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皮膚線維症におけるI型コラーゲン遺伝子転写調節機構の解析

皮膚線維症は真皮のI型コラーゲンの過剰な沈着をその病変の特徴としている.そのメカニズムはI型コラーゲンの過剰産生が重要で、既に強皮症などでそれが真皮線維芽細胞におけるI型コラーゲン遺伝子の転写の亢進によることが明らかにされた.I型コラーゲンは2本のα1(1)鎖と1本のα2(1)鎖より成り、それぞれの遺伝子のプロモーター遺伝子における調節配列及びそれを認識して結合する調節因子がRNAポリメラーゼIIと相互に作用してその発現が制御されている.これまでに転写を制御する因子としてCCAAT結合因子,Nuclear Factor I, ColF1が明らかにされた。ColF1は解析の結果、42kDaおよび40.5kDaの2本のポリペプチドより構成され、42kDaはc-myc上流遺伝子結合蛋白質Purαで40.5kDaはそのファミリーPurβであることがわかった。さらに我々はよりヒトの皮膚線維化のメカニズムを理解するためにヒトI型コラーゲン遺伝子転写レベルをヒト真皮より初代培養し得た線維芽細胞で種々の条件下で解析している。すなわち直接皮膚の線維化あるいはコラーゲンに異常をきたす疾患の培養線維芽細胞でI型コラーゲン遺伝子発現量を解析し、それぞれの疾患でその異常発現をきたすものを明らかにしてきた。I型コラーゲンのみならず、真皮のもう一つの主な成分であるIII型コラーゲンについても検討した結果、III型コラーゲンの発現異常をきたすEhlers-Danlos症候群の2例を明らかにした。また関連分子であるエラスチンの発現異常をきたすCostello症候群の1例を明らかにした。一方、コラーゲンの過剰な沈着をきたすメカニズムとしてその分解系の挙動も重要であるが、cutis laxa線維芽細胞において、その遺伝子プロモーター領域にTPA-responsive elementを有するMMP-1、MMP-3、MMP-9の遺伝子発現が上昇し、またそれを有しないMMP-2では不変であることを証明した。皮膚線維症、すなわち強皮症などでは真皮の主成分であるI型コラーゲンの過剰な沈着をその病変の特徴としている.コラーゲンの過剰な沈着は線維芽細胞の転写レベルでの過剰産生によることが明らかにされている.これまでに私共はマウスα2(1)コラーゲン・プロモーター遺伝子に結合し、転写を制御する因子すなわち,CCAAT結合因子,Nuclear Factor1,ColF1についての同定.精製,特徴づけ等を行ってきた。ColF1はCOL 1A2の転写開始点より約400bp上流に結合しin vitroでその転写を活性化する因子で、DNAシークエンス特異的アフィニテイーカラムにより精製した因子は42および40.5kDaの2本のポリペプチドより構成されていた。42kDaのペプチド断片のアミノ酸配列はすべてc-myc上流遺伝子結合蛋白質Purαに一致していた。40.5kDaの一部の断片はPurαのファミリーで部分的にのみ配列の知られているPurβと一致していた。その後、PurβのcDNAの全長をクローニングした。その結果、42kDaのポリペプチドはPurαで、40.5kDaのポリペプチドはPurβに一致していることがわかった。現在発現ベクターにそれぞれを組み込み、co-trarlsfectionし、collagen-CAT遺伝子を用いその発現への影響を調べている。私共はコラーゲンに異常をきたす強皮症やEhlers-Danlos症候群などの真皮線維芽細胞を初代培養しそのI型およびIII型コラーゲン遺伝子発現量を解析し、それぞれの疾患でその異常発現する細胞株が存在することを検索している。

最近私共はEhlers-Danlos症候群の2例でIII型コラーゲン遺伝子発現の欠如する細胞株を証明した。以前にコラゲナーゼ遺伝子発現の上昇を明らかにしたcutis laxa線維芽細胞において、その遺伝子プロモーター領域にTPA-responsive elementを有するMMP-1、-3、-9の各遺伝子発現が上昇し、またそれを有しないMMP-2の遺伝子発現は不変であることを証明した。強皮症、ケロイドなど皮膚線維症では真皮の主成分であるI型およびIII型コラーゲンの過剰な沈着をその病変の特徴としている。コラーゲンの過剰な沈着は主に線維芽細胞の転写レベルでの過剰産生による。これまでに私共はマウスα2(1)コラーゲン・プロモーター遺伝子に結合し、転写を制御する因子すなわち,CCAAT結合因子,Nuclear Factorl,ColF1についての同定,精製,特徴づけ等を行ってきた。ColF1はCOL1A2の転写開始点より約400bp上流に結合しin vitroでその転写を活性化する因子で,DNAシークエンス特異的アフィニテイーカラムにより精製した因子は42kDaおよび40.5kDaの2本のポリペプチドより構成されていた。42kDaのペプチド断片のアミノ酸配列はすべてc-myc上流遺伝子結合蛋白質Purαに一致していた。40.5kDaのポリペプチドの一部の断片はPurαのファミリーで部分的にのみ配列の知られているPur βと一致していた。その後、Pur βのcDNAの全長をクローニングした。その結果、42kDaのポリペプチドはPurαで、40.5kDaのポリペプチドはPur βに一致していることが明らかとなった。私共はコラーゲンに異常をきたす強度症やEhlers-Danlos症候群などの真皮線維芽細胞を初代培養しそのコラーゲン遺伝子発現量の異常な細胞株を今後のモデルシステムとするために検索している。最近私共はEhlers-Danlos症候群の4例でIII型コラーゲン遺伝子発現の欠如する細胞株を証明した。老化のモデルとされるacrogeriaでI型およびIII型コラーゲン遺伝子発現量が低下していることを証明した。また以前にコラゲナーゼ遺伝子発現の上昇を明らかにしたcutis laxa線維芽細胞において、その遺伝子プロモーター領域にTPA-responsive elementを有するMMP-1,3,9の各遺伝子発現が上昇し、またそれを有しないMMP-2の遺伝子発現は不変であることを証明した。皮膚線維症は真皮のI型コラーゲンの過剰な沈着をその病変の特徴としている.そのメカニズムはI型コラーゲンの過剰産生が重要で、既に強皮症などでそれが真皮線維芽細胞におけるI型コラーゲン違伝子の転写の亢進によることが明らかにされた.I型コラーゲンは2本のα1(I)鎖と1本のα2(I)鎖より成り、それぞれの遺伝子のプロモーター遺伝子における調節配列及びそれを認識して結合する調節因子がRNAポリメラーゼIIと相互に作用してその発現が制御されている.これまでに転写を制御する因子としてCCAAT結合因子,Nuclear Factor I, ColF1が明らかにされた。
堆積物に記録される西アジアにおける第四紀環境変動の解読

現地研究者による協力体制を整え、不安定な政情にもかかわらず現地調査を安全に遂行できる体制と、各種試料を入手する経路を確立した。本計画研究の推進によって、西アジアでは水を介した炭酸塩のサイクルが、環境に大きな影響を及ぼしていることが明らかになった。この新しい視点は、西アジアにおける塩害のメカニズムや、氾濫源堆積物を利用する日乾レンガや粘土板などの土の文化がなぜメソポタミアで発達したのか、といった考古学的研究が投げかけるいくつかの疑問を解く鍵となる。平成25年度は、設備備品費を使用して既存のSEMをアップグレードした上でCLを導入し、堆積物中の膠着物質を観察できる環境を整えた。また堆積物柱状試料を採取するための携帯式の掘削機を導入した。7月16日から8月12日にトルコ共和国に赴き、海外連携研究者のDilek氏および院生の安冨氏らと1)古環境変動解明を目的としたGediz盆地での湖沼堆積物の採取、2)石器石材供給源の特定のためのマッピング、3)世界遺産カッパドキアの景観を形成する凝灰岩類の層序と浸食地形との関係解明を目的とした調査を行い、アンカラ大学やMTAとの現地協力体制を整えた。詳報は,新学術領域研究ニュースレター第3号に掲載した。11月1日から14日にはイラン・イスラム共和国において発掘サイトでテフロクロノロジーを適用する可能性を探るために、東大地震研究所の折橋博士とともにタブリーズ近郊にあるSahand火山の調査をおこなった。この間にクルディスタン大学、テヘラン大学、イラン地質調査所の現地研究者と交流しながら研究協力体制を構築・強化した。2月20日から3月1日にかけては大阪学院大学の研究協力者とともにイラク国に出張し、メソポタミアの粘土板や河川堆積物、河川水などの試料を採取した。スレイマニヤ大学で講演を行うとともに、研究協力体制を整備した。イランおよびトルコで環境動態を調べるため、雨水の定点採取を開始した。4月にウィーンで開催された欧州地球科学連合においてセッションを招集し、研究発表を行うとともに西アジアの地質について取材をした。9月13日に行われた地球化学会では考古学へのジルコノロジーの応用について講演を行った。2月にはフィッショントラック研究会を招集し、研究成果を発表するとともに、第四紀年代測定法について取材した。今年度の交付申請書にあげた4つのテーマについて研究実績を示す。(1)発掘サイト近傍での第四紀古環境変動の解明:イラク・スレイマニヤ北部の発掘サイト近傍で古環境・地形・地質調査を行った。調査の模様を新学術領域研究ニュースレターVol. 5, 7-10で詳細に報告するとともに、研究成果をAl Rafidan vol. 36に発表した。また、研究分担者の産総研・昆氏、地球研の申氏らとともにメソポタミア粘土板から環境変動指標を探すべく、薄片観察・粒度・組成分析をおこなった。(2)西アジアにおける現在の環境動態の解明:イラン4箇所、イラク1箇所、トルコ3箇所で毎月の降水採取を開始した。また河川水と河川堆積物の採取を各地で行った。これまでに採取された試料を回収し、研究協力者の同志社大学・横尾らとともに分析を進めている。(3)西アジアに分布する火山の噴火産出物の調査と年代測定およびテフロクロノロジー適用の可能性の探求:研究協力者の地震研究所・折橋氏、筑波大学学生の潮見らとともにトルコ・カッパドキア地方の火山・凝灰岩の地質調査を行った。調査の模様は新学術領域研究ニュースレターVol. 5, 1-6で詳細に報告した。潮見は卒論で凝灰岩のU-Pb年代を測定・報告した。(4)西アジアにおける塩害の実体と塩類風化のメカニズムの解明:イラク・スレイマニヤ北部の発掘サイト近傍で、炭酸塩膠着物質の分布状況を調査した。また、分担者の産総研・高橋氏を中心として、カッパドキア産凝灰岩類について地中水の移動に関する基礎的資料となる透水性についての実験を行い、CTによる微少間隙構造の可視化を行った。6月28日、29日には新学術領域研究全体シンポジウム「西アジア文明学の創出」を共同開催し、本研究課題は「西アジアの地史および文化史における古環境・古気候変動」セッションを担当した。今年度の交付申請書の研究実施計画に記載した6つのテーマについての研究実績を示す。(1)西アジアの地震クロニクルの構築:衛星画像解析ソフトを購入し、地質・活断層マッピングをおこなう研究環境を整備した。文献調査を継続すると共に、いくつかの地震の震源決定と震源過程の解析を行った。(2)降水組成の季節変化と環境動態:イランの4都市で降水試料を採取しているShiva Mehrabani氏を招聘し、総合地球環境学研究所において研究分担者の申氏、同志社大・横尾氏らと共に集中的な化学分析・同位体分析を行った。(3)西アジアにおける塩害の実体調査:研究分担者の産総研・高橋氏の協力を得て2014年度までに採取したトルコ・カッパドキア凝灰岩の透水試験やCT画像取得、間隙率分布測定などで新たのデータを得ることができた。これらのデータは塩類風化を含む風化のメカニズムの解明や、岩窟教会遺跡保存のための基礎資料として利用できることが期待される。(4)粘土板胎土から物質科学的に古環境情報を読み取る手法の開発:大阪学院大学・渡辺千香子氏、国立科学博物館の辻彰洋氏らとの共同研究で粘土板胎土から化石種の海産微化石を見いだした。

粘土板胎土には河川堆積物のみならず、古い地層から採取した粘土も使われていることがわかった。(5)堆積物にみる第四紀環境変動:海外研究協力者がメソポタミア各地で採取した河川堆積物コア試料を多数入手した。地球研究所の申氏らと化学分析・同位体分析を継続中である。また、2014年にイラン国で採取した鍾乳石試料を使った古環境変動の研究を富山大学・堀川氏と共同で開始した。(6)火山災害とテフロクロノロジーの可能性の探究:カッパドキアやイラン北部の火山地帯において2014年までに採取した火山岩の分析を継続して行っている。また、基盤岩についても年代を中心に新たなデータを集積した。ISの勢力拡大や西アジア諸国の政治情勢の不安定化により、当初予定していた塩害や活断層のフィールド調査の予定はキャンセルせざるを得なかったものの、現地研究協力体制を使って、メソポタミアの河川堆積物コア試料を多量に入手することができ、現在も分析が進行中である。また、キャンセルされた調査費を使ってイラン国4都市で降水を採取しているShiva Merhabani氏を招請し、降水の化学分析・同位体分析を強力に推進し、西アジアにおける環境動態の一端を解明することができた。欧米に所蔵されていたメソポタミア粘土板試料を入手し、胎土分析を推進することができた。これらの研究結果をおもに国内の学会(国内で開催された国際研究会を含む)で発表した(研究成果参照)。Springer出版社から出版予定の本「Ancient West Asia Civilization: Geoenvironment and Society in the Pre-Islamic Middle East」に「Paleoclimatic changes and human cultural evolution in West Asia」と題する1章を投稿した。政情不安定化により、研究の進展が危ぶまれたが、2014年までに構築した現地研究協力体制は予想を上回って順調に機能し、結果として大きな遅れをとることなく、研究はおおむね順調に進展している。古環境変動と人類史の関連を明らかにするデータをコンパイルし、Springer社の研究論文集「Ancient West Asian Civilization」に原著論文としてまとめた(Anma and Maruoka, 2017)。研究分担者の堀川は、イランの鍾乳石の分析を行った。地質災害の文明への影響を探るため、分担研究者の八木と衛星画像解析システムを購入し、活断層研究の環境を整備した。イラク・スレイマニヤのヤシン・テペおよびチャルモ遺跡の調査に参加し、材料の原産地や古環境に関わる調査報告を行った(常木ほか、2017)。粘土板や土器など氾濫源堆積物を原料とする出土品の原産地推定のため、スレイマニヤ博物館に所蔵される日付や地名を含む楔形文書粘土板36点から、地球化学分析用胎土試料を採取した。昨年度までに採取したメソポタミア下流域氾濫原堆積物試料とシカゴ大学博物館などが所蔵するメソポタミア粘土板胎土試料の化学分析を研究分担者の佐野・申らとともに推進した、結果をAnma et al. (2016)および申ほか(2016)で発表した。粘土板胎土に含まれる微化石の考察を行った(Tuji et al., 2016)。
RASSF6による細胞死誘導機構の解明

私はこれまで、Ras-association domain family(RASSF)のひとつであるRASSF6が強い細胞死誘導能を持つこと、細胞死と細胞増殖の調節に機能するHippoシグナルと関係していることを明らかにした。RAssF6とHippoシグナルは静的条件下では互いを抑制しあうが、ひとたびHippoシグナルが活性化すると互いに独立して細胞死を誘導するようになる。Hippoシグナルを介する細胞死については解析が進んでいる一方で、RASSF6がどのように細胞死を誘導するかはよく分かっていない。そこで、本研究ではRASSF6の細胞死誘導機構の解明を主眼として研究を行っている。昨年度までの研究から、RASSF6により誘導される細胞死がp53を介していることを示唆するデータを得た。そこで、本年度はRASSF6による細胞死がp53とどう関係しているかを詳細に解析した。p53の発現を抑制した細胞やp53を欠損した細胞株にRASSF6を発現させて細胞死の解析を行い、RASSF6が引き起こす細胞死にp53が確かに関与することを明らかにした。p53はDNA損傷後の応答に関わるため、紫外線によりDNA損傷を起こした細胞の細胞死を調べ、RASSF6の発現抑制により紫外線照射後の細胞死が阻害されることを明らかにした。また、紫外線照射後に見られるp53タンパク質の増加がRASSF6をノックダウンした細胞では認められなかった。その機構として、RASSF6がMDM2と結合し、p53の安定性を制御していることを示唆するデータを得た。紫外線照射により、p53下流で細胞死誘導に関わるPUMAやBaxの発現が誘導されるが、RASSF6の発現を抑制した細胞ではこれらの遺伝子発現が減少していることをリアルタイムPCRにより確認した。以上の結果を論文としてまとめ、研究代表者が在職中に専門科学誌に投稿した。RASSF6とHippo pathwayは静的条件下では互いを抑制しあうが、ひとたびHippo pathwayが活性化すると、互いに独立して細胞死を誘導するようになる。Hippo pathwayを介する細胞死については解析が進んでいる一方で、RASSF6がどのように細胞死を誘導するかはよく分かっていない。Ras-associationdomainfamily(RASSF)タンパク質は腫瘍抑制因子として働くことが知られている。私はこれまで、RASSFのひとつであるRASSF6が強い細胞死誘導能を持つこと、RASSF6は細胞死と細胞増殖の調節に機能するHippopathwayと関係していることを明らかにしてきた。RASSF6とHippopathwayは静的条件下では互いを抑制しあうが、ひとたびHippo pathwayが活性化すると、互いに独立して細胞死を誘導するようになる。本年度の研究により得られた結果を以下に列記する。1)ヒト腎臓近位尿細管上皮細胞であるHK-2細胞にソルビトールを用いて高浸透圧刺激を加えると、細胞死が誘導される。この細胞死にRASSF6が関係することを明らかにした。また、ソルビトール負荷時にRASSF6の局在が変化し、Rab4、Rab11と共局在することを見出した(以上の成果をまとめた論文は査読を終え印刷中)。2)RASSF6が誘導する細胞死にp53が関係していることを示すデータを得た。現在、RASSF6とp53との関係について解析を行っている。RASSF6による細胞死に関わる分子としてp53を見出していることから、本研究の目的であるRASSF6による細胞死誘導機構の解明につながる結果を得ているものと考えている。
政治活動と自己知覚:日本政治における候補者,政治家,国会議員及びリーダーの場合

本研究は、1993年の総選挙で新たに選出された衆議院議員に対して一つの質問票を作成することから始まった。この質問票には110名が回答し、この数字は初当選衆議院議員の85.3パーセントを表している。質問票の回収率が高いことと、各政党から66パーセント以上の議員を含むという二点から、本調査によって日本の衆議院の新人の全体的な傾向を探ることが可能となった。また、質問票に回答した議員のうち90名には追ってインタビューを行い、質問票から得られたデータより、さらに多く詳細な情報を得ることができた。国会議員に対して配付した質問票では、パーソナリティのいろいろな側面を検証するための変数が用いられている。たとえばジラー(Ziller,1973)の考案した自己-社会シンボルや、ロキーチの教条主義スケール、以前の職業及び過去や現在を通じて親戚に国政レベルの政治家がいたかどうかなどの回答者の経歴、役割指向、最初に職業的政治家を志した時期、年齢や学歴、性別などである。加えて国会議員のデータを非政治家と比較するために、二種類の一般市民のサンプルを設定した。第一のグループは筑波大学の学部学生であり計225名、第二のグループは各都県から駅や街頭で無作為に選び、回答を依頼した25才以上の成人(有権者)で計763名、この二つのグループに対して用いた質問票は国会議員に対して用いたものとほとんど同じだが、ただし役割指向に関する質問のいくつかを省略し、支持政党をたずねている。これら一般市民の対象者は計988名であった。結果によると国会議員は、一般市民よりも自尊心が高く、また社交的である。さらに一般市民に比べて際立った教条主義的パーソナリティ構造を持つことがわかった。国会議員は非政治家よりも閉ざされた心の持ち主なのである。独断主義的パーソナリティが政治的連続性、イデオロギーなどとそれほど相関性を持つことは特に示されなかった。しかし二世議員や地方議員出身の政治家などの社会的背景が国会議員の教条主義に影響しているということは指摘できるであろう。国会議員の心理的要因をテーマに行われた調査はこれが最初である。しかし日本で政界での地位を求めようとする人々はどのようなパーソナリティをもつのかについて、他の民主主義諸国と比較研究を行うためにもさらに深く研究を続ける必要性があるものと確信する。
ラット間接血行再建モデルにおける低酸素関連遺伝子による新生血管の誘導

慢性脳虚血性疾患に対しては、脳虚血の最終段階である脳梗塞を予防する為の外科手術としては、直接的血行再建術と間接的血行再建術が行われている。間接的血行再建術は、脳の要求する血行を補うだけの新生血管が誘導されるか否かが成否の分かれ目であるが、自然に新生血管が誘導されてくるという現象を利用した手術の為、期待する結果が得られない事がある。本研究の目的は、ラットの慢性脳虚血モデルに間接血行再建術を行い、同時に新生血管の誘導に有利と思われる遺伝子を導入する事で、より多くの有効な新生血管を誘導出来るか否かを検討することである。具体的には、ラットに間接血行再建術を行う際に、plasmid HIF-1 αDNAを脳表に直接散布し、5日・10目経過した時点で中大脳動脈を閉塞させ、脳梗塞の体積をcontrol群と比較した。その結果、HIF- 1 αを導入から10日経過した群においては、より長く血管が誘導されている事、脳梗塞体積が小さくて済むという事が示された。間接血行再建術に際して遺伝子導入を行ない、その効果を高める事が本研究の最終目標である。その為には、安全性の検討を組織学的・臨床的に更に長い期間行い、更には、より効率の良い遺伝子導入方法の検討を行う事が、今後の課題である。本研究の目的は、ラットの慢性もしくは永久脳虚血モデルにおいて、間接血行再建術を用いた新生血管の誘導を評価することであり、間接血行再建術を行うと同時に新生血管の誘導に有利なtreatmentを行い、新生血管の誘導を促進出来るか否かを検討することである。本年度はラット間接血行再建モデルに、虚血により誘導される転写因子であるHIF (hypoxia-inducibie factor)-1αnaked DNAを用いて、新生血管の誘導を形態・機能の面から評価する事を目的とした。先ずはラット間接血行モデルとして、pentobarbital腹腔内投与による麻酔下に右開頭・硬膜切開を行い、クモ膜に包まれた脳表に側頭筋を圧着させて閉創した。その際、脳表にHIF-1αnaked DNA 100μgを散布し、新生血管の誘導を期待する。開頭後5もしくは10日目に、頚部内頚動脈分岐部より頭蓋内へ塞栓子を挿入することで、中大脳動脈永久閉塞を行い、評価を翌日に行った。新生血管の形態評価として、墨汁染色により確認される脳表からの血管を数・長さの面から評価した。新生血管の機能評価としては、側頭筋を付着させたままの全脳を取り出し2mm幅にスライスし、TTCにて反応させるとmitochondriaの欠損部すなわち脳梗塞巣が反応しないために白色のまま、正常脳の赤色部と明瞭に区別される。見出された梗塞巣はそのvolumeを算出することで定量化、control群と比較することが出来る。その結果については現在論文投稿中であり、近日報告可能の見込みである。本年度は、昨年度に引き続き、ラット間接血行再建モデルにおいて、HIF(hypoxia-indudble factor)-1αnaked DNAを用いて、新生血管の誘導を形態・機能の面から評価する事を目的とした。先ずはラット間接血行モデルとして、pentobarbital腹腔内投与による麻酔下に右開頭・硬膜切開を行い、クモ膜に包まれた脳表に側頭筋を圧着させて閉創。その際、脳表にHIF-1αnaked DNA100μgを散布し、新生血管の誘導が成されるかどうかを検討した。開頭後5もしくは10日目に、頚部内頚動脈分岐部より頭蓋内へ塞栓子を挿入することで、中大脳動脈永久閉塞を行い、翌日脳梗塞の評価を翌日に行った。見出された梗塞巣はそのvolumeを算出することで定量化、control群と比較することが出来た。また、本年度は、HIF下流にあるVEGFなどの新生血管促進因子について、PCRを用いて評価することも目指した。現在論文投稿中である。

その結果、HIF- 1 αを導入から10日経過した群においては、より長く血管が誘導されている事、脳梗塞体積が小さくて済むという事が示された。間接血行再建術に際して遺伝子導入を行ない、その効果を高める事が本研究の最終目標である。その為には、安全性の検討を組織学的・臨床的に更に長い期間行い、更には、より効率の良い遺伝子導入方法の検討を行う事が、今後の課題である。
筋肉から中枢へのメッセージが運動やトレーニング効果に及ぼす影響

筋内の代謝性変化を感知する受容器は筋代謝受容器と呼ばれ、特に強い運動強度での運動時における心機能や血管調節に重要な役割を果たしていると考えられている。また、運動中の循環調節には、頸動脈にある動脈圧受容器、心臓や肺にある心肺圧受容器も重要な役割を果たすと考えられるが、それらの相互作用に関しては明らかではない。そこでそれらの相互作用を明らかにすることを課題として、安静時、筋の代謝性変化(筋代謝受容器反射)時、心肺圧受容器刺激時に、動脈圧受容器を刺激してそのときの循環系、自律神経系調節変化を検討した。主要な実験は以下の2つである。実験1)心肺圧受容器反射と頸動脈圧受容器反射の筋交感神経に対する動的応答特性に対する相互作用についての研究。実験2)筋代謝受容器反射と頸動脈圧受容器反射の筋交感神経活動発生確率に対する相互作用に関する研究。実験1から、心肺圧受容器反射刺激時には、頸動脈圧受容器の脱負荷(低圧負荷)に対しては筋交感神経活動の反応が早まること、逆に負荷(高圧負荷)時にはその活動が抑制されることが明らかとなった。このことから、心肺圧受容器が働くような立位運動時には、上記のメカニズムが働くことによって、血圧が高い値に維持されることが示唆された。実験2から、筋代謝受容器反射刺激時には、頸動脈圧受容器反射による筋交感神経活動発生の確率が増加することが明らかとなった。このこともまた、筋代謝受容器反射が働くような高強度運動時における血圧上昇やホルモン調節のメカニズムとして働いていうことが示唆された。筋内の形状や内圧の変化を感知して中枢に伝える受容器を筋機械受容器、筋内の代謝性変化を感知する受容器を筋代謝受容器と呼び、これらの、特に強い運動強度での運動時における心機能や血管調節、及び循環に関与するホルモン調節における役割、及びそれらの相互作用を明らかにすること課題とした。10人の被験者において、筋代謝受容器反射と動脈圧受容器反射の相互作用に関する実験を行った。ハンドグリップ運動後に前腕を阻血した状態でネックチャンバーにて動脈圧受容器を刺激した。そのときの動脈血圧変化および筋交感神経活動を記録した。上記実験結果から、筋代謝受容器反射刺激時には、動脈圧受容器反射における筋交感神経活動の反応性が大きく変化することが明らかとなった。この結果は、平成13年体力医学会ですでに発表し、また今年度4月の米国におけるExperimental Biology学会においても発表する。筋内の形状や内圧の変化を感知して中枢に伝える受容器を筋機械受容器、筋内の代謝性変化を感知する受容器を筋代謝受容器と呼び、これらの自律神経、心機能や血管調節、及び循環に関与する相互作用を明らかにすること課題とした。12人の被験者において、筋代謝受容器反射と動脈圧受容器反射の相互作用に関する実験を行った。ハンドグリップ運動後に前腕を阻血した状態で1)ネックチャンバーにて動脈圧受容器を刺激し、そのときの動脈血圧変化および筋交感神経活動を記録した。また、2)ネックチャンバーを用いないで、自発的な血圧変化に対する筋交感神経活動も記録した。上記2つの実験結果から、筋代謝受容器反射刺激時には、動脈圧受容器反射における筋交感神経活動の反応性、特に、動的反応性が大きく変化することが明らかとなった。この結果は、平成14年に、米国におけるExperimental Biology学会、日本体力医学会、運動生理学会で発表し、国際的に権威のあるJournal of Physiologyにも掲載され、また、今年度4月の米国におけるExperimental Biology学会においても発表する。

そこでそれらの相互作用を明らかにすることを課題として、安静時、筋の代謝性変化(筋代謝受容器反射)時、心肺圧受容器刺激時に、動脈圧受容器を刺激してそのときの循環系、自律神経系調節変化を検討した。主要な実験は以下の2つである。実験1)心肺圧受容器反射と頸動脈圧受容器反射の筋交感神経に対する動的応答特性に対する相互作用についての研究。実験2)筋代謝受容器反射と頸動脈圧受容器反射の筋交感神経活動発生確率に対する相互作用に関する研究。実験1から、心肺圧受容器反射刺激時には、頸動脈圧受容器の脱負荷(低圧負荷)に対しては筋交感神経活動の反応が早まること、逆に負荷(高圧負荷)時にはその活動が抑制されることが明らかとなった。このことから、心肺圧受容器が働くような立位運動時には、上記のメカニズムが働くことによって、血圧が高い値に維持されることが示唆された。実験2から、筋代謝受容器反射刺激時には、頸動脈圧受容器反射による筋交感神経活動発生の確率が増加することが明らかとなった。このこともまた、筋代謝受容器反射が働くような高強度運動時における血圧上昇やホルモン調節のメカニズムとして働いていることが示唆された。
表面合金原子層におけるラシュバ超伝導体の探索

半導体表面に成長する原子層物質において、ラシュバ効果によるバンドのスピン分裂を伴いかつ超伝導が発現しているような「ラシュバ超伝導体」を見つけ、その物性を明らかにする目的で研究を行った。インジウム原子層超伝導体Si(111)-(√7×√3)-Inの面直・面内磁場中電気抵抗測定から、面内磁場に対する臨界磁場は、この物質の臨界温度(3 K)に対応するパウリ極限(6 T)を超えると見積もられた。第一原理計算から、エネルギーバンドがスピン分裂していることが示され、この物質がラシュバ超伝導体であるために臨界磁場が増大していることが分かった。本研究の目的は、半導体表面に成長する原子層物質において、スピン軌道相互作用によりスピン分裂したバンドで超伝導が発現している「ラシュバ超伝導体」を新しく見出し、その特異な物性を電気伝導測定から明らかにすることであった。平成28年度は、まだ開発されて間もなかった超高真空・磁場中・極低温電気伝導測定装置の不具合等を調整するとともに、効率よく測定を行うためのプログラム開発を行った。その後、装置の性能評価をかねて、シリコン表面インジウム原子層Si(111)-(√7×√3)-Inの面直・面内磁場中電気抵抗測定を行った。この物質はTcが約3 Kの超伝導体である。角度分解光電子分光法ではバンドのスピン分裂は観測されておらず、スピン軌道相互作用の影響はあまり強くないと考えられていた。測定の結果、磁場を面直にかけた場合、0.02 Tほどの小さな磁場でTcの低下が顕著であり、0.3 T程度で超伝導転移は観察されなくなった。これは軌道対破壊効果で説明できる。一方、磁場を正確に面内にかけた場合、現状の装置でかけられる最大磁場5 TでもTcの低下はわずかであった。絶対零度における上部臨界磁場を外挿により見積もると、パウリ極限を超える可能性が高いことが判明した。インジウム原子層の超伝導特性に、何らかの意味でスピン軌道相互作用が影響を及ぼしていると考えざるを得ず、この物質がラシュバ超伝導体である可能性も否定できない。現在、理論的に提案されている結晶構造モデルをもとに第一原理計算を行い、スピン軌道相互作用を考慮したバンド構造を調べ、実験結果の解釈を詰めている。また関連研究として、有機分子蒸着によるインジウム原子層の超伝導特性制御や、走査トンネル顕微鏡(STM)による銅酸化物高温超伝導体の渦糸運動の解析も行った。新しい超伝導体は見つかっていないが、現在までの実験結果から、既に見つかっていた超伝導体においてスピン軌道相互作用の影響が無視できない可能性が強くなった。当初予期していなかった結果であるが、ラシュバ超伝導体の候補が見つかったという意味で、おおむね順調に進展していると言える。本研究の目的は、半導体表面に成長する原子層物質において、スピン軌道相互作用によるバンドのスピン分裂を伴いかつ超伝導が発現しているような「ラシュバ超伝導体」を作製し、その特異な物性を電気伝導測定から明らかにすることであった。平成28年度は、超高真空・磁場中電気伝導測定システムを調整し、その性能評価をかねて、Si(111)-(√7×√3)-In超伝導体の面直・面内磁場中電気抵抗を測った。この物質では、先行研究でバンドのスピン分裂が観測されておらず、スピン軌道相互作用の影響が弱いと考えられていた。しかし、磁場を面内に正確にかけた場合、現在の装置でかけられる最大磁場である5 Tでは超伝導を壊すことができず、絶対零度における上部臨界磁場はパウリ極限を超える可能性が高いことが判明した。平成29年度は実験結果の解釈を行うため、第一原理計算を行い、この物質のエネルギーバンドがスピン分裂していることを示した。従来の角度分解光電子分光のエネルギー分解能ではスピン分裂が観測されなかった系であっても、現実にはスピン分裂が生じており、超伝導状態に影響をおよぼしていたと解釈できる。このことから、ラシュバ超伝導は、表面で生じる超伝導状態にかなり一般的な現象であることが示唆される。また、バンド計算を行うに先だって、Si(111)-(√7×√3)-Inの結晶構造の正確な決定にも成功した。この物質においては、走査トンネル顕微鏡で得られている像が第一原理計算からうまく再現できないという問題があったが、像が探針・試料間距離に強く依存するためであることを実験・計算の両面から見出した。さらに、実験データと第一原理計算結果を組み合わせた新しい解析方法により、表面インジウム層のひずみ分布の可視化にも成功した。以上の結果を、現在いくつかの論文にまとめているところである。

スピン軌道相互作用が強くはたらいていると考えられる鉛を含む原子層超伝導体でも電気伝導測定を行い、面内磁場の影響をインジウム原子層の場合と比較する。1 K以下でのふるまいを詳細に測る必要があるため、クライオスタットの冷媒を4Heから3Heに交換し、0.3 K程度まで冷却できるよう改良する。また、これらの物質の超伝導状態を極低温STMを用いて観察し、電子定在波や量子渦状態を丹念に調べ、スピン軌道相互作用やラシュバ効果に起因する現象を探す。当初の狙いであった重い元素を含む新しい原子層超伝導体の探索も並行して行う。蒸着量と熱処理条件を変えながら安定な構造を見つけ、電気伝導測定により超伝導体であるかどうかを探る。結晶構造は低速電子回折(LEED)やSTMなどの実験手法と、第一原理計算を組み合わせて明らかにする。低温物性、表面科学平成28年度は、原子層超伝導体の物質探索を中心に行う予定であり、そのための蒸着源等を購入する計画だった。しかし、対照実験として行ったインジウム原子層物質の磁場中電気伝導測定において予期していなかった性質が見つかった。より詳細な磁場中電気伝導測定やSTM測定を行うことが先決であり、新物質探索はその状況や結果を見ながら進めるべきであると判断した。これらの物性測定装置が故障したりアップグレードが必要になったりする状況を想定し、蒸着源等も状況を見て購入を判断したほうが良いと考え、次年度に使用できるよう繰り越した。平成28年度末に、磁場中電気伝導測定をより安全に効率的に行えるよう、一部の装置を別地区の実験室に移動した。その関係で不足する器具類が発生しているため、研究費の一部で揃え、万全の状態で研究を進められるようにする。また、STM測定に必要な部品や基板等を購入する。実験には相当量の液体ヘリウムが必要となるため、その使用料に充てる。
分散型セキュリティ維持機構を備えた高性能ルータのアーキテクチャに関する研究

ネットワークバックボーンに用いるハイエンドのルータ間で情報を交換しながら、DDoS(Distributed Denial of Services)攻撃を無効化する方式の提案と、それを実現するためのルータのアーキテクチャについて研究を行った。攻撃パケットの破棄はパケットフィルタリング技術を用いることで実現できるが、一般に、パケットフィルタリングを実施すると、ルータのパケット処理性能が大幅に低下する。本研究では、まず、攻撃元にできるだけ近い位置で攻撃パケットを破棄するべきであるとのこれまでの考え方に対して、前述のパケットフィルタリングによるパケット処理性能低下の観点から、ルータの負荷状況を考慮してネットワーク中の最適な位置で攻撃パケットを破棄する。ネットワーク中のあるノードがDoS攻撃を検出すると、そこを起点として複数のルータが協調して防衛ラインを張り、パケットフィルタリングと通常のパケット転送の負荷を考慮しながら、複数の攻撃元に対して防衛ラインを前進または後退させる。一方、パケットフィルタリングを実施することでパケット処理性能が低下するルータの構造的な問題についても検討を行い、また、パケットフィルタリングを高速化する方式も開発した。通信パケットがネットワーク中を転送される状況を監視して、フィルタリングルールの適用順序を動的に調整することにより、より少ない処理量でDoS攻撃パケットを破棄することが可能となった。ルータ内部の構成方式、パケットフィルタリングの処理方式、ルータ間での協調防衛方式、を総合してシミュレーションによる性能評価を行い、DoS攻撃が行われた場合に、DoS攻撃以外の通信に実質的な損害を与えることなく、効果的にDoS攻撃を無効化できることを確認した。ネットワークバックボーンに用いるハイエンドルータ(コアルータ)について、コンピュータアーキテクチャ研究の観点から研究を行った。3年計画の初年度として、具体的には以下の2点について重点的に検討を行った。(1)ネットワークレベルの処理方式ネットワーク全体でセキュリティの維持を図る方策について検討した。その結果、DDoS攻撃等の攻撃パケットを自サイトのみで防御するのではなく、順次、その防御境界を送信元に近いルータへと移動・拡大してゆくことにより、ネットワーク全体のセキュリティと通信性能の維持を図る方式を考案した。具体的には、防御境界の移動・拡大・縮小に関する戦略、ルータ間でのセキュリティ情報交換のプロトコル、アドレス詐称に対する対策、などについて問題点の整理とアイデアの創出を行った。考案した方式の評価は次年度以降に行うが、そのための準備も計画通り完了している。(2)ルータ単体における処理方式上記(1)において防衛境界に位置するルータでは、パケットフィルタリングを基本とした防衛対策を実施する。このため、パケットフィルタリングの性能の飛躍的な向上が本研究における重要な課題の1つである。本研究では、具体的に以下の点についてソフトウェアとハードウェアの両面で検討を行い、有効と思われる方式を考案した。(a)フィルタリング処理そのものに対する処理時間の短縮。(b)フィルタリングルールの動的再構成とその管理方式。(c)ネットワーク攻撃時の特性を利用したフィルタリング処理方式。本方式の有効性については次年度以降に評価を行う。本評価を行うための構成方式評価用シミュレータの開発についても順調に進んでいる。ネットワークバックボーンに用いるハイエンドのルータを、コンピュータアーキテクチャ研究の観点から研究し、以下の成果を得た。(1)パケットフィルタリングルールを複数のルータ間で交換し、ネットワーク全体でDDoS(Distributed Denial of Services)攻撃の防衛を行うルータ分散型セキュリティ維持方式を開発した。本方式によって、ルータの負荷状況に応じて適切に防衛境界を拡大・縮小できることを、シミュレーションにより確認した。(2)各ルータにおけるパケットフィルタリングルールの管理方式と、フィルタリング処理の高速化について検討した。後者については、受信したパケットとフィルタリングルールとの照合の順序を攻撃の状況に応じて変更することにより、効率良く攻撃パケットを破棄することができることを確認した。(3)上記(1)(2)を実現するルータ単体のアーキテクチャの検討を行った。当初の計画では、本研究で必要となるすべての機能をルータに備えること(ルータの高機能化)を想定していたが、検討の結果、むしろ上位の管理機能を各ルータから分離し、高速性を要する下位の機能のみに絞って構成する(ルータの専用化)ほうが性能および対価格性能の両面で優れているとの知見を得た。

新たに得られたこの知見に基づき、ルータと上位管理機能との具体的な分離方式、パケットフィルタリングのための専用機構、ネットワークプロセッサのアーキテクチャ、についてそれぞれ検討を行った。ネットワークバックボーンに用いるハイエンドのルータ間で情報を交換しながら(DoS(Distributed Denial of Services)攻撃を無効化する方式の提案において、ネットワークレベル、ルータ単体レベル、ルータ内部レベル、のすべてのレベルにおける処理方式を総合して評価を行った。ルータの機能バランスに関する前年度の研究成果をもとに、まず、DDoS攻撃の状況とルータによる分散防衛の様子を鳥瞰的に把握・制御するためのルータマネージャの実現方式について検討した。具体的にはルータマネージャ間での管理情報の授受に関する通信プロトコルやDDoS攻撃防衛のアルゴリズム(複数のルータでDDoS攻撃パケットを破棄する防衛ラインを、各ルータの負荷状況をもとに変更・移動するための制御アルゴリズム)を実験評価システム上に実装して検討した後、DDoS攻撃の防衛制御に要するオーバヘッドを評価した。また、パケットフィルタリング方式の高速化についても、実装レベルでの単体評価を行って有効性を確認した。これらの評価で得られた結果をパラメータとして、本研究の方式を大規模なネットワーク全体に適用した場合の有効性についてシミュレーションによる検証を行った。その結果、DDoS攻撃が行われても、DDoS攻撃以外の通信に実質的な損害を与えることなく、効果的にDDoS攻撃を無効化できることを確認した。
レニンとその前駆体の高次構造と機能

(1)レニンのX線結晶解析マウス顎下腺レニンに関するX線結晶解析が2.5Åレベルで完成し、その三次元構造が明らかになった。天然型、糖鎖欠失型、阻害剤との複合型、各々の組換え型ヒト・レニンのX線結晶解析も2.5Å-3.0Åレベルで完成した。(2)プロセッシング酵素a)哺乳動物のKex2様プロセッシング酵素の一種であるfurinを動物培養細胞で発現させた。この細胞の培養上清から組換え型furinを完全精製することにより、その分子的、酵素学的性質を解明した。b)新たなKex2様プロセシング酵素PC4のcDNAをマウス精巣のライブラリーよりクローニングし、そのmRNAが減数分裂直後の精子形成細胞にのみ特異的に発現することを示した。c)Kex2様プロセシング酵素furinとPC3の基質特異性について詳しく解析した。(3)トランスジェニックマウスヒト・レニン遺伝子を有するトランスジェニックマウス(TgM)とヒト・アンジオテンシノーゲン遺伝子を有するTgMを交配することにより、ヒト・アレニン系を有し、高血圧を呈するTgMを創作することに成功した。この上昇した血圧は、ヒト・レニンの特異的な阻害剤の薬剤の添加により、正常レベルまで低下し、薬剤の投与停止後、元の上昇した血圧に戻った。(4)組換え型ヒト・アンジオテンシノーゲンの調製とその性質遺伝子工学的手法により、純粋な組換え型ヒト・アンジオテンシノーゲンを得た。この標品は、天然型と生化学的性質が同じであることを確認した。以前に調製した組換え型ヒト・レニンとの反応について調べた結果、ヒト・アンジオテンシノーゲンに反応の種特異性には、アンジオテンシノーゲンの構造が重要であることが明らかになった。1.遺伝子工学的手法によるヒト・レニンの大量精製と結晶化ヒト・レニン前駆体のcDNAを、チャイニーズハムスターの卵巣細胞中(CHO)で発現させ、レニンの大量培養を行った。その培養上清からアフィニティーカラム等の精製手段を用いて純粋レニン200mgを得た。X線結晶解析に適した結晶を作製中である。2.プロテイン・エンジニアリングヒト・レニン三次元立体モデル等で得られる高次構造に関する情報などを参考に、ヒト・レニンの糖鎖の結合部位などに関与していると予想されるアミノ酸などを変換した。変異を導入したレニン遺伝子をCHO細胞で発現させて、精製し、それぞれ純品を得た。その改変レニンの高次構造と、生化学的性質を調べ、標準レニンと比較中である。3.ヒト・レニン遺伝子を持つトランスジェニック・マウスの作製とその解析マウス受精卵にnative promoterを有するヒト・レニン遺伝子のマイクロインジェクションを行った。その受精卵をマウスの仮母へ移し、子マウスを出産させた(Fo)。子マウスの尾よりDNAを抽出し、ヒト・レニン遺伝子のマウス染色体への導入をsouthern法にて調べたところ、4匹のマウスがヒト・レニン遺伝子を有していた。次に、これらマウスの各組織よりRNAを抽出し、レニンmRNAを検出したところ、ヒト・レニンは主として腎臓に組織特異的に発現していた。4.レニン前駆体のプロセッシングレニン前駆体をレニンに変換できないミュータントを作製し、レニン前駆体の細胞内プロセシングをAtTー20 Cellを用いて調べたところ、レニン前駆体はレニンに変換されるかどうかに関係なく、調節された分泌系を経由して細胞から分泌されることが明らかになった。レニン前駆体(プロレニン)の細胞内プロセッシングa)

<プロレニンのプロフラグメントがレニン分泌に及ぼす影響>___ー: AtTー20細胞とチャイニ-ズハムスタ-卵巣(CHO)細胞中で、天然型プロレニンとプロフラグメントを欠いた変異型の発現ベクタ-を発現させた。天然型プロレニンは主として、活性のないプロレニンとして分泌されたが、変異型は活性型レニンとして分泌された。後者の分泌量は前者に比べて著しく低かったが、両者の比活性にはほとんど差がなかった。これらのことは、完全な活性を有するレニンが、そのプロフラグメントが無くても細胞内で形成されるが、このプロフラグメントはレニンの分泌に重要な役割を演じていることを示唆している。b)<レニンの分泌に及ぼす糖鎖の影響>___ー:糖鎖を持つ腎臓型プロレニン(Renー1)と糖鎖を持たない顎下腺型プロレニン(Renー2)の発現ベクタ-をカエルの卵母細胞で発現させた。その結果、Renー1の大部分は主として細胞内にとどまり、レニンにプロセスされるが、Renー2は効率よく細胞外に分泌された。tunicamycin処理により糖鎖が付加されない腎臓型レニンは効率よく分泌された。また三つの糖鎖欠損変異型(NA005,NA075,NA575)の内,糖鎖完全欠損の変異体(NA575)のみ効率よく分泌された。これらの事は、糖鎖が分泌に重要な役割を演じていることを示している。c)<プロレニン変換酵素(PCE)の基本構造、三次元モデル>___ー: ICRマウス顎下腺からプロレニン変換酵素(PCE)を単離し、その一次構造の一部を決定した。そのアミノ酸配列に基づいて、合成DNAプロ-ブを作成し、このプロ-ブを用いてマウス顎下腺cDNAライブラリ-から、PCEcDNAを単離し、その全塩基配列を決定した。この酵素はセリンプロテア-ゼで、EGF結合タンパク質のアミノ酸配列と非常によく似ていた。PCEの全アミノ酸配列に基づき、本酵素の三次元推定モデルを作製した。1)組換え型ヒト・レニンのX線結晶解析前年度までに調整した組換え型ヒト・レニンの結晶標品について、そのX線の回析デ-タの測定を本年度でほぼ完了し、現在refinementを行っている。2)プロティン・エンジニアリングプロレニンの組織特異的な活性化のメカニズムを明らかにするため、プロレニンの切断認識部位(LysーArg)周辺のアミノ酸配列の異なるプロレニン変異体を作製し、そのプロセッシング活性を調べた結果、プロレニンの切断部位(↓)のーLysーArgー^^↓Proーのproが、組織特異的なプロセッシングに重要な役割を演じていることが判明した。3)プロレニン活性化酵素プロレニンはレニンに組織特異的に活性化されていることが判明したので、現在、プロホルモン、前駆体タンパク質のプロセッシング酵素として、唯一知られている酵母のKex2プロテア-ゼと相同性のあるタンパク質のcDNAをクロ-ニングした。このタンパク質(PC3)は、脳下垂体由来のAtTー20のプロホルモン・プロセシング酵素であると予想された。この酵素をプロレニンと共に培養細胞で発現させた結果、プロレニンをレニンにプロセシングする活性を持った。4)トランスジェニック・マウスの作製とその解析ヒト・レニンの基質であるヒト・アンジオテンシノ-ゲン及びその遺伝子を持ったマウスを作製した。ヒト・アンジオテンシノ-ゲンは、主な生産場所である肝臓だけでなく、腎臓においても大量に発現していた。
アウトカム評価とバイオマーカー指標に基づく子どもの心の診療システムの構築

平成25年度の研究計画として、「子どもの心の診療における患者立脚型アウトカム指標QTA54の信頼性、妥当性を検証する。」を掲げた。先行研究として、健常群700名のパイロットスタディから小児心身医学のアウトカム指標として必要な54項目をすでに抽出し因子分析を行っていたが、今回、約5800名のデータをさらに入手し、開発したアウトカム指標を用いてさらに因子分析をおこなった。5800名については、都市部、中都市、地方都市から万遍なくデーターを収取した。その結果、因子負荷量の強い30項目が抽出され、身体症状、精神症状、自己効力感、不安症状、ストレスコーピングの因子が抽出された(QTA30と命名)。内的整合性としてのクロンバックα係数は、各々の項目が、0.79、0.78、0.75、0.74、0.74と高い値を得ることができた。妥当性の検証を全対象者に対して小学生版QOL尺度Kid-KINDL(または中学生版QOL尺度Kiddo-KINDL)を実施し、QT30との強い相関を各項目で見出した(身体症状-0.53、精神症状0-0.63、自己効力感-0.66、不安症状-0.61、ストレスコーピング-0.50)。信頼性検証として、再検査を約2000名で実施し、高い相関(身体症状0.765、精神症状0.776、自己効力感0.782、不安症状0.758、ストレスコーピング0.639)を認めた。現在、疾患群での調査を実施し、カットオフ値の算出を試みている。また、疾患特異性尺度の開発として、摂食障害における摂食態度をスクリーニングするEAT26 (eating attitude test with 26 items)の日本語訳を作成し、標準化作業を実施している。また独自の小児摂食障害アウトカム指標も作成した。本邦における思春期のやせ傾向は、先進国の中でも進んでおり、不健康なやせの比率は成人において12.3%と高率である。思春期のやせは,自身の健康被害の影響の他に,次世代への影響が危惧されている。学校健診における思春期のやせの早期発見システムの確立のため、児童生徒の摂食態度を包括的に評価できる日本語訳Children's version Eating Attitude Testwith 26 items (chEAT-26)の標準化をおこなった。小学校4年生から中学3年生までの児童生徒7,076名に質問紙を実施し、日本語版chEAT-26の妥当性と信頼性を検討した。chEAT-26平均スコアは、7.0(偏差6.8)であった。因子分析では5つの因子に分類(1.痩せへのとらわれ、2.食事や行動による過度な支配、3.摂食制限、4.食べることへの社会的抑圧、5.嘔吐)され、クロンバックα係数は0.80であった。2,151名において再テストが実施され、初回テストとの相関係数は0.76であった。神経性無食欲症44名のデーターとの比較で、カットオフ値18(感度0.69、特異度0.93)が算出された。日本語訳は妥当かつ信頼性があり、学校保健や一般診療で活用され、今後、思春期やせ症の早期発見にも有益であることを検証していく。子どもの心の診療の有効性を実証するために心身症のアウトカム評価ツール「子どもの心身のアウトカムスケール:Questionnaire fortriage and assessment with30 items (QTA30)」を開発した。標準化作業のために、大都市、中都市、地方の小学4年生から高校1年生まで5,778名を対象に、QTA、およびQOL尺度として日本語版KINDLRを実施した。QTA30は心身医学診療で聴取される患児の身体症状、精神症状の主訴、心理社会的背景などに関する質問30項目を「はい」「ときどき」「いいえ」の3尺度で答える自記式を採用した。因子分析で「身体症状(9項目)」「抑うつ症状(5項目)」「自己効力感(8項目)」「不安症状(6項目)」「家族機能(2項目)」の5因子を抽出し、クロンバックのα係数は0.74、日本語版KINDLRとの相関係数は0.80、test-retestの相関係数は0.84で、本質問紙の妥当性、信頼性を認めた。小児心身症群70名との比較解析において、「身体症状」の因子に3倍の重み付け配点を行うことでスコアは0点から92点に設定され、カットオフ値37点(感度76%,特異度79%)を算出することができた。標準化された自記式アウトカム評価を用いることで、子どもの心の診療の効果や、小児心身症の予後を客観的に表すことができる。また学童期から思春期にかけては、様々な心の問題を呈することが多く、学校保健の視点から心身に不調をきたす児童・生徒の早期スクリーニングにQTA30の活用が期待される。小児の疾患特異性尺度の開発について、摂食障害アウトカム指標を作成し、患者エントリーを継続している平成25年度終了時が11例のエントリーであるが、現在のエントリー数が84例までに到達した。目標が平成26年度終了時が100例であったため、おおむね順調に進展していると判断している。