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子宮内膜および子宮内膜症の再構築に関する研究

クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対して使用されているROCK inhibitorであるfasudildihydrochlorideが、子宮内膜症間質細胞のα-SMA、ROCK-I、ROCK-IIの発現を抑制することによりmyofibroblastへの分化とcontractilityを抑制し、瘢痕形成を抑制すること、また、G2/M期の細胞周期を停止させ細胞増殖を抑制しapoptosisを誘導することを解明した。Fasudil dihydrochlorideは副作用が少なく、安全性が高い薬剤であり、不妊症の原因となる子宮内膜症による癒着や瘢痕形成を標的とした治療薬としての新たな有用性を発見した。子宮内膜症は、癒着や瘢痕化を特徴とし、その結果、不妊症や慢性骨盤痛等の症状が出現する。我々は、tissue remodelingの観点から子宮内膜症における瘢痕形成について検討し、正常子宮内膜間質細胞に比べて子宮内膜症間質細胞のcontractilityは増強しており、より瘢痕化しやすいことを報告してきた。Fasudil dihydrochlorideは、Rho-kinase (Rock) inhibitorであり、従来より血管拡張薬としてクモ膜下出血後の脳血管攣縮に使用されている。今回、子宮内膜症による瘢痕化に対するFasudilの有効性について子宮内膜症性間質細胞のcollagen gel三次元培養法を用いて検討した。卵巣子宮内膜症性嚢胞の手術時(n=5)に、文書による患者の同意を得て嚢胞壁を採取し、子宮内膜症性間質細胞を分離・培養した。Type Icollagen溶液内に6×10^5 cell/mlの細胞濃度になるように子宮内膜症性間質細胞を懸濁した。37°Cで2時間培養してgel化させた。Tappingしてcollagen gelをdishから浮遊させ、Fasudil (1-100μg/ml)を添加し、10%血清存在下で培養した。48時間後にgelの表面積を測定した。さらにcollagen gelの収縮メカニズムについて解明するため、瘢痕形成の際に生じるmyofibroblastのマーカーであるα-smooth muscle actin及びcontractilityに関与するRho A、ROCK 1、ROCK 2の発現をwestern blot法を用いて検討した。細胞増殖能はBrdu取り込みにより評価した。Fasudilの添加により、濃度依存性にcollagen gelの収縮は抑制された。また、Fasudil dihydrochlorideの添加によりα-SMA、ROCK 1、ROCK 2の蛋白発現が著明に抑制され、細胞増殖能は71%に抑制された。Fasudilはα-SMA、ROGK1、ROCK2の発現を抑制することにより、子宮内膜症性間質細胞のmyofibroblastへの分化とcontractilityを抑制すること、細胞増殖を抑制することが判明した。Fasudilは、子宮内膜症の瘢痕を標的とした薬剤として有用な可能性が示唆された。私は、tissue remodelingの観点から子宮内膜症における瘢痕形成について検討し、正常子宮内膜間質細胞に比べて子宮内膜症間質細胞のcontractilityは増強しており、より瘢痕化しやすいことを報告してきた。Fasudildihydrochlorideは、Rho-kinase(Rock)inhibitorであり、従来より血管拡張薬としてクモ膜下出血後の脳血管攣縮に使用されている。子宮内膜症による瘢痕化に対するFasudilの有効性について子宮内膜症性間質細胞のcollagen gel三次元培養法を用いて検討した。Type Icollagen溶液内に6×105cell/mlの細胞濃度になるように子宮内膜症性間質細胞を懸濁した。Tappingしてcollagen gelをdishから浮遊させ、Fasudil dihydrochloride(1-100μg/ml)を添加し、10%血清存在下で培養した。さらにcollagen gelの収縮メカニズムについて解明するため、瘢痕形成の際に生じるmyofibroblastのマーカーであるα-smooth muscle actin(α-SMA)及びcontractilityに関与するRhoA、ROCK1、ROCK2の発現をwestern blot法を用いて検討した。Fasudil dihydrochlorideの添加により、濃度依存性にcollagengelの収縮は抑制された。また、Fasudil dihydrochlorideの添加によりα-SMA、ROCK1、ROCK2の蛋白発現が著明に抑制され、細胞増殖能は71%に抑制された。

Fasudil dihydrochlorideはα-SMA、ROCK1、ROCK2の発現を抑制することにより、子宮内膜症性間質細胞のmyofibroblastへの分化とcontractilityを抑制すること、細胞増殖を抑制することが判明した。Fasudil dihydrochlorideは、子宮内膜症の瘢痕を標的とした薬剤として有用な可能性が示唆された。
OLETFにおけるNIDDM原因遺伝子のポジショナルキャンディデートクローニング

・肥満QTLとして検出されたNidd6のポジショナルキャンディデートであるPnlip遺伝子については、9.8kbの5'上流隣接領域、13.1kbのエクソン/イントロン領域および3.6kbの3'下流隣接領域をOLETFとF344でダイレクトシーケンスし、多型について解析した。その結果、転写開始点の上流3.4kbの位置に、F344アリルに比べOLETFアリルにおいてサイズが長いVNTR多型が検出された。そこで、Nidd6 QTLで、OLETFとは異なるアリルを有することがQTL解析により判明しており、Pnlip遺伝子発現レベルがOLETFに比べ減少しているBNとLETOについても、上記多型部分のシーケンス解析を行った。その結果、OLETFより短くF344と同じサイズであり、Pnlip遺伝子についての発現レベルの増加がOLETF特異的であることに加えて、当該遺伝子のVNTR多型はOLETFに特異的な多型を示すことが明らかになった。Ins1遺伝子では、プロモーター領域に同様なVNTR多型が存在し、それが骨格筋、脂肪組織および膵での発現レベルに影響を及ぼすことで糖尿病発症につながっているらしいとの報告がなされており、今回の発見は興味深いものである。また、NIDDM QTLとして検出されたNidd2のポジショナルキャンディデートであるPgc1遺伝子についても、発現レベルの増加がOLETFにおいて観察されることに加えて、イントロン領域に多くのSNP多型が存在していることが明らかにされた。・Nidd6および2のゲノム領域内で組み換えが生じている(コンジェニックxF344)xコンジェニックのバッククロス交雑群からの雄選抜個体12匹およびサブコンジェニック11系統を用いることで、Nidd6については、D1Rat90とD1Rat225の間の2.3cMの領域にQTLをファインマッピングした。さらに、Nidd2については、D1Rat1とD1Rat3の間の1.2cMの領域に存在することが明らかにされた。・上記、新規組み換えバックスロス交雑個体を用いることで、ファインマッピングされたNidd6 QTLがPnlip遺伝子のVNTR多型および発現レベルの変化と共分離していることが明らかにされた。また、Nidd2のファインマッピングされた領域にPgc1遺伝子が存在することが明らかにされた。・これらの結果より、PnlipおよびPgc1遺伝子がNidd6およびNidd2 QTLの原因遺伝子であるかもしれないという状況証拠が得られた。
磁気圏イオン密度・速度分布解析から算出される太陽共鳴散乱光の検出器系基礎技術開発

地球極城電離層から磁気圏に向けて放出される酸素イオンの撮像可能性を研究した。この酸素イオン流の存在は衛星観測により良く知られてきたが、流れの経路を大局的に調べるために撮像を行わなければならない。撮像の為にどの程度の明るさの光学系が必要か、背景光の混入を防ぐためにどの様な素子が必要かを検討した。酸素イオンによる共鳴散乱の明るさの見積もりには、太陽により直接照らされる効果の他に電離層F層に存在する酸素イオンからの反射光の影響を見積もった。また、酸素イオンが光源に対して流れる事によるドップラーシフトの影響を考慮した。あけぼの衛星による観測をモデル化して極域上空に存在する酸素イオンからの共鳴散乱光強度を求めたところ、その輝度が0.01-1.0レイリーであることが解った。さらに地球磁気圏尾部に存在する酸素イオンの撮像可能性について研究した。磁気圏尾部における酸素イオンの存在は数年前まで知られていなかったが、磁気圏探査衛星ジオテイルがローブ領域において温度が極めて低く、かつ高密度の酸素イオンの存在を確認した。この酸素イオンを撮像することが出来れば磁気圏尾部の全貌を捉えることが出来るため、磁気圏のダイナミクスを研究する上で大きな進歩となる。酸素イオンは太陽に対して相対運動をしているため、その共鳴散乱の波長がドップラーシフトを受ける。しかし酸素イオンは834A∃の近辺に3本の共鳴散乱線を持ちそれらが互いに極めて近い。従って相対運動によるドップラーシフトを受けても再び別の輝線と共鳴散乱を行うことが出来る。この効果を取り入れ共鳴散乱の効率を表すgファクターを計算した。この結果、光の強度は0.1-10Rayleigh程度であることが確かめられた。0.1Rayleighの光1Re(地球半径)空間分解能で撮像するためには25センチ口径の望遠鏡で約10分間の露出を行えば可能であり、この研究により磁気圏尾部の撮像が原理的に可能であることが示された。まず研究の端緒として、磁気圏に比べ高密度状態にあるプラズマ圏ヘリウムイオンからの太陽極端紫外線の共鳴散乱光の見積を行い、比較的観測者に近く、また密度が高い領域の大局的撮像技術の可能性を確かめた。更に低密度状態の磁気圏に対しては、高S/N検出器設計に必要な磁気圏全体のプラズマ密度・速度分布を統計的に解析する為に、GEOTAIL衛星搭載のプラズマ計測器による粒子データ(プラズマの密度・速度・温度)に加え、磁場・電場(強度、方向変動)、軌道データも参照し、プラズマシート、マグネトシース、ローブ、マントルの各領域を自動判定する為のしきい値を決定し、そこにおけるプラズマ密度・速度を統計的にまとめた。ここでは当初の目標より高い空間・時間分解能により領域を決定出来た事が評価出来る。また、ケーススタディーとして、磁気圏ローブ中で観測される多成分低温イオン流の密度、速度分布を詳細に決定した。この現象では、電場ドリフトによる速度フィルター効果により、イオン種間でエネルギーが分別されている事実に基づき、プロトンと酸素イオンを判別し、それらの速度・密度分布を決定した。現研究では地球電離圏起源と思われる酸素・ヘリウムイオンの分布が重要であるので、その速度の統計的空間分布解析をも行いつつある。次年度以降では、これら重イオンの密度空間分布を統計的に調べ、太陽共鳴散乱光算出を行う上でのパラメータとする。一方、実験室設備としては、極端紫外光放射装置を組み上げ、カウントデータ処理系を導入し、光学系機器開発の為の実験環境を整えた。

特に、現有の真空チャンバー内の測定機器の制御用インターフェースの開発・整備を行い、データ取得のディジタル化と自動化が可能となりつつある。本年度は地球極域電離層から磁気圏に向けて放出される酸素イオンの撮像可能性を研究した。この酸素イオン流の存在は衛星観測により良く知られてきたが、流れの経路を大局的に調べるために撮像を行わなければならない。撮像の為にどの程度の明るさの光学系が必要か、背景光の混入を防ぐ為にどの様な素子が必要かを検討した。酸素イオンによる共鳴散乱の明るさの見積もりには、太陽により直接照らされる効果の他に電離層F層に存在する酸素イオンからの反射光の影響を見積もった。また、酸素イオンが光源に対して数キロ数10キロメートル/秒で流れる事によるドップラーシフトの影響を考慮した。あけぼの衛星による高度2000-6000kmにおける酸素イオンの密度測定をもとに酸素イオンの分布とその流れの速度をモデル化して極域上空に存在する酸素イオンからの共鳴散乱光強度を求めたところ、その輝度が0.01-1.0レイリーであることが解った。撮像に必要な光学系の大きさは背景光(地球コロナからのライマンα放射で約10キロレイリー)を酸素イオンからの光に対してどれだけ遮る事が出来るかにより変化する。現有の技術でフィルターによる背景光の除去率が、同じ輝度の酸素イオンからの共鳴散乱光に対して1/1000であるとした時、酸素イオン分布を0.1地球半径の空間分解能、1秒の時間分解能で月軌道から撮影しようとすると口径10mの望遠鏡が必要であることが解った。望遠鏡の口径を現実的な1m程度に抑える為には先の除去率を100万分の1から1000万分の1にしなければならない。この除去率を実現するために、フィルターに加えて水素吸収セル、あるいはライマンα線の反射率を抑えた反射鏡を新たに開発しなければならない事が解った。本年度は地球磁気圏尾部に存在する酸素イオンの撮像可能性について研究した。磁気圏尾部における酸素イオンの存在は数年前から知られていなかったが、磁気圏探査衛星ジオテイルがローブ領域において温度が極めて低く、かつ高密度の酸素イオンの存在を確認した。この酸素イオンはビームとなって地球から尾部方向に流出しており、その速度は地球から離れるに従って速くなる。この酸素イオンを撮像することが出来れば磁気圏尾部の全貌を捉えることが出来るため、磁気圏のダイナミクスを研究する上で大きな進歩となる。酸素イオンは太陽に対して相対運動をしているため、その共鳴散乱の波長がドップラーシフトを受ける。共鳴散乱線の幅は数十ミリÅであり、また太陽光中の対応する輝線の幅も同程度であるため、大きなドップラーシフトを受けると共鳴散乱の効率が極めて悪くなる。ヘリウムイオンなどの様に共鳴散乱線を一本しか持たないイオン種では太陽に対して50km/s以上の相対速度を持つと実質的に共鳴散乱を行うことが出来ない。しかし酸素イオンは834Åの近辺に3本の共鳴散乱線を持ちそれらが互いに極めて近い。また太陽光中の輝線も一価及び二価の酸素イオンに対応する輝線が9本あり、従って相対運動によるドップラーシフトを受けても再び別の輝線と共鳴散乱を行うことが出来る。この効果を取り入れ共鳴散乱の効率を表すgファクターを計算した。
1979年度から1987年度間の海外日本人学校における障害児教育の歴史的研究

本研究は、1979年度から1987年度までの日本人学校史を障害児教育の視点から再構築する上での基礎的資料を得るために、日本政府が障害児教育担当教員を派遣する以前に、学校独自に当該教員を採用し、日本人学校における当該教員配置の必要性を実証したシンガポール日本人学校に着目した。その結果、文献調査と、当時の経緯を知る関係者を対象とした聞き取り調査あるいは質問紙調査により、(1)同校での障害児教育着手の主な経緯、(2)学校側が対象児の就学希望に対応した背景にある日本人学校の特徴が明らかになった。日本政府が、国会の答弁で、日本人学校への障害児教育担当教員を派遣することにはじめて言及したのは1988年度であった。この国会でとりあげられた当該教員の派遣先はニューヨーク日本人学校であった。その前年に、シンガポール日本人学校が独自に障害児教育担当教員を採用していたことは、日本人学校への当該教員の派遣の必要性を裏づけるものであったと捉えられる。同教員の採用経緯について、派遣教員による実践記録をみると、その内容が個別の事例に特化したものであったり、派遣教員の任期の短さに制約を受けたものであったため分析することが困難であるという課題があった。また、日本人学校は外国にあり、当事者や学校関係者が帰国や第三国へ移動することもあり、当時の史料が散逸・消失する恐れが高く、関係者が存命中にデータを収集することが急務の課題であった。このような状況を踏まえ、平成21年度は、まず、シンガポール日本人学校の障害児教育着手の経緯について明らかにするために、これまでに得られた資料の分析を行い、その結果を当時の関係者に送付し、確認の必要が生じた事項については再調査・分析を行った。その結果、同校で障害児教育着手の契機となった児童の入学願書が1979年度に提出された背景には、対象児の学齢始期が1980年度であったという個人的な要因と、対象児の入学願書を提出する1979年度に日本国内で全員就学の動向を背景とした養護学校義務制が実施されたという社会的な要因の一致がみられた。あわせて、対象児のきょうだいが事例校に在籍していたという個人的な要因のあったことも明らかになった。同校で保護者の付き添い等を条件に受け入れの検討がなされた経緯については、地域の状況や学校運営の実態等に影響を受けていた可能性が示唆されたため、この点については今後検討する予定である。本年度は、昨年度に明らかにされた2つの研究課題、(1)障害のある子どもの入学希望先が現地校ではなく日本人学校であったという事実の背後にある地域の状況、(2)同校が入学希望に対応することとなった学校運営の実態について解明することに焦点をおいた。本研究の対象時期の資料によると、受入国であるシンガポール政府は、自国民の教育を受ける権利について十分に保障しきれていなかった。この状況に加え、この間の在留邦人は、長期滞在者の占める割合が最大99.5%(最小98.5%)であり、かつ、民間企業関係者の占める割合が最大94.2%(最小88.4%)であった。経済状況の影響を受けやすい民間企業関係者が多かったことは、受入国の教育制度へ自らの教育要求を反映させるための継続的な働きかけを行いにくくするものであったと考察される。ただし、保護者の大半が長期滞在の民間企業関係者であることをもって、私立である日本人学校に、障害のある子どもの入学希望が出されやすいとは判断できなかった。日本人学校に対する日本政府の公的補助について分析したところ、日本国内の公立学校と同等とはいえないものの、私立学校に対して行われる以上の公的補助が実施されていた。特に、日本人学校の教員確保を支援する教員派遣制度では、日本国内法で定められる教員数の約8割を目安に、国公立学校等からの教員派遣経費が全額公的に補助されていた。実質上「公立学校」として保護者に受け取られやすい状況であったといえる。他方、学校が障害のある子どもの入学希望に対応した背景には、学校側に校長をはじめとした日本国内で公務員の身分を有す派遣教員がいた。同校における保護者等の自助努力に支えられた障害児教育萌芽期の資料からは、これらの教員を介して、障害のある子どもに関する日本人学校での教育機会の重要性が、学校運営委員会においても理解されるようになったことが明らかになった。
日本語母語話者の英語発話の韻律特性のモデル化と語学学習システムへの応用

本研究課題では,日本語母語話者のための英語韻律学習システムの基盤となる英語修正手法を構築することを目的とし,その確立に取り組んだ.まず日本語母語話者と英語発話の韻律について定量的な知見を得た.次に,得られた知見を音声再合成システムにおける変換モデルに取り入れることで,学習者の韻律を英語らしく修正して出力するシステムの構築を目指した.本研究課題では,日本語母語話者のための英語韻律学習システムの基盤となる英語修正手法を構築することを目的とし,その確立に取り組んだ.まず日本語母語話者と英語発話の韻律について定量的な知見を得た.次に,得られた知見を音声再合成システムにおける変換モデルに取り入れることで,学習者の韻律を英語らしく修正して出力するシステムの構築を目指した.日本語母語話者の英語発話に関する従来の発話学習システムは、(rとlの違いのような)音素の発話に関する学習システムが主流であり、(イントネーションのような)韻律に関する学習システムは、現在のところ発展途上である。本研究は、韻律に関する発話学習に重点をおいた効果的な英語発話学習システムの開発を目指す。本システムは、学習者が英語発話をすると、イントネーションを英語母語話者のように変換し、教示する機能を持つ点に特徴がある。25年度に,日本語話者の英語発話の韻律特徴について文型とアクセント句に基づいた分析を行った.分析結果として、日本語母語話者は、名詞、疑問詞、否定詞はintensity(強さ)が弱く、機能語でintensityが強かった。この知見は、日本語母語話者の英語発話には、日本語の韻律特徴が表れていると説明される。英語教育に関連する分野では,日本語母語話者の英語発話において,英語母語話者にはどこか不自然に感じられる特徴は,韻律にあることが明らかになっている.しかし,教育現場において,韻律の教授が困難であることより,あまりなされてこなかった.また,関連する英語の韻律学習システムも,学習者とモデルとなる発話の音響特徴のベクトルの差異を示すものが多く,学習者は,自分の発話が英語母語話者とどれほど異なるか理解できるが,発話をどのように修正すればよいかわからないことが多かった.本研究課題では,日本語母語話者の英語発話の韻律特徴の定量的な知見に基づく,日本語話者のための英語発話の韻律学習システムの構築を目指した.音声分析再合成システムを用いて,日本語母語話者の英語発話音声について,英語らしい発話に修正し,合成音声として出力するシステムを目標とした.25年度にて,日本語母語話者の英語発話の韻律を分析し,日本語話者の英語発話をモデル化した.26年度は,そのモデルを音声再合成システムSTRAIGHTの変換モデルに組み入れた.分析により得られたモデルをそのまま使用した.いくつかの日本語母語話者のサンプルを入力したところ,出力される再合成音声は,主観的には,元音声と比べ,韻律の変化は聞き取れた.これからシステム化に向けて,韻律パラメータの3要素と英語らしさの関係の解明や,再合成音声の精度など,さらなる課題を明らかにした.26年度が最終年度であるため、記入しない。音声言語情報処理26年度が最終年度であるため、記入しない。日本語母語話者の英語発話の韻律特徴の分析を行ってきた。25年度は、時間長、ピッチに加え、パワーの分析を行うことにより、日本語母語話者の韻律特徴のモデル化を完成させることができた。また、26年度の研究の方針を固めた。これにより、おおむね計画通りに研究は進展している。25年度で得られた知見より、日本語母語話者の英語発話のモデル化を行い、その特徴を修正する方向に韻律変換を行い、再合成音声を作成する。まず、日本語母語話者の英語発話の韻律特徴を元に、その特徴を修正するパラメータ値を決定する。そのパラメータ値に基づき、音声合成システムSTRAIGHTを用いて、再合成音声を作成する手法を確立する。次に、日本語母語話者の英語発話について、韻律変換を行う。日本語母語話者の英語発話をSTRAIGHTに入力すると、それぞれの単語について、韻律特徴を分析し、適切な韻律が実現できているかについて評価する。加えて、本手法の有効性を主観評価実験で検証を行う。この評価により、主観評価が高くなるようにモデルのパラメータの調整を行う。最後に、提案手法について、発話学習システムにつながるアルゴリズムの構築を目指す。
小規模集落におけるリスクリダクションの叡智を生かした環境構築に関する研究

日本の生きつづけてきた小規模集落(高齢化率40%以上かつ50世帯以下の集落)には、震災・災害に対する備え「リスクリダクション(危険低減)」の叡智があると仮説し、その仕組みと集落の空間構成を把握し、「リスクリダクション」の叡智を「営み」「場所」「かたち」の関係性から明らかにすることを通して、小規模集落の「環境構築」の構造を明らかにする事を目的とする。そして、究極の目的として集落が抱えている問題の本質的な解決をめざす持続的計画手法を実践的に構築する。そして、究極の目的として集落が抱えている問題の本質的な解決を実践的に構築する。本研究は、日本の生きつづけてきた小規模集落(高齢化率40%以上、50世帯以下)には、震災・災害に対する備え「リスクリダクション(危険低減)」の叡智があると仮説し、その仕組みと集落の空間構成を把握し、「リスクリダクション」の叡智を「営み」「場所」「かたち」の関係性から明らかにすることを通して、小規模集落の「環境構築」の構造を明らかにする事を目的とする。昨年度と同様に、「営み」「場所」「かたち」の「営み」を中心に兵庫県香美町高坂集落及び兵庫県上郡町皆坂(かいさか)集落の現地調査を行った。6月には、皆坂集落で懇談会を開催、集落の生活実態の調査を行った。7月、10月には、高坂集落伝統行事の現地調査を行い、「かたち」は、9月に皆坂集落の地形及び水系の現地調査を行い、11月に神戸芸術工科大学において、齊木崇人と研究協力者の橋本で、今後の高坂集落及び皆坂集落の生活実態調査と空間構成の調査の報告会と今後の研究の進め方について、意見交換を行った。「場所」について、東日本大震災で被害を受けた、岩手県両石市の調査を齊木崇人が行い、震災計画が集団移転をする集落のリスクリダクションの叡智を生かした復興計画であるかについて実態調査を行った。今年度は、「営み」「場所」「かたち」の「営み」を中心に兵庫県香美町高坂集落の現地調査を行った。7月、10月に伝統行事の現地調査を行い、村が伝統行事を継承する事が大きな課題であると共に、伝統行事が村の維持の為に一つのツールとして使えるのではないかと仮説を立てる事ができた。「かたち」は、5月に高坂集落の水系を齊木崇人が現地調査を行い、集落の周辺にある水系が村の基盤を維持していることが分かった。また、11月に上郡町黒石、市原皆坂集落の生活実態の調査を実施した。「場所」について、研究協力者の橋本が、集落のコミュニティ形成についての調査を行い、むらづくりの方向性を示した。また、東日本大震災で被害を受けた、岩手県両石市の調査を齊木崇人と上原三知が行い、震災復興からリスクリダクションの叡智を生かした復興のコミュニティ再生の実態と復興計画の実態調査を行った。研究の初年度である為、7月に神戸芸術工科大学で齊木崇人浦山隆一渋谷鎮明鎌田誠史で、研究の説明と意見交換を行い、本研究の重要性と今後の方向性を話し合った。本研究は、日本の生きつづけてきた小規模集落(高齢化率40%以上、50世帯以下)には、震災・災害に対する備え「リスクリダクション(危険低減)」の叡智があると仮説し、その仕組みと集落の空間構成を把握し、「リスクリダクション」の叡智を「営み」「場所」「かたち」の関係性から明らかにすることを通して、小規模集落の「環境構築」の構造を明らかにする事を目的としてきた。初めの研究は、兵庫県香美町高坂集落を事例に小規模集落の村づくりの取り組みであり、次いでの研究は東日本大震災被害と影響を受けた茨城県の集落の立地選定と持続の仕組みに見るリスクリダクションに関する研究である。両者の比較考察を通して、様々な自然災害や社会の経済格差の中で、自然生態と調和しつつ生き続けている小規模集落の立地選定に見るリスクリダクションの叡智を再度把握する事ができた。加えて、近代以降、それぞれの時代の科学や技術力で未来を計画してきた私たちは、その都度、予測不可能な様々な災害やリスクに遭遇してきた。そのリスクは社会が進歩すればするほど増大してきたと言ってよい。しかし伝統的な集落では立地条件に深く制御され、古いと言われるコミュニティが多様なリスクに対応して生きてきた。そのコミュニティが今生まれ変わりつつある。新しい人々を受け入れて長期的なリスクへの対応が始まっている。新しい協同のあり方や共に助け合う仕組みの兆しが生まれつつある。

その兆しは行政が経済的支援を続ける事でリスクを回避する事とは対照的に、コミュニティ自らが災害や危機を察知し日常の対応の延長として機敏に対処している事を学ぶ事ができる。今後の研究課題として、集落の立地選定と地域コミュニティの運営から見た持続的環境共存の構造を明らかにしていきたい。都市・農村計画昨年度と同様に、「営み」「場所」「かたち」の「営み」を中心に兵庫県香美町高坂集落及び兵庫県上郡町皆坂(かいさか)集落の現地調査を行った。6月には、皆坂集落で懇談会を開催、集落の生活実態の調査を行い、交通の課題、治安の問題、人口減少、伝統行事の継承問題といった、問題・課題が分かった。また、7月、10月には、高坂集落伝統行事の現地調査を行った。「かたち」は、9月に皆坂集落の地形及び水系の現地調査を行い、山に囲まれた集落の谷線の水系が通っており、山に芝刈りに行くための道や、休耕田、先人が残した炭焼き釜を調査する事ができた。11月に神戸芸術工科大学において、齊木崇人と研究協力者の橋本で、今後の高坂集落及び皆坂集落の生活実態調査と空間構成の調査の報告会と今後の研究の進め方について、意見交換を行い、中山間地域の集落において、水系と地形、伝統、生活が集落の空間構成に大きな意味をもたらしている事を確認した。また、その集落空間の構成を先人が残した叡智が残っている事を報告した。「場所」について、研究協力者の橋本が、平成25年6月から平成26年3月まで、継続して高坂集落及び皆坂集落のコミュニティ形成についての現地調査を行った。また、東日本大震災で被害を受けた、岩手県両石市の調査を齊木崇人が行い、震災計画が集落のリスクリダクションの叡智を生かした復興計画であるかについて実態調査を行い、安全と集落の伝統及びリスクリダクションの叡智との地域の葛藤を感じる事が出来た。これらの調査結果を基に、中山間地域の集落がどのような空間構成原理を持ち、コミュニティが形成されているかを、現地調査、資料収集から考察を行い、まとめが順調に進んでいるといえる。平成24年度は兵庫県但馬地域の現地調査・聞き取り調査を通じて研究課題を進めた「営み」「場所」「かたち」の「営み」を中心に兵庫県香美町高坂集落の現地調査を行った。7月、10月に伝統行事の現地調査を行い、「かたち」は、5月に高坂集落の水系を齊木崇人が現地調査を行い、集落周辺をはしる水系が存在する事が分かり、地図に落とし込む事で、水系が集落空間や人々の暮らしの基盤となっていることが分かり、村の歴史を紐解くことが出来た。11月に上郡町黒石、市原皆坂集落の生活実態の調査を実施した。「場所」について、研究協力者の橋本が、集落のコミュニティ形成についての調査を行った。限界集落化しつつある、高坂集落のむらづくりの方向性を衆目評価で村の人達にむらづくりの提案を行い、実践した。そして、研究代表者や分担者が現在まで蓄積してきた集落の研究・調査資料をもとに、調査対象地の選定を行い、集落空間が持続し秩序づけられてきた空間の特性を比較・考察し、小規模集落が持つリスクリダクションの叡智を生かした環境構築の構造を読むことが出来た。また、研究分担者と研究協力者との研究会を神戸芸術工科大学で行い共有化を図った。調査対象地の選定においては、兵庫県が実践している「小規模集落元気作戦」で、村の持続に取り組んでいる集落を中心に行い。また、図書館、各市町村への資料収集を行い現地の研究分担者・協力者とともに研究を行った。
顧客の意思決定を考慮に入れた競合的在庫問題とその解析

本研究は,顧客(消費者)の意思決定を考慮に入れた供給者側における競合的在庫問題を数理的にモデル化し,各供給者の利益最大化の基準の下で最適な振る舞いがどのような戦略になるのかを追求することを目的としている。今年度の研究は,平成18年度に行なった供給者の立場とは逆に,供給者の販売量を考慮した上での顧客の購買行動についての問題を,非O和ゲームとして定式化し,顧客側に関する戦略を平衡戦略により明確にした。既存研究では,消費者側の行動がすでに確率分布で与えられた状況の下での競合的在庫問題として数理的にモデル化し,最適発注量に関する平衡点を導出されている点を,本研究では,供給者および消費者を意思決定者として捉えた意思決定を伴う数理モデルとして定式化した。消費者側には,製品の購入費用,購入先までの移動に伴う移動費用,購入できなかった場合の機会損失に関する費用,ロイヤリティに関する費用の和を最小にするという基準を採用し,一方の供給者側には,発注,在庫保持,不足,販売を考慮した利益の最大化を基準に採用することにより,より現実的な形でモデル化している。このようなモデルでは様々なバリエーションが考えられるが,今年度は昨年度提案したモデルの消費者の数に関する一般化として,2つの供給者と一様に分布した出発時刻をもつ複数の消費者に対する競合的在庫問題を提案し,その問題に対する数理的モデルの構築化,供給者の利益最大化の下での安定した平衡戦略の導出,およびそれらについての考察を行なった。本研究で得られた結果により,現実社会における消費者行動の妥当性が確証された。供給者および消費者の数がともに一般的な場合についても考察を行なってきたが,抽象的なモデル化は可能であるものの具体的な平衡点の導出には至っていない。本研究は、顧客(消費者)の意思決定を考慮に入れた供給者側における競合的在庫問題を数理的にモデル化し、各供給者の利益最大化の基準の下で最適な振る舞いがどのような戦略になるのかを追求することを目的としている。今年度の研究では、平成16年度および平成17年度において文部科学省科学研究費補助金を受けた研究『合併、提携や市場参入を考慮に入れた競合的在庫問題のモデル化とその解析』の研究成果をもとに、供給者側の意思と消費者側の意思を競合的在庫問題としてどのように数理的モデルへ組み込むべきかについてモデル構築に関する検討を行った。これまでの研究においては消費者側の行動がすでに与えられた状態において競合的在庫問題として数理的にモデル化し、最適発注量に関する平衡点を導いてきたが、本研究では、供給者側および消費者側の両方において意思決定を伴うモデルとして定式化している。そこで、消費者側には、製品の購入費用、購入先までの移動に伴う移動費用、様々な供給先へ移動しても購入できなかった場合のダメージに関する費用の和を最小にするという基準を採用した。一方、供給者側は発注、在庫保持、不足、販売に伴う費用において利益最大化について追求した。今年度は主に供給者側が2つ、消費者側が2つで、需要量が既知である場合についての競合的在庫問題に対し、モデル化を行い、供給者側および消費者側の平衡戦略を導いた。モデル上の仮定のシンプルさが非常に単純な平衡戦略を与えており、予想できうる結果を確証づけられた。
エスニック・ツーリズムによる民族間関係の再編―中国雲南省回族社会の事例から

本研究の目的は、回族によるイスラーム復興運動の一環であった回族集住地域の景観のイスラーム化が、政府による少数民族地域の経済発展を目的とした観光開発と結びつき展開してきたプロセスを描き出し、そこで創出される観光活動を媒介とした民族関係の再編を明らかにすることである。前年度までの調査によって、沿岸部との経済的格差がみられる少数民族が集住する雲南省などの少数民族集住地域の経済発展および少数民族の国民統合を主な目的とした政府主導での民族観光開発が行われてきたことにより、従来非ムスリムが訪れることの少なかった回族集住地域に国内外から多くの観光客がやって来るようになってきた状況が明らかになってきた。ただし、現地の回族をはじめとするムスリムたちの間には、礼拝を行う宗教活動場所への観光客の訪問に対する反発がある一方で、この機会をイスラームを布教するために積極的に利用しようとする傾向もみられた。また、昆明市でのテロ事件を機に、民族観光を推進する傾向にあった中国政府が回族集住地域における民族観光を抑圧し始めた状況が明らかになった。しかし一方で、それにより知名度のなかった回族集住地域が耳目を集めることとなり、一層多くの非ムスリム観光客を集めている。2018年度は、さらに中国政府の当該地域での観光政策、宗教政策の実施状況を調査した。「イスラームの中国化」を推し進める現政権下において、民族観光をイスラームの布教の場として利用することはもちろん、民族観光自体もその実施が困難になりつつある状況が明らかになった。最終年度にあたる当該年度は、これまでの成果を国際会議や国内の学会や研究会での口頭発表、および英語論文、日本語共著として発表した。当該研究目的を達成するために報告者は、雲南省紅河州沙甸区の回族集住地域において活発化する民族観光に関するフィールドデータに基づき、観光開発を契機とする民族間関係の変化を明らかにしてきた。雲南省などの少数民族が集住する国境地域には、沿岸部との経済的格差がみられ、それは特に少数民族集住地域において顕著な傾向にある。そのため、雲南省では少数民族集住地域の経済発展および少数民族の国民統合を主な目的とした政府主導での民族観光開発が行われてきた。その結果、調査地である従来非ムスリムが訪れることの少なかった回族集住地域に国内外から多くの観光客がやって来るようになった。現地の回族をはじめとするムスリムたちの間には、礼拝を行う宗教活動場所への観光客の訪問に対する反発がある一方で、この機会をイスラームを布教するために積極的に利用しようとする傾向もみられる。当該年度はコンフリクトをはらみながら、こうした民族観光開発に伴う変化にホスト社会がいかに対処しようとしてきたのかを改革・開放以降の宗教復興との関連から明らかにすることを試みてきた。その成果は、国内外の学会での口頭発表、および共著、日本語論文などとして発表した。研究計画は、おおむね順調に進展している。第一に、今後の調査において調査地の人びとに協力いただけることになった。そのため、来年度以降の研究計画の実施においても大きな問題はないものと考えられる。また、当該年度においては、国内外で英語および日本語で成果発表を積極的に実施した。それらからのフィードバックおよびそこで構築できた国内外の研究者とのネットワークは、来年度以降の研究を発展させていくうえで有益なものである。以上の理由から、当該年度は研究が順調に進んだものとみなしうる。2017年度は、引き続き、中国雲南省昆明市および紅河州のモスクと回族を中心としたムスリム・コミュニティにおいて、ムスリム社会における非ムスリム観光客の受け入れ状況について現地調査を実施した。そこから、昆明市でのテロ事件を機に、民族観光を推進する傾向にあった中国政府が回族集住地域における民族観光を抑圧し始めた状況が明らかになった。当該年度は、ムスリム・コミュニティ内だけではなく、政府との間にもコンフリクトをはらみつつ展開する民族観光の現場において、回族たちがいかに観光客の増加にいかに対処してきたのかを、改革・開放以降の回族のエスニシティの変化との関係から明らかにすることを試みてきた。その成果は、国内外の学会での口頭発表、および英語論文、中国語共著、日本語共著として発表した。

昨年から継続してフィールドワークを実施し、現地における民族観光のあり方の変化についてデータを収集することができた。また、2017年度は、2つの国際学会に参加し、英語および中国語で発表するとともに、英語論文、中国語共著、日本語共著としてその成果を発表してきた。そのため、当該年度は研究成果の国際化を図るとともに、研究成果の現地への還元を積極的に実施してきたといえる。以上の理由から、当該年度は研究が順調に進んだとみなしうる。本研究の目的は、回族によるイスラーム復興運動の一環であった回族集住地域の景観のイスラーム化が、政府による少数民族地域の経済発展を目的とした観光開発と結びつき展開してきたプロセスを描き出し、そこで創出される観光活動を媒介とした民族関係の再編を明らかにすることである。前年度までの調査によって、沿岸部との経済的格差がみられる少数民族が集住する雲南省などの少数民族集住地域の経済発展および少数民族の国民統合を主な目的とした政府主導での民族観光開発が行われてきたことにより、従来非ムスリムが訪れることの少なかった回族集住地域に国内外から多くの観光客がやって来るようになってきた状況が明らかになってきた。ただし、現地の回族をはじめとするムスリムたちの間には、礼拝を行う宗教活動場所への観光客の訪問に対する反発がある一方で、この機会をイスラームを布教するために積極的に利用しようとする傾向もみられた。また、昆明市でのテロ事件を機に、民族観光を推進する傾向にあった中国政府が回族集住地域における民族観光を抑圧し始めた状況が明らかになった。しかし一方で、それにより知名度のなかった回族集住地域が耳目を集めることとなり、一層多くの非ムスリム観光客を集めている。2018年度は、さらに中国政府の当該地域での観光政策、宗教政策の実施状況を調査した。「イスラームの中国化」を推し進める現政権下において、民族観光をイスラームの布教の場として利用することはもちろん、民族観光自体もその実施が困難になりつつある状況が明らかになった。最終年度にあたる当該年度は、これまでの成果を国際会議や国内の学会や研究会での口頭発表、および英語論文、日本語共著として発表した。当該年度は、調査地におけるモスクを中心としたコミュニティに焦点を当てて研究を進めてきた。しかし、現地ムスリム社会はモスクを中心としたコミュニティに還元できるわけではない。そのため、現地のより多様なアクターに焦点を当てた調査を次年度以降は実施していく必要がある。また、当該年度は、主に民族観光に関する先行研究を参照枠として研究成果を発表してきた。その一方で、エスニシティに関わる理論的検討の実施は不十分であった。それを踏まえ、次年度以降は、民族誌的事例の分析からいかに既存のエスニシティ論を拡大していけるかを考察していく。本研究プロジェクトでは、これまで2年間、フィールドワークを実施すると共に、その成果を国内外の学会や内外の雑誌論文、書籍として発表してきた。最終年度となる来年度は、これまでの調査データをまとめ、補足的調査をするとともに、政府の民族観光政策に関する文献資料調査を実施する。
将来衛星多点観測ミッションを実現する小型・高性能な新型プラズマ波動観測器

地球の極域上層において、電離した大気が宇宙空間へ流出する現象が知られており、このような地球電離大気の流出現象の解明は重要な課題である。流出機構の解明には小型衛星によるプラズマ波動の多点観測が必要であるが、現在用いられている観測器は比較的大型であり小型衛星に搭載するためには観測器の小型化が不可欠である。そこで本研究はプラズマ波動観測器専用チップを設計することで、衛星ミッションに使用可能な性能を持つ小型プラズマ波動観測器の実現を目的とする。
差異の生成に関する言語人類学的研究：ボリビア東部低地の先住民言語政策とその帰結

本研究の目的は、ボリビア・チキタニア地方において「正しい先住民言語」が生成するメカニズムを言語人類学的に明らかにし、対象を取り巻く様々な差異のあり方を明らかにすることである。そのために本年度に行った研究の内容と成果は次の通りである。1.学会発表や研究者との交流を通したデータの整理・検討を行った。日本・スペイン・ラテンアメリカ学会(CANELA)定期大会では、ボリビア国家・チキタノ語(ベシロ語)教師・カトリック実践の影響関係について発表を行なった。多言語社会研究会では、CANELAで行なった発表の内容に未検討のデータの分析を加え、より広く文化人類学・言語人類学における儀礼研究への接合を試みた。ボリビア低地人類学・歴史学・考古学学会年次大会では、先住民言語教育と民族誌家の関係について発表を行った。これらの発表から、政府のイデオロギーとベシロ語(チキタノ語)政策の関係や、CANELAで取り上げたカトリック実践(「説教」)の口頭の発話と識字実践の中間的なあり方、といった問題を意識しながら研究を進めるべき、という示唆を得ることができた。2.国内外での資料収集と内容の検討、文献を通した理論研究を行った。特に、チキタニア地方の複雑な歴史の空白期間(イエズス会追放以降)を埋め、かつ歴史学と人類学の架橋を目指す野心的な著作の検討は、「脱植民地化」を目指す政府のもとで行われているベシロ語(チキタノ語)政策を対象とする本研究にとっても、チキタニアの歴史をどう理解するかを考えるうえで、大いに刺激となった。3.チキタニア地方に滞在し、ベシロ語話者・教師のある男性の生い立ちなどについて聞き取りを行った。これにより、現在のチキタノ語(ベシロ語)教育を、一人のチキタノ語(ベシロ語)教師が様々な領域と関連づけてどのように認識しているのか、その位置付け方を知ることができた。本年度の進捗状況に関しては「おおむね順調に進展している」と言える。理由としては次の3点が挙げられる。1.当初予定していたボリビアの低地人類学・歴史学・考古学学会定期大会に加え、CANELAや多言語社会研究会での口頭発表を遂行し、今後取り組むべき課題がより明確となった。2.当初予定していた文献・資料を通した研究を行った結果、チキタニア地方の歴史とチキタノ語(ベシロ語)政策の関係をどのように捉えるか、という新たな課題を発見することができた。3.当初予定していたチキタノ語(ベシロ語)教育の現状などについての現地調査を行うことができた。この調査で行ったベシロ語話者・教師の生い立ちなどに関する聞き取りで得られたデータは、今日のチキタノあるいはチキタノ語(ベシロ語)教育をどのように理解するかという点において、個人の語りという観点から、その歴史にアプローチする可能性を示してくれるものであった。翌年度は、本年度までの成果をもとに学会等で発表を行い、単著ブックレットなど研究成果を執筆・投稿しながら、博士論文の執筆に取り掛かる。加えて、ボリビアでチキタノ語(ベシロ語)やチキタノ語(ベシロ語)教育の現状や歴史について調査を行いながら、引き続き資料の収集に取り組む。同時に、博士論文の執筆に取り組む。1.学会発表を通したデータの整理・検討を行った。日本文化人類学会定期大会ではチキタノ語教育政策の複数の層の相互作用によって「正しいチキタノ語」が生成していく過程について発表を行った。ラテンアメリカ学会定期大会では、チキタノ語政策と当地の政治状況について、政治的・社会的にあいまいな立ち位置にあるチキタノ語教師のあり方について発表を行った。松下幸之助国際スカラシップフォーラムでは、矛盾や不安定さを含むチキタノ語政策の現状について発表を行った。これらの発表から、チキタノ語政策の対象社会全体における位置づけを意識して研究を進めるべき、という示唆を得た。2.資料収集・文献を通した理論研究を行った。特に書評を投稿中のボリビア低地のグアラニ語政策に関する民族誌は、国のグアラニ語政策をローカル、ナショナル、トランスナショナルなレベルの相互作用の過程として論じるものであり、現地調査で得たデータをいかに論じるか、という点に関して参考となっただけでなく、言語人類学という枠を超えて政治人類学などより様々な人類学の分野に本研究を位置付ける可能性を見出せた。3.チキタニア地方に滞在し、地元のカトリック教会、先住民典礼組織カビルド、行政、住民等の参加で行われる聖週間の様子や、当地の「チキタノ文化」再興を目指す協働の動きに関する民族誌的調査を行った。これにより、宗教的領域におけるチキタノ語のあり方を理解するには複数のアクターの協働を注視することが重要であることが分かった。このことは、地域的文脈を重視する国のチキタノ語政策を理解するうえでも重要な視角となるだろう。1.当初予定していた一連の口頭発表を遂行しただけでなく、そのフィードバックを通じて「先住民言語政策の対象社会全体における位置づけを明らかにする」という取り組むべき課題がより明確となった。

2.当初予定していた言語人類学を中心とする文献・資料を通した理論研究を行った結果、政治人類学などより様々な人類学の分野に本研究を理論的に位置付ける可能性を見出せた。3.当初予定していたボリビアでの資料収集とチキタノ語話者・チキタノ語政策関係者への聞き取りに加え、当地の聖週間や「チキタノ文化」再興の動きに関する民族誌的調査を行うことができた。チキタノ語政策は地域の社会的・文化的文脈の重視を要請する国の制度との関連から実践されるものであるため、調査地の様々なアクターが集合的に参与するキリスト教儀礼や、「チキタノ文化」再興を目指す当地の諸アクターの協働の動きの調査を行えたことは意義があった。これにより、1.で述べた「先住民言語政策の対象社会全体における位置づけを明らかにする」という新たに発展した課題に取り組むための足掛かりを得ることが出来た。本研究の目的は、ボリビア・チキタニア地方において「正しい先住民言語」が生成するメカニズムを言語人類学的に明らかにし、対象を取り巻く様々な差異のあり方を明らかにすることである。そのために本年度に行った研究の内容と成果は次の通りである。1.学会発表や研究者との交流を通したデータの整理・検討を行った。日本・スペイン・ラテンアメリカ学会(CANELA)定期大会では、ボリビア国家・チキタノ語(ベシロ語)教師・カトリック実践の影響関係について発表を行なった。多言語社会研究会では、CANELAで行なった発表の内容に未検討のデータの分析を加え、より広く文化人類学・言語人類学における儀礼研究への接合を試みた。ボリビア低地人類学・歴史学・考古学学会年次大会では、先住民言語教育と民族誌家の関係について発表を行った。これらの発表から、政府のイデオロギーとベシロ語(チキタノ語)政策の関係や、CANELAで取り上げたカトリック実践(「説教」)の口頭の発話と識字実践の中間的なあり方、といった問題を意識しながら研究を進めるべき、という示唆を得ることができた。2.国内外での資料収集と内容の検討、文献を通した理論研究を行った。特に、チキタニア地方の複雑な歴史の空白期間(イエズス会追放以降)を埋め、かつ歴史学と人類学の架橋を目指す野心的な著作の検討は、「脱植民地化」を目指す政府のもとで行われているベシロ語(チキタノ語)政策を対象とする本研究にとっても、チキタニアの歴史をどう理解するかを考えるうえで、大いに刺激となった。3.チキタニア地方に滞在し、ベシロ語話者・教師のある男性の生い立ちなどについて聞き取りを行った。これにより、現在のチキタノ語(ベシロ語)教育を、一人のチキタノ語(ベシロ語)教師が様々な領域と関連づけてどのように認識しているのか、その位置付け方を知ることができた。本年度の進捗状況に関しては「おおむね順調に進展している」と言える。理由としては次の3点が挙げられる。1.当初予定していたボリビアの低地人類学・歴史学・考古学学会定期大会に加え、CANELAや多言語社会研究会での口頭発表を遂行し、今後取り組むべき課題がより明確となった。2.当初予定していた文献・資料を通した研究を行った結果、チキタニア地方の歴史とチキタノ語(ベシロ語)政策の関係をどのように捉えるか、という新たな課題を発見することができた。3.当初予定していたチキタノ語(ベシロ語)教育の現状などについての現地調査を行うことができた。この調査で行ったベシロ語
卵巣癌治療における宿主免疫変化の包括的解析を用いた新規免疫化学療法の検討

卵巣癌の腫瘍局所でのがん免疫逃避機構について、腫瘍検体を用いて11個の免疫抑制因子(免疫抑制因子および免疫細胞分画)を調べ、それらの結果を定量化し階層的クラスター解析を行った結果、予後が分かれるクラスターを発見し、免疫状態に合わせた個別の治療が有用である可能性が示唆された。さらに抗がん剤による同機構への影響を網羅的遺伝子発現解析を行い、免疫関連の転写因子と免疫抑制シグナル因子の発現を確認し、同シグナル阻害剤と抗がん剤の併用療法をの有用性を確認した。卵巣癌に対する術前化学療法前後での腫瘍組織における遺伝子発現マイクロアレイデーターを元にした、化学療法別のサブ解析にて、パクリタキセルおよびカルボプラチン投与によって、一部データーは異なるものの、概ね免疫関連遺伝子が上昇していることがわかった。そのなかで腫瘍浸潤や血管新生に関わる転写因子活性を示唆する遺伝子群の変化も認めた。そこで、卵巣癌細胞株を用いて、化学療法によりこれらの転写因子や免疫関連因子の変化を検討した結果、遺伝子発現マイクロアレイ解析結果と一致しており、さらにこの転写因子を遺伝子発現抑制法(siRNA)で抑制すると、それらの発現も低下したことから、この転写因子が化学療法により活性促進が生じたと考えられた。また、この遺伝子がサイトカインにより誘導されることから、サイトカインの受容体を同様にsiRNAで阻害しても遺伝子発現変化が見られなかったことから、サイトカイン非依存的に化学療法で、この遺伝子発現が上昇していることが示唆された。進行卵巣癌に対する術前化学療法投与前後における腫瘍組織を用いた発現マイクロアレイデータ解析によって、腫瘍局所では、免疫に関わる100種類以上の遺伝子と10種類以上の遺伝子群が上昇することがわかった。特に免疫細胞分画に関わるCD3,CD8遺伝子が有意に上昇していることから、化学療法によって、腫瘍局所に免疫細胞浸潤が促進されている可能性があり、すなわち免疫活性化が生じている可能性が示唆さられた。さらにこれらのpair解析にて化学療法後にCD8遺伝子発現(キラーT細胞浸潤を示す)が上昇しない症例は短期間で再発するが、上昇する症例は再発しない傾向にあることが示された。さらに、免疫を抑制的に作用させる制御性T細胞のマスター遺伝子FOXP3遺伝子や免疫抑制性副シグナル受容体PD-1(PDCD1)の発現変化の解析において、治療後に低下する症例はやはり有意に再発しなかった。実際に当科で手術後に化学療法を行い2回目の手術を行った症例20例を対象として、それぞれ摘出腫瘍の病理切片の免疫組織染色にて、2度目の手術治療後に再発する症例は抗がん剤投与後2回目の手術の組織中のCD8T細胞浸潤は上昇しておらず、逆に無再発症例はCD8Tsaibouga高度に浸潤していた。また、FOXP3の免疫染色でも、無再発症例は低下傾向であった。即ち、化学療法によりある種の免疫活性が腫瘍局所に誘導され予後改善に寄与している可能性があるが、一方で全く反応しない症例は予後不良となる可能性が示された。化学療法前後の、発現マイクロアレイデータ解析から、予想以上に多くの免疫に関連した遺伝子および遺伝子群(Signature)が抽出された。その中でも最も期待していたCD8(キラーT細胞分画)が大きく動いており、その動きが再発などの臨床情報とクロスリンクすることを示すことができた。またこのデータを裏づけるように、他のT細胞CD分画やT細胞受容体関連遺伝子やHLA関連遺伝子も大きく動いていたことから、単に化学療法は一時的に全身の免疫力を落とす(免疫細胞数が減少する)、という臨床データー上の作用だけではなく、腫瘍局所では、ダイナミックに免疫反応が誘導されている可能性が示された。そこで、卵巣癌組織を用いて上記のタンパク発現を検討した結果、腫瘍浸潤キラーT細胞診順と再発との相関を導き出すことができ、発現マイクロアレイ解析の結果と同様の結果を示すことができた。以上から、当初の計画通り実行できており、今回の結果は腫瘍局所における化学療法の免疫学的作用の一端を解明することができたと考えられるので、上記評価とした。今回の研究で検討した化学療法は、卵巣癌の第一選択薬であるパクリタキセルとカルボプラチンであったが、臨床的に改善を期待したいのは、第2,3選択薬である。そのため今後の研究の推進方策として、ゲムシタビンやイリノテカンなどのこれまでと機序のことなった化学療法についても、今回と同様に検討を行いたい。即ち、今回の検討で第1選択薬との併用を、今後においては第2,第3選択薬の補助薬となるような免疫療法のシーズを探索し、綜合的に卵巣癌患者の予後改善を目指す基礎的検討を行いたい。また研究資材としては、今回の検討で使用したマイクロアレイ遺伝子チップよりもより高精度かつ遺伝子セットも増量されたチップが安価で購入が可能となっており、解析対象となる遺伝子が格段に増えることとなるため、より有意な遺伝子や遺伝子群(gene signature)をさらに多く抽出することが可能となる。また、免疫に関わる遺伝子にカスタマイズしたチップをオーダーメイドをすることにって、より安価で効率的に遺伝子解析ができると考えている。

今回得られた知見は、卵巣癌患者検体を持ちた観察研究であり、さらに確実な内容にするために、卵巣癌細胞株を用いたin vitro実験や、マウスを用いたin vivo実験を用いた機能的研究へと発展させていき、将来的には、特に、FOXP3やPD-1シグナル阻害と化学療法を併用するような新たな治療法の開発に結び付けたい。該当なし