hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ロータリエンコーダの普及型高精度校正装置の開発とその評価

一般に高精度と言われる精度5"程度のロータリエンコーダの校正を目的に、安価な校正装置の開発を目指した。その結果、自己校正法である等分割平均法、角度の高分解能自動測定可能な時間変換法を採用することによって、高精度基準不要、割出精度、測定回転速度、温度変化にロバストな安価な装置を製作した。±0.5"程度の高精度ロータリエンコーダの校正を行った結果、十分な精度で校正出来ることを確認した。これまでに開発してきた超高精度校正システムは、(1)精度1′′以下の最高精度のエンコーダを基準エンコーダとして2つ内蔵させ、(2)空気軸受とダイレクトドライブモータを使った等速回転機構、(3)空気軸受と高精度エンコーダ、ダイレクトドライブモータをつかった割出機構を採用して、校正精度0.01′′を実現してき。これに対して、本研究の19年度では、極力安価な機械要素を採用して簡易な校正システムを試作した。この装置は(1)基準エンコーダとして、16384P/Rの目盛を持つガラススケールと4検出ヘッドを取り付けられるセンサユニット、(2)回転機構として、回転軸に一般のベアリングを使い、直流モータとゴムベルト駆動方式を採用。(3)割出機構として、ステッピングモータ直結で検出ヘッドを任意の位置に割出せる機構を採用した。この装置の評価の結果、(1)この基準エンコーダを超高精度校正システムで測定すると校正値は偏心誤差が大きいが、180度対向のヘッドの平均化で再現性は±0.3′′程度を確認した。(2)しかし、簡易校正システムに取り付けると、再現性は±1′′以上に悪化した。この原因は回転時の軸受けの振動と装置の振動によって、目盛板とセンサユニットが相互に振動し再現性のない誤差となっている。(3)等速回転機構ではより安定な回転を得るために、フライホイールが必要であること。(4)割出機構においては、割出後の固定機構が必要であること。(5)目盛板と割出機構の回転軸が一致するような調整機構が必要であることが分かった。(6)以上、振動の問題を除けば、回転機構、割出機構いずれにも大きな問題はないことが分かった。20年度はこの結果を踏まえて、軸受の選定と装置の振動絶縁を念頭に装置改良を検討し、装置を完成させる。昨年度までに、2つのセンサヘッドを使った基準エンコーダ、DCモータとベルト駆動による簡易等速回転機構、ステッビングモータを使った割出機構からなる普及型校正システムの試作を行い、その性能を評価した。その結果、(1)空気軸受けを使うと、比較測定値の再現性が±0.3"であったものが、±1"に悪化。このことから軸受けの選定の見直しが必要。(2)等速回転時の振動が、基準エンコーダのセンサユニットに伝わり、再現性が悪くなっていることがわかった。そこで、本年度は次のことを試み、その結果を得た。(1)軸受けにアンギュラー玉軸受けの精度等級の高いものに交換したが、特段ばらつきは減らなかった。(2)割出軸に電磁ブレーキを組み込み、測定時にセンサユニットを割出軸に固定した。その結果、標準偏差0.05"0.15"であったものが、0.05"0.1"程度に多少の改善は認められたが大きな改善効果はなかった。(3)あらかじめ決めた回転速度、割出角度とブレーキのオンオフタイミングをマイコンに設定し、校正作業の自動化を行った。以上の結果を使って、本システムの基準エンコーダと市販されている±2"程度の高精度エンコーダを校正した。その結果、本システムの基準エンコーダの校正値は±1.5"、再現性は±0.15"を得た。高精度エンコーダは±2"、再現性は±0.5"程度の校正値が得られた。この高精度エンコーダの校正値の大半が偏心誤差であること、また、±0.5"の再現性には、高精度エンコーダ自身の再現性の悪さが入っていることも評価できた。この試作システムは等速回転軸とセンサユニットが、まだ機械的に接触する部分があり、この非接触化を図ることによって、さらに再現性がよくなると考えられる。(1)機械装置の改良昨年度までに、普及型校正装置を製作したが、基準エンコーダの回転軸と割出軸が機械的に接触しており、回転振動が伝わって測定値のばらつきに大きな影響を与えていた。本年は両回転軸間の軸角度誤差、軸ずれを測定し調整できるように改造したうえで、非接触化を図った。その結果、本装置の基準エンコーダの2ヘッド平均、4ヘッド平均との比較測定値の標準偏差はそれぞれ0.08′′、0.06′′と向上した。ちなみに単一ヘッドでは0.5′′。(2)新しい誤差測定回路用の演算プログラムの制作新しい誤差測定回路を使えるように演算プログラムを制作した。

この誤差測定回路は微小角度を時間を使って高分解能に自動測定する時間変換法を実現するもので、従来のものより、より低速測定が可能となるように測定速度範囲を広げ、パソコンのOS更新などに左右されないLAN接続。演算処理の単純化、50以上の複数のエンコーダの同時測定に対応できるようにしたものである。データ処理用のパソコンとLANで接続し、パソコンからの測定条件入力で測定開始し、測定終了後データをLAN経由でパソコンに転送。パソコン側では0.001′′以下という高分解能で比較測定値を角度に変換して出力する。(3)校正結果高精度エンコーダを被校正エンコーダとして本装置に取り付けて、校正を行った。自己校正法である等分割平均法に5分割、7分割を適用して校正値を得た。その結果、高精度エンコーダの校正値は±0.3′′、偏心誤差を除けば±0.2′′であった。校正値の標準偏差は0.08′′であった。この高精度エンコーダをこの精度で測定できることから、本研究で試作した安価な普及型校正装置は、研究の当初の目的である精度5′′程度のエンコーダの校正に十分な性能を持って供し得るものとの結論を得ることができた。
正戦論の構造転換-公法秩序としての国際法の存在証明

平成19年度は、前年度の法思想史的・法理論的研究に引き続き、国際公法秩序の構造を明らかにし、それを応用して国際安全保障に関わる現代的問題群としての人道的干渉や対テロ戦争を分析するという作業を行った。研究計画の最終年度に当たるため、研究成果の取りまとめと発信も意図し、その一部を基にして日本法哲学会学術大会で分科会報告を行い、質疑応答の中でも有益な示唆が得られた。なお、期間終了後となるが、『法哲学年報2008』に報告内容を拡充した論文が掲載される予定である。研究を通じて次の点が明らかとなった。第一に、国連憲章体制は、平和の確保・維持を目的とした行政的な性格を持ち、刑罰とは異なる論理を持った秩序であり、そこでは不正を処罰し除去することよりも、継続的な関係性の中で秩序を維持することが目指される。第二に、近年、人道的干渉や対テロ戦争のように刑罰的な秩序観に基づく行動が見られるが、これらは公平性や関与の持続性を維持することができず、国際社会における統治の安定性を損い、しかも秩序を回復するために行政的な役割を持った集団的枠組みに依拠せざるをえない。したがって第三に、政治的対立のために危機に迅速に対処できないという国連憲章体制の限界は克服されなければならないとしても、正不正の判断に基づく一方的な武力行使はせいぜい例外的なものとして認められるにすぎず、代替的な秩序構想とはなりえない。以上の研究の意義は、既存の秩序それ自体の変更要求に対し、合法主義的な観点から法解釈を以て応答しがちである現在の国際法学に対し、そのような姿勢の不十分さを明らかにし、既存の秩序の持つ性格や目的を踏まえた上で価値的立場を示す必要性を提起した点にあると考える。本年度は本研究計画の初年度に当たり、正戦論・集団安全保障に関する史的研究および公法秩序一般についての理論的研究を行った。具体的には、研究課題の二つの要素である「正戦論の構造転換」と「公法秩序」の意義をそれぞれ位置付けることを試みた。第一に、「正戦論の構造転換」の歴史的な位置づけを図るため、戦間期から国連創設期に行われた議論をカール・シュミットを中心に探った。そこでは、19世紀のいわゆる無差別戦争観から国際連盟、国際連合への流れが、かつての正戦論への回帰とは違ったものであることが確認された。戦間期の国際連盟・不戦条約を中心とする体制は戦争の犯罪化を目指すものであったが、そこでは普遍的な公法秩序への志向性が特徴的である。戦争が国際社会全体の関心事として位置付けられ、戦争がその個別的な性格を失うという事態がそこに生じたのである。そして、普遍的な秩序をいかにして維持していくかという課題は、今日まで続く国際社会の新たな局面に固有のものと捉えられる。この考察の一部は、「『正戦論』と『公戦論』-力一ル・シュミットを手掛かりとして」と題して東京法哲学研究会2007年1月例会において報告し、普遍的な公法秩序が、武力行使を「犯罪」化するにとどまらず、より広く暴力管理の体制をいかに維持するかを課題として発展してきたことを論じた。第二に、公法秩序という視角設定の基礎にある何らかの共同性の概念をより広い同時代的文脈の中に位置付けつつ探るため、現代法哲学・政治哲学上の議論の応用を試みた。その一部は、「地域主義における共同体の位置-マッキーヴァーの理論を通じて見えるもの」(『社会科学研究』58巻5・6号)において公表した。そこでは、重層多元的な共同体の広がりが国境で途切れてしまうことはなく、グローバル化する世界においてますます国境を越えた人々の結びつきが強まる状況にあることを承認しつつ、なお地球的統治において国家の占める固有の重要な位置があることを論じた。この小論から引き出される一つの含意は、公法秩序についても重層的な構造を議論することができ、その観点から地域的な集団安全保障を位置づけうるということである。1月から2月にかけてニューヨーク大学およびコロンビア大学の研究者と意見交換を行い、以上のような構想が他の類似する研究の中でいかなる位置づけを得るか、探る機会を得た。

したがって第三に、政治的対立のために危機に迅速に対処できないという国連憲章体制の限界は克服されなければならないとしても、正不正の判断に基づく一方的な武力行使はせいぜい例外的なものとして認められるにすぎず、代替的な秩序構想とはなりえない。以上の研究の意義は、既存の秩序それ自体の変更要求に対し、合法主義的な観点から法解釈を以て応答しがちである現在の国際法学に対し、そのような姿勢の不十分さを明らかにし、既存の秩序の持つ性格や目的を踏まえた上で価値的立場を示す必要性を提起した点にあると考える。
高等教育のマス化・ユニバーサル化と学生文化の変容に関する歴史社会学的研究

学生生活調査や校友会誌、新聞記事、書簡集、小説などを資料として1930年代、1960年代の学生文化の転換点を明らかにした。これらの作業にもとづいて、明治期から現在にいたる学生小説の流れを確認し、代表となる学生小説を選定して各時代の特性についてまとめるとともに、学生文化の構造的変容を明らかにした。これらから、戦後日本社会における知識人界と「学問」の変容についてそのダイナミズムを描き出し、現在の社会における大学と大学界のゆらぎについて検討した。本研究は、1930年代と1960年代という2つの高等教育拡大の画期を対象として、量的データを中心に、小説、日記、旨自伝、インタビューなど質的なデータを用いて各時代の学生文化の特質をとらえ、現在におよぶ日本における学生文化の展開と変容について明らかにすることを目的としている。本年度は、3つの作業班に分かれてそれぞれの分野の研究を進めるとともに、研究会を開催し、各分担者の研究経過を報告して全体の研究計画の調整をはかった。各作業班の主な成果は以下のとおりである。1.文部(科学)省および各大学が実施した学生生活調査の収集および分析:関西にある私立大学の学生生活調査について、1963年1988年の結果表の再集計および19982005年の個票データの分析。読書傾向や学習時間を東京大学や京都大学の学生生活調査の結果と比較した結果、中堅私立大学のキャンパス・カルチャーは大学進学率の上昇にともなって、むしろ東大・京大のキャンパス・カルチャーよりもマス・カルチャーとの類似性が高まってきたことが示された。2.学生小説、キャンパス小説の収集及び分析:1930年代の新聞における学生の自殺報道記事を収集し、「自殺学生像」の構築や変容についての分析に着手した。3.女子の学生文化に関する分析:高等女学校の卒業生調査から「女学校文化」は、その思想性や社会性から距離をおいた特性が羨望と忌避の源であることが示された。一方、近代日本社会において、特に初期の女子の中・高等教育機関を牽引したミッション・スクールは、西洋知の発信基地としてあこがれの存在でもかり、かつ、「シャドウ」として近代日本社会のイデオロギーを照射していたということが示された。男子学生文化の「欠如」とも、また、男子学生文化よりも崇高で純粋な文化とも捉えることのできるこのような女子学生文化は、学生文化や学生文化論に対する新たな分析視角でもある。平成19年度は、平成18年度に引き続いて3つの作業班に分かれてそれぞれの分野の研究を進めるとともに、研究会を開催し、各分担者の研究経過を報告して全体の研究計画の調整をはかった。また最終年度となる平成20年度の報告書作成にむけて編集方針を決定し、執筆の分担を行なった。1.学生生活についての調査・研究:京都帝国大学の学友会について、関係資料を用いて創立から1930年代にかけての組織の変遷をまとめ、旧制高等学校や帝国大学における課外活動組織の位置づけや役割に関する分析に取りかかった。また、文部省資料をデータ化して1900年代前半の在外研究員の動向を把握し、高等教育において海外渡航留学生や留学生制度が及ぼしうる影響についての分析を行なった。2.学生小説、キャンパス小説の収集及び分析:旧制第一高等学校および東京帝国大学に在籍したある詩人の書簡(1927-1938)から、1930年代の学生文化の諸相を読み取る試みを行なった。また、明治期から現在にいたる学生小説の流れを確認し、代表となる学生小説の候補を挙げて最終報告書作成に向けた調整を行なった。3.女子の学生文化に関する分析:研究協力者がこれまでに行なってきた研究の成果をふまえ、女学生文化へのアプローチについて今後の基本方針を確認した。また、女学生の登場により生じた師弟関係の変容についての分析に着手した。平成20年度は、本研究プロジェクトの最終年度としてのまとめに向けた全体方針を決定し、これに基づいて各分野の研究を進めるとともに、研究会を開催して各分担者の研究経過を報告して研究者間での共有をはかった。本年度の主な成果は以下のとおりである。1.明治期から大正中期にかけての高等女学校同窓会誌にもとづいてデータを作成、分析し、高等女学校卒業生にとって、在学時につくり上げた友人関係や女学校文化、女学校卒という学歴が、卒業後にどのような意味や機能をもっていたのかについて、階層的視点を踏まえて考察を行なった。2.校友会や寄宿舎といった学生の「課外活動」について、その成立期の史料を洗い直し、学生の動きと大学側の関与や対応を丁寧に追うことで、学生の自治という視点から学生文化の源流を探った。3.戦後日本社会における知識人界と「学問」の変容についてそのダイナミズムを描き出した。また、9月には「学生文化の変容と終焉-煩悶からレジャーヘ」というタイトルでシンポジウムを開催した。同シンポジウムは「学生文化の比較社会学的研究会」と合同で主催し、また、コメンテーターとして上智大学岩田弘三教授を招いた。

このシンポジウムにより、現代の学生文化を中心としてこれまで教育社会学において明らかにされてきた実証的知見に依拠しつつ、比較文化研究および歴史社会学的研究、文芸社会学研究といった多様な分析視角から今後、学生文化研究を深化させてゆく意義と方向性が示された。
免疫化学的アプローチを利用した抗酸化食品因子の新規機能性評価法に関する研究

白内障は水晶体の一部または全体が白色または黄褐色に混濁する疾患である。白内障の発症要因の一つとして酸化ストレスも重要であることが報告され、非常に注目を集めている。そこで、抗酸化食品因子であるクルクミノイドに着目し、クルクミン(U1)およびその生体内代謝産物テトラヒドロクルクミン(THU1)による抗白内障作用について検討を行った。まずガラクトース経口投与による白内障発症に対するクルクミノイドの効果を検討したところ、コントロール群と比較して、ガラクトース食群でのレンズ濁度が顕著な上昇したのに対し、ガラクトース食群+0.2%クルクミン(U1)群、ガラクトース食群+0.2%THU1群のレンズ濁度上昇が有意に抑制され、U1とTHU1を比較すると、THU1の方がより強いレンズ濁度の上昇抑制効果が認められた。白内障のin vitroのモデル系でも同様に、THU1添加によりレンズの混濁が抑制された。また白内障モデルでのグルタチオン量減少がTHU1添加により改善され、レンズ中の脂質過酸化物量が、白内障モデルで通常の約3倍に増加したのに対し、THU1添加により、その量はコントロールとほぼ同程度であった。レンズでの抗酸化酵素活性は、白内障モデルにおいてglutathione peroxidaseとsuperoxide disumutase活性の有意な低下が、またTHU1の添加により、これらの活性の回復がみられた。以上の結果からTHU1はレンズにおいて抗酸化物質として作用した結果、レンズの酸化傷害を抑制し混濁を低下させたと考えられた。また、THU1は糖尿病モデル動物の血清での過酸化脂質量の減少に作用することも明らかにしている。現在、これらの糖尿病合併症モデルにおいて、免疫学的手法による酸化ストレスの検出を進めており、病態の進行との関連を検討しつつある。免疫化学的手法によるバイオマーカーの特異的微量定量法を確立、特に、モノクローナル抗体を用いたELISA(Enzyme-linked Immunosorbent Assay)法による抗酸化活性評価系を確立して、in vitroからin vivoにおける疾病、特に、動脈硬化や糖尿病の合併症などに対する抗酸化食品の持つ作用メカニズムとその抑制への系統的な応用を目的として本研究を行った。本年度は、特に、脂質過酸化初期反応生成物として13-リノール酸ヒドロペルオキシド(13-HPODE)を用いて核酸塩基との反応生成物の化学的な分析をおこなった。その結果、L2dGと命名した2'-deoxyguanosineに13-HPODEが付加した新しい酸化傷害バイオマーカーを得ることに成功した。そこで、L2dGの生成機構の化学的な解析を行うと共に、L2dGを抗原としたモノクローナル抗体の作製にも成功した。このモノクローナル抗体を用いて、コリン欠乏食投与による肝臓ガンモデル動物のごく初期の時期にも免疫染色することに成功した。既に作製に成功し、広く用いられている酸化傷害DNAである8-hydroxy-2'-deoxyguanosineとの併用により、新しい酸化傷害バイオマーカーとしての有用性と共に、ガン化のメカニズム解析に新たなアプローチが期待できる。現在、免疫担当細胞でとして知られる好中球やマクロファージ由来のニトロ化物や塩化物、臭化物の化学的な解析も着実な進展がみられ、2'-deoxyguanosineのジブロム体を得ることにも成功し、現在、有機化学的な解析と共に、モノクローナル抗体の作製を進めつつある。

そこで、抗酸化食品因子であるクルクミノイドに着目し、クルクミン(U1)およびその生体内代謝産物テトラヒドロクルクミン(THU1)による抗白内障作用について検討を行った。まずガラクトース経口投与による白内障発症に対するクルクミノイドの効果を検討したところ、コントロール群と比較して、ガラクトース食群でのレンズ濁度が顕著な上昇したのに対し、ガラクトース食群+0.2%クルクミン(U1)群、ガラクトース食群+0.2%THU1群のレンズ濁度上昇が有意に抑制され、U1とTHU1を比較すると、THU1の方がより強いレンズ濁度の上昇抑制効果が認められた。白内障のin vitroのモデル系でも同様に、THU1添加によりレンズの混濁が抑制された。また白内障モデルでのグルタチオン量減少がTHU1添加により改善され、レンズ中の脂質過酸化物量が、白内障モデルで通常の約3倍に増加したのに対し、THU1添加により、その量はコントロールとほぼ同程度であった。レンズでの抗酸化酵素活性は、白内障モデルにおいてglutathione peroxidaseとsuperoxide disumutase活性の有意な低下が、またTHU1の添加により、これらの活性の回復がみられた。以上の結果からTHU1はレンズにおいて抗酸化物質として作用した結果、レンズの酸化傷害を抑制し混濁を低下させたと考えられた。また、THU1は糖尿病モデル動物の血清での過酸化脂質量の減少に作用することも明らかにしている。現在、これらの糖尿病合併症モデルにおいて、免疫学的手法による酸化ストレスの検出を進めており、病態の進行との関連を検討した。
ATPエネルギー

1.班長は人体細胞におけるATP合成系の発現機構を明らかにするため5種のミトコンドリア酵素遺伝子の5′ー上流部の全構造を決定し、新しい共通のエンハンサー構造を発見しその転写制御因子を示した。また培養細胞の低酸素下における核性支配のこれら遺伝子の抑制の経路を明らかにする過程で人体の膜ホスホリパーゼCの全構造を初めて解明した。2.二井班員は大腸菌の変異株を用いて、ATP合成酵素のαサブユニットの触媒反応におけるAla285、Ser373、Arg376の正の協同性への役割、βサブユニットのATP結合部位のAla151残基の役割、ホウレンソウCF_1γサブユニットのextra domainの解明、εサブユニットのF_1ーFo結合能にはC末端60残基が不要なこと、等を明らかにした。3.田川班員はATP合成酵素のF_1のATPase inhibitorの補助蛋白質として発見した9K 15Kタンパク質の遺伝子をクローン化しさらにこれらを欠失させても酸化的燐酸化が失われないことを見出した。4.西村班員は葉緑体膜からATP合成酵素のF_1を除去した標品の脱共役剤存在下の光誘起性H^+放出はvector的な輸送でなく、膜タンパク質の高次構造変化による可能性を示唆した。5.林班員は核ーミトコンドリア間の遺伝子発現の調節の解明の為にMCA処理マウス細胞のミトコンドリアDNAを正常細胞のそれと交換することに成功し、造腫瘍性には影響しないことも確かめた。6.白木原班員はF_1のα、βサブユニットの微結晶を得た。7.福井班員はアデニレートキナーゼの部位特異的変異によって詳細な反応機構の解明を行なった。班長はFoF_1をリン脂質平面膜に組み込みH^+電流を実測し、外部電圧を印加してもATPase反応のKmが変化しないという驚くべき事実を見出した。ATP合成機構の根本はF_1ーATP複合体からのATPの解離の段階にエネルギーが必要であるという学会の定説に重大な修正を加えた。1.班長は人体細胞におけるATP合成酵素の発現機構を明らかにするためそのβ遺伝子の5′-上流部の全構造を決定し, TATA-boxを欠くGC-boxとCAT-boxの役割CAT-assay法等で発現条件を解明した.2.二井班員は大腸菌の変異株を用いて, ATP合成酵素のb-サブユニットのF_1結合能, H+輸送能γサブユニットのF_0形成能, εサブユニットのF_1-F_0結合能F_0補助能, βサブユニットのATP結合部位の残基の役割, αサブユニットの触媒反応における役割等を明らかにした(J.Bio1.Chem.262等に印刷中).3.田川班員はATP合成酵素のF_1のATPaseinhibitorの補助蛋白質として発見した9K蛋白の役割がinhibitorの対立1igandであることを見出した.両者には高いhomologyが存在し, F_1に9Kが結合した時には活性型, inhibitorが結合した時には不活性型となる.4.西村班員は葉緑体膜からATP合成酵素のF1を除去した標品の脱共役剤存在下の光誘起性H^+放出はvector的な輸送で無く,膜表面か膜内部のH^+に由来することを確かめ恐らくATP合成酵素のCFoによる可能性を示唆した.5.班長は安定性の高い好熱菌のATP合成酵素の部位

特異的変異と大量発現を行い. ATP結合部位の残基の意義を解明した.半導体にF1を直結してそのion流を実測した(軽部と共同:Ann.N.Y.Acad.Sci.501).更に,重水中で発現したサブユニットを軽水中でのそれと再構成しその中性子散乱の実測に成功した(伊藤雄司,原田三男, Brookheaven研究所と共同).1.ATP合成酵素に関する国際会議. (班長と二井班員が組織,米国,豪州,日本の三国). 2.Science Citation Index(1986).第一著者論文のみでも班長238,二井班員119編等多数.3.国際生化学会議等々への招待講演(班長).4.Ann.R.Bio.のATP合成酵素総説依頼(二井).
医薬品の臨床評価の複雑性に対する統計的方法の研究

近年の医薬品の臨床開発は,成功率を向上させるための諸種の試みが行われている一方で,評価の複雑性が増している.本研究では,医薬品開発に伴う複雑性がもたらす意思決定の困難さに対処するための統計的方法論の研究を行った.とくに,社会的要請と貢献の高い統計的課題として,(1)複数の評価項目と仮説を伴う臨床試験,(2)予測バイオマーカに基づくEnrichment集団を対象とする臨床試験,(3)国際共同臨床試験をとりあげ,それらの試験のデザイン・解析・表示・解釈・診断・提示の方法を検討し,統計的推論過程として示した.平成24年度においては,目標として掲げた三つの課題のうち,課題1「複数の評価指標と仮説を伴う臨床試験のデザインと解析」について,(1)評価指標が事象時間変数で,ログランク検定統計量に基づく場合,およびより簡便な方法として(2)事象時間変数に指数分布を仮定した場合,(3)2値評価指標と事象までの時間が混在する場合の標本サイズの設計の方法を整備した.また,これらの検討ではすべての評価指標について統計的有意性を主張する場合は,症例数が評価指標の個数に応じて増加するが,それは変数間の相関を考慮したとしても十分に抑制できないことがある.そこで,救済的であるが,現実的な方法として,群逐次デザインの枠組みのなかで症例数設計の方法を検討した.課題2の「Enrichment集団を対象とする臨床試験のデザインと解析」については,Enrichment集団の解析を部分集団解析として捉え,その多重性を考慮した解析方法の問題点を整理し,Gatekeeping法に基づく方法の適用可能性を検討した.課題3の「国際共同試験のデザインと解析」については,継続して国際共同試験データを利用して日本で承認された医薬品について事例研究を継続して行った.得られた成果については,国内・海外の学会などを通じて結果を広め,また,24年度に先んじて,国際研究会を開催し,先鋭の研究者との交流を行い,客観的評価と批判をうけた.近年の医薬品の臨床開発は,成功率を向上させるための諸種の試みが行われている一方で,評価の複雑性が増している.本研究では,医薬品開発に伴う複雑性がもたらす意思決定の困難さに対処するための統計的方法論の基礎的・理論的研究を行った.とくに多重評価指標の問題として,正規指標と2値指標が混在する場合,すべての評価指標が事象時間変数である場合の2群比較における優越性仮説に基づく標本サイズの算出と検出力を検討し,指標間の相関を考慮することによりどの程度まで検出力が改善し,そして標本サイズを小さくすることができるかを評価した.また,事象時間指標については,試験打ち切りがどのように指標間の相関構造に影響を及ぼし,またそれがどの程度まで検出力と標本サイズに影響するかを理論的およびシミュレーションにより数値的に検討した.提案手法がほとんどの場合で良好であることを確認した.Enrichment集団の解析を部分集団解析として捉え,その多重性を考慮した解析方法の問題点を整理し,Gatekeeping法に基づく方法の適用可能性を検討した.臨床試験の適応的デザインの一つのとり組みとして,用量反応試験を俎上にあげ,グラフィカル接近法と仮説分割検定接近法を組み合わせることにより解釈が容易でデザインの適応・変更に対して柔軟性もち,しかも第1種の過誤確率を適切に制御できる方法を開発した.最終年の8月には本研究の纏めてとしてシンポジムを開催した.近年の医薬品の臨床開発は,成功率を向上させるための諸種の試みが行われている一方で,評価の複雑性が増している.本研究では,医薬品開発に伴う複雑性がもたらす意思決定の困難さに対処するための統計的方法論の研究を行った.とくに,社会的要請と貢献の高い統計的課題として,(1)複数の評価項目と仮説を伴う臨床試験,(2)予測バイオマーカに基づくEnrichment集団を対象とする臨床試験,(3)国際共同臨床試験をとりあげ,それらの試験のデザイン・解析・表示・解釈・診断・提示の方法を検討し,統計的推論過程として示した.平成23年度においては,目標として掲げた三つの課題のうち,課題(1)「複数の評価指標と仮説を伴う臨床試験のデザインと解析」について大きな成果が得られた.これまでの研究では,評価指標がすべて連続変数である場合をとり扱っていたが,ガンや循環器疾患などの現実の臨床試験では,評価指標が2値変数や事象時間変数であったり,あるいは一方が2値変数で他方が事象時間変数あったりする.そこで,(1)評価指標が2値変数で,リスク比やオッズ比に基づく場合,(2)評価指標が事象時間変数で,ログランク検定統計量に基づく場合,およびより簡便な方法として(3)事象時間変数に指数分布を仮定した場合,(d)2値評価指標と事象までの時間が混在する場合の標本サイズの設計の方法を整備し,標本サイズの算出方法と検出力の挙動を検討した.このとき,これらの検討ではすべての評価指標について統計的有意性を主張する場合,少なくとも一つの評価指標について統計的有意性を主張する場合の二つの状況で吟味した.さらに,標本サイズの計算では通常,grid searchが用いられることが多いが,計算に時間がかかるという難点があった.そこで,その計算時間を短縮するためのアルゴリズムを開発した.ここで開発・整備した方法については,広く実地で使用できるように,利用可能なプログラム(R/SAS/Fortran)としてWEBで公開した.課題(2)の「Enrichment集団を対象とする臨床試験のデザインと解析」については,Enrichment集団の解析を部分集団解析として捉え,その多重性を考慮した解析方法の問題点を整理した.課題(3)の「国際共同試験のデザインと解析」については,継続して国際共同試験データを利用して日本で承認された医薬品について事例研究を行った.

得られた成果については,国内・海外の学会などを通じて結果を広め,客観的評価と批判をうけた.目標として掲げた三つの課題のうち,課題1では昨年以上に大きな進捗が見られ,さらに,研究期間3年を通して目標として掲げた内容をほぼ達成し,さらに新たな課題に挑戦した.課題2および課題3では,本年度に目標として掲げた内容をほぼ達成した.目標として掲げた三つの課題のうち,課題(1)では大きな成果が得られ,研究期間3年を通して目標として掲げたほぼ8割程度の内容を達成した.課題(2)および課題(3)では,本年度に目標として掲げた内容をほぼ達成した.全体計画に基づき,とくに実地での適用拡大と方法論の標準化の二つに重点をおきながら,昨年度からの研究を発展・拡大させる予定である.研究代表者・分担者は年度末にそれぞれの結果をもち寄って議論し課題・問題点を整理し,そのうえで総合的な評価を試み,また,その段階で進捗状況を整理し,進展が著しい,あるいは進展がとくに期待されるか,または他の領域に大きい影響を及ぼすと考えられる研究箇所は適宜に役割分担を追加もしくは入れ替えといった調整を行い,研究計画・方法を見直した.とくに,課題1については,大きな成果がえら得れたことから,その成果の纏めとして,また研究をさらに発展させるために,6月および7月に外国から研究者を招へいし,討論することを予定している.全体計画に基づき,とくに実地での適用拡大と方法論の標準化の二つに重点をおきながら,昨年度からの研究を発展・拡大させる予定である.研究代表者・分担者は年度末にそれぞれの結果をもち寄って議論し課題・問題点を整理し,そのうえで総合的な評価を試み.また,その段階で進捗状況を整理し,進展が著しい,あるいは進展がとくに期待されるか,または他の領域に大きい影響を及ぼすと考えられる研究箇所は適宜に役割分担を追加もしくは入れ替えといった調整を行い,研究計画・方法を見直した.とくに,課題(1)については,大きな成果がえら得れたことから,その成果の纏めとして,また研究をさらに発展させるために,外国から研究者を招へいし,8月にワークショップを開催することを計画している.研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込額と執行額は若干,異なったが,研究計画に変更はなく,前年度の研究費も含め,主として外国人研究者招へい,国内外での研究成果の発表,研究成果の投稿料として,当初予定通りの計画を進めていく予定である.研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込額と執行額は異なったが,研究計画に変更はなく,前年度の研究費も含め,主として国内外での研究成果の発表,研究成果の投稿料として,当初予定通りの計画を進めていく予定である.
ストレスセンサーKeap1のユビキチンライゲース活性制御機構の解明

ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御し酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。申請者らの研究成果からKeap1-Nrf2システムは多様なストレス刺激に応答してユビキチン化反応を制御すること、またその制御機構として「閂と蝶番モデル」を提唱した。しかし、その実証は未だ不十分である。本研究はこの成果を発展させ、ストレスセンサーKeap1によるユビキチンリガーゼ活性制御機構の解明によりNrf2活性化メカニズムを明らかにすることを目的とする。まず、閂と蝶番モデルを実証するために、ダブル蝶番Nrf2分子を創出し機能的実証を試みた。ダブル蝶番Nrf2分子の安定発現株の作成に成功したが、これまでの解析では野生型Nrf2とのストレス応答の違いは見出されていない。ダブル蝶番Nrf2分子のノックインマウスの作製にも成功したので、個体レベルの解析から「閂と蝶番モデル」の検証を今後行いたい。また、センサーシステイン残基の使い分けを実証するために各種システイン残基変異体を作製し検証を行った。その結果、C288がプロスタグランジンに対するセンサーとして機能的に働くことを示すことに成功した。さらに、ストレス感知不全Keap1分子を創出するために、Keap1分子のシステイン残基について様々な組み合わせ変異を導入することを試みた結果、Nrf2抑制能を保持したままKeap1分子上の約半数のシステイン残基を欠失した変異分子を創出することに成功した。今後、このKeap1変異分子の解析を行い、システイン残基に依存しない新たなタイプのNrf2誘導剤の探索を行う。以上の解析結果は、Keap1分子のユビキチン化反応制御機構の理解につながると期待される。26年度が最終年度であるため、記入しない。最近の申請者らの研究成果からKeap1-Nrf2システムは多様なストレス刺激に応答してユビキチン化反応を制御すること、またその制御機構として「閂と蝶番モデル」を提唱した。本研究はこの成果を発展させ、ストレスセンサーKeap1によるユビキチンリガーゼ活性制御機構の解明によりNrf2活性化メカニズムを明らかにすることを目的とした。閂と蝶番モデルを実証を目的に、ダブル蝶番Nrf2分子の安定発現株の作製およびノックインマウス作製を行った。平成25年度は細胞およびマウス作製は予定通り滞りなく進行しており平成26年度に解析を進める予定である。また、Keap1によるさらなるセンサーシステイン残基の使い分けを実証するために各種システイン残基変異体の作製を行った。特に鍵となるセンサーシステイン残基C273/288についてはセリン置換した変異体はユビキチンライゲース活性を失ってしまうため機能的なストレス応答能の解析は滞っていた。そこで様々な変異体の作製を行った結果、Keap1のユビキチンライーゲス活性を失わないC273/288欠失変異体の作製に成功した。このC273/288欠失変異体を発現する安定発現細胞および遺伝子改変マウスの作製に成功した。平成26年度はこのC273/288欠失変異体の詳細な解析に加えて他のセンサーシステイン残基の機能的解析を進める。以上の解析はストレス感知機構の使い分けとユビキチンライゲース活性制御メカニズムの解明につながり、シグナル制御メカニズムの新しいパイオニアモデルを提供できると期待される。

26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の予定通りダブル蝶番Nrf2分子およびセンサーシステイン残基C273/288欠失Keap1変異体の創出に成功した。また、全システイン残基欠失Keap1分子の創出も試みたがNrf2抑制能を失ってしまったので、全部ではなく主要な鍵システイン残基を狙った変異体作製を行う方針に転換した。これも想定内の結果であり、おおむね順調に研究は進行している。平成25年度は予定通りダブル蝶番Nrf2分子およびセンサーシステイン残基C273/288欠失Keap1変異体の創出に成功したので、平成26年度はこれらの変異体の解析を行い、Keap1によるユビキチンリガーゼ活性制御機構を明らかにしNrf2活性化メカニズム解明を目指す。また、主要な鍵システイン残基を狙った変異体作製をさらに進め、ストレス感知機構の使い分けとユビキチンライゲース活性制御メカニズムとの機能連関の解明を進める。
CT所見よりみたFieldの脳卒中の実態とその病型別リスクファクタ-の研究

我国の脳卒中の発生率、死亡率は近年減少傾にあるとはいえ、発生年齢の高齢化に伴い、寝たきり、痴呆の主要な原因として依然として社会的に重要な疾患である。近年、脳出血の発生率は脳卒中予防の普及、生活環境の好転に伴い激減したが、最近のCT検査の普及に伴い、従来臨床的に把握し難かった限局性の小出血が目立つようになっている。脳梗塞については、従来欧米に多いとされてきた皮質技系脳梗塞の増加が臨床の場で指適されている。近年のCTの普及により脳出血の確定や、脳梗塞を穿通枝系脳梗塞に分類し、さらに皮質枝系脳梗塞を塞栓型・血栓型に分ける詳細な病型分類が、フィ-ルド調査においても可能になってきた。本研究は我々が長年疫学研究を行い脳卒中の発生状況を把握しているフィ-ルドにおいてCT所見を用いた病型分類基準を用いて、詳細な病型別を行い、その発生率及びスクファクタ-を解明することを目的とする。秋田県の2農村と茨城県の1農村における男女40才以上の脳卒中発生例203例のうち、CT所見が得られた142人(実施率70%)を中心として、その病型別頻度を性、年齢別に検討した。次に、Nested caseーcontrolstudyの疫学的手法を用い、脳卒中発生前の検診成績を性、年齢、集団をマッチさせた脳卒中斐発生者の成績と比較することにより、脳卒中の病型別の発生要因の検討を行った。その結果、わが国において、欧米諸国に比し、脳出血及び穿通枝系脳梗塞の占める割合が大きく、逆に皮質枝系梗塞の占める割合が小さいことが明らかになった。さらに、病型別の発生要因の検討により、従来より指適されていた脳出血と高血圧、及び血清総コレステロ-ルの低値との関連を確認するとともに、従来の疫学研究では明らかにされなかった穿通枝系脳梗塞と高血圧、皮質枝系脳梗塞と心房細動及び血清総コレステロ-ル高値との関連を示す成績が得られた。茨城県K町(人口1.7万人)、秋田県H市I地区(0.3万人)、同I町(0.7万人)の3地区において1988年まで810年間の脳卒中発生を悉皆的に調査した。そして、1987年までの発生についてはCTを実施されたものすべてについて、統一基準によりCT所見を入手し、それによって、脳卒中の詳細な病型分類を実施した。この間の脳卒中発生数は、K町222例、I地区77例、I町112例の計411例である。その中CT所見の得られたものはK町143例、I地区61例、I町69例の計273例であった。CTの実施率は発作者の年齢により差があり、4069歳では3地区とも発作者のうち80%以上に実施されているが、70歳以上では50%弱であった。そこで、本研究では、病型別割合の検討は4069歳を中心として行うこととした。70歳以上は今回は参考資料とし、高齢者のCT実施率の向上を待って、あらためて再検討を行うこととした。4069歳のCT所見の得られたものは3地区計で167例である。脳卒中の病型別割合(4069歳、男女計)は3地区間でほぼ等しかったので、3地区を合せて検討した。

病型別の割合は脳出血32%、くも膜下出血16%、脳梗塞42%、CT上は異常所見が認められなかったが、臨床所見や経過より脳梗塞の可能性の高いもの10%であった。参考資料として70歳以上の成績を述べると、脳出血18%、くも膜下出血7%、脳梗塞63%、CT異常を認めず12%となり、4069歳に比し、脳梗塞の割合がより大きかった。70歳以上では軽症例でCT未実施者が多いことを考えると、脳梗塞の割合はさらに大きいと予想される。塞栓源の有無、皮質枝症状の有無、CT上の出血性梗塞像の有無等により、脳梗塞の病型を細分すると(4069歳)、穿通枝系65%、皮質枝系の塞栓型、血栓型、分類不能は各々1113%でほぼ等しかった。重症例(皮質枝系が多い)に偏ってCT撮影がされたと考えられる70歳以上でも、穿通枝系が50%を占めた。すなわち、わが国の脳梗塞が欧米諸国と異なり、穿通枝系の占める割合の高いことが確認された。我国の脳卒中の発生率、死亡率は近年減少傾向にあるとはいえ、発生年齢の高齢化に伴い、寝たきり、痴呆の主要な原因として依然として社会的に重要な疾患である。近年、脳出血の発生率は脳卒中予防対策の普及、生活環境の好転に伴い激減したが、最近のCT検査の普及に伴い、従行臨床的に把握し難かった限局性の小出血が目立つようになっている。脳梗塞については、従来欧米に多いとされてきた皮質枝系脳梗塞の増加が臨床の場で指摘されている。近年のCTの普及により脳出血の確定や、脳梗塞を穿通枝系脳梗塞、皮質枝系脳梗塞に分類し、さらに皮質枝系脳梗塞を塞栓型・血栓型に分ける詳細な病型分類が、フィ-ルド調査においても可能になってきた。本研究は我々が長年疫学研究を行い脳卒中の発生状況を把握しているフィ-ルドにおいてCT所見を用いた病型分類基準を用いて、詳細な病型別を行い、その発生率及びリスクファクタ-を解明することを目的とする。秋田県の2農村と茨城県の1農村における男女40才以上の脳卒中発生例203例のうち、CT所見が得られた142人(実施率70%)を中心として、その病型別頻度を性、年齢別に検討した。次に、Nested caseーcontrolstudyの疫学的手法を用い、脳卒中発生前の検診成績を性、年齢、集団をマッチさせた脳卒中非発生者の成績と比較することにより、脳卒中の病型別の発生要因の検討を行った。その結果、わが国において、欧米諸国に比し、脳出血及び穿通枝系脳梗塞の占める割合が大きく、逆に皮質枝系脳梗塞の占める割合が小さいことが明らかになった。さらに、病型別の発生要因の検討により、従来の疫学研究では明らかにされなかった穿通枝系脳梗塞と高血圧、皮質枝系脳梗塞と心房細動及び血清総コレステロ-ル高値との関連を示す成績が得られた。
時効および除斥期間の適用制限の総合的研究

時効や除斥期間の裁判例を網羅的に収集分析し、時効の援用や除斥期間規定の適用が信義則違反ないし権利の濫用に当たるとして認められない場合のファクターの抽出と整理を行った。その際、時効の事案類型としては、時効完成後の事情による適用制限と、時効完成前の事情による適用制限に大別し、この2種の違いに応じた特有のファクターがあるかにも留意して分析した。また、時効制度や除斥期間制度の存在理由との関係、除斥期間では援用を要件としないことがどのように影響するかにも留意して分析した。i.時効完成後の事情による適用制限(援用権の喪失)初年度に引き続き、時効完成後の事情による援用権の喪失を研究した。その主要な作業は、わが国の裁判例の全体像をまとめるため、膨大な裁判例の収集と、その分析にあてられた。また、学説も、判例評釈の形をとるものが多いため、文献の収集と分析にかなりの時間を要した。さらに、時効援用権濫用の問題の基礎作業として、権利濫用に関する基礎的な研究にもかなりの時間をかけたところである。ii.除斥期間の適用制限初年度に引き続き、除斥期間の適用制限を研究した。平成25年度は、わが国における裁判例および学説の収集と分析、および、援用不要とする制限期間の適用を排除することは民事訴訟法の弁論主義とどのような関係に立つのか等、民事訴訟法上の分析も加味して行った。また、除斥期間が原則として期間経過のみで権利を消滅させるものであることからは、この除斥期間規定を適用しないことは、一種の反制定法的解釈の色彩を帯びる。そこで、反制定法的解釈のもっとも包括的な研究である、Jörg Neuner, Die Rechtsfinding contra legem.を手がかりに、反制定法的解釈の視点からの検討を加えるため、まず、同論文を読み進め、引用文献の収集に努めた。なお、犯罪被害者等給付金支給法についても、若干の検討を行った。時効完成後の事情による援用権の喪失の問題を研究する基礎作業として、時効完成前の事情による援用権喪失の関する裁判例と学説の整理確認、近時の状況把握作業をおこなった。そのうえで、以下の研究を行なった。まず。わが国における裁判例および学説の収集と分析については、裁判例を網羅的に収集してきた。それは、主に判例の電子版データベースから検索する作業となるが、キーワードに該当する裁判例は膨大で、その中には、当事者の主張の中に出てくるだけで、判旨中には出てこないため、検討対象外となるものが多数含まれている。そのため、この作業はなお継続中である。ここで抽出された裁判例を、援用権を喪失させた裁判例と喪失させなかった裁判例に分けて、それぞれの判断の根拠を分析し、その要素をまとめ、判断構造を明らかにしようとしている。また、これらの裁判例に関する評釈を中心に、学説は、何に重きを置いているかを時効観や事案類型などにも留意しながら整理分析中である。つぎに、比較法的分析であるが、ドイツの判例・学説を収集し、読み進めている。また、ヨーロッパ契約法原則、ユニドロワ国際商事契約原則2004などのモデル法の考えの検討にも着手したところである。さらに、平成24年度半ばからは、並行して、援用不要とする権利行使制限期間(除斥期間、国・自治体の債権債務の時効期間など)の適用制限の研究に着手した。そこでは、わが国における援用不要とする権利行使制限期間にはどのようなものがあるか、それらの立法趣旨、制度趣旨を調べることが中心となっている。i.前年度に引き続き、除斥期間の適用制限を研究した。まず、犯罪被害者等給付金支給法に関する裁判例である、福岡地判平成22年7月8日判例時報2110号25頁、その控訴審である福岡高判平成22年11月30日判例時報2110号23頁、上告審の最判平成23年9月5日を取り上げた。犯罪被害者等給付金支給法は、「...を知つた日から2年」「...が発生した日から7年」(10条2項)の除斥期間を定め、さらに、平成20年改正により「前項の規定にかかわらず、当該犯罪行為の加害者により身体の自由を不当に拘束されていたことその他のやむを得ない理由により同項に規定する期間を経過する前に第1項の申請をすることができなかつたときは、その理由のやんだ日から6月以内に限り、同項の申請をすることができる。」(10条3項)が付加された。除斥期間規定でこのような完成停止条項を置くものは珍しく、その経緯とともに、上記判例の理由づけを従来の時効停止に関する裁判例および民法724条後段の20年の適用制限裁判例と比較しつつ検討した。iiつぎに、除斥期間制度の比較法的研究として、おもにドイツの学説を中心に研究した。iiiまた、平成26年度半ばから、並行して、悪意占有者の時効取得排除の可否の問題に着手した。a.わが国における裁判例および学説の収集と分析わが国においては、悪意占有者であるということだけで時効取得を否定したものはないが、悪意占有者に時効取得を認めた裁判例は極めて少ない。そこで、悪意占有者であっても時効取得が認められた判例を調査するとともに、自主占有概念において悪意占有概念との峻別が一貫してなされていたのかどうか、悪意者排除の可能性を探る見解がなかったに留意して学説を検討した。b.比較法的分析アメリカ法を中心に取得時効の研究に着手した。

時効・除斥期間の適用制限がでてくる背景として、時効期間、起算点が関係してきうるのではないかという問題意識から、従来の裁判例を改めて検討するとともに、民法(債権関係)改正の法律案における時効部分の内容を検討した。改正法案は、1債権の消滅時効における原則的な時効期間と起算点について二重期間構成(主観的起算点からの短期+客観的起算点からの長期)を採用している。これは、不法行為による損害賠償請求権の期間制限を規定する民法724条と同様の構造を採用しつつ、短期の消滅時効期間を5年とするものである。時効期間が短縮されるほど時効は完成しやすくなるという側面は、時効援用を否定するために適用制限が問題になりやすくなることが推測されるが、それが当たっていれば、3年から5年に時効期間が伸びることで、適用制限という微妙な判断をせまられる事案は減少しそうである。そこで、現在の724条前段の3年の時効において適用制限が問題となった事案では時効期間の長短が影響しているのかどうかという観点から判例の分析を試みた。また、改正法案は、2生命・身体の侵害による損害賠償請求権の消滅時効について特則を設けているが、そのような特則をもたない現行法のもとでは適用制限の必要性は相対的に高まりそうである。しかし、時効・除斥期間規定の適用制限は、紛争当事者にとって計算可能性がきわめて低いものであることから、適用制限の代替的かつ計算可能性を高める解釈として、起算点を後ろにずらすという判例の流れがあるのではないかという視点から、最高裁判例及び下級裁判所の裁判例を検討した。平成27年度から所属大学が変わり、教育科目が増えたこと、また前任の大学での非常勤も加わり、これまででもっとも多くの、かつ、すべて異なる内容の科目を担当した。それらの準備に多くの時間を要したため、研究テーマにかける時間が当初予定より減少した。そのため、研究期間を1年間延長した。平成25年度からの研究の整理とまとめを中心とした作業を行った。まず、時効の適用制限については、消滅時効の裁判例を中心に、最近の裁判例にいたるまで、網羅的に収集し、事案類型および、適用制限のファクターの抽出と整理を行い、そこから、重要と思われる要素で一般化できる基準となりうるもの、なりえないものを分析整理した。事案類型としては、時効完成後の事情による適用制限と、時効完成前の事情による適用制限に大別し、この2種の違いに特有のファクターがあるかも留意して分析した。また、取得時効については、悪意占有者についての適用制限に関する裁判例がないか調査するとともに、この点にふれる学説を、立法当時にさかのぼり、現在にいたるまでどのように考えられていたかを検討した。そこでは、まさに、取得時効、ひいては時効制度の存在理由論にも結び付くものであることから、存在理由論が社会的経済的状況の影響を受けているかについても留意して、あらためて時効制度の存在理由論を整理検討した。次に、除斥期間(援用不要とする制限期間)の適用制限に関するこの間の研究を整理した。そこでは、まず、除斥期間と消滅時効期間を区別する基準に関する学説と、法律上の様々な期間制限から、援用を要件としないものを取り出す作業をおこなった。たとえば、犯罪被害者等給付金支給法は、「...を知つた日から2年」「...が発生した日から7年」(10条2項)の除斥期間を定めているが、さらに、平成20年改正により完成停止規定が追加された(10条3項)。
Wntシグナルの多機能性を支える分子基盤の解明

Wnt/βカテニンシグナルは、“多機能"なシグナル伝達経路である。このシグナルは状況に応じて細胞に対して未分化維持、増殖、分化、成熟、生存、死等の質的に異なる運命を選択的に誘導し、私たちの体を構成するほぼ全ての組織の構築と恒常性維持を支える。一方でWntシグナルは、腫瘍細胞の未分化性や増殖、生存を正に制御することで、がんの発症や悪性化にも関わる。しかし、Wntシグナルがどのようなメカニズムによって質的に異なる細胞運命を状況ごとに選択的に誘導することが出来るのか、については未解明である。本研究では、このWntシグナルの選択的な細胞運命誘導のメカニズムを解明し、これによりWntシグナルの多機能性を支える分子基盤を理解することと、その成果を起点に、腫瘍細胞の増殖を支えるWntシグナル制御因子と、その活性阻害化合物の探索を行い、がん治療への貢献することを目指している。29年度は、ゼブラフィッシュ個体を用いた解析により「Wntシグナルが特定の条件(環境条件)において細胞死を誘導すること」を見出した。そして、本研究で確立した「ゼブラフィッシュ個体からセルソーターを用いてWntシグナル活性化細胞を分取してオミクス解析する技術」を用いて、Wntシグナルが細胞死を選択する際の制御因子を探索し、いくつかの候補を絞り込んだ。また一方で、ゼブラフィッシュ個体を使った解析により、転写因子NFkBが細胞運命制御においてWntシグナルの活動をmodifyすることを発見した。さらにWntシグナル制御因子を標的とした活性制御化合物の探索、解析を進め、in vitroにおいて大腸がん細胞の生存を抑制しうる化合物を得た。Wntシグナルが特定の細胞運命を選択するメカニズムの一旦を解明し、さらに独自のオミクス解析によりその制御因子候補を絞り込むことができたため。また一方で、新たなWntシグナルのmodifierを発見するとともに、大腸がん細胞の生存を抑制しうるWntシグナル制御化合物を得ることができたため。オミクス解析の結果を継続的に解析し、Wntシグナルが選択的に細胞死を誘導する仕組みを詳細に解明する。また一方で、29年度までの解析で見出したWntシグナルの新規制御因子に注目して、Wntシグナルの多機能性の分子基盤を解析する。また、これまでの研究で得たWntシグナル制御因子の阻害剤の解析を進め、がん治療効果などを検証していく。Wntシグナルは、多機能なシグナル伝達経路である。本研究では、このWntシグナルの選択的な細胞運命誘導のメカニズムを解明し、これによりWntシグナルの多機能性を支える分子基盤を理解することと、腫瘍細胞の増殖を支えるWntシグナル制御因子と、その活性阻害化合物の探索を行い、がん治療への貢献することを目指している。研究開始に先立ち、当研究の現状と未解決課題を英文総説にまとめた(JB 2017)。そしてまず、Wntシグナルの選択的な細胞運命誘導のメカニズムを解析するために、ライブイメージングに適したゼブラフィッシュにおいて「Wntシグナル活動細胞をFACSを用いて分取し、Wntシグナル活動細胞における遺伝子発現などをオミクス解析する系」を確立した。そして、この系を用いてWntシグナル活動細胞のRNA-seq解析を実施した。また、大腸がん細胞においてWntシグナルを制御する因子として二つのユビキチンリガーゼを発見した。さらに、海外のグループとの共同研究により、肝がんにおける新たなWntシグナル制御機構(JCI 2017)と生殖細胞発生における新たなWntシグナル制御機構(BBA 2017)を発見した。28年度中に予期せぬトラブルのため、オミクス解析系の確立と大腸がん細胞の解析の開始が遅れたため。しかしながら、29年度に遅れをリカバーできたと考える。