hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
血管側浸透圧がマクラデンサ細胞に与える影響の検討と浸透圧受容体のクローニング

(1)mouse osmosensorのクローニング:S.cerevisiaeのosmosensorであるSho1と相同性が高く,他の既知のcDNAとの相同性が低い部位で多数のdegenerative primerを作成し,これを使ったdegenerative PCRを行った。現在、シークエンスによりmammalianのosmosensorの可能性が高いPCR産物が得られたかを確認している。(2)MD細胞の培養:SV40largeT-antigenのtransgenic mouseの腎皮質をtrypsinとcollagenaseで処理することによって、尿細管各分節がある程度分離した浮遊液を得ることができる。このなかからMD細胞を得るための方法として、今回は各尿細管細胞の特異的な糖残基に注目し、集合尿細管の糖残基であるDolichos biflorus lectinをFITCで、MD細胞、集合尿細管および近位尿細管のS1とS2分節の糖残基であるHelix pomatia lectinをphycoerythrin (PE)で標識する。これを顕微鏡下で観察しPE-positiveでFITC-negativeな細胞を回収することによって、まず、MD細胞と近位尿細管のS1とS2分節を他の分節から分離できる。以上の過程がMD細胞培養のための最も重要なステップであり、いかにtrypsinとcollagenase処理による細胞へのダメージを少なくするか、また、識別に耐えうる標識が出来るかがカギを握っている。現在、蛋白分解酵素の濃度や処理時間、また、bufferの種類を色々と組み合わせて、最適の分離尿細管細胞が得られる条件を検討している。(1)mouse osmosensorのクローニング: S. cerevisiaeのosmosensorであるSho1と相同性が高く,他の既知のcDNAとの相同性が低い部位で多数のdegenerative primerを作成し,これを使ったdegenerative PCRを行った。シークエンスを行ったがmammalianのosmosensorの可能性が高いPCR産物は今のところ得られていない。
CEACAM１誘導薬剤による肝芽腫の抗癌剤感受性増強に関する基礎的臨床的研究

臨床的検討においては,CEACAM1の発現は予後良好因子であることが示唆された.基礎的検討においては,肝芽腫細胞株では,CEACAM1の発現を抑制することで抗癌剤(CDDP)の感受性が低下することが判明した.また,肝芽腫細胞株において,all-trans retinoic acid(ATRA)を投与することでCEACAM1発現が誘導され,ATRAとCDDPとを併用することでその効果が増強することが判明した.また,CEACAM1にはlongとshort isoformが存在し,肝芽腫細胞株においてはShort isoformの発現がCDDPに対する感受性増強に関与していることが判明した.基礎的研究において,肝芽腫細胞株であるHepG2およびHuh-6 clone5のCEACAM1の発現をRT-PCRで確認した.HepG2は,CEACAM1-4SとCEACAM1-4Lの両方を発現し,Huh-6 clone5はCEACAM1-4SとCEACAM1-4Lの両方を発現しなかった.CEACAM1-4SとCEACAM1-4Lを共に発現しているHepG2に関しては,リポフェクション法にてCEACAM1を抑制した細胞株を作成した.また,CEACAM1-4SとCEACAM1-4Lを共に発現していないHuh-6 clone5に関しては,all-trans retinoic acidによって,CEACAM1-4SとCEACAM1-4Lが共に誘導されることを確認した.初年度の臨床的検討において、肝芽腫外科切除症例において、免疫組織染色を行いCEACAM1longおよびshortの発現が予後良好因子であることが示唆された。また、基礎的検討において、肝芽腫細胞株であるHepG2およびHuh-6 cloneのCECAM1発現をRT-PCR法にて確認した。HepG2がCEACAM1-4Sと4Lの両方を発現し、Huh-6 cloneは両方とも発現しないことが判明した。HepG2において、リポフェクション法でCECAM1-4Sと4Lを強制的に抑制した株を作成した。また、Huh-6 cloneにおいてAll-trans retinoic acid(ATRA)によって、CECAM1-4Sと4Lの発現が誘導されることを確認した。引き続き初年度の研究成果を参考にしながら、本年度は、HepG2細胞において、CDDPに対して、CECAM1-4Sと4Lの発現を抑制した株の感受性が低下していることをcell count法にて確認した。また、Huh-6 cloneにおいて、ATRAによってCECAM1-4Sと4Lの発現を誘導した細胞株において、CDDPに対する感受性が高くなることを、MTTアッセイ法にて確認した。現在、Huh-6 cloneに対して、リポフェクション法を用いて、CECAM1-4Sと4Lを強制発現する株の作成を行い、発現の変化によって細胞の浸潤能や抗癌剤に対する感受性が変化するかなどを検討する予定である。初年度および本年度まではおおむね計画通り進行している。臨床病理学的検討においてCEACAM1の発現が予後良好因子であることが示唆され、CECAM1を抑制、誘導することで抗癌剤の感受性が変化することが細胞レベルで確認できた。引き続き,次年度は,HepG2にて,CEACAM1 longとshortを抑制することでCDDPに対する効果が減弱することを確認した.また,Huh6にて,ATRAによってCEACAM1 longとshort両方の発現が誘導され,細胞増殖が抑制されることを確認した.また,ATRAとCDDPを併用することでCDDPの効果が増強することを確認した.本年度は,Huh6にて,リポフェクション法でCEACAM1 short,longをそれぞれ遺伝子導入した細胞株を作成した.Huh6にて,CEACAM1 shortを発現した細胞でCDDPに対する効果が増強することを確認した.臨床的検討においては,CEACAM1の発現は予後良好因子であることが示唆された.基礎的検討においては,肝芽腫細胞株では,CEACAM1の発現を抑制することで抗癌剤(CDDP)の感受性が低下することが判明した.また,肝芽腫細胞株において,all-trans retinoic acid(ATRA)を投与することでCEACAM1発現が誘導され,ATRAとCDDPとを併用することでその効果が増強することが判明した.また,CEACAM1にはlongとshort isoformが存在し,肝芽腫細胞株においてはShort isoformの発現がCDDPに対する感受性増強に関与していることが判明した.初年度はほぼ計画通り進行している.まず,臨床病理学的検討にて,肝芽腫の臨床検体において細胞内でのCEACAM1 longおよびshortの強発現が予後良好因子であることが示唆された.続いて,基礎的研究において,肝芽腫細胞株であるHepG2およびHuh-6 clone5のCEACAM1の発現形式とその発現の誘導と抑制が可能であることを確認した.引き続き基礎的研究を行う。細胞実験で得られたデータを基にマウスを用いた研究へと発展させる。小児外科引き続いて,基礎的研究を行う.初年度の研究より,肝芽腫細胞株であるHepG2およびHuh-6 clone5においてCEACAM1の抑制や誘導が可能であることが確認できているため,CEACAM1の発現によって抗癌剤の感受性が変化するかを肝芽腫治療のkey drugであるシスプラチンを用いて確認する.
地震発生域の状態の定量的評価と統合的地震発生力学モデルの構築

断層で起こる地震活動について、Gutenberg-Richter則や大森則など複数の統計則が知られており、また、ETASモデルなど複数の統計的なモデルが提唱されているが、それらの経験則と断層上の物理プロセスとの関連は明瞭には把握されていない。本研究は、複雑な形状を持つ断層について、「断層にかかる力」と「断層の物理的性質」、「地震性破壊の成長のしやすさ」との関連を数値シミュレーションあるいは解析的なモデルを用いて調べ、断層のマクロな状態量と地震発生の統計的性質とを結びつけることで、既存の統計則を満たすような断層物理に基づいた確率的地震発生(予測)モデルを構築することを目指す。
ヤギ遺伝子マーカーの開発と応用 -特に、カシミヤ毛生産のQTL解析への応用-

遺伝学的解析のためのヤギ遺伝子マーカーは他の家畜に比べて開発が遅れている状況にある。そこで本研究はヤギの遺伝解析に有用なマイクロサテライトマーカーの開発を行ない、新規の260種のマーカーの作出に成功した。また、本研究においては開発したマーカー利用のモデルケースとしてヤギカシミヤ毛生産に関連する遺伝子のQTL解析を行った。その結果、第5番染色体にカシミヤ生産と連鎖するマーカーが検出され、さらにこの領域に毛形成に関与するIGF1およびタイプIIケラチン遺伝子群の存在が明らかとなった。ヤギは世界中広範囲に飼養されている家畜であるにもかかわらず、ゲノム解析が他の家畜と比べて大幅に遅れており、ゲノム情報を基盤とした育種は全く行われていないのが現状である。そこで本研究はヤギのゲノム情報蓄積と第一歩として全染色体をカバーする遺伝子マーカーを整備し、さらにこれらを家畜経済形質の遺伝子座の同定へ利用するため、ヤギのカシミヤ毛生産をターゲットに連鎖解析を行い、カシミヤ毛生産に関与するQTLを同定することを目的に実験を行い、本年度は以下に示す結果を得た。(1)ヤギゲノムDNAからのマイクロサテライトマーカーの単離:LM-PCR法により新たなマイクロサテライト領域をスクリーニングした結果、177のCAリピートを含むユニークなゲノム断片を単離した。現在これらの配列についてSTS化を行っている。(2)ヤギカシミヤ毛のQTL検出に有用な遺伝子マーカーのスクリーニング:これまで公表されているヤギDNAを鋳型にPCR増幅可能な227種のマーカーについて、我々が作成したザーネンおよびシバヤギ間の戻し交配個体群の親個体で多型解析を行った。その結果、135のマーカーがザーネンおよびシバヤギの親系統で多型が認められた。また、これらのマーカーのうちの90種のマーカーは蛍光ラベルし、マルチプレックス化した。(3)遺伝学的解析によるカシミヤ毛生産に関与するQTLの検出と候補遺伝子の特定:ザーネンおよびシバヤギ間の戻し交配個体群を用いて連鎖解析を行った。その結果、ヤギ第5、16および27番染色体にヤギのカシミヤ毛生産に関与するSuggestive linkageを超えるQTLを検出した。特に、第5番染色体上のQTLは最も高いLODスコア(2.6)を示し、さらにこの領域には毛形成に重要な役割をもつタイプIIのケラチンクラスターが存在することが明らかとなった。(1)ヤギゲノムDNAからのマイクロサテライトマーカーの単離:昨年度報告した177種に加え、本年度新たに250種のCA/GTおよびGA/TC反復配列を含むDNA断片を単離した。これらのうち、175種についてはSTS化し、PCR-SSLP法によりシバヤギ、ザーネンおよび韓国在来山羊間で多型解析を行った結果、110種がすべての品種で増幅が認められ、そのうちの34種で多型が検出された。(2)遺伝学的解析によるカシミヤ毛生産に関与するQTLの検出と候補遺伝子の特定:マルチプレックス化したマイクロサテライトマーカーを用いて、昨年度から継続してカシミヤ毛低生産品種であるザーネンおよびカシミヤ毛高生産品種であるシバヤギ間の戻し交配個体群を用いてQTL解析を行った結果、第5番染色体に検出したQTLは統計学的に有意な値を大きく超えLODスコア6.43の値を示した。また、この領域に存在するタイプIIケラチンクラスター内の遺伝子の多型解析を行った結果、シバヤギおよびザーネン種間でkrt71において2箇所、krt72において2箇所、krt75において8箇所、krt81において1箇所、krt82において2箇所およびkrt85において1箇所のミスセンス変異を検出した。ヤギのゲノム情報の整備は他の家畜と比べて圧倒的に遅れており、特に連鎖地図構築のための遺伝子マーカーの情報が不足している現状にある。そこで本研究はヤギゲノム解析のためのマイクロサテライトマーカーを作成し、多型情報の蓄積、および作成したマーカーを利用してカシミヤ毛形成に関与する遺伝子座の同定を試み、以下の結果を得た。昨年度同様にマイクロサテライトマーカーの検出を試み、これまでのデータと統合した結果、500種を越えるマイクロサテライト領域を検出した。これらをSTS化した結果、最終的にPCR増幅可能な260種のマーカーが開発できた(Genbank accession no. AB591430- AB591690)。

次に開発したマーカーの多型情報を蓄積するため、家畜ヤギ6品種および野生ヤギ、計9頭のDNAを用いてPCR-SSLP法により解析した結果、144種のマーカーにおいて品種間および個体間の多型が検出された。次に、開発した30種および既に報告されている81種のマーカーを蛍光修飾化後、フラグメント解析によりさらに詳細な多型情報を蓄積した。使用した111種のマーカーはすべて多型を示し、総計で638のアレルが検出された。各マーカーのアレル数は2-11と幅広く分布し、平均アレル数は5.75であり、そのうちのほとんどは品種内多型の検出としても有用であった。次にこれらのマーカーを利用し、シバヤギ-ザーネン間の品種間交配家系を用いて連鎖解析を行った結果、昨年度の報告同様に第5番染色体上のマーカーとの連鎖が認められ、被毛形成に重要な役割をもつタイプIIケラチンファミリーおよびヘヤーサイクルのコントロール機能が報告されているinsulin-like growthfactor-1(IGF-1)がカシミヤ毛生産に関与する候補遺伝子であることが強く示唆された。
エピタキシャル薄膜を用いたリチウム電池電極の反応解析

パルスレーザ堆積法を用いて,SrTiO_3単結晶基板の上に,様々なリチウム電池電極材料のエピタキシャルモデル電極を合成した.LiFePO4(100)電極において,α軸方向へのリチウム異常拡散と膜厚減少による電極特性向上が観測され,Li(Mn,Co,Ni)O_2(1-18),Li_4Ti_5O_<12>(111)電極は理論容量を超える充放電容量を示した.また,中性子反射率法,表面X線回折法によるその場観察を行い,電池作成(固液界面形成)時の電極と電解液界面における構造変化を調べた.LiFePO_4(100)電極では,格子間リチウムの挿入,Li(Mn,Co,Ni)O_2(1-18),Li_4Ti_5O_<12>(111)電極では,リチウム欠損の生成が観測された.このことから,固液界面形成に伴いリチウム拡散が進行し,空間電荷層が形成されることが示唆された.ナノ電極における,マイクロ電極と大きく異なる電気化学特性は,これまでナノ効果として,比表面積の増大や,リチウム・電子拡散距離の短縮,表面エネルギーの寄与によって出現すると考えられてきた.しかし,本研究の結果から,空間電荷層の形成後の構造が,ナノ電極の電気化学特性に寄与していることが見出された.電池作成時に観測された空間電荷層の形成は,電極と電解液界面における化学ポテンシャルの差を緩和させるために,リチウムが拡散したことによると考えられる.半導体や電子伝導体の場合,界面における空間電荷層は電子の移動によって形成される.しかし,リチウム電池電極材料や電解液は,電子伝導性が乏しいため,リチウムイオンが正電荷キャリアとして機能することで,空間電荷層が形成する.この挙動は,リチウムのインターカレーションが可能な電極の特徴の一つであり,さらに,それにより引き起こされる電極構造変化が,電子移動の場合に比べて大きいことが,電極の物性に強く影響し,ナノ電極の優れた電気化学特性に寄与していると考えられる.1.パルスレーザー堆積(PLD)法を用いて,SrTiO_3単結晶基板の上に,電気伝導性の高いSrRuO_3のエピタキシャル薄膜を成長させることに成功した.SrRuO_3薄膜の厚さは30-50nm程度であり,平滑性は,SrTiO_3(100,111)上に成長させた場合に特に優れ(RMS値<1nm),単結晶基板と同等の平滑性を有した.SrRuO_3は集電体として働くだけでなく,基板材料のSrTiO_3と同じペロブスカイト型構造を有し,その格子定数も極めて近いため,エピタキシャル関係を保ったまま電極材料の積層が可能である。リチウム電池電極材料を堆積させることで,SrTiO_3基板の低い電気伝導性の影響を排除し,かつエピタキシャル薄膜の利点(異方性,ナノ効果など)を用いた電気化学測定が可能となる.また優れた平滑性は,X線や中性子を用いた反応のその場観察の選択肢を広げ,測定精度を向上させる.エピタキシャル薄膜電極の電気化学特性を正確に評価することは,人工超格子電極の構造と電極特性の相関を調べる上で極めて重要である.2.1で得たSrRuO_3/SrTiO_3(111)の上にスピネル構造を有する正極材料LiMn_2O_4(111)をエピタキシャル成長させた.その上に固体電解質Li_<0.5>La_<0.5>TiO_3をエピタキシャル成長させ,充放電中の固固界面における電極の結晶構造変化をその場観察した.Out-of-plane測定で検出した電極内部の構造は,リチウム脱挿入に対応した格子変化を示した.また,in-plane測定で検出した固固界面のLiMn_2O_4は,電極内部と同様に可逆的な格子変化を示した,Li_<0.5>La_<0.5>TiO_3を積層させていない,LiMn_2O_4の(111)の固液界面における変化は,電池作製時に表面原子配列が一度乱れ対称性が低下したのちに,充放電過程において再配列して,対称性が回復することが知られている.このことから,Li_<0.5>La_<0.5>TiO_3を積層させることで,電極最表面の原子配列が安定化することが示唆された.積層による表面構造の挙動をその場観察した報告はこれまでなく,今年度の成果として電極表面の反応機構に関する新たな知見をもたらした.この知見は,今後,電極を数層重ねて電極を作製する上で,重要な設計指針となり得る.パルスレーザー堆積(PLD)法を用いて,SrTiO_3(111)単結晶基板の上に,電気伝導性の高いSrRuO_3のエピタキシャル薄膜を成長させ,さらにその上にリチウム電池正極材料LiMn_2O_4エピタキシャル薄膜を合成した.薄膜電極は111配向しており,膜厚が25-40nm程度,電気化学試験から可逆的なリチウム脱挿入反応を確認した.得られた電極上に固体電解質Li_3PO_4,Li_<0.5>La_<0.5>TiO_3を数nm堆積させた修飾電極を合成し,電極上に固体/固体界面を形成した場合の電極反応機構を調べた.本研究での最終目的である,多くの固体/

固体界面を有する人工超格子電極の合成と反応理解には,2種類の固体材料が界面形成した場合の反応機構を明らかにすることが重要であり,目的に適した電極の合成に成功した.Li_3PO_4,Li_<0.5>La_<0.5>TiO_3を修飾することで,電極構造が変化し,未修飾電極に存在する電極表面におけるリチウム過剰領域の形成が抑制されることを明らかにした.さらに表面修飾により電極表面のマンガンが低価数化も抑制されることが分かった.電極/電解質による固固界面形成によって,空間電荷層が形成され,電極構造が変化することを確認した.修飾電極の電気化学特性は未修飾電極と大きく異なり,充放電過程における不可逆容量が低下して反応の可逆性が向上することを明らかにした.表面X線回折法を用いて電極構造変化のその場観察を行った結果,表面修飾によって電極内部,表面ともに充放電中に未修飾電極と異なる挙動が観測された.固体電解質によって固固界面を形成することで,電極表面だけでなく電極内部構造変化にも影響を与えていることが分かった.このことから,表面修飾による電気化学特性向上が,電極の結晶構造や電子構造変化,表面だけでなく内部構造が変化することが関与していることを明らかにした.さらに,LiMn_2O_4以外の電極材料として,LiFePO_4,Li_4Ti_5O_<12>,Li_2MnO_3,Li_2RuO_3のエピタキシャル薄膜合成条件の検討し,電極薄膜の積層を行った.Li_4Ti_5O_<12>とLiMn_2O_4を積層させた場合には,合成温度の差があるために十分な配向性や結晶性を有する積層電極を得ることが出来なかった.今後,積層時の合成条件探索を行う.パルスレーザ堆積法を用いて,SrTiO_3単結晶基板の上に,様々なリチウム電池電極材料のエピタキシャルモデル電極を合成した.LiFePO4(100)電極において,α軸方向へのリチウム異常拡散と膜厚減少による電極特性向上が観測され,Li(Mn,Co,Ni)O_2(1-18),Li_4Ti_5O_<12>(111)電極は理論容量を超える充放電容量を示した.また,中性子反射率法,表面X線回折法によるその場観察を行い,電池作成(固液界面形成)時の電極と電解液界面における構造変化を調べた.LiFePO_4(100)電極では,格子間リチウムの挿入,Li(Mn,Co,Ni)O_2(1-18),Li_4Ti_5O_<12>(111)電極では,リチウム欠損の生成が観測された.このことから,固液界面形成に伴いリチウム拡散が進行し,空間電荷層が形成されることが示唆された.ナノ電極における,マイクロ電極と大きく異なる電気化学特性は,これまでナノ効果として,比表面積の増大や,リチウム・電子拡散距離の短縮,表面エネルギーの寄与によって出現すると考えられてきた.しかし,本研究の結果から,空間電荷層の形成後の構造が,ナノ電極の電気化学特性に寄与していることが見出された.電池作成時に観測された空間電荷層の形成は,電極と電解液界面における化学ポテンシャルの差を緩和させるために,リチウムが拡散したことによると考えられる.半導体や電子伝導体の場合,界面における空間電荷層は電子の移動によって形成される.しかし,リチウム電池電極材料や電解液は,電子伝導性が乏しいため,リチウムイオンが正電荷キャリアとして機能することで,空間電荷層が形成する.この挙動は,リチウムのインターカレーションが可能な電極の特徴の一つであり,さらに,それにより引き起こされる電極構造変化が,電子移動の場合に比べて大きいことが,電極の物性に強く影響し,ナノ電極の優れた電気化学特性に寄与していると考えられる.研究の最終目標である,人工超格子薄膜電極の合成と特性評価に向けて必要な準備がほぼ整っている.合成に必要な製膜条件の最適化,単結晶基板の処理方法,集電体薄膜の導入と合成条件最適化はおおむね順調に進んでおり,既に積層薄膜の合成にも着手している.
戦時期および戦後初期の労働政策研究

本研究の目的は戦時期および戦後初期に賃金政策の形成に大きな貢献をし、賃金問題の権威であった故・金子美雄氏の旧蔵資料を整理し、この期の賃金政策研究を進めることにある。金子資料は主に1939・1980年代をカバーする膨大な資料であり、大変に貴重な資料が多く含まれているが、断片的な物も多く、系統的な整理なしには一般研究者が簡単に活用できる状況にはなっていない。数次に渡るプロジェクトにより、重要資料保存(紙の劣化が激しかった)のためのデジタル化と整理が行なわれた。今回の科研費プロジェクト(H15-16年)においては、資料の活用可能性を第一目標にして、資料整理と重要資料の吟味の作業が行われた。幸いにも、金子氏の直接的な協力者であり、賃金問題の権威である孫田良平氏(元労働省、元四天王寺国際仏教大学教授)の全面的な協力を得て、資料の判読の作業が進んだ。今後の成果発表としては戦時期賃金統制の重要原資料を系統的に選定し、孫田氏に解説をお願いする。解説付きの原資料は報告書の一部としてインターネット上で公開する。戦時期の賃金統制より戦後初期の移行期までの資料は未公開の内部資料を含み、一級の報告書になると思われる。報告書の完成とインターネット上での公開は2005年末を予定している。今年度のグループの活動は(科研費の採択が遅れて決定されたこともあり)、金子資料の再整理と検索技能の導入に集中した。賃金問題の歴史問題の権威、孫田良平先生は週一回のペースで資料の解読や再整理を行なった。特に戦時期の資料に関して分析が進んだ模様である。前回までの活動で金子資料の保存とデジタル化には成功したが、研究者の利便性を考えるとどうしてもキーワード検索機能が必要となる。しかし古文書の読み取りは不可能と判明したので、ファイルによる分類を行うNTTデータの文書管理システムi-fileを大学の図書室に購入した。この文書管理システムを使い、キーワードによる検索が可能になるものと思われる。たとえば、賃金統制・重要事業場労務管理令という形で資料へのアクセスができるようにしたいと考えている。現状では大分類ごとにファイルを読む必要があり実際的ではない。現在、孫田先生を中心としてキーワードのシソーラスを作成している最中である。また研究グループ労働問題研究会は2ヶ月に一度のペースで研究会を開き、情報の交換を行っている。研究実績の概要本研究の目的は戦時期および戦後初期に賃金政策の形成に大きな貢献をし、賃金問題の権威であった故・金子美雄氏の旧蔵資料を整理し、この期の賃金政策研究を進めることにある。金子資料は主に1939-1980年代をカバーする膨大な資料であり、大変に貴重な資料が多く含まれているが、断片的な物も多く、系統的な整理なしには一般研究者が簡単に活用できる状況にはなっていない。
宇宙・地球科学の研究における同位体比測定精度の向上を目的とする試薬標準物質の研究

標準物質として、不純物が少ないことに加え、(1)国内で広く研究される島孤を構成する試料に類似したやや高い^<143>Nd/^<144>Nd比をもつこと、(2)Ndと同重体をもつCeとSmが不純物として少ないこと、を基準としてSPEX,LMC,CERAC、MERCK,信越およびミツワの高純度酸化ネオジムを吟味し、信越化学製の試薬を選択した。試薬は同一の製造ロットから1kg入り2瓶を購入、1瓶をsprit1とし、上部を取り除いた後、瓶の上方(position1)から底(position725)に向い約1gづつ小瓶に分けた。測定に広く用いられている規格値として、^<143>Nd/^<144>Nd=0.7219を用いる以外はそれぞれの研究室で日常の測定を行っているのと同じ条件で11研究機関の12質量分析計をもちいてJNdi-1とLaJolla-Ndを交互に測定した。JNdi-1はposition1から725までのうち18positionsで、一つのposition内での繰り返し測定数は2回から12回である。交互に測定したJNdi-1とLaJolla-Ndの値をそれぞれAおよびB、その比をF(Factor)とし、F_n=2A_n/(B_n+B_<n+1>)によりFを求めた。5つの研究室で同一の装置と手法により測定された複数のpositionsのF値に、いずれの研究室内での値にも平均値の標準誤差(2σ_m)を越える差は見いだされなかった。したがって、この標準試薬中の同位体組成は瓶全体にわたり均質であると考えられる。よって、全18positionsにわたるFの平均値を求めることができ、1.000503±1(1σ_m)が得られた。LaJolla-Nd値0.511857に対応するJNdi-1の値は、0.512114±7となることがわかった。加えて、JNdi-1の消滅核種^<146>Smがα壊変により生ずる^<142>Ndの変動を研究する標準物質としての役割を考え、^<142>Nd/^<144>Ndの比較測定を行った。得られた104データーを検討した結果、F値は1.000006±3(1σ_m)となり、JNdi-1とLaJolla-Ndの間に有為の差はないことがわかった。本試料は地質調査所から配布が開始された。測定に広く用いられている規格値として^<146>Nd/^<144>Nd=0.7219を用いる以外はそれぞれの研究室で日常の測定を行っているのと同じ測定条件で、LaJolla-NdとJNdi-1を交互に測定した。

JNdi-1はposition1から441までの内13 positionsで、1 position内での繰り返し測定数は4回から12回である。全体で7カ所の研究室で8台の質量分析計を用い、LaJolla-Ndを合計108回、jndi-1を103回測定した。交互に測定したLaJolla-NdおよびJNdi-1の値をそれぞれAおよびB、その比をF(Factor)とし、F_n=B_n/(A_n+A_<n+1>)によりFを求めた。4つの研究室で同一の装置と手法により測定された複数のpositionのF値に、いずれの研究室内での値にも平均値の標準誤差(2σ_m)をこえる差は見られない。したがってこの標準試薬中の同意体組成は瓶全体にわたり均質であると考えられる。よって全13 positionsにわたるFの平均値を求めることができ、その値は1.000505±9(1σ)である。LaJolla-Nd値0.511858±8となることがわかった。昨年度に引き続き、ネオジム試薬標準物質JNdi-1とLaJolla-Ndの^<143>Nd/^<144>Nd同位体比の精密比較測定を継続した。本年度は11研究機関の12質量分析計をもちいて測定を行った。測定に用いられている規格値として、^<143>Nd/^<144>Nd=0.7219を用いる以外はそれぞれの研究室で日常の測定を行っているのと同じ条件でJNdi-1とLaJolla-Ndを交互に測定した。JNdi-1はposition1から441までのうち18positionsで、一つのposition内での繰り返し測定数は2回から12回である。交互に測定したJNdi-1とLaJolla-Ndの値をそれぞれAおよびB、その比をF(Factor)とし、F_n=A_n/(B_n+B_<n+1>)によりFを求めた。5つの研究室で同一の装置と手法により測定された複数のpositionsのF値に、いずれの研究室内での値にも平均値の標準誤差(2σ_m)を越える差は見いだされなかった。したがって、この標準試薬中の同位体組成は瓶全体にわたり均質であると考えられる。よって、全18positionsにわたるFの平均値を求めることができ、その値は1.000503±1(1σ_m)が得られた。LaJolla-Nd値0.511857に対応するJNdi-1の値は0.512114±7となることがわかった。加えて本年度は、JNdi-1の消滅核種^<146>Smがα壊変により生ずる^<143>Ndの変動を研究する標準物質としての役割を考え、^<143>Nd/^<144>Ndの比較測定を行った。得られた104データーを検討した結果、F値は1.000006±3(1σ_m)となり、JNdi-1とLaJolla-Ndの間に有為の差はないことがわかった。この試薬により、測定値の確度をたかめた論文を公表した。本試薬に関する論文は執筆中である。
剛直な三環性架橋構造を有する不斉補助基の創製と触媒的不斉反応への応用

本研究では剛直な三環系架橋構造を土台とする不斉配位子の分子設計と合成を中心とする新規不斉触媒反応の開拓を検討した。この研究により当初の予想とはことなる構造の新規のキラルジアミノホスフィンオキシド配位子の開発に成功し、これを用いる効率的な触媒的不斉合成法を開拓した。1.キラルジアミノホスフィンオキシド配位子の開発入手容易なアスパラギン酸から出発し、分子内酸無水物を得、これからジアニリドへ誘導した。これを還元するとトリアミン誘導体が得られる。これと三塩化リンの反応で当初の目的の三環系不斉配位子のモデル化合物が得られるが、このものはシリガゲルにより精製を試みると分解し、キラルジアミノホスフィンオキシドを効率良く与えることが判明した。得られたキラルジアミノホスフィンオキシドはX線解析で5価のリン化合物であることが確認され、リン原子上とアスパラギン酸由来の炭素上の二ケ所に不斉中心を有する。このものは空気中で極めて安定で取り扱い良好な結晶である。そこでこのキラルジアミノホスフィンオキシドの配位子としての潜在特性を研究した。2.キラルジアミノホスフィンオキシド配位子を用いる不斉アリル位置換反応我々はこのキラルジアミノホスフィンオキシドが互変異性化による3価のリン化合物への変換が可能なことからキラルリン配位子としての可能性を精査したところ、アリル位置換反応で高い不斉誘起能を有することを発見した。そこでアリル位置換反応の中で現在でも問題を残している4級炭素構築法に適用したところ高い立体選択性で反応が進行することが明らかになった。本方法はアリルアセテート類に対して200分の1量のパラジウム触媒を室温下に用いることで高収率、高エナンチオ選択的に目的物を得ることが可能である。また基質一般性も高く、従来報告されている類似の技術と比較して広範囲の基質に適用出来ることが判明している。近年、触媒的不斉合成法が著しく進歩したが、その応用範囲は未だ限られ、依然として革新的な不斉触媒反応系の構築が必要とされている。そのためには立体化学制御能だけではなく、触媒の反応性の制御や触媒回転を含めた不斉触媒の包括的な分子設計が必要である。我々はこれまで不斉単座ホスフィン配位子の開発研究を進め、単座ホスフィン配位子9-PBNの合成に成功している。立体制御能をより高めた配位子の開発を目指して9-PBNで成功した分子設計を一部受け継いだ1,8-ジアザ-3-オキサ-2-ホスファトリシクロ[4.4.0.02,8]デカン構造と3,6-ジアザ-7-ホスファトリシクロ[4.3.0.03,7]ノナン構造を基本構造とする新しい剛直な三環性架橋構造の配位子の合成を計画した。まずはじめにこれらの合成を検討した。市販のフェニルグリシンとアスパラギン酸ジエチルエステルからジペプチドを常法により合成し、これのN保護基を除去した後ジケトピペラジン化を検討した。この反応では一部エピメリ化が進行した。精製後、過剰のフェニルリチウムでアルキル化すると第3級アルコール体が得られる。このアルキル化反応でもエピメリ化が進行し、室温まで温度を上げると1:1の混合物となることが解った。-30・C以下の低温ではエピメリ化を押さえることが出来たが反応は遅く、現在迄のところ低収率である。次に三環性架橋構造が出来るかを検討した。ボラン還元によりピペラジン誘導体を得た後、トリスジメチルアミノホスフィン(P(NMe_2)_3)との交換反応を検討した。トルエン中P(NMe_2)_3と加熱し、ボランで処理すると目的の三環性架橋構造のポスホロアミダイトをボラン錯体として取り出すことが出来た。まだ精製と途中段階でのエピメリ化に問題があり、大量合成には至っていない。また、ボランを外すところは検討中である。配位子が出来次第、遷移金属を用いる不斉合成反応の検討へ移る予定である。2.キラルジアミノホスフィンオキシド配位子を用いる不斉アリル位置換反応

我々はこのキラルジアミノホスフィンオキシドが互変異性化による3価のリン化合物への変換が可能なことからキラルリン配位子としての可能性を精査したところ、アリル位置換反応で高い不斉誘起能を有することを発見した。そこでアリル位置換反応の中で現在でも問題を残している4級炭素構築法に適用したところ高い立体選択性で反応が進行することが明らかになった。本方法はアリルアセテート類に対して200分の1量のパラジウム触媒を室温下に用いることで高収率、高エナンチオ選択的に目的物を得ることが可能である。また基質一般性も高く、従来報告されている類似の技術と比較して広範囲の基質に適用出来ることが判明している。本研究では剛直な三環系架橋構造を土台とする不斉配位子の分子設計と合成を中心とする新規不斉触媒反応系の開拓を検討する。基本となる土台に剛直な構造の3,6-ジアザ-7-ホスファトリシクロ[4.3.0.03,7]ノナンと1,8-ジアザ-3-オキサ-2-ホスファトリシクロ[4.4.0.02,8]デカンを選び、これらの上に芳香環を適当な位置に立てることにより、遷移金属がすっぽりはまり込むほどの大きな不斉空間を持つ分子を創製する。剛直な三環系架橋構造を合成する前により簡単な二環系架橋構造2,7,8-トリアザ-1-ホスファビシクロ[3,2,1]オクタン骨格を持つ不斉配位子をまず検討し、このような構造の不斉配位子が合成可能であることを確認する。その後、三環系架橋構造を検討する。以下の手順で研究を行った。1.キラルトリアミン誘導体の合成入手容易なアスパラギン酸から出発し、N-保護アスパラギン酸分子内酸無水物を得、これにアニリンを反応させるとβ-アニリド誘導体が選択的に得られる。更にアニリンをカルボジイミド法で縮合し、ジアニリドとした。これを水素化リチウムアルミニウムで還元するとトリアミン誘導体が得られる。この合成法では三つのアミノ基にそれぞれ異なる置換基が導入可能で、種々の誘導体が合成出来る長所がある。2.リン原子の導入このようにして得られたキラルトリアミンをトリスジメチルアミノホスフィンとの交換反応に付し、溶媒留去すると空気中で取り扱い可能なホスホロアミダイトが得られた。これによりこのような化合物が安定に存在することが明らかになった。現在、種々の誘導体、更に酸化により得られる不斉リン酸アミド型不斉触媒の合成を検討している。剛直な三環系架橋構造を合成する前により簡単な二環系架橋構造1,3,8-トリアザ-2-ホスファビシクロ[3,2,1]オクタン骨格を持つ不斉配位子をまず検討した。アスパラギン酸から出発してキラルトリアミンを合成し、3塩化リンと反応させたところ目的のホスホロアミダイトを得ることに成功した。このものは弱酸性条件下に容易に加水分解反応を受け、ジアミノホスフィンオキシドを与えることが分かった。この分解反応ではリン原子上でSN2型の反応により立体選択的に反応が進行し、リン原子上に不斉中心を有するジアミノホスフィンオキシドが得られていることがX線解析から明らかになった。
「国際的な子の奪取の民事上の側面に関するハーグ条約」批准における日本法の対応

国内で親が子を連れ去った場合は、人身保護手続きや審判前の保全処分によるが、日本の子の奪取事件の手続きと効果は、ハーグ条約案件とは異なり、子を即座に元の状態に戻す制度ではない。本研究では、その違いと日本の親権法における問題点を明らかにした。次に、アメリカにおける、他方親の同意のない無断転居を制限する立法と裁判基準等を検討し、子の奪取防止と親子の交流確保に有効であることを示し、ドメスティック・バイオレンス事件の手続きと保護について調査した。これらの研究により、子の奪取問題は単なる家庭の私事ではなく、国家が対策すべき課題であり、国家の家族への一定の介入が必要であることを示した。2013年6月に日本はハーグ子奪取条約を批准し、国内の実施法が成立した。本条約は家族の監護問題に積極的に介入するもので、日本法の制度に変更を迫るものではないものの、大きなインパクトを与えるものである。報告者はこの条約の内容および実施法の成立過程と解釈について、「ハーグ子奪取条約と「子の引渡し」」と題して論文を執筆し、京都家庭裁判所調査官研修にて講演を行った。特にインカミング・ケースにおける返還手続では、実施法に子の返還の代替執行が詳細に規定されており、国内の子奪取事件における直接強制へ影響があると考えられる。アウトゴーイング・ケースでは特に別居時に監護者指定がされた場合の非監護親の権利と監護権の居所指定権の範囲が従来のとらえ方では問題になる点を、日本の単独親権の解釈から検討した。また、2013年6月の比較法学会「親権をめぐる比較法的課題」シンポジウムで「アメリカの親権法」を報告すると共に、論文を『戸籍時報』『比較法研究』『親権法の比較研究』に発表した。アメリカは国内事件でも監護権の有無に拘わらず子連れの無断転居が立法・判例法で制限されているが、それは非監護親と子の面会交流の権利と利益を保護するためである。裁判では主たる監護親の転居理由とその後の非監護親と子との交流の確保が目指されるかが審査される。立法では居所指定権が監護権の内容に含まれるのか否かが検討されなければならない。なお、アメリカ法はパレンスパトリエの思想の下、家族への国家の介入を許しているところに、ハーグ条約の理念に親和的であるという側面もあるものの、現実には司法・行政および民間の家族支援サービスにより、自律的に家族の問題を解決することのできる制度が整っていることを明らかにした。ハーグ子奪取条約を理解するに当たって、本年度は、(1)国内の子の奪取事件をめぐる立法解釈と裁判例の動向を精査すること、(2)日本法はもとより親権・監護権に関する各国の法制度を理解すること、(3)諸外国における子の監護権と親による子奪取防止の法整備を研究する必要があったが、これら全てに関し研究し、6つの論文を執筆して公表した。(1)については、日本国内の子の奪い合い事件発生の背景として、日本法には別居時の手続きが存せず、社会的な男女性別役割分担の傾向により、母親による養育が主として行われている現状を明らかにし、法制度としては、子の奪取時の法手続は整備されているものの、裁判所では主たる養育者による転居は、同意がなくても違法な奪取とは判断されにくいこと、しかし、子の意思を中心に親子の交流が継続することが子の利益であることが理解されており、判例法も面会交流を促進していることを検討し、日本国内において今後、家族に対する行政や司法の支援の必要性を主張した。(2)については、アメリカの共同監護法制度の進展の中で、実務における共同監護と面会交流の強力な推進、一方の親が子を連れて転居することの法的制限、ドメスティック・バイオレンス(DV)支援や養育費の義務づけ等による、家族に対する行政の公的サービスの充実等をまとめた。(3)に関しては、アメリカにおいて別居後および離婚後に子と暮らす監護権者が子を連れて転居することを制限する“relocation"の法制度を検討し、実務上の無断転居の制限と親による転居の合意、判例法上において、監護権者の転居を正当化できる証明責任の内容とその証明要件の変遷、立法上のrelocation認容の考慮要件、DVと子連れ転居に対する政策、等について明らかにした。本研究では、まず、国内における親子間の子の奪取に対する日本法での裁判手続、判断基準の傾向を検討し、日本から他国へ子が奪取された場合の日本の親権法における問題点を明らかにした。国内での暫定的子の引渡しである保全処分の決定は、本案認容の蓋然性と保全の必要性という要件を遵守すると、決定が消極的になりがちという問題がある。また、別居時の監護者指定および離婚後の単独親権者指定後に子が国外へ連れ去られた場合には、条約の要件である居所指定権を含む監護権がないことから、残された親の請求が制限される可能性がある。日本に奪取された子の返還に関するハーグ条約案件に対し、今後生じるであろう論点について、アメリカでの裁判例を参考に検討すると共に、アメリカ独自のハーグ案件の対応について調査した。アメリカへのインカミングケースでは、緊急な救済申立てにより子を暫定的に保護することが可能であり、国内・国外の奪取の際の裁判管轄権と監護権の執行について定めている統一法(UCCJEA)が、制限的なハーグ条約要件を補完することが可能である。

更に、奪取された子が返還された後の心理的再統合に対する民間の支援が充実していること、奪取を防止するために、別居および離婚時に養育計画を立てて、無断転居を許さないことを双方が合意すること、他方親の同意がないときに裁判所が転居を認める基準について、各州法および判例法は具体的な要件を定めていること、DVの際には各自治体や民間および裁判所が、子と共に保護する対策を取っていること、奪取の可能性のある親に対しては、裁判所が防止策を講じることを州法で定めるなどして、子の奪取が単なる家庭の私事ではなく、国家が保護する政策をとっていることを明らかにした。以上の成果を研究期間中、複数の論文にて公表し、研究会発表および京都・大阪家裁調査官研修で講演し、議論を行った。国内で親が子を連れ去った場合は、人身保護手続きや審判前の保全処分によるが、日本の子の奪取事件の手続きと効果は、ハーグ条約案件とは異なり、子を即座に元の状態に戻す制度ではない。本研究では、その違いと日本の親権法における問題点を明らかにした。次に、アメリカにおける、他方親の同意のない無断転居を制限する立法と裁判基準等を検討し、子の奪取防止と親子の交流確保に有効であることを示し、ドメスティック・バイオレンス事件の手続きと保護について調査した。これらの研究により、子の奪取問題は単なる家庭の私事ではなく、国家が対策すべき課題であり、国家の家族への一定の介入が必要であることを示した。本年度に研究する内容として想定していた、(1)国内の子の奪取事件をめぐる立法解釈と裁判例の動向を精査すること、(2)日本法はもとより親権・監護権に関する各国の制度の理解、(3)諸外国における子の監護権と親による子奪取防止の法整備を研究することに関しては、ほぼ達成できた。比較法としてはアメリカ合衆国の研究および論文発表を行い、その他諸外国の状況については、それぞれの研究会・研究グループにおける議論を通して制度についての理解に努めた。社会科学各国でハーグ条約をどのように解釈し、適用し、子をどのように返還しているのか、また、判例に現れる問題点はいかなるものなのかについて、特にアメリカの実務と判例について研究する。具体的には、アメリカ国務省の方針と政策、アメリカ判例法に現れる解釈に関する検討を行い、また、子が国外へ連れ出されて他方親と交流が途絶えた場合に子が被る精神的被害の状況、再統合の際に子の心理的ケアを誰がどのように行うのかについて研究を深めたい。1.ハーグ条約の国内法における研究の到達点:ハーグ条約実施法の成立過程資料と、国際私法学者および実務家によるこれまでの研究の蓄積から、ハーグ条約の内容と実施法を検討して、論文を執筆した。2.ハーグ条約採択に至る過程:邦語文献による調査を行ったが、1980年当時の諸外国が抱える問題点については、今後さらにアメリカ法研究の中で検討する。3.実務における問題点:現在、日本で子連れ無断転居が発生してしまう社会的・制度的理由と、従来の子の奪取に対する解決手段、そしてハーグ条約と日本における子の利益判断の相違等について論文を執筆中である。2014年9月末より半年間、本務校から在外研究の許可を得てアメリカ・フロリダ大学において科研費課題研究を継続して行ったにも拘わらず、その間、調査研究費を科研費から支出することが制度上不可能であったため、若干次年度へ持ち越しとなった。1.日本における国内の子の奪取事件の手続と審査基準が、ハーグ条約における考え方の枠組みとどう異なるのかを検討するとともに、日本法での家族への介入と子の利益のとらえ方の相違を明らかにし、論文を完成させる。
動脈硬化ハイリスク高中性脂肪血症のin vivo分子機構解明と新規治療標的創出

高トリグリセリド(TG)血症は、長らく動脈硬化の危険因子と認識されてきたが、高TG血症が直接的に動脈硬化を惹起する証拠は明らかではなかった。しかし、近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっている。しかしapoA5の異常がin vivoでどのようなメカニズムで高TG血症と動脈硬化を引き起こすのか明らかではない。本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索を行う。SREBP-1c阻害、apoA5過剰発現による治療可能性を示す予備的知見をもとに、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療法開発を目指す研究である。平成30年度は、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム:SREBP-1cの役割の解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明(apoA5変異体in vivo assay系確立)、を継続して探求し、その成果の一部をアメリカ心臓協会の学会誌に論文報告した。A-1の一部とA-2の検討は引き続き進めている。B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明のためのin vivoモデル構築とその解析も順調に進めている。さらに、C)apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索についても、microarray解析を利用した候補遺伝子のスクリーニングを予定通り進めている。動脈硬化惹起性高TG血症の発症メカニズムを明らかとし、その動脈硬化惹起性の分子メカニズムを解明し、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療標的を同定するのが、本研究の目的である。近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっており、本研究課題では、apoA5遺伝子異常モデルを用いてこれらの解明をin vivoで行うことを目的としている。本研究課題で目標としている、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、のうち、これまでに、A-1)においては、高炭水化物食や加齢などの生理学的条件において、SREBP-1cが中心的な役割を果たすことを明らかとし、アメリカ心臓協会の学会誌に予定どおり論文報告した。A-1)の一部とA-2)については、継続して探求をすすめる予定である。B)とC)の研究も順調にしており、平成31年度の研究項目でもあり、継続して検討をすすめている。以上から、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。これまでの検討から、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子、apoA5の遺伝子異常による高TG血症の発症メカニズムとして、加齢、高炭水化物食などの生理的刺激が加わると高TG血症が著しく増悪すること、その分子メカニズムとして、SREBP-1cが必須の役割を果たすことを解明し、論文報告した。本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、を目的としている。A-1については当初の計画通り、国際英文雑誌への論文報告も完了しており、今後はA-1の一部とA-2の検討を継続する。また、B、Cについても当初の研究計画通り研究を遂行する予定である。具体的には、A-1)その他の環境負荷(他の高炭水化物食、高脂肪食等)や糖尿病モデル(STZ誘発性1型糖尿病、肥満高血糖モデル(ob/ob)との交配)での高TG血症におけるapoA5とSREBP-1cの役割を更に解明、A-2) apoA5のin vivo機能を、recombinant蛋白、組み換えアデノウィルス、アデノ随伴ウィルスベクター(AAV)による過剰発現モデルにより解明、B) apoA5欠損マウス、apoA5;SREBP-1c両欠損マウスを用いて、apoA5-SREBP-1c経路の動脈硬化における役割を解明、C)C-1) SREBP-1c経路阻害によるrescueを担う標的遺伝子の解明、C-2)アデノ随伴ウィルスベクター(AAV)でのapoA5過剰発現による動脈硬化治療の検討を、予定通り継続して進める。

本研究課題では、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索を行う。SREBP-1c阻害、apoA5過剰発現による治療可能性を示す予備的知見をもとに、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療法開発を目指す研究である。平成29年度は、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム:SREBP-1cの役割の解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明(apoA5変異体in vivo assay系確立)、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、を目的として研究を遂行した。その結果、A-1:核内受容体LXRアゴニスト投与、加齢、高炭水化物食などにより、重度の高TG血症が誘発され、これらがSREBP-1c依存的であることを解明した。A-2:apoA5のin vivo assay系の確立は現在検討中であり、B:動脈硬化を検討するためのin vivoモデルは現在作成中であり、研究は順調に進展している。動脈硬化惹起性高TG血症の発症メカニズムを明らかとし、その動脈硬化惹起性の分子メカニズムを解明し、動脈硬化惹起性高TG血症の新たな治療標的を同定するのが、本研究の目的である。近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA5などの遺伝子異常によるもの---は動脈硬化ハイリスクであることが明らかとなっており、本研究課題では、apoA5遺伝子異常モデルを用いてこれらの解明をin vivoで行うことを目的としている。本研究課題で目標としている、A-1) apoA5異常による高TG血症のin vivoでのメカニズム解明、A-2)ヒトのapoA5異常症のin vivoでのメカニズム解明、B) apoA5異常による動脈硬化のメカニズムのin vivoでの解明、C) apoA5異常による高TG血症・動脈硬化の新規治療標的探索、のうち、平成29年度は、A-1)、A-2)、B)が研究項目となっていた。A-1)においては、すでに多くの生理学的条件において、SREBP-1cが中心的な役割を果たすことを明らかとしている。A-1)については平成30年度の研究項目でもあり、継続して探求をすすめる予定である。A-2)は平成29ー30年度、B)の研究は平成29ー31年度の予定で計画されており、現在進行中である。以上から、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。高トリグリセリド(TG)血症は、長らく動脈硬化の危険因子と認識されてきたが、高TG血症が直接的に動脈硬化を惹起する証拠は明らかではなかった。しかし、近年の遺伝疫学的研究から、少なくともある種の高TG血症--- apoA