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フランス写実主義小説の成立に関する実証的研究

それ以外の点では当初の計画は順調に進展しており、初年度にロマン主義演劇の代表作であるユゴーの『クロムウェル』『エルナニ』と「歴史的情景」の主な作品であるヴィテの『ラ・リーグ』、メリメの『ジャックリー』、ミュッセの『ロレンザッチョ』を分析することができたのは今後の研究の進展に大きな意味を持つ。また、古典主義悲劇の創作原理(不可避的結末への疾走)との対比において、ロマン主義演劇の推進原理(偶発性、前望性)を把握することができたことは予想外の成果であった。このことによって、写実主義小説がロマン主義演劇と共有する偶発性、前望性を基盤としながら、小説プロットを完結させるために、「布石」「予言」「予兆とその解読」などのテーマが重要となることが明らかになった。これらのテーマは小説の会話部分(演劇的要素)では担えず、語り手の地の文によって担保される要素であり、今後の写実主義小説の語り(手)の分析に際して重要な鍵概念となるものと考えられる。平成28年度に計画していた、ヴィクトル・ユゴーの『パリのノートル=ダム』の分析を行い、以下の実績を得た。1.作品の演劇性:「今をさかのぼること348年6ヶ月19日前」という現在時からの回顧で始まるこの作品は、歴史小説でありながら、現在のパリとその住人である「語り手」「読者」の視点から構成される、「現在」を読み解くための過去の検証の物語である。そのために語られる事件は「現在」に再現される演劇的シーンとして描かれる。特に小説の第1編は、自作の聖史劇を上演するべく奮闘する劇作家グランゴワールが視点人物となり、観客である庶民、学生、浮浪者やならず者、貴族や聖職者という多様な階層の人物たちが登場するが、同時に「語り手」が「読者」に呼びかけることで、読者自身も聖史劇の「観客」として物語世界に組み入れられる、言語行為的紋中紋の構造になっている。2.頻繁に差し挟まれるパリの建造物についての歴史的概説はこの作品の大きな特徴であるが、単純過去を用いた<histoire>のいわゆる「歴史叙述」ではなく、現在形、半過去形と読者である「あなた」(「もしあなたが○○すれば○○が見えたはず」、など)を用いた<discours>の時制で語られる。その意味で、これらの歴史的記述は、あくまでユゴーが生きた時代のパリとその「現在」を解き明かすための過去への言及である。したがって、ここでも語りの現在時を基軸とした物語の演劇的提示は維持され、読者は事件の「証人」としての機能をもつことになる。以上の分析作業に加え、平成27年度の研究成果を「フランス・ロマン主義演劇と歴史叙述」として論文に発表した。その執筆過程で27年度に積み残した課題であるロマン主義歴史記述の分析の一環として、チエリーの『イギリス革命史』のクロムウェルに関する記述をユゴーの劇作品『クロムウェル』と比較し、その民衆の描き方の類似性を指摘した。平成28年度に予定していたユゴーの『パリのノートル=ダム』の分析を行い、上述の通りその演劇的構造と現在時が基軸となっていることを明らかにした。特に現在時(discours)が語りの基盤となっていることは、物語の言語行為的性格を強く示すものであり、写実主義小説の演劇性を跡づける強力な指標になり得るものと考えている。ただ、当初予定していた作者の歴史観との関連については、小説世界内の「語り手」とユゴー自身との偏差がまだ整理できていないために考察を延期している。この問題は王党派のヴィニー、自由主義者のメリメ、政治的態度を王党派から自由主義に変えつつあったバルザックらが、それぞれ1820年代終盤の王政復古末期に著した歴史小説において、作者と「語り手」の偏差を明らかにする過程であらためて検討したい。
間葉系多能性幹細胞モデルの確立と再生医療研究に向けた応用性の探索

「再生医療」は生体に存在する多能性幹細胞をある特定の器官や組織に分化させ、本来の構造を失ったそれら組織を補い治療する医療術である。しかし、間葉系幹細胞の分化様式の全貌は未だ解明されていない。本年度は、間葉系の多能性幹細胞株を用いて、それを抗原として、生体幹細胞を特異的に標識する抗体の開発を試みた。また、ラットの腫瘍から新たな多分化能幹細胞の確立に成功した。さらに、種々の自然発生腫瘍の特性を解析し、脱分化状態の腫瘍細胞がどのような方向に分化する潜在能力があるのかについて解析した。最終年度である本年度は、以下の成績を得た。1.ラットの悪性線維性組織球腫から分離したクローン株MT-9を抗原として、MT-9をマウスに接種し、得られた脾細胞とミエローマ細胞とのハイブリドーマ細胞を作製し、生体幹細胞を特異的に標識する抗体A3の作製に成功した。2.ウエスタンブロット法によりA3認識蛋白は60kDの分子量を有し、免疫組織化学的に骨髄の紡錘系の幹細胞と血管周囲の周皮細胞を特異的に識別することを明らかにした。3.さらに、A3抗体は、傷害を受けた腎組織では、糸球体や線維化部位の血管内皮細胞を識別することが示された。傷害部位の血管内皮は骨髄幹細胞に由来することが示唆された。4.ラットの悪性奇形腫から筋線維芽細胞と骨芽細胞への分化能のあるクローン株の樹立に成功した。この細胞も、A3抗体に対して陽性を呈し、未分化な特性があることが示された。5.老齢のニホンサルの脾に発生した壁細胞血管腫を、免疫組織化学的に解析したところ、この腫瘍細胞は、血管内皮とマクロファージの双方の特性を有することを示した。これは、脾洞壁細胞が周囲の微小環境条件により異なる性質の細胞に分化する可能性を示唆する。「再生医療」は生体に存在する多能性幹細胞をある特定の器官や組織に分化させ本来の機能や構造を失ったそれら組織を補い治療する医療術である。しかし、間葉系幹細胞からの高分化型間葉系細胞(骨芽細胞、軟骨芽細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞など)への分化様式の全貌は未だ解明されていない。本研究の目的はラット由来の間葉系の多能性幹細胞株と高分化型細胞株を樹立し、これら細胞株を用いて間葉系の分化様式を解明することである。本年度は以下の成果を得た。ラットの胸部皮下組織に自然発生した悪性線維性組織球腫から移植腫瘍株(KJ)とクローン細胞株(KJ-A)の樹立に成功した。この腫瘍細胞は、ラットのマクロファージ特異抗体(ED1、ED2)、そしてリソソーム酵素である酸ホスファターゼと非特異的エステラーゼに陽性反応を示しマクロファージの特性を有することが示された。さらに、KJ-Aにマクロファージ活性化因子であるリポポリサッカライドを添加するとTNF-αmRNA発現が増強した。KJ-Aはマクロファージ機能を有することが明らかとなった。一方、未分化幹細胞を認識するA3抗体を適応するとKJ-Aに陽性細胞が散見された。よってこの細胞株は、未分化幹細胞の特性を有するが微小環境条件に依存してマクロファージに分化できる細胞群であると考えられた。本研究課題の遂行において有用な細胞株の作出に成功した。また、すでに確立したラットの未分化幹細胞株であるMT-9にTGF-β1を添加するとα-平滑筋アクチン発現の筋線維芽細胞に分化することが示された。さらに、PDGF-BB添加によりその効果が相乗的に増強することが分かった。筋線維芽細胞への分化規定因子の一端を明らかにした。現在、有用な細胞株の更なる確立と分化規定因子の解明を継続し研究している。しかし、間葉系幹細胞からの高分化型間葉系細胞(骨芽細胞、軟骨芽細胞、シュワン細胞、筋線維芽細胞など)への分化様式の全貌は未だ解明されていない。本研究の目的は間葉系の多能性幹細胞株と高分化型細胞株を樹立し、これら細胞株を用いて間葉系の分化様式を解明することである。また、種々の自然発生腫瘍の特性を解析し、未分化状態の腫瘍細胞がどのような方向に分化する能力があるかを明らかにすることである。本年度は以下の成績を得た。1.骨芽細胞への分化:未分化幹細胞であるMT-9に骨分化因子であるBMP-2を添加し、アルカリフォスファターゼ・オステオカルチン発現、そして石灰沈着の程度を指標として評価したところ、MT-9が骨に分化することを明らかにした。2.筋線維芽細胞への分化:α-平滑筋アクチン(SMA)を発現する筋線維芽細胞は線維芽細胞から形成され、その誘導因子にはTGF-β1が関与する。MT-9にこの因子を添加しSMAの発現をウエスタン法と免疫細胞学的に解析したところ、MT-9が筋線維芽細胞に分化することを明らかにした。3.以上より、MT-9は多分化能細胞で種々の間葉系細胞に分化し得ることを示した。

細胞分化の研究において有用な実験系になると考えている。4.さらに、ラットの悪性シュワノーマから培養細胞を確立し、この細胞株が本研究課題を遂行する上で有用な実験系になることを示した。5.また、悪性中皮腫と唾液腺癌の腫瘍を病理学的に解析し、中皮腫は粘液産生細胞へ分化し、腺癌では間質に筋線維芽細胞が増殖しそれが腫瘍細胞から産生されるTGF-β1の影響を受けていることを明らかにした。「再生医療」は生体に存在する多能性幹細胞をある特定の器官や組織に分化させ、本来の構造を失ったそれら組織を補い治療する医療術である。しかし、間葉系幹細胞の分化様式の全貌は未だ解明されていない。本年度は、間葉系の多能性幹細胞株を用いて、それを抗原として、生体幹細胞を特異的に標識する抗体の開発を試みた。また、ラットの腫瘍から新たな多分化能幹細胞の確立に成功した。さらに、種々の自然発生腫瘍の特性を解析し、脱分化状態の腫瘍細胞がどのような方向に分化する潜在能力があるのかについて解析した。最終年度である本年度は、以下の成績を得た。1.ラットの悪性線維性組織球腫から分離したクローン株MT-9を抗原として、MT-9をマウスに接種し、得られた脾細胞とミエローマ細胞とのハイブリドーマ細胞を作製し、生体幹細胞を特異的に標識する抗体A3の作製に成功した。2.ウエスタンブロット法によりA3認識蛋白は60kDの分子量を有し、免疫組織化学的に骨髄の紡錘系の幹細胞と血管周囲の周皮細胞を特異的に識別することを明らかにした。3.さらに、A3抗体は、傷害を受けた腎組織では、糸球体や線維化部位の血管内皮細胞を識別することが示された。傷害部位の血管内皮は骨髄幹細胞に由来することが示唆された。4.ラットの悪性奇形腫から筋線維芽細胞と骨芽細胞への分化能のあるクローン株の樹立に成功した。この細胞も、A3抗体に対して陽性を呈し、未分化な特性があることが示された。5.老齢のニホンサルの脾に発生した壁細胞血管腫を、免疫組織化学的に解析したところ、この腫瘍細胞は、血管内皮とマクロファージの双方の特性を有することを示した。これは、脾洞壁細胞が周囲の微小環境条件により異なる性質の細胞に分化する可能性を示唆する。
ロシア帝国末期におけるムスリム社会と国家制度との相互関係(1905-1917)

平成18年度は、研究課題の完遂に加え、それを新たな研究課題の礎にすべく、自分の研究をより広い文脈に位置付けるように努めた。私の研究課題は、20世紀初頭のヴォルガ・ウラル地域における、(1)帝国の法とムスリム共同体形成との関係、(2)地方自治体とムスリムとの協力関係、(3)戦時のムスリム社会の三本柱で構成されていた。昨年度は、とくに(2)と(3)に重点が置かれた。(2)に関して1年目は、ゼムストヴォと義務教育を扱ったが、昨年度は、都市の自治、とくにカザン市会と現地のムスリム社会との相互関係を明らかにした。具体的には、商業地区でムスリムの祭日を容認するか否かをめぐる論争を分析した。(3)に関しては、1)ムスリム兵士の信仰生活を維持するために政府が示した対策を跡付け、2)第一次大戦時のムスリムによる慈善活動の組織化を分析した。私の研究は、(1)で司法改革、(2)で義務教育、(3)で国民皆兵制に着目したように、国民国家建設の道具になりうる制度とムスリム社会との相関も射程に収めていた。従来、ロシア帝国の弱さは、「公民的ナショナリズム」を構築できなかったことに求められてきた。しかし私の研究は、ロシア帝国の近代化が、多種多様な差異の制度化でもあったことを強調し、その制度化が、国家とムスリムとの交渉を深化させていたことを明らかにした。ヴォルガ・ウラル地域のムスリムは、ムスリムとして生きることによってすでに、帝国統合のコスモロジーの不可分の一角を成していたのである。昨年11月に、アメリカ・スラヴ研究推進協会の年次大会に出席して、一国完結型のロシア帝国研究が、帝国間関係論の中で大きな変容を遂げつつあることを痛感した。こうして私の関心は、ロシア帝国のムスリム統治機構と対外政策との連関に移ってきた。2月にモスクワとペテルブルグで二週間行なった資料調査の目的は、ヴォルガ・ウラル地域についてこれまで得た知見と上記の新しい関心をつなぐ上で重要な文献を集めることにあった。平成17年度は、国際的な研究レベルに触れ、海外の研究者との関係を構築するという意味で非常に有意義であった。具体的な成果としては、二本の英語論文の執筆と二回の国際会議での報告があった。昨年度の後半は、カザン(1ヶ月)・ウファ(2ヶ月)・オレンブルグ(3ヶ月)・モスクワ(1ヶ月)に滞在し、博士論文の資料を補充すると同時に、将来の研究課題にもつながる資料を開拓した。私の研究の柱は、20世紀初頭のヴォルガ・ウラル地域における(1)ムスリム聖職者管理システムを中心とするムスリム共同体の構築、(2)地方自治体とムスリムとの協力関係、(3)戦時のムスリム社会にある。二本の英語論文は(1)に関わり、ムスリム共同体がいかにロシア帝国の制度とイスラーム的な伝統の相互補完の上に組織されていたかを具体的に検証した。国際会議での報告の一本も(1)に関わり、ムスリム共同体と警察機構との同盟関係を扱った。もう一本は(2)に関わり、義務教育導入の際のゼムストヴォとムスリムとの創造的な交渉過程を跡付けた。上記の前三都市では、カザフ草原において政府とタタール人がいかにイスラーム政策と教育政策で競合していたかを示す資料を集めた。とくにカザンで教育政策、ウファで信仰政策に関する資料を読んだ。オレンブルグでは、ゼムストヴォに関する資料も補充した。モスクワでは軍事歴史文書館で、(3)について軍隊内部のムスリム対策に関する文書を読んだ。オレンブルグとモスクワでは、新しい人脈を広げるという意味でも収穫があった。オレンブルグでは、西部カザフスタンの若手研究者と意見を交換できた。モスクワでは旧ロシア帝国領内のイスラームという国際的な研究プロジェクトの中心人物と知り合い、私も今後このプロジェクトに参画することになった。

昨年11月に、アメリカ・スラヴ研究推進協会の年次大会に出席して、一国完結型のロシア帝国研究が、帝国間関係論の中で大きな変容を遂げつつあることを痛感した。こうして私の関心は、ロシア帝国のムスリム統治機構と対外政策との連関に移ってきた。2月にモスクワとペテルブルグで二週間行なった資料調査の目的は、ヴォルガ・ウラル地域についてこれまで得た知見と上記の新しい関心をつなぐ上で重要な文献を集めることにあった。
気泡運動方程式の逆問題解析による粘弾性体の非線形物性推定に関する研究

医工学分野において模擬生体組織として用いられる研究試料は、一般に標準化や定量化がなされておらず、粘弾性物性(弾性率や粘性率)に関して不明な点が非常に多い。そもそも研究試料として我々の目の前にある粘弾性体がいかなる物性であるのか、これが本研究課題の核心をなす学術的な「問い」である。本研究の目的は、衝撃波照射下における粘弾性体中の単一球形気泡振動の可視化実験と、それと等価な運動方程式に対する数値的な逆問題解析を組み合わせ、任意の粘弾性体についての全く新しい物性推定法を実現することである。
熟練設計者の識閾下における思考形態分析とそのモデル化

本研究は,工作機械,設計,特にマシニイグセンタ主軸系の設計を対象に熟練設計者の思考形態分析とそのモデル化を行うことを目的としている.本年度が最終年度であることから,熟練設計者の思考形態のモデル化を行い,さらにその結果に基づいて熟練設計者の設計支援ツールの仕様の提示を行った.まず,インタビュー調査の結果に基づいた熟練設計者の思考パターンをモデル化する手法として,「着目項目間の接続パターンの可視化」を提た.これは,検図作業における重要視する項目の有向グラフ表現における各アークの始点をX軸,終点をY軸として,その接続頻度をZ軸にプロットしたものである.これによって,まず,頻度の高い接続パターンを局所的な思考パターンとして取り出すことができる.さらに,局所的思考パターンを用いて有向グラフを再構成することによって設計者の思考パターンを得ることが可能となる.この手法を用いて熟練度別に思考形態のモデル化を行った結果,同じ着目項目を挙げていてもそれに至る項目に大きな違いが存在することを明らかにした.また,これが初年度で示した設計者の探索的挙動と発見的挙動と深く関連があることも明らかになった..次に,(1)設計者の特徴付けと(2)設計者の認知過程とを結び付けて,思考形態のモデル化を行った.(1)では,設計社の特徴付けを経験度に限定して行っている.この中で,経験度を単なる経験年数とはせず,(a)Developed Experience,(b)Very Local Knowledge,(c)Task Familiarityの3つの経験を提案している.(2),では心理学の分野で提案されている認知過程モデルをもとに,熟練設計者の意識的な認知過程と識閾下の認知過程のモデル化を行った.そして,これら設計者の特徴と設計過程との関係をマトリックスの形に整理した.最後に,多くの研究者や企業によって開発・販売されている設計支援ツールを取り上げ,本研究で得られたデータやモデルにしたがって評価するとともに,設計支援ツールに要求される仕様を提示した.本研究は,工作機械設計,具体的にはマシニングセンタ主軸系の設計を対象に,熟練設計者の識閾下における思考形態の分析とそのモデル化を目的としている.平成8年度は,熟練年数の異なるマシニングセンタの主軸設計者に対してインタビュー調査を行った.インタビュー調査では,主軸部品図及び主軸頭レイアウト図面を用意し,図面を提示しない場合及び図面を提示した場合について,検図作業において重要視する項目を列挙させ,さらに,それら項目間の関係を有向グラフとして表現させた.得られたデータを整理・検討することにより以下の知見を得た.(1)検図作業における設計者の挙動は,探索的挙動と発見的挙動の二つに分類されることが明らかになった.これは,キーワードを分析した結果,キーワードが以下の二つに分類されることによる.:(a)設計者の意識の中に高い優先順位で存在し,設計者が検図の際に図面上で探索するもの.(b)設計者の意識の中に低い優先順位で存在するか,或いは意識の中には全く存在せず,設計者が検図の際に図面上で発見するもの.(2)キーワードはその性質により暗示的データと明示的データの二つに分類された:(a)図面上に特に明示的には含まれてはいないが,図面から暗示的に得られるもの.例えば,「加工容易性」.(b)図面上に直接,明示的に書かれているもの.(3)有向グラフの間の類似性を数値化することにより,検図過程の一貫性の評価,及び意識にある検図過程と検図行動との整合性の評価が可能となった.これら二つの指標の大小の組み合わせによって,設計者の思考形態が4つに分類可能であることを示し,この分類が設計者の熟練度や設計者が持つ知識の特徴と密接に関連があることを定性的に説明した.本研究は,工作機械,設計,特にマシニイグセンタ主軸系の設計を対象に熟練設計者の思考形態分析とそのモデル化を行うことを目的としている.本年度が最終年度であることから,熟練設計者の思考形態のモデル化を行い,さらにその結果に基づいて熟練設計者の設計支援ツールの仕様の提示を行った.まず,インタビュー調査の結果に基づいた熟練設計者の思考パターンをモデル化する手法として,「着目項目間の接続パターンの可視化」を提た.これは,検図作業における重要視する項目の有向グラフ表現における各アークの始点をX軸,終点をY軸として,その接続頻度をZ軸にプロットしたものである.これによって,まず,頻度の高い接続パターンを局所的な思考パターンとして取り出すことができる.さらに,局所的思考パターンを用いて有向グラフを再構成することによって設計者の思考パターンを得ることが可能となる.この手法を用いて熟練度別に思考形態のモデル化を行った結果,同じ着目項目を挙げていてもそれに至る項目に大きな違いが存在することを明らかにした.また,これが初年度で示した設計者の探索的挙動と発見的挙動と深く関連があることも明らかになった..次に,(1)設計者の特徴付けと(2)設計者の認知過程とを結び付けて,思考形態のモデル化を行った.(1)では,設計社の特徴付けを経験度に限定して行っている.この中で,経験度を単なる経験年数とはせず,(a)Developed Experience,(b)Very Local Knowledge,(c)Task Familiarityの3つの経験を提案している.(2),では心理学の分野で提案されている認知過程モデルをもとに,熟練設計者の意識的な認知過程と識閾下の認知過程のモデル化を行った.

そして,これら設計者の特徴と設計過程との関係をマトリックスの形に整理した.最後に,多くの研究者や企業によって開発・販売されている設計支援ツールを取り上げ,本研究で得られたデータやモデルにしたがって評価するとともに,設計支援ツールに要求される仕様を提示した.
薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａの雌性優勢発現におけるエピジェネティック調節の役割

CYP3A遺伝子の雌性優勢発現のメカニズムを解析し、クロマチン構造の雌雄差がモデル遺伝子としたマウスCyp3a41の雌特異的発現調節機構の1つになっている事を明らかにした。また、雌由来初代培養肝細胞において転写因子HNF4αとCOUP-TFIIの協調的相互作用がCyp3a41遺伝子上で起こることも雌特異的発現に関与することも示され、複数のメカニズムによってCYP3Aの雌性優勢発現が起こることが明らかになった。初年度までにCyp3a41遺伝子5'上流-99/-87領域へのHNF4αの結合が、クロマチン構造の雌雄における違いのために雌雄差(メス>オス)が生じ、メス特異的発現の一因となっていることを示した。しかし、当該領域でのHNF4α結合の雌雄差は4倍程度であり、その差を増幅し20倍以上のmRNA発現の差となるために何らかのメカニズムが存在すると考えた。クロマチン構造に雌雄差があり、HNF4αの結合量に雌雄差が生じるとしたら、他の転写因子の結合性も同様に雌雄差が生じ相乗的効果によって大きな転写活性の違いが生じるという仮説を立て、HNF4αと他の転写因子の当該領域あるいは近傍での相互作用の可能性を検討した。その候補として転写因子COUP-TFIIとの相互を検討した。この因子に注目したのは、HNF4αとの転写促進・転写抑制を含む様々な相互作用が知られているためである。Cyp3a41遺伝子-163/+61領域を含むレポーター遺伝子はHNF4αとCOUP-TFII発現プラスミドの共導入によって転写活性が上昇し、特にメス由来肝細胞で強い協調的転写促進作用が観察された。5'上流-163までの領域でCOUP-TFIIが直接DNAに結合する領域を検索した結果、-152/-132領域に結合活性が見いだされた。しかし、レポーター遺伝子アッセイによる検証では当該領域の機能的関与は明確にならなかった。これらの結果よりCOUP-TFIIが5'上流-163までの領域において何らかの方法でHNF4αと相互作用をし、Cyp3a41遺伝子のメス特異的発現に寄与している可能性が考えられる。遺伝子上にCOUP-TFIIの直接的結合部位が見つからなかったことから、HNF4αとのタンパク質ータンパク質相互作用による転写促進の可能性を想定し検討を続けている。H24年度までのレポーター遺伝子アッセイ等を用いた検討により、Cyp3a41遺伝子のメス特異的発現に対しHNF4αとCOUP-TFIIの転写促進的な相互作用が関与している可能性が示された。H25年度はその機構の検証を進めた。マウス肝細胞初代培養系におけるCyp3a41、HNF4α、COUP-TFIIのmRNA発現の関係を比較したところ、Cyp3a41とHNF4αの間には正の相関が認められCyp3a41遺伝子転写への関与を支持する結果が得られた。一方、Cyp3a41とCOUP-TFIIとの間には負の関係が観察され、siRNAを用いた解析においても同様の関係が認められた。これらの結果はレポーター遺伝子アッセイから推測される機構と一見矛盾するものであり、調節モデルの再構築とその検証を行っている。Cyp3a41遺伝子転写調節領域のクロマチン構造とホルモンとの関係をCHART-PCR法を用いて解析した。これまでの研究によりCyp3a41遺伝子発現に対し、グルココルチコイドホルモン(GCH)とメス型分泌の成長ホルモン(GH)が協調的に作用し転写を活性化することが明らかになっている。マウス肝細胞初代培養系を用い、Cyp3a41遺伝子HNF4α応答領域のクロマチン構造に対する上記ホルモンの影響を単独あるいは同時添加により解析したところ、GCHはいずれの条件でも影響を与えなかった。一方GHのメス型処理は、Cyp3a41遺伝子の転写が抑制されているオス由来肝細胞において、クロマチン構造を弛緩させる方向に作用した。この結果はGHのメス型分泌がクロマチン構造に影響を与えることでCyp3a41遺伝子のメス特異的発現をもたらす可能性を支持し、更に解析を進める予定である。マウス肝細胞初代培養系を用いたレポーターアッセイや肝臓核抽出液を用いたゲルシフトアッセイにより、-99/-87領域へのHNF4αの結合がCyp3a41遺伝子の転写活性化に重要な役割を担う事が明らかになった。それらの実験で雌雄差が観察されなかったことから、クロマチン構造の雌雄差が性特異的発現の一因と仮定し、ChIPアッセイによるクロマチン中のHNF4αの結合を解析した。その結果、雄に比べ雌で数倍多いHNF4αの結合が観察された。Cyp3a41遺伝子は出生から幼仔期まで雌雄ともに発現し、性成熟に伴い雌特異的となる。ChIPアッセイを用いてクロマチン中のHNF4αの結合を調べたところ、mRNA発現と相関が認められた。

同様に脳下垂体摘出によりCyp3a41発現は消失するが、この場合もHNF4αの結合とmRNAとの間に相関が観察された。これらの結果より、Cyp3a41遺伝子プロモーター近傍のクロマチン構造に雌雄間で違いがあり、それにより転写因子の結合性に差が生じると推測された。ヒストンタンパク質修飾を調べたところ、転写促進領域に多いヒストン3リジン4ジメチル化は雌優位であり、転写抑制とヘテロクロマチンの維持に関連するヒストン3リジン27トリメチル化は雄で優位であった。これらの結果は、Cyp3a41遺伝子プロモーター近傍クロマチン構造に雌雄差があり、それが性特異性の一因である可能性を支持している。遠位調節領域におけるクロマチン構造の違いと、性特異的発現への関与の可能性についても解析した。Cyp3a41遺伝子5'遠位上流域には、-4.0kbと-2.7kbの2カ所にも推定HNF4α結合領域が存在している。ChIPアッセイによる解析ではHNF4αの結合量に雌雄差はなく、その付近にクロマチン構造に雌雄差はなく、性特異的発現への寄与も低いことが推察された。薬物の体内動態に男女差が存在することが近年明らかになり、それが薬物の効果や副作用発現の男女差に関係している可能性が示唆されている。薬物動態の男女差の一因は薬物代謝酵素発現の性差であり、メカニズム解析は性に起因する影響を予測し有害作用回避に向け有益な情報を与えると期待される。そこでCYP3Aの雌性優勢発現のメカニズム解析を、マウスCyp3a41遺伝子をモデルとして実施した。H26年度はメス特異的転写に重要な領域(-99/-87)のクロマチン構造の雌雄差に注目し、その差を生じさせる因子の同定を目指した。その結果、マウス肝細胞へのグルココルチコイドホルモン(GCH)暴露がその領域のクロマチンを弛緩させる事が明らかになり、GCHがエピジェネティック調節を介してメス特異的発現に関わる事が示唆された。以降に研究期間全体を通して明らかになった事をまとめる。Cyp3a41遺伝子のメス特異的発現は、近位プロモーターHNF4α結合領域(-99/-87)のクロマチン構造の雌雄差が一因と考えられる。その領域では、クロマチンの濃縮と転写抑制に関連するヒストンタンパク修飾はオスで優位となり、転写促進に関連する修飾はメスで優位となっている。その修飾によりその領域はオスよりメスでクロマチンがより弛緩した状態となり、転写促進因子HNF4αがオスよりメスで多く結合し、より強い転写を引き起こすと推測される。クロマチン構造の弛緩にはGCHによって活性化される機構が関与すると考えられる。HNF4α結合領域はGCH応答性を示す事もこの可能性を支持している。また、その領域には転写因子COUP-TF2が促進的に作用し、HNF4αとの協調的調節がメスの肝細胞にのみ観察され、その機構もメス特異的発現の一因と考えられる。以上よりCYP3A遺伝子のメス優勢発現はエピジェネティックに調節されている事が明らかになった。薬物代謝学本研究ではChIPアッセイによる解析を用いているが、遊離細胞ではなく臓器の組織片を材料とした場合データにばらつきが生じるという問題が生じた。平成24年度にその解決に向け検討を行ったが、良好な結果は得られなかった。また、年度半ばより実験室がある建物の耐震改修工事が始まり、初代培養細胞の調製に様々な不都合が生じた。
グルタミン代謝を介した肥満-NASH/HCC制御機構とその臨床応用（国際共同研究強化）

GLS2を介したグルタミン代謝の破綻が、生活習慣病や肝癌発症に関わるといった新知見を更に発展させて、その詳細な分子機序を検証した。共同研究者との共同研究によりメタボローム解析とRNAシークエンス解析を用いた統合融合解析を用い、GLS2を介した生活習慣病発症の分子基盤として糖新生、脂質代謝、更にはインスリン分泌、インスリン抵抗性に関連する鍵分子を同定した。更にグローバルな視点から本研究を見直すことによって、GLS2は新たな細胞死を介して発癌抑制制御に深く関わるといった興味深い新知見が得られ、GLS1とGLS2の発癌におけるパラドックス作用を紐解く鍵となる可能性が示された。内定年度:2016本国際共同研究の目的は、Glutaminase2 (GLS2)を介したグルタミン代謝の破綻が、生活習慣病や肝癌発症に関わるといった新知見を更に発展させて、その詳細な分子機序解明を検証することである。本年度は国際共同研究遂行のために必要な国内での研究(動物実験)の仕上げと、研究代表者が渡米中のマウス飼育を依頼するテクニカルスタッフのトレーニング、細胞管理のため専用液体窒素タンクの購入、千葉大学研究グループ内および事務・会計係をはじめとした各部門と連絡・認識の共有、国際共同研究のコミュニケーションインフラのためのネット環境の整備を行い、適切かつ迅速に研究が遂行できるように環境を整えた。そして研究代表者自身のビザ申請などの渡航準備を終え、現在、米国コロンビア大学Biological Science研究室に渡米中である。渡米前に使用予定の研究マテリアルに加えて、渡米後すぐに研究に着手できるように、研究に必要な各種遺伝子のprimer set・vector・試薬など計画的に購入し送付した。渡米先のapartmentは共同研究者のPrives教授が大学の近くに確保くださり、生活・研究環境調整のための時間を大幅に短縮することが可能であった。渡米後、Prives教授と直接議論を重ね、より具体的な研究計画の作成に取り組み、実験手法を学び、In vitroのメタボローム解析とRNAシークエンスによるゲノムワイド解析の統合融合解析にとりかかった。またPrives教授の主催する様々な合同研究会を通じて第一線で活躍する多分野の研究者と研究ネットワークを構築し、まさにグローバルな視野で本研究を見直すことが出来た。渡米し短期間ではあるがこうした研究ネットワークを通じて、本研究は順調に進展しており、GLS2を介したグルタミン代謝の生活習慣病と発癌における分子病態解析につながる興味深い結果が得られている。順調に国内での研究環境を整え、本年度内に渡米し共同研究に本格的に着手することが出来た。共同研究者であるp53分野の先駆者・エキスパートであるCarolPrives教授の意見やそのネットワークによりこれまで多くの疑問が残っていた分子病態の解明に向けて、重要な結果が得られつつある。共同で論文執筆も開始しており、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。本研究の目的は、Glutaminase2(GLS2)を介したグルタミン代謝の破綻が、生活習慣病や肝癌発症に関わるといった新知見を更に発展させて、その詳細な分子機序解明を検証することである。平成28年度は国際共同研究遂行のために必要な国内での研究(動物実験)の仕上げと、研究代表者が渡米中のマウス飼育を依頼するテクニカルスタッフのトレーニング、細胞管理のため専用液体窒素タンクの購入、千葉大学研究グループ内および事務・会計係をはじめとした各部門と連絡・認識の共有、国際共同研究のコミュニケーションインフラのためのネット環境の整備を行い、適切かつ迅速に研究が遂行できるように環境を整えた。平成29年は渡米後、Prives教授と直接議論を重ね、より具体的な研究計画の作成に取り組み、実験手法を学び、In vitroのメタボローム解析とRNAシークエンスによるゲノムワイド解析の統合融合解析にとりかかった。そしてGLS2の生活習慣病発症の分子基盤として糖新生、脂質代謝、更にはインスリン分泌、インスリン抵抗性が重要な役割を果たしており相互に複雑に作用していることが示された。一方で発癌制御に関してはCarol Privesの主催する様々な合同研究会およびmeetingを通じて、様々な第一線で活躍する研究者と話をする中で新たな細胞死の存在を知り、GLS2がこの細胞死を介して癌抑制機能を発揮しているといった興味深い知見を得るとが出来た。Glutaminaseには2つのisoformが知られており、我々が同定した癌抑制遺伝子p53下流遺伝子GLS2以外にも、癌遺伝子MYCによって制御されるGLS1が存在する。GLS2とは異なり、GLS1ではこの細胞死は認められず、GLS1とGLS2の発癌におけるパラドックス作用を紐解く鍵となる可能性が示された。

本来の共同研究の目的であったIn vitroのメタボローム解析・Flux解析による動的代謝解析とRNAシークエンスによるゲノムワイド解析の統合融合解析、論文執筆を軸とした研究の遂行を行う。更に渡米後明らかとなった新たな仮説の実証に挑戦し、真の分子病態解明を目指す。グローバルサイエンスの様子を的確に把握し、共同研究者との数々の議論を通じて本研究を更に推進していく。糖尿病代謝内分泌内科、エネルギー代謝研究、癌抑制遺伝子
アトピー咳嗽におけるIgE非依存性機序と環境真菌の重要性

I.臨床的検討1.環境真菌Basidlomycetes属の重要性1)従来の検討によって、重要な環境真菌としてBasldiomycetes属が同定されていたが、難治性慢性咳嗽患者の誘発喀痰中から培養された真菌のDNAシークエンスによる解析によって、我々の注目している環境真菌がBasidiomycetes属に属するBjerkanderaadusta(和名:ヤケイロタケ)であることが判明した。2)アトピー咳嗽患者では、咽頭拭い液の爽菌培養によって、Basidiomycetes属はカンジダの次に多く(約20%)検出された。3)Basidiomyctets属の抗原抽出液に対する即時型皮内反応の検討では、アトピー咳嗽患者では陽性率が約20%程度でり、非アトピー健常者の5%以下に比較して高率だった。4)喀痰からBjerkandera adustaが培養同定された難治性慢性咳嗽患者8例の検討では、同真菌の抽出抗原に対するリンパ球刺激試験と抗原吸入負荷試験が陽性であったが、皮膚反応は3例のみが陽性を示し、IgE非依存性のアレルギー反応の重要性が示された。2.アトピー咳嗽における呼気一酸化炭素(NO)濃度の検討好酸球性気道炎症のバイオマーカーである呼気NO濃度は、喘息や咳喘息に比べて、アトピー咳嗽では低値を示した。II.基礎的検討1)モルモットを用いて、アトピー咳嗽と咳喘息のデルを作成し、その病態の比較を行った。アトピー咳嗽ではニューロキニンとヒスタミンが重要であるが、咳喘息ではロイコトリエンが重要であることが示された。2)咳発作による気道への圧ストレスが咳感受性に対して増幅回路を形成することが明らかとなった。すなわち、咳嗽は強力に止めることが治療の成功に必要であることが示された。1.臨床的検討1)環境真菌Basidiomycetes属の重要性(1)従来の検討によつて、重要な環境真菌としてBasidiomycetes属が同定されていたが、DNAシークエンスによる解析によって我々の注目している環境真菌がBasidiomycetes属に属するBjerkandera adusta(和名:ヤケイロタケ)であることが判明した。(2)環境真菌培養によって、アトピー咳嗽患者の約30%の寝室からBasidiomycetes属が培養さることが明らかになりつつある。またその陽性率について、咳喘息患者や喘息患者についても検討中である。(3)咽頭拭い液の真菌培養によって、アトピー咳嗽患者ではカンジダに続いて多く(約20%)Basidiomycetes属が検出されることが明らかになりつつある。(4)Basidiomycetes属の抗原抽出液の作成に成功し、本抗原抽出液に対する即時型皮内反応を実施しているが、アトピー咳漱患者では陽性率が約20%程度であり、非アトピー健常者の5%以下に比較して高率であることが判明しつつある。2.基礎的検討1)モルモットを用いて、アトピー咳嗽と咳喘息のモデルを作成し、その病態の比較を行っている。その結果、ロイコトリエンは咳喘息に重要であること、ニューロキニンはアトピー咳嗽に重要であることが判明した。これらの成績は臨床的経験に合致するものであり、これらのモデルを用いた咳嗽の機序解明を進めるとともに、真菌を抗原としたモデルの開発も重要である。

2)気道への圧負荷(咳嗽の気道へのストレスモデル)によって、6時間をピークとする咳感受性亢進が惹起され、好中球性気道炎症を伴うことが明かとなった。すなわち、咳という機械的ストレスが咳の病態を増悪させる方向に働くことが示唆された。本モデルの咳感受性亢進の機序を検討する必要がある。1.臨床的検討1)環境真菌Basidiomycetes属の重要性(1)従来の検討によって、重要な環境真菌としてBasidiomycetes属が同定されていたが、DNAシークエンスによる解析によって我々の注目している環境真菌がBasidiomycetes属に属するBjerkandera adusta(和名:ヤケイロタケ)であることが判明した。(2)環境真菌培養によって、アトピー咳嗽患者の寝室からBasidiomycetes属が高頻度に検出さることが明らかになりつつある。またその陽性率について、咳喘息患者や喘息患者についても検討中である。(3)咽頭拭い液の真菌培養によって、アトピー咳嗽患者ではカンジダに続いて多く(約20%)Basidiomycetes属が検出されることが明らかになりつつある。(4)Basidiomycetes属の抗原抽出液の作成に成功し、本抗原抽出液に対する即時型皮内反応を実施しているが、アトピー咳嗽患者では陽性率が約20%程度であり、非アトピー健常者の5%以下に比較して高率であることが判明しつつある。2.基礎的検討1)モルモットを用いて、アトピー咳嗽と咳喘息のモデルを作成し、その病態の比較を行っている。その結果、ロイコトリエンは咳喘息に重要であること、ニューロキニンはアトピー咳嗽に重要であることが判明した。メサコリン吸入によって気管支収縮を惹起すると、平滑筋収縮の大きさに相関して咳嗽が誘発されることが判明したが、その平滑筋収縮-咳回数の回帰直線の傾きが、咳喘息の病態に重要である可能性が示唆され、追及している。1.臨床的検討1)環境真菌Basidiomycetes属の重要性(1)従来の検討によって,重要な環境真菌としてBasidiomycetes属が同定されていたが,難治性慢性咳嗽患者の誘発喀痰中から培養された真菌のDNAシークエンスによる解析によって,我々の注目している環境真菌がBasidiomycetes属に属するBjerkandera adusta(和名:ヤケイロタケ)であることが判明した。(2)アトピー咳嗽患者では,咽頭拭い液の真菌培養によって,Basidiomycetes属はカンジダの次に多く(約20%)検出された。(3)Basidiomycetes属の抗原抽出液の作成に成功し,本抗原抽出液に対する即時型皮内反応を実施した。アトピー咳嗽患者では陽性率が約20%程度であり,非アトピー健常者の5%以下に比較して高率だった。(4)喀痰からBjerkandera adustaが培養同定された難治性慢性咳嗽患者7例の検討では,同真菌の抽出抗原に対するリンパ球刺激試験と抗原吸入負荷試験が陽性であったが,皮膚反応は3例のみが陽性をしめし,非IgE依存性のアレルギー反応の重要性が示された。2.基礎的検討
逆ミセルを用いる化学発光検出における金属錯体の触媒挙動の解明

特異な機能をもつ逆ミセルというミクロ反応場における化学発光(CL)反応に対する金属錯体の触媒挙動を解明する目的のために、下記のような検討を行い、そのミクロ反応場のキャラクタリゼーションおよびCL反応に対する金属錯体の触媒活性との関連を考察した。1逆ミセル内水相への金属錯体の取り込み過程:水には難溶性の鉄(III)-オキシナト錯体をバルクの有機相に分散させ、それらの錯体を逆ミセルが内水相へ取り込むときに起こる解離平衡に伴う吸収スペクトルの変化を自記分光光度計を用いて観測し、その取り込みに影響を与える種々の因子について検討した。2逆ミセル内水相中での金属キレートの分解における動的過程:鉄(II)-ビピリジル錯体の水溶液を分散させた逆ミセルを調製し、そのミセルの内水相中で起こる分解反応について、その錯体の可視吸収スペクトルの経時変化を上記1と同様な種々の条件下で検討して、上記の取り込み過程との関連性について考察した。3逆ミセル内での金属錯体の局在場所とミクロ反応場のキャラクタリゼーション:プローブであるテトラメチルサイクラム-ニッケル(II)の水溶液を逆ミセルに分散させ、その可視吸収スペクトルが配位平衡によって変化することを利用して、上記1のような種々の条件においてその錯体の局在場所を推測し、CL反応に対する触媒活性との相関を考察した。4逆ミセルにおけるCLに対する金属錯体の触媒挙動:逆ミセル内水相中に生成あるいは保持された触媒活性な金属イオンあるいは錯イオンによって増大させられるCL発光を上記1と同様な種々の条件下で観測し、そのCL発光種のキャラクタリゼーションを行い、逆ミセル中での触媒挙動について考察した。
パーシャルデンチャーのフルデジタルワークフローの確立

本研究はフルデジタルワークフローによる部分床義歯を製作し評価することを目的とした.まず口腔内スキャナーを用いて上下顎の印象採得と咬合採得を行った.次に取得したSTLデータをCADソフトウェアにインポートしデザインを行った.連結子はナノジルコニアから,クラスプ部はPolyetheretherketone(PEEK)から,人工歯部はハイブリッドレジンから切削加工し,義歯床は3Dプリンターを用いてPMMAを積層造形した.各構成要素には被着面処理を施して接着し完成した.完成義歯を患者に装着させたのち自己記入式質問票を用いて口腔関連QoLと義歯満足度を評価した結果,従来義歯と同程度の治療効果が示された.現在、研究代表者らが開発に成功した義歯用のジルコニアフレームは臨床応用されているが、弾性が要求されるクラスプの適用には問題が残り、いまだパーシャルデンチャーへの全面的な適用には至っていない。本研究では、熱可塑性レジンによるクラスプを応用し、CAD/CAMによるメタルフリーパーシャルデンチャーのワークフローの確立を目指している。平成27年度は、まず、PーナノZRをフレームワークに用いて製作した部分床義歯28床のクラスプに対して中期的な予後評価を行った。28床に用いたクラスプの総数は63個で、その鉤腕は100個であった。バー型クラスプは8個で、破折は認めなかった。環状型クラスプでは破折を認め、特にリングクラスプの破折を高頻度に認め、エーカースクラスプにも破折が生じていた。欠損歯数には特に傾向を認めなかったが、咬合支持域が減少している症例にクラスプ破折を認める傾向にあり、破折は鉤腕中央鉤肩にかけて生じていた。また、PーナノZRは不透明な白色であり、患者自身の歯牙よりも白色が強いことが、審美的に解決すべき問題と考えられた。これらの結果から、研究代表者らは、PーナノZRをフレームワークに用いる場合には、その物性を考慮し、クラスプ以外の構成要素に用いるのが望ましいと結論づけた。そこで、樹脂クラスプとのコンビネーションによるメタルフリーパーシャルデンチャーの製作を検討した。平成27年度には予定していたクラスプ破折の評価を行い、一定の傾向を見出すことができ、その問題点とP-ナノZRの物性と審美性を考慮した。しかしながら、義歯床部および人工歯部へのCAD/CAMシステムの完全応用には構成要素の接着機構やフレームワークの組み込みなどの解決すべき問題が多く、平成28年度にも継続してその課題に取り組む必要がある。構成要素との接着機構をさらに追求し、平成28年度には義歯製作を行ってその評価を行う予定である。現在、研究代表者らが開発に成功した義歯用のナノジルコニアフレームはコンプリートデンチャーのフレームワークとして臨床応用されているが、弾性が要求されるクラスプへの適用には問題が残り、いまだパーシャルデンチャーの全面的な適用には至っていない。平成28年度には、P-ナノZRをフレームワークとして用いたパーシャルデンチャーの予後を引き続き追った結果、破折も生じていたが、義歯の維持力の低下を認めた。この原因は、クラスプは鉤尖をアンダーカット領域に設定する必要があるが、着脱の際に、ナノジルコニアは従来のCo-Crなどよりも弾性が低いため支台歯との摩擦がより多く生じ、また、ナノジルコニアよりも耐摩耗性の低い支台歯のマテリアルの方が摩耗してきてしまうことによると考察している。フルデジタルワークフローを完成させるために、各種デジタル光学印象の特性および印象精度、咬合位の変化を確認し、専門学会にて発表を行った。さらに、デジタル光学印象により欠損部および支台歯の印象採得を行った部分欠損症例に対して、光学印象にて咬合採得を行いソフトウェア上のデジタルアーティキュレーターで咬合を再現した上で、P-ナノZRおよび樹脂を用いて義歯を製作し、臨床応用を行った。この臨床例について術後評価を行ったところ、良好な予後を得た。フルデジタルワークフローを完成するまでに、その手法やマテリアルの相性などを検討するのに時間がかかってしまった。その結果、その臨床例の蓄積数が平成28年度の時点で非常に少ないため、予後評価を引き続き行っていく必要がある。近年のデジタル技術の加速度的な発展は,補綴歯科治療のワークフローを根本的に変えつつあるが,有床義歯による欠損補綴治療においては,依然としてアナログワークフローが主流である.その理由として,欠損部顎堤粘膜の印象,多数歯欠損症例における顎間関係・人工歯排列位置の決定をデジタル技術により行うことができなかったことが挙げられる.本研究は有床義歯製作のフルデジタル・ワークフローを確立し,データベースの基盤データを蓄積することを目的として計画した.フルデジタル・ワークフローによる義歯の製作を行った.口腔内スキャナー(TRIOS2, 3Shape)を用いて上下顎の印象採得および咬合採得を行い,欠損部はチークリトラクターにて可動粘膜を拡げて歯肉頬移行部を連続的にスキャンしSTLデータを取得した.さらに,CADソフトウェア(3Shape Dental System D810および3D Systems Freeform)により各構成要素のデザインを行った.義歯床粘膜面および研磨面は3DプリンターにてPMMAを積層造形,フレームワークはナノジルコニアディスクを切削加工,クラスプはポリエーテルエーテルケトン(PEEK)ディスクを切削加工,人工歯はバーチャルアーティキュレーター上で配列位置を設定してハイブリッドレジンディスクを切削加工をそれぞれ行った.

各構成要素はスーパーボンド等を用いて結合し,研磨を行い完成した.デジタル・ワークフローを用いて製作した義歯について,患者立脚型アウトカムであるOral Health Impact Profile日本語版および10mm Visual Analogue Scaleを用いて評価した.その結果,従来法であるロストワックス法を用いて製作された旧義歯に比較して,口腔関連QOLおよび義歯への満足度の向上が認められ,特に審美性において良好な結果を得た.本研究はフルデジタルワークフローによる部分床義歯を製作し評価することを目的とした.まず口腔内スキャナーを用いて上下顎の印象採得と咬合採得を行った.次に取得したSTLデータをCADソフトウェアにインポートしデザインを行った.連結子はナノジルコニアから,クラスプ部はPolyetheretherketone(PEEK)から,人工歯部はハイブリッドレジンから切削加工し,義歯床は3Dプリンターを用いてPMMAを積層造形した.各構成要素には被着面処理を施して接着し完成した.完成義歯を患者に装着させたのち自己記入式質問票を用いて口腔関連QoLと義歯満足度を評価した結果,従来義歯と同程度の治療効果が示された.構成要素の接着機構や樹脂クラスプの物性試験などについては、提携企業の助言のもと、協力して行う予定である。また、フレームワークおよび義歯床形態のデザインについても、より簡便に行えるようなシステムを確立できるように本学歯科技工部とも協力して行っていく。本学では、デジタルデンティストリーに関わる機器を豊富に有しており、それら機器の特性をも考慮して、パーシャルデンチャーのデジタルワークフローの最適化を行いながら、パーシャルデンチャー製作を進める予定である。フルデジタルワークフローを用いて製作したパーシャルデンチャーの臨床例の蓄積を行い、予後を評価した上で、広く一般に成果を公表するために、専門学会での発表や専門学術雑誌への論文投稿を行っていく予定である。歯科補綴学メタルフリーパーシャルデンチャーのクラスプ製作に関わる費用が初年度の予測していた金額に達しなかったため、次年度使用額が生じた。デジタルワークフローの構築に時間がかかったため、その手法を用いて製作した義歯の臨床症例の蓄積が進まなかったため、次年度使用額が生じた。次年度にメタルフリーパーシャルデンチャーのクラスプの接着機構の改良とデンチャーの製作を予定しており、その製作費および研究成果の発表に使用していく予定である。義歯の臨床症例の蓄積のための消耗品の購入と、専門学会での発表のための費用として使用していく予定である。
MRI による高齢者等の自動車運転挙動定量化解析と安全運転対策

一般ドライバーと同質サンプリングと考えられる健常中高年の脳ドック検診者2193名(男性1196名,女性997名;平均年齢53.84±9.67歳)を対象として、過去10年間における交通事故歴に関するアンケート調査を行い、頭部MRI所見の大脳白質病変と交通事故との関連性について多変量ロジスティック解析を行った。運転走行中の衝突事故など大きな事故に対して白質病変は、グレードに応じて有意の高い関連性を示した(年齢調整オッズ比は2.937:95%信頼区間1.260-6.847; P=0.013)。白質病変は、軽度でも大脳半球両側に存在すれば、視覚情報処理能力や注意機能の反応速度が有意に低下することを既に報告しているが、白質病変によるこれらの高次脳機能低下が、白質病変ドライバーと交通事故との因果関係を説明するものと推察された。因って、脳ドック受診者1150名(男性642名、女性508名、平均年齢52.1±8.9歳)に対して、警察庁方式CRT運転適性検査におけるアクセル・ブレーキ反応検査結果と白質病変との関連性を調べた。アクセル・ブレーキ検査は、選択的反応動作の速さ、反応むら(変動率)、反応動作の正確さ(見落とし率)を測定する検査である。白質病変のグレードを説明変数に、見落とし率・変動率の高低を目的変数にして、多変量ロジスティック解析を行うと、見落とし率では、オッズ比1. 530(95%信頼区間;1.094-2.140、P=0.013)であり、変動率では、オッズ比1.348(95%信頼区;0.991-1.834、P=0.013)となった。安全運転に必要と考えられる認知判断機能の不正確さと反応むらに白質病変が有意に影響することが、交通事故の発生機序の一つとして想定された。頭部MRIで定量評価される白質病変グレードに応じた安全運転対策の可能性が示唆された。一般ドライバの運転挙動と脳組織変化との関連性を調べるために、一般ドライバと同質サンプリングと考えられる脳ドック受診者ドライバの事故頻度と頭部MRI所見(白質病変)との関連性を多変量解析した。平成21年9月から平成22年6.月までの脳ドック受診者2193名(男性1196名、女性997名、平均年齢53±9.67歳)を対象に、過去3年間の自動車事故歴について面談形式のアンケート調査を行った。頭部MRIを同日試行し、白質病変グレードと照合した。白質病変グレードは、脳ドックガイドラインに準拠して5分類(GO-4 ; G2以上からは両側性病変となる)とした。白質病変の有病率は31.7%であった。過去3年間で自損・物損・人身事故など自動車による事故を経験した者は136名であった。このうち自損・物損を小さな事故(主に駐車場内の接触事故)とし、人身事故・大きな物損事故(主に交差点での走行中の衝突事故)または自損・物損でも繰り返している場合を大きな事故として定義した。小さな事故は108件、大きな事故は28件認めた。白質病変の無いグループ(GO)の事故率は、小さな事故では5.4%であり、大きな事故では0.93%であった。

白質病変の有るグループ(G1-4)の事故率は、小さな事故では3.9%であり、大きな事故では2.01%であった。白質病変と小さな事故、大きな事故の各々に対して多変量ロジスティック解析を行い、白質病変(両側性)の有無と小さな事故との年齢調整オッズ比では有意な関連性を認めなかったが、大きな事故では年齢調整オッズ比が2.937(95%信頼区間1.260-6.847 ; P=0.013)となり、高い関連性を示した。我々は、一般ドライバーと同質サンプリングと考えられる脳ドック検診者2193名(男性1196名,女性997名;平均年齢53.84±9.67歳)を対象として、過去10年間における交通事故歴に関するアンケート調査を行い、頭部MRI所見、特に無症候性白質病変と交通事故との有意の関連性を昨年度に報告したが、主に交差点での走行中の衝突事故など大きな物損事故に対して白質病変は、グレードに応じて有意の高い関連性を示した(年齢調整オッズ比は2.937(95%信頼区間1.260-6.847;P=0.013}。白質病変は、軽度でも両側性に存在すれば、視覚情報処理能力や注意機能の反応速度が有意に低下することを既に報告しているが、白質病変によるこれらの高次脳機能低下が、白質病変ドライバーと交通事故との因果関係を説明するものと推察された。因って、脳ドック受診者1150名(男性642名、女性508名、平均年齢52.1±8.9歳)に対して、警察庁方式CRT運転適性検査のアクセル・ブレーキ反応検査結果と白質病変との関連性を調べた。アクセル・ブレーキ検査は、円状の青色、黄色、赤色の表示に対して、右足のみで反応動作を行い(青色はアクセルペダルを踏み続け、黄色はアクセルペダルを離し、赤色はブレーキペダルに踏み替える動作を計50回施行)、選択的反応動作の速さ、反応むら、反応動作の正確さを測定する検査である。見落としや間違えた誤反応数は3を、平均反応、反応幅、変動率はROC曲線から各々840、400、15をカットオフ値にして、白質病変の有無とのオッズ比を求めると、誤反応数と変動率のみが有意であった。誤反応数では、オッズ比1.530(95%信頼区間;1.094-2.140、有意確率0.013)であり、変動率では、オッズ比1.348(95%信頼区:0.991-1.834、有意確率0.013)であった。