hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
眼内血管系血行障害への自律神経応答のモデル構築と病態の解明

本研究課題である「眼内血管系血行障害への自律神経応答のモデル構築と病態の解明」を目標として、以下の研究成果を得た。[対象と方法]高眼圧状態の生体病眼(原発開放隅角緑内障)の片眼に対し外科的減圧処置を行い、処置後12か月間にわたり、眼窩内微小循環動態および網膜感度の変動を経時的に測定した。[結果](処置眼)(1)眼圧は前値と比較し、処置後3か月、6か月、9か月、12か月まで有意な下降を示した。(2)網膜中心動脈の末梢血管抵抗は前値と比較し、処置後3か,月、6か月、9か月、12か月まで有意な低下を示した。(3)短後毛様動脈の末梢血管抵抗は前値と比較し、処置後3か月、6か月、9か月まで有意な低下を示した。(4)眼灌流圧は前値と比較し、処置後3か月、6か月、9か月、12か月まで有意な上昇を示した。(5)処置後、網膜感度閾値の上昇傾向を認めた。(無処置眼)眼圧、網膜中心動脈と短後毛様動脈の末梢血管抵抗、眼灌流圧、および網膜感度のいずれも前値と比較し、処置後3か月、6か月、9か月、12か月まで有意な変動はなかった。[結論]眼内循環には眼灌流圧の変動によっても、眼内血流量を一定に維持する自動調節機構が存在する。しかし、長期間高眼圧状態への減圧処置は、大きな眼灌流圧の上昇により、自動調節機構を超え、生体のホメオスタシスを維持する反応により、眼窩内微小循環系に対し血管拡張作用を示すとともに、網膜神経細胞の虚血を解除することによる賦活化を生ずることが明らかになった。本研究課題である「眼内血管系血行障害への自律神経応答のモデル構築と病態の解明」を目標として、平成14年度は以下の研究成果を得た。1)生体眼の眼窩内血管血流動態に対する自律神経作動薬および炭酸脱水酵素阻害薬の影響に関する情報収集成人健常者10名を対象に生理的食塩水、自律神経作動薬および炭酸脱水酵素阻害薬を片眼に点眼し・走査型laser Dopplerflowmeterによる網膜脈絡膜組織血流測定、超音波color Doppler imaging装置にによる眼窩内血管血流速度測定を行った。本実験は1か月間のwash-out期間を置き、二重盲検法を用いて実施しており、現在、実験は進行継続中であり、平成15年度内には実験終了を予定している。2)眼内血管系血行障害への自律神経応答のモデル構築生体眼に対する自律神経作動薬および炭酸脱水酵素阻害薬の点眼実験により収集された眼窩内・網膜脈絡膜血流情報に基づく、眼内血管系血行障害への自律神経応答のコンピュータ・シミュレーション・モデルは、実験と連動し、現在構築である。本研究課題である「眼内血管系血行障害への自律神経応答のモデル構築と病態の解明」を目標として、平成15年度は以下の研究成果を得た。高眼圧状態に対し自律神経作動薬および炭酸脱水酵素阻害薬を投与中の生体病眼17例に対し超音波color Doppler法を用いた眼窩内微小循環動態の測定を行った後、片眼に対し外科的眼圧下降治療を行い、治療後前述の薬物投与を中止し、眼窩内微小循環動態の変動を経時的に測定した。治療側(1)眼圧は治療前と比較し、治療後3か月(p=0.002)、6か月(p=0.015)ともに有意な下降を示した。(2)網膜中心動脈の末梢血管抵抗は治療前と比較し、治療後3か月(p=0.004)、6か月(p=0.009)ともに有意な下降を示した。

(3)短後毛様動脈の末梢血管抵抗は治療前と比較し、治療後3か月(p=0.069)で下降傾向を示し、6か月(p=0.007)で有意な下降を示した。対象側眼圧、網膜中心動脈および短後毛様動脈の末梢血管抵抗のいずれも治療前と比較し、治療後3か月、6か月ともに有意な変動はなかった。以上の研究結果より、高眼圧状態の解除は自律神経を介し、眼窩内微小循環系に対し血管拡張作用を示すことが明らかになった。本研究課題である「眼内血管系血行障害への自律神経応答のモデル構築と病態の解明」を目標として、平成16年度は以下の研究成果を得た。[対象と方法]高眼圧状態の生体病眼15例の片眼に対し外科的減圧処置を行い、治療後前述の薬物投与を中止し、超音波color Doppler法による眼窩内微小循環動態および網膜感度の変動を経時的に測定した。[結果]処置側(1)眼圧は前値と比較し、3か月後(p=0.001)、6か月後(p=0.003)ともに有意な下降を示した。(2)網膜中心動脈の末梢血管抵抗は前値と比較し、3か月後(p=0.014)、6か月後(p=0.008)ともに有意な下降を示した。(3)眼灌流圧は前値と比較し、3か月後(p=0.001)、6か月後(p=0.001)ともに有意な上昇を示した。(4)網膜感度は前値と比較し、3か月後(p=0.07)、6か月後(p=0,05)ともに上昇傾向を示した。無処置側眼圧、網膜中心動脈、眼灌流圧および網膜感度のいずれも前値と比較し、3か月後、6か月後ともに有意な変動はなかった。[結論]高眼圧状態の解除は自律神経を介し、眼窩内微小循環系に対し血管拡張作用を示すとともに、網膜神経細胞の虚血を解除することによる賦活化を生ずることが示唆された。
胎児発育における母体のインスリン抵抗性とリパーゼ活性の役割の解明

妊娠はインスリン抵抗性を増悪させる。その結果、トリグリセライドリッチリポ蛋白(TGRL)が増加する。粒子サイズが大きいTGRLは、胎盤を通過できず、母体と胎盤由来のリポ蛋白リパーゼ(LPL)がTGRLを水解し、生じた遊離脂肪酸が胎盤を通過して胎児発育を促進する。妊娠中、母体血LPL濃度は、妊娠初期よりも中期から後期に約2835%低下した。一方、臍帯血LPL濃度は、84±31 ng/mLと妊娠各期の母体血LPL濃度より1.2倍から2倍高かった。在胎期間で調整した児の出生時体重は、臍帯血LPL濃度と正相関した。胎盤に由来する臍帯血LPLは、脂質異化を介する胎児発育に促進的に働くことが示唆された。【背景】妊娠はインスリン抵抗性を増悪させ、トリグリセリド(TG)リッチ-リポ蛋白(TGRL)が増加する。粒子サイズが大きいTGRLは胎盤を通過できないが、リパーゼがTGを分解して生じる遊離脂肪酸は胎児側へ移行し、胎児発育を促進させる。しかし、一般にインスリン抵抗性は血管内皮に結合するリパーゼ活性を抑制するため、妊娠時のインスリン抵抗性は母体由来のリパーゼ活性を抑制する。一方、リパーゼ活性は胎盤にも検出されるため、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪は、逆に胎盤におけるリパーゼ活性を上昇させる可能性がある。【目的】正常妊婦を経時的に追跡し、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪とリパーゼ活性の変動による脂質異化の作用機序を解明する。【方法】妊娠合併症や妊娠糖尿病のない女性90名から妊娠初期(12週)の早朝空腹時に静脈採血した。一部の患者では、妊娠中期(25週)および後期(36週)にも同様に採血した。健常女性27名も早朝空腹時に採血した。血清脂質および糖代謝関連検査値を測定し、妊娠中の経時変化を検討した。【結果】妊娠初期の空腹時血糖値は、健常女性に比し有意に低かったが、インスリン値およびHOMA係数に差はなかった。妊娠初期のTCおよびLDL-C濃度は健常女性より低く、TGおよびHDL-C濃度は高かった。妊娠初期のLPL濃度は、健常女性より有意に低かった(68±21 vs. 86±19 ng/mL)。一方、妊娠経過中のインスリン抵抗性は妊娠週数とともに増大し(HOMA係数: 1.1±0.8 [12W] vs. 2.0±1.9 [25W], 2.2±1.9 [36W])、中期以降は健常女性よりも大きかった。脂質代謝も中期以降に大きく変動し、TC, TG, LDL-C濃度は妊娠初期に比し50200%増加した。【結論】妊娠中にインスリン抵抗性は大きく変動し、特に脂質代謝動態に影響する。粒子サイズが大きいTGRLは胎盤を通過できないが、リパーゼがTGを分解して生じる遊離脂肪酸は、胎児側へ移行し、胎児発育を促進させる。しかし、一般にインスリン抵抗性は、血管内皮に結合するリパーゼ活性を抑制する。よって、妊娠時のインスリン抵抗性は、母体由来のリパーゼ活性を抑制する。一方、リパーゼ活性は胎盤においても検出されるため、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪は、逆に胎盤におけるリパーゼ活性を上昇させる可能性がある。【目的】正常妊婦を経時的に追跡調査し、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪とリパーゼ活性の変動による脂質異化の作用機序および胎児発育との関連を解明する。【方法】妊娠合併症や妊娠糖尿病のない女性90名から、妊娠初期(12週)、妊娠中期(25週)、妊娠後期(36週)の各時期において、経時的に早朝空腹時採血を施行した。健常女性27名からも早朝空腹時に採血した。血清脂質、糖代謝関連検査値、リポプロテインリパーゼ(LPL)濃度を測定し、妊娠中の経時的変化を検討した。【結果】妊娠中、特に妊娠中期以降にインスリン抵抗性が増大し、糖および脂質代謝は大きく変動した。しかし、出産後に血中インスリン濃度は低下し、インスリン抵抗性は改善した。妊娠初期のLPL濃度は、68±21 ng/mLと健常女性に比し、約21%低かった。さらに、妊娠中期以降、LPL濃度は約28%(中期)35%(後期)ほど経時的に低下した。一方、出産後にLPL濃度は、妊娠初期と同程度(妊娠初期時の約93%)まで回復した。【結論】妊娠中にインスリン抵抗性とLPL濃度は大きく変動し、糖および脂質代謝に影響する可能性がある。妊娠時の糖および脂質代謝変動と胎児発育の関係を明らかにするため、正常妊娠女性からの妊娠初期、中期、後期、出産後3日の血液サンプル採取(90名分)を完了している。妊娠女性におけるインスリン抵抗性の変化に加え、LPL濃度の変動を解析し、糖および脂質代謝への影響を検討できた。【背景】妊娠中は、主に胎盤由来のインスリン拮抗ホルモンの影響を受け、インスリン抵抗性が増悪する。そのため、トリグリセライド(TG)リッチ-リポ蛋白(TGRL)が増加する。

粒子サイズが大きいTGRLは胎盤を通過できないが、リパーゼがTGを分解して生じる遊離脂肪酸(FFA)は、胎児側へ移行し、胎児発育を促進させる。妊娠時のインスリン抵抗性の増悪は、血管内皮に結合するリパーゼ活性を抑制するため、母体由来のリパーゼ活性は低下する。一方、リパーゼ活性は胎盤にも検出されるため、胎盤由来のリパーゼ活性は、妊娠時の母体リパーゼ活性の低下に対して代償的に作用する可能性がある。【目的】正常妊婦を経時的に追跡し、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪とリパーゼ活性の変動による脂質異化の作用機序を解明する。【方法】妊娠合併症や妊娠糖尿病のない女性90名から、経時的に妊娠初期(12週)、中期(25週)、後期(36週)の早朝空腹時に採血した。血清脂質および脂質関連酵素、糖代謝関連検査値を評価し、各パラメーターの妊娠中の経時的変化と胎児発育の関連を検討した。一部の妊娠女性では臍帯血も採取した。健常女性27名からも早朝空腹時に採血し、妊娠女性のデータと比較した。【結果】妊娠中のLPL濃度を3分位として血清脂質値を比較したところ、妊娠初期から後期のいずれの時期もLPL低位群では高位群に比し、TGが高値、HDL-Cが低値を示した。臍帯血中のLPL濃度は、84±31 mg/dLであり、妊娠各期の母体LPL濃度に比し、1.2倍から2倍の高値を示した。【結論】妊娠中の母体LPL濃度の低下にともない血清脂質値は変動し、臍帯血LPLは母体LPLの低下を代償する可能性がある。分担研究者の異動のため、妊娠時の各種パラメータのデータ抽出と解析に想定以上の時間が必要となったため。【背景】妊娠中は、主に胎盤由来のインスリン拮抗ホルモンの影響を受け、インスリン抵抗性が増悪する。そのため、トリグリセライド(TG)リッチ-リポ蛋白(TGRL)が増加する。【目的】正常妊婦を経時的に追跡し、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪とリパーゼ活性の変動による脂質異化の作用機序およびそれらと胎児発育との関連を解明する。【方法】妊娠糖尿病や合併症のない妊娠女性90名から、経時的に妊娠初期(12週)、中期(25週)、後期(36週)の早朝空腹時に採血した。【結果】妊娠中に母体血清LPL濃度は経時的に低下し、LPL 3分位における低位群では、高位群よりTGが高値、HDL-Cが低値を示した。在胎週数が38週から40週の妊娠例の検討では(n=39)、妊娠中期の母体血清LPL濃度に比し、臍帯血LPL濃度が有意に高かった(48±15 vs 88±30 ng/mL)。児の出生時体重は、妊娠中期の母体血清LPL濃度と負相関し、臍帯血LPL濃度とは正相関を認めた。【結論】妊娠中の母体LPL濃度の低下にともない血清脂質値は変動する。一方で臍帯血LPL濃度の上昇は、母体LPL濃度の低下を代償し、脂質異化を介する胎児発育に促進的に働くことが示唆された。妊娠はインスリン抵抗性を増悪させる。
進化型多目的局所探索アルゴリズムの開発とスケジューリング問題への応用

本研究では,新しい進化型多目的局所探索アルゴリズムであるS-MOGLSアルゴリズムを開発すると共に,個体間の距離に基づく汎用的な親個体選択方法の提案を行った.さらに,目的関数空間内での重複する個体を取り除く効果および実行不可能解の修復におけるラマルク型修復とボールドウィン型修復との比較を行った.S-MOGLSアルゴリズムでは,進化型多目的最適化に局所探索を組み込んだ進化型多目的局所探索アルゴリズムの実装において加重和適応度関数とパレートランキングを併用することにより,アルゴリズムの単純化と高性能化が同時に実現されている.具体的には,親個体の選択および局所探索において加重和応度関数が用いられ,現在の個体群(親個体群),遺伝的操作で生成された子個体群,局所探索で改良された改良個体群から次世代の個体群を生成する世代更新ではパレートランキングが用いられる.また,局所探索を適応する個体は,子個体群から加重和適応度関数を用いて選択される.多目的ナップサック問題に対する数値実験により,世代更新において3種類の個体群(親個体群,子個体群,改良個体群)を用いることの有効性,および,親個体の選択および局所探索適用個体の選択における加重和適応度関数の使用の有効性も明らかにした.一方,個体間の距離に基づく親個体の選択方法では,個体群の多様性を維持するために,目的関数空間において個体群の中央に位置する平均的な個体よりも端に位置する極端な個体に対して高い選択確率が与えられる.同時に,パレート最適解への収束速度を増加させるために,類似した個体のペアが親個体として選択される確率を高めている.また,重複個体を取り除くことで多様性が増加するだけではなく,収束性が高まることも明らかにした.修復手法の比較においては,非常に低い確率でラマルク型修復を行う修復手法の有効性を明らかにした.本研究では,新しい進化型多目的局所探索アルゴリズムであるS-MOGLSアルゴリズムを開発すると共に,個体間の距離に基づく汎用的な親個体選択方法の提案を行った.さらに,目的関数空間内での重複する個体を取り除く効果および実行不可能解の修復におけるラマルク型修復とボールドウィン型修復との比較を行った.S-MOGLSアルゴリズムでは,進化型多目的最適化に局所探索を組み込んだ進化型多目的局所探索アルゴリズムの実装において加重和適応度関数とパレートランキングを併用することにより,アルゴリズムの単純化と高性能化が同時に実現されている.具体的には,親個体の選択および局所探索において加重和応度関数が用いられ,現在の個体群(親個体群),遺伝的操作で生成された子個体群,局所探索で改良された改良個体群から次世代の個体群を生成する世代更新ではパレートランキングが用いられる.また,局所探索を適応する個体は,子個体群から加重和適応度関数を用いて選択される.多目的ナップサック問題に対する数値実験により,世代更新において3種類の個体群(親個体群,子個体群,改良個体群)を用いることの有効性,および,親個体の選択および局所探索適用個体の選択における加重和適応度関数の使用の有効性も明らかにした.一方,個体間の距離に基づく親個体の選択方法では,個体群の多様性を維持するために,目的関数空間において個体群の中央に位置する平均的な個体よりも端に位置する極端な個体に対して高い選択確率が与えられる.同時に,パレート最適解への収束速度を増加させるために,類似した個体のペアが親個体として選択される確率を高めている.また,重複個体を取り除くことで多様性が増加するだけではなく,収束性が高まることも明らかにした.修復手法の比較においては,非常に低い確率でラマルク型修復を行う修復手法の有効性を明らかにした.進化型多目的最適化手法に局所探索を組み込んだ進化型多目的局所探索アルゴリズムにおいて,遺伝的操作による大域的探索と山登り法による局所探索とのバランスの重要性を明確にした.具体的には,局所探索で消費される計算時間を制御するために,個体群内の解への局所探索の適用確率と局所探索で探索される局所解の数という2種類のパラメータを導入し,様々な条件での数値実験を行った.数値実験の結果から,局所探索により計算時間の大部分が消費される場合では進化型多目的最適化手法の性能は局所探索とのハイブリッド化により低下すること,および,大域的探索と局所探索のバランスが取れている場合では進化型多目的局所探索アルゴリズムの性能は進化型多目的最適化手法や多目的局所探索手法よりも高いことを明らかにした.また,進化型多目的最適化手法の性能と親個体の選択方法との関係を明らかにした.具体的には,遺伝的に類似した個体の選択および遺伝的に異なる個体の選択を行う方法を提案し,様々な選択圧での数値実験を行うことで,類似した個体の選択および異なる個体の選択の利点と欠点を明らかにした.類似した個体の選択の利点はパレート最適解への収束速度の向上であり,異なる個体の選択の利点は解の多様性の維持である.逆に,類似した個体の選択の欠点は解の多様性の喪失であり,異なる個体の選択の欠点はパレート最適解への収束速度の低下である.このような数値実験の結果に基づき,解の多様性を喪失することなくパレート最適解への収束速度の向上を行うことができる親個体の選択方法を考案した.さらに,進化型多目的最適化手法の開発や改良と同時に,進化型多目的最適化手法をスケジューリング問題やナップサック問題,識別システムの設計問題に適用し,性能評価を行った.本研究では,新しい進化型多目的局所探索アルゴリズムであるS-MOGLSアルゴリズムを開発すると共に,個体間の距離に基づく汎用的な親個体選択方法の提案を行った.S-MOGLS

アルゴリズムでは,進化型多目的最適化に局所探索を組み込んだ進化型多目的局所探索アルゴリズムの実装において加重和適応度関数とパレートランキングを併用することにより,アルゴリズムの単純化と高性能化が同時に実現されている.具体的には,親個体の選択および局所探索において加重和応度関数が用いられ,現在の個体群(親個体群),遺伝的操作で生成された子個体群,局所探索で改良された改良個体群から次世代の個体群を生成する世代更新ではパレートランキングが用いられる.また,局所探索を適応する個体は,子個体群から加重和適応度関数を用いて選択される.多目的ナップサック問題に対する数値実験により,世代更新において3種類の個体群(親個体群,子個体群,改良個体群)を用いることの有効性を明らかにした.また,親個体の選択および局所探索適用個体の選択における加重和適応度関数の使用の有効性も明らかにした.一方,個体間の距離に基づく親個体の選択方法は,S-MOGLSアルゴリズムを含めて,様々な進化型多目的最適化アルゴリズムに組み込むことができる汎用的な方法である.提案手法では,個体群の多様性を維持するために,目的関数空間において個体群の中央に位置する平均的な個体よりも端に位置する極端な個体に対して高い選択確率が与えられる.同時に,パレート最適解への収束速度を増加させるために,類似した個体のペアが親個体として選択される確率を高めている.多目的ナップサック問題に対する数値実験により,多様性と収束性の間のバランスを動的に調整することの重要性を明らかにした.本研究では,新しい進化型多目的局所探索アルゴリズムであるS-MOGLSアルゴリズムを開発すると共に,個体間の距離に基づく汎用的な親個体選択方法の提案を行った.さらに,目的関数空間内での重複する個体を取り除く効果および実行不可能解の修復におけるラマルク型修復とボールドウィン型修復との比較を行った.S-MOGLSアルゴリズムでは,進化型多目的最適化に局所探索を組み込んだ進化型多目的局所探索アルゴリズムの実装において加重和適応度関数とパレートランキングを併用することにより,アルゴリズムの単純化と高性能化が同時に実現されている.具体的には,親個体の選択および局所探索において加重和応度関数が用いられ,現在の個体群(親個体群),遺伝的操作で生成された子個体群,局所探索で改良された改良個体群から次世代の個体群を生成する世代更新ではパレートランキングが用いられる.また,局所探索を適応する個体は,子個体群から加重和適応度関数を用いて選択される.多目的ナップサック問題に対する数値実験により,世代更新において3種類の個体群(親個体群,子個体群,改良個体群)を用いることの有効性,および,親個体の選択および局所探索適用個体の選択における加重和適応度関数の使用の有効性も明らかにした.一方,個体間の距離に基づく親個体の選択方法では,個体群の多様性を維持するために,目的関数空間において個体群の中央に位置する平均的な個体よりも端に位置する極端な個体に対して高い選択確率が与えられる.同時に,パレート最適解への収束速度を増加させるために,類似した個体のペアが親個体として選択される確率を高めている.また,重複個体を取り除くことで多様性が増加するだけではなく,収束性が高まることも明らかにした.
放射インピーダンスを用いた海底表層ヘドロ堆積層中の横波音速測定法に関する研究

1.理論解析ヘドロ堆積層のような高間隙率海底堆積物に対する円形振動板の放射インピーダンスの周波数特性に関する検討を行った。またヘドロ堆積物の間隙率・濃度と横波音速との関係を考察した。2.実験(1)ゼラチンを用いた実験ヘドロ堆積層と同様に横波音速が非常に遅いと考えられるゼラチンを測定媒質として用い、放射インピーダンス法により横波音速を求めた。ゼラチンの重量濃度は、2.5%から50%まで変化させた。その結果ゼラチンの重量濃度が高くなるにしたがい、横波音速が早くなることを示した。また放射インピーダンスを用いた本測定法により、極めて遅い横波音速(0.07m/s)まで測定可能であることを示した。(2)高間隙率海底堆積物モデルを用いた実験高間隙率堆積物モデルとして、(1)カオリン懸濁液、(2)木節粘土試料、(3)高知港沖海底堆積物試料、(4)清水港海底堆積物試料を用いて、放射インピーダンス法により横波音速を求めた。その結果、いずれの試料でも、間隙率が小さくなるにしたがい横波音速は速くなることがわかった。しかし試料によって横波音速の間隙率特性は異なることがわかった。これは間隙率が同じでも、媒質内の粒子の直径、形状や骨格構造などが試料によって異なることによるものと考えられる。3.測定装置の開発(1)パルス法の開発海上実験では、船上で迅速に測定を行う必要がある。そこでパルス波信号を用いて円形振動版を振動させたときの加速度および力信号をFFTアナライザに入力することにより、短時間で放射インピーダンスを求める方法を検討した。その結果、このパルス波を用いた方法による測定結果は、正弦波を用いた方法による測定結果とほぼ一致した。(2)測定装置の開発特注品である振動機用防水容器に力ピックアップと加速度センサを取り付けた振動機を組み込んだ。また、センサケーブルおよび振動機の駆動ケーブルの防水処理を行った。さらに力センサに余分な力が加わらない工夫を行った今後この測定装置を用いることにより、現場でのヘドロ堆積層の横波音速測定ができる見通しが得られた。1.理論解析ヘドロ堆積層に対する放射インピーダンスを求めるために必要なヘドロ堆積層の物理パラメータと体積弾性率および剛性率との関係を求めた。また放射インピーダンスを求めるための計算プログラムを作成した。2.基礎実験ヘドロ堆積層の測定に先立ち、ヘドロ堆積層モデルを用いた以下の測定を行った。まず海岸砂の上に粘土を堆積させた2層媒質の測定を行い、粘土の層の厚さと放射インピーダンス測定より求められる横波音速との関係を求めた。その結果粘土の厚さが大きくなるにつれ横波音速は小さくなり、粘土のみの横波音速に漸近していくことがわかった。次に粘土とウレタンゴム(JIS硬度30,60)、またはゼラチン(濃度20%、40%)による2層堆積層モデルを使用し、上の層である粘土の厚さと、円形振動板の半径を3mm、16mmとに変化させたときの横波音速の変化を調べた。その結果、円形振動板の半径が大きくなると横波音速は速くなることを示した。

また粘土の層が薄くなると、ウレタンゴムを用いた場合横波音速は速くなり、ゼラチンを用いた場合、遅くなることを示した。すなわち、本測定法を用いることにより、横波音速深度特性の測定が可能であることを示した。また横波音速が極めて遅い媒質に対しても横波音速の測定が可能であることがわかった。以上の結果より、ヘドロ堆積層のような横波音速が極めて遅い媒質に対しても横波音速が測定できる見通しを得ることができた。3.測定装置の開発振動機については既製品の中から選択したが、この振動機は海水中では使用できない。そこでこの振動機に力ピックアップと加速度センサを取り付けた装置のための防水容器の設計を行い、特注品として入手した。1.理論解析ヘドロ堆積物のような高間隙率海底堆積物に対する放射インピーダンスに関する検討を行った。またヘドロ堆積物の間隙率や濃度などの物理パラメータと横波音速との関係を考察した。2.基礎実験(1)ゼラチンを用いた実験ヘドロ堆積物と同様に横波音速が非常に遅いと考えられるゼラチンを測定媒質として用い、その媒質に対する放射インピーダンスの測定結果より横波音速を求めた。ゼラチンの重量濃度は、2.5%から50%まで変化させた。その結果ゼラチンの重量濃度が高くなるにしたがい、横波音速が速くなることがわかった。すなわち横波音速の測定値は、0.07m/s0.82m/sであり、放射インピーダンスを用いた本測定法により極めて遅い横波音速まで測定可能であることを示した。(2)高間隙率海底堆積物モデルを用いた実験高間隙率堆積物モデルとして、(1)カオリン試料、(2)木節粘土試料、(3)高知港沖海底堆積物試料、(4)清水港海底堆積物試料を用いて、放射インピーダンス測定より横波音速を求め、間隙率と横波音速との関係を調べた。その結果、いずれの試料でも、間隙率が小さくなるにしたがい横波音速は速くなることがわかった。しかし試料によって横波音速の間隙率特性は異なることがわかった。これは間隙率が同じでも、媒質内の粒子の直径、形状や骨格構造などが試料によって異なるからではないかと考えられる。3.測定装置の開発(1)パルス法の開発当初放射インピーダンスを求めるための信号として正弦波信号を用いていたが、この方法では測定に時間がかかってしまう。海上実験では、船上で迅速に測定を行う必要がある。そこでパルス波信号を用いて円形振動版を振動させたときの加速度および力信号をFFTアナライザに入力することにより、短時間で放射インピーダンスを求める方法を検討した。その結果、このパルス波を用いた方法による測定結果は、正弦波を用いた方法による測定結果とほぼ一致した。(2)現場測定装置の開発昨年設計し、特注品として入手した振動機用防水容器に力ピックアップと加速度センサを取り付けた振動機を組み込んだ。また、センサケーブルおよび振動機の駆動ケーブルの防水処理を行った。1.理論解析ヘドロ堆積層のような高間隙率海底堆積物に対する円形振動板の放射インピーダンスの周波数特性に関する検討を行った。またヘドロ堆積物の間隙率・濃度と横波音速との関係を考察した。2.ゼラチンを用いた基礎実験
大脳皮質におけるＧＡＢＡ機能の慢性疼痛による変化とその意義の解明

慢性疼痛は数カ月を超えて持続する痛みであり、通常の鎮痛剤があまり効果的でないため、治療法開発にあたりその発症メカニズムの解明が強く望まれている。これまでの研究によって、慢性疼痛の発症には中枢神経の変化が関与すると考えられており、大脳皮質一次体性感覚野(S1)のニューロンの活動が過剰になることがその原因の一つとなっている可能性が示唆されている。本研究では、慢性疼痛時のS1の機能変化、特に抑制性伝達物質GABAの機能について検討を行い、細胞内クロライドイオン濃度が上昇することにより、GABA機能が低下して慢性疼痛が発生する可能性が示唆された。申請者らは、慢性疼痛時に大脳皮質一次体性感覚野(S1)の興奮性が上昇することがアロディニアの発現に重要な役割を果たしていることを報告した。また、同時にS1のGABA(A)受容体の機能にも変化が生じていることがわかってきた。しかし、そのメカニズムや意義は全く不明であった。本研究では、慢性疼痛時の大脳皮質一次体性感覚野で生じるGABA(A)受容体の機能変化とそのメカニズムを解明するとともに、その意義を明らかにすることを目的に研究を行っている。昨年度、後足へフロイント完全アジュバント(CFA)を適用した慢性痛時モデルマウスを用い、第2/3層抑制性ニューロンの活動をCa2+イメージングにより観察すると、抑制性ニューロンの活動がCFA群で高いことがわかった。そこで、本年度は抑制性介在ニューロンの活動が高いにもかかわらず、S1全体の興奮性が下がらない原因を探ることにした。大脳皮質の各領域からの出力を担っているのは錐体ニューロンであることから、本年度は、S1の第2/3層錐体ニューロンのGABA応答について検討した。まずホールセルパッチ法を用いて検討を行った。第2/3層を電気刺激することにより記録した抑制性シナプス後電流(evoked IPSC)の性質には顕著な差は認められなかった。第4層を電気刺激することにより記録されるフィードフォワード抑制に関しては増強されている傾向は見られたが、有意差は認められなかった。ホールセル法では、細胞内の塩化物イオン濃度を生体本来の濃度に保てないため、次にグラミシジン穿孔パッチ法を用いてevoked IPSCの性質を検討した。その結果、CFAモデルでevoked IPSCの逆転電位が正の電位にシフトしていることが明らかとなった。この結果は、細胞内塩化物イオン濃度が上昇していることを示唆しており、今後このメカニズムや意義について検討したいと考えている。申請者らは、慢性疼痛時に大脳皮質一次体性感覚野(S1)の興奮性シナプスの機能が上昇し、これによってS1の興奮性が上昇し、この変化がアロディニアの発現に重要な役割を果たしていることを報告した。一方、最近の予備実験から、慢性疼痛時には、S1のGABA(A)受容体の機能にも変化が生じていることがわかってきた。しかし、そのメカニズムや意義は全く不明である。本研究では、慢性疼痛時の大脳皮質一次体性感覚野で生じるGABA(A)受容体の機能変化とそのメカニズムを解明するとともに、その意義を明らかにすることを目的としている。本年度は、抑制性細胞に蛍光色素Venusが発現したマウスを用い、興奮性細胞と抑制性細胞を区別して、まずホールセルパッチクランプ法を用いてS1第2/3層の興奮性細胞へのGABA入力が、後足へフロイント完全アジュバント(CFA)を適用した慢性痛時にどのように変化するか検討を行った。一方、S1第4層を刺激して、第2/3層抑制性ニューロンの活動をカルシウムイメージングにより観察すると、抑制性ニューロンの活動がCFA群で高いことがわかった。すなわち、慢性疼痛モデル群では、後足から視床を介して第4層入力する情報が慢性痛時に増強されており、その結果、第2/3層抑制性ニューロンの活動も高まり第2/3層興奮性ニューロンへのGABA入力を増加させていると考えられた。我々のこれまでの研究から、慢性疼痛時に大脳皮質一次体性感覚野(S1)の興奮性が上昇することがアロディニアの発現に重要な役割を果たしていることがわかってきた。その原因として、S1のGABA(A)受容体の機能にも変化が生じていることが示唆されてきたが、そのメカニズムや意義は全く不明であった。本研究では、慢性疼痛時の大脳皮質一次体性感覚野で生じるGABA(A)受容体の機能変化とそのメカニズムを解明するとともに、その意義を明らかにすることを目的に研究を行った。本年度は、グラミシジン穿孔パッチ法を用いてevoked IPSCの性質を詳細に検討した。昨年度の予備実験から、右後肢CFAモデルでevoked IPSCの逆転電位がシフトしていることが示唆されていたので、この現象についてさらに詳細に検討を行った。

その結果、右後肢CFAモデルで左脳S1第2/3層錐体細胞のIPSC逆転電位が正方向へシフトしており、細胞内塩化物イオン濃度が上昇していることがわかった。また、その原因としてタンク質の発現をウエスタンブロット法を用いて解析したところ、KCC2タンパク質の発現がCFAモデルで減少していることがわかった。一方、インビボイメージングを用いた解析から、傷害後肢と同側大脳皮質のグリア細胞の活動が高いことがわかってきた。そこで、傷害後肢と同側のS1に低濃度のGABA拮抗薬を投与して持続的にGABA機能を抑制すると、正常な後肢に慢性痛が発症した。従って、S1のGABA機能の変化が慢性痛発症に重要であることが確かめられた。今後、本研究の成果を発展させることによって新しい慢性疼痛治療法開発に繋がることを期待している。生理学平成25年度は、コントロールマウスと慢性疼痛モデルマウスから作製した脳薄切片(スライス)に、スライスパッチクランプ法を適用して、大脳皮質一次体性感覚野錐体細胞のGABA応答の電気生理学的性質について基礎的検討を行うことができた。この解析の中で、通常のホールセルパッチ記録法を用いた状態ではコントロール群と慢性疼痛モデルで有意な差を見いだすことが出来なかったが、グラミシジン穿孔パッチ法を用いることで、細胞内塩化物イオン濃度が上昇しているという新たな発見をすることができた。また、これらの成果を2013年6月に開催された第36回日本神経科学大会(Neuro2013)のシンポジウムで発表することができた。以上の様に、予定していた実験でほぼ順調に成果が得られており、研究は順調に進展していると考えている。平成24年度は、コントロールマウスおよび慢性疼痛モデルマウスから作製した脳薄切片(スライス)に、スライスパッチクランプ法を適用して、一次体性感覚野の第2/3層錐体細胞(興奮性ニューロン)へのGABA作動性抑制性入力の基礎的検討を行うとともに、カルシウムイメージング法を用いて抑制性ニューロンの活動変化についても検討する予定であった。研究を開始した当初は、L2/3層刺激の際に、興奮性線維を刺激して、その興奮性線維がL2/3層抑制性ニューロンを活性化させて錐体細胞へIPSCを生じるフィードフォワード抑制と、L2/3層抑制性ニューロン自体を刺激して生じるIPSCを区別することが困難であったが、種々の条件検討を行った結果、興奮性入力を完全にブロックした状態をサブトラクションすることで解決した。また、カルシウムイメージングにおいても、大脳皮質S1の4層刺激により、L2/3層抑制性ニューロンのカルシウム応答がCFA群で増強していることを見出した。以上の様に、それぞれの実験でほぼ順調に成果があげられており、研究は順調に進展していると考えている。これまでの研究から、慢性疼痛時には大脳皮質一次体性感覚野のGABA応答が変化することがわかったので、平成26年度は、慢性疼痛時にGABA機能が変化する生理学的・病態生理学的意義を明らかにすることに焦点をあてて研究を遂行したいと考えている。すなわち、大脳皮質のGABA機能を薬物などにより抑制することにより慢性痛が発生するか、発生するとすればそのメカニズムはどの様なものであるかを明らかにする研究を遂行したいと考えている。
高次元の解ける場の量子論と無限次元対称性

可解な場の量子論及びその高次元への拡張に関して,次の2つのテーマを中心として研究を行った.I.可解模型のいろいろな方向への拡張II.標準模型を超える素粒子の統一理論,場の理論の新しいタイプの模型これらのテーマI,IIの研究で次の様な成果が得られた.さらに新しい問題も見つかり,研究を先に進めている.I.(a)可解模型に関するGuttmann-Enting仮説のテスト.8頂点模型の研究.(b)境界がある可解格子模型とその連続極限.8頂点模型とサイン・ゴルドン理論.(c)カイラル・フェルミオンを含む可解模型及び可解なSUSY理論を格子にのせる.(d)3次元非線形シグマ模型(NLSM)におけるextended(N=2及びN=4)超対称性と紫外発散の相殺との関係.1/n展開に基づいた,ベータ関数に対するnon-leading補正の評価.(g)Calogero-Moser系の量子論.ルート系とLax表示に対する新しい結果.(h)Calogero-Moser系の量子論.縮退型ポテンシャルを持つ全ての模型について,その可解性.(b)いろいろな次元における場の理論の間のduality.特に,反対称テンソル場の理論と非線形シグマ模型の間のduality.これらの結果は論文として発表され,代表者と分担者の2人で合わせて19編の学術論文がある.可解な場の量子論及びその高次元への拡張に関して,次の2つのテーマを中心として研究を行った.I.可解模型のいろいろな方向への拡張II.標準模型を超える素粒子の統一理論,場の理論の新しいタイプの模型これらのテーマI,IIの研究で次の様な成果が得られた.さらに新しい問題も見つかり,研究を先に進めている.I.(a)可解模型に関するGuttmann-Enting仮説のテスト.8頂点模型の研究.(b)境界がある可解格子模型とその連続極限.8頂点模型とサイン・ゴルドン理論.(c)カイラル・フェルミオンを含む可解模型及び可解なSUSY理論を格子にのせる.(d)3次元非線形シグマ模型(NLSM)におけるextended(N=2及びN=4)超対称性と紫外発散の相殺との関係.1/n展開に基づいた,ベータ関数に対するnon-leading補正の評価.(g)Calogero-Moser系の量子論.ルート系とLax表示に対する新しい結果.(h)Calogero-Moser系の量子論.縮退型ポテンシャルを持つ全ての模型について,その可解性.II.(a)高次元ゲージ理論とヒグス場の起源.(b)いろいろな次元における場の理論の間のduality.特に,反対称テンソル場の理論と非線形シグマ模型の間のduality.これらの結果は論文として発表され,代表者と分担者の2人で合わせて19編の学術論文がある.1.可解模型及び可積分な場の理論に関する研究(a)複数の結合定数を持つ統計力学の模型に関して、GuttmannとEntingが(結合定数についての)部分和級数展開の解析的な性質と模型の可解性/非可解性との関係について、新しい説を提唱している。8頂点模型について、新しい部分和級数展開の表示とグラフィカルな計算法を与え、彼らの仮説をテストした(研究発表リストの1)。(b)可解格子模型と可積分な場の理論との関係を境界がある模型の場合に拡張した。具体的には、open XYZスピン鎖とboundarysine一Gordonとの関係を導いた(研究発表リストの2)。(c)零質量のフェルミオンを格子上に乗せる問題に関して、格子上の可解な2次元のカイラル・フェルミオン模型(Gross-Neveu,U(N)Thirringなど)及び超対称な模型の研究を進めている。(d)有限自由度の古典力学系で可積分性と超対称性を併せ持つCalogero-Moser系に焦点を当て、全てのポテンシャル及びリー代数のルート系に基づく理論に適用できる普遍的なLax表示の構成を与えた研究発表リストの4-6)。2.高次元ゲージ理論とゲージ階層性の問題ゲージ階層性の問題を解決する候補の1つとして、高次元ヤング・ミルズ理論から出発して、Kaluza-KIein機構により、ヒグス場を得る模型を提唱した。この模型はヒグス場の質量が古典的にゼロであり、1ループ補正による2次発散も消えるという望ましい性質を持つことを示した(研究発表リストの3)。I.2次元の可解な場の量子論及びその高次元への拡張に関して,次の研究を行った又は行っている.掲載(予定)論文以外に新しい論文(プレプリント)が2編ある.(1)超弦理論の最近の発展及び素粒子の標準模型を超える模型を作る試みの中で,時空間の非可換幾何学を取り入れた場の理論が導かれ,非可換(non-commutative)場の理論の研究が始まっている.4次元ヤング・ミルズの非可換場の理論は摂動論とインスタントン解の両方の面から研究されている.この研究計画では,2次元の可解な場の量子論の非可換場の理論への拡張を試み,特に次のテーマを研究している.(a)摂動論的な性質,(b)無限個の保存則と可解性,(c)インスタントン解の構成Wess-Zumino-Witten模型については,(a)と(b)について結果が得られ,論文を執筆中である.(2) O(N)やCP(N-1)などの非線形シグマ模型(NLSM)は2次元では繰り込み可能,4次元では組み込み不可能,3次元では1/N展開で繰り込み可能と考えられている.

3次元のN=2超対称なCP(N-1)模型の紫外発散性の研究を行い,特にベータ関数に対する高次補正が消えることを示した.(3)解ける多体系の典型的な模型としてCalogero-Moser系がある.佐々木はこの量子系の解を構成する新しい方法を開拓し,特に,楕円ポテンシャルの場合,戸田理論との関係,超対称性への拡張を研究した.II.稲見はその他に素粒子の統一理論に関連した研究を行い,掲載論文が1編ある.2次元の可解な場の量子論及びその高次元への拡張に関して,次の研究を行った.(1)最近,格子ゲージ理論においてカイラル・フェルミオンを格子に乗せる研究で大きな進展があり,その鍵はGinsparg-Wilson関係式である.問題を単純化した2次元の問題を扱い,可解なカイラル・フェルミオンを含む模型(Gross-Neveu模型など)を"G-Wフェルミオン"を用いて格子に乗せる可能性を調べた.(2)3次元時空ではO(n)やCP(n-1)などの非線形模型シグマ(NLSM)は1/n展開で繰り込み可能となるという性質がある.3次元のN=2及びN=4 extended超対称なNLSMの紫外発散に関する性質を調べ,ベータ関数を求めた.前者ではnext-to-leading補正が消え,後者ではleading補正が消えるという著しい特徴を見つけた(論文1,3).(3)超弦理論あるいはマトリクス模型から出発し,その有効場の理論を考えると非可換な時空上のゲージ理論("非可換"Yang-Mills理論)が導かれる.2次元の可解な場の量子論を非可換な場の理論へ拡張ができれば,非可換な場の理論の基本的な面の理解に役立つ.このような観点からWZW模型の非可換な場の理論への拡張を構成した(論文2).(4)braneに基づいた弦理論の研究では,その有効場の理論が持つソリトン解の性質を調べることが重要になる.この観点からNLSMのキンク解やランプ解を調べている.ソリトン解の存在は場の理論のdualな記述と深く関連しているという見方から,反対称テンソル場の模型とNLSMの間のdualityを調べた.この視点を取り入れて,Kahler-WZW模型のdualな場の理論を調べている.(5)2次元及び4次元では、場の量子論の本質的部分を保持しかつ解ける性質を有した理論(可解場の理論)が多数知られている.具体的な可解場の量子論に基づいて,その無限次元対称性の内容・働き等を、物理的(場の理論的)及び表現論的方法を用いて明らかにする研究を続けた(論文4-6).今年度は,全ての縮退型ポテンシャルを持つCalogero-Moser系の量子論を展開した.いろいろな意味での量子的可解性の定理を示し,すべての,離散型スペクトルを与え,固有関数系の特徴付けを行った.
Metal-Organic Framework-based Cathode Active Materials for Lithium Batteries

レドックス活性リガンドとアントラキノン官能基およびMn(II)カチオンとを組み合わせることにより、新しい金属有機骨格、すなわちMn-AQDCが調製されました。このMOFは、リチウムイオン電池のカソード材料として使用されたときに、新規な電気化学的メカニズムも見られる。高い比容量、200mAh / gも達成される。Mn-AQDCに関するさらなる研究は、有機ゲスト分子を用いてその物理的性質を調整しました。新しいゲストMOF錯体の構造が達成され、固体反射率、EPRおよび磁気で電荷移動現象が観察されました。28年度が最終年度であるため、記入しない。
骨形成誘導活性をもつ抗骨髄腫薬の開発と骨系細胞による腫瘍排他的ニッチの誘導

受け入れ先研究機関との調整に時間を要し、受け入れ決定が12月となったた。渡航が4月からと決定し、渡航のためのビザ取得などは完了したが、研究の進捗は特にない。受け入れ先研究機関との調整に時間を要し、受け入れ決定が12月となった。ビザの申請等、渡航準備はできたが、研究の進捗はなかった。4月よりインディアナ大学にて研究を開始する。渡航先では、TAK1阻害薬の治療効果の検討と成熟骨芽細胞誘導による腫瘍抑制性ニッチ形成の検証をおこなう。具体的には、マウスより取り出した大腿骨をrhBMP-2の添加の有無で器官培養を行い、骨形成を誘導した大腿骨とそうでない大腿骨を準備し、これらの器官培養大腿骨の骨髄内に同数の5TGM1細胞を注入し、同一のマウスに同時に皮下移植し、腫瘍進展を観察する。骨形成部位での腫瘍の局在に留意し、腫瘍局在のあるニッチと腫瘍が生育しないニッチの特徴を検討する。本実験には骨髄腫発症マウスが必要なため、同マウスを保有しているインディアナ大学G.D.Roodman教授および栗原徳善教授と共同でTAK1阻害薬のin vivo、ex vivoでの解析を行う。得られた結果を踏まえ、帰国後にin vivo実験を徳島大学にて行う。内定年度:2017受け入れ先研究機関との調整に時間を要し、受け入れ決定が12月となったた。
リボソームの品質管理におけるユビキチン化の新しい機能

本研究課題の目的は「リボソームRNA(rRNA)の品質管理におけるユビキチン化の役割を明らかにすること」であった。細胞は恒常性=遺伝子発現を維持するため、DNA修復機構やRNA品質管理機構、タンパク質品質管理機構といった様々な維持機構を備えている。我々はその中のrRNAの品質管理機構に着目し、タンパク質の品質管理に重要なユビキチン分子が寄与していることを本研究課題以前に明らかとしていた。本研究課題においては、そのユビキチン分子のrRNA品質管理において果たす役割を明らかとし、その結果を一流誌であるEMBO Journal誌に投稿し、掲載されることが決定した。rRNAはその周囲を約80のタンパク質で覆われた非常に安定なRNAタンパク質複合体であるリボソームを形成する。そのリボソームの機能が失われ、細胞に害を与える場合、細胞は機能不全リボソームを分解する必要がある。その際に、「rRNAの周囲を覆うタンパク質をCdc48複合体およびプロテアソームにより分解し、その後にrRNAを分解する」という順序があることを我々は明らかにした。さらに、それらの複合体が機能不全のリボソームにのみ働くために機能不全のリボソームのみが選択的にユビキチン化されていることを明らかにし、機能不全リボソームのユビキチン化が分解のためのタグとなり、タンパク質分解経路をリクルートする役割を持つことを明らかとした。本研究で明らかにした、「リボソームに含まれるrRNAを分解する際に先に周囲のタンパク質を分解する」という戦略は新しい概念であり、安定なRNAタンパク質複合体を分解する際の細胞のとる一般的な戦略である可能性がある。目的の解析を十分に行うことができ、論文を作成して投稿し、受理された。現在印刷中である。他のRNPにおいて同様の分解経路、特にユビキチン-プロテアソーム経路の関与があるのかどうかは非常に興味深い課題となっている。さらに25S NRDの場合についても、ユビキチン化が機能不全リボソームに選択的に起こることが示されたことで、どのようにして細胞が機能不全リボソームを特異的に認識してユビキチン化をしているのか、ユビキチンリガーゼの基質特異性を明らかにすることの重要性が示された。これらを解明して行くことで、細胞内での超分子複合体の品質管理において、どのような戦略を細胞がとっているかの全体像を明らかにすることができると期待している。申請者のこれまでの研究結果から25S rRNAに塩基置換を導入し、機能不全にしたrRNAは選択的に分解されること、および機能不全リボソームの存在およびMms1-Rtt101ユビキチンライゲースに依存してリボソーム画分のユビキチン化が亢進することが示されていた。本研究課題においてはユビキチン化の役割を解明することを目的とした。(1)今までの結果からは機能不全リボソームの発現に依存して生体内の全てのリボソームがユビキチン化されている可能性を排除できていなかった。そこで本年度においてユビキチン化が機能不全リボソームにのみ行われていることを示す結果を得た。この結果はユビキチン化が機能不全リボソームの目印になっていることを強く示唆している。(2)ユビキチン化された後の経路として脱ユビキチン化経路とプロテアソームによる分解の経路の二つが知られている。そこで機能不全リボソームがユビキチン化された後どちらの経路が必要か調べた。その結果、機能不全リボソームの分解にプロテアソームによるタンパク質分解が必要であることが示された。さらにプロテアソームを阻害した際に機能不全リボソームに含まれるrRNAは全く分解されていないことが示された。以上の結果はリボソームの分解には順序があり、最初にRNA周囲に存在するタンパク質成分を分解し、その後にRNA成分を分解するという仕組みであることが示唆された。以上(1)、(2)の結果を基に論文を執筆中である。(3)機能不全rRNAの分解に必要なRNaseは未同定であった。申請者らは25S rRNAの5'側のタグ配列を指標に機能不全rRNAの生体内での存在量を調べてきた。本年度において3'側にもタグ配列を導入し、RNase変異株を再スクリーニングした結果、Exosome変異株において5'側の欠損した3'側の分解中間体が蓄積していることが分かった。

さらに、それらの複合体が機能不全のリボソームにのみ働くために機能不全のリボソームのみが選択的にユビキチン化されていることを明らかにし、機能不全リボソームのユビキチン化が分解のためのタグとなり、タンパク質分解経路をリクルートする役割を持つことを明らかとした。本研究で明らかにした、「リボソームに含まれるrRNAを分解する際に先に周囲のタンパク質を分解する」という戦略は新しい概念であり、安定なRNAタンパク質複合体を分解する際の細胞のとる一般的な戦略である可能性がある。目的の解析を十分に行うことができ、論文を作成して投稿し、受理された。現在印刷中である。他のRNPにおいて同様の分解経路、特にユビキチン-プロテアソーム経路の関与があるのかどうかは非常に興味深い課題となっている。さらに25S NRDの場合についても、ユビキチン化が機能不全リボソームに選択的に起こることが示されたことで、どのようにして細胞が機能不全リボソームを特異的に認識してユビキチン化をしているのか、ユビキチンリガーゼの基質特異性を明らかにすることの重要性が示された。これらを解明して行くことで、細胞内での超分子複合体の品質管理において、どのような戦略を細胞がとっているかの全体像を明らかにすることができると期待している。
白血病におけるJAK2・STAT5恒常的活性化の診断法開発と制御法へ向けての検討

白血病細胞の増殖機構を解明しその制御法を開発する目的にて,種々の白血病症例および得られた白血病細胞株においてJAK2およびSTAT5の恒常的活性化と,STAT経路および関連した細胞内シグナル伝達経路の異常につき検討を行い下記の結果を得た.急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病患者より樹立された細胞株;それぞれTMD-5およびTMD-7においてSTAT5の恒常的活性化が認められた.より詳細な検討により,TMD-5およびTMD-7におけるSTAT5の恒常的活性化は,STAT5自体の変異やJAK2の異常活性化によるものではなく,それぞれPh1染色体転座によるp190BCR/Ablの発現およびSrcファミリーチロシンキナーゼLynの過剰発現と活性化によることが結論された。また,このことに一致し,TMD-7の細胞増殖はJAK2の阻害因子AG490ではほとんど影響を受けず,Srcファミリーの阻害因子PP-1にて強く抑制を受けることが見出された.TMD-7におけるLynの異常活性化に関しては現在遺伝子・蛋白のレベルにて原因を検討中である.さらに,STAT5の恒常的活性化を認めた2例においては,細胞内アダプター因子CrkLにも恒常的チロシンリン酸化が認められ,両者が細胞内にて複合体を形成していることが見出された.そこで,CrkLの造血細胞内における機能をマウスの造血細胞株32Dにて検討し,CrkLがRas/MAPキナーゼ経路の活性化およびインテグリンを介した細胞接着の調節に重要な役割を果たすことを見出した.また,上記の細胞を含め検討した白血病細胞の多くはインターフエロンα(IFNα)刺激により,従来より報告されているSTATl・STAT2・STAT3以外にSTAT5やSTAT6の活性化をも高頻度にもたらすことを見出した.これらの白血病細胞ではIFNα処理により増殖も抑制されることが見出された。