hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
[NiFe]ヒドロゲナーゼに学ぶ感応性モデル錯体の合成と水素分子代謝

(1)かさ高いチオラート配位子を持つFe-Ni錯体の二電子還元昨年度の本研究では[NiFe]ヒドロゲナーゼ活性中心モデルとなる、かさ高いチオラート配位子(SDmp)を持つFe-Ni二核錯体を合成した。この錯体が熱的に不安定であることに留意し、錯体の安定化を目指して少量のCOと補助配位子としてテトラメチルチオ尿素(tmtu)を加えた。その結果、予想に反してモデル錯体の二電子還元反応が進行することを見出した。この反応では、Fe-Ni間を架橋していたStBu配位子の一つとニッケルに配位していたSDmp配位子を失い、また生成した還元型Fe-Ni錯体のニッケルにはtmtuとCOが配位している。生成物の分子構造を確認したところ、鉄やニッケルの配位構造、硫黄原子のレイアウト、ならびにニッケルに配位したCOの配置が、CO阻害型の活性部位構造に類似していることが分かった。ただし、本研究でえられたFe-Ni錯体の金属間距離は、タンパクの結晶構造で見られるFe-Ni距離より短いことから、両者で酸化状態が異なる可能性がある。(2)イソシアニド配位Fe-Ni錯体の合成かさ高いチオラート配位子を持つFe-Ni二核モデル錯体は、低温で一気圧のH2と反応することが分かったが、生成物の単離および同定には至っていない。その最大の理由は、錯体の熱的安定性にある。一連の二核モデル錯体は、Feに配位したCOを容易に失って分解するため、COを比較的解離しにくい配位子で置換し、モデル錯体の熱的安定性向上を目指した。前駆体となるFe-Ni-Ni-Fe錯体に対し、2当量のCNtBuを反応させたところ、少量ながらCNtBuを二つ持つ二核錯体が得られた。得られたFe-Ni錯体にかさ高いチオラート配位子を導入することで、熱的安定性を付与しつつH2の活性化が可能になると期待される。26年度が最終年度であるため、記入しない。代表者らはFe-Ni-Ni-Fe四核錯体とかさ高いチオラートNaSDmp (Dmp = 2,6-(mesityl)2C6H3)の反応から、[NiFe]ヒドロゲナーゼモデル(CO)3Fe(StBu)3Ni(SDmp)が生成することを見いだしている。(1)種々のかさ高いチオラート配位子を有する活性部位モデル合成(2)活性部位モデルとH2の反応上記(1)で得られた一連のモデルをヘキサンに溶解させ、錯体が熱分解しない-40CでH2と反応させた。DmpチオラートおよびEindチオラートを持つモデル錯体は徐々にH2と反応し、チオールを遊離するとともに褐色の沈殿を与えた。生じたHSDmpのNMR収率は77%であった。褐色の沈殿のIRスペクトルでは、Fe-Ni-Ni-Fe四核錯体に似た波数とパターンでCO伸縮が観測され、一方で褐色の沈殿の蛍光X線分析ではFe-Ni-Ni-Fe四核錯体に存在するはずの臭素が観測されなかったことから、Fe-Ni-Ni-Fe四核錯体と構造が類似したヒドリド錯体が生成したと予想している。

かさ高いチオラートを有する一連のヒドロゲナーゼモデルの合成に成功し、そのうち二種類が低温でもH2と反応することを見いだした。特にこの反応では、Ni-S部位がH2活性化に関与するとカンガエラレている生化学分野の研究結果と良く符合し、ニッケル上のチオラート配位子がチオールとして解離する様子が見られた。先例のない反応であり、重要な発見と位置づけられる。モデル錯体とH2の反応により生じた褐色沈殿の同定、ならびに同位体標識実験を通して、H2活性化がNi-S部位で起きていることの証明を目指す。また、モデル錯体の熱的安定性の担保を目指して、COの一部をイソシアニドに置換したモデル錯体の合成を目指す。さらに、還元型の活性部位モデルとなる新規Fe-Ni錯体の合成も検討する。
広告の情報的価値が広告に対する注目と態度に及ぼす影響

広告表現と注目度との関連を把握するために、「伝達内容」に含まれる「食品選択基準」を重視している視聴者は、重視していない視聴者よりも、広告への注目度が高い、という仮説を2回のアイカメラ実験によって検証した。第1実験は、45名の大学生に「低カロリー」「リラックスできること」を訴求している5本のCMを、第2実験は、32名の大学生に「安全性」「低カロリー」を非常に強く訴求している5本のCMを提示して視線計測をした。統計解析の結果、上述の仮説が検証できた。さらに、1「伝達内容」と当該食品イメージの間に意外性がある場合および2「伝達内容」を最初から示さず最後に示した場合、仮説に示した傾向が強く表れた。平成24年度の前半は、平成23年度に行った実験(予備調査を行って選定した45名の被調査者に非接触型アイカメラの前に座ってもらい「安全性」「ムード」「簡便性」「ダイエット」「価格」をそれぞれ訴求している食品CMを視聴してもらう実験)で得られたデータ解析を行った。すなわち、1全体の注視時間、2注視点の数、3ブランド名、商品のベネフィットに関する説明、その他(例えば、タレント、舞台背景など表現形式)の3つの「注視時間」について分析をした。その結果、CMで訴求している「食品選択基準」を消費者が重視しているケースの方が、重視していないケースよりも注視時間が長く、注視点の数も多い傾向にあった。ただし、23年度に選定したCMは、ACC賞を受賞したものに限定したため、伝達内容が詳しい説明型CMは少なく、CMソングを効果的に利用しているような表現形式が優れている作品が多かった。そこで、平成24年度の後半には、ACC賞を受賞したか否かは問わず、特定保健食品のCMに見られるような、伝達内容が詳しい説明型CMを用いて、32名の被調査者に非接触型アイカメラの前に座ってもらい「安全性」「ダイエット」をそれぞれ訴求している食品CMを視聴してもらう実験を実施した。なお、23年度の実験データの分析から、CMでは、CMソングのような音声の影響がかなり大きいことが推察されたため、第二実験は、音声の影響を受けないパッケージ(ラベル)の写真をPCに取り込み、それについても、同様の実験を行った。現在、第二実験のデータを解析している。広告効果を高くするためには、どのような広告表現が視聴者に注目してもらえるのかを把握することが重要である。広告表現は「表現形式」と「伝達内容」に分けられるが、本研究では、「伝達内容」に含まれる「商品選択基準」を受け手が重視しているケースは、重視していないケースと比べて、広告への注目度が高まり情報獲得量も多い、という仮説を設定した。そして、これをアイカメラ実験によって明らかにすることにした。例えば、食品選択時に「カロリーが低いこと」を重視する人が「低カロリー」を訴求しているCMを見た場合、重視していない人と比べて広告の総注視時間(広告全体にどれだけ注意したかを測る指標)が長く、注視点の数(広告からの情報獲得量に対応する指標)が多いという仮説を、2回の実験によって検証することにした。第1実験は、45名の大学生に、ACC入賞作品のうち、「カロリーが低いこと」「リラックスできること」「安全性が高いこと」のいずれかを訴求している5本のCMを画面に1本ずつ提示して、その視線データを記録した。第2実験は、同様に、32名の大学生に、「カロリーが低いこと」または「安全性が高いこと」を非常に強く訴求している5本のCMを提示して視線計測を実施した。2回の実験結果を統計的に解析したところ、上述の仮説が検証できた。さらに、1「伝達内容」と広告をしている食品イメージとの間に意外性がない場合よりも意外性のある場合(コーラが安全性を、化学調味料が無添加を、サイダーがノンカロリーを訴求しているケースなど)、または、2CMの最初から最後まで何回も「伝達内容」(例えば、低カロリー)を訴求しているCMよりも、最後のシーンで「伝達内容」をまとめて訴求しているCMの方が、仮説に示した内容の傾向が強いことが推察された。広告の「伝達内容」と「Aad」との間の関係を明らかにするために、次の二つの目的を設定し、これらを達成するためにアイカメラ実験および質問紙調査を実施した。第一の目的:「情報的価値(CMの「伝達内容」に含まれる「商品選択基準」を受け手が重視しているか否かによって異なるCMの情報としての価値)が高いケースは、低いケースと比べて広告に注目しており情報獲得量も多い」という仮説を検証する。第二の目的:情報的価値が高いケースは低いケースと比べて、広告のどの部分をよく見て、どのような「視聴印象」を感じて、「Aad」の評価が高くなるのかを明らかにする。

具体的には、以下の二つの調査を行った。予備調査:アイカメラを装着してもらう被調査者グループには、情報的価値が高いケースと低いケースが含まれていることが不可欠である。具体的には、食品選択時に「安全性」「ムード」「ダイエット」を重視する者と、重視しない者が、それぞれ、10名以上は含まれていることが必要と考えた。そこで、本調査に先立ち平成23年6月に、約200名の被調査者を対象にして「食品選択基準」に関する質問紙調査を行い、被調査者を選定した。本調査:平成23年11月末12月末にかけて、45名の被調査者にアイカメラを装着してもらい「安全性」「ムード」「ダイエット」をそれぞれ訴求している食品CM計7本を提示して、各CMについて、(1)全体の注視時間、(2)注視点の数、(3)ブランド名、商品のベネフィットに関する説明、表現形式の3領域の「注視時間」、および(4)「視聴印象」を調べる実験・調査を行った。さらに、アイカメラ実験後に、各被調査者に「当該CMを好き、あるいは嫌いな理由」についてインタビュー形式で質問した。現在、インタビュー時に口述筆記したものをテキストデータとして入力中である。本研究では、CMを用いた眼球運動の実験によって、交付申請書に記載した研究目的に示した仮説を検証した。仮説に反する結果は一つもなかったが、仮説を大きく支持できるような大きな差が2群で生じることは少なかった。この理由として、CMの場合、音声刺激による影響があるが、それについては眼球運動では把握できないことがある。また、CMの選定にも問題があったことが考えらる。そこで、(研究実績で述べたように)第二実験を行った。現在、このデータを解析中である。以下に示した内容で実験を実施した。(1)アイカメラの実験を行うにあたって、機材をTobii社から1ヶ月間レンタルをした。(2)被験者数は45名であったが、実験は1名ずつ行った。そして1人につき1時間を要した。つまり、1ヶ月のなかで、被験者と実験実施者の双方の都合が合う日時に45回の実験を計画する必要があった。ただしレンタル期間の制約があったため、被験者が時間通りに来ないことが続いた場合、予定した実験を終了できない可能性があった。しかし、9割以上の被験者は指定した時間より前に来てくれた。このような被験者のまじめな態度に支えられて、実験を無事に予定通り進行できたと考えている。現在、第二実験で得られたデータの解析を行っている。今後、2回に渡って行った実験について、総括したあと、結果を学会発表し、論文としてまとめる予定である。口述筆記のデータ入力が終わり次第、アイカメラの解析を始め、当初設定した仮説が検証できるか否かを明らかにする。仮説が検証できなかった場合は、仮説が棄却されたこと以外に、提示した刺激(CM)に問題があったこと、被験者の選び方に問題があったこと、など他の要因も考えられる。そこで、別のCMを別の被験者に提示する再実験を行う。仮説が検証できた場合も、得られた結果の再現性・信頼性を確認するために、別のCMを別の被験者に提示する再実験を行いたい。アイカメラデータを解析するためのソフトであるトビースタジオの保守点検にかかる費用が、2年間契約で39万円である。その他、残額を学会発表の出張費用とする予定である。・アイカメラの機材を所有していないため、12ヶ月Tobii社からレンタルをする。・被験者に謝礼を支払う。
パイロクロア磁性体における量子スピンアイス、近藤効果と異常ホール効果の理論

パイロクロア酸化物磁性体Pr_2(Ir, Sn)_2O_7で観測されたPr磁気モーメントのスピンアイス相関と量子ゆらぎの起源を理解するため、Prモーメント間の超交換相互作用を微視的に導出した。この有効量子模型においてスピンアイスが量子揺らぎによって融解した状態が実現しうることを示し、カイラルスピン液体相における異常ホール伝導度を説明した。この理論的枠組をさらに一般化し、局在系Pr_2Sn_2O_7、Yb_2Ti_2O_7に対する中性子散乱実験を説明することに成功した。近年、パイロクロア格子系磁性体Pr_2M_2O_7(M : Ir, Zr, Snなどの遷移金属)に対する研究は著しい進展遂げている。特に遍歴磁性体(M=Ir)では、Prイオンのf電子磁気モーメントが強い一軸異方性をもつにもかかわらず、40K以下の低温で近藤効果を示し、さらに低温1.5K以下ではゼロ磁場かつゼロ磁化で異常ホール効果を示すなど、理論的に容易に理解されない非自明な現象が観測されている。今年度は、この物質群におけるPrイオンのf電子磁気モーメントに対する有効量子模型を微視的に導出した。さらに、これらの系が示す極めて新しい電子状態を理解・記述する基礎理論を構築した。特に、水の固体状態である氷の結晶は幾何学的フラストレーションを有することが古くから知られているが、これと同じ機構のためにスピンが凍結した状態(スピンアイス)が、量子効果によって融解するというシナリオを提唱した。また、この新しい磁気状態がスピンのキラリティーを有する際に、巨視的スケールで時間反転対称性を自発的に破る。この状態はゼロ磁場での異常ホール効果と軌道磁化を伴う。この場合に観測されるべき異常ホール伝導度と軌道磁化を理論的に計算し、実験結果を説明することに成功した。これらの研究成果を英国科学誌Natureで発表した。さらに、上記の有効量子理論に基づいて、Prイオンの磁気モーメントが四重極秩序を示すことを示唆する計算結果を得るとともに、この新しい状態を中性子磁気散乱スペクトル等によって実験的に検証する方法を考案した。パイロクロア酸化物R_2M_2O_7(R:希土類元素、M:5d遷移金属元素)、特に、イリジウム酸化物(M=Ir)、希土類イオンの磁気モーメントに由来する磁性体について、それらが示す新しい非自明な量子相の理論的探究を行った。(1)Ir酸化物は、Ir 5d軌道に働く大きなスピン起動相互作用のために、トポロジカルバンド絶縁体やトポロジカルモット絶縁体を実現する可能性を秘めている。我々は、Ir酸化物に対する第一原理計算を行い、最大局在ワニエ関数を求め、有効単一軌道ハバード模型を導出した。さらに、動的平均場理論とハートレーフォック理論によって模型を解析し、この系は非自明なZ_2トポロジーは示さない一方、非自明なU(1)トポロジーを示しうることを見出した。(2)前年度に微視的理論手法により導出した、Pr系(R=Pr,M=Sn,Zr,Hf,Ir)の非クラマース磁気二重項に対する有効量子擬スピン-1/2模型の基底状態を、平均場近似および数値的解析によって、結合定数の広範な領域にわたり系統的に研究した。古典的な最近接スピンアイス模型から、量子揺らぎをもたらす異方的な交換相互作用を大きくしていくことによって、四重極モーメント秩序相やU(1)スピン液体相などの非自明な量子相が出現することが明らかになった。非自明な量子スピン揺らぎは、最近になって、Yb系(R=Yb,M=Ti,Sn)でも実験的に観測された。そこで、パイロクロア格子上のYbイオンのクラマース磁気二重項に対する有効量子模型を微視的に導出した。特に、強いクーロン相互作用・LS結合・結晶場の下での超交換相互作用を強結合展開から計算した。その結果、交換相互作用は容易面内で強磁性的であること、また、結合定数における磁気的U(1)対称性の破れが極めて大きいことが明らかになった。この異方的相互作用は、実験で観測されているカゴメ格子面内の強い相関をもたらす。パイロクロア格子磁性体Pr_2M_2O_7(M:遷移金属)では、20K付近での近藤効果や、1.5K以下でのカイラルスピン液体相の出現など、非自明な現象が観測されている。これらの現象には、極低温でのPr磁気モーメントの量子性が根底にあると考えられている。本研究では、その量子性の起源、および、これがもたらす効果を、理論的に解明した。特に、パイロクロア格子系局在磁性体(M=Sn,Zr)に対しては、半微視的計算から、古典スピンアイスの巨視的に縮退した基底状態が量子力学的相互作用によって解けること、さらに、U

(1)量子スピン液体と呼ばれる新しい物質状態が生じることを平均場理論から示した。このU(1)スピン液体状態は、磁化の単極子を運び、閉じ込めから解放されたスピノン準粒子と、これと結合した仮想光子励起をもった、仮想量子電磁気学によって特徴づけられる。さらに、希土類イオンをPrからYb,Er,Ndに置換した系に対しても同様の理論を構築した。Yb系では、高温におけるU(1)スピン液体から、低温における強磁性体に1次相転移すること、この相転移がスピノンを物質波としたU(1)ゲージ理論におけるHiggs転移として記述されることを提唱した。また、強いスピン軌道相互作用をもった伝導電子を有するIr系パイロクロア格子磁性体R_2Ir_2O_7(R:希土類元素)の第一原理バンド計算結果から、Wannier関数を通じて導出した有効ハバード模型に対して平均場理論を構築し、これまで知られていた常磁性金属相、Weyl半金属相、反強磁性金属・絶縁体相のほか、一様磁化とこれと関連したU(1)トポロジー、ないし、ベリー位相を有する絶縁体相が存在することを示した。この相では量子異常ホール効果が生じる。また、実験的に観測されている希土類元素Rの置換による金属絶縁体転移を定性的に理論的に再現した。
肺癌における線維芽細胞増殖因子の多機能性とその制御に向けた新展開

線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor: FGF)とその受容体(FGFR)は、近年、肺癌に対する新たな分子標的薬の標的として注目されている。申請者らは、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルを確立した。本課題では、FGF9に誘導された癌細胞がFGF9非依存性に増殖し、さらに二次的に新規発癌を誘導する“癌幹細胞"様の特質を獲得するメカニズムを明らかにする。さらに、FGF9は腺癌だけではなく、肺胞II型上皮細胞から小細胞癌をも誘導しうるという我々の発見に基づき、その機序を明らかにし、肺小細胞癌のマウスモデルを確立する。現在開発中のFGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤のこれらのモデルにおける有効性を検証し、同種薬剤に感受性を有する肺小細胞患者の特徴を明らかにした。FGF9が導入されることによってどのように遺伝子発現プロファイルが変化するのかを、FGF9の導入されたMLE12細胞と、導入されていないものの間でcDNAマイクロアレイを用いたpathway解析を行いkeyとなるpathwayの同定を行った。今年度は、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルにおける腫瘍関連マクロファージ(TAM)の役割に注目した。腫瘍組織近隣にぞう集積するマクロファージの特徴を明らかにした。腫瘍増殖促進作用が注目されているM2の特徴を有し、FGF2を高発現することを明らかにした。FGF2特異的アプタマーを投与することにより共培養したFGF9誘導肺癌細胞増殖が抑制されることにより、肺癌組織の微小環境におけるFGF9とFGF2の相互作用のメカニズムを明らかにした。基礎的機序の解明は概ね順調に進んでいる。論文発表2編、学会発表5回、臨床研究のネットワークも順調に構築されている。ヒト肺小細胞癌に焦点を当てた臨床研究:肺小細胞癌におけるFGF9、FGFR1-4のタンパク発現レベル、さらにFGFR1の遺伝子増幅の有無と予後の関係を明らかにする。当該施設は関東圏内に約20の関連病院があり、それぞれ優秀な呼吸器内科医が複数名配属されている。H25年4月に、新たに慶應肺癌グループ(Keio lung oncology group: KLOG)を組織し共同で臨床試験を行う基盤を立ち上げた。KLOGにおいて、探索的な3つの臨床試験を現在実施中である。本課題では、KLOGに所属する慶應義塾大学病院、その関連施設にて気管支鏡下あるいはCTガイド下生検にて病理組織学的に肺小細胞癌と診断された症例を対象とする。H27年度に各施設倫理委員会申請等の体制を整備した。採取された検体をホルマリン固定後、パラフィン包埋を行う。免疫染色法にてFGF9、FGFR1-4のタンパクレベルでの発現の半定量を行う。また同標本からgDNAを抽出し、qPCR法にてFGFR1のgene copy number(GCN)を定量する。Line-1遺伝子のGCNを内因性コントロールとして補正する(Soh J, PLoS One,2009)(Wynes MW, Clin Cancer Res, 2014)。興味深いことに肺小細胞癌は、CCLEに登録されている約30種類ある癌種のうちFGF9を最も高発現する2種類の癌腫の1つであった。これらの臨床予備研究の結果から、小細胞癌におけるFGF9の役割を掘り下げる臨床的妥当性を得た。さらに今後、関連施設を含めた症例の蓄積とFGFR1を中心としたFGFRに関する検討を追加し、FGFR選択的阻害剤によるFIH試験を含む臨床応用の可能性を探る。1)FGF9誘導肺腺癌が、FGF9非依存性に“癌幹細胞"様特質を獲得する機序の解明を目的として、癌細胞自体のFGF受容体発現変化を検討した。我々は以前、SPC-rtTA, TRE-Fgf9-IRES-eGfp double transgenic miceにFGFR3欠損マウスを掛け合わせたマウスでは、ドキシサイクリンを投与しても腫瘍が形成されないことから、FGF9誘導発癌においてはFGFR3が責任受容体であると報告した。しかし一旦FGF9非依存性増殖能を獲得した癌細胞では、FGFR3の発現は抑制され、FGFR1が新規にmRNA、タンパクレベルで発現することを発見した。この転換には腫瘍関連線維芽細胞の関与するとの仮説を立て、In vitroで上皮幹細胞の増殖と分化を模倣するsphere-like colony formation assayにおいてFGF9誘導肺腺癌を発症した肺組織から採取した線維芽細胞は、正常肺から採取する線維芽細胞に比較し、支持細胞(feeder cells)として肺上皮の増殖をより促進させることを発見した。また、In vitroでFGF9誘導肺腺癌細胞と正常肺線維芽細胞の共培養により、線維芽細胞にFGF2の発現を誘導することがわかった。これらの事実から「FGF9誘導肺癌の腫瘍関連線維芽細胞はFGF2依存性に“癌幹細胞"様の特質維持に寄与する」という仮説を立て、検証中である。2)FGF9の小細胞癌発症機序における役割の解明についても研究を進行中である。FGF9誘導小細胞癌への形質転換に寄与する責任受容体とその下流シグナル経路について研究を進めている。小細胞肺がんのcell lineにFGF9のsiRNAを導入すると増殖能の低下がみられることを発見した。我々は、癌細胞自体のFGF受容体発現変化ととの意義について研究を行った。正常肺上皮に高発現するFGFR3が癌組織の増大に伴い、新規に発現するFGFR1受容体に対する癌増殖

能の依存性を確認することができた。さらにFGFR1TKIのひとつであるAZD5457を用いて、腫瘍発生の抑制だけではなく、増殖した腫瘍の縮小効果も確認することができた。線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor: FGF)とその受容体(FGFR)は、近年、肺癌に対する新たな分子標的薬の標的として注目されている。申請者らは、FGF9を強制発現することにより肺線癌を発症するマウスモデルを確立した。本課題では、FGF9に誘導された癌細胞がFGF9非依存性に増殖し、さらに二次的に新規発癌を誘導する“癌幹細胞"様の特質を獲得するメカニズムを明らかにする。さらに、FGF9は腺癌だけではなく、肺胞II型上皮細胞から小細胞癌をも誘導しうるという我々の発見に基づき、その機序を明らかにし、肺小細胞癌のマウスモデルを確立する。今年度は、in vitroで上皮幹細胞の増殖と分化を模倣するsphere-like colony formation assayをもちいて、FGF9誘導肺腺癌を発症した肺組織から採取した線維芽細胞の役割に注目した。正常肺から採取する線維芽細胞に比較し、支持細胞(feeder cells)として肺上皮の増殖をより促進させることを発見した。また、In vitroでFGF9誘導肺腺癌細胞と正常肺線維芽細胞の共培養により、線維芽細胞にFGF2の発現を誘導することがわかった。これらの事実から「FGF9誘導肺癌の腫瘍関連線維芽細胞はFGF2依存性に“癌幹細胞"様の特質維持に寄与する」という新仮説を立てた。この仮説を検証するために、FGF2欠損マウス肺から採取した線維芽細胞と正常マウス肺から採取した線維芽細胞に、FGF9誘導肺癌細胞を共培養し癌細胞増殖能に違いがあるか否かを検証した。SPC-rtTA, TRE-Fgf9-IRES-eGfpdouble transgenic miceとFGF2欠損マウスを掛け合わせ、FGF2欠損がFGF9非依存性の腫瘍増殖能を阻害できることを明らかにした。これまでの成果で、2本の論文を執筆中である。一つは、本肺癌モデルにおける免疫、炎症細胞の関与についてである。本腫瘍の形成時期、増大時期においてそれぞれ腫瘍内、腫瘍周囲に多く炎症細胞が集積する。このプロファイルを明らかにした。多きな結果の一つは本腫瘍にM2タイプのマクロファージの関与を明らかにしたことである。さらにこのマクロファージの機能を解析することにより腫瘍免疫を修飾していることを明らかにした。二つ目は、FGF9の小細胞癌への形質転換の機序を明らかにしたことである。このことにより従来、発症母地となる細胞が不明だった小細胞癌に対する新たな知見と、それに基づく治療標的分子の探索なる論文である。
認知行動療法における「心理療法の共通要因」に関する研究

認知行動療法における「心理療法の共通要因」のあり方を検討するという本研究課題の目的の達成のため、主に以下の2つのアプローチから研究を行った。(1)技法要因による自助プログラムの効果と限界の検討認知行動療法の一技法である反芻焦点化認知行動療法(Rumination-focused Cognitive Behavioral Therapy; Watkins, 2016)に基づく予防的自助プログラムを開発し、反芻や抑うつ・不安の予防的効果の検討、および技法要因に基づくプログラムの限界の考察を行った。これらの研究成果について、2018年10月に開かれた日本認知・行動療法学会でポスター発表を行った(梅垣・松岡・岩垣・樋口・ワトキンス・マラン,2018)。反芻焦点化認知行動療法の療法特有の技法要因の有効性を評価しつつも、技法要因のみでの継続や改善が難しい場合について考察を加えた点に意義があると考えられる。学会発表で得られた意見も踏まえ、技法要因に基づく自助プログラムの効果、およびその限界についてまとめた論文を執筆中である(2019年5月現在)。(2)共通要因と技法要因が併用された事例・マニュアルの質的な検討共通要因と技法要因とが統合的に用いられた例として、認知行動療法の創始者であるBeck, A. T.による認知行動療法のマニュアル(Beck et al., 1979)に注目し、マニュアルおよびそこで紹介された事例における共通要因の意義を考察し論文として発表した(梅垣・尾崎・黄・植田・岩垣・松岡,2019)。変容の技法など技法要因に注目されがちな認知行動療法においても共通要因の重視が明記されていること、他療法からも学ぶ必要があると書かれていること等の知見が得られた。研究開始当初、認知行動療法における「心理療法の共通要因」のあり方を検討するという目的の達成のため、3つのアプローチからの検討を計画した。それらは、(1)技法要因による自助プログラムの効果と限界の検討、(2)共通要因と技法要因が併用された事例やマニュアルの質的な検討、(3)類似する他の心理療法との比較、であった。このうち、(1)については開発した自助プログラムの効果と限界を定量的・定性的両方の側面から検討した混合研究法のデザインに基づく論文を現在執筆中である。また、定性的な分析については2018年に学会発表を行っており、進捗は概ね順調といえる。(2)については、2018年度は認知行動療法の最初期のマニュアルであるBeck et al. (1979)の内容を検討し、論文としてまとめることができた点に意義がある。他にも検討すべき専門書や事例は存在するが、現時点では(2)についても概ね順調な進捗であるといえる。最後の(3)については、認知行動療法との類似性が指摘される森田療法の専門家との意見交換を続けている。残る研究課題期間内に何らかの形で研究成果を発表できればと計画している。以上の事から、全体的にみて概ね順調な進捗であると思われる。今後の研究の方向性について、研究開始当初に挙げた3つのアプローチに基づいて述べる。(1)技法要因による自助プログラムの効果と限界の検討:先述の通り、反芻焦点化認知行動療法を用いた予防的自助プログラムを開発し、その予防的効果および限界を定量的・定性的に検討した内容について、現在論文を執筆中である。今年度は論文の完成と、専門誌への掲載を目指している。さらに、自助プログラムのみでは改善が難しい事例の詳細な検討、および対面式の支援との比較について今後進めていく予定である。(2)共通要因と技法要因が併用された事例やマニュアルの質的な検討:Beck et al. (1979)のマニュアルに続き、認知行動療法の専門書を詳細に読み解き、その中から共通要因と技法要因のあり方について定性的に検討する作業を継続する予定である。専門書の候補として、Watkins (2016)による反芻焦点化認知行動療法のマニュアル、Beck (1976)による認知療法についてのもう一冊の著作、およびBeck, J.による認知療法実践ガイド(Beck, 1995)が候補に挙がっている。(3)類似する他の心理療法との比較:森田療法の専門家との意見交換を続け、森田療法と認知行動療法の共通・相違点の理論的な検討、および各療法を用いた事例について他療法から読み解く事例研究を進める予定である。

学会発表で得られた意見も踏まえ、技法要因に基づく自助プログラムの効果、およびその限界についてまとめた論文を執筆中である(2019年5月現在)。(2)共通要因と技法要因が併用された事例・マニュアルの質的な検討共通要因と技法要因とが統合的に用いられた例として、認知行動療法の創始者であるBeck, A. T.による認知行動療法のマニュアル(Beck et al., 1979)に注目し、マニュアルおよびそこで紹介された事例における共通要因の意義を考察し論文として発表した(梅垣・尾崎・黄・植田・岩垣・松岡,2019)。変容の技法など技法要因に注目されがちな認知行動療法においても共通要因の重視が明記されていること、他療法からも学ぶ必要があると書かれていること等の知見が得られた。研究開始当初、認知行動療法における「心理療法の共通要因」のあり方を検討するという目的の達成のため、3つのアプローチからの検討を計画した。それらは、(1)技法要因による自助プログラムの効果と限界の検討、(2)共通要因と技法要因が併用された事例やマニュアルの質的な検討、(3)類似する他の心理療法との比較、であった。このうち、(1)については開発した自助プログラムの効果と限界を定量的・定性的両方の側面から検討した混合研究法のデザインに基づく論文を現在執筆中である。また、定性的な分析については2018年に学会発表を行っており、進捗は概ね順調といえる。(2)については、2018年度は認知行動療法の最初期のマニュアルであるBeck et al. (1979)の内容を検討し、論文としてまとめることができた点に意義がある。他にも検討すべき専門書や事例は存在するが、現時点では(2)についても概ね順調な進捗であるといえる。最後の(3)については、認知行動療法との類似性が指摘される森田療法の専門家との意見交換を続けている。残る研究課題期間内に何らかの形で研究成果を発表できればと計画している。以上の事から、全体的にみて概ね順調な進捗であると思われる。今後の研究の方向性について、研究開始当初に挙げた3つのアプローチに基づいて述べる。(1)技法要因による自助プログラムの効果と限界の検討:先述の通り、反芻焦点化認知行動療法を用いた予防的自助プログラムを開発し、その予防的効果および限界を定量的・定性的に検討した内容について、現在論文を執筆中である。今年度は論文の完成と、専門誌への掲載を目指している。さらに、自助プログラムのみでは改善が難しい事例の詳細な検討、および対面式の支援との比較について今後進めていく予定である。(2)共通要因と技法要因が併用された事例やマニュアルの質的な検討:Beck et al. (1979)のマニュアルに続き、認知行動療法の専門書を詳細に読み解き、その中から共通要因と技法要因のあり方について定性的に検討する作業を継続する予定である。専門書の候補として、Watkins (2016)による反芻焦点化認知行動療法のマニュアル、Beck (1976)による認知療法についてのもう一冊の著作、およびBeck, J.による認知療法実践ガイド(Beck, 1995)が候補に挙がっている。(3)類似する他の心理療法との比較:森田療法の専門家との意見交換を続け、森田療法と認知行動療法の共通・相違点の理論的な検討、および各療法を用いた事例について他療法から読み解く事例研究を進める予定である。
固体表面上における水分子の吸着状態および反応に関する分子レベル解析

アクションスペクトルは、表面に吸着した分子の振動を単一分子レベルの空間分解能で検出する走査トンネル顕微鏡(STM)を用いた実験手法である(STM-AS)。昨年度・一昨年度はこの実験結果の定量的な解析手法を開発し、振動エネルギーの精度良い決定を可能にした。今年度は、本解析手法をまとめた論文をPhysical ReviewLettersに掲載することができた。そして今年度、Pt(111)及びPd(111)上の水分子に関して、モノマー及びダイマーのSTM-ASの測定が完了した。Pt(111)とPd(111)は格子定数やdバンド占有率など良く似た性質を持つ。吸着水分子のSTM-ASも似た傾向を示すが、モノマーに関しては振動ピークの強度に違いがあり、ダイマーに関しては振動エネルギーの変化が観測された。ただし原因は調査中である。元々の研究目的であるPt(111)上における水ダイマーの高速な拡散のメカニズム解明は、実験で再現しなかったために断念した。また、本解析手法を応用し、Ni(110)上のFormate分子のホッピング、及びCu(211)上のPropene分子の回転・ホッピングのSTM-ASの定量解析を行った。その結果、この解析手法を用いることで、重なった二つのピークを見分け、それぞれの振動エネルギーを決定できることがわかった。また、従来経験的に決定したものとは異なる値の振動エネルギーが求められた。これにより振動モードの帰属が変わるのであるが、我々の決定した振動モードのほうが、STM-ASの選択則の傾向や理論と照らし合わせて妥当であった。つまり、本解析手法によって、STM-ASは振動エネルギーや振動モードを正しく決定できるようになり、単一分子の振動分光手法として確立されたと言える。本年度の実験計画にあった、Pt(111)表面上の水分子のアクションスペクトルは測定でき、Pt(111)表面を使った孤立水分子の振動状態の解明のための実験が完了した。当初はPd(111)表面上での各種実験を予定していたが、その実現のためには、使用する分光法に関する解析手法の開発が必要であることが判明したため、本年度はこれを優先した。本研究を支える基盤技術である、走査トンネル顕微鏡(STM)を用いたアクションスペクトルの、解析手法の開発と方法論の確立が本年の主要な成果である。アクションスペクトルは、表面吸着分子の振動を検出する手法であるが、振動エネルギーを決定する方法が多分に経験的で、アバウトな振動エネルギーの見積もりしかできなかった。そこで、きちんと論理的に裏付けられたスペクトルの解析方法の開発が急務であった。開発した解析手法は、アクションスペクトルとしてプロットされる反応頻度を定式化し、得られた関数を実験データにフィッティングした際のフィッティングパラメータから、振動エネルギーを含む物理量を見積もる、というものである。反応頻度の定式化は反応速度論的なアプローチを用い、考えうる全ての反応メカニズムに対応できる一般的な形として定式化した。結果、未知のメカニズムによるスペクトルに対してもフィッティングが可能で、さらにその結果から逆にメカニズムの推定も可能となった。これがこの新手法の最大の特色である。以上で述べた新たな解析手法の主要な成果は、(1)求める振動エネルギーの精度と信頼性が上がる、(2)反応次数などメカニズムに関する情報が得られる、この二つである。どちらも本研究の目的である、金属表面上の水分子クラスターの振動状態、拡散及び解離反応のメカニズムの解明を達成するために必要な要素である。それ以上に、単一分子の化学一般に役立つ画期的なツールを開発できたことが意義深い。アクションスペクトルは、表面に吸着した分子の振動を単一分子レベルの空間分解能で検出する走査トンネル顕微鏡(STM)を用いた実験手法である。昨年度はこの実験結果の定量的な解析手法を開発し、振動エネルギーの精度良い決定を可能にした。今年度はこの解析から、(1)振動モード間のカップリングの時定数、(2)隠れた振動モードの励起、など反応メカニズムに関する深い知見が得られることを発見した。昨年度開発したカーブフィッティングによる解析手法で用いた4つのパラメータのうち、速度定数の解釈に新たな意味を見出した。他の実験の結果(非弾性トンネル分光におけるピーク高さ、時間分解赤外分光などで検出した振動寿命)と組み合わせることで、反応メカニズムの中核をなす、振動モード間の非調和カップリングの時定数を求められた。例えばCO/Pd(110)におけるホッピングの結果からは、CO伸縮振動と束縛併進振動の間のカップリングの時定数が4.5×102/sと算出された。この値は本研究で初めて明らかになった量である。また、Cu(111)上における(CH3S)2の解離反応の結果の解析を通じて、この解析手法が、直接スペクトルに表れない隠れた振動モードの励起を検知できることがわかった。この反応のスペクトルでは、CH伸縮振動に対応するピークが2電子過程として実験的に検出された。一般にはこの2電子過程はCH伸縮振動の2段励起と捉える。しかしカーブフィッティングによる解析の結果、1つの電子がCH伸縮振動を、もう1つの電子がSS伸縮振動を励起すると仮定した場合のみ、反応次数変化を含めた実験結果が再現された。つまり、直接ピークとして表れないSS伸縮振動の励起が反応に必要であることを検知した。反応に必要な振動モードは固体表面における化学反応のメカニズムの重要な構成要素であり、中でも隠れたモードは本解析で初めて直接的に検出した。

アクションスペクトルは、表面に吸着した分子の振動を単一分子レベルの空間分解能で検出する走査トンネル顕微鏡(STM)を用いた実験手法である(STM-AS)。昨年度・一昨年度はこの実験結果の定量的な解析手法を開発し、振動エネルギーの精度良い決定を可能にした。今年度は、本解析手法をまとめた論文をPhysical ReviewLettersに掲載することができた。そして今年度、Pt(111)及びPd(111)上の水分子に関して、モノマー及びダイマーのSTM-ASの測定が完了した。Pt(111)とPd(111)は格子定数やdバンド占有率など良く似た性質を持つ。吸着水分子のSTM-ASも似た傾向を示すが、モノマーに関しては振動ピークの強度に違いがあり、ダイマーに関しては振動エネルギーの変化が観測された。ただし原因は調査中である。元々の研究目的であるPt(111)上における水ダイマーの高速な拡散のメカニズム解明は、実験で再現しなかったために断念した。また、本解析手法を応用し、Ni(110)上のFormate分子のホッピング、及びCu(211)上のPropene分子の回転・ホッピングのSTM-ASの定量解析を行った。その結果、この解析手法を用いることで、重なった二つのピークを見分け、それぞれの振動エネルギーを決定できることがわかった。また、従来経験的に決定したものとは異なる値の振動エネルギーが求められた。これにより振動モードの帰属が変わるのであるが、我々の決定した振動モードのほうが、STM-ASの選択則の傾向や理論と照らし合わせて妥当であった。つまり、本解析手法によって、STM-ASは振動エネルギーや振動モードを正しく決定できるようになり、単一分子の振動分光手法として確立されたと言える。
高炉レースウェイ近傍のコ-クス粒子摩耗・粉砕挙動の解明

本研究は製鉄用高炉下部のレースウェイ近傍にて、コ-クス粒子の旋回により生じる粒子同志の摩砕により発生する粉生成量の予測を最終目標とし、コ-クスを始めとする、脆性材料から成る粒子群の流動に伴い生じる粉生成量を、流動解析に基づき推算する数学的モデル構築を目的としている。同種の材料により同体摩擦試験を実施し、試料物体間の相対速度と接触圧力の関数として粉生成速度を定式化した。粉生成速度は相対速度に比例し、接触圧力に対し単調に増加する。また、材料の気孔率による影響を大きく受ける事が判明した。次に粒子群流動が安定して発生する、小型回転ドラム内石膏粒子群の流動解析に離散要素法を適用し、高精度な解析結果を得た。また解析領域を格子へ分割して時間的・空間的平均化を施し、従来の粒子群流動解析手法として採用されて来た、粒子群を連続相と見たてた場合と同様の解析値を得る事にも成功した。同体摩擦試験により得られた粉生成速度式を利用した、粉生成量推算モデルを二種考案した。一方は離散要素法の様な解析手法を対象としたものであり、もう一方は粒子相を連続体と見なす様な、従来の解析手法を対象としたものである。これらモデルを回転ドラム内石膏粒子群の流動解析へ適用し、粉生成量の推算に成功した。石膏を試料とした同体摩擦試験により、粉生成速度を接触面積・相対速度・接触圧力の関数として記述する粉生成速度式は、昨年度の研究により導出された。今年度は粉生成速度式に基づき、粒子群の流動に伴う粉生成量推算モデルを二種構築すると共に、流動解析とモデルの一体化によって実際に粉生成量を推算し、実験値との比較・検討を行った。流動解析には離散要素法を採用し、小型回転ドラム内の石膏粒子100個を対象とした解析を行なうと共に、粒子運動を時間的・空間的に平均化する事で、粒子群を連続相に見立てた従来の流動解析法に等価な解析値を取得した。粉生成量推算モデルの一方は離散要素法による流動解析を対象としており、解析から得られた接触面での相対速度、要素間相互作用力の法線成分、Hertz理論により得られる接触面積を用いて粉生成速度式に適用した。もう一方の推算モデルは粒子群を連続相とみなす従来の流動解析法を対象としている。鈴木らの式により、粒子あたりの接触点数は空隙率の関数として記述され、対象体積当たりの粒子数との積から総接触点数を算出する。平均相対速度は速度勾配の算術平均より導出した。さらに平均回転速度と速度勾配の比が空隙率と相関性を持つ事から、平均回転速度を空隙率と速度勾配から算出し、平均相対速度に回転運動の補正を加えた。平均接触面積と接触圧力は圧力場から算出し、以上の値を粉生成速度式に適用する事で接触点あたりの平均粉生成量を算出した。以上のモデルによる推算値と実験値を比較したところ、両者の間には良好な一致が得られた。今後はコ-クスを試料とした同体摩擦試験と共に、衝撃による体積破壊機構の考慮についても検討中である。本年度は数値解析手法の三次元空間への展開と、コ-クスを試料とした同体摩擦試験を開始した。数値解析では粒子群の運動を二次元平面に限定せず三次元空間へと拡張することで、より実際の現象に近い流動解析値の獲得を目指した。流動解析モデルは基本的に二次元解析の場合と同様のモデルを踏襲し、要素間相互作用モデルは二次元解析で使用したVoight-Kelvinの粘弾性モデルを、各粒子の運動方程式の時間積分にはAdams-Moulton法を採用した。また流動解析と併わせ前年度に開発した、離散要素法解析値を対象とした同体摩擦試験に基づく粉生成量推算モデルを三次元解析向けに拡張し、ドラム回転時の粉生成量の算出を行なった。この結果、実験により得られた粉生成速度との比較より、すべての回転速度において二次元解析値よりも良好な結果が得られた。コ-クスを使用した同体摩擦試験に関しては前年度に実験に使用した石膏に比較して非常に硬く、粉生成量も石膏に比較して非常に少ない事から実験装置の改良を余儀なくされた。

特に接触圧力と相対速度に関しては、石膏用実験装置に比較して測定範囲は大幅に広くなっている。本装置による実験の結果、石膏で得られた結果と同様に摩砕速度は相対速度にほぼ比例し、接触圧力の定数乗に比例することが判明した。次年度の目標として、数値解析に関しては三次元解析での平均化による粒子群を連続体として見なした場合と等価な解析値の獲得を、実験に関しては二酸化炭素との接触により劣化したコ-クスにより同体摩擦試験を行なうことで、より実炉に近い測定の実現が挙げられる。本年度は新たな粉生成量推算モデルの提案と、今後の展開を踏まえた離散要素法による数値解析の高速化を始めとする改良を行った。新たな粉生成量推算モデルの提案では、従来の様な二平面の緩やかな接触による摩砕に限定されず、コ-クス粒子間の激しい衝突への拡張が主な目的である。そこでコ-クス粒子を様々な粒径を持つ微小粒子群の集合体と捉え、要素間相互作用力の算出にPore Springモデルを採用した数値解析手法の解析を目指している。高速化に関しては従来の数値解析モデルの根本的な部分からの見直しから始めた。要素間相互作用力モデルのVoight-Kelvinモデル、各粒子の運動方程式の時間積分にはAdams-Moulton法を採用した点は従来の数値解析モデルと同様であるが、要素間相互作用力算出に必要な要素間のベクトル算出に関しては抜本的な改良を加え、高速化を計ると共に数値的安定性の向上を目指した。また、従来の解析モデルの最大の欠点であった、粒子径に分布を持つ様な系への適用が不可能である点を克服するため、要素の持つ各種運動パラメータの保存方法に大幅な変更を加えた。現在では原理的に要素径分布が非常に大きな場合でも、解析時間が増大する問題点を除けば適用が可能となっている。実験に関しては引き続きコ-クスによる同体摩擦試験を実施し、従来実施されて来た石膏を対象とする試験に並ぶ実験値の取得を目標に続行中である。今後は新たな粉生成量推算モデルの完成、離散要素法による数値解析モデルのさらなる改良、コ-クスによる同体摩擦試験のさらに幅広い条件下での測定値の取得を目指し、研究を続行する予定である。
無麻酔高血圧家兎における臓器血流量の神経性調節

腎血流量の神経性調節I.圧受容体反射の役割予め、腎動脈にパルスドップラ-血流プロ-ブ、腎神経に銀線電極を装着した家兎を用いて、無麻酔下に血圧(MBP)、心拍数、腎神経活動(RSNA)、腎血流量(RBF)を測定した。一部の家兎は調圧神経切除の前処置を行った。1.安静時刺激や体動のない状態では、血圧の変動も少なく、RBFも殆んど変化しなかった。MBPが最小と最大値を示す時MBP,RSNA,RBFの関係を調べると,MBPの変化度は13±2mmHgであったが、RSNA,RBFは有意に変化しなかった。三者相互にも有意な相関関係は見られなかった。調圧神経切除家兎では,MBPの変化度,RSNA,RBFの変化率は正常群に比し大であり,MBPの変化率とRBFの変化率の間に正の相関傾向(P<0.1)が認められた。2.ニトロプルシッド持続静注時正常群では,MBPが5mmHg低下した時点でのRSNA,RBF変化率との間に強い負の相関(r=-0.95,p<0.001)が認められた。用量を増加してもMBPは55mmHg未満には低下しなかった。ニトロプルシッド注入時の最小RBF,フェニレフリン注入時の最大RBFを示す時のMBPの変化度,RBFの変化率は除神経群で大であった。以上より、RBFの調節に関してRSNAの密接な関与と圧受容体反射を介した血圧維持機構の重要性が判明した。腎血流量の神経性調節II.ストレス刺激の影響正常家兎に対して空気を顔面に噴射するair stressを与えると,RSNAの亢進を伴う血圧の上昇が見られ,これらに相関してRBFが減少(r=-0.86,r=-0.81)した。RSNAの亢進はRBFの減少ととも尿細管でのNa再吸収を促進する事が知られており、高血圧の発症および維持に関与する可能性が示唆された。家兎の左腎動脈にパルスドップラ-血流計プロ-ブ、左腎神経に交感神経電気活動測定用電極を植えこみ、術後23日後より血圧(BP),腎血流量(RBF)、腎交感神経電気活動(RSNA)を無麻酔、半拘束(株血用ボックス内に軽度拘束)状態で測定する手技は確立した。体動時、RSNAとBPは同時に上昇し、RBFも軽度増加する。恐怖をともなった作動では、瞬時のRSNA、BPの上昇の後、BP低下、徐脈とともにRBFも減少する。その際RSNAは増加することが多かった。フェニレフリン持続静注(1、2、4μm/kg/分、5分間)では、用量依存的にBP上昇、RSNA減弱を生じ、RBFは全体的に軽度低下し、phasicな増減が認められた。ニトロプルシッド(2.5、5、10μm/kg/分、5分間)では、BP低下とともにRSNAの増加が見られるが、RBFは軽度のBP低下状態でも減少した。両側の頚動脈洞神経、大動脈減圧神経切除を行なった家兎においても同様の検討を行なった。

安静時においてもBPの動揺は大きく、RSNAとBPは同じ方向に変動し、低血圧状態から、BP、RSNAが増加する時には、RBFも著明に増大した。逆にBPが低血圧状態(平均血圧が約60mmHg以下)に低下する時にはRBFも減少した。徐神経後のRBFはBP依存性で、BP上昇時に見られるRSNA増加はRBFの減少をもたらさないことが、徐神経前後で観察し得た1例で認められた。フェニレフリン注入ではBPの上昇とともにRBF増加が見られ、ニトロプルシッドではRBFの減少は小さいが過度のBP低下で著明に減少した。今後、調圧神経徐神経前後でのRSNA、RBFの観察例を増やし、圧反射のRBF調節における役割を更に検討する。同時にDOCA-食塩高血圧家兎においても研究を進める。本年度は,実験動物の個数を増やし充分な統計処理が行なえるようにするとともに,ノズルの先より空気を家兎の顔面に噴射する実験(air stress)を行ない,ストレスによる血圧と腎交感神経活動,腎血流量の変化を観察した。ペントバルビタ-ル麻酔下に,家兎(n=8)の左腎動脈にパルスドップラ-血流計プロ-ブ,動脈に沿う腎神経に銀線電極を装着し固定。動静脈カニュ-ラとともに,リ-ド線を皮下を通して背部に露出させ固定した。術後15日の間に,無麻酔,半拘束状態で実験を行なった。空気を顔面に30秒間噴射すると,平均血圧は85±2mmHg(平均値±標準誤差)より101±3に上昇したが,心拍数には一定方向の変化は見られなかった。腎交感神経活動は52±8%増加し,腎血流量は31±6%減少した。平均血圧の変化と神経活動の変化率との間には有意な正相関(r=0.802,P<0.02)が得られ,air stressによる血圧上昇には交感神経活動の亢進が関与していることが示唆された。また,腎神経活動の変化率と賢血流量の変化率との間には,強い負の相関関係(r=-0.863,P<0.01)があり,腎血流量の減少に腎神経活動の亢進が関与していることが考えられた。さらに,平均血圧の変化と腎血流量の変化率との間にも負の相関(r=-0.812,P<0.02)が認められた。腎交感神経活動の増加を伴う血圧上昇時には,腎血流量が減少することを,ニュ-ログラムと血流量の同時測定によって直接証明した。ストレス時の血圧上昇と腎交感神経活動の増加,腎血流量の減少は,ナトリウム代謝を介して高血圧の発症・維持に関与する可能性を示唆しているものと考えられる。
長さ調節機能付き荷重・衝撃計測用松葉杖システムを用いた臨床測定

本研究では、長さ調節機能付き荷重・衝撃計測用松葉杖システムを作製し、そのシステムを用いて臨床測定を実施した。システム作製では、アルミ合金製松葉杖の握り部と支柱先端部に、荷重計測が可能な装置を取り付けた松葉杖1本を作り、現有の松葉杖荷重・衝撃計測用松葉杖1本とあわせて2本1対とした。この松葉杖システムを用いて、先端部と握り部に加わる最大荷重値、最大荷重値に達するまでの時間、ならびに変化率(最大荷重値÷最大荷重に達するまでの時間)を三指標とする臨床測定を行った。荷重計測装置からの出力を、現有の日本電気三栄製ポリグラフシステム360の外部入力端子に入力して増幅し、さらにパーソナルコンピューターに接続してデータを取り込んで解析を行った。その結果、代表的な松葉杖三点歩行では、最大荷重は体重値の42.9%(右)および39.7%(左)、最大荷重値に達するまでの時間はそれぞれ0.75秒および0.73秒(松葉杖歩行周期のおよそ50%)、ならびに変化率はそれぞれ対体重比0.58/secおよび0.55/secであった(ただし歩幅100cm、歩調48)。これらの三指標測定値は歩行速度や歩調の変化に伴って変化した。したがって松葉杖歩行では、速度や歩調と、荷重および衝撃とは極めて深い関係があるものと推測された。また、グリップ部での計測結果をみると、先端部と似た荷重パターンが示されていた。
抗癌活性化合物デュオカルマイシンSA及び類縁体の合成

1.光学活性デュオカルマイシンSA(1)の合成と実用性を指向したルート改善(村竹担当)既報の(±)-1合成ルートにおける中間体から導いたベンジルエーテル体(±)-2のHPLC分析(研究補助金によるChiralcel OD使用)で両対掌体が容易に分離できる[hexane-i-PrOH(2:1),1ml/min,t_R=12.7min for(S)-and 17.3min for(R)-enantiomer,α=1.48]事を見い出した。本法では更に、(R)-(+)-3の2級水酸基をMitsunobu反転して(S)-(-)-3へ容易に変換可能であり、デュオカルマイシン系抗生物質における初の光学選択的ルートを確立できたことになる。現在リンゴ酸をキラル源とする(+)-1の光学特異的合成研究を展開中。2.1の類縁体合成(岡部担当)1の類縁体として手始めにfuran analogueの合成を検討した。上記合成ルートをそのまま適用する事が出来ず幾つかの困難があったが、4を原料とする前駆体5の合成を達成できた。窒素上置換基を導入して薬理活性試験に供する。キラルカラムを用いた中間原料の光学分割も検討予定。