hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
非等温下の土中の液状水・水蒸気・熱・溶質移動のインテンシブモニタリング

水分蒸発課程では,地表面を暖めた土カラムにおける水分・熱・溶質移動過程を観察し,特に,蒸発面の低下,溶液濃度の増加に伴う水分蒸発の変化に着目した測定を行う.また,下層土を冷却した水分凝縮過程では,凝縮面近傍の水ポテンシャルの変化,溶液濃度の変化に伴う水分蒸発,凝縮の変化に着目して水分・熱・溶質移動過程を観察する.また,凍結課程では,地表面を0°C以下に冷却した土カラムに対して,凍結に伴う水ポテンシャルの急低下をFINEDEWを用いたモニタリングを試みる.観察した非等温下の土中の液状水・水蒸気移動に対しては,Philip and de Vriesモデルを適用し,特に温度変化に着目して相変化を伴う水分・熱・溶質移動モデルと各種パラメータの検討を行う.また,従来のテンシオメータのみによる不飽和透水係数の推定と本研究で提案する低水分領域までの推定との整合性についても検討する.土壌物理2年間にわたる効率的な研究経費の利用のためモニタリングシステムのためのセンサー類等の消耗品に充てる
肝・骨・腎型アルカリホスファターゼの転写及び生合成と骨代謝

アルカリホスファターゼ(ALP)はglycosylphosphatidylinositol(GPI)を介して細胞表面に結合するいわゆるGPI-アンカー型の膜蛋白質である。本研究では胎盤型及び肝・骨・腎型の2種類のALPのアイソザイムの生合成、その細胞内輸送とGPIによる翻訳後修飾の関連を検討した。ALPのcDNAの解析から、ALPは当初C-末端に延長ペプチド(プロペプチド)を有する前駆体(プロ型)として合成され、プロペプチドがGPI化のための信号になると想定されていた。そこで、遺伝子工学的な手法を用いて、本来可溶性の分泌蛋白質であるα_<2u>-globulin(αGL)のC-末端側に胎盤型ALPのプロペプチドを有するキメラ分子をCOS細胞で発現させた。その結果、(1)蛍光抗体法による観察、(2)ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼCによる細胞表面からの遊離、(3)^3H-エタノールアミンの取り込みのいずれの実験からもキメラ分子はGPIを介して細胞表面に発現されていることが確かめられ、これはプロペプチドがGPIによる修飾のための信号として働くことを強く示している。一方、キメラ分子のAsp159を部位特異的突然変異法を用いてTrpに置き換えた突然変異型のキメラ分子ではもはやGPI化が起きないことから、Asp159がキメラ分子のGPI結合部位であることが示されるとともに細胞表面への発現が見られないことが明らかとなった。小胞体残留シグナル(KDEL)に対する抗体による免疫沈降実験により、突然変異型のキメラ分子は小胞体に内在性のシャペロンであるBip/GRP78と会合することで小胞体内に貯留され、最終的には分解を受けること、しかもその蛋白分解にプロテアゾームが関係する可能性が、プロテアゾームの阻害剤であるLactacystinを用いた実験から示唆された。また、αGLと肝・骨・腎型ALPのプロペプチドからなるキメラ分子の発現からプロペプチドの30アミノ酸残基にGPI化のための信号があることが確認された。1.人肝/骨/腎型アルカリホスファターゼ(ALP)及びラットALPに対する特異的坑体を調製するためにALPのアミノ酸配列のhydropathy plotから親水性と思われる領域を2箇所(40-50アミノ酸残基)選び、cDNAを鋳型に合成プライマーを用いてPCR法により増幅後、T7BlueTベクター(Novergen)にクローニングした。増幅したDNAフラグメントの塩基配列が予想されたものと同一であることを確認した後、BamHIとEcoRIでDNAフラグメントを切り出した。次に、あらかじめBamHIとEcoRIで処理しておいたpGEX-2T(Pharmacia)にサブクローニングを行なった。pGEX-2Tでトランスフォームした大腸菌(DH5α)をIPTGの存在下に大量培養し、2種類のALPのペプチドをglutathione-S-transferaseの融合蛋白として発現させた。融合蛋白は大腸菌を超音波処理後遠心して得られた上清画分からglutathione-Sepharoseカラムを用いたアフィニテイークロマトグラフィーにより精製、家兎に免疫した。現在、ALPのcDNAでトランスフェクトしたCOS-1細胞および人のOsteosarcoma由来のSaos-2細胞を用いて坑体の特異性を検討している。

2.人肝/骨/腎型アルカリホスファターゼは形質膜を貫通しているのではなく翻訳後に特殊な修飾(glycosylphosphatidylinositol;GPI)を受ける結果、形質膜の脂質二重層の外層にGPIを介してアンカーされていることが知られている。そこで、可溶性の蛋白質であるラットのα2u-globulinにALPのC-末端側の延長ペプチドを融合させたキメラ蛋白を発現するプラスミドを遺伝子工学的な手法を用いて構築した。現在本プラスミドがGPI結合型蛋白として細胞表面に発現するかいなか検討中である。アルカリホスファターゼ(ALP)はglycosylphosphatidylinositol(GPI)を介して細胞表面に結合するいわゆるGPI-アンカー型の膜蛋白質である。本研究では胎盤型及び肝・骨・腎型の2種類のALPのアイソザイムの生合成、その細胞内輸送とGPIによる翻訳後修飾の関連を検討した。ALPのcDNAの解析から、ALPは当初C-末端に延長ペプチド(プロペプチド)を有する前駆体(プロ型)として合成され、プロペプチドがGPI化のための信号になると想定されていた。そこで、遺伝子工学的な手法を用いて、本来可溶性の分泌蛋白質であるα_<2u>-globulin(αGL)のC-末端側に胎盤型ALPのプロペプチドを有するキメラ分子をCOS細胞で発現させた。その結果、(1)蛍光抗体法による観察、(2)ホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼCによる細胞表面からの遊離、(3)^3H-エタノールアミンの取り込みのいずれの実験からもキメラ分子はGPIを介して細胞表面に発現されていることが確かめられ、これはプロペプチドがGPIによる修飾のための信号として働くことを強く示している。一方、キメラ分子のAsp159を部位特異的突然変異法を用いてTrpに置き換えた突然変異型のキメラ分子ではもはやGPI化が起きないことから、Asp159がキメラ分子のGPI結合部位であることが示されるとともに細胞表面への発現が見られないことが明らかとなった。小胞体残留シグナル(KDEL)に対する抗体による免疫沈降実験により、突然変異型のキメラ分子は小胞体に内在性のシャペロンであるBip/GRP78と会合することで小胞体内に貯留され、最終的には分解を受けること、しかもその蛋白分解にプロテアゾームが関係する可能性が、プロテアゾームの阻害剤であるLactacystinを用いた実験から示唆された。また、αGLと肝・骨・腎型ALPのプロペプチドからなるキメラ分子の発現からプロペプチドの30アミノ酸残基にGPI化のための信号があることが確認された。
国内全域のＰＥＴ施設に配達可能なＣｕ－６４標識ＰＥＴ用がん診断薬剤の開発

PETはシンチカメラ、SPECTに比べ定量性、解像度の点で優れているが、現在PETで用いられている放射性核種(RI)はいずれも半減期が短く(2分110分)、その利用にはサイクロトロンを必要とするなど汎用性の点で劣っている。本研究では、臨床利用に適した半減期(12.7時間)を有する64Cuで標識した新しいPET用がん診断薬剤の開発を計画し、神経内分泌腫瘍(NET)を標的とする新規somatostatin (SST)誘導体の分子設計および合成を行った。これまでSST誘導体としてDOTA系誘導体のDOTA-TATE、DBA-TATE、ATSM系誘導体のHxBT-TATE、HpBT-TATE、の4種を合成したが、ATSM系誘導体は脂溶性が高く、高いタンパク結合率を示したため、今回新たに水溶性を向上させたHpBTd3TATEおよびToDBTTATEを設計・合成し、物性および安定性評価を行った。さらにこれらのNET診断薬としての有用性を評価するため、SSTR2結合親和性の評価、64Cu標識条件の検討、および64Cu標識体を用いた体内分布実験/PET撮像実験を行った。その結果、両化合物とも水溶性の向上には成功したが、タンパク結合率を十分に低下させることはできなかった。SSTR2親和性(IC50値)は、natCu-HpBTd3TATEで低下したもののnatCu-ToDBTTATEでは高い親和性を維持していた。そこでmicrowave reactorを利用して64Cu-ToDBTTATEを得、これをNETモデルマウスに投与して、PET撮像実験および臓器摘出法による64Cuの体内分布の評価を行った。今回の結果から、64Cu-ToDBTTATEは腫瘍への集積は確認できたものの腫瘍を明瞭に描出できず、今後は標識条件の検討を含め、64Cuの体内動態を精査する必要がある。30年度は、動物実験を通してSST誘導体のPET用がん診断薬剤としての有用性を評価する予定であった。今回分子設計したSST誘導体はLog D7.4値が-2.56±0.18(natCu-HpBTd3TATE)および0.41±0.05(natCu-ToDBTTATE)で、以前に比べ水溶性を向上させることができたが、その物性に相関したタンパク結合率の低下は認められなかった(natCu-HpBTd3TATE:PB (%)=97.34±0.17、natCu-ToDBTTATE:PB (%)=97.49±0.11)。一方でATSM系の特徴である「細胞内などの還元活性の高い環境下でCuを解離する」ことが確認され、標的組織内に滞留する可能性が示された。SSTR2結合親和性は、Human recombinant SSTR2に対するトレーサー([125I]Tyr11-somatostatin 14)とnatCu-SST複合体との競合結合実験法を用いて、トレーサーの結合を50%阻害するnatCu-SST複合体濃度をIC50値として算出し評価した。その結果、natCu-HpBTd3TATE、natCu-ToDBTTATEのIC50値はそれぞれ10.9、1.79 nMとなった。natCu-HpBTd3TATEの親和性低下はペプチドN末端に酸性アミノ酸(DAsp)を3残基導入したことにより、レセプターとの反発が生じたためと考えられた。microwave reactorを用いた64Cu標識反応では、反応がうまく進行せず、標識に大量のSSTが必要となり、比放射能の低い64Cu-ToDBTTATEを得ることとなった。PET撮像実験で腫瘍を明瞭に描出できなかった原因は64Cu標識体が低比放射能であったため、64Cu標識体が大量に共存する未標識体により拮抗阻害を受け、取り込みが抑制されたものと考えられた。今回標識条件を検討するため、natCuとHpBTd3TATEおよびToDBTTATEを室温1 hr、50°C1 hr、またはmicrowave reactorを用いた100°C10minの環境下で反応した。固相抽出法により、反応溶液から未反応のnatCuを分取しICP-MSで定量することで反応進行を確認した。この条件を参考にDOTATATEまたはToDBTTATEを64Cuと反応した後、未反応64Cuを固相抽出法により精製除去した。microwave reactorを利用することで効率的にnatCu複合体を合成することができたが、64CuでこれらSSTを標識した際には標識反応がうまく進行せず、64Cu標識に大量のSSTが必要となり、比放射能が20 kBq/nmol未満と低い64Cu標識体を得ることとなった。64Cuは64Ni(p,n)64Cu反応により製造するため、製造後の64Cuに原料の64Niが混在することで64Cu標識体の比放射能低下を引き起こした可能性があり、今後は64Niの混入を防ぐ目的で64Cuの精製条件を検討し、精製した64Cuを用いて64Cu標識実験を行う。すなわちこれまでのイオン交換樹脂を用いた精製法に加え、キレート樹脂Chelex 100を用いたNi除去法を検討する。精製により高比放射能体が得られれば、さらに標識条件を検討し、NETモデルマウスの用いて経時的な64Cu体内分布の評価およびPET撮像実験を行っていく。一方で、64Cuでの実験を断念し、同位体である67Cuを他機関から入手し、実験を進めることも同時に検討する。

PETはシンチカメラ、SPECTに比べ定量性、解像度の点で優れているが、現在PETで用いられている放射性核種(RI)はいずれも半減期が短く(2分110分)、その利用にはサイクロトロンを必要とするなど汎用性の点で劣っている。本研究では、臨床利用に適した半減期(12.7時間)を有する64Cuで標識した新しいPET用がん診断薬剤の開発を計画し、今回、somatostatin (SST)誘導体をファーマコフォアに持ち、ペプチドN末端に金属キレータを有する4種類の新規SST誘導体の分子設計および合成を行った。SST誘導体のファーマコフォアにはTATE (DPhe-c[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Cys]-Thr)を、Cuキレータには市販のDOTA-NHS esterまたはp-SCN-Bn-DOTA、あるいはATSM系CuキレータのHxBTまたはHpBTを選択し、合成した。4種のSST誘導体(DOTA系誘導体: DOTA-TATE, DBA-TATE、ATSM系誘導体: HxBT-TATE, HpBT-TATE)をHPLCで分取精製し、凍結乾燥して最終目的物を得た。SST誘導体の非放射性Cu複合体(natCu-SST)を合成し、これら複合体の物性評価および生体からのクリアランス予測評価を行ったところ、LogD7.4値は、DOTA系誘導体では-3.0以下、ATSM系誘導体では1.01.5程度を示し、またタンパク結合率は、DOTA系誘導体では2030%程度、ATSM系誘導体では99%程度の極めて高いタンパク結合率を示した。今後は今回合成したSST誘導体を64Cuで標識し、動物実験等でPET用がん診断薬剤としての有効性を基礎的に検討していく。28年度は64Cu標識を合成し、得られた化合物についてその物理化学的性質を明らかにする予定であった。今回、分子設計した4種のSST誘導体のうち、DOTA-Bn-TATEを除く3種は全行程収率410%で高純度な化合物を合成することができた。DOTA-Bn-TATEについては、合成過程中の副反応により設計分子を合成することができなかったため、DOTA-BnとTATEのN末端のDPhe残基の間に、Abu (γ-aminobutyric acid)を挿入した分子設計(DOTA-Bn-Abu-TATE: DBA-TATE)に変更し、合成を試みた結果、3種のSST誘導体同様、全行程収率4.6%で高純度な化合物を合成することができた。4種SST誘導体の非放射性Cu複合体(natCu-SST)を合成し、これらの物性評価および生体からのクリアランス予測評価を行った。また、血清中での安定性についても調べた。その結果、natCu-DBA-TATEはインキュベート開始後2時間で残存率60%となり、その他3種の化合物は、いずれも2時間経過後においても90%以上が残存すること、DOTA系誘導体は脂溶性が低くタンパク結合率も低い化合物であり、ATSM系誘導体は脂溶性が高くタンパク結合率も高い化合物であることが分かった。これらの結果から、ATSM系誘導体は、DOTA系誘導体に比べ血中からのクリアランスが低下する可能性があると思われ、動物実験を通して、4種SST誘導体のPET用がん診断薬剤としての有用性を評価する必要があるものと考えられた。
近世～近代における尾道・橋本家の研究―瀬戸内有力資産家と地域経済―

2018年度は、17年度までに引き続き、研究メンバーの合同で、広島県立文書館所蔵の橋本家文書の調査とデジカメ撮影を行い、他の資料とあわせて、各自が分析を行った。同文書館での調査の際、研究メンバーで成果を報告し、討論を行う研究会を開催した。分担者の松村が近代初頭から1930年代までの同家本分家の再興、資産管理のあり方、資産・収支構造の推移を分析した論文を発表し、今後の課題を議論・検討した。坂根は、第六十六国立銀行・芸備銀行の経営と、尾道を中心とした資産家と銀行について、落合は、橋本家の近世の塩田労働者と、中小企業金融について、分析・報告した。また、尾道市立図書館等、各図書館・史料館および橋本家所有塩田跡地等で史料調査・現地調査を行った。分析の結果を例示すると、従来、橋本家は近代になると、企業家として活動したという理解であったが、明治前期に第六十六国立銀行を設立して頭取になったのは、天保期に広島藩の要請のもとで、尾道湊で活動する諸商人らへの必要資金の融資を目的とした諸品会所などを継承するものとして、いわば「社会の公器」としての金融機関の設立を他の有力尾道商人と協調的に設立したものと理解すべきとの見解に達した。すなわち直接的な利殖目的・資産増殖目的というよりも、地域経済への配慮によるものであり、それはひいては、地域において伝統を誇る自家の地位・立場を維持することにつながるためでもあった。尾道は前近代から陸海の交通の要所として諸商人が活動し、製造業はそれほど興隆しなかったが、このような名望家的資産家の活動が商業を中心とする地域経済を支える重要な役割を果たしていたと考えられる。(1)基本的作業として、広島県立文書館所蔵の橋本家文書の帳簿類等を、7月・11月・3月の3回にわたり、デジカメ撮影した。(2)上記撮影調査の際に、尾道市立図書館において、関連史料の収集を行い、また史料上に頻出の屋敷・寺院などを確認の調査を行った。(3)3月に尾道歴史博物館保管の橋本吉兵衛「海鶴堂日記」のデジカメ撮影を行った。(4)7月30日に神奈川大学において、また3月8日に広島県立文書館において、共同研究者による調査報告と収集史料分析報告を内容とする研究会を行い、現時点の理解と今後の課題を確認した。(5)具体的に判明した橋本家の資産家としての特徴は、明治中期以降は、少数の比較的小規模な事業以外には、地元地域の製造業・サービス業等にあまり投資しておらず経営にもほとんど関与していない点である。また不動産としては宅地所有が中核であり、この規模は比較的安定的に推移するのに対して、塩田・耕地所有を売却によって徐々に減らしてゆき、代わりに増加させた投資としては、外国公債・国債・京都市債・大阪市債・神戸市債をはじめとする公社債投資がきわだった特徴であり、きわめて安全かつ安定的な投資を行っていることが判明した。こうしたリスキーな投資と事業経営を避けるという資産配分は、じつは自ら尾道第六十六銀行などの銀行経営に深く関わっているところから来ている。すなわち橋本家当主の言説からみて、自らの事業経営へ自ら経営する銀行からの融資を依頼する関係融資の誘因が発生することを意識的に避け、銀行の地域に対する責任から、いわゆる機関銀行問題の発生を予防したのである。従来、地方名望家的資産家研究においては、地元企業への投資に着目して論じられることが多かったが、橋本家のように投資や事業経営を控えるのも地方名望家的行動の一つのタイプであるという暫定的な結論を我々は得た。基本史料の所在は研究準備過程で判明しており、最初の計画に沿って予定どおり史料収集ができていること、および我々の研究の導きとなる先行研究がある程度存在し、かつ先行研究を主導した研究者が本研究の研究協力者として加わっている点があげられる。平成29年度においては、前年度に引き続き、広島県立文書館において、8月上旬および3月上旬に必要な史料のデジカメ撮影を共同で行い、かつ3月においては同文書館において研究会を開催した。さらに橋本海鶴の明治10年代から大正後期における日記である「海鶴堂日記」(おのみち歴史博物館保管)のデジカメ撮影を行い、メンバーで共有した。また従来、史料分析に必要な橋本家の正確な家系図がなかったため、青木茂氏旧蔵文書のなかの「橋本氏先祖記」や同家の菩提寺である尾道市滋観寺の橋本家墓地の墓碑調査を複数回実施してデータを集め、可能な限り正確な家系図を作成し、それも重要な手掛りとして史料分析を行った。この結果、幕末明治初年に、角灰屋当主の橋本静娯の主導のもとで、本来の本家たる東橋本、および絶家していたと思われる中橋本と西橋本の3家の再興と再建が行われたことが明らかになった。具体的には、後継者がいないため、甲山町や愛媛県西条などから養子をもらい、静娯の娘を嫁がせたり、静娯の実弟を継承者とするなどして、3家とも角灰屋と血縁関係がある一族となった。このほか、明治13年には、橋本静娯は隠居し、次代の海鶴が若くして、第六十六国立銀行の役員に就任し、その経験から、自家の経営帳簿も複式簿記をベースとした試算表を作成し、自家経営の概要を把握しやすくしていたこと、一族各家とも番頭の役割が重要であったが、角灰屋については、静娯-

海鶴-龍一と、代を経るごとに当主の経営への直接のかかわりが深くなっていったこと、番頭任せではエージェンシー・コストが大きくなるため、自家経営を「本業部」「別方」「隠居部」「奥直轄」など複数の会計にわけてリスク分散していたことなど、新たな発見が少なからず得られた。当初から、基本史料の所在状況は判明していたため、スムーズに史料収集と分析が進めることが可能であった。また史料中に存在せず、研究を進展させるに際して、ネックになっていた家系図も、研究協力者の努力もあり、作成することができ、また尾道市立図書館に所蔵の重要な刊本も、発見したため、実証面では研究史を乗り越える進展がみられた。2018年度は、17年度までに引き続き、研究メンバーの合同で、広島県立文書館所蔵の橋本家文書の調査とデジカメ撮影を行い、他の資料とあわせて、各自が分析を行った。同文書館での調査の際、研究メンバーで成果を報告し、討論を行う研究会を開催した。分担者の松村が近代初頭から1930年代までの同家本分家の再興、資産管理のあり方、資産・収支構造の推移を分析した論文を発表し、今後の課題を議論・検討した。坂根は、第六十六国立銀行・芸備銀行の経営と、尾道を中心とした資産家と銀行について、落合は、橋本家の近世の塩田労働者と、中小企業金融について、分析・報告した。また、尾道市立図書館等、各図書館・史料館および橋本家所有塩田跡地等で史料調査・現地調査を行った。分析の結果を例示すると、従来、橋本家は近代になると、企業家として活動したという理解であったが、明治前期に第六十六国立銀行を設立して頭取になったのは、天保期に広島藩の要請のもとで、尾道湊で活動する諸商人らへの必要資金の融資を目的とした諸品会所などを継承するものとして、いわば「社会の公器」としての金融機関の設立を他の有力尾道商人と協調的に設立したものと理解すべきとの見解に達した。すなわち直接的な利殖目的・資産増殖目的というよりも、地域経済への配慮によるものであり、それはひいては、地域において伝統を誇る自家の地位・立場を維持することにつながるためでもあった。尾道は前近代から陸海の交通の要所として諸商人が活動し、製造業はそれほど興隆しなかったが、このような名望家的資産家の活動が商業を中心とする地域経済を支える重要な役割を果たしていたと考えられる。とくに基本史料である広島県立文書館所蔵の橋本家文書については、まだデジカメ撮影する必要のある史料が膨大にあり、平成30年度以降もこの作業を集中的に行う必要があることが判明し、今後とくにこれに力を注ぐ計画である。最終年である平成30年度は、塩田経営の実態、第六十六国立銀行・芸備銀行の特徴・性格の分析を行い、また橋本家自家経営のとくに明治前期の実態解明に力点を置いて分析する予定である。研究論文のオープンアクセスページ研究協力者に対する旅費支出が、協力者の都合でなかったこと。研究代表者が定年退職に伴う雑事のため本年3月出張予定を取りやめたこと、研究協力者が使用予定だった出張費が本務の都合で使用しなかったことによる。調査のための出張旅費の必要は少なくないことと、調査旅費支出を優先するためこれまで必要な書籍購入を差し控えていたことがあり、それらに使用する予定。今年度と同様に、史料収集のための旅費支出が大半になる予定。
亜鉛-インジウム系酸化物の電子移動度増加と熱電変換材料への応用

我々は、熱電特性の向上を目的として層状構造を有するホモロガス化合物(ZnO)_5In_2O_3に金属元素の置換を試み、結晶構造および熱電特性を評価した。その結果、2価ではZnイオンに対してMgおよびCoイオン、3価ではInイオンに対してYイオンの置換において置換量の少ない領域でSeebeck係数の極大に伴う熱電特性の向上がみられ、YをInに対して3%置換した化合物において、この系における熱電変換性能指数の最高値Z=1.3×10^<-4>K^<-1>(1200K)という酸化物としては非常に良好な値を得た。また室温においてホール効果測定(van der Pauw法)により得たキャリア濃度およびホール移動度の置換量依存性を見ると、各置換体においてSeebeck係数の極大値を示す組成においてホール移動度の極大値を示すことがわかった。このことから、Seebeck係数の極大はこのホール移動度の増加によりもたらされるものと考えられる。また、熱電特性のさらなる向上を目指して、Mg^<2+>とY^<3+>、Co^<2+>とY^<3+>をそれぞれ同時置換したところ、置換量の少ない組成において、ホール移動度の増加に伴うと思われるSeebeck係数の極大値が得られた。元素置換によってその熱電特性が向上した場合に共通して、格子定数は置換量の増加に伴って六方晶系のa軸が伸び、c軸が縮むという特異な変化を示した。Rietveld解析の結果によると、この特異な変化はIn-O層中の金属元素(M(1))と酸素イオンとの結合距離が長くなり、(ZnIn)-O層中では正四面体が歪むことにより、全体としてc軸方向に縮むことに起因していることが明らかになった。本年度は、(ZnO)_mIn_2O_3(m=自然数)において、Znに対する2価金属(Co,Mg),Inに対する3価金属(Y,Fe)の置換により、電子移動度の増加を試みた。この置換法はいわゆる同形置換であるが、置換量の増加に対する結晶格子の変形の仕方に一定の傾向が見られる。すなわち、Znよりも小さい陽イオンまたはInよりも大きい陽イオンを置換すると、a軸長は増加するのに対し、c軸長は減少する。また、イオンサイズが逆の場合にはa,c軸長ともに減少する。そして、前者の場合に限って移動度の増加が見られ、しかも最大移動度を与える最適置換量が存在することが明らかになった。Rietveld解析の結果、構造中の置換位置が変化する近傍の置換量で最大移動度を示すことが判明した。移動度増加とともにゼーベック係数も最大値を示すのに対し、導電率は若干低下するだけ、また熱伝導率は3050%低下させられるため、全体として熱電性能指数Zは向上した。今年度までに得られた最大のZは1000Kで1.5x10^<-4>K^<-1>であった。また、酸素を原子番号の大きい硫黄に置き換えることにより、共有結合性の増加にもとづく移動度の増加を試みた。硫化物系も酸化物とは異なる層状構造を持っており、比較的導電率は高いことが分かった。しかし、硫黄層間が弱いファンデルワールス結合であるために、異方性が強く、配向セラミックス化が必要であった。そこで、ZnIn2S4の板状晶粉末を合成し、これを1軸加圧成形・焼結して高配向セラミックスの作製に成功した。これにより、c面に沿って高い熱電特性を示すことが明らかとなった。

その結果、2価ではZnイオンに対してMgおよびCoイオン、3価ではInイオンに対してYイオンの置換において置換量の少ない領域でSeebeck係数の極大に伴う熱電特性の向上がみられ、YをInに対して3%置換した化合物において、この系における熱電変換性能指数の最高値Z=1.3×10^<-4>K^<-1>(1200K)という酸化物としては非常に良好な値を得た。また室温においてホール効果測定(van der Pauw法)により得たキャリア濃度およびホール移動度の置換量依存性を見ると、各置換体においてSeebeck係数の極大値を示す組成においてホール移動度の極大値を示すことがわかった。このことから、Seebeck係数の極大はこのホール移動度の増加によりもたらされるものと考えられる。また、熱電特性のさらなる向上を目指して、Mg^<2+>とY^<3+>、Co^<2+>とY^<3+>をそれぞれ同時置換したところ、置換量の少ない組成において、ホール移動度の増加に伴うと思われるSeebeck係数の極大値が得られた。元素置換によってその熱電特性が向上した場合に共通して、格子定数は置換量の増加に伴って六方晶系のa軸が伸び、c軸が縮むという特異な変化を示した。Rietveld解析の結果によると、この特異な変化はIn-O層中の金属元素(M(1))と酸素イオンとの結合距離が長くなり、(ZnIn)-O層中では正四面体が歪むことにより、全体としてc軸方向に縮むことに起因していることが明らかになった。
複素多変数バーディ空間の備える多項式環係数加群構造についての作用素論的研究

報告者は,多重円板上のバーディ空間H^2(D^2)のヒルベルト加群(加群の作用は通常の多項式掛算で定める)としての構造を調べている.この研究課題は,複素解析と関連するだけでなく,抽象的なヒルベルト空間上の作用素の構造理論とも関連する話題である.しかし,H^2(D^2)の閉部分加群の構造は非常に複雑になることが知られており,従来の方法ではその解析は非常に困難であった.このような状況の中、昨年度まで,報告者は計算可能な具体例の構成に成功した.今年度は,その具体例の詳細な研究に努めた.具体的な研究実績は以下の二項目にまとめられる:1.inner functionの無限列から構成されるH^2(D^2)の閉部分加群を調べた.特別な場合であるが,これまで具体的に計算できなかった量を明示した.2.C^2値Hardy空間上には自然に二つの作用素が考えられる.一つは通常の多項式掛算より定まるToep1itz作用素であり,もう一つは,truncated shift作用素である.この二つの可換な作用素のペアについて研究した.特に.この二つの作用素の研究には,inner functionのペアが現れるが,そのスペクトルについて研究した.以上の結果のさらなる進展として,H^2(D^2)の無限生成閉部分加群の例を構成した.これはRudinにより与えられた結果の別証明をも同時に与えたことになる(2007年度日本数学会,函数解析分科会にて発表).この最後に述べた結果は,これからの研究の基礎となる結果であると確信している。今年度の研究実績の概要は以下の通りである:A.今年度に発表した論文の内容の概略(タイトル等の情報は次ページの研究発表[雑誌論文]の項目を参照のこと):論文の前半部ではWold分解の連続版であるMasaniの定理を使ってトーラス上での中路の定理に相当する定理をR^2上で証明した。後半部では、一変数L^2空間上の不変部分空間とコサイクルとを対応させたHelsonの理論が多変数では直接に拡張できないことを示した。B.学会発表以下の二つの国際学会で講演を行った:C.共同研究またこの共同研究の続きとして、2月と3月にニューヨーク州立大学に出張した。そこでは正則関数の無限列から構成される加群とその上の作用素の可換子、指数、スペクトルについて研究を行った。今年度の研究実績の概要は以下の通りである:1.今年度に発表した論文の概略(タイトル等については次ページの研究発表[雑誌論文]の項目を参照のこと):多重円板上のハーディ空間を多項式環係数の加群とみて,その商加群,特にテンソル積型の商加群について詳しく調べた.主な研究対象としては,多重円板でのSerason型定理とそれに付随するNevanlinna-Pick型補間定理である.2.学会発表(主要なものだけを掲載する)以下の学会で講演を行った:(3)"Inner functionの無限列と$H^2({mathbb D}^2)$の加群構造",日本数学会(函数解析学分科会),(大阪市立大学,2006-9).報告者は,多重円板上のバーディ空間H^2(D^2)のヒルベルト加群(加群の作用は通常の多項式掛算で定める)としての構造を調べている.この研究課題は,複素解析と関連するだけでなく,抽象的なヒルベルト空間上の作用素の構造理論とも関連する話題である.しかし,H^2(D^2)の閉部分加群の構造は非常に複雑になることが知られており,従来の方法ではその解析は非常に困難であった.このような状況の中、昨年度まで,報告者は計算可能な具体例の構成に成功した.今年度は,その具体例の詳細な研究に努めた.具体的な研究実績は以下の二項目にまとめられる:1.inner functionの無限列から構成されるH^2(D^2)の閉部分加群を調べた.特別な場合であるが,これまで具体的に計算できなかった量を明示した.2.C^2値Hardy空間上には自然に二つの作用素が考えられる.一つは通常の多項式掛算より定まるToep1itz作用素であり,もう一つは,truncated shift作用素である.この二つの可換な作用素のペアについて研究した.特に.この二つの作用素の研究には,inner functionのペアが現れるが,そのスペクトルについて研究した.以上の結果のさらなる進展として,H^2(D^2)の無限生成閉部分加群の例を構成した.これはRudinにより与えられた結果の別証明をも同時に与えたことになる(2007年度日本数学会,函数解析分科会にて発表).この最後に述べた結果は,これからの研究の基礎となる結果であると確信している。
婦人科癌における糖転移酵素に関する解析とその癌の質的診断への応用

β1-3、β1-4ガラクトース転移酵素(GT)はそれぞれ1型および2型基幹糖鎖を合成する糖転移酵素である。癌細胞膜に発現される糖鎖は転移などの細胞特性に関与することが知られており、これら糖鎖の発現を規定する糖転移酵素の測定系の開発やその発現に関する解析は、婦人科癌における細胞の特性の解明やその質的診断のために必須となってきた。既に我々は、婦人科癌由来培養細胞ならびに癌組織のβ1-3、β1-4GT活性とmRNAならびにGTタンパクの発現との関連について解析し、以下の結果を得た。1) 1型糖鎖を優位に発現する体癌由来株ならびに体癌組織におけるβ1-3GT活性は2型糖鎖を優位に発現する頚癌や卵巣癌に比べ、高値を示した。一方、β1-4GT活性は体癌に比べ頚癌や卵巣癌で亢進しており、GT活性と糖鎖の発現に関連が認められた。2) β1-4GT活性が低下した株では、β1-4GTのmRNAおよびタンパクの発現は著明に低下していた。今回は、免疫染色法を用いて婦人科癌由来培養細胞におけるβ1-4GTの発現を検討した。方法:GT活性を検討した婦人科癌由来培養細胞についてβ1-4GTに対するモノクローナル抗体を用いた免疫染色によりβ1-4GTの発現を検討した。成績:体癌由来株は頚癌、卵巣癌由来株に比し染色頻度、強度共に弱いβ1-4GTの発現を示した。結論:婦人科癌では、GTが糖鎖発現を規定する因子の一つであることを我々が独自に確立した測定系を用いて明らかにし、また婦人科癌由来培養細胞におけるβ1-4GT活性の発現との関連を明らかにした。以上の成績をもとに、今後GTの測定が婦人科癌の質的診断に応用し得るかを検討するため、更なる研究を進めている。β1-3、β1-4ガラクトース転移酵素(GT)はそれぞれ1型基幹糖鎖および2型基幹糖鎖を合成する糖転移酵素である。癌細胞膜に発現される糖鎖は転移などの細胞特性に関与することが明らかになっており、一般に1型糖鎖を発現する癌は2型糖鎖を発現する癌に比べ予後が良好であることが知られている。従って、これらの糖鎖の発現を規定する糖転移酵素の測定系の開発やその発現に関する解析は、婦人科癌における細胞の特性の解明やその質的診断のために必須となってきた。今回は、婦人科癌由来培養細胞ならびに子宮体癌組織のβ1-3、β1-4GT活性とmRNAならびにGTタンパクの発現との関連について解析し、子宮頚癌や卵巣癌と比較検討した。方法:1)1型糖鎖あるいは2型糖鎖と特異的に反応するモノクローナル抗体を用いて、各種婦人科悪性腫瘍由来培養細胞株ならびに子宮体癌、頚癌、卵巣癌組織におけるβ1-3、β1-4GT活性をTLC免疫染色やELISA法にて測定した。2)β1-4GTのmRNAおよびタンパク発現をNothern blot、Western blotで解析した。成績:1)1型糖鎖を優位に発現する体癌由来株ならびに体癌組織におけるβ1-3GT活性は2型糖鎖を優位に発現する頚癌や卵巣癌に比べ、高値を示した。2)β1-4GT活性が低下した株では、β1-4GTのmRNAおよびタンパクの発現は著明に低下していた。結論:婦人科癌では、GTが糖鎖発現を規定する因子であることを我々が独自に確立した測定系を用いて明らかにした。以上の成績をもとに、今後GTの測定が婦人科癌の質的診断に応用し得るかを検討するため、癌の組織型ならびに臨床的予後との関連について更なる研究を進めている。

結論:婦人科癌では、GTが糖鎖発現を規定する因子の一つであることを我々が独自に確立した測定系を用いて明らかにし、また婦人科癌由来培養細胞におけるβ1-4GT活性の発現との関連を明らかにした。以上の成績をもとに、今後GTの測定が婦人科癌の質的診断に応用し得るかを検討するため、更なる研究を進めている。
弱重力レンズ高次統計による暗黒物質と暗黒エネルギーの解明

本研究課題で取り扱う重力レンズ現象とは、遠方天体の像が、観測者と遠方天体の間に位置する質量分布によってゆがめられる一般相対論的な効果である。一般に重力レンズ効果による像のゆがみ具合はわずかなものであるが、統計処理を施すことにより視線方向に位置する質量分布を再構築することが可能である。重力レンズ現象によって再構築された質量分布は、我々の宇宙の組成や膨張史に依存しているために、重力レンズ解析により我々の宇宙の組成や膨張史に制限を与えることができる。採用第3年度は、すばる望遠鏡の広視野撮像カメラHyper Suprime-Cam(HSC)を用いた大規模銀河撮像観測による重力レンズ解析を念頭においた宇宙論研究を行った。現在世界各地ですすめられている銀河撮像観測は、いずれも1000平方度を超える広視野を観測する予定である。このような現状を鑑み、申請者は全天を確保する弱重力レンズシミュレーションを利用し、現実的な銀河撮像観測の模擬データの作成に取り組んだ。採用第2年度に開発した模擬観測データの作成手法は、実観測で得られる銀河の形状情報と三次元位置情報をもとにしているため、観測に起因する複雑な効果を考慮しやすいという利点がある。申請者は、開発した手法を、すばるHSCサーベイによる銀河データに適応し、2200個の模擬観測データを作成した。この巨大な模擬観測データ群は、HSCサーベイの宇宙論解析の統計誤差を決める上で主要な役割を果たすことが期待される。29年度が最終年度であるため、記入しない。一般に重力レンズ効果による像のゆがみ具合はわずかなものであるが、統計処理を施すことにより視線方向に位置する質量分布(Convergence)を再構築することが可能である。採用第1年度は、すばる望遠鏡の広視野撮像カメラHyper Suprime-Cam(HSC)を用いた大規模銀河撮像観測による重力レンズ解析を念頭においた宇宙論研究を行った。全天を確保する弱重力レンズシミュレーションを利用し、実際のHSC観測領域である1400平方度をカバーする模擬観測を行い、HSC観測における重力レンズ解析で再構築できるConvergence分布が含む宇宙論的な情報の理解を進展させた。200回の模擬観測によって明らかになった質量分布の統計的な性質は、暗黒物質が高密度に密集した領域であるハローの統計的な性質と密接に関連しており、ハローが持つ密度プロファイル,存在量と2点分布関数の適切なモデル化により、シミュレーション結果をよく説明できることを示した。また、シミュレーションにより綿密にテストされた解析モデルを用いて、宇宙加速膨張を説明するための2種類の物理的な宇宙モデルを制限する可能性を調査した。PLANCK衛星による宇宙背景放射の観測結果を併せて用いることにより、HSC観測によるConvergence分布の統計解析が、暗黒エネルギーの時間進化および一般相対性理論の破れを明らかにできる可能性を示した。当初の計画通り、すばる望遠鏡を用いた大規模な銀河撮像観測を念頭に置いた理論研究をすすめ、観測される銀河の撮像データから宇宙論的な情報を引き出すための統計的な手法を開発した。この手法は、数値シミュレーションを通じてよく較正され、即座に実際の観測データに適応可能なレベルにある。観測データを用いて、宇宙論解析を行う準備は整ったと考えられる。採用第2年度は、すばる望遠鏡の広視野撮像カメラHyper Suprime-Cam(HSC)を用いた大規模銀河撮像観測による重力レンズ解析を念頭においた宇宙論研究を行った。作成した模擬観測データは、実際の観測結果の統計誤差を評価するために広く用いられると期待される。申請者が開発した模擬観測データの作成手法は、実観測で得られる銀河の形状情報と三次元位置情報をもとにしているため、観測に起因する複雑な効果を考慮しやすいという利点がある。申請者は、開発した手法を、現存する銀河サーベイSloan Digital Sky Surveyによる銀河データに適応し、48個の模擬観測データから重力レンズ解析における統計誤差を精度よく決定した。模擬観測データを用いた統計誤差評価を利用すると、これまで誤差評価できなかった大スケールの物質分布相関を宇宙論解析に利用できることを明らかにした。すばる望遠鏡の広視野撮像カメラを用いた銀河撮像観測は予定通り進んでおり、その観測デザインに即した模擬観測データの作成が平成28年度の大きな課題であった。

この課題については、大規模な数値シミュレーションと最適化されたパイプラインを用いることで、比較的高速に1000回程度の模擬観測を実現でき、すぐにでも実際の観測結果に応用可能な段階にある。また、模擬観測データの開発・応用と並行して、重力レンズデータが持つ宇宙論的な情報の理解を深めるための理論的な研究も行うことができ、研究成果は査読付き論文として発表した。本研究課題で取り扱う重力レンズ現象とは、遠方天体の像が、観測者と遠方天体の間に位置する質量分布によってゆがめられる一般相対論的な効果である。一般に重力レンズ効果による像のゆがみ具合はわずかなものであるが、統計処理を施すことにより視線方向に位置する質量分布を再構築することが可能である。重力レンズ現象によって再構築された質量分布は、我々の宇宙の組成や膨張史に依存しているために、重力レンズ解析により我々の宇宙の組成や膨張史に制限を与えることができる。採用第3年度は、すばる望遠鏡の広視野撮像カメラHyper Suprime-Cam(HSC)を用いた大規模銀河撮像観測による重力レンズ解析を念頭においた宇宙論研究を行った。現在世界各地ですすめられている銀河撮像観測は、いずれも1000平方度を超える広視野を観測する予定である。このような現状を鑑み、申請者は全天を確保する弱重力レンズシミュレーションを利用し、現実的な銀河撮像観測の模擬データの作成に取り組んだ。採用第2年度に開発した模擬観測データの作成手法は、実観測で得られる銀河の形状情報と三次元位置情報をもとにしているため、観測に起因する複雑な効果を考慮しやすいという利点がある。申請者は、開発した手法を、すばるHSCサーベイによる銀河データに適応し、2200個の模擬観測データを作成した。この巨大な模擬観測データ群は、HSCサーベイの宇宙論解析の統計誤差を決める上で主要な役割を果たすことが期待される。採用第一年度に開発した統計手法を用いて、すばる望遠鏡の銀河撮像観測から適切に宇宙論的な情報を引き出す。銀河撮像データの統計解析により構築できる物質分布の極大値を同定し、極大値の数を数えることで、暗黒物質の平均密度、および物質分布のゆらぎの典型的な大きさに制限をつける。この目的のために、観測結果と比較可能な大規模な数値シミュレーションを敢行し、重力の非線形性を十分に考慮した理論テンプレートを構築する。大規模な数値シミュレーションと観測データの直接的な比較により、宇宙の大規模構造の基本的な性質を特徴付ける。これまで開発してきた模擬観測データを最大限応用して、実際の観測データとの直接的な比較を行い、宇宙の重力源の大半を占める暗黒物質と、宇宙加速膨張の謎に迫るための研究を行う。具体的には、銀河位置と銀河形状の相関関数を用いて、銀河まわりの質量分布を精密に測定し、銀河と暗黒物質の統計的関係性を明らかにする。この結果は、銀河自身の空間分布を介して、暗黒物質の空間分布を再構築することを可能にする。
ラテンアメリカにおける視覚文化の政治学

ラテンアメリカにおけるメディアとしての視覚文化が有する力と、それによって引き起こされる政治的影響や社会的変容に関して、人々の感覚変容を生じせしめる潜在可能性をもつ「社会的な諸関係の凝集」として視覚文化をとらえる観点から、メキシコ合衆国チアパス州の先住民族運動をとらえた映像、中米ニカラグア共和国における「混血国民」イデオロギー、南米ペルー共和国アマゾン地域の現地調査を通じて、その特徴を明らかにした。研究代表者・崎山は8月17日から9月2日にかけてメキシコ合衆国メキシコ市およびチアパス州サンクリストバル・デ・ラスカサス市において、先住民族の社会運動およびそれに連携した知識人・労働者・市民による諸運動を対象とし、運動の展開過程においてどのようなイメージ形成がなされているのかについての資料収集と調査をおこなった。そのさいとくに、先住民自身による写真の撮影とそのコレクションの写真集としての刊行が持ちうる意味を重視した。また、2009年11月のウルグアイ大統領選の結果をうけて、新大統領ホセ・ムヒカが左翼都市ゲリラ集団「ウルグアイ民族解放運動トゥパマロス」のメンバーであったことが政治宣伝においてのイメージ形成に強く影響をあたえていることを明らかにし、その事実が視覚イメージにもたらす効果を分析した。研究分担者・原は、8月9日から9月13日にかけて、南米ペルー共和国(リマ市)・エクアドル共和国(キト市)・アルゼンチン共和国(ブエノス・アイレス市)で、モニュメントの景観が視覚に与える政治性をめぐる資料収集と調査をおこなった。研究分担者・佐々木は、現在中米の社会運動にとって視覚文化における一焦点でありモデルとなっているメキシコ・チアパス州のサパティスタ民族解放軍を対象とした分析をすすめた。とりわけサパティスタと協働しているチアパス地域先住民によるノンフィクション/フィクション映像作品にかんして、その制作過程や社会的背景を明らかにし、それをもとに映像中に表出する「集団的自己像」の考察をおこなった。研究代表者・崎山政毅は、8/11から9/1にかけて、メキシコ合衆国チアパス州サンクリストバル・デ・ラスカサス市およびキンタナ・ロー州との自然州境であるウスマシンタ川の流域に近年建設された、ツォツィル人の開拓村において現地調査をおこなった。そのさい、1994年元旦以来のサパティスタ民族解放軍とりわけマルコス副司令をイコンとする「現代の先住諸民族運動」イメージの商業化と政治的効果、また、それらのイメージと効果が先住民開拓村においてはどのように働いているのかを、マスメディアでのサパティスタの取り扱いの変移との連関で調査・考察した。その他、現在のイメージの「歴史的根源」としてとらえうる、ラテンアメリカ・アヴァンギャルドについての資料をもとに、分析・考察をすすめ、論考として発表した。研究分担者・原毅彦は、8/16から9/8にかけて、ペルー共和国リマ市およびアマゾン河支流ウカヤリ川流域に位置する先住民都市であるウカヤリ県プカルパ市にて現地調査をおこなった。リマ市においては、国立民族学博物館およびペルー問題研究所(IEP)において、近代ペルー民族学のヴィジュアル・イメージをめぐって、写真を中心とする映像資料を閲覧・調査した。またプカルパ市では、アマゾン開発の「先端地域」となっている同市の景観イメージ変容について、先住民族の生活様式の変遷課程との連関で調査をおこなった。研究分担者・佐々木祐は、これまでの分析の成果をふまえて先住民族の表象についての口頭発表をおこない、それと併行して博士論文「先住民族集団の『発見』:19-20世紀ニカラグアにおけるエスニシティ編成に関する歴史民族誌」を執筆し、京都大学大学院文学研究科に提出した。平成23年度においても、各メンバーが下記のとおりの現地調査を実施した。(1)研究代表者・崎山:2011年8月17日9月5日および2012年2月22日3月5日、メキシコ合衆国メキシコ市特別区、チアパス州サンクリストバル・デ・ラスカサス市(2)研究分担者:原:2012年3月1日3月15日、ペルー共和国リマ市およびイキトス市(3)研究分担者:佐々木:2011年12月30日2012年1月16日、メキシコ合衆国メキシコ市特別区、チアパス州サンクリストバル・デ・ラスカサス市各人とも、21世紀においてラテンアメリカの政治的な中心課題となることが確実であり、同時に視覚イメージの政治の主体/客体の区別がもたらす影響を直接に被る先住諸民族を中心とし、かれらのこの間の社会変容(国内外の移動を含む)に関する映像資料を収集した。その資料の分析をつうじて、(1)1990年代以降の新自由主義の圧力によって、先住諸民族の都市部への移動・離農・アメリカ合衆国に代表される《北》への移住の傾向がつよまっていること

(2)農村部の「風景」が遺伝子組み換え作物の導入によって不可逆的かつ根底的な変容をきたしており、それは同時に、旧来の生活様式の不可逆的かつ根底的な変化を反映した視覚的に確認可能なものとなっていること(3)しかしながら先住諸民族のイメージは、一方で「自然との共生」「伝統的農業」といった土地に束縛されたものがより「単純化」されながら残存し、反グローバリゼーション運動のイメージ上での「根拠」を提供するものとされ、他方で共同体の解体や離農による「貧困」イメージの前景化がみられることを共通の問題として確認した。
プロテアーゼ・リガンド複合体の動的構造解析に基づく阻害剤のデザイン

我々は,基質遷移状態概念に基づいて複合体の動的構造解析より,論理的に高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.この方法をさらに発展させて,重要なアスパラギン酸プロテアーゼについて,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析を,X線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,超分子形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.超分子形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕えらててきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めた.それらの結果をもとに酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識に基づいた阻害剤の構造活性相関研究を行いそれを基に標的分子のデザインを行った.HIVプロテアーゼの基質に基づいた新しい阻害剤のデザインにおいては,L-テトラヒドロフラニルグリシンを含む阻害剤を合成し,S2位で酵素と好都合な相互作用をしていることを示した.また,P1-P1'位にヒドロキシメチルカルボニルヒドラジドを含む偽対称性阻害剤が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを示した.さらに,マラリア原虫の増殖に重要な役割をはたすプラスメプシンIIの阻害剤のデザインにおいては,ヒドロキシメチルカルボニルイソステアを含む化合物KNI-727,KNI-764およびKNI-840が,高活性・高選択性のプラスメプシンII阻害活性を有することを示し,マラリア治療薬開発への可能性を示した.我々は,基質遷移状態概念に基づいて論理的に高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.この方法をさらに発展させて,HIVプロテアーゼとそのアナログを固相法により化学合成を行い,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析をX線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,超分子形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.超分子形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕えらてきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めた.それらの結果をもとに酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識に基づいた阻害剤の構造活性相関研究を行った.高度に発達したペプチド合成化学とクロマトグラフィーによる精製の手法を駆使してHIVプロテアーゼとそのアナログを固相上で化学合成を行い,高分子の側からもアプローチした.また,結晶状態の超分子のX線構造解析を行って精密な構造解析を行った.変異酵素に対して阻害活性を示すジペプチド誘導体KNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.一方,高活性HIV-1プロテアーゼ阻害剤KNI-272を水和物として結晶化し,そのX線結晶構造解析を行った.バックボーのコンフォメーションがねじれていること,化合物全体の構造は,HIVプロテアーゼとの複合体形成時のコンフォメーションに似ていることがわかった.我々は,基質遷移状態概念に基づいて複合体の動的構造解析より,論理的に高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.この方法をさらに発展させて,重要なアスパラギン酸プロテアーゼについて,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析を,X線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,超分子形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.超分子形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕えらててきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めた.それらの結果をもとに酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識に基づいた阻害剤の構造活性相関研究を行いそれを基に標的分子のデザインを行った.HIVプロテアーゼの基質に基づいた新しい阻害剤のデザインにおいては,L-テトラヒドロフラニルグリシンを含む阻害剤を合成し,S2位で酵素と好都合な相互作用をしていることを示した.また,P1-P1'位にヒドロキシメチルカルボニルヒドラジドを含む偽対称性阻害剤が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを示した.さらに,マラリア原虫の増殖に重要な役割をはたすプラスメプシンIIの阻害剤のデザインにおいては,ヒドロキシメチルカルボニルイソステアを含む化合物KNI-727,KNI-764およびKNI-840が,高活性・高選択性のプラスメプシンII阻害活性を有することを示し,マラリア治療薬開発への可能性を示した.