hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
デイヴィドソンの「三角測量外在主義」の解明とその応用

本研究の目的は、(A)デイヴィドソンの三角測量外在主義を既存の外在主義を巡る文脈に位置づけ直し、(B)一般的な外在主義が抱える問題に説得的な解決策を提示することである。こうした目的のもとで、本研究員は、まず昨年度から取り組んでいる課題(A)を続行し、デイヴィドソンの三角測量外在主義を既存の外在主義の分類に位置づけるという作業を達成した。具体的には、自身の外在主義についてデイヴィドソンが与える特徴づけには「歴史的外在主義」と「共時的外在主義」という相反する要素による「緊張」が生じているという批判に対して、デイヴィドソンの立場は一貫して「歴史的外在主義」として理解できるという見方を提示した。続いて、本研究員は、(B)の課題として、外在主義の代表的な指示決定メカニズムとされる「指示の因果説」を分析することで、意味や指示と実在の関係をめぐる問題を明らかにすることを目指した。具体的には、人工物の種名に焦点を当て、表現の指示や意味が外在的に確定されることと、表現が指示する対象がわれわれの認識と独立に実在するかどうかということとの関係を考察した。近年人工物種が自然種と同様に実在すると主張する論者はしばしば、人工物種を指示する名前(e.g.「机」)に自然種名と同じ外在主義的な指示メカニズム(「指示の因果説」)が成り立つという点を挙げる。本研究員は、このような状況を踏まえ、指示の因果説が成り立つことがなぜ人工物種の実在性に含意をもつのかを明らかにした。その際とくに、指示の因果説のふたつの要素(基づけの因果説と借用の因果説)の区別に注目し、種の実在性と関係があるのは基づけの因果説であることを指摘した。27年度が最終年度であるため、記入しない。こうした目的のもとで、本研究員は研究計画に従い、本年度は(A)を達成することを目指した。(A)の課題の達成のためには、パトナム、バージ、クリプキらの既存の外在主義の解明、とりわけ外在主義の主要な意味と指示の決定のメカニズムである指示の因果説の特徴をあきらかにすることが不可欠である。そこで本研究員は、外在主義が典型的に当てはまるとされる自然種名(「トラ」、「水」など)および、近年注目される人工物名(「ソファ」、「鉛筆」)に関して、指示の因果説の指示決定メカニズムの詳細を探究した。その実施状況は以下である。指示の因果説は、外界とわれわれとの因果関係に訴えることで、われわれに未知の外界の性質が自然種名の意味や指示を決定することを可能にする。それゆえ、伝統的記述説とは異なり、認識の変化を通じた不変の指示という描像をとらえられると考えられてきた。しかし、近年J.ラポルトは、その共通理解に疑念を向け、指示の因果説のもとでも「不変の指示」という描像は守られないと主張した。本研究員は、この疑念を検討し、その結果、指示の因果説には、指示の確定に記述的要素のはたらきが欠かせないため、そうした記述の改訂が指示の変化につながることをあきらかにした。この成果は、応用哲学会第七回年次研究大会での発表に結びついた。指示の因果説は、外在主義が指示の決定メカニズムを説明するために採用する本質的な役割を果たすものだが、具体的な事例として自然種名や人工種名について考察することで、その内実を明らかにすることが可能となった。

その結果、指示の因果説についての従来の理解を修正する見解に至り、その成果を学会発表に結びつけることができた。デイヴィドソンの三角測量外在主義との接続についてはもう少し詳細を詰める必要があるが、因果説の検討をおこなう中で次年度計画されている外在主義の問題を明確化する作業も進められたため、おおむね順調であると考える。27年度が最終年度であるため、記入しない。今年度の成果をもとに、さらに一般的な外在主義とデイヴィドソンの三角測量外在主義を進める。さらに、本研究の第二の課題である(B)一般的な外在主義が抱える問題に対して解決を与えることを試みる。その際、当初目的としていた自己知に関する問題だけではなく、むしろその基礎になる言語と外的環境の適切な因果的結びつきの内実を、デイヴィドソンの知見を生かしつつ、より具体的な言語表現の意味論的考察を通して明らかにすることを試みる。
酸素過剰な条件下で使用可能な窒素酸化物の選択還元触媒に関する研究

NO還元反応の選択性の向上を目的として,種々の金属カチオン交換ゼオライトについて,NO還元反応に対する選択性を検討した。これまでの研究でC_3H_8及びC_2H_4を還元剤に用いた場合,Gaイオン交換ゼオライトではNOと炭化水素との反応が極めて高選択的に進むことを見い出した。また,Ga以外にもIn及びZnが比較的高い選択性を有することを示した。これらの交換カチオンはNOxセンサーに使用されていること及び種々のアルキル錯体を容易に生成することが知られていることから,本触媒の高選択性が高いNOx(特にNO_2)と炭化水素の吸着能に起因すると考察した。また,これまでNOの還元はほとんど起こらないとされてきたCH_4及びC_2H_6を還元剤に用いても高選択的にNO還元が起こることを明らかにした。次に反応機構について検討を行い,本触媒系の高選択性がGaとゼオライトの酸点の共存による発現すること及びNO_2が本反応を促進することを明らかにしており,NO酸化によるNO_2の生成にゼオライトの酸性が関与していることを示した。また、これらの触媒上での還元反応はNO_2の生成が第一段階であり,生成したNO_2とCH_4がゼオライト中の配位不飽和なGaあるいはIn上で高選択的に反応しN_2を生成することを示した。また非定常状態の解析により反応機構を詳細に検討し,本反応はNO_2とCH_4により生成した含窒素中間体と気相のNOあるいはNO_2との反応によりN_2を生成する機構を提唱している。また本反応では共存水蒸気による反応の阻害が深刻な問題となるが,In-ZSM-5触媒は水蒸気存在下でも比較的高い活性を示すことを見いだしており,今後の展開が期待できる。窒素酸化物(NOx)は酸性雨の原因等大気汚染有害物質としてその除去が環境問題の重要課題となっている。燃焼装置から発生するNOxの低減には,これまで触媒を用いる排気ガス処理が実施されてきた。ガソリンエンジンの排ガスには三元触媒法が,大型ボイラーの排ガスにはアンモニア選択還元法が実用化されている。しかしより高い燃焼効率を得る技術として注目されている希薄燃焼方式の排ガス,例えばガスタービンやディーゼルエンジン,希薄燃焼ガソリンエンジンの排ガス中には酸素が過剰に存在するため,これまでの排ガス浄化方式では現実的に困難である。従って,新たな触媒プロセスの開発が望まれてきた。このような背景のもと本研究では酸素過剰な条件で使用可能なNO還元触媒の研究を行った。プロピレンによるNO選択還元反応に対して高活性を示す触媒の探索を行った。ゼオライト骨格中に鉄を取り込んだ鉄シリケートが300°Cという低温で本反応に対し高い活性を示すことを見い出した。また,実ガスの処理に際しては,排ガス中に含まれるSO2による触媒被毒が問題となるが,鉄シリケートはSO2の共存下でも高活性を維持し,活性の低下が起こらないことを明らかにした。鉄シリケートは高いNO還元活性を示すが、燃焼活性も高いためNO還元の選択性は低い。そこで、選択性の向上を目的として、種々の金属カチオンで交換したゼオライトを用いてNO還元反応を行った。その結果,プロパンを還元剤に用いた場合、ガリウムイオン交換ゼオライトではNOと炭化水素との反応が極めて高選択的に進行することを見い出した。また,ガリウム以外にもインジウム及び亜鉛が比較的高い選択性を有することを示した。また,ガリウムイオン交換ゼオライトは,高いNO転化率を示す温度域が従来知られている触媒に比べて極めて広いことも明らかにした。ガリウムイオン交換ゼオライトではメタンやエタンを還元剤に用いても高いNO転化活性が得られた。

ガリウムイオン交換ゼオライトでは還元剤と酸素の反応が著しく抑制され,選択的にNOを還元すること,NO還元反応の選択性はプロパン<エタン<メタンの順に増大することを明らかにした。NO還元反応の選択性の向上を目的として,種々の金属カチオン交換ゼオライトについて,NO還元反応に対する選択性を検討した。これまでの研究でC_3H_8及びC_2H_4を還元剤に用いた場合,Gaイオン交換ゼオライトではNOと炭化水素との反応が極めて高選択的に進むことを見い出した。また,Ga以外にもIn及びZnが比較的高い選択性を有することを示した。これらの交換カチオンはNO_Xセンサーに使用されていること及び種々のアルキル錯体を容易に生成することが知られていることから,本触媒の高選択性が高いNO_X(特にNO_2)と炭化水素の吸着能に起因すると考察した。また,これまでNOの還元はほとんど起こらないとされてきたCH_4及びC_2H_6を還元剤に用いても高選択的にNO還元が起こることを明らかにした。次に反応機構について検討を行い,本触媒系の高選択性がGaとゼオライトの酸点の共存により発現すること及びNO_2が本反応を促進することを明らかにしており,NO酸化によるNO_2の生成にゼオライトの酸性が関与していることを示した。また、これらの触媒上での還元反応はNO_2の生成が第一段階であり,生成したNO_2とCH_4がゼオライト中の配位不飽和なGaあるいはIn上で高選択的に反応しN_2を生成することを示した。また非定常状態の解析により反応機構を詳細に検討し,本反応はNO_2とCH_4により生成した含窒素中間体と気相のNOあるいはNO_2との反応によりN_2を生成する機構を提唱している。また本反応では共存水蒸気による反応の阻害が深刻な問題となるが,In=ZSM-5触媒は水蒸気存在下でも比較的高い活性を示すことを見いだしており,今後の展開が期待できる。
アシンメトリー配位圏を有するバレル型バイオハイブリッド触媒を活用した反応開拓

本研究では、多彩な反応性をもつ金属錯体触媒と、精緻な反応場を提供するバレル型タンパク質の融合により、アシンメトリー配位圏を有するバイオハイブリッド触媒を構築し、従来の金属錯体や酵素にはない新たな位置選択性や官能基選択性を付与した合成反応の開拓をする。反応性の高いロジウム錯体を固定化したバイオハイブリッド触媒を活用し、位置選択的な炭素ー炭素結合形成反応を達成する。
モデル動物を用いたメタボリックシンドロームの発症機作解明と食環境による予防と改善

病態発症の危険因子及び抑制因子の両方向から、メタボリックシンドローム関連遺伝子の検索をモデル動物を用いたin vivo実験により行った。その結果、脂肪組織から分泌されるアディポネクチンが、メタボリックシンドロームの主要病態である脂肪肝やインスリン抵抗性の発症と改善に深く関わってることが明らかとなった。そこで脂質構造異性体や食用キノコを用いて、肥満・糖尿病モデルラットを用いた病態生理学的検討を行った。その結果、DHA-PCを摂取したOLETFラットでは、内臓脂肪と肝臓脂質の蓄積が改善した。その作用機序としては、血中のアディポネクチン濃度上昇により肝臓における脂質合成酵素活性及び遺伝子発現の抑制が認められ、また脂肪酸分解系酵素活性及び遺伝子発現の亢進も認められた。それらの変動は転写因子のうち、脂質合成系を制御するSREBPlcおよび脂質分解系に関与するPPAR deltaの発現変動を介していることが示唆された。また、ムキタケを摂取したZuckerラットは、アディポネクチンの上昇に伴い、高インスリン血症および脂肪肝の改善が認められた。よって本研究により、アディポネクチンの血中濃度を食環境で制御することはメタボリックシンドローム発症の予防・改善に有効であることが示された。メタボリックシンドローム関連遺伝子について、モデル動物を用いたin vivo実験により検索を行った。その結果、脂肪組織から分泌されるホルモン様物質:アディポサイトカインである"アディポネクチン"および"TNF-alpha"が、2型糖尿病の主要病態である脂肪肝やインスリン抵抗性の発症と改善に深く関わっていることが明らかとなった。そこで、脂肪細胞からのアディポネクチン産生を亢進する食事性insulin sensitizerである共役リノール酸を用いて、2型糖尿病もでるZuckerラットを用いた病態生理学的検討を行った。本年度は共役リノール酸摂取に対するZuckerラットの応答を、全身における糖代謝に大きな割合を占める骨格筋における遺伝子発現変動で評価した。まず共役リノール酸を摂取したZuckerラットでは、インスリン抵抗性が改善し、肝臓における遺伝子発現低下に伴って骨格筋におけるTNF-alphaタンパク質量が低下することが示された。また血中のアディポネクチン濃度上昇により、骨格筋におけるアディポネクチンレセプター遺伝子の発現亢進、脂肪酸合成系遺伝子(FAS,SCD)の発現抑制が認められ、また脂肪酸分解系遺伝子(ACO2,CPT1b,UCP3)の発現亢進も認められた。更に炎症性ケモカインであるMCP-1の骨格筋における遺伝子発現も低下することが示された。脂肪酸分解系遺伝子の発現を調節しているPPARsの発現に関しては、alpha異性体の発現亢進が認められた。よって本研究により、アディポネクチンおよびTNF-alphaの遺伝子発現を食環境で制御することはメタボリックシンドローム発症の予防・改善に有効であることが示された。
海軍施設における真島健三郎の柔構造理論の展開に関する研究

3年次の資料調査としては、丸の内ビルヂングや日本工業倶楽部といった同時期の庁舎・事務所建築の調査報告書を収集した。これらは、これまでに調査した海軍の建物を分析する上での比較資料として使用する予定である。また、2年次に行った調査の整理として、舞鶴に残る旧機関学校の庁舎および生徒館(昭和5年頃竣工)を含む4棟について、実測調査で得られた野帳をもとに図面を作製した。これらの建物は、設計を担当した技手・汲川圭司氏による自著『翁の憶い出』の中で当時の設計について触れられており、数少ない建造時の記録は分析の参考になる。さらに、呉の調査を行い、同構造と思われる庁舎建築は私見の限り無いと考えられた。そして、当初計画していた解体調査については、予定していた建物とは異なるが、2棟の解体物件があったため、現地調査を行った。一つは、2年次に実測調査した目黒の旧海軍技術研究所科学及電気研究場(昭和5年頃竣工)の解体にともなう確認調査を行った。この解体は次年度まで続くため、今後も引き続き調査を行い、可能であれば部材を採取する予定である。もう一つは、年代が近い横須賀鎮守府の建物(昭和10年建造と言われている)の解体があったため、部材の採取を行った。この建物は、振動測定を行った旧横須賀鎮守府庁舎(大正15年竣工)の近くにあった建物であるため、使用された鋼材などは同じ可能性があるため、部材の強度や成分などの分析を今後行う予定である。当初の計画に無かった舞鶴に残る4棟の実測調査の整理と目黒の旧海軍技術研究所科学及電気研究場の解体調査を行ったため、予定していた佐世保、外地の確認調査は行えていない。しかし、舞鶴や目黒において詳細な調査が行えたことによって得られた情報は、分析を行う上で貴重なデータとなっている。工事が続いている目黒の解体現場において引き続き確認調査を行い、建物の躯体構造や部材について情報を収集する。また、残っている佐世保および外地の確認調査を行う。そして、これまでの調査から得た情報の整理・分析を行い、昭和初期の海軍で展開された庁舎・事務所建築の構造についてまとめていく。初年度はまず大正末から昭和初期の海軍技術者や構造学者の資料調査・収集によって、当時展開された柔剛論争や真島健三郎の柔構造理論がどのようなものであったか検証した。低層建築の設計が主だった当時の日本では剛構造派が優位であったことは自然であるが、真島の著作『地震と建築』(昭和5年刊行)で提唱されている単位架構をみると、低層で長周期をもつ架構を理論上完成させていたと考えられる。次に、横須賀で過去に収集してきた資料やデータを整理し、分析を進めた。真島の論文などにみられる弾機鋼板曲形方杖(スプリングプレート)やレンガ壁の使用といったものは建物によってある場合とない場合があり、一定の傾向が見られるかは今後の調査を見てデータを増やしてみないとわからない状況である。しかし、これらは他の海軍施設を見る上で真島の耐震理論が実践された特徴であると考えられる。また、平成20年に解体された水雷学校第四兵舎(昭和5年竣工)の基礎に充填されていた白い採取物について、成分分析を行ったところパラフィンである事が確認できた。これにより、真島の著作物や『海軍施設系技術官の記録』(昭和47年刊行)にみられた、壁に基礎にパラフィン油脂を塗布することでアンカーボールトとコンクリートの膠着を絶縁するということが行われていたことがわかった。これも建築局長である真島の柔構造理論にもとづいた設計指示のもと建築されていた特徴の一つと考えられる。当初予定していた海軍技術者および建築構造学者の文献収集はおおむね終わったが、土木出身である真島健三郎の背景を知るための土木技術や技術者の資料と、真島が参考にしたと言われているアメリカの論文や技術についても情報を集めたいと考えている。また、旧軍港4港(横須賀、呉、佐世保、舞鶴)の昭和初期の海軍が行った工事に関する資料については、アジア歴史資料情報センターのインターネット検索ページを利用して防衛研究所所蔵の資料を調査した。そのページで確認できる資料はモノクロのため朱書きが読めない部分があるため、昭和初期の庁舎建築の現存が確認できている建造物については、防衛研究所戦史資料研究センター史料室にてデジタル複写を行っているところである。横須賀で行ってきた実測および解体調査などで得られた資料やデータの整理、平成20年に解体された旧海軍水雷学校第四兵舎から採取した基礎の充填物の分析、舞鶴の旧機関学校庁舎(昭和5年竣工)および生徒館(昭和5年竣工)の確認調査などは当初予定どおり行った。一方、計画では解体の情報があった横須賀の物件についてのみ2年次以降に詳細調査を行う予定であったが、資料やデータの分析を行い、目黒の旧艦艇装備研究所科学及電気研究場(昭和5年頃竣工)を見学するなかで、詳細調査行う必要性が生じたため、実測調査を行った。また、真島の耐震理論がどのように建てられたか実態を把握する上で建物の振動特性を検証することも必要と考え、横須賀にて旧海軍病院庁舎および兵舎(昭和3年竣工)と旧横須賀鎮守府庁舎(大正15年竣工)において、振動測定調査を行った。2年次の資料調査としては、真島健三郎が活躍した時期の土木の技術者や構造技術のほか、同時期のアメリカの技術について資料収集を進めているが、当時の土木技師どうしのつながりや、アメリカのサンフランシスコ大地震後考えられた構造について、まだ断片的な情報しか得られていない。

次に、初年度に行った調査の分析であるが、まず、目黒の旧海軍技術研究所科学及電気研究場(昭和5年頃竣工)の実測調査で得られた野帳をもとに図面を作製した。この建物は真島が建築局長時代の海軍の庁舎としては非常に規模の大きい建物で、残っているものでは最大と考えられる。この建物には、真島が提唱した単位架構やレンガ壁の使用といった特徴が見られた。また、横須賀の旧海軍鎮守府庁舎(大正15年竣工)と旧海軍病院庁舎および兵舎(昭和3年竣工)において採取した常時微動測定のデータを分析した。測定データから建物の固有周期を考察すると、実際に建てられた建物は柔構造の理論で目指す値よりも相当短く、その値は一般の鉄骨造や大正時代の高層建物に近い値であることがわかった。その理由の一つとしては壁やモルタルの被覆などの非構造体部分が耐力としてきいている可能性が考えられるが、建物の駆体内部を確認できないため、まだわからない部分は多い。そして、当初予定していなかった詳細調査であるが、舞鶴に残る旧機関学校の庁舎および生徒館(昭和5年竣工)を含む4棟について、設計を担当した技手・汲川圭司氏による著作『翁の憶い出』の理解を深めるため、実測調査を行った。当初、2年次から横須賀の解体予定物件3棟の調査を検討していたが、スケジュールに変更があったため、建物の構造や部材といった駆体を確認するという作業はまだできていない。一方、当初の予定になかった目黒の旧海軍技術研究所科学及電気研究場の実測調査の整理と振動測定を行った。また、初年度に行った舞鶴に残る4棟について、確認調査だけではよくわからない部分があり、詳細調査が必要になったため実測調査を行った。このように計画にはなかった目黒や舞鶴の詳細調査を追加したため、当初予定していた佐世保、呉、外地の確認調査は行えていない。3年次の資料調査としては、丸の内ビルヂングや日本工業倶楽部といった同時期の庁舎・事務所建築の調査報告書を収集した。これらは、これまでに調査した海軍の建物を分析する上での比較資料として使用する予定である。また、2年次に行った調査の整理として、舞鶴に残る旧機関学校の庁舎および生徒館(昭和5年頃竣工)を含む4棟について、実測調査で得られた野帳をもとに図面を作製した。これらの建物は、設計を担当した技手・汲川圭司氏による自著『翁の憶い出』の中で当時の設計について触れられており、数少ない建造時の記録は分析の参考になる。さらに、呉の調査を行い、同構造と思われる庁舎建築は私見の限り無いと考えられた。そして、当初計画していた解体調査については、予定していた建物とは異なるが、2棟の解体物件があったため、現地調査を行った。一つは、2年次に実測調査した目黒の旧海軍技術研究所科学及電気研究場(昭和5年頃竣工)の解体にともなう確認調査を行った。この解体は次年度まで続くため、今後も引き続き調査を行い、可能であれば部材を採取する予定である。もう一つは、年代が近い横須賀鎮守府の建物(昭和10年建造と言われている)の解体があったため、部材の採取を行った。この建物は、振動測定を行った旧横須賀鎮守府庁舎(大正15年竣工)の近くにあった建物であるため、使用された鋼材などは同じ可能性があるため、部材の強度や成分などの分析を今後行う予定である。
進行消化器癌患者における磁気細胞分離システムによる血液中癌細胞検出とその意義

磁気細胞分離装置を使用して血液中の上皮細胞を分離後免疫組織学的に癌細胞を検出し、その臨床的意義について検討した。今年度はRT-PCR法を用いでCytokeratin19のmRNAの検出を行い比較検討した。前年度、基礎実験を行いDynabeads anti-epithelialcellが検出に適していると判断された。食道癌・大腸癌患者において動脈または中心静脈のラインより血液10mL採血し、化学療法および手術などの治療と磁気細胞分離装置による癌細胞検出との関係を検討した。同時に食道癌患者12例において5mL採血しRT-PCR法を用いてCytokeratin19のmRNAの検出をおこなった。結果は食道癌患者13例で化学療法施行前9例で陽性そのうち化学療法施行後5例で陰性となり、これらの症例では画像診断でもPR,CRであった。大腸癌患者15例で術前は3例で陽性であり、手術中5例、術後1例で陽性であった。本法とともにRT-PCR法でCytokeratin19のmRNAを検出を検索し結果は7例が陽性で磁気細胞分離装置による癌細胞検出は3例で陽性でありこれらの症例はすべてCytokeratin19のmRNAも陽性であった。本方法は癌細胞検出においてRT-PCR法でCytokeratinl9のmRNAを検出よりSpecificであると考えられた。また、前年度研究した大腸癌症例のうち検出陽性の2例で肝・肺転移再発が確認された。食道癌症例検出陽性の3例でリンパ節転移再発が確認され、検出陰性の1例で局所再発が確認されている。今後も対象症例の経過観察を行っていく予定である。磁気細胞分離装置を使用して血液中の上皮細胞を分離し免疫組織学的に癌細胞を検出した。一部の症例においてRT-PCR法を用いてCytokeratin19のmRNAの検出を行い比較検討した。基礎実験として正常人6人の末梢血およびそれぞれに培養癌細胞を混入して検出を試みたところ正常血では検出されず、培養癌細胞混入したサンプルで検出された。つぎに臨床例での検討を大腸癌患者35例、食道癌患者38例、肝細胞癌患者16例を対象としておこなった。サンプルは動脈または中心静脈のラインより血液10ml採血、また大腸癌患者では手術中腸間膜静脈にカニュレーションし血液10mlを採取した。磁気細胞分離装置は2種類使用しDynabeads anti-epithelialcellはビーズ表面にBer-EP4という抗上皮細胞抗体がコートされており大腸癌・食道癌患者の血液に使用した。Cytospinで塗抹後、大腸癌に関しては抗CEA抗体で染色また食道癌に関しては抗Cytokeratin抗体で染色し癌細胞を同定した。一方肝細胞癌患者の血液については肝癌細胞のすべてがBer-EP4と反応しないため、Cytokeratin8/18をコートしたMagnetic Cell Sorter(MACS)のCarcinoma cellエンリッチメントキットを使用したAFPで免疫染色し癌細胞を同定した。結果は大腸癌患者35例の腸間膜静脈血中癌細胞が検出された症例は13例(37%)で末梢血は28例中6例(21%)であり、そのうち肝転移例5例は腸間膜静脈および末梢血いずれかで陽性(4例)であった。食道癌患者は11例(29%)また肝細胞癌患者は5例(31%)で癌細胞が検出された。食道癌患者10例において本法とともにRT-PCR法でCytokeratin19のmRNAを検出を検索し結果は8例で一致していた。今後RT-PCR法での症例を重ねまた手術または化学療法後での検討などを行う予定である。
制約プログラミングに基づく業務システム構築法の研究

3年間の王要な成果を以下に示す。【制約充足プログラミング】制約プログラミング手法自体の研究については、従来の議論を整理して、論文として投稿した。制約プログラミング手法の効果である、1)必要十分条件を記述している事に起因するモジュラリティーの高さ、2)宣言的な表現による人間の読みとり安さ、については十分に確認できたと考える。【ワークフロー分析と投資効果】電子情報通信学会のシステムを評価対象として、ワークフローの分析手法について研究が発展した。結果的には、管理会計や環境経済学の手法を適用して、ITシステムの最適化、あるいは、投資効果算定についての、新しい手法を提案した。【制約充足問題としての情報統合】制約充足問題として、情報統合によるプライバシー保護をとらえた先進的成果である。但し、従来、人工知能研究者が論じて来た制約充足問題とは大きく異なる点がひとつあることが研究の結果明らかとなった。それは、情報統合によるプライバシー保護については、各制約表に必ずしも、ターゲットとなるデータ主体(個人)の情報が含まれている保証がないことである。この点は今後の課題である。尚、本研究に関して、期間中、以下の対外表彰を受けた。・平成10年11月経営情報学会秋期全国研究発表大会・大会発表賞「仮想評価法(CVM)に基づく情報システム導入効果の定量化」石谷重樹、金田重郎3年間の王要な成果を以下に示す。・平成10年11月経営情報学会秋期全国研究発表大会・大会発表賞「仮想評価法(CVM)に基づく情報システム導入効果の定量化」石谷重樹、金田重郎1実ワークフローの分析東京地区でフィールドリサーチを実施し,電子情報通信学会の投稿論文査読進捗管理ワークフローを中心に分析した.その結果,200ノードのワークフローを得た.現在のところ,(1)データ変更を伴う処理の手戻りと,変更を伴わない手戻り(単なる参照,データ打ち出し)の明確な区別が必要(2)帳票一枚の処理と,複数帳票への一括処理の併用が必要(3)電子メール,FAX,郵送の3種類の連絡手段がフローを極めて複雑なものとしている.を分析結果から,痛感している.今後は,このワークフローと制約表現との親和性について検討する.2制約プログラミングアルゴリズムの研究エージェントモデルを導入した制約プログラミングによるワークフロー実現手法について研究を進めた.これについては,小規模なインプリメントにとどまっているが,結果は,国際会議等で報告している.更に,今後は,XMLによる帳票のインプリメンテーションが急速に普及する可能性が高い.従来の我々の制約プログラミング研究は,データはフレームオブジェクト形式であることを前提としていたが,繰り返し構造を持つXMLへの拡張が考えられる.また,逆に,XMLは従来のSGMLに比べて,シンタックス全体が簡明である.SGMLフルスペックに対しては,制約プログラミングでは,対応できなかったが,制限されたSGMLであるXMLに対する適用性を,早急に確認する必要がある.データの意味的依存関係を宣言的に記述するのみでプログラミングが終了する、オフィス応用向けの制約型プログラミング手法を研究し、システム開発・保守コストの大幅削減を目指す。具体的な研究課題は,(1)現実の応用を、制約表現してゆくために必要となるプログラミング方法論、設計方法論の明確化,(2)ワークフローアプリケーションに提案手法を適用して、現実応用を許容しうる制約プログラミングシンタックスを提案,である.平成11年度は,主として,以下の課題について研究を進めた.1)制約充足問題が、ネットワーク上に分散する個人情報を統合して、個人のプロファイルを導く問題に等価であることに着目して,プライバシー保護の立場から,保護システムのあり方を研究した.成果は電子化知的財産・社会基盤研究会等において報告した.2)制約充足エンジンについては,リファインを進めて,IEEE Intelligent Systemsヘ論文掲載が決定した(採録決定済).3)制約充足問題とワークフローの関係については,昨年度の評価結果を踏まえて,ワークフロー自体の効率性確認が前提との観点に立ち,研究を進めた.その結果,管理会計の手法である活動基準原理管理を導入した,新しいワークフロー評価方法を提案した.4)分析を進めてきた電子情報通信学会のシステムについては,分析結果をとりまとめ,その一部を学会・会誌に報告した.以上本年度は、主に以下のテーマについて研究を行った。また、これまでの研究成果をジャーナル論文、国際会議等において報告した。

【制約充足問題としての情報統合】制約充足問題としてプライバシー保護を捉えうるとの問題意識に基づき、昨年度に引き続いて研究を進めた。確率的な議論が必要との知見を得た。今後は、最終的な理論構築を目指して、研究を進める。【ワークフロー分析・表現手法】ワークフローの分析・表現手法について、昨年度に引き続いて研究を進めた。特に、管理会計を用いた最適化手法については、昨年度の成果を発展させて、階層的な最適化アルゴリズムを提案した。これを電子情報通信学会・新投稿論文管理システムに適用して、ワークフローの改善提案が可能であえることを実証した。【制約充足エンジン】制約充足エンジンについては、従来、データの表現形式として人工知能分野で言うところの「フレーム」を利用していた。このことが、制約プログラミング表現を簡明さを与えるとともに、逆に、制限となっていた。この観点から、データ表現形式として、XMLを利用する場合について検討を行った。結論として、XMLにおける制約表現は、従来のデータベースシステムにおける制約の思想を継承しているために、本研究における制約表現とは等しくないことが明らかとなった。しかし、このことは、データ表現形式としてXML自体を否定するものではなく、制約充足エンジンの適用可能性の感触を得た。
海洋音響トモグラフィのための数値解析による北極海域の音波伝搬特性の解明

本年度、北極海の音波特性を捉えるため,パルス波の伝搬解析を時間領域差分法を用いて海水中を伝搬する音波のシミュレーションを行った。北極海表面を覆う氷の音波伝搬に与える影響を考慮してより正確な計算方法を確立した。この手法を導入する事により正確な北極海での音波伝搬プログラムが開発できると言える。また間領域差分法は計算時間がかかる為,並列演算アルゴリズムを作成し,高速化を図った。海表の氷や温度や塩分濃度といった海洋内部構造による影響を調べる事で海洋音響トモグラフィにおける順問題解析を高精度で行うことができる。以上の手法についてプログラムを作成し,海洋での伝搬特性の解析結果について検討した。(1)浅海の基準解析手法として時間領域差分法による音波伝搬解析法を開発し,連続波のみならずパルス波の伝搬解析を行った。時間領域差分法(FDTD法)を用いて高い精度で音波伝搬をシミュレートすることが出来る。その結果、計算精度の高いこと、さらに、反射波の影響も求めることが出来る事を確認した。(2)並列演算アルゴリズムを作成し,高速化を図り,5台のPCで約4.6倍の性能向上を確認した。さらに多くのPCを用いることで更なる高速化が期待できる。これらの結果については、ヨーロッパ音響会議(EAA)や海洋音響学会誌に報告した。また来年度の世界音響会議(WCU)でも報告予定である。本年度、北極海の音波伝搬を計算するため、新しい計算アルゴリズムの広角波動伝搬を使用して,海水中を伝搬する音波のシミュレーションを行った。北極海表面を覆う氷の音波伝搬に与える影響を考慮し,従来の氷を流体と見なす方法から弾性体としたより正確な計算方法を確立した。またパルス波の伝搬計算を行い,海表の氷や温度や塩分濃度といった海洋内部構造による影響を調べる事で海洋音響トモグラフィにおける順問題解析を高精度で行うことができる。以上の手法についてプログラムを作成し,浅海での伝搬特性の解析結果について検討した。(1)近年良く報告されている浅い海(浅海)での音波伝搬特性を計算した。その結果、基準となる解析例と良く一致し,本開発手法の有効性が確認された。(2)浅海の基準解析手法として時間領域差分法による音波伝搬解析法を開発し,連続波のみならずパルス波の伝搬解析を行った。これらの結果については、世界音響会議(ICA)や海洋音響学会誌に報告した。
電解生成ゲルミルアニオンおよびシリルアニオンの研究

アニオンを中心テーマとして14族全体について一貫した研究を行いつつある。14族元素水素化物および14族-14族元素結合を持つ化合物の電解還元によりアニオンの生成を試み、生成に成功したものについては、アニオンの性質を調べた。出発化合物を低温にて電解還元後、その溶液のNMRを測定した。炭素、ゲルマニウム、スズについてアニオンの生成がNMRにより確認できた。ケイ素では確認できなかった。鉛については、実験を企画中である。いずれのアニオンも、溶液の温度を上げると分解した。トリフェニルメチルアニオンは出発化合物であるトリフェニルメタンを再生したのに対し、ゲルミルアニオンはジゲルマンを生成した。ゲルミルアニオンを使い溶媒や支持電解質の影響を調べた結果、THFやHMPA中でもアニオンを生成できた。THF中のアニオンは、NMRのシフト値が他と大きく異なるので、特異な性質を持つと予想された。支持電解質を変えた実験では、アンモニウムのアルキル基の長さを変えたところ、アルキル基が短くなる程アニオンの熱安定性は低くなった。以上により、水素化物を出発化合物とする反応が14族元素全体にわたり適用できる反応であることが分かった。また、電解生成アニオンをNMRを使って研究する手法が確立された。金属-金属結合を持つ化合物を出発化合物とする実験では、ゲルマニウム化合物についてのみ実験を行ったが、アニオンの生成がNMRにより確認された。生成するアニオンの13CNMRシフト値は、水素化物から発生させたアニオンのそれと全く一致した。この反応も炭素を除く14族元素全体にわたり適用できる反応であることが分かった。
ヒトホメオボックス蛋白に対する抗体を用いた細胞の増殖と分化に関する研究

最初の実験では、Hox4B遺伝子cDNAの全体を発現ベクターpIH888プラスミドに挿入した。この組み換えDNAを大腸菌に遺伝子導入した場合、菌は増殖せず、ホメオボックスが大腸菌にとってtoxicと考えられた。2.ホメオボックスを除いたHox4B蛋白前半部の大腸菌による産生toxic sequenceと考えられるホメオボックス配列を取り除き、Hox4B遺伝子をホメオボックスを含まない前半部をpIH888プラスミドに組み換え、大腸菌を形質転換させることに成功した(pIH4Bb)。次いで、pIH4BbのHox4B遺伝子の直後に翻訳終止コドンTAGを導入した(pIH4Bb)。発現ベクターとHox4B遺伝子の結合部について塩基配列を決定した結果、Hox4B遺伝子が設計通りにpIH888プラスミドに挿入され、なおかつそのアミノ酸配列を崩さずに融合蛋白が産生されている事が確認された。このpIH48cを大腸菌に遺伝子導入し、増殖させた大腸菌よりペリプラスム蛋白を調整し、SDS-PAGEにて電気泳動して蛋白質を染色したところ、57KDaの濃い一本の融合蛋白のバンドが染色された。57KDaの蛋白をプレパラテイブ・ゲル電気泳動で選択的に回収し、家兎に免除して抗体を得て、アフィニティーカラムでさらに精製した。4.イムノブロット解析受精後13日のマウス胎仔のホモジネートを用いてイムプロットを行ったところ、64kDaのバンドが一本だけ検出され、この抗体の特異性が確認された。5.マウス胎仔のパラフィン切片を抗Hox4B抗体で免疫染色したところ、幼若な軟骨細胞、脊髄神経細胞、および副腎髄質が染った。この結果に基づき、現在ヒト副腎および褐色細胞種の免疫染色を行っている。ヒトホメオボックス蛋白に対する抗体を作製し、正常組織、がん組織等におけるホメオボックス蛋白の発現状態を検索する第一段階としてヒトホメオボックス蛋白の大量発現と精製を行った。最初、Hox4B遺伝子のcDNA(c13クロ-ン)全体を大腸菌発現ベクタ-に組込んだがホメオボックスの領域が欠損したプラスミドを持つ菌のみがトランスフォ-ムした。ホメオドメイン蛋白が発現すると大腸菌が発育しないことが予測されたので、Hox4B遺伝子のcDNA(c13クロ-ン)を二つに分割し、N末端側のアミノ酸をコ-ドする領域とC末端側のホメオドメインをコ-ドする領域を別々に大腸菌発現ベクタ-に組込んだ。1.N末端側のアミノ酸をコ-ドする領域はベクタ-pMALーpに組込まれ、大腸菌をトランスフォ-ムさせることができた。C末端側のホメオドメインをコ-ドする領域をベクタ-に組込んだものは:予想どおり大腸菌をトランスフォ-ムさせなかった。2.Hox4BのcDNAのN末端側の450bpを大腸菌発現ベクタ-pIH888(pMALーp:New England Biolabs)に組込むことに成功し、マルト-ス結合蛋白との融合蛋白として発現させ、大腸菌のペリプラスムに分泌させることに成功した。細胞抽出物中の発現蛋白質を交鎖結合アミロ-ス樹脂のカラムに結合させた後、遊離マルト-スを加えることによって溶出しようとしたが、融合蛋白になるとマルト-ス結合蛋白の交鎖結合アミロ-ス樹脂に結合力が低下してこの方法では精製できないことが実験的に明らかになった。3.そこで分子量5700の融合蛋白をデイスク・プレパラテイブゲル電気泳動によって分画して精製することに成功した。この抗原を家兎およびマウスに免疫し、ポリクロ-ナルおよびモノクロ-

ナル抗体を作成する。最初の実験では、Hox4B遺伝子cDNAの全体を発現ベクターpIH888プラスミドに挿入した。この組み換えDNAを大腸菌に遺伝子導入した場合、菌は増殖せず、ホメオボックスが大腸菌にとってtoxicと考えられた。2.ホメオボックスを除いたHox4B蛋白前半部の大腸菌による産生toxic sequenceと考えられるホメオボックス配列を取り除き、Hox4B遺伝子をホメオボックスを含まない前半部をpIH888プラスミドに組み換え、大腸菌を形質転換させることに成功した(pIH 4Bb)。次いで、pIH 4BbのHox4B遺伝子の直後に翻訳終止コドンTAGを導入した(pIH 4Bc)。発現ベクターとHox4B遺伝子の結合部について塩基配列を決定した結果、Hox4B遺伝子が設計通りにpIH888プラスミドに挿入され、なおかつそのアミノ酸配列を崩さずに融合蛋白が産生されている事が確認された。このpIH 4Bcを大腸菌に遺伝子導入し、増殖させた大腸菌よりペリプラスム蛋白を調整し、SDS-PAGEにて電気泳動して蛋白質を染色したところ、57KDaの濃い一本の融合蛋白のバンドが染色された。57KDaの蛋白をプレパラテイブ・ゲル電気泳動で選択的に回収し、家兎に免疫して抗体を得て、アフィニテイーカラムでさらに精製した。4.イムノブロット解析受精後13日のマウス胎仔のホモジネートを用いてイムノブロットを行ったところ、64KDaのバンドが一本だけ検出され、この抗体の特異性が確認された。5.マウス胎仔のパラフィン切片を抗Hox4B抗体で免疫染色したところ、幼若な軟骨細胞、脊髄神経細胞、および副腎髄質が染った。この結果に基づき、現在ヒト副腎および褐色細胞腫の免疫染色を行っている。
十字花科植物の総グルコシノレート含有量とミロシナーゼ活性

辛味を基質グルコシノレートと酵素ミロシナーゼの観点から検討することを考え、酵素法による総グルコシノレートの定量を行うとともに、内在するミロシナーゼ活性を測定し、グルコシノレートとの関連について調べた。また、HPLCによりグルコシノレートの組成分析を行い、以下の結果を得た。1.酵素法により、市販野菜の総グルコシノレート含有量を測定した結果、貝割大根、クレソンでその含有量が高く、キャベツ、大根、ブロッコリーが中程度の含有量であり、白菜、ラディッシュにはごくわずかしか含まれていなかった。2.貝割大根とクレソンはグルコシノレート含有量が同程度できわめて高い値を示したが、ミロシナーゼ活性が貝割大根が高い活性であるのに対し、クレソンはきわめて低値を示した。このことより、辛味の強さはグルコシノレート含有量とミロシナーゼ活性の両者により決定されるものと推察された。3.だいこんの部位による辛味の違いを検討したところ、ミロシナーゼ活性は部位による違いはほとんどないが、グルコシノレートの蓄積が先端部にいくほど大きかった。このことより、大根の部位による辛さの違いは基質となるグルコシノレート含有量の違いによるものと推察された。4.グルコシノレート溶出液をミロシナーゼ処理してHPLCに供し、ミロシナーゼ処理前のHPLCパターンと比較することにより、グルコシノレート組成を比較した。その結果、貝割大根と大根には同じ2成分が認められたが、Brassica属では、グルコシノレートの組成における類似性がないことが予想された。
江戸幕府および大名の琉球認識についての研究

今年度の主な課題である東京大学史料編纂所所蔵の島津家文書目録から琉球関係史料を抽出する作業については、一応終了し、データを「桐」に打ち込んだ。次いでこのデータを原本と照合する作業に入っている。また、総括班の作業である「島津家文書マルチメディアデータベース」構築の作業が史料編纂所で行われることになり、その作業に協力し、30,000コマの写真撮影を管理した。一方、前者の作業の過程で「琉球関係史料」18冊が、島津家の琉球関係史料の集成であることを確認し、この史料の全文テキスト・データベースの作成に着手した。今年度の予算で一部のデータベースを作成したが、大半は来年度の作業としたい。調査については、鹿児島市の歴史資料センター黎明館、鹿児島大学付属図書館、熊本市の熊本大学付属図書館等の琉球関係史料を収めると思われる史料保存機関に出張した。主な成果として、鹿児島大学付属図書館の「玉里文庫」において「琉球人行粧図」「琉球人往来筋賑図」を発見したことがあげられる。
高精度化を図った血管検出用電波型腹腔鏡アンテナシステムの実スケールモデルの開発

提案する電波型腹腔鏡アンテナシステムは、1高性能小型アンテナ2受信信号を用いた血管位置検出用数値計算プログラム3実験用ファントムを作成する必要がある。また、試作・測定を迅速に進めるために、アンテナのサイズを実スケジュールの2.5倍にし、使用周波数を1/2.5倍した2.5倍スケールモデルと、等倍スケールモデルの2つのモデルにより研究を進めている。12.5倍スケールモデル:これまで、提案するアンテナシステムでは、中央に1つの送信アンテナ、その周りに4つの受信アンテナから構成されるモデルを提案してきた。しかし、シミュレーション結果より、血管検出精度が送受信アンテナの偏波面に大きく依存し、受信アンテナには送信アンテナと同じ偏波面を持つ2つのアンテナで十分なことが明らかになった。また、脂肪深さ10mm(実スケールの場合4mm)までの血管が検出可能であることを明らかにした。次にシミュレーションにより設計したアンテナの、試作、測定を行った。脂肪ファントムの上に置かず、空気中に置いた場合の反射係数、透過係数は概ね測定値と一致する結果を得た。ファントムに関しては、血管ファントムが細長く、そのサイズの製作精度が問題となっていた。この問題を解決するため、3Dプリンターによる試作を行った。その結果、直径1mm, 2mm, 3mmの血管ファントムの試作に成功した。2等倍スケールモデル2.5倍スケールモデルのシミュレーション結果を基に、等倍スケールモデルの設計を行った。シミュレーションにおいて、2.5倍スケールモデルと同様に、受信アンテナ2つのみで、脂肪深さ4mmに存在する血管が検出できた。当初予定では、2.5倍スケールモデルの高性能化(アンテナ利得の向上、送受信アンテナ間のアイソレーションの向上)を図ったアンテナをシミュレーションにより設計し、その後に試作、測定を行う予定であった。しかし、アンテナの高精度を図ると形状が複雑になり、測定値とシミュレーション値に誤差が生じる可能性が高くなる。このような場合、誤差要因として、アンテナ、ファントム、信号処理法の何れが誤差に大きく影響しているかの判断が困難になる。したがって、高精度化を図る前のアンテナについて試作、測定を行い、シミュレーションとの比較検討を行った。測定はファントムを使用しない空気中で行ったが、測定結果はシミュレーション結果と概ね一致しており、これまでのアンテナ設計法の妥当性が確認できた。また、2年目に予定していた等倍スケールモデルにおいても、シミュレーションで血管検出が可能であることを確かめており、等倍スケールモデルの設計も順調に進んでいると言える。ファントムの改良においても、作成方法を見直し、3Dプリンターで再試作を行った。これまでの試作品に比べ精度向上の確認ができた。このように、研究は概ね順調に進んでいる。2年目にあたる2019年度は、アンテナの高性能化(アンテナ利得向上および送受信アンテナ間のアイソレーションの向上)に向けた研究を進める。アンテナ利得向上のため、放射素子をスタック化(アンテナ素子を2つ重ねる手法)し、また送受信アンテナ間のアイソレーション向上のために、接地導体板にスリットを設けた構造のアンテナの設計を行う。この設計には2.5倍スケールモデルと等倍スケールモデルの両方について行う。ファントムに関しては、3Dプリンターを用いて製作した血管および脂肪ファントムについて、詳細な測定実験による評価を行う。また受信波の信号処理に関しては、これまで受信波の強度を用いた血管検出法について研究を進めてきたが、2019年度は位相を含めた血管検出法の確立およびその数値計算プログラムの作成を行う。

測定はファントムを使用しない空気中で行ったが、測定結果はシミュレーション結果と概ね一致しており、これまでのアンテナ設計法の妥当性が確認できた。また、2年目に予定していた等倍スケールモデルにおいても、シミュレーションで血管検出が可能であることを確かめており、等倍スケールモデルの設計も順調に進んでいると言える。ファントムの改良においても、作成方法を見直し、3Dプリンターで再試作を行った。これまでの試作品に比べ精度向上の確認ができた。このように、研究は概ね順調に進んでいる。2年目にあたる2019年度は、アンテナの高性能化(アンテナ利得向上および送受信アンテナ間のアイソレーションの向上)に向けた研究を進める。アンテナ利得向上のため、放射素子をスタック化(アンテナ素子を2つ重ねる手法)し、また送受信アンテナ間のアイソレーション向上のために、接地導体板にスリットを設けた構造のアンテナの設計を行う。この設計には2.5倍スケールモデルと等倍スケールモデルの両方について行う。ファントムに関しては、3Dプリンターを用いて製作した血管および脂肪ファントムについて、詳細な測定実験による評価を行う。また受信波の信号処理に関しては、これまで受信波の強度を用いた血管検出法について研究を進めてきたが、2019年度は位相を含めた血管検出法の確立およびその数値計算プログラムの作成を行う。
アフリカとアジアにおいてデング出血熱の重症化を規定するウイルス遺伝子多型性の研究

デング出血熱の重症化に関わるウイルス側因子を探索するため、アジアとアフリカで患者から血液検体を採取してウイルス学的、免疫学的解析を実施した。一次感染で重症化する成人が多数確認され抗体依存性感染増強現象(二次感染)以外の重症化機序の存在が確認された。患者血清中に存在するデングウイルスは多様であり、1アミノ酸の変化で標的細胞を変更できることが明らかになった。現在、ウイルス遺伝子の変異と重症度との相関を解析している。本研究はデング出血熱重症化のウイルス側要因をアジア、アフリカのデングウイルス活動地域においての現地調査活動をとおして明らかにすることを目的としている。平成21年度の調査においてはケニヤ、ベトナム、フィリピンにおいて患者サンプルを採取し、デングウイルスの分離を実施して、現地研究拠点と長崎大学熱帯医学研究所においてその免疫学的解析と遺伝子解析をおこない、当該地域における流行ウイルスの血清型、遣伝子型の同定を終了した。また現地で実施した患者末梢血のフローサイトメトリー解析から明らかにリンパ球系B細胞にウイルス感染をしめす症例が相当数ふくまれることを明らかにした。また出血熱患者から分離したウイルスのなかに培養B細胞に感染性を示す株が含まれていることを明らかにして発表した。さらにこのウイルスは今まで報告のないヒト細胞の膜蛋白分子を受容体として感染していることを突き止め現在発表準備中である。病原性に関連したウイルス側マーカーの検索については分離したウイルスの一部においてヒトのあるサイトカインの発現抑制を示すものが見つかった。現在、病原性との関連を統計的に解析するとともにウイルス側のどの遺伝子産物がこの抑制現象に関与しているかをリバースジェネティクスの技術を用いて解析している。加えて平成22年度には調査地域をミャンマー、バングラデシュとインド地域にまで拡大する当初の計画であるが、すでに現地協力機関との調整が終了して、病院ベースの調査の基盤を整備した。平成22年度の調査においては平成21年度に引き続きケニヤ、ベトナム、フィリピン、および新規にバングラデシュ、ミャンマーにおいて患者サンプルを採取し、デングウイルスの分離を実施して、免疫学的解析と遺伝子解析をおこない、当該地域における流行ウイルスの血清型、遺伝子型の同定を終了した。また22年度は有史以来、初めてデングウイルスがネパール国の首都カトマンズに侵入したため急遽調査を実施し、同国低地のインド国境から侵入したウイルスが地球温暖化による影響を受けているカトマンズ地域に到達したことを分子疫学解析によりあきらかにした。平成21年度に発見した出血熱患者から分離したデング2型ウイルス変異株の解析は進展し、ヒト細胞上のSDC2が新規ウイルス受容体として同定された。現在この新規受容体を介する感染が病原性におよぼす影響を調査している。また分離したウイルスを用いてヒト細胞での高増殖をするメカニズムを解析した結果では、ウイルス2本鎖1RNAが感染細胞小胞体内に長くとどまり細胞質内のパターン認職受容体による検知をのがれることでウイルス抑制因子であるインターフェロンの発現を抑えるメカニズムを明らかにした。さらにフィリピンの患者抹消細胞中の感染細胞のフローサイトメトリ解析ではB細胞とNK細胞分画にウイルス抗原陽性例があることを発表した。本研究はデングウイルス感染症の重症化に関わるウイルス側要因をアジア、アフリカのデングウイルス活動地域においての現地調査活動をとおして明らかにすることを目的としている。平成23年度の調査においては平成22年度に引き続きケニヤ、ベトナム、フィリピン、バングラデシュ、ミャンマーにおいて患者サンプルを採取し、デングウイルスの分離を実施して、免疫学的解析と遺伝子解析を実施した。解析は現在も継続しているが、ミャンマーにおける重症例には1次感染において重症化している割合が15%を超えることを発見した。また、フィリピンとベトナムでデング出血熱患者血清中にはB細胞に感染すると思われるウイルス準種を確認し詳細な遺伝子解析を実施中であるが、ベトナムで採取した1つのウイルス準種は他の準種(B細胞感染性を持たない)と比較してアミノ酸変異を伴う遺伝変異は2個所しかなく、現在リバースジェネティクスにより人工ウイルスを作成することに成功し、B細胞感染性の分子基盤を確認している。さらにウイルス感染により刺激される血管透過性物質を探索するため、ヒト血管内皮細胞を用いて血管透過性を定量する系を開発してウイルス準種特異的にウイルス感染単核球培養細胞上清中の血管透過性亢進物質を探索しているが、今のところそのような物資の同定には至っていない。現在までに、採取したサンプルのうち20%を解析できた所であり、残りのサンプルについての検索を現在進行中である。
動脈硬化症のトランスクリプトーム解析

急速に高齢化社会を迎えつつあるわが国において、脳血管障害や心疾患の原因として重要な動脈硬化の発症過程を、ゲノム解読により可能となったDNAチップを用いた系統的遺伝子発現解析により明かにすることを目指し、下記の3項目につき多くの結果がえられ、新規治療法の基盤が明かとなり、リードコンパウンド選択された。(1)血管壁における単球の接着と集積の解明:単球の集積機構の解析を進め、VCAM1発現が単球の集積にcriticalであることがわかった。そこでサイトカイン刺激後の内皮細胞のトランスクリプトーム解析で進め、TNF刺激シグナルの解析から初期(1時間)上昇誘導遺伝子は、プロテアソーム阻害剤で抑制され、PI3K阻害剤またはGATA経路阻害剤ではむしろ誘導上昇した。一方、中期(4時間)誘導遺伝子の多くはプロテアソーム阻害剤で抑制されるが、その半数以上はPI3K阻害剤でもGATA経路阻害剤でも抑制された。さらに蛋白合成阻害剤(シクロヘキサミド)でVCAM1とフラクタルカインなどの誘導が阻害され、転写因子の誘導カスケードの存在が発見された。GATA阻害剤は新たな接着因子誘導阻害剤として注目されている。(2)平滑筋細胞に低酸素とコレステロール負荷で脂費蓄積のおこる経路:混合培養系での実験から低酸素が脂質蓄積誘因子であることが同定された。トランスクリプトーム解析からアディポフィリン、レプチン、IL6。Il8がこの過程で誘導されることが発見された。レプチンプロモーター解析ではHREがこの誘導に重要であることがわかった。(3)単球のマクロファージへの分化と泡沫細胞形成の過程:単球のM-CSFまたはGM-CSFへの分化とRANKL刺激での分化に比較から、マクロファージへの分化でのWTAP/KIAA0105などの関与が推定された。一方破骨細胞への分化ではNFATcが重要なインテグレーターであることが発見された。動脈硬化にかかわる主要な血管/血球細胞である、ヒト血管内皮細胞、平滑筋細胞、単球/マクロファージにつき、6000から30000遺伝子のmRNA発現プロファイルをデータベース化し、ウェッブ上で公開した。さらに、内皮細胞のTNFα刺激、平滑筋細胞のLDLおよび、低酸素負荷、単球のマクロファージへの分化につきトランスクリプトーム解析を実施した。その結果次ぎの3つの結果を得た。(1)内皮細胞でのTNF刺激後、1、2、4時間をピークとする3つのクラスターが存在し、それぞれNFkB、AP-1、GATA転写因子群が重要な役割をはたしていると思われた。新規接着因子誘導阻害剤K7174およびその誘導化合物は主に、4時間クラスター遺伝子を抑制し、そのパターンはHDAC3阻害剤と同様のパターンであった。(2)平滑筋細胞で、脂質沈着をきたすLDL+低酸素負荷で誘導される遺伝子群を同定し、その多くが、実際のヒト動脈硬化病変で誘導発現していることを発見した。(3)単球/マクロファージへのGM-CSFまたはM-CSF刺激による分化にともないLXRαなどが誘導されること、これはTHP1細胞のPMA刺激とは異なる。この途上GM-CSF添加後1-2時間で誘導される遺伝子群の解析を進めた。