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ホログラフィックQCDによるハイペロンの研究

また、そのような理論を超重力理論によってじつげんする方法も議論した。これらの研究は論文としてまとめられ、それぞれPTEP誌とJHEP誌に掲載された。その他にも、ホログラフィック双対を持つ場の理論における一般化された大域的対称性に関する研究と、ホログラフィックQCDを用いて温度とバリオン数密度を入れたときの相構造に関する研究なども行っている。これらは具体的な成果が出つつある段階であり、来年度に完成することを目指している。私の研究所に所属していた共同研究者が海外の研究機関に転出したことや、私が指導している院生の博士号取得のために本研究課題の当初の研究内容とは異なる研究を優先しなければならなかったことなどによって、予定していた研究の遂行がやや遅れている。ただ、その代わりに新たな研究テーマを開拓することができたので、必ずしも悪い影響ばかりではない。2018年度は主として(a)ホログラフィック双対を持つ場の理論における一般化された大域的対称性に関する研究、(b)ホログラフィックQCDを用いて温度とバリオン数密度を入れたときの相構造に関する研究、(c)2次元QEDに関する研究などを行った。まず、(a)は昨年度から引き続き行っている研究で、AdS時空におけるn-formゲージ場に関する運動方程式の完全な一般解を得ることができた。これを応用したホログラフィック繰り込みの解析も行ったが、まだ未完成である。(b)の有限温度の解析では、ハドロン共鳴ガス模型に類する解析をホログラフィックQCDから得られるハドロンに対して行い、圧力やエネルギー密度が温度と共に増加する様子を調べた。また有限密度の解析では、バリオンを5次元時空におけるフェルミ粒子として取り扱う方法を開発し、スピンが1/2のバリオンに限定したトイモデルにおいてバリオン数密度、圧力、エネルギー密度の間の関係を解析した。(c)では、2次元QEDにおいて、フェルミオンの電荷が素電荷のk倍である状況において、離散的対称性が自発的に破れてk個の縮退した真空が現れる現象を発見し、それらの真空がフェルミオンの質量を入れたときに獲得するエネルギーなどを調べた。また、この系を弦理論に埋め込み、2次元QEDの解析を応用することによって、弦理論におけるオリエンティフォルドとDブレインの間に働く力の非摂動的な解析を行った。これはホログラフィックQCDの研究ではないが、ここで得られた知見の一部はQCDに対しても有用であり、上記の(a)とも関係の深い。上記の研究実績の概要にまとめた昨年度の研究のうち、昨年度のうちに論文として出版されたのは(c)のみである。(b)は結果の一部を研究会において発表したが、論文にまとめるには至らなかった。また、(a)についてはまだ発表できる段階に到達していない。また、申請当初に計画しており、昨年度に行おうと考えていたハイペロンに関する研究は、近い内容の論文が先を越される形で出てしまったこともあり、方針の転換を迫られている。
抗精神病薬によるシナプス間隙ドーパミン濃度調整メカニズムの解明

健常男性を対象に、ポジトロン断層法(PET)を用い抗精神病薬であるリスペリドンの、ドーパミン再取り込みを担うドーパミントランスポーター(DAT)密度に対する影響を調べた。リスペリドン服薬時とプラセボ(偽薬)服薬時にそれぞれDAT密度を反映するDAT結合能を求め、比較した。リスペリドンと偽薬服薬でDAT結合能に統計的な有意差はなかったが、被験者ごとのリスペリドン・偽薬服用時のDAT結合能変化率とリスペリドン血中濃度の間には有意な相関関係が認められた。ドーパミントランスポーター(DAT)へ結合する放射性リガンドである[18F]FE-PE2Iを用い、5名の健常男性(25.8±3.4歳)におけるリスペリドンのシナプス間隙ドーパミン濃度への影響を検討した。各被験者はリスペリドン2mgおよびプラセボをそれぞれ別日に服薬後、約120分後にMRI撮像、約180分後に[18F]FE-PE2Iを用いたダイナミックPET撮像を行った。また、リスペリドン血中濃度を測定するために、MRIおよびPET撮像直前に静脈血採血を行った。得られたダイナミックPET画像を用い、尾状核および被殻を関心領域として、小脳を参照領域としたsimplified reference tissue model解析により、DAT結合能(BPND)値を求めた。プラセボ投与時とリスペリドン投与時のBPND値を比較した。5名中3名の被験者はプラセボ投与時に比べ約2025%のBPND値の低下を認めたが、2名のBPND値は軽度低下(約7%)、上昇(約12%)と一定せず、そのためpaired-t検定による統計解析ではプラセボ群とリスペリドン服薬群間には統計的有意差は認めなかった。我々のL-[beta-11C]-DOPAを用いたリスペリドンのドーパミン生成能への影響を調べた先行研究では、リスペリドン投与後のドーパミン生成能は上昇あるいは低下パターンを示さず、一定方向に収束する傾向が認められた。今回のドーパミン再取り込み能においても、BPND値は単純な上昇・低下パターンを示さなかった。BPND値の変動に一定の傾向があるかを探索するために、平成26年度はリスペリドン血中濃度を取得し、より詳細なMRI画像データを含めたPET画像データ解析を行うことにより、前シナプスにおけるドーパミンの調整メカニズムを明らかにすることを目指す。本研究に使用するL-[-β-11C]DOPA(ドーパミン生成能測定用リガンド)および[18F]FE-PE2I(ドーパミントランスポーター機能測定用リガンド)のリスペリドンによる影響を探索する前段階として、健常者における両放射性薬剤の測定再現性を確認するため、12名の健常男性におけるL-[-β-11C]DOPAおよび[18F]FE-PE2Iの測定再現性を検討した。その結果、ドーパミン生成能を反映するドーパミン生成速度定数値(ki値)、ドーパミントランスポーター機能を測定するドーパミントランスポーター結合能値(BPND値)で良好な測定再現性が得られた。しかしながら、詳細にデータ解析を進めたところ、ki値、BPND値の間に有意な被験者内相関が認められなかった。さらに、ki値, BPND値の各変動率の間に有意な被験者内相関が認められないことが新たに見出された。これは、健常男性におけるドーパミン神経前シナプス機能のうち、ドーパミン生成能とドーパミントランスポーター機能は、横断的な観点からも時間的変動という観点からも独立した事象であることを示唆しており、リスペリドンによるシナプス間隙のドーパミン濃度への影響を探索するためには、よりシナプス間隙に近いドーパミントランスポーター機能への影響を特に探索する必要があると考えられた。平成25年度は、リスペリドンによるシナプス間隙ドーパミン濃度への影響を[18F]FE-PE2Iを用いて探索する予定である。平成26年度は平成25年度に引き続き、ドーパミントランスポーター(DAT)へ結合する放射性リガンドである[18F]FE-PE2Iを用い、健常男性におけるリスペリドンのシナプス間隙ドーパミン濃度への影響を検討した。平成26年度までに6名の健常男性(25.3±3.4歳)が研究に参加し、MRIおよびPET撮像を行った。各被験者はリスペリドン2mgおよびプラセボをそれぞれ別日に服薬後、約180分後に[18F]FE-PE2Iを用いたダイナミックPET撮像を行った。また、リスペリドン血中濃度を測定するために、PET撮像前後に静脈血採血を行った。得られたダイナミックPET画像データを用い、尾状核および被殻を関心領域として、小脳を参照領域としたsimplified reference tissue model解析により、DATのトランスポーター密度を反映するDAT結合能(BPND)値を求めた。

被殻におけるリスペリドン投与時とプラセボ投与時のBPNDの差は統計的に有意な差は認めなかった(paired t-test, p=0.09)。しかし、相関解析をおこなったところ、被殻における各被験者のBPND値の変化率とリスペリドンおよび9-OHリスペリドンの合計血漿中濃度の間には有意な負の相関が認められた(r=0.86, p=0.026)。リスペリドンおよび9-OHリスペリドンの合計血漿中濃度は脳内D2/3受容体占有率を反映しており、シナプス間隙のリスペリドンおよび9-OHリスペリドン濃度を反映していると考えられる。このことから脳内のリスペリドンおよび9-OHリスペリドン濃度が高いほど、DATのBPND値は低下する傾向にある。これはリスペリドンおよび9-OHリスペリドンの濃度が高いほどDAT密度が減少することを示唆している。神経精神薬理学,神経画像学,精神医学データ取得が予定通り行うことができなかったため。特にリスペリドン血中濃度取得が遅れ最終解析に影響し、最終結果を出せず、1年間の延長申請を行った。本研究に使用するL-[-β-11C]DOPAおよび[18F]FE-PE2Iのリスペリドンによる影響を探索する前段階として、健常男性における両放射性薬剤の測定再現性を確認したが、この詳細な解析によりドーパミン生成能とドーパミントランスポーター機能の独立性という新たな知見が得られたため。平成26年度は、リスペリドン血中濃度を取得し、より詳細なMRI画像データを含めたPET画像データ解析を行うことにより、前シナプスにおけるドーパミンの調整メカニズムを明らかにすることを目指し、最終報告を行う予定である。平成25年度は、健常男性におけるリスペリドンによるシナプス間隙ドーパミン濃度への影響を[18F]FE-PE2Iを用いて探索する予定である。PET解析の最終結果を得るには、血液検体からリスペリドン血中濃度を算出する必要がある。平成25年度に、血液検体の測定業者までの期間を事前確認したところ2週間程度で可能とのことだったが、平成25年度末(平成26年2月)に最終確認をしたところ、2ヶ月かかるとのことであった。平成25年度内納品が困難であったことから、平成26年度に測定業者に依頼するために、次年度(平成26年度)使用額が生じた。薬物血中濃度(リスペリドンおよび9-OHリスペリドン)測定費用、および論文作成時の参照用書籍購入費等として全額使用予定。概ね当初の計画どおり使用する予定である。ただし学会発表等の予算を申請していたが、これを中止とし、薬物血中濃度等の血液検査費用等の不足分へ充てる予定である。
ハイブリッド型人工肝の開発に関する研究

急性肝不全の治療として、培養肝細胞を用いたハイブリッド型人工肝の実際の臨床応用を目指し、異種肝細胞使用時の免疫学的等諸問題、ヒト肝細胞の分離培養方法の確立、異種無肝動物に対する人工肝の補助効果など臨床応用上不可欠な諸要因について検索した。1.異種肝細胞を用いた基礎的な肝細胞培養の研究(1)ヒト肝不全血漿中でも培養ブタ肝細胞の機能は5日間維持され、また肝不全血漿中で高値であったフェニルアラニン、メチオニンを減少させ、Fisher比を改善させる傾向を認めた。(2)ブタ肝細胞をヒト血清で培養した場合、103例中7例(6.8%)で肝細胞が強い障害を受けたが、その細胞障害機序は自然抗体と考えられるIgMを介した補体の活性化により生ずることが判明した。2.ヒト肝細胞の培養とその機能維持に関する研究(1)コラゲナーゼ、ディスパーゼ混合液灌流により細胞分散すると、コラゲナーゼを単独に用いた場合と比較し、単離肝細胞収量は約15倍多く有効な方法であることが判明した。(2)培地としてLeibovitz L-15およびWilliams'E培地を用いた際、培養肝細胞機能は10日間の長期にわたり高水準に維持された。(3)切除肝組織の温阻血時間は細胞分散時の単離肝細胞収量に影響を与えるが120分以内であれば良好な単離肝細胞収量およびviabilityが得られ、接着後の肝細胞は1or2220分の肝温阻血時間に拘わらず、良好に機能を発現した。3.ハイブリッド型人工肝モジュールを組込んだ体外代謝回路の研究培養ブタ肝細胞の充填量が5gとなる小スケールの人工肝を作製し、機能評価を行った。in vitroでは5日間の灌流培養において機能が維持され、ex vivoでは異種動物である無肝家兎の生存時間を延長させ、異種動物に対する肝補助効果が示され、臨床にも応用可能なシステムと考えられた。1.正常ヒト肝細胞培養法の検討人工肝臓に用いるバイオリアクタ-として、ヒト肝細胞を利用する可能性について検討した。正常ヒト肝細胞は大量入手が困難であるため、切除肝非病変部より得られる肝組織片からの細胞収量を高める必要がある。このため細胞分散法を検討した結果、手術時に於ける組織片採取までの肝阻血時間が細胞収量,生存細胞数に影響した。分離,培養された正常肝細胞機能は,バイオリアクタ-としての機能を有しており、現時点での培養条件においては10日間培養可能であった。今後、さらに細胞収量,細胞機能を高めるため分離,培養法の検討を進めて行きたい。2.肝不全ヒト血漿中における培養肝細胞機能人工肝システム中の培養肝細胞は、肝不全血漿中において培養され機能発現しなければならない。このため培養ブタ肝細胞を用い、肝不全血漿中で培養可能か、また機能を発現するかについて検討した。肝不全血漿中において糖合成能,尿素合成能は,3日間、DNA量は5日間、細胞形態は5日間維持されていた。肝不全血漿中のアミノ酸組成の変化では、高値であったPhe,Met,Lys,Glyは著明に低下し、モル比(BCAA/AAA)も増加傾向を示した。以上より培養ブタ肝細胞は肝不全ヒト血漿中で培養可能であり3日間は、機能を維持出来ることを示した。さらに今後の検討により、培養ヒト肝細胞をバイオリアクタ-として応用出来る可能性が示唆された。1.正常ヒト肝細胞培養法の確立への検討培養ヒト肝細胞を人工肝臓のバイオリアクターとして用いるには,限られた肝組織から効率よく肝細胞を分離培養しなくてはならない。このため肝切除症例の切除肝非病変部より,正常ヒト肝細胞の分散法と培養肝細胞機能を検討した。

肝細胞の分散には、コラゲナーゼ単独よりもコラゲナーゼとディスパーゼの混合液による分散法が優れており,約15倍の収量を得た。温阻血時間が90分までは,単離肝細胞の収量およびviabilityには影響を認めなかった。培養法としてはWE,L-15培地にインスリン,グルカゴン,EGFを添加することにより培養可能であり,10日間にわたった肝細胞機能を維持出来た。以上より本分散法により分離・培養されたヒト肝細胞はハイブリッド型人工肝のバイオリアクターとして応用可能であることが示唆された。さらに培養法に検討を加え,培養ヒト肝細胞のモジュール化の検討を進めたい。2.積層型人工肝モジュールのin vitro機能評価培養ヒト肝細胞を利用した積層型人工肝臓を作成・応用するために従来の積層型人工肝モジュールの約5%に相当する細胞を充填出来る小型モジュールを用い、培養ブタ肝細胞を用いモジュールのin vitroでの機能評価を行った。灌流培養回路を作成しモジュールを組み込み,5日間にわたって糖合成,尿素合成能,DNA合成能を維持しており,また高いアンモニア代謝能を有しており,さらに形態学的にも肝細胞は安定した培養形態を示していた。以上より,培養ブタ肝細胞を組み込んだ小型モジュールは,人工肝モジュールとしての機能を認め,今後さらにex vivoでの評価を加えることによりヒト肝細胞を用いた積層型人工肝モジュール作成への基礎的資料としたい。ヒト肝細胞をバイオリアクターとした人工肝作製のためには大量の肝細胞が必要となるが、現在、入手可能な肝組織としては手術時切除肝および屍体肝だけであり、肝細胞を新鮮な状態で必要量得ることは不可能な現状である。また培養ヒト肝細胞を増殖および保存することは、他施設の報告およびわれわれの予備実験より困難であることが判明し、現時点では臨床応用可能なヒト肝細胞を用いた人工肝の作成は極めて困難な状況である。そこで、手術時切除肝を用いて培養を行う際の問題点、また、近い将来の臨床応用に向け、異種肝細胞を使用する際の問題点および基礎的な培養条件について検討した。1.ヒト肝細胞の分散培養に対する肝温阻血の影響0300分の温阻血にさらされた切除肝から肝細胞を分散、培養した。温阻血時間が120分以上の肝組織から得られた単離肝細胞の収量は90分以内のものと比較して有意に低かったが、単離肝細胞のviabilityには肝組織の温阻血時間は影響を与えなかった。また、0220分の温阻血肝組織より得られた肝細胞の培養肝細胞機能は温阻血時間に拘わらず10日間維持された。2.異種肝細胞を用いる際の免疫学的問題点の検討ブタ肝細胞を人工肝に使用する際、免疫学的問題点の一つとして、ヒト血清中の自然抗体を考慮しなければならない。ブタ肝細胞をヒト血清で培養した場合、細胞障害を示したヒト血清は103例中7例(6.8%)存在した。また、その細胞障害機序はIgMを介した補体の活性化により生ずるものと判明した。3.基礎的培養条件の検討肝細胞培養における培養条件の一つとして、酸素分圧について検討した。酸素濃度を5,10,20,40,50,90%に設定してラット肝細胞を培養しその機能評価を行った。酸素濃度が5,90%のとき培養肝細胞機能は著明に低下したが、1050%の範囲では肝細胞機能はほぼ同等の値を示した。ハイブリッド型人工肝に対する酸素供給は、1050%の範囲で行う必要があることが判明した。
アポリポタンパクA-I遺伝子の異常による低HDLコレステロール血症

低コレステロール血症とアポリポタンパクA-I(アポA-I)濃度の低下は早発性虚血性心疾患の主要な危険因子のひとつである。低HDLコレステロール血症には遺伝素因が関与していると考えられているがその遺伝的原因はほとんど解明されていない。一方。アポA-Iの欠損や変異により低HDLコレステロール血症をきたすことが知られているが、低HDLコレステロール血症の中でアポA-I遺伝子の異常を原因とするものの割合やその特徴についてはほとんどわかっていない。本研究では、アポA-I遺伝子の異常による低HDLコレステロール血症の一般集団中での頻度とその特徴を明らかにすることを目的とした。つくば市周辺で実施している学童検診受信者1066名からHDLコレステロール値35mg/dl以下でかつアポA-I濃度80mg/dl以下の児童6名をアポA-I遺伝子異常の可能性の高い被験者としてスクリーニングし、この6名のアポA-I遺伝子の全てのエクソン、エクソン/イントロン境界領域およびプロモーター領域の塩基配列を分析した。その結果、2名のアポA-I遺伝子にそれぞれ異なるフレームシフト変異をヘテロ接合で検出した。この2名のHDLコレステロール値とアポA-I濃度は正常の約50%に低下していた。またこのうちの1名については家族調査の結果、発端者と同じフレームシフト変異を持つ、発端者の母と叔母もHDLコレステロール値とアポA-I濃度が正常の約50%に低下しており、優性遺伝性低HDLコレステロール血症/低アポA-I血症であることが確認できた。以上のことから、アポA-I遺伝子の異常による低HDLコレステロール血症は、一般集団中に少なくとも500人に1人くらいの割合で存在する比較的頻度の高い遺伝子病であることが示唆された。また、異常アポA-I遺伝子をヘテロ接合で保有している個体では遺伝子量効果がみられ、HDLコレステロール値とアポA-I濃度の両方が正常の約50%に低下すると考えられた。一方。
腎臓病によって増悪する動脈硬化病変におけるＨＤＬとマクロファージの機能と治療

腎臓病で増悪する動脈硬化症のメカニズムを解明するためマクロファージとHDLコレステロールの機能異常と尿毒素物質の一つであるインドキシル硫酸(IS)の関連について調査した。ISはマクロファージに作用することにより、マクロファージの機能異常を示すことを明らかにした。腎臓病患者HDLはマクロファージの炎症反応を促進し、cholesterol effluxを減少することを明らかにした。以上からISは動脈硬化病変内におけるマクロファージとHDLの機能異常に関与しており、腎臓病患者の動脈硬化増悪の原因の一つであると考えられた。昨年度は(1)慢性腎臓病(CKD)患者と非CKD患者からの血漿を密度勾配超遠心法によりhigh density lipoprotein (HDL)を精製した。(2)THP-1細胞から分化したマクロファージ(THP-1マクロファージ)に非CKD由来HDLとリポポリサッカライド(LPS)を反応させて炎症反応の調査、非CKD患者由来HDLとアセチル化LDLを反応させて細胞内脂質量の調査(cholesterol efflux)の測定系を確立した。(3)尿毒素物質の一つであり、AST-120による減少効果のあるインドキシル硫酸がマクロファージの炎症反応を増強した。本年度は(1)CKD患者にAST-120を使用し、使用開始前、使用開始後4か月後の血漿から密度勾配超遠心法によりHDLを精製した。AST-120の使用継続困難例や使用中断例が多く、サンプルが集まるまで時間を要した。(2)得られたHDLを用いてTHP-1マクロファージとの炎症反応やcholesterol effluxを観察する準備を進めた。またHDL中のアルブミンの酸化度を調査し、CKD患者由来HDLに酸化アルブミンを多く含んでいることを見出した。(3)インドキシル硫酸はTHP-1マクロファージのIL-1betaやTNF-alfaの産生だけでなく、reactive oxygen speciesの産生も亢進した。さらにインドキシル硫酸はマクロファージcholesterol effluxを減少することを明らかにした。(1)慢性腎臓病(CKD)患者あるいは非CKD患者でAST-120またはアンギオテンシンII受容体拮抗薬の使用を開始した前後の血漿を採取した。採取した血漿からHDLを密度勾配遠心法にて精製した。精製はQuickGel; LipoproteinElectrophoresis Systemを用いて確認した。(2) THP-1マクロファージとHDLを反応させ、細胞から脂質を取り込む反応(cholesterol efflux)や炎症反応を観察する実験系を確立した。THP-1マクロファージにCKD患者あるいは非CKD患者各8例から精製したHDLを反応させた。CKD患者由来のHDLは非CKD患者由来HDLと比較してアセチル化LDLで泡沫細胞化させたTHP-1マクロファージ内の脂質の取り込みを減少させた。またCKD患者由来のHDLは非CKD患者由来HDLと比較して、リポポリサッカライドで刺激したTHP-1マクロファージのIL-1beta, TNF-alfaのmRNAの発現を増強した。(3)患者から末梢血を採取し、Lymphoprepを用いて単球を単離した。単球をM-CSFあるいはGM-CSFで培養し、マクロファージに分化させることを確認した。CKD患者由来末梢血マクロファージは非CKD患者由来末梢血マクロファージと比較してLPSで刺激した際のIL-1beta, TNF-alfaのmRNAの発現を増強した。(4)非CKD患者由来末梢血マクロファージに尿毒素分子のひとつであるインドキシル硫酸を反応さえると(3)と同様に炎症反応の増強を認めた。慢性腎臓病患者で増悪する動脈硬化症のメカニズムを解明するため、動脈硬化病変内マクロファージとHDLコレステロールの機能異常について調査を行った。腎臓病病におけるHDLコレステロールの機能異常を調査するため、慢性腎臓病患者ステージ4-5 (eGFR 10-30 ml/min)の患者に経口吸着炭薬AST-120を使用し、使用前後のHDLを採取した。AST-120は腸管内でインドールを吸着、排泄することにより腎臓病患者の血中インドキシル硫酸を減少させ、腎保護作用があることが知られている。HDLとTHP-1細胞を分化したマクロファージ(THP-1マクロファージ)を反応させた結果、AST-120使用後のHDLは非使用HDLと比較してマクロファージからの脂質引き抜き能(cholesterol efflux)および炎症反応(IL-1beta, TNF-alfa, MCP-1)の軽度改善を認めた。また腎臓病におけるマクロファージの機能異常を調査するため、THP-1マクロファージに尿毒素物質の一つであるインドキシル硫酸を反応させた。インドキシル硫酸はTHP-1マクロファージの炎症反応を強力に惹起し、またcholesterol effluxを低下させた。

以上から腎臓病では尿毒素物質、とくにインドキシル硫酸がマクロファージおよびHDLコレステロールに作用することにより、ぞれぞれの機能異常を生じた結果、動脈硬化が進展する可能性が示唆された。腎臓病学順調であった点:マクロファージのHDLによる炎症反応やcholesterol effluxの測定は確立した。AST-120の標的尿毒素物質であるインドキシル硫酸はマクロファージの機能障害を引き起こすことを明らかにし、AST-120によるインドキシル硫酸減少の意義を見出した。順調でなかった点と理由:CKD患者にAST-120を使用し、使用開始前、使用開始後4か月後の血漿から密度勾配超遠心法によりHDLを精製したが、AST-120の使用継続困難例や使用中断例が多く、サンプルが集まるまで時間を要した。現時点でサンプリングは終了している。患者は治療薬介入期間もあり今後も血漿の採取、HDLの精製の継続が必要である。反応条件の設定は当該年度に達成されたので、検体の採取、精製が終了したのち直ちに調査を開始できる。CKDによるHDLの機能障害とAST-120の効果を示唆するHDL中の構成分子の量、質的変化について観察し、CKDのHDL機能障害の原因とそれに対する治療法の解明について考察する。計画されたとおり、CKD患者でAST-120あるいはアンギオテンシンII受容体拮抗薬の使用前後のHDLの精製を継続する。精製したHDLを用いて当該年度に確立した反応系を用いて、HDLのマクロファージに対する機能異常における治療介入の影響を評価する。治療介入の影響と機序を明らかにしたうえ、国際学会での発表、論文化を進める。CKD患者にAST-120を使用し、使用開始前、使用開始後4か月後の血漿から密度勾配超遠心法によりHDLを精製したが、AST-120の使用継続困難例や使用中断例が多く、サンプルが集まるまで時間を要した。精製したHDLを用いてマクロファージの炎症反応とcholesterol effluxを測定する。次年度使用額はその測定費に使用する。HDLのマクロファージに対する機能異常を測定するため、細胞培養、脂質測定、mRNAの発現測定のために研究費を使用する。国際学会発表のため旅費を要する。論文化を進めた際、英文校正を行う。
適応的事前確率分布モデルを応用した高性能画像復元

画像をパッチと呼ばれる小領域に分割し,パッチ毎に適応的にモデル化する手法を提案した.従来の手法では,そのようなモデル化は,一般に予め用意された学習データに基づきモデル化されており,学習データと対象画像の統計的性質が異なる場合,期待される成果が得られないという問題があった.そこで,本研究では,入力画像に基づき適応的にモデル化を行う手法を提案した.モデル化には事前確率のモデル化およびスパースコーディングの辞書を学習する方法を,それぞれ提案した.提案手法を画像のノイズ低減および画像超解像処理に適用し,従来手法よりも高性にノイズ低減および画像の高解像度化が行われることを確認した.注目パッチ毎に類似パッチを抽出し,抽出された類似パッチに基づき,画像の統計モデルを構築し,構築された統計モデルに基づき,デノイズする手法を考案した.既存技術では,学習用データセット全てを1つのモデルパラメータでモデル化しようとしていた.しかしながら,一般に画像の学習用データセットは複雑であり,1つのモデルパラメータでモデル化することは困難であることと考えられている.そこで,類似パッチの基づく画像のモデル化の研究を推進した.具体的には,学習用データセットから類似パッチを収集し,集められた類似パッチ毎にモデルパラメータの学習を行い,推定されたモデルパラメータに基づき,画質改善を試みた.本研究課題の手法では,学習パッチをその類似性に基づき,分割し,分割されたデータ毎にモデルパラメータを推定しているため,より詳細に画像データを表現することができる.このため,既存の方法と比較して,本研究課題の方法により,画質改善の効果が改善されることが確認された.本年度は,画像モデルとして,本年度はスパースコーディングを利用した.スパースコーディングは人間の視覚情報処理との類似性が指摘されている.このため,人間の視覚にも造詣の深いスタンフォード大学ブライアンワンデル教授と国際研究者交流も行った.当該研究課題に関連する幅広い情報交換,議論を行った.また,類似パッチの学習データセットから収集し,集められた類似パッチ毎にモデルパラメータを学習するアイディアを,国際会議にて研究発表した.画像をパッチと呼ばれる小領域に分割し,パッチ毎に適応的にモデル化する手法を提案した.従来の手法では,そのようなモデル化は,一般に予め用意された学習データに基づきモデル化されており,学習データと対象画像の統計的性質が異なる場合,期待される成果が得られないという問題があった.そこで,本研究では,入力画像に基づき適応的にモデル化を行う手法を提案した.モデル化には事前確率のモデル化およびスパースコーディングの辞書を学習する方法を,それぞれ提案した.提案手法を画像のノイズ低減および画像超解像処理に適用し,従来手法よりも高性にノイズ低減および画像の高解像度化が行われることを確認した.注目パッチに類似するパッチを画像から抽出し,抽出された類似パッチを利用して,多変量正規分布を用いて,モデル化する手法の検討を行った.類似パッチを利用した多変量正規分布による適応的事前確率モデルの提案を行った.デノイジング処理に適応し,その有効性を確認した.本研究では,適応的に事前確率分布モデルを推定し,高精度に画像を復元する処理に関する研究を行った.まず,本研究では,画像からパッチとよばれる小領域を抽出し,抽出されたパッチに基づき画像を復元する処理の検討を行った.さらに,一般的に,画像の統計的性質は,シーンや画像により大きく異なるので,局所領域毎に適応的に事前確率分布モデルを推定する手法を提案した.この手法では,注目パッチの事前確率分布を推定するために,注目パッチ周辺の類似パッチを利用した.類似パッチに基づく,事前確率分布を抽出し,その事前確率分布に基づき,画像処理を行う手法である.この手法を,デノイジングに応用し,従来手法に比べて,高精度に画像を復元できることを確認した.また,スパースコーディングに基づく画像超解像においても,与えられたシーン毎にスパースコーディングの辞書を学習する方法も提案している.多くのスパースコーディングに基づく研究は,あらかじめ学習しておいた辞書を使う例が多い.しかしながら,学習に利用した画像と対象画像の統計的な性質が異なる場合,高精度に画像を復元できないという問題があった.一方,入力画像のみからスパースコーディングの辞書を学習する場合,解像度が異なるという問題や学習データが不足するという課題があった.本研究において,解像度が異なっていても自然画像には,冗長性があることを利用して,スパースコーディングの辞書を学習する方法を提案している.画像処理当初計画では,一般化正規分布を利用することになっていた.実績では一般化正規分布を利用するモデルにはなっていないものの,当初平成25年度に予定していた,デノイズへの応用をさきとりして,研究を実施している.これらを考慮すると全体としては概ね順調に進展していると判断した.概ね順調に進展していると考えられる.国際会議において関連する研究発表を行うこともできた.研究実施計画に基づき,おおむね順調に進展している.平成25年度に海外の研究者の協力が得られることになり,当初計画を変更し,H24年度予算をH25年度に繰り越し,利用することにした.当初の研究計画を若干修正し,一般化正規分布にはこだわらず,類似するパッチや,同じクラスタに分類されたパッチに基づき,画像の統計モデルを作成し,それに基づく画像処理アルゴリズムを構築する予定である.H26年度はこれまでの成果を検証し,具体的な比較検討を行う予定である.引き続き,理論的な側面の研究を続ける.

具体的には,パッチ類似度の検討,パッチ探索範囲の検討を行う.海外の研究者の協力が得られることになったので,海外の研究者と協力して,研究を推進する予定である.理論的な研究が主になるため,当初予定より減額し実施する可能性が大きい.
ホップ代数を用いたスーパー代数群の研究

本研究の目的はホップ代数的手法を用いることで,これまで個別にされてきたスーパー代数群の表現論を統一的に見通しよく研究することである.ここに基礎体の標数は任意である.付随する通常の代数群が分裂簡約であるようなスーパー代数群を"準簡約スーパー群"と呼ぶことにする.前年度まで研究してきたシュヴァレー・スーパー群,一般線型スーパー群,BrundanとKleshchev(2003)が研究したスーパー群Q(n)はみな準簡約であり,準簡約スーパー群のクラスは重要な例を含んでいると分かる.今年度は前年度の結果を含むより一般の結果として,準簡約スーパー群の既約表現の構成と分類,およびコホモロジーの研究等を組織的に行なった.得られた研究成果は学位論文に纏めた.以下にその詳細を説明する.基礎体が標数0の代数閉体の場合,準簡約スーパー群Gの既約表現の構成は既にSerganova(2011)によってなされていたが,その手法はスーパー・リー代数Lie(G)を用いたものであり,基礎体が正標数のときは同様の構成を行うことはできないという問題点があった.本研究ではGの表現とスーパー・ハイパー代数hy(G)の可積分表現との間の一対一対応を示すことによりこの問題を解決し,任意標数の体上で既約表現の構成に成功した.またGが「よい放物スーパー部分群」を持てば,既約表現をパラメータ付けるウェイトの集合が完全に決定されることを示した.この条件を満たすものは一般線型スーパー群やI型のシュヴァレー・スーパー群などがある.さらにこのとき高次のコホモロジーが消滅するという"ケンプ消滅定理"のスーパー版が成立することが分かった.その系としてオイラー指標を書き下すことにも成功した.一般線型スーパー群の場合はZubkov(2006)が具体的な行列表示を用いて示していたが,本研究ではそれとは異なる手法でより理論的に導出したことになる.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。スーパーとは“{0,1}-次数付け"と同義語である.スーパー可換代数の圏から群の圏への表現可能関手Gであり,表現するスーパー可換代数が有限生成であるものをスーパー代数群(スキーム)という.このGの定義域を可換代数の圏に制限したG'は通常の代数群(スキーム)である.シュヴァレー群のスーパー類似としてFioresiとGavariniはスーパー・シュヴァレー群Gを構成した.付随する代数群G'は(広義の)シュヴァレー群である.近年,増岡彰氏(筑波大学)との共同研究により,このスーパー・シュヴァレー群の統一的な構成が可能になった.さらにその表現論をルート系の言葉を用いて研究する手段を得ている.そこで本研究ではスーパー・シュヴァレー群の表現に関する下記の二項目(A),(B)に焦点を絞り研究を行ってきた.(A)積分に関する研究.局所コンパクト群上のハール積分の類事物として(スーパー)代数群上にも積分の概念がホップ代数の言葉を用いて定義される.局所コンパクト群の場合と同様にして積分はその表現論において重要な役割を果たす.積分の存在性に関しては,増岡彰氏とC.Pastro氏(九州大学)との共同研究により,連結スーパー代数群が積分をもつことと付随する代数群が積分をもつことが同値であることが分かった.他方で,両側作用不変な積分を持つときにその群はユニモジュラーであるといわれるが,スーパー・シュヴァレー群のユニモジュラー性に関する結果も得た.(B)既約表現に関する研究.スーパー・シュヴァレー群Gの“dense big cell"をホップ代数的に定式化することにより,Gの既約表現全体とウェイトのある部分集合との一対一を示すことができた.また基礎体の標数が正のとき,既約表現のテンソル積への分解の様子を記述するSteinbergのテンソル積定理の成立を,任意のスーパー・シュヴァレー群に対して示した.本研究の目的はホップ代数的手法を用いることで,これまで個別にされてきたスーパー代数群の表現論を統一的に見通しよく研究することである.ここに基礎体の標数は任意である.付随する通常の代数群が分裂簡約であるようなスーパー代数群を"準簡約スーパー群"と呼ぶことにする.前年度まで研究してきたシュヴァレー・スーパー群,一般線型スーパー群,BrundanとKleshchev(2003)が研究したスーパー群Q(n)はみな準簡約であり,準簡約スーパー群のクラスは重要な例を含んでいると分かる.今年度は前年度の結果を含むより一般の結果として,準簡約スーパー群の既約表現の構成と分類,およびコホモロジーの研究等を組織的に行なった.得られた研究成果は学位論文に纏めた.以下にその詳細を説明する.基礎体が標数0の代数閉体の場合,準簡約スーパー群Gの既約表現の構成は既にSerganova(2011)によってなされていたが,その手法はスーパー・リー代数Lie(G)を用いたものであり,基礎体が正標数のときは同様の構成を行うことはできないという問題点があった.本研究ではGの表現とスーパー・ハイパー代数hy(G)の可積分表現との間の一対一対応を示すことによりこの問題を解決し,任意標数の体上で既約表現の構成に成功した.またGが「よい放物スーパー部分群」を持てば,既約表現をパラメータ付けるウェイトの集合が完全に決定されることを示した.この条件を満たすものは一般線型スーパー群やI型のシュヴァレー・スーパー群などがある.

さらにこのとき高次のコホモロジーが消滅するという"ケンプ消滅定理"のスーパー版が成立することが分かった.その系としてオイラー指標を書き下すことにも成功した.一般線型スーパー群の場合はZubkov(2006)が具体的な行列表示を用いて示していたが,本研究ではそれとは異なる手法でより理論的に導出したことになる.1.増岡彰氏(筑波大学)とC.Pastro氏(九州大学)との共同研究により,交付申請書の「研究の目的」に予想として記述していた“連結スーパー代数群が積分をもつことと付随する代数群が積分をもつことが同値である"という主張を示すことができた.また「研究の目的」には記載していなかったが,積分に関する別のトピックとして,スーパー・シュヴァレー群のユニモジュラー性に関する結果を得ることができた.2.スーパー・シュヴァレー群の既約表現全体をウェイトのある部分集合で完全にパラメータ付けすることができた.これは交付申請書の「研究の目的」にて設定した“スーパー・シュヴァレー群の既約表現をより組織的に行え"という問題に対する一つの回答となっている.また「研究の目的」の項目の一つとして記載した“Steinbergのテンソル積定理がスーパー・シュヴァレー群に対して成立するか否かを明確にせよ"という問題に関しても,主張が成立することを示すことにより,問題を解決することができた.3.以上これらの研究成果を国内・国外の研究集会で発表した.27年度が最終年度であるため、記入しない。大きく分けてスーパー・シュヴァレー群の表現に関する下記の二項目(A),(B)に焦点を絞り研究を行っていく.(A)積分に関する研究.積分の研究は群の表現論において重要な役割を果たしている.例えば(スーパー)代数群Gが線形簡約であることの必要十分条件はGが“全積分"を持つことと言い換えられる.増岡彰氏(筑波大学)とC.Pastro氏(九州大学)との共同研究により,スーパー・シュヴァレー群Gが積分を持つことと付随する代数群G'が積分を持つことは同値であるとわかった.さらにGのスーパー・リー代数Lie(G)のルート系の言葉を用いることで,G'の積分が与えられたときにGの積分を具体的に書き下す公式を得ている.そこで今後の課題としては,この公式を用いて積分が全積分であるかどうかを判定する条件を求めていきたいと思う.(B)既約表現に関する研究.これまでの研究でスーパー・シュヴァレー群の既約表現全体をウェイトのある部分集合Lで完全にパラメータ付けすることができている.スーパーでない場合はこのLに相当するものは,いわゆる支配的ウェイト全体の集合と対応しており,組み合わせ論的解釈を有する集合であるが,スーパーの場合は一般にはそうではない.そこで今後の課題としては,このLに組み合わせ論的解釈を与えてみたいと思う.27年度が最終年度であるため、記入しない。
慣性静電閉じ込め核融合における収束イオンのダイナミクスとポテンシャル構造

慣性静電閉じ込めプラズマからのビーム状発光に含まれるHα線のドップラーシフトを観測した。その低速成分の最大シフトは、レーザー誘起蛍光法によって計測された陰極内ポテンシャル分布から評価した電位差と一致した。この結果は、低速成分に寄与する水素励起原子は、陰極中心部の水素イオンがポテンシャルによって陰極方向に加速され、陰極内部に分布する水素原子や分子との荷電交換反応によって生成されたことを意味する。本研究の目的は、慣性静電閉じ込め(IEC)プラズマコアに形成される収束イオンによるポテンシャル構造とバルマーα(Hα)線のドップラーシフトをそれぞれ別な方法で測定し、両者の相関から集束イオンのダイナミックスを解明することである。本年度の目標はHα線のドップラーシフトの測定である。既設の真空容器の中心に、径方向の透過率が高い円筒型陰極(中心軸をz軸とする)を設置し、z軸に直交するx,y軸上に4枚の金属板を軸対称性が高くなるよう中心から等距離の位置に陽極として設置した。真空容器内に水素・ヘリウム混合ガスを導入し、直流高圧電源により電極間に高電圧を印加し、円筒型陰極内に円柱状プラズマコアを生成した。プラズマコアから陰極外側に向かって斜めに走る4本のビーム状発光に含まれる水素原子のHα(656nm)線のスペクトル形状を、z軸に直交しかつビームに対して平行な方向から測定した。その結果、中心波長位置の鋭いピークとその両側に大きく広がったウイングの二つの成分からなるスペクトルが得られた。このウイングは、Hα線のドップラーシフトによるもので、特徴的なステップ状の構造を持っている。このドップラーシフトを、放電により生成しだ高速のH^+,H_2^+,H_3^+イオンとバックグラウンドガスとの荷電交換反応により生成した高速の水素励起原子に起因すると仮定して解析した結果、イオンは、印加電圧による加速だけでなく、イオンの収束によって陰極内に形成されたポテンシャルによっても、加速や減速を受けることを見出した。次年度は、レーザー誘起蛍光偏光分光法を用いて、収束イオンポテンシャルの直接測定を行い、今年度得られた結果と比較検討する。本研究の目的は、慣性静電閉じ込め(IEC)プラズマコアに形成される収束イオンによるポテンシャル構造とバルマーα(Hα)線のドップラーシフトをそれぞれ別な方法で測定し、両者の相関から収束イオンのダイナミックスを解明することである。本年度はIECコアプラズマ内の電位構造を計測し、昨年度得たドップラーシフトの結果と比較検討することである。IECコアプラズマのポテンシャル分布測定には円偏光LIF法によるプラズマ電場計測法を用いた。この方法はLIFの円偏光度から電場を決定する方法で10V/cmの検出感度を持っている。プラズマに影響を与えない程度の弱磁場(5G程度)を陰極軸(z軸:水平面内)方向に印加した状態で、プラズマコア領域にy軸(鉛直)に沿ってレーザーを導入し、水素ガスに電場計測用プローブ原子として混入させたHe準安定原子の禁制線励起(2^1S-4^1D)を行い、誘起される蛍光(4^1D-2^1P)の円偏光度を測定する。IEC放電装置を水平(x軸)方向に走査することによって、そのx軸方向の空間分布を得る。観測された偏光度とその極性からIECプラズマコア内のポテンシャルプロファイルを求める。この様にして得られたプロファイルのポテンシャルピークと、昨年度得られたドップラープロファイル中の低速成分から求めたポテンシャルピークとはおおむね良い一致を示した。ただし、今年度測定できたポテンシャルプロファイルは低い印加電圧下でのもののみである。その原因としては、この測定はドップラー計測と比べて長い時間がかかるため、高電圧下では放電の不安定さや陰極の絶縁破壊など示発生し、よい結果が得られなかったためである。次年度(前期)は陰極の耐電圧性能を改善し、高電圧下での測定を試みる。本研究の目的は、慣性静電閉じ込め(IEC)プラズマコアに形成される収束イオンによるポテンシャル構造とバルマーアルファー線(Hアルファー)線のドップラーシフトをそれぞれ別な方法で測定し、両者の相関から収束イオンのダイナミックスを解明することである。本年度は、陰極の耐電圧性能を改善し、高電圧下でIECコアプラズマ内の電位構造およびドップラーシフトを計測すること、およびこれまでに低電圧下で得られた結果と合わせて、集束イオンのダイナミックスを検討することを目標とした。以下にその結果をまとめる。1.陰極の耐電圧性能を改善した結果、高電圧下で再現性の良いHアルファー線スペクトルが得られた。その結果、観測されたドップラーシフトの最大値は高速成分も低速成分も印加電圧に比例して増加することが確認された。このことは、最大の印加電圧12 kVまでは、昨年度4ー5 kVで観測されたポテンシャル構造(single well)が保持されていることを示唆している。しかしながら円偏光LIFによる電位構造の直接測定によってこれを確認することはできなかった。

その原因は放電の不安定性によるものであり、これに対する更なる改善と対策は今後の課題である。2.ドップラープロファイル中の高速成分は、そのシフトの最大値から求めた電位が放電電圧とほぼ一致することから、陽極ー陰極間に印加された電圧によって加速された水素イオンの荷電交換反応によって生成された高速水素励起原子によるものである。また、その低速成分から得られた電位がLIF法によって得られた集束イオンによるものとよく一致することから、低速成分は、円筒陰極の中心に収束した陽イオン(He陽イオン)と陰極の間の電位差によって加速された水素イオンに起因するものであると考えられる。今回LIF法により測定されたポテンシャルピーク値が、Hα線のドップラープロファイル中の低速成分から求めたピークとおおむね一致しているという結果は、Hα線の低速成分は、円筒陰極中心部に収束したイオンのポテンシャルにより再加速された水素イオンがバックグラウンドの水素原子や分子との荷電交換反応の結果放射されたものであることを示唆している。しかしながら、LIFによるピーク値の印加電圧依存性に関するデータが不十分である。特に高電圧域では放電の不安定さのため測定できなかった。その原因は陰極の耐電圧の低さにある。24年度が最終年度であるため、記入しない。次年度(最終年度)前期に陰極の耐電圧性能を改善し、高電圧下でのポテンシャルプロファイルの測定を試みる。後期には、これまでに得られた結果に基づき、集束イオンのダイナミクスを解明し、論文として公表する。
収縮能の保たれた心不全発症と動脈圧反射機能不全の生理学的/統計学的関係性

自由運動下の動脈圧受容器反射欠損動物で容量不耐性による左心房圧変動と心不全発症を証明し、圧反射系の生理モデルとコンピューターシミュレーションを用いて動脈圧受容器反射機能を層別化する方法を確立した。次いで、ヒトでの血圧データ取集・解析を行い、測定血圧データの妥当性検証や解析モデル最適化を行った。解析モデルを用いることで高齢者の動脈圧受容器反射機能は低下していることが判明した。さらに、シミュレーション精度向上のため心不全動物を用いて解析モデル最適化を行いその精度は向上した。ヒトでの動脈圧受容器反射機能の解析モデル確立によりその定量的評価が可能となった。平成27年度は当初の計画通り、自由運動下の動脈圧受容器反射欠損動物で容量不耐性による左心房圧変動と心不全発症の証明と、圧反射系の生理モデルとコンピューターシミュレーションを用いて動脈圧受容器反射機能を層別化する方法を確立した。動脈圧受容器反射欠損ラット(Sinoaortic denervation; SAD)を用いた実験結果を示す。SADは正常と比較して平均動脈圧は変わらないが動脈圧変動は有意(p=0.001)に拡大していた。これは、正常食塩食および高食塩食でも同様の結果であった。また、SADは平均左房圧は変えないが、左房圧変動は有意(p=0.01)に拡大し、これは正常食塩食および高食塩食でも同様の結果が得られた。さらに、SADは高左房圧状態を著明に延長させており、高食塩食においては左房圧が18mmHg以上となる時間は正常の20倍にも達した(Sakamoto et al, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016)。この結果は自由運動下の動脈圧受容器反射欠損動物では心収縮能が保たれていても容量不耐性による左心房圧変動と心不全発症を証明できたことを意味する。また、ラットを用いて、安静時における動脈圧データをテレメトリーシステムにて取得し、得られた動脈圧データを1点/秒としてヒストグラムを作成した。次に、数理モデルを用いて、動脈圧ヒストグラムデータのパラメタを動脈圧受容器反射機能の指標とし、申請者がこれまでに行ってきた動脈圧受容器反射機能解析法(Saku et al, Physiol Rep, 2014)と比較し、本研究で得られた数値的層別法の妥当性も検証した。当初の計画通り、平成27年度は実験動物でのデータ収集と生理モデルの確立を行った。平成28年度も予定通りにHFpEF患者における血圧データを動脈圧受容器反射機能層別法により解析し、HFpEF患者における動脈圧受容器反射機能不全の存在と心不全発症機序を証明できると考える。平成27年度の動物実験による提唱概念の正当性証明とコンピューターシミュレーションによる病態モデルの層別化に引き続き、平成28年度はまずはヒトでの血圧データ取集・解析に着手した。その過程で、測定血圧データの妥当性検証や解析モデル最適化を行った。まず、臨床研究においては、協力施設にて健常人および高齢者における連続血圧波形の取得(N=55)を行なった。ヒストグラムや周波数軸での検討を行なうためには、安静仰臥位で30分以上の連続測定を行なうことで安定かつ再現性よい血圧変動の評価が可能であることが判明した。また、30分間の測定であっても高齢者になるほど、血圧のバラつきは大きくなり、ヒストグラム幅の増加や周波数軸上の0.01Hz周囲パワーの上昇として検出されることが明らかとなった。さらに、平成27年度に構築した解析モデルでは高齢者の動脈圧受容器反射機能は低下していることが判明した。平成28年度で健常人や高齢者での臨床研究プロトコールを確立できた。さらに、シミュレーション精度向上のために解析モデル最適化を行った。正常心のみならず心不全の病態モデルを用いて圧受容器反射と容量不耐性について追加実験を行った。動脈圧受容器反射欠損状態とした高血圧性心臓病モデルラットにおいては、正常心よりも大きな左房圧変動を示し、長時間の左房圧上昇から肺水腫となることが明らかとなった。ラット心不全モデルから得られたデータを心不全患者の解析モデルのプロトタイプへ組み込むことでシミュレーション精度が向上した。最終的な目標である、HFpEF患者における動脈圧受容器反射機能と心不全再入院率の関係については検証できていないが、解析モデルの確立によりヒトでの動脈圧受容器反射機能障害の定量的評価が可能となったという点においては、一定の研究成果が得られたと考える。平成27年度は当初の計画通りのスピードで研究を実行することができ、現段階で予想通りの成果が得られている。平成28年度には実験動物データをもとに心不全患者でのデータ収集と解析を行う。最終的には、HFpEF患者における動脈圧受容器反射機能と心不全再入院率の関係を検証し、急性心不全発症および慢性心不全の急性増悪のメカニズムとしての動脈圧受容器反射機能障害の存在を実臨床において確立する予定である。

すべての検証試験が終わった段階で学会発表および論文作成を行う。それと並行して知財を確保するための特許出願、取得を行う。これらのタスクに係る技術的障害は現段階でみあたらない。循環器内科学
関連蛋白群の機能解析による造血器腫瘍の染色体転座発生機能の解明

造血器腫瘍にはしばしば染色体転座が認められ、それに起因する遺伝子変化が癌化の直接の原因となっているが、その転座自体の生じる機構に関しては、未だ不明な点が多く残されている。我々はこれまでに転座の発生に関与する可能性を秘めた新規因子を単離し、Translinと命名した。しかしこの蛋白は、種々の解析によっても、生体内での生理活性や染色体転座機構への関与の詳細は未だ不明のままである。我々はその解決のために、マウスのTranslin遺伝子を単離し、そのcDNAとゲノムDNAの構造と塩基配列を調べつのエクソンと5つのイントロンよりなることを解明した。さらに、このゲノム構造と詳細なその制限酵素地図を基にして、相同組換えにより目的の遺伝子を欠損させるためのTarget Vectorを、遺伝子工学的手法を用いて作成した。これをマウスのES細胞にElectoroporationにより形質導入し、同時に組み込まれたNeo耐性遺伝子を利用して、Neomycin(G418)で選別を行った。生き残ったクローンを培養し、増殖してきた段階でゲノムDNAを抽出した後、適切な制限酵素とプローブを用いサザンブロットを行った。この結果、目的とする遺伝子領域が相同組換えを起こしたと思われる1クローンを選別した。得られた組換えクローンを増殖させて一部凍結保存した後、その一部をマイクロインジェクション法により、借り親の卵細胞に注入し融合させた。現在は、生まれ出たキメラマウス(体毛で識別)の中で、生殖細胞において目的とする遺伝子が欠失しているマウスを選別中である。今後は、このキメラマウスと別のマウスと交配し、F1マウスを作成する。次に目的の遺伝子が欠失しているマウスを選びだし、これらのマウス同士でさらに交配してF2をつくり、その中から産まれてくるKOマウスを選別し、解析を行う予定である。