hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アルツハイマー病に関連する新規ＡＰＬＰ２由来脳脊髄液中ペプチドの解析

培養細胞を用いた実験から、脳脊髄液中に存在するAPLP2由来のAβ様ペプチドAPL2β35、38、39はAβと同様にβ-及びγ-セクレターゼによって生成する事、またAPL2β35はAPL2β38、39が脳内の主なAβ分解酵素であるネプリライシンによって切断されて生成する事を明らかにした。APL2βはAβと異なりアミロイド繊維を作らず脳に蓄積しない事、及びネプリライシンはアルツハイマー病患者の脳で減少するという報告があることから、脳脊髄液中のAPL2βは脳内のネプリライシンによるAβの分解マーカーとなる可能性が示唆された。平成23年度に脳内のAPLP2はβAPPやAPLP1と同様にβ-及びγ-セクレターゼによって切断され、3種類のAβ様ペプチドAPL2β35、APL2β38、APL2β39を生成するが、培養細胞にAPLP2を過剰発現させるとα-セクレターゼによって切断されたN末側が短いAPL2βが多く生成することを明らかにした。今回、脳脊髄液中と同じAPL2βを産生する培養細胞を作製するため、β-セクレターゼで切断されたAPLP2断片(APLP2 β-CTF)の遺伝子を、HEK293細胞に導入した(APLP2 β-CTF/HEK細胞)。この細胞の培養上清をAPL2βに対する抗体で免疫沈降後MALDI-TOF質量分析器で解析(IP-Ms)すると、APL2β38やAPL2β39が多く検出されたが、脳脊髄液で最も多いAPL2β35はあまり検出されなかった。脳内ではAβはネプリライシンやIDE等のエンドペプチダーゼによって切断される事から、APL2β35もAPL2β38やAPL2β39がエンドペプチダーゼで切断されて生成するのではないかと考え、ネプリライシンとIDEの遺伝子をAPLP2 β-CTF/HEK細胞に導入した。培養上清中のAPL2βをIP-Msで測定すると、IDEを発現させた細胞では変化はなかったが、ネプリライシン発現細胞ではAPL2β35が大幅に増加していた。また、APL2β38、APL2β39を化学合成し、recombinantのネプリライシン、IDE、ACE、ECE-1と37°Cで反応させると、ネプリライシンのみAPL2β35が生成した。この結果から、脳内のAPLP2はβ-及びγ-セクレターゼによって切断されてAPL2β38、APL2β39が生成し、さらにネプリライシンで切断されてAPL2β35が生成することが示唆された。これまでに脳内のAPLP2はβAPPと同様にβ-及びγ-セクレターゼによって切断され、35-39アミノ酸のAβ様ペプチドAPL2β35、APL2β38、APL2β39が生成する事、またAPL2β38、APL2β39は脳内でAβを分解する主要なエンドペプチダーゼであるネプリライシンで切断され、APL2β35が生成する事を明らかにした。この事からAPL2β35の産生はネプリライシンのAβ分解活性を反映するのではないかと考え、β-セクレターゼで切断されたAPLP2(APLP2 β-CTF)とswedish変異のβAPPを発現させたHEK細胞にネプリライシン遺伝子の量を変えてtransfectし、48時間後培養上清を回収してAβとAPL2βを定量した。Aβは市販のELISAキットで定量できるがAPL2βを定量する方法は無いので、LC-Msでの定量法を検討した。培養上清に安定同位体標識したAPL2β35、APL2β38、APL2β39ペプチドを混ぜ、C18逆相樹脂と陽イオン交換樹脂をピペットチップに充填した簡易カラムでAPL2βを精製し、LC-Msで分析した。定量に適した娘イオンを3種類ずつ選択し、細胞が産生したAPL2βと安定同位体標識したAPL2βの娘イオンのピーク面積比からAPL2β濃度を定量した結果、導入したネプリライシン遺伝子の量に依存してAPL2β35は増加したが、APL2β38、APL2β39及びtotal Aβは減少していた。脳内のネプリライシンは加齢とともに減少し、Aβの分解が低下する為にアルツハイマー病を発症するという報告がある。今回の結果から脳脊髄液中のAPL2β35はネプリライシンによるAβ分解活性を反映し、アルツハイマー病の早期診断マーカーとなる可能性が示唆された。脳脊髄液中から発見したAPLP

2由来のアミロイドβ様ペプチド(APL2β)の産生メカニズムを解明するため、HEK293細胞にAPLP2を過剰発現させた細胞を作製した。この培養上清をAPLP2の膜貫通領域近傍に対する抗体で免疫沈降し、質量分析装置により解析したところ、脳脊髄液中のAPL2βと同じ質量のペプチドはほとんど検出されず、N末端側が短い4種類のAPL2βが検出された。これらのペプチドはγ-セクレターゼ阻害剤で検出されなくなり、β-セクレターゼ阻害剤及びα-セクレターゼを活性化させる薬剤で増加した。また、α-セクレターゼ阻害剤やBACE1(β-セクレターゼ)の過剰発現により脳脊髄液中のAPL2βと同じペプチドが増加したことから、脳内のAPLP2はβAPPやAPLP1と同様にβ-及びγ-セクレターゼによって切断されるが、培養細胞にAPLP2を過剰発現させるとα-セクレターゼによって切断されたペプチドが増加することが示唆された。次にAPLP2を家族性アルツハイマー病変異のプレセニリン1(FAD PS1)発現細胞に導入し、アミロイドβと同様に正常よりもC末端側が長いAβ42様のAPL2βが増加するのかを調べた。全長のAPLP2を細胞に発現させるとα-セクレターゼによって切断されてしまうので、β-セクレターゼで切断されたAPLP2(APLP2 β-CTF)の遺伝子を作成し、野生型及び11種類のFAD PS1発現細胞に導入した。FAD PS1発現細胞はAβ42の産生を増加させるが、APL2βはどの変異でもC末端側が長いペプチドは増加せず、むしろ短いものが増加した。βAPP以外のγ-セクレターゼの基質であるAPLP1やNotch1でもFADPS1発現細胞ではC末端側が長いペプチドが増加していたが、APL2βは長いペプチドが増加しないという興味深い結果が得られた。脳脊髄液中のAPL2βと培養細胞が産生するAPL2βではN末側もC末側も切断部位が異なっていたが、N末側の違いはα-セクレターゼとβ-セクレターゼによるもの、C末側の違いはネプリライシンによって切断されるためであることを明らかにした。この結果から脳内のAPLP2はβ-及びγ-セクレターゼによって切断されてAPL2β38、APL2β39が生成し、さらにネプリライシンで切断されてAPL2β35が生成するという脳脊髄液中のAPL2βの産生メカニズムが考えられる。ネプリライシンは加齢とともに活性が減少し、ネプリライシン欠損マウスの脳ではAβが2倍多く蓄積することが報告されている。今回の結果からAPL2β35もネプリライシン活性の低下とともに産生が減少することが考えられ、脳脊髄液中のAPL2β35産生は脳内のネプリライシン活性の代替マーカーとなることが期待される。APLP2を過剰発現させた培養細胞を作製し、脳脊髄液中のAPL2βがアミロイドβと同様にβ-及びγ-セクレターゼで切断されて生成することを明らかにした。これまでにAPLP2はα-セクレターゼで切断されることが報告されており、脳内でもα-セクレターゼによって切断されたものが多いと考えられていた。しかし今回の結果から、脳内では主にβ-セクレターゼで切断されているが、培養細胞にAPLP2を過剰発現させるとα-セクレターゼによる切断が起こりやすい事が示唆された。FAD PS1とAPLP2 β-CTFを発現する細胞を作製し、Aβ42に相当するC末端側が長いAPL2βが増加するのかを調べた。予想に反してC末端側が長いAPL2βは増加せず、逆にC末端側が短いペプチドが増加することを発見した。また、Aβ42産生を増加させる薬剤(S2474及びFenofibrate)を野生型プレセニリン1とAPLP2 β-CTFを発現させた細胞に加えても同様の結果が得られた。
GLP-2を介した食餌性脂肪酸の吸収変化と非アルコール性脂肪肝炎の病態への関与

SDラットの十二指腸、頸動脈、門脈に細径カテーテルを留置し、エマルジョン化したトリパルミテートを十二指腸カテーテルから3時間持続注入した。注入前の遊離脂肪酸濃度は動脈血に比べて門脈血の濃度が高かったが、持続注入するに従って、動脈と門脈の遊離脂肪酸濃度は共に経時的に上昇したが、濃度差は解消され、注入60分以降では動脈と門脈の脂肪酸濃度はほとんど等しくなった。この現象はトリパルミテートがカイロミクロンとしてリンパから血中に流入し、脂肪酸のfluxが定常状態になったためと考えられた。次に、リポタンパク中のトリグリセリドのinhibitorであるTriton WR-1339を静注後に同様の実験を行ったところ、トリパルミテート注入前から注入終了時点まで動脈、門脈の遊離脂肪酸濃度は常に高値であったが、濃度はほとんどみられなかった。この現象は、リポタンパク中のトリグリセリドが分解されないため、常に脂肪酸のfluxが定常状態にあるためと考えられた。今回の実験により、Triton WR-1339を使用した頸動脈、門脈カニュレーションモデルは脂質注入前から門脈と動脈の脂肪酸濃度差が消失した定常状態を担保することができる実験系であることが証明された。食餌性脂肪酸は腸管から門脈へ遊離脂肪酸として吸収されるため、この実験モデルを使用すれば、頸動脈と門脈の遊離脂肪酸濃度を評価することで容易に門脈への吸収を評価できる。非アルコール性脂肪性肝炎の病態において重要と考えられている腸管の門脈脂肪酸吸収はこれまでアイソトープを使用した実験系に頼らざるを得なかった。本研究は、アイソトープを使用しない、安全かつ簡便な腸管の門脈脂肪酸吸収実験モデルを作成できた点において意義深いと考える。
糖化ストレスが骨折治癒遷延に及ぼす影響の検証と糖尿病における新しい骨折治療の開発

糖尿病マウスでは、非糖尿病マウスと比較して血中・大腿骨中にはメチルグリオキサール由来のAGEが有意に増加しており、骨修復能も低下している。またMG自体は骨芽細胞への分化・増殖を抑制しているということが判明した。したがって、糖尿病ではメチルグリオキサールの直接作用により骨芽細胞の分化・増殖が抑制され骨形成が遅れるものと推察でき、今後はMG解毒酵素の活性化やMG消去薬の投与などにより骨修復能の改善が期待される。<具体的内容>In vivo:少量ストレプトゾトシン(STZ)5日間連投による糖尿病マウス(n=25)を作成した。糖尿病状態を評価し、3週後に左大腿骨遠位部に0.9mmドリルを用いて骨欠損を作成した。その後、0,3,7,10,14日目にCT撮影を行い、骨欠損部の修復過程を非糖尿病対照マウス(n=25)と比較検討した。また、大腿骨にふくまれるAGEs量、血中AGEs量を測定し比較検討した。In vitro:骨分化誘導を行ったマウス間葉系間質細胞(ST2細胞)の培地中にMethylglyoxal(MG: 0400μM)を添加し、細胞増殖、LDHアッセイと骨分化効果判定を行った。骨分化効果判定は7日目にALP染色、28日目にAlizarin Red染色で行った。<意義>糖尿病マウスでは、血中AGEs値で特にMG由来のMG-H1 (MG-hydro imidazolone)が上昇しており、骨欠損部での骨形成は有意に遅延していた。細胞培養系で検証すると、培養ST2細胞の増殖や骨細胞分化はMG濃度依存的に低下し、特に200μM以上で有意に抑制された。また培地中のLDH濃度も有意に上昇していた。これらの結果より、糖尿病ではMGの直接作用により骨芽細胞の分化・増殖が抑制され骨形成が遅れるものと推察できた。従って、今後はMG解毒酵素の活性化やMG消去薬の投与などにより骨修復能の改善が期待される。<具体的内容>In vivo:少量ストレプトゾトシン(STZ)5日間連投による糖尿病マウス(n=30)を作成した。糖尿病状態を評価してから、3週後に左大腿骨遠位部に0.9mmドリルを用いて骨欠損を作成した。その後、3,7,10,14日目にCTを撮影して骨欠損部の修復過程を非糖尿病対照マウス(n=30)と比較検討した。また、大腿骨中に含まれるAGEs量、血中AGEs量を測定して比較検討した。In vitro:骨分化誘導を行ったマウス間葉系間質細胞(ST2細胞)の培地中にMethylglyoxal (MG: 0-400 μM)を添加して、細胞増殖・LDHアッセイと骨分化効果判定を行った。<意義>糖尿病マウスでは、血中AGEs・大腿骨中AGEsは非糖尿病マウスに比較して有意に上昇しており、特に血中・大腿骨中ともにMG由来のAGEであるMG-H1 (MG-hydro imidazolone)が上昇していた。また骨欠損部の骨形成も有意に遅延していた。細胞培養系では、培養ST2細胞の増殖や骨細胞分化はMG濃度依存的に低下し、特に200μM以上で有意に抑制された。したがって、今後はMG解毒酵素の活性化やMG消去薬の投与などにより骨修復能の改善が期待される。当初は骨折モデルで実験を進めていたが、糖尿病マウスでは骨脆弱性を認め、粉砕することがあるなど骨折の再現性がひくかったために、途中から骨欠損モデルに移行した。整形外科骨欠損モデルでは安定した再現性が得られており、糖尿病マウスでは骨欠損部の修復も遅延するということが分かった。したがって、今後はこの糖尿病骨欠損マウスモデルを用いて、インスリン投与、ピリドキサミン(糖化ストレスを軽減するビタミンB6)投与などにより骨修復能が改善するかどうかを検証し、糖化ストレスの骨欠損修復への関与を解明していく。当初は、骨折モデルを用いて実験を行っていたが、糖尿病マウスでは骨折部が粉砕することが多く再現性を得るのが困難であったため実験の進行がやや遅れたことにより次年度使用額が生じた。現在は、骨欠損モデルに変更しており、安定して再現性が得られるようになっている。したがって、次年度は本年度予定していたが施行できなかった実験(糖尿病骨欠損マウスにインスリン投与を行い骨欠損修復能の改善を評価する)と当初から予定していた実験を行う予定である。
建築家ガブリエルによる古典主義伝播に関する研究

フランス18世紀の建築家ジャック・V・ガブリエルが、中央から地方に派遣され、王像広場などの建築プロジェクトにかかわった。その過程で、中央権力である王室と、地方総督、地方長官、地方三部会、高等法院などの地方権力諸勢力との関係をいかに調節しつつ、地方での経験のなかから建築アカデミーで推敲された標準設計とのフィードバックをもたらしたかをことを、政治的、経済的、社会的なバックグランドもおさえながら、建築史学の視点から明らかにした。フランスでは17世紀末から18世紀にかけて、パリの建築アカデミーにおいて標準的な古典主義建築デザインが確立し、それが地方に伝播していった。同時期、フランス行政も中央集権化をすすめ、政治的にも経済的にも地方を支配するようになったのであって、その象徴が「地方長官」制度であった。この建築の動向と、政治・経済・制度のそれはとうぜん連動しているのであって、地方の拠点都市における都市計画事業は、中央から派遣された建築家と地方長官が二人三脚でなしとげたものであった。こうした観点から王が派遣した建築家ガブリエルが、ボルドー、レンヌ、ディジョンにおいて地方長官と共同して、いかに官庁建築、広場などを建設し、地方の政治勢力といかなる葛藤を克服して実現していったか、その具体的局面を明らかにすることで、古典主義の伝播という建築上の現象が、いかなる背景のうえになりたっていたかを明らかにする。このことによって古典主義建築を成立させた社会的背景を明らかにするとともに、リージョンの時代において地方の自律性のもとに都市計画が展開される現代を再考する足場として、中央と地方の相克の時代であった18世紀前半を再評価することを目的とする。12月2日から1月6日までボルドー市とパリ市で調査旅行を行い、ジロンド県公文書館、ボルドー市公文書館、ボルドー市図書館、国立公文書館、国立図書館で資料収集をした。ボルドー市広場建設にさいして建築家ガブリエル、地方長官、市長、市参事会、高等法院が作成した公文書や関連した地図や建築図面など撮影複写し、またそれにかかわる文献多数を入手し、分析した。その結果、次のような新しい知見を得た。まず最終計画(ガブリエル案)に先行する建築家エリセ案が存在していたこと。それをめぐって地方長官が、地元の市参事会や高等法院と、土地の所有権にかんする認識、徴税局に建物を提供していた地元有力者の既得権益、川を埋め立てることによる水流の変化への懸念、それが港湾施設に被害を与えることの危惧、といった諸点について対立していた事実を発見した。この中央の宮廷権力と地方権力の対立という図式のなかで、地方権力は一元的ではなかったこと。まず市参事会が妥協し、すこし時間をおいて高等法院が妥協したことがわかった。さらに実現されたガブリエル案は、地方権力からの反対を克服して実現されたといいうより、エリセ案という前身計画すでに顕在化されていた対立における反対意見を、よくスタディし、反対理由の無根拠性を理論的に解き、しかし埋め立てを最小限にするなど実質的には反対意見をとりいれるという妥協もした、巧妙なものであったことも明らかにした。さらに公文書の中には明言されていないものの、広場建設の背景として、中央権力の出先機関的な徴税局、商業促進のために中央指導で組織された商業会議所といった新しい施設建設があって、こうした新制度の理念が広場建設の動機にもそれへの反対理由にもなった可能性があるという仮説が得られた。(夏期と冬期2回の研究旅行の予定であったが、夏期の入院とリハビリのため冬期1回に集中した。そのため作業が若干遅れ、雑誌論文の執筆は次年度としたが、学会発表の梗概は1件作成した。)平成19年度は6月と11月の二度にわたってレンヌ市現地調査とパリ市資料調査を行った。6月の現地調査ではレンヌ市公文書館とイル=エ=ヴィレンヌ公文書館においてガブリエルによる都市整備のきっかけとなった火災関連資料を収集し、さらにレンヌ市図書館において19世紀に刊行された関連する地域誌学会紀要論文、展覧会図録などを発見することができた。さらに11月の第二回目調査では、イル=エ=ヴィレンヌ公文書館において資料収集し、ガブリエルが整備した広場と建物に関する公文書を閲覧・複写し、ガブリエルが書いたオリジナル図面を特別許可を得て閲覧、写真撮影、主要寸法の計測作業を行った。これらにより総合的に、フランス(宮廷)、ブルターニュ(地域圏)、レンヌ(市)の政治的立場と、ガブリエルの建築的介入の位置づけがより鮮明になった。1720年の火災により市域の4分の1が焼失し、その復興計画であった。宮廷は王領のなかの森林の木材、石材を提供する、地域圏は財政出動をする、という関係で、市にはいずれも協力的であった。表象的意味としては、広場は王像広場として王権に忠誠を誓うという役目を担わされた。同時に、市は市のシンボルであった時計塔の再建というかたちで市のアイデンティティを主張しようとした。こうした表象関係が明らかになった。また担当建築家はまずブルターニュ有力貴族の推薦する建築家であったが、市民はその案を、高い建設費などを理由に拒否した。

そして調停役として宮廷はガブリエルを派遣した。つまり市と地域圏の対立を、宮廷が調停するという関係は、ボルドーにおける経緯と類似していることが判明した。さらにイル=エ=ヴィレンヌ公文書館で計測作業を行ったオリジナル図面の清書、建築オーダーの比例分析を行った。案ごとにオーダー比例は異なり、前任建築家とガブリエルの間でも異なっていること、が判明した。アカデミーが公式な比例体系を決めるのはその10年後あたりであるから、広場建設における建築デザインはその標準設計策定におけるステップであったと分析できた。平成20年度は11月と2月の二度にわたってディジョン市現地調査とパリ市資料調査を行った。2月は1日のみボルドー市図書館で補足的な文献調査をおこなった。ディジョン市における現地調査では、市図書館、県公文書館においてガブリエルによる三部会館の大階段室と礼拝堂、および三部会館前広場のルイ14世像建立についての図面資料、文献資料を発見し、複写した。また地域学会の紀要などにおいて関連論文、地元地方史家によるガブリエル・プロジェクトにかんするモノグラフなどを発見して、資料収集としては大きな成果をえた。また18世紀ブルゴーニュ地方の都市計画一般についての研究論文も発見した。これらからブルボン家の傍系であるコンデ公を地方総督とするブルゴーニュが、そしてその州都ディジョンが、ボルドーやレンヌとはちがって中央権力には従順である傾向があったこと、しかしコンデ公とガブリエルが個人的なことで利害があわず、ガブリエルがプロジェクト実現にあたって三部会など地元勢力と闘わねばならなかったという背景を明らかにできた。また階段ホールなどについて詳細な図面を閲覧し、建築オーダー比例分析のために寸法を計測することができた。このディジョン実地調査の成果を踏まえ、また前年度までに調査したボルドー、レンヌと比較して、ガブリエルの計画が実現される枠組みとして、これら3都市の政治的自立性、中央権力との関係がどのように異なっているかを比較した研究成果を、梗概にまとめ日本建築学会九州支部研究発表会において発表した。また鈴木博之教授献呈論文集の1つの章として、初年度の成果の一部を使い「ボルドー王像広場論の序説」(原稿用紙120枚ほど)を執筆し投稿し、審査の結果、採用と判断された(2009年末に中央公論美術出版から刊行予定)。広場建設がじつは重商主義的、課税的な使命をになっており、そのためプロジェクト実現にあたって地方長官、高等法院、地方名士たちがどのように対立したかを明らかにした。建築家ガブリエルが、宮廷が地方支配を強化する18世紀という状況のなかで、一種の官製様式である古典主義をいかに広めたかを知ることを研究の目的として今年度の調査・研究を行った。その結果、申請書における研究実施計画に対応して次の事実を明らかにし、成果をあげた。1)ボルドー、レンヌ、ディジョンの3都市の比較から、宮廷に従順であったブルゴーニュ州ディジヨンでは都市と宮廷間では軋轢はなかったこと、宮廷にとってはある意味で反対勢力であったボルドー、レンヌでは、建設されるべき建物の優順などで葛藤があって、ガブリエルは調停役を果たした2)ディジョン市では17世紀からの連続的な公共施設建設の文脈にガブリエルが適合した。
円筒状のホスト分子を用いたカーボンナノチューブの選択的分離・可溶化の研究

カーボンナノチューブ(CNT)は、その特異な構造と電子物性のためナノテクノロジーにおいて欠かせない材料になると期待されている。しかし、CNTは、構造・形状のそろっていない不溶性のポリマー状物質であるため、分離・精製する手段を開発することが急務となっている。最近申請者らは円筒状の共役系をもつホスト分子(カーボンナノリング)を合成し、フラーレン類と非常に安定な錯体を形成することを見出した。本研究ではその成果を発展させ、CNTを可溶化するとともにサイズのみならず螺旋度によっても分離できるホスト分子の構築をめざして研究を行っている。しかし、これまでのスチルベン誘導体を原料にMcMurry反応を用いる方法では、多様な置換基や環構造を構築することが困難であったため、種々の方法を検討した。1、屋根型に折れ曲がったジヒドロベンゾフロベンゾフラン骨格に注目し、これを鍵中間体として環状化合物の構築する方法を検討した。本年度は鍵中間体の効率的な合成法を確立した。2、Grubbs試薬を用いたオレフィンメタセシス反応は有用な合成反応であることが知られていたが、これまで、シクロファンなどの芳香環を含む大環状化合物の合成にはほとんど応用されていなかった。これはスチレン誘導体に対してGrubbs試薬の活性が低いためと考えられる。著者はGrubbs試薬が6-ビニルビナフトール誘導体に対して活性が高く、容易にオレフィンメタセシス反応を触媒することを見出した。この反応をもとにキラルなビナフトールやビフェニールを構成成分としてもつ大環状アリールアセチレン類の合成を検討した。これらの化合物はキラルな空孔をもつことから、CNTのキラリティーに対応した分離・精製に応用できるものと思われ、今後さらなる発展が期待される結果が得られた。McMurry反応によって前駆体である環状フェニレンビニレンを合成し、臭素化-脱臭化水素化によって複数の二重結合を一挙にアセチレン結合へと変換する方法で、円筒状の構造をもつ[n]環状フェニレンアセチレン([n]CPPA)類を合成してきた。本年度は、著者らの研究の中でもっとも空孔サイズの小さい[5]CPPA(10.8Å)と、もっとも大きい[10]CPPA(20.4Å)を合成した。[5]CPPAは17.4Åの空孔サイズをもつ[8]CPPAとかなり安定な錯体を形成することがわかった。その錯形成の熱力学パラメターはエントロピー項の効果が大きいことを示し、歪んだπ系において分極構造の寄与が大きいことがわかった。一方、[10]CPPAは比較的安定であり、また、その空孔サイズは、物性的に特に興味深いカーボンナノチューブである(10.10)CNTを取り込めるだけの大きさがあることから、ホストとしての性質を今後検討してゆく計画である。
地域在住高齢者の下肢機能の安定と向上を目的としたフットマッサージの効果の検証

加齢により、高齢者は肩痛・腰痛・手足のしびれ・身体の動きの悪さを自覚する。このため高齢期の健康管理に安楽をあげ、リラクゼーションの効果を持つマッサージを地域在住高齢者の足部に用いて、疼痛の軽減・緩和、足部の安定性を向上することを目的にして研究を行った。地域在住高齢者が持つ自分の足に関する意識は「若いころとは異った足」で、その足に問題があると自覚した地域在住高齢者は約83%あった。研究者が地域在住高齢者の下肢に徒手マッサージを行った結果、気分を快方向に変化させた。また、マッサージ後に測定した地域在住高齢者の両足圧の中心点の軌跡長の移動は小さく、立位姿勢を安定させた。研究目的:高齢期の健康管理の一つに安楽をあげ、リラクゼーションの効果を持つフットマッサージの効果により、不定愁訴や疼痛・苦痛感からの軽減・下肢の安定性を向上することを目的としている。初年度は、効果測定のため測定手法を習得すること、大学倫理委員会で研究の許可を得ることを目的とした。研究の実施と結果:圧力分布測定装置・血流測定器による測定と解析を、大学生を対象にし行って手法を確立した。この過程で、地域高齢者への調査内容を精査・検討を行い、研究協力者に負担が少なく、効果の測定が可能な時間・回数・測定用具の組み合わせを検討した。同時にセミナーに参加し、移動性に重点をおいた下肢機能に加えて、下肢合併症・足部・爪・皮膚・等のケアや、履物・靴等の学習を行った。地域在住高齢者に対する調査に向け、大学倫理委員会で審査を受け許可を得た。次年度の実施:今後は地域在住高齢者の協力を募り、老人会との調整を行いながら実施し、プレテスト・本調査等を行っていく予定である。このため個人情報の保護を徹底する。また、下肢の診療やケアについて、医学知識の印新・コメディカルの関わり等変化が速いので、セミナー学会に参加し意見交換を行う。研究目的:高齢期の健康管理の一つに安楽をあげ、リラクゼーションの効果を持つフットマッサージの効果により、不定愁訴や疼痛・苦痛感からの軽減・下肢の安定性を向上することを目的とした。研究2年目は、フィールで高齢者の協力を得て測定を行い、調査項目の検討を行った。研究の実施と結果:研究2年目に、大学生を対象にして、循環器・足底圧力分布測定装置・血流測定器による測定と解析を行った結果をまとめた。特に、分析方法の検討を重ねた。統計検定のためにデータ化をしたが、個人差やデータのばらつきがあり、概ねどの項目でもノンパラメトリックデータとなることが分かり、共分散分析を用いた統計分析とするよう見通せた。研究の次の過程で、フィールドにおいて、地域在住高齢者への調査内容を検討して、研究協力者を求めた。実施前に、調査内容(調査場所・時間・回数・測定用具の組み合わせ)を検討し、研究協力者から意見を聞いた。フィールドでの調整の結果、地域会館で測定を行うことができたため、研究者が出向き、時間・場所を確保して測定を行い継続している。測定はプレテストを行い、統計検定を行いながら、分析指標を模索している。研究協力を得ている地域在住高齢者の健康状況は、体調管理ができている者が多いが、既往症・治療中の疾患・痛み等もあり、個人に応じた関わり方を前提にして、測定を行っている。このような状況なので、個人情報の保護を行って、さらに不利益が生じないように注意しながら実施している。予算の制約を受け、1年目は、当初計画した重心動揺計測が行えず、足底圧力分布測定で実施した。測定値は前後・左右の圧移動で下肢機能の安定を表していることが、大学生への適応でわかった。統計検定を行った結果、有意差が生じたため、高齢者にも継続して用いている。上記の測定方法の検討、さらに、統計分析に時間を要した結果、フィールド調査が当初予定より34か月遅れている。最終の結果を予測しながらフィールド調査を行い測定を継続する。研究目的:高齢者の健康管理のひとつに安楽をあげ、リラクゼーションの効果を持つフットマッサージの効果により、不定愁訴や疼痛・苦痛感からの軽減と下肢の安定性を向上させることを目的とした。方法:研究3年目は、地域在住高齢者18人(男性4人平均年齢76.0歳、女性14人77.4歳)の協力を得てケアを3回実施してデータを得た。地域在住高齢者は、健康状態は社会活動や運動を行い、疾患管理をして自立した者であった。測定は、下肢の毛細血管の血液流量、足底圧力分布測定装置、循環器(血圧・脈拍・自律神経)、日常生活の状態、健康状態、フェイススケール等を把握した。介入は、フットマッサージ、データ収集後に38度温足浴を加えた。結果:1)男女とも血流量やフェイススケールは快方向に移行した。足底圧分布は維持されたものの、循環器状態は血圧は個人ごとの変化が大きく一定の効果が示せなかった。2)事例:不慮の事故の回復過程で関節拘縮が生じたケースは、転落事故に遭遇後、リハビリテーションにより在宅での生活が可能になったものの、股関節部の関節可動域制限があり開排・屈曲範囲が狭まって、手が届かず下肢のセルフケアが行えず、下肢の爪切りや洗いが困難で、指間部の角質層が肥厚していた。これはADLの急激な低下と関節の拘縮によるものだった。

約1か月1回、3か月継続して足浴と洗浄を行った結果、皮膚状態は改善して落屑の減少、肥厚した角質の減少、爪周辺部の変化があった。考察:地域在住高齢者の下肢のケアに用いたフットマッサージ足浴により、精神的には安楽で、下肢の安定性も維持された。高齢期であり高血圧の管理を継続することが求められた。また、健康状態によりセルフケアが行えない者にとっては安楽に加えて、皮膚ケアが課題であった。研究2年目に、測定手法や方法を確立するために、女子大学生の協力を得てデータを収集した。循環器の状態を把握するために、起立検査を用いたデータを得た。女子大学生の健康な者の循環器のデータをまとめ、論文形式にまとめ投稿したところ、査読者から指摘を受けた。内容は、起立検査は、臨床診断診断では臥位から起立するところを、本研究では、椅子から起立させた日常的生活動作のデータであったため、臨床診断との整合性を問われた。現時点では、臨床診断の起立検査の方法である、臥位から立位で得たデータがないため、女子学生10人の協力を得て追試を行う予定である。研究目的:3年間の研究では、高齢期の健康管理の一つに安楽をあげ、リラクゼーションの効果を持つフットマッサージを用いて、不定愁訴や疼痛・苦痛感の軽減・下肢の安定性を向上することを目的とした。地域在住高齢者を対象にして、循環器・足底圧力分布測定装置・血流測定器による測定と解析を行った。研究方法は、フォットマッサージは、研究協力者の足指尖端部から膝下部まで循環に沿って左右毎に各5分の圧刺激を加えた。結果は、血液循環量は前脛骨静脈部で下肢の末梢血液循環を測定し平均4.6mbt増加した。フェイススケールは快方向に変化して足の痛みや苦痛感は緩和した。しかし、研究協力の期間より前に、転倒を経験した高齢者が1名、研究依頼期間に生活場面で転倒した者が2名あった。活動性が高い高齢者であっても安全な生活動作や健康管理の課題が明らかになった。また、学会発表の際に、血圧測定の方法について指摘を受けた。生活動作に伴う血圧の変化を測定したが、研究期間を1年延長し、追加の測定を行った。血圧測定は起立検査を用いたが1「椅子から立ち上がる」方法であり、臨床診断の方法2「臥位から立ち上がる」と異なった。このため疾患のない女子大学生10人の協力を得て、12の方法で血圧・循環器のデータを収集した。測定室で温度26度湿度60%午前10時11時に行い生理中の者は除外した。安静と起立時の血圧上昇は12の方法で平均5mmhg上昇し、その後、起立した姿勢で低下した。生活動作としては、椅子に座った姿勢から立ち上がり姿勢をとる方法で、血圧の変化を評価できると考えられた。加齢により、高齢者は肩痛・腰痛・手足のしびれ・身体の動きの悪さを自覚する。このため高齢期の健康管理に安楽をあげ、リラクゼーションの効果を持つマッサージを地域在住高齢者の足部に用いて、疼痛の軽減・緩和、足部の安定性を向上することを目的にして研究を行った。地域在住高齢者が持つ自分の足に関する意識は「若いころとは異った足」で、その足に問題があると自覚した地域在住高齢者は約83%あった。研究者が地域在住高齢者の下肢に徒手マッサージを行った結果、気分を快方向に変化させた。また、マッサージ後に測定した地域在住高齢者の両足圧の中心点の軌跡長の移動は小さく、立位姿勢を安定させた。予算上、フットマッサージの効果指標の検討は、重心動揺計測が行えず足底圧力分布測定で行うことになった。
糖特異的エンドサイトーシス受容体の分子生物学的解析

申請者らにより腹腔マクロファージに見い出されたガラクトースに特異的なレクチンの遺伝子をSV40プロモータをもつ発現ベクターpdKCRに組み込み、これをリン酸カルシウム法でCOS細胞にトランスフェクトすることにより発現させ、得られた組換えレクチンを用いて次の諸点を明らかにすることができた。まず、本レクチンは42kDaのサブユニットのホモオリゴマーであり、おそらく6量体として細胞表面に存在し、アシアロ糖タンパク質の細胞内への取り込みの受容体として機能することが示された。1個の細胞表面には約5×10^5分子の組換えレクチンが発現し,^<125>I-ASORに対する高い親和性(kd=12nM)を示した。このエンドサイトーシス受容体の細胞内への内在化には、本レクチンのN-末端より5番目に位置するチロシン残基が必須であり、インターリゼーションシグナルとして重要な働きを持つことが示された。また、このチロシン残基はリン酸化をうけることも示された。さらに、COS細胞表面に発現したマクロファージレクチンとヒト肺がん細胞HepG2表面の肝レクチンとの糖結合特異性を比較検討した。マクロファージレクチンはガラクトースに、一方、肝レクチンはN-アセチルガラクトサミンにより高い特異性を示した。両レクチンともに多価リガンドに対して強いクラスター効果を示したが、多価リガンドとこれらレクチンの結合様式にはそれぞれ特徴が見られた。最後に、マクロファージレクチンのゲノム遺伝子構造を解析した。本レクチン遺伝子は10個のエキソンと9個のイントロンより成ることが示され、また、プロモーター領域には本レクチンの発現に関与すると考えられるいくつかのコンセンサスシーケンスが存在することが分かった。糖特異的エンドサイトーシス受容体の分子生物学的解析MφレクチンcDNAを発熱ベクターpdKCRに組み込みCOS-1細胞にトランスフェクトしたのち、細胞表面に発現した組換えMφレクチンの性質を解析する方法により以下のような知見を得た。1.Mφレクチンの内在化シグナルの解析Mφレクチンはいわゆるタイプ2型の膜貫通タンパク質であり、C末端は糖認識トメインを含んでおり細胞表面に露出し、糖鎖リガンドと結合する。一方、N末端約30残基は細胞内につき出しているが、N末端より5番目にはチロシン残基が含まれている。このチロシンを除いたもの、チロシンをアラニンあるいはフェニルアラニンに置き換えた変異cDNAを作成し、これらの変異体受容体によるリガンドの内在化の速度を比較した。その結果、このチロシン残基を除いたもの、および、これをアラニンに置換したものでは内在化速度は大幅に減少した。すなわち、5番目のチロシン残基は本受容体の内在化シグナルとして重要な働きをもつことが明かとなった。2.Mφレクチンの糖鎖認識機溝の解析組換Mφレクチンを発現したCOS-1細胞による^<125>I-アシアロオロソムコイドの結合に対する合成糖鎖による阻害を測定することによりMφレクチンの糖鎖認識様式を解析した。その結果、Mφレクチンは従来、肝レクチンとよく似た特異性をもつと考えられてきたが、実は肝レクチンはN-アセチルガラクトサミンをガラクトースよりも10倍以上強く結合するのに対し、MφレクチンはガラクトースをN-アセチルがラクトサミンよりも強く結合すること、さらに、レクチン分子上の糖認識部位は肝レクチンに比べMφレクチンの方が大きいことが明かになった。昨年までの研究によりマクロファージのガラクトース・N-アセチルガラクトサミンに特異的なレクチン(M-ASGP-BP)のcDNAを動物細胞の発現ベクターpdKCRに組み込みCOS-1細胞にトランスフェクトすると多量のレクチンが細胞表面に発現することを示している。

本年度はこの系を利用することにより次のような研究成果を上げた。1)細胞内移行シグナルの同定とそのリン酸化:受容体は一般にリガンドを細胞内に取り込むための特殊な構造を細胞内にもつことが知られている。M-ASGP-BPの場合、N-末端より5番目のアミノ酸であるチロシンこれに相当すると推定されたので、チロシンを欠損した変異体およびこれをアラニンやフェニルアラニンに置換した変異体を作製し、それぞれによるリガンドの細胞内移行速度を測定した。その結果このチロシン残基が重要な働きをもつことが明らかと成った。さらに、興味あることにこのチロシン残基は細胞内リン酸化をうけることがチロシンリン酸に特異的な抗体によるウエスタンブロットにより明らかとなった。このリン酸化のもつ意味の解明は今後の課題であるが細胞内移行速度を調節している可能性が考えられる。2)M-ASGP-BPの糖鎖認識機能の解析:COS-1細胞表面に発現させたM-ASGP-BPとHepG2細胞に発現したヒト肝アシアロ糖タンパク質結合タンパク質の糖鎖認識機構を種々の合成糖ペプチドをリガンドとして詳細に比較検討することにより両レクチンの間には明確な糖鎖認識の相違があることが明らかとなった。この結果は血清糖タンパク質の血液中からの除去を使命とする肝レクチンと免疫担当細胞として異物排除機構に関与するマクロファージレクチン役割の相違を反映したものと考えられた。昨年までの研究により、マクロファージレクチンの細胞質領域に含まれるチロシン残基(Tyr-5)が本レクチンの内在化のシグナルとなっていることが明らかとなった。一方、細胞内チロシン残基は細胞内シグナル伝達系においてリン酸化をうけ機能制御の働きをしていることがよく知られている。そこで本レクチン遺伝子をトランスフェクトしたCOS細胞をホスフェターゼ阻害剤であるsodium orthovanadate,phenylarsine oxide(PAO)存在下または非存在下で37°C、1時間培養したのちアフィニティーカラムにより本レクチンを精製した。精製レクチンをSDS-PAGE後、PVDF膜にトランスファーし、抗ホスホチロシン抗体PY20により検出したところ、ホスフェターゼ阻害剤の存在下でのみ42kDaのバンドが染色された。この結果は本レクチンの内在化反応がTyr-5のリン酸下により調節をうける可能性を示している。次にラットマクロファージレクチンのゲノム遺伝子の解析を行った。PCRクローニングと遺伝子断片をスクリーニングする方法により、ゲノム遺伝子クローンを得、構造解析を行った。その結果、本レクチン遺伝子は9個のイントロンを含む10個のエキソンよりなり、このうち細胞内領域のほとんどはエキソン2により、膜貫通領域はエキソン3によりコードされていた。エキソン3、4、5、6、7はオリゴマー形成に関与するαヘリックス構造をコードしていた。エキソン8、9、10は糖認識ドメインをコードしていた。この全体の構造はラット肝アシアロ糖タンパク質結合タンパク質の主要成分RH1-1の遺伝子構造と非常によく似ていた。
リスクと不確実性下の意思決定と金融市場

ナイト的不確実性下の,私的情報をもつ複数経済主体を考え,その金融市場における行動について研究した.まず,金融資産を取引する一般均衡市場を分析した.私的情報が投機的取引を引き起こす必要十分条件を導出し,不確実性とリスクがそれぞれ金融資産価格に与える影響を調べた.つぎに,自己実現的金融危機のゲーム理論的なモデルを分析した.不確実性とリスクがそれぞれ金融危機の発生確率に与える影響を調べ,さらに,その理論的予測を経済実験によって検証した.ナイト的不確実性下の,私的情報をもつ複数経済主体を考え,その金融市場における行動について研究した.まず,金融資産を取引する一般均衡市場を分析した.私的情報が投機的取引を引き起こす必要十分条件を導出し,不確実性とリスクがそれぞれ金融資産価格に与える影響を調べた.つぎに,自己実現的金融危機のゲーム理論的なモデルを分析した.不確実性とリスクがそれぞれ金融危機の発生確率に与える影響を調べ,さらに,その理論的予測を経済実験によって検証した.ナイト的不確実性下で、私的情報をもつ複数の投資家が金融資産取引を行う一般均衡市場の分析を行った。まず、不確実性下の金融市場において、投資家が私的情報を得たときに投機的取引が発生する必要十分条件を明らかにした。次に、不確実性下で私的情報が存在する場合の合理的期待均衡モデルの研究を行った。CARA-normalモデルに不確実性を導入したモデルを考え、適切な合理的均衡の概念を提案し、均衡の存在を証明し、均衡の計算方法を提示した。このモデルでは、不確実性が増大するとき、大きな主観的不確実性をもつ投資家は市場から退出する。そうした投資家の退出によって、不確実性プレミアムは減少し、リスクプレミアムは増大するので、危険資産のプレミアムがどう変化するかは、明らかではない。そこで、不確実性の増大によって危険資産のプレミアムが増大するための必要十分条件を明らかにした。金融危機は自己実現的性質をもつので,コーディネーション・ゲームとして分析することができる.コーディネーション・ゲームにおける複数均衡の問題に対処する方法としては,グローバル・ゲームを用いることが一般的である.本年度は,新しいクラスのグローバル・ゲームとして「不確実性下のグローバル・ゲーム」を導入した.このグローバル・ゲームでは,プレイヤーはmaxmin期待効用に基づいて意思決定を行う.そして,プレイヤーは不完備情報下の戦略的環境において,リスクと不確実性の両方に直面するので,こうした情報構造がプレイヤーの行動にどのような影響を与えるかを分析することができる.本年度の研究では,「不確実性下のグローバル・ゲーム」が一意な均衡を持つことを示した上で,その分析手法を提案した.プレイヤーがmaxmin期待効用をもつ場合、一般に不完備情報ゲームの分析は複雑になる.しかし、「不確実性下のグローバル・ゲームの場合は,戦略的補完性のような単調構造が維持されているので,通常のグローバル・ゲームとほほ同様の手続きで,分析を行うことができる.その応用として,通貨危機と信用危機の二種類の金融危機を分析し,異なるタイプの金融危機において,リスクと不確実性がそれぞれ異なる役割を持ち得ることを示した.さらに政策的含意として,信用危機を防ぐためには,不確実性を減らすことによる情報の透明性向上が重要であることを明らかにした.前年度の研究成果である「不確実性下のグローバル・ゲーム」の経済実験を行い,理論予測と整合的な実験結果を得た.不確実性下のグローバル・ゲームとは,プレイヤーがmaxmin期待効用に基づいて意思決定を行うグローバル・ゲームである.プレイヤーは不完備情報下の戦略的環境において,リスクと不確実性の両方に直面するので,こうした情報構造がプレイヤーの行動にどのような影響を与えるかを分析することができる.前年度の研究では,一意な均衡が存在する十分条件を導出じた上で,不確実性とリスクがプレイヤーの行動に異なる影響を及ぼすことを示した.とくに,定数の利得を与える行動を安全行動と呼ぶことにすると,不確実性の大きい状況では,プレイヤーが安全行動をとる確率が高くなることを示した.本年度は,この理論の実証を経済実験で試みた.実験で前提としたモデルは,信用危機のモデルである.債権担保価値が一定以上の場合,不確実性の高い(確率が分からない)情報に対しては,信用危機の確率が増えるが,リスクの高い(分散が大きい)情報に対しては,信用危機の確率が減る.本年度の研究では,均衡における信用危機の確率を数値として計算し,同じ環境をコンピューターを用いた経済実験で再現し,理論値と実験結果を比較した.その結果,確率の値そのものは,理論と実験に乖離があるもの,情報と信用危機確率の関係については,理論と整合的な結果を得ることができた.
Fibro-osseous lesionにおける硬組織形成メカニズムに関する研究

口腔領域には骨、軟骨またはセメント質を形成する病変が多種多様に発生するが、これらの硬組織が腫瘍性のものかあるいは反応性に形成されたものか、更に確定診断に至っては適確な病理診断を下すことは困難な場合が多い。しかし歯科口腔外科臨床では、その病理診断が予後あるいは処置方針に大きく影響する。今回の研究ではこれらの病変の確定診断の一助にすべく、当教室で経験した硬組織を形成する病変について統計処理し、文献的考察を加えた。研究材料は東京歯科大学病理学講座にて1966年1月から1994年12月の29年間で経験した骨、軟骨またはセメント質を形成する20種の病変572例について統計学的に検索した。その結果、1.骨、軟骨またはセメント質を形成する病変の中で、最も多かったのは骨腫の172例(30.1%)であった。次いで骨形成性線維性エプ-リスの100例(17.5%)であった。2.男女別発生頻度は、男性217例(37.9%)、女性355例(62.1%)と女性は男性の1.6倍であった。3.病変全体の年齢は3歳から84歳で、平均が37.3歳であった。4.年齢別発生頻度は全体として30歳代が最も多く、男女別では男性は10歳代を頂点として徐々に減少しており、女性は30歳代を頂点として分布していた。5.発生部位別頻度は上顎247例(43.5%)、下顎321例(56.5%)で下顎は上顎を上回っていた。前歯、小臼歯、大臼歯部別では下顎大臼歯部が最も多く、798部位中202例(23.3%)であった。現在、上記の統計学的検索に加えて、硬組織を形成する病変の中で、化骨性線維腫と線維性骨異形成症について電顕的検索に加えて、抗PCNA抗体、抗KI-67抗体、抗MIB-1抗体を用いた免疫組織化学的に検索中である。加えて生化学的に病変内に存在するタンパク質の検索を行っている。
社会的認知発達モデルとそれに基づく発達障害者支援システム構成論

社会的認知発達の基盤として「感覚・運動信号の予測学習」に基づく理論を提案し,計算論的視点から認知発達の構成的理解と発達障害者支援システムの開発に取り組んだ.乳幼児ー養育者相互作用の解析では,乳幼児の身体的・社会的随伴性の発達と,それを促進する養育者の行動変容を明らかにした.計算論的発達モデルの研究では,多様な認知機能が予測学習に基づき獲得されること,モデルのパラメータ変動が発達障害を生み出すことを明らかにした.発達障害者の理解・支援システムの開発では,社会性の問題を引き起こす感覚・運動の非定型性を定量化・再現するシステムを実現した.これらの成果は認知発達原理の解明に大きく貢献している.社会的認知発達の基盤として感覚・運動情報の予測学習に基づく仮説を,平成25年度から26年度にかけて立案し,以下の4つのアプローチから仮説の検証を行った.(1)乳幼児ー養育者インタラクションの解析では,計算論的手法を用いて養育者の適応的教示と乳幼児の運動学習への影響を解析した.養育者は乳幼児の能力に応じて支援の度合いを調整し,また,養育者の働きかけによって乳幼児が経験する視覚が発達的に変化することが明らかとなった.(2)社会的認知発達のモデル化では,神経回路モデルや確率モデルを用いて,感覚・運動情報の統合と予測学習を行うメカニズムを提案した.身体バブリングを通した道具の身体化や描画運動,能動的・受動的行動の選択による他者との協調,そして予測誤差の最小化に基づく利他的行動の創発を,ロボットを用いた実験により示した.また,モデルの初期条件に変動を加えることで,発達障害に似た行動パターンが生じることも明らかにした.(3)人ーロボットインタラクション実験では,複数台のロボット間の随伴性が,それとインタラクションする人に与える影響を検証した.また,子供のロボットへの教示経験が,子供自身の学習を促進することを明らかにした.(4)発達障害の理解・支援システムの開発では,当事者の本当の困りごとを理解することを目的として,感覚過敏要因を収集するスマートフォンアプリケーションや感覚過敏を再現するヘッドマウントディスプレイ型知覚体験シミュレータを開発した.また,そこで得られた知見を参考に,感覚情報の統合を支援することで,他者情動の認識を促進するシステムを開発した.以上の成果は学術雑誌や国際・国内会議などで発表され,認知発達の構成的理解に大きく貢献している.また,繰越予算は発達障害者理解・支援システムのプロトタイプの開発や,被験者実験に有効に使用されている.社会的認知発達の基盤として感覚・運動情報の予測学習に基づく仮説を提案し,以下の4つのアプローチから仮説の検証を行った.(1)乳幼児ー養育者インタラクションの解析では,計算論的手法を用いて養育者の適応的教示や,それが乳幼児の運動学習に与える影響を解析した.養育者は乳幼児の能力に応じて呈示運動を誇張したり,養育者の働きかけによって乳幼児が経験する視覚が発達的に変化することが明らかとなった.(2)社会的認知発達のモデル化では,神経回路モデルや確率モデルを用いて,感覚・運動情報の統合と予測学習を行うメカニズムを提案した.身体バブリングを通した道具の身体化や描画運動,能動的・受動的行動の選択による他者との協調,そして予測誤差の最小化に基づく利他的行動の獲得を,ロボットを用いた実験により示した.また,モデルの初期条件に変動を加えることで,発達障害に似た行動パターンが生じることも明らかにした.(3)人ーロボットインタラクション実験では,複数台のロボット間に生じる随伴性がそれとインタラクションする自閉症児にどのよう影響を与えるかを見据え,青年を対象にその効果を検証した.また,子供のロボットへの教示経験が,子供自身の学習を促進することを明らかにした.(4)発達障害の理解・支援システムの開発では,自閉スペクトラム症の特異な視覚世界を再現するシミュレータや,他者情動の認識支援システムを開発した.感覚・運動情報の予測学習における非定型な許容誤差が社会性の障害を生じるという仮説に基づき,自閉スペクトラム症の特異な知覚の発生過程を世界で初めて定量的に解析・モデル化した.さらに,感覚過敏要因を収集するスマートフォンアプリケーションを開発し,約30名の発達障害当事者に使用していただいてデータを取得した.以上の成果は学術雑誌や国際・国内会議などで発表され,認知発達の構成的理解に大きく貢献している.社会的認知発達の基盤として感覚・運動信号の予測学習に基づく理論を提案し,以下の4つのアプローチから理論を検証した.(1)乳幼児ー養育者インタラクションの解析では,計算論的手法を用いて養育者の適応的教示のメカニズムを検証した.その結果,乳幼児の運動能力の未熟さが養育者の動作誇張を誘発すること,特に学習可能性がある高月齢の乳幼児に対してのみその誇張が生じることが明らかとなった.(2)社会的認知発達のモデル化では,神経回路モデルや確率モデルを用いて感覚・運動信号を予測学習することで,ロボットが多様な認知機能を獲得するモデルを提案した.身体バブリングを通した道具の身体化や描画運動,模倣,共同注意,ターンテイキング,利他的行動など,自己の認知・制御から他者を含む社会的認知機能までが,予測誤差の最小化という共通の原理に基づいた計算論的モデルで再現できることを確認した.(3)人ーロボットインタラクション実験では,神経回路モデルを実装したロボットと人間の模倣相互作用を通して,自閉スペクトラム症者の行動特性を定量的に評価する実験システムを構築した.定型発達者を対象とした予備実験で,ロボットが獲得した神経回路モデルを解析することにより,行動特性をメカニズムの観点から評価できることを確認した.

(4)発達障害者の支援システムの開発では,自閉スペクトラム症の非定型な視覚をモデル化し,それをシミュレータとして外在化することで,発達障害者の自己認知と定型発達者からの理解を支援するシステムを開発した.また,発達障害者のコミュニケーションを支援する言いっぱなし・聞きっぱなしSNSを開発し,当事者を対象とした実験で有効に機能することを確認した.以上の成果は国内・国際会議や学術雑誌で発表され,認知発達の構成的理解と,発達障害者の理解と支援に大きく貢献している.4つのアプローチについて,全て順調に進展している.(1)乳幼児ー養育者インタラクションの解析では,計算論的手法を応用することで,これまでの発達心理学研究における解析では解明が困難であった,微視的な発達様相を明らかにすることができた.これは,本新学術領域における学際的な取り組みだからこそ可能になったものと言える.(2)社会的認知発達のモデル化では,前年度までに構築してきたモデルを拡張し,さらに多様な認知機能の発達が再現できることを示した.これは,本研究で仮説としている感覚・運動信号の予測学習が,真に認知発達の基盤となっていることを示唆している.(3)人ーロボットインタラクション実験では,予測学習モデルを応用することで,ロボットの認知機能の獲得だけではなく,それと相互作用する人間(定型発達者と自閉スペクトラム症者)の行動特性を,行動生成メカニズムの観点から検証しうることを示した.(4)発達障害者の理解・支援システムの開発では,特に自閉スペクトラム症視覚体験シミュレータについて高い成果を挙げることができた.学術的な価値に加え,当事者や支援者から高い評価を受け,さらにテレビ(NHKなど3件)や,新聞(毎日新聞など12件),招待講演(7件)などで広く一般にも周知された(参考:自閉スペクトラム症知覚体験シミュレータに関する情報http://devsci.isi.imi.i.u-tokyo.ac.jp/events/1210).社会的認知発達の基盤として感覚・運動信号の予測符号化に着目し,計算論的アプローチから認知発達の構成的理解と支援を実現した.(1)計算モデル研究では,予測符号化に基づく深層型/回帰型神経回路モデルと確率モデルを提案し,ロボットが環境との相互作用を通して多様な認知機能を獲得することを示した.予測性に基づく自他識別や,身体から物体への予測性の拡張による道具使用,他者との相互作用時に生じる予測誤差の最小化に基づく援助行動ややりとり行動などが,予測符号化という共通原理に基づき創発することを確認した.また,ASD様の行動創発の一因として,ニューロンの発火閾値の均一性が行動の汎化性低下や不安定性を引き起こすことをロボット実験で検証した.(2)人ーロボット相互作用