hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
熱活性領域におけるスピントルク磁化ダイナミクスの理論的研究

本研究はナノ強磁性多層膜においてスピントルクと熱揺らぎの競合によって生じる磁化ダイナミクスの理論を確立することを目指して行った。磁化の運動方程式を解くことで確率的な磁化反転公式を導出した。これはナノ強磁性体の熱擾乱耐性の定量的評価手法の確立に大きく貢献するものである。またスピントルク発振やマイクロ波アシスト磁化反転といった別の物理現象への応用が可能であることも示した。当該年度は面内磁化膜におけるスピントルク磁化反転の反転レイトをフォッカー・プランク方程式に基づいて理論的に導出した。不揮発性磁気メモリ(Magnetic Random Access Memory: MRAM)に代表されるスピントロニクス・デバイスの実現に向け、素子の熱耐性を定量的に評価する手法を確立することは必須の課題である。MRAMの熱耐性は熱活性領域におけるスピントルク磁化反転の反転確率を測定し、それを理論解析することで評価できる。反転確率(もしくは反転確率の時間発展を決める反転レイト)に関する従来の理論はMRAMに流す電流が極めて小さいことを仮定していたが、実際の実験では短時間で効率的に反転確率を得るため比較的大きな電流を流していた。このような電流領域では従来の理論が適用できないため、幅広い電流領域に適用可能な理論の確立が求められていた。またスピントルク磁化反転は非保存力による反転という基礎物理の面からも重要な課題である。本年度は研究計画に沿い、まずランジュバン方程式の解から面内磁化膜の磁化が等エネルギー面上での歳差運動を繰り返しながら反転することを明らかにした。この結果に基づき、フォッカー・プランク方程式を等エネルギー面上で平均化することでフォッカー・プランク方程式の次元を1次元にまで落とし、反転レイトの解を求めることに成功した。そして低電流極限では従来の理論通り、反転レイトは対数スケールで電流に比例するが、高電流領域では非線形な依存性を示すことを明らかにした。またこの反転レイトの解を用いて反転確率の時間発展を計算し、低電流領域で磁化反転を起こすためには室温において電流パルス幅を1マイクロ秒以上印加しなければいけないことを明らかにした。これらの成果をPhysical Review B誌等から発表し、また日本物理学会、アメリカ磁気学会においても成果発表を行った。本年度は等エネルギー面上で平均化されたLandau-Lifsthiz-Gilbert(LLG)方程式に基づいて磁化反転や自励発振などの磁化ダイナミクスの理論を構築した。不揮発性磁気メモリ(Magnetic Random Access Memory: MRAM)やスピントルク発振器(Spin Torque Oscillator: STO)の実現に向けてナノスケールの強磁性体における磁化ダイナミクスの理解が必要となっている。昨年度は熱揺らぎによるランダムな運動が無視できない熱活性領域における磁化ダイナミクスの理論を構築した。LLG方程式は非線形ベクトル方程式であり、通常は解くのが極めて難しいが、熱活性領域では磁化の運動はほぼ等エネルギー面上に限られており、磁化反転は弱い摂動とみなすことができる。この特徴から、等エネルギー面上でLLG方程式を平均化することが許され、解法が著しく簡単になる。本年度はさらに、ダイナミック領域(熱揺らぎが相対的に小さい系)においても、例えばSTOのように外力(スピントルク)と摩擦(ダンピング)が釣り合っている系では磁化の運動が等エネルギー面上にほぼ限られていることに着目し、昨年度の成果をダイナミック領域まで拡張することに成功した。これにより磁化反転だけでなく、自励発振における入力電流と発振周波数、発振線幅の定量的な解析が出来るようになった。これらの成果をPhysical Review B誌等から発表し、また日本物理学会、応用物理学会においても成果発表を行った。本研究はナノ強磁性多層膜におけるスピントルクと熱揺らぎの競合によって生じる磁化ダイナミクスの理論構築を目指して開始した。近年の微細加工技術の進展に伴い、ナノスケールでの電化・スピン伝導が観測できるようになったことで、その基礎物理および産業応用への関心が高まっている。特にナノ強磁性多層膜では電子のスピンに依存した伝導特性に起因する磁気抵抗効果やスピントルク効果が実験で観測され、またそれを利用した磁気記録素子デバイスの実用化も始まっている。一方でナノスケールの物質では熱揺らぎの効果が無視できなくなり、磁性体の磁化のランダムな反転の原因となっていた。本研究ではこの熱揺らぎとスピントルクの競合によって生じる磁化ダイナミクスの理論を構築し、熱活性領域における磁化の反転確率など実験を定量的に評価できる手法の確立を目標とした。このような研究を行うことはナノスケールでの物理現象の解明という意義を持つとともに、磁性デバイスの実用化に向けて素子の性能を精密に評価する技術を確立するという重要性がある。研究初年度は熱活性領域における磁化の反転確率の理論公式を等エネルギー面上で平均化された磁化の運動方程式とFokker-Planck方程式から導出することに成功すると共に、先行研究の適用限界を明らかにした。また、ここで確立した理論がナノ強磁性体のスピントルク磁化発振やマイクロ波アシスト磁化反転といった別の物理現象の解析にも有用であることを示した。次年度は引き続き磁化反転の確率公式の性質を調べるとともに、スピントルク磁化発振の熱揺らぎに起因する線幅の定量的評価、マイクロ波アシスト磁化反転の反転条件の解明を行った。

また最終年度には等エネルギー面上で平均化された磁化の運動方程式を用いてスピントルク磁化発振の発振条件の導出と、磁化を常に共鳴状態におくことで効率化したマイクロ波アシスト磁化反転の理論を構築した。本研究はナノ強磁性多層膜においてスピントルクと熱揺らぎの競合によって生じる磁化ダイナミクスの理論を確立することを目指して行った。磁化の運動方程式を解くことで確率的な磁化反転公式を導出した。これはナノ強磁性体の熱擾乱耐性の定量的評価手法の確立に大きく貢献するものである。またスピントルク発振やマイクロ波アシスト磁化反転といった別の物理現象への応用が可能であることも示した。当該研究に関して査読付き国際誌から4本の論文が発表され、また学会で研究成果発表を行うことが出来たため。磁性新年度も研究計画に基づき磁化ダイナミクスの解析を行っていく。昨年度の研究により、本研究内容は当初予定していた強磁性多層膜の熱活性領域におけるスピントルク磁化ダイナミクスに限らず、同一系の自励発振や、強磁性/非磁性ヘテロ構造におけるスピントルク磁化ダイナミクス、またマイクロ波アシスト磁化反転の系にも応用可能であることが分かってきたので、より広い枠組みで統一的な磁化ダイナミクスの理論を創ることを目指す。また実験との比較も積極的に行っていきたい。当該研究に対しPhysical Review B誌掲載の論文を始めとして合計3本の論文(いずれも国際誌、査読付き)が本年度発表され、またアメリカ磁気学会および秋季・春季日本物理学会でも成果発表を行うことが出来たため。新年度も研究計画に基づき、磁化反転確率など実験と比較可能な物理量の理論解の導出を行っていく予定である。また最近になり、この課題で発展させている理論が熱活性領域のスピントルク磁化反転に限らず、自励発振など、スピントロニクスで関連する別の物理現象にの解析にも役に立つことが分かってきたので、当初の研究計画を遂行しつつ、更に広い枠組みで分野の発展に寄与できる理論の確立を行っていきたい。
β-エスシン濃度変化法を用いたオカダ酸による平滑筋収縮抑制機序の解明

脊椎動物平滑筋細胞内のどのような物質がオカダ酸による平滑筋収縮抑制を惹起するかを決定する事を目的として、モルモット盲腸紐・門脈縦走筋の筋条片(長さ2.5mm、幅80μm)に種々のスキンド処理を施した標本において、1μM以下の低濃度のオカダ酸が、Caイオン活性化張力を抑制するか検討を行った。α-毒素又は10-300μMのβ-エスシンによって細胞膜を破壊した標本では、程度の差はあるが、100-1000nMのオカダ酸による収縮抑制効果が観察された。オカダ酸の収縮増強効果は、α毒素処理標本では1μM以上でないと発現しなかった。β-エスシン処理標本では、βエスシン処理濃度の関係なく、。収縮抑制効果と同程度のオカダ酸濃度でこのオカダ酸による収縮増強効果が発現した。以上の結果は、β-エスシン処理筋では、オカダ酸による収縮抑制効果がほぼ同濃度で発現する収縮増強効果に隠れてしまうため、みかけ上収縮抑制効果がみられにくいことを示す。一方、サポニン処理によって作成したスキンド標本に対しては、従来の報告と同様にオカダはただ収縮増強効果のみもつことが確認された。このオカダ酸による収縮抑制効果が発現した標本のうち、β-エスシン処理標本ではスキンド処理時に分子量約100kDaの分子まで細胞から漏出した。この結果は、オカダ酸収縮抑制効果を消失させるには、分子量が100kDa以上か、又は細胞内構造蛋白質に強く結合している分子の漏出が必要であることを示唆する。
幹細胞ニッチのmTORシグナルによる造血機能制御：白血病治療展開への基礎研究

骨形成を担う骨芽細胞は骨恒常性維持に必須である。また骨芽細胞は、ニッチ細胞として造血幹細胞や血液細胞の機能調節にも関与することが知られているが、その分子機構についは明確になっていない。これまでに研究により、骨芽細胞特異的なMechanistic target of rapamycin complex-1(mTORC1)活性化マウスを用いた解析から、骨芽細胞のmTORシグナルが「造血幹細胞の自己複製能、同幹細胞からの細胞分化」あるいは「分化した血液細胞の機能」の調節に関与していることを明らかにした。さらにin vitro解析から、mTORC1下流に存在し、血液細胞の機能調節に関わる骨芽細胞由来液性因子の同定に成功した。本年度は、病態生理学的条件下におけるニッチ細胞のmTORC1活性の重要性を明らかとするため、骨芽細胞特異的mTORC1活性化マウスを用いて、白血病モデルマウスを作製し、白血病病態の評価を行った。その結果、mTORC1不活性化白血病モデルマウスでは、野生型白血病モデルマウスと比較して、生存率の著明な短縮が確認され、骨髄における白血病細胞の増加が確認された。さらにmTORC1不活性化白血病モデルマウスで認められた表現型に、前年度に同定したmTORC1下流の骨芽細胞由来液性因子が関与するかどうかを明らかにするために、液性因子の受容体をノックダウンした白血病細胞を用いてmTORC1不活性化白血病モデルマウスを作製した。その結果、mTORC1不活性化白血病モデルマウスで認められる白血病の進展が著明に抑制された。以上の結果から、骨芽細胞のmTORC1シグナルは通常造血とともに白血病の進展にも重要な役割を果たす可能性が示唆された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。そこで本研究では、造血幹細胞や血液細胞機能における「ニッチ細胞のmTORC1活性」の重要性をin vivoで明らかとすることを目的として、骨芽細胞のMechanistic target of rapamycin complex1(mTORC1)シグナルが活性化あるいは不活性化された遺伝子改変マウスを作製し、フローサイトメトリーを用いた表面抗原解析による造血幹細胞および各血液細胞の機能解析を行った。Col1a1-Creマウスを用いて、骨芽細胞特異的mTORC1活性化マウス(Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)および不活性化マウス(Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)を作製し、造血機能解析を行った。その結果、骨芽細胞特異的mTORC1不活性化マウスでは、解析したいずれの細胞種にも変動は認められなかった。一方、骨芽細胞特異的mTORC1活性化マウスでは、脾臓の肥大化、B細胞の減少、ミエロイド細胞の増加、および造血幹細胞の増加が認められた。以上の結果は、ニッチ細胞(骨芽細胞)のmTORシグナルが、「造血幹細胞の自己複製能、同幹細胞からの細胞分化」、あるいは「分化した血液細胞の機能」の調節に関与していることを示しており、ニッチ細胞側のmTORシグナル異常が、造血幹細胞および血液細胞の機能異常を引き起こす可能性を示す結果である。これまで造血幹細胞および血液細胞におけるmTORC1シグナルの重要性は明らかになっていた。しかしながら、本研究により、造血幹細胞および血液細胞の機能調節に関わるニッチ細胞のmTORC1シグナルの重要性を明らかにできた点は「進展」と認められる。一方で、骨芽細胞以外のニッチ細胞のmTORC1シグナルの重要性を解明できておらず、今後の詳細な解析が必要である。初年度は、骨芽細胞特異的なMechanistic target of rapamycin(mTOR)活性化マウスを用いた解析から、骨芽細胞のmTORシグナルが「造血幹細胞の自己複製能、同幹細胞からの細胞分化」あるいは「分化した血液細胞の機能」の調節に関与していることを明らかにした。本年度は、骨細胞におけるmTORシグナルの重要性を明らかにするため、骨細胞特異的mTOR活性化マウス(Dmp1-Cre;Tsc1fl/flマウス)を作製し、造血機能解析を行った。その結果、骨細胞特異的mTOR活性化マウスでは、著明な造血異常(造血幹細胞、ミエロイド細胞などの変動)は認められなかった。さらに、本年度は「ニッチ細胞側のmTORC1活性」の重要性をin vitroで明らかとするため、血液系細胞とニッチ細胞との共培養実験を行い、両細胞の細胞間連関に関与する因子の探索を行った。網羅的な分泌因子の探索研究により、いくつかの候補因子の同定に成功した。現在は、その候補因子の中から、ニッチ細胞のmTOR下流に存在し、血液細胞の機能調節に関わる責任因子の同定を行っている。今後は、病態生理学的条件下における「ニッチ細胞のmTORC1活性」の重要性を明らかとするため、各mTORC1活性化・不活性化マウスを用いて、白血病モデルマウスを作製し、白血病病態の評価を行う予定である。本年度は、骨芽細胞以外のニッチ細胞のmTORC

1シグナルの重要性をin vivoで明らかにすることができた。さらに、ニッチ細胞と血液系細胞の細胞間連関に重要な因子の絞り込みにも成功しており、「進展」と認められる。骨形成を担う骨芽細胞は骨恒常性維持に必須である。また骨芽細胞は、ニッチ細胞として造血幹細胞や血液細胞の機能調節にも関与することが知られているが、その分子機構についは明確になっていない。これまでに研究により、骨芽細胞特異的なMechanistic target of rapamycin complex-1(mTORC1)活性化マウスを用いた解析から、骨芽細胞のmTORシグナルが「造血幹細胞の自己複製能、同幹細胞からの細胞分化」あるいは「分化した血液細胞の機能」の調節に関与していることを明らかにした。さらにin vitro解析から、mTORC1下流に存在し、血液細胞の機能調節に関わる骨芽細胞由来液性因子の同定に成功した。本年度は、病態生理学的条件下におけるニッチ細胞のmTORC1活性の重要性を明らかとするため、骨芽細胞特異的mTORC1活性化マウスを用いて、白血病モデルマウスを作製し、白血病病態の評価を行った。その結果、mTORC1不活性化白血病モデルマウスでは、野生型白血病モデルマウスと比較して、生存率の著明な短縮が確認され、骨髄における白血病細胞の増加が確認された。さらにmTORC1不活性化白血病モデルマウスで認められた表現型に、前年度に同定したmTORC1下流の骨芽細胞由来液性因子が関与するかどうかを明らかにするために、液性因子の受容体をノックダウンした白血病細胞を用いてmTORC1不活性化白血病モデルマウスを作製した。その結果、mTORC1不活性化白血病モデルマウスで認められる白血病の進展が著明に抑制された。以上の結果から、骨芽細胞のmTORC1シグナルは通常造血とともに白血病の進展にも重要な役割を果たす可能性が示唆された。骨芽細胞以外のニッチ細胞におけるmTORC1シグナルの重要性を、細胞特異的遺伝子欠損マウスを作製し、解析を進めていく。さらに、生理学的条件下での解析だけではなく、病態生理学的条件下における役割を検討するため、ニッチ細胞特異的mTORC1活性化・不活性化マウスを用いて、急性骨髄性白血病モデルを作製し、白血病病態の評価を行う。さらに、「ニッチ細胞側のmTORC1活性」の重要性をin vitroで明らかとするため、造血幹細胞や血液細胞とニッチ細胞との共培養実験を行い、FACSによる造血幹細胞の機能解析を行う。現在、ニッチ細胞と血液系細胞の細胞間連関に関わる候補因子の中から、ニッチ細胞側のmTOR下流に存在し、血液細胞の機能調節に関わる責任因子の同定を行っている。今後、白血病の発症における「ニッチ細胞のmTORC1活性」の重要性を明らかとするため、各mTORC1活性化・不活性化マウスを用いて、急性骨髄性白血病モデルマウスを作製し、白血病病態の評価を行う。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
歯周病原細菌によるDC-SIGNを介したクロスプライミング誘導機構の解明

Porphyromonas gingivalis (P. g)による樹状細胞(DC)を介した細胞傷害性CD8+T細胞の誘導(クロスプライミング)機構について検討した。その結果、DCをP. gで刺激するとCD86発現が亢進されると共に、クロスプレゼンテーション誘導が増強された。対して、fimbriaeはクロスプレゼンテーションを抑制させたことから、クロスプライミングを回避する可能性が示唆された。慢性歯周炎は歯周病原性細菌Porphyromonas gingivalis (P. g)を中心とした感染症であり、慢性炎症による歯周組織の破壊が歯を喪失する主要な原因であるが、歯周炎が慢性化に至るメカニズムは不明な点が多い。上皮細胞内に侵入した病原体の排除は、抗原提示細胞である樹状細胞(dendritic cell, DC)によるMHCクラスIを介した細胞傷害性CD8+ T細胞(cytotoxic T lymphocyte, CTL)の誘導(クロスプライミング)が必要である。慢性歯周炎患者の歯周組織には、多くのCD8+T細胞の浸潤が観察され成熟化したDCが歯肉粘膜固有層に遊走することから、P. gに対するクロスプライミング誘導メカニズムが存在する可能性が示唆される。本研究では、P. gによるDCを介したCTL誘導(クロスプライミング)機構について検討した。C57BL/6野生型マウスにP. g加熱死菌全菌体を投与し、その12時間後における脾臓DC上の共刺激分子CD86発現について測定した。その結果、P. gの投与によりDCのCD86発現は亢進されることが示された。さらに、in vitroにおいて骨髄細胞由来DC (BMDC)をP. gで12時間刺激すると、CD86発現は著明に亢進された。次に、P. gによるDCにおけるクロスプレゼンテーション誘導作用について検討した。その結果、BMDCをP. gで刺激すると、クロスプレゼンテーション誘導が増強された。他方、感染した上皮細胞から放出されるIL-33は、CTLの分化誘導を促進させることが明らかにされている。そこで、ヒト歯肉上皮細胞をP. gで刺激した結果、IL-33 mRNA発現が著明に亢進されることを見出した。これらの免疫応答は合目的的にP. gによる慢性炎症の原因になることが想定され、今後の検討課題といえる。成人性歯周炎は、歯周病関連細菌Porphyromonas gingivalisによる慢性感染症である。本菌は、歯肉上皮細胞に侵入することにより歯周病の病態形成に関わることが示唆されている。細胞内に侵入した細菌を排除するには、細胞傷害性CD8+T細胞(CTL)の誘導が必要である。近年、感染した上皮細胞からIL-33, IL-25 (別名IL-17E)およびthymic stromal lymphopoietin (TSLP)などのサイトカインが放出されることにより、CTLの分化誘導が促進されることが明らかにされている。そこで、P. gingivalisにより上皮細胞からIL-33, IL-25およびTSLPが誘導される可能性について検討した。全菌体をヒト歯肉上皮細胞に刺激した結果、IL-33, IL-25およびTSLP mRNA発現が著明に誘導されたことから、IL-33誘導機構について詳細に検討した。IL-33誘導作用に関わる成分について、全菌体、培養上清ならびに同菌を構成する成分である線毛、リポタンパク質ないしリポポリサッカライド(LPS)に分類し、それぞれを細胞に刺激した結果、全菌体と培養上清の刺激によりIL-33発現が著明に亢進されたのに対して、線毛、リポ多糖およびLPSの刺激による同誘導作用はみられなかった。次に、同誘導作用は本菌から生産されるシステインプロテアーゼであるジンジパインが関わる可能性について検討した。その結果、全菌体による歯肉上皮細胞からのIL-33誘導作用は、ジンジパイン阻害剤を処理した細胞では完全に消失したことから、ジンジパインが上皮細胞からのIL-33誘導に関わることが明らかとなった。これらの研究成果からP. gingivalisにより上皮細胞から生産されたIL-33が、樹状細胞を介したクロスプライミング誘導を増強させる可能性が示唆される。平成23年度の研究計画に基づき実施した結果、以下の研究成果を得た。マウス樹状細胞(DC)をP. gingivalis全菌体で刺激すると、モデル抗原である卵白アルブミンによりDCに誘導されるMHCクラスI-OVAペプチド複合体の発現(クロスプレゼンテーション反応)が増強することを見出した。加えて、同DCのCD40およびCD86発現が著明に上昇していた。効率的なクロスプライミングの誘導には、これら2つのシグナルが必要であり、P. gingivalisによりクロスプライミングが誘導されることが示唆された。さらに当初の計画では予測されなかった以下の研究成果を得ることが出来た。

歯周組織にP. gingivalisが侵入する際、歯肉上皮細胞は物理的バリアとして機能するだけではなく、同菌の刺激に応答することにより感染防御に関わる可能性について検討した。ヒト歯肉上皮細胞を全菌体で刺激した際に誘導されるサイトカインについて検討した結果、Th2応答を誘導するIL-33, IL-25およびTSLPが強力に誘導されることを見出した。これらのサイトカインはクロスプライミングの誘導を増強させることが注目されていることから、上皮細胞と樹状細胞間のクロストークが歯周炎における免疫賦活に重要であると考えられる。P. gingivalisによるIL-33誘導作用が同菌より生産されるプロテアーゼであるジンジパインにより担われることについて、ジンジパインを欠損するP. gingivalis株(既に長崎大学大学院歯学研究科、中山博士より分与を受けている)を用いて詳細な検討を行う。また、同作用が上皮細胞におけるジンジパインのレセプターと目されるprotease-activated receptor 2 (PAR2)を介する可能性について、シグナル伝達阻害剤を用いた解析を行う。加えてPAR2を介したシグナル伝達機構について、RNAi法を用いた実験を行う。ヒト歯肉上皮細胞にPAR2 siRNAを処理すると、PAR2が特異的にノックダウンされることを既に確認している。以上の研究手法を駆使し、今後の研究を一層推進させる予定である。次年度使用額は、今年度の研究が効率的に推進したことにより発生した未使用額であり、平成24年度請求額とあわせ、次年度に計画している研究の遂行に使用する予定である。
安定ホモトピー圏と形式群のモジュライ

前年度に引き続き、複素ボルディズム函手および形式群を用いた安定ホモトピー圏の代数化についての研究を行った。安定ホモトピー圏は複素ボルディズム函手を通して形式群のモジュライ空間上の層の圏と密接な関係にある。この関係を通して形式群のモジュライ空間の構造が安定ホモトピー圏の構造に関して非常に強い代数的制限を課していることが知られている。また、安定ホモトピー圏をMorava K-理論で局所化した圏は形式群を通して整数論の局所理論と深い関係にあることが知られている。Honda group lawと呼ばれる基本的な形式群の自己同型群はMorava stabilizer groupと呼ばれ、Morava E-理論の乗法的な一次作用素のなす群として現れる。この群のコホモロジーはMorava K-理論により局所化された安定ホモトピー圏の最も基本的な不変量である。今年度は前年度に得られた結果の応用として、異なる形式群の高さに対応するMorava E-理論の間についての比較定理を得た。これは高さ(n+1)のMorava E-cohomologyの係数環上の加群の構造と一次作用素の作用の様子から高さnのMorava E-理論の係数環上の加群の構造と一次作用素の作用の様子が得られることを主張している。また、Morava K-理論K(n)に関するBousfield局所化L_<K(n)>Xのホモトピー群に収束するスペクトル系列とL_<K(n)>L_<K(n+1)>Xのホモトピー群に収束するスペクトル系列の間に射を構成し、E_<2^->項における射をMorava stabilizer groupのコホモロジーの間のある種のinflation mapとして記述した。また、Rognesにより定式化されたstrictly commutative ring spectrumの間のガロア理論を用いて、これまでに構成した一般化されたChern指標の性質について研究し、そのE_<∞^->構造や新しい記述についての結果を得た。複素ボルディズム函手および形式群を用いて、安定ホモトピー圏の代数化について研究を行った。複素ボルディズム函手は安定ホモトピー圏から形式群のモジュライ空間上の層の圏、あるいはその導来圏への函手とみなすことができる。このとき、形式群のモジュライ空間の構造が安定ホモトピー圏に強い代数的制限を課しており、また、局所化された安定ホモトピー圏は形式群を通してlocal number theoryと深い関係にあることが知られている。Honda group lawと呼ばれる基本的な形式群の自己同型群はMorava stabilizer groupと呼ばれ、その群のコホモロジーはMorava K-理論により局所化された安定ホモトピー圏の最も基本的な不変量である。これまでに異なる高さのMorava stabilizer groupのコホモロジーの間の準同型を構成し、安定ホモトピー圏に関するchromatic splitting conjectureとの関係について研究した。特に、chromatic splitting conjectureの弱い形はこの準同型が分裂単射であることを導くが、実際、この準同型が1次のコホモロジーにおいて単射であることを示した。また、古典的なChern指標を高さ1の形式群に対応する一般コホモロジー論、すなわち、K-理論から高さ0の形式群に対応する一般コホモロジー論、すなわち、Q-係数コホモロジーへの乗法的な自然変換ととらえ、これを高さがπの形式群に対応する一般コホモロジー論から高さが(n+1)の形式群に対応する一般コホモロジー論への乗法的な自然変換に一般化した。さらに、この一般化されたChern指標が安定および非安定コホモロジー作用素と可換であることを圏論的に定式化し、高さnのコホモロジー理論と(非)安定コホモロジー作用素の情報が高さ(n+1)のコホモロジー理論と(非)安定コホモロジー作用素の情報から得られることを示した。

また、Rognesにより定式化されたstrictly commutative ring spectrumの間のガロア理論を用いて、これまでに構成した一般化されたChern指標の性質について研究し、そのE_<∞^->構造や新しい記述についての結果を得た。
高齢糖尿病患者のアクセプタビリティを考慮した生活習慣改善の橋渡し研究

【研究活動】高齢糖尿病患者者は、重篤な合併症を併発する頻度が高く、医療依存度の高い生活を送る。さらに加齢現象による認知機能低下やサルコぺニアが加わり、自己管理の困難さから疾病負荷(Disease Burden)が極めて高い。米国糖尿病学会(ADA)による「糖尿病のスタンダード・メディカル・ケア2018年版」の専門策定委員であるアラバマ大学医学部アンドレア・シェリントン准教授は、糖尿病医療の標準化を人々の生活にいかにつなげるか、糖尿病医療のアクセプタビリティリサーチを実践している。そこで、2018年8月、アラバマ大学医学部予防医学部門で、シェリントン准教授の指導のもと、高齢糖尿病患者のアクセプタビリティ活動を視察し、Bio Clinica誌に論文を出し報告した。【高齢糖尿病患者のアクセプタビリティを考慮した介入】2019年米国糖尿病学会では米国において糖尿病をもつ成人の25%が慢性腎臓病(CKD)を併発していると報告された。慢性腎臓病から、高血圧・脳血管障害・心不全を起こす患者も多く、糖尿病と慢性腎臓病の疾病管理は重要課題である。NIH(国立公衆衛生研究所)は、高齢糖尿病患者が共通して抱える問題(ADL低下・認知機能低下・経済的負担など)に対応し、医学的根拠と実施可能性の首尾一貫性を高めるために、研究拠点施設を設置し先駆的研究を行っている。【わが国の高齢者糖尿病医療への転換】研究分担者:古家・北田により、糖尿病腎症重症化予防を地域医療機関や行政を巻き込んで実施している「糖尿病予防教室」にアクセプタビリティリサーチを組み込むことで調整中である。対象者は、年々高齢化しており、講義形式の方法では効果が低く、有効性・安全性・満足度の高い方法を検討中である。高齢者の慢性腎臓病患者は、運動により転倒や骨折のリスクがあり安全性について特に考慮して進めている。【平成30年度目標への到達度】平成30年度の研究目標は、高齢者糖尿病患者のアクセプタビリティに関する海外視察を通じて、日本の少子高齢化社会や疾病構造に合わせた介入プログラムの作成であった。高齢者の糖尿病治療(The Japanese Elderly Intervention Trial)報告が2015年に出され、動脈硬化性疾患や認知機能低下の危険因子について提言があった。高齢糖尿病患者が共通して抱える問題として、認知機能低下とサルコペニアがあり、これらの病態の進行阻止を図るための食事(塩分や蛋白質・運動についても本研究に取り入れるように進めている。アクセプタビリティリサーチは、対象の属性によって、問題状況や選好が異なるため、対象者の属性や身体状況について、倫理的配慮をもって調査する準備をしている。【関連する診療ガイドランをもとに対象者の焦点化】高齢糖尿病患者は、多様な病態であり、『高齢者糖尿病診療ガイドライン2017』『サルコペニア診療ガイドライン2017』『認知症疾患診療ガイドライン2017』をもとに、介入集団(研究分担者:古家らによる地域医療機関のコホート集団)の特性を把握し、介入の方向性を検討している。高齢糖尿病患者は、運動や食事によって、日常生活行動の自立が期待できる。本研究介入では、高齢糖尿病患者で、慢性腎臓病(重症度:GFR5930の中等度低下)を主たる対象にする。【わかりやすく楽しい介入の検討】高齢糖尿病患者は、従来の生活に基づくやり方(頑固さ)があり、新しい生活習慣改善を取り入れることが困難な場合が多い。したがって、講義形式を控え、〝日常生活場面におこる加齢現象′′をテーマにした演劇(ドラマ)を提供する。このドラマに関するシナリオ作成に研究班として活動している。【臨床介入調査の実施】対象:研究分担者がこれまで糖尿病性腎症重症化予防として、地域の医療機関や行政機関とともに研究コホートとしてきた高齢糖尿病患者、方法:1年間に3か月事4回のオンゴーイング介入)、ドラマ形式にした高齢糖尿病患者の生活習慣改善、結果:HbA1cやGFRなどの臨床指標、日常生活行動に関する自記式アンケート調査、参加者の意見、考察:本プログラム参加者の属性および参加者の身体活動の変化、満足度に関する分析【安全性と有効性の検討】高齢糖尿病患者は、加齢現象や高血糖状態が加わることで、腎機能低下になるスピードが速くなり、改善することは見込めない。また、慢性腎臓病は、下痢や薬物により急性腎不全(AKD)になることもある。糖尿病腎症の自己管理により、おいて、症状マネジメントは基本的なものであり、安全性を高めるうえで、ドラマ形式にわかりやすく示さなければならない。また、『シニアに向けた運動』は、運動強度を弱い段階から始めなければならないが、個人差によって運動強度・時間・種類・頻度を合わせる必要があり、集団を対象にした活動に多様性を組み入れる検討を行う。【研究成果報告】高齢糖尿病患者は、重症化や加齢により、要介護状態になりやすく、病状の悪化により、自宅での家族介護や、医療的ケアが可能な介護施設に収容される。このことは、高齢化率が40%近くなることが予測されるわが国において、重大な脅威である。高齢糖尿病患者の重症化予防は、医療経済上効果が期待され、具体的な研究成果を出さなければならない。米国糖尿病学会誌(Diabetes Care)に令和3年に報告し、研究期間(20182022)内に、研究成果を報告する。

さらに加齢現象による認知機能低下やサルコぺニアが加わり、自己管理の困難さから疾病負荷(Disease Burden)が極めて高い。米国糖尿病学会(ADA)による「糖尿病のスタンダード・メディカル・ケア2018年版」の専門策定委員であるアラバマ大学医学部アンドレア・シェリントン准教授は、糖尿病医療の標準化を人々の生活にいかにつなげるか、糖尿病医療のアクセプタビリティリサーチを実践している。そこで、2018年8月、アラバマ大学医学部予防医学部門で、シェリントン准教授の指導のもと、高齢糖尿病患者のアクセプタビリティ活動を視察し、Bio Clinica誌に論文を出し報告した。【高齢糖尿病患者のアクセプタビリティを考慮した介入】2019年米国糖尿病学会では米国において糖尿病をもつ成人の25%が慢性腎臓病(CKD)を併発していると報告された。慢性腎臓病から、高血圧・脳血管障害・心不全を起こす患者も多く、糖尿病と慢性腎臓病の疾病管理は重要課題である。NIH(国立公衆衛生研究所)は、高齢糖尿病患者が共通して抱える問題(ADL低下・認知機能低下・経済的負担など)に対応し、医学的根拠と実施可能性の首尾一貫性を高めるために、研究拠点施設を設置し先駆的研究を行っている。【わが国の高齢者糖尿病医療への転換】研究分担者:古家・北田により、糖尿病腎症重症化予防を地域医療機関や行政を巻き込んで実施している「糖尿病予防教室」にアクセプタビリティリサーチを組み込むことで調整中である。対象者は、年々高齢化しており、講義形式の方法では効果が低く、有効性・安全性・満足度の高い方法を検討中である。高齢者の慢性腎臓病患者は、運動により転倒や骨折のリスクがあり安全性について特に考慮して進めている。【平成30年度目標への到達度】平成30年度の研究目標は、高齢者糖尿病患者のアクセプタビリティに関する海外視察を通じて、日本の少子高齢化社会や疾病構造に合わせた介入プログラムの作成であった。高齢者の糖尿病治療(The Japanese Elderly Intervention Trial)報告が2015年に出され、動脈硬化性疾患や認知機能低下の危険因子について提言があった。高齢糖尿病患者が共通して抱える問題として、認知機能低下とサルコペニアがあり、これらの病態の進行阻止を図るための食事(塩分や蛋白質・運動についても本研究に取り入れるように進めている。アクセプタビリティリサーチは、対象の属性によって、問題状況や選好が異なるため、対象者の属性や身体状況について、倫理的配慮をもって調査する準備をしている。【関連する診療ガイドランをもとに対象者の焦点化】高齢糖尿病患者は、多様な病態であり、『高齢者糖尿病診療ガイドライン2017』『サルコペニア診療ガイドライン2017』『認知症疾患診療ガイドライン2017』をもとに、介入集団(研究分担者:古家らによる地域医療機関のコホート集団)の特性を把握し、介入の方向性を検討している。高齢糖尿病患者は、運動や食事によって、日常生活行動の自立が期待できる。本研究介入では、高齢糖尿病患者で、慢性腎臓病(重症度:GFR5930の中等度低下)を主たる対象にする。【わかりやすく楽しい介入の検討】
重合分子モーターにより制御されるプラスミド分配装置の分子機構

本課題はcytomotivefilamentとよばれる重合性のタンパク質(重合分子モーター)TubZが生み出す動力によって制御されるセレウス菌低コピー数pXO1様プラスミドの分配機構を分子レベルで明らかにすることを目的とする。TubZは毒素プラスミドをもつバチルス属亜種に保存された真核生物チューブリンの相同タンパク質であり、毒素プラスミドの分配に必須である。私達はこれまでTubZとその関連因子であるDNA結合タンパク質TubRの結晶構造を決定するとともに、試験管内における重合・脱重合反応の再構成系を確立し、TubZの動力産生・制御機構を評価することを試みてきた。平成28年度はTubZの重合活性化の分子機構をより詳細に生化学的に解析した。この条件に基づき全反射照明蛍光顕微鏡を用いたTubZ重合反応の可視化実験を行った。TubZタンパク質はN末端やC末端に修飾を導入すると機能阻害されることがわかっており、従来細胞生物学で用いられるGFP融合タンパク質を利用することはできない。そこでTubZ配列の内部に変異を導入して化学修飾により蛍光標識を行った。また同様の変異体を用いて、ビオチン化することも可能にした。これらの標識TubZ変異体を用いることで、顕微鏡において基板上にTubZ分子を一部固定化し分子動態を観察する系を構築した。TubZにはもう一つのDNA結合タンパク質TubYが制御に関わる。TubYは2つのドメイン構造をもつことが配列解析からわかっているが、そのうちのひとつである多量体化ドメインの結晶構造を決定した。結晶構造をもとに変異体を作成し、TubZへの影響を生化学的に解析した。28年度が最終年度であるため、記入しない。私達はこれまでTubZの結晶構造の決定および試験管内における重合反応の再構成系を確立するとともに、tubZと同じレギュロンにコードされる2つのDNA結合タンパク質TubRとTubYがtubRZオペロンの転写制御に関わることを明らかにした。またTubRの結晶構造とDNAの認識配列、オペロンにおける結合領域を決定した。平成27年度はTubZの重合活性化の分子機構を詳細に解析することに焦点を当てた。TubRやTubY、DNA存在下でのTubZのGTP加水分解能の測定と、重合したTubZの総量を定量化する実験を相補的に行うことで、TubZ繊維の重合速度と脱重合速度の評価を行った。TubR:DNA複合体の有無に関わらずTubZのGTP加水分解能は変化しなかったが、TubR:DNA複合体の存在下でTubZ繊維の脱重合速度は低下した。またDNAの存在比やTubYによってもTubZ繊維の脱重合速度が変化することがわかった。さらにTubR、TubYの各種変異体も含めての解析を行うことで、それぞれのDNA結合タンパク質のDNA結合能がTubZの活性化に必須であることも明らかにした。TubRの結合領域はpXO1上で繰り返しに連なっており、およそ80塩基対の領域に複数のTubRが相互作用することで複合体が高次構造を形成することがわかっている。当該年度においてはこの高次構造を形成した複合体の結晶化のための試料調製まで完了し、現在結晶化スクリーニングを行っている。これまでTubZのGTP加水分解能はNADHを利用した吸光度測定法によって解析を行ってきた。当該年度においてGTPの放射性同位体標識化合物を利用することで、GTP加水分解能ばかりでなく重合により形成されたTubZ繊維の総量を定量化した。この解析法により繊維の伸長端における重合能ばかりでなく、マイナス端の脱重合能が評価できるようになった。TubR:DNA複合体によってTubZの重合反応自体はほとんど変化しなかったが、脱重合反応は抑制されることがわかった。濁度測定によるTubZの重合活性検定と電子顕微鏡解析によって繊維状構造を解析したところ、TubR:DNA複合体の存在下でTubZ繊維の総量が上昇していることが示唆された。これらの活性は、DNA結合能が欠損したTubR変異体を用いた場合には観察することができない。またセントロメア配列をもたないDNAを用いた反応系でも繊維状構造の増加はみられなかった。TubR:DNA複合体の結晶化のための試料調製は完了し、結晶化スクリーニングを行ったところ複数の条件で結晶が得られた。今後条件検討を行い構造決定を目指す。TubYの結晶化についても、N末側DNA結合ドメイン、C末側多量体化ドメインともに結晶が得られている。N末側DNA結合ドメインについては、高分解能のx線回折データが得られており、現在C末側ドメインの結晶に重原子導入を行っている。C末側多量体化ドメインについては結晶化まで完了しており、凍結条件の検討を行っている。

TubZは毒素プラスミドをもつバチルス属亜種に保存された真核生物チューブリンの相同タンパク質であり、毒素プラスミドの分配に必須である。私達はこれまでTubZとその関連因子であるDNA結合タンパク質TubRの結晶構造を決定するとともに、試験管内における重合・脱重合反応の再構成系を確立し、TubZの動力産生・制御機構を評価することを試みてきた。平成28年度はTubZの重合活性化の分子機構をより詳細に生化学的に解析した。この条件に基づき全反射照明蛍光顕微鏡を用いたTubZ重合反応の可視化実験を行った。TubZタンパク質はN末端やC末端に修飾を導入すると機能阻害されることがわかっており、従来細胞生物学で用いられるGFP融合タンパク質を利用することはできない。そこでTubZ配列の内部に変異を導入して化学修飾により蛍光標識を行った。また同様の変異体を用いて、ビオチン化することも可能にした。これらの標識TubZ変異体を用いることで、顕微鏡において基板上にTubZ分子を一部固定化し分子動態を観察する系を構築した。TubZにはもう一つのDNA結合タンパク質TubYが制御に関わる。TubYは2つのドメイン構造をもつことが配列解析からわかっているが、そのうちのひとつである多量体化ドメインの結晶構造を決定した。結晶構造をもとに変異体を作成し、TubZへの影響を生化学的に解析した。(1)平成28年度はTubR:DNA複合体の結晶化条件の改良を行うとともに結晶構造の決定を目指す。TubRの結晶構造はすでに決定しているため、分子置換法による構造決定を行う予定である。(2)TubYについて、DNA結合ドメイン、多量体化ドメインの結晶化まで成功し、SeMetを導入したタンパク質についても精製は完了している。多波長異常分散法による結晶構造決定を目指す。しかしN末側のSeMet導入タンパク質の結晶性が悪いため重原子導入も検討中であり、その場合は重原子同型置換法にて立体構造を決定する。さらにTubYのDNA結合領域について、ゲルシフト法とフットプリント法によって解析し、TubY:DNAの複合体構造を決定する。それと並行して電子顕微鏡によるTubY:TubZ:TubR:DNA複合体解析を行う。(3)全反射照明蛍光顕微鏡を用いたTubZ重合の分子解析を行う。TubZを蛍光化合物で直接標識するための変異体は現在作成中である。TubR・TubY結合領域のDNAは蛍光標識したプライマーを用いたPCR法によって調製する。試験管内でTubZ重合を行うためのタンパク質濃度等の条件検討は完了している。またそれぞれのタンパク質と変異体の調製も確立している。28年度が最終年度であるため、記入しない。
伝アリストテレス作『大道徳学』のギリシア語写本の研究

アリストテレス作と伝えられる『大道徳学』のギリシア語写本の研究の端初となる6つの写本を入手し、その校合の作業を継続した。(1)上記六写本の元になった写本を推測することによって、それらの写本の相互関係についての考察を進める。(2)他方、これら六写本の各々から派生した写本についても、収集、校合、校訂の作業を継続する。(3)得られたデータに基づき、45本の写本全体の系統関係についての作業仮説を構想する。この作業仮説に基づき、各々の写本群に属する諸写本の読みについて整理を行う。アリストテレス作と伝えられる『大道徳学』のギリシア語写本の研究の端初となる6つの写本を入手することがほぼ出来た。(1)それら六写本の元になった写本を推測することによって、それらの写本の相互関係について考察する。(2)他方、これら六写本の各々から派生した写本についても、収集、校合、校訂の作業を開始する。購入予定図書の一部の到着遅延のため。次年度には十分使用可能と考える。注文図書の入荷遅延のため。
カテナセン(仮称)の合成とその性質に関する研究

共役芳香環でカナテンを形成する(仮称)カテナセン化合物の合成とその性質に関する研究を行った。所期の目的のために数種類の合成反応を行ったので報告する。カテナセン(仮称)の合成のために基本となる骨格形成には錯体形成におよる鋳型合成法が最も良いと考えられた。そこで基本となるフェナントロリンの各種誘導体の合成及び環形成に重要な置換基の変換に成功した。大きく2種類のカテナセンの合成を目指した。フェナントロリンを出発として2、9-位にメチル基を導入し、これを二酸化セレンにより酸化すると2、9-ジホルミルフェナントロリンが好収率で得られた。このジホルミル体に対し、共役系の伸長反応を各種試みた。先ず、グリニヤール反応による芳香環の縮合反応、次いでマクマリ-カップリング反応による共役系伸長反応を試みた。又更に環形成に重要な反応である各種Witting試薬との反応により二重結合の伸長反応を行い現在尚進行中である。又、第2の型のカテナセンの合成を目指した。10-トリメチレンフェナントロリン-2、9-ジオンを出発原料として、これをニトロ化、次いでアミノ化する。次にこのジアミノ体とフェナントロリン5、6-ジオンとの縮合により2個のフェナントロリンをフェナジン環で結合した化合物を合成した。次にジオンをオキシ三塩化リンとの反応により対照的に結合したテトラクロロフェナントロリン誘導体化合物の合成に成功した。これは3環性カテナセン化合物のタイプの異なる化合物類への重要な中間体である。又、新たにポリアザ芳香環の合成を目的として種々の合成反応を行い現在も進行中である。上記の合成反応に関連して本研究助成費で購入した中圧型のクロマト装置を用いて各化合物の分離精製が素早くしかもきれいに行えた。現在、何れの方法によっても目的化合物への誘導反応を行っている。又一方、以上の研究に加え共役系化合物の基本的な性質を知る目的で種々合成反応を行っているがこれらの研究、特に分離精製や同定に上記装置をも使用し、その成果は学術論文に発表している。フェナントロリン核を有するカテナセン(仮称)を合成する目的で、初期の計画に従って、2、9-ジクロロフェントロリンを合成しこれを金属リチウムとの反応によりジリチウム体とし芳香族アルデヒド体との縮合反応等を経て骨格の半分を合成する目的でこの反応を行ったが、リチウム体の生成が確認できなかった。そこで方法を変えて、2、9-位にホルミル基を有する化合物から合成を行う事とした。先ず、1、10-フェナントロリィンにメチルリチウムを反応させ、活性二酸化マンガンで酸化を行うと2-メチル-1、10フェナントロリンが収率98%で得られた。同様な操作をこの2-メチル体に行ったところ、2、9-ジメチル置換体が収率99%で得られた。このジメチル体を二酸化セレンで酸化すると2、9-ジホルミル-1、10フェナントロリンが71%の収率で得られた。

このジホルミル体にオルトブロモトルエンのグリニヤール試薬を反応させたところ、期待した2、9-ビス(オルトトリルヒドロキシメチル)-1、10-フェナントロリンではなく更に酸化の進んだ2、9-ビス(トリオイル)体が20%の収率で得られた。このジケトン体を硫酸中で種々の条件を用いて脱水閉環反応を行ったが構造不明物のみを与えた。また亜鉛を触媒とするエルブス反応を行ったが目的物は得られなかった。そこで、ジケトン体をNaBH^4により還元したところジオール体が23%の収率で得られた。現在、このジオール体の脱水閉環について検討中である。尚、科研費で購入した中圧型の液体クロマト装置は各段階の生成物の単離精製に用いている。今年度は所期の計画に基づき昨年に引き続き目的とした共訳芳香環でカテナンを形成する(仮称)カテナセン化合物の合成とその性質に関する研究を行った。その合成目的のために錯体形成が最も良いと考えられた。そこで基本となるフェナントロリンの各種誘導体の合成及び環形成に重要な置換基の変換に成功した。現在のところ、完全な合成には到っていないが今年度に到達した段階について報告する。フェナトロリンを出発として2、9-位にメチル基を導入し、これを二酸化セレンにより酸化すると2、9-ジホルミルフェナントロリンが好収率で得られた。このジホルミル体のマクマリ-カップリング反応による環化反応を試みた。又更に環形成に重要な反応である各種Witting試薬との反応により二重結合の伸長反応を行った。又、1、10-トリメチレンフェナントロリン-2、9-ジオンを出発原料として、これをニトロ化、次いでアミノ化する。次にこのジアミノ体とフェナントロリン5、6-ジオンとの結合により2個のフェナントロリンをフェナジン環で都合した化合物を合成した。次にジオンをオキシ二塩化リンとの反応により対照的に結合したテトラクロロフェナントロリン誘導体化合物の合成に成功した。これは3環性カテナセン化合物のタイプの異なる化合物類への重要な中間体である。又、この合成反応に関連して本研究費で購入した中圧型のクロマト装置を用いて各化合物の分離精製が素早くしかもきれに行えた。現在、更にこれら化合物より目的化合物への誘導反応を行っている。又一方、以上の研究に加え共役系化合物の基本形な性質を知る目的で種々合成反応を行っているがこれらの研究、特に分離精製や同定に上記装置をも使用し、その成果は学術論文に発表している。
近世タイ語法制史史料の集成

1.タイ語近世法制史史料に対する形態素解析の手法と実験・評価及びタイ語音節認識モデルと音節認識機構の実現・評価を行った。形態素解析では、タイ語の音節構造や正書法の言語学的分析から音節形成規則を導出、定義して分かち書きの実験を行い、新たにバックトラック機能を備えた音節最長一致法を提案し、従来の最長一致法に比べ約3%向上することを確認し、有効性を確認した。また,文の音節単位への分割のために有限オ-トマトンによるタイ語音節認識モデルを構築し、タイ語音節認識機構を実現した。本認識機構による自動分かち書きの実験から、ヒュ-リスティクな手法による音節認識モデルと機構の改良により、形態素解析辞書を使用せずに約94%の分かち書き率が得られることを確認した。2.タイ語の近世法制史史料(三印法典,1805年編纂)の計算機索引試用版に基づいて,見出し語約2万語の英語への翻訳作業を実施した本作業は,史料に出現する語の用法・分類・年代的比較を行う上で極めて重要である。3.タイ語資料の分析には,構文構造を明確にすることが必要であり、文構造の経年的変化を調査する上でも重要である。タイ語動詞パタ-ン辞書作成のために、日本語用言の結合価を例にして、日本語用言1154語のタイ語動詞への翻訳作業を実施した。4.タイ語近世史料収集のためのコンピュ-タ入力の一手法として,ビデオ・カメラ入力のための古文書の接続処理の実験を行った。タイ国内に分散して保存されている古文書のデ-タベ-ス化への手法として,今後研究を進めていく計画でいる。