hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
水素含有ラジカルの分光計測にもとづく電界放出型マイクロプラズマ素子の最適化

本研究では、HeのECRプラズマCVDにより作成したアモルファス水素化窒化炭素(a-CN_x:H)膜の水素量と電界放射との相関を調査し、電界放射特性の最適化を目的としてこH_2O導入量を制御してa-CN_x:H膜を作成し、電界放射特性を調査した。次に高分解能発光分光測定とプローブ測定を行い、プラズマ中の反応機構について検討した。本研究では、a-CN_x:H膜中の水素量を制御出来る成膜プロセスが重要となる。そこで希ガス及びBrCNの導入ライン上にP_2O_5を設置する事で、原料ガスに由来する制御不能なH_2Oを出来るだけ除去し、a-CN_x膜を作成した。a-CN_x膜のIRスペクトルの結果から、水素終端構造(-OH基、-NH基)に起因するピークがほぼ見られない事から、P_2O_5による脱水及びHeプラズマによる洗浄により、原料や装置を由来とする水を抑制出来る事が確認された。次に、常温におけるH_2Oの蒸気圧を制御(P(H_2O)=0.20.6mTorr)し、反応系内に導入してa-CN_x:H膜を作成した。a-CN_x:H膜のIRスペクトルの結果から、水素終端構造に起因するピークが確認され、更にH_2Oの導入圧力の増加に伴いピークの強度が大きくなる傾向も確認された事から、H_2Oの導入圧力を制御する事で水素終端の密度を制御出来る事が分かった。ZnO:Alウィスカー冷陰極に水素終端構造の密度を制御したa-CN_x:H膜を被覆した素子について電界放射測定を行った。Fowler-Nordheimの理論式に基づき、測定結果から仕事関数を算出すると、P(H_2O)の増加に伴い仕事関数が4.71.9eVまで変化した。この仕事関数の変化は、終端官能基が形成する双極子モーメントの方向と大きさに依存している。更にP(H_2O)の増加に伴い仕事関数が減少している事からIRスペクトルの結果と合わせて解釈すると、水素終端の数密度にも依存している事がいえる。(3)プラズマ中反応機構の検討本研究ではプラズマ中の原料の解離励起反応を用いている。そこで、反応糸において高い強度で観測されるH_αとCN(B^2Σ^+-X^2Σ^+)遷移の発光スペクトルについて高分解能発光分光測定を行った結果、H_αの発光強度I_<H_α>はP(H_2O)の増加に伴い直線的に増加した。CN(B^2Σ^+-X^2Σ^+)遷移の発光強度I_<CN(B)>はH_2Oを導入する事で大きく減少し,更にP(H_2O)の増加に伴い緩やかに減少した。次にプラズマの状態を把握するためにプローブ(探針)測定を行った結果、H_2Oを導入する事で電子密度は大きく減少し、P(H_2O)の増加に伴い緩やかに減少した。電子温度については、P(H_2O)の増加に伴い直線的に増加した。これらの結果を総合的に解釈した結果、BrCN及びH_2OのCN(B^2Σ^+-X^2Σ^+)遷移とH_αの発光は、He^+からの電荷移動及び電子衝撃によるイオン化とそれに引き続く自由電子との再結合反応によって進行していると結論された。アモルファス窒化炭素(a-CN_x)材料は最近の研究で、低仕事関数を有することが見出されている。そのためトンネル効果を利用した電界放出素子としての応用が期待されている。本研究では大きなβをもつ導電性基材に大気開放型CVD装置を用いて作成したZnO : Alウイスカー単結晶を用い、小さなφをもつ物質としてa-CN_x:Hまたはa-CN_x:O:Hをコーティングした構造体を用いる。反応系から(制御不能な)水分を除いた上で、あらためて外部からH_2OやNH_3などの水素含有分子を導入することにより、a-CN_x材料の水素量を制御し低仕事関数を実現するための反応場設計を行なうことを目的とする。本年度はa-CN_x:Hまたはa-CN_x:O:H材料の水素量制御方法を確立し、これらの材料の構造解析を行なった。BrCNやH_2Oの圧力を制御する必要があるので、そのことが可能なECRプラズマCVD法を採用した。He+BrCNの系で作成したa-CN_x膜は剥離しやすいという問題がない。そこで、本研究ではHe+BrCN混合気体のECRプラズマを用い、そこに微量のH_2Oを混入させてa-CN_x:H膜を作成し、膜中の水素量を制御することとした。マイクロ波の出力は70Wとし、Heの圧力は3.0mTorr、BrCNの圧力は2.0mTorrに固定、H_2Oの圧力は0-0.6mTorrの範囲で変化させた。H_2Oの圧力が0.6mTorrを超えると、プラズマが消失した。作成されたa-CN_x:H膜の赤外吸収スペクトルを測定した結果、次のことがわかった。H_2Oの分圧が0.0-0.6mTorrに増加するにつれ、3300cm^<-1>付近のOHおよびNH_y(y=1,2)伸縮振動に帰属される吸収強度が増大した。したがって、反応系に導入される水分量によって膜中の水素量が制御されることが確かめられた。

特に、脱水に用いたP_2O_5とチャンバーとの距離が短いと、水素量制御に有効であった。a-CN_x:H膜のラマンスペクトルを測定した結果、次のことがわかった。H_2Oを導入しない場合にはグラファイト構造のE_<2g>振動モードに起因するGバンドが1550cm-1付近に、同じ振動モードの粒界部分に起因するDバンドが1350cm-1付近にそれぞれ観測された。これらのパンドはH_2Oを導入することにより消失した。このことから、H_2Oを導入せずに作成されたa-CN_x膜はnmのオーダーの2次元的な中距離骨格構造が形成されており、H_2Oを導入して作成されたa-CN_x:Hではそのような構造が消失することを示している。本研究では、HeのECRプラズマCVDにより作成したアモルファス水素化窒化炭素(a-CN_x:H)膜の水素量と電界放射との相関を調査し、電界放射特性の最適化を目的としてこH_2O導入量を制御してa-CN_x:H膜を作成し、電界放射特性を調査した。次に高分解能発光分光測定とプローブ測定を行い、プラズマ中の反応機構について検討した。本研究では、a-CN_x:H膜中の水素量を制御出来る成膜プロセスが重要となる。そこで希ガス及びBrCNの導入ライン上にP_2O_5を設置する事で、原料ガスに由来する制御不能なH_2Oを出来るだけ除去し、a-CN_x膜を作成した。a-CN_x膜のIRスペクトルの結果から、水素終端構造(-OH基、-NH基)に起因するピークがほぼ見られない事から、P_2O_5による脱水及びHeプラズマによる洗浄により、原料や装置を由来とする水を抑制出来る事が確認された。次に、常温におけるH_2Oの蒸気圧を制御(P(H_2O)=0.20.6mTorr)し、反応系内に導入してa-CN_x:H膜を作成した。a-CN_x:H膜のIRスペクトルの結果から、水素終端構造に起因するピークが確認され、更にH_2Oの導入圧力の増加に伴いピークの強度が大きくなる傾向も確認された事から、H_2Oの導入圧力を制御する事で水素終端の密度を制御出来る事が分かった。ZnO:Alウィスカー冷陰極に水素終端構造の密度を制御したa-CN_x:H膜を被覆した素子について電界放射測定を行った。Fowler-Nordheimの理論式に基づき、測定結果から仕事関数を算出すると、P(H_2O)の増加に伴い仕事関数が4.71.9eVまで変化した。この仕事関数の変化は、終端官能基が形成する双極子モーメントの方向と大きさに依存している。更にP(H_2O)の増加に伴い仕事関数が減少している事からIRスペクトルの結果と合わせて解釈すると、水素終端の数密度にも依存している事がいえる。(3)プラズマ中反応機構の検討本研究ではプラズマ中の原料の解離励起反応を用いている。そこで、反応糸において高い強度で観測されるH_αとCN(B^2Σ^+-X^2Σ^+)遷移の発光スペクトルについて高分解能発光分光測定を行った結果、H_αの発光強度I_<H_α>はP(H_2O)の増加に伴い直線的に増加した。CN(B^2Σ^+-X^2Σ^+)遷移の発光強度I_<CN(B)>はH_2Oを導入する事で大きく減少し,更にP(H_2O)の増加に伴い緩やかに減少した。次にプラズマの状態を把握するためにプローブ(探針)測定を行った結果、H_2Oを導入する事で電子密度は大きく減少し、P(H_2O)の増加に伴い緩やかに減少した。電子温度については、P(H_2O)の増加に伴い直線的に増加した。これらの結果を総合的に解釈した結果、BrCN及びH_2OのCN(B^2Σ^+-X^2Σ^+)
消化器癌腹膜転移に対するIL-17をターゲットとした新規分子標的療法の開発

マウス消化器癌腹膜転移モデルにおいてIL-17を抑制することでTreg細胞やMDSCの腫瘍免疫逃避機構を解除し、Th1有意な免疫環境を生み出し、抗腫瘍免疫を活性化することが判明した。さらにIL-17を抑制をすることで血管新生を抑制できることが明らかとなったが、一方、がん幹細胞の抑制効果は認めなった。以上、消化器癌腹膜転移においてIL-17は新規の分子標的の一つとなりうることが判明した。1.IL-17siRNA発現アデノウイルスベクター(Ad-IL-17 siRNA)を用いた腹膜転移モデルにおけるIL-17発現抑制による腫瘍増殖抑制効果の検討。2. Ad-IL-17 siRNA腹腔内投与による腫瘍局所IL-17発現抑制の免疫環境変化の検討。<2. Ad-IL-17 siRNA腹腔内投与による腫瘍局所IL-17発現抑制の免疫環境変化の検討>マウス大腸癌細胞株(MC38、CT26)腹膜播種モデルにおいて、腫瘍浸潤免疫担当細胞を分離し、FACSにて、Th1/Th2バランス、Treg、MDSCのpopulationの変化を検討した。Ad-IL-17siRNA投与群ではコントロール群と比較して腫瘍局所ではTh1 dominantとなっており、Treg、MDCSの減少を認めた。<3. Ad-IL-17 siRNA腹腔内投与による腫瘍局所IL-17発現抑制の抗腫瘍免疫に及ぼす影響の検討> 2.の実験と同様に腫瘍浸潤免疫担当細胞を抽出し、autoMACSを使用しCD5+細胞を分離し、細胞単核球を分離し、MC38、CT26細胞をtargetとした4時間Cr-releaseassayにて評価すると、Ad-IL-17siRNA投与群ではCTL活性を増強を認めた。<4. Ad-IL-17 siRNA腹腔内投与による腫瘍局所IL-17発現抑制の新生血管、がん幹細胞に及ぼす影響の検討> 2.の実験と同モデルで、抗CD31抗体にて血管内皮細胞を免疫化学組織染色にて評価するとAd-IL-17siRNA投与群でコントロール群と比べて腫瘍内の新生血管減少していた。また腫瘍内VEGF蛋白もAd-IL-17siRNA投与群でコントロール群と比べて発現低下を認めた。現在、がん幹細胞の発現について検討中である。in vivo実験のため、再現性実験に時間を要した。また、腫瘍浸潤CTL活性の実験では十分なリンパ球の抽出に苦労し、時間を要した。最終年度の研究成果:<1.Ad-IL-17 siRNA腹腔内投与による腫瘍局所IL-17発現抑制のがん幹細胞に及ぼす影響の検討>マウス大腸癌細胞株(MC38、CT26)を腹膜転移モデルにおいて、Ad-IL-17 siRNA投与群ではコントロール群と比較して、がん幹細胞の発現に有意な差は認められなかった。また腫瘍組織切片を作製し、ALDHとCD31の2重染色を施行し、新生血管とがん幹細胞の分布について検討したが、有意な所見は得られなかった。<2.in vitroでのIL-17の血管内皮細胞、線維芽細胞、腫瘍細胞に及ぼす直接的作用の検討>マウス線維芽細胞株MEF細胞をrIL-17を存在下48時間培養し、TGF-β、VEGF産生能と、angiopoetin-1発現量を評価すると、コントロール群と比較し、rIL-17投与群でこれらの血管増殖因子の有意な増加を認めた。さらにヒト血管内皮細胞株HUVECをrIL-17存在下で培養し、新生血管形成能をコントロール群と比較し、新生血管の増生を確認した。分子標的薬との併用療法については時間的問題から検討できていない。研究期間全体での研究成果:消化器癌腹膜転移においてIL-17が治療抵抗性の問題となるがん幹細胞や新生血管、免疫逃避機構の関係を明らかすることを目的とした。マウス消化器癌腹膜転移モデルにおいてIL-17抑制することで抗腫瘍免疫を活性化し、血管新生を抑制できることが明らかとなった。このことから消化器癌腹膜転移におけてIL-17は新規の分子標的の一つとなりうることとが判明した。in vivo実験のため、再現性実験のために時間を要したため。若干の研究の遅れはあるが、現時点の研究結果は仮説通りでありため、予定を変更せずに、研究を遂行する予定である。消化器外科若干の研究の遅れはあるが、現時点の研究結果は仮説で通りであるため、予定を変更せずに、研究を遂行する予定である。当初予定していたよりも旅費が安く抑えられたため。物品購入や旅費にあてる。
脳磁図の「広がりをもった電流源解析」によるレノックス症候群の発作機構の検討

レノックス症候群にみられる全般性の遅棘徐波結合を九州大学工学部情報工学科の伊良皆助教授の開発したモデルを用いて解析した。ダイポールの位置については、脳磁図パターンにおいてn個の極に対して_nC_2個のダイポールを仮定するという方法を用い、複数のダイポールを仮定し測定値を用いた計算により推定した。こうして得られた推定の脳磁図パターンと脳波パターンを、実際に計測した脳磁図パターンと同時計測した脳波パターンと比較した。その結果、脳波と脳磁図の併用は、全般性の遅棘徐波の電流値の推定をできる可能性を示唆した。今後secondary bilateral synchronyを有した症候性部分てんかんと全般てんかんであるレノックス症候群の鑑別における応用を検討したい。「中心側頭部に棘波をもつ良性小児てんかんの脳磁図による電流源解析」はAnnals of Neurologyにacceptされ近々publishされる予定である。他にも小児てんかん患児における脳磁図の臨床応用について英文論文が数編acceptされた。またさらに数編投稿中である。てんかんの遺伝的な背景を検討するため、DNAの抽出および保存のセットアップを準備中である。
フェロセメントの有効利用に関する研究

2フェロセメントを形枠に用いた鉄筋コンクリート柱の耐震性能に関する実験を行った。力学特性及び施工性の両面からみた場合のフェロセメント型枠の有効性と実用性を確認した。耐震性能は、一定軸力下で、繰り返し曲げせん断実験によって確認した。また施工性は、試験体を実験室で製作する過程で確認している。3フェロセメントを利用したH型梁をプレキャスト部材として作製し、その梁をボルト接合するという新しい工法を考案し、その有効性に関する実験を行った。ボルト接合によって、一体型のものと同等の力学特性を発揮させるのはむずかしいが、接合部を設ける部位を適切に選定すれば、実用しうることが判明した。4実用を前提としたフェロセメント型枠システムを提示した。この型枠システムは、フェロセメントの特性を利用したもので、軽量、高強度、補強材としての有効性・簡便な施工等を実現しうるものである。このフェロセメントを利用した型枠システムは、工業所有権の申請で公開にかえている。国際出願番号はJP02/05433、受付番号は10301620114である。1)通常の鉄筋コンクリートでせん断破壊型の柱を作製し、圧縮曲げせん断実験を行った。柱断面は12cm×12cmで柱のクリアースパンは60cmである。せん断破壊した柱をフェロセメントで補修して、再び圧縮曲げせん断実験を行い、フェロセメントの震害補修効果を確認した。フェロセメントとは、金網を数枚重ねて、その間および周辺にセメント系材料を充填させる複合材料である。補強後の断面は円形とした。2)フェロセメントを鉄筋コンクリート柱の型枠兼補強材として利用するフェロセメント型枠システムを考案した。そのシステムの施工実験を行い、実用性を確認した。更に、フェロセメント型枠を用いた鉄筋コンクリート柱試験体を作製し、圧縮実験を行ってその効果を確認した。実用工法としてフェロセメント型枠のボルト接合工法、あるいは、重ね合わせ工法等、を提示した。3)フェロセメント型枠システム、およびその効果に関する研究成果を、日本建築学会大会学術講演会で発表した。4)フェロセメント型枠システムを用いた鉄筋コンクリート柱の耐震性能に関する研究成果を、フェロセメントに関する国際的専門誌に、論文として発表した。5)フェロセメントの震害補修、および、耐震補強効果に関する研究成果を国際学術誌に、論文として発表した。
誘発網膜電位による麻酔深度モニター

網膜誘発電図(ERG)の麻酔深度および脳虚血モニターとしての臨床応用ためのモニター器を試作し、正常被験者、手術中の患者で試用し、問題点につき改良を行った。ERGの測定装置はパーソナルコンピューター、光刺激発生装置、コンタクトレンズ型電極、プリアンプ、フィルター回路、A/D変換回路よりなる。パーソナルコンピューターにより自動測定、自動分析を行い、光刺激装置とコンタクトレンズ型電極を光ファイバーで結び患者とERG測定装置を切り離すことで臨床の場でも使用可能となった。安全性については、コンタクトレンズ型電極による眼障害等が懸念されたが、試用者に対する問題は生じなかった。測定上で問題となったのは手術室で用いられている多くのME機器の出すハムの影響で、これに対してはまだ未解決である。コンタクトレンズ型電極はかなり軽量、小型化されたが、患者への固定に問題があり、また到達する光量も不十分と思われる。手術患者で呼気終末エンフルレン濃度、OMAC、0.5MAC、1MACでERGを測定したところ、麻酔深度に伴ってERG波形上a波、b波、律動様小波の頂点潜時のの延長とa波の振幅の減少が有意に変化した。b波の振幅は変化しなかった。このうち律動様小波の頂点潜時の変化が最も鋭便であった。但しERGの変化を確実にとらえるにはIMAC以上の濃度でなければならないと考えられた。この結果は家兎での実験結果とほぼ一致した。またERGを内頚動脈剥離術等の手術における脳虚血モニターとして使用中である。その他脳死の判定のモニターとして有望と思われる。ERGを実際の臨床で麻酔深度・脳虚血モニターとして使用するためにはまだ解決すべき問題は多いが、その可能性はあると考えられた。網膜誘発電図(ERG)の麻酔深度・脳虚血モニターとしての臨床応用のためのモニター器を試作した。工夫点として、(1)麻酔科医が臨床業務中に測定できるようにパーソナルコンピューターによる自動測定、自動分析を試みた、(2)ERG導出用電極をコンタクトレンズ型とし、これと光刺激装置とを光ファイバーで結んで患者とERG測定装置との間に距離を取った、(3)コンタクトレンズ型電極による眼損傷を防ぐために酸素供給の確保、漏れ電流対策を行った、(4)安全性については正常被験者で検討して問題のないことを確かめた。これを用いて、手術中の患者12名で測定した。麻酔の導入はイソゾール、フェンタニール、サクシニルコリンで行い、笑気、酸素、エンフルレン、パンクロニウムで行った。呼気終末エンフルレン濃度をOMAC、0.5MAC、1MACと変化させた。0.5MAC、1MACは呼気終末エンフルレン濃度が一定になって15分以上経過した時点とし、OMACとしてエンフルレンを中止して30分以上経過した時点とした。エンフルレン濃度に伴ってERG波形上のa波、b波、律動様小波の頂点潜時の延長とa波の振幅の減少がみられた。このうち律動様小波の頂点潜時の変化が最も鋭便と考えられた。ERGを実際の臨床で麻酔深度・脳虚血モニターとして使用するためにはまだ解決すべき問題点として、(1)手術室内のME機器による電気的干渉がERG波形に影響するが、完全な除去は困難である、(2)コンタクトレンズ型電極の固定に問題が残ること、(3)光ファイバーによる光刺激の光量が少ない、(4)コントロール波形なしで麻酔深度をERGで確実に識別するには現装置では1MAC差が必要であること、等が考えられた。
浅水波・噴煙結合モデルによる火砕流ダイナミクスの解明

爆発的火山噴火において発生する火砕流のダイナミクスは,大気の取り込み,堆積作用など,様々な物理過程の影響を受け,未だ,最大到達距離の決定要因などの基本的問題が解明されていない.物理的なモデル化を困難にする主な原因は,火砕流が,火砕物粒子の堆積作用に関わる底部の高濃度重力流と大気中の大局的ダイナミクスを支配する低濃度重力流によって構成され,さらに,両者が全く異なる長さ(厚さ)スケールを持つことにある.本研究では,この問題を回避するため,高濃度重力流に対しては2次元(2D)浅水波モデル,低濃度重力流に対しては3次元(3D)噴煙モデルを適用し,さらに両者の相互作用を境界条件として考慮することによって,火砕流のダイナミクスと堆積作用を同時に再現する新数値モデルを構築する.2018年度においては,「1D二層浅水波モデル」の開発を終了し,広範なパラメトリックスタディを行った.その結果,低濃度層から高濃度層への粒子供給率と高濃度層における堆積率の比が火砕流の到達距離の支配要因となるという新知見を得た.この成果については論文としてまとめ,国際誌に投稿した.さらに,開発した1D二層浅水波モデルに対して,他研究機関における室内実験との比較に基づくベンチマークテストを行い,火砕流のように著しい密度勾配をもつ重力流の概要を理解する上で,本研究で採用した二層浅水波モデルが有効であることを確認した.一方,この1D二層浅水波モデルでは,火口から平坦面を拡大する理想的な火砕流のダイナミクスを再現することはできるが,複雑な地形を持つ地表面を拡大する現実の火砕流のダイナミクスを再現することができないことも明らかになった.この問題について,第3段階で開発する2D浅水波3D噴煙結合モデルにおいて,供給源を自由に与える2D高濃度浅水波モデルを開発することが本質的な問題解決に繋がるという見通しを得た.本研究計画では,当初,以下の4段階の中間目標を設けた.(第1段階)1D二層浅水波モデル,2D二層浅水波モデルの実装と低濃度部・高濃度部の相互作用の概要調査を行う.(第2段階)1D浅水波2D噴煙結合モデルによる安定な数値計算手法を確立する.(第3段階)2D浅水波3D噴煙結合モデルを確立する.(第4段階)並列化による大規模数値モデルの実装を行う.2017年度,2018年度の実績により,第1段階の1D二層浅水波モデルについては,当初計画以上に研究が進展した.一方で, 2018年度に,第1段階の2D二層浅水波モデル開発および第2段階の1D浅水波2D噴煙結合モデルの予備調査を進める中で,第3段階の2D浅水波3D噴煙結合モデルの開発において,供給源を自由に与える2D高濃度浅水波モデルを開発することが本質的な問題解決に繋がるという見通しを得た.そのため,今後は,第2段階の「1D浅水波2D噴煙結合モデルの開発」を,「2D高濃度浅水波モデルの数値計算手法の開発」に変更して研究計画を進めることとする.方針は一部変更するものの,最終目的に対する研究進捗については,概ね計画通りに進んでいるものと判断される.2019年度においては,上記の見通しを踏まえ,第3段階の「2D高濃度浅水波モデルの数値計算手法」を開発する.特に,研究代表者は,第3段階で開発する2D浅水波3D噴煙結合モデルを念頭において,供給源を自由に与える2D高濃度浅水波モデルについて重点的に研究を進める.また, 2D浅水波モデルと3D噴煙モデルの結合方法について予備調査を開始する.さらに,既に開発済みの1D二層浅水波モデル対しても,引き続き広範なパラメトリックスタディを行い,その成果を論文として公表する.一方,研究分担者は,第3段階および第4段階で用いる低濃度部のダイナミクスをより精度よく再現する噴煙モデルの開発を進める.爆発的火山噴火において発生する火砕流のダイナミクスは,大気の取り込み,堆積作用など,様々な物理過程の影響を受け,未だ,最大到達距離の決定要因などの基本的問題が解明されていない.物理的なモデル化を困難にする主な原因は,火砕流が,火砕物粒子の堆積作用に関わる底部の高濃度重力流と大気中の大局的ダイナミクスを支配する低濃度重力流によって構成され,さらに,両者が全く異なる長さ(厚さ)スケールを持つことにある.本研究では,この問題を回避するため,高濃度重力流に対しては2次元(2D)浅水波モデル,低濃度重力流に対しては3次元(3D)噴煙モデルを適用し,さらに両者の相互作用を境界条件として考慮することによって,火砕流のダイナミクスと堆積作用を同時に再現する新数値モデルを構築する.2018年度においては,「1D二層浅水波モデル」の開発を終了し,広範なパラメトリックスタディを行った.その結果,低濃度層から高濃度層への粒子供給率と高濃度層における堆積率の比が火砕流の到達距離の支配要因となるという新知見を得た.この成果については論文としてまとめ,国際誌に投稿した.さらに,開発した1D二層浅水波モデルに対して,他研究機関における室内実験との比較に基づくベンチマークテストを行い,火砕流のように著しい密度勾配をもつ重力流の概要を理解する上で,本研究で採用した二層浅水波モデルが有効であることを確認した.

一方,この1D二層浅水波モデルでは,火口から平坦面を拡大する理想的な火砕流のダイナミクスを再現することはできるが,複雑な地形を持つ地表面を拡大する現実の火砕流のダイナミクスを再現することができないことも明らかになった.この問題について,第3段階で開発する2D浅水波3D噴煙結合モデルにおいて,供給源を自由に与える2D高濃度浅水波モデルを開発することが本質的な問題解決に繋がるという見通しを得た.本研究計画では,当初,以下の4段階の中間目標を設けた.(第1段階)1D二層浅水波モデル,2D二層浅水波モデルの実装と低濃度部・高濃度部の相互作用の概要調査を行う.(第2段階)1D浅水波2D噴煙結合モデルによる安定な数値計算手法を確立する.(第3段階)2D浅水波3D噴煙結合モデルを確立する.(第4段階)並列化による大規模数値モデルの実装を行う.2017年度,2018年度の実績により,第1段階の1D二層浅水波モデルについては,当初計画以上に研究が進展した.一方で, 2018年度に,第1段階の2D二層浅水波モデル開発および第2段階の1D浅水波2D噴煙結合モデルの予備調査を進める中で,第3段階の2D浅水波3D噴煙結合モデルの開発において,供給源を自由に与える2D高濃度浅水波モデルを開発することが本質的な問題解決に繋がるという見通しを得た.そのため,今後は,第2段階の「1D浅水波2D噴煙結合モデルの開発」を,「2D高濃度浅水波モデルの数値計算手法の開発」に変更して研究計画を進めることとする.方針は一部変更するものの,最終目的に対する研究進捗については,概ね計画通りに進んでいるものと判断される.爆発的火山噴火において発生する火砕流のダイナミクスは,大気の取り込み,堆積作用など,様々な物理過程の影響を受け,未だ,最大到達距離の決定要因などの基本的問題が解明されていない.物理的なモデル化を困難にする主な原因は,火砕流が,火砕物粒子の堆積作用に関わる底部の高濃度重力流と大気中の大局的ダイナミクスを支配する低濃度重力流によって構成され,さらに,両者が全く異なる長さ(厚さ)スケールを持つことにある.本研究では,この問題を回避するため,高濃度重力流に対しては2次元(2D)浅水波モデル,低濃度重力流に対しては3次元(3D)噴煙モデルを適用し,さらに両者の相互作用(粒子やエネルギーの収支)を境界条件として考慮することによって,火砕流のダイナミクスと堆積作用を同時に再現する新数値モデルを構築する.2017年度においては,二層浅水波モデルの基礎となる「低濃度部,高濃度部の双方に対応できる一層浅水波モデル」を開発し,その成果を論文として国際誌に公表した.また,低濃度部・高濃度部の相互作用の概要調査を行い,その結果を応用して1D二層浅水波モデルとして実装することに成功した.この1D二層浅水波モデルに対してパラメトリックスタディを開始し,成果の一部について論文としてまとめる段階に達した.さらに,本モデルの初期条件・境界条件となる火砕流の供給源の性質を明らかにするために,爆発的噴火における火砕流の発生条件について解析解および3D数値シミュレーションに基づく研究を行い,その成果を論文としてまとめ,国際誌に投稿した.本研究計画では,当初,以下の4段階の中間目標を設けた.(第1段階)1D二層浅水波モデル,2D二層浅水波モデルの実装と低濃度部・高濃度部の相互作用の概要調査を行う.(第2段階)1D浅水波2D噴煙結合モデルによる安定な数値計算手法を確立する.(第3段階)2D浅水波3D噴煙結合モデルを確立する.(第4段階)
機械組立図面の自動認識とアセブリモデラの開発

従来の機械図面の認識に関する研究は部品図認識がほとんどであるが,そこにおいても次のような問題があった.すなわち,機械図面においては,論理回路図,地図,天気図などの他の図面に比較して,(1)線要素の種類が多い,(2)非定型的な形状が多い,(3)対象が三次元である,(4)寸法,文字などの付随情報が多い,などの理由からくる様々な困難な問題があることである.このため,従来の機械図面の認識に関する研究は,図面の記法に制約を課すか(企業で製品化されているシステムのほとんど),設計対象を限定することによってその困難さを回避する研究がほとんどであった.本研究室では,JISに則るという条件以外は記法に制約をつけず,現在使われている一般的な製図図面を対象とする汎用的な認識手法をすでに開発してきた.本研究ではさらに,認識対象を一般の機械製図で扱われる組立図にまで広げ、そこに書かれているあらゆる情報(形状情報,接続情報,運動自由度,寸法,交差,仕上げ情報など)を統一的に表現するアセンブリモデルへと変換し,最終的にCADデータとして用いうる形の情報を出力するまでの奥の深い認識システムを開発するための基礎研究を行った.具体的には,以下のような成果が得られた.(1)組立図における自動部品展開の手法を確立した.すなわち,組立図全体をいくつかに分割しスキャナーで入力するための細分割入力手法を開発するととも,各領域を並行して処理する手法を考案した.また,細分化されて構造化された領域ごとの認識モデルの統合化アルゴリズムなどの,組立図固有に現れる諸手法を考案した.(3)各部品間の関係,特に接続関係及びそれに付随する固定や運動の自由度の情報を重視し,それらを系統的に表現するためのアセンブリモデルの表現法の枠組みを決めそのプロトタイプを考案した.そのため,いくつかの企業からサンプル図面を提供して頂き,CADのコアモデルとして必要になる情報の収集及び整理を行った.従来の機械図面の認識に関する研究は部品図認識がほとんどであるが,そこにおいても次のような問題があった.すなわち,機械図面においては,論理回路図,地図,天気図などの他の図面に比較して,(1)線要素の種類が多い,(2)非定型的な形状が多い,(3)対象が三次元である,(4)寸法,文字などの付随情報が多い,などの理由からくる様々な困難な問題があることである.このため,従来の機械図面の認識に関する研究は,図面の記法に制約を課すか(企業で製品化されているシステムのほとんど),設計対象を限定することによってその困難さを回避する研究がほとんどであった.本研究室では,JISに則るという条件以外は記法に制約をつけず,現在使われている一般的な製図図面を対象とする汎用的な認識手法をすでに開発してきた.本研究ではさらに,認識対象を一般の機械製図で扱われる組立図にまで広げ、そこに書かれているあらゆる情報(形状情報,接続情報,運動自由度,寸法,交差,仕上げ情報など)を統一的に表現するアセンブリモデルへと変換し,最終的にCADデータとして用いうる形の情報を出力するまでの奥の深い認識システムを開発するための基礎研究を行った.具体的には,以下のような成果が得られた.(1)組立図における自動部品展開の手法を確立した.すなわち,組立図全体をいくつかに分割しスキャナーで入力するための細分割入力手法を開発するととも,各領域を並行して処理する手法を考案した.また,細分化されて構造化された領域ごとの認識モデルの統合化アルゴリズムなどの,組立図固有に現れる諸手法を考案した.(3)各部品間の関係,特に接続関係及びそれに付随する固定や運動の自由度の情報を重視し,それらを系統的に表現するためのアセンブリモデルの表現法の枠組みを決めそのプロトタイプを考案した.そのため,いくつかの企業からサンプル図面を提供して頂き,CADのコアモデルとして必要になる情報の収集及び整理を行った.
二次資源からの金の選択的分離回収技術の開発

二次資源からの金の選択的分離回収技術の開発を目的として、焼却灰を試料とし塩素ガス気流中1001000°Cの温度範囲で金の揮発挙動を追跡した。焼却灰を塩素ガス中で加熱すると600°C付近から金の揮発が進行するが、試料中の全量を揮発させるためには1000°Cまで加熱する必要があった。金の揮発反応と炭素による金の捕捉の競合する反応を制御する目的で、窒素ガス雰囲気下で昇温し、700800°Cに達したところで塩素ガスに切り替えて反応を行わせたところ、試料中の全量を炭素に移行させることが出来た。比表面積の異なる炭素を用いて金の捕捉挙動を調べた結果、金の捕捉率に及ぼす炭素の種類や比表面積の影響は見られなかった。世界の金の産出地においてアマルガム法による金回収で流出する水銀が、環境や健康上の観点から大きな問題となっている。また国内では、廃電子基板等の金を含む多量の二次資源の利用が課題となっている。本研究では、塩化揮発反応と炭素による捕捉還元反応を用いた乾式法により、鉱石や二次資源から低エネルギーかつ簡単な行程で、貴金属を選択的に分離回収し得るプロセスを開発することを目的とした。本年度は、下水汚泥灰を試料とし塩素ガス雰囲気中100°Cから1000°Cの温度範囲で金の揮発挙動を追跡した。試料中の金の全量を揮発させるためには1000°Cまで加熱する必要があったが、試料に炭素を添加すると金の揮発温度が低下し、700°Cまでに全量揮発することが分かった。さらに加熱時の金の分配挙動を調べたところ、温度やガス雰囲気に応じて、揮発した金の一部は気相へ、そして一部は炭素粒子へ移行することが分かった。そこで金の揮発反応と炭素による金の捕捉の競合反応を制御する目的で、窒素ガス雰囲気で800°Cに昇温した後、塩素ガスに切り替えて反応を行わせたところ、試料中の全量を炭素に移行させることが出来た。炭素粒子を灰化することにより炭素に捕捉された元素を分析したところ、金の他に銅、鉄、亜鉛、カリウムが捕捉されていることが分かった。全元素の中、46%を金が占めており、他元素に比べ選択的に金が捕捉されていることが明らかとなった。比表面積の異なる炭素を用いて金の捕捉挙動を調べたところ、金の捕捉率に及ぼす炭素の種類や比表面積の影響は見られなかった。炭素を用いた塩化揮発法により金を全量回収可能な反応条件を決定出来た。また同時に揮発する元素の中でも銅、鉄、亜鉛ならびにカリウムのみが炭素により捕捉されるが、圧倒的に金が炭素により捕捉されていることが明らかとなり、金の選択的回収プロセス実現のための基礎データが得られた。また金の捕捉に及ぼす炭素物性の影響も明らかとなり、当初の実験計画より前倒しで研究が進展している。また国内では、廃電子基板等の金を多く含む多量の二次資源の利用が課題となっている。本研究では、塩化揮発反応と炭素による捕捉還元反応を用いた乾式法により、鉱石や二次資源から低エネルギーかつ簡単な工程で貴金属を選択的に分離回収し得るプロセスを開発することを目的とした。本年度は、昨年度使用した下水汚泥灰とともに廃電子基板を試料として、塩化揮発した金の捕捉反応に及ぼす炭素粒子の種類の影響を調べた。また金と共に試料中に含まれる銀の塩化揮発挙動を明らかにすると共に、炭素による銀捕捉のための最適反応条件を決定した。炭素の種類の影響を調べるために、活性炭、フェノールフタレイン熱分解炭素、脱灰した石炭チャー、グラファイト等を用いて,塩化揮発した金の捕捉実験を行ったところ、非表面積の最も小さなフェノールフタレイン熱分解炭素が最も高い金捕捉率を示した。フェノールフタレイン熱分解炭素が塩化揮発した金をすべて100%捕捉したが、同じ反応条件でグラファイトの金捕捉率は10%にも満たなかった。銀は金に比べ塩化揮発反応を促進するためには高温にする必要があり、また炭素による捕捉率も炭素の種類に大きく依存した。金と銀の両者を炭素で捕捉するためには、塩素気流中にて1000°Cで加熱し、揮発した金ならびに銀を800°Cの温度で炭素粒子層を通過させれば良いことが明らかとなった。貴金属を多く含有する廃電子基板からも金を選択的に全量捕捉回収出来ることが分かった。銀についても全量炭素による捕捉回収が可能な反応条件を決定出来た。金ならびに銀の捕捉に最適な炭素についての知見も得ることが出来、金と銀を同時に回収し得る反応条件も見出しており、当初の実験計画より研究が進捗している。世界の金の産出地では、水銀アマルガム法による金の分離回収が広く行われているが、河川に流出する水銀やアマルガムから金を加熱により分離する際に揮発する水銀による環境汚染ならびに健康被害が大きな問題となっている。一方国内では、廃電子基板などの金を含有する二次資源の有効利用が課題となっている。本研究では、水銀やシアンなどの従来使用されてきた薬品を用いることなく、塩化揮発反応と炭素による捕捉還元反応を用いた乾式法により,二次資源から低エネルギーかつ簡単な工程で貴金属を選択的に分離回収し得るプロセスを開発することを目的とした。

これまで下水汚泥灰ならびに廃電子基板を試料として、それぞれの試料からの塩素化に於ける金の揮発挙動を明らかにするとともに,種々の固体炭素を用いて塩化揮発した金の捕捉挙動に及ぼす炭素性状の影響を調べた。いすれの二次資源試料と共に、塩素化における金の揮発は炭素が共存するとより低温から揮発することが分かった。また揮発した金は、フェノールフタレイン熱分解炭素により100%固定分離することが可能であったが、同じ反応条件下でグラファイトでは10%以下の捕捉率であった。また金の捕捉率と固体炭素の表面積との間には、相関性は殆ど見られなかった。廃電子基板中には、金の他に銀も含有されていることから、金と銀の同時回収のための反応条件の探索を行った。銀は金に比べ高温で揮発し、また炭素による揮発した銀を炭素により捕捉するためには、金とは異なる反応温度や滞留時間の設定が必要であった。すなわち廃電子基板から金と銀の両者を回収するためには、塩素気流中にて廃電子基板を1000°Cで加熱し、揮発した金ならびに銀を含む塩素ガスを800°Cの炭素粒子層を通過させれば良いことを見出した。また金と銀の炭素による捕捉速度差を用いて、滞留時間を制御すれば金銀をそれぞれ別に回収することが出来ることを明らかにした。二次資源からの金の選択的分離回収技術の開発を目的として、焼却灰を試料とし塩素ガス気流中1001000°Cの温度範囲で金の揮発挙動を追跡した。焼却灰を塩素ガス中で加熱すると600°C付近から金の揮発が進行するが、試料中の全量を揮発させるためには1000°Cまで加熱する必要があった。金の揮発反応と炭素による金の捕捉の競合する反応を制御する目的で、窒素ガス雰囲気下で昇温し、700800°Cに達したところで塩素ガスに切り替えて反応を行わせたところ、試料中の全量を炭素に移行させることが出来た。比表面積の異なる炭素を用いて金の捕捉挙動を調べた結果、金の捕捉率に及ぼす炭素の種類や比表面積の影響は見られなかった。金とともに銀を回収するための最適な反応条件を決定する。他の揮発性ベースメタルについても塩化揮発挙動を明らかにし、各種元素の炭素への分配挙動を決定する因子を明らかにする。各種元素の揮発ならびに捕捉反応の速度解析を行うとともに、貴金属を選択的に分離回収し得る反応装置を提案する。二次原料から金ならびに銀を全量同時に分離回収出来る反応条件が明らかになったことから、塩化揮発反応と炭素による捕捉反応の反応機構ならびに反応速度解析を行い、最適な反応条件の決定と反応装置の設計を試みる。化学工学分析用試薬の見積金額と実際の納入金額に違いが発生したため。次年度も分析用試薬の購入が必須のため、その購入費に使用したい。
強磁性金属の磁化反転に伴う静電気的効果の研究

強磁性細線を中央電極とし、非磁性金属をソース、ドレイン電極としてもつ単一電子トランジスタを作製し、その低磁場での磁気クーロン特性から、磁化反転にともなう単一電子レベルでの磁気・電気結合効果の存在を明らかにした。また、磁化反転時に発生する磁壁に伴うことが予想される電気2重層検出用素子、強磁性単一電子トランジスタで発生する異常磁気バルブ効果への高次トンネル過程の寄与を峻別するための素子、磁化反転の帯電効果による抑制を観測するための素子を作製した。さらに、磁場駆動の単一電子能動素子として、強磁性単一電子箱を試作した強磁性細線を中央電極とし、非磁性金属をソース、ドレイン電極としてもつ単一電子トランジスタを作製し、その低磁場での磁気クーロン特性から、磁化反転にともなう単一電子レベルでの磁気・電気結合効果の存在を明らかにした。さらに、磁場駆動の単一電子能動素子として、強磁性単一電子箱を試作した18年度は、1.クロム製単一電子トランジスタ(SET)の作製、2.磁壁トラップの作製、3.微小電極ギャップを用いたSETの作製、といった次年度以降に必要となる要素技術の導入を計画した。以下それぞれについての実績を述べる:1.クロム電極に2nm程度のアルミニウムを蒸着し、これを完全酸化させて絶縁膜としてトンネル接合を作ることで、比較的容易に良好な動作特性を持つSETが作製できることを見出した。これにより、Cr/Co/Crの電極構成をもつSETを作製し、Coの磁気特性を測定できた。特に、Co電極の磁化反転に伴って、磁場変化に伴う仕事開数の変化の極性が変わることが観測された。これは、従来の磁気クーロン振動モデルの検証になる結果である。さらに、これと平行して、電子線レジスト/ゲルマニウム薄膜/電子線レジストの3層構造を利用し、容量結合型および誘導結合型の簡易プラズマ処理装置を用いて、プラズマプロセスに耐える微細パターンを持つ蒸着マスクを作製し、強磁性SETの作製に成功している。この手法を用いて作製したNi/Co/Ni-SETで単一電子現象と磁気との複合効果の観測に成功している。2.くびれをもつCo細線を用いて磁壁をトラップする技術を導入した。磁気抵抗特性に特徴的な構造が現れ、磁壁トラップの実現を確認した。3.液体ヘリウム中でのエレクトロマイグレーションによって、100nm程度の幅を持つ金電極に10nm程度の微小ギャップを作製することに成功した。伝導度を測定子ながらこれに微粒子の蒸着を行う実験機器を作製した。また、19年度に予定していたSETを静電位計として用いるための駆動回路の作製を行った。19年度は、1.ナノギャップを用いた極微小単一電子トランジスタ(SET)の作製と特性評価、2.磁壁に伴う電気2重層検出用の素子の作製、3.強磁性単一電子箱の試作、さらに4.微小強磁性トンネル接合で磁化反転に伴う異常トンネル磁気抵抗効果の機構解明に向けた素子作製、を行った。以下それぞれについての実績を述べる:1.昨年度導入したエレクトロマイグレーションによるナノギャップ作製技術を用いて、金細線に作った10nm程度の亀裂(ナノギャップ)の上にCo微粒子を蒸着し、室温でも単一電子の帯電効果に起因する非線形伝導特性を持つ極微小SETの作製に成功した。今後この素子での磁気伝導特性を調べ、磁化反転のクーロン閉塞の有無等を調べる。2.昨年度導入したくびれをもち磁壁をトラップできるCo細線のくびれの両側にCr製のSETをそれぞれ容量結合して磁壁両側の静電位変化を観測できる素子を試作した。この際、100nm程度の位置ずれでの電子線重ね描画技術も導入した。今後SETを電荷計として動作させ、磁壁に伴う電気2重層の検出を目指す。3.外部回路とトンネル接合1個で結合したCo細線を単一電子箱とし、この動作をCr製のSETで検出する素子を試作した。さらにCr製のSETの磁気伝導特性を評価した。(ただし、予想とは異なりCr製のSETにおいても磁気応答が見られた。この点は、今後さらに詳しく調べていく。)4.強磁性2重微小トンネル接合でみられる異常トンネル磁気抵抗効果の機構検証を目指して、昨年度導入したGeマスクプロセスを用いて、常磁性/強磁性/強磁性(Cr/Ni/Co)の電極組み合わせをもつSETを試作した。20年度は、1.基板ゲートをもつナノギャップを用いた極微小単一電子トランジスタ(SET)の作製と特性評価、2.磁壁に伴う電気2重層検出用の素子の評価、3.強磁性単一電子箱のシミュレーションとの試作、を行った。以下それぞれについての実績を述べる:1.昨年度、エレクトロマイグレーションによるナノギャップ作製技術を用いて、金細線に作った10nm程度のナノギャップの上にCo微粒子を蒸着し、室温でも単一電子の帯電効果に起因する非線形伝導特性を持つ極微小SETの作製に成功した。今年度は、低温でも導電性をもつ基板を用いて、同様のSETを作製した。低温で特性を評価し、きれいな「クーロン階段」を観測するに至った。しかし素子作製プロセス上の問題でゲート・ソースドレイン間が短絡してしまう困難にぶつかり、プロセス全体を見直し必要が発生した。

2.昨年度作製法を確立した、くびれをもち磁壁をトラップできるCo細線のくびれの両側にCr製のSETをそれぞれ容量結合して磁壁両側の静電位変化を観測できる素子について素子パラメータを評価し、磁壁に伴う静電位変化の測定準備をした。しかし、検出用のCr製の単一電子トランジスタの特性が明らかに磁場応答することが観測され、電極材料の選定をし直す必要が発生した。3.外部回路とトンネル接合1個で結合したCo細線を単一電子箱とし、この動作をCr製のSETで検出する素子について、静電容量シミュレータを用いて、動作特性を評価し、より現実的な素子を試作した。
現代国際法における陸地境界画定法理の解明

空間秩序に関する国際法のうち、海洋や宇宙空間については近年の学界において多方面から検討が深められてきたのに対して、陸地を対象とする研究はわが国ではいまだ十分に展開されていない。本研究では、国家領域のうち領土を限界付ける「陸地境界」の境界画定における国際法の役割を、境界画定の適用法規という観点から明らかにすることを目的とした。領土をめぐる紛争については、国際判例が相当程度蓄積している。そこで、判決で用いられた陸地境界画定法埋を整理する一方で、学説における理論化状況を再検討して、両者の整合的理解を試みた。さらに、陸地境界画定の特徴を明確化するために、陸地境界画定と海洋境界画定に対する国際法の規律方法の異同やその理論的基礎付けについても考察した。より具体的には以下の項目について研究を進めた。(1)ウティ・ポッシデティスおよびタールヴェークの各原則について、その法的性格と機能を総括した。(2)等距離中間線規則に代表される海洋境界画定の諸法理と、陸地境界画定の法理との比較可能性を検討した。(3)国家による領域主権の取得方式、すなわち領域権原が争点になるといわれる領域帰属紛争を、境界画定紛争と区別する意義と妥当性を検討した。その際の手がかりとして、近年の領域判例で多用されている「実効性(effectivites)」概念に着目し、その内容と機能の整理を行った。本研究は、国家領域の限界を確定するプロセスのうち、陸地境界の画定における国際法の役割を、境界画定の適用法規という側面から考察しようとするものである。具体的には、現代国際法における陸地境界画定法理の存否、および存在するとすればその内容と機能を、それぞれ明らかにすることを目的としている。本年度は、主として以下の項目について研究を進めた。(1)「国家間の陸地境界画定において特定の境界の採用を義務づける国際法は存在しない」という理解が、学説において通説的名ものであったことを確認した。(2)現代におけるウティ・ポッシデティス原則の内容および法的地位の確定と、領域論における位置づけの解明。この項目に関しては、(i)国際判例、とくに1986年(ブルキナファソーマリ)と1992年(エルサルバドル-ホンジュラス)のICJ判決、(ii)1992年のユーゴスラビアに関する仲裁委員会意見第3、(iii)近年の諸学説、とくにドイツとベルギーにおける研究、を対象にして研究を遂行した。(3)陸地境界画定のための諸原則(タールヴェークや分水嶺など)の内容および法的地位を確定。この項目に関しては、(i)1999年(ボツワナ-ナミビア)のICJ判決、とりわけ両当事国が書面手続と口頭手続で展開した議論、及びその基礎となった諸研究、(ii)陸地境界画定の諸事例、を対象に研究を遂行している。項目(1)および(2)については継続して研究を遂行し、次年度に総括する。
薬動力学的解析に基づくインスリン分泌促進薬の薬剤選択法および薬物投与設計法の構築

インスリン分泌促進薬の薬効に関する個人差および薬剤抵抗性に着目し、その要因を探索するとともに、薬剤選択法および薬物療法設計法について検討した。薬剤抵抗性の要因としては、LDLの細胞内蓄積による膵β細胞のアポトーシスが知られている。LDLの取り込みに関与するLDLRやPCSK9の動態に与える薬剤の影響を解析した結果、一定条件下ではPCSK9分泌量が上昇するが、臨床的条件下では影響は小さいことが確認された。個人差の要因解明として各種成分の生体内濃度の分析法を構築し、インクレチン分泌能との関係について検討したが、最適なモデルの構築には至っておらず、血液中成分の網羅的分析について検討を進めている。1. DPP-4-IおよびDPP-4の濃度バランスとインクレチン活性の相関性の評価糖尿病治療薬の薬効発現に関する個人差および薬剤抵抗性要因の評価を目的として、DPP-4阻害薬およびDPP-4の血中濃度関係に基づくインクレチン活性の評価に向けた検討を行った。その結果、。DPP-4阻害薬ならびに生体内DPP4濃度を分析するためのLC-MSMS条件を構築した。同様に血中グルカゴン濃度を分析するためのLC-MSMS条件も構築した。インクレチン濃度はELISA法による分析条件をすでに確認しており、現在DPP4阻害薬とDPP4の血液中濃度の関係性とインクレチン分泌能の関係について検討中である。なお、グルカゴンの正確な血液中濃度分析方の構築は次年度実施するDPP4阻害薬およびSU薬によるグルカゴン分泌変動解析に必要な技術である。2. SUおよびDPP-4-I曝露によるLDLRおよびPCSK9発現量の変動解析SU等に対する薬剤抵抗性発現の主要要因の一つにβ細胞のアポトーシス誘導が挙げられ、β細胞のアポトーシスの誘導にはβ細胞へのLDLの取り込み亢進が大きく関与しているとされている。本解析ではLDLの取り込みに大きく影響するLDLRおよびLDLRの発現量を制御しているPCSK9の発現量に与えるSU薬およびDPP-4阻害薬の影響をin vitro実験により評価した。この結果、一定条件下においてPCSK9分泌量が上昇する可能性を確認された。LC-MSMSを用いたDPP4, DPP4阻害薬,グルカゴンの分析系を構築し、ヒト検体を対象とした分析に応用できることを確認しており、次年度の臨床研究を可能にした。また、in vitro研究において、PCSK9変動要因を解析するためのSU剤暴露条件を検討したことで、LDLの細胞内動態変動を介したSU剤の2次無効の要因の解明に向けたより詳細な検討を行うための条件が確定された。1. DPP-4阻害薬およびDPP-4の濃度バランスとインクレチン活性の相関性の評価糖尿病治療薬の薬効発現に関する個人差および薬剤抵抗性要因の評価を目的として、DPP-4阻害薬およびDPP-4の血中濃度バランスに基づくインクレチン活性の評価に向けた検討を行った。昨年度構築した分析手法を用いてex vivoでの検討を行い、DPP-4およびインクレチン関連物質の分析を行うとともに、関連物質の濃度に関する相関性およびこれらに与えるDPP-4阻害薬の影響を検討した。また既報の技術を用いた際の結果と比較し、両技術による分析結果に差を生じたサンプルについて、その要因を詳細に検討した。本検討の結果については次年度のモデル検証等に応用する。2.スルフォニルウレアおよびDPP4阻害薬曝露によるLDLRおよびPCSK9発現量の変動解析スルフォニルウレアに対する薬剤抵抗性発現の主要要因の一つにβ細胞のアポトーシス誘導が挙げられており、β細胞のアポトーシスの誘導にはベータ細胞へのLDLの取り込み更新が大きく関与しているとされている。本研究ではLDLの取り込みに大きく影響するLDL受容体(LDLR)およびLDLRの発現量を制御するPCSK9の分泌に与えるスルフォニルウレアの影響を評価した。結果、臨床的条件下においては細胞内LDLR発現量および培地中PCSK9分泌量への影響は小さいことが確認された。一方、細胞膜上のLDLR発現量など、局在化に与える影響については不明なため、現在はLDLRの局在化について解析するとともに、LDLRを介さない経路でのLDL蓄積およびアポトーシス誘導の可能性を考えて、バイオマーカー探索技術を用いたLDL蓄積およびアポトーシス誘導の要因評価の検討を進めている。昨年度構築したLC-MSMSを用いた分析手法を用い、DPP-4関連物質に対する各種DPP-4阻害薬の影響をex vivoにて検討中である。また、臨床検体の分析を行うにあたり、既報における分析手法で得られた結果と本研究で構築したMSMSによる分析結果に差異を生じたサンプルについて詳細に検討を進めている。今後、分析手法によって測定結果に差を生じる原因となる物質の評価を含め、臨床研究を進めることで血中DPP-4およびDPP-4阻害薬のバランス分析に基づくインスリン分泌促進薬の投与設計法について検討する。インスリン分泌促進薬に対する抵抗性獲得要因に関する研究においては、昨年度同様にin vitroでの検討を行った。一部のインスリン分泌促進薬の曝露により細胞内LDL蓄積量が増加することが報告されているが、LDLの取り込みに大きく関与するLDL受容体発現量は細胞全体では変化せず、LDL受容体の細胞膜上の発現量に影響を及ぼすPCSK9の分泌についても有意な変化は認められなかった。現在、細胞膜上のLDL受容体発現レベルの評価を行なっており、この結果によりインスリン分泌促進薬曝露による細胞内コレステロール濃度の上昇がLDLRを介した直接的なLDL取り込み上昇作用によるものか否かが判明する。