hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
尿中プロスタグランジンＤ２を用いた術後せん妄発症予測のための判断基準と介入の評価

本研究は9因子51項目から成る術後せん妄症状観察項目(石光、鎌倉ら、2006)の中で、臨床看護師が捉える術後せん妄の前駆症状とその様相を明らかにすることを目的とした。集中ケア認定看護師を対象に郵送調査を行った結果、術後せん妄の前駆症状は次の2つの特徴を有することが示された。1.第1因子(拘束からの逃避)と第2因子(認知の混乱と攻撃性)のように、せん妄が重篤化する前の段階で早急な対処を要する症状、すなわちせん妄を発症した時の初期段階に観察される症状。2.第5因子(乏しい表情)と第9因子(反応の低下)のように、表情や反応の変化に関する症状、すなわちせん妄症状の発現に先だって観察される症状。本研究は術後せん妄発症予測のための判断基準と介入評価の検討を目的に、平成22年度から23年度ば、手術を受げた患者め術中から術後1日目までに、尿中に排泄されたプロスタグランジンD2の代謝産物から、術後せん妄を発症する可能性の高い患者を選定し、その患者に観察された術後せん妄症状を明らかにすることを目的に研究を遂行することを予定していた。平成22年度は、23年度に行う研究フィールドでのデータ収集に向けて調整を行う中で、術後せん妄症状の観察項目として予定していた測定用具を現在のままで使用するよりも、臨床で活用しやすいように項目の精選をした上でデータ収集時に活用した方が、信頼性を十分に得られることが分かった。そのため、平成22年度は平成23年度のデータ収集時に活用できる術後せん妄症状の観察項目の精選を行い、その結果をもってフィールドでのデータ収集を行う研究計画に一部修正して取り組んだ。具体的には平成22年度は術後せん妄症状め観察項目を現在の項目から精選を行うために、臨床現場の看護師の中で術後せん妄に関して一定の知識を有すると考えられる看護師を対象にアンゲニート調査を実施することを目的とした。これまでに調査用紙の作成等の準備を行い、所属機関の倫理審査委員会において倫理的手続きについても承認されたため、平成23年度の調査実施に向けた準備を進めている段階である。本研究は術後せん妄発症予測のための臨床で活用可能な判断基準を構築するために、臨床看護師がせん妄症状として観察している観察項目を睡眠物質によって定量化し、判断基準になり得る症状を明らかにすることを目的としている。これまでに平成23年度から行う研究フィールドでのデータ収集に向けて調整を行うことで、データ収集時に活用する術後せん妄症状観察項目数の精選が、データの信頼性を確保するために必要であることがわかった。そのため、平成23年度は術後せん妄症状観察項目(9因子51項目)の精選を目的に、臨床現場の看護師の中で術後せん妄に関して一定の知識と技術を有すると考えられる専門看護師(急性・重症患者看護)と認定看護師(集中ケア)を対象(総数524名)にアンケート調査を実施した。前者の回収率が10%程度と少なく、一方後者は60%以上の回収率であったことから、両群を統合しだ分析までできなかった。回答を得られた専門看護師(急性・重症患者看護)の平均年齢は40±5歳、専門看護師平均経験年数は2年であった。対象の50%以上が術後せん妄症状観察項目の中で、「せん妄の前駆症状として該当しない」と回答したのは15項目中4項目であり、項目を精選する過程で検討する必要があると考えられた。また認定看護師の回答した調査結果については、現在分析中である。さらに、次年度開始する臨床研究の着手にあたり、準備を進めている状況にある。<研究背景>手術を受けた患者の10%から30%に起きる術後せん妄は、一旦引き起こされると、術後の回復過程を遅延させ、入院期間の長期化、転倒などの二次合併症を引き起こす。術後せん妄の重篤化は術後の回復過程の促進に影響を及ぼすことから、前駆症状の観察によってせん妄の発現や重篤化を予測し、その時点での早期予防と対処が重要となる。そこで本研究は我々がこれまでに作成してきた術後せん妄症状観察項目(9因子51項目)を用いて、術後せん妄を発症する前の段階で観察された症状(所謂、前駆症状)を明らかにすることを目的とした。<対象>埼玉県内A病院において消化器疾患による予定手術を受け、HCU病棟に入室した患者のうち、術前に研究参加の同意が得られた者30名。<方法>1.研究実施施設倫理審査委員会における承認を受けて実施した。2.研究手続き1)術後せん妄の評価は日本語版ニーチャム混乱・錯乱状態

スケールおよびICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist)を用いて、看護研究者1名が術当日から術後4日目まで1日1回評価を行った。2)術後せん妄前駆症状は石光らの作成した術後せん妄症状観察項目を用いて、手術終了日から術後3日目まで、病棟看護師が3回/日の行動観察法によって行った。3)せん妄の発症要因として考えられる手術侵襲に関連する情報や鎮痛剤使用率、抗精神薬の使用の有無等について診療記録から収集を行った。<現在の研究状況>これまでに収集したデータについて、日本語版ニーチャム混乱・錯乱状態スケールの得点及びICDSCから術後せん妄を発症した患者と発症しなかった患者を分類し、発症前に観察されたせん妄症状の発現回数について統計を用いて比較分析中である。本研究は、術後せん妄発症予測のための臨床で活用可能な判断基準を構築するために、臨床看護師がせん妄症状として観察している観察項目を睡眠物質によって定量化し、判断基準なりうる症状を明らかにすることを目的とした。24年度に遂行した事項は2点。1.国内における術後せん妄の現状と看護に関する文献レビューを進め、研究実施フィールドでの研究計画に反映させた。2.研究実施フィールドの倫理審査委員会への申請を行い、承認を受け、共同研究者である病棟看護師と研究開始に向けた準備を進めた。術後せん妄の観察項目の精選のため調査研究の実施までには至ったが、研究フィールドにおける倫理審査員会での審査を受けるまでに至っていない。教育組織における教員の交代に伴い、教育活動やそれに関連する業務量が増加し、予定していた研究活動を遂行する時間を確保できなかったことが主な要因である。25年度が最終年度であるため、記入しない。術当日夜の尿中プロスタグランジンD2の代謝産物量と術後睡眠覚醒リズムによって、術後せん妄の発症リスクの高い患者を選定し、術後せん妄発症予測のための前駆症状を精選することが当初の目的であった。しかし研究フィールドの共同研究者の勤務先異動に伴い、尿検体を採取することが困難になったことから、術後せん妄の判定指標の変更について検討を行った。また自身の大学内・大学外業務が想定していた以上に拡大し、研究遂行に必要な時間の確保が困難な状況が生じた。したがって、研究フィールドの倫理審査委員会へ申請・承認を得る段階までの達成度にとどまった。現在、研究フィールドで共同して研究を遂行できる人材を確保できた段階にあり、研究協力者を募ることで研究が遂行できるよう努力を行う。研究活動を遂行する時間の確保については、自身の裁量で努力できる範囲での改善のみ期待できる状況にあるが、研究計画の変更が必要なまでの状況でないため、現行の研究計画で結果を出す。<対象>独立行政法人国立病院機構埼玉病院において予定手術を受け、HCU病棟に入室した患者のうち、術前に研究参加の同意が得られた者とする。ただし、腹腔鏡手術を受ける患者は、術後の回復過程が開腹術を受けた患者と異なるため除外する。予定対象数は約100例。<方法>1.研究デザイン:前向きコホート研究。2.研究手続き1)術後せん妄の評価:日本語版ニーチャム混乱・錯乱状態スケール。2)術後せん妄の重症度及びタイプの評価:せん妄評価尺度98年改訂版を用いて、せん妄の重症度とタイプの評価を行う。3)術後せん妄前駆症状:石光らの作成した術後せん妄症状観察項目(51項目)。4)術後せん妄の発症に関連する要因:(1)睡眠覚醒リズムと生活リズム
ワイル多様体の研究

今年度は科学研究費の使用できる期間が極めて短かかったので、次の点にしぼって仕事を行った。(イ)今後の研究の進め方に関する討論(ロ)これまでの研究成果をまとめて、論文にしていく為の下準備.(イ)に関しては、研究代表者が東北大学理学部に出張し、これまでの研究成果の宣伝、及び今後の研究に進め方について討論を行い、若手の研究者の注意をうながした。(ロ)に関しては、発表の為の準備としてラップトップNEWSを購入し、これを使って基礎的資料の入力を終らせた。これによって、発表の手段と、世界中の研究者との連絡が極めて速く行えるようなった。このような発表手段を持つことによって、今年度はまず、研究発表の項にあるように、極めて速く論文を発表することが可能になった。更に、これらの交流を通じて、ワイル多様体は、各種数学系の量子化の問題、無限次元リー群論、及びその表現論と深いつながりがあることが確認された。今後はこの方向に発展するものと期待される。
画像分析による敬語行動における非言語的情報の意味論的研究

本研究では、社会言語学の視点をを導入することにより、ただ単に音声や文法の形式や意味の側面を見るだけではなく、その背景にある様々な非言語的情報の分析を行い、日本語教育の方法・内容などの改善方法等についても検討を行った。話しことばの背後には、視覚情報、社会言語学的情報、異文化的情報等、様々なものがあり、それらが表層的な言語表現の意味領域に複雑にからみあっているが、本研究では、特に未分化な情報を定量的に分析、音声分析や語用論的視点からの類型化及び、データベース化を行い、同時に、教育へのフィードバックの可能性をさぐることができた。具体的な手法としては、コンピュータを利用してレーザディスクソフトの画像分析を行い日本語の表現、特に言語行動の背景にある様々な非言語情報の意味論的分析のためのシステム構築と基礎的なデータを収集し、その結果を研究成果報告書「録音録画資料による話しことばの社会言語学的考察」としてまとめた。研究方法の概要は下記の通り。(1)コンピュータとレーザディスクの連動オーサリングシステムの設計(2)市販ビデオソフト「会社物語」(レーザディスク)の音声の文字化(3)同ビデオソフトのランダム・アクセスプログラムの作成(4)同ビデオソフトの画像フレーム分析(5)「となりのトトロ」のピッチ曲線の抽出及びデータベース化(6)「となりのトトロ」のスクリプトの各国語への翻訳、及び、そこから得られる異文化的情報の収集(7)研究成果報告書のとりまとめこれまでの分析では、データの量に限りがあるため、定量的な分析結果がでていない。そのため、本研究の延長上で、研究の成果の一般性を保証する量的な画像分析をおこない、今後ともデータの蓄積と分析の再検討を継続する必要がある。1)コンピュータとレーザディスクの音声、画像情報を連動させるためのオーサリングシステムを設計した。2)レーザディスクの音声、画像情報を瞬時に検索するためのランダムアクセスのシステムを作成した。3)市販ビデオソフト「会社物語」の文字起こし作業を完了した。4)市販ビデオソフト「会社物語」の映像カットごとに、非言語的情報の記述を行った。5)日本語の敬語表現をとりまく音声的・機能的・社会的・心理的な変数を記述するための文献調査を行った。6)本研究を日本語教育に適用するための日本語教育用マルチメディア型の教育ソフトのプロトタイプを試作した。(1)コンピュータとレーザディスクの連動オーサリングシステムの設計(2)市販ビデオソフト『会社物語』(レーザーディスク)の音声の文字化(3)同ビデオソフトのランダム・アクセスプログラムの作成(4)同ビデオソフトの画像のフレーム分析(5)『となりのトトロ』のピッチ曲線の抽出及びデータベース化(6)『となりのトトロ』のスクリプトの各国語への翻訳、及び、そこから得られる異文化的情報の収集

(7)研究成果報告書のとりまとめこれまでの分析では、データの量に限りがあるため、定量的な分析結果がでていない。そのため、本研究の延長上で、研究の成果の一般性を保証する量的な画像分析をおこない、今後ともデータの蓄積と分析の再検討を継続する必要がある。
培養細胞モデル系によるニューロナルアポトーシスの分子機構

神経ネットワークを形成した細胞の生存は持続的なシナプス伝達強化に依存している。これを損なう作用例えば、神経栄養因子(NGF)の除去、過剰なCa2又はNa^+の流入(共にイオノフォアを使用)は、共通の過程即ち、染色体の凝縮と細胞死(アポトーシス)を引き起こすことを明らかにした。(1)過剰なNa^+流入による培養上頸神経節細胞のアポトーシスの機構Na^+イオンが過剰に流入すると神経細胞死を誘発し、その効果は神経細胞の成熟に伴って増強された。この毒性は幼若な細胞では起こらなかった。この発達はNa^+チャンネルの発達によると考えられる。0.1-40μMベラトリジンで10-15時間処理すると、用量依存的に毒性を示し、40μMでは約80%の細胞が死滅した。10μM以下ではその効果はテトロドトキシン(TTX)によって抑えられた。蛍光イメージング法によると、細胞外のCa2^+もNa^+も流入するため、VERAの毒性がCa2^+の流入によるのかNa^+の流入によるのかを調べると後者によることが分かった。細胞死のメカニズムとしては細胞体が縮むこと、ビスベンザミドで染色するとアポトーシスに特徴的な染色体の凝縮が起こることから、アポトーシスであろうと考え、新しいメカニズムを提出した。(2)培養上頸神経節細胞のアポトーシスのCa2^+による制御我々は神経細胞生存に関する細胞内Ca2^+ウィンドウの存在を仮定し、Ca2^+イオン濃度がより高い領域もより低い領域も細胞死が起こると考えた。更に、NGF除去すると細胞内Ca2^+イオン濃度の低下が起こり、これがトリッガ-となって細胞死に至ることお想定した。この仮説の当否を検討した。その結果両者とも染色体の凝縮を誘発し、細胞死を促進した。例えば、Ca2^+キレート剤BAPTA-AMで10-15時間処理すると、細胞体が収縮し、約70%の細胞が死滅した。この細胞死はc-fosの活性化、クロマチンの凝縮・断片化を伴っていた。これはNGF除去による細胞死と良く似ている。実際NGF除去により細胞内カルシウム濃度は低下した。この結果、NGF除去による細胞死に関して新しいカスケードの存在を提出した。
骨制御分子Runx2による中枢制御機構の解明

我々は、骨制御分子であるRunx2が生理条件下で神経細胞に高発現し、ストレス下ではアストロサイトで発現が誘導される事実を見出している。本研究課題では、中枢神経系に発現するRunx2に注目し、その役割を「生理学的」および「病態生理学的」な2つの側面から明らかにすること目的とした。Runx2発現ベクターを大脳皮質由来の培養アストロサイトに導入してから、48時間後にmicroarray解析を行って応答性遺伝子を探索した。また、1μMの[^3H]Gluを細胞に添加して、細胞内の[^3H]Glu放射活性を測定した。Runx2発現ベクター導入アストロサイトでは、Runx2のmRNA発現は10倍以上の上昇を示したが、この導入細胞では各種GluトランスポーターのうちGLASTのmRNA発現が著明に低下したのに対して、GLTiおよびEAAC1のmRNA発現には有意な変化は見られなかった。次いで、アストロサイトにRunx2発現アデノウイルスを感染させたところ、48時間後ではGFP発現アデノウイルス感染細胞と比較して、Runx2感染細胞において著明なGLASTタンパク質発現の低下とともに、[^3H]Glu取り込み活性の有意な低下が観察された。一方、Runx2のDominant negative体であるΔrunx2の安定発現C6 glioma細胞株では、GFP安定発現C6 glioma細胞株と比べて、GLAST mRNA発現と[^3H]Glu取り込み活性がともに有意に上昇することが明らかとなった。以上の結果より、アストロサイトに発現するRunx2は、アストロサイト自身の生理的機能制御だけではなく、細胞外Glu濃度制御を通じて、神経情報伝達や神経毒性出現にも影響を与える可能性が示唆される。本研究課題では、中枢神経系に発現するRunx2に注目し、その役割を「生理学的」および「病態生理学的」な2つの側面から明らかにすること目的とし、当該年度では、主に、Runx2欠損培養神経細胞・アストロサイトを使用した解析と、アストロサイト特異的Runx2 Tgマウスを使用した研究を行った。Runx2欠損培養神経細胞を、Runx2欠損マウスより採取し、免疫染色を行うことにより、突起の形態を観察したが、野生型マウス由来の神経細胞と比較して著明な変化は認められなかった。また、Runx2は小胞体ストレスに応答性を示し、小胞体ストレス誘導剤であるTunicamycinをアストロサイトに添加することにより、GLASTの発現低下および[^3H]グルタミン酸取り込み活性は有意に減少する。この効果に対するRunx2 siRNAの効果を検討したところ、Runx2 siRNAの導入により、TunicamycinによるGLASTの発現低下および[^3H]グルタミン酸取り込み活性の減少効果は、いずれも消失した。また、GFAP-rtTAマウスとRunx2^<TRE>肥マウスを交配することにより、アストロサイト特異的Runx2 TgマウスであるGFAP/rtTA ; Runx2^<TRE>マウスを得ることに成功した。以上の結果より、アストロサイトに発現するRunx2は、アストロサイト自身の生理的機能制御だけではなく、細胞外グルタミン酸濃度制御を通じて、神経情報伝達や神経毒性出現にも影響を与える可能性が示唆される。今後は、より生体に近い条件下でのRunx2の機能解析を実施するために、各種遺伝子改変マウスを使用した解析を積極的に実施する予定である。本研究課題では、中枢神経系に発現するRunx2に注目し、その役割を「生理学的」および「病態生理学的」な2つの側面から明らかにすることを目的とする。当該年度では、主に、Runx2 conditional欠損マウスの作製・解析を実施した。Runx2のRunt domainを有するexon 4の両端にloxP配列を有するマウス(Runx2floxマウス)を作製した。同マウスの有用性を判断する目的で、まずは同マウスと骨芽細胞特異的Creマウス(Col1-Creマウス)や、軟骨細胞特異的Creマウス(Col2-Creマウス)とを交配し、骨芽細胞特異的Runx2欠損マウス(Col1-Cre;Runx2floxマウス)と、軟骨細胞特異的Runx2欠損マウス(Col2-Cre;Runx2floxマウス)を作製した。その結果、Col1-Cre;Runx2floxマウスでは著明な表現系は認められなかったが、Col2-Cre;Runx2floxマウスにおいて、内軟骨性骨化の障害が確認された(Takarada et al, J Bone Miner Res, 2013)。本研究成果により、我々の作製したマウスの有効性・有用性が確認されたので、現在は神経細胞あるいはアストロサイト特異的Creマウスとを交配し、Runx2の脳機能に与える影響を個体レベルで解析しているところである。本研究課題では中枢神経系に発現するRunx2に注目し、その役割を「生理学的」および「病態生理学的」な2つの側面から明らかにすることを目的としているが、現時点においては、特定の病態下にてRunx2が活性化されるメカニズムの解明に成功している。またRunx2をin vivoにて解析するための各種遺伝子改変マウスの作成も順調に進行中である。24年度が最終年度であるため、記入しない。

現在までのところ、培養細胞などを使用した解析は順調に進行中である。したがって今後は、より生体に近い条件下での解析を目指し、Runx2関連の遺伝子改変マウスを使用して、培養系で得られた結果のin vivoでの追試をおこなう。さらに、それらマウスの各種行動学的解析を実施することにより、Runx2の生理学的役割についてもより詳しく解析する。24年度が最終年度であるため、記入しない。
水素と損傷の同時可視化モニタリングによる水素エネルギー関連材料の脆化機構解明

質量分析計つき超高真空材料試験装置に高速度マイクロスコープを配置することによって、水素脆化が懸念される水素エネルギー構造用金属材料の脆性破壊時に放出される水素を動的に検出できる新たな計測システムの開発に成功した。水素環境におかれた7075アルミニウム合金が水素の関与で粒界破壊を生じる際の粒界き裂の伝播に関与する水素の情報を取り出すことが可能になった。また,SCM435鋼においては、破壊時に放出される水素が原子状水素と分子状水素の両方の放出が生じていることや、破面からの水素放出がひずみ速度依存性をもつことなど、を明らかにした。H23年度は,燃料電池自動車用水素貯蔵容器のライナー材の候補とされている6061-T6,7075-T6アルミニウム合金および水素輸送配管材料であるSCM440鋼,およびと比較のための極低炭素鋼を対象として,引張き裂進展の際の水素放出を調査した。アルミニウム合金では,試験前に環境水素の導入を行うために,予め高湿度大気環境(RH90%)において塑性ひずみを与えた。鋼では電解水素チャージ法による水素導入を行った。引張試験は質量分析計つき超高真空材料試験装置に改良を加え実施した。本年度,引張き裂進展の際の組織変化と水素放出現象を同期させて観察させるために,試験機の超高真空チャンバーに高速度カメラ観察をする石英ガラス窓を設け,質量分析計の計測系とデジタルオシロスコープを介して接続を行った。水素脆化感受性の高い7075-T6合金の場合,水素を導入した材料では,試験片表面から粒界を伝播して水素が放出される挙動と粒内をき裂が伝播する際の水素放出挙動では明確に違いがあることが見出された。水素の導入で生じる粒界き裂の伝播速度は粒内き裂の伝播速度よりも遅いこと,水素が粒界から放出されている事実を実験的に初めて明らかにすることに成功した。また7075-T6合金は,6061-T6合金よりも引張き裂進展時の水素放出が顕著となることも明らかになった。SCM440鋼においても塑性変形の開始時に大きな水素放出が見られ,材料強度に依存した破断時の水素放出の変化も観察された。また水素マイクロプリント(HMT)法を適用した結果,いずれの合金ともひずみ速度によらず,表面に分布する晶出物や介在物と母相との界面部は水素の集積サイトとなっており,6061-T6合金においてはAlFeSi相,7075-T6合金においてはAl_7Cu_2Fe相の周辺,SCM440鋼においてはAl_2O_3相の周辺に集積していることが明らかになった。このことから材料内部での変形中の水素トラップ状態(晶出相,介在物)の違いが,合金間の水素脆化感受性の違いに強く影響しているものと結論づけられた。燃料電池自動車用水素貯蔵容器のライナー材の候補とされている6061-T6, 7075-T6アルミニウム合金および水素輸送配管材料であるSCM440鋼,およびと比較のための極低炭素鋼を対象として,引張き裂進展の際の水素放出を調査した。材料試験前に環境水素の導入を識別するために,予め重水を含む溶液中で陰極電解チャージ法で水素を導入した。また水素マイクロプリント(HMT)法を適用した結果,いずれの合金ともひずみ速度によらず,表面に分布する晶出物や介在物と母相との界面部は水素の集積サイトとなっており,6061-T6合金においてはAlFeSi相,7075-T6合金においてはAl7Cu2Fe相の周辺,SCM440鋼においてはAl2O3相の周辺に集積していることが明らかになった。また連続的なHMT実験によって、同一試験片で変形の段階に応じて水素放出サイトが変化する様子が明確になった。材料内部での変形中の水素トラップ状態(晶出相,介在物)の違いが,合金間の水素脆化感受性の違いに強く影響しているものと結論づけられた。

H24年度は,7075-T6アルミニウム合金をメインの対象材料として,引張き裂進展の際の水素関連イオンのマルチ計測について検討した。7075アルミニウム合金では,試験前に環境水素の導入を行うために,予め高湿度大気環境(RH90%)において塑性ひずみを与えた。材料中の水素量は昇温脱離水素分析装置で計測した。引張試験は質量分析計つき超高真空材料試験装置に改良を加え実施した。昨年度では高速度カメラのレンズの倍率が低くき裂の同定が困難であったため、本年度はそのカメラレンズの感度を高める工夫を行った。昨年度に完成させた、引張き裂進展の際の組織変化と水素放出現象を同期させて観察させることが可能とする,質量分析計と高速度マイクロスコープを備えた超高真空材料試験機の質量分析計のマルチ計測対への応改良を行った。水素の影響を受けた7075-T6合金の場合,試験片表面から粒界を伝播して水素が放出される挙動と粒内をき裂が伝播する際の水素放出挙動では明確に区別できることを示すとともに、その量的情報を取り出すことに成功した。水素の影響をうけた粒界き裂の伝播速度は粒内き裂の伝播速度よりも遅いこと,環境からの水素(重水素を使用)はき裂の生成前に表面部から放出されていることなど、を新たに示した。また水素マイクロプリント(HMT)法を適用した結果,7075アルミニウム合金の表面に分布する介在物と母相との界面部あるいは粒界が水素の集積サイトとなっていることが明らかになった。このことから材料内部での変形中の水素トラップ状態(晶出相,介在物)の違いが,7075アルミニウム合金の水素脆化感受性の高さに強く影響しているものと結論づけられた。本研究課題のメインターゲットである水素と損傷の同時可視化モニタリングについて,H23年度内にその観察ができる実験環境を整えており,すでに水素貯蔵構造材料のき裂生成や成長の観察を成功させている。したがって,当初H23年度に計画している内容をほぼ予定通り実行しているため,自己評価(2)おおむね順調に進展,とした。25年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題のメインターゲットである水素と損傷の同時可視化モニタリングについて,H24年度において、その観察ができる実験環境をほぼすべて整えた。開発したモニタリングシステムをベースとして、より詳細な測定(質量数の同時マルチ計測、き裂進展速度計測)などを実現しており、水素貯蔵用の構造材料のき裂生成や成長の観察を成功させている。したがって,当初H24年度に計画している内容をほぼ予定通り完了しているため,自己評価として2おおむね順調に進展,と自己判定した。H24年度以降では,環境から侵入した水素が応力の作用で変形の集中するき裂まわりに集積する挙動を,水素原子と銀イオンの化学反応を利用して可視化することが可能な,水素マイクロプリント法(HMT),で調査する。またH23年度に開発した損傷同期モニタリング型質量分析計付き超高真空材料試験機で得られているき裂進展時の水素放出の状況と対比させて,評価することとする。また水素マイクロプリント法による変形中の可視化観察においては,応力とひずみの変化に対応する挙動を知る必要があるが,現状ではその観察が行えていない。そこでH24年度では,応力を負荷させたままで,水素の放出の可視化を可能にするような特殊治具を独自に開発し,HMTでの反応を連続的に観察できるようにし,水素による損傷生成の状況をより明確にすることにする。
圧力誘起超伝導，巨大磁気抵抗および異方的近藤散乱を示すセリウム化合物の物性研究

本研究は申請者らが発見したCePtSi2における圧力誘起超伝導,巨大磁気抵抗および異方的な近藤散乱の発現機構を解明するため,CePtSi2およびその関連物質のフラックス法による純良単結晶試料を育成し,圧力下における輸送特性測定を行い,主に以下を明らかにした。以下に主な結果を示す。(1)各結晶軸に対して輸送特性を明らかにし,圧力誘起超伝導が価数揺らぎの影響を受けていることを示唆した。(2)磁化の異方性に対応して,c軸方向の磁気抵抗効果が強大であるのに対し,b軸方向では極端に小さいことを明らかにした。これは異方的な近藤散乱に起因していると考えられる。本研究は,常圧で反強磁性を示すCePtSi2の圧力誘起超伝導や予備実験から示唆されていた巨大な磁気抵抗効果および異方的な電気伝導の起源を明らかにする事を目的として行った。平成24年度は,純良単結晶育成の効率化及び関連希土類化合物の作成を行った。また,各結晶軸に対して,輸送特性を明らかにし,CePtSi2で観測される圧力誘起超伝導が価数揺らぎの影響を受けている可能性を明らかにした。さらに磁化の異方性に対応しc軸方向の磁気抵抗効果が巨大であるのに対して,b軸方向では極端に小さいことが明らかにした。平成25年度の主な成果とその意義は下記に列挙する。Siをイオン半径が大きなGeで置換することにより,負の圧力効果を調べた。20 %の置換で約ー3 GPa圧力効果があり,特徴的温度は正負の圧力下でスケールされることを明らかにした。これはこの系で示唆される磁性,超伝導および価数の揺らぎが圧力によって支配される事を示す。PtをNiで一部置換することにより正の圧力効果が得られることが示唆されていた。本研究では反強磁性が消失する濃度領域で,低温の詳細な輸送特性測定を行い,物理的圧力下と同様に非フェルミ液体的挙動を明らかにした。これは置換効果によっても,物理的圧力下同様の状態を実現することが可能であることを示し,圧力下では難しい電子状態の調査を常圧で行うことが可能になったことを意味する。今後は,単結晶化を行い,価数の変化に対応する物性測定を行う予定である。従来用いていた圧力セルでは約3 GPaまで発生させることが可能であったが,圧力下の相図を完成させるためは足りなった。そこで極低温領域で使用可能な高圧発生装置の開発を行い約10 GPaまで発生可能な圧力セルを開発した。今後この圧力セルを用いて広範囲の圧力相図を完成させる予定である。斜方晶でb軸方向に層状構造を示す重い電子系化合物CePtSi2において,申請者らは, 2009年に,圧力誘起超伝導を示す事を明らかにした。その後,フラックス法による単結晶試料育成に成功し予備実験を行ったところ,本物質は超伝導のみならず,巨大な磁気抵抗効果,異方的な近藤散乱をも示すことが明らかになってきた。本研究課題では,純良単結晶試料を用いて極限環境下における詳細な物性測定を行い,これらの起源と相関を解明することを目的としている。以下に平成24年度に実施した研究の成果を列挙する。(1) CePtSi2純良単結晶試料の確立,最適化単結晶育成条件を検討し,フラックス法による純良単結晶育成の効率化を行った。その結果, 1 mm弱の単結晶試料育成に成功した。また,試料作成の成功確率を向上させた。さらに関連する希土類化合物の作成にも成功した。(2)圧力下電気抵抗測定:ピストンシリンダー型圧力セルを用いて,全ての結晶軸(電流J // a, b, c軸)に対して2 GPaまでの圧力下精密電気抵抗測定を行った。これにより,電気抵抗が示す近藤効果による2つの山の圧力依存性が明らかになり,価数揺らぎの可能性を示した。また, J // a軸に対してはキュービックアンビルセルを用いて8 GPaまでの電気抵抗測定を行ない, 3 GPa以上で近藤温度の急激な増大を示すことを明らかにした。(3)磁場中物性測定: 24年度は磁場中電気抵抗測定および磁気抵抗測定を行った。磁気抵抗効果はc軸方向の磁場では巨大であるが, b軸方向の磁場では非常に小さいことを明らかにした。また, c軸方向の磁場で低温側の近藤散乱が抑制されることを明らかにした。本研究課題は重い電子系化合物CePtSi2における圧力誘起超伝導,巨大な磁気抵抗効果,異方的な近藤散乱の起源および相関を明らかにするために,純良単結晶を用いた物性測定を行う。今年度は主に,(1) CePtSi2純良試料の育成,

(2)圧力下電気抵抗測定および(3)磁場中物性測定を行う計画であった。一部,難航した箇所もあったが,あらじめ計画していた対処法で対応することができ,概ね順調であったといえる。以下にその結果の概要を示す。(1) CePtSi2純良試料の育成:試料の大型化を試み, 1 mm弱の試料育成に成功した。これは,当初の大型化目標(1.6 mm程度)には届いていないが,試料への端子付け技術の向上および量産によって対応した。また,関連する希土類化合物の作成も行い,基礎物性測定を行った。(2)圧力下電気抵抗測定:異方性を明らかにするために電流J // a, b, c軸に対して2 GPaまでの圧力下精密電気抵抗測定を行った。フラックス法で育成したCePtSi2は直方体型に近く(a>>c>b), b軸方向の測定は難航した。しかし,本研究費によって購入した顕微鏡を用いる事によって端子付け等の技術が飛躍的に向上し,測定を可能にした。(3)磁場中物性測定:計画通り,磁場中電気抵抗測定および磁気抵抗測定を全ての結晶軸に対して行った。さらに,ホール効果測定を行う予定であったが,本学の液化機の不調などにより次年度に行うことになった。そのため,25年度に行う予定であったSiをGeに置換した試料の育成を前倒しで開始した。また24年度から25年度にかけて行う予定である磁場中比熱測定は現在準備すすめている。25年度には,24年度に培った技術を用いて,より高度な極低温高圧力高磁場下の多重極限化での物性測定行い,CePtSi2の圧力誘起超伝導,巨大な磁気抵抗効果,異方的な近藤散乱を総合的に理解する。そのため以下の課題に絞って効率的に成果を出す。(1)元素置換系物質の作成物理圧力では不可能な負の圧力効果(体積膨張)を得るために,元素置換を行う。予備的な実験(多結晶試料)からSiの数%のGe置換によって,体積膨張と反強磁性転移温度の増大と近藤効果の抑制が得られることがわかっており,元素置換した系の基礎物性を測定し格子定数増大と近藤効果の異方性の関係を明らかにする。さらに圧力下での物性測定を行い,結晶構造と近藤散乱の関係,近藤効果や磁気揺らぎをコントロールした状態での散乱機構とキャリア濃度の変化を明らかにする。圧力を正負に振ることによって,本質的な圧力効果の抽出が可能となる。(2)多重極限化電気抵抗測定極低温,高圧,高磁場下での電気抵抗及びホール効果測定を行う。これらによって外部パラメーターによる超伝導相とその近傍の電子状態の特性の詳細を明らかにする。CePtSi2の超伝導相近傍では磁気相の消失(磁気揺らぎ),価数揺らぎ,非フェルミ液体状態,近藤温度の急上昇,残留抵抗の急降下が僅かな圧力範囲によって起こるため,これらと超伝導を関連づけることが難しい。磁場や元素置換および異方性を利用して,これらを分離し超伝導相形成に必要な要素を特定する。本学におけるヘリウム液化機の不良のために, 24年度は寒剤を用いた物性測定に遅れが生じた。そのため,25年度に該当研究費を寒剤(液体ヘリウム-1000L)に当てる。
画像処理のデザインパターンによる体系化と専用プログラミング言語の設計

計算機環境が複雑化している中,高度に最適化された機械語を得るためには,分野ごとに特化した専用プログラミング言語が必要不可欠である.しかし,最新の画像処理専用プログラミング言語でも,局所的な最適化しかできず,アルゴリズム全体の最適化は未だできない.加えて,網羅的なプログラミングパターンを考慮しているとは言えない.そこで,本研究では,画像処理研究をプログラミングのデザインパターンという新たな観点から体系化することで,この問題にアプローチする.そして,専用プログラミング言語にデザインパターンを指示する機能を与えることで,全体を見通す機能を獲得させ,この問題を解決する.これは,画像処理の高速化,アルゴリズム,計算機アーキテクチャの専門化が協力することで初めて達成される独創的な研究であり,また,プログラミングによる計算処理の学術的な体系化という方法も他の隣接分野にも波及するためこの意義は大きい.今年度は,バイラテラルフィルタのベクトル化のパターン化,FIRフィルタのランダムサンプリングを伴うFIRフィルタの並列化・ベクトル化のパターン化,IIRフィルタの効率的な計算スケジューリングのパターン化,周波数フィルタリングであるDCTを用いたフィルタのパターン化を行い,そのアプリケーションとなるガイデットフィルタのCPU,FPGAの高効率化実装や,プログラミング言語拡張による効率的な記述を実現した.加えて,高効率なアップサンプリング方法の実現も行った.また,GPU向けへのバイラテラルフィルタの実現や,その高次元信号への応用も行った.DCTフィルタリングに関しては,一般的な定式化を行うとともに,特殊な条件下では高速化可能であることを示し,それに応じたパターンを構築した.またハードウェアに関するデータIOに関する検証も行った.画像処理の基本となるFIRフィルタ,IIRフィルタ,周波数フィルタについて様々なパターンの検証を行った.各フィルタは画像処理を構築するうえで中もっとも計算コストやメモリIOが多くなり効率的なプログラミングの中で支配的な影響を持つ.このパターン化が十分できれば多くの手法の高速化パターンが明らかになる.まず,FIRフィルタについては,様々な重み計算の方法,サンプリング間引きがある場合を考慮してメモリのロードから並列計算,ベクトル計算がどのように実現可能かを網羅的に明らかにした.また,IIRフィルタについては,主要なフィルタであるガウシアンフィルタや移動平均フィルタについて様々な実装を行い,メモリIO,ベクトル化効率,並列化効率などを明らかにした.そのほかにも様々なIIRフィルタについて検証した.また,周波数フィルタリングでは,画像全体への周波数フィルタリングと短時間周波数フィルタリングの双方を評価した.これらを明らかにするとともに,そのアプリケーションの実現も各種行った.例えばガイデットフィルタは,FIRフィルタ,IIRフィルタを組み合わせて長い画像処理パイプラインをつなぐフィルタであり,その効率的な実装パターンの組み合わせは非常に多い.その中でも効率的なパターンを発見するために上記の知見を用い,加えてプログラミング言語として実現することでCPU向けやFPGA向けの実装を行った.他にも,GPU向けのIIRフィルタやFIRフィルタの実現や,3次元ボリュームデータに対する拡張等,様々な用途を考慮した検証を行うことができた.これらに加えて,色変換による汎用的な情報削減による高速化手法のなど,パターン化を行うことで,多くの発見がされている.最終年度では,パターン化したFIRフィルタや,IIRフィルタ,周波数フィルタに加えてダウンサンプリング,アップサンプリング,ポイントオペレータ,カラーフィルタリングなどを踏まえて検討する.上記3つは画像処理のボトルネックとなる処理であり,後述した処理は,上記の3つの処理に画像処理として演算の密結合が可能であることが多い.その場合,データIOが支配的な画像処理においては軽微なコスト増だけで済む.まずは,そのような結合パターンを明らかにする.加えて,これらのパターンを結合するための汎用的な計算フレームワークやそのコンパイラ拡張を実装する.また,データIOを効率化するためにはタイリング処理が重要であり,この処理を行うことで,並列化効率とベクトル化効率,キャッシュ効率,演算量の関係が変わる.例えば,フィルタ単体の局所的な並列化ではなく,画像処理パイプラインをタイル単位で並列化にすることで,演算量は増えるが,キャッシュ効率,ベクトル化効率等の向上が可能となる.これらの影響も踏まえて検討を進める.また,検証するためにいくつかの画像処理アプリケーションを実装し,本研究であきらかになったパターンが,実際にどれくらいの効率が向上したかを置きらかにする.アプリケーションの対象としては,比較的長い画像処理パイプラインとなる定数時間バイラテラルフィルタや,ディープラーニングなどの畳み込みネットワーク,ステレオマッチングや動きベクトル推定といった処理を本研究で発見したパターンにより構築する.計算機環境が複雑化している中,高度に最適化された機械語を得るためには,分野ごとに特化した専用プログラミング言語が必要不可欠である.しかし,最新の画像処理専用プログラミング言語でも,局所的な最適化しかできず,アルゴリズム全体の最適化は未だできない.加えて,網羅的なプログラミングパターンを考慮しているとは言えない.そこで,本研究では,画像処理研究をプログラミングのデザインパターンという新たな観点から体系化することで,この問題にアプローチする.そして,専用プログラミング言語にデザインパターンを指示する機能を与えることで,全体を見通す機能を獲得させ,この問題を解決する.これは,画像処理の高速化,アルゴリズム,計算機アーキテクチャの専門化が協力することで初めて達成される独創的な研究であり,また,プログラミングによる計算処理の学術的な体系化という方法も他の隣接分野にも波及するためこの意義は大きい.まず今年度は,様々な画像処理を実装し,アルゴリズム,ハードウェアの観点から最適化し,様々なデザインパターンとしてまとめる計画であった.実際には,2次元FIRフィルタ,再帰フィルタ,画像サブサンプリング,周波数フィルタリングといった代表的な画像処理を対象に,それぞれ複数のアルゴリズムの実装を行った.

これらの処理は基本的な画像処理であり,多くの画像処理で使われる基本のパターンとなるため重要である.これらのパターンを複合的に扱う,定数時間バイラテラルフィルタやガイデットフィルタは,フィルタ中に各処理が複数回現れる多ステージのフィルタである.これらのフィルタをより効率的に構成するパターンの検証も行った.そのほかにも,プログラミング言語の検証や,CPU,GPU,FPGAといったハードウェアによる高速化,トランザクショナルメモリによるデータIOの検証を行った.様々な画像処理を実装し,そのデザインパターン化を図った.まず,典型的な2次元畳み込みフィルタであるバイラテラルフィルタの高速化のために,ランダム間引きを行うことや,その定数時間化,定数時間化した際に必要な有効桁数の検証およびその効率化を行った.ほかにもCPUマイクロアーキテクチャに応じた命令セットを発行することで効率的なコードを生成する方法や,任意の2次元FIRフィルタを効率的に実行できるパターンの作成やそのFPGA実装を行った.次に2次元FIRフィルタであるバイラテラルフィルタを1次元のセパラブルフィルタに分解するアルゴリズムの検討や,その高速な実装方法の検討を行った.他にも一般的なセパラブルフィルタであるボックスフィルタやガウシアンフィルタについても同様に検討した.そして,エッジを使った画像のアップサンプリングのための高速な実装パターンの生成やガイド情報を使った高精度なアップサンプリングアルゴリズムの検討を行い,また,再帰フィルタで実現される定数時間フィルタの特異値分解や離散コサイン変換などを活用したアルゴリズムによる近似精度の向上などを図った.他にも周波数フィルタリングである冗長DCTを用いたフィルタリングでは,計算結果を再利用して高速化することに成功した.これらのパターンを使ったフィルタとしてガイデットフィルタがあり,そのダウンサンプル・アップサンプルによる高速化や,計算スケジューリングを最適化することで高速化するといった検証も行った.そのほか,動画像処理環境に特化したプログラミング言語の検討やトランザクショナルメモリを用いたスケジュールの検討も行った.これらの初期的検討の成果は電子情報通信学会の研究会にて招待講演で発表した.計算機環境が複雑化している中,高度に最適化された機械語を得るためには,分野ごとに特化した専用プログラミング言語が必要不可欠である.しかし,最新の画像処理
アポトーシス誘導を介したシスプラチン耐性卵巣癌治療の試み

1.CDDP耐性細胞株とその親細胞株を用いたin vitroの実験から以下の知見を得た.1)CDDP耐性細胞株におけるTopoI活性の増強とTopoII_α蛋白発現増強を認めた.また,CDDPとTopoI阻害剤SN-38あるいはTopoII阻害剤VP-16の併用は,CDDP耐性細胞株において,親細胞株におけるよりも相乗的に作用することが明らかとなった.2)CDDP,SN-38,VP-16負荷によるapoptosis進行過程において,TopoI蛋白発現量は耐性細胞株とその親細胞株の両者で変化に乏しいのに対して,CDDP負荷時のTopoII_α蛋白発現量は経時的に変化し,耐性細胞での持続的高値がみられたことから,耐性細胞におけるapoptosisとTopoII_αの関与が強く示唆された.また,耐性細胞株におけるapoptosis進行過程においてp53蛋白誘導はCDDP,SN-38負荷時にはみられず,VP-16負荷時にのみ認められた.2.化学療法(CAP療法)前後の倹体の採取が可能であった上皮性卵巣癌症例および再発癌症例の検討成績から以下の知見を得た.1)CAP療法無効例では有効例に比して,p53遺伝子異常の頻度が高いこと,無効例でのみ化学療法後に新たなp53遺伝子異常とp53蛋白発現の増強が認められた.2)有効例に比較して,無効例で腫瘍内GSH濃度とGST-_π蛋白発現の増強が認められ,臨床検体における耐性癌の細胞内解毒機能の関与が明らかとなった.3)CAP療法後の再発症例に対する二次化学療法としてTopoII阻害剤VP-16とCDDP併用療法の感受性予測にGSH濃度とGST-_π蛋白の検索が有用であることが明らかとなった.以上の成績から,CDDP耐性とapoptosis誘導シグナル伝達系の関連,特にp53非依存性伝達系との関連の検索によりCDDP耐性の新たな分子標的が見出される可能性があること,CDDP耐性の多様な耐性機構を症例ごとに同定することにより抗癌剤耐性卵巣癌症例の治療に結びつくことが示唆された.1.CDDP耐性細胞株とその親細胞株を用いたin vitroの実験から以下の知見を得た.1)CDDP耐性細胞株におけるTopoI活性の増強とTopoII_α蛋白発現増強を認めた.また,CDDPとTopoI阻害剤SN-38あるいはTopoII阻害剤VP-16の併用は,CDDP耐性細胞株において,親細胞株におけるよりも相乗的に作用することが明らかとなった.2)CDDP,SN-38,VP-16負荷によるapoptosis進行過程において,TopoI蛋白発現量は耐性細胞株とその親細胞株の両者で変化に乏しいのに対して,CDDP負荷時のTopoII_α蛋白発現量は経時的に変化し,耐性細胞での持続的高値がみられたことから,耐性細胞におけるapoptosisとTopoII_αの関与が強く示唆された.また,耐性細胞株におけるapoptosis進行過程においてp53蛋白誘導はCDDP,SN-38負荷時にはみられず,VP-16負荷時にのみ認められた.2.化学療法(CAP療法)前後の倹体の採取が可能であった上皮性卵巣癌症例および再発癌症例の検討成績から以下の知見を得た.1)CAP療法無効例では有効例に比して,p53遺伝子異常の頻度が高いこと,無効例でのみ化学療法後に新たなp53遺伝子異常とp53蛋白発現の増強が認められた.2)有効例に比較して,無効例で腫瘍内GSH濃度とGST-_π蛋白発現の増強が認められ,臨床検体における耐性癌の細胞内解毒機能の関与が明らかとなった.3)CAP療法後の再発症例に対する二次化学療法としてTopoII阻害剤VP-16とCDDP併用療法の感受性予測にGSH濃度とGST-_π蛋白の検索が有用であることが明らかとなった.以上の成績から,CDDP耐性とapoptosis誘導シグナル伝達系の関連,特にp53非依存性伝達系との関連の検索によりCDDP耐性の新たな分子標的が見出される可能性があること,CDDP耐性の多様な耐性機構を症例ごとに同定することにより抗癌剤耐性卵巣癌症例の治療に結びつくことが示唆された.HeLa/CDDP細胞のTopo I阻害剤に対する感受性の親細胞からの変化(collateralsensitivity)は、Topo I蛋白発現量の変化(発現増強)に起因したTopo活性の変化(増強)によるものと推測された。しかしながら、TYK-nu(R)細胞、KFr細胞については親細胞に対する感受性の変化と酵素活性ならびに蛋白発現量の変化との間に現在のところ明らかな相関関係を認めるには至っていない。CDDP耐性獲得におけるTopoの関与の多様性が示唆され、今後も検証していく。平成8年には上述の感受性の変化を考慮して、Topo阻害剤によるアポトーシスの誘発を試み、薬剤暴露前後でのTopo蛋白および、p53蛋白の発現量を比較して、in vitroにおけるCDDP獲得耐性との関連を総合的に検索する。シスプラチン(CDDP)耐性細胞におけるapoptosis誘導時のDNAトポイソメラーゼ(Topo)とp53蛋白発現量の変化を知るために,HeLa細胞とシスプラチン(CDDP)耐性HeLa細胞(HeLa/CDDP),上皮性卵巣癌細胞株KFおよびそのCDDP耐性細胞株KFrを用い実験を行い,以下のような知見を得た.IC_<50>値の

CDDP,TopoI阻害剤SN-38,TopoII阻害剤VP-16によりapoptosisを誘導を試み,薬剤暴露後72時間まで経時的に検体を採取,agarose電気泳動法とTunel法にてapoptosisを検出,Westernblot法によりTopoI,TopoIIα,p53蛋白発現量の推移を比較検討した.なお,PCR-SSCP法によるp53遺伝子解析の事前の検索結果から,上記に細胞はすべてwild type p53を有することが確認された.TopoIとTopoIIα,特にTopoIIαの基礎値は耐性株で高い発現傾向が認められた.1.CDDP負荷:HeLaでHeLa/DPに比して高度のapoptosisを認めた.KFとKFrでは差はなかった.TopoIはKFとKFrで変化がなく,HeLa/CDDPではHeLaに比して漸増傾向が認められた.TopoIIは全ての細胞株で漸増漸減した.p53はHeLaとHeLa/DPでは明らかな変化を認めず,KFとKFrではともに増強したものの,KFrでは小さい変化に止まった.2.SN-38負荷:apoptosisはHeLa/DPに比してHeLaで高度であった.KFとKFrではapoptosisは軽度で両者に差がなかった.TopoIはHeLaでは不変,HeLa/DP,KF,KFrでは漸増漸減した.TopoIIとp53には全ての細胞株で明らかな変化は認められなかった.3.VP-16負荷:全ての細胞株で早期よりapoptosisが検出されたが,耐性細胞でやや高度であった.TopoIはHeLaで変化がなく,HeLa/DPで漸減漸増,KFとKFrでは漸増漸減した.p53はHeLaで漸増,HeLa/DPで漸減漸増,KFで漸増漸減,KFrでは漸増した.以上のことから,CDDPおよびTopoI阻害剤によるapoptosis進行過程にTopoIIαの変動が関与すること,CDDP耐性細胞における抗癌剤誘導性apoptosisの一部はp53非依存性である可能性が示唆された.上皮性卵巣癌症例のうち化学療法(CAP療法)前後の検体の採取が可能であった症例および再発癌症例の検討成績から以下のような知見を得た.1.CAP療法無効例では有効例に比して,p53遺伝子異常の頻度が高いこと,無効例でのみ化学療法後に新たなp53遺伝子異常とp53蛋白発現の増強が認められた.3.有効例に比較して,無効例で腫瘍内GSH濃度とGST-π蛋白発現の増強が認められ,臨床検体における耐性癌の細胞内解毒機能の関与が明かとなった.4.CDDP耐性細胞株ではTopo II阻害剤VP-16とCDDP併用が相乗的に作用するこさが示唆されたことから,CAP療法後再発卵巣癌症例に対するsecond line chemotherapyとしてTopo II阻害剤VP-16とCDDP併用療法の試み,その感受性予測に腫瘍内GSH濃度とGST-π蛋白の検索が有用であることが明かとなった.平成7年度,8年度のin vitroの成績と以上の成績から,抗癌剤耐性とapoptosis誘導シグナル伝達系の関連,特にp53非依存性伝達系との関連をin vitroおよびin vivoで検索していくことによりCDDP耐性の新たな分子標的が見出される可能性があること,抗癌剤耐性の多様な耐性機構を症例ごとに同定することが抗癌剤耐性卵巣癌の治療に結びつくことが示唆された.
回折学的手法によるC_<60>-C_<70>2元系化合物の解析

C60とC70はともに炭素の篭型構造分子であり、化学的性質も似ているため、相図的には全率固溶であると考えられる。ところが、寸法が約6%程度異なるため、サイズ効果により2相分離してもおかしくない。実験的には、全率固溶および相分離のいずれの報告もなされ、なぜこの食い違いが起こるのかについて詳細が不明のままである。本研究では溶剤に溶かしたC60およびC70を所定の比で混合し、溶媒を蒸発させることにより混合粉を得て、真空熱処理を施す方式によりC60-C70の2元系試料を作製した。相関係をX線回折および透過電子顕微鏡観察により調べた。すでに昨年の研究において、溶剤をトルエンとした場合には、組成比x=0.250.95の領域でC60固溶体とC70固溶体の2相共存であることを示した。同様にベンゼンにおいても2相共存であったが、得られた試料の結晶性がトルエンに較べて著しく悪く、溶媒の種類に依存することが示唆された。そこで本年は、ヘキサンからノナンまでのアルカン系の溶剤から試料を作製し、調査を行った。(1)C60およびC70のいずれの場合においても、直接的にフラーレンが晶出するのではなく、まず溶媒化合物が形成され、それを200°C程度で熱処理すると、フラーレンのみの混合物が得られる。(2)その溶媒化合物の結晶構造においては、解析しきれなかったものもあるが、3種類の同定に成功した。これらはすべて正方形の2次元格子の積層で理解される。(3)熱処理により得られたフラーレン混合物は2相共存型であったが、結晶性は非常に悪い。C60-C70の2元系の状態図を作製するため、種々の組成C60:C70=1-x:x(0≦x≦1)の混合物を粉末X線回折法により調べた。x=0.05もしくはx=0.95の比で、純C60粉末および純C70粉末を機械的に混合し、300400°Cで熱処理した試料では、処理の前後でX線回折図形に変化が認められず、固相反応法による固溶体の作製は不可能であった。このため、トルエン溶液に溶解させ、溶媒を蒸発させることにより混合粉を得て、真空熱処理を施す方式をとった。(1)蒸発直後では、すべての組成においてAmm2斜方晶の溶媒化合物が形成されるが、フイラーレン分子に着目すると、この段階では均一に固溶している。なお、xが小さくなるに伴ってこの化合物は不安定になり、x=0においては室温で数10分後に溶媒分子は抜けた。(2)250°Cにおいてはすべての組成で分解が起こる。300°Cで熱処理することにより、C60-C70混合相を得た。X線回折図形上でのピークの有無による判断ではx=0.250.95ではC60固溶体とC70固溶体の2相共存であった。したがって均一相が分離するため、C60-C70系は全率固溶体系ではない。(3)C60固溶体領域における格子定数の濃度依存症において、x=0.1まではべガード則に従って直線的に増加するが、x=0.10.3では概ね一定であった。したがってこの結果からは固溶限はx=0.1程度と解釈される。(4)(2)と(3)の食違いは、x=0.3程度の結晶構造が非常に良く似た中間化合物相の存在により説明が可能で、現在、透過電子顕微鏡を用いて調査中である。