hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
水道の料金規制へのヤードスティック競争導入の効果に関する研究

本研究は、わが国の水道事業にヤードスティック規制を導入することが可能かについて分析することを目的としている。そのため、次の二つの分析を行っている。一つは、水道事業者の効率性に影響を与えている要因を明らかにすることである。もう一つは、事業者の同質性を考慮した上で、ヤードスティック規制の導入により費用がどの程度削減できるのかを明らかにすることである。その結果、水源、補助金、企業規模、顧客密度が効率性に影響を与えていることがわかった。また、事業環境をコントロールした上で、ヤードスティック規制を導入すれば、費用を削減することができることが示された。したがって、水道料金を下げることができるであろう。本研究の目的は,わが国の水道事業の料金規制にヤードスティック規制を導入したときの効果を数量的に分析することである.そのために,平成25年度は,水道事業者および地域のデータの収集,海外および国内の水道事業に関する文献の調査,ヤードスティック規制導入のための予備的な分析を行った.予備的な分析では,ガス事業に対して行われた既存研究の手法をわが国の水道事業に適用した場合について考察を行った.この方法は,事業者間の差異をコントロールした平均費用を推定することによって,規制のための料金単価を計算するものである.事業者の実際の平均費用をそのまま用いるのではなく,事業者間の差異をコントロールしているため,この方法を採用した.わが国の水道事業には,例えば,供給単価では最大と最少の間に12倍,給水原価では20倍の格差,給水人口では15,355倍もの格差が事業者間に存在している.そのため,水道事業にヤードスティック規制を導入するに当たっては,このような事業者間の差異をコントロールすることが決定的に重要なのである.そこで既存研究にしたがって,受水の程度や需要者密度などのいくつかの要因をコントロールし,2010年度における各水道事業者に対して設定する料金単価を求めた.その結果,料金単価はこの方法による料金規制方式が適用可能な範囲にある程度収まったと考えられる.しかし,事業者によっては現状の料金単価と比較して大きな乖離を示すものも存在しており,事業者の差異のコントロールに課題が残っている.本研究の目的は,わが国の水道事業にヤードスティック規制を導入したときの効果を検討することである.平成26年度も平成25年度に引き続き,水道事業者などのデータの収集,国内外の水道事業に関する文献の調査を行った.そして,どのような外的環境がわが国の水道事業の効率性に影響を与えているのかについて実証分析を行った.わが国の水道事業は,水源のような事業者のコントロールできない外的環境が異なっている状況の下で経営されているという事実は広く知られている.そのため,わが国の水道事業の分析をする際には,事業者の間に大きな異質性が存在していることに留意する必要がある.したがって,水道事業にヤードスティック規制を導入するにあたっては,事業者の同質性を確保するため,どのような外的環境要因が効率性に影響を与えているのかを検証しなければならない.平成26年度の研究では,わが国の水道事業における技術効率性に影響を与えている要因について分析を行った.分析方法としては,通常の2段階法ではなく,Simar - Wilsonによる2重ブートストラップ法を用いている.分析の結果,主として伏流水・地下水を水源としている事業者よりも表流水,ダム水,受水を水源としている事業者の方が非効率的であること,補助金の総収益に占める割合が高い事業者は非効率的であること,企業規模の大きな事業者ほど効率的であること,顧客密度の大きい事業者ほど効率的であることが示された.本研究の目的は,わが国の水道事業にヤードスティック規制を導入したときの効果を検討することである.平成27年度は次の2つについて研究を行った.1つ目の研究は,ヤードスティック規制を導入する際にコントロールしなければならない事業者の置かれている外的環境についてのものである.平成26年度の研究で,規模の大きな事業者ほど技術効率的であることを示した.今年度は規模の経済性について検証を行った.これまで,ほとんどの先行研究が費用の条件付期待値を推定することにより規模の経済性を計測しているため,費用の分布全体を十分説明できていない可能性があった.そこで,分位点回帰を用いて規模の経済性について再検証を行った.計測された規模の経済性の数値によれば,わが国の水道事業には規模の経済性が存在することを示しているが,それぞれの分位点において規模の経済性を表す指標の値は同じではなく,高位の分位点ほど大きな規模の経済性を示してることがわかった.2つ目の研究は,Felder and Schmitt (2004)による方法を適用してヤードスティック規制の導入の効果を計測したものである.彼らの方法は,報酬を与えることにより費用削減を促すものである.分析に当たっては,水道事業者の特性を考慮するため,給水人口、主たる水源、有収水量密度の3つを用いて事業者を類型化している総務省の『水道事業経営指標』による分類を用いた.その中から例として4つの分類を選び,それぞれの分類で分析を行った.その結果,どの分類においても,削減可能な費用の方が与える報酬よりも大きいことが示された.つまり,彼らの提案したヤードスティック規制を適用することにより,費用を削減できることがわかった.本研究は、わが国の水道事業にヤードスティック規制を導入することが可能かについて分析することを目的としている。

もう一つは、事業者の同質性を考慮した上で、ヤードスティック規制の導入により費用がどの程度削減できるのかを明らかにすることである。その結果、水源、補助金、企業規模、顧客密度が効率性に影響を与えていることがわかった。また、事業環境をコントロールした上で、ヤードスティック規制を導入すれば、費用を削減することができることが示された。したがって、水道料金を下げることができるであろう。平成26年度は,どのような要因が効率性に影響を与えているかを分析した.水道事業者のコントロールできない要因は効率性に影響を与えると考えられるので,今年度の研究によって得られた結果により,水道事業にヤードスティック規制を導入するにあたっての考慮すべき要因が解明できた.しかし,それらの要因をコントロールした効率性までは求めることが残されてしまった.産業組織論平成27年度は,平成26年度に行った研究に基づき,実際にわが国の水道事業にDEAによるヤードスティック規制を導入した時,どの程度の費用削減が可能かを計算し,導入の可能性を検討する.ヤードスティック規制を考える上で基礎的な数値となる効率性について,研究計画では平成25年度中に事業者間の差異をコントロールした数値を得る予定になっていた.研究実績に記述した以外の方法も試み,数値を得たが,予想していたような結果が得られていない.事業者間の差異をコントロールが適当でないためと考えられる.水道事業の事業者のデータ,地域のデータについては,毎年新しいものが発行されるので,順次新しいものを追加していく.文献についても同様である.分析については,水道事業にヤードスティック規制を導入できるかどうかを考えるためには,事業者間の差異をコントロールすることに課題があることがわかった.水道事業において事業者がコントロールできない外的な要因を特定し,それらのデータを収集していく.そして,それらの要因のコントロールした効率性の数値を計測する.そのために包絡分析法(DEA),確率的フロンティア法だけに限らず,その他の分析方法によってコントロールすることも考えていこうと計画している.
経済実験によるプロダクトサービスシステムの構成原理の追究

本研究は,経済実験を用いてプロダクトサービスシステム(PSS)のメカニズムを明らかにすることを目的に研究を進めた.まず,現実の実サービスを調査し,基本構造として5つのタイプに分類した.次いで,ゲーム理論的アプローチで,各タイプの均衡分析を行い,PSSの構成とその普及状態の違いを明らかにした.さらに,具体的事例としてカーシェアリングを取り上げ,経済実験の実施によって意思決定モデルを構築し,評価シミュレーションを実施した.結果として,生産コストの条件に応じたPSSの構成の在り方について取りまとめている.25年度は、前年度で構築したプラットフォームを有するプロダクトサービスシステムの基本モデルを基礎に、実サービスを対象とした詳細モデルへ拡張し、ゲーム理論的アプローチと計算機実験により理論的な観点から分析を行った。具体的には、電子書籍を対象とした。電子書籍は、コンテンツを閲覧するためのデバイス、それをネットワーク上で販売するための電子書店、コンテンツを作成する出版者等の様々なステークホルダが関与しており、それらがプラットフォームを介して、1つのプロダクトサービスシステムとして消費者に提供が行われる。本研究が対象とするプロダクトサービスシステムの具体的事例として典型的なものである。比較のため、従来の紙の書籍、CD-ROMタイプの書籍についてもモデル化し分析を行った。プラットフォームを有する電子書籍としては、携帯電話で電子書籍を見るタイプのフィーチャーフォン型電子書籍ビジネスモデル、スマートフォンやタブレット・専用デバイスで閲覧するマルチデバイス型電子書籍ビジネスのモデルの2つに分けて、その構造を理論的に明らかにした。特に、行動主体が少ない場合は解析的に均衡解を導出することが可能であるが、電子書店、デバイスメーカ等が競合関係にあるような状況下では、計算機を援用し、数値シミュレーションによってそのメカニズムを明らかにした。結果として、ネットワーク外部性の効果が大きく、デバイスの製造コストが小さくなる場合に、マルチデバイス型の電子書籍ビジネスが社会的余剰の点、普及電子書籍数の点で優位であることを示した。本研究は,経済実験を用いてプロダクトサービスシステム(PSS)のメカニズムを明らかにすることを目的に研究を進めた.まず,現実の実サービスを調査し,基本構造として5つのタイプに分類した.次いで,ゲーム理論的アプローチで,各タイプの均衡分析を行い,PSSの構成とその普及状態の違いを明らかにした.さらに,具体的事例としてカーシェアリングを取り上げ,経済実験の実施によって意思決定モデルを構築し,評価シミュレーションを実施した.結果として,生産コストの条件に応じたPSSの構成の在り方について取りまとめている.24年度は、プロダクトサービスシステムに関する実社会の現状調査を行い、それらをもとにプロトタイプモデルを構築した。(1)製造業のサービス事業への展開に関する実態調査とカテゴリー分類:プラットフォームタイプの形式を持つ事業形態のものを中心に、パーソナルコンピュータ(Win, Mac)、オペレーティングシステム(Win, Mac, Linux, Android)、ホームビデオゲーム、携帯電話、スマートフォン、電子書籍、組み込み型一般家電を対象に、分類分けを行った。デバイス製造者、プラットフォーム(ハード)提供者、コンテンツ提供者、コンテンツ販売プラットフォーム(ソフト)提供者といった、意思決定主体の視点で構造を書き出し、その役割の違いによって適切にカテゴリーに分けることが出来ている。(2)プロトタイプモデルの構築:上記(1)の調査結果・カテゴリー分類に基づき、生産者(デバイス製造業者)、製品/サービスコンポーネント提供者(コンテンツ業者)、プラットフォーム提供者を構成要素としたプロダクトサービスシステムのモデルを構築した。それぞれの行動主体が担う役割の組み合わせ方により、5種類を基本モデルとした。さらに、各モデルについて、各役割を別主体が担っている場合において、ゲーム理論的なアプローチで均衡解を導出し、社会的余剰、生産者利益の観点から考察し、生産者がプラットフォームから独立して製品製造・販売を行う形態では、利益増加が難しいことが明らかになっている。本年度はまず、前年度までに構築したモデルに対する経済実験の実施とマルチエージェントシミュレーションを行い、実際の人間による振る舞いやシミュレーション結果と理論的分析結果との比較を行った。次いで、最終年度として、これまでの成果の取りまとめを行った。具体的には、プロダクトサービスシステムを構成する主体として、デバイス等のハードとしての製品を生産する製造業者、ソフトウェアなどのソフト的なコンテンツを生産するコンテンツ業者、それらを1つのプロダクトサービスシステムとして機能させる基盤を提供するプラットフォーム提供者、消費者の4種類の主体からなるモデルとして取りまとめた。さらに、それらの関係性の在り方から、5つの形式のプロダクトサービスシステムモデルに分類し、それらの理論的性質や経済実験結果によるパフォーマンスを整理している。特に、これらを取りまとめる上で、従来まで単なる製品の生産を主たる活動として行ってきた製造業が、1つのプロダクトサービスシステムとして提供し、競争力がある事業展開を行うための指針に繋げるための方策に関する視点から考察を行った。主たる結論の1つとしては、ハードを作る製造業者がプラットフォームの役目を担うことが重要であることが示されている。社会システム工学,実験経済学,マルチエージェントシステム全体としてみれば、概ね順調には進んでいるが、被験者実験の実施の点でやや遅れがある。前年度の基本モデルをもとに、具体的事例として電子書籍を対象にした詳細モデルを構築し、理論的分析が行われ、幾つかの重要な示唆を得た点については、ある一定の達成度を満たしていると自己評価する。一方で、予定していた経済実験については、被験者の集まりが悪く計画当初どおりの被験者数での実験を行うことが出来なかった。これについては、最終年度である次年度に追加で被験者実験を実施することで、本年度の遅れを取り戻すことが十分可能であると考えている。当初の予定通り、実社会のプロダクトサービスシステムの調査と、基本モデルの構築が出来ており、概ね順調に進んでいると言える。ただし、次年度に予定している経済実験のためのアプリケーション開発は本年度から着手する予定で進めていたが、この点についてはやや遅れている。

この対応に関しては、次年度に十分に挽回可能なレベルであり問題は生じないと考えている。来年度で最終年度となるため、追加の経済実験を行い、これまでの成果全体を取りまとめる。特に本年度で一部遅れのあった経済実験については、来年度前半に集中的に行い、最終年度の取りまとめが間に合うように適切なスケジュールで計画を進めていく。今後の予定としては、平成25年度は当初の研究計画通り、経済実験とマルチエージェントシミュレーションを実施する。すでに本年度で基本モデルの構築ができているので、それに基づいた実験を行い、理論的に得られた均衡解との一致や乖離について詳細に調べる。実験実施において困難な点は、サービスの性質をどのように扱うかであり、無形性、同時性、異質性などの特徴により利用する場で生産と消費が行われ様々な価値が生み出されるため、サービスシステムの利用者をモデル内に陽に取り入れて考える必要がある。経済実験はそのために必要不可欠であるが、実験でどのようにそれらの性質を組み込むかは、慎重に検討しながら研究を進める予定である。本年度実施予定であった一部の被験者実験のための謝金が未使用のために、次年度使用額が生じている。被験者実験のための謝金として、前年度からの約7万円を合わせ、40万円弱の予算を使用する計画である。また、成果報告のための学会出張費として、合計30万円程度、その他の残りの予算は消耗費や英文校正料などに充てる。次年度は、本年度の成果報告に関する出張旅費と、経済実験に係る謝金支払いを主として使用する計画をしている。旅費については、海外旅費1回分、国内旅費2回分で、約50万円を使用する予定である。経済実験では、実験でのパフォーマンスによって支払額が異なるため正確な見積は出来ないが、1人あたり平均4000円計算で、少なくとも60人以上の被験者での実施を計画しており、謝金額合計24万円(60人で概算)に加え、実験補助や諸経費を合わせて40万円程度を予定している。残りの予算は消耗品や英文校正などに充てる。
糖尿病モデルマウスにおけるARBによる視機能保護効果の解析

糖尿病網膜ではアンジオテンシンII1型受容体(AT1R)シグナルの下流でシナプス関連タンパクが分解され、電気生理学的異常をきたすが、AT1R阻害剤(ARB)の投与によりその病態を是正できることを明らかにした。本研究は今後の糖尿病網膜症に対する早期介入を考える上でレニン・アンジオテンシン系の阻害が有用であることを初めて明らかにしたものであり、今後の臨床応用が期待できる重要な研究である。組織特異的糖尿病合併症の発症にレニン・アンジオテンシン系が関与していることは近年報告され始めているが、網膜症に関しては新生血管や網膜浮腫が生じる際の病態解析が主であり、実際に視機能を担っている網膜神経細胞に着目した報告は少ない。そこでわれわれはストレプトソトシン(STZ)誘導糖尿病モデルマウスにアンジオテンシンII1型受容体(AT1R)阻害剤(AT1R blocker, ARB)を投与することで以下の点を新規に解明した。STZ誘導尿病膜症モデルにおいて、アンジオテンシンIIおよびAT1Rのタンパク発現量は神経網膜内で増加していた。生後6週の成本C57/B6マウスにSTZ 60mg/kgを3日間腹腔内投与することで誘導する糖尿病モデルマウスを作成し、STZ投与4週間後の網膜におけるアンジオテンシンIIおよびAT1Rのタンパク発現量をイムノブロット法にて確認したところ増加していることが分かった。STZ誘導尿病膜症モデルにおいて、シナプス機能タンパクのひとつであるシナプトフィシンのタンパク発現が低下していた。STZ誘導糖尿病網膜においてシナプトフィシンの発現量をイムノブロット法およびリアルタイムPCRにて確認したところタンパクレベルでは減少しているが、mRNAレベルでは変化がないことが分かった。アンジオテンシンII1型受容体抑制により糖尿病網膜における神経機能障害が抑制された。上記の結果からARBをSTZ誘導糖尿病モデルマスに投与したところシナプトフィシンパクの発現低下を抑制されることが分かった。さらに糖尿病マウスの網膜電図では律動様小波の振幅減弱および潜時延長を示すが、これらがARBの投与により抑制されることが分かった。そこでわれわれはストレプトゾトシン(STZ)誘導糖尿病モデルマウスにアンジオテンシンII1型受容体(ATIR)阻害剤(ATIR blocker, ARB)を投与することでアンジオテンシンII1型受容体抑制により糖尿病網膜における神経機能障害が抑制されること、糖尿病網膜症モデルにおいて、シナプス機能タンパクのひとつであるシナプトフィシンのタンパク発現がATIRシグナルの下流で転写後調節によって減少することを平成19年度に明らかにしたが、その分子メカニズムを解明すべく平成20年度では培養神経細胞を用いて以下の点を新規に明らかにした。1.アンジオテンシンIIで培養神経細胞を刺激するとin vivo糖尿病網膜と同様にシナプトフィシンの発現がATIR下流で転写後調節により減少する。2.アンジナテンシンII刺激によるシナプトフィシンの減少はERKの活性化を介してユビキチン・プロテアソーム系によって起こる。以上の結果から、糖尿病網膜ではATIRシグナルの下流でシナプス関連タンパクが分解され、電気生理学的異常をきたすが、ARBの投与によりその病態を是正できることを明らかにし、Diabetes. 2008 ; 57 : 2191-2198に発表した。
階層型ニューラルネットワーク統計的性質に関する研究

階層型ニューラルネットワークが識別可能性を失う場合の統計的性質として、現在までに、二乗誤差規範の下で、データを正規雑音列とした場合について、学習誤差の期待値の上界と汎化誤差の期待値の下界および確率的な意味での学習誤差の上界と汎化誤差の下界が、Hagiwara(2000)により漸近的な意味で得られていた。一般的な最尤推定の場合については、Fukumizu(2001)が学習誤差の上界の確率的オーダーを導いている。しかしながら、最小二乗推定あるいは最尤推定の下での学習誤差および汎化誤差の期待値のオーダーは明らかにされていなかった。本研究では、平均値パラメータを学習データの入力点の集合の中で動かした場合の制約のあるGauss型動径基底関数素子について、二乗誤差規範の下で、ε-coveringの概念と極値理論を組み合わせる形で、データを正規雑音列とした場合の学習誤差と汎化誤差の期待値のオーダーおよび学習誤差と汎化誤差の確率的オーダーを漸近的な意味で導いた。通常の漸近論では、データ数をLとすると、これらのオーダーはl/Lであるが、ここで解析した制約のあるGauss型動径基底関数素子の場合、それよりも大きいオーダーであるlog(L)/Lとなることが明らかとなった。これまでに、Bayes推定の場合では、パラメータ空間のコンパクト性とネットワークの決める関数の解析性の仮定の下で、Bayes推定の意味での汎化誤差が、Watanabe(2000)により計算されている。一方、パラメータ空間のコンパクト性など、良い性質を仮定すれば、最尤推定の場合に、学習誤差がl/Lのオーダーとなることが、Watanabe(2001)およびFukumizu(2001)により示されている。本研究では、パラメータ空間のコンパクト性や関数の有界性を仮定しない場合には、学習誤差がこれより大きいオーダーとなり、パラメータ値の極限において、通常とは異なる振る舞いの生じることが確認されたことになる。本研究では,階層型ニューラルネットワークによる非線形回帰モデルのモデル選択規準を導出することを目的とし,ネットワーク識別可能でない場合の統計的性質,特に,モデル選択規準を導く上で重要な学習誤差の期待値および汎化誤差の期待値を二乗誤差規模の下で解析する.一般に,必要以上の個数のパラメータをもつ回帰関数により最小二乗推定を行う場合,データの雑音成分に対するオーバーフィッティングが問題となる.モデル選択規準では,これを補正するためのペナルティ項を学習誤差の期待値と汎化誤差の期待値の差として導出することが本質的となる.ところが,雑音成分をフィッティングする場合のネットワークは識別可能性を失うことが知られており,そうした場合の学習誤差および汎化誤差の期待値を知るためには,通常の漸近理論は適用できない.そこで,本研究では,雑音成分に対してネットワークの与える学習誤差の期待値および汎化誤差の期待値を解析する.そのために,まず,指標関数の線形結合により正規雑音列をフィッティングする問題を考え,この場合の学習誤差および汎化誤差の期待値の計算がX^2分布に従う独立な確率変数列の最大値の期待値の計算に帰着されることを示すとともに,その場合の学習誤差および汎化誤差の期待値を極値理論(Leadbetter et al.:1983,、Resnik:1987)を用いて漸近的な意味で求めた.この結果に基づき,Radial Basis Functionネットワークやbell型の関数あるいはsigmoid関数の2つの和を中間子素子の出力関数としてもつ3層階層型ニューラルネットワークに対して,学習誤差の期待値が,s^2-s^2n log L/Lなるtrivialでない上界をもつことを示した.ここで,s^2は雑音分散,nはネットワークの中間素子数あるいは基底数,Lはデータ数である.これは,ネットワークが識別可能な場合に通常の漸近論を用いて導かれる学習誤差の期待値s^2-s^2N/Lより小さい.ここで,Nはネットワークの全パラメータ数である.また,入力が確率的でない場合について,汎化誤差の期待値がs^2+s^2n log L/Lなる下界をもつことを示した.これは,通常の漸近論により導かれる汎化誤差の期待値s^2+s^2N/Lより大きい.さらに,正規分布の絶対値の最大値に関するDeo:1972の結果を用いて,学習誤差は確率1でs^2-s^2log L/Lより小さく,汎化誤差は確立1でs^2+s^2log L/Lより大きくなることを示した.こうした結果は,通常の漸近論に基づき導かれたモデル選択規準Network Information Criterion(Murata,Yoshizawa,Amari:1994)によるネットワークのモデル選択では,必要以上に大きいサイズのネットワークが選ばれてしまうことを意味する.さらに,本研究では,関数空間におけるcovering numberの概念に基づくPollard:1984およびHaussler:1992のpuseudo dimensionの理論と極値理論を導入することで,ある制約を設けたGaussian素子について,学習誤差の期待値のオーダーおよびその確率的なオーダーを導くとともに,入力が確率的でないという仮定の下で,汎化誤差の期待値のオーダーおよびその確率的なオーダーを導いた.今後は,この結果を一般的なRadial Basis Functionネットワークに拡張する予定である.階層型ニューラルネットワークが識別可能性を失う場合の統計的性質として、現在までに、二乗誤差規範の下で、データを正規雑音列とした場合について、学習誤差の期待値の上界と汎化誤差の期待値の下界および確率的な意味での学習誤差の上界と汎化誤差の下界が、Hagiwara(2000)により漸近的な意味で得られていた。

一般的な最尤推定の場合については、Fukumizu(2001)が学習誤差の上界の確率的オーダーを導いている。しかしながら、最小二乗推定あるいは最尤推定の下での学習誤差および汎化誤差の期待値のオーダーは明らかにされていなかった。本研究では、平均値パラメータを学習データの入力点の集合の中で動かした場合の制約のあるGauss型動径基底関数素子について、二乗誤差規範の下で、ε-coveringの概念と極値理論を組み合わせる形で、データを正規雑音列とした場合の学習誤差と汎化誤差の期待値のオーダーおよび学習誤差と汎化誤差の確率的オーダーを漸近的な意味で導いた。通常の漸近論では、データ数をLとすると、これらのオーダーはl/Lであるが、ここで解析した制約のあるGauss型動径基底関数素子の場合、それよりも大きいオーダーであるlog(L)/Lとなることが明らかとなった。これまでに、Bayes推定の場合では、パラメータ空間のコンパクト性とネットワークの決める関数の解析性の仮定の下で、Bayes推定の意味での汎化誤差が、Watanabe(2000)により計算されている。一方、パラメータ空間のコンパクト性など、良い性質を仮定すれば、最尤推定の場合に、学習誤差がl/Lのオーダーとなることが、Watanabe(2001)およびFukumizu(2001)により示されている。本研究では、パラメータ空間のコンパクト性や関数の有界性を仮定しない場合には、学習誤差がこれより大きいオーダーとなり、パラメータ値の極限において、通常とは異なる振る舞いの生じることが確認されたことになる。
新たなMR-based pHイメージングの開発とoncologyへの臨床応用

2018年は前年度に開発した腹部領域の撮影に最適なT1ρmapとT2 mapの同時取得を可能とするMRシークエンスの撮影を行った。虚血領域での検討(虚血が誘発される経皮経肝的門脈塞栓術、部分的脾動脈塞栓術、肝動脈化学塞栓術の前後に撮影を行い、肝臓および脾臓実質のpHパラメータ候補の変化を確認する)を行う予定であったが、これに該当するような症例を収集できなかったため、充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍に対象を絞ることにした。充実性腫瘍では肝細胞癌を総計130例ほど撮像したが、アーチファクトで解析困難な症例も含まれているため、引き続き症例収集を行うことにした。2019年度は、その中から手術症例を中心に、(a)細胞異型度、(b)癌の局所進展、リンパ節転移、遠隔転移、(c)化学療法と放射線療法の治療効果、(d)再発及び患者の予後を検討する予定で、T1ρ値と他の画像バイオマーカー(ADCやSUV)とも比較も行う。嚢胞性腫瘍では膵嚢胞、卵巣嚢胞の収集を継続しており、2018年度は膵嚢胞に関して評価を行った。IPMN 60例をターゲットとして、嚢胞内容液のT1ρ値とT2値が悪性度の予測に役立つかを検討した。結果として、T1ρ値よりもT2値の方が悪性度の診断能に有用である結果が得られた。IPMNを形態学的悪性度に準じてhigh-risk stigmata, worrisome features, othersに分類したところ、T2値は悪性になるに従って高くなった。また組織が得られた症例21例に限定すると、intermediate grade dysplasiaはlow grade dysplasiaに比較してやはりT2値が高かった。T1ρ値には有意差は見られなかった。こちらは第78回日本医学放射線学会総会にて発表を行った。卵巣嚢胞については一定の症例数(現在60例程度)が収集された時点で今後解析を試みる予定である。塞栓後の症例収集が困難であったことは遅れている点である。しかし、充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍では、肝細胞癌、膵嚢胞、卵巣嚢胞の症例収集は進展している。2018年度は膵嚢胞(IPMN)のT1ρ/T2値と悪性度の関係を評価した。肝細胞癌、卵巣嚢胞ともに必要な症例数が確保できた時点で解析を行う予定である。肝細胞癌では、T1ρ/T2 mapと(a)細胞異型度、(b)癌の局所進展、リンパ節転移、遠隔転移、(c)化学療法と放射線療法の治療効果、(d)再発及び患者の予後の比較を行う。卵巣嚢胞では、良悪性の鑑別を含めたetiologyと、嚢胞内溶液のT1ρ/T2 mapから得られるpHパラメータ候補の違いを明らかにする。本年度はまず腹部領域の撮影に最適なT1ρmapの開発に着手した。T2値の影響を除外する目的からT2 mapの同時取得が可能となるMRシークエンスを作成した。実際にボランティア撮影を繰り返し、良好な画質の得られるパラメーターを設定した。平成29年度より実臨床への応用も開始しており、データの取得を始めている。はじめに虚血領域での検討(虚血が誘発される経皮経肝的門脈塞栓術、部分的脾動脈塞栓術、肝動脈化学塞栓術の前後に撮影を行い、肝臓および脾臓実質のpHパラメータ候補の変化を確認する)を行う予定であったが、これに該当するような症例が収集できなかったため、充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍に対象を変更することにした。充実性腫瘍では肝細胞癌を100例ほど撮像した。平成30年度は、この中から手術症例を中心に、(a)細胞異型度、(b)癌の局所進展、リンパ節転移、遠隔転移、(c)化学療法と放射線療法の治療効果、(d)再発及び患者の予後を検討する予定で、T1ρ値と他の画像バイオマーカー(ADCやSUV)とも比較も行う。嚢胞性腫瘍では膵嚢胞、卵巣嚢胞の収集を開始し、膵嚢胞が約100例、卵巣嚢胞が約40例ほど撮像された。良悪性の鑑別や嚢胞内溶液に対するT1ρ値の違いを明らかにする予定である。その他にも収集が困難であった症例があったが、肝細胞癌、膵嚢胞、卵巣嚢胞では解析に必要な症例数が確保され、平成29年度としては十分な進捗があったと考えている。本年度はまず腹部領域の撮影に最適なT1ρ/T2 mapの同時取得が可能となるMRシークエンスを作成することができた。早速実臨床への応用も開始したが、塞栓後の症例収集は困難であった。しかし、充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍に対象を変更することで、肝細胞癌を約100例、膵嚢胞を約100例、卵巣嚢胞を約40例、撮像可能であったため、解析に必要な症例数が確保されたことは大きい。虚血領域での検討(虚血が誘発される経皮経肝的門脈塞栓術、部分的脾動脈塞栓術、肝動脈化学塞栓術の前後に撮影を行い、肝臓および脾臓実質のpH

パラメータ候補の変化を確認する)を行う予定であったが、これに該当するような症例を収集できなかったため、充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍に対象を絞ることにした。充実性腫瘍では肝細胞癌を総計130例ほど撮像したが、アーチファクトで解析困難な症例も含まれているため、引き続き症例収集を行うことにした。2019年度は、その中から手術症例を中心に、(a)細胞異型度、(b)癌の局所進展、リンパ節転移、遠隔転移、(c)化学療法と放射線療法の治療効果、(d)再発及び患者の予後を検討する予定で、T1ρ値と他の画像バイオマーカー(ADCやSUV)とも比較も行う。嚢胞性腫瘍では膵嚢胞、卵巣嚢胞の収集を継続しており、2018年度は膵嚢胞に関して評価を行った。IPMN 60例をターゲットとして、嚢胞内容液のT1ρ値とT2値が悪性度の予測に役立つかを検討した。結果として、T1ρ値よりもT2値の方が悪性度の診断能に有用である結果が得られた。IPMNを形態学的悪性度に準じてhigh-risk stigmata, worrisome features, othersに分類したところ、T2値は悪性になるに従って高くなった。また組織が得られた症例21例に限定すると、intermediate grade dysplasiaはlow grade dysplasiaに比較してやはりT2値が高かった。T1ρ値には有意差は見られなかった。こちらは第78回日本医学放射線学会総会にて発表を行った。卵巣嚢胞については一定の症例数(現在60例程度)が収集された時点で今後解析を試みる予定である。塞栓後の症例収集が困難であったことは遅れている点である。しかし、充実性腫瘍と嚢胞性腫瘍では、肝細胞癌、膵嚢胞、卵巣嚢胞の症例収集は進展している。2018年度は膵嚢胞(IPMN)のT1ρ/T2値と悪性度の関係を評価した。肝細胞癌、卵巣嚢胞ともに必要な症例数が確保できた時点で解析を行う予定である。虚血が誘発される経皮経肝的門脈塞栓術、部分的脾動脈塞栓術、肝動脈化学塞栓術の症例収集、肝細胞癌以外の充実性腫瘍(膵癌、腎細胞癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮体癌など)症例収集に努める。肝細胞癌では、T1ρ/T2 mapと(a)細胞異型度、(b)癌の局所進展、リンパ節転移、遠隔転移、(c)化学療法と放射線療法の治療効果、(d)再発及び患者の予後の比較を行う。膵嚢胞、卵巣嚢胞では、良悪性の鑑別を含めたetiologyと、嚢胞内溶液のT1ρ/T2 mapから得られるpHパラメータ候補の違いを明らかにする。卵巣嚢胞では、良悪性の鑑別を含めたetiologyと、嚢胞内溶液のT1ρ/T2 mapから得られるpHパラメータ候補の違いを明らかにする。海外の学会への参加を延期したことと、解析に必要な物品、消耗品の購入が遅れた点で次年度使用額が生じたと考えられる。海外の学会への参加を延期したことと、解析のための物品、消耗品の購入が遅れている点で次年度使用額が生じたと考えられる。
染色体高次構造体による組換え制御メカニズムの解明

減数分裂期に発現するSpo16タンパク質が、シナプトネマ複合体と呼ばれる減数分裂期に形成される染色体高次構造体の新規構成因子であることを明らかにした。配偶子を作るとき、染色体数を半数にするために、キアズマを染色体上で正しく配置する仕組み(干渉)と全ての染色体にキアズマを必ず作る仕組み(保証)がある。シナプトネマ複合体が干渉と保証の両方を制御するがそれぞれに異なるユニットを用いることを明らかにした。減数分裂期には相同染色体を均等に分配するために減数分裂期組換えが必須である。また、シナプトネマ複合体やブーケ構造など減数分裂期に特徴的な染色体構造や染色体配置が減数分裂期組換えと協調して起こることが知られているがその役割はあきらかではない。減数分裂期特異的に発現するSpo16蛋白質が減数分裂期特異的な染色体高次構造体シナプトネマ複合体の8番目の構成因子(ZMM因子)であることを明らかにした。その中でも、Spo16はシナプトネマ複合体の伸長に必要な因子であることを示した。また、Spo16は同じZMM因子の中でSpo22、Zip2と複合体を形成することを明らかにし、Msh4/5/Mer3とは独立した複合体を形成することを示した。これらのSpo16/22/Zip2のグループでは他のZMM因子の変異株同様、減数分裂期組換えが野生株の半分に減少するものの、他のZMM因子の変異株とは異なり、Crossover interferenceには欠損を示さないことを今回初めて明らかにした。このことはZMM因子(シナプトネマ複合体)の機能である、組換え頻度の上昇とCrossoverコントロールは異なるメカニズムで調節されることを示している。そして、これらの結果はCrossoverコントロールにはMsh4/5/Mer3のグループが関わっていることを示唆しており、構造よりもむしろ、Msh4/5/Mer3を染色体上に局在させることがCrossoverコントロールにおいては重要である可能性がある。減数分裂期特異的に発現するSpo16蛋白質が、染色体高次構造体シナプトネマ複合体の8番目の構成因子(ZMM因子)であることを明らかにした。Spo16/22/Zip2のグループでは他のZMM因子の変異株同様、減数分裂期組換えが野生株の半分に減少するものの、他のZMM因子の変異株とは異なり、Crossover interferenceには欠損を示さないことを今回初めて明らかにした。そして、Msh4/5が減数分裂期組換えを行う時期に染色体上でおそらく組換えに直接機能することがCrossover interferenceを機能させる上で重要であることを明らかにした。減数分裂期には相同染色体を均等に分配するために現数分裂期組換えが必須である。また、シナプトネマ複合体やブーケ構造など減数分裂期に特徴的な染色体構造や染色体の核内配置が減数分裂期組換えと協調しておこることが知られているがその機能についてはわかっていない。減数分裂期特異的に発現するSpo16蛋白質が新規のシナプトネマ複合体の因子であることを見いだした。また、減数分裂期組換えに特徴的な交叉型組換えの干渉作用と保証作用にはシナプトネマ複合体の異なるサブユニットが機能することを明らかにした。特に、干渉作用にはMsh4/5複合体が重要であることを見いだした。Msh4/5複合体は組換え中間体に直接結合し組換え反応を進行させる機能を持つことが知られている。このことから、空間的な組換え体の配置制御である干渉作用を行うためにはシグナル伝達を担う因子が存在すると考えた。我々はMec1タンパク質キナーゼがシグナル伝達を担う因子ではないかと考えて解析を行った。その結果、Mec1キナーゼの機能は干渉作用に必要で、さらに干渉作用を行う時期であると我々が提唱しているSEI(組換え中間体のひとつ)形成に必要であることを明らかにした。このことはMec1キナーゼのリン酸化を介して組換えの染色体上での空間的配置が製御されていることを示している。今後は、リン酸化の標的タンパク質を明らかにする必要があると考えている。
細胞周期のチェックポイントの機構

細胞周期のチェックポイント機構を解明するため、新しい遺伝子の単離や新たなチェックポイント機構の解明につながる解析を分裂酵母をモデル生物として行ってきた。まず、細胞周期のDNA合成期にチェックポイント機構を発揮するcds1遺伝子の下流で働くと思われる変異株の単離に成功した。まだ、原因遺伝子のクローニングは行っていないが、新たな機能を有する遺伝子である可能性が高い。次に、cds1遺伝子破壊株のDNA合成阻害剤感受性をマルチコピーで回復する遺伝子のスクリーニングを行った結果、分裂酵母のrad25遺伝子とsuc22遺伝子を単離した。新たなチェックポイント制御因子を単離する目的で、M期に強制的に進入する変異株を抑圧する遺伝子のスクリーニングを行った結果、分裂酵母のste9遺伝子を単離した。この遺伝子の破壊株の機能解析から、細胞周期全体を制御するcdc2キナーゼのG1期における阻害因子であることが判明した。このことより、分化と細胞周期を結ぶチェックポイント機構の存在が示唆された。DNA損傷のチェックポイントシグナルがどの段階で発信されているかは、現在まで大きな謎であった。抗がん剤を用いた解析から、分裂酵母の除去修復酵素からそのシグナルが発信されていることを明らかにした。高等動物のcds1ホモログ遺伝子の探索は機能相補スクリーニングや、構造を利用したPCR法を用いて行っているが未だ成功してはいない。
密度行列のランダム行列理論

密度行列のランダム行列理論は、外界との相互作用をもつ量子系の解析において有用であると期待され、数学的には、直交多項式に関係したランダム行列アンサンブルと密接な関連をもっている。今年度の研究においては、密度行列のランダム行列理論の動的な拡張を意図して、直交多項式に関係したアンサンブルのブラウン運動モデルの研究を行った。成果として、ブラウン運動するランダム行列の動的な固有値相関の一般的な表式は、四元数行列式の形に書けることがわかった。さらに、対応する直交多項式を用いて四元数行列の要素を単純に表現する方法が発見された。それにより、ランダム行列の次数が大きいときに、それらの要素の漸斤的な振舞を評価することができた。対称性の異なる量子系の準位統計の遷移を普遍的に記述する一般的な表式が初めて得られたことになる。このようにして得られた準位相関の評価方法の応用例として、クォークの質量を考慮に入れた量子色力学の有効理論の準位統計を考え、量子準位と質量の相関関数を導出した。ランダム行列理論の有効性を示すためには、経験的な検証だけでは不十分であり、微視的な正当化ができることが望ましい。密度行列のランダム行列理論を微視的に正当化するときには、量子系の半古典論を用いることになると予想される。規則的な量子系に対する半古典論から、Bootstrapped Density of Statesの方法を用いて、経験的に知られるポアソン型の準位統計を導出することにも成功した。これにより、準位統計の微視的理解の基礎である半古典論への理解も進展させることができた。密度行列のランダム行列理論は、外界との相互作用をもつ量子系の解析において有用であると期待され、数学的には、直交多項式に関係したランダム行列アンサンブルと密接な関連をもっていることが知られている。これらのランダム行列モデルをパラメータ依存性のある系に応用できるように拡張するためには、ブラウン運動モデルを構成するのが標準的である。ブラウン運動するランダム行列の固有値相関の一般的な表式を導出し、また、固有値が互いに相関をもっていない状態からランダム行列に特徴的な相関をもつ状態へのブラウン運動による遷移が起こるときに、どのような動的相関が生じるかを明らかにした。これにより、規則的な量子系からカオス的な量子系への遷移を記述する可能性のあるランダム行列モデルの振舞いへの理解が進展した。密度行列のランダム行列理論を微視的に正当化するときには、ハミルトニアン行列の場合と同様に、量子系の半古典論を用いることになると予想される。規則的な量子系からカオス的な量子系への遷移を考えると、通常の半古典論であるGutzwillerのトレース公式の方法の破綻が問題になるが、これを解決する方法を量子標準写像を用いて考察した。これにより、遷移を記述する半古典論への理解も進展させることができた。
ニューラルネットの適応的構成法による原子炉診断知識の獲得と体系化

原子力プラントの診断システム性能の飛躍的な向上を目的として、プラントの動的挙動を診断効率を最適にする[事象-症候]対応知識として集約、整理する手法の開発を行った。具体的には、機能分散システムを構成する多数のニューラルネット群が協調的に診断を行うマルチエージェント型診断機構の枠組みを設定し、このシステムの診断性能と着目症候との関係を分析することを通じて、知識構造の解明と体系化の可能性を追求した。ニューラルネットの構築には、これまでの予備的検討の結果その有用性が確認されている適応型構造学習アルゴリズムを採用し、また系統的、包括的な異常事象シミュレーションには既開発の加圧水型原子力プラント動特性解析用コードを利用している。基本異常事象34事例、これに摂動や雑音を重畳した拡張異常事象136事例という多数の事象群に対し、系統的な数値実験を実施し、以下のような成果を得ている。1.従来の中心的方式であった空間的な症候記述に加え、主要信号の時間的挙動に着目する時間的症候記述、複数の変数の相互関係を記述する相関的症候記述を導入し、それらの異種症候記述各々につき固有の診断性能を明らかにした。2.これら相互に独立性の高い異種類の症候記述を相補的に利用する、情報ダイバーシティ方式を提案し、これにより診断の性能が従来の方式に比べ格段に向上することを確認した。3.情報ダイバーシティ実験の実用的な方式として、本研究で提唱した多数ニューラルネット群による協調的問題解決機構は柔軟性、拡張性が高く、対象の規模を実用レベルに拡大した場合にも十分対応可能である見通しが得られた。以上の結果から、将来の診断システムが着目すべき知識の構造とその獲得方法について、明確で重要な知見を得ることができたと考える。今後はさらに大規模なシステムを対象として手法の有効性が検証するとともに、多数のニューロエージェントの判断を統合するより合理的な手法の構築を図る計画である。
交通待ち行列の波動解析と混雑時の系統信号制御に関する研究

1.本研究は、都市交通の制御戦略上最も重要と考えられる混雑時の系統信号制御について検討したものである。交差点の待ち行列が上流に伝播し、さらにその影響がネットワークにまで波及するような混雑状況を対象とする。まず待ち行列現象の観測調査結果を参考にして波動モデルを作成し、これをサブモデルとして系統信号制御のオフセットの最適化を検討した。また均衡交通配分モデルおよび交通配分シミュレーションを作成し、ネットワークの観点から系統信号路線のオフセットの最適化を検討した。2.主な研究成果は次のとおりである。(1)待ち行列現象の観測調査を行い、発進波の伝播速度は20km/時前後であることがわかった。(2)波動モデルを作成し、系統信号路線における待ち行列の伸縮と衝撃波の伝播、などの動的現象をパソコン画面の時間距離図上に動画で再現できるようにした。観測調査の結果を考慮し、望ましい交通量-密度関係を関数表で与えて、発進波および最大交通流率などの実現象の再現性を高めた。またこの波動モデルで路線全体の総遅れ時間を求め、オフセット最適化のモデル計算を行った。(3)均衡交通配分モデルを作成し、これを小規模ネットワークに適用してオフセット制御を検討した。(4)交通配分シミュレーションを作成し、小規模ネットワークに適用してオフセット制御を検討した。(5)モデル計算の結果から、系統制御路線の渋滞リンクのオフセットがネットワーク全体に影響すること、したがってネットワークの観点から最適制御を考えるべきこと、また系統制御路線については渋滞方向ではなく非渋滞方向を優先する制御が望ましいこと、などがわかった。1.本研究は、都市交通の制御戦略上最も重要と考えられる混雑時の信号制御の高度化を目的とする。交通渋滞が発生して上流に伝播し、さらにその影響がネットワークに波及するような厳しい混雑状況を対象として、信号制御、特に系統式信号制御の制御効率を改善することを目指す。そのために、信号交差点で発生する待ち行列長の動的変化について交通観測調査を行い、それを参考にして波動モデルを作成する。この波動モデルをサブモデルとして系統信号制御の制御パラメータの最適化を検討する。また待ち行列が上流交差点を閉塞した場合の影響を考慮して交通配分を行いネットワークの観点からオフセットの最適化を検討する。2.本年度の研究概要は次のとおりである。(1)待ち行列現象の予備観測調査:青信号で待ち行列が解消していくときの発進波の伝播速度を観測調査した。その結果、発進波の伝播速度は、理論上考えられるものよりもかなり遅いことがわかった。(2)波動理論の基本モデルの作成:系統信号路線における待ち行列現象をパソコン画面の時間距離図上に再現する波動モデルを作成し、待ち行列のダイナミックな変化を視覚的に判断できるようにした。(3)交通配分の基本モデルの作成:待ち行列が上流交差点に到達するような渋滞リンクのオフセット制御に着目し、交通配分とオフセット制御というの2レベルモデルの基本となる均衡配分モデルとネットワークシミュレーションを作成した。なお我が国では混雑時の系統制御は、非渋滞方向の遅れおよび停止回数最小化または交差道路からの流入抑制を基本としているようである。1.本研究は、都市交通の制御戦略上最も重要と考えられる混雑時の信号制御を高度化することを目的とする。交通渋滞が発生して上流に伝播し、さらにその影響がネットワークに波及するような厳しい混雑状況を対象として、系統式信号制御の制御効率を改善することを目指す。また待ち行列が上流交差点を閉塞した場合の影響を考慮して交通配分シミュレーションを行いネットワークの観点からオフセットの最適化を検討する。2.本年度の研究実績は次のとおりである。(1)待ち行列現象の観測調査:発進波の伝播速度について補足調査を行った。その結果、発進波の伝播速度は、予想よりかなり遅く20km/時前後であることがわかった。

(2)波動モデルの改善:望ましい交通量-密度関係を関数表で与えて、これによって波動モデルの現象再現性を改善した。また信号制御の評価指標である遅れ時間を求めるようにした。(3)交通配分シミュレーションの作成:交通配分シミュレーションを作成し、小規模ネットワークを対象に渋滞リンクのオフセットがネットワーク全体の総遅れ時間に与える影響を評価できるようにした。1.本研究は、都市交通の制御戦略上最も重要と考えられる混雑時の系統信号制御の制御効率を改善することを目的とする。交差点の待ち行列が上流に伝播し、さらにその影響がネットワークにまで波及するような混雑状況を対象とする。そのために、信号交差点で発生する待ち行列長の動的変化について観測調査を行い、それを参考にして波動モデルを作成する。この波動モデルをサブモデルとして系統信号制御のオフセットの最適化を検討する。また待ち行列が上流交差点に伝播した場合の影響を考慮して交通配分シミュレーションを行いネットワークの観点からオフセットの最適化を検討する。2.本年度の研究実績は次のとおりである。(1)波動モデルを用いた系統制御のモデル計算:波動モデルで衝撃波の伝播現象を再現し、系統信号路線の交通状況を再現できるようにした。これを下位システムとして路線全体の総遅れ時間を求め、上位システムでは勾配法で最適制御のモデル計算を行った。(2)交通配分シミュレーションによる系統制御のモデル計算:交通配分シミュレーションを完成し、これを用いて系統信号路線のオフセット最適化のモデル計算を行った。また簡単なネットワークを対象として交通配分を考慮したオフセット最適化のモデル計算を行った。(3)まとめ:混雑時の系統制御のモデル計算から得られた知見を整理してまとめとした。
高カロリー輸液用総合ビタミン剤投与による透析患者の血清カルシウム値上昇の解析

【研究目的】高カロリー輸液(IVH)用総合ビタミン剤(IVH-Vita)に含まれるビタミンDは天然型であり、生体内でのカルシウム代謝に対する作用には腎臓での1α水酸化酵素による活性化が必要である。そのため、腎機能が高度に低下している透析患者ではIVH-Vitaの投与により血清カルシウム(Ca)値の上昇が起こりにくいと考えられていた。しかし、東京大学医学部附属病院(以下、当院)でIVH-Vitaの投与によりCaが顕著に上昇した透析患者の症例を経験した。そこで、本研究ではこの原因を調査し、関連する要因の影響を明らかにすることを目的とした。【研究方法】当院の入院患者で、2007年1月以降に血液透析(HD)あるいは持続血液濾過透析(CHDF)を施行した患者のうち、IVH-Vitaが投与された患者を調査の対象とした。対象患者の生化学/血算検査データとIVH-Vitaの処方状況を診療端末システムおよびカルテ情報から調査した。IVH-Vita投与前の補正Caと投与中の最大値との差(ΔCa)を従属変数として、年齢、性別、IVH-Vita投与期間、IVH-Vita投与期間中の尿素窒素(BUN)最大値、血清クレアチニン(Cre)最大値、C反応性蛋白(CRP)最大値、白血球(WBC)最大値を独立変数として、ステップワイズ法による重回帰分析を行い、IVH-Vitaの投与によるCa上昇に影響する要因を検討した。【研究成果】調査対象として45例が抽出され、重回帰分析の結果、WBC最大値がΔCaに影響を与えている因子として選択された(P<0.05)。天然型ビタミンDの活性化に必要な1α水酸化酵素活性は、マクロファージでも報告されており、感染症に伴った白血球活性化が血清Ca値上昇に関与している可能性が考えられた。
小胞体膜分子Nogoによる病原性自己抗体産生の新たな制御機構の解明

抗体産生細胞であるB細胞の寛容機構の維持が破綻すると,病原性自己抗体の産生が誘導され全身性エリテマトーデス(SLE)など様々な自己免疫疾患の発症につながる。そのためB細胞の寛容誘導機構を解明することは自己免疫疾患の新規な治療法の開発に不可欠である。申請者らは小胞体膜タンパクであるNogoがマクロファージに発現し,核酸認識TLRの細胞内輸送に関与すること,さらに核酸認識TLRシグナルに必須であることを明らかにしている。しかしながら,小胞体膜分子NogoのB細胞における核酸認識TLRシグナル伝達,さらには自己抗体産生における役割は依然明らかになっていない。昨年度の研究において,Nogo遺伝子欠損マウスをSLE様の自己免疫症状を呈する疾患モデルマウスであるBXSBマウスに戻し交配したBXSB.Nogo欠損マウスを作製し,自己免疫疾患の発症,ならびに自己抗体産生におけるNogoの役割を検討したところ,BXSB.Nogo欠損マウスではコントロールであるBXSBマウスと比較して血中抗ds-DNA抗体価に減少傾向があることを見い出した。本年度研究では,さらにBXSB.Nogo欠損マウスの解析数を増やし検討したところ,BXSB.Nogo欠損マウスにおいて有意に減少した血中抗ds-DNA IgMおよびds-DNA IgG抗体価を有することを確認することができた。しかしながら,total IgM抗体価およびtotal IgG抗体価には有意な差を認めなかった。このように小胞体膜分子Nogoは自己抗体産生に重要な役割を果たしていることを明らかにしている。昨年度の途中で自身の異動(所属研究機関の変更)があったため,研究の進行に遅れが生じている。マクロファージにおいて,小胞体膜分子Nogoによる核酸認識TLRのシグナル制御機構と新規会合分子GRAMD4を同定することに成功した。また,TLR7遺伝子をコードする領域の重複によりSLE様の症状を呈する自己免疫疾患モデルマウスBXSBにNogo欠損マウスを戻し交配したBXSB.Nogo欠損マウスが有意に減少した血中抗ds-DNA IgMおよびds-DNA IgG抗体価を有することを確認した。このようにNogoが自己抗体産生に重要な役割を果たしていることを明らかにしたが,B細胞の寛容維持機構における役割は依然明らかになっておらず,核酸認識TLRのシグナル制御機構,自己抗体の産生,およびクラススイッチにおけるNogoの役割を検討する。さらにBXSB.Nogo欠損マウスを用い,病態ならびにB細胞の寛容破綻におけるNogoの位置付けを明らかにする。そのためB細胞の寛容誘導機構を解明することは自己免疫疾患の治療法の開発に必要である。遺伝的要因に加え,ウイルス感染などの環境的要因もまたこれら疾患発症に重要であり,近年,ウイルスや細菌の核酸を認識するTLR(核酸認識TLR)シグナルの制御異常が自己抗体産生の一因であることが報告されている。本研究において着目している小胞体膜タンパクであるNogoは神経軸索伸長阻害因子として注目されているが,申請者らはNogoがマクロファージに発現し,核酸認識TLRの細胞内輸送に関与し,核酸認識TLRシグナルに必須の分子であることを明らかにした。しかしながら,小胞体膜分子NogoのB細胞の核酸認識TLRシグナルならびに免疫寛容誘導,さらには自己抗体産生における役割は依然明らかになっていない。本年度研究では,Nogo遺伝子欠損マウスをSLE様の自己免疫症状を呈する疾患モデルマウスであるBXSBマウスに戻し交配したBXSB.Nogo欠損マウスを作製し,自己免疫疾患の発症,ならびに自己抗体産生におけるNogoの役割を検討した。その結果,BXSB.Nogo欠損マウスではコントロールであるBXSBマウスと比較して減少した血中抗ds-DNA抗体価を示す可能性が示された。このように小胞体膜分子Nogoが自己抗体産生に重要な役割を果たしていることが考えられる。年度途中で自身の異動(所属研究機関の変更)があったため,研究の進行に遅れが生じた。