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大腸癌転移におけるNotchシグナル伝達経路の役割の解明

癌患者のほとんどが転移によって死亡するため、転移メカニズムの解明が喫緊の課題となっている。今回我々は、Notchシグナル伝達によってRho family small GTPaseが制御されることを見出した。また、ヒト大腸癌において突然変異が多数報告されているPIK3CAをApc変異マウスにおいて活性化したところ、腸腫瘍細胞の著しい局所浸潤が観察された。これらの結果は大腸癌悪性化阻止の新たな標的を提示するものである。大腸癌の自然発症性遠隔転移モデルの作出Krasの条件的活性化マウス、p53の条件的欠損、および優性不活性(dominant-negative)体の条件的発現マウスをApc/Aes複合変異マウスと交配することで、腸上皮特異的に上記遺伝子を改変できる複合変異マウスを作出した。これらのマウスの腸腫瘍の組織型を対照であるApc/Aes変異マウスと比較したが、明らかな差は認められなかった。(H1047R)を引き起こす点突然変異が、KRAS、P53と並んで高頻度に見つかる。この変異により、PIK3CAが恒常的に活性化することが知られている。近年、大腸癌患者における転移巣の形成とこの変異が有意に相関することが分かり、転移におけるPIK3CAの役割に注目が集まっている。そこでApc/Aes複合変異マウスにPik3caのH1047R変異を導入すれば、癌細胞の転移が観察できる可能性がある。これまでに活性化型Pik3caを発現するトランスジェニックマウスの報告は無く、胎生致死の可能性があることから、Pik3caの条件的活性化マウスを用いることが望ましい。しかしながら、現在までにこのマウス作出の報告もないため、本年度はまずこのマウスの作出を行なった。既に樹立に成功していたH1047R変異アレルを持つES細胞を使用し、ジャームライン伝達マウスを得た。このアレルをApc変異マウスに導入し、条件的にPik3caの活性体を発現する複合変異マウス(Apc/Pik3caH1047Rマウス)を作出したところ、腸腫癌の著しい局所浸潤が観察された。浸潤性大腸がんのモデルマウスであるApc/Aes複合変異マウスにおいては、がん細胞はNotchシグナル伝達依存的に浸潤する。細胞の運動にはRho family small GTPasesが重要な役割を果たすことが示唆されていることから、本年度はApc/Aes複合変異マウスと対象のApc単独変異マウスにおいて、Rho family small GTPasesの活性化状態を調べた。その結果、Apcマウスと比較してApc/Aesマウスのがん細胞において、Rhoの活性化が著しく亢進していることが分かった。一方、RacやCdc42に関しては、活性化が見られないか活性化状態が検出限界以下であった。続いて、大腸がん細胞の浸潤にRhoがどのような役割を果たすか調べるため、Rho活性化の阻害薬であるC3TやRhoの下流因子として働くRockの阻害薬であるY-27632を大腸がん細胞に処理し、マトリゲル浸潤アッセイを行った。その結果、これらの阻害薬により、大腸がん細胞の浸潤能が著しく抑制されることが分かった。さらに、これらの阻害薬により、Transendothelial migration(経血管内皮遊走)も抑制された。これらのことから、大腸がん細胞が浸潤する際の運動にRhoが重要な役割を果たすことが分かった。Notchシグナル伝達経路がどのようにRhoの活性化を制御しているか、引き続き解析中である。予定していた複合変異マウスの作出および新たな変異マウスの作出も比較的順調に進み、解析を開始することができた。懸念されていた生殖系列伝達マウスをすぐに得られたことが大変大きい。当初の予定に沿って順調に進行中である。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は複合変異マウスの解析に十分な個体数を確保する必要があることから、マウスの交配をさらに積極的に進める予定である。腫瘍形成の影響で衰弱が早く、限られた交配期間となってしまうので、交配の規模を従来の倍に増やすことを検討している。また、作出した複合変異マウスについては組織学的・生化学的解析を進め、大腸がん悪性化伸展の治療標的の同定を進めたい。最終年度ということもあり、効率よく結果を得て論文発表できるよう一層努力したい。
前向きコホート研究に基づく歯周病と動脈硬化との関連の解明

岩手県花巻市大迫町在住の55歳以上の地域一般住民に対し医科・歯科検診を実施し,十分なデータを取得できた409人を対象に,歯周病と動脈硬化についてそれぞれの評価指標が示す異なる病態を考慮しつつ両者の関連を検討した.その結果,歯周組織の炎症を表す歯周ポケット深さと組織破壊の累積を表す歯槽骨吸収度は,多因子で補正後もそれぞれ異なる動脈壁硬化の指標と有意に関連していることが示された.すなわち,歯周病と動脈壁の硬化の関連には,評価指標の特性によって異なる特徴があることが示され,歯周治療による良好な口腔衛生状態の維持が動脈硬化の異なる病態に対してその予防および改善に有効である可能性が示唆された.本研究は、地域一般住民を対象に、脳心血管疾患の発症基盤である動脈硬化の進行と歯周病との関連を縦断的に検討し、両者の関係を明らかにすることを目的としている。調査対象は申請者が参画している「大迫研究」のコホート集団(岩手県花巻市大迫町在住、55歳以上の男女)である。大迫研究は、東北大学大学院医学系研究科を中心に1986年から続く岩手県花巻市大迫町の一般住民を対象とした高血圧・循環器疾患に関する長期前向きコホート研究で、高い精度と質を持つ。歯科検診は2004年から導入されている。平成25年度は、10月3月の間に計4回の医科・歯科検診を実施した。受診した105名に対しパノラマX線撮影を含む歯科学検査(口腔内診査、歯周病検査、口腔衛生状態および義歯に関する聞き取り調査)および医科学検査(頚動脈超音波検査、上腕-足首間脈波伝播速度測定、脈派増大係数(AI)算出、血液検査、身体検査、喫煙暦・飲酒暦・既往歴等の聴取)を行い、歯周病を評価する包括的歯科データならびに動脈硬化の評価指標となる各種データを得た。パノラマX線画像から算出した歯槽骨吸収度と歯周ポケット測定による口腔診査を併用することにより、歯周病に対して極めて客観性の高い評価が可能となる。歯周病と動脈硬化との関連を扱った疫学研究において、パノラマX線撮影を導入しこれほど包括的な評価を行った縦断研究は国内では少ない。また、本研究はこれまでに高い精度と質をもつ「大迫研究」の成果に裏づけされたコホート集団を対象に実施するものであり、多数の交絡因子についてもデータ採得が可能で、国際的にも信頼性の高い成果が得られると予想される。本研究は、地域一般住民を対象に、脳心血管疾患の発症基盤である動脈硬化の進行と歯周病との関連を縦断的に検討し、両者の関係を明らかにすることを目的としている。大迫研究は、東北大学大学院医学系研究科を中心に1986年より続く岩手県花巻市大迫町の一般住民を対象とした高血圧・循環器疾患に関する長期前向きコホート研究で、東北大学21世紀COE「医薬開発統括学術分野創生と人材育成拠点“CRESCENDO"」(2004-2009)の基盤研究でもある。平成26年度は、計5回(10/29, 11/26、1/28、2/25、3/11)の医科・歯科検診を実施した。検診を受診した128名に対し歯科パノラマX線撮影を含む歯科学検査(口腔内診査、歯周病検査、口腔衛生状態および義歯に関する聞き取り調査)と医科学検査(頸動脈超音波検査、上腕ー足首間脈波伝播速度測定、脈波増大係数(AI)算出、血液検査、身体検査、喫煙歴・飲酒歴・既往歴等の聴取)を行い、歯周病を包括的に評価する歯科データ、動脈硬化の評価指標ならびに交絡因子となる各種データを得た。国内有数の大規模コホートから得られるであろう本研究の結果は、歯周病が動脈硬化に及ぼすインパクトを明らかにするとともに、歯科的介入による動脈硬化リスク軽減の可能性を開くための重要な示唆を与えるものになると考えている。さらに国民の歯科保健への意識向上、とりわけ、児童や高齢者に比べて有効な歯科保健対策が取られていないとされる、歯周病が重症化する前の壮年世代への啓発につなげることが目標である。本研究は、地域一般住民を対象に、脳心血管疾患の発症基盤である動脈硬化の進行と歯周病との関連を解析し、両者の関係を明らかにすることを目的としている。検診を受診した105名に対し歯科パノラマX線撮影を含む歯科学検査(口腔内診査、歯周病検査、口腔衛生状態におよび義歯に関する聞き取り調査)と医科学検査(頸動脈超音波検査、上腕ー

足首間脈波伝播速度測定、脈波増大係数(AI)算出、血液検査、身体検査、喫煙歴・飲酒歴・既往歴等の聴取)を行い、歯周病を包括的に評価する歯科データ、動脈硬化の評価指標ならびに交絡因子となる各種データを得た。平成26年度および平成27年度においても、毎年計5回の検診を実施し、それぞれ128名、115名から同様に各種データを採得した。本研究期間より以前に得られているデータも合わせて歯周病と動脈硬化の関連を統計学的に検討したところ、縦断的な解析では有意差は得られなかったものの、横断的な解析から、歯周病と動脈硬化それぞれを評価する指標の特性によって、性差も含めそれらの関連に異なる特徴がみられることがわかった。それらのことから、歯周治療による良好な口腔衛生状態の維持、または歯周病が慢性化・重篤化する前に炎症を抑えることが、動脈硬化の異なる病態に対してその予防および改善に有効である可能性が示唆された。岩手県花巻市大迫町在住の55歳以上の地域一般住民に対し医科・歯科検診を実施し,十分なデータを取得できた409人を対象に,歯周病と動脈硬化についてそれぞれの評価指標が示す異なる病態を考慮しつつ両者の関連を検討した.その結果,歯周組織の炎症を表す歯周ポケット深さと組織破壊の累積を表す歯槽骨吸収度は,多因子で補正後もそれぞれ異なる動脈壁硬化の指標と有意に関連していることが示された.すなわち,歯周病と動脈壁の硬化の関連には,評価指標の特性によって異なる特徴があることが示され,歯周治療による良好な口腔衛生状態の維持が動脈硬化の異なる病態に対してその予防および改善に有効である可能性が示唆された.平成26年度は、東北大学大学院薬学研究科臨床薬学分野、同医薬開発構想寄付講座、歯学研究科加齢歯科学分野、岩手県立大迫病院および岩手県花巻市大迫総合支所保健福祉課の協力により計5回の医科・歯科検診を実施し、全128名(男性56名、女性72名)から各種データを採得することが出来た。この128名には、過去に同検診の受診経験のある85名が含まれている。これにより本年度の検診終了時において、縦断調査の対象となりえる複数回受診者数は250名を越えた。また、横断的な解析の結果ではあるが、2014年6月1314日に福岡にて開催された日本老年歯科医学会第25回学術大会において、歯周病と動脈硬化の関連についての一般課題口演を成果報告として行った。本年度は昨年度の105名よりも多い128名の検診受診があり、着実にコホートの拡大が達成されている。さらに、データの整理・解析を行いつつ得られた結果の一部を成果報告として学会にて発表することが出来た。以上より、概ね順調に進展していると考えている。医歯薬学本研究の調査対象は岩手県花巻市大迫町在住の55歳以上の一般住民であるが、「大迫研究」では、対象となる大迫町を4つの地域(大迫、内川目、外川目、亀ヶ森)に分け、1年ごとに異なる地域を検診対象とする形で行っている。そのため、同地域の検診は4年ごとということになる。平成27年度(外川目地区)は、約120名の受診を見込んでいる。平成27年度は、本研究課題の申請期間の最終年度となるため、平成26年度に引き続き、被験者の選択、歯科・医科学検査を行いコホートの拡大および複数回受診者の抽出を行うとともに、これまでに行った横断的解析ならびに成果報告の内容を受けて、縦断的な検討を行う。得られた結果については、随時各種学会および学術雑誌において成果報告を行う予定である。また、本研究の申請期間内に得られた調査結果はデータベース化し、将来的な追跡研究の基礎とする。平成25年度は、東北大学大学院薬学研究科臨床薬学分野、同医薬開発構想寄附講座、歯学研究科加齢歯科学分野、岩手県立大迫病院および岩手県花巻市大迫総合支所保健福祉課の協力により計4回の医科・歯科検診を実施し、105名から各種データを採得することが出来た。
ネオカルチノスタチンクロモフォアの誘導体とその抗癌活性

制癌性抗生物質ネオカルチノスタチン(NCS)は蛋白部分(apo-NCS)とクロモフォア(NCS-chr)より構成されており、NCS-chrの全化学構造は我々により決定された。NCS-chrはNCSの制癌活性中心であり、熱や光に非常に不安定である。このNCSの制癌活性部分および不安定部分の化学構造を明らかにした。1.NCS-chrの不安定部分の構造-医薬品の安定度を評価できる極徴弱化学発光量を測定した(不安定な医薬品ほど化学発光量が多い)。その結果、epoxide型(NCS-chr【I】),塩化水素付加型(NCS-chr【II】),あるいはNCS-chrモデル化合物の発光量の比較により、歪の加わったepoxide部分からの発光量が多く、この部分が一番不安定であることが判った。2.NCS-chr中の制癌活性中心の部分構造-NCS-chr中の側鎖部分、ナフタレンカルボン酸,アミノ糖,ethylenecarbonate部分にはMicrococcus luteusに対する抗菌活性、φ174ファージDNA鎖切断活性はなかった。一方、ethylene carbonateへのMeOH付加体はDNA鎖切断活性はあり、epoxide部分に塩化水素あるいは臭化水素付加した化合物には、抗菌活性,DNA鎖切断活性,HeLa細胞に対する抗癌活性を有していた。また、NCS-chrを熱や光で失活させたクロモフォアはbicyclo dodeca dienediyneの二重結合、三重結合部分が異なっていた。以上の結果より、cyclopeteneにアセチレンが結合した部分がその制癌活性中心であると推定された。この活性中心構造は制癌性プロスタグランジン【PGT_2】にその構造が類似している点興味深い。
ナスの細胞質雄性不稔の遺伝学的および分子遺伝学的研究

本研究室では、ナス属野生種の細胞質を利用したナスSolanummelongenaの雄性不稔系統の開発、育成に関する研究を行っている。本研究では、この細胞質雄性不稔の研究において必要となる栽培ナスおよび野生種の細胞質を同定できる識別法の開発ために、葉緑体DNAのPCR-RFLP分析を行った。葉緑体DNAのtrnS-trnG, psbC-trnSおよびtrnk1-trnk2領域では、供試した材料において増幅産物のバンドが複数みられたものがあった。このことから、目的の領域が特異的に増幅されなかったと考えられる。葉緑体DNAのtrnC-trnD, trnH-trnKおよびtrnL領域では、供試した材料すべてにおいて増幅産物のバンドが1本明瞭にみられ、そのサイズはすべて同一であった。本実験で用いたすべての領域および制限酵素による消化において`長崎長', `千両二号', `Mireda'および`Uttara'とS. aethiopicum, S. gilo, S.anguiviおよびS. grandifoliumとS. violaceumおよびS. kurziiではそれぞれ同一のバンドパターンを示したため、これらはそれぞれ近縁であると考えられる。本実験において栽培ナスおよび野生種の細胞質の同定にtrnH-trnK領域のHinfIによるPCR-RFLP分析が有効であると考えられる。27年度が最終年度であるため、記入しない。
siRNAを用いた関節リウマチに対する新たな治療法の開発

昨年までの本研究で、in vivo electroporation法を用いてsmall interfering RNA(siRNA)をラット膝関節内に投与することにより、関節滑膜において標的遺伝子を特異的に抑制できることを明らかにした。また、本法を用いて、関節リウマチの病態形成にかかわっているtumor necrosis factor-α(TNF-α)に対するsiRNAを投与することにより、関節リウマチモデルであるcollagen induced arthritis(CIA)の進行を抑制することに成功した。本年度は関節リウマチの病態形成にかかわる他のサイトカインに対するsiRNAを作成し、その治療効果を検討した。ラットtumor necrosis factorα(TNF-α)、interleukin-1β(IL-1β)およびinterleukin-6(IL-6)に特異的なsiRNAを作成した。コラーゲンの皮下注射によりCIAを誘導した。免疫感作後7、10、13および16日目に左膝関節にelectroporation法を用いてそれぞれのsiRNAを導入した。左足部腫張の肉眼的評価および体積、足関節のX線学的および組織学的評価を行った。無処置群を対照とした。全てのサイトカインに対するsiRNA導入群で対照群に対して関節腫脹の発症は遅れた。siTNF-α治療群が最も関節炎抑制効果が強かった。x線スコアはsiTNF-αおよびsiIL-1βによる治療群で有意に低値であった。組織学的スコアはsiTNF-αおよびsiIL-1β治療群で有意に低値であった。本研究では、siRNAを用いて関節疾患の病態形成にかかわる因子の産生を関節内で抑制することにより、関節疾患の治療効果が得られることを明らかにした。small interfering RNA(siRNA)の関節内における標的遺伝子抑制効果を検討した。EGFPトランスジェニックラットの膝関節にGFP-specific siRNAおよび導入試薬siPORT Amineを投与後、経皮的にelectroporation(150V,100ms,前後左右3回ずつ刺激)を行った。投与24時間後に関節滑膜の凍結切片を作成し、蛍光顕微鏡下に観察した。関節滑膜の蛍光は著明に減弱していた。本研究の結果では、electroporationを用いてsiRNAを関節内に投与することにより、関節滑膜において標的遺伝子を特異的に抑制できることを明らかにした。また、本法を用いて、疾患原因遺伝子を抑制することにより、関節リウマチモデルの進行を抑制することに成功した。今後は関節リウマチの病態形成にかかわっている他のサイトカインであるIL-1β、IL-6に対するsiRNAを用いて、さらに高い治療効果を得られる方法を検討する予定である。
新規遺伝子異常検出法を用いた難病疾患肺高血圧症遺伝子診断カタログ作成と臨床的発展

本研究では最新の遺伝子変異検出法を応用し、PAHでスプライシング異常や発現異常を起こす変異の網羅的探索が達成されるか、結合組織病や先天性心疾患に合併するPAHにおいて新たな原因/感受性遺伝子や合併の有無を分ける遺伝的背景が存在するのか、について検証する。さらに、これら疾患の遺伝的背景の全容を解明し、統合的な遺伝子診断カタログを作成し、情報共有化・発症予防法/早期発症予知法の開発に繋げ、臨床的寄与を目指す。
プラズマ開始重合およびプラスマグラフト重合による機能材料の開発に関する研究

本年度は,主として網目状ポリアクリルアミドゲル中への酵素や微生物の包括固定化に関する研究を行った。第1段階として,グルコアミラーゼの固定化を試みた。その結果,得られたグルコアミラーゼの固定化率は,著しく向上し,水溶液に対するモノマーのモル比0.2の場合で,固定化率は,65%に達した。この固定化酵素の安定性と生産性は,デキストリンを基質とした場合,各々520時間,0.635mol/gとなり,キトサンビーズによる結果より優れていた。第2段階として,上記と同様の手法により,ポリアクリルアミドゲル中にリポーゼを固定した。この固定化リパーゼは,高い熱安定性を示し,また,グリセリンとオレイン酸からのグリセリド合成に対して,高い反応選択性を示し,モノエステルが優先的に合成されることが分った。さらに,この固定化リパーゼのエステル率は,ゲル中の水分量を制御することにより高め得ることが分った。水分量の制御に都合の良いように,W/Oエマルション系を利用して,殻の部分のポリアクリルアミド中にリパーゼを固定化し,その内部に水分を含むマイクロカプセルを合成した。微生物の固定化は,液体窒素による凍結脱気法を含む本研究の手法では,成功しなかった。そこで,ポリビニルアルコールの反復凍結融解法によってセルロース中空糸表面への酵母菌の固定を試みた。その結果,アルギン酸カルシウムによる固定化より強度的にも優れた固定化酵母がが得られた。プラズマグラフト重合法により,ポリテトラフロロエチレン中空糸表面にポリアクリルアミドのグラフト層を付与した複合膜を作成した。この内側にトルエンに溶解した抽出剤を,外側にpHを調整した希土類元素イオン水溶液を通過させて抽出実験を行った。その結果,中空糸表面に形成されたポリアクリルアミド層は,イットリウムと他の希土類元素との間の抽出分離能力を大きく向上させることが分った。本年度は主として金属イオンの吸、脱着能を有する高分子材料の開発を目的として、実施計画に沿ってプラズマ開始重合法による高分子ゲルの合成とプラズマグラフト重合法による多孔質中空糸の表面修飾についての研究を行った。アクリルアミドやアクリル酸の水溶液の溶存酸素を完全に除去した後、この溶液の凍結表面に約90秒間プラズマ照射すれば、約24時間で定常的に重合物が得られ、その強度や空孔率は架橋剤の割合で変化することがわかった。得られた重合物を用いて金属イオン(銅、亜鉛、コバルト、ニッケル、カドミウム、パラジウム、鉄)の吸、脱着および濃縮について検討した結果、本研究のボリアクリルアミドやポリアクリル酸粒子は金属イオンをほぼ定量的に吸着し、パラジウムと鉄以外は数分以内で吸着平衡に達する事がわかった。また、カラム法により、溶離剤として1M塩酸を用いた場合、定量的な回収が可能であり、10-17倍の濃縮率が得られた。ポリ四フッ化エチレン多孔質中空糸に50Wのアルゴンプラズマを約5分間照射し、これにアクリルアミドやアクリル酸水溶液やアクリル酸の蒸気を接触させることにより中空糸表面にグラフトポリマ-層を付与することが可能であり、そのグラフト層の厚さはモノマ-濃度と処理時間で制御することができた。表面分析の結果、グラフトポリマ-は通常の線形ポリアクリルアミドやポリアクリル酸と同様の構造を有していることがわかった。多孔質中空糸の外側と内側に金属水溶液と抽出試薬を含む有機溶媒を流して行う抽出実験にグラフト層で修飾した中空糸を用いた場合、イットリウム、エルビウム、およびホルミウムのような希土類金属間の抽出分離能がかなり向上することが認められた。
神経前駆細胞・がん細胞の血管に沿った移動におけるアクチン結合蛋白ガーディンの役割

Girdinは海馬、嗅球・RMS、前交連、皮質のGABA作動性神経の脳構造形成に重要である。Girdinはチロシンリン酸化修飾を受けるとともに、GEF活性を有するが、これらの生体内での役割は不明である。Girdinのチロシンリン酸化修飾の意義を調べるため、リン酸化部位に変異を導入したGirdin Y1764,1798F変異マウスを作製・解析したところ、変異マウスには脳構造に異常は生じなかった。一方、GEF活性を失活する変異を導入したGirdin F1696A変位マウスには海馬と嗅球/RMSに異常が生じたが、前交連、GABA作動性神経の異常は軽微であり、GEF活性が細胞運動に重要と考えられた。1) Girdinチロシンリン酸化部位の変異マウスの作成と解析Girdinのチロシンリン酸化の役割を個体レベルで調べるため、チロシンリン酸化部位Y1764とY1798に変異を導入したマウス(Girdin Y1764FおよびGirdin Y1798F)と、両変異を重複させたマウス(Girdin Y1764,1798F)の3系統のノックインマウスの作製を進めた。既に作成が終わったGirdin Y1798F変異マウスの系統は交配によってもホモが得られず、サザンブロットでの解析で正しいlocusに変異が導入されていないことが判明したので、再度の作り直しが必要となった。残りの2系統(Girdin Y1764F、Girdin Y1764,1798F)はES細胞クローンを得ることに成功し、強い表現形が期待されるGirdin Y1764,1798Fのキメラマウス作成を先行して行い、寄与率の高いキメラマウスから野生型マウスとの交配によるF1マウスが得られた。現在、F1とCreトランスジェニックマウスとを交配させてNeoカセットの除去を試みている。2)発がんマウスの系の確立名古屋大学脳神経外科との共同研究により、PDGF高発現によるGlioblastomaの脳腫瘍発がんの実験系を導入した。この系で発生するGlioblastomaはヒト腫瘍と非常に組織像が類似しており、Glioblastomaの特徴である血管の異常増生が観察された。腫瘍細胞の血管に沿った移動について観察を試みたが、反応性グリア細胞と腫瘍細胞との区別が困難であるため、腫瘍から分離した癌幹細にマーカー遺伝子を導入して、免疫不全マウスに移植させての実験を行うこととした。予備実験での移植には成功し、現在、癌幹細胞にマーカー遺伝子の導入を行っている。2個のチロシン残基を同時に変異させたノックインマウスの作成に成功した。Y1764、Y1798残基はリン酸化によるアダプター蛋白との結合に相互補完性を示すため、重複変異マウスでは機能の完全な抑制から表現形が最も重篤と想定される。この変異マウスの解析を先行させることで、計画に沿ったプロジェクトの進行が可能である。また、ヒト脳腫瘍に極めて類似した組織像を呈する発がんモデルの利用に目処を立てることが出来たので、これを材料に用いた更なる実験が可能である。1) Girdinチロシンリン酸化部位の変異マウスの作製と解析Girdinのチロシンリン酸化の役割を個体レベルで解析する目的で、チロシンリン酸化部位Y1764とY1798の両者をフェニルアラニンに置換した変異マウス(GirdinY1764,1798F)の作製を試み、変異マウスの樹立に成功した。Girdinノックアウトマウスのホモは、生後13週間のうちに生育不良となり、離乳前には全匹が死亡するのであるが、GirdinY1764,1798F変異マウスのホモは外見上、正常に発育し、半年前に生まれたホモが現在まで生き続けている。従って、GirdinY1764,1798F変異マウスの表現型はノックアウトマウスよりマイルドと考えられる。Girdinノックアウトマウスには、脳室下帯で新生された神経前駆細胞の嗅球への移動が障害され、移動経路であるRMSが拡張するという異常が生じるが、GirdinY1764,1798F変異マウスのRMSは正常の構造が保たれていた。従って、神経前駆細胞の移動にはGirdin Y1764およびY1798のリン酸化は必須でないと考えられる。2) GirdinのGEF活性を喪失する変異マウスの作製と解析GirdinはC末端部にGEF活性をもつドメインを有しており、F1696Aの変異によりGEF活性は喪失する。他の研究グループの解析から、GEF活性とチロシンリン酸化によるシグナル制御は密接な関わりがあることが分かっている。今回、GEF活性喪失変異であるGirdin F1696A変異マウスを作製し、解析を行った。Girdin F1696A変異マウスのホモはGirdinノックアウトマウスと同様、生後13週間のうちに生育不良となり、離乳前には全匹が死亡した。また、RMSは拡張しており、神経前駆細胞の移動障害が起こっていると考えられた。Girdingのチロシンリン酸化による機能制御と、GEF活性による機能制御の相互作用を調べる目的で、GirdinY1764,1798F変異マウスとGirdin F1696A変異マウスの2系統の変異マウスの作製に成功した。

2者は異なる表現型を示しており、両機能および両者の相互作用を個体レベルで解析する有用な実験ツールを得ることができた。前年度に作製したGirdinチロシンリン酸化部位の変異マウスGirdin Y1764,1798F (以下Girdin YY)と、GirdinのGEF活性を喪失する変異マウスGirdin F1696A (以下Girdin FA)の解析を続けた。Girdin YYマウスは脳の構造に明らかな異常はなく、Girdin KOマウスでは著明な異常が起こる海馬、嗅球・RMSの構造も保たれていた。一方、Girdin FAマウスにはGirdin KOマウスと同様の海馬、嗅球・RMSの異常が起こっていた。しかし、左右の嗅球・大脳を神経線維で繋ぐ前交連を調べると、Girdin KOでは欠損が起こるのに対し、Girdin FAマウスでは前交連は保たれていた。従って、GirdinのGEF活性はGirdinの機能の全てではなくて部分的であることが分かった。また、以前の研究により、癌周囲の線維化や創傷治癒の過程で、病巣に移動する線維芽細胞においてGirdinがAktによるセリン残基リン酸化制御を受けることが分かっている。今回、線維化の際のGirdinのチロシン残基リン酸化を調べたところ、線維芽細胞でリン酸化が起こることが分かった。In vivoでの機能を調べるため、GirdinのAktリン酸化部位変異マウスGirdin S1416A (以下Girdin SA)とGirdin YYマウスを用いて、四塩化炭素の腹腔内投与による肝臓線維化の実験を行ったところ、Girdin SAマウスでは線維化が抑制されたのに対し、Girdin YYマウスでは線維化の程度に変化がなかった。このことは、肝線維化のモデルにおいては線維芽細胞の移動にはGirdin Y1764およびY1798のリン酸化は必要ではないことを示唆するものと考えられた。Girdinは海馬、嗅球・RMS、前交連、皮質のGABA作動性神経の脳構造形成に重要である。Girdinはチロシンリン酸化修飾を受けるとともに、GEF活性を有するが、これらの生体内での役割は不明である。Girdinのチロシンリン酸化修飾の意義を調べるため、リン酸化部位に変異を導入したGirdin Y1764,1798F変異マウスを作製・解析したところ、変異マウスには脳構造に異常は生じなかった。一方、GEF活性を失活する変異を導入したGirdin F1696A変位マウスには海馬と嗅球/RMSに異常が生じたが、前交連、GABA作動性神経の異常は軽微であり、GEF活性が細胞運動に重要と考えられた。得られたGirdin Y1764,1798F重複変異マウスの解析を行うと共に、単独変異マウスの作成を進める。また、変異マウスと発癌マウスの交配を準備する。脳腫瘍発癌マウスの他として、当研究室で他の実験と予定する乳癌・膵臓癌・肺癌の発癌系が当実験計画に適した腫瘍か検討する。今回得られた結果は、実験前に立てた予想とは異なり神経前駆細胞の移動にはGirdin Y1764およびY1798のリン酸化は必須でないことを示唆している。しかしながら、移動速度や血管に沿った移動様式などに異常が起こっている可能性があるので、神経前駆細胞のin vitro培養などの系で、更に詳細な解析を行うことを予定している。また、腫瘍における移動についても更に解析を行う予定である。
近接場光学技術によるナノ光スピトロニクス

光と分極との高速かつ自由度の大きな相互作用と、スピンがもつ長いコヒーレント寿命を活かし、スピンエレクトロニクスと光エレクトロニクスを融合するための要素技術の確立を目指した。特に情報処理デバイスへの応用を視野に入れ、量子ドット間の相互作用機構とその制御に必要な、磁場印加下での励起子波動関数の実空間観測・制御とナノ領域でのスピン状態検出に取り組んだ。本研究ではこれらを可能にする唯一のツールとして近接場光学顕微鏡(NSOM)を使用した。大きな技術課題は以下の2つであった。(1)スピン状態を観測するため、NSOMによって偏光状態を高感度に検出する、(2)高分解能・高感度なNSOMを低温・磁場下で安定に動作させる。(1)に関しては、プローブの光透過効率を継続的な課題とし、その一方でプローブ内での偏光状態の安定化を図った。また強い背景光(テーパーからの反射光)が微弱な信号を覆い隠してしまうという問題点を解決するため、信号変調と光干渉による微弱信号の増強をおこない、30nm分解能によるカー回転測定のデモをおこなった。一方(2)に関しては、超伝導マグネット下で動作する低温NSOMを作製し、その動作の安定化(ドリフト、振動の除去など)に取り組んだ。その結果として30nmの分解能による単一量子ドットの波動関数の実空間マッピングに成功した。また磁気発光分光も可能となり、単一量子ドット発光のゼーマン分裂や反磁性シフトなどが観測され、実空間マッピングによって評価した量子ドットサイズに対する依存性も明瞭に確認された。まず近接場光学顕微鏡(NSOM)の高分解能化と偏光検出感度の向上に取り組んだ。NSOMプローブは光ファイバをテーパー化し、遮光金属膜を塗布した後、先端に微小開口を作製することにより準備した。開口を通して反射光をできる限り効率よく集光する必要があるため、テーパー構造の設計をFDTD法計算機シミュレーションによっておこない、23倍の感度向上を確認した。設計された構造を化学エッチングによって実現し、金コートの後、開口を試料への押し付け法によって作製した。単一蛍光分子、ならびに単一量子ドットのイメージングを通して、1030nmの空間分解能を確認した。30nmの空間分解能を利用し、量子構造に閉じ込められた電子(励起子)の波動関数の実空間マッピングをおこなった。量子井戸に自然に形成されるアイランド構造(サイズ約100nm)を対象とし、励起子、励起子分子の発光分布(波動関数)の違いを明瞭に観察することに成功した。実際の物質パラメータを取り込んだ数値計算との一致も確認した。磁気光学効果によるスピン状態の観測のため、NSOMにおける偏光検出感度の向上を目指した。これまでのクロスニコル配置だけではなく、バランス検出、光弾性変調器による偏光変調検出などを試み、いずれにおいても改善を確認した。その他、ファイバの固定法や背景光除去などの細かな工夫をおこない、全体として前年度と比較して5倍程度の感度向上を達成することができた。また、スピン状態の制御を目的として、低温・磁場下にて動作するNSOMを設計し、その製作にとりかかった。NSOMによる磁気光学計測のデモンストレーションとして、GGG薄膜、ハードディスク、MOディスクなどの観察を試みた。観察波長にも依存するが、いずれの試料に対しても反射配置(カー回転計測)において、100200nmの空間分解能を確認した。1.反射配置NSOMでの偏光検出の高感度化前回と同様に短い光ファイバを使用することにより偏光の安定性を確保し、ナノ領域における偏光解消効果を起源とした測定をおこなった。特に今回はコントラストの得にくい透明材料の微小凹凸構造の検出を目標とした。観察した試料は、超平坦サファイア基板上に成膜、アニーリングによって作製したNiOのナノチャネル構造である。光学配置はNSOMカー回転検出とまったく同様である。

開口で生じる偏光解消効果は、開口近傍の環境に大きく依存するため、凹凸や屈折率分布などの表面状態をコントラストとして得ることが期待され、実際にわずか2nmの深さのナノチャネルが高いコントラストで画像化することができた。2.ヘテロダイン検出によるポンプ・プローブ磁気光学分光法の開発スピンダイナミクスの観測に必要なポンプ・プローブ磁気光学分光法の開発に着手した。信号光の絶対強度が弱いことと、テーパーからの戻り光が大きな背景光となることを同時に解決する方法として、ヘテロダイン検出の導入をおこなった。開口を通して試料から反射してきた光を信号光、テーパー部で反射して戻っていく光を参照光とする。プローブ先端を機械的に振動させることにより、信号光のみを大きく変調した。参照光に対するクロスニコル配置を基準とし、そこからわずかにはずすことにより、最適なヘテロダイン検出が可能となった。予備実験として、ナノスケールグレーティングの画像化に成功した。3.低温・磁場環境動作する近接場光学顕微鏡の開発微小な偏光変化の検出技術の確立と並行して、磁場環境にて動作する低温NSOMの開発を終えた。主要な仕様としては、到達温度10K、到達磁場5T、試料走査範囲5um×5umとなっている。プローブ顕微鏡としての基本動作(画像計測)を確認しており、今後は光学測定に取り組む予定である。1.反射型NSOMにおける磁気光学信号検出の高感度化スピンダイナミクスの観測に必要なポンプ・プローブ磁気光学分光法の開発を目的として、偏光感度の改善をおこなった。特に、開口を通して試料から反射してきた光を信号光、テーパー部で反射して戻っていく光を参照光として、両者をファイバ内で干渉させることにより信号の増強をおこなった。プローブ先端を機械的に振動させることにより、信号光のみを選択的に大きく変調し、参照光との干渉成分をこの変調周波数で同期検波することによってS/Nを大きく改善することに成功した。本測定法の有用性を確認するため、磁気光学メディアの記録マーク観察をおこなった。プローブ先端を水平方向に振動させ、記録マークの磁区の境界でコントラストを得ることを試みた。境界での強い信号と、異なる境界でのコントラストの反転など、良好な結果を得ることができた。2.磁場環境下にて動作する低温近接場光学顕微鏡の開発ナノ領域におけるスピン状態の生成、検出に加えて、その操作、制御を目的として、磁場環境にて動作する低温NSOMの開発をおこない、光学測定までを含めた基本動作のチェックをほぼ終了した。偏光の安定性確保とファイバ自身からのノイズの低減を目的として、ファイバプローブの長さを非常に短くし、カー回転による磁気光学分光が可能とした。磁場下における分光測定をデモするために、GaNAs量子井戸のフォトルミネッセンススペクトル測定をおこなった。局在準位からの鋭いラインが確認され、強磁場下での測定に問題がないことを確認した。スピン状態の観測にあたっては、短パルスレーザによるポンプ・プローブ磁気光学分光法や偏光ポンピングによる磁気発光分光などが頻繁に利用される。磁気光学分光の光学配置としては、励起光照射と信号光検出をともに開口を通しておこなうことが望ましい。
日本型「ロボット共生社会の倫理」のトランスディシプリナリーな探求と国際発信

今年度はプロジェクトメンバーによる研究成果が大量に公表され、プロジェクトとしては成果物の多い年度だったと言える。個々のメンバーが担当している分野において、異分野の研究者等と交流しながらロボット倫理学の学際的な検討を深めるという面でも、さまざまな成果が得られている。特に海外の研究者とのセッションが数多く実現しており、そのことによって「日本型ロボット共生社会」という本研究プロジェクトの追求すべき課題についても明らかになってきたと言えるだろう。具体的な研究内容としては、ジェンダー、ソーシャルロボティクス、身体改造、軍事、非難など、ロボット倫理学全般に渡る重要なテーマについて、各メンバーの担当する分野に応じた成果が公表された。個別の問題ではなく、ロボット共生社会という広範囲のテーマを扱うプロジェクトとして、こうした広範な成果が得られていることは重要である。また、ロボットや人工知能についての研究や言及がどのように行われているかという現状についての分析という、いわばメタレベルでの研究についても成果が報告された。この研究は、今後のあるべきロボット共生社会のデザインを考える上での基礎的な分析的視座を与えるという点で、大きな意義のあるものである。また、応用倫理国際会議におけるワークショップや、人工知能学会でのオーガナイズドセッション「人工知能と倫理」の開催など、異分野の研究者等に対する成果の公表も積極的に行われた。各メンバーによる成果発表が予定以上に順調に行われた。ただし、年度当初から予定していた応用倫理国際会議におけるワークショップについては、開催することはできたが、招聘予定の海外研究者が都合により招聘不可能になったので、その点において計画の変更が必要になったため、おおむね順調という評価になった。最終年度においては、「日本型ロボット共生社会」というテーマの検討をプロジェクト全体としての共通作業として重点的に行う予定である。その上で、本プロジェクト全体としての成果の取りまとめ、およびその内容の広い範囲への発信を行う。初年度である今年度は、まず二度のミーティングを行い、メンバー間での情報交換や問題意識の共有を図った。JST/RISTEXなどの他の研究資金や組織によって実施されている、本研究課題に隣接する内容のプロジェクトにも参加しているメンバーが多いので、それらのプロジェクトとの重複を避け、本研究課題固有の問題設定を明確にする必要性があった。その反面、他のプロジェクトへのメンバーの参加を通じて、来年度以降の本研究課題の遂行に必要な、外部との協力関係をより強化することもできた。ミーティングによって共有された問題意識に基づいて、メンバー各自が国内外の学会や学術会議での発表、論文や記事、事典項目の執筆などの実績を公表した(校正済みだが刊行は29年度のものを含む)。また、メンバーのうち代表者である神崎、分担者である久木田と佐々木による共著として『ロボットからの倫理学入門』(2017年、名古屋大学出版会)を出版した。また、今年度の一つのテーマとしてデュアルユースの問題を選び、このテーマを重点的に扱うために十二月のミーティング(これは代表者である神崎が所属大学で得た研究資金と合同で開催された)では戦争倫理学の専門家、生命科学の研究倫理等の専門家、科学技術社会論の専門家を招聘して問題を検討し、三月には北海道大学で科学技術社会論等を専門とする研究グループとこのテーマでのワークショップを共同で開催した。その他、29年度以降の海外への研究成果発信のために、メンバーの国際学会参加スケジュールの策定なども行った。研究実績の概要で述べたとおり、書籍の出版も含めて、成果の発表は順調に進んでいる。今年度も分担者、協力者による研究業績として書籍2冊、論文9本、その他国際会議等での口頭発表、総論や報告書(いずれも本研究計画メンバー外の著者との共著によるものを含む)など順調に業績が公表されたといえる。これらの業績で扱われているテーマは、研究プロジェクトにおける各人の分担領域に応じて、ELSI、コミュニケーション、医療やエンハンスメント、軍事、アートやサブカルチャーなど、ロボット共生社会が持つ多様な側面がカバーされており、本研究計画の基本的な意図に沿って研究が着実に進展しているといってよいだろう。また、このような多彩な研究実績を研究グループ全体として有していることの副産物として、各メンバーそれぞれがロボットや人工知能に関連するさまざまな研究者や団体と接点や共同プロジェクトを有するようになっており、本研究プロジェクト自体がより多様な研究を活性化させるプラットフォームとしての機能を持ち始めている点は特筆されるべきであろう。この点は、残り二年間の研究期間、および研究期間終了後における日本のロボット倫理学研究のさらなる発展に寄与することが期待できる。また今年度もプロジェクトメンバーが参加する研究合宿を行い、プロジェクト開始時とは社会状況が変わってきた点も含めて、残り期間で集中して行うべき研究とは何か、既に刊行した著作物とは別に成果が残せるとすればどのようなものがありうるかのディスカッションを行った。このディスカッションもロボット倫理学研究の現在を整理する上で、それ自体として意義を持つものといえるだろう。「研究実績の概要」の欄で述べた通り、研究計画の折り返し地点としては順調に業績が生み出されている。

個別の問題ではなく、ロボット共生社会という広範囲のテーマを扱うプロジェクトとして、こうした広範な成果が得られていることは重要である。また、ロボットや人工知能についての研究や言及がどのように行われているかという現状についての分析という、いわばメタレベルでの研究についても成果が報告された。この研究は、今後のあるべきロボット共生社会のデザインを考える上での基礎的な分析的視座を与えるという点で、大きな意義のあるものである。また、応用倫理国際会議におけるワークショップや、人工知能学会でのオーガナイズドセッション「人工知能と倫理」の開催など、異分野の研究者等に対する成果の公表も積極的に行われた。各メンバーによる成果発表が予定以上に順調に行われた。ただし、年度当初から予定していた応用倫理国際会議におけるワークショップについては、開催することはできたが、招聘予定の海外研究者が都合により招聘不可能になったので、その点において計画の変更が必要になったため、おおむね順調という評価になった。研究実績の概要で述べたように、ロボットや人工知能技術の社会的影響についての研究は他の研究資金や組織によっても実施されるようになっており、また本研究計画のメンバーもそうしたプロジェクトに参加しているので、それらと本研究計画との差別化が必要である。他のプロジェクトは概ね科学技術社会論的もしくは政策論的をベースとしているので、本研究計画では哲学、倫理学的性格をより強く打ち出していくことが、国全体での研究の重複を避け、研究資金の有効利用に資すると考えられる。加えて、日本国内の議論では紛争等での利用についての議論が避けられている傾向があるが、国際的な議論の動向を考えればそのような抜け落ちがあるのは望ましくないので、29年度から戦争倫理学の専門家を分担者として加える。残りの二年間では論文集を作成することに注力する。そのための研究会等の開催を行う。また、2018年度の人工知能学会でのオーガナイズドセッションの企画、12月に京都大学で開かれる応用倫理国際会議におけるロボット倫理学のパネルの開催に、本研究計画のメンバーが企画段階から関与している。これらの機会を通じて、超学際的、国際的な研究ネットワークの構築にも取り組む。最終年度においては、「日本型ロボット共生社会」というテーマの検討をプロジェクト全体としての共通作業として重点的に行う予定である。その上で、本プロジェクト全体としての成果の取りまとめ、およびその内容の広い範囲への発信を行う。
多不斉中心を有する多元素環状化合物の創製と天然物合成

自然界には顕著な生物活性を示す多様な環状化合物群が見出されている。これらの天然物は構造的に二つのグループに分けられる。一つは多くの環が互いに縮環連結した多環状化合物であり,もう一つはポリプロピオネートやアミノ酸由来の鎖状分子が大環状構造を形成した化合物群で,これらの天然物の効率的化学合成は天然物化学の重要な研究課題となっている。本研究は,縮環系多環状化合物として高歪み天然物として著名なインゲノールならびに7環性海産天然物で骨粗鬆症治療薬として非常に期待されているノルゾアンタミンを標的分子に選ぶと共に,後者の天然物として強力な抗癌活性を示す海産天然物サイトファイシンC及びミサキノライドAを標的化合物に選びそれらの全合成を目指した。その結果,以下の研究成果が得られた。(1)インゲノールの全合成:トウダイグサ科の植物から単離されたジテルペンで高度に歪んだ立体構造を有し,発癌プロモータ活性や抗白血病活性など特異な生理活性を示すインゲノールの全合成および不斉全合成を達成した。成果をアメリカ化学会誌(J.Am.Chem.Soc.)に発表した。(2)サイトファイシンCの立体選択的全合成:当研究室で開発した立体特異的鎖状有機分子構築法を基軸とし,非常に複雑な立体構造ならびに強力な抗癌活性を有する海産天然物サイトファイシンCの立体選択的全合成に成功した。(3)ノルゾアンタミンの不斉全合成:分子内Diels-Alder反応および分子内アシル化反応をキーステップとする合成戦略を立案し,ノルゾアンタミンの最初の不斉全合成を達成した。(1)二重立体反転を伴う立体特異的鎖状有機分子構築法の開発エポキシスルフィドと有機アルミニウムとの置換反応を詳細に検討し,エピスルホニウムイオンを経由し二重立体反転を伴って進行する新しい立体特異的アルキル化及びアルキニル化反応を開発した。これらの成果をアメリカ化学会(J. Org. Chem.)に発表した。(2)エポキシアルコールのC-2位選択的アルキル化およびアルキニル化反応の開発アート型アルミニウム反応剤を用いる方法論を考案し,先例のない2,3-エポキシアルコール類のC-2位選択的かつ立体特異的アルキル化およびアルキニル化反応を開発した。成果をアメリカ化学会(Org. Lett.)に発表した。(3)海洋産天然物サイトファイシンCの不斉全合成独自に開発した鎖状立体制御法を基盤とし強力な抗癌活性を有する海産天然物で複雑な立体構造を有するサイトファイシンCの高立体選択的全合成を達成した。現在,論文発表準備中である。(4)ノルゾアンタミンの全合成研究分子内Diels-Alder反応を鍵工程とするノルゾアンタミンの合成ルートを立案し,2個の四級炭素及び5個の不斉中心を含むノルゾアンタミンのABC環部の高立体選択的構築を達成した。(5)シスおよびトランスエポキシドの立体特異的相互変換「シスおよびトランスエポキシドの立体特異的相互変換」をエポキシスルフィドを用い,二重立体反転を伴うハロゲン置換反応を設計することにより,世界に先駆けて達成した。これらの成果をドイツ化学会誌(Angew. Chem. Int. Ed. Engl.)に発表した。(1)シスおよびトランスエポキシドの立体特異的相互変換「シスおよびトランスエポキシドの立体特異的相互変換」をエポキシスルフィドを用い,二重立体反転を伴うハロゲン置換反応を設計することにより,世界に先駆けて達成した。(2)ノルゾアンタミンの全合成研究分子内Diels-Alder反応を鍵工程とするノルゾアンタミンの合成ルートを立案し,2個の四級炭素及び5個の不斉中心を含むノルゾアンタミンのABC環部の高立体選択的構築に成功した。これらの成果をTetrahhedron Leteers誌に発表した。(3)アセチレンジコバルト錯体の分子間[5+2]型付加環化反応を基軸とするシクロヘプタノン類の高立体選択的合成アセチレンジコバルト錯体を5炭素ユニットとし,シリルエノールエーテルを2炭素ユニットとする分子間[5+2]型付加環化反応を考案し,シクロヘプタノン類の高立体選択的合成を達成した成果をアメリカ化学会(Org. Lett.)に発表した。(4)インゲノールの全合成トウダイグサ科の植物から単離されたジテルペンで極めて複雑な立体構造を有し,発癌プロモータ活性や抗白血病活性など特異な生理活性を示すインゲノールの全合成および不斉全合成を達成した。これらの成果をアメリカ化学会誌(J. Am. Chem. Soc.)に発表した。

その結果,以下の研究成果が得られた。(1)インゲノールの全合成:トウダイグサ科の植物から単離されたジテルペンで高度に歪んだ立体構造を有し,発癌プロモータ活性や抗白血病活性など特異な生理活性を示すインゲノールの全合成および不斉全合成を達成した。成果をアメリカ化学会誌(J.Am.Chem.Soc.)に発表した。(2)サイトファイシンCの立体選択的全合成:当研究室で開発した立体特異的鎖状有機分子構築法を基軸とし,非常に複雑な立体構造ならびに強力な抗癌活性を有する海産天然物サイトファイシンCの立体選択的全合成に成功した。(3)ノルゾアンタミンの不斉全合成:分子内Diels-Alder反応および分子内アシル化反応をキーステップとする合成戦略を立案し,ノルゾアンタミンの最初の不斉全合成を達成した。
ロシア中世・近代文学の展開における宗教的要因に関する文献学的研究

本研究が具体的作業として研究目的の中であげたのは,1.16世紀の文献「ストグラフ(百章令)」の読解,2.17世紀の文献であるG.コトシ-ヒン著「アレクセイ帝治下のロシアについて」の読解と注釈,ならびに訳の作成,3.宗教異端としてのロシア旧教・古儀式派の著作テクストの文献収集・整理と読解,の3点であった。平成6年度に開始された本研究では,すでに上記の1がほぼ終了して,中心は,2.コトシ-ヒン・テクストの読解の作業に置かれた。その際,すぐれた言語学的テクストロジーと校訂によって知られるA.ペニングトン版のテクスト(1980年,Oxford UP)に依拠し,アメリカでドクター論文として刊行された英訳も参照しながら,丹念にテクストを読解した。さらに,日本語訳を作成し,メンバーが相互にこれを点検し,一応の完成訳をまとめて,研究分担者の松木が代表して発表してきた。ここには,われわれの定例研究会の成果である17世紀半ばの時代考証を中心とした詳細なコメンタリーの付されている。コトシ-ヒンのテクストが,17世紀半ばのアレクセイ帝を中心としたロシアの一大転換期を知る上で基本的な資料であることはこれまでにも指摘されてきたことだが,その具体的意味については十分に考察されてこなかったし,この問題を,当時発生した宗教異端をはじめとする宗教的・民族的習俗のレベルでとらえることは,これまでまったくなされなかった。その意味でわれわれの作業は,アレクセイ帝の時代のロシア宮廷内部の詳細な記述であるコトシ-ヒンのテクストが宮廷内の習俗のみならず,広くロシア社会全体の習俗文化を知る第一級の資料であることを明らかにしたものである。さらに,このテクストを同時代のヨーロッパ人の旅行記によるロシア社会の記述と比較・対照することで,近代以前の社会の諸相を多面的に認識する方法の一つの事例を呈示しえたと考えている。また,ロシア本国から訪日されたロシア科学アカデミー会員のV.L.ヤニン氏,ルイビナ氏には,我々研究会の場にも足を運んでもらい,今なおノヴゴロドにおいて発掘されている白樺文書に関する興味深いレポートをしていただいた。これも,中世ロシアの社会の諸相に光をあてる方法的・資料的視点を示唆するものとして大きな成果となった。交付申請書の研究目的に記したとおり、本研究の目標は3つの具体的作業をおこなうことにあった。その中で第一番目の「百章」(16世紀半ばの宗教会議の議事録)の翻訳と注解については翻訳作業がすでに終了し、その成果である訳文は平成6年1月に発表されている。現在はその翻訳の再点検をおこなうとともに、注解の作業にとりかかっている。第二番目のコトシ-ヒン著「アレクセイ帝治下のロシア」の翻訳と注解については、現時点においてわれわれ全員が最も力を注いでいるものである。このテキストの全訳をめざして、綿密にテキストを読み、日本語の訳文を作るとともに、注解を準備している。