hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
無バイアス分子雲探査による銀河系渦状腕における星形成の理解

本研究では「銀河の中で星形成効率がどのように決まるのか」の解明を目的に次の手順で研究を実施する:(1)銀河系内の領域ごと(渦状腕、渦状腕間空間)に数kpc程度の範囲で分子ガスデータを無バイアスに取得、(2)各領域に含まれる個々の大質量星形成領域に対し星形成の状況の精査、(3)各領域の銀河構造的な特徴と星形成の特徴との比較、またそれら特徴の領域ごとの違いの検証。これら各手順に対する本年度の研究実績は以下のようにまとめられる。(1)2件の共同利用観測(国立天文台野辺山宇宙電波観測所45m電波望遠鏡)に提案が採択され、ペルセウス腕ならびに局所スパーに対する分子ガスデータを収集した。これによりこれまで不足していた銀河系外縁部と渦状腕間空間に対するデータセットを新たに得た。(3)銀河系内縁部に位置するサジタリウス腕について、少なくとも60%程度の大質量星形成領域で分子雲衝突が大質量星形成を誘発した可能性があること、また、分子雲の衝突方向に1kpcスケールでの大局的な傾向が見られることから銀河運動との関連が示唆されることが分かった(西村他,日本天文学会2018年秋季年会)。また、銀河系における星形成に直結すると見られる高密度ガスの全ガス量に対する割合は渦状腕で5%程度、渦状腕間空間で0.4%程度である事が分かった(Torii, Nishimura et al. PASJ,受理済み)。研究実績の概要で説明した各手順について個別に述べる。(1)共同利用望遠鏡への観測提案が本年度までに全て採択され、また、観測条件にも恵まれた事から2年かけて取得を予定していたデータを本年度だけで全て取得できた。(2)個別の大質量星形成領域に対する解析環境をpython/jupyterで開発/整備した(n2-tools)。これにより効率的にデータ解析を進める事ができており、本年度中に出版できた2天体に加え、既に4天体の論文が投稿中、10天体程度が投稿準備中である。(3)データの取得、個別天体の解析が当初の計画以上に順調に進んでいる事から、それらの結果を踏まえた、複数天体にまたがる大局的な傾向と銀河構造との比較を、前倒しして実施できている。実際に、サジタリウス腕においては銀河回転に起因すると思われる分子雲の流れが分子雲衝突を誘発し、さらには大質量星の形成に至る、その一連の様子が見え始めてきている。以上のように、科学的成果、観測進捗、解析環境整備の全ての面で大きな進展をみせていることから当初の計画以上に進展していると判断した。本年度に引き続き、個別の大質量星形成領域に対する、ガス速度構造の精査を通した大質量星形成起因の調査を進める。まずは、FUGINデータやNANTEN2データなど、銀河系内縁部の天体を対象とする。さらに、本年度に取得できた銀河系外縁部データならびに渦状腕間空間に対する詳細解析も実施し、異なる銀河構造に属する大質量星形成領域における大質量星形成機構の差異について調査する。個別天体の知見が蓄えられてきたところで、統計的研究も推進する。まずは、本年度に部分的に着手したサジタリウス腕について、天体数を増やす事で、渦状腕での普遍的な大質量星形成の描像の確立を目指す。さらに、銀河中心距離の異なる渦状腕や、渦状腕間空間での統計的研究も行い、それぞれ銀河構造の違いが星形成活動に及ぼす影響を調査する。これにより、銀河内での普遍的な大質量星形成機構を解き明かすことを目指す。

これにより効率的にデータ解析を進める事ができており、本年度中に出版できた2天体に加え、既に4天体の論文が投稿中、10天体程度が投稿準備中である。(3)データの取得、個別天体の解析が当初の計画以上に順調に進んでいる事から、それらの結果を踏まえた、複数天体にまたがる大局的な傾向と銀河構造との比較を、前倒しして実施できている。実際に、サジタリウス腕においては銀河回転に起因すると思われる分子雲の流れが分子雲衝突を誘発し、さらには大質量星の形成に至る、その一連の様子が見え始めてきている。以上のように、科学的成果、観測進捗、解析環境整備の全ての面で大きな進展をみせていることから当初の計画以上に進展していると判断した。本年度に引き続き、個別の大質量星形成領域に対する、ガス速度構造の精査を通した大質量星形成起因の調査を進める。まずは、FUGINデータやNANTEN2データなど、銀河系内縁部の天体を対象とする。さらに、本年度に取得できた銀河系外縁部データならびに渦状腕間空間に対する詳細解析も実施し、異なる銀河構造に属する大質量星形成領域における大質量星形成機構の差異について調査する。個別天体の知見が蓄えられてきたところで、統計的研究も推進する。まずは、本年度に部分的に着手したサジタリウス腕について、天体数を増やす事で、渦状腕での普遍的な大質量星形成の描像の確立を目指す。さらに、銀河中心距離の異なる渦状腕や、渦状腕間空間での統計的研究も行い、それぞれ銀河構造の違いが星形成活動に及ぼす影響を調査する。これにより、銀河内での普遍的な大質量星形成機構を解き明かすことを目指す。予算は当初予定通り消化したが、一部の消耗品(ポータブルHDD, USBメモリ)に、同性能でより安価なものが発売されており、そのため差額が生じた。翌年度にはこの余剰金を加える事で、当初予定よりさらに増加が見込まれる野辺山45m鏡によるCOスペクトルデータの保存用大容量ディスクの購入に充てたい。
チロシンキナーゼc-kitの消化管ペースメイカー細胞と平滑筋腫瘍の発生に果たす役割

現在、retrospectiveに集めた約100例のGIST症例を用い、変異c-kitの存在と再発予後悪性度との関連を臨床的に検討しているが、c-kitの変異はExon11のCodon550-560の間に集中し、c-kit変異の存在する症例は悪性度再発率が高く、予後は不良である。さらに、我々は、multiple GISTの多発する家系を発見し、この家系の中でGISTを発生している患者さんではgermlineにc-kit変異を確認しており、現在この一族の方々のご協力の下に、c-kitのGIST発生に果たす役割を明らかにしつつある。
網羅的遺伝子解析とコホート研究による関節リウマチの個別化医療と新規標的分子の同定

アバタセプトに対する治療反応性予測のため、新規アバタセプトセプト開始患者のうち活動性を有する生物学的製剤未使用関節リウマチ患者を対象としてマイクロアレイによる解析を行った。EULAR基準による治療反応性良好群にて、治療反応性不良群と比較して有意に発現レベルが上昇していた遺伝子は218個抽出され、その中にI型インターフェロン関連遺伝子が多数含まれていた。RT-PCRの結果を用いてI型インターフェロンスコアを作成したところ、治療反応性良好群では治療反応性不良群に比べて有意にスコアが高値であった。I型インターフェロン活性が高まっている患者ではアバタセプト治療反応性が良好である可能性が示唆された。1.前向きコホート研究の実施:研究申請者らは現在前向きコホート研究を実施し、臨床データ、検査データ、遺伝子発現レベル解析用の血液検体などの生体試料を収集した。1早期RAに対する前向きコホート研究:関節症状発現から1年以内で、初診時に1カ所以上の関節腫脹を有する患者を登録し、RAと診断された場合には、診断時から前向きに観察し、自覚症状、関節所見、血液検査所見、身体機能障害の推移のデータ、マイクロアレイ解析用の血液検体および血清(治療開始前、6ヶ月後)を収集した。2日本人関節リウマチ患者におけるアバタセプトの有効性と安全性に関連する遺伝子の解析研究:2010ACR/EULARのRA分類基準を満たす満20歳以上の関節リウマチ患者で、3ヶ月以上のMTXなどのDMARDsを使用しても疾患活動性が中等度以上の患者。性別、生物学的製剤の使用経験は問わない。上記基準を満たす患者で、新規にアバタセプトを開始する患者を登録し、自覚症状、関節所見、血液検査所見、関節画像検査所見(単純レントゲン)、身体機能障害の推移のデータを経時的に収集した。2.登録患者末梢血由来total RNAを用いた網羅的遺伝子発現解析:上記2つの前向きコホート研究によって得られた末梢血白血球に対し、アジレント社のAgilentWhole Human Genome Oligo Microarray 4x44K Ver.1のマイクロアレイを用いて遺伝子発現レベルを網羅的に解析した。約17000遺伝子の発現レベルと疾患活動性、疾患活動性変化量などと有意な関連を示す遺伝子群を同定するため解析を行う。マイクロアレイを用いて遺伝子発現レベルを網羅的に解析し、約17000遺伝子の発現レベルと疾患活動性、疾患活動性変化量などと有意な関連を示す遺伝子群を同定するための解析を行っている。アバタセプト投与前検体・投与後検体は3度の実験時期にわたりマイクロアレイの解析を行っているが、実験時期間で遺伝子発現レベルに差異がみられたため、補正方法決定に時間を要した。また、アバタセプト投与前検体を用いた治療反応性予測候補分子として抽出された遺伝子は838個(p<0.05)、アバタセプト投与前後の検体を用いて、疾患活動性変化量と相関する分子として抽出された遺伝子は1751個(p<0.05)・治療反応性良好群で有意に変動した遺伝子は1767(FDR<0.05)であった。どの遺伝子を選択し、real-time PCRにて発現レベルを確認すべきか現在選択方法を検討中である。アバタセプトに対する治療反応性を予測しうる遺伝子を抽出するため、「日本人関節リウマチ患者におけるアバタセプトの有効性と安全性に関連する遺伝子の解析研究」コホートで新規にアバタセプトを開始する患者のうち、3か月以上の疾患修飾性抗リウマチ薬使用にも関わらず、中等度以上の疾患活動性を有する生物学的製剤未使用患者を対象として解析を行った。I型インターフェロンの活性が高まっている生物学的製剤未使用患者は、アバタセプト治療反応性良好である可能性が示唆された。アバタセプト投与前検体を用いた治療反応性予測候補分子として抽出された遺伝子は838個(p<0.05)、アバタセプト投与前後の検体を用いて、疾患活動性変化量と相関する分子として抽出された遺伝子は1751個(p<0.05)・治療反応性良好群で有意に変動した遺伝子は1767(FDR<0.05)であった。どの分子に着目すべきか現在検討中であり、選択した遺伝子を対象にreal-time PCRを行い発現レベルの確認を行う。膠原病・リウマチ内科学マイクロアレイにて抽出した遺伝子と臨床データとの相関を解析した。選択した遺伝子を対象にreal-time PCRを行う予定であったが、実験時期誤差を埋めるための補正方法決定に時間を要した。また、複数の遺伝子が意義ありと考えられたが、どの遺伝子を選択し、real-time PCRを行うべきか慎重に検討中である。

本年度中には遺伝子決定できず、予算が使用できなかった。アバタセプト投与前検体を用いた治療反応性予測候補分子として抽出された遺伝子は838個(p<0.05)、アバタセプト投与前後の検体を用いて、疾患活動性変化量と相関する分子として抽出された遺伝子は1751個(p<0.05)・治療反応性良好群で有意に変動した遺伝子は1767(FDR<0.05)であった。それぞれ20-30個の遺伝子を選択し、real-time PCRにて発現レベルを確認する。
歯肉退縮予知のための歯肉の質的評価法の確立

歯肉退縮は審美的問題を呈する頻度の高い症状であり,その要因の一つに歯肉の質的性質が挙げられる.退縮しにくい厚みのある歯肉の角化度は高く,角化と上皮の厚みを決定する因子を探ることができるin vitroの実験系の確立が将来の歯肉の質的評価の実践のために重要である.我々はケラチノサイト単独培養による三次元培養系を確立し,角化重層扁平上皮の形成に必須因子を明確にした.カルシウムは上皮の重層化とケラチノサイトの分化に必須であった.Keratinocyte growthfactor(KGF)はケラチノサイトの寿命を延長させ,アスコルビン酸と協調して上皮組織の健全な構築に必須であることが判明した.歯肉の質的評価法を開発する上で,歯肉上皮組織とその下部組織である結合組織をどう評価するかが重要となってくる.歯肉と歯槽粘膜はその境界部分で劇的な組織変化をとげる.歯肉側では上皮は角化し,結合組織はエラスチンを含まず,リモデリングスピードが速まったコラーゲンを豊富に含む.一方,歯槽粘膜側では上皮は角化せず,結合組織はエラスチンもコラーゲンも豊富に含むが,コラーゲンのリモデリングスピードは遅い.我々はブタの歯肉と歯槽粘膜を用い,両組織の上皮で認識されるサイトケラチン(CK)と細胞接着分子の分布をintactな組織と上皮細胞のみを培養し,重層化させた培養組織で免疫組織学的に調べ,CKと細胞接着分子の分布に及ぼす結合組織の可能性を追求した.Intactな組織では,それぞれの分子は特徴的な分布を示した.歯肉ではCK5, CK14, plakoglobin, E-cadherin, βcateninとclaudin 4が基底層から表層まで全ての層に分布するのに対し,歯槽粘膜ではそれらの分布が全て基底層に限局した.また,CK17とinvolcrinは歯肉でそれぞれ表層および基底層,表層に分布するのに対し,歯槽粘膜では両分子とも基底層に限局した分布を示した.興味深いことに,歯肉と歯槽粘膜から採取した上皮細胞の重層化した培養組織は両者とも角化し,似通った組織像を示した.上記の分子の分布も両組織において全く同じ分布を示し,CK17とclaudin 4以外の分子はintactな歯肉組織と同じ分布を示し,CK17とclaudin 4は表層に限局した分布を示した.以上より,歯肉上皮細胞と歯槽粘膜上皮細胞自身は形態的および免疫組織学的に同様の重層化組織を形成することがわかり,歯肉と歯槽粘膜の相反する組織構成に下部の結合組織が少なからず影響する可能性が示唆された.現在の口腔粘膜三次元培養モデルは,ケラチノサイト以外に,線維芽細胞などのfeeder cellと結合組織を必要とし,歯肉に類似した細胞シートを作製できる反面,ケラチノサイト,feeder cell,結合組織の3者の相互作用が上皮の角化現象の分子レベルでの解明を困難にする.そこで,口腔粘膜由来ケラチノサイトの単独培養によって,角化重層扁平上皮シートを形成するモデルの作製を試みた.ブタの歯肉および歯槽粘膜から分離したケラチノサイトをCnT-57(CELLnTEC)で46代継代培養した後,24穴プレート内のインサート(0.4 μm pore)上に播種し,コンフルエントになるまで培養した.培地をCnT-02-3D(CELLnTEC)に交換し,細胞シートの最上面がair/liquid interfaceとなる条件で,三次元培養を開始した.三次元培養開始1週後と2週後の上皮シートを,ケラチン(K)に対する免疫組織学的分析に用いた.角化上皮に特異的に発現するK1とK10,および非角化上皮に特異的なK4とK13をターゲットとした.歯肉由来ケラチノサイトの上皮シート(GS)は1週間で重層化し,2週間後では角化層を有する角化重層扁平上皮様の構造となった.意外なことに,歯槽粘膜由来ケラチノサイトの上皮シート(AMS)も,同様の上皮形成プロセスを取った.K1の局在パターンは,GS,AMSともに本来の歯肉での局在パターンと一致していた.しかし,K10の局在はGSで認められたものの,角化したAMSでは認められなかった.K4とK13は角化前(1週間後)のGSとAMSに存在し,角化後(2週間後)でもAMSにおけるK4を例外として,K4とK13の局在が観察された.口腔粘膜のケラチノサイトは結合組織がなくても,ある条件で角化し,そのマーカーとしてケラチンは万全でないことが示唆された.昨年度に確立したケラチノサイトの三次元培養モデルを用いて,ケラチノサイトが角化重層扁平上皮を形成する因子の探索を行った.細胞にはケラチノサイトの株化細胞であるKEKaを用い,培養液はその構成成分が明らかとなっているEpiLife培地(Gibco社製)を用いた.培地にカルシウム(1.5 mM),keratinocyte growthfactor(KGF: 10ng/ml),アスコルビン酸(50 &micro;g/ml)をそれぞれ添加した培地,それら2種類を添加した培地,および3種類とも添加した培地を実験に供した.コントロールには無添加培地を用い,三次元培養に供した.その結果,角化重層扁平上皮の形成には少なくとも1.5 mMのカルシウムが必要であることがわかった(1.4 mMでは形成されなかった).

しかし,カルシウムのみの添加では基底細胞層の細胞増殖が不十分であり,また細胞の形態が扁平化していた.さらにアスコルビン酸を加えてもそれらに変化はなかった.KGFを加えると基底細胞層の細胞増殖は向上したが,細胞の形態は扁平化したままであった.カルシウム,KGF,アスコルビン酸全てを加えると,基底細胞層の増殖はさらに向上し,細胞の形態が立方体様になった.以上より,in vivoに類似した角化扁平上皮の形成をin vitroの三次元培養モデルで再現するには,1.5 mMのカルシウムに加え,KGFとアスコルビン酸が必須の因子となることがわかった.角化重層扁平上皮の形成に必須の因子を特定できた.歯肉由来ケラチノサイト単独培養による三次元培養モデルが確立できれば,歯肉の質的評価法に必要な因子の探索が可能になると我々は考えた.その因子の探索のために,培地中に含まれている全ての物質とその濃度が明確な培地を研究に使用した.当初はブタの歯肉および歯槽粘膜から分離したケラチノサイトを使用していたが,培地との相性が悪く,安定した培養ができなかったため,中途で株化ケラチノサイトであるHEKa細胞に切り替えた.上皮構造の形成に必要な気相液相界面培養法で培養した.三次元培養モデルの確立と同時に角化重層扁平上皮の形成に最低限必要な因子を決定するために,カルシウム(1.5 mM),アスコルビン酸(0.283 mM = 0.05 mg/ml),およびkeratinocyte growthfactor (KGF, 10 ng/ml)を単独あるいは混合して加えた培地で実験を行った.組織学的分析とkeratinやinvolucrinの免疫組織学的分析により,12週間の培養では角化重層扁平上皮の形成とケラチノサイトの分化には最低限上記濃度のカルシウムが必要であることがわかった.しかし,カルシウム単独では3週間も培養すると,keratin,integrin beta 4の分布に乱れが生じ,基底細胞層の細胞の活力が減退した.この現象はKGFを加えることによって解消し,アスコルビン酸の添加だけでは解消しなかったことから,KGFはケラチノサイトの寿命を延ばす働きを担うと考えられた.さらに,アスコルビン酸はKGFと協調して上皮構造を改善する役割があることが示唆された.歯肉退縮は審美的問題を呈する頻度の高い症状であり,その要因の一つに歯肉の質的性質が挙げられる.退縮しにくい厚みのある歯肉の角化度は高く,角化と上皮の厚みを決定する因子を探ることができるin vitroの実験系の確立が将来の歯肉の質的評価の実践のために重要である.我々はケラチノサイト単独培養による三次元培養系を確立し,角化重層扁平上皮の形成に必須因子を明確にした.カルシウムは上皮の重層化とケラチノサイトの分化に必須であった.Keratinocyte growth
量子ドット単一THz光子検出器とイメージング顕微鏡への応用

本研究の目的は、半導体量子構造によるテラヘルツ(1 THz=10^<12>Hz)帯域の単一光子検出機構を応用して、局所領域からのテラヘルツ放射を超高感度で検出・イメージングする基盤技術を提供することである。特に、単電子トランジスタとして動作する半導体量子ドットや量子ホール効果素子におけるランダウ準位間光学遷移を追及し、テラヘルツ帯域の検出器および光源の可能性を探る。現在、量子ドット検出器はGaAs/AIGaAsヘテロ構造結晶において作製され、強磁場中におけるサイクロトロン共鳴を利用しで2-3THz帯域のフォトンカウンティングに成功している。最近では、固体チップ上でのTHz光子制御を目指し、量子ホールエッジ状態を利用した点光源と量子ドット単一光子検出器を同一基板上で結合させる研究を挙展させている。一方で、検出器開発に関しては、中赤外光への波長拡張を目指し、グラフェンのランダウ準位を利用したTHz素子の開発を推進している。外国人研究員Dr. Hadley Videlierの研究目的は、グラフェン素子によるテラヘルツ帯の高感度検出器を開発し、局所領域からのTHz放射を超高感度で検出・イメージングする基盤技術を提供することである。本研究において、(1) Kishグラファイトからの薄層グラフェン剥離方法、(2)グラフェンの電子ビームリソグラフィによる微細加工、(3)接触抵抗の軽減、(4)コンタミや吸着分子の除去、の各方法を研究室内で確立し、Bow-tieアンテナ付きグラフェンTHz素子を作製した。さらに、最近、比較的大きな単層グラフェン片が取り出せるようになったことから、グラフェンのランダウ準位発光をグラフェンそのもので検出するオンチップ・THz検出の素子開発も行った。電磁場解析シミュレーション(FDTD法)を用いて、局所的に発生した単層グラフェンからのランダウ準位発光を効率よく隣接した独立なグラフェンホール素子で検出するための設計を行った。(抄録なし)本研究の目的は、半導体量子構造によるテラヘルツ波の単一光子検出機構を応用して、局所領域からのテラヘルツ放射を超高感度で検出・イメージングする基盤技術を提供することである。現在、量子ドット検出器はGaAs/AlGaAsヘテロ構造結晶において作製され、強磁場中におけるサイクロトロン共鳴を利用して2-3THz帯域のフォトンカウンティングに成功している。本研究では、波長領域の拡張のために、グラフェンをはじめとする新しい材料での開発を試みる。グラフェンの場合、中赤外光(10-20THz程度)の単一光子検出器が可能であるばかりでなく、その特異なバンド構造に由来する非等間隔なランダウ分裂により、マルチバンドの検出機構が推測される。当該年度において、高配向性グラファイト(HOPG)からテープにより剥離されたグラフェンとCVDにより作製されたグラフェンについて、それぞれホール素子を作製するプロセスを確立した。特に、アニール等の条件出しにより、レジスト残留や大気分子の吸着によりホールドープされる問題を克服し、ディラックポイントが明瞭に観測されるグラフェン素子の作製が可能になった。本研究の目的は、半導体量子構造によるテラヘルツ波の単一光子検出機構を応用して、局所領域からのテラヘルツ放射を超高感度で検出・イメージングする基盤技術を提供することである。しかしながら、イメージングや分光などに応用するためには、検出器の基本性能の拡張や使い勝手を改善する必要がある。本研究では、波長領域の拡張のために、グラフェンをはじめとする新しい材料での開発を試みた。電極を中赤外光Bow-tieアンテナとして設計した多層グラフェンデバイスを作製し、量子ホール効果を観測した。解析から5層グラフェンと判定されたが、そのランダウ分裂は1層とは大きく異なることが示唆された。最近の理論的研究と比較した結果、グラフェン層間結合による特異なランダウ分裂を観測した可能性が高い。一方、イメージング技術の開発として、培養細胞のサーモグラフィを可能とする光学システムおよび細胞環境セルを作製し、その性能を評価した。

現在、量子ドット検出器はGaAs/AIGaAsヘテロ構造結晶において作製され、強磁場中におけるサイクロトロン共鳴を利用しで2-3THz帯域のフォトンカウンティングに成功している。最近では、固体チップ上でのTHz光子制御を目指し、量子ホールエッジ状態を利用した点光源と量子ドット単一光子検出器を同一基板上で結合させる研究を挙展させている。一方で、検出器開発に関しては、中赤外光への波長拡張を目指し、グラフェンのランダウ準位を利用したTHz素子の開発を推進している。外国人研究員Dr. Hadley Videlierの研究目的は、グラフェン素子によるテラヘルツ帯の高感度検出器を開発し、局所領域からのTHz放射を超高感度で検出・イメージングする基盤技術を提供することである。特に、単電子トランジスタとして動作する半導体量子ドットや量子ホール効果素子におけるランダウ準位間光学遷移を追及し、テラヘルツ帯域の検出器および光源の可能性を探る。本研究において、(1) Kishグラファイトからの薄層グラフェン剥離方法、(2)グラフェンの電子ビームリソグラフィによる微細加工、(3)接触抵抗の軽減、(4)コンタミや吸着分子の除去、の各方法を研究室内で確立し、Bow-tieアンテナ付きグラフェンTHz素子を作製した。さらに、最近、比較的大きな単層グラフェン片が取り出せるようになったことから、グラフェンのランダウ準位発光をグラフェンそのもので検出するオンチップ・THz検出の素子開発も行った。電磁場解析シミュレーション(FDTD法)を用いて、局所的に発生した単層グラフェンからのランダウ準位発光を効率よく隣接した独立なグラフェンホール素子で検出するための設計を行った。ランダウ準位間遷移を利用した検出器・光源を開発するためにまず必要とされる純良なグラフェン素子の作製と評価がおおむね可能になったから。テラヘルツ・赤外帯域の新規高感度検出器の開発から顕微鏡システムへの応用までの道のりは長いが、各要素技術に対して着実に進展しており、新規検出器と顕微鏡システムとの融合が視野に入りつつあるから。着実にグラフェン素子作製プロセスが整ってきているが、検出器および光源開発へ展開するためには、分光器などの周辺セットアップが必要である。デバイス開発と並行して、検出・発光機構を測定できるシステムの立ち上げを行う計画である。多層グラフェン(3層10層)のランダウ分裂は、すでに解明されている単層、2層グラフェンとは層間相互作用により大きく異なることが最近理論的に指摘されている。単層、2層ばかりでなく、多層グラフェンのランダウ分裂の解明は、テラヘルツ検出、または発光機構の開拓にとっても重要であると考えられる。今年度観測した5層グラフェンの量子ホール効果をきっかけに多層グラフェンのランダウ分裂解明・制御へと推進する。一方、半導体2重量子井戸を利用した検出器をグラフェン評価および細胞サーモグラフィシステムに導入する計画である。(抄録なし)
脳神経PET測定における装置間差補正と定量解析の精度向上に関する研究

9機種のPET装置で測定された脳FDG画像およびアミロイド画像の機種依存性をファントム実験によって明らかにした。PET装置視野内に設置するファントムは、内径15cmの円筒型と3D脳ファントムとし、視野外からの散乱・偶発同時計数の影響を見るために体幹部を想定したファントムを寝台の上に置いた。臨床計測に近い条件が得られる放射能量とファントム間距離を予備実験によって決定した。円筒型ファントムの再構成画像の中心に設定した直径12cmの円形関心領域によって軸方向の均一性を評価した。その結果、SUVが過小評価された装置や、視野外に高い放射能がある場合に軸方向均一性が劣化した装置があった。軸方向均一性が劣った装置は不感時間補正を改良することで円筒型ファントムでは改善したが、3D脳ファントムでは改善されなかった。多施設共同研究を行うには、一定の水準を維持するように品質管理されたPET装置が重要である。Japanese Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative(J-ADNI)で重要な役割を担うPET計測は、近年、三次元(3D)収集が主流となり、大幅な感度の上昇がもたらされた。その一方で3D収集は、頭部測定において二次元(2D)測定では殆ど問題にならなかった視野外からの放射線の影響が無視できなくなった。視野外からの放射線がPET装置に及ぼす影響は様々であり、同じ被写体を測定した場合でも、得られるデータ(画像)が装置によって異なることが知られている。同じ被写体はどのPET装置で撮像されても同じ画像が得られるのが理想である。この装置間の差を補正するためには、実際の臨床に近い条件で再現性の良いファントム実験を行う必要がある。今年度は、PET装置間差の詳細なデータを得るために、直径15cmの円筒型ファントム及び人の脳に似た構造を持つ立体ファントム(モレキュラーイメージングラボ社製)を用いて6施設で9台のPET装置を使って基礎実験を行った。円筒型ファントムの画像上に設定した関心領域(ROI)の値に対して統計解析ソフトウェアを用いて検定を行い、装置間差を客観的な指標で評価した。立体ファントムを用いた実験で得られた各装置のデータは、画像演算によって比較し脳の部位によって生じる差のデータを得た。また、一部の装置については、新しい不感時間補正法(dead time correction)を適用して従来の方法と比較し、定量生の改善効果を確認した。今年度は、前年度に実施した直径15cmの円筒型ファントム及び人の脳に似た構造を持つ立体ファントムを用いた、6施設9台のPET装置の実験結果を更に詳細に解析した。円筒ファントムの関心領域(ROI)による解析に加え、立体ファントムの画像演算によって評価を行った。円筒ファントム画像のROI解析の結果、一部の施設で定量値が著しく低い値を示した。その装置について、撮像条件等を再調査したが、定量値が低下した原因は解明できなかった。立体ファントムを使った解析は、CT画像から作成した擬似PET画像を基準画像として、各PET装置で得られた画像を線形変換による位置合わせ及び全脳平均による標準化後に差分画像を作成する方法で行った。PET装置の視野外にある肺、心臓、肝臓から由来する放射線の影響が大きかった装置について、改良した不感時間補正法(dead time correction)を適用した結果、円筒ファントムの場合は改善の効果が見られたが、立体ファントムの場合補正の効果が不十分であった。従って、この装置で人の脳PETの場合には、改良不感時間法を適用することは適切ではないことがわかった。視野外の放射線の影響が少ないPET装置であれば、装置間での差は小さく、多施設共同研究のためPET画像を相互に比較することは合理的である。しかしながら、この影響が無視できない程大きい装置を含めると、多施設共同研究のために解決すべき問題は多い。また、標準化処理によって、一部の装置で画素サイズが実サイズと異なることが判明した。この装置の場合、画素サイズは実サイズより2.7%小さいため、MRIと位置合わせしてフュージョン画像を作成すると、PET画像がMRIよりも視覚的にわかるほど小さく表示された。そのような装置の場合も多施設共同研究に障害があると考えられた。複数の施設の異なるPET装置で測定された脳FDG-PET画像およびアミロイドPET画像の機種依存性を、ファントム実験によって明らかにした。実験はJ-ADNIで計測するFDG画像(高濃度)とPiB後期画像(低濃度)の条件を想定して実施した。

視野内および体幹部ファントムに封入する放射能量とファントム間の距離は、それぞれFDG投与後3060分とPiB測定開始後5070分の臨床計測データの総同時計数と偶発同時計数および両者の比が同等になるように決定した。エミッション測定および減弱補正用CTまたはトランスミッション測定の条件はJ-ADNIに準じた。視野外からの放射能の影響を調べるために、体幹部ファントムを除いた状態で同じ条件で測定した。散乱補正および画像再構成はJ-ADNIで採用された方法を用い、ファントムに封入した放射能量と容積からStandardized Uptake Value (SUV)を求めた。体軸方向の変化を見るために各スライスの再構成画像視野中心に直径12 cmの円形の関心領域(ROI)を設定した。脳内の放射能分布を評価するために3D脳ファントムのCT画像から疑似PET画像を作成し、基準PET画像とした。各PET装置で得られたファントム画像および基準PET画像から標準位置画像を作成し、脳内局所の相対的な分布変化を評価するために、全脳で最大画素値の10 %以上の値を持つ画素の平均値を求め、その値を100として正規化した。更に、平滑化した正規化画像から、基準PET画像を減算し差分画像(誤差画像)を作成した。本研究のファントム実験を行った施設はJ-ADNI参加施設であり、一定の品質管理基準を満たしているが、計測された定量値が理論値と10%以上異なる、視野外の放射能によって軸方向の均一性が劣化する、再構成後の対象の大きさが実物と異なる可能性があるなどの問題が散見された。今回調査したPET装置の中に、著しく視野外からの影響が大きい装置があるだけではなく、定量値が著しく不正確であったり、画素サイズが実サイズよりも小さくなるという想定外の装置が見つかり、更に詳細な調査が必要になったため、当初の計画よりも若干の遅れがでた。24年度が最終年度であるため、記入しない。ファントム実験で得られたデータに加えて、臨床データを考慮した装置間差補正法を確立する。この場合、施設独自のノーマルデータベース(NDB)を有している施設とNDBを有していない施設では異なる補正法を用いる。前者の場合、それぞれのNDBの比を基に補正用画像を作成することで装置の差を補正し、後者の場合、ファントム実験によって得られたデータを基に補正用画像を作成する。それぞれの方法による装置間差補正を検証し、最終的に論文として投稿する。
リテラチャー・サークルを取り入れたアクティブ・ラーニング型授業の研究

研究目的の1つ目は、アメリカのL1教室で実践されているリテラチャー・サークル(LCs)の取組から、日本の英語教育に取り入れる内容や方法、実施可能性を研究することである。2018年度は、ワシントン州の2校の小学校での実践、カリフォルニア州のインターナショナルハイスクールでの主に移民の生徒を対象にした実践を観察した。さらに、オーストラリアにおいてもLCsの取組が広がっていることが分かり、シドニー大学のAlyson Simpson准教授とともに、シドニー郊外の小学校での実践を観察することができた。得られた知見は勤務校の大学、附属中学校での実践に応用されている。目的の2つ目は、大学、中学校においてLCsを取り入れた実践を行い、実際的な教授法を開発することである。大学においては1回生を対象に8回の実践を行い、附属中学校での実践につながる指導方法の検討を行った。また、附属中学校では、3年生の授業においてLCsを取り入れた授業を計画的に実施していただいた。これらの授業観察と授業実践は、「読み手を育てるアメリカの教室ー外国語科における主体的・対話的で深い学びの実現を目指してー(第30回四国英語教育学会香川研究大会)」、「教科書のリーディングを起点とした技能統合型の授業づくりーリテラチャー・サークルの実践を通してー(河野圭美氏と共同発表、英語授業研究学会第30回全国大会)」、「リーディングを起点とした統合的な言語活動の実践ー大学と附属中学校が連携して取り組む、読んだ英文をもとに話し合う活動ー(英語授業研究学会関西支部第30回秋季研究大会)において口頭発表を行った。3つ目は、LCsでの学習は総合的なコミュニケーション能力を育成するための効果的な方法か検証をすることである。附属中学校の授業ではグループでの話し合い活動を録画し、生徒の英語使用の変容を捉えるための取組を始めることができた。平成30年度の研究計画では、1)中・高等学校での授業実践を通して、生徒の発達段階に応じた指導方法を検証・開発すること、2)LCsがコミュニケーション能力育成に資するか、話し合いの観察や外部テスト等で評価することを挙げている。1)について、高等学校での授業実践はできていないが、高校生よりも英語力が低いと考えられる中学生でLCsが実践できていることから、より低学年での実践に焦点を当てることが有効であると考えている。2)について、読んで話し合う活動を行うことの効果をすぐに求めることが不適切であることが文献研究、実践者との意見交換から判断されるため、現在のところ、外部テストでの効果測定は行っていない。つまり、コミュニケーション能力の向上は長期的に捉えることが必要であるということである。しかしながら、附属中学校ではLCsの回数とパフォーマンステストの回数を増やすことで、生徒にはよりアウトプット重視の意識を与えている。また、グループでの話し合い活動を録画し、生徒が何を話しているのかを可視化できるようにし、英語使用の変容を捉える取組を実施している。アンケート調査における生徒の自由回答では、LCsは生徒の英語を話す意欲を高めていることが分かっている。これまでの研究で得られた知見の一部を中高の教員研修に取り入れることができた。本研究の最終段階ではLCsの指導方法を教員養成や教員研修に活用する計画である。2018年8月には愛媛県教育委員会の要請を受けて、LCs指導の研修を行った。2019年度も同研修を行う予定であり、研究成果の地域への還元が実現しつつある。平成31年度はこれまでの調査・研究から得られたデータを整理し、授業実践と授業観察を取り入れる予定である。次に、学習者のコミュニケーション能力と自己効力感を高め、アクティブ・ラーニングに対応する教授法を開発すること。さらに、教員養成や教員研修に資する内容になるよう指導方法の開発をおこなうことである。一つ目の計画については、特に附属中学校での実践において、グループでの話し合い活動を録画し、生徒の英語使用の量と質の変容について調査を行う予定である。これにより、LCsが生徒のコミュニケーション能力の育成に資する取組であるか精査する。二つ目の計画については、アメリカやオーストラリアでの小学校での取組、インターナショナルスクールでのELLを対象にした実践から、多くの中学校においてもLCsを取り入れることができるよう教授法開発につなげる予定である。3つ目の計画については、愛媛県教育委員会、松山市教育委員会と連携してLCsの指導を普及させるための研修を行う予定である。LCsを取り入れた授業を観察するため、カリフォルニア州サクラメントの小学校、高等学校、コミュニティーカレッジを訪問した。また、コロラド州デンバーの小・中学校を訪問しLCsの実際的な運用方法などを見学することができた。サクラメントでの授業観察から得られた知見は、カリフォルニア州立大学サクラメント校で開催された学会(3rd Interdisciplinary Conference in the Humanities)において口頭発表を行った。観察記録の概要は「アメリカのリテラチャー・サークル指導事例ーEFL教室での指導に向けた示唆ー」(愛媛大学教育学部紀要,64,69-79 2017年12月)として論文化を行った。研究目的の2つ目は、大学、高等学校、中学校においてLCsを取り入れた実践を行い、実際的な教授法を開発することである。大学においては1回生を対象にした授業において7回の実践を行い、アンケート調査を実施し教授法の開発につながるデータの収集を行った。本実践については次年度中に論文化し発表する予定である。

また、附属中学校の教員の協力を得て、3年生において3学期にLCsを取り入れた授業を数時間にわたって実施していただくことができた。次年度もさらに実践を重ねて今後の教授法開発への手掛かりとしたい。本取組については、英語授業研究学会等において口頭発表を行い論文化を行う予定である。3つ目の目的は、LCsでの学習は総合的なコミュニケーション能力を育成するための効果的な方法か検証をすることである。大学生の授業ではTOEICのリスニングとリーディングのテストを実施し効果の測定を試みた。平成29年度の研究計画では、1)アメリカのL1教室のLCs実践の観察と文献研究を行い、その指導方法の詳細を調査する、2)大学生へのLCs実践から、英語教育での実際的な指導方法を検証する、3)LCs指導が英語学習への動機づけを高め、自律学習を促すことを質問紙等で評価する、ということを挙げている。研究成果発表までの進捗状況に差はあるものの、これら3点についての調査は年度内に行うことができている。附属中学校の協力を得て3年生でLCsを取り入れた実践を行っていただいたことは、当初の計画よりも早く進んでいることになる。3rd Interdisciplinary Conference in the Humanities(カリフォルニア州立大学サクラメント校)において研究成果の発表を行った。また、アメリカの学校での授業観察記録の概要は「アメリカのリテラチャー・サークル指導事例ーEFL教室での指導に向けた示唆ー」(愛媛大学教育学部紀要,64,69-79 2017年12月)として論文化を行った。研究目的の1つ目は、アメリカのL1教室で実践されているリテラチャー・サークル(LCs)の取組から、日本の英語教育に取り入れる内容や方法、実施可能性を研究することである。2018年度は、ワシントン州の2校の小学校での実践、カリフォルニア州のインターナショナルハイスクールでの主に移民の生徒を対象にした実践を観察した。さらに、オーストラリアにおいてもLCsの取組が広がっていることが分かり、シドニー大学のAlyson Simpson准教授とともに、シドニー郊外の小学校での実践を観察することができた。得られた知見は勤務校の大学、附属中学校での実践に応用されている。目的の2つ目は、大学、中学校においてLCsを取り入れた実践を行い、実際的な教授法を開発することである。大学においては1回生を対象に8回の実践を行い、附属中学校での実践につながる指導方法の検討を行った。また、附属中学校では、3年生の授業においてLCsを取り入れた授業を計画的に実施していただいた。
C型肝炎ウイルスによる遺伝子変異蓄積及び細胞不死化機序の解析

C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓細胞に持続感染し,慢性肝炎,肝硬変を引き起こし,高頻度に肝細胞癌を発生させる。我々は,現在までに,全長HCV遺伝子を発現する細胞において活性酸素(ROS)の過剰産生力が認められ,その細胞ゲノム中に塩基損傷修復の中間体,AP部位の量が上昇する事を示し,HCVが引き起こすROSの過剰産生が積極的にDNAの障害に関わる事示唆している。更にHCVのMSIへの関与を解析する目的で,マイクロサテライトマーカー様配列(CA)の下流にハイグロマイシン耐性遺伝子をアウトフレームに連結したレポーター遺伝子を,レンチウイルス遺伝子導入系を用いて作成し,レポーター遺伝子を肝細胞株に導入後,同細胞にHCV各遺伝子を発現するレンチウイルスを感染させ,MSIアッセイを行った。その結果,HCV Core,NS4B,NS5A,NS5Bの発現に伴いハイグロマイシン耐性コロニーの形成能が上昇した。ゲノム中に挿入されたレポーター遺伝子の塩基配列を決定した結果,NS4B,NS5Aの発現細胞で,アウトフレームからインフレームへのCA長の変化を伴うCA配列の不安定性が認められた。一方,HCV Core,NS5Aに関してはCA長の変化なしに,ハイグロマイシンへの耐性を獲得していた事から,MSIとは別に転写後レベルで,ハイグロマイシン耐性遺伝子の発現を調節する可能性が考えられた。また,酸化ストレスがMSIに関与するとの報告がある事から,各HCV遺伝子発現細胞のROSレベルを酸化ストレスに対する蛍光基質,DCFHを用いたで定量したが,コロニー系性能との顕著な相関は認められなかった。以上から,HCVはNS4B,NS5B等の発現により,酸化ストレスの上昇とは異なるメカニズムによって,MSIを引き起こし,遺伝子不安定化に寄与する事が示唆された。現在,その機序を明らかにする目的で,MSIに関わるミスマッチ修復関連因子群の発現解析を進めている。C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓細胞に持続感染し、慢性肝炎、肝硬変を引き起こし、高頻度に肝細胞癌を発生させる。我々は、HCVのウイルスゲノムが癌組織で減少する事実を明らかにした。これは、HCV感染細胞のゲノムが、肝細胞の炎症-細胞死-再生の過程で何らかのメカニズムにより不安定化されている可能性を示唆する。我々はHCVのマイクロサテライト不安定化(MSI)への関与を解析する目的で、マイクロサテライトマーカー様配列(CA)の下流にハイグロマイシン耐性遺伝子をアウトフレームに連結したレポーター遺伝子を、レンチウイルス遺伝子導入系を用いて作成し、レポーター遺伝子を肝細胞株に導入後、同細胞にHCV各遺伝子を発現するレンチウイルスを感染させ、MSIアッセイを行った。その結果、HCV Core, NS4B, NS5A, NS5Bの発現に伴いハイグロマイシン耐性コロニーの形成能が上昇した。ゲノム中に挿入されたレポーター遺伝子の塩基配列を決定した結果、NS4B, NS5Aの発現細胞で、アウトフレームからインフレームへのCA長の変化を伴うCA配列の不安定性が認められた。また、酸化ストレスがMSIに関与するとの報告がある事から、各HCV遺伝子発現細胞のROSレベルを酸化ストレスに対する蛍光基質、DCFHを用いたで定量したが、コロニー系性能との顕著な相関は認められなかった。以上から、HCVはNS4B, NS5B等の発現により、酸化ストレスの上昇とは異なるメカニズムによって、MSIを引き起こし、遺伝子不安定化に寄与する事が示唆された。現在、その機序を明らかにする目的で、MSIに関わるミスマッチ修復関連因子群の発現解析を進めている。
モ-バイルコンピューティング環境における高機能データベースシステムに関する研究

携帯パソコンや携帯電話・PHSに代表される移動体通信の携帯機器から、世の中に広く存在する多種多様なデータベースを利用者が時や場所を問わず、誰でも効率的かつ手軽に利用できるようなデータベースシステムの構築が必要となる。本研究では、移動しながらデータベースをアクセスする際に、そのアクセスの連続性を保証するデータベースキャッシュ管理方式の提案と、分散環境における各種の多様なデータベースシステムにアクセスするための統一的手法に焦点を当て、モ-バイルデータベースのデータベースキャッシュ管理と、ノマディック複製管理における複製データ管理に関して、研究成果を得た。最初のモ-バイルデータベースのデータベースキャッシュ管理の研究では、モ-バイルコンピューティング環境において、無線携帯型端末が無線通信セル間を移動しながら、各セル内のMSS経由で大容量データベースをアクセスするとき、移動先セルでのデータベースアクセスフォルト発生頻度を最小化するためのデータベースキャッシュの管理方式を複数提案し、各々の管理方式下での平均アクセス時間や平均キャッシュヒット率をシミュレーションにより比較評価した。2番目のノマディック環境における複製データの管理の研究では、ノマディック環境における「どこでも」すなわち作業場所の問題に着目し、作業者が様々な場所に移動して作業を行う場合で、ネットワークの接続が不安定な環境すなわちノマディック環境における複製データの管理について考察した。通信の接続が不安定な環境ではデータの一貫性を維持するための特有の対策が必要となる。ここではそのような方法の整理を行い、方法の例を示した。
複製開始点の系統的破壊による開始点特異性の解明とその制御因子の検索

真核生物の染色体は多数の複製開始点から構成されるマルチレプリコン構造をとっており、個々の開始点は秩序正しく段階的に複製を開始していく。これまでに、初期開始点はS期の開始、後期開始点はチェックポイントの活性化に伴う複製の抑制、という役割をそれぞれ担っていることが明らかにされている。しかしながら、どのような機構により開始点が活性化されるタイミングが決定されているのか等のマルチレプリコン制御の基本的な問題に対しては未だ不明な部分が多い。本研究では、これらの問題に答えるべく、出芽酵母の第VI染色体から、点変異導入により系統的に複製開始点を欠失していくことで、初期開始点のみ、あるいは後期開始点のみから構成される改変染色体を構築し、その複製様式を詳細に追跡することにした。1、第VI染色体には10個の自律複製開始点が報告されており、各開始点の単独破壊染色体および初期開始点のみあるいは後期開始点のみを系統的に破壊した多重破壊染色体を構築した。この課程において2個の新たな自律複製開始点を発見した。2、HUによる複製ストレスに対して、全初期開始点破壊株および全後期開始点破壊株のみが感受性を示したことより、少なくとも1つの初期開始点と後期開始点が細胞の生存に必要であることが示唆された。3、染色体の安定性は、1つの複製開始点を破壊しただけでは0.5-2.4倍と野生型と変わらなかったが、全後期開始点を破壊した場合は3.7-3.8倍に、全初期開始点を破壊した場合には約40-44倍に上昇した。この結果より、染色体の安定性には初期開始点の方が重要であることが示唆された。4、二次元ゲル電気泳動法を用いて、各開始点の複製状況を経時的に観察した。その結果、全初期開始点破壊株でも後期開始点の複製開始時期は変化せず、複製開始のタイミングは開始点毎に決まっている可能性が示唆された。真核生物の染色体は多数の複製開始点から構成されるマルチレプリコン構造を取っており、個々の開始点は時間的な制御プログラムのもと、秩序正しく複製を開始していくと考えられている。私は、この制御機構およびマルチレプリコンが「何の為に」存在するのかを明らかにすることを目標として、出芽酵母の第6染色体より複製開始点を点突然変異で破壊し、その影響を調べた。現在までに、10個全ての単独破壊株、初期開始点の五重破壊株、後期開始点の五重破壊株およびテロメア内開始点の欠損株を完成した。これらを用いた解析から、以下のことが明らかとなってきている。1)HUあるいはMMSといった複製ストレス存在下での一倍体細胞の生存率、および改変染色体の喪失頻度の測定結果から、開始点の単独破壊はこれらに顕著な影響を与えないことが示された。2)活性が高く、かつS期に最も早く複製を開始するARS607を破壊したところ、その近傍に存在する3つの複製開始点(特にARS608後期複製開始点)の活性が上昇した。さらに、このARS607破壊株で他の開始点領域の複製状況を経時的に観測した結果、破壊株、非破壊株の間では開始点の複製開始時期に大きな変化は見られなかった。驚いたことに、ARS608後期複製開始点領域において、他の複製開始点から複製フォークが流れ込んでくる前に、ARS608自身からの複製開始活性が認められた。過去の他の研究結果では、後期開始点は初期開始点からの複製フォークの動きに同調して活性化されていたことから、後期開始点は複製フォークあるいはそれに伴うクロマチン変化に依存して活性化されると考えられていた。しかし、本研究により、個々の開始点は他の開始点からの複製に依存せず、むしろ決まった時間に複製を開始するよう制御されていることが示唆された。
口腔癌に対する超選択的動注治療法への分子標的薬の応用

本研究では,トランスレーショナルリサーチとして、高い選択性のある分子標的薬を超選択的動注法に応用し、より安全で副作用が少なく高い抗腫瘍効果が期待できる治療法の確立を目的とした。さらに投与方法や薬剤の組み合わせを検討した。初めに,OSC-19細胞をnudeマウスの背部皮下に移植し、抗癌剤および分子標的薬の局所投与あるいは全身投与経路による効果比較のため、TXTと分子標的薬を腹腔内あるいは腫瘍内投与し、それぞれ全身投与および局所投与単独、および併用時の抗腫瘍効果を解析した。cetuximab全身投与とTXT局所投与が最も抗腫瘍効果が高くCD11bなどの微小環境抑制が関与していると思われた。口腔癌の進行症例では通常外科的治療が標準治療として選択されるが、我々は超選択的動注化学放射線療法を用いることによって根治性向上、原発部位の手術回避により嚥下や構音などの日常生活に重要な機能の温存により患者のQOL維持を図ってきた。しかし従来の抗がん剤、殺細胞性抗がん剤による口内炎、他臓器への障害や耐性などが問題となる場面が多々見受けられる。そこで本研究ではトランスレーショナルリサーチとしてその高い選択性とがん抑制作用から急速に臨床応用がすすむ分子標的薬を超選択的動注法に応用し、より安全で副作用の少なく高い抗腫瘍効果が期待できる新規治療法の確立を目標とする。また投与方法や薬剤の組み合わせ、薬剤分布などを検討することにより、近い将来の臨床応用を目指す。具体的には投与方法による薬剤の効果の違いについて解析を行うため、殺細胞性の抗がん剤であるドセタキセルと頭頸部癌における唯一承認されているセツキシマブを用いてそれぞれ局所投与および全身投与を行った際の抗腫瘍効果や毒性、さらには腫瘍の微小環境の変化について解析を行った。さらにそれらを併用した際の投与方法の違いによる効果の違いについても検討を行った。その結果分子標的薬を全身投与しながら殺細胞性抗がん剤を局所投与行った際の抗腫瘍効果の相乗的な効果の上昇が認められた。この効果の違いは微小環境を形成する骨髄細胞の腫瘍内への誘導の違いや血管新生の違いなどが関係しているものと思われた。抗がん剤および分子標的薬の局所あるいは全身の投与経路による効果比較のため、それぞれの薬剤を腫瘍内あるいは腹腔内投与し、それぞれの局所および全身投与単独、さらに併用時に抗腫瘍効果をOSC-19ヒト舌扁平上皮癌を用いたヌードマウス皮下腫瘍モデルを用いて解析を行った。その結果それぞれの薬剤の単独投与に比較し、併用群でより高い抗腫瘍効果を認めた。また局所投与と全身投与の比較では、薬剤によりその効果の違いが見られた。その背景には腫瘍内の血管や骨髄細胞の流入の違いなど腫瘍微小環境の変化によってこれらの相違が見られることがわかった。口腔がんの進行症例では通常外科的治療が標準治療として選択されるが、我々は超選択的動注化学放射線療法を用いることによって根治性の向上だけでなく、原発部位の手術回避による咀嚼・嚥下や構音などの日常生活の営みに重要な機能の温存による患者のquality of life (QOL)の維持を図ってきた。しかし、従来の抗がん剤、とくに殺細胞性抗がん剤による口腔粘膜炎や他臓器や骨髄細胞への障害や耐性などが問題となる場面が多々見られている。そこで、本研究ではトランスレーショナルリサーチとしてその高い選択性とがん抑制効果から急速に臨床応用がすすむ分子標的薬を超選択的動注法に応用し、より安全で副作用の少なく高い抗腫瘍効果が期待できる新規治療法の確立を目標とする。具体的には投与方法による薬剤の効果の違いについて解析を行うため、殺細胞性の抗がん剤であるドセタキセルと頭頸部がんにおいて唯一承認されていたセツキシマブを用いてそれぞれ局所投与および全身投与を行った際の抗腫瘍効果や毒性、さらには腫瘍の微小環境の変化について解析を行った。その結果分子標的薬を全身投与しながら殺細胞性抗がん剤を局所登用した場合に相乗的な抗腫瘍効果を認めた。経時的に腫瘍を採取して免疫染色にて解析したところ、この効果は微小環境を形成する骨髄細胞の腫瘍内への誘導や血管形成への影響などが関係しているものと思われた。抗がん剤および分子標的薬の局所あるいは全身の投与経路による効果比較のため、それぞれの薬剤を動物の局所動脈と末梢静脈を経た投与を試みたが、動脈への投与が安定せず、一定の効果が得られなかったため。