hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大学における合理的配慮と支援モデルの最適化に基づくニューロダイバーシティの実現

また、研究代表者を編著者として、大学における障害学生支援に関する書籍を出版した。広範にわたる本研究の目的を遂行するために、各研究班を設定するとともに、進捗確認と連携を促進するための研究ミーティングを年2回開催している。4年間のうち1年目となる本年度において、各研究班で研究計画が示されており、既に学会発表や論文投稿、図書出版などの研究成果が出てきている。2年目となる次年度は各研究班で設定した研究計画に基づき、海外の先進大学を参考に日本の大学における合理的配慮と支援モデルの最適化を進めるための具体的な研究を実施する段階となり、上記のことから、本研究課題は着実な成果とともに、おおむね順調に進展していると考える。本研究の目的を達成するために、引き続き、本研究事業に関する研究分担者間で研究ミーティングを行う予定である。また、各研究班における今後の研究推進の方策は下記の通りである。【研究I】米国における先進大学の実地調査を行う予定である。実地調査では米国の大学の障害学生支援室における発達障害学生への相談支援や合理的配慮の調整プロセス、発達障害学生の学習・生活・エンパワメント支援等を視察し、支援体制の整備の経過と支援の実際、支援の成果、支援の限界と課題について調査する。【研究II】全学的な困り感(支援ニーズ)の調査とともに、強み(才能)となる部分を明らかにするための調査項目を検討し、試行的な調査を実施する予定である。【研究III】海外の試験実施機関や国内の大学においてND関連のアセスメントに力を入れている大学に聞き取り調査を行う予定である。【研究IV】発達障害学生の仮想事例動画を用いて、学生を対象としたサポーター養成研修を試行的に実施し、サポーター研修の効果検証を行う予定である。【研究V】各研究班で使用している評価指標を参考に、発達障害学生自身による大学での支援内容評価を試行的に実施する予定である。【研究VI】就労支援や卒後の社会参加に関する研究会を引き続き行うとともに、学生の実態把握のための調査を行う予定である。
ビトリナイト-フィッション複合温度計を用いた火砕流と断層の熱史評価

ビトリナイト反射率とフィッショントトラックの短縮率を測定することによって被熱した試料、特に埋没による被熱を受けた堆積岩と、火山岩の貫入熱をうけた花崗岩について研究を行った。ジュラ紀付加帯とされる八溝山地のビトリナイト反射率は、その値が4.0から12.0と大きく変化することが明かとなった。Barker(1994)による地熱系の式から算出された古地温は、286415°Cと極めて高い値であったが、このような高い値の古地温の変化傾向は、堆積岩に貫入するかこう岩の分布と調和的であり、特に、薄片における黒雲母の再結晶度と密接に関係していることが明かとなった。反射率法が接触変成など高温の被熱を評価する手段として有効であることがわかった。なお、八溝山地は、大きく3つのスラストに区分されるが、スラスト構造を反映するような、反射率の変化傾向を見い出すことはできなかった。一方、山陰地域の隠岐島後に分布する、新期花崗岩と古期花崗岩について年代測定とフィッショントラックの長さの測定を行った。新期花崗岩は、これまでK-Ar法によって約20Maとされてきたが、フィッショントラック法によって4553Maであることが明らかとなった。フィッショントラックの長さの頻度分布は、約8μmと11μmにピークを有する、バイモーダルな分布であった。測定された頻度分布パターンから、約50Maに240°C以下に冷却した花崗岩が、ふたたび、5Ma頃に200°Cに近い温度の被熱によって再加熱されという熱履歴が明かとなった。一方古期花崗岩については、130Maという年代が測定され、トラックの頻度分布は約11μmにピークを有し、短い方に尾を引く傾向を示し、測定されたパターンから、試料の冷却速度は約5°C/Maであることが明かとなった。ビトリナイト反射率とフィッション・トラックの短縮率を高精度で測定することによって断層や火砕流などの熱史を評価することを目的として研究を遂行した。本年度は北関東の八溝山地のジュラ紀堆積岩類からビトリナイトを抽出し、反射率の測定を行い、あわせてフィッショントラックの短縮率の測定を行っている。ビトリナイト反射率は古地温に比例して高い値を示すが、八溝山地においてはその値が4.012.0と大きく変化することが明かとなった。八溝山地中央部においてはかこう岩起源と考えられる石英脈が多数分布しており、流体包有物の均質化温度を測定することができた。均質化温度は石英脈形成温度の下限を意味するが、いずれも300330°C以上の高い値を示し、ビトリナイト反射率から推定された古地温を支持する結果となった。また均質化温度の高い試料ほどビトリナイト反射率も高い値を示す傾向が見られた。八溝山地においては、結果的に断層のせん断熱ではなく、かこう岩の貫入熱を捉えたわけであるが、反射率が5を超えるような高い古地温の領域、すなわち接触変成作用のような高温の温度領域においても、ビトリナイト反射率が古地温指標として極めて有効であることが示された。

一方古期花崗岩については、130Maという年代が測定され、トラックの頻度分布は約11μmにピークを有し、短い方に尾を引く傾向を示し、測定されたパターンから、試料の冷却速度は約5°C/Maであることが明かとなった。
比較ゲノム解析による擬態斑紋の進化プロセスの解明

斑紋多型を示ナミテントウを用いた解析piggyBacベクターを用いて、Ha-th、Ha-ddc、Ha-lac2遺伝子のプロモーター上流域をEGFP遺伝子につないだレポーターアッセイ・ベクターを導入した形質転換ナミテントウ作出し、それぞれのコンストラクトにつき複数系統を用いてレポーターアッセイによる解析を行った。その結果、これらの遺伝子が内在的に発現する蛹後期の翅原基においてEGFPの蛍光は認められなかった。ミュラー型擬態を示すテントウムシ科内の種およびテントウムシと上科レベルで異なるへリグロテントノミハムシを用いた解析ナミテントウ、ニジュウヤホシテントウ、へリグロテントウノミハムシより、tan遺伝子のクローニングを行った。次に、蛹期の前翅原基を用いて、半定量性RT-PCR法による発現解析を行った。その結果、いずれの昆虫においてもtan遺伝子はメラニン合成やクチクラの硬化反応が高まる蛹後期で発現が高くなることが明らかとなった。さらに、ナミテントウおよびニジュウヤホシテントウにおいて、larval RNAi法を用いてtan遺伝子の機能解析を行った。その結果、tan遺伝子のノックダウンによりNBADからdopamineへの変換がなされずメラニン合成に使われるdopamineの量が減るため、メラニン化が抑えられるという予想に反し、tan遺伝子のRNAi個体では、両種においてコントロールと比べ顕著な表現型の差異は観察されなかった。したがって、ナミテントウおよびニジュウヤホシテントウのtan遺伝子はともにクチクラの硬化や着色には大きく関わっていないことが示唆された。1.斑紋多型を示すナミテントウを用いた解析ナミテントウにおいて斑紋特異的な発現パターンを示す遺伝子として同定したth、ddc、lac 2のレポーターアッセイを行うため、昆虫の形質転換ベクターであるpiggyBacを用いて、各遺伝子のプロモーター上流域をEGFP遺伝子につないだレポーターアッセイ・ベクターを導入した形質転換ナミテントウを作出した。各コンストラクトにつき、独立した46の系統が得られ、その形質転換効率は、5.17.7%であった。2.ミュラー型擬態を示すテントウムシ科内の種を用いた解析ニジュウヤホシテントウから、クチクラの硬化に関わる酵素遺伝子としてebony、メラニン合成経路で作用する酵素遺伝子としてth、yellow、ddc、lac 2のcDNAをクローニングした。次に、larval RNAi法を行い、成虫クチクラの着色を観察した。その結果、ナミテントウとニジュウヤホシテントウの2種間で最も顕著な違いが現れたのはebonyのRNAiであった。ナミテントウでは黒色領域が拡大しただけだったのに対し、ニジュウヤホシテントウでは赤色領域が黒色に変化した表現型が観察された。以上の結果より、ニジュウヤホシテントウの赤い斑紋はebonyによって制御されることが明らかとなった。3.テントウムシと上科レベルで異なるヘリグロテントウノミハムシを用いた解析ヘリグロテントウノミハムシの斑紋形成において重要な役割を果たすことが推定されるyellow遺伝子をヘリグロテントウノミハムシよりクローニングした。他の昆虫の配列と比較したところ、アミノ酸レベルで6071%の相同性が認められた。現在、larval RNAi法を用いた機能解析を行う準備を進めている。
放射光ホログラフィー法によるマイクロ立体構造体の作成プロセスの確立

1.ホログラフィックリソグラフィー用X線マスクの再試作前年度までの露光実験では、X線マスクの吸収体であるAuの厚みが薄すぎたため、回折効果により0次-2次までのパターンがレジスト上に確認できたものの、ホログラフィックな像が確認できるまでには至らなかった。そこでAuの厚みを300nmまで厚く蒸着したX線マスクを作製し、干渉効果により「IMS」の文字が表れるX線マスクを用意した。また実際に単色化した放射光により露光実験を行うビームラインはUVSOR-BL4A1であり、このビームラインではMo/Si多層膜ミラーによって55eV-93eVまでの光が分光できる。計算によると90eVで最大輝度を得ることができるため、X線マスクのパターンも90eVの単色光による露光を想定して設計した。2.分子科学研究所UVSOR-BL4A1での露光実験本研究では、UVSOR-BL4A1ビームラインの出力光を光源として、比較的感度の高いZEPポジ型レジスト材を感光させ、X線マスクとしての性能やパターンの精度などを確認する予定であった。ところが本年度前期の露光実験の際に、UVSOR-BL4A1に設置されている多層膜ミラー分光器のミラー角度微調整用インチワームコントローラーが故障し、露光実験の遂行が不可能な状態となった。コントローラーが復旧した本年度後期に再度露光実験を行う予定であったが、次は他のビームラインユーザーの不注意により真空事故が発生し、復旧作業に1ヶ月ほど要した。BL4A1が使用可能になった頃、今度はUVSOR電子蓄積リング内で水漏れ事故が起こり、UVSORの運転が数ヶ月間にわたり停止する事態になった。3.高度産業科学技術研究所ニュースバルBL7Aでの露光実験上記のような理由から、ニュースバル放射光施設アンジュレータービームラインBL7Aを利用した露光実験の再開を検討した。今年度後期に性能評価が終了したビームラインである。今後はニュースバルBL7Aでの実験に特化し、除振機能を付加したマスク-レジスト間距離が調整できるBL7A専用の露光ステージを開発し、本研究を続行して行く。本研究のホログラフィックリソグラフィーには、良好な単色光源と高精度で作製されたX線マクスが不可欠である。一般にLIGAプロセスで使用されるX線は1keV以上のエネルギー領域の光であるが、X線の回折効果を応用する本研究において、初めからこのエネルギー領域に適応した微細パターンを持つX線マスクを開発するのは困難であると判断した。このため、技術的には比較的容易な100eV付近でのホログラフィックリソグラフィー技術を確立し、これと平行してlkeV以上のエネルギー領域での技術開発へと展開してゆくことにした。まず、電子ビーム露光装置にてSiCを支持材とし、100nm厚のAuの吸収体によってホログラフィックパターンをもつX線マスクを作製し、岡崎国立共同研究機構分子科学研究所UVSOR施設のMo/Si多層膜ミラー分光ビームラインBL4A1においてポジ型レジストZEP(日本ゼオン製)を用いて露光実験を行った。この結果、0次2次までのパターンが回折効果によりレジスト上に確認できたが、ホログラフィックな像が確認できるまでには至らなかった。これはAuの吸収体の厚みが薄すぎたため、X線マスク上に照射された光が全て透過してしまい、明瞭なコントラスト像を得ることが出来なかったためであると考えられる。このため、次回の露光実験では、Auの吸収体の厚みを300nmまで厚くして再度挑戦してみる予定である。また1keV以上のエネルギー領域で使用するX線マスクに関しても、最小線幅50nmの電子ビーム露光装置を用いることを前提に設計を開始した。さらに、最終的には姫路工業大学高度産業科学技術研究所ニュースバル放射光施設のX線ディープリソグラフィービームラインBL11にてホログラフィックLIGAを展開するために、15keV付近のエネルギー領域の光が分光できる多層膜ミラーの開発もスタートした。現在、多層膜ミラー自身は設計段階にあるが、将来的には多層膜ミラーの反射特性を評価する必要があるため、岡崎国立共同研究機構分子科学研究所UVSOR施設の2結晶型分光ビームラインBL7A(来年度4月からは1Aへ移設予定)に配置する多層膜ミラー反射特性測定器具を、主に真空回転機構導入器とSi光電流検出器から構成される装置を設計・製作した。また併せて、UVSORビームラインBL7Aで出力される分光光によりポジ型レジスト材ZEPが光量的に露光可能であるかを確認したところ、X線マスクなしで平均リング蓄積電流値100mAで4時間もあれば充分感光することが確認できた。来年度は100eV付近のエネルギー領域でのホログラフィックリソグラフィー技術の開発研究を引き続きUVSORビームラインBL4A1の出力光を用いて行い、1keV以上のエネルギー領域ではX線マスクの評価と多層膜ミラーの反射特性をUVSORビームラインBL7A(来年度4月からは1Aへ移設予定)で行う。最終的にはニユースバルビームラインBL11において、ポジ型レジスト材PMMAを用いた、3D-LIGAプロセスヘと展開してゆく予定である。

そこでAuの厚みを300nmまで厚く蒸着したX線マスクを作製し、干渉効果により「IMS」の文字が表れるX線マスクを用意した。また実際に単色化した放射光により露光実験を行うビームラインはUVSOR-BL4A1であり、このビームラインではMo/Si多層膜ミラーによって55eV-93eVまでの光が分光できる。計算によると90eVで最大輝度を得ることができるため、X線マスクのパターンも90eVの単色光による露光を想定して設計した。2.分子科学研究所UVSOR-BL4A1での露光実験本研究では、UVSOR-BL4A1ビームラインの出力光を光源として、比較的感度の高いZEPポジ型レジスト材を感光させ、X線マスクとしての性能やパターンの精度などを確認する予定であった。ところが本年度前期の露光実験の際に、UVSOR-BL4A1に設置されている多層膜ミラー分光器のミラー角度微調整用インチワームコントローラーが故障し、露光実験の遂行が不可能な状態となった。コントローラーが復旧した本年度後期に再度露光実験を行う予定であったが、次は他のビームラインユーザーの不注意により真空事故が発生し、復旧作業に1ヶ月ほど要した。BL4A1が使用可能になった頃、今度はUVSOR電子蓄積リング内で水漏れ事故が起こり、UVSORの運転が数ヶ月間にわたり停止する事態になった。3.高度産業科学技術研究所ニュースバルBL7Aでの露光実験上記のような理由から、ニュースバル放射光施設アンジュレータービームラインBL7Aを利用した露光実験の再開を検討した。今年度後期に性能評価が終了したビームラインである。今後はニュースバルBL7Aでの実験に特化し、除振機能を付加したマスク-レジスト間距離が調整できるBL7A専用の露光ステージを開発し、本研究を続行して行く。
性ホルモンによる卵管上皮線毛運動の調節機構の研究

モルモット卵管采上皮の線毛運動周波数(CBF)を測定した。CBFは卵巣周期に伴い変化した。CBFは排卵期に上昇し、排卵直後に低下した後徐々に増加し最高値となり、月経期直前に一過性に減少した後、月経期には低下し次のサイクルに入った。このCBF変化は、卵巣周期中のエストロゲンとプロゲステロン濃度の変化により調節されていた。さらに、CBF調節に両ホルモンは拮抗的に働いていた。すなわちエストロゲンはプロゲステロンの効果を抑制し、反対にプロゲステロンはエストロゲンの効果を抑制していた。この抑制効果は、レセプター以降のシグナルレベルで起こっていることが示された。本研究課題ではモルモットの卵管采線毛上皮細胞の線毛運動周波数(CBF)を測定し、生殖周期に伴いCBFが変化することを明らかにした。このCBF変化は生殖周期中に変化するエストロゲンとプロゲステロン濃度により決定されていた。すなわち卵胞期では、CBFは、βestradiol(βE_2)濃度上昇に伴い12Hzから15Hzへ増加したが、最高濃度に達すると12Hzに減少した。排卵、黄体期では、βE_2濃度減少に引き続きprogesterone(PRG)濃度が一過性に上昇し、CBFは12.5Hzに維持されていた。黄体期後、βE_2とPRG濃度は共に低く保たれ、CBFは18Hzに増加した後、徐々に減少した。βE_2 benzoate(βE_2B)とmedroxy PRG(mPRG)を皮下投与し、卵管采CBF変化を調べると、低濃度のβE_2B(4mg・day^<-1>・kg-water^<-1>)では、CBFは15Hzに増加し、高濃度のβE_2B(40mg・day^<-1>・kg-water^<-1>)では、CBFは12Hzに減少した。このβE_2BによるCBF変化はICI-182,780(βE_2受容体阻害剤)により消失した。mPRG(4-40mg・day^<-1>・kg-water^<-1>)は、CBFは12Hzに減少させ、mifepristone(PRG受容体阻害剤)はこのCBF変化を消失させた。両阻害剤の投与は、CBFを18Hzに増加した。このように、生殖周期中のCBFの変化は、βE_2BあるいはmPRG投与により再現された。本研究の結果は、ovariancycle中のモルモット卵管采のCBFがβE_2とPRGの濃度により決められていることを示している。また、エストロゲンが高濃度に維持されているときには、プロゲステロンの効果は認められず、反対にプロゲステロンが高濃度に維持されているときには、エストロゲンの効果は認められなかった。これらの結果は両ホルモンに相互作用が有る可能性を示唆している。これまでの研究成果から、モルモット卵管采の線毛運動周波数(CBF)が卵巣周期中に伴い変動するエストロゲンとプロゲステロンの濃度により決められていることを明らかにしてきた。すなわち、排卵に伴う急激なエストロゲンの上昇は一過性のCBF上昇を起こし、その後の低エストロゲン、プロゲステロン濃度によりCBFは徐々に上昇し、最終的に分泌期を維持するための高プロゲステロン濃度によりCBFは一過性に減少した。月経期の低エストロゲン、プロゲステロン濃度ではCBFは再度減少し次のサイクルになった。この卵巣周2期に伴うCBF変化はエストロゲン、プロゲステロンを投与することで再現できた。低エストロゲン濃度はCBFを増加、しかし高エストロゲン濃度はCBFを低下させた。また高プロゲステロン濃度ではCBFは減少した。両レセプターの阻害剤存在下、あるいは排卵が起こっていない若いモルモソトでは非常に高いCBFが維持されていた。一方で、エストロゲンが高濃度に維持されているときには、プロゲステロンの効果は認められず、反対にプロゲステロンが高濃度に維持されているときには、エストロゲンの効果は認められなかった。これらの結果は両ホルモン間の相互作用による可能性を示唆している。高濃度の両ホルモンは、非常に高いCBFを維持した。このことは、エストロゲンがプロゲステロンの効果を抑制し、反対にプロゲステロンがエストロゲンの効果を抑制していることを示している。この両ホルモンによるクロス反応は、レセプターの発現を抑えたためではないことがWestern biotにより示された。これらの結果から、エストロゲンとプロゲステロンのクロス反応は、レセプター以降のシグナルを相互抑制することで起こっていることが示唆された。
画像特徴抽出のためのHough変換アルゴリズムの設計と最適化に関する研究

本研究では、画像特徴抽出のためのHough変換を、理論的な面と実利用的な面の双方から検討し、アルゴリズム開発を行った。まず、理論的観点から、(1)移動物体の追跡機能と直線検出のHough変換を組み合わせることにより、検出感度を動的に設定し、中心視/周辺視といった人の目の視覚特性を模したアスカント・グランス・カメラ・ビジョン(Askant Glance Camera Vision;AGCV)をシステム的に実現した。(2)距離的な感度ばかりでなく、角度的な感度設計も可能なように、拡張Hough変換関数(EHT)の設計手順とパラメータの調整方法について一般化した。(3)直線検出の後処理としてのセグメント切り出し処理手法として、新たに、原画像の濃度分布をもとにセグメント端点の判別を行う方法を開発した。これとは別に、(4)2値化画像と線分のテンプレートとのパターンマッチングを行うことにより、「Hough変換」と「セグメント切り出し処理」を一気に行って線分を検出するアルゴリズムDTHT(Digital Template Hough Transform)を開発した。効率化の観点からは、種々のアルゴリズムを図形特徴の検出精度と処理速度(計算コスト)、およびパラメータ平面のサイズ(メモリコスト)の面から評価した。(5)まず、通常のHough変換(Hough Transform;HT)の他に、FIHT(Fast Incremental Hough Transform)、CHT(Combinatorial Hough Transform)、RHT(Randomized Hough Transform)、RVHT(Random Voting Hough Transform)、およびCHTとRHTを組み合わせた方法等によるHough変換アルゴリズム群を開発した。(6)これらを実画像に対して施し、検出精度、処理速度、メモリコストについて比較・検討し、それぞれのアルゴリズムの特長を明らかにした。実利用的な観点からは、Hough変換の核となるアルゴリズム群の整備に加え、(7)検出結果の3D的表示法の開発、ソフトウェア周辺利用環境について整備を行った。また、より汎用化するために、(8)開発した各種のアルゴリズムは、プログラムライブラリに蓄積した。プログラムライブラリはC言語の関数群で記述し、Windows環境などの最近のパソコンでもネットワークを介して利用できるようにした。
植物の宇宙放射線耐性メカニズムとゲノム不安定化に関する研究

エックス線、ガンマ線、UV-Bを、線量を変えてシロイヌナズナに照射し、誘発されたDNA損傷数を、DNA二本鎖切断(DSB)、一本鎖切断(SSB)、シクロブタン型ピリミジン二量体(CPD)に分けて定量した。この結果より、いずれの放射線でもDSB、SSB、CPDの3種のDNA損傷も誘発されるが、誘発される頻度は放射線の種類により異なることが示された。本研究において相同組換えマーカーを導入したゼニゴケ系統を得ることができた。DSB誘発試薬存在下にて培養したところ、相同組換えスポットが観察された。放射線の種類によって、誘発されるDNA損傷に特異性は見られるのかに関して解析するため、吸水後7日目のイネ幼苗を用い、紫外線とエックス線を、時間と強度を変えて照射した。昨年度と同様の方法を用い、放射線照射により生じたDNA損傷を、DNA鎖切断、シクロブタン型ピリミジン二量体、および酸化損傷に分けて定量解析した。その結果、エックス線照射によって、一本鎖切断は二本鎖切断の5倍程度生じていた。紫外線照射によって、一本鎖切断は二本鎖切断の2倍程度生じていた。各種放射線の照射により生じたDNA損傷には、どの修復酵素が機能しているのかに関して、野生型シロイヌナズナと、酸化損傷修復ならびにDNA鎖切断修復に関与するタンパク質の変異型シロイヌナズナを用いた解析を行った。放射線によりDNA損傷を誘発した後、通常栽培条件下に戻し、経時的にサンプルを回収し、残存する損傷数を定量した。その結果、イオンビームにより誘発された酸化損傷およびDNA鎖切断は、野生型および上記変異型シロイヌナズナのいずれにおいても、照射後数時間でほぼ残存しないことが分かった。各種放射線照射により相同組換え頻度が上昇するかに関して、平成24年度作製したプラスミドを用い、シロイヌナズナに形質転換を行った。プラスミド上の薬剤耐性遺伝子の発現を指標とし、形質転換後代の選抜を進めた。また新たに、苔類ゼニゴケを用いた解析を行うため、放射線の照射条件の検討を行った。各種放射線照射によりゲノムの不安定化が引き起こされるのかに関して、イネにおいて宇宙放射線照射によりDNAメチル化程度の変化が報告された論文を参考とし、放射線を照射した当代のイネを用い、参考論文と同じ領域のDNAメチル化程度の解析を行った。その結果、照射当代での変化は見られなかったため、照射後代世代のイネを用い、同様の解析を行う必要があると考えられた。放射線の種類によって、誘発されるDNA損傷に特異性は見られるかに関して、線量を変えて紫外線、エックス線、イオンビームを照射したシロイヌナズナとイネの葉からDNAを抽出した。非変性条件下において電気泳動を行いDNA二本鎖切断を、アルカリ変性条件下において電気泳動を行いDNA一本鎖切断を定量した。またUVエンドヌクレアーゼを用い、シクロブタン型ピリミジン二量体(cyclobutane pyrimidine dimer: CPD)生成部位特異的にDNAを切断し、定量に用いた。またエンドヌクレアーゼIIIを用い、酸化ピリミジン生成部位特異的にDNAを切断し、定量に用いた。その結果カーボンイオンビームでは、二本鎖切断が最も多く、ついでCPD損傷、酸化損傷が生じていた。また一本鎖切断は二本鎖切断の4分の1程度の頻度で生じていた。各種放射線の照射により生じたDNA損傷には、どの修復酵素が機能しているのかに関して、野生型シロイヌナズナと、酸化損傷修復に関与するタンパク質、またDNA鎖切断修復に関与するタンパク質の変異型シロイヌナズナを用い、イオンビームにより誘発されるDNA損傷を定量した。その結果、損傷の誘発程度はいずれの変異体も野生型と差がみられなかった。各種放射線の照射により相同組換え頻度が上昇するのかに関して、ルシフェラーゼ遺伝子を用い、配列の一部を繰り返した形をとるプラスミド、また配列の一部を逆鎖に繰り返した形をとるプラスミドを作製した。各種放射線照射によりゲノムの不安定化が引き起こされるのかに関して、野生型シロイヌナズナからDNAを調整し、メチル化DNA特異的抗体を用いた免疫沈降を行った。メチル化DNA特異的に切断する制限酵素を用い、得られたDNAのメチル化程度の確認を行った。また、イオンビームを照射したイネ、ならびにシロイヌナズナを生育させ、後代世代の種子を得た。放射線の種類によって、誘発されるDNA損傷に特異性が見られるかに関して、植物組織間での差異を解析するため、放射線照射したイネを地上部と地下部に分け、DNA損傷の種類ごとに損傷数を定量した。その結果、地上部と地下部において生じるDNA損傷は、紫外線照射では異なる傾向が見られたが、エックス線照射では同様の傾向が見られた。また、紫外線以外の放射線照射によってもCPD損傷が生じることを、CPD特異的な抗体を用いたELISA法により解析した。各種放射線の照射により生じたDNA損傷には、どの修復酵素が機能するのかに関して、昨年度までの解析により、修復酵素欠損シロイヌナズナにおいても、酸化損傷およびDNA鎖切断は数時間で修復されることを示した。そこで、CPD損傷に関して、光回復酵素以外の酵素による修復程度を明らかにするため、紫外線照射後に暗黒下に置き、経時的に回収したサンプルのCPD数を定量解析した。その結果、照射後6時間においても暗黒下ではCPD損傷は修復程度は低く、照射後6時間において酸化損傷およびDNA鎖切断が8割程度修復されることと比較して、CPD光回復酵素以外の酵素による修復速度は遅いことが分かった。

各種放射線照射により相同組換え頻度が上昇するかに関して、相同組換えマーカー遺伝子を苔類ゼニゴケに導入し、マーカー遺伝子であるビアラホス耐性を指標として導入個体を選抜した。得られた1系統に対して、DNA二本鎖切断を誘発するゼオシンを処理し、相同組換え頻度を検出した。また、ゼニゴケにおいてもCPD光回復酵素が紫外線耐性に関与するかを明らかにするため、CPD光回復酵素欠損、また過剰発現ゼニゴケを作製し、表面積の生長度を指標として紫外線耐性を検定した。その結果、基部陸上植物ゼニゴケにおいても、高等植物と同様に、CPD光回復酵素が紫外線耐性に重要な因子であることが明らかとなった。放射線の種類によって、誘発されるDNA損傷に特異性が見られるかに関して、CPD損傷定量法の特異性を解析した。CPD損傷を定量する方法として、CPD部位を特異的に切断した後、切断数をアルカリ変性電気泳動法にて検出することで、CPD数を切断数に変換して測定することが可能である。CPD損傷を切断する酵素として、昨年度まではMicrococcus luteusの破砕菌体から得られたタンパク抽出液を塩析法により粗精製したUV endonucleaseを使用していた。粗精製画分には多くの酵素が含まれるため、UV endonuclease以外の酵素によってもDNAが切断される可能性があった。そこで本年度は、市販されておりCPD特異的に切断することが知られている精製酵素であるT4 endonucleaseを使用し、昨年度までと同様の解析を行った。その結果、UV endonucleaseを使用した際と同様の結果が得られたことから、粗精製酵素であるUV endonucleaseを用いた場合でも、精製酵素と同様に、CPDを特異的に切断した結果が得られていたと考えられた。相同組換えマーカーを導入したゼニゴケ選抜系統を、DNA二本鎖切断誘導試薬であるゼオシン存在下にて培養したところ、50μMにおいて生育程度が約50%に阻害された。またその際、植物体あたり1箇所のβ-グルクロニダーゼの発色が見られたことから、低頻度ながら相同組換えが起こっていることが確認された。エックス線、ガンマ線、UV-Bを、線量を変えてシロイヌナズナに照射し、誘発されたDNA損傷数を、DNA二本鎖切断(DSB)、一本鎖切断(SSB)、シクロブタン型ピリミジン二量体(CPD)に分けて定量した。この結果より、いずれの放射線でもDSB、SSB、CPDの3種のDNA損傷も誘発されるが、誘発される頻度は放射線の種類により異なることが示された。本研究において相同組換えマーカーを導入したゼニゴケ系統を得ることができた。DSB誘発試薬存在下にて培養したところ、相同組換えスポットが観察された。昨年度までの定量解析により、これまでガンマ線やエックス線では誘発されないとされてきたCPD損傷が、ガンマ線照射によって一本鎖切断よりも高い頻度で誘発される結果を得た。この結果について、研究集会において発表したところ、異なる定量方法を用いても同様の結果が得られるのか、試す必要があるとの指摘を受けた。そこで、CPD損傷特異的な抗体を用いたELISA法による定量も行うこととした。
計算加工システムを利用した切削加工の最適作業設計に関する研究

切削加工において、加工精度、仕上面粗さ、加工時間などの制約条件を満足する最適な作業条件を選定することは大変難しい。現状では熟練者の経験や外部の専門家の知識に頼らざるをえない場合が多く、生産加工システムのなかでも、作業設計に関する問題解決の手法が最も遅れをとっている。本研究は、これらの問題を解決するための計算加工システムの開発を行い、最適作業設計への適用を図ろうとするものである。作業設計における最適切削条件の設定には、切削速度、送り、切込みの変更が、工具摩耗、工作物の熱変形、加工精度等にどのように影響するかを、全体として解析するためのシステムが必要である。開発した解析システムは、主としてマシニングセンタでのエンドミル加工における切削力、工具のたわみ、切削温度、工具摩耗、把持方法による工作物の変形、与えられた工具経路に対する工作物の非定常熱変形、熱応力を解析するものであり、これをエンジニアリングワークステーション上に構築した。計算加工システムを構成する個々のサブシステムは、それぞれ単独で使用する際にはそれほど問題は生じないが、これらの膨大なシステムを同時に動かすことは不可能である。したがって作業設計の能率を向上させるため、切削温度や切削力などについては、解析結果を教示したニューラルネットワークを作成して、切削条件から短時間にこれらを得る効率的な構成とした。連続切削である旋削加工、断続切削であるエンドミル加工の場合について検討し、良好な結果を得た。これを用いて旋削加工の場合には、工具摩耗や仕上げ面粗さの経時変化を同時に予測し、最適な切削条件を求めることが可能となった。また、エンドミル加工の場合には、AEセンサによる逃げ面摩耗幅のモニタリングを併用して、工具摩耗に関し逐次最適な条件を選定する手法を示した。
パネルデータを用いた個人間で異質な動学構造の分析法

経済変数の動学構造が観測個体ごとに異なっている場合に、パネルデータを用いて、動学構造の分布を調べるための手法を開発した。特に、平均、自己共分散、自己相関といった動学構造における重要な母数が、観測個体ごとに異なっている状況で、それらの分布を推定する手法を開発し、それらの手法の漸近的な振る舞いを分析した。さらに、ジャックナイフ法を用いたバイアス修正の方法とブートストラップ法による統計的推測の方法を開発した。モンテカルロシミュレーションによって、手法の有限標本での性質を検証し、また所得動学と生産性動学に関する実証分析を行った。今年度は自己共分散の分布の推定法の開発と、その統計学的性質の解明を行った。また分布の性質を表す平均や分散、分位点といった数量の推定法の開発を行った。自己共分散分布の推定量としては、まず個人ごとの自己共分散を推定し、それらの自己共分散推定量の経験分布を考えた。経験過程の理論を使用し、この分布の推定量の漸近的性質を解明した。しかし、分布推定量の漸近分布については、時系列の長さのほうが、横断面の大きさよりも、大きくないとバイアスが発生することが判明した。さらにこのバイアスは修正が難しいことがわかった。一方、分布の性質を示す平均や分散などの数量の推定を、分布推定量をもとに行ったところ、漸近的なバイアスのオーダーは小さくなることが判明した。さらに、これらの推定量のバイアスは、修正可能であることも判明した。なお、申請書の段階では、バイアスは、個人の異質性から発生するもののみを考慮していたが、推定する数量の非線形性から来るものも存在することが判明した。バイアスの修正法をジャックナイフ法を応用することで、開発した。さらにモンテカルロシミュレーションを行い、開発した推定量が、現実の所得パネルに似せた動学をもつデータの下で、適切に機能することを確認した。これらの研究成果を年度の終わりごろには、ある程度まとめることができた。そして、年度の終わりにかけて、計量経済学の研究集会と、大学の研究セミナーで発表を行った。今年度は、複数の自己共分散や平均の同時分布の推定法の開発、統計的推測のためのブートストラップ法の開発、さらにグループごとに分布に相違があるかを検定する手法の開発を行った。複数の自己共分散の同時分布の推定の開発は、研究計画書に記載した計画通りに遂行することができた。これにより、自己相関の分布の推定なども可能になった。しかし、モンテカルロシミュレーションを行ったところ、標本サイズが少ない場合に自己相関の分布の分散の推定においてバイアス修正を行うと負の分散が推定される場合があることがわかり、その問題を解決する必要がある。また自己共分散と平均の同時分布の推定法も開発した。これは研究計画にはなかったが、昨年度の実施状況報告書で今年度に実施する予定を立てた物である。ブートストラップ法については、研究計画にはなかったものの、統計的推測には簡便で有用な方法であることから追加的に開発を行うこととした。グループごとに分布に相違があるかを検定する方法は、研究計画では3年目の研究課題としていた物であるが、2年目に遂行することが出来た。これらの研究成果を、数々の学会や大学の研究セミナーなどで発表し、また研究成果を論文としてまとめ、京都大学研究所の発行するディスカッションペーパーに集録した。今年度は、これまで行った理論の結果をさらに弱い条件のもとで示すことができたことと、また開発した手法を使用した実証分析を行ったことが、主な実績である。理論については、前年度までに得られた結果では、平均や自己共分散あるいは自己相関の分布の推定の際には、横断面での標本サイズよりも時系列の長さの方が大きいという条件が必要であった。今年度行った研究により、時系列の長さの方が小さい場合でも分布の推定と推定量の漸近分布の導出が行う事ができた。所得のパネルデータなどの、いわゆるミクロパネルデータでは、時系列の長さの方が横断面での標本サイズよりも小さいことが通常であるため、この研究成果により開発した手法の応用範囲が広がった。また、開発した手法を用いて所得動学と生産性動学に関する実証分析を行った。これらの動学構造には個人あるいは企業間での異質性が認められた。また所得の高い人ほど所得へのショックは小さいといった知見を得ることができた。これらの研究成果を、数々の学会や大学の研究セミナーなどで発表し、また研究成果をまとめた論文を学術雑誌に投稿した。申請書に記載した2年目の研究の計画については、おおむね予定通り達成できた。さらに、当初の計画にはなかった平均と自己共分散の同時分布やブートストラップ法による統計的推測の方法の開発や、3年目に計画していたグループ間の分布の相違を検定する方法の開発を行った。一方で、予定したソフトウェアの開発については遅れがでている。プログラム自体は概ねできているものの、マニュアルができておらず、ソフトウェアの開発は3年目に持ち越すことになる。

もう一点の問題は自己相関の分布の分散を推定する方法を改善する必要があることで、この点も3年目に持ち越すことになる。以上のように、計画と比較して予定よりも進展している部分と、遅れている部分とが、双方ともあるため、「おおむね順調に進展している。」と記載した。予定より早く完了した部分と遅れている部分とを合わせると、予定通り3年目に研究を完了出来るものと思われる。計量経済学3年目は、ソフトウェアの開発と予測問題への応用を中心に研究を進める予定である。なお、研究計画に記載したグループごとに分布に相違があるかを検定する方法については2年目に終えている。また自己相関の分散の推定法の改善を行う予定である。特にソフトウェアの開発を進めていきたい。またそれに平行していつくか実際のデータを用いた実証例を作り、この研究で開発した方法の有用性を応用研究者にアピールし、実証研究で広く使用されるための環境を整えていきたい。予測問題への応用は、これまでの研究の成果を鑑みるにそれほどの困難はなく遂行できるものと思われる。一方で自己相関の分布の分散の推定をいかにして改善するかは、試行錯誤が必要となり、どのような形で目的が達成されるかは、現状では不明である。もっとも現状の方法でも理論的な正当化でき、また標本のサイズが十分に大きい場合は問題もない。そのため現状の方法でも成果として公表することは可能である。標本のサイズがそれほどは大きくない場合にどのようにして改善するかが問題となる。3年目のうちに論文を学術雑誌に投稿できるように研究を完成させる予定である。またこれまでに引き続き、積極的に学会や大学のセミナーなどで発表して行く予定である。申請書に記載した1年目の研究の計画は、おおむね予定通り達成できた。したがって、おおむね順調に進展していると記載した。ただし、分布関数の推定については、そのバイアスの大きさが、当初予想していたものよりも大きいことがわかり、その修正を図ることは難しいことが、研究の成果によって判明した。そのため、分布関数それ自体ではなく、分布を表現する平均や分散などの数量のバイアス修正に重点を置くことにした。これらのバイアスは修正が可能であることが判明した。また、バイアスの修正法は、当初は解析的な方法を考えていたが、ジャックナイフ法による修正法の方がより簡便なことから、ジャックナイフ法によるバイアス修正法を中心に考えていくこととした。ただし、これらの研究計画からの変更は、研究全体で見たときの進捗状況の遅れにはつながっておらず、当初予定していた研究の目的を、当初とは少し違った方法で達成したということである。研究計画が、おおむね予定通りに進んだことから、次年度以降の研究の推進方策もおおよそは申請書に記載した計画にもとづいて行う予定である。2年目の平成26年度の研究では、自己相関などの分布の推定法の開発と、その統計的性質の解明を行う。そのために1年目において構築した自己共分散の分布の推定方を、複数の自己共分散の同時分布の推定へと拡張する。
幾何学的特徴に基づく離散データの幾何形状誤差の厳密解法

本研究は、形状の離散測定データに対し、(1)形状のもつ自由度を厳密に満足するようにその測定データに理想的幾何形体をあてはめる手法を、(2)幾何学的特徴に基づいて研究するものであり、最大内接、あるいは最小外接、最小領域などの条件を厳密に満足するように形体のパラメータを測定データに基づいて算出するものである。本研究ではその算出アルゴリズムに、幾何学的な特徴、すなわち形体に固有の幾何学的条件を加味することにより、従来の盲目的探索法に比べ、(1)探索時間を大幅に(約1/101/25)短縮でき、かつ(2)解は幾何学的に厳密であるものが得られるものである。今年度は、まず、この考え方を実用上の要求の高い円形体について適用し、その有効性を確認した。すなわち、測定データにあてはめる形体のあてはめ方を内接基準、外接基準、最小領域基準の3通りで開発し、厳密解が短時間のうちに求められることを確かめた。次いで、この考え方を一般化し、より低次元の直線形体、平面形体に適用する場合の定義を行ない、それに基づいたアルゴリズムの開発方針を明確にした。したがって、今後このアルゴリズムに従った具体的なソフトウェアの展開は極めて容易で機械的な作業となる。さらに、上記考え方を球形体に発展させ、同様に解法のアルゴリズムを開発した。これも平面形体同様具体的なソフトウェアへのインプリメントは容易であるが、検証には具体的測定データで適用できるものが無いことからシミュレーションデータの作成を併せて行なわねばならず、重調和関数などによるジェネレーション手法が検討課題となった。以上、本研究の目的は概ね遂行され、さらに今後発展させるための課題も明確となった。特に、円筒やより複雑な幾何形体に対する幾何学的厳密解であることの証明が最優先である。
IoT技術の活用による救急車の制振性の向上に関する研究

脳血管障害で搬送される傷病者は,高血圧の状態にあることが多く,最高血圧が200mmHgを超えることも稀ではない.そのため,頭部にわずかな振動が作用しただけでも,再出血や脳動脈瘤破裂を起こす危険性がある.振動の主な要因は,道路路面の凹凸である.安全安心な救急搬送を実現するためには,この路面凹凸に対処する必要がある.本課題の目的は,IoT技術を活用して,過大な振動を引き起こす路面の凹凸箇所を事前に特定しておき,その場所を通過する前に振動吸収特性を最適に調整する予測型セミアクティブ防振架台を試作し,振動吸収率の改善を実験的に確認することである.平成30年度は,衝撃吸収用のバネとして非線形特性を持つ空気バネを使用したときの防振性能を検証し,強い非線形特性があっても振動が吸収できることを明らかにし,その結果を公表した.また,振動の予測調節法に関して特許出願した.一方,試作機の製作に向けて,防振部の構造設計に取り組んだ.サイズ制約と重量制約のもとで,体重10180 kgの傷病者に対して,0.120 Hzのフロア振動を吸収する装置の構造と振動吸収装置の組合わせの最適化を,数値シミュレーションを通じて実施した.セミアクティブ系の装置で広範な傷病者の体重に対応するためには,1種類のバネでは固有振動数の調整が困難であり,振動吸収が十分でないことが判明し,実現可能(入手可能)な異なる種類のバネを組合わせて最適化を図った.この最適化については,外部公表に値する十分な成果を得るまでには至ってはいない.平成30年度に予定していた課題は,防振部の構造設計であった.決定すべきパラメータは,架台のフレーム形状やバネ・ダンパの取付け方といった構造に関するものと,バネの組合わせ(バネ定数の組合わせ)に関するものである.それぞれの組合わせのパラメータセットに対して,ダンパの粘性係数の最適値の割り出しを試みた.非常の多くの組合わせのパラメータセットがあり,かつ各パラメータセットに対する粘性係数の最適値の割り出しにも多くの時間を要したため,パラメータの最適化は年度内には完了せず,次年度も継続することとなった.よって,進捗状況はやや遅れていると評価した.2019年度は,引き続き構造設計に取り組み,装置の試作に取りかかる.ダンパの減衰力と空気バネの内圧を調整するコントローラも準備する.最近のIoT用マイコンボードにはアナログ出力として,PWM出力機能が標準装備されていることが多い.PWM出力を疑似的にリニア出力形式に変えるアナログフィルタ回路を設計し,予測調整に必要なコントローラを準備する予定である.脳血管障害で搬送される傷病者は,高血圧の状態にあることが多く,最高血圧が200mmHgを超えることも稀ではない.そのため,頭部にわずかな振動が作用しただけでも,再出血や脳動脈瘤破裂を起こす危険性がある.振動の主な要因は,道路路面の凹凸である.安全安心な救急搬送を実現するためには,この路面凹凸に対処する必要がある.本課題の目的は,IoT技術を活用して,過大な振動を引き起こす路面の凹凸箇所を事前に特定しておき,その場所を通過する前に振動吸収特性を最適に調整する予測型セミアクティブ防振架台を試作し,振動吸収率の改善を実験的に確認することである.平成29年度は,1振動発生源を特定する解析サーバの構築,2防振架台の最適調整法に取組んだ.1では,走行データ(緯度,経度,速度,振動強度)を計測し,携帯回線を通じて外部サーバにデータを転送する車載機器をスマートフォンを利用して製作した.同時に受け側のサーバも製作し,多量に送られてくる走行データから,過大な振動を引き起こす路面の凹凸箇所を自動的に割り出す機能を組み込んだ.製作した車載機器を実験車両に搭載し,走行データを0.1秒ごとにリアルタイムでサーバに転送できることを確認した.2では,路面の高さが水平距離に応じて正弦波的に変化するといった単純な状況であるものの,振動吸収性能を最大にする防振架台のバネ定数と粘性係数の最適値を割り出すプログラムを試作し,コンピュータシミュレーションで効果を確認した.12に関する成果については,学会発表で公表した.H29年度に当初予定していた課題は,1振動発生源を特定する解析サーバの構築であった.走行データを収集する車載機器および振動発生源を特定するサーバプログラムの構築まで実施したが,振動発生源の検出精度検証のためには多量の走行データが必要なる.H29年度では,同一道路を1回当たり約40分で合計100回走行したときのデータを取得して検証したが,時間をかけてより広い地域のデータを確保して検証する必要がある.この課題に加えて,H30年度に予定していた2防振架台の最適調整法について,先行的に取組むことができた.以上より,H30年度の進捗状況として,おおむね順調に進展したと判断した.脳血管障害で搬送される傷病者は,高血圧の状態にあることが多く,最高血圧が200mmHgを超えることも稀ではない.そのため,頭部にわずかな振動が作用しただけでも,再出血や脳動脈瘤破裂を起こす危険性がある.振動の主な要因は,道路路面の凹凸である.安全安心な救急搬送を実現するためには,この路面凹凸に対処する必要がある.本課題の目的は,IoT技術を活用して,過大な振動を引き起こす路面の凹凸箇所を事前に特定しておき,その場所を通過する前に振動吸収特性を最適に調整する予測型セミアクティブ防振架台を試作し,振動吸収率の改善を実験的に確認することである.

平成30年度は,衝撃吸収用のバネとして非線形特性を持つ空気バネを使用したときの防振性能を検証し,強い非線形特性があっても振動が吸収できることを明らかにし,その結果を公表した.また,振動の予測調節法に関して特許出願した.一方,試作機の製作に向けて,防振部の構造設計に取り組んだ.サイズ制約と重量制約のもとで,体重10180 kgの傷病者に対して,0.120 Hzのフロア振動を吸収する装置の構造と振動吸収装置の組合わせの最適化を,数値シミュレーションを通じて実施した.セミアクティブ系の装置で広範な傷病者の体重に対応するためには,1種類のバネでは固有振動数の調整が困難であり,振動吸収が十分でないことが判明し,実現可能(入手可能)な異なる種類のバネを組合わせて最適化を図った.この最適化については,外部公表に値する十分な成果を得るまでには至ってはいない.平成30年度に予定していた課題は,防振部の構造設計であった.決定すべきパラメータは,架台のフレーム形状やバネ・ダンパの取付け方といった構造に関するものと,バネの組合わせ(バネ定数の組合わせ)に関するものである.それぞれの組合わせのパラメータセットに対して,ダンパの粘性係数の最適値の割り出しを試みた.非常の多くの組合わせのパラメータセットがあり,かつ各パラメータセットに対する粘性係数の最適値の割り出しにも多くの時間を要したため,パラメータの最適化は年度内には完了せず,次年度も継続することとなった.よって,進捗状況はやや遅れていると評価した.H30年度は,車両の緯度LAT,経度LNG,速度V,傷病者の体重Mの情報から,振動吸収率を最大にする防振架台のバネ定数Kと粘性係数Cの最適値を算出するサーバプログラムをモデルベース開発する.まず,試作機の3次元シミュレータを作成し,実験車両および救急車から取得した走行データに基づいて防振架台の振動を再現するシミュレーション環境を整備する.続いて,様々なVとMに対して,振動吸収率を最大にするKとCをシミュレーションベースで算出する.サーバプログラムは,KとCの最適値を返す関数(K,C)=function(LAT,LNG,V,M)の形で実装する.2019年度は,引き続き構造設計に取り組み,装置の試作に取りかかる.ダンパの減衰力と空気バネの内圧を調整するコントローラも準備する.最近のIoT用マイコンボードにはアナログ出力として,PWM出力機能が標準装備されていることが多い.PWM出力を疑似的にリニア出力形式に変えるアナログフィルタ回路を設計し,予測調整に必要なコントローラを準備する予定である.H29年度に購入を予定していたワークステーションを,次年度予算も利用して購入する計画に変更したため.ダンパユニットの必要数の半分の入手が注文後6ヶ月かかり,次年度に持ち越しになったため残額が発生した.2019年度中に使用予定である.
心不全モデルを用いた治療薬の開発

強心薬は急性心不全および慢性心不全の急性増悪期に起こる心筋収縮不全の治療に不可欠の薬物である。現在臨床的に使用されている強心薬であるジギタリス、カテコーアミン、選択的PDEIII阻害薬は、すべて心筋細胞内Ca濃度上昇によるCaトランジェントのピークの増高により、トロポニンCへの結合Ca量を増加することにより、陽性変力作用を惹起する(Caモビライザー)。これらの強心薬は共通の欠点として、細胞内Ca過剰負荷による不整脈の発現、心筋細胞障碍、心筋細胞死などの危険性とつねに背中合わせである。一方、細胞内Ca結合以降の過程で作用する強心薬であるCaセンシタイザーはこれらの欠点を持たない。今回、ウサギ容量負荷心不全モデルおよびアシドーシスにおいてこれら強心薬の効果がどのように修飾されるかを研究した。ウサギ心不全モデルから単離した心室筋細胞にindo-1を負荷して細胞短縮とCaトランジェントとの関係を分析した。Caモビライザーとしては細胞外液Ca濃度上昇、イソプロテレノール、ジヒドロウアバインなどを用い、CaセンシタイザーとしてはSCH00013、EMD57033、UD-CG212Cl、OR-1896、レボシメンダン、ピモベンダンなどを使用した。心不全モデルではCaモビライザーの強心薬としての効力が著しく減少する状況においてもCaセンシタイザーは効果的な強心作用を発揮しうることが明らかにされた。また、正常イヌから摘出した心室肉柱標本にカルシウム感受性発光蛋白エクオリンを負荷しアシドーシスの影響を調べた。アシドーシスの影響については個々のCaセンシタイザーにより強心作用の影響のされ方は著しく異なることが明確となった。うっ血性心不全は症状の重篤度と予後が不良なことから、循環器疾患の中で最も重篤な疾患の一つである。その病態生理の分子・細胞および組織レベルにおける解明と個体レベルにおける統合的な疾患の理解は、新しい治療法の開発のために不可欠な課題である。本研究では新しい薬物治療の開発を目指して、その基礎となるデータを得るために実験を行った。日本白色ウサギに頸動静脈シャントを作成することにより心臓に容量負荷をかけ12週間飼育すると、心肥大と左心室拡張期圧(LVEDP)の上昇が起こり、うっ血性心不全の初期の循環動態が達成される。このような状態の摘出心から単一心筋細胞を単離し、Ca感受性蛍光色素indo-1を負荷し、代表的なCaセンシタイザーであるEMD57033及び新規CaセンシタイザーSCH00013を用いて実験を行った。このモデルで誘導される比較的軽度な循環不全状態においても、β受容体を介する調節(イソプロテレノール及びドブタミンの作用)は早くも不全状態に陥ってくるが、Caセンシタイザーの効果は保持された。SCH00013はEMD57033と異なり拡張期心筋細胞長に影響を及ぼさなかった。またSCH00013は軽度のCa感受性増強作用により強心作用を発揮するが、心拍数上昇作用を持たないユニークな薬理学的プロファイルを持つ治療薬としてうっ血性心不全患者への治療効果が期待される。一方、最近のうっ血性心不全治療の方向性は心筋保護療法が主体であり、利尿薬、血管拡張薬とともに、以前は禁忌とされていた交感神経β受容体遮断薬がそのエネルギー減少作用から治療薬として注目を集めている。しかしその心抑制作用はやはり治療の障害になり、PDEIII阻害薬との同時投与などが試みられている。本研究で作用機序が解明されたUK-1745はPDEIII阻害作用による軽度な強心作用を持つβ遮断薬としてうっ血性心不全患者への治療効果が大いに期待される。