hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
赤外光弾性法を用いた半導体結晶中の格子欠陥内部応力その場観察法の開発

半導体ウエハー製造中の転位の制御は,ウエハーの大口径化に伴い,一層重要な課題となって来ている.また太陽電池用多結晶シリコンが近年注目を浴びているが,これについてもその靭性などの強度因子が重要な問題となる.このような中で,従来のX線トポグラフや電顕観察法に加え、赤外光弾性により内部応力場を通してその分布,さらには内部歪みの大きさを簡便に観測できる手法確立の意義はACウエハー内部の歪みに関与した種々の問題解決に極めて重要な役割を果たすことが期待される.本研究では赤外偏光を用いた光弾性法を応用し,半導体結晶中での格子欠陥導入に伴う内部応力変化をその場観察する装置を作成し,半導体物性に顕著な影響を及ぼす転位を中心とした格子欠陥の役割について新たな解析手法を確立することを目的とした.まず赤外偏光顕微鏡上で半導体結晶中の内部応力状態を光弾性その場観察する装置を作成した.次にコンパクトテンション試験片の小型引張り試験装置を作製した.これらを用いて,シリコンウエハーから切り出しCス試験片を用いてクラック先端の集中応力場をその場観察を達成した.また,これと並行して超高圧電子顕微鏡法を用いて,シリコン薄膜中のクラック先端に導入された転位について詳細に観察を行い,転位によるクラック先端応力遮蔽効果について解析を行った.これらを踏まえ,クラックと転位の内部応力場について,像の計算機シミュレーションも行い観察像との良い一致を得ることが出来た.本装置開発により今後さらに半導体中のクラックや格子欠陥の応力状態について詳細な研究が可能となった.半導体ウエハー製造中の転位の制御は,ウエハーの大口径化に伴い,一層重要な課題となって来ている.このような中で,従来のX線トポグラフや電顕観察法に加え,赤外光弾性により内部応力場を通してその分布,さらには内部歪みの大きさを簡便に観測できる手法確立の意義は,ウエハー内部の歪みに関与した種々の問題解決に極めて重要な役割を果たすことが期待される.本研究では赤外偏光を用いた光弾性法を応用し,半導体結晶中で格子欠陥導入に伴う内部応力変化をその場観察する装置を作成し,半導体物性に顕著な影響を及ぼす転位を中心とした格子欠陥の役割について新たな解析手法を確立することを目的とする.現在赤外偏光顕微鏡上で半導体結晶中の内部応力状態を光弾性その場観察する装置を作成し,シリコンウエハー上に付加したビッカース圧痕に伴う塑性変形領域の形成,さらに焼鈍過程に伴うそれらの回復過程について,直交ニコル状態で,その内部応力を直接可視化し,変化を追跡している.また,これと並行して超高圧電子顕微鏡法を用いて,シリコン薄膜中のクラック先端に導入された転位について詳細に観察を行い,転位によるクラック先端応力遮蔽効果について解析を行った.これらを踏まえ,クラックと転位の内部応力場について,赤外線光弾性法により直接可視化し,その定量的解析を行って行く予定である.半導体ウエハー製造中の転位の制御は,ウエハーの大口径化に伴い,一層重要な課題となって来ている.また太陽電池用多結晶シリコンが近年注目を浴びているが,これについてもその靭性などの強度因子が重要な問題となる.このような中で,従来のX線トポグラフや電顕観察法に加え、赤外光弾性により内部応力場を通してその分布,さらには内部歪みの大きさを簡便に観測できる手法確立の意義はACウエハー内部の歪みに関与した種々の問題解決に極めて重要な役割を果たすことが期待される.本研究では赤外偏光を用いた光弾性法を応用し,半導体結晶中での格子欠陥導入に伴う内部応力変化をその場観察する装置を作成し,半導体物性に顕著な影響を及ぼす転位を中心とした格子欠陥の役割について新たな解析手法を確立することを目的とした.まず赤外偏光顕微鏡上で半導体結晶中の内部応力状態を光弾性その場観察する装置を作成した.次にコンパクトテンション試験片の小型引張り試験装置を作製した.これらを用いて,シリコンウエハーから切り出しCス試験片を用いてクラック先端の集中応力場をその場観察を達成した.また,これと並行して超高圧電子顕微鏡法を用いて,シリコン薄膜中のクラック先端に導入された転位について詳細に観察を行い,転位によるクラック先端応力遮蔽効果について解析を行った.これらを踏まえ,クラックと転位の内部応力場について,像の計算機シミュレーションも行い観察像との良い一致を得ることが出来た.本装置開発により今後さらに半導体中のクラックや格子欠陥の応力状態について詳細な研究が可能となった.半導体ウエハー製造中の転位の制御は,ウエハーの大口径化に伴い,一層重要な課題となって来ている.このような中で,従来のX線トポグラフや電顕観察法に加え,赤外光弾性により内部応力場を通してその分布,さらには内部歪みの大きさを簡便に観測できる手法確立の意義は,ウエハー内部の歪みに関与した種々の問題解決に極めて重要な役割を果たすことが期待される.本研究では赤外偏光を用いた光弾性法を応用し,半導体結晶中での格子欠陥導入に伴う内部応力変化をその場観察する装置を作成し,半導体物性に顕著な影響を及ぼす転位を中心とした格子欠陥の役割について新たな解析手法を確立することを目的とした.まず赤外偏光顕微鏡上で半導体結晶中の内部応力状態を光弾性その場観察する装置を作成した.次にコンパクトテンション試験片の小型引張り試験装置を作製した.

これらを用いて,シリコンウエハーから切り出した試験片を用いてクラック先端の集中応力場をその場観察した.また,これと並行して超高圧電子顕微鏡法を用いて,シリコン薄膜中のクラック先端に導入された転位について詳細に観察を行い,転位によるクラック先端応力遮蔽効果について解析を行った.これらを踏まえ,クラックと転位の内部応力場について,像の計算機シミュレーションも行った.
鎮静状態が痛みの感覚量におよぼす影響

研究代表者は障害者歯科に属し、心身障害者のみならず、心疾患、糖尿病などの重篤な全身疾患を有する患者や、歯科治療を極端に恐がる患者など、一般歯科医が治療しにくい患者を主に手がけている。これらの患者に対して治療を行う際は極力痛みを与えず、精神的、肉体的ストレスが少ない状態で行うことが望ましい。痛みやストレスが余りにも大きいと、患者によっては治療中に気分が不快になったり、重篤なショックに陥ったりして、時として生命に危険がおよぶことすらある。このため歯科医は治療中の患者の生理的ならびに心理的変化について、充分な注意を払う必要がある。内分泌ホルモン量(今回は副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾ-ル)の変化は、患者の生理的心理的変化を如実に反映するといわれており、患者の鎮静を目的とした静脈内鎮静法の効果を神経薬理学的側面から知る目的で、これらのホルモンが、痛みを受けることが必至の歯科治療の際に、どのような影響を受けるかについて調べた。対象となったのは、歯科治療に対し極度に恐怖心をもつ患者で(現在までに12名)、鎮静剤(フルニトラセパム)の静脈内投与前に採血を行い、その際の副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾ-ル量を測り対照値とした。次いで鎮静剤投与後に10分間隔で採血を行い、それぞれの場合のホルモンの値を測定して対照値と比べたところ、鎮静剤投与前の非常に緊張した状態下でのホルモン量は、鎮静状態に移行してからのそれに比べ、はるかに大きい値を示した。この傾向は治療による侵襲の大小に関係なくみられ、心拍数や血圧の変動とも一致し、静脈内鎮静法の鎮静効果がホルモンによる神経薬理学的側面からも裏付けられた。今後さらに症例を重ねて検討する予定である。
ハプトグロビン遺伝子多型によるがんペプチドワクチン投与患者の予後予測

各種がんにおけるHpをELISAで、そ血中サイトカイン10種類をLuminexで測定した。前立腺がん、胃がん、膀胱がん、尿路上皮がん、および食道がんのHpをそれぞれの中央値以上と未満の生存期間を比較したところ、それぞれP<0.05で高値群の生存期間が短かった。一方で、胆道がん、肺がん、乳がん、脳腫瘍ではいずれも有意な差は認められなかった。HpのSNPsでは、Aタイプの生存期間はGタイプよりも短く、A/Gタイプは他と差が認められなかった。また、がん種や治療法の違いによる生存期間と関連するサイトカインが異なることが示唆された。以上より、がん種によって血中Hp値が予後規定因子になることが示唆された。1.血漿中ハプトグロビン(HP)の測定および予後との関連性:前立腺がんに対する漢方薬併用ペプチドワクチンの臨床試験検体における、ワクチン単独群と併用群の血中HPは有意な差はなかった。また、膀胱がん32症例のHPは、1クールワクチン投与後に増加が見られ、2クール後には低下傾向が認められたが統計学的有意差はなかった。2.再燃前立腺がんの長期生存群(N=18)と短命群(N=18)の血清中HPおよびフコシル化率の測定:フコシルHP(fHP)はワクチン投与後に有意に上昇した。何故増加したのかは現時点では不明である。全HPにおけるfHPの割合は長期生存群において有意に高かった。HPの値が長期生存群で有意に低い事によるものと考えられた。両群でワクチン投与前後のfHPに有意差を認めなかった。fHPを中央値より高い群と低い群を比較、あるいはfHPが増加又は減少する群で有意差は認められなかった。fHPとHP量の間に有意な相関は認められなかった。3.HPの血液細胞に対する生物学的機能を解明する目的で、末梢単核球細胞(PBMC)をPMA+ionomycinまたはCD3/CD28で刺激してHPを加えて培養し、各種T細胞抑制性尾膜マーカーの発現に対する影響を調べた。PD-1、BTLA、TIM-3の発現のいずれも1020%の減少が認められた。同時に、培養上精中のサイトカイン濃度を調べたところ、HPによって濃度依存性にIL-6とIL-8の濃度が上昇した。PMA刺激PBMCの場合はIL-1B、IL-6、IL-5、TNF-alpha、およびIL-4濃度が上昇しGM-CSF濃度は低下したが、CD3/CD28刺激PBMCの場合はIL-10,IL-6,IL-4濃度が上昇したが、GM-CSF、TNF-alpha濃度は低下した。1.化学療法単独胃がん症例およびがんワクチン併用症例において、ハプトグロビン(Hp)遺伝子のSNPs(転写開始点から55塩基上流のrs5472)および血漿中Hpを測定し、胃がんの予後予測因子になりえるかを検討した。121症例のHp遺伝子を調べたところ、AAとGGまたはAG、あるいはGGとAAまたはAGと比べて、いずれも生存期間に有意な差は認めなかった。治療法別に同様の解析を行った結果も同様であった。一方、治療前血漿中Hpが化学療法単独群(N=86)P=0.0616、ワクチン併用群(N=73)P=0.1012で、高値の場合生存期間が短い傾向が認められた。この事から、Hpは胃がんのワクチン療法における予後因子となる可能性はあるものの予後予測因子ではないことが示唆された。2.膀胱がん36症例のがんペプチドワクチン投与前、投与6回、12回後におけるHp値が高い群と低い群において、生存期間に有意な差は認められなかったものの、危険率がそれぞれP=0.0708, 0.1487, 0.1931で、高い群が短い傾向が認められた。3.尿管がん57症例で、Hp値と生存期間を比較したところ、治療前の血漿中Hp値が高い群が有意に短く(生存期間中央値399 vs 153; P=0.0404)、予後因子になりえることが示唆されたが、治療後のHp値との間には有意な差は認められなかった。4.がんワクチン投与前立腺がんの生存期間をHpのSNPsの違いによって、漢方併用の有無で解析したところ、AAとGGあるいはAGタイプの間で有意な差は認めなかった。また、投与前、6回投与後、および12回投与後の血漿中Hp値の違いで、基準値(1700pg/mL)あるいは中央値(600pg/mL)以上あるいは以下で同様に解析したところ、漢方併用の有無しのいずれも生存期間に有意な差は認めなかった。1.ハプトグロビン(Hp)が予後因子(Prognostic factor)なのか予後予測因子(Predictive factor)なのかを化学療法単独症例とペプチドワクチン併用症例を比較することによって胃がん患者で検証することが本年度の中心的課題であった。予後不良の再燃前立腺がん患者へのがんワクチン投与によって、Hp遺伝子発現が上昇する傾向のある事から、ワクチンによる予後予測因子になりえるのではないかと推測していたが、本研究により少なくとも胃がん症例においては化学療法単独においても治療後のHpが高値を示す場合は生存期間が短くなる傾向のあることが明らかになり(未発表)、がんワクチンの予後予測因子とは成り得ないことが示唆された。2.当初、ワクチン投与予後不良群でHpが血液中で増加した際に桂枝茯苓丸を併用することによって改善できる可能性を検討することを目的の一つとしてあげていた。

そこで、再燃前立腺がんで併用の有無による比較を目的とした臨床試験を行い、血中Hp量や生存期間の解析を行ったが、いずれも有意な差を認めなかった。以上の結果より、漢方併用によるHp値高値の患者の予後改善は期待できないことが示唆された。各種がんにおけるハプトグロビン(Hp)BAFF、IP-10をELISAで、その他の血中サイトカイン(IL-1β、IL-10, IL-6、GM-CSF、IL-5、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-8)Luminexで測定した。前立腺がん(N=104)、胃がん(N=73)、膀胱がん(N=84)、尿路上皮がん(N=58)、および食道がん(N=34)のHpをそれぞれの中央値以上(高値群)と未満(低値群)の生存期間を比較したところ、それぞれP<0.05で高値群の生存期間が短かった。一方で、胆道がん(N=87)、肺がん(N=50)、乳がん(57)、脳腫瘍(31)ではいずれも有意な差は認められなかった。また、胃がんの化学療法患者(N=86)でも有意な差は認められなかった。非小細胞肺がんのランダム比較試験で、プラセボ群ではIL-4が、ワクチン併用群ではIL-6がそれぞれの高値群の生存期間が有意(P<0.05)に短く、胃がんでは、化学療法の場合、IL-6、IL-8の高値群がいずれも生存期間が有意(P<0.05)に短かったが、ワクチン併用群ではBAFF(P<0.05)高値群の生存期間が短く、がん種や治療法の違いによる生存期間と関連するサイトカインが異なることが示唆された。胃がん(n=132)、前立腺がん(n=77)、および乳がん(n=67)、合計278症例でHp遺伝子の転写開始点から55塩基上流のrs5472がAA、GG、A/Gの生命予後期間を解析した。HpのSNPsのタイプ別の生存期間はP=0.0311でG, A/G, Aの順に長かった。Aタイプは他のタイプに比べて有意(P=0.0193)に短く、Gタイプは長い傾向(P=0.0550)にあったが、A/Gタイプは差が認められなかった。以上より、がん種によって血中Hp値やサイトカインの種類が予後の規定因子になることが示唆された。各種がんにおけるHpをELISAで、そ血中サイトカイン10種類をLuminexで測定した。前立腺がん、胃がん、膀胱がん、尿路上皮がん、および食道がんのHpをそれぞれの中央値以上と未満の生存期間を比較したところ、それぞれP<0.05で高値群の生存期間が短かった。一方で、胆道がん、肺がん、乳がん、脳腫瘍ではいずれも有意な差は認められなかった。HpのSNPsでは、Aタイプの生存期間はGタイプよりも短く、A/Gタイプは他と差が認められなかった。また、がん種や治療法の違いによる生存期間と関連するサイトカインが異なることが示唆された。以上より、がん種によって血中Hp値が予後規定因子になることが示唆された。1.漢方薬(桂枝茯苓丸)併用ペプチドワクチンの前立腺がんに対する臨床試験がほぼ終了し、ワクチン単独群(N=34)と併用群(N=32)において血中HP量をELISAで測定した。併用群と単独群にけるHPの値には、いずれのクールにおいても有意差は認められなかった。SNPsは現在測定中で、次年度中に終了予定である。また、予後との関連は次年度以降解析を行う予定である。また、膀胱がん32症例、92検体のHPの測定を行った。予後との関連は次年度以降解析を行う予定である。さらに、胃がんのワクチン症例および化学療法患者の検体を準備した。
甲状腺ホルモンを介する脳発達における化学物質によるエピジェネティックな修飾機構

本研究の目的は,甲状腺ホルモン受容体(TR)による遺伝子発現への化学物質の毒性発現機構を詳細に解析することである。当初,水酸化PCBをモデルとして実験を行う予定であったが,学内での使用が難しいため,大豆イソフラボンとガドリニウムを用いて研究を進めることとした。以下のような進捗があった。a. THによるマウス小脳発達へのOH-PCB曝露の影響を行動解析およびパッチクランプ法により解析では,小脳プルキンエ細胞のパッチクランプ法を確立した。そして,TR作用を抑制すると長期抑制が低下することがわかった。また,妊娠マウスにガドリニム造影剤を投与し,産まれた仔の行動解析を行い,短期記憶や小脳機能が低下することを明らかにした。b.クロマチン免疫沈降シーケンス(ChIP-seq)により発達期小脳のTH応答遺伝子同定とOH-PCBによるTH応答遺伝子の応答性変化を解析,の予定であったが,予算の都合からマイクロアレイに変更し,甲状腺機能を種々に変化させてスクリーニングを行い,候補遺伝子の絞り込みを行った。c.マウスの脳,肝臓,心臓を用いて,バイサルファイトシーケンシングを行い,組織特定的に低メチル化となっている遺伝子を同定した。d. in silicoドッキング解析で大豆ポリフェノール(イソフラボン:ゲニステインとダイゼイン)ととTRの結合部位を推測し,論文発表した。並行してTRタンパクの精製を続けている。e.化学物質による細胞膜を介するTH作用修飾とTR機能への影響を解析を続けている。当初水酸化PCBをモデルとして実験を行う予定であったが,学内での使用が難しいため,大豆イソフラボンとガドリニウムを用いて研究を進めることとした。a. THによるマウス小脳発達へのOH-PCB曝露の影響を行動解析およびパッチクランプ法により解析では小脳プルキンエ細胞のパッチクランプ方が確立し,甲状腺機能低下により長期抑制が変化することがわかった。b.クロマチン免疫沈降シーケンス(ChIP-seq)により発達期小脳のTH応答遺伝子同定とOH-PCBによるTH応答遺伝子の応答性変化を解析。では予算の都合からマイクロアレイを一回行い,候補遺伝子の絞り込みを行った。c.エタノール,c.脳,肝臓,心筋を用いて,組織特定的に低メチル化となっている遺伝子をがバイサルファイトシーケンシングで同定した。d. in silicoドッキング解析で化学物質とTRの結合部位を推測し,論文発表した。a. THによるマウス小脳発達への環境化学曝露の影響を行動解析およびパッチクランプ法により解析する。特に長期抑制の発生に及ぼす影響について調べる。マウスは抗甲状腺剤を用いて甲状腺機能を操作し,甲状腺機能低下状態を作出する。そして甲状腺ホルモンや環境化学物質曝露の影響を調べる。b. cDNAマイクロアレイにより発達期小脳のTH応答遺伝子同定と環境化学物質によるTH応答遺伝子の応答性変化を解析する。発現が変化した遺伝子について,クロマチン免疫沈降法によりヒストン修飾の変化について調べる。c.上記マウスモデルを用い、マウス小脳からDNAを抽出し,同定した標的遺伝子のバイサルファイトシーケンシングを行い、標的DNAのメチル化の変化を解析する。d. in silicoドッキング解析で化学物質とTRの結合部位と結合エネルギーを推測する。並行して精製TRタンパク質を用いて化学物質との結合による立体構造変化を解析する。e.化学物質による細胞膜を介するTH作用修飾とTR機能への影響を解析する。特にTHの細胞膜受容体と考えられているインテグリンαvβ3とTRとのシグナル伝達のクロストーク,およびエストロゲンの膜受容体であるGPERとTRとのクロストークについて解析する。

当初水酸化PCBをモデルとして実験を行う予定であったが,学内での使用が難しいため,大豆イソフラボンとガドリニウムを用いて研究を進めることとした。以下のような進捗があった。a. THによるマウス小脳発達へのOH-PCB曝露の影響を行動解析およびパッチクランプ法により解析では小脳プルキンエ細胞のパッチクランプ方が確立し,甲状腺機能低下により長期抑制が変化することがわかった。b.クロマチン免疫沈降シーケンス(ChIP-seq)により発達期小脳のTH応答遺伝子同定とOH-PCBによるTH応答遺伝子の応答性変化を解析。では予算の都合からマイクロアレイを一回行い,候補遺伝子の絞り込みを行った。c.エタノール,c.脳,肝臓,心筋を用いて,組織特定的に低メチル化となっている遺伝子をがバイサルファイトシーケンシングで同定した。d. in silicoドッキング解析で化学物質とTRの結合部位を推測し,論文発表した。並行してTRタンパクの精製を続けている。e.化学物質による細胞膜を介するTH作用修飾とTR機能への影響を解析を続けている。a. THによるマウス小脳発達への環境化学曝露の影響を行動解析およびパッチクランプ法により解析する。特に長期抑制の発生に及ぼす影響について調べる。マウスは抗甲状腺剤を用いて甲状腺機能を操作し,甲状腺機能低下状態を作出する。そして甲状腺ホルモンや環境化学物質曝露の影響を調べる。b. cDNAマイクロアレイにより発達期小脳のTH応答遺伝子同定と環境化学物質によるTH応答遺伝子の応答性変化を解析する。発現が変化した遺伝子について,クロマチン免疫沈降法によりヒストン修飾の変化について調べる。c.上記マウスモデルを用い、マウス小脳からDNAを抽出し,同定した標的遺伝子のバイサルファイトシーケンシングを行い、標的DNAのメチル化の変化を解析する。d. in silicoドッキング解析で化学物質とTRの結合部位と結合エネルギーを推測する。並行して精製TRタンパク質を用いて化学物質との結合による立体構造変化を解析する。e.化学物質による細胞膜を介するTH作用修飾とTR機能への影響を解析する。特にTHの細胞膜受容体と考えられているインテグリンαvβ3とTRとのシグナル伝達のクロストーク,およびエストロゲンの膜受容体であるGPERとTRとのクロストークについて解析する。
脳腫瘍の増殖抑制に果たすテロメアの役割

脳腫瘍でテロメラーゼの出現と腫瘍の増殖能、細胞増殖抑制因子の出現とを比較をおこなった。髄膜腫では、テロメラーゼ活性は従来報告されているように悪性度の高いもので高い傾向にあり、hTERTの陽性率と増殖能の間には相関関係が認められた。hTERTは良性腫瘍でも少数の細胞に発現しており、これらの細胞はおもにMIB-1陽性の増殖細胞であることがわかった。髄膜腫ではこれらのなかにEMA陽性細胞があり髄膜腫細胞にまちがいないことを2重染色で証明できた。再発例に関しての検討ではほとんどで増殖能は初発時と変化なく多くの症例ではテロメラーゼ陽性であった。一部に増殖能が増加している例があり、前者ではテロメラーゼ強陽性であった。これらの結果の一部は第20回日本脳腫瘍病理学会で発表し、hTERTに関しての部分は第21回日本脳腫瘍病理学会で発表した。p21、p27、p16、について免疫組織化学およびウエスタンブロットによる検討をした。p21の出現は比較的低く、MIB-1の高いもの(悪性度と良く相関して)高くなる傾向が認められた。p27はあまり増殖能との関係は強くなく、腫瘍内でcellularityの高い部位や悪性度の高い腫瘍や人工塞栓術後の壊死巣周囲に高頻度に出現する傾向があった。これに関しては現在論文作成中である。一方、p16に関しては比較的増殖能の低いものや石灰化巣を示すもので高頻度の傾向があるが、サザンブロットで計測したtelomere長との関連が疑われたが統計的な有意差が得られなかった。手術摘出時のパラフィン包埋標本で主に髄膜腫におけるMIB-1による増殖能、p21、p27、p16、について免疫組織化学およびウエスタンブロットによる検討をした。P21の出現は比較的低く、MIB-1の高いもの(悪性度と良く相関して)高くなる傾向が認められた。P27はあまり増殖能との関係は強くなく、腫瘍内でcellularityの高い部位や悪性度の高い腫瘍や人工塞栓術後の壊死巣周囲に高頻度に出現する傾向があった。一方、p16に関しては比較的増殖能の低いものや石灰化巣を示すもので高頻度の傾向があるが、telomere長との関連もうかがわせる所見があり解析中である。凍結標本からDNAの抽出をおこないサザンブロットでテロメア長の測定を試みているがデータはまだ一部しかでておらず、さらに多数でおこない、他の因子との関連を解析をしていく予定である。テロメラーゼの発現に関しては、hTERTのウエスタンブロット、免疫染色による検討が一部おわり、やはり悪性度に関連して出現している傾向が認められている。しかし、免疫染色で良性腫瘍でもごく少数hTERT陽性細胞があり、これが腫瘍細胞かどうかを同定していく予定である。また、ストレッチPCRによる解析を準備中である。一部の腫瘍について培養をつづけているが、いずれも成長が遅くテロメア長の解析はまだ行っていない。

これらの結果の一部は第20回日本脳腫瘍病理学会で発表し、hTERTに関しての部分は第21回日本脳腫瘍病理学会で発表予定である。p21、p27、p16、について免疫組織化学およびウエスタンブロットによる検討をした。p21の出現は比較的低く、MIB-1の高いもの(悪性度と良く相関して)高くなる傾向が認められた。p27はあまり増殖能との関係は強くなく、腫瘍内でcellularityの高い部位や悪性度の高い腫瘍や人工塞栓術後の壊死巣周囲に高頻度に出現する傾向があった。これに関しては現在論文作成中である。一方、p16に関しては比較的増殖能の低いものや石灰化巣を示すもので高頻度の傾向があるが、サザンブロットで計測したtelomere長との関連もうかがわせる所見があり解析中である。
プラスチック射出成形金型用ベイナイト基地コラル黒鉛鋳鉄の開発

微細共晶状(コラル)黒鉛の生成条件及び生成機構を明らかにし、さらにこの鋳鉄の基地組織をベイナイト化することによって、プラスチック射出成形用金型に適した材料を開発することを目的として、Ti添加鋳鉄及び真空溶解した鋳鉄を種々の速度で一方向凝固させて、凝固界面温度、ガス元素含有量と黒鉛組織との関係を調べた。また共晶状黒鉛鋳鉄をオーステンパー熱処理したベイナイト基地試料の機械的性質を測定して、プラスチック成形用金型としての適性を調べた。得られた結果を要約すると次のようである。1)成長速度の増加によって黒鉛組織は片状から微細共晶状に遷移する。この遷移する速度はTiの添加及び真空溶解処理によって低速度側に移行する。2)凝固前面温度と成長速度との関係は、片状黒鉛組織と共晶状黒鉛組織とで差はない。すなわち共晶状黒鉛の生成には必ずしも大きな過冷を必要とするものではない。3)微細共晶状黒鉛が生じた試料は片状黒鉛が生じた試料に比べて、固溶酸素及び固溶窒素含有量が低く、両黒鉛組織の生成はO、N濃度によって分類することができる。このことからTi添加または真空溶解による共晶状黒鉛組織の生成は脱酸・脱窒によるものであるといえる。4) Ni及びCuを添加した共晶状黒鉛鋳鉄をオーステンパーすることにより、基地をベイナイト組織にすることができる。このベイナイト基地共晶状黒鉛鋳鉄は、表面精度、引張強さ、硬さの点から、プラスチック射出成形用金型として有望であるといえる。共晶組成となるように溶製したFe-C及びFe-C-Ti合金を内径9mmのタンマン管に入れて,アルゴン雰囲気中または真空中で一方向凝固させて,凝固界面温度を測定するとともに,凝固組織を観察し,微細共晶状黒鉛の生成を調べた.得られた結果を要約すると次のようである.Fe-C合金では,実験した成長速度範囲で共晶状黒鉛は生成されなかった.0.03%Tiを含むFe-C-Ti合金では,約30μm/sで粗大片状黒鉛から微細共晶状黒鉛に遷移して,これ以上の成長速度では片状黒鉛は生成しなかった. Ti添加量の増加によって,共晶状黒鉛への遷移は低速度に移動した. Fe-C合金を真空溶解した試料では, 2.0μm/sの成長速度で片状黒鉛から共晶状黒鉛へ遷移した.黒鉛片間隔は片状黒鉛組織と共晶状黒鉛組織とも成長速度の増加につれて小さくなるが,片状黒鉛から共晶状黒鉛へ遷移すると,黒鉛片間隔は不連続で急激に小さくなる.片状黒鉛組織の黒鉛片間隔は成長速度の1/2乗に反比例し,共晶状黒鉛組織の黒鉛片間隔は成長速度の1/3乗に反比例した.次に黒鉛組織に及ぼす雰囲気の影響を調べるために,真空中で再溶解した試料を窒素または酸素雰囲気中で30min保持して,一方向凝固を行って組織観察した結果,真空溶解した試料では,共晶状黒鉛が生成する成長速度においても片状黒鉛組織となることが分った.すなわち,共晶状黒鉛の生成には低窒素及び低酸素であることが必要である.これらのことから, Ti添加または真空溶解によって共晶状黒鉛の生成される理由は, Ti添加や真空溶解による脱酸・脱窒によるものと考えられる.62年度の研究において、Tiの添加又は真空溶解によって片状黒鉛組織から共晶状微細(コラル)黒鉛組織に遷移しても、凝固前面の温度と成長速度との関係は連続的に変化すること、すなわち共晶状黒鉛の生成は従来言われていたような過冷した結果生じるものではないことを明らかにした。63年度においては、まず、Ti添加及び真空溶解によって共晶状微細黒鉛が生成される原因を明らかにするために、一方向凝固凝固した領域の黒鉛組織とガス元素(O.N)含有量との関係を調べた。

その結果、次のことが明らかになった。Tiを添加した試料及び真空溶解した試料は、アルゴン中で溶解凝固させた試料と比較して、固溶酸素及び固溶窒素ともに低い値を示した。共晶状黒鉛組織となった試料の固溶窒素は5PPm以下、固溶酸素は80PPm以下であった。片状黒鉛組織となった試料のガス元素含有量はこの値より高いが、この境界付近の含有量では、成長速度が速い場合には微細共晶状黒鉛組織となり、成長速度が遅い場合には片状黒鉛組織となることが分かった。すなわち、微細共晶状黒鉛組織となるガス元素含有量の限界値は成長速度に依存することが分る。つぎに、微細共晶状黒鉛鋳鉄の基地組織をベイナイト化するために、Ni、Cu及びTiを添加した鋳鉄を真空溶解して黒鉛鋳型に鋳込んだ。この供試材をオーステンパー熱処理して、基地をベイナイト組織とした。この試料は引張強さ50Kg/mm^2、硬さHv270であり、プラスチック射出成形用金型として期待できる材料と考えられる。しかし、伸びは約0.5%であり、靱性が低いのが問題である。これはオーステンパーの温度と時間を変えて、残留オーステナイト量を増加させることによって解決されるものと思われる。
成長・体格補正を考慮した臨床ファーマコメトリクスによる新たな抗菌薬治療法の創出

本研究では、1大規模患者集団を対象にヒトの成長・体格、生体生理機能(腎障害、高齢者、肥満および痩身)の個人差を考慮すること、2新しい薬剤疫学の手法として近年注目されている臨床ファーマコメトリクス(PMx)の手法を組み合わせること、31と2に基づき抗菌薬の効果および血液毒性発現を予測する新しい抗菌化学療法を創出し、感染症治療を個別化および最適化することを目的としている。大規模な患者集団を対象に成長・体格、生体生理機能(腎障害、高齢者、肥満および痩身)の個人差を考慮し、新しい薬剤疫学の手法として近年注目されている臨床PMxの手法を組み合わせることで、抗菌薬の効果および血液毒性発現を予測する新しい抗菌化学療法を段階的に確立する。実験計画として、1大規模患者集団(腎障害、高齢者、肥満および痩身)のデータ収集および血中・感染組織中薬物濃度を定量すること(平成29年度)、21より抗菌薬の効果および血液毒性の定量値を基盤に臨床PMxモデルを構築すること(平成30年度)、3成長・体格、生体生理機能の個人差に基づいた個別化を図る抗MRSA薬に特化した投与設計ソフトウェアを開発し(平成31年度)、プロスペクティブに臨床適用することである。平成30年度は、母集団薬物動態解析の手法を応用し、抗MRSA薬TEICの経時的な薬物血中濃度および有効性の指標であるC-反応性タンパク(CRP)濃度の推移を同時に予測可能なPMxを公表した。また、双極性障害患者を対象にリチウムの尿細管再吸収機構を考慮したPMxを公表した。加えて、小児感染症患者を体重・体組成などの成長成熟度を考慮したPMxモデルを構築し、現在英文投稿中である。本申請研究は当初の予定通りに進捗しており、最終年度の研究実施計画である抗MRSA薬に特化した投与設計ソフトウェアの開発に着手している段階である。平成29年度の予算により、高速計算ワークステーションを実装することができ、数理モデル計算時間が大きく飛躍することができた。研究分担者および研究協力施設との連携も順調であり、連絡調整段階に問題はない。研究第一段階として、新しい腎機能マーカーとして注目されているシステチンCによる抗菌薬の投与設計モデルをJ Infect Chemother 24, 284-291, 2018に公表した。平成30年度は感染症の有効性マーカーとして汎用されているC-反応性タンパクの動態を予測する薬物動態解析に着手し、個別化投与設計モデルを報告した(Clin Pharmacol Drug Dev, in press)。また、リチウムの糸球体濾過及び尿細管再吸収過程を組み込んだモデルを構築し、リチウムクリアランスに対する尿pHの影響を明らかにした、さらに、リチウムによる副作用発現に関わる因子を探索し、その因子との関係性を評価した(Eur J Drug Metab Pharmacokinet, in press)。加えて、0-16歳の小児感染症患者を対象に、患者の成長成熟度を考慮したPMxモデルを構築し、現在英文投稿中である。以上、現在の進捗状況は、当初の計画通りに進展していると判断した。平成29年度および30年度の2年間でデータを数理モデル化し、これをコンピューターで解析し、複数のファーマコメトリクス(PMx)モデルを構築し、英語論文および学会を通じて公表することに成功した。最終年度である平成31年度は、これまでに構築した臨床PMxモデルの妥当性をプロスペクティブに臨床検証しながら、医療現場で医師および薬剤師が自由に使用可能なソフトウェアを構築する。すなわち、本研究で構築した臨床PMxモデル式に基づく抗MRSA薬投与設計ソフトウェアを日本語で使用可能な状態としてweb上に公開し、研究成果を社会に還元する。申請者は臨床薬物動態解析の世界的権威であるProf. Nicholas H.G. Holford(University of Auckland)のもとで日本人初の長期研究留学を行っており、現在も共同研究などで交流を継続している。本研究が予定通り進捗しない場合、即座に対応を協議し、研究実施計画の見直しを共同で実施することで、研究推進状況が滞らないように慎重に取り組む。本研究では、1大規模患者集団を対象にヒトの成長・体格、生体生理機能(腎障害、高齢者、肥満および痩身)の個人差を考慮すること、2新しい薬剤疫学の手法として近年注目されている臨床ファーマコメトリクスの手法を組み合わせること、31と2に基づき抗菌薬の効果および血液毒性発現を予測する新しい抗菌化学療法を創出し、感染症治療を個別化および最適化することを目的としている。平成29年度は、研究協力施設と協力連携の整備が進み、腎障害、高齢者、肥満および痩身の患者に抗MRSA薬を投与した患者の末梢静脈血および感染組織液を採取する体制を整え、。血中タンパク結合型薬物濃度、血中タンパク遊離型薬物濃度および血中タンパク結合型と遊離型を合算した血中総薬物濃度、感染組織中薬物濃度の定量を実施した。

これら収取した情報の一部を用いて、新しい腎機能マーカーとして注目されているシステチンCによる抗菌薬の投与設計モデルを公表した。平成29年度の予算により、高速計算ワークステーションを実装することができ、数理モデル計算時間が大きく飛躍することができた。研究分担者および研究協力施設との連携も順調であり、連絡調整段階に問題はない。研究第一段階として、新しい腎機能マーカーとして注目されているシステチンCによる抗菌薬の投与設計モデルをJ Infect Chemother 24, 284-291, 2018に公表した。研究計画段階では、副作用発現モデルに主眼を置いた数理モデルを構築予定であったが、これに加え、有効性の数理モデルも現在構築中である。特に、感染症の有効性マーカーとして汎用されているC-反応性タンパクの動態を予測する薬物動態解析に着手しており、その成果も今年度中に学術誌で公表予定である。以上、現在の進捗状況は、当初の計画通りに進展していると判断した。本研究では、1大規模患者集団を対象にヒトの成長・体格、生体生理機能(腎障害、高齢者、肥満および痩身)の個人差を考慮すること、2新しい薬剤疫学の手法として近年注目されている臨床ファーマコメトリクス(PMx)の手法を組み合わせること、31と2に基づき抗菌薬の効果および血液毒性発現を予測する新しい抗菌化学療法を創出し、感染症治療を個別化および最適化することを目的としている。大規模な患者集団を対象に成長・体格、生体生理機能(腎障害、高齢者、肥満および痩身)の個人差を考慮し、新しい薬剤疫学の手法として近年注目されている臨床PMxの手法を組み合わせることで、抗菌薬の効果および血液毒性発現を予測する新しい抗菌化学療法を段階的に確立する。実験計画として、1大規模患者集団(腎障害、高齢者、肥満および痩身)のデータ収集および血中・感染組織中薬物濃度を定量すること(平成29年度)、21より抗菌薬の効果および血液毒性の定量値を基盤に臨床PMxモデルを構築すること(平成30年度)、3成長・体格、生体生理機能の個人差に基づいた個別化を図る抗MRSA薬に特化した投与設計ソフトウェアを開発し(平成31年度)、プロスペクティブに臨床適用することである。平成30年度は、母集団薬物動態解析の手法を応用し、抗MRSA薬TEICの経時的な薬物血中濃度および有効性の指標であるC-反応性タンパク(CRP)濃度の推移を同時に予測可能なPMxを公表した。また、双極性障害患者を対象にリチウムの尿細管再吸収機構を考慮したPMxを公表した。加えて、小児感染症患者を体重・体組成などの成長成熟度を考慮したPMxモデルを構築し、現在英文投稿中である。本申請研究は当初の予定通りに進捗しており、最終年度の研究実施計画である抗MRSA薬に特化した投与設計ソフトウェアの開発に着手している段階である。
複数核種同時イメージングによる化学形態変化の解析：金属の機能と医薬品への応用

医薬品開発において、候補化合物の体内動態解析は薬効及び副作用を予測する上で非常に重要である。また、金属含有医薬品においてはその生体内での化学形態が薬効に大きな影響を及ぼす。そこで本研究では、金属錯体の体内動態と化学形態を同時に解析する新たな核医学イメージング手法(Dual Labeling GREI Analysis)の確立を行い、薬効との相関を解析することを目的とした。具体的には、放射性金属元素と放射性標識した配位子から構成される二重標識金属錯体を合成し、GREIを用いて両者の挙動を同時に識別して検出することで体内動態と化学形態を同時に解析する。本年度は、二重標識亜鉛錯体としてすでに開発済みの[131I]クリオキノール-[65Zn]亜鉛錯体を用いた実験を実施し、非錯体状態の亜鉛(塩化亜鉛)との体内動態の比較、二重標識亜鉛錯体の分布画像の経時変化の解析、Caco-2細胞膜透過時と血中・組織中の亜鉛錯体の化学形態の比較など、より詳細な化学形態評価を実施した。これらの化学形態評価から、消化管からの吸収過程ではクリオキノールと相互作用している亜鉛が存在しており、クリオキノールとの相互作用により腸管吸収性が向上して血中亜鉛濃度が上昇するが、血中から各組織への分布過程ではほとんどの亜鉛錯体が亜鉛とクリオキノールに解離していることが示された。これらの結果は、クリオキノール-亜鉛錯体の抗糖尿病作用が亜鉛のバイオアベイラビリティーの向上に起因することを示唆しており、亜鉛錯体の体内動態・化学形態と薬効との相関解明に二重標識法が有用であることを実証した。28年度が最終年度であるため、記入しない。そこで本研究では、金属錯体の体内動態と化学形態を同時に解析する新たな核医学イメージング手法の確立を行い、薬効との相関を解析することを目的とした。具体的には、放射性金属元素と放射性標識した配位子から構成される二重標識金属錯体を合成し、新規核医学イメージング装置GREIを用いて両者の挙動を同時に識別して検出することで体内動態と化学形態を同時に解析する。本年度は、新規手法確立のためにモデル化合物の合成およびその体内動態評価を行った。モデル化合物としては、代表的な金属含有医薬品であるシスプラチンおよび配位子の標識法が確立されているクリオキノール-亜鉛錯体を用いることとした。シスプラチンに関しては、まず放射性Ptの製造から検討を行った。その結果、オスミウムにαビームを照射することで、GREI撮像に使用可能なPt-189およびPt-191が製造でき、蒸留による分離・精製操作により高純度の放射性Ptが得られることが分かった。また、Dhara法により放射性シスプラチンの標識合成を行い、高い放射化学的純度(98%以上)の放射性シスプラチンを得ることに成功した。クリオキノール-亜鉛錯体に関しては、既存の方法に基づきクロラミンT法を用いてI-131標識を行ったのち、Zn-65と反応させることで、I-131およびZn-65による二重標識錯体を合成した。その結果、高い放射化学的収率で二重標識錯体が得られたため、この二重標識錯体を用いてGREI撮像実験を行った。撮像実験からは、化合物投与後2時間以内に亜鉛とクリオキノールが解離していることを示唆する結果が得られ、亜鉛錯体の薬効発現に関する新たな知見を得ることができた。本年度は、化合物の合成とモデル化合物の薬効評価を行った。前年度にモデル化合物として用いたクリオキノール-亜鉛錯体は、大半が化合物投与2時間以内に亜鉛とクリオキノール(配位子)に解離することが分かった。また、撮像画像から胃での滞留性が亜鉛とクリオキノールで異なった。これらの結果から、クリオキノール-亜鉛錯体の解離に胃内の低pHが寄与しており、薬効発現の障壁になっていることが示唆された。そこで、胃内pHを中和し、錯体の解離を抑制した状態にすることで、クリオキノール-亜鉛錯体の薬効に変化がないかを解析した。しかし、いずれのマウスにおいても血糖降下作用は観察されず、クリオキノール-亜鉛錯体は、薬効との関連を解析するには不十分であると考えられた。そこで、放射性ヨウ素による標識が可能で薬効との関連も解析可能な新たなモデル化合物として、トロポロン-亜鉛錯体を導入した。

トロポロン-亜鉛錯体は、亜鉛に配位する元素を変化させることで異なる薬効を示すことが報告されているため、これらの数種類の誘導体にヨウ素を導入したモデル化合物の合成を行った。すでに1種類の亜鉛錯体の合成に成功しているが、他の2種に関しては、既存の方法では合成できなかったため、異なる合成ルートでの合成を試みている。本年度中に体内動態・化学形態と薬効との相関解析を行う予定であったが、モデル化合物の薬効が不十分であったため。(現在、モデル化合物を変更して実験を進めている。)医薬品開発において、候補化合物の体内動態解析は薬効及び副作用を予測する上で非常に重要である。また、金属含有医薬品においてはその生体内での化学形態が薬効に大きな影響を及ぼす。そこで本研究では、金属錯体の体内動態と化学形態を同時に解析する新たな核医学イメージング手法(Dual Labeling GREI Analysis)の確立を行い、薬効との相関を解析することを目的とした。具体的には、放射性金属元素と放射性標識した配位子から構成される二重標識金属錯体を合成し、GREIを用いて両者の挙動を同時に識別して検出することで体内動態と化学形態を同時に解析する。本年度は、二重標識亜鉛錯体としてすでに開発済みの[131I]クリオキノール-[65Zn]亜鉛錯体を用いた実験を実施し、非錯体状態の亜鉛(塩化亜鉛)との体内動態の比較、二重標識亜鉛錯体の分布画像の経時変化の解析、Caco-2細胞膜透過時と血中・組織中の亜鉛錯体の化学形態の比較など、より詳細な化学形態評価を実施した。これらの化学形態評価から、消化管からの吸収過程ではクリオキノールと相互作用している亜鉛が存在しており、クリオキノールとの相互作用により腸管吸収性が向上して血中亜鉛濃度が上昇するが、血中から各組織への分布過程ではほとんどの亜鉛錯体が亜鉛とクリオキノールに解離していることが示された。これらの結果は、クリオキノール-亜鉛錯体の抗糖尿病作用が亜鉛のバイオアベイラビリティーの向上に起因することを示唆しており、亜鉛錯体の体内動態・化学形態と薬効との相関解明に二重標識法が有用であることを実証した。研究計画書に記載した本年度の研究目標は、モデル化合物の体内動態をGREIで解析するところまでであったため。引き続き、新たなモデル化合物であるトロポロン-亜鉛錯体の合成を行う。これらの合成が終わり次第、KK-Ayマウスを用いた血糖降下作用の解析、二重標識錯体を用いた体内動態・化学形態の解析を行う。また、これらの実験で得られた結果から、体内動態・化学形態と薬効との相関を解析する。28年度が最終年度であるため、記入しない。引き続き、モデル化合物で体内動態を解析するとともに、金属イオンおよび配位子、それぞれ単独での体内動態解析を併せて行い、二重標識亜鉛錯体の結果と比較することで、生体内での化学形態をより精度よく解析する。さらに、薬効の異なる新たな二重標識金属錯体を合成し、それらの体内動態を解析することで、体内動態、化学形態と薬効との相関を解析していく。
３次元不均質構造を考慮した南海トラフの浅部超低周波地震の活動様式の網羅的把握

南海トラフの巨大地震発生域の浅部延長では、浅部超低周波地震と呼ばれる通常の地震と比べてゆっくりとしたすべり現象(スロー地震)が発生している。本研究では、3次元地震波速度構造モデルを仮定した地震動シミュレーションと陸域の観測波形を併用することで、個々の浅部超低周波地震の発生時刻、断層運動、位置、破壊の継続時間などを正確に評価し、長期間(15年間)の浅部超低周波地震カタログを構築する。その上で、南海トラフで発生する浅部超低周波地震の発生様式を明らかにする。最新の地震波構造探査や測地学的な研究と浅部超低周波地震活動を比較することで、プレート境界浅部における地震学的構造の特徴解明を目指す。
可視化デバイスを用いたエビデンスに基づく輸液管理プログラムの開発と評価

昨年度、超音波検査装置(US)を活用した「点滴トラブルを予防する末梢静脈留置技術の開発」に取り組み、末梢静脈カテーテル(PIVC)による機械的刺激の低減を図る非ランダム化比較対照試験を実施したところ、点滴トラブル発生率は対照群68本(29.2%)、介入群21本(11.1%)という結果を得た。そこで今年度は研究者が行っていたUSを用いた留置技術を、看護師が実施し、しかも点滴トラブルの低減が可能であるかを検証した。具体的には、適切な血管選択、PIVCの留置と固定ができるよう、技術を標準化、アルゴリズム作成、それに基づく教育プログラムを作成、それを用いた介入前後比較研究を実施した。その結果、アルゴリズムの遵守率は16.1%と低かったが、遵守群における点滴トラブル発症率は介入前35.2%(19/54)に対し、介入後8.7%(2/23)と低減した。現在はアルゴリズムの更新、プログラムの評価、確立のステップに入っている。またPIVC留置部位周囲の皮膚温観察に開発した液晶サーモフィルムのフィージビリティ評価として、外来化学療法室患者を対象に実施した結果を分析し、学会で発表した。40名(平均69.1±12.9歳、男性16名)の抗がん剤投与速度は56 mL/h500 mL/hと幅があった。留置部位は前腕32名、手背4名、肘窩4名であった。輸液速度が500 ml/hの際は、8名中6名の血管走行がはっきりと確認できたが、手背と手関節近傍に留置された場合、走行が確認できないケースがあった。血管走行が確認できることは、血管内への正常な投与の確認が可能な方法として有用である。ただし、留置部位によってはフィルムが密着せず、温度分布が適切に評価できない可能性が示唆された。今後は対象者、留置部位、薬剤投与方法との関係性を検討し、フィルムの使用方法を具体的に提案するための調査が必要である。看護師が実際の臨床現場で超音波検査装置を使用してPIVC留置を行うための教育プログラムの作成に時間を要したが、介入研究を事故なく安全に実施でき、しかも点滴トラブルの低減を実証できた。液晶サーモフィルムについては、調査結果を分析し、課題を把握することができた。最終年度として、「研究D.開発した輸液管理プログラムの臨床応用へ向けた再構築・再検証」に具体的に取り組み、超音波検査装置を用いたアルゴリズムの確立、留置技術を普及していくための、臨床で実施することの可能な教育プログラムを確立、教材を開発し、その評価までを目標とする。さらに液晶サーモフィルムを活かした輸液管理のフローを作成していく。そのためには、研究分担者と共に、臨床への普及に向けてプログラムに必要な教材および管理フローの作成・評価・更新を計画、実行していく。「研究A:プログラムに活用する可視化デバイスの開発、改良、選定」では穿刺技術向上に利用する可視化デバイス選定のため、候補は近赤外線を利用した可視化装置(近赤装置)、超音波検査装置(エコー)とし、1大学病院内科病棟にて患者7名16穿刺時の穿刺前の血管アセスメントに可視化デバイスを用いる有用性の検討、2成人ボランティアの血管を対象に近赤装置とエコーによる血管評価の妥当性の検討、3外来化学療法室看護師5名(計38穿刺)を対象とし、穿刺前の血管アセスメントにエコーを用いた穿刺成功率確認のプレテストを実施した。12で近赤装置による血管の可視化が安心感につながること、触診できない深さの血管の存在が確認できた。しかし投影血管とエコー描出血管の太さとは2-3mmの違いがあり、触診できない深い血管への近赤装置単独使用で穿刺成功率向上は困難と考えられた。3で通常の穿刺と穿刺前にエコーで観察する場合との成功率の比較で、78.9%から84.2%に向上し、特に深さにより穿刺角度を変えたという感想を得た。ただし視診できない細い血管への穿刺は、エコーの事前観察だけで穿刺成功率向上は困難と考えられた。123の試行結果を受け、エコーガイド下穿刺の有用性を検討している。可視化デバイスの開発では、がん化学療法時の血管外漏出の早期発見可能な皮膚温度分布の検出デバイスを開発しており、本研究では臨床での活用方法をプログラムに含めていく。「研究B:可視化デバイスを用いた輸液管理プログラムの立案・開発」では昨年度までの研究成果や国際学会での情報を加え、エビデンスに基づくケアを検討した。具体的には1)適切な部位とデバイスの選択、2)固定方法、3)感染対策、4)抜去の基準、の推奨する内容を整理し介入研究開始の準備を整えた。また国内の先進的な取り組みを行う一施設を見学し、輸液看護レベル向上へのシステムづくりの参考とした。プロジェクトの目的を達成する為に、内容を「研究A.プログラムに活用する可視化デバイスの開発、改良、選定」「研究B.可視化デバイスを用いた輸液管理プログラムの立案・開発」「研究C.可視化デバイスを用いた輸液管理プログラムの検証」「研究D.開発した輸液管理プログラムの臨床応用へ向けた再構築・再検証」の4段階に設定し、展開している。28年度はA、Bを中心とし、おおむね当初の予定どおりに進めている。

ただし「輸液管理プログラムの立案」で、「a.抗がん剤以外の投与」「b.抗がん剤投与」に分類し、b.についてはレベルアップのプログラムとする予定であるが、そのプログラムを詳細に立案するまでには至っていない。また、Cに関しては立案したプログラムの評価を臨床で実施、評価するための、研究計画の倫理審査を受けている段階で、倫理審査承認に時間を要しており、臨床のスタッフを含めたプロジェクトチーム結成がやや遅れている。輸液管理プログラムに活用する可視化デバイスの選定、それを用いたプログラムの開発を目標とし、「点滴トラブルを予防する末梢静脈留置技術の開発」に取り組んだ。超音波検査装置(US)の活用を前提に、1静脈を含む皮下組織の観察を、看護師がベッドサイドで行えるデバイスの選定、2点滴トラブルの予防要件を取り入れた末梢静脈カテーテル(PICV)留置時の介入研究を実施した。1では従来のラップトップ型よりも持ち運びが容易なタブレット型USの妥当性を検証した。血管径と深さ、PIVC先端位置判別の基準関連妥当性:rはいずれも高い値を示し、ラップトップ型USを基準とした、タブレット型USの妥当性が示された。2ではPIVCによる血管への機械的刺激の低減が、点滴トラブル予防に効果的と考えられたため、USを用いた適切な血管選択、適切な位置へのPIVC留置確認、ポリウレタン素材のPIVC使用を含むケア介入による非ランダム化比較対照試験を実施した。介入群183本、対照群233本のPIVCを分析したところ、点滴トラブル発生率は対照群68本(29.2%)、介入群21本(11.1%)であった。統計学的調整後(傾向スコア)も有意に発生率に差があり(p<0.01)、相対リスク減少は60.1%、生存時間分析でも有意差を認めた(p<0.01)。研究12より、タブレット型USを用いた血管への機械的刺激の軽減により、点滴トラブル発生率の大きな減少が実証された。またPIVC留置部位周囲の皮膚温観察方法として、3がん化学療法時の血管外漏出早期発見を目指した、液晶サーモフィルムのユーザビリティ評価を、外来化学療法室看護師8名、患者42名に質問紙にて実施した。粘着性がやや強いこと以外にマイナス評価はなく、投与血管の走行が確認可能なことへの安心感が得られ、今後開発するプログラムのツールとして取り入れ可能と考えられた。臨床における介入研究の計画立案、評価方法の検討に十分に時間をかける必要があったが、実際に臨床で実行可能な介入研究を開始できた。結果的に、事故なく安全に実施でき、しかも点滴トラブルの低減を実証できたことで、次年度のプログラム完成と看護師がそのプログラムを臨床で実施し、評価を開始する段階に入ることができる。液晶サーモフィルムについては、実施が難しい化学療法室でのユーザビリティー調査が可能であった。昨年度、超音波検査装置(US)を活用した「点滴トラブルを予防する末梢静脈留置技術の開発」に取り組み、末梢静脈カテーテル(PIVC)による機械的刺激の低減を図る非ランダム化比較対照試験を実施したところ、点滴トラブル発生率は対照群68本(29.2%)、介入群21本(11.1%)という結果を得た。そこで今年度は研究者が行っていたUSを用いた留置技術を、看護師が実施し、しかも点滴トラブルの低減が可能であるかを検証した。具体的には、適切な血管選択、PIVCの留置と固定ができるよう、技術を標準化、アルゴリズム作成、それに基づく教育プログラムを作成、それを用いた介入前後比較研究を実施した。その結果、アルゴリズムの遵守率は16.1%と低かったが、遵守群における点滴トラブル発症率は介入前35.2%(19/54)に対し、介入後8.7%(2/23)と低減した。