞接着分子の発現が低下すること等を明らかとすることができた。本研究で得られた成果を学会で報告するとともに学術論文として国際学術誌に投稿した。脳室面側からのライブイメージングや固定組織の解析と各種機能実験と組み合わせることで、幼若ニューロンの脳室面離脱を引き起こす細胞骨格・細胞接着帯構造物のダイナミックな変化に本分子がどのように関与するのかを明らかとすることができた。前年度までに得られた知見と合わせ、当初掲げていた本課題研究の目的の中で特に重要な部分がほぼ達成できたと考えられるため、概ね順調に進展していると判断した。生体内で新たな組織が形成されていく過程では、しばしば他領域からの細胞の離脱と新組織への移動が起こる。大脳皮質原基の神経上皮組織(脳室帯)から、分化しつつある細胞がニューロン層を形成するために離脱する「脱上皮化」の過程は、細胞離脱の分子機構と、組織形成におけるその意義を解明する上で良い実験モデルである。この分化細胞の離脱開始には、上皮間葉転換やニューロン分化に関連する複数の転写因子が関与することが報告されている。一方で、それらの下流で具体的に細胞離脱を引き起こすメカニズムには未解明な部分が多い。脳室帯にある細胞集団の中から分化細胞「だけ」を、その誕生から数時間のうちに速やかに脳室面から離脱させる分子機構は何か。ここで働く分子の候補として、神経前駆細胞(神経幹細胞)の分化に伴い極めて早期の段階で発現開始する分子群が考えられる。代表者はこれまで行ってきた単一細胞の網羅的な遺伝子発現プロファイルに基づき、このような発現パターンを示す遺伝子の一つとしてLzts1(Leucine zipper putative tumor suppressor 1)を同定した。さらに前年度までの本課題研究の成果として、このLzts1が分化細胞の脳室面側の細胞突起に局在し、アクトミオシン系の活性化と細胞接着分子N-カドヘリンの発現低下を引き起こすこと、それにより分化細胞の誕生後の速やかな離脱を担保していることを明らかとしている。本年度は、これまで実験モデルとして用いてきたマウスに加え、脳回を形成しマウスよりも複雑な大脳組織構造を有するフェレットを用いた研究を行い、細胞離脱に関わるLzts1の機能を検討した。本研究で得られた成果を国際学会等で報告するとともに学術論文として国際学術誌に投稿した。
確率的フラッシュAD変換器の試作と設計手法の確立

デバイスの微細化に伴う製造バラツキの影響を受け難い高速AD変換器として知られる「確率的フラッシュAD変換器(SFADC)」の設計手法を提案・整備し、必要な分解能と変換速度からLSI回路の設計パラメータが設計できるようにした。SFADC用の比較器における問題点を明らかにし、その設計手法を示した。次いで比較器の閾値電圧の分布から一様分布を合成する線形化手法を提案した。SFADCでは量子化雑音の無相関化が重要であることを初めて指摘し、無相関化の回路手法を提案した。提案した線形化SFADCをトランジスタレベルで設計し、提案設計手法が有効であることを回路シミュレーションで確認した。1.確率的フラッシュADCの設計理論を確立するため,線形化手法について検討した:同じ平均値と標準偏差σを持つ正規分布(ADCを構成する多数の比較器のオフセット電圧のモデル)を複数のグループに等分割し,それぞれに約1.5σずつ異なる参照電圧を与えることで,正規分布から近似的に一様分布を合成する手法を提案し,理論解析と数値シミュレーションにより1,000個10,000個の比較器を11組に分割することで6bit程度のADCが実現可能であることを明らかにした.この結果は論文投稿し掲載された.2.確率的フラッシュADCに対するダイナミックエレメントマッチング(DEM)手法の適用を検討した:上記項目1.の検討結果に対して,さらに比較器のグループをランダムに巡回させるダイナミックエレメントマッチング(DEM)手法を適用する方式を提案し,その効果について数値シミュレーションで確認し,大幅に相互変調歪が軽減できることを明らかにした.さらに,DEMは比較器の全グループを完全ランダムに入れ替える代わりに,全グループを環状に配列し,回転する数をランダムにするバレルシフト方式で十分な効果が得られることも明らかにした.この結果は国際学会で発表した.3.確率的フラッシュADCの試作設計を行った:上記項目1.と2.の検討結果を反映したLSIの回路を0.18umのCMOSプロセスで設計し,レイアウト設計まで行って試作投入した.4.新規な周波数変換機能を有するAD変換器の発案しLSI化設計を行った:従来アナログ回路として構成されてきたダウンコンバータの出力を直接デジタルに変換する構成を考案し,シミュレーションとFPGAによる機能試作により動作を確認した.さらに,この新方式の原理的な検証を行うためのLSI化設計を実施し,上記3.と一緒に試作投入した.本手法はソフトウェア無線機に好適な回路と考えられる.1.平成27年度は予定していた確率的フラッシュADCの機能レベル検証をシミュレーションやFPGAを用いた実機でも行い,国際学会で結果を発表した.これに並行して高速デジタル符号化回路の予備検討を行い,アナログ回路部分の検討結果と合わせて確率型フラッシュADCのLSI化回路設計(第1次設計)を完了し,予定通り締切(2016/1/25)にレイアウト図面を提出した(試作LSIの納品は2016/5/20の予定).2.当初の研究計画にはなかったが,周波数変換機能を有するAD変換器の新しい回路方式を着想し,その実現方法に関する検討を行った.さらに,この新方式の原理的な検証を行うためのLSI化設計を実施し,上記のレイアウト図面と一緒に試作投入した.1.確率的フラッシュAD変換器(SFADC)関係:前年度に試作投入した試作LSIが完成し,評価の結果機能動作を確認した.これは正規分布から一様分布を合成する方式による世界初の試作チップである.5ビット分解能の設計値に対して3ビット弱の分解能に留まり,数百MHzを目指したサンプリング周波数はキックバック雑音が大きく,動作はするものの分解能を最大とするには数十MHzまで動作速度を下げざるを得なかった.ダイナミックエレメントマッチング手法(DEM)を動作させると却ってスプリアスが発生し,入力への結合があると推定された.試作チップは完全ランダムDEMを採用したが動作速度が遅いという欠点が明らかになり,より高速動作可能なサイククリックシフトDEM法を発案した.これらはLSI試作によってはじめて明らかになったことであり,LSI試作の意義は十分果たされた.明らかになった問題点を改良するためDEM法および比較器のシミュレーションによる設計検討を行い,2次試作チップの回路設計及びレイアウト設計を行った.テープアウトは2月に完了し,2次試作LSIは6月に完成・入手の予定.2.周波数変換機能を有するAD変換器関係:前年度に提案して設計した試作チップが完成し,評価の結果機能動作を確認した.歪が大きいこと,位相検波器動作速度が全体の動作速度を支配していること,スプリアスが大きい等の問題点が明らかになった.評価結果は電気学会電子回路研究会で発表し,優秀論文発表賞を受けた.評価結果を反映した改良設計を行い,2月にテープアウトした.6月に試作LSIが出来上がる予定.3.上記ダウンコンバーティングAD変換器のネックは位相検波器の非線形・非対称性である(高速動作させるほど劣化する)ことを明らかにし,位相検波器を用いない新方式を発案した.次年度のLSI試作を目指してシミュレーションによる設計検討を行った.1.確率的フラッシュAD変換器に関して:平成28年度に予定していたLSIの設計・試作を予定通り実施した.試作LSIの詳細な評価により機能動作を確認し,問題点を明らかにした.評価結果をもとに,2次試作LSIのための改良設計を完了させたことから,本研究の中心的な課題は順調に進展していると判断する.2.周波数変換機能を有するAD変換器に関して:当初の研究計画にはなかったが,本課題から派生した「周波数変換機能を有するAD変換器」のLSIを設計・試作し,その評価により提案AD変換器の機能動作を確認した.

この評価結果を国内研究会で発表し,大きな反響を得た.3.上記2.の方式の性能上のネックが位相検波器にあることから,位相検波器を用いない新規な「周波数変換機能を有するAD変換器」を発案し,次年度のLSI試作を目指してシミュレーションにて良好な性能を確認している.(1)全般:本研究課題の目的は、デバイスの微細化に伴う相対的な製造バラツキ増大の影響を受け難い高速AD変換器として知られる「確率的フラッシュAD変換器(SFADC)」の設計理論を確立することである。それには設計理論の研究のみならず、それに基づいて設計・試作したLSIを実際に評価してはじめて知ることのできる現実の問題点を設計理論にフィードバックすることが必須であるため、3次にわたるLSI試作を実施した。(2)設計理論の確立:SFADCの大きな問題点である製造バラツキに起因する非線形性を大幅に改善できる、正規分布から一様分布を合成する線形化手法を考案し、シミュレーションと実測により効果を確認した。さらに、提案線形化手法に対してDEM法を利用したバラツキをシャッフルして集合平均し、入力信号と量子化誤差を無相関化する手法を提案し、その有効性をシミュレーションと実測により確認した。(3)設計理論の実証:提案した設計理論に基づいて実際にLSIとして実現する場合に適した回路方式を検討し、順次3回の設計・試作を行った。その結果、SFADCに適した比較器の設計法、高速化・低消費電力化に適したDEMの設計法、デジタル回路部分の高速化・低消費電力化に適した方式等に関する有用な知見を得、設計理論にフィードバックした。最終的に0.18um CMOSプロセスで設計したSFADCは電源電圧1.8Vの1,024個の比較器から成る5ビット分解能で1GHzサンプルのもので、シミュレーション上は良好に動作したが、試作したチップはレイアウトに誤りがあり全体の機能は評価出来なかった(比較器部分は良好に動作している)。(4)総括:理論的検討と実際のLSI設計・試作を通じてSFADCに必要な仕様から具体的な回路設計に必要なパラメータが予測できるようになった。デバイスの微細化に伴う製造バラツキの影響を受け難い高速AD変換器として知られる「確率的フラッシュAD変換器(SFADC)」の設計手法を提案・整備し、必要な分解能と変換速度からLSI回路の設計パラメータが設計できるようにした。SFADC用の比較器における問題点を明らかにし、その設計手法を示した。次いで比較器の閾値電圧の分布から一様分布を合成する線形化手法を提案した。SFADCでは量子化雑音の無相関化が重要であることを初めて指摘し、無相関化の回路手法を提案した。提案した線形化SFADCをトランジスタレベルで設計し、提案設計手法が有効であることを回路シミュレーションで確認した。1.「確率的フラッシュADC」と「周波数変換機能を有するADC」の試作LSIが5月下旬に納品される予定なので,これらを評価し,結果を第2次設計に反映させる.第2次設計では両ADCのより高速の動作を目指す.
新規熱電クラスレートの創製と熱伝導抑制機構の研究

金属間クラスレート化合物は,巨大な熱電能Sとガラス並に低い熱伝導率κを示すので,高性能熱電変換材料の候補として注目されている。本研究ではSi及びSnベースのクラスレート単結晶を育成しその熱電物性(電気抵抗率ρ,S,κ)と低いκの原因を調べた。1.VIII型Ba_8Ga_<16>Sn_<30>の単結晶試料をGa及びSn自己フラックス法で育成した。それぞれ正と負の熱電能を示すことから電荷キャリアは前者では電子,後者ではホールであることがわかる。両者共に,Sの絶対値は200μV/K以上,ρは10mΩcm以下,格子熱伝導率は0.6W/Kmと低いので,600KでのZTは0.9に達した。2.I型Ba_8Ga_<16>Sn_<30>の低いκの原因は,GaとSnからなる14面体中でのBaゲストの非中心振動モードによる音響フォノンの効果的な散乱であると主張してきた。本研究ではラマン散乱によって,Baの振動の対称性とエネルギーを調べた。その結果,Baはカゴ中心からずれた位置を特性エネルギー20Kで回転運動することを見出した。このエネルギーは同型でガラス並みに低いκを占めすSr_8Ga_<16>Ge_<30>とEu_8Ga_<16>Ge_<30>よりも低い。3.安価で軽い元素のみで構成されるI型Sr_8Al_<11>Si_<35>の単結晶を育成し,熱電物性を調べた。室温でのρ=0.3mΩcmとS=10μV/Kは同型のクラスレートに比べて一桁低い。これらの結果とκから見積もった室温での熱電変換無次元性能指数ZTは高々0.1であった。
レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御

申請者らが発見した「レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御」の原理を解明した。この原理に基づき、新たに超音波印加法を開発した。また、実験過程でポリマーの表面が多形制御に有効であることを発見した。ポリマー添加超音波法をアセトアミノフェン溶液に適用することで、II形結晶よりもさらに不安定な三水和物の結晶化に成功。三水和物結晶を含む溶液にII形結晶を添加し、溶媒媒介相転移させることで、リットルオーダーの環境下で高品質なII形結晶が多量に得られた。本技術による多形制御はアセトアミノフェン、インドメタシンに加えてアスピリンでも実現しており、技術の汎用性は高い。モデル物質であるインドメタシンおよびアセトアミノフェンの過飽和溶液において、溶液へのレーザー集光位置によって溶液中に起こる物理的な変化が異なることを確認した。両物質において容器中央部にレーザー照射をした場合、発生するキャビテーションバブルは膨張・収縮を繰り返して崩壊する。この崩壊時に気泡が多数発生し、気液界面に上昇するが、気液界面ではこの気泡の維持時間が短く、数分後には消滅してしまった。一方、容器壁面近傍にレーザー照射を行った場合、発生したキャビテーションバブルは壁面に向かって衝突して崩壊し、やはり多数の気泡を生じる。これらの気泡は壁面を伝って溶液のメニスカス部分に上昇し、この位置で長時間安定に滞在することが分かった。その後の詳細観察により、インドメタシンおよびアセトアミノフェンどちらにおいても、この残留気泡部分から結晶が晶出していることが明らかになった。レーザー照射で発生した残留気泡部分は、気、固、液界面であり、溶媒の蒸発が効果的に起こるため局所的な高過飽和状態になり、ここから結晶が晶出する。晶出した結晶自体が、次の結晶核発生のきかっけになり、最初の準安定相核形成から比較的短い時間で次々に準安定相の核発生および成長が起こる。この場合、安定相の結晶化が起こる頃には溶液の過飽和度が低下しており、安定相は核発生できなかったと考えている。顕微鏡で準安定相のみが観察される場に1つの安定相を意図的に混入させると24時間で全て安定相に変わることが明らかになった。このこともまた、本手法では、安定相の混入が無い極めて高い純度の準安定相が得られていることを示唆する。また、キャビテーションの新たな発生方法として、アセトアミノフェン過飽和溶液に超音波印加を行ったところ、28kHzの印加条件において、準安定相が100%の確率で得られることが明らかになった。H27年度には、技術汎用化の鍵となる【超音波印加技術】による準安定相の晶出条件について、アセトアミノフェンをモデル物質として研究を行った。その結果、微量の溶液(数ml程度)までであれば、過飽和度(σ:溶液の濃度に対応、数値が大きいほど濃度が高い)3.7の溶液において、28kHz、45kHzの周波数で超音波を印加すれば品質の良い準安定相が得られることが分かった。また、多種多用な物質への技術適用を念頭に置き、これらの超音波印加条件が幅広い過飽和条件に対しても適用可能かどうかを調査した。その結果、過飽和度が低い条件(σ=1.2)の条件では、準安定相の晶出は可能であるが、結晶化誘起自体が難しく、準安定相の結晶化確率は10%程度にとどまった。一方、高すぎる過飽和条件(σ=4.5以上)に超音波を印加した場合、準安定相に混ざって安定相も結晶化してしまうことが明らかになった。この場合、1日後には容器内の結晶がすべて安定相に相転移してしまった。結論として、超音波印加技術を適用し、目的の準安定相のみを得るためには、最適な溶液濃度に調整する必要があり、その過飽和条件はアセトアミノフェンの場合でσ=2.04.0程度という中間的な範囲であることが分かった。結晶化のキーパラメータとなる過飽和度は物質固有の溶解度によって決まるものであり、溶解度は溶媒によっても大きく異なる。今回の知見で重要なのは、過飽和度の絶対値ではなく、特定の物質に対し、結晶化が実現する過飽和範囲の中庸程度で超音波印加技術が適切に効果を発揮することが明らかになった点である。様々なレーザー照射条件について検証を行ってきた結果、H26年度には有効なレーザー照射条件や位置が明らかになった。そして、結晶化の詳細なその場観察により、平成2728年度に予定していた「レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御の原理解明」に関して、既に以下の2点が明らかになった。(1)本質的には、キャビテーションバブル崩壊後に発生する残留気泡が重要であり、気泡が固体(容器壁)ー気体ー液体界面に存在する際には局所的な高過飽和が実現するため、準安定相が優先的に結晶化する。(2)準安定相の固ー気ー液界面での結晶化がトリガーとなり速やかに次の結晶化が加速されることで、過飽和度が急速に低下する。その結果、安定相の結晶化が起こりにくい環境が実現する。また、超音波でも準安定相を優先晶出可能な条件が明らかになっているなど、研究はおおむね計画通りに進行している。平成28年度は、レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御が高効率に行える条件をもとに、本技術の汎用性を高めることを目的として研究を推進した。汎用化の柱の一つ目は、本技術のスケールアップであった。これまでのレーザーによる多形制御は、ごく微量(数ml程度)の溶液で行われていた。技術のスケールアップは、超音波によるキャビテーションバブル発生技術を中心に研究を進めた。

その過程で、超音波を印加する環境に特定のポリマーを添加しておくと、ポリマー周辺でアセトアミノフェンの不安定相(三水和物結晶)が晶出しているのを発見した。三水和物結晶は、それよりも安定な相(I形もしくはII形結晶)を同じ環境下に添加すると、溶媒媒介相転移して添加した相のみになる。この特徴を利用しポリマーと溶媒媒介相転移を利用したアセトアミノフェンII形結晶の大量生成(リットルオーダーの系)に成功した。ポリマー添加は、超音波印加をしてから結晶核発生が起こるまでの待ち時間の大幅短縮も実現した。これもまたスケールアップと並んで重要な知見である。ポリマー添加技術は原理的に更に大容量にも対応できる技術として期待できるため、将来的な技術発展が期待できる。汎用化のもう一つの柱は、複数のモデル物質に対して技術が有効であることを示すことであった。これまでに水溶性物質であるアセトアミノフェン、難水溶性物質であるインドメタシンにおいて本技術が有効であることを示してきた。平成28年度にはこれに加えて消炎鎮痛薬である難水溶性のアスピリンの準安定形結晶(II形)の晶出を試みた。ポリマー添加系への超音波印加により、これに成功。本研究での目的である汎用性が強く示された。申請者らが発見した「レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御」の原理を解明した。この原理に基づき、新たに超音波印加法を開発した。また、実験過程でポリマーの表面が多形制御に有効であることを発見した。ポリマー添加超音波法をアセトアミノフェン溶液に適用することで、II形結晶よりもさらに不安定な三水和物の結晶化に成功。三水和物結晶を含む溶液にII形結晶を添加し、溶媒媒介相転移させることで、リットルオーダーの環境下で高品質なII形結晶が多量に得られた。本技術による多形制御はアセトアミノフェン、インドメタシンに加えてアスピリンでも実現しており、技術の汎用性は高い。当初、平成2728年度に行うことを予定していた超音波導入によるキャビテーションバブルを用いた多形制御を前倒しで行い、溶液の過飽和度と超音波の周波数を最適化することで、100%準安定相が得られることが明らかになった。一方で、フェムト秒レーザー照射と容器形状の関係性についてはまだ明確な進展が見られていないため、上記評価とする。今年度は、レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御が高効率に行える条件をもとに、本技術の汎用性を高めることを目的として研究を推進する。汎用化の柱の一つは、レーザーキャビテーションバブルによる結晶多形制御技術が複数のモデル物質で有効であることを示すことである。今年度は、例えばリピトール、ブラビックスなどの有機化合物の他、複数の結晶多形が知られている鶏卵白リゾチーム等のタンパク質にも適用を試みる。汎用化の柱の二つ目は、本技術のスケールアップである。これまでのレーザーによる多形制御は、ごく微量(数ml程度)の溶液で行われていた。将来創薬支援技術とするためには、より多量な結晶を一度に得られるよう求められる。