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がん集積/クリアランス多段階制御システムによる革新的核医学セラノスティックス創成

核医学イメージング・治療のためには、標的組織に十分量の放射性核種(RN)を集積させるとともに、非標的組織集積を極力低減することが必要である。しかし、これまでの核医学プローブでは、標的指向性物質にRNを直接結合させるため、標的組織に集積するが、腎臓や肝臓などの正常組織集積も高く、その低減は困難であった。本研究ではRNの体内動態を制御できる複数のシステムを組み込むことで、多段階でRNの体内動態を能動的に制御することを試みた。本年度は、RNの多くが金属イオンであることを利用し、金属イオンと錯体を形成する種々の配位子と、薬物担体であるリポソームをシステムに導入し、RN-配位子錯体をリポソームに封入し、リポソームの送達能を用いて標的に送達し、一方でリポソームが体内で壊れたのちに、錯体の性質で正常組織からクリアランスされることを企画した。治療用核種は入手が困難であるが、今年度はCu-64の供給を受けることができたので、Cuを中心に研究を進めた。昨年度に開発したHPLCを用いたRN、配位子、RN-配位子錯体分離分析法を応用して、リポソーム内へのCu-64錯体封入条件を検討した。Cuに対する配位子としてDOTA、TETA、NOTA、CB-TE2AおよびECを用い、いずれの配位子に対しても良好な封入率でCu-64封入リポソーム調製を可能にした。ただし、CB-TE2AとECではリポソーム内の錯体は不安定であると推察された。これらを担がん動物に投与し、体内動態を検討した結果、腫瘍集積は5-10%投与量/gといずれも良好な結果が得られた。一方、正常組織である肝臓や脾臓への分布は、配位子によって低減できることが観察された。目的とする多段階制御に近づけたと考えている。ただし、Cu-64の場合はCuが必須金属のため、再吸収システムが作用する可能性があり、配位子のさらなる工夫が必要と考えられた。本研究はシステム構築や分子設計は計画に沿って比較的順調に進み、実際に治療用核種を用いる検討にまで進んだ。しかし、Cu-64やY-90などの治療用核種供給は研究協力機関の支援によるもので、供給回数や供給時期等に厳しい制限があり、しかもいずれも短半減期核種であることから、実際に実験を実施できる回数が予定よりかなり少なかった。そのために計画に若干の遅れが生じた。本年度は実際に治療用核種を用いて実験を実施できた点で、大きな進歩があったと考えている。今後も、回数は少ないながらも治療用核種Cu-64やY-90の供給を受けることが可能なことから、さらにこれらを用いて検討を重ねる予定である。治療用核種と各種配位子の安定性や生体内挙動に関しては未知のことが多く、これを明らかにしつつ、研究目的遂行を目指したい。本研究の目的は、進行癌をも治療可能な核医学治療法の開発のため、放射性核種の腫瘍集積と体内クリアランスを緻密に制御する新規のシステムを構築することである。従来の核医学治療研究では、標的指向性分子に二官能キレート試薬と呼ばれる架橋剤を用いて直接放射性核種を結合させることが一般的で、その場合、核種の動態は標的指向分子に依存する。本研究では、この結合に幾つかの工夫を挟むことで、核種の動態を多段階に調節することを目指しており、具体的には核種に対する配位子等に化学修飾を導入する。この目的のためには最終的には治療用核種であるCu-64/67、Y-90、Lu-177などでの検討が必要であるが、これらの核種の入手が難しいことから、まずこれらの安定同位体を用いて、DOTAやNOTA、およびその誘導体などの配位子との錯体形成能や安定性を評価出来る系の構築を試みた。配位子およびその金属錯体は水溶性が高いことが多く、通常のODSカラムでは分析が難しい。またUV吸収がない場合は検出も難しい。本研究ではエアロゾルベース高感度検出器を用い、金属イオン、配位子、その配位錯体の三者を検出する分析法の開発を行った。種々の検討の結果、高極性化合物を保持できるODSカラム(ADME)とイオン交換カラムを組み合わせ、溶出液を最適化することで三者の分離検出に成功した。ピーク位置はLC/MSおよび111In放射活性で検証した。ピーク面積による定量も可能であった(検出0.5-5 nmole/5μL)。らにこの条件を基に検討を加え、DOTA、Y3+、Y-DOTAおよびNOTA、Cu2+、Cu-NOTAの分析条件なども確立した。この系は錯体形成そのものを評価出来る点で画期的である。この系を用いて、新しく設計した配位子誘導体と放射性核種との錯体形成能や安定性を評価することで、研究の次ステップに繋げる予定である。治療用核種は入手が難しく、基礎的検討が出来ない状態であったが、本年度の研究により核種と配位子との錯体形成を評価する系を構築できた。これは本研究の根幹となる部分で、この系を利用して今後の検討を進める予定である。

しかし、これまでの核医学プローブでは、標的指向性物質にRNを直接結合させるため、標的組織に集積するが、腎臓や肝臓などの正常組織集積も高く、その低減は困難であった。本研究ではRNの体内動態を制御できる複数のシステムを組み込むことで、多段階でRNの体内動態を能動的に制御することを試みた。本年度は、RNの多くが金属イオンであることを利用し、金属イオンと錯体を形成する種々の配位子と、薬物担体であるリポソームをシステムに導入し、RN-配位子錯体をリポソームに封入し、リポソームの送達能を用いて標的に送達し、一方でリポソームが体内で壊れたのちに、錯体の性質で正常組織からクリアランスされることを企画した。治療用核種は入手が困難であるが、今年度はCu-64の供給を受けることができたので、Cuを中心に研究を進めた。昨年度に開発したHPLCを用いたRN、配位子、RN-配位子錯体分離分析法を応用して、リポソーム内へのCu-64錯体封入条件を検討した。Cuに対する配位子としてDOTA、TETA、NOTA、CB-TE2AおよびECを用い、いずれの配位子に対しても良好な封入率でCu-64封入リポソーム調製を可能にした。ただし、CB-TE2AとECではリポソーム内の錯体は不安定であると推察された。これらを担がん動物に投与し、体内動態を検討した結果、腫瘍集積は5-10%投与量/gといずれも良好な結果が得られた。一方、正常組織である肝臓や脾臓への分布は、配位子によって低減できることが観察された。目的とする多段階制御に近づけたと考えている。ただし、Cu-64の場合はCuが必須金属のため、再吸収システムが作用する可能性があり、配位子のさらなる工夫が必要と考えられた。本研究はシステム構築や分子設計は計画に沿って比較的順調に進み、実際に治療用核種を用いる検討にまで進んだ。しかし、Cu-64やY-90などの治療用核種供給は研究協力機関の支援によるもので、供給回数や供給時期等に厳しい制限があり、しかもいずれも短半減期核種であることから、実際に実験を実施できる回数が予定よりかなり少なかった。そのために計画に若干の遅れが生じた。リポソームをナノキャリアとして、腫瘍送達を行い、リポソーム崩壊後に放出される核種-配位子の動態の制御を試みる計画を中心に、新しい配位子の合成や、標的指向性向上のため抗体修飾も検討する。配位子の分子設計においては、診断用核種と治療用核種の療法に対して安定な錯体を形成させることを念頭におき、セラノスティック製剤(核種を換えるだけで画像診断と治療が可能)としての開発を心がける。実際に治療用核種を導入しての体内動態と治療効果の検討も実施予定である。本年度は実際に治療用核種を用いて実験を実施できた点で、大きな進歩があったと考えている。今後も、回数は少ないながらも治療用核種Cu-64やY-90の供給を受けることが可能なことから、さらにこれらを用いて検討を重ねる予定である。治療用核種と各種配位子の安定性や生体内挙動に関しては未知のことが多く、これを明らかにしつつ、研究目的遂行を目指したい。当初、治療用核種を用いて、標識及び担がん動物を用いた体内分布、さらに治療効果の評価等を行う予定であったが、治療用核種の供給先である短寿命RI供給プラットホームからの供給が予定より大幅に遅れたことと、最初に供給されたものに不純物が混在し、検討を要したことなどにより、実験が次年度にずれ込んだ。そのため、それらの実験に予定していた消耗品や研究補助員の人件費等も次年度での使用となった。本研究はシステム構築や分子設計は計画に沿って比較的順調に進み、実際に治療用核種を用いる検討にまで進んだが、治療用核種の供給に制限があり、標識方法の検討などに時間を要したことから、計画に遅れが生じた。
磁性を有するミクロンサイズの単分散高分子微粒子の創製

本研究では申請者らが既に合成に成功しているミクロンサイズで単分散な中空高分子微粒子合成技術をもとに,磁性体が強固な高分子でカプセル化され,かつ単分散であるという磁性体含有機能性複合微粒子の合成方法を確立することを目指している。昨年度は,申請者らが独自に提起している動的膨潤法(DSM)と呼称する新規なモノマー吸収法を用いてミクロンサイズの単分散滴を作製し,そのシード重合を行うことにより得られるミクロンサイズの単分散中空高分子微粒子を用い,ペンタカルボニル鉄を中空部に含有させて200°Cで熱処理を行うことにより,磁性粒子の合成を支持する結果が得られている。本年度は,得られた磁性を有する複合粒子の詳細な解析を行った。具体的には内部異相構造の解明には超薄切片を作製し,電子顕微鏡を用いて観察した結果,すべての粒子の中空粒子内壁に処理前には観察されなかったコントラストの高い部分が観察され,X線回折及びX線マイクロアナライザーによる元素分析の結果,磁性体であるFe_3O_4であることがわかった。さらに熱重量分析の結果より,粒子重量の49%を占める量の磁性体を含有していることが明らかになった。また,得られた磁性粒子表面にが多量の残存ビニル基を有していることを利用し,濃硫酸で処理することにより粒子表面に硫酸基を導入することを検討した。その結果,X線光電子分光法,及び等温滴定型熱量計により硫酸基が粒子表面上に0.7μmol/m^2と高効率に導入されていることを明らかにした。本研究の目的はミクロンサイズの単分散な磁性体複合高分子微粒子の合成法を確立することであり,適正合成条件の検討,及び高分子/磁性体の含有率の向上,磁性体の遺漏問題などに与える合成条件の影響の解明を目指す。[I]ミクロンサイズの単分散中空高分子微粒子を合成するために申請者らが独自に提起している動的膨潤法(DSM)と呼称する新規なモノマー吸収法を用いてミクロンサイズの単分散滴を作製し,そのシード重合を行った結果,単中空構造を有する単分散な微粒子の合成に成功した。また,得られた粒子の強度は微小圧縮試験器を用いて評価した結果,中空を持たない無架橋の粒子に比べて10倍ほどの強度を有していた。[II][I]で得られた中空粒子を用い,塩化鉄水溶液を含有させた後,アルカリ処理を行うことにより粒子内部に磁性体を包括した複合高分子微粒子の合成を試みたが磁性体を含有している可能性はあるものの塩化鉄水溶液の飽和溶液を用いても中空体積の数%しか満たされず,得られた微粒子は磁石に吸引されなかった。一方,液体状のペンタカルボニル鉄を中空内に保持させ,そのまま熱処理により磁性体を粒子内部で生成させることを試みた結果,得られた粒子は磁石に速やかに吸引されるほどの磁性を有していた。なお,粒子の詳細な解析については次年度行う予定である。
我が国流通業の源泉としての製造小売業の実証研究

日本の製造小売業者は、食料品業を主にして、小規模で、製品属性上消費地近隣への立地を行ってきた。小売業者もまた消費地近辺に立地するが、大手小売業者のような全国市場展開もみられる。そして、製造業者は必ずしも消費地近接にこだわらず、生産機能上優位性がある地域に立地する。本研究では、我が国においてこの小商圏に対して流通機能を遂行することにその存在意義を有してきた製造小売業者の成長戦略に着目し、地域市場と全国市場で戦略展開の方向性が異なることを明らかにした。規模の経済を求めて拡大成長する大手製造小売業者と、小商圏にこだわり地域市場に展開する持続可能性を求める中小規模製造小売業者の存在を明らかにした。わが国流通業の源泉としての製造小売業の実証研究を進めているが、今年度は製造小売業の地域性に着目した。地域における製造小売業や製造業の産業集積は、その地域に分業体制を整えることにより発展してきた。しかしながら、海外からの廉価の輸入品の挑戦にさらされ、そのポジションは劣位におかれているものが多い。しかしながら、そういう中にあって、地域における産業集積に依存しながらも、適正規模を求めつつ成長・存続している企業がみられる。その中には、製造業としての分業に依存しつつOEM供給にその活路を見出している企業が多い中、分業体制を内部化・内製化し、また自社販売に乗り出す企業群が確実にみられる。製造小売業は、モノづくり・製造と言う観点から規模の経済を求めねばならない部分があるが、一方で小売り・販売としては地域市場に拘束されることとなる。もちろん、全国市場を目指す製造小企業は存在するが、規模の経済性が求めにくい地域企業は、地域の小さな市場に拘束されることは、必然であると言える。本年度は、神戸市長田区のケミカルシューズ産業を一つの事例として研究を進めてきた。アンケート調査やヒアリング調査に基づき、地域の製造企業の成長戦略としての製造小売化を確認することができた。ただし、製造小売業自体への調査は、調査先選定におけるサンプルの少なさなどから、滞っている。しかしながら、一つの企業成長のあり方として、製造企業の製造小売企業化への道筋は確認できたといえる。我が国流通産業における製造小売業が、流通業態の中で大きな役割を果たしているということは、中小零細の小売業の存在や大規模小売店のプライベート・ブランド製品の拡充などから、一つの流れとして存在していることは自明である。ニトリ、ユニクロ、セブンイレブン、ダイソーなどの大型店、そして地域のベーカリーやスイーツ店などはその良い例であろう。これらは、流通経路・流通機構全体としては販路までを含んで完結するという成果評価のあり方を提示してくれているといってよいだろう。今年度の研究では、その中でスイーツ店の消費適応と、これらの集積のあり方を検討し、特に後者の集積としてみた場合に、その集積場所が空間的に消費地に近いか遠いか(消費近接性と遠隔性)と競争源泉(技術集約型・資本集約型・労働集約型)の視点から検討を進めてきた。兵庫県神戸市のケミカルシューズ産業集積、新潟県燕市の金属洋食器産業集積、そして福井県鯖江市の眼鏡産業集積の比較研究から、遠隔性の高い産業集積には、消費適応力をその集積の中に埋め込む仕組みがあるが、近接性の高い産業集積では消費適応が自明であるが故に相対的に劣位に置かれること、そして技術集約的産業がより消費適応への進捗度が高いということが明らかになった。生産機能を基盤とした産業集積の考察・検討は進んだが、製造小売業の集積としての消費適応についてその実証研究が進んでいない。考察対象としているスイーツ店のアンケート分析が、回収数の少なさから分析まで進めることが出来ていない。零細の製造小売業では、なかなか情報を出しにくい点があり、大規模展開している全国市場向けの製造小売業では本社・本店の意向があり回答拒否もみられた。また、撤退の企業も多く、分析に耐え得るサンプル数の確保が困難であった。本研究課題である「我が国流通業の源泉としての製造小売業の実証研究」に従い、製造小売業、特に洋菓子産業に属する中小規模の製造小売業者に焦点を当て、その産業としての特性、製品の持つ固有の特性、そして地域における集積形成の固有性に基づき幾つかの考察を加えてきた。また、その歴史的経緯についても、神戸市のスイーツ産業に特化して、若干の制度的検討を加えてきた。さらには、これらの研究過程を通して、消費地に近接する集積と、消費地から遠隔に立地する産業集積についての比較考察を、他の地方都市に限定して行う視点を得た。産業の集積という視点からみた場合に、製造業を中心とする神戸市と言う特定地域において、スイーツに関わる製造小売業が発展してきたのは、ゲートウエイ機能を担当する卸売業者や商社に単に依存するだけではなく、消費地に近接することによる最終消費に関する情報等の入手可能性が高いこと、そして後背地に大消費地を有していることから、スイーツ店と言う製造小売業の存在要件が整っていることが、神戸市における流通構造の形成の中で一定の役割を果たしてきたことは明らかであろう。食料品に代表される製品寿命が相対的に短い製品を扱う組織にとって、製造小売業はその形成・維持・成長に向けての一つの有力な流通業態であるということである。

本来は経済成長に伴い社会的に製造と販売のそれぞれに特化し、その専門化による経済性や効率性を求めて製造と販売の分離が生じるが、この特化とは異なって、異質な二つの側面を常態として同時並行して実行している一つの経済主体が、着実に地域市場には存在し、長く維持されてきたのは、その成長戦略において、規模の拡大ではなく、存続維持・持続可能性を目指してきたことは、多数の中小小売業者の存在を裏付けるもう一つの明示的な成長戦略の存在があったということである。製造小売業の題材として神戸市におけるスイーツ産業を事例対象として考察を加えてきた。消費地近接性視点では、消費者調査等に基づき、スイーツ・生洋菓子に対する消費者の嗜好には多様性があるが、ある種のカテゴリーに収斂することができること、そしてそれは素材に対するニーズ・嗜好と完成品に対するニーズ・嗜好に分けることができることが判明した。これは、加工による完成品の変更可能性や多様性があることが、製造小売業者の強みになるということである。また、製造機能を持つがゆえに品揃えにおける制約を受ける中でも、この製品の特徴により多様な品揃えを提供できる強みを持つことも判明した。これら消費者の諸特徴、消費者対応の諸特徴、そして作り手側の歴史的な地域特性などにより、神戸地域にスイーツ産業が形成され、一つの集積となってきたことが明確になった。しかし、これらの分析を進めていく中で、消費地に近接する産業集積の優位性について、消費地から遠隔地に形成される製造小売業集積との対比考察の必要性が見出された。とはいえ、現実的には消費地から遠隔に形成される産業集積において製造小売業の集積の存在は、想定しにくいし、捕捉しにくいのが現実である。なぜならば、小売販売機能を併存して有する製造小売業者が集積するには、製造工程上の分業体制等の仕組みが必要である以外に、小売販売上の大きな市場の存在が必要となってくる。そしてそれは、近接地のものでなければ、小売販売工程上集積する必然性はないこととなる。あるいは、製造工程上の費用性から集積するならば、小売販売上全国市場を目指すこととならざるを得ない。従って、考察を進める上で、製造小売業に限定的に特化されず、製造機能面での集積の諸特徴分析に留まらざるを得なかった。そのため、消費地から遠隔地に立地する造小売業の産業集積についての検討を行う必要性から研究の遅滞が生じてしまったものである。日本の製造小売業者は、食料品業を主にして小規模、消費地近隣への立地を行ってきた。小売業者も消費地近辺に立地するが、大手小売業者のような全国市場展開もみられる。製造業者は必ずしも消費地近接にこだわらず、生産機能上優位性がある地域に立地する。この製造小売業者の成長戦略に差異があることを明らかにし、地域市場での製造小売業者の存在意義、それが日本における流通に重要であることを示した。具体的には神戸市のスイーツ産業における特化係数について整理し,その特性について検討された。そこでは、事業所数においては、各年次共に1.00を上回り、全国と比べて、神戸市が菓子産業やパン産業において、それも製造売業者において、特化していることが分かる。神戸市と言う地域市場において、スイーツ製造小売業者数は極めて多い。この現状を表す理由としては、二種類の集積の効果が存在しているということである。所謂「地域特化の経済」と「都市化の経済」である。
日本の国立大学における大学図書館職員の採用試験制度に関する総合的な研究

国立大学の附属図書館は、長年、図書館職員を採用する際に独自の採用試験を課すことによって、司書資格の有無にかかわらず、学術情報の流通に携わる有為な人材を選考・採用してきた。本研究の目的は、日本の国家公務員制度と国立大学の図書館職員制度を踏まえた上で、国立大学における図書館職員の採用試験の歴史、採用試験の概要をまとめ、国家公務員採用II種試験「図書館学」と国立大学法人等職員採用試験「事務系(図書)」の試験問題を分析し、大学図書館職員の採用・選考過程や採用時点で求められる専門的知識について分析・考察することである。平成30年度は、第2次世界大戦以降の日本の国家公務員制度、および、国立大学の図書館職員制度の発展を踏まえながら、図書館職員の採用試験制度について、文献調査(人事院関連の灰色文献の網羅的収集)を行なった。その上で、国立大学図書館職員の採用・選考に関する基礎研究として、国立大学における図書館職員の採用試験の歴史、試験の概要をまとめた上で、人事院による国立大学の図書館職員採用試験に関する情報を記した基本文献(図書、雑誌、統計資料、等)にどのようなものがあるかを整理・検討し、基本文献の全体像について考察した。その結果、(1)「人事院月報」、人事院の『年次報告書』・『公務員白書』、年史、「官報」から得られる情報は限定的であること、(2)人事院の採用試験に関する逐次刊行物が出版されており、国立大学図書館職員の採用・選考に関する基本情報だけでなく、国内外の任用・試験制度、採用試験の実施や試験方法等の詳細情報が得られること、が明らかになった。平成30年度の研究成果の一部は、「国立大学の図書館職員採用試験:人事院による国家公務員採用試験時代の基本文献」という題目で、西日本図書館学会で学会発表を行なった。平成30年度は、第2次世界大戦以降の日本の国家公務員制度、および、国立大学の図書館職員制度の発展を踏まえながら、図書館職員の採用試験制度について、文献調査(人事院関連の灰色文献の網羅的収集)を行い、収集文献の分析・考察を踏まえて、学会発表を行なった。昭和23(1948)年の人事院設立から71年が経過し、近年、日本の古書市場に、人事院が所有していた採用試験関連の灰色文献が出品されるようになってきた。従来、人事院の採用試験関連情報を入手する唯一の手段は、『人事院月報』(昭和25(1950)年創刊の月刊誌)であると考えられてきた。しかし、人事院関連の灰色文献を網羅的に収集・分析することによって、昭和39(1964)年以降の国立大学図書館職員の採用試験制度の概要を詳細に辿ることが可能になってきた。平成30年度の文献探索を通じて、人事院関連の灰色文献(図書、雑誌、統計資料、等)を古書市場から幅広く収集した。研究計画で想定した通り、今後の研究で利活用できる研究資料を整備できた。平成31年度は、国立大学の図書館職員の採用試験問題の調査、および、国立大学の図書館職員の面接試験の調査を実施する。

しかし、人事院関連の灰色文献を網羅的に収集・分析することによって、昭和39(1964)年以降の国立大学図書館職員の採用試験制度の概要を詳細に辿ることが可能になってきた。平成30年度の文献探索を通じて、人事院関連の灰色文献(図書、雑誌、統計資料、等)を古書市場から幅広く収集した。研究計画で想定した通り、今後の研究で利活用できる研究資料を整備できた。平成31年度は、国立大学の図書館職員の採用試験問題の調査、および、国立大学の図書館職員の面接試験の調査を実施する。研究計画では、平成30年度にパソコンを購入する予定であったが、パソコンの購入を1年延期した。
ルクセンブルク語の標準化をめぐる問題

ルクセンブルク語の標準化をめぐる問題のうち、本報告書では外国人居住者へのルクセンブルク語の普及について論じる。まず1997年にルクセンブルク大学センターの企画により実施された、外国人を含むルクセンブルク在住の人々の言語使用の実態に関する大規模な調査(バレーヌ調査)の回答結果のいくつかを分析し、次のことを明らかにした。・ルクセンブルク人は概して多言語的であるが、フランス語とルクセンブルク語の読み書き、および英語能力全般に関しては、年齢層による相違が大きく、若い世代の者ほど言語能力が高くなる。・外国人の中で最大多数派であるポルトガル人は、母語としてのポルトガル語を保持しつつも、もっとも若い年齢層(1824歳)を中心に多言語能力を身につけ、特にルクセンブルク語を話せる人が確実に増えている。・外国人全般にルクセンブルク語を多少なりとも話すことができる人の割合は意外に多いが、書く能力となるとかなり割合は落ちる。次に、外国人のルクセンブルク社会への統合を目的に設置されたプロジェ・モイエンという市民団体による外国人のためのルクセンブルク語コースについて取材した内容を紹介した。教育方法は主として口語コミュニケーション能力の向上をめざしたものであり、受講者が積極的に発言するよう促されていた。受講者に対するアンケート調査から、彼らが労働市場におけるルクセンブルク語の重要性をよく認識していることがわかった。地域変種や学校教育など他の問題については、別の機会に論じる。2003年9月後半の二週間、ルクセンブルクに滞在し、教育関係者と言語学者にルクセンブルク語の標準化と学校での教育方法についてインタビュー調査を行ったほか、国立図書館や王立研究所言語学部門で資料の収集を行った。今回の主な調査目的は、一部の地域において根強く残っていると先行研究で指摘されている方言形の使用の実態について確認することであったが、東部方言の使用地域であるエシュテルナハ(ルクセンブルク市からバスで1時間)の小学校教師によると、近年、ルクセンブルク市とその周辺から安い住居を求めて多くの住民が転入してくるため、標準語(中部方言に基づく)が浸透しつつあり、地元の方言は若い世代にはもはや使用されない、とのことであった。また、転入者の多くが外国人労働者であるため、現在では小学生の半数以上を外国籍児童が占めるようになったが、彼らは家庭ではポルトガル語等の出自言語を話し、さらに幼児期の子供同士の遊びを通してルクセンブルク語(標準語)を話せるようになるものの、小学校の授業言語であるドイツ語を就学前に修得する機会がルクセンブルク人児童と比べかなり少ないため、教師が授業内容をルクセンブルク語で説明することも多い、とのことであった。教育省は、外国人師弟のルクセンブルク社会への統合のための手段として、特に幼稚園(二年制、義務教育)におけるルクセンブルク語教育を重視しており、昨年作成された教師用ガイドブックでは理論面にも相当な頁が割かれている。また、昨年は小学校3・4年生用のルクセンブルク語読本も刊行され、全校で用いられるということであった。こうした資料の分析と新たなインタビュー調査を通して、ルクセンブルク語の標準化と使用領域の拡大に果たす学校教育の役割を探ることが今後の課題である。今年度の調査目的は、使用領域の拡大にともなって増大しつつあるドイツ語からルクセンブルク語(以下L語)への影響をルクセンブルク国民がどのように意識しているか、という点にあったが、その後、インターネットを通じて、外国人に対するL語教育などのL語振興の活動を行っている市民団体(Projet Moien)の存在を知り、2004年はそこが主催する夏期集中コース実施の最終年にあたることが分かったため、急遽、調査の重点をこの団体の活動に置くことに変更した。ドイツ語からL語への影響に関しては、今回は各人へのインタビューの中で確認するにとどめ、詳細な調査は次年度に回すことにした。9月6日から21日までの二週間、ルクセンブルクに滞在し、各地で実施されている外国人向けL語コースのうち三つのクラスに自ら参加し、受講生へのアンケート調査(学習の動機、L語の必要性等)と教師及び主催団体代表者へのインタビュー(教育方法、資格や研修の制度、コースの目的、実効性等)を行った。アンケート(回答者20名)とインタビューから、受講者の多くが仕事の上でL語知識の必要性を感じていることが分かった。特に医療・福祉関係の職場ではL語能力が要求されるとのことである。

この国では外国人(人口の4分の1)はL語を話せなくとも充分に生活が可能であると言われているが、その一方でL語の「統合の軸」としての機能も浸透しつつあることが確認できた。他にリセ(日本の中学・高校に相当)のL語担当教員2名と国立文学センター所長へのインタビューを実施した。この三人には、生徒たちが何歳頃からL語を書き言葉として使用し始めるのか、など若い世代のL語使用の実態について訊ね、その結果、L語授業の時間不足のために、独学で正書法を学ばない生徒はドイツ語式の綴りでL語を書いたりすること、またそうした誤った綴りがメール等を通じて他の生徒にも広がることが分かった。2005年9月後半の二週間、ルクセンブルクに滞在し、ルクセンブルク語(以下L語)の教育あるいは研究に従事している人たちへインタビューを行うため、次の施設を訪問した:小学校1校(6年生のクラス訪問も実施)、リセ・クラシック2校(うち1校では1年生のクラス訪問も実施)、ルクセンブルク大学(フェーレン教授)、王立研究所言語学部門(ベルク氏)、ルクセンブルク言語センター(前所長のベントナー氏)。また、国会議員(民主党)で前教育大臣のアンヌ・ブラセール氏と会見し、彼女が推進しようとした外国人児童のための教育政策について質問することができた。上記の人たちへのインタビューから特に以下のことが明らかになった。・北部地方では日常、L語の標準語ではなく地域変種が用いられている。学校劇の台本が地域変種で書かれる場合もある。・これまでの予想と異なり、小学生(12歳以下)でも例えばメールなどをL語で書くこともある。また、リセでは生徒が教師へメールを書く場合、多くはL語である。・L語自体がドイツ語の影響を受けて変化していくことに対して、会見した多くの人はそれほど抵抗を示していない。むしろ、フランス語を話す機会が増えたことによって、フランス語自体がルクセンブルク特有のものになっていくことに危機感を覚える人もいる。今年度は本来、ドイツ語の影響を強く受けたL語の表現に対するルクセンブルク国民の意識調査を目標に掲げていたが、残念ながら、そのための準備が整わず、実施することができなかった。今後の課題としたい。
ミトラガイナ属アルカロイドを先導物質とした有用な新規オピオイド作動薬の開発研究

アカネ科植物Mitragyna speciosa Korth.は、タイ、マレーシア国内でアベンの代用薬として用いられてきた民間伝承薬である。当研究室ではタイ産並びにマレーシア産本植物葉部の詳細な成分研究を行っており、主塩基であるmitragynineを始めとしたこれらインドールアルカロイド類にオピオイド受容体を介する強力な鎮痛活性を見いだしている。そこで、本植物から大量供給可能なmitragynineをリード化合物とした誘導体を合成.し、その薬理活性を評価することで構造活性相関の検討を行った。その結果、これらアルカロイド類はmorphineと同様の作用機序で作用していることが示唆されたが、その作用発現に関する必須構造が大きく異なることから新しいタイプのオピオイドリガンドとして位置づけられることが明らかとなった。また、天然微量成分でもある7-hydroxymitragynineはin vitro, in vivoともにmorphineを遥かに上回る活性を有していた。そこで、7-Hydroxymitragynineの芳香環部に各種置換基を導入した誘導体を合成すべく、実験を行った。その結果、インドール誘導体における芳香環部へのメトキシ基の導入法を開発することができた。今後さらに本法を応用し誘導体を調製する予定である。一方、近年、ナイジェリア国内において民間伝承薬として用いられてきたアカネ科植物Mitragyna africanusの樹皮MeOH/H_2Oエキスに中枢神経抑制作用が報告された。そこで、その薬理活性とM.speciosaとの関連性に興味を持ち、ナイジェリアMaduguri大学との共同研究によるアルカロイドの成分探索を行った。その結果、既知のオキシインドールアルカロイド7種と新規インドールアルカロイド1種を単離し、その構造を明らかとした。今後、これらアルカロイド類の詳細な薬理活性を検討し、その作用発現機序の解明とM.speciosaとの関連性について考察する予定である。今年度は、アカネ科植物ミトラガイナ属含有インドールアルカロイド類を先導化合物として、副作用の無い新しいタイプのオビオイド作動性鎮痛薬の創製を目指し、以下の研究を行った。1)化学的及び薬理学的研究の基礎的研究素材となるMitragyna speciosaの主含有成分Mitragynineの大量抽出と分離を行った。2)ミトラガイナアルカロイドとオピオイド受容体との構造活性相関を検討するため、Mitragynineを基質として各種誘導体の合成を行った。具体的には、βアクリレート残基やインドール環部の化学修飾を行い、いくつかの化合物にMorphineを上回る鎮痛活性を見いだした。それにより、構造活性相関的に重要な知見が得られた。3)これまでにMorphineをはるかに上回る強力な鎮痛作用を発現している7-HydroxymitragynineのMitragynineを基質とした効率の良い半合成を達成すべく種々酸化反応を検討した。その結果、超原子価ヨウ素試薬並びに四酢酸鉛を用いた合成法を確立した。また、これら反応では副生成物として特異なインドール2量体が生成していることを明らかとし、これらの試薬のインドール化合物に対する一般的な反応性について詳細に検討した結果、新規2量化反応を見いだした。本反応を用いて同様にオピオイド作用を有することが報告されているPyrrolidinoindolineアルカロイド骨格を有する天然物Chimonanthine類の簡易合成を達成した。4)一方、近年、ナイジェリア国内において民間伝承薬として用いられてきたアカネ科植物Mitragyna africanusの樹皮MeOH/H_2Oエキスに中枢神経抑制作用が報告された。

その結果、既知のオキシインドールアルカロイド7種と新規インドールアルカロイド1種を単離し、その構造を明らかとした。今後、これらアルカロイド類の詳細な薬理活性を検討し、その作用発現機序の解明とM.speciosaとの関連性について考察する予定である。
フッ素官能基を有するキラル強誘電性液晶分子の開発

本研究は強誘電性液晶のキラルパートの効率的合成法の確立を目的とする。今日では様々な場面で液晶が使われているが、特にコンピュータディスプレーなどの用途のためには、優れた応答速度を示す強誘電性液晶素子の開発が不可欠である。現在高く評価されている強誘電性液晶分子はフッ素官能基を有する場合が多く、強誘電性液晶の供給にあたっては、トリフルオロメチル基を持つキラルパートを如何に「簡便に安価に大量合成」できるかが鍵になる。本研究では酵素反応、特にリパーゼによる不斉アシル化反応を用いて強誘電性液晶分子のキラルパートの安価簡便合成法を確立することを目指して研究を行なった。大量合成を念頭にいれてリパーゼによる不斉加水分解ならびに不斉アシル化反応を活用してキラルなトリフルオロメチルアルカノールを合成することを検討した。種々の酵素や微生物を探索し、Candida antractica由来リパーゼ有機溶媒中リパーゼの不斉アシル化反応によって長鎖1-トリフルオロメチル-2-アルカノールの光学分割が効率的に達成し>99%eeでの合成に成功した。最近キラルなビストリフルオロメチルアルカンジオールが反強誘電性液晶の優れたキラルドーパント分子の素材になることが報告された。そこで次に、キラルなビストリフルオロメチルアルカンジオールの合成に焦点を絞り、対応するジアセタートをエナンチオ選択的に加水分解できる酵素を探索した。その結果Candida antractica由来リパーゼがやはり有効であり、ビストリフルオロメチルアルカンジオールの完璧な光学分割を達成し、>99%eeのジオールを得ることに成功した。しかもこの反応は有機溶媒中のアシル化とは異なり、非常に速やかに完結することもわかった。ビストリフルオロメチルアルカンジオールは従来はキラルカラムによる高速液体クロマト分取でキラル体に分割されていたため、大量供給ができず、実用に供することが困難であった。本研究によって初めて実用的な合成法が確立されたことになる。この結果を踏まえて液晶分子そのものの合成をめざし、特に新しいスイッチング素子としても期待されている反強誘電性液晶を開発するため、リパーゼ不斉アシル化で調製したキラルトリフルオロメチルアルカンジオールの両末端に4'-(4'-オクチルオキシ-4-ビフェニルカルボンキシル)フェニルカルボン酸エステルを連結し、液晶分子を合成した。液晶パネルの心臓部である優れた応答速度を示す強誘電性液晶素子の開発にかかっていると言っても過言ではない。今日,高く評価されている強誘電性液晶分子はフッ素官能基を有する場合が多く,強誘電性液晶の供給にあたっては,トリフルオロメチル基を持つキラルパートを如何に「簡便に安価に大量合成」できるかが鍵になる。本研究では酵素反応,特にリパーゼによる不斉アシル化反応を用いて強誘電性液晶分子のキラルパートの安価簡便合成法を確立することを目指して研究を行った。平成7年度(1)リパーゼ反応の基質となるさまざまなアルキル鎖をもつラセミ体1-トリフルオロメチル-2-アルカノールの簡便な合成法の確立。(2)酵素反応による光学分割反応の基礎的事項の検討を行った。その結果,有機溶媒中Candida antractica由来のリパーゼの不斉アシル化反応によって1-トリフルオロメチル-2-アルカノールの完璧な光学分割を達成した。現在数gレベルで>99%eeの1-トリフルオロメチル-2-アルカノール合成を達成しており,この光学純度は世界最高のものである。光学活性体の光学純度の検定に本年度予算で購入した高速液体クロマトグラフィーが大活躍している。当初目標とした研究成果を予定通りに納めることができ,上記の(1),(2)の項目については,研究目標をほぼ完全に達成できた。酵素の立体選択性についても,酵素の種類によりトリフルオロメチル基とメチル基の不斉認識パターンが異なることもわかり,酵素の分子認識メカニズムを考察する上で学術的に非常に興味深い知見が得られた。ただし,本研究の目玉とでも言うべきリパーゼ不斉アシル化について,エナンチオ選択性は完璧であるが反応速度が極めて遅いという予期せぬ問題が生じた。本研究の目標である実用的な大量合成を達成するためには,次は如何に不斉アシルの反応速度を向上させることができるかが鍵になるものと思われる。

最近キラルなビストリフルオロメチルアルカンジオールが反強誘電性液晶の優れたキラルドーパント分子の素材になることが報告された。そこで次に、キラルなビストリフルオロメチルアルカンジオールの合成に焦点を絞り、対応するジアセタートをエナンチオ選択的に加水分解できる酵素を探索した。その結果Candida antractica由来リパーゼがやはり有効であり、ビストリフルオロメチルアルカンジオールの完璧な光学分割を達成し、>99%eeのジオールを得ることに成功した。しかもこの反応は有機溶媒中のアシル化とは異なり、非常に速やかに完結することもわかった。ビストリフルオロメチルアルカンジオールは従来はキラルカラムによる高速液体クロマト分取でキラル体に分割されていたため、大量供給ができず、実用に供することが困難であった。本研究によって初めて実用的な合成法が確立されたことになる。この結果を踏まえて液晶分子そのものの合成をめざし、特に新しいスイッチング素子としても期待されている反強誘電性液晶を開発するため、リパーゼ不斉アシル化で調製したキラルトリフルオロメチルアルカンジオールの両末端に4'-(4'-オクチルオキシ-4-ビフェニルカルボンキシル)フェニルカルボン酸エステルを連結し、液晶分子を合成した。本研究は主として強誘電性液晶のキラルパートの効率的合成法の開発をリパーゼの不斉アシル化反応を鍵におこなおうというものである。平成7年度の研究の結果,有機溶媒中リパーゼの不斉アシル化反応によって長鎖1-トリフルオロメチル-2-アルカノールの光学分割が達成できることをすでに見いだしている。平成8年度は(1)リパーゼ反応の基質となるさまざまなアルキル鎖をもつラセミ体1-トリフルオロメチル-2-アルカノールの簡便な合成法の確立。(2)酵素反応により光学活性体合成のための基礎的事項の検討を行った。(1)では最近強誘電性液晶の優れたキラルドーパントになることが報告されたビストリフルオロメチルアルカンジオールの合成に絞り、エナンチオ選択的に加水分解できる酵素を探った。その結果,Candida antractica由来リパーゼを用いることでビストリフルオロメチルアルカンジオールの完璧な光学分割を達成した。数gレベルで>99%eeのジオールを得ることに成功している。しかも,この反応は有機溶媒中のアシル化とは異なり,非常に速やかに完結することもわかった。従来この化合物は,市販の75%eeのトリフルオロプロペンオキシドから合成されていたため、光学純度を上げるためには高速液体クロマトによる分離が不可決であり,実用に供することが困難であった。本研究によって初めて実用的な合成胞が確立されたことになる。(2)の項目については,リパーゼの反応のみならずトリフルオロメチルケトンの酵素不斉還元による1-トリフルオロメチル-2-アルカノールの合成についても検討を行い,Geotrichum由来の還元酵素で>98%ee以上の光学純度でアルカノールが合成できることも明らかにした。次年度では,本研究の完成に向けて,液晶分子そのものの合成を行う計画である。
ＨＰＶ陽性腫瘍に対する効率的な分子標的薬投与の可能性について

何十年にもわたって、白金剤が抗癌剤治療の主流をなしてきた。しかしながら、徐々に耐性が生じ、打つ手がなくなってしまうのが現状である。本研究で我々は、PDGF受容体がHGF受容体、Metの発現を上昇させ、この過程がシスプラチン耐性化に関与している可能性を提示した。PDGF受容体を阻害した結果、HPV陽性腫瘍においてシスプラチン依存的なMetの発現上昇が抑制された。PDGF受容体阻害剤は臨床分野で幅広く使用されている薬剤であり、本研究によって、HPV陽性腫瘍に生じるシスプラチン耐性化にPDGF受容体阻害剤が有効である可能性が示唆された。抗癌剤の作用機序として、活性酸素の産生が関与することが報告されている。一方、癌細胞が発現している様々な受容体型チロシンキナーゼ(RTK)が、抗癌剤および放射線に対する耐性化に関与していることが知られている。この耐性化にも、抗癌剤や放射線曝露後に産生される活性酸素が関与していることが示唆されている。MetはHGFをリガンドとするRTKであり、抗癌剤および放射線耐性化のみならず、分子標的薬であるgefitinibに対する耐性化にも関与していることが知られている。しかし、これまで、活性酸素のMetに対する影響については不明であった。本研究では、抗癌剤曝露後に生じる活性酸素がPDGFα受容体とMetを介してHPV陽性癌細胞の耐性化に関与する可能性を検討した。実験には、抗癌剤や放射線などの酸化ストレスに対して耐性を有するHPV陽性子宮頸癌細胞株SiHa細胞を用いた。SiHa細胞に過酸化水素や抗癌剤であるシスプラチンを加えると、細胞内活性酸素濃度が上昇した。また、シスプラチンによりPDGFα受容体のチロシン残基のリン酸化とMetタンパク質が増加した。このPDGFα受容体のリン酸化とMetタンパク質の増加は、抗酸化剤であるN-アセチルシステイン(NAC)により顕著に抑制された。血清のない条件では、Metの活性化は認められなかった。MTT測定では、シスプラチンによる細胞死がイマチニブにより増強された。本研究の目的は、HPV感染細胞を癌化あるいは、癌の伸展へと促すリスクファクターを見出し、そのメカニズムを解明することである。得られた知見からHPV感染腫瘍に適した、治療薬、抗癌剤の使用を提案することを目的とした。まず初めに、HPV18感染細胞、HPV16感染細胞に酸化ストレスを加えた。研究の過程で、抗ガン治療そのものが、癌の伸展を促す要因であることが示唆された。過去何十年もの間、抗癌剤治療は、シスプラチンを主体として行われてきた。しかしながら抗癌剤を使用するにつれて耐性が生じ、取りうる手段がほとんどなくなるのが現状である。我々は、HPV感染子宮頸がん細胞株であるCaski細胞を用いて、抗癌剤耐性化を打破するために新たな分子標的薬の併用の可能性がないかを検討してきた。その結果、シスプラチン依存的にPDGFRが活性化され、HGFRであるMetタンパク質の発現が上昇する経路を見出した。PDGFRを阻害した結果、Metタンパク質の発現上昇が抑制された。シスプラチンとPDGFR阻害剤を併用した結果、シスプラチン単独と比較して、癌細胞死が有意に高まることが示された。本研究で使用したPDGFR阻害剤Imatinibは臨床上幅広く使用されている分子標的薬であり、HPV感染腫瘍において抗癌剤耐性を阻止するための新たな治療戦略が提唱できるものと考えられる。最終年度には、新たな分子標的薬のターゲットとなりうる受容体型チロシンキナーゼを見出し、今後のさらなる研究の展開の道筋をつくれた。我々は、子宮頸癌細胞株SiHa細胞を5mMの過酸化水素で処理した後、ウェスタンブロットを行い、Metタンパク質を検出した。24時間後にMetの発現上昇を確認した。抗癌剤で、白金化合物であるCDDPも48時間後にMetの発現上昇を促した。抗酸化剤であるNACで前処理した細胞に対しては、CDDPはMetの発現を促さなかった。その後、細胞に対して5mMの過酸化水素、あるいは5mMの過酸化水素+5μM imatinibで処理し、24時間後に細胞を回収した。過酸化水素依存的なMetの発現上昇は、imatinibによって抑制された。HGFのautocrineな分泌によりMetの活性化が誘導される可能性がある。この可能性を検討するために、我々は血清を除去した培地に100μMのCDDP、あるいは25μg/ml HGF、DMSO、またCDDP +2μM SU11274(Met阻害剤)、CDDP +HGFを加え、細胞を処理した。細胞を二日間、100μMのCDDPのみで処理した。

二日目に、CDDPで処理された細胞にHGFを加えた。HGFを加えた細胞ではAktのリン酸化の上昇が認められたが、CDDP単独で処理された細胞ではAktはコントロールの細胞と同程度のリン酸化しか示さなかった。続いてMet阻害剤のSU11274を用いてAktのリン酸化が、HGF依存的なMetの活性化によるものであるか検討した。CDDP単独処理でもMetの発現上昇が確認されたため、血清はCDDP依存的なMetの発現上昇には関与していないことが判明した。SU11274はHGFによるMetやAktの活性化を完全に抑制したことより、化学療法後のMetの活性化はparacrineな機構に基づくものと予測された。PDGFRやErbBファミリー分子群は、細胞内に産生した活性酸素によって活性化されるRTKであり,酸化ストレス後の細胞の生存を促す。臨床上、ErbBファミリーに対する分子標的薬は目覚ましい効果をあげている。活性酸素は、PDGFR-αやその他のRTKも活性化するが、化学療法がErbBファミリー以外のRTKに影響を与えるか否かについては不明のままであった。臨床上、PDGFR阻害剤は、進行性の腫瘍に対して単剤で使用されているが、良好な結果は得られていない。我々は、imatinib(Gleevec)は化学療法と併用することで、抗癌剤耐性化を効果的に抑制する可能性を見出している。一連の実験結果はHPV感染癌細胞株で行われており、この結果にHPVが関与するか検討することで、分子標的薬とHPV感染の関わりを明らかにする段階に至っている。以上の点をふまえ研究は目的にそって順調に進んでいると判断できる。研究内容に関しては、専門性の高い内容となっており、今後は学会活動等を通して得られた知見を討議して臨床応用への足掛かりとしていく予定である。また、新たに臨床応用へと展開していく方法論を具体的に推し進めるために、ヒトサンプルを現在収集中であり、実際の臨床データとの整合性を検討していく予定である。現在は、これまでに得られた実験結果にHPV感染の有無がどう関わっているかを検討している段階である。具体的に行う実験としては、HPV感染癌細胞中のHPVタンパクのノックダウンを行うことで、見出されている抗癌剤依存的なMet遺伝子の活性化にHPV感染がどう関わっているか検討する。我々は現在、SiHa細胞に対して過酸化水素刺激を与えた際に、Metの発現上昇が誘導されることを確認している。我々は、Metの発現上昇を誘導する因子が過酸化水素依存的に癌細胞から放出されていると仮定している。過酸化水素刺激の際に様々な抗増殖因子抗体を培養液中に添加して、Metの発現を減弱させる抗体を検討することで、Metの発現上昇に関与している細胞外分泌因子を探索する。癌治療後の血液中のPDGFの濃度を計測し、癌患者のその後の再発、後発転移との相関関係を調べる。我々は、抗癌剤依存的なMetの発現上昇におけるPDGF-BBの寄与を検討するために、PDGFR-αを阻害して、Metの発現が減弱するか検討する。臨床分野で広く使用されているPDGFR阻害剤imatinib(Gleevec) (cisplatinと併用した場合には相乗的に肺癌細胞にアポトーシスを誘導することが報告されている(Molecular Cancer 2003, 2:1)を使用して、CDDP依存的なPDGFRのチロシンリン酸化活性が抑制されるか検討する。
蝸牛内コルチ器における変形挙動解析用プログラムの開発

蝸牛内に存在するコルチ器は,音を神経インパルスへと変換する器官であり,その振動様式を明らかにすることは,難聴のメカニズム解明や補聴器開発のために重要である.しかし現在,実験・数値シミュレーションの両方向からその解明が行われているが,未だ不明である.そこで本研究では,コルチ器振動挙動のシミュレートを試みた.コルチ器はリンパ液中に存在するため,その振動挙動をシミュレートする際,コルチ器とリンパ液間の相互作用を考慮に入れなければならない.しかし,既製のFEMアプリケーションでは意図する条件を設定できないため,構造と流体の連成解析用プログラムを独自に開発した.音刺激により,蝸牛内リンパ液にはfast waveとslow waveという2種類の圧力波が発生する.コルチ器はこの圧力波により駆動されるため,その周波数特性を解明することは重要である.しかし,fast wave及びslow waveをそれぞれ分離して計測することは困難であり,未だその周波数特性は明かではない.そこで,本研究において開発されたプログラムより得られるコルチ器周囲のリンパ液圧力分布と実験報告値を比較することにより,この2種類の圧力波の周波数特性を予測した.その後,この予測された圧力波を入力した際のコルチ器振動挙動を解析した.その結果,以下のことが明らかとなった.2.コルチ器は基底板の蝸牛軸側の端を軸とする回転運動をする.蝸牛内に存在するコルチ器は,音を神経インパルスへと変換する器官であり,その振動様式を明らかにすることは,難聴のメカニズム解明や補聴器開発のために重要である.しかし現在,実験・数値シミュレーションの両方向からその解明が行われているが,未だ不明である.そこで本研究では,コルチ器振動挙動のシミュレートを試みた.コルチ器はリンパ液中に存在するため,その振動挙動をシミュレートする際,コルチ器とリンパ液間の相互作用を考慮に入れなければならない.しかし,既製のFEMアプリケーションでは意図する条件を設定できないため,構造と流体の連成解析用プログラムを独自に開発した.音刺激により,蝸牛内リンパ液にはfast waveとslow waveという2種類の圧力波が発生する.コルチ器はこの圧力波により駆動されるため,その周波数特性を解明することは重要である.しかし,fast wave及びslow waveをそれぞれ分離して計測することは困難であり,未だその周波数特性は明かではない.そこで,本研究において開発されたプログラムより得られるコルチ器周囲のリンパ液圧力分布と実験報告値を比較することにより,この2種類の圧力波の周波数特性を予測した.その後,この予測された圧力波を入力した際のコルチ器振動挙動を解析した.その結果,以下のことが明らかとなった.2.コルチ器は基底板の蝸牛軸側の端を軸とする回転運動をする.Post mortem時の基低板振動の大幅な減少、電気刺激に対する単離外有毛細胞の伸縮挙動、および正常耳で計測される耳音響放射などから、我々の鋭敏な聴覚にはactive mechanismが存在することが明らかとなってきた.そして、その部位は、機械一電気変換を行なっている.複雑な構造を有するコルチ器である可能性が高い.しかし、コルチ器は蝸牛の中に存在し、またactive mechanismは生きている時にのみ働き、死後には存在しないため、それを計測により明らかにすることは困難を伴う.そのため、未だactive mechanismは明確になっていない.そこで本研究では、有限要素法(Finite Element Method : FEM)を用い、初めに、コルチ器の変形挙動解析用プログラムを独自に作製した.そして、中心軸で2分割した蝸牛(hemicochlea)を用い、力を加えたときの各部位における変形挙動計測結果を解析結果と比較することにより、コルチ器各部位の物性値を決定した.次に、前述のプログラムを発展させ、コルチ器が周囲に存在するリンパ液の圧力により駆動されることを考慮し、コルチ器とリンパ液の連成解析用プログラムを開発した.そして、純音を入力した際のコルチ器の振動挙動と周囲リンパ液の圧力分布を解析した.その結果、これまで実験により報告されている、音刺激に対する蝸牛内リンパ液の圧力分布と同様の傾向が示された.従って、今後は、本研究において構築されたプログラムを用い、実験による計測が不可能である部位の振動挙動解析を行なう.そして、解析結果を基に、蝸牛内のactive mechanismの解明を目指す.蝸牛内に存在するコルチ器は,音を神経インパルスへと変換する器官であり,その振動様式と神経インパルスの発火タイミングを明らかにすることは,難聴のメカニズム解明や補聴器開発のために重要である.しかし現在,実験・数値シミュレーションの両方向からその解明が行われているが,未だ不明である.そこで本研究では,コルチ器振動挙動のシミュレートを試みた.コルチ器はリンパ液中に存在するため,その振動挙動をシミュレートする際,コルチ器とリンパ液間の相互作用を考慮に入れなければならない.しかし,既製のFEMアプリケーションでは意図する条件を設定できないため,構造と流体の連成解析用プログラムを独自に開発した.音刺激により,蝸牛内リンパ液にはfast waveとslow waveという2種類の圧力波が発生する.コルチ器はこの圧力波により駆動されるため,その周波数特性を解明することは重要である.しかし,fast wave及びslow waveをそれぞれ分離して計測することは困難であり,未だその周波数特性は明かではない.そこで,本研究において開発されたプログラムより得られるコルチ器周囲のリンパ液圧力分布と実験報告値を比較することにより,この2種類の圧力波の周波数特性を予測した.その後,この予測された圧力波を入力した際のコルチ器振動挙動を解析した.