hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高齢者の創傷治癒における活性酸素とその不活化酵素の役割

芽細胞のマーカーは高齢マウスの方が有意に発現が低かった。これらのことから創傷治癒過程において、高齢マウスでは活性酸素不活化酵素の発現が少なく、創傷治癒過程で発生した活性酸素が相対的に過剰となり、線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化能が低下し、創傷治癒遅延につながった可能性が示唆された。次に、皮膚線維芽細胞に伸展刺激を加えるとNGFの分泌を促進することが分かり、筋線維芽細胞に分化誘導してから伸展刺激を加えると分化前と比べより多くのNGFを分泌することが分かった。伸展刺激が肥厚性瘢痕やケロイドを誘発していることは以前から報告されており、ケロイド周囲では神経線維密度が増加していることから、創部における筋線維芽細胞の伸展刺激が神経線維密度の増加の一因であることが示唆された。この伸展刺激に対する細胞の応答に活性酸素が関与していることが予想され、今後活性酸素とその不活化酵素および伸展刺激が創傷治癒に与える影響について、またケロイド発生との関わりについて分子レベルで調査する必要があると思われた。高齢者の創傷治癒における活性酸素および不活化酵素の役割を調査するために、若齢マウスおよび高齢マウスを用いて実験をした。皮膚線維芽細胞を用いた各種実験および皮膚潰瘍モデルを用いた実験結果から、創傷治癒過程で炎症期に発生する活性酸素ストレスが刺激となり皮膚線維芽細胞を筋線維芽細胞に分化誘導し創収縮を促進ことが示唆された。高齢マウスは若齢マウスに比べ活性酸素不活化酵素の発現が少なく、活性酸素ストレス刺激に対する細胞の耐性能が低下しており、そのことが応答能の低下につながり、創傷治癒能力の低下の一因となっていることが示唆された。SOD1, 3のノックアウトマウスが購入できない場合は線維芽細胞の株化細胞である3T3 cellを用いてSOD1, 3の不活化細胞を作成してin vitroでの実験を遂行することとする。SOD1,3のノックアウトマウスが入手できないため線維芽細胞の株化細胞である3T3 cellを用いてSOD1,3のsiRNAモデルを作成し、in vitroの実験を遂行していく予定である。創傷治癒当該年度の所要額は910,000円であり、実支出額は908,683円でほぼ予定通り使用している。端数に関しては、かなり少額であるため無理な使用はせず、次年度の必要な物品購入に充てることとした。予定では実験のためのノックアウトマウスを購入する予定であったが、日本では入手が困難であり、その購入費用を使用しなかったため次年度使用額が生じた。次年度使用額は1,317円とかなり少額であるため使用計画はほぼ予定通り遂行する予定である。ノックアウトマウスの代替実験としてsiRNAモデルやウイルスベクターを用いたモデルを作成予定で、次年度使用額はそれらの実験遂行のための費用にあてる予定である。
日本の無形資産投資に関する実証研究

本研究の目的は、生産性向上の重要な要素として注目されている無形資産投資について、マクロからミクロにかけて包括的に研究することにある。マクロ面では、日本の産業別無形資産投資データを整備し、経済産業研究所のウェブサイトで公表し、このデータ分析による結果を、2013年にJapanese Economic Reviewに掲載した。ミクロ面では、企業の組織資本、人的資本を測る為のインタビュー調査を実施した。その成果は、内外の研究者が集まった学習院大学でのコンファレンスで報告され、報告論文は、Bounfour南パリ大学教授と宮川の共編著として、2015年1月にSpringer社から出版された。平成22年度の研究計画で示したマクロレベルの無形資産の推計については、まず簡便な推計方法によって日韓の無形資産投資の計測を行った。この成果は、宮川・滝澤「日本と韓国の生産性格差と無形資産の役割」(浅子・飯塚・宮川編『世界同時不況と景気循環分析』東大出版会)として公表されている。マクロの延長推計及び詳細な産業レベルでの無形資産の計測については、主要なデータソースである、日本産業生産性(JIP)データベース2010年版の完成が当初の予定より半年ずれ込んだため、現在進行中である。ミクロレベルのインタビュー調査については、すでに修正されたインタビュー項目を作成し、翌年度より調査を開始する体制が整った。この間韓国ソウル大学の李教授や、スロベニアリュブリアナ大学のPrasnikar教授と交流した結果、韓国とは修正されたインタビュー項目で同様の調査を来年度実施することが決まっている。他のミクロレベルの成果としては、2008年に行ったインタビュー調査の結果をもとに、宮川・西岡・川上・枝村「日本企業の人的資源管理と生産性」(RIETI Discussion Paper Series 11-J-035)を公表した。研究分担者の浅羽教授も同じインタビュー調査を元に、management practicesの決定要因を分析する分析を公表する予定であったが、東日本大震災の影響から公表が少し延期されている。研究分担者の細野教授は、無形資産を、市場を通じて評価するM&Aが企業パフォーマンスに与える影響について、分析を続けており、平成22年度は、「金融経済研究」、「経済研究」、Seoul Journal of Economicsの三誌に査読付き論文を公表(または予定)している。我々の活動をより広く知ってもらうための活動も行っており、今年度はウェブサイト(http://:www.erii.jp)を開設した。マクロ・産業別の無形資産投資については、平成22年度に引き続き推計を行った。この結果第1次の推計結果については、平成24年3月にパリで開かれたOECDのNew Source of Growth Projectの研究会で報告を行うことができた。OECDのNew Source of Growth Projectでは、経済成長における無形資産の役割を重視するとともに、無形資産投資の各国比較を行うことになっている。一方ミクロレベルでの無形資産研究の基礎となるインタビュー調査については、平成22年度中に調査の設計を終え、23年度に入ってすぐに実施する予定であった。しかしながら、平成23年3月11日に発生した東日本大震災により、平成23年度が始まった時点では企業活動は大混乱に陥っていた。この時点でインタビュー調査を実施することは難しいと考え、同年12月まで開始を延長した。しかし年度末の3月までに回答が得られた企業数は、わずか277企業であり、前回の半分以下であった。そこで当初製造業の上場企業だけを対象としていた方針をあらため、非製造業にまで調査対象範囲を広げ、繰り越した予算を利用して、平成24年7月から9月まで再度調査を実施した。この調査で回答があった企業の数は、125企業であり合計で402企業の調査結果が得られた。企業レベルにおける無形資産投資の分析は、従来の企業投資や企業レベルでの生産性の変動及び参入・退出行動と深く結びついている。これらの分野は「企業動学」と呼ばれているが、本研究では、この企業動学の中に無形資産をどう位置付けるかを考察すべく、平成24年2月に「無形資産、生産性と日本経済」と題するコンファレンスを開いた。平成25年度は、平成24年度までにおこなったmanagement practicesに関するインタビュー調査及び無形資産に関するアンケート調査の結果に基づいた分析を本格化させるとともに、先行して進めてきた分析については、学会報告や専門誌への掲載を行った。浅羽は、川上帝京大学准教授とともに、management practicesに関するインタビュー調査を利用して、この調査から導き出された経営スコアと企業価値の関連を調べた論文を(独)経済産業研究所のDiscussion paperとして公表し、それを『組織科学』に発表した。細野は、無形資産と資金調達の関係を調べているが、平成25年度は、東日本大震災後の東北地域での企業の再建に関して、金融機関が企業の経営資源のどの部分を評価していたという、より具体的な問題を通して研究を行っている。ミクロ面では、平成23年度、24年度の調査を含めて402の企業について調査結果が得られた。

韓国の三星経済研究所も同様の調査を行っており、両国の調査の概要についてのミーティングを、平成25年1月30日に行った。また日本の調査結果だけを利用した分析も浅羽学習院大学教授(現早稲田大学教授)を中心に進められており、その一部は、平成24年12月に開催されたIntangibles, Innovation Policy and Economic Growthと題する国際コンファレンスで報告された。企業レベルにおける無形資産投資の分析は、従来の企業投資や企業レベルでの生産性の変動及び参入・退出行動と深く結びついている。この分野について細野学習院大学講師(現教授)がその成果を平成25年1月に「フィナンシャル・レビュー」通巻第112号の特集「企業ダイナミクスとマクロ経済」として刊行し、細野氏だけでなく、宮川もその特集に、無形資産を含む成長会計や、製品転換の論文を寄稿した。平成26年度は、本科学技術研究費の最終年度にあたることから、これまでの研究成果の報告ととりまとめを中心に活動した。さらに、平成26年9月には、無形資産に関する分析を集めた和文の書籍を作成するため、宮川・淺羽・細野が中心となって、コンファレンスを学習院大学で開催した。このコンファレンスでは、9本の論文が報告された。これらの報告論文は改訂後、平成27年度に東京大学出版会から出版される予定の論文集に収録される予定である。無形資産投資に関する分析成果を、より多くの人に理解してもらうべく、これまでの分析成果をまとめた論文(「無形資産投資と日本の経済成長」)を経済産業研究所のPolicy Discussion Paperとして公表する予定である。加えて平成27年3月11日には、日本経済新聞の「経済教室」において、宮川が設備投資の活性化策について議論をした際に、無形資産投資の重要性についても言及している。26年度が最終年度であるため、記入しない。無形資産の役割に焦点をあてた、日本経済及び企業の生産性向上に関する実証研究26年度が最終年度であるため、記入しない。マクロ・産業レベルでの無形資産投資の推計は、経済産業研究所で公開されている日本産業別生産性データベース(Japan Industrial Productivity Database)の産業分類にしたがった108の産業分類での推計が終了し、当初計画通りの達成度となっている。企業レベルでの無形資産を計測するためのインタビュー調査は、平成23年度中に、大半の調査を終え、経営スコアを算出するはずであったが、平成23年3月11日に起きた東日本大震災の影響で、インタビュー調査の開始を延期したため、平成23年度中の経営スコアの算出には至らなかった。このため研究費を平成24年度に繰り越して、その資金で再度インタビュー調査を行い、平成24年10月には、402企業のデータを得た。
米国における研究者倫理の生成過程に関する研究

本研究では、研究不正問題が国際的にももっとも早い時期に「問題化」された米国の事例に着目し、研究不正行為が研究者コミュニティのみがかかわる問題としてではなく、科学者コミュニティの外部(社会)にとっても重要な問題として認識され、研究不正への取り組みが開始し、研究者倫理が生成・制度化してきた経緯を明らかにした。また、1990年代以降の研究倫理問題の国際化の進展についても明らかにすることで、研究者倫理の国際比較を行い、米国における「研究者倫理」の生成プロセスの特質を浮き彫りにした。研究不正行為が、研究者コミュニティの枠を超えて、社会的政治的争点として位置付けられ、行政や規制機関による介入・関与を背景として研究者倫理が制度化されてきたプロセスについて、1980年代以降の米国での展開に注目して検討するとともに、米国とは対照的なかたちで研究不正への対応が展開したデンマークの事例について、比較対象として調査・検討した。研究枠組みの検討に関して、米国における研究不正行為・研究者倫理に関する先行資料・文献を系統的に調査し、関連する文献リストの暫定版データベースを作成した。また、米国で研究不正行為に対する社会の視線・扱いがどのように変化したかを調査するため、第二次大戦後、NewYorkTimesなどの各種新聞に掲載された関連記事を系統的に調査した。この調査結果については、いま分析を行っている最中である。また、デンマークの事例について調査するため、デンマーク科学技術イノベーション庁研究不誠実性委員会(Danish Committee on Scientific Dishonesty)を訪問調査し、デンマークにおける取組の歴史的展開についてインタビューするとともに、科学者コミュニティによる同委員会への認識について関連する研究者に聞き取り調査を実施した。デンマークでは、ロンボルグ著『Skeptical Environmentalist』が研究不正への対応をめぐって大きな議論を巻き起こし、デンマーク研究不誠実性委員会の活動にも大きな影響を与えたことや、研究倫理の制度化をめぐるモデル作成において重要な示唆を与えることが明らかになった。以上の調査結果を踏まえて研究者倫理の制度化をめぐる国際比較モデル作成における論点を、日韓若手STS研究者ワークショップで発表し、科学技術社会論研究者と意見交換を行った。今年度は、昨年度の調査結果を踏まえ、(1)「米国における研究者倫理の生成過程に関する研究」に重点的に取り組むとともに、(2)「研究者倫理に関する諸外国の取り組み」についても昨年度に引き続き調査を実施することをとおして、米国における研究者倫理の生成過程の特徴について、国際的な比較分析により明らかにすることを目指した。(1)「米国における研究者倫理の生成過程に関する研究」については、昨年度に引き続き、関係機関の報告書や発行文書、関連資料の系統的な調査・分析や、研究者倫理をとりまく米国の科学技術政策の変化・動向に関する調査を実施し、その成果の一部については、「研究不正をめぐる科学者コミュニティと社会」として、1980年代以降の米国における研究者倫理の制度化の展開およびそこでの論点に焦点を絞って日本科学史学会年会で発表し、科学史研究者と意見交換を行った。また、メディアにおける代表的な研究不正問題の扱いに関する調査などを行った。とくに、第二次大戦後、NewYorkTimesなどの各種新聞に掲載された関連記事の動向・変化について、昨年度に引き続き系統的な調査を実施するとともに、その分析を行った。(2)「研究者倫理に関する諸外国の取り組み」については、文献調査や関係者の聞き取り、第2回研究公正性国際会議への参加とその準備ワーキンググループへの参加をとおして、諸外国や国際機関、学術誌等における研究倫理への取り組みの動向について情報収集・意見交換を行い、モデル化を行った。平成23年度は、前年度の調査結果を踏まえ、(1)「米国における研究者倫理の生成過程に関する研究」に引き続き重点的に取り組むとともに、(2)「研究者倫理に関する諸外国の取り組み」についても昨年度に引き続き調査を実施することをとおして、米国における研究者倫理の生成過程の特徴について、同国および国際的な科学技術政策の展開のなかに明確に位置づけることを目指して研究を実施した。(1)「米国における研究者倫理の生成過程に関する研究」については、前年度に引き続き、米国研究公正局や米国科学アカデミー等関係機関の報告書や発行文書、関連資料の系統的な調査・分析や、研究公正性に関する国際会議など関連する会議の参加・関係者からの情報収集、科学技術政策関係者や科学技術政策研究者・科学技術社会論研究者等との意見交換等を通して、研究倫理研究者倫理をとりまく米国の科学技術政策の変化・動向に関する調査を実施した。また、メディアにおける代表的な研究不正問題の扱いについても、資料調査を実施した。(2)「研究者倫理に関する諸外国の取り組み」については、文献調査や関係者の聞き取りを引き続き行い、諸外国や国際機関、学術誌等における研究倫理への取り組みのモデルの精緻化をはかった。以上の調査を通して、研究者倫理の生成過程を解明し、1970年代以降の米国を中心とした諸国における研究活動と社会との関係の変容の一端を解明した。その成果については、現在、学会誌への投稿のためとりまとめを行っている。
神経系形成の分子機構

本研究組織の目的は,巧妙な神経機能の発現を可能にしている神経系の形態が,どの様な分子機構によって形成されるかその仕組を明らかにし,更にその成果に基づき神経系発達異常や系統的脳疾患の病因解明に寄与し得る強力な重点領域研究組織の成立を推進することにあった.以上の目的のため重点領域研究として「神経回路形成の分子機構」を課題として選び,更に4つの計画研究(1)ニューロン間選択的結合の分子機構,(2)ニューロン・グリア間認識の分子機構,(3)シナプス機能発現の分子機構および(4)神経系機能蛋白質の超微量検出と同定を策定し,各々8人, 7人,11人および4人の計画班員を予定し,更に15人からなる総括班を計画し,計画研究は3年間,総括班は4年の計画で,文部省に63年度「重点領域研究」として申請した.その結果,採択の内示を受けた.その後,本重点領域研究計画の推進のため,一回の全体班会議と,本総合B研究班員中重点領域研究総括班長および計画班長に擬されている者による数度に亘る会議を開いた.又, 62年11月21日22日に亘って,上記全体班会議を開くと共に,東京大学において公開シンポジウム「ニューロン間認識の選択性とその厳密性」を開き, (1)ニューロンの標的認識機構, (2)神経回路形成の細胞・分子機構, (3)移植脳内における神経回路形成の3題についての講演,および主題に関する討論を行って, 63年度発足重点領域研究「神経回路形成の分子機構」の意義,重要性および研究の方向について共通の認識を持つことが出来た.以上の活動を通じ, 63年度発足重点領域研究「神経回路形成の分子機構」の総括班,計画班の組織と研究の方言を決め, 63年度における総括班の活動計画を企画することが出来た.又,63年2月22日,文部省において本重点領域研究申請の審査を行い,研究態勢を整えた.本研究組織の目的は,巧妙な神経機能の発現を可能にしている神経系の形態が,どの様な分子機構によって形成されるかその仕組を明らかにし,更にその成果に基づき神経系発達異常や系統的脳疾患の病因解明に寄与し得る強力な重点領域研究組織の成立を推進することにあった.以上の目的のため重点領域研究として「神経回路形成の分子機構」を課題として選び,更に4つの計画研究(1)ニューロン間選択的結合の分子機構,(2)ニューロン・グリア間認識の分子機構,(3)シナプス機能発現の分子機構および(4)神経系機能蛋白質の超微量検出と同定を策定し,各々8人, 7人,11人および4人の計画班員を予定し,更に15人からなる総括班を計画し,計画研究は3年間,総括班は4年の計画で,文部省に63年度「重点領域研究」として申請した.その結果,採択の内示を受けた.その後,本重点領域研究計画の推進のため,一回の全体班会議と,本総合B研究班員中重点領域研究総括班長および計画班長に擬されている者による数度に亘る会議を開いた.又, 62年11月21日22日に亘って,上記全体班会議を開くと共に,東京大学において公開シンポジウム「ニューロン間認識の選択性とその厳密性」を開き, (1)ニューロンの標的認識機構, (2)神経回路形成の細胞・分子機構, (3)移植脳内における神経回路形成の3題についての講演,および主題に関する討論を行って, 63年度発足重点領域研究「神経回路形成の分子機構」の意義,重要性および研究の方向について共通の認識を持つことが出来た.以上の活動を通じ, 63年度発足重点領域研究「神経回路形成の分子機構」の総括班,計画班の組織と研究の方言を決め, 63年度における総括班の活動計画を企画することが出来た.又, 63年2月22日,文部省において本重点領域研究申請の審査を行い,研究態勢を整えた.
N-ビニルイミノホスホランを用いる新しい芳香族化合物の合成と性質

新規なN-ビニルイミノホスホラン12種を合成した。それらとα-ブロモケトンとの反応によるピロール合成、α,β-不飽和ケトンとの反応によるピリジンおよび〔n〕(2,4)ピリジノファンの合成、トロポンとの反応による1-アザアズレン類の合成、およびメタノ〔11〕アヌレノンとの反応によるメタノウンデカピロール類(1-アザアズレンビニローグ)の一般的合成法を確立した。またビニルイミノホスホランの関連化学種としてβ-アミノエノンや2-アミノアズレンなどについても類似の反応性を見出している。生成物として得られたアズレン縮環〔n〕(2,4)ピリジノファン(n=69)については静的および動的挙動について検討し、メチレン鎖の長さと塩基性およびブリッジフリッピングの関係を明らかにした。また、新規に合成した6-アザ-および6,7-ジアザズレノ〔1,2-a〕アズレンについても、NMRや電子スペクトルおよびMO計算から、これらの化合物が18π電子系とした存在するよりは2つのアズレン系の縮環化合物として存在することを示した。この研究に関連して、炭化水素類似体、アズレノ〔1,2-a〕アズレンの合成にも成功し、その性質を明らかにできた。以上のようにN-ビニルイミノホスホランはその関連化学種も含めて、C=C-N原子団を一段階で種々の芳香族化合物に組み込むことのできる有用な合成試剤であることを明らかにすることができた。今後は、その炭化水素類似体も含めて、さらに有用性をさぐると同時に、機能性分子の合成とそれらの物性の評価の研究へと発展させてゆきたいと考えている。1.ビニルイミノホスホランは環状α,β不飽和ケトンとの反応で一般的に[n](2,4)ピリジノファンを与えることを見出しているが、本研究と関連してインデンー3ーイルイミノホスホランと種々のα,βー不飽和ケトンと反応させた結果5Hーインデノ[1,2ーb]ピリジンを好収率に与えることを見出した。さらに生成物を酸化すると4ーアザフルオレノンアルカロイドの簡便な合成法となることを明らかにした。2.1ーフェニルビニル基,インデニル基,6,7ージヒドロベンゾシクロヘプテニル基およびアセナフチレニル基を持つビニルイミノホスホラン類とα,βー不飽和ケトンのビニロ-グである2ーホルミルー6ージメチルアミノフルベンとの反応では,従来例の少ない縮環5ーアザアズレンの簡便の合成法を見出した。生成物の化学的性質や,水素引抜きによる14π電子系アニオンの生成と性質についても検討を加えた。3.1,6ーメタノ[10]アヌレンの2位および3位にホスホラニリデンアミノ基を持つイミノホスホランは,両者共にα,βー不飽和ケトンと反応しピリジンが2ー3位に縮環した1,6ーメタノ[10]アヌレンを与えることを見出した。生成物の環電流,芳香族性とピリジン縮環による相関などを検討した。一方,これらのイミノホスホランは,2ー7ロロトロポンとの反応ではイミノホスホランの窒素部位でクロル原子の置換反応を行なうが,3位にホスホラニリデンアミノ基を持つ誘導体は,同時にアヌレンの2位でユナミン型求検付加反応を起し1,6ーメタノシクロデカ[b]シクロヘプタ[d]ピロ-ルを与えることを見出した。このアザアズレンの縮環した1,6ーメタノ[10]アヌレンの環電流の大きさや構造をスペクトルの検討より明らかにした。

またイミノホスホランの1,6ーメタノ[10]アヌレン部の反応性と電子的要因を明らかにすることができ,ビニルイミノホスホランの合成への応用に対し新規な知見を得ることができた。前年度までの成果を基礎として,今年度は以下に示す成果を得た。1)2-アジドアズレンおよび2-アジド-1-アザアズレンを合成し,これらより誘導される2-ホスホラニリデンアミノアズレンおよび2-ホスホラニリデン-1-アザアズレンを合成し,2-ハロトロポンとの熱反応によって新規な芳香族化合物である6-アザアズレノ[1,2-a]アズレンおよび6,7-ジアザアズレノ[1,2-a]アズレンに容易に合成できた。またこれらの芳香族化合物の化学的および物理的性質を検討し,さらにMO計算を行ない期待される構造的性質とのよい一致が得られた。さらに,α,β-不飽和ケトンやα-ブロモケトンとの反応においては、ピリジンおよびピロールの縮環したアズレンの簡便な合成法として有用であることを明らかにできた。2)上記のホスホラニリデンアミノアズレンはアミノアズレンと等価体であるとの評価に基き,2-アミノアズレンと種々のα,β-不飽和ケトンとの新規な反応を検討し,ピリジンの縮環したアズレの合成法およびアズレンの縮環した[n](2,4)ピリジノファン(n=6-9)の合成法を確立することができた。さらにこれらのピリジノファンの静的および動的な構造と架橋鎖の歪みとの相関を明らかにすることができた。3)N-ビニルイミノホスホランよりも活性なその等価体の簡便な合成法の開発とより広い合成への有用性との観点からN-(ジファ=ルホスフィニル)エタンイシン誘導体の合成とろれらり誘導されるアザアリルアニオンと2-7ロロトロポンとの反応を検討した結果,1-アザアズレンの簡便な合成法となり得ることを見出した。この種アザアリルアニオンは,一般にケトンのオキシム体より誘導することが期待でき,N-ビニルイミノコ,スホランよりも広い応用が可能であると考えられる。今後これらについても発展を目ざしてゆく考えである。2-ホスホラニリデンアミノアズレンやその含窒素類似体を合成し2-ハロトロポン類との反応で6-アザ-および6,7-ジアザアズレノ〔1,2-a〕アズレンやその誘導体を合成し,その構造や性質をさぐりMO計算との相関を検討した。またこれらの含窒素化合物との比較からアズレノ〔1,2-a〕アズレンを新規に合成しその構造と性質をさぐり,窒素原子の特性をさぐった。さらに,上記のホスホラニリデンアミノアズレンは,2-アミノアズレンの等価体とみることができる。したがって2-アミノアズレンと鎖状および環状alpha,beta-不飽和ケトンとの反応を検討し,アズレノピリジンやアズレンの縮環した〔n〕(2,4)ピリジノファンの新規合成法を確立すると共に,ピリジノファンの静的および動的な構造を明らかにできた。またイミノホスホランの反応と関連して,ジフェニルホスフェニルトロポンイミンを新規に合成しエノレートと反応させ新規なトアザアズレンの合成法を見出した。今後これらの反応の有用性や限界をさぐり種々の新規な芳香族化合物の合成とその機能の解明へと発展さしてゆきたい。
油脂・食品中のリスク懸念物質のin vitro動態に関する研究

3-モノクロロプロパンジオール(MCPD)の異性体、2-MCPDとその脂肪酸エステルを異性体別に合成し、摂食後の体内初期動態をin vitroで推定することを試みた。MCPDエステルは膵リパーゼや小腸分泌酵素の作用により遊離型に分解され、小腸で非選択的、非能動的に拡散吸収されると推定された。異性体間に吸収性の差異は認められなかった。一方、エステル型MCPDの吸収はin vitro吸収性評価では検出できなかった。食品中のリスク懸念物質の異性体2-MCPDと、オレイン酸をEDC/DMAPによりエステル化して2-MCPDジエステル(DE)を新規合成した。2-MCPDDEの、ブタ膵リパーゼによる加水分解速度をジアシルグリセロール(DAG)及び3-MCPDDEと比較した。FFAの遊離速度においてMCPD異性体間に殆ど差は認められなかったが、DAGに対しては約1/2だった。3-MCPDからはMCPDモノエステル(ME)とFFAが主に生成し、遊離MCPDの検出量は低かった。一方、2-MCPDからはMCPDMEの検出量は低く、遊離MCPDとFFAが検出された。従って、膵リパーゼは3-MCPDDEの1位のアシル基を加水分解して2-アシル-MCPDとFFAを、2-MCPDDEからは1位のアシル基2つを分解して、遊離2-MCPDとFFAを生成する差異が認められた。また、油脂中にはMCPDの他に、グリシドール(エステル)も含まれる。化学的にグリシドールは胃酸などの酸性条件下でエポキシドが開環しグリセロール(エステル)になる可能性があるが、未検証であった。そこで、胃モデル溶液による疑似環境下、pHと、グリシドールとMCPDとの物質挙動の相関を、NMRにより直接検出した。絶食条件下胃モデル溶液(0.2%NaCl, pH1.2)中では、グリシドールからグリセロールへの変換(3時間で86%)が認められたほか、3-MCPDが少量生成した可能性も示唆された。一方、非絶食条件下胃モデル溶液(2%NaCl, pH6)では、本変換は観察されなかった。従って、グリシドールが直接胃酸と接触すればグリセロールへに変換される可能性が示唆された。さらに、ドレッシングを模して調製した2%NaCl, 5%酢酸(pH2.2)液中でも同様の変換が検出され(24時間で50%)、加工食品中でグリシドールの無毒化が期待されることも判明した。初めに、2および3-MCPDジオレート、さらに、その分解生成物標品である2および3-MCPDモノオレートを新たに合成した。続いて2および3-MCPDモノオレートの位置異性体を分離するためのコロナ荷電化粒子検出器(CAD)を接続したHPLC分析系を新たに確立した。本検出器では、MCPDに結合した脂肪酸種に関わらず、感度が一定で、脂肪酸種毎の検量は必要ないことを当初期待したが、実際には、脂肪酸種毎に感度が異なるため検量が必要で、既存のLC-MS法と同等の分析方法であることを新たに確認できた。本分析系で、ブタ膵臓リパーゼとパンクレアチンによる2および3-MCPDジオレート加水分解生成物を分析した。その結果、3-MCPDジエステルの1位アシル基が分解された3-MCPD-2オレートが蓄積していることを初めて確認することができた。一方、2-MCPDジエステルからの2-MCPDモノエステル蓄積量は相対的に少なく、遊離2-MCPDが蓄積していたことから、2-MCPDジエステルについては、2つのアシル基が分解除去され速やかに遊離MCPDに変換されると推定された。次に、遊離MCPDの小腸での吸収性を、Caco-2細胞によるヒト小腸上皮モデルを用いてin vitro評価した。遊離MCPDは、腸管側から基底側へ経時的に移行し、2-と3-MCPD間に速度差は認められなかった。また、濃度依存性も確認されなかったことから、拡散により吸収されるものと推定された。MCPD類は、蛋白質加水分解調味液の中に遊離体としてその存在が指摘され、現在市販品中の含量は工程改善により低減されているもののなお存在する微量物質である。一方、油脂中では、油脂精製の最終工程である脱臭操作により主に生じた脂肪酸エステル体が存在する。これらの食品中には、従来検出されてきた3-MCPDとは塩素結合位置の異なる異性体、2ーMCPDも存在する。これまで、3-MCPDとその脂肪酸エステルエステルに着目した定量や毒性評価などが行われてきたが、2ーMCPDとその脂肪酸エステルの生体内での挙動は明確ではない。そこで、2-MCPDジエステルを新たに合成し、膵臓リパーゼや膵臓分泌酵素による加水分解に供した。その結果、MCPDジエステルは、膵臓リパーゼの作用を受け、3-MCPDモノエステルまたは2-MCPD遊離体として小腸に到達すると推測された。さらに小腸上皮細胞様に分化させたCaco-2細胞を用いたin vitro評価系を用いて小腸吸収性を評価した結果、上皮細胞の分泌酵素により3-MCPDモノエステルが加水分解され3-MCPDとなることが示唆された。さらに、遊離した3-MCPDは単純拡散により腸管から吸収されること、2-MCPDの吸収挙動は3-MCPDとほとんど差がないことを見出した。

また、V79細胞を用いたin vitro細胞毒性評価に2-MCPDを供したところ、その毒性は3-MCPDの約1/10であった。一方MCPDから、pHの変化によって生じるグリシドールの毒性は3-MCPDの約10倍であり、MCPDよりもグリシドール低減に注力すべきことが示唆された。MDPD遊離体およびそのエステル類の分解性吸収性を昨年度に引き続き検討した。十分な試験数を重ね再現性を検証して、国際科学雑誌に投稿するに至った。また、2ーMCPDの試験管内細胞毒性の報告はこれまでなく、本研究で初めて毒性評価に成功できた。一方で、公表に十分な試験数を確保するのに当初計画以上の時間を要したため、一部の試験対象を次年度に繰り越す必要が生じた。当研究では、3-モノクロロプロパンジオール(MCPD)の異性体、2-MCPDとその脂肪酸エステルを異性体別に新規合成し、摂食後の体内動態を推定することを試みた。その結果、膵リパーゼの作用を受け、2-MCPDジエステルは1位に結合した脂肪酸が分解され遊離体になるのに対し、3-MCPD脂肪酸ジエステルは2位に結合した脂肪酸が分解されにくく、2-アシル3-MCPDとして小腸に達することが明らかになった。パンクレアチンを用いても同様の結果が得られた。次に、小腸上皮細胞モデルを用いたin vitro吸収性評価では、代謝中間体である2-アシル-3-MCPDが小腸上皮細胞の分泌する酵素の作用により遊離体に分解され、2-MCPDジエステルと同様、遊離型MCPDに変換されることが示唆された。さらに遊離型2-および3-MCPDは、非選択的、非能動的に拡散吸収されることも推定された。一方、エステル型MCPDの吸収はin vitro吸収性評価では検出できなかった。さらに、in vivo吸収性評価試験でもin vitro試験結果を支持する結果が得られた。また、当研究者らはMCPD定量分析法中のアルカリ・酸処理過程においてpH依存的な両化合物の相互変換によって3-MCPDとグリシドールが混同して検出されることも解明してきた。そこで、胃酸によるpHの影響を、空腹時胃酸模擬液を用いてモニターしたところ、グリシドールは主にモノアシルグリセロールに変換されることを確認した。しかし、満腹時胃酸模擬液中でこの変化は認められなかった。3-モノクロロプロパンジオール(MCPD)の異性体、2-MCPDとその脂肪酸エステルを異性体別に合成し、摂食後の体内初期動態をin vitroで推定することを試みた。MCPDエステルは膵リパーゼや小腸分泌酵素の作用により遊離型に分解され、小腸で非選択的、非能動的に拡散吸収されると推定された。異性体間に吸収性の差異は認められなかった。Caco-2細胞によるヒト小腸上皮モデルを用いた小腸吸収性評価には、十分なn数を確保しなければならず、また、細胞の培養期間も長いことから、試験に相当な時間を要した。また、異性体分離定量のためのHPLC-CAD分析系の確立も新たな試みであり、分離条件の決定に計画以上の時間を要した。しかしながら、研究は概ね計画通りに進展させることが出来た。MCPDエステル体は、膵臓リパーゼその他の分泌酵素により分解を受け、遊離体として小腸に達することが推定された。従って、遊離体をラット胃内に投与し、ラットにおける小腸吸収性を評価する。
可視化されたロバスト機構・制御系統合化設計法の確立と次世代ＨＤＤへの応用

2018年度に実施した研究において,以下の成果が得られた.【可視化されたロバスト機構・制御系統合化設計法】1構造的な不確かさを有する制御対象に対してH∞制御理論により設計されたコントローラを実装した位置決め制御系を対象に,RBode plotを用いた制御系改善手法を考案した.考案手法を用いることで,機構系変動に対する過度な保守性を取り除くことが可能となり,位置決め制御性能が改善できることが明らかとなった.2一般的なメカトロニクス装置として,倒立振子ロボットに対する可視化されたロバスト機構・制御系統合化設計法の検討を行った.その結果,実験データに基づくデータマイニング手法により可視化された制御系設計手法が有効であることを明らかにした.3一般的なメカトロニクス装置として,マルチコプターの飛行制御系の研究を行った.本研究では,マルチコプターに加わる外乱特性について解明した.【次世代HDDに必要な機構系および制御系の条件】1HDD向け3段アクチュエータ系に対するRBode plotの適用方法について検討を行った.その結果,3つのアクチュエータが持つ非構造的不確かさを1つの非構造的不確かさとしてまとめることで,3段アクチュエータ系に対してもRBode plotを適用可能であることを明らかにした.2ファイルサーバーを用いた振動測定を行い,ファイルサーバー内のHDDに加わる外部振動の特性を明らかにした.その際,ヘリウム密閉型ではない従来のHDDを用いた場合とヘリウム密閉型HDDを用いた場合で振動特性に大きな差があることも明らかにした.また,ファイルサーバーの異常時に作動するブザー音に起因するHDDの振動特性についても明らかにした.本研究は5ヵ年計画となっており,2018年度は1年目に相当する.したがって,現時点において全体の研究計画の20%ほどの進捗があれば当初の計画通りであると言える.上記の「研究実績の概要」で述べた初年度の成果:・既存のロバスト制御系が有する機構系変動に対する過度な保守性を取り除くことが可能な方法を実現した・一般的なメカトロニクス装置の例として,倒立振子ロボットとマルチコプターを対象とした制御系の評価を実施した・HDD3段アクチュエータ系に対してRBode plotの適用が可能であることを明らかにした・ファイルサーバー内のHDDに加わる外部振動の特性を明らかにしたは本研究全体の目標研究成果の約20%に相当すると考えられることから,現在までの進捗状況は「おおむね順調に進展している」と判断した.今後も当初の計画通りに進行する予定である.具体的には,以下の2点の達成を目指す.・多入力1出力系に対するRBode plotの設計方法の確立・ファイルサーバー内のHDDに加わる外部振動を補償する3段アクチュエータ制御システムの実現2018年度に実施した研究において,以下の成果が得られた.【可視化されたロバスト機構・制御系統合化設計法】1構造的な不確かさを有する制御対象に対してH∞制御理論により設計されたコントローラを実装した位置決め制御系を対象に,RBode plotを用いた制御系改善手法を考案した.考案手法を用いることで,機構系変動に対する過度な保守性を取り除くことが可能となり,位置決め制御性能が改善できることが明らかとなった.2一般的なメカトロニクス装置として,倒立振子ロボットに対する可視化されたロバスト機構・制御系統合化設計法の検討を行った.その結果,実験データに基づくデータマイニング手法により可視化された制御系設計手法が有効であることを明らかにした.3一般的なメカトロニクス装置として,マルチコプターの飛行制御系の研究を行った.本研究では,マルチコプターに加わる外乱特性について解明した.【次世代HDDに必要な機構系および制御系の条件】1HDD向け3段アクチュエータ系に対するRBode plotの適用方法について検討を行った.その結果,3つのアクチュエータが持つ非構造的不確かさを1つの非構造的不確かさとしてまとめることで,3段アクチュエータ系に対してもRBode plotを適用可能であることを明らかにした.2ファイルサーバーを用いた振動測定を行い,ファイルサーバー内のHDDに加わる外部振動の特性を明らかにした.その際,ヘリウム密閉型ではない従来のHDDを用いた場合とヘリウム密閉型HDDを用いた場合で振動特性に大きな差があることも明らかにした.また,ファイルサーバーの異常時に作動するブザー音に起因するHDDの振動特性についても明らかにした.本研究は5ヵ年計画となっており,2018年度は1年目に相当する.したがって,現時点において全体の研究計画の20%ほどの進捗があれば当初の計画通りであると言える.上記の「研究実績の概要」で述べた初年度の成果:・既存のロバスト制御系が有する機構系変動に対する過度な保守性を取り除くことが可能な方法を実現した・一般的なメカトロニクス装置の例として,倒立振子ロボットとマルチコプターを対象とした制御系の評価を実施した・HDD3段アクチュエータ系に対してRBode plotの適用が可能であることを明らかにした・ファイルサーバー内のHDDに加わる外部振動の特性を明らかにしたは本研究全体の目標研究成果の約20%に相当すると考えられることから,現在までの進捗状況は「おおむね順調に進展している」と判断した.今後も当初の計画通りに進行する予定である.具体的には,以下の2点の達成を目指す.・多入力1出力系に対するRBode plotの設計方法の確立

・ファイルサーバー内のHDDに加わる外部振動を補償する3段アクチュエータ制御システムの実現予定していた計測器に代わり,「代表者が操作方法を熟知している」かつ「実験評価を行う上で十分な性能を有している」計測器(中古品)を購入することとなったため.次年度使用額が生じた.この次年度使用額はHDDの振動実験に関する物品購入に使用する計画である.
ES及びiPS細胞による新しい種子-土壌(シード & ソイル)心筋再生治療戦略の開発

本研究は、心筋再生に最適な移植細胞の誘導・純化・移植法の開発(seed開発)とそのseedを特異的に心筋へと誘導する因子・環境(soil)の解明を通じて、高効率な新しい心筋再生治療戦略、「Seed & Soil治療」の開拓・樹立を行うことを目的とする。1)サイクロスポリンAの心筋前駆細胞分化促進作用の分子機構の解析。2)心筋前駆細胞(FCV細胞)のモデル動物への移植実験。3)低分子化合物ライブラリー(海洋生物由来)から「心筋前駆細胞から心筋細胞」の分化過程作用する新規心筋再生促進物質の探索を行った。サイクロスポリンAを用いたヒトiPS細胞からの機能心筋細胞の誘導(PLoS One, 2011a)、新しいヒトiPS細胞心筋分化誘導法及び純化法(PLoS One, 2011b)、ES細胞由来心筋細胞シート移植による心筋梗塞後の機能改善(Stem Cells, 2012)、新しい海洋生物由来心筋分化促進化合物の同定に成功し、Seed & Soil治療法開拓の基本的技術基盤構築に成功した。申請者らは、マウス及びヒトES細胞(胚性幹細胞)を用いて血管および心臓の分化再生研究を行ってきた。すなわち、ES細胞からFlk1(2型VEGF受容体)陽性細胞、さらには血管を分化誘導する新しいin vitro分化誘導系を開発した(Yamashita,Nature,2000)。心筋に関しては、単一細胞から心筋細胞を誘導できる新しい分化誘導システムを構築し、高い心筋特異性を有する新しい心筋前駆細胞(FCV細胞)の同定・純化に成功した(FASEB J,2005)。ヒトES細胞研究に関する文部科学省の承認を受けヒトES細胞からの心筋分化誘導にも成功している。またES細胞由来心筋におけるイオンチャネルによる自動能維持機構を明らかにしている(Stem Cells,2007)。最近、免疫抑制剤サイクロスポリンAが強力な心筋及び心筋前駆細胞誘導効果を有することを明らかにした(Yan,Biochem Biophys Res Commun,2009)。申請者らは京都大学再生医科学研究所・山中らにより報告された成体細胞由来の新しい多能性幹細胞iPS細胞の分化研究にいち早く取り組み、マウスiPS細胞から系統的に様々な心血管細胞を分化誘導することに世界に先駆けて成功した(Narazaki,Circulatlon,2008)。これらの先端的成果・技術を有機的に統合し応用することにより、細胞(種子seed)と微小環境(土壌soil)の双方を制御して効率的再生を促す新たなモードの再生治療戦略の開発ができると考えられた。3)低分子化合物ライブラリー(海洋生物由来)から「心筋前駆細胞から心筋細胞」の分化過程作用する新規心筋再生促進物質の探索を行う。以上の研究により、「Seed & Soil治療法」という概念を確立する。研究代表者らは、マウス及びヒトES細胞(胚性幹細胞)を用いて血管および心臓の分化再生研究を行ってきた。最近、免疫抑制剤サイクロスポリンAが強力な心筋及び心筋前駆細胞誘導効果を有することを明らかにした(Yan, Biochem Biophys Res Commun, 2009)。研究代表者らは京都大学再生医科学研究所・山中らにより報告された成体細胞由来の新しい多能性幹細胞iPS細胞の分化研究にいち早く取り組み、マウスiPS細胞から系統的に様々な心血管細胞を分化誘導することに世界に先駆けて成功した(Narazaki, Circulation, 2008)。

平成22年度は、1)ヒトiPS細胞からの機能的心筋細胞の分化誘導に成功し、2)研究代表者らが見出したマウスES細胞におけるサイクロスポリンAの効果をヒト細胞においても確認し、ヒトiPS細胞からの心筋分化誘導効率を数倍改善することに成功した(以上Fujiwara, PLoS One, 2011)。また3)ES細胞/iPS細胞からの心筋組織シート作製法や4)ヒトiPS細胞からの高効率分化誘導法の開発と誘導心筋細胞の純化法を開発し特許申請を行った。このように研究対象をヒトiPS細胞へ広げながら心筋再生治療戦略の基盤技術の開発を着実な進捗を認めている。本研究は、心筋再生に最適な移植細胞の誘導・純化・移植法の開発(seed開発)とそのseedを特異的に心筋へと誘導する因子・環境(soil)の解明を通じて、高効率な新しい心筋再生治療戦略、「Seed & Soil治療」の開拓・樹立を行うことを目的とする。1)サイクロスポリンAの心筋前駆細胞分化促進作用の分子機構の解析。2)心筋前駆細胞(FCV細胞)のモデル動物への移植実験。3)低分子化合物ライブラリー(海洋生物由来)から「心筋前駆細胞から心筋細胞」の分化過程作用する新規心筋再生促進物質の探索を行う。以上の研究により、「Seed & Soil治療法」という概念を確立する。本年度は以下の2項目に関して進捗を認めた。細胞シート(Miyahara, Nat Med, 2006)技術を用いたマウスES細胞由来心臓組織シートのラット心筋梗塞モデルへの移植により、心筋梗塞後の心機能が改善し、3ヶ月以上効果が持続すること、同作用は、直接的心筋細胞の貢献よりも血管新生等を介したパラクライン効果であること、同効果には心筋が必須であり心筋を一過性であっても虚血部に供給することが重要であることを示し論文に報告した(Masumoto, Stem Cells, in press)。また、日本炎症再生学会においてポスター賞を受賞した。3)海洋生物由来低分子化合物ライブラリからの心筋分化誘導物質の探索早稲田大学中尾洋一准教授(連携研究者)との共同研究により海洋生物由来低分子化合物ライブラリー(中尾准教授より提供)をスクリーニングし、新規心筋分化誘導物質の同定を試みた。サイクロスポリンAの1000倍以上低濃度で心筋分化誘導作用を示す物質の同定に成功した(特許申請済)。同化合物は種々の心筋前駆細胞に直接的に作用し、強力に心筋分化を誘導した。
高齢者の造血幹細胞移植における誤嚥性肺炎発症メカニズムの解明とその予防法の開発

異なる3種類の免疫抑制剤(プレドニゾロン、シクロスポリン、メトトレキサート)を用いた口腔カンジダ症モデルの作製を試みた。この結果、Candida albicansの舌塗布前日にプレドニゾロンによる免疫抑制処置を行ったマウスにおいて、感染後3日目に顕著な体重減少を認め、舌では10000オーダーの菌の定着とヒトの口腔カンジダ症に準ずる病変形成(びらん・潰瘍・白苔)がみられた。シクロスポリンAとメトトレキサートでは、薬剤の複数回接種および高用量接種も試みたが、いずれも病変形成に至らなかった。すなわち、この二剤はマウスにおける口腔カンジダ症のモデル作製には困難を有する薬剤である事が示唆された。本研究は、高齢者の造血幹細胞移植に伴う免疫抑制薬の投与と微生物感染による口内炎と誤嚥性肺炎発症に対する科学的根拠に基づく予防法を確立するための前段階として、口腔カンジダ症のマウスを用いて、免疫抑制薬の投与が口腔粘膜にどのような傷害をもたらし、Candida albicansの感染がいかに増悪していくのかを明らかにするのが目的である。昨年度はマウス口腔カンジダ症のin vivoの感染モデルを使用したが、in vivoの実験系のみでは詳細な解析が十分に行えない可能性がある。今年度は、マウスの舌を用いた器官培養で口腔カンジダ症を再現することを試みた。すなわち、4週令のメスICRマウスから舌を採取し、1%ウシ血清含有RPMI1640培養液1mlをいれた24穴プレートのwell内部に置き、C. albicans OH-1株の菌液を加えて37°C条件下で培養した。その結果、1.2×100000個以上のC. albicansを加えた場合には、舌内で増殖すると共に舌表面に白苔が生じた。この器官培養システムは免疫抑制剤が口腔カンジダ症発現にどのように関わっているかの詳細なメカニズムの解析に有用と考えられる。一方、マウスの免疫抑制状態における口腔カンジダ症発症のメカニズムを明らかにするための一助として、炎症性サイトカインに対する抗体を投与することを試みた。すなわち、炎症性サイトカインIL-6に対する抗体をマウスに投与してマウスへの影響を調べた。4週令のメスICRマウスを購入し、マウスIL-6に対する抗体を25μg、12.5μgをそれぞれ3匹ずつに投与したが、無処置の3匹と比較して何らの外見的変化を認めなかった。次回は、抗IL-6抗体25μgを投与した際にC. albicansの感染によって起こるin vivoにおけるマウス口腔カンジダ症がどのように修飾されるかを検討する。本年度は、ICR雌マウスにプレドニゾロン、メトトレキサートおよびシクロスポリンを投与し、その翌日にC. albicans OH-1株を綿棒によってマウス口腔内に感染させた。その後、マウスの舌を中心とした口腔症状を観察、さらに舌組織中のC. albicans菌数を測定した。その結果、プレドニゾロン投与マウスでは、感染3日後をピークとして舌表面に著明な白苔が出現し、ヒト口腔カンジダ症によく類似した症状を示した。加えて、プレドニゾロンの増量、複数回投与では舌表面に強い病変が誘導された。この結果は、同免疫抑制薬の投与量、投与間隔などを修正することで、より安定した口腔カンジダ症を開発できる可能性を示唆する。一方、メトトレキサートおよびシクロスポリン投与では舌組織からC. albicansが検出されたが、典型的なカンジダ症類似の症状が出現することはなかった。以上の結果から、全身的な免疫抑制よりもステロイド系抗炎症薬として早期に効果を示すプレドニゾロンの方がC. albicansの定着がしやすくなることが考えられる。本研究は、高齢者の造血幹細胞移植に伴う免疫抑制薬の投与と微生物感染による口内炎と誤嚥性肺炎発症に対する科学的根拠に基づく予防法を確立するための前段階として、口腔カンジダ症のマウスを用いて、免疫抑制薬の投与が口腔粘膜にどのような傷害をもたらし、Candida albicansの感染をいかに増悪していくのかを明らかにするのが目的である。本年度は異なる3種類の免疫抑制剤(プレドニゾロン、シクロスポリンA、メトトレキサート)を用いた口腔カンジダ症モデルの作製を試みた。

その結果、C.albicansの舌塗布前日にプレドニゾロンによる免疫抑制処置を行ったマウスにおいて、感染後3日目に顕著な体重減少を認め、舌では10000オーダーの菌の定着がみられた。さらにこの時、マウス舌表面では、ヒトの口腔カンジダ症に準ずる病変形成(びらん・潰瘍・白苔)を認めた。他の二剤(シクロスポリンAおよびメトトレキサート)による免疫抑制処置をおこなった群については、処置後、十分な体重減少が確認されながらも、臓器における菌の定着は不良(多いものでも1000オーダー)であり、舌表面の病変形成も認められなかった。これら二剤においては、薬剤の複数回接種および高用量接種も試みたが、いずれも病変形成に至る結果は得られなかった。すなわち、プレドニゾロンを除く二剤(シクロスポリンAおよびメトトレキサート)においては、マウスのカンジダ症モデルの病態を個体の身体的変化により評価することが困難であることの他、病変形成自体の難しさ並びに個体間における薬物の効果にばらつきが大きいこと、さらには薬剤の有害作用の問題点が示され、マウスにおける口腔カンジダ症のモデル作製には困難を有する薬剤である事が示された。器官培養システムでもマウスの口腔カンジダ症の発現を認めることができたので、免疫抑制剤の口腔カンジダ症発現への関与の詳細な解析を効率よくおこなえる。マウスにおける口腔カンジダ症のモデル作製には、プレドニゾロンが最も適していることが分かり、次の段階である口腔カンジダ症とそれに続く誤嚥性肺炎の予防および治療法の開発に進むことができるから。Candida albicansの口腔内への感染に際して、宿主であるマウスは炎症性サイトカインを産生して感染防御を試みる。しかし、免疫抑制剤の投与によって免疫が抑制されている状態ではマウスは充分な防御システムが働かないために炎症性サイトカイン産生が抑制されることとなる。したがって、炎症性サイトカインに対する抗体を感染時に投与することで、免疫抑制状態におけるC. albicansの感染に対するin vivoの反応を解析することができる。ヒトの慢性関節リウマチの治療で抗IL-6抗体を投与することが行われているが、さまざまな有害事象も報告されている。そこで、炎症性サイトカインの1つであるinterleukin-6(IL-6)に対する抗体をマウスに投与してマウスへの影響を調べる。さらに、高齢者の唾液もしくは装着していた義歯表面から分離・保存したC. albicansによる口腔カンジダ症と誤嚥性肺炎の治療に用いる抗菌ペプチドの検討を口腔カンジダ症のマウスモデルを使用しておこなう。このマウスモデルで得られた結果に基づいた抗菌ペプチドの選択をすることで、抗真菌薬使用よりも安全で有効性の高い予防法および治療法の開発ができる。高齢者の唾液もしくは装着していた義歯表面から分離・保存したCandida albicansによる口腔カンジダ症と誤嚥性肺炎の治療に用いる抗菌ペプチドの検討を口腔カンジダ症のマウスモデルを使用しておこなう。1.炎症性サイトカイン抑制による免疫抑制状態における口腔カンジダ症発症に関する実験:抗IL-6抗体25μgを週令のメスICRマウスに投与した際にC. albicansの感染によって起こるin vivoにおけるマウス口腔カンジダ症がどのように修飾されるかを検討する。
2次元トーラス上のフューステンバーグ変換に付随する単純C^*-環について

(1)Aθを無理数θに対応する無理数回転C^*-環とする。θが2次の無理数でないときには、Aθのピカ-ル郡Pic(Aθ)は、Aut(Aθ)/Int(Aθ)と同型になり、θが2次の無理数のときには、Aut(Aθ)/Int(Aθ)とIIとの半直積になることを示した。ここで、Aut(Aθ),Int(Aθ)は、Aθの自己同型郡、及び内部自己同型郡のことである。更に、いくつかのCuntz環Onについてもピカ-ル郡Pic(On)の計算を行なった。(2)バナッハ空間において射影作用素の直交列に関するフーリエ展開の観点から、最良近似度についてのド・ラ・バレ・プッサン型、ベルシュタイン型、ジグムント型の逆定理をマルチプライヤー作用素の一様有界強連続な群による高次の連続率を用いて確立した。また、高次のリプシッツクラスを最良近似度及び合成積作用素による近似度によって特徴付けた。さらに、これらの結果を斉次バナッハ空間の場合に応用した。(3)Fをp-進体として、GをGLr(F)のm次巡回群による、非自明な中心拡大とする。Fの剰余体の標数がrと素である時、GにはGLr(O_F)と同型な極大開コンパクト部分群Kに取る事ができる。この条件の元で、GのKによる両側剰余類K/G/Kの代表系を、ほぼ決定した。現在、Hecke代数H(K/G/K)の構造定数を計算中である。(4)プランクの長さのオーダーの時空間の揺らぎを考察した。この揺らぎは時空間内を運動するミクロな粒子に対しては無視し得る効果しか及ぼさない。しかしながら、マクロな粒子の波動関数の時間発展に対しては甚だしい影響も与え、その自発的な局所化を引き起こす。