hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
知的財産関係活動が企業の価値形成に与える影響

組織内における知的財産活動に関する活動のうち、その具体的な要因について準備的なリスト化を行いました。この主要な要因を調査の実施となる調査項目として整理することを行いました。これに合わせて、対象となる組織の選定について準備的な整理を行いました。調査対象となる組織の選定においては、一定の活動規模をもつ企業などを対象として、企業情報に基づいて整理を行いました。組織によっては、合併などの組織改編により、住所、名称などの変更がある場合があり、この点については、個別に訂正・修正を行いました。具体的には企業等の中には、上場企業であったものが非上場化されている場合や、持ち株会社化による企業形態の変更により名称が変わっている事例がありました。今後の調査対象の整理においても、このような点に留意して整理を行っていく必要があるものと思われます。また、業種によっては、組織内での活動の要因が異なる可能性があるために、調査項目の選定においても、これらの予備的に抽出された企業に関する業種の特性を考慮のうえ、必要な項目と不必要な項目を選定することが必要であると考えられます。これらの準備的に抽出した調査対象組織については、引き続き目的となっている調査対象項目を調査するのに十分なものであるのかについて検討を行ってゆくことが必要であると考えられます。その際には、不足している調査項目がないかについて考察を行うとともに、不必要な項目についても確認を行い、内容の精度向上が必要であると考えられます。基本的な調査項目について中間的な整理を行うとともに、調査実施のための事前説明を、関係する事業者に対して行い、内容について意見を伺いました。意見を踏まえて調査対象者が理解しやすい調査内容の準備を行いました。作成準備をしている調査項目の精度の向上を行うとともに、調査対象者に対して、調査を行い、得られた内容について、分析を行っていくこととしています。本年度は、既存の文献の収集と、モデルの構築を中心に検討をおこないました。また、特定の技術分野における標準化活動が、研究活動に影響を有するか否かについて、並びに技術標準の寿命についてのワーキングペーパの執筆をおこないました。併せて、結果を国際学会発表に投稿し受理されました。第5期科学技術基本計画において、標準化活動の成果を評価の指標にすることが提唱されており、本科学技術基本計画の実施期間中や、最終的な効果の計測において、標準に関する評価が行われることになっています。これと同時に、本計画の目標として、論文数の増加が課題とされています。しかしながら、研究活動における、両者の関係と相互の影響についてはこれまで十分に研究が行われていませんでした。この両者の関係について既存データを用いて評価を行ない、経済産業研究所のワーキングペーパとして公表を行ないました。また、技術標準の価値や影響を評価する際には、技術分野によるライフサイクルの違いを把握することが重要です。技術標準は長期に亘り影響を有するもの、短期で影響を失うものがあり、その違いを説明する要因を理解することができれば、企業活動への影響をより予想したうえで、標準制定を行なうことが可能となります。この点について、検討を行ない、経済産業研究所のワーキングペーパとして公表を行ないました。併せて、これに関する内容を全米経営学会(AOM)での発表論文として投稿を行ない、審査の結果、発表が受理されました。関係する文献の探索を行い、推計に必要な関連データについて検討をおこなったところです。併せて、標準化活動の評価の在り方に関するワーキングペーパの発表を行ないました。本年度については、技術標準に関するパラメータを把握することを目的として、技術標準の価値の変化に関する決定要因についての分析を行いました。このため、技術標準の分野による差異に加えてその他の要因のもたらす影響についての分析を進めました。まず、決定要因に関係する理論モデルの構築を行うとともに、技術標準の実証データを利用して、推計を行いました。この結果、技術分野の差異がもたらす影響に加えて、技術標準の機能がもたらす影響に係る推計結果を得ました。さらに、推計結果の頑強性の確認を進めると共に、実証分析におけるデータの取扱い手法について検討を進めました。研究成果について、ワーキングペーパ、論文などの形で発表を行いました。

その際には、不足している調査項目がないかについて考察を行うとともに、不必要な項目についても確認を行い、内容の精度向上が必要であると考えられます。基本的な調査項目について中間的な整理を行うとともに、調査実施のための事前説明を、関係する事業者に対して行い、内容について意見を伺いました。意見を踏まえて調査対象者が理解しやすい調査内容の準備を行いました。得られた文献資料に基づき構築したモデルに基づき、必要なデータの収集を行います。また、併せて既存のデータとの比較を行います。今後については、引き続き技術標準の価値を定める要因についての検討を行うとともに、関係するデータの調査を行う予定としています。成果については、国際学会、ワーキングペーパ、投稿論文の形で発表を行うことを予定しています。作成準備をしている調査項目の精度の向上を行うとともに、調査対象者に対して、調査を行い、得られた内容について、分析を行っていくこととしています。本年度は、既存のデータを利用した研究及び文献の分析が中心であったために、調査事業に係る支出が発生しなかったため。技術標準に関する決定要因の分析を先行しておこなったために、実証データの取得に係る費用の執行が今後となるためです。事業者に対して行う、調査の実施必要額が一定額以上必要であることが分かったために、次年度において、調査の実施利用額としてまとめることとしたためです。次年度において、まとまった額として利用することを予定しています。次年度以降において、調査事業の実施を行う予定としている。今後の研究期間内に実証データの収集を行う予定としています。
知的教育支援システムを指向した反例の自動生成手法

本研究では,学習者の問題解決の誤りを知識の適用の誤りとして捉え,学習者の誤答を正答とする問題の生成を,知識の適用の誤りに基づいた元の問題の変形として実現した.このために,「学習者の問題解決過程を診断し知識の適用の誤りを同定する機能」と「同定された知識の適用の誤りに基づいて元の問題を変形する機能」を作成した.力学の問題解決過程は立式過程であると考えることができるが,そのモニタリングは一般に困難である.本研究では,計算機上に立式用のツールを構築し,そのツールを用いて学習者に立式させることを前提として問題解決過程の診断機能を実現した.本ルーツは力学公式を問題に合わせて段階的に詳細化する複数の方法を選択肢として提供しており,立式の誤りはこの詳細化方法の適用の誤りとして診断される.さらに,元の問題を変形して学習者が誤って適用した詳細化方法が適用可能な問題を生成することによって,学習者の誤答が正答となる問題を生成する機能を実現している.直接変更すべき元の問題中のパラメータは診断機能より得ることができる.本研究においては作成した機能の妥当性は,本機能が生成する問題が学習者の誤りを修正するのに有効かどうかを数名の家庭教師経験者によって評価してもらうことにより行った.その結果,運用によっては効果的な誤りの認識修正支援が可能であろうとの評価を得た.本研究では,学習者の問題解決の誤りを知識の適用の誤りとして捉え,学習者の誤答を正答とする問題の生成を,知識の適用の誤りに基づいた元の問題の変形として実現した.このために,「学習者の問題解決過程を診断し知識の適用の誤りを同定する機能」と「同定された知識の適用の誤りに基づいて元の問題を変形する機能」を作成した.力学の問題解決過程は立式過程であると考えることができるが,そのモニタリングは一般に困難である.本研究では,計算機上に立式用のツールを構築し,そのツールを用いて学習者に立式させることを前提として問題解決過程の診断機能を実現した.本ルーツは力学公式を問題に合わせて段階的に詳細化する複数の方法を選択肢として提供しており,立式の誤りはこの詳細化方法の適用の誤りとして診断される.さらに,元の問題を変形して学習者が誤って適用した詳細化方法が適用可能な問題を生成することによって,学習者の誤答が正答となる問題を生成する機能を実現している.直接変更すべき元の問題中のパラメータは診断機能より得ることができる.本研究においては作成した機能の妥当性は,本機能が生成する問題が学習者の誤りを修正するのに有効かどうかを数名の家庭教師経験者によって評価してもらうことにより行った.その結果,運用によっては効果的な誤りの認識修正支援が可能であろうとの評価を得た.
オートポイエ-シス理論の応用によるロボットの自律性の創製に関する研究

オートポイエ-シス・システムの基本条件として,みずからシステム内部と環境との境界を生成し,内部を位相空間として表象化することが挙げられる.そこで,本研究では視覚とソナーを有する移動ロボットを例にして,ものを避けたり(敵から逃れる),目標物に到達(餌にありつく)する行為を生成するシステムのオートポイエ-シスの概念による「環境」の定義及び位相空間の視覚化を試みることにより,ロボットという実システムにおける新たな「環境」の概念を確立し,位相空間でのシステムの挙動により「自律性」を実現することを研究目的とした.初年度はオートポイエ-シス・システムとしての必要条件である,システムの作動による位相空間の構成についておもにシミュレーションを通して検討した.次年度は,初年度獲得した内部状態ベクトルを基に,ロボットにとっての環境の定義,環境識別の意味,タスク遂行能力の強化などについて,シミュレーションと実機での検証を通じて考察した.1.タスクを遂行することが目的のロボットにとって,内部状態ベクトルで記述される状態遷移図そのものが,環境表現となる.2.環境の識別は,環境表現として有意な差が認められない限り,意味がない.3.環境表現の有意な差は,ある環境でのタスク成功率で表現される.4.成功率の変化,一般に新たな環境での減少として内部観測されることにより,新たな環境での学習意欲が増大し,状態遷移図を更新する.5.このとき,前環境での環境表現を現環境でどのように対応させるかに,恣意性(保守的か刹那的)が存在する.本研究では,オートポイエ-シス理論の実ロボットへの適用可能性を探る事を目的としており,本年度は,感覚情報としてソナー情報を有する移動ロボットにおける位相空間構築のシミュレーション及び実験並びに考察を行った.以下が本年度の実績及び評価である.1.実際の物理的空間で作動する実システムであることを考慮して,センサー情報としてソナー情報を用い,2輪駆動の移動ロボットを対象とした.2.人工環境を想定し,本能的に埋め込まれた行動として直進と障害物回避行動を採用した.これらの行動は,強化学習などによって容易に獲得できるものであり,これらを埋め込む事による偏りは少ないと見なせる.3.行為によるソナー情報の変遷(現在は固定長)を統計的に処理することにより,環境中の特徴的な構造を発見することにより,発見可能な構造の種類の広がりが環境の境界を示している考えられる.4.局所構造とそれらを連結する行為によって構成される位相空間は,知覚可能な構造と行為の拘束を表現しており,ロボットの内部の視点からの外界表現と考えられる.5.以上をコンピュータシミュレーション及び実機で実験し位相空間の有効性とその限界を検討した.知覚の限界が外界構造と強く結びついている結果が得られた.6.視覚情報を用いた場合の環境の構造と自己の境界の定義に関する考察を行い,来年度の研究計画を見直した.オートポイエ-シス・システムの基本条件として,みずからシステム内部と環境との境界を生成し,内部を位相空間として表象化することが挙げられる.そこで,本研究では視覚とソナーを有する移動ロボットを例にして,ものを避けたり(敵から逃れる),目標物に到達(餌にありつく)する行為を生成するシステムのオートポイエ-シスの概念による「環境」の定義及び位相空間の視覚化を試みることにより,ロボットという実システムにおける新たな「環境」の概念を確立し,位相空間でのシステムの挙動により「自律性」を実現することを研究目的とした.初年度はオートポイエ-シス・システムとしての必要条件である,システムの作動による位相空間の構成についておもにシミュレーションを通して検討した.次年度は,初年度獲得した内部状態ベクトルを基に,ロボットにとっての環境の定義,環境識別の意味,タスク遂行能力の強化などについて,シミュレーションと実機での検証を通じて考察した.1.タスクを遂行することが目的のロボットにとって,内部状態ベクトルで記述される状態遷移図そのものが,環境表現となる.2.環境の識別は,環境表現として有意な差が認められない限り,意味がない.3.環境表現の有意な差は,ある環境でのタスク成功率で表現される.4.成功率の変化,一般に新たな環境での減少として内部観測されることにより,新たな環境での学習意欲が増大し,状態遷移図を更新する.5.このとき,前環境での環境表現を現環境でどのように対応させるかに,恣意性(保守的か刹那的)が存在する.
メタラサイクルを活性中間体として活用した新形式有機合成反応の開発

本研究の目的は,オキサニッケラサイクルおよびアザニッケラサイクル活性種を発生させ触媒的合成反応に応用する手法を確立することである。当該年度も本目的に主眼をおいて研究を実施し,国際的な学術誌にて研究成果を発表した。1.アザニッケラサイクルを活性種とする多成分連結反応の立体化学制御(論文リスト1)単糖類などのポリヒドロキシ環状ヘミアセタールとアミンによって形成されるN,Oアセタール,イソプレンをNi触媒およびEt3B共存下において反応させた。その結果,鎖状のホモアリル化生成物を1,3-Syn選択的に得られた。これらの選択性は,アザニッケラサイクル中間体の立体構造に起因する。つまり,アザニッケラサイクルの立体構造チューニングによって立体化学制御が可能であることを初めて明らかにした。2.ニッケラサイクルおよびオキサニッケラサイクルの反応経路制御(論文リスト3)Ni触媒,アルキン,ジケテンおよび種々の有機金属を用いることで,不飽和カルボン酸および置換フェニル酢酸の選択的合成を達成した。それに加え,1)ニッケラシクロペンテンの電子構造チューニングにより,炭素-炭素結合切断を鍵とするオキサニッケラサイクルへの異性化反応制御の確立,2)オキサニッケラサイクルが起こす,カルボニッケレーション/トランスメタル化段階のコントロール法の確立を達成した。つまり,活性種の電子的性質のチューニングにより,完全な反応経路制御が可能である。これらの研究成果は,不飽和炭化水素が示す多彩な反応を制御し,多様な生成物を選択的に合成するという有機合成化学の究極の目的の一つを達成する契機と成り得ることから極めて重要な知見となった。3年間の研究実施画は当初の予定より早く達成でき,研究計画に関連する成果として国際的な学術誌に6編の論文を執筆した。また,研究計画を遂行する過程で得られた研究計画以外の成果として国際的な学術誌に2編の論文を執筆した。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では出来る限り自然環境に近い反応条件で、資源とエネルギー消費を最小限におさえつつ、原子効率良く、しかも必要な化合物のみを合成し、経済的で無害な洗練された合成方法の開発を目的とする。アルキンは工業的に重要な化合物であると共に、多様な反応性を示すことから有機合成化学的にも重要な炭素資源として汎用されている。還元的カップリング反応をはじめ、従来の合成手段とは異なる新しい合成戦略に基づき、穏和な条件下で副生成物を与えず、しかもアルキンを高選択的かつ効率的な炭素-炭素結合形成の炭素源として活用することが特徴である。カルボニル化合物とニッケル触媒から形成されるオキサニッケラサイクルが制御可能な活性な中間体であると考え、効果的にオキサニッケラサイクルを形成させる基質としてジケテンに着目し、ジケテンを基質とするニッケル触媒存在下において、アルキン、ジメチル亜鉛を用いて反応を行ったところ、それぞれが1分子ずつ、位置及び立体選択的に付加した3-メチレン-4-ヘキセン酸を与えることを新たに見出した。さらに、ジメチル亜鉛の代わりにジエチルアルミニウムエトキシドを用いると[2+2+2]型の環化付加反応が進行した非対称置換フェニル酢酸の新形式合成法を新たに見出した。また興味深いことに、本反応はリガンドとしてトリフェニルポスフィンを添加することで異性体である3,5-ヘキサジエン酸及び、[2+2+1+1]型の環化付加反応が進行したと考えられる対称置換フェニル酢酸を選択的に与えた。本反応においてはジケテンの炭素-炭素二重結合の開裂を伴って反応が進行しているものと想定しており、学術的に全く新しい有機合成反応の開発に成功したと言える。また、フェニル酢酸誘導体は非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)であり、非常に安価で入手容易なジケテンを原料とした選択的な置換フェニル酢酸の合成が可能である本反応の開発意義は非常に高い。本研究の目的の一つは、アルキンを求核種とする新たな触媒反応の開発及び二酸化炭素等の小分子炭素化合物を極めて効率よく取り込みながらオキサニッケラサイクル活性種を発生させ触媒的合成反応に応用する手法を確立することである。そこで、当該年度では不飽和炭化水素化合物の中で最も安定かつ不活性な分子の一つである二酸化炭素を用いてオキサニッケラサイクルを形成する検討を行った。2分子の共役ジエンから生じるニッケラサイクル(ピス-π-アリルニッケル)と二酸化炭素、アルキン、Me_2Znによるタンデム反応が常温、常圧で効率よく進行する点が興味深い。本反応において、優先的にビス-π-アリルニッケルが形成されることを利用して、求核性の高いC3位部位に対して選択的に二酸化炭素を挿入することに成功した。本論文において、著者は共同研究者として計画/データ解析等を担当した。また、本研究のもう一つの大きな目的は、遷移金属触媒を必要としない二酸化炭素を含む親電子剤とアルキンや共役ジエンによる炭素-炭素結合形成を開発し、C1化学の新展開を目指すものである。ラジカル種を発生しやすいtert-BuZnBrのようなRieke試薬と共役ジエン及びアルデヒドなどの親電子剤を反応すると、それぞれ1分子ずつ位置及び立体選択的に付加する3成分連結反応が進行し、ホモアリルアルコールが得られることを見出した。本反応はtert-BuZnBrの共役ジエンに対する1,4-付加によって生じるアリル亜鉛を活性種としており、遷移金属触媒を必要としない。

また、著者らの研究室で以前報告しているニッケル触媒を用いた反応と比べ、反応挙動が劇的に異なり非常に興味深い。さらに、親電子剤として二酸化炭素を常温・常圧で用いることが可能であり、対応する不飽和カルボン酸が高収率で得られる。この知見は今後のCl化学の新展開が期待されるものである。本論文において、著者は計画/データ解析などを担当した。ここまでの研究実施状況としては、年次計画2年目及び3年目の研究計画は当初の予定より早く達成できた。二酸化炭素を炭素源として効率的に取り込む反応の開発は学術的に興味深いだけでなく、エネルギー資源及び環境の観点からも研究意義は高く、社会、産業界に対する波及効果も極めて高い。しかしながら、未だに二酸化炭素を唯一の炭素源としたカップリング反応は開発されていない。本研究の究極の目的は、二酸化炭素を唯一の炭素源としたカップリング反応の開発であり、当該年度に得られた研究成果等はこれらの目的を達成するための重要な知見となった。本研究の目的は,オキサニッケラサイクルおよびアザニッケラサイクル活性種を発生させ触媒的合成反応に応用する手法を確立することである。当該年度も本目的に主眼をおいて研究を実施し,国際的な学術誌にて研究成果を発表した。1.アザニッケラサイクルを活性種とする多成分連結反応の立体化学制御(論文リスト1)単糖類などのポリヒドロキシ環状ヘミアセタールとアミンによって形成されるN,Oアセタール,イソプレンをNi触媒およびEt3B共存下において反応させた。その結果,鎖状のホモアリル化生成物を1,3-Syn選択的に得られた。これらの選択性は,アザニッケラサイクル中間体の立体構造に起因する。つまり,アザニッケラサイクルの立体構造チューニングによって立体化学制御が可能であることを初めて明らかにした。2.ニッケラサイクルおよびオキサニッケラサイクルの反応経路制御(論文リスト3)Ni触媒,アルキン,ジケテンおよび種々の有機金属を用いることで,不飽和カルボン酸および置換フェニル酢酸の選択的合成を達成した。それに加え,1)ニッケラシクロペンテンの電子構造チューニングにより,炭素-炭素結合切断を鍵とするオキサニッケラサイクルへの異性化反応制御の確立,2)オキサニッケラサイクルが起こす,カルボニッケレーション/トランスメタル化段階のコントロール法の確立を達成した。つまり,活性種の電子的性質のチューニングにより,完全な反応経路制御が可能である。これらの研究成果は,不飽和炭化水素が示す多彩な反応を制御し,多様な生成物を選択的に合成するという有機合成化学の究極の目的の一つを達成する契機と成り得ることから極めて重要な知見となった。3年間の研究実施画は当初の予定より早く達成でき,研究計画に関連する成果として国際的な学術誌に6編の論文を執筆した。また,研究計画を遂行する過程で得られた研究計画以外の成果として国際的な学術誌に2編の論文を執筆した。26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の計画であったアルキンを高選択的かつ効率的な炭素一炭素結合形成の炭素源として活用した、新たな触煤反応の開発による高選択的なカルボン酸合成法の確立に成功した。
中国新出土文献の思想史的研究

1.新出土文献の釈読と検討:本年度は、大きく三つのテーマについて論文を執筆した。その前段階として、まず、2008年12月に公開された上博楚簡第七分冊所収の『武王践〓』と『鄭子家喪』の全体を釈読した。そして、『鄭子家喪』中に見える「王」と「君王」の呼称の違いから、中国古代における王の呼称の問題に発展させて、考察を加えた。さらに、「武王践〓』と『鄭子家喪』の中に存在する誤写の可能性がある文字について検討した。また、楚王故事の一つである上博楚簡『申公臣霊王』(第六分冊所収)を釈読し、その全体構造を明らかにした。2.中国での実地調査と研究交流:清華大学・西周燕都遺祉博物館・上海博物館における出土文物の調査、及び清華大学・復旦大学の現地研究者との交流を行った。清華大学では、戦国時代の竹簡「清華簡」の現物を日本で初めて見ることができた。そして、現地研究者と対談し、竹簡の詳細・研究状況・今後の公開予定等について聞くことができた。また、復旦大学出土文献与古文字研究中心を訪問し、新出土文献に関する研究会合を行った。それを契機に、その後、中国語に翻訳した研究成果が復旦大学出土文献与古文字研究中心HP上に掲載された。3.国際学会での発表:台湾の明道大学で開催された「國際學術研討会-漢字圏之傳統與現代-」にて研究成果を中国語で発表し、現地研究者との研究交流を行った。新出土文献は、海外において盛んに研究されているため、研究成果を国際学会で発表することには意義がある。1.新出土文献の整理と解読:公開済みの戦国楚簡(郭店楚簡・上博楚簡)の全文献について、その書誌情報や文献的性格を確認・整理し、一覧表を作成した。また、上博楚簡『魯邦大旱』『柬大王泊旱』『競建内之』『鮑叔牙与隰朋之諫』『姑成家父』についての詳細な釈文・現代語訳を作成し、これらの文献に見える「天」の思想を検討した。さらに、福田一也(日本学術振興会特別研究員)・金城未来(大阪大学大学院博士前期課程)両氏と共に、「『張家山漢墓竹簡〔二四七号墓〕』解説」を発表した。そのうち、「第二部張家山漢簡関連文献提要」を担当し、張家山漢簡に関する主な研究書について解説を施した。これまで、張家山漢簡所収文献の内容と現在の研究状況とを整理したものはあまり見られなかったため、今後の新出土文献研究において意義のあるものと考えられる。2.中国での実地調査:山東省博物館等における出土文物の調査、及び現地研究者との交流を行った。山東省博物館では、新出土文献の一つである銀雀山漢墓竹簡の現物を実際に見ることができ、竹簡に筆写された文字の状態等を確認できた。銀雀山漢墓竹簡博物館では、竹簡の出土地点やその当時の状況について知ることができ、また、館長との対談から、現在の研究状況や今後の公表予定等について聞くことができた。3.国際学会での発表:これまでの新出土文献研究の成果を中国語に翻訳し、台湾で開催された国際学会にて中国語で発表した。新出土文献研究は、海外において盛んに研究されているため、研究成果を国際学会で発表することには意義がある。
炭酸アパタイト、スタチンに着目した新規骨増生法の開発

歯科治療において、骨量が不足し治療に難渋することも稀ではない。特にインプラント治療においては骨増生術式が重要なオプションとなる。骨増生術式において予後に大きく影響するのは骨補填材料であると考えられるが、現在までに自家骨よりも有効であるとされる人工材料は開発されていない。そこで、本研究では骨基質と近い成分をもつ炭酸アパタイトと、骨新生促進効果が報告されているスタチンを混合した複合体に着目し、従来より広く用いられている水酸アパタイトとの比較を行った。その結果、炭酸アパタイトースタチン複合体が骨新生に促進的に作用することが明らかとなった。歯科領域では顎骨のボリュームが不足し、治療に難渋することが少なくない。そこで本研究ではスタチン、炭酸アパタイトに着目して新規骨補填材料を開発することとした。スタチンとは脂質異常症の治療薬として世界中で広く使用されている薬であり、血中コレステロールを低下させるばかりでなく、骨形成に促進的に作用することが報告されている。現在、骨補填材料として臨床的に広く用いられているのは水酸アパタイト系の材料であるが、骨のリモデリングサイクルに組み込まれることなく、生体内でほとんど吸収されないという特徴がある。そこで、本研究では生体骨と組成が近い炭酸アパタイトを骨補填材料として着目し、スタチンと組み合わせることでより効果的な骨増生ができるのではないかと考えた。平成26年度では炭酸アパタイトにスタチンを含有させる調製法を開発し、スタチンを変性させずに炭酸アパタイトに組み込むことを確認した。SEMにてその表面性状や内部構造の観察を行い、形状を変化させることなくスタチンが均一に含有されていることを確認した。現在、予備実験としてラットの口腔内に骨欠損を形成するモデルの確立まで行っている。今後は今回調製した材料を骨欠損部に填入することで骨補填材料としての有用性を確認していく予定である。歯科領域では顎骨の骨量が不足し、対応に難渋することも稀ではない。骨増生術が必要とされる症例も臨床的には数多く存在し、骨補填材料の開発が望まれている。本研究ではスタチン、炭酸アパタイトに着目して新規骨補填材料を開発することとした。スタチンとは脂質異常症の治療薬として世界中で広く使用されている薬であり、骨中コレステロールを下げるだけでなく、骨新生に促進的な働きをすることが知られている。現在、世界的に広く使用されている骨補填材料は水酸アパタイト系の材料であるが、骨リモデリングサイクルに組み込まれることなく、生体内で長期に残存するという特徴がある。そこで、本研究では生体内と組成が近い炭酸アパタイトに着目し、スタチンと組み合わせることによってより効果的に骨増生ができるのではないかとの仮説を立て、検証することとした。平成26年度には炭酸アパタイトにスタチンを含有させる調製法を開発し、スタチンを変性させずに組み込むことができることを確認した。SEMにてその表面性状や内部構造の観察を行い、形状に変化を起こすことなくスタチンを均一に含有させることに成功した。平成27年度には実験動物にスタチンー炭酸アパタイト複合体を埋入し、生体内での反応を観察した。マイクロCT、組織学的観察により、炭酸アパタイトースタチン複合体が骨補填材料として有効であることが示唆された。当初の計画通りにおおむね順調に進んでいると考えている。材料の開発、材料の評価までは十分な成果を残せている。ただ、細胞培養実験に難渋しており、現時点では有効なデータは得られていない。一方で、当初の計画を前倒しして動物実験に着手をしており、全体としてはおおむね順調であると判断した。歯科インプラント学今後の推進方策としては、実験動物による骨補填材料としての評価を行っていく方針で考えている。また、現在調製した材料もスタチンの含有量やアパタイト粒子の大きさ、形状などについての条件を振っての検討は十分に行えていないため、より細かな条件設定も行っていく方針である。当初の予定よりも細胞培養実験にコストがかからなかったため。今年度の動物実験での群を増やす際の予算とする。
高専における数学教育に環境シュミレーションを導入するための基礎研究

本研究は、高等専門学校(高専)での応用数学の課程において環境問題の研究・解析に用いられる数学的概念と手法を教材として取り入れることの可能性を探ることを基本目標として進めてきた。その中で、(1)環境科学に関する基礎的な物理・化学現象にもとづく数理モデルのなかから、大気・海洋大循環モデルなどの主要な部分のシミュレーション技法の調査をおこなった。対象としたのは米国で公開されているプログラムCCM3とIPCCの報告書、及び関連の研究である。その中の数学的手法と現在の数学・応用数学の課程とを比較検討し、微分方程式の分野、数値解析の分野等に教材化されうるものがあることが判明した。(2)応用数学の重要な柱でありながら実際には授業化しにくい「微分方程式の設計(立式)と解法」を、環境科学の数理モデルと数値解法を素材とする教材を用いた教科内容として練り上げる試みを二酸化炭素の循環モデルをてがかりに行った。これはボックスモデルで表現しやすい利点がある。(3)3次元モデルの簡略化の可能性の探求と教育用ともなる低次元モデルの開発を行うことを進めてきた。この部分は現在も継続中である。3次元モデルの実行には専用のUNIXワークステーション(科研費で購入)を用い、低次元モデル開発にはパーソナルコンピュータ上でのシステムダイナミックのためのシミュレーションソフト(ステラ)を利用することとした。また、専用機によってそのプログラムの公開とネットワーク経由での数値実験データの効果的な可視化表現を行うことも目指してきたが現段階では実現していない。環境関連科学は自然科学の分野にとどまらず社会科学の分野へも広がりをみせている。応用数学の教材としてこれらの中からたくさの素材が選べるであろうということは今回の研究でもその一端が示された。1.一気候モデルに関して気候変動に関しての集大成はIPCCの報告書(1992,1995)てしてまとめられているが、この報告書を作成する際の理論的な背景はClimate Sysytem Modeling,1992に広範囲な気候モデルへの紹介と案内としてなされている。この内容をもとに気候システムの数理的なモデルの理解と簡易モデルの構築、応用数学教材の抽出を行っている。個別のモデル化に関しては、二酸化炭素の循環に関するモデルがボックスモデル等での説明が可能な部分も多く常微分方程式の系として教育的であることが判明してきた。2.数値的シミュレーションに関して本年度の科研費において数値計算能力に優れたUNIXワークステーションの導入ができた。この機械に、環境シミュレーションの実例であるNCARのCCM3モデルをのせて計算を行った。実際に30日間のシミュレーションをタイムステップ20分とスペクトル法による打ち切りを42とした場合に計算を行わせると、計算時間は約8時間、出力データは約2Gバイトとなり計算機資源をかなり必要とすることが手元で確かめられた。したがって現在のパソコンの能力では数年にわたるシミュレーションは無理である。本質的な部分をいかしながら思い切って簡略化したモデルにもとづくシミュレーションを開発し簡便に計算可能ならば極めて教育的であり啓蒙的である。今後そのための1次元モデル、パラメタライゼーションなどの検討が必要である。出力結果の視覚化に関しては現在検討中である。その中で、(1)環境科学に関する基礎的な物理・化学現象にもとづく数理モデルのなかから、大気・海洋大循環モデルなどの主要な部分のシュミレーション技法の調査をおこなった。

(2)応用数学の重要な柱でありながら実際には授業化しにくい「微分方程式の設計(立式)と解法」を、環境科学の数理モデルと数値解法を素材とする教材を用いた教科内容として練り上げる試みを二酸化炭素の循環モデルをてがかりに行った。これはボックスモデルで表現しやすい利点がある。(3)3次元モデルの簡略化の可能性の探求と教育用ともなる低次元モデルの開発を行うことを進めてきた。この部分は現在も継続中である。3次元モデルの実行には専用のUNIXワークステーション(科研費で購入)を用い、低次元モデルの開発にはパーソナルコンピュータ上でのシステムダイナミックのためのシミュレーションソフト(ステラ)を利用することとした。また、専用機によってそのプログラムの公開とネットワーク経由での数値実験データの効果的な可視化表現を行うことも目指してきたが現段階では実現していない。環境関連科学は自然科学の分野にとどまらず社会科学の分野へも広がりをみせている。応用数学の教材としてこれらの中からたくさんの素材が選べるであろうということは今回の研究でもその一端が示された。
光触媒層状化合物－遷移金属カチオンの複合化と光照射によるアンモニア類の吸脱着制御

本研究では、光触媒活性を有する無機層状化合物の層間に遷移金属カチオンを導入し、新しいアンモニア吸着材料の創成を目標としている。またアンモニアの吸脱着メカニズムとして、層状化合物の酸塩基反応や遷移金属へのアンモニアの錯化による吸脱着を検討することとしており、最終的には、遷移金属カチオンのアンミン錯体形成、およびマトリックス相の光触媒特性を利用した遷移金属カチオンの還元によるアンモニア脱離による、光照射によるアンモニアの吸脱着制御を目指している。ホスト物質には、チタンやタンタルを含む層状酸化物を用いた。チタンを含む酸化物としては、レピドクロサイト型層状チタン酸塩を中心に検討した。レピドクロサイト型層状チタン酸塩の層間にCa、Mn、Co、Ni、CuおよびAgイオンを導入し、アンモニア吸着特性を評価した。その結果、Niを層間に挿入した試料において、8重量%を超えるアンモニア吸着が確認された。また、この試料には元々吸着した水も存在するが、加熱処理によって水は80°C、アンモニアは260°C程度で脱離した。つまり、この試料は水とアンモニアを分離する材料として使用可能であることが分かった。次に、生成するホールの消費を目的として、イントラレイヤーに他の遷移金属を導入したレピドクロサイト型層状チタン酸塩を用いて、その層間に遷移金属カチオンを導入した試料の作製も試みた。その結果、ほぼ単相での合成が確認され、一部の試料では光照射によるアンモニアの吸着量増減が観察された。これは、当初の想定通り紫外線照射によってアンモニアが脱離し、可視光照射によってアンモニアの吸着する挙動であることが確認された。アンモニアは劇物であり、強烈な不快臭を有しており、また致死量はおよそ1000mg/m3といわれている。一方で、炭素を含んでおらず燃焼しても二酸化炭素を排出しない、分子内に18重量%程度水素を含む、低い圧力で液相化可能、水への溶解度が非常に高い、低コストで合成可能など、種々の特徴を有するため、クリーンな次世代エネルギーとして期待されている。そのために、アンモニアをエネルギーとして利用するためには、漏洩の心配がなく、必要な時に必要な分だけ取り出すことができる容器が必要となってくる。アンモニアを保管するには、以下の方法が考えられる。例えばアンモニアは室温で78気圧程度で液化することから、20気圧程度の耐圧容器に入れることで、液化アンモニアを保管することができる。また溶解度が非常に大きいので、水溶液とすることで大気圧下でも通常容器で保管可能である。一方で、これらの容器では転倒時や容器の損壊時に漏洩してしまうために、安全性を重要視する場合は吸着剤を利用する方法が望ましい。吸着剤では、一般的に圧力や濃度、もしくは温度をコントロールすることで、吸脱着制御を実現している。しかしながらこれらの制御法は、化学ポテンシャル変化を利用した吸脱着制御であり、物質の吸着平衡を超えてコントロールすることは困難である。そこで本研究では、光による吸脱着の制御を検討することとした。光によって吸着を制御するために、本研究では光触媒作用を利用することとした。現時点では、カチオン交換可能な層状チタン酸塩に、第4周期遷移金属イオンを導入し、錯化によるアンモニア吸着に成功した。光応答性について次年度以降に検討していく予定である。ホスト材料に光触媒特性を有する層状チタン酸や層状ペロブスカイトを用い、その層間にアンモニアを配位結合可能な遷移金属カチオンを挿入した。層状チタン酸塩では、レピドクロサイト型層状酸化チタンCsxTi1-x/4 x/4O2を用い、まずCsイオンをプロトン化したのち、酢酸塩を用いたイオン交換法によって遷移金属カチオンを導入した。Ca、Mn、Co、Ni、Cuを導入した試料では、レピドクロサイト構造が崩壊することなくカチオンが挿入されたことがXRDパターンによって明らかとなった。次にこれらの試料について、液相中でアンモニアの吸着処理を施した。これらのアンモニア吸着量をCHN元素分析により決定したところ、Ca、Mn、Co、Ni、Cu試料でそれぞれ1.0、0.9、1.6、1.6、0.9/遷移金属カチオン程度となった。また、これらの試料についてXRDによりその構造を検討したところ、アンモニア吸着処理によって層間距離を示す回折線はシャープになり、かつ若干低角度側へシフトしていた。これらのことから、層間へアンモニアが吸着したことが予想された。しかしながら、遷移金属カチオンがアンミン錯体となっていると考えると、本試料のアンモニア含有量は理論値の1/41/6程度と小さい。この原因は、液相吸着をさせたためにアンモニアとともに水が配位吸着しているためと考えられた。そこで、加熱して層間水を除去したのちにアンモニアガスに暴露してアンモニアの気相吸着を行った。その結果、アンモニアの含有量は最大でおよそ8.2mass%となり、遷移金属カチオンあたり3.6と比較的理想値と近くなった。さらに、このアンモニア吸着試料について、TG-MASSを測定したところ、およそ200Cでアンモニアの脱着を示した。なお光応答性や物質の構造と吸脱着特性の相関性は現在調査中である。アンモニアは化学式NH3であらわされるとおり、分子内に炭素を持たないために燃焼してもCO2を生成しない、極めてクリーンなエネルギーである。またアンモニアは、熱力学的にはおおよそ200°C以上で分解してN2とH2が生成する自由エネルギー変化が負となるため、理論的には比較的低温度でH2を取り出すことが可能であることから、水素エネルギーキャリア物質としても注目されている。

しかしながら一方で、アンモニアは極めて大きな刺激臭を持ち、劇物指定されていることから、輸送に関しては注意深く取り扱う必要がある。特にエネルギーキャリア物質として利用する場合は、出し入れする頻度が多くなることや、あるいはモバイル用途で利用することを考えると、安全な可搬性は非常に重要である。そこで本研究では、吸脱着で一般的な圧力制御ではなく、光照射やあるいは加熱等の比較的安全な方法で、アンモニア供給および放出を可能とする材料の合成を目指している。本年度は層状チタン酸塩のうち、カチオン交換可能な物質や、あるいは光触媒活性が高い酸化チタンを用いてアンモニアの吸脱着を検討した。その結果、層状チタン酸に遷移金属カチオンを導入することで、層間のカチオンがアンミン錯体を形成して、加熱によってアンモニアと水とを完全に分離しうる材料の合成が可能であることが分かった。また、酸化チタンに遷移金属を複合化することで、アンモニア吸脱着に関して光応答性が確認された。まず、カチオン交換可能な層状チタン酸塩について、H、Ca、Mn、Co、Ni、Cu、Agを導入して吸着試料を作製した。その結果、アンモニア吸着量は最大で8.2mass%程度であり、液相でアンモニアを吸着する場合と比較して気相で吸着するほうが2倍程度多いことが分かった。一方でH導入試料では液相、気相ともに吸着量に変化がなかったことから、層間に導入したカチオンにアンモニアが配位していることが確認された。また、TG-MASSで厳密に分析したところ、加熱によって水がおよそ80°C程度で、アンモニアはおよそ230°Cで脱離された。一般にアンモニアと水は完全に相溶性があり、分離することは難しい。アンモニア水は可搬性が高く一般の試薬は約25%程度での水溶液が出回っているが、この水溶液から純粋なアンモニアを取り出すのは困難である。本研究での試料では、80°Cと230°Cで水とアンモニアをほぼ完全に分離できると予想され、分離剤として非常に興味深いと考えられる。また、吸脱着の光応答性については、上記の層状チタン酸塩に加え、酸化チタンにAgを複合化した物質でも行った。特に酸化チタンにAgを複合化した系について、アンモニア水溶液中で365nmおよび500nmの光を照射しながらpH変化およびアンモニア濃度変化を検討したところ、365nmで緩やかにpHが上昇し、500nmで緩やかに減少した。光応答性についてはさらなる検討が必要であるが、アンモニア吸脱着に関する光応答性が確認された。本研究では、光触媒活性を有する無機層状化合物の層間に遷移金属カチオンを導入し、新しいアンモニア吸着材料の創成を目標としている。またアンモニアの吸脱着メカニズムとして、層状化合物の酸塩基反応や遷移金属へのアンモニアの錯化による吸脱着を検討することとしており、最終的には、遷移金属カチオンのアンミン錯体形成、およびマトリックス相の光触媒特性を利用した遷移金属カチオンの還元によるアンモニア脱離による、光照射によるアンモニアの吸脱着制御を目指している。ホスト物質には、チタンやタンタルを含む層状酸化物を用いた。
県内全域の一般スポーツ施設にて心臓リハビリテーションを実施する試み

運動療法を中心とする心臓リハビリテーションが、各種の侵襲的治療や薬物治療にも劣らないすぐれた予後改善効果を有することは明らかである。しかし、外来心臓リハビリテーションの実施施設は依然限られている。保険診療で認められる5カ月間の通院リハビリテーション、監視型運動療法ののちに自己での運動療法を継続できる割合は高くない。本邦において、問題なのは患者自身が積極的に運動療法を続ける意志がなければ、通院リハビリを終了すると同時に運動をやめてしまうことである。患者自身と一般のスポーツ施設の啓蒙が必要であり、本研究では監視型の運動療法を十分に実施した患者を、事前に相談した一般スポーツ施設における非監視型運動療法へと誘導し、その安全性、有用性を確立することを目的とした。これまでに、特定のスポーツジム(複数か所に支店あり)と研究者である松尾にて連絡調整をおこない、10名以上の患者を依頼するシステムは構築可能であった。また、院内の理学療法士において、電子デバイスを用いて患者管理を容易にし、今後外部の施設にデータを提供する際の利便性の向上がなされた。しかし、各所の連携調整などに勤務医である研究者のみでは限界があり、さらには研究者の出産による研究中断があったため想定よりも研究の進捗は遅延してしまった。その中でも、スポーツ施設を使用した自己による非監視型心臓リハビリテーションの本場であるドイツの研究者や施設、国内の各施設と密に連絡をとり、実際に岐阜県においては心臓リハビリテーションを岐阜大学主導で全県的にバックアップしていくシステム構築が可能となった。県内各所のフィットネスジムを中心としたスポーツ施設と連携を強化・本案の実施について交渉中である。すでにCurvesとは連携を強化し、当院にて監視型運動療法を行い経過のよい患者のうち、患者の同意がえられたケースについてはCurvesでの継続した運動療法を実施している。また、院内の監視型運動療法を行っている患者についても、各種フィットネス器具を工夫するなどして、運動療法の継続への意欲向上をはかっている。各種学会参加については、ヨーロッパ心臓病学会の催するEuro Prevent 2014にて発表予定であったが、主研究者の妊娠期間中であったため、採択演題の取り下げとした。ほか、研究そのものについても約3か月間の休職を余儀なくしたため、進行に遅れが生じている。主研究者の妊娠のため海外学会参加が困難で採択演題を取り下げた。関係各所(院内の倫理委員会、院外の関係機関)との連絡強化をはかり、実務的なプロトコルを作成、実施していく。前年度、主研究者の妊娠のため予定していた海外学会に参加しなかった、研究自体に遅れが生じたため。研究の遅れを取り戻すべく、学会参加、研究の推進を図る。
自然災害科学の基本課題に関する総合的研究

今後とくに強力な研究推進を必要とする課題として、最近の鹿児島豪雨災害、北海道東方沖地震や三陸はるか沖地震、さらには阪神・淡路大震災という都市巨大災害が発生したことに鑑み、都市の地震防災と中規模の気象動態を集中的に研究すべきであるとして、これらの研究組織を作って、重点領域研究として申請した。自然災害科学研究のネットワーク化に関する一環として、東京および松山において、第30回および31回の自然災害科学総合シンポジウムを開催し、従来の災害科学研究の総括と今後の方向、冷害の研究、渇水災害研究等の議論を行った。また、英文論文集を計5冊発行して研究成果の公表を行った。その内、一冊は阪神・淡路大震災特集号である。さらに、研究通信を配布して、情報の交換を行った。広報の一環として、第9回「大学と科学」公開シンポジウムで「自然災害と地域社会の防災」を取り上げ、研究成果の普及に努めた。突発災害情報、その他の国内外の災害情報と各種の態様をしている災害情報のデータベース化を推進して、自然災害文献データベース「SAIGAI」を一層充実した。全国各地区に特徴的な自然災害について、複数の専門領域にまたがる研究者を組織化して研究する方策について検討するとともに、とくに国内外の突発災害調査研究を11件実施し、突発災害調査報告書にその成果を取りまとめ、データベース化のための援助を行った。今後の災害研究のネットワークの強化に関して、京大防災研究所の全国共同利用研究所への改組についての検討を行った。1.研究の基本課題に関する研究では、今後特に強力な研究推進を必要とする課題の抽出と推進方策の検討し、平成5年度に自然災害が多発したことに鑑み,都市の地震防災と中規模の気象動態を集中的に研究する必要があるので、これらの研究組織を作り、研究内容と目的を明らかにした。2.自然災害科学研究のネットワーク化に関する研究では,地区・機関および恵門領域を異にする1,700名にのぼる研究者集団をネットワーク化し、自然災害科学を強力に推進するための体制を整備する方策として、東京において第30回自然災害シンポジウムを開催し、主たる研究領域のレビューを実施した。また、『Journal of Natural Disaster Science』Vol.15,Nos.1及び2の2冊を発行して、研究成果の公表を行い、『研究通信』Nos.48,49及び50を配布して研究情報の交換を行った。広報については、『自然災害科学研究の成果と将来』の冊子を作り、関係機関に配布した。3.災害情報の収集と解析では、突発災害情報、その他の国内外の災害情報と各種の態様をしている災害情報のデータベース化を推進して、自然災害文献データベース『SAIGAI』を一層の充実を図った。4.災害の地域特性に関する研究では、全国各地区に特徴的な自然災害について、複数の専門領域にまたがる研究者を組織化して研究する方策を研究するとともに、とくに国内外の突発災害調査研究を6件実施し、突発災害調査報告書にその成果の取りまとめ、データベース化のための援助を行った。1.研究の基本課題に関する研究では、今後特に強力な研究推進を必要とする課題の抽出と推進方策をさらに検討し、平成6年度に渇水災害や北海道東方沖地震や三陸はるか沖地震などの自然災害が多発し,また阪神・淡路大震災という都市巨大災害が発生したことに鑑み、都市の地震防災と中規模の気象動態を集中的に研究する必要があるので、これらの研究組織を作り、重点領域研究の領域申請を行った.2.自然災害科学研究のネットワーク化に関する研究では、地区・機関および専門領域を異にする1,700名にのぼる研究者集団をネットワーク化し、自然災害科学を強力に推進するための体制を整備する方策として、松山において第31回自然災害シンポジウムを開催し、渇水災害を取り上げた公開シンポジウムを開催した。また、『Journal of Natural Disaster Science』Vol.15,Nos,1及び2,及び阪神・淡路大震災特集号の3冊を発行して、研究成果の公表を行い、『研究通信』Nos.51及び52を配布して研究情報の交換を行った。広報については、その一環として,第9回『大学と科学』公開シンポジウムで「自然災害と地域社会の防災」を取り上げて,研究成果の普及に努めた。

3.災害情報の収集と解析では、突発災害情報、その他の国内外の災害情報と各種の態様をしている災害情報のデータベース化を推進して、自然災害文献データベース『SAIGAI』を一層の充実を図った。4.災害の地域特性に関する研究では、全国各地区に特徴的な自然災害について、複数の専門領域にまたがる研究者を組織化して研究する方策を研究するとともに、とくに国内外の突発災害調査研究を5件実施し、突発災害調査報告書にその成果を取りまとめ、データベース化のための援助を行った。
DNAチップを用いた白血病分化誘導機序に関する研究

目的:白血病細胞および神経芽細胞腫は小児癌の大多数を占める。我々はそれぞれの細胞株を使用して形態分化が誘導される際の遺伝子発現レベルの変化をgene expression profile(DNAチップ)で検討することを目的とした。方法:白血病細胞株HL60に対してはビタミンD3を、神経芽細胞腫細胞株SK-N-SH, CHP-134に対しては13-cis retinoic acidを添加し、形態変化をみる72時間まで経時的にRNAを抽出しAffymetrix社のmicroarrayにより2061種類の遺伝子について検討した。考察および結論:今回神経芽細胞腫に関してはRB family分子が中心的役割を果たしていることが判った。今後、RB familyの発現を増加させ、リン酸化などその分子機能を活性化する分子薬剤の開発が将来の治療薬として有望であると思われた。また、DNAチップは分子標的治療の創薬のためのスクリーニングツールとして極めて役に立つ方法と思われた。CHPおよびSKN細胞株を理科学研究所の細胞バンクより入手し、分化を誘導した。72時間で形態的に分化を完了するために、分化誘導前(0時間)、分化誘導後30分、1時間、2時間、6時間、12時間、24時間、72時間のタイミングで細胞を回収し、total RNAを抽出、Affymetrix社のチップにハイブリダイズした。以下の遺伝子が分化誘導の際、転写量の増加あるいは減少をみた。我々はそれぞれの細胞株を使用して形態分化が誘導される際の遺伝子発現レベルの変化をgene expression profile (DNAチップ)で検討することを目的とした。
血管安定化タンパクAng1を介した脳梗塞の血管保護療法確立に関する研究

アンギオポエチン1(Ang1)は血管安定化に関与する蛋白である.本研究では組織プラスミノゲンアクチベーター(tPA)による血栓溶解療法に伴う脳出血や脳浮腫へのAng1の効果を検証した.ラット脳塞栓モデルに脳虚血後tPAおよび組替Ang1蛋白ないし偽薬を投与し,24時間後の脳出血量,脳浮腫・脳梗塞体積・神経学的予後について検討した.Ang1発現量,Ang1陽性血管数は脳虚血後に減少していた.tPA後に組換Ang1を投与した群は偽薬群と比較し脳出血量・脳浮腫が抑制された.神経機能予後は改善の傾向であった.Ang1はtPA療法に伴う合併症を抑制する血管保護療法の標的分子として有望であると考えられた.平成25年度には1.Ang1の正常および脳虚血組織での発現について、2.Ang1の発現量と作用の検討について主に検討した。1.についてはウエスタンブロット法および免疫組織化学を用いて検討し、神経細胞・血管内皮細胞・アストロサイト・周皮細胞でのAng1発現パターンを確認し、Ang1は神経細胞・アストロサイト・周皮細胞に発現し血管内皮細胞には発現していないことを明らかにした。また脳虚血後の経時的なAng1の変化について検討し、脳虚血後に血管でのAng1発現が低下すること、さらに脳出血が増加するtPAを4時間後に投与するモデルではより強く低下することを明らかにした。2.についてはAng1の血管安定化作用について、脳虚血後の脳出血量と脳浮腫を測定し非虚血側と比較したところ、Ang1の発現低下が著しい群において、脳出血および脳浮腫が増悪しており、Ang1の血管安定化作用を示唆する結果となった。平成26年度には以下の項目について検討を行った。1. Ang1様作用を示す薬剤を脳虚血時に投与し、作用をもつ適切な投与量を検討する2.上記の薬剤の投与による脳虚血、特に組織プラスミノゲンアクチベータ(tPA)使用時の効果を確認する我々が実験に用いたラット自家血栓による脳梗塞モデルでは、血栓溶解薬であるtPAを投与することで血流が回復し脳梗塞体積の縮小が得られるが、脳虚血作成からtPA投与までの時間が長いと脳出血を惹起し機能予後が悪化する。この状態のラット(tPA4時間群)では血管でのAng1発現が強く低下していること、脳出血や脳浮腫とも相関していることを平成24年度に明らかにしたが、これを改善させるためにAng1作用を増強させることが可能かどうか検討した。tPA4時間群に対して組換えAng1蛋白を静脈的に投与したところ、Ang1は血管周皮細胞に取り込まれており、組み換えAng1蛋白を投与しない群と比較して脳出血や脳浮腫がいずれも改善した。組み換えAng1蛋白はtPAを併用した脳虚血治療において新たな治療薬となる可能性を示した。平成25年度までの結果より、Ang1には血管保護作用があり脳虚血後はAng1の作用が低下していることが示唆された。このため、1.Ang1様作用を示す薬剤を脳虚血時に投与し、作用をもつ適切な投与量の検討2.上記の薬剤の投与による脳虚血、特にtPA使用時の効果を確認する。急性期における脳出血・脳浮腫の抑制効果、および回復期の血管新生による機能改善の検討について実験を行った。自家血血栓によるラット脳塞栓モデルを使用し,脳虚血後1時間でtPA療法を行うtPA 1h群,4時間で行うtPA 4h群,tPA療法を行わない永久閉塞群(PMCAO)群を作成した.虚血24時間後の中大脳動脈領域の大脳皮質を試料として,抗Ang1抗体を用いたウエスタンブロット(WB)および免疫染色を行った.またtPA療法後の脳出血や脳浮腫に対するAng1の効果を検証するため,tPA 4h群に対し,組み替えAng1蛋白(COMP-Ang1)30μgないし偽薬(COMP蛋白30μg)を経静脈的に投与し,虚血24時間後の脳出血量,脳浮腫および脳梗塞体積,神経学的予後について検討した.WBでは,Ang1蛋白発現量はSham群と比較し,いずれの群においても低下した(P < 0.05).一方,Ang1陽性血管数はtPA 4h群,PMCAO群ではSham群,tPA 1h群と比較し有意に低下した(いずれもP < 0.05).さらにtPA 4h群においてCOMP-Ang1を投与したところ(N=11),周皮細胞における取り込みが認められ,偽薬群(N=9)と比較して脳出血量および脳浮腫が抑制された(P = 0.005および0.007).また,有意差は認めなかったが,神経機能予後は改善の傾向が見られた.アンギオポエチン1(Ang1)は血管安定化に関与する蛋白である.本研究では組織プラスミノゲンアクチベーター(tPA)による血栓溶解療法に伴う脳出血や脳浮腫へのAng1の効果を検証した.ラット脳塞栓モデルに脳虚血後tPAおよび組替Ang1蛋白ないし偽薬を投与し,24時間後の脳出血量,脳浮腫・脳梗塞体積・神経学的予後について検討した.Ang1発現量,Ang1陽性血管数は脳虚血後に減少していた.