hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
乳癌におけるゲノム不安定性を利用した新規診断法・治療法の開発

1ゲノム不安定性(GIN)に起因する腫瘍内不均一性をsurrogate markerにすることにより、ER陽性/HER2陰性乳癌の高リスク症例を層別することが可能であった。また、FFPE標本を用いたアレイCGHの結果を予測する因子として、dsDNA比率が有用であることを発見した。2術前診断が困難な乳腺嚢胞内腫瘍について、針細胞診の手技で採取したDNAをアレイCGHで解析することにより(FNAB-aCGH)、GINによる術前良悪性診断を行う手法を開発した。3PARP阻害薬のOlaparibと相同組み替え阻害作用のあるGimeracilの併用は、GINの高い乳癌細胞株において増殖抑制効果を示した。本研究の目的は、ゲノム不安定性の定量的測定の実地臨床応用をめざし、乳癌の新規診断法及び治療法を開発することにある。具体的な研究項目は以下の3項目である。1) HR陽性/HER2陰性乳癌における、ゲノム不安定性を指標にしたハイリスク症例の層別化2)診断困難な乳腺腫瘍に対する、ゲノム不安定性を指標にした良悪性鑑別3)細胞株・動物モデルを用いた、乳癌のゲノム不安定性を標的とした薬剤治療法の開発1)に関して、昨年から引き続きHR陽性/HER2陰性乳癌の臨床病理学的検討を行い、ゲノム不安定性を背景としたHER2遺伝子増幅の腫瘍内不均一性に注目し、増殖マーカー(Ki67 Labeling index等)および予後との関連について全国学会で報告した。この知見は国際学会でも報告予定である。また、多数のホルマリン固定標本からDNAを抽出し、アレイCGH解析を行なう過程で、アレイCGH解析における品質予測因子を同定したが、この成果が学術雑誌に掲載された。この報告により、困難とされるホルマリン固定標本を用いたaCGHについての品質管理が可能となり、膨大なアーカイブを活用可能となる。2)に関して、ゲノム不安定性を指標にすることによって針細胞診等の微量な試料から良悪性鑑別を行う新規診断法(FNAC-aCGH法)についての前向き観察研究を行ってきた。FNAC-aCGHにおけるプロファイルと主腫瘍から抽出したDNAを用いたaCGHのプロファイルとの比較では、ゲノム上のコピー数が一致した領域の割合は平均97.0% (100-93.1%)と高率であった。また、悪性腫瘍は良性腫瘍と比べてゲノム上のコピー数変化を来した領域が有意に大きく、高いゲノム不安定性を示した(13.0% vs 3.4%, P=0.005)。鑑別の難しい乳腺腫瘍の良悪性診断を分子遺伝学的手法を用いて行った初めての報告であり、国際学会にて成果を報告し、論文は学術雑誌に掲載された。本年度は試料の収集が想定以上に進み、来年度で予定していた2), 3)の研究項目についても前倒しして行うことにした。1) HR陽性/HER2陰性乳癌の臨床病理学的検討を行い、その特徴を全国学会で報告した。また、多数のFFPE標本からDNAを抽出してアレイCGH解析を行なう過程で、アレイCGH解析における品質予測因子を同定した。全国学会・国際学会にて発表し、成果は学術雑誌に掲載予定である。この知見により、困難とされるFFPE標本を用いたaCGHについての品質管理が可能となり、膨大なアーカイブを活用可能となる。2)GINを指標にした乳腺腫瘍の新規診断法(FNAC-aCGH法)についての検討を行った(前向き観察研究)。FNAC-aCGHにおけるプロファイルと主腫瘍からのものの比較では、コピー数一致領域は平均97.0% (100-93.1%)と高率であった。また、悪性腫瘍は良性腫瘍と比べてコピー数変化領域が有意に大きく、高いGINを示した(13.0% vs 3.4%, P=0.005)。成果は全国学会にて報告し、学術雑誌に投稿中である。本手法により、診断困難な乳腺腫瘍においても非侵襲的な良悪性鑑別の可能性が示唆された。3)Subtypeの異なる乳癌細胞株(MCF7, MDA-MB436, MDA-MB468)においてGINをターゲットとした合成致死を評価すべく、OlaparibとGimeracilの相乗効果を検討した。GINの高いMDA-MB436 (TN, BRCA1 mut+)ではOlaparibのみで増殖抑制を認め、MDA-MB468 (TN, p53 mut+)では併用において増殖抑制を認めた。MCF7では併用においても増殖抑制は認めなかった。今回の結果より、GINを標的とした治療法を開発すれば、副作用が少なく、癌にのみ効果のある治療となる可能性が示唆された。全体的に、想定以上の進捗状況である。

外来および手術症例の増加により試料の収集が予想以上に進んだこと、研究費の前倒しによりマイクロアレイ等の実験器具を揃えることができたことが原因に挙げられる。1) HR陽性/HER陰性乳癌における再発リスクとGINの関係をアレイCGHにより定量化してきたが、多数サンプルでこの検討を行うことはリソース的に難しく、臨床応用への障害となる。よって、GINの定量解析において、アレイCGHに替わる、より安価・簡便なsurrogate markerの探索を行う予定である。2)既に予定の20症例についての検討が終了し、成果を学術雑誌に投稿中である。3)乳癌細胞株をサブタイプ別に分類し、本年度使用した3つの株以外の細胞株についての検討を行いたい。また、乳癌細胞株をヌードマウスに移植し、PARP阻害剤または/およびGimeracilを腹腔内投与する。マウスの生存、腫瘍径、腫瘍重量、肺転移個数等を調べることにより、DNA修復酵素阻害剤のin vivoでの乳癌増殖抑制効果を検討する。1) GINのsurrogateとして我々が注目しているmarkerは、Ki67とTP53の共発現である。Ki67は増殖期に入っている細胞の核に発現する増殖マーカーであり、TP53はゲノムの安定性維持に係る癌抑制遺伝子p53の産物である。この二つのタンパクが同一細胞で共発現している場合、ゲノムの安定性維持機構の破綻が明らかであり、その細胞のGINは高いと考えられる。アレイCGH解析を行った症例について、Ki67/TP53の蛍光二重染色との相関を明らかにし、surrogate markerとしての可能性を探る。よって、蛍光免染に関する器材が必要となる。2)英文校正、雑誌掲載に関する費用が必要となる。3)細胞培養に関する器材と動物実験に関する器材に使用予定である。
社会変動分析の方法論的研究と理論的展開

社会変動分析の方法論的課題として、1.自然主義-反自然主義2.ミクロ-マクロ3.歴史主義-反歴史主義の3つに注目し、それぞれ検討した。まず1.自然主義(自然主義的な立場)-反自然主義(反自然主義的な立場)、2.ミクロ(方法論的個人主義)-マクロ(方法論的集合主義)の問題を解決するために、社会変動分析において「意味」の問題を考えることが重要であること.「意味」の問題を考える糸口として・ギデンズの提唱するプラクティス(practice)があることを明らかにした。プラクティスとは慣例的行動もしくは日常行動と訳されるものであり、我々の日常生活の中に沈澱した行動に注目して、社会制度や社会構造の成立を説明しようとするものである。プラクティスは、これまでの社会学の概念である集合意識、エートス、社会的性格と重なりあうものであることを明らかにした。つぎに3.歴史主義-反歴史主義については、歴史的説明の代表的な例である趨勢命題(産業化、官僚制化、合理化)を理論的説明として精綴化していく方法を検討した。社会変動論の代表として市民社会論と近代化論があるが、本研究ではとりわけ市民社会論に焦点を当てて、西欧社会で市民社会論が登場してきた歴史的背景と、日本の社会科学の展開に市民社会論がはたした役割を考察した。市民社会論と近代化論はともにモダンの社会変動論であるため、近年の冷戦構造の終〓と世界社会化の中では、それなりの限界を有するものであるが、ポストモダンの社会変動論として再生していく方法を研究した。
町田嘉章の民謡調査にみる民謡調査史の基礎的研究

本研究は、町田嘉章(佳聲)の民謡調査を取り上げ、戦前から戦後にかけての民謡研究の状況を明らかにすることを目的とし、未整理だった町田の遺稿の複写と整理を行った。町田嘉章(佳聲)(1888-1981)は日本民謡の調査者であるとともに、新民謡の作曲家、邦楽評論家としても活躍した人物である。彼の遺稿のうち戦前の採集手帳と町田が編纂した出版物を照合し、町田の初期の民謡調査の足跡を分析した。本研究は、町田嘉章(佳聲)の民謡調査を取り上げ、戦前から戦後にかけての民謡研究の状況を明らかにすることを目的とし、以下の調査研究を行った。町田の蔵書を所蔵している(財)日本民謡協会の協力を得て、町田の採集手帳および、未整理の草稿・楽譜・手紙等の撮影、出版原稿の複写を行った。遺稿資料を整理した結果、当初の予想よりはるかに多い2万枚を超え、その内容も民謡調査に関わるものだけでなく、戦前の新日本音楽運動に関する資料、町田の作曲作品、邦楽資料まで多岐にわたっていることが分かった。採集手帳のうち戦前分の調査旅程、収集曲、その他の情報をリスト化し、町田が編纂した『日本民謡集成』と『日本民謡大観』(全9巻の一部)の収録曲、その他の情報もリスト化した。リスト化した情報のうち、昭和14年から16年分を照合し、一次資料(採集手帳)がどの程度、どのように二次資料(『日本民謡集成』等の出版物)で整理・分類されていったかを確認した。照合作業が終わった調査資料をもとに、町田の初期の民謡調査の足跡を分析した論文を出版した。併せて、民謡調査の成果を理論化する過程を民謡理論史としてまとめた論文も出版した。また、町田の未整理遺稿の調査の過程で、大量の楽譜が出てきた。これには、民謡の採譜と、町田や同時代人が作曲した新民謡の草譜の2種類がある。これらは、戦前の新日本音楽運動において、作曲家が日本民謡を採譜することで、新しい音楽をつくる参考にしていた痕跡といえる。町田の伝記によると、第二次世界大戦時の空襲で多くの資料が消失したとされているが、未整理資料の調査の結果、戦前の資料の一部を発見した。発見された戦前の資料を今後、吟味することによって、特に、町田の戦前の調査の詳細や『日本民謡大観』の初期の調査(昭和16年以降)の状況の一部が明らかになると思われる。本研究は、町田嘉章(佳聲)の民謡調査を取り上げ、戦前から戦後にかけての民謡研究の状況を明らかにし、再評価することを目的とする。23年度は以下の調査研究を行った。(1)一次資料の収集:町田の蔵書を所蔵・公開している(財)日本民謡協会の協力を得て、町田のフィールドノート(11冊)と手帳(4冊)資料の撮影(ファイル数1,261)および、未整理の草稿・手紙等の撮影(ダンボール6箱、ファイル数7743)、出版原稿の複写を行った。作業の過程で、予想よりもはるかに未整理草稿が多いことが判明し、作業は完了しなかった。(2)収集した資料の整理:フィールドノートのうち戦前分の調査旅程、収集曲、その他の情報をリスト化、町田が編纂した『日本民謡集成』と『日本民謡大観』(全9巻の一部)の収録曲、その他の情報をリスト化した。(1)の収集調査が完了しなかったため、資料整理も完了しなかった。他方、次年度の計画を一部前倒しして行った。(3)情報の照合:(2)で整理した情報の一部を照合し、一次資料(フィールドノート)がどの程度、どのように二次資料(『日本民謡集成』等の出版物)で整理・分類されていったかを確認した。(4)成果の出版:収集と照合作業が終わった昭和14年から16年にかけての調査資料をもとに論文を出版した。作業の過程で、予想よりもはるかに未整理草稿が多いことが判明し、収集・整理作業は完了しなかったが、収集・整理が終わった部分については、次年度の作業を前倒しして、二次資料との照合作業と研究成果の執筆・出版を行ったため、おおむね順調に進展していると評価できる。前年度に完了しなかった作業を完了させるとともに、次年度の計画を遂行する。次年度に完了しなかった作業を行うために、研究費は主に、旅費、複写費に使用する。また、収集した資料の容量が当初の予定よりも大きくなることが予想されるため、それに見合ったノートPCの購入とハードディスク等の物品費にも使用する。
線虫の神経回路レベルで成立する嗅覚順応の分子メカニズム

線虫の神経回路レベルで成立する嗅覚順応において、Ras-MAPK経路とGLR-1グルタミン酸レセプターが介在神経で重要な働きをすることが、以前の研究によりわかってきた。さらにin vitroリン酸化実験により、MAPKがGLR-1の616番セリンを直接リン酸化することが示された。それらの結果を踏まえ、本年度はGLR-1グルタミン酸レセプターのリン酸化に焦点を当てて解析を行い、以下の成果を得ることができた。1. 616番セリンをアラニンに置換したGLR-1を介在神経に発現させても、glr-1変異体の順応異常が回復しなかったことから、この部位のリン酸化が順応に必要であることがわかった。2. 616番セリンのリン酸化を認識する、抗リン酸化型GLR-1抗体を作製した。3.免疫組織染色実験を行い、順応が成立する条件の匂い刺激を与えたときに、介在神経においてリン酸化GLR-1の染色が観察されることを見出した。また、生体内でRasの活性化をライブイメージングできる蛍光分子Raichu-Rasの、線虫神経系への導入を行った。まず、匂い刺激に応答してRasが活性化することがわかっている嗅覚神経AWCにRaichu-Rasを発現させた株を確立した。匂い刺激を与えてRaichu-Rasの蛍光変化を観察したところ、匂い刺激から数秒後にRasが活性化し、さらに数秒後に不活性化することがわかった。これらの結果は、Rasの活性化を生体内で観察した初の報告である。また、嗅覚神経AWCでは匂い刺激をなくしたときにカルシウムイオン濃度が上昇することが報告されている(Sreekanth et al,. Nature, 450, 63-70, 2007)。このことから、カルシウムイオン濃度の低下に伴ってRasが活性化する可能性が示唆された。線虫の神経回路レベルで成立する嗅覚順応において、Ras-MAPK経路が介在神経で重要な働きをしている。また、GLR-1グルタミン酸レセプターがこの嗅覚順応に関わっていることも既にわかっている。そこで、本年度はRas-MAPK経路とGLR-1グルタミン酸レセプターとの関係に焦点を当てて解析を行い、以下の成果を得ることができた。1.まず、免疫沈降により線虫体内からGLR-1タンパクを安定して得られる系を確立した。2.そのGLR-1タンパクと活性化型MAPキナーゼを用いてin vitroリン酸化実験を行い、GLR-1がMAPKにより直接リン酸化を受けるという結果を得ることができた。3.MAPKがリン酸化する部位を同定するために、候補アミノ酸である616番セリンをアラニンに置換した改変型GLR-1を作製した。4.この改変型GLR-1を線虫の神経に発現させ、免疫沈降により取得した。次に、in vitroリン酸化実験を行ったところ、改変型GLR-1はMAPKによるリン酸化が約1/10に減少するという結果が得られた。これらの結果は、MAPKがGLR-1の616番セリンをリン酸化することにより、その活性や局在を制御する可能性を示唆している。グルタミン酸レセプターがMAPKにより直接制御を受ける例は、他の生物を含めて知られておらず、新規性の高い知見であると考えられる。また、この嗅覚順応に関わる新規因子を探索することを目的として、嗅覚順応異常変異体のスクリーニングを行った。その結果、候補因子を複数得ることに成功した。
自然免疫によるウィルス感染細胞認識機構の解明

本研究では、NK細胞等の自然免疫細胞が発現するペア型レセプターによるウィルス感染細胞認識機構を明らかにし、自然免疫細胞による新たなウィルス感染制御機構を解明することを目的に研究を進めた。その結果、新たな活性化ペア型レセプタークローニング方法であるFlag-trap法を用いることにより、新たに、新規CD200レセプターやPILRといった新たな活性化ペア型レセプターをクローニングした。CD200レセプターに関しては、ある種のヘルペスウィルスにそのリガンドが発現していることが明らかになり、実際、ウィルスCD200発現細胞は、NK細胞に抵抗性を示したことから、ウィルスCD200様分子は、ウィルスの持つ免疫逃避機構の一つに関与していると考えられた。また、PILRのリガンドとして新規分子PILR-Lをクローニングした。PILR-Lは、2B4やEL-4といったIL-4産生細胞に高い発現が認められた他、Th2などのT細胞に発現が認められ、T細胞の活性化制御分子として重要であると考えられた。さらに、結核菌のPE-PGRSと約20%の相同性を示したことから、PILRは自然免疫による結核菌の認識にも関与している可能性が考えられた。以上より、本研究により明らかにした新たな活性化ペア型レセプターは、自然免疫による病原体の新たな認識機構に関与していることが考えられた(Shiratori et al.J.Exp.Med.2004)。今後、これらの、新たなレセプターやリガンドのノックアウトマウスを作成することにより、これらの分子、自然免疫における機能がさらに解明されると思われ、ワクチン開発や、感染防御方法の開発に貢献すると思われる。
地域医療におけるリスク・ベネフィットコミュニケーション：薬局情報支援モデルの構築

医薬品の適正な使用に資するため,薬物治療に関する適正な情報を提供する必要があるが,そのための教育的なアウトリーチ手法として,エビデンスに基づいたAcademic Detailing(AD)活動が注目されている.薬局等における薬剤師の情報活動についてアンケート調査を行った結果,エビデンスに基づいた情報の入手や活用が十分ではなかった.今回,国内外の診療ガイドラインやEBM(根拠に基づく医療)関連資料を参考に,ADのための情報基盤サイトを構築した。個別の医薬品情報や,薬物治療に関しては,日本版の資材を開発した.また,薬局で使用できる漢方薬のセルフチェックカードを作成し資材としての有用性を評価した.地域医療の重要な拠点として、薬局は、要指導医薬品・一般用医薬品(OTC)、医薬部外品や健康食品の販売から在宅療養支援活動までを担っており、薬局に対する期待は高まっている。しかしながら、実際には、患者・生活者および薬剤師やその他の医療従事者に対する中立的な情報提供支援体制は十分とは言えないのが現状である。本研究では、わが国における地域医療を担う薬局および患者・生活者に対する情報支援サービスの体系的な標準モデルシステム構築を目的として、以下の研究を有機的に連携して実施した。薬局における情報支援モデルである薬局版アカデミックディテーリングについては、中立的な情報支援のモデルとして、websiteのプロトタイプを構築した。代表的な疾患として糖尿病を取り上げ、関連する医薬品情報についても、各国の評価情報を中心に作成した。薬局での需用者の選択に資するシェルフトーカー及び薬剤師用資材については、18種の一般用漢方製剤について、症状、体質及び体調等を分かり易い言葉とし、また、代替薬を示す等の工夫を加え試作した。これを踏まえ、薬局に対するOTC販売状況に関するアンケートは、来年度のシェルフトーカーのパイロットスタディ実施後に、シェルフトーカーに関する事項とともに実施することとした。薬局と医療機関の連携による糖尿病治療支援を行う日本型アッシュビルプロジェクトは、一地域で12ヶ月の支援期間で実施した。薬局における支援の品質は、薬剤師への研修とその修了確認で担保し、患者満足度により品質を評価した。薬局情報をもとに地域住民の健康状態を把握するヘルスヴィジランスについては、インフルエンザ薬の処方数の変動から感染流行を把握する手法について検討した。本年度は、患者向け資材の開発、医療者向けの資材の開発並びにそのためのサイトを再構築し更新した。また、一般消費者に対する医薬品情報の利活用に関する調査を行った。患者向け資材として、適正使用の観点から医療用医薬品の患者向けの説明書を作成し、その理解度を測るため一般の人にユーザーテストを行い、アンケート調査を行いその評価方法について検討した。また、セルフメディケーションに使用される一般用漢方製剤(OTC漢方薬)の選択には、体質、症状、体調を勘案し選択する必要がある。このため、需要者への教育と薬剤師などの専門家への相談を促すためのツールとして、「セルフチェックカード(SCC)」を作成した。SCCには、必要に応じ平易な言葉で、また、高齢者にも読みやすい文字サイズで記載した。かぜ、咳・のど、肩こり・関節痛・神経痛、尿の悩み、婦人の悩みの5領域から18処方のSCCを作成した。医療者、薬剤師向けの情報として、腎疾患や精神疾患に関連した各種ガイドラインや治療に関する最新のエビデンスの情報収集を行い、具体的には、腎疾患について、NICE等のガイドラインに加えて、最新の文献情報について精査し、情報の整備を行った。統合失調症の薬物治療の中でも、薬物相互作用に関しての最新のエビデンス収集と精査を行い、精神科診療医・薬剤師への情報提供を行った。うつ病や双極性障害、認知症等の他の精神疾患についてのガイドライン情報の精査と最新のエビデンスの収集を開始した。さらに、オーストラリアの患者向けの医療情報基盤であるNPS MedicineWiseは政府から独立した機関であり、アカデミックディテーリング活動を通してエビデンスに基づいた中立的な情報提供を行い医薬品の適正使用を推進している。今回、NPSを訪問し、その運営状況などについて調査した。一般の人の医薬品情報に関する利活用に関する調査を行い、医療者向け医療用医薬品の患者向け情報については、作成したモデル例に対しユーザーテストを実施した。そのためのサイトもリニューアルした。患者向け資材の慢性腎臓病や精神疾患については、疾患と治療に関する中立的な評価を行っており、海外のガイドラインや診療・治療アルゴリズムに基づく情報構築を進めている。また、「セルフチェックカード(SCC)」を必要に応じ平易な言葉で、また、高齢者にも読みやすい文字サイズで1かぜ、2咳・のど、3肩こり・関節痛・神経痛、4尿の悩み、5婦人の悩みの5領域から18処方のSCCを作成したこと。このような状況からおおむね順調に進展している。H28年度は、医療従事者および患者のための情報基盤サイト(Academic Detailingのための評価情報ー基盤疾患と医薬品情報ー)を拡充し、新規情報の追加を行った。オーストラリアNPS(National Prescribing Service)との情報提携、特にChoosing wisely活動について広報活動を行った。また、薬局薬剤師および一般消費者に対し、医薬品、OTCおよび健康食品の情報提供に関する実態調査を行い、医療者と患者のニーズ関する比較を行った。情報サイト(http://www.ad-di.jp/)の構築にあたっては、感染症、神経疾患や精神疾患、腎疾患に関連した各種ガイドラインや治療に関する最新のエビデンスの情報収集を行った。また、性差医療に関する情報も同様に集積し、サイトに掲載した。具体的には、認知症や統合失調症、うつ病に関する最新のエビデンスを収集して精査後、精神科診療医・薬剤師への情報提供のみならず、一般消費者へも平易な用語を用いて発信した。

また、実験例や他の報告などから女性では薬物副作用や生活習慣病のリスクが女性では高いことを見出し、これらの知見を情報発信した。さらに、薬剤性腎障害時の治療方針の標準化を目指して、「がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン」の作成委員として、ガイドラインを作成し、発表した。薬剤師の情報提供と患者のニーズ関する比較調査では、薬剤師が医薬品の情報提供で重きを置いていることと一般人の要望することには殆ど差はなかった。一般消費者はOTC医薬品の説明が十分と答えた人、薬剤師も情報提供ができたと思う人はどちらも3割を超える程度であった。健康食品の情報が十分と答えたのは、一般消費者は2割弱、薬剤師は1割弱にとどまった。OTC医薬品および健康食品に関する確かな情報源の確保やさらなる情報提供が望まれる。一名の分担研究者が継続不可能となった。2名の分担研究者が熊本大学のため、熊本地震の影響を受けた。また、情報基盤サイトの構築に時間を要した。H29年度は、各種疾患に関連した各種ガイドラインや治療に関する最新のエビデンスの情報収集を行い、これらの情報をホームページ等で掲載し、社会へ発信した。また、熊本県薬剤師会と株式会社ファーマダイワの薬局薬剤師を対象に、医薬品情報活動の現状とAcademic Detailingサイト構築に向けたweb調査を実施した。具体的には、高血圧や脳血管障害、てんかん、片頭痛、感染症、慢性腎臓病等のガイドラインや最新のエビデンスに関する情報を収集して精査後、薬剤師への情報提供のみならず、一般住民へも平易な用語を用いて発信した。また、上記アンケート結果、101名の薬剤師から回答を得ると同時に、処方薬に加え、市販薬、健康食品、サプリメントなどの情報入手・提供の実態を調査し、情報支援のあり方や今後の取り組みについて検討した。さらに、アンケート結果から、Academic Detailing(AD)の研修会の必要性を鑑み、にアカデミックディテーラー養成のためのワークショップを開催した。参加者は病院薬剤師が20名(75%)で、他は大学教員3名、学生が2名、保険薬局薬剤師、製薬企業が各1名計27名であった。今回は、診療ガイドライン「脂質異常症」から、適切な薬剤選択のための、エビデンスに基づいた評価を行った。関連文献(臨床試験)、代謝、動態、化学構造、費用対効果などを検討し、実際にADに用いる資材の作成を行った。Evidence Documentは米国のNarCADの資材を参考にし、日本の実情を踏まえ、Summary Brochure,Reference Card,Patient Cardsの資材を作成した。模擬医師を相手に、プラクティスに向けたADのロールプレイを行い評価した。
スクリーニングで同定した抗ヘルペスウイルス化合物を用いたウイルス増殖機序の解析

我々は、これまでにサイトメガロウイルス(CMV)や水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の感染を迅速に検出できるレポーター細胞株を用いて化合物ライブラリーから各ウイルスに有効な化合物を数種類ずつ同定した。本研究では同定化合物の作用機序を解析し、1)抗VZV化合物45B5がORF54がコードするポータル蛋白を標的とし、カプシドからウイルスDNAを核内に注入する過程を阻害すること、2)両ウイルスに効果のある133G4がウイルス前初期蛋白による転写活性化を、おそらく宿主因子を介して阻害すること、3)抗CMV化合物35C10は、CMVの細胞内侵入から前初期蛋白発現の間の過程を阻害すること、などを明らかにした。レポーター細胞株を用いて同定した抗サイトメガロウイルス(CMV)、抗水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)化合物各数種の作用機序を解析し、新規薬剤開発を進めるとともに、ウイルス増殖過程に関与するウイルス及び宿主因子を解析することが本研究の目的である。得られた成果は以下の通り。1)抗VZV化合物7種類の中で、3化合物がVZVと同程度に、3化合物が弱く、抗HSV活性を示した。VZVにのみ効果があった141B3の類似化合物をいくつか用意し、チオフェン基側鎖をベンゼン基にした化合物のみが、EC50が2-3倍程度悪くなるものの抗VZV活性を有することを示した。ベンゼン基のパラ位をフルオロ化もしくはニトロ化した場合、活性が失われた。2)抗VZV化合物141B3に対する耐性株候補の作出に成功したが、抗CMV化合物DPPCの耐性株は得られなかった。3) 133G4及び類似する2化合物は、HSV,VZV,CMVの増殖を阻害した。転写活性化因子であるCMV IE2及びVZV IE62による初期及び後期遺伝子の発現誘導を広範に阻害した。VZV IE62の161アミノ酸残基の活性化ドメインのGAL4融合蛋白により、GAL4結合配列のみしか持たないプロモーターで転写活性化が見られ、133G4はTATA配列特異的にこれを阻害した。TATA結合蛋白TBPのDNA結合ドメインとGAL4融合蛋白は、GAL4単独に比して、IE2やIE62によるプロモーター活性化の程度が上昇したが、依然133G4による阻害を受けた。従って、TBPを含む複合体形成ではなく、ポリメラーゼII複合体形成過程を133G4は阻害すると考えられ、ChIPアッセイにおいて、そのことが確認された。4) VZVのカプシド形成を阻害する35B2の類似化合物を9種類用意し、3化合物が弱い活性を保持しているが、残りは活性がないことを明らかにした。レポーター細胞株を用いて同定した抗サイトメガロウイルス(CMV)、抗水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)化合物各数種の作用機序を解析し、新規薬剤開発を進めるとともに、同時に、ウイルス増殖の各過程に関与するウイルス及び宿主因子を解析することが本研究の目的である。本年度得られた成果は以下の通り。1)抗CMV化合物35C10は、選択指標(SI)が10以上の特異性があること、ウイルス粒子の細胞への吸着は阻害せず、一方で前初期蛋白の発現を阻害することから、ウイルスの侵入から前初期蛋白発現までの間のステップを阻害する新規作用点を有する化合物であることを明らかにした。また、ヒトCMVにのみならず、マウスCMVに対しても抗ウイルス活性を示した。また、35C10の側鎖のひとつメトキシ基をクロル基やフッ素基に置換した化合物では抗ウイルス活性が低下したため、この側鎖が活性に関与することが示された。一方、別の側鎖のアミノ基が失われた35C10-3では、抗ウイルス活性は低下しなかったが細胞毒性のため、SIが8程度になった。2)抗CMV化合物131G4はヘルペスウイルス前初期蛋白の転写活性化を阻害することを昨年度明らかにしたが、この阻害はヒト及びアカゲザルの線維芽細胞及び上皮細胞株では見られるがモルモットやマウスなどげっ歯類由来の細胞株では見られないことから、宿主依存性があることを明らかにした。3)抗VZV化合物45B5及び上記35C10に対する耐性株候補の作出に成功した。現在、変異の同定を進めている。4) VZVと同じVaricellovirus属のウマヘルペスウイルス1型に同定した10種類の抗VZV化合物が効果を有するか検討した結果、41E2がヒト、ウマ、マウスの細胞株でウマヘルペスウイルス1型の増殖を阻害することを明らかにした。レポーター細胞株を用いて9600化合物から同定した抗サイトメガロウイルス(CMV)、抗水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)化合物各数種の作用機序を解析し、新規薬剤の開発を進めるとともに、ウイルス増殖の各過程に関与するウイルスおよび宿主因子を解析することが本研究の目的である。本年度の成果は以下の通り。1)抗VZV化合物45B5は、臨床分離株、アシクロビル耐性株、35B2耐性株のいずれにも効果があった。一方、昨年度作出した45B5耐性株は、いずれの株でもEC50が3-5倍程度になっていた。2) 45B5耐性株のひとつについて、全翻訳領域の塩基配列を決定したところ、感受性である親株に比して13箇所に塩基

配列変異が同定され、そのうちORF54、ORF48、ORF50、ORF16、ORF23、ORF36の6遺伝子にアミノ酸変異が同定された。他の耐性株7株について、これらの6遺伝子の配列を検討したところ、カプシド構成蛋白でありウイルスゲノムDNAの出入口に当るポータル蛋白をコードするORF54遺伝子に共通して変異が見られた。45B5は少なくともDNA複製もしくはそれ以前の過程を阻害したこと、単独発現させたポータル蛋白の細胞内局在やそのscaffold蛋白(ORF33がコード)との相互作用には45B5は影響を与えなかったことなどから、カプシドから核内にDNAを注入する過程を阻害する新規の作用機序を有する抗ウイルス化合物と考えられた。3) VZVおよびCMV両方に抗ウイルス効果を示す133G4は、前初期蛋白IE62、IE2による初期蛋白発現を阻害している。IE62の転写活性化ドメインのみを用いた解析でも効果を示すことから、宿主の転写因子とIE62の相互作用を阻害すると考え、候補となるTBP、USF1、Med25について解析したが、いずれとの相互作用も阻害しないことから、これまで考えられていない機序で阻害すると思われた。我々は、これまでにサイトメガロウイルス(CMV)や水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の感染を迅速に検出できるレポーター細胞株を用いて化合物ライブラリーから各ウイルスに有効な化合物を数種類ずつ同定した。本研究では同定化合物の作用機序を解析し、1)抗VZV化合物45B5がORF54がコードするポータル蛋白を標的とし、カプシドからウイルスDNAを核内に注入する過程を阻害すること、2)両ウイルスに効果のある133G4がウイルス前初期蛋白による転写活性化を、おそらく宿主因子を介して阻害すること、3)抗CMV化合物35C10は、CMVの細胞内侵入から前初期蛋白発現の間の過程を阻害すること、などを明らかにした。複数のプロジェクトを同時進行させており、大半が順調に進行しているが、化合物ごとの解析になりがちであるため、一部に進展が遅れているプロジェクトがある。ウイルス学26年度の継続を含め、当初の計画通り研究を行う。特に、耐性株のゲノム配列解析から作用機序を明らかにすることに重点を置く。複数のプロジェクトを同時進行させており、大半が順調に進行しているが、DPPCに対する耐性株の作出がうまくいかなかったことや、35B2の変異を導入したVZV-BACの構築が思ったよりも時間がかかっていることなどが計画に対し遅れた部分となっている。残額が少額で実際に必要で購入できる物品に制約があるため、次年度予算とあわせて使用することとした25年度の継続を含め、当初の計画通り研究を行う。なお、VZVと同じVaricellovirus属のウマヘルペスウイルス1型に対して同定した抗VZV化合物が効果を有するかを検討することを計画に加える。物品費の一部とする残額が小額で実際に必要で購入できる物品に制約があるため、次年度予算とあわせて使用することとした物品費の一部とする。
内湾域における漁獲生物から漁場環境を推定するための生物指標の作成

一般的に,漁業では狙った生物以外の生物が混獲されることがある。直接的に海面下の環境をモニタリングすることのできない漁業者は,種々の生物の混獲状況から漁場の環境変化を推し測っている。本研究では水温や底質に注目し,あなご筒漁業で漁獲される混獲生物の関係を調査した。その結果,混獲個体数が多かった種より,幅はあるものの混獲時の水温との関係が明らかになるとともに,これらの種は環境指標生物として有効とあることが示唆された。今回対象としたあなご筒漁では,飼育実験から水温と混獲の関係は,対象生物の摂餌行動に依存しているものと考えられた。漁業現場で環境状況を推定できる指標生物の選定と環境の関係を明らかにする事を目的として,あなご筒漁と小型底引き網漁を対象に調査を計画し実施してきた。昨年の結果から,24年度の調査はあなご筒を中心に概ね計画通りに,月12回程度実施した。そして,指標生物の候補として上げた生物と内湾の漁場環境の関係について,以下の傾向をつかむことができた。1魚類は水温約15°Cを境に混獲される種とされない種に分かれた(15°C以上アミウツボ,ハタタテヌメリ,15°C以下ヌタウナギ)。2甲殻類は水温が約15°Cを下回ると混獲されなくなった。3ヨコエビは水温の低い方が,出現頻度が高くなる。4貝類の分布は底質と水深に依存している。5本調査以前より漁場の水温が季節を通じて高水温になっていた。その影響か,マダコの混獲が見られなかった。ここまでの調査結果を踏まえて,平成24年度日本水産学会秋季大会において「東京湾あなご筒漁における混獲生物調査」として発表し,さらに第16回アナゴ漁業資源研究会にて「東京湾あなご筒漁業における混獲調査報告」として発表した。ここまでの研究の目的である,調査の実施と解析は概ね順調に進んでいる。解析を進める中で,漁場環境のうち主に水温と漁獲される生物の関係や底質の関係が明らかになってきた。あなご筒漁は,生物の摂餌意欲が漁獲に左右する。すなわち,漁場で得られた水温と混獲生物の関係をより正確に把握するためには,水温をコントロールしながらの飼育実験を行い,水温と摂餌意欲の関係を明らかにする必要性が確認された。内湾で漁業を営む漁船の多くは5トン未満で,これらの漁船に搭載される装備は限られている。主な装備は,水深や魚群の有無を知るための魚群探知機と自船の位置を知るためのGPSなどであり,漁場の環境を知るためのモニタリング装置を装備した船はほどんとない。こうした中で漁業者は,漁獲される様々な生物から水温の変化や海底の変化などを経験的に推測している。一方で資源の減少が言われる中,経験に頼った方法だけでは効率的な操業が行えないだけでなく,漁業者の減少が言われる中で新規参入者の妨げにもなっている。そこで東京湾のあなご筒漁をモデルケースとして,混獲される生物から漁場環境を推定する手法の開発を試みた。本研究では,混獲される生物と底質,水温などの関係から,生物指標となる生物を選定した。そして漁場にてそれら生物の出現と環境の関係をモニタリングした。混獲個体数が多かった7種(マルバガニ,フタホシイシガニ,ケブカエンコウガニ,ハナムシロ,ヌタウナギ,ウミフクロウ,ヨコエビ)を指標生物として水温と混獲の関係を明らかにした。特にこれらのうち2種類(マルバガニ,フタホシイシガニ)について,飼育実験によって,水温の変化が実際に生物の行動にどう影響を与えているのか,観察を行った。ケブカエンコウガニは21°C以下,ヌタウナギは11°C以上18°C以下,ヨコエビは11°C以上22°C以下の生物指標となる可能性が示された。フタホシイシガニとマルバガニについて,調査から,17°C以上で生物指標となる可能性が示された。さらに,飼育実験から,17°C以下において混獲されなくなる原因は,動作が緩慢になったことより,摂餌に対する積極性が失われたためと考えられた。また、ハナムシロとウミフクロウは広範囲の水温で混獲されていたが、ハナムシロは,13°C以下において,ウミフクロウでは,16°C以下において,混獲される量が増加する傾向が見られた。漁業現場で環境状況を推定できる指標生物の選定と環境の関係を明らかにする事を目的として,あなご筒漁と小型底引き網漁を対象に調査を行った。

あなご筒漁に関しては,ほぼ予定通り,月一回の調査を行うことができたが,底引網に関しては当初執行された予算と漁期の関係から1回しか行うことができなかった。一方で,あなご筒漁の調査結果から,指標として利用可能な底生成物の選定はできた。以下初年度の研究項目とその成果1)小型底びき網による調査:1回の調査しか行うことはできなかったが,漁場毎に異なる生物相を確認することができた。2)あなご筒漁具による調査:予定通り月1回の調査を実施した(7月から7回)。また,東京湾と似た伊勢湾においてもあなごかご漁にて同様の調査を実施し,データの取得を行った。3)生物指標生物の選出:初年度の調査から,ヨコエビ,ハナムシロ,ウミフクロウ,クモヒトデ,イトマキヒトデ,マヒトデ,フタホシイシガニ,マルバガニ,ケブカエンコウガニ,ヌタウナギを指標生物として選定した。初年度の調査結果内容の一部は,The 8th International Symposium on SEASTAR2000 and Asian Bio-logging Scienceにて「Observation behavior of White Spotted Conger-eel Conger myriaster to baited trap」,平成24年度日本水産学会にて「晩秋の東京湾におけるマアナゴの分布特性」として発表した。底曳網による調査が実施できなかっため,一部調査計画を修正しながら研究を進めているが,あなご筒漁による調査から順調にデータを得ることができている。蓄積したデータの解析経過からも期待された結果が得られていることから,研究は概ね順調に進んでいると判断している。調査開始当初,予算の全額執行されるかが定かでなかったため,底引網での調査時期を逃してしまったが,あなご筒漁の方で十分なデータを取得することができたため,調査としては概ね順調に進展している。実績外洋でも述べたが,漁場で得られた水温と混獲生物の関係をより正確に把握するためには,水温をコントロールしながらの飼育実験を行い,水温と摂餌意欲の関係を明らかにする必要性が確認された。そこで,補完的にフィールで調査を行うとともに,得られた指標生物を研究室に持ち帰り簡便な飼育実験を行う。また,学会や研究会に参加し情報交換を行うとともに,得られた傾向を他の内湾でも応用するため,大阪湾,伊勢湾などでの調査も計画する。合わせてデータの取りまとめを行い,論文に取りまとめ投稿すると共に,得られた結果を所属研究室のHPなどで公開し,漁業現場などへの普及を図る。今年度は予定通り,初年度の調査から指標生物として選出された種を中心に調査を継続し,同時に生物指標の作成を進める。調査は,初年度と同じ方法とするが,生物指標を作成する上でより特徴的な傾向の見られた時期に集中的に実施する。また,昨年度の最初の調査が7月であったため,今年度4月,5月,6月に調査を実施することで通年を通したデータとして,7月以降は予定通り,二月に一回程度の調査として行く予定である。また初年度の結果を取りまとめ,秋に行われる日本水産学会にて発表する予定である。フィールド調査によって発生する旅費,およびサンプルの買い上げ費用,学会・研究会への参加費を計上する。また,飼育実験を行う上で必要となる消耗品費用を一部計上する。そして年度内の論文投稿を目指すとともにそれによって発生する投稿費用を計上する。昨年度,予算の執行の遅れなどで調査時期を逃したため,予算の一部を繰り越した。この分に関しては,今年度の調査の充実化を図る上で,使用を計画する。配分される研究費を勘案し,当初予定してた調査の回数を東京湾で9回,他の海域での調査3回として概ね予定通り実施する。
フォトクロミック錯体の創製と機能化

これまでに、フォトクロミック部位としてアゾベンゼンを導入したジイミン型配位子を設計し、対応するPd(II)錯体を調整して、イソプロピリデンジアリルマロネートをモノマーとした重合挙動を検討してきた。その結果、アゾベンゼン型配位子では、配位子そのものの光応答性は良好であったものの、錯体体の光反応性が低く、in situでの異性化反応は困難であることが分かった。また、得られたポリマーはこれまで報告例のないジシンジオタクティック型の配列を有しており、有機溶媒と特異なゲル化挙動を示すことが分かった。これはジシンジオタクティック型ポリマーの構造が主鎖とほぼ垂直方向に置換基が出ているため、歯車がかみ合うような形で効率的にファンデルワールス相互作用を起こしているためではないかと考えられる。また、光反応性が低い理由としては、パラジウム錯体が共存するため、MLCTによる消光が起きていることが考えられる。そこで今回、新たにアゾベンゼンに代わりジアリールエテン部位を導入したジイミン型環状配位子(open-2,closed-3)を設計した。アゾベンゼンと比較して、ジチエニルエテンの異性化光反応は高速で起こるため、MLCTによる消光が起きにくいことを期待した。実際、種々検討を行った結果、イソプロピルアニリンおよびチオフェンを原料としておよそ18ステップを経て、目的とする環状フォトクロミック配位子を合成することに成功した。この配位子でもアゾベンゼン型の配位子と同様に、パラジウム錯体が得られることが分かった。フォトクロミック部位としてアゾベンゼンを有するジイミン型配位子を合成した。この配位子の光応答性を検討したところ、室温で紫外可視光照射することにより、可逆的にシストランス異性化反応を起こすことが分かった。この配位子に二価パラジウムを作用させたところ、対応するパラジウム錯体を得ることができた。さらに、トランス体の錯体についてはX線結晶構造解析に成功し、平面4配位しているパラジウムイオンの片側を、アゾベンゼン架橋が覆うような形で配置した、非対称な構造を有する錯体であることが明らかになった。この錯体の重合活性を検討したところ、イソプロピリデンジアリルマロネートに対して重合活性を有し、閉館重合体としてシクロペンタン骨格を有するポリオレフィンが得られることが分かった。活性そのものは、既報にあるジイミン型配位子と同程度であった。興味深いことに、得られたポリマーの立体規則性を詳細に調べたところ、トレオジシンジオタクティックであることが分かった。これまでトレオジイソタクティック型のポリマーの合成例は報告されていたが、今回の配位子で初めてトレオジシンジオタクティック型のポリマーが得られた。さらに興味深いことに、このポリマーはハロゲン系の有機溶媒に対しゲル可能をすることがかった。透過型電子顕微鏡および走査型電子によりゲルおよびキセロゲルを観察したところ、ナノサイズのファイバー状構造体か観測された。トレオジシンジオタクティック型のポリマーは分子間相互作用により集積化し、ナノファイバーを与えることが分かった。
日本の対中政策における外務省の居留地(租界)政策の研究

本研究は、日清戦後から第一次世界大戦期までの日本の対中進出を、中国における日本人居留民の経済活動に焦点を当てて明らかにするものである。従来、日本の対中進出は日本帝国主義研究として進められてきたため、国家資本による資本輸出や、日本国内で何等かの形で独占を形成しうる綿業、石炭業、貿易業等といった大企業にのみ焦点が当てられてきた。しかしそれだけでなく、中小商人によって生産から輸出までが担われる雑貨の輸出も対中輸出の中で無視できない比重を占めており、加えて中国の日本居留地・外国租界へ進出した日本人居留民の主体となったのが、こうした雑貨輸出に携わる中小商人たちだったのである。こうした日本商の存在が本国経済にとってどのような意味を持ったのかを明らかにすることは、従来の帝国主義研究では明らかにされてこなかった対中進出の重層性を解明することにつながるのである。こうした意義に加え、本研究は主として中国史分野で中国・日本において進められてきた中国の外国租界研究と、日本史分野で日本において進められてきた対中進出研究をリンクさせるという国際的かつ学際的な意義を持つ。中国史の視点からの研究は従来外国租界が中国社会に与えた影響にのみ焦点が当てられ、外国租界が本国の社会および経済とどのようにつながっていたかは等閑視されているためである。本研究は日本政府が居留地および居留民に対して取った諸政策から、本国がそれらに対して持っていた利害関係を明らかにすることで、上記の課題を解決することを目指した。これまでに政策分析の前提としてこれまでに各国の「集団的非公式帝国」である中国においては各国の諸政策の立案・試行に制約がかかっていたことを明らかにすることができた。さらに今年度の科研費補助金で上海において半年間の史料調査・研究交流を行い、現在は大阪-上海貿易の政策と実態の史料収集を完了し、分析を進めている。当初の研究課題を掘り下げるにつれ、想定していなかった大きな研究上の意義があることが分かった。そのため投稿中であった論文の内容を一部改訂し「集団的非公式帝国」である中国の日本人居留民・日本租界に対する政策の立案・試行の特殊性を解明するものとし、発表した。今年度の上海調査では上海の日本商と取引のあった中国商(東洋荘)についての史料を収集したほか、復旦大学朱蔭貴氏、上海の日本人居留民研究の第一人者である陳祖恩氏から研究についてのアドバイスを受け、上海史の視点から本研究を見直すことができた。現在、上海調査の成果を「日本製雑貨の中国市場進出と上海の日本商」として執筆中である。明治四十年代に国内の卸売商が多数上海に進出し、日本製雑貨の対中輸出の担い手として本国経済とリンクし、本国に利益をもたらす存在に昇格するものの、第一次世界大戦期から生産拠点を上海に移す日本商が出現し、国内との競争関係が形成される過程を明らかにする。次に、日清戦後から第一次世界大戦期における天津の日本商の経済活動に着手する。こちらは上海とは異なり、天津領事の居留地経営と直隷総督の清末新政という二つの政策に牽引されたという観点から、上海との比較を行いつつ、博士論文の執筆を目指す。本研究は日本政府の居留地(租界)経営政策とその実態の分析を通じて、日清戦争後から第一次世界大戦期までの日本の対中経済進出の実態の一端を明らかにするとともに、近代日中関係において居留地が果たした役割の実態を解明しようとするものである。中国の日本居留地・居留民の実態に関する研究は従来二つの角度からなされてきた。一つは日本居留地・居留民が中国社会に与えた影響を解明するため、その背景となる日本居留地・居留民の実態を明らかにするものである(高綱博文、小林元裕ら)。もう一つは日本政府の対中政策の形成に日本人居留民が何らかの影響を与えたとみるものである(柳沢遊、桂川光正、幸野保典ら)。前者は広い時期を扱うが日本政府と居留地との関係を解明するものではなく、後者は政府と居留地との関係を扱っているが、反日運動等に中間関係が緊張する1920年代以降を対象としたものであり、それ以前は対象とされない。さらに日清戦争後から第一次世界大戦期の対中進出は政府主導であることが先行研究で明らかにされており(高村直助ら)、当該時期の居留地経営政策は居留民の声よりも政府の対中進出政策の一環として分析されるべきであろう。居留地を通じた対中進出を政策的に分析する本研究の意義はこの点にある。本年度は第一に開設期の中国における日本居留地を研究する前提として、従来韓国におけるそれの延長として考えられてきた居留地経営政策を、中国に則して再検討した。これは「居留民団法の制定過程と中国の日本居留地-韓国との比較から」として、現在再投稿準備中である。第二に日本の対中進出の背景となる租界をめぐる国際環境について明らかにするため、19世紀の東アジアにおける国際関係を主導していたイギリスの外交文書と議会文書の調査を行った。特に、89月にイギリスNAにおいて調査を行い、FO228のうち、天津・上海等主要な開港場駐在領事と本省とのやり取りを中心に収集した。

しかしそれだけでなく、中小商人によって生産から輸出までが担われる雑貨の輸出も対中輸出の中で無視できない比重を占めており、加えて中国の日本居留地・外国租界へ進出した日本人居留民の主体となったのが、こうした雑貨輸出に携わる中小商人たちだったのである。こうした日本商の存在が本国経済にとってどのような意味を持ったのかを明らかにすることは、従来の帝国主義研究では明らかにされてこなかった対中進出の重層性を解明することにつながるのである。こうした意義に加え、本研究は主として中国史分野で中国・日本において進められてきた中国の外国租界研究と、日本史分野で日本において進められてきた対中進出研究をリンクさせるという国際的かつ学際的な意義を持つ。中国史の視点からの研究は従来外国租界が中国社会に与えた影響にのみ焦点が当てられ、外国租界が本国の社会および経済とどのようにつながっていたかは等閑視されているためである。本研究は日本政府が居留地および居留民に対して取った諸政策から、本国がそれらに対して持っていた利害関係を明らかにすることで、上記の課題を解決することを目指した。これまでに政策分析の前提としてこれまでに各国の「集団的非公式帝国」である中国においては各国の諸政策の立案・試行に制約がかかっていたことを明らかにすることができた。さらに今年度の科研費補助金で上海において半年間の史料調査・研究交流を行い、現在は大阪-上海貿易の政策と実態の史料収集を完了し、分析を進めている。先行研究を精査したことにより、従来明確に意識されることの少なかった日清戦後から第一次世界大戦期の居留地研究、居留民研究と対中進出研究の関係性を明確にし、本研究の意義と今後の研究方針を定めることができた点は、当初の計画以上の成果であるといえる。また政府の居留地経営政策の実態分析の対象として北清-阪神ルートと横浜・神戸-揚子江ルートの二つを想定しているが、前者については史料収集をほぼ完了している。また当初の計画通り、イギリスNAにおける史料調査も行った。当初の研究課題を掘り下げるにつれ、想定していなかった大きな研究上の意義があることが分かった。そのため投稿中であった論文の内容を一部改訂し「集団的非公式帝国」である中国の日本人居留民・日本租界に対する政策の立案・試行の特殊性を解明するものとし、発表した。今年度の上海調査では上海の日本商と取引のあった中国商(東洋荘)についての史料を収集したほか、復旦大学朱蔭貴氏、上海の日本人居留民研究の第一人者である陳祖恩氏から研究についてのアドバイスを受け、上海史の視点から本研究を見直すことができた。本年度の課題は横浜・神戸-揚子江ルートの実態分析と、こうした外国側の居留地(租界)経営に対して清国地方官がそれぞれどのように対応したのかを明らかにすることである。平成23年3月から予定していた4か月間の上海調査は、受け入れ先の復旦大学朱蔭貴氏と相談の上、より深く調査ができるよう半年間に拡充し、平成24年9月から実施する予定である。渡航前にイギリス外交文書・議会文書、東亜同文書院関係史料、神戸・横浜等の商業会議所関係史料を中心に横浜・神戸-揚子江ルートの概要を把握しておき、上海では中国における先行研究を調査するとともに、劉坤一・張之洞ら清国地方官の経済政策とその中の外国租界への対応を中心に調べる予定である。現在、上海調査の成果を「日本製雑貨の中国市場進出と上海の日本商」として執筆中である。