hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アンタゴニスト抵抗性変異を持つ昆虫GABAレセプターのリガンド結合部位構造

その結果,ディルドリンのOCRにおける50%阻害濃度(IC_<50>)は1.4μMであり,感受性系統における31nMに比べて,OCRでは約45倍の活性低下が観察された.また,フィプロニルのIC_<50>値は,OCRでは5.5nM,感受性系統では2.8nMであり,OCRは約2倍の活性低下しか生じなかった.さらに,フィプロニルに構造が似たトリアゾールと二環式リン酸エステルの類縁体数種を合成して,GABAレセプターにおける活性を測定したが,ほとんどの化合物がOCRでは低活性であった.(795字)ディルドリン抵抗性イエバエOCRは,GABAレセプターの非競合的アンタゴニスト結合部位に299Ala→Ser点変異を持っている.そのレセプターに対する殺虫剤フィプロニルの類縁体(フェニルピラゾール)の親和性を[^3H]EBOBを用いたアッセイ法で測定し,相補的な結合部位の構造を推察した.最初に,OCRのEBOBに対する交差抵抗性を測定したところ,OCRは感受性系統と比較して約60倍の抵抗性を示したが,探索プローブとして使用可能であった.感受性系統に対してnMオーダーの高活性を示した14種の3,4,5-置換-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾールを選んで,OCRレセプターに対するアッセイを行ったところ,感受性系統とかなり異なった構造活性相関を示すことがわかった.いずれの化合物も著しい親和性低下を示したが,ピラゾール環4位に電子吸引性基がある場合にOCRレセプターに対する比較的高い親和性が見られた.しかしその場合でも感受性イエバエのレセプターに比べて数百分の一の親和性であった.4位に臭素原子が置換している場合などには1600倍以上の極めて高い親和性低下を示すものもあった.5位へのアミノ基の導入はOCRレセプターへの親和性を低下させる場合もあったが,2位にシアノ基を持つフィプロニルに酷似した構造の3類縁体の場合には,同位置にアミノ基があるにもかかわらず,OCRレセプターに対して1/5以下の親和性低下しか示さなかった.新たに合成した二環式リン酸エステル類やフェニルトリアゾールについても同様のアッセイを行ったが,いずれの化合物も10μMで全く活性を示さず,OCRレセプターに対して結合性を示さなかった.以上の結果,抵抗性イエバエのGABAレセプターのアンタゴニスト結合部位は,きわめて特殊な化合物のみがフィットするような構造になっていることが推察された.
アワビの成長促進因子の同定と応用に関する研究

I.成長ホルモン(GH)とプロラクチン(PRL)は脳下垂体から分泌されるホモロガスなタンパク質ホルモンである。我々は魚類と捕乳類のホルモンの構造を比較し、両ホルモンの遺伝子の重複の時期を約5億年前と推定した。この推定によれば、両者の共通の遺伝子は無脊椎動物に起源を有し、脊椎動物の進化の極めて初期に分岐し、機能の分かを起こしたと考えられる。II.サケGH、PRしおよび両者の抗体を用いて、無脊椎動物のエゾアワビにGH様物質を検索した。ホルモン溶液にアワビ稚貝を浸漬すると、GHは体重と殻長を顕著に増加させた。PRLは体重を増加させたが、殻長の伸長に効果を示さなかった。GHの筋肉注射でも成長促進効果を示したが、高濃度では効果が小さく、投与量依存性は認められなかった。従って、アワビに対するGHの有効濃度範囲は極めて狭いことを示している。III.サケホルモン抗体による免疫組織染色で、陽性部位は腎臓と食道側部側壁の上皮細胞に認められた。これらの組織が抗原で吸収した抗体で染色されないことから、これらは抗原に特異的であり、サケGHあるいはPRLに類似のタンパク質がアワビの2つの部位に存在することを示唆する。IV.エゾアワビの腎臓および食道組織からサケGH抗体に対して免疫反応陽性の物質を検索した。腎臓組織の抽出から、分子量の異なる2種類の免疫陽性タンパク質が得られた。ゲル電気泳動で、一方は23Kの単一である。他方は平均30Kの3成分からなり、この3成分は逆相高速液体クロマトグラフィーでも分離されなかった。30Kタンパク質はエゾアワビ稚貝の成長を促進し、その部分構造はサケGHに類似性を示した。また、食道組織の免疫陽性タンパク質は腎臓の30Kタンパク質と同一物質であった。以上の結果は、エゾアワビGH様タンパク質が存在し、その遺伝子は腎臓と食道部で発現していることを示唆する。1.シロサケの成長ホルモン(GH)及びプロラクチン(PRL)によるエゾアワビの成長促進効果:〔方法〕GHは遺伝子組換え法によって生産される標品をもちいた。PRLは脳下垂体から単離した標品を用いた。アワビを4日あるいは1週間に一度、30分から1時間、30ppmのホルモン海水溶液へ浸漬した。対照群には、海水のみの群とホルモンと同じ濃度の牛血清アルブミン海水溶液を用いた。餌はアワビ用ペレットを十分量与えた。成長促進効果は殻長、殻巾および体重の増加によって判定した。〔結果〕GH溶液に浸漬した群には殻長、殻巾及び体重共に対照群に対して著しい成長促進効果が認められた。この成長促進効果は濃度及び浸漬時間に相関性を示した。さらに、この成長促進効果は海水温度の低下にかかわらず持続した。PRLの成長促進効果は体重の増加に認められたが、殻長及び殻巾の伸長には対照群との間に有意な差は認められなかった。そこで、サケGHについて追試験を繰り返し、その成長促進効果に再現性が有ることを確認した。2.アワビの成長促進因子の検索:A・免疫組織化学的方法:〔方法〕サケ成長ホルモンの抗体を用いて、PAP法により免疫組織染色した。〔結果〕特異的に染色される組織が同定された。

この組織は腎臓として記載されているが、分泌細胞としての特徴を備えていることが明らかになった。B・サケGH様物質の単離精製:〔方法〕アワビ400個から、上記の免疫反応陽性組織を採取した。この組織を塩酸アセトン及びアルカリ水溶液で抽出した。抽出物をゲル濾過及びイオン交換クロマトグラフィーに付して分画した。分画物中に、サケGH抗体を用いるウエスタンブロティング法で免疫反応陽性物質を検索した。〔結果〕アワビのGH様物質は塩酸アセトンでは抽出されず、アルカリ水溶液で抽出される極めて難溶性の成分であることが分かった。今後、製精法を検討する必要がある。〔1〕サケ成長ホルモン(GH)のエゾアワビにおける成長促進効果:(方法)サケGHは遺伝子組み換え法によって生産された標品を用いた.本標品は0.01%デオキシコール酸(DCA)を含む海水で溶解した.サケGHをアワビ貝殻筋肉に, 1週間に1回,合計12回注射した.投与量は2ng/g, 20ng/g,および200ng/gとした.対照群には0.01%デオキシコール酸を含む海水を注射した.各実験群にアワビ用ペレットを1日1回1g給餌した.シロサケGHの成長促進効果は殻長,殻幅,および体重の増加によって評価した.(結果)サケGHを2ng/gおよび20ng/g投与した群のアワビには対照群に比べて有意に高い成長率が認められた.しかし,両GH群の間に投与量依存的な成長促進効果は認められなかった.一方,サケGHを200ng/g投与した群と対照群の成長率に差は認められなかった.〔2〕アワビGH様物質の同定:(方法)アワビ50個体からサケGH抗体で染色される腎臓部位を採取した.この組織を塩酸アセトン,次いでアルカリ水溶液で抽出した.抽出物をゲル瀘過,ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDSーPAGE)および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に付して分画した.分画物中のアワビGH様物質の検索はサケGH抗体を用いるウェスタンブロッティング法で検索した.(結果)サケGH抗体で染色されるアワビGH様物質は塩酸アセトンで抽出された.このタンパクは難溶性であるため,抽出物の0.1n酢酸に対する不溶部をSDSーPAGEに付し,サケGH抗体に対して陽性のバンドを切り出した.次いで,ゲルからGH様物質を70%ギ酸で抽出した.この抽出物をHPLCに付し, GH様物質を精製した.本標品はSDSーPAGE後のタンパク染色で単ーバンドを与えた.分子量は22,500であり,アミノ酸残基数は約180と算定された.アミノ末端残基はダンシル法で同定されなかったことから,ブロックされていると考えられる.62年度にエゾアワビの腎臓から精製したシロサケGH抗体に対する免疫陽性物質、30Kタンパク質の成長促進作用を検討した。さらに、そのウサギ抗血清を調製し、この抗体を用いて、エゾアワビを免疫組織染色した。エゾアワビの腎臓組織の酸抽出物から、シロサケGH抗体に対して免疫陽性な分子量23Kおよび30Kの2種類の物質を精製した。SDSゲル電気永動で、23Kタンパク質は、単一バンドであったが、30Kタンパク質は、28K、30Kおよび32Kの3本バンドを与えた。しかし、30Kタンパクの3成分は、逆相高速液体クロマトグラフィーでも分離されなかった。
抗癌剤の前臨床データを基にしたヒトにおける動態、最大耐用量、抗腫瘍効果の予測

(1)5-FUを中心にin vitroで種々の癌細胞を用いて殺細胞効果の測定されたデータを基に、抗腫瘍効果に対する速度論モデルを確立するとともに、抗癌剤に固有の殺細胞効果に関するパラメーターを算出した。用いる5-FU濃度により、その殺細胞形式が異なることが明かになった。すなわち、高濃度領域においては、Type-1型の作用、すなわち、(薬物濃度)X(接触時間)の積(すなわちAUC)に依存して抗癌効果が観察されるのに対して、低濃度領域においては、Type-2型の作用、すなわち、長時間、抗癌剤を接触させないと殺細胞効果が発現されないこと(時間依存性の作用)が実証され、それを説明するpharmacodynamic modelを確立することができた。一方で、文献検索により、ヒトにおける5-FUの体内動態データを収集し、投与量依存的に変動する血中濃度推移(非線形動態)および肝動注時と静脈内投与時の体内動態の違いを説明できる生理学的薬物速度論モデルを構築することに成功した。そこで、この両方の情報(pharmacokineticsおよびpharmacodynamics)を基に、現在、臨床で用いられている長時間(1-2週間)の持続肝動注法、持続静注法および比較的短時間(数時間)での持続肝動注法を比較検討した。Pharmacokinetic model,pharmacodynamic modelを統合することにより、以下の結論を得ることができた。(i)最近、臨床で用いられ始めている短時間持続肝動注が有効であるのは、従来の“代謝拮抗剤である5-FUの作用形式はType-2型である"との常識に反して、Type-1型で作用しているためである、(ii)従来から用いられている長時間の持続肝動注法、持続静注法が有効であるのは、常識通りのType-2型の作用のためである。(2)トポイソメラーゼ阻害剤であるCPT-11の副作用である激しい下痢の機構として、“その活性代謝物であるSN-38のクルグロン酸抱合体が胆汁中に能動輸送により排泄された後、腸管内で脱抱合されて活性体になるためである"可能性がある。このことを証明する第一ステップとして、in vivo系、in vitro膜vesicle系を用いた解析を行い、SN-38glucuronideが一次性能動輸送担体であるmultispecific organic anion transporter(MOAT)で輸送されることを証明することができた。
環境水中農薬の動態予測シミュレーションとモニタリングに関する研究

環境水中に流入した農薬が,流域内を移動する過程を予測可能な化学物質運命予測モデルを構築し,構築したモデルを用いて環境動態シミュレーションを行った。シミュレーションは,淡水域での移流・拡散過程および対象物質の物性を考慮し,下流域での各農薬濃度を3次元的に予測するとともに,流入地点から下流への残存率を推定した。さらに,最適化された分析条件を用いて環境水中の対象農薬のモニタリングを行った。農薬モニタリングにおいては,日本全国の水道事業体,衛生研究所および登録検査機関に協力を依頼し,各事業体における水道原水取水口で採取した水道原水および浄水中の農薬を分析した。環境水中(水路または河川の淡水域)に農薬が流入した際に,対象水域内の農薬濃度を予測可能な化学物質運命予測モデルを構築し,構築したモデルを用いて環境動態シミュレーションを行った。シミュレーションは,淡水域での移流・拡散過程および対象物質の物性を考慮し,下流域での各農薬濃度を3次元的に予測した。平成27年度は,上記の化学物質運命予測モデルを利用し,厚生労働省により定められている対象農薬リスト掲載農薬類120物質を対象として,模擬的な河川水域を想定して各農薬濃度の予測を行った。化学物質運命予測モデルでは予測対象物質の分解速度および分配係数等のパラメータが必要なことから,これらのパラメータを検索・収集するとともに,シミュレーションによって各農薬の残存率を予測した。平成27年度は,厚生労働省によって水道水の測定対象農薬リストに指定されている120農薬を対象物質として選定し,これらの物質の水中半減期(水中光分解速度),土壌吸着係数(log Koc)等の物性パラメータを収集した。収集したパラメータを化学物質運命予測モデルモデルに入力し,計算対象地域として幅30 m×深さ5 mの模擬的な河川を設定し,定常状態における各農薬の濃度分布を予測した。なお,流入地点からの距離を複数パターン想定して計算した。流入地点から30 km下流において定常状態における農薬の残存率を算出したところ,残存率が80%以上と高い値となった農薬は,log Kocを推定する方法としてMolecular Connectivity Indexを用いる方法(MCI法)とKowから推定する方法(Kow法)を用いた場合でそれぞれ11物質および12物質であった。今回計算を行った中で,淡水域内の残存率が最も高いと予測された農薬はメタラキシルで,その残存率は99.5%(MCI法)および99.4%(Kow法)であった。メタラキシルは光に対して安定な物質であるため,排出後の減衰がほとんどなく,水域への排出量のほとんどが30 km下流においても残存すると予測された。一方,残存率が1%未満と低い値となった農薬は,42物質(MCI法)および38物質(Kow法)と予測され,測定対象農薬リストに指定されている農薬であっても,吸着係数が高いあるいは分解速度の速い農薬は,ほとんど残存しないことが予測された。平成28年度は,上記の化学物質運命予測モデルを一部改良して適用するとともに,平成27年度に計算を行った対象農薬リスト掲載農薬類120物質に加えて,要検討農薬類16物質、その他の農薬類84物質,除外農薬類14物質を合わせた合計234物質を対象として,模擬的な河川水域を想定して各農薬濃度の予測を行った。化学物質運命予測モデルでは予測対象物質の分解速度および分配係数等のパラメータが必要なことから,これらのパラメータを検索・収集するとともに,シミュレーションによって各農薬の残存率を算出して比較した。その結果,計算対象とした159農薬のうち42農薬が残存率50%を超え、その中には対象農薬リスト掲載農薬類が24、要検討農薬類が1、その他農薬類が14、除外農薬類が3含まれていた。本シミュレーションの結果から,検査対象水域内において残存率の高い農薬が一定量使用されている場合は、検査対象とする必要性があると考えられた。また,環境水中の農薬類のモニタリング調査を行うため,141農薬のLC/MS/MS一斉分析法を開発した。その結果,水道水への添加回収試験において良好な回収率および併行精度が得られ,目標値の各農薬の目標値の1/100超1/10以下の濃度では114117物質が,目標値の1/100以下の濃度においても105物質が妥当性評価ガイドラインの真度(70120%)および併行精度(≦25%あるいは≦30%)の目標を満たした。平成28年度は,平成27年度に構築した化学物質運命予測モデルの改良を行うとともに,平成27年度に計算を行った対象農薬リスト掲載農薬類120物質に加えて,要検討農薬類16物質、その他の農薬類84物質,除外農薬類14物質を合わせた合計234物質を対象物質として選定し,これらの物質の水中半減期(水中光分解速度),土壌吸着係数(log Koc)等の物性パラメータを収集した。収集したパラメータを化学物質運命予測モデルモデルに入力し,計算対象地域として幅30 m×深さ5 mの模擬的な河川を設定し,流入地点から30km下流地点における各農薬の残存率を算出して比較した。計算対象とした159農薬のうち42農薬が残存率50%を超え、その中には対象農薬リスト掲載農薬類が24、要検討農薬類が1、その他農薬類が14、除外農薬類が3含まれていた。

今回は全ての農薬の流入量を一定値(10 t/year)としたため、各農薬の残存量は現実的な数値ではないが、残存率が高い農薬が水域内に流入した場合に、下流域まで輸送される可能性が高いと考えられる。したがって、検査対象水域内において残存率の高い農薬が一定量使用されている場合は、検査対象とする必要性があると考えられた。LC/MS/MS一斉分析法の検討では, 141農薬を対象に,前処理を行わずにLC/MS/MSに直接注入して一斉分析できるかどうかを検討した結果,水道水への添加回収試験において良好な回収率および併行精度が得られ,目標値の各農薬の目標値の1/100超1/10以下の濃度では114117物質が,目標値の1/100以下の濃度においても105物質が妥当性評価ガイドラインの真度(70120%)および併行精度(≦25%あるいは≦30%)の目標を満たした。環境水中に流入した農薬が,流域内を移動する過程を予測可能な化学物質運命予測モデルを構築し,構築したモデルを用いて環境動態シミュレーションを行った。シミュレーションは,淡水域での移流・拡散過程および対象物質の物性を考慮し,下流域での各農薬濃度を3次元的に予測するとともに,流入地点から下流への残存率を推定した。平成29年度は,本モデルを水道水中農薬の検査計画の策定に利用可能なものとするために,上記の化学物質運命予測モデルに用いる物理・化学的パラメータの感度解析を行い,モデルの予測性能に与える影響の大きいパラメータを明らかにするとともに,モデルの計算条件やパラメータをより予測性の高い値に修正した。また,シミュレーションによって検出可能性が高いと予測された上位176農薬程度を,環境水モニタリングの対象物質として選定し,ガスクロマトグラフ-質量分析計(GC/MS)を用いた一斉分析により,これらの農薬を測定するための分析法の分析条件について検討を行った。クロマトグラムにおけるピークの検出・形状,検量線の直線性,データの再現性を検証し,対象物質を一斉分析可能な分析条件を作成した。さらに,最適化された分析条件を用いて環境水中の対象農薬のモニタリングを行った。農薬モニタリングにおいては,日本全国の水道事業体,衛生研究所および登録検査機関に協力を依頼し,各事業体における水道原水取水口で採取した水道原水および浄水中の農薬を分析した。75試料の農薬モニタリングによって,30農薬が検出され,水質管理目標設定項目における測定対象農薬リストに掲載されていない農薬類も多数検出された。これらの農薬の情報を学会・論文発表等を通じて,これらの農薬のモニタリングの必要性について日本全国の水道事業者等に周知した。
新規配位高分子による放射性セシウム有効利用のための分離・回収法開発

配位高分子(NH4)[Ln(C2O4) 2 (H2O)](Lnは希土類元素)を合成し、放射性元素では主要であるセシウム(Cs)やストロンチウム(Sr)等への反応性を調査した。この結果、この配位高分子は、ホストの希土類金属を変えることでゲストイオンの反応性が大きく変わることが示されるとともに、特にTbを用いた配位高分子がSrに対して非常に高い選択性があることが示された。また、この配位高分子が取り込んだCsやSrを配位高分子から回収する試験にも成功した。このような放射性元素の分離回収に適したな吸着材は他になく、放射性元素を有効利用して放射性廃棄物を減らすための新たな材料を開発できた。これまで溶液中での利用がほぼ行われていない配位高分子(metal-organic framework:MOF)のサイズ制御可能な高秩序細孔を利用して、細孔のサイズを微調整することにより、セシウムを選択的に捕集できる材料の開発を行うとともに、捕集反応について調査し、捕集性能を向上させる試験を行った。合成したMOFである(NH4)[Ln(C2O4)2(H2O)] ( Ln = Tb, Yb)のセシウム取り込み量を調べた結果、純水ではセシウムを検出下限以下まで取り込めることを明らかにした。このときMOF中のNH4+の中でCs+と交換するものの割合(反応率)は、粉末が小さくなるほど大きくなることを走査型電子顕微鏡等で確認し、結晶表面の大きさが、MOF内への取り込み量に大きく関与していることを明らかにした。このため、微細粉末化処理で、これまで6%程度であった反応率を、最大17%へ改良した。またこれらは、水中でも通常のMOFより極めて安定であることを粉末X線から明らかにした。次に、セシウム選択性を調査するため、実際に利用されるゼオライトでは困難な海水中からのセシウム取り込み試験を行った。エネルギー分散型X線分析から、(NH4)[Yb(C2O4)2(H2O)]には、海水中からNa+が大量に取り込まれることが明らかとなった。しかし、このMOFより細孔の大きな(NH4)[Tb(C2O4)2(H2O)]では、海水中でもMOFにNa+が検出されず、セシウムを取り込んだ構造とほぼ同じ構造を保つことを粉末X線等から明らかにした。今年度の実験から、このMOFは高い安定性を持つことを明らかにし、同時にセシウムの捕集量を高めることに成功した。また、海水中でのセシウム取り込みから、金属のイオン半径の微妙な変化で細孔サイズを微調整し、吸着するイオンの選択性を高度に調整できることが示唆された。これまで溶液中での利用がほとんど行われてこなかった配位高分子(metal-organic framework : MOF)の高度にサイズ制御可能な高秩序細孔を制御して、セシウムを選択的に捕集できる材料の開発を行うとともに取り込みが可能な細孔サイズを調べる研究を行った。合成したMOFのセシウム取り込み量を調べた結果、純水では20ppmのセシウムを検出下限以下(0.2ppm以下)まで取り込めたことを明らかにした。このとき、MOF中のNH4+の中でCs+と交換したものの割合は、MOFの粉末が小さくなるほど大きくなることを確認し、MOF結晶の処理方法によって、セシウムの取り込み量が大幅に改善できることを明らかにした。また、これらのMOFは水中でも通常のMOFよりきわめて安定であることを明らかにした。また、セシウム選択性を試験するため、カリウム溶液からのセシウム取り込み挙動を調べた結果、(NH4)[Lu (C2O4)2(H2O)]において、最もセシウム選択性が高い結果が得られ、20ppmのセシウムが検出下限以下となることを明らかにした。また、このMOFは海水中からのSrの分離にも利用可能であることを明らかにし、セシウムとストロンチウムのサイズの違いから、(NH4)[Tb (C2O4)2(H2O)]において、海水中から最もストロンチウムを除去しやすいことを明らかにした。このように、核分裂生成物の中でも、特に重要なセシウムやストロンチウムと言った元素の陽イオンに対して、このMOFはサイズに見合った細孔を作ることで選択性を持ち、廃液からの放射性核種の分離に利用できる可能性を明らかにした。当初計画では、イオン選択性はセシウムに対する試験だけであったが、平成27年度の研究においては、セシウム選択性を試験するため、海水中でセシウムの取り込み試験をしたところ、MOF側の細孔の大きさをコントロールすることで、海水からMOFに取り込まれる金属が異なることを明らかにした。このことから、例えばセシウムと同様に重要な放射性核種であり、イオン半径がセシウムより小さなストロンチウムにおいても、MOF側の細孔を小さくすることで選択的に分離することに成功した。海水中からのストロンチウム分離は福島でもゼオライトを使って行われ、困難な分離であるが、今回開発した配位高分子ではこれが可能であり、新たな可能性を見出したため、計画以上に進展していると言える。特に[Tb(ox)2(H2O)]を用いて、ストロンチウムイオン取り込みの物性を詳細に検討した。

ストロンチウムについては、当初から確実に予定していた元素ではなかったが、放射性元素としてはセシウムに並ぶ重要元素であり、前年度の研究結果から高い選択性が示されたため、吸着物性を調べる試験を重点的に行った。この結果、(NH4)[Ln(ox)2(H2O)]において、ストロンチウムを吸着する過程は、ラングミュアの等温吸着式によく一致し、単純なイオン交換による吸着反応とよく一致する。この吸着は約35 %程度のNH4がSrと交換した状態で飽和することが明らかとなった。また、このの時の分配係数Kdの計算から、ストロンチウムを純水中から取り込む吸着材の中でも高い吸着能力があることが示された。さらに、このMOFが他の金属の中から高い選択性でSrを取り込めるかを試験するため、人工海水からのSr取り込みを試験した。その結果、Kdはこれまで報告されているどんな材料より高い値となり、非常に高いSr選択性を持った材料の開発に成功した。また、(NH4)[Ln(ox)2(H2O)] (Ln = Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb)において、様々な元素との反応性を試験したところ、ゲストイオンの金属イオンの大きさと取り込み挙動に関係があることが示唆され、今年度はこれらの結果を特許としてまとめた。配位高分子(NH4)[Ln(C2O4) 2 (H2O)](Lnは希土類元素)を合成し、放射性元素では主要であるセシウム(Cs)やストロンチウム(Sr)等への反応性を調査した。この結果、この配位高分子は、ホストの希土類金属を変えることでゲストイオンの反応性が大きく変わることが示されるとともに、特にTbを用いた配位高分子がSrに対して非常に高い選択性があることが示された。また、この配位高分子が取り込んだCsやSrを配位高分子から回収する試験にも成功した。このような放射性元素の分離回収に適したな吸着材は他になく、放射性元素を有効利用して放射性廃棄物を減らすための新たな材料を開発できた。当初の計画では、この研究では平成26年度に1種の金属を利用してMOFの基本的な溶液中での挙動を調べ、平成27年度に中心金属を変化させることでCs+選択性の向上を図る計画であり、Euの発光挙動について調べて、それを手がかりに溶液中での変化を調査する方法も併せて行う予定であった。今年度の結果はTbとYbの、2種類の金属についてMOFの基本的な挙動を調べ、その性質を改善することに成功したが、発光挙動についての詳細な調査は行っていない。これは、詳細な調査の結果MOFの細孔内に深く入ったNH4+が交換反応しにくいため、発光挙動では構造変化の観測が困難であったためである。しかし、この知見から、反応率を調査して結晶の微細化が必要とわかり、捕集剤内へのセシウム取り込み量を増加させることに成功した。MOFの構造は主に粉末X線、元素分析、誘導結合プラズマ発光分光での調査となったが、これら新規に合成したMOFの結晶構造を明らかにしたため、粉末X線での構造推定が計画以上に有効であった。また、当初は1種類の金属についてのみ基本性質を調べる予定であったが、細孔の大きなMOFと小さなMOFの2種類について実験を行うことが出来たうえ、更に27年度に予定していたセシウム選択性に関する試験にも基本的な知見を得ることが出来た。以上のことから、おおむね順調に進展していると考えられる。平成27年度の実験において、MOFの細孔サイズを変化させることで、様々な金属に対する選択性が高まることを明らかに出来た。平成28年度は、この成果を特許として展開する。
脊髄小脳変性症1型モデルの投薬治療の試みと神経変性症の共通メカニズムの解明

脊髄小脳変性症1型は進行性の遺伝性神経変性疾患であり、その変性メカニズムはいまだわかっていない。我々は脊髄小脳変性症のモデルマウスにシナプス外NMDA受容体の阻害剤であるメマンチンを4週齢から経口投与したところ、メマンチンを投与したモデルマウスでは、延命効果や体重の正常な増加が認められた。さらに、小脳のプルキンエ細胞死や延髄における迷走神経背側核の運動神経細胞死が抑制されていた。これらのことから、脊髄小脳変性症1型モデルマウスにおいてシナプス外NMDA受容体の活性化は神経細胞死に関わっていることが示唆された。また、メマンチンが人の脊髄小脳変性症1型の治療薬として使える可能性を示した。脊髄小脳変性症1型(Spinocerebellar Ataxia:SCA1)の原因遺伝子Ataxin1の変異型をノックインしたモデルマウスにNMDA受容体阻害剤メマンチンを経口にて長期間投与し、運動失調などの症状を長期間にわたって観察した。投与期間は、このヒトのSCA1にもっとも近いと考えられるSCA1モデルマウスに発症前である生後4週齢からメマンチン投与を開始し、死ぬまで行った。四肢の協調運動を調べるために、Rota-rod testを行ったところ、メマンチン投与群のスコアが、非投与群とくらべ有意に改善していた。また、モデルマウスでは20週齢までに体重の増加が止まり、30週齢を超えると急激に減少してしまうのに対し、投与群では体重増加が長く観察され、また、その後の体重減少も緩やかであった。さらに非投与群では、平均45週齢で死んでしまうのに対し、投与群では有意に寿命の増加が観察された。次に、すでに報告されているSCA1-KIモデルマウスにおける加齢に伴う小脳プルキンエ細胞数の減少についてメマンチンの効果を観察してみたところ、モデルマウスでは野生型に対し減少していた細胞数が、投与群では野生型と同程度の数が保たれていた。SCA1の死因として延髄部での異常がある可能性が依然の論文で指摘されいたことから、観察しやすい神経核の運動神経細胞を数を野生型とSCA1KIで比較したところ、有意に減少していた。さらにメマンチン投与群ではその細胞数の減少が防がれたいることも明らかになった。背側運動核は胃腸の蠕動運動や分解酵素の分泌に大きく関わっていることから、SCA1における体重減少が、背側運動核の神経細胞減少に起因している可能性が示された。また、現在これらの結果をまとめ、論文を執筆中である。脊髄小脳変性症1型(spinocerebellar ataxia type 1:SCA1)は、ポリグルタミン鎖が異常伸長したAtaxin1分子を原因とした小脳プルキンエ細胞の進行性変性死とそれに伴う運動失調を主症状とする。これまでの研究でプルキンエ細胞における特定分子の発現低下やataxin1の機能異常について多くの報告があるが、細胞変性の直接的なメカニズムはいまだよくわかっていない。近年、神経変性症の変性メカニズムにおいて病気の初期のシナプス病態が重要視されており、特にアルツハイマー病(ALZ)とハンチントン病(HTT)では、グルタミン酸によるシナプス伝達の際に、本来活性化しないシナプス外のNMDA受容体が活性化してしまうことにより細胞死が引き起こされている可能性が指摘されている。そこで、我々はシナプス外のNMDA受容体の活性化とSCA1における病態が関連しているのかを検証するため、SCA1モデルマウスにシナプス外NMDA受容体の阻害剤であるメマンチンを長期間投与し、その病態を観察した。SCA1の症状が出る前の4週齢からメマンチンを投与されたモデルマウスは、体重減少や小脳プルキンエ細胞、延髄の運動ニューロンの脱落などSCA1の病態が改善していた。また、短命なSCA1モデルマウスの寿命も20%以上伸びていた。このことは、メマンチンによってSCA1の病状進行が遅延され、またSCA1の病因の一端にALZかHTTと同じメカニズムを持っている可能性を示唆している。さらに、メマンチンはすでにALZの治療薬として使われていることから、SCA1に対しても治療薬として期待できることも明らかにした。神経生理学現在、メマンチン投与群と非投与群マウスにおける行動実験、寿命の比較及び小脳、延髄での細胞数のカウントなどが終了しており、SCA1の病状においてメマンチンの一定の効果が認められたことから、一度論文を作成する予定である。しかし、実際にSCA1KIにおいてNMDA受容体がどのような挙動をしているか、また、SCA1におけるNMDA受容体を介した詳細なメカニズムについては依然わかっていないため、今後は、SCA1のNMDA受容体の異常とSCA1メカニズムに焦点を当てていく予定である。

以上のことから、本研究の達成度は、60%程度であると考えている。達成度の項で触れていた通り、メマンチンのターゲットであるNMDA受容体のSCA1における異常と変異Ataxin1による細胞死の関係がいまだよくわかっていないことから、電気生理学的手法を中心とした方法で、SCA1のメカニズムについて焦点を当てて研究を推進していく予定である。研究内容の漏えいを防ぐため、また、研究活動に専念するために、学会の出席を見合わせたため、旅費の出費が無くなり10万以上の金額が残ってしまった。2014年度は、詰めの実験を行い、また論文を投稿する予定でもあり、積極的に海外、国内を問わず学会で研究成果を発表することを考えている。また、特許取得も視野入れており、次年度使用額分の予算も使用することを考えて計画を立てている。
有機レーザーの実現を目指した機能分離型有機発光トランジスタの開発

1.1,2-bis(carbazol-9-yl)-4,5-dicyanobenzene (2CzPN)、3-(9,9-dimethylacridin-10(9H)-yl)- 9H-xanthen-9-one (ACRXTN)といった熱活性化遅延蛍光(TADF)材料を用いた有機固体薄膜デバイスにおいて、TADF材料の分子内緩和過程を明らかにし、発光効率低下の原因である一重項ー三重項相互作用による励起子失活(STA)、三重項ー三重項相互作用による励起子失活(TTA)に与える影響について明らかにした。興味深いことに、計算的手法によって求めた三重項励起子密度に対する発光効率の値は検討した二種のTADF材料間で同様の依存性を示した。このことから発光効率の減少には電流密度というよりもむしろ三重項励起子密度が明確に寄与していることが明らかとなった。TADF材料における三重項励起状態から一重項励起状態への逆項間交差過程の速度定数が大きいほど三重項励起子密度を迅速に減少させ、STAやTTAを抑制できることを実験及び理論の両面から明らかにした。2.低いASE発振閾値と高励起子密度下での励起子失活抑制を両立させる材料を見出すために、従来、極めて低いASE発振閾値を示すことが明らかとなっている4,4'-Bis[(N-carbazole)styryl]biphenyl(BSB-Cz)を中心とした種々のレーザー材料について光学的、電気的に検討を行った。その結果、Ter(9,9'-spirobifluorene) (TSBF)がBSB-Czと同等のASE発振閾値を示す一方で、高励起下において優れた励起子失活の抑制効果を有していることを明らかにした。これは、TSBFが有する速い発光速度定数と小さな三重項励起状態吸収に主に由来すると結論付けた。27年度が最終年度であるため、記入しない。有機半導体デバイスはSiデバイスでは実現が困難なインクジェット等の印刷プロセスによる大面積化や低コスト化、低消費電力化が可能なことから、次世代の半導体デバイスとして大きな注目を集めている。特に、有機半導体レーザーは、回路基板における素子間、チップ間の光インタコネクト用の光源として応用が期待されており、大画面ディスプレイ等の大容量の情報伝達が必要とされるデバイスを印刷プロセスで一括して作製できる可能性がある。近年、高電流密度駆動に有利な両極性有機発光トランジスタ(LE-OFET)の有機半導体レーザーへの応用が検討されている。そこで本研究では、LE-OFET上にASE活性な発光層を積層することで、一重項励起子とキャリアを空間的に分離するエネルギー移動型のLE-OFETを提案した。この素子では、有機単結晶においてキャリアの再結合により生じた一重項励起子がASE活性層へエネルギー移動した後発光することで、発光層とキャリア輸送層が分離できると期待される。本研究では光閉じ込めが大きな有機単結晶からASE活性層への効率的なエネルギー移動を実現するため、イオンシャワーエッチング法を用いて有機単結晶の薄膜化を行った。その結果、イオンシャワーエッチング法を用いることで、有機単結晶に対して極めて平坦性の高いエッチング処理が可能であることを明らかにした。また、イオンシャワーエッチング処理によって薄膜化した単結晶を用いて作製した、エネルギー移動型発光トランジスタから良好な発光を確認した。昨年度、私は「有機レーザーの実現を目指した機能分離型有機発光トランジスタの開発」というテーマで研究に取り組んだ。

当初の研究計画では、有機発光トランジスタのゲート絶縁膜にレーザー活性層を機能分離する予定だったが、実験を進めるうちにゲート絶縁膜でレーザー発振を引き起こすためには非常に厚い膜厚が必要であることが分かった。そこでゲート絶縁膜にレーザー活性層を機能分離するよりも、単結晶トランジスタチャネル上に新たにレーザー活性層を分離する方法を提案し実施した。この方法では、レーザー活性層の膜厚は比較的厚くすることができ、レーザー色素の媒体に絶縁体を用いる必要がないため、厚み自体も減少させることができる。しかしながら、効率的に単結晶層からレーザー活性層へエネルギー移動させるためには、単結晶のキャリア再結合層とレーザー活性層の距離が近いことが必要だった。そこで私は有機単結晶に対してイオンシャワーエッチング法を用いることで薄膜化を行い、レーザー活性層とキャリア再結合層の距離を小さくすることに取り組んだ。研究を進める中で、極めて平坦にエッチング処理できる条件を見出し、薄膜化された有機単結晶を用いて機能分離型トランジスタを作成したところ、レーザー活性層からの発光を確認することに至った。研究計画通りの展開にはならなかったが、新たに生まれた課題に的確に対応し、これまでに報告のない有機単結晶のドライエッチングによるトランジスタチャネルの薄膜化を成功させた。また、世界で初めて、薄膜化した有機単結晶を用いたトランジスタからの発光を観測した。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究ではイオンシャワーエッチング処理によって薄膜化した単結晶を用いて作製したエネルギー移動型発光トランジスタから良好な発光を確認した。しかしながら、薄膜化した単結晶からの100%のエネルギー移動は実現することが出来なかった。これはエッチングにより薄膜化した結晶の膜厚が60 nmであったためにキャリア輸送層とASE活性層の距離が励起子拡散距離よりも大きくなったためであると考えられる。今後は薄膜化の条件をさらに見直し、更に薄膜化した単結晶を素子に用いることで、エネルギー移動効率の向上を図る。この時、これまで用いてきたエッチングガス種依存性や流速依存性、エッチング強度の依存性に注目して検討する。薄膜化によって、再結合の起こるキャリア輸送層とASE活性層の距離が励起子拡散長よりも短くなった場合、エネルギー移動効率は極めて向上すると考えられる。この課題を解決したのち、レーザー活性層への共振器構造の導入に取り組む。具体的な方策として、共振器構造を付与したシリコン基板をレーザー活性層と重ね合わせ、冷間等方圧加圧法を用いて200MPaを超える高圧を印加することでレーザー活性層に共振器構造を付与することを検討する。
抗p17抗体および抗p17抗体標識リポソームによるHIVの増殖抑制

私たちが作成したヒト免疫不全ウイルス1型(HIV-1)のマトリックス蛋白p17に対する単クローン抗体は中和活性を持たないが、HIV-1感染細胞の培養液中に添加すると、24時間以内に培養液中に放出されるHIV-1の感染価を10分の1に低下させることを明らかにしていたので、この抗体の作用機構を明らかにし、ひいてはエイズの治療ならびに発病阻止に対する有効な生物学的手段を開発することを目的として、本研究を開始し、今年度は以下の成果を得た。1.HIV-1のキャリアである一人の血友病患者の血清抗体を分画し、HIV-1のenvおよびp17との反応性を調べる過程で、双方の蛋白に交差反応を示す抗体が存在することを見出した。抗原として用いたp17の部分ペプチドとの反応性から、この交差反応にかかわるp17のエピトープは第3052番目のアミノ酸領域(p30-52)にあることが明らかになった。2.上記のp17の領域に対する単クローン抗体を新たに15種類作成し、これらの抗体の交差反応性をELISAとB1A∞reバイオセンサーで解析した。14種類の抗体にenv V3ペプチドとの交差反応性が認められ、そのうち6種類の抗体はp30-52に対するアフィニティが高く、交差反応性も強いことが確認できた。3.交差反応性が認められた14種類の抗体のうち、間接法蛍光抗体法でHIV-1 JMH-1株感染細胞表面上の抗原との反応が認められた抗体は8種類であった。4.これら8種類の抗体のうち、HIV-1 JMH-1株感染MT-4細胞の培養液中に添加し、上清中の感染価を10分の1以下に減少させた抗体は3種類であった。5.今後は、これらの抗体のうち最もアフィニティが高く、交差反応性も強い抗体を選択し、感染抑制のメカニズム解析を行うことと、その抗体を用いてジフテリア毒素フラグメントA封入リポソームを標識し、HIV-1感染細胞の選択的破壊実験を行う。
初期腫瘍崩壊を利用した液体生検によるドライバー遺伝子耐性変異の予測

本研究の基盤となるALK肺癌におけるドロップレットデジタルPCRの耐性変異解析に関する論文が完成し、BMC Cancer誌にアクセプトされた。本解析系をプロトコール論文とし、現在、EGFR肺癌患者を対象とした臨床試験を開始している。また、in vitroの研究系も進行しているが、in vivoに関する実験は遅れているために今後、モデル作成ならびに薬剤投与も進めていく必要がある。患者対象研究であり、そのために必要な倫理委員会を介した書類作成は済み、臨床試験が進行中である。当初の計画より遅れている点としてEGFR肺癌担癌マウスモデルの作成が挙げられる。以降はマウスモデル作成に注力し、且つ患者検体での解析もすすめていく。
TGF-β1を中心とした骨代謝関連の系統的遺伝子解析

Camurati-Engelmann症候群患者家系13家系について変異解析を行いR218C, R218H, C223R, C223Gの4つの変異を見いだした。これらの変異は既知のTGFB1内のSNPを用いたハプロタイプ解析、および孤発例の両親の解析結果から、少なくとも9個の独立した突然変異が生じていることが判明しCEDの変異遺伝子は共通の創始者から伝達されたものではなく、多くは新生突然変異によると考えられた(論文投稿中)。これらの、変異の生物学的な意味の解析を行うために、変異蛋白質を発現させ、生化学的な解析を行った。変異蛋白質は、LAPと呼ばれる部位が活性型のTGF-_β1をうまくfoldingできずに潜在型とならないことが原因であると、結論した。すなわち、TGF-_β1シグナルが細胞内で亢進していると考えられる。我々は、さらにCamurati-Engelmann症候群患者に見つかったR218Cをマウスに導入することにより、骨代謝がさらに詳しく解析できると考え、モデルマウスの作製を行った。相同組み換え体ES細胞を1個得ることができ、キメラマウス9匹を産出したが、これらのキメラマウスは不妊であり、精巣上体から取り出した精子は不動であった。相同組み換え体ES細胞自体が、問題であった可能性が否定できないため、現在さらに3個の相同組み換え体ES細胞を分離し、キメラマウスの作製を行う予定で実験を進めている。TGF-_β1の改変自体が不妊の原因である可能性も残る。TGF-_β1が骨代謝に関与していることは、間違いないと思われたので、TGF-_β1,TGFBreceptors, SMADs, LRP, c-Fosなどの多型を収集し、骨密度を測定した500人についてこれらの多型と骨密度との間の相関解析を行った。LRPの多型において骨密度の決定要因である(P<0.01)可能性が示唆されている(論文準備中)。Camurati-Emgelmann病に見られるDNA点突然変異をマウスに導入して骨系統疾患を誘導し、そのモデルマウスを解析することによって骨代謝を研究することとした。C2228RとなるようにDNA変異をエクソン4に導入し、さらにイントロン3にLoxP部位を両脇に挿入したPGKl-Neoカセットを導入しターゲテイングコンストラクトを作成した。このターゲテイングコンストラクトを129Sv由来のES細胞に電気穿孔法によってトランスフェクションして、ネオマイシンで選択培養し、PCR法およびサザンプロット法にて相同組み換え体をスクリーニングした。最初のターゲテイングコンストラクトでは3'の相同部位が約1kbと短く、3000個のES細胞のスクリーニングでも相同組み換え体を得ることはできなかった。3'の相同部位を約4kbと長くし、サザンプロット法にてスクリーニングすることによって1個の相同組み換えES細胞を得ることができた。このES細胞は、3'のプローブ、5'のプローブにて相同組み換え体であることを確認し、またNeoを用いたサザンプロット解析にて、Neoカセットが1個だけ挿入されていることを確認した。この相同組み換え体ES細胞を用いてC57B1/6Nマウスの桑実胚に注入し仮親に戻すことにより、現在までに8匹のキメラマウスの誕生を確認している。今後このキメラマウスをC57B1/6Nと交配させgermline transmissionを確認し,ヘテロ変異体およびホモ変異体の作成を行い、目標の骨代謝関連の系統的

遺伝子解析を行う予定である。Camurati-Engelmann症候群患者家系13家系について変異解析を行いR218C, R218H, C223R, C223Gの4つの変異を見いだした。これらの変異は既知のTGFB1内のSNPを用いたハプロタイプ解析、および孤発例の両親の解析結果から、少なくとも9個の独立した突然変異が生じていることが判明しCEDの変異遺伝子は共通の創始者から伝達されたものではなく、多くは新生突然変異によると考えられた(論文投稿中)。これらの、変異の生物学的な意味の解析を行うために、変異蛋白質を発現させ、生化学的な解析を行った。変異蛋白質は、LAPと呼ばれる部位が活性型のTGF-β1をうまくfoldingできずに潜在型とならないことが原因であると、結論した。すなわち、TGF-β1シグナルが細胞内で冗進していると考えられる。我々は、さらにCamurati-Engelmann症候群患者に見つかったR218Cをマウスに導入することにより、骨代謝がさらに詳しく解析できると考え、モデルマウスの作製を行った。相同組み換え体ES細胞を1個得ることができ、キメラマウス9匹を産出したが、これらのキメラマウスは不妊であり、精巣上体から取り出した精子は不動であった。相同組み換え体ES細胞自体が、問題であった可能性が否定できないため、現在さらに3個の相同組み換え体ES細胞を分離し、キメラマウスの作製を行う予定で実験を進めている。TGF-β1の改変自体が不妊の原因である可能性も残る。TGF-β1が骨代謝に関与していることは、間違いないと思われたので、TGF-β1,TGFBreceptors, SMADs, LRP, c-Fosなどの多型を収集し、骨密度を測定した500人についてこれらの多型と骨密度との間の相関解析を行った。LRPの多型において骨密度の決定要因である(P<0.05)可能性が示唆されている(論文準備中)。
江戸・東京における土地不動産市場と利子率の長期時系列分析：抵当利子率と資本収益率

平成30年度の本研究は,近世都市における利子率の推移について,2つの時系列的指標を作成し,決定要因を分析したうえで,その標準化に成功した。1つ目は,江戸における不動産抵当金融(家質貸)の利子率である。この1次データとなったものは,これまで使用してきた築地・鉄砲洲地区の「沽券帳」・「家質証文帳」(旧幕府引継書,国立国会図書館所蔵)である。分析の結果として,物価と利子率の間には有意で明確な正の相関が見られた。さらに,1840年代から上昇を開始し,幕末の1860年代には1780年代の水準を上回るまでに回復していた。以上の考察から,江戸の金融市場では,景気の上昇局面において物価も利子率も上昇するというメカニズムが作動していたと判断される。いま1つの指標は,大阪における大名貸利子率である。この1次データとなったもは,宮本又次編[1963]『近世大阪の物価と利子』創文社所収の鴻池両替店の大名貸データを利用する。こちらも,物価と利子率の相関が有意で正だったものの,資金の過剰供給や金余り状態を原因とする相対的な低金利時代を迎えたおかげで,幕末まで低下・停滞した推移を辿ったことが明らかとなった。ゆえに,2種類の推移から,19世紀前半の江戸には大阪とは裁定関係になかったもう一つの金融市場が存在していたのではないかと主張される。以上の研究結果は,2018年に開催された2つの国際学会(Asian Historical Economics Conference:香港,9月22日;SSHA Meeting:フェニックス,11月11日)で報告するとともに,前者に関しては,「江戸における米価と不動産抵当金利の時系列推計分析ー八王子米価と築地・鉄砲洲地区家質利子率ー」,『経済学研究』第85巻第4号(2018年12月),41-57頁として上梓した。本研究における平成28年度の実績は,江戸における土地資産市場の構造的分析のうち,家質利子率について,以下に掲げる3つの論文を刊行・脱稿した点にある。第1は,江戸における家質という土地金融の構造的特徴を分析したことにある。この分析にあたっては,国立国会図書館所蔵「旧幕府引継書」に収録された築地・鉄砲洲地区の土地台帳関係史料を利用した。これにより,117世紀半ばから19世紀半ばまでに町屋敷は何度も売買されて,地主が次々に変更していたこと,2土地売買価格が時系列で大きく変動していたこと,3町屋敷の購入と同時に家質を取り組む「持込家質」という金融ローンの存在が,それぞれ明らかになった。この成果は,「江戸の土地資産市場と不動産抵当金融」,『経済学研究』第83巻第2・3合併号(2016年9月)として刊行されている。この継続的研究として,第2に,江戸における家質利子率の時系列的推移を分析するとともに,大阪市場における大名貸利子率のそれと比較し,徳川時代における資金市場の二極性を検討したことである。これにより,118世紀の江戸・大阪では明瞭な利子率の低下が見られたこと,219世紀以降の大阪市場における相対的な低金利の趨勢に対して,江戸の金融市場では1840年代以降になると利子率が上昇傾向に反転したこと,31860年代における利子率の反応について,江戸ではサンプルの変動係数が増加したことで,利子率水準の低下と上昇の二極化が見られたことが明らかになった。この成果は,「農業と土地用益」,『近世』(岩波講座日本経済の歴史2),岩波書店,2017年,所収の1節として掲載される予定である。第3に,上記と同じ史料から,ある中津藩士を事例に武士の江戸町屋敷購入の事実関係を明らかにした。この詳細は,「中津藩士・岡見家一族の江戸町屋敷購入」,『福澤手帖』第172号(2017年3月)として刊行されている。当初,上記に示した国立国会図書館所蔵「旧幕府引継書」における築地・鉄砲洲地区の土地台帳関係史料からは1つのケーススタディとして1つの論文に収まる予定であったが,分析や口頭発表を重ねていくうちに,さまざまな事実関係,問題設定,それに基づく解釈が存在することが判明した。このため,1つの論文として収めるのではなく,「構造的特徴」,「時系列的推移と比較」,「武士の町屋敷購入という身分制を問う問題」として3つの視点に分割し,前述の研究成果を挙げてきた。実のところ,同史料からの問題設定はそれだけに収まることがなく,さらに「時系列的推移」のファクト・ファインディングから,さらに家質利子率を計量経済学的に分析して推計し,江戸の利子率として一般化できる点が明らかになった。この課題は,次年度へと継続させるとともに,こうした土地金融や不動産経営の収益率を,これまでの成果とまとめて,江戸・東京の要素市場について包括的な概念を提供できるようにしたい。本研究における平成29年度の実績は,以下の2点を挙げられる。第1に,昨年度までの研究成果を活かして,深尾京司・中村尚史・中林真幸編[2017]『岩波講座日本経済の歴史』第2巻近世のうち,第3章「農業と土地用益」の第2節に,「近世都市の土地市場と不動産経営」を上梓した。これは,従来のケーススタディーを踏まえたうえで,その見解を新制度学派経済学の中に位置づけたものである。

具体的には,江戸の町屋敷売買システムの形成が,不動産市場や抵当市場を活性化させた点,その流動性が低くは無かった点,町屋敷の所有権である沽券,および沽券担保金融の債権は町奉行所によって保護されていた点で,大名貸との利回りの差が幕府司法保護の有無によるリスク・プレミアムによって説明できる点を主張した。第2に,鷲崎俊太郎[2016]「江戸の土地資産市場と不動産抵当金融ー築地・鉄砲洲地区における町屋敷売買と家質の事例ー」,『経済学研究』第83巻第2・3合併号にて取り扱ってきた江戸家質利子率について,その推計値を計量経済学的に分析し,その決定要因を求めるとともに,標準化の実行に努めた。この結果,江戸の家質利子率と米価との間には有意な正の相関が明確に見られた。従来の大阪を事例とする近世利子率研究の仮説では,19世紀に入ってからの金融市場が資金の過剰供給,金余り状態を原因とする相対的低金利時代を迎えていたと主張されていたが,この分析を通じて,江戸には大阪とは裁定関係になかったもうひとつの金融市場が存在していたと唱えられるようになった。以上の2点が,本研究における平成29年度の実績である。本研究は,2年目を終了して,きわめて計画以上に進展していると主張できる。その理由として,当初の計画では,江戸の町人貸を代表して家質貸利子率の推計のみが行われる予定であったが,その比較対象として,大阪大名貸の推計利子率分析も,同時に実施することができた点が挙げられる。大名貸の利子率についても,これまでの研究では年代ごとの平均値の推移のみに限られていたが,本研究においては,江戸家質貸利子率と比較するために,それと同様の方法で決定因分析を実施することができ,標準化することが実現できている。その結果として,大阪大名貸も,これまでの仮説とは異なって,米価と利子率との有意な正の相関が観察されたが,他方で,それを上回る程度に,トレンドが利子率を押し下げる要因が働いていたため,江戸家質貸と相反するように,幕末まで利子率を低下させる傾向にあることが,判明している。ただし,これら2つの金融市場を直接比較するのは,江戸と大阪という場所の相違,および町人貸と武家貸という貸付先対象の相違にとって,難しい関係にある。そのため,今後は江戸の武家貸である浅草米蔵札差金融の事例や,大阪の町人貸に関する事例などを探求して,金融市場の立地や貸付対象先を考慮した4象限の比較を検討していこうと考えている。このような展望を描き出せているのは,当初の研究計画にはなかったことであるため,計画以上に進展していると述べられる。平成30年度の本研究は,近世都市における利子率の推移について,2つの時系列的指標を作成し,決定要因を分析したうえで,その標準化に成功した。1つ目は,江戸における不動産抵当金融(家質貸)の利子率である。この1次データとなったものは,これまで使用してきた築地・鉄砲洲地区の「沽券帳」・「家質証文帳」(旧幕府引継書,国立国会図書館所蔵)である。分析の結果として,物価と利子率の間には有意で明確な正の相関が見られた。さらに,1840年代から上昇を開始し,幕末の1860年代には1780年代の水準を上回るまでに回復していた。以上の考察から,江戸の金融市場では,景気の上昇局面において物価も利子率も上昇するというメカニズムが作動していたと判断される。いま1つの指標は,大阪における大名貸利子率である。この1次データとなったもは,宮本又次編[1963]『近世大阪の物価と利子』創文社所収の鴻池両替店の大名貸データを利用する。