hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
視線コミュニケーションの計測とロボット製作による意図共有メカニズムの解明

本研究では,視線のやりとりを通じて人が意図を共有するメカニズムの解明に向けて,人どうし,人と遠隔操作ロボット,人と自律型ロボットという3種類の実験を計画した.まず,人どうしの実験でメガネ型装置を使った二者同時の視線計測実験を設計した.続いて,この実験への参加者の一方をロボットに置き換えるために,ロボットに実装すべきメカニズムを検討した.これらの検討と並行して,ロボットを遠隔操作するためのシステム開発を行なった.上記の成果は,適宜,国内会議および国際会議において報告を行なった.本研究計画で予定する3つの視線計測実験(人とロボット,人と遠隔操作ロボット,人どうしのインタラクション実験)のうち,25年度は,人とロボットの視線によるインタラクション実験の設計と実施に注力した.この実験による成果は,ドイツベルリンで開かれた国際会議CogSci2013と,岐阜大学駅前サテライトキャンパスで開かれた国内会議HAI2013にて報告した.いずれの報告も,ロボットに埋め込んだ2つのメカニズム(反射的行動および意図的行動を生成するメカニズム)の人による評価実験を元に行なった.CogSci2013では,2つのメカニズムの違いが持つ哲学的側面についての考察を主に報告し,HAI2013では人の評価についての分析結果を主に報告した.この実験から,人はロボットとの間で注視対象を確認し合いながらインタラクションすると,たとえ注視対象の一致率が高くなっても,ロボットに対する親和性や親近感が低下する傾向を示唆する結果が得られた.また,この親和性の低下は,人から注視対象の好みを提示する手続きが入ることで,緩和される可能性があることを示唆する結果を得ることができた.人と遠隔操作ロボットの実験実施にはロボットの遠隔操作システムの開発が欠かせない.計画段階で予定していたヘッドマウントディスプレイ(VUZIX社製VR920)では,視界没入感をほとんど得ることができないという問題があったが,25年度後半に新たなヘッドマウントディスプレイ(Oculus Rift)を購入し,この問題の解決に目処をつけることができた.最後に,人どうしのインタラクション実験については,25年度は実験計画書を作成し,マテリアルの準備を完了させた.実験の1つの仕掛けとして,相手の意図が分かった瞬間を相手に気付かれないようにボタン押しで報告してもらい,それを計測するためのシステムを開発することができた.本研究では,視線のやりとりを通じて人が意図を共有するメカニズムの解明に向けて,人どうし,人と遠隔操作ロボット,人と自律型ロボットという3種類の実験を計画した.まず,人どうしの実験でメガネ型装置を使った二者同時の視線計測実験を設計した.続いて,この実験への参加者の一方をロボットに置き換えるために,ロボットに実装すべきメカニズムを検討した.これらの検討と並行して,ロボットを遠隔操作するためのシステム開発を行なった.上記の成果は,適宜,国内会議および国際会議において報告を行なった.研究初年度である24年度は,二者の視線インタラクションを精密に同時計測するための実験環境の整備(1)と,その環境において視線のみで行なうインタラクション実験の設計(2)に注力した.計画に基づいて予備実験を行なったところ,結果的に当初の計画が狙っていた,意図共有のための視線インタラクションを効果的に抽出できないことがわかった.実験課題の再設計に注力したため,研究成果を対外的に報告することはできなかった.1.実験環境の整備:既に一台保有していたメガネ型視線計測装置を追加導入し,二台での視線計測環境を実現した.導入後には予備実験を実施し,注視点データと視界の動画データを同時分析できることを確認した.データ分析として,実験で提示するオブジェクトが実験参加者の視界内でどの位置にあったかを自動抽出する仕組みをARToolKitにより実現した.また,メガネ型視線計測装置が取得した動画において,視界内のどこにオブジェクトがあったのかを分析するためのプログラムをOpenCVにより開発した.ARToolKitとOpenCVによる分析プログラムにより,計測する二人の注視点データからそのときの注視対象を特定し,どの対象をどれくらいの時間注視したかを自動的に抽出できることを確認した.2.インタラクション実験の設計:二人の実験参加者の前に色・大きさ・形の異なるオブジェクトを配置して,一方の参加者に特定のカテゴリを見ようとする意図を持ってもらうよう指示し,その意図に基づく個々の注視から,もう一方の参加者がそのカテゴリに気付くかどうかを予備実験により確かめた.実験では互いが互いの視線を確認し合う行動を起こすことを期待したが,意図を持った一方が,固定的に自分の見ようとするオブジェクトを注視し,相手の視線を確認するような行動がほとんど起こらなかった.この結果から実験課題を再構成する必要があることがわかった.平成25年度までに実施してきた人とロボットのインタラクション実験の結果について,より詳細な分析と,その結果の持つ意味についての考察を行ない,これをカナダケベックシティで開催された国際会議CogSci2014にて報告した.人が自らの注視対象をロボットに視線だけで伝える場合,ロボットがどの対象に注意を向けているかを視線以外の手段(モニターに表示するなど)で都度人に伝えると,たとえ同じ対象を見ている割合が高くなったとしても,ロボットに対する理解度や意図性に対する印象評価は低下し,さらにはロボットに対する親和性のような評価も低下することがわかった.しかし,人が注視対象への好みをロボットに提示するという手続きを挿入すると,そういった印象低下が起こりにくくなることが確認された.

この結果は,人の非言語コミュニケーションにおける意図共有のメカニズムについて,情報提示の方法と情動要因の関係に関する知見を提供するものであると考えられる.また,この知見に関する最初の報告を行なったHRI2013での発表論文(平成25年度成果)は,平成26年に開催されたHRI2014にてOutstanding Research Awardを受けた.本研究計画で他に立案していた人ー遠隔操作ロボットと人ー人での認知実験は,実験環境およびシステムの構築を進めたものの,実施に至ることはできなかった.遠隔操作ロボットで使用する予定のOculus Riftというヘッドマウントディスプレイは,没入感を得られる反面,酔いを感じさせてしまうことが大きな問題となることが明らかになった.そのシステム開発に多くの時間を割いたことにより,人ー人実験は設備および実験計画までを作成したものの実施することができなかった.認知科学視線によるインタラクション実験として,本研究計画は3つの実験(人とロボット,人と遠隔操作ロボット,人どうし)を予定している.それぞれの達成度は以下のとおりである.人とロボットのインタラクション実験:初年度に立案した,人どうしの実験用の調整課題を,人とロボットのインタラクション実験と比較できるようにするため,25年度はその実験デザインの作成に注力した.結果,実験間を直接比較することにこだわるのではなく,要素レベルでの比較を行なえるようにした実験を計画し,これを具体的に実施・分析することができた.この成果は1つの国際会議(CogSci2013)と1つの国内会議(HRI2013)で報告した.人と遠隔操作ロボットのインタラクション実験:ロボットの遠隔操作システムに関して,懸案となっていた没入感に関する問題を解決するために,ヘッドマウントディスプレイ(Oculus Rift)を新たに購入し,その動作確認を行なった.これにより,没入感に関してはまったく問題がないことを確認することができた.ただし,開発が当初予定より遅れていることに変わりはないので,引き続き迅速な開発が必要である.人どうしのインタラクション実験:実験のための計画書をまとめ,マテリアルや計測システム(意図共有の瞬間を報告するボタン押しの計測システム)の準備を完了させることができた.3つの実験計画は順に,分析・準備・実施の段階にあり,実施できたもの(分析段階にある人とロボットのインタラクション実験)については成果報告が行なえるようになってきていることから,計画はおおむね順調に進展していると思われる.追加のメガネ型視線計測装置を導入し,人どうしの予備実験を予定どおり実施できた.また,取得する注視点データと視界の動画から,注視対象を自動的に識別する分析プログラムを作成し,予備実験で得られたデータが分析できることを確認したことも,当初の計画通りである.ただし,予備実験で行なった人どうしの視線インタラクション課題では,視線を相互に調整する過程をほとんど観察できないことが分かった.これによって,課題の修正を検討する必要が生じたため,初期の結果をもって国際会議で成果を報告する予定にしていたが実現できなかった.代わりに,相互の視線調整がより頻繁に起こる仕掛けとして,相手の表情の確認を含んだ課題を考案し,実験計画の構築に着手することができた.
多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の開発

高効率高性能な超小型燃焼器の実用化において最も大きな課題は,非常に大きな比表面積のために,壁面からの熱損失と表面反応によるラジカル失活を如何に低減するかということである.本研究では,燃料・酸化剤の供給部を多孔体流入壁とすることにより壁面からの放散熱を回収する熱循環型超小型燃焼器を開発することを目指した.熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性に関する数値計算を実行し,各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響を解明した.特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性に与える影響に注目した.また,計算結果を評価し,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめた.高効率高性能な超小型燃焼器の実用化において最も大きな課題は,非常に大きな比表面積のために,壁面からの熱損失と表面反応によるラジカル失活を如何に低減するかに係っている.そこで,本研究では,燃料・酸化剤の供給部を多孔体流入壁とすることにより壁面からの放散熱を回収する熱循環型超小型燃焼器を開発することを目的とし,平成25年度には下記の実績を上げた.1.多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性に関する調査として,数値解析のための解析モデルを確立し,適切な計算条件(計算パラメータ)を設定するために,本研究と同様な超小型燃焼器に関する内外の研究動向を調査した.また,壁面におけるラジカル失活に関する研究についても調査した.2.数値計算装置の整備として,現有の「各種燃焼場の数値シミュレーション装置」と購入予定の数値解析用計算機により,本研究での使用のための整備を行った.3.多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性の数値計算による解明として,1)これまでに開発した「多孔体内における燃焼現象の解明のための反応性流体力学に基づく数値解析法」を適用するために,解析モデル・計算格子の設定用および初期条件・境界条件の設定用サブルーチンを作成し,予備的な計算を実施した.本研究に先立って行われた平成2224年度の科学研究費補助金基盤研究(C)(2)「多孔体内における燃焼現象の解明のための反応性流体力学に基づく数値解析法の開発」により開発された数値解析法を適用した.このために,解析モデル・計算格子の設定用および初期条件・境界条件の設定用サブルーチンを作成し,予備的な計算を実施した.この予備計算により,作成したプログラムのバグ取りや,解析モデルの妥当性,計算格子数が計算結果の精度に対して十分かどうかを検証した.また,初期条件・境界条件の妥当性を検討した.高効率高性能な超小型燃焼器の実用化において最も大きな課題は,非常に大きな比表面積のために,壁面からの熱損失と表面反応によるラジカル失活を如何に低減するかに係っている.そこで,本研究では,燃料・酸化剤の供給部を多孔体流入壁とすることにより壁面からの放散熱を回収する熱循環型超小型燃焼器を開発することを目的とし,平成26年度には下記の研究実績を上げた.1.多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性を解明するために,前年度に検証したプログラムと初期条件・境界条件に基づき数値計算を実施した.このため,前年度に購入した数値計算用計算機を使用して計算を行い,本年度に購入した外付けハードディスクを用いて大量の三次元非定常の数値計算結果を保存した.2.前年度の予備計算結果に基づき,種々の計算条件に対して,各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響について検討を進めた.特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性,表面反応によるラジカル失活特性に与える影響に注目した.数値計算に予定よりもかなり時間がかかり,特に多孔体背後での火炎の非定常振動現象を再現するための計算条件の設定に苦心した.しかしながら,この計算条件として,水素燃料で且つ素反応論的な効果が重要であるという有益な知見を見出すことができた.3.前年度に引き続いて本研究と同様な超小型燃焼器に関する内外の研究動向を調査するためにいくつかの学会に出席し,有益な知見を得た.高効率高性能な超小型燃焼器の実用化において最も大きな課題は,非常に大きな比表面積のために,壁面からの熱損失と表面反応によるラジカル失活を如何に低減するかということである.そこで,本研究では,燃料・酸化剤の供給部を多孔体流入壁とすることにより壁面からの放散熱を回収する熱循環型超小型燃焼器を開発することを目的とした.最終年度には,1.多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性の数値計算による解明を継続して行い,適切な計算条件について数値計算を実行し,各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響を解明した.特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性に与える影響に注目した.また,計算結果を評価し,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめた.2.研究の総括と成果の発表として,得られた研究成果について総括し,国内の専門的な研究会において招待講演を行った.研究期間全体を通じて実施した研究の成果については以下のようにまとめることができる.1.数値解析のための解析モデルを確立し,適切な計算パラメータを設定するために,内外の研究動向を調査した.また,壁面におけるラジカル失活に関する研究についても調査した.2.これまでに開発されていた「多孔体内における燃焼現象の解明のための反応性流体力学に基づく数値解析法」を適用するために,解析モデル・計算格子の設定用および初期条件・境界条件の設定用サブルーチンを作成し,検証した.3.各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響について検討を進めた.

特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性,表面反応によるラジカル失活特性に与える影響に注目した.今後の研究の展開については,本研究で達成できなかった各種計算パラメータが表面反応によるラジカル失活特性に与える影響の解明,さらに得られた計算結果と対応する実験結果との比較検討が挙げられる.高効率高性能な超小型燃焼器の実用化において最も大きな課題は,非常に大きな比表面積のために,壁面からの熱損失と表面反応によるラジカル失活を如何に低減するかということである.本研究では,燃料・酸化剤の供給部を多孔体流入壁とすることにより壁面からの放散熱を回収する熱循環型超小型燃焼器を開発することを目指した.熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性に関する数値計算を実行し,各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響を解明した.特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性に与える影響に注目した.また,計算結果を評価し,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめた.数値計算結果の整理に予定よりも時間がかかり学会等での発表までに至らなかった.工学最終年度である平成27年度には,下記のように研究を推進する.1.多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性の数値計算による解明を継続して行い,適切な計算条件について数値計算を実行し,各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響を解明する.特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性,表面反応によるラジカル失活特性に与える影響に注目する.また,計算結果を評価し,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめる.特に,これまでに実施された計算結果を評価し,対応する実験結果と比較検討する.これにより,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめる.なお,最終的な指針をまとめるに当って,必要に応じ追加の計算を実施する.2.研究の総括と成果の発表として,得られた研究成果について総括し,配分予定の研究成果発表のための旅費を使用し,結果を国内外の学会等で発表する.さらに,配分予定の研究成果投稿料を使用し,内外の学会論文集に投稿し,社会・国民に発信する.3.数値計算結果の整理に予定よりも時間がかかったため,25万円程度を残金として次年度に持ち越した.この残金により,最終年度である次年度には整理を加速し,追加の計算を行う予定である.当初の研究計画に無理がなく,その達成のための準備が十分であったと考えている.数値計算結果の整理に予定よりも時間がかかったため,25万円程度を残金として次年度に持ち越した.平成26年度以降には,3.多孔体流入壁を有する熱循環型超小型燃焼器の燃焼特性の数値計算による解明を継続して行い,2)適切な計算条件について数値計算を実行し,各種計算パラメータが燃焼特性に与える影響を解明する.特に,壁面からの放散熱を回収する熱循環特性,表面反応によるラジカル失活特性に与える影響に注目する.また,3)計算結果を評価し,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめる.特に,これまでに実施された計算結果を評価し,対応する実験結果と比較検討する.これにより,革新的な超小型燃焼器の開発のための指針をまとめる.なお,最終的な指針をまとめるに当って,必要に応じ追加の計算を実施する.最終的には,4.研究の総括と成果の発表として,得られた研究成果について総括し,配分予定の研究成果発表のための旅費を使用し,結果を国内外の学会等で発表する.さらに,配分予定の研究成果投稿料を使用し,内外の学会論文集に投稿し,社会・国民に発信する.
臓器移植の精神医学的諸問題に関する臨床研究

臓器移植前後の精神医学的諸問題に関する臨床研究を実施した。我が国においても腎移植を要望している腎不全患者は多いが、要望しない腎不全患者は総じて種々の不安を抱えていた。移植前の不安は大きいが、精神症状の発現に至ることは少ない。しかし移植後に生じる精神医学的問題はきわめて多彩であり、抑うつ、不安、錯乱などの種々の精神症状の発生が観察された。移植後にしばしば薬剤のノンコンプライアンス(怠薬など)が臨床上問題になるが、移植後からの経過年数が長くなるにつれて、その頻度は増加する傾向があった。一方、研究対象を小児に限定すると、成人にはみられない特異的な心理学的問題が存在した。とりわけ移植前の母子関係は心理的密着が極度に強く、学校不適応(不登校や集団生活を営むことができないなど)を起こしている例が少なからずみられた。移植後もその傾向は継続し、移植により身体面の問題は改善しているにもかかわらず、社会適応能力の回復が得られない例が多かった。骨髄移植においては腎移植ほど確立された臓器移植ではないことも関与したためか、移植後の種々の中枢神経系精神症状に関する問題が多く、心理的問題は少なかった。しかし心理学的には無菌室(移植中)における拘禁反応は、骨髄移植拒否にも通じる危険性があり、コンサルテーション・リエソン(相談・連携)精神医学の必要性が示唆された。
小胞体ストレスセンサー制御の分子メカニズム

小胞体ストレスのセンサーであるIRE1が活性化されるためには、小胞体ストレスに応答した二量体化およびそれに伴う分子間自己リン酸化で、Ser724を含む複数の残基がリン酸化されることが必要である。今回、私達は、培養細胞における異所発現系により、小胞体に局在するセリンスレオニンホスファターゼであるPP2CεがIRE1のSer724を特異的に脱リン酸化することを見出した。しかしながら、遺伝子発現をsiRNAでノックダウンしてもSer724のリン酸化レベルに変化がなかったことから、IRE1の脱リン酸化にはPP2Cεを含む複数のプロテインホスファターゼが関与することが示唆された。近年、小胞体ストレスへの不適切な応答が、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病などの発症や病態進行に関わることが明らかにされている。小胞体ストレスのシグナルは、IRE1、PERKおよびATF6の3種類のセンサーで感知された後、細胞質・核へと伝達されていくが、そのうち、IRE1が活性化されるためには、小胞体ストレスに応答したセンサーの二量体化およびそれに伴う分子間自己リン酸化で、Ser724を含む複数の残基がリン酸化されることが必要である。一方、PP2Cεの機能の制御機構に関しては、これまで知見が全くなかったため、今回新たな検索を行った。PP2Cεの見かけ上の分子量は、臓器によって異なっており、脳に発現するPP2Cεの分子量が一次構造より推測される40kDaであるのに対し、肝臓のPP2Cεはより高分子量(約50kDa)を示す。肝臓より精製したPP2Cεをホスファターゼで処理しても分子量が変化しないため、この高分子量化はリン酸化によるものではないことが分かっていたが、その実体は不明であった。今回我々は、培養細胞で発現させたPP2Cεをトリプシン消化後、質量分析を行うことで同タンパクがユビキチン化されていることを見出した。今回、私達は、培養細胞における異所発現系により、小胞体に局在するセリンスレオニンホスファターゼであるPP2CεがIRE1のSer724を特異的に脱リン酸化すること、PP2Cεは小胞体上に存在するscaffoldタンパクであるVAP-Aを介してIRE1と結合することを見出した。しかしながら、PP2Cε遺伝子欠損マウスより樹立したMEF細胞を用いた実験では、PP2Cε遺伝子欠損によるIRE1のSer724のリン酸化の亢進は認められなかった。このことは、細胞内ではPP2Cεを含む複数のプロテインホスファターゼがIRE1の脱リン酸化に関与していることを示唆しており、脱リン酸化に関与するプロテインホスファターゼの同定が今後の研究の遂行に当たって非常に重要であることが考えられた。一方、PP2Cεの機能の制御機構については、知見が全くなかったため、今回新たな検索を行った。

生化学PP2Cε遺伝子欠損マウスより樹立したMEF細胞を用いた実験において、PP2Cε遺伝子欠損によるIRE1のSer724のリン酸化の亢進は認められなかったことから、PP2Cε以外のプロテインホスファターゼがIRE1の制御に関与することが分かり、IRE1は当初考えられていたよりも複雑な機構で制御されていることが示唆されたことから。PP2Cεのユビキチン化の役割について、以下の観点から研究を推進していく。(1)内在性のPP2Cεのユビキチン化の同定(2)結合しているユビキチンの動態(3)ユビキチンの結合残基の同定PP2Cε遺伝子欠損マウスより樹立したMEF細胞を用いた実験では、PP2Cε遺伝子欠損によるIRE1のSer724のリン酸化の亢進は認められなかったことから、細胞内ではPP2Cε以外の複数のプロテインホスファターゼがIRE1の脱リン酸化に関与していることを示唆された。この結果を踏まえ、次年度はIRE1の脱リン酸化に関与するプロテインホスファターゼの同定を試みる予定である。そのために、セリンスレオニン特異的なプロテインホスファターゼ(PP1、PP2A,カルシニューリン、PP2C、PP4、PP5、PP6およびPP7)に対するsiRNAによる発現のノックダウンによりIRE1の脱リン酸化に関与するプロテインホスファターゼの同定を試みる。実験動物を用いた実験が予定より遅れており、そのため次年度に繰り越すことになった。培養細胞を用いた実験を遂行するとともに、実験動物を用いた実験を進めより詳細な解析を行っていく予定である。これまでの研究計画に加え、セリンスレオニン特異的なプロテインホスファターゼ(PP1、PP2A,カルシニューリン、PP2C、PP4、PP5、PP6およびPP7)の触媒サブユニットに対するsiRNAによる発現のノックダウンに必要な試薬の購入を追加する予定である。
IT技術とマルチメディアを活用した新しい医療技術者教育システムの開発

本研究は医療技術に関する動画を中心としたデジタルコンテンツを作成し,IT技術とマルチメディア,学内ネットワークを利用して,それを医療技術者教育に活用することに重点を置いている.平成13年度は動画映像のストリーミング配信システムを構築した.次に『マルチスライスCT画像を用いたWeb版X線解剖電子教科書』と『Webでアクセスできる骨X線撮影法の電子教科書』を製作した.平成14年度はX線CT電子教科書の英語版を作成し,北米放射線学会で発表した.これは全身CT画像データベースを用いたX線解剖の電子教科書である.ユーザは任意の画像の上にマウスを置くことによって,臓器や血管などの解剖名が自動的に表示される.これよって学生はパソコンとインターネットを用いて,独学で楽しみながらX線解剖学を学習できる.両コンテンツを学生教育用ネットワークからアクセスできるようにした.さらに新たに3次元CT画像をネットワークを介して作成できるシステムを構築し,システムの性能評価を行い,次世代教育システムの基礎研究を行った.看護系のコンテンツは,基礎看護学実習でのポイントをデジタルビデオに収録し,これをWebページから閲覧できるようにした.これらのコンテンツを学内で自由に閲覧できるように,ファイアウォールで防護された学生教育用ネットワークを構築した.本研究は医療技術に関する動画を中心としたデジタルコンテンツを作成し,IT技術とマルチメディア,学内ネットワークを利用して,それを医療技術者教育に活用することに重点を置いている.平成13年度は動画映像のストリーミング配信システムを構築した.次に『マルチスライスCT画像を用いたWeb版X線解剖電子教科書』と『Webでアクセスできる骨X線撮影法の電子教科書』を製作した.平成14年度はX線CT電子教科書の英語版を作成し,北米放射線学会で発表した.これは全身CT画像データベースを用いたX線解剖の電子教科書である.ユーザは任意の画像の上にマウスを置くことによって,臓器や血管などの解剖名が自動的に表示される.これよって学生はパソコンとインターネットを用いて,独学で楽しみながらX線解剖学を学習できる.両コンテンツを学生教育用ネットワークからアクセスできるようにした.さらに新たに3次元CT画像をネットワークを介して作成できるシステムを構築し,システムの性能評価を行い,次世代教育システムの基礎研究を行った.看護系のコンテンツは,基礎看護学実習でのポイントをデジタルビデオに収録し,これをWebページから閲覧できるようにした.これらのコンテンツを学内で自由に閲覧できるように,ファイアウォールで防護された学生教育用ネットワークを構築した.高齢者社会を迎え,自宅で寝たきりの高齢者の看護を行う家族,在宅医療を受ける患者さんも増加してきている.一方,家庭や職場においても,癌の知識や病人の看護に関する現場に則した有用な情報が求められている.インターネットを中心としたIT技術はめざましく進歩しており,今までの文字を中心とした情報のやりとりから静止画像や図表,さらには動画などの情報をWWW(World Wide Web)を利用して容易に提供できるようになってきた.本研究はこれらの医療技術に関する動画,静止画を中心としたデジタル情報(コンテンツ)を作成し,IT技術とマルチメディア,学内情報ネットワークを活用して,学内における医療技術者教育に活用すると共に,その中から一般の方にもわかりやすいコンテンツを選び,学外へもインターネットを活用して情報を提供するシステムを開発するものである.本年度は、まず動画映像のストリーミング配信のシステム作りを行った.これはReal Playerを用いる方式で,パソコン画面上で任意の動画像番組を選択し,ネットワークを介して配送されたストリーミングによって動画像を閲覧可能になっている.次に診療放射線技師の教育に有用な2つの静止画像コンテンツの作成を行った.1つは,マルチスライスCT画像を用いたWeb版X線解剖電子教科書の作成である.これはマルチスライスCTを用いて,ボランティアの全身CT画像を撮影し,1600枚に及ぶ画像データベースから成るX線解剖の電子教科書で,代表的なスライス位置における断層像にマウス操作によって解剖名が自動的に表示されるものである.これによって学生は楽しみながら独学でX線解剖学を学習することができる.もう1つはWebでアクセスできる骨X線撮影法の電子教科書である.X線撮影におけるポジショニングとX線画像がWeb上で同時に表示され,撮影法とX線画像,X線解剖学が同時に学習できる.これらは診療放射線技師教育に非常に有用なコンテンツとなった.詳細について,現在論文を作成している.14年度は,3次元CT画像の配信システムの構築および看護系のコンテンツ作成を行いたい.本研究は医療技術に関する動画,静止画を中心としたデジタル情報(コンテンツ)を作成し,IT技術とマルチメディア,学内情報ネットワークを活用して,学内における医療技術者教育に活用することに重点を置いている.平成14年度は13年度に作成した『マルチスライスCT画像を用いたWeb版X線解剖電子教科書』の英語版を作成し,北米放射線学会で発表した.これは1600枚に及ぶ全身CT画像データベースから成るX線解剖の電子教科書で代表的なスライス位置における断層像上にマウス操作によって解剖名が自動的に表示されるものである.これによって学生は楽しみながら独学でX線解剖学を学習することができる.日本語・英語を併記したため,解剖名も両者を併せて学習できるようになった.同様に,13年度に作成した『Webでアクセスできる骨X線撮影法の電子教科書』を学内専用の学生教育用ネットワークからアクセスできるようにした.これらは診療放射線技師教育に非常に有用なコンテンツとなり,現在論文投稿中である.さらに新たに3次元CT画像をネットワークを介して作成できるシステムを構築し,新しいX線解剖学の教育システムの開発を行った.ネットワークにかかる負荷も大きく,システムの性能評価を電子通信情報学会に発表した.このシステムを日本放射線技術学会,日本脳神経CI学会において発表した.

看護系のビデオコンテンツは,ベットから車いすへの患者の移動法,寝たきり患者の床ずれ防止のための体位変換など,基礎看護学実習でのポイントをデジタルビデオに収録し,短編にまとめた上でホームページから閲覧できるようにした.さらに,これらの電子化されたコンテンツを学内で自由に閲覧できるように,ファイアウオールで防護された学生教育用ネットワークを構築した.
酵母の有性生殖の開始を支配する制御遺伝子

分裂酵母Schizosaccharomycespombeの有性生殖は,培地中の窒素源の枯渇により誘導され,接合,減数分裂,胞子形成の順に進行する.有性生殖の開始に関与する遺伝的制御系について研究し,以下の成果を挙げた.1.接合の開始に関与するste遺伝子の解析:単離した多数の接合不能変異株(ste^-)について遺伝解析を行ない,未報告のsteII遺伝子を発見した.既知のものをも含め計11個のste変異株のうち, steI, steIIなど, 7個の変異株では接合のみならず,減数分裂の開始も欠損していることがわかった.さらに,窒素飢餓条件下での細胞の静止期移行について調べたところ, stel変異株のみ正常な移行が認められなかった.しかし,この形質はsteI遺伝子の突然変異によるのではなく,別の未知の遺伝子(trsIと命名)の変異に基づくことを証明した.trsI遺伝子は細胞のストレス耐性に関与し,熱ショックタンパクの誘導を調節することが明らかとなった.2.減数分裂の開始に必須のmeiI遺伝子の解析:クローニングしたmeiI(h^+接合型遺伝子matI-Pi)遺伝子の全塩基配列を決定し, 192個のアミノ酸をコードしうるCRFを見出した.予想されるアミノ酸配列とホモロジーのある既知タンパクをデータベースにより検索したところ,パン酵母の接合型遺伝子MATα2のC末端や,ショウジョウバエ等のホメオドメインと類似の配列が見つかった.次に, meiI遺伝子の転写調節をノザン法により調べ, 0.6kbのmRNAが窒素源飢餓条件でのみ転写されることを示した.さらに, meiI遺伝子と大腸菌lacZ遺伝子を結合した融合遺伝子を作成し, S.pombe細胞内に導入した.lacZにコードされたβ-ガラクトシダーゼ活性が,細胞を窒素飢餓条件で培養した時のみ出現することがわかった.他のいくつかの実験から融合遺伝子はmeil遺伝子のプロモーターの制御下で発現しており,発現制御領域の解析が可能となった.分裂酵母Schizosaccharomycespombeの有性生殖は,培地中の窒素源の枯渇により誘導され,接合,減数分裂,胞子形成の順に進行する.有性生殖の開始に関与する遺伝的制御系について研究し,以下の成果を挙げた.1.接合の開始に関与するste遺伝子の解析:単離した多数の接合不能変異株(ste^-)について遺伝解析を行ない,未報告のsteII遺伝子を発見した.既知のものをも含め計11個のste変異株のうち, steI, steIIなど, 7個の変異株では接合のみならず,減数分裂の開始も欠損していることがわかった.さらに,窒素飢餓条件下での細胞の静止期移行について調べたところ, stel変異株のみ正常な移行が認められなかった.しかし,この形質はsteI遺伝子の突然変異によるのではなく,別の未知の遺伝子(trsIと命名)の変異に基づくことを証明した.trsI遺伝子は細胞のストレス耐性に関与し,熱ショックタンパクの誘導を調節することが明らかとなった.2.減数分裂の開始に必須のmeiI遺伝子の解析:クローニングしたmeiI(h^+接合型遺伝子matI-Pi)遺伝子の全塩基配列を決定し, 192個のアミノ酸をコードしうるCRFを見出した.予想されるアミノ酸配列とホモロジーのある既知タンパクをデータベースにより検索したところ,パン酵母の接合型遺伝子MATα2のC末端や,ショウジョウバエ等のホメオドメインと類似の配列が見つかった.次に, meiI遺伝子の転写調節をノザン法により調べ, 0.6kbのmRNAが窒素源飢餓条件でのみ転写されることを示した.さらに, meiI遺伝子と大腸菌lacZ遺伝子を結合した融合遺伝子を作成し, S.pombe細胞内に導入した.lacZにコードされたβ-ガラクトシダーゼ活性が,細胞を窒素飢餓条件で培養した時のみ出現することがわかった.他のいくつかの実験から融合遺伝子はmeil遺伝子のプロモーターの制御下で発現しており,発現制御領域の解析が可能となった.以下に本年度の実績を、交付申請書の実施計画と対応させて報告する。(1)分裂酵母S.pambeの有性生殖の開始を制御する遺伝子の同定:有性生殖開始に欠損を持つ突然変異株は接合不能(ste)になるとの予測のもとで、ste変異株を解析し、新たに2個のste遺伝子を発見した。接合不能変異株の、窒素欠乏培地中での挙動を調べ、ste1遺伝子が開始に関わる重要な制御遺伝子であることを示した。特に窒素飢餓条件で野性型株が熱ショック耐性になるのに対して、ste1では著しく熱ショック感受性であることが注目される。(2)ste遺伝子のマッピング:ste5(ras1)遺伝子が第一染色体pro2近傍に座位することを証明した。(3)ste遺伝子のクローニング:ste1とmam2の2つの遺伝子を多コピープラスミドにクローン化した。(4)塩基配列の決定:クローン化したDNAについてジデオキシ法による塩基配列決定に着手した。(5)mam2遺伝子の転写調節の解析:クローン化したDNA断片をプローブとしてノザンハイブリダイゼーションを行い、約1.5KbのmRNAを検出した。またこのmRNAが接合型遺伝子の支配下で、窒素飢餓条件でのみ出現することが明らかになった。(6)アミノ酸配列から予想されるste1,mam2タンパクの同定については塩基配列決定後、コンピュータ解析を行う予定である。(7)サザンハイブリダイゼーションによるホモロジー検索:クローン化したmam

2遺伝子と弱いハイブリダイゼーションを示すDNA配列が他種真核生物(ショウジョウバエ・マウス)のゲノム中に見出された。本遺伝子の重要な機能を暗示するものと考えられる。購入した備品(パーソナルコンピュータ)は遺伝解析データの計算,制限酵素地図の作成,塩基配列データの解析等、本研究のほとんどすべての面で役立っている。
新規ピレスロイド代謝酵素の機能解析ならびに特異的農薬開発への応用

代表的第二相解毒酵素であるグルタチオン転移酵素(GST)は、生体外異物ならびに内因性の求核化合物に還元グルタチオンを抱合し、体外への排出を促進する。これまで、基質特異性の異なる5種のカイコGSTアイソザイムを同定した。本研究では、新たにカイコのunclassified GST(bmGSTU)の組換え酵素を作製し、bmGSTUの1-chloro-2, 4-dinitrobenzeneに対する代謝活性、bmGSTUの立体構造(分解能2. 1 A)を明らかにした。カイコ・ピレスロイド耐性ならびに感受性系統間におけるGSTの誘導機構について調査したところ、耐性系統幼虫にてbmGSTU mRNAの高発現が認められた。研究代表者は、これまでカイコ(bombyx mori)より5種類のグルタチオン転移酵素(GST)、すなわちdelta(bmGSTD)、epsilon(bmGSTE)、sigma(bmGSTS)、omega(bmGSTO)そしてzeta class(bmGSTZ)のクローニングに成功している。本年度は、新たにカイコのunclassified GST(bmGSTU)を同定した。bmGSTU cDNAをクローニングした後、ほぼ全長領域そしてORF部分を決定することができた。RT-PCR分析の結果、そのmRNAは、カイコ5齢幼虫の脂肪組織ならびに中腸組織中に局在していた。bmGSTUの機能解析を目的とし、組換えタンパク質作製システムを構築し、硫安分画、疎水クロマトグラフィーそして陰イオン交換クロマトグラフィーの各手法を用いて電気泳動的に均一に組換えタンパク質を精製した。精製タンパク質の基質1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(CDNB)に対する至適pHは8であり、50度以下ならびにpH6から9の範囲内で安定であった。この条件下において、基質特異性について検討したところ、CDNBに対してグルタチオン転移活性は観察されたが、内因性の脂質過酸化物4-ヒドロキシノネナル(4-HNE)に対して活性は見られなかった。競合阻害アッセイ法にて調査した結果、bmGSTUは、農薬ピレスロイド剤であるパーメスリンと親和性を有することが分かった。カイコ5齢幼虫にパーメスリンを作用させた結果、bmGSTU mRNAの有意な増加が見られることにより、bmGSTUはパーメスリンの解毒に関与する可能性が示唆された。また今後に向けて、bmGSTUアミノ酸配列中に存在するSerそしてTyrをAlaに置換した変異体を部位特異的アミノ酸置換法により作製した。これによりbmGSTUの活性に関与するアミノ酸残基を明らかにすることが可能となる。さらには、ウサギを用いた抗bmGSTUポリクローナル抗体の作製を終了した。昨年度は,新たにカイコのunclassified GST (bmGSTU)をクローニングし,bmGSTUアミノ酸配列中に存在するSerそしてTyrをAlaに置換した変異体を部位特異的アミノ酸置換法により作製した.本年度は,bmGSTUの活性発現に関与するアミノ酸残基を明らかにすることを目的とし,さらにbmGSTUアミノ酸配列中Q41A, Q52A, H53A等の10種類のbmGSTU変異体を作製し,あわせて12種類の組換え体発現系を大腸菌を用い構築した.それぞれの変異体酵素を硫安分画,陰イオン交換クロマトグラフィーそしてゲル濾過クロマトグラフィーの各手法を用いて電気泳動的に均一に精製した.精製後,GST標準基質である1-クロロ-2,4-ジニトロベンゼン(CDNB)に対して活性を測定した.その結果,N末端の7番目Tyrならびに12番目SerをAlaに変換した変異体について大幅な活性低下が観察された.この結果により,これらのアミノ酸残基がbmGSTU活性発現に関与することが示唆された.また,構造解析をすすめることを目的とし,bmGSTUの結晶化を行った.この結晶を用いてX線解析実験を行い,分解能2.1Åの回析データを得た.分子置換法により位相を決定し,bmGSTUの三次構造を決定した.この構造をもとにSer12ならびにTyr7が活性に関与していることが示された.現在,bmGSTU基質結合部位の形状と基質特異性の関係を解析中である.さらに,カイコ5齢幼虫にパーメスリンを作用させた結果,増加するmRNAの網羅的解析をマイクロアレイにより行った.その結果,bmGSTUをはじめとするオメガクラスそしてシグマクラスGSTmRNAの増加が確認された.これは,昨年得られたPCRによる結果と一致することが明らかとなり,bmGSTUはパーメスリンの解毒に関与する可能性が得られた.平成23度は,カイコ由来omega-class GST (bmGSTO)の活性触媒に関与するアミノ酸残基を部位特異的アミノ酸置換法により同定した.

bmGSTOは,GST活性,dehydroascorbate reductase活性,peroxidase活性を発現する酵素である.bmGSTOアミノ酸配列中の38番目Cysならびに39番目ProをAlaに置換した変異体を組換え酵素として大腸菌を用いて作製した.それぞれの変異体酵素を硫安分画,陰イオン交換クロマトグラフィーそしてゲル濾過クロマトグラフィーの各手法を用いて電気泳動的に均一に精製した.精製後にbmGSTOが有するGST活性。dehydroascorbate reductase活性,peroxidase活性を測定した.その結果,それぞれの活性の大幅な低下が観察され,両残基はbmGSTO活性発現に影響を与えることが示唆された.さらに,カイコ5齢幼虫に農薬,紫外線,大腸菌を作用させた後,増加するbmGSTO mRNAの誘導をリアルタイムPCRにより,活性酸素量の増力は蛍光を用いて測定した.その結果,bmGSTO mRNA量の増加ならびに活性酸素量の増加が確認された.以上,誘導増加したbmGSTOは,各種stressorにより増加した生体内活性酸素の解毒に関与する可能性が得られた.また,グルタチオンそして基質結合部位を明らかにすることを目的とし,カイコ由来delta-classGST (bmGSTD)の結晶化を行った.sitting-drop蒸気拡散法によりbmGSTDの結晶を作製することに成功した.この結晶を用いてX線解析実験を行い,分解能2.0Åの回析データを得た.分子置換法により位相を決定し,bmGSTDの三次構造を決定した.この構造をもとにSerll, Gln51, His52, Ser67そしてArg68が活性に関与していることが示された.現在,bmGSTDのグルタチオン結合そして,基質結合部位を解析中である.
身体化する義手

これまでの幻肢・幻肢痛の発現機序に関する知見、道具の身体化や身体性の拡張に関する知見を科学的基盤として、高いリアリティと自然な手指のふるまいを実現する義手の製作と幻肢痛緩和のためのリハビリテーションアプローチ開発を行った。健常者へのリアルな義指装着による道具の身体化実験の結果、義指のリアリティが身体認識や身体周辺座標の拡張に加え知覚転移をもたらすことが明らかにされた。切断者を対象としてリアルな義手の長期使用効果を観察したところ、身体としての義手の認識(身体所有感)が増加し、幻肢の痺れが緩和されるとの興味深い内観を得た。本研究を通して義手の身体化を促す要因としてのリアリティの重要性が確認された。本研究では、これまでの幻肢・幻肢痛の発現機序に関する知見、道具の身体化や身体性の拡張に関する知見を科学的基盤として、新しいコンセプトに基づく義手の製作と幻肢痛緩和のためのリハビリテーションアプローチ開発を目指す。具体的には、リアリティのある外観と指の自然な動きが可能なパッシブ骨格を備えた装飾義手を製作し、義手の身体化を促すためのアプローチとして、切断端に存在する損失肢のbody representationを利用した義手への感覚情報転移、指尖タッピングによる知覚聴覚-運動系の引き込み、self-touchがもたらす多重身体表象を利用した感覚励起などの手法の可能性を検証する。初年度に製作した外観、質感の高いリアリティを備えた義手を切断者に装着し、時間経過に伴う幻肢の状態の変化を観察した。義手への接触、痛みを想起させる視覚的刺激によって発汗反応が増加することに加え、掌をくすぐると、くすぐられたような感じがすると訴えるなど、義手が身体の一部として取り込まれたことを示す興味深い結果が得られた。本年度は外観のみならず、質感や爪の硬質感など、細部にわたって高いリアリティを備え、さらに関節の他動的動作を可能にするパッシブ骨格を備えた装飾義手を製作した。前腕切断者を対象として義手の装着による幻肢や幻肢痛の程度がどのように変化するのかを検証するための計測を行ったところ、義手のアウェアネスの増加とともに、義手への接触、痛みを想起させる視覚的刺激によって発汗反応が増加するという興味深い結果を得た。これらの結果は、義手が身体の一部として取り込まれたこと、すなわち「義手の身体化」を裏付ける結果と考えられる。当初の計画通り、リアリティの高い義手の製作を行うことができ、義手の身体化を促す要素としてのリアリティについて興味深い知見を得ることができた。幻肢の特性に関する研究では、胸像視認による幻肢のアウェアネスについての実験データが計14名より得られた。従来の研究報告では、鏡像を用いた損失肢に関する視覚情報提示によって幻肢の認識が高まるという記述が多いが、患者によっては鏡像視認によって幻肢のアウェアネスに停滞が生じる者も認められた。つまり、鏡像視認の影響は、幻肢の状態によって変化し、鏡像なしでも幻肢の動作が可能である場合には実際の動作と視覚情報の不一致が生じることによって運動の鮮明さや幻肢そのもののアウェアネスの減少を引き越すものと考えられる。一方、鏡なしの状態では幻肢の動作に困難が伴う症例では、複数例で鏡像視認による顕著な幻肢のアウェアネスおよび動作範囲の増加が確認され、さらに幻肢痛の減少が生じる症例を複数観察した。これらの結果はPLoS One誌に投稿、現在revise版提出の準備中である。また、心理物理的手法による幻肢の客観化についての研究も現在論文を寄稿中であり、25年度前半に国際誌に投稿する予定である。25年度は、症例数を増やすとともに、2名の切断者をモニタとして日常生活での長期的な義手による効果を検証することに主眼を置く。すなわち、製作した義手を用いて義手の身体化を促すための以下のアプローチの有用性を検証する実験を行う。1切断端に存在する損失肢のbody representationを利用した義手への感覚情報転移、2指尖タッピングによる知覚聴覚-運動系の引き込み、3self-touchがもたらす多重身体表象を利用した感覚励起。

上記手法の効果について、被験者の内省記録や質問法、心理物理的手法、切断端の筋活動計測や発汗反応などの生理学的計測、脳機能計測などの観点から、幻肢感覚と幻肢痛について包括的に検証する。可能な限り、義手製作費に充てることを計画しているが、被験者謝金、実験消耗品、学会発表に際しての旅費などとの兼ね合いで、2本の新規作成にとどめる必要が想定される。
外部刺激応答性超分子ナノファイバーの創製

本研究は、外部刺激によって動的に物性制御が可能な超分子ナノファイバーを創出することを目的としている。当研究員は超音波応答性の超分子ナノファイバーを発見し、そのメカニズムの解明に成功した。音という物理刺激に応答するナノファイバーはこれまでに報告例がなく、独創的な研究である。本年度は、超音波応答性超分子ナノファイバーを構築した化合物に類似した2つの化合物を合成し、現象の一般性について研究を行った。その結果、新たに合成した2つの化合物は超音波によってナノファイバーを形成したが、ナノファイバーから異なるナノファイバーの転移は不可能であった。すなわち、類似の構造を有していても超音波応答性が異なることが明らかとなった。得られたすべてのナノファイバーの分子配列を決定し、超音波応答性について考察したところ、最安定構造とエネルギー的に差の小さい準安定な構造の構築が重要であることが分かった。その結果をもとに、超音波応答性超分子ナノファイバーの分子設計指針を提案した。さらに超音波応答性ナノファイバーは、刺激を加える前後で劇的に電気物性を変化させることも分かった。この点は材料化学の観点から非常に興味深い。この電気物性の劇的な変化についても、各ナノファイバーの構造を比較することで理由を明らかにすることができた。本研究では超音波応答性ナノファイバーの発見、現象解明、分子設計指針の提案までを2年間で順調に遂行し、論文として発表することができた。本成果は刺激応答性材料の発展に新たな視点を与え、超分子化学の発展に大きく寄与するものである。(抄録なし)本研究は外部刺激応答性超分子ナノファイバーの構築を目的としている。π共役系低分子化合物が自己集合して形成する超分子ナノファイバーは光捕集、発光特性および電荷キャリア輸送能を発現するために有機エレクトロニクス材料としての応用が期待され、活発に研究が行われている。さらに、超分子の特徴である可逆性や外部刺激応答性を利用し、超分子ナノファイバーの物性をコントロールしようとする潮流が生まれている。現状を鑑みると、外部刺激によって超分子ナノファイバーの構築と崩壊を制御した例は数多く報告されているが、ナノファイバーからナノファイバーへの構造転移の例は極めて数が少なく、明確な分子設計は提示されていない。即ち、外部刺激によってナノファイバーの物性制御を行うことは未だ達成困難な状況にある。当該研究員は超音波を駆動力として電気物性が変調可能な超分子ナノファイバーの作成およびそのメカニズムの解明に成功した。本研究成果によってファイバー状の形態を保ったまま物性変調が可能である超音波応答性超分子ナノファイバーの汎用的な分子設計を明示することができた。それに加えて、得られた超分子ナノファイバーは刺激を加えることで、わずかな分子配列変化が生じ、それに伴って電気物性が劇的に変化することが明らかとなった。本研究によって超分子ナノファイバーのエレクトロニクス材料としての可能性を明確に示すことができた。この成果は超分子化学、材料科学の発展に大きく寄与するものである。当該特別研究員は研究過程において、超音波処理によって電気伝導性が大きく変化する超分子ナノファイバーを発見し、そのメカニズムを明らかにした。刺激応答性超分子ナノファイバーを構築するためには分子に刺激応答性の置換基を導入する手法が一般的であるが、発見した超音波応答性超分子ナノファイバーはそれらを一切有していなかった。本研究は従来研究とはまったく異なるメカニズムによって刺激応答性が達成された例であり、革新的な成果である。本年度は超音波応答性の超分子ナノファイバーを発見し、そのメカニズム解明に成功した。さらに、その結果をもとに超音波応答性超分子ナノファイバーの分子設計を提案した。今後は提案した分子設計の汎用性について実証をするとともに、より劇的に物性変調が可能な超分子ナノファイバーを探索していく。具体的には、金属錯体などに本分子設計を適応して、金属原子の一次元配列の構築と崩壊を達成することで電気伝導性が劇的に変化する超音波応答性超分子ナノファイバーの創製を目指していく。(抄録なし)
次世代抗生物質1β-メチルカルバペネムの実用的不斉合成法の開発

1β-メチルカルバペネム系抗生物質は、次世代抗生物質の最有力候補として有望視されている。本研究の主目的は、大量入手可能な光学活性化合物を出発物質に用いて、1β-メチルカルバペネム鍵中間体の実用的不斉合成法を開発することにある。本研究の成果は以下の通りである。1.本研究者らはすでに、入手可能な(R)-β-ヒドロキン酪酸メチルからβ-アセトキシ-β-ラクタム中間体の短工程合成法を開発しているが、今回、このアセトキシ体から1β-メチルカルバペネム鍵中間体を高立体選択的にえる合成法の開発に成功した。この合成法の特徴は、入手容易なケトンから調製したスズ(II)エイラ-ト種を用いて1β-メチル酢酸側鎖を高立体選択的に導入している点にある。2.入手容易な(S)-β-ヒドロキシイソ酪酸メチルを出発物質とする。1β-メチルカルバペネム鍵中間体の新合成法を開発した。この新ル-トでは、高立体選択的アルド-ル反応とN-C_4環化の後に、1-ヒドロキシエチル側鎖を高立体選択的に導入している点が特長である。3.(R)-β-ヒドロキシ酪酸メチルと、(S)-β-ヒドロキシイソ酪酸メチル出発物質とする1β-メチルカルバペネム鍵中間体の新不斉合成ル-トを開発した。この新ル-トでは、重複不斉アルド-ル反応をキ-ステップとし、その重複立体区別によって高選択的にえたアルド-ル生成物にN-C_4環化法を適用している点が特長である。4.この不斉合成法の開発研究に平行して、種々の1β-メチルカルバペネム誘導体を合成し、それらの抗菌活性試験を行い、構造-活性相関に関していくつかの興味ある知見がえられた。以上、本研究において上記3つの不斉合成法の開発に成功し、特許申請を行ったが、残念ながらいずれの合成法も依然実用化には問題が残されているというのが最終評価結果である。1βーメチルカルバペネム系抗生物質は、次世代抗生物質の最有力候補として大きな期待を集めている。本研究の主目的は、大量入手可能な光学活性体を出発物質に用いて、1βーメチルカルバペネム鍵中間体の実用的不斉合成法を開発することにある。本年度の研究成果は以下の通りである。1.本研究者らはすでに入手容易な(R)ーβーヒドロキシ酪酸メチルからβーアセトキシーβーラクタム中間体の短工程合成ルートを開発しているが、今回、このアセトキシ中間体から1βーメチルカルバペネム鍵中間体を高立体選択的にえる合成法の開発に成功した。この合成法の特徴は、比較的入手容易なケトンから発生させたスズ(II)エノラート種を導入するプロピオン酸側鎖として用いている点にある。2.(R)ーβーヒドロキシ酪酸メチルと(S)ーβーヒドロキシイソ酪酸メチル(ともに入手容易)を出発物質とする1βーメチルカルバペネム鍵中間体の新合成ルートの開発に成功した。この新合成ルートでは、重複不斉アルドール反応をキーステップとし、その重複立体区別によって高立体選択的にえられたアルドール生成物にNーC_4環化法を適用して、1βーメチルカルバペネム鍵中間体が立体純度良くえられる。以上、本年度は上記2つの合成ルートの開発に成功し、特許申請を行ったが、いずれのルートも依然実用化には問題が残されている。