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NR4A1を標的とした薬物性歯肉増殖症の新しい治療法開発のための基礎研究

薬物性歯肉増殖症はシクロスポリン、フェニトイン、カルシウム拮抗薬の副作用で歯肉肥厚を特徴とする歯周疾患である。歯肉増殖症の治療法は薬剤の変更や中止であるが、コントロール良好な薬剤の変更は患者にとって負担が大きい。薬剤の変更を必要としない、治療法の開発が望まれている。治療法開発のためには詳細なメカニズムの解明が不可欠である。当研究室でこれまでにシクロスポリン誘導性歯肉増殖症マウスモデルを開発した。近年、全身組織の線維化の疾患は、NR4A1の機能不全がTGF-bのシグナルを抑制できず、コラーゲン産生が亢進していることが原因であることが明らかになった。本マウスモデルを使用し、NR4A1の役割を詳細に検討した。シクロスポリンの投与により、NR4A1のmRNA発現は減少していた。また本モデルの歯肉増殖はNR4A1のアゴニストであるシトスポロンBの事前投与で抑制した。さらに、NR4A1のノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して、歯周炎の発症のみで歯肉の肥厚を確認できた。さらに、どのようにシクロスポリンがNR4A1の発現を抑制しているか検討したところ、歯肉線維芽細胞にTGF-bを作用させることで、NR4A1のmRNA発現は上昇し、シクロスポリンの前投与でそれは抑制された。一方でコラーゲンの発現はさらに増強していた。シクロスポリンによるNR4A1の発現に、NFATc3の脱リン酸化を介しており、シクロスポリンによってそれが抑制された結果NR4A1の発現が抑制されることまで明らかにした。以上の結果は、ニフェジピンやフェニトインにも同様のメカニズムの可能性があり、将来性がある。さらにはNR4A1を標的とした治療法開発にも繋がる可能性のある意義ある結果となった。本研究は薬物性歯肉増殖症の新規治療法開発を目指し、メカニズムの解明を目的した研究である。本研究は歯肉の肥厚にTGF-bシグナルの制御因子であるNR4A1が関与していると考え、薬物性歯肉増殖症におけるNR4A1の関与を詳細に検討し、それを標的とした治療薬の開発を目指している。メカニズム解明の実験にはこれまでに当講座で開発されたCsA誘導性歯肉増殖症マウスモデルを使用した。この増殖症モデルマウスは絹糸結紮を第二臼歯に行い、歯周炎を発症させた後に薬剤を投与することで増殖症を発症させるマウスである。まず絹糸結紮歯周炎モデルでのTGF-b、NR4A1、Collagen1の発現誘導を調べたところ、絹糸結紮1週間後ではTGF-b、NR4A1、collagen1いずれも上昇し、以降時間依存的に減少した。一方CsA増殖症マウスではNR4A1の上昇は抑制されていた。collagen1の発現は長期間高い発現を維持し続けていた。TGF-bシグナルの標的遺伝子と考えられているPAI-1も同様に長期間高い発現を維持した。このことから、CsAはNR4A1の発現を抑制し、そのためTGF-bシグナルが抑制できずCollagenの発現を上昇し続けていると考える。そこでNR4A1の発現を上昇させる化合物シトスポロンBを投与し、歯肉増殖症の程度を評価した。CsAによって抑制されていた歯肉組織中のNR4A1はシトスポロンBによって発現が上昇することを確認した。またCsA増殖症マウスにシトスポロンBを投与することで、歯肉増殖症の発症が抑制された。現在NR4A1のノックアウトマウスを使用し病態解析を行っているところである。今年度の実験でNR4A1の歯肉増殖症への関与の一端を明らかにすることができた。来年度に予定したいたNR4A1のノックアウトマウスを購入、実験系を立ち上げるところまで進んでいる。また細胞培養実験も開始しており、おおむね順調に進んでいると考えられる。平成28年度までに免疫抑制薬シクロスポリン(CsA)に誘導される歯肉増殖症にTGF-betaの抑制因子であるNR4A1が関与していることを解明した。CsAの投与でNR4A1の発現を抑制し、その結果TGFシグナルが過剰になりコラーゲン産生を促進しているものであった。その結果をもとに、NR4A1のノックアウトマウスを用いて歯肉増殖の発症の有無を確認したところ、野生型と比較して、顕著に歯肉の肥厚が確認された。次にin vitroでCsAがどのようにNR4A1を抑制しているか詳細に検討を行った。CsAの免疫抑制作用の標的分子であるNFATが関与していると仮定した。歯肉線維芽細胞にTGF-betaを作用させたところ、NR4A1の発現は有意に上昇させたが、CsAでその発現は抑えられた。さらにTGF-betaを歯肉線維芽細胞に作用させると、NFATの核内での発現上昇が認められ、その発現はCsAで抑制された。さらに、歯肉線維芽細胞でNFATc3のsi-RNAの導入でTGF-betaに誘導される、NR4A1の発現の上昇は抑制された。以上の結果から、CsAのNFATc3の機能制御がNR4A1の発現を抑制し、結果として、コラーゲンの産生を過剰にしている可能性を示唆した。平成30年度では、治療薬の開発に向けて研究を進めていく予定である。CsAによって誘導される歯肉増殖症のメカニズムの一端が明らかになった。

治療薬開発に向けて順調に進んでいると考える。薬物性歯肉増殖症はシクロスポリン、フェニトイン、カルシウム拮抗薬の副作用で歯肉肥厚を特徴とする歯周疾患である。歯肉増殖症の治療法は薬剤の変更や中止であるが、コントロール良好な薬剤の変更は患者にとって負担が大きい。薬剤の変更を必要としない、治療法の開発が望まれている。治療法開発のためには詳細なメカニズムの解明が不可欠である。当研究室でこれまでにシクロスポリン誘導性歯肉増殖症マウスモデルを開発した。近年、全身組織の線維化の疾患は、NR4A1の機能不全がTGF-bのシグナルを抑制できず、コラーゲン産生が亢進していることが原因であることが明らかになった。本マウスモデルを使用し、NR4A1の役割を詳細に検討した。シクロスポリンの投与により、NR4A1のmRNA発現は減少していた。また本モデルの歯肉増殖はNR4A1のアゴニストであるシトスポロンBの事前投与で抑制した。さらに、NR4A1のノックアウトマウスでは野生型マウスと比較して、歯周炎の発症のみで歯肉の肥厚を確認できた。さらに、どのようにシクロスポリンがNR4A1の発現を抑制しているか検討したところ、歯肉線維芽細胞にTGF-bを作用させることで、NR4A1のmRNA発現は上昇し、シクロスポリンの前投与でそれは抑制された。一方でコラーゲンの発現はさらに増強していた。シクロスポリンによるNR4A1の発現に、NFATc3の脱リン酸化を介しており、シクロスポリンによってそれが抑制された結果NR4A1の発現が抑制されることまで明らかにした。以上の結果は、ニフェジピンやフェニトインにも同様のメカニズムの可能性があり、将来性がある。さらにはNR4A1を標的とした治療法開発にも繋がる可能性のある意義ある結果となった。今後はNR4A1のノックアウトマウスの病態解析を行い、歯肉増殖症に与える影響をより詳細に解析する。また、正常歯肉線維芽細胞にCsAを投与し、NR4A1の発現について解析を行う。そのメカニズムを解明するため、CsAの標的分子NFATのsiRNAを使用してNR4A1の発現の変化を解析する。またレポーターアッセイを用いてNFATがどのようにNR4A1の転写に影響を与えているか解析を行う予定である。これまでに明らかになったメカニズムを基に、治療薬開発を目指す。薬剤スクリーニングを用いて、これまでに既知の薬剤を用いて、歯肉増殖症に有効な薬剤を探索する。さらに、同様のメカニズムに着目し、そのほかの薬剤で誘導される歯肉増殖症のメカニズム解明も行う予定である。試薬購入の際に見積りより安く購入することができ、今年度の助成金に5370円の余りが生じた。試薬の購入等で必要最小限の金額で購入を行った。端数が161円となってしまったが、その金額で必要なものの購入は今年度内では予定はなかったため、次年度使用額が生じている。次年度に使用予定の試薬の購入費に当てる計画である。
エンドサイトーシスにもとづく細胞の環境変動への対応機構の研究

ヒト培養細胞HT-180を研究材料に、細胞が、環境の浸透圧やpHの変動に対し応答する特性を評価した。細胞はpHを低下させると、Na^+/H^+交換体を用いてもとの状態にpHを回復させる。細胞はこの急激な変化応答に伴って、形質膜のラッフリングを伴って環境液相を大きな空胞に取り込む活動をおこした。この活動は、上皮性成長因子(EGF)添加によって引き起こされる活動、マクロピノサイトーシスと全く共通した形態的特徴があった。この様な応答は、細胞を浸透圧の低い培地中に段階的に移すとその都度誘導された。この活性はNa^+/H^+交換体を阻害すると起こらなくなることを見いだした。これらの結果から、Na^+/H^+交換体がクラスリン非依存性エンドサイトーシスの一つであるマクロピノサイトーシスの制御因子であることを示している。種々の検討から、この活動はNa^+/H^+交換体の活性状態とリンクしていることを強く示唆する知見をえた。さらに、ラッフリングの進展にアクチン結合タンパク質であるエズリン、収縮にゲルソリン、空胞の遊離にコフィリンが関与する証拠をえた。更に、Na^+/H^+交換体の阻害剤アミロリドの効果を研究する過程で、同物質の一連の脂溶性誘導体が細胞基質接着分子を特異的に内在化させる活性があることを見いだした。それにともなって、細胞は基質接着性を失い遊離した。これらの結果は、膜動態変化を伴う細胞接着の制御機構が存在することを示している。細胞の基質接着分子は、細胞外環境の変化を追随する重要な分子であるとともに細胞内状態変化を細胞外環境に伝達する分子としても重要であるので、今後の研究進展が期待される。
被曝線量低減のための半導体アレイ式医療用X線撮像装置の開発

1.今回、新たに、帯域融解法(THM)で結晶を作成し、In,Ga,Clの3種類のドーパントについて、CdTe検出器の計数特性を検討した結果、Clドープ結晶基板で作製した検出器が医学診断用撮像装置の検出器材料として適当であった。2.Clドープ基板のCdTe検出器で約3000画素の検出器アレイを作製し、胸部ディジタル画像を作った。この装置の空間分解能は従来の増感紙・フィルム系よりも劣っていたが、これはセンサーの配列と安定性、装置の振動等の要因を改良すれば改善される可能性がある。この装置の濃度分解能はすべてのフィルム濃度上で増感紙・フィルム系よりも優れており、画像処理として採用しているダイナミックレンジ圧縮処理の有用性を示している。3.CdZnTe半導体検出器を用いて、骨密度測定用X線装置(管電圧50-150kV)と乳房撮影用X線装置(管電圧25-35kV)から発生するX線スペクトルの測定法を検討し、実用化に一歩近づけた。4.半角45度の円錐形コリメーターとビームストッパを使って、従来のGe検出器に被写体からのX線ビームを入射させて、画面上の一点に入射する一次線と散乱線のスペクトルを分離できた。散乱線除去用グリッドを入れてもこの方法でスペクトルを分離できた。この方法で分離したスペクトルから、グリッドの性能を示す指数を求めた。5.グリッドを用いても除去できない小角度散乱X線スペクトルを測定し、この効果も無視できないことを確かめた。6.蛍光量計を用いて、散乱X線と一次線を分離して測定し、4.の結果を確かめた。7.増感紙・フィルム系の振幅伝達関数(MTF)の管電圧依存性を測定した結果、散乱X線の効果で、管電圧が高くなるとMTFが少し悪くなることを見出した。増感紙が厚い場合には、従来のRossmannの説ではなくて、新しい考えを入れねばならないことを提案した。(1)CdTe半導体検出器のドーパントの選定今回、新たに、帯域融解法(THM)で結晶を作成し、In,Ca,Clの3種類のドーパントについて、CdTe検出器の計数特性を検討した結果、Clドープ結晶基板で作製した検出基が医学診断用撮像装置の検出器材料として適当であった。(2)CdTe検出器の臨床画像への応用Clドープ基板のCdTe検出器で画素ピッチ500μm、画素数768×4の多チャンネル検出器を作製し、胸部ディジタル画像を作った。従来のX線フィルム像と比べて、肺野、横隔膜や、心臓に重なる部位での診断効果が高かった。この事を振幅伝達関数(MTF)を用いて説明した。従来のGe検出器で測定した結果と比べて、高エネルギー部の補正がむづかしい事がわかった。しかし常温で使えて小型であるから、被曝線量を簡単に推定、相互比較するための機器として有用である事が分かった。(4)画面に入射する散乱X線スペクトルの測定半角45度の円錐型コリメータとビームストッパを使って、従来のGe検出器に被写体からのX線ビームを入射させて、画像上の一点に入射する一次線と散乱線を分離出来た。

(5)画面に入射する散乱X線スペクトルの計算モンテカルロ・シミュレーション法を用いてグリッドをもちいた場合の散乱線スペクトルを計算し、Bucky factorとcontrast improvement factorを算出した。その結果、管電圧を変えても、この二つの量はほぼ比例することが分かった。このデータから、画像のコントラスト(contrast improvement factorに比例)と被曝線量(Bueky factorに比例)をバランスさせて最適なグリッドを選択する事ができる。(6)ノンスクリーン撮影この場合について、最適撮影条件の、一つの算出法を提案した。(7)増感紙・フィルム系の振幅伝達関数(MTF)管電圧依存性を測定した結果、散乱X線の効果で、管電圧が高くなるとMTFが少し悪くなることを見出した。2.Clドープ基板のCdTe検出器で約3000画素の検出器アレイを作製し、胸部ディジタル画像を作った。この装置の空間分解能は従来の増感紙・フィルム系よりも劣っていたが、これはセンサーの配列と安定性、装置の振動等の要因を改良すれば改善される可能性がある。この装置の濃度分解能はすべてのフィルム濃度上で増感紙・フィルム系よりも優れており、画像処理として採用しているダイナミックレンジ圧縮処理の有用性を示している。3.CdZnTe半導体検出器を用いて、骨密度測定用X線装置(管電圧50-150kV)と乳房撮影用X線装置(管電圧25-35kV)から発生するX線スペクトルの測定法を検討し、実用化に一歩近づけた。4.われわれのグループは、以前に、散乱X線と一次X線(直接線)のスペクトルを分離させて測定する方法を考案した。この方法で分離測定したスペクトルから、グリッドの性能を表す指数を求めた。5.グリッドを用いても除去できない小角度散乱X線スペクトルを測定し、この効果も無視できないことを確かめた。6.蛍光量計を用いて、散乱X線と一次線を分離して測定し、4.の結果を確かめた。7.増感紙・フィルム系のMTFの管電圧依存性を測定した結果、増感紙が厚い場合には、従来のRossmannの説ではなくて、新しい考えを入れねばならないことを提案した。
超小型衛星搭載を目指した高安定度ファブリペロー干渉計の開発

はじめに、合成石英同士のオプティカル・コンタクトで必要な面精度を確認しておいた。接合させた2枚の平面基板(面精度・・20)の上端に5kg重の引っ張り荷重を加え、その耐性を評価した。また、両端で60Kの温度差が生じるように片側の合成石英板を急激に熱し、温度耐性を評価した。これらの予備実験から、合成石英同士をオプティカル・コンタクトさせる場合には、・/20の面精度が必要であるという結論を得た。本研究で開発する面間隔固定型FPIには、スペーサの材質に低膨張ガラス(ゼロデュア:線膨張係数<0.5×10^<-7>/K)を使用する。エタロン板(合成石英)とスペーサとの間はオプティカル・コンタクトで接合し、一組のエタロン板の面間隔を3つのスペーサで固定する。合成石英とゼロデュアという異なる材質でもオプティカル・コンタクトで接合できることが解かった。面間隔固定型FPIを設計し、試作・試験を行った。両面の間隔が異なる2組のエタロンを重ねることにより、50以上の合成フィネスを達成した。エタロン2はタンデムエタロンの波長分解能(目標値:半値全幅50mA)を決め、エタロン1は、エタロン2で生じる複数の干渉縞の中から、必要な次数のみを取り出す仕組みである。最後に、2組のエタロンの傾度調整をすることで、干渉縞を重ね合わせ、高いフィネスを達成することに成功した。しかし、測定結果と理論曲線との比較から、各エタロンのフィネスは24であることがわかった。エタロン2の半値全幅(73mA)は目標とする50mAを達成できなかった。これらは、エタロンの平行度を完全には調整できなかったことに起因する。数値計算から平行面からのずれは0.09秒角であることが解った。これは、3つのスペーサの長さに12.8nmの差があったことを意味する。今回用意した板バネの弾性力では、これを克服することはできず、課題として残った。1.異種材質間のオプティカル・コンタクトの検証合成石英同士のオプティカル・コンタクトで必要な面精度を確認した。コンタクトした基板(面精度λ/20)に5kg重の引っ張り荷重を加え、その耐性を評価した。この結果から、合成石英同士をオプティカル・コンタクトさせる場合には、λ/20の面精度で十分であるという結論が得られた。2.面間隔固定型FPIの開発と光学特性試験面間隔固定型FPIを設計製造し、最後に光学試験を行った。このFPIは合成石英のエタロン板とゼロデュアでできたスペーサから構成されている。両面の間隔が異なる2組のエタロンを重ねることにより(以降タンデムエタロンと略す)、50以上のフィネスを目指した。エタロンはタンデムエタロンの波長分解能(目標値50mÅ)を決め、エタロン1は、エタロン2で生じるフリンジの中から、必要な次数のみを取り出すことができた。測定値と理論値の比較から、フィネスは両エタロンともに24であることがわかった。エタロン2の半値幅(73mÅ)は目標とする50mÅを達成できなかった。最大の原因はエタロンの平行度による。しかし、今回の開発中に、エタロンの傾度調整をすることで、2つのエタロンの干渉縞を高い再現性で重ね合わせる技術を修得した。3.FPIの温度試験恒温槽を用いて温度試験を行った。光源には強度と波長が安定しているHe-Neレーザ(波長6328Å)を用い、干渉縞の撮影にはデジタルカメラを使用した。He-Neレーザの波長のドリフトは、1時間で約0.6mÅであり、エタロン2の波長分解能の実測値73mÅに比べて無視できる。10°Cの温度差に対し、どちらも干渉縞の位置が変位しなことを確認した。

最後に、2組のエタロンの傾度調整をすることで、干渉縞を重ね合わせ、高いフィネスを達成することに成功した。しかし、測定結果と理論曲線との比較から、各エタロンのフィネスは24であることがわかった。エタロン2の半値全幅(73mA)は目標とする50mAを達成できなかった。これらは、エタロンの平行度を完全には調整できなかったことに起因する。数値計算から平行面からのずれは0.09秒角であることが解った。これは、3つのスペーサの長さに12.8nmの差があったことを意味する。今回用意した板バネの弾性力では、これを克服することはできず、課題として残った。
在郷町における居住システムの分析

まず、砺波平野に分布する11の在郷町の、成立時期と産業特性の分析から、近世の新田開発と同時期に町立てされたものが半数(5つ)にのぼること、およびどの在郷町も新田開発の進展とともに周辺農村の年貢米の集積地としての性格を強めていったことがわかった。そこで、近世の町立てになる在郷町のうち、藩倉の跡地を残し、近世から町並みを継承する小矢部市「津沢」を対象に、住居・屋敷・町並みの実測調査を行った。同時に個人蔵の町立て関連資料(享保年間絵図、寛文年間検地帳)を入手することができた。以上から次のような事実が明らかになった。1.町立て明治期までに屋敷数が倍増している。その過程で、敷地間口の違いが生じ、さらに水の流れの方向性に従って「上町」「中町」「下町」「西町」という4つの自治組織の区域が生じた。2.屋敷内の家屋配置(屋敷構え)は、「外路地型」「囲い庭型」「背戸庭型」の3つに分類できる。この分布を町全域でみると、タイプごとに分布域が分かれる。これを自治組織の区域と重ねてみると、「外路地型」は「上町」、「囲い庭型」は「中町」と「下町」に対応している。3.「外路地型」の分布する「上町」と、「囲い庭型」の分布する「中町」それぞれの連続平面図から、「外路地型」では各戸が背後に宅地と連続するかたちで耕地を所有し、この耕地から燐家と行き来するのに対し、「囲い庭型」では各戸の背後には道があり、これと倉のトマエから隣家と日常的に行き来していたことがわかった。これは一般的な町家では例を見ない特徴的な相隣関係といえる。4.「外路地型」分布域と「囲い庭型分布域」の断面を比較すると、道に面して主屋が立つことと、付属屋の建つ位置がそろっている点で、共通点している。これは近世から近代にかけて屋敷が増加する過程で、町が道沿いの景観を保持してきた要因と考えられる。
世界各地の地場産業型発酵乳から分離した乳酸菌菌株の産生する機能性多糖の解析

伝統的製法で作られている発酵乳“Maziwa lala"および゙“Laban"の菌叢について検討した結果,Lc.lactisが主要菌種であることが明かとなった.これまで,研究したインドネシアの“Dadih"やモンゴルのエードスンスーに於いても同様にLc.lactisが主要菌種であり,自然落下細菌により発酵させる伝統的製法により作られる発酵乳の場合には,Lc.lactisが主要菌種となる傾向が示唆された.また, “Maziwa lala"から分離したLc.lactissubsp.lactis MZW113菌株および“Filmjolk"から分離したLeu.mesenteroidessubsp.mesenteroidesFM16菌株の産生した中性多糖でリンパ球幼若化活性が認められ,活性値は分子量の大きさと正の相関の傾向が見られた.Leu.mesenteroidessubsp.mesenteroidesFM16菌株の産生した細胞壁多糖の構造解析を行うと共に,非還元末端GalをEXO型のガラクトシダーゼで酵素消化し,メジャー系列多糖の構造を部分的に変化させたものをマイトジェン活性試験に供した結果,有為差は認められなかったものの,未消化の細胞壁中性多糖に比べて活性が低下した.この様に,多糖がマイトジェン活性を引き起こすシグナルに,その多糖の化学構造が関係している可能性が示唆されたことは大きな知見である.今後,このような乳酸菌多糖の構造解析が進められ,構造と免疫賦活効果との関連性がより明確化すれば,より機能性の高い発酵乳製品の開発が可能となると考えられる.これまでにケニア,マサイ族の伝統的発酵乳であるMaziwalalaから乳酸菌を分離・同定しLactococcus lactis subsp. lactisおよびLeuconostoc mesenteroides subsp. mesenteroides dextranicumの2菌種が主要菌種であることを明らかにした。そこで平成9年度は、主要菌種の1つであるLactococcus lactis subsp. lactisの産生多糖の科学的特性および生物学的機能について検討を行った。Maziwalalaから分離されたLactococcus lactis subsp. lactisのうち、夾膜観察により最も大きな夾膜の観察されたMZW113菌株の産生する菌体外多糖の分離・精製を行い,酸性及び中性多糖を得た.得られた中性多糖には,ゲル濾過モードのHPLC分析の結果,推定分子量2.0×10^7(A),4.0×10^6(B),1.0×10^6(C)の3種が含まれており,メタノリシスによりそれらの構成単糖は,(A)がラムノース,マンノース,ガラクトースおよびグルコースであり,(B)および(C)はマンノース,ガラクトース,グルコースおよびN-アセチルグルコサミンであることが明かとなった。また,これら多糖の機能性を調べる目的で,マウス脾臓リンパ球を用いたリンパ球幼若化反応試験を行った。中性多糖は分子量の大きい(A),(B),(C)順に高い活性を示しSI値はそれぞれ15.35±2.97,9.70±0.66, 4.73±0.45であった.また,酸性多糖についても活性が認められ,そのSI値9.63±0.30であった.このことから,Lactococcus lactis subsp. lactis MZW113菌株の産生する菌体外多糖は,免疫賦活化能を有することが示唆された.伝統的製法で作られている発酵乳“Maziwa lala"および゙“Laban"の菌叢について検討した結果,Lc.lactisが主要菌種であることが明かとなった.これまで,研究したインドネシアの“Dadih"やモンゴルのエードスンスーに於いても同様にLc.lactisが主要菌種であり,自然落下細菌により発酵させる伝統的製法により作られる発酵乳の場合には,Lc.lactisが主要菌種となる傾向が示唆された.また, “Maziwa lala"から分離したLc.lactissubsp.lactis MZW113菌株および“Filmjolk"から分離したLeu.mesenteroidessubsp.mesenteroidesFM16菌株の産生した中性多糖でリンパ球幼若化活性が認められ,活性値は分子量の大きさと正の相関の傾向が見られた.Leu.mesenteroidessubsp.mesenteroidesFM16菌株の産生した細胞壁多糖の構造解析を行うと共に,非還元末端GalをEXO型のガラクトシダーゼで酵素消化し,メジャー系列多糖の構造を部分的に変化させたものをマイトジェン活性試験に供した結果,有為差は認められなかったものの,未消化の細胞壁中性多糖に比べて活性が低下した.この様に,多糖がマイトジェン活性を引き起こすシグナルに,その多糖の化学構造が関係している可能性が示唆されたことは大きな知見である.今後,このような乳酸菌多糖の構造解析が進められ,構造と免疫賦活効果との関連性がより明確化すれば,より機能性の高い発酵乳製品の開発が可能となると考えられる.
連鎖循環養殖システム開発に関する研究

本年度は、昨年度と同様、函館近郊に生息する紅藻のツルシラモを用いて、マハゼ循環飼育水の浄化能を再度検討した。マハゼ飼育水中に、ツルシラモを入れ、夏に7週間栽培した。その結果、前年とは異なり飼育水中の硝酸濃度は5週目までは緩やかに低下し、その後、急速に吸収された。この結果は、栽培期間の前半に日照時間が短く、後半で日照時間が増加した結果と一致していた。従って、ツルシラモの栄養塩の吸収速度は日照時間に大きく影響を受けると考えられた。以上は、ハゼの飼育水を使用したツルシラモの浄化作用を調べた実験であるが、次に、ハゼとツルシラモを同一系内で循環飼育・栽培する実験を14週間行なった。その結果、ハゼ単独群では硝酸濃度は実験期間を通して上昇した。一方、ハゼとツルシラモ栽培を同一系内で飼育・栽培した複合群では実験前半に硝酸濃度は上昇したが、後半には緩やかに減少した。アンモニア濃度はハゼ単独群では週を追うごとに上昇し、高値を示したのに対し、複合群では低値を維持した。また、ハゼ単独群では死亡個体が確認された。これは、有毒なアンモニアの濃度がハゼ単独群で非常に高く、悪影響があったと推察された。以上より、ツルシラモは魚類飼育水の浄化海藻として優れていることが確認された。さらに、循環飼育されたエゾバフンウニから採卵および採精を試みた結果、夏から冬にかけての長期間にわたり、受精卵および幼生を得ることができた。昨年の結果とあわせると、魚類循環飼育水をツルシラモに浄化させ、増殖したツルシラモをウニの餌料とする連鎖循環養殖は北方型養殖システムの有望な1例である。本年度は、函館近郊に生息する5種の海藻を用いて、魚類循環飼育水の浄化検討を行なった。実験にはフタツガサネ、ダルス、ガゴメ、ウミトラノオ、フシスジモクを用い、マハゼ循環飼育水を様々な濃度で海水に希釈し、春に2-8週間栽培した。海藻栽培水の冷却および加温には地下水を利用した。水質測定の結果、栽培水中の硝酸濃度は、フタツガサネで20.8mg/L、その他の海藻では1.94.4mg/1減少した。海藻湿重量は、ダルスとガゴメで約1.82.1倍に、フタツガサネ、フシスジモクおよびウミトラノオでは約1.31.5倍に増加した。藻体はフタツガサネ、ウミトラノオで良好な状態に維持されたが、ダルス、ガゴメおよびフシスジモクでは実験期間後半に退色や枯死がみられた。以上の結果より、今回用いた海藻は、栽培水中の硝酸濃度の違いによって、硝酸の吸収量や生育状態が異なり、その浄化能力に差がみられた。さらに、函館近郊に生息する紅藻のツルシラモを用いて、マハゼ循環飼育水の浄化およびエゾバフンウニ餌料に利用可能か検討した。マハゼ飼育水、1/2希釈飼育水および天然海水中に、ツルシラモを入れ、春、夏、秋に4週間栽培した。その結果、すべての時期に、飼育水中のアンモニア、硝酸およびリン酸濃度は低下した。海藻の総重量は春と夏には増加したが、秋にはほとんど重量変化はなかった。春および夏の天然海水群では、藻体の退色および枯死がみられた。また、エゾバフンウニにツルシラモを与えた結果、ウニはツルシラモを摂餌し体重増加した。以上の結果より、ツルシラモは、魚類飼育水中のアンモニア、硝酸およびリン酸を除去可能で、エゾバフンウニの餌料としても利用できることが明らかとなった。
レッジョ・カラーブリア国立博物館所蔵大型ブロンズ彫刻および断片群の日伊共同研究

古代ギリシアのブロンズ彫刻の代表作「リアーチェの戦士AB」(紀元前5世紀、レッジョ・カラーブリア国立考古博物館)がどのように作られたかを追究した。期間内に計5回海外調査旅行を実施し、「リアーチェ」をはじめ40点ほどの古代ブロンズの現物調査を行った。また両像の体内から取り出した鑄造土と、両手・両足に固定材として使われていた鉛を分析調査した。得られた知見に基づき、両像全身の古代の技術による再現実験を行う前段階として、再現実験用元原型(粘土石膏樹脂)を制作し、その作業の中で、原作の原型制作の実際について考察・推定した。原作の蝋原型の作り方は両像とも基本的には間接失蝋法と推定される。レッジョ・カラーブリア国立博物館の改築の機会に、2010年3月から2011年末にかけて、古代ギリシアのブロンズ彫刻「リアーチェの戦士AB」の第三次修復研究が行われ、私たちもその間に三回現物調査を実施した。まず2010年4月、次いで2011年5月と8月。ここでは科研費を得た2011年4月以降について記す。この作品をめぐる現在の最大の争点は、塑造原型から〓原型にかけての工程が、直接法(牝型を使わない)か間接法(牝型を使う)か、どちらで行われたかである。紀元前五世紀中頃に作られ、発見時に多くの鑄造土が体内に残っていた二体の「リアーチェの戦士」の制作技法の推定は、ギリシア美術の最盛期である前五/前四世紀におけるブロンズ彫刻についての基準を提供する。今回の第三次修復の過程で、鑄造土がブロンズ内表面まで取り除かれ、内部表面に残された、制作技術を示唆する多数の手掛かりを、初めて肉眼または内視鏡で観察・検討することができるようになった。第二次・第三次修復を主導したローマ保存修復高等研究所の修復者たちは、一貫して直接法説を維持している。私たちはこの一年間で、間接法説からかなり直接法説に傾いてきた、というのが客観的な記述になるだろう。しかし、まだ分からない。私たちは「リアーチェ」だけを見ていても解決しないと考え、並行して「ポルティチェッロの断片群」(レッジョ・カラーブリア国立博物館)、「クィリナーレの拳闘士」(ローマ国立博物館)についても現物調査を重ねているが、それらは間接法説を補強する証拠を示している。現物調査の際、基台への足の固定と、持物の手中への固定のために充填された鉛の試料を採取し、別府大学文化財研究所の平尾教授に鉛同位体比計測を委託した。「リアーチェ」の鉛の計測はこれが初めてである。25年度の実績を時系列で示す。(1) 48月「リアーチェの戦士A」の3Dデータ加工および元原型制作(昨年度より継続、武蔵野美大)。(2) 56月フランクフルト、リービークハウスでの展覧会を訪問。大型古代ブロンズ10数点を調査。イタリア側研究協力者たちが行った「A」頭部の復元作品を検分。ベルリン国立博物館で古代ブロンズ10点ほどを調査。ベルリン郊外ノアク美術鑄造所を視察。(3) 73月「B」の3Dデータ加工および元原型制作(武蔵野美大、26年6月完成予定)。(4) 8月「AB」と「ポルティチェッロのブロンズ断片群」の現物調査、修復者との議論(レッジョ・カラーブリア、パラッツォ・カンパネッラ)。(5) 8月アジア鑄造技術史学会大会で口頭発表(韓国嶺南大学校)。(6) 9月全体会合(東京藝大)。(7) 102月これまでの研究成果を各所で発表(武蔵野美大、筑波大、国際基督教大、東京藝大)。(8) 123月「リアーチェ」の鑄造土と前5世紀の鑄造坑に関する文献調査、論文執筆(26年度発表予定)。申請時の計画では、今年度までに「リアーチェの戦士AB」全身の古代の技術による再現実験を完遂する予定だったが、実際にはその前段階である元原型制作までにとどまった。原因は、1年で終わる予定だったイタリア側の修復研究が4年近くかかったことにある。しかしお蔭で今年度も最新の内部・外部状態を観察でき、さらに20点にのぼる古代ブロンズの現物調査ができた。とりわけ大きな成果は、「AB」の再現実験用元原型(粘土石膏樹脂)を制作し、その作業の中で、原作の原型制作に使われた古代の材料、道具類、設備、工程について考察・推定したことである。

また「AB」には、それぞれ両手・両足に固定材として鉛が使われていたが、「A」と「B」から計7点試料を採取し、成分分析と鉛同位体比測定を行った。古代ギリシアのブロンズ彫刻「リアーチェの戦士AB」(紀元前五世紀中頃)の制作技術の解明が本研究の目的である。比較参照のため他のブロンズ彫刻についても調査している。まず昨年度の研究経過を時系列で記す。4月、別府大学文化財研究所を訪問、「リアーチェの戦士AB」の固定材としての鉛の試料について、成分分析と鉛同位体測定を委託。「蟹満寺釈迦如来坐像」シンポジウムに参加(京都)。「東大寺大仏」などを調査(奈良)。6月、「昭忠碑」の鳶の調査、シンポジウムに参加(仙台)。海外調査旅行(フィレンツェで「リヴォルノのトルソ」ほか、ローマで「クィリナーレの拳闘士」「カピトリーノの牝狼」ほか、レッジョ・カラーブリアで「リアーチェの戦士AB」)。8月、北海道で寒冷地におけるブロンズ彫刻のメンテナンスについて調査。9月、11月、全体会合(東京藝大)。9月3月、「リアーチェの戦士AB」の3Dデータ加工(武蔵野美大)。鑄造土、鑄造坑、古代地中海域における鉛の流通、に関する文献調査。12月、別府大学から調査報告書を受領。12月3月、再現実験用元原型制作(武蔵野美大)。昨年度も最大の課題は、「リアーチェの戦士AB」の塑造原型から蝋原型にかけての工程がどのように行われたか、直接法(牝型を使わない)か間接法(牝型を使う)か、あるいは「第三の道」かについて、自分たちの仮説を構築することにあった。そして様々な根拠に基づいて、「ほぼ疑いなく間接法で作られた」という結論に達した。ただ、直接法説を打ち出した第二次修復報告書で詳細に記載された、体内から取り出された鑄造土のごく一部に、直接法としか解釈できない痕跡があるので、鑄造土のその部分だけでも再度現物調査を行う必要がある。昨年度の成果は、今年度8月にアジア鑄造技術史学会韓国大会で発表した上で、今年度から着手する再現実験の過程で検証更新していくことになる。一年目は現物調査だけ、二年目から復元鑄造、という計画に変更はない。イタリア側の修復研究が当初の予定から大幅に遅れており、私たちの研究にとってはそのことが逆に幸運となっている。二回で終わるはずだった内部観察が通算四回できそうである。25年度が最終年度であるため、記入しない。第一に、根本的な原因は、問題の難しさにある。第二に、仮説を構築すべく現物調査(3回)、文献調査、会合・議論を重ね、3Dデータ加工、元原型制作に時間をかけたため、次の段階である再現実験になかなか取りかかれなかった。第三に、途中でイタリア側の責任者が替わったこと、また「リアーチェの戦士AB」の修復が終わった後も財政上の理由で博物館に展示できない状態が続いていることも影響している。2012年6月に通算四度目の現物調査を行った上で、8月から、得られた仮説に基づいて東京藝術大学の鑄金工房で復元鑄造実験を行い、仮説を検証する。第二次修復を担当したローマの修復所も、確かに自分たちの直接法説を実証する復元実験を行ったが、それは「リアーチェの戦士B」の右脚一本の塑造原型止まりで、あまり説得力を持たない。私たちは今年度から来年度にかけて、「AB」の全身の、塑造原型から〓原型の工程を試行する。申請時の計画では、最終年度(3年目)となる今年度で再現実験を鑄造後の仕上げまで終える予定であったが、上記の理由でそれは不可能である。現時点では、平成2527年度に「AB」の元原型の完成、鑄造坑の再現構築と、塑造原型から蝋原型の間の工程、2729年度に鑄型から鑄造、仕上げまでの工程の再現実験を想定している。
モデルマウスを用いたIgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立

本研究ではIgG4関連疾患(IgG4-RD)におけるAPRILの意義について検討した。IgG4関連腎臓病患者の腎組織において、APRILの発現亢進及び治療後の発現低下が認められた。主なAPRIL産生細胞はM2マクロファージであった。IgG4-RDのモデル動物であるLat Y136F knock-in miceにおいても病変部位にAPRILの発現を認め、APRIL阻止抗体の投与により腎病変の進展が抑制された。さらに、ヒトおよびLat Y136F knock-in miceの病変部位にBAFFの高発現も認めた。以上より、IgG4-RDの病態形成にAPRILおよびBAFFが関与していると考えられた。IgG4関連疾患の病態および治療法に関しては、いまだ不明な点が多い。そこで、我々はTh2優位の免疫反応を自然発症しIgG4関連疾患のモデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、1各臓器における病態の評価および病変進展因子の解明、2リツキシマブを含めたステロイドの代替薬の効果および作用機序の解明、3IgG4抗体自体の意義について検討することで、IgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立を本研究の目的としている。本年度は、各臓器における病変進展因子として、我々がこれまで注目してきたa proliferation-inducing ligand (APRIL)の局所での発現パターンについて免疫染色法を用いて検討した。その結果、APRILは腎臓および肺において炎症細胞浸潤を認める部位に一致して発現亢進を認めた。さらにマクロファージの浸潤の有無を免疫染色法を用いて検討したところ、腎組織において炎症細胞浸潤を認める部位に一致して発現亢進を認めた。我々は、ヒトのIgG4関連腎臓病においてマクロファージがAPRILの主な産生細胞であることを見出したが、LAT Y136F変異マウスにおいてもマクロファージがAPRILの産生を行っている可能があり、今後さらに検討する予定である。また、本年度はIgG4抗体自体の意義について検討した。EndoSは、マウスIgGの糖鎖を切断する酵素である。EndoSにより、IgGはFc&#61543;Rを介してエフェクター細胞への結合が阻害される。したがって、病的抗体が存在する疾患のモデルマウスにEndoSを投与すると病変が軽くなることが報告されている。我々は、4週齢のLAT Y136F変異マウスにEndoSを週2回のペースで計8回血管内投与した。その結果、一部のマウスでは病変形成が軽くなる傾向を示した。我々は、Th2優位の免疫反応を自然発症しIgG4関連疾患のモデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、1各臓器における病態の評価および病変進展因子の解明、2リツキシマブを含めたステロイド代替薬の効果および作用機序の解明、3IgG4抗体自体の意義について検討することで、IgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立を本研究の目的としている。本年度は、26年度に引き続き、a proliferation-inducing ligand (APRIL)の局所での発現パターンについて免疫染色を用いて検討を進めた。さらに、本年は腎臓および肺組織において、F4/80染色を追加で行ったところ、炎症部位に一致してF4/80陽性のマクロファージの浸潤を認めた。この結果は、ヒトのIgG4関連疾患と類似しており、APRILとマクロファージの関連を進めていく上で、基礎となるデータと考えられた。さらに、CD3,CD138等の免疫染色も追加した。IgG4抗体の意義については、昨年度よりEndoSの投与による病変の変化について検討している。本年度は、EndoSおよびコントロール投与マウスの病変について組織学的検討を継続している。F4/80染色を行い、APRILとマクロファージの関係について明らかにしたが、BAFFなどの関連分子についてはまだ、十分な検討を行ってない。また、リツキシマブを含めた薬物投与実験については準備段階であり、実際の開始は来年度となるため、やや遅れているとした。IgG4関連疾患の病態および治療法については、いまだ不明な点が多い。我々は、Th2優位の免疫反応を自然発症しIgG4関連疾患のモデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、IgG4関連疾患の病態の解明と新規治療法の確立を本研究の目的としている。本年度は、APRILについて、IgG4関連疾患患者の病変組織におけるIgG4発現とAPRIL発現との関連について解析した。その結果、病変部における強拡大視野あたりのAPRIL発現細胞数とIgG4発現細胞数は正の相関関係の傾向を認めた。我々はAPRILと相同性を有するB cell activating factor belonging to the tumornecrosis factor family (BAFF)の発現について検討した。まず、ヒトのIgG4関連疾患の唾液腺および腎サンプルを用いてた検討を行った結果、病変部位においてBAFF発現の増加を認めた。さらに各細胞表面マーカーとBAFFの二重染色を行った結果、マクロファージ、M2マクロファージ、T細胞、B細胞に二重陽性細胞を認めた。ステロイド治療前後で病変局所のBAFF発現は減少傾向を認めたが、APRILと異なり治療後組織においても相当の発現の残存を認めた。さらに、4-10週齢のLAT Y136F変異マウスの腎臓におけるBAFFの発現を免疫染色法を用いて検討した結果、炎症部位に一致して、BAFFの発現を認めた。

以上の結果から、APRILだけでなくBAFFもIgG4関連疾患の病態形成に深く関与する分子であると考えられた。今後、APRILおよびBAFFが新規治療ターゲットとなり得るか、さらなる検討が必要と考えられた。本研究ではIgG4関連疾患(IgG4-RD)におけるAPRILの意義について検討した。IgG4関連腎臓病患者の腎組織において、APRILの発現亢進及び治療後の発現低下が認められた。主なAPRIL産生細胞はM2マクロファージであった。IgG4-RDのモデル動物であるLat Y136F knock-in miceにおいても病変部位にAPRILの発現を認め、APRIL阻止抗体の投与により腎病変の進展が抑制された。さらに、ヒトおよびLat Y136F knock-in miceの病変部位にBAFFの高発現も認めた。以上より、IgG4-RDの病態形成にAPRILおよびBAFFが関与していると考えられた。APRILの発現および関連する分子としてマクロファージの存在について明らかにしたが、サイトカイン産生やBAFFの影響については、まだ十分な検討を行っていない。また、EndoS投与実験については、もう少し検討数を増やして治療効果について炎症スコアを用いた検討が必要であると考える。上記の理由からやや遅れているとした。本研究は、1各臓器における病態の評価および病変進展因子の解明、2リツキシマブを含めたステロイド代替薬の効果および作用機序の解明、3IgG4抗体自体の意義についての検討より成り立っている。1については、APRIL関連分子であるBAFFの影響について明らかにする予定である。2については、ステロイドの代替薬となりうる免疫抑制剤やCD20モノクローナル抗体の効果について検討する。3については、近年IgG4関連疾患患者のIgG4抗体が病原性をもつという報告がなされた。我々は、モデルマウスを用いてIgG4抗体の病原性について検討していく。その際、EndoSの投与による影響、ヒトのIgG4抗体の投与など多角的側面から検討を進めていく。リウマチ・膠原病内科本研究は、1各臓器における病態の評価および病変進展因子の解明、2リツキシマブを含めたステロイドの代替薬の効果および作用機序の解明、3IgG4抗体自体の意義についての検討を大きな目的としている。1については、マクロファージ以外のAPRIL産生細胞の有無について明らかにする。また、APRIL阻止抗体投与前後の免疫応答について明らかにする予定である。2については、ステロイド代替薬となりうる免疫抑制剤やCD20モノクローナル抗体の投与を行い、免疫学的検討を行う。3については、EndoS投与実験をさらに進めていく。さらに、LAT Y136F変異マウスより精製したIgG1抗体(マウスIgG1はヒトのIgG4に対応)を野生種マウスに投与することにより病変の形成が起こるか調べることにより、LAT Y136F変異マウスにおけるIgG1抗体の意義について検討していく予定である。
深層学習を用いた学習データ解析に関する研究

今年度は、研究初年度であるため文献検索を中心に、主に、海外の論文をサーベイした。4回の国内外の国際ワークショップに参加、論文発表する中で、現在、我々がすすめているマルチモーダル学習解析の位置付け、今後の方針を確認することができた。LAK 19に参加し、様々な本研究課題に関する研究の動向を調査する中で、海外の同分野の研究は、多額の予算を使って多くのセンサーを用いてデータを収集して、研究を行っていることに対して、我々は、少ないセンサーを用いて工夫して研究をすすめる必要があることを確認することができた。さらに、海外の研究者と実際に連携、情報交換を始めている。日本オープンオンライン教育協議会に関連して、定例のユネスコ主催の会議(中国深セン)に出席したり、韓国ソウルで開催されたASEM(アジア欧州会合)主催の会議に出席して、アジア各国のオンライン学習に関するステークホルダ(大学教員や政府関係者)と学習解析に関する研究について意見交換をすることができた。オンライン学習は、アジア各国では現在、非常に広まっている分野であり、特に、学習解析に関する研究は、注目されている分野であることが確認できた。とりわけ、中国では、複数の大学が連携した研究グループが複数存在し、活発に研究が行われていることが確認できた。我々は、本年度はセンサーを購入し実験を始めているが、現在は、様々な機械学習や深層学習の手法の性能評価に関する研究を行っている。学習解析に関するデータは、一般の画像解析に用いられる同様のデータに対してデータ量が少ないことが多いが、マルチモーダル学習解析は、非常に多くのデータを扱うので、今後は多くのデータを扱うことに関する工夫を考える必要がある。文献検索と4回の国内外の国際ワークショップに参加、論文発表する中で、学習解析に関する現状分析および、深層学習、機械学習を用いたマルチモーダル学習解析に関する論文のサーベイをすることができた。しかし、この分野は、現在、発展途上であるため、引き続き国際会議などに出席して調査する必要がある。マルチモーダル学習分析に関する研究に関しても、LAK 19に参加し、欧米の研究者と議論した結果、現在、非常に注目されている研究分野であることがわかった。学習解析に関しては、学習デザインを策定し、我々は簡単なセンサーを購入し、学習態度に関するデータを収集し、機械学習により分析する実験を始めた。結果として「機械学習、深層学習を用いた学習解析」に関する論文を執筆し、2019年6月の国際会議で発表予定である。研究分担者の寺脇も同様に文献調査と論文執筆を行っている。上記の論文は、寺脇が第ー著者として執筆した。さらに、7月と9月に2回米国シリコンバレーに訪問し、カリフォルニア大学バークレー校や、スタートアップ企業に訪問し、本研究課題に関する調査を行った。様々なセンサーを用いてデータ収集を行い、機械学習や深層学習を用いてデータ分析を行っている研究や商品が開発されていることがわかった。特に、マルチモーダル解析の分野は、非常に進んでいることがわかった。引き続き海外の研究者と連携し、情報交換を行い、研究を進めていく。引き続き、文献検索と本研究課題に関する国際会議に参加し、海外の研究の調査をする必要がある。2019年6月にマルタ島で開催される6thInternational KES Conference, Smart Education and E-Learningにて論文を発表予定(査読付き)である。他、これまでに国際会議で発表した論文について、ジャーナル論文にブラッシュアップしていく。さらに、センサーを購入し、新たな学習データを収集することで、新たな実験を行い、機械学習、深層学習を用いて学習解析を進めていく。さらに、定例のユネスコ主催の国際会議に出席したり、ASEM(アジア欧州会合)主催の国際会議に出席し、引き続き、海外の研究者と連携を図っていく。

しかし、この分野は、現在、発展途上であるため、引き続き国際会議などに出席して調査する必要がある。マルチモーダル学習分析に関する研究に関しても、LAK 19に参加し、欧米の研究者と議論した結果、現在、非常に注目されている研究分野であることがわかった。学習解析に関しては、学習デザインを策定し、我々は簡単なセンサーを購入し、学習態度に関するデータを収集し、機械学習により分析する実験を始めた。結果として「機械学習、深層学習を用いた学習解析」に関する論文を執筆し、2019年6月の国際会議で発表予定である。研究分担者の寺脇も同様に文献調査と論文執筆を行っている。上記の論文は、寺脇が第ー著者として執筆した。さらに、7月と9月に2回米国シリコンバレーに訪問し、カリフォルニア大学バークレー校や、スタートアップ企業に訪問し、本研究課題に関する調査を行った。様々なセンサーを用いてデータ収集を行い、機械学習や深層学習を用いてデータ分析を行っている研究や商品が開発されていることがわかった。特に、マルチモーダル解析の分野は、非常に進んでいることがわかった。引き続き海外の研究者と連携し、情報交換を行い、研究を進めていく。引き続き、文献検索と本研究課題に関する国際会議に参加し、海外の研究の調査をする必要がある。2019年6月にマルタ島で開催される6thInternational KES Conference, Smart Education and E-Learningにて論文を発表予定(査読付き)である。他、これまでに国際会議で発表した論文について、ジャーナル論文にブラッシュアップしていく。さらに、センサーを購入し、新たな学習データを収集することで、新たな実験を行い、機械学習、深層学習を用いて学習解析を進めていく。さらに、定例のユネスコ主催の国際会議に出席したり、ASEM(アジア欧州会合)主催の国際会議に出席し、引き続き、海外の研究者と連携を図っていく。2018年度中に国際会議での論文が採択されなかったため。2019年6月に国際会議にて論文発表をする予定である。
LSI と MEMS の融合研究と日本における半導体産業政策の失敗学

本研究は、研究代表者がここ数年取り組んできたシリコンバレー研究から派生した、次の大きなプロジェクトのフィージビリティ・スタディーズである。本研究の柱は二つある。第一は、現在の半導体技術の最先端の競争現場である「LSIとMEMSの融合」の実態をインタビューや内部調査をもとに検証すること、第二は、日本の半導体産業育成に関する過去の事例として、「青色発光ダイオード開発」のケースを分析することである。日本の半導体技術に関する政策を検証するために、上智大学経済学部の山田幸三教授との共同研究を立ち上げ、共に先行研究の検討を行った。その過程で上山隆大は、日本の半導体研究の中でも、技術史・経営学の立場からの調査研究が不足していると思われた「青色発光ダイオード」に研究テーマを絞り、当時UCバークレーの研究員であったChristophe Lecuyer博士とGallium Nitrideに関する研究を行った。半導体の基礎研究の資本文献を調べ、初期の青色発光ダイオードに取り組んだ、アメリカサイドではマルスカをはじめとする数人の研究者、日本サイドでは名古屋大学の赤崎勇、天野浩らへのインタビューを行ない、日本における半導体技術政策の検証を行なった。そこには半導体の基礎研究で成功しながらも商業化のプロセスに政府の技術政策が追いついて行かなかった実態が現れていた。今後はこの萌芽的研究から産まれた共同研究を基盤として、日本の産業政策の検証を行なって行きたい。青色発光ダイオード開発に関する、RCAのJames Tietjen, Stanfordで研究していたHerbert Maruska、名古屋大学の赤崎勇教授、天野教授を始め、国外の研究者へのインタビューを行ない、それに基づいて論文を仕上げた。それを国際学会で報告した上で、国際的ジャーナルに投稿することができた。これは計画よりも進んでいる。海外の研究機関への調査。研究支援団体としてのフォード財団の資料の分析ベルギーのIMECへの調査。海外の研究者へのインタビュー調査、IMECの公表データの収集。日本の半導体に関する特許データの収集と分析。アメリカへの資料収集とインタビュー調査の旅費。インタビューのテープ起こしの謝金。その他の消耗品の購入。