hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
アルドステロンによる血管障害機構:アンジオテンシンIIを機軸とした分子基盤の解明

NAD(P)Hオキシダーゼの活性化には低分子量G蛋白のRacが関与することが知られいるが、Aldo刺激によりRac-1の活性化はO_<2->産生と同様の時間経過を示し,eplerenoneの前処置により抑制されること確認された。さらにアデノウイルスを用いたドミナントネガティブ変異Rac1 (N17Rac1)の遺伝子導入によりAldoによるO_<2->産生は完全に抑制された。以上よりAldoは血管内皮細胞でMRを介した低分子量蛋白Rac1の活性化によりNAD(P)H oxidaseを介してO_<2->産生を誘導することが明らかとなった。また血管平滑筋細胞においてAng IIがRac1を介した同様のNAD(P)Hオキシダーゼ活性化機構を示すことが報告されており、AldoとAng IIは共通の細胞内情報伝達系を介して心血管障害作用を示すと考えられる。
体内循環系により新陳代謝する適応型ヒューマノイド構成法に関する研究

本研究の目的は,循環に着目した新陳代謝の仕組みをヒューマノイドへと取り入れることで,自身の運動や環境変化に応じて身体を適応させていく適応型ヒューマノイドの構成法を明らかとすることである.生体の筋・骨格・心臓の三要素とヒューマノイドにおける循環機能との関係性を考慮しヒューマノイド要素開発を進め,実機での評価検証を行う.本研究の目的は,循環に着目した新陳代謝の仕組みをヒューマノイドへと取り入れることで,自身の運動や環境変化に応じて身体を適応させていく適応型ヒューマノイドの構成法を明らかとすることである.生体の筋・骨格・心臓の三要素とヒューマノイドにおける循環機能との関係性を考慮しヒューマノイド要素開発を進め,実機での評価検証を行う.
構文理論・用法基盤アプローチによる語彙と構文彙の統合的研究

本研究では、構文理論および用法基盤モデルに基づき、コーパス分析を通して、「語彙と構文彙」両者の統合的知識を理論的かつ実証的に探究した。「構文彙」は、“constructicon" (Fillmore)の本研究課題における邦訳術語である。代表的事例研究として、(1)英語と日本語の分離動詞、特にBREAK CUT、こわす、切る、わる、おる等の項構造構文の字義的意味、及び比喩的意味拡張を分析した。(2)条件構文における語彙と構文の分析や、(3)引用助詞「と」が標識する「語彙と構文彙」を分析した。これらに基づき、第一言語・第二言語習得においても「語彙と構文彙」統合的知識の習得に関する研究を進めた。本研究は、構文理論および用法基盤モデルに基づき、言語知識における「語彙」知識と「構文」知識とを乖離した知識と見なさず両者の統合現象に着目し、言語使用・言語獲得・学習のコーパスデータを用いた分析を通して、「語彙と構文」両者の統合的知識を理論的かつ実証的に探究する。そのために、「語彙と構文」の統合的知識を分析し解明するための理論的考察を深めつつ、コーパスデータを用いて、日本語における「語彙と構文」両者の統合的知識を分析・記述する代表的事例研究を行うことが主な目的の一つである。また、子供の第一言語獲得、及び、第二言語習得においても、「語彙と構文」統合的知識の習得・学習に関する事例研究を行う。初年度である2010年度は、「語彙と構文」の統合的知識を分析するための理論的考察と合わせ、子供の第一言語獲得論において「語彙と構文」の発達・習得を分析するための理論的枠組みと研究概要を藤井(2010)において解説した。事例研究として、(1)大規模均衡コーパスBCCWJを用いて所謂引用助詞「と」が標識する「語彙と構文彙」の分析を行った。この成果を、藤井(2010)で刊行・公表するともに、Fujii(2009a:国際構文理論学会ICCG6)やFujii (2009b:CLCD)等において発表した。(2)英語のBNCコーパスを用いて'in that'構文を分析しLee-Goldman & Fujii (2009a:国際構文理論学会ICCG6)やLee-Goldman & Fujii (2009b : CSDL-ESLP)で発表した。(3)BCCWJを用いて支援動詞構文(および参与語彙)の分析を進めた。2011年度は、「語彙と構文」の統合的知識を分析するための理論的考察と合わせ、フレーム意味論と構文理論に基づく項構造構文の分析として、(1)特に英語と日本語におけるに分離動詞の分析に着手し、'break' 'cut'「こわす」「切る」「わる」「おる」等の語彙の形成する構文の分析を進めた。同時に、(2)条件構文における語彙と構文の分析や、(3)大規模均衡コーパスBCCWJを用いて所謂引用助詞「と」が標識する「語彙と構文彙」の分析を進めた。さらに、(4)in that'構文の分析の発展として、英語のadjunctの項構造構文との関係の分析に着手した。(2)の成果を、国際語用論学会(イギリス・マンチェスター、2011年7月)で発表し、(3)の成果の一部を『「現代日本語書き言葉均衡コーパス」完成記念講演会論文集』で発表した。(1)の成果をCSDL(Conceptual Structure, Discourse, and Language Conference)*に投稿し採択され、(4)の成果を構文理論学会ICCG(International Conference on Construction Grammar. Charles University)*に投稿し採択された。(*いずれも2012年度前半に開催される国際学会である。)本研究では、構文理論および用法基盤モデルに基づき、言語知識における「語彙」知識と「構文」知識とを乖離した知識と見なさず両者の統合現象に着目し、言語使用・言語獲得・学習のコーパスデータを用いた分析を通して、「語彙と構文」両者の統合的知識を理論的かつ実証的に探究してきた。2013年度は、主に以下の代表的事例研究の成果をまとめ発表した。

(1)日英語におけるに分離動詞、特にBREAK CUT「こわす」「切る」「わる」「おる」等の語彙の形成する構文の分析:(1A)字義的・物理的意味に関する論文が刊行に至り、(1B)比喩的意味拡張の分析の成果を、国際認知言語学会(カナダ, 2013年6月)にて発表した。(2)語彙と構文の分析の観点から、特に発話動詞と共起する条件構文に着目し、談話標識として用いられる条件構文を分析した。この研究成果を、国立国語研究所「コーパス日本語学ワークショップ」(2013年9月)で発表し論集で公開した。さらに、発展的研究の成果論文を『言語、情報、テクスト』において刊行した。また、非内容的条件構文に関しての研究の成果を、国際言語学者会議(スイス, 2013 7月)で発表した。さらに、第一言語獲得・第二言語習得においても、研究室の博士論文・修士論文として「語彙と構文」統合的知識の習得・学習に関する事例研究を進めた(関連分野で修士論文2編修了;博士論文1編修了・4編進行中)。また、日本語教育においても、日本語中級後半教科書『Active Learning in JSLテーマで考え議論する日本語』(編著:藤井)のテクストを用いて「構文と語彙」の教材開発を行い、既存の教科書や研究で十分記述されていない構文の分析と「構文彙」の構築を進めた。本研究では、構文理論および用法基盤モデルに基づき、言語知識における「語彙」知識と「構文」知識とを乖離した知識と見なさず両者の統合現象に着目し、言語使用・言語獲得・学習のコーパスデータを用いた分析を通して、「語彙と構文」両者の統合的知識を理論的かつ実証的に探究する。「語彙と構文」の統合的知識を分析し解明するための理論的考察を深めつつ、コーパスデータを用いて、日英語における「語彙と構文」両者の統合的知識を分析・記述する代表的事例研究を行ってきている。2012年度は、フレーム意味論と構文理論に基づく語彙意味論・項構造構文の分析として、(1)英語と日本語におけるに分離動詞、特にBREAK CUT「こわす」「切る」「わる」「おる」等の語彙の形成する構文を分析し、(1A)字義的・物理的意味の分析に加えて、(1B)比喩的意味拡張の分析を進めた。同時に、(2)条件構文における語彙と構文の分析や、(3)大規模均衡コーパスを用いて所謂引用助詞「と」が標識する「語彙と構文彙」の分析を進めた。さらに、(4) in that'構文の分析の発展として、英語のadjunctの項構造構文との関係の分析を進めた。また、第一言語獲得および第二言語習得においても、研究室の博士論文・修士論文として「語彙と構文」統合的知識の習得・学習に関する事例研究を進めてきている。さらに日本語教育領域においても、日本語テーマ別中級教科書(藤井)のテクストを用いて「構文と語彙」の教材開発を行い、既存の教科書や分析で十分記述されていない構文の分析と「構文彙」の構築を進めた。理論的考察に加え、複数の事例分析を展開することができた。さらに、事例分析の成果の一部を国際学会で発表する段階に達し、CSDL,ICCG等の国際学会に投稿し採択されたため、2012年度に成果報告の発表を計画することができた。25年度が最終年度であるため、記入しない。
ランダムな複素力学系および正則写像半群の力学系の研究

複素多様体上の正則写像のなす半群の力学系と、正則写像の族によるランダム力学系の両者の理論を、互いに交錯させながら基礎から構築し、出来上がった理論を純粋数学にとどまらず非線形物理学や数理生物学などの他分野へ思想的・哲学的に訴えかけた。ランダム力学系におけるカオスと秩序の間のグラデーションなど、新しい世界観を提供した。具体的には、「協調原理」により大概のランダム複素多項式力学系において通常の複素力学系よりカオス性が弱まり、秩序性が生まれることを発見し、カオス性が弱まった中にもカオスと秩序の間のグラデーションが存在していることを発見して、マルチフラクタル解析などを用いて研究を深化させている。ランダム複素力学系と有理関数の半群(以下有理半群という)の力学系を研究した。ランダム複素多項式力学系においては、大概のシステムにおいて、(通常の意味では)カオス性がなくなること(協調原理)の論文を雑誌に発表した。また、このような乱雑性誘起現象(通常の力学系では起こらない、ランダム力学系特有の現象)の研究を行った。乱雑性誘起現象(または雑音誘起現象)は物理サイドで非常に活発に研究されており、それらについて北海道大学の佐藤譲氏と何度も議論を重ねた。ランダムな複素力学系と有理半群の同時発展を目指した基礎理論に基づき、2(または3)元生成で臨界値集合が有界な多項式半群の空間を詳しく調べ、以前の結果をさらに精密化し一般化した。特に、高木関数の複素平面上版をも含めた様々な複素平面上の特異な関数の、ジュリア集合上での微分不可能性などの、ランダム化によるカオス消滅後に残る複雑さを詳しく解析した。J. Jaerisch氏と共同研究を行って、それらの関数の各点ヘルダー指数に関するマルチフラクタル解析を行って論文にまとめ、学術雑誌に投稿した。また、Jaerisch氏と、無限生成双曲的有理半群の力学系を研究し、それを応用して、有限生成で双曲的とは限らない有理半群の力学系を研究して論文にまとめ、学術雑誌に投稿した。さらに、R. Stankewitz氏を大阪大学に招き共同研究を行い、有理半群のジュリア集合を描くプログラムの数学的妥当性を支える定理を示し、論文にまとめ学術雑誌に投稿した。M. Urbanski氏との共同研究において、開集合条件を満たすとは限らない双曲的有限生成有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元を調べ、横断性条件という緩やかでかつチェック可能な条件のもとで、Bowenの公式がほとんどすべてのパラメータで成り立つことを論文にまとめて学術雑誌に出版し、さらに研究を発展させた。主に(1)ランダムな多項式力学系の研究(2)オーバーラップを許す有限生成有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元の研究(3)開集合条件を満たす無限生成拡大的有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元の研究(4)雑音誘起現象の研究、の4つを行った。まず(1)について述べる。以前の研究を発展させ、一般の多項式正則族を考え、その族の元の集合の空間上の確率測度の空間のほとんど全ての元について、それに付随するランダム多項式力学系を考えると、たとえ付随する核ジュリア集合が空でなくても、(a)平均化システムの挙動は非常に穏やかで、リーマン球面上の高々可算個の点をのぞく初期点のディラック測度から出発した軌道は確率測度の周期的サイクルに収束し、かつ(b)リーマン球面上の高々可算個の点をのぞく初期点に対して、ほとんどすべての多項式列に対するリアプノフ指数が負になることを示した。次に(2)について述べる。M. Urbanski氏との共同研究において、「横断性条件」と呼ばれる条件を満たす有限生成拡大的有理半群族を考え、その族のほとんど全てのパラメータについては、付随する有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元は圧力関数の零点と2の小さいほうの値に等しいことを示した。さらに、圧力関数の零点が2より大きいほとんどすべてのパラメータについては、付随する有理半群のジュリア集合の2次元ルベーグ測度が正になることを示した。結果はAdv. Math.に出版された。(3)については、J. Jaerisch氏との共同研究によるもので、開集合条件を満たす無限生成拡大的有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元が圧力関数の値が負になる温度パラメータの下限と等しいことを示し、その結果を非双曲的有限生成有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元の評価に対して応用した。(4)について佐藤譲氏(北大)と共同研究を行った。複素多様体上の正則写像のなす半群(以下正則写像半群)の力学系と、正則写像の族によるランダム力学系の両者の理論を、互いに交錯させながら基礎から構築し、数学のみならず非線形物理学や数理生物学などの他分野へまでも思想的・哲学的に訴えかけ、新しい世界観を提供している。ランダム複素力学系においては、多項式全体の空間における確率測度を考え、毎回その確率測度に従って多項式写像を選択する独立同分布

ランダム力学系を考える。私は「2次以上の多項式の空間の確率測度で台がコンパクトなものの空間を考えると、その空間のある位相で開かつ稠密な部分集合において、その集合に属する任意の確率測度について、核ジュリア集合が空となり、平均化システムのカオス性は(連続関数の空間への作用の観点では)消滅し、かつ摂動に関し安定である」ことを示し、論文にまとめて出版した。これは通常の複素力学系では起こりえない、ランダム複素力学系特有の新現象であり「協調原理」と呼んでいる。なお、連続関数の空間への作用のカオスが消滅しても、ある指数以上のヘルダー連続関数の空間への作用に依然としてカオス性が残りうることも発見し、それを「カオスと秩序の間のグラデーション」とよび、研究を行っている。特に、極限状態関数である「悪魔の階段の複素平面上版」やその確率パラメータによる偏微分である「高木関数の複素平面上版」の各点ヘルダー指数についてそのマルチフラクタル解析などを行っており、研究が発展中である。このほか拡大的有限生成有理半群で開集合条件を満たすと限らないもののジュリア集合のハウスドルフ次元の研究などを行った。また、無限生成拡大的有理半群で開集合条件を満たすもののジュリア集合のハウスドルフ次元を研究し、それを拡大的と限らない有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元の研究に応用した。複素力学系平成25年度においては、Advances in Mathematicsという非常に引用度の高い雑誌に2本の論文を掲載できたほか、計3本の論文を雑誌に掲載することができた。また、J.Jaerisch氏やR.Stankewitz氏との共同研究をとおして、有理半群ならびにランダム複素力学系の結果を3本の論文にまとめて、学術雑誌に投稿することができた。さらに、有理半群とランダム複素力学系の多くの話題において進展があり、それらを現在、論文にするべく準備する段階にまでこぎつけることができた。ランダム複素力学系については、以前に付随する核ジュリア集合が空になる場合に様々な結果を得ていたが、本研究において、核ジュリア集合が空とは限らない場合の状況について深く調べることができた。なお、実係数多項式によるランダム力学系においては、核ジュリア集合が空でない場合がとても多く、上記の研究の意義が大きいといえる。実際、非線形物理学などにおいては、実係数多項式による実直線上のランダム力学系における、「雑音誘起現象」(通常の力学系では起こりえない、ランダム力学系特有の現象)が近年クローズアップされており、そのメカニズムは数学的にはほとんど解明されていないので、解明に向けてのきっかけになる可能性がある。また、M. Urbanski氏との共同研究において、開集合条件を仮定しない有限生成拡大的有理半群のジュリア集合のハウスドルフ次元を圧力関数の零点で評価することについて、大きな発展があった。これにより、たとえばシルピンスキーガスケットを産み出す反復関数系のパラメータの任意の近傍において、ほとんど全てのパラメータでそれに対応する反復関数系の極限集合のハウスドルフ次元が反復関数系の相似次元と等しいことなどがわかった。それ以外にも、有理半群と反復関数系に対して膨大な応用例があり、今後の大いなる発展が見込まれる。
骨格筋機能維持・改善の分子栄養学的解析

研究の目的1)高齢社会における健康寿命延伸のため、骨格筋機能維持・改善の分子機構を明らかにする。2)骨格筋AMPキナーゼを活性化する食品成分による、運動履歴を模倣した効果の検証を行い、「運動機能性食品」の創製に向けた基礎知見を得る。3)骨格筋タンパク質増加・維持のために、アミノ酸輸送体に着目し、輸送体の発現調節機構を明らかにし、食品成分による輸送体上昇作用を介した筋量増加の可能性を検証する。4)骨格筋に局在する複数のGタンパク質共役受容体を介したcAMP上昇が、骨格筋タンパク質増加に寄与する分子機構を明らかにする。特に申請者が開発した骨格筋TGR5過剰発現トランスジェニックマウスの解析を中心に、cAMP上昇と筋タンパク質増加の関連を分子レベルで解明する。5)澪スタチン、澪スタチン受容体による筋量低下作用を解除する分子機構を明らかにし、食品成分による筋量増加の可能性を検証する。上記の5つの課題の中で、4)のトランスジェニックマウスの解析が短期間で進展した。TGR5を過剰発現させた2つのラインのマウスを獲得し、それぞれの筋量を測定した。同腹の野生型マウスと比べて、トランスジェニックマウスでは白筋の重量がいずれのラインでも上昇していた。このことから、TGR5活性化により筋量増加がもたらされることが明らかになった。これらマウスはcreatine kinaseプロモーターを用いて目的遺伝子を骨格筋に発現させた所、白筋でのみTGR5発現が認められ、赤筋では発現が異常に低かった。この事実と、赤筋の重量が増加しなかったことは、TGR5依存的に筋量が増加したことを示唆している。27年度が最終年度であるため、記入しない。
都市社会における夫婦の社会ネットワークに関する研究

本研究の目的は,夫婦のネットワーク構造が都市度の違いによってどのように異なるか,また,就業・非就業が夫婦のネットワーク構造や都市度とどのように関連するか,を明らかにすることにある.1.こうした研究目的に基づき,平成10年度は,女性の就業状況と夫婦のネットワーク構造,夫婦間の役割分担状況を明らかにするための調査票を作成し,当該年度末(平成11年3月)に,福岡市,岡山市,徳島市の3地点において,各地点700サンプルに対する郵送調査を実施した.対象者は,3049歳の女性とした.回収結果は,全体の回収票851票,回収率40.5%,有効回収票836票,有効回収率39.8%であった.2.平成11年度は,そのデータを用いて分析を行った.分析結果から得られたファインディングスの詳細は,『研究成果報告書』に記述してあるが,ここで主な点をあげると,(1)都市別で比較した場合には,既婚有子女性のフルタイム就業者は都市度が低い所ほど多く,徳島市において最も多く存在する.その比率は,福岡市10.4%,岡山市16.4%,徳島市23.4%であり,これは1%水準で有意な差である.(2)徳島市での上記のフルタイム就業を可能にさせる要因としては,社会移動が少なく,30分以内に居住する妻本人の親族ネットワークが多いこと(配偶者のそれは有意さなし),また,職種としては専門的職業や公務員の割合が高いこと,をあげることができる.(3)小学校入学当時,自分の母親が就業していた人ほど就業率が高い.(4)女性の就業希望は一貫したものではなく,結婚後の希望は,夫の就業形態に規定される側面も大きい.(5)都市度と親族・友人ネットワークの関連は,都市度の友人ネットワークへの直接効果に加えて,親族ネットワークの空間配置を媒介とした間接効果が存在する.(6)近距離友人と親族ネットワークは相互補完的に配置されている,などの点が明らかとなった.詳細については,『研究成果報告書』を参照のこと.本研究の目的は,夫婦のネットワーク構造が都市度の違いによってどのように異なるか,また,就業・非就業が夫婦のネットワーク構造や都市度とどのように関連するか,を明らかにすることにある.1.こうした研究目的に基づき,平成10年度は,女性の就業状況と夫婦のネットワーク構造,夫婦間の役割分担状況を明らかにするための調査票を作成し,当該年度末(平成11年3月)に,福岡市,岡山市,徳島市の3地点において,各地点700サンプルに対する郵送調査を実施した.対象者は,3049歳の女性とした.回収結果は,全体の回収票851票,回収率40.5%,有効回収票836票,有効回収率39.8%であった.2.平成11年度は,そのデータを用いて分析を行った.分析結果から得られたファインディングスの詳細は,『研究成果報告書』に記述してあるが,ここで主な点をあげると,(1)都市別で比較した場合には,既婚有子女性のフルタイム就業者は都市度が低い所ほど多く,徳島市において最も多く存在する.その比率は,福岡市10.4%,岡山市16.4%,徳島市23.4%であり,これは1%水準で有意な差である.(2)徳島市での上記のフルタイム就業を可能にさせる要因としては,社会移動が少なく,30分以内に居住する妻本人の親族ネットワークが多いこと(配偶者のそれは有意さなし),また,職種としては専門的職業や公務員の割合が高いこと,をあげることができる.(3)小学校入学当時,自分の母親が就業していた人ほど就業率が高い.(4)女性の就業希望は一貫したものではなく,結婚後の希望は,夫の就業形態に規定される側面も大きい.(5)都市度と親族・友人ネットワークの関連は,都市度の友人ネットワークへの直接効果に加えて,親族ネットワークの空間配置を媒介とした間接効果が存在する.(6)近距離友人と親族ネットワークは相互補完的に配置されている,などの点が明らかとなった.詳細については,『研究成果報告書』を参照のこと.本研究の目的は,妻のネットワーク構造が,夫婦関係・役割分担状況(とくに育児に関して)によってどのように異なるか,あるいは,都市度の違いによってそれらがどのように変化するか,そうした点を明らかにすることにある。そのために,当初の実施計画においても,調査票を用いた調査の実施が計画されていた。この実施計画にもとづき,今年度は,研究の初年度として,調査票の作成,サンプリング,実査を実施した。来年度は,回収票の整理,データ入力,集計を行ない,結果の分析を行なう予定である。1.調査票の作成調査票を作成するため,4回の研究会を,飯塚市(研究代表者の所属機関所在地)において開催した。研究会において,夫婦関係・役割分担の問題がとくに鮮明化するのは,乳幼児期の子どもの育児期であるとの指摘がなされ,この時期の夫婦の関係性に焦点をあてることができるような調査票の設計を目指すこととなった。女性の就業率が高まる一方,少子化の進行も指摘される現在,乳幼児期の子どもをもつ妻が,就業を継続するために,夫婦間でどのような家児・育児分担がなされているか,どのようなネットワークが配置され活用されているか,また,どのような専門サービス・機関が利用されているか,それらに都市度の違いによる差異がみられるのか,といった点を明らかにできる調査票づくりが行なわれた。2.調査地点とサンプリング,調査の実査

当初4地点が計画されていた調査地点は,人口量を指標とした場合に都市度の効果が明確に現われるような地点選定が必要との観点から,3地点(福岡市,岡山市,徳島市)へと変更した。これにともない,1地点あたりのサンプル数を700サンプルへと増加した。サンプリングは2月中旬3月上旬に,研究代表者,分担者,協力者によって,選挙人名簿を用いて行なった。サンプルは,晩婚化、少子化の影響をできるだけ排除するため,30-50歳女性に限定した。実査は3月下旬に郵送法によって行ない,現在,回収中である。1.平成10年度の研究会における議論に基づき,平成10年度末(平成11年3月)に,福岡市,岡山市,徳島市の3地点において,各地点700サンプルの郵送調査を実施した.対象者は,3049歳の女性とした.回収結果は,全体の回収票851票,回収率40.5%,有効回収票836票,有効回収率39.8%であった.2.今年度の研究は,昨年度末に実施した上記の調査をもとに,(1)前半は,調査のデータの入力,エラーチェック,データクリーニング等を実施し,データを利用可能な形にする,(2)後半は,そのデータを用いて,各自が分析を行う,というスケジュールで進められた.3.分析結果から得られたファインディングスの詳細は『研究成果報告書』に記述してあるが,ここで主な点をあげると,(1)都市別で比較した場合には,既婚有子女性のフルタイム就業者は,都市度が低いほど多く,徳島市において最も多く見られる.(2)徳島市での上記のフルタイム就業を可能にさせる要因としては,社会移動が少なく,30分以内に居住する妻本人の親族ネットワークが多いこと(配偶者のそれについては有意差はない),また,職種としては専門的職業や公務員の割合が高いこと,をあげることができる.(3)女性の結婚後の就業希望は,夫の就業形態に規定される側面が大きい.(4)都市度の親族・友人ネットワークの関連は,都市度の友人ネットワークへの直接効果に加え,親族ネットワークの空間配置を媒介とした間接効果が存在する.(5)近距離友人と親族ネットワークは相互補完的に配置されている,などである.
精液のにおい物質の解明および男性不妊との関連についての検討

研究目的:男性不妊のスクリーニング検査として精液検査は必要不可欠だが、それには「におい」に関する項目はない。しかし精液のにおいには個人差があり、精液検査所見の悪い場合に特ににおいが強く感じられる。このことから精液のにおい物質を特定し、男性不妊の代表である乏精子症・無力精子症と精液のにおいとの関連について検討する。研究方法:1.精液を-30°Cで保存した後、島津製作所GCMS-Q2010を用いてガスマトグラフ質量分析法で測定を試みた。測定条件を決めるために、においが強く感じられる検体で測定したが何のピークも検出されなかった。2.ヒトの鼻は分析機器よりも感度が上であるため、鼻でにおいを感じても測定濃度以下のこともある。このためGC-MSで微量成分分析を行う際は抽出や濃縮などの前処理が必要なこともあることから、マイクロスケールパージ&トラップーガスクロマトグラフ質量分析法で測定をした。研究成果:マイクロスケールパージ&トラソプーガスクロマトグラフ質量分析法により、におい成分としてアセトアルデヒド、メタノール、イソブタナール、ブタナール、イソオキサゾール、2-ベンタノン、ペンタナール、トリエチルアミン、ピロール、ヘキサナール、2-ヘプタノンが検出された。しかしこれはライブラリー検索の結果得られた推定成分であり、成分の同定には別途標準品を用いた試験が必要である。また今回は定性試験のみであり、時間と予算の都合上定量試験は行っていない。今回は1検体のみの測定であったので今後検体数を増やし、鼻で感じるにおい成分の特定および精液所見との関連にっいて調べていきたい。
医療コミュニケーションにおける共同意思決定過程の解明

本研究は、化学療法の受診を検討し、実際に受診した対象者426名に対して、患者主導型/共同意思決定型/医師主導型の意思決定方法の特徴を明らかにした。それぞれの意思決定方法ではそのプロセスに差があることが明らかになったが、共同意思決定と意思決定方法への納得度、治療全体への満足度の関連は認められなかった。しかし、希望していた方法で意思決定を行った患者は、そうでない患者に比べ、治療全体への満足度が高かった。2013年度は、2012年度に行った、がん患者の化学療法に関する意思決定質問紙調査の結果とその初期分析をもとにさらに分析をすすめ、1)患者が共同意思決定をどのようなプロセスと認識しているのか、2)意思決定方法と患者満足度の関係、を明らかにした。決定プロセスを比較すると、共同意思決定型は医師主導型より医師の情報提供量や患者の情報収集量が多かった。また、患者主導型に比べ、医師から治療の選択肢を示された人が多く、医師が望ましいコミュニケーションを取っていた。意思決定方法間で満足度に差は見られなかったが、期待と実際の決定方法の一致による差は認められ、期待した決定方法で意思決定を行った患者はそうでない患者より納得度、満足度ともに高かった。さらに、共分散構造分析により、治療に対する満足度、治療法の決め方に対する納得度、治療の効果、コミュニケーションの内容、コミュニケーションの方法の関係モデルを構築した。2012年度は、共同意思決定概念の基礎的な検討をもとに、がん治療を経験したことのある患者619名(男性310名;309名)に対してインターネット調査を行い、その初期分析を行った。調査項目は、基礎情報に加え、治療に関する情報収集行動、病院・医師への評価、医師の説明内容・方法、患者のコミュニケーション、治療法決定の希望と実際、治療の影響・効果、患者の治療に対する考え方、治療法決定の納得度、治療の満足度に関するものを用意した。初期分析として、抗がん剤治療を受けた患者を対象として、意思決定方法と満足度の関係を検討し、(1)-(4)を明らかにした。(1)治療法の決定に関する決定方法(共同意思決定、患者主導の決定、医師主導の決定)の希望比率は、それぞれ、55.1%、33.1%、11.8%であった(実際の意思決定方法の比率は、46.7%、36.1%、17.2%)。(2)治療の満足度に関しては、実際の意思決定方法による違いはないが、意思決定方法の希望と実際と一致しているかどうかで有意な差があった(p<.05)。(3)意思決定方法の希望と実際が一致している場合、治療の満足度に関して方法間の違いはなかったが、実際に治療を受けた患者と受けなかった患者では有意な差ががあった(p<.05)。(4)医師主導で意思決定を行った患者は、共同意思決定や患者主導の意思決定を行った患者に比べて、情報収集活動や医師からの説明が十分ではないと評価していた(p<.01)。本年度は、化学療法を受けたがん患者へのインターネット調査を分析し、(1)共同意思決定とはどのような特徴をもつ過程なのか、(2)共同意思決定は患者の満足度にどのように関係するのか、の2点を明らかにした。(1)については、医師主導型であったと認識している人に比べ、医師から十分な情報を提供されており、自身でも情報収集行動や相談行動を行い、また医師に自分の疑問を伝えるなど、より積極的に決定に参加していたと認識していた。患者主導型は、評価の対象によって、共同意思決定型、医師主導型との関係が変化することが示唆された。(2)については、(1)のような決定プロセスの差にも関わらず、共同意思決定と意思決定方法への納得度、治療全体への満足度の関連は認められなかった。このことから考えると、医師が、患者が持っている意思決定方法についての希望を探り、それを考慮して意思決定を行うことが、患者の満足度へ貢献すると考える。今年度は、患者の共同意思決定に対する認識の観点から、がん検診の受診に関する要因を探るための質問紙調査を行い、その分析を行った。昨年度は、化学療法を受ける際の患者の認識を調査し、患者が自分の希望する方法(共同意思決定、患者主導、医師主導)で意思決定することが高い満足度につながることを明らかにした。化学治療を受ける段階での方法の希望は、共同意思決定、患者主導、医師主導の順であったが、がん検診の場合は、圧倒的に患者主導が多かったが、そのことは必ずしも情報収集が十分でないことを意味しない。しかし、複数の調査において患者が医療情報を得る源として医師が重要であると指摘されているにもかかわらず、医師から説明を受けたとする患者はほとんど説明の内容を覚えていなかった。また、がん検診を受けるかどうかのきっかけの約50%以上が会社や地域における人間ドッグ・健康診断となっていた。このことからは、病気になる前(がん検診受診の判断)での患者と医師のコミュニケーションが十分でない可能性が考えられる。がん検診については精度の問題が議論されており、患者が知識をもたずに検診を受診してしまうと、必要のない健康上の心配をかかえてしまうことが指摘されており、検診時において患者が十分な情報をもっていることが望ましい。

医療コミュニケーション研究において検診時の情報共有のあり方が問題になることは多くないが、この段階で患者が十分な情報をもつことは治療時のより良い医療コミュニケーションを支える基盤となる。本研究の知見をもとに検診時など病気になる前の医療コミュニケーションがどうあるべきかについてさらに検討していきたいと考えている。本研究は、化学療法の受診を検討し、実際に受診した対象者426名に対して、患者主導型/共同意思決定型/医師主導型の意思決定方法の特徴を明らかにした。それぞれの意思決定方法ではそのプロセスに差があることが明らかになったが、共同意思決定と意思決定方法への納得度、治療全体への満足度の関連は認められなかった。しかし、希望していた方法で意思決定を行った患者は、そうでない患者に比べ、治療全体への満足度が高かった。本年度は、抗がん剤療法を受けたがん患者へのインターネット調査の結果を分析し、(1)共同意思決定とはどのような特徴をもつ過程なのか、(2)共同意思決定は患者の満足度にどのように関係するのか、の2点を明らかにした。さらに、共同意思決定に対する医療者の認識について調査・分析をする予定であったが、医療者の協力を得るのに時間がかかってしまい、少数のインタビューを行うところまでしかすすめることができなかった。専門家社会のコミュニケーション今後は、医療者の協力をお願いすると同時に、医療者をモニターとするインターネット調査を行うことを視野に入れ、本研究が最終的に目的としていた医療コミュニケーションにおける共同意思決定過程の解明を行う。2013年度は、当初の計画通り、共同意思決定に関する質問紙調査の結果とその初期分析をもとに、決定過程に関する知見をまとめるとともに、モデルを構築することができた。その成果については、日本保健医療行動科学会、International Conference on Communication in Healthcareに投稿している。本年度は、共同意思決定に対する医療者の認識の調査を行う予定であったが、医療者の協力を得るのに時間がかかり、少数の医療者に対するインタビューを行うにとどまったため。2013年度までは、質問紙調査を中心に研究をすすめてきた。質問紙調査では、治療の意思決定に関するさまざまな認識やそれらの関係を明らかにすることができた。2014年度はより具体的な意思決定支援のあり方を検討するために、医療者(医師・看護師)に対して、患者による意思決定の支援に関する理想・難しさについてインタビューを行い、それを整理することにより、コミュニケーションの共通基盤を構築することを目指す。2013年度は、2012年度の分析をさらに進めるとともに、分析の深化を図るため、がん患者の方へのインタビューを行う。さらに、共同意思決定を行う相手となる医師についても、共同意思決定に対する意識に関する調査を行い、両者の意識の比較を行う。また、医療コミュニケーションにおける共同意思決定の過程を明らかにするために、実際の医療コミュニケーションデータを複数の観点から分析を行い、共同意思決定に対する意識と関連づけることにより、共同意思決定のあり方について考察する。次年度は、共同意思決定に対する医療者の認識に関して、医療者への協力をお願いし、インタビューをすすめるとともに、医療者をモニターとするインターネット調査会社に依頼をして、調査を行い、その結果を分析する。次年度の予算は、これらの調査・分析に関わる費用として使用する。医療者の方へのインタビューが実施できなかったため。
大学における非伝統的学生のための学習支援に関する実証的研究

本研究の目的は、(a)非伝統的学生の特性と学習スタイル、(b)非伝統的学生に対する教師の理解と指導の実態、を明らかにし、(c)非伝統的学生に効果的な学習支援を提供するための改善策をさぐることにある。広島大学の大学院に籍を置く非伝統的学生と教員を対象に実施した調査から明らかになった研究成果を要約すると、以下のようである。(1)伝統的学生に比べると、非伝統的学生は、広範な目的と強い動機づけをもって大学に入学していることがわかった。(2)学習スタイルについては、学習目標の設定、内容や方法、ペースの決定において自己主導性(Self-directedness)の発揮を希望する。ただし、評価に関しては、教師に委ねる傾向がみとめられた。(3)大学教師は、大学が非伝統的学生を受け入れることに、おおむね肯定的である。(4)しかし、大学教師の多くは、従来型の大学教育観から抜け出せないでいる。(5)非伝統的学生は、高いself-respectに特徴づけられる反面、同時にフォーマルな学習環境に身を置くことに強い不安や恐怖を感じている。こうしたアンビバレントな感情に対して、教師の側での配慮はとぼしい。また、生活者であることに起因する学習上の障害にも、教師は疎い点も問題である。(6)現在のところ、問題は、非伝統的学生に対する学習支援は、教師の個人的な経験とパーソナリティに大きく依存しているところにある。したがって、ファカルティ・ディベロップメントの実施は勿論、長期的には非伝統的学生の学習支援に関する調査研究組織の整備が欠かせない。「開かれた大学」の役割のひとつに、正課教育の開放がある。大学審議会が「大学制度の弾力化」を打ち出して以来、1990年代にはいると、夜間大学院や昼夜開講制の導入、入学者選抜方法や修了年限の弾力的運用など、社会人ための学習機会の整備がすすめられてきた。その結果、大学院を中心に社会人学生の増加がめざましい。90年代に修士課程では3.4倍、博士課程では37.1倍に増加をみた。にもかかわらず、学習者としてみた場合、社会人学生がいかなる特質を有し、かつ伝統的学生との異同をあきらかにした研究は、我が国にはない。そこで、本研究の初年度としては、広島大学大学院に学ぶ社会人学生(94名)を取り上げ、(a)学習目的、(b)学習スタイル、(c)授業形態、(d)理想とする教師像、(e)学習スキル、(f)学習阻害要因、(g)自己主導的学習レディネス、等について、伝統的な学生(大学院生109名、学部生266名)との比較研究を行った。その結果、社会人学生は、学習に明確な動機づけと目的意識をもっていることが明らかになった。とりわけ、「仕事に役立つ知識・技能を身につける」学習を求め、また学習の成果としての「学位、単位、修了証書を取得する」ことを強く意識していた。、さらに学習スキルのみならず学習者としての自己概念においても、伝統的な学生のそれを上まわっていた。しかし、生活者であることとかかわって、学習上、諸種の障害にも直面することが判明した。そのため次年度には、社会人学生の学びに適合した、非伝統的な学習環境の整端という問題に、教師と組織の両面からアプローチする。大学が生涯学習社会における新たな役割を担うことは、その対象に非伝統的学生を包摂することを意味する。ただし、非伝統的学生の定義からして、正課課程に入学する社会人学生から、大学が開設する公開講座の受講生までを含むわけであるから、非伝統的学生への支援もまた多様とならざるを得ない。すなわち非伝統的学生への支援は、ソフト面ではカリキュラム(またはプログラム)の開発と学習相談事業の充実、またハード面では非伝統的学生のための全学的な組織の整備に大別することができる。本年度の研究では、後者のハード面に注目して、国公私立の全国主要大学における生涯学習系センターを対象に調査を実施した。

調査は、(a)当該大学および生涯学習系センターによる大学開放事業の実態把握、(b)生涯学習系センター長の意識調査、(C)生涯学習系センター教員の意識調査の3種から構成される。回収された有効標本数は、実態調査に関するもの97、センター長調査96、センター教員調査115であった。データを分析した結果、設置主体の如何を問わず、(1)大学は一様に大学開放に、つまり非伝統的学生の受け入れに熱心な取り組みをしている、しかし、(2)正課教育の開放は、学部および大学院等、既存の部局が所管し、生涯学習系センターの所掌する事業は機能的開放と学外社会との連携協力事業に限定された、また、(3)生涯学習系センターの条件整備、特に人的配置の面で、国立と私学の対応は大きく異なるなど、興味深い諸傾向が明らかになった。これら調査結果は、昨秋の日本生涯教育学会第22回大会(於、国立教育政策研究所)において発表したところである。しかし、学会発表では、時間的な制約もあって、考察は、調査結果の一部分に限定せざるを得なかった。したがって、現在、得られたデータのさらに詳細な分析を実施中であり、その成果は、科研二年次報告書として今年度中にとりまとめ中である。本プロジェクトでは、本邦大学が、21世紀型生涯学習機関としての責務を果たすための課題を明らかにする目的から、(a)非伝統的学生の特性と学習スタイル、(b)非伝統的学生の特性を顧慮した学習支援の現況、(c)生涯学習系センターの組織と機能、について実証的に研究を行った。研究の成果を要約すると、以下のようである。(1)フール(Houle,C.O.)の学習志向性に拠って分析すると、大学院に学ぶ非伝統的学生は、「目的志向」、「学習志向」が伝統的学生のそれを上まわった。非伝統的学生は、広範な目的と強い動機づけをもって大学に入学していることがわかった。(2)学習スタイルについては、学習目標の設定、内容や方法、ペースの決定において伝統的学生の場合、自己決定を求めるのに対して、非伝統的学生は「教師と一緒に」事を運ぼうとする。つまり、穏便な自己主導性(self-directedness)の発揮を希望する、などの傾向がみとめられた。(3)大学教師は、非伝統的学生のある部分については理解できているものの、概して従来型の大学教育観に立脚し、学生観にしても伝統的なそれを踏襲する傾向がみられる。(4)したがって、大学教師には、非伝統的学生を特徴づける「成人性(adulthood)」への洞察がしばしば欠ける。また、非伝統的学生は、高いself-respectに特徴づけられる反面、同時にフォーマルな学習環境に身を置くことに強い不安や恐怖を感じている。こうしたアンビバレントな感情に対して、教師の側での配慮はとぼしい。また、生活者であることに起因する学習上の障害にも、教師は疎い点も問題である。(5)伝統的学生の指導が、教師の個人的な経験とパーソナリティに大きく依存している現状は、早急に改善する必要がある。それには、ファカルティ・ディベロップメント等を実施することは勿論、長期的には非伝統的学生の学習支援に関する調査研究組織の整備が欠かせない。
乳酸菌による腸管バリア機能保護メカニズムの解明とそれを意図する機能性食品の創製

乳酸菌の腸管バリア保護メカニズムとして、腸管上皮細胞(IEC)への直接的作用と、バリア機能低下誘導能を有する炎症性サイトカイン産生抑制について詳細な検討を行なった。これまでの研究により、乳酸菌テイコ酸のD-alanine残基量がバリア保護効果に関係することを明らかにした。そこで、D-alanine残基量およびバリア保護効果を高めることができる菌培養条件の検討を行なった。その結果、菌培養培地中にL-alanineを添加することにより、テイコ酸D-alanine残基量が増加した。また、本条件で培養した菌のバリア保護効果を、Caco-2細胞単層膜で検討した結果、L-alanine添加培地で培養した菌は、通常培地で培養した菌よりも高いバリア保護効果を示した。この結果から、乳発酵食品製造において、L-alanine添加により乳酸菌のバリア保護効果を高めることができることが示唆された。これまでの研究により、炎症状態にあるIECがCD4+T細胞からのIL-17産生を誘導することを明らかにした。そのメカニズムを解析した結果、炎症IECはCD40を発現しており、CD40シグナルが活性化されることによりIL-6を高産生することが示された。そこで、炎症IECをCD40 agonist抗体で刺激し、その培養上清中でCD4+T細胞を培養した結果、IL-17産生が有意に誘導された。マウス腸管上皮Colon-26細胞を用いた実験により、乳酸菌は、IECのCD40発現をmRNAレベルおよびタンパクレベルの両方で抑制することが明らかとなった。これらの結果から、IEC上のCD40発現抑制を介して腸管Th17細胞を抑制するという、乳酸菌の新たな腸炎抑制、腸管バリア保護メカニズムが示された。腸管上皮細胞のタイトジャンクション(TJ)バリア機能は、TNF-αやIFN-γなどの炎症性サイトカインにより低下する。従って、腸管の炎症性サイトカイン発現を抑制することは、腸管バリア機能保護に非常に有効である。我々は新規に、炎症性サイトカインIL-17がTNF-αによるバリア機能低下作用を相乗的に亢進することを見出した。炎症性腸疾患におけるIL-17などの炎症性サイトカイン産生亢進の機序を解析した結果、腸炎モデルマウスであるDSS大腸炎マウスの腸管上皮細胞(IEC)が、T細胞からのIL-17、IFN-γ産生を誘導することが明らかとなった。大腸炎マウスのIECはCD4+T細胞からのIL-17、IFN-γ産生が誘導されることから、Th17/Th1の分化が誘導されることが示唆された。またこの作用は、IECからの分泌物によるものではなく、IEC/CD4+T細胞の直接接触が必須であった。腸炎マウスのIECの遺伝子発現解析を行なったところ、CD80などのT細胞共刺激分子の発現量が亢進していた。さらに、阻害抗体を用いた解析により、CD80/CD86-CD28、CD40-CD40L結合による共刺激シグナルがTh17/Th1分化誘導に寄与していることが示された。Bifidobacterium longumを大腸炎マウスに経日投与したところ、IECのT細胞共刺激分子発現が抑制された。これにより、大腸炎マウスIECによるTh17/Th1誘導能が減弱した。B.longumは、TNF-αまたはIFN-γで刺激したヒト腸管上皮様HT29細胞のT細胞共刺激分子発現を抑制した。このことから、B.longumはIECに直接作用してT細胞共刺激分子の発現を制御することが示唆された。乳酸菌・ビフィズス菌は、IECを介してIL-17、FN-γ産生を抑制し、腸管バリア機能低下を抑制する可能性が見出された。腸管上皮様Caco-2細胞を用いる試験で高い腸管バリア保護効果の認められた乳酸菌株を用いて、培養条件の違いがリポテイコ酸(LTA)含量におよぼす影響について検討した。乳酸菌から細胞壁画分を抽出し、HPLCによりD-alanine量を定量した結果、37°C培養かつ菌の増殖期にD-alanine合成が盛んに起こることが示された。また、M17培地濃度は4.25%が基本であるが、2%培地、10%培地で、それぞれ37°C16時間培養した結果、10%培地で培養した菌に多くD-alanineが検出された。一方、2価イオンの添加によってD-alanine合成に関わるdltオペロンは制御を受けることが知られていることから、MgSO_4濃度の高い培地で培養したところ、D-alanineは減少した。従って、dlt発現を指標に培地中イオン濃度を制御することによっても、D-alanineを高含有する乳酸菌を作出することが可能であると推察された。Caco-2細胞単層膜にTNF-αを加え、バリアに損傷を与えた。上記種々の培養条件下で培養した乳酸菌体を本アッセイ系に添加し、腸管バリアの指標となる経上皮電気抵抗(TER)値、および、炎症マーカーとして培地中IL-8濃度を測定した。D-alanine量の高かった37°C16時間培養した菌は、TNF-αによるTER低下およびIL-8産生亢進を有意に抑制した。

また、D-alanine量の高かった10%培地で培養した菌体は、2%あるいは4.25%培地で培養した菌体と比較して、TER低下抑制効果およびIL-8産生抑制効果が強く認められた。さらに、培地にMgSO_4を添加して培養した菌体の腸管バリア保護効果は、D-alanine量とよく相関した。これらのことは、LTA中のD-alanineが腸管バリア保護活性の本体であることを強く示唆するものである。乳酸菌の腸管バリア保護メカニズムとして、腸管上皮細胞(IEC)への直接的作用と、バリア機能低下誘導能を有する炎症性サイトカイン産生抑制について詳細な検討を行なった。これまでの研究により、乳酸菌テイコ酸のD-alanine残基量がバリア保護効果に関係することを明らかにした。そこで、D-alanine残基量およびバリア保護効果を高めることができる菌培養条件の検討を行なった。その結果、菌培養培地中にL-alanineを添加することにより、テイコ酸D-alanine残基量が増加した。また、本条件で培養した菌のバリア保護効果を、Caco-2細胞単層膜で検討した結果、L-alanine添加培地で培養した菌は、通常培地で培養した菌よりも高いバリア保護効果を示した。この結果から、乳発酵食品製造において、L-alanine添加により乳酸菌のバリア保護効果を高めることができることが示唆された。これまでの研究により、炎症状態にあるIECがCD4+T細胞からのIL-17産生を誘導することを明らかにした。そのメカニズムを解析した結果、炎症IECはCD40を発現しており、CD40シグナルが活性化されることによりIL-6を高産生することが示された。そこで、炎症IECをCD40 agonist抗体で刺激し、その培養上清中でCD4+T細胞を培養した結果、IL-17産生が有意に誘導された。マウス腸管上皮Colon-26細胞を用いた実験により、乳酸菌は、IECのCD40発現をmRNAレベルおよびタンパクレベルの両方で抑制することが明らかとなった。これらの結果から、IEC上のCD40発現抑制を介して腸管Th17細胞を抑制するという、乳酸菌の新たな腸炎抑制、腸管バリア保護メカニズムが示された。
インフラマソーム活性化薬物による薬剤誘発性免疫疾患の病因解明

抗癌剤ゲフィチニブで誘発される間質性肺炎など薬剤誘発性疾患は、致死性の重篤な副作用であり、衛生薬学分野として解決すべき重要な問題である。しかし、それら疾患の実際の原因は良く分かっていない。インフラマソームは細胞内の病原体や異物を感知する受容体で、炎症応答や細胞死を惹起し、近年、様々な免疫疾患の原因となることが分かってきた。本研究では、幾つかの薬剤がNLRPファミリー分子で構成されるインフラマソーム活性化を誘導することを見出し、薬剤誘発性疾患の原因の一部が、薬剤によるインフラマソーム活性化を介した免疫応答の異常亢進である可能性を明らかにした。抗癌剤ゲフィチニブで誘発される間質性肺炎など薬剤誘発性疾患は、大きな社会問題にもなり、患者の死亡に繋がる重篤な副作用だが、実際の原因は良く分かっていない。一方、インフラマソームはNLRPファミリー分子を中心としたタンパク質複合体であり、細胞内の病原体や異物を感知する受容体として機能し、炎症応答や特殊な細胞死を惹起する点で注目され、近年、様々な免疫疾患の原因となることが分かってきた。近年、薬剤誘発性疾患の多くは免疫応答の異常亢進が原因であることが示唆されていることから、本研究では、これまで不明であった薬剤誘発性免疫疾患の原因が、薬剤によるNLRPファミリー分子を介したインフラマソーム活性化であるか否か検証し、その分子メカニズムの解明と、それら疾患の新たな予防・治療戦略を提唱することが目的である。本年度は、特に、抗菌薬として汎用される、グリコペプチド系抗生物質とβ-ラクタム系抗生物質による炎症誘導メカニズムについて解析を行った。その結果、ある種のグリコペプチド系抗生物質は、免疫担当細胞において炎症性サイトカインを強く誘導し、その誘導にはインフラマソームの構成因子であるNLRPファミリー分子の中の特定の分子を必要とすることが、我々が系統的に樹立したNLRPファミリー分子やアダプター分子、シグナル伝達分子の欠損細胞の解析から判明した。また、ある種のβ-ラクタム系抗生物質は、ミトコンドリアなどを標的として活性酸素の産生を強く促進し、その作用を介して細胞障害や細胞死を誘導することが分かった。このように、免疫応答において中心的役割を果たすインフラマソームやその関連分子に注目することで、ある種の抗菌薬が炎症性の間質性肺炎や急性腎障害などの副作用を引き起こすメカニズムが分子レベルで明らかとなってきた。本研究の目的は、抗菌薬などの薬剤誘発性免疫疾患の原因が、薬剤によるNLRPファミリー分子などを介したインフラマソーム活性化や細胞機能障害であるか否か検証し、そのメカニズムを分子レベルで解明することである。本年度では、特にグリコペプチド系抗生物質とβ-ラクタム系抗生物質を中心に解析を行い、間質性肺炎や急性腎障害、急性肝不全といった炎症を伴う薬剤誘発性疾患を引き起こす分子メカニズムの一端を明らかにすることができた。我々はNLRPファミリー分子やインフラマソームの重要なアダプター分子ACSなどの欠損細胞を系統的に樹立することに成功し、その比較解析から、上記の抗菌薬が作用する具体的な標的分子が分かってきた。ある種のグリコペプチド系抗生物質は炎症性サイトカインを誘導する作用があり、その誘導には、様々なNLRPファミリー分子の中で、特定のNLRP分子を必要とし、その中の1つの分子は、既存とは異なるインフラマソーム複合体を形成している可能性も示唆された。また、ある種のβ-ラクタム系抗生物質は、ミトコンドリアなどを介して活性酸素を誘導し、特定の分子を介して細胞障害や細胞死を誘導することも明らかとなった。以上のような結果から、本年度の目標・実施計画はほぼ完了し、今後も研究計画に従って解析を進めることで、当初の本研究の目的は研究期間内に十分に達成できると考えている。抗癌剤ゲフィチニブで誘発される間質性肺炎などの薬剤誘発性疾患は、患者の死亡に繋がる重篤な副作用として問題となっているが、本質的な原因は不明である。一方、細胞内の病原体や異物を感知する受容体として働き、炎症応答や特殊な細胞死を惹起するインフラマソームは、NLRPファミリー分子を中心としたタンパク質複合体で、近年、様々な免疫疾患と深く関わることが分かってきた。薬剤誘発性疾患の多くが免疫応答の異常亢進で誘起されることを考え、本研究では、薬剤によるNLRPファミリー分子を介したインフラマソーム活性化が薬剤誘発性免疫疾患の原因であるか否か検証し、その分子メカニズムの解明とそれら疾患の新規予防・治療戦略を解明することを目的とする。昨年度の成果を基に、特に、抗菌薬として汎用される、グリコペプチド系抗生物質とβ-ラクタム系抗生物質に絞って、炎症誘導メカニズムの解析を進めた。系統的に樹立したNLRPファミリー分子等の欠損細胞の解析によって、ある種のグリコペプチド系抗生物質とβ-ラクタム系抗生物質は、共通にNLRPファミリー分子の中の特定の分子を必要とすること、その活性化によって炎症性サイトカインIL-1βが産生されることが判明したが、グリコペプチド系抗生物質に関しては、上記とは別のNLRPファミリー分子を介して炎症応答が誘導される経路も存在することが分かった。また、ある種のβ-ラクタム系抗生物質によるインフラマソーム活性化は、ミトコンドリア由来の活性酸素産生を介すること、その活性酸素は特別な多機能分子をコアとした凝集体の形成を促進し、特殊な細胞死を誘導することが分かった。この特殊な細胞死を介して炎症が亢進されるものと考えられる。