hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
放射線の制がん効果を増強する薬剤の開発とスクリーニングシステムの確立に関する研究

61年度迄にこの研究班で確立されたEMT6細胞を用いた一連の検定系(浮遊細胞,Spheroid,in vivoーin vitro assay)によりこれまで開発されてきた増感剤候補物質,新規に開発された薬剤について検定を実施した.更にこれもこの班で決定されたSCC VII及びMeth A腫瘍によるin vivo検定をいくつかの薬剤について実施した.従来の浮遊細胞系で効果有りとされた薬剤もSpheroid系で無効のものが多く,また有効であってもその効果が弱くなるという結果よりin vitroとin vivo検定系の中間段階としてSpheroid系の有効性が改めて認識された.これらの検定系を用いて浮遊細胞系からin vivoーin vitro assay系迄すべての検定で有効性ありとされた薬剤は今年度数種開発された.その1つは慶応大学グループによる開発されたニトロイミダゾールのヒドロキサム酸誘導体KIH801,802であり, TRT法により求めたそれらの増感率(ER)は300mg/kg投与時各々1.97及び2.14であり今後の急性毒性試験等の結果では有望な薬剤といえる.一方,ニトロイミダゾールの側鎖にフッ素を導入した京都大学グループのKUー2285はin vitroでER=1.6(1mM),in vivo200mg/kg投与でER=1.7という高い値を呈し,更にそのLD_<50>/7も2.3g/kgと極めて高い値を呈する所からミソニダゾールをはるかに上まわる薬剤として期待される.更に東海大グループにより開発されたニトロイミダゾールの側鎖に糖を導入し,その脳血管関門の不透過性から毒性の軽減を計ったRPー170は期待通り脳への移行を殆ど示さず,またERもin vitroで1.60(1mM),in vivo200mg/kg投与で1.51,LD_<50>/14は4.3g/kgと高値を示した.以上3つの薬剤については更に慢性毒性,生体内分布等,前臨床試験に至るまでの多くの研究が必要であり,なお今後更に有効な薬剤開発の研究をして行きたい.61年度迄にこの研究班で確立されたEMT6細胞を用いた一連の検定系(浮遊細胞,Spheroid,in vivoーin vitro assay)によりこれまで開発されてきた増感剤候補物質,新規に開発された薬剤について検定を実施した.更にこれもこの班で決定されたSCC VII及びMeth A腫瘍によるin vivo検定をいくつかの薬剤について実施した.従来の浮遊細胞系で効果有りとされた薬剤もSpheroid系で無効のものが多く,また有効であってもその効果が弱くなるという結果よりin vitroとin vivo検定系の中間段階としてSpheroid系の有効性が改めて認識された.これらの検定系を用いて浮遊細胞系からin vivoーin vitro assay系迄すべての検定で有効性ありとされた薬剤は今年度数種開発された.その1つは慶応大学グループによる開発されたニトロイミダゾールのヒドロキサム酸誘導体KIH801,802であり, TRT法により求めたそれらの増感率(ER)は300mg/kg投与時各々1.97及び2.14であり今後の急性毒性試験等の結果では有望な薬剤といえる.一方,ニトロイミダゾールの側鎖にフッ素を導入した京都大学グループのKUー2285はin vitroでER=1.6(1mM),in vivo200mg/kg投与でER=1.7という高い値を呈し,更にそのLD_<50>/7も2.3g/kgと極めて高い値を呈する所からミソニダゾールをはるかに上まわる薬剤として期待される.更に東海大グループにより開発されたニトロイミダゾールの側鎖に糖を導入し,その脳血管関門の不透過性から毒性の軽減を計ったRPー170は期待通り脳への移行を殆ど示さず,またERもin vitroで1.60(1mM),in vivo200mg/kg投与で1.51,LD_<50>/14は4.3g/kgと高値を示した.以上3つの薬剤については更に慢性毒性,生体内分布等,前臨床試験に至るまでの多くの研究が必要であり,なお今後更に有効な薬剤開発の研究をして行きたい.
Web上のテキストデータを対象とした複数テキスト要約に関する研究

近年インターネットの普及により,Web上に大量のテキストが満ち溢れ,情報洪水という言葉がしばしば使われる.このため,ユーザがWebから情報を収集するのを支援する技術が求められている.本研究では,大規模でかつ分散したテキストデータを統合し,より利用し易い形式に加工することを目指した,Web上の複数テキストを対象にした自動要約とそれを利用した知的情報統合に関する技術の開発を行なう.一般に複数テキストを対象にした自動要約では,要約対象のテキスト集合の収集が要約の前段階として必要であり,また,どのようなテキスト集合を要約対象とするかで,要約の手法も異なる可能性がある.そこで本研究では,(1)具体的な人物,もの,場所などを主題とするテキスト集合からの要約作成,(2)より一般的なテキスト集合(たとえば,現在上映されている映画に関するページ集合)を対象とする要約作成の2つに区分し,これらをこの順に扱う.14年度ではまず,(1)人物,もの,場所などに関するテキスト集合からの自動要約として,人物に関する伝記(biography)作成を実現した.その要素技術として,該当するテキストのみをWeb上から収集する技術,それらのテキスト集合から,テキストの内容の質により適切なテキストのみを選択する技術,選択したテキスト集合から,要約に含めるべき重要個所を抽出する技術,さらに,類似の情報を含む複数のテキストが存在することによる冗長性の問題に対処するため,冗長な個所(テキスト間の共通個所)を検出し削除する技術からなる要約技術を開発した.近年インターネットの普及により,Web上に大量のテキストが満ち溢れ,情報洪水という言葉がしばしば使われる.このため,ユーザがWebから情報を収集するのを支援する技術が求められている.本研究では,大規模でかつ分散したテキストデータを統合し,より利用し易い形式に加工することを目指した,Web上の複数テキストを対象にした自動要約とそれを利用した知的情報統合に関する技術の開発を行なう.一般に複数テキストを対象にした自動要約では,要約対象のテキスト集合の収集が要約の前段階として必要であり,また,どのようなテキスト集合を要約対象とするかで,要約の手法も異なる可能性がある.そこで本研究では,(1)具体的な人物,もの,場所などを主題とするテキスト集合からの要約作成,(2)より一般的なテキスト集合(たとえば,現在上映されている映画に関するページ集合)を対象とする要約作成の2つに区分し,これらをこの順に扱う.14年度ではまず,(1)人物,もの,場所などに関するテキスト集合からの自動要約として,人物に関する伝記(biography)作成を実現した.その要素技術として,該当するテキストのみをWeb上から収集する技術,それらのテキスト集合から,テキストの内容の質により適切なテキストのみを選択する技術,選択したテキスト集合から,要約に含めるべき重要個所を抽出する技術,さらに,類似の情報を含む複数のテキストが存在することによる冗長性の問題に対処するため,冗長な個所(テキスト間の共通個所)を検出し削除する技術からなる要約技術を開発した.
大腸菌oriCからDNA複製開始に要求されるHU蛋白質とIHFの作用機作の解析

大腸菌の核様体構成蛋白質HUは、DNAと非特異的に結合することによって、DNAを湾曲ないしはル-プ化して離れたDNA部位同士を接近させたり、DNAの負の超コイルを吸収して近傍のDNA超コイル密度を調節したりすることによって、DNAが都合良く機能を発揮できるようにDNA高次構造を変えるタンパク質であると考えられている。試験管内実験から、HUは大腸菌の染色体複製起点oriCからDNA複製開始反応の促進や、DNAの逆転のための組換え反応、トランスポ-ゾンDNAの転移反応などに必須に要求されることなどが知られている。我々はこれまでに、細胞内でも実際にHUが、F因子の複製、Muファ-ジの転移反応、Hinグル-プやシャフロンのDNA逆転反応等に必須に要求されることを明らかにしてきたが、oriCからの複製開始機構にHUが関与する証拠を得ることができなかった。しかし今回の我々の研究によって、HU蛋白質と構造がきわめてよく似た蛋白質であるインテグレ-ション・ホストファクタ-(IHF)が、oriCからのDNA複製開始においてHU機能を代償するために、oriCを複製起点として持っているプラスミド(oriCプラスミド)は、HU欠失変異株でもIHF欠失変異株でも複製が可能であるが、HUとIHFの両方が欠失した変異株では複製ができないこと、つまり、HUあるいはIHFがoriCからの複製に必須であることが明らかになった。また、oriC領域の上流にあるmioC遺伝子の転写量が正常よりも多いかまたは転写が無い時には、oriCからのDNA複製開始にIHFが必須であること、つまりIHFが、異常な転写量のためや転写が起こらないために生じるDNAの異常な高次構造を複製に都合のよい高次構造に変えることが示唆された。
タウオパチーの早期診断と発症機構制御を可能にするリガンドの創出

本研究では、様々な認知症の中核病理であるタウ病変を標的として、タウ凝集体を生体でポジトロン断層撮影(PET)により可視化するリガンド開発を実施した。その結果、新規PETプローブ[11C]PBB3の開発に成功し、アルツハイマー病および非アルツハイマー型認知症におけるタウ病変の画像化を、世界に先駆けて実現した。また、PBB3の誘導体から改良型プローブやタウ凝集阻害剤の開発にも着手し、有望な化合物が得られた。さらに、タウ病態において重要な役割を有する神経炎症マーカーや、炎症性ケモカインの作用増強をもたらす酵素を可視化するPETプローブとして、新規化合物を開発することができた。本年度は(1)アミロイド病変(タウタンパク、Aβ、α-シヌクレイン)、(2)グリア細胞受容体であるtranslocator protein(TSPO)およびプリン受容体P2Y12・アデノシンA2a、(3)毒性因子安定化酵素であるグルタミン酸環状化酵素(QC)に結合するリガンドの開発に取り組んだ。(1)アミロイド病変リガンド:Aβ病変のポジトロン断層撮影(PET)リガンドとしては、新規に[^<11>C]AZD2184の評価を行い、これまで広く用いられてきた[^<11>C]PittsburghCompound-Bを上回るコントラストでモデルマウス脳内の病変を検出できることが明らかになった。タウタンパク病変プローブとしては、独自開発プローブ[^<11>C]PBB3の有用性をタウ病変モデルマウスのPETにより確認すると共に、生体内での安定性をさらに高めた化合物の作製を行った。PBB3の誘導体の幾つかは、ヒト死後脳におけるα-シヌクレイン凝集体にも結合することが確認された。次年度以降はこれら新規作成化合物の標識体合成と、モデル動物PETによる評価を実施する予定である。(2)神経免疫系リガンド:複数のTSPOリガンドを用いて認知症モデル動物のPETを実施し、特性の比較を行ったところ、活性化ミクログリアのTSPOに強く結合するリガンドと、活性化アストロサイトのTSPOに強く結合するリガンドが存在することが判明した。これに基づき、ミクログリアとアストロサイトのそれぞれに対する選択性がより高いリガンド開発を目指して、誘導体化合物カスタムライブラリーを作製した。P2Y12受容体リガンドとしては[^<11>C]clopidogrel、アデノシンA2a受容体リガンドとしては[^<11>C]TMSXをそれぞれ合成し、モデル動物のPETによる評価を開始した。(3)QCリガンド:新規リガンド[^<11>C]PQ2および[^<11>C]PQ3を作製し、特に[^<11>C]PQ3は生体PETイメージングで脳内QCの定量に有用であることが示された。そこでQC阻害剤のタウ病変モデルマウスへの治療的投与を行い、治療薬による脳内QCの占有率を[^<11>C]PQ3-PETで評価する実験を開始した。1アミロイド病変リガンドの開発:モデルマウスおよびヒトでポジトロン断層撮影(PET)によりタウ病変を検出するためのプローブ化合物の開発を進めた。モデルマウス(タウトランスジェニックマウス)での評価によりPETプローブとして適した化合物が得られ、安全性および品質試験を経てヒトに応用した。本プローブによりヒト脳内タウ病変が選択的に画像化され、有用性の高いタウ病変プローブの開発に成功した(Neuron 2013)。2グリア細胞受容体リガンド:神経炎症マーカーであるトランスロケータータンパク(TSPO)を標的として、複数のTSPOリガンドを評価し、グリア細胞の各サブタイプの活性化を検出する特性に違いがあることを見出した。Aβ病変モデルであるアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスでは主にアストロサイトにTSPOが蓄積し、タウトランスジェニックマウスでは主にミクログリアにTSPOが蓄積することを利用して、それぞれのモデルマウスの脳内集積が高いPETプローブを探索した。これにより、アストロサイトのTSPOに比較的選択性が高いプローブと、ミクログリアのTSPOに比較的親和性が高いプローブを見出した。TSPOリガンドに加えて、P2Y12およびアデノシンA2受容体リガンドの作製と評価を実施した。3グルタミン酸シクラーゼ(QC)リガンド: Aβ修飾と炎症性ケモカイン修飾の両方を担うQCを標的として、QCに結合するPETプローブを作製し、げっ歯類の生体イメージングを実現した。1)アミロイド病変リガンドの開発:線維原性タンパクで神経毒性を発揮すると考えられているタウタンパクについて、生体脳におけるタウ病変を可視化するイメージング薬剤の開発に取り組んだ。その結果、タウトランスジェニックマウスのタウ病変を生体蛍光イメージングおよびポジトロン断層撮影(PET)で検出する薬剤を得ることができた。さらにこの薬剤を用いて、ヒトを対象とする探索臨床PET研究を実施し、アルツハイマー病患者で海馬をはじめとしてタウ病変が高密度で蓄積する領域に一致した画像を得ることに成功した。これにより、世界に先駆けてモデル動物からヒトまで一貫してタウ病変のイメージングが実現することとなった。2)グリア細胞受容体リガンドの開発:グリア細胞活性化のマーカーであるトランスロケータータンパク(TSPO)に結合するイメージング薬剤を複数準備して、アストロサイトでTSPOが増加するアミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスと、ミクログリアでTSPOが増加するタウトランスジェニックマウスのPETイメージングを実施した。

その結果、アストロサイトにおけるTSPO増加をより高いコントラストで捉えられる薬剤と、ミクログリアにおけるTSPO増加をより高いコントラストで捉えられる薬剤が存在することが明らかになった。従って、化合物を改良することにより、目的のグリア細胞サブタイプの活性化を高コントラストで検出できると考えられた。3)グルタミン酸シクラーゼ(QC)リガンド開発:アミロイドや炎症性ケモカインの安定化に関わる酵素であるQCを生体で可視化するために、QCに結合するPET薬剤を作製し、マウスに投与してPETスキャンを実施した。特異結合に相当するシグナルを得られたことより、QCイメージングが可能であることが示された。1アミロイド病変リガンドの開発:平成26年度はタウ病変をポジトロン断層撮影(PET)で検出するプローブである[11C]PBB3の発展版として、PBB3誘導体を作製し、タウ病変への特異性が高く、より半減期が長い18Fで標識した化合物の開発を行た。その結果、少なくとも2種類の化合物が蛍光染色・オートラジオグラフィー・モデルマウスPETで良好な特性を示した。また、タウ病変モデルマウス系統として、PS19マウスとrTg4510マウスの比較を行ったところ、PETで検出可能なタウ病変が、PS19マウスでは脳幹部に限局していたのに対して、rTg4510マウスでは大脳皮質と海馬の広い範囲で認められた。このことより、タウPETプローブ開発には、rTg4510マウスがより有用と考えられた。2グリア細胞受容体リガンド:平成26年度はトランスロケータータンパク(TSPO)の新規PETプローブの特性評価を、インビトロ解析を主体として実施した。ヒト脳切片のオートラジオグラフィーにより、アルツハイマー病患者脳のTSPO増加を、従来のプローブよりも鋭敏に検出できる新規プローブを2種類見出した。これらの新規プローブは、老人斑およびタウ病変モデルマウスのTSPO増加も、従来プローブより高いコントラストで捉えられることが、PETにより示された。3グルタミン酸シクラーゼ(QC)リガンド:平成26年度はQCのPETプローブの特性を評価するため、正常マウスのPETおよびオートラジオグラフィーを実施した。QCの新規プローブは良好な脳移行性を示し、非放射性プローブの過剰投与でPETプローブの結合が阻害されることから、QCへの特異性も支持された。1)アミロイド病変リガンドの開発:タウ病変のPETリガンドとして、現行リガンドである[11C]PBB3の問題点を明らかにした。具体的には、PBB3が生体に投与後速やかに代謝され、代謝物が脳に移行することを見出した。そこで新たなリガンド動態解析モデルを開発し、代謝物が脳移行してもタウ病変の定量が可能になった。また、これまでは小脳を参照領域としてリガンド動態解析を行ってきたが、リガンド結合が低いボクセルを集めて参照領域を作製する新たな定量法を確立し、小脳にタウ蓄積が起こる病態でも病変の定量評価が可能になった。
超格子系など超微細物質を含有系の電子的・光学的性質の研究

超格子系など量子閉じ込めのある系は、電子状態の閉じ込め量子化や微細物質問の電荷移動した基底状態の現われ方、格子振動の量子化・折りたたみ効果など多様な物性を示し、新物質・新材料として研究は進行中である。長汲長匹似により光学型フォノンモ-ドを計算すると、量子井戸系では、バルク型と界面型の2種類のモ-ドが存在する。電子状態に対してこの2種類のモ-ドは、影響を与えるが、系の幾何学的条件(井戸の大きさ等)や電子格子相互作用定数の大きさにより、その効果は異なる。量子井戸ワイヤ(2次元量子井戸)と1次元量子井戸で、最低エネルギ-状態に対するポ-ラロン効果を調べると、自己エネルギ-シフト及び質量補正の効果ともバルク結晶の場合に比較して、バルククモ-ドの効果は、井戸がポ-ラロン半径より大きくない場合はずっと小さく、格子振動の量子化が反映される。1方この場合は界面モ-ドの効果が重要になり、2つのモ-ドの効果を合わせると、井戸の大きさが大きくなるにつれ大きくなりバルク結晶の値に近ずく。井戸の次元では、2次元量子井戸の場合の方が、井戸が小さい場合により効果が小さくなる。また、電子と正孔から形成される励起子状態についても調べると、ほぼ上述の効果が反映されるが、井戸が小さくなると電子、正孔のポ-ラロン効果の打ち消し合いが大きくなり、バルクとは大きく異なった様子を示す。また、系の光学的性質に大きな影響を与えるポ-ラロン効果の励起子への効果について一般的な立場から研究を行なった。従来の理論では、本質的に結合定数αの1次までで議論されてきたが、それでは不十分な場合があった。αの2次の効果まで入る定式化を行なった。計算の結果、基底(IS)及び励起(2S)状態についてタリウムハライドやPbI_2では、この定式化により初めて同一の定式化内で記述できた。
ポリアミンの細胞増殖に果たす役割に関する分子生物学的研究

1.HeLa細胞にチミジンまたはチミジン+アフィディコリンを加えて同調培養を行うことにより、細胞周期のG_1/SまたはG_2/M期におけるポリアミンの役割を検討した。ポリアミンの役割は、ポリアミン量が正常なHeLa細胞と、ポリアミン生合成阻害剤処理によりポリアミン量が低下したHela細胞を用いて検討した。G_1/S期では、ポリアミン量が低下するとS期への移行が遅れ、Cdk阻害剤であるp27^<Kip1>とp21^<Cip1>レベルの上昇が認められた。p27^<Kip1>量の増加は、p27^<Kip1>の分解に関与するSkip2量が低下するためであった。G_2/M期からG_1期への移行も、ポリアミン量の減少により遅れが認められた。この場合は、多核化細胞が増え、アクチン合成とその重合化に遅れが認められた。2.マウス乳がんFM3A細胞をポリアミン生合成阻害剤処理により、培養3日後に細胞内ポリアミン量は著しく低下し、細胞増殖は約20%に低下した。生合成阻害剤と同時にプトレスシンを培地に添加すると細胞増殖は回復するので、細胞増殖速度の低下はポリアミン量の低下に依存していると考えられた。この条件下、合成される蛋白質を二次元電気泳動で分析し、ポリアミン量低下により翻訳レベルで合成が低下する蛋白質の候補を10種同定した。この10種の蛋白質のmRNAレベルをNorthern blottingで、蛋白質レベルをWestern blottingでそれぞれ測定し、Cct2、Hnrpl、Pgaml及びeIF5Aの4種の蛋白質合成が翻訳レベルでポリアミンにより促進を受けることを明確にした。Cct2のポリアミンによる合成促進は、ポリアミンが40Sリボソーム亜粒子のmRNAの5'-非翻訳領域のscanningを促進することによることが明らかとなった。低分子生理活性物質ポリアミン(プトレスシン、スペルミジン、スペルミン)は細胞増殖・分化に重要な役割を果たす。私達の研究室では、ポリアミンが細胞内で主としてRNAと結合して存在しており、細胞増殖に必要な特定蛋白質の合成を翻訳レベルで促進することにより細胞増殖に貢献していることを、大腸菌を用いて明らかにした。本研究では、動物細胞におけるポリアミンの細胞増殖に果たす役割を検討した。マウス乳がんFM3A細胞をポリアミン生合成阻害剤α-ジフルオロメチルオルニチン処理すると、培養3日後に細胞内ポリアミン量は著しく低下し、細胞増殖は約20%に低下した。生合成阻害剤と同時にプトレスシンを培地に添加すると細胞増殖は回復するので、細胞増殖速度の低下はポリアミンの低下に依存していた。この条件下、合成される蛋白質を二次元電気泳動で分析し、ポリアミン量低下により約10種類の蛋白質の合成が翻訳レベルで低下していることを見出した。これら蛋白質をエドマン分解及びMALDI-TOFMSで同定したところ、それらはGrp78、Hsc71、Hsp60、Cct2、Cct5、Vim、HnrpI、Hnrpab、Pgam1、Aop2、eIF5Aであった。真核細胞の蛋白質合成反応はmRNAのcap構造のeIF4Eによる認識に始まり、40Sリボソーム亜粒子がmRNA上を開始コドンAUGまでスキャニングする。このスキャニングに必要なRNAヘリカーゼに対するポリアミンの効果を検討したところ、ポリアミンはこの活性を阻害した。従って、ポリアミンによる蛋白質合成促進は40Sリボソーム亜粒子のmRNAスキャニングとは異なる部位で起こっていることが明らかとなった。引き続き、ウサギ網状赤血球無細胞蛋白質合成系を用いてポリアミンによる蛋白質合成促進メカニズムを解析中である。本年度は、上記研究課題の以下の2項目に関して新知見を得た。1.マウス乳がんFM3A細胞をポリアミン生合成阻害剤α-ジフルオロメチルオルニチン処理すると、培養3日後に細胞内ポリアミン量は著しく低下し、細胞増殖は約20%に低下した。この10種の蛋白質のmRNAレベルをNorthern blottingで、蛋白質レベルをWestern blottingでそれぞれ測定し、Hisp60、Cct2、Hnrp1、Pgam1及びeIF5Aの5種の蛋白質合成が翻訳レベルでポリアミンにより促進を受けることを明確にした。大腸菌ではポリアミンにより翻訳レベルで合成促進を受ける蛋白質をコードしている遺伝子群を"ポリアミンモジュロン"と命名したが、これら5種の蛋白質をコードしている遺伝子群は真核細胞のポリアミンモジュロンであると考えられる。2.HeLa細胞にチミジンまたはチミジン+アフィディコリンを加えて同調培養を行うことにより、細胞周期のG_1/SまたはG_2/M期におけるポリアミンの役割を検討した。G_1/S期では、ポリアミン量が低下するとS期への移行が遅れ、p27^<Kip1>とp21^<Cip1>レベルの上昇が認められた。

この場合は、多核化細胞が増え、アクチン合成とその重合化に遅れが認められた。ポリアミンの細胞周期に果たす役割に関して、目下分子レベルで詳細に解析中である。1.HeLa細胞にチミジンまたはチミジン+アフィディコリンを加えて同調培養を行うことにより、細胞周期のG_1/SまたはG_2/M期におけるポリアミンの役割を検討した。ポリアミンの役割は、ポリアミン量が正常なHeLa細胞と、ポリアミン生合成阻害剤処理によりポリアミン量が低下したHela細胞を用いて検討した。G_1/S期では、ポリアミン量が低下するとS期への移行が遅れ、Cdk阻害剤であるp27^<Kip1>とp21^<Cip1>レベルの上昇が認められた。p27^<Kip1>量の増加は、p27^<Kip1>の分解に関与するSkip2量が低下するためであった。G_2/M期からG_1期への移行も、ポリアミン量の減少により遅れが認められた。2.マウス乳がんFM3A細胞をポリアミン生合成阻害剤処理により、培養3日後に細胞内ポリアミン量は著しく低下し、細胞増殖は約20%に低下した。生合成阻害剤と同時にプトレスシンを培地に添加すると細胞増殖は回復するので、細胞増殖速度の低下はポリアミン量の低下に依存していると考えられた。この条件下、合成される蛋白質を二次元電気泳動で分析し、ポリアミン量低下により翻訳レベルで合成が低下する蛋白質の候補を10種同定した。この10種の蛋白質のmRNAレベルをNorthern blottingで、蛋白質レベルをWestern blottingでそれぞれ測定し、Cct2、Hnrpl、Pgaml及びeIF5Aの4種の蛋白質合成が翻訳レベルでポリアミンにより促進を受けることを明確にした。Cct2のポリアミンによる合成促進は、ポリアミンが40Sリボソーム亜粒子のmRNAの5'-非翻訳領域のscanningを促進することによることが明らかとなった。
双極性障害の原因神経回路の解明

我々はミトコンドリア病患者が双極性障害を合併しやすいことに着目し、原因遺伝子であるPolgの変異を持つモデルマウスを作成したところ、うつ病の診断基準を満たす2週間ほどの自発性・反復性のエピソードが多く見られた。このエピソードは、うつ病と同じ治療反応性や副腎皮質ホルモンの変化を示した。変異ミトコンドリアDNAの蓄積部位を調べたところ、視床室傍核に多く蓄積していた。マウスで視床室傍核神経細胞の神経伝達を遮断したところ、同様の状態が現れた。うつ状態を示すミトコンドリア病患者の視床室傍部でもミトコンドリア機能障害を持つ細胞が見られた。本研究は新しい気分安定薬の開発や診断法の開発につながると期待される。双極性障害(躁うつ病)は、およそ100人に1人弱が罹患し、遺伝要因を基盤とした脳疾患と考えられている。双極性障害のうつ状態は、単極性うつ病と区別がつかないが、双極性障害のうつ状態はうつ病と異なり抗うつ薬で悪化してしまうため、脳病態を解明し、脳病態に基づいた診断法を開発する必要がある。我々は、双極性障害を伴うことのあるまれな遺伝性疾患、慢性進行性外眼筋麻痺の原因遺伝子を脳だけで遺伝子改変した動物モデルを作成し、双極性障害様の行動変化を呈することを見いだしてきた。双極性障害の病態を明らかにするには、このモデルマウスの行動変化がいかなる神経回路の障害によるのかを明らかにすることが必要である。本研究の目的は、このモデルマウスを用いて、双極性障害の原因神経回路を同定することである。そのため、このモデルマウスの脳を環流固定し、自動切片作成装置を用いて薄切し、スライドを作成後、mtDNA由来蛋白質と核DNA由来蛋白質の抗体を用いて染色し、核染色を加えて三重染色とし、蛍光イメージングモュール付デジタルスライドスキャナーを用いてスキャンを行い、脳全体の画像を自動的に撮像した。画像解析ソフトウェアを用いて、得られた画像を立体的に再構成する手法を開発し、ミトコンドリア機能障害を有する細胞を自動的に評価する解析系を確立した。ミトコンドリア機能障害を有する細胞が多く見られる部位について、その機能をノックダウンし、その行動解析を行うことによって、双極性障害様の行動表現型を示すかどうかの検討を行った。また、逆行性トレーサー、順行性トレーサーを候補脳部位に注入し、どのような神経回路が障害されているかを明らかにするため、基礎的な検討を行った。更に、障害されている神経回路における特徴的な分子を明らかにするため、候補脳部位における遺伝子発現解析を行った。また、標的部位に神経幹細胞を定着させる方法について、検討を行った。双極性障害に特異的な脳病態を明らかにするには、細胞レベル、神経回路レベルで、この疾患に対応した変化を同定する必要がある。本研究の目的は、双極性障害において、こうした神経細胞レベルの病態、すなわちマイクロエンドフェノタイプを、動物モデル研究、iPS細胞由来神経細胞を用いた研究、および患者死後脳組織を用いた研究により、確認することである。我々は、気分障害を伴う慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)の原因遺伝子(Polg)の変異体を脳だけに発現させた遺伝子改変マウスを作成し、双極性障害様の行動変化を呈することを報告した。このモデルマウスを用いて、異常ミトコンドリアDNAが蓄積している脳部位を検索し、mtDNA欠失が蓄積している脳部位を同定した。さらに、loxPにより囲まれたstopシグナルの後にTetオペレーターをつないだトランスジーンと、Tetにより破傷風毒素を発現するトランスジーンの両方を持つトランスジェニックマウスにおいて、アデノ随伴ウイルスベクターを用いて同定された神経核にCreを発現させ、脳部位特異的機能的ノックダウンを行った後、行動解析を行うことにより、行動異常の発現における、この神経核の意義を明らかにした。さらに、双極性障害の神経細胞病態を検討するため、患者よりiPS細胞を樹立した。また、、iPS細胞由来神経幹細胞をマウスに移植し、そのフェノタイプを観察するため、神経幹細胞移植法について検討を行った。本研究の目的は、細胞レベル、神経回路レベルで、双極性障害に特異的な病態、すなわちマイクロエンドフェノタイプを明らかにするため、動物モデルおよびiPS細胞由来神経細胞モデルを用いた検討を進めた。反復性うつ状態を示す変異Polgトランスジェニックマウスを用いて、異常ミトコンドリアDNAが蓄積している脳部位を検索し、視床室傍核に最も蓄積していることを見いだした。視床室傍核は、視床の一部で、視床上部と呼ばれる構造の一部であり、セロトニン神経やCRH(副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン)神経からの投射を受け、扁桃体、側坐核および前部帯状回に線維を送っているなど、感情に関わるほとんどの脳部位とつながりがあることから、有力な候補脳部位であると考えられた。そこで、loxPにより囲まれたstopシグナルの後にTetオペレーターをつないだトランスジーンと、Tetにより破傷風毒素を発現するトランスジーンの両方を持つトランスジェニックマウスの視床室傍核に、アデノ随伴ウイルスベクターを用いてCreを発現させ、脳部位特異的機能的ノックダウンを行った後、行動解析を行った結果、変異Polgマウスと同様のうつ様エピソードを呈することを見いだした。また、統合失調感情障害双極型に関して不一致な一卵性双生児より、iPS細胞を作成し、これを神経細胞に分化させ、その機能差異を探索した。また、患者iPS細胞由来神経幹細胞をマウスに移植し、そのフェノタイプを観察するための方法について、検討を行った。

予定通り双極性障害の候補脳部位を同定することができたため。本研究の目的は、双極性障害の神経細胞レベルの病態、すなわちマイクロエンドフェノタイプを、動物モデルおよびiPS細胞由来神経細胞モデルを用いて同定し、これを患者死後脳で確認することである。我々は、気分障害を伴う慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO)の原因遺伝子(Polg)の変異体を脳だけに発現させた遺伝子改変マウスを作成し、双極性障害様の行動変化を呈することを報告すると共に、このモデルマウスを用いて、異常ミトコンドリアDNAが蓄積している脳部位を検索し、mtDNA欠失が蓄積している脳部位として視床室傍核を同定した。変異Polgトランスジェニックマウスにおけるチトクロームc酸化酵素(COX)・コハク酸脱水素酵素(SDH)二重染色でも、視床室傍核にCOX陰性細胞が蓄積していた。さらに、視床室傍核特異的にテタヌストキシンを発現させ、機能的ノックダウンした後に行動解析を行うことにより、視床室傍核の異常が病因的意義を有することを明らかにした。この所見を更に確認するため、DREADDを用いた化学遺伝学的手法についても検討を行った。また、うつ症状を呈するミトコンドリア病患者の死後脳において、視床室傍部に病変が存在することを明らかにした。更に、双極性障害患者の死後脳においても、同様の検討を進めた。このように、双極性障害の候補脳部位を特定することに成功すると共に、神経回路遺伝学技術を用いて、この脳部位の病因における意義を明らかにすることができた。今回見いだした視床室傍核の機能障害は、双極性障害のマイクロエンドフェノタイプの候補となるものである。ミトコンドリアDNA(mtDNA)合成酵素(ポリメラーゼガンマ、Polg)の変異体(D188A)を、CAMKII alphaのプロモーターを用いて、前脳特異的に発現するようにして作成したトランスジェニックマウス(変異Polg Tgマウス)を用いて、脳全域でミトコンドリア機能障害を有する細胞をマッピングする手法を開発した。具体的には、マウス脳を環流固定した後、自動切片作成装置を用いて薄切し、スライドを作成後、mtDNA由来蛋白質(Cytochrome oxidase)と核DNA由来蛋白質(succinate dehydrogenease)の抗体を用いて処理後、二次抗体(Alexa Fluor 488およびAlexa Fluor 568)を用いて染色し、さらに核染色(DAPI)を加えて三重染色とし、蛍光イメージングモュール付デジタルナノズーマー(浜松ホトニクス社)を用いてスキャンを行った。脳全体の画像を自動的に撮像する方法を構築した。また、神経幹細胞移植による治療効果を検証すると共に、その定着場所を明らかにするため、GFPを持つ遺伝子改変マウスより、神経幹細胞を分離し、これを尾静脈より移植し、行動表現型を観察した。なお、その間、免疫抑制剤である、シクロスポリンAによる治療を行った。その結果、行動への顕著な影響は認められなかった。また、抗GFP抗体により、治療後のマウスの脳を観察したところ、GFPを持つ神経幹細胞が脳に生着している様子は観察されなかった。これまでのところ、ミトコンドリア機能障害を持つ細胞を脳内で探索する技術については、予定通り開発を進めることができた。
創薬のための薬物の物性評価・予測システムの構築とその基礎研究

両式の係数の差はクロロホルム(H-donor)とブチルエーテル(H-acceptor)の水素結合効果の差をよく説明し、S_<HA>がすぐれた水素結合parameterであることが示された.2.電子的・立体的parameterの予測と活性値解析への適用フェノール化合物であるHydroxybenzalacetoneの抗酸化活性(IC_<50>)を測定し、化合物の物理化学的パラメータを用いて解析したところ、次に示すように電子的パラメータ(σ^+)とOH基のオルト置換基の立体パラメータ(Es)で表現できることがわかった。σ^+,Esはともに経験的parameterであるためMO等計算により、これらのparameterを予測する方法を検討した結果、σ^+はE_<HOMO>(HOMO-Energy)とF_<H,O>(Frontier electron density on OH)で、EsはCOMFA解析によるsteric fieldで表現でき、計算のみにより活性値の解析が可能であることが示された.両式の係数の差はクロロホルム(H-donor)とブチルエーテル(H-acceptor)の水素結合効果の差をよく説明し、S_<HA>がすぐれた水素結合parameterであることが示された.2.電子的・立体的parameterの予測と活性値解析への適用フェノール化合物であるHydroxybenzalacetoneの抗酸化活性(IC_<50>)を測定し、化合物の物理化学的パラメータを用いて解析したところ、次に示すように電子的パラメータ(σ^+)とOH基のオルト置換基の立体パラメータ(Es)で表現できることがわかった。σ^+,Esはともに経験的parameterであるためMO等計算により、これらのparameterを予測する方法を検討した結果、σ^+はE_<HOMO>(HOMO-Energy)とF_<H,O>(Frontier electron density on OH)で、EsはCOMFA解析によるsteric fieldで表現でき、計算のみにより活性値の解析が可能であることが示された.15年度の研究実施計画に掲げた内容に対する結果は次の通りである。フェノール誘導体(モノ置換体)のlog Ρ値をクロロホルム(CL)/水(W)系で測定し、オクタノール(oct)系のlog Ρ値との相関関係を定量的に解析した。オクタノールはamphiprotic(H-donor and H-acceptor)であるのに対しクロロホルムはH-donorであるため、両系のlog Ρ値を比較することにより溶質の水素結合効果がlog Ρに及ぼす影響を評価できると期待される。水素結合の寄与を評価するため、以前H-acceptor parameter S_<HA>を定義した時と同様、COSMO法を用いたMO計算によりフェノール系におけるS_<HA>を求めた。その結果、amphiproticな置換基OHを含む場合でも、次式が精度よく成立した。ここでσ_1は電子的置換基定数である。係数を他の系と比較するとsS_<HA>項の寄与が大きく、水素結合効果が大きいことが示された。他のamphiproticな置換基を持つ、ベンズアミド、アニリン誘導体などに研究を拡大し、H-donorとH-acceptorの効果を分離し、log Ρの予測法の開発を試みる。2.物性値の活性値解析への適用フェノール化合物であるHydroxybenzalacetoneの抗酸化活性(IC_<50>)を測定し、化合物の物理化学的パラメータを用いて解析したところ、次に示すように電子的パラメータ(σ^+)とOH基のオルト置換基の立体パラメータ(Es)で表現できることがわかった。またlog Ρ有意ではなかった。昨年度の研究において、フェノール誘導体(モノ置換体)のlog P値をクロロホルム(CL)/水(W)系で測定し、オクタノール(oct)系のlog P値との相関関係を、近年我々が開発したH-acceptor parameterS_<HA>を用いて定量的に解析したところ次の相関式を得た.(σ^ο:電子的置換基定数)今年度はブチルエーテル(E)/水(W)系のLogP値を測定して同様の解析を試みたところ、同じ一般式で解析でき、次の良好な相関式が得られた.両式の係数の差はクロロホルム(H-donor)とブチルエーテル(H-acceptor)の水素結合効果の差をよく説明し、S_<HA>がすぐれた水素結合parameterであることが示された.→論文42.電子的・立体的parameterの予測と活性値解析への適用フェノール化合物であるHydroxybenzalacetoneの抗酸化活性(IC_<50>)を測定し、化合物の物理化学的パラメータを用いて解析したところ、次に示すように電子的パラメータ(σ^+)とOH基のオルト置換基の立体パラメータ(Es)で表現できることがわかった。σ^+,Esはともに経験的parameterであるためMO等計算により、これらのparameterを予測する方法を検討した結果、σ^+はE_<HOMO>(HOMO-Energy)とF_<H,O>(Frontier electron density on OH)で、EsはCOMFA解析によるsteric fieldで表現でき、計算のみにより活性値の解析が可能であることが示された.
アシクロビル、バラシクロビルによる薬剤性腎障害・血液毒性の発症リスク因子の解析

アシクロビル(ACV)は、単純ヘルペスウイルスや水痘帯状疱疹ウイルスに対して強力な抗ウイルス活性を有する薬剤であり、単純疱疹や帯状疱疹などの治療、およびヘルペスウイルス感染症の発症予防に広く用いられている。また、バルガンシクロビル(VACV)はACVのプロドラッグであり、経口投与後速やかにACVに変換され、血液中にVACVはほとんど検出されないことが知られている。ACVは薬物動態学的には腎排泄型薬剤であることから、ACV、VACVとも添付文書に腎機能に応じた用量調節法が明記されており、腎機能障害時に十分な注意が必要な薬剤である。ACVおよびVACVの重大な副作用としては薬剤性腎障害、血液毒性、精神神経症状の3つが挙げられ、特に腎機能が低下している高齢者や慢性腎不全患者ではこれらの副作用が起こりやすいことが知られており、腎機能低下によるACVの血清中濃度上昇が副作用発現のリスク因子であると考えられている。しかし、ACVによる薬剤性腎障害および血液毒性について血清中ACV濃度との関連性を検討した報告は無く、また腎機能当たりの投与量との関連性に関する報告も皆無であるのが現状である。また、ACVによる腎障害や血液毒性の発症リスクには併用薬剤による影響も予測されるものの、これら副作用の発現と併用薬の関連性についてはほとんど報告が無い。そこで、ACVおよびVACVの副作用発症リスクと投与量、薬物血中濃度および他の患者背景情報との関連性について解析することを目的に本研究を実施した。副作用発現状況の観察結果として、46症例のACV静注製剤投与患者について解析を行い、CTCAE Grade3以上の血液毒性を8症例に認めたが、投与前の腎機能および投与量と血液毒性の発症に明確な関連性は見られなかった。しかし、抗がん剤投与歴のある患者においては血液毒性が発症しやすい可能性が示唆され、より詳細な検討が必要であると思われる。また、薬物血中濃度の測定については、現在定量系を構築中であり、定量系が構築でき次第、血中濃度測定を行い、臨床情報および副作用発現の有無との関連性について解析を行う予定である。
口腔癌予後予測モデルの最適化

材料と方法結果考察AIC自身は「統計モデルのあてはまりの悪さ」を表す数値であり、いくつかの統計モデルがある場合、AICの最も小さいモデルが最もあてはまりの良いモデルということになる。喉頭や口腔の扁平上皮癌の予後予測に用いられているJakobssonの悪性度評価方法の原法では、すべての項目の評点の総和で悪性度を評価するひとになっているが、今回の研究によって、すべての因子をモデルに入れるより、真に予後に影響を与えている因子(StructureとMitotic activity)のみからなるモデルの方が、あてはまりが良いことが明らかとなった。
超臨界溶体急速膨張法を利用した医薬用有機ナノ粒子設計技術の実用化基盤の構築

超臨界溶体急速膨張(RESS)法に必要不可欠な知見である超臨界二酸化炭素に対する4種の医薬用有機物の溶解度,および11種の二酸化炭素+医薬用有機物系の気液固三相平衡関係を測定した.また,RESS法によるRS-(±)-イブプロフェン,アセチルサリチル酸およびテオフィリンの微粒子創製を検討し,形態が球形,粒径分布が狭く平均粒径が200nm程度であるナノ粒子創製に成功した.さらに,RESS法による粒子特性は,溶体生成部と粒子回収部間の過飽和度により制御可能であるという粒子設計法を提案した.超臨界溶体急速膨張(RESS)法に必要不可欠な知見である超臨界二酸化炭素に対する4種の医薬用有機物の溶解度,および11種の二酸化炭素+医薬用有機物系の気液固三相平衡関係を測定した.また,RESS法によるRS-(±)-イブプロフェン,アセチルサリチル酸およびテオフィリンの微粒子創製を検討し,形態が球形,粒径分布が狭く平均粒径が200nm程度であるナノ粒子創製に成功した.さらに,RESS法による粒子特性は,溶体生成部と粒子回収部間の過飽和度により制御可能であるという粒子設計法を提案した.本研究は,超臨界二酸化炭素を用いた超臨界溶体急速膨張(RESS)法による医薬用有機物のナノ粒子創製技術の実用化に向けた基盤の構築を目的とするものである。超臨界二酸化炭素を用いたRESS法による医薬用有機物のナノ粒子創製技術の実用化に当たっては,「超臨界二酸化炭素に対する医薬用有機物の溶解度」及び「二酸化炭素-医薬用有機物系の気液固三相平衡関係」が必要不可欠な基礎的知見となる。そこで本年度は,超臨界二酸化炭素に対するアスピリンおよびカフェインの単一溶質系ならびに混合溶質系に対する信頼性の高い溶解度データを流通型装置により測定し,3次状態方程式とvan der Waals型混合則に基づいた高精度な相関手法を提案した。また,二酸化炭素+アスピリン,カフェイン,フェニルブタゾンおよびテオフィリン系の気液固三相平衡関係を第一融解点観察法により測定し,信頼性の高い気液固三相平衡データの蓄積を行い,3次状態方程式とvan der Waals型混合則に基づいた相関手法の提案を行った。さらに,RESS法による医薬用有機ナノ粒子の安定生成を可能とする創製手法と創製装置の開発,つまりRESS法による汎用性の高い粒子設計法の提案を目的とし,モデル物質であるRS-(±)-イブプロフェンとアセチルサリチル酸(アスピリン)の粒子創製を種々の条件下で試み,粒子創製に及ぼす操作パラメータの影響を詳細に検討した。その結果,RESS法による生成粒子の特性(粒径,形態,結晶構造,結晶性など)は「溶体生成部-粒子生成部間の過飽和度」と「粒子生成部での溶体の相状態」により制御できるという粒子設計法を提案し,RS-(±)-イブプロフェンとアスピリンについて本設計法が適用可能であることを明らかにした。本研究は,超臨界二酸化炭素を用いた超臨界溶体急速膨張(RESS)法による医薬用有機物のナノ粒子創製技術の実用化に向けた基盤の構築を目的とするものである.超臨界二酸化炭素を用いたRESS法による医薬用有機物のナノ粒子創製技術の実用化に当たっては,「超臨界二酸化炭素に対する医薬用有機物の溶解度」及び「二酸化炭素+医薬用有機物系の気液固三相平衡関係」が必要不可欠な基礎的知見となる.そこで本年度は,超臨界二酸化炭素に対するアセチルサリチル酸(アスピリン),サリチルアミドおよびエテンザミドの信頼性の高い溶解度データを流通型装置により測定した.さらに, 3次状態方程式とvan der Waals型混合則に基づいたモデル,ならびに溶液論に基づいたモデルに基づく高精度な相関手法を提案した.また,二酸化炭素+サリチルアミドおよびエテンザミド系の気液固三相平衡関係を第一融解点観察法により測定し,信頼性の高い気液固三相平衡データの蓄積を行い, 3次状態方程式とvan der Waals型混合則に基づいた相関手法を提案した.さらに, RESS法による医薬用有機ナノ粒子の安定生成を可能とする創製手法と創製装置の開発,つまりRESS法による汎用性の高い粒子設計法の提案を目的とし,モデル物質であるアセチルサリチル酸(アスピリン)の粒子創製を種々の条件下で試み,粒子創製に及ぼす操作パラメータの影響を詳細に検討した.その結果, RESS法による生成粒子の特性(粒径,形態,結晶構造,結晶性など)は「溶体生成部一粒子生成部間の過飽和度」と「粒子生成部での溶体の相状態」により制御できるということを明らかにした.さらに, RESS法による微粒子創製メカニズムの解明を目的として,数値流体力学シミュレーションソフト「Fluent」によりRESS法の流動シミュレーションを試みた.その結果,二酸化炭素が超臨界状態から気体状態へ相転移する際に計算が発散するという問題点が明らかになり,これは相変化を3次状態方程式で表現していることによるものであることがわかった.本研究は,超臨界二酸化炭素を用いた超臨界溶体急速膨張(RESS)法による医薬用有機物のナノ粒子創製技術の実用化に向けた基盤の構築を目的とするものである.超臨界二酸化炭素を用いたRESS法による医薬用有機物のナノ粒子創製技術の実用化に当たっては,「超臨界二酸化炭素に対する医薬用有機物の溶解度」及び「二酸化炭素+医薬用有機物系の気液固三相平衡関係」が必要不可欠な基礎的知見となる.

そこで本年度は,新たに開発した超臨界二酸化炭素+医薬用有機物系のHPLCへの直接導入方式による溶解度測定法を用いて,超臨界二酸化炭素に対するアセチルサリチル酸(アスピリン),サリチルアミドおよびエテンザミドの溶解度データを測定した.さらに,3次状態方程式とvan der Waals型混合則に基づいたモデル,ならびに溶液論に基づいたモデルに基づく高精度な相関手法を提案した.また,二酸化炭素+ミリスチン酸,パルミチン酸,ステアリン酸,パルミチルアルコールおよびステアリルアルコール系の気液固三相平衡関係を第一融解点観察法により測定し,信頼性の高い気液固三相平衡データの蓄積を行い,3次状態方程式とvan der Waals型混合則に基づいた相関手法を提案した.さらに,RESS法による医薬用有機ナノ粒子創製に適用可能な汎用性の高い粒子設計法の提案を目的とし,モデル物質であるテオフィリンの粒子創製に及ぼす種々の操作パラメータ(平衡温度・平衡圧力・ノズル温度)の影響を詳細に検討した.その結果,RESS法によるテオフィリン粒子の特性(粒径・形態・結晶構造・結晶性)は「溶体生成部-粒子生成部間の溶解度差(過飽和度)」と「粒子生成部での溶体の相状態」により制御できるという粒子設計法が適用可能であることがわかった.つまり本研究により,我々が提案したRESS法による医薬用有機ナノ粒子創製の粒子創製装置および粒子設計技術は種々の医薬用有機物に適用可能であり,それらの汎用性が明らかになった.
巨大津波の発生原因を探る～スマトラ北西沖巨大津波発生メカニズムに関する仮説の検証

2004年12月16日スマトラ沖地震の際に発生した大津波の発生メカニズムを検討するために、スマトラ北西沖の前弧域で高分解能のマルチチャンネル反射法探査を実施した.その結果、我々が提唱している仮説「沈み込んだプレート境界の運動とともに、スマトラ北西沖の外縁隆起帯に存在する中央スラスト(分岐断層)でも同時に運動した」を裏付けるように、音響地質学的に「最近」活動したと考えられる多数の変形構造が中央スラスト近傍に認められた.2004年12月16日スマトラ沖地震の際に発生した大津波の発生メカニズムを検討するために、スマトラ北西沖の前弧域で高分解能のマルチチャンネル反射法探査を実施した.その結果、我々が提唱している仮説「沈み込んだプレート境界の運動とともに、スマトラ北西沖の外縁隆起帯に存在する中央スラスト(分岐断層)でも同時に運動した」を裏付けるように、音響地質学的に「最近」活動したと考えられる多数の変形構造が中央スラスト近傍に認められた.本研究では、海洋調査船による海底地形調査および海上マルチチャンネル反射法探査などに基づき、スマトラ北西沖外縁隆起帯中に推定されている中央スラストなどの分岐断層を調査するとともに、津波の数値計算を用いて、2004年12月26日スマトラ北西沖で生じた巨大な津波の発生メカニズム(第5仮説)を検証することを目的としている.本年度は、中央スラストと考えられる断層トレースおよびフランス研究グループが提案している第3仮説でその重要性が指摘されている上部スラストなどを含む、これらの多数の断層地形や褶曲構造に伴う地層の変形構造を調査し、これらのテクトニックな成因とその活動履歴を明らかにするために、平成22年10月11月にかけて、同海域において.学術研究船「白鳳丸」を用いて、高分解能マルチチャンネル反射法探査を実施した.その結果、前年度の高精度MNBS海底地形調査で推認された断層地形や断層関連褶曲が海底下数kmまでの地質構造として確認されるとともに、その現在までの音響学的な活動履歴に言及でき得る浅部の堆積層の変形構造をイメージングすることができた.特に、中央スラストが発達した逆断層、すなわち分岐断層、であること、少なくとも海底表層近くまで断層運動が達していることが判明した.第5仮説で提案したように、中央スラストが2004年12月に運動した可能性があることがわかった.今後は、これらの観測データの解析を進め、さらなる検討を加えることで、第5仮説を含め、どの仮説がもっとも適切であるのか明らかにする予定である.本研究では、海洋調査船による海底地形調査および海上マルチチャンネル反射法探査などに基づき、スマトラ北西沖外縁隆起帯中に推定されている中央スラストなどの分岐断層を調査するとともに、津波の数値計算を用いて、2004年12月26日スマトラ北西沖で生じた巨大な津波の発生メカニズム(第5仮説)を検証することを目的としている.昨年度は、中央スラストと考えられる断層トレースおよびフランス研究グループが提案している第3仮説でその重要性が指摘されている上部スラストなどを含む、これらの多数の断層地形や摺曲構造に伴う地層の変形構造を調査し、これらのテクトニックな成因とその活動履歴を明らかにするために、平成22年10月11月にかけて、同海域において、学術研究船「白鳳丸」を用いて、高分解能マルチチャンネル反射法探査などを実施した.予察的な解析では断層地形や断層関連褶曲が海底下数kmまでの地質構造として確認されるとともに、その現在までの音響学的な活動履歴に言及でき得る浅部の堆積層の変形構造をイメージングすることができた.今年度は、高分解能マルチチャンネル反射法探査データなどの海域調査データの詳細な解析および解釈を進めた。その結果、同海域の外縁隆起帯は基本的には幾重にも連なったseaward-vergentのDuplex構造が卓越していることがわかった。他方、海溝側変形フロント付近では、landward-vergentの衝上逆断層群が発達していることも明らかになった。また中央スラストが発達した逆断層、すなわち分岐断層、であること、さらに同中央スラスト付近の変形は、同断層トレースの少なくとも数カ所以上において、最近生じた可能性があることが認められ、第5仮説で提案したように、中央スラストが2004年12月に運動した可能性があることがわかった.本研究では、海洋調査船による海底調査などに基づき、スマトラ北西沖外縁隆起帯中に推定されている中央スラストなどの分岐断層を調査するとともに、津波の数値計算を用いて、2004年12月26日スマトラ北西沖で生じた巨大な津波の発生メカニズム(第5仮説)を検証することを目的としている.初年度は、中央スラストと考えられる断層トレースおよびフランス研究グループが提案している第3仮説でその重要性が指摘されている上部スラストなどを含む、多数の断層地形や褶曲構造に伴う地層の変形構造を調査し、これらのテクトニックな成因とその活動履歴を明らかにするために、平成22年10月11月にかけて、同海域において.学術研究船「白鳳丸」を用いて、高分解能マルチチャンネル反射法探査などを実施した.2年目は初年度調査で得られた反射法探査データ等に対して陸上で基本解析を実施のうえ音響反射断面を作成し、複数の断層地形や断層関連褶曲を海底下数kmまでの地質構造として確認することができた。今年度(平成24年度:本研究計画の最終年度)は、反射法探査データの処理を見直すとともに、浅部の海底下構造について詳細な検討を加えた。