hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
パーキンソン病の治療薬としてのゾニサミドの作用機序の解析

ゾニサミド(Zonisamide)は抗てんかん薬であり、パーキンソン病の症状を改善し得ることが注目される。しかし、その抗パーキンソン病作用機序は解明されていない。われわれは、ゾニサミドが各種の実験的振戦モデルを抑制することを明らかにした。さらに、他のT型カルシウムチャンネル阻害作用にも抗振戦作用があることを明らかにした。T型カルシウムチャンネルが新たな抗振戦薬開発のターゲットとなると期待される。ゾニサミドの薬理作用、特に抗パーキンソン病作用に関しては十分に解明されていない。われわれは、パーキンソン病に対する多様な作用メカニズムの中で、今年度はゾニサミドの神経保護作用に注目して基礎的検討を行った。予備実験において、ゾニサミドの投与によってマウスにおける神経毒MPTPによるドパミン神経細胞阻止効果があることが示唆された。ドパミン神経細胞に選択的毒性MPTPは、脳内においてモノアミン酸化酵素Bの作用によりMPP+に変換されて毒性を生じる事が知られている。ゾニザミドにはモノアミン酸化酵素Bの阻害作用があると報告されている。したがって、ゾニサミドのMPTPに対する神経保護作用が、モノアミン酸化酵素Bの阻害作用により毒性物質MPP+の産生がそもそも低下している可能性がある。したがって、第一段階としてゾニサミドにモノアミン酸化酵素Bの阻害作用があるかどうか、またその強さの程度を知る事は重要である。われわれはヒトモノアミン酸化酵素を用いて、ゾニサミドのモノアミン酸化酵素阻害作用の検討をルシフェラーゼの変化を利用して生化学的に行った。いわゆるモノアミン酸化酵素B阻害薬として知られているセレギリンと比較すると、ゾニサミドにはモノアミン酸化酵素Bの阻害作用は非常に弱いことが明らかにされた。したがってゾニサミドのMPTPに対する保護作用は、モノアミン酸化酵素阻害作用以外の作用であることが明らかにされた。来年度は、ゾニサミドには神経炎症阻止作用がある可能性に関する実験を行う予定である。ゾニサミドの薬理作用は多岐にわたる。近年、ゾニサミドに抗パーキンソン病作用があることが大きな注目を集めている。しかし、その抗パーキンソン病作用の機序に関しては十分に解明されていない。われわれは、ゾニサミドや有すると思われる種々のパーキンソン病に対する作用の中で、今年度はゾニサミドの振戦に対する抑制作用(抗振戦作用)に注目して基礎的検討を行った。われわれは、まず動物における実験的振戦モデルに対するゾニサミドの効果を検討した。ゾニサミドの全身投与によってげっ歯類における実験的振戦(ハルマリン、タクリン誘発振戦)は顕著に抑制された。このことから、われわれはゾニサミドのT型カルシウムンの対する阻害作用が振戦抑制作用機序ではないか、という仮説を立てた。T型カルシウムチャンネルはその理学的性質から神経細胞の律動的な興奮に関与し得ることが明らかにされており、ゾニサミドの振戦抑制作用との病態的関連性が示唆されるからである。この仮説を検証するため、ゾニサミド以外の様々なT型カルシウムチャンネル阻害薬に抗振戦作用があるかどうか検討した。結果として明らかにされたことは、ゾニサミドを含むT型カルシウムチャンネル阻害薬で中枢に移行し得るものに顕著な振戦抑制作用があることが判明した。この成果は、Pharmacol Biochem Behav誌に投稿し受理された。来年度は、ゾニサミドおよびそれ以外の型カルシウムチャンネル阻害薬の抗振戦作用の機序を明らかにするための実験を行う予定である。われわれは、これまでの基礎実験データおよびパーキンソン病患者におけるゾニサミドの効果に対する臨床的観察から、ゾニサミドの振戦に対する抑制作用(抗振戦作用)の機序として、そのT型カルシウムチャンネルに対する拮抗作用ではないか、という仮説を立ててきた。T型カルシウムチャンネルは、その薬理学的性質から神経細胞の律動的な興奮に関与し得ることが明らかにされているので、ゾニサミドの振戦抑制作用との病態的関連性が示唆されるからである。これまでの成果を踏まえ、本年度では、様々なT型カルシウムチャンネル阻害薬のうち、中枢神経系に意向し得るもの、すなわち血液脳関門を通過し得る薬剤が抗振戦作用を発揮できる可能性があると考えた。この考えから、中枢におけるT型カルシウムチャンネルが、新しい抗振戦薬を開発するための、新しい治療ターゲットとなり得るという仮説を提唱し、論文として発表した(Cerebellum誌)。また、われわれは、ゾニサミドを含むT型カルシウムチャンネル阻害薬が神経保護作用を有する可能性についても引き続き検討を継続している。予備実験であるが、ハルマリンにより振戦が惹起されたラットの小脳プルキンエ細胞は変性することがわかっているが、ゾニサミドの投与により、そのプルキンエ細胞変性が抑制されえることを示唆される結果を得ている。今後、追加実験を行い、論文として発表する予定である。
アネキシンの細胞内機能に関する研究

ネキシンはカルシウム・リン脂質結合タンパク質である。下等原核生物からヒトまで広く分布するが、細胞内の機能は殆ど知られていない。本研究ではMicroCALI法によって生きた細胞内でアネキシンを一過的に不活性化することで機能解析する。【技術的成果】MicroCALI法セットアップの完成:外部レーザー照射装置のための部品などをオリンパス光学(株)とルミネックス社(株)に注文していたが、完成し組み立てた。抗体のラベル、顕微導入などは以下に述べるように準備が出来ている。組み換え:アネキシンの精製と蛍光ラベル:アネキシン遺伝子をバクテリアで可溶化状態で発現、生化学的に精製した。Alexa蛍光ラベル試薬でラベルした。タンパクの変性を最小限にくい止めるために標識モル比を低く押さえる努力をした。蛍光レベルアネキシンの細胞内導入:ガラスビーズ法による外来性分子導入法を確立した。高速高感度蛍光記録顕微鏡セットアップ:ビデオレートで微弱蛍光の記録にハママツ・ホトニクス社製SITビデオカメラとPhtometrics社製超高感度・高解像力冷却CCDデジタル、さらに制御のためのコンピュータセットアップを完成させた。【学術的成果】蛍光アネキシンの:細胞内動態観察に成功:細胞内のアネキシンは網目状の構造をとり、結合・解離を繰り返し激しく動いていた。仮足の先端に向かう動きが多く、速度は細胞の移動速度(約10μm/min)より速く、ときには60μm/minを超える速度で動くシグナルもあった。アネキシンは仮足先端部の細胞膜に集積する:アネキシンは細胞膜直下にベルト状に集積することがある。ベルトが消失した後、突出が起こる事が確認された。突出に必要な細胞膜の前駆体にアネキシンが結合している。膜修復への関わり:アネキシンは細胞膜の修復にも関わっている。アネキシンは細胞膜の修復部分に濃縮した。抗アネキシン抗体の導入は細胞膜の修復を阻害したA。アネキシン結合タンパク質の探索:アネキシンは他の蛋白と協同して機能する可能性が高い。免疫沈降を行うと、分子量116kDと87kDの蛋白質がアネキシンと共沈した。west-western blottingによって、これらの蛋白はどちらもアネキシンに直接結合することがわかった。生細胞におけるアネキシンのダイナミクスの解析フィザルス・アネキシンは膜融合活性を持つ。アネキシン・ファミリーの中にはクロマフィン顆粒などのエスソサイトーシスに関与するものもある。今年度は生細胞を用いてアネキシン小胞の機能解析を行った。アネキシンはすでにクローニング済みでありリコンビナント蛋白を容易に得ることができた。それを蛍光して生細胞内に顕微注射で導入した。蛍光抗体法の結果とあわせて次のような知見を得た。(1)アネキシンは細胞膜損傷部位に濃縮していた。細胞膜は顕微操作によって人為的に損傷した。(2)切断面には球状の微小な突起物が形成される。

突起物は仮足に見られるような顆粒のない透明層であった。アネキシンはそのような部位に非常に多く濃縮していた。(3)他の方法(紫外線照射、引きちぎり)によって細胞膜を損傷したときにも同様の結果を得た。(4)細胞膜損傷部位へのアネキシンの濃縮は細胞膜が修復した後にも数秒のオーダーで起こった。一方本研究の目玉であるmicroCALI法(Chromophore-assisted Laser Inactivation)のセットアップが順調に進行した。現在(株)ルミネックスと(株)オリンパス光学の協力を得て、立ち上げ中である。組み合わせる顕微鏡はオリンパス社製高性能万能顕微鏡AX-70である。Photometrics社製超高感度・高解像度冷却CCDカメラの制御が可能なコンピュータ制御顕微鏡装置を完成している。アネキシンはカルシウム・リン脂質結合タンパク質である。下等原核生物からヒトまで広く分布するが、細胞内の機能は殆ど知られていない。私たちは分子生物学的方法と細胞生物学的方法を組み合わせて、アネキシンの機能を生きた細胞を使って解析している。【技術的成果】MicroCALI法セットアップの完成:外部レーザー照射装置のための部品などをオリンパス光学(株)とルミネックス社(株)に注文していたが、完成し組み立てた。抗体のラベル、顕微導入などは以下に述べるように準備が出来ている。組み換えアネキシンの精製と蛍光ラベル:アネキシン遺伝子をバクテリアで可溶化状態で発現、生化学的に精製した。Alexa蛍光ラベル試薬でラベルした。タンパクの変性を最小限にくい止めるために標識モル比を低く押さえる努力をした。蛍光ラベルアネシンの細胞内導入:ガラスビーズ法による外来性分子導入法を確立した。高速高感度蛍光記録顕微鏡セットアップ:ビデオレートで微弱蛍光の記録にハママツ・ホトニクス社製SITビデオカメラとPhtometrics社製超高感度・高解像力冷却CCDデジタル、さらに制御のためのコンピュータセットアップを完成させた。【学術的成果】蛍光アネキシンの細胞内動態観察に成功:細胞内のアネキシンは網目状の構造をとり、結合・解離を繰り返し激しく動いていた。仮足の先端に向かう動きが多く、速いシグナルは毎秒一ミクロンを超える。アネキシンは仮足先端部の細胞膜に集積する:アネキシンは細胞膜直下にベルト状に集積することがある。ベルトが消失した後、突出が起こる事が確認された。突出に必要な細胞膜の前駆体にアネキシンが結合している。膜修復への関わり:アネキシンは細胞膜の修復にも関わっている。アネキシンは細胞膜の修復部分に濃縮した。抗アネキシン抗体の導入は細胞膜の修復を阻害した。以上の成果は次の通りに発表ずみである。1.第38回日本生物物理学会年会(9月10日2000年於仙台)、2.第53回日本細胞生物学会年回)10月31日於福岡)3.第40回米国細胞生物学会(12月9-13日2000年於サンフランシスコ)4.細胞運動運動班班会議(1月6-8日2001年於東京)))
塩酸イリノテカンの治療効果とUGT1A1遺伝子多型の関連解析

【背景・目的】イリノテカン塩酸塩(CPT-11)は、胃がん・大腸がん等に対する標準的抗がん剤であるが、一部の患者では重篤な副作用として骨髄抑制や下痢が発現する。現在、UGT1A1遺伝子の変異によるUGT1A1活性の低下が、副作用発現の個体差要因として考えられており、我々は、2006年からUGT1A1遺伝子多型解析を実施している。今回、新規患者の解析を行うとともに、これまで解析してきた患者数300名も含めてCPT-11投与患者の副作用発現頻度・治療成績とUGT1A1遺伝子多型との関連性について明らかにし、個別化療法に活かすことを目的とする。【研究方法】京都大学医学部附属病院外来化学療法部において、CPT-11が投与された新規患者47名の血液からゲノムDNAを抽出してPCR反応を行い、UGT1A1の各遺伝子多型(UGTIA1*6,*27,*28,*60)をダイレクトシークエンス法によって決定した。疾患・年齢等の患者情報及び副作用情報は、電子カルテ等から入手した。各遺伝子多型と治療成績・副作用発現との関連性について統計解析を実施した。【研究成果】多型解析を実施した患者の347名のうち、ハイリスクUGT1A1遺伝子多型保有患者は、28名(8.1%)で、*6/*6患者が14名と最も多かった(*28/*28:4名、*6/*28:10名)。ハイリスク患者28名のうち15名(*6/*6:9名、*28/*28:2名、*6/*28:4名)において、1コース期間中にgrade3以上の好中球減少が認められ、6名(*6/*6:5名、*6/*28:1名)の患者ではCPT-11初回投与後に好中球減少が発現した。現在、ハイリスクUGT1A1遺伝子多型と治療成績との関連性について統計解析中である。
老化腎障害を調節するmicroRNAの同定-新規遺伝子治療法・バイオマーカー開発

本研究は老化腎障害を調節するマイクロRNAを老化促進(SAMP1)マウス腎臓でマイクロアレイ法による網羅的解析で同定する。その後、老化促進(SAMP1)マウスでマイクロRNAのinhibitorまたはmimicの効果を生体内で解析し、老化腎障害の新規遺伝子治療法を開発する。また同定したマイクロRNA発現を老化腎障害患者の血清で測定し、老化腎障害のない高齢者および若年者と比較し、老化腎障害の新規バイオマーカーとなるマイクロRNAを同定することを目的としている。本年度の研究実績としては、正常な成長過程のあと、早期から老化徴候が出現し、その後急速に老化が進展する特徴を持つ老化腎障害モデルマウス(SAMP1マウス:8週齢と50週齢)、正常老化を示すコントロールマウス(SAMRマウス:8週齢と50週齢)の腎でマイクロRNAの発現変化をマイクロアレイ法で網羅的に解析し、real time q-PCR法で確認した。その結果、1SAMP1マウスおよびSAMRマウスの両群で老化に伴って上昇するマイクロRNA(5種類)、2SAMRマウスのみで老化により上昇するマイクロRNA(3種類)、3SAMP1マウスのみで老化により上昇するマイクロRNA(1種類)、4SAMP1マウス、SAMRマウス両群で老化による影響を受けないが恒常的にSAMP1マウスで上昇しているマイクロRNA(1種類)を同定した。これらのマイクロRNAの血清での発現変化を高齢(65歳以上)で腎機能正常者(eGFR>60ml/min/1.73m2)と腎機能低下者(eGFR< 60ml/min/1.73m2)で比較検討したところ、1種類のマイクロRNA(miRNA-XX)が高齢腎機能低下患者で有意に低下していた。さらにmiRNA-XXをヒト尿細管細胞に強制発現させ線維化を誘導するTGF-β1で刺激したところ、尿細管細胞の線維化が有意に抑制された。これらの結果からmiRNA-XXは老化腎障害のバイオマーカおよび治療薬となる可能性が示唆された。老化腎障害のバイオマーカ候補となるマイクロRNAを1種類同定できた。今年度同定したマイクロRNAの腎での効果やその機序についてin vitor, in vivoでさらに検討を重ねる予定である。今後の計画として、選別したマイクロRNAの老化腎障害における機能解析予測を実施する。さらに選別したマイクロRNAの老化腎障害での経時的解析を実施し、マイクロRNAのinhibitorまたはmimic投与により老化腎障害に対するマイクロRNAを標的とした新規遺伝子治療法を開発する。その後老化促進(SAMP1)マウスでマイクロRNAのinhibitorまたはmimicの効果を生体内で解析し、老化腎障害の新規遺伝子治療法を開発する。また同定したマイクロRNA発現を老化腎障害患者の血清・尿で測定し、老化腎障害のない高齢者および若年者と比較し、老化腎障害の新規バイオマーカーとなるマイクロRNAを同定することを目的としている。本年度の研究実績としては、正常な成長過程のあと、早期から老化徴候が出現し、その後急速に進展する特徴を持つ老化腎障害モデルマウス(SAMP1マウス)を用いて、老化腎障害の腎臓で発現が変化するマイクロRNAの網羅的解析を実施中である。50週齢のSAMP1マウスは正常老化を示すコントロール(SAMRマウス)と比較し、体重が少なく、毛並みも悪い状態であった。腎臓は表面が不均整に萎縮していた。また腎病理組織のHE染色およびPAS染色所見ではSMAP1マウスの腎臓は糸球体硬化、間質線維化、尿細管萎縮、細動脈硬化を認めヒトの老化腎障害と同様の組織変化を呈していることを確認した。その後、50週齢と8週齢のSAMP1マウスの腎臓およびコントロールとして50週齢と8週齢のSMARマウスの腎臓からRNAを抽出した。まずqRT-PCR法で50週齢のSAMP1マウスの腎臓では50週齢のSAMRマウスと比較してa-smooth muscle actin、fibronectin1が有意に発現上昇しており尿細管間質線維化が進行していることを確認した。現在、老化腎障害で変化するマイクロRNAの網羅的解析をおこなうために50週齢と8週齢のSAMP1マウスの腎臓、および50週齢と8週齢のSMARマウスの腎臓の4群においてマイクロアレイ解析を実施中である。マイクロアレイに使用するRNAのクオリティーには問題ないことが確かめられていて、現在解析中であり1-2カ月後に結果が得られる予定である。当初老化腎障害モデルマウスとして予定していた28週齢のSAMP1マウスでは老化腎障害変化が出現しておらず、老化腎障害が十分出現する50週齢まで待ってSAMP1の腎臓のマイクロRNAのマイクロアレイ解析を実施する必要があったため予定より時間がかかった。

本年度の研究実績としては、正常な成長過程のあと、早期から老化徴候が出現し、その後急速に老化が進展する特徴を持つ老化腎障害モデルマウス(SAMP1マウス:8週齢と50週齢)、正常老化を示すコントロールマウス(SAMRマウス:8週齢と50週齢)の腎でマイクロRNAの発現変化をマイクロアレイ法で網羅的に解析し、real time q-PCR法で確認した。その結果、1SAMP1マウスおよびSAMRマウスの両群で老化に伴って上昇するマイクロRNA(5種類)、2SAMRマウスのみで老化により上昇するマイクロRNA(3種類)、3SAMP1マウスのみで老化により上昇するマイクロRNA(1種類)、4SAMP1マウス、SAMRマウス両群で老化による影響を受けないが恒常的にSAMP1マウスで上昇しているマイクロRNA(1種類)を同定した。これらのマイクロRNAの血清での発現変化を高齢(65歳以上)で腎機能正常者(eGFR>60ml/min/1.73m2)と腎機能低下者(eGFR< 60ml/min/1.73m2)で比較検討したところ、1種類のマイクロRNA(miRNA-XX)が高齢腎機能低下患者で有意に低下していた。さらにmiRNA-XXをヒト尿細管細胞に強制発現させ線維化を誘導するTGF-β1で刺激したところ、尿細管細胞の線維化が有意に抑制された。これらの結果からmiRNA-XXは老化腎障害のバイオマーカおよび治療薬となる可能性が示唆された。老化腎障害のバイオマーカ候補となるマイクロRNAを1種類同定できた。今年度同定したマイクロRNAの腎での効果やその機序についてin vitor, in vivoでさらに検討を重ねる予定である。当初の計画どおり老化腎障害モデルマウス(SAMP1マウス)の腎臓で発現変化するマイクロRNAをマイクロアレイ法で網羅的に解析後qRT-PCRで確認し、老化腎障害で発現変化するマイクロRNAを選別する。その後選別したマイクロRNAの老化腎障害における機能解析予測を実施する。さらに選別したマイクロRNAの老化腎障害での経時的解析を実施し、マイクロRNAのinhibitorまたはmimic投与により老化腎障害に対するマイクロRNAを標的とした新規遺伝子治療法を開発する。今後の計画として、選別したマイクロRNAの老化腎障害における機能解析予測を実施する。今年度支払いを予定していたマイクロRNAのマイクロアレイ解析とその支払いが次年度にずれ込んだため次年度使用額が生じた。次年度の計画として、現在実施中である老化腎障害モデルマウス腎臓のマイクロRNAのマイクロアレイ解析結果を分析する。その後、選別したマイクロRNAの老化腎障害における機能解析予測を実施する。
細胞担持ナノシートと蛍光遺伝子導入を用いた新しい脂肪由来幹細胞移植法の研究

GFPおよび蛍光色素を利用して、幹細胞の生着の観察を行うべく、基礎的条件の確認を行った。遺伝子導入条件の最適化、手技の確立を行った。蛍光色素の導入、発行までを確認できた。移植条件、観察条件の最適化を図っていきたい。遺伝子導入条件、移植条件、観察条件の最適化に研究を集中させたため。
神経極性形成過程で非対称性シグナルを生み出す新規分子Shootin1の解析

神経細胞は1本の軸索と複数の樹状突起を形成し極性を獲得する。神経極性は、神経細胞の基本的な機能であるシグナルの入出力や統合に重要な役割を果たす。最近の数多くの報告から、細胞内におけるシグナルの非対称性が培養海馬神経細胞の極性を形成することが明らかとなりつつある。しかし、このようなシグナルの細胞内における非対称性がどのような分子メカニズムで生じるかという問題は大きな謎である。最近、我々は新規神経極性形成タンパク質Shootinlを見出した。Shootinlは極性形成とともに神経細胞内で非対称に軸索に濃縮する。また、Shootinlが軸索形成作用を持ち、PI3-kinase(既知の極性形成タンパク質群のうちで最上流に位置する)の細胞内分布を制御したことから、Shootinlが神経細胞内における最初の非対称性のシグナルの形成に関与する重要な分子である可能性が示唆された。本研究では、このShootinlに焦点をしぼって重点的な機能解析を行い、Shootinlによる軸索形成作用の分子メカニズムおよび極性形成過程における非対称シグナル形成のメカニズムの解明を行った。その結果、ShootinlがPI3-kinaseの上流分子として機能するのみならず、「クラッチ分子」としてアクチンフィラメントと細胞接着分子L1とを連結することにより軸索伸長を引き起こすことがわかった。また、Shootinlが神経極性形成過程で将来軸索になる神経突起に濃縮するのに、Shootinlの神経突起におけるポジティヴフィードバックを介した濃縮が重要な役割を果たすことが示唆された。また、Shootinlの脳内機能の解析のためにノックアウトマウスの作成に成功し、現在その表現型を解析中である。最近の数多くの報告から、PI 3-kinaseやPAR3/6、GSK-3ベータ、CRMP-2といった分子群の細胞内におけるシグナルの非対称性が培養海馬神経細胞の極性を形成することが明らかとなりつつある。最近、我々は新規神経極性形成タンパク質Shootin1を見出した。Shootin1は極性形成とともに神経細胞内で非対称に軸索に濃縮する。本研究では、Shootin1の機i能解析を行い、極性形成過程における非対称シグナルの形成のメカニズムを解明する。PI 3-キナーゼは、神経極1生形成を司るシグナル伝達の上流に位置する重要な分子である。免疫沈降実験により、Shootin1がPI 3-キナーゼと相互作用することがわかった。また、Shootin1は、PI 3-キナーゼ活性の非対称な細胞内分布に影響を与えたが、PI 3-キナーゼの活性を阻害してもShootin1の非対称な細胞内分布に影響はなかった。さらに、Shootin1による軸索形成はPI 3-キナーゼの活性を阻害することにより抑えられたが、反対にPI 3-キナーゼによる軸索形成はShootin1の発現をRNAiにより抑制しても影響を受けなかった。これらの結果から、Shootin1がPI 3-キナーゼの上流において非対称シグナルの形成を調節する可能性が示唆された。Shootinlは、Waveと呼ばれる成長円錐様の構造体とともに、神経突起内でアクチンおよびミオシン依存性に細胞体から突起先端に向かって塊となって輸送されることがわかった。また、この輸送をアクチンやミオシンの阻害剤で抑制すると、細胞内のShootin1の非対称な分布が形成されなかった。これらの結果から、Shootin1のWaveによる輸送がShootin1の非対称シグナルの形成に重要な役割を果たす可能性が示唆された。また、Shootin1の更なる機i能解析のためにノックアウトマウスの作成を開始した。

神経細胞は1本の軸索と複数の樹状突起を形成し極性を獲得する。神経極性は、神経細胞の基本的な機能であるシグナルの入出力や統合に重要な役割を果たす。最近の数多くの報告から、PI 3-kinaseやPAR3/6、GSK-3ベータ、CRMP-2といった分子群の細胞内におけるシグナルの非対称性が培養海馬神経細胞の極性を形成することが明らかとなりつつある。しかし、このようなシグナルの細胞内における非対称性がどのような分子メカニズムで生じるかという問題は大きな謎である。最近、我々は新規神経極性形成タンパク質Shootinlを見出した。Shootinlは極性形成とともに神経細胞内で非対称に軸索に濃縮する。本研究では、Shootinlの機能解析を行い、極性形成過程における非対称シグナルの形成のメカニズムを解明する。前年度までの研究から、Shootinlは、Waveと呼ばれる成長円錐様の構造体とともに、神経突起内で細胞体から突起先端に向かって塊となって輸送され、Shootinlの非対称シグナルの形成に重要な役割を果たすことが示唆されている(J. Cell Biol. 175, 147-157, 2006)。本年度は、Wave内のShootinlの細胞内1分子計測を行った。その結果、Shootinl分子がWave内のアクチンフィラメントの求心的な移動に一致して移動し、その移動はアクチンフィラメントの重合をサイトカラシンで阻害することによって抑制されることがわかった。以上の結果から、ShootinlがWave内のアクチンフィラメントと相互作用することによって輸送されると結論された。さらに、Shootinlの神経突起内における拡散をKaede-Shootinlを用いて計測した。その結果、神経突起先端に濃縮したShootinlが拡散によって細胞体に戻ることおよび長い神経突起ほどShootinlが濃縮しやすいことが明らかとなった。これは、我々が提唱しているShootinlの非対称シグナル形成のポジティヴフィードバックモデル(J. Cell Biol. 175, 147-157, 2006)を強く支持する。また、Shootinlの脳内機能の解析のためにノックアウトマウスの作成に成功し、現在その表現型を解析中である。
商社等の貿易仲介企業の市場構造・費用構造及び国際貿易に果たす役割に関する理論研究

研究計画で予定していた以下の2種類の輸出市場(1)各輸出財について輸出企業1社のみが競争相手のいない外国に進出する、(2)すべての輸出企業が同じ外国に進出する、のうち(1)について、貿易仲介を利用する輸出企業数が内生的に決まるモデルの構築を試みた。貿易仲介企業の費用について、以下の仮定を置いた:(仲介企業数の2乗)×(直接輸出の固定費用))×(効率性パラメタ)。3つの項の積である貿易仲介費用のうち、仲介企業数の2乗は貿易仲介を利用する企業が増えると貿易仲介費用が指数的に増えるというAkerman (2012)の定式化に基づいている。第2項は、輸出企業が独自に輸出を行う場合(直接輸出)にかかる固定費用と貿易仲介ビジネスの初期費用(物流網や支店網の構築)に共通項が多いことを反映している。最後の項はその値が小さいほど貿易仲介企業が範囲の経済を発揮してより効率的に貿易仲介サービスを提供できることを表している。モデルから、均衡における貿易仲介手数料と製造業者の輸出形態が以下の変数に依存することと効果の符号を示した:(1)外国市場の(相対的な)大きさ、(2)直接輸出の固定費用、(3)貿易仲介費用、すなわち範囲の経済を規定するパラメタ。変数(1)は先行研究での生産性パラメタに該当する。それに加え貿易コスト(輸送費・関税等)および外国市場の大きさを表す変数としても解釈できる。変数(1)の値を特定せず輸出企業がn存在する一般的な場合について、まだ分析は完了していないが、貿易仲介企業による選別が、比較優位のある輸出企業(産業)のみ輸出を可能にするメカニズムが明らかになりつつある。変数(2)直接輸出の固定費用が貿易仲介の費用と比例関係にあるという仮定は分析を容易にする。変数(3)をはじめとする変数に関する比較静学から、未完成ではあるが、輸出国の厚生分析(種々の輸出促進策の比較)を試みた。研究計画に示した通り、貿易仲介企業の費用構造に関する分析を試みた。貿易仲介企業の費用として考慮すべきであるのが、「貿易仲介を利用する企業が増えるほど、貿易仲介企業の費用が指数的に増えていく」という点である。このような定式化を行ったAkerman(2012)(独占的競争モデルの輸出財市場を仮定)は、貿易仲介企業にとっての範囲の経済の限界からそれを正当化している。もし輸出企業数と貿易仲介企業の費用が比例関係ならば、貿易仲介企業はサービスを利用する輸出企業数を増やせば、利潤をいくらでも増やすことができる。これに対して輸出企業数に関して指数的な費用構造を持つ貿易仲介企業は、輸出企業を選別し、自社のサービスを利用できる輸出企業数を制限することが必要となる。Akerman(2012)を参考にして貿易仲介企業の費用関数を、仲介サービスを受ける企業数の増加関数として定式化し、輸出企業数が2という最も簡単な場合についてモデルを解くことを試みた。まだ実証分析で検定することが可能な結果はまとめきれていない。よって平成29年度はモデルの分析を引き続き行う。そして企業の海外進出データを参照しながら、モデルの一般性や実証分析の可能性などを検証していく予定である。その中で貿易仲介企業や輸出企業の費用構造に加えて、輸出市場の性質が結果にどのように影響するかも考察していきたい。結果が出た時点で論文としてまとめ、学会・研究会での報告を通じてコメントを得て、モデルの改訂につなげていきたい。国際学会での発表を1回行った。貿易仲介企業に関する論文ではないが輸出市場に関する分析を細かく行っており、その手法は当研究の分析にも応用できるものである。研究実績の概要に挙げた通り、貿易仲介企業の費用関数を仲介サービスを受ける企業数の増加関数として定式化し、輸出企業数が2という最も簡単な場合についてモデルを解くことを試みているが、費用関数のパラメータなどに関する場合分けが十分に整理できておらず、議論可能な結果を出すまでには至っていない。一つの理由は参考にしたAkerman(2012)と違い、独占的な貿易仲介企業と寡占的な輸出市場を仮定しているため、仲介サービスを受ける企業数が1社変化すると貿易仲介企業や輸出企業に与える影響が非常に大きいためであると考えられる。しかし寡占的な貿易仲介企業を考察することは先行研究に基づく研究計画で決定したものであり替えることはできないため、代わりに輸出市場の定式化を工夫することで対応したい。具体的には研究計画に挙げた以下の輸出市場構造を考察したい。(1)各輸出財について輸出企業1社のみが競争相手のいない外国に進出する:この場合、各輸出企業は進出した国で独占企業であり、輸出企業の選択に関する分析はかなり単純なものとなる。(2)すべての輸出企業が同じ外国に進出する:この場合、外国企業がすでに市場にいるかどうか及び外国企業・輸出企業間の生産性格差に加え、輸出企業同士の競争が意思決定をより複雑にする。外国市場で複数の輸出企業が競争する場合についてはすでに分析を始めているので、それを発展させたい。以上の理由から計画よりもやや遅れている状況を、今年度改善したいと考えている。研究計画に示した通り、貿易仲介企業の費用構造に関する分析を寡占モデルを用いて試みた。

Akerman(2012)を参考にして貿易仲介企業の費用関数を、仲介サービスを受ける企業数の2次関数として定式化し、輸出企業それぞれが海外で製品を独占的に販売する場合を想定し、輸出企業数が2という最も簡単な場合についてモデルを解くことを試みた。輸出企業の最適行動についての解についてこれまでの分析に誤りがあった(輸出企業の一方が貿易仲介を利用してた方が利用しないケースは部分ゲームの解として存在しない)ため、それを修正すると同時に、貿易仲介企業の最適行動並びに均衡を分析した。その結果、モデルの解、すなわち均衡における貿易仲介手数料と輸出形態が以下の変数の関数になることを示した:(1)外国市場の(相対的な)大きさ、(2)輸出企業が独自に輸出を行う場合(直接輸出)にかかる固定費用、(2)貿易仲介費用、すなわち範囲の経済を規定するパラメータ。変数(1)は先行研究での生産性パラメータに該当するものである。輸出企業数が2の場合は、仮定された貿易仲介の費用関数では2企業両方が貿易仲介を利用する輸出(間接輸出)のみが均衡となるため、次年度はより一般的なn輸出企業での条件を導出し、実証分析につながる仮説を提示したい。実証分析では、今年度購入した東洋経済海外進出企業データベースを用いる予定である。できれば実証分析を合わせた形で論文を完成させ、学会・研究会での発表や専門誌への投稿につなげたい。研究計画では以下の2つの輸出市場構造を別々に考察することを考えていた。(1)各輸出財について輸出企業1社のみが競争相手のいない外国に進出する:この場合、各輸出企業は進出した国で独占企業であり、自国企業も含めた他企業との競争が無いため、輸出企業の選択に関する分析はかなり単純なものとなる。研究実績にあるように(結果の変数(1))外国市場間の相対的な比較は市場の相対的な大きさの比較のみで十分であり、輸出企業の生産費用を直接考察する必要はない。ただし輸出企業が直接輸出を選んだ場合にかかる固定費用は依然重要な変数である。(2)すべての輸出企業が同じ外国に進出する:この場合、外国企業がすでに市場にいるかどうか及び外国企業・輸出企業間の生産性格差に加え、輸出企業同士の競争が意思決定をより複雑にする。当初は(2)を主に分析していたが、仲介企業の利潤が外国市場の規模だけでなく輸出企業および仲介企業の費用パラメータなど多数の変数に依存するため、貿易仲介企業が各企業に仲介サービスを提供するかどうかの意思決定が、最も単純なモデルでも非常に複雑になる。そこでまずは貿易仲介企業の最適な行動及び市場均衡を導くため(1)を想定したところ、貿易仲介企業や輸出企業の費用構造などの仮定を変えたことと合わせてうまく行った。特に貿易仲介企業の費用構造をAkerman(2012)のそれをそのまま利用するのではなく、R&D投資の理論研究で多く用いられる2次関数を導入したことで、計算が大幅に簡略化された。ただしより一般的なn輸出企業における分析や、理論分析に基づく実証分析はこれからであり、論文にまとめることと合わせ、平成30年度は研究のスピードアップを図りたい。研究計画で予定していた以下の2種類の輸出市場
総合図の機能に着目した設計と施工の情報統合化に関する研究

本研究は、総合図の機能に着目して、設計と施工の情報統合のあり方を検討し、それをベースとした情報統合ツールの概念的検討を目的とした。平成7年度当初の研究計画とその実施状況について以下に述べる。1.総合図の使われ方分析:総合図の使われ方の実態調査から、総合図の機能を以下のように抽出した。(1)各工事別や部位別に作成される施工図に先立ち、分離発注された各工事の設計図を重ね合わせて細かいとりあい、寸法関係を調整することにより情報の整合性、共有化を高める。(2)発注後発生する追加変更が頻繁に発生する。総合図はこうした変更の最終的な確認のツールとして機能する。(3)総合図作成のプロセス自体が施工者にとって設計内容の十分な理解につながる。これにより、施工上の問題点が洗い出され、施工図作成の効率も向上させる。(4)監理者にとっては、総合図の作成を通して施工者と密度の高い、確実な情報交換をおこない、着工前に出来型を確定して施工中の監理手間を低減する。2.情報統合ツールとしての総合図の位置付け国際的にも設計と施工の情報統合を扱った研究領域は活発化している。設計施工の伝統のある日本では実態が先行し概念的な整理が遅れていた。欧米ではデザインビルドの普及にともなって、設計段階で施工のしやすさを評価するビルダビリティ、コンストラクタビリティといった概念が検討されている。総合図作成段階の分析から、検討事項をこうした概念に基づいて分類整理した。本研究は、総合図の機能に着目して、設計と施工の情報統合のあり方を検討するとともに、それをベースとした情報統合ツールの概念的研究をおこなうことを目的とした。平成6年度当初の研究計画とその実施状況について以下に述べる。1.総合図の機能分析:総合図の収集、入力、データベース化をおこなうことにより総合図の内容を分析する。これについては、現状総合図を導入している大手組織設計事務所2社、公共発注1主体から総合図の収集し、整理をおこなった。2.総合図作成のプロセス分析:総合図作成のプロセスを担当者のヒアリングによって明らかにする。大手設計事務所の監理部門で総合図導入に積極的な役割を果たした数名の方にヒアリングした。また公的発注者による庁舎建築工事において発注者、設計者、施工者が参加する総合図の打ち合わせ会に同席し、総合図の機能について理解した。この打ち合せの記録から発注図から総合図へ変換される過程で変更、付与される内容をデータベース化した。平成7年度は、以下の内容をおこなう予定である。総合図の使われ方分析総合図の実際の使われ方を担当者にヒアリングによって明らかにする。情報統合ツールとしての総合図の位置付け本研究のまとめをおこなう。主に、デザインレビュー、欧米で提案されている、ビルダビリティ、コンストラクタビリティの観点からの総合図の位置付けをおこなう。(1)各工事別や部位別に作成される施工図に先立ち、分離発注された各工事の設計図を重ね合わせて細かいとりあり、寸法関係を調整することにより情報の整合性、共有化を高める。総合図はこうした変更の最終的な確認ツールとして機能する。

設計施工の伝統ある日本では実態が先行し概念的な整理が遅れていた。欧米ではデザインビルドの普及にともなって、設計段階で施工のしやすさを評価するビルダビリティといった概念が検討されている。総合図作成段階の分析から、検討事項をこうした概念に基づいて分類整理した。
非線形問題解明に向けたポテンシャル論研究

今年度は半線形楕円型方程式に関する問題とポテンシャル論における問題について成果を得ることができた。i)冪乗型の非線形項を伴う楕円型方程式の斉次Dirichlet境界値問題の解の存在や性質は非線形指数の大小により大きく異なる。さらに,境界が滑らかでない場合は領域の形状も解に影響を及ぼす。今年度の主な目的は,正値解の(大域的な)挙動を知ることのできる評価を与えることであった。2000年のBidaut-Veron氏とVivier氏の研究により,滑らかな有界領域の場合に限り上からの評価が知られているが,証明方法が積分核の具体的表示や可積分性に依存していたため複雑領域の場合には適用できない。本研究では,有界Lipschitz領域において,Green関数に対する評価やGreenポテンシャルに対する反復議論および優調和関数に対する基本的性質を上手く用いて,有界な正値解に対して成り立つ大域的な最良評価を見出し,境界付近での挙動がGreen関数と同様であることを明らかにした。2007年のMcKenna氏とReichel氏の結果により,非線形指数が次元と領域の形状のみで決まる或る定数より小さい場合は正値解に対する一様評価があるので,本研究で得た評価はすべての正値解に対して成立する。ii)有界Lipschitz領域やJohn領域において,熱方程式の優解の大域的可積分性について相川弘明氏・原宇信氏と共同研究を行った。時間変数による可積分指数の範囲への影響を明らかにし,熱核評価に基づく証明と箱議論に基づく証明を与えた。当初計画していたように,優線形楕円型方程式に対する斉次Dirichlet問題の正値解に対する最良評価を得ることができた。また,その評価や証明のアイデアは次年度の研究のヒントにもなるもので,良い形で研究を進めることができている。今年度は境界全部でゼロとなる正値解の挙動について研究したが,今後は境界の一部だけでゼロとなる場合について考察する。具体的には,正値調和関数に対して証明された境界Harnack原理が優線形楕円型方程式の正値解に対しても成立するかを調べる。このことがわかれば,特異解の挙動や孤立境界特異点の除去可能性問題に議論展開が可能になろうと考えている。
健全歯および健全歯周組織を指標にした口腔年齢

複雑な計算式から算出される口腔を年齢を,自動算出できるようシステム化し、集団健診への口腔年齢指標の応用化について検索した。応用化の検証については、歯科保健事業を7年間継続して実施している職域(調査対象者数延べ3,422名)において、従来の歯科疾患量での評価との比較および継続受診者の経時的変化について検索した。また、事業所への報告書および事後措置表へ口腔年齢指標を導入し、事業所および受診者の反応について検討した。その結果、1.従来の歯科健診現場での評価法であるDMFおよびCPI(TN)による評価では、7年間実施している歯科保健事業の効果を端的に明示することができなかったのに対し、口腔年齢指標による評価では、健診年度が進むに従って実年齢より口腔年齢が若くなるという評価基準でで、事業効果を確認することができた。2.歴年齢と口腔年齢を比較することで,集団の口腔保健状態を平均以下か、平均以上かが年齢という尺度で簡便に判定することが可能となり、今後の保健対策を立てる上での参考となった。3.年齢特性のある口腔内状況を集団間で比較する場合、年齢構成を考慮に入れなければならず、簡易に比較することが困難であったが,口腔年齢と暦年齢との差を比較することで容易に集団間比較が可能となった.4.受診回数が多くなるほど、口腔年齢は歴年齢より若くなっており、歯科保健事業を継続受診することの効果を明示することができた。5.健診後の事後措置表に、従来の疾患量の表示や処置の必要性に加え、受診者の口腔保健状態を口腔年齢で表示し、口腔年齢を若くするための改善策を示した結果、その後の歯科保健行動に参考になったという者が8割を超え、さらに9割以上の者が歯科健診の再診を希望していた。このことより、口腔年齢指標は歴年齢と比較することで、受診者が自分の口腔内状態を理解しやすくなり、その結果口腔保健向上への関心が喚起され、受診率向上につながった。複雑な計算式から算出される口腔年齢を,自動算出できるようシステム化し、某企業の6年間の歯科保健事業(述べ2,822人;男性768人,女性2,059人)において口腔保健状態の総合評価指標である口腔年齢を応用した。その結果以下の結論を得た。1.産業保健事業の評価を、DMFTやCPIコードの年次推移では明確に示すことができなかった。特にう蝕については蓄積疾患である特徴から、疾患量による評価では改善されることがなく,連続受診による効果は表現できなかった。2.連続受診者の口腔保健状態を口腔年齢で評価した結果、単年度受診者では暦年齢と口腔年齢との間にほとんど差が認められなかったが,6年連続受診者の口腔年齢は,2年目以降暦年齢より有意に低い値を示し、この産業保健事業を連続受診することの有用性を示すことができた。3.初回受診者の口腔年齢はほぼ一定であった。4.年齢群別では、年齢が高くなるほど口腔年齢の方が若く,また暦年齢と口腔年齢との差が大きい傾向が伺えた。5.性別では,女性と比較して男性受診者の方が暦年齢と口腔年齢との差は,大きい傾向が伺えた.6.健診後の事後措置表に、受診者の口腔保健状態を口腔年齢で表示し、また結果に対し改善策を示した結果、暦年齢との比較で受診者が自分の口腔内状態を理解しやすくなり、その後の歯科保健行動に参考になったという者が,アンケートの結果8割を超えた。

7.年齢特性のある口腔内状況を集団間で比較する場合,年齢構成を考慮に入れなければならず簡易に比較することが困難であったが,口腔年齢と暦年齢との差を比較することで容易に集団間比較が可能となった.複雑な計算式から算出される口腔年齢を,自動算出できるようシステム化し、集団健診への口腔年齢指標の応用化について検索した。応用化の検証については、歯科保健事業を7年間継続して実施している職域(調査対象者数延べ3,422名)において、従来の歯科疾患量での評価との比較および継続受診者の経時的変化について検索した。今年度は、主として事業所への報告書および事後措置表へ口腔年齢指標を導入し、事業所および受診者の反応について検討した。その結果1.従来の歯科健診現場での評価法であるDMFおよびCPI(TN)による評価では、7年間実施している歯科保健事業の効果を端的に明示することができなかったが、口腔年齢指標で評価した結果、初年度(1993年)と比べ1999年度では明らかに歴年齢より口腔年齢が若くなっており、事業効果を確認することができた。2.歴年齢と口腔年齢を比較することで,集団の口腔保健状態を平均以下か、平均以上かが年齢という尺度で簡便に判定することが可能となり、今後の保健対策を立てる上での参考となった。3.受診回数が多くなるほど、口腔年齢は歴年齢より若くなっており、歯科保健事業を継続受診することの効果を明示することができた。4.健診後の事後措置表に、従来の疾患量の表示や処置の必要性に加え、受診者の口腔保健状態を口腔年齢で表示し、口腔年齢を若くするための改善策を示した結果、その後の歯科保健行動に参考になったという者が8割を超え、さらに9割以上の者が歯科健診の再診を希望していた。このことより、口腔年齢指標は歴年齢と比較することで、受診者が自分の口腔内状態を理解しやすくなり、その結果口腔保健向上への関心が喚起され、受診率向上につながった。
新規発現クローニングシステムを活用した骨芽細胞制御因子の同定と機能解析

I型コラーゲンプロモーター遺伝子の骨芽細胞特異的配列をbaitにしてYeast-Two Hybridアッセイを実施した。陽性クローンのうち、Prx1が含まれていた。そこで、Prx1の関与を検討するために、Prx1を過剰発現するとI型コラーゲンプロモーター遺伝子(2.3kb)が、著明に活性化された。しかしながら、Prx1は、I型コラーゲンプロモーター遺伝子の基本プロモーター領域のみを含むレポーター遺伝子を強く促進した。したがってPrx1は、骨芽細胞特異的配列より、基本転写因子に作用すると推察された。2.超高速シークエンサーによる解析I型コラーゲンの発現調節に関わる転写因子は、骨芽細胞の分化初期に発現変動すると推測された。しかしながら、転写因子の発現は、一般的には高くなく、マイクロアレイ解析などでは、埋もれてしまう懸念がある。そこで超高速シークエンサーを活用して骨芽細胞分化誘導過程の遺伝子発現パターンを検索し、目的遺伝子の同定を試みた。細胞としては、I型コラーゲンの発現変動を見やすい、SaOS2細胞を用いた。その結果、転写因子OsterixがBMP2による骨芽細胞分化に伴って上昇することが判明した。そこでOsterixを過剰発現させると、I型コラーゲンの発現が促進され、さらに、2.3kbのI型コラーゲン遺伝子プロモーターが著明に活性化されることを見出した。したがって、Osterixが、I型コラーゲンの発現調節に重要な役割を果たしていると示唆された。I型コラーゲンの発現調節に係わる骨芽細胞に特異的な転写因子を同定する目的で、I型コラーゲンを高発現する骨芽細胞株ROS17/2.8から完全長cDNAを調整し、pME18SFL3発現ベクターに組み込み、発現ライブラリーを作製した。各5個のcDNAを含むプールを調整後、ROS17/2.8細胞に遺伝子導入し、スクリーニングを実施した。その結果、3つの転写因子が同定された。それぞれの遺伝子の細胞内局在を検討した結果、核内に局在することが確認された。また骨形成因子BMP2依存性にI型コラーゲンを発現する骨芽細胞様細胞株として、SaOS細胞が有用であることを見出した。そこで、SaOS細胞にBMP2添加または非添加の条件下でRNAを採取し、Microarrayを実施した。その結果、20個の候補遺伝子群が、BMP2により発現誘導されることが示された。その中のホメオボックス遺伝子の一つが、上記の発現クローニングで同定された分子とファミリーを形成していた。さらにI型コラーゲンの発現調節に係わる分子の同定を進めるために、I型コラーゲン遺伝子プロモーターに存在する骨芽細胞特異的シスエレメントを用いて、Yeast-Two Hybridアッセイを実施し、2つのトランス因子の同定を行った。以上のように同定された分子群が、I型コラーゲン遺伝子の発現調節に係わっている可能性が示唆され、本研究結果は、骨芽細胞分化および骨形成機構の分子メカニズムの解明に寄与すると期待される。
矯正用非磁性体金属の開発

市販の歯科用鋳造合金のなかで、パラジウム合金であるKIK wing(石福金属、東京)が最もMR撮影において金属アーティファクトが少なかった。組成をみると、パラジウム81%、アンチモン9%、インジウム4%、その他の金属としてはスズやガリウムが4%含有されている。それぞれの金属の磁化率としては、パラジウム、スズが(+)で、インジウム、アンチモン、ガリウムが(一)であった。画像を詳細に観察すると、わずかに金属アーティファクトが認められ、このアーティファクトの種類としては、(+)の磁化率を有する物質に特有な形状であった。そこで、この合金の融解温度1290度を考慮し、この合金と溶融しやすい金属として融点が非常に近く、(一)の磁化率を有する金(融点1338度)を選択し、新たな合金の作製を行った。窒素化で両金属を溶融し混合したところ、均一に混合した合金を得ることができた。金の添加量を5%にすると、ほとんどアーティファクトが生じない画像が、スピンエコー系のシークエンスだけでなく、グラジエントエコー系のシークエンスによる撮影でも得られた。このことから、本来の合金に磁化率が(一)である金属を添加することで、完全非磁性体合金の作製が可能となった。機械的性質としては、本来のパラジウム合金は250HVの硬度を有することから、金の添加により硬度がわずかに低下しても、十分矯正用のブラケットなどに使用可能であることもわかった。将来的には、硬度の向上を目的とした合金が必要となれば、金の代わりに(一)の磁化率をもつ銅などの添加で可能となると考えられ、その場合には価格の低下も同時にはかれるという利点もある。歯科用合金のうちで、最も金属アーティファクトが少ない合金を、著者らの従来の研究論文(Shafie F, Honda E et al. J Dent Res 2003)から選択した。合金としては、金銀パラジウム合金で歯科鋳造用金属として用いられているものであった。この金属の磁化率測定を行うと、非常に値が小さく、わずかに+の磁化率を有していることがわかった。臨床用MR装置(1.5T)で撮影を行い、金属アーティファクトの大きさを調べたところ、金属アーティファクトが生じにくいとされているチタン合金と比べてはるかに少ない量であることがわかった。MRにおける撮像はスピンエコー系のシークエンスと、磁化率に影響を受けやすいグラジエントエコー系のシークエンスの2種類を用いて行った。グラジエントエコー系でわずかに金属アーティファクトが見られたが、非常に少ないことが示された。この金属は+の磁化率を有することから、磁化率を0に近づけるために、一の磁化率を有する金属の選択を行った。金または銀が有望とされたので、今回の実験では、金の量を調節して磁化率を0にする方向で実験を行った。もとの合金に金を5%質量比で添加を行い、サンプルを作製した。金の添加によっても、合金の均一性は視覚的には均一で溶解ができた。この新しくできた合金を用いて同様にMRの撮像を行った。MR画像の結果から、5%金添加合金はさらに金属アーティファクトが少なくなり、ほとんど磁化率が0であることが推察された。今回の実験から、金銀パラジウム合金に5%前後の金添加により、磁化率が0となる合金作製が可能であることが示された。前回の実験では、金の量を調節して磁化率を0にする方向で実験を行った。前回の結果から、金の添加量が5%10%前後のものが最も磁化率が0に近づくことが判明したので、このことを踏まえて、できあがった合金の均一性に着目した。基準となる金銀パラジウム合金に金を5%質量比きざみで添加を行ったそれぞれのサンプルを作製し、合金製作における過程の再現性に関しての研究を行った。すなわち、金の添加量を0%、5%、10%とした複数のサンプル作製を行い、すべてのサンプルにおいて、同様な結果が得られるか否かを調べた。項目としては、MRの撮像を行い金属アーティファクトの出現状態の評価、サンプルを切断し顕微鏡下において、合金の均一性の評価を行った。MR画像の結果からは金の添加量に応じた金属アーティファクトが出現し、同じ添加量であるならば、金属アーティファクトの程度はまったく同様であることが示された。また、切断面の顕微鏡下での評価も、この結果を裏付けるように、まったく均一に混合されていることが判明した。以上の結果から、金銀パラジウム合金に添加する金の量は微量であったとしても、できあがった合金は均一性が保証されていると考えられた。この結果を踏まえ、金の添加量を1%ずつに変化させたサンプル作製を行い、最も金属アーティファクトの少ない、磁化率0の添加量を決定するとともに、決定されたサンプルの機械的性質を評価し、臨床的の有用性の検討を行う。

画像を詳細に観察すると、わずかに金属アーティファクトが認められ、このアーティファクトの種類としては、(+)の磁化率を有する物質に特有な形状であった。そこで、この合金の融解温度1290度を考慮し、この合金と溶融しやすい金属として融点が非常に近く、(一)の磁化率を有する金(融点1338度)を選択し、新たな合金の作製を行った。窒素化で両金属を溶融し混合したところ、均一に混合した合金を得ることができた。金の添加量を5%にすると、ほとんどアーティファクトが生じない画像が、スピンエコー系のシークエンスだけでなく、グラジエントエコー系のシークエンスによる撮影でも得られた。このことから、本来の合金に磁化率が(一)である金属を添加することで、完全非磁性体合金の作製が可能となった。機械的性質としては、本来のパラジウム合金は250HVの硬度を有することから、金の添加により硬度がわずかに低下しても、十分矯正用のブラケットなどに使用可能であることもわかった。将来的には、硬度の向上を目的とした合金が必要となれば、金の代わりに(一)の磁化率をもつ銅などの添加で可能となると考えられ、その場合には価格の低下も同時にはかれるという利点もある。
セラミックスの塑性と塑性加工

2種類のマグネシアを用いて四点曲げグリ-プを行った。試料は高純度(99.9%)のMG-Sと少量のガラス相を含むMG-12(98%)である。粒子径はMG-Sが42μm、MG-12が55μmである。同一温度でそれぞれの変形速度を比較すると、MG-12の方が粒子径が大きいにもかかわらず、速い変形速度を示した。変形速度の応力依存性は両者ともよく似た傾向を示したが、変形機構の異なることが分った。すなわち、MG-Sでは低応力域で応力指数n=1の拡散クリ-プ、高応力域でn=3の転位クリ-プによる変形が主であるのに対し、MG-12では、低応力域で溶解析出機構による変形であると考えられた。MG-12での有効拡散係数(Deff)しトレ-サ-法によって求められたマグネシウムの拡散係数(D_<Mg>)の値に近く、Nabarro-Herring型拡散クリ-プとしてその結果を説明できた。一方、MG-12では有効拡散係数の値が大きく、また活性化エネルギ-の値もはるかに高かった。これは粒界ガラス相を通しての溶解-析出(solution-precipitation)機構によって変形が進行していることを示唆している。また、本研究では、塑性を利用したセラミックスの加工ということで高温押し出し加工のセラミックスへの適用の可能性を検討してきたが、この方法が金属だけでなく、セラミックスに対しても有効であることが明らかとなった。特に最近注目されているセラミック高温超伝導体の線材化に対しても応用できるものと思われる。