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Ⅱ型肺胞上皮細胞における脂質代謝の変化と肺線維症、肺気腫の病態機序の解明

我々はこれまで、肺サーファクタントを構成するリン脂質の脂肪酸鎖長を伸長する酵素Elongation of long-chainfatty acidsfamily member 6 (Elovl6)の病態意義に関して研究を行ってきた。これまでの実験結果から、肺サーファクタントを産生するII型肺胞上皮細胞におけるElovl6の発現減少が肺組織中の脂肪酸組成を飽和脂肪酸優位に変化させ、肺線維症の病態を悪化させることを動物モデルにて明らかにした[Sunaga H, et al. Nat Commun. 2013]。また、Elovl6欠損マウスに喫煙曝露を行ったところ、野生型マウスと比較して肺胞腔の拡大や弾性線維の破壊など、著明な肺気腫の増悪を呈することが明らかとなった。次に、両群マウスの肺組織における脂肪酸分画組成を比較したところ、Elovl6欠損マウスで飽和脂肪酸であるパルミチン酸分画の増加、不飽和脂肪酸であるオレイン酸分画の減少を認めた。さらに、喫煙曝露Elovl6欠損マウスの肺では、肺サーファクタントに必要なホスファチジルコリン生成に関わる酵素、LPCAT1、LPCAT4の発現が著明に低下していることを見出した。これまで、LPCAT1、LPCAT4の発現低下に伴い肺傷害が増悪することが報告されており、本研究でもこれらのリン脂質合成酵素の発現低下が肺気腫病変の増悪に寄与していることが示唆された。また、肺線維症および肺気腫患者の臨床検体を用いて血中脂肪酸組成を測定したところ、病態の重症度に応じてElovl6の活性が変化しており、病態マーカーとしての可能性も示唆された。以上より、肺における脂肪酸組成の不均衡が肺線維症・肺気腫の病態形成に重要な役割をしており、その組成を調節しているElovl6は肺線維症・肺気腫の重要な標的因子であることが示された。我々はこれまで、細胞内に取り込まれた飽和・不飽和脂肪酸の脂肪酸鎖長を伸長させる役割を持つElongation of long chainfatty acidsfamily member 6 (Elovl6)が、脂肪酸を基質として肺サーファクタントを合成するII型肺胞上皮細胞に強く発現していることを見出した。そして、特発性肺線維症患者ではこのElovl6の発現が減少することで、肺組織内で飽和脂肪酸であるパルミチン酸の増加と不飽和脂肪酸であるオレイン酸の減少を認め、この脂肪酸分画の変化により酸化ストレスやアポトーシスが亢進して、肺線維症の病態形成に関与することを明らかにした[Sunaga H, et al.Nat Commun.2013]。さらに野生型マウスに喫煙曝露させることで肺気腫モデルを作成したところ、喫煙曝露2ヶ月の肺では、コントロールマウスと比較してElovl6および脂肪酸分画調節因子の発現が増加していることを見出した。さらに、このマウスの肺における脂肪酸組成を検討したところ、パルミチン酸分画の減少およびオレイン酸分画の増加が認められ、肺線維症と逆の傾向を示していることが明らかとなった。一方、喫煙曝露6ヶ月の肺では、Elovl6の発現および脂肪酸分画の変化は認められなかった。以上の結果から、肺気腫の初期段階においては、Elovl6の発現増加により脂肪酸鎖長の伸長が進み、不飽和脂肪酸分画が優位に変化することで肺気腫の病態形成に影響することが推察された。現在、II型肺胞上皮細胞特異的Elovl6欠損マウスを作成し、脂肪酸組成の変化と病態の発症・進展との関わりについて、詳細に検討中である。喫煙曝露2ヶ月および6ヶ月によるマウス肺気腫モデルの作成が順調に進んでおり、モデルマウス肺におけるElovl6発現および脂肪酸組成の変化と、肺気腫との関連性について、着実に研究成果が出ている。また、野生型マウスに喫煙曝露させることで肺気腫モデルを作成したところ、喫煙曝露2ヶ月の肺ではII型肺胞上皮細胞やマクロファージにElovl6の明らかな発現増加が認められ、不飽和脂肪酸優位に変化していた。以上の実験結果から、肺における飽和・不飽和脂肪酸組成の不均衡が病態形成に重要な役割をしており、その組成を調節しているElovl6は肺線維症・肺気腫疾患の重要な標的因子であることが示唆された。さらに、肺線維症・肺気腫モデルマウスの肺において、エネルギーセンサーであるAMPKの活性および細胞初期化因子KLF4の発現が著明に変化することを見出した。我々は最近、血管平滑筋細胞におけるElovl6欠損がAMPK-KLF4経路を活性化し、細胞増殖を抑制することで血管傷害に対して保護的に作用することを報告した[Sunaga H, et al. JAHA. 2016]。このAMPK-KLF4経路は、培養II型肺胞上皮細胞への飽和・不飽和脂肪酸刺激でも発現が変化することから、脂肪酸分画不均衡によるAMPK-KLF4経路の発現・活性変化がアポトーシスや上皮間葉転換などの表現型の変化を誘導し、肺線維症・肺気腫病変を引き起こす可能性を考えており、現在、その病態意義に関して検討中である。

喫煙曝露2ヶ月および6ヶ月によるマウス肺気腫モデルにおける脂肪酸組成変化と、病態に関わる因子との関連性について、着実に研究成果が出ている。我々はこれまで、肺サーファクタントを構成するリン脂質の脂肪酸鎖長を伸長する酵素Elongation of long-chainfatty acidsfamily member 6 (Elovl6)の病態意義に関して研究を行ってきた。これまでの実験結果から、肺サーファクタントを産生するII型肺胞上皮細胞におけるElovl6の発現減少が肺組織中の脂肪酸組成を飽和脂肪酸優位に変化させ、肺線維症の病態を悪化させることを動物モデルにて明らかにした[Sunaga H, et al. Nat Commun. 2013]。また、Elovl6欠損マウスに喫煙曝露を行ったところ、野生型マウスと比較して肺胞腔の拡大や弾性線維の破壊など、著明な肺気腫の増悪を呈することが明らかとなった。次に、両群マウスの肺組織における脂肪酸分画組成を比較したところ、Elovl6欠損マウスで飽和脂肪酸であるパルミチン酸分画の増加、不飽和脂肪酸であるオレイン酸分画の減少を認めた。さらに、喫煙曝露Elovl6欠損マウスの肺では、肺サーファクタントに必要なホスファチジルコリン生成に関わる酵素、LPCAT1、LPCAT4の発現が著明に低下していることを見出した。これまで、LPCAT1、LPCAT4の発現低下に伴い肺傷害が増悪することが報告されており、本研究でもこれらのリン脂質合成酵素の発現低下が肺気腫病変の増悪に寄与していることが示唆された。また、肺線維症および肺気腫患者の臨床検体を用いて血中脂肪酸組成を測定したところ、病態の重症度に応じてElovl6の活性が変化しており、病態マーカーとしての可能性も示唆された。以上より、肺における脂肪酸組成の不均衡が肺線維症・肺気腫の病態形成に重要な役割をしており、その組成を調節しているElovl6は肺線維症・肺気腫の重要な標的因子であることが示された。今後もII型肺胞上皮細胞における脂質代謝変化と肺線維症、肺気腫との関連性について、II型肺胞上皮細胞特異的Elovl6欠損マウスや培養細胞を用いた基礎的な検討を進めていく。さらに、臨床研究として、肺線維症、肺気腫の患者サンプルを用いて、脂肪酸分画の測定やElovl6の発現量・活性と病態との関わりについて、詳細に検討していく予定である。今後もII型肺胞上皮細胞における脂質代謝変化とエネルギー代謝経路および肺線維症、肺気腫との関連性について、II型肺胞上皮細胞特異的Elovl6欠損マウスや培養細胞を用いた基礎的な検討を進めていく。平成28年度にII型肺胞上皮細胞特異的Elovl6欠損マウスの作成を行ったが、実験に十分なマウスを産出できなかったため、その際に使用できなかった当初の予定額を、次年度へ繰り越す予定である。(理由)平成29年度に喫煙曝露
近世～近代における風土記研究と郷土意識に関する研究

最終年度として、これまでの成果を口頭発表、論文化した。またドイツ・ハンブルク大学、アメリカ・コロンビア大学にて、海外における風土記研究の現状を調査するとともに、関連文献・資料収集を行った。まず近世における風土記研究の一例として、風土記逸文収集の端緒というべき今井似閑『萬葉緯』について、「風土記逸文ー今井似閑『萬葉緯』をめぐってー」(風土記研究会公開シンポジウム「風土記を伝えた人々」2018年8月18日於:出雲弥生の森博物館)として発表、同成果を論文化した(『風土記研究』第39号2019年3月)。また近代の風土記研究として、近代的国文学の基礎を築いた芳賀矢一の風土記観を検討、「芳賀矢一と風土記」(『論集上代文学』第39冊笠間書院2019年刊行予定)としてまとめた。さらに20世紀初頭、風土記のドイツ語訳を行ったドイツの日本学者・カール・フローレンツについて、「19世紀末20世紀初頭における風土記享受ーカール・フローレンツを中心にー」(2019年3月30日、古代文学研究会於:東京大学)として発表、同内容を論文化する予定である。さらに、これまで行ってきた風土記享受の研究について、広く一般に伝えるものとして、「風土記はなぜ読まれたのか」(『古典文学の常識を問うII』勉誠出版2019年5月刊行予定)、「その後の『風土記』ー『風土記』をめぐる人々のものがたり」(『別冊太陽風土記』2018年11月)などを執筆した。そして上記の成果をふまえた風土記享受に関する一般書を吉川弘文館から刊行する予定である。本年度は『播磨国風土記』写本伝播の契機となった谷森本『播磨国風土記』はじめ、谷森に関連する風土記研究関連資料が収められる宮内庁書陵部・谷森文庫を調査、その結果にもとづいて、『播磨国風土記』研究における谷森の位置づけ、写本研究の課題等について、古事記学会例会にて「幕末明治期における『播磨国風土記』研究ー谷森善臣を中心にー」(2015.9.19於:学習院女子大学)として口頭発表した。また『播磨国風土記』写本が、幕末明治初期、播磨国(兵庫県)において伝播・研究された一例である岡平保『風土記考』について、兵庫県立歴史博物館による展示見学をするとともに、現地研究者との情報交換を行った。さらに近世期の風土記受容の一端として、和学者・契沖の風土記受容について「契沖と風土記」(『国語と国文学』第93巻第1号2016・1)として論文化した。一方、風土記説話自体の分析に関しては、古代文学夏期セミナーでの口頭発表(「風土記歌謡の「地域性」を問うーオケ・ヲケ「詠辞」を中心にー」2015.8.19、於:旅館「千條」、のち『古代文学』第55号に論文化)を行った。本年度は、当初計画していた地方における資料調査(内山真龍関連資料、出雲(島根県)における風土記関連資料)が、ほとんど実行できなかった。28年度に、これらの調査を実施する予定である。今年度は、近代における風土記研究を行った。具体的には、文学全集・テキスト類の刊行が盛んとなる明治末大正期における風土記の本文や注釈書に関する調査、また大正期頃より隆盛した郷土研究・郷土教育と風土記研究の関連等について調査した。その成果を、駒澤大学大学院史学大会(於:駒澤大学2016.11.12)にて「風土記から見えるものー地域へのまなざし」として講演を行った。同講演は『史学論集』(2017.5刊行予定)に掲載予定である。また、海外における風土記研究史について検討した。それらを近年刊行された『播磨国風土記』英訳書であるEdwina Palmer"Harima Fudoki"(Brill 2016)の書評とあわせて、『風土記研究』39号(2017.3)に発表した。一方、風土記記事自体の検討のため、風土記関連地の調査として『山背国風土記』逸文記載社である京都の水渡神社、下賀茂神社等の実地踏査を行った。これらの成果を論文化し、『朱』(伏見稲荷神社発行の研究雑誌)に掲載予定である。さらに愛媛において、天山、道後温泉、大山祁神社などの『伊予国風土記』記載地の実地踏査を行うとともに、愛媛大学附属図書館の鈴鹿文庫において、近世期の風土記逸文収集で知られる今井似閑の紀行文『高岡再訪記』を調査した。同本は従来より一部の研究者にしか存在を知られていなかった似閑の自筆写本であり、似閑の伝記研究および古典への憧憬等が窺える貴重な史料である。現在、その翻刻を行い、発表の準備を進めている。近代における風土記受容については、谷森善臣、栗田寛、柳田國男などの、風土記の写本伝播、研究、著書への利用等、それぞれの具体的調査を推し進める必要がある。また風土記写本の伝播状況データベース構築も、進行中である。本年度は、風土記関連地の実地踏査をはじめ、近世における風土記研究の嚆矢である今井似閑の伝記研究として、資料収集を行った。風土記関連地としては、京都・上賀茂、下鴨神社をはじめとする山城(京都)の実地踏査を行った。その成果は、雑誌『朱』に発表予定である。またこれまでの風土記研究の概略や現状について、『日本思想史事典』の項目を執筆した。さらに風土記編纂の背景を再検討する論考として「律令制と風土記」(『律令国家の理想と現実』竹林舎2018刊行予定)を執筆した。これらの成果をふまえ、来年度書籍を刊行予定である。

今後は、これらの成果をふまえ、近代的風土記研究の一例として、全集・翻刻が多数出版された明治・大正期のテキストの在り方について調査する。さらに風土記研究の受容の一端として、アストン『日本文学史』以下、近代以降の外国・翻訳における風土記の位置づけを確認し、これからの風土記研究の国際的位置づけ、波及の方法について考察するとともに、日本文学および世界文学研究における風土記の発信方法、課題について把握し、風土記学の構築を目指す。明治後期大正期における風土記研究・享受史として、芳賀矢一の風土記享受およびドイツ文献学・郷土研究関連資料の収集や、柳田國男の風土記・郷土研究関連資料の収集を進めている。その一方、この調査結果をまとめたデータベース作成が遅れている。最終年度として、これまでの成果を口頭発表、論文化した。またドイツ・ハンブルク大学、アメリカ・コロンビア大学にて、海外における風土記研究の現状を調査するとともに、関連文献・資料収集を行った。まず近世における風土記研究の一例として、風土記逸文収集の端緒というべき今井似閑『萬葉緯』について、「風土記逸文ー今井似閑『萬葉緯』をめぐってー」(風土記研究会公開シンポジウム「風土記を伝えた人々」2018年8月18日於:出雲弥生の森博物館)として発表、同成果を論文化した(『風土記研究』第39号2019年3月)。また近代の風土記研究として、近代的国文学の基礎を築いた芳賀矢一の風土記観を検討、「芳賀矢一と風土記」(『論集上代文学』第39冊笠間書院2019年刊行予定)としてまとめた。さらに20世紀初頭、風土記のドイツ語訳を行ったドイツの日本学者・カール・フローレンツについて、「19世紀末20世紀初頭における風土記享受ーカール・フローレンツを中心にー」(2019年3月30日、古代文学研究会於:東京大学)として発表、同内容を論文化する予定である。さらに、これまで行ってきた風土記享受の研究について、広く一般に伝えるものとして、「風土記はなぜ読まれたのか」(『古典文学の常識を問うII』勉誠出版2019年5月刊行予定)、「その後の『風土記』ー『風土記』をめぐる人々のものがたり」(『別冊太陽風土記』2018年11月)などを執筆した。そして上記の成果をふまえた風土記享受に関する一般書を吉川弘文館から刊行する予定である。本年度に実施できなかった、地方における資料調査を行う。また、柳田國男の風土記研究、および同時代における風土記受容の諸相について、『柳田國男全集』をもとにしたデータベース作成を行うとともに、新渡戸稲造らの「郷土」研究関連資料などの調査を進める。29年度内に、これまでの研究成果を一般書として刊行する準備を進める。また9月にEAJS国際学会(於:リスボン)において、風土記を中心とした古代に関する境界意識について、報告を行う予定である。なお、本報告のリサーチ発表ともいえる研究発表を、第18回国際日本学シンポジウム「イメージと伝達の国際日本学」(於:お茶の水女子大学2016.7)に行った。その一方、近代の風土記受容・研究に関する調査を継続して行う。具体的には谷森善臣と風土記書写・伝播への関わり、栗田寛の風土記研究、柳田國男の風土記への関心、「郷土教育」「郷土研究」の潮流と風土記受容の関連などである。今年8月の風土記研究会にて、これまでの研究成果をシンポジウムの形式で発表予定である。
心筋オートファジー制御による左室リモデリング改善効果と治療応用

心筋オートファジーは生理的なエネルギー代償機構として心筋梗塞急性期・慢性期に心保護的に働くことが報告されているがこれまでにオートファジーを介した治療は臨床応用されていない。レスベラトロールは抗酸化作用の他に強力なオートファジー誘導作用が知られ、赤ワインなどに含まれるポリフェノールの一種で安全性が高い。そこでマウス心筋梗塞モデルを用い心筋梗塞後慢性期におけるレスベラトロールの左室リモデリング効果を検討した。有害な副作用なくオートファジーを促進し、心筋内ATPを産生することで心筋梗塞後左室リモデリングを抑制し心不全を改善した。レスベラトロールはオートファジーを介した心不全治療の手段と成り得る。心筋オートファジー制御による慢性期虚血性心不全への治療応用申請者はこれまでに心筋オートファジーは様々な外的ストレスに対し心保護的に作用する代償機構であることを検証してきた。オートファジーはいわゆる善玉ということである。つまりオートファジーを制御することが循環器疾患への臨床応用につながることを示している。そこで本研究ではresveratrolを用いてオートファジー制御を試みた。resveratrolはポリフェノールの一種で抗酸化作用を有するが、近年では強力なオートファジー促進作用も持つことを報告され注目される化合物である。そこで陳旧性大型心筋梗塞によるマウス心不全モデルを用いてこの薬剤によるオートファジーと抗心不全効果について検討した。この心不全モデルに対し2週間浸透圧ミニポンプを用いて投与したところ、コントロール群と比較し有意に心拡大を抑制し左室リモデリングの改善と左室収縮能・拡張能など心機能改善を認めた。また心体重比、肺体重比、心筋ANP発現は減少し心不全が軽減していた。この心筋ではオートファジーが促進していることがLC3、P62、カテプシンDの免疫染色やウェスターンブロッティングにより確認された。また電顕ではオートファゴゾーム、リソソームの増加により確認された。次にresveratrolのオートファジーへの特異的作用とそのシグナル同定をマウス幼若心筋細胞を用いてin vitroで検討した。resveratrolはAMPK活性化によりmTORを抑制しオートファジーを亢進することで心筋内ATP産生に寄与していることが示唆された。以上よりresveratrolはAMPK,mTOR経路を介したオートファジーを亢進作用があり、これによる心筋内ATP産生が増加が心機能改善に寄与し結果として抗心不全効果をもたらすことが示唆された。心筋オートファジー制御による慢性期虚血性心不全への治療応用申請者はこれまでに心筋オートファジーは様々な外的ストレスに対し心保護的に作用する善玉のメカニズムであることを検証してきた。このことはオートファジーを制御することが循環器疾患への臨床応用につながることを示している。しかし申請者が行ってきたオートファジー制御の手段は絶食にしたり、rapamycinやbafilomycin A1を投与するなど実臨床で応用するには受け入れ難いものであった。resveratrolはポリフェノールの一種で自然界に存在する化合物であり、抗酸化作用以外に近年では強力なオートファジー促進作用を持つことが報告され注目されている。大型心筋梗塞によるマウス心不全モデルを用いてこの薬剤によるオートファジーと抗心不全効果について検討した。心不全モデルに対し2週間浸透圧ミニポンプを用いて投与したところコントロール群と比較し有意に心拡大を抑制し左室リモデリングの改善と左室収縮能・拡張能など心機能改善を認めた。この心筋ではオートファジーが促進していることがLC3の免疫染色や蛋白発現により確認され、電顕ではオートファゴゾームの増加により確認された。resveratrolのオートファジーに対する特異性を検討するため、オートファジー阻害薬としてchloroquineをresveratrolと同時投与したところ、左室リモデリングは進行し、心機能は低下、心不全は増悪した。この心筋ではオートファジーは抑制されていた。つまりresveratrolのオートファジーによる抗心不全効果を相殺していた。以上よりresveratrolはオートファジーを介した抗心不全効果が期待できることが示唆された。resveratrolによるオートファジー促進効果、心筋梗塞後左室リモデリング改善効果は証明できた。他の疾患モデルでのオートファジー制御による治療効果を検討する必要がある。resveratrolの心筋オートファジー促進と心保護効果は証明できたので、resveratrolのオートファジー促進へのシグナルの検討が必要である。他疾患モデルにおけるオートファジー制御による治療効果。今年度の繰越金については、マウス用心臓カテーテルを購入予定(約400,000円)であったが現在使用しているものが壊れず使用できたので繰り越すことになった。しかしかなり痛んできているので次年度購入が必要である。

resveratrolのオートファジー促進へのシグナルの検討を種々の抗体を用いて特にAMPK関連の蛋白発現などを検討する。概ね計画通りに進行しているので、計画書に記したように他疾患モデルについてもオートファジー制御による治療効果を検討する。従って相当数の動物、試薬、オートファジー関連抗体の費用が必要である。
ゾルーゲル法を用いた高性能エポキシ/シリカハイブリッドの創製

本研究は、エポキシ樹脂中でシランアルコキサイドを重合させることによって有機ネットワークと無機ネットワークをハイブリッド化し、熱的・力学的性質を飛躍的に向上した新しいタイプの熱硬化性樹脂を創成しようとするものであった。反応条件を種々検討した結果、エポキシ樹脂をモノマーであると同時にゾルーゲル反応の溶媒であると考え、エポキシ樹脂をアミンで硬化すると同時に塩基性条件下で水の存在下にシランアルコキサイドを縮重合することによって、透明で均一な組成をもつエポキシ/シランハイブリッド体を調製することができた。このハイブリッド体では、シリカネットワークは完全にエポキシ樹脂に相溶しているのではなく、ナノメートルオーダーのクラスターを形成してマトリックス中に均一分布していることが明らかにされた。また、このようにシリカクラスターを均一分布させるには、エポキシ樹脂ネットワーク中に水酸基を生成することが必要であり、水酸基を生じないエポキシ樹脂硬化系ではシリカは粒子状に相分離しハイブリッド体を形成しないことも明らかにされた。これは、ハイブリッド体の形成にはエポキシおよびシリカネットワーク間に共有結合や水素結合による強い相互作用が必要なことを示した。シリカのハイブリッド化に伴って、エポキシ樹脂硬化物に観察されるガラス転移が消失し、ハイブリッド体は熱分解温度まで高い強度と剛性を維持することが明らかにされた。また、このエポキシ/シリカハイブリッド体からなるコーティング膜は高い表面硬度をもつが、その反面、塗膜の脆化により接着性は低下の傾向を示した。このエポキシ/シリカハイブリッド体はシリコーンエラストマーに対して、非常に優れた耐熱接着性を示した。これは、無機源として用いられたシランアルコキサイドがシリコーンに対して高い親和性をもち、接着界面で相互侵入網目を形成するためであることが明らかにされた。エポキシ樹脂ネットワークに無機ネットワークをゾル-ゲル反応を利用してハイブリッド化し、エポキシ樹脂の熱的・力学的性質や難燃性を向上させることを目的に研究を行った。その結果、液状のビスフェノールA型エポキシ樹脂を有機モノマーであると同時にゾル-ゲル法の溶媒として用い、その中でシランアルコキサイドを重合することによってエポキシ/シリカハイブリッド体を調製することに成功した。合成条件を検討し、塩基性条件下にエポキシ樹脂とシランアルコキサイドの反応速度がほぼ同じとなる硬化温度を選ぶことによって、任意の組成で透明・均一なハイブリッド体の得られることを見いだした。得られたハイブリッド体およびこれを高温(800°C以上)で熱処理した試料の相構造を透過型および走査型電子顕微鏡を用いて検討した。その結果、エポキシ/シリカハイブリッド体はシリカネットワークがエポキシ樹脂中にほぼ均一に分散した相互侵入ネットワーク構造をもつと考えられることを示した。シリカネットワークとのハイブリッド化によってエポキシ樹脂硬化物の耐熱性、表面硬度は非常に大きく向上したが、一方で伸びや強靭性は低下した。これは、無機ネットワークのハイブリッド化によってエポキシ樹脂ネットワークの運動性が強く抑制されたためと考えられる。また、エポキシ/シリカハイブリッド体が難接着性材料であるシリコーンゴムに対して非常に優れた接着性をもつことが見いだされた。これは、シランアルコキサイドがシリコーンゴム中に侵入して重合し、界面で化学結合を形成するためと考えられることが示された。

また、このようにシリカクラスターを均一分布させるには、エポキシ樹脂ネットワーク中に水酸基を生成することが必要であり、水酸基を生じないエポキシ樹脂硬化系ではシリカは粒子状に相分離しハイブリッド体を形成しないことも明らかにされた。これは、ハイブリッド体の形成にはエポキシおよびシリカネットワーク間に共有結合や水素結合による強い相互作用が必要なことを示した。シリカのハイブリッド化に伴って、エポキシ樹脂硬化物に観察されるガラス転移が消失し、ハイブリッド体は熱分解温度まで高い強度と剛性を維持することが明らかにされた。また、このエポキシ/シリカハイブリッド体からなるコーティング膜は高い表面硬度をもつが、その反面、塗膜の脆化により接着性は低下の傾向を示した。このエポキシ/シリカハイブリッド体はシリコーンエラストマーに対して、非常に優れた耐熱接着性を示した。これは、無機源として用いられたシランアルコキサイドがシリコーンに対して高い親和性をもち、接着界面で相互侵入網目を形成するためであることが明らかにされた。
地域統合下の格差是正: 概念・規範・制度の基礎的研究

国家に代わる分析単位として、複数国家間の地域統合が、域内の格差問題の認識及び規範と是正策を形成する過程について、理論的かつ実証的な検証を行った。理論的には欧州連合の先行研究に依拠しながらも、実証面では主にアジアの地域統合の動態を分析した。域内格差の認識は極めて多様であること、域内の政治的なアジェンダによる格差認識の側面が強いこと、その格差認識に依拠して規範と制度がつくられてきたこと等が明らかになった。なかんずく格差とその是正についての共通認識の形成自体が地域ガバナンスでは重要な位置付けにあると言える。地域統合と域内格差について、既存の地域統合諸理論と先行実証研究の整理を行った。経済研究・国際政治学・国際関係論を横断的に調べ、地域統合の動態分析に適用可能なマルチレベル・ガバナンスを中心に分析枠組みを検討した。国際機関・国際研究所のデータベースも活用し、地域統合下国家グループごとの特徴分析、とりわけ域内格差に直接関係する域内の相対的な発展途上国の分析をを行った。背景情報の整理として、EUが蓄積してきた域内格差についての報告書や事業文書の整理と、ASEANとALADIの政策執行機関による報告書の整理を行ってきた。実証研究の準備として、東南アジア諸国連合加盟国の外務省への連絡を通して、可能な国について事前聞き取りを行いアンケート調査に関する提言を得た。地域統合下の域内格差是正の特徴を理解することを目的として、実証的な地域間比較に取り組んだ。主に欧州・中南米・アジアの地域統合政策や事業報告書に基づき、域内格差の概念、格差是正の規範化、政策アプローチについての要素を把握する作業を行った。同時に国際データベースを活用し地域統合体毎の国家群のガバナンス上の特徴を把握した。また、欧州連合の研究に携わる研究者および欧州連合構造政策関連の行政担当者・民間関係者らと情報・意見交換を行った。欧州連合の構造政策に見られる格差是正の取り組みに関する研究、および行政・民間の事業実例に触れることで、本研究の理論枠組みへの示唆と、欧州連合に関する実証分析についての示唆を得た。尚、当初の計画では、実証研究として質的調査のみを行う予定であったが、その準備段階の一助として数量分析を追加した。これにより、地域統合下の国家群の中で、特に発展途上国総体としての状況把握が可能となり、質的調査を全体像の中に位置づけられる。更に、分析視点の補足を行った。これまで域内格差を捉える上で、地域統合下の発展途上国に注意を向けてきたが、これはとかく経済的な問題把握に集約されがちであるため、経済面だけでなくガバナンス上の総合的な意味での脆弱性に配慮し、地域統合と脆弱国家の関係性を追加的な視点とした。実証研究への着手、分析過程の補足・強化などにおいて、研究活動はおおむね順調に進んでいる。理論面では、欧州を中心に提示されてきた地域統合の仮説を検討し、その整理を続けると共に、実証面の理解に見合った理論的分析枠組みを検討した。更に、地域統合の横断的な理解に向けて、欧州・アジアについての専門的知識を得たほか、中南米の研究者とも意見交換を続けた。また、国家群の計量分析を用いて地域統合を理解するための専門的知識の提供を得た。欧州連合に関して、フランスの研究グループと連携を続け、次年度に行われる同国でのシンポジウムにて、二国間関係で一方が地域統合に加わることで起こる関係性の変化について報告する準備をし、同テーマで叢書分担章の執筆準備をした。このほか、地域統合における脆弱国家の位置づけについての視点を引き続き用いて類型化の可能性を探った。実証的な各論としてASEAN地域統合のデータ・情報を収集した。先ずASEAN議長国を務めたラオスの外務省をはじめとする政府機関の部局に対して聞き取り調査を行い、そこから関係各国の在外公館や外務省・国際機関に聞き取り対象を広げた。特に、東南アジア地域統合の格差是正メカニズムのひとつとしてCLMVへの援助の実態把握に努めた。援助額自体は大きくないものの、域内協力の重要性が加盟国内で認識されており、援助規模とは異なる規範による国際協力の在り方を地域統合の枠内で検証した。また、東南アジア大陸部の地域統合がもたらすとされる連結性についての考察をまとめた。以上を基に地域統合下の格差是正の概念、規範、政策アプローチについて、一端総括を行った。質的・量的データ情報収集により実証研究を更に進められたこと、分析を進められたことから、研究活動はおおむね順調に進んでいる。最終年度は、追加的な聞き取り・情報収集・情報分析を行い、研究成果を充実させることを目指した。また、学会発表や編著への参加を通して、研究成果の発表に繋げた。地域統合の分析で先行している欧州の動向から追加情報を得るべく、主要国の関連機関を訪問し聞き取り・情報収集を行った。また、欧州連合を中心に地域統合の実証研究を行うフランスの研究グループとの協力を通して、地域統合の理論と実証の研究について意見交換と学術交流を行った。具体的には、同研究グループの研究会への出席や、地域統合についての公開シンポジウムに参加し、欧州連合と日本の関係を通して地域統合の特徴の分析について講演を行った。また、同グループから出版された叢書のうち同様のテーマで分担章を執筆した。研究期間全体を通じて実施した研究成果としては、国家に代わる新たな分析単位として地域統合を捉え、地域統合が域内の格差問題をどう認識し、これに関してどの様な規範がつくられ、どの様な是正策を講ずるかについて、理論と実証の側面から検証した。理論的には多くを欧州連合の先行研究に依拠しながらも、実証面ではアジアをはじめ非ヨーロッパ地域と繋げることができた。

特に地域統合で先ず主要課題となる貿易自由化や民間投資・民間部門の促進が、統合深化と格差拡大との関係でどう位置づけられるかについても、アジアの実情から考察を行った。域内格差の認識は単一ではないこと、政治的なアジェンダによる格差認識の側面が強いこと、その格差認識に依拠して規範と制度がつくられてきたこと等が明らかになった。また、格差是正に繋がる実際の協力や援助規模は大きなものではなく、格差とその是正についての共通認識の形成自体が地域ガバナンスでは重要な位置付けにあると言える。国家に代わる分析単位として、複数国家間の地域統合が、域内の格差問題の認識及び規範と是正策を形成する過程について、理論的かつ実証的な検証を行った。理論的には欧州連合の先行研究に依拠しながらも、実証面では主にアジアの地域統合の動態を分析した。域内格差の認識は極めて多様であること、域内の政治的なアジェンダによる格差認識の側面が強いこと、その格差認識に依拠して規範と制度がつくられてきたこと等が明らかになった。なかんずく格差とその是正についての共通認識の形成自体が地域ガバナンスでは重要な位置付けにあると言える。地域統合諸理論と先行研究の整理、分析枠組みの検討、実証研究の準備において、研究活動はおおむね順調に進んでいる。実証研究上の総括として、地域統合下の格差是正の概念、規範、政策アプローチについて、国際比較による特徴把握、もしくは何らかの類型化に向けて分析を進めていく。理論および方法論上も、国家枠組みに依拠した分析にかわり、地域統合上のガバナンス研究がもたらす視座に関して明らかにする。実証的に一端行った総括に関して更に詳細な分析を行う。地域統合ガバナンス研究の特徴と位置づけについて新たな知見を探り、地域統合が各国の厚生との関係でどう位置づけられるのかを明らかにしていく。地域計画今後は理論・分析研究部分のまとめに基づき、地域統合下の格差の捉え方の特徴を明らかにするため、質的アンケート調査を中心に実証研究の実施を進めていく。海外での聞き取り用に専門的知識に対する謝金を確保していたが、実際は情報・意見交換という形式になり、謝金を必要としなかったことから次年度使用額が生じた。研究目的をより精緻に達成することを目指し、追加的な情報収集・分析を行い、更にシンポジウム・学会参加や論文投稿により客観的な意見を取り入れ、一層厳密な分析と研究成果を期すため。欧州出張ではなく、東南アジアへの出張に変更したことから次年度使用額が生じた。次年度の専門的知識に対する謝金、および海外の研究協力者との通信・連絡などで有効に活用する。シンポジウム参加、追加情報収集、論文校閲など。次年度には欧州出張を実施できることから、次年度使用額を活用する。
阻血障害肝における再生シグナルの解明と転写因子制御による肝再生促進に関する研究

1.肝阻血再灌流障害後の肝再生についてマウス部分肝阻血再灌流後の肝再生の実験では、肝阻血再潅流直後に肝再生抑制因子として知られているactivinが再灌流直後より有意に上昇し、activinの生体内インヒビターとして知られているfollistatinの発現も再潅流直後より同様に増強していた。肝再生にはactivinとfollistatinの肝局所発現および生体内バランスが重要であることが示唆された。2.障害肝における肝阻血再灌流障害の検討胆管結紮後のマウス閉塞性胆汁うっ滞肝3日目のモデルで、90分間の阻血により正常肝モデルに比し有意に生存率の悪化を認めた。胆汁うっ滞肝での肝阻血再灌流後の血清ALTは有意に上昇し、血球のpluggingと凝固壊死主体の組織障害を広範に認めた。一方、好中球浸潤の程度を示す肝myeloperoxidase(MPO)活性はむしろ有意に低値を示し、TNFαやCXCケモカインであるMIP-2の発現にも有意差を認めなかった。閉塞性胆汁うっ滞肝モデルでは肝微少循環に関与する肝組織中および血清中endothelin-1の産生増強を認め、さらにhepatic stellate cell(HSC)の活性化を認めた。このことより閉塞性胆汁うっ滞肝における肝阻血再灌流後の肝障害増強の機序として、炎症性サイトカイン増強とそれに伴う好中球主体の肝障害とは異なり、endothelin-1の産生増加とHSCの活性化による肝微少循環不全が関与していることが示唆された。3.肝再生に関する臨床的検討1.肝阻血再灌流障害後の肝再生についてマウス部分肝阻血再灌流後の肝再生の実験では、肝阻血再潅流直後に肝再生抑制因子として知られているactivinが再灌流直後より有意に上昇し、activinの生体内インヒビターとして知られているfollistatinの発現も再潅流直後より同様に増強していた。3.肝再生に関する臨床的検討1.阻血再灌流の肝再生の機序とその制御に関する検討マウスの部分肝阻血モデルを用いた肝阻血再灌流後の肝再生に関する検討では、RT-PCR法を用いたmRNAの半定量により阻血再灌流早期よりactivinの発現が上昇していた。このことは再灌流早期には肝再生が抑制的に作用している可能性が示唆された。また、activinの生体内インヒビターであるfollistatineはactivinに遅れてその発現の上昇を認めており、肝再生の局面においてactivin-follistatine systemが重要な役割を果たしていることが示唆された。また、抑制性サイトカインであるinterleukin-13(IL-13)およびIL-10は再灌流後約8時間後にピークをもって上昇を認め、阻血再灌流障害のlate phaseでの抑制効果に関与していた。特にIL-13は阻血再灌流後の内皮細胞障害の抑制効果を持っていることが血中ヒアルロン酸および組織学的検索により証明され、内皮細胞の産生する肝再生抑制因子であるtransforming growthfactor(TGF)を通して、肝再生をコントロールしている可能性が示唆された。2.障害肝における肝阻血再灌流障害の機序とその制御に関する検討マウスの胆管ligationにより閉塞性黄疸肝モデルを作成、その後に肝阻血再灌流障害を惹起させ、その機序を検討した。血清ALTからみた肝細胞障害は、7日目の黄疸肝モデルにおいて阻血再灌流後に阻血時間に依存して有意の上昇を認め、さらに生存率は有意に低下しており、閉塞性黄疸後の阻血時間の多寡がその後の肝障害と生存率に影響を与えることが判明した。しかしながら肝組織中の好中球浸潤をMPOおよび組織学的に検討すると黄疸肝モデルにおいてもその増強を認めず、好中球に依存した肝細胞障害の機序以外の何らかのメカニズムが働いていることが示唆された。また閉塞性黄疸モデルでは転写因子であるNFkBおよびAP-1の増強を認めており、またproinflammatory cytokineのひとつであるTNF-alphaの発現上昇を認めていた。

このことは、閉塞性黄疸肝における阻血再灌流障害早期にinflammatory cascadeが惹起され、その後の肝細胞障害に影響を及ぼしていることが示唆された。1.肝阻血再灌流障害後の肝再生についてマウス部分肝阻血再灌流後の肝再生の実験では、肝阻血再潅流直後に肝再生抑制因子として知られているactivinが再灌流直後より有意に上昇し、activinの生体内インヒビターとして知られているfollistatinの発現も再潅流直後より同様に増強していた。肝再生にはactivinとfollistatinの肝局所発現および生体内バランスが重要であることが示唆された。2.障害肝における肝阻血再灌流障害の検討胆管結紮後のマウス閉塞性胆汁うっ滞肝3日目のモデルで、90分間の阻血により正常肝モデルに比し有意に生存率の悪化を認めた。胆汁うっ滞肝での肝阻血再灌流後の血清ALTは有意に上昇し、血球のpluggingと凝固壊死主体の組織障害を広範に認めた。一方、好中球浸潤の程度を示す肝myeloperoxidase(MPO)活性はむしろ有意に低値を示し、TNFαやCXCケモカインであるMIP-2の発現にも有意差を認めなかった。閉塞性胆汁うっ滞肝モデルでは肝微少循環に関与する肝組織中および血清中endothelin-1の産生増強を認め、さらにhepatic stellate cell(HSC)の活性化を認めた。このことより閉塞性胆汁うっ滞肝における肝阻血再灌流後の肝障害増強の機序として、炎症性サイトカイン増強とそれに伴う好中球主体の肝障害とは異なり、endothelin-1の産生増加とHSCの活性化による肝微少循環不全が関与していることが示唆された。3.肝再生に関する臨床的検討
日韓文化の比較ー日本八幡宮総本山・宇佐八幡宮の百合若説経と韓国の成造神話ー

本研究は、日本と韓国の文化ならびに地域交流に関する歴史的比較研究を行なうことに目的があった。今回の研究を通して次のような成果が得られた。1.シャーマンによる日本の「百合若説経」と韓国の「成造神話」を比較検討してみた結果、両物語は同根の神話であることが分かった。2.韓国の「成造神話」は家を建てる建築神の物語であり、「百合若説経」にも建築神としての性格が色濃く残っていることから、日本の「百合若説経」もかつては建築神の由来物語として存在していたことが明らかになった。3.「百合若説経」の伝播経路は、韓国-対馬-壱岐-玄海島-佐賀-宇佐-大分市のルーツが考えられる。4.「百合若説経」を日本に運んだのは宇佐神宮の八幡祭祀集団であり、特に朝鮮半島と関わりを持っていた禰宜の辛嶋勝意布売、豊国奇巫、豊国法師などのシャーマンの存在が注目される。5.八幡神は製鉄の神と考えられるが、主人公の百合若が使った鉄の弓と、百合若の手紙を運んだ鷹は古代伽耶国の製鉄文化と深く関わるものであった。6.大神氏の祖神を祀る狭井神社の祭りでは、三輪山に咲く百合の花を捧げ、ご神体(三輪山)の化身が百合の花であった。「百合若大臣」の「百合」はこれに由来するもので、「百合若説経」には大神氏(三輪氏)が深く関わっていたことが明らかになった。この研究結果が社会に還元されることによって、両国の活性化とともに多方面での文化交流ができるきっかけとなり、両国の歴史・文化交流史において金字塔を築くという大きな意味を持つ。韓国の百合若系説話であるシャーマンによる「成造神話」は、全体的なあらすじとキャラクターが日本八幡宮総本山・宇佐八幡宮の神様の由来を語る「百合若説経」と非常に似ている。大分には同伝説と関わる宇佐八幡宮や柞原八幡宮と万寿寺、百合若大臣塚などがある。「百合若説経」は、百合若大臣という英雄が部下達の裏切りによって無人島に置き去りにされるが、鳥の助け(鳥の文使い)によって故郷に帰り、裏切り者を退治した後、大分の宇佐(柞原)八幡神として現れる話である本研究は、日本八幡宮総本山・宇佐八幡宮の百合若説経と韓国の成造神話の歴史的、民俗学的比較研究を行なうことに目的があった。今回の研究、現地調査を通して次のような成果が得られた。1.日本の百合若諸本と韓国の百合若系諸本を比較検討してみた結果、諸本の中で大分柞原(宇佐)八幡神の前世を語るシャーマンによる「百合若説経」と韓国の「成造神話」が内容において一致が見られた。また、両者は同じシャーマンによって伝承されている。今まで両者の関わりを指摘し、具体的に比較検討した研究はなかった。2.「百合若説経」では物語の一番初めに<内裏建立の段>が置かれ、結末のところに<屋敷堅め>が設けられたのか。その理由は何なのか。従来の諸先学の研究ではその理由を追求した者はなかった。しかし、ここには「百合若説経」の本当の姿が秘められている。「百合若説経」と同じシャーマンによる韓国の「成造神話」の伝承台本、信仰の背景を詳しく調べてみた結果、「成造神話」でも物語の一番初めに<内裏建立の段>が置かれ、結末のところに<屋敷堅め>が置かれるなど、その神話の内容と祭りの構成が具体的に一致していることがわかった。また韓国の「成造神話」が家を建てる建築神の儀礼であることがわかり、「百合若説経」もかつては建築神の由来神話として語られた時期があったことが明らかになった。

3.韓国シャーマンによる「成造神話」と、宇佐八幡宮の八幡神の由来を語る「百合若説経」との間で一致が見られるならば、大分、特に日本の八幡信仰の総本山・宇佐神宮と韓国の宗教者との関わり、文化交流の歴史的背景なども具体的に究明しなければならないが、これについては次の研究に譲りたい。本研究は、日本八幡宮総本山・宇佐八幡宮の百合若説経と韓国の成造神話の歴史的、民俗学的比較研究を行なうことに目的があった。今回の研究、現地調査を通して次のような成果が得られた。1.「百合若説経」は、大分(豊後)の柞原八幡、宇佐八幡、佐賀(肥前)の淀姫神、玄海島の小鷹大明神、壱岐の手長男神社の神の前世物語となっている。ここは主人公の百合若が苦難を受けながら遍歴の旅をした場所でもある。また、壱岐・対馬にもこの「百合若説経」が伝承される。さらには「百合若説話」が韓国のシャーマンによって伝承されている。以上のことから「百合若説話」の伝播経路は、韓国-対馬-壱岐-玄海島-佐賀-宇佐-大分市のルーツが明らかになった。2.では上記の「百合若説話」を運んだ巫覡集団はどのようなものであったろうか。宇佐神宮の八幡祭祀集団の中では朝鮮半島と関わりを持つ辛嶋勝意布売が禰宜、つまり神に仕え、託宣などをする巫女の役割を担っていた。また『新撰姓氏録』には宇佐(豊国)には〈豊国奇巫〉の存在が見えており、『日本書紀』用明天皇二年条には、〈豊国法師〉が天皇の病気の時に呼ばれたことが記されている。さらには『続日本紀』大宝三年条には、「癸丑、僧の法蓮に豊国の野四十町を施し、術を褒めたるなり」と記されており、僧の恰好をしながら治療の活動を行った宗教者・法蓮の存在が注目される。韓国ではシャーマンが祭りを司る役割を担っている以外にも、治療の活動を行っているが、彼らを法師さまと呼ぶこともあり、「豊国法師」の法師との関連が明白になった。この事実から考えれば日本にもかつては建築神の由来を語る韓国の「成造神話」に近似した祭文が存在し、それが九州から壱岐、対馬を往来した巫覡に取り込まれ、百合若夫妻の八幡の神々示現を主張する「百合若説経」の源流となったことが明らかになった。
第2メッセンジャ-(アデノシン環状リン酸)の生成と開裂を制御する人工材料の開発

アデノシン3'、5'ー環状リン酸(cAMP:第2メッセンジャ-)は、細胞膜に存在するアデニル酸シクラ-ゼによりアデノシン三リン酸が環化されて生成し、細胞内の酵素系の機能を調節して外部情報に対する細胞応答を制御している。ホスホエステラ-ゼによりcAMPが加水分散されると、細胞応答は終結する。本研究では、細胞機能の水工制御を指向して、cAMPを効率的に分散ならびに生成する人工材料の開発を追究した。各種のコバルト(III)錯体がcAMPの加水分解に対して極めて大きな触媒活性を持つことを見出した。中でも、[Co(trpn)(H_2O)_2]^<3+>錯体(trpn,トリス(アミノプロピル)アミン)の活性は驚異的に大きく、通常ではほとんど加水分解しないcAMPの半減期を、9時間まで短縮することを見出した(加速効果:7億倍)。加水分解反応は、コバルト(III)イオンのシス位に配位した水酸化物イオンが、同じコバルト(III)イオンに配位したcAMPのリン原子を分子内求核攻撃して進行するが、[Co(trpn)(H_2O)_2]^<3+>錯体では、生成する4員環構造が安定化させるために、極めて大きな触媒活性が実現したものと推定される。さらに、一層効率的に細胞応答を制御する触媒の開発を目指して、cAMPの2個のPーO結合(PーO(3')およびPーO(5')結合)の一方を選択的に加水分解するコバルト(III)錯体を探索した。その結果、[Co(N3N)_2(H_2O)_2]^<3+>錯体(N3N:1、3ージアミノプロパン)を触媒として用いると、PーO(3′)結合のみが選択的に開裂してアデノシン5′ーリン酸を100%の選択性で生成することを見出した。この選択性(選択的PーO(3')開裂)は、生体内でホスホエステラ-ゼがcAMPを加水分解する際の特異性と同一であり、コバルト(III)錯体が人工ホスホエステラ-ゼとして有望であることを明確に示してい。
光イメージング法による人脳機能マッピング

生体組織に対する高い透過性を利用した近赤外分光法を用いて人の高次脳機能のマッピングを行なった。最大5-チャンネルの同時計測を行ない、ボランティアを用いて、種々のメンタルタスク下での脳局所の血流変動、酸素化状態を連続モニターしたところ、脳活動の上昇に伴い、約70%の成人男性と左前頭部の血流速度の上昇と酸素化ヘモグロビンの上昇が観察された。一方、興味深い事実として、タスクを行なっている際、従来の考えとは逆に、むしろ血流低下、あるいは酸素濃度低下を示す例が見出された。このことは、神経活動時における興奮-血流上昇のカップリング機構に個人差がある事が示唆された。次に多チャンネル測定から、種々のタスクにおいて、脳内局所(特に左右前頭野及び側頭野)の血流変動は時間的・空間的に異なった挙動を示すことが見出された。これらの一連の結果より近赤外光を用いた脳機能イメージングの道を開くことができた。脳が営む多彩な神経活動は酸素消費の増大を伴う。従って、この酸素消費の増大を血流変動でとらえることができれば、脳神経系の活動の局所変動をマッピングし得る。本研究は生体透過性の高い近赤外光を用いて、マルチチャンネル計測システムを開発して、人の高次脳機能の光計測法の確立を目指したものである。以下に本年度の研究成果をまとめる(1)近赤外イメージング法の最初として、最大5チャンネルの同時記録システムを作製することができた。(2)思考負荷により、人頭部における局所脳機能の時間的・空間的変動を連続的にモニターした。(3)男性と女性による性差と右利き、左利き差が明確に優位半球の差で区別できた。(4)PETとの同時測定により、脳機能計測の基礎である活性化と血流増加との間に個人差があり、高次脳機能解析の複雑さを立証した。(5)定量的近赤外分光法の基本現象を解明でき、将来の光CTの可能性を示した。最大5-チャンネルの同時計測を行ない、ボランティアを用いて、種々のメンタルタスク下での脳局所の血流変動、酸素化状態を連続モニターしたところ、脳活動の上昇に伴い、約70%の成人男性で左前頭部の血流速度の上昇と酸素化ヘモグロビンの上昇が観察された。
大規模組合せ的システムの劣モジュラ構造に関する基礎的研究

広く認識されているように,効率よく解ける組合せ最適化問題のほとんどは何らかの形で劣モジュラ構造を有している.したがって,大規模組合せ的なシステムの最適化においては,それが有する劣モジュラ構造を有効に利用することが効率的なアルゴリズムの設計において最も重要となる.そのような観点から,本研究者は劣モジュラ構造に関する基礎研究を続けてきている.今回の科学研究費補助金による最大の成果は,一般の劣モジュラ関数を最小化する効率的な,強多項式時間アルゴリズムを導いたことである.これはこれまで約20年の間,組合せ最適化の研究者にとって最も重要な未解決問題の1つであった.これによって,劣モジュラ・フロー問題など,劣モジュラ関数最小化が効率よくできることを前提にモデル化されアルゴリズムが提案されている多くの問題に対して,効率的アルゴリズムの構成を保証することになった.以上の成果は世界的にも大変大きなインパクトのあるものであるが,その他にも以下のような成果を得ている.対称な劣モジュラ関数の最小化のためのM.Queyrannneによるアルゴリズムの妥当性の簡単な証明を与えた.また,凹関数から派生する劣モジュラ関数の最小化に関して,パラメトリック最大フロー・アルゴリズムによる解法を示した.さらに,対称な劣モジュラ関数を一般化した正モジュラ関数による多面体の線形不等式表現に関して,非冗長な制約式に対応する集合の全体がラミナーな族をなすことを示した.そして,Faigle-Kernによって研究されている双対貪欲多面体が,劣モジュラ・フロー多面体のクラスに属することを明らかにした.その他には,劣モジュラ関数最小化とも密接に関係する多面体上の最小ノルム点問題に対して,点の凹結合として表現される多面体とアフィン空間との交わり上での最小ノルム点問題を解くアルゴリズムを提案した.広く認識されているように,効率よく解ける組合せ最適化問題のほとんどは何らかの形で劣モジュラ構造を有している.したがって,大規模組合せ的なシステムの最適化においては,それが有する劣モジュラ構造を有効に利用することが効率的なアルゴリズムの設計において最も重要となる.そのような観点から,本研究者は劣モジュラ構造に関する基礎研究を続けてきている.今回の科学研究費補助金による最大の成果は,一般の劣モジュラ関数を最小化する効率的な,強多項式時間アルゴリズムを導いたことである.これはこれまで約20年の間,組合せ最適化の研究者にとって最も重要な未解決問題の1つであった.これによって,劣モジュラ・フロー問題など,劣モジュラ関数最小化が効率よくできることを前提にモデル化されアルゴリズムが提案されている多くの問題に対して,効率的アルゴリズムの構成を保証することになった.以上の成果は世界的にも大変大きなインパクトのあるものであるが,その他にも以下のような成果を得ている.対称な劣モジュラ関数の最小化のためのM.Queyrannneによるアルゴリズムの妥当性の簡単な証明を与えた.また,凹関数から派生する劣モジュラ関数の最小化に関して,パラメトリック最大フロー・アルゴリズムによる解法を示した.さらに,対称な劣モジュラ関数を一般化した正モジュラ関数による多面体の線形不等式表現に関して,非冗長な制約式に対応する集合の全体がラミナーな族をなすことを示した.そして,Faigle-Kernによって研究されている双対貪欲多面体が,劣モジュラ・フロー多面体のクラスに属することを明らかにした.その他には,劣モジュラ関数最小化とも密接に関係する多面体上の最小ノルム点問題に対して,点の凹結合として表現される多面体とアフィン空間との交わり上での最小ノルム点問題を解くアルゴリズムを提案した.社会システムや工学システムなどをトータルなシステムとして取り扱う場合、それは通常大規模かつ組合せ的であり、そのような大規模組合せ的システムの解析や設計が効果的に行えるか否かはそのシステムの有する劣モジュラ構造に深く関わっており、劣モジュラ解析の観点から有効な解法や分析法・設計法を提示できる多くの実際的問題があると思われる。本研究はそのような実際的問題の解決に向けての実用化の研究ならびに理論研究の展開を試みている。無向ネットワークの最小カットを見出す永持・茨木のアルゴリズムおよびQueyranneによる対称な劣モジュラ関数最小化のアルゴリズムについて、その妥当性を劣モジュラ・システムの観点から吟味し、それらの妥当性の簡単な証明を与え、これらのアルゴリズムの根底にある劣モジュラ構造の本質を明らかにした。これに関連して、さらに、対称な劣モジュラ関数の有する正モジュラ性をより一般化した弱正モジュラ性の概念を導入して、グラフの連結度増加問題に関連して取り扱われる多面体のlaminar性を示した。劣モジュラ関数は離散型の凸関数であって、その最小化問題は基本的である。劣モジュラ関数最小化はその劣モジュラ関数に関連する基多面体上の分離凸関数最小化や不動点問題と深く関わっている。前者に関連して、ボックス制約をもつ凸2次計画のアルゴリズムを提案し、計算機実験によってその有効性を検証した。また、後者に関連して、有効制約に関連して定義される行列の逆行列の辞書式正性を示し、その不動点アルゴリズムの退化回避への適用可能性を明らかにした。今回の科学研究費補助金による最大の成果は,一般の劣モジュラ関数を最小化する効率的な,強多項式時間アルゴリズムを導いたことである.これはこれまで約20年の間,組合せ最適化の研究者にとって最も重要な未解決問題の1つであった.