hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
多様体およびグラフの幾何構造、スペクトル、漸近解析の関連とその応用

Ricci曲率のヘルダーノルム、平均曲率の一階微分のヘルダーノルム、直径の上界、単射半径の下界が与えられたリーマン多様体のクラスの中で元のリーマン多様体をGromov-Hausdorffの意味で近似する有限ネットの構成および境界距離関数のHausdorff距離の安定性についての結果を得た。方法はまず調和座標を用いてRicci方程式を表現し、その解の正則性から断面曲率、主曲率の評価を得た後、Sardの定理の証明に類似した測度論的な議論、比較三角形による局所的議論およびそれらを大域的に延長する議論によるものである。研究分担者は上記研究に関する討論の他に清原はリウビル多様体のカットローカスについて田村は散乱理論や一瀬とともに紙数積公式、田中は非線形半群、島川は配意空間のホモトピー論的研究、吉岡は位相空間の完備性酒井は距離関数のモース理論、竹内はp-ラプラシアンの固有値等について研究した。双曲力学系、例えば負曲率多様体の測地流の閉軌道の長さの分布について調べている。長さの分布そのものに対しては素数定理の幾何学的類似が、またその群拡大に関しては、アーベル群の場合はDirichletの算術級数定理の幾何学的類似が成立することが知られている。アーベル拡大の研究はコンパクト多様体のアーベル被覆上のランダムウォークの時間無限大での漸近挙動の研究と共通点があることが知られている。ベキ零群の場合の閉軌道の分布を知りたいのであるが、ベキ零被覆における石渡やその元になったAlexopoulosの研究からヒントが得られないか検討した。その他、以前からの研究である逆問題の幾何学的研究として境界付リーマン多様体の境界距離表示から内部距離を決定する問題に関して、安定性と再構成についてまとめた。これは熱方程式や波動方程式の逆問題に関する応用を持つ。以上の他、清原はリウビル多様体の測地線の挙動を調べ、カットローカスの形状を研究した。田村は2つの2次元ソレノイド磁場による散乱に対する準古典問題について調べた。島川は配置空間のトポロジーについて研究した。酒井は種数2の閉曲面に対する等縮不等式について検討した。池田は等スペクトル多様体について検討した。吉岡は距離空間の一般化をg-functionを用いて研究した。竹内は多様体およびグラフのp-調和関数およびそのフローについて研究した。
ロイコトリエン受容体を皮膚バリア機能の改善に応用する

ロイコトリエンB4受容体(BLT)は、BLT1とBLT2の2種類の受容体が存在することが知られている。我々はアトピー性皮膚炎で炎症形成に強く関与している表皮細胞(ケラチノサイト)に対するBLT2の作用について検討した。実験より、BLT2作動薬刺激群でコントロール群に比べて有意に電気抵抗の上昇、物質漏出低下が認められた。以上の結果は、国内学会において発表済みである。BLT2作動薬は、表皮細胞におけるバリア機能増強作用を有すると考えられ、アトピー性皮膚炎の症状改善に応用できる可能性が示唆された。【目的】ロイコトリエンB4受容体(BLT)は、BLT1とBLT2の2種類の受容体が存在することが知られている。BLT1は主に白血球の中の好中球、単球に発現し、これらの細胞に対し強い遊走活性・活性酸素産生能を有しており、炎症反応形成に深く関与している。一方で、BLT2に関しては、ヒトにおいて肝臓、膵臓をはじめとし、体内の種々の臓器、細胞に発現していることがわかっているものの、その機能については明らかになっていない。そこで、我々はアトピー性皮膚炎でも炎症形成に強く関与している表皮細胞(ケラチノサイト)に対するBLT2の作用について検討した。【方法】ヒトケラチノサイトにおけるBLT2発現を確認し、12-HHT(BLT2作動薬)を用いて、経上皮電気抵抗(TER)測定、FITC-dextran透過性試験法にて細胞間の透過性を評価し、BLT2の細胞間のバリア機能に与える作用を検討した。【結果】ヒトケラチノサイトにおいてBLT1、BLT2の発現を確認した。BLT2作動薬刺激群で、コントロール群、BLT1作動薬刺激群に比して有意に電気抵抗の上昇、FITC-dextranの漏出低下が認められた。このことから、BLT2作動薬は、ヒトケラチノサイトにおけるバリア機能増強作用を有すると考えられる。以上の結果から、表皮におけるバリア機能異常が関与しているアトピー性皮膚炎に対し、BLT2作動薬の外用などによりバリア機能の改善、ひいてはアトピー性皮膚炎の症状改善に応用できる可能性が示唆された。e本研究の目的は、炎症性疾患に関連するロイコトリエンB4受容体の皮膚バリア機能(細胞間結合)に与える作用を明らかにし、アトピー性皮膚炎などの保湿機能が低下する疾患の病態解明と治療薬に応用することである。最初に、表皮細胞(ヒトケラチノサイト)のロイコトリエンB4受容体発現をリアルタイムPCR法にて確認した。結果は、ロイコトリエンB4受容体1、ロイコトリエン受容体2、両方の受容体のメッセージを確認した。次に、ロイコトリエンB4受容体のバリア機能に与える影響を検討するために、上層と下層に分かれたシャーレを使用し、上層と下層の間に、小さな穴の開いた膜にヒトケラチノサイトを培養した。その後、ロイコトリエンB4受容体を刺激し、電気抵抗の測定、あるいは上層から下層への物質移動量(デキストラン移動量)を測定した。その結果、ロイコトリエンB4受容体2刺激後に、電気抵抗の増加、デキストラン移動量の減少を認めた。一方、ロイコトリエンB4受容体1刺激後には、このような現象は認められなかった。この現象は、ロイコトリエンB4受容体2拮抗薬にて抑制された。以上から、ロイコトリエンB4受容体2の活性化により、細胞間の結合が変化することにより、バリア機能に影響を与える可能性が示唆された。次に、ロイコトリエンB4受容体2の活性化によるバリア機能増強作用の詳細を調べるために、ヒトケラチノサイト細胞間結合に関与しているアクチン分子の動態について共焦点顕微鏡にて検討した。結果は、ロイコトリエンB4受容体2の活性化に際し、アクチン重合が観察された。以上から、受容体の活性化により、アクチンが関与する細胞間結合因子の変化が誘導され、バリア機能の増強に関与していると考えられた。今年度は、当初の目的であるロイコトリエンB4受容体の活性化が、細胞間結合因子の変化を誘導し、バリア機能の増強に関与するという結果を出すことができたが、デキストランを使用した実験において、最適なデキストラン分子量の決定、ロイコトリエンB4受容体刺激時間の決定に予定より大幅な時間がかかった。このため、今年度の期間内実験であるロイコトリエンB4受容体刺激後の細胞間接着因子(アドヒアランス結合、ギャップ結合、タイト結合など)の発現量や形態の変化に関する実験に遅れがでた。期間内研究に遅れは出ているものの、当初の目的である受容体の活性化により、細胞間結合因子の変化によるバリア機能の増強という結果はすでに出ており、次年度は、その詳細なメカニズムについて検討する予定である。予定通り、前年度に得られた結果(サイトカイン産生や細胞間接着の変化)についてSiRNA法を用いて阻害し、これらの作用がロイコトリエンB4受容体2を介して惹起されていることを確認する。

さらに、ウェスタンブロット法にて、この作用がどのようなシグナル経路を介しているか確認する。最後に、得られた結果をまとめ国内学会に発表し、論文投稿の準備を行う。さらに今後、皮膚の保湿剤に応用できるか、動物実験に応用できるかについて総括・準備を行う。このため次年度の研究費は、主にヒトケラチノサイト、ロイコトリエンB4受容体2刺激薬の購入費、細胞間結合因子の変化を検討するため、細胞間結合に関与する分子のウェスタンブロット用の抗体、蛍光抗体法に用いる抗体を購入予定である。
ゲノム編集による高IgE症候群の新規治療法の開発

高IgE症候群はSTAT3の片アレルの1塩基置換により発症する疾患であるため、その治療には、STAT3の変異アレルを特異的に切断し、野生型アレルを切断しないCRISPR/Cas9を発見する必要がある。そこで、2重鎖切断によりGFPの発現が誘導されるレポーターアッセイを開発し、野生型のStat3を持つレポーターに対してはGFPの発現を誘導せず、変異型を持つレポーターではGFPを発現するCRISPRを探索した。このレポーターアッセイによりStat3変異体遺伝子を特異的に切断し、Stat3野生型遺伝子は切断しないCRISPRを見出すことに成功した。高IgE症候群の新規治療法を開発するため、高IgE症候群のモデルマウスを樹立した。正常のSTAT3遺伝子を利用して、ES細胞のおけるSTAT3-DNの発現を防ぎ、コンディショナルにStat3-DNを発現するマウス系統を樹立、これを全身にCre recombinaseを発現するマウスと交配することにより、ヒトと同様に全身組織にSTAT3-DNを発現する疾患モデルマウスを樹立した。高IgE症候群はSTAT3遺伝子の片アレルの1塩基置換により発症する疾患であるため、その治療には、STAT3の変異アレルを特異的に切断し、野生型(WT)のSTAT3アレルを切断しないCRISPR/Cas9を使用することが必要である。そこで、2重鎖切断によりGFPの発現が誘導されるレポーターアッセイを行った。このレポーターはGFPを2つに分割し482bpのオーバーラップ領域を導入、その間に野生型または、変異体のSTAT3アレルを導入している。2重鎖切断が誘導されると、分割され蛍光を発しないGFPがsingle strand annealingによりオーバーラップ領域を介して活性を持つGFPとなり蛍光を発する。このため、野生型のStat3を持つレポーター(Stat3-WT)に対してはGFPの発現を誘導せず、変異型を持つレポーターではGFPを発現するCRISPRを探索する。小児科学
セミ・パラメトリック統計的推測における擬似尤度推測の構築

平成13年度内の本研究において得られた成果を、(1)非線形セミ・パラメトリック推測に関する研究、(2)ブートストラップ法に関する研究、(3)個表開示の理論に関する研究、の3点に要約できる。1非線形セミ・パラメトリック推測に関する研究ブートストラップ擬似尤度や、動的推定関数の概念を提案し、その理論的・実証的研究を行った。これらの方法は、推定方程式の多重根から合理的推定量を判別するために有効であることを確認した。これらの基礎的研究に加え、最近の成果を中心に、セミ・パラメトリック推定関数に基づく非線形統計的推測に関して系統的に研究した。平成13年5月3日から平成13年5月15日(13日間)に研究代表者の前任地である統計数理研究所(所属番号:913)に研究代表者の共同研究者であるワーテルロー大学のChristopher G. Small教授を招聘し、推定関数に基づく非線形統計的推測に関する共同研究を行い、特に2002年に発行させる予定である、モノグラフ「Nonlinear Statistical Methods : estimating equations and artificial likelihoods」に関する打ち合わせを行った。2ブートストラップ法に関する研究縦断的データの解析において、田栗正章教授(千葉大学理学部)と共同研究をし、動的ブートストラップ法の提案および精密化を行った。また、リモート・センシングデータの解析において、動的ブートストラップ法の有効性を確認した。さらに、ブートストラップ法を最近までの成果を中心にレビューし、得られた成果を「ブートストラップ法の基礎」(予定)(汪金芳・田栗正章、岩波書店)に纏めた。3個表開示の理論に関する研究不確実区間の理論を提案し、個表開示のための方法論としての有効性について考察した。1擬似尤度に基づく頑健的統計推測の研究一般的線形仮説に対する擬似尤度比検定の妥当性を示した。具体的には、(1)セミ・パラメトリック・ワルド型検定、セミ・パラメトリック・スコア型検定を定義し、擬似尤度比検定との同当性を示した。(2)撹乱母数が存在する場合、擬似尤度比検定の漸近分布が適当な自由度を持つカイ二乗分布に従うことを導いた。(3)ブートストラップ擬似尤度の概念を提案し、その有効性を推定量の一致性検定を通して確認した。2計算的アルゴリズムの研究最尤推定量や推定方程式の根などを求める場合、通常ニュートン法かフィッシャー・スコア法に基づいて行われる。しかし、いずれのアルゴリズムにおいても、初期値に対して敏感に反応することや、収束先が望ましい推定量であるかどうかを確かめることが困難であること、などの欠点を持っている。これらの欠点を克服し、情報不変性に基づく反復アルゴリズムを開発した。このアルゴリズムは理論的によい性質を持ち、またシミュレーション研究でもその有効性が確かめられた。3ベイズ的一般化線形モデル及びその拡張に関する研究ベイズ的一般化線形モデルについての考察を行い、尿路感染症データの解析を通してその有効性を確かめた。また、セミパラメトリック・ベイズモデルへの拡張についての考察も行った。
π-dおよびπ電子系分子導体の磁性電気伝導性の研究

π-d電子系物質についてはCoPc(AsF_6)_<0.5>の3dバンドとπバンドの混成状況を調べるためにCoPc,CoPc^+,NiPc,NiPc^+について非経験的な方法で分子軌道計算を行った。計算結果を中性分子および陽イオンラジカル塩の振動スペクトルと比較した。ラジカル塩に特有な振動のマーカーバンドの強度を良く再現する事ができた。この方法により計算したa_<lu>HOMOと隣接するCoPcの3d_<z2>軌道との重なり積分を計算したところ10^<-5>程度であり、非常に小さい事が分かった。このことから一次元性のa_<lu>HOMOと3d_<z2>バンドの混成は無視できる事がわかった。このことからCoPc(AsF_6)_<0.5>を加圧するとリトルの励起子超伝導模型に合致する電子構造をもつ事が結論される。現在ダイヤモンドアンビルを用いた電気抵抗測定の予備実験の結果、4GPaまで加圧できる状態になっている。π電子系物質については電荷整列を伴う相転移を起こす分子導体を赤外・ラマン分光法で研究した。まず、θ-(BDT-TTP)2Cu(NCS)2における相転移がラマンスペクトルの励起光依存性から電荷の不均化を伴うものである事を証明し、磁化率、光学スペクトルから電荷配列の方向を推定した。この実験から1300-1600cm^<-1>領域のラマンスペクトルが不均化に敏感に反応して変化する事を見出した。系統的な研究を進めるために、θ-(BEDT-TTF)_2RbZn(SCN)_4の相転移点以下の複雑なラマンスペクトルの帰属を行った。^<13>Cを同位体置換した分子を用い、偏光ラマン・偏光赤外スペクトルを比較することによって帰属を確立した。この帰属の方法は全てのBEDT-TTF電荷移動塩のラマンスペクトルを解釈する際に適用できる。1.フタロシアニン導体の混晶Ni_XCo_<1-X>Pc(AsF_6)_<0.5>について偏光反射分光、ラマン分光、ESR、磁化率の測定を行った。Coを極わずか含む混晶のESRにおいてCoの超微細構造を見出した。このことにより混晶における局在スピンはCo3d_Z^<[2>軌道に局在していることが明らかになった。CoPc(AsF_6)_<0.5>とNiPc(AsF_6)_<0.5>の反射率の比較から、CoPc(AsF_6)_<0.5>の伝導バンドにはCo3d_Z^<[2>軌道も関わっていることを明らかにし、バンド構造の模型を提出した。このバンド模型は混晶で観測されるフォノンの共鳴効果も説明することができる。2.一次元有機導体DMTSA-BF_4とDMTTA-BF_4の反射率の比較から、DMTSA-BF_4におけるオンサイトクーロンエネルギーが異常に小さく見えることを実験的に示した。このことがDMTSA-BF_4の金属性の原因になっていると考えられる。3.溶媒分子を含み狭いバンド幅を持つ分子導体(BEDT-ATD)_2X(solvent)(X=PF_6,AsF_6,BF_4;solvent=THF,DHF,DO)の反射率の測定と低温構造の決定を行なった。低温では溶媒分子が部分的に配向するが、金属絶縁体転移には直接関与していないことを明らかにした。4.結晶学的に非等価な分子をもつEt_4N(DMTCNQ)_2の反射率とラマンスペクトルを測定し、平均価数-0.5のDMTCNQは-0.4と-0.6のように電荷分離が起きていることを明らかにした。この原因がEt_4N^+との長距離クーロン相互作用によるものであることをマーデングエネルギーの計算より明らかにした。1.フタロシアニン導体を用いた希薄合金Co_<001>Ni_<0.99>Pc(AsF_6)_<0.5>はCo上の局在スピンとPc上の遍歴電子が共存する電子系である。この希薄合金のESRに出現する超微細構造を解析する事により、Coに局在するスピンは3d_z^2軌道を占めている事を明らかにした。また、ESRの線幅とg値の温度依存性をモデル計算と比較する事によって、この局在スピンと遍歴性π電子との交換相互作用を|J_<πd>|=0.013 eV、フェルミ順位の1スピンあたりの状態密度をD_F=3.5 eV^<-1>と実験的に見積もる事に威功した。これらのバラメータをバンド幅と組み合わせて、この物質の近藤温度を見積もるとT_K=2×10_<-5> Kと非常に低い温度である事を明らかにした。またCoPc(AsF_6)_<0.5>とNiPc(AsF_6)_<0.5>の偏光反射スペクトルを比較した。その結果、CoPc(AsF_6)_<0.5>のフェルミ準位付近には、かなり広いバンド幅のCo3d_z^2バンドが存在する事を明らかにした。また、ラマン散乱の共鳴効果より、弱い電子遷移を発見し、3d_x^2-_y^2バンドの位置を推定した。

2.溶媒分子を含み狭いバンド幅を持つ分子導体(BEDT-ATD)_2X(solvent)(X=PF_6,AsF_6,BF_4;solvent=THF,DHF,DO)の反射率の測定と低温構造の決定を行なった。この物質の光学伝導度スペクトルから伝導電子はoff-siteクーロンエネルギーの影響を受けており、電子密度の強い揺らぎがあることを明らかにした。また絶縁相では4k_F(2量化)の構造変化を起こす事を明らかにした。配向乱れを起こしていた溶媒分子が強誘電的に配向する物質があるが、これらの分子はガラス的に徐々に配向して行く事も明らかにした。π-d電子系物質についてはCoPc(AsF_6)_<0.5>の3dバンドとπバンドの混成状況を調べるためにCoPc,CoPc^+,NiPc,NiPc^+について非経験的な方法で分子軌道計算を行った。計算結果を中性分子および陽イオンラジカル塩の振動スペクトルと比較した。ラジカル塩に特有な振動のマーカーバンドの強度を良く再現する事ができた。この方法により計算したa_<lu>HOMOと隣接するCoPcの3d_<z2>軌道との重なり積分を計算したところ10^<-5>程度であり、非常に小さい事が分かった。このことから一次元性のa_<lu>HOMOと3d_<z2>バンドの混成は無視できる事がわかった。このことからCoPc(AsF_6)_<0.5>を加圧するとリトルの励起子超伝導模型に合致する電子構造をもつ事が結論される。現在ダイヤモンドアンビルを用いた電気抵抗測定の予備実験の結果、4GPaまで加圧できる状態になっている。π電子系物質については電荷整列を伴う相転移を起こす分子導体を赤外・ラマン分光法で研究した。まず、θ-(BDT-TTP)2Cu(NCS)2における相転移がラマンスペクトルの励起光依存性から電荷の不均化を伴うものである事を証明し、磁化率、光学スペクトルから電荷配列の方向を推定した。この実験から1300-1600cm^<-1>領域のラマンスペクトルが不均化に敏感に反応して変化する事を見出した。系統的な研究を進めるために、θ-(BEDT-TTF)_2RbZn(SCN)_4の相転移点以下の複雑なラマンスペクトルの帰属を行った。^<13>Cを同位体置換した分子を用い、偏光ラマン・偏光赤外スペクトルを比較することによって帰属を確立した。この帰属の方法は全てのBEDT-TTF電荷移動塩のラマンスペクトルを解釈する際に適用できる。
遺伝アルゴリズムを用いたデコヒーレンスの検証と制御法の開発

我々はこれまでに、アト秒レベルで物質の量子位相を操作するための位相制御光源(APM)を開発し、これを用いて気相中の孤立分子を非常に高い精度でコヒーレント制御することに成功している。今後、コヒーレント制御法を気相以外の様々な環境下で実現するために乗り越えなければならない壁の一つはデコヒーレンスの制御である。デコヒーレンスとは物質の波の性質(コヒーレンス)が周囲との相互作用によって失われて行く過程である。デコヒーレンスは実用的な見地からばかりでなく、量子-古典境界に関連する基礎的な研究テーマとしても重要である。原子分子レベルの物質が示す顕著なコヒーレンスが系の複雑化や拡大とともにいかにして失われて行くかはまだあまり良く理解されていない。本研究は、APMを高感度かつ定量的なデコヒーレンス検出器として活用することによって、デコヒーレンスの基礎的な検証と制御を試みることを目的として行われた。具体的には、超短パルスレーザー光の照射によってヨウ素分子内に発生した振動波束に高強度近赤外レーザーパルスを照射することによって、人為的なデコヒーレンスの誘発を試みる実験を行った。この結果、近赤外レーザーパルスの照射によって波束の量子振幅が減少することが確認された。さらに、APMを用いたデコヒーレンス検出を行い、近赤外レーザーパルスの照射によって波束の量子位相がずれる様子を確認した。さらに、近赤外レーザーパルスの位相変調や照射のタイミングによって、波束の量子振幅と量子位相の変化量を制御することができた。このように、気相分子と高強度近赤外レーザー光およびAPMを組み合わせたデコヒーレンスシミュレーターの開発に成功したことが本研究の最大の成果である。さらに、同様のデコヒーレンス測定を、クライオスタットによって作製した固体パラ水素中に分散捕捉されたヨウ素分子に適用するための準備を進めた。一方、デコヒーレンスシミュレーターにおける近赤外レーザーパルスの位相変調に遺伝アルゴリズムに基づくフィードバック制御を施すまでには至れなかった。これらの点については、今後も引き続き研究を進めていく計画である。デコヒーレンスとは物質の波の性質(コヒーレンス)が周囲との相互作用によって失われて行く過程で、これが激しい環境を「量子散逸系」と呼ぶ事にする。本計画では、APMを高感度かつ定量的なデコヒーレンス検出器として活用することによって、デコヒーレンスの基礎的な検証と制御を試みる。これらを稀薄な分子集団だけでなく、固体にも適用することによって、量子散逸系での高精度なコヒーレント制御法を実現するための基盤技術の開発を目指す。18年度は、超短パルスレーザー光の照射によって気相分子内に発生した振動波束に高強度近赤外レーザー光を照射することによって、人為的なデコヒーレンスの誘発を試みる実験を行った。この結果、近赤外レーザー光によって波束の量子振幅が減少することが確認された。

さらに、APMを用いたデコヒーレンス検出を試みたが、近赤外レーザー光によって波束の量子位相がずれる様子はまだ確認されていない。さらに、同様のデコヒーレンス測定を、クライオスタットによって作製した固体パラ水素中に分散捕捉されたヨウ素分子に適用するための準備を進めた。我々はこれまでに、アト秒レベルで物質の量子位相を操作するための位相制御光源(APM)を開発し、これを用いて気相中の孤立分子を非常に高い績度でコヒーレント制御することに成功している。今後、コヒーレント制御法を気相以外の様々な環境下で実現するために乗り越えなければならない壁の一つはデコヒーレンスの制御である。デコヒーレンスとは物質の波の性質(コヒーレンス)が周囲との相互作用によって失われて行く過程で、これが激しい環境を「量子散逸系」と呼ぶ事にする。デコヒーレンスは実用的な見地からばかりでなく、量子-古典境界に関連する基礎的な研究テーマとしても重要である。原子分子レベルの物質が示す顕著なコヒーレンスが系の複雑化や拡大とともにいかにして失われて行くかはまだあまり良く理解されていない。本計画では、APMを高感度かつ定量的なデコヒーレンス検出器として活用することによって、デコヒーレンスの基礎的な検証と制御を試みる。これらを稀薄な分子集団だけでなく、固体にも適用することによって、量子散逸系での高精度なコヒーレント制御法を実現するための基盤技術の開発を目指す。19年度は、18年度に引き続き超短パルスレーザー光の照射によって気相分子内に発生した振動波束に高強度近赤外レーザーパルスを照射することによって、人為的なデコヒーレンスの誘発を試みる実験を行った。この結果、近赤外レーザーパルスの照射によって波東の量子振幅が減少することが確認された。さらに、APMを用いたデコヒーレンス検出を行い、近赤外レーザーパルスの照射によって波束の量子位相がずれる様子を確認した。さらに、近赤外レーザーパルスの位相変調や照射のタイミングによって、波束の量子振幅と量子位相の変化量を制御することができた。このように、気相分子と高強度近赤外レーザー光およびAPMを組み合わせたデコヒーレンスシミュレーターの開発に成功したことが本研究の最大の成果である。さらに、18年度に引き続き、同様のデコヒーレンス測定を、クライオスタットによって作製した固体パラ水素中に分散捕捉されたヨウ素分子に適用するための準備を進めた。一方、デコヒーレンスシミュレーターにおける近赤外レーザーパルスの位相変調に遺伝アルゴリズムに基づくフィードバック制御を施すまでには至れなかった。これらの点については、今後も引き続き研究を進めていく計画である。
マイクロセンサを用いたトノメトリ法による血圧脈波計測デバイスの研究

本研究では,MEMS 3軸力センサアレイ,押し当て調節機構,増幅回路,CPU基板,固定用バンドによって構成される,ウェアラブル血圧計測デバイスを試作した.試作デバイスは.押し当て調節機構によって適切な押し当てができるため,安定的に血圧計測できることを確認した.さらに,市販血圧計を用いた血圧精度評価実験を行った.プロトタイプデバイスを用いた場合の市販血圧計による血圧値との相関は0.90,血圧脈波の特徴量による回帰式を用いることで0.99と非常に高い相関が出ることを確認した.さらに,ウェアラブル血圧計測デバイスの場合,0.95以上の非常に高い相関を示し,高精度な血圧計測が可能であることを示した.平成27年度は,小型な血圧脈波計測用マイクロセンサの試作と,血圧脈波計測における各種の検討すべき事項についての初期検討を行った.具体的には,既存のMEMS 3軸力センサを改良した小型圧力センサアレイの試作を行い,トノメトリ法による血圧脈波計測用のセンサとして使用可能かどうかの確認実験を行った.小型圧力センサアレイは,SOI基板を使用し,大きさは2.0 ×2.0 ×0.3 mm3のチップ上にピエゾ抵抗効果による高感度なカンチレバーを3個配置した構造となっている.このセンサチップをプリント基板に固定し,銅ポリイミドのフレキシブル基板による配線に接続し,計測部を柔軟なシリコーンゴムに埋め込むことで血圧脈波計測用マイクロセンサとした.試作したマイクロセンサを使用して血圧脈波計測実験を行い,問題なく血圧脈波が計測できることを確認した.さらに,平成27年度は血圧脈波計測における各種検討事項として,センサアレイのクロストークの影響評価,血圧計測部位の検討,無線伝送によるウェアラブルデバイス化を行った.センサアレイのクロストークの影響評価においては,小型圧力センサアレイの人体接触部を様々に変化させ,形状によっては隣接した圧力センサに大きな信号が発生してしまい正確な圧力計測が困難になってしまうが,台形形状の接触部ではクロストークの影響を低減でき,計測精度の向上が実現できることを確認した.また,従来の計測部位である手首の橈骨動脈だけでなく,頭部の浅側頭動脈での計測実験も行い,計測精度が低下するものの,体動による影響を低減できることを確認した.さらに,腕時計のように装着できるように改良し,無線伝送機能を加えることによってウェアラブルデバイス化を行った.本研究課題では,申請当初は平成27年度にラージスケールで3軸力センサの試作と模擬血管の試作を行い,トノメトリ法に3軸力センサを適用した際の原理検証と,MEMS技術により柔軟で小型な血圧計測用3軸力センサの試作を行う予定であった.しかし,MEMS技術を利用した血圧計測用センサの試作が当初の予定よりも順調に進んだため,トノメトリ法の原理検証をはじめとした各種の検討実験を試作したMEMS技術を用いた小型圧力センサアレイによって行うことができた.そのため,平成28年度以降に実施予定であった血圧計測における追加機能等の検討も行うことができた.具体的には,アレイセンサの接触部の形状検討とクロストークの影響評価,頭部の浅側頭動脈と手首部の橈骨動脈における血圧脈波計測の比較,無線機能追加によるウェアラブルデバイス化を行うことができ,平成28年度以降に行う予定であった多くの内容に着手することができた.一方,当初の予定と比較して原理検証用の模擬血管の試作の進捗が遅れることになってしまった.これは,ラージスケールでの原理検証を行う必要がなくなり,平成28年度以降に試作予定であったマイクロセンサ用の模擬血管を試作する必要がでてきてしまったためであるが,試作にあたっての初期検討が終わっており,平成28年度中に模擬血管を完成させることが可能な状況となっている.また,原理検証用の小型な血圧計測用3軸力センサについて,本研究で試作予定のものと類似したMEMS 3軸力センサが市販されることになった.そのため,原理検証実験の一部は市販のMEMS 3軸力センサを使用して行うことが可能となり,原理検証実験の迅速化が期待できる状況となった.平成28年度は,日常的な健康状態を計測できるウェアラブルデバイスとして,長さ38mm,幅35mm,厚さ20mmの3軸調節機構を持った血圧脈波計測デバイスを試作した.試作デバイスには平成27年度より研究を進めてきたMEMS 3軸力センサをアレイ化したものを改良して使用した.このウェアラブルデバイスを使用することで,血圧脈波を計測可能であることが確認できた.また,トノメトリ法を利用した血圧計測の測定精度について評価を行うため,トノメトリ法を利用した腕輪型血圧脈波計測デバイスと,光電容積脈波法を利用した指輪型脈波計測デバイスを試作した.試作したデバイスで脈波計測実験及び血圧推定実験を行い,トノメトリ法,PTTから血圧を推定する方法,光電容積脈波の特徴量を重回帰分析して血圧推定する方法に加え,トノメトリ法の3軸力センサで計測された脈波波形を重回帰分析して血圧推定する方法で問題なく血圧計測ができることを確認した.試作デバイスで計測した血圧値と市販血圧計を比較した結果,トノメトリ法と市販血圧計との相関係数は0.90となった.

一方,PTTによる血圧推定では0.93,光電容積脈波の波形の特徴量を用いた重回帰分析では0.91で,トノメトリ法によるz軸方向の脈波波形を用いた重回帰分析が0.97,3軸方向の脈波波形を用いた重回帰分析が0.99となり,市販血圧計との相関が最も高くなった.以上より,トノメトリ法の3軸力センサで計測された脈波波形を重回帰分析して算出した血圧値によって,従来よりも高精度な血圧計測が実現可能であることを示し,低負荷で高精度なウェアラブル血圧計測デバイスの実現が期待できる可能性を示した.さらに,頭部の浅側頭動脈での計測実験も行い,2つの3軸力センサの差分を計算することで,筋肉の動きによって発生する体動ノイズの影響を低減できることを確認した.本研究課題では,申請当初は平成28年度に試作した柔軟で小型な3軸力センサの性能向上と,血圧計測の精度向上を行うための機能を追加する予定であった.また,絆創膏型の柔軟なデバイスに統合し,試作した血圧脈波計測デバイスにより血圧計測実験を行い,日常的な使用に適したデバイスであることを示す予定であった.しかし,研究の進捗に伴い,血圧計測の精度向上のために3軸力センサの性能向上による精度向上よりも,3軸力センサの複数利用による演算や,計測された血圧脈波波形からの特徴量抽出による回帰分析的な演算を行う方法が適していることが分かった.そのため,当初の計画とは実現の方法が異なるものの,血圧計測の精度向上という面では,実用的かつ現実的な手法による精度向上が実現できた.また,当初は絆創膏型の柔軟なデバイスに統合することで日常生活に適したデバイスとする予定であったが,腕時計型のウェアラブルデバイスとすることに変更した.これは日常的な血圧計測を実現する際に,体動によるノイズが非常に大きな悪影響を及ぼすことがわかり,その体動ノイズ対策を行うためには絆創膏型デバイスよりも,腕時計型デバイスが適していることが分かったからである.この腕時計型デバイスを用いることで,既に血圧脈波計測を実現していることから,当初の予定とは異なる装着方法になったものの,実用的なデバイスとすることができたため,研究が順調に進展しているものと考えられる.平成29年度は,試作した腕時計型のウェアラブルデバイスの改良を行いつつ血圧脈波計測実験を行い,日常生活中での使い易さと血圧測定の誤差について検証した.まず,デバイスの装着再現性を高める補助デバイスを試作することで高い再現性をもった装着を実現し,その結果として使い易さの向上を目指した.試作した補助デバイスにより装着の再現性評価実験を行い,装着のずれの標準偏差をX軸で55 %,Y軸で60 %低減できた.さらに,血圧脈波計測精度実験では,補助デバイスを用いることで脈波振幅を平均で25%増加できた.また,補助デバイスを用いることで血圧脈波計測までにかかる所要時間の平均を38%短縮できた.以上より,補助デバイスを用いることで血圧脈波計測デバイスの装着の再現性を向上することができ,その結果として,血圧脈波計測デバイスのユーザビリティの向上を実現した.次に血圧計測精度評価として,血圧較正の手法の検討とその計測精度について検証した.血圧較正の方法としては,左手に試作したウェアラブルデバイス,右手に市販血圧計を装着し,両者のデバイスで同時に血圧計測を行う.ウェアラブルデバイスで計測された力の最大値の5回の平均値と,最小値の5回の平均値を算出し,最大値の平均値が収縮期血圧(最高血圧)と比例し,最小値の平均値が拡張期血圧(最低血圧)と比例すると考え,力から血圧へと変換する手法を検討した.この際,血圧値を意図的に変化させるため,デバイスを装着した両腕部と心臓との相対的な高さを-2040 cmの範囲で変化させた.
魚類主要組織適合性抗原遺伝子の探索と分析

華南に分布するハイナンメダカ(0.curvinotus)は形態学的、遺伝学的証拠からメダカに最も近縁であると考えられるため、メダカの新しい実験系統の素材として有望である。F1雑種雌を正常雄と交配すると少数ながら継続して産卵し、その卵は受精して正常に発生した。一方、F1雄は正常雌を産卵に導いたがその卵は発生しなかった。光学顕微鏡と電子顕微鏡との観察から卵母細胞の多くは第一減数分裂の途中で成長が止まりごく少数が成熟した卵になること、精子形成は一見正常に進むが巨大で異常な精子しか作られないことが明らかになった。一方、成魚まで正常に発生した個体の遺伝子型は全ての遺伝子座でヘテロであることから、赤血球のDNAを定量したところ、全ての個体が3倍体であることが分かった。染色体の解析からも3倍体を確忍した。この結果は一見正常に成熟した卵は実際には正常な減数分裂を経ず、2nの卵が形成されたことを示している。以上の結果は、メダカ亜種間での交配では正常な妊性と遺伝子の分離がみられるのに対し、メダカとハイナンメダカの雑種ではいかなる組合せでも雄の不妊と雌での非還元型の卵形成が起こることを示している。この非還元型の卵からは、各種の精子の受精によっていろいろなゲノムの組合せの異物3媒体を作ることが可能であるのに加え、UV処理した精子を用いた雌性発生処理により精子核の関与しない発生を開始させ母親と遺伝的に区別できない多数の個体が得られた。母親と子どもあるいは子どもどうしの相互移植実験により、免疫学的にもこれらの個体は区別できないことが明らかになった。これはMHCが全く同一の雑種型の2倍性クロ-ンを作ることに成功したことを示している。メダカとハイナンメダカのF!雑種雌が産む非還元型の卵からは、低3倍性の個体が生ずること、F1を戻し交雑してできる異質3倍体雌からは還元型の卵が得られ受精によって高2倍体の胚が得られることが明らかになった。これらの現象の遺伝子マッピングへの応用を検討中である。
巴県档案原文書データによる経済構造分析の確定

1.11万3000巻という膨大な文書群の中から効率よく必要な資料を抽出するために、既に刊行されている『清代乾嘉道巴県梢案選』(以下『档案選編』と略称)の中から、棉業・水運業・合股などの業種・経営関係にかかわる資料の抽出を行い、当該資料を原文書より探し出す作業を行い、『档案選編』の文書前後をなす文書を中心に、関連する咸豊期以降の文書をあわせて1000枚の制限枚数について複写をおこなった。2.持ち帰った複写文書と、既に刊行された『档案選編』所収資料を付き合わせる作業を行った結果、『档案選編』は、経済史料の本体に関する限り、節略は比較的少なく、おおむね原文書に準じて利用することが可能であることが明らかになった。3.このことを前提に、乾隆・嘉慶・道光の文書に限って刊行されている『档案選編』と、この時期に続く档案館所蔵の未完の咸豊・同治・光緒の文書を対比すると、商業経営形態、客商組織・客商牙人の関係において、より組織的な方向に進んでいることが推定された。4.今後の研究の進展のためには、11万3000巻という膨大な文書の中から、効率的に必要な経済史資料を抽出する方法を開発することが必要である。巴県档案は、既に全巻マイクロフィルム化されているが、わが国に購入される以前に発売が既に停止されており、日本国内で、原文書を閲覧することが出来ない。かつ、各フィルムを四川省档案館においても、大量の文書を一貫通して閲覧することが出来ず、加えて本年度より、プリント枚数に制限が加えられるようになった。マイクロフィルムには、一文書毎にタイトルが付されているが、タイトル名と内容の相関が錯雑している。効率的に必要な経済史資料を抽出する方法を開発することが必要である。
介護者用完全独立型パワーアシストスーツの開発

1)パワーアシストスーツの機能・構造の改良:足に対するアシストパワーを減少させ足の運びを自由にするために、新たにウェストユニットとヒップユニットを開発し、歩行時にヒップユニットのアシストカを減少させる方式を開発した。また、新たに手首のアシストをするためのリストユニットおよび肩のアシストユニットを開発した。2)適応センシングシステムの開発:筋肉の硬さセンサをメッシュ状のベルトに組み込んだ一体型のセンサを開発した.筋肉に押し当てるシリコンゴム突起の形状や高さおよび硬度を調節することにより,男性・女性・各測定場所の種々の筋肉や皮下脂肪の厚さに適応可能となった。3)最適制御システムの開発:センシングシステム特性、アクチュエータ制御モデル、ユニットから身体各部および各関節への力伝達特性を組み合わせて、トータル制御システムを構築した。4)パワーアシストスーツの最適設計:スーツの使用感を知るために、介護動作中の運動特性や重心動揺特性の測定を計画していたが、モーションキャプチャーのマーカが少なからず隠れてしまう問題、およびベッド、車椅子をフォースプレート上に設置できない問題があり十分な評価が出来なかった。5)パワーアシストスーツの総合評価:静岡県福祉ロボット普及・啓発事業に採択され、ヘルパー、看護師に使用してもらい評価をしてもらった。特に開脚範囲の拡大を要望され、開脚範囲拡大股関節ユニットの開発を進めている。6)実用機の完成:完全独立型のウェアラブル・パワーアシストスーツの最終的完成品を製作中である。本年6月に実施される静岡県の福祉ロボット普及・啓発事業に採択されているので実用性を検証する。1.介護動作における各関節角度とトルクの関係を3分力検出器により計測するための計測用骨格を設計・製作した。2.上腕の屈曲および外転動作をアシストする肩関節ユニットを開発し、手首関節の力をアシストするためのリストユニットを開発した。3.ゴム系ベローズ型アクチュータを開発し、これを搭載したスーツを開発し、特性試験を行った結果、コンパクトでスムーズな動作が可能となったが、出カトルクが現状のエアポンプによる限り不足することが判明した。4.最大出力圧力170[kPa]、最大吐出流量20[1/min]のエアポンプの開発に成功した。5.組込みコンピュータをより高機能化し且つ小型化した。パラメータ設定及びLANを介した制御機能を持つ、センサおよびアクチュエータの種類・数の変更を容易に行える制御ブロック設計ツールを開発した。これらを分散配置し、スーツ全体をスリム化した。5.3Dネットを用いたサポータの上から取り付け可能なセンサを開発し、安定性および脱着容易さを実現した。さらに、静電容量型シート状センサを感圧部に採用したセンサを開発し安定性の向上を図った。6.スーツに股関節ユニットおよび手首アシストユニットを新たに設置し、さらに大腿の外旋関節を設けることにより、より自由な動作を可能にし、且つ、アシスト性能を向上させた。1)パワーアシストスーツの機能・構造の改良:足に対するアシストパワーを減少させ足の運びを自由にするために、新たにウェストユニットとヒップユニットを開発し、歩行時にヒップユニットのアシスト力を減少させる方式を開発した。

5)パワーアシストスーツの総合評価:静岡県福祉ロボット普及・啓発事業に採択され、ヘルパー、看護師に使用してもらい評価をしてもらった。特に開脚範囲の拡大を要望され、開脚範囲拡大股関節ユニットの開発を進めている。6)実用機の完成:完全独立型のウェアラブル・パワーアシストスーツの最終的完成品を製作中である。本年6月に実施される静岡県の福祉ロボット普及・啓発事業に採択されているので実用性を検証する。
片麻痺と運動失調症の三次元書字運動解析－習熟運動と巧緻運動

書字運動は習熟巧緻運動の典型であり、麻痺や運動失調などの運動障害あるいは運動学習の研究に適した運動モデルといえる。本研究では脳卒中片麻痺、小脳性運動失調症患者、健常者の左右手の書字運動中のペン先から指、手首に至る3ヶ所を評点として三次元運動解析を行い、その障害の特質を調べた。片麻痺ではペン先と指・手首が異常に連動するのが特徴的で、この異常連動は書字速度の低下あるいは書字の拙劣さと相関した。一方、運動失調症では書字の拙劣さに加えて、ペン先と指・手首の連動が消失するのが特徴的で、消失の程度は失調の重症度と相関した。多関節巧緻運動における遠位・近位部連動性の重要性が示された。リハビリテーションでは軽症の片麻痺、運動失調症、固縮・振戦などの機能障害に際して、手指の運動の評価、そして種々の巧緻運動練習が行われる。巧緻運動のなかでも書字は意図した字をほとんど意識することなく実行できる習熟運動でもある。非利き手の書字運動や種々の病態下での書字運動を比較解析することによって、巧緻性の問題とは別に、習熟性の指標を明らかにし、片麻痺や運動失調症での変化、さらには運動障害の違いによる書字練習のやり方の違いを明示できると考える。本研究では書字中のペン先と上肢の多評点の三次元運動解析によって、手の遠位と近位部の運動の連動性・分離性といった指標を定量化して、利き手と非利き手の違い、錐体路障害、運動失調症などの病態での変化を調べ、習熟運動の本態を解明し、リハビリテーションに役立てようとするものである。3年計画の研究であるが、平成23年度は三次元書字運動解析システムを構築し、まずシステムの精度、信頼性を確認する。その上で健常者の利き手、非利き手の書字中のペン先と手部遠位と近位部の3評点の三次元座標を同時に記録し、書字運動の習熟性を表す指標を検討する。指標は形体面と運動面の両面で検討し、運動面では書字速度に依存しない、すなわち早く書いてもゆっくり書いても同一値になる指標に探索する。また一部の健常者を対象に非利き手での書字練習をさせて、指標の変化をみることで習熟性の指標としての妥当性を検証する。平成2425年度は利き手の不全片麻痺患者、小脳性運動失調患者、そして患者と年齢を一致させた健常者群で解析する。書字運動の習熟特性は小脳障害では失われ、片麻痺、すなわち錐体路障害では保持されると考えている。単なる運動ノイズ増加である巧緻運動障害と習熟性低下を伴う運動学習障害は区別して評価し、リハビリテーションプログラムをたてるべきであると考える。平成25年度は3年間の本研究の最終年度であり、多くの患者データを集積し、統計解析をもとに以下の成果を得た。片麻痺は14例で、年齢一致の健常対照14例と比較した。ペンその結果、ペン先と指・手首が異常に連動するのが片麻痺書字に特徴的で、この異常連動は書字速度の低下あるいは書字の形態や動きの拙劣さと有意に相関した。つまり、片麻痺の運動障害の本態は巧緻運動に際しても遠位-近位関節が同等に動いてしまうことにある。また、小脳性運動失調11例は年齢一致の健常対照17例と比較した。その結果、運動失調症では書字の拙劣さに加えて、ペン先と指・手首の連動が失われるのが特徴的で、その程度は失調の重症度と相関した。つまり、運動失調症の本態は遠位-近位関節の運動の連携性が失われることにある。錐体路あるいは小脳障害による運動障害を通して、多関節巧緻運動における遠位・近位部の連動性の重要性が示された。連動性の観点で運動障害、運動学習過程を研究することが期待される。リハビリテーションでは軽症の片麻痺、運動失調症、固縮・振戦などの機能障害に際して、障害のある手指の運動の評価、巧緻運動の練習が行われる。しかし、巧緻運動の中でも書字については体系化された評価基準や練習法はない。

書字は意図した字をほとんど意識することなく実行できる習熟運動であり、左右の手の書字運動の違いや種々の条件・病態のもとでの書字運動の変化を比較解析することによって、習熟運動の特徴は何か、片麻痺や運動失調症は習熟運動にどう影響するか、また病態ごとで巧緻運動の練習はどうすべきかといった課題に答えることができるようになると考えられる。本研究はペン先の運動だけでなく、書字中のペン先と上肢の多評点の三次元運動解析によって、手の遠位部と近位部の運動の連動性や円滑性といった指標を定量化して、利き手と非利き手の違い、錐体路障害、運動失調症などの病態での変化を検証し、習熟運動の本態を解明し、リハビリテーションに役立てようとするものである。平成2325年の3年計画の研究であり、平成23年度は3次元書字運動解析システムを構築し、まずシステムの精度、信頼性を確認した。その上で健常者の利き手、非利き手の書字中のペン先と手部遠位と近位部の3評点の三次元座標を同時に記録し、書字運動の習熟性を表す指標をオフラインで検討した。指標は形体面と運動面の両面で検討し、運動面は書字速度に依存しない指標に探索した。すなわち、速く書いてもゆっくり書いても同様な値となる指標を見出し、習熟性を普遍的に表すことに重点をおいた。また、健常者数名に1ヶ月以上にわたって毎日、非利き手での書字練習をさせ各指標の変化を観察することによって、習熟性の指標としての妥当性を検証した。平成23年度に構築した高速サンプリング三次元書字運動解析システム(POLHEMUS社製Liberty)を用いて、平成24年度は健常者10名、利き手不全片麻痺患者5名、小脳性運動失調患者4名のデータを収集した。方法は3種類の大きさの平仮名"あ"を利き手、非利き手で各サイズ10回書かせ、書字中のペン先と示指基部と手基部の3評点の三次元座標を同時に記録しoff-lineで汎用数値解析ソフトウェアMatlab(Cybernet社製)を用いて解析した。1文字を書くのに要する時間は書字ごとに変動があり、速く書けば巧緻性が低下する特徴を有するのに対して、習熟した書字では書字時間による影響は小さくなることが健常者の利き手、非利き手の書字解析で示された。また、ペン先の運動速度をY軸、書き始めからの書字運動軌跡の長さをX軸にグラフを描くと習熟した書字ではグラフパターンは書字の大きさ、書字時間によらず一定の形になること、さらに書字形態の均一性や書字中の手の遠位と近位部の運動方向の位相一致性でも習熟性を示す特徴を見出すことができた。そして、これら習熟性の指標は錘体路障害である不全片麻痺者の書字では保たれるのに対して、小脳性運動失調患者では低下する傾向が見出されている。POLHEMUS社製の高精度、高速サンプリングが可能な三次元動作解析システムLibertyを基本とした書字運動解析システムを構築した。健常者数名を対象に3種類の大きさの平仮名"あ"を利き手、非利き手で各サイズ10回書かせ、書字中のペン先と示指基部と手基部の3評点の三次元座標を同時に記録しoff-lineで解析した。Cybernet社製の汎用数値解析ソフトウェアMatlabを用いて、形体では書字軌跡の幾何学中心からの距離のグラフ、運動ではペン先と手近位部の運動半径の比、各評点の運動軌跡上の各点での速度のグラフと2評点のベクトルが成す角度のグラフが利き手、非利き手の違いを反映する指標として妥当なことを検証した。また、健常者の中で非利き手での書字練習を6週間行った結果、一部で非利き手書字の利き手化の徴候を見出すことができた。平成25年度は最終年度であり、健常者、利き手不全片麻痺患者、小脳性運動失調患者で各々10名以上を目標にデータ収集を継続し、統計的検証が可能になるようにする。なお、傍証として、実際の書字場面の立体ビデオ画像を記録し、指標による統計解析と対比させ、説得性を高める努力を行う。
悪性神経膠腫での非侵襲で繰り返し評価可能なバイオマーカーの開発

1.最終年度も引き続きMR spectroscpopyでの定量を行った症例を重ね情報の蓄積をおこなった。これと並行して神経膠腫の分子診断についてIDH遺伝子、第1染色体短腕、第19染色体長腕の共欠失、ヒストン遺伝子、BRAF遺伝子の変異について解析した。この中の代謝産物の一つが成人に生じる神経膠腫の分子診断を感度、特異度90%と高い診断率を有することを見出し現在論文報告の準備を進めている。2.診断に有用な代謝産物について脂質に着目し、分子診断ごとのプロファイルを質量分析で解析したが、診断に有用な脂質代謝産物は見出すことができなかった。3.代謝産物のうち、2Hydroxyglutarate(2HG)の定量が10分間で可能となる方法を開発した。この結果は、IDH遺伝子変異の有無を短時間で、高感度、高特異度で診断できるため術中遺伝子診断に応用できる可能性があるもので、Brain Tumor Pathologyに報告した。4.早期の治療反応性に有用な代謝産物の変化について、同一患者で経時的にMR spectroscpopyでの代謝産物の評価ができた20例について検討した。結果、LCModelで評価可能な代謝産物の中では治療反応性の評価に有用なバイオマーカーは見出すことができなかった。脳腫瘍の中で代表的な疾患である神経膠腫の分子診断、治療反応性予測を1H-MRSで予測することを目的に、前方視的にLCModelによる1H-MRSで腫瘍内の代謝産物を測定し、検討を進めている。現在までに、研究について倫理委員会で承認を得たのち、評価可能病変のある神経膠腫症例25例について説明・同意をいただき、1H-MRSでの治療前後の代謝産物の変化について測定をおこなった。追跡期間が短いため、まとまった解析はまだできていないものの、症例の蓄積、LCModelでの代謝産物の測定は問題なくおこなわれている。また摘出腫瘍組織内の代謝産物を測定し、LCModelでの代謝産物測定の妥当性を検証した。その結果、2HGについては相関が証明された。しかし治療反応性に関与すると予測される代謝産物Aについては両者に相関が認められなかった。腫瘍内の不均一性、In vivoとex vivoでの代謝産物Aの安定性などに起因する違いと考えられた。LCModelによる1H-MRSは術前診断、mass spectrometryについては術中診断への応用が可能であることから、これらの有用性を明らかにすることが必要と考えられた。腫瘍の治療抵抗性がどの測定系で、どの代謝産物で予測できるのかを検討する必要があると考えられた。平成28年度の検討で測定系はある程度確立された。今後、同様のペースで症例蓄積および経過観察を綿密におこない情報を集積させてゆき、経過観察・治療反応予測に有用なバイオマーカーを同定する予定である。また組織診断に特異的な代謝産物を探索し、組織診断の推定に有用なバイオマーカーを同定し、術中診断への応用を検討する予定である。臨床で用いているMRIの機種でLCModelでの代謝産物をおこない、安定した結果が得られたことは予定通りであった。しかしLCModelでの代謝産物測定をおこないMass spectrometryにてvalidationをおこなったところ、代謝産物によっては両者の相関がみとめられなかった。これは代謝産物の安定性、組織内の分布の不均一性に起因するものと考えられるが、どちらの測定系が臨床に有用な情報をもたらすのかは今後の検討が必要と考えられた。また倫理委員会で研究計画の承認をいただき、患者さんに説明・同意をいただき症例の蓄積が得られ、25例の集積が得られたことは予想より多い症例蓄積であった。神経膠腫の術前分子診断、術中分子診断および早期の治療効果予測を行うために以下の検討を平成29年度におこなった。1.神経膠腫症例の治療前にproton MR spectroscopyを撮像した。データーをLCModelにて解析し、腫瘍内の約30種類の代謝産物を測定した。この結果と、神経膠腫の診断に有用なIDH遺伝子変異、染色体欠失などの遺伝子異常との相関関係を120例で検討した。結果、分子診断に有用な新規の代謝産物候補を見出した。2.化学療法前後の代謝産物の変化をproton MR spectroscopyにて測定し、早期の治療反応の予測可能性について40例で検討した。神経膠腫治療で頻繁に用いられるテモゾロミド、ベバシズマブ投与後早期における代謝産物を測定した。3か月後の増悪を予測する代謝産物を探索しているが有用な分子は現在までに同定できなかった。3.摘出検体70例で、分子診断に寄与できる可能性がある代謝産物を9種類測定し、分子異常との相関関係を検討した。mass spectrometryで70例の腫瘍検体中の、代謝産物を測定した。現在までに一部の遺伝子異常を同定できる分子は判明したが、他の分子異常の同定につながるバイオマーカーの同定には至っていない。これと並行して、術中分子診断に有用な既知のバイオマーカーの測定系を確立し、10分で診断が可能となった。この内容を英文誌に投稿中である。1ー3について、さらなる症例の蓄積を行っている。術前・術中、放射線化学療法中の代謝産物の測定値を順調に蓄積し、臨床に有用なマーカーの候補を絞り込むことができた。また既知のバイオマーカーの測定系を確立し、論文化まで研究が進んだことは予測以上であった。一方で、期待していた治療反応性予測を代謝産物でおこなう試みについては症例の蓄積が予定より少なく、バイオマーカーの絞り込みが進んでいない状況で、これは予測よりも進捗しなかった。