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植物性食品および生薬中の抗腫瘍物質としての高分子ポリフェノール研究の展開

ギョリュウ科のTamarix属の組織、および組織培養によって得られたシュートなどから、新規な高分子ポリフェノールを得て、それらの構造を確立した。また、ギョリュウ科植物とともに、フトモモ科植物、ダビディア科植物、マンサク科植物などから得たタンニンおよび関連ポリフェノールを得てそれらの抗腫瘍効果について検討し、選択的な細胞毒性をを有するものがあることを認めた。さらにタンニンミミックの合成法をも確立することができた。高分子量のタンニンを中心にポリフェノールの抗腫瘍作用物質としての展開が期待できることを見出してきたことから、本研究では、天然高分子ポリフェノールについて機能性食品や生薬として使用される植物を中心にさらなる探索とそれらの組織培養による生産条件の最適化を進めるとともに、化学的に合成したタンニン・ミミック(人工タンニン)および関連構造の化合物の合成的検討をも進め、抗腫瘍作用物質としての高分子ポリフェノール化学の新たな展開を拓くこととしている。まず、機能性食品・生薬として使用される種々の植物の成分の検討の過程で、Tamarix属などギョリュウ科植物とともに、フトモモ科に属するフェイジョアFeijoa sellowianaが多量の高分子ポリフェノールを含有することを見出した。フェイジョアは南米原産の常緑低木で、果実が食用とされ、ニュージーランドやロシアなどで栽培される。本来は熱帯性植物であるが、寒冷や乾燥にも強く、本邦でも栽培可能であり、資源植物としての開発が期待できる。そこで本植物の葉、果実など各部位の成分について検討を進め、加水分解性タンニン、エラグ酸関連物質、フラボノイドなどを単離同定した。さらにPAOF-1と仮称するプロアントシアニジンオリゴマーを得てこれについて構造の検討を進めるとともに、本物質は口腔がん由来の培養細胞に顕著な細胞毒性を示すことを見出した。また、高分子タンニンを含有する数種の植物について組織培養の手法の適用について検討を進め、ハマナスRosa rugosa var. plenaおよびキンミズヒキAgrimonia pilosaについては、安定したカルスとしての培養系を確立した。さらに、オリゴ糖を母核とする人工タンニンの簡便な合成手法を確立することができたので、これらについて今後、培養細胞への細胞毒性の検討を進める。食用および薬用とされる植物の高分子ポリフェノールについて精製単離、同定、構造決定を進め、以下に示す知見を得た。フトモモ科のFeijoa sellowianaから、これまでの検討と併せて、フラボノイド12種、カテキン類4種、プロアントシニジン3種、エラグ酸関連物質5種、単純フェノールカルボン酸等4種とともに16種の加水分解性タンニンを単離することができた。これらのうち加水分解性タンニンについては、1,2,3,6-tetra-O-galloyl-beta-D-glucose、1,2,3,4,6-penta-O-galloyl-beta-D-gluoseのようなガロタンニン、2,3-O-hexahydroxydiphenoyl-D-glucose、pedunculagin、tellimagrandin I、strictinin、isostrictinin、casuarictin、castalagin、vescalagin、1-O-galloylcastalagin、casuarinin、casuariinのようなエラジタンニンに加えて、acutissimin A、stenophyllanin A、stenophyllanin Cのような複合タンニンをも同定することができた。さらに、ギョリュウ科のTamarix属植物からは、新規エラジタンニンを得てその構造解明を進めるとともに、マンサク科、およびクスノキ科植物のタンニンについても検討を進め、抗生物質耐性菌に対する抗菌作用を認めた。また、ダビディア科植物からタンニンを得て口腔がん細胞に対する選択的な抗腫瘍作用を見出した。これらの他、人工タンニンの合成に関連して、新たなアシル基の導入をも達成した。エジプト産のギョリュウ科植物、Tamarix aphyllaの虫エイ(虫こぶ)のタンニンについて精査を進めた結果、エラジタンニンモノマーのphyllagallinM1、ガロタンニンモノマーのphyllagallin M2、ガロタンニンダイマーのphyllagallinD2, D3, D4、ガロタンニンモノマーとエラジタンニンモノマーから構成されるガロ・エラジタンニン2量体のphyllagallinD1を、関連化合物とともに単離し、それらの構造を確立した。また、gallic acidの3量体構造を有するフラボガロン酸をも見いだしたが、このような結合様式のアシル基(フェノールカルボン酸)をギョリュウ科植物から見いだしたのは、これが初めてであった。さらに、Tamarix niloticaの葉からは、新規な3量体構造を持つnilotinin T2、同じく4量体構造を持つnilotinin Q1をも得てそれらの構造を確立した。他方、Tamarix tetrandraから誘導した培養シュートからは新規3量体のnilotinin T3を得てその構造をも確立した。こうした過程で得た各種タンニンについて抗腫瘍効果を検討した結果、加水分解性タンニン3量体のhirtellin T1、tamarixinin Bなどに口腔がん細胞に対し、正常細胞と比較して強い細胞毒性を示すことを見いだした。他方、ダビディア科のDavidia involucrataや、マンサク科のHamamelis intermediaなどのタンニンおよびタンニン画分にも細胞毒性を認めた。このように本研究によって高分子ポリフェノールの化学構造を新たに解明するとともに、それらの細胞毒性との関係を示す新たな知見が得られた。

また、ギョリュウ科植物とともに、フトモモ科植物、ダビディア科植物、マンサク科植物などから得たタンニンおよび関連ポリフェノールを得てそれらの抗腫瘍効果について検討し、選択的な細胞毒性をを有するものがあることを認めた。さらにタンニンミミックの合成法をも確立することができた。フトモモ科植物のポリフェノールについて加水分解性タンニンを中心に単離同定を進めることができた他、ギョリュウ科植物についても新規タンニンを含めて高分子ポリフェノールの解明を進めることができた。さらに、マンサク科植物、クスノキ科植物のタンニンの解明を進めるとともに、ダビディア科植物からタンニンを得て抗腫瘍作用を明らかにすることができた。また、人工タンニンと呼びうる化合物の範囲を拡張することができた。生薬学・天然物化学食用植物および薬用植物の中には、タンニンをはじめとする多量の高分子ポリフェノールを含むものがあることから、その化学的な検討をさらに進める。さらに抗腫瘍作用とともに、抗生物質耐性菌に対する作用等をも示すことをも見出しているので、資源植物としての価値を再評価し、開発を進める。天然から高分子ポリフェノールを得て、その化学構造を解明し、その抗腫瘍作用を見出した。また、高分子ポリフェノールを生産する植物について組織培養系の確立を実現した。さらに、人工タンニン関連物質についてもその安定的な合成手法の確立を実現できた。これらは、本研究の目的が順調に達成されていることを示すものである。年度末に少額の残金が生じたため。これまでの検討によって、さらに生薬として使用される植物から高分子ポリフェノールが得られることを認めているので、その化学構造および抗腫瘍作用について検討を進める。本研究の過程で、抗腫瘍作用ばかりでなく、高分子ポリフェノールに薬剤耐性菌に対する作用をも認めているので併せて検討を進め、機能性食品・生薬として利用される植物の植物資源としての開発の意義を明確化できることを展望している。最終年度に物品費の一部として使用する予定としている。分担研究者において、予定金額と実際の納入金額との間に差異が生じたため。分担研究者において次年度の消耗品支出に充てる。
17世紀から19世紀までの年度決算書、単式簿記と複式簿記の交差と融合に関する研究

複式簿記を包摂して「会計」に進化するとしたら、簿記と会計の接点にあるのは「年度決算書」。世界で最初に規定されたのは17世紀の中葉。簡便ないし簡単な簿記としての「単式簿記」を頼りに「財産目録」の貸借対照表を作成することが普通商人(小売商)にのみ規定されたのである。大商人(卸売商)および銀行家に規定されることがなかったのは、すでに、17世紀、18世紀に、複式簿記を頼りに「損益勘定」と「残高勘定」を作成、この残高勘定を貸借対照表の代用にしえたからである。しかし、ドイツに複式簿記が普及するのは19世紀の中葉。「損益勘定」に相当する「財産目録の検証表」まで作成しなければならなくなると、単式簿記は複雑ないし煩雑な簿記に陥ってしまい、むしろ、退化して、複式簿記に融合することになる。さらに、株式会社が急増する19世紀の中葉に、ドイツ株式法、ドイツ商法によっては、貸借対照表に併存して、「損益計算書」も作成することが規定されることから、複式簿記に、最終的に融合したにちがいない。複式簿記を包摂して「会計」へと進化したとするなら、簿記と会計の接点にあるのは「年度決算書」。19世紀の中葉のドイツでは、まだ簡単な簿記ないし簡便な簿記としての「単式簿記」でしかなく、「複式簿記」はそれほど普及していなかったことから、年度決算書と単式簿記の関わりから解明した。年度決算書となる「財産目録」を作成することが世界で最初に規定されたのは1673年の「フランス商事王令」。17世紀を代表するのは、この法令を注釈して、1676年に出版されるSavary, J.の印刷本。本来、債権、債務を記録するのは単式簿記に頼らざるをえないが、「財産管理」のためには、現金、商品についても、これを記録するには単式簿記に頼らざるをえないこと、さらに、「損益計算」のためには、簿記によって得られる帳簿棚卸を実地棚卸によって整理、調整して、財産目録から「貸借対照表」が作成されることを確証した。併せて、私が疑問を持つのは、16世紀に展開される「ドイツ固有の簿記」。簡単な簿記ないし簡便な簿記として、16世紀のドイツには、かなり普及したが、16世紀の末葉には、複式簿記と融合してしまうからである。そこで、16世紀に展開される「ドイツ固有の簿記」について、von Ellenbogen, E.の印刷本、1537年の初版本と1538年の改訂版を比較、検討して、「損益集合表」としての損益計算書と「残高検証表」としての貸借対照表が作成されることも解明した。なお、ドイツ中部都市、南部都市に備付けられる商業帳簿から解明する計画であったが、資料の調査、収集がうまくいかず、その印刷本を中心に解明せざるをえなかった。19世紀の中葉のドイツでは、簡単な簿記ないし簡便な簿記としての「単式簿記」でしかなく、「複式簿記」はそれほど普及していなかったことから、年度決算書と単式簿記の関わりから解明した。世界で最初に、年度決算書となる「財産目録」を作成することが規定されたのは「フランス商事王令」。そこで、17世紀を代表するSavary,Jacquesの印刷本に続いて、18世紀を代表するde la Porte,Matthieuの印刷本、さらに、19世紀を代表するSchiebe,Augustの印刷本を解明することで、小売商は財産目録から「単式簿記」の貸借対照表を作成。小売商を除く商人、銀行家や卸売商は「複式簿記」の貸借対照表、したがって、残高勘定を作成して、「財産目録」の代用としえたことを論証しえたようである。本来、ドイツ諸都市に備付けられる商業帳簿から年度決算書を解明する積もりでいたが、資料の調査、収集がうまくいかず、印刷本による研究にシフトを移さざるをえなかったが、研究計画はかえって進展したようで、残すは「単式簿記と複式簿記の融合」と「研究の総括」をまとめるだけである。これに併せて、私が疑問を持ったのは、16世紀に展開される「ドイツ固有の簿記」。

簡単な簿記ないし簡便な簿記として、16世紀のドイツにかなり普及したのだが、16世紀末葉には、複式簿記に融合してしまうからである。そこで、「16世紀におけるドイツ固有の簿記とイタリア簿記の交渉と融合」についても解明して、すでに、拙著;『16世紀におけるドイツ固有の簿記の研究』も公刊している。複式簿記を包摂して「会計」へ進化するとしたら、簿記と会計の接点にあるのは、「年度決算書」。「財産目録」が世界で最初に規定されるのは、1673年に公布される「フランス商事王令」。簡単ないし簡便な簿記としての「単式簿記」を頼りに作成される「財産目録の貸借対照表」。作成するのは「普通商人」である。これに対して、1704年に出版されるde la Porte,M.の印刷本によると、「大商人」と「銀行家」が作成するのは、「複式簿記」から誘導される「損益勘定」と「残高勘定」。この残高勘定が「財産目録の貸借対照表」に相当するというのである。しかし、ドイツに複式簿記が普及するのは19世紀の中葉。1836年に出版されるSchiebe,A.によると、期間損益を検証するのに、その損益勘定に相当する「財産目録の検証表」をも作成されねばならなくなるので、単式簿記は複雑ないし煩雑な簿記に陥って、複式簿記に融合することになる。しかも、1870年に公布される「ドイツ改正株式法」に確定資本金制が導入されるとなると、「貸借対照表」に計算されるのは配当可能利益としての「処分可能利益」。期間利益としての「稼得(業績)利益」が計算されるのは損益勘定の「損益計算書」である。1884年に公布される「ドイツ改正株式法」、1897年に公布される「ドイツ商法」から初めて、株式会社にではあるが、年度決算書として、貸借対照表に併存して「損益計算書」も規定される。複式簿記に、まさに融合することになるのである。なお、1523年にドイツで最初に出版される印刷本、Grammateus,H.によって首唱される「ドイツ固有の簿記」については、1596年に出版されるWilhelm,M.の印刷本によって、ただの「二重記録」から「反対記録」に徹底されることによって、イタリア簿記、したがって、複式簿記に融合してしまっていることを付言しておきたい。印刷本による研究にシフトを移さざるをえなかったが、17世紀、18世紀、さらに、19世紀を代表する印刷本を重点的に解明しえたことに併せて、「16世紀におけるドイツ固有の簿記とイタリア簿記の交渉と融合」についても解明して、すでに、拙著;『16世紀におけるドイツ固有の簿記の研究』も公刊しえたこと。24年度が最終年度であるため、記入しない。残すは「単式簿記と複式簿記の融合」と「研究の総括」をまとめるだけで、著書として公刊することを予定している。しかし、改めて、私が疑問を持つのは、「会計情報」自体が多様な変革を迫られる状況にあって、しかも、この変革を可能にする開示「技術」が急速に進歩する状況にもあって、それでも複式簿記の枠にある会計、「複式簿記会計」であるのはなぜか。この問題を研究計画の中で見つめ直すことにしたい。そこで、「記録の起源と複式簿記の記録」についても取り組み始めたところである。
新規導電性ポリピロールの合成及びその機能複合化

各種置換基を持つアセナフトピロールを、各種置換ニトロアセナフチレンとイソニトリルとの反応によって合成した。そして、それらをサイクリックボルンメトリー法により酸化電位を測定し、モノマーおよびポリマーの酸化電位を見積もった。これらの値は、アセナフテン環上の置換基の影響を受け大きく変化した。このように、置換基の電子効果によりポリピロールの電子状態のコントロールが可能となった。電解酸化によって得られた5,6-ジヘキシルアセナフトポリピロールのUV-vis吸収スペクトルの測定を行ったところ、吸収波長は482nmにありその吸収末端は620nmに及んでいる。そのことからこのポリピロールのバンドギャップは、2eVと見積ることができた。そしてその中性ポリピロールの蛍光を測定したところ563nmに発光が見られ、発光素子として使用が可能と考えられる。アルキル基を導入したアセナフトピロールのポリマーは、各種有機溶媒に可溶であるため、GPCにより分子量の決定を行ったところ、分子量M_W=13,500であった。また各種置換ポリピロールを四端子法により電導度測定を行ったところ、電気伝導度は10^<-1>1Scm^<-1>で、置換基を変化させても、それらの電気伝導度は変化しなかった。このように縮環型ポリピロールへ各種置換基を導入することで導電性ポリピロールの機能制御の新しい方法が可能となった。
平坦画像のための原画像復元可能な非可逆情報埋込法

本研究では,情報埋込技術において,非可逆処理と可逆処理とを混在する新しい手法の開発と,それに関連した可逆情報埋込法およびその応用についての提案とが実施された.本研究では,情報埋込技術において,非可逆処理と可逆処理とを混在する新しい手法の開発と,それに関連した可逆情報埋込法およびその応用についての提案とが実施された.本研究は,平坦な部分を多く含むディジタル画像を対象に,副情報を多重化する情報埋込技術に関して検討するものである.一般に,平坦な画像への情報埋込法の適用は難しく,さらに,副情報を多重化した画像から原画像を復元可能な可逆情報埋込法では,多重化できる情報が極めて少ない問題もあった.本研究は,副情報を非可逆に多重化することで多重化可能な情報量を増加する一方,画像復元技術を適用することで,副情報を多重化した画像から原画像を復元可能とする,新しい概念の情報埋込法を検討するものである.今年度は,平坦部に適した画像復元技術の検討,および,その検討で得られた歪みに関する制約に基づく非可逆情報埋込法の検討を実施した.前者に関して,平坦部の一部の情報から全体を復元可能であるとの着想は得られており,簡便な手法も一部具体的な開発が進んでいる.しかし,引き続き検討が必要であると考えている.また,後者に関しては,前者の成果を踏まえ,平坦部の一部を保存する新しい非可逆情報埋込法の着想を得ており,また,簡便な手法も一部具体的な開発が進んでいる.しかし,引き続き検討が必要であると考えており,研究発表は行なっていない.なお,後者に関しては,その検討および開発には可逆情報埋込法の知見も必要であると考えており,可逆情報埋込法の開発およびその応用も本研究の一部として実施した.これらの一部の研究成果は研究発表に至っている.今年度は、昨年度に引き続き、画像のための情報埋込法を検討した。検討している手法は、情報重畳による画像の歪みを回復不可能な方式である一方、画像の歪み、もしくは、重畳した情報を除去することで、原画像を復元可能なものである。今年度は、当初見込んでいたアプローチとは異なるが、研究課題の一つの解となりうる新たなアプローチを導入し、それに基づいた手法を開発した。また、その成果の一部は論文として公表した。当初は、非可逆情報埋込方式と画像の歪みを回復する画像復元方式とを組み合わせることで、研究課題を達成する見込みであった。一方、新たなアプローチは、非可逆情報埋込方式ではあるが、重畳した情報を画像から除去することができ、その結果、原画像との差異を視覚的には識別できない画像を生成可能とするものである。換言すれば、画素値レベルでの完全な復元性を追求するのではなく、その制約を視覚的な復元性に緩和した。このアプローチの導入によって、方式の多様性や実現可能性が大幅に増加、向上したと考えられる。新たに導入したアプローチに基づき、視覚的復元を可能な非可逆情報埋込法の一例を開発した。この手法は、重畳したい情報の量に応じて、原画像をあらかじめ非線形かつ適応的に量子化する。そののちに、可逆な情報埋込方式に基づいて、量子化画像に情報を重畳する。可逆情報埋込方式に基づいて重畳された情報は除去可能であり、その結果、量子化画像が復元される。この手法では、量子化歪みを低減する、新しい量子化法を開発し、導入している。なお、本検討の成果の一部は、論文として学会で公表した。また、関連する手法の開発や知見の取得もあり、その成果の一部も論文として学会で公表している。今年度は,昨年度までの成果をさらに発展させることを中心に研究を遂行した.具体的には,1)非可逆型情報埋め込み法と可逆型情報埋め込み法との組み合わせ,2)関連研究である可逆型情報埋め込み法の洗練,3)可逆型情報埋め込み法の応用,の3点である.1)については,画像に非可逆処理を適用した後に可逆情報埋め込み法を適用することで,視覚的に可逆な情報埋め込み法を検討した.その研究成果の一部は査読付国際会議論文1件として発表した.2)については主として,a.ヒストグラム操作型手法の一般化のための新しい手法に基づく埋込可能情報量の飛躍的な向上,b.ヒストグラム操作型手法のパラメータ記憶不要化のための新しい手法に基づく可逆情報埋込の実用性向上,c.a.,b.を同時に可能とする新しい手法の開発,の3点を実施した.a.の成果の一部,および,b.の成果の一部は,それぞれ査読付国際会議論文1件として公表している.c.の成果の一部は,公表すべく国際会議に投稿し,現在査読中である.3)については,画像を(視覚的に)暗号化した状態で可逆情報埋め込みを適用するセキュアな可逆情報埋め込みのための新しい手法の検討を実施した.成果の公表にあたっては,検討手法が複合的であるため,異なる観点からまとめた論文複数件をそれぞれ異なる国際会議に投稿した.2つの国際会議で採録が決定しており,異なる観点に基づく研究成果の一部をそれぞれ査読付国際会議論文として公表する予定である.当初見込んでいたアプローチに基づく検討は引き続き継続する必要があるが、研究課題の解の一つとなりうる新たなアプローチの導入によって、総合的には検討が順調に進んでいると判断できるため。24年度が最終年度であるため、記入しない。今年度新たに導入したアプローチに基づく、視覚的に復元可能な手法を引き続き検討する必要がある。同時に、当初見込んでいた画像復元を伴う手法も検討を継続する予定である。

これらの検討にあたっては、関係する学会に参加し、関連分野を含めた研究調査や他の研究者との意見交換などが必須であり、また、それらの場での成果の公表も積極的に行なう。24年度が最終年度であるため、記入しない。
「信託法理」の射程-倒産隔離効を中心とした独・英比較法的研究

本研究では、信託法理に基づく倒産隔離効を与えるに際して、わが国においてはどのような要件をたてることが妥当であるのかという研究を行って来た。これに関して、ドイツにおける判例と、それをめぐる学説の議論について研究を進め、後掲の論文として公表した。そこでは、判例のとる「委託者から受託者へと信託財産が直接に移転されること」という要件が学説によってこぞって批判されている。その批判の根拠はわが国においても当てはまるところが大きいと考えたので、わが国で信託法理の射程を考える際に、必要以上に信託法の文言に拘泥して「委託者から受託者への直接移転」にこだわる必要はないということを主張した。またドイツに関する研究と並行して、信託の母法であるイングランド法についても研究を進めた。とりわけ擬制信託について判例を整理した文献の購読に時間を費やした。しかし、そもそも判例はケース・バイ・ケースの判断の積み重ねという感が強く、学説も判例の現状を説明するにとどまり、そのアプローチの方法、あるいはまた結果の妥当性に疑問を投げかけるなどするものはほとんど見られない。またドイツ法に示唆を得て構築した体系化のための枠組みを用いるなどして、無理にイングランド法を体系的に理解しようとすると、かえってその本質を見誤るおそれがある。このため、イングランド法だけを取り上げて紹介するという形での公表はこれまで控えている。ただそれでも、ドイツ法あるいは日本法の特徴をより良く理解するにあたっての比較の素材としての意義はあったのであり、公表された論文をまとめるにあたっても間接的に資するところが大きかった。本研究では、売買・請負代金の前払いのように、当事者が「信託契約」と意識しないままに他人の財産を預かっている場合に、この財産は誰の責任財産を構成するかという問題を、ドイツ法を比較法的対象としながら研究をすすめた。こうした場合にも「信託」の成立を認め、預けた者のための倒産隔離を認めようとするのが、現在の我が国における有力な見解と目される。その結論自体は妥当と考えるが、しかしそこで、信託の成否を決する基準として、「当事者が当該財産について分別管理を義務付けていたか」あるいは「委託者から受託者に財産権が直接移転されているかどうか」を持ち出す主張には、疑問がある。前者に関しては、実際に物理的に分別されていることは必要であるものの、それを当事者の意思で課すこと自体が要件となるものではないと解する。むしろ探究するべきは、当該金銭が預かっている者の責任財産を構成しないとすることが、法的になぜ正当化されるのかということである。この観点から本研究では、問題となっている財産の取得にあたって、誰がその取得対価、費用、あるいは財産維持にかかる費用、リスクを負担しているかという点に着目して、信託の成否を決するべきであるという主張を行う。また後者に関しては、必ずしも委託者となる者から受託者となる者に対して、直接に財産権を移転している必要はないと解する。信託法1条は、受託者が自己の財産について信託宣言を行うことを禁止する意図で、「委託者から受託者への直接移転」を規定しているのであり、受託者が委託者の依頼を受けて第三者から財産を取得した場合に信託の法理が適用されることを禁止する趣旨ではないと解する。このため、こうした財産について信託の成立を認め、あるいは信託法の規定を類推適用し、倒産隔離効を認めることは許されるとの解釈論を行う。以上のような成果をまとめ、来年度中には論文として公表する予定でいる。本年度は、ドイツにおける信託法理(ある財産の形式的所有権が倒産したときに、この財産の実質的権利者が倒産隔離効を享受できるとの法理)をめぐる議論の状況を整理した上で成果を公表する予定であった。学説の整理についてはこれをほぼ完了し、学説が、実質的な権利状態が公示されていることを要するかどうかという点を主たる点として対立しており、これを肯定する見解・否定する見解のそれぞれでさらに他の物件法上の原則をどこまで尊重するかという点をめぐって対立があることを突き止めるに至っている。しかし、我が国において、このような明確に体系立てた上で信託法理を論じるということが、これまであまりされてこなかったため、こうしたドイツにおける学説状況を、我が国における議論状況と接続する際の手がかりが少ない状況にある。このため成果を公表することができずにいる。ドイツにおける現況については整理がほぼできているので、その部分だけを切り出して公表することも含めて、成果公表方法については検討する。さらに、信託の母法であるイギリス法について資料収集を行う予定としており、これについてはほぼ予定を達することができた。現在は、その内容の整理を進め、イギリスにおける信託法理の概要を把握する作業を行っている段階である。もっともこの点も、我が国における学説状況が必ずしも熟していないため、我が国の法理と関連付けて把握することが難しく、作業は予定よりは遅れている。

とりわけ擬制信託について判例を整理した文献の購読に時間を費やした。しかし、そもそも判例はケース・バイ・ケースの判断の積み重ねという感が強く、学説も判例の現状を説明するにとどまり、そのアプローチの方法、あるいはまた結果の妥当性に疑問を投げかけるなどするものはほとんど見られない。またドイツ法に示唆を得て構築した体系化のための枠組みを用いるなどして、無理にイングランド法を体系的に理解しようとすると、かえってその本質を見誤るおそれがある。このため、イングランド法だけを取り上げて紹介するという形での公表はこれまで控えている。ただそれでも、ドイツ法あるいは日本法の特徴をより良く理解するにあたっての比較の素材としての意義はあったのであり、公表された論文をまとめるにあたっても間接的に資するところが大きかった。
超分子構造体を用いる分子認識と反応制御

本年度は、シクロデキストリン(CD)誘導体を用いる分子認識センサ-および反応制御の両面で大きな成果が得られた。まず、ダンシル-ム-ロイシン修飾βーCD(1__)を合成し、ダンシルグリシン修飾体(2__)と比較した。両者とも、535nmに強い蛍光を示すが、ゲスト添加によってその強度は減少した。この蛍光挙動と^1HーNMRの結果は、ゲスト不在下ではダンシル残基はβーCDの空孔内に包接されているが、ゲスト包接に伴い空孔外に移動することを示している。1__と2__はほぼ同様の分子認識特性を示すが、1__の感度は2__の約2倍あった。どちらも不斉認識の程度は小さく、不斉識別の達成のためには柔軟性が大き過ぎるようであった。フェロセン修飾βーCDは、475nmに誘起円偏光二色性を示すが、ゲスト添加によるその強度変化から得られる分子認識特性は、1__、2__とほぼ同様であった。2個の2ーナフタレンスルホニル残基を有するγーCDおよびβーCDについては、修飾位置の異なる全ての異性体を合成し、これらがゲスト添加によりエキシマ-蛍光の強度を変化させる現象を観察した。これらの系では、CDの空孔径に依存し強い応答を示すゲストの種類が異なること、また、修飾位置が分子認識特性に大きく影響することが示された。反応制御に関しては、2個の1ーアントラセンカルボン酸単位を有するγーCDの4種類の異性体(AB、AC、AD、AE体)を用いて分子内光二量化し、その後加水分解し、生成物を分析したところ、前二者からはシス体が、後二者からトランス体が得られた。この結果は、2個の修飾残基が反応性単位である場合、γーCD内での残基間の配向が制御できること、かつ、これを利用して立体特異的合成を実現できることを示している。
高硬度複合材の超高速微細穴ドリル加工法に関する研究

本研究においては、高速エヤースピンドル及びサーボ式精密X-Yテーブルを用いた超高速微細ドリル加工装置を製作し、それを用いて高硬度複合材であるガラスエポキシプリント基板に種々の条件下で微細穴ドリル加工を行った。実験では、最初に直径40μmから100μmのハイスドリルを用いた.ドライカットと切削油を用いた場合の穴開け性能に対するドリル回転数、送り速度、ステップフィード等の影響について比較検討した。その結果、ドリル回転速度を大きくし、一回転当たりの送り速度を2μm程度にすることにより、プリント基板に100μm以下の微細穴を能率良く加工できることを示した。また、ステップフィードの有効性も確認できた。さらに、切削油の工具寿命に及ぼす影響について実験解析した。その結果、切削油の切削力に及ぼす影響は極めて大きいことが明らかとなった。一般に微細ドリルの折損は主に穴明けトルクが関係するが、切削液はスラストの低下には効果が少なく、トルクの低減に著しい効果があることがわかり、工具寿命の増加に対する有効性を明らかに出来た。さらに、切削油供給方式をオイルミスト方式に代えて穴明け加工を行ったところ、ミスト潤滑の方がトルクが小さく、良好な穴明け性能が得られることがわかった。その場合、オイルの供給量に最適値があることも明らかになった。次に、超硬ドリルとハイスドリルのガラスエポキシプリント基板穴明け性能の比較を行った。その結果、超硬の工具寿命がハイスドリルに比べ著しく長いことが判明した。加工穴のSEM写真から、摩耗工具はスラスト、トルクの増加だけでなく、貫通穴のバリの発生を助長することが明らかとなり、その意味で超硬ドリルを用いてオイルミスト方式を採用することによりガラスエポキシプリント基板に100μm以下の良好な微細穴を能率良く加工出来ることが明らかとなり、その際の最適加工条件について有効な情報が得られた。本年度は、まず静圧空気軸受で支持された超高速エヤ-スピンドルを用いて市販されている最小径0.04mmから0.1mmの微細ドリルによる微細加工システムの製作および性能評価を行った。このような微細ドリルでは加工によるスラストおよびトルクは極めて小さいが、ドリル強度も極端に低いために超低速で安定した被削材の送りを実現することが不可欠である。そのために購入した3軸ピエゾステージを用いた。その結果、最小送り速度10nm/rev.位置決め精度10nmが得られた。さらに、微細ドリルに作用するトルク、スラストを正確に測定するために、研究計画書に記載の通り、全静圧式被削材ホルダーを製作した。すなわち、空気静圧ラジアル軸受およびスラスト軸受を用いて被削材ホルダーを完全に浮かせ、回転防止にも静圧式プレートを用いて完全非接触被削材保持を可能にした。スラストおよびトルクはこの被削材ホルダーの軸方向および回転微小変位を非接触式ギャップセンサーで読みとり、あらかじめ検定したスラスト、トルク曲線より求めた。このようにして得られた本システムの測定分解能はスラストに対し1mN、トルクに対し0.1μNmであった。この分解能は今回用いた微小ドリルのスラスト、トルクの測定には十分な分解能であることが分かった。次に、この加工システムを用いて予備実験として被削材に0.1mmの銅板を用いて上記加工システムの加工性能評価実験を行った。その結果次のようなことが明らかとなった。1、ドリル回転数には最適速度が存在する。

2、乾式加工では穴明け回数に伴って工具摩擦が急激な進行によるスラスト、トルクの上昇が見られ、工具折損が生じやすい。3、湿式切削では工具摩擦の進行が抑制され、工具寿命が長くなる。4、ステップフィードを用いることにより工具折損が改善できる。5、微小径ドリルにおいても超高速回転により流れ型切屑が生成される。以上の結果は本年3月に開催される平成10年度精密工学会春季大会で口頭発表予定である。来年度は高硬度IC基盤の微細穴ドリル加工を行う予定である。昨年度において高速エヤースピンドル及びサーボ式精密X-Yテーブルを用いた超高速微細ドリル加工装置を製作したが、本年度はそれを用いてガラスエポキシプリント基板を用いて種々の条件かで実際に微細穴ドリル加工を行った。実験では、最初に直径40μmから100μmのハイスドリルを用いたドライカットと切削油を用いた場合の穴開け性能に対するドリル回転数、送り速度、ステップフィード等の影響について比較検討した。その結果、ドリル回転速度を大きくし、一回転当たりの送り速度を2μm程度にすることにより、プリント基板に100μm以下の微細穴を能率良く加工できることを示した。また、ステップフィートの有効性も確認できた。さらに、切削油の工具寿命に及ぼす影響について実験解析した。その結果、切削油の切削力に及ぼす影響は極めて大きいことが明らかとなった。一般に微細ドリルの折損は主に穴明けトルクが関係するが、切削液はスラストの低下には効果が少なく、トルクの低減に著しい効果があることがわかり、工具寿命の増加に対する有効性を明らかに出来た。さらに、切削油供給方式をオイルミスト方式に代えて穴明け加工を行ったところ、ミスト潤滑の方がトルクが小さく、良好な穴明け性能が得られることがわかった。その場合、オイルの供給量に最適値があることも明らかになった。次に、超硬ドリルとハイスドリルのガラスエポキシプリント基板穴明け性能の比較を行った。その結果、超硬の工具寿命がハイスドリルに比べ著しく長いことが判明した。加工穴のSEM写真から、摩耗工具はスラスト、トルクの増加だけでなく、貫通穴のバリの発生を助長することが明らかとなり、その意味で超硬ドリルを用いてオイルミスト方式を採用することによりガラスエポキシプリント基板に100μm以下の良好な微細穴を能率良く加工出来ることが明らかとなり、その際の最適加工条件について有効な情報が得られた。これらの研究成果は別紙記載の通り、精密工学会及び中国で開催された国際会議(ICPCG'98)等において3編の論文として発表された。
野菜類の食物繊維とくにペクチン質の理化学的性質とその機能特性に関する研究

野菜類(ニンジン,カブ,ダイコン,セロリー及びキャベツ)を試料とし、食物繊維(セルロース,ヘミセルロース,リグニン及びペクチン質)を定量するとともに、とくに、ペクチン質の理化学的性質と機能特性について検討し、以下のような結果を得た。1.食物繊維の定量:数種の定量法があるが、本実験では、炭水化物の分類に合わせて抽出する貝沼らの方法を採用し、定量を行った。多くの定量法と同様に、貝沼らの方法においても、各画分の可溶性及び不溶性ペクチン質を無視し、定量値には示されていない。この点に着目し、貝沼らの方法に、ペクチン質の併列定量を試みたところ、満足すべき結果が得られた。2.ペクチン質の理化学的性質:(1)ニンジン及びカブから、異なるpHでペクチン質を抽出調整した結果、pHが低いほど、無水ガラクチュロン酸含量が多く、分子量が大で、メトキシル含量も高かった。ペクチン質中の中性糖含量は3.07.5%で、マンノース含量の比率が高く、つづいて、キシロース,アラビノース,フラクトースの順に多かった。(2)抽出したペクチン質の重量平均分子量は、ニンジンでは16.218.9×【10^4】,カブでは10.6×【10^4】であり、慣性半径は、ニンジンでは248279【A!°】,カブでは214【A!°】であった。(3)ペクチン質におよぼす加熱とpHの影響を検討した結果、溶液粘度は、pH3以下とpH6以上で低下し、また、加熱時間が長いほど、急速に低下した。3.ペクチン質の機能特性:(1)ペクチン質のイオン交換反応について検討したが、【Ca^(2+)】,【Mg^(2+)】,【Na^+】【K^+】について、イオン毎に異なった濃度依存性が認められた。(2)示差走査熱量計を用いて、ペクチン質の熱的性質を検討した。4.今後の研究の展開:(1)各種野菜の食物繊維(含ペクチン質)の定量を行いたい。(2)体内での各種生理作用及び調理加工上からも重要なペクチン質のイオン交換反応を詳細に検討したい。
M16メタロプロテアーゼによる脳タンパク質老化と認知症制御機構

アルツハイマー病(AD)の原因の一つとして、アミロイド前駆タンパク(APP)の切断に伴うAβの産生と凝集・沈着が知られる。創薬開発の観点から、Aβ産生抑制のためのβセクレターゼ阻害やγセクレターゼ阻害・修飾の研究が進んでいるが、同様にAβ産生抑制につながるαセクレターゼ活性増強効果については不明な点が多い。我々は、HB-EGFの結合蛋白質として同定したM16ファミリーメタロプロテアーゼ;nardilysin (NRDc)が、細胞外ドメインシェディングの活性化因子であることを明らかにし、NRDcがAPPのα切断を増強することでAβ産生を減少させることを明らかにしてきた。NRDcとM16酵素ドメインにおいて高い相同性を持つinsulin degrading enzyme (IDE)は、Aβを分解することでAD抑制効果を持つが、我々の予備実験から、NRDcと同様のα切断増強活性を有することが示唆された。NRDcのα切断増強活性は酵素活性に依存しなかったことから、酵素活性欠失型IDE(IDE E>A)にもα切断増強活性があると考え、生体内におけるIDEのα切断活性増強効果を検討するために、IDE E>A過剰発現マウスを作製した。培養細胞にIDEとIDE E>Aを各々過剰発現させ、IDEの基質を用いて酵素活性を測定し、mutant型の酵素活性が確かに低下していること、APPのα切断を増強させることを確認した。さらに、前脳特異的IDE E>A過剰発現マウスとADモデルマウス(APP過剰発現マウス)との交配を行い、in vivoにおけるAβ沈着に対するIDEの酵素活性の意義について検討した。その結果、ADモデルマウスに対するIDE E>Aの過剰発現ではAβの沈着は減少しなかった。以上より、M16ファミリータンパクであるNRDcとIDEでAD抑制に関する機序が異なる可能性が示唆された。28年度が最終年度であるため、記入しない。我々は、膜型増殖因子HB-EGFの結合蛋白質として同定したM16ファミリーメタロプロテアーゼ;nardilysin (NRDc)が、細胞外ドメインシェディングの活性化因子であることを明らかにし、NRDcがAPPのα切断を増強することでAβ産生を減少させることを、in vitroならびにin vivoの系で明らかにしてきた。NRDcとM16酵素ドメインにおいて高い相同性を持つinsulin degrading enzyme (IDE)は、Aβを分解することでAD抑制効果を持つ。NRDcの酵素活性がAβの分解に必要かどうか、またIDEがα切断増強効果を持つかどうか、それぞれ検討することにした。そこでまず、生体内におけるIDEのα切断活性増強効果を検討するために、IDE E>A過剰発現マウスを作製した。培養細胞にIDEとIDE E>Aを各々過剰発現させ、IDEの基質を用いて酵素活性を測定し、mutant型の酵素活性が確かに低下していることを確認した。ADモデルマウス(APP過剰発現マウス)との交配を終えており、Aβの沈着の程度を検討した。さらに酵素活性欠失型NRDcのノックインマウスを作製し、ADモデルマウスとの交配を進める予定である。IDE E>A過剰発現マウスとADモデルマウス(APP過剰発現マウス)の交配により得られたサンプルを解析するところまで進行した。また酵素活性欠失型NRDcノックインマウスについても、作製途中ではあるが当初の計画通りに進んでいる。その結果、ADモデルマウスに対するIDE E>

Aの過剰発現ではAβの沈着は減少しなかった。以上より、M16ファミリータンパクであるNRDcとIDEでAD抑制に関する機序が異なる可能性が示唆された。M16ファミリーメタロプロテアーゼのADにおける意義を明らかにするため、それぞれの遺伝子改変マウスとADモデルマウスとの交配によって得られたマウスにおけるsAPPα量、Aβ蓄積量を比較・検討するとともに、脳タンパク老化のもう一つの指標であるリン酸化タウタンパクの発現量についても検討する。さらに臨床サンプルにおけるNRDcの発現量について、独自に開発した高感度ELISAを用いて検討し、剖検組織脳における免疫染色を行うことで病期進行の程度とNRDcの発現量に相関があるかどうか検討する。28年度が最終年度であるため、記入しない。
ＳＦＴＳウイルスによるⅠ型インターフェロン抑制機構の解明

重症熱性血小板減少症候群(Severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)はSFTSウイルス(SFTSV)によって引き起こされるマダニ媒介性の新興感染症である。SFTSVの非構造タンパク質であるNSsタンパク質は細胞質中に特有の封入体を作り、その中にTBK-1を隔離することによってI型インターフェロンの産生を抑制するが(Wu et al. J Virol. 2013)、その機能ドメインは不明である。そこで本研究では、I型インターフェロンの抑制機能に必要なNSsタンパク質のアミノ酸領域の解析を行った。SFTSV NSsタンパク質を部分的に欠損、または変異を導入し、IFN-β抑制効果に与える影響を解析した結果、SFTSVとその近縁のハートランドウイルス(HRTV)で保存された21/23番目のアミノ酸がTBK-1との強い相互作用やI型インターフェロンの抑制効果に重要であることが明らかとなった。これらの成果をまとめた論文をJournal of Virology誌に報告し、国際・国内学会にて発表した。地球温暖化はSFTSウイルスを媒介するダニの生息域を拡大させるが(Altizer et al. Science. 2013)、高い外気温が病原体の感染に対する宿主の免疫応答に与える影響は不明である。そこで本研究では、C57BL/6Jマウスを22°C、36°Cの環境下で飼育し、SFTSウイルス感染後の血中のSFTSウイルス特異的なIgG抗体価と脾臓のウイルス特異的なCD4陽性T細胞応答を解析した。その結果、マウスモデルにおいて高い外気温がSFTSウイルス感染に対する獲得免疫応答を減弱させることが明らかとなった。この成果をまとめた論文を米国科学アカデミー紀要に報告し、国内学会にて発表した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。SFTSV NSsタンパク質のN末端、C末端のアミノ酸を部分的に欠損させてIFN-β抑制効果に与える影響を解析した結果、2030番目のアミノ酸が重要であることが明らかとなった。さらにアミノ酸配列をもとに二次構造予測を行ったところ、どちらのウイルスでもNSsタンパク質の2023番目のアミノ酸がβシート構造をとることが予測された。そこでSFTSV/HRTV NSsタンパク質の20/22番目または21/23番目のアミノ酸をそれぞれアラニンに置換してIFN-β抑制効果に与える影響を解析したところ、21/23A変異がIFN-β抑制効果を完全に消失させた。21/23A NSsはTBK-1と共免疫沈降しなかったことから、SFTSV/HRTV NSsタンパク質の21/23番目のアミノ酸がTBK-1との相互作用やIFN-β抑制効果に重要であることが示唆された。以上の結果から、SFTSV/HRTV NSsタンパク質の21/23番目のアミノ酸がI型インターフェロンの抑制効果に重要であることが明らかとなった。現在、これらの成果をまとめた論文は申請者が筆頭著者として投稿中である。また、国際・国内学会にて演者として発表した。これまで、I型インターフェロンの抑制効果に必要なSFTSウイルス(SFTSV)やその近縁のハートランドウイルス(HRTV)のNSsタンパク質の機能ドメインは不明であったが、研究計画1年目にして、SFTSV/HRTV NSsタンパク質の21/23番目のアミノ酸をそれぞれアラニンに置換した21/23A NSsはIRF-3のリン酸化とIFN-βmRNAの誘導を抑制できないことや、21/23A NSsでは野生型と比較してTBK-1との強い相互作用が著しく減弱していることを明らかにした。以上の結果から、SFTSV/HRTV NSsタンパク質の21/23番目のアミノ酸がI型インターフェロンの抑制効果に重要であることが明らかとなり、これらの成果をまとめた論文を請者が筆頭著者として投稿中である。NSsタンパク質の封入体形成をI型インターフェロン抑制能の指標として化合物スクリーニングを行うため、ガラスボトムdishにHeLa細胞を播種し、EGFP融合NSs発現プラスミドをトランスフェクションして7時間後から24時間後までのタイムラプス画像を取得した。また、化合物ライブラリーを提供している東京大学創薬機構のスクリーニング講習会に参加した。産業技術総合研究所の研究グループとの共同研究で、NSsタンパク質の共沈物の質量分析を行った。同定された宿主因子リストの上位から10遺伝子をピックアップし、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いてHEK293FT細胞で遺伝子のノックアウトを試みたところ、すでに6遺伝子の欠損細胞の作製に成功している。これらの欠損細胞でNSsタンパク質によるIFN-βレポーター活性阻害能の検討を行ったところ、どの欠損細胞でも野生型の細胞と同様に、NSsタンパク質によるI型インターフェロンの抑制効果が認められた。

SFTSV NSsタンパク質を部分的に欠損、または変異を導入し、IFN-β抑制効果に与える影響を解析した結果、SFTSVとその近縁のハートランドウイルス(HRTV)で保存された21/23番目のアミノ酸がTBK-1との強い相互作用やI型インターフェロンの抑制効果に重要であることが明らかとなった。これらの成果をまとめた論文をJournal of Virology誌に報告し、国際・国内学会にて発表した。地球温暖化はSFTSウイルスを媒介するダニの生息域を拡大させるが(Altizer et al. Science. 2013)、高い外気温が病原体の感染に対する宿主の免疫応答に与える影響は不明である。そこで本研究では、C57BL/6Jマウスを22°C、36°Cの環境下で飼育し、SFTSウイルス感染後の血中のSFTSウイルス特異的なIgG抗体価と脾臓のウイルス特異的なCD4陽性T細胞応答を解析した。その結果、マウスモデルにおいて高い外気温がSFTSウイルス感染に対する獲得免疫応答を減弱させることが明らかとなった。この成果をまとめた論文を米国科学アカデミー紀要に報告し、国内学会にて発表した。I型インターフェロンの抑制効果に必要なSFTSウイルスNSsタンパク質のアミノ酸領域の解析を行った結果、SFTSウイルスと、その近縁のハートランドウイルスNSsタンパク質の21/23番目のアミノ酸がI型インターフェロンの抑制効果に重要であることを明らかにすることができた。この成果を国際・国内学会にて発表し、これらの成果をまとめた論文を投稿中である。今後、SFTSV/HRTV NSsタンパク質の21/23番目のアミノ酸の役割はTBK-1との相互作用のみに特異的なのかを検証する予定である。SFTSVのNSsタンパク質は細胞質中に特有の封入体を作り、TBK-1を隔離することによってIRF3のリン酸化と核移行、それに続くI型インターフェロンの産生を抑制する(Wu et al. J Virol. 2013)。NSsタンパク質の封入体形成をI型インターフェロン抑制能の指標として化合物スクリーニングを行うため、CO2インキュベータを搭載した共焦点顕微鏡を用いて、EGFP融合NSsの封入体が形成される様子のライブイメージングに成功した。現在、実際に使用する化合物ライブラリーの規模を検討中である。SFTSVの感染のみならず、NSsタンパク質の単独発現でも封入体が形成されることから、宿主因子の関与が示唆される。SFTSVのNSsタンパク質と特異的に強く相互作用する宿主因子を網羅的に解析するため、産業技術総合研究所の研究グループとの共同研究で、NSsタンパク質の共沈物の質量分析を行った。同定された宿主因子リストの上位から10遺伝子のノックアウトを試みたところ、6遺伝子の欠損細胞の作製に成功したが、4遺伝子の欠損細胞は今のところ樹立できていない。今後、残りの4遺伝子に対してはsiRNAを用いて遺伝子発現を抑制し、IFN-βレポーター活性阻害能について検討を行う予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
統合失調症ドパミン過感受性精神病の新しい治療戦略の開発

DSPモデルラット線条体中のGSK3は対照群やDSPを形成しなかったnonDSP群と比較して、断薬1週間後で有意に低下していた。また、DSPモデルラットでは線条体中のグルタミン酸/GABA比が有意に低下していた。一方で、nonDSPラットでは線条体中のNMDA受容体2Bの発現が減少していた。これらの結果から、1DSPではグルタミン酸シグナルが減弱している、2nonDSPではNMDA2B受容体の低下により遅発性ジスキネジアを生じにくいと推測された。しかしながら、NMDA2B受容体の機能を鑑みると、nonDSPではNMDA受容体機能の低下により治療抵抗性となっている可能性があると考えられる。統合失調症ドパミン過感受性精神病(DSP)には、主にドパミンD2受容体(DRD2)の代償性増加が関与していると考えられている。今年度はDSPモデルラットを作製し、抗精神病薬の持続投与直後および断薬1週間後の2点で、線条体中のドパミンシグナルの中核を担うグリコーゲン合成酵素3(GSK3)を測定した。結果、DSPモデルラット線条体中GSK3は1投薬直後では対照群と比較して変化がなかったが、2断薬1週間後では有意に低下していた。このことからDSPではDRD2の増加に対して代償性にドパミンシグナルが減弱していることが示唆された。また、放射性リガンドを用いた結合試験により断薬1週間後のDSPラットでDRD2が増加していることを確認している。一方で、グルタミン酸系シグナル異常がドパミン過感受性を引き起こすことも知られており、DSPモデルラットの脳内グルタミン酸系シグナルについても更に調査した。その結果、断薬1週間後のDSPラットでは線条体中のグルタミン酸/γ-アミノ酪酸(GABA)比が有意に低下していた。一方で、nonDSPラットでは線条体中のN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体2Bの発現が減少していた。これらの結果から、1DSPではドパミン過感受性に対して代償性にグルタミン酸シグナルが減弱している、2nonDSPではNMDA2B受容体の低下が、DSPの主症状の一つである遅発性ジスキネジア形成を予防している。が、NMDA2B受容体の機能を考慮すると、nonDSPはNMDA2B受容体機能低下により治療抵抗性状態となっている可能性がある。このことは、治療抵抗性DSPは適切な抗精神病薬治療に対して反応する群であり、nonDSPが真の治療抵抗性であると考えている我々の仮説とも一致していると考えられる。平成28年度の研究計画は1抗精神病薬を2週間持続投与し、線条体中のDRD2およびGSK3を測定する。2抗精神病薬の2週間持続投与後、1週間の断薬期間をもうけ、DSP状態となったラット線条体中のDRD2、GSK3を測定する。であるが、これについてはほぼ予定通り完遂しており、加えてグルタミン酸シグナルについても調査しており、概ね予定通りの進捗状況であると考えている。ドパミン過感受性精神病(DSP)モデルラット線条体中のグリコーゲン合成酵素キナーゼ3(GSK3)は投与直後で変化はなかったが、対照群やDSPを形成しなかったnonDSP群と比較して、断薬1週間後で有意に低下していた。このことからDSPではDRD2の増加に対してGSK3シグナルが代償性に低下していると考えられた。更に、グルタミン酸系シグナル異常がドパミン過感受性を引き起こすことも知られており、DSPモデルラットの脳内グルタミン酸系シグナルについても調査した。その結果、断薬1週間後のDSPモデルラットでは線条体中のグルタミン酸/GABA比が有意に低下していた。これらの結果から、1DSPではドパミン過感受性に対して代償性にグルタミン酸シグナルが減弱している、2nonDSPではNMDA2B受容体の低下が、DSPの主症状の一つである遅発性ジスキネジア形成の予防効果があると推測された。しかしながら、NMDA2B受容体の機能を鑑みると、nonDSPではNMDA受容体機能の低下により治療抵抗性となっている可能性があると考えられた。当初の仮説とは異なりGSK3はDSPに対して寧ろ抑制的に関与していることがわかったため、本年度はDSPの新しい治療戦略として電気けいれん療法(ES)を行い、その効果を検証した。その結果、ESによりDSPで代償性に増加していたD2受容体が低下し、異常行動量も改善傾向にあった。本研究により、我が国に多いDSPのより詳細な機序が判明したことに加えて、新しい治療戦略としてDSPに対するESの治療効果も検討でき、精神科臨床につながる有意義な研究になったと考えている。

平成29年度の研究計画は、1抗精神病薬の2週間持続投与にリチウムを併用することで、DSP予防効果の有無を検証する。2抗精神病薬の2週間持続投与後、リチウムを1週間投与し、DSP治療効果の有無を検証する。であり、この通り実施していく予定である。精神医学