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固相抽出法によるPET薬剤の製剤化の検討

数種のPET薬剤の製造に固相抽出(SPE)による製剤化法を実施し、SPEカートリッジの選択、HPLC分取液の希釈率、洗浄およびエタノール溶出の各工程を最適化した。エタノール含有量は2.5%(v/v)に設定した。ロータリーエバポレーター法とは異なり、いずれの薬剤も高いトラップ率、回収率が得られた。また、注射剤中のアセトニトリルなど残留溶媒は基準値以下だった。実用時間内で製剤の安定性、溶解性は十分に保持されており、2.5%のエタノール濃度は適切であると判断した。SPE法による製剤化は省力的、かつ効率的であることが示された。固相抽出法(SPE)によるPET薬剤の製剤化は、合理的で迅速、かつ高品質な注射剤が得られ、エバポレーター法に替わる標準法として定着すると思われる。本研究では、臨床的有用性の高い数種のPET薬剤に対してSPEによる製剤化法を最適化し、製剤の安定性、溶解性を保持できるエタノール濃度を設定する。また、エバポレーターを用いた製剤化法と比較し、SPE法の有用性を明らかにする。[18F]FRP-170は放射線分解を起こしやすく、特に、エバポレーターの際に分解が促進し、その結果として放射化学的純度を低下させる。SPE法を実施するにあたっては、FRP-170が比較的極性が高く、逆相系C18ではトラップされにくいため、極性化合物の濃縮が可能なグラファイトカーボンを充填剤するENVI-Carbの適用を試みた。トラップ効率は低い傾向にあり(9095%)、0.6 mLのエタノールによる回収率も若干低値を示した(8088%)。送液のガス圧を制御によって改善する可能性があるが、SPE工程の迅速性を考慮すると上記条件は妥当であると判断した。(2)[18F]AV-45の製剤化[18F]AV-45は高脂溶性化合物で、放射線分解を起こしやすい。また、光異性化に起因する放射性不純物が生じるため、エバポレーターによる乾固工程は遮光下で実施しなければならない。一方、SPE法を適用することで、これらの問題を解決できる。希釈液、洗浄液ともに0.5%アスコルビン酸ナトリウム液を用いて、カートリッジへの通液を開始して7分以内に注射剤を得ることができた。洗浄液に注射水を用いた場合、カートリッジ内で放射線分解が起こり放射化学的純度の著しい低下を認めた。エタノール含有(2.5% v/v)によって製剤の安定性、溶解性は十分に保持されることを確認した。以上より、SPE法による製剤化は省力的、かつ効率的であることが示された。固相抽出(SPE)法によるPET薬剤の製剤化は、合理的で迅速、かつ高品質な製剤が得られ、エバポレーター法に替わる標準法として定着すると思われる。本研究では、臨床的有用性の高い数種のPET薬剤に対してSPE法による製剤化法を最適化し、その有用性を明らかにする。(1) [11C]PIB、[11C]PK11195製剤の調製をSPE法で試み、SPEカラムの選択、HPLC分取液の希釈、洗浄およびエタノール溶出の各工程を最適化した。逆相C18カートリッジ、HPLC分取液を10倍に希釈に希釈することで、いずれの薬剤も高いトラップ率、回収率が得られた。また、注射剤中のアセトニトリルなどの残留溶媒は基準値以下だった。実用時間内で放射化学的純度は基準範囲内、溶解性の低下は認められず、2.5%のエタノール濃度は適切であると判断した。(2)[11C]メチオニンは反応容器によるバッチ法、あるいはオンカラム法により標識合成され、その製剤化はエバポレーター法により行われている。本研究では、オンカラム標識合成法を最適化し、新たな[11C]メチオニンの製剤化法として、イオン交換カートリッジを用いる固相抽出による製剤化法を検討した。また得られた注射剤について各種品質試験、および光学異性体、混在する不純物成分を測定し、製法の妥当性を評価した。イオン交換カートリッジを用いた[11C]メチオニンの製剤化は、エバポレーター法に比べて省力的、かつ効率的であり、製剤中の不純物低減においても有効であった。また、本法はオンカラム、またはバブリング標識後の製剤化にも適応可能である。イオン交換固相からの溶出はリン酸緩衝液を用いることで、注射液は常に安定したpHを確保できた。PET薬剤の製剤化に固相抽出(SPE)法を適応することで、エタノール溶出液を投与可能なエタノール濃度に希釈して注射剤を製することができる。本研究では、数種のPET薬剤の製造にSPEによる製剤化法を実施し最適化する。また、エタノール含有製剤のPET臨床利用に向けた問題点を基礎的・系統的に明らかにすることを目的とする。(1) [11C]PIB、[11C]PK11195、[18F]AV-45、[18F]FRP-170を対象として、SPE法で得られるエタノール溶出液を生理食塩水で10%から0.5%までのエタノール濃度に段階的に希釈し、調製直後および経時的に(18F標識化合物では6時間まで、

11Cでは2時間まで)HPLCにより放射化学的純度を測定し、放射線分解の抑制に効果的なエタノール濃度を設定した。[18F]FRP-170を除くトレーサーでは、2.5%のエタノール濃度でPIBのUVクロマトグラムのピーク面積値、高さは調製直後および100分後ともに変化がないことから、2.5%エタノールがPIBの溶解性が明らかに保持できる濃度であると確認した。しかし、1%以下では経時的に面積値の低下が認められ、溶解性の低下が確認された。また、放射化学的純度も2.5%以上のエタノール濃度で安定な純度を保持していたが、1%では僅かながら純度の低下する傾向にあった。(2) [11C]メチオニン合成法の開発を目的として、オンカラム標識法を最適化し、イオン交換カートリッジによる製剤化の方法を検討した。イオン交換カートリッジを用いた[11C]メチオニンの製剤化は、ロータリーエバポレーター法に比べて省力的、かつ効率的であり、製剤中の不純物低減においても有効であった。固相からの溶出はリン酸緩衝液(pH 6.5)を用いることで、注射液は常に安定したpHを確保できた。合成時間は[11C]ヨウ化メチル回収から2022分を要し、照射時間10分で2.4-3.4 GBqの実収量が得られた。数種のPET薬剤の製造に固相抽出(SPE)による製剤化法を実施し、SPEカートリッジの選択、HPLC分取液の希釈率、洗浄およびエタノール溶出の各工程を最適化した。エタノール含有量は2.5%(v/v)に設定した。ロータリーエバポレーター法とは異なり、いずれの薬剤も高いトラップ率、回収率が得られた。また、注射剤中のアセトニトリルなど残留溶媒は基準値以下だった。実用時間内で製剤の安定性、溶解性は十分に保持されており、2.5%のエタノール濃度は適切であると判断した。SPE法による製剤化は省力的、かつ効率的であることが示された。実施計画に基づいて順調に進行している。核薬学最終年度はこれまでの研究期間内に遂行できなった実験、または補足する実験を遂行する。また、データーの処理・解析を行い、成果を発表するとともに、本研究から得られた知見と当センターでの臨床実績を集約して、エタノール含有PET製剤の投与指針を作成する。研究代表者としての研究費は計画通り使用されたが、分担者配分額の把握が十分でなかった。対象となる薬剤を[11C]PIB、[11C]PK11195とし、初年度の18F-標識薬剤の研究計画と同様に実施する。11C-標識化合物の場合、その短半減期核種11Cゆえに製剤化は迅速に実施される必要があり、この点を重視してSPE工程の最適化を行う。また、18F標識体とは異なる実用時間(60分)を設定して安定性、溶解性の試験を実施する。また、新たな計画として、[11C]ヨウ化メチルを標識前駆体とする迅速、簡便なオンカラム法の合成条件を最適化し、イオン交換カートリッジを用いた固相抽出法による製剤化を試みる。最終的にエタノール含有製剤の安全な投与方法を含む臨床応用に対する問題点を明らかにし、本研究から得られた知見と当センターでの臨床実績、および識者の意見を集約してエタノール含有PET製剤の投与指針を作成する。最終年度の計画に沿って分担者配分額を含め有効に活用する。研究を効率的に実施する目的で、製剤化装置の製作をする予定であったが、製作部品の入手が順調に進展しなかったため繰越額が生じた。装置の製作を次年度の早期の段階に完了し、研究計画を確実に遂行する。
コンポジットレジン修復欠陥の非侵襲的3D動的評価と臨床手法評価および開発への応用

光干渉断層計(OCT)を用いて、コンポジットレジン修復界面ギャップ形成のタイミングやパターンをリアルタイム観察し、得られたデータよりソフトウェアAmiraを用いて修復物界面ギャップ形成量の3D定量解析の手法を新たに開発した。上記の新しい手法を用い、4mm深さ窩洞のバルクフィルコンポジットレジンによる一括充填時の3Dギャップ形成定量解析を行った。また修復物周囲ギャップのみならず、コンポジットレジンの体積重合収縮率についても、上記の方法を応用し、測定に成功した。充填用コンポジットレジンの大きな関心の一つである転化率は、超微小硬さ試験およびラマン分光法を用いて測定され、多角的に材料の性質比較を行った。これらの成果はDental Materialsに投稿、採択された。また窩洞体積(修復物容積)とC-factorという直接法コンポジットレジン修復の予後を左右する窩洞要因と窩壁適合性の関連について、開発した手法を用いて検討を行い、2018年7月のInternational Association of Dental Research (IADR)にて口頭発表を行った。同結果につき現在論文作成中である。3D的手法の確立から、OCT最大の利点である非破壊的、即時的な組織内部観察という特徴を、総体的な視覚化及び定量解析にも応用できたという点で、非常に有意義な成果を得た。開発された手法を用いた材料学的評価は、修復用コンポジットレジンのみならず、間接法修復における接着性レジンセメントと歯質・修復物の界面評価への応用が可能である。2016年より保険適応となり症例の急増とともに短期予後における脱離が問題となっているCADCAMレジンブロックを用いたクラウン修復の内部適合性についてもこの手法を用いて現在検討中であり、歯科臨床に有意義な提案をもたらすことが期待される。3D定量解析の確立により、コンポジットレジンやレジンセメントの体積収縮およびそれに起因する歯質変形、亀裂の発生など、研究計画に記した様々な評価が実現可能となった。本年度に開発した3D的解析手法を活用し、コンポジットレジン修復欠陥の評価を、界面ギャップ形成だけでなく歯質/修復物変形や亀裂についても総合的に検討する予定である。さらに熱負荷・咬合圧負荷による影響についても検討し、より臨床に即した評価を目指す。上記したコンポジットレジン修復物容積、C-factor、窩洞適合性について、またCADCAMレジンクラウンと内部適合性についての結果は、2019年度中の論文投稿を目指している。当年度はデータ保存用ハードディスクの追加購入不要のため余剰金が発生した。次年度の購入に充てる。
アレーセンサを用いたパッシブ位置推定

本年度は,見守りシステムや位置情報サービスの開発及び実用化に向けて,人体の動きにより変化する電波伝搬の現象を捉えるアレーセンサを用いて,人の位置及び日常生活上の行動の推定について研究した.さらに,複数人がいる場合を想定し,すでに周辺環境に多く設置されているWi-Fi機器を活用して,人同士が位置的に近接しているかどうかを識別する手法についても研究を行い,その成果を論文として発表した.より具体的には,本研究の目的である実環境での安定動作可能,かつ位置推定の精度向上のため,既存の2.4 GHz帯より干渉を受けにくく,広範囲な検出が可能な800 MHz帯の電波を用いた.また,アレーセンサより得られる既存の電波特徴量に加え,それらの統計量を用いることでより高い精度が得られることを明らかにした.さらに,行動(転倒,歩行,着座,静止等)の状態遷移をモデル化することで,起こり得ない行動をフィルタリングでき,誤識別率を改善できた.そこで,本提案法を用いることで,位置だけではなく日常生活モニターリングにも適用できることが期待される.また,対象空間に複数人がいる場合には,すでに周辺環境に多く設置されているWi-Fi機器を活用し,人と人の間または人とターゲット機器間の共有アクセスポイントと受信信号強度の類似度を用いることで,位置的に近接しているかどうかを識別する手法を提案し,実験により,提案法の有効性を示した.本研究は,近年,社会問題となっている一人暮らしの高齢者の見守りや,急速に不安が高まっている防犯に対し,既存の電波を有効活用することで,プライバシーを侵害せず,人にセンサを付けることもなく,行動・位置推定ができる.そこで,本研究は,より安全・安心・便利な見守り・位置推定システムを開発する上で非常に重要であり,これらを研究する意義は十分にあると言える.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、人の位置による電波の変化を表す特徴量(電波特徴量)に関する実験と、その電波特徴量に基づく機械学習による位置推定法を中心に研究し、その成果を論文として発表した。対象環境、人および雑音などの影響を大きく受けずに、安定動作可能なシステムのためには、各位置と電波特徴量の関係解明と適切な電波特徴量の選定が重要な課題である。それを解決するために、2.4 GHz帯の送信機とアレーアンテナの受信機を部屋に設置し、人の位置による電波特徴量の変化を評価した。被験者は5人であり、各位置で抽出した電波特徴量は、受信信号強度、信号固有ベクトル・固有値である。実験結果より、信号固有ベクトルが最も対象環境、人および雑音の影響を大きく受けずに、電波特徴量として利用できることを明らかにした。一方、位置推定法については、単一の学習モデルを用いた従来の位置推定法と異なり、より推定精度を高めるために複数の学習モデルを用い、確率的に高い精度を持つ位置を推定する方法を提案した。さらに、外れ値検出と、時空間平均化処理に基づく誤差低減法による位置推定誤差の低減法も提案した。実験データを用いて提案法を検証した結果、提案法を用いることでより高い位置推定精度が得られることを明らかにした。本研究は、電波を用いた見守りシステムや位置情報サービスを開発する上で非常に重要であり、これらを研究する意義は十分にあると言える。本年度は,見守りシステムや位置情報サービスの開発及び実用化に向けて,人体の動きにより変化する電波伝搬の現象を捉えるアレーセンサを用いて,人の位置及び日常生活上の行動の推定について研究した.さらに,複数人がいる場合を想定し,すでに周辺環境に多く設置されているWi-Fi機器を活用して,人同士が位置的に近接しているかどうかを識別する手法についても研究を行い,その成果を論文として発表した.より具体的には,本研究の目的である実環境での安定動作可能,かつ位置推定の精度向上のため,既存の2.4 GHz帯より干渉を受けにくく,広範囲な検出が可能な800 MHz帯の電波を用いた.また,アレーセンサより得られる既存の電波特徴量に加え,それらの統計量を用いることでより高い精度が得られることを明らかにした.さらに,行動(転倒,歩行,着座,静止等)の状態遷移をモデル化することで,起こり得ない行動をフィルタリングでき,誤識別率を改善できた.そこで,本提案法を用いることで,位置だけではなく日常生活モニターリングにも適用できることが期待される.また,対象空間に複数人がいる場合には,すでに周辺環境に多く設置されているWi-Fi機器を活用し,人と人の間または人とターゲット機器間の共有アクセスポイントと受信信号強度の類似度を用いることで,位置的に近接しているかどうかを識別する手法を提案し,実験により,提案法の有効性を示した.本研究は,近年,社会問題となっている一人暮らしの高齢者の見守りや,急速に不安が高まっている防犯に対し,既存の電波を有効活用することで,プライバシーを侵害せず,人にセンサを付けることもなく,行動・位置推定ができる.そこで,本研究は,より安全・安心・便利な見守り・位置推定システムを開発する上で非常に重要であり,これらを研究する意義は十分にあると言える.初年度の研究計画通り、各位置と電波特徴量の関係解明及び適切な電波特徴量の選定について研究し、その成果を論文誌と多数の国際会議に発表することができ、おおむね順調に進められているため。今後の研究では、当初の研究計画通り、事前学習を必要としない方法としてレイトレーシングを用いた電波特徴量の抽出について検討していく。

まず、レイトレーシングを用いた電波伝搬環境の解析を行い、最終的には電波特徴量の数値モデル化に基づく位置推定法について提案する予定。その研究成果を論文誌や国際会議を通して対外発表していく。27年度が最終年度であるため、記入しない。
元・明・清における演劇と白話小説の関係に関する研究

演劇と白話小説の関係を中心に、中国白話文学の研究を進め、共著書(解説と訳注の全文を執筆)『元刊雑劇の研究三范張鶏黍』を刊行、更に元代における曲の創作・受容の実態と、さまざまな歴史小説と演劇の関係、戯曲・小説と出版の関係について研究を進めて、合計5本の論文を発表し、それらの論文と過去の研究を合わせた上で大幅な加筆修正を加えて著書『中国白話文学研究』にまとめ、2016年に出版する予定である。また、『水滸伝』各種版本の全文の校勘を進め、次年度以降の研究の基礎を構築するとともに、その成果をもとに、文学研究の方法論確立のため、校勘作業を文学研究の手法として位置づける発表を行った。本年度においては、計画通り『三国志演義』『水滸伝』の成立過程、及び演劇作品との関わりに関する研究を進め、『三国志演義』については、異なる科研の成果という形を取って刊行されたものではあるが、『清朝宮廷演劇文化の研究』(勉誠出版)のうち二章においてこの問題を論じ、『水滸伝』については主要な三つの版本に関する校勘作業を開始した。また、予定を前倒しして、本来次年度に進める予定であった隋唐物語と戯曲との関係に関する研究を進め、『隋史遺文』『隋唐演義』『説唐全傳』と明末清初の劇作家李玉の作とされる戯曲『麒麟閣』の関係について論じ、従来の説を否定して、『麒麟閣』は李玉の作品をもとに、複数の演劇作品をつなぎ合わせて制作されたものであることを明らかにする論文「『麒麟閣』についてー隋唐物語と演劇」を『日本中国学会報』第65集に発表した。また、戯曲刊本についても研究を進め、次年度の刊行に向けて元代に刊行された雑劇「范張鶏黍」の詳細な訳注を、参加している京都大学人文科学研究所の研究班「元刊雑劇の研究」の成果を踏まえて作成し、あわせて解説を執筆した。また、明代戯曲刊本の挿絵についても研究を進め、挿絵の様式は出版社が想定される顧客層に合わせて決定されるものであり、白話文学の評価の上昇に伴って、高級知識人が読者に参入する動きと連動して、多くの稚拙な挿絵を文中に挿入するというパターンから、レベルの高い少数の挿絵を巻頭に置くというパターンへと移行する傾向が認められることを明らかにする論文「明代戯曲刊本の挿絵について」を『中国古典文学と挿画文化』に発表した。当該年度においては、まず元雑劇「范張鶏黍」元刊本の訳注を作り、詳細な解説を付して、『元刊雑劇の研究(三)ー「范張鶏黍」』と題して、9月に汲古書院から刊行した。同書は9名の共著という形をとっているが、実際には解説・本文とも小松が一人ですべて執筆したものである。これは、本研究において重要な意味を持つ元雑劇の重要な作品について、文学のみならず、歴史・社会にも目配りした前例のない高度な水準の研究であり、解説はもとより、訳注部分にも新しい研究成果が多数盛り込まれている。また、この雑劇は『清平山堂話本』所収の小説「死生交范張鶏黍」、更にはこれを翻案した上田秋成『雨月物語』「菊花の契」とも深い関係を持つものであり、解説においてこれらの作品との関係について論じた点は、「演劇と白話小説の関係」という本研究の課題に直結するものである。更に、元曲への研究を深めるべく、元代の散曲(うたとして唱われる曲作品)の全作品を調査し、詳しく分類した上で、散曲と雑劇という新たな視点から、中国を代表する演劇である元雑劇をとらえ直すことを試み、その成果として論文「元代散曲考」を『和漢語文研究』第12号に、「元雑劇を生んだものー散曲との関わりを中心にー」を『京都府立大学学術報告人文』第66号に掲載した。これらは、元雑劇の性格を、特に妓女との関わりという視点から根本的に問い直すとともに、元代社会が白話文学の発展上どのような役割を果たしたかについて、新たな視点から見直すものである。また、9月13日には、龍谷大学で開催された三国志学会京都大会において、シンポジウム「『三国志演義』とは何か」において報告を行った。同報告は、先にふれた元曲に関する研究を踏まえ、『三国志演義』の成立事情について、全く新しい観点を提示したものである。演劇と白話小説の研究の一環として、論文「元・明演劇における楊家将物語」を『楊家将演義読本』(勉誠出版)に発表した。「四大奇書」の一つである『水滸伝』の本文校勘作業を進めた。これに合わせて、そこから得られた経験に基づいて、文学研究における科学的研究としての方法論確立の第一歩として、白話文学における本文校勘というものがどのような意義を持つかについて整理を行った。具体的には、校勘作業の方法を明快に論じるとともに、校勘作業からどのようにして、どのような書誌学的・文学的・語学的成果が得られるかを分類して論じ、8月27日に開催された中国古典小説研究会大会において「『水滸伝』版本研究序説」、12月5日に開催された中国古典小説研究会関東例会において「白話文学における校勘の意味ー白話文学研究における方法論確立の試み」と題して発表した。更に、今回助成を受けた3年間の研究の総決算として、著書『中国白話文学研究』をまとめた。

同書は、第一部「元曲について」、第二部「『三國志演義』『水滸伝』と戯曲」、第三部「明清期における戯曲と小説」の3部13章からなり、本研究期間中の業績と、関連する過去の業績に加えて、大幅な加筆を行い、全面的に修正を加えたものである。内容的には、本研究の趣旨に従い、元・明・清、つまり十三世紀から十九世紀の中国における演劇と白話小説について、共通した題材を取り上げる演劇と小説が相互に影響しながら展開していく過程を跡づけることにより、物語の形成過程を解明するとともに、テキストの刊行状況や受容者層の実態を明らかにすることにより、「読書」という行為がどのようにして生まれ、展開したかを描き出そうとするものである。同書は、日本学術振興会研究成果公開促進費に応募し、採択されて、平成28年度中に汲古書院より刊行される予定である。演劇と白話小説の関係を中心に、中国白話文学の研究を進め、共著書(解説と訳注の全文を執筆)『元刊雑劇の研究三范張鶏黍』を刊行、更に元代における曲の創作・受容の実態と、さまざまな歴史小説と演劇の関係、戯曲・小説と出版の関係について研究を進めて、合計5本の論文を発表し、それらの論文と過去の研究を合わせた上で大幅な加筆修正を加えて著書『中国白話文学研究』にまとめ、2016年に出版する予定である。また、『水滸伝』各種版本の全文の校勘を進め、次年度以降の研究の基礎を構築するとともに、その成果をもとに、文学研究の方法論確立のため、校勘作業を文学研究の手法として位置づける発表を行った。当該年度に行った元代の文学・文化に関する研究により、演劇と白話小説がどのように文字化されるに至ったかという点について、全く新しい見通しをえることができた。これにより、演劇作品と白話小説、更には語り物などの芸能が文字化されたものを「白話文学」として総括的に把握し、出版との関わりを考えつつ、新たな文学史を構築し、中国社会をこれまでとは異なる視点から見直す道筋が明らかとなり、次年度に刊行を計画している著書『中国白話文学研究』のおよその構想をまとめることができた。中国文学これまでの研究を総括し、過去の研究をも取り入れた上で、全体を総括する章を新たに執筆して、著書『中国白話文学研究』(仮題)を完成させ、研究成果公開促進費を申請して刊行することを目指す。また、これまで主として行ってきた『水滸伝』『三国志演義』以外の、「楊家将」物語などに関わる研究をも進める。更に、現在進めている『水滸伝』諸版本の校勘作業を継続し、『水滸伝』の成立と変貌の様相、更には書記言語としての白話が完成していく過程を明らかにし、今回の研究課題と、次の段階として計画している研究課題「『水滸伝』の研究」をリンクさせる形で、中国における娯楽読書の成立と、書記言語としての白話の発生・成立という、今日につながる大きな問題についての考察を開始する。当初の予定であった『三国志演義』に関する研究は基本的に終了し、『水滸伝』に関する研究は順調に進行中であり、更に当初の予定を超えて、本来次年度に実施する予定であった隋唐物語に関する研究で一定の成果をあげ、更に戯曲自体についても、次年度以降に実施する予定であった戯曲テキストに関して本格的な研究を開始して、すでに発表した論文一本、発表を準備しつつある共著書籍一冊という成果をあげた。本年度にまとめた元雑劇「范張鶏黍」の詳細な訳注を刊行する。また『水滸伝』の校勘作業を継続して、諸版本間の関係を明らかにするとともに、元代散曲の内容を徹底的に調査し、その特徴を明らかにした上で論文にまとめ、更に散曲と元雑劇との関係について考察を加え、どのようなメカニズムで元雑劇が生み出されたのかを解明して、この問題についても論文をまとめることを目指す。その上で、雑劇と小説の関係について更なる研究を進めて、様々な物語が成立・成長する過程を巨視的に明らかにすることを目指す。
ナノカーボンマテリアルを用いた超分子集合体構築と光電変換デバイスへの展開

本研究課題では電子ドナー分子としてポルフィリン、電子アクセプター分子としてフラーレン・カーボンナノチューブを用いて光電変換機能を有する分子集合体の構築、その光物性評価、さらに光電変換特性まで段階的に研究展開を図ることを目的としている。本年度は新たな研究展開としてメソ位にピリジル基を有する亜鉛ポルフィリンとフラーレンC_<60>に界面活性剤としてセチルトリメチルアンモニウムブロマイド(CTAB)を用いてアセトニトリル/DMF混合溶媒中で超分子組織化を行うことによりフラーレンC_<60>が内部包接されたポルフィリンナノロッドの合成・作製に成功した。このナノロッドでは、外側にポルフィリン集合体層、内側にフラーレン集合体層という極めて希な内外二重構造を有しており、外側のポルフィリン層を光照射することにより良好な光誘起電子移動特性が観測される。さらに、本研究ではさらに発展させて、フラーレンC_<60>に嵩高さの異なる置換基を導入したC_<60>誘導体及びC_<70>を用いて同様の作製条件によりポルフィリンナノロッド作製を行った。その結果、C_<70>を挿入したときは直径及び長さに変化がほとんど無いものの、C_<60>誘導体を用いたときは基本分子の嵩高さが増すにつれて直径及び長さともに増大するという結果になった。時間分解分光測定(過渡吸収スペクトル・蛍光寿命測定)からポルフィリン外層からフラーレン内層への光誘起電子移動過程は集合体サイズに大きく依存することが分かった。つまり、ロッド直径が大きくなるにつれて、電荷分離過程及び電荷再結合過程ともに寿命は長くなる。また、光電変換特性評価ではIPCE:35%及び変換効率0.63%が得られ、フラーレンを内包していない系と比較して20倍という大幅な光電変換特性の改善が達成された。その他、ポルフィリンーカーボンナノチューブ複合体の光誘起電子移動特性・光電変換特性についても検討を行った。本研究では界面活性剤として鎖長の異なるエチレングリコール誘導体を用いてテトラ4-カルボキシフェニルポルフィリンにより構成されるナノ粒子のサイズを100nmから400nm程度まで系統的にサイズ制御することに成功した。このサイズ制御については透過型電子顕微鏡及と動的光散乱法によるサイズ計測が良い一致を示した。赤外分光測定によりポルフィリン同士および界面活性剤との間で水素結合が集合体形成に重要な役割を担っていることが分かった。また、粉末X線解析から粒子のサイズに関わらずポルフィリンの集合体構造は同様な内部結晶構造を有することがわかった。これらポルフィリンナノ粒子の定常分光測定については紫外可視吸収スペクトル及び蛍光スペクトル測定を行った。吸収スペクトルではポルフィリンのソーレ帯及びQ帯の波長領域の広域化が確認され、蛍光スペクトル測定では同濃度の均一参照溶液と比較して、蛍光強度の著しい消光が確認された。さらに、これらナノ粒子の光物性についてピコ秒蛍光寿命測定及びナノ秒過渡吸収スペクトル測定から光消滅過程について詳細な評価を行った。ピコ秒蛍光寿命測定から一重項励起状態における挙動、ナノ秒過渡吸収スペクトル測定からは三重項励起状態における挙動について議論が可能となった。一重項-一重項及び三重項-三重項消滅過程について速度論での議論を行った結果、粒子サイズに応じて系統的にこれら消滅過程の速度定数が変化することが分かった。
地方都市・過疎地域における外国人介護者定着促進のための学際的研究

本研究は、地方都市・過疎地における外国人介護者の促進を図るための社会的条件を明らかにすることを目的とした。日比経済連携協定によるフィリピン人介護福祉士候補者の一期生の追跡調査をもとに、施設での定着および国家試験の合格を可能にする要因を探究した。日本国内では質問紙調査と就労先への訪問調査を行い、国外では、中途帰国した元介護福祉士候補者を訪ねてマニラおよびドバイで聞き取りを行った。合格者の属性から、1看護学部の卒業者、2マニラ首都圏以外の出身者、3日本の介護そのものに興味がある人が合格に有利であった。また、中途帰国者の追跡から、看護師経験者はアメリカやカナダが最終的な移住目的地となっていた。・日比経済連携協定により平成21年に来日し、西日本の地方都市・過疎地にある施設へ配属されたフィリピン人介護福祉士候補者の追跡調査を行った。広島県、山口県、愛媛県、高知県の施設を訪問し、候補者の定着状況および平成25年1月の介護福祉士国家試験に向けての準備状況について候補者および各施設の教育担当者に聞き取りを行った。・追跡対象としている49人の候補者とは郵便およびインターネットを通じて日常的に連絡をとり、中途帰国者がいれば随時把握した。必要に応じて、候補者と施設との間のコミュニケーション支援(通訳・翻訳)を行った。・平成25年1月の介護福祉士国家試験の結果が同年3月末に発表され、追跡対象とした49人のうち9人が合格した。・中途帰国者20人のうち、すでに第三国へ移動した人は4人にのぼる。そのうちの1人をアラブ首長国連邦・ドバイに訪問した。ドバイではフィリピン人看護師の雇用が多く、病院勤務の看護師のうち7割がフィリピン人とのことだった。本研究の追跡対象者でドバイへ移動した1人は看護師資格を持たず、住込みの介護士をしていた。同国では介護士は無資格で働ける非技能職であり、民間企業の仲介によりフィリピンから雇用されていた。・ドバイで働く看護師にインタビューしたところ、フィリピンからドバイ、ドバイから英語圏の移民受け入れ国(アメリカ、イギリス、カナダ等)へと多段階移動をする看護師が多いとのことだった。日本もドバイと同様に、最終目的地へのステップとして経済連携協定の枠内で来日・就労している人びとがいることが示唆された。・研究成果の報告を行った。高畑は、平成25年9月、日本都市社会学会大会において本研究の成果について口頭報告を行った。それをもとに論文を執筆し、現在、学会誌へ投稿中である。・追跡対象としている49人と、インターネットを通じて連絡を取り続けた。・平成24年度介護福祉士試験に不合格となった候補者で、日本滞在を延長した再受験した結果、平成25年度の試験で合格した候補者がいたことが明らかになった。(1)調査対象者への訪問。2011年8月に、本研究の調査対象者であるフィリピン人介護士候補者が勤務する介護施設を訪問し、当事者および教育担当者に聞き取りを行った。調査地は、九州地方4か所(高畑、小川、片山)、四国地方3か所(高畑、後藤)、中国地方1か所(高畑、片山)であった。(2)危機的状況にある調査対象者への支援。調査対象者の中で、心身の状態が悪化し帰国を考える者が出たため、訪問および電話で聞き取りを行うとともに、就労先の教育担当者との間で通訳を行う等の支援を行った(2011年9月10月)。(3)帰国した調査対象者との面会。本研究の調査対象者ですでにフィリピンへ中途帰国した人にマニラで面会を行い、今後の生活設計や出稼ぎ予定について話を聞いた(2012年2月)。(4)今後、フィリピン人看護師・介護福祉士候補者を受け入れる施設向けのレクチャー。(社)国際厚生事業団からの依頼で、今後、フィリピン人看護師・介護福祉士候補者を受け入れる施設を対象に、労務管理上の注意点等につきレクチャーを行った(2011年10月17日、19日)(5)日比経済連携協定による看護師・介護福祉士の送出・受入に関するフィリピン政府視察団へのレクチャー。(財)国際看護交流協会からの依頼で、フィリピン政府視察団(26名)に対してフィリピン人介護福祉士候補者の就労先での定着に関する課題のレクチャーを行った(2012年1月24日)。(1)経済連携協定で来日した介護福祉士候補者の定着と国家試験合格に関する実証的データを得ることができた。追跡対象の49人中、2013年から2015年に再受験を含めて12人が介護福祉士試験に合格した。日本都市社会学会年報において、本研究の成果報告となる査読論文が掲載された。

3年間同じ職場で定着し国家試験に合格した人びとの属性および来日動機の特徴は、1看護学部卒業生、2マニラ首都圏以外の出身、3日本の介護に関心があり来日したこと、の3点にみられた。(2)出稼ぎ労働者の生活インフラとしてのソーシャル・ネットワーク・サービス(SNS)の重要性が明らかになった。地方都市・過疎地にある施設に赴任した候補者にとって、インターネット環境が情報収集および心理的な安定を得るための助けとなった。(3)ケア労働者の国際移動に関する実証的データを得られた。本調査の対象者で中途帰国をし、2014年までに第三国へ移動したのは4人にのぼる。渡航先はアメリカ、カナダ、タイ、ドバイであった。(4)介護福祉士試験合格後の調査対象者の生活を観察した。広島、島根、山口各県で暮らす合格者4人を訪問した。比較的都市部の施設に移る、家族を呼び寄せる、給与が上がる等、それぞれ労働条件および生活の質が向上していた。(5)調査を行うと同時に支援を行った。心身に不調をきたして受け入れ施設との話し合いを望む介護福祉士候補者には、電話で相談に乗ったり、通訳・翻訳等のサポートを提供した。都市社会学地方都市・過疎地における外国人介護士候補者の定着につき、3年間の追跡調査を終えることができた。当初から追跡対象の49人のうち、合格者人、中途帰国者20人という数値を得ることができた。また、平成25年3月時点で日本に残っている29人とも連絡を取り続けており、同地での定着および国家試験合格までの道のり等について、今後、聞き取り調査を行う目途がついている。研究成果について、口頭報告を行い、それをもとに論文投稿を行った。・訪問調査が予定通り行えた。・本研究で得られた知見をもとに、今後、フィリピン人看護師・介護福祉士候補者を受け入れる施設に対し、彼らの労務管理に関する講演を行った。・本研究で得られた知見をもとに、フィリピン政府視察団に対し、フィリピン人介護福祉士候補者の就労実態とその問題点に関する講演を行った。・介護福祉士国家試験の合格者9人を対象に聞き取り調査を行い、今後の経済連携協定による外国人介護福祉士候補者受け入れおよび試験合格への示唆を得る。・3年間の追跡調査の成果を学会・シンポジウム等で報告し、その後、論文にまとめる。本調査で追跡対象とした49名のうち、介護福祉士試験合格者のその後の日本定住、転職、家族の呼び寄せ等について調査を進めたい。調査結果について、随時、口頭報告および論文執筆を行う予定である。(1)調査対象者への訪問の継続。2012年8月、中国・四国地方を中心に訪問調査を行う予定である。(2)危機的状況にある調査対象者への支援。訪問、電話により支援を継続する。(3)国家試験に向けた学習状況の調査。2013年1月の介護福祉士国家試験に向けた学習がいかに進められているかについて、訪問または電話にて把握する。(4)関連する学会・研究会への出席、報告。・平成25年度が、本研究の最終年度となる。東京で開催する本科研研究会の旅費に加え、日本での就労を継続している介護福祉士候補者への訪問調査および学会・シンポジウム等での成果報告のための旅費を支出したい。・成果報告にともなう翻訳料、印刷・郵送費も支出予定である。介護福祉士試験合格者への訪問調査を予定していたものの、実施できなかった。
技能習得予測モデルを核とした学習支援AI基盤の構築

ピアノ・書写・イラストなどの身体を伴う技能の習得には多大な時間と労力がかかります.学習者はいつ技能を習得できるようになるかわからず,不安や焦りをいだきながら,地味な基礎練習を続けなければなりません.そこで本研究は初心者(全くできない状態から初級レベルにまで上達するまで)を対象とした技能習得予測モデルを構築します.そして,学習者のスキルを点検・モニタリング・診断し,学習者の要望(練習量・練習難度・習得完了希望日など)を考慮した学習プランを構築する学習支援AI基盤を構築することで解決します.これらにより学習者は安心・計画的・意欲的に技能習得に取り組め,技能習得体験の質を大幅に改善できます.ピアノ・書写・イラストなどの身体を伴う技能の習得には多大な時間と労力がかかります.学習者はいつ技能を習得できるようになるかわからず,不安や焦りをいだきながら,地味な基礎練習を続けなければなりません.そこで本研究は初心者(全くできない状態から初級レベルにまで上達するまで)を対象とした技能習得予測モデルを構築します.そして,学習者のスキルを点検・モニタリング・診断し,学習者の要望(練習量・練習難度・習得完了希望日など)を考慮した学習プランを構築する学習支援AI基盤を構築することで解決します.これらにより学習者は安心・計画的・意欲的に技能習得に取り組め,技能習得体験の質を大幅に改善できます.
金融市場の複雑なゆらぎが生み出す暴騰・暴落の動力学の解明とその制御方法の構築

具体的な研究成果としては、1本の査読付き国際論文誌、1本の査読付き国際学会プロシーディングス(内1本は共著)への採択が挙げられ、さらに2本の論文を投稿準備中である。内、11.研究発表[雑誌論文]の1,2は本課題において特に重要な成果として挙げられる。論文1では、高安美佐子らによって提案されていた価格変動モデルであるPUCKモデルを非線形モデルとして拡張し、高頻度データの実証分析の観点から統計的有意に非線形項を観測できる事を示した。この非線形モデルは、金融市場の価格変動の中でも、特に価格が方向性を持って動く、典型的には暴騰暴落のような現象を記述するためのモデルであり、非線形項の観測は、データからそのような方向性を持った価格変動を定量化するための新しい手法として、市場のリアルタイムモニタリング、および市場安定化のための施策を構築するための重要な手がかり、指標となると考えられる。論文中では、モデルのモンテカルロシミュレーションと動力学解の考察をすることで、既存の実証研究において指摘されている暴騰暴落における動力学変動関数形(2重指数関数、有限時間発散)を発生させるダイナミクスを持つことを示した。本手法は、現在マクロ指標などの市場外部からの擾乱の影響の定量化手法や、株式市場の暴騰暴落へのアプローチ手法としても応用を始めている。論文2の共著論文では、PUCKモデルのパラメータの時間発展モデルを構築することで、モデルのモンテカルロシミュレーションから得られる仮想的な価格変動が、実際の金融市場価格変動の統計的性質を幅広く満たすことを示した。具体的には1)価格差のベキ分布、2)volatilityの長期記憶、3)価格差の短いスケールでの負の相関、4)価格の短い時間スケールでの異常拡散、5)価格の上昇下落の条件付き確率である。このような市場の経験則を幅広く満たす価格変動モデルはほとんどないといって良く、多くの既存研究ではあまり考慮されてこなかった価格の上昇下落の相関性も取り入れた、数少ないモデルである。論文中ではモデルが幅広く統計性を満たすモデルであることを、理論解析、モンテカルロシミュレーション両面のアプローチから示しており、PUCKモデルについて体系だった内容となっている。このモデルによって、実市場価格変動の拡散を精度良く評価できることが見込まれることから、金融保険商品のプライシングなど実用的な分野への応用ができるとともに、人間行動モデルなどと組み合わせることにより、PUCKモデルパラメータをもとに市場の制御やシステム、ルールの考案などの幅広い分野へのインプリケーションを提案できると考える。10年分の高頻度外国為替データを解析する事で,そこに見られる普遍的な統計性を明らかにすると共に近年,高安(美)らによって提案されている金融市場の価格変動モデルであるPUCKモデルを適用する事で,市場の不安定性を解析し,それを特徴づける係数(ポテンシャル係数)の時間発展モデルを構築した.またこの時間発展モデルを組み込んだPUCKモデルを提案する事で,市場価格変動において良く知られる複数の統計的性質(Stylized facts)を良く再現できるモデルを提案した.また,PUCKモデルを高次に拡張したモデルを提案する事で,暴騰・暴落など,価格が方向性を持って変化するときには,既存研究(2次関数ポテンシャルモデル)では仮定されていない3次関数のポテンシャルが観測される事を,情報量規準を適用する事で,統計的有意性に示した.株式市場において発生する暴騰・暴落の研究として,日中取引と時間外取引の違いに焦点を当て,それらの統計性の違いを明らかにした.また特に時間外取引では,バブル発生前から価格変動が非対称になっている事を示し,ITバブル時の複数の銘柄の解析を行う事で,時間外取引における価格変動がバブルの価格変動形成に決定的な影響を及ぼしている事を明らかにした.PUCKモデルが,時間に対する連続極限を取る事で,物理学における粘性流体中のコロイド粒子の運動を記述するLangevin方程式に近似できる事を示した高安らの論文を下に,市場の粘性係数を定義・観測する手法を提案しており,特に暴騰・暴落のような一方的な価格変動においては,その粘性係数は負の値(一般の物理系では正の値のみを取る.)を取る事を示しつつある.具体的な研究成果としては、1本の査読付き国際論文誌、1本の査読付き国際学会プロシーディングス(内1本は共著)への採択が挙げられ、さらに2本の論文を投稿準備中である。

論文2の共著論文では、PUCKモデルのパラメータの時間発展モデルを構築することで、モデルのモンテカルロシミュレーションから得られる仮想的な価格変動が、実際の金融市場価格変動の統計的性質を幅広く満たすことを示した。具体的には1)価格差のベキ分布、2)volatilityの長期記憶、3)価格差の短いスケールでの負の相関、4)価格の短い時間スケールでの異常拡散、5)価格の上昇下落の条件付き確率である。このような市場の経験則を幅広く満たす価格変動モデルはほとんどないといって良く、多くの既存研究ではあまり考慮されてこなかった価格の上昇下落の相関性も取り入れた、数少ないモデルである。論文中ではモデルが幅広く統計性を満たすモデルであることを、理論解析、モンテカルロシミュレーション両面のアプローチから示しており、PUCKモデルについて体系だった内容となっている。このモデルによって、実市場価格変動の拡散を精度良く評価できることが見込まれることから、金融保険商品のプライシングなど実用的な分野への応用ができるとともに、人間行動モデルなどと組み合わせることにより、PUCKモデルパラメータをもとに市場の制御やシステム、ルールの考案などの幅広い分野へのインプリケーションを提案できると考える。
乱流境界層中に噴出した気流から生じる微小気泡の生成機構

壁面から多量の微小気泡を乱流境界層中に噴き出すと,壁面摩擦抵抗が数10%低減されることが知られており,省エネルギーの観点から注目されている.摩擦抵抗を減少させるには,気泡径にある範囲が存在することが知られている.しかしながら,従来は多量の気泡を噴き出す実験が一般的で,個々の気泡の生成機構を検討した研究例は少ない.本研究では,壁面上に0.20.4mmの径をもつ単一の小孔を設け,乱流境界層中に噴出する気流からの気泡の生成機構について検討を行った.孔径,境界層主流速度および気流速度によって変化する気泡の生成過程について詳しく観察した.気流速度が小さいとき,球形に近い単独の気泡が形成される.このときの気泡径を理論的に考察した.気泡に作用する形状抗力,揚力,仮想質量力,表面張力,浮力ならびに気流の運動量を考慮し,力学的な解析から気泡径を算出した.得られた結果は実験値と一致し,気泡径の予測が可能である.気流速度を増加させると,孔上で気流が柱状に長く伸びる場合へと変化する.高速度ビデオカメラにより,気柱の生成される機構について詳細に観察を行った.気柱には乱流境界層からの大きな形状抗力が作用し,孔上で一旦ちぎれるが,孔からの気流が直ちに衝突して合体する.この現象を周期的に繰り返す結果,孔上には連続した気柱が形成される.気柱からの気泡の離脱は,界面の不安定性により先端から中ほどの部分で生じることを示した.また,気柱の形状が決定される機構を把握するため,気柱形状を理論的に算出した.気柱に作用する種々の力を考慮し,形状を決定する一つの微分方程式を導出した.数値計算により求めたその解は,実際の形状と定性的に一致した.乱流境界層水中に壁面から多量の微小気泡を噴出させると,摩擦抵抗が数10%低減することが知られており,省エネルギー技術として注目されている.しかしながら、抵抗低減に重要な影響を及ぼす気泡生成のメカニズムについては,未だ明らかにされていない.本研究は,乱流境界層流れの壁面上にd=0.10.4mmの単一孔を設け,乱流境界層中に吹き出す気流からの気泡生成機構を実験的に明らかにすることを目的としている、境界層主流速度および空気流速度を様々に変化させ,CCDカメラおよびハイスピードビデオカメラにより,気流から分離する気泡の挙動を詳細に観察した.気流速度νが小さいとき,球形の気泡が周期的に形成され,気泡径は従来の理論式と大体一致する(領域I).νが大きくなると,気流は主流方向に伸びて楕円体の形状をとり,壁面の小孔直上で気流がちぎれて気泡が形成される(領域II).νがさらに大きくなると,気流は主流方向に尾を引いた長い柱状となる(領域III).領域IIIにおいて,小孔上で気流径は一旦縮まるが,大きな空気流量のため次の瞬間には気流径が回復し,この現象が繰り返されて尾の長い連続した気柱が形成される.したがって,気柱表面には周期的な節が観察される.領域IIIの場合,気泡は主に気柱界面のRayleigh不安定により分離生成される.上記領域IIIIが現れる孔径d,主流速度U,気流速度νの範囲について分類を行った.d, Uが大きいほど,小さいνで領域IIIへの移行が起こる.気柱内空気流に作用する慣性力,圧力,表面張力および粘性力を考慮した運動方程式を近似的に求め,領域IIIの気柱表面形状を理論的に算出した.得られた形状曲線は,実験で観察される形状と大体一致した.この形状を用い,生成される気泡径の概算が可能である.壁面から多量の微小気泡を乱流境界層中に噴き出すと,壁面摩擦抵抗が数10%低減されることが知られており,省エネルギーの観点から注目されている.摩擦抵抗を減少させるには,気泡径にある範囲が存在することが知られている.しかしながら,従来は多量の気泡を噴き出す実験が一般的で,個々の気泡の生成機構を検討した研究例は少ない.本研究では,壁面上に0.20.4mmの径をもつ単一の小孔を設け,乱流境界層中に噴出する気流からの気泡の生成機構について検討を行った.孔径,境界層主流速度および気流速度によって変化する気泡の生成過程について詳しく観察した.気流速度が小さいとき,球形に近い単独の気泡が形成される.このときの気泡径を理論的に考察した.気泡に作用する形状抗力,揚力,仮想質量力,表面張力,浮力ならびに気流の運動量を考慮し,力学的な解析から気泡径を算出した.得られた結果は実験値と一致し,気泡径の予測が可能である.気流速度を増加させると,孔上で気流が柱状に長く伸びる場合へと変化する.高速度ビデオカメラにより,気柱の生成される機構について詳細に観察を行った.気柱には乱流境界層からの大きな形状抗力が作用し,孔上で一旦ちぎれるが,孔からの気流が直ちに衝突して合体する.この現象を周期的に繰り返す結果,孔上には連続した気柱が形成される.気柱からの気泡の離脱は,界面の不安定性により先端から中ほどの部分で生じることを示した.また,気柱の形状が決定される機構を把握するため,気柱形状を理論的に算出した.気柱に作用する種々の力を考慮し,形状を決定する一つの微分方程式を導出した.

数値計算により求めたその解は,実際の形状と定性的に一致した.壁面から多量の微小気泡を乱流境界層中に噴き出すと,壁面摩擦抵抗が数10%低減されることが知られており,省エネルギーの観点から注目されている.摩擦抵抗を減少させるには,気泡径にある範囲が存在することが知られている.しかしながら,従来は多量の気泡を噴き出す実験が一般的で,個々の気泡の生成機構を検討した研究例は少ない.本研究では,壁面上に0.20.4mmの径をもつ単一の小孔を設け,乱流境界層中に噴出する気流からの気泡の生成機構について検討を行った.孔径,境界層主流速度および気流速度によって変化する気泡の生成過程について詳しく観察した.気流速度が小さいとき,球形に近い単独の気泡が形成される.このときの気泡径を理論的に考察した.気泡に作用する形状抗力,揚力,仮想質量力,表面張力,浮力ならびに気流の運動量を考慮し,力学的な解析から気泡径を算出した.得られた結果は実験値と一致し,気泡径の予測が可能である.気流速度を増加させると,孔上で気流が柱状に長く伸びる場合へと変化する.高速度ビデオカメラにより,気柱の生成される機構について詳細に観察を行った.気柱には乱流境界層からの大きな形状抗力が作用し,孔上で一旦ちぎれるが,孔からの気流が直ちに衝突して合体する.この現象を周期的に繰り返す結果,孔上には連続した気柱が形成される.気柱からの気泡の離脱は,界面の不安定性により先端から中ほどの部分で生じることを示した.また,気柱の形状が決定される機構を把握するため,気柱形状を理論的に算出した.気柱に作用する種々の力を考慮し,形状を決定する一つの微分方程式を導出した.数値計算により求めたその解は,実際の形状と定性的に一致した.
新規エピゲノム因子Brd4を介した食習慣蓄積機構の解明

生活習慣病は、日々の食生活をはじめとする様々な生活習慣が体内に蓄積することによって発症する。本研究では、日々の食習慣は、新規エピゲノム因子Brd4を介し蓄積し、生活習慣病の発症を促進するという仮説を検証した。本研究によって、Brd4は、肝臓や脂肪組織において脂肪合成蓄積・インスリン感受性関連遺伝子の発現の増大させることが明らかとなった。さらに、健康時のBrd4の活性化は肥満・脂肪肝を誘導するが、肥満時のBrd4の活性低下は、インスリン抵抗性を誘導することが明らかとなった。また、Brd4の活性化を示すエピゲノムバイオマーカーは、生活習慣病の発症を予測する可能性が示唆された。3T3-L1脂肪培養細胞に、Brd4-アセチル化ヒストン結合阻害剤JQ1を投与し、脂肪合成およびインスリン感受性関連遺伝子の発現が低下するかを調べた。その結果、脂肪細胞の分化に関連遺伝子(Pparg1,Pparg2,Apm1やFabp4)、脂肪合成関連遺伝子(Acaca, Acacb, Fasn, Dgat1, Lpl)の遺伝子発現量および脂肪の蓄積量が顕著な低下およびLpl遺伝子の転写開始点下流領域のヒストンH3のアセチル化修飾およびBrd4の結合が低下を認めた。さらに、C57BL/6Jマウスにフルクトース水を3時間おき2回投与し、最初の投与から6時間後に肝臓の脂肪合成関連遺伝子(Gpd1、Me)の発現は、グルコース投与群と比較して、これらの遺伝子発現は顕著に高かく、その発現は、JQ1の共投与によって抑制された。また、フルクトースを投与したBrd4ヘテロ欠損マウスではフルクトースを投与したWild typeマウスと比較して顕著に低いことが明らかとなった。さらに、JQ1を含む食餌をC57BL6/6Jマウスに3週間投与すると、フルクトース食摂取誘導性の肝肥大を顕著に抑制された。インスリン抵抗性惹起物質TNF-αを脂肪3T3-L1培養細胞の投与により脂肪培養細胞内のインスリン抵抗性病態を作り出し、Brd4タンパク質の脂質蓄積関連遺伝子への結合状態を調べた。その結果、脂肪蓄積関連遺伝子Lplの転写開始点下流領域のヒストンH3のアセチル化修飾およびBrd4結合が低下した。このことより、インスリン抵抗性病態下では、脂肪蓄積関連遺伝子Lplの発現は、同遺伝子転写開始点下流域のアセチル化ヒストンの低下に伴うBrd4の結合低下が関与することが明らかとなった。以上の結果より、2型糖尿病発症前におけるBrd4の活性化は、肥満・脂肪肝を誘導すること、肥満誘導後のBrd4の活性低下は、インスリン抵抗性を誘導することが明らかとなった。本年度は、Brd4の活性撹乱による生活習慣病の発症機構を検証するために以下の実験を行った。1.通常モデル: C57BL/6Jマウスにフルクトース水を投与すると、肝臓の脂肪合成関連遺伝子(Cyp8b1, Plin5)の発現およびこれら遺伝子の転写領域におけるアセチル化ヒストンおよびBrd4の結合が増大すること、これらは(+)-JQ1を共投与によって低下することが明らかとなった。フルクトース食の3週間摂取によって誘導される肝臓における脂肪合成関連遺伝子の発現が(+)-JQ1の投与によって抑制された。TNF-α投与による3T3-L1脂肪細胞における脂質代謝関連遺伝子の発現低下には、転写領域におけるヒストンアセチル化修飾の低下が関与すること、これらの低下は短鎖および中鎖脂肪酸の投与により改善した。以上により、Brd4は、肝臓において脂肪合成蓄積関連遺伝子の発現の増大を介し脂肪肝を促進させること、脂肪細胞においては転写領域のヒストンアセチル化の低下がインスリン抵抗性を発症させることが明らかとなった。2.Brd4(+/-)マウス: Brd4(+/-)マウスは、脂肪の蓄積能が低いことから肥満誘導性のインスリン抵抗性および脂肪肝を発症しにくいことが明らかとなった。一方でBrd4(+/-)マウスは、脂肪蓄積能が低いために食後高血糖は増大しやすいと考えられた。そこで、高ショ糖・高脂肪食によって誘導した軽度耐糖能異常マウスに繰り返しスクロースを負荷した食後高血糖モデルマウスを作成し、肝臓における糖応答性シグナルに及ぼすBrd4(+/-)マウスでの影響を検討した。その結果、Brd4(+/-)マウスでは、食後高血糖の増大、インスリンの分泌不足による肝臓における解糖系の抑制、糖新生および脂肪合成関連遺伝子の発現が亢進が観察された。これらは、食後高血糖を薬剤(ミグリトール)を投与すると改善される傾向が明らかとなった。Brd4ヘテロ欠損マウスならびにインスリン抵抗性モデル動物の実験によりBrd4の役割が明らかになり、おおむね順調に進んでいると判断できる。Brd4の活性・発現低下における生活習慣病発症機構を検証するために、成長後のBrd4ヘテロ欠損マウスに高脂肪食を与え、正常マウスと比較した。その結果、高脂肪食を与えたBrd4ヘテロ欠損マウスの内臓脂肪量は、高脂肪食を摂取したWildタイプマウスと比較して顕著に低いこと、顕著な食後高血糖が観察されることが明らかとなった。上記の結果は、Brd4の発現低下は、脂肪細胞への糖の取り込みを低下させることによって、顕著な血糖増加を誘導することを示唆している。ヒトにおいて同様なことが観察されるか調べるために、横断研究を実施した。