hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新しい極微小領域ｐＨセンサの開発

具体的には,直径50 μmの銅線を電解研磨により先端径を20μm程度に先鋭化し,同上にSb2O3薄膜,SiO2薄膜,Ag/AgIO3薄膜を成膜することでマイクロpHセンサの創製を行い,見かけ上1電極となるpHセンサを作製した.評価法としては,創製したpHセンサを魚卵に穿刺し,魚卵中に拡散する濃度の異なるクエン酸についてpHと電圧の関係性の確認実験を行った.その結果,見かけ上のpHセンサの外径は34.5μmに先鋭化に成功した.また,pH 6.0の魚卵にクエン酸を浸漬させて徐々に卵内のpHを変化させた魚卵(pH 5.2,pH 4.6)に穿刺してpHを測定した結果,pHと電圧の関係に線形性を確認した.それ故,極微小領域にてpHを連続的に測定可能であるpHセンサの創製に成功した.総合領域医用工学見かけ上1電極となるpHセンサを作製し,その有効性の確認が取れたことから,申請時の計画通り進捗していると考える.当初の予定では,同研究の原理の追従に時間を要するであろうとの想定で研究を推定していた.しかし,原理の確立と実施例を示すことができるデータを十分蓄積することができたことから,特許の申請を行うことができた.従って,当初の計画以上に進展していると考える.最終年度の目的としては,「センサ機能評価」で,特に「pHの変化を利用した精度に関するセンサ評価」を課題として取り上げる.具体的には,マイクロマニピュレータにより位置を制御し,センサと細胞との間の極微小領域でのpH変化を連続モニタリングおよびin-situ測定することで,開発したセンサの評価を行う.二年目の目的としては,「センサ加工法」で,特に「極細管上への電極配置に関する研究」を課題として取り上げる.具体的には,(a)センサ用中空管の開発,(b)電極およびセンサの最適化,を取り上げ,特に,MEMS技術により極細管表面にIrあるいはAu電極の三次元成膜を行い,極細管上への電極配置について研究を行う.本pHセンサの測定原理として,今年度までは定電流回路として見なして同センサの設計開発を行ってきた.しかし高精度測定を視野に入れた場合,研究進捗にともない新たな測定原理の構築の可能性が徐々にわかってきた.したがって新たな測定原理を明らかにした上での新規測定システム構築を目的とした予算の配算が必要となったため.センサ機能評価より,さらなる同センサの高精度測定の実現に向け,電極間の電気抵抗と面積の関連性,さらには測定原理の見直しにより,スパッタリングターゲット,および高精度な電流計,エッチング溶液等の消耗品の購入を考えている.また研究成果の外部発表を積極的に行いたいと考えている.IrあるいはAu電極の三次元成膜を行い,極細管上への電極配置について研究を行うことから,スパッタリングターゲット,エッチング溶液等の消耗品の購入を考えている.また研究成果の外部発表を積極的に行いたいと考えている.また「平成24年度から平成25年度へ助成金の繰越が発生した理由」としては,消耗品の購入予定金額より安価であったため,現在進行中である「センサの高機能化」への消耗品に充填することで,さらなる研究進捗の遂行を考えている.
蛋白質の酸誘発アンフォールディングのストップトフロー熱測定

ストップトフロー熱量計の性能テストとデータ解析の方法を確立するために,α-トリプシン(CT)によるN-benzoyl-L-tyrosine ethylether(BYT)の加水分解反応の測定を行った.まず,BYT加水分解熱(ΔH_0)を求めるために,低CT濃度(0.02mM)での種々の濃度(>Km)のBYT加水分解を解析した結果,みかけのΔH_0(ΔH_0`)はpHによらず用いた緩衝液の中和熱に等しいことが明かとなった.また,反応にともなう熱産生速度から定常状態反応速度を求めたところ,pH測定法でえられた結果とよい一致がみられた.つぎに,CT濃度を0.1mMとして,BYE0.7mM,0.35mMの非定常状態の測定を行ったところ,フローストップ時点までに完了する速い吸熱に過程に引き続く速い発熱が観測され,その後ほぼ一定の遅い発熱が基質が消失するまで続いた.これらの3つの熱変化過程の速度と大きさは基質濃度に応じて変化した.また,速度は中間過程の速度パラメータのpH依存性から期待される変化を示した.中間過程の速度パラメータ(CT・BYE複合体の解離定数,アシル化および脱アシル化速度)と速度パラメータに対応する反応熱を求めるために,このようにして得られた熱変化曲線に対する修正Powell最適化法によるカーブフィッティングを行った.その結果,えられた速度パラメータは定常状態速度論でえられた結果とよい一致を示した.また,CT・BYE複合体形成,アシル化,脱アシル化は,それぞれ吸熱,発熱,吸熱過程であることが明らかになった.これらの成績から,本研究で用いたストップトフロー熱量計は一次反応速度にして30s^<-1>程度までの速い複合過程を熱的に分離できることが示されたので,研究課題の解析を現在進めている.ストップトフロー熱量計の性能テストとデータ解析の方法を確立するために,α-トリプシン(CT)によるN-benzoyl-L-tyrosine ethylether(BYT)の加水分解反応の測定を行った.まず,BYT加水分解熱(ΔH_0)を求めるために,低CT濃度(0.02mM)での種々の濃度(>Km)のBYT加水分解を解析した結果,みかけのΔH_0(ΔH_0`)はpHによらず用いた緩衝液の中和熱に等しいことが明かとなった.また,反応にともなう熱産生速度から定常状態反応速度を求めたところ,pH測定法でえられた結果とよい一致がみられた.つぎに,CT濃度を0.1mMとして,BYE0.7mM,0.35mMの非定常状態の測定を行ったところ,フローストップ時点までに完了する速い吸熱に過程に引き続く速い発熱が観測され,その後ほぼ一定の遅い発熱が基質が消失するまで続いた.これらの3つの熱変化過程の速度と大きさは基質濃度に応じて変化した.また,速度は中間過程の速度パラメータのpH依存性から期待される変化を示した.中間過程の速度パラメータ(CT・BYE複合体の解離定数,アシル化および脱アシル化速度)と速度パラメータに対応する反応熱を求めるために,このようにして得られた熱変化曲線に対する修正Powell最適化法によるカーブフィッティングを行った.その結果,えられた速度パラメータは定常状態速度論でえられた結果とよい一致を示した.また,CT・BYE複合体形成,アシル化,脱アシル化は,それぞれ吸熱,発熱,吸熱過程であることが明らかになった.これらの成績から,本研究で用いたストップトフロー熱量計は一次反応速度にして30s^<-1>程度までの速い複合過程を熱的に分離できることが示されたので,研究課題の解析を現在進めている.
電子伝播関数を用いた分子の多価イオン状態の計算手法開発

近年のフェムト秒レーザー技術の進歩により、多価イオン状態の分子物性について多くの情報が得られるようになった。本研究は電子伝播関数プログラムを改良することで、2価の1-クロロ-2-ブロモエタンのC-C結合自動解離過程を研究することを目的とする。結果として多価イオン状態を計算する電子伝播関数プログラムの改良に成功し、従来用いられるADC(2)法と遜色ない結果を効率的に得られることが分かった。このプログラムを用いて2価の1-クロロ-2-ブロモエタンのC-C結合解離過程を探索したが、単純な解離過程はほとんど存在せず、結合解離には振動-電子相互作用といった量子効果の考慮が必要であることが分かった。前年度構築した研究環境により、1-クロロ2-ブロモエタンの2価イオン状態における炭素間結合の解離過程の探索を行った。2価イオン状態として最も高い占有軌道(HOMO)から5つ下の軌道まで計10電子の中から二つの電子を失った状態を対象として、一重項2価イオン状態は15種類、三重項2価イオン状態を10種類選択し、それぞれC-C間距離またはC-Br間距離に対する全電子エネルギーポテンシャルを計算した。この中に、基底状態のC-Br解離エネルギー(約260 kJ/mol)より低い活性化エネルギー(約160 kJ/mol)によってC-C結合が解離する過程を発見した。この時のC-Br解離エネルギーは約190 kJ/molであることから、この解離過程を制御することでC-Br結合よりC-C結合を優先して解離させることが可能であることが示唆された。ただし、その他のほとんどの2価イオン状態におけるC-Br結合はC-C結合より弱く、実験で示されたようなC-C結合が優先解離する実験結果を得ることは困難だと推測される。この実験事実を解釈するためには分子内振動を含めた計算結果を解析することが必須だと考えられるが、未だ当該計算手法には幾つか問題があり、計算の効率化を進められないため、分子内振動を考慮した理論的解析には至っていない。一方、前年度の報告書にも述べたように本研究の基礎部分が共通である「電子伝播関数法におけるスピンスケール補正」の研究は進展を見せ、この研究の進捗状況によっては、本研究の研究計画時には想定していない計算手法の発展が期待される。また、電子伝播関数による他の展開として、電子伝播関数の自己エネルギー部分に軌道緩和に対する補正項を加えることで計算精度が著しく上がることが判明し、この成果はすでに投稿論文として掲載された。本年度は研究設備の購入および研究環境の構築を重点に行った。研究設備としてはRC VientoGXeonコンピュータを購入し、並列計算環境としてNVIDIA GTX680を選択し、CUDAプログラム環境を構築した。この計算環境を用いて、すで構築済みであった計算プログラムの並列化を試みた結果、いくつかの問題点が確認された。これは研究課題(1)に対する成果であり、この問題の克服が研究二年度の課題となる。よって本研究課題は研究計画(1)に従って順調に遂行されている。上記研究環境を用いて遂行した成果は、分子科学討論会2012および北陸地区化学会において発表した。特に北陸地区化学会で発表した「1電子Green関数におけるSCS近似の可能性」において、これまで並列化が難しいとされていた3次の補正項を含む計算ではなく、比較的並列化が容易であり、かつ様々な計算手法が提案されている2次の補正項だけ用いた計算においても、スピン成分スケーリング(SCS)近似を併用することでその計算誤差を3分の1程度まで減少させることが分かった。この研究成果は当該研究課題の基礎的な部分に相当し、今後更なる展開が期待できることを確認した。また、研究二年度から始まる研究計画(2)に挙げた「密度汎関数法による多価イオン状態計算方法の開発」についても、現有プログラムがその改良に対応することを確認しており、順調に課題探究が行えると考えている。ただし、研究計画(3)に挙げた「2価イオン状態の分子物性解析」についての成果はまだ発表の領域に至っておらず、今後の重点的な進展が必要である。これまでの研究成果により、1-クロロ2-ブロモエタンの2価イオン状態における炭素間結合の解離過程には強い振電相互作用の考慮が必要であり、当該計算手法には幾つか問題があるため、計算の効率化を進められなかった。一方、前年度の報告書にも述べたように本研究の基礎部分が共通である「電子伝播関数法におけるスピンスケール補正」の研究は進展を見せ、この研究の進捗状況によっては、本研究の研究計画時には想定していない計算手法の発展が期待された。よって当初予定した研究課題

(2)つまり「密度汎関数法を用いた多電子伝播関数プログラムの開発」は一時凍結し、課題(1)の「電子伝播関数計算プログラムの並列化」およびスピンスケール補正等の近似の導入による効率化を最優先に図った。課題(1)のプログラムの並列化にはCPUコア内の並列化には成功したが、ノードを越える並列化には至っていない。また、この並列プログラムを用いた研究結果は、現在も検討中であるため発表のめどは立っていない。新規課題である電子伝播関数におけるスピンスケール補正の導入については、幾つか新たな知見が得られた。そこで広く社会に研究成果を知らしめるため、本年8月に開催された分子科学若手夏の学校にて招待講演としてその成果を発表した。加えて、電子伝播関数による電子状態計算の重要性を享受するため、当該夏の学校にて集中講義を行った。理論化学研究課題(1)に挙げる電子伝播関数計算プログラムの並列化について、前年度に構築した計算機によって並列化が可能であることが判明したので、本年度更なる効率化を図るためNVIDIA社製TITAN GPUを購入しプログラムの最適化を試みた。しかし、GPU内部の変更に伴うCUDAバージョンの変化より、以前のプログラムは効率的に動作しないことが判明した。これ伴い、研究課題(2)の密度汎関数法による多価イオン状態計算手法の開発の進捗も芳しくなく、実質的に課題(2)は頓挫している状態である。また、研究課題(3)の2価イオン状態の分子物性解析については、前年度に構築した研究環境によって進めていたが、実験事実として存在するべき2価イオン状態における炭素間結合の解離過程が、電子伝播関数計算によって再現できなかった。この詳細は秋季北陸地区化学会にて発表した。一方、当初の研究計画では想定していなかった電子伝播関数に対する計算効率の改善方法として、スピンスケール補正近似や軌道緩和項への補正など、いくつの研究は進展しており、当該申請者は再度研究計画を再考し、本研究本来の目的を研究期間内に達成する見込みは十分あると確信している。研究環境の整備はほぼ目的通り構築され、その成果も研究計画(1)「電子伝播関数計算プログラムの並列化」として、研究実績で述べたように順調に進展している。さらなる成果を随時国内または国際学会および投稿論文として発表することで、研究課題(1)は概ね達成できると確信する。研究課題(2)の「密度汎関数法による多価イオン状態計算方法の開発」についても、現有プログラムがその改良に対応することを確認しており、研究計画通りに本年度から取り掛かることで研究最終年度までには成果を上げることは可能である。ただし、研究計画(3)に挙げた「2価イオン状態の分子物性解析」については、本年度において重点的に取り組み、当該申請者のみならず研究協力者であるアメリカのOritz教授とも密に連絡を取りながら、その進展を図る。この点が当初の計画以上ではない点に相当する。本研究の進捗状況は芳しくなく、また当初予想されていた改善方法とは違った成果が幾つか上がっていることから、研究課題の絞り込みと研究方針の変更を次のように行う。まず研究を遂行する上での工夫として挙げた、課題(1)および(3)より優先させると予定していた課題
ヘテロ構造化ゲルマイクロ粒子の創製

本研究では、反応性ポリマーがコロイダルシリカによりマルチ架橋されたポリマーネットワークをwater-in-oilサスペンション中で形成させることで、新規な球状ハイドロゲル微粒子の作製に成功した。本方法では、サスペンション媒体の粘度を変えることでゲル微粒子のサイズを容易に制御できるとともに、ポリマーの重合度や反応性基の導入率、コロイダルシリカのサイズや濃度を変えることで、容易にゲル微粒子の機能を制御することが可能である。特定のサイズ、強度、膨潤度をもつゲル微粒子が自在に得られることから、医薬、化学工業など様々な分野への応用が期待される。ハイドロゲルは、医薬品、化粧品、衛生用品、塗料、化学工業、食品などの様々な分野におけるキーマテリアルである。本研究では、申請者らが開発したナノ粒子と反応性コポリマーとのマルチ架橋によるポリマーネットワーク形成を利用したハイブリッドゲル作製技術(ワンポットゲル作製法)を基盤として、ナノレベルおよびマイクロレベルでヘテロ構造化されたハイドロゲルマイクロ粒子の作製を目的とした。ゲルネットワークの形成に及ぼす反応性コポリマーおよびナノ粒子の各パラメータの影響を調査した結果、反応性コポリマーの重合度、共重合組成比、濃度ならびにナノ粒子の粒子径、濃度に依存してハイドロゲル化時間が大きく変わることが確認された。また、ハイドロゲルの圧縮強度を測定した結果、これらのパラメータに依存してモジュラスが変化することが確認された。つまり、ハイドロゲルの組成を変えることで、容易に物理強度の異なるハイドロゲルをライブラリー化することに成功した。通常の化学架橋ハイドロゲルと比較して高いエラスティシティーを示すことが明らかとなった。また、熱応答性をもつポリマーを主鎖として採用した場合、相転移温度付近で急激な体積収縮が観察された。この体積収縮を利用した薬物の放出実験をモデル的に行った結果、通常の化学架橋ハイドロゲルと比べると、放出率が高いことから、ポリマーネットワーク構造が均質に形成されていることが推察された。ハイドロゲルからのマイクロ粒子作製を懸濁粒子化法により行った結果、数10数100ミクロンのゲルマイクロ粒子を得ることに成功した。次年度は、ゲルマイクロ粒子のサイズ制御、構造制御に関する検討を行う計画である。本研究課題では、側鎖に反応性基を導入したコポリマーとコロイダルシリカとの水中での混合により得られるハイブリッドハイドロゲルを利用したヘテロ構造化ゲルマイクロ粒子の作製を行った。混合水溶液をシリコンオイル中に分散させ、懸濁状態で保持することによりハイブリッドハイドロゲルのマイクロ粒子を作製することに成功した。しかし、ハイブリッドゲルマイクロ粒子は、シリカやポリマーなどの反応性部位が残存しており、粒子の界面における相互反応により凝集するため、懸濁媒体であるシリコンオイル中にシランカップリング剤を添加することで凝集を抑制するとともに、界面をシランカップリング剤で機能化したヘテロ構造型のゲル微粒子を作製することに成功した。詳細な内部構造は未解明であるが、ヘテロ構造化によりゲルの機械的強度は著しく上昇することを確認した。ハイブリッドゲル粒子のサイズは、コポリマーの濃度、コロイダルシリカの濃度、懸濁媒体(シリコンオイル)の粘度などにより、数10ミクロンから数100ミクロンの範囲で容易に粒径制御が可能である。コロイダルシリカがマルチ架橋点となるハイドロゲルは、内部のポリマーネットワーク構造を制御することで、機械的強度や低分子化合物の保持性能を緻密に制御することが可能である。ハイブリッドゲルから水を留去することで、コポリマーとコロイダルシリカから構成される高濃度のハイブリッドゲル微粒子の作製にも成功した。ハイブリッドゲル微粒子は磁性ナノ粒子やダイアモンドナノ粒子など他の無機ナノ粒子を用いて作製することできることを確認しており、外部刺激応答性の付与やヘテロ構造化も可能である。本萌芽的基礎研究で得られた研究成果をベースに、多様な機能を付与したハイブリッドヘテロゲル微粒子の作製を目指す。コロイダルシリカでマルチ架橋されたポリマーネットワークが形成するハイドロゲルは、反応性ポリマー水溶液とコロイダルシリカ分散液を混合することによりゲル形成が進行する。本研究課題では、このゲル形成システムを利用したゲルマイクロ粒子の作製および構造制御について検討した。反応性ポリマー水溶液とコロイダルシリカ分散液の混合水溶液をシリコンオイル(油相)中に分散、懸濁させることにより、球状ゲルマイクロ粒子を作製することが可能であり、異なる粘度の懸濁媒体を用いることで、ゲルマイクロ粒子のサイズを数10ミクロンから数100ミクロンの範囲で容易に制御できることを確認した。シリコンオイル中にアミノ基をもつシランカップリング剤を添加することで、ゲルマイクロ粒子どうしの凝集を抑制できるが、シランカップリング剤が、ゲルマイクロ粒子内部に徐々に浸透し、粒子強度を向上させることが確認された。また、ゲルマイクロ粒子を用いた多孔質体の作製にもチャレンジし、数ナノから10数ナノの空孔径をもつ多孔質ハイブリッド微粒子、さらにはハイブリッド体の焼成による多孔質シリカ微粒子を作製することに成功した。

理由:当初の目標とした、ハイブリッドゲル微粒子の作製、ヘテロ構造化ならびに刺激応答性の付与には成功した。現在、学術誌への投稿、学術会議での発表を準備している。高分子材料化学今後は、得られた成果の学術誌への投稿、学術会議での発表を進める計画であり、そのために必要なデータを追加する。また、本研究で得られた成果をもとに、ハイブリッドヘテロゲル微粒子のさらなる内部構造の多様化と機能性の付与について研究を進める。また、ハイブリッドゲル微粒子からの水の留去によるハイブリッド微粒子については、新しい研究課題として、研究開発に取り組む計画である。当初の計画どおり、反応性ポリマーとシリカナノ粒子から形成されるハイブリッドハイドロゲルのゲル化能に及ぼす各種条件について検討するとともに、その物理的強度や熱応答性に関する基礎的研究を実施した。今年度得られた実験データを元に、次年度以降、ハイドロゲルのマイクロ粒子作製とサイズ、構造の制御について検討する計画である。研究で得られた成果を企業と連携して特許申請済みである。企業からの要請もあり、特許内容の学術雑誌、学会等での発表を控えていた。そのため、当初予定していた学術雑誌への投稿原稿の英文校正料、学会等での発表に関わる旅費については、次年度に繰り越すこととした。特許出願から、いっていの期間が経過したため、次年度に研究成果を学術誌、学術会議で発表する計画である。ナノ粒子をマルチ架橋点とするハイブリッドゲルにおいて,ナノ粒子と反応性ポリマーの組成,組合せ,濃度を変えることで,ヘテロ構造をもつハイブリッドゲルを作製する。ゲルマイクロ粒子内で膨潤度や刺激応答性性や外部刺激(熱や溶媒)によるネットワーク構造を局所的に制御する手法を確立するとともに,様々なタイプのヘテロ構造化ゲルマイクロ粒子の作製に挑戦する。具体的な実施内容は以下の通りである。A)複数の反応性コポリマーを用いたゲルマイクロ粒子のヘテロ化:異なる特性をもつ複数の反応性コポリマーを用い,ハイブリッドゲルマイクロ粒子のヘテロ構造化を行う。例えば,温度応答性をもつ反応性ポリマーとリガンド部位をもつ反応性ポリマーを組み合わせることで,温度に応答してゲスト分子を放出,吸収するデュアル機能型ゲルマイクロ粒子の作製が可能になる。B)機能性ナノコロイドを用いたゲルマイクロ粒子のヘテロ構造化:ゲルネットワークのマルチ架橋点として用いるナノコロイドを,磁気応答性や蛍光性をもつナノコロイド,さらに申請者らが開発した自己集合性ナノ構造体(Langmuir, 2009, Tetrahedron, 2007)を架橋点とすることで,刺激応答性,自己修復性などの機能をもつゲルマイクロ粒子を作製する。C)
発熱性好中球減少症に対する総合的治療戦略の確立に関する研究

発熱性好中球減少症に対する総合的治療戦略の確立を目的とした臨床第3相試験の実施計画書を最終確定し、それと併行して症例登録・初期抗生剤割付用コンピュータプログラムを作成した。また試験を進めていく上で必要とされる、有害事象発生時の対応手順書、登録進捗管理手順書、症例調査票を完成させた。試験開始のための準備を完了した後に、各参加施設において臨床試験審査委員会(IRB)による審査が行われ、承認が得られた施設から順次症例登録を開始している。2006年2月の時点でIRBの承認が得られた施設は7施設で、登録症例数は計11例である。インターネットによる症例登録・初期抗生剤割付は現在のところトラブルなく機能している。21日間の試験期間を終えた症例から逐次調査票を回収しており、得られた情報をデータベース化している。結果の解析は目標症例数である200例に到達した時点で行うことになっており現在症例集積中である。国内外において臨床試験登録制度の必要性の気運が高まってきた中、本研究は我が国のUMIN-CTRと米国NIHが運営するClinicalTrialsの2機構に登録を行い、試験に関する情報はインターネットを介して医療従事者のみならず一般市民にも公開されている。また、本研究の一環として、抗生剤不応の発熱性好中球減少症に対する抗真菌剤による経験的治療に関する当施設のデータ、並びに急性リンパ性白血病の初回治療における発熱性好中球減少の頻度、転帰等のデータをまとめて論文化した。
児童養護施設退所後の生活からみる自立支援のあり方

児童養護施設を退所した3人に対するインタビューからわかったことの一つは、児童養護施設という施設の特性と退所後に生活場所となる施設の特性との違いが、混乱を生じさせているということである。また、それまで制限されていた家族との交流が増え、新たな葛藤を生じさせている。さらに、3人とも金銭管理能力が十分ではなく、自分の貯金やその価値を把握していないところがみられた。将来に向けての経済面での計画を立てるのは独力では難しく、強力なサポートが必要となっている。このような状況であるため、児童養護施設滞在時の担当職員が退所後も積極的に関わる必要があるだろう。自立支援コーディネーターの関与も必要になる。平成26年度は計画にあったとおり次年度から調査を開始するための準備期間として以下のことを実施した。【研究会開催】キックオフ・ミーティング(4月14日)において研究会メンバーの顔合わせおよび各メンバーの役割、今後の進め方等についての共有を行った。その後第1回研究会(6月2日)において、先行研究の調査についておよび現在の児童養護施設におけるリービングケアとアフターケアの現状について報告がなされ、第2回研究会(9月22日)において、実態調査のデザインについての検討および、児童養護施設退所後支援の実際について報告がなされた。そして第3回研究会(3月3日)において施設訪問の報告および調査研究の進捗状況の報告がなされ、次年度開始する調査について最終確認がされた。【施設訪問】青少年自立支援室いっしょ☆ふくおか(2月26日)、児童アフターケアセンターおおいた(2月27日)を訪問し、アフターケアについての現状と課題について意見交換を行った。特に児童アフターケアセンターおおいたではインケアからアフターケアまでの支援のあり方についてモデルとなり得る実践がなされており、非常に意義深い訪問となった。【調査準備】1倫理審査次年度から調査を開始するにあたって学内の倫理審査にかけ、承認を得た。2調査協力者の選定と本人及び施設長からの同意書の授受3施設の高校3年生3名から調査協力の同意を得、また当該施設の施設長から本調査への協力および当該児童が調査に協力することへの同意を得た。以上、次年度からの調査開始に向けて必要事項をすべて実施することができた。平成27年度は、下記の活動を行った。【調査】計画通り3名の対象者に本人及び関連施設長の承諾を得た上で、児童養護施設退所後の生活実態についてインタビューを複数回行った。ただ、3名に3回のインタビューを行う予定であったが、本人と施設の都合で1名のみ2回のインタビューとなった。また、本人及び施設の都合で予定とは若干異なる時期にインタビューを行うこともあった。インタビュー記録は文字原稿に変換し、研究会で検討した。児童養護施設退所後の当事者の考えを直接聞くことができたことには大きな意義がある。【研究会開催】平成27年度第1回研究会(9月7日)では、インタビューアーから第1回インタビューの報告が行われた後、インタビュー対象者が新生活の状況や今後の将来設計についてどのように考えているかについて意見交換と検討がなされた。また、インタビュー分析のための質的調査の方法の検討も行った。第2回インタビュー終了後の第2回研究会(2月27日)では、第一回インタビューと比較しながら、ケース1(就労・障害者向けグループホーム施設入所)、ケース2(就学・自立援助ホーム入所)、ケース3(就労・自立援助ホーム入所)についての報告がなされ、意見交換が行われた。この際、対象者を継続して支援している自立支援コーディネーターへの聞き取り、意見交換も実施できた。また、インタビュー記録の整理の仕方についても意見交換が行われ、今後の調査・研究の方向を決定することができた。さらに、子どものグリーフについての報告と意見交換がなされ、子どものつらい気持ち等を理解するための枠組みについて知見を深めた。【施設訪問】3月2日に社会福祉法人みその児童福祉会を訪問し、社会的自立に向けた支援や精神的自立に向けた支援について貴重な知見を得ることができた。次年度の調査継続のための土台、調査内容をまとめるための土台を築くことができた。今年度の主な研究活動は、対象者のインタビューを継続して実施することであり、1年に3回のインタビューを実施する予定だった。1名については対象者と施設の都合で2回のインタビューしか行えなかったが、対象者3名のうち、2名については3回のインタビューを実施することができた。また、インタビュー後、対象者を継続して支援している自立支援コーディネーターへの聞き取り、意見交換等も実施できた。児童養護施設退所後の生活実態とその問題について当事者とその支援者から聞き取りができたことは貴重な研究資料になると考えている。研究会では、当初予定した発表者を招くことができないところもあったが、インタビュー結果の検討に重きを置いた研究会を行うことができ、インタビュー分析の土台を築けた。平成28年度は、下記の活動を行った。【調査】計画通り3名の対象者に3回のインタビューを行った。インタビュー記録は、昨年度同様、文字原稿に変更し、研究会で検討を行った。自活の難しさ、金銭管理の難しさ、離職にまつわる様々な出来事に関して当事者の考えを直接聞くことができたのは、貴重だった。また、研究会で検討することで、多面的な観点から、アフターケアや施設内でのケアに関する貴重な示唆、自立支援コーディネーターの役割に関する貴重な示唆を得ることができた。【研究会開催】

平成28年度第1回研究会(9月21日)では、インタビューアーから第1回インタビューの報告がなされた後、検討会が行われ、金銭管理の問題、大学や職場での人間関係の問題について意見交換が行われた。その後、外部講師の講演と意見交換が行われ、子どもの社会情動的資質スキル(非認知スキル)を育てることの重要性、その方法について意見が交わされた。児童養護施設におけるケアにおいても、このスキルの重要性を強く認識する必要があることを確認できた。また、第2回研究会(2月12日)では、特別支援教育に実際に携わっている教員、地域福祉を研究している教員、看護師の資格を持ちながら大学で看護やケアの教育に携わっている教員を招き、多面的なサポートの可能性を探った。住居面のサポート等、実際のインタビューで判明した問題と直接つながる事柄もあり、サポートに関する知見を深めることができた。【施設訪問】平成27年度には一つの施設しか訪問できなかったが、平成28年度には三回の施設訪問を行うことができた。大分、熊本の施設、福井、滋賀の施設、沖縄の施設を訪問し、社会的自立への支援について意見交換を行った。発達障害への対応の緊急性、地域毎の支援の多様性など、貴重な知見を得ることができた。以上の活動により、最終的に調査内容をまとめるための土台を築くことができた。インタビューや研究会はおおむね順調に行われたが、最終インタビューが年度末に行われたため、平成28年度内にインタビューのまとめを行うことができなかった。そのため、研究期間を一年間延長した。課題の進捗状況としては、やや遅れていると評価せざるを得ない。平成29年度は、下記の活動を行った。【研究会の開催】平成29年度第1回研究会(6月18日)では、調査インタビュー対象者の一人の出身施設の自立支援コーディネーターに児童養護施設退所児童のリービングケア・アフターケアーから聞き取りを行い、その後意見交換を行った。インタビュー対象者がインタビューアーに対して答えることと、自立支援コーディネーターに対して答えることの微妙な相違なども明らかになり、インタビュー対象者の状況をより的確に理解できるようになった。また、第2回研究会(2月1日)では、障害者などの社会的弱者と基本的人権について憲法学者から聞き取りを行い、基本的人権の考え方に基づいた支援について意見交換を行った。また、インタビューアーの報告を基にインタビュー全体について振り返り、アフターケアのあり方について総合的な検討を行った。【施設訪問】二回の施設訪問を行うことができした。北海道の視察では、日常生活での支援と学業ないし学校での支援が密接に結びついている施設を訪問することができ、生活の場と学校での支援の密接な連携の必要性を学ぶことができた。また、一部の施設では週に数回にわたり精神科医にサポートを依頼していて、発達障害等の問題の大きさと支援の重要性が指摘された。
新フロンティア軌道理論の構築

合成反応を高度に制御し,新規の反応剤や触媒を設計するうえで高い機能と簡潔さ,普遍性を備えた化学の基礎理論が必須である。従来のフロンティア軌道理論においては分子全体に広がりをもつただ一つの分子軌道が利用される。必然的に、サイズの大きな分子では得られる情報に対する信頼性が著しく低下する。そこで本研究では,研究担当者が開発に取り組んできた相互作用軌道対の方法,射影反応軌道の方法を基礎として軌道相互作用理論の新たな枠組みを構築し,従来のフロンティア軌道理論に代わる新たな活性分子種の設計と反応制御のための方法論を提案した。有機化合物の多様な反応について反応の特徴を相互作用の領域に局在化した相互作用軌道対のひろがりや位相で捉えるとともに,酸・塩基の硬・軟を相互作用中心の局所的な電子供与能と受容能および化学的硬さによって理論的に定式化し,分子軌道計算により評価した。まず、アミノボラン類の酸・塩基性におよぼす置換基の効果、シクロプロペンと置換ブタンジエンとの付加環化反応におけるエンド選択性の要因を明らかにし,これまで選択性を制御するとされてきた副次的軌道相互作用の理論的根拠が薄弱であることを明らかにした。また,オキシランがアミンと反応する際にビフェニレンジオールが配位してオキシランを活性化する電子的機構を解明し,飽和分子におけるアノメリック効果についても詳細な解析を行うことにより,その効果を発現する軌道相互作用を明らかにした。一方,パラジウム錯体を用いるメチレンシクロプロパンのアルケンとの付加,ルテニウムおよび鉄ジヒドロ錯体の分子内転位反応など遷移金属の関わる反応について反応経路解析を行った。さらに,本研究で開発した理論的方法を用いて,金表面上でチオ-が単分子膜を形成する際のサイト選択性について解析を行った。水溶媒の効果について実験グループと共同して量子化学計算を実施した。合成反応を高度に制御し,新規の反応剤や触媒を設計するうえで高い機能と簡潔さ,普遍性を備えた化学の基礎理論が必須となっている。本課題では,相互作用軌道対の方法,射影反応軌道の方法を基礎として軌道相互作用理論の新たな枠組みを構築し,活性分子種の設計と反応制御のための方法論を提案するための研究を展開している。平成11年度は,シクロプロペンとジエンとのディールス・アルダー反応の立体選択性について検討し,副次的軌道相互作用の重要性を初めて定量的に明らかにするとともに,従来言われてきたような単純なスキームでは立体選択が説明できないことを示して,J.Org.Chem.誌に発表した。有機化合物の反応性に遷移金属錯体がどのように影響するかを予測することは,新規触媒や反応剤の開発に不可欠である。本研究ではパラジウム錯体に配位したメチレンシクロプロパンあるいはトリメチレンメチルと求核剤との反応の経路を理論計算によって解明し,特定の経路が有利になる理由が相互作用軌道対により明らかになることを示して,Inorg.Chem誌に発表した。さらに,エチレンオキシドとアルコールの反応における酸の効果についても理論的に解明し,J.Org.Chem.誌に発表した。また,アミノボラン類の付加環化,アノメリック効果などについても新たな観点から解析を進め,それらの結果を論文にまとめて投稿中である。

平成12年度は,アミノボラン類とイソシアネートとの付加環化およびアミノボラン類の二量化反応についてその遷移状態構造と活性化エネルギーを理論計算によって精密に求めて,反応の電子的機構を相互作用軌道対によって解析し,置換基が反応性におよぼす効果を反応中心に局在化した射影反応軌道とそれにより定義される反応中心のルイス酸性,ルイス塩基性によって考察して,その結果をJ.Phys.Chem.誌に発表した。有機化合物の安定構造をきめるひとつの重要な要因としてアノメリック効果がある。本研究ではCH_2ClOHをモデルとしてこの分子の安定配座をきめる軌道相互作用を示して,J.Phys.Chem.誌に発表した。さらに,ラジカル反応における水溶媒の効果,ハロゲン化ガリウムのルイス酸性を支配する要因,アリルシランとアルデヒドとの反応における溶媒効果,トリクロロシランによるアルデヒドの還元反応の反応経路と反応性を支配する因子,モリブデンのπ-アリル錯体に対する求核剤の付加反応における選択制を制御する因子の解析とその大きさの評価を実施し,それらの結果について発表あるいは発表の準備を進めている。1965年にWoodward-Hoffmann則が提唱されて以来,有機化学反応の立体経路が,相互作用する二つの分子のフロンティア軌道が有する位相の関係によって制御されるとする考えが有機化学,有機金属化学,触媒化学などのひろい分野で久しく受け入れられてきた。その中の一つに副次的軌道相互作用の理論があり,この理論を基盤にしてさらに多くの概念が提唱されている。一方,本研究で開発を続けてきた新フロンティア軌道理論をDiels-Alder付加環化反応に応用することにより,このような軌道相互作用が事実上存在しないものであることが示唆された。そこで,軌道相互作用理論の原点にさかのぼって検討した結果,最高被占軌道と最低空軌道間の相互作用に由来する副次的軌道相互作用が,フロンティア軌道以外の被占分子軌道および空分子軌道が相互作用に関与することによりほぼ相殺されることが明らかになった。新フロンティア軌道理論の展開によって旧来のフロンティア軌道理論に内包されるこの種の問題点が解決され,有機化学における基本的考えを30数年ぶりに改変するものとして学術雑誌に報告した。種々の溶媒中でのα-ブロモカルボニル化合物のアルケンへの付加反応について非経験的分子軌道計算を行い,溶媒としての水の効果について実験結果を説明する結果を得た。また,ルテニウムおよび鉄の6配位ジヒドリド錯体における分子内転移反応について非経験的分子軌道計算を行い、これらの反応の遷移状態が三方両錐構造をとり,水素分子がアキシャル位を占めることを明らかにした。これらの結果については国内外他研究室との共同研究として発表した。
アセトアルデヒド由来終末糖化産物からみたアルコール性肝障害患者の飲酒習慣の再考

肝臓におけるアルコール(AL)の最初の代謝産物であるアセトアルデヒド(AA)は、AL性肝障害(alcoholic liver disease: ALD)の発症・進展に大きく関与しているが、常習飲酒者がすべて肝硬変に至るわけではない。申請者らは、AA由来終末糖化産物(AA-AGEs)に着目し、ALDH2の遺伝子多型とALの飲み方(肝臓を休ませることなく朝から晩まで飲酒、夜遅くまで飲酒などの飲酒行動)の積み重ねによりAA-AGEsが蓄積し、ALDの進展に関与しているとの仮説を立てた。本研究の目的は、血清AA-AGEsの測定がALD患者の診療に有益か否かを明らかにすることである。
BiFeO3フェロイック薄膜の巨大強誘電性発現要因の解明と更なる増大への挑戦

BiFeO_3は強誘電性と強磁性を兼ね備えるフェロイック(Ferroic)材料として注目されている物質であるが、バルクの状態では強誘電性と強磁性はあまり大きくなく、またこれまで作製された薄膜では絶縁性が悪く、十分な物性が得られなかった。そこで、我々はゾル-ゲル法とレーザアブレーション法によりBiFe_O3薄膜作製に取り組み、酸素濃度を制御することにより絶縁性の向上を成すことができた。特に、レーザアブレーション法によりPt/TiO_2/SiO_2/Si基板上に成長したBiFeO_3薄膜は絶縁性もよく、優れた強誘電性を示すことが示された。まず、分極履歴特性では室温での残留分極値が102μC/cm^2とバルクの17倍の値が得られPZTやPbTiO_3膜の最高値を上回るもので、さらに80Kでは152μC/cm^2とこれまでの最大値の約1.5倍の史上最高値を出すことに成功した。また、同時に40emu/cm^3の飽和磁化を持つ磁気履歴特性を示す弱い強磁性を得ることができ、強誘電性と強磁性を併せ持つフェロイク材料としての特徴を示すことが見出された。大きな強誘電性から期待される圧電性については、圧電定数が50pm/VとPZTと同等の特性を得ることができた。このようにBiFeO_3薄膜は、巨大な強誘電性、強磁性、大圧電性を併せ持つフェロイック薄膜として物性、応用の両面から期待される機能性薄膜であることを証明した。そこで、我々はゾルーゲル法とレーザアブレーション法によりBiFeO_3薄膜作製に取り組み、酸素濃度を制御することにより絶縁性の向上を成すことができた。大きな強誘電性から期待される圧電性については、圧電定数が66pm/VとPZTと同等の特性を得ることができた。
共感覚を利用した児童期の教育プログラムの開発

共感覚とは、ある感覚刺激によって別の種類の感覚が立ち上がる現象である。例えば、文字を見て色や性格を感じたり、音を聴いて色を感じるなどである。共感覚は人口の約1%に見られる感覚であるが、共感覚的傾向と呼ばれる、文字と色などの弱い連関は、広く一般に見られることが知られている。共感覚は幼少期に広く見られ、発達に伴い失われることがこれまで示唆されてきたが、実証した研究はこれまでになかった。そこで本研究では、一般的な小学生184名を対象にして数字・漢字に対する共感覚的傾向を調査した。現在は結果の解析中であるが、この研究が完成すれば、共感覚の形成過程が明らかになることが期待される。また、共感覚は記憶や弁別に寄与していることが示唆されてきた。これまでは主に認知機能との関連が論じられてきたが、本研究では共感覚的傾向の運動機能への寄与を調べた。具体的には、ロボットマニピュランダムと呼ばれる、手先の運動を制御・記録するシステムを用いて、成人の運動学習の過程を調べた。共感覚の特徴の一つは、例えば文字「K」に対し青色のイメージを感じる人、黄色のイメージを感じる人など、人によって独自な回答が得られることである。そこで、自分なりの色のイメージを持つことで、手先の運動機能が改善されることを調べた。相反する2つの力場において学習を行うと、それぞれが影響しあい、学習が阻害されることが知られているが、その被験者が「運動のイメージに合う色」を運動と同時に提示することで、干渉が軽減されることを示した。予め決められた色を提示した場合には軽減は起こらなかった。これより、独自な色のイメージを持つことは、運動学習へ寄与していることが分かった。現在は論文執筆中である。これらの研究を統合することで、共感覚の発達における機能的側面について考察が可能であり、児童期における漢字・算数の学習法の提案をめざす。申請課題であるロボットマニピュランダムを用いた行動実験について、計画通り被験者実験を完了し、その結果を2017年度に実施されたASSC (the 21st annual meeting of the Association for the scientific study of consciousness)にて発表した。現在は論文を執筆中であり、本年度中の出版が見込まれる。また、実験と同様のパラダイムを用いて、嗅覚刺激を用いた発展的な実験を行った。その結果、嗅覚刺激によって逆行性干渉が軽減されることを示し、2017年の国際会議(IEEE MHS)で発表、現在は論文投稿中である。さらに共感覚の発達的側面を実証するために、小学生184名を対象にした調査紙実験を行い、現在は結果解析中である。以上の結果は、最終年度である2018年度中に学術誌への発表が見込まれ、概ね順調に進展している。本年度は最終年度であるため、これらの研究をまとめ、学術誌に投稿する。1)小学生に見られる漢字の色字共感覚:本研究では、小学生を対象にして漢字の色字共感覚の調査を行った。2017年10-12月にかけて、小学生184名を対象に本調査を行った。現在は結果の解析中であり、上半期中に国際的な学術誌に投稿予定である。2)ロボットマニピュランダムを用いた、嗅覚刺激の提示による運動の逆行性干渉の軽減:人は新しく経験する力学系(例えば手先に外力が加わる場合など)に、学習を通して適応出来る。学習された運動は約4時間をかけて定着するが、定着が起こる以前に相反する運動を行うことで、定着が阻害される。これは逆行性干渉と呼ばれ、例えば、手先に右回りの外力が加わる環境下で運動学習を行った直後に(条件Aとする)、左回りに外力が加わる条件(条件Bとする)で運動を行うと、条件Aで学習された右回りの運動が定着しないことが知られている。本研究では、嗅覚刺激の提示によって、逆行性干渉が軽減されることを示した。現在は論文投稿中であり、本年度中の出版をめざす。3)ロボットマニピュランダムを用いた、能動的な色選択による逆行性干渉の軽減:上記の実験と同様の実験パラダイムにおいて、本研究では特に、色刺激の逆行性干渉の軽減に対する効果について検証した。先行研究では、色刺激は有意な効果が見られないが、例えば条件Aに対しては赤色を提示し、条件Bに対しては青色を提示するなど、提示される感覚刺激が予め決められていたものであった。本研究では、提示する色を被験者本人が能動的に選択した場合には、運動に対するイメージをより強く持つことが出来、逆行性干渉が軽減されるという仮説を立てた。成人40名を対象にしたロボットマニピュランダムを用いた行動実験にて実証し、本年度(2018年度)には国際的な学術誌に投稿、出版をめざす。1)ロボットマニピュランダムを用いた、能動的な色選択による運動の同時学習の促進相反する二つの運動(例:左回りに力を加える運動と、右回りに力を加える場合)を続けて学習することは、これまで困難であると言われてきた。しかしその後の研究により、色を用いて運動の違いを被験者に意識させることによって、同時学習が促進されることが分かっている(Osu et al., 2004)。例えば運動Aの学習中には赤色、運動Bの学習中には青色を課題中に提示する等である。

先行研究(Osu, 2004)では、予め決められた色を用いていたが(運動Aは赤, Bは青など)、当該実験では、提示する色を被験者本人が能動的に選択した場合には学習が改善されるとの仮説を立て、それを検証した。マニピュランダムと呼ばれる手先の運動制御・計測を行う装置を用いて、28名の実験参加者を対象に実験を行った。その結果、実験群にはアフターエフェクトと呼ばれる直線軌道からのずれが少なく、同時学習が効果的に行われている傾向が分かった。2)小学生に見られる数字の擬人的表現共感覚の一つに、Ordinal linguistic personification (OLP)と呼ばれるものがある。数字、アルファベット、月日など序列を持つ概念に対して、擬人的な表現が割り当てられる現象であり、回答の時間的な安定性、自動性、独自性の3点から共感覚の一つであると言われている。本研究では、OLPが発達の過程で変化するという仮説に基づき、小学生151名(4年生63名, 6年生88名)と対照群として成人55名に対して調査・解析を行った。その結果、年齢が上がるに連れて、回答の時間的安定性・回答の頻度・多様性ともに減少することが分かった。以上の結果から、擬人的表現を割り当てることが、数字を弁別に役立つ可能性を考察した。申請内容であるロボットマニピュランダムを用いた行動実験を、当初の予定通り30名程度の被験者を対象に実施した。その結果、運動の同時学習に対する効果的な方法について、仮説を裏付ける行動指標が見られ、2017年3月に行われた研究会にて議論を行った。この成果を、当初の予定通り2017年5月現在国際的な論文誌への投稿準備をしている。また、共感覚の発達的側面を明らかにするために、小学生を対象とした調査を行った。当初の予定では、小学1年生-中学3年生を対象として、様々な共感覚的傾向を同時に調査する予定であった。しかし、実際の調査においては、当初の計画よりも質問数を出来るだけ簡便にし、実験参加者である児童の負担を出来るだけ軽減させる必要があった。そのため、当初の研究課題をより細分化し、少ない質問数の調査を複数実施することにした。まず、OLP (Ordinal linguistic personification)と呼ばれる共感覚についての、小学生4, 6年生151名を対象とした調査結果をまとめ、現在国際的な論文誌への投稿準備中である。また、漢字に対する共感覚的傾向についても小学生42名を対象に予備的な調査を行った。この結果を元に、本調査を本年度(平成29年度)に実施する予定である。実践的な理由によって、実験計画に変更があったが、概ね順調に進展している。共感覚とは、ある感覚刺激によって別の種類の感覚が立ち上がる現象である。例えば、文字を見て色や性格を感じたり、音を聴いて色を感じるなどである。共感覚は人口の約1%に見られる感覚であるが、共感覚的傾向と呼ばれる、文字と色などの弱い連関は、広く一般に見られることが知られている。共感覚は幼少期に広く見られ、発達に伴い失われることがこれまで示唆されてきたが、実証した研究はこれまでになかった。そこで本研究では、一般的な小学生184名を対象にして数字・漢字に対する共感覚的傾向を調査した。現在は結果の解析中であるが、この研究が完成すれば、共感覚の形成過程が明らかになることが期待される。また、共感覚は記憶や弁別に寄与していることが示唆されてきた。
分配係数logPの理論解析およびその薬物分子-タンパク質相互作用解析への応用

薬物分子とその標的タンパク質との結合に伴う結合自由エネルギー変化に分配係数等の疎水性因子と電子的因子が影響することをすでに報告してきたが、本研究では薬物-タンパク質相互作用エネルギーの電子的寄与と疎水的寄与に着目し、チトクロームP450(CYP)、HIVプロテアーゼ、脱炭酸酵素等を対象として実験、分子軌道法計算に基づく定量的構造活性相関(QSAR)解析をおこなった。以上の分子軌道法計算に基づくQSARの創薬への応用を考えるとき、阻害剤の大規模スクリーニング、副作用や動態など薬物-タンパク質相互作用解析からは得ることが困難な情報を得るための研究も重要となる。この目的のためにケモ・バイオインフォマティクスによる研究をあわせて行った。上記タンパク質-阻害剤については、これまでにQSAR等による解析等がすでに報告されている。一連の阻害剤とタンパク質との複合体「まるごと」の電子状態解析によって、阻害剤-タンパク質間の電子の動きや阻害剤と特定残基間の疎水相互作用などのより詳細な情報を得ることを本研究で可能とし、この結果、疎水相互作用の詳細と電荷移動の重要性を明らかにした。Support Vector Machine等の情報化学的手法を用いて坑うつ剤、リポキシゲナーゼ、CYPの阻害剤の大規模スクリーニングを行い、良好な正答率が得られることを示した。バイオパスウェイの動態解析を系統的に行うためのソフトウェアを開発し、アポトーシスシグナル伝達経路の詳細な動態解析からその制御メカニズムを明らかにした。今後、本研究で得た上記の成果を基に、分子科学計算・シミュレーションによる電子・原子レベルでの薬物-受容体間相互作用に基づくQSAR解析からケモ・バイオインフォマティクスによる分子・プロテオームレベルでの解析までを視野に入れた研究をさらに展開する予定である。HIV-1-プロテアーゼ(HIV-1-PR)とその阻害剤などについては、これまでに定量的構造活性相関解析(QSAR)、分子動力学計算、分子軌道法による解析がすでに報告されている。しかし、QSARの結果と比較する形で、構造が互いに類似した一連の阻害剤とHIV-1-PRとの複合体についての電子状態解析によって、阻害剤-タンパク質間の電子の動きや阻害剤と特定残基間の疎水相互作用などのより詳細な情報を得ることが可能となる。本年度は上記のHIV-1-PRに加えて亜鉛を活性中心に含むアンジオテンシン変換酵素や脱炭酸酵素などとそれぞれの一連の阻害剤との複合体についての非経験的分子軌道法計算による解析を行い、疎水相互作用および電荷移動の重要性を明らかにした。以上の分子軌道法の創薬への応用を考えるとき、阻害剤・基質の絞込みや現在の分子軌道法計算では得ることが困難な物性パラメータの検討など関連分野の研究も重要となる。この目的のため以下の関連研究を行った。1.分配係数logPはタンパク質との結合や細胞組織への取り込みにおいて重要な物性値となる。LogPを用いた定量的構造活性相関によるフラボノイドのPC12細胞への取り込み、チトクロームP450の基質・阻害剤の結合・阻害活性、および催奇形性化合物等の解析から、logPが分子軌道法で得られる電子的パラメータとともに創薬で有効なパラメータであることを確認した。2.情報科学的判別解析法Support Vector Machine (SVM)を用いたタンパク質の阻害剤・基質の大規模バーチャルスクリーニングを行い、坑うつ剤、リポキシゲナーゼ、チトクロームP450の阻害剤・基質の平面構造のみから導出した記述子を用いたSVM解析により約70%の正答率で化合物の活性あり・なしを識別可能であることを示した。

薬物分子とその標的タンパク質との結合に伴う結合自由エネルギー変化(ΔG)に分配係数等の疎水性因子の他に電子的因子が影響することを前年度までに示したが、本年度は主にチトクロームP450(CYP)およびHIV-1プロテアーゼ(HIV-1 PR)のそれぞれの阻害剤について実験、非経験的分子軌道法計算に基づく定量的構造活性相関(QSAR)解析を行い以下の成果を得た。1.一連のアゾール系阻害剤のCYP2B6およびCYP3A4への結合・阻害活性値の精密測定を行い、ΔGの変動が阻害剤の分配係log Pのbilinear式および最高占有軌道エネルギーで定量的に表されることを示した。この結果からアゾール系阻害剤疎水部とCYP活性部位近傍の疎水性残基間の疎水相互作用がΔGの変動に支配的であるとともに、アゾール環からCYPヘム鉄部位への電荷移動に支配されることを明らかにした。2.HIV-1 PRの阻害剤については、これまでに阻害剤構造のみの情報を用いたQSAR解析結果がすでに報告されている。環状ウレア型阻害剤とHIV-1 PRとの複合体「まるごと」の非経験的分子軌道法計算を行い、その統計解析結果から疎水相互作用に加えて、阻害剤・活性部位近傍とアミノ酸残基間の電荷移動がΔGの変動と線形関係にあることを明らかにした。以上の非経験的分子軌道法に基づく定量的構造活性相関解析の今後の創薬への応用を考えるとき、阻害剤・基質の絞込みや分子軌道法計算等では得ることが困難な物性パラメータの検討や薬物動態など関連分野の研究も重要となる。この目的のため情報科学的手法(ケモ・バイオインフォマティクス)を用いた関連研究を行った。