hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
SAT(充足可能性)問題の並列局所探索アルゴリズムの研究と超並列計算機への実装

(抄録なし)本研究計画の初年度にあたり、JSPS海外特別研究員のAlejandro Albelaezの研究活動を軸に、既存のシステムにSAT問題のための並列局所探索アルゴリズムを実装することから研究に着手した。これによってこのタイプのアルゴリズムはより高い性能を発揮することが予想されたためである。この研究着手段階において、アルゴリズム実装の性能向上を目指す上での要検討課題として、次に挙げる2つの問題に着眼した。1つ目はデータの過度な通信が行われてしまうこと、2つ目はアルゴリズムがあまりにも多様なことである。本年度の研究成果としては、SAT solverの全体的な性能を向上せるために、共有メモリ機構を有し、連続的で補完的なアレゴリズムのポートフォリオ方式を発展させたことが第一にあげられる。この環境において、ポートフォリオ方式はひとつの連続solverに同時に異なる役割を遂行させるものである。より具体的に述べると、それぞれのsolverは固有のパラメタ変数と関連づけられ、それらの組合せを相互補完的な戦略の集合体として扱うことにより実現している。また、本研究で提案する並列SAT solverは、現時点で最も高性能な連続solverと比較してさらに高い性能の実現を最終目標としており、このための知識共有を行うことができる。予備的段階では、共有メモリ機構を持たないSAT solverは任意の瞬間に256台のプロセッサーまで性能を向上させることができるという結果が出ていたが、共有メモリ機構を持つ方法では16台以降から性能の低減が認められ、引き続き検討を行っている次第である。なお、2012年5月に行われた湘南会議「制約充足と離散最適化のための並列方法」にて、この研究成果の発表を行った。本年度の研究推進においても、昨年度に引き続きJSPS海外特別研究員のAlejandro Albelaezの研究活動を軸に、SAT問題のための並列局所探索アルゴリズムの研究推進を行った。これまでの既存システムの本方式用に実装したプロトタイプシステムにおいて、このタイプのアルゴリズムはより高い性能を発揮することが確かめられつつある。特に、アルゴリズム実装の性能向上を目指すために着目しているふたつの検討課題:(1)データの過度な通信が行われてしまうこと、(2)アルゴリズムがあまりにも多様なこと、に関しての解決を優先させた。本年度の大きな研究成果としては、SAT solverの全体的な性能を向上せるために、共有メモリ機構を有しつつ内部で選択に関する投票におけるポートフォリオ方式を発展させたことがあげられる。これにより、本研究で提案する並列SAT solverの性能を、既存の最も高性能な連続solverと比較して遜色ないレベルにまで高めることができた。現時点で、今後の研究進展においてさらに高い性能の実現が期待できるレベルまで到達しており、特に、256コアのマシンでの並列実験では、小規模は解法群が情報共有して、群間の通信を省いた方式の優位性が確認されている。今後も引き続き性能向上に努める所存である。また、これらの成果について、ICTAI,SATという2つの当該分野の国際会議において研究発表を行った。SATはまさに本研究課題が対象にしているテーマ名そのものを冠した国際会議であり、そこで成果発表を行うとともに他の参加者たちとの活発な研究議論を行ったことによってこの分野の最新研究動向についての知見も深めることができた。より幅広い分野について扱うICTAIにおいては、人工知能探索の視点からの知見も得ることができて、研究を多角的に進展させるためのヒントを得ることができた。最終年度までにさらなる性能向上を実現する予定である。研究計画に示したように、研究初年度にあたり第一段階として超並列システムにおけるSAT問題のための局所探索アルゴリズムの性能の検証と分析を行い、それにより並行処理の速度向上についての考察を行うことができた。これまでの研究計画にそって順調に進んでおり、超並列システムにおけるSAT問題のための局所探索アルゴリズムの性能の検証と分析を行い、それにより並行処理の速度向上についての考察を行うことができている。現在、具体的研究推進方策として、共有メモリ機構を持つsolverの性能を向上させるための異なるいくつかの可能性を比較検討している。例えば、ポートフォリオ内のいくつかのsolverの共有メモリ機構に対する制約を行うといった計画について考察しているところである。最終年度においてより優れた性能実現を目標として、共有メモリ機構を持つ解法群についてこれまで以上に多様な可能性を比較検討して性能を向上させていく。具体的には、投票におけるいくつ解放群の共有メモリ機構に対して制約を課すといった計画について考察を深化させる。(抄録なし)
LNG冷熱を利用したCO2回収型複合発電サイクル

CO2の排出削減とLNGの保有する冷熱エネルギーの有効利用を目的として,CO2を環境に全く排出しない複合発電サイクルを提案し,熱力学的検討を行った.このサイクルの特徴は,(1)プラントの概念は通常の複合発電プラントの変形である.(2)プラントへの入力は,燃料のLNGと酸化剤の空気であるが,NGは純粋なメタンとして計算を行っている.一方,空気はまず空気分離器により窒素と酸素に分離して,酸素のみを燃焼室に導くという構造になっている.(3)プラントからの出力は動力,液体の二酸化炭素,液体の水,および気体の窒素の4つである.(4)空気分離および二酸化炭素液化分離プロセスにおいて,LNGの冷熱を利用することにより,所要動力の低減化を行っている.(5)ガスタービンサイクルの燃焼器出口温度を所定の値に調節するために,二酸化炭素を循環させている.第1段階として,プロトタイプのサイクル構成を考案し,ASPEN PLUSというプロセスの静特性を解析するソフトウェアを使用して種々の条件に対する,各状態点の温度,圧力,組成,流量およびサイクルの熱効率を計算した.このサイクルを最適化した結果,空気比1.0および1.2に対して,それぞれ低発熱量基準のサイクル効率46.9%および46.6%を得た.第2段階として,ガスタービン背圧を大気圧以下に設定した再熱方式のサイクル構成を考案し,各状態点の温度,圧力,組成,流量およびサイクルの熱効率を計算した.このサイクルを最適化した結果,ガスタービン背圧0.11barで空気比1.0および1.2に対して,それぞれ低発熱量基準のサイクル効率56.9%および56.4%%という高効率を得た.空気比1.0の場合,空気分離に要する動力として12%,酸素の圧縮および二酸化炭素液化のための圧縮動力として2%効率が低下している.CO2を液化して回収するので,当然従来のLNG複合発電サイクルに比べて効率は低下するが,LNGの冷熱をうまく利用することで,サイクルの構成を改良すれば,50%以上の高効率が期待できることが分かった.CO2の排出削減とLNGの保有する冷熱エネルギーの有効利用を目的として,CO2を環境に全く排出しない複合発電サイクルを提案し,熱力学的検討を行った.このサイクルの特徴は,(1)プラントの概念は通常の複合発電プラントの変形である.(2)プラントへの入力は,燃料のLNGと酸化剤の空気であるが,NGは純粋なメタンとして計算を行っている.一方,空気はまず空気分離器により窒素と酸素に分離して,酸素のみを燃焼室に導くという構造になっている.(3)プラントからの出力は動力,液体の二酸化炭素,液体の水,および気体の窒素の4つである.(4)空気分離および二酸化炭素液化分離プロセスにおいて,LNGの冷熱を利用することにより,所要動力の低減化を行っている.(5)ガスタービンサイクルの燃焼器出口温度を所定の値に調節するために,二酸化炭素を循環させている.第1段階として,プロトタイプのサイクル構成を考案し,ASPEN PLUSというプロセスの静特性を解析するソフトウェアを使用して種々の条件に対する,各状態点の温度,圧力,組成,流量およびサイクルの熱効率を計算した.このサイクルを最適化した結果,空気比1.0および1.2に対して,それぞれ低発熱量基準のサイクル効率46.9%および46.6%を得た.第2段階として,ガスタービン背圧を大気圧以下に設定した再熱方式のサイクル構成を考案し,各状態点の温度,圧力,組成,流量およびサイクルの熱効率を計算した.このサイクルを最適化した結果,ガスタービン背圧0.11barで空気比1.0および1.2に対して,それぞれ低発熱量基準のサイクル効率56.9%および56.4%%という高効率を得た.空気比1.0の場合,空気分離に要する動力として12%,酸素の圧縮および二酸化炭素液化のための圧縮動力として2%効率が低下している.CO2を液化して回収するので,当然従来のLNG複合発電サイクルに比べて効率は低下するが,LNGの冷熱をうまく利用することで,サイクルの構成を改良すれば,50%以上の高効率が期待できることが分かった.CO2の排出削減とLNGの保有する冷熱エネルギーの有効利用を目的として,CO2を環境に全く排出しない複合発電サイクルを提案し,熱力学的検討を行った.このサイクルの特徴は,(1)プラントの概念は通常の複合発電プラントの変形である.(2)プラントへの入力は,燃料のLNGと酸化剤の空気であるが,NGは純粋なメタンとして計算を行っている.一方,空気はまず空気分離器により窒素と酸素に分離して,酸素のみを燃焼室に導くという構造になっている.(3)プラントからの出力は動力,液体の二酸化炭素,液体の水,および気体の窒素の4つである.(4)空気分離および二酸化炭素液化分離プロセスにおいて,LNGの冷熱を利用することにより,所要動力の低減化を行っている.(5)ガスタービンサイクルの燃焼器出口温度を所定の値に調節するために,二酸化炭素を循環させている.第1段階として,プロトタイプのサイクル構成を考案し,ASPENPLUSというプロセスの静特性を解析するソフトウェアを使用して種々の条件に対する,各状態点の温度,圧力,組成,流量およびサイクルの熱効率を計算した.このサイクルを最適化した結果,空気比1.0および1.2に対して,それぞれ低発熱量基準のサイクル効率46.9%および46.6%を得ている.空気比1.0の場合,空気分離に要する動力として7.3%,酸素の圧縮および二酸化炭素液化のための圧縮動力として12.1%効率が低下している.

CO2を液化して回収するので,当然従来のLNG複合発電サイクルに比べて効率は低下するが,LNGの冷熱をうまく利用することで,サイクルの構成を改良すれば,かなりの高効率(熱効率約50%)が期待できることが分かった.CO2の排出削減とLNGの保有する冷熱エネルギーの有文耐用を目的として,CO2を環境に全く排出しない複合発電サイクルを提案し,熱力学的検討を行った.このサイクルの特徴は,(1)プラントの概念は通常の複合発電プラントの変形である.(2)プラントヘの入力は,燃料のLNGと酸化剤の空気であるが,NGは純粋なメタンとして計算を行っている.一方,空気はまず空気分離器により窒素と酸素に分離して,酸素のみを燃焼室に導くという構造になっている.(3)プラントからの出力は動力,液体の二酸化炭素,液体の水および気体の窒素の4つである.(4)空気分離および二酸化炭素液化分離プロセスにおいて,LNGの冷熱を利用することにより,所要動力の低減化を行っている.(5)ガスタービンサイクルの燃焼器出口温度を所定の値に調節するために,二酸化炭素を循環させている.本年度は第2段階として,ガスタービン背圧を大気圧以下に設定した再熱方式のサイクル構成を考案し,ASPEN PLUSというプロセスの静特生を解析するソフトウェアを使用して種々の条件に対する,各状態点の温度,圧力,組成,流量およびサイクルの熱効率を計算した.このサイクルを最適化した結果,ガスタービン背圧0.11barで空気比1.0および1.2に対して,それぞれ低発熱量基準のサイクル効率56.9%および56.4%%という高効率を得た.空気比1.0の場合,空気分離に要する動力として12%,酸素の圧縮および二酸化炭素液化のための圧縮動力として2%効率が低下している.CO2を液化して回収するので,当然従来のLNG複合発電サイクルに比べて効率は低下するが,LNGの冷熱をうまく利用することで,サイクルの構成を改良すれば50%以上の高効率が期待できることが分かった.
日本企業の資金調達手段の決定要因に関する研究

エイジェンシー理論が仮定するエイジェントのリスクに対する姿勢は会計現象を適切に説明する制約の一つになっている。本研究はエイジェントが損失回避行動を選好するという点を主張した。本研究の含意は日本企業の財務会計行動をより適切に説明する仮説を導出するさいに何らかの示唆を提供することである。次に、資本構造を説明する有力な理論であるPeckingOrderModelの検討を行った。理論研究および実証研究のレビューに基づいて得た結論は次の通りである。PeckingOrderTheory/Modelが想定している企業は主に成熟企業である。したがって、当該モデルをさまざまな組織形態に適用し、当該モデルの有効性を検討することができる。しかも当該モデルは経営者の価値観と外部資金の調達行動とを関連付ける可能性が残っている。経営者の行動規範をモデルに組み込み、先行研究が提示した含意を再検証することはPeckingOrderModelを精緻化する一つの機会となる。そして、借入金融契約のデザインを日本企業がどのように行っているのかを分析した。具体的な検討課題は三つである:(1)長短期借入金の使い分けと企業の成長性の関係を探求する。(2)長短期借入金の使い分けと担保設定との関係を検討する。最後に、(3)担保資産および債務保証の決定要因を見いだすことである。実証分析は日本企業の長短借入金、担保資産、そして債務保証との興味深い関連性を示した。創業年度の長さは親会社の信用力の程度を反映する。長期借入金残高はサンプル企業による長期および短期の大規模事業の実施を暗示している。長短借入金に対する担保資産の水準が顧客企業の連結資本の部の残高と創業年度を勘案して決定されている。そのさい、担保および債務保証の金額の決定要因は企業集団の規模である。最後に、金融機関は融資契約を交わすさい、担保の対象である資産の属性を考慮している。エイジェンシー理論が仮定するエイジェントのリスクに対する姿勢は会計現象を適切に説明する制約条件の一つになっている。本稿はエイジェントが損失回避行動を選好するという点を新たに主張する。この含意を活用することによって、日本企業の財務会計行動をより適切に説明する仮説をより適切に導出することができるであろう。本稿の問題意識は次の通りである。企業および/または経営者が開示情報の量および質を操作しているという「現実」をエイジェンシー理論が適切に説明することが困難なままである。この説明を困難にしている理由の一つはエイジェントがリスク嫌悪およびリスク選好であるという仮説に起因する。日本企業の経営者の財務会計行動をより適切に説明する可能性を提示するさい、エイジェント(経営者)のリスクに対する姿勢に着目した行動エイジェンシー理論の含意に依拠する[Wiseman and Gomez-Mejia(1998)]。これによって、日本企業の経営者が「現状維持」を選好する理由を、実証分析を通じて、説明できる仮説構築に資する機会を提供することができるであろう。加えて、日本企業の経営者の賞与が、基本的に、業績の増減とは無関連に決定されている理由を追究するヒントを提供できるであろう。上述の課題を、既存の実証研究、理論研究、およびレビュー論文を含む先行研究のサーベーを通じて、解決する。この方法論は日本企業の経営者の財務会計行動を説明する仮説を導出し、実証分析を行なうさ多くの示唆を提供する。というのは、特に、先行研究の一つであるレビュー論文を検討したさい、著者の「視点」に着目して本稿をまとめたからである。

<引用文献>本稿の目的は、企業の財務構造を決定する要因を説明するPecking Order Theory/Modelの特徴を提示することである。そのさい、対立して論じられるTarget Adjustment Modelの言及も必要に応じて行った。本稿の要約を簡潔に行っておこう。Pecking Order Modelが想定している企業は主に成熟企業である。したがって、当該モデルをさまざまな組織形態に適用し、当該モデルの有効性を検討することができる。しかも当該モデルは経営者の価値観と外部資金の調達行動とを関連付ける可能性が残っている。経営者の行動規範をモデルに組み込み、先行研究が提示した含意を再検証することはPecking Order Modelを精緻化する一つの機会となる。たとえば、Myers(2001,p.92)はPecking Order Modelのポイントを簡潔に指摘している。起債は経営者に対して投資家との間で生じている情報優位な立場を最小にする。しかしながら自社株が過小評価されていると考えている楽観的な経営者は新株発行ではなく起債による資金調達を選好する。悲観的な経営者だけが新株発行による資金調達を選好する。Pecking Order Modelに依拠して、上述の妥当性を検討することができる。たとえば、起債による資金調達を最初に行う経営者は自社株が過小評価されていても事業リスクを株主に負担させることを回避する株主の利害に沿った行動と解釈できる。換言すれば、現在株主のリスク負担を最小化し、事業実施後のリターンをより享受させようとする株主の利害の沿った行動を経営者が選好していると考えることができる。経営者が大株主またはストックオプションが付与されていればこの解釈は、より説得力をもつであろう。この点をPecking Order Modelに依拠して検証することは当該モデルの精緻化に寄与するであろう。他方、金融機関からの融資残高をPecking Order Modelに加味し、起債と新株発行とのバランスを検証することも興味深い今後の研究課題といえる。本研究は、金融機関からの融資契約内容を検討する。具体的な検討課題は三つである:(1)長期および短期借入金の使い分けと企業の成長性(連結利益剰余金の程度)の関係を探求する。(2)長期および短期借入金の使い分けと担保設定との関係を検討する。最後に、(3)担保資産および債務保証の決定要因を見いだすことである。実証分析は日本企業の長期および短期借入金、担保資産、そして債務保証との興味深い関連性を示した。操業年度の長さは親会社の信用力の程度を反映する。長期および短期借入金残高はサンプル企業による長期および短期のお代規模事業の実施を暗示している。長期および短期借入金に対する担保資産の水準が顧客企業の連結資本の部の残高と操業年度を勘案して決定されている。そのさい。担保および債務保証の金額の決定要因は企業集団の規模である。最後に、金融機関は融資契約を交わすさい、担保の対象である資産の属性を考慮している。
脳梗塞モデル動物の麻痺回復過程における脳内機能的生理活性物質の変動

脳梗塞後の麻痺回復に関わる運動制御には、梗塞巣周囲の大脳皮質における機能的変化が推察されるが、その分子変化については不明な部分が多い。そこでまず、脳梗塞モデル動物を用い、自発運動訓練を行ったexercise群と、訓練を行わないcontrol群の2群間で、運動機能評価であるrotarodtestの経時変化を検討した結果、訓練開始後5日目以降、control群と比較して有意な運動機能の改善が認められた。このことは自発運動訓練が協調運動など運動機能の改善に効果的であったと考えられる。さらに、運動機能学的に有意差が認められた訓練開始5日後の大脳皮質antibody microarray及びWestern blotを用いた解析では、複数のリン酸化酵素、核内タンパク、神経成長因子、ストレス応答、細胞骨格の重合に関連する11種のタンパク質のup-regulationが、またapoptosisに関連したタンパク質などのdown-regulationが認められた。麻痺回復に関わる運動制御には神経可塑性の存在が考えられ、増加したタンパク質の中からnerve growthfactor (NGF), protein kinase C (PKC), calmodulin (CaM)などの因子に着目した。これらのタンパク質は様々な生理機能に関与しており、可塑性に関与するか否かの確認のため、これらのタンパク質と相互作用を示し神経突起伸展に関与するgrowthassociated protein-43 (GAP43)とそのリン酸化物であるphosphorylatedserine41GAP43 (pSer41-GAP43)の発現量を解析し、その両者の発現が有意に増加していた。今回の解析により、脳梗塞後の運動機能回復に関わる大脳皮質の可塑性発現にはPKC, NGF, CaM, GAP43などのタンパク質がその一端に関与している可能性が示唆された。脳梗塞後の麻痺回復に関わる運動制御には、梗塞巣周囲の大脳皮質における機能的役割が推察されるが、その分子変化については不明な部分が多い。そこで、2時間20分の中大脳動脈閉塞後、再灌流を行った脳梗塞モデル動物を用い、FITプログラムに準じて週7日の訓練を2週間毎日行い、運動学的機能評価と大脳皮質におけるantibody microarray解析を行った。脳梗塞手術2日後より1日12時間のランニングホイールを用いた自発運動訓練を行ったexercise群(n=10)と、訓練を行わないcontrol群(n=10)の2群間で、運動機能評価であるrotarodtestの経時変化を検討した。訓練開始前における両群間(control群21.4±28.2sec, exercise群20.0±27.6sec)には有意差は認められなかったが、訓練開始後5, 10, 14日目にcontrol群と比較して、有意な運動機能の改善が認められた(p<0.05)。1日12時間の自発運動訓練は協調運動など運動機能の改善に効果的であると考えられた。並行して、神経活動指標として軸索の伸張とシナプスの形成に関わるGrowth associated protein 43(GAP 43)に対する特異抗体を用いた大脳皮質のWestern blotを行ったところ、運動機能改善と関連してその増減が確認され、さらに訓練開始後3,5日目にその発現量に有意差を示した。運動機能の改善とGAP 43の発現において、有意差が認められた訓練開始後5日目の大脳皮質antibodymicroarray解析では、細胞の増殖に関連した核内タンパクのほか、神経成長因子、生理的なストレスに対する生体防御機構に関連した転写因子、および細胞の遊走、分化、分裂およびシグナル伝達に関連したリン酸化酵素など、十数種類のタンパク質のUp-regulateが確認された。脳梗塞後の麻痺および運動機能の回復には、損傷部位もしくはその周囲の神経細胞の可塑性変化が考えられるが、今回の解析において量的変動が認められたこれらのタンパク質は、神経細胞およびグリア細胞における広範な機能的変化が生じている可能性が示唆された。

脳梗塞後の麻痺回復に関わる運動制御には、梗塞巣周囲の大脳皮質における機能的役割が推察されるが、その分子変化については不明な部分が多い。そこで、2時間20分の中大脳動脈閉塞後、再灌流を行った脳梗塞モデル動物を用い、FITプログラムに準じて週7日の訓練を2週間毎日行い、運動学的機能評価と大脳皮質におけるantibody microarray及びWestern blotによる解析を行った。脳梗塞手術2日後より1日12時間のランニングホイールを用いた自発運動訓練を行ったexercise群(n=20)と、訓練を行わないcontrol群(n=20)の2群間で、運動機能評価であるrotarodtestの経時変化を検討した。訓練開始前における両群間(control群36.7±46.0sec,exercise群37.1±46.9sec)には有意差は認められなかったが、訓練開始後5,7,10日目にcontrol群と比較して、有意な運動機能の改善が認められた(p<0.05)。このことは、1日12時間の自発運動訓練が協調運動など運動機能の改善に効果的であると考えられる。さらに、運動機能学的に有意差が認められた訓練開始後5日目の大脳皮質antibody microarray及びWestern blotを用いた解析では、複数のリン酸化酵素、核内タンパク、神経成長因子、ストレス応答、細胞骨格の重合に関連する11種のタンパク質のup-regulationが、またapoptosisに関連したタンパク質などのdown-regulationが認められた。麻痺回復に関わる運動制御には、梗塞巣周囲の神経可塑性の存在が考えられるが、nerve growthfactor, calmodulin, protein kinase Cなどの因子による可塑性発現が推測された。今回の解析で種々のタンパク質の量的変動が認められ、脳梗塞後の運動訓練により神経細胞およびグリア細胞における広範な機能的変化が生じている可能性が示唆された。脳梗塞後の麻痺回復に関わる運動制御には、梗塞巣周囲の大脳皮質における機能的変化が推察されるが、その分子変化については不明な部分が多い。そこで、中大脳動脈閉塞再灌流を行った脳梗塞モデル動物を用い、FITプログラムに準じて週7日の訓練を2週間毎日行い、運動学的機能評価と大脳皮質におけるantibody array及びWestern blotによる解析を行った。
台風の大きさの変化メカニズムの解明

調査の結果、台風の大きさが増加する期間の降水は台風の中心付近からR15の外側にかけて広く分布する一方、台風の大きさが変化しない期間の降水は台風の中心付近に集中して存在し、R15の近辺やR15の外側では降水がほとんどないことが明らかになった。加えて、台風の強度の強弱や強度変化の有無が上記の関係に与える影響を明らかにするために、台風の強度が強い期間と弱い期間で分けた解析と、台風が強化している期間と強度変化しない期間に分けた解析も行った。その結果、台風の大きさの変化と降水分布の関係が台風の強度や強度変化の有無には依存しないことも明らかになった。TRMM/TMIのデータは測器の制約から台風の一部の領域しか観測することができない。このことによる解析結果への影響を明らかにするために、複数の衛星データをもとに構成されているGlobal Satellite Mapping of Precipitation (GSMaP)データを用いて同様の解析を行い、TRMM/TMIでの解析と同じ結果が得られることを確認した。これらの内容は今後国際誌に投稿予定である。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
延髄味覚神経回路の成熟における味覚性入力の役割の解析

胎生期の不良な栄養状態により、生まれてきた仔ラットに味覚障害が生じることが報告されていることから、胎生期は味覚にとって重要な時期である。味覚伝導路の一次中継核である孤束核を構成する細胞は胎生11日目14日目の間に誕生することが報告されているが、この時期に求心性神経線維の伸長も進み、さらに細胞が細胞誕生の場所から移動を開始することが明らかになり、孤束核における神経回路の初期形成に重要な時期であることが示唆された。移動した細胞は孤束核を形成するが、細胞誕生の時期によって孤束核における分布部位が異なることが明らかになり、細胞誕生の時期が孤束核における分布部位を決定している可能性が示唆された。ラットの孤束核細胞は胎生齢11日から14日の間に誕生すると報告されている。平成25年度は、胎生齢11日、12日、13日あるいは14日のタイミングで妊娠ラットにチミジン類似体であるEdUを投与して各胎生齢に誕生した細胞を標識しておき、生後、標識された細胞が孤束核のどの場所に分布するのかを調べた。その結果、細胞誕生時の胎生齢に依存した局在が認められた。この局在パターンは生後1日目には確認でき、少なくとも生後60-80日までは維持されていたことから、この局在のパターンは遅くともラットの誕生までに完成すること、また孤束核における味覚神経回路の成長に大きな影響を受けないことが示唆された。新生細胞を標識するEdUを妊娠11日、12日、13日、14日のラットに腹腔内投与し、1日後に胎生ラットの新生細胞が延髄のどこに移動したかを延髄スライス標本上で観察した。妊娠11日と12日に誕生した細胞は1日後には延髄の側方まで移動していたが、13日と14日に誕生した細胞は1日後、延髄の側方に走行する孤束まで到達しておらず、延髄の内側で観察された。成長に伴い延髄は大きさが大きくなっていくので後に誕生した細胞ほど細胞の新生部位から孤束までの移動距離が長くなり、結果として13日と14日に誕生した細胞は1日では孤束に到達できなかった可能性がある。しかしながら延髄の細胞は誕生した日によって孤束核における局在に違いがある可能性も否定できない。神経細胞の樹状突起のマーカータンパク質であるMAP2と軸索のマーカータンパク質であるNeurofilamentに対する二重免疫染色を胎生12日から18日のラット延髄スライス標本で行った。胎生12日ではMAP2とNeurofilamentの両方を発現している神経線維(三叉神経脊髄路あるいは孤束と思われる)が存在した。この共発現は胎生14日にはみられなくなった。MAP2の発現は孤束の周囲で顕著であり、孤束の神経線維が孤束の内側(孤束核)に伸長するにつれてMAP2の発現も孤束の内側で顕著になった。この結果から求心性神経線維(孤束、三叉神経脊髄路)による神経回路の成長とこれら求心性神経から入力を受ける神経細胞(樹状突起)の成長は同時に進行していることが明らかとなった。脳幹の細胞が盛んに新生される時期(胎齢1114日)にチミジン類似体を妊娠ラット投与して新生細胞を標識しておき、標識された細胞の分布を仔ラットの脳幹スライス標本で観察した。平成26年度はニッスル染色した冠状断スライス標本を用い、孤束核に加えて傍腕核でも標識細胞を観察した。ニッスル染色と冠状断標本により孤束核と傍腕核の外形だけでなく、これら神経核の亜核まで確認することが可能になり、標識細胞の分布をより詳細に調べることが可能になった。傍腕核は味覚に基づいた食物の選択に大きな役割を果たす神経核であること、また味覚伝導路として孤束核と密な連絡を有しているのでこの神経核の神経回路の成熟を調べることは同じく味覚伝導路である孤束核の成熟をより深く理解するうえで重要であると考え、観察対象に加えた。新生時期の異なる細胞は孤束核での分布パターンが異なるが、傍腕核でも分布パターンが異なることが明らかとなった。孤束核吻側部では胎齢11日および12日に新生された細胞の数が圧倒的に多く、胎齢13日および胎齢14日に新生された細胞は合わせて15%程度であった。胎齢11日に新生された細胞は孤束核吻側部の各亜核に偏りなく分布していたが、胎齢12日に新生された細胞は中心亜核に比較的多く分布し、外側亜核および腹側亜核には少なかった。この結果から孤束核における味覚神経回路の構築には胎齢11日および12日に新生された細胞が大きく関与していることが明らかになった。

中心亜核のニューロンは傍腕核に投射するものが多いことから胎齢12日に新生された細胞は孤束核での味覚情報処理において傍腕核に味覚情報を送る役割が大きい可能性が示唆された。また胎生期に脳幹の細胞新生が障害されれば、味覚の形成に重大な影響を与える可能性も示唆された。医歯薬学研究計画申請時に予想した「孤束核細胞は細胞誕生時の胎生齢によって生後の孤束核における分布パターンが異なる」という仮説が25年度に行った実験により事実であることが明らかになりつつあること、また得られた結果から新たな課題も見つかったことから、この評価とした。研究は順調に進展しているものの追加実験が必要であるため。孤束核には様々な機能を持った細胞が混在している。ニューロン、グリアなどを同定するための免疫染色を組み合わせて細胞誕生時の胎生齢と個々の孤束核細胞の機能の相関関係を明らかにしていく。新生細胞の研究については妊娠11日、12日、13日、14日のラットにEdUの腹腔内投与後、孤束核の味覚神経回路が成熟するとされている生後50-60日で新生細胞の観察を行い、胎生ラットでみられたような新生細胞の局在が成体ラットにおいてもみられるか調べる。神経回路の発達の研究についてはシナプス関連タンパク質とNeurofilamentあるいはMAP2に対する二重免疫染色を行い、シナプスの成長過程を調べる。25年度に行った実験は26年度に行う実験の基礎となるため実験結果の解析にを慎重に行った。そのため次の段階の実験に使用する助成金が26年度に繰り越しとなった。1. 25年度に行った孤束核細胞誕生時の胎生齢の同定に、ニューロン、グリアなどを同定するための免疫染色を組み合わせて細胞誕生の胎生齢と個々の孤束核細胞の機能の相関関係を明らかにする。2. 25年度には孤束核細胞誕生時の胎生齢の同定に1種類のチミジン類似体を使用したが、これを2種類に増やし、細胞誕生時の胎生齢に依存した局在の違いに関する証拠を強化する。味覚神経の神経節細胞にイオンチャネルブロッカーあるいは神経伝達物質の受容体に対するリガンドを投与して味覚情報の伝導を遮断あるいは変調させ、孤束核への味覚性入力をコントロールする。このため薬物徐放性ペレットを作成するための費用。薬物徐放性ペレットを体内に留置した後一定期間ラットを飼育するための費用。味覚情報の伝導を遮断あるいは変調の影響を調べるための組織学的手法に必要な薬品を購入するための費用。
日本とドイツにおけるポジティブ・アクション政策の比較憲法的考察

本研究は、政治的・政策的決定過程における女性参加の促進のため、いかなるポジティブ・アクション(PA)が導入されるべきか、日本とドイツの憲法的枠組みのなかで考察することであった。ドイツの政党が自発的に採用してきたクオータ制は、ドイツ基本法の平等条項の要請でもあることを指摘した。また、日本では、行政が中心となり雇用分野にPA導入を推奨し、地方公共団体も独自に施策を講じていることを、アンケート調査により明らかにした。1、本研究は、国連女性差別撤廃委員会から日本政府に対し、女性差別撤廃条約の実施状況が「不十分」であると指摘されたことを受け、早急に日本における実現が養成されている諸施策について憲法的視点から考察を行うものである。具体的には、「政策・方針決定過程」において女性比率を高めるため、導入が期待されている「積極的差別是正措置」(Positive Action=PA)について、日本国憲法に適合的なPAの内容と具体的種類、合憲性審査について考察し、提言することを目的としている。今年度の実績は以下のとおりである。2、PAのうち「緩やかなPA」として位置づけられる「ワーク・ライフ・バランス(WLB)」に関して、富山県内の市町村として初めて高岡市がWLB懇談会を開催し、代表者は座長として理論的裏付けを行った。その結果、「高岡市WLB推進指針」と「高岡市WLB推進事業所認定制度」が策定され、研究成果を行政の施策に反映させることができた。また、高岡市WLB推進指針ならびに推進事業所認定制度の策定過程とその憲法学的考察について、2013年3月発行の富山国際大学子ども育成学部紀要第4巻に「ワーク・ライフ・バランスの実現に向けた取組み」として掲載した。3、ドイツにおけるクォータ制をめぐる議論については、2012年9月、連邦参議院で可決された上場企業の監査役会にクォータ導入法案が連邦議会で否決されたが、これを含めたPAに関する批判的見解について議論を整理している。これは、今年度、ドイツの政治家や政党関係者らを対象としたPAの実施と効果を訊ねるアンケートにも活かす予定である。1、本研究は、「政策・方針決定過程」における女性参加を促進するため、「積極的差別是正措置」(Positive Action=PA)が政治、経済、社会領域等においてどのように導入されてきたか、その背景と現状を分析し、日本国憲法に適合的なPAの内容と具体的種類、合憲性審査について考察するものである。H25年度の実績は以下のとおりである。2、本研究のこれまでの成果について、憲法理論研究会夏季合宿報告会で発表した。そこでは、女性の政治的過少代表がなぜ問題となるのかを出発点としながら、その解消策として講じられるPAの法的・社会的性格や憲法適合性について、ドイツの議論を参考に考察した。とくにドイツでは、PAの一形態であるクオータ制度を政党が自発的に導入してきた結果、政治領域における女性の増加に影響しているとされる。また、1994年改正基本法における平等条項(3条)と憲法的要請である政党内民主制(21条)をめぐる議論を素材に、日本の場合におけるクオータ導入の憲法上の可能性と限界についても考察した。報告後の質疑では、1日本の諸政党がPAに対しいかなる態度をとっているか、2「多元的政党エリート」の必要性は男性党員の権利保障も射程に置くものではないか、という今後取り組むべき課題を発見することができた。なお、同報告は、H26年10月発行の憲法理論叢書に論文として掲載する予定である。3、本研究は、労働法や国際法等の接合領域からも考察可能なテーマであるため、2014年3月発行富山国際大学子ども育成学部紀要第5巻に、「雇用の場におけるジェンダー平等を目指す動きと課題」を掲載した。論文では、男女雇用機会均等法成立から30年を経てもなお、日本の女性管理職の比率は低く、労働領域における男女の格差が大きいことから、日本の労働政策がジェンダー平等の目的から遠ざかる状況を生み出す諸要因を整理検証した。本研究は、国連女性差別撤廃委員会(CEDAW)から、女性差別撤廃条約の実施状況が「不十分」であるため、とくに「政策・方針決定過程」において女性比率を高める「積極的差別是正措置」(Positive Action=PA)を導入するよう指示されたことを受け、日本国憲法に適合可能なPAの具体的種類と内容、合憲性審査について究明し提言することを目的とするものである。今年度は、第一に、現在までの日本におけるPA導入の動きを整理した。とくに、2009年8月に出されたCEDAWの第4回「総括所見」をもとに、日本政府が「第3次男女共同参画基本計画」を策定したが、そこでPAはどのような内容のものだと把握され促進されたか、またこれを受けた自治体や企業等は現在までいかなる取り組みを行ってきたか、官公庁や企業のHPや専門書、雑誌論文等を中心に整理し検証した。第二に、ドイツの主要政党で実施されているPA、なかでもクォータ制度の実施状況と、それが民主的政党政治とどのように関連するとされるのか、政党HPやドイツ連邦議会の情報やPA研究で著名な学者らの見解も参考に考察した。

この視点に基づく研究成果を、2012年3月刊行の富山国際大学こども育成学部紀要に掲載した。第三に、PAの導入が「政策・方針決定過程」における女性比率の向上に有効か、また、なぜ必要かについて、ドイツの女性大臣や女性経営者の見解等を整理した。この作業を基に、次年度以降ドイツで行なうインタビュー項目についても検討を始めた。第四に、実質的な男女同権の実現可能性という視点からPAをめぐる憲法的議論に関する考察も行なった。この成果は、2012年4月刊行『レクチャージェンダー法』(犬伏由子慶大教授ほか編、法律文化社)の第15章「政治・行政ー政策決定過程における男女平等」として結実した。本研究は、政策・方針決定過程における女性の参加を実効的にするため、多様な内容と手段で導入されているポジティブ・アクション(積極的差別是正措置:PA)について、日本国憲法に適合的なPAの内容と具体的種類、合憲性審査等を考察することを目的とする。最終年度では、第一に、47都道府県と20政令指定都市を対象とした「地方公共団体における女性政策に関する調査」を実施した。平成26年度現在、各自治体が導入し、且つ今後課題とするPAとワーク・ライフ・バランス(WLB)について、最近の取組傾向と先進的事業について整理検討した。その成果は、平成27年3月発行の富山国際大学子ども育成学部紀要第6巻に「地方公共団体の男女平等政策に向けた動きと課題」として掲載した。第二に、富山県と県内15自治体を対象とした「男女共同参画推進事業予算」についても調査を行った。これは、富山県で15年以上にわたり男女共同参画社会の実現を目指し活動する市民団体とともに実施したものである。PA政策の実施において、どの程度具体的予算措置が講じられ、執行されたかを検証することで、PA政策の計画立案と実効性の連関を考察し、より効果的で効率的なPA政策のあり方について、今後の課題を提示することができた。第三に、2013年度に行われたドイツ連邦議会選挙における5大政党の女性候補者擁立状況について、ドイツで刊行された文献やHP等の情報を拠り所に検証した。政党が自発的にクォータ制を導入し、「成功したクォータ」と評価されるドイツの最新の状況を把握し、導入当初との比較を行った。ドイツにおける政党内民主制の実現の程度と、政策形成過程における女性の参加の実情については、H27年度末に発行される紀要論文に掲載予定である。第四に、初年度からの成果をまとめた報告書「日本とドイツにおけるポジティブ・アクション政策の比較憲法的考察」を作成した。憲法学1、本研究は、女性差別撤廃委員会(CEDAW)が日本政府に対し「暫定的特別措置」(PA)を導入するよう勧告し、これを2年以内のフォローアップ項目とするよう位置づけたことから、以下の3点を目標として設定した。すなわち、(1)日本国憲法における平等原則・平等権から導出される憲法適合的なPAの種類と内容を検証すること、(2)「政治的意思形成過程」のなかでも、とりわけ、1政党における国会議員の候補者擁立手続、2国民代表制と男女平等原則にかなった選挙制度の考察、3(上記12への)PAの導入可能性を考察すること、そして、(3)PAをめぐる総合的な違憲審査論を構築することである。
麻酔中における呼吸シグナル行動の神経性調節機構の解明

平成14年度における研究成果は以下の通りである。1)経口麻酔前投薬としてのセロトニン1A受容体作動薬タンドスピロン:セロトニン1A受容体作動薬タンドスピロンを麻酔前投薬に用いることによって、鼓室形成術後の悪心嘔吐を抑制することが判明した。2)吃逆の系統発生学的起源:パリ、カルガリーの研究者と吃逆の系統発生学的起源について討論を行った。数多くの類似点を有することから、吃逆の系統発生学的起源は鰓呼吸であるという仮説を論文として作成した。この論文は雑誌BioEssaysに掲載された直後に雑誌New Scientistで紹介され、その後は英国BBC、オランダのテレビ放送などで取り上げられ、反響を呼んでいる。3)GABAの相反する吃逆への作用:ペントバルビタール麻酔ネコにおいて背側鼻咽頭部の機械的刺激による吃逆様反射がイソフルラン吸入によっていかなる影響を受けるかを検討した。GABA-A、GABA-B受容体の拮抗薬を中枢もしくは末梢投与することによって、イソフルランは吃逆様反射を中枢、末梢両方のGABA-A受容体を介して促進、GABA-B受容体を介して抑制することが判明した。この実験結果にかんしては、American Society of Anesthesiologistsの年次大会(オーランド)で発表し、現在論文投稿中である。4)全身麻酔導入時の咳、欠伸:日常の臨床において、フェンタニル静注による咳、チオペンタール静注による欠伸を免疫学的に検討した。前者はAmerica Society of Anesthesiologistsの年次大会(オーランド)、後者はAmerica Thoracic Society国際学会(シアトル)で発表し、今後、論文作成に向かう予定である。麻酔中に観察されるあくび、咳、しゃっくり、嘔吐といった呼吸関連行動の神経性調節機構を動物実験及び臨床研究において解明すべく日々検討を続けている。これまでの研究成果は以下の通りである。第20回臨床麻酔学会(佐賀、2000年)にて、セロトニン1Aアゴニストであるタンドスピロンが鼓室形成術後の悪心嘔吐を抑制することを報告した。今後は、2001年に神戸で開催される日本麻酔科学会第48回大会にて、ネコを用いたしゃっくりの動物モデルで吸入麻酔薬イソフルランが中枢性GABA-B作用によってしゃっくりを抑制することを発表する予定である。さらに、サンフランシスコで開催される第97回アメリカ胸部疾患学会で、同じく動物モデルでしゃっくりがバクロフェンによって中枢性に抑制されることを発表する予定である。この研究課題に関連した研究成果としては、既に、3編論文として掲載されている。2000年9月号のAnesthesiologyにて、全身麻酔下ラリンゴマイクロサージャリーの最中に発生したしゃっくりの声帯の内転運動が喉頭閉鎖筋によることを示した。2000年12月のCanadian Journal of Anesthesiaで、ミダゾラムによる鼻呼吸の仕事量の増加がフルマゼニルによって廃絶されることを示した。最後に、2001年1月号のCanadian Journal of Anesthesiaで、非脱分極性筋弛緩薬であるヴェクロニウムによる筋弛緩からの回復をニコランジルが促進することを示した。さらに、神経伝達物質GABAとしゃっくりとの関係については平成13年5月アメリカ・サンフランシスコで開催されたアメリカ胸部疾患学会にてBaclofen inhibits hiccups by central action in cats.というタイトルで発表し、平成14年1月号の呼吸と循環にて総説GABAとしゃっくりとしてまとめた。

2)吃逆の系統発生学的起源:パリ、カルガリーの研究者と吃逆の系統発生学的起源について討論を行った。数多くの類似点を有することから、吃逆の系統発生学的起源は鰓呼吸であるという仮説を論文として作成した。この論文は雑誌BioEssaysに掲載された直後に雑誌New Scientistで紹介され、その後は英国BBC、オランダのテレビ放送などで取り上げられ、反響を呼んでいる。3)GABAの相反する吃逆への作用:ペントバルビタール麻酔ネコにおいて背側鼻咽頭部の機械的刺激による吃逆様反射がイソフルラン吸入によっていかなる影響を受けるかを検討した。GABA-A、GABA-B受容体の拮抗薬を中枢もしくは末梢投与することによって、イソフルランは吃逆様反射を中枢、末梢両方のGABA-A受容体を介して促進、GABA-B受容体を介して抑制することが判明した。この実験結果に関しては、American Society of Anesthesiologistsの年次大会(オーランド)で発表し、現在論文作成中である。
子宮内膜癌の診断治療に有効な分子標的の探索

子宮内膜癌に発生に絡む蛋白変異を早期に補足し、癌の診断・治療に役立てることが本研究の目的である。人体材料について遺伝子修復に関わる遺伝子群の各種遺伝子プロモーターのメチル化状態を検索した。DNAミスマッチ修復遺伝子(MMR)であるMLH1蛋白は正常内膜組織に発現するが、癌組織や癌周辺部の正常組織にも消失が見られた。これは、正常→MMRのプロモーターメチル化→MMRの機能低下→遺伝子不安定→PTENなどの遺伝子変異→細胞増殖→癌への道程を示し、発癌には多くの遺伝子のメチル化が早期に関与している可能性を示唆した。そこで、すでに正常子宮内膜から樹立に成功している不死化細胞を用いて、発癌に重要な遺伝子群について検討した。正常内膜から発癌へ導く遺伝子変異はRb遺伝子の不活性化、テロメラーゼ酵素の活性化、K-RASシグナルの活性化が必要/充分条件であることが判明した。臨床検体ではテロメラーゼ活性はすべての子宮内膜癌に認められた。リン酸化シグナル経路の活性化を示すリン酸化ERKの発現もすべて癌組織に認められた。これらはリン酸化シグナルの上流に位置するK-RasやBrafの点突然変異とは独立した変化であることが判明した。多くの癌腫に見られるBrafの変異は極めて少なく、K-Rasの変異は下流のリン酸化シグナルとは相関せず、NFkBの転写充進が癌形質の獲得に重要であることが判明した。我々の一連の実験結果は多様な蛋白が分子標的になりうる事を示した。子宮内膜癌は遺伝子変異の蓄積を経て発生する。これら遺伝子変異を反映する蛋白を早期に捕捉し、癌の診断・治療に役立てることを目的とした。正常子宮内膜、内膜増殖症、内膜癌の人体組織について各種遺伝子プロモーターのメチル化状態を検索した。Sodium Bisulfite Modification法で処理した後、目的遺伝子プロモーターにメチル化特異的プライマーを設定し、P CRを基本とした定量的メチル化測定法を行う。正常内膜においてもhMLH1遺伝子メチル化が進行していることが明らかとなった。MLH1蛋白の発現もガン細胞のみならず周辺部の正常組織にも消失が見られた。これらは、発癌過程における遺伝子変化の中で早期変化であることが示された。正常→DNAミスマッチ修復遺伝子(MMR)のプロモーターメチル化→MMRの機能低下→遺伝子不安定→PTENなどの遺伝子変異→細胞増殖→癌への道順を示すものである。特に、MLH1遺伝子プロモーターのメチル化症例は有意差を持ってPTEN遺伝子のフレームシフト変異が多いことが判明している。P53変異はMLH1メチル化経路とは相関せず別の経路が推定される。現在、MMR遺伝子群の中で他の遺伝子、MSH3,MSH6,MLH3その他、h TERT,TGF-β、p53、K-Rasなどの遺伝子変異について検索中である。特に、WWOXは新規の癌抑制遺伝子で癌細胞に導入するとアポトーシスが誘導され発癌抑制に重要な役割をなすと期待される。多くの癌でメチル化による機能抑制が推測され早期診断の標的分子と期待される。同一症例における遺伝子発現、蛋白発現を、Laser capture microdissection法にて病変部を切り出し、組織形態と対比して検討する予定である。正常内膜における遺伝子メチル化現象と内膜癌の発生リスク因子などとの相関、年齢的因子など、遺伝子老化の観点から検討中である。子宮内膜癌は一個の細胞内で生じた遺伝子変異の蓄積を経て発生する。これら遺伝子変異を反映する蛋白を早期に補足し、癌の診断・治療に役立てることが本研究の目的である。昨年度まではDNAミスマッチ修復遺伝子(MMR)のプロモーターメチル化が極めて早期の変化であることをしめした。これは、発癌おける機能異常はMMR遺伝子に限らず多くの遺伝子群において、メチル化が関与している可能性を示唆するものである。

そこで本年度ではすでに正常子宮内膜から樹立に成功している不死化細胞を用いてどのような遺伝子群が内膜発癌に重要な作用を持つかについて検討した。この検討により発癌に絡む早期変化としての蛋白異常を検出できる可能性がある。方法としては正常内膜から我々が樹立した正常機能をもつ不死化株化細胞に、変異K-RAS遺伝子の導入、PTEN遺伝子の機能を抑制しAkt活性化機能を促進させることにより細胞の癌化が達成できるか調べた。結果は不死化細胞を完全な癌化に導くのはk-RASの点突然変異で充分であり、他の因子は不要であることが判明した。正常内膜から発癌へ導く遺伝子変異はRB遺伝子の不活性化、テロメラーゼ酵素の活性化、K-RASシグナルの活性化が必要で且つ充分な条件であることが判明した。そこでこれら変化が実際の人体において子宮内膜癌発生に関与しているのか調べる目的で臨床材料について検討した。テロメラーゼ活性はすべての子宮内膜癌に認められた。リン酸化シグナル経路の活性化を示すリン酸化ERKの発現もすべて癌組織に認められた。これらはリン酸化シグナルの上流に位置するKRASやBRAFの点突然変異とは独立した変化であることが判明した。多くの癌腫に見られるBRAFの変異は極めて少なく、K-RASの変異は23%に認めたが、下流のリン酸化シグナルとは相関しないことも判明した。これらのことから、子宮内膜癌の発癌機序のハブ機能を有するにはテロメラーゼの活性化とMEK-ERK経路であることが示唆された。従って、診断治療に有効な分子標的はこれらに絡む蛋白であることが推定できた。子宮内膜の発癌は多くの遺伝子の関与が知られている。これら遺伝子の変化・変異、細胞内の分子情報伝達系の異常が発癌の重要な役割をなすことがこれまでの我々の一連の研究で明らかとなってきた。これら情報伝達に絡む分子を早期に補足し、癌の診断・治療に役立てることを目的とした。正常子宮内膜、内膜増殖症、内膜癌の人体組織について各種遺伝子プロモーターのメチル化状態を検索した。正常内膜においてもhMLH1遺伝子メチル化が進行していることが明らかとなった。MLH1蛋白の発現もガン細胞のみならず周辺部の正常組織にも消失が見られた。これらは、発癌過程における遺伝子変化の中で早期変化であることが示された。正常→DNAミスマッチ修復遺伝子(MMR)のプロモーターメチル化→MMRの機能低下→遺伝子不安定→PTENなどの遺伝子変異→細胞増殖→癌への道順を示すものである。特に、MLH1遺伝子プロモーターのメチル化症例は有意差を持ってPTEN遺伝子のフレームシフト変異が多いことが判明している。P53変異はMLH1メチル化経路とは相関せず別の経路が推定される。現在、MMR遺伝子群の中で他の遺伝子、MSH3,MSH6,MLH3その他、hTERT,TGF-β、p53、K-Rasなどの遺伝子変異について検索中である。特に、WWOXは新規の癌抑制遺伝子で癌細胞に導入するとアポトーシスが誘導され発癌抑制に重要な役割をなすと期待される。