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ショウジョウバエ母性RNA局在・翻訳制御における核内RNP複合体形成の機能解析

真核生物の細胞は、細胞内で機能する因子群を空間的に制御することによって、高度に特殊化し、かつ多様な機能を獲得している。細胞内における因子の空間的制御は、多くの場合、mRNAの局在と、それに共役した翻訳制御により実現されている。したがって、これらの機構解明は、高等真核生物における細胞の機能分化の解明に重要である。近年、ショウジョウバエ母性mRNAの卵母細胞後極への局在に、スプライシングが重要であることが明らかとなり、mRNAの細胞質における局在に、細胞核におけるRNA-タンパク質複合体形成が重要であることが示唆されている。我々はこれまでに、核と細胞質をシャトルし、RNA-タンパク質複合体における主要なタンパク質群hnRNPの1つであるであるHrp48が母性RNAであるoskar mRNAの局在と翻訳制御の両方に重要であることを明らかにしてきた。Hrp48はp因子RNAのスプライシングを制御することも示されている因子である。本研究では、以下の3点の解析を行った。1.in vivoにおけるHrp48の構造活性相関2.ショウジョウバエ培養細胞S2細胞を用いたHrp48の核移行シグナルの解析3.核内Hrp48複合体構成因子の探索1において、Hrp48のRNA結合ドメイン以外の部分がoskar mRNA翻訳制御に関する複合体形成に重要であること、および、このドメインは、背腹軸決定因子であるgurken mRNAの卵母細胞内局在に必須の因子とも相互作用する可能性を示した(第7回日本RNA学会大会にて報告)。2においては、Hrp48に存在する、ヒトHrp48ホモログであるhnRNPA1において核移行シグナルとして機能する配列M9配列と一致はしないが相同性を持つ配列が、核移行シグナルとして働いていることを示した。3においては、核移行シグナルを欠損したHrp48とは複合体を形成しないが、完全長Hrp48と複合体を形成する因子群を共沈法を用いて単離し、細胞核におけるHrp48を含むoskar RNA-タンパク質複合体形成の構成因子の候補を車離した(国際シンポジウムRNA 2006 Izuにて報告)。真核生物の細胞は、細胞内で機能する因子群を空間的に制御することによって多様な機能を獲得している。細胞質における因子の空間的制御には、mRNA局在とそれに共役した翻訳制御が重要である。これまでに、核と細胞質をシャトルするRNA結合蛋白質の1つであるHrp48が、ショウジョウバエ卵母細胞の前後軸決定因子oskarのmRNAとRNP複合体を形成し、その細胞内局在と翻訳制御の両方に必須であることを示してきた。本研究の目的は、核内におけるHrp48を含むRNP複合体の形成がどのような分子メカニズムで細胞質における、mRNA局在・翻訳制御に影響するのか、また、mRNA局在と翻訳制御の共役におけるRNP複合体の役割を明らかにすることである。本年度は、ショウジョウバエ培養細胞であるS2細胞において、様々な欠損、あるいは変異を有するHrp48蛋白質を発現できる細胞株を樹立し、S2細胞抽出液においてHrp48と相互作用する因子の探索を行った(第7回日本RNA学会大会にて報告)。さらに、in vivoで卵母細胞においてHrp48の部分ペプチドを強制発現することによりそれらをdominant negativeとして働かせ、Hrp48の2つの機能であるoskar mRNA局在と翻訳制御における影響を検討した。

その結果、Hrp48のRNA結合ドメインを除いた部分ペプチドがoskar mRNA局在にほとんど影響しないのに対して、oskar mRNA翻訳抑制を阻害したことにより、Hrp48のRNA結合ドメイン以外がoskar mRNA翻訳抑制に関与するRNP複合体形成に重要であることを示した。また、Hrp48のRNA結合ドメインを除いた部分ペプチドの強制発現は、背腹軸決定因子であるgurken mRNAの局在に影響を与えることから、gruken mRNA局在に必須の因子がHrp48のRNA結合ドメイン以外の部分に相互作用する可能性を示した。真核生物の細胞は、細胞内で機能する因子群を空間的に制御することによって、高度に特殊化し、かつ多様な機能を獲得している。細胞内における因子の空間的制御は、多くの場合、mRNAの局在と、それに共役した翻訳制御により実現されている。したがって、これらの機構解明は、高等真核生物における細胞の機能分化の解明に重要である。近年、ショウジョウバエ母性mRNAの卵母細胞後極への局在に、スプライシングが重要であることが見いだされ、mRNAの細胞質における局在に、細胞核におけるRNA-タンパク質複合体形成の重要性が示唆されている。我々はこれまでに、核と細胞質をシャトルし、RNA-タンパク質複合体における主要なタンパク質群hnRNPの1つであるであるHrp48が母性RNAの局在と翻訳制御の両方に重要であることを明らかにしてきた。Hrp48はRNAスプライシングを制御することも示されている因子である。本研究では、母性RNAの細胞質における局在・翻訳制御に、スプライシング等の核の中におけるイベントが分子レベルでどのようなメカニズムで関与しているのかを、Hrp48と複合体を形成する因子の同定と解析により解明することを目的としている。本年度は、平成17年度において解析したHrp48における核移行シグナル配列の、より詳細な解析をアミノ酸置換によって行った。その結果、Hrp48に存在する、ヒトHrp48ホモログであるhnRNPA1において核移行シグナルとして機能する配列M9配列と一致はしないが相同性を持つ配列が、核移行シグナルとして働いていることを示した。また、この配列を欠損させたHrp48、あるいは完全長Hrp48をショウジョウバエ培養細胞であるS2細胞に誘導的に発現させることのできる細胞株を作成し、これらのリコンビナントタンパク質と複合体を形成するタンパク質群の単離を行うことによって、核内Hrp48と複合体を形成する因子群の候補を単離した。(国際シンポジウムRNA2006Izuにて報告)。
メゾスケール空間内移動速度論創成のための挑戦的研究

分子動力学法(MD)とマクロな連続体力学による数値流体力学(CFD)によるシミュレーションを行い、Marangoni対流に対する空間スケールの影響を調査した。どちらの結果においても表面張力の大きい流体へ向かってMarangoni対流が発生し、気液界面に沿って溶質が広がった。一方で、同時刻での結果をMDとCFDで比較すると、CFDの方が液面変形は遅くなり、対流に比べ拡散の影響が大きくなった。こんもようにMDとCFDでは定性的には合うものの、定量的には一致しなかった。そこで、これらの手法間の差を埋め合わせる数値モデルとしてS-CLSVOF法に揺動、Langevin方程式を加えたモデルを作成した。本研究は、10100nmオーダーのメゾスケール空間内移動現象を解析しうる数値シミュレーターを開発し、現在未知な部分が多いナノ・マイクロスケールでの移動現象の特異性を実験と数値解析の両面により明らかにすることである。そのために申請者が現在開発を開始した(1)Landau-Lifshitz Navier-Stokes式に基づく数値シミュレーターを完成し、その結果を(2)分子動力学計算や(3)吸引圧法によるドラッグデリバリー実験と比較、検討を行い検証するものである。これにより10100nmオーダーのメゾスケール空間内における拡散係数、粘度などの物性値の特異性や通常の流体内における流動性、物質移動との相違点を明らかにする。そのために初年度はLandau-Lifshitz Navier-Stokes式と物質移動を連立させ、物質移動現象に及ぼす揺らぎや、見かけの物性値に及ぼす壁の影響について定量的に議論した。なお本年度はプログラミングに試行錯誤を行う可能性があるため計算が速い2次元で行った。これにより極微小空間内における分子揺らぎを考慮した解析に成功し、空間が極小化するに伴う流体中の熱搖動の効果を評価する新しい無次元数の提案を行った。一方、ミクロの観点からメゾスケールにおける移動現象を解明するために、脂質二重膜が穴を形成する系に着目し、分子動力学を用いて数値解析を行った。脂質二重膜の引っ張りによる穴の形成を計算し、拡張速度によって穴が形成される際の膜の長さが異なるという結果を得た。Landau-Lifshitz Navier-Stokes式の数値解析コードは本研究申請時には既に開発中であったことと、分子動力学計算はこの分野の権威である共同研究者の参画により極めて順調に進展している。近年デバイスの小型化が進み、燃料電池など微小領域での流れ制御が求められている。小型燃料電池のように空間スケールが数百nm程度の微小領域では実験的な観測が難しく、数値解析を用いた現象の理解が有用である。しかし、従来の数値流体力学(CFD)や分子動力学(MD)は、それぞれ、連続体近似の破綻、莫大な計算負荷の観点から、このスケールでは適用できない。そこでこの空間スケールにおける流動現象解明の第一段階として、MDとCFDの結果の比較を行った。微小スケールにおいて顕著に現れる濃度差マランゴニ対流について着目し、両者の流れ場を比較し、その差を生み出した一因とされる微小スケールでの界面幅について解析を行った。水・メタノール・アルゴンを用いた気液界面を有する三相系に対してMDおよびCFDシミュレーションを行った。メタノールを両端に、水を中央に配置した厚さ5 nmの液膜で解析を行った。MD計算では温度制御法としてNose-Hoover法、境界条件としては三次元周期的境界条件を適用した。運動方程式の積分方法には速度Verlet法を使用し、時間刻みは2 fsと設定した。CFD計算ではNavier-Stokes式、連続式、拡散方程式を解いた。混相流の解析手法としてS-CLSVOF法を用いた。MD、CFDの両シミュレーションにおいて液膜の変形が起こり、その後液膜内での渦の発達が確認できた。しかし、30 ps時の流れを比較するとMDシミュレーションでは渦が発達したが、CFDシミュレーションではまだ液膜変形の段階にあることがわかる。これはCFDでは界面幅が線として表現されるため、MDにおけるこのような不均一な界面幅がCFDとMDの流れ場の違いに影響していると考えられる。28年度は前年度に開発した2次元コードをお互いに比較検討し、コードの正確さを確認したのちに3次元へと拡張する。また分子動力学計算において、微小空間における界面張力と物質移動を伴う場合の界面張力値の変化について算出する。その結果をLLNS式の境界条件に導入し液ー液界面を通しての物質移動(マランゴニ対流、あるいは界面汚染現象の有無)についての知見を得る。

以上で開発した計算コードを用い、DDS実験のリアルサイズシミュレーションを行う。液ー液界面における表面張力の効果や微小空間故に生じる拡散係数や粘性の異常性についても分子動力学計算で算出し、Landau-Lifshitz Navier-Stoke方程式に組み込む。実験結果との検証を通じ、これらの値を修正し実験結果と最も整合性の取りうる条件を探索する。化学工学今年度は2次元計算が主であったため、思いの外計算速度が速く、スーパーコンピューターの使用が不要だったことに加え、格納すべき計算結果も比較的小さく、大型データー用の高容量ハードディスク等を購入する必要が無かった。本年度はまとめとして大阪ー名古屋ーつくばの旅費を使用するのに加え、10月には国際学会の参加(2名)を予定している。昨年度使用しなかったスーパーコンピューターを使用するために利用料金30万を支払うとともに、大容量データー格納用ハードディスクを複数台購入する予定である。
現代中国の司法の正統性に関する実証研究-刑事裁判の目的と裁判制度正統化の論理構造

本研究の課題は種々の裁判統制制度が構築されている現代中国の刑事裁判の正統性(legitimacy)根拠の解明である。本研究は裁判の目的によりそれは異なるという視座に立ち、まず裁判の主位的目的が「統治秩序の維持・形成」であることを明らかにした。また、裁判統制制度の目的・機能を考察し、特に中国共産党によるそれが「統治秩序の維持・形成」を目指したものであることを明らかにした。さらに「公正」の位置づけについても考察を進め、それが裁判にとって副次的要請であることを明らかにした。本年度の研究内容は、主に次の3点である。(1)関連文献の収集・読解本課題に関係する論文・図書を収集した。そして、特に本年度の主要課題である「裁判の目的」に関する資料を優先して読解を進めた。(2)ヒアリング調査8月初頭に訪中し、まず8月3日、北京市にて陳衛東教授(中国人民大学法学院、刑事訴訟法)と面談し、刑事裁判の実態、特に近年の死刑手続改革後の状況について、また同月6日、浙江省紹興市にて盧建平教授(北京師範大学刑事法律科学院)と面談し、死刑をめぐる改革および厳打に対する評価についてヒアリングした。(3)成果発表・報告坂口一成『現代中国刑事裁判論-裁判をめぐる政治と法』(北海道大学出版会、2009年)を公刊した。同書は報告者の博士論文、その後に発表した論文に加筆・修正を加えたものであり、その際には本課題の遂行を通じて得た知見をも取り込んだ。また、2009年12月11日に中国・華東理工大学(上海)で開催された「転型中国法律与社会国際学術研討会」(「モデルチェンジ中の中国の法律と社会に関する国際学術シンポジウム」。同法社会学研究センター主催)にて、これまでの成果を整理した「論刑事審判的目的以及其合法性在中国-其合法化之邏輯結構的中日比較」(「中国における刑事裁判の目的およびその正統性-その正統化の論理構造の日中比較」)を報告した。本年度の研究内容は、主に次の2点である。そして、特に本年度の主要課題である「裁判統制制度の制度理念・利用目的の析出」に関する資料を優先して読解を進めた。(1)法的制度である裁判委員会による決定については判決に記述があるはずと考え、主に公式・準公式の裁判例集を対象とした。それへの付議が内部規定で義務づけられている死刑事件に着目したが、その旨の記述は90年代以降逓減している。その理由は次年度の検討課題である。(2)人民代表大会による裁判の「監督」については、蔡定剣主編『監督与司法公正-研究与案例報告』(法律出版社、2005年)を対象とした。(3)党委員会・裁判所長等による審査については一般に判決文は出てこないため、主に報道、学術書・論文を対象とした。特に2005年を皮切りに大々的に報道された一連のえん罪事件において、党政法委員会の関与も明るみに出たことに注目した。それらの詳細なフォローは次年度の課題である。(2)成果発表報告北京師範大学刑事法律科学院第28期京師刑事法専題論壇(2010年12月28日)にて、「日本学者眼中的中国死刑改革:論有関死刑改革的両個問題」(「日本の学者から見る中国の死刑改革:死刑改革をめぐる2つの問題について」)と題し、「民意」が厳罰を求めていると認識されている今日の中国における、司法レベルの死刑抑制の動きの背景と司法の正統性について報告し、成果の研磨を図った。最終年度に当たる本年度は、計画書の計画どおり、「刑事裁判(以下、裁判)正統化の論理構造の解明」に焦点を合わせて考察を進めた。特に共産党(政法委員会)の「指導」の結果生じたえん罪という「不公正」を契機とする、裁判の独立性ないしは裁判に対する「党の指導」のあり方をめぐる当局の言説および学界の議論を重点的に考察した。その上でこれまでの知見をまとめ、アジア法学会および東アジア法哲学会(於台湾)で報告した。その主な内容は以下のとおりである。すなわち、当局は裁判に公正さが必要であることは認めているが、なお「党の指導」の不可欠性を主張する。日本では公正のためには裁判官の独立が、また中国の有力説においても同様に裁判(官)の独立の徹底が不可欠と考えられているが、当局はそうした考え方には与せず、上位者の「監督」によって「公正」を担保しようとしていると考える。そしてそこには、こうすることが現在の「党の指導」のあり方と、さらには「統治秩序の維持・形成」という裁判の最も重要な目的と適合的であるという判断があるからと考えられる。

つまり、中国の裁判が「統治秩序の維持・形成」という目的を最も重要なものとして担うが故に、裁判は統治者たる「党の指導」を受けることにより正統なものと観念され、最重要目的ではない「公正」は、以上の枠組みに適合するように、「独立」ではなく「監督」によって担保されるべきとされることになると考える。以上のように、なぜ中国において「党の指導」を受ける裁判制度の正統性が主張されうるのか、またそこで日本では裁判の本質的要請と考えられている「公正」がどのように位置づけられているのかが明らかになった。彼我の「裁判」は質的に異なる営為であり、中国の裁判にとって「独立」は本質的要請ではないと考えられることになる。
抗原特異的T細胞に注目したスギ舌下免疫療法の作用機序の解明

アレルゲン免疫療法はスギ花粉症の自然暦を変えうる現段階で唯一の治療法であるが、最近、従来の皮下免疫療法に比べて痛みによる苦痛が少ないスギ舌下免疫療法が開発された。その免疫学的作用機序は十分に明らかでなく、特異的T細胞がその中心的役割を担うと考えられるが、細胞数が少ないことが一因で技術的に解析が困難である。今回、活性化マーカーCD154とマルチカラーフローサイトメトリーを組み合わせた新しい解析手法を用いることで、舌下免疫療法におけるその関与を明らかにした。スギ花粉の自然暴露で血液中のスギ特異的IL-5産生細胞、IL-4産生細胞数が増加したが、舌下免疫療法はその増加を抑制した。平成26年10月に舌下免疫療法治療薬が保険収載され、本邦でスギ舌下免疫療法が行なわれるようになった。我々の施設でも希望者に対して舌下免疫療法を開始し、同意が得られた症例に対して本研究で必要な採血を施行した。治療群8例、コントロール群10例に対して、花粉飛散前(かつ舌下免疫療法開始前、11月から12月)、花粉飛散後(3月から4月)に採血を行い、血清、末梢血単核球を冷凍保存した。同時に、マルチカラーフローサイトメトリーを用いた抗原特異的T細胞解析の予備実験を行い、当該施設で問題なく施行可能であることを確認した。平成26年度は花粉飛散前後の患者血液(全36検体:治療群8例、コントロール群10例)から末梢血単核球を分離し、凍結保存した。平成27年度はこれらの細胞に対してマルチカラーフローサイトメトリーによる抗原特異的Th細胞解析を行った。スギ抗原で6時間の抗原刺激を行った後に、T細胞マーカーCD4、活性化マーカーCD154、5種類の細胞質内サイトカイン(IL-5、IL-4、IL-10、IFN-γ、TNF-α)を異なる蛍光で標識し、マルチカラーフローサイトメトリーで検出した。これらの解析により、サイトカイン(IL-5、IL-4、IL-10、IFN-γ、TNF-α)を産生するスギ特異的Th細胞数を決定した。コントロール群ではスギ花粉飛散前後で、IL-4あるいはIL-5を産生するスギ特異的Th細胞が増加したのに対して、治療群はその増加を抑制した。一方で、IL-10、IFN-γ、TNF-α産生細胞数は、スギ花粉飛散前後で両群ともに変化は認めなかった。血液中の抗原特異的Th細胞は免疫の中心的役割を果たしているが、その数が少ないがゆえに評価が技術的に困難で、免疫療法の作用機序への関与は議論があった。最近のマルチカラーフローサイトメトリーを含む技術革新により、その関与が徐々に明らかになっていた。我々は、スギ皮下免疫療法その関与を明らかにしたが(Nomura T. Ann Allergy Asthma Immunol 2013)、今回、舌下免疫療法でも同様に血液中の抗原特異的Th細胞の関与を認め、新しい知見として論文報告した(掲載決定済み)。予想以上に順調に解析が進んだため。平成27年度はこれらの細胞に対してマルチカラーフローサイトメトリーによる抗原特異的Th細胞解析を行ない、舌下免疫療法により、スギ花粉飛散前後にIL-4あるいはIL-5を産生するスギ特異的Th細胞数の増加を抑制することを明らかにした(Nomura T. Ann Allergy Asthma Immunol 2016)。平成28年度は、これらの成果を発展させる形で、そのメカニズムの一環としてのマイクロRNAの働きに注目した。現時点でマイクロRNAの公開データベースに登録される、ヒトのマイクロRNAは2500種類を超えるため、次世代シーケンサーあるいはマイクロアレイにより血清中のマイクロRNAの網羅的な半定量解析を行うこととした。次世代シーケンサーによる解析は、血清中に微量に存在するマイクロRNAの解析は技術的に困難であった。マイクロアレイによる解析では、治療群とコントロール群で発現プロファイルの異なる42種類のマイクロRNAを免疫療法に関与する候補因子として絞り込むことができた。過去の報告からアレルギー性鼻炎の病態に関わるとされ、我々のスクリーニングと重複しない21種類のマイクロRNAを含めて、63種類のマイクロRNAを今後の定量評価の対象と考えた。今後は、本研究で絞り込まれたマイクロRNAの詳細な検討を行い、引き続き免疫療法の作用機序を明らかにしていく予定である。計画通りに症例の集積、検体採取、抗原特異的T細胞解析の予備実験を行うことができた。症例集積は治療群とコントロール群で各20例を予定したが、それぞれ8例と10例にとどまった。

予定にみたない症例数であるが、研究の完遂には問題ない。免疫療法の作用機序は未だ不明な点が多く、本研究で得られた血清を用いて、新規のマーカーとして注目されるマイクロRNAの解析を行う。小児アレルギー解析の中心となる抗原特異的T細胞解析手法については予備実験で問題なく実施できることを確認済みである。症例の集積、検体採取についても問題なく終了した。平成27年度は凍結保存してある末梢血単核球を用いて、抗原特異的T細胞の解析を行う。予定より対象症例が減ったため、消耗品にかかる費用が少なくなった。ほぼ予定通りの支出であったが、消耗品の購入で端数が発生した。新規のマーカーとして注目されるマイクロRNAの解析を行い、抗原特異的T細胞の作用機序と合わせて、舌下免疫療法の作用機序の解明を進める。ほぼ予定通りに研究費を使用しており、平成27年度は保存済みの対象検体に対して、抗原特異的T細胞解析を行う。
横浜正金銀行の経営発展と対外投資

本研究は設定された研究課題に即して、まず資料の整理に重点をおいて実施され、資料目録の作成やマイクロフィルム化が行われた。平成15年度には、本店の業務に関わる資料の整理を行い、(1)重役会、頭取席、支店長会議などの資料群、(2)決算報告書、(3)官庁関係の往復文書、(4)行内の通達文書、(5)銀行独自の調査報告を整理した。平成16年度には、ロンドン支店、ニューヨーク支店を中心に、欧米各支店の資料、金の現送に関する資料、各支店からの報告資料などを整理して目録を整備し、マイクロ化を進めた。その後、16年度秋からは、中国関係の支店についての資料群の整理、中国に対する政府レベルの借款に関する資料、また、漢冶薄公司借款をはじめ、中日実業、裕繁公司、北支那開発、中支那振興、東亜興業などを経由して行われた諸借款資料などの整備が、平成17年度までにおこなわれた。18年度にはこのほか本店関係では、登記関係書類、総務関係書類、旧業務関係書類、非常対策関係書類、中国各地支店関係書類、満州支店関係書類、南方支店関係書類、戦時経済期の円域関係書類、支店来信綴、などの資料群についても資料の整理と点検を終えることができた。以上により、資料の整理は、おおよそ、7割程度が終わり、未着手の主要な資料群は、為替関係書類(約550冊)、計理部関係書類(約120冊)、横浜正金銀行史関係資料(約1000冊)などを残すだけとなった。これらの成果は、資料の概要を示す「解題」として、4次にわたりマイクロフィルム版として公開する際に公表された(第5次は2007年夏に公表予定)。このほか、整理済みの資料についての仮目録が作成し報告書に収録した。分析的な研究はまだ十分なまとまりをもっていないが、この間、対外金融関係の論文や、国内銀行と正金銀行に関連する論文を執筆したほか、鈴木商店との関係に絞り込んだ論文執筆を開始した。横浜正金銀行の経営資料について、まず第一に、東京本店の業務に関わる資料の整理を行い、(1)重役会、頭取席、支店長会議などの資料群、(2)決算報告書、(3)官庁関係の往復文書、(4)行内の通達文書、(5)銀行独自の調査報告を整理した。その成果は、マイクロフィルム版の解題(「解題」『横浜正金銀行マイクロフィルム版』丸善、2003年)として発表している。引き続き、15年度秋からは、新たにロンドン支店、ニューヨーク支店を中心に、欧米各支店の資料を調査整理し、金の現送に関する資料、各支店からの報告資料などを整理して、目録を整備し、マイクロ化を進めた。以上により、全体700箱の2割、150箱程度に当たる資料が、ほぼ整理されたことになる。いまだ、残り550箱については、全容を解明できていないが、今後さらに資料の整理調査を進めるとともに、これまでの成果によって、部分的ではあるが、相当立ち入った経営分析が可能であろうと判断できる状態となっている。とくに、本研究のテーマである対外投資については、対中国借款、とりわけ大冶鉄山関係の資料が豊富に残っており、十分な成果が期待できる。横浜正金銀行については、国内にも関心を持つ研究者も多いことから、本年は、資料の整理調査を進める一方、各地の専門研究者との交流や、外部に所蔵されている資料群などの探索調査も進めたが、後者については、あまりはかばかしい成果は出なかった。

浜正金銀行の経営資料について、まず第一に、15年度秋から着手していたロンドン支店、ニューヨーク支店を中心に、欧米各支店の資料について調査整理が完了した。資料の具体的な内容は、ロンドンでおよびニューヨーク支店では、支店要録をはじめ本支店間および支店間の往復文書である。また、これらの銀行が行っていた日本銀行代理店業務に関する資料群も整理を終えた。このほか両支店関係では、日本興業銀行の代理業務、朝鮮銀行の代理業務、日仏銀行設立関係ならびに国際決済銀行関係の書類が含まれている。さらにこれらの支店の業務と関係の深い、金の現送に関する資料、各地の支店からの報告資料、などについてマイクロフィルム化などを進めた。その成果は、マイクロフィルム版の解題(「解題」『横浜正金銀行マイクロフィルム版』丸善、2004として発表している。引き続き、16度秋からは、中国関係の支店についての資料群を整理して、目録を整備し、マイクロ化を進めることとして作業が進められた。その結果、上海支店および大連支店に関して、上記のロンドン・ニューヨーク支店と同様の資料群についての確認作業が終わり、目録が整備された。また、対中国借款関係資料についても整理を開始し、政府レベルでの借款については、整理がほぼ完了した。その中心は西原借款関係の資料群であるが、このほか、漢冶萍公司関係の借款や中日実業などの国策会社関係の対中国投資に関する資料の整理に着手した。これらは翌年度目録整備を持ち越したが、おおよそ以上の作業により、全体の3割の200箱程度に当たる資料が、ほぼ整理されたことになる。横浜正金銀行の経営資料について、まず第一に、16年度秋から着手していた中国関係の支店の資料のうち主として上海・大連両支店史料の調査整理が完了し、これらの資料についてマイクロフィルム化などを進めた。その成果は、マイクロフィルム版の解題(「解題」『横浜正金銀行マイクロフィルム版第3期』丸善、2005として発表している。また、同様に中国に対する借款に関する資料の整理に入り、これも一部のマイクロフィルム化を終えた。借款関係資料には、漢冶萍公司借款をはじめ、中日実業、裕繁公司、北支那開発、中支那振興、東亜興業などを経由して行われた諸借款資料などもあり、引き続きこれらの史料の整理を完了したが、マイクロ化については次年度に行うこととした。引き続き、17年秋からは、戦時経済期にかけての資料群について整理を本格的に開始し、原資料で「支那」「満州」「円域雑」「総務」などの添付番号がついている資料について目録を整備し、マイクロ化の準備を進めた。また、本支店間の交換文書、登記関係の書類、各種の決算書類などについても概ね資料に整理を終えた。これによってマイクロ化が全体の3割程度実現することになり、また資料整理については全体の7割程度が完了したことになる。昨年度未整理資料が500箱程度あったことを考えると、今年度はその半数を超える280箱程度の整理が終わったことになるので、かなり顕著な進展があったと考えている。今後、残されている資料群では、為替関係の書類、東京銀行への移行期の書類、横浜正金銀行史編纂関係の書類などについて、さらに資料の整理調査を進めたい。また、これまでの成果によって、部分的ではあるが、立ち入った経営分析を進めるべく、横浜正金銀行と鈴木商店との関係に絞り込んで資料を収集し、論文執筆を開始している。横浜正金銀行の経営資料について、まず第一に、借款関係資料として、漢冶萍公司借款をはじめ、中日実業、裕繁公司、北支那開発、中支那振興、東亜興業などを経由して行われた諸借款資料の整理を完了しマイクロ化をおこなった。その成果は、マイクロフィルム版の解題(「解題」
in silico予測を用いたノンターゲット薬毒物スクリーニングの構築

法医薬毒物検査において実施されている“ターゲットスクリーニング"では、新規薬毒物など標準品が入手困難である場合に対応することができない。そこで、標準品がない薬毒物でも検出可能な“in silicoノンターゲット薬毒物スクリーニング"の構築を試みる。このシステムで必要な情報は化学構造式のみであり、それから得られるモノアイソトピック質量、in silico解析によって得られる予測保持時間と予測フラグメントに基づいて不明なピークを同定するシステムである。
養護学校高等部等の専攻科における教育の在り方-二重の「移行支援」に着目して-

私立養護学校7校,国立養護学校・私立高校各1校など,11校園の専攻科について,その設立の経緯,今日までの歩み,教育課程の特色,進路実態などを明らかにした。加えて,「子どもから大人へ」「学校から社会へ」という二重の移行支援に関する評価すべき取り組みと事例を収集した。その上で,障害青年への青年期教育・中等後教育・キャリア教育の在り方について考察した。研究代表者は1997年度に私立養護学校7校の高等部専攻科を訪問調査し、教育課程及び教育の特色を明らかにした。研究初年度は、それから10年後の2007年度における教育課程の特色を明らかにすることに力点を置いた。具体的には、私立養護学校7校、国立養護学校1校、NPO法人立学園1校、専修学校1校、私立高等学校1校、計11校の専攻科の教育課程を明らかにした。その内、9校は一堂に会するフォーラムを開催し連携・交流を深めた。また、参加できなかった2校へは訪問調査を実施した。その結果、10年前の知的障害を主対象とした専攻科から、新たに発達障害を含む専攻科が発足し、教育課程も多様になっていた。養護学校専攻科には学習指導要領がなく、11校と少数であるにもかかわらず、個々に教育課程を異にしており一様ではなかった。とは言え、本科と専攻科との関係で類型化すれば、「全員進学=一貫型」「大多数進学=希望者全員進学型」「一部進学型」「途中転入受入れ型」である。内容的には、「職業教育重視型(技術教育を含む)」「生活教育重視型」「教養教育重視型」などに類化できた。鳥取大学附属特別支援学校の高等部専攻科における授業づくりを200608年度の3年間にわたり協力する中で、青年期らしい授業の在り方を以下の5点に整理した。1.青年期らしい教育内容=市販されている「社会生活力プログラム」の5部門25モジュールを参考に社会参加に必要なトータルな教育内容を設定した/2.青年期らしい領域(名)=「大人になる」「社会参加する」という誇らしい響きをもった名称として「くらし」「労働」「余暇」「教養」「研究ゼミ」の5領域とした。「研究ゼミ」は専攻科の目的規定「研究を指導する」(学校教育法58条)との関連でも重要である/3.青年期らしい題材=例えば「教養」の領域では「食生活、新聞、金銭管理、性教育、選挙、年金、法律、福祉制度、歴史、俳句」などを選定した/4.(4)青年期らしいタイトル(名)=青年期の自尊心を踏まえて例えば「専攻科生は子ども?それとも大人?」「住みたい家で快適に暮らそう!」といった単元名を付けた/5.青年期らしい授業の構成と展開=青年期の「(七転び八起きの)自分づくり」を支援する意図から自ら主体的に挑戦する「自己運動サイクル」の構築をベースとした。一方、各学校園への訪問による進路及び移行支援の調査に関しては予定より進行が遅れており、残された2校を早急に訪ねた上で2009年度に入ってから全体まとめを行うこととした。研究期間の3年間で、専攻科を設置する私立養護学校7校(三愛学舍、いすみ、若葉、旭出、聖坂、聖母の家学園、光の村土佐自然学園)、国立養護学校1校(鳥取大学附属)、私立高校1校(鹿児島城西)、その他3校園の計12か所を訪問調査した。調査成果を踏まえて、まとめの年度となる平成21年度は、第1に、2回目となる「研究フォーラム」を開催した(平成21年8月2123日、鳥取市)。平成19年度に開催した1回目のフォーラムでは各校園の沿革・教育課程を中心に交流したが、今回のフォーラムでは「二重の移行支援」に焦点をあてて各校園の取り組みを交流した。その成果は、「研究フォーラム」の報告冊子としてまとめているが、専攻科を経由することでより主体的な社会参加がみられる、仮に離転職をしても自らを総括して再出発する力がみとめられる等と報告された。第2に、研究成果をまとめて、単著『障がい青年の自分づくり青年期教育と二重の移行支援』(日本標準、2010年11月発刊、194頁)を出版した。鳥取大学附属特別支援学校の高等部専攻科(愛称「附養カレッジ」)の開設経緯、教育課程の特色、設置後4年に及ぶ「自分づくり」の実践例をまとめるとともに、全国の12校園の試みを概説した。本書では特に、故・宮原誠一が提起した「青年期教育学」の構想を障害青年の実践に敷衍するとともに、「子どもから大人へ」「学校から社会へ」という二重の移行支援をOECDのトランジション研究の成果も踏まえで展開しだ。第3に、学会発表等を精力的に行った(計4件)。特に、日本教育学会での発表

「中等後教育としての専攻科教育-障害青年の青年期教育と移行支援-」(平成21年8月29日、東京大学)では、「中等後教育」という従来の概念を、(1)高校等の専攻科を含める、(2)発達障害者など特別ニーズのある者を含めるという2点を加味して再定義すべきことを提起した。
イスラーム法から見たムハンマド一族

預言者ムハンマドの一族を称する人々のムスリム諸社会における立場と役割,彼らが主張する血統に対する教義上・イスラーム法上の位置づけ,そして,彼らの血統の正しさを保証する存在である系譜学者たちの活動について研究を行った。特に,14-15世紀に活躍したイラクのシーア派諸都市出身の系譜学者たちの活動を検討し,それが当時のシーア派コミュニティの勢力拡大戦略(「隠れた宗派主義」)と深く関係していたことを解明した。これは,預言者一族の血統に対する教義上・イスラーム法上の位置づけがどのような歴史的展開を見せてきたのかを考える上できわめて重要な発見である。1.英文著書『中世イスラームにおける預言者一家の系譜:真正性の番人』(作業の進展に伴い主題と副題を入れ替えることとした)の原稿作成を進めた。4部からなる本論部分の初稿作成は終え、最長部分となる第3部の第二次原稿とその英文校閲も終えた。年度末には、この著書の出版計画について北米の著名研究者と相談を行い、二つの大学出版会に提案書を送るに当たっての推薦の約束を得た。なお、同著書は当初200頁くらいの分量とする計画であったが、作業が進むに従い方針転換を行うのが適当であることが明らかになった。最終的には400頁ほどの頁数の作品となる予定である。2.イランの研究グループからの急な原稿依頼を受け、系譜学者がどのように自分たちの専門家としての権威を主張していたかを如実に示す西暦14世紀末のアラビア語テクスト『偽称者列伝』の校訂テクストを、ペルシア語の序論をつけて発表した。これは当初の研究実施計画に含まれていた仕事ではなく、かつ多大な時間と労力を要したが、研究課題との高い関連性および「現地学界」への研究成果の還元という意義(論文はあるイランの写本学者の功績を称える記念論集に収録された)に鑑み、研究実施計画に変更を加えても引き受けるべきものと判断した。3. 2013年9月にサラエボ(ボスニア・ヘルツェゴビナ)で開催された国際学会(Association for the Study of Persianate Societiesの大会)において、パネル「ペルシア語圏におけるサイイド・アイデンティティの様々な表出」を共催し、同パネルにおいて「真のサイイドに関する異なる基準:系譜学者と法学者の間の齟齬」と題する口頭発表を行った。1、トルコ共和国イスタンブル市で開催された第9回国際イラン学会にて、「東方の好市場:イブン・イナバとそのサイイド系譜書」と題する研究発表を行った。これは14世紀後半から15世紀に活躍し、預言者一族の系譜学の歴史に重大な足跡を残したイブン・イナバの経歴と業績を、同時代の文化状況、なかんずくペルシア語における歴史叙述の展開の中に位置づけたものである。2、本研究課題の実施に必要なイスラーム法関係の原典テクストの収集を行った。スンナ派四法学派をできるだけカバーする形で、また、法の運用に当たってのマニュアルとしての性格を持つ文献を含むような形で、入手可能な刊本を収集し、東京大学東洋文化研究所図書室に備えた。3、シャリーア法廷(イスラーム法に基づいて運営される法廷)にムハンマド一族の系譜を専門とする系譜学者が出廷した折に、彼らの専門知識が証拠としてどのように位置づけられるのかについて、検討を進めた。その結果、(1)系譜学者たちの間には、イスラーム法からは独立した、証拠に関する独自の基準があったこと;(2)系譜学者たちは、シャリーア法廷に、一般的な証人としてではなく、一種の専門家証人として参加していたこと、の二点につき、確信を持つに至った。4、英文著書『真正性の番人:中世イスラームにおける預言者一家の系譜学』の執筆を進めた。年度末までに、上記3の内容がその重要な柱の一つとなる第4章の執筆に入っている。平成26年度の当初計画は,平成25年度末のプリンストン出張中のできごとによって大きな変更を余儀なくされることとなった。同出張においては,英語著書の出版計画に関し,出版社の選定や出版社との交渉といった方面では大きな進展があったが,同時に,研究内容のかなり根本的な部分について大規模な見直しを必要とするような指摘をうけたのである。指摘されたのは,作成中の著書のなかでかなり重要な位置づけを与えられている人物が,シーア派のうちの十二イマーム派に属していたのではなく,ザイド派に属していたのではないかという点であった。これは,細かいと言えば細かい指摘であるものの,私の著書における議論の当否という観点からは大変重い指摘であった。この指摘が,シーア派研究の世界的な権威とされる二人の別個の研究者から別個になされたこともあり,問題の人物の宗派的帰属を問い直すことが必要となった。そのため,年度前半は,一次史料をかなり広範に読み返し,この問題を洗い直すことにあてざるをえなくなった。約半年の検討の結果,プリンストンでの指摘は,幸いにして指摘の方こそが誤りであるという確信を得ることができた。また,この間の見直し作業によって,問題の人物が属していた宗派ネットワークなどについて,これまでまったく認識できていなかった事実を発見することができ,それらを踏まえて問題の人物の宗派帰属だけでなく,そのことの持つ意味についてもより深い議論を呈示することができるようになった。9月にオックスフォード大学で開催された国際学会においては,以上の内容を踏まえた研究報告を行った。年度後半は,前半の見直し作業で得た知見にもとづく著書原稿の増補・改訂作業を中心的に行った。

それと平行して,ティムール家によるムハンマドにつらなる血統の主張に関係すると思われる一史料に関する研究ノートの作成も行った。本年度は著書Genealogy of the Prophet's Family in MedievalIslamの完成に向け作業を進めた。平成25年度末に,この著書における議論の重要な前提について2名の世界的な権威から疑義を呈され,平成26年度はその問題の検討に時間を費やしたこと,その結果,彼らの疑義の誤りが判明したことは,昨年度の実施状況報告書に記した通りである。その後,この見直し作業は,1415世紀の十二イマーム・シーア派コミュニティの活動に関する一連の重要な新知見につながることとなった。今年度は,それらの新知見を著書原稿に組み込む作業を行うとともに,国際学会発表1本と英語論文2本(英文論集の一章[編者受理済み]と国際査読誌投稿論文[補訂稿審査中])を通して,著書に先行する形でその成果発表を行った。また,昨年度和文で予備的な論考を刊行した,ティムール家をムハンマド一族として描写する新史料に関する英語論文を作成し,国際査読誌に受理された。世界的な権威による「結果としては誤りだった疑義の呈示」などにより,研究期間中に著書を完成させることはできなかった。しかし,そのようなできごとのおかげで研究自体の水準は飛躍的に向上した。研究期間終了後も,イスラーム法にもとづく司法手続きの中での系譜学者の権能についての議論を含むこの著書の作成を続け,できるだけ早く完成させる。ムハンマド一族による内婚的婚姻戦略に関するイスラーム法学上の議論の変遷に関する研究についても,研究期間中に収集した文献の検討をさらに進め,形にしていきたい。預言者ムハンマドの一族を称する人々のムスリム諸社会における立場と役割,彼らが主張する血統に対する教義上・イスラーム法上の位置づけ,そして,彼らの血統の正しさを保証する存在である系譜学者たちの活動について研究を行った。特に,14-15世紀に活躍したイラクのシーア派諸都市出身の系譜学者たちの活動を検討し,それが当時のシーア派コミュニティの勢力拡大戦略(「隠れた宗派主義」)と深く関係していたことを解明した。これは,預言者一族の血統に対する教義上・イスラーム法上の位置づけがどのような歴史的展開を見せてきたのかを考える上できわめて重要な発見である。「研究実績の概要」欄に記した,結果として誤りであった指摘を受けたことにより,著書作成の作業を一旦中止し,一次史料に戻った研究の見直しを行うことを余儀なくされたことが理由である。この間の見直し作業は,中長期的に見れば研究の質を高めることに繋がったが,研究の進捗は遅れることを余儀なくされた。イスラーム史幸いにして「研究実績の概要」欄に記した指摘が誤りであることは昨年度明確にすることができ,また研究期間の1年間の延長も承認されたので,英文著書作成に改めて注力し,作業を加速させる。また,昨年度の一次史料の見直しの過程で得たいくつかの知見については,著書に反映させるだけでなく,2本の英語論文の形でも発表する予定である。アラビア語テクスト『偽称者列伝』校訂テクストの刊行という仕事を中途で加えたことにより、研究の具体的な進め方には変更が必要になった。しかし、これも当初からの研究の目的に適った課題の追加であり、研究は全体としては順調に進展している。
アメリカ合衆国における公立大学の授業料無償化政策に関する研究

本研究は、アメリカ合衆国において近年急速に拡大している公立大学の授業料無償化政策の特質と課題を検討することを目的としている。研究期間は5年間とし、以下の手順で研究を進めることとする。初年度の2019年度は(1)州政府の公立大学授業料の実質無償化政策に関するデータ収集・特色ある州の抽出および先行研究のレビュー、(2)訪問調査による情報収集(ワシントンD.C.等)を実施する。続いて20202023年度はインディアナ州、ミズーリ州、デラウェア州、テネシー州、ニューヨーク州(現段階での候補州)の中から訪問調査を行う。以上から、各州の無償化政策の理念、財源、受給要件、給付方法等の比較分析を行う。
動脈管と酵素:平滑筋ミオシン重鎖遺伝子発現への影響

培養動脈管平滑筋細胞および他の血管平滑筋(大動脈,肺動脈)細胞を用い,初期培養(room air,5%-CO_2,O_2:140mmHg)後,培養インキュベータ-内の酸素濃度を高酸素状態(90%-O_2,5%-CO_2,O_2:600mmHg)で培養する群,逆に胎仔環境と同様の低酸素状態(3%-O_2,8%-CO_2,O_2:55mmHg)で培養する群,および対照群(初期培養と同条件)を用意して,それぞれ平滑筋タイプ(SM1,SM2),非筋タイプ(NMA,NMB)-ミオシン重鎖(MHC)遺伝子発現がどのような変化をきたすのか比較検討した.その結果,高酸素負荷は動脈管および肺動脈平滑筋において4種類のMHC遺伝子発現を全て抑制するが,大動脈平滑筋では不変であることが判明した.逆に低酸素負荷は動脈管平滑筋におけるMHC遺伝子発現を若干亢進させ,大動脈平滑筋ではSM1遺伝子発現を特異的に亢進すること,また肺動脈平滑筋では不変か若干抑制傾向を示すことが判明した.これらの結果より,動脈管平滑筋におけるミオシン重鎖遺伝子発現は大動脈,肺動脈平滑筋と比較し,酸素分圧の変化に対して異なった影響を受けていることが判明した.動脈管は生後呼吸が始まるとただちに収縮してその管腔を閉鎖する.この収縮において大きな役割を担っているのはミオシン蛋白であることが当然予想される.しかしながら本実験ではこのミオシン重鎖遺伝子発現が高酸素分圧により抑制されてしまうことから,この現象は生体内における動脈管の収縮後の器質化の過程を再現している可能性がある.酸素により動脈管は収縮し,器質化していくとすれば,肺動脈,大動脈平滑筋には存在しない酸素分圧に抑制されている未知な特殊なメカニズムが動脈管平滑筋には存在する可能性が考えられ,今後の課題としたい.培養動脈管平滑筋細胞および他の血管平滑筋(大動脈,肺動脈)細胞を用い,初期培養(room air,5%-CO_2,O_2:140mmHg)後,培養インキュベータ-内の酸素濃度を高酸素状態(90%-O_2,5%-CO_2,O_2:600mmHg)で培養する群,逆に胎仔環境と同様の低酸素状態(3%-O_2,8%-CO_2,O_2:55mmHg)で培養する群,および対照群(初期培養と同条件)を用意して,それぞれ平滑筋タイプ(SM1,SM2),非筋タイプ(NMA,NMB)-ミオシン重鎖(MHC)遺伝子発現がどのような変化をきたすのか比較検討した.その結果,高酸素負荷は動脈管および肺動脈平滑筋において4種類のMHC遺伝子発現を全て抑制するが,大動脈平滑筋では不変であることが判明した.逆に低酸素負荷は動脈管平滑筋におけるMHC遺伝子発現を若干亢進させ,大動脈平滑筋ではSM1遺伝子発現を特異的に亢進すること,また肺動脈平滑筋では不変か若干抑制傾向を示すことが判明した.これらの結果より,動脈管平滑筋におけるミオシン重鎖遺伝子発現は大動脈,肺動脈平滑筋と比較し,酸素分圧の変化に対して異なった影響を受けていることが判明した.動脈管は生後呼吸が始まるとただちに収縮してその管腔を閉鎖する.この収縮において大きな役割を担っているのはミオシン蛋白であることが当然予想される.しかしながら本実験ではこのミオシン重鎖遺伝子発現が高酸素分圧により抑制されてしまうことから,この現象は生体内における動脈管の収縮後の器質化の過程を再現している可能性がある.酸素により動脈管は収縮し,器質化していくとすれば,肺動脈,大動脈平滑筋には存在しない酸素分圧に抑制されている未知な特殊なメカニズムが動脈管平滑筋には存在する可能性が考えられ,今後の課題としたい.
がん化学療法後のＢ型肝炎ウイルス再活性化のリスク因子および発症メカニズムの解明

がん化学療法後のB型肝炎ウイルス再活性化は、ベースライン(治療前)HBs抗原陽性例だけでなく、HBs抗原陰性例のうちHBc抗体陽性もしくはHBs抗体陽性の既往感染例においても発症し、致死的となる合併症である。本研究において、免疫を賦活する作用を有する分子標的治療においては、HBs抗原陽性例に対する予防投与をしていても劇症肝炎による死亡が起こりうることが明らかになった。また、リツキシマブ治療を行うB細胞リンパ腫ではなく、T細胞リンパ腫においてもHBV再活性化は起こりうることが明らかになった。今後、新しい分子標的治療薬の導入により、HBV再活性化リスク分類が変化する可能性に留意すべきである。がん化学療法後のB型肝炎ウイルス(HBV)再活性化は、HBs抗原陽性例だけでなく、HBV既往感染例からも起こることが判明しており、とくにリツキシマブ併用化学療法がリスク因子であることが報告されてきた。HBs抗原陽性あるいはHBV既往感染歴(HBs抗原陰性例のうち、anti-HBc陽性and/or anti-HBs陽性)があり、当院にて2012年6月から2014年4月までにがん化学療法・免疫抑制療法を施行した血液疾患102名の患者より文書による同意を得て、HBV再活性化のリスク因子の検討を目的とした、血清およびリンパ球保存を行った。また、核酸アナログ予防投与を行ったHBs抗原陽性3例では安全に化学療法を完遂可能であり、HBV DNAモニタリングによる対策を行った既往感染96例のうち、14例よりHBV DNA量の上昇(再活性化)を認めたが、全例が肝障害を発症せずに、予定通り化学療法を完遂した。また、2005年から2013年までに当院で診療した成人T細胞白血病リンパ腫において、HBV既往感染率(52.4%、33/63)が高く、HBV再活性化割合は11.5%(3/26)であることを明らかにした。また、2005年2013年までに当院にて造血幹細胞移植を施行したHBV既往感染例29例中8例(27.6%)においてHBV再活性化を認め、移植から再活性化までの期間中央値は375日(範囲、113-1382)、そのピークHBV DNAレベルの中央値は3.3 logコピー/mL (範囲、<2.1-8.6)であることを明らかにした。再活性化8例中7例は肝炎を発症しなかったが、1例は劇症肝炎で死亡した(HBV DNAモニタリング未施行例であった)。がん化学療法後のB型肝炎ウイルス(HBV)再活性化は、HBs抗原陽性例だけでなく、HBV既往感染例からも起こる(de novo B型肝炎)ことが判明しており、とくにリツキシマブ併用化学療法がリスク因子であることが報告されてきた。平成25年5月8日現在(本研究開始10か月時点)、HBs抗原陽性あるいは既往感染歴があり、がん化学療法・免疫抑制療法を施行した血液疾患70名の患者より文書による同意を得て、ガイドラインに基づくHBV再活性化対策および再活性化リスク因子の検討を目的とした、血清およびリンパ球保存を行った。核酸アナログ予防投与を行ったHBs抗原陽性7例では安全に化学療法を完遂可能であり、HBV DNAモニタリングによる対策を行った既往感染63例のうち、5例よりHBV DNA量の上昇(再活性化)を認めたが、全例が肝障害を発症せずに、予定通り化学療法を完遂した。また、共同研究として、成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)に対する、抗CCR4モノクローナル抗体であるモガムリズマブ単剤投与でde novo B型肝炎が発症することを初めて報告した。保存血清を用いた解析により、肝炎発症に先行してHBV-DNA上昇が認められること(10週間前)、プレコア変異を有し、1ヶ月間で2.9 logコピー/mLの上昇(ウイルス複製亢進)していたことを示した。来年度は、保存検体を用いたHBV-specific CTL assayの検討を行い、再活性化メカニズムの解明およびハイリスク例の絞り込みを検討する。また、リツキシマブ以外の分子標的治療薬である、モガムリズマブやボルテゾミブ投与例におけるHBV再活性化のリスクを明らかにすることを目標とする。がん化学療法後のB型肝炎ウイルス(HBV)再活性化は、致命的な合併症の1つであり、その対策の確立は急務の課題である。一方、T細胞リンパ腫におけるHBV再活性化のエビデンスは十分ではない。我々は、T細胞リンパ腫のうち、成人T細胞リンパ腫・白血病(ATL)に着目してHBV再活性化について後方視的に検討した。

1)尼崎中央病院と名古屋市立大学の共同研究において、治療前HBs抗原陽性かつ再発CCR4陽性ATLにエンテカビル予防投与しながら、CCR4モノクローナル抗体、モガムリズマブ単独治療を行ったところ、劇症肝炎にて死亡したことを報告した。制御性T細胞を抑制し、HBV特異的CTLの誘導によって、強い免疫応答による肝炎が劇症化に関連していることを示唆する症例報告であり、がん免疫療法を考える上で、示唆に富む臨床経過であった(Ifuku H et al, Hepatol Res. 2015 Mar 9. in press)。2)名古屋市立大学病院にて2005年から2013年までに当院で診療した、HBV既往感染歴を有するATL33例を対象とし、HBV-DNAモニタリング下にて11.5%のHBV再活性化を認め、いずれも肝障害を呈することなく、経過したことを報告した(Totani H et al, Int J Hematol. 2015 ;101:398-404.)。血液・腫瘍内科学HBs抗原陽性およびHBV既往感染歴を有する血液疾患症例の集積(説明同意取得)は順調であり、抗ウイルス薬予防投与およびHBV DNAモニタリングによるpreemptiveantiviral therapyによる対策の有用性は前方視的に検証できている。一方、既往感染例における、HBV再活性化イベントが約10%程度であり、ベースラインおよび再活性化時の検体保存ができている症例が限られていて、免疫学的検討を行うにあたりサンプルサイズが少ないのが課題である。HBs抗原陽性およびHBV既往感染歴のある血液疾患症例の集積(説明同意取得)は順調であるが、化学療法前、化学療法中、およびフォローアップのシリーズで検体保存し、かつHBV再活性化イベントを確認できている症例は限られている。HBV再活性化リスク因子を有する症例集積は順調に進行しており、今後は再活性化イベント確認例の増加が期待できる。フォローアップ期間の延長により、化学療法前後のシリーズ検体保存例のさらなる増加が期待できる。新規分子標的治療薬の導入により、HBV再活性化リスクが大きく変化する可能性があり、そのメカニズムの解明は効率的かつ革新的な再活性化対策の確立につながる。HBV再活性化リスク因子を有する症例集積は順調に進行しており、再活性化イベント確認例の増加が期待される。また、フォローアップ期間が延長しているため、化学療法前後のシリーズ検体保存例がさらなら増加が期待できる。HBV再活性化症例における、ベースライン、再活性化時のシリーズ検体保存例の収集が進まず、CTLassayを含めた基礎的検討を進めることができなかった。レトロスペクティブに収集した検体のウイルス学的検討や宿主側免疫応答の基礎的検討を予定しており、HBV血清マーカーやgenome sequenceおよびCTLassay系に使用する予定である。保存検体のHBV関連マーカーである、HBs抗原、超高感度HBs抗原、HBc抗体、HBs抗体およびHBV-DNA定量検査の測定キットを購入する予定である。