hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
父親に焦点を当てた出産前からの産後うつ予防ペアレンティングプログラムの開発と効果

本研究は、近年社会問題となっている父親の産後うつというメンタルヘルスの問題に対して、そのリスク因子である児の泣きやぐずり、なだめ方や寝かしつけに関する知識とスキルを出産前から提供し、産後うつ予防に向けたペアレンティングプログラムを開発し、その効果を検証することである。特にこれまであまり取り組まれてこなかった父親のニーズに対応したペアレンティングプログラムを開発し、オンライン教育とFace to Faceの対面式クラスの双方から介入する。父親のメンタルヘルスへの効果が示されれば、わが国のペアレンティング教育に父親を含むという新たな可能性と産後うつ予防への支援に貢献が期待できる。
日本産ナラタケの生物学的種とその生態的性質の解明

世界的にプラックボックスとされているアジアのナラタケ、とくにわが国のナラタケの生物学的種とその生態的性質について、以下の諸点を明らかにした。わが国のナラタケの生物学的種6種について、そのうち4種はArmillaria gallica.A.ostoyae,A.cepistipes.A.melleaと同定された。また、1種は北米産のNABS IXと和合性であった。A.mellesの核相は、核DNA容量の測定の結果、ホモタリックな生活環をもつ種であることが明らかにされた。アカマツのならたけ病の被害林分を調査した結果、A.gallicaおよびA.melleaはアカマツに対する病原性は弱く、A.ostoyaeが本病の病原菌であることが明らかにされた。ナラタケの生物学的種とその生態的性質について次の諸点を明らかにした1.我が国の各地より採取されたナラタケ菌株の対峙培養を行い,和合性について検討を加えた.その結果,菌叢変化を核DNA容量を用いることによって,交配が判断されることが明らかにされた.2.我が国のナラタケの生物学的種について,6種の存在が確認された.3.ナラタケ菌株の遺伝的性質についてアイソザイム分析をした結果,グルタミン酸脱水素酵素(GDH),乳酸脱水素酵素(LDH),アスパラギン酸アミノ転移酵素(AAT)が有効であり,我が国の菌株6種のみならず,ヨーロッパ産,北米産のナラタケの生物学的種の比較が可能とされた.4.子実体の形成条件および生態的性質について,ナラタケの培養を行い,実験を継続して観察中である。ナラタケの生物学的種とその生態的性質について、以下の諸点を明らかにした。1.我が国のナラタケ6種の生物学的種について、ヨーロッパ産および北米産ナラタケの生物学的種との間で交配試験を行った結果、そのうちの4種がA.gallica,A.ostoyae,A.cepistipes,A.melleaと同定され、また1種が北米産のNABS IXと和合性であることが確認された。2.子実体の形成条件について調査した結果、大麦一鋸屑培地を用い、日本産の2種の生物学的種A.gallica,A.ostoyaeの子実体が形成されることが明らかにされた。3.A.melleaの核相は、生活環の様々なステージにおける核のDNA容量を測定した結果、ホモタリックな生活環をもつ種であると推察された.4.現在、ナラタケの生態的性質および病原性について実験を継続中である。ナラタケの生物学的種とその生態的性質について以下の諸点を明らかにした。1.日本産ナラタケの生物学的種の解明:日本産ナラタケは、菌叢の形態から他のナラタケ属菌とは異なる生活環をもつ。すなわち、単胞子分離菌株から子実体が形成され、また、担子器内での核の挙動から2次的ホモタリズムであることが明らかにされた。(鈴木)2.ナラタケの子実体形成条件の確立:子実体形成に対する温度および光の影響について検討した結果、A.gallica、A.ostoyae、A.mellea、A.tabescensの子実体形成に最適な温度および光条件を明らかにした。(福田)3.病原性と生理生態的性質の解明:アカマツのならたけ病被害林分を調査した結果A.gallicaとA.melleaはアカマツに対する病原性は弱く、A.ostoyaeはアカマツに対する病原性が強く本被害の主要な病原菌であることが明らかにされた。(鈴木・福田)4.研究成果の公表:日本産ナラタケの生物学的種とその生態的性質について、その内容をとりまとめ公表した。
野生げっ歯類におけるエルシニア属菌のすみわけ現象のメカニズム解明

我が国においては、本州の東日本に生息するノネズミにはYersinia enterocolitica血清型O:8(O:8菌)のみが保菌されているのに対し、西日本地域ではY.pseudotsuberculosisのみが保菌されており、いわゆる、菌の"すみわけ"現象が観察される。本研究では、この"すみわけ"現象を解明する目的で、我が国の代表的なノネズミであるアカネズミを対象にして、Y.pseudotsuberculosisならびにO:8菌の実験感染を行なった。また、あわせて、検体からY.pseudotsuberculosisを分離するために、Loop-mediated Isothermal Amplification法(LAMP法)による迅速同定法の開発を行った。東日本地域ならびに西日本地域のアカネズミに対して、O:8菌とY.pseudotsuberculosis血清型4b(4b菌)を経口投与して、その感染性や致死性を検討した結果、いずれの地域由来のアカネズミも、O:8菌と4b菌のいずれの菌に対しても感受性を示し、投与後14-28日間程度の排菌が観察された。また、いずれの菌を投与した場合でも、死亡する個体はみられず、全例が感染に耐過した。これらのことから、我が国のノネズミで観察される、Yersinia属の"すみわけ"現象は、アカネズミの両菌に対する感受性の面からは本研究では充分に説明できなかった。また、Y.pseudotsuberculosisに特異的なinv遺伝子に対して設計したプライマーを用いたLAMP法により標的遺伝子は30分以内に菌種特異的に増幅された。また、その検出感度はPCR法に比べると高く、いずれも10^010^2CFUの菌数でも検出可能であった。我が国において、本州の東日本に生息するノネズミにはY.enterocolitica血清型0:8(0:8菌)のみが保菌されているのに対し、西日本地域ではY.pseudotsuberculosisのみが保菌されており、いわゆる、菌の"すみわけ"現象が観察される。本年度は、この"すみわけ"現象を解明する目的で、我が国の代表的なノネズミであるアカネズミを対象にして、Y.pseudotsuberculosisならびに0:8菌の実験感染を行なった。0:8菌が分布する本州の東日本地域でアカネズミを捕獲し、まず、それぞれの個体の尾の部分の細胞を組織培養し、ギムザ染色により染色体数を調べ、実験に供したアカネズミが染色体数46の東日本地域由来の個体であることを確認した。そして、これらのアカネズミに対して、0:8菌とY.pseudotsuberculosis血清型4b(4b菌)を経口投与して、その感染性や致死性を検討した。その結果、東日本地域由来のアカネズミは、0:8菌と4b歯のいずれの菌に対しても感受性を示し、投与後14-28日間程度の排菌が観察された。しかし、いずれの菌を投与した場合でも、死亡する個体はみられず、全例が感染に耐過した。0:8菌が常在する東日本地域のアカネズミは、0:8菌および4bのいずれに対しても同様の感染性や致死性を示したことから、我が国のノネズミで観察される、Yersinia属の"すみわけ"現象は、アカネズミの両菌に対する感受性の面からは説明できなかった。我が国において、本州の東日本に生息するノネズミにはYersinia.enterocolitica血清型O:8(O:8菌)のみが保菌されているのに対し、西日本地域ではY.pseudotsuberculosisのみが保菌されており、いわゆる、菌の"すみわけ"現象が観察される。本年度は、昨年度に引き続き、この"すみわけ"現象を解明する目的で、我が国の代表的なノネズミであるアカネズミを対象にして、Y.pseudotsuberculosisならびにO:8菌の実験感染を行なった。また、あわせて、検体からY.pseudotsuberculosisならびにO:8菌を含む病原性Y.enterocoliticaを分離するために、Loop-mediated Isothermal Amplification法(LAMP法)による迅速同定法の開発を行った。

東日本地域ならびに西日本地域のアカネズミに対して、O:8菌とY.pseudotsuberculosis血清型4b(4b菌)を経口投与して、その感染性や致死性を検討した結果いずれの地域由来のアカネズミも、O:8菌と4b菌のいずれの菌に対しても感受性を示し、投与後14-28日間程度の排菌が観察された。また、いずれの菌を投与した場合でも、死亡する個体はみられず、全例が感染に耐過した。これらのことから、我が国のノネズミで観察される、Yersinia属の"すみわけ"現象は、アカネズミの両菌に対する感受性の面からは本研究では充分に説明できなかった。また、Y.pseudotsuberculosisならびに病原性Y.enterocoliticaに特異的なinvおよびail遺伝子に対して設計したプライマーを用いたLAMP法により標的遺伝子は60分以内に菌種特異的に増幅された。また、その検出感度はPCR法に比べると高く、いずれも10^010^<21>FUの菌数でも検出可能であった。
植物・昆虫に寄生する細胞内パラサイトの環境適応戦略

本研究は植物病原細菌ファイトプラズマの植物ー昆虫間宿主転換メカニズムの解明に向けて研究を行ってきた。本年度は、ファイトプラズマ種に広く保存されている転写因子RpoDに着目し、そのDNA認識配列と、制御下にある遺伝子を明らかにすることを目的として研究を行った。まず、様々なファイトプラズマ遺伝子のプロモーター配列を用いてin vitro環境下でのRpoD転写活性解析を行った。ハウスキーピング遺伝子およびファイトプラズマの病原性や宿主細胞への接着に関わる遺伝子の上流配列をテンプレートとして用いたところ、転写産物が検出された。さらにこれらの遺伝子のコンセンサスプロモーター配列を特定するため、5 ́RACE法を用いて転写開始点を特定したところ、特定された転写開始点の上流-10および-35塩基付近に6塩基ほどの保存配列が確認された。その保存配列は大腸菌や枯草菌などでもよく保存されているRpoD認識配列とよく類似していた。従ってこれらのファイトプラズマ遺伝子はRpoDによって制御される遺伝子であることが強く示唆された。次に、RpoDによって制御されるファイトプラズマ遺伝子を網羅的に推定するため、本研究により推定されたコンセンサスプロモーター配列をファイトプラズマゲノム上にマッピングした。その結果、少なくとも88個の遺伝子がRpoDによって制御されていることが示唆された。本研究では、in vitro転写解析系を確立したことによってこれまで解析が困難であった難培養性細菌の転写制御について解析を行うことが可能となり、ファイトプラズマのプロモーター配列を特定することができた。本解析系は、ファイトプラズマの宿主転換メカニズムのみならず、多くの難培養性細菌の感染メカニズムの解明に寄与することができると考えられる。26年度が最終年度であるため、記入しない。細胞寄生性細菌であるファイトプラズマは、そのライフサイクルにおいて植物および昆虫を宿主とする。そのためそれぞれの宿主細胞内の全く異なる環境に適応するシステムを備えていると考えられる。そこで、宿主のスイッチングに伴い変動する遺伝子を網羅的に解析するため、感染初期におけるファイトプラズマ遺伝子のトランスクリプトーム解析を行い、その結果をもとに転写因子や膜タンパク質など感染に重要であると考えられる遺伝子を選定した。中でもH24年度は活性酸素種分解酵素(SOD)に着目し解析を進めた。一般に動植物は、細菌感染への防御応答として強い細胞毒性を持つ活性酸素種を放出する。そのためファイトプラズマはSODを発現させることで防御応答による活性酸素種を回避し、両宿主への感染を成立させているのではないかと考え、以下のような実験を行った。始めに、ウエスタンブロッティングおよびリアルタイムPCRにより植物および昆虫感染時におけるSODの発現量の比較を行った。その結果ファイトプラズマはSODを植物および昆虫感染時いずれにおいても同程度発現させていることが明らかとなった。次にin vitroにおける酵素活性試験により、ファイトプラズマのSODがマンガンイオン配位型のMn-SODとして機能することを明らかにした。ファイトプラズマが属するモリキューテス綱の細菌は、退行的進化を遂げた結果多くの遺伝子を失ったと考えられており、ファイトプラズマ以外のモリキューテス綱細菌はsod遺伝子を有していない。従って、ファイトプラズマがsod遺伝子を保持し続けているということは、SODがファイトプラズマの生存にとって重要な役割を果たしている可能性を示している。本研究の結果、SODは植物および昆虫感染時のいずれにおいても発現していることが明らかとなり、両宿主への感染成立にSODの機能が必要であることを示唆する大変興味深い結果が得られた。本年度は、選定した遺伝子のリアルタイムPCR解析を行い、トランスクリプトーム解析の結果の検証を試みた。具体的には膜タンパク質遺伝子であるPAM289遺伝子、転写因子であるproD遺伝子の発現量は昆虫感染時に増加し、細胞内の浸透圧調節に関与するチャネルであるmscL遺伝子、分泌タンパク質遺伝子であるPAM486遺伝子の発現量は植物感染時に増加した。これらの結果はトランスクリプトーム解析の結果と一致した。次に、植物-昆虫間ホストスイッチングに伴って遺伝子の発現を制御するメカニズムを解明するため、トランスクリプトーム解析およびリアルタイムPCR解析の結果、昆虫感染時に発現量が増加することが明らかとなったrpoD遺伝子に着目した。RpoDは遺伝子のプロモーター配列を認識し、特定の遺伝子の転写を正に制御する転写因子である。proD遺伝子は他の細菌では発現が変動しない遺伝子として知られている。このことからファイトプラズマの植物-昆虫間ホストスイッチングにおいてrpoD遺伝子の発現量の変化は非常に重要な意味を持つのではないかと考え、RpoDが認識するプロモーター配列を特定することを目的として解析を進めた。本年度はまずin vitro転写系の確立に着手し、in vitro環境下でファイトプラズマのRpoDが転写活性を有することを確認した。

ハウスキーピング遺伝子およびファイトプラズマの病原性や宿主細胞への接着に関わる遺伝子の上流配列をテンプレートとして用いたところ、転写産物が検出された。さらにこれらの遺伝子のコンセンサスプロモーター配列を特定するため、5 ́RACE法を用いて転写開始点を特定したところ、特定された転写開始点の上流-10および-35塩基付近に6塩基ほどの保存配列が確認された。その保存配列は大腸菌や枯草菌などでもよく保存されているRpoD認識配列とよく類似していた。従ってこれらのファイトプラズマ遺伝子はRpoDによって制御される遺伝子であることが強く示唆された。次に、RpoDによって制御されるファイトプラズマ遺伝子を網羅的に推定するため、本研究により推定されたコンセンサスプロモーター配列をファイトプラズマゲノム上にマッピングした。その結果、少なくとも88個の遺伝子がRpoDによって制御されていることが示唆された。本研究では、in vitro転写解析系を確立したことによってこれまで解析が困難であった難培養性細菌の転写制御について解析を行うことが可能となり、ファイトプラズマのプロモーター配列を特定することができた。本解析系は、ファイトプラズマの宿主転換メカニズムのみならず、多くの難培養性細菌の感染メカニズムの解明に寄与することができると考えられる。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、形質転換系を利用した研究手法を応用することができない難培養性細菌「ファイトプラズマ」の遺伝子発現機構を、ポストゲノミクス解析手法を駆使することにより明らかにすることを目的としている。初年度である平成24年度は、宿主のスイッチングに伴いファイトプラズマの遺伝子発現がそれぞれの宿主細胞内でどのように変化しているのかを網羅的に解析することに成功し、感染に重要であると考えられる遺伝子を選定することができた。このことから、当初の計画どおり今後は具体的な遺伝子に焦点を当て解析を進めることができると考え、おおむね順調に進展していると評価した。2年目である平成25年度は、前年度に行った網羅的な解析の次のステージとして、当初の計画通り転写因子の一種であるシグマ因子「RpoD」に着目した解析に着手することができた。
CD8陽性T細胞を軸とする新規クラミジアワクチン開発

本研究では、失明につながるトラコーマ、肺炎やオウム病など呼吸器の疾患や不妊症の原因となる卵管閉塞を起こすクラミジアに対するマウスモデルを用いた新規ワクチンの開発を行った。その結果、クラミジア特異的MHCクラスI拘束性のCD8T細胞の誘導するDNAワクチンをマウスに免疫する事によって、マウスクラミジアに対する感染抵抗性が賦与された。この事からクラミジア感染症においてCD8T細胞が重要な役割を果たしており、これらCD8T細胞を誘導する事でクラミジアの予防・治療に有効である可能性が示唆された。1.新規クラミジアワクチンの開発細胞内寄生性細菌であるクラミジアは、上皮細胞などの感染細胞内で封入体を形成しリソゾームによる殺菌機構からエスケープする。また、IFN-γや抗菌剤により非定型的な網状体となり、宿主細胞内で遷延性、持続性感染症を呈するようになる。従ってクラミジア感染症の排除には、MIICクラス1拘束性のCD8キラーT細胞の誘導が極めて重要と考えられる。本年度は、クラミジア膜蛋白特異的CD8陽性T細胞を誘導するために、我々が近年確立したCD8陽性T細胞を効率よく誘導するユビキチン融合DNAワクチン構築を行った。ユビキチン融合クラミジア抗原ベクターを構築し、哺乳細胞由来培養細胞にトランスフェクトし、目的抗原タンパク質の発現をウエスタンブロット法により確認した。また、同様に抗原特異的免疫応答等を解析する日的で、リコンビナントタンパク質発現プラスミド構築も行い、SDS-PAGE法によりリコンビナントクラミジア抗原タンパク質の発現・精製の確認を行った。2. PD-1/PDL-1を介したクラミジア免疫回避機構の解析ワクチン開発において、寄生体の病原性あるいは免疫回避機構と宿主側の応答系を統合的にとらえた研究が非常に重要である。クラミジア感染におけるCD8陽性T細胞について解析を行うことで、寄生体の免疫回避機構を明らかにし、宿主防御機構からのエスケープ機構に即したワクチン開発が行えると考える。近年、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞が免疫応答を負に制御するPD-1による免疫抑制を悪用し,免疫監視からの回避に利用していることが明らかになってきた。本年度は、クラミジア感染におけるPD-1及びそのリガンドであるPD-L1, PD-L2またその他B7ファミリー分子の発現について、感染後経時的な解析をフローサイトメトリーにより行った。その結果、感染によりT細胞上のPD-1の発現は上昇していた。抗原提示細胞上にもPD-Lsは発現が確認され、クラミジアによるPD-1/PD-Lsを用いた免疫制御の可能性が示唆された。細胞内寄生性細菌であるクラミジアは、上皮細胞などの感染細胞内で封入体を形成しリソゾームによる殺菌機構からエスケープする。また、インターフェロンガンマや抗菌剤により非定型的な網状体となり、宿主細胞内で遷延性、持続性感染症を呈するようになる。従つてクラミジア感染症の排除には、MHCクラスI拘束性のCD8キラーT細胞の誘導が極めて重要と考えられる。そこで、昨年度、クラミジア膜蛋白、分泌蛋白特異的CD8陽性T細胞を誘導するために、ユビキチン融合DNAワクチン構築を行った。本年度は、ユビキチン融合DNAワクチンの効果について検討を行った。その結果、マウスに遺伝子銃を用いたDNAワクチンを行い、その後Chlamydia muridarumの経鼻感染を行うと、対照群に対して有為に体重減少の減少が認められた。またその際の、臓器内の菌数について解析を行ったにおいても、肺あるいは肝臓において有為に菌数の減少が認められた。以上からユビキチン融合DNAワクチンによるクラミジアに対するワクチン効果が認められた。次に誘導されるワクチン効果について解析を行った結果、CD8陽性T細胞によるクラミジア抗原特異的な細胞傷害性活性の誘導が認められた。また、感染後、早期にCD8陽性T細胞がインターフェロンガンマを産生していることが認められた。よってユビキチン融合DNAワクチンによりクラミジア特異的なCD8性T細胞の活性化が認められ、そのことによってクラミジアに対する防御免疫が賦与されたと考えられる。
脳に範をとる記号処理システム-文法の処理と獲得の統一モデル-

人工神経回路網における学習モデルとして、複数の強化学習エージェントがあり、しかも、的確になりうるモジュールが複数あるという枠組みを検討した。その結果、複数の強化学習エージェントが競合しながら学習する機構を考案し、シミュレーションでその有効性を確認した。さらに、再帰型ニューラルネットワーク(RNN)を2種類用いて文法獲得をさせた。一方のRNNは、他方のRNNの神経素子活動をモニタしながら、活動状況を入力として学習を行う。その結果、構文範疇の獲得が可能となり、また損傷に対してロバストな回路を構築することができた。構文解析方法の獲得モデルとして、shift-reduceパーザーを獲得する実験を行った。Penn TreeBankの中のATISコーパスを対象としILPを用いた。従来方法の欠点(実行時の高メモリ・時間コスト)を軽減するため学習単位を統語範疇とし、合理的な負例を生成するため統語範疇レベルでの負例生成方法を案出した。さらに、解析木上の誤りを負例として学習しなおす再学習機構を考えた。これにより、正解率が90%弱にまで向上することが確かめられた。有限状態オートマトンは、脳内知識を表現する手段としては充分強力であるが、それを伝達することは一般に不可能である。そこで、近似的に、しかも、比較的短い時間で伝達する手法を検討した。一つの方法として強化学習を用いる手法を検討し、実行可能であることを示した。範疇候補を数多く用意し、それらを知識伝達に試用し、その中から最適なものを発見する方法を考案した。再帰型神経回路網を用いた数値シミュレーションの結果、学習誤差に着目するのみで、もとの文法範疇(またはその細分)が再構築できることが確認できた。本年度は、格フレームの新しい実装である、FrameNet IIを用いた様々な意味表現実験、random indexingを用いたコーパスからの単語意味表現獲得、構文解析モジュールの並列学習について、研究を行った。ここではこれらのうち、構文解析モジュールの並列学習について報告する。実際の人間の言語処理は、外部から観察する限り、複数の処理機構が並列し、競合しながら、妥当な解釈・生成を行っているように見える。これを構文解析モジュールで行うことを研究した。従来、多数の神経素子間の競合を基本情報処理機構として作られたモデルはある(これを発展させれば多数の人工神経回路網による処理モデルとなる)。KohonenのSOM(self-organizing map)はその代表である。このように単純な素子を基本とするとき、競合学習を行わせることはできる。しかし、個々の素子をモジュールで置き換えた、多数の人工神経回路網によるモデルでは、その学習は、予め目的を設けての学習(すなわちモジュールごとに役目を固定しての学習、例えば、Miikkulainen 1991)のみが研究されている。しかし、モジュールごとに役目を固定し教師あり学習を行うことは、教師信号を与えようがない現実の言語獲得を説明することはできない。そこで、多くの人工神経回路網による並列処理・学習モデルを新たに構築する必要があった。人工神経回路網における学習モデルとしては、教師あり学習を用いることが多い。しかし、言語学習のように正解が必ずしも与えられないような環境では、教師なし学習を試みる他にない。教師なし学習については強化学習手法が有名であり、脳のモデルとしては、その中でもactor-critic型の学習機構が用いられ、小脳や大脳の運動学習モデルとして成功している。そこで、複数の強化学習エージェントがあり、しかも、的確になりうるモジュールが複数あるという枠組みでの学習アルゴリズムを検討した。この結果、複数の強化学習エージェントが競合しながら学習する機構を考案し、シミュレーションでその有効性を確認した。その成果の一部は既に学会誌に投稿済みである。

本年度は、文法構造の知見に基づく文法獲得モデル、知識伝達過程のモデル化による言語処理過程の位置付け、ILPによるコーパスからの文法獲得、意味格をもつコーパスであるFrameNet IIを用いた様々な意味構造獲得について、理論検討及び実験を行った。ここでは、文法構造の知見に基づく文法獲得モデルとFrameNet IIを用いた浅い意味解析について報告する。従来、ニューラルネットワークを用いた構文規則の獲得実験では、再帰型ニューラルネットワーク(RNN)が用いられ、一定の成果が得られてきた。しかし、RNNのみでは、自然言語文法に必須の統語範疇が獲得できていないことが知られている(神経素子活動分布のクラスタが構文範疇として解釈可能ではある。本実験では、RNNを2種類用いて文法獲得をさせた。一方のRNNは他方のRNNの神経素子活動をモニタしながら、活動状況を入力として学習を行う。その結果、構文範疇の獲得が、単純な構文に対しては可能となり、また、神経回路網の損傷に対してロバストな回路を構築した。人間の構文規則の知識は、入力文の構文解析および出力文の生成に現れる知識として記憶されている。従って構文規則の獲得は、一つには、構文解析方法の獲得として考えることができる。そこで、shift-reduceパーザーを獲得する実験を行った。実験には、構文規則は記号体系であるため、記号規則の機械学習アルゴリズムであるILPを用いた。また、コーパスにはPenn TreeBankの中のATISコーパスを用いた。従来提案されていた方法の欠点(実行時の高メモリ・時間コスト)を軽減するため学習単位を統語範疇とし、合理的な負例を生成するため統語範疇レベルでの負例生成方法を案出した。これにより、構文解析の標準的な評価規準で80%程度の正解率が得られた。さらに、解析によって得られる解析木上の誤りを負例として学習しなおす、再学習機構を考えた。これによれば、正解率が90%弱にまで向上することが確かめられた。言語行為によるコミュニケーションの目的を、脳内知識の伝達にあるとし、それに適した言語構造、構文構造、解析アルゴリズムを探求した。様々な試行錯誤の結果、有限状態オートマトンを脳内知識の表現手段とし、LR(1)言語を伝達する手段とするのが有力な候補であるとの結論を得た。有限状態オートマトンは、脳内知識を表現する手段としては十分強力であるが、それを伝達することは一般に不可能である。そこで、近似的に、しかも、比較的短い時間で伝達する手法を検討した。一つの方法として強化学習を用いる手法を検討し、実行可能であることを示した。知識構造を伝達するには、不十分な情報に基づき構造を再構築する必要がある。そのためには、伝達に用いる具体的な表現(自然言語の単語に相当する)から、範疇(自然言語の文法範疇、意味範疇、概念に相当する)を推測する必要がある。本研究においては、範疇候補を数多く用意し、それらを知識伝達に試用し、その中から最適なものを発見する方法を考案した。
離散曲面論の構築による物質の機能ー構造相関の幾何学的記述

与えられた滑らかな曲面を離散化し、離散的なデータを用いて幾何学的量を計算する研究が最近活発に行われている。本研究では、前提となる滑らかな曲面がない場合、すなわち2次元・3次元空間のなかにグラフが与えられたときに、直接に「曲面」の幾何学量をとりだすための、曲面論の離散版にあたる「離散曲面論」を構築し研究した。特にガウス写像に注目することで面積の変分公式を求めた。これにより、「離散極小曲面」「離散平均曲率一定曲面」を定義した。これらの幾何学量と実際の物質の内的歪みや外的歪みとの相関、スペクトル量と電子状態の相関などを、比較する手法を開発しこれらを論文にまとめた。本研究の目的は、離散的な対象であるグラフに対する「曲面論」を展開することである。本研究では、前提となる滑らかな曲面がない場合、すなわち2次元・3次元空間のなかにグラフが与えられたときに、直接に「曲面」の幾何学量をとりだすため、曲面論の離散版にあたる「離散曲面論」を構築することを目指している。ガウス写像が定義できるグラフのクラスを特定し、ガウス写像に注目することで面積の変分公式を求めた。これらの幾何学量と実際の物質の内的歪みや外的歪みとの相関、スペクトル量と電子状態の相関などを、比較する手法を開発した。これらを論文にまとめた。平成27年度は、本研究の全体を見通し、世界動向の調査とそのなかで期待できる方向性を特定するため調和写像を用いた相分離のパターン形成の先駆者であるオーストラリア国立大学のStephen Hyde氏、極小曲面や平均曲率一定曲面の可視化の第一人者であるベルリン自由大学のKonrad Polthier氏を招聘し、離散曲面論と調和写像に関する研究討論を行った。また10月にdisorder系物質の数理的研究を先導するリヨン大学のJohannes Kellendonk氏、ジョージア工科大学のJean Bellissard氏、プラハ大学のPavel Exner氏を招聘しスペクトル解析に関する国際研究集会を行った。これらをもとに、連携研究者の名古屋大学内藤久資氏と毎月打合せを行い、課題の方向性を特定した。当初の予定どおり、離散曲面論を定式化し、三岐グラフの曲率・平均曲率を定義し面積変分との関係を明らかにした。また、三岐グラフの細分により連続曲面への収束を論じる方向性が見出した。これらを論文にまとめ、国内外で成果発表を行うとともに、さらなる発展のための情報交換・研究討論を国内外の研究者と行った。その結果、発展の方向や具体的な指針が明確になった。本研究では、前提となる滑らかな曲面がない場合、すなわち2次元・3次元空間のなかにグラフが与えられたときに、直接に「曲面」の幾何学量をとりだすため、曲面論の離散版にあたる「離散曲面論」を構築し物質科学に応用することをめざしている。本年度は、3分岐グラフを対象とする離散曲面論を構築し、また、その細分列の収束定理を得ることができた。当初、極限への収束はC1級にはならないと予測したが、具体的な例を計算した結果C1収束への見通しができた。昨年の成果をさらに発展させ、当初の目的である離散曲面の背後にある連続図形は何かという問いに対して、候補となる極限空間を抽出できることが分かった。さらに、トポロジカル欠陥の周りの収束速度の評価を明示的に計算できることが分かり、この収束のなめらかさについて議論できることが分かった。これは当初は手掛かりがないと考えていたので、うれしい結果である。与えられた滑らかな曲面を離散化し、離散的なデータを用いて幾何学的量を計算する研究は最近活発に行われているが、本研究ではそれとは逆に与えられたグラフに対して、その背後に隠れた連続な曲面を特定することに関心がある。そのために、分担者、研究協力者と定期的な会合を持ち、研究を推進した。その結果、3分岐グラフに対する曲面論(離散曲面論)の構築、及び与えられた離散曲面から細分列を構成する手法を確立した。また、細分列がハウスドルフ位相に関してコーシー列をなすことを明らかにした。「離散極小曲面」「離散平均曲率一定曲面」を定義し、具体的な例についてガウス曲率・平均曲率を計算するコードを書いた。先行研究や、古典的な曲面論による計算結果と比較をし、本研究で定めた定式化が妥当であることを確かめた。これらは論文として出版した。細分列はハウスドルフ位相に関してコーシー列をなすことが示せたが、極限のもつ特異集合については今後の課題である。国際的な第一人者であるオーストラリア国立大学のStephen Hyde氏、極小曲面や平均曲率一定曲面の可視化の第一人者であるベルリン自由大学のKonrad Polthier氏を招聘し、離散曲面論と調和写像に関する研究討論を中心としたワークショップを、disorder系物質の数理的研究を先導するリヨン大学のJohannes Kellendonk氏、ジョージア工科大学のJean Bellissard氏、プラハ大学のPavel Exner氏を招聘しスペクトル解析に関する国際研究集会を開催し、研究の世界動向を把握するとともに、本研究の成果について情報発信を行った。

与えられた滑らかな曲面を離散化し、離散的なデータを用いて幾何学的量を計算する研究が最近活発に行われている。本研究では、前提となる滑らかな曲面がない場合、すなわち2次元・3次元空間のなかにグラフが与えられたときに、直接に「曲面」の幾何学量をとりだすための、曲面論の離散版にあたる「離散曲面論」を構築し研究した。特にガウス写像に注目することで面積の変分公式を求めた。これにより、「離散極小曲面」「離散平均曲率一定曲面」を定義した。これらの幾何学量と実際の物質の内的歪みや外的歪みとの相関、スペクトル量と電子状態の相関などを、比較する手法を開発しこれらを論文にまとめた。平成28年度は、27年度の実績をもとに、より具体的に問題の解決に当たる。国内・海外の関連研究集会に参加し、情報収集を行うとともに成果を発表する。フランス、インド、中国、オーストラリア、韓国、香港、インドネシアを訪問する予定である。また、非可換幾何学と数理物理の国際研究集会を開催し、サーベイレクチャーを行うSorin Popaをはじめとするこの領域の第一人研究者を招聘する。若手研究者も交えて、数理物理の課題とその解決に有効な数理手法を検討する。引き続き連携研究者の名古屋大学内藤久資氏と毎月打合せを行い、27年度に特定した確定方向にもとづいて、問題の解決にあたる。計算機を利用し、理論の実証と可視化を図り、実験物質科学者との対話をはかりフィールドバックをかける。27年度に方針を見出した離散曲面論の収束に関する理論を構築し、離散極小曲面のassociate familyの定義と収束理論の関連を追及する。連続極小曲面のassociate familyは、相分離面の環境変化に基づくマクロな転移現象の数理モデルと考えられていることから、連続なassociate familyと対応する離散極小曲面列の収束理論を構築することにより、物質の相転移が起こる際のミクロ構造の変形についての数学理論を展開できる可能性がある。これについて、数学面では曲面論・離散曲面論、物質面では数理物理、応用物理学、化学工学などの研究者との情報交換を行い、物性によりそった数学研究を推進する。本年度の結果を受け、いよいよ離散と連続の関係について議論できる準備が整った。引き続き名古屋大学内藤氏と定期的な研究討論を行い離散曲面上のランダムウォークの収束定理と極限空間の拡散過程の関係を調べる。そのために、京都大学の熊谷氏や木上氏と確率論に関する研究討論を行う。また、これによりスペクトルの状態を調べ、電子物性を予測する。UCサンタバーバラ校のWang氏を招聘し、物質表面とトポロジー相に関するワークショップを開催する。数学だけではなく、物性物理、化学、工学の研究者も交え、情報の共有と問題意識の理解に努める【論説・記事】・数学,化学と出会う(4)アモルファス材料のトポロジー解析,小谷元子,現代化学(541), 2016・大人のための最先端理科(第119回)
細胞外環境が歯髄幹細胞の未分化性維持に及ぼす影響

PDGFRα、Sca-1共陽性マウス下顎切歯由来歯髄幹細胞(DPSC)と骨髄間葉系幹細胞(BM-MSC)におけるmRNA発現とサイトカイン産生能を比較したが、有意な差は認められなかった。DPSCは継代培養が困難であるが、低酸素培養により改善できるかを検討した。その結果、低酸素培養がin vitro培養系においてDPSCの未分化性、増殖性維持に適していることが示唆された。DPSCが周囲の細胞に与える影響を、ヒト造血幹細胞のin vitro支持能について解析した。DPSCとBM-MSCとともに培養したヒト造血幹細胞はどちらの場合においても重症免疫不全マウス骨髄中でヒト血球細胞の再構築能を示した。前年度の研究より、低酸素培養がin vitro培養系において歯髄幹細胞(DPSC)の未分化性、増殖性維持に適していることが示唆されたが、各培養条件下でのサイトカイン産生能を比較した。DPSCは低酸素状態においてbFGF、VEGFやPDGF-BBなどの発現が上昇する傾向にあったが、有意に上昇するとは言えなかった。また、DPSCが周囲の細胞に対して与える影響を調べるため、ヒト造血幹細胞をin vitroで支持出来るかを前年度の研究から引き続き検討した。DPSCと骨髄間葉系幹細胞(BM-MSC)を用い、ヒト造血幹細胞をin vitroで培養後、免疫不全マウスに移植し、長期生着するヒト血球細胞を調べた。その結果、DPSCとBM-MSCで共培養下ヒト造血幹細胞はどちらの場合においてもヒト血球細胞の再構築能を示した。歯髄は非造血組織でありながら造血幹細胞支持能を有する細胞が歯髄中に存在することから、歯髄中での造血を妨げる何らかの要因がDPSCそのものに起因するのではなく、DPSCを取り巻く環境によるものである可能性が考えられた。さらに、マウス切歯歯髄から分離された間葉系幹細胞と、上皮細胞由来のアメロブラスト、あるいはその前駆細胞との関連について解析を行った。フローサイトメトリー解析により、下顎切歯根端部の細胞について表面マーカーの解析を行ったところ、上皮細胞マーカーであるE-cadherinを発現し、なおかつ間葉系幹細胞マーカーであるPDGFRαとSca-1を共に発現する細胞集団が存在することを明らかにした。一方、血管内皮細胞マーカーであるVE-cadherinについては、PDGFRαとSca-1を発現する細胞は確認されなかった。このE-cadherin PDGFRαSca-1三重陽性の細胞と、E-cadherin陰性でPDGFRαSca-1共陽性の歯髄幹細胞のPDGFRαとSca-1発現を比較したところ、E-cadherin PDGFRαSca-1三重陽性細胞は歯髄幹細胞よりも低いPDGFRαとSca-1発現を示した。これらの細胞を培養すると、E-cadherin PDGFRαSca-1三重陽性細胞は歯髄幹細胞と同様の培地組成や上皮細胞用の培地組成ではうまく増殖させることが出来なかった。常生歯形成端では、Notch受容体の発現が高いといわれているため、Notch受容体と関連する分子の遺伝子発現が間葉系マーカー(PDGFRα、Sca-1)を用いて純化したマウス由来骨髄間葉系幹細胞(BM-MSC)と歯髄幹細胞(DPSC)との間で異なっているかをReal Time RT-PCRにより解析した。今回調べたNotch受容体と関連する分子の大半はDPSCで高い発現が見られたが、Jag2とDll1の発現についてはBM-MSCで高い発現を示した。サイトカイン産生能については網羅的に解析し、DPSCとBM-MSC間で比較を行ったが、DPSCはBM-MSCよりも高いサイトカイン産生能を示した。そこで、DPSCとBM-MSCによる周囲の細胞に与える影響を、ヒト造血幹細胞との共培養系を用いて解析した。DPSCはin vitro条件で造血幹細胞の支持能を示したが、その支持能はγセクレターゼインヒビターによりNotchシグナルを抑制することで低下することが示された。このことはDPSCがNotchシグナルを介して隣接する細胞の未分化性を維持する可能性を示している。また、DPSCは初代培養では良好な増殖能や分化能を有するが、経代培養が困難であったため、低酸素培養により経代培養時の問題が改善できるかを検討した。DPSCの初代培養細胞では、増殖後の細胞の脂肪、骨分化能は低酸素状態、通常酸素状態いずれの場合においても同程度であった。ところが、DPSCは、通常条件(37°C, 20%O2)の培養条件下で経代培養すると増殖能や分化能は急速に失われてしまった。

一方、低酸素条件(37°C, 2%O2)下において、DPSCは経代培養によっても増殖能と骨や脂肪への分化能を失うことなく維持されており、低酸素培養がin vitro培養系においてDPSCの未分化性、増殖性維持に適していることが明らかとなった。当該年度の研究は、前年度から持ち越された移植実験などの解析を行い、歯髄幹細胞を取り巻く環境が歯髄を非造血組織として成立させている可能性を見出すなど、一定の成果を得た。一方、当初予定していた切歯形成端における歯髄幹細胞とその外的環境のin vivo解析については、大学移転事業などのため、十分な研究期間が設けられなかったことから予備的な検討に留まり、結果的に当初予定に比して十分な成果を得ることができなかった。これらの理由をふまえ、当初計画はやや遅れていると判断した。当初予定していた研究計画に従い、Notch受容体を介する機構の解析、サイトカインの網羅的発現解析、低酸素培養に対する応答の解析を実施した。その結果、Notch受容体を介する機構の解析においては当初の計画を上回る成果を得た。さらに、低酸素培養において歯髄幹細胞の良好な増殖能や分化能が維持される結果を得た。一方、細胞増殖能の解析、遺伝子レベルでの網羅的発現解析などについては一定の成果を得たものの当初予定に比して十分な成果を得ることができなかった。これらの理由をふまえ、当初計画はおおむね順調に進展していると判断した。当該年度の研究は大学移転事業など、研究を一時停止せざるを得ない状況に見舞われたこともあり、結果的に研究費の使用実績として当初解析に必要な予定額を下回る結果となった。一方で、当該年度行った移植実験により、歯髄幹細胞を取り巻く環境が歯髄幹細胞自身にも大きく関与していることが示された。この知見をさらに発展させることは本研究遂行には必要なものであるため、次年度にさらなる検討を行うため研究費を次年度にわたって繰り越し使用する必要が生じた。今後の研究の推進に当たっては、当該年度より持ち越した解析を進め、さらに当初の実験計画に沿って切歯形成端における歯髄幹細胞とその外的環境、周囲の細胞との関わりについてのin vivo解析を引き続き行う。当該年度の研究は概ね順調に遂行できたが、細胞増殖能の解析、遺伝子レベルでの網羅的発現解析について予備的な検討に留まり、結果的に研究費の使用実績として当初解析に必要な予定額を下回る結果となった。上述の解析は本研究遂行には必要なものであるため、次年度にさらなる検討を行うため研究費を次年度にわたって繰り越し使用する必要が生じた。今後の研究の推進に当たり大きく変更する点は無いが、当該年度より持ち越した解析を進め、さらに当初の実験計画に沿って切歯形成端における歯髄幹細胞とその外的環境のin vivo解析、歯髄幹細胞の移植実験を引き続き行う。当該年度より持ち越した解析として、組織内の低酸素状態を可視化するため、低酸素性の細胞に結合する性質を持つPimonidazoleをin vivo投与し、下顎組織の酸素状態を結合した化合物に対する抗体を用いた免疫染色で解析する。移植実験については一定の成果を得ることができているが、硬組織再生については十分な結果が得られていないので、引き続き行う。また、当該年度に得られた結果を基に、歯髄幹細胞とその外的環境のin vivo解析を行う。
歯周病細菌のポストゲノム研究の新展開に向けて

ヒト全ゲノム情報が解読され、加えて主要な病原細菌全ゲノム解析も次々に進められ、細菌感染症学もポストゲノム研究時代の幕開けとなった。本研究では,現在進められている歯周病細菌の全ゲノム配列解析研究およびゲノム歯周病細菌学が歯科医学にどのような新しい展開をもたらすかについて考察し、さらに,歯周病学におけるポストゲノム研究に関する新たな戦略を得て,国際的な共同研究へと発展させることを目的に企画調査を行い、以下の成果を得た。1)歯周病細菌の病原因子の機能を解析するためには遺伝子ノックアウト歯周病細菌研究がひとつの手段としての有望である。またプロテオーム研究も宿主における病原因子発現や感染過程の解析には不可欠である。2)遺伝子発現を網羅的に定量解析できるDNAチップが今後、歯周病も含め様々な疾患に関してのポストゲノム研究の戦力として有用である。3)ヒトゲノム情報から疾患感受性および炎症増悪性などを解析し、歯周病治療にも患者個々に対するオーダーメイド治療の展開が見えつつある。感染伝播様態や歯周病が全身健康に及ぼす影響も遺伝子レベルで説明できつつある。4)生物情報解析技術を駆使しての細菌ゲノム情報比較から、歯周病や口臭に関連する細菌遺伝子を明らかにし、その予防に繋げる方策が整ってきた。複雑な酵素が関与する細菌多糖体合成機序などの解明も間近となった。5)歯周病細菌蛋白質の結晶化さらにその立体構造解析は新たなゲノム創薬に繋がる可能性があり、今後の展開が期待される。6)国内においては研究分担者をはじめ関連学会の研究者と、また国外では米国国立生命医学研究所(NIH)およびフォーサイス研究所や英国エジンバラ大学やシェフィールド大学等との共同研究への発展させる体制が整った。
高血圧症における経口的マグネシウム投与の降圧機序と脳卒中発症予防に関する研究

本研究では、食塩感受性高血圧に対して経口的にマグネシウム(Mg)を投与し、その降圧効果の有無と、生存率に及ぼす影響を検討し、細胞内電解質代謝の面から機序を明らかにしようとした。食塩感受性高血圧モデル動物としてDahl食塩感受性(SS)ラットを用い、4%NaCl食摂取下に1%MgO(850mgMg/100g)補充群と非補充群に分け、4週間飼育した。その結果収縮期血圧はMg補充群で第3周目以降、非補充群に比し有意に小であり、また生存率は大であった。4周後断頭採血し、血球細胞として脾臓リンパ球を用い細胞内遊離カルシウム〔Ca^<++>〕iおよびマグネシウム〔Mg〕iをFura-2AM,Mg-Fura-2により蛍光分光光度計にて測定した。〔Ca〕iはMg補充群で非補充群に比し、有意に小であり血圧と正相関を認めたが、〔Mg〕iは明らかな差を認めなかった。一方細胞内ナトリウム〔Na〕iに関してはMg補充群を惹起することが示唆された。一方組織内ノルエピネフリン含量の上昇がMg補充群で認められたことより、ノルエピネフリン代謝回転率の低下が示唆され、Mgの降左機序に交感神経系の抑制の関与することが示唆された。交感神経活性の変化は、細胞内Ca流入特性、Ca貯蔵動態に影響を与え、〔Ca〕iのMg補充のよる低下に関与すると考えられ、Mgの降左機序に関連すると推測された。以上の結果に基づいて、細胞内Ca制御機構の変化を現在検討中である。
グローバル生産物流システムの設計と運用に関する研究

本研究では、近年の生産現場の国際化及び需要の多様化、短納期化等、生産を取り巻く環境条件の再編成に鑑み、交付申請書に記載の目的、実施計画に従って、製造、物流企業におけるグローバル生産物流システムのあり方について、以下の2点に焦点を当てて理論的検討を加え、一定の実用的知見を得ている。1)複数需要地、複数生産拠点を前提とするグローバル生産物流ネットワークシステムの設計法2)上記システムの効果的運用法平成9年度においては、「製造及び物流関連企業の実態調査」及び「関連文献・データの調査収集整理」を行い、これらを踏まえて「グローバル生産物流ネットワークシステム設計モデルの検討」を行った。その結果、生産拠点の配置と効率的な物流ネットワークを構築するための設計手順モデルを開発することができた。また、平成10年度においては、「グローバル生産物流ネットワークシステム運用法の検討」、非線形数理計画パッケージLINGO(設計手順モデル用)、及び生産物流シミュレータWITNESS(設計手順モデル用)による「設計運用システムの特性解析」、「成果の実務へのフィードバックとフィージビリティスタディ」を行い、これらのまとめとして適宜、「関連学会、学会誌への成果発表」を行ってきた。なお、本研究の研究成果報告書(冊子体)及び研究成果報告書概要の提出遅滞の理由は、以下によるものである。1)成果発表は主として国際学術誌、国際会議にて行っており、関連する既発表論文に関わる複写権利用の確認等に手間取ったため2)国際会議の開催スケジュールが本研究成果報告書の提出スケジュールと連動しておらず、いくつかの主要な成果の発表終了を待って成果取り纏めを行ったため本研究では、近年の生産現場の国際化及び需要の多様化、短納期化等、生産を取り巻く環境条件の再編成に鑑み、交付申請書に記載の目的、実施計画に従って、製造、物流企業におけるグローバル生産物流システムのあり方について、以下の2点に焦点を当てて理論的検討を加え、一定の実用的知見を得ている。1)成果発表は主として国際学術誌、国際会議にて行っており、関連する既発表論文に関わる複写権利用の確認等に手間取ったため2)国際会議の開催スケジュールが本研究成果報告書の提出スケジュールと連動しておらず、いくつかの主要な成果の発表終了を待って成果取り纏めを行ったため平成9年度研究計画の各項目につき、以下に実績を要約する。「製造及び物流関連企業の実態調査」については、電気電子、鉄鋼、物流、食品、自動車工業等の実務家、研究者を交えた「ロジスティクス研究会」を発足させ、月1回のペースで各業界、各社が抱えている生産物流上の問題点について意見交換を実施した。参加企業は、(株)日立製作所、日本IBM(株)、住友金属工業(株)、アサヒビール(株)、山九(株)、日野自動車工業(株)等である。これと並行し、生産物流の現場を視察、詳細情報の把握に努めた。訪問企業は、(株)日立製作所、三菱工業(株)、日野自動車工業(株)、セイコ-エプソン(株)、日本リ-バ(株)、ロケットボイラー工業(株)等である。これらの活動を通じ、各広域分散事業場に於ける加工、組立業務の分担方法、在庫の分担方法、輸送形態、各地域の需要パターン及びそれに応ずるための生産物流方式の態様を把握し、また,複数の需要地域における需要動向についての分析方法、物流量の制御方法及び需要変動に頑健な供給システムを構成するための方法について一定の把握を行うことができた。「関連文献・データの調査収集整理」については、オペレーションズマネジメントのヨーロッパにおけるリーダーであるアストン大学ディビット・ベネット教授の来日に際し、研究合宿を行い、国際物流に関する多くの示唆と情報を得た。さらに、上記研究会メンバーから生産物流ネットワークシステム設計上、不可欠である各国の物流特性、制約条件、費用要素等のデータ提供も受けている。また、併せて関連各国貿易統計、国内経済統計、技術力評価のための諸データを調査収集し、これらのデータを検討、評価した。「グローバル生産物流ネットワークシステム設計モデルの検討」については、上記国際生産物流関連データに基づいて、生産拠点の配置と効率的な物流ネットワークを構築するための設計手順モデルを開発した。この内、費用最小化国際分業ネットワークシステムについては、0-1計画法による定式化に成功している。尚、研究の成果については、随時、適切な国際会議、国際ジャーナル等に発表しつつあるが、本研究題目に関わる既発表、及び発表計画中の業績の内、「11研究発表」の項に記入できなかったものを以下に記す。

発表:9件(印刷中のもの3件を含む)追加既発表論文:本研究では、近年の生産現場の国際化及び需要の多様化、短納期化等、生産を取り巻く環境条件の再編成に鑑み、交付申請書に記載の目的、実施計画に従って、製造、物流企業におけるグローバル生産物流システムのあり方について、以下の2点に焦点を当てて理論的検討を加え、一定の実用的知見を得ている。1)複数需要地、複数生産拠点を前提とするグローバル生産物流ネットワークシステムの設計法2)上記システムの効果的運用法平成10年度における具体的な研究活動としては、以下の各項目に取組み、予定した成果を得た。(1)グローバル生産物流ネットワークシステム運用法の検討:ネットワーク上のトランザクションである部品や製品の生産量、在庫量及び物流量の変動を制御し、安定化を図る方法について検討し、運用手順モデルとして提案した。方法論としては、前年度と同様、実務における仕組み、需要や貿易統計のデータを用いてモデル及びパラメータを設定し、アルゴリズムによる定式化を行った。(2)設計運用システムの特性解析:実データに基づくケース設定により、前年度及び1)で開発した設計、運用サブシステムの性能をシミュレーションにより解析、評価した。また、この結果を用い、提案する設計法、運用法の妥当性検証と再検討を行った。具体的な作業は、初年度購入のワークステーションを含むコンピュータネットワーク上で、拙研究室保有の非線形数理計画パッケージLINGO(設計手順モデル用)、及び生産物流シミュレータWITNESS(運用手順モデル用)を用いて実施した。(3)実務へのフィードバックとフィージビリティスタディ:実務家を中心とする研究ワークショップを開催し、妥当性検証を経た実験結果の発表とディスカッションを行った。これにより、実用性について実務からの意見をある程度把握することができた。また、海外の国際生産物流問題エキスパートを招招聘し、意見を聴取した。(4)関連学会、学会誌への成果発表:主たる成果について、研究代表者を中心として共同発表を行った。また、従たる成果については、各自が成果発表を行っている。
浸潤性膀胱癌に対する亜選択的動脈内注入療法に関する研究

浸潤性膀胱癌20例に対し亜選択的COMPA動脈内注入療法-CDDP,VCP(Oncovin^<(R)>),MTX,PEP,ADM5者併用を行い、まずその臨床的効果を再評価した。ついで動注療法施行時の薬剤血中濃度測定、R1アンギオグラフィーを行い、至適薬剤投与量、薬剤注入領域について検討した。CDDP20mg/m^2(days4,5),VCR0.6mg/m^2(days1,2),MTX5mg/m^2(days2,3),PEP5mg/body(days1,2,3),ADM15mg/m^2(day4)を1コースとし、2-3週毎に3-6コース投与した。20例の奏効度は、完全寛解4例、部分寛解10例、不変6例で、奏効率は70.0%、観察期間6-37(中央値22.5)ヵ月で癌なし生存12例、癌あり生存2例、癌死4例、他因死2例で満足できる結果であった。20例中10例においてRIアンギオグラフィーを施行した。すなわち、^<99m>Tc-HSA(人血清アルブミン)370MBqを動注用カテーテルより注入しシンチカメラにて1秒間に1枚の割合で撮像した。本動注療法施行時(薬剤注入時)には両大腿部を250mmHg以上で圧迫しているが、これにより外腸骨動脈領域の流れが止められ、結果として内腸骨動脈領域のRI分布が増加した。また腫瘍部を中心に骨盤内全体への高濃度分布が示された。しかしながら腫瘍部へのRI分布と奏効度は必ずしも一致しなかった。次に抗腫瘍効果が最も高いCDDPについて10例、ADMについて7例、それぞれ動注後の末梢血中濃度を測定した。同時期に同じ薬剤投与量で、全身化学療法を施行した患者から無作為に同数の患者を選び、同様に末梢血中濃度を測定した。動注例と静注例では抗腫瘍効果を反映すると言われている曲線下面積:AUCにおいて有意差を認めなかった。(AUCは、CDDPでは動注例:1.04、静注例:1.10mug/ml・hr、ADMでは動注例:0.13、静注例:0.14mug/ml・hr)。この結果より亜選択的COMPA動注療法では、現在の投与量で局所効果とともに全身的効果もある程度期待できることが示された。