hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
がん創薬を支援するバーチャルランダムスクリーニング法の開発

本研究では機械学習を用いた、創薬支援のための高性能なバーチャルスクリーニング手法を提案する。コンピュータを用いた創薬研究では研究者はドッキングソフトを用いており、ドッキングシミュレーション結果や化合物の構造、その他化合物の情報を総合的に考えて、化合物がタンパク質に結合するかを判定している。現在、ドッキングソフトの性能は高いとはいえない。本研究では、創薬の専門家の経験や知識を利用し、ドッキングソフトの結果や化学的な情報を基に高性能な化合物スクリーニングをおこなう手法を提案した。実験より、本研究の手法は98.4%と高い精度と良好なROC曲線を得られることが確かめられている。本年度は、機械学習を用いた阻害剤候補化合物の結合判定を行い、新しい阻害候補化合物を設計した。機械学習を用いた阻害剤候補化合物の結合判定では、結合するかどうかが未知である化合物について、高い結合判定性能を目指した。そこで、病気に関係する酵素に対して、結合の強い阻害剤と、結合の弱い化合物を集めた。それらの化合物の特徴を機械学習することで、新しい阻害剤候補化合物の強弱を判定した。この際、機械学習に用いる特徴データとして、化合物の分子量や疎水性、エネルギーなどの物理的、化学的性質を示す化合物情報を用いた。特に、化合物情報は酵素の情報を用いずに計算することができるため、酵素の三次元構造がなくとも結合判定が可能である。また、機械学習においては、高い精度で値を予測できるサポートベクターマシンを用い、回帰計算機能によって化合物の結合の強さを示す結合可能性を計算した。結合可能性を用いることで、酵素に結合する可能性が高い阻害剤候補化合物を得ることができる。約33000化合物を用いた実験の結果、阻害剤を選び出す性能が非常に高いことがわかった。また、それらの化合物を学習に用い、新しい阻害剤候補化合物の結合を予測したところ、結合可能性が高い化合物を得ることができた。そして、この化合物について酵素との結合実験を行ったところ、酵素を強く阻害することが明らかになった。そのため、阻害剤候補化合物の結合可能性を計算することで、酵素と強く結合する可能性が高い化合物を選び出すことができる。本年度は、機械学習を用いた化合物の結合判定を行った。機械学習を用いた化合物の結合判定では、現在多くの研究者が用いている結合シミュレーションソフトよりも高い判定性能を目指した。そこで、病気に関係するタンパク質に対して、結合の強さが知られている化合物を集め、それらの化合物の特徴を機械学習することで、新しい化合物の結合の強弱を判定した。この際、機械学習に用いる特徴データとして、化合物とタンパク質の複雑な力学的関係を示す結合シミュレーションソフトの結果と、化合物の分子量や疎水性などの化学的性質を示す化学的情報を用いた。特に、結合シミュレーションソフトは化合物とタンパク質の三次元構造やその相互作用、力学的計算などを考慮して総合的な結合力を出力するため、その出力結果は化合物の特徴を示す上で非常に重要である。また、機械学習においては、判別性能の高いサポートベクターマシンの回帰計算機能を用いることで、化合物の結合の強さを0から1のスコアで表した。また、0.5を結合の強弱の境目、結合するかどうかの基準とした。このスコアを結合可能性スコアと名づけた。結合可能性スコアを用いることで、新しい化合物の結合の強さを自動的に判定することができる。約3000化合物を用いた実験の結果、化合物のタンパク質に対する影響力を示すKi値と結合可能性スコアとの間に、高い相関があることがわかった。そのため、創薬研究で化合物とタンパク質の結合実験を行う前に本研究の手法で結合可能性スコアを計算することで、結合が強いであろう化合物のみを実験に用いることができる。本年度は機械学習手法であるInductiveLogicProgramming(ILP)を用いたタンパク質と化合物の結合予測に焦点を当てた.SVMなど通常の機械学習による判別モデルは,創薬研究者にとってブラックボックスである.一方,ILPは結合の規則が明示されるため視覚的に分かりやすく創薬研究者にも理解しやすい.そこで,ILPでは化合物の構造を学習し,SVMでは化合物の物理化学的性質を学習するという学習データの違いに焦点を当て,2種の機械学習の組み合わせを検討した.学習データが異なるので,判別結果には違いが生じるはずである.組み合わせを行なうことで,SVMの高精度な予測とILPの表現力を持ち合わせた判別モデルを作成した.まず,DUD-E(リガンドデコイデータベース)からリガンドとデコイの構造情報を取得した.この構造情報にテキスト処理を行ったものがILPの学習データとなる.SVMの学習データである物理化学的性質は構造情報をDiscoveryStudio(モデリングシミュレーションソフト)により計算される.次に各学習データから予測モデルを作成した.

最後に予測モデルをテストデータに適用し,得られた2つの予測結果の組み合わせを行なった.予測結果が一致する場合はその予測値を採択するが,異なる場合は予測結果の選択を行なう必要がある.SVMには予測の信頼度を示す推定確率があり,組み合わせにはこの値を閾値として用いた.推定確率が50%の時SVMの予測はどっちつかずの状態であり,100%に近づくにつれ信頼度が増す.そこで複数回実験を行い最適な閾値の探索を行い,閾値を80%と設定した:推定確率が80%を超える場合SVMの予測結果を採択し,違う場合ILPを採択した.手法の評価を行なうため,DUD-Eの10個のタンパク質に対して,交差検証を使用して予測精度を求めた.結果,1つのデータでの学習と比較して精度が改善されたタンパク質は9個あり,予測精度はどれも97%を超えていることから本手法は有用であるといえる.知能情報学本年度は、機械学習を用いた阻害剤候補化合物の結合判定を行い、新しい阻害候補化合物を設計した。まず、前年度の研究を基に、病気に関わる酵素について、酵素阻害剤の結合判定を行うこととした。このとき、機械学習に用いた際に特に有用であった、化合物の分子量や疎水性、エネルギーなどの物理的、化学的性質を示す化合物情報を用いることとした。そして、酵素に強く結合する化合物と結合の弱い化合物が集められたデータベースを用いることにより、多数の化合物を学習に用いることを可能にした。そして、機械学習による学習結果を用いて、研究分担者の青木教授が所持しているデータについて結合可能性を計算した。その結果、すでに結合の強さがわかっている化合物について、結合が強いか弱いかを高い精度で判定できることが明らかとなった。そして、結合の強さがわかっていない阻害剤候補化合物の中から、結合可能性が高くなった化合物を選び、結合実験を行ったところ、強く結合することが明らかとなった。そのため、本研究の達成度は高いといえる。以上の実績から、本研究の手法を他の酵素に利用することを検討しており、結合情報が多く得られている酵素とその阻害剤の特徴を学習することにより、他の酵素での結合を予測する手法を研究する予定である。本年度は、機械学習による化合物の結合判定を行った。まず、タンパク質と化合物の相互作用や、分子や電子の相互作用の取得について、結合シミュレーションソフトを用いることとした。結合シミュレーションソフトはタンパク質と化合物間の複雑な力学計算を行い、総合的な相互作用を得られるためである。また、薬学的知識として、各化合物の化学的性質を示す化合物の化学的情報を得た。以上のデータを元に、結合する化合物に共通するパターンを見つけるため、機械学習を行った。このとき、結合するかどうかだけでなく、結合の強弱を示すことができる方策を研究した。結果、サポートベクターマシンによる回帰計算を用いて結合可能性スコアを計算することで、高い精度での結合判定と、結合の強弱を出力することが可能となった。以上より本年度の目標である化合物がタンパク質にドッキング可能かどうかを判定し、スクリーニングを行うシステムを実現することを達成している。
Ezh2欠損骨髄異形成症候群モデルマウスによる病態基盤の解明

骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞から発生するクローン性造血器腫瘍であり、造血不全を来たし、一部が急性骨髄性白血病へ移行する治療困難な疾患群である。近年の網羅的な遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2などのエピゲノム制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。また、健常高齢者におけるMDS同様のエピゲノム制御遺伝子の変異を伴ったクローナル造血の存在が注目され、前がん状態から造血器腫瘍への進展メカニズムの解明が求められている。本研究では、ポリコーム複合体2の構成因子であるEZH2によるMDSを始めとした造血器腫瘍の発症過程の分子基盤の解明と治療標的の基礎的検証を実施した。近年の研究成果は、造血器腫瘍をジェネティック変異とエピジェネティック変異が複数蓄積した病態として理解する重要性を示している。骨髄異形成症候群(MDS)はクローナルな造血幹細胞による悪性腫瘍であり、造血不全状態を呈して、一部が急性骨髄性白血病(MDS/AML)へと移行する。近年の詳細なゲノムワイドの遺伝子解析によって、TET2、DNMT3A、EZH2、ASXL1などのエピジェネティック制御遺伝子の変異がMDSで次々と同定された。このうち、EZH2機能喪失型変異は単独でMDSの予後不良因子とされる。EZH2は7番染色体長腕(7q36)にあり、-7/7q-染色体異常あるいはEZH2の機能喪失型変異を有する骨髄系腫瘍ではH3K27me3レベルが低下している。実際、Ezh2ノックアウトマウスの解析では、PRC2複合体の標的遺伝子の発現が脱抑制しており、Ezh2欠損単独で一部のマウスはMDSを発症する。さらに、Ezh2/Tet2ダブルノックアウトマウスの解析では、Ezh2を欠損させることでTet2欠損によるMDSおよびMDS/MPNの発症が著しく促進された。この際、MDS造血細胞におけるH3K27me3ヒストン修飾は、多くのポリコーム標的遺伝子群で消失・減少する。これら標的遺伝子にはMDSにおける“がん遺伝子"候補が数多く含まれており、それらの発現の活性化は病態進展に関与するものと考えられる。申請者はEzh2欠損造血幹細胞にRUNX1S291fs変異体を発現させることで、MDSを発症する新規MDSモデルマウスを確立した。本研究課題では、このEzh2欠損MDSマウスを用いてMDS発症過程の病態基盤の解明をエピゲノム解析結果をもとに行った。骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞より発生するクローン性造血器腫瘍であり、貧血・易感染性・出血傾向といった造血機能不全症状を認める高齢者に好発するがんである。抗癌剤に抵抗性であり、一部は急性骨髄性白血病(AML)に進展する治療困難な疾患群である。完治が期待できる造血幹細胞移植に適応がない高齢患者では、DNAメチル化阻害剤azacitidineによる輸血依存性の改善が期待できるが、生命予後の延長効果は限られる。近年の大規模遺伝子変異解析によって、MDSの遺伝子変異の多くが、エピジェネティック制御因子とRNAスプライシング因子であることが明らかとなった。エピジェネティック制御は、主にDNAシトシンメチル化とヒストンの後天的化学修飾に因り、正常造血幹細胞機能に不可欠である。MDSにおいても、DNA脱メチル化酵素TET2やH3K27メチル化酵素EZH2などに伴うエピゲノム異常が、MDS幹細胞発生と病態進展に重要であると認識されている。本研究課題ではEZH2変異によるMDS発症のメカニズムを疾患マウスモデルを作製することによって解明した。本研究課題において、複数の新規に確立したMDSモデルマウスを用いて病態解析を解明するとともに、研究成果を国際的に評価の高い学術誌(Bloodなど)に複数発表した。申請者の確立したMDSモデルから解明した、エピゲノム異常を介したMDS発症過程における分子基盤の知見をもとにして、今後は予後不良なMDSの新規治療開発のための基礎的知見の蓄積に貢献する。造血器腫瘍の病態基盤解明本研究では骨髄微小環境におけるMDS幹細胞や共存する正常造血幹細胞との相互関係がどのようにMDSの病態に関与するかを検証していく。MDS幹細胞の遺伝子発現解析から絞り込まれた遺伝子群の役割を、MDSクローンへの増殖優位性獲得の観点から解明する。
非晶質合金へのイオン注入による微細結晶粒分散複合材料の作成

本研究は、非晶質中に微細結晶粒を分散させた複合材料の作製に、非晶質合金へのイオン注入で誘起される局所的結晶化を利用する方法について基礎的な検討を行う事を目的としている。注入イオン種には被注入試料中で化学的に不活性なHeを用い、注入対象としては金属-メタロイド型非晶質合金の代表としてFe-B(およびFe-Si-B)合金を、また金属-金属型非晶質合金の典型例としてFe-Zr合金系を選び、検討結果ができるだけ非晶質合金全般に適用できるように配慮した。イオン注入装置への注入時温度の精密制御機構の付加、真空アニール炉の整備、スパッタ装置の改造を行った後、以前に予備的な結果を得ていたFe-B合金について補完的なデータを得るための注入を行った。またこれと並行して、rfスパッタ法による非晶質Fe-Zr合金膜の作製と熱的安定性の評価を行った。しかしながら、その後のイオン注入装置の故障により、Fe-Si-BおよびFe-Zr合金に関しては系統的な注入試料の作製ができなかった。このため、Fe-B合金に限定してこれまでの結果をまとめ、次のことを結論した。1.結晶相生成量は注入量とともに増加し飽和する。注入時温度を下げると結晶生成量の注入量依存性は緩やかになり、良い制御性が確保できる。2.臨界注入量以下では、注入後試料の近距離秩序や熱的安定性に有意な変化が見られない。3.生成量が小さい場合、結晶微粒子は磁気的に周囲の残存非晶質相から独立している。4.注入量の増加とともに生成微結晶粒の統合による成長が起こっている可能性がある。これは粒子サイズと生成量の個別な制御を難しくするので、複合材料作製プロセスとしては好ましくない。今後は、早急にFe-Si-BおよびFe-Zrについて各種条件での注入を完了し、当初予定していた比較を行って、結果の一般性を検討する。また、上記4については対策も含め詳細に検討する。本研究は、イオン注入により誘起される非晶質合金の局所的結晶化を利用して非晶質マトリクス中に微細結晶粒を埋め込んだ「微粒子分散複合材料」の新しい作成法について、結晶化が始まる最低(臨界)注入量や微結晶粒の分散状態等の注入時温度依存性を中心とした基礎的データを収集し、単純な熱的結晶化による方法と比較して、プロセスとしてより高度な制御が可能かどうかを検討する事を目的とする。注入イオン種には被注入試料中で化学的に不活性なヘリウムを用いる。注入対象には金属-メタロイド型非晶質合金の代表としてFe-B合金系(これについては以前に部分的に結果を得ている)を、また金属-金属型非晶質合金の典型例としてFe-Zr合金系を用い、両者を比較検討する。本年(平成13年)度は、(1)イオン注入装置への注入時温度の精密制御機構の付加;(2)スパッタ法による非晶質Fe-Zr合金系の作成と未注入試料の評価;(3)Fe-Zr合金系未注入試料の熱的安定性の評価;(4)数点の代表的注入時温度における結晶相生成量の注入量依存性の測定;(5)注入時冷却により結晶化が抑制された試料のポストアニールによる熱的安定性の評価;(6)熱的安定性評価に用いる真空アニール炉の整備-の6項目の実施を交付申請時に予定した。さらに、(7)既に一部検討を行ったFe-B合金系についても注入時の温度制御機構改良後のイオン注入装置を用いて補完的なデータを得ることにした。

しかしながら、作業(1)の実施中に注入装置のイオン源が劣化し、安定した注入レートが維持できない状態になったためその修理に時間を費やさざるを得なかった。このため、(1)、(2)、(9)、(7)については作業および評価を完了したが、(3)、(4)、(5)については現在実験を継続中であり平成14年5月中旬に完了見込みである。本研究は、不活性なヘリウムイオンの注入により誘起される非晶質合金の局所的結晶化過程が、Fe-Bを代表とする金属-メタロイド型とFe-Zrを代表とする金属-金属型の両非晶質合金系でどのように異なるか、また、非晶質マトリクス中に微細結晶粒が埋め込まれた「微粒子分散複合材料」の新たな作成法として、単純な熱的結晶化よりも高度な制御が可能なプロセスとなり得るかどうかを検討する事を目的として行った。本年度は、イオン注入装置のトラブルのため昨年度から持ち越されたFe-Zr系に関する(1)未注入試料の熱的安定性の評価、(2)代表的注入時温度における結晶相生成量の注入量・注入エネルギー・注入レート依存性の測定、(3)注入時冷却により結晶化が抑制された際のポストアニールによる熱的安定性の評価を行い、その結果を元にFe-BとFe-Zrの両合金系に対して(4)最適な注入エネルギーと注入レートにおいて結晶化が始まる臨界注入量の注入時温度依存性を詳しく測定し、(5)注入後試料の内部転換電子メスバウアー分光スペクトルの内部磁場分布の解析から生成結晶粒の分散状態を評価することを予定した。しかしながら再度イオン注入装置のトラブルにみまわれたため、(2)(4)については部分的な結果を得るに留まった。このため、(5)についてもFe-B系に限定して解析せざるを得なかった。しかしながらFe-B系については、期待通り結晶微粒子の粒径が注入時温度に敏感に依存することを示唆する結果が得られたので、これについて発表を行った。
長期エネルギー需給システム計画のための拡張モデル概念と逆問題

本研究では、各種前提条件とその結果として得られる長期エネルギー需給シナリオとの関係を分析・把握するために、まず、前提条件の選択過程をモデルに含めた「拡張モデル」の概念を新たに提案、その関係の理解に有効な、ある特徴を持ったシナリオを最適解として与える前提条件集合を求める「拡張モデルの逆問題」を提案した。そして、その求解のために遺伝的アルゴリズムを用いた近似手法を開発、シミュレーション分析によりその有効性を示した。さらに、前提条件と最適解との因果関係図を描くことにより、シナリオ理解の際の有効性を確認した。初年度は、遺伝的アルゴリズムを用いて得られた逆問題の解の特徴の基礎的な分析を行った。一般的な求解方法はNP完全問題に相当するために、近似的解法を考える必要がある。また、逆問題の求解を広く利用できるものとするためには、求解に要する時間を短縮する必要も生じる。そこでまず問題となるのは、将来シナリオを最適化手法を用いて求める際の最適解の特徴を抽出する必要がある。将来シナリオの逆問題での求解の対象となるのは、技術、政策、需要、設備インフラなどのオプションの組み合わせであり、また、そのオプション群は事前に与えられていることが前提となっている。そこで、そのオプション群と最適解が満たすべき条件との関係を定量的に分析しておくことが可能となる。すなわち、遺伝的アルゴリズムなどの探索的手法の探索範囲を事前に絞り込んでおくことが期待できる。いうまでもなく、他の探索範囲も対象となるが、探索範囲の重みを変えることにより、逆問題のより多くの解が短時間で求まることとなる。さらに、逆問題の解集合を、最終的に意思決定者に有用な情報とするためには、解集合の特徴を分かりやすく解釈・提示する必要が生じる。以上の問題意識の元で、2年目となる本年度の研究では、例題として水素エネルギーが最適解として導入されるための条件を求める問題をとりあげ、逆問題手法の適用可能性を検討した。その結果、逆問題手法の利用により、従来は想定していなかった対象への理解の深まる可能性が示されたと考えている。今後の課題としては、関係する条件群と水素導入可能性との関係を図示することにより、意思決定者への効率的な情報提供ができるものと考えられる。同様の例題は。原子力導入が不可欠となるための条件なども挙げることができ、これにより、原子力賛否に分かれたグループの合理的な手法による歩み寄りが期待できる。本研究では、前提条件とその結果として得られるエネルギー需給シナリオとの関係を分析・把握するために、まず、前提条件の選択過程をモデルに含めた「拡張モデル」の概念を新たに提案する。そして、その関係の理解に有効な、所与の条件群を満足するシナリオを最適解として与える前提条件集合を求める「拡張モデルの逆問題」の解法を開発し、シミュレーション分析によりその有効性を示す。平成24年度は、その基本手法の開発を行った。具体的な内容を以下に説明する。(1)拡張モデル、特にその中の前提条件モデルの構築手法の開発将来におけるエネルギー需給像を描くことがシナリオ構築作業の目的となる。エネルギー利用に関わる技術開発の可能性、エネルギーや金属などの各種資源の利用可能性、国内外の社会の状況やマクロ経済、社会制度、インフラ整備、エネルギー需要などの条件を、離散変数モデルとして表現することにより、最適化モデルを自動構築する拡張モデルを作成した。ただし、最初は拡張モデルの有効性を検証するためのアルゴリズムを開発する必要があることから、前提条件の数を抑えるために輸送部門における燃料、技術代替を分析・評価するための最適化モデルを対象として、前提条件集合を作成することとした。(2)拡張モデルの逆問題の求解手法の開発前提条件を離散変数モデルで表現しているため、前提条件を0と1の2値の変数列で表現することができる。そして、ヒューリスティック解法の一つである遺伝的アルゴリズムを求解手法とする、逆問題の基本的求解の枠組みを構築した。将来エネルギー需給に関わる議論の際には、その前提条件とその結果として得られる将来シナリオとの間の関係を把握することが重要となる。しかし、多様な前提条件の組合せは数多く多岐にわたり、その全体像の理解は容易ではない。そこで、本研究では、前提条件とその結果として得られるエネルギー需給シナリオとの関係を分析・把握するために、まず、前提条件の選択過程をモデルに含めた「拡張モデル」の概念を新たに提案した。そして、その関係の理解に有効な、所与の条件群を満足するシナリオを最適解として与える前提条件集合を求める「拡張モデルの逆問題」の解法を開発した。この「拡張モデル」の視点で構築されたエネルギー需給モデルの例は過去には存在しない。ただし、逆問題の解は普通、非常に多く存在するために、解を一つに絞る工夫をとるか、あるいは発見的アルゴリズムが必要となる。本研究では後者の方法を採用し、遺伝的アルゴリズムを用いた求解手法を開発した。

そのために、条件群を離散的な条件群に限定し、その条件群の中で、希望するシナリオを最適解としてシミュレーション分析によりその有効性を示した。具体的には、輸送部門において水素が燃料として利用するシナリオが最適解として得られるための条件群を求めた。しかし、一方で、この手法を意思決定支援の場で用いる場合には、一つの条件集合と最適シナリオとの関係から、特定の条件群がある最適シナリオの実現に不可欠であることが要求される。そのために、一つの逆問題の解から特定の変数(例えば水素消費量)が正値の基底変数として留まるための条件を求める対話型求解手法を考案し、その有効性を被験者実験により確認した。これらの手法は、対象シナリオに対する理解を深めるために有効となるものである。エネルギーシステム学本年度は、逆問題の対象として、自律分散型意思決定問題を取り上げ、そのモデル化を通して、解くべき問題を明確に定式化した。そして、実用的な逆問題の求解手法を開発するために、将来シナリオの条件オプション群と逆問題の解との関係を逆問題の解の分析を通して分析した。また、意思決定支援のための図解手法も検討中であり、残りの1年の間に効果的な逆問題の利用方法を提案できるものと考える。平成24年度は、逆問題求解のための基本的枠組みを構築することを主眼としたので、ほぼ、目的を達成したと考えている。今後、実用規模の問題に適用できるかどうかの判断を進めることとなり、これからが、研究の中心部分となる。今後、H25年度に定式化した逆問題の効率的な近似解求解手法と政策策定作業への有効利用方策について引き続き検討し、効果的な逆問題の利用方法を提案する。現在、金属資源とエネルギー資源の双方を考慮したシナリオの作成を並行して進めており、その問題に対する逆問題の検討を実施する予定である。そのほかには大きな変更点はない。今年度は、研究成果の発表も積極的に行う段階と考える。そのための旅費、シミュレーションのための統計資料の購入、コンピュータの購入などが主な使途となる。
骨芽細胞でのphosphodiesteraseの検討

骨芽細胞への分化可能なマウス線維芽細胞C3H10T1/2でPDE3活性とPDE4活性を認めた.PDE4特異的阻害剤単独ではアルカリフォスファターゼ活性の変化は認められなかったが,レチノイ酸誘導アルカリフォスファターゼ活性は劇的に上昇した.しかし,PDE3特異的阻害剤では変化しなかった.以上より,PDE4は間接的に骨芽細胞分化に関与している可能性が考えられた.PDE3AとPDE3Bのノックアウトマウスでは特に骨に異常所見を認めなかった.これらはMC3T3-E1細胞やC3H10T1/2細胞でのPDE3特異的阻害剤との結果と一致した.PDEがcAMPを介したシグナルにより骨芽細胞分化に関係していることが示唆された.骨芽細胞への分化可能なマウス線維芽細胞C3H10T1/2でPDE3活性とPDE4活性を認めた.PDE4特異的阻害剤単独ではアルカリフォスファターゼ活性の変化は認められなかったが,レチノイ酸誘導アルカリフォスファターゼ活性は劇的に上昇した.しかし,PDE3特異的阻害剤では変化しなかった.以上より,PDE4は間接的に骨芽細胞分化に関与している可能性が考えられた.PDE3AとPDE3Bのノックアウトマウスでは特に骨に異常所見を認めなかった.これらはMC3T3-E1細胞やC3H10T1/2細胞でのPDE3特異的阻害剤との結果と一致した.PDEがcAMPを介したシグナルにより骨芽細胞分化に関係していることが示唆された.1.PDEの特異的阻害剤による石灰化への影響マウス頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞MC3T3E1で各PDEの発現をRT-PCRで検討し,PDE3,4,および,8の発現を確認した.発現を認めたPDE3,4,および,8の阻害剤による石灰化への影響を検討したところ,PDE3と4阻害剤では石灰化に変化は認めなかったが,PDE8阻害剤は石灰化を抑制した.また,PDE8阻害剤で骨マーカー遺伝子発現の変化を認めた.2.PDEのAntisenseオリゴヌクレオチドによる石灰化への影響MC3T3E細胞よりトータルRNAを抽出後,RT-PCRにてPDE8の全長を増幅した.PCR産物をプラスミドに挿入後,大腸菌に感染させ大量培養し,プラスミドを精製した.このプラスミドにてPDE8のシークエンスを確認し,Antisenseオリゴヌクレオチドを作成した.また,PDE8に対する抗体はラビットで作成した.次に,Antisenseの効果を検討するためバキュロウイルスにてリコミナントタンパクを昆虫細胞(Sf9)で発現させウェスタンブロットで確認した.3.PDE8遺伝子導入上記プラスミドからPDE8A遺伝子をベクターに組込み発現ベクターを作成した.海外共同研究者である米国国立衛生研究所のVincent C.Manganiello教授が作成したPDE3Aノックアウトマウスより顎骨等を摘出後,脱灰し,固定包埋した.海外共同研究者である米国国立衛生研究所のVincent C. Manganiello主任らが作成したPDE3Bノックアウト,および,ワイルドタイプマウスの比較を行ったが,特に体重や大きさに変化は認めなかった.次に,それぞれより下顎骨等を摘出した.光学顕微鏡標本作製のため固定後,脱灰し,パラフィン包埋を行った.また,電子顕微鏡標本作製のため固定後,脱灰し,樹脂包埋を行った.2.PDE8遺伝子導入平成13年度の研究でマウス頭蓋冠由来骨芽細胞様細胞MC3T3E1でPDE3,PDE4,およびPDE8の発現を認めPDE8の阻害剤が石灰化の抑制と骨マーカー遺伝子発現を変化させたことよりPDE8遺伝子導入を計画した.PDE8遺伝子導入等の研究は報告されていなかったため,MC3T3E1細胞のPDE8遺伝子の変化を確認するため,total RNAを抽出後,cDNAを作成し,PCRにて増幅した.TAクローニングにてベクターに挿入し,大腸菌にトランスフェクションした.プラスミドを回収後,このプラスミドをテンプレートとしてシークエンスの反応を行い,シークエンサーで解析を行った.これまでに報告されていたマウスのシークエンスと同じでありこのプラスミドを発現ベクターとして用いた.3.Antisense作製これまでにPDE8のantisenseの報告は全くないため平成13年度に引き続きansisenseとsenseを作製した.また,antisenseの効果をウエスタンブロットで検討するためリコミナントタンパクを作成した.各骨マーカー遺伝子等(PDE8,オステオカルチン,アルカリフォスファターゼ等)の発現を検討するためプライマーを作製した.
網膜内領域特異化の分子機構の解明

CBF2が網膜内で転写抑制因子として機能し、CBF1、GH6、SOHo1、ephrin-A5を負にEphA3を正に制御していることが明らかにした。GH6とSOHo1がCBF2の発現を抑制することも判明した。またCBF1の場合と異なり、CBF2にはBMPシグナルを阻害する活性がないことも明らかにした。さらに眼胞前側のFgfシグナルと後側のWntシグナルによって、CBF1とCBF2の領域特異的発現が決定されていることも明らかにした。以上の結果とこれまでの研究成果を合わせて、網膜内領域特異化の遺伝子カスケードの全容を解明することに成功した。網膜視蓋投射マップは網膜内領域特異化、軸索ガイダンス、軸索分枝形成、神経回路リファイメントといった過程を経て完成する。申請者は、これまでの研究から網膜内領域特異化・軸索ガイダンスといった網膜視蓋投射マップ形成の前半過程の分子機構について、CBF2による網膜耳側領域特異化機構を除き、その全容を解明することに成功した。本研究は、申請者が明らかにしたCBF1による網膜内領域特異化の分子機構の解明(Takahashi et al.,Development,2003)と対をなすものであり、網膜視蓋投射マップ形成の前半過程の分子機構を完全に理解する上で必要不可欠なものである。レトロウイルス粒子を用いた遺伝子導入では、CBF2の発現量は低く、導入可能時期が遅すぎるという問題点があった。本年度、レトロウイルスベクターをエレクトロポレーションで導入することにより、発生の早い時期からCBF2を発現させ、かつ発現量を増加させることに成功した。この結果、CBF2の強制発現により、CBF1、GH6、S0Ho1、ephrin-A5の発現が減少し、EphA3の発現が誘導されることが判明した。さらにCBF1の強制発現の場合とは異なり、CBF2の強制発現はephrin-A2の発現に影響しないことも明らかとなった。本年度は、CBF2の作用機序の解析を行った。その結果、CBF2が網膜内で転写抑制因子として機能し、CBF1、GH6、SOHol、ephrin-A5、EphA3といった遺伝子の発現を制御していることが明らかとなった。さらにCBF1の場合と異なり、CBF2にはBMPシグナルを阻害する活性がないことも明らかにした。本年度は、昨年度に引き続き、CBF2の作用機序の解析を行った。その結果、CBF2が網膜内で転写抑制因子として機能し、CBF1、GH6、SOHo1、ephrin-A5、EphA3といった遺伝子の発現を制御していることが明らかとなった。さらに眼胞前側のFGFシグナルと後側のWntシグナルによって、CBF1とCBF2の領域特異的発現が決定されていることも明らかにした。
CDMファミリー分子による細胞運動制御機構の解明とがん細胞の浸潤転移制御への応用

がん細胞の浸潤、転移の機構を解明するためには、細胞運動の制御機構の理解が不可欠である。細胞運動には、細胞の極性化と細胞骨格の再構築が必須であり、これらはいずれもRho、Rac、Cdc42といった低分子量G蛋白質によって制御されている。この中でもとりわけRacは、葉状突起とよばれるアクチンに富んだ突起を形成することで細胞運動の際の駆動力を提供する。CDMファミリー分子はいずれもRacの上流で機能する分子であり、DOCK2もDOCK180もRac活性化を通じて細胞運動を制御していると考えられる。しかしながらDOCk2とDOCK180はその発現パターンが全く異なっており、DOCK180がCrkIIに会合してfocal adhesionに関与するのに対して、DOCK2はCrkIIに会合しない。また、膜移行シグナルを付加することなしにDOCK180の過剰発現は細胞形態を変化させることはないが、一方、野生型DOCK2の発現によりT細胞株において細胞骨格の再構築が誘導される。それ故DOCK2とDOCK180は異なるシグナル伝達系により細胞骨格を制御していると考えられる。本年度は、リンパ球のRac活性化に関わるDOCK2機能ドメインを同定することを目的に、DOCK2の発現を欠くTリンパ腫細胞株に種々のDOCK2欠失変異体を発現させた細胞株を樹立し、細胞形能、極性化、アクチン重合、Rac活性化につき比較解析した。うち、1種類のDOCK2欠失変異体ではRac結合能が保持されているにもかかわらず、Rac活性化能が顕著に低下し、その結果アクチン重合が誘導できないことを見い出し、この欠失部分に会合する分子(DBP1)及びDBP1に会合する分子を同定した。また、これら分子の機能を明らかにするため、新たな遺伝子改変マウスを作製した。
放射線誘発肺線維症の分子メカニズムの解明とその抑制法の開発に関する実験的研究

放射線照射における生体の防御機能の一環として,それぞれの組織・臓器に炎症および線維化が生じることが知られている.しかしながら,がん患者に対する放射線治療では,正常組織の線維化による障害の程度を可能な限り軽減することは,治療に伴う有害事象の発生を抑制し,治療の成功を決定づける重要な因子の1つである.放射線誘発肺線維症は,肺がんや乳がんなどの胸部の悪性腫瘍に対する放射線治療を行う際に,もっとも重要視される有害事象であり,これが広範囲かつ重度に発生した場合には,治療後の呼吸機能を大きく損なうことになる.この放射線誘発肺線維症は,経験的に数か月から数年の潜伏期をもって生じることが知られているが,その経過が長期間にわたることもあり,多くの研究がなされているにも関わらず,放射線誘発肺線維症の形成機序については未だに不明な点が多い.このため,放射線誘発肺線維症を軽減させる手法は未だ確立していない.本研究の目的は,線維化モデルであるC57BL/6マウスを用い,ウリナスタチン投与による肺照射後の放射線誘発肺線維症を軽減させる可能性およびその至適な投与時期について明らかにすることである.本研究により,放射線照射後のウリナスタチン投与によって,放射線誘発肺線維症の程度を軽減できること,また,この軽減効果を得るにはウリナスタチンの投与時期が重要であることが示された.効果が得られたウリナスタチンの投与時期は,マウス肺への照射後にTGF-βmRNAの発現レベルが増加する時期に一致していること,肺線維症の程度とTGF-β陽性細胞の発現率に有意な正の相関関係が示されていることなどから,ウリナスタチン投与によってTGF-βの発現が抑制され,その結果として放射線誘発肺線維症が軽減している可能性が考えられた.放射線照射における生体の防御機能の一環として,それぞれの組織・臓器に炎症および線維化が生じることが知られている.しかしながら,がん患者に対する放射線治療では,正常組織の線維化による障害の程度を可能な限り軽減することは,治療に伴う有害事象の発生を抑制し,治療の成功を決定づける重要な因子の1つである.放射線誘発肺線維症は,肺がんや乳がんなどの胸部の悪性腫瘍に対する放射線治療を行う際に,もっとも重要視される有害事象であり,これが広範囲かつ重度に発生した場合には,治療後の呼吸機能を大きく損なうことになる.この放射線誘発肺線維症は,経験的に数か月から数年の潜伏期をもって生じることが知られているが,その経過が長期間にわたることもあり,多くの研究がなされているにも関わらず,放射線誘発肺線維症の形成機序については未だに不明な点が多い.このため,放射線誘発肺線維症を軽減させる手法は未だ確立していない.本研究の目的は,線維化モデルであるC57BL/6マウスを用い,ウリナスタチン投与による肺照射後の放射線誘発肺線維症を軽減させる可能性およびその至適な投与時期について明らかにすることである.本研究により,放射線照射後のウリナスタチン投与によって,放射線誘発肺線維症の程度を軽減できること,また,この軽減効果を得るにはウリナスタチンの投与時期が重要であることが示された.効果が得られたウリナスタチンの投与時期は,マウス肺への照射後にTGF-βmRNAの発現レベルが増加する時期に一致していること,肺線維症の程度とTGF-β陽性細胞の発現率に有意な正の相関関係が示されていることなどから,ウリナスタチン投与によってTGF-βの発現が抑制され,その結果として放射線誘発肺線維症が軽減している可能性が考えられた.線維化傾向のあるとされるマウス系統(C57BL/6)を用い, in vivoの系で, TGF-beta 1を抑制するとされるウリナスタチンに着目し,放射線照射によって発生する肺線維症を低減させる手法を検討した.具体的には, 9週齢雌性マウス(C57BL/6)に,左胸郭への200kV X線1回照射(12Gy, 24Gy)とウリナスタチンの腹腔内投与を行なった,各照射線量群をさらに薬剤投与法により,前期投与群(照射前30分と照射後6時間に20万単位/kgを投与),後期投与群(照射後8日目から1週間連日・20万単位/kgを投与した群),非投与群に分け,照射から16週後に照射肺を摘出して,組織学的変化ならびに、TGF-betaの免疫組織学的検討を行った.さらに, 24Gy照射を行った各群について生存期間の観察を行った.肺線維症の経時的変化を,非照射対照群と比較すると24Gy照射群では,肺胞壁の肥厚,細胞数の増加などの組織学的変化が認めら,免疫組織学的なTGF-betaの発現も強く認められたが,後期投与24Gy照射群では,非投与24Gy照射群に比して組織学的変化と免疫組織学的なTGF-betaの発現が相対的に軽度であった. 24Gy照射群において,非投与群・前期投与群に比して,後期投与群は生存期間が延長する傾向が認められた.現段階の成果として,放射線照射後のウリナスタチン投与が放射線肺障害を軽減させる可能性が示唆された.放射線照射における生体の防御機能の一環として,それぞれの組織・臓器に炎症および線維化が生じることが知られている.しかしながら,がん患者に対する放射線治療では,正常組織の線維化による障害の程度を可能な限り軽減することは,治療に伴う有害事象の発生を抑制し,治療の成功を決定づける重要な因子の1つである.

放射線誘発肺線維症は,肺がんや乳がんなどの胸部の悪性腫瘍に対する放射線治療を行う際に,もっとも重要視される有害事象であり,これが広範囲かつ重度に発生した場合には,治療後の呼吸機能を大きく損なうことになる.この放射線誘発肺線維症は,経験的に数か月から数年の潜伏期をもって生じることが知られているが,その経過が長期間にわたることもあり,多くの研究がなされているにも関わらず,放射線誘発肺線維症の形成機序については未だに不明な点が多い.このため,放射線誘発肺線維症を軽減させる手法は未だ確立していない.本研究の目的は,線維化モデルであるC57BL/6マウスを用い,ウリナスタチン投与による肺照射後の放射線誘発肺線維症を軽減させる可能性およびその至適な投与時期について明らかにすることである.本研究により,放射線照射後のウリナスタチン投与によって,放射線誘発肺線維症の程度を軽減できること,また,この軽減効果を得るにはウリナスタチンの投与時期が重要であることが示された.効果が得られたウリナスタチンの投与時期は,マウス肺への照射後にTGF-βmRNAの発現レベルが増加する時期に一致していること,肺線維症の程度とTGF-β陽性細胞の発現率に有意な正の相関関係が示されていることなどから,ウリナスタチン投与によってTGF-βの発現が抑制され,その結果として放射線誘発肺線維症が軽減している可能性が考えられた.
UAVを用いた海洋環境モニタリングのための環境推定手法

水産資源や海洋閑居管理のための降雨札画像を用いたモニタリングシステムの開発を目的とし,干潟や沿岸部などの海洋環境におけるUAV活用のための空撮画像撮影法を検討した.当該年度は,沖縄本島瀬底島沿岸部および屋我地島の干潟,北海道南茅部町において撮影試験を実施した.また浅海域上で撮影された空撮画像の波や風などの海面のゆらぎの影響を低減する手法を検討し,実験を行った.実験は,2018年09月13日,解像度4096×2160pixel,フレームレート23.98fps,海上30m,1点につき3秒ホバリングさせた動画を127点撮影し,Agisoft社製Photoscan Professionalを用いてオルソ画像の生成が可能か否かを検証した.提案手法では,ホバリング中は完全に動画位置は静止していると仮定し,時間方向の輝度値に注目する.輝度値が高い場合,鏡面反射成分を含むとし,昨年度は時間方向で最も輝度値の低い値をその画素の輝度値(最小値フィルタ)としたが,今年度は新たにメディアン(中央値)フィルタを導入した.この結果,海面の揺らぎ低減をしない場合,オルソ画像生成可能だった画像枚数が19/127だったのに対して,最小値フィルタ120/127,中間値フィルタ127/127で,中間値フィルタが最も精度の向上が見られた.またオルソ画像生成に使用される特徴点の平均ペア数も前処理なし6.95,最小値フィルタ11.05,中間値フィルタ66.31となり,こちらも中間値フィルタが有効であることが示された.これにより,浅海域が含まれる空撮画像においても,海面のゆらぎ低減手法を適応することで,これまで困難だった海面や水面部のオルソ画像静止絵が可能となった.これらの成果は,新潟大学学生ブランチ,動画像実利用化ワークショップ2019(DIA2019)にて発表した.水産資源や海洋環境管理のための空撮画像を用いたモニタリングシステムの開発を目的とし、干潟や沿岸部などの海洋環境におけるUAV活用のための空撮画像撮影法を検討した。当該年度では、新たに約40分間の長時間飛行可能かつ4Kの高解像度カメラを搭載するUAVを導入し、大分県中津の干潟、沖縄本島瀬底島沿岸部および屋我地島の干潟、北海道浦河町の沿岸部において撮影試験を実施した。干潟や沿岸部の撮影においては、海面や水たまりなどに太陽光が鏡面反射した領域に白とびが発生してしまう。このため本研究では撮影を、日の出直後の太陽が低い時間とし、UAVのカメラに偏光レンズを取り付け、空撮画像中の鏡面反射成分の影響を抑えた。またこのような撮影条件で撮影された空撮画像により、前述の調査場所のパノラマ画像が生成できることを確認した。加えて、生成されたパノラマ画像からの干潟や沿岸などの地形・海洋環境推定手法の検討を実施した。検証に使用したパノラマ画像は、北海道総合研究機構中央水産試験場から提供された藻場を撮影したものである。この画像に対して、提案している多クラス対応型領域拡張法を適応することで、藻場領域のみを抽出することを示し、本手法の有効性を示した。一方でUAVに搭載されているセンサは可視光カメラであり、例えば沖縄の浅海域で見られるサンゴ礁や干潟における底質などの詳細な分類を行うには十分な情報量ではないことが確認された。この問題については、地形や海洋環境推定に必要な空撮画像として、新たにマルチスペクトルカメラを利用することで、十分な海洋環境の推定が可能になると考えられる。これらの成果は、動画像実利用化ワークショップ(DIA2017)にて報告済みである。干潟や沿岸部などの海洋環境におけるUAV活用のための空撮画像撮影法を検討においては、当初予定していた瀬戸内海域及び沖縄県での調査に加え、北海道浦河町での調査も実施し、異なる海域での撮影を実施することができた。特に北海道浦河町におけるUAVによる空撮画像の取得では、プランクトン量や太平洋の波の影響により浅海域においても海面や海水の濁りの影響が大きいことが確認できた。一方で沖縄県瀬底島や屋我地島などの南の海域では、海の透明度が高く、当該年度の撮影法により太陽光の影響を抑えることが可能であった。また生成されたパノラマ画像からの干潟や沿岸などの地形・海洋環境推定手法については、提案している多クラス対応型領域拡張法により藻場の情報の抽出が可能であることを示した。このため、地形や海洋環境推定に必要な空撮画像として、新たにマルチスペクトルによる観測が必要であると予想される。以上より、予定していた内容及び成果を達成した一方で、今後も研究を継続するうえで課題も明らかになった。このため、このような進捗状況と評価した。水産資源や海洋閑居管理のための降雨札画像を用いたモニタリングシステムの開発を目的とし,干潟や沿岸部などの海洋環境におけるUAV活用のための空撮画像撮影法を検討した.当該年度は新たにUAV用マルチスペクトルカメラを導入し,沖縄本島瀬底島沿岸部および屋我地島の干潟,北海道浦河町の浅海域において撮影試験を実施した.撮影実験の結果,特に浅海域において,近赤外線や遠赤外線の波長の長い帯域において,海面や霧の影響を受けづらい傾向を確認できた.

また沖縄本島瀬底島沿岸にて,波や風などの海面のゆらぎの影響を軽減する手法を検討し,実験を行った.実験では,海上10m,30mでUAVを1秒10秒ホバリング(静止)させた動画を撮影した.ホバリング中は完全に動画位置は静止していると仮定し,時間方向の輝度値に注目した.輝度値が高い場合,鏡面反射成分を含むとし,時間方向で最も輝度値の低い値をその画素の輝度値とし描画した.その結果,空間解像度の劣化は見られるが,鏡面反射成分が低減できることを確認した.この成果は,海面や水面が映り込む空撮画像に対して有効な手段であると考えられる.干潟環境の自動識別については,沖縄本島屋我地島の干潟オルソ画像に対して,実験を行った.今年度は,新たに深層学習(CNN)を導入し,オルソ画像から目視にて,砂場,水面(クリーク),その他(木や道路)などの3クラスの学習データを作り,学習,識別した.その結果,水面89.6%,砂場91.2%,その他94.0%の精度を得た.これらの成果は,新潟大学学生ブランチ,動画像実利用化ワークショップ2018(DIA2018),マリーンITワークショップ2018新潟にて発表した.干潟や沿岸部の海洋環境におけるUAV活用のための空撮画像撮影法については,前年度の結果を踏まえて今年度も撮影し,干潟の地形情報識別手法の際にも当該データを活用し実験した.このため十分な撮影方式を検証できた.また得られた空撮画像から太陽光による海面・水面からの反射領域の除去アルゴリズムについて,UAVをホバリングさせ,時間方向の情報を用いることで,反射領域の低減できることを示した.また精製されたパノラマ画像からの干潟や沿岸などの地形・海洋環境推定手法については,深層学習(CNN)を導入し,十分な精度が得られることが確認できた.一方で今年度導入したマルチスペクトルカメラの情報を学習データに含めることができなかったため,継続して検討する必要がある.また,今年度,UAVで撮影した干潟画像では,より細かい底質情報の識別は困難であることが明らかになった(高度100m).このため,より低空で空間解像度の高い空撮画像を取得し,地形・海洋環境推定手法について検討する必要がある.以上より,予定していた内容及び成果を達成した一方で,個々の手法ではよりアルゴリズムの精査や設計が必要である.このため,このような進捗状況と評価した.水産資源や海洋閑居管理のための降雨札画像を用いたモニタリングシステムの開発を目的とし,干潟や沿岸部などの海洋環境におけるUAV活用のための空撮画像撮影法を検討した.当該年度は,沖縄本島瀬底島沿岸部および屋我地島の干潟,北海道南茅部町において撮影試験を実施した.また浅海域上で撮影された空撮画像の波や風などの海面のゆらぎの影響を低減する手法を検討し,実験を行った.実験は,2018年09月13日,解像度4096×2160pixel,フレームレート23.98fps,海上30m,1点につき3秒ホバリングさせた動画を127点撮影し,Agisoft社製Photoscan Professionalを用いてオルソ画像の生成が可能か否かを検証した.提案手法では,ホバリング中は完全に動画位置は静止していると仮定し,時間方向の輝度値に注目する.輝度値が高い場合,鏡面反射成分を含むとし,昨年度は時間方向で最も輝度値の低い値をその画素の輝度値(最小値フィルタ)としたが,今年度は新たにメディアン(中央値)フィルタを導入した.
釜ヶ崎史料を基点とした地域情報アーカイブの実践的研究

大阪市西成区の北東角を占める釜ヶ崎地域は近現代の日本における「社会問題」集積地点として、保健・衛生・犯罪・貧困・福祉・差別・暴動・労働・失業・住宅・野宿者問題など、あらゆる角度から、かつ継続的に社会的な注意を引きつけてきた。いま地域では、しかし厖大な歴史的資料が忘却・劣化・損失・散逸の深刻な危機にあり、これらを未来に資する釜ヶ崎史料アーカイブとして目録化することは焦眉の課題である。これを基点とした史料批判にもとづいて、従来の「寄せ場」研究史を再考のうえ、さらには縁辺的労働力を歴史の担い手として再発見してきた世界的な研究動向に照らして、これからの地域研究のあり方を構想する実践的な研究としたい。
繰り返しゲームによる継続的パートナーシップの研究

チーム生産における協調について、不完全公的観測の繰り返しゲームを用いて分析した。具体的には、古典的研究であるRadner, Myerson and Maskin (1986, Review of Economic Studies)の拡張として、能力差のある異質なメンバーが、ゲーム開始前に成果の分け方であるシェアリングルールを選びコミットできる状況を考察し、効率的均衡利得をサポートする最適シェアリングルールを特徴付けた。さらに、もう一つの拡張として、全メンバーが同時に働くことが効率的でない状況を考察し、厳密な効率性命題の必要十分条件と、条件が満たされない状況での近似的効率性命題を得た。本年度は2つの論文の作成を行った。国際学会での報告と、学術雑誌掲載に条件付き採択された研究の2点から、概ね順調であると考える。昨年度の研究を継続して行い、以下の2本の論文の改訂作業を行なった。学術雑誌から改訂要求を受けていた“Optimal Sharing Rules in Repeated Partnerships"について、査読者のコメントに従い改訂を行った。査読者から論文の短縮を求められたため、命題と証明の書き方などを改訂し、再投稿した。結果、Journal of Economic Theoryに掲載された。この論文は、2人のパートナーが、事前に、チーム生産の成果をどのように分けるかを選択し、そのシェアリングルールの下で、繰り返しチーム生産を行う状況を考察した研究で、チーム利得を最大にするシェアリングルールを任意の割引因子について導出した。特に、生産性が高いチームで、かつ割引因子が十分大きい状況においては、2人の協調的なチームワークが利得和を最大にし、それは、より生産的なパートナーの分け前を小さくすることで可能になることを示した。これは、生産性が低いパートナーほど、努力するインセンティブを与えるのが難しいため、彼により多くの分け前を与えなければならないからである。この結果は、パートナーシップという企業形態の難しさを教えてくれる。対称なn人の繰り返しパートナーシップの研究“Repeated Partnerships with Decreasing Returns"については、学内の研究会や学会報告を行うなどし、改訂を進めた。そして、査読付き雑誌に近々投稿できるところまで完成した。この研究は、公的戦略ではフォーク定理が成立しない状況で、効率性を実現する条件とその戦略を明らかにしている。また、割引因子が十分1に近ければ、近似的に効率性が達成可能であることも示した。学術雑誌に投稿し審査中の論文については掲載が決まっていないが、4年に一度開かれる世界的に権威ある学会での報告に論文を投稿し受理されたことから、当初の予定通り順調であると考える。ゲーム理論平成27年度夏に、エコノメトリック・ソサイエティーの世界大会で報告する論文を最終年度までにはブラッシュアップし、学術雑誌に投稿するところまで持っていきたい。また、未完成の論文についても、平成27度に次の一歩を踏み出されるように進めていきたい。