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経済学説史におけるフェミニズムの理論領域の可能性についての研究

J.S.ミル『経済学原理』やジェームズ・ミル『経済学綱要』、マルクス『資本論』などにおける女性労働の記述を扱い、経済学が女性の経済問題をどのように分析してきたのかを経済学説史の分野で研究するとともに、19世紀から20世紀にかけてのイギリスにおける女性の経済思想を明らかにした。その結果まだ学問として一般には知られていなかった経済学を普及させたハリエット・マーティノウの影響が大きいことを理解し、マーティノゥ・ソサエテイのコンファランス等で毎年報告し問題意識を発表した。結果、理解や多くの協力を受け現在も密接な研究交流が行われている。本研究課題の主旨である「経済学説史におけるフェミニズムの理論領域の可能性」の導入的研究として平成25年度は、5月にミル研究会(大阪学院大学)において、「J.S.ミルの賃金基金説とフェミニズム」、7月25日からイギリス、オックスフォードで開催されたマーティーノゥ・ソサエティ・コンファランスで"Harriet Martineau and the idea of New Science"を報告するなど、国内外において、古典派経済学の理論とその思想的背景について文献分析と研究発表をおこなった。本課題においてH.マーティーノゥについては、フェミニズムやユニテリアニズムなどの思想研究を経済理論と関係づけるため、経済学の分野以外にも対象領域が及び、学際的な協力が必要となった。今回マーティーノゥ・ソサエティのメンバーと積極的に意見交換をおこない、文学、ジェンダー、教育学、哲学など経済学以外の分野の専門家と交流できたことは意義があった。9月フランスのリヨンで開催されたリカード国際会議では、マーティーノゥ研究に対する多くの示唆を得た。この9月の渡仏の成果によって、平成14年3月28日のリカードゥ国際会議において、"Harriet Martineau's Illustrations of Political Economy"を報告することができた。今年度の出版業績は『マルサス・ミル・マーシャルー人間と富との経済思想』(柳田・近藤・諸泉編、昭和堂2013.11)所収「J.S.ミルの賃金基金説とフェミニズム」(第3章)と「ハリエット・マーティーノゥの『経済学例解』」(武蔵大学総合研究所紀要No.22,2013.6月)、英文論文は、マーティーノゥ・ソサエティのニューズレターに報告の主旨をまとめた'Harriet Martineau and the idea of New Sciene'がある。1.平成26年5月、経済学史学会第78回全国大会の共通論題セッション「女性と経済学」において、第一報告者(年代順に報告)として、19世紀の古典派経済学と女性問題との関係をJ.S.ミルの『経済学原理』の賃金論から分析をおこなった。本研究の目的である経済学説とフェミニズムやジェンダーとの関係を明確にするという目的は、ミルの女性賃金論の中に1994年カイロで開催された国際人口・開発会議で宣言され、その後広がった女性の権利宣言「リプロダクティヴ・ヘルス/ライツ」と同意の主張があることを指摘し、そもそも途上国人口問題から発生した当概念が、19世紀のミル『経済学原理』の賃金論と深く結びついていることの重要性を主張した。なお「女性と経済学」に関して、学会論集への投稿依頼を受けており、現在準備中である。2.7月、英国のマーティーノゥ・ソサエティの第20回コンファランス(リバプールにて開催)にて、"Harriet Martineau's Illustration of Political Economy: Her style of writing on political economy"を報告した。ハリエット・マーティーノゥの『例解・経済学』の25話の最終章を分析し、彼女の経済思想とジェームズ・ミルの『経済学綱要』との比較をおこない、彼女の経済思想の特徴である「経済学の一般への普及」は彼女自身のものであり、ジェームズ・ミルから受け入れたものではないことを主張した。なお、当報告内容における論文は、マーティーノゥ・ソサエティのニューズレターに掲載された。(英国)The Martineau Society Newsletter.No.36(pp.19-27総p.36)本研究の主要課題は経済学が女性の経済的問題をどのように扱ってきたのかを経済学説史の分野で調査・分析・検証することであるが、27年度は経済学説史の分野において、本研究がどのような共感や批判を受けるのかを当該研究の対象であるイギリスでの反応を学ぶため9月14日まで、初めてUKHET(47th History of Economic Thought Conference Manchester,2015)に参加し、"Harriet Martineau and Factory of Manchester"というタイトルで報告をおこなった。またこの報告の準備段階として、例年学会報告をしてきた本年度のthe Martineau Society Conference in Norwich(7月2326日)においてHarriet Martineau's the Rioters and Manchester Strikeの報告をおこなった。両報告共にマーティノゥの経済思想を中心に当時の経済学説と関係する機械と失業の問題を扱った。テーマは経済思想であるが、マーティノゥ・ソサエティではマンチェスター・メトロポリタン大学のジョン・ヴィント(John Vint)教授の当時のファクトリーの解説が事前にあったため、文学、歴史関係者からの反応が多く寄せられ、文学や歴史と経済思想との関係性の重要さを理解した。この二つの報告のために4月から当該報告までの期間は報告テーマを中心に研究を進めた。尚、エントリーに際して英語による論文を提出している。武蔵大学総合研究所紀要No.24(2015年6月)に「ハリエット・マーティーノゥの経済思想(1)」を発表し、後半の(2)は2016年6月に公刊予定である。

本課題において重要だと思われるマーティノウの初期の作品the Rioters; or A Bad Times(1827)の翻訳である。女性の経済問題への取り組みは昨年度扱ったJ.S.ミルのリプロダクティヴ・ライツとの関係に加え、女性の就業・職業教育・同一労働同一賃金への示唆をヴィクトリア時代にすでに行っていたハリエット・マーティノゥの経済思想がきわめて重要であることを本研究から理解した。J.S.ミル『経済学原理』やジェームズ・ミル『経済学綱要』、マルクス『資本論』などにおける女性労働の記述を扱い、経済学が女性の経済問題をどのように分析してきたのかを経済学説史の分野で研究するとともに、19世紀から20世紀にかけてのイギリスにおける女性の経済思想を明らかにした。その結果まだ学問として一般には知られていなかった経済学を普及させたハリエット・マーティノウの影響が大きいことを理解し、マーティノゥ・ソサエテイのコンファランス等で毎年報告し問題意識を発表した。結果、理解や多くの協力を受け現在も密接な研究交流が行われている。経済学説とそこに暗黙に含まれるフェミニズム・ジェンダーの分析は、奇しくも本年度の経済学史学会の共通論題「女性と経済学」に内包される課題だった。第一報告者に選ばれ、大会報告できたことは、受容した批判も含めて、本研究課題を大きく促進させた。また論集への投稿依頼を受けたことも成果形成において有意義である。今後の研究成果にとって非常に良かった。英国、マーティーノゥ・ソサエティのコンファランスでの報告は、おりしも今回が20回大会という節目であり、英・米の文学、歴史、ユニテリアン、哲学などのハリエット・マーティーノゥの研究者の有志が、共著を出版する予定である。本報告をした結果、ハリエット・マーティーノゥの経済学の分野で欧米研究者と共同執筆を依頼された。このことは次年度への大きな課題ではあるが、現在本研究課題を促進させる要因となっている。経済学史1.『経済学史研究』58巻1号への投稿(今年中に提出)2.ハリエット・マーティーノゥの著作The Riotersの翻訳(前半部分は武蔵大学総合研究所紀要24号に掲載予定となっている。現在第2校が終了している。翻訳は紙面の都合で66頁までしか掲載できない)。後半部分は、別途発表予定だが、全体あわせての発表ができるように調整中。3.マーティーノゥ・ソサエティコンファランス(7月ノリッチ)にて、報告The Rioters and Manchester Strike.4.ハリエット・マーティーノゥの初期の著作The Turn Outを大英図書館で文献調査する予定。5.具体的にH.マーティーノゥとマンチェスター学派との関係を調査、分析する。以上の5つの項目について、今後全力を挙げて取り組み、成果を挙げたいと考えている。H.マーティーノウの経済学研究は日本においてはまだ不十分である。
精神的ストレスと酸化的ストレスのストロークに関する研究 〜慢性精神的ストレスの動脈硬化病変に及ぼす影響の細胞生物学検討〜

虚血性心疾患の発症に、高脂血症、高血圧、喫煙などの冠動脈危険因子が重要な役割を果たしている。また、それらに加えて精神的ストレスがその発症進展に深く関わっている。一方、酸化ストレスは動脈硬化病変の形成に重要な役割を果たしている。活性酸素産生系として、NAD(P)Hoxidaseの重要性が注目されている。活性酸素消去系としては、種々の抗酸化酵素が協調的に働いている。本研究の目的は、慢性的精神的ストレスの血管系に及ぼす影響を、特に酸化ストレスの観点から考察し、活性酸素産生系と消去系の活性調節、発現の変動を細胞生物学的、分子生物学的手法を用いて明らかにしようとするものである。1.活性酸素消去系の動脈硬化血管の発現動態抗酸化酵素群(SOD、glutathione peroxidase (GPx)、thioredoxin (TRX) / glutaredoxin (GRX)系)の動脈硬化血管での発現動態を、剖検標本を用いて検討した。正常冠動脈においては、Cu/Zn SODは血管平滑筋細胞を中心にその発現か認められ、cGPxは、血管内皮細胞に強い発現が認められた。また、動脈硬化の進展に伴い浸潤する炎症細胞にこれら抗酸化酵素発現の増強が認められた。TRX/GRX系は、正常冠動脈では、中膜平滑筋細胞および血管内皮細胞に発現が認められ、動脈硬化血管では、中膜平滑筋細胞や浸潤する炎症細胞に、TRX/GRXの強い発現が認められた。粥腫不安定化機構における酸化ストレス、NAD(P)H oxidaseの重要性を明らかにするために、Directional Coronary Atherectomyにて得られた冠動脈片を用いた検討を行った。不安定狭心症患者においては、安定狭心症患者に比べて、冠動脈における活性酸素の産生が亢進していた。活性酸素の産生部位とNAD(P)H oxidase p22phoxの発現部位、酸化LDLの局在は関連していた。3.慢性的精神的ストレスモデルにおける酸化ストレスの増大ラットに拘束負荷による慢性的ストレスを負荷することによって、大動脈における活性酸素の産生の増大、NADH/NADPHoxidaseの発現亢進が認められた。このように、血管局所において、活性酸素産生系/消去系の発現動態は、ダイナミックに調節されており、慢性的精神的ストレス下では、その均衡の破綻が示唆された。虚血性心疾患の基礎となる動脈硬化の発症進展は、高脂血症、高血圧、喫煙などの冠動脈危険因子が重要な役割を果たしている。また、それらに加えて精神的ストレスが虚血性心疾患発症進展に深く関わっている。一方、酸化ストレスは動脈硬化性血管病変の形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。血管におけるレドックス状態は、活性酸素産生系と消去系のバランスによって決定される。活性酸素産生系として、NADH/NADPHoxidaseの重要性が注目されている。また、活性酸素消去系としては、種々の抗酸化酵素が協調的に働いている。

本研究の目的は、慢性的精神的ストレスの血管系に及ぼす影響を、特に酸化ストレスの観点から考察し、活性酸素産生系と消去系の活性調節、発現の変動を細胞生物学的、分子生物学的手法を用いて明らかにしょうとするものである。1.活性酸素消去系の動脈硬化血管の発現動態活性酸素消去系としては、SOD、glutathione peroxidase (GPx)、catalaseの抗酸化酵素群と、thioredoxin (TRX) /glutaredoxin (GRX)系が協調的に働いている。これらの動脈硬化血管での発現動態を、剖検時に得られた標本を用いて検討した。動脈硬化を伴わない冠動脈においては、Cu/ZnSODは血管平滑筋細胞を中心にその発現か認められ、cGPxは、血管内皮細胞に強い発現が認められた。Catalaseは、血管内皮細胞と血管平滑筋細胞に発現が認められ、抗酸化酵素に局在の差違が認められた。また、動脈硬化の進展に伴い浸潤する炎症細胞にこれら抗酸化酵素発現の増強が認められた。TRX/GRX系は、正常冠動脈では、中膜平滑筋細胞および血管内皮細胞に発現が認められ、動脈硬化を伴う冠動脈では、中膜平滑筋細胞や浸潤する炎症細胞に、TRX/GRXの強い発現が認められた。2.慢性的精神的ストレスモデルの確立現在、マウス、ラットに慢性的ストレスを負荷する方法として、拘束負荷モデルを用いて、血圧、心拍数、内分泌系の影響を検討している。次年度では、拘束負荷モデルの活性酸素産生系/消去系に及ぼす影響を検討する予定である。虚血性心疾患の発症には、高脂血症、高血圧、喫煙などの冠動脈危険因子に加えて、精神的ストレスが深く関わっている。一方、酸化ストレスは動脈硬化性血管病変の形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。生体のレドックス状態は、活性酸素の産生系/消去系の均衡によって決定される。血管での活性酸素産生系としてNADH/NADPHoxidaseの重要性が注目されている。一方、活性酸素消去系としては、種々の抗酸化酵素が協調的に働いている。本研究の目的は、慢性的精神的ストレスの血管系に及ぼす影響を、特に酸化ストレスの観点から細胞生物学的、分子生物学的手法を用いて明らかにしようとするものである急性冠動脈症候群の発症には、不安定粥腫の破綻とそれに引き続き生じる冠動脈血栓によって生じると考えられている。粥腫不安定化機構における酸化ストレス、ADH/NADPHoxidaseの重要性を明らかにするために、Directional Coronary Atherectomyにて虚血性心疾患患者から得られた冠動脈片を用いて、ADH/NADPH oxidase p22phox、酸化LDLの発現を検討した。不安定狭心症患者においては、安定狭心症患者に比べて、冠動脈における活性酸素の産生が亢進していた。活性酸素の産生部位とADH/NADPH oxidase p22phoxの発現部位、酸化LDLの局在は関連していた。このように、冠動脈において、NADH/NADPH oxidaseによって産生される活性酸素がLDLの酸化的修飾に深く関与している可能性が示唆された。酸化LDLの主要な構成成分であるLysophosphatidylcholineは、NADH/NADPH
前立腺癌患者末梢血細胞PSAのPCR産物に対する塩基配列解析による転移発現の予測

前立腺癌患者の血中PSAの同定より、癌の細胞悪性度ならびに転移発現との関連を検討した。39例の未治療前立腺癌症例の末梢血5mlより血中の有核細胞をFicoll遠心分離法にて抽出し、この有核細胞よりtotal RNAを抽出した。各種PSAのPCR primerにつきPSA産生前立腺癌細胞LNCaPを使用した予備実験により最も検出感度の高いPSA primerを選定した。予備実験にて設定した至適RT-PCRの反応条件により、上記症例の検体に対しPCR反応を行い、PSAの特異的反応が得られるか否かを検討した。39例中15例(38.5%)に陽性所見が得られた。これを臨床的に局所限局癌と診断された22例中8例(36.4%)で、また、所属リンパ節転移あるいは骨転移を有する8例中5例(62.5%)にRT-PCRで陽性所見が得られた。さらには局所限局前立腺癌として前立腺全摘術が施行され切除断端に癌細胞が存在した2例においてもRT-PCRの陽性所見を示した。以上の結果は前立腺癌患者末梢血中単核細胞におけるPSAの発現の有無が、癌の局所限局の有無を予測する良好な指標となり得る可能性を示すことが示唆された。これら検討の後、RT-PCRのPCR産物を抽出、Southemハイブリダイゼイションにより検討すると、陽性バンドが確認され、このPCR産物がPSAであることが立証された。現在この産物に対して、DNAシークエンサーによる塩基配列の確認の条件を設定中である。
ニューロプシンによる細胞接着分子L1のプロセシング

マウス脳において神経可塑性関連タンパク質である細胞外セリンプロテアーゼニューロプシンが直接切断するタンパク質を探索した。その結果、ニューロプシンは、神経細胞の形態変化および神経突起の伸展に関与するG protein-Regulated Inducer of Neurite outgrowth 1(GRIN1)に直接結合し、速やかに切断することを明らかとした。カリクレインファミリーに属する細胞外セリンプロテアーゼニューロプシン(NP;KLK8)は、大脳辺縁系の海馬や扁桃体に局在しており、神経活動依存的に活性化し、そのタンパク分解活性は海馬長期増強現象や記憶形成過程に重要な役割を果たしている。活性型リコンビナント(r-)NPを海馬内に投与すると、神経突起の伸長およびシナプス伝達の増強に伴うシナプスの成熟化が誘導されるが、その詳細な分子メカニズムは明らかではない。近年、これらの機構にNPを介した細胞接着分子L1の切断機構が関与することが報告された。そこでまず私は、マウス脳ホモジネイトにおいて、NPによるタンパク分解作用、新規L1全長認識抗体Y3を用いてウエスタンブット法により調べた。その結果、L1とは異なる分子量120kDaのバンドが検出され、興味深いことに、このフラグメントは、r-NPによって速やかに分解され、新たに37kDaのバンドが現れた。この120-kDaタンパク質を、Y3抗体を用いて精製後、LC-MS/MSにより解析したところ、神経細胞の形態変化および神経突起の伸展に関与する膜結合タンパク質Gprotein-Regulated Inducer of Neurite outgrowth 1 (GRIN1)であることがわかった。実際、マウス脳ホモジネイトにおけるY3抗体の免疫沈降産物を、抗GRINI抗体でブロットしたところ、120kDaの位置に陽性反応を示した。また、マウス脳ホモジネイトにr-NPを投与し、GRIN1のプロテオリシスを調べたところ、r-NPの濃度および時間依存的に分解され75kDaと37kDaのフラグメントが遊離された。さらに精製したr-GRIN1とr-NPを反応させたところ、r-GRIN1は速やかに切断された。以上のことは、GRIN1がNPの新規基質候補であることを示す。細胞外セリンプロテアーゼニューロプシン(NP)のプロテアーゼ活性は、記憶の獲得や長期増強の誘導に密接に関与する。これまで我々は、活性型リコンビナント(r-)NPを海馬スライスに投与すると、長期増強が増大するなどのその生理機能を示してきたが、NPがシナプスにおいてどのような分子に作用するのかはわかっていない。r-NPはそのタンパク分解活性によって基質タンパク質を部分分解してしまうため、複合体として検出することは困難である。そこで、NPの活性中心を変異させたミュータントNPを用いることによって、基質タンパク質と結合した状態を作り出す。作成したミュータントNPは、合成基質VPR-MCAに対して、その酵素活性を示さず、また昨年NPの基質候補として同定したGRIN1に対してもその切断活性は見られなかった。さらにこのミュータントNPは、野生型のr-NPに比べ、Km値が有意に低かった。今後は、このミュータントNPを用いた免疫沈降法によって、その結合タンパク質を獲得する。また、ミュータントNPが基質タンパク質と細胞上で結合するかどうかを確認するために、海馬初代培養細胞にミュータントNPを発現させその局在を調べた。まず、野生型およびミュータントNPの細胞内局在はほぼ変わらず、両者とも細胞体および神経突起に局在していた。次に、神経活動を亢進させた後、NPの局在を調べた。興味深いことに、NPは神経突起にドット状に検出され、このことはNPが細胞外に分泌していることを示唆する。今後は、細胞外に分泌したニューロブシンが細胞膜上に存在すると考えられる基質タンパク質と結合するのかを免疫染色によって確かめる。
質量分析による糖蛋白質糖鎖構造の解析法に関する研究

本研究は、質量分析による微量糖蛋白質の糖鎖構造解析法の確立を目的に行い、以下の知見を得ることができた.1.エレクトロスプレーイオン化質量分析による糖蛋白質糖鎖ミクロヘテロジェネイティの解析.糖蛋白質における糖鎖構造の不均一性(糖鎖の種類と存在比)、いわゆるミクロヘテロジェネイティについて、糖蛋白質から単離した糖ペプチドをエレクトロスプレーイオン化質量分析により測定することで、糖鎖構造のみならず、得られるシグナル強度から糖鎖構造の差による各々の分子種の部位特異的存在比を簡便に知ることができることを新たに見いだした.2.エレクトロスプレーイオン化質量分析によるオリゴ糖高感度分析のための新規化学修飾法(2-diethylaminoethyl 4-aminobenzoate誘導体化)の開発.糖蛋白質から化学的に遊離させた微量の糖を効率良く誘導化でき、しかも、エレクトロスプレーイオン化質量分析において高いイオン化効率を持つ誘導体化剤を考案し、数種の既知オリゴ糖に応用した.その結果、検出限界10フェムトモルという質量分析において非常に測定感度の高い(遊離の糖の約5000倍)誘導体化法であることを確認した.3.オリゴ糖及び糖ペプチドのタンデム質量分析による糖鎖構造解析・上記実験で得られた誘導体化糖及び糖ペプチドをタンデム質量分析により測定し、質量分析における開裂様式、及び、それから得られる構造情報に関して新たな知見を得た.すなわち,観測されるフラグメントイオンから、糖鎖の測定においては糖鎖配列及び還元末端の、糖ペプチドでは、アミノ酸配列、及び、糖鎖配列並びに結合部位の解析が可能であることを見いだした.最終的に、ヒト血液凝固因子(factor IX)の糖鎖構造解析に応用し、いままで見落とされていた0-結合型糖鎖の構造同定を行うことができ、本方法の有用性を確認した.本研究は、質量分析による微量糖蛋白質の糖鎖構造解析法の確立を目的に行い、以下の知見を得ることができた.1.エレクトロスプレーイオン化質量分析による糖蛋白質糖鎖ミクロヘテロジェネイティの解析.糖蛋白質における糖鎖構造の不均一性(糖鎖の種類と存在比)、いわゆるミクロヘテロジェネイティについて、糖蛋白質から単離した糖ペプチドをエレクトロスプレーイオン化質量分析により測定することで、糖鎖構造のみならず、得られるシグナル強度から糖鎖構造の差による各々の分子種の部位特異的存在比を簡便に知ることができることを新たに見いだした.2.エレクトロスプレーイオン化質量分析によるオリゴ糖高感度分析のための新規化学修飾法(2-diethylaminoethyl 4-aminobenzoate誘導体化)の開発.糖蛋白質から化学的に遊離させた微量の糖を効率良く誘導化でき、しかも、エレクトロスプレーイオン化質量分析において高いイオン化効率を持つ誘導体化剤を考案し、数種の既知オリゴ糖に応用した.その結果、検出限界10フェムトモルという質量分析において非常に測定感度の高い(遊離の糖の約5000倍)誘導体化法であることを確認した.3.オリゴ糖及び糖ペプチドのタンデム質量分析による糖鎖構造解析・上記実験で得られた誘導体化糖及び糖ペプチドをタンデム質量分析により測定し、質量分析における開裂様式、及び、それから得られる構造情報に関して新たな知見を得た.すなわち,観測されるフラグメントイオンから、糖鎖の測定においては糖鎖配列及び還元末端の、糖ペプチドでは、アミノ酸配列、及び、糖鎖配列並びに結合部位の解析が可能であることを見いだした.最終的に、ヒト血液凝固因子(factor IX)の糖鎖構造解析に応用し、いままで見落とされていた0-結合型糖鎖の構造同定を行うことができ、本方法の有用性を確認した.
慢性活動性EBウイルス感染症の感染細胞特性と治療に関する研究

慢性活動性EBウイルス感染症(Chronic active Epstein-Barr virus infection : CAEBV)の治療法確立をめざして、EBV持続感染細胞(T/NK細胞)の特性と患児の治療成績について解析した。造血幹細胞移植が唯一の根治療法である本症の3大合併症は、神経、心血管および腸管病変である。患者のEBV感染細胞特性(T型、NK型、clonality、活性化マーカーなどについて高発現遺伝子を中心に網羅的に解析したが、病勢の進行と予後を予測することは困難であった。神経合併症については、神経症状のない時期から脳脊髄液にEBV量が上昇している例があり、末梢血より脳脊髄液でEBV量の多い例も確認できた。患児の髄液に細胞増多のみられたものはなく、cell freeEBV DNAが中枢神経におけるEBV再活性化と感染細胞の浸潤を予測する可能性が示唆された。心合併症については、心血管病変の合併が60%と高く、このうち冠動脈病変が最も多いこと、そしてこれが予後不良因子であることが示された。さらに造血幹細胞移植後、感染細胞が排除された症例では冠動脈病変が消失することも確認した。EBV関連性血球貪食症候群とCAEBVの移植成績を文献報告し、骨髄非破壊的移植と非血縁臍帯血移植をうまく選択することが治療成績向上に結びつくことを報告した。今回の結果から、CAEBV患者は、発熱と血球減少に注意しながら観察し、中枢神経および心血管合併症が出現する前に速やかに造血幹細胞移植を行うことが重要であることが示唆された。移植源に応じた前処置の方法を今後の前向き調査により明らかにすることが必要である。慢性活動性EBウイルス感染症(Chronin active Epstein-Barr virus infection:CAEBV)患者の治療確立をめざして、持続的に活性化している感染細胞(EBV陽性T/NK細胞)の特性を解析した。本年度は、病勢の進行に応じて重症例の造血細胞移植を継続するとともに、新規発症患者についても、同様にEBV DNA量が最も多い細胞亜群を同定し、活性化の程度の確認を続けている。現在、本症は造血幹細胞移植が唯一の根治療法であるが、その生命予後を左右する重篤な3大臓器病変は、神経、心血管および腸管であることが示唆されている。肝障害と発熱を繰り返し、次第に増悪したが、これらの臓器障害がない患児に対して、骨髄非破壊的前処置後にHLA一致同胞から骨髄移植を行った。移植後は発熱を含め移植関連合併症はみられず経過し、骨髄の完全生着とEBV感染細胞の排除を得た。一方、患者由来の細胞増多のない脳脊髄液におけるEBV DNA量の意義を本症の神経合併症患者に於いて検討し、神経症状のない時期からすでに、脳脊髄液にEBV量が上昇している例がみられること、さらに、末梢血よりも脳脊髄液でEBV量が高い値を示し、これは中枢神経におけるこのウイルスの再活性化と感染細胞の浸潤を示唆する例であることを文献報告した。また、心合併症例においても検討し、冠動脈病変が造血幹細胞移植後に感染細胞を排除できた2例において正常化したことを報告して、投稿中である。現在、患者のさまざまなリンパ球亜群においてEBV感染の解析がすすみ、前駆細胞レベルに広げつつある。慢性活動性EBウイルス感染症(Chronic active Epstein-Barr virus infection:CAEBV)患者の治療確立をめざして、自験例の合併症と治療成績およびEBV持続感染細胞(T/NK細胞)の特性を解析した。造血幹細胞移植が唯一の根治療法である本症の3大臓器病変は、神経、心血管および腸管である。

神経合併症については、神経症状のない時期から脳脊髄液にEBV量が上昇している例があり、末梢血よりも脳脊髄液でEBV量が高い値を示すこと、これが中枢神経におけるEBV再活性化と感染細胞の浸潤を示唆することを文献報告した。心合併症例については、冠動脈病変が造血幹細胞移植後に感染細胞を排除できた2例において正常化したことを文献報告した。EBV関連血球貪食症候群の重症例に対する移植成績をCAEBVと比較して文献報告し、さらに家族性血球貪食症候群との比較を全国調査に広げて解析した結果を国際学会で報告し、投稿した。これらの報告は、骨髄非破壊的移植と非血縁臍帯血移植を組み合わせることが今後の治療成績向上に結びつく可能性の高いことを示唆するものである。さらに、CAEBV6例(T細胞型3例、NK細胞型3例、造血細胞移植3例を含む)について、患者のリンパ球亜群におけるEBV感染の様式を高純度細胞分離(>99.9%)により解析し、T細胞型でもNK細胞に、NK細胞型でもT細胞に感染があり、さらにこれらもクローン増殖している例は半数以上あることを確認した。前駆細胞レベルでの感染が示唆される症例もあったが骨髄幹細胞に感染している例はなかった。以上の解析を終了した。
肝臓における細胞死を起点とした細胞間コミュニケーションと病態形成

肝細胞アポトーシスがDNA損傷による肝発癌・癌進展に与える影響を検討した。DNA損傷肝発癌マウスモデルとして、2週齢でジエチルニトロサミン(DEN)を単回投与した。肝細胞アポトーシス亢進モデルとしてアポトーシス抑制蛋白の1つであるMcl-1を肝細胞特異的に欠損させたMcl-1 KOマウスを使用した。DEN投与野生型マウスとDEN投与Mcl-1 KOマウスを比較検討した。血清ALT値、血清caspase3/7活性、TUNEL陽性肝細胞数は、2週齢(DEN投与後48時間)では野生型マウスとKOマウスに有意差を認なかったが、6週齢および18週齢では野生型マウスに比してKOマウスでは有意に高値で、アポトーシス亢進を認めた。18週齢での肉眼的腫瘍形成率、顕微鏡的腫瘍形成率は、野生型マウスではいずれも0%(0/12)であったが、KOマウスではそれぞれ89%(8/9)、100%(9/9)であり、KOマウスで有意に発癌した。腫瘍部の組織像は高分化型肝細胞癌に類似し、Glypican-3やAFPの遺伝子発現上昇を認めた。DNA損傷をリン酸化H2AXおよび酸化ストレスマーカーとしての4-HNEを免疫染色で検討したところ、いずれも6週、18週齢では野生型マウスにしてKOマウスでは有意に高値であった。また、炎症性サイトカインであるTNF-αの発現は、野生型マウスの肝臓に比してKOマウスの肝臓で有意に高値であった。肝細胞アポトーシス亢進状態では、DENによる肝発癌は促進された。この発癌促進には酸化ストレスによるDNA損傷持続やTNF-αの上昇が関与する可能性が示唆された。肝細胞アポトーシスの存在が、肝発癌を促進させることを動物モデルにおいて明らかにすることができた。また、アポトーシス持続肝臓においては、酸化ストレスによるDNA損傷持続やTNF-αの上昇などを認めており、肝発癌促進機序に関与する候補因子も同定できている。また、TNF-αと酸化ストレスの関係についても、細胞実験で興味深い結果が得られている。これらの結果から、本研究課題はおおむね順調に進展していると考える。肝細胞アポトーシスの存在が肝発癌を促進させる機序として、酸化ストレスやTNF-αの上昇が関与するかを検討する。具体的には、DEN投与のMcl-1欠損マウスに抗酸化剤の投与やTNF-αの遺伝子欠損などにより、肝発癌が抑制されるかを検討する。また、形成された腫瘍についても、遺伝子変異パターンなどを検討し、腫瘍の性質が変化するかを検討する。
2-5Aを擬態する抗ウィルス性ペプチドの開発

2-5A(2',5'結合オリゴアデニル酸)はインターフェロンで誘導される抗ウィルス機構,2-5Aシステム,の鍵となる内在性オリゴヌクレオチドであり,リボヌクレアーゼLの活性化を通してその作用を発揮する.本研究では2-5Aを分子擬態するペプチド,すなわちRNase Lに対するペプチド性のアゴニストおよびアンタゴニストを得るためにファージディスプレイ法を実施した.アゴニストは,2-5Aシステムを利用した抗ウィルス治療法の研究に,またアンタゴニストは,RNase Lに結合・機能調節するタンパクの発見に重要な情報を与える.平成11年度に作製した抗2-5A抗体(ポリクローナル)をレセプターに用いたスクリーニングでは,手長ザル白血病ウィルスのエンベロープ内層タンパク(p12)と高い相同性を示すペプチドが得られた.また,ヒトRNase Lの2-5A結合部位であるアンキリンリピートドメインをレセプターとした場合は,ヒト免疫不全ウィルス(HIV)がコードするプロテアーゼ前駆体タンパクとの相同性を示すペプチドが得られた.これらのペプチドを合成してRNase L活性に及ぼす影響を調べたところ,2-5AのようにRNase Lを活性化する作用こそ認められなかったが,アンタゴニストとしての活性が検出された.この結果は,細胞レベルの抗ウィルス機構である2-5Aシステムに対し,ウィルスがコードするタンパクが阻害活性を示すことを示唆している.本研究は2-5Aを擬態したペプチドを取得することを目的としている.擬態ペプチドの取得はファージディスプレイ法で行うため,ランダムペプチドを呈示(ディスプレイ)するファージライブラリーのスクリーニングに用いる抗体が必要である.本年度は,抗2-5A抗体および抗RNase L抗体の作製実験を行い,その取得に成功した.なお,2-5Aは2',5'-ホスホジエステル結合で連結したオリゴアデニル酸の総称であり,細胞内抗ウィルス機構として知られる2-5Aシステムの鍵となる物質である.抗体の作製に当たり,まず抗原を調整した.2-5A(3 mer,分子量1005)は,単独では抗原性が低いため,メタ過ヨウ素酸で酸化したのちキャリア-タンパク(ウシ血清アルブミン)に結合させた.RNase Lは大腸菌で発現し,精製したヒトRNase Lを用いた.作製した抗2-5A抗体の特異性は高く,大腸菌タンパクとはほとんど反応しなかった.本抗体にはキャリア-タンパク(ウシ血清アルブミン)を認識する抗体も含まれていたが,反応溶液に高濃度のウシ血清アルブミンを共存させることで,その反応を抑制できた.また,抗RNase L抗体も特異性が高く,RNase Lを特異的に認識できた.従って,本研究で得られた抗体はファージライブラリーをスクリーニングするために適した抗体であると判断された.現在,作製した抗体を用いてライブラリーのスクリーニングを行っている.今後は単離されたファージが呈示するペプチドを化学合成し,RNase L活性化能および阻害能を評価する.2-5A(2',5'結合オリゴアデニル酸)はインターフェロンで誘導される抗ウィルス機構,2-5Aシステム,の鍵となる内在性オリゴヌクレオチドであり,リボヌクレアーゼLの活性化を通してその作用を発揮する.本研究では2-5Aを分子擬態するペプチド,すなわちRNase Lに対するペプチド性のアゴニストおよびアンタゴニストを得るためにファージディスプレイ法を実施した.アゴニストは,2-5Aシステムを利用した抗ウィルス治療法の研究に,またアンタゴニストは,RNase Lに結合・機能調節するタンパクの発見に重要な情報を与える.平成11年度に作製した抗2-5A抗体(ポリクローナル)をレセプターに用いたスクリーニングでは,手長ザル白血病ウィルスのエンベロープ内層タンパク(p12)と高い相同性を示すペプチドが得られた.また,ヒトRNase Lの2-5A結合部位であるアンキリンリピートドメインをレセプターとした場合は,ヒト免疫不全ウィルス(HIV)がコードするプロテアーゼ前駆体タンパクとの相同性を示すペプチドが得られた.これらのペプチドを合成してRNase L活性に及ぼす影響を調べたところ,2-5AのようにRNase Lを活性化する作用こそ認められなかったが,アンタゴニストとしての活性が検出された.この結果は,細胞レベルの抗ウィルス機構である2-5Aシステムに対し,ウィルスがコードするタンパクが阻害活性を示すことを示唆している.
発熱物質に対するモノクロナール抗体の作製とそれによる発熱物質の脳内侵入路の検討

近年発熱は炎症反応や免疫反応と表裏の関係にあって,生体防衛反応という広い立場からの理解が必要になっている.私共は免疫系と神経系との相互作用を発熱反応を通して追求しているが,この発熱反応発現は多元的な過程の関与によっているとの仮説をたて, 2相性発熱を二つの最終メディエーターで説明している.このうち2相目の発熱出現にはIL-1そのものが血液・脳関門の内側に存在することを仮定せねばならない.そこで近年広く利用されてきたモノクローナル抗体法によってBBB通過経路なり, BBB内側での存在を証明せんとした.当初自作としていた内因性発熱物質(EP)を抗原としcostimulationmethodをアッセイ系としてモノクローナル抗体(mAb)を作製したが,強い発熱性を呈したために発熱実験そのものに使用できなかった.そこでリコンビナントIL-1(rIL-1)に対するmAbを入手し同様な検討を試みたが,これまたmAb自体の発熱性のため所期の目的を達するには到らなかった.ついでrIL-1に対するポリクローナル抗体(pAb)を得たのでこれを使った検討を試みた. pAbによりrIL-1を中和したものを静脈内に投与すると強い発熱性を呈したが,小量のpAbを脳室内に投与しても発熱反応は認められなかった.そこでrIL-1βの大量を静脈内に投与すると2相性発熱を確実におこすが,この時予め脳室内にrIL-1βに対するpAbを投与しておくと2相目は消失した.しかし同じ実験をrIL-1αとこれに対するpAbを使って行ったのでは,発熱反応は全く変容しなかった.これらの成績はBBB内側に出現するIL-1はIL-1βである可能性を示唆している.さらに今後rIL-1βとrIL-1α抗体,またrIL-1αとrIL-1β抗体との組み合わせで実験を行ってみる必要性があることは申すまでもないが,このようにその発熱性を中和させるmAbを作製していきたい.近年発熱は炎症反応や免疫反応と表裏の関係にあって,生体防衛反応という広い立場からの理解が必要になっている.私共は免疫系と神経系との相互作用を発熱反応を通して追求しているが,この発熱反応発現は多元的な過程の関与によっているとの仮説をたて, 2相性発熱を二つの最終メディエーターで説明している.このうち2相目の発熱出現にはIL-1そのものが血液・脳関門の内側に存在することを仮定せねばならない.そこで近年広く利用されてきたモノクローナル抗体法によってBBB通過経路なり, BBB内側での存在を証明せんとした.当初自作としていた内因性発熱物質(EP)を抗原としcostimulationmethodをアッセイ系としてモノクローナル抗体(mAb)を作製したが,強い発熱性を呈したために発熱実験そのものに使用できなかった.そこでリコンビナントIL-1(rIL-1)に対するmAbを入手し同様な検討を試みたが,これまたmAb自体の発熱性のため所期の目的を達するには到らなかった.ついでrIL-1に対するポリクローナル抗体(pAb)を得たのでこれを使った検討を試みた. pAbによりrIL-1を中和したものを静脈内に投与すると強い発熱性を呈したが,小量のpAbを脳室内に投与しても発熱反応は認められなかった.そこでrIL-1βの大量を静脈内に投与すると2相性発熱を確実におこすが,この時予め脳室内にrIL-1βに対するpAbを投与しておくと2相目は消失した.しかし同じ実験をrIL-1αとこれに対するpAbを使って行ったのでは,発熱反応は全く変容しなかった.これらの成績はBBB内側に出現するIL-1はIL-1βである可能性を示唆している.さらに今後rIL-1βとrIL-1α抗体,またrIL-1αとrIL-1β抗体との組み合わせで実験を行ってみる必要性があることは申すまでもないが,このようにその発熱性を中和させるmAbを作製していきたい.本年度は、内因性発熱物質(EP/IL-1)に対するモノクローナル抗体の作成に着手した。家兎の白血球より作製したEP/IL-1を限外濾過法によって部分精製を行い、このEP/IL-1にて(1)マウスの免疫、(2)脾臓細胞とミエローマ細胞の融合と培養、(3)抗体スクリーニング、(4)抗体生産ハイブリドーマのクローニングといった4段階の手順を試み、その方法を習熟した。これらによりEP/IL-1のモノクローナル抗体を得たが、EP/IL-1の部分精製が厳密でなかったため、幾種類ものモノクローナル抗体が得られた。しかし近年、発熱物質はEP/IL-1に限らず、インターフエロンやTNFといったサイトカインも発熱を引き起こすことが知られてきており、かえって興味深い結果が得られる可能性がある。一方、本年度に購入したセルハーベスターによりLAF活性の測定法を習熟し、得られたEP/IL-1のLAF活性や、上記抗体による吸収を行い、LAF活性の抑制作用を観察している。さらに、EP/IL-1による発熱発現には脳血液関門(BBB)を境にして、内側と外側に異った、少なくとも2つ以上のメカニズムが存在していることを明らかにした。つまり発熱の第1相目はEP/IL-1がBBBの外側に作用して引き起こされ、第2相目はBBBの内側に作用して引き起こされることが分った。

特に第2相目の発熱はEP/IL-1がorganum vasculosum laminaeterminalis(OVLT)の付近に作用して生じることが分り、作製したEP/IL-1モノクローナル抗体にて、EP/IL-1の侵入経路あるいは産生部位の検討を行っている。
d^<10>電子状態の金属イオンを含む複合金属酸化物光触媒による水の分解反応

d^<10>電子状態の典型金属イオン(Ga^<3+>,In^<3+>,Ge^<4+>,Sn^<4+>,Sb^<5+>)を含む金属酸化物にRuO_2を担持した場合に、水の光分解反応に対し水素と酸素を生成する安定な光触媒となることをこれまでに報告してきた。また、二つのd^<10>電子状態の典型金属イオンを含む複合型典型金属酸化物が単独型に比べ高い活性を示すことを見いだしてきた。これらの従来の典型金属酸化物光触媒は、主に1価のアルカリ金属イオンおよび2価のアルカリ土類金属イオンを含むが、本研究では、さらに2価のZnを加えた金属酸化物Ba_3Zn_2In_5O_<11>について、水の分解反応に対する光触媒作用を調べ、その効果を局所構造および電子構造から考察した。Ba_3Zn_2In_5O_<11>は、BaCO_3,ZnO,およびIn_2O_3,当モル比で混合した後13231523K大気下で焼成し作製し、THF中でRu_3(CO)_<12>錯体を含浸担持した後、673Kで酸化処理することによりRuO_2担持光触媒とした。水の分解反応には、外部照射型反応石英セルを組み込んだ閉鎖循環型反応装置を用いた。1wt%RuO_2担持Ba_3Zn_2In_5O_<11>光触媒の活性は、水の分解反応の繰り返しにおいて,増加し安定な光触媒活性を示した。RuO_2担持MIn_2O_4(M=Ca、Sr)は,水の分解反に対して活性な光触媒作用を示すが、M=Baの場合には不活性であることが知られていたが、Znを加えることによってBa-In酸化物系においても,活性な光触媒となること見いだした。BaIn_2O_4とBa_3Zn_2In_5O_<11>の光吸収特性を比較すると、最大吸収となる波長は,後者が340nmほど長波長側に現れた。密度汎関数法の計算により、Ba_3Zn_2In_5O_<11>の価電子帯はO2p軌道であり,Zn3d軌道は,価電子帯の中央部に位置すること、および伝導帯はInの5s5p軌道にZnの4s4pが加わり、バンド分散が大きいことが示された。この大きいバンド分散は励起電子の移動度を高め、これが光触媒作用発現に関連することを明らかにした。また、Ba_3Zn_2In_5O_<11>では最大吸収を起こす波長が,BaIn_2O_4に比べ長波長側へシフトしたが,これは、O2p-Zn3d軌道間の反発により、価電子帯のO2p軌道が高い準位に押し上げられたことによることを明らかにした。これまでに、d^<10>電子状態のp-ブロック金属イオン(Ga^<3+>,In^<3+>,Ge^<4+>,Sn^<4+>,Sb^<5+>)を含む金属酸化物にRuO_2を担持した場合に、水の光分解反応に対する光触媒となることを見出してきた。光触媒作用に対するd^<10>電子状態金属イオンの役割を考える上で、複数のd^<10>電子状態の金属イオンを持つ複合金属酸化物は重要であり、本年度は、In^<3+>とGe^<4+>金属イオンを併せ持つAInGeO_4(A=Li,Na)について水の分解反応に対する光触媒活性を調べた。1wt%RuO_2担持LiInGeO_4は、水素と酸素を与える安定な光触媒活性を示した。その活性はLiInGeO_4の焼成温度に依存し、1123K以上の焼成において焼成温度と共に活性が増加し1273Kで最大活性をとり、さらに焼成温度を上げると活性は急激に低下した。単独型酸化物であるLi_2GeO_3やLiInO_2にRuO_2を担持した場合に、両者とも、わずかな水素発生のみで光触媒活性は著しく低く、InとGeを組み含わせたLiInGeO_4場合に、活性が顕著に増加する複合化効果を見出した。RuO_2/NaInGeO_4は、RuO_2担持Na_2GeO_3およびNaInO_2に比べ、高い光触媒活性を与え、同様に複合化効果が見られた。LiInGeO_4を構成するGeO_4四面体およびInO_6八面体は、歪んでおり、それぞれ双極子モーメントを持つ。LiInGeO_4の高い光触媒活性は、双極子モーメントが分極場として働き、光励起における電荷分離を促進することを示した。さらに、バンド構造についてDFT計算を行い、LiInGeO_4はIn5s5p、Li2s2pおよびGe4s4pの混成軌道から構成される伝導帯を持ち、この混成軌道が励起電子の移動度を高め、高い光触媒活性を与えることを明らかにした。また、二つのd^<10>電子状態の典型金属イオンを含む

複合型典型金属酸化物が単独型に比べ高い活性を示すことを見いだしてきた。これらの従来の典型金属酸化物光触媒は、主に1価のアルカリ金属イオンおよび2価のアルカリ土類金属イオンを含むが、本研究では、さらに2価のZnを加えた金属酸化物Ba_3Zn_2In_5O_<11>について、水の分解反応に対する光触媒作用を調べ、その効果を局所構造および電子構造から考察した。Ba_3Zn_2In_5O_<11>は、BaCO_3,ZnO,およびIn_2O_3,当モル比で混合した後13231523K大気下で焼成し作製し、THF中でRu_3(CO)_<12>錯体を含浸担持した後、673Kで酸化処理することによりRuO_2担持光触媒とした。水の分解反応には、外部照射型反応石英セルを組み込んだ閉鎖循環型反応装置を用いた。1wt%RuO_2担持Ba_3Zn_2In_5O_<11>光触媒の活性は、水の分解反応の繰り返しにおいて,増加し安定な光触媒活性を示した。RuO_2担持MIn_2O_4(M=Ca、Sr)は,水の分解反に対して活性な光触媒作用を示すが、M=Baの場合には不活性であることが知られていたが、Znを加えることによってBa-In酸化物系においても,活性な光触媒となること見いだした。BaIn_2O_4とBa_3Zn_2In_5O_<11>の光吸収特性を比較すると、最大吸収となる波長は,後者が340nmほど長波長側に現れた。密度汎関数法の計算により、Ba_3Zn_2In_5O_<11>の価電子帯はO2p軌道であり,Zn3d軌道は,価電子帯の中央部に位置すること、および伝導帯はInの5s5p軌道にZnの4s4pが加わり、バンド分散が大きいことが示された。この大きいバンド分散は励起電子の移動度を高め、これが光触媒作用発現に関連することを明らかにした。また、Ba_3Zn_2In_5O_<11>では最大吸収を起こす波長が,BaIn_2O_4に比べ長波長側へシフトしたが,これは、O2p-Zn3d軌道間の反発により、価電子帯のO2p軌道が高い準位に押し上げられたことによることを明らかにした。
家計の危険回避度がマクロ経済政策の効果に与える影響について(ミクロ的基礎付けのある小国オープンマクロモデルを用いて)

(研究の目的と成果)1980年代後半よりNew Keynesian Modelと呼ばれる、価格の硬直性やそれにともなう非自発的失業の存在を、各経済主体の最適化行動から導出するマクロ経済モデルが多数作られ、その後,閉鎖経済のものを開放経済へ拡張したものがいくつか発表されている。しかし、既存の研究では、為替レートの決定メカニズムにフローアプローチばかりが採用されており、アセットアプローチによって為替レートが決定されるケースについてはなんら考慮されていなかった。亀田(1997)では、トービン流の平均分散アプローチを応用することより、投機的動機に基づく資産需要が為替レートを決定する開放マクロ経済モデルを構築した。そして、(1)税でファイナンスされた財政政策は財の生産量を増加させ、為替レートを上昇させる、(2)金融政策に関しては財の生産量を減少させ為替レートを下落させる、との結論を得た。これを加筆修正したものは、本研究費申請後、亀田(1999)として掲載された。(研究の現状)以上の結論は、(1)家計の効用関数に2次関数を採用したため、絶対的危険回避度が所得の増加関数になる、(2)小国モデルであるため、財価格が外国での財価格に為替レートを乗じたものと等しくなり、自国貨幣が危険資産となる、の2点に大きく依存している。よって、亀田(1999)を更に、(1)効用関数の一般化、(2)貿易財・非貿易財の2財の導入、の2点について拡張する必要があるといえる。特に、将来的には実証分析につなげたいと考えているため、絶対的危険回避度と所得との関係を推測できる効用関数を考える必要がある。亀田啓悟(1997)「不完全競争化の小国開放マクロ経済分析-アセットアプローチのミクロ的基礎付けに向けて-」1997年度理論計量経済学会報告論文。亀田啓悟(1999)「不完全競争化の小国開放マクロ経済分析-アセットアプローチのミクロ的基礎付けに向けて-」『三田学会雑誌』(91巻4号、1999年)本研究の目的は、家計の危険回避度とマクロ経済政策との関連を示した亀田(1997)^aを、(1)効用関数の一般化、(2)貿易財・非貿易財の2財の導入、の2点について拡張し、(3)実証分析を行うことであった。本年度は主に(1)について研究を行い、また、(3)を行うにあたり必要となるコンピューターソフトの習熟につとめた。まず、(1)についてであるが、T.J.Sargent(1987)^b、石井(1977)^cなどにもあるように、資産価格の不確実性を考慮した多時点間の効用最大化問題の一般化は、理論上問題ない。しかし、後に実証的に分析することを考慮すると、危険回避度を推計できる効用関数も同時に考えておく必要がある。Hansen and Sigleton(1982)^dを参考にすれば、相対的危険回避度が一定の効用関数に特定化すれば危険回避度推計は可能であるが、これでは所得と絶対的危険回避度との関係によリマクロ経済政策の効果が異なるという理論上の帰結を検定できない。次年度においては、危険回避度と所得との関連を実証的に分析できる効用関数を用いて実証分析を行い、家計の危険回避度とマクロ経済政策との関連を分析したい。次に、(3)についてであるが、RATS、TSPの計量分析ソフトを別途購入し、その習熟に勤めた。^a亀田啓悟「不完全競争下の小国開放マクロ経済分析-アセットアプローチのミクロ的基礎付けに向けて-」1997年度理論計量経済学会報告論文。なお本論文は科学研究費申請後、加筆修正の後、『三田学会雑誌』(91巻4号、1999年)に掲載された。^c石井安憲「長期消費・資産需要決定と価格変化」『横浜市立大学論叢』第28巻1.2合併号、1977年(研究の目的と成果)1980年代後半よりNew Keynesian Modelと呼ばれる、価格の硬直性やそれにともなう非自発的失業の存在を、各経済主体の最適化行動から導出するマクロ経済モデルが多数作られ、その後,閉鎖経済のものを開放経済へ拡張したものがいくつか発表されている。

よって、亀田(1999)を更に、(1)効用関数の一般化、(2)貿易財・非貿易財の2財の導入、の2点について拡張する必要があるといえる。特に、将来的には実証分析につなげたいと考えているため、絶対的危険回避度と所得との関係を推測できる効用関数を考える必要がある。亀田啓悟(1997)「不完全競争化の小国開放マクロ経済分析-アセットアプローチのミクロ的基礎付けに向けて-」1997年度理論計量経済学会報告論文。亀田啓悟(1999)「不完全競争化の小国開放マクロ経済分析-アセットアプローチのミクロ的基礎付けに向けて-」『三田学会雑誌』(91巻4号、1999年)
エピゲノム解析から迫るATR-X症候群の性分化異常発症機構の解明

X連鎖性αサラセミア精神遅滞(ATR-X)症候群に伴う性分化異常の発症機構を明らかにする事を目的とする。ATR-X症候群はクロマチン調節関連蛋白をコードするATRX遺伝子変異とそれに伴うゲノムメチル化異常がその発症に深く関わる事が示唆されている。本研究では自身で開発したBACマイクロアレーならびに市販のオリゴDNAアレーを併用しゲノムワイドにエピゲノム異常を検索し、性分化異常に関連する遺伝子を特定しその発症機構を明らかにすることを目的とする。本研究によってエピジェネティックな視点から新たな性分化異常発症機構が解明される可能性が高い。BACアレーとオリゴDNAアレーの比較検討の結果、オリゴDNAアレーが有効であると判断し、Agilent社のCpGあれーを用いてゲノムワイドなメチル化異常解析を行い正常対照と異なるメチル化異常候補領域を数十カ所同定した。それぞれの候補領域をBisulfateシーケンス法を用いて検証を行った。中でもHOXA1領域にATR-X症例で低メチル高メチルを呈するメチル化不安定領域を特定し、本研究手法の有用性が明らかになった。HOXA1領域のメチル化不安定領域はリンパ芽球におけるHOXA1遺伝子の発現とも相関し低メチル化は低発現、高メチル化は高発現を呈していた点は大変興味深い。同定した多数の候補領域の個別の検証を進めて性分化に関するエピゲノム異常関連遺伝子の単離へ結びつけたいと考えている。性分化異常を伴うX連鎖性・サラセミア精神遅滞(ATR-X)症候群はクロマチン調節関連蛋白をコードするATRX遺伝子の異常が原因である。性分化異常は多様で,症例の約80%に観察されるが,その発症機序は全く不明である。一方,ATR-X症候群患者細胞ではリボゾーマルDNA(rDNA)等のDNAメチル化異常が存在し,ATR-Xにおける性分化異常の発症にゲノムDNAメチル化を含むエピゲノム異常が関与する可能性が極めて高い。本研究ではATR-X特異的なDNAメチル化異常を同定しその領域に存在する遺伝子群を明らかにする目的でゲノムワイドなDNAメチル化異常探索を行っている。種々の検討の結果,本研究に最適なプラットフォームをAgilent社のCpGアレーと決定し,メチル化シトシン抗体を用いたChIP on chip法と,メチル化感受性制限酵素を用いたプローブ調整法の2つの異なる手法でATR-X患者細胞特異的なメチル化異常部位を多数同定した。現在,個々の症例におけるメチル化の検討を行っており候補遺伝子探索を続けている。また新規のATR-X症例のATRX変異解析も平行して行い新規症例の集積の努力を行っている。