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アネキシンＡ８を標的とした新規膵癌診断・治療法の開発

膵癌は、難治癌の代表である。そのため、膵癌の早期診断法と新規治療法の開発が求められている。我々は、これまでに、新規癌関連遺伝子Annexin A8(ANXA8)が膵癌の悪性化に重要な役割を果たしていることを報告している。本研究では、さらに、膵癌の新規診断マーカーや治療標的分子としてのANXA8の可能性、有効性を検討した。その結果、ANXA8は抗癌剤感受性との関連が示唆された。また、ANXA8が膵癌細胞の細胞外へ分泌されている可能性が示唆された。膵癌は、我々の前に立ちはだかる最難治癌の1つである。このため、膵癌の早期診断法と新規治療法の開発、非切除治療の進歩が必要不可欠である。我々は、Annexin A8が膵癌の発癌、進展の過程に寄与する重要な遺伝子であることを見出した。本研究は、新規膵癌促進遺伝子Annexin A8の機能解析を進めることで、Annexin A8を標的とした新規膵癌診断法・治療法の開発に発展させることを目的とする。本研究は、平成25年度より3年間を予定しており、今年度は以下に取り組んだ。1、平成21-22年度、平成23-24年度科研費交付期間内に得られた研究成果に引き続き、Annexin A8の膵癌の新規診断マーカーや治療標的分子としての可能性を検討した。具体的には、検討に必要とされる数種のヒト癌細胞株を取り寄せ、培養条件の検討と各細胞株におけるAnnexin A8の機能を再評価した。2、in vivoにおけるAnnexin A8抗体の抗腫瘍効果を検討するため、動物モデルの作製に着手した。3、臨床研究の候補施設に協力を依頼した。4、日本エピジャネティクス研究会において、研究成果を発表した。このため、膵癌患者の予後改善には、早期診断法と新規治療法の開発、非切除治療の進歩が必要不可欠である。我々は、Annexin A8(ANXA8)が、膵癌の発癌、進展の過程に寄与する重要な遺伝子であることを見出した。本研究は平成25年度より3年間を予定しており、今年度は以下に取り組んだ。1、平成21-22年度、平成23-24年度、平成25年度科研費交付期間内に得られたAnnexin A8に関する研究成果に引き継ぎ、Annexin A8の膵癌の新規診断マーカーや治療標的分子としての可能性を検討した。具体的には、膵癌細胞の細胞内外、細胞膜上でのAnnexin A8のタンパク構造や局在の変化を検討した。さらには、Annexin A8との新規相互作用タンパクを探索した。技術面としては、タンパク検出のための実験条件を検討した。2、Annexin A8と抗癌剤との関連性を評価した。膵癌は我々の前に立ちはだかる最難治癌の1つである。このため、膵癌患者の予後改善には、早期診断法の開発と新規治療法の開発、非切除治療の進歩が必要不可欠である。我々は、Annexin A8 (ANXA8)が、膵癌の発癌、進展の過程に寄与する重要な遺伝子であることを見出した。今後、さらに検討を進めていく必要がある。1.平成21-22年度、平成23-24年度、平成25-26年度科研費交付期間内に得られたANXA8に関する研究成果を引き継ぎ、ANXA8の膵癌の新規診断マーカー、治療標的分子としての可能性を検討した。具体的には、膵癌培養細胞の細胞内外、細胞膜上でのタンパク構造解析や局在の変化を検討した。さらには、ANXA8との新規相互作用タンパクを検索した。(1)膵癌培養細胞外におけるANXA8の役割とタンパク構造の変化について検討した。(2)膵癌培養細胞内におけるANXA8との相互作用分子を網羅的に探索した(外注:アレイ解析)。2.ANXA8と抗癌剤耐性との関連性に関する研究の成果を、第38回分子生物学会年会・第88回生化学会大会合同大会(2015.12.1-4神戸)にて発表した。3.臨床研究の候補施設に協力をお願いした。タンパクの検出に時間を要したが、平成27年12月頃から上手くいくようになり、検出が可能となった。これは、膵癌は早期診断が難しく、多くの患者が切除不能な進行癌で発見されること、治療抵抗性が高く、浸潤・転移能が高いことなどに起因する。このため、膵癌患者の予後改善には、早期診断法・新規治療法の開発、非切除治療の進歩が必要不可欠である。

我々は、これまで、癌特異的発現遺伝子としてAnnexin A8を同定し、このAnnexin A8が膵癌の増殖・浸潤の促進に寄与していることを報告してきた。本研究は、平成21-22年度、平成23-24年度の科学研究費交付期間に引き続き、平成25年度より3年間を研究期間として取り組んできたが、さらに検討を進めるため、補助期間の延長を申請し、平成28年度を最終年度とした。平成28年度の研究成果として、膵癌培養細胞が細胞外にexosomeを放出していることを見出した。また、そのexosome中にAnnexin A8が多く含まれている可能性が示唆された。これは、Annexin A8が低栄養環境下において膵癌細胞の細胞外にexosomeの形で放出され、膵癌の接着・増殖に重要な役割を果たす可能性があることを示唆するものであった。本研究開始当初よりAnnexin A8の膵癌細胞外分泌型の可能性を検討し続けてきた。本年度に得られた結果は、細胞外へ分泌されるexosome中に含まれるAnnexin A8を指標とした新規膵癌診断マーカーの可能性を示唆する重要な結果であった。目的タンパクの検出感度を上げるための条件検討に時間を要した。今後の方針は以下の通り、平成27年度の内容を引き続き進める。1、膵癌培養細胞の細胞内外、細胞膜上におけるANXA8のタンパク構造解析を進める。2、ANXA8との新規相互作用タンパクを探索する。3、臨床研究の候補施設に協力をお願いする。衛生学今後の方針は以下の通りである。1、膵癌細胞膜上におけるAnnexin A8タンパクの構造解析を進める。2、Annexin A8との新規相互作用タンパクを同定する。3、臨床研究の候補施設との話し合いを進める。海外より取り寄せた細胞株の培養条件の最適化が遅れている。本研究において重要な細胞株であるため引き続き検討を進めるが、あわせて代替法を検討することも必要である。ANXA8の膵癌培養細胞内外における構造解析を進めるため。タンパクの構造解析を行うためタンパク構造解析、局在解析のためのウエスタン用試薬や蛍光標識抗体を購入する予定。今後の方針は、以下の通りである。1、細胞株の培養条件の最適化を最重要課題とし、その代替法の検討も早急に取り組む。これを用いて、細胞内におけるAnnexin A8の挙動を検討していく。2、動物モデルの作製技術を向上させ、モデルを用いたin vivo実験につなげる。タンパク構造解析(測定と解析)は外注を中心に進める予定。その他、ウエスタン用試薬や抗体の購入に使用する予定。平成25年度に抗体作製(外部業者への委託)を行う予定であったが、準備が遅れたため年度内に発注することが出来なかった。そのため平成26年度に行う予定である。1、抗体作製、2、代替細胞株の購入、3、動物の購入に使用する予定。
包括的富のマクロ経済的基礎付け―生産、消費、割引とIWとの関係性の理論と実証

人工資本・人的資本・自然資本を集計した包括的富(IW)の変化は、持続可能性指標の一つとして注目されている一方で、経済学的な意味合いは明らかになっていない点も多い。そこで本研究では、IWのマクロ経済学的研究を行う。第一に、GDPとIWとの理論的関係を明らかにし、時系列データによりGDPとIWとの関係を分析する。第二に、IWの変化が実際に人々の福祉向上に結びついているかどうかを分析する。その際、人口や環境アメニティの変化も考慮する。第三に、割引率がIWに与える影響について、理論とデータによる実証を行う。第四に、制度の質がIW変化に与える影響を検討する。最後に、IWの道徳哲学的位置づけを検討する。
新たな免疫制御細胞に着目した悪性胸膜中皮腫に対する複合免疫療法の開発

本研究は、悪性胸膜中皮腫の病変中に含まれ、免疫反応を弱らせることにより腫瘍の進行を促進させる免疫抑制細胞の動態を明らかにし、中皮腫に対する新たな免疫療法を確立するための基礎的検討を行うことを目的とした。マウスを用いた検討により、中皮腫の進行とともに胸水中の免疫抑制細胞が増加することを明らかにした。また、患者胸水中にも同様の細胞が存在することを明らかにした。さらに、中皮腫患者のデータベースを解析し、免疫に影響を及ぼす炎症マーカー、栄養指標が、治療後の生存期間と関係することを明らかにした。これらの結果より、胸水中の免疫抑制細胞を操作することによる新しい免疫療法が有効である可能性を明らかにした。初年度は、1ヒト胸水および腫瘍からのリンパ球分離、フローサイトメトリーによるリンパ球の表面抗原解析を行う実験系を確立すること2マウス胸腔内に悪性胸膜中皮腫細胞株を接種し、同所性悪性胸膜中皮腫モデルを作成すること、および、マウス胸水、腫瘍からのリンパ球分離、フローサイトメトリーによるリンパ球の表面抗原解析を行う実験系の確立を目的とした。1まず、胸水の貯留した悪性胸膜中皮腫患者からの胸水を回収するために、九州大学医系地区部臨床研究倫理審査委員会に、研究計画書「悪性胸膜中皮腫および原発性肺癌患者の腫瘍局所における免疫細胞の解析」を提出し、研究実施の許可を得た。その後、患者胸水を採取し、比重遠心法によりリンパ球の分離を行い、腫瘍組織からはコラゲナーゼを用いてリンパ球を分離し、フローサイトメトリーによる表面抗原の解析を試みた。胸水中には、好中球およびマクロファージなどの炎症細胞が多く、リンパ球分画はわずかであった。また、腫瘍組織については、組織量が少なかったため、分離した浸潤リンパ球が少なく、表面抗原の解析を行うことができなかった。2マウス胸腔内にマウス悪性胸膜中皮腫細胞株を接種することにより、同所性悪性胸膜中皮腫モデルの作成を行った。腫瘍接種直後、接種後3、7、10、14日目にマウスを犠牲死させ、胸水の貯留経過、腫瘍の発育について観察した。接種7日目より胸水の貯留を認め、接種14日目には、胸腔内は血性胸水が充満し、腫瘍塊の形成を認めた。次に細胞株接種後のマウスの生存日数を観察したところ、21日目には全てのマウスが死亡し、これまでの同所性悪性胸膜中皮腫モデルと同様の経過をたどることを確認した。初年度(昨年度)にヒト胸水、腫瘍からのリンパ球分離、フローサイトメトリーによるリンパ球の表面抗原解析を行う実験系の確立を行った。しかし、胸水中のリンパ球が少なく、十分な解析を行うことができなかった。今年度は、よりリンパ球を多く含むヒト肺癌腫瘍より腫瘍内浸潤リンパ球(TIL)を分離し、表面抗原の解析を行った。TILを分離した後、CD45、CD14、CD15、CD11bなどの表面抗原を染色し、フローサイトメトリーによって解析した。表面抗原の発現により、ミエロイド由来抑制細胞(MDSC)を単球系MDSCおよび顆粒球系MDSCのサブセットに分けて解析を行った。コントロールとして、正常肺からリンパ球を分離し、同様に解析を行った。結果第1例目の解析においては、正常肺では顆粒球の64.4%が顆粒球系MDSC、単球の53.8%が単球系MDSCであったが、癌部では腫瘍内浸潤顆粒球の51.2%が顆粒球系MDSC、腫瘍内浸潤単球の4.15%が単球系MDSCであった。癌部では浸潤単球における単球系MDSCの割合が低下していた。第2例目の解析においては、癌部では腫瘍内浸潤顆粒球の21.0%が顆粒球系MDSC、腫瘍内浸潤単球の33.3%が単球系MDSCであった。ヒト肺癌腫瘍からの腫瘍内浸潤リンパ球の分離・解析を行う実験系を確立した。ヒト肺癌腫瘍内浸潤リンパ球のうち、ミエロイド由来抑制細胞(MDSC)を、顆粒球系MDSCと単球系MDSCの二つのサブセットに分けて解析し、正常肺との比較を行うことができた。初年度(平成26年度)にヒト胸水、腫瘍からのリンパ球分離、フローサイトメトリーによるリンパ球の表面抗原解析を行う実験系の確立を行った。平成27年度は、よりリンパ球を多く含むヒト肺癌腫瘍より腫瘍内浸潤リンパ球(TIL)を分離し、表面抗原の解析を行った。その結果、第1例目の解析においては、正常肺では顆粒球の64.4%が顆粒球系MDSC、単球の53.8%が単球系MDSCであったが、癌部では腫瘍内浸潤顆粒球の51.2%が顆粒球系MDSC、腫瘍内浸潤単球の4.15%が単球系MDSCであった。

第2例目の解析においては、癌部では腫瘍内浸潤顆粒球の21.0%が顆粒球系MDSC、腫瘍内浸潤単球の33.3%が単球系MDSCであった。平成28年度は、マウス中皮腫モデルを作成し、マウス胸水中に含まれるリンパ球の解析を行う事を目的とした。マウスに中皮腫細胞株AB12を接種し、経時的に犠牲死させ、腫瘍の発育、胸水の貯留経過を観察したところ、接種後約10日目に胸腔内が胸水で満たされる事を確認した。胸水中よりリンパ球を分離し、フローサイトメトリーにてMDSCの解析を行ったが、MDSCがごく少量であったため、十分な解析を行う事ができなかった。ヒト肺癌腫瘍からの腫瘍内浸潤リンパ球の分離・解析を行う実験系を確立した。ヒト肺癌腫瘍内浸潤リンパ球のうち、ミエロイド由来抑制細胞(MDSC)を、顆粒球系MDSCと単球系MDSCの二つのサブセットに分けて解析し、正常肺との比較を行うことができた。しかし、悪性胸膜中皮腫に対して化学療法を行わずに手術を施行した患者数が少なく、中皮腫患者からのMDSC分離を試みる事はできなかった。また、マウスの実験においては、マウス悪性胸膜中皮腫モデルを作成し、経時的に胸腔内を観察し、腫瘍、胸水貯留の経過を観察する事ができた。さらに、胸水中のリンパ球を分離し、フローサイトメトリーを行う事ができたが、MDSCの同定、解析を行う事ができなかった。これは、MDSCの絶対数が少ないためと、表面抗原の染色、解析が難しいことが原因であったためと思われる。本研究は悪性胸膜中皮腫の胸水中に含まれる免疫抑制細胞の一種であるミエロイド由来抑制細胞(Myeloid derived suppressor cell, MDSC)の動態を明らかにし、難治性疾患である悪性胸膜中皮腫に対する新たな複合免疫療法を確立するための基礎的検討を行うことを目的とする。平成29年度は研究計画に対して以下の結果を得た。1)悪性胸膜中皮腫疑い患者の胸水、腫瘍組織より単核球を分離し、表面抗原の解析を行った。MDSCはCD14、CD15、CD11b、HLA-DR抗体にて染色し、フローサイトメトリーによって解析した。その結果、胸水中には単球系MDSC(CD14+/CD15-/CD11b+/HLA-DR low)が単核球中の7-11%認められ、顆粒球系MDSC(CD14-/CD15+/CD11b+)が単核球中の10-17%に認められた。また、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞はそれぞれ単核球中の5.6-40.8%、7.7-11.3%に認められ、症例によって大きく異なることが判明した。3)悪性胸膜中皮腫患者のデータベースを後方視的に解析し、炎症マーカー、栄養指標などが予後因子となることを明らかにした。本研究は、悪性胸膜中皮腫の病変中に含まれ、免疫反応を弱らせることにより腫瘍の進行を促進させる免疫抑制細胞の動態を明らかにし、中皮腫に対する新たな免疫療法を確立するための基礎的検討を行うことを目的とした。マウスを用いた検討により、中皮腫の進行とともに胸水中の免疫抑制細胞が増加することを明らかにした。また、患者胸水中にも同様の細胞が存在することを明らかにした。さらに、中皮腫患者のデータベースを解析し、免疫に影響を及ぼす炎症マーカー、栄養指標が、治療後の生存期間と関係することを明らかにした。これらの結果より、胸水中の免疫抑制細胞を操作することによる新しい免疫療法が有効である可能性を明らかにした。ヒト胸水からのリンパ球分離・解析の実験系を確立することはできたが、リンパ球の数が少なく、表面抗原解析が行えなかった。マウス同所性悪性胸膜中皮腫モデルを作成し、胸水を解析する実験系を確立することができた。しかし、胸水からのリンパ球分離、表面抗原の解析を行うことができなかった。
近代日本の皇室と「国土」－御料地経営の確立とその国民統合機能

既に前年度に採用が確定していた論文が1本発表になったのに加え、昨年度の研究課題であった論文1本の公表が確定した。また、本年度の研究課題は論文化し、現在投稿中である。学会報告は2本行い、いずれも論文に反映した。発表した成果の具体的内容は、1長野県の御料林において、木材売却を受けた製糸業者と、その伐り出しのために利用する河川の沿川住民との間に衝突があったことを明らかにし、その争点・論理を解明した。すなわち、御料地と木材売買契約を交わしている業者にも地元住民も、御料地に対して「皇室」を連想することはなく、それゆえお互いにイデオロギーをめぐっての争いとはならず、一般的な民事上の争論と同様の様相を呈していたことを明らかにした。これにより、御料地設定後もしばらくは、その存在は民衆レベルにまで十分皇室の存在を意識させる役割は果たさなかったことを示すことができ、皇室による国民統合を論じる先行研究に見直しを加えた。また、2北海道御料地の除却を素材として、明治20年代の御料地にはこれまで論じてきた産業政策の代替・補完のみならず、国土保全・民需供給の役割も期待されていたということを明らかにした。これにより、明治20年代においては、御料地を皇室財産を強化するものとする認識は、決して当局者間に共有されていたわけではなく、御料地の意義に対する認識の一つのバリエーションに過ぎなかったことが示された。当時の認識としては、御料地はそれを運営する中で、農商務省の職掌であるはずの産業振興・保護や、国土保全事業の代替・補完が可能であり、むしろそのようにすべきであるとする考えも無視できないほどに存在していたというこの発見は、戦前日本の皇室財産史上の通説を覆す重要なものである。27年度が最終年度であるため、記入しない。[成果公表]科研費交付以前から既にある程度準備を進めていた研究を論文2本、学会報告2本に結実させることができた。具体的には、立憲制導入に伴い制度上は「皇室・国家の分離」が達成されたものの、御料地運営という、実際に制度を運用する場では、「皇室と国家は一体である」という観念が宮内官僚・政府指導者双方に根強く存在していたことを明らかにした。これは、「御料地運営と国家の国土政策の目的が混同されていた」という本研究開始前の見通しの正しさを裏付ける重要な発見であり、本研究の前提となる重要な基礎作業と位置付けることができる。また、今後本特別研究員奨励費による成果も含めて博士論文を作成するうえで欠かすことのできない要素となる。[史料調査]本年度には、当初「交付申請書」の「研究実施計画」にて両年度に分けて行う予定であった史料調査の大半を遂行した。まず、1年目で調査する予定であった「北海道御料地除却一件」に関して、宮内省・北海道庁に残る史料を多数発見した。同一件に関しては、本研究開始前に既に国立国会図書館憲政資料室所蔵「品川弥二郎関係文書(その1)書類の部」中にてある程度概要を把握していたが、本研究により発見した公文書類と突き合わせることで、前掲史料のみでは十分に明らかにできなかった点を解明することができるようになり、同一件の全体像をより立体的に浮かび上がらせることに成功した。また、2年目で行う予定であった「木曾御料林民有下げ戻し一件」に関しても、宮内庁書陵部宮内公文書館や国立公文書館つくば分館にて多数の公文書類を発見した。一方で、「河川」という国土と御料地の関係を解明する重要な史料を多数発見した。これにより、河川をめぐる御料地の地元住民どうしの対立に、御料局・地方行政機構がそれぞれ如何なる対応をしたかという、近年盛んな資源論の問題意識とも接合することができるようになった。

当時の認識としては、御料地はそれを運営する中で、農商務省の職掌であるはずの産業振興・保護や、国土保全事業の代替・補完が可能であり、むしろそのようにすべきであるとする考えも無視できないほどに存在していたというこの発見は、戦前日本の皇室財産史上の通説を覆す重要なものである。成果公表に関しては、論文化作業の過程で、分量の関係から、当初の計画の「北海道御料林除却一件」に関する研究と、その前提となる研究は分けて公表すべきだと判断した。具体的には、「北海道御料林除却一件」に関する研究では、宮内官僚の中には御料地を使って国家による国土保全政策を補完・代替しようとする立場が存在し、その立場が明治20年代の御料地運営のあり方を規定したいたという結論を見通しているが、その議論の前提として、明治20年代の御料地運営の目的が、国家の政策的視点と混同されていたということをなるべく多様な事例から示さなければならない。そのために、本年度では明治20年代の御料鉱山・長野県御料林において、国家の産業政策を補完・代替せんとする立場が宮内官僚の中に根強く存在し、御料地運営に大きな影響力を及ぼしていたことを明らかにした。このように、当初の計画で1年目に行う予定であった研究に関しては、その前提として必要な全ての研究を公表することを得たが、「北海道御料林徐却一件」自体の研究成果は本年度中に公表するに至らなかった。しかし、本年度は「交付申請書」に記した当初の計画のうち、特別研究員採用の2年間で行う予定であった史料調査の大半を遂行することができ、更に当該調査で得られた史料の翻刻・整理もある程度終え、大まかな論点を設定することもできた。残りの作業としては、これをもとに報告あるいは論文化・投稿するのみであるため、次年度は成果公表活動に集中することができる。整理した史料をもとに文章化する過程で若干の史料調査が必要になることを考慮しても、「交付申請書」に記載した当初の目標の論文2本は次年度内に確保できると考える。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度では、「交付申請書」にて記載した「研究実施計画」において採用中の両年度にわたって行う予定であった史料調査の大半を終えることができたので、特別研究員採用2年目はこの調査の結果をまとめ、全国的学界にて報告した上で、そこで得た指摘や批判を踏まえて論を修正し、論文化して全国誌に投稿する。具体的には、まず上半期に「交付申請書」提出当初2年目で行う予定であった研究成果を公表し、下半期には同じく当初1年目で公表する予定であった研究成果を公表する。その際、当初の「研究実施計画」に記載の分析対象を以下のように変更する。当初計画では、「木曾御料林民有下げ戻し一件」を対象としていたが、同一件に関する史料を調査する中で、本研究の関心である「国土保全」について焦点化することが難しいと判断した。その一方で、史料調査の過程で、同一件を河川という国土と御料地との関係を解明する上で重要な史料が多数見つかった。これらの史料は、近年盛んになりつつある資源論の成果を踏まえれば、「木曾御料林民有下げ戻し一件」よりも本研究の目的を達成する上で有効であると判断し、2年目で行う予定の研究に替えた。具体的な研究の進め方としては、既に収集した史料をもとに6月までに論旨を構成し直し、7月頃に皇學館大學人文學會大会(三重県)にて報告を行う。そこで得た指摘をもとに論を修正し、8月上旬までに『日本史研究』に投稿する。9月から10月にかけては、北海道御料地除却一件に関して採用1年目に収集した史料をもとに論を構成し、11月頃に近現代史研究会(名古屋大学)にて報告する。そこで得た指摘をもとに論を修正し、若干の追加史料調査を経たのち12月までに『ヒストリア』に投稿する。
形状に制約のあるベイズ関数回帰モデルと経済データへの応用

2018年度は,ベイズ分位点回帰モデルおよびロレンツ曲線に関するモデルを取り上げ,以下の研究を行った.まず,通常の分位点回帰モデルにおいて,条件付分位点関数を共変量の非線形な関数でモデル化し,その関数について単調,単調凸(凹),U字,S字といった形状の制約を導入した.形状制約は関数の一次導関数あるいは二次導関数にガウス過程の二乗を導入して関数の微分の符号に制約をかけたり(単調,単調凸(凹)),ある変曲点の左右で符号が変化するように制約をかける(U字,S字).通常のベイズ分位点回帰モデルでは誤差分布として非対称ラプラス分布を仮定するが,本研究ではモードの位置や裾の形状がより柔軟なより一般化された分布を用いた.次に,複数の分位点を直接同時に推定する同時分位点回帰モデルを取り上げた.このモデルにおいて,共変量の回帰係数は分位点レベルの関数である.本研究では,共変量の効果がない分位点では,回帰係数関数の値がゼロに縮小されるように,transferring関数を導入して回帰係数関数を新たに定式化した.そして新たな分位点関数が単調であるような条件も考慮した.2つの研究において,数値実験および実データへの応用から,本研究で提案する手法を用いることで,関心のある数量をより安定的に推定することができることが示された.本年度では,ロレンツ曲線に関する研究も進めた.所得階級ごとの所得シェアがデータで得られている場合には,ロレンツ曲線に基づいたモデルを推定するのが適切であるが,ベイズ推定においてデータの本来の尤度関数は解析的に得られない.ディリクレ分布などの擬似的な尤度を使わずに,背後にある所得分布をデータから推定するために,本研究では近似ベイズ計算法によるベイズ推定を試みた結果,推定精度や事前分布の敏感度において改善が見られた.ここまでの研究結果は国際査読誌や国際学会などで報告を行っている.分位点に関するモデルは数値実験や実データへの適用から,良好な結果が得られており,国際学会や研究集会などで研究結果を報告できている.ただ数値実験などにかなりの時間を要するため,設備をより充実させたり,数値実験のやり方などを工夫する余地はある.ロレンツ曲線に関する研究はいままでの研究成果は国際査読誌に掲載が決まっており,現在モデルの拡張に取り掛かっている.今後,分位点回帰モデルの文脈では,内生変数を含むモデルを取り上げ,操作変数の関数に形状制約を導入し,因果効果の推定をより安定的に行うことを目指す.これにあたり,内生変数を含む分位点回帰モデルをベイズの枠組みの中で新たに定式化する必要があるが,現在のところノンパラメトリックベイズの手法を用いて同時分布の構築を行うことを考えている.上記のとおり,ロレンツ曲線に関する拡張も行うが.パネルデータを考慮するモデルを開発することで,不平等などに関する推測をより精確に行えるようになることを目指す.そして関数データ解析の枠組みの中でおいても,関数データ(共変量)に形状制約を導入するようなモデルの開発に取り組むことを考えている.2018年度は,ベイズ分位点回帰モデルおよびロレンツ曲線に関するモデルを取り上げ,以下の研究を行った.まず,通常の分位点回帰モデルにおいて,条件付分位点関数を共変量の非線形な関数でモデル化し,その関数について単調,単調凸(凹),U字,S字といった形状の制約を導入した.形状制約は関数の一次導関数あるいは二次導関数にガウス過程の二乗を導入して関数の微分の符号に制約をかけたり(単調,単調凸(凹)),ある変曲点の左右で符号が変化するように制約をかける(U字,S字).通常のベイズ分位点回帰モデルでは誤差分布として非対称ラプラス分布を仮定するが,本研究ではモードの位置や裾の形状がより柔軟なより一般化された分布を用いた.次に,複数の分位点を直接同時に推定する同時分位点回帰モデルを取り上げた.このモデルにおいて,共変量の回帰係数は分位点レベルの関数である.本研究では,共変量の効果がない分位点では,回帰係数関数の値がゼロに縮小されるように,transferring関数を導入して回帰係数関数を新たに定式化した.そして新たな分位点関数が単調であるような条件も考慮した.2つの研究において,数値実験および実データへの応用から,本研究で提案する手法を用いることで,関心のある数量をより安定的に推定することができることが示された.本年度では,ロレンツ曲線に関する研究も進めた.所得階級ごとの所得シェアがデータで得られている場合には,ロレンツ曲線に基づいたモデルを推定するのが適切であるが,ベイズ推定においてデータの本来の尤度関数は解析的に得られない.ディリクレ分布などの擬似的な尤度を使わずに,背後にある所得分布をデータから推定するために,本研究では近似ベイズ計算法によるベイズ推定を試みた結果,推定精度や事前分布の敏感度において改善が見られた.ここまでの研究結果は国際査読誌や国際学会などで報告を行っている.分位点に関するモデルは数値実験や実データへの適用から,良好な結果が得られており,国際学会や研究集会などで研究結果を報告できている.ただ数値実験などにかなりの時間を要するため,設備をより充実させたり,数値実験のやり方などを工夫する余地はある.

ロレンツ曲線に関する研究はいままでの研究成果は国際査読誌に掲載が決まっており,現在モデルの拡張に取り掛かっている.今後,分位点回帰モデルの文脈では,内生変数を含むモデルを取り上げ,操作変数の関数に形状制約を導入し,因果効果の推定をより安定的に行うことを目指す.これにあたり,内生変数を含む分位点回帰モデルをベイズの枠組みの中で新たに定式化する必要があるが,現在のところノンパラメトリックベイズの手法を用いて同時分布の構築を行うことを考えている.上記のとおり,ロレンツ曲線に関する拡張も行うが.パネルデータを考慮するモデルを開発することで,不平等などに関する推測をより精確に行えるようになることを目指す.そして関数データ解析の枠組みの中でおいても,関数データ(共変量)に形状制約を導入するようなモデルの開発に取り組むことを考えている.データを購入するにあたり,業者との価格交渉・納品・納品後の手続きにおいて,想定していたよりも長い時間がかかってしまい,特に価格の不確実性から研究費の執行に遅れがでた.2019年度以降には,追加配分申請時の執行計画に基づいて研究費を執行する予定である.具体的にはデータ購入・整備および計算機の周辺機器に充てる予定である.
専門職非正社員への学習機会の提供が職務意欲へ及ぼす影響に関する研究

研究最終年度は、370名の医療・福祉・保健分野の専門職非正社員にアンケート調査を実施し、得られたデータの定量分析を行った。その結果、企業側から提供される学習機会は、「組織コミットメント」や「キャリア・コミットメント」を高め、その結果、「職務意欲」を高めることが明らかになった。また、提供された学習機会によって、スキルや能力向上の「変化への肯定的認知」が行われ、提供された「学習機会の満足度」が高いと「職務意欲」も高まることが確認できた。本研究の結果からは、専門職においては、企業側からの「学習機会の提供」において雇用区分における格差を設けるべきではないという結論を導き出すことができた。本年度は研究初年度ということもあり、今後研究を進めて行く上で必要な知見や情報を得るために、文献調査と非正社員として働く薬剤師のインタビュー調査を実施した。文献調査では、次年度以降に実施を予定しているアンケート調査に向けて、組織行動や組織学習に関する文献や論文を中心に調査をおこなった。次に、インタビュー調査では、非正社員として働く延べ7名の薬剤師の協力を得て、質的調査を実施を行った。これらの質的データは、全て文書化を行っており、今後、研究を進めて行く上で有効な手がかりとなることが期待されている。今後は、職種の範囲を広げて、他の専門職非正社員においても実施することも必要となる。しかしながら、いづれにせよ、質的調査の実施で得られたデータから概念の抽出を行い、分析のフレームワークを早期に確立をすることが必要となる。これらの作業は、次年度以降の研究にとって欠かせないものであり、本年度は、そのための探索的な研究としての位置付けから、実施を行ったものである。本研究では、WEBを利用したアンケート調査によって得られたデータの分析を試みるものであり、そのためには探索的な調査を通じて概念を抽出する必要がある。本年度は、そのために必要なインタビュー調査を実施しており、次年度以降の研究を円滑に進めて行く上で必要となるため、今のところ本研究はおおむね順調に推移しているといえる。本研究は、企業側から提供される学習機会が専門職として雇用される非正社員の職務意欲にどのような影響を及ぼすのかを実証的に明らかにすることを目的としている。本年度は、研究2年目であり、初年度に行った予備的インタビュー調査やアンケート調査を基に論点を整理し、分析のフレームワークに従ってWEB調査を利用した本調査を実施した。既にデータの分析を終えており、結果については現在、論文化を行なっており、学会での発表準備も同時並行的に進めている。以上のことから、研究結果については次年度に予定通り行われるように進めており、一部、追加調査も行う予定である。なお、収集したサンプル数は、非正規専門職が370、正規専門職が326であり、分析対象としてはまずまずのサンプルを確保することができた。しかしながら、予備調査の職種に偏りがあったため、分析対象を医療・福祉・保健分野で働く非正社員として雇用される専門職を対象とした研究として実施した。本年度は、初年度に行った探索的な質調査及び量調査をもとにアンケート調査の設計を行い、予定通り実施できた。結果についてもほぼ当初予測した結果が得られており、一部追加調査の必要性はあるが、概ね順調に研究を進めることができている。研究最終年度は、インターネット調査を利用して370名の医療・福祉・保健分野の専門職非正社員にアンケート調査を実施し、得られたデータの定量分析を行った。中でも、「キャリア・コミットメント」とスキルや能力の「変化への肯定的認知」が「職務意欲」に強い影響を及ぼしていることが明らかになった。この研究結果は、台湾で開催された「106国際異文化ビジネス発展シンポジウム」(玄奘大学2017年12月8日)と「2017年度日本言語文藝研究国際学術シンポジウム」(長榮大学2017年12月9日)の2つの国際学会で報告を行った。また、論文として「学習機会の提供が専門職非正社員の職務意欲に及ぼす影響に関する研究:医療・福祉・保健分野における専門職非正社員を中心に(中文論文題目有關學習機會的提供對專門性職業非正式員工的職務意欲之影響:以醫療、福祉、保健領域的專門性職業非正式員工為中心)を日本言語文藝研究学会に投稿を行っており、現在査読中である。

また、提供された学習機会によって、スキルや能力向上の「変化への肯定的認知」が行われ、提供された「学習機会の満足度」が高いと「職務意欲」も高まることが確認できた。本研究の結果からは、専門職においては、企業側からの「学習機会の提供」において雇用区分における格差を設けるべきではないという結論を導き出すことができた。今後は、本年度の質的調査の実施から得られたデータの分析を行って、まず、概念の抽出を行う。そして、それらを基に分析に必要なフレームワークの構築を行う。そして、概念の操作化を行った後、WEBによるアンケート調査を実施する。そして、これらの一連の研究の結果は、論文化を行うと同時にタイムリーな学会報告も合わせて実施する予定である。現在のところ、分析結果を基に論文化を行なている。また、学会発表に向けた準備も行っている。このため、今後の研究の進め方としては、一部追加データの測定と研究成果の発表を順次進めていく。経営管理本研究では、分担研究者を依頼する予定であったが、当該年度において、その必要がはなくなったため。研究に必要な経費を使用した上で多少の余りが出たため次年度以降に実施するWEB調査の費用として充当する。一部に追加調査が必要でありこれを実施する。また、学会発表や追加ヒアリング調査における旅費として使用する
人口構造変化が異世代間移転と経済成長に与える影響の理論的分析

本研究では、人口構造変化と異世代間移転に注目し、個人の意思決定が他の人々の行動に依存する戦略的意思決定が異世代間移転を決定するメカニズムを家計内で行われる私的な異世代間移転の側面から検討した。その結果、1夫婦間で家計内公共財の自発的供給を実施する経済において、家計内公共財の供給は非効率となるが、その原因を夫婦が結婚する前に非協力に実施する教育投資に原因があることを解明し、教育政策を通じて効率的な家計内公共財供給が達成可能であること。2人口構造が高齢化してゆく社会において、医療政策は現在世代(将来世代)の社会厚生を改善(悪化)させること。をそれぞれ明らかにした。補助対象研究の2年度にあたる本年度は、異世代間移転・経済成長の基礎となる理論を幅広く構築・整理すること、既存の研究の調査、および内外学会および研究者を通じての情報交換を中心に研究をおこなった。研究内容としては、まず、家計内公共財の自発的研究に関して、研究成果を"Non-Cooperative versus Cooperative Family"としてまとめた。この研究では、家計内公共財供給における家計内の代替性ではなく、ミクロレベルデータによって観察されるレジャーの家計内補完性を解析的に明らかにした点であり、家計内公共財供給は非効率的であるときの政策分析もあわせて実施した点である。研究成果は査読雑誌に投稿し、現在リバイス要求を受けている。次に、Human Infrastructureが経済発展に与える影響についての研究をおこない、暫定的結果を"Human Infrastructure, Child Labor, and Growth"にまとめた。この研究では、経済の初期条件が同じにもかかわらず、経済が発展していく国と停滞している国のメカニズムを解析的に明らかにし、その過程における児童労働の動学についても明らかにした。研究内容は、International Institute Public Financeの年次総会において報告を行い、有益なフィードバックを得ることができた。補助対象研究の最終年度にあたる本年度は、これまでに暫定結果としてまとめた研究を精査し、内外に発表した。補助対象年度内での研究は、1家計内公共財の自発的供給に関する研究、2Human Infrastructureが経済発展に与える研究に分類することが出来る。1では、家計内公共財供給に関して夫婦間の代替性のみではなく、マイクロデータによって観察される夫婦間の補完性に焦点をあて、労働法をはじめとする政策インプリケーションを導出した点が新しいあたらしい。この結果は、"Non-Cooperative versus Cooperative Family" (with Koichi Futagami)としてJournal of Economics (2014)に発表した。2では、経済の初期に児童労働が行われているにも関わらず、経済の発展とともに児童労働が解消され、経済が発展してゆく国と児童労働が蔓延し、経済が停滞してゆく国のメカニズムをあきらかにすることができた。この結果は、"Human Infrastructure, Child Labor, and Growth" CBC Discussion Paper, Otaru University of Commerce (2013)として発表した。補助対象研究の初年度に当たる本年度は、異世代間移転・経済成長の基礎となる理論を幅広く構築・整理すること、既存研究の調査、および内外の研究者との情報交換を中心に研究を行った。まず、家計内公共財の自発的供給の研究をおこない、暫定的結果をNon-cooperative versus Coperative Familyにまとめた。この研究の特筆すべき点は、家計内公共財供給における家計内の代替性ではなく、ミクロレベルデータによって観察されるレジャーの家計内補完性を解析的に明らかにした点であり、家計内公共財供給は非効率的であるときの政策分析もあわせて実施した点である。次に、Human Infrastructureが経済発展に与える影響についての研究をおこない、暫定的結果をHuman Infrastructure, Child Labor, and Growthにまとめた。研究内容は、大阪大学、京都大学、名古屋学院大学、横浜国立大学での研究会で報告し、有益なフィードバックを得ることができた。9月には、ドイツ・フライブルグ大学でおこなわれた公共財の自発的供給と課税競争に関する研究会に出席し、公共財の自発的供給に関する有益なディスカッションを行うことができ、今後の研究方向に重要なアイデアを得た。補助対象研究の目的は家計内で行われる私的移転および家計外で行われる公的移転をそれぞれの側面から解明し、人口構造変化が(1)異世代間移転を通じて所得再分配に与える影響および(2)経済成長・経済厚生に与える影響を明らかにし、人口構造変化のもとでの所得再分配政策を検討することである。本年度は、その目的の1つである私的移転の研究をまとめ、査読付き雑誌に投稿することができた。また、経済成長に関する研究に関しては、結果を国際学会で口頭発表をおこない、論文改訂のための有益なフィードバックを得ることができた。従って、研究計画に関してはおおむね順調に進展していると言える。

補助対象研究の目的は家計内で行われる私的移転および家計外で行われる公的移転をそれぞれの側面から解明し、人口構造変化が(1)異世代間移転を通じて所得再分配に与える影響および(2)経済成長・経済厚生に与える影響を明らかにし、人口構造変化のもとでの所得再分配政策を検討することである。初年度は、その目的の1つである私的移転の暫定的研究をまとめることができた。また、経済成長に関する予備的研究もあわせて実施することができた。よって、研究計画に関してはおおむね順調に進展していると言える。補助対象年度の最終年度にあたる本年度は、基本モデルに動学的視点を取り入れ発展させてゆく。モデル拡張のアイデアとしては、人口構造変化を示す指標を取り入れ、まず、人口構造変化が家計内公共財供給に与える影響を解析モデルを用いて静学的に明らかにする。その後、基本モデルを動学的視野を取り入れて発展させてゆく。モデル拡張のアイデアとしては、人口構造変化が家計内移転に与える影響を明らかにするために、親から子供への家計内レントの総額を期待寿命に依存させ、モデルを展開してゆく。最終年度は、私的移転の側面だけではなく、公的移転に関する既存研究の調査・研究もあわせて行ってゆく。次年度以降は、人口構造変化を示す指標を取り入れ、まず、人口構造変化が家計内公共財供給に与える影響を解析モデルを用いて静学的に明らかにする。初年度は研究目的である公的移転については考察できていなかったので、次年度以降は公的移転の整理・既存研究の調査もあわせて行ってゆく。25年度の研究費の使用計画は下記を予定している。*学会・研究報告・研究打合せのための出張費59.1万円*学会参加費・投稿費3.6万円*PCソフト8.5万円*記憶メディア0.8万円*HP作成関連費6万円*NAS 3万円*英文校正費9万円24年度の研究費の使用計画は下記を予定している。*国際学会参加および研究打合せの為の出張費53万円*国際学会参加費4万円*出張およびプレゼンテーション用モバイルパソコン10万円*データ・文書パックアップ用ハードディスク4万円*英語論文の英文校正費9万円
終末期における生活の質の向上ーアシルグレリンシグナルからのアプローチー

担癌マウスにおいて、血中のアシルグレリン/総グレリン比、レプチン、アディポネクチンの低下、総グレリン、コルチコステロンの上昇、筋肉中の委縮系遺伝子の発現上昇を認めた。正常マウスに対してのアシルグレリンの腹腔内投与は、lipopolysaccharide (LPS)による摂食抑制作用を減弱させた。α-Klotho欠損マウスにおいては、生存日数の短縮、血中の糖、インスリンの低下を認めた。Micloglia cellにおいては、LPSによる炎症性サイトカイン上昇を、六君子湯が抑制した。これらの知見により、アシルグレリンシグナルの増強が、癌、炎症、加齢の終末期の治療に有効である可能性が示された。実験動物として担癌(BALB/c大腸癌colon26移植)マウスと非担癌マウス、老化促進(α-Klothoノックアウト)マウスとwildマウス、グレリンノックアウトマウスとwildマウスを用いた。担癌マウスにおいて摂食量、筋重量、握力の低下、生存日数の短縮、血中のアシルグレリン/総グレリン比、アディポネクチンの低下、コルチコステロンの上昇などを認めた。大腸癌移植後の11、16日目の長趾伸筋、ヒラメ筋、腓腹筋において筋委縮系、合成系、小胞体ストレス、オートファジーのマーカーの発現検討において、myostatin、atrogin-1、MuRF、Cbl-bなどの上昇、IGF-1の減少を認めた。大腸癌移植後の9日目のオープンフィールド試験においては、非担癌マウスに比べ、行動、行動量、糞便個数に差はなかったが、移植後の14、15日目の24時間活動量は明期、暗期ともに減少した。また非担癌マウスに対してのアシルグレリンの腹腔内投与が、lipopolysaccharide(LPS)の摂食抑制作用を減弱させた。さらに、グレリンノックアウトマウスにおいてはLPSの摂食抑制作用の増強が認められた。老化促進マウスにおいては、生存日数の短縮、血中の糖、インスリン、アシルグレリン/デスアシルグレリン比の低下、コルチコステロンの上昇を認めた。実験動物として担癌(BALB/c大腸癌colon26移植)マウスと非担癌マウスを用いた。担癌マウスは摂食量が減少し、約3週間で死亡した。体重は非担癌マウスに比較して増加、飲水量に差はなかった。大腸癌移植後の10日目と15日目に握力テストを施行し、15日目に担癌マウスにおいて、握力の低下を認めた。大腸癌移植後の11日目と16日目に血液、組織を採取し、11日目において、腹水の存在、脂肪、心臓、長趾伸筋の重量、血中のインスリン、アディポネクチンの低下、血中の総グレリン、コルチコステロンの上昇、16日目において、ヒラメ筋の重量、血中の糖、レプチン、アシルグレリン/総グレリン比の低下、を認めた。さらに16日目において、視床下部における情動行動関連神経ペプチド:arginine vasopressin (AVP)、proopiomelanocortin (POMC)、agouti-related protein (AGRP)、neuropeptide Y (NPY)などの発現を検討し、AVP、NPY、AGRPの上昇、POMCの低下を認めた。老化促進(α-Klothoノックアウト)マウスとwildマウスを用いた検討においては、老化促進マウスで摂食量の低下を認めた。血中の糖、インスリンは低下、コルチコステロンは上昇していた。また血中のアシルグレリン、デスアシルグレリンは上昇していたが、アシルグレリン/デスアシルグレリン比の低下を認めた。従って、癌性悪液質、老化においては、アシルグレリンが、アシルグレリンの作用を抑制する作用を有するデスアシルグレリンに対して、相対的に低下していて、アシルグレリンの補充、アシルグレリン受容体の感受性増強が、病態の改善に有効である可能性が考えられた。罹癌、炎症、加齢の終末期の病態を、特にアシルグレリンシグナルに焦点をあてて解析した。実験動物として、正常マウス(C57BL/6、BALB/c)、担癌(BALB/c、大腸癌colon26移植)マウス、グレリンノックアウトマウス、老化促進(α-Klothoノックアウト)マウスと野生型マウス、細胞株として、mouse micloglia cell (MG6)を用いた。

担癌マウスにおいて、摂食量、握力の低下、生存日数の短縮、大腸癌移植後の16日目の臓器重量において、ヒラメ筋、長趾伸筋、腓腹筋、足底筋、心臓、胃の低下、血中レベルにおいて、糖、インスリン、アシルグレリン/総グレリン比、insulin-like growth factor-1 (IGF-1)、レプチン、アディポネクチンの低下、総グレリン、コルチコステロンの上昇、筋肉の遺伝子発現レベルにおいて、myostatin、atrogin-1、muscle ring finger-1、casitas B-lineage lymphoma-b、IGF-1受容体の上昇、IGF-1の低下を認めた。また、正常マウスに対してのアシルグレリンの腹腔内投与は、lipopolysaccharide (LPS)の投与による摂食抑制作用を減弱させた。さらに、グレリンノックアウトマウスにおいては、vacuolating cytotoxin Aの摂食抑制作用の増強傾向が認められた。α-Klothoノックアウトマウスにおいては、生存日数の短縮、血中の糖、インスリンの低下を認めた。MG6においては、LPSによるtumor necrosis factor-α、interleukin -1β(IL-1β)、IL-6、IL-10、inducible nitric oxide synthase、cyclooxygenase-2の上昇を、アシルグレリンの分泌促進作用、及びアシルグレリン受容体の感受性増強作用を有する、六君子湯が抑制した。これらの知見により、罹癌、炎症、加齢の終末期において、アシルグレリンシグナルの増強が、病態の改善に有効である可能性が示された。心身医学担癌(BALB/c大腸癌colon26移植)マウスと老化促進(α-Klothoノックアウト)マウスを用いて、マウスの癌性悪液質、老化の終末期における生存日数、摂食量、飲水量などの表現形、血中のデスアシルグレリンに対するアシルグレリンの相対的な低下、骨格筋における委縮系の発現亢進と合成系の発現低下が確認された。また、アシルグレリンの投与が、サイトカインによって引き起こされた食欲低下の改善に有効である可能性が確認された。これらにより、罹癌、加齢の終末期の病態改善のために、アシルグレリンの補充、アシルグレリン受容体の感受性の増強が、病態の改善に有効である可能性が得られた。担癌(BALB/c大腸癌colon26移植)マウスと老化促進(α-Klothoノックアウト)マウスを用いて、マウスの癌性悪液質、老化の終末期における表現形の解析が施行された。摂食量が低下しているにも関わらず、摂食促進作用を有するアシルグレリンの血中レベルは上昇していること、アシルグレリンが、アシルグレリンの作用を抑制する作用を有するデスアシルグレリンに対して、相対的に低下していることが示された。これらの知見は、本研究課題において次年度以降に予定している、アシルグレリン、及びアシルグレリン受容体の役割に関する検討が、罹癌、加齢の終末期の病態改善のために有用であることを示唆している。平成26年度以降においても、実験動物として雄性の担癌(BALB/c大腸癌colon26移植)マウス、老化促進(α-Klothoノックアウト)マウス、およびグレリンノックアウトマウスを用いる。アシルグレリン、[D-Lys(3)]-GHRP-6を腹腔内投与、六君子湯、及びその構成生薬の棗朮、陳皮及びその成分のヘスペリジン、アトラクチロジンを経口投与し、投与後の摂食量、飲水量、体重、活動量、体組成の変化、高架式十字迷路試験、オープンフィールド試験、生存日数の記録を行う。平成25年度以降においても、実験動物として雄性の担癌(BALB/c大腸癌colon26移植)マウス、及び老化促進(α-Klothoノックアウト)
カチオン-π相互作用によるタンパク質のダイナミックな構造制御

正電荷とπ電子との間の相互作用、いわゆるカチオン-π相互作用が、タンパク質の構造形成と機能発現時の構造ダイナミックスに及ぼす影響を、円偏光二色性、蛍光、紫外共鳴ラマン散乱の各種分光法を用いて検討した。対象としたペプチドは、His^+-Trp間のカチオン-π相互作用を行なう可能性があるニューロメディンB、ニューロメディンC、および、B型インフルエンザウイルスのBM2タンパク質の膜貫通領域BM2-TMPである。その結果、カチオン-π相互作用は、ニューロメディンBやニューロメディンCの2次構造を制御できるほど強くはなく、構造形成への貢献は大きくないことが分かった。しかし、His^+-Trp間のカチオン-π相互作用が、脂質膜中に埋め込んだBM2-TMPの形成するプロトンチャネルの開閉を制御することが明らかになり、このことから、カチオン-π相互作用は、一旦形成された構造をわずか変化させ、タンパク質の機能発現を制御する過程においては、重要な役割を果たし得ると結論された。また、本研究の過程において、Cu^<2+>がTrp側鎖とカチオン-π相互作用を行う場合は、吸収スペクトルのシフトと強度変化だけでなく、CDスペクトルにも特徴的な負のシグナルが生じることも見出した。このCDシグナルは、Cu^<2+>とTrp側鎖の間のカチオン-π相互作用を検出するための新たなマーカーとして有用であると期待される。BM2-TMPが形成するイオンチャネルの場合に見られたように、カチオン-π相互作用がタンパク質の機能発現時の構造ダイナミックスに大きな影響を与えることは、他のタンパク質の場合も十分考えられる。今後、幅広い種類のタンパク質について、このことを検証する必要があるが、その手がかりが本研究で得られた。タンパク質の構造を決める因子の一つとして、正電荷とπ電子との間の相互作用、いわゆるカチオン-π相互作用がある。His残基のイミダゾール側鎖は中性型からカチオン型に変わった時だけπ電子系と相互作用できるようになるため、タンパク質の機能と密接に関連した構造変化を制御する上で役立つと考えられる。本研究では、His残基によるカチオン-π相互作用に焦点を絞り、1)相互作用を分光学的に検出する方法の確立、2)相互作用が可能なアミノ酸配列(相互作用モチーフ)の探索、3)相互作用によるタンパク質の構造制御機構を明らかにすることを目的に、以下の実験・解析を行なった。先ず、タンパク質中に出現可能なカチオン-π相互作用のパターンを見出すために、Protein Data Bankに登録されているタンパク質の原子座標データを基に、His残基と芳香族アミノ酸残基が近い距離にある場合を抜き出して分類した結果、Trp-X-X-X-His型のアミノ酸配列が相互作用モチーフの候補として上がってきた。生理活性ペプチドであるニューロメディンBは、上記のアミノ酸配列を含むため、先ず、このペプチドを対象として、Hisのカチオン化とペプチドの二次構造の関連を種々の条件下で円偏光二色性を測定して精査した。その結果、親水性環境下では有意な構造変化は観測されなかったが、疎水性環境下では、Hisのカチオン化と同期して、ペプチドの二次構造がα-ヘリックスへと部分的に変化することが確認された。このことは、ニューロメディンBが膜タンパク質である受容体と結合する際、カチオン-π相互作用が重要な役割を果たす可能性を示唆するものである。B型インフルエンザウイルスのBM2タンパク質についても、His-Trp間のカチオン-π相互作用がイオンチャネル形成に果たす役割を調べるために、リポソーム中にBM2を埋め込む方法を確立した。正電荷とπ電子との間の相互作用、いわゆるカチオン-π相互作用が、タンパク質の構造安定性に与える影響について以下のように検討した。