hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胆汁酸トランスポーターNTCP多量体化に着目したB型肝炎ウイルス内在化機構の解明

B型肝炎ウイルス(HBV)は感染受容体であるNTCPに吸着後、細胞内へ侵入すると報告されている。しかし、HBVが細胞内に侵入する内在化のメカニズムに関しては未だほとんど解明されていない。これまでにそのHBV内在化にNTCPの多量体形成が関与することを示したため、本研究ではこれまでの結果を踏まえ、HBV内在化におけるNTCP多量体化の必要性を解析し、HBVの感染機構を明らかにする。また、それを標的とした創薬シーズの開発という応用まで見据えた研究を行う。
成人および小児体幹部CT検査における各患者体型に適した撮影条件の検討

本研究の目的は、線量および画質評価に基づいて体幹部CT検査における至適撮影条件を検討することである。管電流変調機能(TCM)を含むシミュレーションモデルを構築し、シミュレーション計算を行うことで成人および小児腹部-骨盤CT検査時の臓器線量を推定した。また、この計算値を実測値と比較し、シミュレーション結果の妥当性を検証した。一方、CT画質を評価するため、代表的な成人の腹部径を模擬した画質評価ファントムを作成した。TCM使用時と管電流一定の条件で画質評価ファントムを撮影し、画質と線量を評価したところ、TCMを用いることで線量分布は均一になり、画像ノイズが大きい箇所が少なくなっていることが分かった。本研究では、線量および画質評価に基づいて体幹部CT検査における体型に適した撮影条件を検討することを目的としている。今年度は、成人および小児体型を模擬したファントムを用いて、シミュレーション計算によりCT検査時の被ばく線量を評価し、その計算精度を検証した。線量シミュレーションを行うため、まずは、CT装置のX線の線質(X線スペクトルおよびBow-tieフィルタ)を実測に基づいて推定した。CT装置に関するデータ、人体ファントムのCT画像データおよび撮影条件をシミュレーション計算ソフトウェア(ImpactMC)に入力して、シミュレーション計算を行い、出力された線量分布画像からファントムの各臓器位置における臓器線量を評価した。一方、人体ファントムと蛍光ガラス線量計を用いて、実測に基づいて各臓器の臓器線量を評価した。撮影範囲内の臓器の線量について、シミュレーションによる評価値と実測による評価値の相対誤差は、13%以内で一致しており、シミュレーションの精度は良いと考えられた。また、近年のCT検査では、被検者の体厚に応じて管電流を自動的に調整する自動露出制御機構(Automatic Exposure Control: AEC)が日常的に用いられている。AEC使用時の線量を評価するには、CT検査時の各X線投影角度に対する管電流値を把握する必要がある。しかし、その管電流値を直接入手することは困難であるため、本研究では、AEC作動時の各X線投影角度と管電流の関係式を推定した。推定した管電流およびその他の撮影条件等をソフトウェアに入力して、シミュレーションを行い、成人ファントムの各臓器位置における臓器線量を評価した。この値と実測に基づいて評価した臓器線量の相対誤差は、管電流一定時のシミュレーション値と実測値の相対誤差と同程度であり、AEC作動時の管電流の推定精度も良いと考えられた。今年度においては、成人および小児体型を模擬した人体ファントムを用いて、シミュレーション計算により体幹部CT検査時の被ばく線量を評価し、その計算精度を検証することで、被検者の被ばく線量をシミュレーションにより推定する環境を整えることを目的としている。そこで、本研究では、線量シミュレーションを行うために必要なCT装置のX線の線質(X線スペクトルおよびBow-tieフィルタ形状)を実測に基づいて推定した。また、CT検査時に日常的に用いられているAEC作動時の管電流値は公開されておらず、管電流データを直接入手することは困難であるため、各X線投影角度に対する管電流を求めるための推定式を考案した。CT装置に関するデータ、人体ファントムのCT画像データおよび撮影条件等を線量シミュレーション計算ソフトウェアに入力して、シミュレーション計算を行い、出力された線量分布画像を用いてファントムの各臓器位置における臓器線量を評価した。また、X線の線質および各投影角度における管電流データの推定精度を検証するため、シミュレーションにより評価した線量値を、人体ファントムと蛍光ガラス線量計を用いた実測に基づいて評価した臓器線量と比較した結果、両者の線量値の相対誤差は13%以内で一致しており、線量シミュレーションの精度は良いと考えられた。従って、線量シミュレーションにより、被検者のCT画像を用いて、各被検者に対する各臓器の臓器線量を評価するための環境は整いつつあるため、当初の計画通り、本研究は順調に進展していると思われる。一般的に、線量を低減すると画像ノイズ(主にX線量子ノイズ)が増加することで、正常組織とのCT値差が小さい病変等を描出できる能力(低コントラスト分解能)が低下すると考えられている。つまり、被ばく線量と画質との間には、トレードオフの関係があるため、診断画質に影響を与えない範囲で線量を低減するには、被ばく線量および画質を定量的に評価し、両者のバランスが取れた撮影条件を検討する必要がある。しかし、このような検討を行うには、人体の体幹部形状を模擬した画質評価ファントムが欠かせない。そこで、今年度は、成人体型を模擬した低コントラスト評価用ファントムの作成を目標とした。最初に、成人の代表的体型を把握するため、過去に体幹部CTを受診した成人患者(100例程度)のCT画像を用いて、被写体サイズ(縦径、横径、周囲長、面積等)および各組織・臓器のCT値等を測定した。また、ファントムのベース素材(生体軟組織等価材質)およびファントム内に設置する模擬腫瘤の素材を検証するため、素材配合を変えたサンプル樹脂を作成した。作成した複数のサンプル樹脂を複数のCT装置で撮影し、各CT画像のCT値測定結果に基づいて、ファントムのベース素材および模擬腫瘤の素材を決定した。模擬腫瘤サイズは310mm、模擬腫瘤のCT値はファントムのベースのCT値より515HU高いものを想定し、この模擬腫瘤をファントム内に複数個配置して、低コントラスト評価ファントムを作成した。

前年度において、成人体型を模擬した人体ファントムのCT画像、CT装置のジオメトリや撮影条件に関する各種パラメータを設定し、モンテカルロシミュレーションを行うことで、臨床CT検査で日常的に利用されている管電流変調機能使用時におけるCT受診者の各組織・臓器の吸収線量を評価した。また、シミュレーションにより評価した線量値と人体ファントムおよび蛍光ガラス線量計を用いて実測により評価した線量値とを比較・評価し、シミュレーションにより評価した線量値の推定精度を評価した。今年度では、これらの線量評価結果をまとめ、海外の学術雑誌に論文を投稿し、掲載された。また、今年度は、成人体型を模擬した低コントラスト評価用ファントムの作成を目標としていた。CT受診者のCT画像を用いて、被写体サイズ(縦径、横径、周囲長、面積等)および各組織・臓器のCT値等を測定し、ファントムのサイズを決定した。そして、ファントムのベース素材(生体軟組織等価材質)およびファントム内に設置する模擬腫瘤の素材を検証したうえで、サイズおよびCT値が異なる模擬腫瘤をファントム内に複数個配置し、低コントラスト評価ファントムを作成した。作成したファントムをCT装置で撮影し、ファントムのCT画像を用いて、ファントム内に設置した各模擬腫瘤のサイズおよびCT値を測定したところ、当初、予定していた値とおよそ合っていることが確認できた。従って、今年度において成人体型を模擬した低コントラスト評価ファントムを作成できたことで、本研究は、おおむね順調に進展していると思われる。本研究では、線量および画質評価に基づいて、体幹部CT検査において被検者の体型に適した撮影条件を検討することを目的としている。一般的には、線量を低減すると画像ノイズが増えるため、僅かなCT値差の物体の描出能を表す低コントラスト分解能は低下すると考えられている。このように、線量と画質との間には、トレードオフの関係があるため、至適な線量でCT検査を行うには、線量と画質のバランスがとれた撮影条件を検討する必要がある。そこで、昨年度は、代表的な成人の腹部径を模擬し、低コントラストモジュールを複数個封入した画質評価用ファントムを作成した。今年度は、CT装置を用いて、臨床で使用されている管電流等の撮影条件を変えて画質評価用ファントムを撮影し、取得した画像を用いて画質評価を行った。例として、臨床でよく利用されている管電流変調機能(TCM)を用いて撮影した画像と、管電流一定の条件(TCMを用いた撮影条件と線量指標値は同程度)で撮影した画像を用いて画質および線量評価を行った。画質については、解析対象画像からノイズマップを推定した。両者のノイズマップを比較すると、TCMを用いて撮影した画像の方が、画像ノイズが大きい箇所が少なかった。また、線量については、シミュレーションソフトウェア(ImpactMC)を用いて、ファントム内の線量分布を評価した。TCMを用いた場合、ファントム中心部の線量は、管電流一定の場合と比べて10%程度高い値であったが、ファントムの前面または後面(表面化1cmの位置)の線量については、17%程度低い値であった。
ホッブズ思想の発展史に見る近代の生成

ホッブズ思想を,その発展史という観点から研究することを通じて,ホッブズが西欧の思想伝統の継承と批判を通じて,具体的には,アリストテレス主義の知識論に対する批判,ルネサンス人文主義の再評価,共和主義・貴族主義の理想的人間観から現実的人間観への転回,伝統的自然法論からの脱却を通じて,近代思想家としての立場を確立したことを明らかにした。本研究は,近代政治哲学の確立者とも言うべきホッブズの思想をその発展史という観点から取り上げ,ホッブズが,西欧の思想伝統の継承と批判を通じて,どのようにして近代思想を確立していくかを明らかにすることを目的とする。研究の初年度にあたる本年度は,とくにホッブズの哲学・学問観全般,および政治哲学方法論に焦点を合わせ,ホッブズが,その政治哲学を展開する枠組みをどのようにして獲得していったかを明らかにすることを目指した。『法の原理』『リヴァイアサン』『物体論』『市民論』『物体論』などの関連著作の読解と比較検討を通じて,観想的な知識を実践的知識や製作的知識の上位に位置づけるアリストテレス的な学問観から出発したホッブズが,やがてそれを乗り越え,製作物を対象とする知識こそが厳密な論証が成立する領域であるとの立場を確立し,自然状態に置かれた諸個人の人為的製作物として国家を捉える社会契約論を展開する方法論的基盤を獲得したことを明らかにした。また,古代ギリシア・ローマ以来の伝統であり,ルネサンス期に復活した雄弁ないしレトリックの重視という要素にっいて,一時期そめ伝統から距離をとろうとしたホッブズが,やがて,政治哲学は理性によって確立されるたんなる理論的構築物ではなく,雄弁による説得という効果をもつことをその本質的要素として含む実践的装置でもある,という認識をもつに至り,その認識に基づいて,理性と雄弁の総合として自らの政治哲学を展開したことを明らかにした。今年度は,とくにホッブズがその政治哲学の前提とする人間観に焦点を合わせ,ホッブズの思想に以下のような展開が見られることを明らかにした。哲学史の常識的理解によれば,ホッブズは,自己自身の善を追及する個人主義的人間観を前提としてその政治哲学を展開したとされる。しかし,ホッブズの初期の著作を見ると,そこには,ルネサンス期に再生した,古代ギリシア・ローマの伝統に根ざす,共和主義的ないし貴族主義的人間観の表明が見られる。同様の人間観は,ホッブズの主要著作『法の原理』『市民論』『リヴァイアサン』にもその痕跡が認められる。その人間観においては,具体的には,たとえばprideは「誇り」の意味で,共同体に貢献する公民の徳としての位置づけを与えられている。それに対して,主要著作の政治論においては,prideは「高慢」の意味で,共同体の秩序破壊に通じる性格としての位置づけを与えられる。このことが示すように,ホッブズは,公民の徳がもはや十全に機能しない状況を踏まえて,社会秩序の構築と維持のためには,現実的に,自己自身の善を追及する人間のあり方を拠り所とせざるを得ないという認識に達し,その政治論を展開したのである。今年度は,とくにホッブズ政治哲学の基礎理論とも言うべき,自然状態論(自然権論,自然法論を含む)に焦点を合わせ,ホッブズの思想に以下のような展開が見られることを明らかにした。ストア派以来の伝統的自然法論においては,自然法は理性的自然の法,理性に根差す価値秩序の表現として理解されてきた。こうした発想の痕跡は近代自然法論の父と称されるグロティウスの自然法論にも受け継がれた。そして,同様の発想の痕跡は,ホッブズにもとくに『法の原理』『市民論』に認められる。しかし主著『リヴァイアサン』においては,ホッブズは,人間がその情念的自然に基づいて自己保存を追求することを前提として,自然法を自己保存という目的実現のための手段として捉え,自然法が表現する価値秩序の基礎を理性というよりもむしろ情念に求めた。さらに,自然法は,違反者を処罰する強制権力が確立されて実定法,リヴァイアサン(国家)の法としての身分を獲得することにより,はじめて実効性をもつとされる。そして,リヴァイアサンは,ホッブズによれば,人間の製作物であるから,これは,自然法が表現する価値秩序が人間の構成物であることを意味する。こうしてホッブズは,伝統的自然法論と一線を画する理論を展開するに至ったのである。
翼状片におけるリンパ管新生因子ＶＥＧＦ－Ｃとその受容体システムの制御

本研究では、翼状片の上皮下にリンパ管マーカーであるD2ー40が多数検出された。D2ー40陽性細胞は、リンパ管に相当する内皮細胞に陽性になった。正常結膜ではリンパ管は所々に存在した。定量的に正常結膜に比較し、翼状片にて有意にリンパ管密度が高いことが判明した。加えて、リンパ管にVEGF-Cの受容体であるVEGFR-3が陽性になる事も判明した。さらに我々は、VEGF-Cの発現誘導機序について検討した。本研究では、培養結膜上皮細胞を無血清刺激すると、48時間後有意にVEGF-Cの分泌が亢進することを確認した。炎症性サイトカインであるIL-1beta添加後48時間で、VEGF-Cの分泌が有意に増加した。本研究では、翼状片組織と健常結膜組織におけるVEGF-Cとその受容体であるVEGF-R3の発現について病理学的検討をすることを目的とした。VEGF-CとVEGF-R3の発現局在を明らかにすることにより、それらを標的とした新たな治療戦略につながる可能性がある。我々は、翼状片組織と健常結膜組織のリンパ管密度lymphatic vessel density(LVD)と血管密度blood vessel density(BVD)をそれぞれのマーカーであるD2-40とCD31を免疫染色し、同定した。結果として、翼状片において、正常結膜と比較し有意にLVDおよびBVDが高値を示すことが判明した。ヒト翼状片および正常結膜の総蛋白を抽出し、ウエスタンプロット法にて、VEGF-CおよびVEGF-R3について発現解析をおこなったところ、正常結膜に比較し、翼状片において、両者が高発現していることが判明した。ヒト翼状片および正常結膜の病理組織を用いて、VEGF-CおよびVEGF-R3の免疫組織科学的検討を行った。VEGF-Cは翼状片および正常結膜上皮細胞の細胞質に発現していた。加えて、問質に浸透するCD68陽性マクロファージにも発現がみられた。その上皮細胞における発現率は、正常結膜に比較し、翼状片において有意に高値であった。一方、VEGF-Rは問質のD2-40陽性リンパ管に発現していることが判明した。さらに、結膜上皮細胞にインターロイキン1βを投与すると、VEGF-Cの分泌が誘導された。ヒト翼状片および正常結膜の総蛋白を抽出し、ウエスタンブロット法にて、VEGF-CおよびVEGFーR3について発現解析をおこなったところ、正常結膜に比較し、翼状片において、両者が高発現していることが判明した。ヒト翼状片および正常結膜の病理組織を用いて、VEGF-CおよびVEGF-R3の免疫組織化学的検討を行った。VEGF-Cは翼状片および正常結膜の上皮細胞の細胞質に発現していた。加えて、間質に浸潤するCD68陽性マクロファージにも発現がみられた。一方、VEGF-R3は間質のD2ー40陽性リンパ管に発現していることが判明した。これまで我々はVEGF-Cは翼状片および正常結膜上皮細胞の細胞質に発現していることを確認した。加えて、その上皮細胞における発現率は、正常結膜に比較し、翼状片において有意に高値であった。このことは、VEGF-Cが翼状片の発生、進展に関与していることが示唆された。従いVEGF-Cの発現制御機構を明らかにすることにより、それらを標的とした新たな治療戦略につながる可能性がある。そこで、我々は培養結膜上皮細胞にインターロイキン(IL)-1βおよびTumor necrosis factor (TNF)-alphaを投与し、VEGF-Cの分泌を検討した。するとIL-

1β投与後に培養細胞の上清中におけるVEGF-C濃度が有意に上昇する事が判明した。一方、TNF-alpha処理では、有意なVEGF-Cの分泌はみられなかった。さらに、IL-1β処理にて、培養結膜上皮細胞におけるVEGF-Cの遺伝子発現も誘導される事を確認した。翼状片、および正常結膜にてIL-1β受容体1の発現を免疫組織化学的検討にて解析したところ、翼状片上皮にて有意に陽性細胞率が高いことが判明した。以上より、翼状片におけるVEGF-Cの発現制御に、IL-1βを介する経路が関与している事が示唆された。翼状片翼状片組織の収集、およびヒトリンパ管細胞の管理が順調に進んだため。ヒト翼状片および正常結膜の組織検体の収集は順調に行われている。加えて、抗体の特異性も良好であり、おおむね順調に進展している。今後は、結膜上皮細胞および翼状片において、VEGF-Cの発現制御機構の解明を進める予定である。培養結膜上皮細胞にインターロイキン1βやTNF αを種々の濃度で投与し、濃度依存性にVEGF-Cの発現が誘導されるか検討する。翼状片のVEGF-Cの発現制御機構について、解析を進める。過去の他の組織における報告では、VEGF-Cはシクロオキシゲナーゼー2(COX-2)を介して、その発現が誘導される。COX-2は炎症に関与する酵素であり、炎症によって翼状片におけるVEGF-Cの発現が惹起されている可能性がある。そこで、ストレス下の結膜上皮細胞を用いて、炎症性サイトカインを添加し、培養上清中にVEGF-Cの発現が誘導されるか、確認する。ヒト組織においても、炎症細胞浸潤とVEGF-Cの陽性率とを比較する予定である。結膜上皮細胞へのインターロイキン1βを投与、TNFαの投与によるVEGF-Cの発現誘導の解析をするため。培養結膜上皮細胞の購入、VEGF-CELISAキットの購入、インターロイキン1β、TNFα製剤の購入費平成25年度に実施する計画のうち、実験用小動物、薬剤などの消耗品に充てる
ヒト造血器腫瘍細胞のDNA合成能に関する研究

ヒト造血器腫瘍細胞の分裂および増殖にとってDNA合成は最も重要な過程である。本腫瘍のDNA合成はde novo経路に主として依存していることが明らかとなった。この経路の律速酵素であるリボヌクレオチド環元酵素(RR)の活性は腫瘍細胞の増殖速度を反映する。しかし細胞抽出上清を用いて測定された酵素活性は必ずしも細胞内での活性を示していない。そこで細胞内でのCDP環元酵素(CDPR)活性の測定法を開発した。0.025Mショ糖中に浮遊させた細胞をDEAEdextran(1mg/ml)で15分間処理することによりCDPおよびATPが細胞膜を通過しうるようになり、細胞を破壊することなくCDPR活性測定が可能となった。この方法を用いて測定した種々の培養株のCDPR活性は抽出上清を用いた活性の1.53.5培高い活性を示し、活性と細胞増殖速度の間には正の相関がみられた。抽出上清で活性が低下する要因として酵素を構成するサブユニット(S)の分離が考えられた。そこでMOLT3を大量培養し、Blue Sepharoseを用いて触媒作用部位をもつM2-Sと活性調節部位をもつM1-Sを分離精製した。Sはそれぞれ単独では活性を示さないが、両Sを加えると活性を示した。つぎに種々のヒト造血器腫瘍細胞の抽出液にM2-Sを加えると、CDPR活性は加える量に比例して活性は増加した。またM1-S/M2-Sと、insituのCDPR活性との間には負の相関がみられた。したがって活性の比較的低い細胞ではM2-Sに比し、M1-Sが相対的に多く、活性の高い細胞ではM2-Sは相対的に少いことを示している。以上よりいずれのヒト造血器腫瘍細胞のRRでも、M1-SはM2-Sに比して過剰にあり、化学療法は少ないM2-Sを阻害する方が、より強力な細胞増殖抑制効果が期待できると考えられる。
機械的脳塞栓・血栓除去用機材の開発と手技の確定に関する研究

機械的脳塞栓・血栓除去用機材の使用の際に、母血管の血流をコントロールすることができるバルーン付きガイディングカテーテルを開発した。また、脳血管内治療用器具のdevicetestをより高精度で行え、脳血管内治療のトレーニングにも使用できる任意形状のシリコン血管モデルを市販品の10分の1の価格で作成することに成功した。今後は、患者データを用いた脳血管モデルを作成し、事前に治療シミュレーションを行うことで、より安全で効果的な治療の支援機材へ発展させる。急性期脳卒中(心原性脳塞栓症やアテローム血栓性症)において、薬剤による血栓溶解療法が近年行われるようになり、当初はウロキナーゼの全身投与が行われていた。しかし、その合併症として頭蓋内出血などの出血性合併症が重要視され、しかも再開通率はさほど上昇せず、予後調査からも有効性がなかなか示されなかった。ウロキナーゼよりも局所での線溶力が強く全身投与での合併症発生率が低くなる可能性のあるrt-PAが開発され、本邦においても米国のFDA認可を受けて、脳卒中急性期rt-PA静脈投与療法が行われるようになった。しかしながら、依然として合併症である頭蓋内出血は劇的には減少せず、また、再開通率・予後改善率も期待されたほどではなかった。欧米諸外国においては、rt-PAの全身投与ではなく、マイクロカテーテルを頭蓋内血管へ挿入しての局所投与が試みられるようになり、rt-PAの局所投与でも無効例あるいはrt-PA療法の適応外(血栓溶解剤使用禁忌)例に対しては、バルーンカテーテルでの血栓破砕による再開通が試みられたり、異物除去器具での血栓除去による再開通が試みられるようになった。そして、少しずつではあるが成果が報じられるようになり、諸外国では既に専用機材が使用されるようになった。しかし、まだまだ成績は十分ではなく、特に欧米諸外国での調査においては、出血性合併症が少ないとされる白人が対象であることが多い。そこで人種差を考慮して日本人脳血管からの塞栓・血栓除去の為には、柔軟でシンプル、細径の扱いやすい機材が必要である。日本の企業であるテルモ社が、脳血管からの塞栓・血栓除去を目的とした柔軟で細径の機材を開発し、本研究代表者は過去2年に渡ってジュネーブ大学神経放射線科においてin vitrotestを行い、ベルン大学神経放射線科、ドレスデン大学神経放射線科と共同で血管モデルを使用してのin vitro trainingおよびブタでのanimal trainingを行い、その結果を基に欧州でのヒトを対象とした臨床安全性試験が始まったが。しかし、実際の臨床応用により、いくつかの問題点が浮かび上がり、専用機材そのものならびにそれを支援する脳血管内治療用カテーテル類の新たな開発が必要となったため、テルモ社は専用機材の開発を中断した。当初、本研究代表者はテルモ社との機材開発を継続していく予定であったが、テルモ社の開発中断・試作機材提供が無くなったため、以後は今後本邦に随時導入される血栓除去器具や脳動脈瘤塞栓用頭蓋内ステント、脳動脈狭窄治療用ステント等の新規機材の性能を評価し、手技トレーニングを行う為の、実際の患者血管撮影データを基にした安価な脳血管モデルを開発した。本研究代表者がジュネーブ大学で研究を行っていた際に,現行モデルのBrain Clot Retrieving Systemを提供していたテルモ社が,血栓除去器具の開発を含め,各種脳血管内治療器具の開発用実験モデル,試作品の評価モデルに使用する為の新たな拍動灌流血管モデル(人型)を開発した。本研究代表者は,素材のチューブの摩擦抵抗を計測し,実際にヒトで用いる血管内治療用具での手技を繰り返し,頭頚部のみのPVA血管モデル以上に有用であると判断した。そして,まず,これまでのブタのフィブリン血栓,缶詰ライチ,フルーツグミ等の模擬血栓を用いた従来モデル血栓除去器具の操作を繰り返し,PVA血管モデルで実験を行う事で浮き彫りとなった問題点が再現される事を確認した。それらを基に,試作品3点の操作試験を行い,器具のループ形状とその取り付け形態,ループ素線の違いによる形態維持力の差が,どのように血栓の捕獲、回収能力に影響を及ぼすかを検討した。そして,それらを基に,新たなデザインを検討しつつ,金属工学,製作技術の面から,よりシンプルで効率の良いモデルを検討中である。欧州での臨床試験において,屈曲蛇行の強い血管内では,マイクロカテーテルとの摩擦抵抗が増し,使用困難であることが分かった現行モデルを用いてのmulticenter tria1が延期となり,先ずは,屈曲蛇行の強い血管系でも使用可能なモデルを作成し,欧州での臨床試験に投入する予定である。なお,本機材の使用あたっては,親血管の血流をコントロールする事が重要であり,その為にバルーンガイディングカテーテルを使用することが望ましく,新たに開発されたバルーンガイディングカテーテルの使用実験を血管モデルで行い,適切な機能を有する事を確認し,それが医療用具としての承認を得て臨床使用が可能となった。

本研究代表者がジュネーブ大学で研究を行っていた際に、テルモ社がBrain Clot Retrieving Systemの試作モデルを作成し、各種脳血管内治療器具の開発用実験モデル、試作品の評価モデルに使用する為の新たな拍動灌流血管モデル(人型)を開発した。本研究代表者は、素材のチューブの摩擦抵抗、実際のヒトの血管撮影データ、実際の血管内治療用具での手技を繰り返し、従来のPVA血管モデル以上に有用であると判断した。そして、これまでのブタのフィブリン血栓、缶詰ライチ、フルーツグミ等の模擬血栓を用いた従来モデル血栓除去器具の操作を繰り返し、PVA血管モデルで実験を行う事で浮き彫りとなった問題点が再現される事を確認した。それらを基に、試作品3点の操作試験を行い、器具のループ形状とその取り付け形態、ループ素線の違いによる形態維持力の差が、どのように血栓の捕獲・回収能力に影響を及ぼすかを検討した。そして、それらを基に、新たなデザインを検討しつつ、金属工学、製作技術の面から、よりシンプルで効率の良いモデルを検討中である。欧州での臨床試験において、屈曲蛇行の強い血管内では、マイクロカテーテルとの摩擦抵抗が増し、使用困難であることが分かった現行モデルを用いてのmulticenter trialが延期となり、屈曲蛇行の強い血管系でも使用可能な、また手技として通常の血管内治療医であれば簡単に操作できるモデルの開発中である。なお、本機材の使用あたっては、親血管の血流をコントロールする事が重要であり、その為にバルーンガイディングカテーテルを使用することが望ましく、他社の協力にて最適なバルーンガイディングカテーテルを開発し、医療用具としての承認を得て臨床使用が可能となった。本研究代表者がジュネーブ大学で研究を行っていた際に、テルモ社がBrain Clot Retrieving Systemの試作モデルと各種脳血管内治療器具の開発用実験モデル(試作品の評価に使用する為の新たな拍動灌流血管モデル(人型))を開発した。本研究代表者は、素材チューブの摩擦抵抗計測、実際のヒトの血管撮影データとの比較、実際の血管内治療用具での手技を繰り返し、その血管モデルは従来のPVA血管モデル以上に有用であると判断した。欧州での臨床試験において、屈曲蛇行の強い血管内では、マイクロカテーテルとの摩擦抵抗が増し、使用困難であることが分かった現行モデルを改良し、金属工学、製作技術の面から、よりシンプルで効率の良い、また手技として通常の血管内治療医であれば簡単に操作できるモデルの開発が必要となった。また、本機材の使用あたっては、親血管の血流をコントロールする事が重要であり、その為にバルーンガイディングカテーテルを使用することが望ましく、他社の協力にて最適なバルーンガイディングカテーテルを開発し、医療用具としての承認を得て臨床使用が可能となった。
複雑性のシミュレーション研究

本年度は、バーチャルリアリティ装置に音響表現を付加し、シミユレ一ション結果を総合的に表現する手法を開発した。まだ試作段階であるが、この装置を活用し、自己組織化仮説を検証するための視聴覚表現ソフトウェアの開発を行いつつ、複雑性シミュレーション研究を行った。得られた具体的成果は、1)開いた系におけるレーザとプラズマとの強い相互作用について、レーザ強度のわずかな空間非一様性がプラズマ内の衝撃波の構造に大きな影響を与え、更に引き続いて起こる流体的不安定成長と熱輸送に大きな非一様性を生み出し、最終的な構造の歪みを生み出すことを明らかにした。2)ダストプラズマにおいて、微粒子が成長していくための必要条件である微粒子のフリップフロップ的帯電過程は、背景プラズマの温度と微粒子の大きさに強く依存し、そのパラメータ領域は非常に限定されるものであること、その一方、背景プラズマの密度そのものは、微粒子の大きさをデバイ半径を単位としてみる限り、影響が大きくないことを明らかにした。3)高分子の構造形成機構を分子レベルで解明するため、鎖状分子の分子動力学シミュレーションを行い、配向秩序構造の形成過程を解析した。その結果、高温でランダム状態にある高分子鎖を冷却することにより、配向秩序構造が段階的に形成されていく様子を実証した。これらのシミュレーション結果以外に、プラズマ内の圧力構造が圧力自身によって破壊・再構築される、圧力駆動型不安定性による構造変換過程についてのシミュレーシ.ヨンモデルを構築し、それに基づいてシミユレ一ションコードを開発した。現在このコードのテストランを行っている。本年度は、自己組織化研究において最も興味あり且つ重要な物理的課題である「秩序は如何なる非線形性によって創造されるのか、また、そこに横たわる普遍的概念は何か」という課題への挑戦を目的として、バーチャルリアリティ装置の設置および大型シミュレーション研究用解析装置の更新という、研究推進にとって重要なエポックとなる基盤整備を成功裡に行った。また、平成8年度までに明らかとなった自己組織化の統一シナリオを再吟味した。特にこのシナリオをもとにダイナモ作用による双極子磁場構造の形成のシミュレーションを見直し、より長時間の計算によって磁場の自発的反転という重要な現象の発見へと結実させるに至った。このことによって、外部からの情報(エネルギー)入力が連続的に行われる場合には間欠的、再帰的な構造形成が行われるという仮説をさらに強固なものとした。また、系外部のエネルギー源と自己組織化系との間の境界層の「膜」としての機能が系の能動的レスポンスにおいて重要な役割を果たすという、自己組織化シナリオを考える上で全く新しい視点を発見するにいたった。具体的には、境界層付近に配置したプラズマ粘性層を通じて系内にエネルギー注入を行う研究において、この粘性層が系外部から内部へのエネルギーの流入を制御する膜としての機能、即ち「自己組織化の淘汰機能」と「構造の安定化機能」を持っていることを明らかにした。さらに、これまで考察してきた磁気流体プラズマと粒子運動論的プラズマとは全く異なった相互作用系(近接相互作用系)における秩序形成のシミュレーションコードの開発、実行を行った。その結果、プラズマとは異なる局所開放非線形相互作用系においても、自由エネルギーが系の応答時間よりも速く注入される場合には構造形成がステップ状に行われるという仮説を直接検証することに成功した。本年度は、バーチャルリアリティ装置用グラフィックワークステーションを最新鋭のものに強化することによって、従来の3面スクリーンによるものから4面スクリーンによるバーチャルリアリティに改良し、本計画を更に強力に推進するための基盤を整備した。そしてこの改良されたバーチャルリアリティ装置を活用し、自己組織化仮説を検証するためのグラフィックソフトウェアの開発を行いつつ、複雑性シミュレーション研究を行った。得られた具体的成果は、1)ダイナモ作用による双極子磁場構造形成のシミュレーションにおいて、双極子磁場が形成された後、長時にわたって磁場構造は安定な形状を保つが、中心部で与えられた熱エネルギーが運動エネルギーに変換・備蓄され、突然の磁場反転という構造変換を起こし、更にこれが間欠的に起きるという自己組織化仮説に完全に符合する結果を得た。2.)密度が0からレーザー周波数の2倍の遮断周波数に対応する密度(遮断密度)まで変化するような、大きい密度勾配を持つ不均一プラズマに対して、比較的波長が長いレーザー光を進入させた場合、レーザー光は遮断密度近傍で複数のフィラメントに分かれた後、高密度領域に進入して中心部分で再収束し、最終的には遮断密度の2倍の領域をも打ち抜く。さらに再収束した後のレーザ強度は、初期の3倍以上になり、プラズマ内部に空洞構造を作り出すことが明らかとなった。3)ダストプラズマ中の微粒子に対して2次電子放出効果を取り入れた新しい粒子シミュレーションゴードを開発した。シミュレーションの結果、微粒子が負から正、あるいは、正から負へと突然大きく電荷を変える「フリップフロップ効果」を実証し、正及び負に帯電した微粒子が凝集して成長していく過程を示すことに成功した。更に、フリップフロップ効果が起きるためには、言い換えれば、微粒子の成長のためには、微粒子の適度な大きさが存在することがわかった。

2)ダストプラズマにおいて、微粒子が成長していくための必要条件である微粒子のフリップフロップ的帯電過程は、背景プラズマの温度と微粒子の大きさに強く依存し、そのパラメータ領域は非常に限定されるものであること、その一方、背景プラズマの密度そのものは、微粒子の大きさをデバイ半径を単位としてみる限り、影響が大きくないことを明らかにした。3)高分子の構造形成機構を分子レベルで解明するため、鎖状分子の分子動力学シミュレーションを行い、配向秩序構造の形成過程を解析した。その結果、高温でランダム状態にある高分子鎖を冷却することにより、配向秩序構造が段階的に形成されていく様子を実証した。これらのシミュレーション結果以外に、プラズマ内の圧力構造が圧力自身によって破壊・再構築される、圧力駆動型不安定性による構造変換過程についてのシミュレーシ.ヨンモデルを構築し、それに基づいてシミユレ一ションコードを開発した。現在このコードのテストランを行っている。
歯科生体材料から溶出する微量物質による細胞損傷とアレルギー反応発現機序の評価研究

(1)培地中のニッケルイオンの増加に伴いRAW264マクロファージ細胞の生存率は低下した。LPS刺激によって活性化したマクロファージの一酸化窒素産生量もニッケルイオン量の増加に伴い減少した。RAW264細胞のDNAマイクロアレイ解析から、ニッケルイオンは細胞周期の停止とアポトーシスを誘導することが示唆された。また、SOD1(活性酸素除去酵素)mRNAの発現を促進することから、ニッケルイオンはマクロファージ内で高濃度の活性酸素の産生を誘導し細胞障害を生じることが示唆された。ニッケルイオンは炎症性サイトカイン(IL-1α、IL-1α、IL-6、TNF、プロスタグランジン)mRNAの発現を促進し、抗炎症性グルココルチコイドmRNAの発現を抑制するため、マクロファージ細胞に傷害作用と全身的な為害作用を惹起することが示唆された。(2)1ppmチタンイオン配合培地で培養したマクロファージRAW264細胞の生存率は対照に比べ55%程度低下し,SOD活性量とTNF-α分泌量は対照に比べ2倍前後増加した.貪食したチタンイオン錯体に対して炎症反応が昂進したためと考えられた.(3)チタン粉を単分散10μm径に調整し,蒸留水,乳酸とMEM溶液への溶出量に検討を加えたところ、蒸留水中への単分散10μm径チタン粉のイオン溶出量は極めて小さくICPの検出限度以下であった.一方,乳酸中には大量に溶出し15日後の溶出チタンイオン量は9ppmに達した.MEM中へのチタンイオンの溶出量も極めて小さく,0.01ppm程度であった.10μm径チタン粉を配合した培養液中でマクロファージ様細胞RAW264を培養し,貪食過程,細胞生存率とNO産生量に検討を加えたところ、チタン粉を貪食するRAW264細胞の細胞生存率は対照に比べ89.4%であり,NO産生量は対照の91.6%であり,貪食に伴う細胞障害性は低いと考えられた.(1)培地中のニッケルイオンの増加に伴いRAW264マクロファージ細胞の生存率は低下した。(2)1ppmチタンイオン配合培地で培養したマクロファージRAW264細胞の生存率は対照に比べ55%程度低下し,SOD活性量とTNF-α分泌量は対照に比べ2倍前後増加した.貪食したチタンイオン錯体に対して炎症反応が昂進したためと考えられた.(3)チタン粉を単分散10μm径に調整し,蒸留水,乳酸とMEM溶液への溶出量に検討を加えたところ、蒸留水中への単分散10μm径チタン粉のイオン溶出量は極めて小さくICPの検出限度以下であった.一方,乳酸中には大量に溶出し15日後の溶出チタンイオン量は9ppmに達した.MEM中へのチタンイオンの溶出量も極めて小さく,0.01ppm程度であった.10μm径チタン粉を配合した培養液中でマクロファージ様細胞RAW264を培養し,貪食過程,細胞生存率とNO産生量に検討を加えたところ、チタン粉を貪食するRAW264細胞の細胞生存率は対照に比べ89.4%であり,NO産生量は対照の91.6%であり,貪食に伴う細胞障害性は低いと考えられた.(1)Niイオンと牛胎児血清(BSA)との反応解析:濃度の異なるNiイオンをBSAと反応させ、ゲル濾過装置によって蛋白分子量の変化を調べたところ、Niイオン量に比例して蛋白分子量が高分子側にシフトすることを確認した。2価のNiイオンが-SHを介して蛋白を架橋させ、ハプテン形成に関連すると考えられた。(2)Niイオン配合培地中でのマクロファージ細胞培養実験:高濃度Niイオン(500μmol/L)を配合した培地中で培養したマウスPEC(マクロファージ)細胞中のNiイオン濃度をPIXEによって分析したところ、対照に比べNi量が10倍に増加し、マクロファージ細胞内にNiイオンが容易に蓄積されることを確認した。2次元電気泳動の結果、Niイオンによって多量のストレス蛋白が形成されることが示唆された。(3)Niイオンによるマクロファージ細胞(PECとセルラインRAW264)の細胞傷害評価:培地中のNiイオンの増加に伴い細胞生存率は低下した。LPS刺激によって活性化したマクロファージのNO(ブリーラジカルの1種)産生量もNiイオン量の増加に伴い減少した。RAW264細胞のDNAマイクロアレー解析から、NiイオンはサイクリンG2 mRNAの発現を促進し、細胞周期の停止とアポトーシスを誘導することが示唆された。また、SOD1(活性酸素除去酵素)mRNAの発現を促進することから、Niイオンはマクロファージ内で高濃度の活性酸素の産生を誘導し、細胞障害を生じることが示唆された。

Niイオンは解毒系のメタルチオネイン、ビメンチンやストレス蛋白8の産生を誘導することも確認された。Niイオンは炎症性サイトカイン(IL-1α、IL-1α、IL-6、TNF、プロスタグランジン)mRNAの発現を促進し、抗炎症性グルココルチコイドmRNAの発現を抑制するため、マクロファージ細胞に傷害作用を及ぼすのみならず、全身的な為害作用を惹起することも示唆された。(1)チタン粉末に対するマクロファージ様細胞RAW264の生体反応に関する研究:チタンは摩耗やFretting現象等から粉末成分を脱離し易く,生体に為害作用を生じることが懸念されている.チタン粉を単分散10μm径に調整し,蒸留水,乳酸とMEM(minimun essential medium)溶液への溶出量に検討を加えたところ、蒸留水中への単分散10μm径チタン粉のイオン溶出量は極めて小さくICPの検出限度以下であった.一方,乳酸中には大量に溶出し15日後の溶出チタンイオン量は9ppmに達した.MEM中へのチタンイオンの溶出量も極めて小さく,0.01ppm程度であった.10μm径チタン粉を配合した培養液中でマクロファージ様細胞RAW264を培養し,貪食過程,細胞生存率とNO産生量に検討を加えたところ、チタン粉を貪食するRAW264細胞の細胞生存率は対照に比べ89.4%であり,NO産生量は対照の91.6%であった.(2)LD_<50>高濃度Ni^<2+>イオンがマクロファージ様細胞RAW264に及ぼす影響評価:LD_<50>高濃度(500μmol/L)のNi^<2+>イオンが生体防御で重要な役割を担うマクロファージ細胞RAW264に及ぼす影響を検討する目的で,活性酸素除去酵素(SOD)活性測定とマイクロアレイを用いた遺伝子発現評価を行った.細胞に対するLipopolysaccharide(LPS)刺激の有無も比較した.その結果,RAW264細胞のDNA量測定から細胞の増殖傾向が判明した.LPS(-)条件下ではNi^<2+>イオン濃度の増加に伴いDNA量が減少し,500μmol/LでDNA量は半減し,SOD活性量は小さく一定であった.DNAマイクロアレイ解析によって,Ni^<2+>イオンが核内DNAを濃度依存的に修飾し,その回復プロセスの不良が細胞死(necrosis)をもたらすことが示唆された.LPS(+)条件下ではNi^<2+>イオン濃度に依存せずDNA量は一定で,自己DNA防御のための細胞周期停留現象が考えられた.LPS(+)条件下でのSOD活性量はLPS(-)条件下よりも著しく大きく,Ni^<2+>イオン濃度の増加に比例して増大する傾向が認められた.DNAマイクロアレイ解析によって,LPS(+)条件下では,炎症性サイトカイン(IL-1β等の)遺伝子や活性酸素除去酵素遺伝子(Mn-SOD(SOD2)等)の発現が顕著であることが明らかとなった.(1)Niイオンがマクロファージ細胞に及ぼす影響を検討する目的で,DNA量測定,活性酸素除去酵素(SOD)活性測定とマイクロアレイを用いた遺伝子発現評価を行った.また,細胞に対するLipopolysaccharide(LPS)刺激の有無も比較した.その結果,LPS(-)条件下ではNiイオン濃度の増加に伴いDNA量が減少しSOD活性量が微増することを確認した.LPS(+)条件下ではNiイオン濃度に依存せずDNA量は十定で,自己DNA防御の細胞周期停留が考えられた.
根尖性歯周炎におけるマトリックスメタロプロテアーゼならびにTIMPsの動態

根尖性歯周炎の進展機構の一端を解明する目的で、本大学の歯学部附属病院にて摘出されたヒト根尖病変を用いてMMPs/TIMPsの局在を免疫組織化学的に検索した。根尖病変を摘出後ただちに分割し、一方は、パラフィンセクションにて病理組織学的検索を、他方は、フローズンセクションにて免疫組織化学的検索を行った。なお、今回実験に使用した試料は、歯根嚢胞と診断されたもの、すなわち病理組織学的に、上皮層、肉芽組織層、繊維性結合組織層の3層で構成されているものを使用した。その結果、MMPsに対する免疫染色では、MMP-8が上皮層にその特異的局在を示したが、MMP-1およびMMP-9は、歯根嚢胞を構成する各層において認められた。TIMPに対する免疫染色では、TIMP-1が血管、TIMP-1およびTIMP-2が上皮層においてその特異的局在を示した。また、TIMP-3は、慢性炎症の認められる肉芽組織層に主に認められた。以上より、その局在ならびに前年度までに得られた生化学的検索結果から推測すると、歯根嚢胞内においてMMPsおよびTIMPsそれぞれが、多種多彩なる動態を示すことにより、歯根嚢胞の拡大に関与している可能性が示唆された。(1)試料の調整:歯髄組織および歯根嚢胞組織の湿重量を測定し、10倍量のトリス塩酸緩衝液にてホモジナイズを行った後、さらに、超音波破砕をくわえ16000rpmにて30分間遠心し、得られた上清を試料として実験に使用した。(2)TIMP-1量の測定:TIMP-1量は、Kodamaらのサンドイッチ酵素免疫測定法に従って測定した。正常歯髄においては112.7±20.2ng/mg、歯根嚢胞組織中では122.1±26.15ng/mgであり、両者を比較したところ有意な差は認められなかった。(3)TIMP-2量の測定:TIMP-2量は、Fujimotoらのサンドイッチ酵素免疫測定法に従って測定した。正常歯髄においては376.69±72.65ng/mg、歯根嚢胞組織中では597.21±94.38ng/mgであり、歯根嚢胞組織中のTIMP-2量は、歯髄組織に比べ有意に高い値を示した。(4)ゼラチンザイモグラム正常歯髄と歯根嚢胞組織のどちらの試料とも72kDaおよび67kDaの位置に2つの明瞭なバンドが認められた。その2つのバンドは分子量およびコントロール(HT-1080上清)との比較からそれぞれプロ型および活性型MMP-2(ゼラチナーゼA)であると推測された。さらに、歯根嚢胞組織より得られた試料には、正常歯髄より得られた試料にくらべ、92kDaの位置に太く、明瞭なバンドが認められ、MMP-9(ゼラチナーゼB)が優意に産生されていることが確認された。また、これら両バンドは各種阻害剤を用いた実験により、マトリツクスメタロプロテアーゼ由来であることが確認された。
宇宙線反粒子探索実験へ向けた高性能な大型シリコン検出器の研究

南極周回気球による宇宙線反粒子探索実験GAPSへ向けて、高性能な大型シリコン検出器の研究を進めた。宇宙線中にわずかに含まれる反粒子、特に低エネルギー反重陽子は暗黒物質のバックグラウンドフリーな探索プローブとして注目されている。GAPSではエキゾチック原子物理を利用した先進的センシング技術の採用により、低エネルギー反粒子の超高感度観測を実現する。この手法の核心的な要素が、エネルギー吸収による宇宙線反粒子捕獲と1次・2次粒子トラッキング、励起エキゾチック原子からの特性X線測定などを担う、新たなシリコン検出器である。厚肉・大口径なシリコン検出器の量産が必要とされる。冷却システムの消費電力を抑えるため、比較的高温な使用環境で十分なエネルギー分解能を達成することも要求される。本研究では、直径10 cm、セグメント数4または8、厚み2.5 mm、そのうち有感層厚みが90%以上、-35度での60 keV X線に対するエネルギー分解能4 keV (FWHM)以下のリチウムドリフト型シリコン検出器を1000個以上量産することを目標として製造法の開発を進めている。当該年度は前年度までに開発したシリコン検出器のエネルギー分解能の測定、信号処理システムも含めた最適化によるデザイン確定、良品率の見積り、量産・評価システムと体制の構築を進めた。放射性同位体及び宇宙線ミューオンを用いた性能評価により、目標とするエネルギー分解能や出力信号の直線性、計数率が得られることを確認した。プレアンプ設計とのトレードオフの検討により、セグメント数を8とし、量産モデルの仕様を確定した。自動測定装置及びソフトウェアなどを開発し、量産・評価体制を構築した。以上により、高性能な厚肉・大口径シリコン検出器の量産が初めて可能となった。シリコン検出器の試作品のエネルギー分解能等の測定、良品率の見積り、量産モデルの確定を当初予定通りに進め、本年度中にほぼ達成することができた。量産・評価システムと体制を構築し、GAPS実験へ向けたシリコン検出器の量産を開始している。以上から、区分(2)を選択した。シリコン検出器評価システムのさらなる効率化を進める。シリコン検出器をアレイ化してGAPSプロトタイプ機を構築し、観測システムの性能を宇宙線ミューオンなどを用いて評価する。それらに基く測定器シミュレーションや、太陽活動が反粒子フラックスに与える影響などを研究し、GAPS本観測へ向けて観測データ解析手法やGAPSが明らかにできる物理などを定量的に検討する。宇宙線反粒子探索実験GAPSへ向けて高性能な大型シリコン検出器の研究を進めた。シリコン検出器は高エネルギー分解能という長所があるものの、広面積かつ厚肉な有感領域を得ることが難しいため、GAPSで計画されているような、粒子捕捉と高分解能エネルギー測定を兼ねた使用は従来困難であった。本研究により、GAPSが目的とする反粒子観測による暗黒物質探索に貢献できるだけでなく、シリコン検出器の新たな利用法の創出も期待できる。GAPS用シリコン検出器にはリチウムドリフト型シリコン(Si(Li))素子を採用する。Si(Li)素子はp型シリコンにリチウムを浸透させアクセプタを補償することで得られ、数mmの厚い有感層が得られるという特長がある。本研究では厚さ2.5 mm、直径10 cm、セグメント数4又は8のSi(Li)素子をベースラインとして開発を進める。大面積Si(Li)素子では、リーク電流がノイズの主な要因となり、その低減が喫緊の課題となる。GAPSの要求仕様を満たすには1素子あたり数十ナノアンペアに抑える必要がある。当該年度はSi(Li)素子のリーク電流対策の研究を重点的に進めた。まず大型Si(Li)素子のn電極にガードリングを設けることで、リーク電流発生源と考えられる周縁領域をセンサ領域から切り分け、リーク電流を約3桁低減させることに成功した。さらにp型シリコンウェハへのリチウムドリフト工程を最適化し、p面に薄い未ドリフト層を残すことでリーク電流をGAPSの要求仕様数にまで抑えることに成功した。これらは厚さ数mm、直径10 cm程度の大型Si(Li)素子では初めて実証されたノイズ削減法であり、GAPSの実現に貢献できるだけでなく、シリコン検出器の新たな利用法の創出という面でも重要である。研究計画では、当該年度は「1.大型Si(Li)素子製造工程の最適化」と「2.プレアンプの設計・試作とSi(Li)検出器の評価試験」を行う予定であった。1.については「研究実績の概要」で述べた当該年度の研究成果から、達成できたと考えられる。さらに、次年度に計画していた「3.Si(Li)検出器の量産化法の確立」も既に始めており、最適化した製造工程に従って数十個のSi(Li)素子の製造・評価を進めている。2.については、エネルギー分解能評価システムの構築を進めているものの、ノイズ対策などに時間がかかっており、測定結果が出るのは次年度始めとなる予定である。以上から、総合的に判断して区分(3)を選択した。

この手法の核心的な要素が、エネルギー吸収による宇宙線反粒子捕獲と1次・2次粒子トラッキング、励起エキゾチック原子からの特性X線測定などを担う、新たなシリコン検出器である。厚肉・大口径なシリコン検出器の量産が必要とされる。冷却システムの消費電力を抑えるため、比較的高温な使用環境で十分なエネルギー分解能を達成することも要求される。本研究では、直径10 cm、セグメント数4または8、厚み2.5 mm、そのうち有感層厚みが90%以上、-35度での60 keV X線に対するエネルギー分解能4 keV (FWHM)以下のリチウムドリフト型シリコン検出器を1000個以上量産することを目標として製造法の開発を進めている。当該年度は前年度までに開発したシリコン検出器のエネルギー分解能の測定、信号処理システムも含めた最適化によるデザイン確定、良品率の見積り、量産・評価システムと体制の構築を進めた。放射性同位体及び宇宙線ミューオンを用いた性能評価により、目標とするエネルギー分解能や出力信号の直線性、計数率が得られることを確認した。プレアンプ設計とのトレードオフの検討により、セグメント数を8とし、量産モデルの仕様を確定した。自動測定装置及びソフトウェアなどを開発し、量産・評価体制を構築した。以上により、高性能な厚肉・大口径シリコン検出器の量産が初めて可能となった。シリコン検出器の試作品のエネルギー分解能等の測定、良品率の見積り、量産モデルの確定を当初予定通りに進め、本年度中にほぼ達成することができた。量産・評価システムと体制を構築し、GAPS実験へ向けたシリコン検出器の量産を開始している。以上から、区分(2)を選択した。エネルギー分解能評価システムを完成させ、試作Si(Li)素子の性能を詳細に評価して製造の良品率も見積もる。それにより、Si(Li)検出器の量産化モデルを確定する。さらに、Si(Li)検出器の性能評価結果をGAPSの測定器シミュレーションに反映し、GAPSで予想される反粒子検出感度を正確に見積る。シリコン検出器評価システムのさらなる効率化を進める。シリコン検出器をアレイ化してGAPSプロトタイプ機を構築し、観測システムの性能を宇宙線ミューオンなどを用いて評価する。それらに基く測定器シミュレーションや、太陽活動が反粒子フラックスに与える影響などを研究し、GAPS本観測へ向けて観測データ解析手法やGAPSが明らかにできる物理などを定量的に検討する。