hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
光ファイバネットワークを搭載した先進複合材構造動的健全性評価システムの構築

繊維強化プラスチック(Fiber Reinforced Plastic, FRP)は比強度・比剛性に優れておリ,軽量化のニーズが高い航空宇宙産業では,その適用範囲が大幅に拡大している.近年FRPの特性を活かすべく,構造物に発生した損傷を非破壊検査により監視することで,その健全性を常に判断し,信頼性を確保する損傷許容設計が重要視されている.こういった構造ヘルスモニタリング技術の実用を考えた場合,定量的に検出した内部損傷がどれだけ実機の運用に支障があるかを常に判断できれば,整備・点検や修理・再設計の指針が得られ,必要最低限の適切な補修の実施が可能となる.このような背景で,検出された損傷の大きさに対して構造健全性が十分であるかを判断する為には,内部損傷を持つ複合材料構造全体の強度を評価する手法の開発が必須である.そこで,構成材料単位の破壊プロセスを考慮したマルチスケールモデリングにより,内部損傷プロセスをイメージでき,なおかつ複合材料の強度を評価できる数値シミュレーションの開発に取り組んだ.前年度までの研究成果を踏まえ,繊維破断や界面の剥がれ,樹脂の破壊といった構成材料単位の破壊プロセスを特徴づけるメカニクスを組み込んだ破壊シミュレーション手法を提案した.ここでは,新たな周期セルシミュレーションの定式化を示し,材料内部の損傷状態をシミュレートしながら,巨視的強度を評価することが可能となったと言える.航空宇宙分野では,構造の軽量化が必須課題であり,Boeing社やAirbus社では既に主要な荷重を受け持つ一次構造に大幅に複合材料を適用し始めている.そこでは特に,高比強度・高比剛性なFRP(Fiber Reinforced Plastic)が適用されている.しかし,FRP積層板は層間破壊靱性が弱く,面外からの衝撃力により層間はく離が生じ,局所的に圧縮座屈が起きやすいという問題がある.そのため,一見健全に見えても,著しく低い圧縮荷重下で破壊が起きる.このような衝撃後圧縮(Compression After Impact, CAI)特性の低下は,FRPを航空機一次構造へ適用する際の最大の障害である.一方で,構造の軽量化の視点から構造強度に影響を与えない程度の微細な損傷を許容する設計が重要視されている.そこで,内部損傷を非破壊で検査し,構造健全性を評価する簡便で正確な手法が必要である.本研究では,衝撃負荷下を受けるFRP積層板の微視的内部損傷を,発生から進展まで常時監視する手法を検討している.そこで,このような損傷進展メカニズムを解明し,予測できる数値シミュレーションの構築を行なった.特に,このような数値シミュレーションは非線形性が強い為,得られる解に対する信頼性が低い.しかし本研究では,新たに,数値解析上非常に安定なダグデール型結合力要素を開発し,有限要素解析に組み込むことによって,容易にかつ精度良く,破壊力学に基づく損傷進展を扱える手法を構築した.本手法では,更新要素手法を用いて,損傷先端の応力勾配の大きいプロセスゾーンのみに要素の細分化を行なうことで計算コストの軽減化を図っている.これによって,材料内部のき裂が進展する経路を再現しながら,非常に短時間で計算できる.また,落錘衝撃試験を行い,損傷の様子を数値シミュレーションと比較した結果,実験結果をよく再現できていることを示した.繊維強化プラスチック(Fiber Rein forced Plastic, FRP)は比強度・比剛性に優れており,軽量化のニーズが高い航空宇宙産業では,その適用範囲が大幅に拡大している.近年FRPの特性を活かすべく,構造物に発生した損傷を非破壊検査により監視することで,その健全性を常に判断し,信頼性を確保する損傷許容設計が重要視されている.こういった構造ヘルスモニタリング技術の実用を考えた場合,定量的に検出した内部損傷がどれだけ実機の運用に支障があるかを常に判断できれば,整備・点検や修理・再設計の指針が得られ,必要最低限の適切な補修の実施が可能となる.このような背景で,検出された損傷の大きさに対して構造健全性が十分であるかを判断する為には,内部損傷を持つ複合材料構造全体の強度を評価する手法の開発が必須である.そこで,構成材料単位の破壊プロセスを考慮したマルチスケールモデリングにより,内部損傷プロセスをイメージでき,なおかつ複合材料の強度を評価できる数値シミュレーションの開発に取り組んだ.これまでに開発した結合力要素手法を応用し,繊維破断過程に対してモンテカルロ法を導入し,繊維破断や界面の剥がれ,樹脂の破壊といった構成材料単位の破壊プロセスに関するシミュレーション手法を提案した.また,微視損傷モデルの妥当性の検証や較正を,単繊維複合材料試験(フラグメンテーション試験およびマイクロボンド試験)を利用することで実現している.まず,炭素繊維・エポキシ樹脂を利用した単繊維複合材料試験を実施し,偏光顕微鏡によるその場観察および走査型電子顕微鏡を利用した繊維引き抜き後の観察を行い,繊維破断部や界面近傍の微視破壊プロセスについて調べた.さらに,構成材の破壊特性を基に解析可能な微視損傷解析を構築し,実験結果をよく再現することを示した.今後はこれらの結果を基にマルチスケールモデリングを行い,構造健全性評価のための強度解析を行なえる手法を確立する.繊維強化プラスチック(Fiber Reinforced Plastic, FRP)は比強度・比剛性に優れておリ,軽量化のニーズが高い航空宇宙産業では,その適用範囲が大幅に拡大している.近年FRPの特性を活かすべく,構造物に発生した損傷を非破壊検査により監視することで,その健全性を常に判断し,信頼性を確保する損傷許容設計が重要視されている.

こういった構造ヘルスモニタリング技術の実用を考えた場合,定量的に検出した内部損傷がどれだけ実機の運用に支障があるかを常に判断できれば,整備・点検や修理・再設計の指針が得られ,必要最低限の適切な補修の実施が可能となる.このような背景で,検出された損傷の大きさに対して構造健全性が十分であるかを判断する為には,内部損傷を持つ複合材料構造全体の強度を評価する手法の開発が必須である.そこで,構成材料単位の破壊プロセスを考慮したマルチスケールモデリングにより,内部損傷プロセスをイメージでき,なおかつ複合材料の強度を評価できる数値シミュレーションの開発に取り組んだ.前年度までの研究成果を踏まえ,繊維破断や界面の剥がれ,樹脂の破壊といった構成材料単位の破壊プロセスを特徴づけるメカニクスを組み込んだ破壊シミュレーション手法を提案した.ここでは,新たな周期セルシミュレーションの定式化を示し,材料内部の損傷状態をシミュレートしながら,巨視的強度を評価することが可能となったと言える.
抜歯即時インプラントに関する実験的研究-BMPを併用したGTR法の即時インプラントへの応用について-

ウシ長管骨から部分精製したBMPとアテロコラーゲンから作製した試料は、優れた骨誘導活性を有していた。このBMP-コラーゲン複合体を併用したGTR法を抜歯即時インプラント法に応用した。実験動物としてビ-グル成犬を用い、下顎両側小臼歯部を抜歯後、インプラント窩頬側の骨を削除した。抜歯後即時にアパタイトインプラントを埋入した群(コントロール群)、アパタイトインプラント埋入後PTFE膜で被覆した群(GTR群)、アパタイトインプラントと下顎骨との間隙にBMP-コラーゲン複合体を添加した群(BMP群)、アパタイトインプラントと下顎骨との間隙にBMP-コラーゲン複合体を添加後PTFE膜で被覆した群(BMP-GTR群)の4群を作製し、インプラント周囲の新生骨の形成について、非脱灰研磨標本を作製し、組織学的、組織計量学的に検索した。術後4週においては、頬側の骨削除部におけるインプラントの骨接触率(インプラント表面に直接骨が接触している割合)は、BMP-GTR群が他の3群に比較し有意に高い値を示した。BMP群とGTR群の間に有意差は認められなかったが、これら2群はコントロール群に対し有意に高い値を示した。また、この骨削除部における新生骨量はBMP-GTR群、GTR群は他の2群に比較し有意に高い値を示したが、これら2群の間には有意差は認められなかった。以上の結果から、BMPを併用したGTR法は抜歯即時インプラントに有効であることが示唆された。イヌ長管骨、ウシ長管骨より、洗浄、脱灰、グアニジン抽出、ゲルろ過、アフィニティクロマトグラフィーにてBMPの部分精製を行い、ラットを用いて骨誘導活性を検定した。その結果、ウシ長管骨から抽出したBMPのほうが、強い骨誘導能を示し、再現性も高かった。以上の結果および大量の部分精製が可能であることから、ウシ長管骨からのBMPを併用したGTR法を抜歯即時インプラントに応用した。実験動物として、ビ-グル犬を用い、全身麻酔下で下顎両側小臼歯を抜歯した。抜歯後即時にアパタイトインプラントを埋入した群(コントロール群)、アパタイトインプラント埋入後PTFE膜で被覆した群(GTR群)、アパタイトインプラントと骨との間隙にBMPコラーゲン複合体を添加しその周囲をPTFE膜で被覆した群(BMP-GTR群)の3群について埋入後4週で屠殺し、通法に従い樹脂包埋を行い、非脱灰研磨標本を作成し組織学的に検索を行った。その結果、インプラント周囲に形成された新生骨量は、BMP-GTR群において最も多く以下GTR群、コントロール群の順であった。また、BMP-GTR群、GTR群においては、コントロール群に比較し、インプラント上部において、より多くの新生骨の形成が認められた。来年度においては、BMPとコラーゲンの複合方法および複合比、PTFE膜の固定方法についてさらに改良を加えるとともに、インプラント周囲の新生骨量およびインプラント-骨接触率について組織計量学的検索を行い、本方法の有用性を明らかにする予定である。前年度に報告した方法に従い、ウシ長管骨粉より、洗浄、脱灰、グアニジン抽出、ゲルろ過にてBMPを部分精製した。この部分精製したBMPを併用したGTR法を抜歯即時インプラントに応用した。実験動物として、ビ-グル犬を用い、全身麻酔下で下顎両側第二、第三、第四小臼歯を抜歯した。本年度は前年度に行った、抜歯後即時にアパタイトインプラントを埋入した群(コントロール群)、アパタイトインプラント埋入後PTFE膜で被覆した群(GTR群)、アパタイトインプラントと下顎骨との間隙にBMPコラーゲン複合体を添加しその周囲をPTFE膜で被覆した群(BMP-GTR群)の3群に加え、アパタイトインプラントと下顎骨との間隙にBMPコラーゲン複合体を添加した群(BMP群)についても検索した。

インプラント埋入時、頬側皮質骨にインプラントの上縁より3mmの高さで人工的に骨欠損を形成した。埋入後4週で屠殺し、通法に従い樹脂包埋を行い、非脱灰研磨標本を作成し組織学的に検索を行った。その結果、インプラント頬側骨欠損部に形成された新生骨量は、BMP-GTR群において最も多く以下GTR群、BMP群、コントロール群の順であった。また、BMP-GTR群、GTR群においては、それぞれ、BMP群、コントロール群に比較し、インプラント上部において、より多くの新生骨の形成が認められた。以上の結果より、BMPを併用したGTR法は、抜歯即時インプラントに有効であることが示唆された。
地球大気環境における太陽活動の影響

この研究は、太陽活動が地球の成層圏・対流圏環境にどのような影響を与えているかを解明することを目的としている。この分野の研究は従来より多くの研究者によって行われて来たが特に数日オーダーの短期的現像に対して大気環境に何らかの影響が現れるかどうかについては、未だに良く分かっていない。そこで北半球の中緯度帯の代表としての日本と、太陽地球系現象が端的な形で現れる南極昭和基地におけるレ-ウインゾンデ観測データーをデータベース化し、色々な太陽地球系現象について統計的解析を行ったところ、太陽フレア活動に伴う太陽地球系現象(フレア、太陽プロトン現象、宇宙線Forbush Decrease、地磁気活動など)に対して、対流圏、成層圏とも1度C内外の温度変化が現れることが示唆された。中でも高い相関が得られるのは太陽プロトン現象であり、地球極域への高エネルギー粒子入射が太陽活動と気候変動の関係を解明する鍵を握っているようである。温度変化は多くの場合成層圏では上昇、対流圏では下降方向に現れるが、温度変化の大きさや向きは、SOIやQBOなどのグローバルな大気循環現象と若干の相関があるようである。日本における観測データの予備的解折からも、同様のことが示唆される。以上のことから、太陽プロント現象などの太陽地球系現象に伴って極域の大気大循環が変化し、その影響が高緯度帯だけでなく日本のような低・中緯度帯にまで及んでいることが推察される。しかしそのような変化をもたらす物理過程を明らかにするためには、今後南極全域を始めとする全世界の高層気象観測データの解折と併行して、高緯度帯の成層圏・対流圏大気において、太陽活動に伴って何が起こっているのかを観測的に確かめ、それがどのようにしてグローバルな大気大循環に影響を及ぼしているのかを解明する必要がある。日本国内における高層気象ラジオゾンデ観測データと太陽活動観測データの収集とデータベース化を行った。収集した太陽活動観測データは、概ね1970年代以降の太陽フレア、太陽電波バースト、太陽風プラズマ、惑星間空間磁場、静止衛星による太陽X線、磁場、粒子、地磁気活動などである、高層気象データは国内だけでなく、南極昭和基地において取得されたデータも収集した。ディジタル化されていないデータについては「数表データ読取装置」によってディジタル化し、規定フォーマットに従ってデータベース化を行った。既に一部データは光磁気ディスク等によって、データ取得希望に応じている。データの解析はパーソナルコンピュータ、ワークステーションによって行っており、解析ソフトの主要部はほぼ完成している。予備的解析によると、冬季の日本付近における成層圏、対流圏における1-3度に及ぶ短期的(1-2日)な気温の変化のあるものは、強い太陽プロトン現象に伴って発生していることが示されているが、同時期における南極昭和基地のデータについては、むしろ地磁気活動の方に相関があらわれ、太陽活動に対する地球大気の応答に地域性があることが示唆される。このことは、太陽活動が地球大気に何らかの影響を及ぼすプロセスに単純でなく、エネルギーが流入する地球の南北高緯度帯における海陸の分布の相違による気圧の配置構造などの差によって、影響の現われ方が変わってくることの可能性を示している。今後は更に詳細な解析を進め、準2年振動や南方振動のような大気大規模構造の変化との関連を調べる。この分野の研究は従来より多くの研究者によって行われて来たが、特に数日オーダーの短期的現象に対して大気環境に何らかの影響が現れるかどうかについては、未だに良く分かっていない。

そこで北半球の中緯度帯の代表としての日本と、太陽地球系現象が端的な形で現れる南極昭和基地におけるレ-ウインゾンデ観測データをデータベース化し、色々な太陽地球系現象について統計的解析を行ったところ、太陽フレア活動に伴う太陽地球系現象(フレア、太陽プロトン現象、宇宙線Forbush Decrease、地磁気活動など)に対して、対流圏、成層圏とも1度C内外の温度変化が現れることが示唆された。中でも高い相関が得られるのは太陽プロトン現象であり、地球極域への高エネルギー粒子入射が太陽活動と気候変動の関係を解明する鍵を握っているようである。温度変化は多くの場合成層圏では上昇、対流圏では下降方向に現れるが、温度変化の大きさや向きは、SOIやQBOなどのグローバルな大気循環現象と若干の相関があるようである。日本における観測データの予備的解析からも、同様のことが示唆される。以上のことから、太陽プロトン現象などの太陽地球系現象に伴って極域の大気大循環が変化し、その影響が高緯度帯だけでなく日本のような低・中緯度帯まで及んでいることが推察される。しかしそのような変化をもたらす物理過程を明らかにするためには、今後南極全域を始めとする全世界の高層気象観測データの解析と併行して、高緯度帯の成層圏・対流圏大気において、太陽活動に伴って何が起こっているのかを観測的に確かめ、それがどのようにしてグローバルな大気大循環に影響を及ぼしているのかを解明する必要がある。
最終氷期を含む過去3万年間の日本海・地中海堆積物に記録されたモンスーン変動の解明

平成9年度,本研究では,地質調査所の航海GH92で日本海大和海盆から得られた703海底コアについて,2cm間隔で採集された約350個の試料,および,国際深海掘削計画第160次航海で得られた5地点のピストンコア(963,964,966,967,969地点)について,5cm間隔で採集された約800個の試料の分析・測定を行った.分析項目は,XRDによる全岩鉱物組成分析,可視分光反射,含水率,乾燥かさ比重,64μm以上の粒子の重量率,有孔虫化石群集組成,有孔虫殻の酸素・炭素同位体比,有機物の炭素,窒素同位体比などである.これまでのところ,日本海コアについては,最終氷期を含む過去約8万年間の欠損のない連続試料であること,最終氷期の暗色層には,計5層準に縞状の堆積物が保存されていること,堆積物の暗度の変動は陸上起源と考えられる有機炭素含有量と相関がよく,グリーンランド氷床や北西大西洋域で確認されているダンスガード・エシュガ-変動に極めて告示した変動パターンを示すこと,などが判明した.地中海の各コアは,日本海に比べて堆積速度がかなり遅く,また,コアによって異なり,約40万年(969地点)13万年間(967地点など)の記録であることが,酸素同位体層序,サプロペルを用いた地球軌道要素較正による層序によって明らかとなった.日本海の数千年周期の暗色層堆積に比べ,地中海は,地球軌道要素のうちの歳差運動(約2万年周期)に応答して暗色層(サプロペル)が堆積しており,その形成にはアフリカモンスーン変動が深く関与していることが裏付けられた.コアの基礎的な検討(堆積物の連続性や,全体の時間的長さ,物理特性値)などの分析を終えたので,引き続く,分析作業と,特に,過去3万年間のデータの吟味が今後の課題である.平成9年度,本研究では,地質調査所の航海GH92で日本海大和海盆から得られた703海底コアについて,2cm間隔で採集された約350個の試料,および,国際深海掘削計画第160次航海で得られた5地点のピストンコア(963,964,966,967,969地点)について,5cm間隔で採集された約800個の試料の分析・測定を行った.分析項目は,XRDによる全岩鉱物組成分析,可視分光反射,含水率,乾燥かさ比重,64μm以上の粒子の重量率,有孔虫化石群集組成,有孔虫殻の酸素・炭素同位体比,有機物の炭素,窒素同位体比などである.これまでのところ,日本海コアについては,最終氷期を含む過去約8万年間の欠損のない連続試料であること,最終氷期の暗色層には,計5層準に縞状の堆積物が保存されていること,堆積物の暗度の変動は陸上起源と考えられる有機炭素含有量と相関がよく,グリーンランド氷床や北西大西洋域で確認されているダンスガード・エシュガ-変動に極めて告示した変動パターンを示すこと,などが判明した.地中海の各コアは,日本海に比べて堆積速度がかなり遅く,また,コアによって異なり,約40万年(969地点)13万年間(967地点など)の記録であることが,酸素同位体層序,サプロペルを用いた地球軌道要素較正による層序によって明らかとなった.日本海の数千年周期の暗色層堆積に比べ,地中海は,地球軌道要素のうちの歳差運動(約2万年周期)に応答して暗色層(サプロペル)が堆積しており,その形成にはアフリカモンスーン変動が深く関与していることが裏付けられた.コアの基礎的な検討(堆積物の連続性や,全体の時間的長さ,物理特性値)などの分析を終えたので,引き続く,分析作業と,特に,過去3万年間のデータの吟味が今後の課題である.
等質量3体平面舞踏解の新しい構成法

研究実施計画にある等質量3体平面舞踏解析解探しは,思っていた以上に難航し,学会発表や論文発表には至らなかった.そうした中,北里大学の福田宏・藤原俊朗が推進する等質平面3体問題における周期解の分岐研究プロジェクトに参加し,モース指数(作用積分の第2変分を演算子とする固有値方程式における負の固有値の個数)と斉次ポテンシャル下の等質量平面3体問題における8の字舞踏解から分岐した周期解との関わりについて研究した.得られた成果は以下の通りである.周期解の分岐点でモース指数は変化し,分岐を起こすすべての周期解は,モース指数の変化に応じた変分関数で近似できることがわかった.また逆に,モース指数が変化を起こすすべての点は解の分岐点であることも,斉次ポテンシャル下ならびにレナード=ジョーンズ・ポテンシャル下の8の字舞踏解ではいえることを,数値計算で明らかにした.この仕事に並行して,等質量3体平面8の字舞踏解が起こす様々な分岐のうち,5周期分岐に着目し,分岐する解のうち舞踏解について対称性を調べた.この研究成果を第12回アメリカ数理学会2018(Taiwan),応用物理学会2018年度総会にて発表した.平成29年度末に立てた研究の推進方策に従い,平成29年度に選んだ座標比関数(1)c(t)=cn(t)+a*arctan[{cn(t)+cn(t+4K/3)+cn(t-4K/3}/b]に加えて,今回は(2)c(t)=sn(t+K)+a'*arctan[{sn(t+K)+sn(t+K+4K/3)+sn(t+K-4K/3)}/b']を試験関数に追加し,2次元重力下の8の字解析舞踏解を構成できるか否かを調べてきた(a,a',b,b'は第1種完全楕円積分Kで決まる定数).(1)も(2)も,ヤコビの楕円関数の母数kが自由パラメーターになっているので,特定のkが2次元重力の運動方程式を満たすc(t)を与える可能性があり,時間をかけて調べた.残念ながら,結果はすべて否定的であった.今回得られた知見が一つある.それは座標比関数sn(t+K)を定数倍すると,重心を原点に保ち,全角運動量をゼロに保ったまま,その座標比関数から作られる等質量3体の軌道が変形される,ということである.残念ながら,解析解へ至ることはできていない.ただし,重心原点,全角運動量ゼロという厳しい条件下で,軌道を変形しながら解析解を探るというこの手法は,今後役立つかもしれない.ヤコビの楕円関数(一般の母数0<k<1)で表した座標比関数(1),(2)から得られる等質量3体舞踏解候補の周期4Kは母数kに依存するが,4Kを2次元重力下の数値解から得られる周期に等しいとおくと,純虚数の母数kが出てきて,0<k<1にならない.これは,元の等質量3体の運動方程式に対して時間と空間に関する適切なスケール変換が必要なことを示唆しているはずだが,その適切なスケール変換は見つかっていない.ここでの停留時間が長びいており,前進できずにいる.この2年間は,主に等質量3体平面8の字舞踏解の解析的表式を探し求めてきた.等質量3体平面8の字舞踏解は,2016年に東海大の松田氏によって,(8の字運動の周期をTとするとき),T/3を周期にもつ関数c(t)と,T/6を周期にもつ関数λ(t)とで表されることがわかっている.λ(t)はc(t)の積分で書けるので,等質量3体平面8の字舞踏解の解析的表式探しは,適切なc(t)探しに帰着する.2018年度の研究を通して,c(t)をμc(t)に変更し,パラメーターμを連続的に動かすと,軌道を変形できることがわかった.この性質を利用して,ほかのべき型重力の等質量3体平面舞踏解の解析的表式が「現在までの進捗状況」に掲げた(1)あるいは(2)から得られるかどうかを探りたい.一方で,距離の3乗に反比例する強力重力下の等質量3体平面8の字舞踏解探索では,(1)でk^2=0.9592722964582358...に採ったc(t)は高精度数値解から得られたc_num(t)に2/1000にまで迫ることを確認した.c(t)とc_num(t)とから描かれる2つの8の字軌道は,PC画面上では区別ができないぐらい重なって見える.k^2をこの値に保ち,μを変化させてc(t)=c_num(t)が得られるかどうかを調べたい.これに合わせて,可能であれば,複素時間の導入で,複雑化の一途をたどっている計算(特にc(t)からつくられるλ(t)の計算)が改善され得るかどうか,さらに,複素時間を使った場合,(1)や(2)からつくられる舞踏解候補が,いかなるタイプの重力ポテンシャルを示唆するかも調べたい.様々なタイプの重力下で平面上を運動する等質量3体について,8の字形の同一軌道を追いかけっこする「8の字解」の存在が知られている.その解は,等質量3体の重心が一定で全角運動量をゼロに保つ周期解である.等質量という強い条件を与えても3体の運動方程式は解析的には解けず,高精度8の字数値解のみが得られている.

こうした状況を打破すべく,重心一定で全角運動量ゼロを保つ8の字解候補をつくる手立てを考案し,その候補の中から運動方程式を満たすものを探す,というアプローチを試みている.ベルヌーイのレムニスケート上で等質量3体が追いかけっこをする場合,各質点のy座標とx座標の比(以下,座標比関数と呼ぶ)は,母数の2乗が(2+√3)/4であるようなヤコビの楕円関数cn(t+j・4K/3); j=0,1,2で与えられる(ここでKは第1種完全楕円積分).ところが,この値以外の母数をもつcn(t)を座標比関数に選ぶと,等質量3体8の字運動の全角運動量は時間変動してしまう.そこで,当該年度は,任意の母数をもつcn(t)から任意の時刻で全角運動量をゼロに保つような座標比関数を具体的に作る道を探った.研究成果は,任意の母数をもつcn(t)から作られて,任意の時刻で等質量3体の重心が一定で全角運動量をゼロに保つ座標比関数は,cn(t)+a・arctan[{cn(t)+cn(t+4K/3)+cn(t+8K/3)}/b](ここでa,bはKで決まる定数)である,ということを示したことである.この座標比関数の下で母数を連続的に変えると,軌道が少しずつ変化する8の字解候補(重心一定,全角運動量ゼロを満たすもの)が得られる.ベルヌーイのレムニスケート以外の8の字軌道で,重心一定で全角運動量をゼロに保つ8の字解候補を構成するこの手法は,他の数値周期解の解析的研究に役立つかもしれない.任意の母数をもつヤコビの楕円関数cn(t)から,重心一定,全角運動量をゼロに保つ8の字解候補を構成できるようにはなった.しかし,8の字数値解に一致するような解は,8の字解候補の中に見いだせなかった.もちろん,やみくもにcn(t)から解候補を構成するに至ったわけではなく,以下に記述するベルヌーイのレムニスケート上の等質量3体8の字運動をヒントにした.等質量3体がベルヌーイのレムニスケート上を追いかけっこする場合,任意の時刻tにおける等質量3体の平面座標(x_j(t),y_j(t));j=0,1,2は,ヤコビの楕円関数で書ける.3体の座標比関数はcn(t+j・4K/3)で表され,等質量3体は互いに2次元重力と斥力の和を受けて追いかけっこをする.このことは,2003年に藤原,福田,尾崎によって既に示されている.この解の背景に,2次元重力があるということは,2次元重力下の等質量3体8の字解の座標比関数は,母数の2乗が(2+√3)/4以外の値を持つcn(t)であるということを強く示唆しているように思える.その推定に基づき,解候補を構成するに至った.解候補初期配置が高精度初期値と一致するように母数を決め,2次元重力下の等質量3体8の字高精度数値解に8桁以上の精度で一致するものを探索した.結果は,高精度数値解に一致する8の字解は解候補に見いだせなかった,ということである.実際,有効数字3桁目以降に不一致が見られ,近似解を得たに留まった.
細胞内ストレスファイバの力学特性計測と変形機構の解明

細胞の形態変化と機能を理解する上で,主要な構成要素であるストレスファイバの力学環境に対する応答性,すなわち力学特性を把握しておくことは大変重要である.最終年度である本年度は,前年度に開発・確立した装置およびストレスファイバ単離手法を用いて以下の2つの研究を行った.1.ストレスファイバの粘弾性特性の計測前年度確立した単離方法に従って平滑筋細胞から単離したストレスファイバの引張試験を行い,ひずみ速度が引張特性に与える影響を調べた.ひずみ速度を0.01s^<-1>,0.05s^<-1>,0.1s^<-1>と設定しストレスファイバの引張特性計測を行ったところ,0.01s^<-1>と0.05s^<-1>における張力ーひずみ関係はほぼ線形で両者に顕著な差は見られなかった.一方,生理的なひずみ速度と考えられる0.1s^<-1>では上に凸の非線形な関係が得られた.またストレスファイバの変形初期の強度を示す初期スティフネスに関しても0.1s^<-1>では0.01s^<-1>および0.05s^<-1>に比べ大きくなる傾向が得られた.これらの結果から,ストレフファイバの引張特性にはひずみ速度依存性の閾値が存在する可能性が考えられた.2.ストレスファイバの局所ひずみ計測量子ドットを用いてストレスファイバを斑点状に可視化し,これをマーカーとして伸展時におけるストレフファイバ内の局所挙動を観察した.その結果,ストレフファイバは一様に伸展しているのではなくその挙動は局所で異なり,部位によって収縮を示す場合があることが明らかになった.本年度は、以下の2点に主眼をおいた研究を行った。1.細胞内からのストレスファイバの単離方法の開発細胞としては、血管内皮細胞および平滑筋細胞を使用した。ガラス底面のディッシュ上に培養した細胞がサブコンフルエントになった状態で低イオン強度液、緩衝液で震盪処理し、細胞膜や核や細胞内小器官を含む内容物を抽出した。この状態では、ストレスファイバはガラス基質上に張り付いているので、スクレーパにより基質から剥がし、培養液中に浮遊させた。個々のファイバを区別するためにローダミン・ファロイジンによって蛍光染色し、倒立型蛍光顕微鏡下で容易に識別が可能であり、下記の力学試験装置への装着も可能な状態であることを確認した。また、単離したストレスファイバが細胞内のものと大きく異なっていないことを成分分析から確認した。2.ストレスファイバの引張試験装置の開発開発した引張試験装置では、ストレスファイバの把持部は、先端径が約7μmのカーボンファイバを2本直交させて、一本は保持・移動用として使用し、他の一本は力のセンサとして使用した。力のセンサとなるカーボンファイバの動きをPZTのセンサで捉え、電子的に移動量を計測した。変位量はおよそ0.09μmの空間分解能で計測可能であることを確認した。これらの装置は倒立型蛍光顕微鏡に載せて使用する形態とした。試料の把持に当っては、2台の油圧式マイクロマニピュレータにより操作し、最終的なカンチレバーの微小な移動はPZTを駆動して行った。引張試験の様子は、CCDテレビカメラを通してモニタし、DVDレコーダに記録する。単離したストレスファイバを使用して、予備的な検討を行った結果、ストレスファイバは大変大きなひずみを示すと共に下に凸の非線形な応力-ひずみ関係を示した。また、繰り返し変形により大きなヒステリシスループを描き、粘弾性的な性質を示すことが明らかとなった。細胞の形態変化と機能を理解する上で,主要な構成要素であるストレスファイバの力学環境に対する応答性,すなわち力学特性を把握しておくことは大変重要である.最終年度である本年度は,前年度に開発・確立した装置およびストレスファイバ単離手法を用いて以下の2つの研究を行った.1.ストレスファイバの粘弾性特性の計測前年度確立した単離方法に従って平滑筋細胞から単離したストレスファイバの引張試験を行い,ひずみ速度が引張特性に与える影響を調べた.ひずみ速度を0.01s^<-1>,0.05s^<-1>,0.1s^<-1>と設定しストレスファイバの引張特性計測を行ったところ,0.01s^<-1>と0.05s^<-1>における張力ーひずみ関係はほぼ線形で両者に顕著な差は見られなかった.一方,生理的なひずみ速度と考えられる0.1s^<-1>では上に凸の非線形な関係が得られた.またストレスファイバの変形初期の強度を示す初期スティフネスに関しても0.1s^<-1>では0.01s^<-1>および0.05s^<-1>に比べ大きくなる傾向が得られた.これらの結果から,ストレフファイバの引張特性にはひずみ速度依存性の閾値が存在する可能性が考えられた.2.ストレスファイバの局所ひずみ計測量子ドットを用いてストレスファイバを斑点状に可視化し,これをマーカーとして伸展時におけるストレフファイバ内の局所挙動を観察した.その結果,ストレフファイバは一様に伸展しているのではなくその挙動は局所で異なり,部位によって収縮を示す場合があることが明らかになった.
患者の満足度に基づいた脳神経外科手術後機能予後判定基準の開発と適応

脳神経外科疾患およびその治療が、患者の健康感(肉体的・精神的及び社会的)にどのように影響するのか?一方現在既存のHLQOLの計測方法が脳神経外科患者においてどの程度有効に用いることができるのか?という点を検討するために本研究を行った。まず米国を中心にもちいられているSF-36邦訳版、ヨーロッパを中心に使用されているEQ-5D邦訳版をもちいた複合質問表を作成した。まず前向き調査として当院において、脳神経外科手術をうける患者の術前、3ヶ月、1年において用い、その解答率、実際の結果を検討し従来の方法による患者評価との相違、またその時間的経過、疾患・重症度による相違を検討する。現在まで、52例の観血的手術前患者(聴神経腫瘍14例、頭蓋底髄膜腫14例、下垂体腺腫7例、非頭蓋底髄膜腫4例、神経膠腫4例、脊髄疾患4例、など)、および12例のガンマナイフ治療前後の患者に本調査表を用いている。治療後の患者に対する調査は現在進行形であり、28例の患者の3ヶ月後経過が得られている。現段階では、患者の本調査への回答率は67%であり、今後この改善を図ってゆかねばならない。回答された患者の記入率は90%以上であり良好であった。QOL指標測定結果として、脳神経外科疾患を患う患者の殆どが精神面・肉体面での機能および役割が、一般人に比して低下していた。またEQ5DのVisual analog scaleによると、術前のレベルはほとんどの症例で5060%以下であった。術後大きな合併症のなかった症例では、手術後3ヶ月の段階で殆どのScaleで術前レベルまたはそれ以上への改善がみられた。本研究の成果として、脳神経外科疾患を患う患者においても医療側の努力により既存のHLQOL計測方法を十分にもちいることができ、術前後患者の日常レベルの状況把握に有用であることが判明した。今後、さらに症例数を増やしまた回答率を向上させて脳神経外科領域におけるQOLの概念を普及し、また新たに改善された簡便な計測指標を導入してゆこうと計画している。脳神経外科疾患を患う場合、またその治療前後の変化において、患者が自分の健康、社会的役割をどのように捉えているのかという疑問を基本の目的としてこの研究を進めている。まず米国を中心にもちいられている、健康に関する生活の質を調査するSF-36フォームの邦訳を東京大学医学部国際交流室(福原)の許可を得て、またヨーロッパを中心に使用されている5項目からなる簡便なEQ-5Dの邦訳を慶応義塾大学医学部医療政策・管理教室(池田)の許可を得て脳神経外科疾患患者に適した質問表を作成した。これをまず前向き調査として当院及び関連脳神経外科施設において、今後開頭手術をうける患者の術前、術後1ヶ月、3ヶ月、1年において用い、その解答率、質問間の食い違いなど、またその実際の結果を評価して、脳神経疾患を患う患者にどのようなタイプの質問表が適しているのか(SF-36とEQ-5Dの相違)、またどの程度の重症度まで解答できるのか、従来の結果評価方法との違いを検討する。次に後ろ向き調査として現在までおこなわれたガンマナイフ治療を受けられた患者、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血を患った患者において治療後6ヶ月また1年の段階でどの様な結果が得られるのか、一般の健康な対象とどう異なるのか、重症度、疾患による違い、従来の評価方法との差を検討する。現在以上のプロトコールをもとに、フォーム、患者説明書、承諾書などを作成し、東京大学医学部倫理委員会に提出した。また関連施設に参加をよびかけている。その他脳神経外科学会が厚生科学研究としてすすめている未破裂脳動脈瘤の悉皆調査においても、このフォームによる調査をすすめ、広く本邦におけるこの様な調査の重要性を強調してゆく。現在、倫理委員会の承認がまだ得られておらず実際の患者に対する調査はおこなわれていない。本年4月から実調査を始める予定であり、1年間で500例のデータを収集することを目的としている。

またEQ5DのVisual analog scaleによると、術前のレベルはほとんどの症例で5060%以下であった。術後大きな合併症のなかった症例では、手術後3ヶ月の段階で殆どのScaleで術前レベルまたはそれ以上への改善がみられた。本研究の成果として、脳神経外科疾患を患う患者においても医療側の努力により既存のHLQOL計測方法を十分にもちいることができ、術前後患者の日常レベルの状況把握に有用であることが判明した。今後、さらに症例数を増やしまた回答率を向上させて脳神経外科領域におけるQOLの概念を普及し、また新たに改善された簡便な計測指標を導入してゆこうと計画している。
圧力分布測定装置を援用した膝関節力の算出

正座のような膝深屈曲動作時における膝関節への負荷を推定するための入力値として,大腿・下腿間の圧分布を測定し,接触力と作用点位置を求めた.そして,これらの測定値を膝屈曲角度の関数として,膝関節力算出モデルに導入した.その結果,膝関節力は大腿・下腿間の接触力を考慮することで,およそ3割の低減が見られた.また,算出モデル自体の妥当性に疑わしさがあったことから,特に協働筋の筋力比および運動による筋力のレバーアーム長の変化に着目し,これをパラメータとして膝関節力への影響を検討した.その結果,実測データとの整合性を向上することができた.平成24年度までにおいて,実験システムを構築し,また下肢モデルの妥当性を検討した.本年度は,構築した実験システムを用いて大腿・下腿接触力の測定実験を進め,被験者を増やして個人間のばらつきなどを検討した.また,下肢モデルの妥当性の検討については,前年度までに協働筋の筋力比を可変パラメータとして扱い,実測データと近い値を得ることができていた.本年度は,モデルの改良として,筋力の関節中心まわりのモーメントアーム長を関節角度の関数として扱うことで,より現実に近いモデルとすることができた.しかし,前年度で未解決であった,協働筋の筋力比を定めるための条件については未解決のままであり,今後の検討課題として残った.このことは,後述する下肢全体の動作測定,あるいは全身の動作にまで拡充した検討が必要である可能性があり,多方面から解決の糸口を探る予定である.また,「さまざまな膝深屈曲動作中の膝関節力を算出する」計画については,特に和式生活特有の,床の上に直接腰を下ろす座位動作に着目し,それぞれの動作中の関節角度の測定を行った.正座のほか,胡坐,横座り,長座位,しゃがみこみ動作などを対象とした.膝関節力の算出に必要な床反力などの外力の測定が行われておらず,膝関節力を算出するには至っていない.しかし,各種の座位動作における股関節と膝関節の角度を総合的に把握できたことは有意義であり,今後の膝関節力算出に利用するのはもちろんのこと,前述の未解決課題である「協働筋の筋力比を決定する条件」に対する示唆を得るものであった(協働筋の筋力比を定める上では,二関節筋の機能を把握することが重要であるため).正座のような膝深屈曲動作時における膝関節への負荷を推定するための入力値として,大腿・下腿間の圧分布を測定し,接触力と作用点位置を求めた.そして,これらの測定値を膝屈曲角度の関数として,膝関節力算出モデルに導入した.その結果,膝関節力は大腿・下腿間の接触力を考慮することで,およそ3割の低減が見られた.また,算出モデル自体の妥当性に疑わしさがあったことから,特に協働筋の筋力比および運動による筋力のレバーアーム長の変化に着目し,これをパラメータとして膝関節力への影響を検討した.その結果,実測データとの整合性を向上することができた.膝深屈曲動作中の関節力を算出するため,下肢の力学モデルの妥当性の検討と,大腿下腿接触力を考慮した計算を行った.モデルの妥当性については,Kutznerら(Journal of Biomechanics, Vol.43)の実測データ(ただし,膝深屈曲動作のデータはない)との比較によって行った.協働筋,とくに大臀筋とハムストリングスという股関節伸筋の筋力比を検討することで,妥当性のある結果を導くことができた.これらの結果は,一部がバイオメカニズム学会の講演予稿集に収録された.大腿下腿接触力については,圧力分布センサを用いて測定し,その合力の大きさと作用点位置を求め,これを上記の下肢モデルに組み込んだ.大腿下腿接触力の値は,膝屈曲角度の関数として整理すると,Zelleら(Clinical Biomechanics, Vol.22)のデータと同じく無視できないばらつきがあり,下肢モデルに組み込めるものではなかった.しかし,膝最大屈曲角度を基準として整理しなおすことでばらつきを小さくすることができた.結果として,大腿下腿接触力は最大で体重の30%程度であり,これを組み込むことで最大で20%程度,膝関節力の算出値が低減した.これらの結果は,論文投稿準備中である.以上のように,膝関節力を算出するための下肢モデルの妥当性が向上し,また大腿下腿接触力が膝関節力に及ぼす影響について明らかにしたことが,平成24年度の成果である.平成24年度の計画は,下肢モデルの妥当性の検証と,実験システムの構築であった.このうち前者については,協働筋の筋力比を考慮することで大幅に妥当性が向上したものの,未だ関節運動をフィードバックするシステムにはなっていない.後者については,システムを構築し,蹲踞姿勢での大腿下腿接触力を測定するところまで進めることができた.以上のことから,研究はおおむね計画通り,順調に進展しているといえる.下肢モデルの妥当性は向上したが,まだ十分とは言えない部分が残されており,例えば筋力の関節まわりのモーメントアーム長がそれにあたる.これは,各関節の角度が大きく変化する場合には,結果に強く影響することが考えられる.このことについて,関節周りのモデル解析によって求め,関節角度の関数としてモデルに取り入れることで解決する予定である.また,「様々な日常動作」を対象とすることも,計画通り行う予定である.

例えば,大腿下腿接触力の測定に用いた圧力分布センサにより座った状態から膝に手をついて立ち上がるような場合,膝に手をつくことで膝関節力や下肢筋力がどのような影響を受けるかも調べる予定である.また,現状の被験者はまだ少なく,若く健康な男性ばかりであるため,幅広い被験者で実験を行ってデータを補強する.結果発表のための経費を主体とし,被験者のための交通費や謝金,周辺機器関係,メンテナンス,その他消耗品に使用する予定である.
肝性脳症発現に関与する脳内グリア細胞の意義

劇症肝炎モデルラットならびに門脈ー下大静脈吻合犬を用いた代謝動態の研究により以下の事を明らかとした。用いた手法は主として^<15>N標識化合物によるトレーサー実験である。1.末梢組織におけるアンモニア解毒機構に関する検討:脳症を伴う肝不全時の窒素源として効果が期待されている分枝鎖アミノ酸(BCAA)は血中アンモニアを中間解毒してグルタミン(Gln)とするが、ラットでは60分後には再び分解されてアンモニアを生じ尿素回路で処理されざるを得なくなることを明らかとした。即ち高Gln血症は肝不全時においては高アンモニア血症とほとんど同義であると言える。2.脳内のアンモニア解毒機構に関する検討:アンモニアはグルタミン酸(Glu)を経てGlnへと解毒されてゆくが、我々の実験で明らかになった事は長期にわたってこのような平衡を保つ状態が持続するとやがてGluの蓄積を来すという事であった。即ち脳内アストログリアにおけるGln合成系が障害された事を示しており、従来の考え方、すなわち肝不全といえどもGln合成系は破綻することはないとの説がくつがえされたことになった。更に脳症発現の機序との関わりで重要と思われる成績は、このようにして脳内に停滞したGluは引き続いてGABA側路へと流入し、このGABAの増量が昏睡を惹起する可能性を示唆するデータが得られた事であった。以上の末梢と脳内におけるアンモニアの代謝動態を考えるとグリア細胞におけるグルタミン合成系の障害が最も重要な点であると言える。その機序の解明こそが肝性脳症のより根本的な治療を開発することになろう。従来、高アンモニア血症時には脳内グルタミンが上昇しグルタミン酸は増加しないとされて来た。しかし、我々は慢性肝不全モデル犬(P-C犬)を用いた実験により、同犬に塩化アンモニウムを持続静注すると皆睡に陥り、その時の髄液中グルタミン酸がが著しく増加することを見出し、脳内グリア細胞でのグルタミン酸からグルタミンへの合成過程が障害されるか制限を受けているのではないかとの仮説を得て、本研究を行った。第1の実験は、【^(15)N】標識グルタミンのGC/MSによる測定法の確立であり、グルタミンのα-アミノNとアミドNの各【^(15)N】標識標品を用いてNissimらの方法の変法を開発した。その詳細は62年度の医用マス研究会で発表の予定である。第2は、脳血液関門を容易に透過するグルタミンの脳内代謝動態を検討する際には血中への流出と、尿中への排出を問題としなければならないので、代謝ケージ(メタボリカ)を用いてラットの尿採取を行い、【^(15)N】標識化合物の尿中への代謝を検討した。この実験は現在も継続中である。第3はP-C犬と正常犬における【^(15)N】標識塩化アンモニウム投与後の髄液中グルタミン酸,グルタミンへの取り込みの検討である。その成績は「肝性脳症における神経伝達アミノ酸とアンモニアの相互関連性についての【^(15)N】標識化合物を用いた解析」として61年度途用マス研究会で発表し、また"Limited Glutamine Synthesis in Portacaval-shunted dog brain after [【^(15)N】]-Ammoniumchlorideloading"として6th International Symposium onAmmonia,Advance in Hepatic Encephalopathy and Urea Cycle Diseases,The Netherlands,ADril 27-29,1987にて発表予定である。それらを要約すると、P-C犬においては脳内グリア細胞でのグルタミンシンテターゼの過程が制限を受けていることにより脳内にグルタミン酸が蓄積する可能性が強いことが示唆される結果であった。

1.前年度から引き続き行って来た門脈・下大静脈吻合犬(以下P-C犬)を用いたin vivo実験の成果は以下の如く要約される(文献1).即ち^<15>N標識塩化アンモニウムを経静脈的に負荷し, α-アミノ窒素への取り込み動態を昏睡時のグルタミン/グルタミン酸比で計算すると,正常犬では5.8であったが, P-C犬では1.8であった.このことはP-C犬においてアストログリアでのグルタミン合成が制限をうけていることを示唆していおり,現在までに同様の成績の報告は見られておらず,極めて貴重な成績と評価され, Advance in Amnonia Metabolizm and Hepatic Eneephalopathyに収載された(昭和63年3月に出版予定)2.上記の成績をもとにin vitro実験を行うために質量分析法によるα-アミノならびにアミド窒素の同時精密分析法を改良し報告した(文献2).この成果により培養グリア細胞でのグルタミン,グルタミン酸代謝の動的研究が可能となった.3.脳症発現に関連して,肝でのアンモニア代謝が障害され制限を受けた時に肝外組織でのアンモニア解毒がどのように代償されるかを明らかとする実験を行った.その結果は文献3に詳しいが要約すると,劇症肝炎モデルラット(D-ガラクトサミン肝障害)では過剰のアンモニアは2相性に尿素合成されることが明らかとなった.同時に測定したグルタミンーアミド窒素への15Nの取り込みの成績を考え合わせると,肝不全時には,過剰の血中アンモニアは一旦肝外のグルタミンプールに中間解毒され,約30分後より徐々に尿素サイクルへ最終解毒されることを示唆する極めて興味ある病態を示すものと考えられる.次年度は上記の成績をもとに,より直接的な証明を目ざして培養グリア細胞を用いてアンモニア解毒と脳症発現の動的研究を行い治療法の開発に結びつく成果を期待し得る実験を集約する.前年度までの研究により、肝性脳症の発現時には高アンモニア血症が引き金となって脳内グリア細胞でのグルタミンシンテターゼを介するグルタミン酸からグルタミンへの合成反応が障害され、脳脊髄液中にグルタミン酸が上昇して来ることを明らかとした。しかし、このアストログロリアにおけるグルタミンシンテターゼを介する反応の障害機序は不明であった。そこで本年度の研究は培養グリア細胞を用いて上記の障害機序を検討した。方法は、ラット脳より培養したアストロサイトにCa^<++>の指示薬であるFura2を約30分間負荷して、細胞内のCa^<++>濃度を螢光顕微鏡下に340nmの励起光を用いて浜松ホトニクス製ARGUS-100/Aにて測定した。成績は左図に示す通り、200μg/dlのアンモニウム塩溶液にて、培養液中のCa^<++>が細胞内に流入し、培養液のみとすると流入は減少し、更にCa^<++>フリーの状態としてアンモニウム塩溶液を加えても細胞内のCa^<++>濃度は上昇せず、むしろわずかながら減少した。上記のせきせきは脳内でアンモニアが高値となって持続した状態ではCa^<++>のアストログリア内への流入が促進され、ミトコンドリア機能を障害し得る可能性を示唆するものと考える。現在この点に関するin vitro実験を行っている所である。
ストレスキナーゼp38MAPKを介した抗癌剤耐性機構の解析と癌治療への応用

ストレスキナーゼp38MAPKは種々の細胞外ストレスによって活性化され、細胞生存やアポトーシスに関わるシグナル経路を細胞依存性に制御する。申請者は、消化器癌の中で最も難治癌で予後不良の膵癌と、その膵癌に対して唯一有効性の証明されている抗癌剤ゲムシタビン(GEM)に注目し、p38MAPKがGEMによって強く活性化され、膵癌細胞の細胞死誘導に重要な役割を担うことを報告してきた。膵癌は抗癌剤に低感受性で容易に耐性を獲得することが臨床的に知られており、申請者はこのような膵癌の抗癌剤抵抗性に関わるメカニズムとして、ストレス応答シグナル伝達経路が重要な役割を担うのではないかと推測している。申請者はGEM耐性誘導株を膵癌細胞で作成し、親株に比べてp38MAPK活性の低下が見られること、非チロシン型キナーゼであるSrc活性の亢進すること、さらに膵癌での高発現が知られているEGF受容体やIGF-I受容体が活性化することを新たに見いだしている。加えて、ヒト膵癌組織および抗癌剤抵抗性癌組織を用いて、これらストレス応答シグナルのリン酸化レベル、タンパク発現レベルを解析し、抗癌剤抵抗性に関与するシグナル分子の同定を行っている。これらの研究結果によって、抗癌剤の治療効果の増強や耐性化の回避、分子標的薬などの新規薬剤開発にも今後役立つものと考えられる。申請者は、消化器癌の中で最も難治癌で予後不良の膵癌と、その膵癌に対して唯一有効性の証明されている抗癌剤ゲムシタビン(GEM)に注目し、p38MAPKがGEMによって強く活性化され、膵癌細胞の細胞死誘導に重要な役割を担うことを報告してきた((1)Cancer Res2004,(2)Eiochem Biophys Res Connun2004,(3)Anticancer Res 2005,(4) BrJ Cancer 2007)。申請者は最近、GEM耐性誘導株を膵癌細胞で作成し、親株に比べてp38MAPK活性の低下が見られること、非チロシン型キナーゼであるSrc活性の亢進すること、さらに膵癌での高発現が知られているEGF受容体やIGF-I受容体が活性化することを新たに見いだしている。