hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
妊娠に伴う腰痛発生のメカニズム解明に関する力学的検討

なお,現時点でこの結果から判断できるものサではないが,アンケート調査からは,生活習慣(仕事や運動)も大きな要因であるとも考えられた。本研究では,腰部の彎曲や膝や足首の角度の変化など,細かいパートに注目して研究を進めたが,生活習慣を考慮するなら,歩行や持ち上げ動作などの運動に注目し,より系統的に調査を進めることが腰痛原因の解明に必要だと考えられた。今後は,得られた結果を基に,動作解析や妊婦スーツなどを用いた力学的な実験研究を検討している。
キラルプロトン酸触媒のデザインと効率的反応への応用

不斉触媒を用いるエナンチオ選択的な反応は、有機合成化学の分野において現在なお活発に開発が行われている重要な研究領域の一つである。しかし、これまで開発されてきた反応剤は金属をその活性中心に持つものがほとんどである.これに対し私は金属のかわりにプロトン酸を活性中心に持つ不斉触媒を開発し、触媒的混合型交差アルドール反応への応用に成功した。この新しい試みの展望と限界を見極めるためこれまでに開発してきたジアミン-プロトン酸触媒に関して基礎的な研究を行った。具体的には、アミノ酸より誘導した15種類のジアミンとプロトン酸から調整したキラルプロトン酸触媒の反応性と選択性を不斉アルドール反応を用いて評価した。その結果2級-3級のジアミンを用いた場合高い反応性が得られたが副生成物である脱水体の生成が問題となった。一方、副生成物の抑制という観点では1級-3級のジアミン構造が効果的であった。この知見をもとに1級-3級のジアミンに関して更なる改良を行った。この際、基本骨格にアミノ酸以外の光学括性アミンを用いることで構造に多様性をもたせた。各々異なる嵩高さや不斉炭素を持つ5種類ジアミンを合成し先程と同様の反応を行うことで反応性と選択性の比較を行った。予想通り全てのジアミンで脱水体の生成は抑えられた。3級アミン部分が嵩高い場合反応性の低下を伴うもののエナンチオ選択性の向上が見られた。また、1級アミンの付け根に不斉炭素がないジアミンを用いた場合著しい選択性の低下が見られた。これより、この位置の不斉炭素が選択性に大きな影響を与えると考えられる。今後はこれら基礎的な実験結果を踏まえてジアミンとプロトン酸の組み合わせにとどまらず非共有電子対を持つ全てのヘテロ元素をプロトン酸の配位子として用いた触媒の開発を行いジアミン配位子との反応性と選択性の違いについて研究を行う。
腹部大動脈瘤術後2型エンドリークに対する血行動態学的予後予測因子の探索的研究

腹部大動脈瘤に対するステントグラフト内挿術(EVAR)は安全で低侵襲なため広く行われているが、グラフト外のから瘤内にへの血流が遺残するエンドリーク(EL)が問題となっている。中でもII型EL (T2EL)は最も発生頻度が高いが、多くは自然消滅する一方で、遷延し瘤径増大や瘤破裂の原因となる例もあることから、瘤の予後を予測しうる指標の確立が求められている。本プロジェクトでは4-dimensional flow-sensitive MRI (4D-flow MRI)を用いて術後の瘤径増大を予測しうる血行動態学的予後指標を探索した。浜松医大血管外科で行った待機的EVAR155例のうち、術後7日目のCT Angiography (CTA)と4D-flow MRIでT2ELを認め1年後に再度CTA並びにMRAが施行可能であった28例を対象にした。術後7日目の時点でT2EL血管は80本ありで、そのうちto-and-fro typeは59本、one way typeは21本であった。80本中41本(51.3%)は1年後もELが遷延持続したが、39本(48.8%)は消失した。EL遷延持続血管群ではEL消失群に比し、flow patternに差異はなかったが、消失群に比し一心拍あたりの瞬間最大流速と毎分あたりの血流量振幅(血流量絶対値の総和)が有意に高かった。また瘤径増大群(7例)は非増大群(21例)に比して個々の瘤に属するT2EL血管の瘤内血流量振幅絶対値の総和が有意に高く、瘤増大を決定するカットオフ値はROC曲線から3750 mm3/minであった(感度85.7%,特異度76.2%)。以上から4D-flow MRIによるT2EL血管の血行動態解析は、EL血管の血流遷延持続性と1年後の瘤径増大症例の予測に有用である考えられた。本研究は腹部大動脈瘤ステントグラフト内挿術(EVAR:Endovascular Repair of Aortic Aneurysm)後に発生するType IIエンドリークに対して、長期に渡りエンドリークが残存し瘤径の拡大に至る否かを非侵襲的に予測し、早期にエンドリーク治療に介入すべきか否かを判断する方法を探索することを目的としている。方法は、新たに開発されたMRIの撮影テクニックである4D- (four-dimensional)-flowとその分析ソフトウェアを用いて、動脈瘤内に漏出するエンドリークの血行動態を計測する。これらのデータの推移をEVAR術後follow-upで計測し、動脈瘤増大をもたらすパラメーターを解析することを最終目標としている。平成28年度は、倫理委員会に本計画の申請を行なって認可を得た。そしてEVAR術後のType IIエンドリークを4D-flow MRIと解析ソフトを用いて確立した。AAAのEVAR施行患者を対象として同意を取得ののち、術前、術後follow-upで4D-flow MRIを施行してデータの集積を開始した。同時に4D-flow MRIによる解析技術を確立し、Type IIエンドリークの評価を行なった。その結果、Type IIエンドリークは次の2つのパターンに分類できることが判明した。ひとつは瘤壁から分岐する枝動脈(下腸間膜動脈や腰動脈)単独の血管からto-and-floの形で瘤内に血流が持続するもの、もうひとつは、左右の腰動脈間の交通や、下腸間膜動脈と腰動脈との交通などのように、枝の動脈間での交通が持続しているものである。我々は前者をType IIa、後者をType IIbエンドリークと命名した。またそれに伴い、エンドリークの原因となっている大動脈瘤分枝1本づつについてその血流方向、血流速度を解析することが可能となった。AAAに対するEVAR後のエンドリークを4D-flow MRAで解析する技術を確立し、すでにType IIエンドリークが結リュパターンからto-and-floの形のType IIaと複数の分枝間のinflow-loutflow血流であるTypeIIbであることを突き止め、世界に先駆けて英文原著として発表しえた。今後はデータの蓄積とfollow upによる解析から、目標とする予後予測パラメーターの探索が可能になると考える。本研究の目的は腹部大動脈瘤ステントグラフト内挿術(EVAR:Endovascular Repair of Aortic Aneurysm)後に発生するType IIエンドリークに対して、長期に渡りエンドリークが残存し瘤径の拡大に至る否かを非侵襲的に予測し、早期にエンドリーク治療に介入すべきか否かを判断する方法を探索する。方法は、新たに開発されたMRIの撮影テクニックである4D- (four-dimensional)-flowとその分析ソフトウェアを用いて、動脈瘤内に漏出するエンドリークの血行動態(血流の方向(vector)、血流速度、単位時間あたり血流量)を計測する。これらのデータの推移をEVAR術後follow-upで計測、造影CTデータから計測した動脈瘤体積絶対値の推移(術前値からの拡張あるいは縮小)と照らし合わせ、動脈瘤増大をもたらすパラメーターを解析することを最終目標としている。平成28年度は4D-flow MRIによる解析技術を確立し、Type IIエンドリークは次の2つのパターンに分類できることが判明した。ひとつは瘤壁から分岐する枝動脈単独の血管からto-and-floの形で瘤内に血流が持続するものと、もうひとつは、複数の分枝動脈間での一方向への交通が持続しているものであることが判明した。

これによりエンドリークの原因となっている大動脈瘤分枝1本ずつについてその血流方向、血流速度を解析することが可能となった。我々は前者をType IIa、後者をType IIbエンドリークと命名した。平成29年度はこの結果から、EVAR術後7日目の4D-flow MRI解析を行い、すべての分枝動脈の血流解析と瘤ごとの分枝血流延べ総和データを計測するとともに、そのデータから手術1年後のType IIエンドリークの遷延との関係ならびに瘤径増大との関連を解析した。EVAR術後の4D-flow MRIの解析データの蓄積と患者を1年間にわたりfollow upした結果から、本研究の目標とする予後予測パラメーターの探索にめどを付けることができた。すなわち、Type IIエンドリークを遷延させる動脈瘤分枝血管の血流量はエンドリーク遷延群では収束群と比較して有意に大きく、また瘤が有する分枝動脈の総血流量も増大群では非増大群と比較して有意に大きいことが判明した。ROC曲線による解析から、術後の増大に対する分枝動脈総血流量は3750 mm3/min,であり感度、特異度はそれぞれ85.7%、76.2%と判明した。ここまでの結果をJounal of Vascular Surgery誌に現在投稿中である。腹部大動脈瘤に対するステントグラフト内挿術(EVAR)は安全で低侵襲なため広く行われているが、グラフト外のから瘤内にへの血流が遺残するエンドリーク(EL)が問題となっている。中でもII型EL (T2EL)は最も発生頻度が高いが、多くは自然消滅する一方で、遷延し瘤径増大や瘤破裂の原因となる例もあることから、瘤の予後を予測しうる指標の確立が求められている。本プロジェクトでは4-dimensional flow-sensitive MRI (4D-flow MRI)を用いて術後の瘤径増大を予測しうる血行動態学的予後指標を探索した。浜松医大血管外科で行った待機的EVAR155例のうち、術後7日目のCT Angiography (CTA)と4D-flow MRIでT2ELを認め1年後に再度CTA並びにMRAが施行可能であった28例を対象にした。術後7日目の時点でT2EL血管は80本ありで、そのうちto-and-fro typeは59本、one way typeは21本であった。80本中41本(51.3%)は1年後もELが遷延持続したが、39本(48.8%)は消失した。EL遷延持続血管群ではEL消失群に比し、flow patternに差異はなかったが、消失群に比し一心拍あたりの瞬間最大流速と毎分あたりの血流量振幅(血流量絶対値の総和)が有意に高かった。また瘤径増大群(7例)は非増大群(21例)に比して個々の瘤に属するT2EL血管の瘤内血流量振幅絶対値の総和が有意に高く、瘤増大を決定するカットオフ値はROC曲線から3750 mm3/minであった(感度85.7%,特異度76.2%)。以上から4D-flow MRIによるT2EL血管の血行動態解析は、EL血管の血流遷延持続性と1年後の瘤径増大症例の予測に有用である考えられた。引き続き、AAA患者に対するEVAR後のエンドリークのfollow-uopを続けてデータを蓄積し、4D-flow MRAで解析していく。
データ解析の事例データベースを利用した統計チューターシステムの構築に関する研究

1.ソフトウェアを用いた教育は、自然言語や一部の分野において低学年生を対象に既に実用化されているが、データ解析を含む統計科学教育のためのソフトウェアの実用化はほとんど行われていなかった。そこで、本研究では、種々の数学的条件、仮定下で統計グラフを含む統計的解析法の性質について研究を行い、正しい標準的なデータ解析および誤ったデータ解析の事例データベースを利用した統計チューターシステムの構築のための基礎を築いた。以下に、主な研究内容を示す。(1)統計的推測法では、点推定、区間推定、仮説検定、検出力などの概念や計算法について、より容易な意味理解のためにモンテカルロ法による表現法の研究を行った。(2)統計グラフでは、ヒストグラムにおけるクラス数や端点、などの作図パラメータ変更にともなう平均、分散、歪度、尖度などの統計量および形状の変化が動的に表示可能なヒストグラム行列を作図するS言語関数の作成を行った。(3)統計的解析法では、誤ったデータ解析の一つの事例として、血圧値の年齢への単回帰分析において異常な60歳の血圧値の予測により、回帰分析を適用した予測の留意点を示した。2.現在、本研究で作成された事例データの体系化およびそれらのマルチメディアに対応した統計チューターシステムとしてのシステム化の研究を進めている。
粒度分布データを最大限に活用した構成由来毎の底泥輸送範囲の推定手法に関する研究

富栄養化した海域の底泥の輸送範囲を推定する新たな指標として,有機物を除去した底泥の粒度分布のモードサイズおよび化学組成の使用を試みた.富栄養化した海域では,有機物を除去することが,粒度分布の情報を有効活用にとって重要であることが示された.またその有機物が除去された底泥の粒度分布のモードサイズは,底泥輸送と粒度分布を結びつける上で有用な情報になり得ることが,化学組成のデータと合わせることによって示された.富栄養化した海域の底泥の輸送範囲を推定する新たな指標として,有機物を除去した底泥の粒度分布のモードサイズおよび化学組成の使用を試みた.富栄養化した海域では,有機物を除去することが,粒度分布の情報を有効活用にとって重要であることが示された.またその有機物が除去された底泥の粒度分布のモードサイズは,底泥輸送と粒度分布を結びつける上で有用な情報になり得ることが,化学組成のデータと合わせることによって示された.本研究は,富栄養化した海域において,粒度分布データが有する情報量を最大限に活用し,新たな底泥の分析手法の提案,底泥の輸送および分布範囲を推定する手法を検討することを目的とする.本年度は,その第1ステップとして,試料の分析を実施し,底泥の平面分布の特徴の把握を行った.対象海域は東京湾(71地点)および京浜運河(横浜-川崎)(164地点)とした.粒度分布の測定にはレーザ回折/散乱式粒度分布測定装置を用いた.京浜運河の底泥に対しては,過酸化水素水で有機物成分を除去した底泥に対しても粒度分布を測定した.エントロピー法により東京湾の71地点の底泥はそれぞれ特徴ある粒度分布を持つ6つのグループに分割され,新しい東京湾の底泥分布図が作成された.その結果,これまでシルトと分類されていた湾奥から湾央にかけての広域の底泥は,粒度分布のモード情報に着目すると,シルトのモードと同程度の大きさの極細砂のモードを含む底泥だったことが明らかとなった.この極細砂のモードの有無の情報は,底生生物の生息条件や魚類の巣穴条件を考慮する際に極めて重要である.これらのモード情報は,これまでの統計値(例えば,中央粒径)による評価では見落とされていた点であり,これらの情報を失うことなく容易に取り込める点が,本手法の最大の利点である.京浜運河の様に強熱減量が10%以上である底泥は数10%の有機物を含むため,鉱物本来の粒度分布を得るためには有機物成分を除去する必要がある.過酸化水素水を用いて有機物を除去すると,シルト成分のモードが減少し,相対的に砂のモードが明瞭となった.この砂のモード情報を保有した底泥の平面分布は,砂成分の由来の違いを示し,また底泥の輸送範囲を検討する際の基礎情報となる.来年度以降は,この砂のモード情報に化学組成等の別の指標を導入し,輸送範囲の推定を実施する予定である.本研究は,富栄養化した海域において,粒度分布データが有する情報量を最大限に活用し,新たな底泥の分析手法の提案,底泥の輸送および分布範囲を推定する手法を検討することを目的とする.本年度は,過酸化水素水処理により有機物が除去された底泥の粒度分布データに着目した.また,底泥の分布範囲を推定する新たな底泥指標として,化学組成に着目した.有機物が除去された結果,京浜運河内(164地点)の殆どの地点の粒度分布は,シルト成分が卓越した形状から,シルト分が減少し砂のモードが明瞭な粒度分布に変化した.その砂成分のモードに対して,エントロピー法を用いて京浜運河内の底泥のグループ化を行った結果,京浜運河の底泥分布は3つの領域に分けられた.一方,底泥の分布範囲を推定する新たな底質指標として,化学組成の導入を試みた.各底泥を63μm以下のシルト成分と63μm以上の砂成分に分割した後に,それぞれに対して化学組成分析を行った.砂成分の化学組成比に基づいてグループ化した底泥分布の結果は,粒度分布に基づくグループ化で得られた底泥分布と良く一致した.この両者の底泥分布の一致は,両指標共に底泥の分布範囲の推定に活用できる指標であることを示した.また,この砂分の底泥分布のグループ化の結果,シルト成分の化学組成に基づく底泥分布のグループ化の結果および有機物を除去した粒度分布データの結果を合わせて考察することによって,京浜運河内における砂成分およびシルト成分それぞれの分布範囲の特徴を定性的(由来に関する情報)かつ定量的に示すことが可能になった。

本研究は,富栄養化した海域において,粒度分布データが有する情報量を最大限に活用し,新たな底泥の分析手法の提案,底泥の輸送および分布範囲を推定する手法を検討することを目的とする.本年度は,本研究課題の最終年度であるので,本研究で提案された手法を用いて得られる情報の運河内の自然再生への活用について検討した本手法は,有機物を除去した底泥に対してレーザ回折・散乱式粒度分布測定装置で得られた詳細な粒度分布データを,エントロピーを用いてグループ化した結果と,蛍光X線装置を用いて得られた化学組成を用いてグループ化した結果から,底泥の分布範囲を由来毎に示す方法である.この手法で用いる試料は数10gで十分であり,採泥労力は少なく,従来よりも空間的に高密度かつ多地点の採泥が可能になり,詳細な底泥の由来毎の分布範囲の特徴が判る様になった。一方,運河内における水質環境および生物生息場に関して調査した結果,運河内では富栄養化した海域特有の貧酸素水塊が形成され,その貧酸素水塊は水深2mまで達していることが判った,また,この様な水域では,生物生息場として,貧酸素水塊の影響が小さい水際に形成された砂溜まりの活用が重要であり,その砂溜まりは,運河内には多く存在するが,その空間スケールは数10-100mスケールの大きさで点在ことが判った.本手法は,このような比較的小さな空間スケールに対応できる手法であることから,水際の砂溜まりのような小スケールの地形を考慮した採泥地点を配置し,その底泥の輸送・分布特性を把握することで,沿岸域の生態系ネットワークを把握しながら,沿岸域の生物生息場の維持管理および自然再生計画を考慮することを提案した
強発光性を維持した三次元希土類錯体ポリマーの創成

有機発光体はディスプレイの薄膜化やデバイスの軽量化など優れた形成加工性を有するが、現存の無機発光体と比較して熱で分解しやすい問題点がある。そこで本研究は強発光・高熱耐久材料の実現を目指し、分子の熱振動を極限まで抑えたEu3+錯体ポリマーの創成を目指した。これまでの研究から、錯体を三次元的に連ね合わせた有機金属構造体(MOFs)は高い耐熱性を有する。その一方で、MOFsでは希土類錯体の最適な強発光設計が行えない問題点があった。そこで私は発光ブロックと架橋ブロックを別々に分子設計すること、新たな希土類錯体ポリマーを構築することを考案した。発光ブロックとして、高い吸光係数と低振動部位を多数有するHexafluoroacetylacetone(hfa)を配位させたEu(hfa)3錯体の利用を検討した。架橋ブロックとして、三次元的なsp3構造を有する有機分子であるtetraphenylmethane誘導体に着目し、末端の配位部位にphosphine oxide基の導入を試みた。本研究では分解温度500度以上、発光量子収率90%以上の有機発光体の創成を目指した。発光性希土類錯体は優れた光機能を有するため、有機光学デバイス材料として応用が期待されているが、耐久性の面で課題があった。本研究が完遂することで、これまでの有機発光体では達成困難だった熱安定性を獲得できるだけでなく、優れた加工性と発光効率に優れた発光材料の創成が可能となる。研究実績として、学術論文誌1報、2件の国内会議に参加し、研究成果を報告した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。そこで本研究は強発光・高熱耐久材料の実現を目指し、分子の熱振動を極限まで抑えたEu(III)錯体ポリマーの創成を目指す。これまでにCavkaらは無機クラスターを架橋配位子に用いて、500度でも壊れない超高熱耐久性有機材料の開発に成功し、報告している。そこで、私はEu(III)錯体ポリマー中に架橋配位子として剛直な無機骨格有する金属クラスター配位子の導入を検討し、分解温度500度以上・発光量子収率90%以上の有機発光体の創成を目指した。具体的には金属クラスター配位子としてシルセスキオキサン(POSS)誘導体を利用し、POSS末端部に種々のホスフィンオキシドを導入する。合成はPd(0)触媒を用いたカップリング反応を利用し、反応条件の最適化を試み、POSSクラスター配位子とEu(III)錯体を錯形成させることで、目的のEu(III)錯体ポリマーの合成を目指した。今年度の研究実績は本研究課題の基盤となる研究成果を1報、学術論文誌に報告した。また、国内および国際会議に参加し、4件の研究成果を報告した。本研究は強発光・高熱耐久性材料を実現するために分子の熱振動を極限までに抑えたEu(III)錯体ポリマーの創出を目指している。研究計画では、POSSを骨格とした金属クラスター型架橋配位子の利用を計画していた。しかし、昨年度の研究にて、POSS末端にホスフィンオキシドの導入が困難であることから、以下のように研究の方針を変更した。1テトラフェニルメタン骨格を有する希土類錯体ポリマーの創出本研究ではテトラフェニルメタン骨格を基盤とした有機分子のみで構成されるsp3型立体架橋配位子を新たにデザインし、希土類錯体を規則的な三次元配列ポリマーの創成を目指した。本分子を利用することで、従来型の三次元錯体ポリマーでは達成が困難であった、希土類錯体の強発光性を維持した新たな希土類錯体ポリマーの創出が可能となる。昨年度までは目的のsp3型立体架橋配位子の合成まで取り組んだ。錯体ポリマーを形成する際に、嵩高いEu(hfa)3錯体同士の立体反発を防ぎ、錯体間の距離を制御するために、フェニル基とホスフィンオキシド基の間にアルキンを導入した配位子の合成に取り組んできた。2ホスフィンオキシド配位子によるTb(hfa)3錯体の逆エネルギー移動過程への影響当研究室はこれまでに温度によって発光色が変化する分子材料として「カメレオン発光体」を報告している。現在、カメレオン発光体の温度領域を制御することが課題となっていた。本研究ではカメレオン発光体の感温特性を決定づけるTb(hfa)3錯体の発光特性に着目した。昨年度の研究から、異なるホスフィンオキシド配位子を導入することで、Tb(hfa)3錯体の感温性に違いが生じることが明らかになった。錯体の構造によってアンテナ配位子hfaの励起寿命が異なることが原因だと考察している。

そこで本研究は強発光・高熱耐久材料の実現を目指し、分子の熱振動を極限まで抑えたEu3+錯体ポリマーの創成を目指した。これまでの研究から、錯体を三次元的に連ね合わせた有機金属構造体(MOFs)は高い耐熱性を有する。その一方で、MOFsでは希土類錯体の最適な強発光設計が行えない問題点があった。そこで私は発光ブロックと架橋ブロックを別々に分子設計すること、新たな希土類錯体ポリマーを構築することを考案した。発光ブロックとして、高い吸光係数と低振動部位を多数有するHexafluoroacetylacetone(hfa)を配位させたEu(hfa)3錯体の利用を検討した。架橋ブロックとして、三次元的なsp3構造を有する有機分子であるtetraphenylmethane誘導体に着目し、末端の配位部位にphosphine oxide基の導入を試みた。本研究では分解温度500度以上、発光量子収率90%以上の有機発光体の創成を目指した。発光性希土類錯体は優れた光機能を有するため、有機光学デバイス材料として応用が期待されているが、耐久性の面で課題があった。本研究が完遂することで、これまでの有機発光体では達成困難だった熱安定性を獲得できるだけでなく、優れた加工性と発光効率に優れた発光材料の創成が可能となる。研究実績として、学術論文誌1報、2件の国内会議に参加し、研究成果を報告した。1テトラフェニルメタン骨格を有する希土類錯体ポリマーの創出テトラフェニルメタン分子のパラ位方向にホスフィンオキシド分子を導入した新規配位子の合成法を確立する。さらに、立体架橋配位子の鎖長を変化させるために、フェニル基とホスフィンオキシド基の間にスペーサーとしてアルキンの導入も試みる。具体的にはEnglintonカップリング反応などを利用してアルキン、ジアルキン、トリアルキンを導入したテトラフェニルメタン骨格を有するホスフィンオキシド配位子を順次合成していく。得られた立体配位子は核磁気共鳴(NMR)、フーリエ変換赤外分光光度計(FT-IR)、質量分析および元素分析にて同定を行う。得られた各立体架橋配位子をEu(III)錯体:Eu(hfa)3(H2O)2と有機溶媒中で錯形成反応させることで、目的のEu(III)錯体ポリマーの合成を行う。得られた錯体ポリマーもFT-IR、質量分析および元素分析で同定を行う。錯体ポリマーの精製および構造解析を行うために、液液拡散法をもちいて単結晶を作成する。単結晶X線構造解析によりEu(III)イオン周りの配位環境評価および錯体ポリマーの構造解析を行う。また、得られたEu(III)錯体ポリマーの発光特性および熱安定性評価は粉体状態で実施する。発光特性は拡散反射吸収スペクトル、励起発光スペクトル、発光寿命および発光量子収率測定より評価する。熱安定性は熱重量示差熱分析(TGDTA)と示差走査熱量測定(DSC)によって評価する。得られた実験成果をまとめ、学術論文誌に投稿するほか、国内の専門学会にて報告する予定である。2ホスフィンオキシド配位子によるTb(hfa)3錯体の逆エネルギー移動過程への影響本研究成果をまとめ、学術論文誌へ投稿する。また、国内外の学会にて研究発表を行う予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
細胞内シグナル伝達に着目した肝再生制御機構の解明と腫瘍細胞増殖制御への応用

本研究は、肝再生における必須サイトカイン経路(IL-6、HGF、EGFR)に関してnegative/positive challengeを行い、得られた再生肝における細胞内シグナル伝達機構を解析し、肝再生制御機構を解明することを目標とした。マウス70%肝切除モデル手技を安定させるため、C57BL/6Jマウスを用意し70%肝切除モデルを完成させた。サイトカイン経路(IL-6、HGF)を選択的に遮断するため、HGFに対しては、分子標的薬(選択的MET阻害剤、PHA-665752)、IL-6に対しては、抗マウスIL-6Rモノクローナル抗体(ラット)(MR16-1)を用意し、マウスに投与した。マウス70%肝切除モデル、肝切除後24時間および48時間の残肝の再生能を比較した。対照群では残肝重量/体重比が0.0292±0.0019 (n=13 48時間)であったのに対し、MR16-1投与群、PHA-665752投与群では統計学的には差を認めなかったが、MR16-1とPHA-665752を両方投与した2剤投与群では、0.0261±0.0028であり、対照群に比べ有意に残肝重量の増加が抑制された(p=0.028)。また、シグナル伝達の活性化を評価するため、切除肝組織を用いてリン酸化アレイ(Raybiotech Life, GA, USA)(AKT、JAK/STAT、MAPK、PI3K-AKT、Wnt/beta-Catenin)を行った。その結果、特徴的な2分子を同定した。分子2(M2)は、AKTシグナルのさらに下流に存在するが、この分子はMR-16およびPHA投与マウスそれぞれで軽度の活性化抑制が起こり、2剤投与群では相乗効果的に活性化抑制がみられた。双方のシグナル伝達経路で共通した分子となっており、肝再生におけるRegulation moleculeである可能性が示唆された。本研究で、IL-6、HGFの両方を抑制した肝再生モデルでは、対照群に比べ優位に肝再生を抑制し、シグナル伝達経路の解析から、特徴的ないくつかの分子が同定された。特にM2は、肝再生制御における重要な役割を果たしている可能性が有り、今後の発展的研究が期待される。本研究は、c-metコンディショナルノックアウトマウスを作成し、肝再生における必須サイトカイン経路(IL-6、HGF、EGFR)に関してnegative/positive challengeを行い、得られた再生肝における細胞内シグナル伝達機構を解析し、肝再生における調節分子(Regulation molecules)を同定する。さらに同定したRegulation moleculesによる肝再生制御機構を解明する事を目標としている。まず、研究に先立ち、福島県立医科大学での動物実験計画書および遺伝子組換え動物実験につき倫理委員会の承認を得た。遺伝子組換え実験マウスは、当初NIHからの入手を予定していたが、担当施設からの推薦で、国内の施設(大阪大学、熊本大学)、あるいは海外の施設(Aachen, Germany)からの譲渡を依頼し、情報交換を行ったが、様々な理由で実現することが出来なかった。このため、米国Jackson mice社にstockされているc-metflox/floxマウスを購入し、輸入する準備を進めている。一方、マウス70%肝切除モデル手技を安定させるため、C57BL/6Jマウスを購入し70%肝切除を実施した。当初48時間以内に死亡する例がほとんであった。このため、術後輸液、保温、栄養などに工夫を行い、肝再生実験に必要である72時間以上の生存率90%以上を達成することが出来た。IL-6系の受容体抗体である、抗マウスIL-6Rモノクローナル抗体(ラット)(MR16-1)(Immunology Letters 84(2002)231-240)を用意し、マウスに投与する準備を行った。また、解析に際し、マウス網羅的遺伝子発現解析のマイクロアレイ・チップを福島県立医大トランスレーショナルリサーチセンターで開発し、結果を得られるよう準備を整えた。主任研究者の所属が変わり、新施設での研究開始となったため、倫理申請(遺伝子組換え実験、動物実験)の取得を必要となり、時間を要した。また、実験動物の調達に関して、様々なソースからの提供をお願いしたものの実現が困難で有り、最終的には米国の会社から購入することとなった。費用面での制限も有り、新年度に動物購入を依頼することとなったが、卵子から孵化させ提供をするもので、提供まで6ヵ月以上の期間がかかるとの連絡を頂き、現在購入に向けて準備中である。以上の理由で、研究はやや後れを取っているが、今後効率的な研究を行う事で当初の目標通りに研究が進むよう努力したい。マウス70%肝切除モデル手技を安定させるため、C57BL/6Jマウスを用意し70%肝切除を実施した。術後輸液、保温、栄養などに工夫を行うことで、肝再生実験に必要である72時間以上の生存率90%以上を達成することが出来ている。遺伝子組換え実験マウスは、米国Jackson mice社のc-met flox/floxマウスの輸入を試みたものの、現在卵子まで保存されており、マウスとして入手するまでに少なくとも6ヶ月以上の期間が必要で、費用も2ペアで150万円程度であることが判明した。

その結果、c-metに対して、コンディショナルノックアウトマウスを用いる代わりに、分子標的薬(選択的MET阻害剤、PHA-665752、Chemscene、NJ)及び、選択的抗体阻害薬(Monoclonal Rat IgG2A Clone、#118627、R&D systems、MN)を購入し、使用することとした。IL-6系の受容体抗体である、抗マウスIL-6Rモノクローナル抗体(ラット)(MR16-1)(Immunology Letters 84(2002)231-240)を用意し、マウスに投与する準備を行った。また、解析に際し、マウス網羅的遺伝子発現解析のマイクロアレイ・チップを本学トランスレーショナルリサーチセンターで開発し、結果を得られるよう準備を整えた。実験動物の調達に関して、様々なソースからの提供をお願いしたものの実現が困難であり、費用面での制限もあり、最終的には分子標的薬及び抗体を用いることとした。動物モデルとして、70%肝切除モデルを作成したが、手技の安定に期間を要した。以上の理由で、研究はやや後れを取っているが、今後効率的な研究を行う事で当初の目標通りに研究が進むよう努力したい。マウス70%肝切除モデル、肝切除後24時間および48時間の残肝の再生能を比較した。対照群では残肝/体重比が0.030±0.0021(n=5、48時間)であったのに対し、MR16-1投与群で0.031±0.0022(n=5、48時間)P=0.861と差を認めなかったが、PHA-665752投与群で0.028±0.0018(n=10、48時間)P=0.265と肝再生の遅延傾向を認めた。MR16-1投与群で肝再生抑制の効果が現れなかった理由としては、抗体の劣化が考えられたため、再度新しい抗体を用意して検討する事とした。組織学的な検討を進めながら、標的分子のリン酸化等を検討していくことが必要である。今後さらに複数のサイトカイン経路の遮断モデルを作成し、肝組織を抽出し組織学的および分子生物学的解析を行うことで調節分子(Regulation molecules)の同定を行う予定である。MR16-1や分子標的薬の投与についての文献上の実績が少なく、投与条件の設定に時間を要した。また、MR16-1がやや古くなっており、抗体力価の低下が懸念された。本研究は、肝再生における必須サイトカイン経路(IL-6、HGF、EGFR)に関してnegative/positive challengeを行い、得られた再生肝における細胞内シグナル伝達機構を解析し、肝再生制御機構を解明することを目標とした。マウス70%肝切除モデル手技を安定させるため、C57BL/6Jマウスを用意し70%肝切除モデルを完成させた。サイトカイン経路(IL-6、HGF)を選択的に遮断するため、HGFに対しては、分子標的薬(選択的MET阻害剤、PHA-665752)、IL-6に対しては、抗マウスIL-6Rモノクローナル抗体(ラット)(MR16-1)を用意し、マウスに投与した。
環太平洋アメリカ文学:記憶のエステティクス

本研究の主要な成果は博士学位論文"Senses of History: Colonial Memories, Works of Art, and Heterogeneous Community in America's Asia-Pacificsince1945"(南カリフォルニア大学、2012年5月)にまとめられた。この論文では、これまで表象分析的手法が主であったポストコロニアル研究に、アドルノやJ・L・ナンシーといった美学理論・感性論(エステティクス)の思想家の視座を導入し、制度化された国民主義や民族主義の「図式」を瓦解させ得る、抵抗の「共同性」への見通しを立てた。また、これまで「主流」として分類されてきたオルソンやギンズバーグ、「アジア系」または「ディアスポラ」とされてきたチャ、トリン、そして日本語表現者である清田政信などを連関させて布置することで、文学・映像において戦後太平洋を切り結ぶ関係性に光を当てた。本年度の研究を通して以下のような知見および成果を得ることができた。1.作家・作品研究(1)テレサ・ハッキョン・チャによる映画理論、映像作品、および文学作品に通底する歴史的記憶の媒体としての視覚イメージの位置の特定。カリフォルニア大学バークレー校でのアーカイブ調査の成果も活かし、チャがフランスにて学んだ記号学的・精神分析的映画理論に対して次第に内在的距離を取り、言語的意味作用に還元されえない映像イメージの特質を発見するに至ったことを分析した。(2)チャールズ・オルソンの1940年代から50年代にかけての詩論および詩作品における環太平洋地域の意義についての調査・研究。近年再び盛んになりつつあるオルソン研究の成果を参考にしながらも、未だに充分に焦点が与えられているとは言えない初期の代表的詩論および詩作品を分析し、それらに頻出する「太平洋」の形象が、詩人にとっては第二次大戦後の世界の破壊と新たな生成変化への可能性の双方を表現することを可能とする特権的場であったことを読解した。2.本課題の理論的視座の構築(1)記憶の美的・芸術的媒介の問題(W.ベンヤミン、T.アドルノ、JL.ナンシーなど)について考察し、記憶の物質的媒介と、社会性・共同性に関するこれらの理論とトランスナショナルなアメリカ文学および映画研究との理論的接合点を検討した(2)トランスナショナリズム理論の再検討。現在アメリカの人文社会研究においても主流となっているトランスナショナリズム的方法論の基盤をなす「空間的移動」の前景化が、その移動において越えられるべき場所の同一性に対して充分に批判的でないことを考察した。これらの調査・研究によって得られた成果の一部を芸術理論雑誌Art, Critique, Theory(韓国)に掲載し、アメリカ映画メディア学会(Society of Cinema and Media Studies)などにて学会発表を行った。本年度は研究計画の二年目に当たるが、作家に焦点を当てた研究としては詩人チャールズ・オルソン(Charles Olson)の初期作品に見られる破壊の対象としてのアジア太平洋の形象について研究を行い、その成果をアメリカ比較文学会そしてチャールズ・オルソン生誕100周年記念学会という二つの海外の学会にて発表した。オルソンに関してはアジア太平洋に関する関心の深さがうかがえる記述が散見されるにも関わらず、その研究はいまだ初期段階にある。本年度の研究はオルソンを戦後アジア太平洋の地政学的文脈とホワイトヘッドやハイデガーなどの詩人に影響を与えた思想家達の思想史的文脈の双方から再検討するものである。さらに本研究は20世紀後期のアジア太平洋地域の社会的基盤を再構成することとなった新自由主義への批判や抵抗の契機を同時代のアメリカ文学・映像作品に探求している。そのための準備作業として新自由主義をテーマとする論考の刊行および口頭発表を行った。これらの多くはジャック・デリダが『マルクスの亡霊たち』にて展開した、「憑在論」(hauntology)とも呼ばれる視点に多くを負っており、「亡霊的」なものの現在における顕現を介した記憶の再来と現在の批判の接点を探求するものである。また「アメリカ文学」そのものがトランスナショナルな学知の枠組みにおいて、国民国家の枠を批判的に検討する読解へと開かれる中、本研究ではアメリカと東アジアが共有する歴史的経験を、沖縄や広島を主題化する詩人や映画作家の作品にも探り、それらを単に国民国家的な「比較文学」の枠組みに依拠しないかたちで、いわゆる「アメリカ合衆国」にて活動した作家たちの作品と分節的に関連付けることを試みた。これはレイ・チョウやガヤトリ・スピヴァックによる「比較文学」というディシプリンを地域研究や国民国家の枠外にて思考する作業と呼応するものである。

本研究では近年進展の著しいトランスナショナルなアメリカ文学研究に美学理論(感性論)の視座を導入することで、歴史的記憶が感性的に分有されることで、既存の主体性の枠組みに抗うようにして、過去の暴力や出来事を想起する関係性を構成しうる可能性についての考察を行った。平成23年度においてはUniversity of Southern California(南カリフォルニア大学)に提出した論文"Senses of History: Colonial Memories, Works of Art, and Heterogeneous Community in America's Asia-Pacific since 1945"にその成果の大部分を収録した。アドルノ、ナンシーなどの理論にも依拠した本論文では、テレサ・ハッキョン・チャ、トリン・T・ミンハ、チャールズ・オルソンといった作家たちの作品の実験的ともいえるフォームに着目することで、作品が既存の言説の表象にとどまらない位相において、過去の記憶を主体化=従属化の機制に抵抗を促す「問い」として作家自身や読み手たちに提示していることを論じた。同時に、これらの作家たちが詩、エッセイ、映画・映像など複数の芸術の領域に関わりながら活動をしたことの必然性を問うことから、歴史的記憶の分有が、すくなくとも視覚と聴覚の間で分かちもたれるかたちで起こりうることを考察した。また、同様の問いをめぐって、広島を思考する映画表現と1960年代沖縄における絵画表現についての論考も発表した。24年度が最終年度であるため、記入しない。
異種化合物半導体を用いた超格子素子の作製とその物性の研究

従来、広く研究されている超格子はAlGaAs/GaAsを始めとしてIII-V族同士、II-VI族同士など同種の半導体同士の組合せが殆どである。本研究ではII-VI・III-V族化合物による異種接合超格子を作製し、その物性を明らかとすることを目的としてなされた。また、その作製に当っては、熱慣性の小さい炉を用いることによって、急峻な界面を得ることが目論まれた。そのため赤外線イメージ炉を採用し、デジタルプログラマブル調節計と組合わすことによって、それを実現した。溶媒には融点の低いガリウムを用い、II-VI族化合物でZnS、ZnSeの溶媒に対する溶解度を調べたところ数パーセント以下であり、また、解離圧も封入石英管の限度を越えないことが明らかとなった。ヘテロ接合界面においては格子定数の差によってZnS-GaP系において250cal/mol、ZnSe-GaP系において1500cal/mol程度の歪エネルギが界面付近に蓄積されることが、弾性球体モデルによって明らかとなった。前者では引張り歪、後者では圧縮歪である。同種界面と異なり異種界面では格子定数の差といった物理的な性質の違いの他に、化学的な性質例えばイオン性などが異なることに起因する問題点を抱えている。これは特性の低下を招く恐れがある反面、同種化合物間では得られない新しい物質を得ることが期待される。本研究はII-VI族化合物の持つ広禁制帯幅を利用してキャリヤの閉じ込め効果と発光波長の短波長化を期待してなされたが、今のところ所期の成果を得たとは言い難い。今後も引続きイメージ炉によって試料を作製し、作製条件の再検討、改善を行い良好な超格子を得てその物性を明らかとし、応用の道を開きたい。試料の特性はX線解析装置、走査電子顕微鏡、透過電子顕微鏡などを用い、結晶性の確認、界面の歪の値欠陥の状態などを測定する予定である。従来、広く研究されている超格子はAlGaAs/GaAsを始めとして、【III】ー【V】族同士、【II】ー【VI】族同士など同種の半導体同士の組合せが殆どである。本研究では【II】ー【VI】・【III】ー【V】族化合物による異種接合超格子を作製し、その物性を明らかとすることを目的としてなされた。溶媒には融点の低いガリウムを用い、【II】ー【VI】族化合物ZnS、ZnSeの溶媒に対する溶解度を調べたところ数パーセント以下であり、また、解離圧も封入石英管の限度を越えないことが明らかとなった。ヘテロ接合界面においては格子定数の差によってZnSーGap系において250cal/mol、ZnSeーGaP系において1500cal/mol程度の歪エネルギーが界面付近に蓄積されることが、弾性球体モデルによって明らかとなった。これは特性の低下を招く恐れがある反面、同種化合物間では得られない新しい物性を得ることが期待される。本研究は【II】ー【VI】族

化合物の持つ広禁制帯幅を利用してキャリヤの閉じ込め効果と発光波長の短波長化を期待してなされたが、今のところ所期の成果を得たとは言い難い。今後も引続きイメージ炉によって試料を作製し、作製条件の再検討、改善を行い良好な超格子を得てその物性を明らかとし、応用の道を開きたい。試料の特性はX線解析装置、走査電子顕微鏡、透過電子顕微鏡などを用い、結晶性の確認、界面の歪の値欠陥の状態などを測定する予定である。
口腔バクテロイデス菌の分子遺伝学的研究システムの開発

腸内バクテロイデスと大腸菌とのシャトルベクターpVAL-1よりP.gingivalisに使用できるsuicideplasmid pKDCMZを作製した。このプラスミドのSmal部位にP.gingivalis sod遺伝子の3'部分(0.8kbp;sod遺伝子内のBg/II部位にフレームシフト変異を入れている)を挿入したプラスミドpKD265を用いてP.gingivalis sod変異株を作製した。このsod変異株は酸素に対して非常に感受性であった。この酸素感受性がsod変異に依存していることを遺伝学的に証明し、嫌気性細菌におけるSOD酸素の存在意義をはじめて直接的に明らかにした。2、Tn4351トランスポゾンによるrandom mutagenesisによって分離された黒色色素非産生性変異株の解析。gene-directed mutagenesisとtransposon mutagenesis(random mutagenesis)ともP.gingivalisに適用することができ、これらを用いて得られた変異株の解析も上記のように進行している。本年度は本研究の最終年度であるが当初の研究計画をほぼ達成できたと思われる。腸内バクテロイデス菌と大腸菌とのシャトルベクタ-であるpVALー1プラスミドおよび伝達性プラスミドR751をもつ大腸菌と口腔バクテロイデス菌の1つPorphyromonas(Bacteroides)gingivalisの数株との接合伝達実験を行った。その結果、いくつかのP.gingivalis株からはpVALー1プラスミドのマ-カ-であるエリスロマイシン耐性をしめすコロニ-が出現したが、薬剤耐性の形質が不安定であり、現在のところ、それらがはたしてpVALー1が導入されたものか否かの確認ができていない。また、その頻度も、コントロ-ルとして行った腸内バクテロイデス菌B.thetaiotaomicronへの導入頻度に比べて10^<-3>から10^<-4>程度であった。今後は、導入方法の改善を行うとともに、すでにクロ-ニングしているP.gingivalisのス-パ-オキシドジスムタ-ゼ遺伝子(sod)内に薬剤耐性遺伝子を導入したDNA断片を用いて、P.gingivalis染色体上のsod遺伝子の遺伝子破壊を計画している。プラスミドの不安定性はこの実験においては有利にはたらくものとおもわれる。一方、腸内バクテロイデス菌のプラスミドが口腔バクテロイデス菌内で複製するためにはそれら菌種間の類緑性が問題になる。われわれは、腸内バクテロイデス菌B.fragilisより新たにsod遺伝子を単離し、その塩基配列を決定した。P.gingivalis sod遺伝子と比較解析した結果、両者は近緑種であることを発見した。本年度は以下のシステムの開発に成功した。pVal-1をベースとして大腸菌内で働くpACYC184由来の複製開始点とCm耐性をもち、さらにpUC18由来のlacZ(α)領域をもつsuicide plasmidpKDCMZを作製した。このplasmidのSmaI部位にP.gingivalis sod遺伝子内のBglII_22-EcoRI域(455bp)を挿入したplasmidとR751 plasmidとをもつ大腸菌とP.gingivalis ATCC33277とをmatingした。その結果、数個のEm耐性P.gingivalisが得られ、これらはSOD欠損株であった。R751::Tn4351Ω4をもつ大腸菌とP.gingivalis ATCC33277とのmating mixtureをEm Gm入り溶血血液寒天平板に塗抹することにより、多数のEm耐性変異株が得られた。その中にはこの平板上で黒色色素を産生しないものが1%程度含まれていた。その中の数株は1%スキムミルク寒天平板でのカゼイン分解性が顕著に低下していた。このように分子遺伝学的方法でP.gingivalisに変異を導入することがほぼ確立した。pKDCMZのSmal部位にP.gingivalis sod遺伝子の3'部分(0.8kbp;sod遺伝子内のBgl11部位にフレームシフト変異を入れている)を挿入したプラスミドpKD265を用いて作製したP.gingivalis sod変異株が酵素に対して非常に感受性であることがわかった。この酵素感受性がsod変異に依存していることを遺伝学的に証明し、嫌気性細菌におけるSOD酵素の存在意義をはじめて直接的に明らかにした。

2、Tn4351トランスポゾンによるrandom mutagenesisによって分離された黒色色素非産生性変異株の解析gene-directed mutagenesisとtransposon mutagenesis(random mutagenesis)ともP.gingivalisに適応することができ、これらを用いて得られた変異株の解析も上記のように進行している。本年度は本研究の最終年度であるが当初の研究計画をほぼ達成できたと思われる。
ホモ接合指紋法によるCOPD感受性遺伝子の検索

多因子疾患原因遺伝子の解明は,困難だが重要なテーマである.現在この分野では全ゲノム関連解析が頻用されているが,疾患頻度の非常に高い疾患にしか適応できず,また再現性に欠けた結果となることが多いことが問題である.我々は多因子疾患原因遺伝子同定の一つの手段として,ホモ接合指紋法を開発した.ホモ接合指紋法は劣性疾患遺伝子を同定するためのノンパラメトリック解析法である。ホモ接合指紋法を用いた際に使用するためのパラメーターを,Haldaneの染色体交叉モデルを使用して決定し,少数の祖先から広く集団内に広がっている劣性疾患遺伝子を同定するための理論的なバックグラウンドを作成した.このパラメーター決定法を使用し,COPDを来す代表的な遺伝疾患であるα1アンチトリプシン欠損症6名の患者を,HapMapプロジェクトで得られた45名の日本人SNPデータをコントロールとして解析した.α1アンチトリプシン欠損症患者の住所は日本各地に散在していたが,本手法により疾患遺伝子であるα1アンチトリプシンの位置を同定し得た.現在利用されている1000K GeneChipを使用すれば,疾患遺伝子を有していた共通先祖が600年前の時代であっても遺伝子存在領域を同定可能と計算される.本手法は,患者集団が複数の遺伝子を原因としている場合でも使用可能であり,他の多因子疾患の疾患遺伝子同定にも有用であると思われる.ホモ接合指紋法は,すでに特許を取得(特許第4059517)しており,海外への移行を行なっている.多因子疾患原因遺伝子の解明は,困難だが重要なテーマである.現在この分野では全ゲノム関連解析が頻用されているが,疾患頻度の非常に高い疾患にしか適応できず,また再現性に欠けた結果となることが多いことが問題である.我々は多因子疾患原因遺伝子同定の一つの手段として,ホモ接合指紋法を開発した.ホモ接合指紋法は劣性疾患遺伝子を同定するためのノンパラメトリック解析法である。ホモ接合指紋法を用いた際に使用するためのパラメーターを,Haldaneの染色体交叉モデルを使用して決定し,少数の祖先から広く集団内に広がっている劣性疾患遺伝子を同定するための理論的なバックグラウンドを作成した.このパラメーター決定法を使用し,COPDを来す代表的な遺伝疾患であるα1アンチトリプシン欠損症6名の患者を,HapMapプロジェクトで得られた45名の日本人SNPデータをコントロールとして解析した.α1アンチトリプシン欠損症患者の住所は日本各地に散在していたが,本手法により疾患遺伝子であるα1アンチトリプシンの位置を同定し得た.現在利用されている1000K GeneChipを使用すれば,疾患遺伝子を有していた共通先祖が600年前の時代であっても遺伝子存在領域を同定可能と計算される.本手法は,患者集団が複数の遺伝子を原因としている場合でも使用可能であり,他の多因子疾患の疾患遺伝子同定にも有用であると思われる.ホモ接合指紋法は,すでに特許を取得(特許第4059517)しており,海外への移行を行なっている.疾患感受性遺伝子(以後疾患遺伝子と記載)の探索を行う場合,多数の患者が常染色体中に共通に有する共通先祖由来の染色体断片(以後共通先祖由来断片と記載)を探索することは,単因子疾患,多因子疾患双方に有望な手法と考えられる.このような断片では患者間でハプロタイプが保存されており,それを利用して同定できるはずである.しかしながら,ハプロタイプ自体の同定は現在の手法では容易ではなく,全ゲノムレベルで高密度のハプロタイプを得ることは現時点では不可能に近い.我々は,ハプロタイプの代替として,ホモ接合ハプロタイプを考案した.ホモ接合ハプロタイプはホモ接合型のSNPのみを使用して導出するハプロタイプのサブセットであり,高密度SNP型情報より容易に得ることができる.2コピーある相同染色体は同一のホモ接合ハプロタイプを取る.それゆえ2本の相同染色体を1本であるかのように取り扱うことができる.その結果として,多数の患者の相同染色体を直接比較することが可能になる.我々は,単因子疾患の例として常染色体優性遺伝であるMarfan症候群患者を多数有する大家系のサンプル,多因子疾患の例として10-25世代前に存在した共通先祖から由来する疾患遺伝子が原因となって生じた多因子疾患を有する仮想の患者集団の両者を使用して検討を行った.ホモ接合ハプロタイプを使用した解析により,両者で疾患遺伝子の存在領域を同定できた.ホモ接合ハプロタイプは,単因子疾患,多因子疾患の両者に対し,有望な疾患遺伝子同定法となると考えられる.多因子疾患原因遺伝子の解明は,困難だが重要なテーマである.現在この分野では全ゲノム関連解析が頻用されているが,疾患頻度の非常に高い疾患にしか適応できず,また再現性に欠けた結果となることが多いことが問題である.我々は多因子疾患原因遺伝子同定の一つの手段として,ホモ接合指紋法を開発した.ホモ接合指紋法は劣性疾患遺伝子を同定するためのノンパラメトリック解析法である.ホモ接合指紋法を用いた際に使用するためのパラメーターを,Haldaneの染色体交叉モデルを使用して決定し,少数の祖先から広く集団内に広がっている劣性疾患遺伝子を同定するための理論的なバックグラウンドを作成した.

このパラメーター決定法を使用し,COPDを来す代表的な遺伝疾患であるα1アンチトリプシン欠損症6名の患者を,HapMapプロジェクトで得られた45名の日本人SNPデータをコントロールとして解析した.α1アンチトリプシン欠損症患者の住所は日本各地に散在していたが,本手法により疾患遺伝子であるα1アンチトリプシンの位置を同定し得た.現在利用されている1000K GeneChipを使用すれば,疾患遺伝子を有していた共通先祖が600年前の時代であっても遺伝子存在領域を同定可能と計算される.本手法は,患者集団が複数の遺伝子を原因としている場合でも使用可能であり,他の多因子疾患の疾患遺伝子同定にも有用であると思われる.ホモ接合指紋法は,すでに特許を取得(特許第4059517)しており,海外への移行を行なっている.