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肺高血圧―右心不全発症における新規TMEM100遺伝子の病態生理的意義の解明

肺動脈性肺高血圧症はそれに続発する右心不全は予後不良な病態であり、その成因は不明である。我々は、モノクロタリンによる肺高血圧に続発する右心肥大組織の網羅的解析により、機能不明の20kDの小胞体蛋白質であるTMEM100に注目した。TMEM100は肺高血圧の原因遺伝子であるBMPR2やALK1の下流で発現制御されていた。TMEM100の遺伝子欠損マウスは胎生致死であったため、TMEM100ヘテロ欠損マウス、誘導性TMEM100欠損マウスを用いて、肺高血圧誘導実験を実施したが、残念ながらTMEM100の肺動脈性肺高血圧症への関与を支持する結果は本研究期間中には得られなかった。肺高血圧及び右心不全におけるTMEM100の機能的意義の解明を目的とした。まず成体の誘導型TMEM100cKOマウスの解析を進めた。通常飼育下ではcKOマウスは野生型に比して有意な肺動脈肥厚や右室肥大を認めなかった。そこで、肺高血圧の発症に重要な環境因子である低酸素で刺激を行いcKOマウスの肺高血圧や右心不全の程度を野生型と比較したが、これらの実験系でも両群間に肺高血圧や右室肥大の程度に有意差を確認できなかった。今後は、機序の異なる肺高血圧モデルであるVEGF受容体拮抗薬+低酸素刺激で検討を行い、両群間で表現型に有意な差がないかを確認する。TMEM100はファミリー蛋白を有さないユニークな膜タンパクである。IP-Mass Spectrometry法を用いて結合パートナーを探索し、IP3受容体やGRP78(シャペロン蛋白)などを同定した。そこで、小胞体ストレス応答やCa放出とTMEM100との関連を検討しTMEM100の分子機能を解明する事を計画した。血管内皮細胞にツニカマイシンやサプシガルジンなどの小胞体ストレスを加えるとTMEM100のmRNAやタンパク発現が著名に抑制された。また、その小胞体ストレス下では、GRP78とIP3受容体の結合が阻害され、Ca放出異常が起こることが分かった。小胞体ストレス時に発現抑制されたTMEM100がこれらの分子間結合に影響を与えたのではないかという仮説を検討している。TMEM100を欠損した内皮細胞の作成を行うためにTMEM100fl/flマウスの肺血管と対照となるコントロールから内皮細胞の樹立を試みたが困難であった。今後はsiRNAを用いて内皮細胞で効率よくTMEM100をノックダウンする方法を確立し、GRP78とIP3受容体の結合やCaイメージングを行う。モノクロタリン肺高血圧モデルラットの肺では小胞体ストレスマーカーが誘導され、かつTMEM100の発現が低下している。ヒト肺高血圧症の手術標本でも小胞体ストレスマーカーやTMEM100の発現を検討したが、現時点では一定の見解は得られていない。今後、検体数を増やして検討を行う。肺高血圧とそれに随伴する右心不全に対する研究の重要性が増している。我々は肺高血圧の原因遺伝子の一つであるALK1/BMPR2受容体複合体の下流で調節されている新規タンパク質Tmem 100の意義の解明を進めてきた。モノクロタリン誘導性の肺高血圧モデルではTmem 100の肺での発現量は減少していることより肺高血圧の発症に関与している可能性が示唆されていた。Tmem 100の遺伝子欠損マウスは胎性9.5日で動脈形成不全の為胎生致死であった。そこで、VE cadherin-ER-Cre TgマウスとTmem 100floxマウスを交配させ誘導型内皮細胞Tmem 100遺伝子欠損マウスを作成し、肺高血圧での意義を解明することが本研究の第1の目的である。また、Tmem 100の心臓発生での意義も合わせて解明することが第2の目的である。私たちは以前、機能不明の小膜タンパク質であるTmem100がBone morphogenetic protein (BMP)-ALK1受容体シグナル伝達系の新たな下流内皮遺伝子であることを報告してきた。また、Tmem100欠損(KO)マウスがALK1 KOマウスと酷似する心血管異常を示して胎生致死となることを報告し、Tmem100がBMP-ALK1受容体シグナル伝達系において重要な機能を有していることを提唱し、同系が関与していることが報告されている肺高血圧症におけるTMEM100の検討も並行して行っているが、本年度は以下の実験も実施した。今回の研究において、Tmem100の心臓形成における意義を明らかにするため、Tmem100 KOマウス胎仔の心臓形態について詳細に検討した。その結果、胎生9.5-11.5日に生ずる房室管内皮細胞の間葉細胞への分化(EndMT)が、Tmem100欠損によって著しい阻害を受けることが明らかになった(Mizuta et al., 2015)。房室管EndMTは心内膜床形成に必須の現象であり、その異常は心房・心室中隔欠損症や心臓弁膜症の直接の原因となる。Tmem100欠損によるEndMT異常は、胎仔の心臓房室管エクスプラント培養系でも再現され、細胞内カルシウムイオンによるシグナル伝達系がTmem100欠損により障害されていることが示唆された。これらの研究により、Tmem100が胎生期の心血管形態形成に重要な意義を有することは明らかとなったが、成長後の疾患や病的血管新生に関与しているかは不明のままである。

そこで今回、誘導型Tmem100欠損マウスモデルを用いて、大腿動脈結紮による下肢虚血後の血管新生・血流回復におけるTmem100の意義を検討した。成長後にTmem100欠損を誘導したマウスにおいて下肢虚血後の血流回復には有意な変化は認められず、少なくとも今回採用したモデルでは、成長後の血管新生に対するTmem100の意義は明らかにならなかった。肺動脈性肺高血圧症はそれに続発する右心不全は予後不良な病態であり、その成因は不明である。我々は、モノクロタリンによる肺高血圧に続発する右心肥大組織の網羅的解析により、機能不明の20kDの小胞体蛋白質であるTMEM100に注目した。TMEM100は肺高血圧の原因遺伝子であるBMPR2やALK1の下流で発現制御されていた。TMEM100の遺伝子欠損マウスは胎生致死であったため、TMEM100ヘテロ欠損マウス、誘導性TMEM100欠損マウスを用いて、肺高血圧誘導実験を実施したが、残念ながらTMEM100の肺動脈性肺高血圧症への関与を支持する結果は本研究期間中には得られなかった。1)タモキシフェンで遺伝子欠損を誘導することにより誘導型TMEM遺伝子欠損マウス(c-EC-Tmem100KO)の作成に成功した。このマウスは肺でのTME100の発現が感度以下まで低下していたが、肺高血圧は観察されなかった。そこで、低酸素刺激による肺高血圧を誘導しc-EC-TMEM100KOがTmem floxと比べて肺高血圧症は増悪していなかった。2)逆に内皮特異的Tmem 100Tg作成し、低酸素刺激による肺高血圧を誘導したが、Tgと野生型で肺高血圧の程度には差が認められなかった。上記1)2)の実験からTmem 100の肺高血圧症発症への意義は認められなかった。3)Tmem 100の胎生期心臓形成における意義を明らかにするため、Tmem100 KOマウス胎仔の心臓形態について詳細に検討した。その結果、胎生9.5-11.5日に生ずる心臓房室管内皮細胞の間葉細胞への分化(Endothelial-Mesenchymal Transformation、EndMT)が、Tmem100欠損によって著しい阻害を受けることが明らかになった(Mizuta et al., 2015)。Tmem100 KOマウス胎仔の房室管内皮においてカルシウムシグナル反応性のNFATc1転写因子核移行が消失していることより、内皮細胞内のカルシウムイオンによるシグナル伝達系が障害されていることを明らかにした。27年度が最終年度であるため、記入しない。循環器内科当初肺高血圧症に関与するALK1/BMPR2の下流で働く胃D年始の候補としてTmem100の同定に成功したが、Tmem100の遺伝子欠損マウスは胎生致死であった。誘導型Tmem100遺伝子欠損マウスを作成し、低酸素刺激等にても肺高血圧の発症にはTmem100が関与している結果は未だに得られていない。大きな仮説が実証できないことから研究の当初の予定は進行していない。しかし、Tmem100はサカナからヒトまで保存されているタンパク質であり、動脈新生に必須のタンパク質であることは証明されている。また、Tmem100が胎生致死する以前に心臓形態を詳細に検討した結果心臓房室管内皮細胞の間葉細胞への分化を障害し心内膜症欠損に関与していることが明らかとなった。この分子機序を、胎仔心臓房室管のエクスプラント培養系で検討している。
競争優位を創造するモノづくりへのこだわり－ミックス法による理論的・実証的研究－

効率化を敢えて追求せず,こだわりの姿勢を貫く企業が存在する。そのような企業のモノづくりへの「こだわり」に本研究は注目する。新たな競争優位を創造する「こだわり」を重視したマーケティング戦略として提唱し,理論的・実践的な貢献を目指すものである。平成30年度は,モノづくりに関わる責任者に対するインタビュー,および,質問票調査を実施する予定であった。本年度の主な実績として,下記が挙げられる。第一に,次のようなカテゴリー製品を有する企業に対して,インタビュー調査を重ねることができた点である。スポーツ用品,化粧品,食品,バッグ,和傘,和菓子などである。とりわけ,スポーツ用品においては,バット(野球),グラブ(野球),アイアン(ゴルフ),シューズ(野球・陸上)と幅広く調査対象としつつ,その開発担当者だけでなく,クラフトマンに直接インタビューを実施する機会を得ることができた。第二に,インタビューによって得た質的データをM-GTAによって分析することで,モノづくりへの「こだわり」を抽象化し,その枠組みを導いた点である。そこでは,ブランドの本物感を構成する要素と「こだわり」の要素とが一致する傾向にあることを突き止めた。分析の過程では,クラフトマンが脈々と継承してきた技や感覚が,競争優位を生み出す源泉,すなわち,「こだわり」を生み出す重要な要因であることもみてとれた。第三に,ブランドの本物感に対してポジティブな影響を与える「こだわり」には,企業の創業者の想いや文化といった,企業やブランドのルーツ(原点)との結びつきが必要なことを明らかにした点である。インタビューは重ねることができたものの,質問票調査は次年度の実施へと変更したため。インタビューを重ねることによって理論的枠組みを精緻化するとともに,それに基づいた質問票調査を実施する予定である。そのような企業のモノづくりへのこだわりに本研究は注目する。質的・量的研究により,企業が「どの工程において」「どのようなこだわりをもち」「そのこだわりをどのように消費者に伝達し」「どのような結果をもたらしているのか」を解明しながら,企業のモノづくりへのこだわりを理論的一般化する。新たな競争優位を創造するこだわりを重視したマーケティング戦略として提唱し,理論的・実践的な貢献を目指すものである。平成29年度は,企業のブランド・マネージャーを対象としたインタビュー,及び当該インタビュー・データ(質的データ)を用いたM-GTAによる分析を行うことを計画していた。具体的には,ブランド研究に関する文献レビューと並行して,企業へのインタビュー調査を実施した。事前に作成したインタビュー・フローにもとづきながら,モノづくりの工程毎にこだわりの要素を特定し,その内容を明らかにしていった。インタビューを録音したものを文字に起こした後,作成した分析ワーク・シートを用いながらM-GTAによる分析を実施した。結果,モノづくりへのこだわりに関して次の点を明らかにすることができた。1「こだわり」の目的,2「こだわり」の対象,3「こだわり」の方法である。とりわけ,こだわりの対象において「素材」「製法」といったカテゴリー横断的にモノづくりの基礎となる要素を確認しながら,カテゴリー,あるいはブランド毎に特有の要素を明らかにした。同時に仮説的理論枠組みとして,M-GTAによって抽出した要素とブランドの本物感を構成する要素との関係も検討している。インタビューを重ねながらM-GTAによる分析を実施することで,モノづくりへのこだわりを構成する要素を明らかにしつつある一方,どの要素,あるいは要素の組み合わせが売上やブランド・ロイヤルティといった結果要素に影響を与えているのか,の解明には至っていないため。当初の研究計画通り,企業のモノづくりへのこだわりの構造を明らかにしていく。具体的には,企業のブランド・マネージャーへのインタビューを重ねると同時に,ブランド・マネージャーを対象とした質問票調査を実施することで,理論的枠組みの精緻化を図る予定である。

インタビュー調査のための旅費において同日に複数企業のインタビューを実施する等,効率的な運用を図ることができたため次年度使用額が生じている。平成30年度においては,引き続き効率的なインタビューの実施と効果的なインターネット調査を前提に使用する見込みである。質問票調査を次年度の実施へと変更したため。
成体神経細胞産生に関わる免疫調節因子の同定

我々は免疫不全(SCID)マウスの梗塞巣内からニューロンやミエリン形成オリゴデンドロサイトに高率に分化する神経幹細胞の分離培養に成功し、免疫不全状態(SCIDの場合はT細胞/B細胞の欠落)が神経再生に大きく影響を与えている結果を得ている。本研究では、細胞培養系と種々の免疫不全動物を用いた生体系の実験により、内因性神経幹細胞の産生、増殖、分化に本質的な役割を果たす免疫調節因子を同定することを目的とした。その結果、脳梗塞の病態研究を通して、免疫不全(SCID,nude,gld)マウスではその母系マウスに比較し、脳梗塞後の内因性神経再生やそれに伴う脳組織の再生、脳機能回復が有意に良好であることが明らかになった。SCIDマウスの脳梗塞巣からは神経幹細胞がその母系マウスであるCBl7に比し有意に多く産生されることをin vivoとin vitroで証明し、これを分化させると機能を有するニューロンに分化することを電気生理学的に証明した。一方、免疫正常マウス(CBI7)では脳梗塞巣の神経幹細胞が虚血負荷後早期にアポトーシスで消失していること、そのメカニズムとしてFas誘導性のアポトーシスが関与することをin vivoおよびin vitroでも証明した。また、この免疫正常マウス(CBI7)の脳梗塞巣内にはCD4^+T細胞が浸潤していることや、抗CD8抗体ではなく、抗CD4抗体投与によりCD4^+T細胞を選択的に除去すると免疫正常マウス(CB17)でも神経幹細胞の産生が見られ、脳梗塞後の神経機能予後が改善することを見出した。さらに、in vitroでも脳梗塞後の脾臓より抽出したT細胞が神経幹細胞産生を抑制することを培養神経幹細胞システムで明らかにした。以上のことから、「成体神経幹細胞産生に関わる免疫調節因子」の候補としては、免疫細胞であるCD4^+T細胞が有力であることが示された。我々は免疫不全(SCID)マウスの梗塞巣内からニューロンやミエリン形成オリゴデンドロサイトに高率に分化する神経幹細胞の分離、培養に成功し、免疫不全状態(SCIDの場合はT細胞、B細胞の欠落)が神経再生に大きく影響を与えている結果を得ている。本神経幹細胞はSCIDマウスや胸腺欠損マウス(ヌードマウス)の脳梗塞巣からは作成できたが、それぞれのコントロールマウスではほとんどできなかった。従って、T細胞が神経幹細胞産生に関与することが示唆された。神経幹細胞の生物学的profileを検討すると、本神経幹細胞はNotch1陽性で、MAP2やNeuN、ニューロフィラメント陽性のニューロンに分化し、またGFAP陽性アストロサイトやO4陽性オリゴデンドロサイトにも分化した。このうちニューロン様に分化した細胞はPatch-clampでNa channelの存在が確認され、電気生理学的にも活動電位を有する成熟神経細胞であることが証明された。また、NeurosphereのRNA解析から、この神経幹細胞は多分化能を示すNANOG、増殖能を示すNotch、および神経幹細胞への分化転換のマーカーであるPAX6を発現していた。しかしこれらは同時にFas陽性でリガンド作用を有する抗Fas抗体(Jo2)の存在下でアポトーシスを起こすことが明らかになった。生体内での成体神経幹細胞とFasとの関連性を検討する目的でFas欠損マウス(1prマウス)とFasリガンド欠損マウス(gldマウス)の脳梗塞巣から神経幹細胞作成を試みたところ、gldマウスではneurosphere形成が極めて高率に認められた。従って本神経幹細胞はリンパ球の存在下ではFas-Fasリガンドinteractionの結果、消滅してしまうことが示唆された。

さらに、in vitroでも脳梗塞後の脾臓より抽出したT細胞が神経幹細胞産生を抑制することを培養神経幹細胞システムで明らかにした。以上のことから、「成体神経幹細胞産生に関わる免疫調節因子」の候補としては、免疫細胞であるCD4^+T細胞が有力であることが示された。
自然言語処理に基づく単語と色の連想要因の解明

【研究目的】単語の中には強く色を連想させるものがある。例えば、日本色彩研究所の調査によれば、「家庭」という単語は橙色を、「不安」という単語は灰色を連想させることが分かっている。単語と色の関係は主に心理学や色彩学の分野で研究されている。しかし、連想を誘発させる要因はいまだ解明されていない。本研究の目的は次の二つである。(1)情報学(特に自然言語処理)に基づいてこれらの要因を解明すること。(2)連想に関する研究を活発化させるため、単語と色の連想データを収集すること。【研究方法】クラウドソーシングを利用して、単語と色の連想データを収集した。具体的には、既存解析済みコーパス中の単語(以下、対象語)に対して、その単語から連想される色をクラウドソーシングのワーカーに選択させた。解析済みコーパスには京都大学テキストコーパス(以下、京大コーパス)を、クラウドソーシングにはランサーズを利用した。対象語には、京大コーパス中の高頻度語(名詞相当の2903語)を使用した。また、選択可能な色には、先行研究を参考に、11色(白、黒、赤、緑、黄、青、茶、桃、紫、橙、灰)を使用した。【研究成果】2903語に関する連想色データを収集した。各語について、33人のワーカーによる色の選択結果が付与されている。例えば、「家庭」という単語には、13人が橙色を、7人が桃色を、13人がその他の色を選択した。また、「不安」という単語には、10人が灰色を、6人が青色を、17人がその他の色を選択した。このようなデータは、申請者の知る限り、日本語では初めてのものである。本データを足がかりに、単語と色の連想要因に関する研究を活発化させることが可能となった。本データは、広く研究者に公開する予定である。
ホログラフィ-干渉法による骨・軟骨および生体材料の変形測定

昭和62年度より行っている創外固定装置の強度計測の実験を引続き行ない、学会、研究会等で報告した。一方、本年には本施設研究室内に高出力のレ-ザ-とサ-モプラスチックフィルムの導入により可能となった、実時間法ホログラフィ干渉法を主に用いた対象物の経時的変形の観察を試みた。(I)先ず、硬組織で骨頭の一部に外力を加えた局所に発生する陥凹変形とそれが全体の変形に移行して行く状態を観察を行い、良好な再生像を得ることができた。(II)引続き、乾燥状態で粘弾性の性質を持つ試料を対照として、その経時的変化をみる予備実験を行ったが、これも経時的な経過を一定時間内であれば観察できることを確認した。この実験を水槽内で施行する場合、対象物の周囲に水流を発生した場合や水の温度が対象物と異なる場には、再生像が得られないことも多い。但し、温度条件が一度落ち着けば比熱が大きい媒体のため、再生像は乾燥空気中と同様に得ることが可能であった。(III)次に軟骨を用いて同様の実験を行い、その粘弾性を観察した。結果的には以下に述べる大きな問題点が課題として残った。その一つは、軟骨の表面の性質である。軟骨は表面が半透明であるため、軟骨最表面と更に深部まで到達した反射光とが同時に乾板に到達するため、干渉嶋が得られなかった。これに対応するため、軟骨の表に塗料のコ-ティングを行ってみた。しかしながら、塗料の乾燥時間の問題、塗料と軟骨の親和性の問題、コ-ティングにともなう軟骨組織の破壊と生物学的特性の変化が今後の課題として残された。現在もなお、実験方法を含め、生体により近い状態で軟骨の特性を得るため、引続き実験を続行中である。サーモプラスチックフィルムの搬入が、受注生産の輸入品の関係上、遅れたため、当初計画時に予定した実験が若干の遅れを見せている。この間、我々は引き続き二重露光ホログラフィ干渉法を用い、その再生像から骨の変形を測定してきた。骨折作成前後の長管骨の長軸方向の荷重に対して生ずる変形を二重露光ホログラフィ干渉法を用いて観察した。プレートの変形はやはりプレート中央部を中心に発生していることが観察された。さらに、プレート上に変形の涌きだしを観察し学会において発表した。また、正常骨および骨多孔症のある大腿骨骨頭への垂直荷重に対する変形違いの観察を行い、学会において発表したが、この時にも大腿骨頭頚部において干渉縞の涌きだしが観察された。さらに、サーモプラスチックフィルムを設置している施設見学(福井大学,マツダ自動車,ミュンヘン大学)を行った。また、国際ホログラフィ学会で発表の際、各ホログラフィ施設の研究者より現状での問題点、実際の実験上の要点の助言が得られた。変形を計測するにさいして、垂直荷重下では微妙な荷重ベクトルの違いにより骨の変形が予想以上に大きく異なる事が再生像より解った。この傾向は大荷重時にも起こっていると思われるためホログラフィに限らずあらゆる実験系の作成時に注意されねばならない。実時間法についてはサーモプラスチックフィルムが本格的に稼働し次第、向後現在までの遅れを奪回する予定である。プレート上や、大腿骨頚部に観察された干渉縞の涌きだしについては二重露光法では限界が有り、やはり実時間干渉法による経時的な観察が最も適していると思われた。本年度になって,本施設研究室内に高出力のレーザーを備えたホログラフィ干渉測定装置を新設した.従来ガラス板の乾板を用いて二重露光干渉法を行ってきたが.

サーモプラスチックフィルムの導入により,測定対象の変形の観察を実時間法で継続的に行うことが可能となった.しかしながら,従来の低出力のレーザと家庭用ビデオ撮影装置では再生時の静止画像が不良で,変形の観察は可能ではあるが記録できない問題点があった,レーザ出力が上がったことと,高速度シャッター機能をもつビデオシステムが市販されたことで,ホログラム再生像の変形を容易に連続的に記録できるようになった.サーモプラスチックを用いた再生像は従来のガラス乾板のそれに比較して,コントラスト,解像度とも実用上の不足はなく,消耗品としての乾板部品が高価という欠品を除けばリアルタイム法を行うに当たって欠くことのできない装置であることが確認された.また,実時間法により,以前から問題にされていた1.計測室の振動,湿度,風の変化2.レーザ冷却水の脈流3.計測対象から発生する熱などに伴う計測上の誤差が確認され種々の対策が施された.これに伴い,二重露光法での計測誤差をさらに少なくすることに注意を払うことが可能となった.こうした基礎技術を修得するとともに,サーモプラスチックフィルムをもちいて,二重露光法で行った実験と同一の条件下での実験をおこなった.さらに,簡易荷重装置を作成し,連続的に変化する外力下に発生する骨のひずみをビデオ録画し検討した.プレートを用いて固定した長管骨を用いた疑似歩行動作荷重実験で,周期的にプレート内に捻れの変形が発生する事,創外固定法力の固定力低下の原因などを観察し,検討を加え学会で報告した(1部予定).また,生体材料と骨との複合体や複雑な構造物の回旋中心の計測に実時間法が有用であることが示唆された.昭和62年度より行っている創外固定装置の強度計測の実験を引き続き行い、学会、研究会等で報告した。一方、本年には本施設研究室内に高出力のレーザーとサーモプラスチックフィルムの導入により可能となった、実時間法ホログラフィ干渉法を主に用いた対象物の経時的変形の観察を試みた。(I)先ず、硬組織で骨頭の一部に外力を加えた局所に発生する陥凹変形とそれが全体の変形に移行して行く状態を観察を行い、良好な再生像を得ることができた。(II)引続き、乾燥状態で粘弾性の性質を持つ試料を対照として、その経時的変化をみる予備実験を行ったがこれも経時的な経過を一定時間内であれば観察できることを認識した。この実験を水槽内で施行する場合、対象物の周囲に水流を発生した場合や水の温度が対象物と異なる場合には再生像が得られないことも多い。但し、温度条件が一度落ち着けば比熱が大きい媒体のため、再生像は乾燥空気中と同様に得ることが可能であった。(III)次に軟骨を用いて同様の実験を行いその粘弾性を観察した。結果的には以下に述べる大きな問題点が課題として残った。その1つは、軟骨の表面の性質である。軟骨は表面が半透明であるため、軟骨最表面と更に深部まで到達した反射光とが同時に乾板に到達するため干渉嶋が得られなかった。これに対応するため、軟骨の表に塗料のコーティングを行ってみた。しかしながら、塗料の乾燥時間の問題、塗料と軟骨の親和性の問題、コーティングにともなう軟骨組織の破壊と生物学的特性の変化が今後の課題として残された。現在もなお、実験方法を含め、生体により近い状態で軟骨の特性を得るため、引続き実験を続行中である。
Th2応答を誘導するアジュバント活性に関する研究

獲得免疫の研究にはじまった免疫学はここ数年で方向性が大きくシフトしてきた。自然免疫研究の進歩、ならびに自然免疫と獲得免疫のインターフェイスに関わる研究の進歩には特記すべきものがある。このような中にあって、我々は抗原特異性を伴わないアジュバント活性の研究を進め、この2年間で以下の成果を挙げた。1)アジュバント活性の質的評価方法に改良を加えた。従来はヒト末梢血単核球を分離して2週間以上かかるアッセイ系を用いており、しかも個体差が排除できなかった。しかし、改良によって3日間で終了しかつ個体差を排除できるハイスループットの系を樹立した(特許出願:PCT/Jp2005/19149)。2)この系を用いて多数の薬剤のTh2アジュバント活性をスクリーニングした結果、ドーパミンがT細胞と樹状細胞の間の情報伝達物質として重要であることが明らかとなった(特許出願:特願2006-211881)。3)ドーパミン受容体アゴニストならびにアンタゴニストをスクリーニングしたところ、上市薬の中から、マウス実験的脳脊髄炎を改善させる化合物を発見した(特許出願:特願2007-014786)。ヒト末梢血単核球より、CD14(+)モノサイトとナイーブCD4(+)T細胞を磁気分離、精製した。モノサイトDCから成熟DCを誘導する過程に、BPAおよびノニルフェノールを添加し、DCが産生する液性因子をELISA法、およびRT-PCR法にて評価した。さらに、アロのナイーブCD4T細胞を加えることにより混合リンパ球培養反応(MLR)を誘導した。増殖したTh細胞を刺激し、サイトカイン産生を定量することによりTh1/Th2分化を評価した。その結果、BPAおよびノニルフェノールの作用によりDCにおけるTARC、CCL1の産生増加、IL-8の産生低下を示すとともにTh2分化を誘導した。すなわちBPAおよびノニルフェノールは、DCの機能を修飾し、Th2応笞を誘導した。以上より、これらの内分泌撹乱物質はアレルギー誘導活性を示しうることが明らかとなった。また、典型的なTh1/Th2アジュバントで刺激したAPCsにおける各種Notchリガンドの遺伝子発現をRT-PCR法により検討した。ヒト単球由来培養DCs、単球系細胞株、およびDC様に誘導可能な細胞株をAPCsとして用いた。Th1/Th2アジュバントによってNotchリガンドの発現変化が観察されたが、報告されたマウスDCsでの結果とは若干異なるパターンを呈し、APCsの種類によっても発現の挙動が異なっていた。このような発現変化の特性と意義を明らかにすることは、Th1/Th2アジュバント活性の分子基盤の解明ならびに種々の物質を対象とする効率的なスクリーニングの開発に有用であると期待される。しかし、改良によって3日間で終了しかつ個体差を排除できるハイスループットの系を樹立した(特許出願:PCT/JP2005/19149)。
アンドロゲンの抗炎症作用に基づくサルコペニア改善機序の解明と治療戦略の提案

アンドロゲンの低下によるサルコペニアの発症機序を筋炎症・老化への直接的な影響と全身を介する作用で解明することを目的とする。特にアンドロゲンの抗炎症作用に着目し、慢性炎症を軸とした骨格筋選択的な炎症誘導因子や炎症性細胞の同定とその役割を明らかにすることで、サルコペニア予防や治療、また運動やアンドロゲン補充の有効性を検討する治療戦略につなげることができると考えられる。
結晶性ボロンナノワイヤーの創製と物性評価

平成15年度の研究成果で、単結晶の正方晶ボロンナノベルト(BNB)の再現性良い作製条件は見いだされたので、平成16年度に関しては、その物性評価に主点を置き、以下のような成果を得た。1.電気伝導度測定法の開発平成15年度にはAFMによる伝導度測定を試み、定性的な評価には成功したが、定量評価を行うには限界が有ることも判明した。本年度は、電子線リソグラフィーの手法を用いて、あらかじめ表面を熱酸化させて絶縁を取ったシリコン基板上に試料のBNBを分散し、走査型電子顕微鏡によって試料位置を確認した後、微細電極を作製する技術を開発した。理想的には4端子電極が望ましいが、BNBが電極物質に比べて著しく高抵抗であることと、適切な接合条件を見いだすことで、電極作製上はるかに容易な2端子法を用いても十分に物性評価が可能であることを明らかにした。2.BNB試料への元素ドープバルクのボロンにおいて実績の有る電荷付与の手法として、加熱した石英閉管内で蒸気に試料を晒すことで、アルカリ土類軽元素であるMgのドーピングを行った。電子顕微鏡による分析からは、試料表面への部分的なMgの析出も認められるが、下記の伝導評価などから総合してほぼ良好なMgドープは実現できていると考えられる。3.電気伝導評価試料形状による依存性は見られるが、得られた伝導度は10^<-4>(Ωcm)^<-1>のオーダーで、バルクのαとβ菱面体ボロンの中間的な値を示している。また、温度(T)依存性を調べるとT^<-1/4>でスケール可能であり、バルクボロンなどで知られている可変領域ホッピング伝導で有る可能性が高いと考えられる。また、Mgドープ試料においては、伝導度が2桁も上昇し、かつ温度依存性が同じくT^<-1/4>でスケールされることから、良好に均一ドープされたことが分かった。ただし、Mgドープ量の規定が出来ていないので、ドープ量による定量的な評価は出来ていない。1.高濃度・高品質結晶性ボロンナノワイヤー合成手法の確立Nd:YAGレーザーの3倍波(355nm、2.5W)を使った、レーザーアブレーション法によるボロンナノワイヤーの合成条件の探索を行った。なお、99.5%及び99.995%純度の焼結ボロンペレットを購入した原料ターゲット、及び試料収集の石英基板を含む試料合成系全体を石英管状炉中に組み込んでいるので、アブレーション温度は合成系全体の温度を示している。(1)試料作製温度依存性試料作製を6001,000°Cの範囲で100°C間隔で変化させ、その生成試料の高分解能走査電子顕微鏡(HRSEM)観察の結果から、600°C以下ではナノワイヤー状試料の生成はほとんど認められず、1,000°Cまで高温になるとワイヤー径の分布が非常に大きな試料が得られた。800°Cにおける合成が、ワイヤー径が50nm近傍に揃って生成効率も最も高いという結果が得られた。(2)真空度依存性試料合成温度を(1)の結果で最適条件と思われる800°Cに固定して、15100PaのAr圧力範囲で検討した結果では顕著な真空度依存性は見られなかった。2.結晶性ボロンナノワイヤーの物性評価現在のところ100%に近い純度でボロンナノワイヤーを生成することには成功していないので、可能な物性評価法としては、不定形ボロン粒子に混じったナノワイヤーを選択的に評価出来る手法に限られる。最も簡便な手法として、AFMによる導電性測定を試みた。予めSi基板上にAu薄膜を蒸着した測定基板を用意し、有機溶媒中に分散させた試料を滴下乾燥させたものをコンタクトモードAFMで観察した。ボロンナノワイヤーがAuに比べて著しく低い導電性を示すことは定性的に確認できたが、溶媒中に混入した微量な汚染物の影響でコンタクトプローブと基板との接触が不安定なため、定量的な評価にまでは至らなかった。現在、電子線リソグラフィーを用いた4端子測定の手法を検討している。3.電気伝導評価

試料形状による依存性は見られるが、得られた伝導度は10^<-4>(Ωcm)^<-1>のオーダーで、バルクのαとβ菱面体ボロンの中間的な値を示している。また、温度(T)依存性を調べるとT^<-1/4>でスケール可能であり、バルクボロンなどで知られている可変領域ホッピング伝導で有る可能性が高いと考えられる。また、Mgドープ試料においては、伝導度が2桁も上昇し、かつ温度依存性が同じくT^<-1/4>でスケールされることから、良好に均一ドープされたことが分かった。ただし、Mgドープ量の規定が出来ていないので、ドープ量による定量的な評価は出来ていない。
高齢者における軽症うつ病に対する体操教室の効果検証のための無作為化比較試験

体操教室の軽症うつ病改善効果を検証するために実施中の無作為化比較試験の対象者を東京都内の3自治体でリクルートし、介入調査を実施した。介護予防事業などでうつの疑われた計3404人のうち、1489人の予備調査参加を得、このうち494人の診断面接を行い、99人の適格候補者を得た。最終的介入調査参加者は61人で、これらの者を年度・調査フィールド毎に、介入群と2つの対照群に割り付け介入調査を実施した。高齢者における軽症うつ病に対する体操教室の効果を明らかにする無作為化比較試験のサンプル数を事前設定したサンプルサイズに到達させるべく、追加サンプルをリクルートし介入調査を実施した。また、昨年度介入調査を行ったサンプルについて、介入効果の持続状況を把握するための追跡調査を行った。追加サンプルの調査については、東京都大田区と国分寺市において、それぞれ独立に、リクルートと介入調査が行われた。大田区では、介護予防の基本チェックリストのうつ尺度陽性者864人に予備調査への参加を呼びかけ、参加した345人のうちうつ病の疑いまたは医師との面接を希望した者の計129人について精神科医が診断面接を行い19人(小うつ病性障害・エピソード11人と気分変調性障害8人)の適格候補者を得、最終的に13人が介入調査に参加した。国分寺市では、うつの疑われる658人に予備調査への参加を呼びかけ、参加した248人中うつ病の疑われた29人について精神科医が診断面接を行い7人(気分変調性障害1人、小うつ病性障害6人)の適格候補者を得、最終的に6人が介入調査に参加した。介入調査は、大田区では11月より開始された。1つの介入群と2つの対照群との3群への無作為割付が行われ、本年度末時点で、対照群のための補足的体操教室の実施まで到達しえた。しかし、国分寺サンプルについてはリクルートに遅延が生じたため介入調査が1月からの開始となり、年度末時点で介入群の体操教室までしか到達出来なかった。このため調査の一部を翌年度に繰り越すこととなった。追跡調査は、東京都板橋区において行われ、17人のサンプル中、13人の追跡を行い得た。追加サンプルの調査については、東京都大田区と国分寺市、及び板橋区において、それぞれ独立に、リクルートと介入調査が行われた。大田区では、介護予防の基本チェックリストのうつ尺度陽性者998人に予備調査への参加を呼びかけ、参加した416人のうちうつ病の疑いまたは医師との面接を希望した者の計109人について精神科医が診断面接を行い21人(小うつ病性障害・エピソード17人と気分変調性障害4人)の適格候補者を得、最終的に9人が介入調査に参加した。国分寺市では、うつの疑われる592人に予備調査への参加を呼びかけ、参加した211人中うつ病の疑いまたは医師との面接を希望した者の計41人について精神科医が診断面接を行い12人の適格候補者を得、最終的に11人が介入調査に参加した。板橋区ではうつ病の疑われた50人と医師の面接を希望した41人の計91人について精神科医が診断面接を行い17人の適格候補者を得、最終的に9人が介入調査に参加した。追跡調査については、大田区と国分寺市で実施し、大田区では当初サンプル13人中7人、国分寺市では当初サンプル6人中3人の参加を得た。また、前年度介入調査を行ったサンプルについて、介入効果の持続状況を把握するための追跡調査を行った。追加サンプルの調査については、東京都板橋区においてリクルートと介入調査が行われた。リクルートは、板橋区で行われた高齢者向けの健康診査に併せて行われ、健診受診者913人のうち介護予防の基本チェックリストのうつ尺度陽性者188人のうち認知機能の保たれている者(MiniMental States of Examinationで24点以上の者)164人に対して予備調査への参加が呼びかけられ、それに応じた156人のうち計95人が精神科医による診断面接に参加し、適格候補者かどうかの判定を受けた。診断面接の結果、DSM-IV診断で未治療の気分障害として、大うつ病性障害が16人(2名のアルコール依存症の合併を含む)、小うつ病性障害が23人、小うつ病エピソード5人(大うつ病の既往のある小うつ病性障害と同等のうつ状態)、気分変調性障害2人等が認められた。このうちGRID-H/盟)で7点上の小うつ病性障害18人と小うつ病エピソード3人及び気分

変調性障害の者2人の計23人が適格候補者となり、このうち13人が最終的に介入調査の参加者となった。なお、診断面接参加者のうちうつ病などの精神疾患に罹患していない者について健康づくりの機会として介入調査で行う体操教室などへの参加を認め、参加を呼びかけたところ計8人の者がこれに応じた。追跡調査については、大田区、板橋区、国分寺市で実施し、大田区では当初サンプル9人中8人、板橋サンプルでは9人中6人、国分寺市では当初サンプル11人中9人の参加を得た。
内因性硫化水素による骨芽細胞機能制御メカニズムの解明

本研究ではガスメディエーターによる骨代謝制御機構の解明を目的として、骨組織における内因性硫化水素の役割に注目し、硫化水素産生酵素であるシスタチオニンβ合成酵素(CBS)の遺伝子破壊マウスの解析を行った。その結果、CBS遺伝子破壊マウスでは様々な骨代謝異常が観察された。以上の結果から、硫化水素は正常な骨組織の維持に重要な役割を担っていると考えられた。糖尿病は骨粗鬆症の危険因子である事が疫学調査の結果から明らかとなっているが、骨減少のメカニズムは不明である。本研究では、糖尿病で不足するビタミンB6に着目し、糖尿病性骨粗鬆症はビタミンB6欠乏によるシスタチオニンβ合成酵素(CBS)やシスタチオニンγリアーゼ(CTH)の酵素活性低下に伴う内因性硫化水素産生減少によって骨芽細胞機能の低下を引き起こす事が原因であるとの仮説のもと、マウス遺伝学の手法を駆使する事で生体骨組織レベルでのガスメディエーターを介した骨代謝制御機構の解明を目的として研究を進めている。今年度はCBSおよびCSE遺伝子ノックアウトマウスの解析を中心に行なった。前年度に得られた結果を元に、CBSやCSEの発現を制御する様々な刺激下における遺伝子発現の変動を解析した。これと並行して、組織特異的なCBSの機能を明らかにする目的で、条件付きCBS遺伝子破壊マウスの樹立を試みている。以前構築を行なったターゲティングベクターでは目的とする相同組換え体クローンが得られなかった為、新たにターゲティングベクターを構築し、ES細胞への遺伝子導入を継続した。本研究では、糖尿病で不足するビタミンB6に着目し、糖尿病性骨粗鬆症はビタミンB6欠乏によるシスタチオニンβ合成酵素(CBS)の機能低下に伴う内因性硫化水素(H2S)産生減少によって骨芽細胞機能の低下を引き起こす事が原因であるとの仮説のもと、マウス遺伝学の手法を駆使する事で生体骨組織レベルでのガスメディエーターを介した骨代謝制御機構の解明を目的として研究を進めている。平成24年度は全身性CBS遺伝子ノックアウト(KO)マウスの解析を中心に行なった。CBS KOマウスはその殆どが出生後に致死となる事から、交配規模を拡大する事で複数のKO個体を得た。これらのマウスから骨組織を採取し、解析を行なったところ、骨代謝異常を示す結果が得られた。そこで、骨組織を中心にリアルタイムPCRによる骨代謝マーカー遺伝子の発現を調べた。これに加えて、全身におけるミネラル代謝異常が疑われたため、ミネラル代謝に関わる組織の観察に加え、関係する遺伝子の発現レベルについて解析を行なった。これと並行して、組織特異的なCBSの機能を明らかにする目的で、条件付きCBS遺伝子破壊マウスの樹立を試みており、これまでに標的ベクターの構築およびES細胞への遺伝子導入を行い、1次スクリーニングにて複数個のクローンを得ている。今後、相同組換え体である事を確認次第、キメラマウスの作成を進める予定である。これまでCbs遺伝子欠損によって起こる骨組織異常は明確に示されておらず、Cbsが実際に骨代謝制御に関与しているのかどうか明らかではなかった。これはCbs KOマウスが出生後に致死となることが一つの原因であった。我々は交配規模を大きくする事でこの問題の解決を図り、これにより複数個体のCBS KOマウスを得る事に成功した。これらのマウスを解析したところ、申請時に予測していなかった新たな骨代謝制御機構の存在を示すデータが得られた。本研究によって得られた結果は骨代謝研究に大きなインパクトを与えると考えられる。初年度に明らかとなったCbs欠損に伴う骨代謝異常がおこるメカニズムについて明らかにしていく。具体的には、三次元マイクロCTを用いた骨構造解析、骨形態計測法による骨組織内細胞動態の解析、リアルタイムPCRあるいはcDNAマイクロアレイによる、骨代謝制御因子の遺伝子発現解析を中心に行なう事で、Cbsによる骨代謝制御機構を明らかにしていく。また、引き続き、条件付きCbs遺伝子破壊マウスの樹立作業を行なう。未使用額の発生は、効率的な物品調達を行なった結果であり、翌年の消耗品等の購入に充てる予定である。前年度の未使用額と合わせて、マウス作出のためのES細胞培養試薬、血清の他、マウス飼育維持費・動物関連の消耗品費のほか、遺伝子発現解析試薬、抗体、プラスチック消耗品費などに使用する予定である。
統合失調症の病態生理におけるミエリン関連遺伝子の役割についての研究

近年,統合失調症におけるミエリン形成の異常が注目を集めており,画像研究や死後脳研究などによって報告されている。さらに,これまで全世界における精力的な遺伝子解析研究が行われ,統合失調症の発症脆弱性に関与するとされる遺伝子が次々と報告されており,ミエリン関連遺伝子も有力な候補遺伝子と考えられている。ミエリン関連遺伝子のひとつであるMPZL1遺伝子は,神経細胞の分化,増殖などに重要な役割を果たすこと,統合失調症の発症脆弱性遺伝子が存在するとされる染色体部位に位置することなどから,有力な候補遺伝子とされ,2006年には他民族の統合失調症患者との有意な関連が報告されている。しかしながら,わが国においては,他民族で有意な関連を示したMPZL1遺伝子上の多型と日本人との関連研究は報告されていない。このため,本研究においては,MPZL1遺伝子と目本人統合失調症患者との関連研究を行うことを目的とした。本研究では,統合失調症750名,および健常者750名を対象とした。HapMap databaseから,頻度が5%以上のSNP(Single Nucleotide Polymorphism:一塩基多型)を選択し,これらのSNPの連鎖不平衡を考慮し,具体的にはr squareが0.8以上にあるSNPの組み合わせについて一つのSNPで代表させ,これをtag SNPsとした。これらのtagSNPsについては,TqaMan法を用いて遺伝子型を決定し,統合失調症患者,健常者間で遺伝子型の頻度をFisher's exact testを用いて検定を行なった。その結果,tag SNPsとして全18SNPが選出されたが,統合失調症と各SNPとの間に有意な関連は認められなかった。本結果は,第29回日本生物学的精神医学会にて発表し,現在は国際誌に投稿準備中である。
センサレス切削力推定を応用した実時間主軸速度制御による能動的びびり振動抑制

機械加工中に発生するびびり振動と呼ばれる不安定振動は,高精度・高能率な加工を制約する大きな要因となっているため,工作機械のおける永遠の課題と言われている.加工中に主軸回転数を適切な振幅・周波数で周期変動させること(CSSV)で,びびり振動を効果的に抑制可能であることが知られているが,その最適設計は極めて複雑であり体系化なされていない.本研究では,CSSVと無線工学における位相変調との技術的相似性に着目することで,その最適設計則を理論的に導出し,体系化する.また,工作機械内部情報に基づくセンサレス切削力推定を応用し,びびり振動状態に応じた最適CSSVによる能動的びびり振動抑制システムを実現する.機械加工中に発生するびびり振動と呼ばれる不安定振動は,高精度・高能率な加工を制約する大きな要因となっているため,工作機械のおける永遠の課題と言われている.加工中に主軸回転数を適切な振幅・周波数で周期変動させること(CSSV)で,びびり振動を効果的に抑制可能であることが知られているが,その最適設計は極めて複雑であり体系化なされていない.本研究では,CSSVと無線工学における位相変調との技術的相似性に着目することで,その最適設計則を理論的に導出し,体系化する.また,工作機械内部情報に基づくセンサレス切削力推定を応用し,びびり振動状態に応じた最適CSSVによる能動的びびり振動抑制システムを実現する.
き裂進展に伴う岩盤の強度発現メカニズムを解明するための実験的および数値解析的研究

本研究では,不連続性岩盤における強度発現メカニズムを解明するために,単一不連続面および分布不連続面を有する供試体に対して一軸圧縮破壊試験を行うとともに,その数値シミュレーション法を構築した.その結果として,全体構造が降伏するまでのき裂進展メカニズムを明らかにした.さらに,解明したメカニズムに基づいてマルチスケール解析と,それを応用した岩盤の強度特性評価法を開発し,その結果が高い再現性を有することを実証した.本研究では,不連続性岩盤における強度発現メカニズムを解明するために,単一不連続面および分布不連続面を有する供試体に対して一軸圧縮破壊試験を行うとともに,その数値シミュレーション法を構築した.その結果として,全体構造が降伏するまでのき裂進展メカニズムを明らかにした.さらに,解明したメカニズムに基づいてマルチスケール解析と,それを応用した岩盤の強度特性評価法を開発し,その結果が高い再現性を有することを実証した.本研究では,内部構造の影響を反映した岩盤の変形強度特性評価法を構築するために,内部で生じる亀裂発生・進展などの破壊現象に伴う強度発現のメカニズム解明を目的としている.本年度は不連続面を含む供試体を対象として,データの収集,分析を行った.実験より得たデータは以下の通りである.・荷重変位曲線・AEイベント・き裂発生・進展の様子(デジタル画像)これら実験より得たデータをもとに,不連続面を含んだ供試体の変形破壊挙動について以下の項目を観察・検討した.・供試体の初期降伏強度・ピーク強度と,き裂発生・進展の様子・配置した不連続面の角度とき裂発生・進展の様子・単一不連続面が配置された場合と,分布不連続面が配置された場合での違いその結果として,不連続面の配置角度によって,き裂進展の様子や供試体の強度特性が異なることがわかった.また実験に併せて,数値シミュレーションを行い,解析手法としての性能を検証した.その際実験におけるAE計測に基づいた解析パラメータの設定方法などについても検討を加えた.この手法により設定した解析パラメータを用いた数値シミュレーションでは,実験結果をおおよそ再現することができたが,中には検討できない項目もあることを把握できた.以上の成果については,いくつかの論文にまとめ,公表している.今後は解析手法における不備な点を修正し,追加の実験を行いながら,本研究で目的としている強度発現メカニズムの解明を進めて行く予定である.本研究では,内部構造の影響を反映した岩盤の変形強度特性評価法を構築するために,内部で生じる亀裂発生・進展などの破壊現象に伴う強度発現のメカニズム解明を目的としている.平成19年度は,前年度の実験結果の検討に加えて,マルチスケール解析システムを構築した.まず,平成18年度の実験(単一き裂を含む供試体の圧縮試験)結果では,ウイングクラックと呼ばれる引張き裂の進展が観察される事がわかっている.それに対して,今年度は複数のき裂が分布した供試体では,供試体を斜めに横切るようにき裂が進展する.したがって,巨視的にはせん断破壊のような損傷を受けることがわかった.しかしながら,既存のき裂の一つ一つを局所的に見ると,やはりウイングクラックが生じていた.このことから,物体の損傷(強度特性)はき裂進展の局所的な現象と全体的な損傷とを分けて捉えることが重要であると考えられる.そこで,均質化理論に基づくマルチスケールモデリングの枠組みにき裂進展解析法を導入して,マルチスケール解析システムを構築した.このシステムによる数値シミュレーション結果では,実験結果とほぼ一致するような引張き裂の進展が得られた.また,供試体の巨視的な載荷曲線も実験結果と整合する結果を得ることができた.ただし,ピーク強度を得るまでの枠組みを有しておらず,それらの問題点の改良は将来の課題であろう.以上の成果は,いくつかの論文にまとめ,公表している.今後は,数値シミュレーションと実験結果をより詳細に検討することで,本研究で目的としている強度発現メカニズムの解明を進めて行く予定である.本研究では,内部構造の影響を反映した岩盤の変形強度特性評価法を構築するために,内部で生じるき裂発生・進展などの破壊現象に伴う強度発現メカニズムの解明を目的としている.最終年度である平成20年度は,より実用的な強度特性評価法を検討するとともに,前年度に課題として明らかになったピーク強度発現直前の破壊メカニズムの解明を試みた.前年度に開発したマルチスケール解析システムは,巨視的な全体構造と微視的な材料内部構造の釣り合いを練成して解く手法であり,計算コストの観点から言えば,あまり実用的な手法とはいえない.そこで,材料内部構造の変化からあらかじめ,巨視的な材料強度特性の評価を試みた.マクロ剛性の変化を巨視的な全体構造に対する不連続性岩盤材料の降伏と定義することで,マクロ応力空間上に不連続性岩盤材料の降伏曲面を算定した.その降伏基準を基に全体構造の極限荷重を算定した結果,実験で得られた降伏荷重を推定できることを確かめた.しかし,この手法では見かけの降伏強さまでの挙動を精度よく評価できるが,ピーク強度を評価することができない.したがって,ピーク強度までを評価するためには,力学モデルが足りないことが明らかとなった.そこで,ピーク強度を評価する上で,必要となるメカニズムを追実験により検討した.その結果として,不連続性岩盤の強度特性に大きく関わると思えるメカニズムを突き止めた.その実装は今後の課題である.以上の成果について,いくつかの講演会に発表し,論文にまとめている.
有理型写像の値分布論、特に有理型写像の一意性と退化及び正規族について

研究代表者・相原は分担者・森と共同で除外因子を持つ複素射影空間に値を持つ有理型写像の構成の研究を行い、任意の効果的因子に対してその因子より定まる範囲のにある1以下の実数を除外指数を持つ有理型写像が常に構成できることを示した。これを用いて除外関係式が特異点を持つ因子の場合には成立しない例を構成した。更に特異点を解消した場合について考察し除外指数の評価を与えた。分担者・北川は3次元球面内にはめ込まれた平坦トーラスのうち平均曲率が一定なものは,S^3内のCliffordトーラスの被覆面と考えられる。これらの平坦トーラスは,被覆の状態により等長的変形が可能な場合と不可能な場合がある.本論文では,変形不可能となる被覆を完全に決定した.更に3次元球面内の等長的変形不可能な平坦トーラスの分類定理を得た。分担者鎌田は複素射影直線の直積空間上に、ある種のS^1対称性をもつ自己双対不定値ケーラー計量の族を明示的に構成し、その構成法から得られる計量の特徴づけを行った。またこの構成法で得られる計量が等長的であるための必要十分条件を求め、特に上記の族が無限個の異なる等長類を含むことを示した。さらに、一般のヒルツェブルフ曲面上で、同様のS^1対称性をもつ自己双対不定値ケーラー計量が存在するためには、ヒルツェブルフ曲面の次数が1以下でなければならないことを示した。研究成果の概要は以下の通りである:研究代表者・相原は有理型写像の一意性問題について研究し、複素ユークリッド空間上の有限葉分岐被覆空間X上定義され非特異射影的代数多様体Mに値を持つ有理型写像が代数的に従属するための様々な十分条件を求めた。この応用として種々の一意性定理を導いた。特に非特異楕円曲線への正則写像が自己準同型で写りあうための十分条件を与えた。分担者・森はネヴァンリンナ除外値の消去の問題を研究し、m次元複素ユークリッド空間からn次元複素射影空間への任意の超越的有理型写像を少し変形し、除外超曲面を全く持たない写像に変形できることを証明した。分担者・北川はS^2上の閉曲線対の変形からS^3内の平坦トーラスの変形が誘導されることを用いて、S^3内の平坦トーラスの等長的変形について研究した。分担者・鎌田はコンパクト複素曲面上の自己双対な不定値ケーラー計量の存在問題を考察し、ある種の等長的S^1作用をもつコンパクト自己双対不定値ケーラー曲面が複素射影曲線の直積と双正則であることを示した。また、複素射影曲線の直積上に自己双対な不定値ケーラー計量の族を具体的に構成し、それらがいつ等長的となるかについて研究した。以上の諸結果は口頭発表済みであり、現在論文投稿中である。

またこの構成法で得られる計量が等長的であるための必要十分条件を求め、特に上記の族が無限個の異なる等長類を含むことを示した。さらに、一般のヒルツェブルフ曲面上で、同様のS^1対称性をもつ自己双対不定値ケーラー計量が存在するためには、ヒルツェブルフ曲面の次数が1以下でなければならないことを示した。
チタン化合物によるアクティブなう蝕抑制への挑戦

フッ化物の局所応用としてフッ化チタンによるう蝕抑制効果は報告されているが、安全に使用できる適切な酸性度や濃度が不明である。また、チタン存在下でのう蝕やチタン合金への影響が明確でないという問題もある。本研究では1)局所的フッ化物応用に適正な酸性度、フッ化チタン濃度を確定させる。2)歯科材料へ混合させることによるう蝕への影響の評価。3)チタン合金への影響。を検討する。そのために、TMRやPIXE/PIGE装置、XPSなどを用い、各条件を設定したフッ化チタンによる脱灰抑制やフッ素など各元素(イオン)の歯質への浸透、歯科材料へ混合することによる影響や、チタン合金に対する変化などを分析、評価する。を検討する。