hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
尾張藩の支配構造に関する総合化研究

(4)伊那谷における尾張藩家臣千村氏の幕府代官としての榑木支配、並びに尾張藩支藩高須藩の支配について資料的確認を行い、あわせて千村・高須松平両家と小笠原・知久等に代表される旗本との地域ネットワークの形成について、研究分担者(西田)の研究成果に依拠して新たな視点からの伊那地域における尾張藩支配についての一定の理解を共有した。本研究は、広範な領域を支配した「尾張藩」を、自治体史ごとに細切れに描かれる尾張藩情報を総合的に捉え、その存在のあり方を明らかにすることにある。本年度は尾張藩を構成する京・大阪及び三河との関係で以下の点を明らかにした。(1)尾張・三河の近世を代表する地誌をとり上げその成立の特徴、地誌の相違、文化的交流について検討した結果、三河の地誌編さんが民間主導で推進されたのは支配構造の違いに規定され、個別小領主が地誌編さんを支える社会的基盤をもたなかったこと、尾張藩では成立経過から一体感を構成するイデオロギーが求められ、藩主導で進められたという文化基盤を支える権力構造の相違を明らかにした。(2)三河田原藩日記、文化文政期に名古屋で流行した膝栗毛文芸作品の分析を通して三河との交流について多角的に分析を加え、多様な事実を明らかにし、尾張藩社会のもった特質の一端を明らかにした。(3)尾張藩儒者秦鼎(ハタ・カナエ)文書の分析を通して大阪天満屋敷奉行中西家の存在を明らかにし、その屋敷所在地(大阪府守口市)と所蔵文書を確認した。又、合せて大阪経済大学に尾張藩御用飛脚問屋井野口屋文書が所蔵されていることも確認し、両所蔵機関と連絡をとり、調査の申し入れを行った。いずれも資料の性格について新しい知見を所蔵者に与えた。総合化という研究意図により、はじめて可能となった作業といえる。調査は次年度に予定。本研究の課題は、広範な領域を支配した「尾張藩」の歴史的現実を、総合的に捉え、歴史の中で解明・復元することにある。当年度においては、これまでの研究で得た新たな知見と研究史の批判的継承を踏まえ研究成果の総括を試みた。そのため代表者・分担者の他にこれまで継続的に研究に協力を得てきた個々の協力者を軸に研究会を組織し、月1回のペースで報告討論を行い、その成果を『尾張藩社会の総合研究』(清文堂出版、2001年3月、460ページ)として刊行した。成果は、大きく以下の3点に集約できる。(1)尾張藩領のある尾張・美濃・木曽を中心とした農村部や山間部の生産と流通、農村・山村と各藩領を分割して地方の支配を担当した代官所と名古屋の勘定奉行所の関わりについて具体的に検討し、代官所設置の藩政史的意義の見直し、身分的特権付与の仲介・情報収集を媒介とした豪農層との密接な結び付き木曽谷支配における米穀の移入・流通の安定化が不可欠であることの意義、裏木曽における尾張藩林政改革等による山村民の生活の変容の具体的様相等を新たな知見として得ることができた。(2)江戸の尾張藩や上級家臣の家格意識と儀礼の関係。京・大坂・伏見の尾張藩屋敷の問題等、朝幕関係を含んだ儀礼家格の問題や全国的経済流通と尾張藩の関係について検討を加えた。具体的には尾張藩主の江戸在府時における将軍との御礼、縁戚大名との交流、上級家臣の官位叙任や将軍家への献上などの儀礼の詳細、現地に影響力のある豪農を尾張藩に吸収し、大坂天満屋敷奉行に任用することの意味、天保12年からの近江八幡支配の実態等につて、それぞれ詳細かつ具体的に解明した。(3)名古屋城下の医師や文芸・絵画の内容と、その存立が名古屋城下で自己完結するのではなく、尾張藩領・江戸・京都と関係しながら展開したことを、蘭方医の残した「記録」、刊行された狂歌集の分析、画派による画家の出自と支持層の異なりに着目しての分析を通して解明した。
NK1.1+T細胞を用いた細胞工学的手法による先端的動脈硬化治療法の開発

動脈硬化病巣は、高脂血状態の元で血液細胞と血管組織間で誘導される複雑な炎症反応の結果形成される。最近新たな動脈硬化危険因子の発見に注目が集まっており、中でも免疫系因子が動脈硬化の発症・進展に深く関与していると考えられている。ヒト動脈硬化病巣においてCD1陽性マクロファージが特異的に存在することが報告されている。従って、糖脂質分子を標的とするNKT細胞の関与が推察される。我々は遺伝子改変マウスを用いて動脈硬化進展修飾遺伝子の機能を明らかにすることを試みている。Jα281-/-,CD1d-/-,β2m-/-,Tap-/-,I-Aβb-/-マウスに動脈硬化食を19から22週間投与後、屠殺、肝重量・体重比を計測、酵素法で血清脂質値を測定した。動脈硬化病巣は上行大動脈の連続切片を脂肪染色して面積を求め解析した。対照はB6マウスとした。脂肪肝の程度を示す肝重量・体重比は各ノックアウトマウス群(10-15%)に比べB6群で最も低かった(7%)。末梢組織から肝臓へのコレステロール輸送に働くHDLコレステロールは各ノックアウトマウス(50-80mg/dl)に比べB6群で著しく低下しており(25mg/dl)、脂肪肝への関与が示唆された。動脈硬化惹起性non-HDLコレステロールはB6群が最も低かった(108mg/dl)。NKT細胞が極めて少ないCD1d-/-,Jα281-/-群で115+/-21,143+/-17mg/dlと他のノックアウト群(241から361mg/dl)に比べ低い傾向にあった。一般にB6マウスを動脈硬化食で飼育するとnon HDLコレステロールは低下しHDLコレステロールは上昇する。各ノックアウトマウス群ではHDLコレステロールの低下は僅かでありnon-HDLコレステロールの上昇はCD1d-/-、Jα281-/-群以外で増大していた。病巣形成に関連してNKT細胞の機能が病巣進展に関与していることが示唆される。今後更に、本研究を基盤として各ノックアウトマウスでの動脈硬化病巣進展について更に検討を加加える。NKT細胞機能を調節する化合物により動脈硬化病変が修飾可能であるか研究を重ね、新しい薬物療法の可能性を探求したい。
超高感度・高選択的質量分析装置の開発

環境汚染物質の高感度分析が可能な新規レーザー脱離試料導入法を開発した。本研究により、試料の利用効率を飛躍的に向上させることが可能であること、また超音速分子ジェットを形成できることが確認され、超微量・高選択的分析が可能であることがわかった。また本ノズルは、世界最小の試料ガスパルスの発生、および世界最高の繰返し速度での駆動が可能であり、これまでに無い特徴を有するパルスノズルとして利用できることがわかった。本研究では、従来連続導入に用いられているキャピラリー導入法とパルス導入法を融合させた、オンライン濃縮/レーザー脱離試料導入法を開発し、ガスクロマトグラフィーならびに超音速分子ジェットに応用することを目的としている。本年度は、イオン化用光源にフェムト秒レーザーを用いる短パルスイオン化法と、試料の利用効率の向上が期待できるレーザー脱離試料導入法を組み合わせる方法を検討した。1kHzのナノ秒レーザーを脱離用レーザーとして、および同繰返し周波数のフェムト秒レーザーをイオン化用レーザーとして用い、それらを同期させ、オンライン濃縮/レーザー脱離・イオン化が可能かどうか確認を行った。その結果、信号強度の増加が確認され、本手法が1kHzのパルスノズルとして動作可能であることが示唆された。また、ガスクロマトグラフと質量分析装置のインターフェイスとしてレーザー脱離試料導入法を適用した。本法を組み合わせたGC-TOFMSにおいて、10Hzの脱離レーザーを用いた場合、未照射時と比較して信号強度が大幅に増加することを確認した。また、本法の定量性を確認するため、濃度の異なる5種類の試料を用いてマススペクトルおよびマスクロマトグラムを測定し、それぞれのピーク面積から検量線を作成した。結果として良好な直線性を示し、本法が定量分析に応用できることが確認された。さらに、試料先端部の凝着量および最大凝着量を定量的に求め、試料の凝着過程についてモデル化を実施した。本研究では、多光子イオン化/飛行時間型質量分析法の試料導入法として従来用いられている連続試料導入法とパルス試料導入法の利点を融合させた、オンライン濃縮レーザー脱離試料導入法を開発し、本試料導入法をガスクロマトグラフィーおよび超音速分子ジェット法と組み合わせて利用することを目的としている。本年度は、本ノズルの繰返し周波数依存性について検討した。イオシ化用レーザーとして1kHzのフェムト秒レーザーを、また脱離用レーザーとして繰返し周波数可変のナノ秒レーザーを用いた。結果として、脱離用レーザーの繰返し周波数を変化させた際の信号増倍率の依存性を測定し、本手法が低繰返しから高繰返しまで変化させることができるパルスノズルとして動作可能であることを確認した。また、ガスクロマトグラフと飛行時間型質量分析計のインターフェイスとして用いた場合の、超音速分子ジェットによる波長選択性について検討した。その結果、イオン化光源のレーザー波長を芳香族炭化水素の共鳴波長に合わせた場合、選択的にイオン信号を検出することに成功した。これにより本試料導入法が、試料の利用効率を高める手法であるだけでなく、超音速分子ジェットを発生させることも可能であることを確認した。以上の結果を踏まえ、本年度出版されたAnal.Chem.誌において、本法をOnline COLD法(Online Concentration by Analyte Adsorption/Laser Desorption)法と命名した。本研究では、従来レーザーイオン化飛行時間型質量分析法の試料導入として用いられてきた連続導入法とパルス導入法の利点を同時に併せ持つ、オンライン濃縮/レーザー脱離試料導入法(online COLD : online Concentration by Analyte Adsorption/Laser Desorption)を開発し、ガスクロマトグラフィーならびに超音速分子ジェット分光分析法に応用することを目的とした。本年度は、脱離レーザーの繰返し周波数を変化させ、信号の増倍率が最大となる周波数、及び試料の利用効率が最大となる周波数について確認した。また、増倍率のキャリアガス流量依存性について実験を行い、本法のための最適な流量値に関する知見を得た。以上の結果から、本ノズルが世界最高速の繰返し周波数で動作可能であることを実証した。さらに、本法で達成可能な導入試料の最小サイズを実験により確認し、本ノズルが世界最小のガスパルスを発生可能であることを証明するとともに、その脱離過程に関する検討を行った。一方、ガスクロマトグラフと連結した場合の研究においては、本手法を導入することにより従来法を超える検出限界を達成できることを示す結果が得られた。また、ガスクロマトグラフィーの分離度に悪影響を及ぼさず試料の冷却が可能な二重管型ノズルを開発し、本手法がガスクロマトグラフと質量分析計のインターフェイスとして汎用的に利用可能であることを確認した。
肺癌non-RIナビゲーション手術法の開発

従来のSentinel navigation方法はRIを用いるため、肺癌手術に応用するためには実用上の制限が大きい。我々は赤外内視鏡システムを用いて肺癌に対するnon-RI navigation surgeryへの応用が可能かどうか検討した。肝機能検査薬のICGをトレーサーとして用いた。その吸収波長に一致した805nmの波長の赤外線は組織透過性良好で3mm程度の深達性を持つとされている。術中肺癌周囲にICGを局注し、その後通常の肺葉切除と系統的リンパ節郭清を施行した。摘出リンパ節をこの赤外内視鏡システムを用いて観察した。6症例において検討を行い、全症例において複数の摘出リンパ節にICGが観察された。この結果から、ICGがトレーサーとして有望であることが判明した。しかし、ICGが分布するまでの時間にばらつきが大きく、ICGの分子量が小さいためにリンパ節にトラップされる頻度が小さい可能性、肺のリンパ節構造に個体差が大きい可能性などが考えられた。ICGを腫瘍に投与した後、赤外観察システムで術野を直接観察したところ、10分程度でリンパ流が肺門リンパ節に流入することが確認された症例が存在したが、他の症例においては肺組織や脂肪組織により、十分なICGの追跡が困難であった。これには個体によるリンパ流の違いや、肺のリンパ組織の複雑さが関与しているものと推定し、ヒトにおける肺内リンパ節の構造を調査し特徴となる所見が認められるか否かを検討した。多数の解剖体より、肺を摘出し肺内リンパ節を摘出し検討した。肺においてはフィルターとしてのリンパ節の機能が、他の臓器に比べ低下している個体が多い可能性が示唆された。RIを用いたセンチネルリンパ節検出の試みが悪性黒色腫や乳癌において進展している。手法としてはRI標識されたコロイドを術前にRI検査室で投与する事になる。悪性黒色腫や乳癌の場合には腫瘍を触知しながら周囲に注射し、消化管腫瘍の場合には内視鏡直視下に腫瘍周囲に注射することになる。肺癌では、術前投与の場合はCTガイド下の局注が必要である、術中投与の場合には一般的な手術室ではRIの隔離上の問題が避けて通れない。日本ではRI検査室内にCTや手術室を備えた施設は少ない。このように肺癌ではRIの術前・術中投与の困難さからセンチネルリンパ節概念の検証が十分になされていない。腹腔内リンパ節などには色素や墨汁を用いた染色でリンパ節同定が可能であるが、胸腔内リンパ節の多くは粉塵を含んでいるため黒色を呈し、これらの染色をそのまま視認することはきわめて困難である。今回我々は赤外内視鏡システムを用いてnon-RI navigation surgeryへの応用が可能か検討した。これまで5症例に施行したが、全症例において複数の摘出リンパ節にICGが観察された。この結果から、ICGがトレーサーとして、有望であることが判明したが、その分子量に起因すると考えられるが、リンパ節内への停滞量が少なく、多くが流出していた。これにより、本来のセンチネルリンパ節を捕捉困難にしている可能性があるため、今後は、症例数の追加とともに、観察時間の変更、生理食塩水以外の溶液の試用を予定している。

我々は赤外内視鏡システムを用いて肺癌に対するnon-RI navigation surgeryへの応用が可能かどうか検討した。肝機能検査薬のICGをトレーサーとして用いた。その吸収波長に一致した805nmの波長の赤外線は組織透過性良好で3mm程度の進達性を持つとされている。術中肺癌周囲にICGを局注し、その後通常め肺葉切除と系統的リンパ節郭清を施行した。摘出リンパ節をこの赤外内視鏡システムを用いて観察した。6症例において検討を行い、全症例において複数の摘出リンパ節にICGが観察された。この結果から、ICGがトレーサーとして、有望であることが判明した。しかし、ICGが分布するまでの時間にばらつきが大きく、ICGの分子量が小さいためにリンパ節にトラップされる頻度が小さい可能性、肺のリンパ節構造に個体差が大きい可能性などが考えられた。そこで、ヒトにおける肺内リンパ節の構造を調査し特徴となる所見が認められるか否かを検討した。多数の解剖体より、肺を摘出し肺内リンパ節を摘出し検討した。Bリンパ球、Tリンパ球、マクロファージなどに対する抗体を用いた免疫染色を追加して、細胞成分の分布とリンパ節構造の関係を検討した。これらの結果を、肺内リンパ節、縦隔リンパ節、さらに、腹部、頸部のリンパ節との比較検討も行った。その結果、肺内リンパ節は、概してリンパ節としての構造が未分化であり、皮質と髄質の領域の区別がはっきりしない場合が多いことが明らかとなった。また、個人差が大きいものの肺の所属リンパ節は炭粉沈着の程度が大きく皮質の占める面積が小さい個体が多かった。肺においてはフィルターとしてのリンパ節の機能が、他の臓器に比べ低下している個体が多い可能性が示唆された。
環状チアジルラジカル結晶における新規物性探索

最近我々は環状チアジルラジカルという硫黄原子と窒素原子からなる複素環分子結晶の磁性研究に着手し、この物質群が多次元的な分子間相互作用、構造相転移を伴う磁性変化(常磁性-反磁性転移)、温度幅の広い双安定領域の存在、高い磁気秩序転移温度など、従来の分子性物質にはない性質を内在することを明らかにしている。環状チアジルラジカルは多座配位子として活用できる可能性があるが、これまでにそのような試みはわずかしかない。本研究では様々な環状チアジルラジカルと数十種類の金属錯イオンとを反応させ、結晶構造解析を順次行ったところ、BBDTA^+というカチオンラジカルとインジウムクロライド(InCl_4^-)との組み合わせにおいて、一次元集積型金属錯体構造を得る事に成功した。この物質の結晶構造解析の結果、BBDTA^+はカチオンであるにも関わらず、SNS基の2つのN原子を介してIn原子に直接配位し(d(In-N)=2.581Å)・InCl_4^-間を架橋してa軸方同にzigzagな1次元配位高分子構造を形成していた。In原子は正四面体場ではなく、4つの塩索原子と2つの窒素原子とからなる歪んだ八面体場内に位置していた。BBDTA・InCl_4の常磁性磁化率の温度依存性を調べたところ、170K付近に低次元ネットワーク由来のブロードな極大が存在し、110K付に急激な減少が認められた。120K以上の磁気挙動はBonner-Fisherモデルで再現することができ、鎖内の磁気的相互作用の大きさはJ/k_B=-135K程度と見積もられた。相転移温度近傍で熱履歴が観測されなかったことから、この転移がspin-Peierls転移である可能性が高い。これまでに発見されているspin-Peierls物質は平板分子がスタックした構造を有し、転移温度は50K以下であることからも本研究で発見された成果は興味深い。以上により環状チアジルラジカルが金属錯体配位子として有用であることが示された。今後遷移金属イオンとラジカル分子とを組み合わせることにより、多彩な物性の発現が期待される。環状チアジルラジカルBBDTA(Benzo[1,2-d:4,5-d']bis[1,3,2]-dithiazole)は中性、モノカチオンならびにジカチオンの、複数の酸化状態をとることが可能で、それぞれを安定に単離することができる。S=1/2のスピン1個を有するモノカチオン状態BBDTA^+は対アニオンの種類や結晶化条件によって、二量体、一次元鎖、二次元格子、三次元格子といった磁気ネットワーク構造を形成し、多彩な磁気物性を示す。今年度は対アニオンとしてInCl_4^-を有する塩の構造と物性について検討を行った。BBDTA・InCl_4はBBDTA^+が分子内に正電荷を有するにも関わらず、SNS環のN原子を介してIn原子に直接配位し、InCl_4^-間を架橋してzigzagな鎖状配位高分子構造を形成していた。In原子は正四面体場ではなく、4つのハロゲン原子と2つの窒素原子とからなる歪んだ八面体場内に位置していた。鎖内のBBDTA^+間には近接したN...N原子間距離(3.052Å(CI))が存在するが、鎖間には短い原子間距離は認められなかった。この物質の磁気的性質並びに熱的性質を検討したところ、108Kでspin-Peierls転移を示した。spin-Peierlsは従来の有機物質でもしばしば認められる現象であるが、いずれも平板上の有機ラジカル分子がスタックした構造を有しており、またそれらの転移温度は50Kにも満たない。本研究で見出したBBDTAInCl_4は結晶構造、転移温度とも従来の系とは1線を画すると言える。今後、相転移のメカニズムに関する知見を得る必要がある。

120K以上の磁気挙動はBonner-Fisherモデルで再現することができ、鎖内の磁気的相互作用の大きさはJ/k_B=-135K程度と見積もられた。相転移温度近傍で熱履歴が観測されなかったことから、この転移がspin-Peierls転移である可能性が高い。これまでに発見されているspin-Peierls物質は平板分子がスタックした構造を有し、転移温度は50K以下であることからも本研究で発見された成果は興味深い。以上により環状チアジルラジカルが金属錯体配位子として有用であることが示された。今後遷移金属イオンとラジカル分子とを組み合わせることにより、多彩な物性の発現が期待される。
軽量で低周波音にも有効な新方式の炭素繊維強化騒音シールドパネルの開発

騒音シールドパネルの防音機構はシールドパネルを構成する高分子複合材料が圧電・導電効果に基づく制振・防音特性を発現するためである。3系列の圧電複合材料防音シールド材料として検討された。1.圧電性高分子フィルムPVDFに導電層や外部電気回路を付加した系において、力学振動エネルギーの良好な減衰特性を発現し、150Hz,200Hz,250Hzの低周波域でフィルムに共振回路の導入により約10dBの音響透過損失が観測された。2.有機誘電体DZが塩素化ポリエチレンCPEのマトリックス内でモノドメイン構造を形成し、制振特性を示すことが明らかになった。更に複合材料の損失係数が歪みの減少と共に増大することが観測され、材料の成形加工条件を選択することや多層化により500Hz以下の低周波域での垂直吸音率が従来のマイカ等を分散させた複合材料に比して顕著に増大することがわかった。このような有機ハイブリッド材料に気相法炭素繊維VGCFを3%添加することにより損失係数を低下させることなく複合材料の弾性率を顕著に増大させることが明にされた。炭素繊維添加有機ハイブリッド材料は無添加の有機ハイブリッド材料に比して高周波域の音響透過損失に有効であることがわかった。3.無機圧電体を含むCPE/BaTiO3/VGCFの系では制振特性はVGCFの体積分率8%で極大を示し、これはこの複合材料のパーコレーションしきい値近傍であり、通常材料と比して400Hz以下で音響透過損失が増大することが観測された。1.導電層(Al蒸着、炭素繊維分散層)を有する圧電性高分子フィルム(PVDF)、シアノエチル化ヒドロキシエチルセルロース、有機フィラー分散塩素化ポリエチレンの制振効果(1)厚さ30μのPVDFフィルムの表面上にAl蒸着又はカーボン塗布したフィルムの動的粘弾性特性を周波数、導電層の抵抗の関数として測定した。長さ40mm、幅2mm、厚さ30μの試料サイズの系では共振周波数近傍で損失正接の最大値を示し、延伸方向に平行な応力をかけた方が大きな損失正接が観測された。(2)シアノエチル化ヒドロキシエチルセルロース(CEHEC)の延伸物では延伸方向に対して45度方向において損失正接の極大が観測され、PVDF、CEHEC両ポリマーの損失正接の極大方向はそれぞれのポリマーの圧電率テンソルの異方性に対応している。(3)圧電高分子フィルムの膜面積の増大に伴い導電層の最適抵抗が急激に減少することが判明した。2.圧電フィルムの音響実験(1)Al蒸着したPVDFフィルムの音響実験をフィルム入射音の周波数100500Hzで行い、ピエゾ出力とフィルム透過音を測定した。フィルム透過音には基本周波数の他に、基本周波数の2倍、3倍、4倍の周波数の音が含まれており、非線形効果が認められた。(2)PVDFフィルムにインダクタンスを含む外部回路を接続することによる垂直入射音の透過損失測定において、共振時に約8dBの透過損失がみられた。1.圧電フィルムの粘弾性制御と音響特性AL蒸着したPVDFフィルムにインダクタンスおよび負性容量を接続し、損失弾性率の周波数依存性を測定した。インダクタンス接続時には電気的共振周波数近傍で損失弾性率の著しい増加が認められた。負性容量接続時には負性容量がサンプルの容量に近ずくにつれ損失弾性率の増大を観測した。又フィルムをアルミ板に貼りつけ、減衰時定数を測定し、損失弾性率と同じ傾向を示すことを確認した。インダクタンスを接続したフィルムの垂直吸音率を測定した結果、共振周波数を200Hzにマッチングした時の結果をオープンの状態と比較すると200Hzに約10dBの透過損失を観測した。2.炭素繊維強化

有機ハイブリッド材料の動的粘弾性および音響特性マトリックスに塩素化ポリエチレン、有機誘電体としてDZ(N,Nジシクロへキシルベンゾチアジル-2-スルフェンアミド)、炭素繊維として気相法炭素繊維(VGCF)を構成材料とするハイブリッド材料では主分散域(室温近傍)の温度で力学的損失正接が3.0(50HZ)と極めて高く、炭素繊維の充填量の増大とともに損失係数がやや低下するが貯蔵弾性率が顕著に増大し極めて高性能な音響材料に成る可能性を有している。また損失係数の歪み依存性が通常のゲル材料と較べて逆の特性、つまり歪みの減少とともに損失係数が増大し音響レベルでの微小歪みの防音材料に適していることがわかった。垂直吸音率の測定により通常のマイカ分散プラスチックと較べて、比較的低周波領域(100-500HZ)領域の音響透過損失に優れていることが明らかとなった。本年では、施工性、加工性の面からより実用的な防音パネルを目指して、低周波数域を含むより広範な周波数域での防音を想定して、圧電分散型有機ハイブリッド材料とマトリックスの選定、パネルの機械的性質を考慮した炭素繊維含有率や多孔質繊維材料添加効果の知見を得て、、実用的防音パネル設計の指針を得た。1.塩素化ポリエチレン(CPE)/有機誘電体DZ複合体の力学的損失正接はDZ含有量とともに線形に増大するのではなく約80WT%で極大をとる。このような高DZ含有率成分を中央部に表面部に低含有率層を設置した多層系では均一系よりも高い制振特性を有することが判明した。2.1で作製した防音フィルムに3VOL%までの気相法炭素繊維(VGCF)を添加することにより室温でのフィルムの弾性率を40-100%増大させ低周波域での音響透過損失を低下させることなく1500-4000Hzの高周波数域での音響透過損失を増加させる。1で作製した高制振フィルムの中央部の走査型電子顕微鏡写真から直径の極めて微細なシリンダー状の有機誘電体が観測され、フィルムの高い制振および防音機構を実証することが出来、より実用的防音パネルを設計する上での指針が得られた。有機系と対比する上でCPE/BaTiO3/VGCF系防音パネルでの結果はVGCF8Vol%でBaTiO3の添加により400H以下で2-3dBの音響透過損失が観測された。
変異HIVをターゲットとするダブルドラッグ型阻害剤のデザインと開発研究

我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,ジペプチドKNI-727やKNI-764が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを見いだした.このKNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成を行った.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグKNI-1039が高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,このダブルドラッグが生体内と同じ条件下で,実際に分解されてKNI-727とAZTが再生されることを示し,抗エイズ薬として有望であることを示した.我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,ジペプチドKNI-727やKNI-764が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを見いだした.このKNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成を行った.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグKNI-1039が高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,このダブルドラッグが生体内と同じ条件下で,実際に分解されてKNI-727とAZTが再生されることを示し,抗エイズ薬として有望であることを示した.
空中を伝搬する超音波を用いた触感合成法の研究

超音波が物体を押す現象(音響放射圧)を利用した、非接触触覚提示デバイスの開発を行っている。これを用いて毛布などの肌触りを再現することを目指し、圧力に伴う気流の抑制と、皮膚の振動を計測する装置の開発を行った。また近年、カメラなどの前で手を動かして入力を行うシステムが盛んに研究されている。本手法の空中で触覚を提示できる利点を活かして、これらに触覚フィードバックを付与し、操作性を向上する試みも行った。超音波が物を押す現象(音響放射圧)を利用して、手のひらに非接触で触覚を提示するディスプレイの開発を進めている。今年度は既存の試作機を改良する指針を得るため、以下の3項目について調査・実験を行った。1.既存の試作機の性能評価以前にも集束超音波のよる放射圧の分布や振動覚提示における周波数特性など試作機の性能評価を行なったが、用いたセンサが飽和して正しく計測できていなかった可能性に気付き、対策を施した上で再計測を行なった。その結果、これまで理論と一致しないと報告してきたものが、実はかなり相関が高かったことが判明した。これにより、放射圧分布を様々に変化させる場合にも、理論にもとづいて設計してよいことが示された。2.放射圧に伴う気流の調査本手法による触覚提示では、ぐっと押される感覚の他に風が吹き付けるような感覚も生じる。触感を意図したとおりに提示するためには、そのような気流はできるだけ抑えることが望ましい。この気流の空間分布を調べるため圧力センサでスキャンしたところ、焦点付近で放射圧の揺らきが観測された。また線香の煙を用いて空気の流れを可視化したところ、媒質である空気が流れているこどかわかった。これらの性質から、気流の原因は音響流と呼ばれる超音波の非線形現象であることが推測される。今後、この気流を抑制する方法の開発を目指す。3.皮膚表面の振動計測本手法によりどのような触覚が提示されるかを定量化するため、手指の皮膚表面の振動を計測するセンサを試作した。携帯性を高めるため指輪のような構造で、ゴムチューブを介して振動を取得する仕組みである。試作機は感度、精度ともに十分ではなかったが、これをもとに今後、ゴムチューブの弾性や長さなどの調節によってそれらの向上を目指す。本センサは触覚ディスプレイの評価のためだけでなく、商品開発の現場などにおいてアンケート調査に代わる触感評価の指標としての応用も見込まれる。超音波が物を押す現象(音響放射圧)を利用して触覚を提示するディスプレイの開発を進めている。昨年度の調査結果にもとづき、本手法の応用範囲を広げるため今年度は以下の項目に取り組んだ。1.放射圧に伴う気流の影響の低減本手法では圧力の他に気流も生じ、触感を意図したとおりに提示する妨げとなる。この影響を低減するため、薄いゴム手袋を装着する方法と、キメの細かい布で超音波を通しつつ気流を遮る方法を比較した。放射圧の変調周波数を感じ分ける実験を行ったところ、布で遮る方法のほうが良い成績となることがわかった。現状、気流の除去は30%程度にとどまっている。超音波を減衰させることなく気流を効率よく除去する方法が今後の課題である。2.皮膚表面の振動計測本手法は超音波の時間波形だけでなく刺激位置を操ることもできる。提示される触感を評価するためには、皮膚表面の振動だけでなく刺激位置についての情報も必要である。昨年度は、指に装着したゴムチューブの振動をマイクロフォン1個で計測するセンサを試作した。このセンサでは位置についての情報は得られない。本年度はマイクロフォン2個をチューブ両端に取り付け、振動の到達時間差から刺激位置を推定するセンサを考案した。3.空中インタフェース物体と接触しなければ発生しない触覚を、空中において非接触で提示できる点も本手法の利点である。近年、空中で手を動かすことでコンピュータへの入力を行う技術が盛んに開発・発表されている。それは便利ではあるが、フィードバックが視覚・聴覚に限られている。本手法を用いて触覚フィードバックを追加することで入力が行われたことやその瞬間が手指に感じられるようになり、操作感の向上が期待できる。
観測費用のある長期的関係に関する実験研究

本研究はゲーム理論を用いて、長期的関係における評判効果に関する研究を行う。2人の主体からなる関係を考え、各期、主体は囚人のジレンマ・ゲームをプレーする。主体は各期に自分以外の主体が選択した行動(協力、または、裏切り)は費用を支払わなければ知ることはできないものとする。そして、繰り返しゲームが始まる前に主体はある確率で特定の戦略にコミットするものとする。このような状況で主体はどのような行動を選択するのかを理論と実験で明らかにすることが、この研究の目的である。本研究は観測費用を伴う繰り返しゲームにおける評判効果に関する経済実験研究であり、理論を構築し、理論の正しさを実験で確認するものである。理論モデルについては概ね完成している。実験で理論の正しさを検証することを想定し、通常の理論分析では意思決定主体には完全な合理性が備わっていると想定されているものを本研究では、意思決定主体の合理性を若干制限した状況を分析した。つまり、意思決定主体は過去のすべての情報を考慮して、意思決定するのではなく、直近の過去の情報のみを利用して意思決定するものと想定して、均衡を導出した。意思決定主体にある特定の行動にコミットメントする可能性がある場合、どのような行動にコミットする可能性がある場合に評判効果が生じるのかを明らかにしている。文献レビューや関連分野の研究者と意見交換を行いつつ、実験設計の精緻化を行った。また実験用のウェブ・プログラムの改善も行った。また、本理論モデルを応用した理論研究も日野喜文氏(神戸大学大学院)と共同研究を行った。観測費用を伴う繰り返しゲームでは観測費用を支払って他の意思決定主体が保有している情報を獲得するというものであるが、その逆の場合を考え、ある意思決定主体が費用を支払って他の意思決定主体が獲得する情報を操作するという状況を分析した。これはステルス・マーケティングを行うような状況はひとつの例として挙げられる。この研究論文は国民経済雑誌に掲載された。本研究は観測に費用を伴う場合の評判効果に関する実験研究であり、理論で予測される行動が実際に発生するかどうかを実験で確かめることが目的である。本年度は関連研究のレビューを行い、実験計画について検討した。文献レビューについてはBo (2005, AER)以降に行われた繰り返しゲームに関する論文を中心に文献レビューを行い、また、繰り返しゲームや評判効果(reputation effect)に関する理論的研究に関する文献レビューを行った。実験で検証を行う理論モデルはMiyahara (2011, mimeo)の評判効果に関する研究であり、観測に費用を伴う囚人のジレンマ無限繰り返しゲームの実験を行う予定である。実験に関する先行研究を参考にしながら、実験計画について検討した。実験を効率的に行うためにイントラネットにウェブサイトを構築し実験を行う予定である。実験用のサーバーを構築した。そして、実験のためのウェブプログラムの作成、動作確認を行なっている段階である。また、本研究の理論モデルと関連した理論研究も行った。主体は観測するかしないかを選択することができ、観測するとしても費用は伴わない有限繰り返しゲームを分析した。つまり、観測がオプションとなっている状況である。この研究を関口格氏(京都大学)と共同で行った。この研究を論文にまとめ、Journal of Economic Theoryに投稿した。すでに受理され、出版予定となっている。本研究の目的は、繰り返しゲームの理論モデルの分析結果と経済実験で得られる結果が整合的であるかどうかを確かめることである。本研究では特に囚人のジレンマ・ゲームにおいて、プレーヤーが他のプレーヤーが選択した行動を観測する場合に費用が伴うような状況に着目している。既存研究では様々な情報構造、つまり、観測構造について、どのような条件の下でフォーク定理や効率性定理が成り立つのかが研究されてきた。本研究が着目しているような観測費用を考慮した研究は非常に少ない。この点において意義のある研究であると言える。また、関連研究と比較して、本研究が分析する観測費用を伴う囚人のジレンマ・ゲームは情報的に非常にきつい制約のある状況であるので、フォーク定理や効率性定理を導出することが難しい問題と言える。本年度はこのモデルにおいて効率性定理が成り立つための十分条件を導出した。情報的にきつい制約の下で、プレーヤー間の直接のコミュニケーションが可能でないとしても、プレーヤー達の行動と関連のない公的なランダマイゼーション・デバイス(サンスポット)が存在すれば効率性が達成できることがあるという結果は興味深いと言える。また、本研究が着目した情報構造と関連した情報構造に関する研究もおこなった。それは、プレーヤー達が行動を選択するとある確率で自動的に相手が選択した行動がわかり、ある確率で相手が選択した行動を知ることはできないというものである。相手の行動がわからない場合には観測すれば、観測費用ゼロで相手が選択した行動を知ることができ、観測しなければ、相手が選択した行動に関する情報は全く得ることはできない。このような観測構造において、一意のナッシュ均衡を持つような段階ゲームの有限回繰り返しゲームにおいてさえ、非自明な逐次均衡が存在することがあるという非常に興味深い結果を明らかにした。本研究は観測費用のある無限回繰り返し囚人のジレンマ・ゲームの理論モデル分析に関する研究とその実験研究の2つの部分からなる。本年度は理論部分については分析の拡張を行い、実験については予備実験を行なった。前年度に行なった理論分析では、パブリック・ランダマイゼーションを利用可能な場合には観測費用が小さい場合は効率性を逐次均衡において近似可能であることを明らかにした。

本年度は、パブリック・ランダマイゼーションのみでなく、さらに、非戦略的仲介者(non-strategic mediator)の存在を認めた場合に分析を拡張した。結果として、非戦略的仲介者とパブリック・ランダマイゼーションを同時に利用可能である場合には観測費用の大きさに応じて必要とされる最小の割引因子の大きさは変わるが、任意の大きさの観測費用について効率性を逐次均衡において近似可能であることを示すことができた。理論分析については完成したものとし、論文の執筆を開始した。実験については予備実験を行なった。被験者は学部学生であり、観測費用のある無限回繰り返し囚人のジレンマ・ゲームをペアになってプレーしてもらった。ただし、パブリック・ランダマイゼーションは利用できないものとした。また、毎回のゲームのプレーの後にランダムにゲームを終了させるというルールを採用することによって、あたかも無限回繰り返しゲームをプレーするかのような状況を作り出した。ゲームが継続する確率は割引因子の大きさを意味する。1回当りの繰り返し回数は平均すると10回程度であった。ほぼ予想通りの実験結果が得られた。本年度は理論部分については新しい分析を追加することができ、理論分析については完成させることができた。また、論文の執筆を開始し、順調に進んでいる。次年度中には完成予定である。また、実験については予備実験を行い、予想通りの結果を得た。次年度には本実験を行い、研究を完成させることが可能であると予想される。本研究は観測費用のある繰り返しゲームに関する研究であり、理論研究と実験研究からなる。囚人のジレンマの無限回繰り返しゲームに関する研究であり、各期にプレーヤーが選択した行動を観測するために費用を支払わなければならないという状況を分析している。本年度は主に理論研究を進め、論文の執筆を進めた。この研究者2016年8月に同志社大学で開催されたAsia Meeting of the Econometric Societyで研究発表を行った。発表は共著者の日野喜文氏が行った。関連分野の様々な研究者から有益なコメントを頂くことができた。さらに結果をより充実させるために、拡張したモデルについても分析を行い、分析を完了させている。また、本研究を進める中で新しい研究も派生した。観測費用モデルをチープトーク・ゲームに応用した。意思決定者と情報保有者の間の情報伝達に関する研究であり、情報保有者は意思決定に必要な情報を知っているが意思決定者はその情報を知らないという状況である。意思決定者が情報収集をすることができない状況では無意味な情報伝達のみが均衡となるが、意思決定者が費用をかけることによって情報に関する不完全なシグナルを得ることができる場合にはコミュニケーションが改善されることを明らかにした。
前シナプス性AMPA型グルタミン酸受容体の存在とその活性化機構

下オリーブ核から小脳への登上線維を反復刺激すると,籠細胞-プルキンエ細胞間のGABA作動性シナプス伝達が短時間抑制されること(即ち,脱抑制)を発見し,この異種シナプス間相互作用はAMPA型グルタミン酸受容体で仲介されるシナプス前抑制の様式で起こることを明らかにしてきた。低親和性-グルタミン酸受容体競合阻害薬やグルタミン酸輸送担体阻害薬を用いた薬理学実験から,反復刺激に伴い登上線維から大量に放出された興奮性伝達物質は,シナプス間隙から拡散し,近傍のAMPA受容体を活性化してシナプス前抑制を引き起こすと推定した。登上線維伝達物質の作用プロセスとして,(1)登上線維-プルキンエ細胞シナプスを密に覆うグリア細胞(Bergmann glia)のAMPA受容体を活性化して,二次的に籠細胞にシナプス前抑制を引き起こした可能性,(2)籠細胞終末のAMPA受容体に作用して,直接,シナプス前抑制を誘発した可能性の2つを想定した。両仮説を検討するため,グリア細胞と籠細胞からそれぞれパッチクランプ記録を行い,各細胞に発現するAMPA受容体の性質を比較した。グリア細胞のAMPA受容体チャネルは,内向き整流性と高いカルシウム透過性を示すと共に,philanthotoxin-433(PhTX:カルシウム透過型AMPA受容体特異的阻害毒)で強く阻害された。一方,籠細胞のAMPAチャネルはカルシウム透過性を示さず,PhTXで阻害されなかった。PhTXがグリア細胞のAMPA受容体を特異的に阻害する性質を利用して,登上線維伝達物質の作用過程を検討した。登上線維刺激に伴う脱抑制は,PhTXで全く影響されなかった。また,PhTXは,AMPAを小脳スライスに灌流投与して誘発したGABAシナプス伝達抑制に対しても無効であった。登上線維の伝達物質は,籠細胞終末のカルシウム非透過型AMPA受容体を活性化して,GABA放出を阻害していると結論した。1.下オリーブ核から小脳への登上線維を反復刺激すると,籠細胞-プルキンエ細胞間の抑制性シナプス伝達が短時間抑制されることを発見し,このGABA伝達抑制(脱抑制)はAMPA型グルタミン酸受容体で仲介されるシナプス前抑制の様式で起こることを証明してきた。登上線維の伝達物質AMPA受容体を活性化する仕組みを明らかにするため,グルタミン酸受容体低親和性競合阻害薬(γ-D-glutamylglycine,γ-DGG)を用いた脳スライス-パッチクランプ実験を試みた。低親和性の受容体拮抗薬は,シナプス伝達のような高濃度のグルタミン酸で仲介される反応には阻害作用が弱く,拡散のように低濃度グルタミン酸で誘発されるシナプス過程は強く阻害すると期待される。実際,γ-DGGは,興奮性シナプス後電流EPSCよりも,登上線維刺激によって誘発された脱抑制を有意に強く阻害した。登上線維から大量に放出された興奮性伝達物質は,シナプス間隙から拡散(スピルオーバー)し,近傍のAMPA受容体を活性化してシナプス前抑制を引き起こしたと推定される。2.グルタミン酸輸送タンパク質の特異的阻害薬(DL-threo-β-benzyloxyaspartic acid, TBOA)を用いて,スピルオーバー仮説を更に詳しく検討した。登上線維刺激に伴う脱抑制は,TBOAにより濃度依存的に増強された。また,興奮性ニューロンから自発的に放出されたグルタミン酸の回収を,高濃度のTBOAを用いて阻害すると,籠細胞のGABA放出は,AMPA受容体および代謝調節型グルタミン酸受容体の活性化を介して顕著に減弱された。以上の結果から,登上線維と籠細胞の間で見られる異種シナプス間相互作用はグルタミン酸回収機構によって常に阻害されているものの,登上線維が高頻度に活動した場合,登上線維の伝達物質は回収機構の能力を超えて拡散することが示唆された。

PhTXがグリア細胞のAMPA受容体を特異的に阻害する性質を利用して,登上線維伝達物質の作用過程を検討した。登上線維刺激に伴う脱抑制は,PhTXで全く影響されなかった。また,PhTXは,AMPAを小脳スライスに灌流投与して誘発したGABAシナプス伝達抑制に対しても無効であった。登上線維の伝達物質は,籠細胞終末のカルシウム非透過型AMPA受容体を活性化して,GABA放出を阻害していると結論した。
片頭痛前兆大脳皮質拡延性抑制が神経障害性疼痛を惹起する脳可塑性と疼痛制御系の解明

皮質拡延性抑制(CSD)が片頭痛の病態に及ぼす影響を検討した。CSD誘発は三叉神経節においてTRPV1受容体を介しERKのリン酸化を引き起すこと、大脳皮質の神経細胞において炎症性疼痛発生と関連の深いDAMPs (damage-associated molecular patterns)の1つであるHMGB1の転写誘導および細胞外放出をCSDの発現する回数に依存的に亢進させることを明らかにした。さらに三叉神経節ニューロンではTRPV1の刺激によりカスパーゼ依存性のアポトーシスが誘導された。これらの結果はCSDが神経障害性疼痛を惹起する脳可塑性と疼痛制御系を解明していく上で有用な知見と考えらえた。片頭痛は前兆から頭痛へ進展する時間経過を示す疾患である.前兆は可逆性の脳局在神経症状で持続時間は60分未満とされている.前兆の病態には大脳皮質性拡延性抑制(cortical spreading depression;CSD)が関与すると考えられている.CSDは一過性に神経細胞が脱分極したあと電気的活動に抑制された状態が15分から30分間継続する現象であり,可逆的な神経症状として出現する片頭痛の前兆を説明できる.一方,片頭痛における頭痛は,何らかの刺激が三叉神経節に作用すると脳硬膜および脳硬膜血管に神経原性炎症が生じ血管透過性の亢進,血漿蛋白の流出,プロトンの放出,血管拡張などが惹起され生じる可能性が考えられている.片頭痛患者に認められる前兆から頭痛発作への連続的な移行の機序については,CSDが三叉神経節を含む三叉神経血管系を活性化する可能性が示唆されるが,詳細には明らかにされていない.そこで本研究ではこの移行機序のメカニズム解明を目的とした.平成22年度は,CSD誘発後の三叉神経節におけるERKのリン酸化について検討した.実験には,Sprague-Dawley種ラットを用い,動物を脳固定装置に固定し,左側頭一頭頂部に4x3mmの楕円形の頭窓を作成して硬膜を除去後,0.3MKCI溶液を滴下しCSDを誘発した.CSD誘発後,三叉神経節におけるERKのリン酸化についてウエスタンブロットにより,コントロールと比較検討した.CSDを誘発した動物群では誘発しなかった群(コントロール)に比較しERKのリン酸化が有意に増加していた.本研究結果はCSDが三叉神経節を含む三叉神経血管系を活性化する可能性を示唆するものと考えられた.片頭痛は前兆から頭痛へ進展する時間経過を示す疾患である.前兆は可逆性の脳局在神経症状で持続時間は60分未満とされている.前兆の病態には大脳皮質性拡延性抑制(cortical spreading depression;CSD)が関与すると考えられている.CSDは一過性に神経細胞が脱分極したあと電気的活動に抑制された状態が15分から30分間継続する現象であり,可逆的な神経症状として出現する片頭痛の前兆を説明できる.一方,片頭痛における頭痛は,何らかの刺激が三叉神経節に作用すると脳硬膜および脳硬膜血管に神経原性炎症が生じ血管透過性の亢進,血漿蛋白の流出,プロトンの放出,血管拡張などが惹起され生じる可能性が考えられている.片頭痛患者に認められる前兆から頭痛発作への連続的な移行の機序については,CSDが三叉神経節を含む三叉神経血管系を活性化する可能性が示唆されるが,詳細には明らかにされていない.そこで本研究ではこの移行機序のメカニズム解明を目的とした.平成22年度は,CSD誘発後の三叉神経節におけるERKのリン酸化について検討し,CSDを誘発した動物群では誘発しなかった群(コントロール)に比較しERKのリン酸化が有意に増加することを明らかにした.本研究結果はCSDが三叉神経節を含む三叉神経血管系を活性化する可能性を示唆するものと考えられた.平成23年度は,三叉神経の末梢を刺激し,大脳皮質性拡延性抑制に対する影響を検討した.ラット顔面皮膚の三叉神経支配領域に侵害刺激の受容体であるTRPV1受容体のアゴニストであるカプサイシンを皮下注射しCSDを誘発するKC1溶液の濃度と,誘発されたCSDの持続時間をコントロール群(カプサイシンを皮下注射しない群)と比較した.この結果,三叉神経支配領域の侵害刺激は,コントロール群と比較し低濃度のKC1溶液でCSDを誘発し,さらにCSDの持続時間が有意に延長することを明らかにした.本研究結果は三叉神経末梢の活性がCSDの発生と持続に影響をおよぼす可能性を示唆するものと考えられた.片頭痛は前兆から頭痛へ進展する時間経過を示す疾患である.

前兆は可逆性の脳局在神経症状で持続時間は60分未満とされている.前兆の病態には大脳皮質性拡延性抑制(cortical spreading depression; CSD)が関与すると考えられている.一方片頭痛における頭痛には,三叉神経血管系の活性化が関係しているとされ,さらにCSDがこれら三叉神経血管系の活性化に働いていることも指摘されているが統一した見解は得られていない.我々は,脳硬膜に侵害刺激の受容体であるtrasient receptor potential vanilloid subfamily, member 1 (TRPV1)受容体が存在することを示し,さらにTRPV1受容体アゴニストのcapsaicinを投与すると三叉神経節においてextracellular signal-regulated kinase(ERK)のリン酸化が生じることを明らかにした.ERKは細胞内シグナルカスケードのモジュールとして知られているが,さらに感覚神経末梢に分布するTRPV1受容体を刺激すると脊髄後角や後根神経節でERKリン酸化が観察されることが報告されている.我々は平成22年度にCSDと三叉神経血管系活性化の関係を明らかにするため,CSDの三叉神経節におけるERKリン酸化を検討し,CSD誘発30分後における三叉神経節のERKリン酸化レベルは,コントロール群(CSDを誘発させない群)およびCSD誘発直後と比較し有意な増加を示すことを報告している.本年度はこの反応がTRPV1を介するものかを明らかにするため,TRPV1受容体拮抗薬であるcapsazepineの髄腔内投与を行い,CSD誘発30分後における三叉神経節のERKリン酸化レベルを検討した.その結果TRPV1受容体拮抗薬の髄腔内投与を行なった群では,三叉神経節のERKリン酸化レベルは,コントロール群と比較し有意に低値を示していた.この結果より我々はCSDにより三叉神経節が活性化される過程においてTRPV1受容体が関与している可能性を明らかにした.片頭痛は前兆から頭痛へ進展する時間経過を示す疾患である.前兆は可逆性の脳局在神経症状で持続時間は60分未満とされている.前兆の病態には大脳皮質性拡延性抑制(cortical spreading depression; CSD)が関与すると考えられている.CSDは一過性に神経細胞が脱分極したあと電気的活動に抑制された状態が15分から30分間継続する現象であり,可逆的な神経症状として出現する片頭痛の前兆を説明できる.平成24年度は,CSDと性周期についての関係を検討した.片頭痛発作の一部は,月経周期と関係することから,KClにより誘発されるCSDの閾値を性周期の各phaseにおいて検討した.雌性マウスの性周期は,1)卵胞発育期にあたり血中エストロゲン濃度がピークに達している発情前期,2)排卵期に相当する発情期,3)発情後期および4)血中エストロゲン濃度が上昇をはじめる発情休止期の4phaseに分類される.この4 phaseの中で発情休止期において, CSDを誘発するKCl濃度が有意に低値を示すことを明らかにし, CSDを誘発させる閾値が,性周期に伴い変化している可能性を示した.片頭痛における頭痛は,何らかの刺激が三叉神経節に作用すると脳硬膜および脳硬膜血管に神経原性炎症が生じ血管透過性の亢進,血漿蛋白の流出,プロトンの放出,血管拡張などが惹起され生じる可能性が考えられている.この硬膜の痛覚には侵害刺激受容体であるTRPV1が関与していると考えられている.我々は硬膜に分布する感覚神経にTRPV1が存在し,その主な起源は三叉神経節であることをすでに報告している.
B細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)のモデルの開発と癌遺伝子の多段階的異常発現の研究

慢性リンパ性白血病(CLL)中95%以上はB-CLLであり、しかもその大部分はCD5分子を持つCD5B(B1)細胞由来である。我々は、自己免疫疾患を自然発症するNew Zealandマウス系で病的自己抗体を産生するB細胞の起源を調べてみたところ、これらはCD5B細胞であった。また、このCD5B細胞の抗体遺伝子のクラス転換や点突然変異などは、特定の主要組織適合複合体(MHC)ハプロタイプH-2^d/H-2^zに強く拘束されることが判明した。所見これらのことから、【.encircled1.】アポトーシスを免れた長期生存可能なCD5陽性B細胞が自己増殖する過程において、腫瘍へ形質転換するものと考えられた。【.encircled2.】このモデルマウス系はB-CLL発生に関与する遺伝的素因や、その発生過程における他段階の発癌関連遺伝子の変化を解析するために有力な手がかりを与えてくれるものと考えられるし、【.encircled3.】また、自己免疫とB-CLLの発生に関与する共通した遺伝的素因の解析にも役立つものと考えられる。