hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
糖尿病における血管障害の遺伝子解析

(研究目的):糖尿病は慢性合併症を招き、細小血管障害と大血管障害に大別されるが、その機序成因については不明であり、これらの解明のため遺伝子解析を行って検討した.(結果、考察):12遺伝子多型について検討を行い、CETPは大血管障害、血清LDLとの相関を得られた.Paraoxonaseは大血管障害全体ではArg/Argのホモ接合体が高意に高い結果を得た.PAI-1遺伝子多型は4G/4Gが高血圧との関連を認めたが、細小血管障害、大血管障害とは関連を認めなかった.5HT2A receptorは動脈硬化を示す腹部CTにてC/C及びC/T遺伝子型で、T/T遺伝子型と比較して有意に大血管障害の程度が強い傾向に示した.MTHFRではT/T遺伝子型で大血管障害との関連が認められた.以上、今回の検討では症例数の問題もあるが検討した複数の遺伝子は大血管障害すなわち動脈硬化との関連が認められた.(研究目的):糖尿病は慢性合併症を招き、細小血管障害と大血管障害に大別されるが、その機序成因については不明であり、これらの解明のため遺伝子解析を行って検討した.(結果、考察):12遺伝子多型について検討を行い、CETPは大血管障害、血清LDLとの相関を得られた.Paraoxonaseは大血管障害全体ではArg/Argのホモ接合体が高意に高い結果を得た.PAI-1遺伝子多型は4G/4Gが高血圧との関連を認めたが、細小血管障害、大血管障害とは関連を認めなかった.5HT2A receptorは動脈硬化を示す腹部CTにてC/C及びC/T遺伝子型で、T/T遺伝子型と比較して有意に大血管障害の程度が強い傾向に示した.MTHFRではT/T遺伝子型で大血管障害との関連が認められた.以上、今回の検討では症例数の問題もあるが検討した複数の遺伝子は大血管障害すなわち動脈硬化との関連が認められた.糖尿病は成因及び合併症に関しては十分解明されていないが、その頻度は年々増加を示している。糖尿病の血管合併症を招く機序、成因については多様性があり、現時点では一定の見解が得られていない。細小血管及び大血管など様々な血管障害の進展抑制には耐糖能異常の程度、高血圧、高脂血症などの危険因子が関連する一方、凝固線溶系血栓形成がその進展に携わっていることが予想される。本研究においては、糖尿病を背景とした疾患群の中で、血管合併症の進展抑制に関わる遺伝子因子の解析及び、血液凝固因子、脂質、その他生化学物質と遺伝子多型の関迩を測定。2型糖尿病患者を対象として約300症例の遺伝子解析と遺伝子背景、生化学検査(脂質、糖関連物質、血管障害関連物質)及び細小血管障害(腎症、網膜症)、大血管症(脳血管障害、冠動脈疾患)の検討を行った。その結果、MTHFR(ETP,PAI-I,Paraoxonase,5HT2Areceptorの遺伝子多型と血管障害について研究報告を行った。MTHFRと大血管障害、MTHFRと深部知覚異常との関連を第42回日本糖尿病学会、第59回アメリカ糖尿病学会第2回日本糖尿病合併症学会(1999年)CETPと動脈硬化について第59回アメリカ糖尿病学会、PAI-1と動脈硬化及びインスリン抵抗性について第21回日本肥満学会、アメリカ糖尿病学会、臨床病理学会に報告予定(2000年)。Paraoxonaseと動脈硬化に関して第46回臨床病理学会、5HT2Areceptorの多型については第43回日本糖尿病学会、第60回アメリカ糖尿病学会に報告予定である。さらに,5HTreceptorに関してはその多型症と抗セトロニル薬との関連についても報告予定である。
ＧＷＡＳで得られた２型糖尿病感受性遺伝子のインスリン開口放出への関与

CDKAL1遺伝子変異はインスリン分泌障害を介して2型糖尿病の一要因を成していると考えられるが、その分子機構は不明である。本研究ではCDKAL1欠損マウスにおけるグルコース応答性インスリン分泌機構を解析した。欠損β細胞ではミトコンドリア機能低下によるATP生成低下により第1相インスリン開口放出が低下しており、CDKAL1遺伝子変異はインスリン分泌第1相を選択的に抑制することで2型糖尿病発症のリスクを高めていることが示唆された。また妊娠CDKAL1欠損マウスの解析によりCDKAL1遺伝子変異は妊娠期の代償性インスリン分泌亢進不全を起こすことで妊娠糖尿病発症のリスクも増大させる可能性を示唆した。CDKAL1は2型糖尿病感受性遺伝子として知られているが、CDKAL1リスクアレルは妊娠糖尿病とも関連があることが最近報告されている。しかしCDKAL1の機能欠損による妊娠糖尿病発症のメカニズムは明らかではない。妊娠期では母体は著しいインスリン抵抗性を示すようになり、これを代償するために膵β細胞からのインスリン分泌が著明に増大することが知られている。このインスリン分泌亢進が不十分な場合、血糖値が上昇し、妊娠糖尿病の原因となると考えられている。そこで本年度は、CDKAL1発現低下と妊娠糖尿病との関連を明らかにするために、まず野生型マウスを用いて妊娠期インスリン分泌亢進機構を調べ、次いで、CDKAL1ノックアウトマウスを用いて、CDKAL1発現低下時の妊娠期インスリン分泌亢進への影響を検討した。野生型マウスの膵灌流実験では、妊娠マウスではグルコース応答性インスリン分泌が非妊娠マウスに比べて約3倍増加していた。膵ランゲルハンス氏島の単離実験では、妊娠期では非妊娠期に比べてβ細胞容積が増大しており、またグルコース刺激応答性インスリン分泌能(% release)も増大していた。すなわち、妊娠期グルコース応答性インスリン分泌亢進はβ細胞量増大とβ細胞インスリン分泌能増大の2つの要因によることがわかった。一方、妊娠CDKAL1ノックアウトマウス膵灌流実験では野生型マウス妊娠期に観察されるグルコース応答性インスリン分泌の増大が見られなかった。現在、妊娠CDKAL1ノックアウトマウスを用いて膵β細胞量およびグルコース刺激応答性インスリン分泌能を詳細に検討している。来年度にはCDKAL1発現低下による妊娠期インスリン分泌不全のメカニズムを明らかにしたいと考えている。最近、2型糖尿病疾患感受性遺伝子として同定されているCDKAL1の一塩基多型変異が妊娠糖尿病発症にも有意に関連していることが報告されているが、その分子機構は不明である。本研究では、妊娠期CDKAL1ノックアウト(KO)マウスにおける代償性のインスリン分泌亢進機構を解析した。非妊娠KOマウスの膵灌流実験では非妊娠WTマウスと同程度のグルコース応答性インスリン分泌が観察されたが、妊娠KOマウスでは妊娠WTマウスで見られる代償性のインスリン分泌増大が観察されなかった。妊娠KOβ細胞では妊娠WTβ細胞に比べて細胞内インスリン量の低下及びグルコース刺激時のATP生成とCa2+上昇の減少によるインスリン分泌能の低下が認められた。以上の結果はCDKAL1遺伝子変異が妊娠期の代償性インスリン分泌亢進不全を起こすことで妊娠糖尿病発症のリスクを増大させる可能性を示唆している。2型糖尿病感受性遺伝子CDKAL1は第1相インスリン分泌障害を介して2型糖尿病リスクを上げていると考えられているが、なぜこの遺伝子変異が第1相分泌低下を生じるのか不明であり重要な研究課題となっている。本研究ではCDKAL1ノックアウト(KO)マウスを主に用いて、CDKAL1の発現低下および機能不全と第1相分泌低下の関連を明確にして2型糖尿病発症の機序を明らかにすることを目的とした。野生型(WT)マウスから調製した膵β細胞においてCDKAL1は小胞体に局在していた。CDKAL1 KOβ細胞にGlucose刺激を行った所、インスリン分泌第1相のみが低下し分泌第2相はWT細胞と同程度であった。Glucose刺激に対する細胞内Ca2+上昇はKOβ細胞では大きく遅延しており、WT細胞で見られる第1相分泌時の急峻なCa2+上昇は見られなかった。電気生理学実験の結果、KOβ細胞ではGlucose刺激に対するKATPチャネルの応答の遅延および低下が観察された。KOβ細胞ではGlucose刺激による細胞内ATP生成が低下しており、その原因がミトコンドリア機能低下であることをミトコンドリア膜電位応答蛍光測定により明らかにした。一方CDK5活性はWTとKO細胞両者に違いがなく、CDKAL1欠損によるインスリン分泌低下にはCDK5が関与していないことがわかった。以上の結果より、CDKAL

1欠損はミトコンドリア機能低下によるATP生成低下を引き起し、KATPチャネルの応答性低下、それに伴う細胞内Ca2+上昇の遅延により、第1相インスリン分泌を障害することを明らかにした。CDKAL1欠損による小胞体機能低下の実体、またそれによるミトコンドリア機能低下の機序について現在検討している。またCDKAL1 KOマウスはin vivo試験において耐糖能障害は観察されず、この原因についても検討を行っている。本年度は体外受精による繁殖も行うことでノックアウトマウスの繁殖を順調に進めることができ、おおむね順調に計画が進捗した。ノックアウト(KO)マウス及びトランスジェニック(Tg)マウスの繁殖低下に加え、動物実験施設のケージ不足のため、予定通りKOβ細胞、Tgβ細胞が得られず、一部実験が遅れた。CDKAL1遺伝子がインスリン分泌障害を介して2型糖尿病リスクだけでなく、妊娠糖尿病リスクとも関連があることが報告されている。来年度はなぜこの遺伝子変異が妊娠糖尿病と関連するのか、妊娠CDKAL1ノックアウトマウスを用いてインスリン分泌を詳細に検討し、妊娠糖尿病発症の機序を明らかにする計画である。ノックアウト(KO)マウス及びトランスジェニック(Tg)マウスを自然交配ではなく、体外受精による繁殖を行うことで、実験に必要なKOβ細胞、Tgβ細胞を安定して得るようにする。研究推進のため、生化学、遺伝子工学、免疫組織化学実験のための薬品、実験動物、培養用プラスチック製品など主に消耗品費に研究費を使用予定である。また、最終年度の成果発表のため、旅費を使用予定である。マウス繁殖低下により今年度行うことができなかったCDKAL1発現低下による分泌障害の分子機構についての検討は、翌年度初めに行うこととする。これを行うための今年度の研究費分を次年度に使用する予定である。
磁性アタッチメントを用いたインプラント治療に関する研究

磁性アタッチメントがインプラントに対しても有利な挙動を示すと考え、1995年にインプラントオーバーデンチャー用キ-パ-を試作し、患者のインプラント補綴装置に応用し、経過観察を始めた。1996年よりの科学研究補助金を活用し、インプラント用キ-パ-の形状を改良し、この年より6症例24本のインプラント体に対してキ-パ-を設置した。経過を観察すると共に、純チタンのインプラント体に対し、電位差のある磁性合金をしようしているキ-パ-が結合された場合、経時的に材料の変化がないか、化学的に安定で生体に為害作用がないかは重要である。そこで、11本のインプラントとキ-パ-を結合させた試料を人工唾液および0,9%塩化ナトリウムに浸漬し、約1カ月放置した後、浸漬前後の同部位の接合面を光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡を用いて観察した。この実験的観察においてはインプラントのチタン表面およびキ-パ-の接合面に特に形状的変化は認められなかった。さらに、インプラントオーバーデンチャーの維持装置として、既に口腔内で使用されていた6個のキ-パ-を回収し、その表面を同様に観察した。その内2個の表面に傷がついており、表面性状が荒れているものが認められた。この2個は同一患者から回収したものであり、口腔内清掃が不十分であったが、キ-パ-の硬度を増す必要性も示唆された。この研究成果は磁性アタッチメントを用いたインプラントオーバーデンチャーに主眼をおいているが、ほとんどの症例に対して有用であったと考察している。1997年には、更に改良したキ-パ-の形状を台湾の補綴学会において発表し、この新しい形状のものを含め、現在9症例36個のキ-パ-をインプラント義歯に応用し、観察を続けている。今後、既に試作を始めているインプラント冠橋義歯用のキ-パ-を含め臨床における安定性を確認してゆく。インプラント埋入後の補綴処置としての上部構造は咬合圧、側方圧など種々の負荷に対してインプラント体に応力がかかりにくい設計と材料が検討されているが、未だ適切な根拠はみあたらない。近年開発された磁性アタッチメントは支台歯に加わる過大な側方圧を緩衝し、負担を軽減する有用な維持装置の一つとして用いられている。そこで磁性アタッチメントがインプラントに対しても有利な挙動を示すものと考え、積極的にインプラント補綴処置としての使用方法を検討することは有意義なことである。しかし、純チタンのインプラント体に対し、電位差のある磁性アタッチメントの磁性合金を使用しているキ-パ-が結合された場合、経時的にそれぞれの材料に変化がないか、また、化学的に安定で生体に為害作用がないかは重要であり、基本的事項として確認しなければならない。現在、磁性アタッチメントに関して、電位差による磁性合金の腐食、オーバーデンチャーの支台歯の挙動など基礎的研究を進めていると同時に、インプラント治療専用のキ-パ-を試作し、その磁力および形状を検索し、すでに6症例24本のインプラント体に対しキ-パ-を設置し検討を進めている。また、キ-パ-とインプラント体間の接触面部の面性状およびサーモサイクル付加後の同部の面性状の変化などについて臨床所見と共にデーターを収集中である。

1996年よりの科学研究補助金を活用し、インプラント用キ-パ-の形状を改良し、この年より6症例24本のインプラント体に対してキ-パ-を設置した。経過を観察すると共に、純チタンのインプラント体に対し、電位差のある磁性合金を使用しているキ-パ-が結合された場合、経時的に材料の変化がないか、化学的に安定で生体に為害作用がないかは重要である。そこで、11本のインプラントとキ-パ-を接合させた試料を人口唾液および0、9%塩化ナトリウムに浸漬し、約1カ月放置した後、浸漬前後の同部位の接合面を光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡を用いて観測した。この実験的視察においてはインプラントのチタン表面およびキ-パ-の接合面に特に形状的変化は認められなかった。さらに、インプラントオーバーデンチャーの維持装置として、既に口腔内で使用されていた6個のキ-パ-を回収し、その表面を同様に観察した。その内2個の表面に傷がついており、表面性状が荒れているものが認められた。この2個は同一患者から回収したものであり、口腔内清掃が不十分であったが、キ-パ-の硬度を増す必要性も示唆された。この研究成果は磁性アタッチメントを用いたインプラントオーバーデンチャーに主眼をおいているが、ほとんどの症例に対して有用であったと考察している。1997年には、更に改良したキ-パ-の形状を台湾の補綴学会において発表し、この新しい形状のものを含め、現在9症例36個のキ-パ-をインプラント義歯に応用し、観察を続けている。今後、既に試作を始めているインプラント冠橋義歯用のキ-パ-を含め臨床における安定性を確認してゆく。
源氏物語と史実の連関に関する戦後の研究の総括と新見創出

本研究によって、論文(単著)3本、著書(共著)1冊を公表した。戦後の『源氏物語』研究は、何を目指し、どのような方法に基づいて、何を明らかにできたかを明確にすることをめざして研究を進めた。なかでも、これまで数多くの研究論文を生み出してきた〈『源氏物語』と史実の関係についての研究〉に焦点を絞り、その意義、方法的可能性と限界とを明らかにすることができた。准拠論に代表される、『源氏物語』と史実の関係について考察する研究が、今後どのように進められるべきかについても、方向性を示すことができたと考える。本年は、おもに戦後に出版された、源氏物語の主要な注釈書、9種類が、物語中の史実を踏まえて書かれていると思われる文脈について、どのような注を付し、いかなる見解を示しているかを、網羅的に調査した整理表を作成することを目標として研究調査を進めた。そうした基礎的作業を通じて、従来の研究において、何がどこまで指摘され、検討されてきたかを、まず明確に示す必要があると考えたからである。具体的には、源氏物語中の、史実を踏まえて書かれていると思われる場面や、文章、人物などを網羅的にピックアップすることを、まず行った。本文の徹底的な精読、当該の問題を扱う研究書の調査はもちろん、既に複数公刊されている『源氏物語事典』やデータベースを並行して用いることで効率化を図った。結果的に、源氏物語の約半分弱の巻についての調査を終えることができ、データの整理も同時進行で進めることができた。具体的な調査の対象とした書籍は以下のとおりである。1『日本古典全書』(朝日新聞社1946)/2『日本古典文学大系』(岩波書店、1958)/3『源氏物語評釈』(角川書店、1964)/4『日本古典文学全集』(小学館、1970)/5『新潮日本古典集成』(新潮社1976)/6『完訳日本の古典』(小学館1983)/7『新編日本古典文学全集』(小学館1994)/8『源氏物語の鑑賞と基礎知識』(至文堂1998)/9『新日本古典文学大系』(岩波書店1999)上記の作業を進めてゆくのと並行して、平安時代の古記録類にも広く目配りをし、源氏物語と史実との連関について言及する先行研究の主張や方法に、問題がないかを検証する論考を、査読論文として発表した。戦後に出版された、源氏物語の代表的注釈書9種が、物語中の史実を踏まえて書かれていると思われる文脈について、どのような注を付し、いかなる見解を示しているかを比較整理した一覧表の作成に着手した。この作業は複数年に分けて行うが、本年度は、源氏物語の第1部と呼ばれる33帖を中心に、作業を進める計画を立てた。作業自体は当初の計画通りに進んでいるが、分類・整理に思いのほか、時間を取られた側面もある。源氏物語の前半部分の方が、史実との関連を指摘した論考が数多く備わるためであり、20巻程度に、整理分類の作業はとどまった一方、源氏物語と史実との連関について、古記録類と物語の記述を比較して、先行研究の主張や方法を再検証した論考を発表できたので「おおむね順調に進展している」と考える。今年度も、前年度と同様、おもに戦後に出版された源氏物語の主要な注釈書9種類が、物語中の史実を踏まえて書かれていると思われる文脈について、どのような注を付し、いかなる見解を示しているかを、網羅的に整理した「対照表」を作成することを目標として研究を進めた。そうした基礎作業を通じて、従来の源氏物語研究において、何がどこまで検討され、指摘されてきたかを、明確に示すことが必要であると考えたからである。具体的には、源氏物語中の史実を踏まえて書かれていると思われる場面、文章などを網羅的にピックアップすることをまず行った。続いて、「巻名」と問題になる文章を「見出し項目」として掲げ、『新編日本古典文学全集』の「巻数、頁数」を掲げた。以下、各注釈書の比較を行うが、○は、その注釈書に「言及があること」。×は、「言及がないこと」。△は、「言及はあるものの結論として否定すること」を示す、というかたちで、各注釈書を比較した一覧表を作成した。結果的に、源氏物語全体の、3分の2程度の巻について、調査を進め、整理を行うことができた。具体的な調査の対象とした注釈書は以下の通りである。1『日本古典全書』(朝日新聞社1946)/2『日本古典文学大系』(岩波書店、1958)/3『源氏物語評釈』(角川書店、1964)/4『日本古典文学全集』(小学館、1970)/5『新潮日本古典集成』(新潮社1976)/6『完訳日本の古典』(小学館1983)/7『新編日本古典文学全集』(小学館1994)/8『源氏物語の鑑賞と基礎知識』(至文堂1998)/9『新日本古典文学大系』(岩波書店1999)本研究課題の核となる、戦後に出版された源氏物語の主要な注釈書が、史実と関わると思われる物語の個別の文脈に、どのような注釈を施しているかを比較整理する一覧表の作成を、当初の計画に従って、進めた。本年度は、源氏物語のおおよその巻について、調査を終了することを目標に作業を進める計画を立てた。

作業は計画に沿って進めることができたが、前年度と同様、資料の整理と分類に思いのほか手間取り、また前年度作成の一覧表についても、もう一度見直しを行いながら、本年度の調査を進めたため、当初の計画より、進捗状況において遅れた点が認められる。ただし、調査整理を進める中で得られた知見を元に、査読論文・研究論文を複数発表できたのは収穫であり、その点で「おおむね順調に進展している」と評価できる。今年度は、最終年度に当たり、前年度までの研究成果を受け継ぎ、おもに戦後に出版された源氏物語の主要な注釈書9種類が、物語中の史実を踏まえて書かれていると思われる文脈について、どのような注を付し、いかなる見解を示しているかを、網羅的に整理した「対照表」を完成させるとを目標として研究を進めた。その作業を通じて、従来の、史実と源氏物語の関連を考察する研究において、何がどこまで検討され、指摘されてきたかを、明確に示すことを目指した。具体的には、源氏物語中の史実を踏まえて書かれていると思われる場面、文章などを網羅的にピックアップする作業をまず行なった。続いて、「巻名」と問題になる文章を「見出し項目」として掲げ、『新編日本古典文学全集』の「巻数、頁数」を掲げた。以下、各注釈書の比較を行うが、○は、その注釈書に「言及があること」。×は、「言及がないこと」。△は、「言及はあるものの結論として否定すること」を示す、というかたちで、各注釈書を比較した一覧表を作成した。結果的に、源氏物語の、ほぼすべての巻について、調査を進め、整理を行うことができた。具体的な調査の対象とした注釈書は以下の通りである。1『日本古典全書』(朝日新聞社1946)/2『日本古典文学大系』(岩波書店、1958)/3『源氏物語評釈』(角川書店、1964) /4『日本古典文学全集』(小学館、1970)/5『新潮日本古典集成』(新潮社1976)/6『完訳日本の古典』(小学館1983)/7『新編日本古典文学全集』(小学館1994)/8『源氏物語の鑑賞と基礎知識』(至文堂1998)/9『新日本古典文学大系』(岩波書店1999)本研究によって、論文(単著)3本、著書(共著)1冊を公表した。戦後の『源氏物語』研究は、何を目指し、どのような方法に基づいて、何を明らかにできたかを明確にすることをめざして研究を進めた。なかでも、これまで数多くの研究論文を生み出してきた〈『源氏物語』と史実の関係についての研究〉に焦点を絞り、その意義、方法的可能性と限界とを明らかにすることができた。准拠論に代表される、『源氏物語』と史実の関係について考察する研究が、今後どのように進められるべきかについても、方向性を示すことができたと考える。おもに戦後に出版された、源氏物語の代表的注釈書が、史実と関わると思われる物語の個別の文脈に、どのような注記を施しているかを、比較整理する表の作成については、本研究着手前に、すでにパイロット版を作成していたが、取り扱う注釈書がかなり広範であるため、当初の予想以上に時間と労力を要するものであることが明らかになった。ただし、進め方と、手法としての有効性については、十分に確認でき、関連論文の発表も行うことができたので、今後は、当初計画していた以上に、研究協力者の人数を増やすなどして、さらに調査研究のスピードと精度をあげてゆくこととしたい。
植物におけるリボソームによるショ糖感知とC/N比の代謝統御機構の解明

シロイヌナズナのS1グループbZIP転写因子ファミリー(S1-bZIP) mRNAのuORFは,リボソームの停滞を介してショ糖センサーとして働く。S1-bZIPは細胞内のショ糖濃度に応答して,アミノ酸代謝を調節する機能を持つ。光合成産物であるショ糖は植物にとって最も重要な炭素源であり,加えて炭素と窒素のバランスは植物の成長や組織分化の統御で重要な役割をもつ。本研究は,S1-bZIP mRNAのuORFを翻訳中のリボソームが如何にしてショ糖センサーとして機能するのか,さらにはその炭素・窒素代謝統御の生理学的意義を明らかにするものである。
野球投手の投球数の増加にともなう投球動作の変容に関するバイオメカニクス的分析

野球投手の投球数の増加にともなう投球動作の変化について検討を行った.踏込脚接地時において肩関節外転角度が減少した.肩甲帯の挙上角度が減少し,肩甲帯の前後方向の可動域が減少した.踏込脚の股関節伸展の正仕事,負仕事,絶対仕事が減少した.踏込脚の股関節伸展の絶対仕事の減少は,下肢のトレーニングの重要性を示唆するもので,踏込脚接地時での肩関節外転角度の減少は,「肘下がり」を示すものであると考えられる.また,「肘下がり」には,肩甲帯の動きも影響していることが考えられる.野球投手の投球数の増加にともなう投球動作の変化について検討を行った.踏込脚接地時において肩関節外転角度が減少した.肩甲帯の挙上角度が減少し,肩甲帯の前後方向の可動域が減少した.踏込脚の股関節伸展の正仕事,負仕事,絶対仕事が減少した.踏込脚の股関節伸展の絶対仕事の減少は,下肢のトレーニングの重要性を示唆するもので,踏込脚接地時での肩関節外転角度の減少は,「肘下がり」を示すものであると考えられる.また,「肘下がり」には,肩甲帯の動きも影響していることが考えられる.野球の投手は投球数の増加に伴い,ボール速度が低下し,コントロールが乱れ,1試合を完投できずに降板することが多い.そのため,投球数の増加が投手の投球動作に及ぼす影響は大きいと考えられる.そこで,本研究は野球投手の投球数の増加にともなう投球動作の変容に関するバイオメカニクス的分析を行うことによって,投球パフォーマンスの向上および投球障害予防のためのトレーニングの方針を提示することを目的とした.野球投手は他の野手とは異なり,フィールドから約20cmほど高いピッチャーマウンドから投球することがルール上,定められている.そのため,両脚の地面反力を計測するためにフォースプレート(Kistler社製,2台所有)の高さが異なる特殊な形状の仮設マウンドの製作が必要となる.平成21年度は,投球動作中の下肢の動作をキネティクス的に分析するために,屋内用フォースプレート埋設型仮設マウンドの製作および検討を行った.マウンドの高さや形状について検討した結果,投球方向に踏み込んだ脚側のフォースプレートの高さを基準とし,その位置からマウンドの高さを16cmとした.また,マウンド側のフォースプレートを固定するために重量の大きな取付フレームを作成することによって,既存の施設で使用可能となった.平成22年度は,上述したフォースプレート埋設型仮設マウンドを用いて,野球投手に1試合を想定した投球数(135球)を投球させることによって,投球数の増加にともなう上肢および下肢のキネティクス的な変容について分析を行う.野球の投手は、多くのイニングを投げることによって試合の後半になると、「ボール速度が低下する」などのパフォーマンスの低下や、「肘下がり」などの動作の特徴が挙げられることが多い。これらのことから、投球数の増加が投手の身体機能やそのフォームに及ぼす影響は大きいと考えられる。本研究は、大学野球投手を対象とし、投球数の増加にともなう投球動作の変化(キネマティクスおよびキネティクス)について検討することを目的とした。実験試技は、2台のフォースプラットフォームを埋設した簡易マウンドからストレートを投球するものであった。被験者には、10秒間隔で15球投げることを1イニングとし、イニング間に6分の休息をはさみながら9イニング、計135球の投球を行わせた。投球数の増加にともない、以下のような傾向がみられた。1.ボール速度は減少した。2.踏込脚接地時および肩関節最大外旋時において踏込脚股関節の屈曲角度が増加した。3.踏込脚接地時において肩関節外転角度が減少した。4.肩甲帯の挙上角度が減少し、肩甲帯の前後方向の可動域が減少した。5.踏込脚の股関節伸展の正仕事、負仕事、絶対仕事が減少した。踏込脚の股関節伸展の絶対仕事が減少したことは、下肢のトレーニングの重要性を示唆するもので、踏込脚接地時での肩関節外転角度の減少は、「肘下がり」を示すものであると考えられる。また、「肘下がり」には、肩甲帯の動きも影響していることが考えられる。
老化血管内皮細胞由来因子を介した心血管系細胞間ネットワーク機構の解明

血管内皮細胞の老化で分泌されるへパラン硫酸脱硫酸化酵素について、心血管系細胞への作用機序を明らかにするために、以下のような研究を計画している。1血管内皮細胞に対する作用を明らかにするため、細胞老化誘導、内皮機能の変化、炎症刺激された内皮細胞の機能変化について検討する。2心臓系細胞に対する作用を明らかにするため、平滑筋細胞、心臓線維芽細胞、心筋細胞の増殖性や機能変化について検討する。3血中や組織での発現について検討する。
全身性強皮膚線維化モデルを用いたMCP-1、フラクタルカインと受容体の役割

TGF-βを投与すると線維化部位にMCP-1とCCR2のmRNA発現が増加した。CCR2欠損マウスのコラーゲン量はTGF-β投与では増加しなかったが,その後CTGFを投与すると野生型と同等に増加した。また,線維化部位のマクロファージ浸潤数は野生型マウスに比べ,4日目,8日目ともに著明に減少していた。TGF-βによる線維化の誘導はCCR2欠損により完全に消失したが,CTGFでは正常に誘導されたことから,CCR2/MCP-1系を使うマクロファージはTGF-βの段階で主要な役割をもっていると考えられた。一方で,TGF-βを投与すると線維化部位にfractalkine,CX3CR1のmRNA発現が増加した。CX3CR1欠損マウスのコラーゲン量はTGF-βと,CTGF投与のどちらの場合も野生型マウスと比べて約50%低下していた。また,線維化部位のマクロファージ浸潤数は,野生型マウスに比べて8日目に有意な減少がみられた。CX3CR1/fractalkine系は,TFG-βによる線維化の誘導,CTGFによる線維化の維持の両方に関与していると考えられた。CCR2とCX3CR1の一方の欠損により,他方の発現も低下していたことから,両者は独立して働くのではなく,相互に制御する作用があると思われた。以上からTGF-βによる線維化の誘導には,CCR2/MCP1系とCX3CR1/Fractalkine系の両方が関与しており,両者の働きは異なるが,どちらを阻害しても線維化の初期の段階において有益であると考えられた。TGF-βとCTGFで誘導される線維化へのケモカインの関与を検討するため、MCP-1の受容体であるCCR-2欠損マウスとfractalkineの受容体であるCX3CR1欠損マウス、およびその野生型マウスにTGF-βを3日間、次にCTGFを4日間皮下投与を行った。また、TGFβ3日間皮下投与のみも施行した。TGF-βとCTGFの投与によって得られた線維化組織のコラーゲン量を計算したところCCR-2、CX3CR1欠損マウスは、好生型マウスと比較し線維化の減少がみられるものの有意差がみられるほどの減少ではなかった。しかしTGF-βのみ投与した線維化組織においてはCCR-2、CX3CR1欠損マウスは野生型マウスと比較し線維化の縮小が有意差を持ってみられた。次に炎症細胞の浸潤について検討を行った。TGF-βとCTGFを投与した8日目の組織においても、TGF-βのみを投与した4日目の組織においてもCCR-2欠損マウスは野生型と比較してマクロファージ数が減少していた。CX3CR1欠損マウスは8日目の組織においてマクロファージ数が減少したが、4日目は減少しなかった。CCR-2欠損マウスの線維化組織においてマクロファージの浸潤が低下し、TGF-βによって誘導される線維化が縮小した。よってTGF-βはCCR-2マクロファージを介して線維化を誘導すると考えられた。しかし、TGF-βとCTGFの投与によって得られた組織においては、マクロファージの浸潤は低下しているものの線維化の縮小はわずかであった。よって、CTGFにより線維化を維持する過程においてはCCR-2の関与が少ないと思われた。
InAs系ヘテロ極微構造における量子輸送現象とデバイス応用

InAs/AlGaSbの特徴を生かして、量子効果デバイスを作製することを目的として、研究を行った。前年度から続いて、InAs/AlGaSbの分子線エピタキシャル成長による結晶成長と評価を行った。ヘテロ界面制御の改良とバッファ層の導入により、電子多動度を大きく改善することができた。室温における移動度は28000cm^2/v.sで、77Kにおいては250000cm^2/v.s 4.2kにおいては400000cm^2/v.sに増大した。この結果、平均自由行程は数ミクロン領域に達し、量子効果デバイスの実現に必要な特性を得ることができた。擬1次元電子系の輸送特性について知見を得るため、フォトリソグラフィと電子ビーム露出法を用いて、サブミクロン幅の量子細線を作製した。均一な量子細線の特性を評価する目的で、極佐温において磁気抵抗の測定を行い解析を行った。その結果、実効的な電子のチャネル幅は0.10.2μmまで細くすることに成功した。量子細線にGaAs薄膜を再成長し、ゲート電極を付けてトランジスタを作製したところ、230ms/mmの相互コンダクタンスを示す動作を初めて確認した。超伝導電極をソースとドレイン、電極にもつ超伝導弱結合デバイスの作製についても、研究を行い、InAs/Pb(In)デバイスにおいて初めてトランジスタ特性を確認することに成功した。
高感度イオン認識化合物の開発と医学研究への応用

本研究では、細胞内のナトリウム、及びカリウムイオンの濃度変化を蛍光法から求める測定法を開発するため、新規な合成イオノフォア-であるカリックスアレン類を利用して、ナトリウム、カリウムイオンに選択的な蛍光イオンプローブの合成をめざした。そのため、研究の第一段階として、カリックスアレン型イオノフォア-のリン脂質2分子膜中での挙動を平面膜2分子法により詳細に検討した。実験の結果、ナトリウム及びカリウムイオンに選択性を有するカリックス[4]アレン及びカリックス[6]アレンのエステル誘導体が、極めて迅速にリン脂質2重層に取り込まれる性質を持つイオノフォア-であることが判明した。特に、カリックス[4]アレンのエステル誘導体では、従来の人工イオノフォア-にはない高いナトリウム選択性を示すことが明らかとなり、天然のモネンシンなどと同様に細胞膜系で使用可能なナトリウムイオノフォア-でことが判明した。このように、高いイオン選択性と脂溶性を持つカリックスアレン系は蛍光イオンプローブの設計上極めて有用な化合物であり、研究の次の段階として、これらカリックスアレン系化合物を基本骨格として、細胞内蛍光イオンプローブとしての開発を進めた。実用的な蛍光プローブを合成する前の基礎段階として、ピレンを蛍光色素としてもつカリックスアレン化合物を合成した。カリックス[4]アレン及びカリックス[6]アレンのエステル誘導体のイオン結合部位に2分子ピレンを導入した蛍光性分子は、期待どうりそれぞれナトリウム、およびカリウムイオンに対して特異的な蛍光変化を示し、イオン蛍光プローブとしての有効性が実証された。以上の研究から、実用可能な新規細胞内イオン蛍光プローブの分子設計上の基本戦略が確立できた。カリックスアレン型化合物は、疎水性の高い人工イオノファーであり、我々は、生体内で極めて重要な、ナトリウムおよびカリウムイオンの細胞内情報伝達に果たす役割をこれら人工イオノフォアーを用いる事により解明しようと努めてきている。最終的には、神経細胞、心筋細胞を対象として、これらイオンの濃度変化を、新規ナトリウム、カリウムイオン蛍光プローブを用い顕微分光でモニターできるシステムの開発をめざしている。今年度の研究総括を以下にまとめる。(1)バリノマイシンのような膜電位形成型のイオノファーとして、ナトリウムイオンに関しては、これまでのところほとんど報告がない。カリックス[4]アレンのエチルアセテート誘導体は、バリノマイシン同様中性型のイオノファーであるため、その機能が注目されてきた。我々は、リポソーム系でナトリウム勾配をつけた場合、上記カリックスアレンにより、膜電位が発生するかを、膜電位応答色素を用いて調べた。その結果、有意な電位形成が認められ、新規ナトリウムイオノファーとして応用できることを明かとした。現在、心筋細胞に対する効果を検討中である。(2)2波長での蛍光測光によるナトリウム、カリウムイオンの濃度変化が可能な新規細胞内イオンプローブ開発は、基本的分子設計部分が完了し、現在細胞膜を透過させるためにプローブのエステル化を進めているところである。2波長での蛍光測光可能なものとして、これまでにない分子内エネルギー移動を利用したプローブの合成に成功しており、この事により励起波長の可変化に道が開けた。またこの方法では、従来問題となった細胞内の内在性蛍光物質の励起による蛍光のバックグラウンドの除去が可能となる。(3)測定装置の開発については、NIH研究所の画像イメージングソフト(NIHimage)を利用した2波長測光システムの基礎に、ソフト、ハード両面からの開発が進行中である。[1]新規人工イオノフォアーの開発の一環として、カリックスアレン型のナトリウム及びカリウムイオン選択性人工イオノフォアーの輸送特性を人工平面膜を介したカチオン輸送により詳細に検討し、その有効性を確認した。

ナトリウムイオノフォアーとして従来は、モネンシンなどのようなカルボン酸型の天然イオノフォアーが一般的で、プロトンの対向輸送をともなわない中性型のイオノフォアーは知られていなかった。本研究では、人工イオノフォアーとしてはじめて、バリノマイシン型の中性ナトリウムイオノフォアーの開発に成功した。この化合物は、疎水性が極めて高く、容易に脂質二分子膜に取り込まれるため、細胞レベルでの応用研究に使用できる実用的人工イオノフォアーである。また本研究での、ナトリウムイオノフォアーの分子設計の指針より、カリウムイオンに選択的なイオノフォアーの合成にも成功した。今後各種細胞内イオンに対するイオノフォアーの開発へむけ、基本的分子設計の戦略が確立されたものと考える。[2]Na^+,K^+蛍光プローブの開発は、蛍光変化に対する基本的分子設計の段階から、実用的プローブの合成段階へと進み、現在各種ケイ光色素をナトリウム及びカリウムイオノフォアーへの化学修飾へ展開している。この中で、蛍光エネルギー移動を利用する蛍光プローブが細胞内イオン蛍光プローブとして、最も有効となる事を見い出しており、本研究期間内での実用的プローブの開発が目前となってきている。生体系で利用可能な新規イオノフォア-を開発するため、フェノールとアルデヒドの脱水縮合反応により得られるホスト化合物であるカリックスアレン類のイオン輸送特性を平面膜実験装置によって詳細に検討した。天然型のイオノフォア-としてバリノマイシンやモネンシンが知られているが、人工的な化合物において2分子膜系で選択的なイオノフォア-として機能するイオノフォア-はほんど知られていなかった。本研究では、りん脂質2分子膜中でナトリウムイオンに選択的なキャリアーとして機能するカリックスアレンを開発した。新規人工イオノフォア-のナトリウムイオン輸送速度は、天然型のキャリアーであるモネンシンに比べ約1/4であるが、イオン選択性の極めて高い中性型キャリアーであり、細胞膜を界する輸送実験など生体系レベルでの応用が可能である。細胞レベルで使用可能な新規ナトリウム、カリウムイオン蛍光プローブの開発は、イオン選択性、蛍光応答に対する分子設計を完了し、膜透過機能を有する化合物の合成を進めており、近い将来に実用可能な蛍光プローブの完成が期待できるところまで到っている。
法p表現とHecke環の表現論

本研究計画の目的はp進群の法p表現論を調べ,法p Langlands対応への貢献を行うことである.手法としてはプロp岩堀Hecke環を使う.プロp岩堀Hecke環と法p表現との関係を調べ,法p表現の問題をプロp岩堀Hecke環の問題に帰着させての解決を試みる.今年度は,その対応を調べる研究を行った.その結果として,法p表現の圏のある部分圏と,プロp岩堀Hecke環の表現の圏のある部分圏との間に圏同値があることを示した.現れる表現は「正則な」表現に限られるものの,このような強い結びつきは法p表現の研究に役立つことと思われる.一方で,M.-F. Vigneras(IMJ-PRG)およびF. Herzig(トロント大学)と共同で,逆法p佐武対応の明示的な公式を求めた.証明にはプロp岩堀Hecke環が重要な役割を果たしており,「法p表現の問題をプロp岩堀Hecke環の問題に帰着させての解決」の一例でもある.応用として,以前G. Henniart(パリ南大学),M.-F. VignerasおよびF. Herzigとともに共同で証明した既約表現の分類定理の証明において重要な役割を果たした「ウェイトの変換定理」の別証明を得ることができる.p進群の極大コンパクト群の表現論はp進群の表現論そのものに重要な役割を果たすが,それに関連して正標数における代数群の代数的な表現論の研究を行った.そのような中ではSoergel両側加群と呼ばれる対象が重要な役割を果たす.今年度は,Soergel両側加群の圏の新たな構成を行った.これまでの構成はElias-Williamsonが得た生成元と関係式によるもので,複雑である.私はより単純な構成法を与えた.プロp岩堀Hecke環のと法p表現の,とある部分圏の間の圏同値という本研究計画において重要な役割を果たす結果を得ることができた.そのほか,逆法p佐武対応の明示公式や,代数群の表現論におけるSoergel両側加群の新しい定義を与えるなど,いくつかの結果を得ることができた.引き続き法p表現の研究も行う.また,今年度は思いがけず代数群の代数的な表現論に関する結果を得ることができた.これ自身も法p表現の研究に有効であると思われるので,今後こちらの研究も進めていくこととする.本研究計画の目的はp進群の法p表現論を調べ,法p Langlands対応への貢献を行うことである.手法としてはプロp岩堀Hecke環を使う.プロp岩堀Hecke環と法p表現との関係を調べ,法p表現の問題をプロp岩堀Hecke環の問題に帰着させての解決を試みる.今年度は,その対応を調べる研究を行った.その結果として,法p表現の圏のある部分圏と,プロp岩堀Hecke環の表現の圏のある部分圏との間に圏同値があることを示した.現れる表現は「正則な」表現に限られるものの,このような強い結びつきは法p表現の研究に役立つことと思われる.一方で,M.-F. Vigneras(IMJ-PRG)およびF. Herzig(トロント大学)と共同で,逆法p佐武対応の明示的な公式を求めた.証明にはプロp岩堀Hecke環が重要な役割を果たしており,「法p表現の問題をプロp岩堀Hecke環の問題に帰着させての解決」の一例でもある.応用として,以前G. Henniart(パリ南大学),M.-F. VignerasおよびF. Herzigとともに共同で証明した既約表現の分類定理の証明において重要な役割を果たした「ウェイトの変換定理」の別証明を得ることができる.p進群の極大コンパクト群の表現論はp進群の表現論そのものに重要な役割を果たすが,それに関連して正標数における代数群の代数的な表現論の研究を行った.そのような中ではSoergel両側加群と呼ばれる対象が重要な役割を果たす.今年度は,Soergel両側加群の圏の新たな構成を行った.これまでの構成はElias-Williamsonが得た生成元と関係式によるもので,複雑である.私はより単純な構成法を与えた.プロp岩堀Hecke環のと法p表現の,とある部分圏の間の圏同値という本研究計画において重要な役割を果たす結果を得ることができた.そのほか,逆法p佐武対応の明示公式や,代数群の表現論におけるSoergel両側加群の新しい定義を与えるなど,いくつかの結果を得ることができた.引き続き法p表現の研究も行う.また,今年度は思いがけず代数群の代数的な表現論に関する結果を得ることができた.これ自身も法p表現の研究に有効であると思われるので,今後こちらの研究も進めていくこととする.
心肺停止蘇生後の肝虚血再灌流障害におけるロイコトリエンB4シグナリングの役割

マウス心肺停止蘇生モデルを用いてLTB4/BLT1シグナリングを介する肝臓虚血再灌流障害の影響を解明した。ALT値を心肺停止蘇生後24時間で測定し、雄ではBLT1-/-、AA861群がWTと比較し有意に発現抑制を認めた。同様に雌においてBLT1-/-で有意に発現抑制が認められた。LTB4/BLT1シグナリングが好中球集積抑制効果を介し肝臓虚血再灌流障害抑制に関与している可能性が示唆された。心肺停止蘇生後の社会復帰率は低く、その原因は臓器の虚血再灌流障害であると考えられているがメカニズムはまだ不明である。ロイコトリエンB4の受容体であるBLT1は好中球などの炎症性細胞に存在し遊走に関与している。マウス心肺停止蘇生モデルを用いてLTB4により集積した炎症性細胞による肝虚血再灌流障害のメカニズムについて検討した。方法ですが、雄性及び雌性のC57bl/6のWTマウス及びBLT1-/-マウス用いて心肺停止蘇生モデルを作成した。すべての雌マウスは実験1週間前に両側卵巣摘出術を施行した。麻酔管理下に気管挿管、人工呼吸管理を行いマウスの体温を36.5度37.5度に保ち静脈ルートを確保した。カリウムにより心停止させ心肺停止時間は8分間、エピネフリンの緩徐投与とマウス胸部圧迫にて蘇生させた。蘇生24時間後に血液及び組織を採取し評価した。加えてLTB4代謝酵素である5LOX(5-リポキシゲナーゼ)の阻害薬;AA861 10mg/kgを腹腔内投与し雄性マウスにおいて同様に評価した。結果ですが、雄性ALT値ではWT 129.8±37.4IU/L、BLT1-/- 47.9±6.9IU/L、雌性ALT値ではWT 49.0±12.5IU/L、BLT1-/- 26.5±5.9IU/LとBLT1-/-マウスにおいて雄雌共に肝酵素の上昇抑制が認められた。さらにAA861投与群においてもALT値48.1±9.2IU/LとWTと比較して上昇抑制が認められた。さらにRT-PCRにおいて、炎症性サイトカインであるIL-6及び好中球集積を示すミエロペルオキシダーゼ上昇抑制がBLT1-/-マウスに認められた。蛍光抗体法を用いた組織学的評価においても、肝臓実質組織への好中球浸潤抑制がBLT1-/-マウスにおいて認められた。ロイコトリエンB4が肝虚血再灌流障害に関与している可能性が示唆された。本研究の目的は心肺蘇生後の肝虚血再灌流障害のメカニズム解明のため、マウス心肺停止蘇生モデルを用い臨床に即した状況下でロイコトリエンB4シグナリングを明らかにすることである。i)マウス(C57bl/6)を用いた肝虚血再灌流障害における心肺停止蘇生モデルを確立する。心肺停止モデルは死亡率が高いことが事前に予想できていた。そのため有効な結果を出すまで難渋したが手技的問題はおおむね解決している。十分な肝臓虚血障害を与え、さらに死亡率の軽減を導く心停止時間の設定には多くの時間を要した。ii)蛍光顕微鏡システムを用いて肝微小循環を視覚的に明らかにする。観察動物は心肺蘇生後の非常に状態が不安定なマウスであり手技的に非常に難渋している。観察時間の短縮や顕微鏡システムの変更を検討しデータ集積を重ねていく。iii)肝虚血再灌流障害が5-LOX拮抗薬(AA-861)投与により抑制されるかどうかを検討する。AA-861投与により肝虚血再灌流障害の抑制傾向が血液検査、肝臓組織での炎症性物質発現量(RT-PCRを用いたTNFα・IL-6等のm-RNA発現量)において認められた。これらは心肺停止前30分にAA-861腹腔内投与を行ったものである。さらに有効な投与方法・投与時期を検討中である。iv)BLT1ノックアウトマウスを用いた肝虚血再灌流障害におけるLTB4-BLT1シグナリングの役割を検討する。BLT1ノックアウトマウスにおいてWTマウスと比較し肝虚血再灌流障害の抑制傾向が血液検査、肝臓組織でのRT-PCRを用いた炎症性物質の発現量において認められた。今後は検体数を増やし確固たる結果を確率すると同時に蛍光抗体法を用いた組織的評価もさらに行っていく。v)骨髄由来の炎症細胞が心肺停止蘇生後肝虚血再灌流障害への影響について評価する。今後の重要な実験目標として考えている。i)最大の問題であった心肺停止蘇生モデルを確立することができた。

しかしながら、ある程度の臓器虚血再灌流障害を与えるためには一定も臓器虚血時間(心肺停止時間)が必要であった。死亡率を低く抑え、同時に臓器虚血障害を与えるため、心肺停止時間の決定には多くの時間を必要とした。さらに臓器障害の評価時期の決定にも多くの予備実験を必要とした。ii)蛍光顕微鏡システムは手技的にもおおむね使用可能である。早急な低侵襲の観察システムの構築を行い、肝微小循環を視覚的に明らかにしていく。iii)LTB4産生抑制効果のある5-LOX拮抗薬(AA-861)投与においても、我々の仮説と一致して同様の結果が得られている。心肺停止前30分にAA-861を腹腔内投与した症例において、肝虚血再灌流障害の抑制が認められた。臨床応用の為に心肺停止-蘇生後投与においても肝虚血再灌流障害抑制が有効か否かを検討する必要があると考えている。現時点では薬の投与量、投与時期の算定を行っている状況である。iv)ロイコトリエンB4(LTB4)受容体であるBLT1ノックアウトマウスにおいて、我々の仮説と同様の肝虚血再灌流障害抑制の結果が得られている。卵巣摘出後のメスのマウスにおいて、BLT1ノックアウトマウスで肝虚血再灌流障害の抑制を認めた。さらに少数の結果であるがオスにおいても同様の結果が得られている。v)骨髄由来の炎症細胞の働きの検討。骨髄移植マウスを作成する技術は習得した。i)肝虚血再灌流障害における心肺停止蘇生モデルを確立。さらに良好な実験モデルの確立に全力を尽くす。死亡率が低く臓器虚血再灌流障害が十分に与える事ができるように手技に必要な時間の短縮や操作方法の改善を行う。ii)蛍光顕微鏡システムの改善。不安定な循環動態を有する心肺蘇生後マウスには、低侵襲の観察システムの構築が必要である。動物愛護の観点を十分考慮し、循環動態に影響の少ない最低限の麻酔薬投与量(イソフルレン濃度)の確立も加えて必要である。以上の調整を速やかに行い、肝微小循環を視覚的に明らかにしていく。iii)5-LOX拮抗薬(AA-861)投与における検討。心肺停止前30分にAA-861腹腔内投与において肝虚血再灌流障害の抑制傾向が認められた。肝虚血再灌流障害抑制が薬物投与量に依存するか否か、投与方法(腹腔内投与・経静脈投与・皮下投与等)に関係するか否かについて今後検討を進める。また、臨床に応用するためには薬物投与時期が心肺停止後である事が望ましいため、加えて投与時期(心肺停止前・心肺停止後・持続投与等)についても検討を行う。iv)BLT1ノックアウトマウスを用いた検討。メスにおいてBLT1ノックアウトマウスがWTマウスと比較し肝虚血再灌流障害抑制傾向が認められた。今後はオスを用いた実験を中心に行い、検体数を増やし確固たる結果を確立する。さらに蛍光抗体法を用いた組織的評価も加えることにより印象の強い結果取得を行っていく予定である。骨髄移植マウスを作成し確立された心肺停止モデルを作成、蛍光顕微鏡を用いて組織での骨髄由来の炎症細胞集積の程度を評価する予定である。多くのマウスの購入・管理費が引き続き必要である。良好な実験モデルの確立のため、実験中のマウス温度管理システムを構築する。現在は手動で行っているマウス体温管理を自動で行うための機材を購入する予定である。低侵襲の観察システムの構築のため顕微鏡レンズの購入を検討している。iii)
多価イオン状態の不安定核のための新しい寿命測定法の確立と宇宙元素合成過程への応用

本研究の目的は、理研RIBFの蓄積リング(稀少RIリング)に以下に述べる大きな2つの改良を加え、多価イオン状態の不安定核の寿命を飛行中に測定できるようにすることである。一つ目は、広帯域の共鳴ショットキーピックアップである。H30年度は小型で高感度な共鳴ショットキーピックアップのプロトタイプを設計製作した。真空チェンバー内にインストールできるよう、また、信号強度に効くシャントインピーダンスを最適化するよう設計した。オフライン試験の結果、従来のショットキーピックアップの10倍の信号強度が期待できる。併用することで、広範囲な周波数領域をカバーすることができる。さらにショットキーピックアップで粒子の周回周波数を探す際の補助検出器として、薄膜と2次電子を利用した飛行時間検出器を開発した。H30年度はプラスチックシンチレーターとMPPCの組み合わせだけではなく、高速な光電子増倍管H2431を用いて、時間分解能の向上を試みた。その結果、周期約400nsに対して0.6nsの精度で周波数測定できることがわかった。二つ目は、蓄積リング内にファイバーシンチレーション検出器を設置することである。H30年度は2mのファイバーシンチレータを複数本利用した蓄積リング内の位置検出器を開発した。ビーム試験の結果、約1cmの位置分解能を得た。また、寿命測定ではセパレータ上流で単一粒子を選別する必要があるため、オンラインで電荷選別できる高速なエネルギー損失検出器を開発した。崩壊時間の速い無機シンチレーター(YAP(Ce), BaF2, CsI(Pure))の特性を調べた結果、CsI(Pure)について1.5%のエネルギー分解能を得た。実用になりそうである。また、チェレンコフ検出器の発光量もビームの電荷と相関があるため、屈折率の大きなTiO2をビーム試験し3%の分解能を得た。装置開発のメインとなる大型(60m)のファイバーシンチレーション検出器のプロトタイプが完成、ビーム試験の結果、位置分解能1cmという良好な結果を得た。また共鳴ショットキーピックアップも完成し、従来のものより10倍の信号強度改善が期待できる。さらにH30年度は稀少RIリングで不安定核の質量測定を2回行った。目下解析中であるが、74, 76Ni, 125Ag, 123, 124Pd, 122Rhについて新しい質量値が得られる見込みである。装置開発を完了させ、テスト実験を行う予定である。内容はファイバーシンチレーション検出器と共鳴ショットキーピックアップを組み合わせた多価イオン状態の不安定核の寿命測定の試験である。並行して課題採択委員会へ申請する実験プロポーザルを検討する。本研究の目的は、理研RIBFの蓄積リング(稀少RIリング)に2つの改良を加え、多価イオン状態の不安定核の寿命を、飛行中に測定できるようにすることである。H29年度は共鳴ショットキーの3次元電磁場シミュレーションを行い、稀少RIリングに設置可能なものを設計した。周波数を広い領域で可変にすることで、従来のショットキーピックアップと相補的に使うこととした。H29年度はファイバーシンチレータを利用した小型の入射ビームライン位置検出器を開発した。放医研において数回のビーム試験を経て、位置分解能2-3mmの検出器を完成させた。また、寿命測定ではBigRIPS上流で単一粒子を選別する必要があるため、オンラインで使用できる高速なエネルギー損失検出器を開発した。放医研の重イオンビームを用いて、崩壊時間の速い無機シンチレーター(YAP(Ce), BaF2, CsI(Pure))の時間特性とエネルギー分解能を調べた。その結果、どれも25ps程度の非常に良い時間分解能を得た。エネルギー分解能についてはCsI(Pure)が最もよく、実用になりそうである。さらにショットキーピックアップで粒子の周回周波数を探す際に、補助検出器として、薄膜と2次電子を利用した飛行時間検出器を開発した。H29年度は高速な光電子増倍管H2431を用いて、2次電子の時間分解能を系統的に測定した結果、最高で50ps程度の分解能を得た。実機を製作中である。また、H29年度は稀少RIリングのビームコミッショニングも行った。その結果、初めて不安定核78Geの長時間蓄積(6s)に成功した。寿命測定に向けて着実に準備が整えられつつある。完成はしていないが、検出器の開発がまずまず予定通り進んでいる。平行してバイプロダクト的であるが、寿命測定に有益な高速エネルギー損失検出器やデルタ線による飛行時間検出器の開発で良好な結果が得られつつある。特筆すべきは、稀少RIリングのビームコミッショニングを行い、不安定核78Geに対して、6秒という長時間蓄積に成功した。これによって寿命測定がすぐにでも可能な状態になったと言える。