hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高齢無歯顎者の義歯床下粘膜に加わる圧力分布からの歯槽骨吸収の臨床的解析

すなわち、無歯顎模型上の6部位に圧力センサを埋め印象圧測定を可能にし、されに定荷重負荷を可能にするジグを製作した。これらを用いることにより、上顎無歯顎における印象圧の部位別の特徴およびトレ-へ負荷される荷重量(手指によるトレ-圧接力)と印象圧との関係が明らかにできると考えられる。印象採得時のトレ-圧接力および印象圧に関しては、上記の上顎無歯顎模型を用い印象材による差を測定した。印象採得時にトレ-に負荷された最大荷重は平均で、酸化亜鉛ユ-ジノ-ル印象材が1.6kgw、シリコンラバ-印象材が2.2kgw、ポリサルファイドラバ-印象材が2.4kgwであった。これらの結果は、昨年度臨床において測定した手指によるトレ-圧接力とほぼ同じであった。上顎の印象採得時に粘膜が受ける圧力は、トレ-の粘膜面への圧接時に最大圧100150gw/cm^2、印象材の硬化を待つトレ-保持時には20gw/cm^2以下であった。今後はトレ-形態(スペ-ス、遁路)、トレ-支持位置などによる印象圧の変化を測定し、粘膜の被圧変位性により印象圧をいかにコントロ-ルすべきかを検討する予定である。本研究では平成23年度に、上顎無歯顎印象採得時の手指圧および粘膜の受ける印象圧、粘膜触診時の触診圧などの測定を行っている。平成4年度は、印象圧下における無歯顎粘膜の被圧変位性を明らかにすることを目的に、まず上顎無歯顎粘膜の被圧変位量を計測した。その結果、平均被圧変位量は、100gw/cm^2加圧時に、0.320.61mm、300gw/cm^2加圧時に0.420.91mmであり、口蓋正中部で最小、口蓋側方部で最大であった。平均被圧変位率は、100gw/cm^2加圧時に、13.520.7%、300gw/cm^2加圧時に18.528.3%であり、大臼歯部で最小、切歯部・犬歯部で大きかった。また前歯部では粘膜弾性評価別に被圧変位性に差が認められ、100gw/cm^2加圧時の平均被圧変位量は、高度のフラビー、中程度のフラビー、弾性的と診断された症例ではそれぞれ0.22、0.48、0.66mmであった。次に印象圧範囲内での粘膜の被圧変位性を表す指数として、被圧変位指数を定義した。被圧変位指数とは粘膜の加圧量-被圧変位量の関係から加圧量100gw/cm^2以下のデータのみを用いて算出される指数である。検討の結果、被圧変位指数は、100gw/cm^2以下の加圧における粘膜の変位のし易さを表すと同時に、100gw/cm^2加圧時の被圧変位量および変位率をかなり的確に表し得ること、また100gw/cm^2加圧時の被圧変位量および変位率を求めれば、印象圧範囲内における粘膜の性質をある程度評価し得ることなどが明らかになった。被圧変位指数を応用することにより、臨床的な粘膜評価が可能となり、印象圧コントロールの指標および被圧変位性による粘膜の分類などに有効であると考えられる。
河床礫および段丘礫の粒径分布に基づく古水文環境復元法の開発

Kurashige(1996)が提唱した手法により、河床礫の粒径組成からその礫が運搬された時のせん断応力推定を北海道内3河川で行ってきた。この結果,推定したせん断応力値は,高水時のせん断応力値に近いことを経験的に知るに至った。また,現世の河床礫の堆積構造が,河成段丘の堆積構造に類似していることも判明した。そこで,平成10年度には、現世の河床が人工改変により段丘化している札内川において,現河床礫および現世段丘礫の粒径分布を測定し,これをもとにせん断応力値を推定した。その結果,現河床・現世段丘の両者から得た値はきわめて近かった。現世段丘礫を運搬したときの水文状況と現河床におけるそれとはほぼ等しいと考えられることから,この好適な一致は,現河床でのせん断応力推定手法が河成段丘礫運搬時のせん断応力推定に使用できる証拠となる。なお,これらの成果の一部は,平成10年9月に開催された「古水文環境復元国際会議」(於:熊谷市・立正大学)で公表することができた。河床礫や段丘礫の粒径分布から古水文量を復元する試みは,1970年代から行われてきた。しかし,近年の河川砂礫運搬機構研究や河川地形形成に関する実験的研究が進展するにつれ,かつての古水文量復元方法の精度に重大な疑義がかけられるようになった。Kurashige (1996)は,混合粒径砂礫の粒径と河川剪断応力の間の関係を現状でもっともよく記述するKomar's Equationに立脚して河川剪断応力を推定する方法を考案した。この方法で計算した値と従来の古水文量推定値との比較により,従来法による推定値は著しい過大評価の可能性があることが判明した。しかし,Kurashigeの方法を古水文量復元に応用するためには,まず現在の河川河床礫の粒径組成から推定できる河床剪断応力と,その河川のもつ剪断応力との比較を行い,これをもとにKurashigeの方法の信頼性を検討する必要がある。その第一歩として,歴舟川尾田橋測水所付近の源河床礫の粒径組成を計測し,これから推定した剪断応力と,ここで得られた水文統計量から計算した剪断応力とを比較することとした。ここの河床礫は,細礫部・中礫部・大礫部の3種類に大別できるので,この3種類の堆積物の分布状態をスケッチすると同時に,これらの粒径組成をふるい分け法により計測した。計測に際し,河床表層部砂礫は細粒部分の分別運搬等の影響を受けているものと考え,表層砂礫とその下部層の砂礫とに分別した。これらの計測を1996年6月と10月の2回行い,ふるい分け試験に供した砂礫の総量は約2500kgに及んだ。その結果,特に大きな礫を含む場所を除き,下部層礫粒径組成から復元した剪断応力は,細礫部・中礫部・大礫部のいずれにおいても,ほぼ等しい値であった。これは,大礫部の堆積物では砂以下の細粒分を多く含み,それに対し小礫部堆積物は細粒分含有量が小さいためである。しかも,復元した値は,この河川の高水時の剪断応力に近い値であった。河床礫や段丘礫の粒径分布から古水文量を復元する試みは,1970年代より行われてきた。Kurashige(1996)は,混合粒径砂礫の粒径と河川剪断応力の間の関係を現状でもっともよく記述するKomar′s Equationに立脚して河川剪断応力を推定する方法を考案した。このことをチェックするため,平成8年度には歴舟川において,現河床礫の粒径組成から推定した河川剪断応力と,水文統計量から求めた剪断応力との比較をおこなった.そして,河床礫の粒径組成に関わらず,河床の埋積礫から求めた剪断応力が高水時の剪断応力に近い値をもつことを見い出した.平成9年度には,さらに後志利別川と札内川で同様の調査をおこなった.また,歴舟川の段丘礫の粒径組成の調査も行った.本年度の調査でのふるい分け試験に供した試料の重量は,合計で約3.5トンにも及んだ.その結果,以下のことが判明した.1)後志利別川の現河床埋積堆積物の粒径組成から推定した剪断応力は,この河川の高水時剪断応力に近い値だった.また,札内川の埋積堆積物より推定した剪断応力は,粒径組成に関わらずほぼ一定の値だった.2)段丘礫の堆積層相は,現河床礫の堆積層相を累重させた構造を保存していた.すなわち,砂が充填した礫層の上部には,かならずマトリックスを欠いた礫層が存在した.3)段丘礫の砂充填層の粒径組成より推定した剪断応力は,現河床礫の粒径組成より推定した値に近かった.Kurashige(1996)が提唱した手法により、河床礫の粒径組成からその礫が運搬された時のせん断応力推定を北海道内3河川で行ってきた。

この結果,推定したせん断応力値は,高水時のせん断応力値に近いことを経験的に知るに至った。また,現世の河床礫の堆積構造が,河成段丘の堆積構造に類似していることも判明した。そこで,平成10年度には、現世の河床が人工改変により段丘化している札内川において,現河床礫および現世段丘礫の粒径分布を測定し,これをもとにせん断応力値を推定した。その結果,現河床・現世段丘の両者から得た値はきわめて近かった。現世段丘礫を運搬したときの水文状況と現河床におけるそれとはほぼ等しいと考えられることから,この好適な一致は,現河床でのせん断応力推定手法が河成段丘礫運搬時のせん断応力推定に使用できる証拠となる。なお,これらの成果の一部は,平成10年9月に開催された「古水文環境復元国際会議」(於:熊谷市・立正大学)で公表することができた。
電力線を用いた低遅延・高信頼な機械系制御信号ネットワークの研究

アクチュエータ制御信号ネットワークの一つである車載ネットワークに対して,低遅延かつ高信頼を実現するための通信方式を提案し,その評価を行い,その有効性を実証した.車載のシングルワイヤ電力線上で生じる信号減衰及びインパルス性雑音を実測ベースで解析し,遅延検波による差動符号化2相PSK(Phase Shift Keying)により,ビット時間のオーダの遅延で高信頼な低速系車載ネットワークが実現可能であることを明らかにした.さらに,1対ツイストペアケーブルによるネットワークバスにおいて,車載ネットワークの標準規格であるコントローラエリアネットワーク(Control Area Network, CAN)の高速化及び高多重化を実現可能な短パルス伝送路符号を提案した.短パルス伝送路符号を実装した試作機により,提案手法の有効性を明らかにした.アクチュエータ制御信号ネットワークの一つである車載ネットワークに対して,低遅延かつ高信頼を実現するための通信方式を提案し,その評価を行い,その有効性を実証した.車載のシングルワイヤ電力線上で生じる信号減衰及びインパルス性雑音を実測ベースで解析し,遅延検波による差動符号化2相PSK(Phase Shift Keying)により,ビット時間のオーダの遅延で高信頼な低速系車載ネットワークが実現可能であることを明らかにした.さらに,1対ツイストペアケーブルによるネットワークバスにおいて,車載ネットワークの標準規格であるコントローラエリアネットワーク(Control Area Network, CAN)の高速化及び高多重化を実現可能な短パルス伝送路符号を提案した.短パルス伝送路符号を実装した試作機により,提案手法の有効性を明らかにした.本研究の目的は,産業用ロボットや自動車,航空機などの車両内の制御信号ネットワークを電力線を用いて構築するための通信システムを提案することである.平成21年度は自動車内の制御信号ネットワークをバッテリからの直流給電のための車載電力線で構築することを検討した.自動車内の制御信号電力線ネットワークでは,搭乗者の安心・安全にかかわるため,低遅延・高信頼な通信が要求される一方で,ドアロック,パワーウィンドウ,ワイパーなどのアクチュエータから生じるインパルス性雑音が通信の信頼性を損なうと懸念される.車載電源線の伝送特性及び雑音の測定結果から,アクチュエータ駆動時に突発的に生じる高レベルなインパルス性雑音が車載電源線通信の信頼性を大幅に低下させる危険性が高いことを明らかにした.本研究の目的の遂行には,車載電源線で発生するインパルス性雑音の特徴量を抽出し,そのインパルス性雑音に打ち勝つような通信方式を明らかにしなくてはならない.そこで,本研究では,車載電源線上に発生するインパルス性雑音の特徴量を適切に抽出するため,インパルス性雑音を適切に検出するためのアルゴリズムを提案した.従来のインパルス性雑音の検出方式としてカイニ乗検定が主に利用されている.提案したインパルス性雑音検出方式は,従来のカイ二乗検定に比べて高い精度でインパルス性雑音を検出することを計算機シミュレーションにて明らかにした.平成21年度の成果は,国際会議にて発表され,特許出願を行っている.今後,提案インパルス性雑音検出方式を用いて安心・安全を実現するための低遅延・高信頼な制御信号電力線ネットワークの構築を目指す.本研究の目的は,産業用ロボットや自動車,航空機などの車両内の制御信号ネットワークを電力線により構築するための電力線通信システムを提案し,その有効性を検証することである.自動車内の制御信号電力線ネットワークでは,低遅延・高信頼な通信が要求される一方で,ドアロック,パワーウィンドウ,ワイパーなどのアクチュエータから生じるインパルス性雑音が通信の信頼性を損なう.平成21年度に,車載電源線の伝送特性および雑音の測定結果から,アクチュエータ駆動時に突発的に生じる高レベルなインパルス性雑音が車載電源線通信の信頼性を大幅に低下させる危険性が高いことを明らかにした.平成22年度では,自動車内のインパルス性雑音をモデル化し,計算機シミュレーションを用いて車載電力線通信における変復調方式を検討した.特に,車載ネットワークシステムにおける低速系の通信規格LINの伝送媒体を車載電力線に置き換えることを目標として,そのシステムの要求条件を明らかにした.低遅延を達成するために,変調方式についてはシンプルな2値シングルキャリア変調方式である2値位相偏移変調(BPSK)方式および2値振幅偏移変調(OOK)方式とし,検波方式についてはBPSKの場合は同期検波および遅延検波,OOKの場合は同期検波および包絡線検波を検討した.その結果,変調方式および検波方式の違いに関わらず,インパルス性雑音の電力が集中しない周波数帯においてもシステムの要求条件を満足できない可能性があることを示した.そこで,アナログリミッタを用いてインパルス性雑音の電力を時間的に削減することを提案し,計算機シミュレーションの結果,リミッタはインパルス性雑音対策として非常に有効であることを明らかにした.結論として,自動利得制御回路および搬送波再生回路が不要なBPSKの遅延検波とハードリミッタの組み合わせが低速系車載電力線通信において有効であることを示した.本研究の目的は,産業用ロボットや自動車,航空機などの車両内の制御信号ネットワークをシングルワイヤの電力線により構築するための高信頼・低遅延な通信システムを提案することである.平成2122年度の成果である搬送波を用いた差動2相位相シフトキーイング(DBPSK)変調では,高い信頼性を達成するものの,当初の目標であった1ビット以内の遅延を達成することが極めて困難であることが示された.

そこで,平成23年度では,ツイストペア線上のベースバンス伝送を対象として,伝送速度の向上及び収容可能ノード数の増加を妨げる要因となるリンギングの影響を緩和するために短パルス伝送方式を提案した.提案短パルス伝送方式により,リンギングの影響を抑えることが可能となり,1ビット以内の遅延を実現しつつ伝送速度の向上及び収容可能ノード数の増加が実現できる.電子回路シミュレータにより得られた短パルス信号の受信波形を解析することにより,提案短パルス伝送方式の実現可能性及びその有効性を明らかにした.さらに,平成23年度の目標の一つであった提案方式の試作機の製作を実施し,提案短パルス伝送方式の実証実験を行っている.その結果,現在の車両で使用されている通信方式であるコントローラ・エリア・ネットワーク(CAN)では伝送速度500kbpsかつ収容ノード数32の制御ネットワークを実現不可能であるのに対して,提案短パルス伝送方式ではCANのデータリンク層を変更することなく実現可能であることを実証実験により示した.そのため,自動車関連の産業界にとって本成果のインパクトは極めて大きいものと期待される.なお,これらの成果は,CANのリンギング抑制方式や多重化方式として,3件の特許出願としてまとめられた.1対ツイストペア線を用いた車載イーサネットの全二重10 Mbpsの実現に関して,簡素な排他的論理和回路による送受信合成信号の送信信号キャンセル方式とクロック速度の倍速化によるビット単位時分割複信(TDD)方式を提案した.これらの手法では,1 Gbpsのイーサネットで利用されるハイブリッド回路を用いずに1対ツイストペア線での全二重通信を実現できるため,車載通信チップの低コスト化が期待される.1対ツイストペア線による全二重通信の実現手法に関する2つの提案は,それぞれ特許として出願している.一方,車載イーサネットには,ペア数の低減や中継コネクタによる多段接続に伴う電磁環境両立性(EMC)の問題がある.EMCの評価のため,Tパラメータを用いたツイストペア線の伝送特性の解析手法を確立した.この成果は,電子情報通信学会の総合大会にて発表した.車載ネットワークシステムのサブネットワークとして,ネットワークバスを利用したコントローラエリアネットワーク(CAN)がある.本研究課題において,CANの高速・高多重化を妨げるリンギングを解消する方法として,短パルス伝送路符号方式を提案してきた.電子回路シミュレータによる評価や試作機による実証実験に基づき,短パルス伝送路符号方式の実現可能性が明らかにされた.短パルス伝送路符号方式の研究成果は国際会議IEEE VTC 2013Springの論文として採録された.さらに,短パルス伝送路符号方式を改善するためのイベント駆動型インピーダンス整合方式を提案し,その成果を電子情報通信学会の総合大会にて発表した.また,電力線通信(PLC)の標準規格であるIEEE 1901に基づく信号を車載ネットワークバス上に流すことにより,その伝送特性を実験的に評価した.その結果,多分岐を含む車載ネットワークバスにおいても,数十Mbpsを実現できることが実証された.
水素自動車補給用ポンプのための極低温用磁気浮上型モータの試作と評価

極低温用変位センサの試作を行った。これは,磁気軸受とは独立した変位センサであり,センシングのみを評価する目的で試作した。試作センサでは17kHz,33kHzを用い,垂直方向,水平方向ともにセンシングを行った。評価・検討の結果,センシングは旨く機能していることが分かった。次に,先に試作した変位センサを用いて1軸(垂直方向)の浮上制御を行った。これは,変位センサの精度と応答性とを評価する目的を持っており,磁気軸受にとって有効かどうかを実際に評価したことになる。磁気軸受としては片持ち型の磁気軸受を用い垂直方向のみの制御を行った。その結果,試作した変位センサを用いて片持ちのロータを浮上させることに成功した。そして,浮上時の評価・検討を行った。その結果,試作した変位センサは十分実用に耐えることが分かった。上記の変位センサをセルフセンシングセンサとして用いることを評価・検討した。先ず,回路シミュレータによってバイアス電流の与え方とセンシングとの関係を評価・検討した。その結果,電圧制御方式によってバイアス電流を与えることで,セルフセンシングによる変位推定が可能であることが分かった。そこで,以後の研究ではこの方式を採用することにした。更に、セルフセンシング方式の片持ち型の磁気軸受を試作した。ここでは,片持ちロータは垂直方向のみに変位可能な構造になっている。その結果,セルフセンシングを行いながら空気中で浮上制御することに成功した。そして,空気中で軸受の応答性などについて評価・検討した。次に,同じセルフセンシング磁気軸受を液体窒素中に浸して,上記と同様の評価・検討を行った。その結果,液体窒素中での浮上制御に成功した。今回の研究で,液体窒素中でのセルフセンシング浮上に成功した,4軸,5軸での浮上制御までは至っていない。今後の検討が必要である。まず,極低温用変位センサの試作・検討を行った。試作の第1段階では,積層鋼板を10枚程度重ねて電磁石構造を作製した。この電磁石に線径0.3mmの導線を用いて励磁用1次側コイルと誘導電圧検出用2次側コイルを巻き付けた。空気中における変位センサの特性を評価・検討した。評価としては,1次側コイルの励磁電流に対して2次側コイルの出力(誘導)電圧をオシロスコープにより確認した。このとき,1次側コイルの励磁電流と2次側コイルの誘導電圧の位相のずれがないこと,および誘導電圧波形の歪みが無いことを確認した。さらに1次側電圧と誘導電圧の差を用いて位相検波を行い,変位信号としての精度を確認した。その結果,±1mmの範囲で変位測定が可能であることが分かった。第2段階として,磁束線の磁路を考慮した電磁石構造を用いて変位センサを構成し,評価・検討した。電磁石の磁路の検討法として有限要素法による汎用磁場解析ソフトを用いた。次に、先の試作評価した変位センサの励磁周波数について評価・検討した。先ず,実績のある周波数17kHz,33kHzを用いて変位センサとしての評価・検討を空気中で行った。本研究では磁気軸受1つにつき2個の変位センサが必要であるから,合計4個試作した。これら4個の変位センサの精度がほぼ等しくなるよう周波数設定する必要がある。また,変位センサの感度を同じになるよう調整した。そして上記で試作した変位センサを用いて片持ちロータによる磁気軸受を試作した。ここでは,変位センサと磁気軸受用電磁石との相互の影響に関して評価・検討した。

その結果,試作した変位センサは十分機能していることを確認した。先ず,極低温用変位センサの試作を行った。これは,磁気軸受とは独立した変位センサであり,センシングのみを評価する目的で試作した。試作センサでは17kHz,33kHzを用い,垂直方向,水平方向ともにセンシングを行った。評価・検討の結果,センシングは旨く機能していることが分かった。次に,先に試作した変位センサを用いて1軸(垂直方向)の浮上制御を行った。これは,変位センサの精度と応答性とを評価する目的を持っており,磁気軸受にとって有効かどうかを実際に評価したことになる。磁気軸受としては片持ち型の磁気軸受を用い垂直方向のみの制御を行った。その結果,試作した変位センサを用いて片持ちのロータを浮上させることに成功した。そして,浮上時の評価・検討を行った。その結果,試作した変位センサは十分実用に耐えることが分かった。上記の変位センサをセルフセンシングセンサとして用いることを評価・検討した。先ず,回路シミュレータによってバイアス電流の与え方とセンシングとの関係を評価・検討した。その結果,電圧制御方式によってバイアス電流を与えることで,セルフセンシングによる変位推定が可能であることが分かった。そこで,以後の研究ではこの方式を採用することにした。更に,セルフセンシング方式の片持ち型の磁気軸受を試作した。ここでは,片持ちロータは垂直方向のみに変位可能な構造になっている。その結果,セルフセンシングを行いながら空気中で浮上制御することに成功した。そして,空気中で軸受の応答性などについて評価・検討した。次に,同じセルフセンシング磁気軸受を液体窒素中に浸して,上記と同様の評価・検討を行った。その結果,液体窒素中での浮上制御に成功した。今回の研究で,液体窒素中でのセルフセンシング浮上に成功した,4軸,5軸での浮上制御までは至っていない。今後の検討が必要である。
p53C末端ペプチドによる放射線・温熱癌治療増感の基礎的研究

【目的】本研究は、変異型p53タンパク質にアポトーシス誘導能を回復させる働きを持つp53C末端ペプチドを人工的に合成し、それを癌細胞に導入することにより、変異型p53患者においても効率の良いアポトーシスを誘導することをねらいとしている。本年度はさらに細胞増殖の停止をもたらすWAF1タンパク質の発現誘導がp53C末端ペプチドによって回復するかどうかについても調べた.【方法】p53の表現型が正常型の舌扁平上皮癌細胞SASとp53欠損ヒト肺癌細胞H1299に変異型p53遺伝子(codon 248, Arg→Trp)およびneoコントロールベクターを導入し実験に用いた。X線あるいは温熱処理する前に、二種の合成p53C末端ペプチド(アミノ酸残基361-382と353-374)をこれら細胞に導入し、アポトーシス誘導を調べた。アポトーシスの解析はヘキスト染色法およびアポトーシス関連蛋白質の免疫細胞染色法で行った。細胞増殖の停止についてはWAF1タンパク質の免疫細胞染色法で解析を行った。また、未処理あるいはX線/温熱処理した細胞から抽出した蛋白質にp53C末端ペプチド加えたin vitro gel shift assayをSASとH1299の両細胞で行った。【結果】正常型p53癌細胞は変異型p53癌細胞に比べX線あるいは温熱誘導アポトーシスの出現率が低いが、合成p53C末端ペプチドを併用すると、変異型p53癌細胞のX線あるいは温熱誘導アポトーシスが増強されることを確認した。また、合成p53C末端ペプチドを前処理すると、変異型p53癌細胞にもX線/温熱で誘導される活性型Caspase-3陽性細胞、断片化PARP陽性細胞およびWAF1陽性細胞の増加及びアポトーシスの増強が見られるようになった。p53C末端ペプチドは変異型p53蛋白質のDNA(p53CON)結合能を回復させるが、SASあるいはH1299細胞にX線あるいは温熱処理するとその結合能はより増強されることが分かった。このような効果はnegative controlのp53N末端ペプチド(14-27)には見られなかった。【考察】p53C末端ペプチドによる変異型p53のDNA結合能の回復は放射線/温熱によるp53活性化で増強されることが示唆された。その結果、p53依存的なCaspase-3活性化を介したX線あるいは温熱誘導アポトーシスが増強されるものと考えられる。一方、WAF1タンパク質の誘導回復が見られたことから、細胞増殖の停止もp53C末端ペプチドで増強される可能性が示唆された。【結論】変異型p53癌細胞に対しp53C末端ペプチドを併用した放射線/温熱治療が有効であることが示唆された。【目的】p53C末端ペプチドは変異型p53蛋白質のDNA(p53CON)結合能を回復させるとの報告がある。今回、変異型p53遺伝子保有癌細胞にX線あるいは温熱誘導アポトーシスを増強させることを目指し、合成p53C末端ペプチドと放射線/温熱治療を併用した新しい癌治療法の基礎的検討を行った。【方法】p53の表現型が正常型の舌扁平上皮癌細胞SASとp53欠損ヒト肺癌細胞H1299に変異型p53遺伝子(codon248,Arg→Trp)およびneoコントロールベクターを導入し実験に用いた。また、未処理あるいはX線/温熱処理した細胞から抽出した蛋白質にp53C末端ペプチド加えたin vitro gel shift assayを行った。【結果】正常型p53癌細胞は変異型p53癌細胞に比べX線あるいは温熱誘導アポトーシスの出現率が低いが、合成p53C末端ペプチドを併用すると、変異型p53癌細胞のX線あるいは温熱誘導アポトーシスが増強されることを見出した。また、合成p53C末端ペプチドを前処理すると、変異型p53癌細胞にもX線/温熱で誘導される活性型Caspase-3陽性細胞、断片化PARP陽性細胞の増加及びアポトーシスの増強が見られるようになった。p53C末端ペプチドは変異型p53蛋白質のDNA(p53CON)結合能を回復させるが、細胞にX線あるいは温熱処理するとその結合能はより増強されることが分かった。このような効果はp53N末端ペプチド(14-27)には見られなかった。

本年度はさらに細胞増殖の停止をもたらすWAF1タンパク質の発現誘導がp53C末端ペプチドによって回復するかどうかについても調べた.【方法】p53の表現型が正常型の舌扁平上皮癌細胞SASとp53欠損ヒト肺癌細胞H1299に変異型p53遺伝子(codon 248, Arg→Trp)およびneoコントロールベクターを導入し実験に用いた。X線あるいは温熱処理する前に、二種の合成p53C末端ペプチド(アミノ酸残基361-382と353-374)をこれら細胞に導入し、アポトーシス誘導を調べた。アポトーシスの解析はヘキスト染色法およびアポトーシス関連蛋白質の免疫細胞染色法で行った。細胞増殖の停止についてはWAF1タンパク質の免疫細胞染色法で解析を行った。また、未処理あるいはX線/温熱処理した細胞から抽出した蛋白質にp53C末端ペプチド加えたin vitro gel shift assayをSASとH1299の両細胞で行った。【結果】正常型p53癌細胞は変異型p53癌細胞に比べX線あるいは温熱誘導アポトーシスの出現率が低いが、合成p53C末端ペプチドを併用すると、変異型p53癌細胞のX線あるいは温熱誘導アポトーシスが増強されることを確認した。また、合成p53C末端ペプチドを前処理すると、変異型p53癌細胞にもX線/温熱で誘導される活性型Caspase-3陽性細胞、断片化PARP陽性細胞およびWAF1陽性細胞の増加及びアポトーシスの増強が見られるようになった。p53C末端ペプチドは変異型p53蛋白質のDNA(p53CON)結合能を回復させるが、SASあるいはH1299細胞にX線あるいは温熱処理するとその結合能はより増強されることが分かった。このような効果はnegative controlのp53N末端ペプチド(14-27)には見られなかった。【考察】p53C末端ペプチドによる変異型p53のDNA結合能の回復は放射線/温熱によるp53活性化で増強されることが示唆された。その結果、p53依存的なCaspase-3活性化を介したX線あるいは温熱誘導アポトーシスが増強されるものと考えられる。一方、WAF1タンパク質の誘導回復が見られたことから、細胞増殖の停止もp53C末端ペプチドで増強される可能性が示唆された。【結論】変異型p53癌細胞に対しp53C末端ペプチドを併用した放射線/温熱治療が有効であることが示唆された。
平面－立体の可逆変化が可能な立体設計手法による教育教材の開発

安価で収納時に場所を取らない立体教材の開発を目的とし,月の満ち欠けを理解する月相教育の補助教材を試作した.平面と立体を可逆変化する構造体は平面紙から作ることができる.今回は球形をA4用紙4枚から作製した.4枚の展開図に,地球,あるいは,月を印刷しておくことで所望の教材ができあがる.収納時には平面にしてファイルしておくことができる.実際に中学校の授業で使用してもらってアンケート調査を行ったところ,教材として有用であるとの知見を得た.折りたたみ可能な立体構造を用いた教材作製をめざした研究課題である.本年度は,地球儀と月球儀を作製し,月食・日食を説明するための教材開発を行った.また,このような技術が有効かどうかを科学館や天文台関連施設,高校等の関係者と積極的に意見交換を行い,研究にフィードバックした.教育の現場では,黒板やホワイトボードのような平面では説明しづらいものが多々ある.しかし,立体形状を多く保持することは限られたスペースの中では難しい現状がある.例えば,地球そのもの,あるいは地球上の出来事を説明する場合,地球を平面図で表現すると歪んでしまうため,理科教育においても社会科(地理)教育においても難点を抱えている現状を把握した.研究成果としては,解説論文1件,研究会発表3件を行った.「3次元画像コンファレンス」での発表では,優秀論文賞を受賞した.また,構造についての研究も進めた.これまでは凸型図形しか作製できなかったが,中空にした円筒型を作り出すことに成功した.これについては,医療関係者から興味を持たれ,腹腔鏡下手術のスペーサーとしての利用が可能ではないかという示唆を与えられた.本研究課題からの派生研究として,医工学及び医学関係者と積極的にコンタクトをとり,検討を行った.こちらについても2件の成果発表を行った.折りたたみ可能な立体構造を応用する研究課題である。中心としている教材開発については、昨年度に試作した地球儀と月球儀を用いて月食を解説する教材を試作した。中学校の協力を得て、実際に理科の授業で使用してもらい、評価を行った。2次元平面では理解しにくい現象を3次元では理解しやすいことが確認できた。また、紙から地球儀と月球儀を作る過程では、地球を理解することの有用性や面白いという中学生の評価を得ることができた。一方で、製作については難しいという評価も多かった。今後の展開として、本構造をプロジェクションシステムへと発展させ、一つの立体に様々な映像を投影することで、3次元把握を目的とした教材の開発に取り組み始めた。また、本課題の派生研究として進展している腹腔鏡下手術用スペーサの試作については生体医工学会誌に論文として掲載された。試作した教材を実際に教育現場で使用してもらい評価を得るところまで行えているのは大きな成果である。国際会議で2件の発表を行い、国内講演会で2件の発表を行った。プロジェクションシステムについては、国際会議1件、国内講演会1件を行った。医療応用へ展開した研究では、論文1件、国際会議1件、国内講演会1件の業績を上げた。折りたたみ可能な立体構造を応用した月相教育の教材について検討を深め、査読付論文誌で成果発表を行い、当初計画の成果を達成した。引き続き、研究を発展させるために、教育現場の調査を行った。(社団法人)日本理科教育進行協会の資料等を調べ、初等中等教育の現場における学習補助教材が、予算的にもスペース的にも十分ではないことをあらためて確認した。また、高校の理科教諭とのディスカッションを行った。教育現場においては、教員の異動によって、残された実験装置が有効活用できないことがあるとの知見を得た。それらの観点は、本研究課題の優位性を示唆するものと感じられた。本研究課題は、紙で立体を作ることができるため、安価であり、また、容易に処分できる。さらに、生徒に作製までを指導できれば、アクティブラーニング型の教材として活用できる。そのような知見を踏まえ、月相教育にとどまらず、さらにバリエーション豊かな教材作製手法の検討を試みた。具体的にはコンピュータと連動させた仮想現実感(AR)技術の導入である。本研究課題の中心に位置する技術は、平面と立体を瞬時に変化する構造体の利用にある。試作として、球体を扱い、平面モードでは表面積を表示し、立体に変形させると体積を表示させるシステムを構築した。本研究課題を通して、新たな学習教材の足がかりを得た。今後、どのように発展させていくかを中学校の理科教諭の先生方と検討を続けている。安価で収納時に場所を取らない立体教材の開発を目的とし,月の満ち欠けを理解する月相教育の補助教材を試作した.平面と立体を可逆変化する構造体は平面紙から作ることができる.今回は球形をA4用紙4枚から作製した.4枚の展開図に,地球,あるいは,月を印刷しておくことで所望の教材ができあがる.収納時には平面にしてファイルしておくことができる.実際に中学校の授業で使用してもらってアンケート調査を行ったところ,教材として有用であるとの知見を得た.折りたたみ可能な地球儀等を実際に作製した.これらを科学館,天文台,高校,企業などに紹介し,近い将来の実用化も含めて,有用な議論を行った.一方,立体構造の研究も進め,これまでとは異なった円筒形を実現した.この構造は医工学への応用が期待されることがわかった.研究成果としては,解説論文1件,及び,招待講演1件を含む5件の研究会発表を行った.発表のうち1件では優秀論文賞を受賞した.教育現場の評価をもとに、実用的な教材の検討を行う。

現在は、例えば地球を作る場合は、展開図を印刷し、それを切り抜いて立体構造を構成している。白い紙で立体構造を作っておき、そこにプロジェクションマッピングできるシステムを構築すれば、地球に限らず、様々な天体を作ることが可能しなる。しかも、動画化も可能になる。このような映像技術を駆使した教材作りを試行する。計算機科学申請時の中心的な課題である教育応用については,昨年度に作製した地球儀等を,高校等の先生方の協力を得て,実際に教育の現場で使ってみることを検討している.研究成果については,現在,国際会議で発表する準備を進めているところであり,その後,論文としてまとめる予定である.また,教育目的にとどまらず,形状についての検討をさらに進め,幅広い応用を模索していく予定である.論文掲載費の支払いのために用意していた予算が、論文掲載時期が4月にずれ込んだため、次年度の支払い項目となった。4月に支払う論文掲載費の一部として使用する。
マグマの構造と物性-実験と理論による、高圧下でのシミュレーション

マグマの構造と物性に関して,実験と理論による研究を行った.実験:各種岩石の融解熱とオリビン固溶体の混合特性を高温熱量測定法で直接測定した。高圧下で共存する珪酸塩メルトと鉱物間の元素分配データを得た。高圧下で急冷したガラスの熱力学的性質を測定し,高配位数シリコンの量に伴うエンタルピーの増加を見いだした。放射光を利用した高圧下その場でのマグマの粘性測定法を実用化し,2-4GPaでjadeite組成のマグマの粘性を測定した.また,高圧下においてマントル物質と共存する水は多量のシリケイト成分を溶解し,地球内部においては第2のマグマと言えることを示した.新たな顕微赤外高温その場分光装置を開発し,マグマの構造と水,マグマ・ガラスからの脱水過程の解析をおこない,その活性化エネルギーから,水の拡散が律速している可能性を示唆した.これをもとに流紋岩マグマの噴出の時間スケールを推定した.理論・計算:マグマ中の化学結合の理解のため分子軌道計算を行い,NMRやIR測定との比較を行い,原子間相互作用モデル構築の基礎とした.Na2O-CaO-MgO-Al2O3-SiO2系およびNa2O-SiO2-H2O系の結晶と融体に適用可能な原子間ポテンシャルモデルを導くとともに,得られたポテンシャルモデルを用いた分子動力学シミュレーションにより,これらの系の種々結晶と融体の構造と物性を高精度で再現あるいは,信頼できる精度で予測することに成功した.マグマの構造と物性に関して,実験と理論による研究を行った.実験:各種岩石の融解熱とオリビン固溶体の混合特性を高温熱量測定法で直接測定した。放射光を利用した高圧下その場でのマグマの粘性測定法を実用化し,2-4GPaでjadeite組成のマグマの粘性を測定した.また,高圧下においてマントル物質と共存する水は多量のシリケイト成分を溶解し,地球内部においては第2のマグマと言えることを示した.新たな顕微赤外高温その場分光装置を開発し,マグマの構造と水,マグマ・ガラスからの脱水過程の解析をおこない,その活性化エネルギーから,水の拡散が律速している可能性を示唆した.これをもとに流紋岩マグマの噴出の時間スケールを推定した.理論・計算:マグマ中の化学結合の理解のため分子軌道計算を行い,NMRやIR測定との比較を行い,原子間相互作用モデル構築の基礎とした.Na2O-CaO-MgO-Al2O3-SiO2系およびNa2O-SiO2-H2O系の結晶と融体に適用可能な原子間ポテンシャルモデルを導くとともに,得られたポテンシャルモデルを用いた分子動力学シミュレーションにより,これらの系の種々結晶と融体の構造と物性を高精度で再現あるいは,信頼できる精度で予測することに成功した.3年間の計画の初年度として、「構造と物性の予測」のために次のように研究基盤の整備が行なわれた。(1-1)高エネルギー物理学研究所放射光利用施設MAX90を用いて、albite融体などの粘性を球落下法で超高圧下で測定しつつある。X線透過度の違いから、球の落下が明確にビデオに記録されている。現在、これを解析しつつあり、またより高圧での測定を検討しつつある。(藤井、東大・震研、神崎、東工大・工)(1-2)高温熱量計を用いて測定したディオプサイドの融解熱は、1625K付近からの緩やかに変化と約1675Kを中心とする大きな吸熱ピークを示した。高温相平衡実験から示されている1620K付近からの分解融解と一致している。融解熱は139±2kJ/molとなり、従来の137140kJ/molと一致していた。(赤荻、学習院大・理)(2-1)マグマを溶融状態のままで分光法により構造を調べるため、今年度は「高温マグマその場分光分析装置」の概念設計を行った。赤外顕微鏡と加熱ステージ、およびフーリエ変換型近赤外-赤外分光計(FT-NIR-IR)の組み合わせにより、発光と吸収の両スペクトルが溶融状態で観測できる見込みである(中嶋、東大・理)(2-2)高温でのX線回折法によるマグマの構造解析では、実験室融体回折計の基本構成を検討し、高精度・高安定の高温炉とEDSとの組合せを採用することにした。高圧下融体構造解析では、MAXn0を用いた測定手法と解析手法の開発を行なっている。(河村、東工大・理)マグマの構造と物性について、分光学的手法、高温高圧実験、熱測定、コンピュータシミュレーションなどにより研究をおこなっている。今年度は、特に、高温その場赤外発光分光によるマグマ間連物質の観察に重点をおき、溶融状態での赤外スペクトルの観測に成功した。黒体副射成分の影響をとり除くことが有効に行え、種々の構造を示唆するバンドが得られた。また含水マグマ中に含まれるO-H伸縮振動の観測にも成功し、マグマ中のH種の同定と定量が期待できる。高温下X線回析システムに関しては、高温試料台の改良と、測定、補正および解析ソフトウェアの開発が進められた。マグマ模擬融体の構造解析は,高エネルギー物理学研究所放射光施設に設置されている.

高圧下X線回析装置(MAX80,MAX90)を用いて行なった。Na_2O-SiO_2系とNa_2O-SiO_2-H_2O系の融体について,3GPaにおけるX線散乱パターンが得られ,H_2Oの有無による,パターンの顕著な差異を観測した。並行して,同じ系の分子動力学とシミュレーションを,新たに開発した原子間相互作用モデルを用いておこなった。これら実験と計算機シミュレーションを併用することにより,高温高圧下のケイ酸塩融体の詳細な構造解析が可能となった。さらに、Na_2O-CaO-MgO-Al_2O_3-SiO_2系の精密な分子動力学シミュレーションが可能となり,多成分系の物性の高圧での定量的な予測への道を開いた。熱力学測定では,CaO-MgO-Al_2O_3-SiO_2系の部分融解エンタルピーの測定に成功し,マグマ上昇の温度経路を精密化した.高温顕微末赤外分光では、ケイ酸塩融体中のH_2O成分のバンドを観測することに成功し,その化学種を特定し,定量できることになった。
紀元前3〜2世紀におけるイタリア中南部の都市化をめぐる諸問題

紀元前32世紀のイタリア中南部における都市化の様相を明らかにするという研究目的に従い,以下のような研究を行った。(1)ポンペイ遺跡における公共建造物の建設年代を研究し,それらが,紀元前2世紀・1世紀前半・紀元前後の三時期に集中していることを明らかにした。(2)ポンペイ遺跡の一般住宅における下層発掘データを収集し,宅地化の起源が一般的に紀元前32世紀に始まるという認識を得た。(3)ポンペイ遺跡東半部のいわゆる新市街地の宅地化の問題を取り上げ,紀元前2世紀前半のノチェラ門の開通とともに,新市街地東南部における市街地の整備が行われ,そこには『列状住宅』と呼ばれる特徴的な計画的住宅が見られることがわかった。(4)以上の考古学的データが,文献のうえで知られるこの時期の歴史的背景と,どのように関連しているかについて,文献記録を再検討する研究に着手した。この時代はいわゆるハンニバル戦争の後の,イタリア地方都市の疲弊の時期として一般的には捉えられているが,一方においてこの戦争による荒廃が都市の再編成を促したことを示唆する記述も見られ,現在これを整理・検討中である。以上の研究成果の一部は,本年5月に山口大学で開催される,第45回日本西洋史学会の大会にて,口頭発表する予定である。またそれを更に整理した後,『古代学研究所研究紀要』第5輯に論文として寄稿する準備を進めている。
傾斜したスピンを持つブラックホールと磁場中性子星合体に関する数値的研究

2015年9月14日に連星ブラックホールからの重力波が観測された。これはガリレオによる望遠鏡の発明に匹敵する偉業であり、人類は重力波という宇宙を見る新しい手段を手にした。また、同時にそれまではその存在が知られていなかった連星ブラックホールの実在証明も得た。このような状況のもと、本申請課題ではブラックホールと中性子星からなる連星合体について研究を行った。このシステムは未だ宇宙に実在するかは不明であるが、2018年頃を念頭に構築されるであろうAdvanced LIGO, Advanced VIRGO, KGARAを軸にした重力波干渉計の世界的ネットワークの有望な重力波源の一つである。また、連星ブラックホールとは異なり中性子星を含むため、中性子物質の状態方程式、ショートガンマ線バーストの中心動力源、宇宙の重元素の起原といった原子核物理学から宇宙物理学に渡る未解決重要課題に関する重要な知見が重力波観測を通して得られると期待されている。本課題ではブラックホールが持つスピンが軌道角運動量に対して傾斜している場合を考え、さらに中性子星磁場をシステムを特徴づける物理的要素として考慮した。スーパーコンピューター京や国立天文台アテルイを使用することで世界最高解像度の数値相対論磁気流体シミュレーションを実行した。以下に結果の概要を示す。ブラックホールによって中性子星が潮汐破壊された結果、ブラックホール周りに降着円盤が形成される。この円盤内で磁気回転不安定により磁場が増幅され、磁気乱流状態になる。このような状態では実行的な粘性が生み出され、質量降着率が増加し粘性による加熱が効率的になる。その結果、降着円盤から円盤風が駆動されることが分かった。この描像は傾斜していないスピンの場合でも成り立つものであり、本研究は磁場起原の粘性による円盤風駆動の描像に関してより一般的な枠組みを与えたことになる。28年度が最終年度であるため、記入しない。2015年9月14日アメリカのadvanced LIGOが、世界で初めて連星ブラックホール合体からの重力波を直接検出した。GW150914と名付けられたこのイベントは、重力波存在の直接証明および連星ブラックホールの存在証明と認識されている。連星ブラックホールに加え、連星中性子星もしくはブラックホールー中性子星連星の合体も地上型重力波干渉計の有望なターゲットである。特に今回連星ブラックホールの存在が確認されたことから、未発見のブラックホールー中性子星連星も近い将来観測される可能性が高い。ブラックホールー中性子星連星合体からの重力波が観測されれば、この天体の存在証明が与えられるとともに、核物質状態方程式、ショートガンマ線バーストの駆動源、宇宙の重元素の起原について知見が得られる可能性が高い。本課題は数値相対論と呼ばれる数値シミュレーションにより、ブラックホールー中性子星連星合体の現実的な描像を解明することを主目的としている。具体的には中性子星磁場とブラックホールのスピンの効果に着目し、世界最高解像度シミュレーションを実行した。研究結果は論文としてまとめられ、学術誌に掲載された。これ以外にも関連する研究課題にて主著論文として1件、共著者論文として1件発表済みである。また、国際会議における招待講演を2件、一般講演を4件、国内学会における一般講演を2件行い、研究成果の発信を行った。さらに現在本課題について研究を進め、研究成果をまとめた論文を執筆中である。本年度はブラックホールのスピンが軌道角運動量に対して平行な場合について行ったシミュレーション結果を論文にまとめた。研究成果を要約すると潮汐破壊後形成された降着円盤内部で磁気回転不安定性が起こる。この結果生み出された磁気乱流起源の粘性により、角運動量輸送と質量降着エネルギーの熱化が効率的に起こる。この機構により降着円盤風が駆動されることを突き止めた。これは現在までにあまり精査されていなかった磁気流体効果がブラックホールー中性子星連星から質量放出には本質的に重要であることを示したと結論付けられる。H27年度9月に発表された論文は既に引用数が10を超えていることから、この研究の注目度が高いことが伺える。

その結果、降着円盤から円盤風が駆動されることが分かった。この描像は傾斜していないスピンの場合でも成り立つものであり、本研究は磁場起原の粘性による円盤風駆動の描像に関してより一般的な枠組みを与えたことになる。昨年度は上述した研究成果に加え、ブラックホールスピンが軌道角運動量に対して傾斜している場合についてもシミュレーションを実行した。国立天文台のスーパーコンピューターを全システム使用することで、世界最高解像度の数値相対論ー磁気流体シミュレーションを実行した。データを解析したところ、定性的にはブラックホールスピンが軌道角運動量と揃っている場合と同じメカニズムで降着円盤風が駆動されることが判明した。現在、論文を執筆中である。また、京の一般申請課題が採択されたため、連星パラーメーターを変え系統的なシミュレーションを本年度実行する予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。
肝幹細胞による肝再生を促進するダイイングコードの解明

本研究では、慢性肝疾患における肝再生および肝線維化に焦点を当て、細胞死の様式や死細胞から放出される因子、その後の周囲に及ぼす影響(ダイイングコード)がどのように再生や線維化を制御しているのかを明らかにすることを目的とした。まず、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルマウスを用いた解析から、計画的細胞死の一つであるフェロトーシスが単純性脂肪肝から肝細胞死を誘導し、NASH発症の起点となっていることを明らかにした。また、フェロトーシスにより門脈周囲の肝細胞が優先的に死に至ることも定量化することで明らかにした。さらに、NASH肝の脂質解析から過酸化PEがNASH発症時に上昇していること、フェロトーシスの阻害剤であるTroloxの投与で過酸化PEが低下し、NASH発症が抑制されることを明らかにした(Cell Death Dis. in press)。肝幹前駆細胞(LPC)による肝再生機構については、LPCをモニターできるレポーターマウスを開発し、LPCが胆管炎モデルでは胆管に分化する一方で、NASHモデルでは肝細胞に分化し再生に寄与することをFACS解析による定量化を以って明確化した。また、肝線維化に関わる新規ダイイングコードとして同定した分子のKOマウスを用いて解析を行なった。その結果、KOマウスでは慢性肝障害モデルで有意に肝線維化が軽減しており、この分子がTGFbによる肝星細胞の活性化の増強に関わる可能性をin vitroの実験から明らかにした。また、この分子はLPCの増殖にも関わる可能性をin vivoおよびin vitroの実験から見出した。これらの成果は現在投稿準備中である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。肝臓は傷害に対して高い再生能を有するが、受ける傷害の種類によって、その後の再生様式が異なる。また、慢性的な傷害を肝臓が受けると、肝線維化が進行し、肝機能の低下を引き起こすのみならず、肝癌の発生母地となりうる。本研究では様々な肝傷害系における肝細胞死の様式と放出因子(ダイイングコード)の違いを精査し、肝再生に寄与する因子を有益なコード、肝線維化を誘導する因子を有害なコードと位置づけている。それらの実体を明らかにすることで、肝再生や肝線維化の制御機構の解明および治療標的となる分子の探索を目指している。本年度に得られた業績は以下の通り1.様々な肝傷害モデルマウスに対して肝組織の切片作製や血清検査等を行なうとともに、新しく開発した壊死を検出する方法を用いて、肝傷害モデルと細胞死の様式との関連性について、一定のプロファイリングを終えた。2.肝線維化に関わる因子としてセマフォリン3e(Sema3e)を同定し、その機能を明らかにした。3.肝幹/前駆細胞による肝再生に関わると考えられる新規液性因子を同定した。肝臓は障害に対して高い再生能を有する。急性肝障害では、残存した肝細胞が分裂することで肝臓は再生するのに対し、慢性肝障害では持続的な肝細胞死による炎症、肝線維化を背景として、肝幹/前駆細胞が一過的に増殖・分化し、再生に寄与することが知られる。いずれの肝障害もその起点は肝細胞死であり、死の様式や死細胞から放出される因子が、その後の周囲に及ぼす影響(ダイイングコード)となり、再生様式や線維化に関わっていると考えられる。本研究ではこれまでに確立した肝臓構成細胞の同定法や培養法などの解析技術を駆使し、各種肝障害モデルや細胞死の制御が可能な遺伝子改変マウスや阻害剤等を利用することで、肝障害の病態形成に重要な細胞死を特定するとともに、有益または有害なダイイングコードの実体を明らかにすることを目的として研究を行った。本年度は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルの一つであるCDE食餌投与モデルを中心に、細胞死の抑制マウスまたは阻害剤投与による病態への影響を詳細に調べた。また、一つの肝障害モデルに絞り、同じプロトコールで領域内で保有する複数の遺伝子改変マウスの評価を行った。それらの結果、計画的ネクローシスの一つが脂肪肝からNASH発症時に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。肝線維化についてはマウスに様々な条件で慢性肝障害を施し、細胞死と線維化の形成または回復との関連を調べた。その結果、死細胞を取り囲むマクロファージが多数観察され、肝線維化が遷延する場合には、その状態が長期間維持されていることがわかった。また、肝幹細胞による再生に関わうる有望なダイイングコートを見出すとともに、それを評価するためのレポータマウスの作製にも成功した。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の発症に関わりうる細胞死様式を特定し、治療法への応用の可能性を示せたため。また、肝幹細胞による再生を評価する上で必須となるレポーターマウスを作製し、モニタリング系を確立することができたため。急性肝障害では、残存した肝細胞が分裂することで肝臓は再生するのに対し、慢性肝障害では持続的な肝細胞死による炎症、肝線維化を背景として、肝幹/前駆細胞(LPC)が一過的に増殖・分化し、再生に寄与することが知られる。本研究は、様々な要因により引き起こされる慢性肝疾患における肝細胞死の様式とそれらから放出される因子(ダイイングコード)について明らかにすることを目指している。特にLPCによる再生と、線維化に対するダイイングコードの作用に焦点を当て、有益または有害なダイイングコードの実体を明らかにすることを目的としている。