hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
単調回帰問題の拡張とその様々な応用

開発した手法を203人のデータに適用した結果,従来知られていた平坦,夜間上昇という異常の他に,夜間過度に低下する異常パターンが抽出され,臨床医学へ問題提起をすることができた.とくにこの解析結果は,最近のキーワードになっている個の医療を支持するものとして,共同研究者である臨床医からも評価されている.一方,統計理論的には,最大型2次形式統計量をχ二乗の正係数線形和で除した比の分布論を展開し,精度の良い実用的近似公式を得る等の成果があった.また,クラスタリングを実行し,分類結果の統計定有意性を自動的に判定するソフトの開発に成功した.平成15年度研究の継続で,血圧24時間自動測定値のプロファイル解析の研究を行った.血圧24時間値は健常者においては,夜間適度に低下する(Dipper)が,逆に夜間上昇する(Inverted Dipper)グループ,および平坦に推移する(Flat)グループが存在し,ある種の脳血管障害との関連が指摘されている.また,夜間低下の程度が激しい(Extreme Dipper)グループの存在も一部で指摘されていたが,本研究ではさらに,Ultra Extreme Dipperグループを特定してその特徴付けを行っている.とくに,新しい発見で興味があるのは,これらのグループが午前7時には収縮期血圧140mmHg前後の狭い範囲に集中しており,本研究で開発したプロファイル解析に依らないと区別がつかないことである.これは医療上も重要な知見であり,本研究は最近叫ばれているいわゆる個の医療に有用であるとされる.このプロファイル解析とも関連して,凹凸プロファイル検証のための最適実験計画の研究を進め,一定の成果があった.すなわち,検定法を線形検定のクラスとした上で,凹凸プロファイルパターンに関する検出力のmax min問題を解き,最小検出力を最大に保ったままできるだけサンプルを均等に割り振る最適配分の解を求めた.この研究は,当人による単調仮説検証のための最適実験計画の拡張になっている.本年度の研究成果は大きく三つに分けられる。1.非劣性、同等性検証への多重決定方式による接近法被験薬(新薬)の対照薬に対する比較臨床試験では、非劣性検証、帰無仮説:H_0:μ_1-μ_2=-δ;対立仮説:H_1:μ_1-μ_2>-δ、および優越性検証、帰無仮説:H^'_0:μ_1-μ_2=0;対立仮説:H^'_1:μ_1-μ_2≠0、を同時に検証する問題に興味が持たれる。この二つの検定の有意水準を、日本の旧厚生省ガイドラインでは同じ0.05としていたのに対し、2000年以降は国際ガイドラインに従って、非劣性検証のみ有意水準0.025に改められた。この改定は実際に新薬開発およびその行政に大きな影響があるにも関わらず、十分な議論の無いままに行われた。そこで本研究はこの問題を理論的に追及し、臨床試験の結果に応じて、弱い非劣性:μ_1-μ_2【greater than or equal】-δ;強い非劣性:μ_1-μ_2>-δ;同等以上:μ_1-μ_2【greater than or equal】0;優越性:μ_1-μ_2>Oと主張の強さを変更する多重決定方式を導き、旧厚生省ガイドラインと国際ガイドラインを同時に正当化することに成功した。2.用量・反応パターン推測用量・反応解析において、曲線の推定ではなく、予め定義した興味ある用量・反応パターンを推測するという新しい視点から現状の不備を指摘し、新しい可能性を示した。
コリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル)による新しい心不全治療標的の検討

コリンエステラーゼ阻害剤(ドネペジル)による心不全治療の作用機序として1.PI3K/Akt/HIF/VEGFの細胞生存シグナル経が活性化される、2.心不全という環境下ではドネペジル経口投与によりHIFの誘導が促進され、HIFの誘導に伴う心筋内ANPmRNAの発現が活性化されナトリウム利尿効果が継続的に出現することが分かった。本研究の結果はドネペジル投与によって誘導されるANPmRNAの活性化が低酸素下での心筋保護作用を発現している可能性を強く示唆していると考えられる。容量負荷心不全モデルをベースとして、ドネペジル投与による心筋リモデリングの作用機序の解明が進んでいる。ドネペジルの作用機序としてPI3K/Akt/HIF/VEGFの細胞生存シグナル経が活性化され、さらに心不全という環境下ではドネペジル経口投与によりHIFの誘導が促進され、HIFの誘導に伴う心筋内ANPmRNAの発現が活性化されナトリウム利尿効果が継続的に出現することが分かった。心筋梗塞モデルにおいても治療4週間の観察期間でPI3K/Akt/HIF/VEGFの細胞生存シグナル経路が活性化される事を確認したが、心筋梗塞モデルにおいては容量負荷モデルと比較して心不全進行の時間経過が異なり、ANPmRNAの活性化に伴うナトリウム利尿作用による心筋リモデリングの抑制効果及び心筋保護効果は容量負荷モデルと比較して出現しにくい事が予想された。しかし、ランゲンドルフ還流心による心機能測定では無治療群と治療群での左室機能は長期的には有意差が認められるため、ドネペジル投与によって誘導されるANPmRNAの活性化は低酸素下での心筋保護作用が強く発現されている可能性が考えられた。また、心筋梗塞モデルでは投与容量を減少した群においてもリモデリング抑制作用が観察されている。ドネペジル投与により細胞生存シグナル経路の活性化及びANPmRNA発現の活性化は両モデルで共通しているため、実験系としては心筋梗塞モデルでの治療開始時期の再検討を予定している。心筋梗塞マウスモデルでのランゲンドルフ還流心装置による心機能測定方法はほぼ確立され、再現性を持った測定が可能となった。急性実験系では心筋梗塞モデルにおいて治療4週間の観察期間でPI3K/Akt/HIF/VEGFの細胞生存シグナル経路が活性化される事を確認し、心筋梗塞モデルマウスでのランゲンドルフ還流心による心機能測定では無治療群と治療群での左室機能は長期的には有意差が認められ、心筋梗塞モデルでは投与容量を減少した群においてもリモデリング抑制作用が観察されている。慢性実験系では一定レベル以上の心筋梗塞領域リモデリングがすでに進行しているため、形態学的には梗塞領域のヒハク化が進行しているが、急性期実験系と同様にPI3K/Akt/HIF/VEGFの細胞生存シグナル経路が活性化され、ランゲンドルフ還流心による心機能測定では無治療群と治療群での左室機能は長期的には有意差が認められた。この結果から、心筋梗塞境界領域に対して何らかの心筋保護作用が発現される可能性が考えられた。ドネペジル投与によるANPmRNA活性化は今回の実験系のタイムコースでは統計学的有意差は検出できなかったが、ANPmRNA活性化傾向は認められており、心筋サンプリングのタイミングを再検討する必要性が認められた。しかし、前年度の結果と本年度の結果はドネペジル投与によって誘導されるANPmRNAの活性化が低酸素下での心筋保護作用を発現している可能性を強く示唆していると考えられる。
水晶体繊維細胞特異的に発現するMIP遺伝子の発現制御機構の解明

本研究ではこれまでに、水晶体繊維細胞特異的に発現するMIP遺伝子の転写制御機構について解析し、MIPのレンズ特異的な発現にはSp1及びAP2因子が関与していることを示唆する結果を得た。AP2はレチノイン酸によって発現が誘導される転写因子で、その発現は発生において時間的空間的に制御されている。ノックアウトマウスの表現型より、AP2は胚発生時、特に頭部の形態形成において必須の因子であることがわかっている。またAP2(-/-)のマウスの眼は、眼の形態形成のマスターコントロール遺伝子として知られているPax6のミュータントマウスと同様にレンズの正常な分化が見られない。そこでAP2因子のレンズ分化における役割を解析する目的で、レンズにおける発現をRT-PCRにより解析した。AP2はファミリーに属する遺伝子としては3種(AP2a、AP2b、AP2.2)知られている。また、AP2aについては同一遺伝子からの選択的スプライシングにより4種のアイソフォームがつくられる。Variant 1,3,4はエクソン1でコードされるN末端側が異なるアクチベータ-型、Variant2はエクソン2が欠失したリプレッサー型である。そこですべての関連遺伝子及びアイソフォームについて特異的なPCRプライマーを作製し、5日令マウスより単離したレンズを含む9種の組織についてRT-PCRによりそれらの発現を解析した結果、レンズにおいてはAP2aのみが発現していた。in-situPCRによりレンズのなかでも上皮細胞で発現していることが明らかになった。さらに4種のアイソフォームのうちVariant 1,2,3の3種とVariant5と名付けた新しいアイソフォームが発現していることが明らかになった。Variant5はエクソン2のなかでもプロリンに富む転写活性化ドメインのみを欠失したリプレッサー型で、C末端側にコードされるDNA結合領域及び、二量体形成ドメインは持っていることからドミナントネガティブに機能する可能性がある。また最近ニワトリのレンズ特異的な遺伝子発現に重要な働きをしていることが明らかになったMafファミリーに属する転写因子をマウスから単離することを試み、NRL、c-maf及びmafkの3種のmafファミリーに属する因子がマウスレンズで発現していることを明らかにした。MIPのレンズ特異的プロモーター領域にもMaf結合サイトのコンセンサス配列がAP2サイトのすぐ上流-73/-60bpに存在するため、ニワトリで単離されたL-maf(lens-Maf)の発現プラスミドを用いてMaf因子のMIPプロモーター活性への効果を調べるためにレンズ細胞へのco-transfection実験を行った。その結果、L-mafはMIPプロモーターの活性を抑制する働きがあることがわかった。以上の結果から、Sp1、及びAP2のvariant1,2,3と5及びc-maf,mafk,NRLのMafファミリーに属する因子間のネットワークがMIPの発現を調節し、レンズ上皮から繊維細胞への分化過程において重要な役割を果たしていることが示唆された。

その結果、L-mafはMIPプロモーターの活性を抑制する働きがあることがわかった。以上の結果から、Sp1、及びAP2のvariant1,2,3と5及びc-maf,mafk,NRLのMafファミリーに属する因子間のネットワークがMIPの発現を調節し、レンズ上皮から繊維細胞への分化過程において重要な役割を果たしていることが示唆された。
Unc93B1によるTLR5の制御とその意義の解明

Toll様受容体(TLR)の適切な細胞内分布は、リガンド認識や効率的なシグナル伝達に必須です。細胞内に分布する核酸認識TLRの小胞体からエンドリソソームへの移行はUNC93B1により厳密に制御されますが、細胞表面に分布するTLRに対してUNC93B1は制御機能を持たないと考えられていました。我々は細菌のFlagellinレセプターであるTLR5のシグナル伝達にUNC93B1が必須であることを見出し、UNC93B1がTLR5と会合することでTLR5の細胞表面分布に必須であることを明らかにしました。我々の発見は、TLR5の応答の場として細胞表面が重要であることを示しています。Toll Like Receptor 5 (TLR5)は細菌の鞭毛構成成分であるFlagellinを認識する細胞表面レセプターである。ヒトのTLR5には多くの一塩基多型が報告されており、全体の10%はDominant Negative型となる392STOPを有すると考えられる。この事実はTLR5応答の欠損が生存に有利になる環境の存在を示唆するが、TLR5の生理的意義は未だ不明瞭である。本研究では、新規のTLR5関連分子によるTLR5応答制御機構の解析を介して、生体防御および恒常性維持におけるTLR5の役割を解明することを目的とする。本年度、我々は核酸認識TLRの制御因子として知られていたUnc93B1がTLR5関連分子でもあることを証明した。Unc93B1に制御される核酸認識TLRと同様、TLR5は膜近傍配列に負電荷を持つアミノ酸(DEEE)配列を持っており、同配列依存的にTLR5とUnc93B1の会合が認められた。Unc93B1のノックダウンおよびノックアウト細胞では細胞表面TLR5の完全な欠損およびTLR5応答の欠損が認められ、Unc93B1ノックダウン細胞におけるUnc93B1の強制発現により細胞表面TLR5の発現は回復した。これらの知見と一致して、Unc93B1ノックアウトマウスへのFlagellin投与では、サイトカイン産生や共刺激分子の発現上昇が完全に欠損していた。以上の結果より、Unc93B1はTLR5の細胞表面分布を制御すると共にTLR5のリガンド認識に必須の分子であることが証明された。また、TLR5を抑制可能な抗マウスTLR5抗体の作製にも成功したことから、今後は同抗体を用いて生体におけるTLR5の役割を検討していく。Toll Like Receptor 5 (TLR5)は細菌の鞭毛構成成分であるFlagellinを認識するレセプターである。ヒトのTLR5には多くの一塩基多型が報告されており、全体の10%はDominant Negative型となる392STOPを有する。本研究では、新規のTLR5関連分子の機能解析を介してTLR5の役割を解明することを目指した。本年度、昨年度に引き続き核酸認識TLR(TLR3/7/9)の制御因子として知られるUnc93B1とTLR5の関連を解析し、論文投稿に至った。TLR5は核酸認識TLRと同様に膜近傍配列に負電荷を持つアミノ酸(DEEE)配列を持っており、同配列依存的にUnc93B1と会合していた。TLR5のDEEE/STEE変異体ではUnc93B1との会合が弱くなりTLR5の細胞表面分布が障害されたこの知見に一致して、Unc93B1ノックダウン細胞では細胞表面TLR5は完全に欠損し、Unc93B1に変異を有する3dマウスにおいてもClassical Monocyte、好中球および脾臓樹状細胞の細胞表面TLR5の発現は完全に消失していた。これらUnc93B1欠損細胞ではFlagellin刺激によるサイトカイン産生の欠損が認められ、Unc93B1ノックアウトマウスへのFlagellin投与でもサイトカイン産生や共刺激分子の発現上昇が完全に欠損していた。これらの結果より、Unc93B1はTLR5を細胞表面に分布させると共にFlagellin応答を制御する役割があることが判明した。また、本研究ではTLR5応答を部分的に抑制する抗マウスTLR5抗体の作製が可能であることも示しており、抗体を用いたTLR5応答のコントロールという可能性を見出した。免疫学当初の計画通り、Unc93B1がTLR5の制御分子であることを証明することができた。同成果に関しては論文として投稿中である。また、TLR5の生体内における役割の解明に必須である抗TLR5ブロッキング抗体に関しても予定通り得ることができた。以下、予定していた研究内容における達成度の詳細を記載する。

1.機能解析ツールの作製:以前に作製した抗TLR5抗体(ACT5)にTLR5応答を抑制する機能を見出し、抗マウスTLR5ブロッキング抗体を得ることができた。Unc93B1 conditionalトランスジェニックマウスの作製に関しては、C57BL/6由来のES細胞(JM8 A3)を用いてHomologous Recombinantsを得ることができた。今後、マウス胚へのInjectionを行う。3. TLR5による核酸認識TLRの制御機能の解析: TLR5と核酸認識TLRであるTLR3/7/9を発現する細胞株であるJ774細胞を用いてFlagellin刺激が核酸認識レセプターを介した炎症性サイトカイン産生に影響を与えるか否かを検討した。その結果、FlagellinはTLR3応答を顕著に増強することが判明した。今後、同現象の生理的意義を検証する。4.SLEモデルマウスにおけるTLR5の役割の解明:現在、Balb/cバックグラウンドのTLR5 KOおよび3dマウスにプリスタンを投与中である。フェノタイプが得られるまでに半年程度を要するため、SLE発症におけるTLR5の役割は今後検討していく予定である。本年度に得られた結果は、TLR5と核酸認識TLRがUnc93B1を介して関連することを示唆している。核酸認識TLRは様々な自己免疫疾患に重要な役割を果たすことが判明しているが、TLR5と自己免疫疾患との関連は全く報告がない。次年度は、TLR5が核酸認識TLR応答に与える影響およびTLR5と自己免疫疾患の関連に関して検証を進めていく。1.機能解析ツールの作製: Unc93B1conditionalトランスジェニックマウスを作製し、フェノタイプの解析を行う。2. TLR5による核酸認識TLRの制御機能の解析:自己免疫疾患の発症において、I型IFNの産生が重要であると考えられている。次年度は、FlagellinがTLR3/7/9を介して産生されるI型IFN産生に与える影響を検証する。具体的には、脾臓pDC/cDCをFlagellinと各種核酸で共刺激し、核酸単独刺激と比べてI型IFN産生がどのように変化するのかを解析する。3.SLEモデルマウスにおけるTLR5の役割の解明:前年度に作製した抗マウスTLR5Blocking抗体をMRL/lprなどのSLEモデルマウスに投与し、SLEの病態におけるTLR5の関与を解析する。また、Balb/cバックグラウンドTLR5 KOおよび3dマウスにおけるプリスタン誘導SLEモデルの解析を引き続き行う。ブロッキング抗体の作製が予測していたよりも早期に終了した為、モノクローナル抗体作製に使用する試薬の購入を抑えることができた。
病態時の血管・リンパ管新生を制御する液性・神経性因子の解析と分子標的治療への応用

これまでのプロスタグランジン受容体の成果に加えて、アンギオテンシンAT1a受容体ノックアウトマウスを用いて腫瘍増殖、血管新生に、アンギオテンシンが重要であることを示すことができた。AT1aノックアウトマウスにAT1受容体拮抗薬をさらに投与しても、腫瘍増殖、血管新生が抑制されなかったことから、腫瘍細胞よりむしろ宿主のストローマを場としたAT1受容体シグナリングが重要であることを示すことができた。詳細は論文発表したが、クラシカルな炎症性メディエーターであるブラジキニンも、同様にストローマを作用部位として、腫瘍血管新生を増強していることを示すことが出来た。腫瘍微細環境を構成する宿主組織ストローマを詳細に観察すると、ストローマに炎症性メディエーター受容体を発現する細胞が遊走することが、腫瘍血管新生制禦のキーとなると思われた。そこで、ノックアウトの骨髄細胞を移植し、選択的に骨髄をノックアウトしたところ、腫瘍増殖、血管新生がノックアウトマウス骨髄移植マウスで抑制され、ストローマへの炎症性メディエーター受容体発現細胞の遊走が重要であることが示すことが出来た。遺伝子を改変した骨髄細胞移植が、固形腫瘍の治療手段となりうることを示すことが出来た。さらに、増殖性の炎症性モデルにおけるリンパ管新生が、炎症性メディエーターのPGE_2により増強することが判明し、同PGE_2がCOX-2により生成が調節されていることが示唆された。同様の結果が腫瘍接種モデルでも得られ、PGE_2受容体シグナリングががんリンパ行性転移の制禦標的となりうることが示せた意義は大きい。さらに、知覚神経由来の神経ペプチドCGRPに注目し、同ペプチドが知覚神経刺激にともない遊離し、血管新生を増強していることを腫瘍接種モデル、潰瘍治癒モデルで示すことが出来た。がん性疼痛の管理が、血管新生のレベルでも重要である可能性がある。本年度はプロスタグランジン(PGs)受容体欠損マウスを用いどのPG受容体シグナリングが腫瘍の血管新生に重要であるかをはじめて明らかにすることができた。Sarcoma180細胞を接種したマウスはCOX-2阻害薬を投与すると腫瘍増殖・血管新生が抑制され、COX-2由来のPGが関与していることが明らかになった。プロスタグランジンE2(PGE2)のEP受容体にはEP1-EP4の4種類が存在する。マウスの背部皮下にスポンジを移植し、このPGE2の選択的EP受容体アゴニストを投与したところEP3受容体アゴニストで著名な血管新生増強作用を認めた。マイルドタイプ(C57BI/6)とEP3受容体受容体欠損マウスで同様の実験を行うとEP3受容体受容体欠損マウスで血管新生の抑制が認められた。ワイルドタイプとIP及びEP1-EP4受容体欠損マウスの背部皮下にSarcoma180細胞とLewis肺がん細胞を移植するとEP3受容体欠損マウスで血管新生・腫瘍増殖の抑制がみられ、血管新生因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)の宿主側のストローマーの線維芽細胞での発現がEP3受容体欠損マウスで抑制されていた。ゲルシフトアッセイで調べるとこのVEGF発現には転写因子AP-1が関与していることが明らかになった。ワイルドタイプのストローマーにEP3受容体拮抗薬を投与すると血管新生・腫瘍増殖は著しく抑制された。以上のことから、宿主側のストローマーにおけるEP3シグナリングが、VEGFを介して腫瘍血管新生を増強することが明らかになった。今後EP3受容体拮抗薬が癌の新治療として大いに期待が持てると思われた。合わせて癌血管新生におけるangiotensin IIの役割の解析、リンパ管新生の評価(VEGFR-3染色)をスタートさせることができた。

(787字)従来のPG受容体の成果に加えて、アンギオテンシンIIの腫瘍血管新生増強作用を示すことができた。腫瘍接種モデルにACE阻害薬のlisinoprilを連日投与すると、腫瘍増殖、腫瘍依存性の血管新生を抑制することに成功した。AT1受容体拮抗薬のTCV-116の連日投与でも同様の抑制が見られた。腫瘍(腫瘍+ストローマ)組織のアンギオテンシン受容体の発現を調べるとAT1bおよびAT2の発現は全く認められないのに対し、AT1aの発現のみが顕著であった。さらにAT1a受容体ノックアウトマウスを用いて腫瘍増殖、血管新生に、アンギオテンシン1が重要であること示すことができた。しかも、腫瘍を接種したWT、AT1aノックァウトマウスにAT1受容体拮抗薬をさらに投与しても、ノックアウトマウスでは腫瘍増殖、血管新生が抑制されなかったことから、腫瘍細胞よりむしろ宿主のストローマを場としたAT1受容体シグナリングが重要であることを示すことができた。実際に役割を持つストローマ細胞はCD3、Mac-1ダブルネガティブのfibroblast様の細胞であり、AT1aシグナルがVEGFの産生を増大させていた。ストローマより分離培養したfbiroblastにアンギオテンシンIIを添加すると、VEGFの産生が高まり、その増大機構にはNFkBおよびPKCの情報伝達系が関与することが判明した。VEGF中和抗体、VEGF受容体キナーゼ阻害薬の投与で腫瘍増殖、血管新生が阻害されたことより、AT1aシグナリングでup-regulateされたVEGFの役割が特定できた。さらに、別の実験でリンパ管新生の炎症性メディエーターの調節機構が示唆され、同受容体シグナリングがリンパ管性転移の標的となりうることが示せた。血管新生に対する知覚神経の関与を検討した。(1)1側の知覚神経後根神経節(L4,5)遠位端を切除、(2)カプサイシンによる化学的除神経、(3)神経ペプチドCGRP受容体アンタゴニスト持続投与により、知覚神経をブロックし、その支配領域にスポンジを移植する、あるいはLLC細胞を移植し、sham手術群、vehicle投与群と比較検討した。スポンジ肉芽組織における新生血管を評価したところ、1側の知覚神経後根神経節(L4,5)遠位端を切除し、侵害刺激に対する逃避行動の消失したSDラットの臀部に移植したスポンジでは、反対側のsham手術群の移植スポンジに比べ有意に血管新生が抑制された。さらに新生児期に過量のカプサイシンを皮下投与したラットに移植したスポンジではvehicle投与群に比べ血管新生が有意に抑制された。同様の処置をC57BL/6マウスに行い、LLC細胞を接種したところ、知覚神経後根神経節(L4,5)遠位端を切除したマウスに移植したLLC腫瘍の増殖は、sham手術群のそれに比べ有意に抑制された。カプサイシン皮下投与したマウスでもvehicle投与群に比べ腫瘍増殖が有意に抑制された。ミニ浸透圧ポンプで背部皮下にCGRP拮抗薬CGRP-(8-37)を持続投与したマウスに、投与部位に一致するようにLLC細胞を接種すると、vehicle投与群に比べ有意に腫瘍増殖が抑制された。
大動脈弁疾患術後左室心筋Reversivilityの評価法の確立

手術治療を要すると判断された大動脈弁置換対象症例15例について,患者さん本人の承諾の上で下記方法を実施した.(方法)大動脈弁置換術前後で心臓カテーテル検査と同時に心エコー検査を施工し左室圧,左室壁厚,左室内腔長を測定しそこから左室収縮末期壁応力を算出する.また左室心筋生検を同時施工し組織光顕標本を作成する.この標本より心筋繊維化率をpoint counting法により%fibrousisとして求め,その術前後の変化率を求めた.特に人工弁置換術後は経大動脈的に左心室内に生検鉗子および圧測定カテーテルを挿入することは困難なので右心房よりBrockenbrough法を用いて経僧房弁的に左心室内に挿入し心筋生検および心室圧測定を施工する工夫を要した.以上三者の相関を求め左室心筋のreversivility評価を検討した.(結果)心筋生検標本より得られる%fibrousis値とRIシンチグラフィー集積欠損像より求められる変成心筋面積比は良好な相関を示した.術前左室収縮末期壁応力の高値症例では%fibrousisも高値でその術前後の改善度は低い傾向にあり,RIシンチグラフィー集積欠損像の面積比の改善も望めない傾向があった.(結論)大動脈置換対象症例は左室収縮末期壁応力の増大する前に手術を施工すべきである.手術治療を要すると判断された大動脈弁置換対象症例15例について,患者さん本人の承諾の上で下記方法を実施した.(方法)大動脈弁置換術前後で心臓カテーテル検査と同時に心エコー検査を施工し左室圧,左室壁厚,左室内腔長を測定しそこから左室収縮末期壁応力を算出する.また左室心筋生検を同時施工し組織光顕標本を作成する.この標本より心筋繊維化率をpoint counting法により%fibrousisとして求め,その術前後の変化率を求めた.特に人工弁置換術後は経大動脈的に左心室内に生検鉗子および圧測定カテーテルを挿入することは困難なので右心房よりBrockenbrough法を用いて経僧房弁的に左心室内に挿入し心筋生検および心室圧測定を施工する工夫を要した.以上三者の相関を求め左室心筋のreversivility評価を検討した.(結果)心筋生検標本より得られる%fibrousis値とRIシンチグラフィー集積欠損像より求められる変成心筋面積比は良好な相関を示した.術前左室収縮末期壁応力の高値症例では%fibrousisも高値でその術前後の改善度は低い傾向にあり,RIシンチグラフィー集積欠損像の面積比の改善も望めない傾向があった.(結論)大動脈置換対象症例は左室収縮末期壁応力の増大する前に手術を施工すべきである.
成長を規定する細胞壁マトリックス多糖の合成・分解酵素のcDNAクローニング

植物の細胞壁の物性はそれを構成する分子、特にマトリックス多糖によって規定される。本研究は、マトリックス多糖の中でも成長調節に深くかかわっているキシログルカンとアラビノキシランの合成・分解酵素のcDNAクローニングをめざし、以下の結果を得た。(1)マトリックス多糖分解酵素:アズキ上胚軸細胞壁よりNaClで可溶化されるタンパク質画分に含まれるキシログルカン分解酵素およびその側鎖を分解するα-フコシダーゼを、Con A-Sepharose、Mono S、Superdex75およびPhenyl Superoseカラムを用いて精製した。キシログルカン分解酵素活性は、Mono Sカラム上で3つのピークに分かれた。また、α-フコシダーゼ活性は、pH5.8でMono Sカラムに吸着する部分と素通りするものとに分けられた。これらの実験結果は、両酵素が酵素群を構成することを示唆している。(2)マトリックス多糖修飾酵素:アラビノキシランのアラビノース残基にフェルラ酸(FA)がエステル結合している。このFAは酸化的カプリング反応を行い2量体のジフェルラ酸(DFA)を形成し、その結果アラビノキシラン分子間に分子架橋が構築されて、細胞壁の伸展性が低下する。このFAをエステル結合させる酵素活性の検出を試みた。イネ幼葉鞘から得た酵素標品には多糖分子の合成と修飾が行われるゴルジ体を含む分画を用いた。また、基質には、アラビノキシランと合成したFA-CoAを用いた。FAの転移反応の検出を試みたが、酵素標品中のエステラーゼ活性が強く、FAのアラビノキシランへの結合は認められなかった。現在、エステラーゼの除去に努めている。研究期間内にcDNAをクローニングするには至らなかったが、本研究によって、マトリックス多糖の合成と分解に関与する酵素のcDNAのクローニングに近づくことが出来た。(a)マトリックス多糖分子の分解ペクチンを除去したオ-トムギ幼葉鞘細胞壁の自己分解は、オ-キシン前処理により促進された。その分解産物を調べたところ、キシログルカンを構成するオリゴ糖及び単糖であった。したがって、オ-キシンによって誘導されるキシログルカンの分解には、キシログルカン主鎖を切断するグルカナ-ゼ、及び、側鎖を分解するフコシダ-ゼ、ガラクトシダ-ゼ、キシロシダ-ゼが関与するものと考えられる。また、オ-キシンはオ-トムギ幼葉鞘細胞壁の(1→3),(1→4)ーβーDーグルカンの自己分解を促進した。したがって、オ-キシンによるこの分解反応にはエンド型、エキソ型の2種のグルカナ-ゼが関与することがわかった。(保尊、神阪)。(b)マトリックス多糖分子の修飾アラビノキシランのアラビノ-ス側鎖にフェルラ酸がエステル結合する反応を触媒する酵素は現在のところ不明である。フェルラ酸はフェルロイルCoAを経てアラビノス残基にエステル結合すると考えられる。そこで、オ-トムギ幼葉鞘から得た粗酵素液にアラビノキシラン、フェルラ酸、ATP、アセチルCoA等の基質を加えて、アラビノキシランのフェルロイレイションが起こるかどうかを検討したが、まだ酵素活性を検出するに至っていない。酵素活性を検出できない一つの原因は、フェルロイルCoAがこの反応系では生成されないためと考えられる。そこで、現在、この反応の有力な基質と考えられるフェルロイルCoAの化学合成を行っている。(神阪、保尊)。(a)マトリックス多糖分子の分解

植物細胞の伸長成長に深く関係している細胞壁多糖は双子葉植物ではキシログルカン、イネ科植物では(1→3),(1→4)-β-D-グルカンである。双子葉植物からアズキ上胚軸、イネ科植物からイネ幼葉鞘を材料として選び、両多糖の分解酵素の精製をめざした。アズキ上胚軸細胞壁より1M NaC〓で可溶化されるタンパク質画分には、キシログルカン・オリゴ糖を精製する酵素並びにより大きな分解産物を生じる酵素が含まれる。両者をHg^<2+>を用いて区別し、ConA-Sepharoseを含む各種のクロマトグラフィーにより精製した。イネ幼葉鞘細胞壁には、(1→3),(1→4)-β-D-グルカンの分解に関与するエンド型並びにエキソ型の2種のグルカナーゼが含まれる。両者を各種クロマトグラフィーにより精製した(保尊、神阪)。(b)マトリックス多糖分子の修飾フェルラ酸をアラビノキシランのアラビノース側鎖にエステル結合させる酵素はまだ発見されていない。そこで、オートムギ幼葉鞘から得た粗酵素液にアラビノキシラン、フェルラ酸、ATP、アセチルCoA等の基質を加えて、本酵素の活性検索を試みたがまだ成功していない。酵素活性を検出できない原因の一つは、この実験系では前駆体であるフェルロイルCoAが精製されないためであると考えられる。そこで、本年度はこの問題を解決するために、まずフェルラ酸とマロニルチオフェノールと反応させてフェルロイルチオエステルを合成し、次にこのエステルとCoAを反応させることによって、フェルロイルCoAを化学的に合成した(神阪、保尊)。1)マトリックス多糖の分解酵素アズキ上胚軸細胞壁より1M NaClで可溶化されるタンパク質画分に含まれるキシログルカン分解酵素およびキシログルカン側鎖を分解するalpha-フコシダーゼを、ConA-Sepharose、Mono S、Superdex75およびPhenyl Superoseカラムを用いて精製した。キシログルカン分解酵素活性は、Mono Sカラム上で3つのピークに分かれ、従来キシログルカン分解に関与すると言われてきたエンド-1、4-beta-グルカナーゼ(セルラーゼ)とは明らかに異なっていることが分かった。また、alpha-フコシダーゼ活性は、pH5.8でMono Sカラムに吸着する部分と素通りするものとに分けられた。これらの実験結果は、両酵素が酵素群を構成することを示唆している。マトリックス多糖の修飾酵素イネ科植物の細胞壁に存在するアラビノキシランのアラビノース残基にフェルラ酸(FA)をエステル結合させる酵素活性の検出を試みた。酵素標品には多糖分子の合成と修飾が行われるゴルジ体を含むミクロソーム分画を用いた。また、基質には、オートムギより精製したアラビノキシラン、およびFA供与体と考えられるFA-CoAを化学的に合成して用いた。ミクロソーム分画のジギトニン可溶性および不溶性分画を用いてFAの転移反応の検出を試みたが、FAのアラビノキシランへの結合は認められなかった。その原因は、ミクロソーム分画中のFA-CoAを分解するエステラーゼ活性にあると考え、現在ミクロソーム分画中のエステラーゼの除去を試みている。
癌浸潤に関与するユビキチン化を生細胞で時間的空間的に解析する

【目的】本研究では、細胞癌化とユビキチン化に焦点をあててその詳細なメカニズムの解析を行った。具体的には、シグナル伝達アダプター分子CRKを介する癌化のシグナル伝達機構の中でユビキチン化の受ける可能性のある分子を検討し、ユビキチン化を可視化する事を試みた。【方法と結果】(i)CRK自体が人の癌化に必須の分子であることをsiRNAを用いた実験で証明し報告した(Linghu, H., et al., Oncogene,2006,in press)。ヒト卵巣癌細胞にてCRKをノックダウンすることで細胞癌化能が著明に低下し、特に卵巣癌の腹腔内播種は完全に抑制された。(ii)次にCRKを介する細胞癌化機構の中でSH3領域の標的分子である低分子量G蛋白質活性化因子DOCK180がユビキチン化を受けることを見出した(Makino, Y., et al., JCS,119,923-932,2006)。さらにこのDOCK180のユビキチン化はDOCK180のSH3領域の標的分子であるElmo1によって抑制される事で、細胞の局所においてDOCK180の量が制御されることでRacの活性が制御されることが示された。さらに、我々は現在ELMO1がチロシンリン酸化を受ける事を見出しており、その特異的なチロシン残基を1箇所同定しており、現在その機能解析を行っている。(iii)YFP-DOCK180とCFP-Ubiquitinを用いてFRET反応系を構築することで、細胞内での癌化とユビキチン化の可視化を試みたが、現在、蛍光蛋白を有するubiquitin分子のpolyubiquiltylationの効率が極めて低く、有意な結果を得られていないが、問題点を解決することで、本研究の目的を早期に達成したいと考えている。
メサンギウム細胞特異発現遺伝子megsinの細胞特異的転写制御とその臨床応用

我々は、進行性糸球体障害の分子メカニズム解明に関する研究を進めるなか、ヒトメサンギウム細胞に高発現する新規遺伝子、megsinのcloningに成功した。Megsinはserine protease inhibitor(serpin)superfamilyに属する遺伝子で、既知のserpinが細胞外基質の代謝、細胞分化・増殖など多様な生理活性を有することから、megsinも糸球体の構造や機能調節に関する重要な役割を担っていることが示唆される。事実、ヒトメサンギウム細胞増殖性IgA腎症及びラットThy-1腎炎モデルにおいはmegsinの発現が亢進することを報告している。本研究では、megsinを人為的転写制御することによる糸球体疾患発症・進展抑制の可能性、あるいはmegsinのメサンギウム細胞特異的転写領域を用いた糸球体特異的gene targeting法の確立などを目指し、megsin転写調節機構の解明を進めてきた。これまでのところ、megsinのゲノム構造(全長20kpb、8個のexonから構成)、megsin転写開始点、及びその上流約6kbpの塩基配列などを決定し、その中にmegsin転写を正に制御するcis領域が存在することを明らかにした。更にこの転写開始点上流域約1.4kbpのcis領域の転写活性を詳細に検討することで、コアプロモーター領域と思われる領域も存在することが示され、ゲルシフト法にてその領域にDNA結合蛋白が結合できる新規の配列(NF-kB配列に高い相同性)が存在する可能性が示唆されている。これまでのところ、megsinのゲノム構造(全長20kpb、8個のexonから構成)、megsin転写開始点、及びその上流約1.6kbpの塩基配列などを決定し、megsin転写開始点-1079から-927にエンハンサー領域、あるいは-128から-121にコアプロモーター領域と思われる正の転写調節領域が存在することを明らかにした。更にこの転写開始点上流域約1.6kbpの各種細胞における転写活性を比較すると、ヒト線維芽細胞や血管内皮細胞などに比し、メサンギウム細胞内で高い活性を示すことも判明した。同時にゲルシフト法にて、コアプロモーター領域と思われる領域にはメサンギウム細胞特異的なDNA結合蛋白が他の細胞由来DNA結合蛋白に比し、高率に結合するも示された。本研究では、megsinを人為的転写制御することによる糸球体疾患発症・進展抑制の可能性、あるいはmegsinのメサンギウム細胞特異的転写領域を用いた糸球体特異的gene tar geting法の確立などを目指し、megsin転写調節機構の解明を進めてきた。

これまでのところ、megsinのゲノム構造(全長20kpb、8個のexonから構成)、megsin転写開始点、及びその上流約1.6kbpの塩基配列などを決定し、megsin転写開始点-1079から-927にエンハンサー領域、あるいは-128から-121にコアプロモーター領域と思われる正の転写調節領域が存在することを明らかにした。更にこの転写開始点上流域約1.6kbpの各種細胞における転写活性を比較すると、ヒト線維芽細胞や血管内皮細胞などに比し、メサンギウム細胞内で高い活性を示すことも判明した。同時にゲルシフト法にて、コアプロモーター領域と思われる領域にはメサンギウム細胞特異的なDNA結合蛋白が他の細胞由来DNA結合蛋白に比し、高率に結合する事も示された。
可動型グラフト鎖を有する新規ポリマー:グラフトポリロタキサン

(1)合成したアゾベンゼン原料の特性評価から,当初の分子設計では液晶性を発現しないことが予想された.そこで,光駆動性・液晶性については一旦保留し,ビニル基を有する輪成分を用いた[3]ロタキサン型架橋剤の合成を検討した(下記).(2)軸成分の末端に輪成分の空孔と相補的なサイズの置換基を導入した[3]ロタキサンの型架橋剤を合成した.これをビニルモノマーのラジカル重合系に少量添加すると,対応する架橋高分子が効率よく得られた.この架橋高分子は溶媒膨潤性に優れ,ビニルモノマーの性質を反映した物性を示した.また,対アニオン交換反応によって定量的・選択的な解架橋が達成され,未架橋高分子が回収された.既存のモノマーを利用して解架橋性の高分子が簡便に得られることから,省資源・リサイクルへの応用が期待される.次に,光塩基発生剤による解架橋を検討したが,良好な結果が得られなかった.そこで,塩基のような外部刺激を必要とせず,単純に光照射のみで分解を実現する架橋剤として,中央部にジスルフィド結合を含むビスアンモニウム塩を用いた[3]ロタキサンを合成した.このロタキサンを用いてビニルモノマーを重合・架橋し.得られたゲルに紫外光を照射すると,照射部分のみが解架橋して溶出し,ゲル表面が凹んだ.これは,ジスルフィド結合のホモリシスで発生したラジカル中間体を経て,ロタキサン構造が解離したためと考えられる.また.このゲルはチオール触媒によっても分解した.これらの反応のメカニズムを低分子を用いた実験から検証した.(3)計画書記載の通り,大環状クラウンエーテルを側鎖に含む高分子を,[2]ロタキサンモノマーの重合と解離反応によって合成した.得られたポリクラウンエーテルの数平均分子量は9万であり,過去に類例のない高分子量体が得られた.この高分子はカチオン分離膜やポリロタキサン合成の出発物質として有用であると考えられる.実施計画記載の研究(A)に関して、本年度は合成法の確立、構造決定、及びグラフト鎖の可動性の評価を行った。リビング重合・末端変換反応によりグラフト化剤を合成し、これを予め調製したポリ擬ロタキサンとの反応によってグラフトポリロタキサンへ誘導した。この反応条件を精査し、グラフト化率を調整した精密合成を実現した。さらに、生成物やモデル[2]ロタキサンの分光学的解析から、目標化合物が合成・単離されたこと、グラフト鎖長が主鎖上の並進運動により変化することを見出した。これらの成果はグラフトポリロタキサンの概念の確立に至っただけでなく、次年度以降に掲げた応用研究への布石となった。また、本研究の知見を活用し、リサイクルが可能な架橋高分子が開発された。以上は国内外の学会発表のほか、特許申請を手続き中であり、併せて学術論文の投稿を準備している。他方、(B)では、より液晶性が発現しやすいよう、クラウンエーテル型ロタキサンを基盤とする分子へ設計を改め、合成を検討した。当該年度は設計に加え、原料となるクラウンエーテル誘導体と液晶ユニットの合成を達成した。研究実施計画では、グラフトポリロタキサンにおけるグラフト鎖の可動性を活かした材料の開発を目指すと記載した。このために、昨年度に引き続き特殊NMRスペクトルによるグラフト鎖の可動性の評価を行い、可動性の発現によるポリマーの形状変化を観察した。また、実施計画の後半に記載した[5]ロタキサン型架橋剤の合成を検討したが、試料の溶解性が悪く、現時点で標的化合物の合成は達成されていない。また、グラフトポリロタキサンの前駆体であるポリクラウンエーテルに、末端にシクロヘキシル基を持つアンモニウム塩を貫通させ、反対側の末端にビニル基を修飾したポリロタキサンを合成した。これを架橋剤として用い、分解性架橋構造の機能を最大限に引き出す系を探し、種々のモノマーと共重合・塩基の添加による分解を検討している。これとは別に,液晶性を示す光応答型ロタキサンポリマーの合成を目指し,輪成分に重合活性基1つを含むクラウンエーテル型ロタキサン、及びメソゲンの修飾が可能な反応性ロタキサンの合成も行った.なお、別途届け出たように、今年度は9月3月まで海外にて研修を実施したため、上記成果は今年度前半のみの結果である。(1)合成したアゾベンゼン原料の特性評価から,当初の分子設計では液晶性を発現しないことが予想された.そこで,光駆動性・液晶性については一旦保留し,ビニル基を有する輪成分を用いた[3]ロタキサン型架橋剤の合成を検討した(下記).(2)軸成分の末端に輪成分の空孔と相補的なサイズの置換基を導入した[3]ロタキサンの型架橋剤を合成した.これをビニルモノマーのラジカル重合系に少量添加すると,対応する架橋高分子が効率よく得られた.この架橋高分子は溶媒膨潤性に優れ,ビニルモノマーの性質を反映した物性を示した.また,対アニオン交換反応によって定量的・選択的な解架橋が達成され,未架橋高分子が回収された.既存のモノマーを利用して解架橋性の高分子が簡便に得られることから,省資源・リサイクルへの応用が期待される.次に,光塩基発生剤による解架橋を検討したが,良好な結果が得られなかった.

そこで,塩基のような外部刺激を必要とせず,単純に光照射のみで分解を実現する架橋剤として,中央部にジスルフィド結合を含むビスアンモニウム塩を用いた[3]ロタキサンを合成した.このロタキサンを用いてビニルモノマーを重合・架橋し.得られたゲルに紫外光を照射すると,照射部分のみが解架橋して溶出し,ゲル表面が凹んだ.これは,ジスルフィド結合のホモリシスで発生したラジカル中間体を経て,ロタキサン構造が解離したためと考えられる.また.このゲルはチオール触媒によっても分解した.これらの反応のメカニズムを低分子を用いた実験から検証した.(3)計画書記載の通り,大環状クラウンエーテルを側鎖に含む高分子を,[2]ロタキサンモノマーの重合と解離反応によって合成した.得られたポリクラウンエーテルの数平均分子量は9万であり,過去に類例のない高分子量体が得られた.この高分子はカチオン分離膜やポリロタキサン合成の出発物質として有用であると考えられる.
燃焼前線および火災旋風の動く曲線を用いた追跡法の確立

日本国内では毎年4万件の出火件数が報告されていて,出火原因1位は概ねたばこである.たばこが原因の出火に象徴されるように,燃焼の初期段階は固体の燻焼状態がしばらく続き,条件が揃うと有炎状態へ遷移する.一方,関東大震災の大火災においては火災旋風が原因とされているように,有炎火災は風と絡み合って被害を大きくする.本研究は「しばらく続く燻焼状態」を燻焼状態において燃焼前線を平面閉曲線として捉え,その界面方程式の解を追跡することによって理解し,「火災旋風に代表される有炎状態」を旋風と浮力によって強く揺らめく炎を非常に多くの空間曲線の集まりとして捉え,その運動方程式の解を追跡する方法によって理解する.日本国内では毎年4万件の出火件数が報告されていて,出火原因1位は概ねたばこである.たばこが原因の出火に象徴されるように,燃焼の初期段階は固体の燻焼状態がしばらく続き,条件が揃うと有炎状態へ遷移する.一方,関東大震災の大火災においては火災旋風が原因とされているように,有炎火災は風と絡み合って被害を大きくする.本研究は「しばらく続く燻焼状態」を燻焼状態において燃焼前線を平面閉曲線として捉え,その界面方程式の解を追跡することによって理解し,「火災旋風に代表される有炎状態」を旋風と浮力によって強く揺らめく炎を非常に多くの空間曲線の集まりとして捉え,その運動方程式の解を追跡する方法によって理解する.
動き知覚処理を行うアナログ・ディジタル混在型ビジョンチップの関する研究

1.電流モードアナログ回路とディジタル回路を接続するコンパクトな新しいインターフェースを開発電圧モード(入出力が電圧)で動作する従来のディジタル回路は、電流モードアナログ回路(回路がコンパクト・低消費電力になり得る)と接続することが困難である。そこで、電流モードアナログ回路との接続が容易な「電流モードで動作する基本ディジタル回路」の開発を行い、それらを組み込んだ「アナログ・ディジタル混載動き検出ビジョンチップ」を設計・試作した。入力画像の二値化,輪郭抽出などの動き検出前処理を電流モードディジタル回路で行うことにより、回路構成がコンパクトかつ次段のアナログ処理(動き検出)が容易になることを示した。2.電流モードアナログ回路にディジタル・アーキテクチャを取り込んだ「高次動き検出ビジョンチップ」を開発局所速度(オプティカルフロー)情報を統合して高次動き知覚処理を行うために、昆虫の視覚系に学んだ「自分(チップ)自身の運動状態を検出するビジョンチップ」の基礎開発を行った。局所速度検出と速度情報の統合に電流モードアナログ回路とディジタル回路を用いて、「自分自身の前進,後退,並進,回転運動を検出するビジョンチップの計算アルゴリズム」を確立し、チップ化の見通しを得た。平成13年度は、生体の優れた視覚機能に学んだビジョンチップの実現に向けて「ハフ変換を行う生体様集積回路」のアーキテクチャを開発し、それを用いた「動き認知システム」の実現可能性を検討した。近年、生体の優れた視覚情報処理機能を解明するために、ハフ変換にもとづく視覚神経モデルが多数提案されており、ハフ変換と生体が行う視覚情報処理の間の興味深い関係が次第に明らかになってきた。そこで本年度は、生体のハフ変換モデルに着想を得た「アナログ・ディジタル混載ハフ変換チップ」を「動き認知システム」に導入して、高次視覚機能を有するビジョンチップの開発することにした。申請者が開発を行ったハフ変換チップは、変換を並列に行い、入力画像中の線分の特徴(原点からの距離と傾き)情報をインパルスで出力する「生体に学んだハフ変換チップ」である。本年度は動画像入力を扱えるようにチップ構成の拡張を行い、ハフ変換-逆ハフ変換の過程に「局所動き検出ネットワーク(遅れ信号の生成)」を導入して「動きの特徴」を出力するシステムを構成した。
医療の産業的側面と社会保障の関係性

医療の社会保障的側面と産業的側面の両方の関係性に焦点をあて、産業促進政策が日本の医療保障にどのような影響を与えうるかを検討した。結果、産業促進政策は5つに分けられ、その内3つは国際市場を、残りは国内市場を指向するものであった。前者は、国内の社会保障に与える影響は少ないがその歴史が浅く、規模も非常に小さいが、後者は、潜在的影響は大きいにも関わらず社会保障政策との整合性がとれていないことが分かった。厳しい財政制約の中、医療(広義の医療、健康関連を含む)を社会保障としてではなく、経済的自立性の高い産業分野として成長させようという動きが一部にある。だが、医療産業の振興がどのような社会的なインパクトをもたらすのか、また、社会保障制度としての医療とどのような関係にあるのか(両立可能か)など不明なところが多く、既存研究の蓄積が十分にあるとはいえない。以上より、本研究では、1)医療産業の振興政策の動向を把握、2)医療産業の振興政策(タイプ別)の評価、3)医療産業の振興策と社会保障制度の関係性の明確化を目的とした。なお、1)、2)については、平成24年度から平成25年度中盤にかけて実施し、3)については、平成25年度から平成26年度秋セメスターまで継続実施予定である。この際、日本だけではなく、公的枠組みの中での医療産業の振興をはかる英国との政策比較を行った。医療を成長産業として振興することは、国の経済成長戦略としてだけでなく、国民の安心の基盤となる社会保障としての医療や介護のあり方にも重大な影響を与えるものであると考えられる。だが、医療産業の振興と社会保障制度の関係性がどのようになっているのか、社会保障制度にどのような影響を与えるのかは不明であり、既存研究の蓄積が必ずしも十分にあるとはいえない。以上より、本研究の目的は、国内外の文献・資料調査、定性・定量分析を通じて、医療産業の振興が、医療イノベーションや社会保障制度及び経済成長にどのようなインパクトをもたらしうるのかを明らかにすることである。初年度である平成24年度は、日英の医療産業の振興政策、社会保障制度改革に関する資料収集を行い精査した。現在は、産業振興政策の類型化を行っている。昨今、厳しい財政制約の中、医療は社会保障のコストセンターではなく、市場の拡大が可能な成長産業であるという考えが一部にある。たとえば、2010年6月に公開された経済産業省の『医療産業研究会報告書』では、「国民皆保険制度の中で日本の医療サービスは計画された供給が行われており、需給を自立的に調整する機能が低いことから、需要と供給との間でギャップが発生」することを問題視し、「増大する需要に応じた供給がなされるよう医療の産業化を進め、医療市場を拡大させる必要がある」と主張している。このように医療を成長産業として振興することは、国の経済成長戦略としてだけでなく、国民の安心の基盤となる社会保障としての医療や介護のあり方にも重大な影響を与えるものであると考えられる。以上を問題意識として、本研究では、国内外の文献・資料調査、フィールド調査等を通じて、医療産業の振興が、1医療のイノベーションをどれだけもたらすのか、2社会保障制度との関係性がどのようになっているのかを明らかにすることを目的とし、研究を実施した。初年度は医療産業進行政策の動向をまとた。具体的には、1疾病予防、疾病管理、リハビリ、介護予防など医療周辺市場の活性化(保険適用外)、2医療の国際化(医療ツーリズム、外国人医師の活用、日本の医療サービスのシステム輸出など)、3医療情報のデジタル化・標準化(共有可能な医療情報ネットワーク、医療情報の標準化など)の取り組みがある。次年度は、公的保障で包括的な医療を提供しているNHSに焦点をあて、日英の医療政策比較を行った。最終年度は、全年度を通じて得た知見をまとめるとともに、概念モデルの構築を試みた。医療政策申請書に記載した目的に従い、研究を遂行している。概ね順調に進展しているが、医療産業促進の政策は複数あっても、社会保障と比べると規模が小さく、影響力が小さいということがわかり、推計を行う価値があまりないのではないかと考えている。当初の研究計画どおりほぼ研究は進んでいる。ただし、本年度の途中に生じた、政権交代により医療産業の振興政策、社会保障政策に一部混乱が見られることから、全体的な動向を把握するには十分な時間が足りなかった。また、ハードディスクの損傷や海外渡航の延期(国際学会で海外情報を収集する予定であったが、政治情勢の不安等で延期した)などの物理的なトラブルにより、研究の進捗状況に多少の遅れをもたらした。