hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
低酸素による右心室肥大の意義と心不全への変遷機構の解明

本研究では,肺高血圧による右心室後負荷の増大が右冠動脈の血管拡張機能低下を引き起こすという仮説を検証した.実験には肺高血圧モデルであるSuHxラット,および正常ラットを用い,カテーテル法による右心機能評価および放射光微小血管造影法による右冠動脈血管機能評価をおこなった.その結果,SuHxラットでは右心機能の有意な低下が観察された.右冠動脈造影実験の結果から,SuHxラットでは内皮依存性および非依存性血管拡張機能が中・小動脈で低下していることが明らかとなった.本研究により重度肺高血圧患者の右心不全発症には右冠動脈血管拡張機能の低下が関与する事が示唆された.初年度は慢性低酸素性肺高血圧による右心肥大モデルを用いて,肺高血圧の心肺機能適応期における心肺の機能および構造の変化についての検討をおこなった.始めに心肥大因子であるβ1アドレナリン受容体に着目し,その全身性のノックアウトマウス(β1 KO),およびその遺伝的バックグラウンドであるC57BL6マウス(WT)に3週間の低酸素を曝露(8% O2)し,通常酸素飼育との比較をおこなった.麻酔下で動脈圧,右心室圧の計測をおこない,安楽死後に心臓を摘出して右心室重量比(RV/LV+Sptum weight)を算出した.その結果,右心室収縮期圧(RVSP)は両群において慢性低酸素負荷(CH)により有意に増加した.右心室重量比も両群においてCHにより有意に増加したが,KOとWTでは差はみとめられなかった.次に,アドレナリン刺激の下流因子でもあるCa2+に着目し,細胞内におけるCa2+の働きを仲介するセンサータンパク質の一つであるNeuronal Ca2+ sensor-1(NCS-1)のノックアウトマウス(NCS-1KO)における低酸素誘発の右心室肥大の形成について検討した.その結果,RVSPはCHにより両群で同程度の増加を示したが,CH誘発の右心肥大はNCS-1KOにおいて有意に減弱した.平均動脈圧および心拍数についてはすべての群で差は認められなかった.これらの結果から,NCS-1がCHによる肺高血圧により生じる右心肥大の形成において重要な役割を持つことが示唆された.前年度は右心肥大から右心不全への過渡期における冠血管分布と内皮機能の変化を明らかにすることを目的として実験をおこなった.目的達成のために,実験には右心不全モデルとしてモノクロタリン肺高血圧ラット(MCT)および慢性低酸素負荷(10%O2,3 week,CH)を施したラットを用い,正常ラット(Cont)との比較を,SPring-8での放射光によるin vivo血管造影試験によりおこなった.初めに,X線による小動物の右冠動脈血管造影法の確立を目指した.ラットを仰臥位でアクリル板に固定し,X線がアクリル板に対して垂直にあたるように固定して動脈内に造影剤を流してストロボ撮影したところ,右冠動脈を観察することが可能であることが確認できた.次に,薬剤投与による血管機能評価を血管内皮機能と血管平滑筋機能について検討したところ,MCT群では,血管内皮機能が低下している可能性が示唆されたが,CH群では血管内皮機能が亢進している可能性が示唆された.また,L-NAMEとmeclofenamateによるNOSおよびCOX阻害下では,Cont群とMCT群では局所的な血管攣縮が観測されたが,CH群では観察されなかった.以上のことから,CH群では血管機能が亢進し,MCT群では右心肥大はCH群と同程度であるにもかかわらず血管機能が低下している可能性がみとめられた.現在は,様々な右心室肥大モデルにおける右冠動脈血管機能の変遷動態を検討するために,慢性低酸素負荷ラット,Sugen Hypoxiaラット,MCTラットを用いて,薬剤や低酸素負荷期間の違いによる血管機能への影響について検討をおこなっている(SPring-8,研究課題2014B1801,2015A1868).平成27年度は、肺高血圧に続発性の右心肥大から右心不全への変遷機構に関する研究をおこなった。肺高血圧モデルとしてこれまで用いた慢性低酸素負荷およびモノクロタリン肺高血圧ラットに加え、ヒト肺高血圧症にみられる肺血管閉塞病変を呈するSugen Hypoxia(SuHx)ラットモデルを対象に右心肥大適応期から破綻期にかけての生理学的パラメータの取得ならびに右心機能と血管機能の経時的な変化を明らかにすることを目的とした。SuHxラットはVEGFR阻害剤であるSu5416をラットに皮下投与後に低酸素下で3週間飼育し、その後常酸素下で飼育することにより肺血管閉塞病変を来すことが知られている。本研究ではこのときの呼吸動態の変化について覚醒ラットにおけるホールボディープレチスモチャンバー法により検討した。その結果、SuHx4週群では肺高血圧ならびに右心肥大が生じているが、分時換気量・呼吸数・酸素摂取量・二酸化炭素排出量は変化していなかった。一方、SuHx8週群では、肺高血圧ならびに右心肥大の程度が悪化し、呼吸数の顕著な増加が生じていたが、酸素摂取量・二酸化炭素排出量は保たれていた。次に、モノクロタリン5週群およびSuHx8週群において、血管機能評価を放射光微小血管造影によりおこなった。その結果、両群では同程度の右心室収縮期圧および右心室重量の増加が生じ、右心機能の低下が観察された。また、右冠動脈の第二、三分岐においてACh依存性血管拡張、およびNO応答性の低下が観測された。また、MCTラットではNOS/COX阻害により、SuHxラットではEDHF阻害により血管攣縮が観察された。

以上のことから、肺高血による右心負荷の増大により、右冠動脈の血管拡張機能が低下していることが明らかになった。本研究により重症肺高血圧患者における右心不全の発症に右冠動脈の血管機能低下が関与している可能性が示唆された。本研究では,肺高血圧による右心室後負荷の増大が右冠動脈の血管拡張機能低下を引き起こすという仮説を検証した.実験には肺高血圧モデルであるSuHxラット,および正常ラットを用い,カテーテル法による右心機能評価および放射光微小血管造影法による右冠動脈血管機能評価をおこなった.その結果,SuHxラットでは右心機能の有意な低下が観察された.右冠動脈造影実験の結果から,SuHxラットでは内皮依存性および非依存性血管拡張機能が中・小動脈で低下していることが明らかとなった.本研究により重度肺高血圧患者の右心不全発症には右冠動脈血管拡張機能の低下が関与する事が示唆された.前年度において,SPring-8での実験課題が採択され,ラットを用いた血管造影による右冠動脈機能評価法の構築に成功した.本年度も引き続き採択されたため,右冠動脈機能変化のin vivo評価についての課題が完遂できると考えている.これらの研究成果は当初の研究目的をおおむね満たしており,今後はこれらの成果をまとめて、学術誌での発表を目指す.また,右心機能の経時的変化の計測については,前年度に購入した超音波血流プローブの留置による肺動脈血流測定の手技が確立できたので,この技術とテレメトリーによる右心室圧測定を組み合わせることにより,低酸素下における右心室内圧変化および右心機能変化を同時測定する予定である.したがって,研究計画については課題の一部が申請書とは前後したものの,順調に進んでいる.循環生理学、運動生理学初めに,SPring-8においてラットを用いた右冠動脈機能変化のin vivo評価を5月から6月にかけておこない,結果をまとめる.その後,右心室および肺機能のin vivo多角的評価についてテレメトリー法および呼吸代謝測定による慢性計測についての実験を中心におこなう.当初はマウスでの実験を予定していたが,手技の獲得が困難であり,安定した結果も得られなかったため,実験対象をラットに変更し,右心肥大モデルとして慢性低酸素負荷,間歇的低酸素負荷,モノクロタリン肺高血圧および血管内皮細胞増殖因子阻害剤(Sugen)と低酸素負荷を用いた右心肥大モデル(Abeモデル)において右心室および肺機能のin vivo多角的評価をおこない,モデル間での比較・検討をおこなう.本研究は右心不全モデルとして低酸素誘発の右心肥大モデルをマウスに適用して実験をおこない,これまでに低酸素誘発の右心肥大形成において,NCS-1が重要な役割を担っていることが明らかになった.しかしながら,当初予定していた慢性低酸素下における右心冠動脈や肺動脈の慢性計測や交感神経活動計測をマウスに応用する場合には,実験装置の大きさが動物に対して大きすぎるために困難であることが判明した.そのため,これらの実験項目に対しては,対象をラットに置き換えて実験を再開する.本年度は慢性低酸素負荷における右心室圧および呼吸代謝測定に関しては,昨年度と同様にマウスを対象として実験をおこない,新たにラットを対象とした実験を組み込む.ラットを対象とした右心不全モデルは,モノクロタリンをラットに皮下投与することにより作成できることが先行研究で多数報告されている.
構造的不況下における管理会計のあり方についての研究

平成7年から9年度にわたって研究助成を受けた。研究の主体は不況下における管理会計制度のあり方においたが、具体的な研究は次の5つの領域にまたがっている。第1に、研究の中心は間接費の効率化を図る手法に関してABC(活動基準原価計算)においた。日本で発表した著書『間接費の管理』とアメリカで発表した著書Integrated Cost Management (Productivity, 1996)を中心にしていくつかの研究成果(論文)がある。第2に、情報技術に関する研究を行った。著書『パソコンソフトウエアの会計と管理』と著書『エマージング・ソフトウェア会社のファイナンス戦略』を中心にした研究成果がある。その目的は、構造的な不況下にある日本経済を再構築するには、ベンチャーを中心にした広い意味でのソフトウエア産業が大きく発展する必要があると思われるからである。第3に、日本の財務組織をアメリカのそれと比較した研究を行った。この研究成果は税務経理協会から発表した著書(編者、最初の2章を担当)がそれである。第4に、コストマネージメントを中心にした研究を行った。不況下の管理会計をコストマネージメントとの関係で考察した『企業会計』の論文や銀行業における管理会計を論じた『バンキング』の論文などがこれにあたる。最後に、最終的には著書『管理会計』(同文館)と実態調査でしめくくった。実態調査については、上場企業を対象にした不況下における管理会計制度の変化を調査した。その結果、組織や文化に関係した管理会計制度には大きな変化がみられたが、技術は相当大きな変化がみられることを発見できた。これらは日本文と英文の両方で論文として発表した。本年度は,科学研究費による研究の初年度でもあるため,研究の方向づけを見極めうる研究を行なった。すなわち,経営パラダイムの変化によって管理会計がいかに変化したかを研究した。これは予定どおり,幾つかの研究誌に発表したり,学会で発表したりした。『会計』(1996年4月)誌の「管理会計の現状と課題」は学会発表の成果である。構造的不況を脱出するための手法としては,ABC/ABMに焦点をあてて研究を進めた。その成果は,『企業会計』に発表した。また、情報技術の発展によってクライアント/サーバ・システムが大幅な進歩を遂げているが,構造的不況下におけるクライアント/サーバー・システムの有効性を研究した。論文との関係では,「オープン下時代におけるシステム投資のあり方」として発表した。アメリカでの研究の成果としては,当然ながら過年度の研究成果の引き継ぎでもあるが,著書Integrated Cost Management(Productivity Press)を1996年1月に出版した。そこでも構造的不況下におけるコスト・マネジメントのあり方を考察した。アメリカで論文も発表し,このなかで日本企業がこの不況下でいかに乗り切っているかを考察した。その論文は,Past and Future of Japanese Management Accounting, Jounal of Cost Management, 1995.である。最後に次年度に備えて,いくつかの主要企業を訪問した。また、次年度以降に必要となる日米の主要文献をできる限り多く収集した。さらに、次年度の実態調査の基礎資料の収集も行なった。本年度は、過年度の文献研究と訪問調査をもとに、「構造的不況下における管理会計制度」(平成9年1月10-31日に実施)と題する実態調査を実施した。調査項目は、回答企業が答えやすいように、15項目の質問に凝縮させた。現在、その結果を文書化する努力を実施中である。その結果は日本語と英語で、来年度に発表する予定である。日本語と英語の論文いずれについても、原稿はほとんど完成している。この研究の完成年度までの発表には十分間に合うように計画している。

公表された本年度の研究成果(論文)としては、(1)不況を克服するための技法である活動規基原価計算(ABC)、(2)不況脱出の手段たるベンチャー育成のためのソフトウェアの担保評価、(3)日本が早急にアメリカにチャッチアップしなければならない情報技術の展開、(4)財務組織の合理化、リストラという4つの面での研究成果を発表している。なお、個々の研究の成果は別紙を参照されたい。全体のフレームワークとなるような研究成果として発表した本年度の公表物としては、第1に、同文舘から発表された『管理会計』と題する著書がある。これは、構造的な不況下において、わが国企業は今後いかなる管理会計を実施する必要があるかの観点から執筆したものである。第2に、その構想は、論文「日本の競争力比較」『研究、技術、計画』において明確に表現されていたものである。本年度、研究は最終年度にあたる。そこで、研究の主体は(1)実態調査の研究と、(3)過去3年間の研究成果の報告に焦点をおいた。実態調査については、昨年の後半から準備を進め、本年度に完成した。上場企業を対象にした不況下における管理会計制度の変化を調査した。その結果、組織や文化に関係した管理会計制度には大きな変化がみられたが、技術は相当大きな変化がみられることを発見できた。これらは日本文と英文の両方で発表した。本年度の研究成果は比較的研究テーマが絞られている。科学研究費の恩恵を受けて発表した研究の成果は概ね次のとおりである。(2)キャッシュフローに関して不況下では会計上の利益だけではなくキャッシュフローが重視される。ダイヤモンド社の『ハーバードビジネス』においてこれを発表した。(3)財務組織に関して日本の財務組織をアメリカのそれと比較した研究を行った。この研究成果は税務経理協会から発表した著書(編者、最初の2章を担当)がそれである。(4)コストマネジメントに関して不況下の管理会計をコストマネジメントとの関係で考察した。『企業会計』の論文と銀行業における管理社会を論じた『バンキング』の論文がこれにあたる。
単一キャリアのターンスタイル素子を利用した電流ミラー・電流増幅回路の動作実証

研究代表者が考案した単一電子ターンスタイル素子を利用した電流ミラー回路の動作実証を目指し、アルミニウム微小トンネル接合を用いた素子作製、希釈冷凍機を用いた低温環境下測定、および数値計算による回路機能高度化の探索を行った。特に数値計算において、基本素子となる単一電子ターンスタイルにおける島電極自己容量の効果、高周波駆動された素子に零バイアス電圧下で発生する直流電流の影響を明らかにした。また、電流ミラー回路動作に関する実験結果と数値計算結果の比較を行い、1次元アレイ内の電流と単一電子ターンスタイル内の電流との間の相関を確認した。これらの成果は査読付学術論文誌に掲載されている。また、単一電子デバイスに大きな影響を及ぼす環境温度に関連して、デバイスを動作させることによって発生する熱による温度上昇を、。電子フォノン間の熱伝導を考慮したモデルにを用いて定量的に見積もったこの結果は来年度の国際会議にて報告予定である。また、単一電子箱内の離散電子数を単一電子トランジスタで検出する新しいデバイスを考案し、特許出願を行うとともに、国内学会での発表を予定している。この新デバイスについては、現在アルミニウム微小トンネル接合技術を用いて試作中である。また、この新デバイスの単一電子トランジスタを単一電子ターンスタイルに拡張し、これを用いて高精度なディジタル入力-アナログ電流出力変換器を設計した。その際、静的なクーロンブロッケイド特性には現れない各島電極の電荷状態がデバイス動作に影響することを見出した。本年度においては、微小トンネル接合において発現するクーロンブロッケイドを利用した単一電流ミラー回路について、数値計算および実験を行った。本研究で取り扱っているデバイスは、10個の微小トンネル接合からなる1次元直列接続アレイと4個の微小トンネル接合からなる1次元直列接続アレイ(通称、単電子ターンスタイル素子)とを、それぞれの中央電極で容量結合したものである。過去の研究において、この回路が電流ミラーとして動作することが、絶対零度を仮定した数値計算により示されていた。そこで本研究では、まずモンテカルロ数値計算モデルを拡張した。その結果、動作温度を有限温度とすると電流ミラー動作条件が大きく制限を受けることを明らかにした。さらに、デバイス内の容量のバランス、具体的には、結合容量値と電極自己容量値のバランスによって電流ミラー特性が大きく変化することも明らかとなった。また、回路内に生じる寄生容量が回路性能を制限することも見出した。これらの結果は、単電子電流ミラー回路動作に対する新しい知見である。また以上の結果をもとに実際に作製可能な回路パラメータを導き出し、電子ビーム描画とアルミニウムの斜め蒸着法利用したプロセスにて、回路を試作した。プロセス条件の最適化により、50nm×50nmの面積を有する微小トンネル接合の作製に成功した。希釈冷凍機を用いて約100mKの温度下にて回路特性を測定したところ、電流ミラーとなる程の電流の一致は見られなかったが、2本のアレイを流れる電流間に相関が確認され、またモデルの数値計算においても同様の特性が得られた。電流の一致が見られなかった主原因として、デバイス内の容量値が設計値の2分の1程度であったことが挙げられる。前年度に得られた実験結果について、モンテカルロ法を用いた回路動作の数値計算や、3次元構造容量抽出プログラムを用いた微小容量分布解析などを用いて、詳細に検討した。その結果、回路内の寄生容量が回路動作に大きく影響していることが強く示唆された。また、単一電子ターンスタイル素子を用いた電流ミラーと電磁気学的に双対な関係となるジョセフソン素子を用いた電圧ミラー回路について検討し、動作上の相違点についての考察を行った。これらの結果については、10月に開催された国際会議(Int. Microprocesses and Nanotechnology Conf.)での招待講演にて発表し、またJpn. J. Appl. Phys誌の特集号(2007年9月出版予定)への採録が決定している。単一電子ターンスタイル素子特性を詳細に解析するため、特に自己容量がクーロンプロッケイド条件に及ぼす影響を解析的に検討した。その結果、クーロンプロッケイド領域の形状や大きさ、あるいは従来のモデルには見られなかった電荷トラップ状態が出現することが明らかとなった。この結果については、Jpn. J. Appl. Phys.誌に投稿し、採録決定を受けている(2007年5月出版予定)。また、非対称的な単一電子デバイスに外部から高周波電圧を印加したモデルについての数値計算の結果、零バイアス状態においても直流電流が誘起される結果が得られた。この結果については、現在投稿中である。また、前年度に引き続き実験も行った。従来の結合アレイ方式については、超伝導状態において電流を2倍にする電流2倍器の動作が確認できた。この結果にっいては、IEEE Trans. Appl. Supercond.誌に掲載予定である。また、電極材料に超伝導体と強磁性体を使用した単電子トランジスタにおいて、スピンバルブ効果が確認された。この結果については現在投稿中である。

また、単一電子デバイスに大きな影響を及ぼす環境温度に関連して、デバイスを動作させることによって発生する熱による温度上昇を、。電子フォノン間の熱伝導を考慮したモデルにを用いて定量的に見積もったこの結果は来年度の国際会議にて報告予定である。また、単一電子箱内の離散電子数を単一電子トランジスタで検出する新しいデバイスを考案し、特許出願を行うとともに、国内学会での発表を予定している。この新デバイスについては、現在アルミニウム微小トンネル接合技術を用いて試作中である。また、この新デバイスの単一電子トランジスタを単一電子ターンスタイルに拡張し、これを用いて高精度なディジタル入力-アナログ電流出力変換器を設計した。その際、静的なクーロンブロッケイド特性には現れない各島電極の電荷状態がデバイス動作に影響することを見出した。
臍帯血細胞移植による未熟肺血管床の発育に関する研究

経静脈的なヒト臍帯血細胞移植がモノクロタリン誘発肺高血圧マウス(BALB/ c Slc-nu/ nu)の肺高血圧を改善するか否か検討した。臍帯血細胞を1×107/ 0. 25ml濃度に調整し、CD34+細胞を2. 57%に増幅した。臍帯血細胞移植後の細小肺動脈形態、右室/左室心筋重量比及び肺動脈血流波形は臍帯血細胞移植群と臍帯血細胞+血漿成分輸血群では肺高血圧群より有意に改善したが、臍帯血血漿成分輸血群では改善しなかった。つまり、ヒト臍帯血移植により肺高血圧が改善するがその改善には血漿成分ではなく細胞そのものが必要であった経静脈的なヒト臍帯血細胞移植がモノクロタリン誘発肺高血圧マウス(BALB/ c Slc-nu/ nu)の肺高血圧を改善するか否か検討した。つまり、ヒト臍帯血移植により肺高血圧が改善するがその改善には血漿成分ではなく細胞そのものが必要であった“臍帯血細胞移植による未熟肺血管床の発育に関する初年度研究"を行った。雌性C57/BL6マウスを用いてmonocrotaline誘発肺血管閉塞性病変を作製し、4週後に経静脈的な同種骨髄単核球細胞移植により、VEGFの発現を介して、肺血管床の増加によって末梢肺循環を改善し、肺高血圧を改善する(右室心筋重量比、肺動脈数、中膜/外径比より)ことを見いだした。同時に、ヒト臍帯血細胞移植を行って、肺血管の新生、再生に伴って肺血管床が改善するか否か検討すべく、本施設倫理委員会の承認を得た。本研究に対する同意を得た産婦の分娩時に臍帯静脈血を採取し、CD34陽性血管内皮前駆細胞を単核球細胞層より分離して、細胞数を1×10^5、1×10^6、1×10^7、1×10^8、1×10^9/0.25mlに調整している。このヒト臍帯血細胞を免疫欠損肺高血圧マウスの眼窩静脈より異種移植し、肺血管の新生、再生に伴う肺血管床の改善を得られるか、上記方法により検討し、肺血管床改善に最も効率の良い細胞濃度を決定しつつある。臍帯血細胞移植による未熟肺血管床の発育に関する2年目研究を行った。まず、前研究として、8週齢雌性C57/BL6マウスを用いてmonocrotaline (MCT)誘発肺血管閉塞性病変を作製し、4週後に経静脈的な同種骨髄単核球細胞移植により、VEGFの発現を介して、肺血管床の増加によって末梢肺循環を改善し、肺高血圧を改善することを見いだした。2年目研究では、8週齢免疫欠損マウス(BALB/c Slc- nu/nu(homo))肺高血圧モデルを対してヒト臍帯血細胞を異種移植して、肺血管床の改善度を評価した。本施設倫理委員会の承認を得、かつ、本研究に対する同意を得た産婦の分娩時にヒト臍帯静脈血を採取し、効果的な細胞数に調整し、CD34+細胞の豊富なmediumを作製したが、その肺血管床改善に最も効率の良い細胞濃度を決定し、このヒト臍帯血細胞を免疫欠損肺高血圧マウスの眼窩静脈より異種移植し、4週後をend pointとして、肺血管の新生、再生に伴う肺血管床の改善を得られるか検討した。Sham群、MCT投与のみ群、MCT+臍帯血細胞投与群、MCT+臍帯血血漿投与群、MCT+臍帯血細胞+血漿投与群の5群間で比較検討した。肺血管床の改善度は、右室心筋重量比、肺動脈数、中膜/外径比による評価とともに、マウス心エコー法で肺動脈血流波形を解析し、加速時間acceleration time : ATと駆出時間ejection time : ETの比AT/ETから評価した。その結果、臍帯血細胞投与群と臍帯血細胞+血漿投与群でのみ、BALB/c Slc- nu/nu(homo)肺高血圧モデルの肺高血圧病変が改善した。つまり、臍帯血細胞移植による成熟肺血管床は改善した。経静脈的なヒト臍帯血細胞移殖がモノクロタリン(MCT)誘発肺高血圧モデルマウスにおいて肺高血圧を改善するか否か検討した.8週齢免疫欠損マウス(BALB/c Slc-nu/nu)においても,MCT 80mg/kgを腹腔内投与し,4週後にC57/BL6マウスと同様の肺高血圧モデルを作製した.本施設倫理委員会の承認を得,本研究に対する同意を得た産婦の分娩時にヒト臍帯静脈血を採取し,肺血管床改善に効果的な細胞濃度1×107/0.25mlに調整した.

このヒト臍帯血細胞を免疫欠損肺高血圧マウスに経静脈的に移植し,4週後に肺高血圧の改善が得られるか否か,心エコー法を用いた肺動脈血流波形の解析(AT/ET)と右室/左室心筋重量比から検討した。それぞれシャム群(S群),肺高血圧コントロール群(PH群),臍帯血細胞移殖群(C群),臍帯血血漿移殖群(P群),臍帯血細胞+血漿移殖群(A群)の5群で比較検討した.臍帯血の解析ではCD34+,CD45+,CD133+前駆細胞は全体の1.02%を占め,投与調整液では2.57%に濃縮された。臍帯血細胞移植4週後のAT/ETはS群0.363±0.034,PH群0.277±0.009,C群0.352±0.008,P群0.274±0.009及びA群0.367±0.029と,C群とA群ではPH群に対して有意に改善したが,P群では改善しなかった.また,右室/左室心筋重量比はS群0.245±0.033,PH群0.341±0.036,C群0.274±0.041,P群0.314±0.021,A群0.265±0.048と,C群とA群、ではPH群に対して有意に改善したが,P群では改善しなかった.MCT誘発免疫欠損肺高血圧マウスでは,ヒト臍帯血細胞移殖により肺高血圧が改善し,その改善には臍帯血中の血漿成分ではなく細胞そのものが必要であった。細胞の役割,行方について現在追跡中である.
産業有害物質特に中枢・末梢神経系作用物質の作用機序と量・影響関係に関する研究

産業有害物質のうち産業現場で極めて使用頻度が高くかつ多量、そして溶解、洗浄の用途が多い故に安易な取扱いをされ易く、しかも中枢・末梢神経系への影響が知られている有機溶剤に関して、比較的低濃度曝露においても神経系障害のみられることからその機序に迫る目的を以て、以下の神経系に係わる諸指標を以て種々の曝露条件下のラットについて検討した。検討項目:(1)大脳における神経伝達物質の受容器結合能(2)大脳組織学的所見(3)大脳ChAT免疫組織化学的所見(4)小脳および末梢神経系における神経特異性蛋白量検討物質:tolueneおよびn-hexaneのそれぞれ単独曝露と混合曝露結果および考察:1)大脳神経伝達化学物質受容器結合能への影響:toluene高濃度短時間1回曝露ではAdrα_1への結合能の低下、Adrα_2,Cho.Mus.各receptorへの結合能亢進、低濃度亜慢性ではAdrα_1 receptorで低下、GABA_A receptorで低下傾向、高濃度慢性でAdrα_1で低下、n-hexane低濃度慢性でAdrα_1で低下。以上の他serotonin 5HT_2,Dopamine,各receptorへの影響は見られなかった。2)大脳組織学的所見:高濃度曝露群で神経細胞および軸索に萎縮、低濃度亜慢性群では著変は観察されなかった。3)大脳ChATに関する免疫組織学的観察において慢性投与による影響は認められなかった。4)神経特異性enolase測定ではtoluene高濃度において小脳に増加、低濃度慢性曝露で末梢神経(坐骨神経)で増加が観察された。以上の結果から高濃度急性曝露影響は、中枢神経系には主としてAdrenergic,cholinergic receptorに、低濃度慢性曝露影響は末梢神経への影響が示唆された。今回の助成金額では多数例曝露可能な既製のinhalation chanberが購入できず、多項目観察に対し十分な例数が当てられなかった。今後、さらに各観察項目について例数を重ね、他のmarkerについても検討する必要がある。職域環境において繁用される有機溶剤の比較的低濃度曝露下においても神経障害事例のあることから許容濃度レベルの曝露状態における中枢・末梢神経系への影響を観察し、許容濃度の再評価に資せんとした。平成5年度にひきつづき本年度はさらに項目を加え以下の項目について検討した。検討項目:(1)大脳における神経伝達物質の受容器結合能(2)大脳組織学的所見(3)大脳ChAT免疫組織化学的所見(4)小脳および末梢神経系における神経特異性蛋白量検討物質:tolueneに加えn-hexaneについても検討し、両者混合曝露についても検討した。結果および考察:1)大脳神経伝達化学物質受容器結合能への影響:前年度の検討にてtoluene高濃度短時間1回曝露ではAdrα_1への結合能の低下、Adrα_2,Cho.Mus.各receptorへの結合能亢進したのに対して、低濃度亜慢性ではAdrα_1 receptorで低下、GABA_A receptorで低下傾向、高濃度慢性でAdrα_1で低下、n-hexane低濃度慢性でAdrα_1で低下。以上の他serotonin5HT_2,Dopamine,各receptorへの影響は見られなかった。

2)大脳組織学的所見:高濃度曝露群で神経細胞および軸索に萎縮、低濃度亜慢性群では著変は観察されなかった。3)大脳ChATに関する免疫組織学的観察において慢性投与による影響は認められなかった。4)神経特異性enolase測定ではtoluene高濃度において小脳に増加、低濃度慢性曝露で末梢神経(坐骨神経)で増加が観察された。以上の結果から高濃度急性曝露影響は、中枢神経系には主としてAdrenergic,cholinergic receptorに、低濃度慢性曝露影響は末梢神経への影響が示唆された。
生体情報を用いた学習進行過程の計測に関する基礎研究

(1)CAIなどのいわゆるプログラム学習における最大の課題、「心理的系統性に裏付けられた学習プログラム」の達成のための新しい系統性モデルを確立した。認知(理解)の系統性に関する最近の注目すべき研究の一つに、天秤課題解決などの追求により、理解の節目、西段階ルール・モデルの発達説が挙げられる。われわれも、このモデルを検討して、最高の「掛け算」型解決の段階の前に、加算型の節目の存在することを、潜在構造分析や数量化【III】類による分析などの多変量解析によって明らかにした。天秤の重さと距離に着目して、両者を加算して解決にのぞむ行き詰りが、ゼロへの着眼をよび、何倍の概念が確立して、比や割合の概念が本物となる。(2)学習課程において、理解の節目を効果的にマスターして行くための最適な学習法として、合成型思考中心のプログラミングを開発した。思考の特性として、合成性・結合成・可逆性・同一性の四種の操作機能がピアジエらによって重視されている。これらの思考操作をベースにした学習プログラムを作り、子どもに学習させて、学習効果を吟味したところ、合成型(系統的な重ね合せ学習)プログラムが最適という結果を得た。(3)各節目段階において、「あっ」と驚く概念的葛藤場面の挿入による情動的変動を、脈拍やPGRなどの生体情報を計測して、診断の可能性と問題点を明らかにした。たとえば、加算型段階の子どもに、加え算で釣合う場合と釣合わない場合に直面させると、一様に驚きの表情やしぐさを示した。心拍やPGRには個人差が大きいものの、心拍数の方がやや敏感である。(4)学習プログラム作りをはじめ、学習指導用に有用な「思考発達診断テストを作成した。
確率統計的アプローチに基づく旋律モデルを用いた音楽情報処理の研究

昨年度までに検討した旋律生成原理に基づいて、1.実システムを運用に基づく検証と、2.運用の中で必要性が明らかになった生成楽曲の多様性向上の解決策を提案した。多くの既存の自動作曲システムが試作に限られているのと比べ、実際に多くの一般ユーザにシステムが使われ自動作曲システムとして用いられ実際的に検証できた今回の研究の意義は大きい。1.自動作曲システムOrpheusの3つめのバージョンを実装・公開し、一般の人が旋律作曲を試行する実験を行った。Orpheusは以前より公開しているものだが、本年度では特に作曲の際の条件設定を詳細にし、ユーザの作曲の利便を追求して自動作曲システムの世の中での自動作曲需要を掘り下げた。具体的には歌声の変更・曲の長さの変更・前奏・間奏・後奏の挿入・2種類以上の伴奏パート・和声進行やリズムのパターン充実・設定の保存機能などを追加して公開した。結果的に作曲時の利便性と生成楽曲の多様性が向上し、ユーザより好評を得た。Orpheusによって作られた楽曲は動画投稿サイトなどでも作品が投稿されるなどして人気を博した。2.作曲システムの生成楽曲の多様性向上をめざし、確率統計的なアプローチに基づいて、旋律の音域と跳躍度合いの制御、旋律に対して対旋律を付ける(多重唱)の原理を提案した。前者によって元気のよい旋律や穏やかな旋律といった特徴を生成旋律に与えることができ、後者によりデュエットや簡単な合唱曲が作れるようになり、ともに生成楽曲の多様性を増加できた。これらの原理は学会発表されたのみでなく自動作曲システムに実装され、その機能はユーザより好評を得た。以上、旋律を確率的に扱うという原理を実際に音楽情報処理タスクにおいて検証するという研究の目的が果たされた。確率的旋律モデルの精緻化と音楽情報処理における有効性検証の研究を行った(1)。また確率的旋律モデルを用いたコンテンツ生成支援インターフェイスを、ヒューマンコンピュータインタラクションの観点から研究した(2)。これらの検証のため、歌詞を入力として歌唱曲を自動生成するシステムOrpheusをWebアプリケーションとして運用を行った。結果、27,276曲の自動生成楽曲とともに、世の中でコンテンツ生成技術が広く使われうるという手応えを得た。(1)について、旋律生成の確率モデルのデータベースからの確率パラメタ学習と、生成可能な旋律のバリエーションを増大させるための精緻化を行った。前者については、Emmanuel Vincent氏との共同研究によって行われた。多くの条件変数を持つ条件付き確率分布を対数線形補間によって求める手法を提案し、現在その検証中である。後者については、旋律生成のための新機能として、音域変動、移調、歌声の声道長パラメタの調整、より複雑な伴奏設計、アウフタクトの持つメロディ、前奏・閻奏・後奏などを可能とするよう、パラメタの追加・およびアルゴリズムの改良を行った。改良されたアルゴリズムは自動作曲システムOrpheusとして実装され、27,276曲がユーザによって生成された。(2)について、(1)の成果により増加した作曲パラメタをシステムユーザが簡便に調整し自動作曲が行えるように、生成支援インターフェイスをwebを通じた使用を想定して設計した。いくつかの試作の結果、パラメタ選択に応じて使われるテンプレートの編集機能がよりユーザの意図を反映した楽曲生成のために必要であるという仮説に達し、ユーザが作曲のためのテンプレートを自由に改変、あるいはテンプレートを投稿できるインターフェイスを開発した。この設計の有効性について、webを通じた大規模実験を通じて検証中である。当初の目的としていた確率統計的アプローチによる旋律モデルの精緻化について、確率パラメタの取得という基礎的な側面と、実際の楽曲生成に必要な機能という実際的な側面の双方について検討することができた。また音楽情報処理への適用例として、自動作曲のwebシステムの運用を通じてその有効性を確かめる実験を開始できた。

web上での大規模実験を通じて、これまで提案してきた手法やインターフェイス設計の自動作曲という音楽情報処理タスクでの有効性を検証していく必要がある。また旋律の自動作曲以外の音楽情報処理タスクである、自動和声付け・コード進行の自動生成といった課題においても有効性を検証していきたい。
近赤外吸収スイッチ金属錯体を光熱変換プローブとするがんのセラノスティクス

1.プローブ設計・機能評価:前年度までに合成したo-フェニレンジアミンをプロピレンリンカーで連結したPt(II)錯体について,その安定性の一層の向上を目指し,エチレンブリッジを検討した.ところが生成物は次第にリンカーを脱離したジラジカル錯体Pt(DABS)2 (DABS = o-iminosulfobenzosemiqunonato)に変換されることを発見した.一方,レーザー波長適合性に関して,一方をフェニレンジアミン,もう一方をアミノフェノールとした非対称錯体を合成したところ,吸収帯が818 nmまで超波長化することを見出した.2.送達システム開発:3,5-ジブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(Br2DAB)を配位子とする疎水性のPt(II)ジラジカル錯体を細胞に導入するには,その水溶性の確保が課題である.そこでアルブミン(BSA)による可溶化を検討した.錯体に対しBSAを2倍モル量添加し可溶化した.これを含む培地でMCF-7細胞を培養することで錯体を導入することができた.BSAと錯体の量論比を変化させて導入量を評価した結果,BSAは錯体の可溶化と細胞導入のキャリアとして機能していることがわかった.3.生体内プローブ機能評価:項目2で得られたジラジカル錯体を導入した細胞について,NIR吸収顕微鏡像を取得した.オルガネラ染色の結果と照合し,錯体は細胞質に存在していることがわかった.4.光熱効果の評価:項目2で得られた錯体の水溶液について10分間のレーザー光(730 nm, 5 W/cm2)を照射したところ10分で温度が44°C上昇し,光熱効果を示した.錯体を導入した細胞にNIR光を照射したところ光熱効果によって細胞を殺傷できることを確認した.これにより光熱治療の可能性が示された.下記項目1についてはやや進捗が遅れたものの,項目24については予想以上に順調に進捗した.総合して概ね順調と判断した.下記に詳述する.1.プローブ設計・機能評価:上記で記した錯体の精製に手間取り,速度論的安定性と光音響測定のための吸収波長の双方を満足するプローブの合成に至らなかった.2.送達システム開発:アルブミンが優れた送達キャリアとして働くことは申請当初では予想できなかった良好な成果である.3.生体内プローブ機能評価:上記6項目2で得られたジラジカル錯体を導入した細胞について,NIR吸収顕微鏡像を取得し,細胞内局在を明らかにした点は順調であると言える.4.光熱効果の評価:上記6項目4で示したように,本錯体がin vitro, in cellで優れた光熱効果を示すことが実証された.下記項目1については進捗の遅れを取り戻す.項目24については順調に進捗したので,次年度より広範ないし詳細な検討を施す.1.プローブ設計・機能評価:速度論的安定性と光音響測定のための吸収波長の双方を満足するプローブの合成に早速着手した.本反応はo-フェニレンジアミン系で経験済みのものであり,ナフタレン環配位子でも同様に適用できると予想している.2.送達システム開発:申請時に提案していたミセルなどナノキャリアに範囲を広げて検討する.3.生体内プローブ機能評価:より詳しい細胞内での位置を調べる.また光音響顕微鏡像取得に挑戦する.4.光熱効果の評価:他のキャリアを用いた系について調べる.またin vivoレベルでの光熱効果を評価する.1.プローブ設計・機能評価:前年度までに合成したo-フェニレンジアミンをプロピレンリンカーで連結したPt(II)錯体について,その安定性の一層の向上を目指し,エチレンブリッジを検討した.ところが生成物は次第にリンカーを脱離したジラジカル錯体Pt(DABS)2 (DABS = o-iminosulfobenzosemiqunonato)に変換されることを発見した.一方,レーザー波長適合性に関して,一方をフェニレンジアミン,もう一方をアミノフェノールとした非対称錯体を合成したところ,吸収帯が818 nmまで超波長化することを見出した.2.送達システム開発:3,5-ジブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(Br2DAB)を配位子とする疎水性のPt(II)ジラジカル錯体を細胞に導入するには,その水溶性の確保が課題である.そこでアルブミン(BSA)による可溶化を検討した.錯体に対しBSAを2倍モル量添加し可溶化した.これを含む培地でMCF-7細胞を培養することで錯体を導入することができた.BSAと錯体の量論比を変化させて導入量を評価した結果,BSAは錯体の可溶化と細胞導入のキャリアとして機能していることがわかった.3.生体内プローブ機能評価:項目2で得られたジラジカル錯体を導入した細胞について,NIR吸収顕微鏡像を取得した.オルガネラ染色の結果と照合し,錯体は細胞質に存在していることがわかった.4.光熱効果の評価:項目2で得られた錯体の水溶液について10分間のレーザー光(730 nm, 5 W/cm2)を照射したところ10分で温度が44°C上昇し,光熱効果を示した.錯体を導入した細胞にNIR光を照射したところ光熱効果によって細胞を殺傷できることを確認した.

これにより光熱治療の可能性が示された.下記項目1についてはやや進捗が遅れたものの,項目24については予想以上に順調に進捗した.総合して概ね順調と判断した.下記に詳述する.1.プローブ設計・機能評価:上記で記した錯体の精製に手間取り,速度論的安定性と光音響測定のための吸収波長の双方を満足するプローブの合成に至らなかった.2.送達システム開発:アルブミンが優れた送達キャリアとして働くことは申請当初では予想できなかった良好な成果である.3.生体内プローブ機能評価:上記6項目2で得られたジラジカル錯体を導入した細胞について,NIR吸収顕微鏡像を取得し,細胞内局在を明らかにした点は順調であると言える.4.光熱効果の評価:上記6項目4で示したように,本錯体がin vitro, in cellで優れた光熱効果を示すことが実証された.1.プローブ設計・機能評価(1)レーザー波長適合性の確保:π共役系をベンゼン環からナフタレン環に拡張することで,Pt(II)-ジラジカル錯体の吸収極大波長を716 nm付近から750 nm付近へ長波長化することを検討した.具体的には3,4-diaminonaphthalene-1-sulfonate (DANS)および5,6-diaminonaphthalene-1,3-disulfonate (DANDS)を用い,それぞれのジラジカルPt(II)錯体を合成した.吸収スペクトルを測定したところ,それぞれ756, 775 nmに極大吸収を示し,これにより光音響イメージングのレーザー波長に適合させることが出来た.いずれも水溶液では二量化する傾向を示した.一方DMSO中では酸化体も二量化しないことがわかった.(2)細胞内安定性の確保:キレート効果による速度論的な安定性の向上を目指し,ベンゼン環配位子o-フェニレンジアミンのアミノ基をプロピレン基で連結した配位子を新たに合成し,Pt(II)錯体とした.同錯体は737 nmに近赤外吸収を示した.2.細胞内機能の評価項目1で得た錯体を培養によって細胞に導入し,吸収スペクトルを取得した.吸光度から細胞内の錯体量を測定し,ICP-AESでPt導入量を算出し,両者の比較から細胞内での錯体の残存率を評価した.DANS錯体では導入した錯体の14%が,DANDS錯体では7%しか錯体として残っておらず,残りは細胞内グルタチオンで分解されたことが判明した.一方プロピレン基を有する錯体は55%が残存し,細胞内安定性を向上させることに成功した.レーザー波長への適合性の確保および細胞内安定性を向上した錯体の設計について目処を立てることができた.一方,細胞送達やその後のイメージングについて手が回らず,「おおむね順調に進展している」とした.下記項目1については進捗の遅れを取り戻す.項目24については順調に進捗したので,次年度より広範ないし詳細な検討を施す.1.プローブ設計・機能評価:速度論的安定性と光音響測定のための吸収波長の双方を満足するプローブの合成に早速着手した.本反応はo-フェニレンジアミン系で経験済みのものであり,ナフタレン環配位子でも同様に適用できると予想している.2.送達システム開発:申請時に提案していたミセルなどナノキャリアに範囲を広げて検討する.3.生体内プローブ機能評価:より詳しい細胞内での位置を調べる.また光音響顕微鏡像取得に挑戦する.4.光熱効果の評価:他のキャリアを用いた系について調べる.またin vivoレベルでの光熱効果を評価する.
海馬特異的カルシウム結合蛋白質:ヒポカルシンの生理機能の解析

ヒポカルシンは、申請者らが見い出した大脳の海馬に特徴的に存在する神経特異的カルシウム結合蛋白質で、カルシウム濃度の生理的変動を感知して神経細胞内の情報伝達系の効率を調節していると考えられている。今回、ヒポカルシン遺伝子の転写調節機構を解析する目的で、ラット白血球由来ゲノムDNAライブラリーより約13kbpのヒポカルシン遺伝子を単離した。ラット・ヒポカルシン遺伝子は、約13kbpのゲノム遺伝子中に3個のエキソンに分断されて存在していた。ラット脳の各領域から得た全RNAについて、プライマー伸長反応およびS1マッピングを行ったところ、海馬および大脳皮質では開始コドン上流228bp(T)からヒポカルシンmRNAの転写が開始されていることが明らかとなった。ヒポカルシンの開始コドン上流域約1.5kbpの塩基配列を決定したところ、AP1,NF1およびHSTFなどの転写調節因子の結合配列が認められ、転写開始点上流80bp近辺にはCAATボックスが存在していた。レポーターとしてルシフェラーゼ遺伝子を用い、C6細胞、NG108-15細胞,SH-SY5Y細胞,および胎生20日令のラット脳の初代培養細胞で一過性発現実験を行い、開始コドン上流域約1.5kb中のプロモーター活性を検出した。いずれの細胞でもβactinは強いプロモーター活性を示したが、ヒポカルシン遺伝子には、初代培養細胞でのみ弱いプロモーター活性を認めた。このことから、ヒポカルシン遺伝子のプロモーターは、ごく限られた神経細胞、おそらくは分化した海馬の神経細胞においてのみ活性を発現し得る転写調節機構を持つと考えられる。
H.pylori抗体検査とPG検査による胃癌リスク層別化検診の費用対効果分析

本研究課題の目的はABC検診の有用性を長期的な患者の予後と医療経済効果の両面からの費用対効果を推定することである。本年度は前年度までの研究結果を整理し、妥当性の検証及び課題の洗い出しを行った。シミュレーションモデルの構築において、リスク層ごとの検診間隔が臨床的な観点から非常に重要であることが胃がんの疫学・治療に精通する複数の専門家とのディスカッションを通して指摘された。費用対効果の視点からリスク層ごとの最も良い検診間隔の組み合わせを提案できるようなシミュレーションが必要であると考えられた。効果はQALYでなく、検診の偽陰性、偽陽性の件数や、検診間隔を空けたことによる本来早期発見できたはずの進行がんの人数といった指標を用いた新たな費用対効果分析の発想のもとで検診の経済性を評価する研究が望まれる。胃癌の場合は特に腫瘍の性質が不均一で増殖速度も一定でないことから臨床に即した推定は困難であるが、癌種による癌細胞の分裂周期の研究をもとにした仮定をおいたうえで分析を発展させていくことえを検討したい。また、本研究課題ではABC検診は検診未実施と比較して費用対効果が優れていることが示唆されたが、今後は現在主流となっている胃X線検診との医療経済性の比較のための検証が必要であると考えられた。ヘリコバクター・ピロリ菌感染は胃がんのリスク因子であることは広く認知されている事実であり、これに着目した検診を取り入れることが医療政策の面で急務であることのコンセンサスを得ることができた。胃癌検診の費用対効果分析に関する先行研究の文献レビューの結果に基づき日本の胃癌検診のマルコフモデルの理論構築を完了した。マルコフモデルは検診フェーズと胃癌治療フェーズから構成され、検診フェーズではリスク層別化の有無、検診精度に基づく見逃しを反映した。また胃癌治療フェーズでは胃癌ステージ別に患者状態を分け異なる生存率と医療費を設定可能なようにステートを分割した。毎年の内視鏡検診による検診方法に対してリスク層別化を取り入れた検診対象者の胃癌リスクに応じて内視鏡検査の頻度を変える数理モデルを分担研究者と考案した。ABC検診による胃癌リスク層別化はヘリコバクター・ピロリ菌感染の有無と慢性萎縮性胃炎の有無によって4群に分類される。慢性萎縮性胃炎の有無は血清ペプシノゲン値I<70 μg/Lかつ血清ペプシノゲン値I/II比<3.0の場合と定義した。対象者は1年目にリスク層別化の検査を行い、リスクが低い順にA群(ヘリコバクター・ピロリ菌感染無・慢性萎縮性胃炎無)B群(ヘリコバクター・ピロリ菌感染有・慢性萎縮性胃炎無)C群(ヘリコバクター・ピロリ菌感染有・慢性萎縮性胃炎有)D群(ヘリコバクター・ピロリ菌感染無・慢性萎縮性胃炎有)と4つに分類される。ここでB群、C群として分類された対象者はヘリコバクター・ピロリ菌の除菌治療を行い、除菌成功例に対しては胃癌の発癌リスクを減少すると仮定を置くモデルを定義した。リスク層別化後の胃内視鏡検査の頻度はA群(実施しない)B群(毎年実施)C群(隔年で実施)D群(3年間隔で実施)として検診を継続していくこととした。さらに、本年度定義したマルコフモデルに設定しなければいけないデータの洗い出しを行った。また先行してマルコフモデルに投入する医療費データの収集を並行して着手することができた。本年度の研究実施計画のマルコフモデルの理論構築を終え、次年度の実施計画であるモデルに投入するデータの収集に着手できた。2014年に改訂された胃がん検診ガイドラインでは従来の胃X線検査に加えて胃内視鏡検査が積極的な胃がん検診方法として推奨された。また、最近の疫学研究によってヘリコバクター・ピロリ菌感染の有無と血清ペプシノゲン検査による胃粘膜萎縮度から将来の胃がんのリスクを予測できることが明らかになった。それらを組み合わせて胃がん検診対象者を4つのリスク層に分割して胃内視鏡検査の頻度を変えるABC検診が全国各地で導入され始めている。本研究ではABC検診の延命効果と医療費抑制の両面から費用対効果の推定を行った。胃がん検診対象集団へ毎年胃内視鏡検査を行う検診方法に対して胃がんリスク層別化を考慮したABC検診の費用対効果を推定するため、マルコフモデルを構築した。マルコフモデルに投入するデータは文献レビューと新潟大学医歯学総合病院のカルテ情報から入手した。医療費支払い者の立場から費用は胃がん関連の直接医療費のみを考慮して生涯の期待生存年と期待費用を推定した。コホートシミュレーションの結果、40歳集団に対する胃内視鏡検診の期待費用と期待生存年が276,561円、25.50年であるのに対し、ABC検診は128,970円、25.55年であった。リスク層の構成比が異なる50歳集団、60歳集団の全てにおいてもABC検診は生存年を延長しつつ、胃がん関連医療費を削減した。検診対象集団に対してリスク層別化検診を導入することによって従来と同じ程度の効果を維持しつつ、長期的な検診費用と胃がん関連医療費を半減できる可能性があることが示唆された。日本の胃がんの発症率は諸外国と比較して非常に高く、発症予防と検診による早期発見に力を注ぐべき消化器疾患の1つとされている。

ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌治療による胃がんの発症予防とリスクの高い対象者へ集中的に精度の高いサーベイランスを行う検診方法の有用性が医療経済的な観点から示された。当該年度では当初の研究計画の通り、進捗状況について国内・国外の学会発表で成果発表を行い、論文化した研究成果は医療経済学の権威ある海外誌に1編掲載された。研究開始時から当該年度を通して大きな問題も発生しておらず、順調に研究が進展している。本研究課題の目的はABC検診の有用性を長期的な患者の予後と医療経済効果の両面からの費用対効果を推定することである。本年度は前年度までの研究結果を整理し、妥当性の検証及び課題の洗い出しを行った。シミュレーションモデルの構築において、リスク層ごとの検診間隔が臨床的な観点から非常に重要であることが胃がんの疫学・治療に精通する複数の専門家とのディスカッションを通して指摘された。費用対効果の視点からリスク層ごとの最も良い検診間隔の組み合わせを提案できるようなシミュレーションが必要であると考えられた。効果はQALYでなく、検診の偽陰性、偽陽性の件数や、検診間隔を空けたことによる本来早期発見できたはずの進行がんの人数といった指標を用いた新たな費用対効果分析の発想のもとで検診の経済性を評価する研究が望まれる。胃癌の場合は特に腫瘍の性質が不均一で増殖速度も一定でないことから臨床に即した推定は困難であるが、癌種による癌細胞の分裂周期の研究をもとにした仮定をおいたうえで分析を発展させていくことえを検討したい。また、本研究課題ではABC検診は検診未実施と比較して費用対効果が優れていることが示唆されたが、今後は現在主流となっている胃X線検診との医療経済性の比較のための検証が必要であると考えられた。ヘリコバクター・ピロリ菌感染は胃がんのリスク因子であることは広く認知されている事実であり、これに着目した検診を取り入れることが医療政策の面で急務であることのコンセンサスを得ることができた。内視鏡検査の感度、特異度の検診精度、リスク層ごとの胃癌発生率、ピロリ菌除菌による相対リスクの低下、胃癌ステージごとの治療に必要な医療費データ、胃癌の進行度を反映した患者QOL等のマルコフモデルに設定するデータの収集を近年の疫学研究と臨床研究の文献レビューと研究協力施設からの症例データの解析結果から入手し、本年度構築したマルコフモデルに設定を行う。入手不可能なデータが発生した場合は妥当な仮定を設けるために複数の見識の高い専門家へヒアリングを行う。当該年度までの研究では一部海外データの援用によってABC検診の費用対効果の推定を行った。ABC検診に関する疫学研究が進行中であり、今後は本邦のエビデンスレベルの高いデータやOQL調査の結果を加味したABC検診の費用対効果の定量化が必要であると考えられる。また、より患者個人の属性を反映したディスクリートイベントシミュレーションの手法を応用し、より緻密な解析を実施して引き続き研究成果を国内及び海外に向けて発信していきたい。研究分担者2名分のPCなどのハードウェアは既存の備品が使用可能ということから新規の購入の必要性がなくなったため。用途して計画していた研究備品の予算について安価に購入できたこと、及び国際学会の旅費が想定の額を下回ったことにより余剰額が発生した。次年度が最終年度になるため、当該年度の未使用予算は英文校正や国際学会の旅費等の研究成果の公表に関する予算として使用していく予定である。繰り越し分の使用額はハードウェア以外の経費として使用計画の変更を行う。