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新規遺伝子改変Ｔ細胞による難治性白血病の治癒を目指した治療戦略

新規遺伝子改変T細胞技術を開発し、以下の成果が得られた。1)WT1特異的TCR発現ベクターを用いて作製したWT1-TCR-T細胞を養子免疫することによって、化学療法抵抗性白血病幹細胞を排除できた。2)CD16-CD3ζキメラレセプター発現T細胞が抗体療法との併用によって、腫瘍細胞増殖を著明に抑制した。3)HLA-A2/NY-ESO-1157特異的CAR-T細胞を作製し、骨髄腫細胞など腫瘍細胞をHLA-A2拘束性に傷害することを示した。4)HLA-A2/NY-ESO-1157特異的二重特異抗体を作製し、末梢血T細胞がCAR-T細胞同様に抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。難治性白血病に対する新規遺伝子改変T細胞療法の開発を目的に研究を遂行し、下記の成果が得られた。1.WT1特異的HLA-A24拘束性CTLクローンから単離したTCR遺伝子を、内在性TCR発現を抑制する新規レトロウイルスベクターに組み込み以下の実験に用いた。末梢血T細胞に遺伝子導入したところ、TCR発現T細胞(WT1-TCR-T細胞)は元のCTLクローン同様、HLA-A24拘束性に白血病細胞を殺傷することがin vitro実験系で確認された。次に、ヒト白血病細胞移植ヒト化マウスの実験系を用いて検討したところ、WT1-TCR-T細胞を養子免疫することによって、ヒト白血病細胞の増殖を著明に抑制した。さらに、ヒト化マウス継代実験によって、ヒト白血病幹細胞を排除できる可能性が示唆された。また、WT1-TCR発現CD4陽性T細胞の機能解析を行ったところ、WT1抗原刺激によってTh1タイプのサイトカインを産生することが示された。さらに、WT1-TCR発現CD4陽性T細胞はWT1-TCR-CD8陽性CTLの細胞傷害性を増強させ、白血病細胞へのトラフィッキングを誘導することが示された。2.CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現ベクターを作製し、抗体療法との併用による新規がん免疫細胞療法を開発した。CD16-CD3ζ発現CTLは、CD20陽性悪性リンパ腫細胞ならびにHer2/neu陽性乳がん細胞に対して、それぞれrituximabおよびtrastuzumab添加時に高いADCC活性を呈することが明らかとなった。さらに、成人T細胞白血病細胞に対するmogamulizumabの抗腫瘍効果の向上も確認できた。3.難治性白血病と骨髄異形成症候群に対するWT1特異的TCR遺伝子治療第I相臨床試験を継続し、これまでに8例実施した。重篤な有害事象は認めておらず、一部の症例では治療効果が得られている。研究開始時の研究計画である白血病特異的T細胞レセプター遺伝子改変T細胞が化学療法抵抗性ヒト白血病幹細胞を完全に排除し、正常造血幹細胞の増殖・分化には影響を与えないことを、白血病ヒト化マウスの実験系で明らかにすることを実証できた。また、普遍的CAR-T細胞療法の開発目的で、CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子を作製した。さらに、CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子改変T細胞と抗体の同時投与による抗白血病・リンパ腫効果をin vitroならびにin vivo実験系で明らかにできた。さらに、難治性白血病と骨髄異形成症候群に対するWT1特異的TCR遺伝子治療第I相臨床試験を継続し、ほぼ完遂できた。以上の研究成果が得られたことから、本研究はおおむね順調に進展していると判断した。様々な悪性腫瘍に対して抗体療法の効果が期待されているが、その効果は限定されている。抗体療法における治療成績向上のためには、抗体のantibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)効果を上げる工夫が必要である。本研究では、CD16(FcγRIII)-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現ベクターを作製し、抗体療法とCD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞輸注との併用による新規がん免疫細胞療法を開発した。これまでに、抗CD20抗体との併用によるB細胞性悪性リンパ腫に対する抗腫瘍効果を確認しているが、本年度は更に対象疾患を拡大し、成人T細胞性白血病(ATL)に対する抗CCR4抗体モガムリズマブとの併用効果を検討した。その結果、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞は、モガムリズマブ存在下でATL細胞に強い抗腫瘍効果を示すことがin vitro実験系で明らかとなった。さらに免疫不全NOGマウスにATL細胞株を移植後、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞の抗腫瘍効果をin vivo実験系で検討した。その結果、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞とモガムリズマブを併用した時のみ、ATL細胞の増殖が抑制されることが明らかとなった。これらの結果から、がんに対する抗体療法は、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞の併用によってその抗腫瘍効果が著しく向上できることが示された。当初の計画どおり、CD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞と抗体との併用療法による抗腫瘍効果をin vitroならびにヒト腫瘍細胞移植NOGマウスのin vivo実験系で証明できた。現在、新たな発現ベクターの開発に着手しており順調に成果が得られている。また、新たな遺伝子改変

T細胞療法として、HLA-A2/NY-ESO1ペプチド複合体に対するCAR-T細胞の開発に着手し、その成績が得られていることは当初の計画になかった成果である。本研究では、CD16(FcγRIII)-CD3ζキメラレセプター遺伝子発現ベクターを作製し、抗体療法とCD16-CD3ζ遺伝子改変人工T細胞輸注との併用による新規がん免疫細胞療法を開発した。これまでに、抗CD20抗体や抗CCR4抗体との併用による抗腫瘍効果を確認した。本年度は更に、発現ベクターの改良を行った。つまり、CD3ζに加え、41BBを組み込んだ第2世代ベクターを構築して、これまでの第1世代ベクターとの抗腫瘍効果の比較を行った。その結果、従来型の発現ベクターを用いた遺伝子改変T細胞に比べ、免疫不全マウス体内での生存期間の延長が認められた。さらに、抗腫瘍効果の増強も確認された。さらに、本年度は新たな遺伝子改変T細胞療法の開発を確立した。HLA-A2/NY-ESO1ペプチド複合体に対する抗体を用いて、新規chimeric antigen receptor (CAR)発現ベクターを構築した。骨髄腫を対象として抗腫瘍効果を検討した。その結果、HLA-A2/NY-ESO1-CAR-T細胞はin vitroでHLA-A2陽性骨髄腫細胞を特異的に認識し殺傷することを確認した。さらに、免疫不全NOGマウスにHLA-A2陽性骨髄腫細胞を移植し、その後HLA-A2/NY-ESO1-CAR-T細胞ならびにコントロールT細胞を移入したところ、HLA-A2/NY-ESO1-CAR-T細胞を輸注した時のみに骨髄腫細胞の著しい増殖抑制が認められた。また、現在同様に、抗HLA-A2/NY-ESO1と抗CD3とのbispecific antibodyの作製も完了し、その抗腫瘍効果が確認されている。新規遺伝子改変T細胞技術を開発し、以下の成果が得られた。1)WT1特異的TCR発現ベクターを用いて作製したWT1-TCR-T細胞を養子免疫することによって、化学療法抵抗性白血病幹細胞を排除できた。2)CD16-CD3ζキメラレセプター発現T細胞が抗体療法との併用によって、腫瘍細胞増殖を著明に抑制した。3)HLA-A2/NY-ESO-1157特異的CAR-T細胞を作製し、骨髄腫細胞など腫瘍細胞をHLA-A2拘束性に傷害することを示した。4)HLA-A2/NY-ESO-1157特異的二重特異抗体を作製し、末梢血T細胞がCAR-T細胞同様に抗腫瘍効果を示すことを明らかにした。TCR遺伝子改変T細胞治療法開発に関しては、WT1特異的TCR以外の特異性を有するTCRの遺伝子導入とその抗腫瘍効果を検討する計画である。CD16-CD3ζキメラレセプター遺伝子改変T細胞に関しては、CAR-T細胞の活性化を向上させるために、CD28ならびにCD137(4-1BB)も連結した次世代型ベクターの構築を行う計画である。また、成人T細胞白血病に対する抗CCR4抗体(mogamulizumab)など抗体の種類を増やし、本治療法の普遍性を証明する計画である。
フランク人におけるエトノス生成：起源伝承とクロノロジーを視座として

タキトゥスが『ゲルマーニア』を著した後1世紀以前の北西ヨーロッパを生活圏とした「ゲルマン人」の実態を探る一環として、彼らの経済生活を解明しようとした。筆者はタキトゥスの前掲書第45章に見える、ゲルマン人の琥珀交易の実態を解明したいと考えた。琥珀は松材に含まれる樹脂が化石化したもので、北海沿岸からバルト海南岸、南東岸、東岸を産地としている。古代の著作家の記述にはシチリア島や地中海北岸のリグリア地方でも産するとあるが、通常琥珀酸1013%含まれるのに、これらの地域から産するものには琥珀酸の含有が欠けていて、紛い物である。真正の琥珀は「北の黄金」と称され、装飾品、薫香剤として重宝され、現在の中東地域まで「輸出」された。この点は最近シリアで発見された貴族身分の女性の墓から見つかった琥珀ビーズが蛍光スペクトラム分析で、バルト海産の琥珀であることが実証されている。研究は古典古代の著作家の記述の網羅的な調査と、そこから浮かび上がるバルト海地方とギリシアを初めとする東地中海地方との交易のルートの調査を行なった。後者の問題は主に最近の考古学研究の発掘報告書に導かれた。ホメロスも含めて、ホメロス以前の琥珀に関する所見があり、筆者が注目したのは交易ルートのうち、おそらく最も古いと思われるものがバルト海から南ロシアを経て、黒海に至るルートである。それはトロイ戦争が起こったとされる前1200年よりも古い『アルゴナウタイ』の伝承に反映していると思われる。「アルゴナウタイ」の航海者たちが、黒海から現在のアゾフ海に入り、ドン川を遡り、いくつかの河川ルートを使って、バルト海と思しき海に達し、そこから北海に入り、イベリア半島を周航し、「ヘラクレスの柱」すなわちジブラルタル海峡をへて、地中海経由で故郷ギリシアに帰還するのである。北西ヨーロッパと東地中海世界との交易は、想像以上に古い歴史を持っているのである。本研究課題は、ゲルマン人の一集団「フランク人」の初期史を掘り起こすことであるが、この民族集団は後2世紀中頃に始まリ、既存の北西ヨーロッパの諸民族の政治的布置状況を大きく変動させたとされるマルコマンニ戦争での諸集団の離合集散の結果誕生したとされている。古代の著作家たちの証言から、この「フランク人」はシャマヴィー、シャットアリアー、ブルクテル、アムスヴァリアなど多くの小集団が同盟を組んで成立したとされる。この集団が成立した後の、4、5世紀に研究を絞るのが本来の計画であったが、これまでの検討でこれらゲルマン集団が歴史時代に入って以降、外部世界とどのような関係を取り結んでいたかについての研究が、ほとんど存在しないことが分かった。一方で、「ゲルマン人」という呼称はカエサル、ついでタキトゥスが用い始めたことで人口に膾炙したが、ギリシア人古典著作家は「ゲルマン人」という表現を知らず、もっぱら「ケルト人」を表現するケルトイとという呼称で指している。ここに一つの問題が横たわっていて、最近の人名研究でもゲルマン部族の王の名前が、ケルト語起源であることが明らかにされている。なにゆえにカエサルが彼らを「ゲルマン」と称したのか、この問題は北西ヨーロッパ初期史の再構成には無視し得ない問題であり、同時にケルト人と東地中海、ギリシアとの関係についても立ち入って、調査・検討をしなければならなくなった。今年度はローマ史の側から研究を進めることにしている。ローマ人による北西ヨーロッパへの政治的進出の詳細な歴史過程は本格的に論じられているとは言い難い。大陸北西ヨーロッパでライン川の彼岸が「ゲルマーニア」と称され、ローマ帝国の版図外にされたために、帝政初期にエルベ川までのローマ勢力の進出の具体的で詳細な歴史が等閑に付されて来た。西暦110年代に始まる、バルト世界近辺までのローマの進出がなにを目的として、どのような様相を呈しつつなされたか、そして結局のところライン川までで自らのヘゲモニーを止める決断をしたのか。この問題をローマ帝国内部の事情からというより、むしろ「ゲルマン」世界の状況から、その理由をあぶり出すことを中心に研究を進める。このことにより、ゲルマン世界深部での諸部族の離合集散、再編成の事情を一般論ではなくして、より具体的に理解することができると思われる。平成29年度の作業の内実は、本研究課題の終了から、時間をおかずに出版する予定の研究書を研究調査と並行して執筆した「第1部起源の地を求めて」と題する400字詰め原稿用紙換算150枚の原稿である。それは最近の先史学研究と、文献史料の調査を基本にする歴史学との接合を意図した内容である。「第1章大西洋世界の展開と青銅器時代後期システムの崩壊」第一節東地中海からのアウトリーチ/フェニキア人の西漸/フェニキア人のタルテッソス/南イベリアのフェニキア人植民定住地/ウエルバ出土品のコンテクスト/モロッコとフェニキア人。第二節大西洋世界の展開/フェニキア人のイベリア半島北西部への進出/錫の島カッシテリデスとオエストリムニス/ブリテン諸島における青銅器生産/ブリテン島の錫生産/人的交流と言語の共通化:ケルト語の生成第三節世界システムの「成長局面」と青銅器社会の崩壊/アフロ・ユーラシア世界システムの形成へ/転換期の不安と宗教実践としての埋納/大西洋システム内部の変動/ラ・テーヌ戦士社会の生成「第2章北海・バルト海地方と東地中海文化の接触」

第一節ピュティアスの北方探索/ピュティアスの著作をめぐる真贋問題/アレキサンドロス大王の眼差し/ピュティアスの航路ーディオン説/カンリフの仮説/「テューレ」とは何処か/ピュティアスはバルト海に入ったか第二節ギリシア人とバルト海・北海地方/懐疑主義を越えて/アルゴナウタイの航海/ヘロドトゥスの証言/第三節ヘルゴラントと琥珀交易/禁域としての交易地/琥珀についての古代の伝承/琥珀の島は何処か/ヘルゴラント島の地形学的変遷と考古学的遺物/エーエンの遺物/ヘルゴラント島とミケーネ世界との交渉/ヘルゴラント島とギリシア文化/ヘルゴラント島とアトランティス伝承/「バウノニア」とフランク人の起源の地。以上が平成29年度の執筆分である。トゥール司教グレゴリウスは、フランク人の起源の地を、ローマ属州名でパンノニアと証言している。これまで数多くの学者が、この事実について考察してきた。しかし、この事実は「フランク人」が言語の点で西ゲルマン語に属し、現在のオランダから北西ドイツとする見方と大きなズレが見られる。申請書はこのグレゴリウスの証言を踏まえて、パンノニア(現ハンガリー)が起源の地であるとする見解を支える歴史的根拠について、考察を深めてきた。その一端は昨春フランス語で著した論文Shoichi Sato,"《Fugit in Toringia, latita aliquatulum ibi》.Pourquoi Childeric1er s'exila-t-il en Thuringe?, in Orbis Disciplinae. Hommages en l'honneur de Patrick Gautier Dalche, Brepols, 2017, pp.465-480として公刊した。本研究課題はこの論文が扱った時代を挟んで前後に時代的射程を拡大したものである。平成29年度の作業は、現在の歴史的フェーズの発端となった紀元前12世紀の、後期青銅器時代にあたる頃のシステム崩壊の時期からたどり、鉄器時時代後期からローマ時代初期にかけてを考察した。平成30年度は「ローマ時代の琥珀交易」へのゲルマン人の関わり合いを証言しているタキトゥスの言説を手掛かりに、ローマでの琥珀交易の拠点であったパンノニアに所在したCarnuntumについての考察と、琥珀交易で栄えた「テューリンゲン」を考察し、初期フランク史になぜこの二つの地域が登場するのかを解き明かしたいと考えている。タキトゥスが『ゲルマーニア』を著した後1世紀以前の北西ヨーロッパを生活圏とした「ゲルマン人」の実態を探る一環として、彼らの経済生活を解明しようとした。筆者はタキトゥスの前掲書第45章に見える、ゲルマン人の琥珀交易の実態を解明したいと考えた。琥珀は松材に含まれる樹脂が化石化したもので、北海沿岸からバルト海南岸、南東岸、東岸を産地としている。古代の著作家の記述にはシチリア島や地中海北岸のリグリア地方でも産するとあるが、通常琥珀酸1013%含まれるのに、これらの地域から産するものには琥珀酸の含有が欠けていて、紛い物である。真正の琥珀は「北の黄金」と称され、装飾品、薫香剤として重宝され、現在の中東地域まで「輸出」された。この点は最近シリアで発見された貴族身分の女性の墓から見つかった琥珀ビーズが蛍光スペクトラム分析で、バルト海産の琥珀であることが実証されている。
イセエビ幼生が平面構造から３D形態へ変化する原理の解明

イセエビの幼生は、1回の脱皮で、2次元平面から3次元形状に変態する。脱皮前後のクチクラの構造を電顕で詳しく解析することにより、クチクラの各地点での収縮率、収縮の異方性を測定し、それを幼生の平面上クチクラ形状にマップする。次にその平面情報から、収縮後の立体構造を、計算機により3次元物理計算から導き出す。成功すれば、平面の構造から、任意の3次元構造を瞬時に作り出す新しい技術が生まれる可能性がある。
水産識源の診断および管理に関する理論的研究

本研究は、データの解析から資源診断・管理までを一貫して考え、情報の不十分さに応じて合理的判断を下し得るような方式を開発する目的で、資源診断・予測・管理のアルゴリズムを開発し、他方、情報の制約のなるべく少ない資源管理方式を考案し、その方式の動態特性についてシミュレーション法等により検討したものである。1.資源診断法・予測法の開発計算システムは、漁業や資源の現状分析、および何等かの管理方策を実行した時の漁業、資源および経営に生ずる変化の予測の2つの部分からなる。種々の状況や条件に対応するため、計算プログラムは、電算機との対話形式をとっている。管理方策の効果を見る評価項目としては、漁獲量、漁獲金額、1人当り付加価値額など7項目を選んだ。漁業を類型化し、計算は類型別に行い、各類型ごとの漁場選択のモデルも組込んだ。新潟県沿岸の小型底曳網の資料により、ヒラメおよびマガレイの2種について計算を行った。両資源とも漁獲努力は過剰で、また小型魚の獲り過ぎである。網目制限は効果がなく、機関馬力制限は有効であるが、類型により利害が異なる。2.資源管理法の開発資源量Pの現在水準、およびその年変化△Pに注目し、任意に設定された目標資源量Pvを参照しつつ、毎年の漁獲割当量Yを、Yttr=Yt〔1+h(Pt-Pv)/Pv+g△Pt/Pt〕によって計算する方式を考えた。ここで管理実行に必要な情報は相対的資源量指数のみで、資源の動態モデルも不要である。南氷洋のミンククジラを想定したモデルについてシミュレーションを行った結果、hおよびgの値が適当であれば、極めて安定した管理の実行が可能であることが示された。Pvを自動的にMSYの水準に調整するアルゴリズムも有効であった。
熱電モジュールによる小型焼却炉からの廃熱回収に関する研究

エネルギーの地産・地消を目指して先行研究で、低沸点媒体によるバイナリー発電の熱源として焼却炉燃焼熱の有効性について検討したが、小型焼却炉は燃焼熱の直接利用の他、排気ガス、煙突部や本体外壁の高温部が存在する。本研究では、使用温度500°Cの高温用熱電モジュールを用いることにより、排気ガスや焼却炉外壁からのさらなるエネルギー回収を試みた。本研究は小型の焼却炉からの廃熱回収を目指しているが、その基礎データとして電気ヒーター加熱と、本校に設置されている灯油を燃料とする蒸気タービン発電実験装置のボイラー排気ダクトからの廃熱利用による熱電モジュールの発生電圧特性を調べた。電気ヒーター加熱実験は、□100mm、100V、60Wの面状電気ヒーターに、直流電源により電圧を変えて加熱を行った。デジタルマルチメータを用いて、熱電モジュールの電圧とシース径1mmのK熱電対で熱電モジュールの加熱面と冷却面の温度を測定した。加熱面と冷却面の温度差が大きくなると、熱電モジュールの発生電圧は大きくなり、直線的に変化することがわかった。熱電モジュールの加熱面温度の最大値は約60°C、温度差は約7°Cであり、電圧は約150mV、電流は20mAであった。本校に設置されている蒸気タービン発電実験装置ボイラー排気ダクトによる加熱実験では、加熱面温度は約150°C、温度差は約50°Cであり、発生電圧は約0.8V、電流は80mAであった。また、2個の熱電モジュールを直列に接続し、ボイラー排気ダクトによる加熱実験では、発生電圧は約1.8V、電流は100mAとなった。さらに、熱電モジュール1個の場合に、Solar motor MABUCHI RF-270RH及びRF-500TBが回転することを確認できた。小型焼却炉の高温部と大気との温度差を利用して、高温用熱電モジュールを用いた発電システムの可能性が確認できた。
〈音楽家の耳〉トレーニングと『聴覚』の敏感期の音楽基礎教育プログラム

幼児教育現場で「聴くこと」を重視する音楽基礎教育の実践研究を行った。実践にあたっては、音楽基礎教育システム〈音楽家の耳〉トレーニングとモンテッソーリ教育の教える技法「提供」を応用し、聴取、模倣、表現などの活動を通して「教える」のではなく「導く」教授法を開発した。実践での使用曲リストを作成し、使用頻度、取組む回数等から、音楽の流れに“ノリ"易い曲が積極的に音楽に耳を傾けることに繋がり、使用曲として相応しいことがわかった。また、音楽の流れに“ノル"(拍子を感じる)と音楽の変化や違いを捉えることが可能となり、自然に旋律やリズムを覚え、音楽の流れを失わない模倣・表現に繋がることがわかった。本研究の目的は、幼児期の音楽活動において「聴くこと」を重視し、音楽の流れを捉え、「音楽する」ための基礎教育プログラムを開発することである。平成25年度は、幼児音楽教育研究会を設置し、幼児教育現場での音楽活動の実態調査、「聴く」活動の実践研究、打楽器の提供方法開発の前段階として楽器の選択および準備を行った。幼児教育現場での音楽活動の実態調査としては、アンケート調査を実施した。調査内容は「音楽活動の割合と内容:5項目」「音楽活動の環境:5項目」「楽器の使用・指導状況:5項目」。調査は、広島市私立幼稚園協会、尾道市立幼稚園教育研究会の協力を得て、幼稚園、保育所、認定こども園、全107園を対象に実施し、61%の回答を得た。その内、「音楽活動の割合と内容」の調査結果を分析することにより、音楽を「聴く」ことはほとんど意識されておらず、「聞く・聞こえる」ことと混同されていること、音楽活動としては「歌う」活動に重きがおかれ、次に楽器を演奏することが特別意識されていることが明らかになった。このことにより、改めて「聴く」活動の重要性が浮き彫りとなった。「聴く」活動の実践研究としては、これまで協力を得ていた広島市内の私立幼稚園(モンテッソーリ園)での実践の継続に加えて、新たに広島市内私立幼稚園2園(その内1園はモンテッソーリ園)と尾道市立幼稚園1園の協力を得て実践を開始し、継続している。様々な園での「聴く」活動を通して、〈音楽家の耳〉トレーニングが課題として選択している曲を使用する「聴く教授法」の具体化を図っている。またこれまでに「聴く」活動を経験した卒園生に対する追跡調査も行った。打楽器の提供方法開発の前段階としての楽器の選択および準備としては、打楽器奏者と連携を持ち、現場での使用頻度の高い打楽器について所謂幼児向けの楽器のみでなく音色を重視し、価格、使い易さなどを検討し選定を行い、購入した。平成26年度は、平成25年度に実施した幼児教育現場でのアンケート、ヒアリング調査で得られた「聴く」ことと「聞く・聞こえる」ことが混同されているという結果を踏まえて、幼児教育現場での現状を調査した。調査は主に「聴く活動」の実践研究を行っている園での様子、保育者とのディスカッションにより行った。このことにより、音楽活動の中心に「歌う」ことと、簡易な楽器を「演奏する」ことがあることを実感した。「聴く活動」の実践研究としては、平成25年度に引き続き広島市内の私立幼稚園3園で継続している。平成26年度は、平成20年から協力を得ているモンテッソーリ園で6回、平成25年度から協力を得ているモンテッソーリ園で7回、モンテッソーリ園ではない園で11回実践研究を行った。同じく平成25年度から協力を得ている尾道市立幼稚園1園に於いても1回行った。全て映像による記録を撮り分析し、その都度、各園の園児の日常の様子と「聴く活動」の園児の様子について研究対象園の保育者とディスカッションを行っている。このことにより、園児の日常と「聴く」姿勢に何等かの関連があることがわかった。実践研究で使用する楽曲の選曲についても複数の園で実践研究を行うことによりその方向性が見え始めており、研究を進めている。またフランスに赴き、パリ12区立音楽院で音楽基礎教育の事例調査・研究、バイエン保育園・幼稚園の見学及び教員との面談、アンリ・ノゲール小学校、マチス小学校での音楽の授業見学及び教員との面談を行い、「聴くこと」を重視する音楽基礎教育のあり方の調査を行った。本研究の目的は、幼児期の音楽活動において「聴くこと」を重視する〈音楽家の耳〉トレーニングを導入し、音楽の流れを捉え、「音楽する」ための音楽基礎教育プログラムを開発することである。平成27年度は、過年度に引き続き広島市内の私立幼稚園3園で「聴く活動」の実践研究を行い(平成20年から協力を得ているモンテッソーリ園で5回、平成25年度から協力を得ているモンテッソーリ園で5回、モンテッソーリではない園で11回)、映像による記録を撮り分析し、各園の保育者と園児の日常の様子などと照らし合わせてディスカッションを行った。このことにより、園児の日常と「聴くこと」に対する姿勢に関連性があることがわかった。また最終年度にあたり「聴く活動」を11回実施した園では、演奏家を招いて生演奏による「聴く活動」を実践し、「聴くこと」のみでなく演奏者とともに簡易な打楽器を用いて音楽を楽しむ活動も行ったが、継続して「聴く活動」を体験している園児が「聴くこと」に対して積極的な姿勢を見せることがわかった。

「聴く活動」で使用する楽曲については、これまでの実践研究での使用曲を一覧にまとめ楽曲リストを作成した。最終年度にあたり研究成果報告会を開催し、これまでの研究活動の報告を行い、幼児教育の専門家、音楽基礎教育の専門家を招きそれぞれの立場から「幼児期の音楽のあり方」について講演を行った。3園の研究協力園の保育者からは「聴く活動」についての感想、意見の発表が行われ「幼児期の音楽活動のあり方について」と題した意見交換会を行った。参加者は幼児教育関係者を中心に23名。また、音楽基礎教育勉強会を開催しフランスのフォルマシオン・ミュジカルと〈音楽家の耳〉トレーニングの体験授業を行った。3年間の研究活動を研究成果報告会の内容を中心として活動報告書にまとめた。幼児教育現場で「聴くこと」を重視する音楽基礎教育の実践研究を行った。実践にあたっては、音楽基礎教育システム〈音楽家の耳〉トレーニングとモンテッソーリ教育の教える技法「提供」を応用し、聴取、模倣、表現などの活動を通して「教える」のではなく「導く」教授法を開発した。実践での使用曲リストを作成し、使用頻度、取組む回数等から、音楽の流れに“ノリ"易い曲が積極的に音楽に耳を傾けることに繋がり、使用曲として相応しいことがわかった。また、音楽の流れに“ノル"(拍子を感じる)と音楽の変化や違いを捉えることが可能となり、自然に旋律やリズムを覚え、音楽の流れを失わない模倣・表現に繋がることがわかった。当該年度では、研究協力者の園以外の幼児教育現場で実践研究を行い、研究対象現場の保育者および研究協力者との研修会を2回行う予定であったが、実践研究については、主に広島市内の研究協力園の3園での実践研究にとどまっている。これは、この研究協力園3園であっても各園の違いがあり、現場の保育者とのディスカッションの中から園児の様々な様子を知ることができ、「音楽を聴く」教授法の研究を進める上で貴重な資料と成り得ると判断したためである。また、研究協力者との研修会については、各園で実践研究の実施後、保育者とディスカッションするにとどまり、一同揃っての研修会を行うに至っていないが、今後、各園のスケジュールなどを考慮しながら、計画する予定である。打楽器教授法については、「聴く」ことを重視する音楽基礎教育の開発を目指すという観点からまずは、「聴く教授法」に重きをおいて研究を進めてきたため、今後、バランスを取りながら進めていく予定である。尚、「聴く活動」で使用する楽曲の選曲について現時点での研究結果をエリザベト音楽大学研究紀要にて発表し、幼児教育現場における「聴く活動」の実践研究の報告として日本音楽教育学会第45回大会において発表した。音楽基礎教育今後の研究推進方策としては、「聴く活動」の実践研究を継続しつつ、『聴覚』の敏感期における「聴く教授法」の体系化に向けて取り組みを継続する。また、「聴く活動」で使用する楽曲のリストを整え、教材集の作成の着手する。一方で、幼児教育現場の保育者および研究協力者との研修会を実施し、「打楽器教授法」の体系化に向けて、幼児の身体の発達と理解にあった楽器の提供方法の検討に着手する方針である。また、3年間の研究成果の報告に併せて、海外の音楽基礎教育現場の指導者を招き、「聴くこと」を重視した音楽基礎教育のあり方の特別講演、公開講座を実施する方向で検討する。
食資源由来機能性多糖によるインフルエンザウイルス感染制御基盤の解明

食資源由来機能性多糖のインフルエンザAウイルス感染制御機構の解明を行うと同時に、新規機能性多糖の探索も実施した。その結果、メカブ由来フコイダンは直接的な抗ウイルス作用と同時に宿主の免疫機能を介して、抗ウイルス作用を発現することを認めた。また、それらはTLR-4を介して、マクロファージなどの自然免疫系の活性化を回することを確認した。特に、経口投与した際に腸管のパイエル板に取り込まれていることを確認したことから、経口投与での免疫機能を介して作用であることを示唆した。この他にもコシアブラやネギから経口投与でインフルエンザウイルスに有効な多糖体を見出した。本研究は食用資源由来機能性多糖のインフルエンザウイルス感染制御に関する分子基盤の解明を目的としている。本年度は、前年度に調製した蛍光標識したメカブ由来フコイダンをマウスに投与したところ、腸管に存在するパイエル板で取り込まれていることが認められた。また、糞便中の蛍光標識フコイダンについてもGPCを用いて検討したところ、排泄された多糖類については著しい低分子化は受けていないことが明らかとなった。また、新規食用資源由来機能性多糖の探索も引き続き実施したところ、コシアブラAcanthopanax sciadophylloidesから抗ウイルス活性を示す二種の多糖体を単離し、構造を明らかにした。うち、両多糖体ともin vivoで抗ウイルス活性を示し、さらに中性多糖体はin vitroでも活性を示した。特に、in vivoでのみ抗ウイルス活性を示した酸性多糖体と中性多糖体について、宿主の免役機能の賦活化を介して作用を発現していると考え、マクロファージ様細胞を用いて免疫賦活化作用を検討したところ、各種サイトカインmRNAの発現を誘導したり、サイトカインの発現などに重要な転写因子であるNF-kBの活性化などを示すことが分かった。これらの作用は、細胞膜レセプターに対してアンタゴニスティックな活性を示す抗体を用いて受容体の検討を行ったところ、Toll-like受容体4やCD14が認識に関与することを示唆する結果が得られた。本研究は食資源由来機能性多糖のインフルエンザウイルス感染制御に関する分子機構の解明を目的として実施した。フコイダンが自然免疫系の成立に重要なマクロファージを活性化し、その活性化機構としてToll-like受容体4やスカベンジャー受容体Aがフコイダンの認識に重要であることを明らかにした。フコイダンの刺激により、p38 MAPKやJNK、HSP90などのシグナル伝達系因子が活性化され、I kappa Bのリン酸化およびNF-kappa Bの活性化を引き起こし、種々のサイトカイン産生を誘導することも明らかにした。動物モデルにおいて、蛍光標識化フコイダンを経口投与した結果、腸管に存在するパイエル板で取り込まれていることが観察された。また、糞便中の蛍光標識化フコイダンをGPCで分析したところ、著しい低分子化は受けていないことが明らかとなった。さらに、本フコイダンを免疫抑制モデルマウスを用いてその抗ウイルス活性を検討した結果、ウイルス増殖量を低下させると同時にウイルスに対する中和抗体価を有意に上昇させることを明らかにした。また、アカモク由来フコイダンは単純ヘルペスウイルス(HSV)のgDとHVEMの結合を阻害することを見出した。新規機能性多糖の探索もあわせて実施したところ、ネギから抗インフルエンザウイルス活性を示すフルクタンと抗HSV-2活性を示すペクチン類、コシアブラより2種の抗ウイルス活性多糖を単離し、それらの構造を明らかにした。特にネギフルクタンは動物感染モデルで経口投与によりインフルエンザウイルスの増殖を抑えると同時に中和抗体産生を促進することが分かった。以上の結果より、食用資源由来機能性多糖はインフルエンザに有効であることが分かった。本年度はメカブ由来フコイダンが自然免疫系に重要な細胞の一つであるマクロファージを活性化するが、その作用機構の検討を実施した。まずマクロファージに存在するフコイダンの候補受容体に対するアンタゴニスティックな抗体を用いたところ、Toll-like受容体4、CD14、およびスカベンジャー受容体A (SR-A)がフコイダンの認識に関与することがわかった。続いて受容体以降の関与するシグナル伝達系について、各種阻害剤を用いて検討した結果、p38やJNK、HSP90などが関与していることが示された。さらにウェスタンブロッティングにより解析したところ、フコイダン投与30分後からp38、ERK、およびJNKのリン酸化が起きていることが示された。また、フコイダンはI kappa Bのリン酸化およびNF-kappa Bの活性化も示した。以上の結果より、メカブフコイダンのマクロファージ活性化機構の一端が明らかとなった。また、蛍光標識化多糖類の調製も実施した。

また、新規食用資源由来機能性多糖の探索も実施したところ、ネギAllium fistulosum L.から抗インフルエンザウイルス活性を示す多糖としてフルクタンを単離した。本フルクタンは動物感染モデルにおいて、経口投与によりインフルエンザウイルスの増殖を抑制するとともに、インフルエンザウイルスに対する中和抗体の産生を促進することを見いだした。研究計画に照らし合わせて、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。蛍光標識化多糖体を調製し、マウスに経口投与後、代謝に関して検討した結果、パイエル板での取り込みも確認された。これとあわせて、多糖類のライブラリを充実するために食資源由来新規機能性多糖の探索も行った。その結果、ネギから抗ウイルス活性を示す多糖体二種を単離し、これが免疫賦活化を介する作用であることを示唆する結果を得た。ネギからはフルクタン以外にも抗インフルエンザウイルス活性を示す多糖を単離しており、その構造解析と作用機構の検討も行っている。本成果は、多糖の活性発現に関わる分子基盤の解明に寄与する結果であると考えている。研究計画にあげている、多糖類の刺激に対して免疫担当細胞がどのように応答するか検討したところ、メカブフコイダンの認識に関わる受容体(TLR4, CD14,およびSR-A)を明らかにすることができた。また、受容体からの細胞の応答にいたるまでに関与するシグナル伝達系も明らかにすることができた。さらに、来年度以降の研究に必要な蛍光標識化多糖類も調製したことから、順調に研究が進んでいる。その結果、ネギから抗インフルエンザ活性を示すフルクタンを単離し、これが免疫賦活化を介する作用であることを示唆する結果を得た。本成果は、多糖の活性発現に関わる分子基盤の解明に寄与する結果である。最終年度は、多糖類の作用機構の解析を前年度に引き続き実施する。上述のように、免疫担当細胞であるマクロファージのフコイダンに対する応答機構を明らかにしつつあるが、これは多糖類すべてに一般化できるのか否かについても併せて検討する。これと同時に、研究計画に沿って細胞レベルでの多糖類の作用機構の解析も平行して実施する。また、個体レベルでの機能性多糖に対する応答について、解析を進める予定である。一方で、すべての多糖類に同様の作用が認められるわけではないので、活性発現に必要な多糖類の分子的特徴を明らかにすることも重要である。そのために種々の多糖類を新たに単離するとともに、各種誘導体を調製しながら、作用の比較を実施していくことを考えている。最終的にこれらの成果を取りまとめる予定である。今後の研究の推進方策として、多糖類の作用機構の解析を前年度に引き続き実施する。
複雑系におけるギブス性の崩壊と相転移現象

2.当該研究の目的「多くの非可逆・非双曲型力学系に対して確認されている平衡状態の絶対連続性・弱ギブス性が、自然拡張して得られる可逆系の統計的性質にどのように反映するかを明らかにする」に対しては、Ruelleにより研究されたnonequilibrium steady stateに関する'irreversibility'の概念に類似な定式化を与え、可逆系と非可逆系の関連性を新しい角度から見直しその結果を論文"Nonequilibrium steady states arising from number theory"にまとめてある。3.当該研究の目的「多次元複雑系のモデルとして、可算個の写像の族から派生する多様な極限集合を考え、その上で観測可能性を意味する基本測度を、変分原理を介在して構成する」に対しては、可算個の定義域が異なる同相写像の族からなる'Dynamicalfamily'を対象に、Perron-Frobenius operatorの類似を採用しconformal measureを構成した。特にマルコフ性が欠如したSofic systemに対して有効な手段と思われ、その結果をM.Denker氏(Gottingen Univ.)との共同論文の中で証明してある。1.当該研究の目的「Large Deviation Theoryをnon-compactな力学系に対し確立する事により、複雑系の広い範囲に適用可能なエントロピーを定式化する」に対しては以下の成果が得られた.:有限値域構造を保持したマルコフ可算生成分割を保持する非可逆写像に焦点を絞り、Weak Gibbs measureに関するLarge Deviation Principleの成立を示した.具体的には、Helmholtz free energyを既に可算マルコフ変換に対して定式化しているTopological pressureに関連付け、Pressureに関する変分原理を利用してUpper large deviationに関する評価を得た。特に、予想されていた複雑系一般に見られる双曲型構造・拡大性の欠如という困難により、Pressureに関する変分原理と双対の関係にあるエントロピーに関する変分原理の成立には至らなかったが、その事が新しいタイプの相転移現象の発見につながり、Intermittencyの数学的定式化へのアイデアを得る事ができた。2.当該研究の目的「Multifractal Formalismを介在して、劣指数的鋭敏性により引き起こされる相転移現象を明らかにする」に対しては以下の成果が得られた.:初期値に関する鋭敏性が劣指数的である区分的に正則な非可逆変換に対し、指数的鋭敏性を持つ誘導変換のWeak Gibbs measureに関するレベル1のUpper large deviationを成立させ、Multifractal spectrumの微分可能性に関する情報を得る事ができ、相転移現象を捕える事が可能となった.
医学教育における医事関連法学の実学化に向けた基盤研究

本研究では,医療と法を取り巻く社会状況の変化(臨床研究法,利益相反などの研究ガバナンス,医療基本法をとりまく議論)や,生命倫理との隣接領域における社会的議論(出生前親鸞,終末期,優生保護法),医療安全領域(産科医療補償制度,医療事故調査制度など)の最新の社会状況を把握・情報収集及び分析を行うことにより,現在から将来に向けた社会の中で求められる医療者を育成するための,医事関連法学の医療・医学教育における実学的役割を探索した。現在,その成果をまとめる形となる教材を作成中であるが,医療を取り巻く社会状況が変化する中で,医療者たちが自律的に「患者中心の医療」を一つ一つ積み重ねていくことで,国民・患者ひとりひとりの権利・利益が守られる医療を目指すために必要なプロフェッショナルとしての素養を医事関連法学の学びから得られることを目標とする内容である。これは,医学教育モデルコアカリキュラムの趣旨と合致するものであり,国際的な潮流に足並みを揃えんとする日本の医学教育の中での,医事関連法学の明確な位置づけと教育としての具現化を達成するものである。併せて,ハンセン病問題,強制不妊手術問題,薬害問題,医療事故問題など,医療の中における人権侵害の問題については,その現実を当事者の語りから学び,二度と繰り返さないための学びを得ていくことが必要であり,医学教育における価値・意味を位置付けていくことも医事関連法学の役割であるが,この点に関しては,今後の更なる発展課題として検討していく予定である。平成27年度は,医学部1年生における医事関連法学に関する認識調査に着手した。本調査では,医事関連法学に関する講義の受講前後において,医学生が学ぶ医事関連法学や法に対するイメージの変化,重要性の程度,専門職としての医師になるために必要と思われた講義内容・その理由,また,過去の薬害や医療事故から学ぶことの医学生にとっての意義,また,学生の観点から見た,医事関連法学を学ぶに相応しい時期なども調査した。詳細なデータ解析にはまだ着手していないが,当該講義科目を「暗記科目」と認識する学生においては,必修授業等で多忙にならない学年での再度の履修を希望するか,もしくは履修したくないと考える傾向にあり,一方,当該講義科目を「医師になるために必要な科目」と認識する学生においては,臨床実習に出る前の時期に再度の履修を希望する傾向にあった。また,医学教育において教授すべきと考えられる医事法学的問題の一つである,ハンセン病問題について,その状況を把握するための調査を行った。平成28年度以降においては,引き続きこれらの調査を実施するとともに,4年次の医事関連法学の講義科目において,4年生を対象とした当該講義科目の意義等への調査に着手し,学年が上がるにつれどのように医学生の認識が変化するかを調査する予定である。また,全国の傾向として,医事関連法学に関する講義科目が,どのように設定され,どのような教育内容にて行われているのかを調査し,全国医学部における医事関連法学の実情を把握する予定である。医学生に対する調査を着手することができた。全国の医学部に対する実情調査については,その調査方法・内容について詳細に検討している最中であり,27年度中に実施できなかった。しかし,これはより良いデータを収集するために必要な作業と考えられたためであり,平成28年度中に着手できる状態になっているため,概ね順調に進展しているものと考えられる。昨年度に引き続き,医学生(1年生)における医事法学教育の認識を把握しそのカリキュラム等在り方に関するアンケート調査を実施した。そして本研究におけるこれまでのアンケート調査結果及び医学教育モデルコアカリキュラムを参考にしながら,医学部教育において求められる医事関連法学に関する医学生向けのテキスト(教科書)作成にも着手し,現在その執筆及び編集作業に着手した。また,医事関連法学においてその中心となる医療における患者の人権について,その学習の在り方を検討するため,ハンセン病問題,薬害問題,医療事故問題それぞれにおける当事者からの直接の語り得ながら,当事者の語りの教育における意義の検証に着手した。この点においては特に,改訂された医学教育モデルコアカリキュラムの中で「A-6-1)安全性の確保で、薬害の事例と経緯に学ぶ点を強調し、真摯に疑義に応じる」という学修目標が追加されており,その目標達成のための具体的学習内容が検討されなけれならない状況となっているためである。更に医療と法をとりまく社会的状況が変化している,臨床研究領域(臨床研究法,利益相反管理など研究倫理ガバナンス),生命倫理領域(出生前診断,着床前スクリーニング,終末期など),医療安全領域(産科補償制度,医療事故調査制度)などの最新の議論状況を把握するために,その情報収集を行い,社会状況の変化に伴う教育へのフィードバックの在り方を検討している。毎年度実施している医学部生に対する医事関連法学に関する調査を実施し,その内容及び医学教育モデルコアカリキュラムを参考に,教科書作成への着手ができたため。一方,全国の医学部における医事関連法学の実態調査に関しては,モデルコアカリキュラムが改訂される動きもあったことから,その対応状況を含め次年度に持ち越して調査を実施することにした。これまでの研究成果をもとに,医療基本法の役割を医育における医事法教育の観点からの論文を公表した(共著図書・本研究成果に該当するのは,当該研究該当者の論文のみ。上杉奈々「医学教育における医療基本法の役割」医療基本法会議編『医療基本法』pp156-180,2017・エイデル研究所)。

様々な医療関連法規が成立・施行されているが,その理念が明確でないまま医療に関する制度が動く中で,社会の中で患者・国民の一人一人の権利・利益を守る医療を目指すにあたって,社会の中で求められる医療者を育成するために,教育において期待される役割・それを達成するための医事法学の役割について検討したものである。併せて本研究課題のこれまでの研究成果をもとに着手している,医事関連法学に関する医学生向けのテキスト(教科書)作成も進めているところである。また,医事関連法学においてその中心となる医療における患者の人権について,その学習の在り方を検討するため,ハンセン病問題,薬害問題,医療事故問題それぞれにおける当事者からの直接の語りを得ながら,当事者の語りの教育における意義も検証中である。これは,医学教育モデルコアカリキュラムの中で求められる目標達成に向けた,教育の在り方としての具現化を目指すためである。そして,医療と法を取り巻く社会状況の変化(臨床研究法,利益相反などの研究倫理ガバナンス,医療基本法議論)や,生命倫理領域における社会的議論(出生前診断,終末期,優生保護法),医療安全領域(産科医療補償制度,医療事故調査制度)などの最新の議論状況を把握・情報収集を行い,社会状況の変化に伴う教育へのフィードバックとそのコアになる「価値」について分析・検討している。全国の医学部における医事関連法学の実態調査に関しては,モデルコアカリキュラムの改訂とその講義内容変更等の影響を鑑み,2018年度に実施することにしたため。また,テキストの進捗がやや遅れているため。本研究では,医療と法を取り巻く社会状況の変化(臨床研究法,利益相反などの研究ガバナンス,医療基本法をとりまく議論)や,生命倫理との隣接領域における社会的議論(出生前親鸞,終末期,優生保護法),医療安全領域(産科医療補償制度,医療事故調査制度など)の最新の社会状況を把握・情報収集及び分析を行うことにより,現在から将来に向けた社会の中で求められる医療者を育成するための,医事関連法学の医療・医学教育における実学的役割を探索した。現在,その成果をまとめる形となる教材を作成中であるが,医療を取り巻く社会状況が変化する中で,医療者たちが自律的に「患者中心の医療」を一つ一つ積み重ねていくことで,国民・患者ひとりひとりの権利・利益が守られる医療を目指すために必要なプロフェッショナルとしての素養を医事関連法学の学びから得られることを目標とする内容である。これは,医学教育モデルコアカリキュラムの趣旨と合致するものであり,国際的な潮流に足並みを揃えんとする日本の医学教育の中での,医事関連法学の明確な位置づけと教育としての具現化を達成するものである。併せて,ハンセン病問題,強制不妊手術問題,薬害問題,医療事故問題など,医療の中における人権侵害の問題については,その現実を当事者の語りから学び,二度と繰り返さないための学びを得ていくことが必要であり,医学教育における価値・意味を位置付けていくことも医事関連法学の役割であるが,この点に関しては,今後の更なる発展課題として検討していく予定である。研究実績の概要にも記載した通り,平成28年度においては引き続き調査活動を遂行する予定である。このような調査活動の中で得られた傾向(知見)は,適宜論文等により報告を行う予定である。
心停止ドナーからの異所性肝移植に関する研究

我々はラットを用い、虚血再還流障害の軽減に関する基礎的研究を行ってきた。(1)異所性部分肝移植モデルで、肝動脈再建の重要性を明らかにした。(2)肝温虚血(一時間)後に肝70%切除を行った場合の、Prostaglandin E1(PGE1)の経門脈投与の有用性(門脈血流量、肝組織血流量を著しく増加)を報告した。(3)希少糖であるD-alloseの肝温虚血再還流障害に対する保護効果とそのメカニズムを検討した。肝温虚血再還流障害に対する保護効果は、主に好中球の抑制による再還流臓器の組織血流量の改善によりもたらされることがわかった。D-allose、Allopurinol、Superoxide Dismutase(SOD)をそれぞれ肝温虚血(90分)再還流モデルに投与したところ、D-allose投与群では120分後の%好中球が減少しており、肝温虚血再還流後の生存率を75%(Allopurinol投与群:62%、SOD投与群57%)へと有意に改善した。これらの結果に基づき平成12年度ではPGE1とD-alloseの研究をさらに発展させた。すなわち、(1)肝硬変ラットを用い、30分の全肝虚血と50%の肝切除を行った。再還流後60分において、PGE1(0.5mg/kg/min)の経門脈的投与により、門脈血流量は非投与群の58%から投与群の71%へと、肝組織血流量は非投与群の39%から投与群の46%へと、それぞれ有意に増加した。また、肝温虚血再還流後の生存率は非投与群の20%から投与群では60%へと著しく改善した。(2)臓器保存液であるUniversity of Wisconsin(UW)液にD-alloseを加えることでその臓器保護効果を検討した。心臓摘出後、24時間冷保存を行い、異所性心移植を行った。移植後D-allose投与群では心筋の浮腫の抑制とATPの増加およびgraft生存率の向上をもたらした。また、ラット肝移植においては免疫抑制剤であるFK506とD-alloseは同等の免疫抑制効果を持つことがわかった。今後、移植医療においてPGE1、D-alloseの重要性が示唆された。1)Prostagrandin E1 (PGE1)の門脈内投与による肝温阻血再灌流障害の抑制効果を検討した。ラットでPGE1(0.5μg/kg/min)を15分間門脈内投与後、60分間の肝阻血を加えた。対象群では生食を投与した。阻血再灌流過程での肝組織血流、門脈血流、動脈血流、肝逸脱酵素の定量、肝組織像およびラットの生存率を検討した。その結果、PGE1は再灌流後の門脈血流、肝組織血流を改善し、肝逸脱酵素を抑制した。肝組織像でも肝細胞の壊死を抑制し、生存率も改善した。PGE1の門脈内投与により肝阻血再灌流障害が抑制された。

2)稀少糖であるD-Alloseの肝温阻血再灌流障害抑制効果をAllopurinolおよびsuperoxide dismutaseと比較検討した。ラットで上記各薬剤投与群を設定し、投与後90分間の肝阻血を加えた。再灌流後の肝組織像とラットの生存率を比較した。その結果、D-Allose投与群で最も肝組織障害が軽減され、組織中の好中球浸潤が抑制されていた。また、生存率も最も高かった。D-Alloseは強力な肝温阻血再灌流障害抑制効果を有していることが示された。その機序についてはさらに検討中である。3)ラット肝移植モデルでD-Alloseの免疫抑制効果を検討し、FK506と比較した。その結果D-Alloseの併用により、FK506の投与量を減少させることができ、これによりFK506の副作用を軽減できる可能性が示唆された。その機序についてはなお不明瞭であり、現在も検討中である。1)Prostagrandin E1(PGE1)の門脈内投与による肝温阻血再灌流障害の抑制効果を検討した。ラットでPGE1(0.5μg/kg/min)を15分間門脈内投与後、60分間の肝阻血を加えた。対象群では生食を投与した。阻血再灌流過程での肝組織血流、門脈血流、動脈血流、肝逸脱酵素の定量、肝組織像およびラットの生存率を検討した。その結果、PGE1は再灌流後の門脈血流、肝組織血流を改善し、肝逸脱酵素を抑制した。肝組織像でも肝細胞の壊死を抑制し、生存率も改善した。PGE1の門脈内投与により肝阻血再灌流障害が抑制された。