hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高赤方偏移の宇宙における銀河ハッブル系列の形成

主としてすばる望遠鏡を用いて、広視野の可視光および近赤外線撮像観測により、銀河の色・等級分布が、赤方偏移1を越える宇宙でどのように変化してゆくのか、その一般的な性質を明らかにしてゆくための観測・解析的研究と、赤方偏移3-5の宇宙についての巨大輝線ガス雲と銀河形成の関係に付いての研究とを進めた。主要な成果としては、ハッブル深宇宙探査領域においてこれまで取得してきた赤外線深撮像データの解析結果から、銀河の星形成史の質量依存性を明らかにし、質量による二分化が高赤方偏移まで見られること、そして低質量銀河が比較的一様な色を示し、それが系統的に変化してゆくことを明らかにした。また、Subaru XMM Deep Fieldの多色広視野撮像データを用いて、高赤方偏移銀河の光度・色・形態分布を明らかにし、近傍でハッブル系列として認識されるような明るい銀河が宇宙においていつ頃、どのような形で現れてきたのかを観測的に検証する研究を行い、論文にまとめつつある。さらに、これらと並行して、10平方度のさらに広視野の可視撮像データを取得し、Spitzer宇宙望遠鏡による中間赤外線データと合わせて解析する研究を進めた。一方では、すばる望遠鏡を用いて行っている広視野狭帯域撮像観測の解析を進め、赤方偏移3.1における巨大銀河の形成の現場と思われる巨大ガス天体や、広がった輝線放射領域を持つ輝線天体などに注目して、銀河形成の実態を明らかにする観測的研究を行った。これらの結果は、主に4編の学術論文と国内外の研究集会での発表で報告している他、現在も2編の学術論文が投稿中、3編が準備中である。赤方偏移が1-5までの宇宙において、我々の近傍では明確な形態の系列(ハッブル系列)が観測されるような明るい銀河に注目し、その色、光度、形態、より大きなスケールでの空間分布の非一様性などを観測的に明らかにし、「現在観測される明るい銀河のハッブル系列は、いつ、どのようにしてできあがったのか」という謎に確かな答えを与えることを目指した。平成14年度においては、主として、すばる望遠鏡を用いた遠方宇宙の近赤外線深撮像観測、広視野可視撮像観測を中心に行った。特に、赤外線の深撮像研究からは、遠方銀河団中心部の巨大楕円銀河の詳細構造を求め、また、一般フィールドでは、形成中の楕円銀河とも関連づけられる、非常に赤い銀河の検出などの成果を得た。すばる望遠鏡を用いた可視光広視野サーベイの研究も展開中で、一般領域Subaru XMM Deep Durvey領域における広視野深撮像による銀河進化の研究、狭帯域フィルタを用いた遠方輝線天体の探査、赤方偏移1を超える超銀河団中の銀河の分光観測などを行うことが出来た。また、これらの研究と並行して、早期型銀河の形成と関連が深いと考えられるクェーサー母銀河について、15年度に予定している、すばる望遠鏡および補償光学装置を用いた観測のための予備的観測を、ハワイ大学望遠鏡などを用いて進めた。さらに、クェーサー母銀河の形成時の星形成が宇宙全体の星形成史において果たす役割についても調べる研究を行った。今年度は、主にすばる望遠鏡を用いた観測を行い、以下のような研究を行った。(1)Subaru XMM Deep Survey観測データを用いて、赤方偏移1の古い静的な銀河サンプルを構築し、その数密度、および色分布を研究した。その結果、近傍早期型銀河のプロジェニタと考えられる古い静的な銀河、とくに明るいものの数密度は、近傍早期型銀河の約7-8割に及び、赤方偏移1において、比較的大質量の早期型銀河の形成は終わっていたらしいことがわかったが、同時に、これに対して、比較的低質量の銀河については、特に高密度領域において同程度に古い平均年齢を持つ恒星種族が支配的な銀河の欠乏が観測され、銀河の質量・環境による進化状態の違いについて、重要な知見を得た。

(2)すばる望遠鏡および補償光学装置を用いて、高赤方偏移クェーサーの母銀河を観測した。その結果、近傍クェーサー母銀河を静的に進化させた場合に比べると数倍以上暗い母銀河しか観測されないことが明らかになった。これは、クェーサー現象と銀河形成との関連について、一石を投じる結果である。(3)すばる望遠鏡によるハッブル深探査領域のKバンド深撮像データの解析を進め、一般的な領域においても質量に依存した銀河進化の様子をとらえることができた。太陽質量の数十億倍以下の比較的低質量銀河は、同じ時代には質量によらない青い色を示し、また、その色が連続的定率星形成を示唆する系統的な進化を示すことがわかった。(1)の結果などと合わせ、銀河進化の全体像に迫りつつある結果を得ることができている。(4)最後に、高赤方偏移のライマンα水素輝線ガスについて、その空間分布を調べる観測を継続して行い、また、既に赤方偏移3.1の原始銀河団領域において、天の川銀河に匹敵する以上の大きな広がりを示すライマンα輝線ガス天体の検出に成功するという大きな成果を上げた。主として、すばる望遠鏡を用いて、広視野の可視光および近赤外線撮像観測により、銀河の色・等級分布が、赤方偏移1を越える宇宙でどのように変化してゆくのか、その一般的な性質を明らかにしてゆくための観測・解析的研究と、赤方偏移3-5の宇宙についての巨大輝線ガス雲と銀河形成の関係に付いての研究とを進めた。成果としては、Hubble Deep Fieldにおいてこれまで取得してきた赤外線深撮像データの解析結果から、銀河の星形成史の質量依存性を明らかにし、質量による二分化が高赤方偏移まで見られること、そして低質量銀河が比較的一様な色を示し、それが系統的に変化してゆくことを明らかにした。この研究発展させ、Subaru XMM Deep Fieldの多色広視野撮像データを用いて、高赤方偏移銀河の光度・色・形態分布を明らかにし、近傍でハッブル系列として認識されるような明るい銀河が宇宙においていつ頃、どのような形で現れてきたのかを観測的に検証する研究を行い、論文にまとめつつある。またこれらと並行して、10平方度のさらに広視野の可視撮像データを取得し、Spitzer宇宙望遠鏡による中間赤外線データと合わせて解析する研究を進めた。また、すばる望遠鏡を用いて行っている広視野狭帯域撮像観測の解析を進め、赤方偏移3.1における巨大銀河の形成の現場と思われる巨大ガス天体や、広がった輝線放射領域を持つ輝線天体などに注目して、銀河形成の実態を明らかにする観測的研究を行った。これらの結果は、主に3編の学術論文と日本天文学会をはじめ国内研究集会での発表、16年8月および17年3月の国際研究集会での発表などで報告した。
閉塞性黄疸における柴苓湯の肝線維化抑制とアクアポリン発現からみたメカニズム解析

開腹モデル(Sham群n=8)、胆管結紮モデル(NT群n=12)、柴苓湯内服モデル(SRT群n=11)茵ちん蒿湯内服モデル(ICKT群n=9)、茵ちん蒿湯と柴苓湯を併用内服モデル(SRT+ICKT群n=9)の群での比較検討を行った。胆管結紮を施行後3週間試薬の内服を経口ゾンデ法により行っている。3病理学的評価では「細胆管の増生」、[線維化]、[炎症]、[NF-kB]の4項目で評価した。[細胆管の増生]0:細胆管の増生がないもの, 1:細胆管の増生が門脈域に限局して見られるもの, 2:細胆管の増生が門脈域を超えてわずかに小葉内に及ぶもの, 3:細胆管の増生が門脈域から小葉内に広く及ぶもの,と区分した。[線維化]線維化はMasson tricrome染色にて評価した。0:線維化がないもの, 1:門脈域の線維性拡大があるもの, 2:小葉内まで線維帯の伸展があるもの, 3:小葉構築の改変があるもの,と区分した。[炎症]0:炎症細胞の浸潤がほとんどないもの, 1:炎症細胞の浸潤が門脈域を主体にみられるが, interfacehepatitisがないもの, 2: interface hepatitisを伴うもの, 3:小葉内に広く炎症細胞の浸潤が見られるもの,と区分した。[NF-kB]NF-kB (CST, NF-κB p65(D14E12))を用いて免疫染色を行った。0:発現がないもの, 1:1-10%の細胞に発現が見られるもの, 2:11-50%の細胞に発現が見られるもの, 3:51%以上の細胞に発現が見られるもの、と区分した。現在予定実験を開始しており、継続して研究を行っている。しかし平成27年度は下半期からの助成金を使用開始となったことからまだ実験開始に時間がかかってしまい、研究開始となってしまっていることから、まだ詳細なデータが出ていない。研究を立ち上げ次年度に引き続いた研究を行い、結果を報告したい。今回10月以降に科研費採択の結果に至り、再度研究の土台を立て直す必要があった。また病理学検査に関して、担当医師が転勤のため研究から急遽外れてしまうこととなってしまい、改めて病理学的検査の基盤を立て直す必要があった。開腹モデル(Sham群n=8)、胆管結紮モデル(NT群n=12)、柴苓湯内服モデル(SRT群n=11)の3群での比較検討を行なっている。血液検査において、肝機能の指標であるAST,ALT,T-Bil, D-Bil, ALPはSham群がNT群、SRT群に比較して有意に低い傾向にあった。NT群とSRT群ではALT, T-Bil, D-BilはSRT群が有意に低く、血液学的検査所見では柴苓湯による肝機能異常の改善が認められていた。この先行研究を元に茵ちん蒿湯を内服するモデル及び茵ちん蒿湯と柴苓湯を併用した群を追加して研究を進めていく。モデル作成はほぼ終了し、現時点ではRT-PCRと病理標本の作成、タンパク定量を行う予定である。予定実験終了の後、追加実験の必要性の有無を考慮する。以前の研究で行った開腹モデル(Sham群n=8)、胆管結紮モデル(NT群n=12)、柴苓湯内服モデル(SRT群n=11)の3群に加えて、新たに茵ちん蒿湯内服モデル(ICKT群n=9)、茵ちん蒿湯と柴苓湯を併用内服モデル(SRT+ICKT群n=9)を加えた5群での比較検討を行なっている。[炎症]0:炎症細胞の浸潤がほとんどないもの, 1:炎症細胞の浸潤が門脈域を主体にみられるが、interface hepatitisがないもの, 2: interface hepatitisを伴うもの, 3:小葉内に広く炎症細胞の浸潤が見られるもの,と区分した。[NF-kB]NF-kB (CST, NF-κB p65 (D14E12))を用いて免疫染色を行った。

0:発現がないもの, 1:1-10%の細胞に発現見られるもの, 2:11-50%の細胞に発現が見られるもの, 3:51%以上の細胞に発現が見られるもの、と区分した。血液検査では、NT群とSRT群ではALT, T-Bil, D-BilはSRT群が有意に低下し、血液学的検査所見では柴苓湯による肝機能異常の改善が認められていた。ICKT群とSRT+ICKT群はよりNT群と比較して有意に低下した。一方でT-Bil, D-Bilは有意な低下は認められなかった。RT-PCRでは、AP-1, AQP1は5群に差は認められなかった。しかしTIMP-1, AQP8,AQP9,AQP11はSham群と比較するとNT群とSRT群が有意に低下していた。しかしNT群とSRT群には有意な差は認められなかった。AQP9,AQP11はICKT群とSRT+ICKT群はNT群とSRT群と比較して有意な発現を認めていた。また新たにRT-PCRにてNf-kBを比較したところSRT+ICKT群はNT群とSRT群と比較して有意に発現が低かった。このことから茵ちん蒿湯による炎症反応の低下をきたすことでAQP9,AQP11に何らかの作用をしていることが考えられた。病理学的検査では、「細胆管の増生」、NT群、SRT群、ICKT群、SRT+ICKT群の4群に有意な差は認められなかった。[線維化]、NT群、SRT群、ICKT群、3群に有意な差は認められなかった。SRT+ICKT群はNT群、SRT群と比較して有意に線維化が少ない傾向にあった。[炎症]、NT群、SRT群、ICKT群、SRT+ICKT群の4群に有意な差は認められなかった。[NF-kB]SRT+ICKT群はNT群、SRT群、ICKT群と比較して有意にNF-kBが少ない傾向にあった。開腹モデル(Sham群n=8)、胆管結紮モデル(NT群n=12)、柴苓湯内服モデル(SRT群n=11)茵ちん蒿湯内服モデル(ICKT群n=9)、茵ちん蒿湯と柴苓湯を併用内服モデル(SRT+ICKT群n=9)の群での比較検討を行った。胆管結紮を施行後3週間試薬の内服を経口ゾンデ法により行っている。3病理学的評価では「細胆管の増生」、[線維化]、[炎症]、[NF-kB]の4項目で評価した。[細胆管の増生]0:細胆管の増生がないもの, 1:細胆管の増生が門脈域に限局して見られるもの, 2:細胆管の増生が門脈域を超えてわずかに小葉内に及ぶもの, 3:細胆管の増生が門脈域から小葉内に広く及ぶもの,と区分した。[線維化]線維化はMasson tricrome染色にて評価した。0:線維化がないもの, 1:門脈域の線維性拡大があるもの, 2:小葉内まで線維帯の伸展があるもの, 3:小葉構築の改変があるもの,と区分した。[炎症]0:炎症細胞の浸潤がほとんどないもの, 1:炎症細胞の浸潤が門脈域を主体にみられるが, interfacehepatitisがないもの, 2: interface hepatitisを伴うもの, 3:小葉内に広く炎症細胞の浸潤が見られるもの,と区分した。[NF-kB]NF-kB (CST, NF-κB p65(D14E12))を用いて免疫染色を行った。0:発現がないもの, 1:1-10%の細胞に発現が見られるもの, 2:11-50%の細胞に発現が見られるもの, 3:51%以上の細胞に発現が見られるもの、と区分した。新たに病理検査医師の参加が決定し(秋葉純)、継続して研究を続けることとする。平成28年度までの1柴苓湯自体の肝線維化抑制効果を測定し、2そのメカニズムの解明を行う。また3AQPの発現を測定することで、柴苓湯が及ぼす肝組織への利水作用に関わるAQPの解明を行う。現在病理学的評価(HE, Azan染色)を追加して、肝組織の繊維化確認する。この先行研究を元に茵ちん蒿湯を内服するモデル及び茵ちん蒿湯と柴苓湯を併用した群を追加して研究を進めていく。肝内トランスポーターであるMrp2,Mrp3の発現をRT-PCRおよびタンパク定量にて測定する。
汚泥処理系からの有機物フローを考慮した栄養塩除去下水処理プラントのモデル

有機物処理を主目的として設計された既設の標準活性汚泥法プロセスに窒素除去能力を付加する一つの方策として,ステップ流入式多段硝化脱窒プロセスへの変更がある.この運転方法の変更は,処理施設の増強等の必要が無く,経済的な処理場機能向上方法と考えることができる.そして,この変更には数学モデルを用いたシミュレーションが有効である.モデルを用いたシミュレーションには下水中有機物の分類が重要となる.特に,遅い速度で分解する有機物の挙動は,脱窒プロセスの速度に大きく影響する.また,難生物分解性溶解性有機物は処理システム内を素通りし,処理水中有機物レベルを定め,下水処理水の再利用施設における処理対象有機物となる.下水中有機物は,各家庭から排出に加え,汚泥処理工程からの返流水中有機物も重要となる.本研究は,従来型の標準活性汚泥法をステップ流入式多段硝化脱窒法へと機能向上を図る場合に必要な運転操作方法設定のための方法論を提案することを目的に,汚泥処理系返流水中有機物の分類,・多段硝化脱窒プロセスの機能を表現する数学モデルを構築と実験結果との照合,・数学モデルを用いた処理場運転操作条件の検討を行った.その結果,汚泥処理系返流水中有機物について,・汚泥処理系返流水のうち,脱水ろ液には有機酸等脱窒反応に有用な有機物が含まれている,・しかし,遅い速度で分解する有機物の割合が大きいため,水処理系における反応速度は遅い,・処理水に残存することになる難生物分解溶解性有機物は汚泥処理単位プロセスの構成により大きく依存する,・生汚泥薬注脱水プロセスでは汚泥の凝集条件により難生物分解有機物量を制御できる,ことが明らかになった.また,窒素除去プロセスへの変更については,・ステップ段数はには最適値が存在すること,・好気槽溶存酸素濃度にも最適値が存在することが示された.有機物処理を主目的として設計された既設の標準活性汚泥法プロセスに窒素除去能力を付加する一つの方策として,ステップ流入式多段硝化脱窒プロセスへの変更がある.この運転方法の変更は,処理施設の増強等の必要が無く,経済的な処理場機能向上方法と考えることができる.そして,この変更には数学モデルを用いたシミュレーションが有効である.モデルを用いたシミュレーションには下水中有機物の分類が重要となる.特に,遅い速度で分解する有機物の挙動は,脱窒プロセスの速度に大きく影響する.また,難生物分解性溶解性有機物は処理システム内を素通りし,処理水中有機物レベルを定め,下水処理水の再利用施設における処理対象有機物となる.下水中有機物は,各家庭から排出に加え,汚泥処理工程からの返流水中有機物も重要となる.本研究は,従来型の標準活性汚泥法をステップ流入式多段硝化脱窒法へと機能向上を図る場合に必要な運転操作方法設定のための方法論を提案することを目的に,汚泥処理系返流水中有機物の分類,・多段硝化脱窒プロセスの機能を表現する数学モデルを構築と実験結果との照合,・数学モデルを用いた処理場運転操作条件の検討を行った.その結果,汚泥処理系返流水中有機物について,・汚泥処理系返流水のうち,脱水ろ液には有機酸等脱窒反応に有用な有機物が含まれている,・しかし,遅い速度で分解する有機物の割合が大きいため,水処理系における反応速度は遅い,・処理水に残存することになる難生物分解溶解性有機物は汚泥処理単位プロセスの構成により大きく依存する,・生汚泥薬注脱水プロセスでは汚泥の凝集条件により難生物分解有機物量を制御できる,ことが明らかになった.また,窒素除去プロセスへの変更については,・ステップ段数はには最適値が存在すること,・好気槽溶存酸素濃度にも最適値が存在することが示された.1.汚泥処理系返流水中有機物の生物分解性による分類A処理場の濃縮槽と脱水プロセス(石灰・塩化第二鉄を用いた加圧脱水)からの返流水について有機物成分の分類を行った.有機物をリン蓄積菌により容易に用いられる有機酸(SA),有機酸以外の容易に分解される有機物(SF),遅い速度で分解する有機物(XS),難生物分解性有機物(浮遊成分XI,溶解成分SI),および水中の他栄養細菌(XH)に分類して測定した.また,同様の測定を水処理工程のエアレーションタンク流入水についても実施した.濃縮槽返流水中有機物は全CODで335mg/Lであり,その組成はSA:0%,SF:3%,XS:32%,XI:39%,SI:13%,XH3%であった.脱水プロセスからは,全COD:1900mg/L,SA:4%,SF:1%,XS:36%,XI:39%,SI:20%,XH:0%であった.エアレーションタンク流入水では,全COD:205mg/L,SA:10%,SF:2%,XS:62%,XI:7%,SI:12%,XH7%と汚泥処理系返流水とは大きく異なった組成であった.流量を考慮し,汚泥返流水の水処理工程への寄与を求めた結果,難生物分解有機物の内,SIで約10%,XIで約40%が返流水起源であることが示された.2.嫌気好気式多段ステップ流入式栄養塩除去プロセスのモデル化流入下水と返流水の特性を用いて行うシミュレーションに必要な栄養塩除去プロセスのモデル化と計算手法の開発を行った.

本研究では,既存の標準活性汚泥法から拡張の容易な嫌気好気式多段ステップ流入式プロセスをとりあげ,定常状態および非定常状態の計算プログラムを開発した.有機物処理を主目的として設計された既設の標準活性汚泥法プロセスに窒素除去能力を付加する一つの方策として,ステップ流入式多段硝化脱窒プロセスへの変更がある.この運転方法の変更は,処理施設の増強等の必要が無く,経済的な処理場機能向上方法と考えることができる.そして,この変更には数学モデルを用いたシミュレーションが有効である.モデルを用いたシミュレーションには下水中有機物の分類が重要となる.特に,遅い速度で分解する有機物の挙動は,脱窒プロセスの速度に大きく影響する.また,難生物分解性溶解性有機物は処理システム内を素通りし,処理水中有機物レベルを定め,下水処理水の再利用施設における処理対象有機物となる.下水中有機物は,各家庭から排出に加え,汚泥処理工程からの返流水中有機物も重要となる.本研究は,従来型の標準活性汚泥法をステップ流入式多段硝化脱窒法へと機能向上を図る場合に必要な運転操作方法設定のための方法論を提案することを目的に,・汚泥処理系返流水中有機物の分類,・多段硝化脱窒プロセスの機能を表現する数学モデルを構築と実験結果との照合,・数学モデルを用いた処理場運転操作条件の検討を行った.その結果,汚泥処理系返流水中有機物について,・汚泥処理系返流水のうち,脱水ろ液には有機酸等脱窒反応に有用な有機物が含まれている,・しかし,遅い速度で分解する有機物の割合が大きいため,水処理系における反応速度は遅い,・処理水に残存することになる難生物分解溶解性有機物は汚泥処理単位プロセスの構成により大きく依存する,・生汚泥薬注脱水プロセスでは汚泥の凝集条件により難生物分解有機物量を制御できる,ことが明らかになった.また,窒素除去プロセスへの変更については,・ステップ段数はには最適値が存在すること,好気槽溶存酸素濃度にも最適値が存在することが示された.
合成的活用を考慮した配向基による炭素－水素結合活性化の新展開

炭素ー水素結合など不活性結合の直接的な官能基化は、原子効率、工程数の削減から理想的な合成変換であるが、望みの不活性結合を位置選択的に活性化するためには、反応部位に金属触媒を接近させる「配向基」が一般に用いられる。私は、「配向基」を単なる「活性化基」として用いるのではなく、生成物の付加価値を高め、その後の多彩な合成変換を可能にする「機能性基」として位置づけ触媒反応の開発を行った。まず私は、カチオン性イリジウム触媒を用いることで、配向基(DG)を有するフェロセン化合物に対し、酸化的C-H結合開裂を起点とするアルキル化、アルケニル化を行った。その結果、2-pyridyl基を配向基を用いた場合、三置換、一方1-isoquinolyl基を用いた場合、二置換フェロセン化合物が選択的に得られた。次にカチオン性イリジウム触媒を用いたアルケン類との反応により、インドールの2位選択的なアルキル化を達成した。さらに、窒素上の置換基(Ac基とBz基)と、触媒に用いるホスフィン配位子(SEGPHOSとSDP)の適切な組み合わせにより、直鎖型(linear)と分岐型(branched)アルキル化体の選択的な合成に成功した。複素環であるインドールは多くの生理活性化合物の母骨格あり、位置選択的な炭素鎖や官能基の導入法の開発が望まれている。3位は電子豊富でありFriedel-Crafts反応に対する活性部位であるが、2位のC-H結合の直接的なアルキル化の例は、本例が初めてである。そして、新形式のC-H結合活性化を伴う反応として“ロールオーバー"を経る反応を目指し、3-アルキニル-2-アリールピリジンの反応を検討した。様々な遷移金属触媒の検討の結果、ロジウム触媒[Cp*RhCl2]2に触媒量の銅塩Cu(OAc)2を添加することで効率よく反応が進行し、4-アザフルオレン誘導体が得られた。24年度が最終年度であるため、記入しない。遷移金属触媒を用いる炭素-水素結合の直接的な活性化反応は、予め基質を活性化するための官能基の導入が不要であり、その結果、反応後に導入した官能基由来の廃棄物が生成しない原子効率の観点から理想的な合成変換と言える。これまで配向基を利用した反応が多数知られているが、そのほとんどがsp2C-H結合活性化であり、また多くの場合100°C以上の加熱条件を必要としている。今回報告者は、カチオン性イリジウム触媒を用いることにより次の4つの反応を開発した。まず、シクロペンタジエニル配位子を有するカチオン性イリジウム錯体と触媒量の酢酸塩の組み合わせにより、カルボニル基を配向基とするsp2C-H結合活性化、カルボニルへの分子内1,2-付加、脱水反応が室温で進行し、多置換ベンゾヘテロールの位置選択的合成できることを見いだした。次に、配向基としてウレア基を用いることにより、第二級sp3C-H結合活性化が進行し、アルキンの分子内挿入、引き続く二重結合の異性化により2,3-二置換インドールが得られた。切断可能なC-H結合は、ベンジル位とアリル位に限定されるが、報告例が少ない第二級sp3C-H結合活性化を伴う炭素骨格構築法である。さらに、ピリジルアミノ基を配向基として用いたところ、エチル基やブチル基などのアルキル鎖上の第二級sp3C-H結合のエナンチオ選択的活性化が進行し、引き続く種々のアルケンとの反応により、キラルアミンが得られた。本反応は、酸化剤やラジカル経由の反応を除いて、初めての高エナンチオ選択かつ触媒的不斉C-H結合活性化の例である。そして、本反応をN-H結合活性化によるアルケンへの不斉ヒドロアミノ化へ応用した。基質として2-ピリジルアミンを用いることで、反応はマルコフニコフ選択的に進行し、分岐型アミンが高鏡像体過剰率で得られた。

3位は電子豊富でありFriedel-Crafts反応に対する活性部位であるが、2位のC-H結合の直接的なアルキル化の例は、本例が初めてである。そして、新形式のC-H結合活性化を伴う反応として“ロールオーバー"を経る反応を目指し、3-アルキニル-2-アリールピリジンの反応を検討した。様々な遷移金属触媒の検討の結果、ロジウム触媒[Cp*RhCl2]2に触媒量の銅塩Cu(OAc)2を添加することで効率よく反応が進行し、4-アザフルオレン誘導体が得られた。24年度が最終年度であるため、記入しない。計画通り、従来例の少ない第二級sp3C-H結合活性化を達成し、合成上有用な多置換インドール合成を行った。そして、第二級sp3C-H結合の不斉活性化をも達成し、キラルアミンの高エナンチオ選択合成法を確立した。さらに、その研究過程で見いだした知見を端緒として、N-H結合の活性化による不斉ヒドロアミノ化を見いだした。C-H結合活性化の際に利用する「配向基」の一般化が重要な課題であり、その合成的利用を視野に入れた新規な「配向基」の開発が必要である。
松前蝦夷地における集落立地に関する研究

本研究の目的は開拓以前の北海道の地域像を集落を中心に復元し、その立地を自然環境との関わりの中で考察するとともに、集落に内在する問題を人口移動を中心に分析することにある。研究の経過を要約すれば次の通りである。1)古地図・古文書を用いてアイヌ集落の分布図が作成され、開拓以前における生態空間の特性が明らかにされた。2)古地図・旧版地形図を用いてアイヌの生業に関する各種地名分布図が作成され、集落立地を考察する際の資料とされた。3)各種史料を用いて「北海道古地名索引」(デ-タベ-ス)が作成された。またこれから地名頻度一覧表が作成され、地名の利用に関して若干の知見がえられた。4)モンベツ・ミツイシ両場所を中心として幕末期明治初期の人口動態が明らかにされ、当時の集落立地と社会構造を考える手がかりがえられた。5)千歳川・西別川流域で水文・地形に関する調査が行われ、居住環境復元の資料がえられた。なお本研究は、標題からもうかがわれるように和人の集落についても研究をすすめる予定であったが、2年次からは地名デ-タベ-スの作成に多大の時間をさくことになり、目的の一部を今後の課題として残すことになった。近世蝦夷地の地域構造を明らかにすることを目的として,つぎの研究を行なった.羽田野正隆は蝦夷水系図(北大図書館蔵,仮称)から600弱のアイヌ集落(コタン)を抽出し,その分布図を作成するとともに,コタンの広域的分布にどのような傾向がみられるかを考察した.また上記古地図から集落立地を規定すると考えられるアイヌ語地名を抽出し,それらを自然・狩猟・漁撈・交通に因む地名に分類して,それぞれの分布図を作成した.地名については,再現が可能なようにフロッピー・デイスクに入力中であり,これが完成すれば,出現頻度など地名の定量的考察が可能となる.小林和夫は以上の作業では知りえないコタン別の人口と戸数について,松浦武四郎の紀行(安政35年)や玉虫左太夫の入北記(安政4年)に記載されたデータを整理中であり,その一端を松浦武四郎研究会において報告した.遠藤匡俊は近著「アイヌの移動と居住集団--江戸時代の東蝦夷地を例に--」(地理学評論58巻12号)で得られた知見をふまえて幕末期明治初期における人口移動データを紋別場所について分析中である.以上,今年度は論文という形で成果を出すことはできなかったが,前段階としての成果はかなりの程度あげえたと考えている.蝦夷地における集落立地を説明する要因としてアイヌ語地名に注目し、つぎの作業を進めた。1)松浦武四郎「東西蝦夷山川地理取調図」から地名9035点、陸地測量部「仮製地形図」から地名8961点、永田方正「北海道蝦夷語地名解」から地名6031点の計24027点をパーソナル・コンピュータに入力し、アイヌ語地名データ・ベース「北海道古地名索引」を作成した。2)上記索引を用いて史料間におけるデータの相関をみるとともに、五十音別・項目別・頻度別・文字数別一覧表を編集した。3)以上の作業を通じて集落立地に関する若干の知見を得たので、大要を裏面記載の雑誌に発表した。なお地名データ・ベースには空欄が多く残されており、最終年度はその充填が課題のひとつとなる。羽田野正隆はアイヌ集落の立地と自然環境との関わりを知るため、3種の史料を用いて24027点からなる地名デ-タベ-ス(北海道古地名索引)を作成し、その一部を報告書に収録した。つぎに同デ-タベ-スを使って地名の分類整理を試みた。その結果、ナイ(主に山地の川)とペッ(主に平地の川)が交通路として重要な意味をもっていたこと、とりわけ後者が水路として集落立地に深い関わりをもっていたことを別に作られた集落分布図と合わせて確認することができた。生業に関する地名の分析を通じてアイヌの生態空間に関する知見を蓄積しえたことやこれを裏付けるために千歳川はじめ若干の流域で現地調査を行ない、居住環境復元への手がかりがえられたことも今年度の成果のひとつである。

遠藤匡俊は日高ミツイシ場所をとりあげて、幕末期明治初期の人口移動に関する調査を行ない、人口の集落間移動が激しく、家族構成がきわめて流動的であることを明らかにした。これらの点は今後集落やその立地を考えていくうえで重要な意味をもつものと考えられる。本研究は2年次からはアイヌの集落に的を絞って研究を進めてきたが、今後は和人の集落についても考察を広ろげ、和夷共生社会としての蝦夷地の地域像を明らかにしてゆきたいと考えていえる。
宇宙初期の加速膨張を検証可能にする革新的な超伝導検出器の開発

本年度は、「宇宙線に強い検出器の開発」が一番の目的であった。検出器は、LiteBIRD衛星計画で使われる予定の超伝導転移端センサー(TES)ボロメータ検出器を想定した。TESボロメータ検出器の載っているシリコン基板に入射した宇宙線がフォノンを生成し、フォノンが宇宙線のエネルギーをTESボロメータ検出器に届けてしまう。フォノンの伝達を減らすことで宇宙線の影響を軽減する二つのアイデアを実証しようと試みた。アイデアを実装したTESボロメータ検出器の作成をアメリカのカリフォルニア大学バークレー校の共同研究者に依頼し、これを用いて放射線試験をおこなうこととした。本年度は、宇宙線を模擬したアルファ線照射試験のための冶具の設計と、高エネルギー加速器研究機構の冷凍機で、TESボロメータ検出器の信号を読み出せるようにすることが目的であった。アルファ線照射試験のための冶具は問題なく作成できたが、TESボロメータ検出器の読み出しシステムの構築にはトラブルが生じた。数十マイクロメートルスケールの細いアルミニウムワイヤーを用いて、TESボロメータ検出器と読み出し基板をワイヤーボンドする必要があったが、TESボロメータ検出器の素材との相性が悪く、高性能なワイヤーボンディングマシンが必要になったためである。幸い、同研究機構の別グループのマシンを借りることができ、ボンディングが成功した。最終的に二つの目的は達成し、冶具の製作もおこなった。さらに、放射線を照射したデータの取得にも成功した。また、アルファ線をシリコン基板に照射した際に落とすエネルギーの量を、計算機を用いてシミュレートした。実験データの解析がまだ終わってはいないが、カリフォルニア大学バークレー校でおこなわれた同様の試験において、シミュレーション同様の振る舞いが確認できたため、うまく実験セットアップを再現できたと考えられる。ワイヤーボンディングにかかわるトラブルに加えて、読み出し装置のトラブルが一つあった。こちらはいまだ解決していないが、研究を進める上では大きな問題ではない。さらに複雑なセットアップで、アルファ線照射試験をおこなう。これまでに取得したデータもあわせて解析をおこなう。さらに、実験のセットアップを再現できるシミュレーションを用意し、放射線のエネルギー依存性や照射位置依存性などの詳細を比較する。これらの結果をもとに、国際会議等で発表する。さらには、実験結果を宇宙空間での宇宙線の分布へと外挿して、宇宙線のTESボロメータ検出器への影響をシミュレートできるようにする。
車両の軽量化と高齢者の運転の相互作用ダイナミクスを利用した走行安定化技術の構築

本研究では,軽量のパーソナルモビリティ・ビークルとして,倒立振子型車両および4輪型立ち乗り式車両に着目し,車両および人間の運動を検討した.人間の重心移動に応じて前後に移動する倒立振子型車両については,マルチボディダイナミクスを用いた数値シミュレーションおよび三次元動作解析装置を用いた実験により,車体の形状(取っ手の有無等)が人間の挙動および車両の運動に与える影響を明らかにした.また,静的安定性を保持することが可能な車両の一例である4輪型立ち乗り式車両については,車両と詳細な人間モデルを構築し,姿勢安定化メカニズムについて検討し,車両のホイールベースや取っ手位置などの設計指針を示した.高齢社会にける緊急の課題の一つとして,交通弱者のための歩行の代替となりうる移動手段の開発がある.足腰の衰えから長距離を歩くことが負担また困難な高齢者向けに,シニアカーなど歩行を補う移動手段が開発されている.シニアカーは,自動車に比べコンパクトで軽量であり,その手軽さから近年使用者が増えている.一方,シニアカーの増加に伴い,段差や傾斜での転倒,操作ミスなどの事故が増えている.シニアカーの他にも,パーソナルな移動手段として,電動三輪スクータ,電動アシスト自転車,電動車椅子が市販されている.電動ではない移動手段では,フレーム形状を工夫した自転車や軽量車椅子などが挙げられる.また,新しいモビリティとしては,倒立振子型車両が研究されている.これは平行に2つの車輪を有し,制御によって安定性を保持する乗り物である.操縦者は,重心移動によって車両を自由に操ることができる.このように,移動の負担を低減させるモビリティビークルは,持ち運びや省スペース性の観点から,近年軽量小型化されることが望まれている.しかしながら,車両が軽量になると,車両は人の重量と同程度となり,人との相互作用が無視できなくなる.安全性や安定性を確保するためには,人の影響を考慮した軽量車両のダイナミクスを把握し,それを考慮した車体設計,制御系を構築することが重要である.よって,本研究では車両の軽量化と人間の操縦についての相互作用を統合的に評価し,車両の走行安定化技術を構築することを目的とする.当該年度においては,コンパクトでありながらも静的安定性を保持することが可能な車両の一例として4輪型立ち乗り式車両を取り上げ,車両と詳細な人間モデルを構築し,姿勢安定化メカニズムについて検討した.加減速時の安定性に対する車両パラメータの影響を数値シミュレーションによって示した.高齢社会にける緊急の課題の一つとして,交通弱者のための歩行の代替となりうる移動手段の開発がある.足腰の衰えから長距離を歩くことが負担また困難な高齢者向けに,シニアカーなど歩行を補う移動手段が開発されている.シニアカーは,自動車に比べコンパクトで軽量であり,その手軽さから近年使用者が増えている.一方,シニアカーの増加に伴い,段差や傾斜での転倒,操作ミスなどの事故が増えている.シニアカーの他にも,パーソナルな移動手段として,電動三輪スクータ,電動アシスト自転車,電動車椅子が市販されている.電動ではない移動手段では,フレーム形状を工夫した自転車や軽量車椅子などが挙げられる.また,新しいモビリティとしては,倒立振子型車両が研究されている.これは平行に2つの車輪を有し,制御によって安定性を保持する乗り物である.操縦者は,重心移動によって車両を自由に操ることができる.このように,移動の負担を低減させるモビリティビークルは,持ち運びや省スペース性の観点から,近年軽量小型化されることが望まれている.しかしながら,車両が軽量になると,車両は人の重量と同程度となり,人との相互作用が無視できなくなる.安全性や安定性を確保するためには,人の影響を考慮した軽量車両のダイナミクスを把握し,それを考慮した車体設計,制御系を構築することが重要である.よって,本研究では車両の軽量化と人間の操縦についての相互作用を統合的に評価し,車両の走行安定化技術を構築することを目的とする.当該年度においては,主に軽量車体である倒立振子型車両を取り上げ,車両と詳細な人間モデルを構築し,姿勢安定化メカニズムについて検討した.車体の形状(取っ手の有無等)が人間の挙動および車両の運動に与える影響を示した.高齢社会にける緊急の課題の一つとして,交通弱者のための歩行の代替となりうる移動手段の開発がある.足腰の衰えから長距離を歩くことが負担また困難な高齢者向けに,シニアカーなど歩行を補う移動手段が開発されている.シニアカーは,自動車に比べコンパクトで軽量であり,その手軽さから近年使用者が増えている.一方,シニアカーの増加に伴い,段差や傾斜での転倒,操作ミスなどの事故が増えている.シニアカーの他にも,パーソナルな移動手段として,電動三輪スクータ,電動アシスト自転車,電動車椅子が市販されている.電動ではない移動手段では,フレーム形状を工夫した自転車や軽量車椅子などが挙げられる.また,新しいモビリティとしては,倒立振子型車両が研究されている.これは平行に2つの車輪を有し,制御によって安定性を保持する乗り物である.操縦者は,重心移動によって車両を自由に操ることができる.

このように,移動の負担を低減させるモビリティビークルは,持ち運びや省スペース性の観点から,近年軽量小型化されることが望まれている.しかしながら,車両が軽量になると,車両は人の重量と同程度となり,人との相互作用が無視できなくなる.安全性や安定性を確保するためには,人の影響を考慮した軽量車両のダイナミクスを把握し,それを考慮した車体設計,制御系を構築することが重要である.よって,本研究では車両の軽量化と人間の操縦についての相互作用を統合的に評価し,車両の走行安定化技術を構築することを目的とする.当該年度においては,特に,4輪型立ち乗り式車両において取っ手を持った場合の人間の姿勢安定性について把握した.また,人間モデルについては,基礎検討である一般成人に加え,高齢者の場合についても検討した.さらに,4輪型立ち乗り式車両の加減速時の安定性に関するシミュレーション結果に基づいた車両諸元を用いた実機を試作した.高齢社会にける緊急の課題の一つとして,交通弱者のための歩行の代替となりうる移動手段の開発がある.足腰の衰えから長距離を歩くことが負担また困難な高齢者向けに,シニアカーなど歩行を補う移動手段が開発されている.シニアカーは,自動車に比べコンパクトで軽量であり,その手軽さから近年使用者が増えている.一方,シニアカーの増加に伴い,段差や傾斜での転倒,操作ミスなどの事故が増えている.シニアカーの他にも,パーソナルな移動手段として,電動三輪スクータ,電動アシスト自転車,電動車椅子が市販されている.電動ではない移動手段では,フレーム形状を工夫した自転車や軽量車椅子などが挙げられる.また,新しいモビリティとしては,倒立振子型車両が研究されている.これは平行に2つの車輪を有し,制御によって安定性を保持する乗り物である.操縦者は,重心移動によって車両を自由に操ることができる.このように,移動の負担を低減させるモビリティビークルは,持ち運びや省スペース性の観点から,近年軽量小型化されることが望まれている.しかしながら,車両が軽量になると,車両は人の重量と同程度となり,人との相互作用が無視できなくなる.安全性や安定性を確保するためには,人の影響を考慮した軽量車両のダイナミクスを把握し,それを考慮した車体設計,制御系を構築することが重要である.よって,本研究では車両の軽量化と人間の操縦についての相互作用を統合的に評価し,車両の走行安定化技術を構築することを目的とする.最終年度においては,4輪型立ち乗り式車両に乗車する人間の重心移動について,様々な加速条件の下,数値シミュレーションを行い,立位姿勢を保持できる条件を明らかにした.また,試作車両を用いた実験では,基本的な動作を実現するとともに,立位姿勢が不安定になる場合も確認し,人間の重心移動を抑制する機構を提案した.本研究では,軽量のパーソナルモビリティ・ビークルとして,倒立振子型車両および4輪型立ち乗り式車両に着目し,車両および人間の運動を検討した.人間の重心移動に応じて前後に移動する倒立振子型車両については,マルチボディダイナミクスを用いた数値シミュレーションおよび三次元動作解析装置を用いた実験により,車体の形状(取っ手の有無等)が人間の挙動および車両の運動に与える影響を明らかにした.また,静的安定性を保持することが可能な車両の一例である4輪型立ち乗り式車両については,車両と詳細な人間モデルを構築し,姿勢安定化メカニズムについて検討し,車両のホイールベースや取っ手位置などの設計指針を示した.本研究では,軽量車両を取り扱い,乗車する人間の影響を考慮することが重要な点である.
国際規格対応の心臓代用弁多機能評価シュミレータの開発

本研究では,生体内における人工弁の耐久性を加速耐久試験においていかに再現するかを検討し,国際規格対応の信頼性の高い装置を開発することを目的とした.その第一歩としてJelly-Fish弁(以下JF弁)を用いて,装置性能を向上させるという方法を採用した.1994年度の動物実験において,約1年間の駆動後人工心臓のJF弁の膜にクリープ破断が生じた.そこで,その結果の再現に必要な加速耐久試験に要求される条件を求めた.加速耐久試験には試験弁が水中シリンダ内を10-20Hzで往復する中国製試験機(TH-2200)の成果を用いた.試験は室温(20°C)で,弁閉鎖期の最大荷重5.2N(生体内の約120%),力積2.5×10^<-2>(生体内の約2%)の力学条件下で行ったが,クリープ変形をJF弁の膜に見ることはできなかった.そこで力学的環境は不変だが材料の温度上昇に伴うヤング率の現象効果を考慮して同実験を行った.その結果,ヤング率低下傾向の大きなポリスチレン(膜厚900μm)を動物実験で確認したものと同等のクリープ変形を再現することに成功した.一方,破断位置については動物実験と異なった.動物実験ではスポ-クの間の扇形部分において破断を生じていたが,加速試験では弁葉がリム内周およびスポ-クと接触する点において破断が生じていた.しかし,これと並行してJF弁の2本のスポ-クに挟まれた部分を取り上げて有限要素法により応力解析した結果,動物実験の結果も加速試験の結果も歪みが大きく生じる部分で破断している点では一致することを確認した.以上より,生体に用いた際のJF弁の破断特性を加速耐久試験で短期間に実現するための条件をある程度確立する基礎を得られた.本研究では,生体内における人工弁の耐久性を加速耐久試験においていかに再現するかを検討し,国際規格対応の信頼性の高い装置を開発することを目的とした.その第一歩としてJelly-Fish弁(以下JF弁)を用いて,装置性能を向上させるという方法を採用した.1994年度の動物実験において,約1年間の駆動後人工心臓のJF弁の膜にクリープ破断が生じた.そこで,その結果の再現に必要な加速耐久試験に要求される条件を求めた.加速耐久試験には試験弁が水中シリンダ内を10-20Hzで往復する中国製試験機(TH-2200)の成果を用いた.試験は室温(20°C)で,弁閉鎖期の最大荷重5.2N(生体内の約120%),力積2.5×10^<-2>(生体内の約2%)の力学条件下で行ったが,クリープ変形をJF弁の膜に見ることはできなかった.そこで力学的環境は不変だが材料の温度上昇に伴うヤング率の現象効果を考慮して同実験を行った.その結果,ヤング率低下傾向の大きなポリスチレン(膜厚900μm)を動物実験で確認したものと同等のクリープ変形を再現することに成功した.一方,破断位置については動物実験と異なった.動物実験ではスポ-クの間の扇形部分において破断を生じていたが,加速試験では弁葉がリム内周およびスポ-クと接触する点において破断が生じていた.しかし,これと並行してJF弁の2本のスポ-クに挟まれた部分を取り上げて有限要素法により応力解析した結果,動物実験の結果も加速試験の結果も歪みが大きく生じる部分で破断している点では一致することを確認した.以上より,生体に用いた際のJF弁の破断特性を加速耐久試験で短期間に実現するための条件をある程度確立する基礎を得られた.1.研究の成果の概要は次のごとくである.(1)人工弁の国際規格が臨床現場にいる心臓外科医らの人工弁に対して欲しがっているデータと大きな開きがあることが分かり,真に必要とするデータが取得できるシミュレータの基本構想をまとめ,その機能を従来装置に盛り込む方法についてまとめた.(2)人工弁が生体内に移植された状況をより正確にシミュレータ上で再現するため,今までの循環シミュレータ装置の機能面のみならず,形態面からの模倣の可能性を探り,僧帽弁位において,それが実現した.(3)人工弁の加速耐久試験方法が従来世界的に行われている方法では圧力環境の再現という点で十分でないことが分かり,その改良方法をまとめた.2.1の成果は以下のように自己評価している.(1)本研究の打ち合わせ会において,現場の医師から人工弁の性能でこういう点を是非知りたいという忌憚のない意見を十分に出してもらい,評価の実体とかけ離れている点をどのように埋めていくのかの具体的方策が立案できたことで,開発を進めているシミュレータがユーザー側の期待に少しでも沿えるものであることを確信できた.(2)僧帽弁位に人工弁を入れたときの流入流速波形は二峰性の特徴ある波形であるが,今回その点がシミュレータ上で再現でき,今後,説得力の得られるデータ取得の基盤ができたと考えている.(3)従来の加速耐久試験方法の問題点を数値的に明らかにすることができたことで,今後の開発の指針が明確になったことは大きな成果である.心臓代用弁の耐久性能は機械式人工弁で20年,高分子製の弁でも1年を越えるほどになっている.その耐久性能を調べる場合,標準拍動数(1-2[Hz])で試験を行っていたのでは結果が導出されるまでに長期を要することになる.そこで一般には,標準拍動数の10倍以上の速度で弁を駆動する加速耐久試験が行われる.

そのデータの信頼性を高めるため,本研究では加速耐久試験時と実際に使用する場合との間でいかなる力学的要因が耐久性に大きく影響を与えるかを明らかにすることを目的とした.本研究ではまず,弁破壊に密接に関連しうる要因として静圧が弁に与える負荷要素である圧負荷と,それ以外の動的な影響も含めた形で定量化しうる総負荷に着目した.そしてこの2項目が弁破壊に与える影響の違いと弁破壊への関連性の確認を行うため,動的要素が最も顕著に現れる弁の開閉瞬間の衝撃力に関してその静圧成分と総負荷の変化に伴う弁の破壊回数の変化を測定した.その際用いた弁は中央部固定型の塩化ビニル製Jelly-fish弁である.試験機としては圧力と弁負荷の両方を測定できる中国式耐久試験機を用いた.その結果,弁閉鎖時衝撃力について総負荷の10[N]の低下に対して弁前後圧差は3090[mmHg]と低下の幅に大きなばらつきが見られた.またその条件変化のもとで行った耐久試験では10個の試験弁全てについて総負荷を落とすことによって破壊までの回数を約7.5倍に延ばすことができた.以上の結果より加速耐久試験において弁前後の圧較差より総負荷が弁破壊に影響を与える要因として大きいことが判明し,In-vitroの試験法の確立に向けて大きく前進した.昨年度までの成果から,人工弁加速耐久試験法の確立に対して力学的評価の重要性が提示された.そこで,最終年度では,心臓代用弁の標準拍動数(6080[bpm])の約1020倍の加速環境下で人工弁の実験の耐久性を本当に予測しうるのかを調べる事を目的とした.この目的達成のために高分子性薄膜弁を被試験弁として採用し,まず弁破断位置を予測するため有限要素法を用いて弁閉鎖時の静圧によって弁葉に生じる歪み解析を行った.その結果,主に2つの位置で歪みが集中することが確認された.一方,本弁を人工心臓に組み込んだ300日を超える動物実験例ではクリープ変形が集中する位置で破断が確認された.この破断位置は有限要素法による解析で確認された歪みの集中する位置と対応していた.そこで,現有している加速耐久試験装置を用いて,クリープ変形による弁破断を再現することを目指した.従来の常温(20[°C])での試験では十分なクリープ変形が得られないことが判明したため,新たに試験温度を調節できるシステムを取り付けた.弁破断後にクリープ変形量を求めた結果,作動流体40[°C],弁閉鎖衝撃力2.5[N]の試験条件で弁閉鎖荷重方向のクリープ変形量は最大で0.58[mm]となり,常温での試験結果と比較して変形量は約3倍となった.しかし,この結果は動物実験結果の1/3を得るにとどまった.また破断はいずれも衝撃力の集中する位置で起こり,動物実験結果と一致しなかった.ただし,歪解析の計算結果によれば,動物実験もin-vitro耐久試験もどちらの破断位置で弁が壊れてもおかしくないというデータが得られている.これら一連の実験から,より正確に耐久性予測の可能なシステムの構築を行う準備ができた.
アミロイドβペプチドの産出を担うγセクレターゼの機能解明

アルツハイマー病(AD)の患者の病理学的な特徴は、アミロイドβペプチド(Aβ)を主成分とする老人斑の蓄積であることが知られている。さらに、近年の家族性アルツハイマー病(FAD)患者の遺伝・分子生物学研究からもA口はAD発症原因として認識されている。この邸は、前駆体膜タンパク(APP)に対するβおよびγセクレターゼと呼ばれる2段階のプロテアーゼ作用により生成されることが知られている。我々は、特に後半の切断を担うγセクレターゼの強力な阻害剤と切断機構の解明がADの有効な治療ターゲットにつながると考え、その探索と機能解明研究を行なっている。我々は、Elan社のDAprの構造活性相関によりC末端のベンゾフェノンアミド誘導体が1の約30倍強力な活性を有していることを見いだしフォトアフィエティプローブへの展開を行った。我々は、最終段階に精製の操作を必要としない固相合成戦略により、DAPTをリガンドとするフォトアフィニティプローブ5種類を合成した。本フォトアフィニティラベリングでは、光反応性基のベンゾフェノンとジアジリジンではラベル化能に大きな違いがみられなかったが、疎水性、親水性のリンカーの比較では疎水性のプローブの方がラベル化の効率高かった。また、ジスルフィド結合を有するプローブのラベル化の効率は低く、さらに阻害活性を有していないととも明らかとなった。また、他の阻害剤との競合実験の結果から、DAPT(1)は、γ-セクレターゼの触媒部位と基質結合部位と異なる部分と結合し阻害活性を発現していることも明らかとなった。「光親和性ラベリング」は、標的タンパク質と親和性の高い化合物(リガンド分子)に光反応性基を導入した光親和性プローブを用い、標的タンパク質と架橋形成後、その複合体の解析を行なう方法である。また、「光親和性ラベリング」は標的タンパク質の同定だけでなく相互作用部位の情報の入手も可能とする有力な手段である。さらに、光親和性プローブのビオチンタグによる修飾は、ビオチンとアビジンとの高い親和性を利用した簡便なタンパクの検出や精製を可能とするが、リガンド分子に光反応性基やビオチンなどのプローブユニットを付与することで、標的タンパクとの結合活性が低下することも知られている。そのため、リガンド分子の結合活性を保持できるような適切なプローブの探索が重要となっている。現状では、最適なプローブを予想することは困難であるため、多様なプローブライブラリーを用いた探索が有力である。研究代表者は独自の合成方法論(Ns-Strategyと新規固相樹脂)により、リガンド分子に光親和性基とビオチンタグを同時にかつ簡便に導入できる新規固相樹脂の開発に成功した。この方法はプローブの合成に精製操作を必要としないことが特徴である。この方法を用いて、アルツハイマー病発症に重要なβアミロイド産出に関わるγセクレターゼの機能解析を行った。その結果、家族性アルツハイマー病の遺伝子解析より明らかとなったタンパク質(PS1 CTF)の検出に成功した。さらに、近年の家族性アルツハイマー病(FAD)患者の遺伝・分子生物学研究からもAβはAD発症原因として認識されている。このAβは、前駆体膜タンパク(APP)に対するβおよびγセクレターゼと呼ばれる2段階のプロテアーゼ作用により生成されることが知られている。我々は、Elan社のDAPTの構造活性相関によりC末端のベンゾフェノンアミド誘導体が1の約30倍強力な活性を有していることを見いだしフォトアフィニティプローブへの展開を行った。

我々は、最終段階に精製の操作を必要としない固相合成戦略により、DAPTをリガンドとするフォトアフィニティプローブ5種類を合成した。本フォトアフィニティラベリングでは、光反応性基のベンゾフェノンとジアジリジンではラベル化能に大きな違いがみられなかったが、疎水性、親水性のリンカーの比較では疎水性のプローブの方がラベル化の効率高かった。また、ジスルフィド結合を有するプローブのラベル化の効率は低く、さらに阻害活性を有していないことも明らかとなった。また、他の阻害剤との競合実験の結果から、DAPT(1)は、γ-セクレターゼの触媒部位と基質結合部位と異なる部分と結合し阻害活性を発現していることも明らかとなった。