hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
基板によりグラフェンに誘起される物性のシミュレ-ション

このことから、Niに限らずスピン軌道相互作用の影響が強い基板を用いることにより、グラフェンのスピントロニクス応用の応用の可能性を示した。また、Ni基板とグラフェン間の距離の違いにより、グラフェンにおける電子状態が変化することを見いだし、このような距離を精密に評価することが重要であることが明らかになった。また、本研究では、2層グラフェンにアルカリ金属を挿入した場合の計算を行い、超伝導発現の可能性を示したが、とくに、層間距離を制御することができれば、超伝導発現の条件を満たせることを明らかにした。本研究においては、ファンデルワールス相互作用補正を行った密度汎関数法計算(DFT-D2)を行い、層間距離をより精密に評価する試みを行った。とくに、平成28年度の研究から、DFT-D2法を用いた計算と局所密度近似を用いた計算では、多層グラフェンの層間距離において違いが生じることが明らかになった。基板がグラフェンに有益な物性を発現させるかについて研究を行った。とくに、Ni基板上の多層グラフェンを研究した結果、基板直上のグラフェンが基板の影響を強く受け、グラフェン単独では極めて小さいスピン軌道相互作用が無視できなくなることを見いだした。さらに、ラシュバ効果の発現等が期待できることを明らかにした。この知見は、今後グラフェンのスピントロニクス応用を考える上で重要である。本研究では、基板がグラフェンに有用な物性を発現させるかどうかを明らかにすることを目的としている。これまでの研究から強磁性Ni基板がグラフェンの電子物性に対して重要な影響を及ぼす事を明らかにした。とくに、基板がグラフェン1層の電子構造に大きな影響を与えることを明らかにしており、グラフェンの電子物性に対してスピン軌道相互作用の影響が大きい事を明らかにした。このことは、グラフェンのスピントロニクス応用について重要な知見を与えるものである。Ni上の複数層のグラフェンにおいて、Ni直上のグラフェン1層を除くと、各グラフェン層の部分状態密度は、フリースタンディングなグラフェンのものに近い事が分かった。ただし、電子の移動により、Nい基板に近い層ほど、電子がドープされる事が分かった。この様な知見は、今後複数層グラフェンのデバイス応用に対して重要と考える。また、本研究では、グラフェン系に対して量子伝導の計算を行えるように、試験的計算を行った。本計算は、非平衡Green関数法に基づくものである。これにより、今後グラフェン関連物質を含むデバイス構造に対して量子伝導の計算ができる準備ができている。本研究課題において得られた成果を整理・検討し、必要な追加計算を行う。このことにより、クオリティの高い研究成果を得る。その後、研究結果を論文投稿できる形にまとめ、投稿する。計算物性これまでの研究により、強磁性Ni基板上のグラフェンについて、第一原理原理計算を行い、有用な知見を得ている。今後、これらの知見をもとに、非磁性金属および絶縁体基板上のグラフェンについて研究を行う。
脳死ドナー体内における摘出前臓器保護-副交感神経系を介した炎症制御の検討

脳死ドナー体内における臓器機能の低下は以前より指摘されており,これに対して種々の治療法が試みられているものの依然として確立した方法は存在しない.この臓器機能低下の原因としてはカテコラミン過剰分泌ならびに炎症反応の増強が考えられており,本研究においてわれわれは副交感神経系の活性化による制御について検討を行った.(方法)体重2. 83. 2kgの日本白色ウサギを2群に群別(VNS群, sham群).麻酔導入後に頭頂部にバーホールを開け, 8Frバルーンカテを挿入.急速拡張により脳死を作成した.呼吸停止,瞳孔散大を確認.VNS群では脳死作成前15分より両側頸部迷走神経刺激を開始(10Hz, 4ms, 1-3V), sham群では電極の装着のみを行った.以後3時間に渡って心機能,血中カテコラミン濃度の推移を観察した.(結果)sham群ではバルーン拡張直後に血圧の急上昇を認めたが(200250mmHg)VNS群ではこれが有意に抑制されていた.これを裏付けるべく血中カテコラミン濃度を検討したところ, sham群ではエピネフリン・ノルエピネフリンともにバルーン拡張1分後に急上昇を認めた(Epi : 22→1717pg/mL ; Nor : 72→1183pg/mL).一方VNS群ではこれらカテコラミンの急上昇は有意に抑えられていた.脳死作成後1時間毎に測定した心機能(dp/dt最大値,最小値)もsham群では経時的な悪化を認め, 3時間後の観察終了時にはdp/dt max 1804mmHg/s, dp/dt min-1145mmHg/sであったが, VNS群ではdp/dt max 3397mmHg/s, dp/dt min-1762mmHg/sとほぼ脳死作成前値を維持できていた.以上をまとめると,頸部迷走神経刺激により,脳死作成時のカテコラミン過剰流出が抑制され,これにともなうhyperdynamic stateが軽減された.また脳死後も3時間に渡って心機能が維持されることが確認された.本年度はこれらの結果を踏まえ,生化学的に評価を行い,一部はいまだ進行中である.現時点では酸化ストレスの軽減を介した心保護のメカニズムが明らかにされつつあるため,さらなる検討を行うこととしている.脳死ドナー体内における臓器機能の低下は以前より指摘されており,これに対して種々の治療法が試みられているものの依然として確立した方法は存在しない.この臓器機能低下の原因としてはカテコラミン過剰分泌ならびに炎症反応の増強が考えられており,本研究においてわれわれは副交感神経系の活性化による制御について検討を行った.(方法)体重2. 83. 2kgの日本白色ウサギを2群に群別(VNS群, sham群).麻酔導入後に頭頂部にバーホールを開け, 8Frバルーンカテを挿入.急速拡張により脳死を作成した.呼吸停止,瞳孔散大を確認.VNS群では脳死作成前15分より両側頸部迷走神経刺激を開始(10Hz, 4ms, 1-3V), sham群では電極の装着のみを行った.以後3時間に渡って心機能,血中カテコラミン濃度の推移を観察した.(結果)sham群ではバルーン拡張直後に血圧の急上昇を認めたが(200250mmHg)VNS群ではこれが有意に抑制されていた.これを裏付けるべく血中カテコラミン濃度を検討したところ, sham群ではエピネフリン・ノルエピネフリンともにバルーン拡張1分後に急上昇を認めた(Epi : 22→1717pg/mL ; Nor : 72→1183pg/mL).一方VNS群ではこれらカテコラミンの急上昇は有意に抑えられていた.脳死作成後1時間毎に測定した心機能(dp/dt最大値,最小値)もsham群では経時的な悪化を認め, 3時間後の観察終了時にはdp/dt max 1804mmHg/s, dp/dt min-1145mmHg/sであったが, VNS群ではdp/dt max 3397mmHg/s, dp/dt min-1762mmHg/sとほぼ脳死作成前値を維持できていた.以上をまとめると,頸部迷走神経刺激により,脳死作成時のカテコラミン過剰流出が抑制され,これにともなうhyperdynamic stateが軽減された.また脳死後も3時間に渡って心機能が維持されることが確認された.本年度はこれらの結果を踏まえ,生化学的に評価を行い,一部はいまだ進行中である.現時点では酸化ストレスの軽減を介した心保護のメカニズムが明らかにされつつあるため,さらなる検討を行うこととしている.脳死ドナー体内における臓器機能の低下は以前より指摘されており,これに対して種々の治療法が試みられているものの依然として確立した方法は存在しない.この臓器機能低下の原因としてはカテコラミン過剰分泌ならびに炎症反応の増強が考えられており,本研究においてわれわれは副交感神経系の活性化による制御について検討を行った.(方法)体重2.83.2kgの日本白色ウサギを2群に群別(VNS群,sham群).麻酔導入後に頭頂部にバーホールを開け,8Frバルーンカテを挿入.急速拡張により脳死を作成した.呼吸停止,瞳孔散大を確認.

VNS群では脳死作成前15分より両側頸部迷走神経刺激を開始(10Hz, 4ms, 1-3V), sham群では電極の装着のみを行った.以後3時間に渡って心機能,血中カテコラミン濃度の推移を観察した.(結果)sham群ではバルーン拡張直後に血圧の急上昇を認めたが(200≧250mmHg)VNS群ではこれが有意に抑制されていた.これを裏付けるべく血中カテコラミン濃度を検討したところ,sham群ではエピネフリン・ノルエピネフリンともにバルーン拡張1分後に急上昇を認めた(Epi : 22→1717pg/mL ; Nor : 72→1183pg/mL).一方VNS群ではこれらカテコラミンの急上昇は有意に抑えられていた.脳死作成後1時間毎に測定した心機能(dp/dt最大値,最小値)もsham群では経時的な悪化を認め,3時間後の観察終了時にはdp/dt max 1804mmHg/s, dp/dt min-1145mmHg/sであったが,VNS群ではdp/dt max 3397mmmHg/s, dp/dt min-1762mmHg/sとほぼ脳死作成前値を維持できていた,以上をまとめると,頸部迷走神経刺激により,脳死作戌時のカテコラミン過剰流出が抑制され,これにともなうhyperdynamic stateが軽減された.また脳死後も3時間に渡って機能が維持されることが確認された.今後は今回の結果を踏まえ,炎症制御について生化学的な検討を行う予定である.脳死ドナー体内における臓器機能の低下は以前より指摘されており,これに対して種々の治療法が試みらているものの依然として確立した方法は存在しない.この臓器機能低下の原因としてはカテコラミン過剰分泌ならびに炎症反応の増強が考えられており,本研究においてわれわれは副交感神経系の活性化による制御について検討を行った.(方法)体重2.83.2kgの日本白色ウサギを2群に群別(VNS群,sham群).麻酔導入後に頭頂部にバーホールを開け,8Frバルーンカテを挿入.急速拡張により脳死を作成した.呼吸停止,瞳孔散大を確認.VNS群では脳死作成前15分より両側頸部迷走神経刺激を開始(10Hz,4ms,1-3V),sham群では電極の装着のみを行った.以後3時間に渡って心機能,血中カテコラミン濃度の推移を観察した.(結果)sham群ではバルーン拡張直後に血圧の急上昇を認めたが(200250mmHg)VNS群ではこれが有意に抑制されていた.これを裏付けるべく血中カテコラミン濃度を検討したところ,sham群ではエピネフリン・ノルエピネフリンともにバルーン拡張1分後に急上昇を認めた(Epi:22→1717pg/mL;Nor:72→1183pg/mL).一方VNS群ではこれらカテコラミンの急上昇は有意に抑えられていた.脳死作成後1時間毎に測定した心機能(dp/dt最大値,最小値)もsham群では経時的な悪化を認め,3時間後の観察終了時にはdp/dt max 1804mmHg/s,dp/dt min -1145mmHg/sであったが,VNS群ではdp/dt max 3397mmHg/s,dp/dt min-1762mmHg/sとほぼ脳死作成前値を維持できていた.以上をまとめると,頸部迷走神経刺激により,脳死作成時のカテコラミン過剰流出が抑制され,これにともなうhyperdynamic stateが軽減された.また脳死後も3時間に渡って心機能が維持されることが確認された.本年度はこれらの結果を踏まえ,げっ歯類ではなくよりヒトに近い哺乳類である家畜ブタで同様のモデル構築をこころみた.しかしながらバルーン拡張時のカテコラミンストームにより容易に心室細動が誘発され十分なデータをとることができなかった.
腫瘍根絶に向けた受容体チロシンキナーゼの細胞内輸送制御による新規抗腫瘍療法の確立

チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)は、受容体チロシンキナーゼ(RTK)に変異を有する腫瘍の治療成績を劇的に改善した。しかしながらTKI単剤では、耐性獲得などにより再発する例が多く、新たな治療法の開発が求められている。申請者らは、変異RTKを有する白血病細胞に対して、抗精神病薬chlorpromazine (CPZ)がRTKの細胞内局在を変化させることで、特異的な殺細胞効果をもたらすことを見出した。本研究では、この効果がTKI変異を有する様々な固形腫瘍において得られるかを検証するとともに、その分子機構を解析することで、様々な腫瘍におけるTKI耐性克服のための治療戦略基盤を確立することを目的とする。平成28年度は、CPZの固形腫瘍における抗腫瘍効果の検証として、非小細胞肺癌細胞株HCC4006(EGFR活性化変異)、H1437(MET活性化変異)、H1993(MET増幅)、H3122(EML4-ALK)、胃癌細胞株MKN45(MET増幅)を用いて、各阻害剤Gefitinib、Tivantinib、Alectinibとの併用効果について解析した。CPZを至適血中濃度の範囲0-10μM添加し、5日間培養を行った結果、いずれの細胞株もRTKの局在変化により濃度依存的なviabilityの低下を認めた。さらにCPZと各TKIとの併用効果を検討した結果、相乗的な殺細胞効果をもたらすことを見出した。同様の検討を、Gefitinib耐性株HCC827GR、PC-9ZDを用いて検討した結果、EGFRのゲートキーパー変異(T790M)を有するPC-9ZDにおいて、CPZ併用によりTKI感受性が回復し、耐性を克服できる可能性が示唆された。一方HCC827GRでは、過剰発現するMETの細胞内局在がCPZ処理によっても変化せず、Gefitinib耐性が保持されていると考えられた。
脂肪性肝炎の発症機序の解明に向けた肝臓、腸管、脂肪の臓器連関からのアプローチ

これまでの研究から,p62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスのNASH発症には肝臓と腸管が関わっており,その中心にはLPSの関与が疑われた.DKOマウスは全身で両遺伝子が欠損しているため,NASH発症に重要な組織・細胞の特定が困難である.そのため,本研究ではDKOマウスの任意の組織・細胞において各遺伝子をレスキューしたマウスを作製した.平成29年度は,NASHを自然発症するDKOマウスにおいて腸管特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスを作製し,解析した.腸管のNrf2をレスキューしたマウスは,DKOマウスと比べ,体重は増加しなかった.一方,FITC-デキストランを用いた腸管透過性試験を行ったところ,DKOマウスでみられる透過性の亢進が抑制している傾向がみられた.また,肝臓では病態の進行が個体ごとに大きく異なっていた.個体ごと解析してみたところ,腸管の透過性の亢進が抑制されている個体において肝臓の病態の進行が抑制されていた.したがって,DKOマウスのNASH発症機序において腸管のNrf2は重要な役割を演じている可能性が示唆された.実際,in vitroの解析においてもNrf2遺伝子を欠損したCaco-2(腸管上皮細胞)では,タイトジャンクションタンパク質Zo-1の発現が低下しており,バリア機能の低下が見られた.一連の研究結果を踏まえて,分子学的機構を解明することにより,どの臓器でどの遺伝子がDKOマウスのNASH発症に深く関わっているかを明確にすることができる.食事療法と運動療法以外に有効な治療法が確立されていないNASHに対し,本DKOマウスを用いることで,画期的な治療薬の開発に繋がる可能性がある.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。近年,食生活の欧米化と慢性的運動不足によってわが国の肥満人口は増加しており,これに関連して顕著な増加を示しているが非アルコール性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)である.しかし,その詳細な発症機構は未だ明らかになっていない.その背景には,適切なNASH動物モデルの欠如があげられる.従来のモデルマウスは,ヒトNASHと全身状態と病態の進展速度が異なっており,ヒトとは乖離している.これに対し,当研究室の作製したp62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスは,通常食飼育下において加齢とともに著名な体重増加が見られ,NASH病態がゆっくりと進展した.これまでの研究から,DKOマウスのNASH発症には肝臓と腸管,脂肪組織が関わっており,その中心にはLPSの関与が疑われた.DKOマウスは全身で両遺伝子が欠損しているため,NASH発症に重要な組織・細胞の特定が困難である.そのため,本研究ではDKOマウスの任意の組織・細胞において各遺伝子をレスキューしたマウスを作製した.本レスキューマウスを用いることで,各種臓器での両遺伝子の関わりを深く探ることができ,NASH発症機序の理解にこれまでにない知見を得ることができる.平成28年度は,組織特異的p62, Nrf2遺伝子ノックインマウスの作製を行った.先立って作製したキメラマウスのうち,キメラ率の高い雄を野生型C57BL/6雌と交配しF1ヘテロマウスを得た.遺伝子型の判定は,尾端組織DNAを用いたPCR産物のパターンを解析して行った.ここで得られる遺伝子改変マウス(p62KI/KIおよびNrf2KI/KI)は,第2イントロンで転写がストップするため,全身でp62あるいはNrf2の発現が欠損する.これらのマウスを,既に作製済のp62-/-,Nrf2-/-,あるいは互いに交配して,p62KI/KI:Nrf2-/-,p62-/-:Nrf2KI/KI,p62KI/KI:Nrf2KI/KIマウスを得た.マウスの繁殖に時間がかかっているが、おおむね順調に進行している。その対処法として、繁殖ケージを増やして繁殖している。現在、匹数は増えてきており、レスキューできているマウスから実験を行う予定である。また上記に並行して,腸管上皮細胞とKupffer細胞(マクロファージ)に注目し,in vitroの解析を行った.CRISPR-Cas9システムを用い,各遺伝子を欠損したCaco-2(腸管上皮細胞),Raw264.7(マクロファージ)細胞を作成した.Caco-2ではバリア機能を,Raw264.7ではLPSによる炎症反応を評価し,NASH発症機序における各遺伝子の機能を検討した.Nrf2欠損Caco-2細胞では,タイトジャンクションタンパク質の発現が低下しており,バリア機能の低下が見られた.Raw264.7細胞のLPSによる炎症反応は,低容量LPS添加時ではNrf2-KO,DKOマウスで野生型に比べNF-κBの活性化およびTNF-α,IL-1βのmRNAレベルの増悪がみられた.高容量LPS添加時は野生型に比べp62欠損により炎症反応が増悪し,Nrf2-KO,DKOマウスではさらに著しい増悪がみられた.これまでの研究から,p62およびNrf2遺伝子の二重欠損(double knockout ; DKO)マウスのNASH発症には肝臓と腸管が関わっており,その中心にはLPSの関与が疑われた.DKOマウスは全身で両遺伝子が欠損しているため,NASH発症に重要な組織・細胞の特定が困難である.

そのため,本研究ではDKOマウスの任意の組織・細胞において各遺伝子をレスキューしたマウスを作製した.平成29年度は,NASHを自然発症するDKOマウスにおいて腸管特異的Nrf2遺伝子レスキューマウスを作製し,解析した.腸管のNrf2をレスキューしたマウスは,DKOマウスと比べ,体重は増加しなかった.一方,FITC-デキストランを用いた腸管透過性試験を行ったところ,DKOマウスでみられる透過性の亢進が抑制している傾向がみられた.また,肝臓では病態の進行が個体ごとに大きく異なっていた.個体ごと解析してみたところ,腸管の透過性の亢進が抑制されている個体において肝臓の病態の進行が抑制されていた.したがって,DKOマウスのNASH発症機序において腸管のNrf2は重要な役割を演じている可能性が示唆された.実際,in vitroの解析においてもNrf2遺伝子を欠損したCaco-2(腸管上皮細胞)では,タイトジャンクションタンパク質Zo-1の発現が低下しており,バリア機能の低下が見られた.一連の研究結果を踏まえて,分子学的機構を解明することにより,どの臓器でどの遺伝子がDKOマウスのNASH発症に深く関わっているかを明確にすることができる.食事療法と運動療法以外に有効な治療法が確立されていないNASHに対し,本DKOマウスを用いることで,画期的な治療薬の開発に繋がる可能性がある.各種レスキューマウスとDKOマウスの肝臓の病理を比較し,改善がみられたレスキューマウスについて以下の解析を行う。また,1年目で終えられなかった研究項目について引き続き解析を行う.DKOマウスのNASH発症機序において,腸管上皮細胞とKupffer細胞(マクロファージ)が重要であることが示唆された.そこで,現在は「腸管上皮特異的レスキューマウス」と「Kupffer細胞特異的レスキューマウス」の解析を中心に行う予定である.腸管上皮特異的レスキューマウスに関しては,腸管と肝臓の病理解析,腸管透過性試験,腸管の炎症性サイトカイン発現レベルの解析,血液中のLPS含有量の測定を行う.Kupffer細胞特異的レスキューマウスに関しては,肝臓の病理解析,Kupffer細胞の貪食能の解析,LPS応答の解析を行う.NASH発症機序に重要な組織を追求するために,DKOマウスの任意の組織・細胞において各遺伝子をレスキューしたマウスを作製し,DKOマウスと形質を比較し,その組織・細胞とNASH発症との関係を明らかにする.一連の研究結果を踏まえて,分子学的機構を解明することにより,どの臓器でどの遺伝子がNASH発症に深く関わっているかを明確にすることができる.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。
蛋白質の天然構造の創発的進化についての計算物理学的研究

昨年度に引続き、タンパク質モデルにおける逆折り畳み問題の高速解法に関する研究を行った。逆折り畳み問題は、与えられた立体構造へと安定に折り畳むアミノ酸配列を探すものであり、与えられた配列に対する天然構造を探す従来の折り畳み問題の逆問題である。これは、タンパク質の機能がその天然構造と密接な関係をもつことから、「蛋白質の設計問題」ということもできる。相同配列の存在からも明らかなように、ある構造への折り畳む配列は一つとは限らず、一般の逆折り畳み問題は複数の解を持つ(解がない場合もある)。解の個数は、設計の容易さに関係するので、デザイナビリティと呼ばれている。それは、ランダムな配列から正しい配列への進化的な到達のし易さでもあり、蛋白質の「進化的安定性」にも関係する。折り畳み問題と同様に、逆折り畳み問題も、モノマー数が増大すると可能な配列の数が爆発してしまい、単純なしらみづぶしで解を得ることは不可能になる。本課題においては、逆折り畳み問題を効率的に解く全く新しいアルゴリズムを開発し、これが従来のシミュレーテッドアニーリングと同等かそれ以上の効率を示すことを検証した。蛋白質の天然構造の進化に関しては、遺伝アルゴリズムのような進化アルゴリズムの効率が解の多様性の維持に関係していることから、一般的な進化ダイナミクスを表現する方程式(replicator方程式系)における種の多様性の増大・維持のメカニズムについて新しい知見を得た。タンパク質モデルにおける、折り畳み問題と、それとは逆に、与えられた立体構造へと安定に折り畳むアミノ酸配列を探す「逆折り畳み問題」に関する研究を行った。逆折り畳み問題は蛋白質の設計でもあり、新薬開発などへの応用も期待されている。ホモロガス・シーケンスの存在からも明らかなように、ある構造へと折り畳む配列は一つとは限らず、一般に逆折り畳み問題は複数の解を持つ(解がない場合もある)。本課題においては、このデザイナビリティとタンパク質の折り畳みダイナミクスの熱力学的および動力学的性質との関係を調べた。特に、蛋白質の進化的安定性と機能発現(折り畳み)の安定性との間の関係が、モデルによらない一般的な性質なのかどうかという問題を調べた。これはまた、蛋白質の天然構造はどのような特徴を持ち、それが進化の過程でどのように形成されてきたかという、天然構造の創発的進化の問題を明らかにするということにも関係する。具体的には、逆折り畳み問題を解くことで得られるデザイナビリテイを選択圧として、各構造を仮想的な「種」とみなす進化ダイナミクスのシミュレーションを行った。特に、構造そのものの特徴(対称性など)、活性サイトの有無、そして所期の目的である、熱力学的・動力学的安定性、すなわち、天然構造と励起状態との間のエネルギー・ギャップがどのように変化していくか、などに注目する。この際、研究者らが近年開発した、逆折り畳み問題を効率的に解く統計力学的・計算物理学的手法を用いた。
メゾスコピック系における非平衡輸送現象の熱力学の構築と熱機関の設計

メゾスコピック系の量子非平衡輸送においては、熱と仕事を定義するのが一般に困難です。我々は非平衡定常状態を考えることによってこの困難を克服しました。このとき、熱と仕事は、両側に接続されている熱浴が失う熱と仕事から定義できます。この手法により、量子熱電効果の一般論を構築し、どのような場合に熱効率や仕事率が高くなるかを議論できました。カルノー効率が熱効率の上限であることを証明し、メゾスコピック系が特定のエネルギーだけを透過する透過率の際に実現されることを示しました。これは古典熱力学の準静的課程に相当しています。次に、磁場とフォノン散乱の両方で時間反転対称性を破ることが仕事率を上げることを示しました。本研究では、3つの方向から非平衡量子系の熱力学を攻略する計画です。一つ目は、相互作用を無視したランダウアー公式を用いる方法です。この理論的枠組みでは、微小量子系が巨視的熱浴に接続されて非平衡定常状態に達していると仮定します。微小量子系が受け取る「熱」と「仕事」は、巨視的熱浴が与える「熱」と「仕事」として厳密に定義できます。二つ目は、相互作用を取り入れて時間発展を与える微視的理論と数値計算を組み合わせる方法です。微小量子系を高温熱浴に接触させて時間発展させ、切り離して仕事をしてから低温熱浴に接触させて時間発展させます。このサイクル過程における各部位のエネルギー変化を非マルコフ的に(マルコフ近似を超えて)数値計算で追うことにより、何を熱とし何を仕事とすべきかを明らかにします。この方法では、特に「バックフロー」が大きな注目点です。低温の微小量子系を高温の熱浴に接触させると、場合によっては一時的に低温量子系から高温熱浴にエネルギーが移動することが非マルコフ的数値計算から示唆されています。これは巨視的な熱力学では決して起こらない「量子熱力学」特有の現象です。そのため、この一時的な現象を利用するとカルノー効率を超えるナノデバイス熱機関が構成できる可能性もゼロではありません。三つ目は、量子観測理論を利用する方法です。微小量子系から仕事を取り出すにあたっては、必ず巨視的な系(ピストンに相当する)を接触させなければなりません。微小量子系がする仕事は、その巨視的な系が受け取る仕事として定義できます。この過程は、微小量子系を巨視的な系で測定する過程として定式化することができます。そのため、現在、発展中の量子観測理論の成果を応用することが可能です。上で述べた3つの方向のうち、一つ目については簡単なモデルについて第一論文を出版しました。以降については以下の項目で述べます。研究分担者や研究協力者との共同研究で、計画はおおむね順調に推移しています。微視的量子系が巨視的熱浴に挟まれている熱機関を解析しています。平成28年度は定常熱機関と非定常熱機関の両方で成果を挙げました。特に非定常熱機関の研究においては、熱浴と量子系の相互作用の時間発展を非マルコフ的に扱った結果、有限パワーでカルノー効率を超える可能性を示唆しました。なお、どの瞬間も強い非平衡状態にあるため、熱力学の諸法則とは矛盾しません。カルノー効率を超える部分の仕事は、量子系と熱浴の相互作用エネルギーに由来することも明らかにしました。定常熱機関の研究においては、逆に有限パワーではカルノー効率を超えられないという結果を得ました。これは、Bennentiらが、そのような可能性を示したのに対して、具体的な模型で反証を示したものです。ただし上述の研究とは異なり、相互作用エネルギーを顕わに考慮していないので、矛盾しません。特に、非定常熱機関においてカルノー効率を超える可能性を示したことは非常にインパクトのある研究成果と考えます。主に山本薫(大学院生)、Amnon Aharony(テルアビブ大・ベングリオン大)、Ora Entin-Wohlman(同前)との共同研究により、メゾスコピン系の熱電エンジンを解析しました。熱電エンジンとは、最も簡単な例としては左右を量子細線につながれた量子散乱体の両側に異なる温度と化学ポテンシャルを持つ熱浴が接続されている系です。例えば左側を高温、右側を低温とすると、熱を運ぶために電子が左から右に流れます。そこで電子の化学ポテンシャル(電位に負符号をつけたもの)を右側で高くすると、熱を運ぶ電子は電位差の坂を登ることになり、仕事をします。つまり熱を電気に変換できます。応用としては、CPUボードに組み込むことにより、CPUの発熱を直ちに回収するなどが考えられます。理論的には、非平衡状態ながら定常状態なので、温度差や電位差の非線形領域まで解析ができることに着目して研究を進めました。以下の成果を挙げました。(1)メゾスコピック系の熱電エンジンの一般論を非線形領域まで含めて展開しました。ランダウアー公式の範囲では熱流と電流の表式を得て、線形領域では一般的な表式を得ました。前者においては、カルノー効率を達成するのは無限時間の極限しかないことを証明しました。[K. Yamamoto and N. Hatano, Phys. Rev. E 92 (2015) 042165]メゾスコピック系の量子非平衡輸送においては、熱と仕事を定義するのが一般に困難です。

このとき、熱と仕事は、両側に接続されている熱浴が失う熱と仕事から定義できます。この手法により、量子熱電効果の一般論を構築し、どのような場合に熱効率や仕事率が高くなるかを議論できました。カルノー効率が熱効率の上限であることを証明し、メゾスコピック系が特定のエネルギーだけを透過する透過率の際に実現されることを示しました。これは古典熱力学の準静的課程に相当しています。次に、磁場とフォノン散乱の両方で時間反転対称性を破ることが仕事率を上げることを示しました。「研究実績の概要」で述べた3つの方向のうち、一つ目については簡単なモデルについて第一論文を出版しました。今後、より一般的な微小量子系についての計算を進めます。二つ目については現在、具体的な計算が進行中で、今年度中には論文となるような成果が出せると考えています。三つ目については、基礎となるアイディアについては定式化が進んでいますが、具体的な成果を得るまでには数年のスパンの研究となるでしょう。定常熱機関の研究においても、非定常熱機関の研究においても、現在は具体的な模型において計算をしていますが、より一般的な理論を帰納する方向に進めたいと考えています。統計物理学成果公表のための出張を、次年度に行われる会議にした方がよいと判断したため。平成29年度の会議への出張で用いる。
独立成分解析を用いた地震前兆電磁波信号の抽出・解析に関する研究

我々の得ている環境電磁波観測信号の物理モデルから,入出力に非負の制約を設けるNMFを用いて大域信号の推定および局所信号の抽出を試みた.従来研究の地震検出手法を大規模に適用した結果,提案した異常評価値が地震の発生と相関をもつこと,局所信号が検出精度を向上させることが分かった.前年度において,外れ値に対して頑強な解析を期待して,近似的なL1ノルムを最小化する新しい信号分離アルゴリズムを提案した.実際に外れ値に対して頑強であり,大域信号の推定精度の向上にも成功したが,大域信号以外の源信号(地震に関連する信号など)の推定に難があった.その原因が局所解の遍在と考え,更新アルゴリズムに非負制約を導入した.シミュレーション実験の結果,大域信号に関しては従来手法に及ばなかったものの,それ以外の源信号は従来手法以上の精度で源信号を推定できることが分かった.大域信号と局所信号の分離に関しては,信号のフラクタル次元に着目して地震前兆検出を試みる石塚博基氏の研究において,フラクタル次元の異常の要因を調査する際に用いられた.局所信号のフラクタル次元の変動幅は観測信号そのものから測るよりも大きくなった.これらの研究の傍ら,大域信号の観測強度を関数化する研究を高井弘昭氏と共同で進めた.この研究は,電磁波の伝播に大きく影響する電離層の構造を,太陽の方向を基準とすることで不動のモデルに置き換え,そのモデル中の観測点位置を伝播経路情報とみなし,観測強度を推定する関数への引数とする.現在は再現できていると言い難いものの,電磁波放射源の位置を別の引数として切り離すなど,解決すべき課題を見いだせている.環境電磁波観測データからの大域信号除去の成否を評価する指標を確立させるため,観測信号と独立成分解析を用いて大域信号を除去した信号(局所信号)に関する各種統計量を,複数年分のデータについて求めた.その結果,除去後の信号は分散と尖度が減少すること,異常な信号を含んでいる場合はその減少幅が小さく,場合によっては(インパルス状など)尖度が増加することが分かった.また,観測点間における相互情報量を推定したところ,相互情報量は減少することが分かった.これらめ結果を踏まえ,相互情報量に基づいた大域信号除去の評価指標を考案した.この評価指標は異常信号に対して頑強であり,また,局所信号が理想的には互いに独立であるという仮定を満たすことから,信頼できるものである.続いて,大域信号推定に有効なアルゴリズムの特徴・傾向について調査した.その結果,30の観測信号からなる入力に対して5つの信号を出力する場合に最も良い推定結果になりやすいこと,勾配法が有効であることがわかった.また,観測信号が非負値であること,電磁波の混合過程が加算で表せることから,入出力に非負の制約を設ける"Non-negative Matrix Factorization"を用いて大域信号の推定を試みた.得られた局所信号を前述の評価指標を用いて評価した結果,独立成分解析を用いた場合よりも良好であることが分かった.信号に対する仮定を,より現実に即したものに置き換えることができたと言える.さらに,観測信号と局所信号それぞれに対し,従来研究の異常検知を適用した.その結果を比較したところ,主に誤検出に改善が見られた.大域信号除去は地震予知の精度向上につながったと言える.独立成分解析を用いて環境電磁波観測信号に含まれる大域的な背景信号(大域信号)を推定・除去する手法と,大域信号除去の成否を相互情報量に基づいて評価する指標についてまとめ,論文として発表した.従来研究による知見に基づき,誤検出や見逃しの定義を見直した.地震に関係する環境電磁波の異常放射は,地震発生直前の概ね8日間にあること,その放射を有効的に観測できる範囲は,地震のマグニチュードがxの場合,震央からR=100×2^(x-5)[km]以内としてよいことが分かった.そのため,検出された異常がこれらの条件を満たす場合を正検出,前述の条件を満たす異常が確認された地震を正しく検出された地震とした.異常評価値の算出手順や検出閾値の見直しを行った.雷放電の検出を避けるため,異常評価は3時間ごとに行うこととした.センサの感度のばらつきや大域信号の季節変化の影響を考慮し,検出閾値は観測点ごとに逐次的に算出することとした.平常日のモデルに基づく線形予測残差信号,大域信号除去後の信号に対し,従来研究の地震検出手法を大規模に適用した.その結果,提案した異常評価値が地震の発生と相関をもつこと,線形予測残差信号や大域信号除去後の信号が検出精度を向上させることが分かった.前年度に用いていたNMFのアルゴリズムが,外れ値を含む信号の解析に失敗することが分かった.外れ値に対して頑強な解析のため,コスト関数に絶対値距離を導入した新しい信号分離アルゴリズムを提案した.この手法では,大域信号の推定精度も向上にも成功した.我々の得ている環境電磁波観測信号の物理モデルから,入出力に非負の制約を設けるNMFを用いて大域信号の推定および局所信号の抽出を試みた.従来研究の地震検出手法を大規模に適用した結果,提案した異常評価値が地震の発生と相関をもつこと,局所信号が検出精度を向上させることが分かった.前年度において,外れ値に対して頑強な解析を期待して,近似的なL1ノルムを最小化する新しい信号分離アルゴリズムを提案した.実際に外れ値に対して頑強であり,大域信号の推定精度の向上にも成功したが,大域信号以外の源信号(地震に関連する信号など)の推定に難があった.その原因が局所解の遍在と考え,更新アルゴリズムに非負制約を導入した.

シミュレーション実験の結果,大域信号に関しては従来手法に及ばなかったものの,それ以外の源信号は従来手法以上の精度で源信号を推定できることが分かった.大域信号と局所信号の分離に関しては,信号のフラクタル次元に着目して地震前兆検出を試みる石塚博基氏の研究において,フラクタル次元の異常の要因を調査する際に用いられた.局所信号のフラクタル次元の変動幅は観測信号そのものから測るよりも大きくなった.これらの研究の傍ら,大域信号の観測強度を関数化する研究を高井弘昭氏と共同で進めた.この研究は,電磁波の伝播に大きく影響する電離層の構造を,太陽の方向を基準とすることで不動のモデルに置き換え,そのモデル中の観測点位置を伝播経路情報とみなし,観測強度を推定する関数への引数とする.現在は再現できていると言い難いものの,電磁波放射源の位置を別の引数として切り離すなど,解決すべき課題を見いだせている.
抗真菌薬による抗がん剤誘発性末梢神経障害の増強に関するモデル動物を用いた基礎検討

<目的>アゾール系薬剤は薬剤代謝酵素Cytochrome P-450 3A系を阻害することによって、ビンカアルカロイド系抗がん剤(vinca alkaloids ;以下VA)の代謝を遅延させ、VAによる神経毒性を増強させる可能性が示唆されている。しかしながら、VAの神経毒性(末梢神経障害)とアゾール系薬剤との直接的な因果関係は示されておらず、その影響に関する基礎的検討はなされていない。本研究では、VAとアゾール系薬剤の併用による末梢神経障害の発現について明らかにすることを目的にVA誘発末梢神経障害(CIPN)モデル動物を用いて検討を行った。<方法><成果>VCRを単独で投与した場合、von Frey testにおける機械的刺激に対する反応閾値は用量依存的に低下した。VRCZ(30mg/kg)を単独で2週間反復投与した場合、疼痛閾値に対する影響は認められなかった。VCR(0.01mg/kg)とVRCZ(30mg/kg)の併用群は、VCR(0.01mg/kg)投与群と比較して疼痛閾値に差は認められず、VCR誘発CIPNに対するVRCZの影響は確認できなかった。今後、ヒトとラット種差の影響を考慮しヒト肝ミクロソームを用いたin vitroでの検討を予定している。
免疫細胞における抗アポトーシス分子アナモルシンの役割の解析

本研究は、Anamorsin(AM)遺伝子改変マウス(AMトランスジェニックマウスおよびAMコンディショナルノックアウトマウス)を用いて、免疫細胞の中でも主としてBリンパ球におけるAMの機能を解析した。AMが過剰発現しているとRasの活性化が抑制され、Bリンパ球のLPSの刺激伝達が減弱することがわかった。また、Bリンパ球のAMが欠損すると、Bリンパ球の最終分化が抑制されることがわかった。以上より、AMはBリンパ内のシグナル伝達に関与していることが示唆された。アナモルシンは、鉄・硫黄(Fe-S)クラスターを形成する分子として、Bリンパ球、マクロファージなどの免疫細胞の機能に関与している可能性がある。また、Picotと結合し、細胞内のシグナル伝達分子の活性化に関与している可能性がある。本研究では、アナモルシン遺伝子改変マウス、主にアナモルシントランスジェニックマウス(AM Tgマウス)を用いて、アナモルシンのBリンパ球、Tリンパ球、マクロファージの機能および細胞内のシグナル伝達への役割を詳細に解析する。さらに、Fe負荷状態でのそれらの細胞の解析も合せて行い、アナモルシンがFeのセンサーとして、免疫細胞の機能調節に関与していることを明らかにすることを目的としている。平成25年度は、主に、AM Tgマウスの脾臓から単離したBリンパ球をLPSによって刺激した際の細胞増殖およびシグナル伝達分子について検討した。LPSによるBリンパ球の増殖はAM Tgマウスが、WTマウスと比較して低下していた。また、LPSが、Toll like receptor4に結合したあとのシグナル伝達に関与するERK1/2とIκBのリン酸化がAM TgマウスのBリンパ球でWTマウスと比較して低下していた。アナモルシンの作用点を解析する目的で、AM TgマウスとWTマウスの脾臓から単離したBリンパ球をin vitroでLPSによって刺激した際の細胞から抽出したmRNAを用いてDNAマイクロアレイをおこない、遺伝子の発現変化を比較し、変化している遺伝子群からその上流にある分子を解析したところ、AM Tgマウスにおいて、WTマウスと比較してRasの活性が低下していることが示唆された。現在、Ras assayをおこない、AM TgマウスのBリンパ球でのLPSによるRasの活性化を検討している。アナモルシン(anamorsin; AM)は、当初、抗アポトーシス分子として我々の研究室で単離した分子であるが、最近では、鉄・硫黄(Fe-S)クラスターを形成する分子として、Bリンパ球やマクロファージなどの免疫細胞の機能にも関与していることを明らかにしてきた。本研究では、平成25年度(初年度)には主にAMトランスジェニック(Tg)マウスの脾臓から単離したBリンパ球を用いて検討したところ、LPSで刺激すると、正常Bリンパ球と比較して、むしろ増殖が低下していることが判明し、DNAマイクロアレイやウェスタンブロットなどの結果から、AMを過剰発現しているBリンパ球ではLPSによるRASの活性化が低下し、その下流のシグナル伝達分子であるERK1/2およびIκBのリン酸化が低下していることが判明した。平成26年度は、AMコンディショナルノックアウトマウスを作成し、CD19-Cre Tgマウスと交配することで、CD19陽性Bリンパ球のAMの発現を欠損させた場合のBリンパ球について検討した。その結果、末梢血、骨髄、脾臓の各分化段階のBリンパ球の数を調べたところ、成熟したBリンパ球の数が有意に低下していることが判明した。このことから、Bリンパ球の成熟・分化にAMが必須であることがわかった。また、その残ったBリンパ球をLPSで刺激すると、正常Bリンパ球よりも増殖が強い結果が得られ、AM TgマウスのBリンパ球のデータと合わせ考えると、AMはLPSによる刺激をネガティブに制御していることが明らかになった。抗アポトーシス分子としてクローニングしたAnamorsinは、その後の継続した研究により、鉄・硫黄(Fe-S)クラスターを形成する分子として機能している可能性が示されてきた。本研究では、最初に、種々の細胞におけるAnamorsinの機能を解析する目的で、Anamorsinコンディショナルノックアウトマウス(Anamorsin Flox/Floxマウス)を作製した。次に、Bリンパ球におけるAnamorsinの機能を解析する目的にて、CD19陽性Bリンパ球特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスのCD19Creトランスジェニックマウスとの交配をおこない、CD19CreーAnamorsin Flox/Floxマウスを作製した。このマウスでは、予想通り、CD19陽性Bリンパ球のみAnamorsinの発現が低下していた。本マウスの末梢血、骨髄、脾臓のリンパ球を解析したところ、最終分化段階のBリンパ球(FOLI Bリンパ球)が減少することが明らかとなった。また、形質細胞も減少し、血清中の免疫グロブリン産生も低下している傾向にあった。細胞表面に発現しているB細胞レセプター(BCR)からの細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たしているブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)を欠損したマウスにおいても同様のフェノタイプがみられることから、Anamorsinは、Bリンパ球において、BCR-Btkシグナル伝達経路に作用している可能性が示唆された。

また、Bリンパ球のAMが欠損すると、Bリンパ球の最終分化が抑制されることがわかった。以上より、AMはBリンパ内のシグナル伝達に関与していることが示唆された。AMコンディショナルノックアウトマウスが予定通り作成され、Bリンパ球のAMを細胞特異的に欠損させる目的でCD19-Cre Tgマウスと交配させたところ、成熟したBリンパ球の減少と、残ったBリンパ球のLPSへの反応が亢進しているという、これまで継続しておこなってきた研究の成果と一致するデータが得られたため。血液内科また、今年度の研究では新たに、CD3-Cre TgマウスとAMコンディショナルノックアウトマウスを交配することで、Tリンパ球特異的にAMを欠損させたマウスも作成し、最初にTリンパ球の成熟・分化におけるAMの機能を検討した上で、そのマウスでの免疫反応を検討する予定である。アナモルシン過剰発現状態の生物学的意義を検討する目的にて、CAGプロモーターの下流にアナモルシンcDNAをつないだベクターを受精卵にトランスフェクションしたアナモルシントランスジェニック(AM Tg)マウスを作成した。そのマウスのBリンパ球機能を検討するためにマウス腹腔内にLPSを投与したところ、当初はWTマウスと比較してBリンパ球が過剰に増殖反応すると予想したが、結果は逆となり、WTマウスに比べLPSへの反応性が弱いことが判明した。また、Bリンパ球の細胞内シグナル伝達分子の活性化を蛋白のリン酸化を指標に検討したところ、アナモルシンTgマウスのBリンパ球ではLPS刺激の細胞内シグナル伝達に関与するERK1/2やIκBのリン酸化の明らかな減弱を認めた。さらに、アナモルシンの作用点を解明するために、AM TgマウスとWTマウスから単離したBリンパ球をLPSで刺激し、mRNAを抽出してDNAマイクロアレイをおこない、AM TgマウスとWTマウスのBリンパ球における遺伝子の発現変化を比較し、変化している遺伝子群からその上流にある分子を解析したところ、AM Tgマウスにおいて、WTマウスと比較してRasの活性が低下していることが示唆された。現在、Ras assayをおこない、AM TgマウスのBリンパ球でのLPSによるRasの活性化を検討している。以上の研究結果から、これまで不明であったアナモルシンの作用点が初めて明らかとなった可能性がある。(1)AM Tgマウスの免疫能の評価:AM Tgマウスの抗体産生能を指標として、免疫能の評価を行う。(2)AM TgマウスへのFe負荷モデルにおける免疫細胞の評価:アナモルシンがFe-Sクラスター形成に関係する分子であること、Fe-Sクラスター蛋白の1つであるIRP-1の発現量を調節し、細胞内へのFeの取り込みを制御していること、アナモルシン欠損細胞においては、細胞内に自由Feが多く存在し、さらにROSの蓄積が見られることから、アナモルシンは細胞内のFeの代謝に重要な役割を果たしていることが考えられる。
相関ルール・データマイニングに進化計算を用いたグローバル経営人材育成評価システム

先行研究(白木著『国際人的資源管理の比較分析』有斐閣、2006年、白木編著『グローバル・マネジャーの育成と評価』早稲田大学出版部、2014年など)によると、日本人派遣者のコンピテンシーに対する現地スタッフからの評価には、現地上司と比較しても統計的に有意に極めて厳しいものであり、世界本社におけるHRシステムの再構築に加えて、どのように個々人の海外派遣者のコンピテンシーを高めるかということが急務となっていることが明らかである。そのためのツールとして、事前に海外派遣者候補者の適性やコンピテンシーのレベルを測定し、評価するシステムの開発が必要である。これまでに訪問でき、データ収集ができた地域は中国、タイやインドネシアなどをはじめとするアセアン、それにインドであった。海外派遣者の年齢層は40歳代後半が中心というかなりシニアな層が対象となっており、現地ではミドル・マネジャー以上のトップ・マネジメントとなっている人がほとんどであった。分析結果の一般性を担保するには対象地域のヨーロッパ、北米への拡大、さらには、対象層の年齢的拡大、すなわち、20代、30代層へと研究対象を拡大する必要がある。このため、そのようなことを企図しながら研究を進めていた。上記の課題を達成するために、研究を開始するにあたり研究期間を通して文献および資料の収集ならびに読解、分析をし、論文掲載、図書出版をし、さらに最終年度にむけて研究代表者と協議して理論の構築をし、システム向上のためデータを採取し、さらにはデータ・マイニング手法により、評価システムも開発に移行する予定であったが、研究半ばにして代表者が他界してしまい、所期の目的を達成するに至っていない。2008年9月のリーマン・ブラザーズの破綻に端を発した経済情勢の悪化は一気に世界中に広がった。震源地のアメリカのみならず,ヨーロッパ,アジアのすべての地域で大きな影響を被った。日本企業も例外ではなく,そのほとんどが不況に喘いだ。また,最近では中国をはじめアジア諸国からの追い上げも激しく,さらには国交関係の悪化から今までにない緊迫した状況になっており,日本企業は増々厳しい状況にある。このような経済危機の中で,日本企業の海外派遣者,より正確にはグローバル・マネジメント人材にはどのような資質や能力が必要とされるかを検討することが急務となる。しかしながら,グローバル・マネジメント人材に必要とされる能力や人格といったものは一朝一夕に形成されるわけではなく,また今回のような経済危機の時代にのみ必要とされるというよりは,より構造的な課題であり,本社のあり方や現地法人のガバナンスのあり方にも関連する中長期的な問題である。このことから,海外派遣適性を事前に評価するために,海外派遣駐在員等にアンケート調査を実施し,分析手法に相関ルールの指標である支持度,信頼度を用いて成果と相関性が強い資質や能力などの要件を見出し,進化計算によって判定のための決定木を最適化した。そしてそれに基づいて派遣候補者の効率的な選抜を支援する評価ツールを作成した。その結果,日本人派遣者と現地人スタッフの認識の違いを示し,分類に適したデータを選定して精度の高い決定木を作成するとともに,海外派遣に重要な資質・能力について検討し,種々の有用な知見を得た。そしてこれら得られた結果に基づいて作成した適性評価ツールは有効であるものと考えられた。今回は,海外派遣の対象地域を中国,インド,ASEANとした。今後,システム向上のためにデータを採取する地域の拡大が必要だと思われる。研究当初に計画していた分析手法に相関ルールの指標である支持度,信頼度を用いて成果と相関性が強い資質や能力などの要件を見出し,進化計算によって判定のための決定木を最適化することが期待できるためである.今後,システム向上のためにデータを採取する地域の拡大が必要だと思われる。したがってその分析結果や作成したシステムもその地域への適応性を検討することに特化したものとなっている。

今後は調査対象地域をアジア方面のみならず,ヨーロッパやアメリカなどに拡大することで本システムの汎用性を高めるとともに実務レベルでの活用を実現させることを検討している。旅費が計画していたよりも掛からなかった.次年度で使用の予定である.