hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
障害者スポーツ指導者養成講習会参加者の活用に関する研究

地域における障害者へのスポーツ指導者の育成を目的とした、初級障害者スポーツ指導者養成講習会の参加者(以下、講習会参加者と表記)が、講習会終了後に総合型地域スポーツクラブ(以下、クラブと表記)で指導できる可能性が現状でどのぐらいあるのかを明かにするとともに、そこで明かになった現状を踏まえ、より積極的に活用されるためには、講習会およびクラブはどのように対応していけばよいのかを考察することを目的として研究を行った。研究方法としては、養成講習会参加者の現状を把握するため、平成18年度および平成19年度の石川県初級障害者スポーツ指導者養成講習会参加者を対象に質問紙によるアンケート調査を実施し、また、すでに障害者の参加しているクラブに、障害者を対象とする指導者に求めることや障害者を受け入れることで生じている課題等についてヒアリング調査を行った。次の結果を得た。福祉系の職場の有職者は、受講によって身につけた知識や技術は地域で活かしたいというよりはむしろ仕事上で活かしたいと考えおり、学生は、障害者のスポーツのフィールドの全体像が十分にイメージできないせいか、どのような場面に活かしていきたいのかというビジョン自体が持てない傾向があることがわかった。また、受講者全体に共通することとして、講習を受け知識が深まることでさらに勉強していく必要があることを感じ、そのことが指導に対する不安感につながっていく可能性があることが考察された。障害者を受け入れているクラブは非常に少なく、課題等を一般化することはできないが、採算性割れの問題と安全性の確保等の課題が出された。これらの現状を踏まえると、講習内容については現場実習を入れることが必要であり、障害者の参加するクラブについては、複数指導者体制を確立するために、クラブの自助努力による受益者負担の原則ではなく、助成金等が入るしくみが必要であるとの結論を得た。本年度は、現時点での養成講習会参加者の総合型地域スポーツクラブでの活動の可能性について大まかにつかむことを目的として、平成18年7月22日30日(うち4日間)に実施された石川県初級障害者スポーツ指導者養成講習会参加者に対して、今後どのような活動に講習会で学んだ内容を活かしたいと希望しているのか、また、その活動をするにあったての不安感の程度、講習内容の理解度等について、アンケート調査を実施した。その結果、以下の内容が考察された。今後の希望する活動としては、現在就いている仕事(学生については希望する職業)に活かしたいというのが最も高かった。受講生の四%の職業が、福祉施設職員、養護学校教員、福祉系大学学生であることを考慮すると、このような結果は当然であると言えよう。また、自分の希望する活動をするにあたっての不安感の程度については、半数以上の受講者が多少は不安を抱えているが活動を行うことは可能であると回答している。不安感が大きい受講者と不安感が小さな受講者との間で講習内容の理解度には差が見られないことから、不安感の差は、希望する活動内容が必要とする専門性やこれまでの経験知が影響を与えていると考えられる。初級障害者スポーツ指導者養成の自的は、生活単位である地域レベルでの障害者へのスポーツ支援が行える人の養成である。その意味では、福祉施設や学校以外のサークル活動やスポーツ教室などでも講習会参加者が指導者として活躍することが望まれる。そのためには、講習会終了後にすぐにでも関われるような活動をアナウンスすることや、また、地域で実際に行われる活動が講習会の内容と合致するよう、地域ごとに講習会の内容に弾力性を持たせることも必要であると考えられる。次の結果を得た。
4NQO誘発ラット舌癌におけるp53蛋白とGST-Pの発現について

4-nitroquinoline1-oxide(4NQO)を飲用水に混じてラットに投与すると、ラットの口腔粘膜とくに舌粘膜に扁平上皮癌が高率に発生する。ところが4NQO誘発舌癌に対する感受性については系統差が認められる。われわれはすでに7系統のラットを用いて感受性についての比較検討と行ったが、Dark-Agouti(DA)系ラットで感受性が高く、Wistar/Furth(WF)系ラットで低いことがわかった。今回の研究で、これらの系統差には、4NQO誘発舌癌の発生には遺伝的要因が深く関わっていることを明らかにすることができた(既発表)。一方、Glutathione S-transferase pi-class(GST-p)は前癌病変部の細胞でその発現と活性が著しく亢進し、腫瘍の良いマーカーであるとされている。われわれの研究によると、4NQO誘発ラット舌癌の発癌実験において、舌粘膜上皮におけるGST-pは亢進が認められた(既発表)。さらに、これとp53蛋白の発現には相関関係が認められている。しかも、DAラットとWFラットで比較すると、GST-pとp53蛋白の発現はDAラットで有意に高かった(論文作成中)。現在までのところ、ラット舌癌におけるp53遺伝子変異を認めたとの報告はない。われわれはすでに今回の研究の結果、4NQO誘発舌癌にPCR-SSCP及びDirect Sequencing法を応用することにより、p53遺伝子変異を認めるデータを得ている(論文作成中)。われわれの研究で得られた知見は、ヒトの癌発生リスク家系の解析や、腫瘍及び腫瘍関連病変における確定診断と予後判定などに大いに役立つものであると考えられる。ラットに4-nitroquinoline 1-oxide(4NQO)を飲料水に混じて投与する方法で舌癌を作成することができるが、これまでにDark-Agouti系ラットは4NQOに対する感受性が高く舌癌好発系でありWistar/Furth系ラットは感受性が低く舌癌発生に抵抗性であることがわかっている(Kitano etal:Jpn J Cancer Res83,843-50,1992)。これら感受性と抵抗性に関与する遺伝子の存在が推定されている(kitano etal :Jpn J Cancer Res87,1097-101,1996)。以上の2系統のラットの舌発癌において舌粘膜にGST-Pの活性に差がみられるかどうかを、免疫組織学的に検索したところ、明らかな差が生じていることが分かったのでそれをもとに論文を作成し、発表した。加えて、p53蛋白をが発癌に関わるかどうか、またその関わり方に系統差があるかどうかを検索したところ、関わり方に系統差が見られたので、現在その結果をもとに論文を作成している。この研究については、さらに遺伝子レベルでの検索を続行中である。関連した研究であるが、4NQOで誘発することによってラットの歯原性嚢胞を作成することを試みた。その結果4NQOが高頻度に嚢胞を誘発することが分かったので、その結果と、さらに、誘発方法がきわめてユニークであると考えたので、それら2点をもとに論文を作成して報告した。

今回の研究で、これらの系統差には、4NQO誘発舌癌の発生には遺伝的要因が深く関わっていることを明らかにすることができた(既発表)。一方、Glutathione S-transferase pi-class(GST-p)は前癌病変部の細胞でその発現と活性が著しく亢進し、腫瘍の良いマーカーであるとされている。われわれの研究によると、4NQO誘発ラット舌癌の発癌実験において、舌粘膜上皮におけるGST-pは亢進が認められた(既発表)。平成10年度には、上記の成果を受けて次の研究に着手した。、これとp53蛋自の発現には相関関係が認められている。しかも、DAラットとWFラットで比較すると、GST-pとp53蛋白の発現はDAラットで有意に高かった(論文作成中)。現在までのところ、ラット舌癌におけるp53遺伝子変異を認めたとの報告はない。われわれはすでにさらに研究を進めた結果、4NQO誘発舌癌にPCR-SSCP及びDirect Sequencing法を応用することにより、p53遺伝子変異を認めるデータを得ている(論文作成中)。われわれの研究で得られた知見は、ヒトの癌発生リスク家系の解析や、腫瘍及び腫瘍関連病変における確定診断と予後判定などに大いに役立つものであると考えられる。
インドネシアにおける総合的貯蔵物害虫管理に関する研究

インドネシアにおける貯蔵農産物の害虫被害の実態を調査した。これまで発展途上国での農産物の害虫による被害は甚大であると信じられていた。その理由の一つは、熱帯に位置している発展途上国の気候は一般に高温多湿であり、その気象条件が貯蔵物害虫の発生に最適であるからというものであり、もう一つは、発展途上国の科学技術は未熟で、経済力が微弱である(未開である)ために、貯蔵物害虫の防除に、金のかかる近代的技術が駆使出来ないからであるというものである。今回の調査で、インドネシアでの貯蔵物の害虫被害はそれほど大きくはないという事が分かった。害虫被害が大きいと信じられた2つの理由の内、前者の理由は真実である。しかし後者の理由は事実ではない。インドネシアでは、温帯で開発された先進国の近代技術を無批判に導入し、形だけの近代化を図ったがために害虫が大発生している。つまり害虫の大発生は未開であるが故ではなく、誤れる近代化の故である。未開の伝統的な農産物処理・貯蔵のあり方の中にかえって害虫による甚大な被害から免れる英知が隠されている。私たちはその英知を、科学的に明確にし、それに基づいた新技術を開発しなければならない。穀物の被害の最も激しかったのは、BULOGの近代的米穀貯蔵庫においてであった。発展国の倉庫をそのまま真似て造った鉄筋コンクリ-トの、密閉された倉庫内は高温多湿で蒸れ、害虫の温床となっている。温帯と違って害虫の発生に極度に好適な熱帯では、害虫はそこで急速に大発生を繰り返す。その結果増殖してしまった害虫を近代的技術の粋であるくん蒸によってただ殺しているというのが、政府機関で現実にとられている技術の姿であった。生産された米の70%は農家で自家消費されている。農家で米が害虫被害から免れている最も大きい理由は生産から消費までの時間間隔が短いことである。害虫発生量は穀物の生産量と貯蔵期間の関数である。大量の穀物が生産され、大量の穀物を貯蔵する必要が生じ、その期間が長ければ長いほど害虫は大発生する。生産から消費までの期間が短ければ害虫は発生する間がない。今のところ、幸い、調査した米の予備を持っている富農の穀庫での害虫被害はそれほど大きくはない。ただ屋根裏の棚の上に長期置き忘れていたトウモロコシなどには各地で散発的に害虫が大発生している。今世紀初頭まで、海岸域から隔離されて長期伝統文化を保持し続けてきたタナ・トラジャでは、いまでも伝統的な舟形の穀物貯蔵庫を建て、その中に稲穂を貯蔵している。そこでは林床を思わせるような多様な生物相が維持されており、一部の倉庫のバクガの発生を除き、害虫は全く発生していなかった。インドネシアの各地の穀物庫を調査して回り、そこでのクモの種類数の多さには驚いた。都市では華僑の穀物商が、大きな倉庫内に大量の米穀を貯蔵している。その米袋の上はびっしりとクモの巣で覆われており、まさに虫の入り込む隙もない。そこではクモが貯穀害虫の穀物への侵入を完全に防いでいる。クモに貯穀害虫発生に対する抑制効果があるかどうかを、ヨギアカルタ近郊の農家の小屋を借りて、実験的に調査した。その結果、クモがコクゾウの発生を抑制していることが確かめられた。このことは、貯蔵庫内に形成される生物群集の作用力を巧みに利用することによって、穀物を害虫の甚大な被害にさらすことなく、安全に貯蔵できる可能性のあることを示唆しているものと考えられる。コプラ工場ではアカアシホシカムシが大害虫であった。ガイマイゴミムシダマシも大きな害虫であった。この害虫は色々なところで大発生しており、インドネシアにおける最大の貯穀害虫の一つであることが分かった。また、インドネシアでは、コクヌストモドキが白米の大きな害虫であることも分かった。

温帯と違って害虫の発生に極度に好適な熱帯では、害虫はそこで急速に大発生を繰り返す。その結果増殖してしまった害虫を近代的技術の粋であるくん蒸によってただ殺しているというのが、政府機関で現実にとられている技術の姿であった。生産された米の70%は農家で自家消費されている。農家で米が害虫被害から免れている最も大きい理由は生産から消費までの時間間隔が短いことである。害虫発生量は穀物の生産量と貯蔵期間の関数である。大量の穀物が生産され、大量の穀物を貯蔵する必要が生じ、その期間が長ければ長いほど害虫は大発生する。生産から消費までの期間が短ければ害虫は発生する間がない。今のところ、幸い、調査した米の予備を持っている富農の穀庫での害虫被害はそれほど大きくはない。ただ屋根裏の棚の上に長期置き忘れていたトウモロコシなどには各地で散発的に害虫が大発生している。今世紀初頭まで、海岸域から隔離されて長期伝統文化を保持し続けてきたタナ・トラジャでは、いまでも伝統的な舟形の穀物貯蔵庫を建て、その中に稲穂を貯蔵している。そこでは林床を思わせるような多様な生物相が維持されており、一部の倉庫のバクガの発生を除き、害虫は全く発生していなかった。インドネシアの各地の穀物庫を調査して回り、そこでのクモの種類数の多さには驚いた。都市では華僑の穀物商が、大きな倉庫内に大量の米穀を貯蔵している。その米袋の上はびっしりとクモの巣で覆われており、まさに虫の入り込む隙もない。そこではクモが貯穀害虫の穀物への侵入を完全に防いでいる。クモに貯穀害虫発生に対する抑制効果があるかどうかを、ヨギアカルタ近郊の農家の小屋を借りて、実験的に調査した。その結果、クモがコクゾウの発生を抑制していることが確かめられた。このことは、貯蔵庫内に形成される生物群集の作用力を巧みに利用することによって、穀物を害虫の甚大な被害にさらすことなく、安全に貯蔵できる可能性のあることを示唆しているものと考えられる。コプラ工場ではアカアシホシカムシが大害虫であった。ガイマイゴミムシダマシも大きな害虫であった。この害虫は色々なところで大発生しており、インドネシアにおける最大の貯穀害虫の一つであることが分かった。また、インドネシアでは、コクヌストモドキが白米の大きな害虫であることも分かった。
インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発

尿路結石は、先進国で急増している生活習慣病のひとつである。私たちは、「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」をめざし、一地域に密着したコホート研究を実施した。そのベースライン研究の結果から、尿路結石既往のある女性では血清インスリン、インスリン抵抗性の指標であるHomeostasismodel assessment of insulin resistance (HOMA-IR)が、コントロールと比較して有意に高値であった。本研究結果からインスリン抵抗性と尿路結石既往の関連には、性差があることが示唆された。研究課題「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」については、平成25年4月1日から平成26年2月4日まで1,653名の追跡調査対象者からアンケートの解答を得た。アンケートの入力が終了し、データクリーニングを終了した1,411名(男性800名、女性611名)に対して解析を終了した。その結果、対象者の年齢(mean±SD)は男性65.9±9.5歳、女性61.6±9.8歳であった。一方、対象者のBMI(mean±SD)は男性23.3±2.6、女性22.4±2.9歳であった。自記式のアンケートから尿路結石に対する既往を調査した。尿路結石の既往は、なし・かかっている・かかったことあり・不明の4群に分けて集計した。その結果、なし(1,200名、85.4%)、かかっている(28名、2.0%)、かかったことあり(168名、12.0%)、不明(9名、0.64%)欠損値(6名)であった。かかっている、かかったことありの2群を合わせた尿路結石患者の総数は196名(14.0%)であり、ベースライン時の解析結果(11.4%)よりも高くなっていた。これは、追跡調査中に尿路結石罹患者が新規に発生した結果と考えた。来年度も引き続き、追跡調査を実施予定である。最終的に、対象者のベースライン時データと追跡調査時データをマージしてインスリン抵抗性が尿路結石発症におよぼす影響をプロスペクティブに解析する予定である。研究課題「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」については、平成25年4月1日から平成27年3月31日まで3,522名の追跡調査対象者からアンケートの解答を得た。アンケートの入力が終了し、データクリーニングを終了した2,509名(男性1,398名、女性1,111名)に対して解析を終了した。その結果、対象者の年齢(mean±SD)は男性64.5±10.1歳、女性61.6±10.0歳であった。一方、対象者のBMI(mean±SD)は男性23.5±2.8、女性22.3±2.9であった。アンケートから尿路結石と生活習慣病患者の割合を調査した。尿路結石患者の割合は、現病・既往をあわせて、349名(13.8%)であった。同様に、BMI25以上の肥満者・高血圧・糖尿病・脂質異常症患者の割合は、539名(20.7%)・822名(32.0%)・288名(11.2%)・687名(26.9%)であった。また、狭心症と心筋梗塞患者の割合は、それぞれ97名(3.8%)、40名(1.6%)であった。対象者を尿路結石の有無で2群にわけて検討した結果、尿路結石患者は、尿路結石既往のないコントロール群と比較して、年齢に有意差を認めなかったが(64.0±10.4 vs 63.2±10.1: p = 0.14)、BMIは有意に高値(23.4±2.9 vs 22.9±2.9: p = 0.001)であった。また、尿路結石患者はコントロール群と比較して、糖尿病(14.1% vs 10.4%: p = 0.04)、高血圧(37.9% vs 30.3%: p = 0.005)、心筋梗塞(3.8% vs 1.2%: p < 0.001)を合併する割合が有意に高い結果であった。研究課題「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」については、平成25年4月1日から平成28年3月31日までに5,016名の追跡調査対象者からアンケートの解答を得た。ベースライン登録した対象者は7,587名であり、回収率は66.1%であった。ベースライン時のインスリン値の解析が終了した5,719名(男性3,128名、女性2,591名)を解析した結果、インスリン値、HOMA-IRは男女ともメタボリックシンドロームと診断された対象者群において有意に高値であった。対象者を尿路結石の有無で2群にわけて検討した結果、男性ではインスリン値、HOMA-IRに差を認めなかった。一方、女性ではインスリン値、HOMA-IRは尿路結石群において有意に高値であった。追跡調査の対象者のうち、アンケートの入力が終了し、データクリーニングを終了した2,509名(男性1,398名、女性1,111名)に対して解析を終了した。

BMI25以上の肥満者・高血圧・糖尿病・脂質異常症患者の割合は、539名(20.7%)・822名(32.0%)・288名(11.2%)・687名(26.9%)であった。対象者を尿路結石の有無で2群にわけて検討した結果、尿路結石群は、コントロール群と比較して、BMIが有意に高値(23.4±2.9 vs 22.9±2.9: p = 0.001)であった。また、尿路結石群はコントロール群と比較して、糖尿病、高血圧、心筋梗塞を合併する割合が有意に高かった。尿路結石患者は、慢性腎臓病・末期腎不全や冠動脈心疾患の予防を考える上で高リスク群と考えられた。本研究における二次調査は、平成28年8月まで施行する予定である。最終的に対象者のベースライン時データと追跡調査時データをマージし、インスリン抵抗性が尿路結石発症におよぼす影響をプロスペクティブに解析する。尿路結石は、先進国で急増している生活習慣病のひとつである。私たちは、「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」をめざし、一地域に密着したコホート研究を実施した。そのベースライン研究の結果から、尿路結石既往のある女性では血清インスリン、インスリン抵抗性の指標であるHomeostasismodel assessment of insulin resistance (HOMA-IR)が、コントロールと比較して有意に高値であった。本研究結果からインスリン抵抗性と尿路結石既往の関連には、性差があることが示唆された。研究課題「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」については、平成25年4月1日から平成27年3月31日まで3,522名の追跡調査対象者からアンケートの解答を得た。平成25-26年度の予定研究対象者は4,770名であったため、73.8%の参加同意割合を得た。研究立案時には、約50%の参加同意割合を想定していたため、当初の計画を上回る研究参加者が得られている。しかしながら、大規模な研究参加者のデータ入力および、データクリーニングに時間を要していており、今後の解析を順調に進める上で改善する余地があると思われる。予防医学本研究を推進していくためには、「岡崎研究」の研究参加者のデータ入力および、データクリーニングの効率化が必要である。そこで、研究参加者のデータ入力および、データクリーニングに携わる研究員の増員を予定している。研究課題「インスリン抵抗性に着目した尿路結石予防法の開発」については、平成25年4月1日から平成26年2月4日まで1,653名の追跡調査対象者からアンケートの解答を得た。平成25年度の予定研究対象者は2,462名であったため、67.1%の参加同意割合を得た。アンケート調査の集計とデータクリーニングに時間を要したため、血液データの解析をすべて終了できなかった。本研究を推進していくためには、「岡崎研究」の研究参加者のデータ入力および、データクリーニングの効率化が必要である。次年度以降、速やかに対象者の登録を終了し、血液データの解析を終了する。本年度800名分のインスリン測定費用を計上していたが、アンケート調査の集計とデータクリーニングに時間を要したため。次年度以降、速やかに対象者の登録を終了し、血液データの解析を開始する。
胎児完全ブロック、心房粗動で認められる脳血流維持機構に果たす一酸化窒素の役割

在胎120日(満期145日)の妊娠羊5頭に対して、母胎にマーカインによる硬膜外麻酔、必要に応じてケタラールによる鎮静を施行。開腹して、子宮を露出し切開して胎仔を露出。第2肋間にて側開胸を行い、上行大動脈、主肺動脈、右内頚動脈を十分に剥離し、それぞれに超音波血流計を縫着。更に、右内頚動脈、右内頚静脈にカテーテルを挿入。胎児の右心耳に心房用針電極を縫着。右心房を300/minの頻度でペーシングする事によって、胎児心房粗動モデルとした。内頚静脈からNomega-nitro-L-arginine(NNLA)を注入する前後で血流測定を行った。今年度の検討では、問題点として、上行大動脈を充分剥離して超音波血流計を縫着する事が難しく、血流の測定は心拍出量の代用として主肺動脈を用い、脳血流には内頚動脈の血流を用いた。更に、胎児が母体内で移動してしまうことからペーシングモードを変化させることが難しく、慢性実験が行えず、体外式ペースメーカーを用いた急性実験にとどまった。以上から心拍出量は心房粗動の状態では16%低下していたが、脳血流は有意な変化を来さなかった。NNLAを注入してから脳血流は低下したことより、胎児心房粗動において、脳血流の維持に一酸化窒素の血管拡張作用が関与していたことが証明された。上述した様に、主肺動脈の血流しか測定できなかったので、ペーシング時、NNLA注入時に胎児循環がどのように変化したのか充分に検討できなかった。1.在胎120日の妊娠羊5頭に対し、マ-カインによる硬膜外麻とケタラールによる鎮静を行った。母体の腹壁、子宮を切開して羊胎仔を露出し、右頚部より右総頚動脈を確保し超音波血流計を装着した。右総頚静脈からカットダウン法にて心房ペーシングカテーテルを挿入し、右心房内に留置した。必要に応じて、子宮収縮抑制を期待してNeophylline250mgの静注を行った。さらに、鎮静が必要な場合はケタラール40mgを適宜追加投与した。2.右心房を体外式ペースメーカー(Philips社製TP400ペースメーカー)にて1)コントロール(ペーシング無し)、2)350/分にてペーシング(前年度までの検討から350/分でのペーシングでは明らかに心拍出量は低下している)し、脳血流を超音波血流計を用いて測定した。つづいて、一酸化窒素合成阻害剤であるN omeganitro L-arginine(NNLA)を総頚動脈から注入し同様の検討を行った。4.以上より一酸化窒素合成阻害剤を注入した場合の脳血流は350/分でペーシングした場合明らかに低下しており、心拍出量が低下するような異常な血行動態下では一酸化窒素が重要臓器である脳の血流を保っていることが示唆された。今年度は、まだ5頭の検討しかできなかったので、来年度も引き続き検討を行う。さらに、ホルマリンを房室結節に注入する方法での完全房室ブロックの作製は胎仔に与える影響が大きく、まだ確立されていない。
高周期14族元素カチオン性多中心錯体の合成と機能

本研究では、高周期14族元素カチオン性多中心錯体及び関連化合物の合成と構造、化学的特性の解明を目的とした。即ち、高周期14族元素のラジカル、カチオン、アニオン、イオンラジカル等の系統的合成法を確立し、構造、物理的・化学的性質等の基本的物性の評価を行い、機能性物質としての活用を検討した。1.飽和ケイ素上に二つのジ-tert-ブチルメチルシリル基、不飽和ケイ素上にトリ-tert-ブチルシリル基を持つケイ素不飽和3員環化合物シクロトリシレンを酸化することにより、シクロプロペニリウムイオンのケイ素類縁体シクロトリシレニリウムイオンを得ることに成功した。溶液状態での各種分光学的データ、単結晶X線構造解析の結果、シクロトリシレニリウムイオンは溶媒や対アニオンとの相互作用のないフリーなケイ素カチオン種であり、骨格元素がケイ素のみから構成される2π電子系芳香族化合物であることを明らかにした。2.ジ-tert-ブチルメチルシリル基を置換基とするテトラブロモシクロテトラシラン、1,2-ジクロロ-1,2-ジシラ3,4-ジゲルマシクロブテンの還元的脱ハロゲン化反応により、シクロブタジエンジアニオン高周期元素類縁体を合成した。X線構造解析の結果、骨格は大きく折れ曲がった4員環を持ち、6π電子系でありながら非芳香族化学種であることを明らかにした。3.シリルナトリウム種の反応性を利用してπ共役安定化のないシリル置換ケイ素、ゲルマニウム及びスズラジカル種をグラムオーダースケールで安定に合成することに成功した。いずれのラジカル種も結晶中において分子間の相互作用がないフリーラジカルとして存在し、スピンが一炊元に配列した新規なナノ構造であることを明らかにした。また、一連のケイ素、ゲルマニウム、スズラジカルも容易に一電子酸化、一電子還元反応を受けることも明らかにし、ELやスピンエレクトロニクスなどの機能性物質への応用が期待できることを明らかにした。申請者は、ケイ素、ゲルマニウムからなる不飽和小員環化合物を前駆体とする高周期14族元素環状カチオン種の合成の合成に成功し、その構造、反応性を検討してきた。本研究では、ゲルマニウムからなる2π電子系芳香族カチオン種であるシクロトリゲルメニリウムイオンの反応性を検討した。シクロトリゲルメニリウムイオンを過剰のハロゲン化カリウムと反応させることで対応するハロゲン置換シクロトリゲルメンを合成、単離することに成功した。それらのうち、臭素、ヨウ素を置換基とするシクロトリゲルメンでは、ゲルマニウム-ハロゲン反結合性σ軌道とゲルマニウム=ゲルマニウム二重結合上のπ軌道間の相互作用に起因したゲルマニウム=ゲルマニウム二重結合周りの著しいシス折れ曲がり構造が発現していることが明らかとなった。さらに、ヨウ素置換シクロトリゲルメンを前駆体としてゲルマニウム原子10個から骨格が形成されているクラスター状カチオン種を得ることに成功した。X線結晶構造解析の結果、フリーなゲルマニウムカチオン種であり、10個のゲルマニウム骨格原子のうち、7つは置換基を有する4配位であるのに対し、残りの3つは置換基を持っていないことが明らかとなった。置換基を持たない3つのゲルマニウム原子間では3中心2電子結合を形成し、正電荷が3つのゲルマニウム上に非局在化したトリスホモ共役を発現していると推定され、モデル化合物の理論計算からも示唆された。

昨年度までに得られたπ共役を活用することで安定化した環状高周期14族元素カチオン種、ラジカル種に関するこれまで筆者らの知見を基に、π共役安定化の無い非環状高周期14族元素カチオン種およびラジカル種の系統的合成を検討した。嵩高いジ-tert-ブチルメチルシリル基の置換した高周期14族元素2価化合物へのジ-tert-ブチルメチルシリルナトリウム種の付加を鍵反応として得られるトリス(ジ-tert-ブチルメチルシリル)置換高周期14族元素ナトリウム種の1電子酸化により、非局在化による安定化のない高周期14族元素ラジカル種を合成、単離することに成功した。さらに、得られたトリス(ジ-tert-ブチルメチルシリル)ゲルミル及びスタンニルラジカル種の1電子酸化により対応するフリーなゲルマニウム及びスズカチオン種に変換することに成功し、そのX線結晶構造解析により平面3配位構造を有するフリーなカチオン種であることを明らかにした。一方、トリス(ジ-tert-ブチルメチルシリル)シリルラジカル種の一電子酸化で生じるシリルカチオン種はフリーな化学種として安定に合成、単離することは出来ないが、アセトニトリル共存下における合成反応によりアセトニトリル錯体として得ることに成功した。また、トリス(ジ-tert-ブチルメチルシリル)置換シリルラジカル種を炭化水素中でリチウムと反応させて得られるシリルリチウム種において、リチウムとtert-ブチル基内のC-H結合間にアゴスティック相互作用を持つ特異な構造をとっていることを明らかにした。ケイ素=ケイ素二重結合化合物であるジシレンは、対応する炭素=炭素二重結合化合物に比べて準位の高い最高占有π軌道、低い最低非占有π^*軌道を持つため、容易に酸化・還元を受けることが知られている。本研究では、立体的に極めて嵩高く、電気陽性なジ-tert-ブチルメチルシリル基で完全に置換されたジシレンを新規に合成し、その構造及び化学的酸化・還元によるイオンラジカルの合成を検討した。ジ-tert-ブチルメチルシリル基で完全に置換されたジシレンは置換基のかさ高さに起因してケイ素=ケイ素二重結合が約50度も捻れており、これまでに知られているジシレンの中でも特に低い酸化電位、還元電位を示した。トリチルカチオンを用いた化学的1電子酸化により対応するジシレンカチオンラジカルを、tert-ブチルリチウムを用いた1電子還元により対応するジシレンアニオンラジカルを安定に合成、単離することに成功し、それらの分子構造をX線結晶構造解析で決定した。ジシレンカチオンラジカルの骨格ケイ素原子は共に平面3配位を保持しており、アニオン電荷、スピンが二つの骨格ケイ素原子上に非局在化した電子構造を持つことを実験的に明らかにした。ジシレンアニオンラジカルでは一方の骨格ケイ素原子は平面3配位であるが、他方の骨格ケイ素原子はピラミッド化(非平面化)しており、それら骨格ケイ素上のp性軌道が直交した分子構造を持つことが示された。参照化合物との構造パラメータの比較、常磁性共鳴スペクトルの詳細な解析、理論計算から、平面3配位ケイ素にはスピンが、ピラミッド化した3配位ケイ素にはアニオン電荷が局在化した電子構造を持つことを明らかにした。
難治性根尖性歯周炎症例から分離した細菌の病原酵素産生性

患歯が難治化する原因は執拗な細菌感染の残存であるが、その誘因としては歯内治療の不備、患者の全身的状態、患歯根管および根尖の状況、根尖性疾患の病態などの臨床的要因に加えてEnterococcsfaecalis, Candida albicans, Pseudomonas aeruginosaおよびStreptococcus oralisなどを中心とする歯内治療に抵抗性を示す細菌の存在が挙げられる。難治性根尖性歯周炎症例の多くは亜急性症例であるが、その症状は様々である。本研究では、難治性根尖性歯周炎症例の臨床症状発現にこれら治療抵抗性細菌の及ぼす影響を明かにする目的で、治療抵抗性細菌の病原酵素産生性を検討した。その結果、S.oralisでは標準株(ATCC35039)、供試株ともに今回試験した病原酵素産生性をまったく示さなかった。それに対し、E.faecalisがchondoroitin sulfatase産生性を、またP.aeruginosaがlecithinase産生性に加え、collagenase、hyaluronidaseとchondoroitin sulfatase等の弱い産生性を高い頻度で示したことから、これら細菌の病原酵素産生性が難治性根尖性歯周炎の執拗な臨床症状の発現に関与している可能性が示唆された。難治性根尖性歯周炎症例では、通常の感染根管症例とは異なり、特定の菌種がきわめて優勢であるという特徴が認められた。また、特定の菌が単独で認められた症例も多かった。しかし、これら初回の細菌検査で認められた菌のほとんどは、チェアーサイド嫌気培養システムを応用した抗菌薬局所投与で速やかに排除された。このことにより、チェアーサイド嫌気培養システムを応用した抗菌薬局所投与法が難治性根尖性歯周炎の治療に効果的であることが示された。にもかかわらず、Streptococcus oralis、Candida albicansやEnterococcus faecalisの一部が、根管治療に抵抗し長期にわたって残留した症例が認められた。また、これらの菌に加えて、Pseudornonau aeruginosaが菌交代現象の結果として出現し、執拗に残留し続けた症例も認められた。治療に対して抵抗性を示した菌種と同一菌種が分離された症例でも、早期に消失したものも認められたことから、これら菌種の治療抵抗性は単に薬剤に対する耐性ではなく、同一菌種でも症例により病原性に差がある可能性が考えられる。なかでも、biofilm形成能に同一菌種間でも差がある可能性が考えられる。組織侵襲性を含めた病原性の検討が必要である。根管治療抵抗性には、中でも組織侵襲性を中心とした病原性が注目される。中でも、therapy-resistantな根尖性疾患の原因菌としてCandidaが注目されている。今回、対象とした症例のうち、初回細菌検査時にCandidaが検出された7症例すべてで打診痛、腫脹、根尖部圧痛および根管内滲出液が認められたが、腫脹と根管内滲出液は軽度であった。菌量との相関が認められ、Candidaが100CFU以上で認められた4症例では打診痛はすべて中程度以上であり、根尖部圧痛は3症例で激しかった。しかし、分離された菌種による差は認められなかった。「チェアーサイド嫌気培養システム」を応用した治療によってCandidaが除去されるとともにこれら臨床症状は消失したが、Pseudomonas aeruginosaに変化した2症例では再び急性化した。治療の途中でCandidaが出現した3症例では明確な臨床症状の変化は認められなかった。以上のことから同一菌種でも症例により病原性に差がある可能性が示唆された。Candidaは二形態菌であり、その増殖形態により病原性に差があることが知られている。現在、上記のCandida株における培地や培養条件による増殖形態の差を比較し、さらに増殖形態を規定した状態での病原性の発現について検索している。
多次元配向性原子団を有する機能性高分子の合成

本研究では,まず主鎖型液晶ポリアミドにおいてサ-モトロピック液晶性をもたらす液晶発現基および主鎖構造につき調べた。α,ω-ビス(フェノキシ)アルカンー4,4′ージカルボン酸,4,4′ージアセトキシビフェニル,およびPーNーアセチルアミノ安息香酸の3成分を重縮合させて,高いTi,Tmを示すサ-モトロピックコポリエステルアミドを作った。この系では約20%までのアミド基を含むポリマ-は液晶性を示した。アミド結合は分子間水素結合を形成し易いため,高い転位温度のポリマ-が生成した。アルキレンスペ-サを含有するサ-モトロピックポリエステルは,液晶温度範囲で成形すると等方性液体状態からよりも高強度成形品が得られることを見出した。これは用いた適当な成形条件により,アルキレン鎖を含むポリマ-主鎖の軸方向の配向が高度に起ったことによることが,SEM観察から分った。サ-モトロピック・側鎖型液晶ポリマ-を(メタ)アクリレ-トモノマ-の電子線固相重合法で作った。不斉のエポキシ基とフェニルベンゾエ-ト基を側鎖に持つ液晶アクリレ-トモノマ-の電子線固相重合では,高収率で溶媒不溶の液晶性架橋ポリマ-が生成した。4ーヘキシロキシー4′ー(ωーアクリロキシヘキシロキシ)ベンゾエ-トなどの液晶アクリレ-トは電子線固相重合によって,高収率で高分子量ポリマ-を与えた。また,ビフェニレンを含有する非液晶アクリレ-トは類似構造の低分子液晶化合物の添加により,その固相重合性の大巾な上昇を示した。視覚を司るレチニル基を持つポリメタクリル酸エステルを合成した。ポリメタクリル酸メチル部分ヒドラジドとレチナ-ルを縮合剤存在下に反応させ,39%のレチニル基を持つポリメタクリル酸エステルを作った。このDMSO可溶性ポリマ-の構造はNMRで調べた。レチニル基含有モノマ-の合成法を研究した。ビタミンA誘導体の加水分解で得られたレチノ-ル(ビタミンAアルコ-ル)をアクリル酸クロリドとトリエチルアミン縮合剤を用いて反応させた。20%位の収率でアクリル酸レチニルが得られた。′HNMRで生成物の構造を確認した。他の反応条件も種々検討したが、レチノ-ルの反応性はあまり高くなかった。レチニル基の異性化物を含むためか、生成物のカラム精製は困難であった。このモノマ-の単独重合をラジカル開始剤を用いて行ったが重合性はあまり高くなかった。配位アニオン触媒による重合も検討している。液晶性を有するモノマ-として、フェニルベンゾイル基含有メタクリレ-トの合成をメタクリル酸と末端ヒドロキシル基をもつフェニルベンゾイル基含有誘導を反応させて行った。次に、レチニル基と液晶メソゲンの両方が化学結合した機能性基を作る予備的研究を行った。モレキュラ-シ-ブを加えてレチノ-ルをトリフェニルフォスホニウムブロミドと反応させ、レチニルトリフェニルフォスホニウムブロミドを作った。予備的に行った実験では、反応後の粗製品を酢酸エチル、続いてジエチルエ-テルを用いて再結晶化による精製で約55%収率で上記化合物が得られた。

ウィテッヒ反応を利用して、レチニルトリフェニルフォスホニウムプロミドを、液晶メソゲン基とアクリレ-ト基を含有する末端アルデヒドと反応させることを検討している。中分子量の液晶アクリレ-トの固相電子線重合について調べ、低分子量液晶化合物等の添加により、反応収率の大巾に増大する系を見出した。機能性高分子は分子内に比較的大きな機能性発現基を持つよう分子設計される。われわれは液晶性発現基を側鎖につけたアクリレ-トやメタクリレ-トモノマ-を作り,重合させて液晶ポリマ-を合成し,構造と液晶性の関連を研究して来た。本研究では先ず液晶モノマ-あるいは非液晶モノマ-を配向状態に保ちながら固相重合させる方法を研究した。非液晶モノマ-である末端にベンゾイロキシ基およびアルキレンスペ-サ-を持つ4ー〔ωーメタクリロイロキシアルキロキシ〕ベンゾイックアシドは,4ーnーデカノキシ安息香酸などの低分子液晶化合物を混合すると液晶混合物を形成する。この液晶混合物をフィルム状にして電子線照射し,モノマ-を重合させた。この系では重合収率の向上,ポリマ-立体規則性のアイソタクティックへの移行が起った。次に,メソゲンのフェニルベンゾエ-ト基とアルキレンスペ-サ-を側鎖に持つ4ーヘキシロキシフェニルー4'ー(ωーアクリロキシヘキシロキシ)ベンゾエ-トなどの単独あるいは低分子液晶化合物との混合系の電子線固相重合を行った。液晶(系)モノマ-は収率,分子量に大巾な増加が見られ,ここでも固相重合においてモノマ-の配向が重要な因子であることが見出された。主鎖型縮合系ポリマ-であるスペ-サ-含有サ-モトロピック・ポリエステルから高強度材料を作る際,液晶状態でのポリマ-鎖の配向が重要な因子であることを,フェニルハイドロキノンと1,6ージフェノキシヘキサンー4,4'ージカルボン酸からのポリエステルで確かめた。レチナ-ルは重畳した共役二重結合を持つ化合物で,この光異性化が動物の視覚の第一段階である。レチナ-ルをメタクリル酸メチルーヒドラジドと反応させ,レチニリデン基を314%含有するメタクリル酸メチルーレチニリデンを合成した。その光異性化能などを検討しようとしている。
超臨界流体を含む二成分系流体のP-V-T関係の精密測定

超臨界流体の高度利用を目的とする技術開発には、その熱力学的諸量を十分に把握する必要がある。なかでもP-V-T関係は最も基本的な物性値の一つであり、他の熱力学量を求める際の基礎となるものであるから、可能な限り正確なものが望まれている。ところが、工業上重要な混合系に関しては、高圧を対象とする高精度の測定装置を必要とするため報告例が少ない。本研究では、現在まで改良してきた定容積法による測定装置を用いて、超臨界流体を含む二成分混合流体のP-V-T関係を精密に測定しデータの蓄積を図るとともに、得られたデータに基づき状態方程式の検討を行った。実験では、混合流体の第1成分となる超臨界流体としてCO_2、第2成分としてエントレーナーの効果が期待されるn-C_4H_<10>を用いた。混合流体の組成は試料の質量を精密に秤量して正確に決定した。予め内容積を検定した容器に測定試料を充填して恒温漕内に固定し、平衡に達したところで試料の温度と圧力を測定した。とくに、臨界温度付近では温度の微小変化に対して体積が大きく変化するため、実験は熟練を要する。そこで、精度良く且つ容易に圧力が測定できるよう特殊圧力センサー付きのダイアフラム型ディジタル圧力計を用意した。測定精度は、組成のモル分率で±0.001以内である。CO_2-n-C_4H_<10>混合系のP-V-T関係について、CO_2の臨界温度(Tc=304.1K)近傍である303.15,303.65,303.95,304.35,304.65Kを含み298.15523.15Kの間で11の等温データを得た。純CO_2の測定結果をIUPACの選定値と比較したところ極めて良く一致しており、データの健全性が得られたものと考える。さらに、5種類の状態方程式を用いて相関を試みた結果、異種分子間相互作用パラメーターには組成依存の傾向がみられ、臨界温度付近ではBWR式、高温領域ではPatel-Teja式が実測値を良く再現した。
ATRAによる蛋白質アセチル化を介した白血病細胞分化誘導の分子基盤の解明

全トランスレチノイン酸(ATRA)は、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞を分化誘導するが、その詳細な分子基盤はいまだ明らかではない。ヒストンアセチル基転移酵素PCAFの過剰発現が、APL細胞株NB4細胞において好中球分化マーカーの発現を誘導したことから、PCAFがAPL細胞の分化誘導に必須であることが明らかとなった。またATRAは、白血病細胞を分化誘導する際にPCAF基質蛋白質をアセチル化し、さらにPCAFはATRA標的遺伝子の発現を制御した。以上の結果はATRAが、PCAFを介した基質蛋白質のアセチル化と下流遺伝子の発現制御によりAPL細胞を分化誘導していることを示唆している。急性前骨髄急性白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)は急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia, AML)のひとつで、以前は致死的な経過をたどることが多かったが、全トランスレチノイン酸(ATRA)による分化誘導療法により、その治療成績は劇的に改善した。一方、ATRAの作用機序は不明な点が多く、ATRAがAPL細胞を分化誘導する際の詳細な分子基盤は、いまだ明らかでない。われわれはこれまでに、NAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素SIRT2酵素活性阻害によりAPL細胞株NB4細胞が好中球様細胞へ分化することを明らかにした。さらにヒストンアセチル基転移酵素PCAFの発現が、ATRAがAPL細胞を分化誘導する際に亢進すること、APLをはじめとするAML細胞の分化と相関すること、ATRAによるAPL細胞の分化誘導に必要であることを示した。本研究課題は、ATRAがAPL細胞を分化誘導する際に、PCAFを介してアセチル化修飾する基質蛋白質を同定し、その役割を検討することで、ATRAによる蛋白質アセチル化を介したAPL細胞の分化誘導の分子基盤解明を目的としている。本年度は、アセチル化プロテオーム解析を実施し、ATRAによりアセチル化修飾を受ける、PCAFの基質蛋白質候補を同定した。さらにATRA処理後のPCAFの細胞内局在を検討し、核分画でその発現が亢進していることを明らかにした。これはATRAがAPL細胞を分化誘導する際に、PCAFを介して核蛋白質をアセチル化修飾していることを示唆している。アセチル化プロテオーム解析に先立ってPCAF過剰発現実験を行い、ATRAによるPCAF発現亢進がAPL細胞の分化誘導に必須であることを予定であったが、2種類のレトロウイルスベクターを用いてPCAF過剰発現実験を行ったところ、HL-60細胞およびNB4細胞において予定していたより細胞毒性が強く、また感染効率も低かったため分化誘導の正確な評価を行うことができなかった。プロモーター活性を抑えた新たなレトロウイルスベクターを用いた過剰発現実験をしなければならず、これにより遅延が生じた。一方で、アセチル化プロテオーム解析によりATRAがアセチル化修飾する基質蛋白質候補がわかったため、ATRAがAPL細胞を分化誘導する際に、PCAFを介してアセチル化修飾する基質蛋白質の同定に向けては一定の成果が得られた。以上から、現在の進捗状況として当初の予定よりやや遅れているものの、研究目的であるPCAFによる蛋白質アセチル化を介した、ATRAによるAPL細胞分化誘導の分子基盤の解明に向けては、着実に前進していると考えている。本研究は、全トランスレチノイン酸(ATRA)による蛋白質アセチル化を介した急性前骨髄球性白血病(APL)細胞の分化誘導の分子メカニズム解明を目的としている。これまでにATRAがAPL細胞を分化誘導する際に、ヒストンアセチル基転移酵素PCAFの発現を亢進させること、PCAFがATRAによるAPL細胞の分化誘導に必要でありことを明らかにした。さらに平成26年度で、アセチル化プロテオーム解析を実施し、ATRAによりアセチル化修飾を受ける、PCAFの基質蛋白質候補を同定した。平成27年度では,エレクトロポレーションを用いてAPL細胞株NB4内でPCAFを過剰発現し、好中球分化マーカーであるCD11bの発現がmRNAレベルで亢進することを発見した。これによりPCAF発現亢進がAPL細胞の分化誘導に必須であることを明らかにした。次に、ATRAによるPCAF発現が核内で亢進することを見出した。この結果から核蛋白質がPCAFの基質であると考え、アセチル化プロテオーム解析で得られた核蛋白質のうち,これまでにPCAF基質として報告されているヒストンH3に着目したところ、ATRAによりヒストンH3のアセチル化が経時的に亢進することがわかった。さらにATRAにより、ケモカインのひとつであるCCL2の発現が亢進することを突き止め、これがPCAFにより制御されることを明らかにした。以上からATRAにより誘導されたPCAFはヒストンH3などの基質蛋白質をアセチル化し、その下流にあるCCL2などの発現を亢進させ、APL細胞を分化誘導している可能性が示唆された。

現在、アセチル化プロテオーム解析で同定したPCAF基質蛋白質候補のうち、核蛋白質のアセチル化状態がATRAにより亢進するかを検討している。今後、同定したPCAF基質蛋白質の分化誘導における機能解析を行っていく予定である。27年度が最終年度であるため、記入しない。医師薬学27年度が最終年度であるため、記入しない。
単一電子トランジスタをプローブとした走査顕微鏡の開発

本研究では、「量子力学に摩擦を入れたときにどうなるか?」という命題に対する実験的な回答を与えることができた。微小ジョセフソン接合でおこる位相空間での巨視的量子トンネル効果では、トンネルに付随するエネルギー散逸が重要である。エネルギー散逸は主として電荷の移動が連続的なオーミック短絡抵抗と、離散的なトンネル抵抗の二つの場合が考えられる。この両方の場合についてこのエネルギー散逸を、微小ジョセフソン接合のごく近傍に付加した回路により制御することに成功した。トンネルに付随するエネルギー散逸をコントロールすることで量子力学の支配する領域から、古典力学の支配する領域への遷移を確認した。これらの問題は、微小トンネル接合に限らず、磁化のトンネル、ヘリウムなどの量子液体の核形成や、宇宙の創世などにも関連する一般性を有している。単一電子トランジスタをプローブとして用いた走査顕微鏡の開発にあたり、本年度はプローブの開発を行った。低温走査機構を単純化するために希釈冷凍機ではなくヘリウム3クライオスタットを用いる予定である。単一電子トランジスタがその温度領域で動作する必要があり、接合面積では0.1ミクロン角をかなり下回らなければならないため微細化の技術開発が必要である。我々はより微細な構造を作るために蒸着中に蒸着物質がマスクに堆積することによりマスク開口部分が狭くなるのを利用して微細な構造を作成しつつある。この方法を用いて、電子線ビームリングラフにより作成したレジストマクスを約30パーセント程度小さくすることができている。また、この方法を用いて、単一微小ジョセフソンにシャント抵抗を外付けし、超伝導・絶縁体転移を制御するのに成功した。走査機構に関しては1から10ミクロン程度の解像度があればよいので、ピエゾ素子を用いるか、室温部分から動力を導入するかについて現在検討中である。微小ジョセフソン接合の配列では、余剰電荷は接合配列を分極し、電荷ソリトンを形成する。この電荷ソリトンの間の相互作用エネルギーが距離の対数に依存するため、理想的な場合電荷KT転移がおこる。実際のオフセット電荷の存在により、微小ジョセフソン接合の二次元配列では、電荷KT転移の観測は困難であった。実際にオフセット電荷がはたしてどれほどあるのかこれを明らかにするのが単一電子トランジスタをプローブとした走査顕微鏡の開発の主眼である。この走査顕微鏡の開発はプローブの作成に困難をともない、残念ながら現在もなお開発途上で成功していない。しかし、本来の目的であるオフセット電荷が二次元配列にいかなる影響を与えるかに関しては、ある程度の知見が得られた。規則的な二次元配列から、規則的あるいはランダムに接合を抜き、有効的にオフセット電荷を模倣した二次元配列を電子線リソグラフ法と斜め蒸着の方法で作成し、電気抵抗の温度依存性を詳しく調べた。欠陥が増えるにつれて抵抗が増大し、より絶縁体的な振る舞いをみせた。オフセット電荷の存在により、電荷KT転移は抑圧される傾向があるが、欠陥導入により、電荷ソリトン間の相互作用がむしろ増大し、そのため、絶縁体的な振る舞いを強めたとこの傾向は、解釈される。欠陥導入により電荷ソリトン間の相互作用を変化させられることを発見した。
π-アリルパラジウム中間体を経るアルキン、ジエンの分子内挿入-カルボニル化の研究

われわれはブタジエンテロマ-酢酸2,7-オクタジエニルを出発物とする、Pd(0)触媒による環化-カルボニル化に成功して以来、π-アリルパラジウム中間体への分子内アルケン挿入(Pallada-ene反応とも見倣される)を鍵段階に含む合成反応を展開してきた。この基本の反応では酢酸溶媒を用いる限りアルケン挿入-環化が優先し、直鎖状のカルボニル化生成物を全く生じない。また、5員環形成に伴うintraannulardiastereoselectionがトランス優勢である特色を有している。しかしながら、酢酸6-ビニル-2,7,8-ノナトリエニルを基質としてPd(0)触媒での環化-カルボニル化を試みたところ、生成物につぎの3点の特徴が認められた。すなわち、i)末端アルケンより1,2-ジエン(アレン)部位が選択的に挿入環化に関与したこと、ii)5員環のみが形成される結果、分子間でのπ-アリルパラジウムとアレンの反応とは位置選択性が異なり、ビニルパラジウム中間体を形成したこと、およびiii)intraannular diastereoselectionが一転してシスとなったことである。この結果に基づいて、1,2-ジエンの挿入環化における立体および位置選択性を種々の酢酸2,7,8-および2,6,7-トリエン系基質の環化-カルボニル化について検討した。酢酸2,6,7-トリエン系からは5員環形成に伴いこの環上で新たなπ-アリルパラジウム中間体が形成されることが分かった。さらに合成的見地から、モノテルペノイドの一種isoiridomyrmecinの合成と、タンデムな環化反応(すなわち、分子内Heck反応とカルボニル化の繰り返し)を活用した4環性エノンを一段階で合成できることを示した。
ストレス応答を標的とした腫瘍画像診断薬の開発

チミジンホスホリラーゼの酵素活性を測定可能な放射性医薬品の開発を目的として,5'-デオキシ-5'-ヨードチミジン(1)および5'-デオキシ-5'-ヨードウリジン(2)をデザインし,その合成および評価を実施した。化合物(1),(2)はともにチミジンホスホリラーゼによって,代謝を受けた。放射性ヨウ素で標識した(1)は,標的組織における放射能の滞留傾向と,他の臓器での放射能消失を認めた。一方,生体内での脱ヨウ素反応も認められた。悪性腫瘍は,発がん物質や低酸素,低グルコースなどのストレスに対して、生存能力を獲得した細胞と捉えることができる。したがって、これらのストレスに応答する分子を標的とした放射性画像診断薬は、腫瘍の病態機能を解明する上で重要であると考えられる。チミジンボスホリラーゼはミトコンドリア機能の正常化や細胞の病的なストレスからの回復に関連した、ヌクレオシド代謝を掌る酵素である。この酵素は広い範囲の腫瘍組織で選択的に高発現しており、低酸素などの生理的なストレスや抗がん剤などの化学的なストレスに対して誘導され、ヌクレオシド代謝を亢進させることによって細胞の生存に寄与していると考えられている。そこで研究代表者は、チミジンホスホリラーゼの酵素活性を非侵襲的に測定可能な放射性画像診断薬を開発する目的で、汎用性の高い放射性ヨウ素123で標識可能な5'-deoxy-5'-iodo-thymidine(1)および5'-deoxy-5'-iodo-uridine(2)をデザインし、その合成およびインビトロでのチミジンホスホリラーゼに対する酵素反応を検討した。その結果、いずれの化合物も収率>20%、純度>99%(HPLC分析)で得ることが可能であった。チミジンホスホリラーゼを用いて、これらの化合物をインビトロで代謝させたところ、化合物(1)、(2)ともに代謝を受けた。代謝速度は、それぞれ23.2±0.5pmol/units/min、20.7±1.4pmol/units/minであった。今後、これらの化合物を放射性ヨウ素125で標識して、マウスでの体内分布実験を実施する。研究代表者は,平成19年度の研究において,チミジンホスホリラーゼの酵素活性を非侵襲的に測定可能な放射性画像診断薬の候補化合物として,汎用性の高い放射性ヨウ素123で標識可能でかつチミジンホスホリラーゼによって代謝分解を受ける化合物として,5'-deoxy-5'-iodo-thymidine(1)を見出した。今年度は,(1)の放射性ヨウ素125標識および正常マウスにおける体内分布実験を実施した。化合物(1)の標識合成は,Na^<125>Iを用いた同位体交換反応によって行い,収率21%,放射化学的純度>99%,比放射能20MBq/μmolで得ることに成功した。化合物(1)をマウスに静脈内投与し体内分布を検討したところ,標的組織である肝臓および小腸において代謝トラッピングによる明らかな放射能集積の増大は認めなかったものの,小腸への放射能の滞留傾向を認めた。他の臓器において,甲状腺以外では,血液中の放射能の消失と一致した組織からの放射能の消失が認められた。一方,甲状腺への放射能集積は経時的に増大し,生体内での脱ヨウ素反応が示唆された。今後,理想的な化合物を得るためには,更なる代謝速度の向上と生成したリン酸化体の細胞内での安定性を克服する必要性が示唆された。