hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
酸化物へテロ構造を用いた界面強磁性の設計・制御

LaNiO3(LNO)- LaMnO3(LMO)超格子構造において、バルクでは常磁性金属のLNOに界面誘起の強磁性や反強磁性が生じるという報告がなされた。このような特異な界面電子・磁気状態には、ヘテロ界面における電荷移動現象が重要な役割を果たしていると考えられる。本研究では、LNOとLMOのヘテロ界面における電荷移動現象と界面強磁性の関係を明らかにするために、放射光を用いたX線吸収分光(XAS)による価数とその空間分布の評価、及びX線磁気円二色性(XMCD)による磁化評価を行った。XASの結果から、LNO/LMOヘテロ界面においてはMnからNiへ電子が移動していることが明らかになった。さらに、ヘテロ構造の膜厚依存性を詳細に解析することで、LMOとLNO間の電荷移動にはその空間分布に違いがあることが分かった。また、XMCD測定の結果から、LMOと接合することでバルクでは常磁性のLNOのNiイオンに磁化が誘起されていることが明らかになった。XMCDスペクトルの膜厚依存性を解析することで、Niイオンに誘起された強磁性成分はLNO/LMO界面領域に偏在していると考えられる。XASによる電荷移動の評価結果から、LNO/LMOへテロ構造においては、MnからNiイオンへの電子の移動により、界面1 MLのLNOにおける価数が変化していると考えられ、これらを併せると、LNO/LMOへテロ構造においては、界面電荷移動が界面強磁性を誘起する鍵であると結論付けた。このように、厳密に構造制御した酸化物ヘテロ構造の放射光分光を行うことによって、界面電荷移動現象と界面強磁性の関係を明らかにすることが可能であると示した。27年度が最終年度であるため、記入しない。強相関酸化物ヘテロ界面は、特異な電子・磁気状態を発現することから、基礎及び応用の両面から精力的な研究が行われている。近年、"p型"のモット絶縁体であるLaMnO3(LMO)とn型のバンド絶縁体であるNb:SrTiO3(STO)との超格子において、界面強磁性の発現や強磁性変調が報告された。この特異な界面電子・磁気状態の制御やそれを利用したデバイスの設計のためには、酸化物ヘテロ界面のバンドダイアグラムに関する理解が必要不可欠である。そこで本研究では、X線光電子分光(XPS)を用いて、LMOとSTOとの接合界面のバンドダイアグラムとそのドナー濃度依存性を実験的に決定した。試料の作製には、レーザー分子線エピタキシー法を用いた。ドープ量の異なる2種類のNb:STO基板上に膜厚の異なる複数のLMO薄膜をエピタキシャル成長させ、XPS測定を行った。Nb:STO基板上にLMO薄膜を堆積すると、下地の基板由来のTi 2p内殻光電子スペクトルは低結合エネルギー側にシフトする。このシフト量はビルトインポテンシャル(Vb)のNb:STO側に形成される分に対応するため、XPSを用いて検出することができる。このシフト量とNb:STOのドナー密度から、半導体のp-n接合理論を用いてVbとLMO薄膜のホール濃度を算出し、バンドダイアグラムの作成を行った。これらの結果から、モット絶縁体LMOとバンド絶縁体Nb:STOにおける接合は通常の半導体のp-n接合理論の枠内で記述できると考えられる。本年度の研究によって、光電子分光を用いた酸化物へテロ界面におけるバンドダイアグラムの決定に成功し、界面電子状態の理解を得ることができた。この結果を米国物理学会の学術誌Applied PhysicsLettersに発表した。

酸化物へテロ構造における界面強磁性には、界面電荷移動が重要な役割を果たしていると考えられる。そこで今後の展開として、界面電荷移動と界面強磁性の関係を明らかにすることを目的として研究を進める。具体的には、X線吸収分光を用いて、界面電荷移動による遷移金属イオンの価数変化を直接評価し、さらにX線磁気円二色性を用いて、遷移金属イオンの磁化状態を元素選択的に評価する。27年度が最終年度であるため、記入しない。
都市型地域における地域住民と大学の協働による認知症・転倒予防の継続評価研究

都市部地域における地域住民と大学との協働による認知症予防・転倒予防のプログラム開発、実践、評価を目的とした研究を東京都中央区でおこない、以下の成果を得た。(1)介護予防の実態・ニーズに関する住民調査をおこない、転倒予防などに重要な情報を得た。(2)転倒予防教室を継続的に実施した。住宅模型を用いたプログラムを作成し、その効果を明らかにした。(3)介護講座や健康講座などを含む認知症予防を目的の一つとするプログラムを実施し、認知機能の維持などに効果があることを示した。本研究の目的は、都市部において地域住民と大学との協働による転倒予防、認知症予防プログラムを開発、実践、さらに、評価し、より効果的なプログラムを検討することである。研究は以下の3つを主な内容とする。(1)地域住民の介護予防に関する実態・ニーズの解明:東京都中央区において、調査票、面接などで、認知症予防・転倒予防に関する現状・ニーズ調査を実施し、近隣住民の認知能力や転倒の実態とその予防に対する意識を明らかにする。(2)転倒予防教室の実施と効果評価:転倒予防教室プログラム案を作成し、1回15名程度の住民に対してプログラムを提供する。教室(プログラム)の身体面、精神面、社会面に対する効果について、前後比較、対照群との比較などから分析する。(3)認知症予防教室の実施と効果評価:ミニ介護講座や健康講座などを含む認知症予防プログラムを提供し、前後比較などから効果評価をおこなう。本研究は、地域住民の認知症予防・転倒予防に関する現状ニーズ調査からベースラインデータを収集し、これらのデータに基づきプログラム案を作成し、また、認知症予防教室については、早期発見・診断のためのスクリーニング方法、認知症の人の理解、効果的な介護の方法、地域、および居住環境の整備などを柱としたプログラムを、地域住民へのフィードバックを繰り返し修正を加え作成する。プログラムの具体的な内容については、民生委員、町内会などの代表者の意見をもとに検討を進めることとし、認知症予防・転倒予防を目的とした地域と看護大学の連携協働による都市部地域におけるCBPRの手法に基づくプログラムの開発、および経年的・継続評価システムを構築することを目的としたものである。平成18年度は、地域住民の現状とニーズを調査するための調査票を作成し、「高齢者の健康と転倒に関する調査」を大学周辺の2町会の65歳以上の高齢者を対象に悉皆調査を実施した。方法は、区役所の住民台帳の閲覧許可を得た上で抽出された対象者1693名に調査を行った。調査;期間は平成19年1月25日平成19年2月28日締め切りとし、郵送留め置きにて2月末日の時点で621通の返信があった。回収率は36.7%であった。現在内容の分析中である。本学周辺地域との地域連携づくりの一環として、調査票郵送に関連した区役所の高齢福祉課に研究の目的を説明する機会を儲け、本研究の協力を得ることが出来た。対象者に関連した地域包括支援センターとの連携、関係する介護保険事業所などに連携を求め実施した。調査結果を元に、プログラム実施と評価およびデータ蓄積していき、プログラムの開発、および経年的・継続評価システムを構築する方向である。都市部地域において地域住民と大学との協働による認知症予防・転倒予防の実践プログラムの開発および評価を行うことを目的とした研究である。19年度は、18年度に実施した地域住民の認知症予防・転倒予防に関する現状ニーズ調査結果の解析をおこなった。調査の目的は転倒発生の実態を中心とした心身の健康データを明らかにすることである。対象は、2006年12月現在、東京都中央区明石町、および築地1丁目7丁目に住民登録されていた65歳以上の男女計1,693名である。2007年2月に郵送留め置き法により、無記名自記式質問紙による調査を行い、635名より回答を得た(回答率37.5%)。回答者の性年齢分布は、男性232名(36.5%)、女性394名(62.0%)、無回答9名(1.4%)で、平均年齢は男性74.2歳、女性75.3歳であった。また、属性は、ご本人89.8%、ご家族9.2%、その他(友人・ケアマネジャー等)1.2%であった。回答者の26.4%が過去1年以内に転倒した経験を有していた。他の地域と同様に、女性、高齢に転倒者が多く、目中、活動量の多い場所での転倒が多かった。冬期に転倒が多い、口腔機能、抑うつ、認知に関係する精神機能、活動能力と関係するなど、転倒予防に重要な情報が得られた。これらの結果を、「東京都中央区明石町・築地町高齢者の心身の健康データブック」としてまとめた。

調査報告書の作成以外に、転倒予防教室、認知症予防の内容を含む住民参加プログラムを実施し、転倒予防教室については効果評価のための研究を継続中である。都市部地域において地域住民と大学との協働による転倒予防、認知症予防プログラムを開発、実践、さらに、評価し、より効果的なプログラムを検討することを目的とした研究である。地域住民の介護予防に関する実態・ニーズの解明、転倒予防教室の実施と効果評価、認知症予防教室の実施と効果評価の3つを主な内容とする。20年度は、18年度に実施した地域住民の認知症予防・転倒予防に関する現状ニーズ調査結果をまとめた「高齢者の心身健康データブックー東京都中央区明石町・築地町」(19年度作成)を地域住民に配布し、調査結果を報告するとともに、住民の意識。知識の向上に努めた。また、以下の活動を実施して、認知症、転倒予防のプログラム作成、実施、評価に関する研究を継続した。1.転倒予防教室の実施と効果評価:1回15名の住民に対して、運動、講義、フットケアなどからなる2時間程度のプログラムを1週間間隔で4回提供し、さらに、約2ヶ月後にフォローアップとして同様のプログラムを実施した。筋力や歩行能力などの身体的要素、満足度やうつ状態などの精神的要素、人間関孫などの社会的要素に対する効果について、前後比較、講義の内容が異なるプログラムを提供した対照群との比較から分析を進めている。2.認知症予防教室の実施:地域の高齢者を対象に、ミニ介護講座、健康講座、種々のリクレーションなどからなるサービスを毎週1回、ほぼ1年間提供した。知的機能などを含む参加者の情報を検討し、効果評価、さらに、新プログラムの作成について検討を進めている。21年度は、以下の活動を実施して、認知症、転倒予防のプログラム作成、実施、評価に関する研究を継続した。1.転倒予防教室の実施と効果評価:1回1015名の住民に対して、運動、講義、フットケアなどからなる2時間程度のプログラムを1週間間隔で4回提供し、さらに、約2ヶ月後にフォローアップとして同様のプログラムを実施した。講義内容として独自に作成した住宅模型による危険環境の説明を含むプログラムを考案し、転倒発生、筋力や歩行能力などの身体的要素、満足度やうつ状態などの精神的要素、人間関係などの社会的要素に対する効果について、前後比較、模型を用いた講義を実施しなかった対照群との比較から分析した。模型講義実施群では転倒件数が少ない等の効果が認められ、その結果を学会、論文に発表した。知的機能、精神的健康度などについて前後比較をしたところ、知的機能の維持、精神的健康度の向上などの効果が認められた。この結果から認知症予防に有効なプログラムの作成について検討を進めている。
血漿タンパク分子の力学特性計測と計算流体力学による一次血栓形成過程に関する研究

血小板による一次血栓形成をターゲットとし,血小板粘着・凝集因子である血漿タンパク分子の力学特性を明らかにし,その力学特性に基づいた分子架橋モデルを構築した.さらに,その分子架橋モデルと,血液流動下における血小板の流体力学的相互作用を解析するための流体力学モデルとを統合し,各種の生理学的条件下における一次血栓形成の力学的機序を観察することができる計算力学シミュレータを開発した.血小板による一次血栓形成をターゲットとし,血小板粘着・凝集因子である血漿タンパク分子の力学特性を明らかにし,その力学特性に基づいた分子架橋モデルを構築した.さらに,その分子架橋モデルと,血液流動下における血小板の流体力学的相互作用を解析するための流体力学モデルとを統合し,各種の生理学的条件下における一次血栓形成の力学的機序を観察することができる計算力学シミュレータを開発した.血小板による一次血栓における主要な血漿タンパク分子であるフォンウィルブランド因子,および,フィブリノゲンの力学特性をレーザーピンセットを用いた計測、および,分子動力学シミュレーションを用いた解析により予測した.これらの血漿タンパク分子の引張り・圧縮などの力学的負荷に対する応答を評価し、分子結合強度,復元力、反発力などの力学特性に関する情報を得るとともに、粘着力(血小板-血小板間),および,凝集力(血小板-血管壁間)それぞれについて分子架橋の力学モデルの構築を行った.今後は、構築された分子架橋モデルと,血液流動下における血小板の流体力学的相互作用を解析するための流体力学モデルとを統合し,各種の生理学的条件下(血管壁性状,血液流動状態、血液構成成分など)における一次血栓形成の力学的機序を観察することができる計算力学シミュレータを開発する計画である.本研究で構築した分子架橋の力学モデルは,分子架橋の根本的担い手である血漿タンパク分子個々の力学的挙動を反映するものであり,従来の単純化された巨視的な力学モデルを一新するものである.今後計画する計算力学シミュレータの開発が実現すれば,血漿タンパク分子個々の生化学的ふるまいを背景とした血栓形成の病態生理学的メカニズムの解明が可能である.止血血栓、病的血栓、出血症状などが,どのような生理学的条件の組み合わせにおいて生じるのかを明らかにするものと期待される.血漿の連続媒体中を血流条件下において流動する血小板の相互作用を解析する流体力学モデルの構築,および,そのプログラムの作成を行った.また,このモデルに対して平成20年度に構築したフォンウィルブランド因子,および,フィブリノゲンの分子架橋力学モデルを統合した.流体力学モデルには,三次元問題に対するストークス動力学法を応用し,血小板,内皮細胞,および,内皮下組織を球状粒子で表現し,多体の流体力学的相互作用を解析し,血管壁の極近傍の流れを模擬するせん断流中の粒子の運動を追跡することが可能となつた.この流体力学モデルに対し,フォンウィルブランド因子,および,フィブリノゲンの分子架橋力学モデルから導出される粘着力・凝集力をあらたに外力の項として導入し,それらの作用の下における粒子の血流条件下における運動を解析する力学シミュレータを確立することができた.シミュレータにおいては,血管壁性状,血液流動状態,血液構成成分の生理学的条件を柔軟に扱えるよう,血管壁形状,ずり速度,血小板上に存在する血漿タンパク分子密度などを入力パラメータとし,各種の生理学的環境を表現できるものとした.今後は確立した一次血栓形成力学シミュレータを用い,各種の生理学的条件について網羅的なパラメトリックシミュレーションを行う計画である.得られた血栓形成過程より,どのような条件の組み合わせにおいて,止血血栓,病的血栓,および,血栓形成不良が起きるのかを明らかにする.平成21年度に確立・開発した一次血栓形成力学シミュレータを用い,各種の生理学的条件についてパラメトリックシミュレーションを行った.入力パラメータとして,血管壁形状,ずり速度,血漿タンパク分子密度(傷害血管壁上),および,血漿タンパク分子密度(血小板上)を選択し,それらの様々な組み合わせ条件下における一次血栓形成過程を解析した.得られた血栓形成過程より,どのような条件の組み合わせにおいて,止血血栓,病的血栓,および,血栓形成不良が起きるのかを検討し,その病態生理学的意義を考察した.血管壁形状には3通り(正常,中程度狭窄,重度狭窄),ずり速度には3通り(100,500,1000[s-1]),血漿タンパク分子密度に関しては,傷害血管壁,および,血小板それぞれについて3通り,さらに,vWF,および,Fbgの2種について解析した.以上より,本研究で開発した血栓形成力学シミュレータにより,血管性状,血液流動状態,血液構成成分など血栓形成の三大要素として指摘される各種生理学的条件を反映した血栓形成過程の解析が可能であることを確認した.実験結果との比較による本シミュレータの実証までには至らなかったが,今後さらに改良することにより,止血血栓,病的血栓におけるそれらの重みづけを定量的に評価することが可能となり,その病態生理学的メカニズムの解明に新しい知見を与えることが期待される.さらには,臨床医療現場における,これまでの経験的治療策定,たとえば,薬剤の投与量などを,力学的根拠にもとづいた定量的な判断へと修正する可能性を持っている.このことから,本研究課題は,血栓症や,出血症など血液疾患の治療・予防の質的向上に大きく貢献するものと期待する.
ヒト悪性黒色腫でのシグナル・遺伝子治療としてのphosphodiesterase

Posphodiesterase(PDE)は細胞内のセカンドメッセンジャーであるcAMPなどを分解する酵素でadenylate cyclase(AC)とPDEにより調節されており,多彩な生理作用に関与している.しかし、悪性腫瘍細胞でPDEと増殖についてはほとんど検討されていない.そこで,ヒト歯肉由来悪性黒色腫細胞(HMG)でPDE4について検討した.昨年度までの研究で,HMG細胞ではPDE4BとPDE4Dのアイソザイムが発現し,構造の類似した2種類のPDE4特異的阻害剤(rolipram, RO-20-1724)が増殖を促進すること,更にsiRNAでPDE4Bを約70%阻害すると細胞が増殖することを見い出した.本年度は,完全に構造の異なるPDE4特異的阻害剤(Denbufylline, phosphodiesterase 4 inhibitor)でも増殖が促進することを確認し,新しいsiRNAでの同様の結果を認め,PDE4B遺伝子がHMG細胞の増殖に関与することを確認した.そこで,HMG細胞よりPDE4BをRT-PCRで増幅後,TAクローニングにてプラスミドに導入し,シークエンスを行ったが,特に遺伝子異常は検出できなかった.次に遺伝子導入とリコンビナントタンパク合成のためのプラスミドに組み換えた.またHMG細胞をヌードマウスに移植しRO-20-1724を腹腔内に投与したところPDE4特異的阻害剤を投与した群ではコントロール群(溶媒:エタノール)に比べ,腫瘍の増大が促進される傾向を示した.以上よりHMG細胞でPDE4Bが増殖に関与していることが確定した.今後,臨床応用を目指して研究を進めていく予定である.Posphodiesterase(PDE)は細胞内のセカンドメッセンジャーであるcAMPなどを分解する酵素である.cAMPはadenylate cyclase(AC)とPDEにより細胞内濃度が調節されており多彩な生理作用に関与している.同様にPDEもまた様々な作用に関与していると考えられる.しかし、悪性腫瘍細胞でPDEと増殖についてはほとんど検討されていない.そこで,ヒト歯肉由来悪性黒色腫細胞(HMG)でPDE4について検討した.HMGでPDE4活性を認め,現在4種類知られているPDE4アイソザイムのmRNAの発現をRT-PCRで確認したところ,PDE4BとPDE4D mRNAの発現が認められたがPDE4AとPDE4C mRNAの発現は認められなかった.PDE4特異的阻害剤(rolipram, RO-20-1724)およびAC stimulator (forskolin)を作用させると,約2倍に増殖が促進された.また,これらによって細胞内cAMP濃度も上昇していた.cAMPシグナルの下流にはPKAやEpacなどの存在が知られている.しかし,PKA特異的阻害剤(KT5740、PKIなど)では、rolipram等による細胞増殖を抑制できなかった.一方、Epacに選択的なcAMP誘導体(8-pCPT-2'-O-Me-cAMP)でrolipramなどと同様に細胞増殖が促進された。以上よりPDE4特異的阻害剤による細胞増殖はcAMP-Epacのシグナルが関与していることが示唆された.特異的阻害剤は全てのPDE4を阻害するしてしまうため,どのPDE4アイソザイムが関与しているのか特定は困難である.そこでPDE4BとPDE4Dを単独に阻害するため,siRNAを作成し導入条件など検討した.上記研究結果の検討を行い,さらに研究を進めている.Phosphodiesterase(PDE)は細胞内のセカンドメッセンジャーであるcAMPなどを分解する酵素である.cAMPはadenylate cyclaseとPDEにより細胞内濃度が調節されており多彩な生理作用に関与している.同様にPDEもまた様々な作用に関与していると考えられる.しかし,悪性腫瘍細胞でPDEと増殖についてはほとんど検討きれていない.そこで,ヒト歯肉由来悪性黒色腫細胞(HMG)でPDE4について検討した.昨年度の研究で,PDE4特異的阻害剤(rolipram,RO-20-1724)がHMGの細胞増殖を促進することを見いだしたが,特異的阻害剤は全てのPDE4アイソザイムを阻害してしまうため,どのアイソザイムが関与しているのか特定は困難であった.そのためRT-PCRで発現の認められたPDE4BとPDE4Dを単独に阻害するため,siRNAを作成し導入条件など検討した.Human melanomacellにsiRNAを導入した報告はほとんどないため,はじめに市販されているsiRNA導入剤(5製品)の毒性試験を行った.それぞれ各製品のプロトコールに沿って導入剤の濃度を決定しHMGに作用させた.2製品は非常に強い毒性がみられたため使用不可であった.他製品は毒性はわずかであった.これらの導入剤を用いてコントロールとなるMAPK1 siRNAを作用させ,realtime-PCRでMAPK1 mRNAの抑制率を求めた.2製品ではほとんど効果が見られず,1製品のみで約70%の抑制効果が見られた.そこでこの製品を用いてPDE4BおよびPDE4D siRNAをHMGに導入したところ,PDE4B siRNAではcontrolに比べ有意に細胞増殖が促進された.一方,PDE4D siRNAでは逆に増殖が抑制された.これらの結果によりPDE4阻害による増殖促進はPDE4Bが関与することが示唆された.上記研究結果の検討を行い,さらに研究を進めている.

Posphodiesterase(PDE)は細胞内のセカンドメッセンジャーであるcAMPなどを分解する酵素でadenylate cyclase(AC)とPDEにより調節されており,多彩な生理作用に関与している.しかし、悪性腫瘍細胞でPDEと増殖についてはほとんど検討されていない.そこで,ヒト歯肉由来悪性黒色腫細胞(HMG)でPDE4について検討した.昨年度までの研究で,HMG細胞ではPDE4BとPDE4Dのアイソザイムが発現し,構造の類似した2種類のPDE4特異的阻害剤(rolipram, RO-20-1724)が増殖を促進すること,更にsiRNAでPDE4Bを約70%阻害すると細胞が増殖することを見い出した.本年度は,完全に構造の異なるPDE4特異的阻害剤(Denbufylline, phosphodiesterase 4 inhibitor)でも増殖が促進することを確認し,新しいsiRNAでの同様の結果を認め,PDE4B遺伝子がHMG細胞の増殖に関与することを確認した.そこで,HMG細胞よりPDE4BをRT-PCRで増幅後,TAクローニングにてプラスミドに導入し,シークエンスを行ったが,特に遺伝子異常は検出できなかった.次に遺伝子導入とリコンビナントタンパク合成のためのプラスミドに組み換えた.またHMG細胞をヌードマウスに移植しRO-20-1724を腹腔内に投与したところPDE4特異的阻害剤を投与した群ではコントロール群(溶媒:エタノール)に比べ,腫瘍の増大が促進される傾向を示した.以上よりHMG細胞でPDE4Bが増殖に関与していることが確定した.今後,臨床応用を目指して研究を進めていく予定である.
DNA複製に共役したクロマチン形成機構と組換えー修復機構の関連

DNA複製および、その修復反応は、複製、修復蛋白質そのものに加え、染色体内の多数のクロマチン制御因子が関与した複雑な反応である。これら因子によるクロマチン構造の調節機構が複製、修復機構と如何に連携しているかについての詳細は不明である。本研究ではDNA複製に共役したクロマチン構造変換機構に関与するヒストンシャペロン因子(CAF-1, ASF1)に焦点を絞り、ニワトリDT40細胞で遺伝子破壊、ノックイン法を実施することにより、これら因子がDNA複製および様々なDNA損傷修復経路に関与すること明らかにした。ゲノムの複製障害やその修復機構の障害は、染色体維持機構に重篤な支障をきたし、染色体異常や発癌などの遺伝的障害をもたらす。近年、DNA複製と修復反応は、複製、修復蛋白質そのものに加え、染色体内の多数のクロマチン制御因子が関与した複雑な反応である。本研究ではDNA複製に共役したクロマチン形成機構に関与するヒストンシャペロンがDNA複製時に生じる損傷を修復する経路(相同組換え、損傷乗り越え経路等)に果たす役割を明らかにすることを目的とする。複製フォーク停止時に生じる異常な複製産物の蓄積解消や組換え中間体の解離にはRecQ(特にブルーム症候群原因遺伝子BLM)/Tbp3が関与することや複製フォーク上のヌクレオソーム形成にはCAF-1が関与することがすでにわかっている。ニワトリのDT40細胞株を用いて作成されたBLM欠損変異株は高姉妹頻度で染色体交換(SCE)起こること、CAF-1欠損は複製フォーク上のクロマチン形成異常を伴い致死性であることが明らかとなっている。今回両者の関連を明らかにするためBLM/CAF-1二重欠損DT40変異株を作成を試みた。CAF-1のテトラサイクリン誘導性条件変異株を用い、BLMターゲティングベクターを2度導入することですみやかに条件致死性BLM/CAF-1二重欠損DT40変異株を得ることができた。現在同変異株を用いてSCE頻度、DNA複製阻害剤、DNA損傷誘発剤等に対する影響を調べている。複製フォーク停止時に生じる異常な複製産物の蓄積解消や組換え中間体の解離にはRecQ(特にブルーム症候群原因遺伝子BLM)/Top3が関与することや複製フォーク上のヌクレオソーム形成にはCAF-1が関与することがすでにわかっている。今回両者の関連を明らかにするためBLM/CAF-1二重欠損DT40変異株の作成を試みた。新規に合成されたヒストンは幾つかのヒストンシャペロンを介して核内に移行しクロマチンに取り込まれる。クロマチン形成不全がもたらすDNA複製、修復、組換え反応に及ぼす影響をDT40細胞を用いて検討したDNA複製にカップルしたヒストンシャペロンであるCAF-1を欠損させるとDNA合成の低下、新生鎖上のヌクレオソーム形成不全(遅延)、S期の遅延、分裂異常を伴い死滅する。本因子のDNA複製機溝への関与をDNA fiber assayで検討したところ、CAF-1欠損によりDNA鎖の伸長速度の低下が認められたがそれほど顕著ではなく、これだけでDNA合成低下を説明できないため、origin firingの頻度低下の可能性を考え、現在詳細に検討中である。また、CAF-1欠損により特異的に変化するヒストンアセチル化部位を2カ所明らかにした。これらのアセチル化ヒストンは核内で共局在してfociを形成した後、広がる。このことはCAF-1を介したヌクレオソーム形成に強く依存した特異的なゲノム領域が存在すること、複製に共役した正確なヌクレオソーム形成がエピジェネティク修飾の維持に極めて重要であることを示している。他のヒストンH3/H4のシャペロンであるASF1に関してはDNA損傷応答機構との関連を検討した。ASF-1は生存に必須であるため、内在性ASF1遺伝子の両アレルに種々の点変異をノックインで導入することでASF1機能低下変異株の作成を試みた。ヒストン結合能の低下したある種の点変異株はDNA合成能の低下、S期の遅延が起こり生育速度は低下するが、生存可能であった。

本変異株を用いてDNA損傷応答、組み換え能等を検討したところ、X線によるG2,S期チェックポイント活性化や相同組換え能への影響はほとんど認められないものの、ある種のDNA損傷剤(エトポシド)に対する感受性は顕著に増加した。現在この原因について検討している。
原子サイズの機械加工とその可視化による加工機構の解明

現在の材料工学では、機能材料、構造材料を問わず10nm以下の領域まで材料が微細構造化されている。また、機械工学の分野では今まで動機械は動かないとされていた10100nmの領域での機械部品や原動機の作製に関心が高まっている。本研究は、さらに微細化を極限まで進め、原子サイズの機械加工技術と加工機構の解析法を開発し、今後さらに微細構造化するであろう材料工学と機械工学の基礎を構築することを試みた。実験では、まず、電子顕微鏡用の特殊変形試料ホルダーを開発した。これを用いて、金属及び半導体の変形とその過程を直接観察した。試料に用いた材料には、金、鉄などの金属や、シリコン、カーボンなどの半導体を選択した。本研究での解析手法の開発により、こうした材料の変形時の原子運動を、その場で直接観察し、解析することができるようになった。観察結果から、変形時の局所的な歪み、もしくはすべり、転位、積層欠陥、その他の格子欠陥の導入と運動を調べ、原子サイズ素材の変形特性と、その変形を担う機構を明らかにすることができた。本研究は微細化を極限まで進め、原子サイズの機械加工技術と加工機構の解析法を開発し、今後さらに微細構造化するであろう材料工学と機械工学の基礎を構築しようとするものである。本年度は以下に述べる機械加工試料ホルダーの設計・作製を行った。まず工具を操作するピエゾ素子の設計をした。電圧-体積膨張関係から、xyz各軸方向において工具の最小変位が0.01nm(原子間距離の1/10)、最大変位が10μmになるように、ピエゾ素子の組成・形状を決め、製作した。次に電圧の最小間隔は0.1mV、電圧変動が0.01mV以下になるようにピエゾ素子駆動用の電源を設計製作した。このピエゾ素子を通常の観察試料ホルダーにつけ、その先端に直径10μmのタングステン線をつけ、高分解能透過電子顕微鏡に入れた。ピエゾ素子に電圧を印可し、各軸方向の電圧-変位特性がどのようになるか原子サイズで調べた。当初の設計と照らし合わせて調整し、変位分解能を確認した。工具の粗動位置調整用のモーターをこのホルダーにつけ、原子レベルの振動がないか、または電磁レンズの磁場を乱すノイズが発生しないかなど、観察の空間分解能を劣化することがないかを調べた。これらの部品選択の後、機械加工ホルダーの外形を決め、部品を組み入れホルダーを製作した。製作された原子サイズ機械加工ホルダーは、十分な変位分解能と観察時の空間分解能をもつことが確認された。昨年度に、電子顕微鏡内部の原子サイズ加工装置が完成したので、本年度は実際の加工と、その直接観察を試みた。まず、工具となる先端径数ナノメートルの針状試料を作製した。次に、加工用の試料を作製した。工具を機械加工ホルダーのピエゾ素子駆動側の試料台に、加工用試料を固定側の試料台にそれぞれ固定した。このホルダーをテレビカメラ-ビデオテープレコーダー動的画像記録システムを備えた加速電圧200kVの高分解能電子顕微鏡に入れた。電子顕微鏡内部で、工具を加工試料に接近・接触させ、原子もしくは原子列を切削した。同時にその瞬間の原子配列変化、反応層の形成と成長(合金化)などの界面化学反応を原子尺度で観察した。この後、同様にして、切削直後の加工試料の構造を観察した。計算機シミュレーション像との対応などから、記録画像を解析し、一連の切削過程において、転位やキンクの導入、切削時の応力緩和機構、工具-加工試料界面の構造安定化など動的変化を原子レベルで明らかにした。転位は切削・変形範囲が、2ナノメートル以上であるときに、導入した。それ以下の時には、格子は同時に変位して、変形が進行することが、判明した。以上の結果から、本手法によって、原子サイズの切削や変形などの加工とその詳細な解析が可能であることがわかった。

実験では、まず、電子顕微鏡用の特殊変形試料ホルダーを開発した。これを用いて、金属及び半導体の変形とその過程を直接観察した。試料に用いた材料には、金、鉄などの金属や、シリコン、カーボンなどの半導体を選択した。本研究での解析手法の開発により、こうした材料の変形時の原子運動を、その場で直接観察し、解析することができるようになった。観察結果から、変形時の局所的な歪み、もしくはすべり、転位、積層欠陥、その他の格子欠陥の導入と運動を調べ、原子サイズ素材の変形特性と、その変形を担う機構を明らかにすることができた。
二重課題遂行サルを用いた、認知資源の神経基盤と配分機構の解明

本研究は、認知資源の神経基盤と配分機構の解明を試みた。本研究では、前頭連合野外側部の尾側(46野、9/46野)と吻側(10野)から記録した、二重課題中の神経活動を解析した。その結果、46野、9/46野のニューロン活動は、課題遂行に必要な情報を強く表象していた。一方、10野では、殆どのニューロンが、課題の遂行に重要な情報を表象するのではなく、試行終了直後に自分が行った行動とその結果の関係性を表象していた。これらの結果から、一部の解剖学的先行研究で示唆されていたように、サルの10野は、複雑な認知情報処理を担う最高次の脳領域とされるヒト10野とは相同の領域ではないことが示唆された。本研究は、認知資源の神経基盤と配分機構の解明を目的とする。認知資源とは、一定の容量限界を持つ心的エネルギーであり、様々な認知活動の遂行に不可欠であると考えられている。認知資源が脳内に存在する証拠として、2つのことを同時に実行しようとするとどちらも上手くできない「二重課題干渉」という現象が知られている。本研究の当該年度では、(1)視覚性注意課題と視覚性短期記憶課題の2つの課題を同時におこなう二重課題を2頭のサルに訓練し、サルもヒトと同様に二重課題の遂行が可能であるものの、彼らの行動成績は二重課題干渉を呈することを確認した。(2)1頭のサルの前頭連合野に32本の移動式の神経活動記録用電極を慢性留置し、二重課題遂行中の前頭連合野外側部尾側の神経活動を数か月間記録した。(3)記録した約600個のニューロン活動と、同時に記録した局所電場電位(LFP)を分析した結果、前頭連合野外側部尾側のニューロン活動は、サルが行動レベルで二重課題干渉を示すのに応じて二重課題干渉効果を呈することが明らかになった。また、前頭連合野外側部尾側においては、単一課題条件では応答しないが二重課題条件にすると応答を示すような、二重課題に特有の情報処理を担うニューロンの割合が少ないことが明らかになった。なお、本研究は、研究協力者である大阪大学国際医工情報センター平田雅之寄附研究部門教授の協力のもとで実施された。(1)当初予定していた通り、被験体(サル)の課題訓練を当該年度中に終了することができた。(2)研究実施計画作成時に計画したよりも多くの神経活動データを取得することができた。(3)得られたデータを分析した結果、データを上手く説明する法則性を見出すことができた。(4)当該年度で得られた結果をもとにした論文が国際誌に受理された(掲載確定)。本研究は、認知資源の神経基盤と配分機構の解明を目的とした。認知資源とは、一定の容量限界を持つ心的エネルギーであり、様々な認知活動の遂行に不可欠であるとされる。本研究では、(1)前頭連合野外側部の尾側(46野、9/46野)と吻側(10野)から、32本の移動式の神経活動記録用電極を慢性留置、あるいは、32ch多点深部電極(Plexon U-probe)によって記録された、二重課題中の神経活動を解析した。(2)約800個(46野、9/46野)と約400(10野)のニューロン活動を分析した結果、前頭連合野外側部尾側(46野、9/46野)のニューロン活動は、課題遂行に必要な情報を強く表象すると同時に、個体が行動レベルで二重課題干渉を示すのに応じて二重課題干渉効果を呈することが示された。一方、前頭連合野外側部吻側(10野)のニューロンは、尾側部とは異なり、課題遂行に必要な情報を殆ど表象していなかった。応答を示した10野のニューロンの殆どが、課題の各試行中に外界の情報を表象するのではなく、試行終了直後に、自分が行った行動とその結果のconjunctionを表象していた。これらの結果から、一部の解剖学的先行研究で示唆されていたように、NHPの10野は、複雑な認知情報処理を担う最高次の脳領域とされるヒト10野とは相同の領域ではないことが示唆された。本研究は、研究協力者である大阪大学国際医工情報センター平田雅之寄附研究部門教授の協力のもとで実施された。すべての実験は、実施機関の動物実験倫理委員会の規定に基づいて行った。次年度は、当該年度の結果をベースとして研究実施計画どおりに研究を推進する。

具体的には、前頭連合野外側部で、当該年度では未記録の部位であった前頭連合野外側部最前部(吻側部)からの神経活動記録を行う。その後、薬剤の局所注入による局所機能脱落実験を行い、前頭連合野外側部の各サブ領域が、認知資源の神経基盤にどのように関与しているのか、因果関係を明らかにする。さらに、当該年度で得られた結果と次年度の結果をまとめ、論文の発表を行う。認知神経科学次年度使用額は、250円であった。当該年度に必要な物品費・旅費などの支出を行ったところ、直接経費残高が250円になることが判明した。これはきわめて少額であるため、次年度に繰り越して活用することとした。次年度に購入を予定している物品を購入する際に使用する。
超高速還元を目指した酸化物微粒子Cコーティング技術の確立

「超微細酸化物粒子のカーボン被覆技術」の確立を目指し、メタンガス(CH_4)を使用したカーボン被膜の生成および還元実験を行い、以下の知見を得た。(1)メタンは1473K以上では1秒程度でほぼ全量が炭素と水素に分解するが、1373Kでは4050%程度の分解率であった。速度解析の結果、256kJ/molという活性化エネルギーを得た。(2)1423K以下の温度では、メタン還元より水素還元の還元速度が速いが、1423K以上ではこの関係が逆転する。1573Kにおいて、メタン還元の還元速度は水素還元の約2.8倍、一酸化炭素還元の約7倍であった。(3)鉄板を用いた予備実験において、メタンの分解により生成したカーボンは即座に鉄中へ浸炭することが分かった。メタンの分解により生じた炭素の鉄中への拡散係数を算出したところ、一酸化炭素ガスを用いて浸炭実験を行った際の報告値と同程度であった。(4)還元された鉱石の金属鉄層内に炭素が浸炭しており、メタンの分解・炭素拡散・浸炭した炭素と酸化鉄との反応が律速段階である。解析の結果およびEPMAによる炭素濃度の測定結果から、炭素の拡散は非常に速く、金属鉄層は溶融層を形成していた。浸炭した炭素と酸化鉄との反応を律速段階と考えた場合、水素還元の活性化エネルギーの約5倍である193kJ/molという値を得た。(5)生成鉄殻中の気孔率が低くなると、水素還元ではガス拡散の影響が大きくなるが、メタン還元ではリフォーミングによりガス拡散の影響を低減できる。(6)酸化物粒子の粒径を32-45,45-54,63-74μmと変えて実験を行った結果、63-74μmの粒径の粒子を用いた際に還元速度が最大となった。酸化鉄微粒子のカーボン被覆膜の形成を第1の目標とし、皮膜の形成が可能な条件に関する調査検討を行った。マグネタイト微粒子層にCH_4を導入しカーボン皮膜を生成させると同時に、カーボン皮膜の生成挙動を明確にするため、鉄基板上でのCH_4の分解・カーボンの析出挙動に関する実験を行った。マグネタイト微粒子を1300°Cおよび1450°Cに保持された炉内へキャリアガスと伴に導入した。キャリアガスは、N_2-CH_4,N_2-H_2混合ガスとした。実験後に試料のEPMA,SEM観察を行った。実験後の試料は1300°Cでは原形を維持していたが、1450°Cでは球状化した。CH_4の供給量が十分な条件では、鉄表面に炭素の析出が確認された。N_2-H_2混合ガスに比べ、N_2-CH_4ガスの反応速度は非常に大きな値を示した。これは(1)CH_4の分解により粒子表面に析出したCと酸化鉄の直接反応、(2)H_2還元により生じたH_2Oの水性ガス化反応によるガスリフォーミングの寄与であると考えられる。H_2-CH_4雰囲気下における鉄表面へのCの析出速度を測定した。実験温度は1050°C、1100°C、1145°Cとした。高速度カメラによるその場観察、および実験後試料表面および断面のSEM観察、EPMA分析、内部炭素濃度の測定を行った。CH_4濃度や混合ガスの流量のカーボン析出速度への影響は確認されなかった。カーボン析出速度は強い温度依存性を示した。従って、鉄板表面でのCH_4分解及び分解により生成された炭素の鉄中への浸炭反応が律速段階であると考えられる。反応初期において、鉄中への浸炭速度が非常に速いことが確認された。よって鉄表面への炭素の被覆挙動は、まず鉄板表面でのCH_4分解により炭素が生成し浸炭が進行、その後鉄中炭素濃度が飽和量に近づくと鉄板表面上に炭素皮膜層を形成し始めるものと推定される。ナノオーダーの金属鉄微粒子からなる高強度微細鋼を高純度の鉄鉱石から直接製造することを目的に、CH_4ガスによる酸化物微粒子の超高速還元を行い、反応速度解析および反応機構の特定を行った。酸化物微粒子をキャリアガスと共に1100,1200,1300°Cに保持した炉内へ導入した。キャリアガスとしてCH_4-N_2およびH_2-N_2を使用し、粒子表面の炭素被膜の有無が反応におよぼす影響を調査した。反応後、試料断面のEPMA観察を行った。何れの反応温度においても、実験後の試料は原型を留めていた。また反応はトポケミカルに進行していた。1100°Cにおいては、キャリアガスをH_2-N_2とした方が反応速度は大きな値を示した。しかし1200,1300°Cにおいては、キャリアガスをCH_4-N_2とした方が反応速度は大きな値を示した。1300°Cにおいて、キャリアガスをCH_4-N_2とした場合の反応速度はH_2-N_2とした場合の約2.8倍であり、大きな還元速度の向上が達成された。1100°Cにおいて、キャリアガスをCH_4-N_2とした場合の反応速度が小さい原因は、CH_4の分解が十分に進んでおらず、試料表面に炭素被膜が十分に形成されていなかったためであると考えられる。

純鉄板をH_2-CH_4雰囲気下1000-1200°Cに保持した。実験後、試料断面のEPMA解析を行い、内部の炭素濃度分布から、鉄中の炭素の拡散係数を求めた。この拡散係数を使用し、還元実験における炭素拡散の影響を調査した。その結果、炭素の拡散は律速にはならないことが判明した。したがって、CH_4ガスによる酸化物微粒子の還元反応の律速段階は、生成鉄中に浸炭した炭素と酸化鉄の化学反応であると推定される。「超微細酸化物粒子のカーボン被覆技術」の確立を目指し、メタンガス(CH_4)を使用したカーボン被膜の生成および還元実験を行い、以下の知見を得た。(1)メタンは1473K以上では1秒程度でほぼ全量が炭素と水素に分解するが、1373Kでは4050%程度の分解率であった。速度解析の結果、256kJ/molという活性化エネルギーを得た。(2)1423K以下の温度では、メタン還元より水素還元の還元速度が速いが、1423K以上ではこの関係が逆転する。1573Kにおいて、メタン還元の還元速度は水素還元の約2.8倍、一酸化炭素還元の約7倍であった。(3)鉄板を用いた予備実験において、メタンの分解により生成したカーボンは即座に鉄中へ浸炭することが分かった。メタンの分解により生じた炭素の鉄中への拡散係数を算出したところ、一酸化炭素ガスを用いて浸炭実験を行った際の報告値と同程度であった。(4)還元された鉱石の金属鉄層内に炭素が浸炭しており、メタンの分解・炭素拡散・浸炭した炭素と酸化鉄との反応が律速段階である。解析の結果およびEPMAによる炭素濃度の測定結果から、炭素の拡散は非常に速く、金属鉄層は溶融層を形成していた。浸炭した炭素と酸化鉄との反応を律速段階と考えた場合、水素還元の活性化エネルギーの約5倍である193kJ/molという値を得た。(5)生成鉄殻中の気孔率が低くなると、水素還元ではガス拡散の影響が大きくなるが、メタン還元ではリフォーミングによりガス拡散の影響を低減できる。(6)酸化物粒子の粒径を32-45,45-54,63-74μmと変えて実験を行った結果、63-74μmの粒径の粒子を用いた際に還元速度が最大となった。
晩発性アルツハイマー病患者における早期診断と治療効果判定に関するSPECT研究

軽度から中等度のアルツハイマー型痴呆患者7例が対象として選出された。年齢は70歳から80歳(平均74歳)、女性5例、男性2例であった。上記対象に、ドネペジル(5mg/日)を投与して、ADAS-Jcogを用いて、ドネペジル投与前、投与1ヶ月後、投与3ヶ月後の計3回、臨床症状の重症度を評価した。SPECT脳血流シンチグラフィには^<123>I-IMP 111MBqを用いた。撮影時間は、静注15分後から30分間と設定した。3検出器型カメラ、GCA-9300A・DI(Toshiba製)、高分解能ターボファンコリメータ、LESHR-Fanbeamを使用し、画像は64×64マトリックスで、OMラインに平行に3.4mm(1ピクセル)厚でスライス作成した。Autoradiography法を用いてデータを定量化した。画像各スライス上に、前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、被殻、視床、海馬の部位に関心領域を設定し、関心領域ごとの平均値を算出し局所脳血流量を求めた。さらに、局所脳血流量の相加平均を全脳血流量とした。ドネペジル投与後、ADAS-Jcogのスコアが減少した(臨床症状の改善)患者をレスポンダー群、逆に増加した(臨床症状の悪化)患者をノンレスポンダー群とみなした。レスポンダー群に該当した5例では、投与3ヶ月後で、3.9点から7.7点、(平均5.5点)のADAS-Jcogのスコア減少がみられた。脳血流量に関しては、5例すべてにおいて、投与1ヶ月後から3ヶ月後の間に10%以上の全脳血流量の上昇を認めた。うち4例は、1ヵ月後においてすでに全脳血流量の増加傾向を示した。一方のノンレスポンダー群2例中の1例は1ヵ月後に20%の、残りの1例も3ヵ月後には11%の全脳血流量の低下をみた。レスポンダー5例の平均血流量推移を関心領域ごとにみると、1ヶ月目では大脳皮質を中心として増加し、3ヶ月目では基底核の増加が著しい傾向を認めた。このことから、アルツハイマー型痴呆患者におけるドネペジルの投与後1、3ヵ月後などの比較的短期間後のSPECT検査は、客観的な臨床効果判定法になり得る可能性が示唆された。今日までに、健常高齢者7名、晩発性初期アルツハイマー病痴呆患者13名のデータ集積が完了した。(1)健常高齢者と対象患者のスクリーニングおよびデータの収集:患者群、健常高齢者群ともに共通する選出項目としては、i)65歳以上であることii)精神神経疾患の既往がないことiii)脳機能に影響を及ぼすと考えられる薬剤を服用していないことiv)血液生化学検査で異常のないことである。健常高齢者群に関しては、i)脳波およびMR1検査(木下)において異常を認めないことii)高血圧や糖尿病など潜在的に脳機能に支障を及ぼす疾患のないこと(延原)を設定基準項目とした。

これらの選出基準を満たした者に対して、SPECT検査が実施された。通常の[I-123]IMP静脈投与にacetazolamide(商品名:Diamox)静脈内投与を加え、脳循環予備能をも同時に測定した(延原)。(2)塩酸donepezil投与後の縦断的観察:初期アルツハイマー病患者群の対象患者の中で、塩酸donepezilを治療目的で投与した後、縦断的観察が可能と考えられる者に関しては、投与後も、臨床評価(延原、木下)とacetazolamide負荷状態での[I-123]IMP SPECT検査が実施されている(延原)。現時点では、4名の初期アルツハイマー病患者において、塩酸donepezil投与3ヶ月後までの縦断的観察がなされている。1、健常高齢者と対象患者のスクリーニングおよびデータの収集:患者群、健常高齢者群ともに共通する選出項目としては、i)65歳以上であるii)精神神経疾患の既往がないiii)脳機能に影響を及ぼすと考えられる薬剤を服用していないiv)血液生化学検査で異常のないことである。健常高齢者群に関しては、i)脳波およびMRI検査(木下)において異常を認めないii)高血圧や糖尿病など潜在的に脳機能に支障を及ぼす疾患のない(延原)ことを設定基準項目とした。患者群に関しては、関西医科大学精神神経科を受診した者のなかから選定し、ICD-10による診断基準に照合した。初期痴呆患者が対象となるため、重症度は、Clinical Dementia Scale (CDR)が2点以下であり、かつMini Mental State Examination (MMSE)15点以上であることを基準とした(木下)。これらの選出基準を満たした健常高齢者7名、晩発性初期アルツハイマー病痴呆患者13名の[I-123]IMP SPECT検査を実施し、acetazolamide負荷状態での脳循環予備能も同時に測定した。2、塩酸donepezil投与後の縦断的観察:初期アルツハイマー病患者群の対象患者の中で、塩酸donepezilを治療目的で投与した後、縦断的観察が可能と考えられる者に関しては、投与後も、臨床評価(延原、木下)とSPECT検査が実施されていた(延原)。現時点では、7名の初期アルツハイマー病患者において、塩酸donepezil投与3ヶ月後までの縦断的観察がなされている。結果、塩酸donepezil反応群は5例、非反応群は2例であった。反応群では投与3ヶ月後には全脳の脳血流量が増加しており、大脳基底核での増加が著しかった。一方の非反応群では全脳の脳血流量が低下していた。軽度から中等度のアルツハイマー型痴呆患者7例が対象として選出された。年齢は70歳から80歳(平均74歳)、女性5例、男性2例であった。上記対象に、ドネペジル(5mg/日)を投与して、ADAS-Jcogを用いて、ドネペジル投与前、投与1ヶ月後、投与3ヶ月後の計3回、臨床症状の重症度を評価した。SPECT脳血流シンチグラフィには^<123>I-IMP 111MBqを用いた。撮影時間は、静注15分後から30分間と設定した。3検出器型カメラ、GCA-9300A・DI(Toshiba製)、高分解能ターボファンコリメータ、LESHR-Fanbeamを使用し、画像は64×64マトリックスで、OMラインに平行に3.4mm(1ピクセル)厚でスライス作成した。Autoradiography法を用いてデータを定量化した。画像各スライス上に、前頭葉、側頭葉、頭頂葉、後頭葉、被殻、視床、海馬の部位に関心領域を設定し、関心領域ごとの平均値を算出し局所脳血流量を求めた。さらに、局所脳血流量の相加平均を全脳血流量とした。
時空間計量経済モデルの推定へのマルコフ連鎖モンテカルロ法の応用

当年度には、分散項(ボラティリティ)が時間変動する多変量資産収益率の経時データのモデリングおよび単変量時系列データの確率的に時間変動する分位点のモデリングに関する研究を行いました。1.ボラティリティが時間変動する多変量モデルにおいては、推定する母数が増えるので、高次元データを扱う際に共分散構造の推定が困難になります。ここでは確率的ボラティリティモデルについて収益率の相関構造が均一かつ時間変動するモデルを考えます。更に、株式日次収益率データにおいて、前日に収益率が減少すると翌日に分散項の増大が観察されるレバレッジ効果、あるいは異なる株式の収益率と分散項の交差レバレッジ効果まで考慮してモデリングを行いました。これらは非線形状態空間モデルで表現され、マルコフ連鎖モンテカルロ(MCMC)法による効率的な母数のベイズ推定方法である、ブロックサンプラー(マルチムーブ・サンプラー)を構成しました。東証株価指数の業種別日次収益率データを用いた実証分析を行い、提案したモデルの有用性を示しました。続いて、資産収益率間の相関が均一であるという仮定を緩め、複数の資産収益率群内で相関構造が均一であり、集団間では異なるというモデルへの拡張を目指します。レバレッジ効果・交差レバレッジ効果も含めて、集団内・集団間での異なる相関構造の研究を進めています。2.単変量時系列データの分布の裾の挙動を説明するモデルを提案します。被説明変数の確率的に時間変動する分位点を状態空間表現を用いてモデル化しました。更に、株式日次収益率データにおけるレバレッジ効果のモデリングに倣い、被説明変数とその一期先分位点の相関もモデルに含め、マルチムーブ・サンプラーを用いた、MCMC法による効率的なベイズ推定法を提案しました。日本のインフレ率のデータによる実証分析を行い、ディスカッションペーパーとしてまとめ投槁、更に改訂を行いました。当該年度には、時系列データに対する分位点の動的挙動の解析に焦点を当てた研究を行い、国内における学会、研究会で発表をしました。確率分布の裾の分位点であるValue at Risk(VaR)はリスク管理の指標としてしばしば用いられているため、本研究ではその時系列的な変動をモデル化することにより、リスク評価に有効な方法を提案することを目指しました。具体的には、分位点(状態変数)が時間と共に変動するような状態空間モデルを考え、ベイズ・アプローチを用いてマルコフ連鎖モンテカルロ法により母数の推定を行います。ここで、推定される分位点の変動がある程度安定的でないと、例えばバックテスティングを満足するような安定的な予測量を得られないことが分かりました。そこで、分位点の挙動に平滑化スプラインの制約を課すことで、変動を制約することを考えます。この場合も、分位点を含む状態変数ベクトルが正規自己回帰過程に従うことが示されているので、再び上記の状態空間アプローチでモデルを解くことができます。これにより、提案した方法の有用性が示せました。更に、状態変数の推定を逐次的に行うシングルムーブサンプラーではなく、同時に行うマルチムーブサンプラーで行うことで、より効率的に推定を進めました。また、分位点はある種の絶対誤差を損失関数とした場合の解ですが、損失関数をある種の二乗誤差とした場合、解として期待値の分位点ともいうべぎ"expectile"が得られます。本研究ではexpectileについても分位点と同様なモデル化を行い、経済時系列データに対してこれを適用しました。当該年度には、前年度に引き続き、時系列データに対する分位点の確率的変動に関する研究を行いました。時系列データ、特に金融時系列データの実証分析において、従属変数の分散項に確率的変動が見られることは広く知られていますが、従属変数の分位点に確率的変動を仮定する研究が近年増えています。前年度は分位点の確率的変動を、平滑化スプライン問題を解いて状態空間表現し、モデルの過剰適合(overfitting)を回避することを考えましたが、本年度においては更にその拡張を試みました。金融時系列において従属変数(収益率)が負の場合その一期先分散項との間に負の相関が存在することが知られており、従属変数とその一期先分位点にも相関を仮定し、モデルに取り入れました。マルコフ連鎖モンテカルロ法により、マルチムーブ・サンプラーを用いた効率的な標本抽出法を提案し、インフレ率のデータへの適用を考えます。旧来から注視されている高インフレーションに加え、近年先進国間で関心の高まっているデフレーションを考慮し、インフレ率の分布の両裾の実証分析を行い、加えて従来の分位点の経時変動に関する研究とのモデル比較を行いました。予測の基準にはバックテスティング、モデルのあてはまりの尺度にはDIC (Deviance Information Criterion)を用います。後者の計算は解析的に行えないので、粒子フィルタによる数値計算を行う必要があります。この結果、従属変数とその一期先分位点にも負の相関をある程度認められること、かつ提案したモデルは経済政策上要請される予測精度と、モデルのあてはまりが両立している、従来より有用なものであることが示せました。