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魚類の古典的浸透圧調節ホルモンの消化管機能分化における作用への新たなアプローチ

本研究は、魚類の浸透圧調節ホルモン、特に最近ミネラルコルチコイドの存在が示唆された副腎皮質ホルモンの作用を世界に先がけアップデートすることを目的としている。これまでに、魚類の浸透圧調節器官の一つである食道は、淡水中ではコルチゾルがグルココルチコイド受容体(GR)を介して高濃度で上皮の細胞増殖を直接誘導し多層上皮となるが、海水順応時にはコルチゾルが低濃度で直接アポトーシスを誘導し単層上皮となることを明らかにしつつある。これには、コルチゾル濃度依存的なGRの標的遺伝子が関与していることが考えられる。そこで、メダカのオリゴヌクレオチドアレイによりコルチゾル-GRの標的遺伝子の探索を行った。11,000種の分子のうち、10、1000nMのコルチゾルで発現が大きく変化する興味深い分子を絞り込み、Real-time PCRによりその再現性を検討した。その結果、2種類の低濃度のみに応答する分子、7種類の高濃度に特異的なものなどを見出している。低濃度の標的となる分子では、上皮の透過性の上昇に関わると思われるギャップジャンクション構成タンパクのclaudin等が同定された。高濃度の標的分子には、多層上皮への関与が考えられる上皮細胞増殖因子など細胞増殖に関わる分子があった。その他、ATP結合カセットトランスポーターといった輸送関連分子や、熱ショックタンパクなどのストレス応答に関わるものも同定された。既知の分子と相同性のないものもあった。以上から、コルチゾルが浸透圧調節器官のGRに作用し、その濃度に依存した標的分子やアポトーシス/細胞増殖を介して、海水・淡水の双方向の適応に寄与することがわかった。これまでに、魚類の浸透圧調節器官の一つである食道は、淡水中ではプロラクチン(PRL)とコルチゾルが細胞増殖を誘導し透過性の低い多層上皮となり、海水適応時にはコルチゾルがアポトーシスを誘導し透過性の高い単層上皮となることを主に個体レベルで見いだしている。各ホルモンの役割を決定するため、広塩性魚でもあるメダカの食道の培養系を開発した。PRLを添加すると、その淡水適応作用を反映して細胞増殖が誘導されるという予備的な結果を得た。分裂細胞における受容体の存在からも、PRLが食道上皮に直接作用していると思われる。コルチゾルを添加すると、10nMでアポトーシスが誘導された。この効果は100nM以上で消えるが、逆に細胞増殖が惹起された。いずれの作用も魚類グルココルチコイド受容体(GR)のアンタゴニストによりブロックされ、"ミネラルコルチコイド"11-デオキシコルチコステロンの効果はみられない。受容体の分布からも、ミネラルコルチコイド系の関与はなく、コルチゾルがGRを介して低濃度で淡水適応に、高濃度で海水適応に寄与しており、コルチゾル濃度依存的なGRの標的遺伝子により双方向作用を示すと思われる。そこで、オリゴヌクレオチドアレイにより標的遺伝子の探索を行った。ホメオドメイン転写因子などの低濃度にのみ応答する分子、密着結合構成タンパク質など高濃度に特異的に応答するものが、11,000種からいずれも数十検出された。現在、real-timePCRによる再現性の確認、および未知のものの全長配列の決定などを行っている。以上のグルココルチコイドやPRLの細胞増殖/アポトーシス制御は、免疫、変態など広くみられ、普遍的な機能なのかもしれない。
不斉結晶光触媒反応によるキラリティの創出

半導体粉末による光触媒反応は環境浄化やエネルギー変換だけでなく、従来の反応系で得られないような特色のある有機化合物の変換反応に利用することが可能である。これまでに、種々の有機化合物の光触媒反応が知られており、われわれは、ある種のアミノ酸を基質とすると硫化カドミウム粉末上で立体選択的な反応が進行することを見いだしている。ところで、12族元素のなかでは、亜鉛とカドミウムの硫化物の光触媒作用については多くの報告があるが、硫化水銀については30年以上前にひとつの報告があるだけである。硫化水銀は他の金属硫化物と同様に半導体として光応答することが考えられるとともに、その特異な結晶構造(水銀と硫化物イオンがらせん構造をとる)のために不斉な固体であることから、これが光触媒反応の選択性に影響することが期待される。辰砂(cinnabar)として知られる硫化水銀の天然鉱物(単結晶あるいは双晶)を試料とし、硫化カドミウム系で検討を行ってきたリシンの光触媒環化反応によるピペコリン酸の生成系について、その活性を調べたところ、きわめて低いものの光触媒活性をもつことが明らかになった。リシンからのピペコリン酸の生成反応では、リシンの酸化(正孔)段階と環状シッフ塩基中間体の還元(励起電子)段階の両者において不斉結晶表面での立体選択が期待できる。種々の天然鉱物、あるいは市販硫化水銀粉末を用いてDL-リシンの反応を行い、反応系に残存するリシンと生成したピペコリン酸の光学純度をキラルカラムを備えたHPLCによって分析したところ、天然鉱物の一部でピペコリン酸のエナンチオ過剰率が誤差範囲をこえて観測される場合があった。現在、単離したピペコリン酸について円偏光二色性スペクトルによる解析を行っている。
日本学者レオン・ド・ロニーのネットワークの研究―未公開資料を活用して―

本研究では、共同研究および研究者のネットワークの構築と強化を重点に置きながら、まず、レオン・ド・ロニーの活動と業績に関する研究を進めることができた。加えて、ロニーという人物に限らず、幕末・明治初期の日仏交流史に関する研究も大いに進めることができた。1)博士論文(2012年)で取り上げた研究課題の一つ、「ロニーにおける仏教の受容」について、発表および共著(分担執筆)で公開を行った。2)ロニーの曾孫2名の協力を得て、彼らと鼎談を行い、日仏両言語で発表した。3)また、ロニーの曽孫が管理している未公開資料の調査においても協力が得られた。同未公開資料の中に、ロニーが所有していた浮世絵やジョルジュ・ビゴーの風刺絵など日本に関する絵を発見した。これらは今後のロニー研究に大いに役立つものであると言える。4)国際共同研究強化の側面では、フランスにおけるロニー研究の拠点であるリール第三大学の共同研究プロジェクトに、書籍の分担執筆者として参加した。また、フランスの研究誌にて日仏文化交流史の特集を企画し、責任編集した。自分の研究論文に加えて、日本人の研究者4名に協力を依頼し、福沢諭吉やパリ万国博覧会など、日仏交流史に関する日本人研究者の研究論をフランス語で紹介した。課題1:未公開資料の整理と調査レオン・ド・ロニーの曾孫である、ベネディクト・ファーブル=ミュラー氏(Mme Benedicte Fabre-Muller)とフィリップ・ロスシュタイン氏(M. Philippe Rothstein)打ち合わせを行い、ミュラー氏が所有している未公開資料について打ち合わせを行い、未公開資料の公開が可能かどうか、どのような形で公開するかについて相談した。以下の3点について情報提供および相談を受けた。1)ロニー夫人が開いていたサロンのゲストブック(Livre d'or)、2)ロニーの遺言書、3)ロニーが所有していた、フランス人の漫画家ジョルジュ・フェルディナン・ビゴー(Georges Ferdinand Bigot, 1860-1927)によるカリカチュアのアルバム集また、報告者が上記の1)3)について一人で調査を行ない研究成果を公開するのではなく、ミュラー氏、ロスシュタイン氏と論文を共同執筆することを決定した。課題2:図書館での資料調査未公開資料の整理と調査に関しては、計画通りに進んだ。数回に分けてミュラー氏とロスシュタイン氏に会い、研究方針について相談し、未公開資料の公開について承諾を得ることができた。加えて研究成果の公開において協力することを決定した。一方で、2017年に報告者の所属機関が変わったこともあり、図書館での資料調査については資料の整理と分析はまだ不十分で、研究成果の公開は準備の途中である。ただ2017年&#160;8月に日本比較文学会で論文投稿、2017年10月に日仏学史学会で発表、2017年12月に同学会で論文投稿の予定があり、全体としてはおおむね順調に進んでいる。1)フランスにおけるロニーに関する共同研究レオン・ド・ロニー研究においては、ロニー文庫がリール市立図書館に保管されていることもあり、リール第三大学がリーダー的な存在である。2014-2015年には、「レオン・ド・ロニー文庫ヨーロッパにおける日本学の源流」というフランスとベルギーの共同研究プロジェクトが行われており、フランスの中心はリール第三大学の日本学科であった。報告者の研究では、単独での研究調査にとどまらず、ロニー研究の拠点であるリール第三大学との交流および協力関係を築き、強化することも目的としている。この協力関係のもと、上記の共同研究プロジェクトの成果となる書籍Genesedes etudesjaponaises : autour du fondsLeon de Rosny(『ヨーロッパにおける日本学の源流ーレオン・ト・ロニー文庫ー』)に分担執筆者として参加。平成29年度にこの書籍の編集担当者と相談しながら章を執筆し、書籍は平成30年度に出版される予定である。2)フランスの研究誌で日仏交流史に関する特集2018年度は日本では明治維新150周年、またフランスでは日仏交流160周年に当たり、パリをはじめフランス各地で「ジャポニスム2018:響きあう魂」という複合型文化芸術イベントが予定されている。報告者はこの一連のイベントを利用して、より多くの人にロニー関連の研究成果を紹介するため、フランスの研究誌Historiens et Geographes(『歴史学者と地理学者』)にて日仏文化交流史の特集を計画した。この特集では、報告者を含め日本を拠点とする研究者5名が主に日仏交流に貢献した人物(レオン・ド・ロニー、ジョルジュ・ビゴー、福沢諭吉、ギュスターヴ・エミール・ボアソナードなど)を紹介する。共同研究および研究者のネットワーク強化に関しては、当初の計画以上に進展している。リール第三大学日本学科との協力関係を強化し、共同研究を行う課題は当初の計画通りであり、予定通り進んでいる。一方でフランスの研究誌で特集を担当するという課題は当初の計画にはなかったもので、この点では計画以上の成果が出せた。一方、2017年に報告者の所属機関が変わり、2017年度にフランスで資料調査を行う時間を確保することができなかった。加えて、レオン・ド・ロニーの曾孫2名の都合が合わず、現地で打ち合わせを行うこともできなかった。2018年度は資料調査を行う必要があるが、全体としてはおおむね順調に進んでいる。

本研究では、共同研究および研究者のネットワークの構築と強化を重点に置きながら、まず、レオン・ド・ロニーの活動と業績に関する研究を進めることができた。加えて、ロニーという人物に限らず、幕末・明治初期の日仏交流史に関する研究も大いに進めることができた。1)博士論文(2012年)で取り上げた研究課題の一つ、「ロニーにおける仏教の受容」について、発表および共著(分担執筆)で公開を行った。2)ロニーの曾孫2名の協力を得て、彼らと鼎談を行い、日仏両言語で発表した。3)また、ロニーの曽孫が管理している未公開資料の調査においても協力が得られた。同未公開資料の中に、ロニーが所有していた浮世絵やジョルジュ・ビゴーの風刺絵など日本に関する絵を発見した。これらは今後のロニー研究に大いに役立つものであると言える。4)国際共同研究強化の側面では、フランスにおけるロニー研究の拠点であるリール第三大学の共同研究プロジェクトに、書籍の分担執筆者として参加した。また、フランスの研究誌にて日仏文化交流史の特集を企画し、責任編集した。自分の研究論文に加えて、日本人の研究者4名に協力を依頼し、福沢諭吉やパリ万国博覧会など、日仏交流史に関する日本人研究者の研究論をフランス語で紹介した。課題1:未公開資料の整理と調査1) 2017年9月はミュラー氏とロスシュタイン氏に会い、未公開資料の調査と分析に取り組む。2)それと同時に、両氏との論文執筆の準備を進める。課題2:図書館での資料調査1)引き続きフランスで(フランス国立図書館(BNF)及びフランス外務省の資料館(Archives diplomatiques du Ministere des Affaires Etrangeres))資料調査を続ける。2) 2017年の資料調査で得られた情報を生かし、研究成果の一部を公開する(2017年&#160;8月に日本比較文学会で論文投稿、2017年10月に日仏学史学会で発表、2017年12月に同学会で論文投稿の予定)課題1:レオン・ド・ロニーの子孫と論文の共同執筆1) 2018年9月はレオン・ド・ロニーの曾孫2名に会い、未公開資料の調査と分析に取り組む。2)両氏との論文執筆の準備を進める。2018年12月に日仏学史学会で論文投稿を予定している。課題2:図書館での資料調査次年度使用額が生じた理由:2017年度にフランスで資料調査を行う時間を確保することができなかった。加えて、レオン・ド・ロニーの曾孫2名の都合が合わず、現地で打ち合わせを行うこともできなかったため。使用計画:1)日仏交流史に関する研究誌特集に関する費用:遠地にいる研究協力者と打ち合わせを行うための旅費、翻訳者の謝礼など、2018年9月に発刊予定の研究誌Historiens etGeographes(『歴史学者と地理学者』)の日仏交流史の特集を仕上げるために、研究費を使用する(研究費の一部を当てる)。2) 2018年9月のフランス出張:2018年9月にフランスに出張するために研究費を使用する。
哺乳類神経上皮細胞におけるaPKCλの生理的機能の解析

Atypical PKC (aPKC)は線虫、ショウジョウバエからヒトに至るまで保存されたセリンスレオニンキナーゼであり、これに結合するPar3、Par6などの極性タンパク質と共に様々な細胞で細胞極性の形成、維持に関与することが知られている。例えば線虫初期胚ではaPKCは前局側に局在し、非対称分裂の制御に関与しており、また哺乳類の初代神経細胞では、何本かの神経突起のうち1本が軸索に決定される課程があるが、この際にaPKCは軸索の先端に局在し軸索の決定に関与することが知られている。またマウス胎児の脳形成において、神経細胞は神経上皮細胞と呼ばれる細胞から作り出されることが知られているが、aPKCはこの神経上皮細胞の接着部位(adherens junction)に局在していることが知られている。しかしながらこの細胞のおけるaPKCの機能はよくわかっていない。そこで私は哺乳類aPKC遺伝子の1つであるaPKCλの神経上皮細胞特異的ノックアウトマウスを作成し、その解析を行っている。本研究においてはこのマウスはadherens junctionの消失、cell cycle依存的な核の移動(interkinetic nuclear migration)、神経上皮細胞の形態、そして大脳の組織構築の異常を引き起こすことが明らかとなった。近年adherens junctionに代表される細胞接着装置はstem cell nicheの形成、維持に重要であることが示唆されており、neural stem cellである神経上皮細胞においてもadherens junctionがstem cell nicheおよびneurogenesisに関与する可能性が考えられていが分化は正常に起こっていた。従ってaPKCλおよびadherens junctionの形成、維持は少なくともE15以降のNeurogenesisには関与しないことを報告した(発表論文)Atypical PKC (aPKC)は線虫、ショウジョウバエからヒトに至るまで保存されたセリンスレオニンキナーゼであり、これに結合するPar3、Par6などの極性タンパク質と共に様々な細胞で細胞極性の形成、維持に関与することが知られている。解析の結果このマウスはadherens junctionの消失、cell cycle依存的な核の移動(interkinetic nuclear migration)、神経上皮細胞の形態、そして大脳の組織構築の異常を引き起こすことが明らかとなった。近年adherens junctionに代表される細胞接着装置はstem cell nicheの形成、維持に重要であることが示唆されており、neural stem cellである神経上皮細胞においてもadherens junctionがstem cell nicheおよびneurogenesisに関与する可能性が考えられる。従ってadherens junctionの形成、維持に必須であるaPKCλが哺乳類のneurogenesisに関与している可能性が考えられる。以上のことよりこのaPKCおよびそれに結合するPar3、Par6の解析は、哺乳類のneurogenesisのメカニズムの一端を解明することが出来ると考えられる。Atypical PKC(aPKC)は線虫、ショウジョウバエからヒトに至るまで保存されたセリンスレオニンキナーゼであり、これに結合するPar3、Par6などの極性タンパク質と共に様々な細胞で細胞極性の形成、維持に関与することが知られている。従ってaPKCλおよびadherens junctionの形成、維持は少なくともE15以降のNeurogenesisには関与しないことを報告した(発表論文)Atypical PKC (aPKC)は線虫、ショウジョウバエからヒトに至るまで保存されたセリンスレオニンキナーゼであり、これに結合するPar

3、Par6などの極性タンパク質と共に様々な細胞で細胞極性の形成、維持に関与することが知られている。例えば線虫初期胚ではaPKCは前局側に局在し、非対称分裂の制御に関与しており、また哺乳類の初代神経細胞では、何本かの神経突起のうち1本が軸索に決定される課程があるが、この際にaPKCは軸索の先端に局在し軸索の決定に関与することが知られている。またマウス胎児の脳形成において、神経細胞は神経上皮細胞と呼ばれる細胞から作り出されることが知られているが、aPKCはこの神経上皮細胞の接着部位(adherens junction)に局在していることが知られている。しかしながらこの細胞のおけるaPKCの機能はよくわかっていない。そこで私は哺乳類aPKC遺伝子の1つであるaPKCλの神経上皮細胞特異的ノックアウトマウスを作成し、その解析を行っている。本研究においてはこのマウスはadherens junctionの消失、cell cycle依存的な核の移動(interkinetic nuclear migration)、神経上皮細胞の形態、そして大脳の組織構築の異常を引き起こすことが明らかとなった。近年adherens junctionに代表される細胞接着装置はstem cell nicheの形成、維持に重要であることが示唆されており、neural stem cellである神経上皮細胞においてもadherens junctionがstem cell nicheおよびneurogenesisに関与する可能性が考えられていが分化は正常に起こっていた。従ってaPKCλおよびadherens junctionの形成、維持は少なくともE15以降のNeurogenesisには関与しないことを報告した(発表論文)
中国農村部における社会保障についての文化人類学的研究

本研究では、中国農村部の社会保障の歴史的変遷と現状について、文化人類学の方法論により調査・考察した。東南部の広東珠江デルタの農村部においては、20世紀初頭までは親族組織である宗族、中華人民共和国の建国から1970年代の末までは人民公社が人びとのセフティーネットとして一定程度の機能を果たしてきた。1980年代に人民公社が解体された後は社会保障制度は未整備で、香港やマカオ等に住む親族からの支援がそれを部分的に補完してきた。2000年代に入ると地域経済がより向上し、地方政府も年金や保険等の整備に乗り出しはじめたが、拠出率に占めるその割合が高いために、地域ごとの偏差が著しいという課題に直面している。本研究では、中国農村部において近年導入されつつある年金・医療保険といった社会保障の現状と問題点を人類学的な視点から明らかにすることを目的としており、平成24年度には下記の通りの実績を上げた。第二に、広州市近郊の農村部における現地調査によって次の点が明らかになった。現在の中国では都市は農村と比較して教育と医療水準が圧倒的に高いために、若者は就業時に、親は子どもの就学時に都市に移住するケースが多いが、その流れは広州等の大都市ではなく、近隣の中規模都市に向かっている。これは移住しても、出身村との往来を持続させているということであり、子の面倒や親の世話といった、上述の手薄な社会保障を自らカバーしようという戦略である。総括すると、本年度においては、上記の通りの文献調査と現地調査を連関させて、中国の社会保障の現状、問題点、および人々による対策を明らかにできた。最終年度にあたる本年度は、補足調査および成果公開を重点的に行った。補足調査に関しては、広東省の農村部におけるフィールド調査によって、中国農村部における社会保障の歴史的推移と現状についてのデータを収集し、これまでの研究材料を補完すると共に、論文の執筆と口頭発表のプレゼンテーション用資料の作成に活用した。具体的には、村落社会に暮らす人々の生活基盤が、120世紀以前から1949年は親族組織を中心に行う農業、21950年代から1970年代末にかけては人民公社を単位として行う農業、31980年代から今日では工場・民間オフィスでの労働および商業活動へと移り変わり、主たる社会保障の担い手が1では親族組織、2では人民公社と、労働単位とほぼ一致していたが、3ではとりわけ政府の施策が十分とは言えず、家族・親族がその主要な部分を担い、かつ業種間によって顕著な差異が存在しているというものである。加えて、2の時期までは海外移民からの送金や寄付が村落の社会インフラの整備や個々人の生活を支えていたが、2000年以降に代替わりが進むと両者の関係が希薄化し、他方で国内の成功者や地方政府は著しい経済力をつけ、それが公共施設の修築・新設等には還元されつつも、社会保障の整備には行き渡っていないことが明らかになった。本研究では、中国農村部において導入されつつある年金や医療保険といった社会保障の現状と問題点を人類学的明らかにすることを目的としており、平成23年度は下記の通りの実績を上げた。第一に、国内における文献調査として、当該分野に関して豊富な研究実績のある日本および欧米諸国の先行研究を広範に収集して整理し、かつ国内で入手できる中国共産党の機関誌や新聞を閲覧し、党の政策についての概括的なデータを得た。それによって、諸外国に比べ中国では経済発展の段階よりも少子高齢化の速度が上回っていること、社会保障を家族が担うという価値眼が強く、年金・医療保険・介護福祉施設等の整備はその途につきはじめたばかりだという状況が明らかになった。第二に、夏期休暇期間を利用して、広東省広州市の農村部においてフィールド調査を行い、現在導入され始めている年金や医療保険などの社会保障について、一般の住民たちと村の幹部からの聞き取りによって、その実施状況についての具体的な情報を収集した。それによって、広州の農村部では60歳以上の農村戸籍者に1年前から年金が支給されており、標準的な生活を営むことのできる支給額ではあるが、財源は地方政府の拠出による部分が大きいため、地域ごと、村ごとに開きがあることが明らかになった。また介護福祉施設については、各地で建設が進んでいるものの、その利用には当人と家族双方に少なからぬ抵抗感があり、家族内で軋轢が生じているケースが見られることが明らかになった。初年度および第二年時に計画していた、文献調査、およびフィールドでの現地調査がほぼ予定通り遂行できた。文献調査では、関連分野の日・中・英語による文献リサーチを行うことができ、実績の概要で記した通りの成果を得た。またフィールド調査においても、当初の計画通り、中国における現地調査を遂行でき、社会保障の現状と問題点について、実績の概要で記した通りの成果を得ることができた。初年度に計画していた文献調査、およびフィールドでの予備的な調査をほぼ予定通り遂行できた。

文献調査では、欧米と日本における当該分野の先行研究が豊富に存在し、それらをほぼ体系的に収集し、リサーチを行うことができた。また中国に関するものについては、数は多くはないものの、やはり網羅的に集めて読み込むことができた。それによって、実績の概要で記したとおりの成果を得ることができた。フィールド調査に関しても、夏期に予定通り遂行することができ、そこでの聞き取りも順調に行えた。その結果、実績の概要で記したように、当初の計画通りの予備的な情報を得ることができた。今後の研究の推進方針は以下の通りである。第一に、成果の公開に向けて、理論面での深化を目指し、地域を横断した社会保障分野の研究について、文献リサーチを行う。これについては、平成25年10月に広州市の図書館および資料館にて行う。第二に、すでに遂行中であるフィールド調査を継続させ、問題点のより詳細な分析を行う。平成25年8月に、広州市近郊の農村部における現地調査を計画している。第三に、最終年度の成果公開のために、国内外の学会・シンポジウム、およびジャーナル等における発表を積極的に行う。具体的には、平成25年6月の日本文化人類学会(慶應大学)、同年8月の国際人類学研究大会(マンチェスター)にて、関連主題の報告を行う予定である。今後の研究の中心とするのも文献調査とフィールドワークであるが、初年度の成果を踏まえて、それらをさらに深化させ、より具体的で詳細な情報の収集に努める。また、研究の進展にあわせて、その成果の公開もより積極的に行う。具体的な推進法策は以下の通りである。第一に、広東省・広州市・番禺区の各行政レベルの檔案館(文書資料館)において、集中的に文献調査を行う。具体的には党機関誌と政策文書を閲覧・複写し、社会保障について政策面での情報を収集し、トップ・ダウンの政策が地方レベルにおいてどのように受容され、施行されようとしているのかを明らかにする。第二に、村落における社会保障についての現地調査を進める。具体的には、高齢者が暮らす世帯を訪問して聞き取りを行い、また医療・福祉施設を訪問して、利用者にインタビューを行う。これに加えて、社会保障の歴史的変遷についての情報を得るため、20世紀初頭から人民公社時代の医療・老人ケアや生活保障について年配者に聞き取りを行う。第三に、申請者がメンバーとなっている国立民族学博物館の機関研究「中国における家族・民族・国家ディスコースの生成と実態ーグローバルな視点から」(代表:韓敏)を中心的な場として、研究成果を公開する。次年度の研究費の使用計画は以下の通りである。旅費としては、8月に予定しているフィールド調査において、調査研究旅費として300,000円、10月に予定している資料収集旅費として100,000円、成果発表旅費として100,000円を使用する。また人件費・謝金としては、成果公開のための外国語論文の校閲費として50,000円を使用する。物品費としては、社会保障関連の書籍購入費として50,000円、資料整理と成果発表のためのノートパソコン購入費として800,000円、文具(ファイル、ノート、筆記用具)代として20,000円をそれぞれ使用する。
温度応答性培養表面からの細胞および細胞シートの脱着速度の加速化

1短時間で細胞を脱着させる温度応答性培養床表面の創製:温度応答性培養皿からの非侵襲的な細胞脱着は、培養皿表面に固定化した温度応答性高分子が低温処理にともない親水性化して、細胞接着分子との相互作用を減少させることを必要とするため、培養皿表面に固定化した温度応答性高分子への水の供給の制御は重要である。これまでに作成した温度応答性培養皿は市販のポリスチレン製細胞培養皿上に固定化していたが、ポリスチレンは疎水性を示し、水分子の供給という観点からは最適ではないと考えられる。今回、この点に着目し、微小孔(直径1μm以下)より水分子が容易に侵入できる多孔性膜上に温度応答性高分子をグラフトした。PIPAAmのグラフト量が同程度であ、直径を同一にした従来型の培養皿に比べ、細胞や細胞シートをより早くより完全に脱着させることに成功した。また脱着の加速化の程度は、細胞シートの場合により顕著であった。2サイトカインによる細胞脱着速度の制御:これまでの研究で、低温処理により細胞が温度応答性培養床表面から脱着するには、ATPを消費して発生する細胞骨格に起因する収縮力が必要であることが明らかになっている。種々の因子により細胞骨格の再組織化に関与する情報伝達系を刺激することができるが、これらのうち、ATP,dbcAMP、各種細胞成長因子、カルシウムイオノフォアを検討した。いずれを用いても顕著な加速化を達成する条件は得らなかった。3サポータを用いた脱着過程の短時間化:温度応答性培養皿から回収した細胞シートを組織工学的に応用することを目標として、欠陥のない細胞シートを回収し、別表面に移動して再接着する種々の条件を精緻化する過程で、条件の最適化により脱着に要する時間を十倍以上短縮することに成功した。これらの成果の一部についてはすでに論文発表した。残りについても今後発表していく予定である。(1)短時間で細胞を脱着させる温度応答性培養床表面の創製:温度応答性培養皿からの非侵襲的な細胞脱着は、培養皿表面に固定化した温度応答性高分子(PIPAAm)が低音処理にともない親水性化して、細胞接着分子との相互作用を減少させることを必要とするため、培養皿表面に固定化した温度応答性高分子への水の供給の制御は重要である。また脱着の加速化の速度は、細胞シートの場合により顕著であった。原子間力顕微鏡を用いた解析から電子線照射によるPIPAAmのグラフトにより、多孔性膜の微小孔はすべて保たれていること、表面のラフネスが減少することが分かった。(2)サイトカインによる細胞脱着速度の制御:これまでの研究で、低温処理により細胞が温度応答性培養床表面から脱着するには、ATPを消費して発生する細胞骨格に起因する収縮力が必要であることが明らかになっている。種々の因子により細胞骨格の再組織化に関与する情報伝達系を刺激することができるが、これらのうち、ATP、dbcAMP、各種細胞成長因子、カルシウムイオノフォアを検討した。

いずれを用いても顕著な加速化を達成する条件は得られていないが、現在、低温処理温度、低温処理時間、低温処理と因子による刺激の時間間隔に注目して実験が進行中である。1短時間で細胞を脱着させる温度応答性培養床表面の創製:温度応答性培養皿からの非侵襲的な細胞脱着は、培養皿表面に固定化した温度応答性高分子が低温処理にともない親水性化して、細胞接着分子との相互作用を減少させることを必要とするため、培養皿表面に固定化した温度応答性高分子への水の供給の制御は重要である。これまでに作成した温度応答性培養皿は市販のポリスチレン製細胞培養皿上に固定化していたが、ポリスチレンは疎水性を示し、水分子の供給という観点からは最適ではないと考えられる。今回、この点に着目し、微小孔(直径1μm以下)より水分子が容易に侵入できる多孔性膜上に温度応答性高分子をグラフトした。PIPAAmのグラフト量が同程度であ、直径を同一にした従来型の培養皿に比べ、細胞や細胞シートをより早くより完全に脱着させることに成功した。また脱着の加速化の程度は、細胞シートの場合により顕著であった。2サイトカインによる細胞脱着速度の制御:これまでの研究で、低温処理により細胞が温度応答性培養床表面から脱着するには、ATPを消費して発生する細胞骨格に起因する収縮力が必要であることが明らかになっている。種々の因子により細胞骨格の再組織化に関与する情報伝達系を刺激することができるが、これらのうち、ATP,dbcAMP、各種細胞成長因子、カルシウムイオノフォアを検討した。いずれを用いても顕著な加速化を達成する条件は得らなかった。3サポータを用いた脱着過程の短時間化:温度応答性培養皿から回収した細胞シートを組織工学的に応用することを目標として、欠陥のない細胞シートを回収し、別表面に移動して再接着する種々の条件を精緻化する過程で、条件の最適化により脱着に要する時間を十倍以上短縮することに成功した。これらの成果の一部についてはすでに論文発表した。残りについても今後発表していく予定である。
小児先天性疾患、ニーマンピックC病及びヒルシュスプリング病の発症機序の解析

ヒルシュスプラング病では、エンドセリンレセプターB遺伝子の点変異の結果、聴覚異常の症状を呈することが知られているが、その治療法は未だ確立されていない。そこで、そのノックアウトマウスの聴力を測定する為、聴性脳幹反応システムを確立した。また、マウス内耳から聴覚に特に重要なコルチ器を取り出し、器官培養するシステムを確立した。今後は、これらのシステムを用いて薬物のスクリーニングなど行っていく予定である。また研究代表者は、ヒルシュスプラング病の発症と深く関わるRETと悪性黒色腫の関連を探る為に、RETトランスジェニックマウス(242系)とヘアレスマウス(HRS/J)を交配させ、242系ヘアレスRETトランスジェニックマウス(242HL/RET-Tg mice)を新規に作製し、この242HL/RET-Tg miceを用いて紫外線照射により誘発される悪性黒色腫の機構を解析した。その結果、皮膚黒色症はシグナル伝達系に関与するc-Jun,p38などのリン酸化を抑制することにより、紫外線照射により誘発される悪性黒色腫に対して防御的に作用することが分かった(J Invest Dermatol. 2007)。Niemann-Pick type C(NPC)病では、NPC1遺伝子の点変異の結果、細胞の後期エンドソームにコレステロール及びスフィンゴ脂質等が異常蓄積する。NPC1タンパク質は細胞内でHMG-CoA還元酵素などを介して生合成されたコレステロール(内因性コレステロール)及び細胞外の低密度リポタンパク質(LDL)由来のコレステロール(外因性コレステロール)の両コレステロールの細胞内輸送を担うことが知られているが、両コレステロールがお互いの代謝経路について影響を及ぼしあうことについて不明な点が多い。研究代表者は、コレステロール生合成経路の特異的阻害剤であるロバスタチンを用いて内因性コレステロールの細胞内レベルを調節することにより、内因性コレステロールが外因性コレステロールの細胞内輸送効率を時間依存的に制御することが世界に先駆けて明らかにしてきた(J Biol Chem. 2006)。また研究代表者は、ヒルシュスプリング病の発症と深く関わるRETと悪性黒色腫の関連を探る為に、RETトランスジェニックマウス(242系)とヘアレスマウス(HRS/J)を交配させ、242系ヘアレスRETトランスジェニックマウス(242 HL/RET-Tg mice)を新規に作製し、この242 HL/RET-Tg miceを用いて紫外線照射により誘発される悪性黒色腫の機構を解析した。その結果、皮膚黒色症はシグナル伝達系に関与するc-Jun, p38などのリン酸化を抑制することにより、紫外線照射により誘発される悪性黒色腫に対して防御的に作用することが分かった(J Invest Dermatol. 2006)。
カルシウム感受性のあるミオシン分子のモータードメインの機能的発現の試み

粘菌フィザルム:ミオシンは通常型(ミオシンII)のもので、Ca^<2+>を結合する性質を有する。ミオシンのモーター活性そのものにはCa^<2+>を要求しないが、Ca^<2+>を結合すると可逆的に活性が阻害される。この様なカルシウム抑制を受けるミオシンは植物など原形質流動を行う細胞に広く存在する可能性が高く、その構造と機能に興味がもたれる。これらを明らかにする為には、機能を失わずにモーター・ドメインを発現する必要があり、本特定研究の12年度を含む全期間を通じ努力して来た。初期は同じ下等有核生物という理由で、メチロトローフ酵母の発現系を利用すべく、試みてきたがどうしても成功しなかった。本年度になり、バキュロウイルス・Sf-9発現系を試みてやっと発現化に成功した。モータードメイン(制御ドメインを含む)を構成する重鎖をSf-9細胞にバキュロウイルスをベクターとして導入すると、大量に蛋白質が発現された。しかし、これは不溶性であった。軽鎖cDNAを同時に導入してはじめて可溶性蛋白質として回収できた。この発現蛋白質をベクターよりもち込むHis-tagを利用し精製したところ、basal ATPass活性があり、アクチンより活性化された。従って機能的発現に成功したといえる。Ca^<2+>の作用をみたが、ATPase活性に20%程度の阻害がみられたが、この程度では不十分で、もっと長い重鎖を発現蛋白質として得る必要があると考えられた。
有限要素法の誤差解析の数学的理論

本年度(2003年度)では,有限要素法の誤差に関する基本的な問題について研究を行い,以下のような成果をあげた.(1)抽象的なHilbert空間,Banach空間において定義される線形方程式に,(非)線形compact項を付け加えた線形,あるは非線形問題を考える.そのような問題に対するGalerkin法の誤差解析が統一的な手法で扱えることを発見した.(2)「ダム問題」といわれる楕円型自由境界問題に対する「試行自由境界法」の厳密解への収束を,極小曲面の手法を使うことにより,数学的に厳密に証明した.(3)1次元有界区間上の2点境界値問題に対する区分2次有限要素法の剛性行列の逆行列の陽的公式を発見した.その公式を用いて,区分2次有限要素法の誤差について徹底的な解析を行った.その結果,主要項の係数関数の連続性や正値性が成り立たなくても,不連続点が有限要素の節点になってさえいたら,知られている誤差限界がすべて成り立つことがわかった.本年度(2003年度)では,有限要素法の誤差に関する基本的な問題について研究を行い,以下のような成果をあげた.(1)抽象的なHilbert空間,Banach空間において定義される線形方程式に,(非)線形compact項を付け加えた線形,あるは非線形問題を考える.そのような問題に対するGalerkin法の誤差解析が統一的な手法で扱えることを発見した.(2)「ダム問題」といわれる楕円型自由境界問題に対する「試行自由境界法」の厳密解への収束を,極小曲面の手法を使うことにより,数学的に厳密に証明した.(3)1次元有界区間上の2点境界値問題に対する区分2次有限要素法の剛性行列の逆行列の陽的公式を発見した.その公式を用いて,区分2次有限要素法の誤差について徹底的な解析を行った.その結果,主要項の係数関数の連続性や正値性が成り立たなくても,不連続点が有限要素の節点になってさえいたら,知られている誤差限界がすべて成り立つことがわかった.本年度は、有限要素法の誤差解析について、いくらかの研究を行った。まず、1次元2点境界値問題に対する区分的2次有限要素法について研究を行った。剛性行列の逆行列の陽的な公式を発見し、剛性行列の逆行列と元の問題のGreen関数との間にやはり密接な関係が成り立つこと(いわゆるYamamoto's principle)を確認した。それを使って、区分的2次有限要素解の精密な誤差解析を展開した。有限要素解の誤差は、各要素上での積分の誤差をすべて寄せ集めたものとして理解でき、誤差が初等的かつ直接的に評価できた。自由境界問題の典型例でもある「ダムの問題」の反復数値解法についても研究を行った。ダムの問題の新たな変分原理を発見し、その変分原理の最小化列が真の解に一様収束することを証明した。これを使って、ある汎関数の値を常に減少させるような反復数値スキームが常に真の解に一様収束することを示した。ただし、この理論的な結果と実用的な反復スキームとの関係については、さらに研究する必要があることがわかった。問題は、新たに発見された変分原理の第1変分がいまだに計算できていないことである。来年度はこの第1変分を計算し、それを使った反復スキームを作る事が目標である。本年度(2003年度)では,有限要素法の誤差に関する基本的な問題について研究を行い,以下のような成果をあげた.(1)抽象的なHilbert空間,Banach空間において定義される線形方程式に,(非)線形compact項を付け加えた線形,あるは非線形問題を考える.そのような問題に対するGalerkin法の誤差解析が統一的な手法で扱えることを発見した.(2)「ダム問題」といわれる楕円型自由境界問題に対する「試行自由境界法」の厳密解への収束を,極小曲面の手法を使うことにより,数学的に厳密に証明した.(3)1次元有界区間上の2点境界値問題に対する区分2次有限要素法の剛性行列の逆行列の陽的公式を発見した.その公式を用いて,区分2次有限要素法の誤差について徹底的な解析を行った.その結果,主要項の係数関数の連続性や正値性が成り立たなくても,不連続点が有限要素の節点になってさえいたら,知られている誤差限界がすべて成り立つことがわかった.
遷移金属触媒によるアジリジン類の異性化反応の開拓と高活性イソスターの合成への展開

研究課題、“遷移金属触媒によるアジリジン類の異性化反応の開拓と高活性イソスターの合成への展開",を遂行するため、この異性化反応が理論及び実用性の両面から系統的研究がなされてない未開拓領域であることをふまえ、以下の検討を加え,ほぼ所期の目的を達成した。1.アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要なアジリジン環の3位にアルキル基を持つ2-ビニール・アジリジン系化合物は非経験的分子軌道法(ab initio)により2,3-シス体と2,3-トランス体のどちらが安定かを検討した。。また計算では1位に置換基を持たない2,3-ジアルキル・アジリジン類は2,3-トランス体のほうがエネルギー的に安定である。しかし、アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要な1位に置換基を有する2-ビニール・アジリジン系化合物では全く反対であり、2,3-シス体の方が安定ということを明らかにした。2.アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要な3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物の2,3-シス体の方が2,3-トランス体よりエネルギー的に約1kcal/mol 2,3-シス体の方が安定であることを明らかにした。3.窒素をalkylsulfonylまたはarylsulfonyl基で保護したキラルな3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物を主として光学活性アミノ酸またはキラルな2,3-エポキシ・アルコールから合成した。4.今日の化学的手段では3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物の2,3-シス体または2,3-トランス体のうち2,3-シス体のみを一方的に得る事は困難であるので、副生した2,3-トランス体を2,3-シス体に変換することを検討した結果、パラジウム系の触媒存在下において、2,3-シス体および2,3-トランス体の混合物から2,3-シス体を選択的に合成することができることを明らかにした。5.ホモキラルな2,3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物より医薬品として重要なアルケン・イソスターの効率的合成ルートを開拓した。6.合成したアルケン・イソスターをペプチドに組み込み、活性の高いプソイドペプチドを合成することができた。。平成8年度の研究実績:我々は申請課題、“遷移金属触媒によるアジリジン類の異性化反応の開拓と高活性イソスターの合成への展開",を遂行するため、この異性化反応が理論及び実用性の両面から系統的研究がなされてない未開拓領域であることをふまえ、以下の検討を加え,ほぼ所期の目的を達成した。1.アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要なアジリジン環の3位にアルキル基を持つ2-ビニール・アジリジン系化合物を合成するのに先立ち、非経験的分子軌道法(ab initio)により2,3-トランス体の方が2,3-シス体よりも安定か否か、またそのエネルギー差はどの程度かを検討した。計算では予想通り確かに1位に置換基を持たない2,3-ジアルキル・アジリジン類は2,3-トランス体のほうがエネルギー的に安定である。

しかし、アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要な1位に置換基を有する3-アルキル-2-ビニル・アジリジン系化合物では全く反対の結果,即ち2,3-シス体の方が安定ということを明らかにした。2.アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要な3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物の2,3-シス体の方が2,3-トランス体よりエネルギー的に約1kcal/mol2,3-シス体の方が安定であることを明らかにした。3.2の結果を基礎にしてアルケン・イソスターを合成するのに必要である窒素をalkylsulfonylまたはarylsulfonyl基で保護したホモキラルな3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物を主として光学活性アミノ酸またはキラルな2,3-エポキシ・アルコールから合成した。購入した設備備品である電気水浴(一台)は、ホモキラルな3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物の合成において、溶媒の留去等に十分に活用した。4.今日の化学的手段では3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物の2,3-シス体または2,3-トランス体のうち2,3-シス体のみを一方的に得る事は困難であるので、副生した2,3-トランス体を2,3-シス体に変換することを検討した結果、パラジウム系の触媒存在下において、2,3-シス体および2,3-トランス体の混合物から2,3-シス体を選択的に合成することができることを明らかにした。5.ホモキラルな2,3-シス3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物より医薬品として重要なアルケン・イソスターの効率的合成ルートを開拓した。研究課題、"遷移金属触媒によるアジリジン類の異性化反応の開拓と高活性イソスターの合成への展開"を遂行するため、この異性化反応が理論及び実用性の両面から系統的研究がなされてない未開拓領域であることをふまえ、以下の検討を加え,ほぼ所期の目的を達成した。1.アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要なアジリジン環の3位にアルキル基を持つ2-ビニール・アジリジン系化合物は非経験的分子軌道法(ab initio)により2,3-シス体と2,3-トランス体のどちらが安定かを検討した。また計算では1位に置換基を持たない2,3-ジアルキル・アジリジン類は2,3-トランス体のほうがエネルギー的に安定である。しかし、アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要な1位に置換基を有する2-ビニール・アジリジン系化合物では全く反対であり、2,3-シス体の方が安定と言うことを明らかにした。2.アルケン・イソスターを選択的に合成するのに必要な3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物の2,3-シス体の方が2,3-トランス体よりエネルギー的に約1kcal/mol 2,3-シス体の方が安定であることを明らかにした。3.窒素をalkylsulfonylまたはarylsulfonyl基で保護したキラルな3-アルキル-2-ビニール・アジリジン系化合物を主として光学活性アミノ酸またはキラルな2,3-エポキシ・アルコールから合成した。
覚醒剤の立体構造と薬理作用の相関

フェニルエチルアミン(PEA)は生体内に存在する微量アミンであり,精神機能と関わりがあると考えられている。その化学構造や薬理作用は覚醒剤のものと類似している。これらの薬物は様々な薬理作用を発現するが,作用と立体構造の関係は不明である。著者らはすでに、これらの薬物は脊髄反射の系において,少量では下行性ノルアドレナリン神経の終末よりノルアドレナリンを放出させることにより、単シナプス反射(MSR)を増強し、高用量ではセロトニン受容体へ作用することによってMSRを抑制することを示している。本研究においては、ノルアドレナリン放出作用・セロトニンアゴニスト作用と立体構造との関係について実験した。PEAのフェニル基とアミノ基窒素が近い形で固定されていると考えることができるノミフェンシンおよびマジンドールは下行性神経からのノルアドレナリン放出により、MSRを増強した。さらにMSR増強作用と腺条体の〔^3H〕マジンドール結合阻害作用の間には良い相関があった。PEAのフェニル基とアミノ基窒素が遠い形で固定されている2-アミノテトラリン類はセロトニンアゴニスト作用によりMSRを抑制した。光学活性体についてはR体に活性があった。これらの結果から,PEAおよび覚醒剤のノルアドレナリン放出作用は、フェニル基とアミノ基が近い形のコンフォメーションの時に生じ、セロトニンアゴニスト作用は遠い形のコンフォメーションの時に生じることが示唆された。以上、単純な系であり定量的な実験が可能な脊髄反射を用いて得られた結果ではあるが、この解釈は運動量増加作用(脳でのノルアドレナリン放出による)および幻覚作用(脳でのセロトニン_2アゴニスト作用による)にもあてはまるものと考えられた。
微細ＭＯＳトランジスタにおけるＲＴＮ起因の特性ばらつきに関する研究

半導体製造プロセスの微細化にともない,集積回路の長期信頼性低下が問題視されている.本年度は,信頼性を考慮した回路設計を支援するべく,計算機による設計支援を可能とする要素技術を開発した.研究目的:トランジスタのスイッチング速度を経年劣化させるNegative bias temperature instability(NBTI)が集積回路の特性劣化を引き起こす要因として問題視されている.本年度の研究目的はフリップ・フロップ(FF)の故障確率が経時変化する様子をシミュレーションにより予測することである.昨年度は,static random access memory(SRAM)を対象としていた.今年度は,より複雑な回路においても,故障確率の経年変化が解析出来るよう,新たな手法を開発する.研究方法:建造物の信頼性評価のために開発されたSubset Simulation(SubSim)を拡張した,SubSim-ARの適用を検討する.説明のため,不良事象をF,建造物の設計パラメータをφで表す.設計変更が不良確率に与える影響を知るためには,色々なφに対してP(F|φ)を評価する必要があり,非効率的である.そこで,SubSim-ARが開発され,P(F|φ)のモンテカルロ近似を効率的に得ることが可能となった.今回は,設計パラメータを回路の年齢とみなす事で,SubSim-ARを歩留り解析へと応用する.研究成果:一般的な24トランジスタのDFFに対して,提案手法を使った場合と,独立に不良確率解析を行った場合とで,解析精度・時間を比較した.その結果,解析精度を殆ど損なうことなく,10倍程度の高速化が可能であることを明らかにした.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度はRTNを実シリコンで測定するために必要な回路試作を行った.RTNはトランジスタの閾値電圧が時間変化する現象のことであり,ゲート絶縁膜に存在する欠陥にキャリアが捕獲・放出されることで発生すると考えられている.微細なトランジスタではRTNが特性ばらつきの主要因の1つになると言われ,動的に変化する特性変動にロバストな回路設計が求められている. RTNを測定するためには,実際の回路に現れる端子電位を再現できる必要がある.試作回路ではパスゲートスイッチを使い,チップ外部から供給する電圧と被測定トランジスタ間の接続を切り替える機構を導入した.しかしスイッチを微小なリーク電流が流れるため,大規模な測定回路にスケールさせることが出来ない.そこで,リーク電流を回収する経路を追加し,測定に与える影響を低減させることで,数千個の被測定トランジスタを搭載したアレイの実現が可能になった.さらにRTNは時間変化する現象であるため,統計的に信頼できる測定結果を得るためには1全ての被測定トランジスタについて,バイアスが与えられる時間及び測定タイミングを正確に一致させる必要がある.このため,制御回路を変更し全ての動作をグローバルクロックに同期させることでタイミングのばらつきを最小限に抑える機構を導入した.上記コンセプトを採用した回路を180nm及び28nmのプロセスで試作した, 180nmプロセスで試作した回路は完成品が納品され,設計意図に沿った動作を確認出来ている.28nmで試作した回路については,未だ納品されていないが, 180nmで試作した回路とほぼ同様の機構を搭載しているため,当初想定していた結果が得られる予定である.ここで試作により実証した回路方式はプロセス開発時に, RTNやNBTIの影響を高速に測定し,トランジスタモデルを導出するために活用できる.微細トランジスタの特性劣化を実シリコンで測定する回路を試作・測定し,約4千個のトランジスタにおける測定から,NBTI劣化ばらつきがチャネル面積に反比例して増大することを明らかにした.本成果は欧州の固体電子デバイスに関する国際会議(ESSDERC)にて発表し,現在は論文誌への投稿のための準備を進めている.次にRTNが実際の回路に及ぼす影響を解析するツールの開発に取り組み,SRAMの不良確率がRTNによってどの程度悪化するのか解析した.不良確率計算はモンテカルロ法を利用した積分計算に帰着されるが,非常に小さな値を持つ積分をモンテカルロ法で高精度に評価することは困難であり,重点的サンプリングが広く用いられている.しかし,RTNはゲートバイアス条件によって,その特性が大きく変化してしまうため,様々な条件下で複数の解析を行う必要があり,不良確率解析の更なる高速化が必要であった.新規に開発した手法では,機械学習を使って良品・不良品判定を一部肩代わりさせることで,更なる高速化を達成した.シミュレーション実験の結果,15.6倍の高速化を達成し,同時に,RTNが不良確率を最大で25%程度変化させうることを発見した.当該成果は欧州で開催される集積回路の設計自動化及びテストに関する国際会議(DATE)にて発表した.半導体製造プロセスの微細化にともない,集積回路の長期信頼性低下が問題視されている.本年度は,信頼性を考慮した回路設計を支援するべく,計算機による設計支援を可能とする要素技術を開発した.研究目的:トランジスタのスイッチング速度を経年劣化させるNegative bias temperature instability(NBTI)が集積回路の特性劣化を引き起こす要因として問題視されている.本年度の研究目的はフリップ・フロップ(FF)の故障確率が経時変化する様子をシミュレーションにより予測することである.昨年度は,static random access memory(SRAM)を対象としていた.今年度は,より複雑な回路においても,故障確率の経年変化が解析出来るよう,新たな手法を開発する.研究方法:建造物の信頼性評価のために開発されたSubset Simulation(SubSim)を拡張した,SubSim-ARの適用を検討する.説明のため,不良事象をF,建造物の設計パラメータをφで表す.設計変更が不良確率に与える影響を知るためには,色々なφに対してP(F|φ)を評価する必要があり,非効率的である.