hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
腐敗組織を含む特殊試料中薬物の標準的定量法確立のための挑戦的研究

本年度は、基礎実験として、腐敗させたブタの組織に薬物を添加し、類似度の異なる内部標準物質を用いて対象薬物を定量し、検量線の傾きや得られる定量値の正確度を比較した。対象薬物としては、Lidocaineを選択した。内部標準物質(IS)としてはACD/MS Workbook Suite (ACD/Labs)ソフトウェアによる類似度検索にて、類似度0.75から1.0の6種類を選択した。ブタの血液、筋肉、肝臓を直ちに-20°Cで冷凍保存したものを新鮮試料とし、室温25-31°C(平均28°C)で2および7日間放置したのちに冷凍保存したものを腐敗試料とした。それぞれの試料にヒトの致死濃度に相当する10μg/mlのLidocaineを添加した模擬試料について、内部標準法と標準添加法で定量を行った。前処理にはQuEChERS法を用い、分析は島津Nexera (LC)/LCMS-8040(トリプル四重極)で行った。内部標準法で検量線を作成したところ、新鮮試料の場合、いずれのISを用いても決定係数(r2)が0.99以上の良好な直線性が得られた。この新鮮試料の検量線を用いて、腐敗試料中のLidocaineを定量すると、最大30%の定量値の増加が認められた。一方、標準添加法では、新鮮試料を用いてもISの類似度が下がるにつれて相関係数は低下した。この相関係数の低下は腐敗試料でより顕著であった。検量線の傾きは、体組織の種類と腐敗の程度で異なり、Lidocaineと構造類似度が高いISほど、傾きのばらつき幅は小さくなった。今回の結果から、標準添加法を用いるためには、構造類似度が高いISを選択することが必須であり、ソフトウェアによる構造類似度検索を用いて適切なISを選択することが有効と思われた。ブタの血液、肝臓、筋肉にLidocaineを添加した模擬試料を用いて、内部標準法と標準添加法で薬物を定量し、検量線の傾きや得られる定量値の正確度を比較した結果、一定の成果が得られたため。1.模擬試料を用いた定量法の検討:前年度に作成した模擬試料(血液、筋、肝、脂肪、脳)に致死濃度のLidocaine (10μg/g)を添加し、内部標準法(ISとして重水素標識体と構造類似化合物を使用)と標準添加法で定量し、検量線の傾き、直線性、定量値の正確度と精度を比較する。同様の実験を抗ヒスタミン剤で睡眠改善薬として市販されているジフェンヒドラミン(市販名:ドリエル)についても行う。試料の前処理はQuEChERS法(Kudo K et al. Forensic Toxicol. 32 (2014) 97-104)で、各薬物の定量はLC-MS/MSのMRMメソッドで行う予定である。2.特殊試料中の薬物に対応可能な高精度定量法の確立:上記の結果を総合的に判断して、腐敗した固体試料等、法医学の特殊試料中薬物にも対応可能な、信頼性の高い定量法を確立する。実務上の利便性からは標準添加法に匹敵する内部標準法が確立できることが望ましいが、標準添加法が必須と判断される場合は、いかに効率よく真の値にたどりつけるかについて、概算濃度の推定法や濃度範囲の設定法についても検討する。概算濃度の推定には申請者らが開発した定量的スクリーニング法(Kudo et al. Forensic Toxicol. 27 (2009) 21-31)の結果を有効に活用する3.鑑定試料の分析九州大学で行われる解剖事例について、研究対象薬物の固体組織中濃度を、模擬試料を使って得た推奨の定量方法(内部標準法と標準添加法)でそれぞれ定量する。
大面積の微細液晶配向パターンを形成する新規なマイクロラビング処理技術の開発

微細な液晶の配向パターンが得られるマイクロラビング処理において,その処理時間を短縮し大面積処理に適用するための新たな手法を提案した。すなわち,ラビングの密度による液晶の配向制御法である。本手法を用いて焦点距離が印加電圧により可変である液晶レンズが実現され,その作製時間は従来の等しい面積の液晶デバイスの作製時間の1/10以下であると見積もられた。液晶のプレチルト角の制御は液晶ディスプレイの表示性能に直結する重要な課題であり,これまでラビング条件と関連付けて議論されてきた。通常のラビング処理においては微小な柔らかい繊維から成る布を用いてラビング処理を行うが,一本の繊維がどのように配向特性に影響を与えるのかについては明らかにされていない。そこで,本研究においては,一本の繊維の代わりに微小な金属球を用いて垂直配向用ポリイミド膜にマイクロラビング処理を適用し,摩擦仕事がプレチルト角に与える影響について考察を行った。本研究において得られた知見は以下の通りである。1.金属球の直径を2mm一定とし,異なる移動速度および荷重の下でマイクロラビング処理を行ったところ,プレチルト角は摩擦仕事にのみ依存すると見なしてよいことが明らかとなった。この結果は比較的低いプレチルト角を発現するポリイミド膜に対して布ラビングを適用した場合に得られた従来の結果と矛盾しない。2.異なる直径の金属球(1,4,8mm)を用いて同様にマイクロラビング処理を行ったところ,摩擦仕事に対するプレチルト角の依存性は異なる金属球の直径に対して一致せず,すなわち,プレチルト角は摩擦仕事と金属球の直径のという二つのパラメータに独立に依存することが明らかとなった。このことは,本質的には摩擦力は非保存力であるという事実に関係するものと考えられる。3.摩擦仕事Wは配向膜の弾性変形に寄与する成分W_eと塑性変形に寄与する成分W_pの和(W=W_e+W_p)として表されるものと仮定し,さらにWeはプレチルト角が急激に変化するときの摩擦仕事,すなわち配向膜に塑性変形が誘起されるしきい値であると解釈した。プレチルト角とW_pの関係を求めたところ,異なる金属球の直径に対する特性がほぼ一致し,プレチルト角は塑性変形に寄与する成分W_pのみの関数であると見なしてよいことが明らかとなった。垂直配向膜上のラビングの密度をマイクロラビング処理により制御することによって,液晶のプレチルトを空間的に分布させることが可能であることを実証した。特に,ラビングの密度を左右対称に分布させることによってレンズ状のリタデーション分布特性が得られ,円筒レンズとしての一次元の集光作用が明らかとなった。レンズとしての性能はリタデーションの分布特性に依存し,ラビングの密度の分布形状を最適化することによって収差の小さい良好な円筒レンズが得られた。さらに,電圧を印加することによってリタデーションの分布特性が変化し,可変焦点特性が得られた。なお,ラビング密度を左右対称に分布させた二枚の基板を直交させて組み合わせることによって,二次元の集光作用が得られること,すなわち通常の円形レンズとして機能することも確認された。次に,ラビングの密度を周期的に変化させることによってブレーズ化回折格子が得られることが明らかとなった。最も強度が大きな回折次数はリタデーションの変化幅に依存し,例えば変化幅が2λの場合には最大の回折次数は3次,変化幅がλの場合には最大の回折次数は1次となる。これらの最大の光強度となる回折次数は印加電圧によって制御可能であることが確認された。回折効率は最大で70%程度となり,リタデーションの分布形状に多少の歪があることが示唆され,今後の改善課題である。以上のように,ラビング密度によるプレチルト制御という新規な液晶分子配向手法を提案し,光デバイスに応用可能であることが確認された。マイクロラビング処理法により作製した液晶回折格子の投射型表示素子への適用を目指して,液晶回折格子の光学特性の向上に関する試みがなされた。すなわち,回折効率のレベル(位相分布を階段状に近似したときのステップ数)および格子周期依存性の実験結果より,高い回折効率が得られるラビングパターンについて考察した。まず,回折効率のレベル依存性は,通常の回折格子における理論式と概ね一致することが分かった。このとき,低いレベルにおいて理論値を上回る回折効率が得られる場合があることも確認された。次に,回折効率は格子周期が狭くなり10μm以下になると急激に減少することが分かった。これは格子周期が狭くなると一周期あたりのディスクリネーション幅の割合が相対的に増すために,有効的に利用される入射光の割合が減少することが原因であると考えられる。このことを解決するために,回折格子領域の上下の領域に新たなマイクロラビングパターンを付与した。その結果,付与したパターンによってディスクリネーションの発生が抑制され,回折効率が大幅に改善されることが明らかとなった。なお,本研究においてはこの液晶回折格子の応答特性を考察するには至らなかった。

次に,マイクロラビング処理を大面積の液晶配向処理法として昇華させるための試みを行った。すなわち,垂直配向膜に部分的なマイクロラビング処理を適用することによって,マルチドメイン垂直配向モード液晶セルにおける電圧印加時の液晶ダイレクタの向きを制御することを試みた。このとき,セル全体に渡って密にマイクロラビング処理を施す必要はなく, 50μm間隔でラビングすることによって隙間領域のダイレクタの向きを制御できることが明らかとなった。一枚の液晶パネルにおいてマイクロラビング処理に要する時間が短いため,今回の試行が将来の大面積配向処理に向けての重要な布石となったものと考えられる。
IL-17刺激下ヒト歯根膜線維芽細胞における各種サイトカインの動態と相互作用

歯根膜線維芽細胞においてIL-17はIL-6ならびにMMP-1の発現を促進することが明らかとなった.また, IL-6は単独ではMMP-1の発現を促進させないものの, IL-1βによるMMP-1発現について相乗的かつIL-1βの濃度依存的に関与していることが示唆された.IL-17は直接的にMMP-1の発現を増加させるとともに, IL-6発現を促進することで間接的にMMP-1の発現に作用し,歯根膜におけるコラーゲン分解を促進することが示唆された.歯根膜線維芽細胞においてIL-17はIL-6ならびにMMP-1の発現を促進することが明らかとなった.また, IL-6は単独ではMMP-1の発現を促進させないものの, IL-1βによるMMP-1発現について相乗的かつIL-1βの濃度依存的に関与していることが示唆された.IL-17は直接的にMMP-1の発現を増加させるとともに, IL-6発現を促進することで間接的にMMP-1の発現に作用し,歯根膜におけるコラーゲン分解を促進することが示唆された.本研究は、歯の矯正移動に伴う歯周組織の改造機転に関与するメディエーターの相互作用を解明することを目的とし、ヒト歯根膜線維芽細胞においてのIL-1bとIL-6の相互作用および機械的刺激下でのヒト歯根膜線維芽細胞においてのIL-6およびMMP-1の変化について検討を行った。本年度は、1.ヒト菌根膜線維芽細胞の培養、2.Real-time PCR法によるIL-1bおよびIL-6刺激下でのMMP-mRNAの発現の検出、3.ELISA法による培養上清中のMMP-1量の検出、4.フレクサーセルによる機械的刺激およびIL-17刺激下においてのMMP-1mRNAおよびIL-6mRNAの発現の検出を行った。その結果、IL-1b単独、IL-1bおよびIL-6を添加して24時間後には、MMP-1mRNAおよびMMP-1タンパクの増加が認められ、低濃度のIL-1bにおいて、IL-6はIL-1bの作用を増強していることが確認された。一方で、IL-6単独を添加した場合、MMP-1mRNAの発現の増加は認められなかった。以上の結果より、IL-6が別の炎症性サイトカインの作用を促進することで間接的にMMP-1を増加させることが示唆された。また、機械的刺激単独、機械的刺激およびIL-17刺激を添加して24時間後にはIL-6mRNAの増加が認められ、機械的刺激とIL-17刺激を添加した場合、機械的刺激単独の場合よりもIL-6mRNAの発現量は大きかった。IL-6は機械的刺激によるIL-6mRNA発現を増強することが示唆された。前年度に引き続き、歯の矯正移動に伴う歯周組織の改造機転に関与するメディエーターの相互作用を解明することを目的とし、ヒト歯根膜線維芽細胞においてのIL-1bおよびIL-6のMMP-1発現に及ぼす相互作用について検討を行った。本年度は、1.ヒト歯根膜線維芽細胞の培養、2.Rea1-timePCR法によるIL-1bおよびIL-6刺激下でのMMP-mRNAの発現の検出、3.ELISA法による培養上清中のMMP-1量の検出を行った。その結果、IL-1b単独、IL-1bおよびIL-6を添加して24時間後には、MMP-1mRNAおよびMMP-1タンパクの増加が認められ、低濃度のIL-lbにおいて、IL-6はIL-1bの作用を増強していることが確認された。一方で、IL-6単独を添加した場合、MMP-1mRNAの発現あるいはMMP-1タンパクの増加は認められなかった。以上の結果より、IL-6は単独ではMMP-1の発現を促進させないものの、低濃度のIL-1b存在下ではIL-1bによるMMP-1発現について相乗的に関与していることが示唆された。このことから、IL-6は低濃度のIL-1bによるmmP-1発現に対して相乗的に作用することで、間接的に歯根膜の分解が促進されていると推察される。先の研究でのIL-17がMMP-1およびIL-6の発現を増加させるという結果と、本研究での結果を合わせて考慮すると、IL-17は直接的にMMP-1の発現を増加させるとともに、IL-6発現を促進することで間接的にMMP-1の発現に作用し、歯根膜におけるコラーゲン分解を促進することが示唆された。
超薄膜超微細構造デバイスに関する研究

1.プラズマプロセスで形成した粒径8nmのナノ結晶シリコンを間隔15nmの微細単電子トランジスタおよびラップゲート縦型トランジスタと組み合わせて、単一シリコン量子ドットの電子輸送特性を明らかにした。またシリコンバリスティック伝導を5Kで観測した。2.シリコンおよびゲルマニューム基板上にシリコン超薄膜、ゲルマニューム超薄膜の原子層エピタキシー成長をおこなう条件を明確にした。種々の原料分子の熱解離および吸着特性を調べて、自己停止機構の存在する単原子層成長ウィンドウの範囲を明らかにした。さらに超格子構造の作製も行った。3.インジウムアンチモン超高遠電解効果トランジスタの作製に必要なソースドレイン部分のドーピング法としてイオウ不純物を表面吸着させ、光ア二一ルする新しい方法を開発した。4.イオン注入法により酸化物超伝導ジョセフソン接合を提案した。また、収束イオンピームを用いてシリコンを微細加工し振動型超微細共振器を閣発した。さらに、窒化シリコン微細クリップによる光ファイパ接続コネクタを製作した。5.ダイヤモンド薄膜の構造、電気特性、光学特性を調べた。電界放出特性を利用した表示素子の試作や走査プローブ顕微鏡を用いたナノ加工の可能性を明らかにした。6.東京およびベルリンで国際シンポジウムを開催し、超微細構造デバイス研究の進め方について討論を行った。1.プラズマ分解法により粒径10ナノメートル以下のシリコン量子ドットを作製した。アルゴンプラズマ中にシランガスパルスを導入する方法により従来より2桁堆積速度を増加させることに成功した。2.電子ビーム露光法とECR反応性エッチング法により、SOI基板上に微細シリコン電極を形成した。微細電極間に堆積したシリコン量子ドットの電気特性を測定し、クーロンブロッケイド、クーロン振動などの単電子トンネル現象を観測した。単電子輸送の理論研究も行った。3.原子層MOCVD法により酸化物超伝導超薄膜を形成し、種々の絶縁性酸化物とのヘテロ接合を形成した。超音波式原料モニターと分光エリプソメトリによるその場観察法を開発して再現性ある超薄膜形成を可能にした。4.直接遷移や高電子移動度が期待されているSi/Ge原子層超格子の実現を目指して、SiとGeの原子層エピタキシーについて理論・実験両面から検討を加えた。Siについては、特に原料であるジクロロシラン(SiH2C12)の気相における予備的熱分解の制御が重要であって、原料滞留時間に最適値があることを明らかにした。Geでは原子状水素による表面被覆メチル基の除去機構が重要であることを明らかにした。さらに、Ge表面上へSiをヘテロ原子層成長すれば、原子寸法で組成が変化することを確認した。5.東京およびベルリンで国際シンポジウムを開催し、超微細構造デバイス研究の進め方について討論を行った。1.プラズマプロセスで形成した粒経8nmのナノ結晶シリコンを間隔15nmの微細単電子トランジスタおよびラップゲート縦型トランジスタと組み合わせて、単一シリコン量子ドットの電子輸送特性を明らかにした。3.インジウムアンチモン超高速電解効果トランジスタの作製に必要なソースドレイン部分のドーピング法としてイオウ不純物を表面吸着させ、光アニールする新しい方法を開発した。また、収束イオンビームを用いてシリコンを微細加工し振動型超微細共振器を開発した。さらに、窒化シリコン微細クリップによる光ファイバ接続コネクタを製作した。
測度に値をとる拡散過程の総合的研究

測度に値をとる拡散過程は,人口の増減や集団遺伝学における遺伝子頻度の時間発展を記述するモデルとして現れる.これらは非線形偏微分方程式のあるクラスを確率論的手法を用いて解析することに対応し,最近様々な研究がなされている.報告者は分岐拡散過程の道の性質について調べた.これは人口の増減と移動を記述する分岐ブラウン運動を一般の測度に値をとる確率過程に拡散したものと考えられる.X(t)=X(t,dx)を1R^d上の分岐拡散過程, Y(t)=Y(t,dx)をその滞在時間とする.d≧3であればルベーグ測度より出発するX(t), Y(t)が良好な挙動を示すが, d≧2ではそうでないことがDawson, Iscoe等により調べられた.これはt→∞としたときの挙動であるがdが小さいと道の滑らかさが期待できる.例えば今野-志賀氏はd=1の時X=(t)が連続な密度をもつことを示した.そこでY(t)が連続な密度をもてばそれを用いてY(t)のt→∞での挙動を記述することが期待できる.又ランダムな測度が密度をもつことは面白い性質である.得られた結果は次のものである. 1.d≦3とする. d=2, 3ではX(o)の滑らかさを仮定する.このときY(t)は連続な密度Y(t,x)をもつ. 2.d和=2, 3で一般のX(o)に対して, Y(t,x)は下半連である. 3.d=1でX(o)がアトムをもたなければY(t,x)はXについて微分可能である. 4.d=1ではY(t,x)のt→∞としたときの極限分布が求まる.またY(t)の大数の法則・中心極限定理がY(t,o)を用いることにより証明される.測度に値をとる拡散過程は,人口の増減や集団遺伝学における遺伝子頻度の時間発展を記述するモデルとして現れる.これらは非線形偏微分方程式のあるクラスを確率論的手法を用いて解析することに対応し,最近様々な研究がなされている.報告者は分岐拡散過程の道の性質について調べた.これは人口の増減と移動を記述する分岐ブラウン運動を一般の測度に値をとる確率過程に拡散したものと考えられる.X(t)=X(t,dx)を1R^d上の分岐拡散過程, Y(t)=Y(t,dx)をその滞在時間とする.d≧3であればルベーグ測度より出発するX(t), Y(t)が良好な挙動を示すが, d≧2ではそうでないことがDawson, Iscoe等により調べられた.これはt→∞としたときの挙動であるがdが小さいと道の滑らかさが期待できる.例えば今野-志賀氏はd=1の時X=(t)が連続な密度をもつことを示した.そこでY(t)が連続な密度をもてばそれを用いてY(t)のt→∞での挙動を記述することが期待できる.又ランダムな測度が密度をもつことは面白い性質である.得られた結果は次のものである. 1.d≦3とする. d=2, 3ではX(o)の滑らかさを仮定する.このときY(t)は連続な密度Y(t,x)をもつ. 2.d和=2, 3で一般のX(o)に対して, Y(t,x)は下半連である. 3.d=1でX(o)がアトムをもたなければY(t,x)はXについて微分可能である. 4.d=1ではY(t,x)のt→∞としたときの極限分布が求まる.またY(t)の大数の法則・中心極限定理がY(t,o)を用いることにより証明される.
アフリカツメガエル四肢再生芽細胞の脱分化へのアプローチ

本研究は不完全な四肢再生を行うアフリカツメガルの再生能力について検証を行った。不完全な四肢再生をする無尾両生類アフリカツメガエルを、完全に再生する有尾両生類のような再生に近づけることを目標に種間の四肢再生能力の比較を行った。初めに不完全な再生をおこなうアフリカツメガエルと完全な再生を行うアホロートルの再生芽の分化能の差を検証した。アフリカツメガエル、アホロートルともに四肢を切断すると切断面に再生芽と呼ばれる未分化な細胞の集団が形成される。本研究では再生芽細胞の軟骨分化に注目し、アフリカツメガエル、アホロートルの再生芽の差を検証した。過剰肢付加モデルによる検証の結果、変態後のアフリカツメガエルは完全な再生を行うアホロートルと異なり皮膚由来の再生芽細胞が軟骨分化能をもたないことが示唆された(Mitogawa et al., 2015)。次に変態後のアフリカツメガエルの再生能力を向上させる方法を模索した。通常、変態後のアフリカツメガエルの再生体はスパイクと呼ばれる1本のとがった構造となる。外科的に再生芽中の神経の量を増やして再生させてやると、再生体に複数の指のような分岐構造を持たせることができた。本研究では再生芽が分岐構造を形成するために外科的に増やした神経がどのような働きを担っているのか、神経量による再生芽細胞の遺伝子変化を検証した。神経を増やすことで再生芽細胞の増殖が活性化、いくつかの形態形成関連遺伝子発現の変化を確認した。さらに神経の代わりに神経に発現している因子を再生芽に導入することで神経と同様に分岐構造の形成を行うかどうかを検証した。結果、BMPやFGF,SHHといった神経に発現する遺伝子を導入することで形態形成関連遺伝)の発現、内部軟骨構造の変化を誘導できた(Mitogawa et al., 2018)。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、不完全な四肢再生を行うアフリカツメガルの再生能力を改善することにある。不完全な四肢再生をする無尾両生類アフリカツメガエルを、完全に再生する有尾両生類(アホロートルやイモリ)のような再生に近づけることを目標に、種間の四肢再生能力の比較を行った。アフリカツメガエル、アホロートルともに四肢を切断すると、切断面に再生芽と呼ばれる未分化な細胞の集団が形成される。本研究では、再生芽細胞の軟骨分化に注目し、アフリカツメガエル、アホロートルの四肢再生芽の差を検証した。過剰肢付加モデルによる検証の結果、変態後のアフリカツメガエルは完全な再生を行うアホロートルと異なり皮膚由来の再生芽細胞が軟骨分化能をもたないことが示唆された(Mitogawa et al., PLOS ONE, 2015)。次に、変態後のアフリカツメガエルの再生能力を向上させる方法を模索した。本研究で、外科的に再生芽中の神経の量を増やして再生させてやると、複数の指のような分岐構造を持たせることができ、神経量を増やした再生芽ではいくつかの形態形成関連遺伝子の再発現を確認できた(BMB2015,神戸ポートアイランド,学会発表)。現在、再生芽が分岐構造を形成するために外科的に増やした神経がどのような働きを担っているのか、神経量と再生芽細胞の脱分化の関連を重点的に検証している。外見形状の大きな変化を促すことができ、その遺伝子発現変化を観察できた。これらの知見は今後の再生能力の向上メカニズムを知る上で重要な知見となるだろう。昨年までに、再生芽細胞の軟骨分化に注目し、アフリカツメガエル、アホロートルの四肢再生芽の差を検証した。過剰肢付加モデルによる検証の結果、変態後のアフリカツメガエルは完全な再生を行うアホロートルと異なり皮膚由来の再生芽細胞が軟骨分化能をもたないことが示唆された。本研究で、外科的に再生芽中の神経の量を増やして再生させてやると、複数の指のような分岐構造を持たせることができ、神経量を増やした再生芽ではいくつかの形態形成関連遺伝子の再発現を確認できた。本年度では、神経量を増やす操作が具体的にどのような分子が作用しているのかを検証した。神経量を増やす代わりにいくつかの神経の代替因子となる候補たんぱく質を再生芽へ導入し、神経量を増やす場合と同様の反応を引き出せるかを検証した。結果分岐構造の形成といった大きな変化の誘導はできなかったが、形態形成遺伝子の発現の変化、内部構造の変化を誘導できた。脱分化についてはまだ検証できていないが、神経による再生能力向上のメカニズムを一部明らかにした。

不完全な四肢再生をする無尾両生類アフリカツメガエルを、完全に再生する有尾両生類のような再生に近づけることを目標に種間の四肢再生能力の比較を行った。初めに不完全な再生をおこなうアフリカツメガエルと完全な再生を行うアホロートルの再生芽の分化能の差を検証した。アフリカツメガエル、アホロートルともに四肢を切断すると切断面に再生芽と呼ばれる未分化な細胞の集団が形成される。本研究では再生芽細胞の軟骨分化に注目し、アフリカツメガエル、アホロートルの再生芽の差を検証した。過剰肢付加モデルによる検証の結果、変態後のアフリカツメガエルは完全な再生を行うアホロートルと異なり皮膚由来の再生芽細胞が軟骨分化能をもたないことが示唆された(Mitogawa et al., 2015)。次に変態後のアフリカツメガエルの再生能力を向上させる方法を模索した。通常、変態後のアフリカツメガエルの再生体はスパイクと呼ばれる1本のとがった構造となる。外科的に再生芽中の神経の量を増やして再生させてやると、再生体に複数の指のような分岐構造を持たせることができた。本研究では再生芽が分岐構造を形成するために外科的に増やした神経がどのような働きを担っているのか、神経量による再生芽細胞の遺伝子変化を検証した。神経を増やすことで再生芽細胞の増殖が活性化、いくつかの形態形成関連遺伝子発現の変化を確認した。さらに神経の代わりに神経に発現している因子を再生芽に導入することで神経と同様に分岐構造の形成を行うかどうかを検証した。結果、BMPやFGF,SHHといった神経に発現する遺伝子を導入することで形態形成関連遺伝)の発現、内部軟骨構造の変化を誘導できた(Mitogawa et al., 2018)。当初の計画に沿って進める。遺伝子組み換え動物の使用や次世代シーケンサーを用いて詳細な解析を行うことも検討したい。29年度が最終年度であるため、記入しない。
ナレッジ・データベースを用いた路線バスの再生

路線バス事業のモデル分析として、GISを用いた利用者需要推定方法の高度化と実際の路線におけるモデル適用可能性を探った。バス情報のナレッジ化については、乗降客数と運行遅延(早発を含む)をダイヤグラムとして表示するシステムの独自開発と高度化を行い、運行の課題を自動的に発見する「課題発見機能」の開発をおこなった。平成21年度は、路線バス事業のモデル分析として、郊外住宅地を対象としてGISを用いた利用者需要推定を実施した。バス停1つ1つを利用者需要発生源として扱い、バス停勢力圏内の年齢別居住人口やバスサービスレベル(運行頻度)をパラメータとした1日当たりの利用者を推定する重回帰モデルを作成した。また、対象地区の立地特性として、鉄道駅への通勤・通学アクセスが主要であることを利用者実態調査(アンケート調査)から把握し、鉄道駅の勢力圏をダミー変数とすることで、モデルの信頼性を向上させることができた。また、集計モデルの推定を行うためのデータ(バス乗客数)の正確性とデータ量を向上させるために、バス車内に設置する乗降センサーの改良およびセンサーデータの解析改良を実施した。その結果、1つのバス停において長期間(1ヶ月以上)のデータ取得・分析が可能となり、バス利用者数の統計的分析が可能となった。具体的には、算術平均と変動係数からバス停の特性をグループ化した上での検討が可能となり、郊外住宅地という立地においてもバス停の特性について利用者数から検討することが可能となった。バス情報のナレッジ化については、乗降客数と運行遅延(早発を含む)をダイヤグラムとして表示するシステムを開発し、実際のバス運行計画時に具体的な改良・改正点を識別できることから非常に有益であることを確認した。今後、問題発見のルール化自体をナレッジとして整理することが必要かと思われる。平成22年度は、路線バス事業のモデル分析として、GISを用いた利用者需要推定方法の高度化を実施した。バス停1つ1つを利用者需要発生源として扱った重回帰型需要モデルについて、データの汎用性についての検討、観測データの大幅な増加等によるモデル精度の向上を行った。集計モデルの推定を行うためのデータ(バス乗客数)の正確性とデータ量を向上させるためのセンサーデータの解析アプリケーションを改良した。また、実在路線の路線変更の可能性を、交通事業者とともに実施した(実際の路線再編には事業申請手続きの問題等があり、実施はできなかった)。バス情報のナレッジ化については、昨年度に開発した乗降客数と運行遅延(早発を含む)をダイヤグラムとして表示するシステムの高度化を行い、運行の課題を自動的に発見する「課題発見機能」を開発した。乗降人数の少ない運行や運行品質(遅延)について、「ダイヤ・路線(系統)・区間・バス停」といった、これまで分析できなかった詳細な視点による分析が実施できるようになった。特に、回復運行や終点バス停前の「すて時分」など路線バス独特の運行課題について直感的に課題把握ができることが可能になった。また、実際のバス運行計画見直し時に具体的な改良・改正点を識別できることが計画業務の中で確認され、平成23年度からのダイヤ改定にシステムを利用できた点は特筆されると思われる。次年度は、問題の見える化(H21年度成果)や問題発見(H22年度成果)だけではなく統合的なナレッジ・データベースとしてエキスパート的運用管理ができるためのシステムを検討整理することが必要である。平成23年度は、路線バス事業のモデル分析として、GISを用いた利用者需要推定方法の高度化と、実際の路線におけるモデル適用可能性を探った。バス停1つ1つを利用者需要発生源として扱った重回帰型需要モデルについて、実際のバス路線における検討を2系統において実施し、利用者の増加可能性がある路線の検討をおこなった。(ただし、実際の路線再編には事業申請手続きの問題等があり、実施はできなかった)。バス情報のナレッジ化については、前年度までに開発した乗降客数と運行遅延(早発を含む)をダイヤグラムとして表示するシステムのさらなる高度化を行い、運行の課題を自動的に発見する「課題発見機能」を中心に開発をおこなった。路線バス事業の見える化には、(1)データ取得、(2)データ表示、(3)データ分析といったステップがあるが、(2)データ表示で乗降人数の少ない運行や運行品質(遅延)について見えるようになっても、情報量が膨大であるため何が課題であるかの絞り込みが困難であったが、問題発見機能は計画検討者の労力軽減に効果的であることが確認された。また、実際のバス運行計画見直し時に具体的な改良・改正点を識別できることが計画業務の中で確認され、前年度に続き平成24年度からのダイヤ改定にシステムを利用できた。平成23年度は東日本大震災の影響もあり検討路線では3月中は減便運行となったが、4月以降の利用者復帰の過程などが見え化されたことで、実際のバス事業の運行にとっての大きな知見を得ることができた。
瞬間パージ法による小型ガス分析システムの開発

小型センサを用いた気体試料の分析に関して、研究代表者である今村はナノメカニカルセンサに注目し、センサを試料に晒した後で大気に開放するだけで解析ができる瞬間パージ法(IP法)を開発した。本研究では、このIP法を用いて小型で簡便にガスの分析ができるセンサシステムを構築するために、「シグナル解析」および「受容体の開発」の2つを軸に行い、さらにIP法をより効果的に行うための新規応用技術の可能性開拓を行った。本研究により、複雑な混合物であるニオイにまで測定対象を拡張できただけでなく、センサ素子をかざすだけの測定でガスの識別が可能となる、IP法を超えるより簡便な測定方法の開発に成功した。ナノメカニカルセンサをベースとした気体試料の分析手法として、申請者は瞬間パージ法(Instantaneous Purge法,IP法)を開発した。これは、ナノメカニカルセンサを試料の蒸気で飽和させ、瞬間的に大気に開放する際のシグナルの変化からパラメータを抽出し、それをもとに解析を行う手法である。これにより通常化学センサ測定において必要となるポンプやマスフローコントローラが不要となることから、小型の簡易的な測定器での分析が可能となる。本研究ではこのIP法を用いて生体試料である人間の尿を測り非侵襲的に疾病を判断することを試みる。さらに、IP法はナノメカニカルセンサの原理に基づいたパラメータ抽出法であったが、ナノメカニカルセンサに限らないあらゆる化学センサに適応可能な解析法として伝達関数法を開発した。この手法は多チャンネルの化学センサを用いることでIP法同様にポンプやマスフローコントローラで流量を制御することなく試料の分析が可能となる画期的な方法である。本解析手法について理論的な基礎を固め、試料として複数の溶媒蒸気を用いた実験を行い、これらの識別に成功した。本件については特許の申請を行った。(特願2017-34419,2017年2月27日,特願2016-230468,2016年11月28日.)当初の予定ではIP法を用いた測定による詳細な情報抽出を試みる予定であったが、研究が進むに連れて、抽出できるパラメータがガス種の識別を効率的に行う指標として非常に有用であること、呼気への応用が期待できることなど、予定していたよりも大きな成果を得ることができた。さらに、ナノメカニカルセンサでの測定に限定したIP法から、あらゆる化学センサに適応可能な伝達関数法の開発が行われたことは当初の計画を大きく上回る進展である。これらの進捗を鑑みるに、平成28年度の研究は当初の予定よりも進展したと言える。本研究では、申請者の開発した瞬間パージ法(Instantaneous Purge法, IP法)を用いて、液体試料の蒸気をナノメカニカルセンサで分析するシステムの構築を行う。このIP法は、ナノメカニカルセンサの応答原理に基づいた分析手法であり、センサの受容体部分に試料の蒸気を十分吸収させた状態から瞬間的に大気に開放(パージ)することで、その減衰シグナルよりガス種固有のパラメータ推定を行う。本手法により、これまでセンサを用いた試料の分析には必須であったポンプやマスフローコントローラが不要となるため、センサ素子と試料を封入するチャンバーだけの極めてシンプルな測定系で試料の分析が可能となる。最終年度となる平成29年度は、前年度に新たに開発された伝達関数に基づくガス識別法の開発を行った。この伝達関数法は、試料ガスの入力と出力の関係に注目する分析手法であり、任意の入力に対して解析が可能となる。さらに、複数チャンネルのセンサを用いることでこの入力の制御・モニタリングも不要となるため、センサ素子のみでの測定が可能となる。この伝達関数法は、IP法と比較して、(1)センサの種類を問わない、(2)チップを試料にかざすだけで分析が可能、(3)より多くの情報が抽出可能、というメリットがあることから、シンプルな測定システムを実現する上でIP法を上回る分析手法である。そのため、平成29年度は伝達関数法の理論的な基礎を固めるとともに、膜型表面応力センサ(MSS)を用いた簡易測定システムを立ち上げ、センサ素子を試料にかざすだけで試料の識別が可能であることを実証した。本研究成果について、2017年度人工知能学会全国大会(第31回)およびMEMSセンシング&ネットワークシステム展2017にて発表を行った。伝達関数法は全ての化学センサに適応可能、かつポンプやマスフローコントローラで流量を制御する必要がないことから、IP法をさらに発展させた測定手法であるといえる。加えて伝達関数法による測定で得られる情報はIP法で得られる情報を全て含むことから、今後はIP法から伝達関数法による測定に切り換えて研究を行っていく予定である。平成29年度は当初の計画にある受容体の開発および実際の生体試料(尿)サンプルの測定を行い、複合センサシステムによる疾病の非侵襲的な検査方法の開発に臨む。センサー
新規鉄結合蛋白Ngalの腎疾患における発現調節及びその病態生理的意義の解明

平成18年度はヒト及びマウスにおけるNga1の発現調節について詳細に検討した。また共同研究者からNga1欠損動物を入手し、19年度の機能的実験に十分な匹数にまで繁殖させた。1.マウスの腎虚血再灌流障害および一側尿管結紮による尿細管間質障害において、Neutrophil gelatinase-associated lipocalin(Ngal)のmRNAが腎ヘンレ上行脚・集合管及び肝臓において発現誘導され(Curr Opin Nephrol Hypertens 2006)、産生された蛋白が血液中を循環し、糸球体濾過され、近位尿細管から再吸収され、endocytic vesiclesにNga1蛋白が集積することを明らかにし、腎臓から腎臓へと向かう分泌蛋白の新しい内分泌学的な代謝動態を解明した。2.小児の開心術後の急性腎不全において、尿中Nga1濃度が超早期に増加し、血清クレアチニン濃度の増加を予測できることを既に発表しているが(Lancet 2005)、今回成人の開心術においても同様の成績を得た(Anesthesiology 2006)。また、腎移植後の拒絶反応の早期に腎生検組織中のNga1蛋白の発現も増加することを明らかにした(Pediatr Nephrol 2006)。さらに慢性腎臓病患者において、尿中Nga1濃度の高値は3ヶ月以内の急性増悪の独立した危険因子となることを見出している(Mori et al.投稿中)。以上の成績から、Nga1発現は急性腎不全のみならず慢性腎不全急性増悪の早期、鋭敏なバイオマーカーとして極めて有用であることを立証した(Kidney Int 2007)。2.小児の開心術後の急性腎不全において、尿中Ngal濃度が超早期に増加し、血清クレアチニン濃度の増加を予測できることを既に発表しているが(Lancet 2005)、成人の開心術においても同様の成績を得て、腎移植後の拒絶反応の早期に腎生検組織中のNgal蛋白の発現も増加することを明らかにした。さらに慢性腎臓病患者において、尿中Ngal濃度の高値は3ケ月以内の急性増悪の独立した危険因子となることを見出している。以上の成績から、Ngal発現は急性腎不全のみならず慢性腎不全急性増悪の早期、鋭敏なバイオマーカーとして極めて有用であることを明らかにした(Kidney Int 2007)。3.これまでNgal: siderophore: Fe複合体が腎臓発生、腎保護、癌の再上皮化の作用を有することを明らかにしてきたが、今回Ngal: siderophoreが鉄キレート体として作用し細胞のアポトーシスを誘導することを報告した(J Immunol 2007)。
フレイジオロジーの理論化推進のための国際的研究

1年間であったが、フレイジオロジー研究の理論化の方向に向かって一歩前進することができた。2回にわたる研究会開催(1回は日本語で啓蒙的な目的をもって、後の1回は、英語による国際的な交流の目的をもって英語によって)とその準備をもって、活発な意見交換と研究成果を行った。そして、ポーランドの学者の提案によって、IntercontinentalDialogueonPhraseologyプロジェクトを本格的な国際的組織とし、活動する方向が決まった。日本の代表は研究代表者の八木克正が就任する。フレイジオロジーは、一般化しにくい語彙、コロケーション、イディオムを研究する学問である。私たちは欧州の研究者と共同でその研究を進めてきた。日本の英語学にフレイジオロジーの普及を、日本の英語教育をコミュニカティブに、という2点を旗印に、その転換期を創出できたと考える。その理由は、思想が日本の伝統的な実証的研究法と基本的に共通するからである。日本の英語学にフレイジオロジーの普及を図り、英語教育をコミュニカティブ方向への転換点を創出するために、国際的な研究と意見交換の機会をもつことを目的に活動することであった。平成24年7月に研究会を開催し、研究代表者と研究分担者のこれまでの研究成果をシンポジウムの形式で確認した。平成24年8月にスロベニアのマルボルで開催される欧州フレイジオロジー学会に出席し、7月の成果をもとに、3名のうち井上と住吉はそれぞれ研究報告し、欧州の学者と意見交換を図った。また、八木は研究者と交流を図ると同時に、平成25年開催のシンポジウムの講師の交渉にもあたった。それ以後も、3名はそれぞれ国内外の学会・研究会で発表を行い、国内外の学者と研究成果の共有をはかった。この発表では、それぞれの問題意識に基づいて研究発表を行い、さまざまな研究者と意見交換をし、日本での研究方法と成果に自信を深めることができた。このような成果をもとに、本年度の研究の締めくくりとして、平成25年3月16日に、早稲田大学の好意で、フレイジオロジー研究会の国際的シンポジウムを開催し、2件の研究発表とともに、4名の講師からなるシンポジウムを開催し、それぞれ違った立場からフレイジオロジー研究の理論化のための提案を行った。大きな成果を得たが、この研究をさらに国際的なものにするために、Intercontinental Dialogue on Phraseologyのプロジェクトを世界に広げ、まもなく刊行される論文集第2集に続いて、第3集の企画も、ポーランドのビアリストク大学のシェルツノビッチ氏を中心に企画中である。
植物ウイルス感染によって誘導されるゲノムワイドなエピジェネティック制御の解析

キュウリモザイクウイルス(CMV)に感染した植物やCMVの2bタンパク質を発現する形質転換アラビドプシスでは,ChIP-on-Chip実験によって,ピストンのH3K9 dimethylation(H3K9me2)がゲノム全体で増加していることを確認した.また,プロトプラストの免疫染色実験によってH3 acetylationの減少とDNA methylationの増加を検出した,これらの結果からCMV感染細胞では2bによってゲノム全体でエピジェネテックな変化が誘導されているものと結論した.次に,ChIP-on-Chip実験の結果に基づいて,AGO7,MPK1そしてOPR2などの病原体抵抗性に関与する遺伝子をいくつか選抜し,詳細な遺伝子発現解析を行った.その結果,それらの遺伝子のプロモーター領域において2bによりH3K9m2が上昇していることを見出した.この結果は,H3K9me2に対するChIP assayによって確認することができた.さらに,Real-time RT-PCRによって遺伝子の発現も抑制されていることが明らかになった.これらの結果を総合するとCMVは2bによってゲノム全体にエピジェネティック変化を誘導し,その結果,病害抵抗性に関与するいくつかの遺伝子の発現が制御されていることが判明した,この2bによるエピジェネティック制御のメカニズムを解明するために,RNA-directed DNA methylation(RdDM)に関与する遺伝子群について詳細な解析を進めている.ウイルスが感染細胞でゲノム全体のエピジェネティック制御を行っているならば植物細胞がどのようにこれに対抗しているのか明らかにすることが重要となり,今後のウイルス病害対策に極めて興味深い課題を見つけ出すことができた.キュウリモザイクウイルス(CMV)をアラビドプシス(Col-0)接種し,感染葉から調整したプロトプラストを使用して,ヒストンH3の9番目のlysin残基のdimethylation(H3K9me2)に対する抗体でChIP-on-Chip実験を行った.その結果,アラビドプシスの全ゲノムに広範なヒストンのメチル化が生じていることが判明した.また,別の実験から我々はCMVの2b遺伝子が効率よくsiRNAを核に運搬することを明らかにできており,このCMV感染によるヒストンのメチル化修飾に2bが関与するではないかと予想した.そこで,2bを欠失させたCMVのミュータント(H1)を作出し,同様のChIP-on-Chip実験を行った結果,予想通りにH1の感染によってほとんどH3K9はメチル化されないことがあきらかになった.次にH3K9me2を認識する抗体とメチル化DNAを検出する抗体を使用してDuolink in situ PLAを実行した結果,CMV感染プロトプラスト細胞の核内でDNAのメチル化とH3K9me2の存在をin situで確認した.ChIP-on Chipの結果から,ヒストンのメチル化が検出された遺伝子をリストアップし,病害抵抗性やRNAサイレンシングに関与する遺伝子に焦点をあて,それら遺伝子の発現を解析した.その結果,いずれの遺伝子も発現量が抑制されていることがわかり,これちの遺伝子はCMVの感染によって2bを介した直接的あるいは間接的な制御を受けているものと結論した.キュウリモザイクウイルス(CMV)に感染した植物やCMVの2bタンパク質を発現する形質転換アラビドプシスでは,ChIP-on-Chip実験によって,ピストンのH3K9 dimethylation(H3K9me2)がゲノム全体で増加していることを確認した.また,プロトプラストの免疫染色実験によってH3 acetylationの減少とDNA methylationの増加を検出した,これらの結果からCMV感染細胞では2bによってゲノム全体でエピジェネテックな変化が誘導されているものと結論した.次に,ChIP-on-Chip実験の結果に基づいて,AGO7,MPK1そしてOPR2などの病原体抵抗性に関与する遺伝子をいくつか選抜し,詳細な遺伝子発現解析を行った.その結果,それらの遺伝子のプロモーター領域において2bによりH3K9m2が上昇していることを見出した.この結果は,H3K9me2に対するChIP assayによって確認することができた.さらに,Real-time RT-PCRによって遺伝子の発現も抑制されていることが明らかになった.これらの結果を総合するとCMVは2bによってゲノム全体にエピジェネティック変化を誘導し,その結果,病害抵抗性に関与するいくつかの遺伝子の発現が制御されていることが判明した,この2bによるエピジェネティック制御のメカニズムを解明するために,RNA-directed DNA methylation(RdDM)に関与する遺伝子群について詳細な解析を進めている.ウイルスが感染細胞でゲノム全体のエピジェネティック制御を行っているならば植物細胞がどのようにこれに対抗しているのか明らかにすることが重要となり,今後のウイルス病害対策に極めて興味深い課題を見つけ出すことができた.
ハイデガー哲学における実践的規範性の源泉について

本年度は、次の観点から研究を進めた。第一に、前年度の内容を引き継ぎ、ハイデガー研究を現代の形而上学的論理学と接続するため、形而上学的論理学に関する文献を渉猟し、その知識を深めた。具体的には、ゼバスティアン・レーデルのSelf-Consciousness and Objectivity,イラド・キムヒのThinking and Beingなどの最新の書籍を研究し、形而上学的論理学一般についての理解を深めると共に、マイケル・トンプソン、マティアス・ハーゼ他の論文を研究することにより、形而上学的論理学の応用的側面についての知識を得た。また、その過程でこうした哲学的潮流がヘーゲル哲学との関連を有するということを知った。第二に、ハイデガー哲学における「本来性」と「非本来性」の概念を実践的推論の概念に関連づけて理解することを試みた。ハイデガーの主著として扱われることの多い『存在と時間』では、存在論の基礎として人間的現存在の二つのあり方である本来性と非本来性が別個に、しかも重要性を持つものとして扱われている。この二つのあり方の差異は通常、存在論的な差異というよりは現存在の生き方にかかわる差異であると考えられている。その際に問題となるのは、存在論の書である『存在と時間』において存在論的でない差異を扱うのはなぜかということである。今年度はこの問題について、本来性と非本来性の差異は実践的推論の形式において異なるという解釈を提示した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。1.ハイデガーの哲学は存在論である。存在論的な研究は事態の内容を捨象し、ある領域一般の形式をカテゴリーとして提示し、またそうしたカテゴリーが主体によって理解される際の原理を解明するものであるから、ハイデガー哲学における実践的規範性の位置付けを解明するという本研究の目的は、人間の行為の形式を提示し、それが他の事象の形式とどの点で異なる独自の形式であるのかということを明らかにする必要がある。そこで、ハイデガーの『存在と時間』をもとに、実践的推論の形式とその時間的意味を同書の内容をもとに再構成することを試みた。その成果は2017年9月の日本現象学会大会において発表され、また同会に論文として投稿した。論文は査読を経て受理され、『現象学年報』34号に掲載される予定である。2.カテゴリーは存在の形式であるが、ハイデガーは合理性のカテゴリーを説明するに際して、いくつかの名詞を造語し提示しているだけであり、事態を記述する命題の形式としては提示していない。このことは本研究にとって、三つの観点から困難を含む。第一に、およそあらゆる学的探求は命題を抜きにしては成り立たない。第二に、我々の日常生活にとっても、存在はまずもって「ある」をはじめとする語彙の使用によって理解されていると見なされる。第三に、本研究の主題である実践的規範性の観点からいえば、我々の行為の本質である合理化は命題としてのみ可能である。そこで今年度は、ハイデガーのいう「存在」の多様性を述語論理における存在量化子の多義性として理解しようとする、マクダニエルによる最新の研究を批判的に検討し、レーデルの形而上学的論理学を参考にしつつ、「存在」を述定の形式と解釈することを試みた。これを実存思想協会に論文として提出したものの、準備期間が不足したため内容を十分に整理することができず、査読を通過しなかった。今年度は二本の論文を投稿し、うち一本が査読を通過した。また、内容としては、研究主題に対してハイデガー哲学において実践的推論を扱うという方針を打ち立て、その際比較検討の基準としてマクダニエルによるハイデガーの存在論的読解やレーデルの形而上学的論理学、マクダウェルの徳倫理学を基礎づける行為論など、ハイデガー哲学を位置づけるべき比較対象を見出した。これらの成果は、次年度の研究に大きく資することが予想される。

今年度は、「ハイデガー哲学における実践的規範性の源泉」という研究主題のもと、ハイデガーにおける実践推論の構造とその時間的解釈を目指した。次年度は、次の課題を遂行する。1.実践的推論の面からのハイデガーと徳倫理学との比較検討。研究の過程で、ハイデガーにおける実践的推論の描像と徳倫理学、とくにマクダウェルにおけるそれの間に親和性が見られることに気付いた。そこで、ハイデガーにおける実践的推論の構造を明らかにすることによって、マクダウェルのいう「有徳な人」と「徳のない人」それぞれの実践的推論の構造との共通点と差異を明らかにする。とくに、マクダウェルの描像の問題点をハイデガー哲学の観点から補強することができるかどうか検討する。2.形而上学的論理学の観点からみたハイデガーの時間論。現象学会での発表の際に、質問者からの理解を得ることが困難であったのが、ハイデガーの時間論についての本研究の立場からの解釈、とくに時間の有限性についてのものであった。来年度は、その反省を踏まえ、時間の有限性についての本研究の解釈を補強する。その際、その解釈は次の二点で独自なものであることを目指す。第一に、ハイデガーにおける存在の意味としての時間がいかなる地位を持つものであるのか、それは命題においていかなる位置を占めるものであるのかということを明らかにすること。第二に、本研究の主題である実践的推論の構造と密接に結びついたものとして時間の有限性を明らかにすること。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
Wnt/β-カテニンシグナル阻害剤による肝線維化抑制と肝機能回復の機序解析

我が国を含めて非アルコール性脂肪肝炎(NASH)患者数は増加傾向にある。NASHによって起こる肝臓の線維化は、肝硬変・肝細胞がんへと進行するリスクとなりうる。我々はB型およびC型肝硬変で治験が実施されているPRI-724をNASH肝線維化モデルマウスに投与すると、肝線維が減弱し、さらに肝機能や肝臓組織構造の正常化が同時に起こることを見出した。この結果は、PRI-724がNASH肝線維症の治療薬となる可能性を示唆している。今後薬剤として実用化していくためには、脱線維化や肝臓組織構造の正常化がどのようにして起こるのか作用の解明が必要である。本研究課題ではその機序を解明することを目的とする。