hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
プラントにおける実体概念の展開について

1.所謂初期対話篇群に於ける実体概念の成立過程を特に『リシュミス』を中心に検討した.ここでは「実体」という話はでてこないものの「友愛」のテーマを媒介にして,同一性を保つ自己(人格)の確立は如何にして可能かという探求が進められており,実体の基礎概念が素朴な形で成立途上にあることを把握することができた.2.移行期に位置づけられる『ゴルギラス』では,「善」「調和」「宇宙の秩序」が同一視され,評価語の指示する所が,同一性,公共性,実在性をもつものを前提し,具体的には「宇宙」に顕現しているとの世界観が浮上した.3.中期対話篇『国家』では特に太陽の比喩,線分の比喩,洞窟の比喩の比較により,認識の諸段階をプラトンは明らかにしていること,プラトンが感覚界を幻影,叡智界を実在として区別したとの通俗解釈は成立せぬこと,従って感覚的個物にもある種の実体概念を適用していることが推定された.4.批判期と称される『パルメニデス』では中期対話篇で超越性の強調されていたイデアが,人間の認識を成立させる先天的な枠組として了解されるべきものとして語られていることが推測された.特に『パルトニデス』研究前史を検討した中で新カント学派の解釈が重要であることを確認した.5.後期対話篇群では『テアイテトス』に於て,プロタゴラス,ヘラクレイトスを弁証的に論駁する過程の中で,如何なる相対主義も,同一性,恒常性,公共性をもった実体を前提とせねば,その主張を語る言語も成立しえぬことが,次第に明らかにされて行く道程を実証することができた.1.所謂初期対話篇群に於ける実体概念の成立過程を特に『リシュミス』を中心に検討した.ここでは「実体」という話はでてこないものの「友愛」のテーマを媒介にして,同一性を保つ自己(人格)の確立は如何にして可能かという探求が進められており,実体の基礎概念が素朴な形で成立途上にあることを把握することができた.2.移行期に位置づけられる『ゴルギラス』では,「善」「調和」「宇宙の秩序」が同一視され,評価語の指示する所が,同一性,公共性,実在性をもつものを前提し,具体的には「宇宙」に顕現しているとの世界観が浮上した.3.中期対話篇『国家』では特に太陽の比喩,線分の比喩,洞窟の比喩の比較により,認識の諸段階をプラトンは明らかにしていること,プラトンが感覚界を幻影,叡智界を実在として区別したとの通俗解釈は成立せぬこと,従って感覚的個物にもある種の実体概念を適用していることが推定された.4.批判期と称される『パルメニデス』では中期対話篇で超越性の強調されていたイデアが,人間の認識を成立させる先天的な枠組として了解されるべきものとして語られていることが推測された.特に『パルトニデス』研究前史を検討した中で新カント学派の解釈が重要であることを確認した.5.後期対話篇群では『テアイテトス』に於て,プロタゴラス,ヘラクレイトスを弁証的に論駁する過程の中で,如何なる相対主義も,同一性,恒常性,公共性をもった実体を前提とせねば,その主張を語る言語も成立しえぬことが,次第に明らかにされて行く道程を実証することができた.
ダイイングコードによる組織破壊・修復バランスの制御機構の解明

本研究では、死細胞を核としてマクロファージや線維芽細胞が集積するユニークな微小環境のcrown-like structure(CLS)に着目して、細胞死が誘導する慢性炎症の分子機構を検討している。今年度は、急性腎障害のモデルである腎虚血再灌流障害を用いて、CLSの新たな病態生理的意義を明らかにした。即ち、虚血再灌流障害により細胞死に陥った尿細管上皮細胞をマクロファージが取り囲むCLSが病変部位に形成され、腎障害が遷延することを見出した。この時、死細胞センサーのMincleを欠損すると、炎症がより早期に収束し、尿細管の再生・修復が促進して腎機能が保持された。従来、Mincleシグナルによる炎症性サイトカイン産生が知られていたが、今回新たに、Mincleシグナルが死細胞の貪食を抑制することを見出した。CLSにおいてMincleシグナルが活性化すると、死細胞クリアランスが低下することにより慢性炎症が持続し、腎障害の遷延化をもたらすことが想定される。本研究を通して、肥満(脂肪組織)、非アルコール性脂肪肝(肝臓)、急性腎障害(腎臓)において、共通の微小環境であるCLSを同定した。いずれも実質細胞の細胞死を核として、マクロファージなど間質細胞が集積して形成され、炎症慢性化に働く。一方で、細胞死の種類や死細胞センサー、構成細胞の起源などに相違があることも判明し、疾患や臓器に特異的なメカニズムが存在することが明らかになった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、独自に開発した非アルコール性脂肪肝炎(NASH)モデルを用いて、細胞死を起点とする慢性炎症の分子メカニズムを検討している。既に、中枢性に摂食を制御するメラノコルチン4型受容体(MC4R)欠損マウスに高脂肪食を負荷することにより、肥満やインスリン抵抗性を背景として、脂肪肝、NASH、肝細胞癌を経時的に発症するユニークなNASHモデルを作製していたが、本年度、脂肪肝を発症したMC4R欠損マウスに対して少量の四塩化炭素を単回投与し、肝細胞障害を惹起することにより、1週間の過程でNASHを発症する新たなNASHモデルを作製した。これにより、肝細胞死を起点としてマクロファージや線維芽細胞が集積する特徴的な微小環境(CLS: crown-like structure)の形成過程や、構成するマクロファージの由来、動態などについて、新たな知見を得ることができた。即ち、肝組織マクロファージがCD11c陽性に形質転換することによりCLSを形成し、線維芽細胞の活性化や線維化を誘導する。一方、ケモカイン受容体CCR2を介して肝臓に浸潤するマクロファージは、CLS形成に必須ではなかった。そこで、NAFLD/NASH症例の肝組織像を検討したところ、CD11c陽性CLSは、balooningと正の相関を示し、NASスコアで5-6、fibrosis stage IIでピークとなった。このように、CD11c陽性マクロファージで構成されるCLSは、ヒトとマウスのNASHにおいて肝線維化の病理組織マーカーとなることが明らかになった。独自の動物モデルを用いて、細胞死を起点とする特徴的な微小環境の分子メカニズムを明らかにするとともに、ヒトにおける病態生理的意義を見出した。CLSにおいて、線維芽細胞が活性化される分子メカニズムを検討することにより、細胞死を起点とする間質細胞の細胞応答の全貌を明らかにしたい。
ガス壊疽菌産生壊死毒素による急性心原性ショックの病態生理機構の解明

自立拍動するラット心筋細胞のα毒素による拍動停止は細胞膜にα毒素が孔を形成した結果、細胞質内Ca^<2+>の過剰によるミトコンドリア障害からのATP産生の低下やATPの枯渇によることが明らかとなった。細胞膜へのα毒素の結合および細胞致死活性には338および342番目のトリプトファン、340番目の疎水性アミノ酸、339番目の負電荷アミノ酸の存在が重要であることが明らかとなった。α毒素はC.septicum(NCTC 547株)から既存の方法に従って精製した。自立拍動する心筋細胞を胎齢16日Wister系ラットより調製し、α毒素添加後の心筋細胞の収縮変化を顕微鏡下でビデオ画像として取り込み、拍動解析ソフトにより解析を行った。α毒素を心筋細胞に添加したところ、まず心筋細胞の拍動リズムが速くなり、その後細胞死が起こる前に急速に拍動停止に至った。拍動停止時の心筋細胞膜上でのα毒素の分子動態を明らかにするため、α毒素添加後の心筋細胞を回収し、ショ糖密度勾配遠心により分画後、Western blottingを行いα毒素を検出した。拍動停止直後に回収した心筋細胞から毒素オリゴマーと見られるバンドが検出された。毒素添加1時間後に回収した細胞ではオリゴマー形成の増加がみられた。α毒素の細胞膜上での分子動態の過程においてどの時期に心筋細胞の拍動停止を引き起こすかを明らかにするため、α毒素の細胞毒性を阻害することが知られているパルミチン酸でα毒素を処理後、心筋細胞に添加した。パルミチン酸処理毒素では拍動停止時間の大幅な延長がみられた。Western blottingによりパルミチン酸処理毒素を添加した心筋細胞からは毒素オリゴマーが検出された、これらの結果からパルミチン酸処理による拍動停止時間の延長はα毒素のpore形成が阻害されることによると考えられ、心筋細胞の拍動停止にはα毒素がオリゴマーとなり、膜上でporeを形成していることが必要であることが明らかとなった。活性化α毒素は366残基のアミノ酸で構成されており、相同性の高いAeromonashydrophilaのヘモリジンで解明されている結晶構造より高次構造が推測されている。これまでの解析結果から細胞膜貫通領域はK^<203>Q^<232>であり、アクチンとの結合に関与する細胞質内領域は膜貫通領域からC端側に存在していると考えられる。特に333番目から342番目のアミノ酸領域にトリプトファンに富む特異的な領域が存在しており、何らかの細胞分子と結合している可能性が考えられる。そこで、今年度はこの領域に点変異体を作成し、細胞障害活性を指標として、アクチンあるいは他の細胞分子へのα毒素のトリプトファンに富む領域の結合について解析した。組換えα毒素遺伝子を鋳型にし、点変異体作成キットを用いて333,337,338,339,340,341,342番目のアミノ酸をアラニン、アルギニンまたはフェニルアラニンに置換した点変異体を作成した。それぞれ大腸菌で発現させ、精製後実験に使用した。W338A, 3W40A, W342Aはいずれも毒素活性が完全に消失した。W338FおよびW342Fは毒素活性が減少したがW340Fは活性を保持していた。339番目のアスパラギン酸はリジンに変異させ電荷を変えた時のみ活性が減少した。その他のアミノ酸置換では活性に変化は見られなかった。Toxin overlay assayでの、点変異体の細胞可溶性分子への結合解析において、毒素活性が減少した変異体にのみ結合が見られなかった。以上のことから338および342番目のトリプトファン、340番目の疎水性アミノ酸、339番目の負電荷アミノ酸の存在が毒素活性および細胞構成分子との結合に重要であることが明らかとなった。しかしトリプトファンに富む領域のいずれのアミノ酸もアクチンとの結合には関与しなかった。これまでの結果より、心筋細胞が拍動停止に至る時点でα毒素がpore形成に至っていることから、濃度勾配により細胞内外へのイオンの移動が起こると予想される。今年度は、心筋収縮に直接関与するイオンであるCa^<2+>に焦点を絞り、毒素添加時の心筋細胞内Ca^<2+>濃度の変化が心筋細胞の拍動に与える影響を調べた。α毒素処理時のCa^<2+>濃度が生理条件下での細胞外および筋小胞体内に近い高濃度(1mM)の場合と、細胞質内Ca^<2+>濃度に近い低濃度(0.1μM)の場合とで心筋細胞の拍動変化に違いがみられた。Ca^<2+>濃度が1mM以上の場合、心筋細胞は拍動リズムが早くなった後、拍動を停止しその後拍動の再開は見られなかった。

拍動リズムが早くなるという現象は、筋小胞体内のCa^<2+>が過剰になることにより、筋小胞体からのCa^<2+>放出頻度が増加したためであると考えられる。Ca^<2+>濃度が0/1μM以下の場合、心筋細胞は拍動リズムが早くなる前に拍動を停止し、その後一時的に拍動が再開した。細胞外へのCa2+の流出により細胞質内Ca2+濃度が低くなり拍動が一旦停止すると考えられる。その後、Ca^<2+>ポンプにより細胞質内Ca^<2+>が筋小胞体内へ取り込まれると細胞質内Ca^<2+>濃度が細胞外に比べ低くなるため、細胞外から細胞質内へのCa^<2+>の流入が起こり、筋小胞体内へCa^<2+>が蓄積されることで拍動が再開したものと推察される。一方、拍動を停止した心筋細胞へATPを添加すると拍動が再開した。細胞質内Ca^<2+>の過剰によるミトコンドリア障害からのATP産生の低下や、激しい収縮運動によるATPの消費などによりATPが枯渇した可能性が考えられる。この結果、心筋細胞が収縮不能となり拍動が停止したと推察される。
シリカ担持かご型トリアルキルホスフィンによる協奏機能触媒の開発

1.シリカ担持かご型ホスフィン[silica]-SMAPに関する研究シリカゲル表面上にジシロキサン結合を介してSMAP骨格を直接結合させることにより得られるシリカ担持ホスフィン[Silica]-SMAPは、構造的剛直さのため一つの金属中心に対して2つ以上のリン中心で配位することができないことが最大の特徴である。しかもリン原子の周りの立体障害は究極的に小さく、独特の配位空間を形成すると考えられる。本研究では、[Silica]-SMAPと[lrCl(1,5-cyclooctadiene)]]_2から調製される表面固定化Ir錯体が嵩高い多置換アルケンの水素化に非常に高い活性を示すことを見いだした。さらに[Silica]-SMAPと[RhCl(ethylene)_2]]_2から調製される固定化Rh錯体を用いることにより、多置換ベンゼンの水素化にも成功した。2.アルカンチオール化SMAPの金表面高密度自己組織化と触媒反応への応用に関する研究まずアルカンチオール化SMAPを合成し、これを用いて金表面上に自己組織化単分子膜を形成させた。表面構造の解析は、XPS,ICP-MS, AFM, CVなどにより行い、表面上でホスフィンがほぼ最密充填していることを明らかにした。そのRh錯体はアルコールの脱水素化に対して高い触媒活性と優れた再利用効率を示した。幅広い一級アルコールに対して室温で高い活性を示す一方、2級アルコールにはまったく活性を示さない点も本触媒系の大きな特徴である。
海洋生物を起源とする抗腫瘍性物質の探索と開発

海洋生物は特異な環境に生息し、適応するため、陸上生物とは異なる代謝系あるいは生態防御系を発達させてきたと考えられる。したがって、それらの代謝産物の中には、陸上生物由来の天然物質にはみられない、新しい骨格を持ち、強力な抗腫瘍活性を示す癌化学療法剤開発のリ-ド化合物の存在が期待される。本研究において、沖縄サンゴ礁域、瀬戸内海、伊豆半島をはじめ日本各地沿岸において採集した海綿類、ホヤ類、軟体動物、海洋微生物など種々の海洋生物の試料について新規抗腫瘍性物質の探索を行った。抗腫瘍活性物質の探索の予備スクリ-ニングとして、ウニおよびヒトデ受精卵卵割阻害効果や癌細胞増殖阻害効果をin vitroで迅速に検討している。これまでに単離構造解明しin vitroで顕著な活性を示す抗腫瘍物質について、さらにin vivoでの活性を調べた。そして以下のように、多彩な化学構造を有する種々の新規抗腫瘍物質[<海綿類>___....マクロリド(13ーデオキシテダノリド,スウィンホリド類),ステロイド配糖体(パチャストレロシドA),イソクマリン(ヒブリピラノン),アルカロイド(ニファテシン類,プチロミカリンB),ポリケチド(カリクリン類,スポンジアラクトン),アミノ酸関連(プレアリディンA):<ホヤ類>___....マクロリド(イエジマリド類):<軟体動物>___....ジテルペン類,糖タンパク:<海洋微生物>___....マクロリド(アンフィジノリドE)]などを見出している。今後、顕著な活性を示す抗腫瘍性物質については、さらに活性とその作用機序について詳細に調べるとともに、構造活性相関の観点から、化学修飾および化学合成を検討する。また、引き続いて海洋生物由来の新規抗腫瘍性物質の探索を継続する。
癌浸潤・転移における中間径フィラメント蛋白質の役割解明

ケラチン18と結合する蛋白質としてDnaJ/Heat shock protein 40(Hsp40)familyに属するMrj蛋白質およびTNF receptor 1-associated death domain protein(TRADD)を同定した。Mrjはco-chaperoneとして、ケラチン8・18フィラメント構築の制御を行い、細胞運動時のフィラメントのリモデリングに関与している。中間径フィラメントの構築は、これまで私共が解析を進めてきたリン酸化・脱リン酸化によってgeneralに制御されているが、新しく見出されたMrj-Hsp70による制御は、ケラチン8・18に特異的な制御システムであると考えられた。TRADDはケラチンが発現している上皮細胞では、Type1ケラチンに特異的に結合している。ケラチンやビメンチンなどの中間径フィラメントを発現していないSW13細胞にケラチン8・18やケラチン18のN末端(TRADD結合部位)を強制発現させ、TNFによるアポトーシス誘導への影響を見ると、コントロールベクターに比してケラチン8・18やケラチン18のN末端(TRADD結合部位)をトランスフエクションしたものでは、TNFによるアポトーシス誘導が有意に減弱していた。これらのことより、上皮細胞では、ケラチンは、TRADDとの結合を介して、TNF receptor 1シグナル経路に影響を与えていることが示唆された。ケラチン8結合蛋白質を酵母two-hybrid法で探索し、得られた陽性クローンのうち、核膜のnuclear pore complexの構成分子であるnucleoporin p62およびその類縁の新規蛋白質をケラチン8結合候補蛋白質として同定し、現在さらに解析を進めている。
知覚のトップダウン機構：神経生理学を基礎とした動力学のシナリオ

本研究は、関連する2主題からなる。主題1は心的イマジェリーや過去の出来事の状景など記憶の想起において、脳が意識的に記憶を想起するのはいかなる神経機構に依るのか?を主題とし、意識的注意に伴って皮質に投射される皮質求心性アセチルコリンの役割など、新しい数理神経理論を提案し,数理モデルを構築した。主題2は、レビー小体型認知症の中核症状である“視覚的幻覚"である。その神経機構並びに理論的枠組みは未だ解明されていない。本研究は、実験的・臨床的に検証可能な仮説の構築を目的として、認知神経科学、神経心理学の知見に基づく「ネットワーク症候群」という枠組みで捉えられる概念モデルを提案した。大脳皮質2/3層における、トップダウン注意に伴う皮質求心性アセチルコリンの過渡的な放出によるムスカリン性前シナプス抑制の存在について複数の報告がある(Salgado2008;Kruglikov2007)。そのシステム・レベルの動力学的帰結について、さらにそれに支えられている認知的側面への意味は殆ど論じられていない。しかし、ニューロン間の結合性の一時的な変更を通じて、皮質におけるメモリー痕跡、あるいはアトラクター景観に重大な影響を及ぼす可能性がある。われわれは以上の論点について皮質におけるアトラクター痕跡とそのトップダウン注意による一時的なアトラクターの構築という作業仮説を提出し、さらに皮質上層部(1、2/3層)における錐体細胞、介在細胞系の配置に留意しつつ、コンピュータ・モデルによってその実現可能性について論じた。また非線形動力学からの考察を基礎に一連の作業仮説を提出した。外部刺激の非存在下(=4層への入力がない),かつ注意に伴うトップダウンの流れがない(=1層へのグルタメートスパイク,および皮質求心性アセチルコリンがdefault水準を超えて過渡的に投射されていない)とき,内部の動力学的状態はアトラクター痕跡の形でのみ存在し,皮質ダイナミクスは痕跡間の不断の変転を示す。トップダウンの注意の流れはこの過程を一時的に逆転させ,断片としてのアトラクター痕跡をビルディングブロックとして過渡的にアトラクターを再構築する。皮質1層へのトップダウン入力による抑制性1層細胞の過渡的興奮を通じ、皮質2/3層錐体細胞の脱抑制過程がデフォールト状態では擬アトラクタとして潜在的に存在している“局所アトラクタ"が活性化する。以上は、注意に関するA.Treisman理論、およびゲシュタルト心理学と共鳴する。また、最近のケネットらの実験の力学系的な解釈と機序に関する新仮説を含む。大脳皮質2/3層において、トップダウン注意に伴う皮質求心性アセチルコリンの過渡的な放出によるムスカリン性前シナプス抑制について(Salgado 2008;Kruglikov 2007)そのシステム・レベルの動力学的帰結、および、それに支えられている認知的意味を論じた。本研究の第一段階として、知覚のトップダウン機構の一つとして純粋に内的な心的過程である心的イマジェリーの機序を非線形力学系からの考察を基礎に一連の作業仮説を提出し、数値シミュレーションによって議論の妥当性を示した。外部刺激の非存在下(=皮質4層への入力がなく),かつ注意に伴うトップダウンの流れがない(=1層へのグルタメートスパイク,および皮質求心性アセチルコリンがデフォールト水準を超えて過渡的に投射されていない)とき、皮質内部の動力学的状態はアトラクタ痕跡の形でのみ存在し,皮質ダイナミクスは痕跡間の不断の変転を示す。トップダウン注意の流れはこの過程を一時的に逆転させ過渡的にアトラクタを再構築する。(1)デフォールト水準を超えて過渡的・局所的にに投射される皮質求心性アセチルコリンが、皮質2/3層錐体細胞への抑制性ニューロンからの抑制を減少させ(前シナプス抑制の減少)、その結果としてデフォールト状態では擬アトラクタとして潜在的に存在している"局所アトラクタ"が活性化する。このアセチルコリン投射は、系の状態遷移を惹起こすいわば分岐パラメータとみなせる。(2)同時に、注意の脳内過程として皮質1層へグルタメート・スパイク投射が、システム状態(系の軌道)を特定のアトラクタへジャンプさせる。これは系への外的な力として働く。本研究の概要とシミュレーション結果の速報を、ICCN 2011国際会議(ニセコ、日本)、ICNAAP2011国際会議(Halkidiki、ギリシャ)において行った。第II期計画として、I期の研究成果を踏まえて、レビー小体型認知症(以下DLB)に於ける視覚的幻覚(VH)の神経機序の研究を開始した。DLBは認知症においてアルツハイマー型に次いで多く、社会的にもその解明が緊急課題である。その中核症状は、内的なトップダウン機構によって実際には存在しない人や動物の像が眼前に現れ、数分間程度持続する。

このVHの特徴的な症状を説明する神経機構並びにその理論的枠組みは未だ解明されていない。本研究では、認知神経科学,神経心理学の知見に基づく概念モデルを提案した。さらに数理シミュレーションを交えて、実験的・臨床的に検証可能な仮説の構築を目的として海外研究者(英国)との共同研究が進行中である。通常の視覚認知に於いては、視覚野以外に側頭皮質(IT)と前頭前野(PFC)、とりわけ腹外側前頭前野(VLPFC)と眼窩前頭野(OFC)が関与する。IT野は注意中心部にある視覚イメージの内的表現を立上げる。この過程に於いてPFCからINDEXという対象物体のカテゴリー的本性(categorical identity)がトップダウン信号としてITへ送られる。動力学的には、ITでの詳細イメージ立上げへのバイアスbias、あるいはトップダウンのfacilitationとして働く。このために、下位の皮質や皮質下領域からPFCへとりわけ3つの入力路が働く。対象と場面との文脈・状況的な連合のための伝導路III、期待・情動に関する伝導路II、対象の粗い情報を送る皮質“短絡路"(伝導路I,おそらくiFOFとよばれる繊維束)である。本研究では、この伝導路Iを主とする信号乱れによる上記INDEXの異常が幻覚の中心起因とする作業仮説を提起した。その病理学的、臨床的基盤について国際情報交換英国(UK)を含めた研究が進行中である。心的イマジェリー、エピソード記憶の想起など、内的な認知に伴う大脳皮質の神経動力学脳は外界からの感覚刺激の知覚のみならず、内的な認知の働き,例えば心的イマジェリーやエピソード記憶における情景の意識的な想起などに関わっている。このような認知過程には外界からのボトムアップ視覚入力は関与しない。大脳皮質1層へのトップダウン信号が如何にして内的な表現をそのネットワークの動的な活性として一時的に再構成するのか、その神経機構について一仮説を提起した。トップダウン注意に伴って皮質求心性アセチルコリン(ACh)が一時的に前脳マイネルト核から皮質各層へ分泌される。皮質2/3層へのこのACh放出の結果、GABA介在細胞へのムスカリン様前シナプス抑制をもたらし、錐体細胞系を脱抑制する(Kluglikov 2008; Salgado 2007)トップダウン注意に伴って、動的、一時的なシナプス強度の修飾をもたらす。この脱抑制のシステムレベルの帰結は殆ど分っていない。本研究において、ACh放出に伴うニューロン間の結合性の過渡的な修飾が、皮質1層へのトップダウン・グルタメート入力とともに、記憶の神経基盤としてのアトラクターの一時的な再活性化の神経機構をあたえるという理論的可能性を提案した。AChの基底レベルでは皮質動力学は擬アトラクター状態に帰還する。この状態では複数の内在する"内部状態"間を不断に遍歴する。換言すれば、トップダウンの注意は皮質動力学において2つのアトラクター景観間の遷移を惹き起す:すなわち、擬アトラクターからなる景観(基底状態)と,注意存在下、アセチルコリンの過渡的投射下におけるアトラクター的景観である。本研究では、皮質2/3層における錐体細胞ー介在細胞系の回路網に基礎をおきつつ,以上の仮説に関する数値シミュレーションを行い、以上の結果の可能性を示した。
がんサバイバーのサルコペニアに対するリハ栄養看護介入プログラムの開発

がんサバイバーのサルコぺニアの実態を調査するための基礎資料として、国内外の文献から情報収集及び研究方法の分析を行った。がんのサルコペニアは栄養状態の悪化や筋力低下をまねき、がん治療を中断せざるを得ない状況である。これは、日本のみならず、海外でも同様であり、サルコペニアを予防することが、がんの積極的な治療の継続を可能にし、就業とがんの闘病の両立、延命に大いに貢献できるものであると示唆を得ることができた。北米のがんサバイバーのための運動栄養プログラムについて、現地の看護師の協力を得て調査した。サンフランシスコにあるUCSFメディカルセンターでは、プログラムの洗練を行いながら、がん専門の運動療法士とがん専門の栄養士により個別的な介入を実施していることが把握できた。がんサバイバーの生活は栄養と運動だけでなく、精神的な活動も含まれるため、看護師による情緒的支援や生活指導が課題となっていることが分かった。さらに、2019年3月18日から23日の6日間に、香港のプラムビレッジにおけるマインドフルネスのプログラムに参加した。がんサバイバーの運動療法には、呼吸法と身体活動のバランスが重要であることがわかった。マインドフルネスの呼吸法やウォーキングは本プログラムの基盤として検討していく予定である。また香港では、がんサバイバーのための支援施設であるマギーズ香港も見学することができ、実際に活用されているサバイバーの方の語りを聴くこともできた。患者支援のプログラムや注意点などの知識を得ることができ、今後の研究を促進させる内容であった。研究スケジュール通りに調査は進んでおり、さらにプログラムの開発の基盤となる要素も検討できた。研究計画通り、北米の運動栄養プログラムへの参加を検討する。同時に文献検索や北米以外の海外の状況も情報収集を継続していく。また、がん患者のサルコペニアの実態調査を行い、プログラム内容の策定を行っていく予定である。データ収取を自分で入力し整理したため、謝金が発生しなかった。
遺伝性肥満動物モデルにみられるヒスタミン不応性環境障害とその分子機構の解析

遺伝性肥満モデルであるZucker肥満ラットには環境変化に対する適応障害が認められる。本研究では、その調節機能異常における視床下部神経ヒスタミンの関与を解析した。I.摂食調節機能:1)ヒスタミン系作働薬物の中枢内投与で、Zucker肥満ラットの食行動は変化せず、正常動物でみられる抑制反応は欠如していた。2)反応欠如は前シナプスレベルでのH_3受容体にも、後シナプスレベルのH_1受容体にも認められた。3)視床下部ヒスタミン含有量とヒスチヂン脱炭酸酵素(HDC)活性は共に低かった。4)Zucker肥満ラットの食行動異常は、ヒスタミン枯渇ラットと酷似しており、概日摂食リズムの調節障害、1回食事摂取量の増加、その持続時間の延長、摂食速度の低下、咀嚼機能調節などの異常が認められた。5)摂食時の神経ヒスタミン賦活化は口腔内固有感覚によって駆動されていた。II、エネルギー代謝調節:1)絶食負荷、インスリン誘発性低血糖、グルコース構造類似物質による中枢神経細胞内糖欠乏状態などにより、脳内エネルギーが枯渇すると、視床下部神経ヒスタミンは賦活化された。2)視床下部のH_1受容体を介する神経ヒスタミンのグリコーゲン分解、および副腎カテコラミン分泌による血糖値の上昇によって、脳内エネルギー補給は恒常的に維持されていた。3)Zucker肥満ラットでは、この調節系が破綻していた。III.適応行動不全:1)Zucker肥満ラットとヒスタミン枯渇ラットでは、環境温上昇に対する適応行動が破綻していた。ヒスタミン神経系の機能異常により、体温の恒常性維持機能も障害されていた。IV.分子生物学的検討:HDCのc-DNAを作成し、HDC geneの発現やHDCゲノム遺伝子の構造を解析した結果、明かなgeneの欠損は認められなかった。Point mutationなどを含むgenetic rearrangementの可能性を示す予備的結果が得られた。以上より、Zucker肥満ラットの異常は、視床下部神経ヒスタミンによる統合的生体調節機能の欠如に起因していると結論した。平成2年度研究において以下のことが判明した。1)Zucker遺伝性肥満ラットのヒスタミン不応性はヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)及びヒスタミンの欠如等、シナプス前レベルの要因がある。2)正常ラットで観察されるH_1受容体拮抗薬による摂食誘発及びH_3受容体拮抗薬による摂食抑制が、Zuckerラットではそれぞれ消失し、しかも外因性ヒスタミンに対する不応性も存在している。以上から1)の要因に加え受容体そのものに異常があることが判明した。3)液性応答については、正常ラットでヒスタミン投与による血糖上昇が観察されるのに対し、Zucker肥満ラットでは無反応であった。インスリン、FFA、グリセロ-ル、3HBA等他の代謝応答について現在検索中である。4)正常ラットを用いた本年度の実験において、高環境温、低血糖及び絶食負荷が視床下部ヒスタミンを増大させ、その結果賦活化されたヒスタミン神経系が摂食行動や体温、未消代謝系を変化させ、生体の恒常性維持に寄与していることが新たに判明した。ヒスタミン不応性Zuckerラットでこの恒常性維持機構が障害されているか研究を継続している。

5)肥満ラットの摂食行動の明暗周期消失は、視交叉上核の障害にもとづく概日リズムの消失ではなく、位相前進に起因している。6)HDC阻害薬であるαーFMH、H_1受容体拮抗薬を正常ラット第3脳室へ持続的に注入し、視床下部ヒスタミン機能を低下させると、肥満ラットと同様の明暗周期が観察され、5)に視床下部ヒスタミン機能低下が関与していることが示唆された。7)移植実験では、肥満ラット視床下部への移植片の生着を視床下部ヒスタミン、HDC含量の増大及び免疫組織学的方法により確認した。行動への影響について現在実験中である。8)平成3年度、4年度の実験計画の準障にすでに着手しており、正常ラットのHDCのCーDNAの作製に成功した。Zucker遺伝性肥満ラットはヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)及びヒスタミンの欠如等、脳内ヒスタミン作動神経系そのものの機能欠損に加え、その受容体レベルでの異常が認められる。これらに加え、平成3年度研究では以下のことが判明した。(1)Zucker obeseratでは摂食行動異常として、明暗周期の消失、一回食事量の増大、食事速度の低下が特徴的に認められた。(2)また高温環境下の適応行動が阻害され、環境温上昇に伴う摂食抑制反応が減弱し、直腸温が上昇した。(3)正常動物をHDC阻害薬であるαーfluoromethylhistidine(FMH)で処理し、視床下部ヒスタミンを枯渇させると、(1)(2)と同様の行動異常が発現した。すなわち、Zucker obese ratの種々の調節機能異常がヒスタミン機能異常にもとずくことが明らかになった。(4)インスリン誘発性低血糖、2ーdeoxyーDーglucose(2ーDG)脳室内投与による中枢神経細胞内糖欠乏状態や絶食負荷は正常動物で視床下部神経ヒスタミンを賦活化することが判明した。ヒスタミンの主要代謝産物であるteleーmethylhistamineの動態より、これらの脳エネルギ-欠乏時に急性期にはヒスタミンの代謝回転が増大し、慢性期にはヒスタミン含有量そのものが増加することがわかった。(5)2ーDG脳室内投与によって生じる遅発性摂食抑制反応がFMH処理によって消失する。すなわち糖欠乏状態で賦活化されたヒスタミンが摂食行動を抑制性に調節している。(6)Zucker ratではヒスタミンによる血糖調節機能が破綻している。以上本年度明らかにした(4)(5)(6)にもずいて、現在Zucker ratを用いて中枢神経エネルギ-欠乏下でのヒスタミン動態の解析を継続している。(7)肥満ラットヒスタミン系異常の分子生物学的解析については、作製したHDCのcーDNAを用い、HDC mRNA発現量の相違と異常mRNA出現の有無をnorthern blot分析で解析中である。またヒスタミン受容体のcーDNAを用い、脳内分布様式の検索を行っている。Zucker遺伝性肥満ラットで認められる食行動異常、高温環境下の適応行動及び体温調節機能の障害、中枢性代謝調節障害がヒスタミン機能異常にもとずくことをこれまで明らかにしてきた。その機能異常の背景にはZucker ratにおけるヒスチジン脱炭酸酵素(HDC)及びヒスタミンの欠如等、脳内ヒスタミン作動神経系そのものの機能欠損に加え、その受容体レベルでの異常が存在する。
14世紀ハンザ都市リューベックの商人ネットワーク

ハンザ(いわゆるハンザ同盟)とは、中世の北海・バルト海で活躍した商人や都市の組織である。ハンザの中心都市は、バルト海南岸に位置する北ドイツの海港都市リューベックであった。本研究では、ハンザ都市の商人と政治指導者層の関係を明らかにするため、社会ネットワーク分析とフ.ロソポグラフィの手法を利用して、14世紀のリューベック商人たちが形成していた社会ネットワークの実態を解明した。本研究の目的は,北ドイツのハンザ都市リューベックを事例として,社会学の研究手法である社会ネットワーク分析(SNA)をプロソポグラフィ研究に応用し,中世ヨーロッパ商人の社会的・経済的ネットワークの解明を目指すことである.研究の初年度に当たる本年度は,1.SNAを歴史学に応用した研究の動向整理,2.研究に必要な未刊行史料の収集,3.14世紀後半のリューベック市参事会員の事例分析を実施した.1の研究動向整理については,ドイツ中世史を対象としたSNAに関係する文献を収集し,その研究動向を整理した.2の未刊行史料の収集については,リューベック市立文書館(AHL)に所蔵されている(1)債務台帳(1305-1363年)と(2)遺言状(1364-1399年)の史料収集を実施した.(1)の債務台帳については,デジタルカメラで1355年までを撮影した.(2)の遺言状については,AHLではマイクロフィルムでの閲覧が原則であるが,今回は特別に原本の閲覧とオーバーヘッドスキャナーの利用が許可され,1382年までの遺言状(該当期間の1697件中1259件)をデジタル化した.この結果,従来のマイクロフィルムに代わり,鮮明なデジタル画像で遺言状の利用が可能となったのは大きな成果である.調査期間の関係ですべての史料収集を終えることができなかったため,残りの史料収集については次年度に実施する予定である.3の事例分析については,リューベック市参事会員の遺言状をもとに,市参事会員の社会ネットワークの復元とSNA専用ソフトウェアを利用したネットワークの可視化を試みた.なお,その成果については,比較都市史研究会で口頭報告した.本研究の目的は,北ドイツのハンザ都市リューベックを事例として,社会学の研究手法である社会ネットワーク分析をプロソポグラフィ研究に応用し,中世ヨーロッパ商人の社会的・経済的ネットワークの解明を目指すことである.本年度は,当初の計画通り、1.研究に必要な未刊行史料の収集,2.収集した史料の解読作業、3.研究成果の中間報告を実施した.1の未刊行史料の収集については,昨年同様,リューベック市立文書館(AHL)で史料のデジタル化作業をおこなった.進捗状況が若干遅れていたので昨年度より長期間の作業を予定していたが,予算が確実に支給される目処がたたなかったため,逆に短期間の作業に終わった.ただ,予定していた3件の史料の内2件のデジタル化が終了した.(1)債務台帳(1305-1363年)については,デジタルカメラですべての撮影を終了した.(2)遺言状(1364-1399年)については,今年度も原本(通常はマイクロフィルム)の閲覧とオーバーヘッドスキャナーの利用が特別に許可され,1383年から1399年の遺言状438件のデジタル化を進め,すべての作業を完了した.(3)関税台帳(1368-1400年)については作業時間が足りなく,1370年1371年と1400年の台帳をデジタルカメラで撮影するにとどまった.なお,昨年度と今年度の2年間でデジタル化した遺言状は,現在AHLのホームページ(http://www.stadtarchiv-luebeck.findbuch.net)で公開されており,誰でも閲覧が可能な状態になっている.2の未刊行史料の解読については,リューベック商人,特に参事会員が作成した遺言状の解読を進めたが,それ以外の史料の解読が進んでいない.3の中間報告については,14世紀のリューベック商人が形成していた商業ネットワークの歴史的経緯を理解するため,それに先立つ13世紀以前のリューベックの商業活動について,主に商業特権状を利用して分析を試みた.その成果については,バルト・スカンディナヴィア研究会で口頭報告した.本年度は、昨年度までにリューベック市立文書館で収集した未刊行史料を利用し、14世紀後半のリューベックで上層商人が形成していた人的ネットワークの実態解明を試みた。具体的には、1370年代と1400年代にリューベックにおいて政治指導者層を形成していた市長たちに焦点を合わせ、彼らがどのような人的ネットワークを形成しており、時代によって変化や違いが存在するのかを確認する作業をおこなった。主要な史料としては、歴代市長が残した遺言状(昨年度までにデジタル化したもの)と先行研究のプロソポグラフィ・データを利用した。特に遺言状を利用して、遺言人である市長が誰を遺言執行人に指名したのか、あるいは、逆に指名されたのかを調査することで、彼らの人的ネットワークを解明した。そして、それを社会ネットワーク分析で使用されるソフトウェア(UCINET)でグラフ化し、それぞれの時代の特徴を抽出しようとした。

その結果、1370年代のリューベック市長たちは親族関係に基づいたひとまとまりのネットワークを形成しており、ネットワーク形成の要因としては姻戚関係が重要であることが判明した。一方、1400年代の市長たちは親族関係や信頼関係に基づいた5つのネットワークに分散していた。しかし、リューベックの政治指導者層である市長たちは、全員が1379年に設立された門閥寄合であるツィルケルゲゼルシャフトに所属しており、ツィルケルゲゼルシャフトを紐帯とした密度の高いネットワークを形成していたことが分かった。つまり、1400年代の市長たちは、共通の仲間団体に所属することで、政治指導集団としての一体性を維持していたと言えるだろう。なお、この研究成果の途中報告として、日本ハンザ史研究会で口頭報告を実施した。予算的・時間的制約から,予定していた史料をすべて収集できなかった.また,未刊行史料の解読(14世紀のゴシック筆記体)が想定していたよりも難航している.24年度が最終年度であるため、記入しない。当初予定していた未刊行史料をすべて収集することはできなかったため,収集できた史料,特に遺言状を中心に研究を進める.24年度が最終年度であるため、記入しない。
文化的な創造活動への広域的共同支援に関する国際研究－ドイツと日本を例に

「文化的な創造活動への広域的共同支援に関する国際研究-ドイツと日本を例に」をテーマに、本年度は調査研究を進めつつ、これまでの研究成果の発表を積極的に行った。とりわけこの3年間従事してきた研究・調査については、11月にドイツの国際セミナーで口頭発表を行い、3月には日本で査読論文として発表した。研究成果としては以下の点が明らかになった。(1)ドイツは伝統的に舞台芸術への公的支援は極めて大きいが、近年では自治体の財政難を背景に超域・広域的な支援に向かいつつあることを具体例から示した。(2)その背景として、公共サービスの自由化や人の移動の加速化があるが、ドイツの芸術環境における観劇者層の非対称性という課題も公的支援の根拠を動揺させている要因である。(3)日本は確かにドイツと比べると公的な支援は相対的に小さいが、習い事や商業劇場、演劇人たちの自主的な劇団活動など、私的な領域からの芸術活動への寄与度は極めて高く、そのことがドイツでは見られない自由で多様な表現の土壌を準備する潜在性となっている。(4)だが日本では一般的に、個人の〈芸術消費(受容)〉意識の高さとそれとは相対的に低い〈創造性(生産)への支援〉の必要性への意識という非対称性が、「創造環境としての公立劇場」を公的に支援する際の障壁になるという構図がしばしば現れる。この比較により、舞台芸術領域において〈公の強いドイツ〉と〈私の強い日本〉という特徴に優劣をつけるのではなく、双方の課題を可視化し、(日本では従来、専ら欧州から学ぶという姿勢をとってきたが)お互いに学びうる可能性を示し、市民社会における豊かな文化環境を形成する上での政策的・実践的基盤に関して、国際的に論点を共有することが出来たことは有益であった。ドイツの事例についての分析の一部は日本で論文としてすでに発表したが、来年度秋頃には、日独比較の部分をドイツで共著として発表する準備を進めている。日独両国では近年、行政改革の影響により、文化施設に対する従来型の財政支援方法が揺らいでいる。本研究は、グローバル化による人間の移動の加速化が、芸術作品の提供者(文化施設・創造者・実演家など)と享受者(観客)との関係を複雑化させ、従来の属地主義的な支援方法が現代の社会情勢と乖離しつつあることを明らかにし、超地域的に責任を分散し、補い合うことにより、芸術文化を持続的に支える制度を構築することを目的にしている。超域的な支援の分散が、むしろ芸術文化振興へのインセンティブを増加させることを示し、文化施設に対する超地域的な共同支援導入の可能性を提示するために、本年度は、フランクフルト市立バレエ団から運営体制が大幅に変わったフォーサイス・カンパニーへの支援制度を詳細に調査した。現在、フォーサイス・カンパニーに対しては4つの州・自治体が共同で支援しているが、本年度は主にフランクフルト市による支援体制を調査した。フランクフルトの公文書館と新聞社を訪れ、フランクフルト市立バレエ団解消に関する一次資料を収集、市の文化局で当時の予算関係の資料を複写すると同時に、カンパニーの運営担当者、市の助成担当者に聞き取りを行った。その結果、支援を行う4つの行政組織の負担割合、公演回数との関係、提供施設の使用条件、契約形態などが明らかになった。本年度はすでに提出している博士論文に関してのドイツでの出版やイタリアでの発表の準備があったために、この調査の成果を論文にすることは出来なかったが、来年度7月の文化経済学会<日本>にて口頭発表を行う予定である。本年度は国際的シンポジウム「Culture allo specchio」にてダブル・ディグリー取得者としての報告を行い、また日本文化政策学会にて、日独のNGOによる異文化交流ワークショップについての研究発表を行った。『文化的な創造活動への広域的共同支援に関する国際研究-ドイツと日本を例に』をテーマに、今年度は以下の研究を行った。日独両国では近年、公共サービス自由化の影響により、文化施設に対する従来型の財政支援方法が揺らいでいる。本研究は、それが財政危機のみに起因するものではないという視点に立ち、グローバル化による人間の移動の加速化が、芸術作品の提供者(文化施設・創造者・実演家など)と享受者(観客)との関係を複雑化させ、従来の属地主義的な支援方法が現在の社会情勢と乖離してきていることを明らかにすることを目的としている。超域的な支援の分散が、むしろ芸術文化振興へのインセンティブを増加させることを示し、文化施設に対する超地域的な共同支援導入の可能性を提示するために、本年度は前半で、前年度の調査の不足を補いつつ、議会議事録の調査・分析により、ドイツのフォーサイス・カンパニーへの支援制度について、制度誕生に至る詳細な経緯を明らかにした。調査の過程では、域外の住民が地域の文化施設を利用していることが問題となり、自治体間で負担を分配する制度が構築された経緯が明らかになり、人の移動と制度の変化に一定の関連があることが明らかになった。この内容は、前年度の成果とともに文化経済学会<日本>にて口頭発表を行い、会場の議論から有益な示唆を得た。後半は、国際的な舞台芸術事業における協働のあり方について、その実践の移り変わりとその理念的根拠を明らかにすることに務めた。そのためのアプローチとして、政策理念面での変化に焦点を絞り、一次資料を収集するとともに、関係研究所、政策担当者への聞き取りを実施した。その結果、国家を単位としてきた従来型の文化交流事業に動揺が生じ、欧州連合を単位とした国家間共同事業を促進する動きが生まれていることが明らかになった。

この調査で明らかになった成果の一部は、『芸術と環境劇場制度・国際交流・文化政策』(伊藤裕夫・藤井慎太郎編、論創社)の中で論文「ドイツ対外文化政策における理念の変遷と近年の課題-「対話的な文化交流」を目指して」として発表した。「文化的な創造活動への広域的共同支援に関する国際研究-ドイツと日本を例に」をテーマに、本年度は調査研究を進めつつ、これまでの研究成果の発表を積極的に行った。とりわけこの3年間従事してきた研究・調査については、11月にドイツの国際セミナーで口頭発表を行い、3月には日本で査読論文として発表した。研究成果としては以下の点が明らかになった。(1)ドイツは伝統的に舞台芸術への公的支援は極めて大きいが、近年では自治体の財政難を背景に超域・広域的な支援に向かいつつあることを具体例から示した。(2)その背景として、公共サービスの自由化や人の移動の加速化があるが、ドイツの芸術環境における観劇者層の非対称性という課題も公的支援の根拠を動揺させている要因である。(3)日本は確かにドイツと比べると公的な支援は相対的に小さいが、習い事や商業劇場、演劇人たちの自主的な劇団活動など、私的な領域からの芸術活動への寄与度は極めて高く、そのことがドイツでは見られない自由で多様な表現の土壌を準備する潜在性となっている。(4)だが日本では一般的に、個人の〈芸術消費(受容)〉意識の高さとそれとは相対的に低い〈創造性(生産)への支援〉の必要性への意識という非対称性が、「創造環境としての公立劇場」を公的に支援する際の障壁になるという構図がしばしば現れる。この比較により、舞台芸術領域において〈公の強いドイツ〉と〈私の強い日本〉という特徴に優劣をつけるのではなく、双方の課題を可視化し、(日本では従来、専ら欧州から学ぶという姿勢をとってきたが)お互いに学びうる可能性を示し、市民社会における豊かな文化環境を形成する上での政策的・実践的基盤に関して、国際的に論点を共有することが出来たことは有益であった。ドイツの事例についての分析の一部は日本で論文としてすでに発表したが、来年度秋頃には、日独比較の部分をドイツで共著として発表する準備を進めている。本年度は、昨年度と本年度前半に行った調査研究の成果を中間報告として学会発表としてまとめ、後半では超域的芸術環境支援についての理論的考察に着手することができた。この考察について、一部分はすでに3月に出版するなど、概ね順調に進展している。日本の文化団体への具体的な調査を計画にそって実施し、これまでドイツ、欧州連合を対象として行なってきた研究とあわせて成果を形にし、国際学会あるいは国際シンポジウムで発表を行いたい。
血小板インテグリンαIIbβ_3の活性化機構に関する研究

本研究では、いまだ不明であるαIIbβ3の活性化機構をキモトリプシン(以下キモと略す)処理血小板を用いた実験系を用いて明らかにすることを目的とした。キモは従来、シグナル伝達を介さずαIIbβ3を活性化させると考えられていた。事実、キモによるαIIbβ3活性化は放出反応や細胞内Ca^<2+>イオン濃度の上昇を伴わず、PGE_1やsodium nitroprussideなど種々の阻害剤でも抑制されなかった。しかし、われわれはキモによるαIIbβ3活性化がNa^+/H^+exchangerの阻害作用を有するamilorideで抑制されることを見いだした。さらに、amilorideがαIIbβ3とフィブリノーゲンの結合を抑制するのではなく、細胞内シグナル伝達を抑制することをAP5などの活性化モノクローナル抗体を用いて明らかにした。しかしながら、キモによるαIIbβ3活性化は細胞外Na^+濃度を減少させるに従い増加したため、αIIbβ3の活性化にはNa^+/H^+exchangerなどを介したNa^+の細胞内への流入ではなくNa^+の細胞外への流出が重要であると考えられた。さらに、キモ処理血小板では細胞外Na^+/H^+依存性に^<45>Ca^<2+>の細胞内への取り込みが増加すること、Na^+/Ca^<2+>exchangerの阻害剤である3′,4′-dichlorobenzamil (DCB)やbepridilによりαIIbβ3活性化が特異的に抑制されることを明らかにした。これらの成績よりαIIbβ3活性化には当初予想したNa^+/H^+exchangerではなくNa^+/Ca^<2+>exchangerが重要であると考えられた。以上のように、本研究によりαIIbβ3活性化のシグナル伝達機構においてNa^+/Ca^<2+>exchangerの重要性が始めて明らかとなった。
光照射と生体反応に関する研究ー特に低出カレーザーによる生体刺戟と創傷治癒促進現象の解明

レーザーの医療の応用範囲はますます広くなっているが、近年その有用性が大きく注目されつつあるのが、疼痛治療への応用や創傷治癒促進など光刺戟の分野への応用である。無侵襲で安全なレーザー利用は近い将来、代表的な治療方法として各種の分野への応用が期待される。本研究は、光と生体反応の基礎研究を行うもので、本年度は、従来より継続している創傷モデルを用い、生体刺戟が光の光学的成分としてどの部分によるのかをさらに検討した。つまり、波長依存性、偏光特性、出力について検討した。その結果(1)波長依存性に関しては、創傷モデルの検討では、大きな差異は認められなかった。しかし、細胞レベル、細胞以下のレベルでは検討の価値が十分あるように思える。(2)偏光特性では、直線偏光が大事な要素で、レーザー光といえども、偏光をなくす照射をするとその効果が失せることが判明した。また、レーザー光でない光を直線偏光にすることで、無偏光時効果がなくとも、効果が出ることを解明した。また、右円偏光と左円偏光とを比較すると、左円偏光は効果がなく、右では効果があることも解明した。(3)出力に関しては、約800nmの波長のもので、同じエネルギー密度でも単位時間当たりの出力が低くて、時間を多くしてエネルギー密度を高める方法が良いという印象を得ている(1ジュール/cm^2、10ジュール/cm^2、100ジュール/cm^2というスケールで検討した結果)が、まで創傷の大きさとの関係等では検討の余地が残っており、今後、創傷の大きさに伴う、至適光の照射方法が十分に検討される必要がある。なお、昨年度も報告したが、治療遅延の見られる糖尿病モデルマウス等での実験では、糖尿病モデルでは効果的であるが、免疫不全モデルでは今回はまだ効果的な結果を得ていない。今後、光照射の対照となるモデルとの関連での研究がさらに必要と思う。近年、低出力のレ-ザ-光照射が主体を刺激し、難治性潰瘍が治癒する、あるいは種々の療法に低抗している頑固な疼痛が緩和される、関節リュ-マチが治癒に向かうなど医学の広い分野で面白い現像が報告されるようになってきた。しかし光照射の作用機序については微小循環の改善が認められる、ある種の細胞が活性化される、あるいは抑制的に働くなどの報告があるが殆ど不明である。本研究ではこれらの事実に立脚し実験的創傷を主たるモデルとし、光照射の有無、治癒障害因子の負荷の有無の下に創傷治癒過程を各種方法論で比較検討しその本態解明に迫ろうとするものである。本年度は、従来より継続している創傷モデルを用い、光の生体刺激がどの成分にあるのか、つまりは波長依存性、偏光特性、出力について検討した。波長依存性については明確な至適波長が存在するかどうか検討した範囲では差異を見出していない。偏光特性については直線偏光が有意に治癒促進効果があるとの結論を得、必ずしもレ-ザ-光でなくても直線偏光ならば効果を有するとの知見を得た。治癒遅延の見られる糖尿病モデルマウスにおいても同様の結果を得た。また紫外域レ-ザ-のショウジョウバエ体細胞に対する照射効果の実験では40J以上の照射で突然変異スポットの出現頻度の増加が観測された。
覚醒下ラット勃起モデルを用いた高血圧自然発症ラット(SHR)の勃起機能について

現在までにわれわれは、平成12年度科学研究費補助金により、高血圧患者に発症する勃起不全のメカニズムが、特定の薬剤の副作用によるものか、あるいは原発性病態に関係するものかを、調べる目的で、高血圧自然発症ラット(SHR)を用いて勃起に関する種々の検討を行ってきた。その結果、SHRは降圧剤を投与する前にすでに対照の正常血圧ラット(WKYラット)よりも勃起機能が低下していることを発見した。しかし現在までにわれわれが行ってきた方法は、in vivoの実験ではあるが、麻酔下海綿体神経電気刺激による強制勃起の方法であるため、厳密には自然な状態での生理的勃起を反映しているとは言えない。実際の勃起は、坐骨海綿体筋と球海綿体筋の働きが加わるため、血圧を超えて陰茎海綿体内圧が上昇することが予想される。そこで、ラットを用いて無麻酔覚醒下で陰茎海綿体内圧と血圧が同時に測定できるモデルを確立すれば、生理的勃起に際する陰茎海綿体内圧と血圧の変動が明らかになり、さらに、SHRとWKYラットを比較することにより高血圧患者の生理的勃起機能が解明できると考えた。本年度は、主にSHRを用いて無麻酔覚醒下での生理的勃起モデルの作成と確立に取り組んできたが、SHRでは降圧剤を投与する前にすでに対照のWKYラットよリも勃起機能が低下しているためか、降圧剤投与により血圧が下がると、実際の陰茎海綿体内圧も予想以上に低下する傾向が出ている。現在までにわれわれは、平成12年度科学研究費補助金により、高血圧患者に発症する勃起不全のメカニズムが、特定の薬剤の副作用によるものか、あるいは原発性病態に関係するものかを調べる目的で、高血圧自然発症ラット(SHR)を用いて勃起に関する種々の検討を行ってきた。本年度は、主にWKYラット(正常血圧ラット)を用いて無麻酔覚醒下での生理的勃起モデルの作成と確立に取り組んできたが、すでに無麻酔覚醒下での動脈血圧と陰茎海綿体内圧の同時測定に成功している。その結果、最大陰茎海綿体内圧は146.5mmHg、その時点での動脈血圧は117.5mmHg、最大陰茎海綿体内圧/動脈血圧は124.7%であった。麻酔下海綿体神経電気刺激による強制勃起の方法では、最大陰茎海綿体内圧/動脈血圧は78.7%であったことから、生理的勃起では予想通り、血圧を超えて陰茎海綿体内圧が上昇することが判明した。