hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
グリーン経済のもとでの環境R&D政策と持続的成長

本研究では、ファンダメンタルな要因(経済制度、社会関係資本)の違いによって、環境R&D政策による経済成長と環境汚染削減への効果がどのように影響を受けるかを分析し、次の主要な研究結果を導出した。1グリーン経済を適切に描写するものとして、directed technical changeを伴うアセモグル・モデルの拡張を行い、国際ジャーナルに掲載された。2グリーン経済成長の文脈に社会関係資本等の文化的要素を包含するための理念と概念の整理を行ない、論文と冊子「グリーン経済成長と持続可能性」(193ページ)を公表した。1.厳密な理論モデルの構築グリーン経済を的確に描写するモデルとして、Smulders and Nooji(2003), Acemoglu(2012)等のシステムに、セイファー型の再生可能資源の動態的方程式を導入して、フレームワークの拡張を行った。さらに、複数回にわたって研究会を行い、この分野で画期的な研究であるAcemoglu(2012)のモデルの詳細な検討を行い、OLGモデルでの拡張の可能性を検討した。2.中国の社会科学院・中国人民大学・南京大学・上海交通大学を訪問して、グリーン経済に向けた中国の取り組みについての意見を交換した。3.(信頼・互恵の規範・絆から構成される)社会関係資本に関して考察するために、ラスキン・セン等の「幸せ」の概念を検討し、さらにグリーン経済を考察するための思考の枠組みの再構築を企図する。(1)(信頼、互恵の規範、個人の間の絆からなる「ネットワーク」から構成される)社会関係資本に関するデータを収集し、社会関係資本と経済成長に関する分析の準備をする。社会関係資本と経済成長に関する概念の整理として、宇沢先生の社会的共通資本に依拠した議論のフレームワークを提示し、中国数量経済学会で講演する。その後、インクルーシブなグリーン経済成長とその持続可能性という視点で議論の再構成を行い、日本応用経済学会の会長就任講演で議論を展開する。中国人民大学の趙国慶教授と「社会関係資本と経済成長」に関する実証分析の可能性について議論し、データの収集に関して協力することになる。(2)神戸大学の中村教授と金沢大学の池下准教授との共同研究で、(既存の議論を的確に類別している)環境と経済成長に関するAcemoglu et.al(2012)の画期的な論文を詳細に検討し、数理的な議論の拡張の可能性を検討する。Acemogluらの議論が仮定によって過度に制約されていることを明らかにし、それに依拠しない形で展開し、動態的な展開を含む命題を提示し、中国の杭州で開催された中国数量経済学会で発表する。その後、論文を完成させ、国際ジャーナルに投稿する。若干の改定ののち、受理される。(3)1990年代以降、経済学研究者の間で、議論の数理的厳密性にこだわらない傾向が生じている。数理的言語の表現が届かない対象が存在することは確かであるが、経済成長論の数理的展開では、依然として数理的厳密性は必要である。このことを顧慮して、冊子『経済成長分析の数理』(293ページ)を作成し、研究者に配布する。(1)神戸大学大学院の中村保教授と金沢大学の池下研一郎准教授との共同研究で、地球環境と内生的経済成長に関するAcemoglu et al.(2012)の画期的な論文を詳細に検討し、数理的な議論の拡張を行った。Acemoglu et al.(2012)の議論の仮定の制約を明確にし、その仮定に依拠しない一般的な形で展開し、動態的な展開を含む命題を提示し、その研究成果を国際ジャーナルに投稿し、受理された。(2)経済成長に関する実証分析を行う基礎として、計量分析の数理的議論を整理し、冊子『計量分析の基礎:経済成長分析の計量的方法』(175ページ)を作成し、研究者に配布した。(3)インクルーシブなグリーン経済成長とその持続可能性という議論の再構成を行うために、社会的持続可能性と経済的持続可能性の両立を議論するために、Acemoglu and Autor(2010)の論文の検討を行い、議論の拡張の可能性を模索する。地球環境と内生的経済成長に関する理論的な展開については、研究成果が国際ジャーナルに受理され、ほぼ予定通り進展している。社会的持続可能性と経済的持続可能性に関する研究については、Acemoglu and Autor(2010)の論文を、佐賀大学の谷准教授と九州大学の池下准教授と検討を開始している。本研究を通して、グリーン経済のもとで、ファンダメンタルな成長要因(経済制度、社会関係資本)の違いによって、(経済成長と汚染削減の)環境イノベーションの政策効果を分析した。特に、神戸大学の中村保教授と九州大学の池下研一郎准教授との共同研究では、地球環境と内生的経済成長に関する画期的な論文であるAcemoglu et al.(2012)を詳細に検討し、数理的な議論の拡張を行った。制限的な強い仮定に依拠しない一般的な形で理論展開し、さらにダイナミックスに関する議論の拡張を行い、その成果を国際ジャーナルに投稿し、掲載された。また、ファンダメンタルな成長要因として社会関係資本を考える場合、伝統的な経済学の分析の枠を超えて、議論することが要請される。A.K.セン等の考えを再検討し、概念の整理と思考の枠組みを拡張する試みを行った。今年度の研究実績の概要は次の通りである。

(1)インクルーシブなグリーン経済成長の議論に社会関係資本の要素を含めるために、概念の整理を行い、冊子「グリーン経済成長と持続可能性」を作成し、研究者に配布した。また、この結果の骨子は韓国での国際学会で報告した。(2)九州大学の池下研一郎准教授との共同研究で、最近のデジタル技術に関するイノベーションを議論可能にするために、組み合わせイノベーション関連の論文を検討し、グリーン経済のもとで議論し、九州経済学会にて、論文「デジタル技術の進展と内生的経済成長」を報告した。(3)グリーン経済のモデルの厳密な数理的展開の必要性のため、数理に関する冊子「数理分析の基礎」(161ページ)をまとめ、研究者に配布した。本研究では、ファンダメンタルな要因(経済制度、社会関係資本)の違いによって、環境R&D政策による経済成長と環境汚染削減への効果がどのように影響を受けるかを分析し、次の主要な研究結果を導出した。1グリーン経済を適切に描写するものとして、directed technical changeを伴うアセモグル・モデルの拡張を行い、国際ジャーナルに掲載された。2グリーン経済成長の文脈に社会関係資本等の文化的要素を包含するための理念と概念の整理を行ない、論文と冊子「グリーン経済成長と持続可能性」(193ページ)を公表した。理論的な展開・拡張については、研究成果が国際ジャーナルに受理されており、ほぼ予定通り進展している。実証的なデータと実証分析については、今年度中に、中国人民大学の趙国慶教授と打ち合わせをする予定である。ほぼ研究は順調に進展している。社会的持続可能性と経済的持続可能性の両立を考察するために、Acemoglu and Autor(2010)の検討を開始しており、インクルーシブなグリーン経済成長の持続可能性についての有益な命題を提示したい。社会科学ほぼ研究は順調に進展している。理論的な研究で、Acemoglu等の研究は非常に興味深いので、さらなる理論的拡張を模索する。理論的な展開・拡張に関しては、ほぼ予定通り研究が進展している。実証的なデータの収集に関しては、今後、機会も見て充実させる必要がある。研究成果の発表とデータ収集のために、複数回海外へ出張の予定であったが、勤務校での公務の都合のためにできなかった。その代り、インクルーシブなグリーン経済成長の持続可能性の理論的研究を開始した。実証的なデータの収集のために複数回出張の予定であったが、勤務校での公務の都合でできなかった。その代り、理論研究での論文の完成を企図した。次年度には、グリーン経済成長に関するデータの収集と国際学会での論文報告のために、出張の予定である。そのための旅費として、使用する。理論的な研究でAcemoglu(2012)のモデルは非常に興味深いので、可能ならばOLGモデルとの接合を模索しようと思っている。次年度には、グリーン経済成長に関するデータの収集と国際学会での論文報告のために、複数回出張の予定である。そのために旅費として、使用する。実証的なデータの収集のために追加的に出張の予定であったが、勤務校での公務の都合でできなかった。そのかわり、理論研究を重視した。次年度には、グリーン経済に関する実証的なデータの収集のために、海外に複数回出張の予定である。
自然回帰型修復緑化による露天採掘跡地の再生と環境保全機能の回復

本研究では、露天採掘場の修復緑化に適する在来種導入による自然回帰型修復緑化法の確立と自然回帰度を評価するシステムの構築を行った。また、露天採掘場地域が開発以前に有していた自然環境保全機能の再生と回復度判定システムの構築を行った。本研究で得られた成果をまとめると、つぎのとおりである。(1)植生基盤の厚さを明瞭に計測できる地山における事例調査の結果、傾斜4050°の岩盤斜面に対して、植生基盤の厚さが1025cm程度あれば樹林の形成が十分に可能であることが明らかとなった。(2)平面すべり安定解析式について、従来,鉛直厚さで表現されてきた土塊の厚さを実際の厚さで表現する方法に改めた。このことによって,従来の式では安定する土塊の厚さが増加に転じてしまう傾斜50°を超すような急斜面に対しても、土塊の厚さを傾斜で補正することなく直ちに表現できるようになった。(3)内部摩擦角を期待できない土(φ=0)では,何らかの粘着力を見込める限り植生基盤として造成できることを理論的に解明した。本研究で事例調査した森林表土を植生基盤材としてそのまま用いる場合、粘着力として8.0kN/m^2程度を期待でき、傾斜60°の残壁に対して厚さ20cm程度の植生基盤を造成できることがわかった。(4)残壁の自然回帰度は,樹木を小段だけに導入した場合と小段と斜面部の双方に導入した場合の違いに拘わらず、樹木が生長するにつれて高くなる傾向がみられる。前者の場合は、樹木がベンチの高さを超えないと自然回帰の状態とはいえないのに対して、後者の場合は6割程度まで生長すると自然回帰状態とみなせることが明らかとなった。(5)露天採掘場の緑化によるCO_2吸収機能の算定を行い、開発以前に有していた自然環境保全機能の回復度について検討した。本研究の対象地において、残壁全体が緑化される自然回帰型修復緑化により、開発以前に有していたCO_2吸収量の約33%が回復されると推定された。(6)露天採掘場の緑化による洪水調節機能の算定を行った。その結果、降雨流出量は、自然回帰型修復緑化により、修復緑化を施さず岩盤が露出したままの状態に比べると約11%の抑制が見込めると推定された。本研究では、残壁の自然回帰型修復緑化を進める観点から、裸地化した斜面部に木本類を導入することを目的とした植生基盤の造成に関する基礎的検討を行った。まず、事例研究として、実際に樹林化している岩盤斜面の地山について地形勾配や植生基盤の厚さと物性値に関する基礎調査を行った。つぎに、得られた調査資料をもとに残壁に植生基盤を造成することの可能性を検討した。また、この過程で新たな安定解析式を誘導した。得られた結果は、次のとおりである。

(2)平面すべり安定解析式について、従来,鉛直厚さで表現されてきた土塊の厚さを実際の厚さで表現する方法に改めた。このことによって,従来の式では安定する土塊の厚さが増加に転じてしまう傾斜50°を超すような急斜面に対しても、土塊の厚さを傾斜で補正することなく直ちに表現できるようになった。(3)内部摩擦角を期待できない土(φ=0)では,何らかの粘着力を見込める限り植生基盤として造成できることを理論的に解明した。本研究で事例調査した森林表土を植生基盤材としてそのまま用いる場合、粘着力として8.0kN/m^2程度を期待でき、傾斜60°の残壁に対して厚さ20cm程度の植生基盤を造成できることがわかった。次に、残壁の自然回帰型修復緑化における自然回帰度の評価システムを確立する目的で、樹木を小段だけに導入した場合と小段と斜面部の双方に導入した場合の2通りについて、景観評価実験による自然回帰度を検討した。得られた結果は、次のとおりである。(1)樹木を小段だけに導入した場合,自然回帰度は高さ比が0.6以上のとき,高さ比に正比例して増加し、ほぼ自然回帰の状態と判定できる高さ比は1.2となる。(2)樹木を小段と斜面部の双方に導入した場合、自然回帰度は高さ比に正比例して増加し、ほぼ自然回帰の状態と判定できる高さ比は0.6である。(3)残壁の自然回帰度は,樹木を小段だけに導入した場合と小段と斜面部の双方に導入した場合の違いに拘わらず,樹木が生長するにつれて高くなる傾向がみられる。前者の場合は,樹木がベンチの高さを超えないと自然回帰の状態とはいえないのに対して、後者の場合は6割程度まで生長すると自然回帰状態とみなせることが明らかとなった。本研究では、露天採掘場の修復緑化に適する在来種導入による自然回帰型修復緑化法の確立と自然回帰度を評価するシステムの構築を行った。また、露天採掘場地域が開発以前に有していた自然環境保全機能の再生と回復度判定システムの構築を行った。本研究で得られた成果をまとめると、つぎのとおりである。(1)植生基盤の厚さを明瞭に計測できる地山における事例調査の結果、傾斜4050゚の岩盤斜面に対して、植生基盤の厚さが1025cm程度あれば樹林の形成が十分に可能であることが明らかとなった。このことによって,従来の式では安定する土塊の厚さが増加に転じてしまう傾斜50゚を超すような急斜面に対しても、土塊の厚さを傾斜で補正することなく直ちに表現できるようになった。本研究で事例調査した森林表土を植生基盤材としてそのまま用いる場合、粘着力として8.0kN/m^2程度を期待でき、傾斜60゚の残壁に対して厚さ20cm程度の植生基盤を造成できることがわかった。(4)残壁の自然向帰度は,樹木を小段だけに導入した場合と小段と斜面部の双方に導入した場合の違いに拘わらず、樹木が生長するにつれて高くなる傾向がみられる。前者の場合は、樹木がベンチの高さを超えないと自然回帰の状態とはいえないのに対して、後者の場合は6割程度まで生長すると自然回帰状態とみなせることが明らかとなった。(5)露天採掘場の緑化によるCO_2吸収機能の算定を行い、開発以前に有していた自然環境保全機能の回復度について検討した。本研究の対象地において、残壁全体が緑化される自然回帰型修復緑化により、開発以前に有していたCO_2吸収量の約33%が回復されると推定された。(6)露天採掘場の緑化による洪水調節機能の算定を行った。
代数体の整数論及びその関連分野の研究

研究計画にも述べた様に、代数体kのZp拡大(Pはある素数)のラムダ不変量及びミュー不変量を、kと代数関数体との類似を意識しながら研究した。但し、ミュー不変量については、それが0に等しくないと、代数関数体との類似はうまく働かず、従ってミューが0になる事は前提とした研究が主となった。ラムダ不変量に関するグリーンバーグ予想(kが総実であればラムダは0であるという予想)については研究代表者の主催するゼミにおいて取上げて研究し、大学院生がグリーンバーグ予想の言い換え(同値な条件で検証し易いと思われるもの)や予想成立の十分条件を得て論文にまとめた。もう一つ研究テーマに挙げておいた、kが虚2次体の場合(もっと一般にkが総虚、特にCM型の場合に同様な事ができる)には、そのラムダ不変量は具体的に計算できる(ラムダのマイナスパート)。虚2次体kを固定し、素数Pを動かした時、Zp拡大(円分Zp拡大とする)のラムダ不変量がPと共にどう変化するかを研究するのが大きな問題であった。その場合に、ラムダ不変量が代数関数体の種数に類似しているとするなら、ラムダ不変量はほとんどすべてのPについて同一の値を取ると期待される(代数関数体のいろいろなPに関する法Pでのリダクションの種数は“良い"Pについてはすべて一定)のである。しかし虚2次体に関する実験の結果は、ラムダはほとんどすべてのPについて1以下であり、直接的な種数との類似は成立していないと推測されるものであった。今後、ラムダ不変量が代数関数体のどんな量と類似関係にあるのかを追及する事で、kに対する整数論を研究していきたいと考えている。
筋サテライト細胞に対する細胞外マトリックスニッチの構築

本研究は、筋サテライト細胞の培養方法を開発し、培養方法の改善による筋サテライト細胞の移植効果を検証することを目的としている。特に、生体内での骨格筋環境を模倣した培養方法「細胞外マトリックスニッチ」の構築を行い、生体に近い状態での筋サテライト細胞の培養・増殖挙動、組織再生構築能力の解析を行う。本年度は、前年度までに得られた結果をもとにヒト細胞への応用を試みた。ヒト試料を用いた実験については、東京医科歯科大学医学部倫理審査委員会の承認を受けて行った。ヒト筋サテライト細胞は、CD45陰性及びCD31陰性分画のうち、Integrina7陽性かつCD56陽性分画に存在していることがわかった。次に、ヒト組織における細胞外マトリックスの発現解析を免疫染色法にて行った。その結果、ヒト組織においても、マウス組織同様に筋サテライト細胞周辺でラミニンα3,4,5の発現が観察され、培養過程でのラミニンα3,4,5の添加実験では、in vitroにおける未分化維持に重要であることが示唆された。「マウス細胞とヒト細胞の性質の違い」は本研究の目標達成の為の大きな要因として挙げられていたが、マウス細胞の培養方法を元にして、ヒト筋サテライト細胞の培養増幅方法を確立することができ、培養スケールアップ技術の基盤を作ることが可能となった。今後、in vitroでの培養増幅の検討について、JAK-STATシグナル阻害剤の添加や顆粒球コロニー刺激因子であるG-CSFを添加することによる細胞増殖への促進効果について、引き続き効果を検討する予定である。予定していたヒト組織に対する幹細胞の分離、及び培養方法の確立を行うことができた。当初予定していた実験結果はほぼ得られたことから、研究はおおむね順調に進展していると考えている。引き続き、確立された培養方法を用いて免疫不全マウスに細胞移植を行い、移植効果(効率)を解析する実験を予定している。前年度で行ったマウス筋サテライト実験と同様、ヒト細胞を用いて骨格筋損傷モデルマウスに対し、培養した細胞群とマトリゲル上で培養した細胞群を移植投与し、損傷骨格筋再生への寄与を解析する。骨格筋の損傷・再生モデルとしてはCardiotoxinやブピバカインを筋注して作成する。この場合の損傷は一過性で通常2週間で損傷前の状態に修復・再生される。この系を用いて、移植したヒト筋サテライト細胞およびそれらをサポートする細胞や細胞外マトリックスが再生を促しているかを、骨格筋組織の凍結切片を用いて、各種マーカー(Pax7、MyoD、Myogenin、Myosin heavy chain)免疫染色により評価する。骨格筋幹細胞はin vitroで培養することで筋繊維芽細胞に分化してしまい、細胞移植効率が著しく低下してしまうことが知られており、骨格筋再生治療の実現における大きな障壁となっている。本研究では、筋サテライト細胞を効率良く生体内に移植する方法を開発し、筋サテライト細胞の移植効果の有効性を検証することを目的としている。生体内での骨格筋環境を模倣した培養方法「細胞外マトリックスニッチ」の構築を行い、生体に近い状態での筋サテライト細胞の挙動や組織再生構築能力の評価を解析する。本年度は、生体内における細胞外基質を模倣することで「細胞外マトリックスニッチ」を作成し、生体に近い状態での筋サテライト細胞の挙動や組織再生構築能力の評価を解析する。骨格筋組織における細胞外マトリックスの解析とin vitroマウス筋サテライト細胞未分化維持培養法の確立を行った。またマウスの知見を応用し、ヒト筋サテライト細胞未分化維持培養法の確立と「細胞外マトリックスニッチ」による未分化維持機構の解析を行った。筋サテライト細胞が静止状態である8週齢の骨格筋組織と、Cardiotoxinによる骨格筋の損傷後14日目の筋サテライト細胞が活性化状態となる再生過程の骨格筋組織を使用して周辺のラミニンを解析したところ、ラミニンα3,4,5の発現が高いことがわかった。さらに、筋サテライト細胞をフローサイトメーターで精製し、培養過程でのラミニンα3,4,5の影響を調べたところ、ラミニンα3,4,5存在下での培養は、in vitroにおけるPax7陽性細胞の培養維持に重要であることが示唆された。当初予定していた実験を遂行し、予想の範囲内の実験結果が得られている。引き続き筋サテライト細胞移植を中心とした実験を進めていく予定である。さらに、筋サテライト細胞以外の幹細胞との共移植も念頭に置き、移植実験モデルを確立していく予定である。

「マウス細胞とヒト細胞の性質の違い」は本研究の目標達成の為の大きな要因として挙げられていたが、マウス細胞の培養方法を元にして、ヒト筋サテライト細胞の培養増幅方法を確立することができ、培養スケールアップ技術の基盤を作ることが可能となった。今後、in vitroでの培養増幅の検討について、JAK-STATシグナル阻害剤の添加や顆粒球コロニー刺激因子であるG-CSFを添加することによる細胞増殖への促進効果について、引き続き効果を検討する予定である。予定していたヒト組織に対する幹細胞の分離、及び培養方法の確立を行うことができた。当初予定していた実験結果はほぼ得られたことから、研究はおおむね順調に進展していると考えている。引き続き、確立された培養方法を用いて免疫不全マウスに細胞移植を行い、移植効果(効率)を解析する実験を予定している。マウス筋サテライト細胞を用いて、骨格筋損傷モデルマウスに対し、培養した細胞群とマトリゲル上で培養した細胞群を移植投与し、損傷骨格筋再生への寄与を解析する。骨格筋の損傷・再生モデルとしてはCardiotoxinやブピバカインを筋注して作成する。この場合の損傷は一過性で通常2週間で損傷前の状態に修復・再生される。この系を用いて、移植したヒト筋サテライト細胞およびそれらをサポートする細胞や細胞外マトリックスが再生を促しているかを、骨格筋組織の凍結切片を用いて、各種マーカー(Pax7、MyoD、Myogenin、Myosin heavy chain)免疫染色により評価する。前年度で行ったマウス筋サテライト実験と同様、ヒト細胞を用いて骨格筋損傷モデルマウスに対し、培養した細胞群とマトリゲル上で培養した細胞群を移植投与し、損傷骨格筋再生への寄与を解析する。本年度に予定していた実験を本年度および次年度で行うために、その経費などを次年度に繰り越して使用することにした。その為、次年度の使用計画・用途としての変更はなく、当初の計画通りに進める予定である。本年度、筋サテライト細胞おける細胞外マトリックスについての論文を投稿予定だったが、マウス・ヒトだけでなくその他の生物種の筋サテライト細胞についても追加で実験を行うように計画を変更したため、未使用額が生じた。このため、次年度について新たにデータを追加した論文を作成し、投稿・出版したいと考えており、未使用額はその経費に充てることとしたい。
赤痢アメーバにおける鉄硫黄タンパク質の生合成機構の解明

硫黄クラスターは生物界で幅広く保存され、呼吸・電子伝達・酸化還元・窒素同化などの重要な代謝反応に関与する。本研究では赤痢アメーバにおける鉄硫黄クラスター生合成機構を分子論的に解明し、原虫の寄生適応・病原機構における役割を明らかにすることを目的に研究を行った。更に鉄硫黄クラスター生合成の基質となるシステイン・セリンの生合成機構の分子論的解明を行った。鉄硫黄クラスター生合成は、IF, ISC, SUFと呼ばれる3種類の独立した経路で行われ、各経路の存在・局在は生物種に依存している。赤痢アメーバは触媒酵素であるNifSと足場タンパク質であるNifuからなるNIF経路のみを有しており、これは真核生物では前例がなかった。赤痢アメーバのNIF経路が鉄硫黄クラスター基質特異性を有さないこと、種特異性をもたないこと、嫌気的条件下でのみ機能することを明らかにした。更に、ISC, SUFがオノガネラに局在するのに対してNIF経路が細胞質に局在することをエピトープ標識したNifS/Uを発現した形質転換体を用いて明らかにした。更に、セリン生合成経路の分子論的解明では、赤痢アメーバにセリン合成(リン酸化経路)及び分解(非リン酸化経路)の二つの経路が存在することが明らかとなった。他の寄生性原虫ではこれらの代謝経路が欠質した生物が多いのと対照的であった。以上、本原虫におけるセリン代謝の重要性が強く示唆された。今後DNAマイクロアレイによるトランスクリプトミクス解析によりセリン・システイン代謝及び鉄硫黄クラスター生合成経路の相互作用が明らかにされると予想される。我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだした.一方,地球温暖化の進行によりマラリアが我国にも流行する可能性が憂慮されているが,マラリア原虫の増殖に重要な役割を果たす酵素Plasmepsin IIがHIVプロテアーゼと同じアスパラギン酸プロテアーゼに属することがわかった.そこで,理想的なHMCを含む阻害剤をデザインすることにより,耐性ウイルスに活性を示すKNI-1931を見いだしており,さらなる組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざした.また,現在使用されているマラリア治療薬は耐性が問題となって来ており,新しいタイプの抗マラリア薬の開発が急務の課題となっているので,HIVプロテアーゼ阻害剤開発のノウハウを用いて抗マラリア薬のデザインを進め,赤血球中でマラリア原虫の増殖を抑制するプラスメプシン阻害剤を得た.さらにプラスメプシンIIと阻害剤複合体の分子認識研究から、より高活性な化合物KNI-10006をデザイン合成した。さらに阻害剤の構造活性相関研究を行い、マラリア治療薬開発をめざした。一方,成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスであるHTLV-1のプロテアーゼも,同じアスパラギン酸プロテアーゼに属するので,同様の方法で阻害剤のデザインを行った.オクタペプチドKNI-10162がHTLV-1プロテアーゼ阻害活性を有することを見いだし,我々の遷移状態概念に基づく阻害剤開発の方法論が広く応用可能であることを示すことが出来た.我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだした.一方,地球温暖化の進行によりマラリアが我国にも流行する可能性が憂慮されているが,マラリア原虫の増殖に重要な役割を果たす酵素Plasmepsin IIがHIVプロテアーゼと同じアスパラギン酸プロテアーゼに属することがわかった.そこで,理想的なHMCを含む阻害剤をデザインすることにより,耐性ウイルスに活性を示すKNI-1931を見いだしており,さらなる組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざした.

また,現在使用されているマラリア治療薬は耐性が問題となって来ており,新しいタイプの抗マラリア薬の開発が急務の課題となっているので,HIVプロテアーゼ阻害剤開発のノウハウを用いて抗マラリア薬のデザインを進め,赤血球中でマラリア原虫の増殖を抑制するプラスメプシン阻害剤を得た.さらにプラスメプシンIIと阻害剤複合体の分子認識研究から、より高活性な化合物KNI-10006をデザイン合成した。さらにプラスメプシン4とKNI-764の複合体の結晶構造解析により,HMCを含む化合物が人に感染する全てのマラリア原虫に有効である可能性を示した。一方,成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスであるHTLV-1のプロテアーゼも,同じアスパラギン酸プロテアーゼに属するので,同様の方法で阻害剤のデザインを行った.ヘキサペプチドKNI-10220および,さらに低分子化したペプチドがHTLV-1プロテアーゼ阻害活性を有することを見いだし,我々の遷移状態概念に基づく阻害剤開発の方法論が広く応用可能であることを示すことが出来た.
中山間地における孤立集落の事前復興に関する災害復興学的研究

日本の国土の7割を占める中山間地では、多くの集落で、高齢化と人口減少が急速に進んでいる。また、それらの集落の多くは災害時には孤立化する恐れがある。集落のコミュニティ力を高め、被災後の復興プロセスをも視野に入れた事前復興の取り組みが必要である。本研究では、社会科学諸分野の研究者が領域横断的に、中山間地の集落の事前復興に資する条件を探ることを試みた。特に、集落を運営するうえでの伝統的な知恵や工夫を再発掘・再利用することでコミュニティ力の再生の手掛かりを探ることを試みた。現在、中山間地では、人口の過半数を65歳以上の高齢者が占める「限界集落」が急増し、維持困難な状態と化している。とりわけ、来る東南海地震は、生活道路・通信手段を寸断し、「限界集落」の多くが「孤立集落」となると予想されている。本研究はこの点について、伝統的な村落共同体が自らを守るために伝承してきた「民俗的な仕掛け」を発掘し、社会学、民俗学、社会心理学、社会福祉学、財政学等、広く社会科学諸分野の研究者が領域横断的に、これを再利用する方法を開発する。具体的には、中越地震の災害復興経験を共通の出発点として、「災害に強いコミュニティ」に関する社会科学的モデルを構築し、中山間地の「事前復興」に対する実践的働きかけに結びつけようとするのが本研究の目的である。平成22年度は、事前復興の条件をコミュニティの伝承や記憶、災害時に実際にそれが活かされた経験などを調査・再利用するための理論の輪郭とその方向を明らかにするために、西宮と東京で研究会を数回実施した。また、上記の方向性を明らかにするために、宮城、島根、鳥取、徳島にて現地調査を実施した。また、徳島県三好郡東みよし町を、数次にわたって調査した。コミュニティがうまく維持・再生産が行われていた時代の記憶や、コミュニティの地理的条件や住居の構成や配置、家族構成や近隣関係、自治会組織などを調査した。特に、農村舞台の復活公演により集めた客を被災時のサポーターへとつなぐ試みや、消防団員の確保のルートとして地元の無形民俗文化財の保存会を活用するなど、独自の工夫や取り組みが明らかになった点は大きな成果である。平成23年度は、事前復興の条件をコミュニティの伝承や記憶、災害時に実際にそれが活かされた経験などを調査・再利用するための理論の輪郭とその方向を明らかにするために、西宮で研究会を数回実施した。特に、前年度の成果を踏まえて、県市町村の防災担当者から、自主防災組織の現状と課題に関して報告をしてもらい検討した。島根、鳥取、徳島、香川などの自治体である。また、上記の方向性を明らかにするために、島根、鳥取、徳島を中心に現地調査を実施した。また、前年度に引き続き、徳島県三好郡東みよし町を、数次にわたって調査した。特に、地域力の向上の調査に関して、まちづくりに取り組む、行政および住民団体と協力関係が築かれたことが大きな成果である。平成24年度は、前年度に引き続き、鳥取、島根、徳島を中心に調査を実施した。また、研究会を数回実施した。そのうち、関西学院大学と韓国高麗大学校との国際学術フォーラムも含まれている。また、今年度は、中山間地の事前復興の担い手としての地域コミュニティの新たな主体として自主防災組織に着目し調査を行った。

中国四国地域の行政担当者から管轄地域の自主防災組織の現状について情報を収集した。また、中山間地の買い物弱者対策に関しても調査を実施した。また、中山間地の事前復興の資する取り組みとして、グリーンツーリズム、農家民泊についても取り上げた。地域コミュニティにおける「民俗学仕掛け」を発掘し、再利用することが研究の目的の第一段階であるが、予想以上の発見があったこと(無形民俗文化財の保存会と消防団の関係)や、そこから自主防災組織に研究の焦点の一つが絞られてきたこと、また自主防災組織の実践的研究に関して、各地方自治体の担当者と協力関係が築かれたことなどが理由である。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、(1)「民俗的な仕掛け」の再発掘、(2)その再利用の手法の開発、(3)手法実施の財政的支援策の立案、の3つの研究パートによって構成されている。これまでの(1)と(2)に関する成果を踏まえて、今後は(3)について研究を進める予定である。その際、連携する各自治体における自主防災組織に関する予算のデータをもとに、研究分担者の石田和之(財政学)を中心に、財政的支援策について検討し、最終年度に向けて、事前復興の支援策の提案にむすびつけたい。
動的な生命現象の可視化を可能とする可逆的な蛍光プローブの分子設計法の開発

個々の細胞内小器官はそれぞれ固有のpHを維持することで様々な機能を発揮している。本年度は、前年度に見出した「レシオ型pHプローブ」の誘導体を合成・評価し、特定の生細胞内小器官のpHを測定できるpHプローブの開発および生細胞応用を行った。はじめに、細胞内成分の消化・分解を担う酸性小器官「リソソーム」のpH測定を試みた。昨年度に見出した分子に電子求引性基や水溶性官能基を導入することで、酸性pHで大きなシグナル変化を示し、生体高分子へのラベル化に適したpHプローブ誘導体の開発に成功した。本分子をリソソーム選択的に送達される生体高分子にラベル化し、細胞に添加してリソソームのpH測定を試みた。その結果、リソソームの塩基性化試薬の添加に伴いリソソームのpHが約4.7から約6.2まで変化する様子を経時的に観察することに成功した。現在は共同研究者と共に本プローブの生物学研究への応用を行っている。次に、鉄輸送タンパク質の輸送に伴う小器官内pH変化の測定を試みた。鉄輸送タンパク質であるトランスフェリン(Tfn)は、細胞膜上のTfn受容体と結合すると細胞内に取り込まれ、酸性の初期エンドソームから少し塩基性したリサイクリングエンドソームへと輸送されることが知られている。一方で、その輸送過程におけるpH変化を経時的に可視化したという報告はない。開発したプローブをTfnにラベル化し、細胞に添加したところ、Tfnが初めは酸性度の高い初期エンドソームに局在し、510分程で少し塩基性化したリサイクリングエンドソームへと輸送される様子を経時観察することに成功した。以上のように、本年度はレシオ型pHプローブの開発および生細胞応用に成功した。今後は本プローブおよび観測技術の生命現象や疾患のメカニズム解明への貢献が期待される。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は可逆的な蛍光プローブの母核となる蛍光色素「Siローダミン」の自由度の高い分子設計を可能とする合成法の開発を行った。本研究の目的である可逆的な蛍光プローブの開発を行うためには、Siローダミン蛍光色素のキサンテン環部位の修飾によりLUMOエネルギーレベルを精密に制御することが重要である。しかし、既存の合成法で合成可能なSiローダミン類はキサンテン環部位が左右対称構造を持つものに限られており、電子供与基や電子求引基を導入する際、必然的に左右2個所ずつ導入されるため、LUMOエネルギーレベルの精密な制御は難しかった。そこで上記問題を解決するため、左右非対称なキサンテン環を持つSiローダミン蛍光色素の合成法の開発を試みた。具体的には左右対称なSiローダミンの合成法に着目した。対称なSiローダミンはアニリンのホモニ量化反応を用いてキサンテン骨格の大部分を構築することで合成される。そこで、異なる二種類のアニリンを用いてヘテロ二量化反応を行うことで、左右非対称構造を持つSiローダミンの合成が可能となると考えた。ホモニ量化反応の活性中間体の前駆体であるヒドロキシメチルアニリンを合成し、ヒドロキシメチル基を持たないアニリンと反応させることで、一方のアニリンのみから活性な中間体が生成し、そこにもう一方のアニリンが求核攻撃することでヘテロダイマーが得られると考えた、種々の反応条件の検討の結果、ジクロロメタン中でルイス酸であるBF_3OEt_2を添加することで、効率よく期待した反応が進行することを見出した。また、本反応を電子供与性の異なる様々なアルキル置換基を持つ12種類のアニリンに適応したところ、収率69%以上の高収率でヘテロダイマーの合成が可能であった。さらに、ヘテロダイマーを経由し、様々な官能基を持つ非対称Siローダミンの合成にも達成した。以上のように、蛍光プローブ母核の開発に有用なアニリンのヘテロ二量化反応の開発に成功した。本年度は昨年開発した合成法に基づき、可逆的蛍光プローブのモデル化合物となるSiローダミン群を合成した。そして生体分子との反応後にプローブが蛍光性となったのちに無吸収・無蛍光性となる可逆的なプローブのコンセプトが機能するか検討を行った。しかしながら、合成した様々な化合物の評価結果から本コンセプトの成立は難しいと結論づけた。一方で合成した様々なSiローダミン誘導体の光学特性を精査したところ、既存のSiローダミンと比べて極めて特殊な性質を有する分子を複数見出すことができた。私はこれらの分子をプローブの母核として用いることで、既存の蛍光プローブの課題が解決できるバイオイメージングに優れた特性を有する蛍光プローブが開発できると考えた。見出したピペラジン環を有するSiローダミンは、溶媒のpHが酸性から塩基性に変化するにつれて吸収波長が大きく長波長化するpH依存性を示した。本分子の励起スペクトルを測定したところ、pH変化に応じて励起が長波長化したことから、本色素はレシオ型のpHプローブとして機能すると考えた。レシオプローブとは、異なる二波長で励起した際の蛍光強度の比を算出することで、測定誤差をキャンセルアウトした定量性の高い測定ができる蛍光プローブである。また、見出したアセチル基を有するSiローダミンは、溶媒の極性が小さくなるにつれて吸収スペクトル大きく長波長化することを見出した。励起スペクトルを測定したところ、溶媒の誘電率低下に応じて励起が長波長化したことから、本色素はレシオ型の環境感受性

プローブとして機能すると考えた。これまでにローダミンを母核としたレシオプローブは報告されておらず、これらの分子はSiローダミンの特徴である高い蛍光性と光安定性を特徴としたバイオイメージングに優れた蛍光プローブへと発展すると考えている。個々の細胞内小器官はそれぞれ固有のpHを維持することで様々な機能を発揮している。本年度は、前年度に見出した「レシオ型pHプローブ」の誘導体を合成・評価し、特定の生細胞内小器官のpHを測定できるpHプローブの開発および生細胞応用を行った。はじめに、細胞内成分の消化・分解を担う酸性小器官「リソソーム」のpH測定を試みた。昨年度に見出した分子に電子求引性基や水溶性官能基を導入することで、酸性pHで大きなシグナル変化を示し、生体高分子へのラベル化に適したpHプローブ誘導体の開発に成功した。本分子をリソソーム選択的に送達される生体高分子にラベル化し、細胞に添加してリソソームのpH測定を試みた。その結果、リソソームの塩基性化試薬の添加に伴いリソソームのpHが約4.7から約6.2まで変化する様子を経時的に観察することに成功した。現在は共同研究者と共に本プローブの生物学研究への応用を行っている。次に、鉄輸送タンパク質の輸送に伴う小器官内pH変化の測定を試みた。鉄輸送タンパク質であるトランスフェリン(Tfn)は、細胞膜上のTfn受容体と結合すると細胞内に取り込まれ、酸性の初期エンドソームから少し塩基性したリサイクリングエンドソームへと輸送されることが知られている。一方で、その輸送過程におけるpH変化を経時的に可視化したという報告はない。開発したプローブをTfnにラベル化し、細胞に添加したところ、Tfnが初めは酸性度の高い初期エンドソームに局在し、510分程で少し塩基性化したリサイクリングエンドソームへと輸送される様子を経時観察することに成功した。以上のように、本年度はレシオ型pHプローブの開発および生細胞応用に成功した。今後は本プローブおよび観測技術の生命現象や疾患のメカニズム解明への貢献が期待される。研究計画に記したテーマとは異なるが、本年度に得た研究成果はケミカルバイオロジー分野に大きな発展を与える新しいものであり、また既存の蛍光プローブには出来ないバイオイメージングを行うという研究計画に記した目的の達成に大きく近づくものだと考えられるためである。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後は本年度に見出したSiローダミンを母核として、細胞内のpH変化や生理活性分子の濃度変化を定量的に観測できる蛍光プローブの開発を行う。開発したプローブは使用する系に応じて化学構造を最適化してバイオイメージングに使用し、新たな生物学的知見を得る。蛍光プローブ母核の様々な置換位置に官能基を導入可能とする反応の開発に成功したため。これにより既存の合成法では成し得なかった分子設計が容易に行えるようになり、目的の蛍光プローブ開発が効率よく進展すると考えられる。目的の可逆的な蛍光プローブ開発に向けて、様々な電子供与性、求引性置換基を有する非対称Siローダミンを合成する。それらの物理化学的性質を精査した後、適切な性質を持つ化合物を蛍光プローブ母核として可逆的な蛍光プローブのプロトタイプを開発する。
課題別学習「体感する数理」のシラバスデザイン

日常の中にある数理を体感することにより数学や理科のおもしろさ、有用性を実感できるような課題の検討を行った。課題例をいくつか挙げると「ビュフォンの針の実験」、「振り子の実験」、「おりがみで多面体を作成する」「紫外線の実験」、「素数の性質を探る」、「万華鏡の鏡の形を変える」、「東京スカイツリーで数学を体感する」、「東京理科大学数学体験館訪問」、「リスーピア訪問」、「東京大学数理科学研究科訪問」、「針金の輪に張る膜一極小曲面」などがある。上記の課題の中で、「東京スカイツリーで数学を体感する」について具体的に説明する。東京スカイツリーからどこまで見えるか、相似や三平方の定理を使って計算し、展望台から見える景色を模造紙に描いていく。さらに、スカイツリーの展望台に上って、模造紙の景色と実際の景色を比較する。比較して違っていたところを修正し、模造紙の景色を完成させるというのが課題の流れである。教科書を使って相似や三平方の定理を学ぶ場合、直角三角形の1辺の長さや教科書の問題の解答を求めることはできるようになる。しかし、三平方の定理の有用性や三角比を学ぶ意義を実感することは、なかなか難しい。スカイツリーからどこまで見えるか考えるときに、図を描いて考えていく中で、地球の半径を使うことに気が付き、円の接線が接点を通る半径と垂直であるという、数学の問題を解くためだけにあった知識が、実生活の中で役に立つことを実感できる。一般的な数学の授業では、単元の内容を学び、それを活用した問題を解くという流れになりがちである。その場合、単元間のつながりが、生徒になかなか見えにくい。「体感する数理」では、日常の中にある課題を解くために数学を学ぶという逆の流れを重視し、いくつかの単元を縦断する課題を作成することができた。
超短パルスレーザを用いた炭素系硬質被膜の表面機能創製

本研究の目的は超短パルスレーザによる多結晶CVDダイヤモンド・コーティング工具の刃先形状創製と耐摩耗性,切削性能を向上させる表面改質を単一プロセスとする新しい加工プロセスの開発である.CVDダイヤモンド工具切れ刃の大きい丸みと膜内部の多くのアモルファスな欠陥部の存在という課題を解決するために,フェムト秒レーザのアブレーション加工に着目し,鋭利な刃先を形成する際に工具刃先の各部分に異なる機能を付与させて総合的な切削性能を向上させるという新たなコンセプトを提案する.本研究によりプロセスの工程短縮が可能となり,さらにはCVD工具の性能を飛躍的に向上させることを目指す.本研究の目的は超短パルスレーザによる多結晶CVDダイヤモンド・コーティング工具の刃先形状創製と耐摩耗性,切削性能を向上させる表面改質を単一プロセスとする新しい加工プロセスの開発である.CVDダイヤモンド工具切れ刃の大きい丸みと膜内部の多くのアモルファスな欠陥部の存在という課題を解決するために,フェムト秒レーザのアブレーション加工に着目し,鋭利な刃先を形成する際に工具刃先の各部分に異なる機能を付与させて総合的な切削性能を向上させるという新たなコンセプトを提案する.本研究によりプロセスの工程短縮が可能となり,さらにはCVD工具の性能を飛躍的に向上させることを目指す.
「食」をとおした共在の様式に関する基礎的研究―東南アジア産の中華食材に注目して

18世紀後半以降、ボルネオ内陸部から産出されるツバメの巣は、中国および世界中に拡散する中華文化圏の人々にとって、健康、長寿、美容など生命力の活性化を担うモノとして広く重用されてきた。本研究では、ツバメの巣の生産/産出から消費までの過程を考察の対象として、モノの贈与交換関係の具体的な調査から分析をする。具体的には、(1)ツバメの巣の薬効、味、匂いが人間の身体にいかに知覚されてきたのか、(2)ツバメの巣の採集、交易、贈与交換や共食がどのような人間関係を生成・更新してきたのかを明らかにする。そこから、匂いや知覚(情動)を含む様々なオラリティを核とした共在の様式を論じる方法論的枠組みの構築を目指す。
間質性肺炎の発症と進展におけるエンドセリン(ET)の病態生理学的役割-ET単一遺伝子導入による肺線維症動物モデルの作成-

間質性肺炎の急性期は、炎症性細胞侵潤を伴う胞隔炎が主病態である。肺内に集積した炎症性細胞や血管内皮細胞等の肺組織構成細胞より産生されるサイトカイン・増殖因子・接着分子等が、漸次進行する後期の線維化病態に関与し、肺組織再構築(リモデリング)が進行すると想定されている。Vascular biologyの分野で研究されてきたエンドセリン(ET)は、全身の臓器に分布し組織局所における病態生埋的役割の多様性が最近注目されている。私共はETの細胞増殖・遊走作用に注目し,慢性期ヒト間質性肺疾患患者(特発性間質性肺炎、サルコイドーシス、過敏性肺臓炎)の気管支肺胞洗浄液(BALF)を詳細に検討した。その結果、肺線維化に関与すると考えられてきたTransforming growthfactorβ(TGFβ)よりも慢性期ではETが増加し、さらにET濃度がBALF中コラーゲン量、肺機能低下と密接に関係することを見い出した。またハムスターのプレオマイシン(BLM)実験肺線維症モデルを用いて、ET分泌がBLM投与により肺内で長期にわたり増加すること、エンドセリンtypeA受容体拮抗薬がBLMによる肺線維化を著明に抑制することを見い出した。さらにETの肺線維化への関与を明らかにするため、ET-1 cDNAをCMVプロモーターを有する発現ベクターに組み込み、Cationic lipid componentと混合してラット生体肺内に導入すると、1週後に著明な線維化が形成された。対照としてβ-Gal遺伝子を同様の方法で導入したが、著明な線維化は形成されなかった。以上の点は肺内に増加するETが肺の線維化過程に重要な役割を演じていることを証明し、ET受容体拮抗薬による新しい治療法の可能性を示唆した。【目的】線維化肺の発症と進展機序におけるエンドセリン(ET)の関与を明らかにするため、ET遺伝子を肺内に導入し肺線維症動物モデルを作成し、肺線維症におけるET受容体アンタゴニストの治療的意義について検討する。【方法】生体肺内へET遺伝子を導入する手段としてET発現ベクターをCationic lipid componentと混合し、ラット麻酔下、経皮的に肺内へ直接注入した。ET遺伝子導入群(ET群)、ET遺伝子+ET受容体アンタゴニスト投与群(ET+Ant群)の2群に分け、導入1週間後に肺線維化の評価をした。ET受容体アンタゴニストは持続的経腹膜的に1週間投与した。【結果】ET群ではBALF中、炎症性細胞数の増加を認めたが、ET+Ant群は軽度上昇にとどまった。肺組織標本の検討ではET群は遺伝子導入部位に一致して著明な肺胞隔壁の肥厚を認めたが、ET+Ant群は線維化は軽度であった。形態計測の結果も同様であった。抗ET抗体を用いた免疫組織学的検討では、線維化巣に一致して強い発現が観察された。【結論】線維化肺の発症と進展にエンドセリンの関与は明らかであり、またその受容体アンタゴニストは肺線維化の抑制的意義があることを示した。『目的』線維化肺の発症と進展機序におけるエンドセリンの役割について、これまで線維化動物モデルや遺伝子導入実験で明らかにしてきた。今年度はヒト線維化肺の進展過程におけるエンドセリンアイソフォーム(ET-1,3)及びエンドセリン受容体サブタイプ(ET A,ET B)の発現相違性を検討し、肺線維症発症機序におけるエンドセリンの意義を解明する。『方法』1、気管支肺胞洗浄(BAL)液のエンドセリン濃度:特発性間質性肺炎、サルコイドーシスなどの同一患者の肺CT像上、線維化が優位な部位とそうでない部位の2ケ所よりBALを行ない、エンドセリンアイソフォーム濃度をEnzyme Immunoassay法で測定する。

2、生検組織上のエンドセリンアイソフォーム及びエンドセリン受容体サブタイプの局在:患者の同意を得て、開胸肺生検にて採取した肺組織を4% paraformaldehide固定標本、及び凍結標本を作成する。ET-1,3及びET A,ET Bについて、in situ hybidyzation,immunohistochemistryの手法を用いて、それぞれの肺組織内での局在・発現の優位性を検討する。『結果』線維化肺を有する同一患者の肺組織でCT像上線維化が強い部位のBAL液中ET-1濃度は線維化が弱い部位より低い傾向にあった。ET-3濃度には差は認めなかった。エンドセリン濃度とBAL液中細胞成分とは相関関係は認めなかった。開胸肺生検組織を用いた検討は現在進行中である。『考察』線維化肺の進展過程においてエンドセリン、特にET-1はET-3より重要な役割を担っていることが示唆され、今後肺局所におけるエンドセリン受容体発現との対比が大切である。
関節軟骨に対するテネイシンＣの修復促進・変性抑制の分子機構解明と治療への応用

テネイシンC(TNC)の軟骨修復効果をみるため、家兎膝に骨軟骨欠損を作製し、硫酸化ジェラン固定化ジェランスポンジを担体としたTNCを投与したところ、良好な軟骨修復を認めた。マウスの膝に骨軟骨欠損を作製し、TNCを欠損部に直接投与しても良好な軟骨修復を認めた。軟骨変性抑制作用を調べるために、マウスの靱帯切離による変形性関節症モデルを作製し、TNCを投与すると6週まで軟骨変性が抑制されていた。すなわち、TNCは軟骨修復作用、軟骨変性抑制作用があることが示された。培養軟骨細胞にTNCを添加すると、ADAMTS4は発現量が増加したが、ADAMTS5は減少した。テネイシンC(TNC)の担体として硫酸化ジェラン固定化ジェランを用いた徐放実験を行った。硫酸化ジェラン固定化ジェランにTNCを含浸させ、PBS入りのチューブに入れ、TNC濃度をELISAキットを用いて測定した。コントロールとして、担体として汎用されているコラーゲンスポンジを用いて比較したところ、硫酸化ジェラン固定化ジェランが有意に徐放能に優れていた。TNCの関節軟骨欠損修復効果を検討した。大腿骨関節面に大きさ4mm径で、深さ3mmの軟骨下骨を貫く骨軟骨欠損を作製した。担体として硫酸化ジェラン固定化ジェランスポンジを用い、TNC濃度は10μg/ml、100μg/mlとした。コントロールとして、TNCを含浸させず、生食を含浸させたものを作製し、術後412週で屠殺し膝関節部を採取した。肉眼的、組織学的に評価し、軟骨修復の定量評価はmodifiedWAKITANIscoreを用いた。その結果、4週では各群で欠損部は不透明な組織で満たされ軟骨様修復を認めなかった。8週ではTNC 10 μg/ml投与群において欠損部は光沢のある軟骨様組織で覆われた。TNC 100 μg/ml投与群と生食群においては欠損部の辺縁がわずかに縮小を認めたのみであった。12週ではTNC 100 μg/ml投与群とTNC 10 μg/ml投与群において欠損部は軟骨様組織で覆われたが、生食群では欠損部は不透明な組織で満たされ軟骨修復を認めなかった。modified WAKITANIscoreは、4週において各群間に有意な差を認めなかった。8週において、TNC 10 μg/ml投与群はTNC 100 μg/ml投与群、生食群より有意に良好な結果であった。12週においても、TNC 10 μg/ml投与群はTNC 100 μg/ml投与群、生食群より有意に良好な結果であった。テネイシンC(TNC)の徐放性を検討するために、TNCを硫酸化ジェラン固定化ジェランに含浸させ、ELISAキットを用いてTNC濃度を測定した。4日目以降、硫酸化ジェラン固定化ジェランスポンジから徐放されるTNCの濃度は、コラーゲンスポンジと比較して有意に高値であった。関節軟骨修復効果をみるため、家兎大腿骨関節面に大きさ4mm径の軟骨下骨を貫く骨軟骨欠損を作製した。コントロールとして、TNCを含浸させず、生食を含浸させたものを作製した。軟骨欠損修復効果を組織学的に評価したところ、TNC 10μg/ml投与群はTNC 100μg/ml投与群、生食群より有意に良好な結果であった。次に、マウスの大腿骨関節面に大きさ0.3mm径で、軟骨下骨を貫く骨軟骨欠損を作製し、TNCを欠損部に直接投与した。TNC濃度は10μg/ml、100μg/mlとしTNCを投与しないコントロール群も作製し、組織学的に検討した結果、TNC 100μg/ml投与群は良好な軟骨修復を認めた。関節軟骨変性抑制作用を調べるために、マウスの前十字靱帯および内側側副靱帯切離して、変形性関節症モデルモデルを作製し、TNC(10μg/ml、100μg/ml)を投与し、組織学的に評価した。その結果、TNCの投与は10μg/ml、100μg/mlともに6週までの軟骨変性抑制に有効であった。医歯薬学家兎において、TNCの関節軟骨修復作用はTNC 10 μg/ml投与群、TNC 100 μg/ml投与群ともに示された。TNC 10 μg/ml投与群のほうがより優れていた。

しかし、12週以降における修復の評価ができていないこと、免疫組織学的検討、生体力学的検討が行えていないことに問題がある。TNCの至適投与濃度、投与期間を決定するために、さらなる研究が必要である。損傷された関節軟骨の修復だけでなく、関節軟骨変性の抑制効果がTNCにあるかどうかもマウスを用いたin vivoの実験で検討する。膝の前十字靱帯、内側側副靱帯を切離し、不安定性による変形性膝関節症モデルを作製する。関節内にTNCを投与することにより、軟骨変性が抑制されるような投与量、投与時期を検討する。
加齢による音声障害に対する音声治療方法の比較

【研究目的】高齢者では、加齢による声帯粘膜や喉頭筋、呼吸器系の変化による声帯萎縮や筋緊張低下、肺活量低下により、発声時の声門閉鎖不全や呼気流の低下が生じ、嗄声など音声の変化がみられ、嗄声を主訴に耳鼻咽喉科を受診する高齢者数は年々増加している。加齢による音声障害患者の音声治療には、Vocal Function Exercise(以下、VFE)やPhonation Resistance Training Exercise(以下、PhoRTE)が用いられているが、VFEとPhoRTEのどちらがより音声障害の改善に効果的か検討した報告はない。そこで、本計画では、高齢者の音声障害に対して、VFEとPhoRTEのどちらがより有効であるか客観的指標も含めて明らかにすることを目的とした。【研究方法】神戸大学医学部附属病院耳鼻咽喉科喉頭外来に嗄声を主訴に受診した65歳以上の患者のうち、声帯に器質的疾患がなく音声治療を希望する者を対象とした。当初はVFE施行群とPhoRTE施行群にランダム化する予定であったが、騒音計入手に時間を要したため、2015年412月にVFEを、2016年1月以降にPhoRTEを施行した。音声治療は6週間行った。評価は、治療前と治療開始6週後、治療終了6ヶ月後、治療終了1年後に行った。評価項目は、喉頭内視鏡検査、ストロボスコピー、空気力学的検査、音響分析、音圧検査、GRBAS尺度、最長発声持続時間、話声位、声域、Voice Handicap Index 30、治療遂行率とした。【研究成果】対象は、VFE施行群14名(うち1名はPhoRTE施行に承諾を得られず変更)、PhoRTE施行群1名であった。PhoRTE施行群の人数が少ないため、いまだVFE施行群とPhoRTE施行群の比較ができていない。今後は、PhoRTE群の症例を蓄積し結果を報告する予定である。