hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
TORC-SIKシステムによるCREB活性化の時空制御

cAMP依存的転写因子CREBは細胞の生存、代謝、記憶などに深く関わることが知られている。CREBはN末端側に転写活性化領域を、そしてC末端側にDNA結合領域(b-ZIP)を持つ。これまでの多くの研究は、転写活性化領域に焦点を合わせてきた。そしてこの領域に存在するSer133のリン酸化レベルがCREBによる転写のON/OFFを決定するとされている。しかしSer133がリン酸化されても転写活性化が起こらない例や、逆にSer133が非リン酸化状態でもCREB依存的転写が見られる例も報告されている。我々が発見した新規プロテインキナーゼSIKはCREBを特異的に活性化する転写共役因子TORCをリン酸化する。その結果TORCが不活性化されCREBによる転写が抑制される。しかし細胞内ではSIK、TORC、CREBの3分子だけでなく、その他の遺伝子調節因子のリン酸化-脱リン酸化現象とそれらの因子の細胞質-核間移動が複雑に関わっていると予想される。本研究においてはSIK、TORCのリン酸化レベルと細胞質-核間移動、その結果としてのCREB活性の制御を中心に、培養細胞レベルおよび遺伝子改変マウスレベルで解析した。その結果、(1)細胞内ではSIK-TORCシステムの上流にあるLKB1というプロテインキナーゼがSIK-TORC-CREBのシグナル伝達を作動させるのに重要である。(2)TORCのSIKによるリン酸化部位、TORCのカルシニューリンによる脱リン酸化部位、TORCの細胞内局在、そしてCREB活性の関連を解析した結果、TORCのリン酸化-脱リン酸化に関する限り、SIKとカルシニューリンの陰陽の関係は見いだされない。(3)SIKシグナルを阻害する薬剤をスクリーニングした結果、スタウロスポリンが有効な阻害作用を持つ。(4)スタウロスポリンを動物に投与すると肝臓の糖新生の活性が高まる。(5)SIK2遺伝子破壊マウスではTORC-CREB経路は正常に作動しており、その理由はSIK2以外のアイソフォームSIK1,SIK3がSIK2機能を代償するためである。以上の結果はSIK-TORCによるCREB調節機構に新たな知見を加えるものである。副腎皮質細胞においてACTHシグナルの下流にあるcAMP-PKA経路は多くのステロイド合成酵素遺伝子の発現を調節する。塩誘導性キナーゼ(SIK)はPKAの活性化によって誘導され、PKAで活性化されるCREB依存的な遺伝子の発現を終結させる。SIKがリン酸化する基質を検索した結果、TORC(Transducers of Regulatory Coactivators)という新規のCREB特異的転写共役因子を発見した。一方、SIKは癌抑制キナーゼの1つであるLKB1でリン酸化され活性化される。今回われわれは、LKB1を欠損した細胞内におけるステロイドホルモン合成酵素遺伝子の発現を検討した。またスタウロスポリンによってSIKを阻害した場合の遺伝子発現の動向も検討した。その結果、TORCはSIKによりリン酸化されると核から細胞質へと移行する。この現象がSIKによるCREB抑制機構の中心であろう。興味深いことにSIKの上流にあるLKB1を欠くHeLa細胞ではTORCは常に核内に止まる。

SIKのシグナル欠損をRNAiを利用して再現することを試みたが結果は必ずしも有意ではなかった。その理由はSIKには3種のアイソフォームが存在し、その1つを抑制しても他がそれを補完するからであろう。そこでSIK活性を阻害する低分子薬剤をスクリーニングした。CREレポーターを導入した293細胞(LKB1発現細胞)に種々の薬剤を投与し、CREレポーターの活性を測定した。その結果、スタウロスポリンがCREBの活性を促進させることが分かった。スタウロスポリンは種々のキナーゼを阻害することが知られている。そこでSIKに対するIC50を測定した。SIK1に対するIC50はin vitroで0.2nM、in vivo(培養細胞)で5nMであった。つまりSIKはスタウロスポリンに対して非常に感受性が高く、これまで報告されているスタウロスポリン感受性キナーゼであるPKCに匹敵する。したがってスタウロスポリンの濃度を低く抑えることにより、SIKの阻害効果に焦点を合わせて解析することが出来るであろう。TORC2は細胞質と核の間を移行することによりCREBの転写調節活性を制御している。これまでの研究ら、SIKがTORC2の複数のSerをリン酸化することでTORC2を核から細胞質に移行させ、結果的にCREB活性を負に制御することを明らかにした。本年度はCIEBを脱リン酸化する機構を解明した。脱リン酸化酵素カルシニューリンがTORC2のC-末端付近のSerのリン酸基を脱リン酸化させる可能性が別のグループにより示唆されているが、我々の結果ではカルシニューリンはTORC2の中心付近に作用し、C-末の脱リン酸化には関与しなかった。またTORC2のC-末端は細胞内局在に影響を与えないことからも、中心付近のリン酸化-脱リン酸化現象が重要であると考えられる。中心付近のSerの全てについてそれぞれをAlaに置換したところ、Ser307AlaではTORC2は核外移行しなかった。ホスホSer307を認識する抗体を作成して解析した結果、ホスホSer307はカルシニューリンで脱リン酸化を受けることが明らかとなった。アデノウイルスを用いてカルシニューリンを発現させたところ、カルシニューリンそのものはCREB活性に影響を及ぼさなかった。この結果はSer307の脱リン酸化によりTORC2は核内に移行してもCREBの活性化は起こさないことを示す。次にTORC2の活性性化とリン酸化の時間依存性を検討した。活性化の指標として、副腎皮質でCREB依存的な発現をするアルドステロン合成酵素の遺伝子発現の変化を追跡した。副腎皮質細胞株H295RをCa^<2+>処理すると、4時間後にアルドステロン合成酵素の遺伝子発現が起こった。TORC2-Ser307の脱リン酸化は1時間以内に起こっていた。カルシニューリンの阻害剤であるシクロスポリンで前処理すると、TORC2は細胞質に留まり、アルドステロン合成酵素の遺伝子発現は起こらなかった。この時TORC2-Ser307はリン酸化されたままであった。
炭化水素燃焼熱から赤外レーザー光への直接変換に関する研究

流体力学操作によって発生する時間的にミリ秒オーダーの分子的熱非平衡場とエネルギー伝達速度が速い光を用いて、熱から従来の輻射光とは異なる光エネルギー(レーザー光)への直接変換技術(熱発振型レーザー)が可能となれば、エネルギーの高密度・高効率輸送を行うことが期待される。本研究では、炭化水素高温高圧燃焼を用いたガスダイナミックレーザーのレーザー発振の発振効率の高効率化への指針を得るために、レーザー発振強度に大きく影響すると考えられる燃焼圧力等の諸条件がCO_2ガスダイナミックレーザーの発振条件と発振出力に及ぼす影響について実験的および理論的の両面から検討を行い、以下の有用な知見を得た。1.非定常伝播燃焼器を用いて高圧CH_4/air燃焼を行い、燃焼ガスを断熱膨張させ、その流れ場に10.6mmのCO_2レーザー光を用いて増幅度(微小信号利得)を測定し、これによって分子的熱非平衡状態を確認した。ゲイン値は燃焼圧力によって若干の変動が認められたが、およそ24m^<-1>であった。2.CH_4/air燃焼で得られる高温・高圧ガスを想定し、この断熱膨張過程における並進回転運動、振動回転運動のエネルギー吸収・放出過程について、分子運動論・量子論に基づいた三温度モデルを用いる理論的検討を行い、断熱膨張によって非平衡状態が生じるレーザーキャビティー内の圧力と出力の相関を明らかにした。3.1)によるゲイン値の実験結果2)の理論的検討に適用して本研究で用いた装置のレーザー出力を推算した結果3001200Wであると予想された。
完備情報に対して情報頑健なメカニズムの設計可能性

Yi-Chun Chen及びYifei Sunとの共著論文(Implementation with Transfers)では,プレイヤー間での金銭移転が可能な環境におけるメカニズム・デザイン問題を考察した.売手と買手との契約関係や様々なオークションなどでは金銭移転は必須であることを考えると,非常に多くの経済問題が,この論文の射程範囲に入る.メカニズム・デザインの目的は,どのような資源配分ルールがメカニズムによって遂行可能かを明らかにすることである.例えば,効率的な資源配分を達成したいのであれば,各プレイヤーの選好に関する私的情報を彼ら自身から報告してもらわなければならない.もちろん,自身の利益に適うなら,各プレイヤーは虚偽の報告も積極的に行うであろう.このとき重要となる条件は誘因両立性である.もし他のすべてのプレイヤーが正直に私的情報を報告しているならば,各プレイヤーも正直に私的情報を提供することが最適戦略となるとき,その資源配分ルールは誘因両立性を持つという.この誘因両立性は遂行可能性のための必要条件であることは明らかである.さらに,それが十分条件であることも本研究は示した.すなわち,もしプレイヤー間での事後的な金銭的移転をほんの少しだけ許すと,誘因両立性を満たす「どのような」資源配分ルールも遂行可能である.この研究で提案されたメカニズムは,情報構造にほんのわずかの摂動を加えても,メカニズムの性能は維持されるという情報頑健性をもつ.特に,完備情報に焦点を当てると,弱支配されないナッシュ均衡(Undominated Nash Equilibrium)に基づいた遂行可能性の特徴づけも本研究の結果のコロラリーとして得られる.さらに,ほんの少しの金銭的移転は依然として必要ではあるが,均衡経路上では,金銭的移転は全く必要としない.この論文は近日中に,Journal of Economic Theoryに投稿予定である.Abreu and Matsushima (以後AM、1992)は、3人以上のプレイヤーがいる完備情報の環境では、あらゆる社会選択ルールが合理化可能戦略によって近似遂行可能であることを示した。各プレイヤーの私的情報は、(1)自身の利得タイプ;(2)他のプレイヤーの利得タイプに関する信念;(3)「他のプレイヤーの利得タイプに関する信念」に関する信念;(4)・・・といった無限流列として一般的に表現される。これは膨大な情報量である。Artemov, Kunimoto, and Serrano (以後AKS、2013)は、各プレイヤーは自身の利得タイプと第1階層信念とのペアのみを報告し、それ以上の私的情報に全く依存しないメカニズムを構築した。ここで第1階層信念の集合への制限をΔ制約と呼び、設計者はΔ制約を頭におきながら、その粗い情報を使用したとしても、プレイヤーの行動が予測できる頑健な戦略的想定をもつ。このような情報頑健性を満たす解概念の一つがΔー合理化可能戦略である。社会選択ルールがΔー合理化可能戦略で近似遂行可能であるための必要十分条件はΔー誘因両立性とΔー加測性とである。まず本研究では、完備情報を利得タイプに関するΔ制約として反映させ、AKS論文の結果を適用する。すると、3人以上のプレイヤーが存在する環境で、Δー誘因両立性及びΔー加測性ともに制約無しと同等でなければならないことを証明した。これはAMの結果と整合的である。AKS論文では、利得タイプ集合及びΔ制約は常に固定しなければならない。他方、完備情報からのズレを表現するためには、固定しているΔ制約の摂動を許容する必要がある。設計者は完備情報が正しいと思っているが、実際のプレイヤーは完備情報からズレた情報構造に直面したとしても、合理化可能戦略の範囲では予測があまりズレないことを証明した。私の論文(Implementation with Transfers)では,プレイヤー間での金銭移転が可能な環境におけるメカニズム・デザイン問題を考察した.売手と買手との契約関係や様々なオークションなどでは金銭移転は必須であることを考えると,非常に多くの経済問題が,この論文の射程範囲に入る.メカニズム・デザインの目的は,どのような資源配分ルールがメカニズムによって遂行可能かを明らかにすることである.例えば,効率的な資源配分を達成したいのであれば,各プレイヤーの選好に関する私的情報を彼ら自身から報告してもらわなければならない.もちろん,自身の利益に適うなら,各プレイヤーは虚偽の報告も積極的に行うであろう.このとき重要となる条件は誘因両立性である.もし他のすべてのプレイヤーが正直に私的情報を報告しているならば,各プレイヤーも正直に私的情報を提供することが最適戦略となるとき,その資源配分ルールは誘因両立性を持つという.この誘因両立性は遂行可能性のための必要条件であることは明らかである.さらに,それが十分条件であることも本研究は示した.すなわち,もしプレイヤー間での事後的な金銭的移転をほんの少しだけ許すと,誘因両立性を満たす「どのような」資源配分ルールも遂行可能である.この研究で提案されたメカニズムは,情報構造にほんのわずかの摂動を加えても,メカニズムの性能は維持されるという情報頑健性をもつ.特に,完備情報に焦点を当てると,弱支配されないナッシュ均衡(Undominated Nash Equilibrium)に基づいた遂行可能性の特徴づけも本研究の結果のコロラリーとして得られる.

さらに,ほんの少しの金銭的移転は依然として必要ではあるが,均衡経路上では,金銭的移転は全く必要としない.Yi-Chun Chen及びYifei Sunとの共著論文(Implementation with Transfers)では,プレイヤー間での金銭移転が可能な環境におけるメカニズム・デザイン問題を考察した.売手と買手との契約関係や様々なオークションなどでは金銭移転は必須であることを考えると,非常に多くの経済問題が,この論文の射程範囲に入る.メカニズム・デザインの目的は,どのような資源配分ルールがメカニズムによって遂行可能かを明らかにすることである.例えば,効率的な資源配分を達成したいのであれば,各プレイヤーの選好に関する私的情報を彼ら自身から報告してもらわなければならない.もちろん,自身の利益に適うなら,各プレイヤーは虚偽の報告も積極的に行うであろう.このとき重要となる条件は誘因両立性である.もし他のすべてのプレイヤーが正直に私的情報を報告しているならば,各プレイヤーも正直に私的情報を提供することが最適戦略となるとき,その資源配分ルールは誘因両立性を持つという.この誘因両立性は遂行可能性のための必要条件であることは明らかである.さらに,それが十分条件であることも本研究は示した.すなわち,もしプレイヤー間での事後的な金銭的移転をほんの少しだけ許すと,誘因両立性を満たす「どのような」資源配分ルールも遂行可能である.この研究で提案されたメカニズムは,情報構造にほんのわずかの摂動を加えても,メカニズムの性能は維持されるという情報頑健性をもつ.特に,完備情報に焦点を当てると,弱支配されないナッシュ均衡(Undominated Nash Equilibrium)に基づいた遂行可能性の特徴づけも本研究の結果のコロラリーとして得られる.さらに,ほんの少しの金銭的移転は依然として必要ではあるが,均衡経路上では,金銭的移転は全く必要としない.この論文は近日中に,Journal of Economic Theoryに投稿予定である.研究計画書で提案した二つのプロジェクト(Robust Virtual Implementation及びUndominated Nash Implementation)に関して,研究論文を完成させることができたから.完成させた二つの研究論文を国際査読雑誌に掲載するため,学会発表及び論文の改訂を行う.これに加えて,論文改訂のための有益なフィードバックを頂くために,積極的に海外の大学を訪問し,現地の研究科者とのディスカッションも行う予定である.特に,Robust Virtual Implementationに対応する論文は大幅な改訂をすでに必要としているので,十分時間をとり,改訂作業にとりかかる.その後,改訂版を学会等で発表できるように努力する.研究計画書で提案した二つのプロジェクトの内のひとつ「Robust Virtual Implementation」の論文が完成したから.共同研究遂行のため,アメリカ出張をする予定であったが,それが実施できなかったため.8月以降より,学会・セミナーでの研究報告を行うため,海外出張を考えている.加えて,共同研究者(主に海外)を訪問し,研究に関するディスカッションを行うことを考えている.研究計画書で提案した一つのプロジェクト「Undominated Nash Implementation」は構想段階であり,この内容を専門家と議論するために計上していた旅費の使用ができなかったため.
直系制家族の持続を可能にする諸要因の解明：長期反復調査資料の保存と活用を通して

今年度の主な実績は、1.昨年実施した7回面接調査分析と2.これまで実施してきた6回の長期反復調査資料の整理と活用保存に向けた電子化作業である。1.調査資料の分析は、「直系制家族の持続を可能にする諸要因」を見出す視点から主に1)世帯構成の変化と2)世代継承の実態を探った。1)1966年すべて二世代夫婦世帯が、52年後の2018年調査では、108世帯中47世帯になっていた。核家族世帯39世帯、単身世帯13世帯、絶家8世帯であった。単身世帯は、跡取り息子が独身、高齢者親の一人暮らしである。単身世帯の増加と絶家は直系家族の崩壊(約2割)になるが、また、3世代、4世代世帯が約4割あることも注目に値する。直系家族が多様化してきた実態を見出した。2)世代継承分析の結果、長男志向の強さは変わらないが、若い世代ほど長男が後を継いでいる。それは子ども数の減少のためで、長男が継承しないと絶家になるから、跡をつぐ事情がある。跡継ぎは長男と決めている事例が圧倒的に多いが、「子ども次第」とする傾向もあり、事情に合わせている。農家の場合、農業を継承する子どもが長男でなくても継承者になり、経営面積が多い場合、勤務退職後、農業を継承する傾向がある。勤務の場合、通勤可能な範囲に職場があることが重要な継承可能な要因である。親の介護をする子どもに後を継がせたいと親が願う場合がある。2.資料の保存に関して、全世帯の保存作業と6回にわたる調査時点の家系図を描き、家族変化をわかりやすい形で記録、保存作業を行った。各調査時点の家系図に生年月、転出、婚出などの移動理由と年月を確認、記入する作業など詳細な世帯員の変化を記録した。年月に関しては、原資料は元号で記入しているが、すべて西暦に修正し、何度も確認しながら作業を進めた。今日では得難い既存資料を保存、次の活用に繋げることが出来きたことの意義は大きい。今年度の研究実績は、第一には、6回にわたる長期反復調査資料の整理と活用保存に向けた作業、調査票原票の確認、照合と個別事例研究の資料整理を行った。膨大な資料のため、予算と費用の都合上、3分割して行うこととし、1992年、1997年資料の5235頁の詳細な生活記録を電子化し、活用可能にした。これによって、今日では得難い既存資料を保存、次の活用に繋げることが出来、資料の喪失を防ぐ作業が始動した意義は大きい。第二は、行政担当者との意見、情報交換を行った。過去6回の調査から20年経過した今日、市町村合併を経験し、日本社会、地域社会が劇的な変貌を遂げたこともあり、確実に変化した統計資料の確認をし、さらに、対象世帯の概況を調査した。20年間で大きく世代交代していることは予想していたが、行政で確認した対象世帯の存否の状況は世帯主・夫世代108世帯のうち存命55、逝去44、不明8世帯であった。第三は、直系制家族の持続を可能にする諸要因の解明に向けての調査準備、予備調査、聞き取り面接調査を行った。対象世帯のメンバーと行政担当者12人で「ぶどうとワインのふるさと・果樹農家に持続と発展・夢を語る会」としてグループ討論を行い、過去と将来の展望を議論した。その対象世帯の状況を確認するため住民票閲覧を行った。個人情報保護法が施行されて世帯単位でみることが出来ず、困難を極め、16世帯の確認ができなかったが、8世帯再度確認をした。その上で、世代継承をめぐる生活実態を明らかにするための準備として、対象世帯5事例、女性の地域活動リーダーについて訪問面接調査を行った。その聞き取りから、直系制家族の多様なあり方、従来の継承方法の内容が大きく変化している実態が観察され、今後の調査の意義と検討の重要性が浮かび上がってきた本研究の主な目的は二点ある。第一は2016年時点で過去50年になる既存の6回にわたる長期反復調査資料を整理、今日では得難い既存資料を保存、次の活用に繋げることである。これを通して、二点目は統計的に集計できない詳細な生活記録から世代継承がどのように行われてきたかの背景を見出し、単独世帯の増加、家族形態の縮小、その機能の崩壊が言われる今日、それとは異なる伝統的な日本家族である直系制家族の持続を可能にする諸要因を解明することである。一つ目は、膨大な資料を電子化することによって進めている。資料は一度の調査で1世帯におよそ30ページ以上にわたる構造化された面接調査情報が107世帯、その他数回にわたる事例研究資料があり、少なくとも2万枚を超える当時の生活記録、農業経営、社会活動等の資料、面接調査記録がある。今後の活用につなげるために電子化するには時間と費用が必要であり、研究遂行期間の完成を目指して取り組み始めたところである。1960年代の資料はガリ版や青焼きのため、すでに劣化し始め不鮮明なところが多く、修正や鮮明化する時間が必要である。これから調査を実施する参考にするためにも調査年次の現代に近い方から行っている。幸い、情報専門家の援助が得られ、おおむね順調に進捗している。二つ目は、今年度計画をした対象世帯の居住存否確認はできた。その上で、事例分析対象を選定し面接調査が可能な対象に課題の聞き取りを行う準備をすることであった。

すでに一部選定対象世帯に20年間の変化の聞き取り調査を行うことが出来、この点は今のところ計画以上に進展している。研究全体はおおむね順調である。今年度の主な実績は、第一には、第7回面接調査を実施したことである。長期反復調査を有効に活用し、第6回調査(1997年)以降の対象世帯の実態を把握した。直系制家族の世帯構成の変化を確認し、居住形態、世代継承、農業経営、親世代の介護と看取り、世代間支援、権限移行、あとつぎ問題等について、聞き取り調査をした。本年度の調査から明らかになった対象世帯の主な知見は、次の2点があげられる。1、最初に調査が行われた1966年すべてが二世代夫婦世帯・直系制家族であった世帯が、108世帯中61世帯確認できた。夫婦のみの世帯は26世帯(今後二世帯になることが予想される世帯もされない世帯も含める)一人世帯は10世帯、絶家は7世帯が確認でき、調査不能、拒否は4世帯であった。しかし、20年前に行った6回目の調査以降、直系制家族は多様になり、一様に直系制家族と語れない状況である。50余年経た今日、対象の世代を第一世代とすると5世代目が9事例見出された。2、「家」の継承意識について、1997年調査では、長男の跡継ぎ志向、農業継承志向が強かったが、今回の調査では多様化した。長男が妻の実家に入り、家名を妻側にし、次男が後を継ぐ事例、長女が離婚して親の元に帰り、親の介護を行い、長男が転出している事例、婚出した長女の子ども・孫(4世代目の外孫)が跡継ぎになる事例などが確認され、跡継ぎが多様になってきた。第二には、資料の保存に関して、昨年に引き続き、6回にわたって行われた長期反復調査資料の整理と活用保存に向けた電子化作業を行った。今年度は、1981年、1979年資料の詳細な生活記録を活用可能にした。さらに、全世帯の5世代にわたる家系図を描き、家族の変化をわかりやすい形で記録した。これによって、今日では得難い既存資料を保存、次の活用に繋げることが出来る見通しができたことの意義は大きい。同一の対象世帯が50年余の間にいかなる世帯構成の変化を遂げ、持続させてきたかの実態を見出すため、面接調査を企画した。長期反復調査であるため、世代交代をしていて、対象世帯を確認するにもいくつかの困難な問題があった。1.対象世帯108事例の確認をするため、調査依頼状を出す前に、地域のリーダー、識者に調査協力を依頼し、対象地域の識者(民生委員等)から、地域の状況と対象世帯をめぐる概況(調査可能か否か)等の聞き取り調査を行った。これによって、地域の概況と対象世帯の主な状況が把握でき、調査依頼状が出せる世帯が確定した。2.対象者が高齢になり、住民基本台帳で確認した対象世帯の存否の状況は世帯主・夫世代の半数が逝去のため、世帯の誰に聞くかを定めることができない。そこで、基本は存命であれば対象者、またはその配偶者妻、あるいは次世代に面接することとした。3.依頼状を出したところ、ほとんどが了解であったが、「高齢で答えられない」などの拒否的な連絡もあった。しかし、調査の許諾があり、実際に訪問してみるとそれほどではなく歓迎ムードの世帯もあり、調査終了にはなごやかな世間話や先代の思い出話に時間を費やすなど、何世代にもわたる調査交流、信頼関係が確立している研究の良さもあった。とても100世帯近くの面接調査を農閑期の2ー3か月の間に可能とは予想しなかったが、以上のような、状況を克服し、実査ができたことは順調に遂行できたといえる。このことは長年の研究者の地域貢献、信頼関係ができていることによる証拠でもある。
協調目標値設計とそのメカニカルシステムへの応用

ロボットの経路制御、工作機械の形状切削制御などメカニカルシステムの制御を行う場合には、トータルシステムとしてはサーボ系の構成のみならず、そのサーボ系に与えられるべき目標値の設計も重要な要素となる。しかし、従来は制御系の設計については種々議論されているが、その制御系に加える目標値の設計については余り関心が払われていない。本研究ではこのような観点から制御系の特性を考慮した実時間の仮想目標値設計法を提案した。これは従来のように制御系と目標値をそれぞれ独立に設計するのではなく、制御系の特性を考慮しながらこれと協調して、本来の目標値への追従性を改善するような仮想目標値を実時間で設計するものである。この仮想目標値は制御系の情報を用いて、オンラインでフィードバック的に設計されるため、パラメータ変動や外乱にも対処可能となる。また様々な制御系に追加的に用いることができ、設計が容易であるという特長を持つ。本研究ではこの実時間仮想目標値をエアスライドリニアモータの外乱抑制制御や3リンクDD(ダイレクトドライブ)ロボットの経路制御に応用し、その有効性について実験的に検討を行った。そして実時間仮想目標値を用いることにより、ゲイン特性や位相特性が大幅に改善され、時間応答や経路応答に対しても大きな効果が得られることを確認した。
s過程終端核Pbの中性子捕獲反応が拓く超金属欠乏星内重元素合成

本研究では恒星内元素合成模型(s-過程元素合成)の最終端Pbに着目し、その同位体存在比を評価するために必要な中性子捕獲反応断面積の高精度測定を行った。高精度測定実現には不連続即発γ線検出法を用いた。この手法は宇宙核時計に関する研究でkeV中性子捕獲反応を高精度で測定する際に我々が開発したもので、原子核反応からの捕獲γ線のエネルギーを精度良く決定するため他の元素からのγ線バックグラウンドと真のγ線を識別でき、断面積の高精度測定が可能という特徴を有する。本研究によって、過去の研究では観測されたことの無いkeV領域の中性子による^<209>Pbからの不連続ガンマ線を世界で初めて精度良く検出し、そのガンマ線分岐比及び中性子捕獲反応断面積を誤差10%程度で取得することに成功した。銀河の歴史を探るため、最新の天文観測により観測された初期宇宙に近い星のPb等の重元素の元素組成の存在比は従来の元素合成模型では説明できない事が分かってきた。特に重元素ではその相違が顕著であり、重元素が生成される恒星内での中性子捕獲反応断面積の情報は妥当な模型を構築する上で不可欠でありその反応機構の理解も欠かせない。本研究は上述の恒星内元素合成模型(s-過程元素合成)の最終端Pbに着目し、その同位体存在比を評価するために必要な中性子捕獲反応断面積を測定することが目的である。又本研究には、宇宙核時計に関する研究でkeV中性子捕獲反応を高精度で測定する際に我々が開発した不連続即発γ線検出法を用いる。この手法は原子核反応からの捕獲γ線のエネルギーを精度良く決定するため他の元素からのγ線バックグラウンドと識別でき、断面積の高精度測定が可能である。2007年度は不連続即発γ線検出法を用いた実験システムの構築を行いその精度を検証することに成功した。下にその概要を記す。1)ガンマ線及び中性子バックグラウンドを効率よく遮蔽する計算を行った。それに基づき設計されたPb遮蔽を施したアンチコンプトン型NaI検出器を、原子力機構標準照射施設に設置した。2)1)で開発した検出システムを用い中性子ビーム照射実験を行った。まず、測定システムの確認のため断面積が精度3%で決定している^<197>Auと高エネルギーの不連続ガンマ線を発するAl試料からのガンマ線エネルギースペクトラムを測定することに成功した。3)濃縮Pb(n,γ)測定に向け、天然のPb試料を用いてテスト測定を行い、206,207Pbによるガンマ線ピークを確認することに成功した。2008年度から濃縮Pb同位体試料を用いた精密測定を行う。特に重元素ではその相違が顕著であり、重元素が生成される恒星内での中性子捕獲反応断面積の情報は妥当な模型を構築する上で不可欠でありその反応機構の理解も次かせない。2008年度は濃縮^<208>Pb中性子捕獲反応実験を行い、これまで観測されたことの無いkeV領域の中性子による不連続ガンマ線を世界で始めて精度良くすることに成功した。
中枢神経回路形成期におけるシナプス競合および脱落のメカニズムの解明

抑制性神経回路の発達変化の制御についての研究は、技術的な制約のため殆どない。そこで聴覚系外側上オリーブ核に入力する抑制性回路を用いて、神経活動による抑制性神経回路機能の発達制御を外側上オリーブ核から急性単離した神経細胞にグラミシジン穿孔パッチ法を適用して検討した。この核に対する主要伝達物質であるグリシンは、生後1週目までは活動電位を伴う興奮性応答を引き起こし、生後2週目には細胞の過分極を伴う抑制性に発達変化した。この興奮から抑制性への変化は発達に伴う細胞内Cl^-濃度の減少によることが明らかとなった。この細胞内Cl^-濃度の発達減少のメカニズムとして、幼若期には細胞内外のNa^+濃度差に依存したCl^-の取り込みがあるために細胞内Cl^-濃度は高く保たれている。発達に伴い、細胞内外のK^+濃度差に依存したCl^-の汲みだし機構が機能的に発現するために細胞内Cl^-濃度は低くなる。この結果とCl^-汲みだしおよび取り込み機構はフロセマイドによってブロックされることから、2種類のカチオン-Cl^-トランスポーター(K^+-Cl^-cotransporter(KCC)とNa^+,K^+-Cl^-cotransporter(NKCC))機能の発達変化による細胞内Cl^-濃度の低下が、グリシンの興奮性から抑制性への変化の原因であることが判明した。この細胞内Cl^-濃度調節機構の発達変化は聴覚発生直前に内耳を破壊し、聴覚依存性入力を遮断すると抑制され、神経細胞に特異的に発現しているKCC2mRNAの発現が内耳破壊動物では成熟後も障害された。特に、同側内耳破壊によって聴覚依存性グルタミン酸作動性入力を遮断した動物では細胞内Cl^-濃度調節機構の発達障害は著明であった。以上の結果から、抑制性伝達物質応答は神経回路入力活動、特に発達期の興奮性入力によって制御されていることが判明した。脳の発達の最終段階において、いったん形成された神経連絡網の多量の脱落が観察される。この神経細胞死を伴わないシナプスの脱落過程は"synapse elimination"と呼ばれ、中枢から末梢までの神経系の殆どすべての部位で観察される。しかし、現在の培養系技術ではこの現象を再現できないため、中枢性シナプスを用いた細胞レベルでのメカニズムの解明に大きな躍進が見られないのが現状である。また、中枢および末梢を問わずsynapse eliminationのメカニズムは興奮性シナプスにおいてのみ研究されており、抑制性神経回路については世界的に全く行われていない。抑制性シナプスの脱落については"神経前終末の活性化による後細胞活動上昇によって引き起こされるシナプス競合および脱落"という興奮性回路のメカニズムは生体内でおこる抑制シナプスの可塑的変化のメカニズムとして単純に受け入れにくい。そこで聴覚系外側上オリーブ核に入力する抑制性回路を用いて、神経活動による抑制性神経回路機能の発達制御を検討した。この核の主要伝達物質であるグリシンに対する神経細胞応答は、2種類のCl^-トランスポーター(KCCとNKCC)機能の発達変化による細胞内Cl^-濃度の低下に起因して、興奮性から抑制性に変化する。この変化は聴覚入力を遮断すると抑制される。また、この核に入力する主要抑制性伝達物質はGABAからグリシンに発達変化する。これも聴覚入力遮断により妨げられる。つまり、この核における抑制性伝達物質およびその応答は聴覚によって駆動される神経回路入力活動によって制御されていることが判明した。現在、GABAからグリシンに変化するメカニズムとして、1)単一神経終末内の伝達物質がGABAからグリシンに変化するのか、または2)GABA作動性入力の脱落とグリシン作動性終末の入力を検討中である。
水の構造化により保存した農産物の3次元内部構造解析

初めの1年間は、NMRによる緩和時間や拡散係数を通して細胞内水の動的状態を測定し、それにより、外観の変化によって認識される以前に低温障害の発生を検知することが可能かどうかを検討するという具体的な目的を設定した。低温障害の徴候を事前に検知できれば、低温障害を回避できる最適貯蔵温度を正確に示すことが可能になる。そこで、低温障害を呈する果実であり、キュウリ果実を対象として選択した。研究の経緯は当氏の報告書にあるとおりであり、これまでに、低温障害が発生すると予測される5°Cと障害が発生しない25°Cにおける貯蔵実験を行い、縦緩和時間T_1及び拡散係数、細胞液のpHおよびイオン漏出速度等を低温障害を検知するための指標として測定した。細胞液のpHやイオン漏出速度が低温障害により高くなるという知見は従来から報告されているが、低温障害の発生に先立って変化する指標については定説となる報告が見当たらない。一方、当氏の研究成果においては、縦緩和時間T_1が低温障害の徴候を最もよく反映して変化するという結果が得られた。しかも、外観上の低温障害の徴候に先立って変化が現れることを示唆するデータも取得している。この成果は、当初期待された結果に添うものである。今後の2年間目の研究としてはデータの再現性や貯蔵温度と呼吸速度データに関する検討を予定する。それにより低温障害を回避できる最適貯蔵温度の設定が可能になると期待される。さらに当初の研究計画に沿った果実組織の2次元画像の取得並びに3-D表示により、低温障害発生前後の組織上の相違とT_1との関係についても検討する予定である。
透明P型半導体に基づく新規希薄磁性半導体の探索

前年度の成果などから、磁性イオンをLaCuOS関連物質のLaOキャリア注入層にドーピングするのではなく、CuSホール伝導層に置く方が良いのではないかとの発想に至った。そこで、希薄磁性半導体実現のまず第一歩として、CuSホール伝導層を磁性層に置き換えることを考えた。また、キャリア注入層のLa^<3+>も磁性イオンである希土類イオンに置き換えることとした。この視点から物質探索をした結果、LaCuOSと同様の結晶構造を持ち、LaO層をLnO層(Ln=Nd, Sm, Gd)に、CuS層をMnP層に置き換えたLnMnOPなる物質群に着目し、合成と物性評価を行った。合成したLnMnOPはいずれもノンドープでN型の電気伝導性を示す半導体であった。これにCaやCuをドーピングすることにより、P型化することに成功し、LnMnOPが両極性を示す半導体であることを明らかにした。CuをドーピングしたNdMnOPのホール測定の結果、キャリア濃度は10^<20>cm^<-3>であった。これらの試料に対し、磁化測定を行った結果、ノンドープの試料も、CaやCuをドーピングした試料についても2Kから400Kの測定温度範囲で強磁性転移は認められなかった。ドーピングによる磁性の変化も認められなかった。キュリー定数から見積もられた有効磁気モーメントは、Mn^<2+>の高スピン状態とLn^<3+>のそれから予想される値とは異なり、非常に小さい値であった。NdMnOPにっいて行ったXASの結果から、Mnが高スピン状態であることが明らかになった。現在のところ、MnP層が測定温度(400K)以上で反強磁性転移をしており、測定温度範囲(2400K)では主にLnO層の常磁性成分が観測されているのではないかと考えている。今後、これらの物質の高温磁化測定を行い、これらの物質に対する理解を深め、室温で強磁性を示す半導体探索に生かしていくつもりである。ワイドギャップP型半導体LaCuOSeを母材に選択し、これにMn^<2+>の添加を試みた。バルク試料と薄膜試料を作製した。バルク試料は石英管中での固相反応により合成した。得られた試料の高出力(10kW)XRD測定の結果からは不純物相は認められなかった。エピタキシャル薄膜製膜には反応性固相エピタキシャル成長法を用いた。得られた両試料の電気伝導度の温度依存性は、Mnの添加により熱活性型から縮退型に温度依存性が変化した。また、ホール濃度は10^<20>cm^<-3>程度と見積もられた。以上の結果よりMnが母相に固溶したと考えられる。またこれらの試料はDietlらによって報告された室温強磁性希薄磁性半導体実現のための理論予測の条件、ワイドギャップP型半導体でキャリア濃度が10^<20>cm^<-3>程度以上であること全て満たしている。全ての条件を満たす物質における希薄磁性半導体の研究はこれまで皆無であった。よって、これらの試料の磁気測定を行った。La_<0.99>Mn_<0.01>CuOSeバルク試料における磁気測定の結果、低温で強磁性転移が認められた。強磁性の起源を明らかにするために、詳細なXRD測定を行った。その結果LaMnO_3とMn_3O_4の不純物相がそれぞれ約0.2mol%、約0.1mol%認められた。得られた強磁性特性はこれら不純物相により定量的に説明できた。母相に固溶したと考えられるMn^<2+>の最大量は0.5mol%であった。これまでの新規磁性半導体の研究は主に薄膜試料で行われてきており、0.1mol%オーダーの不純物相の特定は困難であった。本研究ではバルク試料を用いることによりこれを可能とした。Dietlらの条件を全て満たしたにもかかわらず、母相由来の強磁性は観察することができなかった。エピタキシャル薄膜についても低温で強磁性は認められたが、バルク試料の結果から考察すると、不純物相由来であると強く推察された。

これらの試料に対し、磁化測定を行った結果、ノンドープの試料も、CaやCuをドーピングした試料についても2Kから400Kの測定温度範囲で強磁性転移は認められなかった。ドーピングによる磁性の変化も認められなかった。キュリー定数から見積もられた有効磁気モーメントは、Mn^<2+>の高スピン状態とLn^<3+>のそれから予想される値とは異なり、非常に小さい値であった。NdMnOPにっいて行ったXASの結果から、Mnが高スピン状態であることが明らかになった。現在のところ、MnP層が測定温度(400K)以上で反強磁性転移をしており、測定温度範囲(2400K)では主にLnO層の常磁性成分が観測されているのではないかと考えている。今後、これらの物質の高温磁化測定を行い、これらの物質に対する理解を深め、室温で強磁性を示す半導体探索に生かしていくつもりである。
１９４０・５０年代のアメリカ犯罪映画における摩天楼と自動車の表象の総合的研究

本研究では、1940・50年代の低予算犯罪映画(フィルム・ノワール)において、男性主人公が、彼に対して悪意的に表象される都市という環境の中で、自分の内面に起因する脅迫観念に直面して破滅するプロセスを検討した。この映画的機構では、主人公の無意識が彼の知覚を迂回して都市環境と直接結びつくことによって、協働して主人公を追いつめてゆくという、「無意識ー都市」とも形容すべき複合的概念=システムが形成され、彼はその作動に無自覚のまま、破滅を余儀なくされるという事態が明らかになった。フィルム・ノワールの都市表象には、主人公の無意識の作用を具象化する側面があるのである。本年度は、フィルム・ノワールにおける、ファム・ファタール(悪女としてのヒロイン)表象の考察を通して、このジャンルにおいて悪女の出現した背景を、歴史的・社会的な文脈のなかで明らかにした。主要テキストは、フリッツ・ラングがドイツ時代に撮った『メトロポリス』(1926)である。先駆的なノワール作品とみなせる『メトロポリス』では、支配者と労働者の間の階級対立が描かれているが、労働者を疎外する要因としての、近代社会における労働の機械化の進展が、ロボットとしてのファム・ファタールとして象徴されており、それゆえに、労働者たちはロボットを破壊することによって、自らの疎外を(象徴的に)克服できていた。このように、『メトロポリス』では、ファム・ファタールのセクシャリティの男に対する脅威が、機械化という社会的文脈に裏づけされていたのに対して、それよりも15年以上の後に制作されたフィルム・ノワールにおける、ファム・ファタール表象では、そのような男性を疎外する要因としての社会的背景が棄却されているために、彼女たちはそれ自身で、男性にとって脅威的な存在として表象されていた。したがって、フィルム・ノワールでは、男性主人公が彼女を排除しても、それが彼の疎外状況の改善に寄与することがないという事態が招来されたのである。ファム・ファタールが現実化の希薄な女性像であることは、これまでも指摘されてきたことであるが、その表象上の構造を理論的に明らかにできたのが、本年度の研究成果である。本研究の目的は、1940・50年代にアメリカで製作された低予算犯罪映画(フィルム・ノワール)において、近代アメリカの夢と力を象徴していた摩天楼と自動車が、男性主人公を破滅へと導く悪夢の機構の歯車として機能していることの意味を、モダニティの文脈にも留意しつつ、考察することであった。初年度では、自動車の運動表象の閉鎖性に着目して、それが、近代における映画と自動車の親和的な関係性に逆行するものであることを明らかにした。次年度以降では、考察の観点をやや包括的にして、摩天楼と自動車を含めた都市表象というものを考え、その環境において男性主人公が、自分の内面に起因する脅迫観念に直面して破滅するという展開の、映画的な機構を検討した。二年目の研究では、そのようなノワール都市の悪意的な性格が、近代社会における産業の機械化に起因しているが、その起源が隠蔽されることによって、都市の悪意性がそれ自身で充足して表象されることになり、主人公による疎外環境の認識・克服を困難にしているという事態が明らかになった。最終年度では、この都市表象と主人公の内面との関係性をさらに発展させて、主人公の無意識が彼の知覚を迂回して、都市環境と直接結びつくことによって、協働して主人公を追いつめてゆく「無意識ー都市」とも形容すべき複合的な概念=システムが形成され、この両者の共謀関係の外側に置かれた主人公は、その作動に無自覚なまま、破滅を余儀なくされるという機構の様相を明らかにした。フロイトによる無意識世界の探求は、人間は確固とした自我を持ち、自らの運命の決定者であるという近代的な信念を揺るがしたが、フィルム・ノワールはそのような無意識の作用を、都市表象を通して具象化した文化事象であることが理解できた。本年度は、主要なフィルム・ノワール作品(1940・50年代制作のハリウッド製犯罪映画)のテキスト精査から、そこにおける自動車および摩天楼の表象の特徴を、前者に重点をおきつつ明らかにし、そこに内在するモダニティの力学を探求した。フィルム・ノワールの自動車表象は、その車内空間の閉鎖性によって特徴付けられるが、それは暗黒都市の閉鎖的・迷宮的空間と照応関係にあるものである(つまり、車内空間は縮減された暗黒都市として理解できる)。重要なのは、そうした自動車表象が、近代における映画と自動車との相互依存的な関係に反省を迫るものであった点である。

映画および自動車という装置は、20世紀初頭における大衆化の時期から、両者の運動を一体化しようとする近代的な志向性を有していたが(車の移動が与える映像的体験と、擬似移動体験装置としての映画鑑賞をお互いに接近させようとする志向性)、ベンヤミンのアレゴリー理論を援用するならば、ノワール的自動車とは、ノワール都市=映画館のアレゴリーを表象することによって、映画と自動車の運動の分離表象を実行し、そうした志向性を無効化するものであったことが見えてくる。これは、自動車表象を媒介した、フィルム・ノワールによるモダニティ批評として位置づけられるのではないだろうか。また、そうした自動車・都市表象がドキュメンタリー的リアリズムを基盤にしていることから、フィルム・ノワールのドキュメンタリー的側面についても考察を行い、代表的ノワール作家フリッツ・ラングの『激怒』のテキスト分析から、これまでは詳細に論じられてこなかった、フィルム・ノワールと1930年代アメリカのドキュメンタリー映画との関係性も明らかにした。ファム・ファタール表象の考察という主題は、当初の研究計画には含まれていなかったものだが、初年度の研究において、このジャンルの都市表象が、ファム・ファタール表象と密接な関係があることが直感されたために、本年度では、ファム・ファタール表象を主に検討した。ノワール都市の表象には、主人公の心理構造が強く反映されていると考えられるが、彼を窮地に落とし入れるファム・ファタールも、まさしくそのように造形されていることから、両者の表象が通底していると想定され、最終年度の考察において、そのような関係性をさらに検討することになる。この意味で、本年度の研究では、次年度の研究への重要な橋渡しとなる成果を得られており、全体的に見れば、おおむね順調に進展しているといえる。フィルム・ノワールにおける自動車と摩天楼の表象の特徴と、それらのモダニティとの基本的関係について、おおむね明らかにできたと考えており、当初の計画通りに進んでいる。最終年度は、本年度の研究で得られたファム・ファタール表象の知見を取り入れて、フィルム・ノワールにおける都市表象を総合的に検討してゆく。ここでも、『メトロポリス』を重要な参照点として取り上げ、この作品における都市像と、フィルム・ノワールにおける都市像との比較から、その表象の変容を測定してゆく予定である。具体的に言えば、『メトロポリス』の都市は、ひとつの機械として表象されていて、それは悪女=ロボットの表象と軌を一にするものであるが、フィルム・ノワールの都市は、機械というよりも、フロイトのいう夢作業によって、圧縮・置換された都市として立ち現れているとみなせて、初年度で考察した自動車の表象も、この観点に包摂されると考えられる。この変化のなかに、モダニティ変容の予兆が隠されているものとして、研究を進めたい。今後は、自動車・摩天楼にくわえて、フィルム・ノワール分析においては無視できない、女性表象の問題も加味して、ジェンダー論的な観点からもフィルム・ノワールを考察してゆく。予定していた、ミュージカル映画との比較導入によるフィルム・ノワールの同時代的意義の考察については、最終年度において、アメリカ映画史のより広い見地から探求する意向である。該当なし本年度の研究から新たに派生してきた問題を探求するために、研究費は主に、新たな学問領域をカバーする映画・映像理論書や、DVDなどの基礎資料の購入に、使用する予定である。また、使用内訳書において発生している未使用額は全額、物品購入に執行していて、3月15日に納品されているので、平成24年度の予算には計上されない。
肝障害の遷延化に関与する因子の検索に基づく、慢性肝障害の新規の早期診断法の開発

本研究は、肝臓での炎症の遷延化過程に関与している内因性因子を同定するために、種々のマウスの肝障害モデルの分子病理学的解析を行い、以下の研究成果を得た。1)インターフェロン(IFN)-γが炎症性サイトカイン産生と炎症性細胞の浸潤を制御することを通して、Propionibacterium acnes (P. acnes)にて感作後のリポ多糖類投与による急性肝障害ならびにアセトアミノフェン投与による急性肝障害の発症過程に、垂要な役割を果たしていることを証明した。2)四塩化炭素反復投与による肝線維症の発症過程で、IL-6は線維化過程の促進に働く一方で、肝細胞の血清蛋白産生能の保持の両面に働くことを示唆する結果を得た。3)Dimethylnitrosamine反復投与時、TNFレセプターp55を介したシグナルによって、クッパー細胞・伊東細胞の集積が起き、その結果線維化が生じる可能性が示唆された。4)脾臓内への腫瘍細胞接種によっておきる肝転移過程において、肝臓内でのTNF-αの発現増強が起き、その結果起きる肝類洞血管内皮上でのVCAM-1発現の増強が、肝転移巣形成過程に密接に関与していることが示唆された。5)ヒト肝癌組織では、肝癌組織内で産生されるIL-1がautocrineあるいはparacrine的にCCケモカインの一つであるCCL3の産生を誘導し、これが肝癌細胞などで恒常的に発現しているCCL3の特異的レセプターであるCCR1に作用する可能性が示唆された。これらの炎症モデルの発症と遷延化に関与している内因性因子を検索するために、炎症モデルでの野生型マウスと種々の遺伝子欠損マウスとの間での遺伝子発現パターンの差異を検討している。本年度の主な研究成果は以下の通りである。1)Propionibacterium acnes(P.acnes)にて感作したIFN-γ遺伝子欠損マウスは、野生型のマウスに比べ、肝内での肉芽腫形成が軽度であった。引き続くリポ多糖類投与によって、野生型マウスでは、血清腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターロイキン(IL)-12、IL-18濃度の著明な上昇と広範囲の肝壊死が認められた。しかし、IFN-γ遺伝子欠損マウスでは、これらのサイトカイン濃度の上昇ならびに肝壊死は軽度であった。これらの結果は、IFN-γがTNF-α、IL-12、IL-18産生の制御を介して、この急性肝障害モデルの成立に関与していることを示唆していると考えられた。2)四塩化炭素の反復投与開始4週目からグリソン鞘に単核球浸潤が、8週目からはグリソン鞘を中心にコラーゲン沈着が認められた。線維化に先行して、肝内でのIL-6 mRNA・蛋白の発現が確認された。四塩化炭素を同様に反復投与したIL-6遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスに比べて、肝臓でのコラーゲン沈着が軽度であるにもかかわらず、血清アルブミン濃度は低下していた。四塩化炭素投与された野生型マウスの肝臓内で亢進していたtransforming growthfactor β1・hepatocyte growthfactor遺伝子発現が、IL-6遺伝子欠損マウスでは認められなかった。以上の結果は、IL-6が直接ならびにこれらのサイトカイン産生誘導を介して、肝の線維化、血清アルブミン濃度の恒常性に関与していることが示唆された。1)肝癌細胞株では、異なる2種類の転写因子であるPEA3とAP-1とが協調的に活性化されることによって、ケモカインの一つであるインターロイキン8(IL-8)遺伝子の転写が恒常的に起き、その結果恒常的に産生されることを明らかにした。

一方で、C型肝炎ウイルスのNS5A蛋白がIL-8遺伝子転写を誘導し、IL-8蛋白産生を引き起こすことも明らかにした。さらに、C型肝炎患者血清IL-8濃度が、慢性肝炎・肝硬変患者に比べて、肝癌患者において上昇していることも確認した。これらのことは、IL-8が肝細胞の悪性形質転換時に産生されることともに、血清IL-8濃度の測定が肝癌のハイリスク患者集団のモニターリングに有用である可能性も示唆している。2)腎臓での慢性組織障害の分子機構を明らかにするために、糖尿病性腎症におけるケモカインの一つである単球走化因子(MCP-1)の動態を検討したところ、間質のマクロファージがMCP-1陽性に染まり、尿中MCP-1濃度も上昇していることを見出した。重症腎炎患者の腎臓における、ケモカインであるmacrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α)・RANTESに対するレセプターである、CCR1とCCR5の局在を検討したところ、CCR1陽性細胞が間質病変に、CCR5陽性細胞がMIP-1αを介して糸球体病変、RANTESを介して間質病変の成立にそれぞれ関与していることを示唆する結果を得た。3)IL-4遺伝子導入細胞株の腫瘍拒絶過程において、所属リンパ節で内因性に産生されるインターフェロンγのみならず、MCP-1が必須の役割を果たしていることを明らかにした。さらに、肺癌転移モデルにおいて、MCP-1がナチュラル・キラー細胞の活性を高めることによって、肺への転移を抑制することを明らかにした。本年度の主な研究成果は以下の通りである。1)C型肝炎ウイルス患者では、血清中のインターロイキン8(IL-8)濃度が上昇していることを認めた。C型肝炎ウイルスのnonstructural 5A(NS5A)蛋白の遺伝子導入によって、種々のケモカインのうち、IL-8のみのmRNA発現が誘導された。さらに、NS5A遺伝子導入によって、IL-8遺伝子プロモーター活性が誘導されたことから、NS5A蛋白がIL-8遺伝子転写を引き起こすことが示唆された。このIL-8遺伝子転写の誘導には、IL-8遺伝子プロモーター上のAP-1ならびにNF-κB結合部位が必要であるとともに、NS5A蛋白のC末端部分が必要であることも明らかになった。C型肝炎ウイルス感染患者でインターフェロンが奏効しない患者において、C型肝炎ウイルスによって、インターフェロンの抗ウイルス作用を抑制するIL-8の産生が誘導される可能性も示唆された。2)dimethylnitrosamine(DMN)をBALB/cマウスに週2回10mg/kg反復投与することによって、投与開始1週目から血管周囲域へのF4/80陽性クッパー細胞を主体とする単核球浸潤が認められるとともに、コラーゲン沈着が認められた。この肝線維症モデルにおいて、肝臓内での腫瘍壊死因子(TNF-α)の発現亢進が認められたことから、TNFレセプターp55欠損マウスに対しても同様の処置を行なったところ、線維症の程度が組織学的に軽度になったのみならず、コラーゲン含量も顕著に軽減した。さらに、F4/80陽性クッパー細胞数とα平滑筋アクチン陽性の伊東細胞数が、TNFレセプターp55欠損マウスでは、野生型のマウスに比べて著明に減少していた。