hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
トポロジカル相でのバルク・エッジ対応の多様性と普遍性：固体物理を越えて分野横断へ

超伝導体表面のアンドレーエフ束縛状態やトポロジカル表面状態の観測も継続し奇周波数クーパー対形成や関連するバルクエッジ対応についての理解を深化させる。[4]フォトニック結晶等に関して,本年までの研究を継続,発展させるとともに理論グループとの連携を更に密にし,機械系や構造体などの系への展開も図り,古典系における新規トポロジカル状態の実現とその応用の可能性を探求する。今後も国際会議開催等の国際交流を重視し国際化させるとともに国際的視点から若手育成も積極的に行う。研究開始冒頭H29年6月にバルクエッジ対応をキーワードに実験-理論-数学にわたる35名の参加者でブレーンストーミングを行う研究集会を主催し分野間の交流を重視する本基盤研究の基礎とした。その基礎の上に本年度は以下の研究を実施した。独自の発案による新トポロジカル数であるエンタングルメントチャーン数の3次元のトポロジカル相での意義を明確とした。またバルクエッジ対応の電子相関効果の研究に必須な格子上の擬ポテンシャル構築に成功しグラフェンのトポロジカルな相転移を発見した。更に3次元のトポロジカルな電磁ポンプの理論と平坦バンド超伝導の示唆を得た。相互作用のない171Yb原子のサウレスポンプ測定で準周期ポテンシャルの系統的研究を行い,斥力相互作用する173Yb原子でも類似の測定を実施した。またトポロジカル超流動を目指し173Yb原子の軌道フェッシュバッハ共鳴の観測とスピン軌道相互作用類似の光励起を行った。また171Yb原子では軌道フェッシュバッハ共鳴が期待できないことも明確にした。異常量子ホール効果を示す磁性トポロジカル絶縁体の表面ディラック電子の動的観察と内殻吸収円二色性実験でバルク強磁性発現機構の知見を得た。ノンシンモルフィックな空間群に属するLaSnTeやHfSiSおよびZrSiS単結晶試料の放射光ARPESで縮退バンドやディラック線ノードの表面状態観測を行いバルクと表面状態の軌道成分を特定し,またスピン分解測定で表面状態の波数空間でのスピン構造を明らかにした。半導体フォトニック結晶のバンドトポロジー制御でトポロジカルな局在状態観測に成功し,光の共振器モードとしたレーザ発振を実現した。バレーフォトニック結晶スラブ作製に成功し光学特性の初期結果を得た。なおH30年1月に研究の国際化のために4日間の国際ワークショップを主催した。また筑波大学で助教1名を本研究費で雇用開始した。以下当初の予定を越えた具体的な研究進展に関して列挙する。1我々が提案してきた量子エンタングルメントを解きほぐす縮約密度行列の手法が高次のトポロジカル相とそこでのバルクエッジ対応でも有効であることの示唆を得た。このアイデアの一部はは本基盤研究が主催した数学者との研究交流から生まれたものである。2冷却原子班での準周期ポテンシャルの影響を理論と比較することでこの現象がトポロジカル相転移を示唆するとの予想外の結果を得た。3ディラック線ノード半金属のスピン分解ARPESによる表面スピンテクスチャの直接的観測によりバルクエッジ対応に関する系統的理解が加速する示唆を得た。4フォトニック結晶でのトポロジカルな局在状態を使ったナノ共振器レーザに実現に初めて成功するなど当初予定を超える成果があり,石英で作製した擬一次元フォノニック結晶において弾性波のトポロジカル局在状態の観測とイメージングに成功し、その結果はApplied Physics Express誌のspotlightsに選ばれた。
小中学生の学力格差の実態把握と改善方途に関する研究－「つながり格差」の視点から

2013年度に大阪府内で実施した学力実態調査のデータをもとに、子どもたちの「学力格差」の実態について検討を加えた。明らかになったのは以下の諸点である。(1)子どもたちの学力格差は、1989年から2001年にかけて大きく拡大したが、2001年から2013年にかけて一定程度の「回復」を見せた。(2)その背景には、2003年あたりからの「たしかな学力向上」路線の定着があると推測される。(3)子どもたちを取り巻く人間関係の豊かさが、学力の向上に一定の好影響を与えている。当該年度においては、予定通り、大阪府内の公立小・中学校において学力実態調査を実施することができた。今回の調査は、1989年、2001年に続く、第3回調査としての位置づけをもつものである。同和地区の子どもたちの学力を把握するために実施された1989年の第1回調査を参考にして、研究代表者(志水)は、東京大学教育学研究科に在職中の2001年、同じ対象校において第2回調査を実施した。当時は、いわゆる「学力低下論争」が盛んに取りざたされていた時期であり、子どものたちの学力が本当に低下したと言えるのかどうかを検討するために行ったのが、その第2回調査であった。今回の第3回調査は、それらふまえ、子どもたちの学力格差の現状を把握するために計画・実施された。対象となった学校は、小学校25校、中学校14校の合計39校であり、すべての学校が調査に応じてくれた。調査の時期は、2013年11月12月。回収後の2104年1月3月は、データセットの作成・整備および第一段階の分析を行った。その結果明らかになったのは、以下のような事実である。1子どもたちの学力格差は、2001年の時点よりも2013年の方が改善傾向にある。2003年からの「たしかな学力向上」路線が、子どもたちの学力の回復傾向を生みだしたと推測できる。2学力と家庭背景の関係をみた場合にも、その関連性は2001年の方が大きく、2013年では関連が相対的に小さくなっていた。ただし、家庭の経済・文化的状況が子どもの学力形成に及ぼす影響はかなり大きいことに間違いはない。3教育的に不利な環境のもとにある子どもたちの基礎学力の水準を下支えしている「効果のある学校」の存在が今回も明らかになった。その出現率は、2001年より今回の方が高かった。本研究の目的は、継時的な学力実態調査のデータから小・中学生の学力格差の実態・変容の過程を把握し、その改善のための具体的方途を探ることである。そのために、2013年度に、大阪府内の小・中学校39校(小学校25校、中学校14校)において学力テストおよび生活学習状況アンケート調査を実施した。この調査は、同一の対象校において1989年(第1回)および2001年(第2回)に実施されたものの第3弾にあたる調査である。調査結果の分析を通じて、明らかになったのは以下の諸点である。第一に、子どもたちの学力格差は、2001年の時点よりも2013年の方が改善傾向にあること。2003年あたりからの国の政策変更(ゆとり教育路線から確かな学力向上路線)が、子どもたちの学力の改善傾向を生みだしたと推測できる。第二に、学力と家庭背景の関連を見た場合にも、その関連性は2001年の方が大きく、2013年ではより小さくなっていたこと。ただし、依然として、家庭の経済・文化的状況が子どもたちの学力形成に及ぼす影響は決して小さくはないことに変わりはない。第三に、教育的に不利な環境のもとにある子どもたちの基礎学力水準を下支えしている「効果のある学校」の存在が今回も明らかになった。とりわけ、3時点において継続して「効果のある学校」と判定された小・中学校があることは、私たちを勇気づける結果である。それらの学校における教育実践の特徴を丹念に洗い出すことによって、公立学校が継続して成果をあげるための鍵となる要因を指摘することができた。教育社会学交付申請書に記載した「研究の目的」の達成度は、上にみたごとく順調であると評価しうる。すなわち、予定していた実態調査を十分な形で実施することができ、また調査データの分析も予定通りの形で進めることができた。今年度の課題は、以下の2つである。1)調査データに関して、第二段階の、さらに進んだ分析を行い、秋に予定されている日本教育社会学会において、分析結果の体系的な提示を行う予定である。2)第一段階の分析で導き出された複数の「効果のある学校」をピックアップし、それらの学校で成果があげられている「秘訣」について、継続的な訪問調査を実施する予定である。

上の2つの作業によって導き出された知見は、年度末に報告書の形での公表を考えている。研究分担者に配分した分担金のうちで、研究の進行上使い切ることができなかった金額が生じたため。本年度はその分(25000円程度)を上乗せした額を当該研究者に配分し、適切な研究計画のもとに執行することを呼びかける。
高齢者の筋の同時活動戦略に着目した新たな姿勢制御能力改善プログラムの創出

加齢に伴い下肢の筋肉を固めて使用する戦略が取られることが明らかになってきているが、それが、転倒の原因となりうる外乱などの場面において、どのように影響しているか明らかになっていなかった。本研究はより効率的なバランスの取り方を明らかにするための実験を行った。研究の結果、下肢を固めるような姿勢をとった場合、下肢の動きの安定化にはつながるものの、上半身の動揺は大きくなることが明らかとなった。この結果を踏まえ、バランストレーニングを実施する際には適切な下肢機能の評価と上半身の協調性も考慮して実施する必要性があることが示唆された。本研究では、高齢者の姿勢制御時の筋の同時活動に着目し、同時活動の姿勢制御課題特性やバランス能力に応じた適正同時活動量を解明することを目的として研究を実施している。具体的な目的としては、(1)高齢者の姿勢制御場面における筋の同時活動の肯定的側面と否定的側面について、姿勢制御課題別に明らかにする。(2)身体機能に応じた適度な同時活動量を姿勢制御課題別に明らかにすること。の二点を挙げている。その二点を明らかにするために、高齢者を対象としたデータ収集を進めている段階である。研究の進捗状況としては、予備実験を終え、被験者をリクルートした本実験を開始しているところである。予備実験の段階で、同時活動の増大による姿勢制御能力の低下が傾向として観察されており、仮説を支持する結果が得られる可能性がある。目標症例の60名に対して、現在10名の測定が完了しており、当初のスケジュール通りに研究が遂行している。今後症例のリクルートを継続して実施し、目標人数に到達させるとともに、測定データの分析を並行して行うことで、高齢者における姿勢制御の特徴と、姿勢課題環境に則した最適な姿勢制御の解明を進めていく。主動作筋と拮抗筋が同時に活動することを筋の同時活動(coactivation)という.一般に,関節に生じる過剰な同時活動は「力み」として表現される.姿勢制御場面での同時活動の増大は,関節の固定性を高め,姿勢や動作の安定性を向上させることに貢献するとされている.一方で,同時活動の増大は関節の自由度を制限することから,非効率的な姿勢制御戦略となる可能性がある.しかしながら,同時活動の増大そのものが,姿勢制御にどのような影響を直接的にもたらすのかは明らかになっていない.本研究は,筋の同時活動の増大が高齢者の姿勢制御に及ぼす直接的影響を明らかにすることを目的とした.対象は地域在住健常高齢者名34名(平均年齢73 ±5歳)とし,対象者を層化ブロックランダム割り付けにより,随意的に同時活動を増大させる群(同時活動群)17名,対照群17名に分類した.測定課題は,安静立位において前後方向にランダムに床面を移動させる課題とし,その際の姿勢反応を測定した.同時活動群にのみ,立位で拮抗筋となる前脛骨筋の筋活動を,50%MVC(最大随意収縮)程度まで随意的に増大させる練習を視覚的バイオフィードバックを用いて実施し,外乱発生前の安静立位で再現できるように指導した.同時活動群にはその状態で前後計10回の外乱を加え,対照群には安静立位での外乱を同様の回数実施し測定を行った.結果、同時活動が増大することで,前方移動条件では,下肢関節の角度の変化が減少し,体幹の後方への動揺が増大していた.また,後方移動条件では,外乱後早期の足関節,膝関節の角度変化が減少していた.COPの移動量は両条件において減少していた.これらの結果より,同時活動増大は,下肢関節の運動抑制につながる一方,特に前方へ床の外乱の際には,体幹による代償を増大させる戦略(体幹ストラテジー)をとることが明らかになった.現在、予備実験を終え、被験者をリクルートした本実験を開始しているところである。25年度が最終年度であるため、記入しない。これまで同様に被験者のリクルートをすすめ、データを蓄積していく。現在の予定では、8月にはデータ収集を終え、その後解析作業を進めていく方針である。
血中ポリフェノール類濃度と胃粘膜DNAメチル化レベルとの関連に関する研究

上部消化管内視鏡によるがん検診受診者(n=300)を対象に血中ポリフェノール濃度と胃粘膜のDNAメチル化レベルとの関連を横断的に検討した。胃がんリスクとの関連性がしめされたマーカー遺伝子について血清ダイゼイン、ゲニステイン、エピカテキン、エピカテキン3ガレート、エピガロカテキン、エピガロカテキン3ガレートのいずれにおいても、血清濃度と検討した3遺伝子マーカーのメチル化レベルとの間に、全体としては関連性を認めなかった。ヘリコバクター・ピロリ菌(HP)感染により胃粘膜にDNAメチル化異常が誘発され、その蓄積の程度は胃発がんリスクと相関することが示唆されている。しかしながら、HP以外の胃がんに関連する要因と胃粘膜メチル化レベルとの関連については疫学的な検討がほとんどなされていない。本研究の目的は検診受診者を対象に、血中ポリフェノール類濃度と胃粘膜DNAメチル化レベルとの関連を横断的に検討することである。平成21年4月から8月末に国立がんセンターがん予防検診・研究センターを受診した40から69歳の検診受診者のうち、研究参加への同意が得られた者300名について、血液試料・胃粘膜生検による病理学的評価およびメチル化レベル解析用の試料の提供、生活習慣に関する質問票への回答を得た。HP現感染が陽性と判定された120名については、さらに標準的除菌療法を施行し、除菌後6ヶ月以降にメチル化レベルの解析のため胃粘膜の生検、血液試料の収集もおこなった。DNAメチル化レベルの解析については、胃がんリスクとの相関が横断的にしめされている遺伝子のCpGアイランドについて、定量的メチル化特異的PCR法により、DNAメチル化レベルを算出、蓄積したDNAメチル化異常の量の指標とする。平成22年度は、HP-IgG抗体についてはすでに測定していたが、HP既感染で抗体が陰性化している症例について調べるためCagA抗体の測定を行った。平成23年度は、血清ポリフェノール類濃度の測定を行い、DNAメチル化レベルとの関連性を検討する予定である。平成21年4月から8月末に国立がんセンターがん予防検診-研究センターを受診した40から69歳の検診受診者のうち、研究参加への同意が得られた300名について、血液試料・胃粘膜生検による病理学的評価およびメチル化レベル解析用の試料の提供、生活習慣に関する質問票への回答を得た。平成23年度は、血清ポリフェノール類濃度の測定を行った。研究参加への同意が得られた300名のうち、血清検体が利用できたのは、279名(93%)、血清ポリフェノール測定が可能であった272名において、血清ポリフェノールの血清濃度中央値(四分位範囲)は以下の通りであった。Daidzein:5.2(2.6-10)ng/ml、Genistein:22(10-51)ng/ml、(-)-epicatechin:1.1(0.0-5.0)ng/ml、(-)-epicatechin-3-gallate:0.50(0.0-1.4)ng/ml、(-)-epigallocatechin:3.2(0.0-15)ng/ml、(-)-epigallocatechin-3-gallate:2.6(0.90-11)ng/mlであった。今後、DNAメチル化レベルとの関連性を解析する予定である。
生体内紫外共鳴ラマン分光用中空ファイバプローブに関する研究

本研究では消化器癌の基礎研究及び分光学的診断技術の確立を目指し,生体分子を分析する上で有効である紫外共鳴ラマン分光を内視鏡を介して生体内で行うための光ファイバプローブを開発することを目的としている.波長200nm付近における多波長の励起光を用いた測定を可能にするため,中空光ファイバを伝送媒体とするラマンプローブの実現を目指した.主な成果は以下のとおりである.1.近赤外用中空光ファイバラマンプローブの製作と評価ガラスキャピラリーに銀薄膜を内装した中空光ファイバの先端をボールレンズで封止することにより,高スループットの近赤外用ラマンプローブを製作し,その評価を行った.中空光ファイバはNAが極めて小さいことから,高NAのレンズと組み合わせることにより微小ビームスポットを形成することが可能である.結果として,0.03mm以下の高い深さ分解能が得られることが明らかとなった.有機薄膜および生体組織を用いた実験より,プローブ先端を試料表面に接触させた状態で,レンズの焦点距離に等しい深さ位置におけるラマンスペクトルが得られることを確認した.更に,内視鏡を用いて,生きたラットの胃および食道内壁において蛋白質に起因するラマンスペクトルを高いSN比で捉えることに成功した.2.遠隔紫外共鳴ラマン分光システムの構築と評価紫外共鳴ラマン分光用の遠隔測定システムを構築し,その評価を行った.光源には安価なNeAgレーザ(224.3nm)を使用した.主分散分光器の前段にフィルター分光器を設置した紫外用ラマン分光器を新たに構築し,自作のカップリングユニットにより中空光ファイバと結合した.構築した測定システムの評価を行ったところ,透明媒質(石英)のラマンスペクトルの測定が可能であることを確認した.本研究では消化器癌の基礎研究及び分光学的診断技術の確立を目指し,生体分子を分析する上で有効である紫外共鳴ラマン分光を内視鏡を介して生体内で行うための光ファイバプローブを開発することを目的としている.波長200nm付近における多波長の励起光を用いた測定を可能にするため,中空光ファイバを伝送媒体とするラマンプローブの実現を目指した.主な成果は以下のとおりである.1.近赤外用中空光ファイバラマンプローブの製作と評価ガラスキャピラリーに銀薄膜を内装した中空光ファイバの先端をボールレンズで封止することにより,高スループットの近赤外用ラマンプローブを製作し,その評価を行った.中空光ファイバはNAが極めて小さいことから,高NAのレンズと組み合わせることにより微小ビームスポットを形成することが可能である.結果として,0.03mm以下の高い深さ分解能が得られることが明らかとなった.有機薄膜および生体組織を用いた実験より,プローブ先端を試料表面に接触させた状態で,レンズの焦点距離に等しい深さ位置におけるラマンスペクトルが得られることを確認した.更に,内視鏡を用いて,生きたラットの胃および食道内壁において蛋白質に起因するラマンスペクトルを高いSN比で捉えることに成功した.2.遠隔紫外共鳴ラマン分光システムの構築と評価紫外共鳴ラマン分光用の遠隔測定システムを構築し,その評価を行った.光源には安価なNeAgレーザ(224.3nm)を使用した.主分散分光器の前段にフィルター分光器を設置した紫外用ラマン分光器を新たに構築し,自作のカップリングユニットにより中空光ファイバと結合した.構築した測定システムの評価を行ったところ,透明媒質(石英)のラマンスペクトルの測定が可能であることを確認した.
大学レベルでの聴覚障害者の適正を考慮した数学教育方法の研究

理工系大学における数学、物理学などの理系基礎科目の教育においては、基礎的知識や関数、微分、ポテンシャルといった抽象概念をしっかり身につけさせることが重要である。特に聴覚に障害をもつ学生は、全般的学力が健常者に比べて2年程度の遅れがあるので、効率的なカリキュラムの作製が望まれる。本年度に行った研究の概要は以下の通り。(1)カリキュラム調査筑波技術短期大学の学生の出身校について、その国語、数学、理科のカリキュラムの実態調査を行った。また、この調査結果と本学学生の数学実力テストについての調査結果との比較分析を行い、出身高校におけるカリキュラムと本学入学後の学力についての関係が見い出された。この2つの調査では、出身校を普通高校、公立聾学校、国立聾学校の3つに分類することにより、それぞれの出身校のカリキュラムの特徴とそれぞれのカリキュラムの違いと学力の相関が調べられた。(2)専門教育と関連理数教育のカリキュラムの関係本学における理数基礎科目のうち数学及び数学関連科目のカリキュラム項目と、専門科目におけるこれらの項目の必要度について調査を行った。専門科目においては比較的早い時期に微分積分の概念を必要とする科目があることが判明した。また、関数の概念、複素平面、ベクトルなどの基礎的項目から、常、偏微分方程式、フーリエ変換、ラプラス変換、固有値、固有ベクトルなど比較的高度な知識や概念を必要とするものまで、広い範囲の項目について専門科目を数える上で必要であることが判明した。従って数学及び数学関連科目では、微積分を比較的早期に取り上げる必要があること、また、基礎から応用までのかなり広い範囲について、きちんと理解させる必要があることが判明した。数学項目のカリキュラムについて、数学関連科目と専門科目授業の間で、今後一層の協力、分担が必要であることが判明した。特に聴覚に障害をもつ学生は、全般的学力が健常者に比べて2年程度の遅れがあるので、効率的なカリキュラムの作成が望まれる。(1)カリキュラム調査(1)1.筑波技術短期大学の学生の出身校について、その国語、数学、理科のカリキュラムの実態調査を行った。(2)専門教育と関連理数教育のカリキュラムの関係(2)1.本学における理数基礎科目のうち数学及び数学関連科目のカリキュラム項目と、専門科目におけるこれらの項目の必要度について調査を行った。また、関数の概念、複素平面、ベクトルなどの基礎的項目から、常、偏微分方程式、フーリエ変換、ラプラス変換、固有値、固有ベクトルなど比較的高度な知識や概念を必要とするものまで、広い範囲の項目について専門科目を教える上で必要であることが判明した。従って数学及び数学関連科目では教える項目についての順序については微積分を比較的早期に取り上げる必要があること、また、教える項目を思い切って絞り込んで少なくすることは、専門科目の方の要求からみて不可能であり、基礎から応用までのかなり広い範囲について、きちんと理解させる必要があることが判明した。これらのことから、数学項目のカリキュラムについて、数学及び関連科目と専門科目授業の間で、今後一層の協力、分担が必要であることが判明した。

特に聴覚に障害をもつ学生は、全般的学力が健常者に比べて2年程度の遅れがあるので、効率的なカリキュラムの作成が望まれる。本年度に行った研究の概要は以下の通り。(1)カリキュラム調査筑波技術短期大学の学生の出身校について、その国語、数学、理科のカリキュラムの実態調査を行った。また、この調査結果と本学学生の数学実力テストについての調査結果との比較分析を行い、出身高校におけるカリキュラムと本学入学後の学力についての関係が見い出された。この2つの調査では、出身校を普通高校、公立聾学校、国立聾学校の3つに分類することにより、それぞれの出身校のカリキュラムの特徴とそれぞれのカリキュラムの違いと学力の相関が調べられた。(2)専門教育と関連理数教育のカリキュラムの関係本学における理数基礎科目のうち数学及び数学関連科目のカリキュラム項目と、専門科目におけるこれらの項目の必要度について調査を行った。専門科目においては比較的早い時期に微分積分の概念を必要とする科目があることが判明した。また、関数の概念、複素平面、ベクトルなどの基礎的項目から、常、偏微分方程式、フーリエ変換、ラプラス変換、固有値、固有ベクトルなど比較的高度な知識や概念を必要とするものまで、広い範囲の項目について専門科目を教える上で必要であることが判明した。従って数学及び数学関連科目では,微積分を比較的早期に取り上げる必要があること、また、基礎から応用までのかなり広い範囲について、きちんと理解させる必要があることが判明した。数学項目のカリキュラムについて、数学関連科目と専門科目と専門科目授業の間で、今後一層の協力、分担が必要であることが判明した。
紀元前5-4千年紀の北メソポタミアにおける土器製作工人に関する社会考古学的研究

1.シリアの銅石器時代遺跡、テル・コサック・シャマリで発見された土器工房址・製陶具に関する標本・資料の分析、2.メソポタミア銅石器時代の土器工房遺跡の発掘出土状況、出土品、関係文献等のデータベース化、3.土器工人に関する現代民族誌の収集と社会学的情報のデータベース化を実施した。そして、その成果をもとに、紀元前5-4千年紀メソポタミアの土器製作システムにつきモデルの構築を試みた。主な結論は次の二点である。1.テル・コサック・シャマリの層位的証拠にもとづけば、土器製作システムに顕著な変化がみられるのは、前4千年紀、後ウバイド期である。それは、生産の大量化、工房の整備、製法の効率化などに現れており、前3千年紀以降に確立する専業的土器生産システムへの移行が開始されたものと解釈できる。2そのような体制の変質は、当時進行していた社会の複雑化プロセスを反映していると考えられる。そのメカニズムは、余剰や効率性強化にもとづく自立的な経済発展論というよりも、政治、階層性、あるいは物品のもつ象徴的意味にかかわる社会構造の変化に関係していると推察される。シリアの銅石器時代遺跡であるテル・コサック・シャマリで発見された土器工房址、製陶具に関する標本・資料が、東京大学総合研究博物館には多数保管されている。これを分析し、あわせてその解釈に必要な各種資料の収集をおこなった。主たる作業および成果は以下のごとくである。いずれの作業も次年度に継続し、モデル構築の一助とする予定である。(1)テル・コサック・シャマリの土器製作遺構、遺物の分析。特に前4000年頃の工房址の構造および出土物を分析した。工房址には大量の製品をおさめる保管庫が備えられていたこと、工房製作具には一定のセット関係があることなどが判明した。また製品の仔細な分析により、一保管庫内の土器は少数の工人によって製作されていた可能性の高いことも判明した。(2)メソポタミア銅石器時代の土器工房址の発掘状況、出土器、関係文献等のデータベース化。特にラバイド期の事例を中心に収集した。既存のデータは土器焼成遺構に関するものに集中しており、工房そのものや保管庫などを総合的に分析した事例に乏しいことが判明した。(3)土器工人に関する現代民族誌の収集と社会学的情報のデータベース化。西アジア地域の民族誌を中心に収集した。現在の土器工人はすべて専門職人化したものばかりであったが、職人発生期の社会構造を推定するのに有益な事例・事象についても少なからぬ知見が得られた。昨年度に引き続き、東京大学総合研究博物館保管のテル・コサック・シャマリ出土標本を分析し、あわせてその解釈に必要な各種資料の収集をおこなった。実施した作業および成果は以下のとおりである。(1)テル・コサック・シャマリの土器製作遺構・遺物の分析。全部で25の建築学的な層位を定義することができた。それにしたがって土器製作の技術、工房の操業形態が年代的にいかに変化したかを追求したところ、前35003000年頃のポスト・ウバイド期に画期が見いだせることが判明した。変化は製造技術だけでなく粘土入手法、製作単位など構造的な変化をともなっていると考えられた。(2)メソポタミア銅石器時代の土器工房遺跡の発掘出土状況、出土品、関係文献等のデータベース化。昨年はウバイド期を中心に収集したので、今年度はポスト・ウバイド期の事例を中心に集めた。土器焼成遺構に関する記載が豊富な一方、アトリエや倉庫を含む工房そのものの総合的分析に乏しいという傾向はポスト・ウバイド期遺跡についても同様であった。(3)土器工人に関する記述を含む現代民族誌資料の収集。対象領域を西アジアから中東全域に拡大して収集調査した。絶対的な資料の少なさとともに、美術的関心からする資料が大半を占めるなか、特に日常用に供する土器の製作について、エジプトを中心にある程度まとまった資料が存在することが判明した。自立的な村落内部での工人の存在や周辺村落に土器を供給する工人村の存在といった形態がとくに注目された。

1,シリアの銅石器時代遺跡、テル・コサック・シャマリで発見された土器工房址・製陶具に関する標本・資料の分析、2,メソポタミア銅石器時代の土器工房遺跡の発掘出土状況、出土品、関係文献等のデータベース化、3.土器工人に関する現代民族誌の収集と社会学的情報のデータベース化を実施した。そして、その結果をもとに、紀元前5-4千年紀メソポタミアの土器製作システムにつきモデルの構築を試みた。主な結論は次の二点である。1,テル・コサック・シャマリの層位的証拠にもとづけば、土器製作システムに顕著な変化がみられるのは、前4千年紀、後ウバイド期である。それは、生産の大量化、工房の整備、製法の効率化などに現れており、前3千年紀以降に確立する専業的土器生産システムへの移行が開始されたものと解釈できる。2,そのような体制の変質は、当時進行していた会社の複雑化プロセスを反映していると考えられる。そのメカニズムは、余剰や効率性強化にもとづく自立的な経済発展論というよりも、政治、階層性、あるいは物品のもつ象徴的意味にかかわる社会構造の変化に関していると推察される。
発達期バレル皮質の神経回路形成におけるカンナビノイド依存性シナプス可塑性の役割（国際共同研究強化）

大脳皮質の臨界期のメカニズムを明らかにするために、以下の点を明らかにした。(1)臨界期には、プレポストの発火タイミングに依存するタイミング可塑性(STDP)が重要であることが示されていたが、出生直後の視床→L2/3細胞には強化型STDP-LTPのみが出現し、その後、弱化型STDP-LTDに変化していった。このとき皮質内L4→L2/3細胞では、強化型STDP-LTPのみが発現していた(J.Neurosci, 2012)。VB-L2/3におけるSTDP-LTDの誘導は、L4-L2/3におけるSTDP-LTPを誘導することを示した。この時期、視床-皮質投射では緻密化が、4層-2/3層投射では過形成が起こる。よって、異なる経路のSTDPが協調して回路形成が進む可能性を示した(Eur J Neurosci, 2016)。(2)L4→L2/3におけるSTDP-LTDは、カンナビノイド(CB)依存性であることが示されていたが、視床→L2/3、L4→L2/3投射のいずれのシナプスでもCBを介し、内因性カンナビノイド(eCB)がカラム様投射領域の制御に重要である事を明らかにし(J.Neurosci, 2016)、これら一連の成果はreviewとして発表した(J. Neurosci, 2019, Viewpoints)。(3)eCBは、視床→L2/3、L4→L2/3細胞において軸索の投射領域を変化させる。正常発達では、L4→L2/3細胞は、余分な軸索を刈り込むことによりカラム様投射を形成する。今回インディアナ大学との共同研究では、外因性にカンナビノイドTetrahydrocannabinol,THCを投与することにより、L4→L2/3細胞の軸索投射が変化するかどうか検討した。予想通りの結果が得られ、THC投与により軸索が短くなり、eCBには軸索を刈り込む作用があることが確かめられた。インディアナ大学との共同研究により、外因性Tetrahydrocannabinol,THC投与実験の結果は我々の予想を指示するものだった(予想通りの結果が得られた)。現在論文投稿中である。リバイズ際、追加実験が必要な可能性が高く。その際は、再度インディアナ大学で実験を行う必要がある。内定年度:2015これまでに、発達期の視床皮質投射経路、および大脳皮質内4層から2/3層経路における可塑的変化を電気生理学的手法により、カンナビノイドの関与を明らかにしてきた。実際には、これらの可塑的変化には、内因性カンナビノイドが関与している。以前より、内因性カンナビノイドには、アナンダマイド(AEA)と2アラキドノイルグリセロール(2-AG)が候補としてあげられ、いずれなのかという、大変根本的な問題点が未だに判明していなかった。今回の国際共同基金では、そのどちらが働いているのかを、2-AGの合成酵素を遺伝的に欠損した動物を用いて決定し、かつその作用部位を確定することを目的に予備実験を進めている。また、渡航先のインディアナ大学Hui-Chen Lu博士と実験の準備、調整は完了している。さらにカンナビノイド研究の第1人者であるKen Mackie博士にも実験に協力いただけることになり、留学先での協力体制が整った。これにより、カンナビノイドの神経回路における役割をより明確にすることができる。これまでに、予備的な実験として、内因性カンナビノイド、2アラキドノイルグリセロールの合成酵素、ジアシルグリセロールリパーゼアルファを遺伝的に欠損した動物(DGL-alphaーKO)を用いて、4層有棘星状細胞の軸索の投射を検討してきた。その結果、2/3層へのコラム状投射に異常が見られる傾向があった。これより、カンナビノイド存在下では4層有棘星状細胞の軸索の退縮が起こる可能性が考えられる。この可能性を検討する目的で、インディアナ大学のHui-Chen Lu博士と、カンナビノイド、THC投与の実験を行えるように調整してきたが、Lu博士から、この実験が実行可能である連絡を受けている。また、インディアナ大学にはカンナビノイド研究の第1人者である、Ken Mackie博士も在籍しているが、Mackie博士も我々の研究に興味を示しており、全面的に協力する意向を伝え聞いている。以上より、予定通りに実験を進める準備はほぼ整っている。これまでに、発達期の視床皮質投射経路(VB→L4)、および大脳皮質4層から2/3層経路(L4→L2/3)における可塑的変化を電気生理学的手法により明らかにしてきた。カンナビノイドは、VB→L4, L4→L2/3におけるスパイクタイミング可塑性ー長期抑圧(STDP-LTD)に関与し、さらにカラム構造の形成に重要な影響があることが示された。よって我々は、東京大学医学部との共同研究を行い、2-AGの合成酵素を遺伝的に欠損したDGLα欠損マウスを用いて、VB→L4, L4→L2/3における発達期可塑性における内因性カンナビノイドの役割を決定することを試みた。DGLα欠損マウスでは、VB→L4, L4→L2/3のSTDP-LTDが欠損し、カラム構造が正常に形成されていなかった。

今回の国際共同基金では、渡航先のインディアナ大学Hui-Chen Lu博士、さらにカンナビノイド研究の第1人者であるKen Mackie博士の協力を得て、日本では入手の難しいΔ9-THCを、生後2週目マウスに対して腹腔投与し、形態的異常が示されるかどうかを確認し、DGLα欠損マウスにおける効果と比較検討した。その結果Δ9ーTHC、WIN(カンナビノイド受容体作動薬)投与群では、4層細胞の軸索全長、及び2/3層内に侵入している軸索の長さが優位に減少していた。このことから、4層細胞の軸索終末に発現しているカンナビノイド受容体は、4層細胞の軸索形成をコントロールしている可能性が示された。これまでに、予備的な実験として、内因性カンナビノイド、2アラキドノイルグリセロールの合成酵素、ジアシルグリセロールリパーゼアルファを遺伝的に欠損した動物(DGL-alphaーKO)を用いて、4層有棘星状細胞の軸索の投射を検討してきた。その結果、4層から2/3層へのコラム状投射に異常が見られる傾向、タイミング依存性可塑性(STDP-LTD)の消失がみられた。これより、カンナビノイド存在下では、タイミング依存性可塑性(STDP-LTD)を介して、4層有棘星状細胞の軸索の退縮が起こる可能性が考えられた。この可能性を検討する目的で、インディアナ大学のHui-Chen Lu博士と、THC投与の実験を行った。また、インディアナ大学にはカンナビノイド研究の第1人者である、Ken Mackie博士にも実験のアドバイスをいただき、効率的に実験を行い、予定通りに実験を進めている。大脳皮質の臨界期のメカニズムを明らかにするために、以下の点を明らかにした。(1)臨界期には、プレポストの発火タイミングに依存するタイミング可塑性(STDP)が重要であることが示されていたが、出生直後の視床→L2/3細胞には強化型STDP-LTPのみが出現し、その後、弱化型STDP-LTDに変化していった。このとき皮質内L4→L2/3細胞では、強化型STDP-LTPのみが発現していた(J.Neurosci, 2012)。VB-L2/3におけるSTDP-LTDの誘導は、L4-L2/3におけるSTDP-LTPを誘導することを示した。この時期、視床-皮質投射では緻密化が、4層-2/3層投射では過形成が起こる。よって、異なる経路のSTDPが協調して回路形成が進む可能性を示した(Eur J Neurosci, 2016)。(2)L4→L2/3におけるSTDP-LTDは、カンナビノイド(CB)依存性であることが示されていたが、視床→L2/3、L4→L2/3投射のいずれのシナプスでもCBを介し、内因性カンナビノイド(eCB)がカラム様投射領域の制御に重要である事を明らかにし(J.Neurosci, 2016)、これら一連の成果はreviewとして発表した(J. Neurosci, 2019, Viewpoints)。(3)eCBは、視床→L2/3、L4→L2/3細胞において軸索の投射領域を変化させる。正常発達では、L4→L2/3細胞は、余分な軸索を刈り込むことによりカラム様投射を形成する。今回インディアナ大学との共同研究では、外因性にカンナビノイドTetrahydrocannabinol,THCを投与することにより、L4→L2/3細胞の軸索投射が変化するかどうか検討した。予想通りの結果が得られ、THC投与により軸索が短くなり、eCBには軸索を刈り込む作用があることが確かめられた。
腫瘍内微小環境における2-デオキシ-D-リボースの影響

癌や創傷治癒などの微小環境下でのデオキシ-D-リボース(D-dRib)の間質細胞に対する影響を調べた。その結果、細胞および動物実験において、D-dRibは線維芽細胞を活性化し、その線溶活性や運動能を亢進させることが明らかとなった。その機序として、D-dRibは細胞の運動能への関与以外に微小環境下での細胞の代謝経路にも影響し、細胞の生存・活性化に関与し、腫瘍組織内では癌細胞の浸潤・転移を手助けしている可能性を見出した。近年、腫瘍の形成には腫瘍細胞だけではなく、腫瘍細胞により刺激を受けたマクロファージ(tumor-associated macrophage;TAM)や、線維芽細胞(cancer-associated fibroblast;CAFs)などの間質細胞が重要な役割を持つことが明らかとなってきた。2-デオキシ-D-リボース(D-dRib)は、チミジンホスホリラーゼ(TP)が関与するヌクレオチド代謝において非酵素的に産生され、血管新生作用を持つ。また、腫瘍組織への浸潤部にTPが発現しているTAMが存在し、癌細胞の浸潤や転移にTPもしくはD-dRibの関与を示唆する報告がある。しかし、腫瘍が形成する微小環境に関して、腫瘍組織内の活性化マクロファージ(TAM)が発現しているTPを介した作用の研究は、未だ行われていない。そこでまず、D-dRibによる線維芽細胞の遺伝子の発現変化を探索したところ、特に低酸素条件下において、糖の取り込みや細胞の生存に関わるいくつかの遺伝子発現が認められた。さらにD-dRibは線維芽細胞の細胞線溶系酵素の上昇と運動性の亢進を誘発した。現在、線維芽細胞のこれら因子がTP発現TAMに影響を受けるのかを明らかにする目的で、線維芽細胞とTP発現TAMの共培養実験系を構築し、これら細胞の細胞間シグナルの関連を調べている。癌や創傷治癒などの微小環境下でのデオキシ-D-リボース(D-dRib)の間質細胞に対する影響を調べた結果、以下のことが明らかとなった。1. In vitro系において、1)D-dRibはヒト正常線維芽細胞(TIG3-20)を活性化(線溶系酵素uPAの発現やuPA活性の亢進)すること、2)D-dRibはTIG3-20の運動能を亢進させ、その作用機序の一つとしてuPA/uPARからmTORシグナルを介した細胞運動に重要なRho-GTPase(Cdc42およびRac1)の活性化を促すこと、を明らかとした。2.マウス創傷治癒モデルにおいて、D-dRibは創傷治癒初期で有意な治癒促進効果が認められ、対象群に比較し創傷治癒効果が高かった(投稿準備中)。3.低酸素・グルコース飢餓環境下(微小環境モデル)において、D-dRibを添加した条件下でのTIG3-20の遺伝子の発現変化について、cDNAアレイを用いて探索した。その結果、グルコース飢餓により発現減少した遺伝子群の中で、D-dRib添加により発現量が回復した遺伝子群(約900)が確認された。このなかで、FGF2、integrinサブユニット(α2、α4、αVおよびβ1)、IL-6 receptorなどの細胞の増殖・生存や運動能に関与するいくつかの遺伝子を見出した。また、D-dRibの取り込みに影響するのではないかとみられるGLUTのサブタイプや糖・脂質代謝に関する遺伝子の発現変化を認め、D-dRibが微小環境下での細胞内の代謝経路にも影響する可能性を見出した。
マグロ需給・市場の変容・再編成と資源の持続的利用に関する流通・経済学的研究

研究計画に即し、本年度の検討内容及び得られた知見は次の通りである。1.養殖マグロ・ビジネスを巡る中小業者の競争対応の検討輸入・販売業務を巡る大手の寡占化が強まるなか、養殖合弁化を梃子に共同出資者に国内流通資本を組み込み、当該業者の販路や機能を内部化することで自社の販売力の補填や取引リスクの分散・回避を具現化し、養殖生産国内販売を網羅するVMSを構築することで市場シェアの確保に対応する中小業者が現れた。競争条件の強まりが、中小輸入業者と市場卸、仲卸など、従来、売り手と買い手の立場にあった業者らを、市場シェアの拡大や同業他社に対する競争力強化という共通課題のもと相互の機能補填・組織化へと導く局面に差し掛かったことが確認された。2.マグロ養殖経営を巡る生産・販売原価及び収益水準の推定地中海・メキシコは原魚が生産原価の50%、餌料費20%前後、人件費12%、日本は順に7%・54%・26%を占めた。築地の生鮮価格をもとに収益動向を試算すれば、各国とも2000年はほぼ年間を通じ採算確保が達成されるが、03年の水準低下は著しく、地中海は周年、日本は2・3月に原価割れが確認された。地中海は漁獲・養殖両面の規制強化、供給量を大幅超過する養殖需要の存在が原魚・餌料確保を巡る競争と当該経費の上昇を誘発している。メキシコは日本同様、規制は弱いが、安価な前浜餌料や輸送上の優位等が低コストの養殖生産を可能にする。日本は原魚採捕の不確実性に加え、幼魚の長期飼育という経営条件に起因して斃死率が高い、などの特徴が明らかとなった。多段階の水平的競争の激化や収益低下が川上川下の垂直的連携、主体間の距離の短縮を促すなどフードシステムの構造変動を誘発する一方、川下による矛盾・問題の外部化に道を開くなどシステム内部の捩れをも生じさせており、その打開・調整が資源持続的利用型フードシステムの構築上、不可欠と考える。平成17年度は、養殖マグロ需給・市場の現段階を整理した上で、流通主体のビヘイビアー、とくに量販店の商品化対応に注目し当該商材の流通・価格形成要因の検討を行った。その結果、次の4つの知見を得た。第1に、90年代半ば以降、国内外でマグロ養殖の着業が進む。出荷量の92%を海外が占め、この9割が日本に搬入される。クロマグロ等の国内当年供給量では養殖物が6割以上を占め、天然物との間で主客の交替が決定的であること、価格の急落・変動幅の縮小と需要市場のシフト(量販の基軸化)等が確認された。第2に、量販店の仕入・販売展開では、メバチ・キハダの定番・大衆性が増すなかで、90年代後半以降、養殖物を軸としたトロの販売強化が強まる。養殖トロは新たな集客・利益確保商材として評価を得るが、売価が高いうえ色変わりも早く販売ロスは2割前後に及ぶ。製品設計モデルを試算することで、量販店が収益性の確保を前提に、販売ロスを吸収し得る目標値入率を設定し、さらに売価を考慮して限界価格をはじき出すことで仕入に対応していることを実証的に明らかにした。第3に、量販店は特定納品業者との固定的・協調的な取引関係を構築し、当該業者を自社の商品化回路に組み込むことで、または価格・取引交渉段階でのイニシアチブの発揮・直接交渉を通じて、製品設計の具現化と商品回転に応じた仕入の適正化(トレードオフにある販売ロス・機会ロスの解消)に対応することを明らかにした。生鮮品は市場経由、冷凍は市場外仕入の割合が一般に高い。第4に、これら踏まえれば、近年の価格急落は単に需給問題(供給増)のみならず、量販店など川下の商品化戦略や強固なバイイングパワーに対する拮抗力の欠如、つまり納品業者のマーケティング力の脆弱さに根ざす問題であることも想定された。現行価格形成メカニズムを捉えるためにも、今後は取引当事者間の価格交渉など主体間関係の実証解明を進めたい。近年のマグロ市場再編を牽引する養殖物に注目し、海外産地と国内流通の接点に立つ商社・水産会社等の企業行動から当該商材を巡る取引と競争、流通変容の動向把握に努めた。その結果、次の知見を得た。(1)天然冷凍マグロの一船買いビジネスに関る流通各社が90年代後半以降、合資投資や輸入・国内販売など養殖物の商品化に動き、川上・川中双方の垂直的業務拡大と重複が増すこと、一船買業者で現行マグロ販売高の23割、大手水産会社では9割を養殖物が占める現況等が確認された。(2)養殖業者からの集荷には多額の前渡金を要し、集荷量は輸入各社の資金力に規定される。近年は養殖経費の増加や販売価格の低下に直面する養殖業者が輸入業者への資金・販売依存を増し取引先選別を強める一方、大手を中心に巨額の資金を投じ集荷量の確保に乗り出す動きもある。当該輸入量の6割を上位7社の取扱いが占め、うち5社が商社等である。(3)国内販売は輸入段階に増して寡占化が色濃く、上位5社の取扱量が6割に及ぶ。量販店取引を巡る流通業者間の競争激化と連動し、同業他社への競争優位を確保するべく流通経路の短縮やコスト削減に乗り出す動きが強い。

95年に僅か5%であった養殖物の市場外流通比率は2003年現在72%に上昇、卸売市場は場外対応を補完するサブチャネルとしての位置づけを強める実態が確認された。(4)上述の多段階の水平的競争と寡占的取引構造の深化が、輸入業者が取引シェアの確保を狙って川上・川下との協調的な関係構築に動く、あるいは国内流通上、場外販売対応を強める根拠・動機付けとなっていることが明らかとなった。なお、寡占化の進行が価格形成や流通機構の変容に及ぼす影響も無視し得ないことからも、当該ビジネスの競争構造の現段階をより実証的・具体的レベルで捉える必要があると考えられ、今後は再編の渦中に置かれる中小流通業者の企業行動、生残り戦略に関する検討も進めたい。研究計画に即し、本年度の検討内容及び得られた知見は次の通りである。1.養殖マグロ・ビジネスを巡る中小業者の競争対応の検討輸入・販売業務を巡る大手の寡占化が強まるなか、養殖合弁化を梃子に共同出資者に国内流通資本を組み込み、当該業者の販路や機能を内部化することで自社の販売力の補填や取引リスクの分散・回避を具現化し、養殖生産国内販売を網羅するVMSを構築することで市場シェアの確保に対応する中小業者が現れた。競争条件の強まりが、中小輸入業者と市場卸、仲卸など、従来、売り手と買い手の立場にあった業者らを、市場シェアの拡大や同業他社に対する競争力強化という共通課題のもと相互の機能補填・組織化へと導く局面に差し掛かったことが確認された。2.マグロ養殖経営を巡る生産・販売原価及び収益水準の推定地中海・メキシコは原魚が生産原価の50%、餌料費20%前後、人件費12%、日本は順に7%・54%・26%を占めた。築地の生鮮価格をもとに収益動向を試算すれば、各国とも2000年はほぼ年間を通じ採算確保が達成されるが、03年の水準低下は著しく、地中海は周年、日本は2・3月に原価割れが確認された。地中海は漁獲・養殖両面の規制強化、供給量を大幅超過する養殖需要の存在が原魚・餌料確保を巡る競争と当該経費の上昇を誘発している。メキシコは日本同様、規制は弱いが、安価な前浜餌料や輸送上の優位等が低コストの養殖生産を可能にする。日本は原魚採捕の不確実性に加え、幼魚の長期飼育という経営条件に起因して斃死率が高い、などの特徴が明らかとなった。多段階の水平的競争の激化や収益低下が川上川下の垂直的連携、主体間の距離の短縮を促すなどフードシステムの構造変動を誘発する一方、川下による矛盾・問題の外部化に道を開くなどシステム内部の捩れをも生じさせており、その打開・調整が資源持続的利用型フードシステムの構築上、不可欠と考える。
脱ユビキチン化酵素USP8によるグルココルチコイド受容体活性化の新規制御機構

本研究は、脱ユビキチン化酵素USP8によるグルココルチコイド受容体の新規制御機構を明らかにすることを目的としている。USP8はグルココルチコイド抵抗性を起因として発症するクッシング病の原因遺伝子であり、USP8によるグルココルチコイド受容体の活性制御機構を明らかにすることは、クッシング病発症機構の解明、そして、その治療法開発に繋がる重要な研究課題である。2018年度に実施した研究から、USP8の機能阻害は、リガンド依存的なグルココルチコイド受容体の活性化を抑制するが、これまでグルココルチコイド受容体の活性化に重要だと考えられていた、細胞質における既知の複合体形成、核内移行、核内でのホモ二量体形成に与える影響は限定的であった。したがって、USP8は未知のメカニズムにより、グルココルチコイド受容体の活性を制御していることが示唆された。一方、これらの研究を進めていく中で、USP8がコルチゾール関連遺伝子のみならず、多数の遺伝子の発現制御に関わっていることを新たに見出した。興味深いことに、USP8の機能阻害は、エンドソームへのユビキチンの凝集を始点に、炎症性サイトカインなどの遺伝子発現を誘導する。このようなエンドソームへのユビキチンの蓄積が炎症シグナルを惹起する報告はなく、2019年度はこの表現型の解析を進める予定である。具体的には、USP8機能阻害により引き起こされるエンドソームへのユビキチンの凝集がどのように炎症性サイトカインの遺伝子発現誘導を誘導するのか、その新規細胞内シグナル伝達機構をプロテオミクス解析、ライブセルイメージング、ケモテクノロジーを駆使し、明らかにしていく予定である。当初の研究計画では、USP8によるグルココルチコイド受容体の活性制御機構を明らかにすることを主目的とした。これまでにUSP8がグルココルチコイド受容体の細胞質における複合体形成、核内移行、核内でのホモ二量体形成に与える影響はわずかであることを示し、USP8が未知の制御機構によりグルココルチコイド受容体の活性を調節していることが示唆された。その一方で、USP8の機能阻害が多数の遺伝子発現に大きな影響を及ぼすことを見出した。すなわち、USP8の細胞内機能の下流では、グルココルチコイド受容体のような特定の転写因子だけではなく、広範囲の遺伝子発現が制御されることを示唆している。そして、少なくともその中の一つが、炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する炎症シグナルであることを既に見出している。特筆すべきことは、USP8機能阻害によりエンドソームに蓄積するユビキチンがこの炎症シグナルの始点として機能する点である。このようなエンドソームへのユビキチンの蓄積が炎症シグナルの開始点となる現象は、これまでに報告されていない。以上のことから、研究開始時に設定した主目的とは別に予期せぬ展開とはなったものの、概ね順調に進展している。現在までの研究成果の中で、エンドソームへのユビキチンの蓄積が炎症シグナルを惹起する分子機構に着目して、以下のように今後の研究を進めていく。1. USP8機能阻害細胞のエンドソーム上に蓄積するユビキチン化タンパク質の網羅的な同定USP8機能阻害時にエンドソームに蓄積するユビキチン化タンパク質を質量分析法により網羅的に同定し、ある特定の基質タンパク質がエンドソームにユビキチン化されたまま蓄積するのか、あるいは非特異的な基質タンパク質が蓄積するのかを調べる。その解析結果を手掛かりに、エンドソーム上で炎症シグナルが走り出す分子メカニズムの解明を目指す。2.蛍光タンパク質を用いたライブセルイメージングUSP8機能阻害時には、エンドソームへのユビキチン化タンパク質の蓄積とともにエンドソームの肥大化が認められる。そこで、エンドソームに局在するタンパク質とユビキチン結合タンパク質をそれぞれ、mCherryやGFPと融合させ、ライブセルイメージング解析を行う。これらの研究結果から、USP8機能阻害後にどのような時間軸でエンドソームの構造異常が起こり、ユビキチン化タンパク質が蓄積するのかが明らかとなる。

具体的には、USP8機能阻害により引き起こされるエンドソームへのユビキチンの凝集がどのように炎症性サイトカインの遺伝子発現誘導を誘導するのか、その新規細胞内シグナル伝達機構をプロテオミクス解析、ライブセルイメージング、ケモテクノロジーを駆使し、明らかにしていく予定である。当初の研究計画では、USP8によるグルココルチコイド受容体の活性制御機構を明らかにすることを主目的とした。これまでにUSP8がグルココルチコイド受容体の細胞質における複合体形成、核内移行、核内でのホモ二量体形成に与える影響はわずかであることを示し、USP8が未知の制御機構によりグルココルチコイド受容体の活性を調節していることが示唆された。その一方で、USP8の機能阻害が多数の遺伝子発現に大きな影響を及ぼすことを見出した。すなわち、USP8の細胞内機能の下流では、グルココルチコイド受容体のような特定の転写因子だけではなく、広範囲の遺伝子発現が制御されることを示唆している。そして、少なくともその中の一つが、炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する炎症シグナルであることを既に見出している。特筆すべきことは、USP8機能阻害によりエンドソームに蓄積するユビキチンがこの炎症シグナルの始点として機能する点である。このようなエンドソームへのユビキチンの蓄積が炎症シグナルの開始点となる現象は、これまでに報告されていない。以上のことから、研究開始時に設定した主目的とは別に予期せぬ展開とはなったものの、概ね順調に進展している。現在までの研究成果の中で、エンドソームへのユビキチンの蓄積が炎症シグナルを惹起する分子機構に着目して、以下のように今後の研究を進めていく。1. USP8機能阻害細胞のエンドソーム上に蓄積するユビキチン化タンパク質の網羅的な同定USP8機能阻害時にエンドソームに蓄積するユビキチン化タンパク質を質量分析法により網羅的に同定し、ある特定の基質タンパク質がエンドソームにユビキチン化されたまま蓄積するのか、あるいは非特異的な基質タンパク質が蓄積するのかを調べる。その解析結果を手掛かりに、エンドソーム上で炎症シグナルが走り出す分子メカニズムの解明を目指す。2.蛍光タンパク質を用いたライブセルイメージングUSP8機能阻害時には、エンドソームへのユビキチン化タンパク質の蓄積とともにエンドソームの肥大化が認められる。そこで、エンドソームに局在するタンパク質とユビキチン結合タンパク質をそれぞれ、mCherryやGFPと融合させ、ライブセルイメージング解析を行う。これらの研究結果から、USP8機能阻害後にどのような時間軸でエンドソームの構造異常が起こり、ユビキチン化タンパク質が蓄積するのかが明らかとなる。研究代表者が年度内に他研究機関へと異動した。それに伴い研究遂行に遅れが生じたため、翌年度への繰り越しが生じた。これら遅延した研究は、翌年度に行い、当該助成金を使用する予定である。