hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
不斉ニッケル触媒を用いた[2+2+2]環化付加反応における多点立体制御

本研究では、遷移金属触媒を用いた環化付加反応における立体選択的な反応開発を目的としている。前年度において、ニッケル/キラルN-ヘテロサイクリックカルベン配位子を触媒として用いたエナンチオ選択的な[2+2+2]環化付加反応の開発に成功しており、6員環炭素骨格の4不斉点制御を達成した。本年度は、ニッケルならびにコバルト触媒を用いたアルケンと1,3-エンインとの[2+2]環化付加反応および、その不斉反応を開発した。4員環炭素骨格は歪みが大きく反応性が高いため合成中間体としても非常に魅力的な化合物である。また、4員環骨格そのものを有する天然物や生理活性物質も多数存在する。しかしながら、その大きな歪みのため不安定であり合成手法は限られていた。本年度は、上記の[2+2+2]環化付加反応で得られた知見を下にニッケル触媒を用いた電子不足アルケンと1,3-エンインとの[2+2]環化付加反応を開発した。また、錯体化学的手法によりη^3ブタジエニル構造が重要であることを見出だした。ニッケル触媒では電子求引性基を持たないアルケンを反応させることは困難であったが、コバルト触媒を用いることでスチレン誘導体も1,3-エンインとの[2+2]環化付加に適用可能となった。さらに、ニッケル触媒存在下キラルNHC配位子を用いることでシクロブテン誘導体が50%eeのエナンチオ選択性で得られた。コバルト触媒を用いる反応においては、リンー不斉二座配位子を用いることで62%eeのエナンチオ選択性が得られた。本手法により、単純かつ入手容易な原料から歪んだシクロブテン環が容易に合成できるようになるため、天然物や新規生理活性物質の合成手法の開発に繋がると考えられ、多大な波及効果を及ぼすと期待できる。(抄録なし)本研究では、不斉ニッケル触媒を用いた[2+2+2]環化付加反応における多点立体制御を目的としている。既に、ニッケル触媒を用いたエノンとアルキンとの[2+2+2]環化付加反応により立体中心を4カ所有する六員環化合物が合成できることを達成している。さらに、反応機構解明にも成功しており、不斉反応の開発にあたり、基礎的な部分において十分な知見を有している。本年度は、上記の[2+2+2]環化反応を不斉反応へと展開した。[2+2+2]環化付加反応は、六員環化合物を一段階で合成できる有用な手法であるが、これまで報告されている不斉[2+2+2]環化付加反応において、構築できる不斉中心は多くても3点であり、また分子内反応である必要があった。そのため、4カ所の立体中心を一挙に作り上げる手法は一切なかった。本研究では、先に示した問題点を克服し、かつ効率的な触媒系の開発に取り組んだ。種々検討した結果、キラルなN-ヘテロサイクリックカルベンを配位子として用いることで4つの不斉中心を有するシクロヘキセン化合物のエナンチオ選択的合成に成功した。本反応では、概ね良好な収率、高エナンチオ選択的に進行し、多様なシクロヘキセン化合物が合成可能である。今後反応機構について、計算化学的手法を含めた詳細な機構研究を行う。本手法では、4つの立体中心を一段階で構築できるため、天然物や、医薬品合成などにおいて、合成手順の簡略化による効率化に繋がると考えられ、多大な波及効果を及ぼすと期待できる。本研究では、反応開発を行い、概ね必要な実験データは集められている。この結果に基づき、反応機構解明に取り組むとともに論文執筆を今後行なう。
定常状態及び炎症におけるフラクタルカインの2元的機能のメカニズム解析

研究代表者は,ケモカインの中でも,フラクタルカインによるマクロファージLPS応答の修飾のメカニズムについて,フラクタルカインがその濃度により,異なるシグナルを伝達し,炎症応答シグナルの方向性を制御していることを見い出した。炎症時および定常状態のマクロファージに対するフラクタルカインの作用,シグナルの誘導を検討するため,ナイーブなマクロファージとして,マウス骨髄より分化させたマクロファージ様細胞,およびマクロファージ細胞株RAW264.7細胞を用い,生理的レベルの濃度として,低濃度のフラクタルカイン,炎症時の組織局所における濃度を想定した,高濃度のフラクタルカインを作用させ,どのような因子を誘導してくるのか,また,マクロファージをLPS刺激し,炎症の指標としての,TNF-αの産生をどのように変化させるのかについて,生化学的,分子生物学的解析を行った。その結果,低濃度フラクタルカインにより,フラクタルカイン-15dPGJ2-PPAR-γの経路を通じた炎症制御が誘導される一方で,高濃度のフラクタルカインは,向炎症の鍵となる,サイトカイン,IL-23を誘導してくることを明らかにした。さらに,同一ケモカインにより,このような異なる作用が生じることについて検討するため,ケモカイン受容体を介する挙動に焦点を当て,解析を行った。フラクタルカインの受容体である,CX3CR1に対する中和抗体を用い,CX3CR1の機能を抑制した後にフラクタルカインを作用させたところ,フラクタルカインにより誘導されてくる炎症性,抗炎症性の因子は,フラクタルカイン受容体を介して誘導されてくる機能であることが明らかとなった。本研究は,フラクタルカインによるマクロファージLPS応答の修飾メカニズムを初めて明らかにしたのみならず,フラクタルカインにより誘導される炎症制御が,局所の微小環境の恒常性に重要である可能性を提示した点でも意義があり,その成果は本平成19年度に国際雑誌に発表,掲載された。
新しい炭素および有機金属フレームワーク材料に関するＤＦＴ計算

クラスタ・アプローチの中でIRMOF構造及び新たな炭素K4をスクリーニングしてきたが、様々な吸着相互作用を考案するために理論的なDFTとポストハートリーフォック法が更に適応されました。これらはもっとも人気のあるDFT及びポスト・ハートリーフォックレベルtwo-layer ONIOMアプローチ等で計算されました。これらの材料の中で最もよい構造のものとして選ばれたものは、ガス分子との相互作用を模倣することに応用することができる。理論化学
悪性黒色腫におけるリンパ管新生とリンパ節転移抑制を目指す抗VEGF-A療法の開発

(1)VEGF-A発見モデル-リンパ節転移拡大を抑制する治療モデルの確立転移生ヒト悪性黒色種細胞株を基盤に、誘導型VEGF-A発現抑制細胞株の確立を試みた。さらにVEGF-A中和抗体G6-31を、転移性ヒト悪性黒色腫細胞株A375SMをヌードマウスの背部皮下|こ移植し、背部腫瘤の腫大と流入リンパ節へび転移が促される時よりヒト及びマウスVEGF-Aを不活化するG6-31を2週間にわたり腹腔内投与した。経過中、流入リンパ節及て諸臓器への転移とその抑制効果を検討した。また、原発巣及びリンパ節における血管・リンパ管血管新生を評価する目的で、血管及びリンク管に対する特異抗体を用いて組織学的に検討を行った。さらに、VEGF-Aの不活化による血管・リンパ管新生の抑制効果も合わせて検討を行った。さらに、転移生ヒト悪性黒色腫細胞株M24met細胞株を用い、同様の転移抑制実験を行い、VEGF-A中和におけるリンパ節転移抑制効果を検討した。(2)ヒトVEGF-Aプロモーター抑制効果の検討リンパ管新生及びリンパ行性転移においてVEGF-Cが果たす役割を検討するため、表皮特異的K14プロモーターを用いたVEGF-C,GFPを強発現するダブルトランスジェニックマウス(TG)を作成した。野生型対照群と共に多段階皮膚化学発癌を行った結果、VEGF-C TGは野生型と同様の腫瘤形成に留まった。しかし、VEGF-C TGに生じた扁平上皮癌は、原発巣に際立ったリンパ管新生を誘導し、所属リンパ節への転移頻度を高めた。このことから、VEGF-Cにより誘導された新生リンパ管は、リンパ節転移を促進することが明らかになった。さらに遠隔(胸腔内)リンパ節を評価すると、VEGF-CTGでは野生型に比し、有意に転移巣が確認された。VEGF-CTGではリンパ節転移巣で新たにリンパ管新生が誘導されること、リンパ節内でのリンパ管新生は、リンパ系における腫瘍進展の新たな要因になることが明らかになった。さらにVEGF-C TGの所属リンパ節では、転移に先立つリンパ管新生の誘導が明らかとなった。(2)VEGF-A/STAT3を介したヒト皮膚由来リンパ管内皮細胞の機能制御STAT3のリンパ管内皮細胞における同定を細胞染色で行い、定常状態でSTAT3は既にリン酸化され、細胞質に局在することが見出された。次に、VEGF-Aによるリン酸化STAT3の核内移行を検討した。VEGF-A刺激後30分からリン酸化STAT3の核内移行が確認され、60分後プラトーに達した。細胞核内分画から蛋白質を抽出し、リン酸化STAT3に対する特異抗体を用いてWestern blotを行うと、VEGF-A刺激後60分から明瞭にリン酸化STAT3が検出された。今後、さらにSTAT3による細胞遊走機構の解明を目指す。(2)ヒトVEGF-Aプロモーター抑制効果の検討
実働荷重下にあるFRP積層板のLamb波による非破壊損傷評価

本研究では,板面内を伝播するLamb波を用いて,実働荷重下におけるFRP積層板のき裂損傷を非破壊的に検出する手法について検討しており,特に,FRP製の液体容器が液体の自重により曲げを受ける場合を想定して,曲げ荷重下にあるFRP積層板のき裂検出に取り組んだ.本年度は,前年度に引き続き,き裂閉口による超音波伝播特性の変化を詳細に測定するとともに,き裂閉口に伴う音速上昇をモデル化する手法について検討した.実験では探触子ホルダを改良して曲げ試験中においても安定した超音波の送受信が出来るようにし,より正確な音速測定を可能とした.さらに,損傷した試験片において曲げ荷重の負荷および除荷過程における音速変化を詳細に観測し,負荷除荷過程で音速ヒステリシスが観測されることを明らかにした.また,音速変化をもたらす他の要因と考えられる音弾性効果(応力の変化が直接音速変化をもたらす効果)を評価し,音弾性効果による音速変化が曲げ負荷に伴う音速上昇に比べて小さいことを示した.以上の測定結果より,損傷試験片に曲げ荷重を加えた場合に観測される音速上昇はき裂閉口によるところが大きいことを明らかにし,その変化の程度を示した.また,き裂閉口による音速上昇をモデル化する手法として,マルチレイヤ分割手法による剛性回復モデルを提案し,実測値との比較を行った.その結果,予測値は音速上昇を実際よりも過大に評価する傾向が見られ,き裂閉口による剛性の回復が予想よりも小さく,き裂が完全に閉じても剛性は完全に回復しないことを示した.以上の研究成果より,FRP積層板のき裂検出に際してはき裂閉口を無視できないことを明らかにした.また,き裂の閉口状態と音速変化が密接に関連していることから,密閉容器に発生した閉口き裂の検出には一時的な加減圧など負荷状態の変化に伴う音速変化の測定が有効であると考えられる.本研究では,板面内を伝播するLamb波を用いて,実働荷重下におけるFRP積層板のき裂損傷を非破壊的に検出する手法について検討しており,特に,FRP製の液体容器が液体の自重により曲げを受ける場合を想定して,曲げ荷重下にあるFRP積層板のき裂検出に取り組んでいる.本年度は,き裂を含んだFRP積層板に曲げ荷重を加え,一部のき裂が閉口した状態で超音波伝播特性の測定を行い,き裂の閉口度(き裂面の接触圧力)と超音波伝播特性の関連について基礎的なデータを収集した.実験ではFRP積層板に曲げ荷重を加え,試料が曲率を持った状態で超音波の入射・受信を行う必要がある.このため3×30mmの薄型探触子を用い,さらにその全面にくさび状のアクリルウェッジを取り付けることにより超音波の送受信面をライン状にし,曲率が変化しても試料との接触状態が変化しない構造とした.さらに,スプリングを利用した探触子保持ジグを製作し,試料表面に対し探触子を常に垂直に保ち,超音波を安定的に入射・受信できるようにした.これら一連の実験装置により,曲率が変化する試料に対しても超音波音速の高精度な測定を可能とした.実際に,4点曲げの要領で試料に曲げ荷重を段階的に加えながら,荷重スパン内のフリー区間で超音波伝播速度を測定した結果,(1)非損傷積層板では曲げ荷重が増加しても音速はほとんど変化しないが,き裂損傷を含む試料では,荷重増加とともに音速も増加する,(2)曲げ荷重による音速の変化は,FRPの積層構成に依存しており,積層数が多くき裂発生層が多くなるほど顕著になる,ことが分かった.以上の結果は,き裂の閉口効果による一時的な剛性回復によるものと考えられ,本実験により,閉口き裂の増加とともに損傷を過小評価してしまう危険性があることを確認した.本研究では,板面内を伝播するLamb波を用いて,実働荷重下におけるFRP積層板のき裂損傷を非破壊的に検出する手法について検討しており,特に,FRP製の液体容器が液体の自重により曲げを受ける場合を想定して,曲げ荷重下にあるFRP積層板のき裂検出に取り組んだ.本年度は,前年度に引き続き,き裂閉口による超音波伝播特性の変化を詳細に測定するとともに,き裂閉口に伴う音速上昇をモデル化する手法について検討した.実験では探触子ホルダを改良して曲げ試験中においても安定した超音波の送受信が出来るようにし,より正確な音速測定を可能とした.さらに,損傷した試験片において曲げ荷重の負荷および除荷過程における音速変化を詳細に観測し,負荷除荷過程で音速ヒステリシスが観測されることを明らかにした.また,音速変化をもたらす他の要因と考えられる音弾性効果(応力の変化が直接音速変化をもたらす効果)を評価し,音弾性効果による音速変化が曲げ負荷に伴う音速上昇に比べて小さいことを示した.以上の測定結果より,損傷試験片に曲げ荷重を加えた場合に観測される音速上昇はき裂閉口によるところが大きいことを明らかにし,その変化の程度を示した.また,き裂閉口による音速上昇をモデル化する手法として,マルチレイヤ分割手法による剛性回復モデルを提案し,実測値との比較を行った.その結果,予測値は音速上昇を実際よりも過大に評価する傾向が見られ,き裂閉口による剛性の回復が予想よりも小さく,き裂が完全に閉じても剛性は完全に回復しないことを示した.以上の研究成果より,FRP積層板のき裂検出に際してはき裂閉口を無視できないことを明らかにした.また,き裂の閉口状態と音速変化が密接に関連していることから,密閉容器に発生した閉口き裂の検出には一時的な加減圧など負荷状態の変化に伴う音速変化の測定が有効であると考えられる.
マイクロ放電創成による微小部品の機能性発現に関する研究

微小機械の製造において、リソグラフィを対象とした従来の加工材料の制約を打破するために、放電加工法をマイクロ形状創成加工に適用してその可能性を検討した。このためにピエゾ駆動を用いた高応答・高分解能型の放電微細加工装置を開発した.放電加工環境を適宜選択して,スリット中心追跡制御方式による微小工具あるいは機能性微小部品の実現を図った.これにより、金属、セラミックス、磁性体を対象としたマイクロ加工の可能性を示し、その効果を確認した。本研究は,放電加工環境を適宜選択して,スリット中心追跡制御方式による微小工具あるいは機能性微小部品の実現を目的とする.このためにピエゾ駆動を用いた高応答,高分解能型の放電微細加工装置を開発する.平成19年度は以下の3項目を実施した.I)既設試作機械による加工限界の追及既に製作している一次試作機を用いた液中,気中加工実験を行ない,放電頻度と細線化状態との関係を求め,加工限界を探った.(1)2色法による放電発光計測を用いて放電頻度の推定を行い,液中放電加工における加工条件の最適化をはかった。特に半導体を用いた極問静電容量を分割した結果微細面が実現した.(2)微細軸加工材料の検討:加工対象物として,従来の焼結体に加え,熱処理材と固溶体を検討した.特に高融点材料の周辺を低融点材料で被覆した複合ピーリング電極を作成しその効果を確認した.(3)減圧雰囲気中での微細放電加工の実施:3重点の分かっている材料に対して真空中放電加工を実施して加工の安定性と表面状態を調査した.II)高応答,高精度加工のためのピエゾ駆動微細加工システムの開発高応答,高分解能加工の実現を目指して,ピエゾチューブによって構成される新たなピエゾ駆動マイクロ加工システムの構築を図った。特に加工物と電極双方の形状計測を狙って,2方向プローブを有するSTMあるいはAFM用のカンチレバーを製作した.III)マイクロピンハンドリングマイクロ工具の安定なハンドリングを目指して,ペルチェ素子駆動のバイメタル把持機構を製作した.本研究は,放電加工環境を適宜選択して,スリット中心追跡制御方式による微小工具あるいは機能性微小部品の実現を目的とする.このためにピエゾ駆動を用いた高応答・高分解能型の放電微細加工装置を開発する.平成20年度は昨年度に得られた結果および試作加工機械を用いて以下の5項目を実施した.1)放電プラズマおよび近傍材料温度計測昨年度に製作した2色放射温度計を4色放射温度計に改良して、より安定な放電プラズマ温度計測を実行した.さらに、熱電対の放電製作工程における短絡電位の直接測定から放電終了直後の瞬時温度計測を実行した.これにより材料の凝固過程における温度変化が測定できた.2)マイクロ放電加工における機上計測前年度に開発製作したピエゾチューブ型のプローブ・工具走査装置を改良して、放電加工面およびマイクロ工具のSTM方式による機上観察を行った.3)磁性体のマイクロ加工微小磁性体部品を製作するために、着磁後のネオジウム磁性体に対して放電加工を実施し、磁化分布の制御可能性について検討した。入力パワー密度により加工形状と磁化分布とを独立に制御する条件を議論した.4)絶縁材料液中マイクロ加工申請者らが開発した補助電極法を用いて窒化珪素に対して10十数μm程度のマイクロ穴あけ加工を実施した.この程度の微細構造を有するマイクロ部品は製造可能であることを実証した.5)電子ビームマイクロ加工との比較検討各材料に対するマイクロ加工特性を評価するため限界電子ビーム加工を実施した.その結果、材料表面張力の温度依存性が重要な役割を担っていることを実証した.これにより、マイクロ放電加工においても材料の表面張力を考慮すべきであるとの結論を得た。形状計測には前記のSTM型プローブ計測を行った.
元気高齢者における認知予備能の特徴の解明と介護予防への応用可能性の検討

本研究の目的は、近年、疫学・臨床研究により見出された健康寿命の延伸や認知症発症の遅延を予測する「認知予備能」仮説に基づき、元気高齢者の認知予備能の認知基盤の解明とそれを介護予防事業に組み込みを可能にする介入法やアウトカム指標の開発への応用可能性を検討することであった。そのために本年度は、6075歳までの高齢者および若年者(主に大学生)を対象に、認知予備能を反映すると想定される指標を定め、その他の認知実験・検査と合わせてデータを取得した。認知予備能を想定する指標として、標準的知能検査の中の言語性知能と語彙の知識および漢字の読みからなる検査の成績を位置づけ、その他の遂行機能検査成績や個人特性、社会資源等との関連を検討するためのデータを蓄積している。被験者、特に高齢者のリクルートが順調に進み、当初の予定通りにデータが取得することができた。若年者のデータが高齢者よりも少ないため、引き続き、実験・検査を実施し、多変量解析に耐えうるデータの取得を目指す。実験・検査にかかる経費が創意工夫により大幅に削減できたことに起因して、次年度の使用額が生じた。しかし、高齢被験者のリクルートにかかる費用および謝金が想定以上に多くなったため、繰り越し残額は今後、リクルートおよび謝金に充当する。
自動距離計測装置の開発および曲面上の文字認識

本研究では.被写体の表面の模様に依存せず,しかも計測環境に左右されない自動距離計測システムの開発が目的であるため,単眼視法を用いた距離計測法を採用している.本手法における距離計測法として,レンズ固定でCCD移動によって焦点合わせを行なう単眼カメラを提案し高精度な距離計測システムの開発とその応用に関する研究成果を発表している.従来の焦点合わせ法ではCCD固定でカメラまたはレンズを移動する方法が採用されていたが,これらの方法を用いて取得された画像の視野はレンズ位置あるいはカメラ位置によって異なる.レンズ公式と複数枚の合焦点画像を用いる距離計測法では,取得されたすべての画像の視野を同一に補正する必要があるが,従来の方法では理論的に高精度な補正が困難であることから,本研究ではレンズを固定しCCDを移動する方法を新しく提案している.また,本手法では,得られた画像系列中から焦点の合っている画像を抽出し,距離計測を行う方法を採用しているため,距離制度は焦点合わせの精度に依存する.そこで,高精度に焦点合わせを行なうための評価規範についても提案している.焦点合わせの際に用いる小領域の大きさを一定にして距離計測を行なった場合,小領域の大きさによって計測精度が低下する.そこで,小領域の大きさを課可変にするアルゴリズムを提案することにより,自動距離計測システムの計測精度を向上させることが可能になっている.本距離計測システムの1つの応用として,普通の光学系では実現困難な3次元対象物のすべての部分に焦点が合っている全焦点画像の作成方法を提案し,その全焦点画像と計測された距離情報を用いて歪みのない曲面展開画像を作成,その曲面展開画像と距離情報から精度よい3次元モデリング,曲面展開画像から文字認識を可能にしている.ただし,文字認識に関してはより高精度な手法を開発中である.Shape-from-Focus法を用いて物体の三次元情報を得るためには,物体の各点に焦点が合うような多数枚の画像を得る必要がある.従来の方法では,カメラまたはレンズを移動することによって画像を取得していたが,その際に取得された画像上の被写体の大きさや位置・変化量を厳密に補正することは困難である.本手法では,撮像素子を移動させることによって三次元情報を取得する方法を提案している.本研究により,画像ごとの物体の大きさや位置の変化量は,撮像素子移動量から簡単かつ正確に求めることができるため,高精度な計測が可能となる.そこで,本年度までに撮像素子の自動微小移動と画像系列取得装置の開発を行っている.また,画像系列から合焦点位置を検出する際に必要な評価関数をより正確にするための手法に対する研究,単眼視を用いる利点であるテクスチャ性を有する被写体を用いた場合においても距離計測が可能であるか否かを検証実験を実行した.本研究の最終目的としては,高速に計算機から自動に撮像素子を移動,各位置において画像系列を撮影,分割領域の決定・三次元情報の計測および結果表示を行うシステムの開発およびそれによる文字認識を行う予定である.本研究では.被写体の表面の模様に依存せず,しかも計測環境に左右されない自動距離計測システムの開発が目的であるため,単眼視法を用いた距離計測法を採用している.本手法における距離計測法として,レンズ固定でCCD移動によって焦点合わせを行なう単眼カメラを提案し高精度な距離計測システムの開発とその応用に関する研究成果を発表している.従来の焦点合わせ法ではCCD固定でカメラまたはレンズを移動する方法が採用されていたが,これらの方法を用いて取得された画像の視野はレンズ位置あるいはカメラ位置によって異なる.レンズ公式と複数枚の合焦点画像を用いる距離計測法では,取得されたすべての画像の視野を同一に補正する必要があるが,従来の方法では理論的に高精度な補正が困難であることから,本研究ではレンズを固定しCCDを移動する方法を新しく提案している.また,本手法では,得られた画像系列中から焦点の合っている画像を抽出し,距離計測を行う方法を採用しているため,距離制度は焦点合わせの精度に依存する.そこで,高精度に焦点合わせを行なうための評価規範についても提案している.焦点合わせの際に用いる小領域の大きさを一定にして距離計測を行なった場合,小領域の大きさによって計測精度が低下する.そこで,小領域の大きさを課可変にするアルゴリズムを提案することにより,自動距離計測システムの計測精度を向上させることが可能になっている.本距離計測システムの1つの応用として,普通の光学系では実現困難な3次元対象物のすべての部分に焦点が合っている全焦点画像の作成方法を提案し,その全焦点画像と計測された距離情報を用いて歪みのない曲面展開画像を作成,その曲面展開画像と距離情報から精度よい3次元モデリング,曲面展開画像から文字認識を可能にしている.ただし,文字認識に関してはより高精度な手法を開発中である.
電気推進ロケットの無限寿命化への挑戦：単結晶材料による無損耗電子源の実験研究

イオンエンジン等の宇宙機用電気推進機には、一層の長時間動作とこれに基づく宇宙機軌道変換能力の向上が求められている。本研究では、電気推進機の寿命を律速している電子源を無損耗化するため、電子放出を担う部位への単結晶材料の適用可能性を追求する。研究の実施にあたり、単結晶材料において原子配向が同一である特性によって、低エネルギーキセノンイオンが材料に衝突する際の損耗を無くすことが可能であるという仮説を立て、仮説の実験的検証を図る。
情報が住民の計画評価に及ぼす影響の定量分析

大規模公共事業におけるパブリック・コミュニケーションでは、住民の計画評価を歪めている誤った計画認識を解消する情報が提供されねばならない。そのため、公共事業に対する住民意識を定量的に分析することにより、計画評価を歪めている誤った計画認識の特定手法を開発した。藤見・小林(2004)は、沖縄市の泡瀬干潟埋立事業を対象として、計画認識が直接的に計画評価に影響を及ぼす「直接モデル」と、計画認識に基づいた予想結果が計画評価に影響を及ぼす「間接モデル」のどちらが妥当かを検証した。そのために、従来の非入れ子型検定を同時方程式体系と単一方程式の比較ができるように拡張した。検定の結果、泡瀬干潟埋立事業に関しては「直接モデル」のほうが妥当であることが明らかになった。藤見(2004)は、計画認識に基づく評価構造が環境意識の高さにより異なるかについて検証した。ブートストラップChow検定の結果、環境重視グループと非環境重視グループとで計画認識に基づく評価構造が異なることが明らかになった。一方、環境重視ダミーと計画認識の交差項を含めたモデルにより各計画認識の影響を個別に検定した結果、これら2つのグループ間で有意に異なるものは少なく、符合が逆になるものは存在しないことが示された。以上のことから、個別の計画認識が計画評価に及ぼす影響はグループ間でそれほど大きく異ならないものの、それらを総合して判断すれば評価構造は異なると結論付けられた。自然環境を大きく変容させるような公共事業について計画認識に基づく計画評価モデルを適用する場合、母集団を住民全体としてよいかについて検証が必要である。なぜなら、環境保護を重視する住民とそれ以外の住民とで、同じ計画認識の計画評価に及ぼす影響が大きく異なる可能性があるからである。例えば、自然環境の豊かな地域における道路建設事業に関して、環境重視の住民は道路幅が狭いと認識しているほど、それ以外の住民は広いと認識しているほど、事業の評価が高くなると考えられる。一方で、モデルの政策的利用の観点からは、住民全体を母集団とするほうが望ましい。なぜなら、環境破壊が争点となっている公共事業において、環境に関する価値観を行政が尋ねることは住民感情を逆なでする恐れがあるからである。また、セグメント分割による標本数の減少がパラメータの推定精度を低下させる問題も無視できない。そのため本年度は、沖縄市の泡瀬地区埋立事業を対象に、環境に関する価値観の違いによって計画認識に基づく評価構造が根本的に異なるかどうかを検証した。泡瀬地区埋立事業は、埋立面積185ha、総事業費655億円の大規模プロジェクトである。そこでは、沖縄市の中城湾に位置する泡瀬干潟を埋め立てて、海洋リゾート拠点を整備することを目的としている。ただし、この事業は豊かな自然環境を形成している泡瀬干潟を犠牲にする。泡瀬干潟は、面積226haの南西諸島で最大規模の干潟であり、トカゲハゼやクビレミドロなどの絶滅危惧種が生息するほか、多くの野鳥の休息地となっている。そのため、長期の経済低迷の中、採算が取れるかどうかも疑わしいリゾート開発によって、泡瀬干潟の豊かな自然環境が破壊されるのは認められないとして、事業の中止を求める住民の声が高まっている。そのため、泡瀬地区埋立事業とその住民意識に関するアンケート調査を実施し、そのデータをもとに、環境に関する価値観の異なるグループ間で評価構造が同じであるかを検定した。
小児肝移植における免疫寛容の誘導と抑制蛋白の臓器移植への応用に関する研究

通常移植においては免疫抑制剤の使用なくしては移植片は拒絶される.ところが、肝移植時には免疫寛容が成立することが、実検的・臨床的に知られている.ラット肝移植において、肝移植後60日目の血清中に含まれる40Kdほか3種類の蛋白に強力な免疫抑制作用のあることがKamadaらにより報告されている.本研究は,この免疫寛容成立の要因を移植後recipient血清中に見い出された新しい免疫抑制蛋白に求め、この免疫抑制蛋白の構造・機能を解明することにより免疫寛容のメカニズムを探るとともに、分子生物学手法を用い合成し免疫抑制剤としての臨床応用までを目的としている.Kamadaらが発表した免疫抑制蛋白のN-terminalの構造を基に,ペプチド合成器により4種類のペプチドを合成し家兎に免疫して抗体を生成し,4種類の蛋白に対するELISA系を確立した.自施設の臨床生体肝移植症例における患者血清でこのELISA系を用いて蛋白の存在を検証したが,免疫抑制蛋白は見い出されなかった.このpolyclonar抗体を用いた抗体カラムを作成し,臨床肝移植術後に完全に免疫抑剤から離脱している症例の血清をカラムに通し免疫抑制蛋白の分取を試みた.抗体カラムに結合した蛋白成分をELISA系を用いて検討したが,免疫抑制蛋白は検出されなかった.Kamadaらが報告した免疫寛容が成立する組み合わせのラット肝移植前,移植後1日,7日,14日,30日,60日の血清をSDS-pageにかけ免疫抑制蛋白の分離精製を試みたが特異性のあるバンドは検出し得なかった.通常移植においては免疫抑制剤の使用なくしては移植片は拒絶される.ところが、肝移植時には免疫寛容が成立することが、実検的・臨床的に知られている.ラット肝移植において、肝移植後60日目の血清中に含まれる40Kdほか3種類の蛋白に強力な免疫抑制作用のあることがKamadaらにより報告されている.本研究は,この免疫寛容成立の要因を移植後recipient血清中に見い出された新しい免疫抑制蛋白に求め、この免疫抑制蛋白の構造・機能を解明することにより免疫寛容のメカニズムを探るとともに、分子生物学手法を用い合成し免疫抑制剤としての臨床応用までを目的としている.我々は、すでにこのKamadaらが発表した免疫抑制蛋白のN-terminalの構造を基に,ペプチド合成器により4種類のべプチドを合成し家兎に免疫して抗体の生成に成功し、4種類の蛋白に対するELISA系を確立している.本年度は,このpolyclonar抗体を用い,自施設で定期的に施行している臨床生体肝移植症例における患者血清を経時的にサンプリングし、3例でELISA系を用いて蛋白の存在を検証したが,今のところ免疫抑制蛋白は見い出されていない.また,抗体カラムを作成し肝移植術後に完全に免疫抑剤から離脱している症例の血清をカラムに通し,免疫抑制蛋白の分取を試みたが検出されなかった.同時に,Kamadaらが報告した免疫寛容が成立する組み合わせのラット肝移植前,移植後1日,7日,14日,30日,60日の血清をSDS-pageにてかけ,免疫抑制蛋白の分離精製に取り組んでおり,免疫抑制蛋白が単離されれば,その全構造を決定すべく準備を進めている.通常移植においては免疫抑制剤の使用なくしては移植片は拒絶される.ところが、肝移植時には免疫寛容が成立することが、実検的・臨床的に知られている.ラット肝移植において、肝移植後60日目の血清中に含まれる40Kdほか3種類の蛋白に強力な免疫抑制作用のあることがKamadaらにより報告されている.本研究は,この免疫寛容成立の要因を移植後recipient血清中に見い出された新しい免疫抑制蛋白に求め、この免疫抑制蛋白の構造・機能を解明することにより免疫寛容のメカニズムを探るとともに、分子生物学手法を用い合成し免疫抑制剤としての臨床応用までを目的としている.Kamadaらが発表した免疫抑制蛋白のN-terminalの構造を基に,ペプチド合成器により4種類のペプチドを合成し家兎に免疫して抗体を生成し,4種類の蛋白に対するELISA系を確立した.自施設の臨床生体肝移植症例における患者血清でこのELISA系を用いて蛋白の存在を検証したが,免疫抑制蛋白は見い出されなかった.このpolyclonar抗体を用いた抗体カラムを作成し,臨床肝移植術後に完全に免疫抑剤から離脱している症例の血清をカラムに通し免疫抑制蛋白の分取を試みた.抗体カラムに結合した蛋白成分をELISA系を用いて検討したが,免疫抑制蛋白は検出されなかった.Kamadaらが報告した免疫寛容が成立する組み合わせのラット肝移植前,移植後1日,7日,14日,30日,60日の血清をSDS-pageにかけ免疫抑制蛋白の分離精製を試みたが特異性のあるバンドは検出し得なかった.
MTTassay法を用いた脈管内腫細胞株に対する抗癌剤感受性の検討

またETO (エトポシド) (30)用いた実験では、エトポシド最高血中濃度における各細胞生存率は、次の通りであった。ISO-HAS 40%, MO-LAS 33%, M/4-W 25%, Ecca 16%, ISO-HAS, MO-LASともに細胞生存率は、50%を切っており、エトポシドは、今後、使用価値のある薬剤と考えられた。この事実を踏まえて、現在、ISO-B_1, ISO-S_1 (マウス血管肉腫)を用い、In-Viboで、検討中である。
長期的関係下のインセンティブ契約

長期的関係下のインセンティブ契約に関係する論点の中で、特に契約当事者間の情報の非対称性による取引費用の発生する条件を導いた。契約の対象となる事業の収益性についての情報精度と契約交渉時の時間選好率がカギとなり、情報精度が中程度でかつ時間選好率があまり高くない状況では、契約時の交渉での非効率的な合意による取引費用が比較的大きいこと、および情報精度が高まると効率的な合意に近づき、取引費用は小さくなることを示した。長期的関係、関係的契約、インセンティブ、情報、交渉本研究の目的は、長期的関係を根拠とした信頼や評判に基づく取引関係の理解を深めることにある。理論分析を通じ、効率性等の観点から望ましい契約の形態について研究し、最適なインセンティブ契約のデザインへの貢献することを目標とする。本研究では、これまで十分に論じられることの少なかったフォーマルな契約と関係的契約のトレードオフや相互連関を明示し、最適インセンティブ設計の分析を行う。また、長期的関係下のインセンティブ契約に関連するゲーム理論的な論点についても合わせて研究を行う。20年度には研究計画にもとづき以下の仮説Aについての研究を開始した。仮説A)関係的契約の下では、契約事項が(フォーマルな意味での)「契約書」に縛られていないため、不確実な事態・追加的な情報に対して柔軟に対応可能であるが、フォーマルな契約の下では柔軟な対応がより困難になる。すなわち、フォーマルな契約を書くことによるコミットメントの費用が生ずる可能性がある。上記仮説に関する既存研究・最新動向について調査を行い、おもに論点の整理をおこなった。具体的には、Baker, Gibbons, and Murphy(1994, 2002)で論じられているよりな、エージェントの努力のシグナルが不完全であるケース(subjective performance measure)や、あるいは立証不可能なケースについて、フォーマルな契約を書くこと、また関連する制度的枠組みを整えるによって生ずる問題点をより詳細に検討中である。そこで得られつつある成果としては、フォーマルな契約の執行力を高めるためにモニタリングの精度を高めると、長期的信頼関係に基づいて協力している時の利益だけでなく、協力関係が崩れた際の利得も高まる可能性があるため、協力が維持しにくくなりうるということである。さらなる研究成果を得るため、今後継続して研究を行う。また、関連研究として、リレーションシップバンキングと企業成長動学について関係的契約に依拠した理論的研究を開始した(東京工業大学の安達貴教助教との共同研究)。一つの論点として、信用の割り当てがどのような要件の下で発生し、企業の成長に影響を与えるのかについて、今後研究を深める予定である。21年度は既存研究の調査・精査に注力し、論点の整理を行つた。仮説A(関係的契約の下では、契約事項が「契約書」に縛られていないため、不確実な事態・追加的な情報に対して柔軟に対応可能であるが、フォーマルな契約の下では柔軟な対応がより困難になる。すなわち、フォーマルな契約を書くことによるコミットメントの費用が生ずる可能性がある)について、調査によって以下のような点か明らかになってきている。シンガポール経営大学のLee教授の最新研究によれば、企業共謀の文脈において部分的に契約を書くことにより、企業間の虚偽報告の範囲を狭めるという効果があるため、コミットメントを行うことが関係的契約のもとでもかなり有効であるということが示されている。すなわち、事後的な柔軟性による効率化と虚偽申告による非効率化という問題は深く関連しており、これらのコストとベネフィットを定量化できなければ明確な結論が得られないという論点が明らかになってきている。また仮説B(フォーマルな契約には、関係的な契約では発生しない種類のコスト-契約の作成・モニタリング・執行のための追加的な費用-がかかる可能性がある)については、調査によって以下の点が明らかになってきている。第一に、フォーマルな契約を書くことの物理的費用は優良なエージェントであるこどのシグナリングとしての役割を担っている可能性があること。また、事後的モニタリングの精度や、関係的な契約の不履行時の事後的費用を高めることから、努力水準の欠如に対する処罰を大きくする可能性があることなどである。これらのコストとベネフィットについても理解をさらに深める必要があることが明らかになった。22年度は本研究課題(長期的関係下のインセンティブ契約)に関連する理論的な基礎研究を行った。内容は契約締結時に、適切な契約内容の選択のために必要な情報の集約が行われるかどうかについてである。契約内容の収益性を左右するような情報について、契約の当事者が各々不完全かつ部分的な情報を持っている場合、適切な契約内容の選択や適材適所の達成のためにはそれらの情報を集約することが不可欠である。このような状況下で情報を集約した合意形成が行われるかについて、交渉ゲームを用いて分析を行った。モデル設定として、契約を締結することによって生ずる収益(「パイ」)の大きさが通時的に変化し、当事者がそのパイの大きさについて不完全な個別情報を持つ場合に着目した。分析の結果、交渉における利益分配の方法の違いが効率的な合意形成に影響を与えることがわかった。

利益分配の方法として、たとえば事後的収益の請求権のシェア(%)を決める場合と、事後的収益の請求権を100%一方に与える代わりにその対価として他方が貨幣を受け取る場合を考慮した。具体的には、利益分配を株式で行うのが前者、M&Aのような買収を行うのが後者に対応している。利益分配の方法の違いは個別情報の有効活用の程度を決定する。M&Aのような場合、買収される側は貨幣を受け取ることから、将来のパイの大きさがどのようになるかについての関心が下がり、自らの個別情報を有効に活用しない傾向をもつ。反面、シェアによる利益分配の場合、将来のパイの大きさは自らの利益に直結するため、情報を有効に活用するインセンティブが高まり比較的効率性の高い合意が得られやすい。従って、長期的関係下の契約を締結する場合においても、各々の情報を有効に活用するためには、契約締結時の利益分配の方法を工夫する必要があることが明らかになった。23年度は、研究の目的(1)B)でのべたフォーマルな契約に付随するコスト、特に契約の作成にあたって発生する費用に関連して、契約時の交渉がもたらす取引費用の理論的な基礎研究を行った。具体的には、契約の締結のために必要な情報の集約が行われるかについて考察し、成果を論文(題名"Information Aggregationin Bargainin"渡辺安虎氏との共著)にまとめ複数の国際会議で報告した。本研究において着目したのは、契約の対象となる事業のもたらす収益(「パイ」)の大きさが通時的な不確実性にさらされ、当事者がそのパイの大きさについて不完全な個別情報を持つような環境で、適切な契約内容の選択、適材適所の達成、適切な契約のタイミングの実現のために個別情報の集約が不可欠な状況である。このような環境において、情報を集約したうえで効率的な合意形成・契約締結が行われるかについて、交渉ゲームの理論を用いて分析した。本年度はとくに当事者が事後的な収荘の請求権シェアを契約時に決める場合について焦点を当てた。本年度の研究で明らかにしたのは、契約内容の収益性についての情報の特性や契約締結の遅延費用(将来利得の割引率で表現)次第で、情報の集約および効率的な意思決定が歪められる場合がある、という事実である。情報の精度が比較的高く、かつ遅延費用が中程度の場合の効率的な意思決定とは、情報の集約を行い事業の価値が十分に低いと判断される際にのみ契約のタイミングを遅らせることであるのだが、契約を提案する側がもつ交渉の優位性により、提案側が情報を正しく伝えず、効率的な結果をゆがめるインセンティブを持つことが明らかになった。従って、フォーマルな契約を締結する場合において、各々の情報を有効に活用し、追加的な取引費用の生じないような効率的な契約締結を促進するために、契約締結時の利益分配の方法に一定の制約を課する必要があることが明らかになった。
生化学的分析によってミイラからどのような情報が抽出できるのか

世界の乾燥地域で発掘されるミイラは、軟部組織が残っているために、骨の観察が中心となる人類学の研究には適さず、人類学の研究ではそれほど重きをおかれていない。しかし近年、DNA分析をはじめとする生化学的な分析方法が開発されたことによって、ミイラからも様々な情報を引き出すことが可能になった。本研究では、アンデスのミイラを対象にこれらの分析を行い、どのような情報が抽出できるかを検証した。DNA分析:本年はペルーの国立人類学考古学博物館が所蔵するパラカス・ナスカ文化期の4体のミイラから筋肉組織約0.5gずつを切り取り、DNA分析を実行した。最終的に分析に成功したのは2体だけだったが、2千年ほどの前のミイラにもDNAが分析可能なかたちで残っていることが証明できた。ミトコンドリアDNAの制御領域の解析から、ナスカ後期のミイラからは、ハプログループAと呼ばれるDNA型が検出された。パラカス文化期に属するミイラから検出されたDNAタイプは現在の先住民の中には見あたらず、アンデス南部の砂漠地帯には、現在では絶滅してしまったDNAを持った人たちが住んでいた可能性が示された。食性分析:ミイラの窒素と炭素の安定同位対比を比較することによって、食性を推定した。特に今回行った髪の毛のタンパク質の分析によって、食生活が季節的な変動を起こしていることを証明した。このような研究は、骨を使った研究では不可能で、軟部組織の残っているミイラの分析の有効性が示された。また、パラカスとナスカのミイラでは食性に違いのあることも判明した。年代測定:ミイラの筋組織とそれを包む布を材料に、C14による年代測定を行った。その結果ナスカ、パラカス共に考古学的に推定された年代とほぼ一致していることを証明した。本年度はペルーリマの国立考古学人類学歴史学博物館に所蔵されているミイラからのサンプルを採取した。博物館には1920年代から30年代にかけて、ペルー人考古学者フリオ・テーヨによって収集されたパラカスおよびナスカ地方からミイラが約千体収蔵されている。今回はこれらのミイラをサンプル採取の対象としたが、多くはファルドと呼ばれる大きな布に包まれているので外見からは保存状態を確認できなかった。そこで、状態の確認のために80体あまりのミイラのレントゲン撮影を実行した。その結果、多くのミイラは数十年に渡る博物館での保管期間のうちに、軟部組織の大部分が破壊されてしまっており、解析には適さないことが明らかとなった。そこレントゲン写真から特に状態の良いと判断された数体に関して、更にCTスキャンによる検査を行って状態の確認をした。こうして選んだファルドの開梱作業を実行し、最終的には5体のミイラからサンプルを採取した。DNA分析および年代測地用のサンプルとして各個体から硬組織と軟部組織各1g程度を採取した。また、安定同位体による食性分析用のサンプルとして、毛髪・皮膚・筋肉・消化管の一部各0.5g程度を採取した。これは、それぞれ形成時期の異なる器官を分析することで、生涯にわたる食性の変化があったかどうかを検証するためである。更に、ミイラ本体を包むファルドが後の時代に更に追加されたのではないかという考古学者の仮説を検証するためにパラカスのミイラからは、遺体を包んでいたファルドの繊維も同時に採取した。合計で21点の分析用サンプルはペルー考古学委員会の正式な許可を得て日本に輸出した。サンプルは2月末に日本に到着し、現在、DNA分析および炭素14を用いた年代測定、食性分析を行っている。
高エネルギー密度核融合炉第1壁・周辺部の交換技術の開発

本研究では、第一壁に新材料を使用することなく、炉心第一壁ならびに周辺部を短期間で置換し、しかも1回1回は迅速に交換する手法を研究開発することにより、材料に求められている仕様を軽減すると共に、新しい高エネルギー密度核融合炉概念の具体化を促進することを目的とする。具体的には炉心第一壁およびその周辺部を継ぐ機械的結合部に、形状記憶合金(SMA)を有効に利用して、放射性物質の飛散のない、着脱可能でしかも耐圧、耐真空性のよい大型継手を開発するための研究である。60年度はSMA継手の大径管(直経50mmΦから200mmΦ)の製作を可能とした。また可逆動作特性を得るために水圧拡管方式を採用して、確実に可逆動作をすることが分った。また大型管に対してNIKEZDの計算コードを修正しSMAに適用可能の見通しを得た。61年度は各々の継手に対し、効率の良いポンチによるトレーニング法を採用した結果、3回のトレーニンググで再現性のよい可逆動作を示した。可逆変化量は継手内径の3%程度である。以上の可逆SMA継手を使ってて締め付け圧力の測定を行なった。締付圧力は圧力発生温度から温度上昇に対して比例的に増加する。また、肉厚に対して比例し、内径に対して反比例する。締め付け代(SVSパイプ半径とSMA継手回復時の半径との差)に関係して増加することがわかり、スケーリング式が求められた。真空継手に関しては、従来にない、SMA継手管とSVSフランジの突起部との直接接触で真空シールを行なう新しいシール法を開発し、実験的には6×【10^(-11)】(Torr・l/sec)の低リーク量を達成し、大型真空装置への適応可能性を示した。以上のことより、SMA継手が第一壁・周辺部の簡単・迅速な交換手法として有望であることを示した。核融合炉概念設計において、常に問題になるのは炉心第一壁の荷電粒子や中性子による各種の損傷であり、炉プラント寿命の内、何回かの第一壁交換を前提としている。コンパクト・トロイドのカセット核融合炉概念設計では、この交換技術に形状記憶合金(SMA)カップラーを積極的に用いることによって、簡単で、しかも迅速に炉心部を交換する可能性が検討された。また、大型核融合実験装置においても、このような簡単、迅速な交換技術が望まれている。本研究は、SMAカップラーを着脱可能な機械的継手として実際に作成し、締付け力、耐真空性や照射効果等を、実験的に調べることを目的としている。1.マルテンサイト変態温度20°CのSMAを、長さ50mm,外径56mmφ,肉厚3mmのカップラー形状に加工した。2.このSMAカップラーを水圧拡管実験装置によって、マルテンサイト変態温度下で塑性領域に入るところまで拡管して、残留応力場と訓練効果により可逆形状変化をするカップラーに作成した。3.このカップラーを無負荷の状態で温度を上昇、下降させた場合の外径の変化を測定した。35°C付近(As点)でカップラーの外径が縮み始め、50°C(As点)でほぼもとの57mmφの径に回復する(初期状態の外径より1mm大きいのは拡管操作時の塑性変形による影響と考えられる)。温度下降時は20°C付近(Ms'点)で自ら拡管し始め、-10°C付近(Mf'点)で約58.5mmφの径にまで拡管することがわかった。

4.SMAカップラー外径58.1mm,肉厚3mm,温度70°Cにおいて、約210kgf/【cm^2】のカップラーによる締め付け圧力が得られた。以上の結果より、外径が56.95mmφ以上58.45mmφ以下になる安定な可逆性SMAカップラーが得られた。
エピゲノム研究を革新する統合的エピゲノム制御システムの開発と個体モデルの創出

平成30年度は、第一の目的である「個体レベルで標的領域のエピゲノムをON/OFF制御可能な統合的エピゲノム制御システムの開発」を達成するため、前年度に引き続きCRISPRゲノム編集技術を基盤とした統合的エピゲノム制御システムの構築を主に行った。1.統合的エピゲノム制御システムの開発(細胞レベルの検証):エピゲノム修飾酵素の足場となるタンパク質ドメイン8種について、野生型及び変異型、アミノ酸長の異なるもの計25種をそれぞれCRISPR・dCpf1と融合した融合タンパク質の遺伝子発現促進(ON)効果を検討した。2種のタンパク質ドメインが明白な促進効果を示したため、このタンパク質ドメイン2種を持つdCpf1融合タンパク質を作製し、その解析を行った。結果として、2種ドメインに相乗効果が見られ遺伝子発現促進効果が亢進した。現在、この新規2ドメイン-dCpf1を元に強固なエピゲノム[ON]システムの構築を行っている。2.構築した統合的エピゲノム制御システムを導入した遺伝子改変マウスの作製:上記の新規エピゲノム[ON]システムの構築は有用であるものの引き続き検討する余地があるため、並行して近年報告されたdCpf1融合タンパク質(エピゲノム[ON]システム)及びCRISPR・dCas9融合タンパク質(エピゲノム[OFF]システム)の両タンパク質を発現するベクターを作製し統合的エピゲノム制御システムを構築した。現在、CRISPRゲノム編集技術を用いてそのノックインES細胞及びマウスの作製を行っている。昨年度に研究室異動に伴う遅れがあったため全体的にやや遅れが見られる。ただし、今年度は大きく進展が見られ新規システムの開発に至っている。1.引き続き新規システムを用いた統合的エピゲノム制御システムの構築を行う。2.構築した統合的エピゲノム制御システム導入マウスを作製し、そのシステムが機能するか細胞レベル及び生体レベルで検証する。DNAメチル化やヒストン修飾などエピゲノムの定量的かつゲノムワイドな解析により、がんや精神疾患等においてエピゲノムの変異が明らかとなっており、これら疾患とエピゲノム変異との関連性が示唆されている。しかし、これまでの報告ではエピゲノム変異の同定に留まっており、モデル動物を作製し疾患との因果関係を明確に示すには至っていない。上記を明らかにし、エピゲノム疾患を理解するためにはエピゲノム変異を動物個体に導入し、モデル動物を作製することが必須である。そのため本研究は、(1)個体レベルで標的領域のエピゲノムをON/OFF制御可能な統合的エピゲノム制御システムを開発すること、(2)開発したシステムを保有する遺伝子改変マウスを作製し、エピゲノム疾患モデルマウスを作製することを目的としている。平成29年度は、CRISPRゲノム編集技術を基盤とした統合的エピゲノム制御システムの構築を検討した。エピゲノム[ON]システムとして、遺伝子発現の促進(ON)に働くエピゲノム修飾酵素あるいはその足場タンパク質とdCpf1との融合タンパク質を発現するベクターを作製した。エピゲノム[OFF]システムとして、遺伝子発現の抑制(OFF)に働くエピゲノム修飾酵素あるいはその足場タンパク質とdCas9との融合タンパク質及びガイドRNAとエピゲノム修飾酵素足場RNAとの融合RNAを発現するベクターを作製した。現在、培養細胞を用いて、これらベクターの効果について検討している。研究室の異動があり研究実施体制を整えるのに時間を要してしまい、計画通りに進めることができなかったため。1.引き続き細胞レベルで統合的エピゲノム制御システムの開発を行う。当初候補に挙げていたエピゲノム修飾酵素及びその足場あるいは発現ベクターの構成の問題で十分な効果が得られない可能性が出てきたため、候補の追加やベクター構成の変更等も視野に入れて検討する。2.構築した統合的エピゲノム制御システムを導入した遺伝子改変マウスを作製する。