hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
口腔粘膜病変におけるヒトパピローマウィルス感染と癌化に関する免疫病理学的研究

材料・方法:材料は当教室(1981-1988)で扱った乳頭腫(47例)、異形上皮ないし白板症(12例)およびKCが認められる扁平上皮癌(126例、疣贅状癌含む)である。PV抗原の検索はパラフィン切片にてPAPキット(DAKO社)を用いて行った。PV陽性例と陰性例の組織学的特徴の比較は乳頭腫(17例)のH&E染色標本でHPV scoring system法(Tokiら)によった。電顕的観察に用いた材料はこれまで検索した症例の中から明瞭なKCの認められる乳頭腫4例(うち2例は免疫組織学的にPV antigen陽性)と扁平上皮癌3例である。成績・考察:免疫組織学的にPV抗原が口腔乳頭腫47例の中2例で検出されたが、扁平上皮癌および異形上皮などでは検出されなかった。電顕的には免疫組織学的にPV抗原の認められた症例の中1例でKCの核にvirus like particleを認めた。また、電顕的に各々の病変でみられるKCの基本構造は同様であった。核周囲明帯はouter nuclear membraneの外側に形成され、細胞質の周辺帯は均等に分布するtonofilamentが主体をなし、その間に小胞、空胞、小胞体、糸粒体などが散在していた。口腔粘膜増殖性病変におけるPV検出頻度は研究者により大きくいてなっているが、わが国における検出頻度は欧米の報告より概して低い。この要因としてわが国では接吻などの習慣がないことから接触感染で伝播するPVに感染する機会が少ない事が挙げられる。現在、わが国における口腔癌の癌化過程においてPVがcausative agentとして積極的に関与している可能性は低いものと推測された。しかし、免疫組織学的なHPVの検出には限界があり、今後は遺伝子レベルでの解析が必要であろう。材料・方法:材料は本学口腔病理学教室で扱った(1981-1985)乳頭腫(17例)と明瞭なKAの認められた扁平上皮癌(54例)である。PVの検索はパラフィン切片にてDAKO社製のPAPキットを用いたPAP法およびABC法(扁平上皮癌のみ)による酵素抗体法で行った。成績、考察:乳頭腫では検索した17例のうち2例でPV陽性であった。陽性所見は扁平上皮細胞の上層部におけるKAを示す細胞の核内に認められた。第1例は37才の男性で、下顎の歯肉に発生した小豆大、乳頭状の腫瘍であり、第2例は33才の男性で、舌下面に発生した小豆大、乳頭状の腫瘍であった。いずれも中年の男性であった。しかし、KAが出現していた扁平上皮癌ではいずれの部位においてもPVは検出されなかった。口腔内に発生した乳頭腫について、PVを検索した者は少ない。欧米での成績についてみると、Lonigらは6例の乳頭腫のうち5例、Jensenらは5例の乳頭腫のうち2例でPVantigenを認めている。これらの欧米での成績とは一概に比較はできないが、今回扱った日本人の乳頭腫におけるPV感染率との間に大きな差がみられた。この原因は明確にされなかったが、病変とくに乳頭腫の組織学的診断基準の違いなども否定できないと思われた。いずれにしても、この点は今後解明されなければならない点の一つである。材料・方法:材料は当教室で扱った(1985-1986)乳頭腫(22例),異形上皮(5例)およびkoilocytotic atypiaの認められる扁平上皮癌(60例)である.

PVantigenの検索はパラフィン切片にてPAPキット(DAKO社)を用い, PAP法およびABC法による酵素抗体法で行った.PVantigen陽性例と陰性例の組織学的特徴の比較は昨年度にPVを検索した乳頭腫(17例)のヘマトキシリン・エオジン染色標本について子宮頸部の病変で発表されているHPVscoring system法(Toki&Yajima)を準用して行った.成績・考察:今回検索した口腔の乳頭腫,異形上皮,扁平上皮病ではPVantigenは検出されなかった(第76会日本病理学会総会発表).口腔内の乳頭腫についてPVを免疫組織学的に検索したL〓ningらは6例の中5例で認めているのにWelchらは50例の中2例でしかPVantigenを認めなかった.また,口腔癌をPAP法で検索したScullyらはPVを検出したと報告しているが, Jinらは口腔疣贅癌にはPapovavirusは検出されなかったと報告している.口腔病変のPV検出頻度は種々であるが一般的には欧米の報告で高い.この要因は明確ではないが, PVは接触感染で伝播するとされ,諸外国に比し我国では接吻などの習慣のないことから感染の機会の少ないことも一因と考えられる. PVantigen陽性例と陰性例の組織学的特徴をScoringsystemによって比較したところ17例の乳頭腫の中5例がHPV感染ありと判断された.しかしながら,これらの5例の中PAP法でHPVantigen陽性は2例であったが,各組織変化に与えられるScore基準の配分を多少考慮することによりHPV感染を組織学的にScreeningすることが可能であると判断された(岩医大歯誌, 12:327, 1987).材料・方法:免疫組織学的検索に用いた材料は当教室で1987年と1988年に扱った乳頭腫8例、疣贅癌2例、白板症7例およびkoilocytotic atypiaの認められる扁平上皮癌12例である。PV antigenの検索はパラフィン切片にてPAPキット(DAKO社)を用い、酵素抗体法で行った。電顕的観察に用いた材料はこれまで検索した症例の中から明瞭なKCの認められる乳頭腫4例(うち2例は免疫組織学的にPV antigen陽性)と扁平上皮癌3例である。成績・考察:今年度に検索した口腔の乳頭腫、疣贅癌、白板症および扁平上皮癌ではPV antigenは検出されなかった。電顕的には免疫組織学的にPV antigenの認められた症例の中1例でKCの核にvirus like particleを認めた。また、KCの電顕的観察では各々の病変で異なった微細構造を示すことはなく、その基本構造は同様であった。すなわち、KCの核は不規則型で、核質は不均等に濃縮し、比較的明瞭な核小体を有していた。核周囲明帯はouter nuclear membraneの外側に形成され、細胞質の周辺帯は均等に分布するtonofilamentが主体をなし、その間に小胞、空胞、小胞体、糸粒体などが散在していた。現在、口腔粘膜増殖性病変におけるPV検出頻度は研究者により大きく異なっているが、わが国における検出頻度は欧米の報告よりその頻度は概して低い。この要因としてわが国では接吻などの習慣がないことから接触感染で伝幡するPVに感染する機会が少ない事が挙げられる。したがって、わが国における口腔癌の癌化過程においてPVがcausative agentとして積極的に関与している可能性は低いものと推測された。
象徴詩の地域性：イスパノアメリカ・モデルニスモの比較文学的研究

19世紀末から20世紀初頭までイスパノアメリカを中心に展開された文学運動「モデルニスモ」は、スペイン語文学、中でも特に詩の主題や語法を、先進的な西欧芸術をモデルに拡大することを目指す運動であり、同時期に世界規模でインパクトを持ったフランス象徴主義の影響を強く受けている。本研究は、一般に「非国家的な課題」(A. Balakian)を扱うと言われる象徴主義の詩的言語に、実は各地の文化的・社会的背景に由来する看取しづらい地域的特質が存在するのではないかという仮説のもと、モデルニスモの詩がフランス象徴詩との関わりにおいて持つ固有の性質を、両者の原典の比較分析から明らかにしようとするものである。
アクティブな情報探索の生理的メカニズムの数理的解明

感覚は受動的だと思われがちだが、実際にはかなり能動的(アクティブ)である。たとえば、餌や天敵のありかを見つけためには、アクティブに環境を探索して情報を得ることは必須だ。本研究は、生物のアクティブな情報探索の機能を理論的に明らかにすることを目指す。アクティブな情報探索に必要な感覚系と運動系の協調的な動作を理解するため、もっとも単純な感覚-運動系のモデルとして,ラットのヒゲ感覚-運動系を選び、理論主導の研究を行い、理論モデルと実験結果を比較する。
血中および尿中骨代謝マーカーを指標とした顎骨の成長予測の試み

結果は以下の通りであった.2.身長の増加ピークとPyr, Dyprの最高値を示した12年後に骨塩量ΣGX/D増加のピークが発現し,17歳頃にいずれも増加が停止または最小値を示すことがわかった。以上の結果より,下顎前突者における血中および尿中骨代謝マーカーの分泌動態は,顔面骨格型に調和のとれた者のそれと相違がないと考えられた.また,血中OC, PIIIP,尿中Pyr, Dpyr各測定値は思春期後期における個体の下顎骨成長速度と高い相関を有していた.骨成熟をよく反映している骨代謝マーカーは,手骨X線写真を用いた成熟度評価のように放射線被曝のない利点を有していることから,今後顎骨成長の予測の有用な指標になり得るものと期待される.結果は以下の通りであった.2.身長の増加ピークとPyr, Dyprの最高値を示した12年後に骨塩量ΣGX/D増加のピークが発現し,17歳頃にいずれも増加が停止または最小値を示すことがわかった。以上の結果より,下顎前突者における血中および尿中骨代謝マーカーの分泌動態は,顔面骨格型に調和のとれた者のそれと相違がないと考えられた.また,血中OC, PIIIP,尿中Pyr, Dpyr各測定値は思春期後期における個体の下顎骨成長速度と高い相関を有していた.骨成熟をよく反映している骨代謝マーカーは,手骨X線写真を用いた成熟度評価のように放射線被曝のない利点を有していることから,今後顎骨成長の予測の有用な指標になり得るものと期待される.東北大学歯学部矯正科に来院している患者の中から,思春期性成長ピークを過ぎた思春期後期にあり,成長観察下にあるSkeletal Class IおよびClass IIIの女子それぞれ25名を選択し,頭部X線規格写真,手部X線写真,身長計測に加えて,骨代謝マーカーの測定を目的として採血を行った.なお,Class IIIについては顎矯正外科治療を前提とした成長観察症例を被検者とした.本年度測定を行った骨代謝マーカー(ホルモン)は,オステオカルシン(OC),Insulin-like growth factor I(IGF-I),成長ホルモン(HG),プロコラーゲンIIIペプタイド(PIIIP)などである.当初計測を計画していた骨代謝マーカーのうち,I型プロコラーゲンC末端プロペプタイド(PICP)とI型コラーゲンcross-linked carboxyterminal telopeptide(ICTP)については測定キットが入手困難であったため,測定が行えなかった.手部X線写真については骨塩量の測定を行った.現在,尿中ピリジノリン(Pyr)および尿中デオキシピリジノリン(D-Pyr)の測定も開始した.本年度に得られた知見は,以下の通りである.1.各マーカーの思春期後期の基準値が求められた.2.顔面形態による骨代謝マーカー測定値に明らかな差異は認められなかった.3.OCとPIIIPは下顎骨成長ポテンシャルをよく反映した指標になりうることが示唆された.結果は以下の通りであった.2.身長の増加ピークとPyr,Dyprの最高値を示した12年後に骨塩量ΣGS/D増加のピークが発現し,17歳頃にいずれも増加が停止または最小値を示すことがわかった.以上の結果より,下顎前突者における血中および尿中骨代謝マーカーの分泌動態は,顔面骨格型に調和のとれた者のそれと相違がないと考えられた.また,血中OC,PIIIP,尿中Pyr,Dpyr各測定値は思春期後期における個体の下顎骨成長速度と高い相関を有していた.骨成熟をよく反映している骨代謝マーカーは,手骨X線写真を用いた成熟度評価のように放射線被曝のない利点を有していることから,今後顎骨成長の予測の有用な指標になり得るものと期待される.
メタボリックシンドロームにおける認知機能障害の新規機序解明と予防・治療への応用

昨年度の本研究は、メタボリックシンドロームの脂肪組織から過剰産生されるTNFが、マウス神経前駆細胞のインフラマソーム活性化を促し、それに伴い産生増加するIL-1betaやIL-18が神経前駆細胞の神経分化を阻害していることを明らかにした。一方、最近、リポポリサッカライド(LPS)をマウスの腹腔内に投与すると認知機能の低下がみられることが報告され、LPSの脳内炎症への関与が示唆されている。そこで、本年度は、マウス株化ミクログリア細胞およびマウスiPS細胞由来神経前駆細胞に対して、TNFに加えLPSの刺激を行い、インフラマソーム活性化と神経前駆細胞の増殖・分化に与える影響を検討した。TNFおよびLPSの刺激は、TNF単独刺激に比しミクログリアおよび神経前駆細胞の活性型caspase-1, IL-1beta, IL-18の発現増加をさらに促進させることが明らかになった。次に、MTTアッセイ法による神経前駆細胞の増殖活性を検討したところ、TNFおよびLPSの刺激は有意な増殖抑制作用を示した。また、レチノイン酸による神経細胞への分化に対しても、TNFおよびLPSの刺激は有意な抑制作用を示した。そこで、神経前駆細胞にインフラマソーム活性化阻害薬BAY11-7082を前添加すると、TNFおよびLPSの増殖抑制作用には有意な影響がみられなかったのに対して、神経細胞への分化抑制作用には有意な阻害がみられた。以上の結果より、TNFおよびLPSの刺激によりミクログリアおよび神経前駆細胞のインフラマソーム活性化がさらに亢進し神経前駆細胞の神経分化を低下させている可能性が示唆された。近年、歯周病や腸内細菌叢の乱れが認知症の危険因子として注目されている。体内のグラム陰性菌から産生されるLPSと脂肪組織から過剰産生されるTNFの複合刺激により、脳内炎症および神経新生障害を増悪する機序が明らかになった。現在、上記の検討に加えて、C57BL6マウスに通常食あるいは高脂肪食を16週間与えた後、TNFおよびLPSを投与し、モーリス水迷路試験等による認知機能の評価や免疫組織染色や蛍光抗体染色、ウェスタンブロット法による摘出脳組織のインフラマソーム活性化や神経新生の評価を実施している状況である。まだ、各群の個体数が少ないため、統計的な比較検討ができない状況である。現在実施している「通常食あるいは高脂肪食で飼育したマウスへのTNFおよびLPS投与による認知機能や脳内炎症、神経新生への影響の比較検討実験」を加速し、個体数を増やして有意な影響がみられるかを急ぎ検討したい。さらに、メタボリックシンドロームの疾患モデルであるob/obマウスあるいはアルツハイマー型認知症モデルマウスに対しても、インフラマソーム活性化刺激であるTNFおよびLPSあるいはインフラマソーム活性化阻害薬BAY11-7082を投与し、認知機能や脳内炎症、神経新生への影響を比較検討することにより、メタボリックシンドロームでのミクログリアや神経前駆細胞でのインフラマソーム活性化が認知機能障害に至る機序を明らかにしていく予定である。最近の疫学研究により、メタボリックシンドロームがアルツハイマー病の危険因子であると報告されている。一方、メタボリックシンドローム患者の脂肪組織からTNFなどの炎症性サイトカインが過剰産生されている。また、炎症応答に重要な細胞内蛋白質複合体インフラマソームがTNF等で活性化されるが、その過剰活性化が神経再生障害と関連することが指摘されている。さらに、認知機能障害と海馬の神経前駆細胞の機能低下の関連性も示唆されており、メタボリックシンドロームでの神経前駆細胞のインフラマソーム活性化が細胞機能の低下を惹起し、認知機能障害につながっている可能性が考えられる。そこで、まず、我々は、健常マウスの人工多能性幹細胞(iPS細胞)より分化誘導した神経前駆細胞にTNF (1100 U/ml)の刺激を行い、インフラマソームの構成蛋白質であるNLRP3およびcleaved caspase-1(活性型caspase-1), IL-1beta, IL-18の発現が増加することをウェスタンブロット法で確認した。次に、MTTアッセイ法により細胞増殖活性を検討したが、TNF (1100 U/ml), IL-1beta (0.11 ng/ml), TNF+ IL-1betaのいずれの刺激でも有意な影響はみられなかった。また、レチノイン酸による神経細胞への分化誘導時にTNF (1100 U/ml)の刺激は明らかな影響を与えなかったが、TNF 100 U/mlに加えIL-1beta (0.31 ng/ml)あるいはIL-18 (13 ng/ml)の刺激を加えると、神経細胞への分化が有意に抑制された。以上の結果により、マウス神経前駆細胞において、TNFによりインフラマソームが活性化され、それに伴い産生増加するIL-1betaやIL-18がTNFとともに神経分化を阻害している機序が明らかになった。

当初は、上記の検討に加えて、メタボリックシンドロームの動物モデルであるob/obマウスより神経前駆細胞の単離や海馬・側脳室周囲を含む冠状断の脳組織切片の作成を行い、健常マウスの神経前駆細胞および脳組織切片とのインフラマソーム活性化や神経前駆細胞機能、神経新生の比較検討を行う予定であったが、組み換えDNA実験計画の学内承認および動物実験計画の学内倫理委員会での承認が遅れたため、現在、実験準備の段階である。昨年度の本研究は、メタボリックシンドロームの脂肪組織から過剰産生されるTNFが、マウス神経前駆細胞のインフラマソーム活性化を促し、それに伴い産生増加するIL-1betaやIL-18が神経前駆細胞の神経分化を阻害していることを明らかにした。一方、最近、リポポリサッカライド(LPS)をマウスの腹腔内に投与すると認知機能の低下がみられることが報告され、LPSの脳内炎症への関与が示唆されている。そこで、本年度は、マウス株化ミクログリア細胞およびマウスiPS細胞由来神経前駆細胞に対して、TNFに加えLPSの刺激を行い、インフラマソーム活性化と神経前駆細胞の増殖・分化に与える影響を検討した。TNFおよびLPSの刺激は、TNF単独刺激に比しミクログリアおよび神経前駆細胞の活性型caspase-1, IL-1beta, IL-18の発現増加をさらに促進させることが明らかになった。次に、MTTアッセイ法による神経前駆細胞の増殖活性を検討したところ、TNFおよびLPSの刺激は有意な増殖抑制作用を示した。また、レチノイン酸による神経細胞への分化に対しても、TNFおよびLPSの刺激は有意な抑制作用を示した。そこで、神経前駆細胞にインフラマソーム活性化阻害薬BAY11-7082を前添加すると、TNFおよびLPSの増殖抑制作用には有意な影響がみられなかったのに対して、神経細胞への分化抑制作用には有意な阻害がみられた。以上の結果より、TNFおよびLPSの刺激によりミクログリアおよび神経前駆細胞のインフラマソーム活性化がさらに亢進し神経前駆細胞の神経分化を低下させている可能性が示唆された。近年、歯周病や腸内細菌叢の乱れが認知症の危険因子として注目されている。体内のグラム陰性菌から産生されるLPSと脂肪組織から過剰産生されるTNFの複合刺激により、脳内炎症および神経新生障害を増悪する機序が明らかになった。現在、上記の検討に加えて、C57BL6マウスに通常食あるいは高脂肪食を16週間与えた後、TNFおよびLPSを投与し、モーリス水迷路試験等による認知機能の評価や免疫組織染色や蛍光抗体染色、ウェスタンブロット法による摘出脳組織のインフラマソーム活性化や神経新生の評価を実施している状況である。まだ、各群の個体数が少ないため、統計的な比較検討ができない状況である。本研究は、学内組み換えDNA実験安全委員会および動物実験倫理委員会において承認されたため、現在、ob/obマウスからの神経前駆細胞の単離や海馬・側脳室周囲を含む冠状断の組織切片の作成とそれらの培養に向けた準備を行っており、健常マウスとの比較検討が推進可能となった。また、H30年度に実施予定の「脳内インフラマソーム活性化刺激がメタボリックシンドローム疾患モデル動物の海馬神経新生や認知機能に及ぼす影響」に関しても、現在、健常マウスを用いてstereotaxic injection法により海馬に直接薬物を投与する予備実験を行っている。予備実験により実験手技の習熟を十分に行った後、ob/obマウスおよび健常マウスの海馬にTNF投与を行い、脳内インフラマソーム活性化刺激による影響を検討していく予定である。現在実施している「通常食あるいは高脂肪食で飼育したマウスへのTNFおよびLPS投与による認知機能や脳内炎症、神経新生への影響の比較検討実験」を加速し、個体数を増やして有意な影響がみられるかを急ぎ検討したい。
抗ミトコンドリア抗体陽性筋炎症例における心合併症に関する研究

心臓合併症を伴う抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例は18例で、発症年齢は36歳から70歳に分布(平均50.1±9歳)し、発症後の期間は1.518.0年(平均9.5±5.2年)であった。全例で不整脈もしくは心臓伝導障害を認め、左室駆出率は9.071.0%(平均40.2±17.2%)に分布した。インターベンション治療は10例で施行され、内訳はカテーテルアブレーション(7)、除細動器(3)、心臓ペースメーカー(2)、僧房弁形成術(1)(3例で重複)であった。4例は観察期間中に死亡した。全例で非特異的筋炎の病理像を呈した。我々は,血清抗ミトコンドリア抗体陽性筋炎症例では高頻度に心臓合併症を有することを過去に報告した.本研究では,血清抗ミトコンドリア抗体陽性で心臓合併症を有する筋炎症例の臨床及び筋病理所見のデータベースの構築を行い,さらにその背景に存在する免疫学的機序の解明にアプローチすることを目的としている.平成25年度には,抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例における1臨床情報の追跡調査および2心筋自己抗体検索を行った.1心臓合併症を有する抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例について,治療内容,その後の心臓合併症の発症の有無につきメール,電話,郵便で問い合わせを行い,情報を得た.2抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例20例およびこれらを合併しない筋炎症例10例の血清を用いて抗β1-Adrenergic抗体および抗Muscarinic acetylcholine receptor M2抗体(ELISA Kit)の検索を行った.抗β1-Adrenergic抗体陽性例は上記合併筋炎症例で2例,非合併症症例で1例陽性となり,抗Muscarinic acetylcholine receptor M2抗体陽性例は1例も無かった.上記合併筋炎症例での抗体陽性例に特徴的な臨床所見,病理所見は現在のところ明らかでない.H26年度には、抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例における臨床情報の追跡調査の継続を行い、心臓合併症を有する抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例について、治療内容、症状の経過、その後の心臓合併症の発症の有無につき、メール、電話、郵便で問い合わせを行い、応報を得た。得られた情報をもとに、抗ミトコンドリア抗体陽性および原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎にうち、心臓不整脈または呼吸筋障害を認めた症例30例の臨床経過、治療内容、長期経過に関するobservational study(英文論文)を作成し、現在投稿準備中である。また、今後筋炎症例の生検筋組織のmRNA発現解析を今後行っていくことを検討しており、今年度はそのパイロット研究として、皮膚筋炎症例の生検筋うち筋束周辺部萎縮におけるmRNAの発現プロファイル解析を行った。皮膚筋炎で筋束周辺部萎縮を認める3つの群1血清抗Tif1γ抗体陽性症例群(癌を合併することが多い症例群)、2血清抗Jo1抗体陽性症例群(ARS症状を有することが多い症例群)、3血清抗Mi2抗体陽性症例群(治療反応性が良好で予後は良好であることが多いとされる症例群)において、各々生検筋組織の筋束周辺部萎縮のmRNAを抽出し発現解析を行った。その結果、これらの3つの群ごとでは筋束周辺部萎縮のmRNAプロファイルは異なることが明らかとなった。H27年度には、抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例における臨床情報の追跡調査の継続を行い、心臓合併症を有する抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例について、治療内容、症状の経過、その後の心臓合併症の発症の有無につき、メール、電話、郵便で問い合わせを行い、情報を得た。これらの情報をもとに、抗ミトコンドリア抗体陽性症例16例(心臓合併症あり6例、呼吸筋合併症あり2例、両者あり8例)を対象とし、その臨床経過、治療経過を詳細に記した論文を作成している。現在投稿準備中である。抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例における臨床情報の追跡調査はおおむね順調に進展していると判断している。論文投稿に関しても順調に準備中である。平成28年度には、抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例における臨床情報の追跡調査を継続し、心臓合併症もしくは呼吸障害を有する抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例について、治療内容、経過につき、メール、電話、郵便で問い合わせ、情報を得た。さらに追加症例についてその臨床情報の採収を行った。心臓合併症を伴う抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例は計18例存在し、年齢は36歳から70歳に分布(平均50.1±9歳)し、発症から現在までの期間は1.518.0年(平均9.5±5.2年)、筋生検後のフォローアップ期間は0.516年(平均6.8±4.7年)、筋生検時血清CK値は2113620IU/ml(平均1275.9±920.7IU/ml)に分布した。

原発性胆汁性肝硬変合併症例は18例中13例であり全例無症候性であった。心臓合併症に関しては、18例全例で不整脈もしくは心臓伝導障害を認め、左室駆出率は9.071.0%(平均40.2±17.2%)に分布した。インターベンション治療を受けた症例は10例であり、その内訳は心臓ペースメーカ2例、除細動器使用1例、植え込み型除細動器挿入術施行2例、僧房弁形成術1例、カテーテルアブレーション6例(3例で重複)であった。転機に関しては観察期間中死亡した症例は3例存在し、発症からの期間は516年であった。死因は突然死2例、呼吸不全2例であった。筋病理所見に関しては追加症例の筋病理標本の作製、ルーチン染色、免疫染色を行い、光学顕微鏡的観察を行った。心臓合併症を伴う18例全例で非特異的筋炎の病理像を呈した。心臓合併症を伴う抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例は18例で、発症年齢は36歳から70歳に分布(平均50.1±9歳)し、発症後の期間は1.518.0年(平均9.5±5.2年)であった。全例で不整脈もしくは心臓伝導障害を認め、左室駆出率は9.071.0%(平均40.2±17.2%)に分布した。インターベンション治療は10例で施行され、内訳はカテーテルアブレーション(7)、除細動器(3)、心臓ペースメーカー(2)、僧房弁形成術(1)(3例で重複)であった。4例は観察期間中に死亡した。全例で非特異的筋炎の病理像を呈した。抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変と診断されかつ心臓合併症を有した症例の臨床情報の収集に関しては概ね順調に進展していると判断している。新規の抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎の病理学的検索は順調に進展している。今後生検筋組織のmRNA発現解析を行うことを検討しており、現在パイロット検討を行っている段階である。今年度も昨年度までと同様に症例の蓄積および臨床情報収集を継続していく。同時並行で、現在までに得られた臨床情報をもとに論文を作成しており、現在投稿準備中である。神経筋病理抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例における1臨床情報の追跡調査の継続および2同症例の血清を用いた心筋自己抗体の検索や血清活性物質の測定の継続を行っていく。抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変を合併した筋炎症例での生検筋組織のmRNA発現解析を行う。抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変合筋炎と診断されかつ心臓合併症を有した症例における臨床情報の収集に関しては概ね順調に進展していると判断している.新規の抗ミトコンドリア抗体陽性もしくは原発性胆汁性肝硬変合筋炎の病理学的検索は順調に進展している.筋炎自己抗体の検索に関しては,国内で取り扱いのあるELISAキットが限定されているため,免疫学的背景へのアプローチ方法について検討の幅を広げる必要があると考えている.昨年度のAmerican Academy of Neurology annual meetingが出産時期と重なってしまったため、自分自身が出席できなかったため、往復の旅費にあてた予算を使用しなかった。そのため次年度使用額をが生じた。現在投稿準備中である本研究内容の論文の準備に使用する、さらに論文のオープンアクセスに必要な費用として使用することを検討している。
二核鉄および銅タンパクによる酸素活性化の精密モデル錯体の開発

二核鉄及び銅酸素(μ-パーオキソ)錯体は、酸素運搬体であるヘムエリトリンやヘモシアニンの機能モデルとして、また酸素化触媒であるメタンモノオキシゲナーゼ(MMO:鉄および銅錯体)などの酸素活性化機構を理解するうえで重要である。本研究ではこれら二核金属タンパクの精密機能モデル錯体の構築により、二核金属錯体による可逆的酸素化、酸素親和性および酸素活性化の制御機構の解明を目的とし、下記の成果が得られた。銅錯体:三脚型四座配位子(L)を含む銅(I)錯体([Cu(L)]^+)と酸素との反応により、高原子価bis(μ-oxo)Cu_2(III,III)錯体を合成・単離し、その結晶構造に成功した。このbis(μ-oxo)Cu_2(III,III)錯体は、配位子の水酸化を経て酸化的N-脱アルキル化をすることを明らかにした。またトリフェニルフォスフィン(TPP)との反応で、酸素-酸素結合を生成して酸素分子を再生するというめずらしい反応性をも見出した。さらに三座配位子を含む銅(I)錯体([Cu(L)]^+)と酸素との反応では、μ-η^2;η^2-peroxo種の存在が確認され、上記高原子価bis(μ-oxo)錯体と同様、メチル基やベンゼン環の水酸化・酸化することがわかった。鉄錯体:一連の二核鉄およびコバルト二価錯体の酸素親和性を測定し、酸素化反応の熱力学的パラメータを求めた。その結果酸素親和性の制御は、熱力学的にはエントロピー効果が重要な役割を果たしていることを見出し、二核化配位子の立体化学によって、エントロピー効果をかなりの程度制御できることがわかった。また酸素分子の活性化では、MMOの反応中間体モデルとして提案されている(μ-hydroxo)(μ-peroxo)および(μ-oxo)(μ-peroxo)Fe_2(III,III)錯体の合成および構造解析に世界で初めて成功した。
蛋白質中電子移動経路の評価方法の確立と経路マップの作成

タンパク質中電子移動は光合成やミトコンドリアでのエネルギー変換で極めて重要な反応である。この電子移動はトンネル効果によって起こる。電子はタンパク質中のどのような経路を辿ってドナーサイトからアクセプターサイトにトンネル移動するのか,また、電子移動経路の制御はどのようにして行われるのか,等が現在重要な課題になっている。私達はタンパク質中の任意の原子対間を流れるトンネル電子流密度を求め、その中で大きなトンネル電子流密度に沿って電子移動経路が形成されていると言うアイデアをもった。そのためトンネル電子流密度の大きさをextended Huckel法で計算する手法を開発した。タンパク質としてHarry Grayらが実験で用いたと同じく、ヒスティジンにルテニウム錯体を配位した6種類の修飾アズリンを用いた。それぞれのタンパク質で、規格化したトンネル電子流密度(0.1以上)の大きさに比例した太さを持ち方向性を示す矢印で全て書きこんだ。その結果、電子移動経路は直接の化学結合部分を通るのみならず、化学結合の無い原子間をジャンプする経路も多数見られた。この微視的データを用いて、次のような手順で疎視化した。ドナーとアクセプターを結ぶ直線に垂直に数多くの平面をはめ込み、その平面を横切るトンネル電子流の位置を記し、各平面毎に重心と分散を計算した。それらの重心を結びそれに分散の幅をつけた筒状の物を得る。これが疎視化した電子トンネル経路である。その形は虫のようであるのでwormと名づけた。wormの重心線の長さは直線の長さにくらべて1.2から1.3倍程度であり、余り大きく湾曲はしていない。すなわちボンドの無いところもトンネル電流が流れ、電子移動経路が余り長くならないように最適化されている。最近これらの膜タンパク質の立体構造がX線回折の解析によって次第に明らかになってきた。そこで現在最も望まれていることは、このような構造をもとにして、電子はタンパク質中のどのような経路をたどってドナーサイトからアクセプターサイトにトンネル移動するのかを明らかにすることである。本研究は理論計算によってこの問題の解決を目指す。すでにBeratanやOnuchicらの理論が提出されている。そこでは、彼らは電子移動は本質的に化学結合を経由して行われるという仮定から出発している。しかしながら、われわれはこのような仮定をあらかじめ設定しないで、無作為にトンネル経路が決定される方法の開発を目指す。そのために、われわれは各原子にたいして、とだけの確立で電子が経由するかの指標を定義した。この指標は解析的な式で表すことが出来、効率的な計算が可能である。従って、タンパク質中の全ての原子に対して計算を行うことができる。この指標のおおきさをタンパク質の立体構造に分布させ、等高線を書けば、その大きな値を持つ経路が自動的に求まる。今年度は各原子の指標の計算を行うプログラムを作るところまで進行した。来年度は具体的タンパク質に対して、トンネル経路の3次元マップを作ることが出来るはずである。その結果から、電子移動がBeratanらが述べるように主として化学結合を選んで移動しているかを検証することが可能になる。今年度は大きな進展があった。蛋白質中の各原子軌道をあらわに考慮して、各原子間を流れる電子トンネル電流を計算し、その原子間電流をつなぐことによって、電子トンネル経路を決定する方法を開発した。この方法をアズリン電子伝達タンパク質に適用した。ドナーは内在する銅イオンであり、アクセプターは種々のアミノ酸残基の位置で遺伝子操作で導入したヒスティディンに配位するルテニュウム錯体である。得られた電子トンネル経路は従来考えられていたものとはかなり異なる。

まず、水素結合はほとんど使われない。スルーボンドは最もよく使われるが、スルースペースも比較的よく使われる。全体的な電子トンネル経路の外形はほとんどドナーとアクセプターをつなぐ線上にある。多数のベータストランドを横切らなければ到達できない位置にあるアクセプターにたいしては、スルースペースによってほとんど最短距離をトンネルする。これまで考えられてきたような何ヶ所も分岐してトンネル電流が流れることはなさそうである。また、場所によってトンネル電流の流れやすいところと流れにくいところがあるが、任意の断面を流れる全電流は一定であるので、芳香環のように電流の流れやすいところでは渦電流となって、全体の電流量が一定になるように調節しているようである。また、電流量を決める隘路があれば、そこを遺伝子操作で修飾することにより、電流が良く流れるようになり、電子トンネル移動速度を上昇させることが出来る。今後、電流にたいする隘路を見出す方法を開拓したい。さらにそれを活用して、電子移動速度を自由に調節する方法を確立する。タンパク質中電子移動は光合成やミトコンドリアでのエネルギー変換で極めて重要な反応である。この電子移動はトンネル効果によって起こる。電子はタンパク質中のどのような経路を辿ってドナーサイトからアクセプターサイトにトンネル移動するのか,また、電子移動経路の制御はどのようにして行われるのか,等が現在重要な課題になっている。私達はタンパク質中の任意の原子対間を流れるトンネル電子流密度を求め、その中で大きなトンネル電子流密度に沿って電子移動経路が形成されていると言うアイデアをもった。そのためトンネル電子流密度の大きさをextended Huckel法で計算する手法を開発した。タンパク質としてHarry Grayらが実験で用いたと同じく、ヒスティジンにルテニウム錯体を配位した6種類の修飾アズリンを用いた。それぞれのタンパク質で、規格化したトンネル電子流密度(0.1以上)の大きさに比例した太さを持ち方向性を示す矢印で全て書きこんだ。その結果、電子移動経路は直接の化学結合部分を通るのみならず、化学結合の無い原子間をジャンプする経路も多数見られた。この微視的データを用いて、次のような手順で疎視化した。ドナーとアクセプターを結ぶ直線に垂直に数多くの平面をはめ込み、その平面を横切るトンネル電子流の位置を記し、各平面毎に重心と分散を計算した。それらの重心を結びそれに分散の幅をつけた筒状の物を得る。これが疎視化した電子トンネル経路である。その形は虫のようであるのでwormと名づけた。wormの重心線の長さは直線の長さにくらべて1.2から1.3倍程度であり、余り大きく湾曲はしていない。すなわちボンドの無いところもトンネル電流が流れ、電子移動経路が余り長くならないように最適化されている。
ヘマトポルフィリン誘導体と深部到達性高周波を用いる悪性腫瘍の温度熱療法--実験的および臨床的研究--

1.マウス皮下移植腫瘍に対する治療実験ラウス肉腫ウィルス誘発マウス脳腫瘍細胞のマウス皮下移植腫瘍を用いてコントロール群, HpD単独(5-50mg/kgi.p.)投与群,温熱単独(温浴43°C, 60分加温).群, HpD+温熱群(HpD投与24または48時間後加温)で経時的に腫瘍増殖曲線を求めて抗腫瘍効果を比較した.HpD単独ではいずれの濃度でも腫瘍増殖に影響を与えなかった.HpD投与量が20と50mg/kgの場合, HpDは温熱の抗腫瘍作用を増強させたが,濃度依存性ではなかった.HpD投与後の温熱の開始時期は24時間後と48時間後とでは治療効果に差を認めなかった.2.マウス脳腫瘍モデルを用いてのHpDの取り込みとその推移腫瘍組織へはHpD投与4時間目頃より取り込みに差が認められ, 96時間後でも蛍光が観察されたが,個々の腫瘍細胞間で取り込みに差が認められ,不均一な蛍光パターンを示した.HpDの取り込み部位は腫瘍細胞の細胞質で,核内には取り込まれなかった.正常脳組織では, choroid plexusに取り込みが観察されたが,その他の部位にはいずれの時期にも全く蛍光が認められなかった.ただし,腫瘍周辺に蛍光の認められる細胞に散在性に存在した.腫瘍組織では, HpD投与量が多いほど強い蛍光が観察された.3.マウス皮下移植腫瘍を用いての「HpD+温熱」治療後の組織学的変化HpDの単独投与群ではコントロール群と全く差が認められなかった.温熱単独群は加温直後から腫瘍細胞の核が濃染し,血管は署明に拡張,充血し,小出血も認められた. 3日後には腫瘍細胞の変性が最も高度で, viableな腫瘍細胞は大腿深部の筋肉側に認められるだけであった. 1週間後になると残存腫瘍細胞が再増殖する傾向を認めた.「HpD+温熱」群は温熱単独群とほぼ同様の結果であった.1.マウス皮下移植腫瘍に対する治療実験ラウス肉腫ウィルス誘発マウス脳腫瘍細胞のマウス皮下移植腫瘍を用いてコントロール群, HpD単独(5-50mg/kgi.p.)投与群,温熱単独(温浴43°C, 60分加温).群, HpD+温熱群(HpD投与24または48時間後加温)で経時的に腫瘍増殖曲線を求めて抗腫瘍効果を比較した.HpD単独ではいずれの濃度でも腫瘍増殖に影響を与えなかった.HpD投与量が20と50mg/kgの場合, HpDは温熱の抗腫瘍作用を増強させたが,濃度依存性ではなかった.HpD投与後の温熱の開始時期は24時間後と48時間後とでは治療効果に差を認めなかった.2.マウス脳腫瘍モデルを用いてのHpDの取り込みとその推移腫瘍組織へはHpD投与4時間目頃より取り込みに差が認められ, 96時間後でも蛍光が観察されたが,個々の腫瘍細胞間で取り込みに差が認められ,不均一な蛍光パターンを示した.HpDの取り込み部位は腫瘍細胞の細胞質で,核内には取り込まれなかった.正常脳組織では, choroid plexusに取り込みが観察されたが,その他の部位にはいずれの時期にも全く蛍光が認められなかった.ただし,腫瘍周辺に蛍光の認められる細胞に散在性に存在した.腫瘍組織では, HpD投与量が多いほど強い蛍光が観察された.3.マウス皮下移植腫瘍を用いての「HpD+温熱」治療後の組織学的変化HpDの単独投与群ではコントロール群と全く差が認められなかった.温熱単独群は加温直後から腫瘍細胞の核が濃染し,血管は署明に拡張,充血し,小出血も認められた. 3日後には腫瘍細胞の変性が最も高度で, viableな腫瘍細胞は大腿深部の筋肉側に認められるだけであった. 1週間後になると残存腫瘍細胞が再増殖する傾向を認めた.「HpD+温熱」群は温熱単独群とほぼ同様の結果であった.1.マウス皮下移植腫瘍に対する治療実験ラウス肉腫ウィルス誘発マウス脳腫瘍細胞(in vitroでHpDが温熱の殺細胞効果を増強させることを確認済み)のマウス皮下移植腫瘍を用いて、コントロール群,HpD単独(5-20mg/kg)投与群,温熱単独(温浴43°C,60分加温)群,HpD+温熱群(HpD投与48時間後加温)で経時的に腫瘍増殖曲線を求めて抗腫瘍効果を比較検討した。HpD単独ではいずれの濃度でも腫瘍増殖に影響を与えなかった。HPD投与量が20mg/kgの場合、HpDは温熱の抗腫瘍作用を増強させた。2.腫瘍組織へのHpD取り込みと治療による組織学的変化の検討(1)マウス脳腫瘍モデルを用いての脳および腫瘍組織へのHpDの取り込み腫瘍組織へはHpDの取り込みが観察されたが、個々の腫瘍細胞間で取り込みに差が認められ、不均一な蛍光パターンを示した。HpDの取り込み部位は腫瘍細胞の細胞質で、核内には取り込まれなかった。正常脳組織ではchoroid plexusに取り込みが観察されたが、その他の部位へは全く取り込まれなかった。ただし、腫瘍周辺に蛍光の認められる細胞が散在性に認められた。腫瘍組織ではHpD投与量が多いほど強い蛍光が観察された。

(2)マウス皮下移植腫瘍を用いての「HpD+温熱」治療後の組織学的変化HpDの単独投与群ではコントロール群と全く差が認められなかった。温熱単独群は加温直後から腫瘍細胞の核が濃染し、血管は著明に拡張し、充血し、小出血も認められた。3日後は腫瘍細胞の変性が最も高度で、viableな腫瘍細胞は大腿深部の筋肉側に認められるだけであった。1週間後になると残存腫瘍細胞が再増殖する傾向を認めた。「HpD+温熱」群は温熱単独群とほぼ同様の結果であった。
強磁性金属および絶縁体における異常熱ホール効果

Ni, Feなど強磁性金属の異常熱ホール効果の観測に成功し、異常ホール流のビーデマンフランツ則を初めて確認した。また、熱ホール伝導度と電気ホール伝導度の比であるローレンツ数が非弾性散乱に敏感であることを利用して、異常ホール流が散乱に依存しない内因的なベリー位相によるものかもしくはスキュー散乱による外因的なものか判別できることを明らかにした。本研究では、強磁性体における異常熱ホール効果の研究を行っている。本年度は、熱伝導測定系を建設し、NiとNi/Cu合金の熱ホール効果の測定を行った。その結果、磁化に比例する熱伝導度を観測し、異常熱ホール効果の観測に成功した。得られた熱ホール伝導度から電気ホール伝導度と熱ホール伝導度の比であるホール成分のローレンツ数を、磁化に比例する異常項と磁場に比例する正常項のそれぞれに対して導出した。その結果、最低温では二つのローレンツ数はビーデマンフランツ側が定める定数と一致し、異常ホール効果に関するビーデマンフランツ側が初めて確かめられた。温度が上昇すると、正常項に関するローレンツ数は、非弾性散乱の影響で大きく減少するが、異常項は低温ではほぼビーデマンフランツ則が示す一定値をとる。このことは、異常ホール流が非弾性散乱の影響を受けにくいことを意味しており、異常ホール流の非散逸性の証拠の一つであると考えられる。異常ホール効果の研究は古くから行われてきたが、最近のベリー位相理論の提案を契機に再び盛んに研究されている。異常ホール効果の起源は、散乱の影響に関して二つに分類される。一つは散乱に依存しない内因的起源で、ベリー位相理論で説明が可能なものである。もう一つは、スキュー散乱など電子の散乱による外因的起源である。本研究では、熱流のホール効果である熱ホール効果が非弾性散乱に敏感であることを利用して異常ホール効果の起源の検証を行うことを目的としている。昨年度はNiおよびNi/Cu合金では、熱ホール効果が非弾性散乱を受けておらずベリー位相誘起の内因的効果で説明できることを示した。今年度は、さらに抵抗が低いFeおよびそれにCo, Siなどの不純物をドープした試料の測定を行った。理論的には抵抗が低い領域ではむしろ外因的な起源が支配的になるとの予想があり、それの検証を行うことが目的である。まず、これらの試料の電気ホール伝導度が、ベリー位相理論と一致して温度依存しない振る舞いを示し、100K以下で低温に向けて急速に増大する振る舞いを観測した。また、この温度で熱伝導度の電気伝導度に対する割合(ローレンツ数)が急速に減少し、理論の予測どおり外因的な起源が支配的になったことを示した。さらに、SiドープしたFeでは、ローレンツ数が負の値を示すという異常を観測した。これは、熱流と電流の方向が逆になるという異常な振る舞いであるが、正方向の内因的な異常ホール伝導と負方向の外因的な異常ホール伝導の混合によって説明できることを明らかにした。
NO合成酵素遺伝子のヒト血管内皮細胞における発現とその調節メカニズムの解析

NOを合成する酵素であるNO合成酵素(NOS)の遺伝子のうち、ecNOSとiNOSの2つの遺伝子が、内皮細胞において、発現することを明らかにしている。今回、これら2つのNOS遺伝子のプロモーター領域の転写活性を解析した。ヒトecNOS遺伝子は、ヒト臍帯静脈由来の血管内皮細胞(HUE-2)においては-116までの上流領域にあるSp1結合配列がプロモーター活性に必須である。ゲルシフトアッセイにより、DNA断片(-116to-99)とDNA断片(-88to+8)はそれぞれ配列特異的に核タンパクと結合することが判った。この上流領域に点突然変異を導入し、核タンパクと結合能を失わせたDNAは、プロモーター活性が上昇することが判った。DNase Iフットプリントで解析して判ったプロテクトされる配列は、従来は発表されているコンセンサス配列にはない新しいものである。ヒトecNOS遺伝子は、主に血管内皮細胞で発現されており、シェアストレスを含めいくつかの誘導する物質が報告されている。今回我々が明らかにした上流領域の配列がどのようにして、核タンパクと結合し、転写調節を行っているのかが次の問題である。現在、これらの核タンパクをコードする遺伝子をクローンする事を手がけている。ヒト内皮細胞をサイトカインで処理した場合、内皮型ecNOS遺伝子は誘導がかからず、誘導型iNOS遺伝子は誘導され転写活性が上昇する。ヒトiNOS遺伝子は、内皮細胞HUE-2をサイトカイン等により刺激しCATアッセイで解析した結果、-406までの上流領域でプロモーター活性は上昇しうることが解った。さらに、この上昇は、IL-1β,IFN-γ,LPSの組合せによる転写活性の上昇と相同していることから上流領域-406までに十分にサイトカインに応答しうる配列があることが判った。サイトカイン等で処理したHUE-2細胞からの核抽出物でゲルシフトアッセイにより解析をした結果、NF-κB配列(-115to-106)を含む断片が、サイトカインに応答して核タンパクと結合することが判った。けれども、この配列に変異をおこしても、尚、プロモーター活性は、サイトカインにより上昇することから、他の配列も関与していると考えている。しかし、10Kb以上の上流領域が必要であるとの報告もなされている。ヒトとマウスでは、iNOS遺伝子の調節はかなり違っていることが示唆されていて、また、細胞種によっても異なるようである。内皮細胞は、アセチルコリンなどで細胞内カルシュウム濃度が上昇し、内皮型NOSによりNOを産生する一方、炎症時においても、誘導発現されたNOSが持続的にNO産生すると考えられ、内皮細胞自体もなんらかの作用を行っていることが示唆される。また、内皮細胞が種々の刺激で、NO産生誘導がかかることが報告されているが、このNO産生は、誘導型NOSによって合成されたものかもしれない。今後、このような観点から、ecNOSとiNOS遺伝子の発現調節を調べていきたい。

内皮細胞は、アセチルコリンなどで細胞内カルシュウム濃度が上昇し、内皮型NOSによりNOを産生する一方、炎症時においても、誘導発現されたNOSが持続的にNO産生すると考えられ、内皮細胞自体もなんらかの作用を行っていることが示唆される。また、内皮細胞が種々の刺激で、NO産生誘導がかかることが報告されているが、このNO産生は、誘導型NOSによって合成されたものかもしれない。今後、このような観点から、ecNOSとiNOS遺伝子の発現調節を調べていきたい。
核燃焼炉コア-ダイバータ領域グローバル分布の定常運転領域と動的応答特性の研究

トカマク型核融合炉の炉心プラズマ設計において、大きな核融合出力と装置への負荷抑制が折り合う運転点の設定と、その運転点での出力定常制御は、発電装置としてのエネルギー規模を規定する本質的で重要な課題である。本研究では、燃料である重水素とトリチウムの比率を制御する事によってコアとダイバータの出力と熱負荷を、幅広いパラメータレンジに対して整合的に制御する手法を提案し、統合輸送シミュレーションによって非常に有効かつロバストな制御が可能である事を確かめた。これにより燃料供給による核融合出力制御が、粒子ピンチ特性に依存せず、SOLダイバータ密度制御と両立し得る事を示した。昨年10月の資金交付を受け、本研究で使用する統合コードATLAS専用ワークステーションを整備した結果、原型炉炉心が定常出力に至るまでの計算1ケースに要する時間は約6分と1/3未満に短縮、一晩で100ケースのパラメータサーベイが可能となり、研究効率は大幅に改善した。昨年秋に原型炉概念日本案が更新され、炉心プラズマ計算パラメータに多くの変更があった事などから、当初計画と順序を変更しコアの運転領域探索・密度分布制御研究から着手した。ATLASは研究進展に伴い課題遂行に対する必要性が明確となった境界輸送障壁形成を模擬する輸送モデル、プラズマ平衡の取り扱い精度向上、エッジ密度計測モジュール、NGSモデルに基づくペレット入射モデル等の機能整備が進んだ。核融合出力制御と、エッジ密度拘束条件双方に整合的な密度制御ロジック構築を目的とするコア密度分布制御研究は、現状では未解明である粒子ピンチ特性をパラメータとして振りながら進めた。ピーキング率が1.5を超える強力な粒子ピンチがある楽観的ケースを除き、SOLへの燃料ガスパフでは目標核融合出力達成が覚束ない事が早期に判明したため、燃料ガスパフによるエッジSOL密度制御とペレット入射によるコア密度ピーキング制御の二つにより、コアからエッジまでの密度分布を整合的に制御する手法に切り替えた。大規模パラメータサーベイを実施し、エッジ密度拘束条件の元で目標核融合出力達成維持に必要なコア燃料密度を得る制御要件の、粒子リサイクリング率や粒子ピンチ特性に関する依存性の研究を行い、計画通りに2nd IAEA DEMO program workshopにおいて発表した。また、そこから逆算される燃料供給装置性能として、『小半径位置r/a0.7より内側へのペレットデポジション深さ』をコアからエッジまでの整合的密度分布制御を可能にするために重要条件として提示した。本研究は、大規模パラメータサーベイにより、核融合出力を定常維持すべきコアと発生したエネルギーを受け止めるべきダイバータの双方にとってコンシステントな密度制御ロジックの検討、開発を目標に行った。統合コードATLASは、輸送・平衡計算を中心に、制御研究に適したアクチュエータ・計測装置などの独立ハードウェアモジュール群を備え、また炉設計段階の広範なパラメータサーベイに堪える計算速度を重視するなど、炉設計を志向した方針で開発が続けられている。このコードを用いた1000ケース以上に及ぶ粒子輸送特性・制御設計に関するパラメータスキャンで得た定常解から、燃料供給を介した核融合炉コアの出力制御と、非接触ダイバータ構造を形成維持するための密度条件が両立する条件と制御手法の研究の絞り込みを行った。輸送特性およびペレットによる粒子供給制御に関するパラメータスキャンの解析結果から、コアにとって境界条件にあたるSOLダイバータプラズマ密度に対して、核融合出力がほぼ自律的輸送特性で決まり、輸送に抗する燃料供給制御により調整し得る余地は極めて限定的であることが明らかとなった。そのためグローバルな密度分布の条件を解明するという当初の方針を変更し、燃料である重水素とトリチウムの『比率』を制御する事によってコアとダイバータの出力と熱負荷を、幅広いパラメータレンジに対して整合的に制御する手法を提案し、統合輸送シミュレーションによって非常に有効かつロバストな制御が可能である事を確かめた。これにより、燃料供給による核融合出力制御が、粒子輸送特性に依存せず、SOLダイバータ密度制御と両立し得る事がわかった。26年度が最終年度であるため、記入しない。核融合26年度が最終年度であるため、記入しない。研究実績の項で述べた通り、応募時点で予定に考慮されていなかった、ターゲットである原型炉概念全体像の抜本的更新に伴うパラメータ調整に一ヶ月程費やさざるを得なかった。また研究の進捗に伴い、ペレットによるコアへの直接燃料供給が必須である事が明確となると、温度分布の境界輸送障壁形成がなければペレットデポジション位置で温度が低下し過ぎて現実的分布との乖離が大きい事がわかり、それに対処すべくペデスタル形成を模擬する輸送モデルを整備すると、次にそれが平衡計算のX点やプラズマ表面のより精密な取り扱いを要請するなど、原型炉制御オペレーションが具体化するにつれて次々と予定に無かったコード開発課題が生じてきた。