hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
単一量子ドット分光による非平衡核スピン分布の可視化

本研究では、単一量子ドット発光における核磁場効果(オーバーハウザー効果)を観測することにより、母体結晶の核スピン空間分布の可視化を目指した。オーバーハウザー効果は高々10マイクロeV程度のスペクトル変化である。そのため、極めて高いエネルギー分解能を持つ顕微発光測定系を構築した。それを用い、電子・正孔の長距離交換相互作用による微細構造分裂やサイズ依存性、および高指数面成長による微細分裂の抑制などの量子基礎物性の知見を得た。本研究では、単一量子ドット発光における核磁場効果(オーバーハウザー・シフト)を観測することにより、母体結晶の核スピンの空間分布を1ミクロン・オーダーの空間分解能で可視化することを目的とする。オーバーハウザー効果(核偏極による有効磁場効果)は、高々、10マイクロeV程度のスペクトル変化であり、大型分光器による精密分光が要求される。平成21年度は、焦点距離75センチの分光器を導入し、かつてない高いエネルギー分解能で単一量子ドット発光スペクトル観測を実施した。実験は液滴エビ法で作製したGaAs/AlGaAs自己形成量子ドットを対象とする。その結果、特に、電子・正孔の長距離交換相互作用による(異方的)微細構造分裂や、そのサイズ依存性、および高指数面成長による微細分裂の抑制などの結果を得ることに成功した。微細構造の観測により、多励起子準位のスペクトル同定が可能となり、正・負の荷電励起子の束縛エネルギーが、サイズに依存して変化する様子を見出した。特に、正の荷電励起子は、サイズの増加に伴って、非束縛状態から束縛状態に連続的に変化した。これは、平均場的効果と電子相関との兼ね合いによって、束縛エネルギーが決まることを示しており、第一原理的な数値計算と定量的な一致を示す。高分解分光実験と平行して、入射光・検出光の偏光状態の任意制御できるポラリメータ系を製作した。現在、顕微分光系に組み込むことにより、装置系全体の性能評価を進めているところである。これにより核磁場分光を実現した本研究では、単一量子ドット発光における核磁場効果(オーバーハウザー・シフト)を観測することにより、母体結晶の核スピンの空間分布を1ミクロン・オーダーの空間分解能で可視化することを目的とする。核偏極には荷電励起子と呼ぶ3体の励起子複合状態を共鳴的に光ポンピングすることで実現する。しかしながら荷電励起子状態の量子閉じ込めに関して未だ実験例がなく、信頼に足るスペクトル同定が困難であった。そこで本年度は、量子ドット3体励、起子の閉じ込め効果の実験に注力した。今回、独自手法で作製した無歪み系GaAs/AlGaAs量子ドットを用い、荷電励起子エネルギーのサイズ依存性の観測を進めた。単一の量子ドットからの発光信号を精密計測することにより、イオン化励起子の安定化エネルギーの値と、量子ドットの大きさとの関係性を世界で初めて明らかにした。特に得られた発見として以下が挙げられる。・陰イオン化した励起子の安定化エネルギーは、最大で約10ミリ電子ボルトとなることがわかった。この値は、以前知られていた同種材料の量子井戸構造での測定値に比べて5倍以上の値である。・一方、陽イオン励起子は、量子井戸構造とは質的に異なる挙動を示した。陽イオンが安定に存在するのは、大きさが約10ナノメートル以上の比較的大きな量子ドットにおいてのみであり、小さな量子ドットにおいては、安定には存在出来ないことがわかった。電子間の相互作用による多体問題は、固体物理学の中心的な問題である。今回の研究は、ナノ極微空間の量子閉じ込め効果を初めて解明したものであり、学術的にインパクトがある成果である。オーバーハウザーシフトは、1マイクロ電子ボルトののオーダーの微小なスペクトル変化であり、そのため量子ドットの発光線幅も同等程度に狭くないと観測できない。しかしながら、我々の量子ドット試料は、線幅が100マイクロ電子ボルトのオーダーで広がっており、そのため精緻な核磁場計測が困難であった。そこで本年度は、単一量子ドット発光線のブロードニングの起因解明を進めた。一般に共鳴線の広がりは、均一広がりとスペクトル拡散に分別でき、おのおのは環境擾乱のタイムスケールで定まる。単一分子分光やコロイド量子ドットでは、秒分の時間スケールで発光スペクトルが揺らぐことがよく知られている。一方、エピタキシャル成長の量子ドットでは、環境揺らぎのタイムスケールが短く、その同定はこれまで実現できなかった。今回我々は、スペクトル揺らぎの観測に光子相関手法を適用することにより、ナノ秒からマイクロ秒に渡る時間領域でスペクトル相関関数を決定し、超高速のスペクトル拡散過程の実証に成功した。・エビ成長量子ドットのスペクトル拡散は、典型的には、マイクロ秒のタイムスケールで起こっているが、その相関時間は量子ドットの局所環境に強く依存する。
ミトコンドリア依存的な代謝と肥満の分子メカニズムの解明

本研究助成の一部により我々は、ミトコンドリアに局在したんぱく質の翻訳や代謝を制御する分子の一つであるp32に着目し、樹状細胞の代謝・活性化におけるミトコンドリアを介する経路の一つを明らかにした。その代謝経路の中で特にピルビン酸デヒドロゲナーゼという酵素がミトコンドリア内でのクエン酸合成や樹状細胞の活性化に重要な因子であることを明らかにした。ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤であるCPI-613という低分子化合物は、樹状細胞の活性化を阻害した。さらに、この阻害剤はマウスの卵白アルブミンを用いた卵アレルギーの病態モデルにおいて、p32部分欠損マウスと同様に卵白アルブミンに対する抗体産生量を減少させた。これらの結果により、p32やピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害は、卵アレルギーを含むアレルギー性疾患の創薬開発につながることが期待される。本研究は、2018年11月13日(米国東部時間)に科学誌「Cell Reports」のオンライン版で公開し、九州大学よりプレスリリースを行った。内容はオンライン誌に取り上げられ、注目を集めた。我々は独自にミトコンドリアの代謝を制御するp32という遺伝子を同定して、ノックアウトマウスを樹立した。これまで我々が報告した通り全身性・脳特異的p32欠損マウスは胎生致死である。また、心臓・肝臓・マクロファージ特異的p32欠損マウスは肥満に影響がなく、血球系特異的p32欠損マウスのみが体重減少することを見出したため、このマウスを用いて詳細な解析を行った。本研究助成も含めた研究成果として、2018年11月13日(米国東部時間)に科学誌「Cell Reports」のオンライン版で公開し、九州大学よりプレスリリースを行った。今後も、さらに研究が進展すると思われる。ミトコンドリア機能と肥満の関係のマウスの個体を用いた解析(i)TFAM過剰発現マウスと肥満の関係:我々は独自に全身性TFAM過剰発現マウスを樹立した。さらに現在、Cre-loxpシステムを用いた臓器特異的TFAM過剰発現マウスの樹立に着手している。全身性・脳・心臓・肝臓・筋肉・血球特異的TFAM過剰発現マウスを樹立して、TFAMの過剰発現がどの臓器特異的に肥満に関与しているかを明確にする。(ii)臓器特異的TFAM欠損マウスと肥満の関係:これまでの報告において全身性・心臓・血球特異的TFAM欠損マウスは胎生致死であることが報告されているため、肝臓・マクロファージ特異的TFAM欠損マウスを樹立して、TFAMの遺伝子欠損が肥満に関与しているかを明確にする。(iii)臓器特異的p32欠損マウスと肥満の関係:我々は独自にミトコンドリアの代謝を制御するp32という遺伝子を同定して、ノックアウトマウスを樹立した。また、心臓・肝臓・マクロファージ特異的p32欠損マウスは肥満に影響がなく、血球系特異的p32欠損マウスのみが体重減少することを見出したため、このマウスを用いて詳細な解析を行う予定である。全身性・脳・心臓・肝臓・筋肉・血球

特異的TFAM過剰発現マウスを樹立して、TFAMの過剰発現がどの臓器特異的に肥満に関与しているかを明確にする。(ii)臓器特異的TFAM欠損マウスと肥満の関係:これまでの報告において全身性・心臓・血球特異的TFAM欠損マウスは胎生致死であることが報告されているため、肝臓・マクロファージ特異的TFAM欠損マウスを樹立して、TFAMの遺伝子欠損が肥満に関与しているかを明確にする。(iii)臓器特異的p32欠損マウスと肥満の関係:我々は独自にミトコンドリアの代謝を制御するp32という遺伝子を同定して、ノックアウトマウスを樹立した。これまで我々が報告した通り全身性・脳特異的p32欠損マウスは胎生致死である。また、心臓・肝臓・マクロファージ特異的p32欠損マウスは肥満に影響がなく、血球系特異的p32欠損マウスのみが体重減少することを見出したため、このマウスを用いて詳細な解析を行う予定である。今年度に作成予定であったマウスを次年度に作成するため。
3次元ポジトロンエミッショントモグラフィーを用いたヒト脳の神経伝達の研究

1.ポジトロン標識化合物の開発。^<11>C-ヨウ化メチルと同様に汎用性のあるポジトロン標識前駆体である^<18>F-標識ヨウ化フルオロベンジル反応を確立した。標識合成の迅速で効率的な^<18>F-標識フルオロベンジルイミダゾイルプロピルエーテル(^<18>F-FUB193、^<18>F-fluoropropoxyfan)の反応条件を確立した。2.分子生物学的手法の導入PETで得られた結果の解釈のために、分子生物学的な手法を用いた研究を併行して行った。ヒスタミンによる細胞内カルシウム濃度上昇を指標にヒスタミン感受性がどのようになるのかを調べた。受容体量が増加するのに従って低濃度でもヒスタミンに反応するようになることがわかった。またヒスタミンの役割をより明確にするためにヒスタミンH1受容体遺伝子ノックアウトマウスを用いてその機能を解析した。3. 3次元PETカメラを用いたヒト脳の神経伝達量測定法の開発と疾患への応用。ヒト脳内神経受容体の非侵襲的定量化法の確立を行った。PETによる受容体測定の時に今までは動脈血採血をおこなって定量してきたが、無採血非侵襲的定量法を考案して速度定数や結合パラメーターの算出をおこなった。この方法の臨床応用としてアルツハイマー型痴呆患者においてドパミンD2受容体量を測定した。4.脳賦活試験法による高次脳機能の研究。(1)脳賦活法を用いたヒスタミン神経系の研究。本研究は、まず(1)[^<11>C]ドキセピンを用いてH1受容体占拠率を測定し、眠気発生や認知能力低下にどれだけのH1受容体占拠が必要か明らかにすることを試みた。さらに(2)H_2^<15>Oと3D-PETを用いて視覚認知課題遂行時の脳機能イメージングを行い、抗ヒスタミン薬投与による眠気や認知機能低下の発生メカニズムを調べた。(2)リガンド賦活法による神経伝達物質遊離測定。最近のPET研究の進歩には、このような3次元データ収集PETを用いたH_2^<15>Oによる脳賦活試験とリガンド賦活法によるヒト脳における神経伝達物質遊離測定の開発が挙げられる。我々は、[^<11>C]ドキセピンを用いたヒスタミンH1受容体測定法を用いて、2回PET検査をすることによりヒトの脳内においてヒスタミン遊離が測定できるかを試みた。(3)ヒトの神経薬理学。我々はさらにアルコール(EtOH)負荷による眠気や認知機能障害について、まずタスク面から検討した。将来このように中枢神経系作用薬の作用メカニズムをタスクに関連した脳の活動性の変化として捉えていきたい。

本研究助成を受けて、3次元PETを用いたヒト個体レベルの研究を中心におこなった。東北大学グループは3次元データ収集PET(3次元PET)を日本で初めて製作し研究に用いている。3次元PETは3次元方向全てに由来する消滅γ線を捕らえることで、今までのPETと異なり感度が10倍以上良くなり、それに伴ってシグナル/ノイズ比が改善する。本研究の一部は新しく導入された3次元データ収集PETを用いておこなった。[^<11>C]ドキセピンの3次元データ収集と2次元データ収集の比較を正常ボランティアを用いて行った。[^<11>C]ドキセピンを約10-15mCi(370-555mBq)投与後80分まで2次元PETにより脳の放射能を測定し、その後10分間3次元PETにより脳の放射能を測定し比較した。3次元データ収集法によるヒスタミンH1受容体の画像は、2次元データ収集法と比較して明らかに画質がよくしかもノイズの少なかった。現在3次元PETを用いて頻回の認知課題遂行時の脳血流量の変化を測定している。このような脳賦活部位の同定にstatistical parametric mapping(SPM)を用いるが、ジョンスホプキンス大学との共同にて行い、現在進行中である。またリガンド脳賦活試験を用いたヒト脳における内因性神経伝達物質の遊離をPETを用いて測定することを試みている。痴呆脳研究ではアルツハイマー病の6症例と年齢・性の一致している正常ボランティアにおいて、[^<11>C]ドキセピンと2次元PETを用いてヒスタミンH1受容体を測定した。6症例のうち初期の1症例を除いて5症例において大脳皮質の顕著なH1受容体結合能の低下が認められた。現在脳脊髄液中のヒスタミン含量を測定して、比較することを試みている。ポジトロン標識化合物の開発:^<11>C-ヨウ化メチルと同様に汎用性のあるポジトロン標識前駆体である^<18>F-標識ヨウ化フルオロベンジル反応条件を確立した。^<18>O-濃縮水をターゲットとする^<18>O(p,n)^<18>F核反応で^<18>F-フッ素イオンを得たあと^<18>F-標識ヨウ化フルオロベンジルを合成し、標識合成の迅速で効率的な^<18>F-標識フルオロベンジルイミダゾイルプロピルエーテル(^<18>F-FUB193)の反応条件を確立した。分子生物学的手法の導入:H1受容体クローンを培養細胞に発現させて、受容体量と細胞内カルシウムシグナルの関係を調べた。受容体量に比例して感度が上昇することが明らかになった。3次元PETカメラを用いたヒト脳の構築の解明と臨床への応用:ヒト脳内神経受容体の非侵襲的定量化法の確立を目指した。我々は、放射線被爆が軽減され、測定感度が高まる3次元データ再構成法をスーパーコンピューター上で処理する計算システムを完成させ超短時間で画像再構成することに成功した。さらに神経受容体の無採血非侵襲的定量法を考案し、それに関わる速度定数の画像化に成功した。この臨床応用としてアルツハイマー型痴呆患者におけるドパミンD2受容体を測定した結果、D2受容体の機能不全が明らかになった。脳賦活試験法による高次脳機能の研究:常用量の第1世代H1ブロッカーの投与により生じる眠気や認知能力の低下の発生メカニズムについて研究した。まず(1)〔^<11>C
嚥下と呼吸の協調波形及び非協調波形と誤嚥との関係性解明に向けた臨床研究

本研究の目的は、非侵襲的に摂食中の喉頭運動、舌骨運動、呼吸運動の3つの運動波形を集積する。解析結果から、嚥下と呼吸の非協調波形は誤嚥の指標となるかについて解明することである。対象の年齢は20歳から100歳の95名で、有効データは72名であった。若者群よりも老年群の方が非協調波形の出現確率が高かった。さらに老年群は施設入所群で、反復唾液嚥下の回数が少ない者が出現確率は高かった。25年度は、22年から24年度の科研費で試作した非侵襲センシング装置に改良を加えて、研究目的である喉頭運動、舌骨運動、呼吸運動の3つの運動波形を詳細に捉えれるようにすると共に、収集したデータの解析作業が容易に行なえるようなプログラムソフトを選定することであった。改良の一つ目は舌骨センサを追加することである。前期の科研の研究結果から、喉頭運動を牽引しているのは舌骨運動であることが示唆されたので、舌骨運動を捉えるフィルムセンサを追加する事とした。改良の二つ目はトリガースプーンの無線化を行なうことである。トリガースプーンからデータ収集器までを繋ぐケーブルがあったために、スプーンの操作に制限があったことから無線化を行なう事とした。改良の三つ目はセンサ類の固定をヘッドホン型に変更する事である。前期では運動を捉える部位にセンサをサージカルテープで固定して行なった。固定部位によっては被検者の違和感がありそれを軽減するために、センサ類をすべて後頭部にある板に集めて、そこから柔軟性のあるラインを使って測定部位に近づける方法に改良した。改良の四つ目は前期の科研の研究結果から、甲状軟骨と舌骨の移動距離に加えてその際の加速度を捉えることが、サルコペニアによる嚥下障害が疑われる事例には重要であることが示唆されたので、新規に加速度センサを追加した。センサ類の増加によってデータ収集装置の重量と大きさが増加することから、その小型・軽量化に対する対応も同時に行なった。舌骨と甲状軟骨の加速度を測定するセンサの試作が遅れているため、現時点ではセンサ類を除くデータ収集装置の完成と解析ソフトの特定を行なった。25年度の計画であった非侵襲センシング装置の改良が計画通り進行せず、データ収集・解析プログラムを含めた完全改良が終了したのが26年の年度末であった。26年度の計画は、非侵襲センシング装置、スパイロメーター、反復唾液嚥下検査装置を使って、3群の対象者にゼリーと水分を摂食させた際の、喉頭運動や呼吸運動の違いを検証する事であった。しかし、非侵襲センシング装置の改良の遅れから、26年度は改良した非侵襲センシング装置、スバイロメーター、さらには反復唾液嚥下検査装置の代用としての非侵襲センシング装置の可能性を含めた予備実験を、健常成人を対象に実施した。同時に検査物として使用するゼリーの硬度・粘性・グラムについての予備実験も行なった。非侵襲センシング装置の呼吸運動センサは、左鼻腔外側にサージカルテープで固定する計画であった。しかし、サージカルテープが鼻腔を出入りする空気の流れを阻害するような波形(本来の波形はリズミカルな山谷波形を繰り返すが、阻害波形は山の右部分の波形が内側に入り込んだ形)を示した。つまり呼気時にテープに空気が当たっている事が示唆されたため、クリップ固定に変更し呼吸波形の問題は解決した。さらに使用するゼリーの硬度については何回も試作を重ねて、果汁100%をゼラチン5gで固めた一つ10ccの検査食を5口、水分はトリガスプーンで最大すくえる量10ccを5口、30秒間の反復唾液嚥下検査を含めて、すべて非侵襲センシング装置で行なえる事が予備実験で確認できた。具体的実験計画が策定できた。まず初めに75歳以上の健常高齢者20名を対象に研究を開始することから、被検者依頼を行なった所である。26年度に引き続きデータの収集を行なった。特に施設入所者を中心に実施した。入所者の平均年齢も85歳以上であったことから、検査のオリエンテーションや検査の実施が困難な高齢者も多く、さらにはセンサ装着の拒否等もあって、50人の施設入所者のデータを収集できた。検査としては、30秒間の唾液の嚥下回数と、唾液・水10cc・ゼリー10gそれぞれの嚥下時の舌骨・甲状軟骨・鼻呼吸についての器官の動きをセンサにより抽出した。唾液と水嚥下については類似した波形が認められたものの、検査物動態のコントロールが不可能な水嚥下については、舌骨・甲状軟骨・鼻呼吸の波形間にずれを認める対象者がいた。ゼリー嚥下については対象者全体が切迫的に口腔に取り込む傾向が認められた。切迫的行為は誤嚥の誘発因子として高い確率が報告されていることから、26年度に収集した健常高齢者や健常成人のデータと比較を行なう必要性があることが示唆された。さらにゼリー嚥下は、多くの対象者が一回では嚥下できずに舌骨・甲状軟骨・鼻呼吸の波形が複数回出現する傾向にあったため、一回の摂取後にどの波形時に多くを嚥下しているかの特定が困難であることも、本研究遂行における今後の問題点であると考える。本研究課題のひとつとしていた

1舌骨と甲状軟骨の一致や不一致の意義の検証、ならびに、2嚥下と呼吸の一致と不一致の意義の検証についての結論として、1はすべての対象者で一致性が確認できたことから、今後はどちらか一方の動きを検証することで意義はあることが示唆された。2については鼻呼吸の検出に対象者の違和感が多いことから、鼻以外で嚥下と呼吸の一致性や不一致性を検出できるようにすることが今後の課題である。本研究の目的は、非侵襲的に摂食中の喉頭運動、舌骨運動、呼吸運動の3つの運動波形を集積する。解析結果から、嚥下と呼吸の非協調波形は誤嚥の指標となるかについて解明することである。対象の年齢は20歳から100歳の95名で、有効データは72名であった。若者群よりも老年群の方が非協調波形の出現確率が高かった。さらに老年群は施設入所群で、反復唾液嚥下の回数が少ない者が出現確率は高かった。非侵襲センシング装置を使って得られるデータ収集プログラムソフトと、その収集したデータを一端PCに保存後に解析するプログラムソフトの両ソフトの完成が遅れた。そのため非侵襲センシング装置とソフトを同期した実験が出来ず、当初計画より半年遅れの状態である。しかし、27年度の最終年度は、収集したデータの解析を後半に行なう計画であるが、収集後に引き続き解析をしていく事から、27年度末で三年間の研究計画は完結できると思われる。作業療法学27年10月までに研究計画通り被検者データの収集と解析を終了予定である。その後論文作成に向けた先行研究等の収集を行なう。臨床現場でデータを収集する際に、検査者一人では非侵襲センシング装置の操作と食事操作が困難であること、さらには臨床現場に持参するには波形を見る画面が大きく小型化の必要性がある。また波形解析には一定の知識・技術・時間が必要な事から、解析の効率化を図るソフトの開発を行なう必要がある。装置の小型化とソフト開発を6月から行なって、10月ですべての被検査者データが取り終えた後に、11月から翌年の1月までの3ヵ月間で、臨床現場において小型化した装置と解析の効率化に向けた予備実験を行なう計画である。舌骨と甲状軟骨の二次元方向への運動速度を計測するために、新規に加速度センサの追加を依頼したのが計画の遅れの原因である。非侵襲センシング装置と収集・解析プログラムソフトの製作遅延により、被検者データの収集にかかる費用について使用しなかったため。近日中にセンサ類が納入される予定である。改良した非侵襲センシング装置一式が整った後に、無料レンタルのデータ収集・解析ソフト二種類から一種類を選定するために、検証実験を行なう。さらに、26年度は計画通り研究の倫理申請を行なった後に、研究協力機関にてデータの収集を行なう。研究計画における被検者データの収集は研究補助員と共に10月末で完結する計画である。すでに臨床現場でのデータ収集においてセンシング装置並びにプログラムソフトの改良が必要な現状があることから、データ収集と並行して装置やソフトの改良に向けての作業を開始する予定であることから、その改良費とその後の予備実験費として使用する計画である。依頼して製作してもらっていたセンサ類の納期が遅れたため。26年度5月上旬に納期予定である。
急性アシドーシス時の血漿カリウム上昇に関する研究

本研究では、モルチモア型肝灌流を用いて急性呼吸性アシドーシス時、および各種薬剤投与時の灌流液中のカリウム濃度(K)の変化について検討した。ウイスター系のラットを用い肝灌流のみの対照群、高CO_2(CO_2)群、アドレナリン(Ad)群、ハロセン(H)群の4群および前記の各群にプロプラノロールを投与したβ遮断の4群(β-対照、β-CO_2、β-Ad、β-H)のけい8群につき実験を行った。肝灌流開始の30分後にそれぞれの群に従い、15%CO_2、2000pg/mlのAd、1%のHを負荷した。灌流液中のpHは各種負荷前7.33前後で群間に有意差はなく、対照、β-対照とも経過中ほとんど変化しなかった。高CO_2の両群では投与とともに急激に低下し灌流液中のpHはほぼ7.00となった。Ad両群は徐々に漸減し3時間で約7.25となった。Hの両群は直接的に低下し3時間で約7.2となった。灌流液中のKは各種負荷前は5.4mEq/lで群間には有意差はなかった。各群とも直接的に上昇し、3時間後には対照群6.18、CO_2群5.96、Ad群5.97、H群7.22であり、H群が他の3群より有意に高く、また、対照群はCO_2群、Ad群よりも高値であった。β遮断の各群はいずれも更に高値となった。pHとKの間には対照群とAd群、H群で強い負の相関が認められた。しかし、Ad群ではpH低下によるK上昇が抑えられる傾向にあった。また、呼吸性アシドーシスではpH低下とK上昇の相関は認められなかった。β遮断の影響はAd群では認められたものの、他の負荷条件では明らかではなかった。以上の結果から肝灌流そのものの非生理的条件に実験結果が影響されること、および呼吸性アシドーシス時の血漿K上昇にはpH以外の要因が作用していることが示唆された。
合成規模での金属錯体の分離あるいは分割を意識した高性能陰イオン交換樹脂の開発

現在汎用されているSephadex系イオン交換樹脂よりも,高性能でしかも物性の良い樹脂の開発を目的に,トヨパールHWを原料とする樹脂の合成条件を検討した.排除限界の異るHW-40S,-50Sあるいは5・5Sについて,交換基の構造,反応温度,時間等を因子として各種樹脂を合成し,得られた樹脂の分割能を調べた.その結果HW-50Sから得た一つを最適樹脂と決定した.先づ樹脂の物性はSephadexに比べてはるかに優れている.次にこれを用いて,全ての型(陽,陰イオンおよび中性)について行った各種錯体の分割の結果を列挙する.1.陽イオンおよび中性錯体について, Sephadex系の結果と比較した.例えば,〔Co(en)_3〕^<3+>錯体の完全分割において,時間で5分の1,目的物の溶出液量は10分の1であった.他の多くの錯体についても高効率で完全分割することができた. (J.Cood.chem.,印刷中)2.陰イオン錯体の分割は,これまで多くの試みがなされてきたが,完全分割は困難であり1981年始めて報告された.しかしその効率は低く,乗用性はない.本研究では常識的には考え難い,陰イオン同志のキラル認識という現象に基づいて完全分割できた.しかもその効率は比較的分割の容易な陽イオンの分割より勝っている.18種の陰イオン錯体の分割を行ない,機構の定性的説明ができた.しかしその本質は,最近発展してきた溶液化浮でも未開拓の分野であり,今後の課題である. (Chgm.Lett.,投稿準備中)この研究を通じて,本補助金で購入した分光光電計とポンプは,労力の軽減および時間の節減のみらず,精度の向上に大きな役割を果した.今後の展開の一つは上記陰イオンの分割に関する研究を発展させることである.また生命化浮の時代において,生体関連物質の分割は重要である.現在研究の遅れている合成規模での分割,即ち分取クロマトグラフィーの新方法の開発を計画している.現在汎用されているSephadex系イオン交換樹脂よりも,高性能でしかも物性の良い樹脂の開発を目的に,トヨパールHWを原料とする樹脂の合成条件を検討した.排除限界の異るHW-40S,-50Sあるいは5・5Sについて,交換基の構造,反応温度,時間等を因子として各種樹脂を合成し,得られた樹脂の分割能を調べた.その結果HW-50Sから得た一つを最適樹脂と決定した.先づ樹脂の物性はSephadexに比べてはるかに優れている.次にこれを用いて,全ての型(陽,陰イオンおよび中性)について行った各種錯体の分割の結果を列挙する.1.陽イオンおよび中性錯体について, Sephadex系の結果と比較した.例えば,〔Co(en)_3〕^<3+>錯体の完全分割において,時間で5分の1,目的物の溶出液量は10分の1であった.他の多くの錯体についても高効率で完全分割することができた. (J.Cood.chem.,印刷中)2.陰イオン錯体の分割は,これまで多くの試みがなされてきたが,完全分割は困難であり1981年始めて報告された.しかしその効率は低く,乗用性はない.本研究では常識的には考え難い,陰イオン同志のキラル認識という現象に基づいて完全分割できた.しかもその効率は比較的分割の容易な陽イオンの分割より勝っている.18種の陰イオン錯体の分割を行ない,機構の定性的説明ができた.しかしその本質は,最近発展してきた溶液化浮でも未開拓の分野であり,今後の課題である. (Chgm.Lett.,投稿準備中)この研究を通じて,本補助金で購入した分光光電計とポンプは,労力の軽減および時間の節減のみらず,精度の向上に大きな役割を果した.今後の展開の一つは上記陰イオンの分割に関する研究を発展させることである.また生命化浮の時代において,生体関連物質の分割は重要である.現在研究の遅れている合成規模での分割,即ち分取クロマトグラフィーの新方法の開発を計画している.
難治性眼免疫病の分子機構

難治性眼免疫病は再発を繰り返し、視力予後不良の事も多い。ベーチェット病や原田病などの難治性内因性ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、アデノウイルス結膜炎を中心に、分子免疫学的、分子遺伝学的、分子疫学的発症機構を検索した。ベーチェット病では我々が日本人で見い出したHLA-B^*5101,MICA-A6との分子相関が、ギリシャ人でも同様に見い出された。原田病ではグルコース不耐性が高頻度に見つかり、その成因として急性炎症による産生サイトカインの自己免疫現象が想定された。アレルギー性結膜疾患では血清中可溶性細胞間接着因子のうち、ICAM-1,IL-2,VCAM-1が病態形成に重要な意義を有することが明らかにされた。このうち、VCAM-1は春期カタルに特異的に関与し、全身のアトピー性皮膚炎の合併の有無とは相関しなかった。また、少量の全血を用いたヒスタミン遊離試験は原因抗原の確定に有用であることが示された。アトピー性眼症患者では米、小麦に対するIgEラストが眼症のない患者より有意に高く涙液LTB4も同様であった。アトピー性眼症はアトピー性皮膚炎のなかで最重症型であることが明らかにされた。アデノウイルス結膜炎ではアデノウイルス3型の新遺伝子型が見い出された。また、アデノウイルスの血清型同定にPCR-シークエンス法を世界で初めて応用し、従来のPCR-RFLP法よりも短時間で、より正確なタイピング成績が得られた。また、分子免疫学成績をもとに、過去10年間のアデノウイルス結膜炎の推移を検索した所、アデノウイルスの各血清型は3年から5年毎に主要血清型が変化していた。また、ヘルペスウイルス結膜炎やクラミジア結膜炎も毎年発症していた。これらの成績から、難治性眼免疫病の発症機構を分子生物学的に研究することの重要性が明らかにされた。内因性ぶとう膜炎、アレルギー性眼疾患、および感染性結膜炎を対象に分子生物学的発症機構の検討を行ない、以下のような成果を得た。1内因性ぶどう膜炎ベーチェット病の疾患感受性遺伝子を検索するため、MICB遺伝子の多型性を調べたところ、MICB領域はMICAとは異なり、ベーチェット病と有意の相関を示さなかった。従って、ベーチェット病の疾患感受性遺伝子はHLA-BとMICAの間の約400kbに存在することが明らかにされた。一方、ベーチェット病のサイトカイン産生細胞の分布を調べたところ、本病ではIL-2、インターフェロン-γ産生細胞が主体をしめ、IL-4産生細胞比率は有意差を示さなかった。従って、本病はTh1主体の炎症性疾患であることが明らかにされた。2アレルギー性眼疾患アトピー性眼症患者では米、小麦に対するIgEラストが眼症のない患者より有意に高く、涙液LTB4も同様であった。3感染性結膜炎アデノウイルス(Ad)ゲノム超可変領域のPCR-シークエンス法を確立した。この方法を用い、Ad7の遺伝子解析を行なったところ、ヘキソン蛋白の超可変領域は変異が少なく、よく保存されていた。同様の手法を用い、現在アジア諸国のウイルス性結膜炎について国際サーベイランスを展開中である。以上より、難治性眼免疫病の分子機構の重要性が明らかにされた。

難治性眼免疫病はしばしば再発を繰り返し、視力予後不良の事も多い。本年度は、ベーチェット病や原田病などのぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、そしてアデノウイルス結膜炎を中心に取り上げ、その分子免疫学的、分子遺伝学的、分子疫学的発症機構を検索した。その結果、ベーチェット病では我々が日本人で見い出したHLA-B^*5101,MICA-A6との分子相関が、ギリシャ人でも全く同様に見い出された。原田病ではグルコース不耐性が高頻度に見つかり、その成因として急性炎症による産生サイトカインの自己免疫現象が想定された。また、病勢の判定には可溶性細胞間接着因子の重要性が見い出された。これらの基礎データをもとに、我々が中心となって、国際眼炎症学会のぶどう膜炎国際ガイドラインが作成された。一方、アレルギー性結膜疾患では血清中可溶性細胞間接着因子のうち、ICAM-1,IL-2,VCAM-1が病態形成に重要な意義を有することが明らかにされた。このうち、特に可溶性VCAM-1は春期カタルに特異的に関与し、全身のアトピー性皮膚炎の合併の有無とは相関しなかった。また、少量の全血を用いたヒスタミン遊離試験は原因抗原の確定に有用であることが示された。アデノウイルス結膜炎ではアデノウイルス3型の新遺伝子型が見い出された。また、アデノウイルスの血清型同定にPCR-シークエンス法を世界で初めて応用し、従来のPCR-RFLP法よりも短時間で、より正確なタイピング成績が得られた。また、分子疫学成績をもとに、過去10年間のアデノウイルス結膜炎の推移を検索した所、アデノウイルスの各血清型は3年から5年毎に主要血清型が変化していた。また、ヘルペスウイルス結膜炎やクラミジア結膜炎も毎年発症していた。これらの成績から、難治性眼免疫病の発症機構を分子生物学的に研究することの重要性が明らかにされた。
次世代シーケンサーを用いたパーソナルゲノム解析技術の開発研究

本研究では、次世代型シーケンサー(Illumina)を利用してパーソナルゲノム上の多型を検出するための技術開発を行い、その技術を用いておもに家系情報のある脳神経疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、統合失調症など)患者の全ゲノム配列決定を実施した。筋萎縮性側索硬化症については、新規原因遺伝子であるERBB4(ALS19)を同定した。また、繰り返し配列の異常伸長や遺伝子コピー数多型、大きな挿入・欠失などの構造多型を精度高く検出するために、ロングリード(PacBio)の鋳型調製法や解析技術の開発を実施した。本研究では、イルミナ社の次世代シークエンサー(HiSeq2000)を用いて日本人の標準配列を整備するとともに、脳・神経疾患由来の試料を中心に頻度は低いが疾患発症に関与する寄与度の高い多型を含む網羅的な多型情報(頻度情報)の収集を計画している。最終的には、パーソナルゲノム解析に必要な基盤技術および情報を構築するとともに、疾患の原因解明、個人に応じた治療や予防法の確立などの高度な診断を目指している。そこで、今年度は高精度かつ高速な解析パイプラインを整備するとともに、鋳型調製時におけるバイアスや反応効率の改良などについて検討した。特に、構造多型の検出やアセンブリ時に必要不可欠であるメイトペアライブラリの調製法を重点的に検討し、そのためのベクターの作製などに着手している。また、日本人固有の多型情報の整備および疾患の原因解明を目指して、筋萎縮性側索硬化症およびレット症候群(計4検体)の全ゲノム配列決定(ペアエンドシークエンス)を実施した。これらの詳細な解析は、バイオインフォマティクスとも密接な連携をとりながら早急に進めていく予定である。なお、当初計画では、もっと多くの疾患由来の試料の全ゲノム配列決定およびエキソーム解析を実施する予定であったが、シークエンサーの納期、東日本大震災、倫理委員会での承認などの影響により予想以上の遅延が生じた。今後、これまでに得られた知見を本研究の日本人のパーソナルゲノム配列決定および多型検出に生かして日本人ゲノムの基盤情報の整備と疾患の原因解明にあたる。個人ゲノム医療を目指したパーソナルゲノム解析が可能となった背景には、短時間に膨大な配列決定を可能にした第二世代のシーケンサーの登場があげられる。しかしながら、頻度は低いがリスクの高い変異を見出すためには、ヒトゲノム上に存在する多型を高感度,高精度に取得することが求められ、配列の精度や配列解析プロトコールの整備が重要な課題である。本研究では、第二世代シーケンサーを用いたゲノム解析技術の開発および全ゲノム配列決定によりヒトの脳疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、統合失調症など)に関与する多型を明らかにし,発症機構の解明を目的としている。これまでに、HiSeq2000(Illumina)を導入し、高精度かつ高い処理能力をもつ配列決定システムを構築するとともにペアエンドシーケンス用のインサートサイズが均一でバイアスがかかりにくい鋳型調製法を開発した。さらに、高精度に遺伝子コピー数多型やゲノム構造多型などを検出するためには、メイトペア情報の活用が必要不可欠であるが、現行のメイトペアライブラリー作製法では多くのDNAを必要とするため改良を進めている。また、ベースコールを含むデータ処理(ヒト標準配列との比較による多型の検出)を迅速に実行するために解析サーバーの増強および解析パイプラインを構築した。現在、再同意が得られた脳疾患由来の検体を中心に全ゲノム配列決定を進めており、網羅的な多型情報の収集を行っている。最終的には、日本人ゲノムの多型データベース(頻度情報)の構築および高精度な日本人ゲノムの標準配列を作成する。次世代型シーケンサーの登場により、これまでの医療から個人の全ゲノム情報を活用したパーソナルゲノム医療への転換が可能となりつつある。しかしながら、ヒトゲノム上に存在する多型を高感度かつ高精度に抽出するためには、配列の精度や解析プロトコールの整備が重要な課題である。本研究では、HiSeq2500 (Illumina:HiSeq2000からアップグレード)を用いたゲノム解析技術の開発および全ゲノム配列決定によりヒトの脳疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、統合失調症など)に関与する多型を明らかにし、その発症機構の解明を目指している。これまでに、ペアエンドシーケンス用のインサートサイズが均一でバイアスがかかりにくい鋳型調製法を開発するとともに、種々のキット(Nexteraキットなど)との比較検討を実施した。さらに、遺伝子コピー数多型やゲノム構造多型などを検出するためには、メイトペア情報の活用が必要不可欠であり、15kb程度までは分散が小さいライブラリ作製が可能となった。また、ロングリードの活用も構造多型の検出に有効であるため、第三世代のシーケンサーであるPacBioデータおよびMoleculo技術(long PCR産物を鋳型とする:6kb以上)を利用したHiSeqデータの評価をそれぞれ実施した。

なお、1ランあたり出力されるデータ量は年々増加しており、ベースコールを含む情報解析を迅速に実行するために解析サーバの増強および解析パイプラインを構築した。現在、再同意が得られた脳疾患由来の検体を中心に全ゲノム配列決定を進めており、網羅的な多型情報の収集を行っている。得られたデータは、日本人ゲノムの多型データベース(頻度情報)および高精度な日本人ゲノムの標準配列を作成するために、本領域研究内の柱の一つであるゲノム情報解析研究グループに提供した。疾患の解明に向けて、これまで実施されてきた連鎖解析の手法では大規模な家系を必要とするため疾患関連遺伝子の同定に至らない場合が数多く存在していた。次世代型シーケンサーの登場により家系を集積しなくても個人の全ゲノム情報を活用した多様性(多型)解析が可能となり、稀少疾患などにおいて多くの成果があがっている。しかしながら、ヒトゲノム上に存在する多型を高感度かつ高精度に抽出するためには、配列の精度や解析プロトコール、プログラムなどの整備が重要な課題である。特に、未解明な脳疾患においては、繰り返し配列の異常伸長や構造変異(遺伝子コピー数多型など)が原因の1つではないかと考えられており、ショートリード(HiSeqデータ)だけでは検出が非常に困難な状況である。そこで本研究では、HiSeq2500やPacBio RSIIシーケンサーを用いたゲノム解析技術の開発および全ゲノム配列決定によりヒトの脳疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、統合失調症など)に関与する多型を明らかにし、その発症機構の解明を目指した。今年度も種々のキットの評価を実施するとともに、ロングリード(PacBioおよびMoleculo技術)用の鋳型調製法の改良やロングリードを用いた繰り返し配列領域の解析を実施した。さらに、BAC/fosmidライブラリを用いたターゲット領域のスクリーニング法についても検討を重ねた。また、連携研究者から提供された脳疾患由来の検体については全ゲノム配列決定が完了しており、得られたデータは日本人ゲノムの多型データベース(頻度情報)を作成するために、本領域研究内の柱の一つであるゲノム情報解析研究グループに提供した。第二世代シーケンサーの登場により個人ゲノム医療を目指したパーソナルゲノム解析が可能となってきている。しかしながら、頻度は低いがリスクの高い変異を見出すためには、ヒトゲノム上に存在する多型を高感度,高精度に取得することが求められ、配列の精度や配列解析プロトコールの整備が重要な課題である。本研究では、第二世代シーケンサーを用いたゲノム解析技術を開発するとともに、その技術を用いて脳疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性症、統合失調症など)患者の全ゲノム配列を解読することにより疾患に関与する原因遺伝子の同定や発症機構の解明を目的としている。また、その過程で得られた構造多型を利用して日本人の多型頻度情報をデータベース化することも目指している。これまでに、HiSeq
肥満マーカー遺伝子のクローニング

ディファレンシャルディスプレイ法の改良法(EDD法)を用いて体脂肪蓄積時にマウス脂肪組織において発現量が大きく変動するmRNAの検索を行った。EDD法ではPCR反応に用いるプライマーを従来法の10mer前後から20mer前後にすることにより、再増幅時に得られるPCR産物が単一バンドとなる確率を飛躍的に改善することができた。105通りのプライマーの組み合わせでEDD解析を行い、19の陽性クローンを得た。ノーザンブロット解析により体脂肪蓄積時に発現量が上昇する1クローンが得られた。塩基配列を決定したところこのクローンはハプトグロビンcDNAであった。ハプトグロビンには血管新生を促す作用があることが報告されており、体脂肪蓄積時のハプトグロビン遺伝子の発現亢進は、脂肪組織量の増大に伴う血管新生に関与している可能性が示唆された。昨年度我々は、体脂肪蓄積時に脂肪組織においてα1-プロテアーゼインヒビター(PI)mRNAの発現量が上昇することを報告したが、今回新たにPI遺伝子には2つの異なるプロモーターが存在し、脂肪組織と肝臓において2つのプロモーターが使い分けられていることを見出した。PIは遺伝子ファミリーを形成しているが、脂肪組織と肝臓から単離されたcDNAには、高頻度でアミノ酸配列が変化するものとアミノ酸配列変化の頻度が少ないものの2つのタイプが存在しており、肝臓と脂肪組織において発現しているPIのタイプは異なっていた。体脂肪蓄積時に発現量を上昇させる遺伝子として見出されたPIとハプトグロビンは、脂肪細胞の分化誘導に伴いそのmRNAの発現量を変化させなかった。これらのことから体脂肪蓄積時に脂肪組織内で起きている現象と脂肪細胞の分化誘導に伴い生じる現象とは異なる可能性が示唆された。50%ラード食を約1ヶ月間自由摂取法で与え、肥満マウスを作成した。対照詳には5%ラード食を与えた。子宮周辺の脂肪組織よりRNAを抽出し、ディファレンシャルディスプレイ法を用いて両群間で発現量に変化が認められるmRNAの検索を行った。228通りのプライマーの組合せにおいて40の陽性クローンが得られ、ノーザンブロット解析を用いてmRNA発現量変化の再現性を検討したところ、1クローンについてのみ50%ラード食群でmRNA量の上昇が確認された。このcDNAはα1プロテアーゼインヒビターの3側553bpをコードしており、データベースとの比較の結果、新規cDNAであることが明らかとなった。全長cDNAを来年度クローニングする予定である。α1プロテアーゼインヒビターは肝臓特異的な遺伝子発現をすることが広く知られている。α1プロテアーゼインヒビターmRNAの組織特異的発現について検討したところ、肝臓と脂肪組織において発現が認められ、脂肪組織におけるmRNA発現量は肝臓の5%に相当するものであった。本研究の結果からα1プロテアーゼインヒビターは肝臓特異的な遺伝子発現をしていないことが明らかとなった。ディファレンシャルディスプレイ法では810merという比較的短いプライマーを用いるため、再増幅により得られるcDNAは複数バンドから成ることが多く、以後の解析を困離にしている。そこでプライマー20mer前後とし、PCR反応における厳密性を高めることにより再増幅時に得られるcDNAが単一バンドとなるように改善した。このディファレンシャルディスプレイ法の改良法を用いて体脂肪蓄積時に発現量が変化する遺伝子をさらに検索する予定である。
小児における受動喫煙の科学的実態調査およびがん予防の効果的研究

受動喫煙検診の結果、尿中コチニン値は両親の喫煙状況や妊娠前後の母親の喫煙状況、出生体重の減少と密接に関係していた。子ども達の受動喫煙曝露と受動喫煙検診後の両親の喫煙行動の変化は母親においてより顕著である。同一個体児において、PM2.5平均質量濃度と尿中コチニン値を同時測定した結果、環境省による外出禁止基準のレベルであるPM2.5平均質量濃度70μg/m3に相当する尿中コチニン濃度はおよそ11ng/mLであった。目的:熊谷市での受動喫煙検診の目的の一つである検診により両親への禁煙動機づけに役立っているかを検討する為アンケート調査を行った。方法:対象は熊谷市17中学校の2年生1414名の保護者。この保護者の児童は2007年度小学4年生時に受動喫煙検診を受診した。アンケート調査は各中学校へ配布され両親2人につき1枚の調査票に記入。小学4年生時の児童の尿中コチニン濃度と両親の喫煙状況との関連性も調査した。結果:回収率は99.6%「小学4年生時に喫煙していたか」は、父親「はい」715(54%)「いいえ」612(46%)で、母親「はい」278(20%)「いいえ」1109(80%)であった。そのうち「まだ喫煙している」は父親61.1%、母親45.3%「節煙した」は父親14.5%、母親29.5%「一時禁煙した」は父親4.1%、母親4.5%「禁煙した」は父親17.5%、母親16.9%であった。禁煙方法は、90%-91.9%が自分でやめたと回答し、禁煙外来への受診は5.8%、4.8%であった。「禁煙できたのは受動喫煙の影響か」との質問は、父親母親それぞれ87.9%、84.8%が「いいえ」と回答。小学4年生時の尿中コチニン濃度と喫煙状況との関係は両親ともに喫煙>節煙>一時禁煙>禁煙の順に高かった。また全ての両親に対して受動喫煙が禁煙に役立っているかどうかは、喫煙している父親のみ役立っていると回答したのは38.8%と低かった。小学4年生の受動喫煙検診時の両親の喫煙率と現在の喫煙率を比較すると、父親は53.9%から44.0%へ、母親は20.0%から17.1%へ低下。また両親の受動喫煙検診に対する意見は検診に対し肯定的な意見と否定的な意見とに別れた。結論:受動喫煙検診は児童個々の受動喫煙の実態を調査する手法としては満足した成績が得られたが、両親の禁煙動機づけをもたらすには更なる改良が必要であると思われる。PM2.5は環境タバコ煙の指標としては極めて鋭敏な指標であるが、個々の受動喫煙を示すものではない。筆者らは同一個体児おいてPM2.5濃度と尿中コチニン濃度を同時測定し、その関連性について調査した。対象は310歳の20例、男女比8:12。PM2.5濃度測定はDylos, Air dust monitor DC 170を用いて24時間連続的に1分間隔に測定した。尿中コチニン濃度は翌朝の早朝尿を採取、高感度ELISA法により測定した。その結果、家族に喫煙者のいる児では平均PM2.5濃度および尿中コチニン濃度ともに著しく高く、喫煙母親のいない児では両者とも有意に低かった。PM2.5濃度(μg/m3)は87.6±57.6 vs51.2±32.3、p=0.048、尿中コチニン濃度(ng/ml)は24.5±29.1 vs3.0±2.7、p=0.008であった。またPM2.5濃度と尿中コチニン濃度はr=0.83と良好な正の相関を示し、環境省による外出禁止基準のレベルである平均PM2.5濃度が70μg/m3は、おおよそ尿中コチニン濃度20 ng/mlに相当した。PM2.5濃度は児の環境タバコ煙の指標として優れているが、真の受動喫煙の評価はPM2.5濃度測定に加え、コチニン濃度測定等の生体指標を組み合わせた個別の調査が必要になる。

「禁煙できたのは受動喫煙の影響か」との質問は、父親母親それぞれ87.9%、84.8%が「いいえ」と回答。小学4年生時の尿中コチニン濃度と喫煙状況との関係は両親ともに喫煙>節煙>一時禁煙>禁煙の順に高かった。また全ての両親に対して受動喫煙が禁煙に役立っているかどうかは、喫煙している父親のみ役立っていると回答したのは38.8%と低かった。小学4年生の受動喫煙検診時の両親の喫煙率と現在の喫煙率を比較すると、父親は53.9%から44.0%へ、母親は20.0%から17.1%へ低下。また両親の受動喫煙検診に対する意見は検診に対し肯定的な意見と否定的な意見とに別れた。結論:受動喫煙検診は児童個々の受動喫煙の実態を調査する手法としては満足した成績が得られたが、両親の禁煙動機づけをもたらすには更なる改良が必要であると思われる。胎児性タバコ症候群(FTS)との診断名は1985年にNieburgらによりJAMAに最初に報告された。それ以来、最近までFTSの疾患名や診断基準はあまり普及していない。その理由としてFTSとしての後発症状である気管支喘息、乳幼児突然死症候群、注意欠陥多動性障害、肥満、メタボリック症候群等は生下時には確認することができないことやFTSでは生下時に特徴的な顔貌などが明確ではないことが挙げられる。初期の診断基準項目として、1)母体が妊娠中に1日あたり5本以上喫煙していること、2)他の原因がない対称性の発育不全があること(在胎週数≧37週、生下時体重<2500g)、3)母体の高血圧がないことの3項目のみが挙げられた。それ以来、この診断基準の妥当性についての議論は過少である。周知のごとく在胎週数37週未満の低出生体重児や口唇口蓋裂などの先天奇形、さらには前述した後発症状なども広義の診断基準に入れるのが適当であると考えられる。FTSの診断については母親の環境が胎児へ及ぼす影響を論じるわけであり、胎児性アルコール症候群が参考になると思われる。今回は胎児性アルコール症候群の診断基準と対比し、文献検索を行なった結果、FTSの新たな診断基準を提唱した。胎児性タバコ症候群(FTS)との診断名は、1985年にNieburgらによりJAMAに最初に報告された。その理由としてFTSとしての後発症状である気管支喘息、乳幼児突然死症候群、注意欠陥多動性障害、肥満、メタボリック症候群等は生下時には確認することができないことや、FTSでは生下時に特徴的な顔貌などが明確ではないことが挙げられる。今回は胎児性アルコール症候群の診断基準と対比し、文献検索を行った結果、FTSの新たな診断基準と提唱した。平成27年度は研究代表者の病気療養のため予定通りに進行できず、事業期間延長を申請し承認していただきました。【背景】2020年の東京オリンピック・パラリンピック開催に向けて、平成28年12月7日付けで禁煙推進学術ネットワークを始め各種医歯科団体によって内閣総理大臣、関係大臣・知事への包括的受動喫煙防止法・条例制定の要望書が提出された。現在、政府および東京都はそれらの受動喫煙防止法等の検討を進めていると思われる。