hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
MG/MAによる高融点金属基複相合金の組織制御

本研究課題ではまず,Nb-Al系のMG/MAによる組織制御により,各相の組織形態と体堆積分率の関係についての知見を得るとともに,延性相であるNb固溶体(Nb_<SS>)の機械的性質についても調査した.その過程で,合金組成の開発・検討含めてNb_<SS>の機械的性質の改善が室温靱性と高温強度の調和のために極めて重要であることが見出された.そこで,SiとAlの添加量によってNb_<SS>の性質を大きく変えられ,しかも高温まで組織の安定なin-situ compositeを形成するNb-Si-Al系を取り上げ,Nb_<SS>とNb_3AlおよびNb_5Si_3との2相および3相合金の靱性および強度を調べた.Si+Al量の減少により複合合金の構成相であるNb_<SS>の延性が増し,複合合金の弾塑性破壊靱性値は増すが,構成相であるNb_<SS>の強度の低下により平面ひずみ破壊靱性値は,Nb-SiおよびNb-A12元系合金よりもNb-Si-Al3元系3相合金で最も高くなること,また,高温強度の面でも,Nb-Si-Al3元系3相合金と平衡するNb_<SS>の高温強度が固溶強化により最も高くなり,その結果Nb-SiおよびNb-Al12系合金よりもNb-Si-Al3元系3相合金の高温強度が最も高くなることを見出した.さらに,靱性および耐酸化性改善に効果があると期待されるTiを取り上げ,Nb-Si-Al-Ti4元系におけるNb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相域の存在域とTi添加量との関係を調べ,Nb-Si-Al-Ti4元系Nb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相合金の室温靱性,高温強度および耐酸化性に及ぼすTi添加の効果を調べた.その結果,(1)Nb-Si-Al-Ti4元系において,Nb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相域は,Ti約20mol%添加まで存在すること,(2)Nb-Si-Al-Ti4元系のNb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相合金は,Ti添加によりNb-Si-Al3元系合金よりも室温靱性が向上し,K_<IC>値として約12MPa√<m>という値を示すとともに,高温強度は既存のNi基超合金をうわまわり,靱性と強度の調和がとれていること,(3)Nb-Si-Al-Ti4元系のNb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相合金の耐酸化性は,Ti量の増加とともに著しく改善されるが,既存のNi基超合金には及ばないことがわかった.本研究課題ではまず,Nb-Al系のMG/MAによる組織制御により,各相の組織形態と体堆積分率の関係についての知見を得るとともに,延性相であるNb固溶体(Nb_<SS>)の機械的性質についても調査した.その過程で,合金組成の開発・検討含めてNb_<SS>の機械的性質の改善が室温靱性と高温強度の調和のために極めて重要であることが見出された.そこで,SiとAlの添加量によってNb_<SS>の性質を大きく変えられ,しかも高温まで組織の安定なin-situ compositeを形成するNb-Si-Al系を取り上げ,Nb_<SS>とNb_3AlおよびNb_5Si_3との2相および3相合金の靱性および強度を調べた.Si+Al量の減少により複合合金の構成相であるNb_<SS>の延性が増し,複合合金の弾塑性破壊靱性値は増すが,構成相であるNb_<SS>の強度の低下により平面ひずみ破壊靱性値は,Nb-SiおよびNb-A12元系合金よりもNb-Si-Al3元系3相合金で最も高くなること,また,高温強度の面でも,Nb-Si-Al3元系3相合金と平衡するNb_<SS>の高温強度が固溶強化により最も高くなり,その結果Nb-SiおよびNb-Al12系合金よりもNb-Si-Al3元系3相合金の高温強度が最も高くなることを見出した.さらに,靱性および耐酸化性改善に効果があると期待されるTiを取り上げ,Nb-Si-Al-Ti4元系におけるNb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相域の存在域とTi添加量との関係を調べ,Nb-Si-Al-Ti4元系Nb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相合金の室温靱性,高温強度および耐酸化性に及ぼすTi添加の効果を調べた.その結果,(1)Nb-Si-Al-Ti4元系において,Nb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相域は,Ti約20mol%添加まで存在すること,(2)Nb-Si-Al-Ti4元系のNb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相合金は,Ti添加によりNb-Si-Al3元系合金よりも室温靱性が向上し,K_<IC>値として約12MPa√<m>という値を示すとともに,高温強度は既存のNi基超合金をうわまわり,靱性と強度の調和がとれていること,(3)Nb-Si-Al-Ti4元系のNb_<SS>+Nb_3Al+Nb_5Si_33相合

金の耐酸化性は,Ti量の増加とともに著しく改善されるが,既存のNi基超合金には及ばないことがわかった.本研究の目的の一つは、高融点金属間化合物に延性相を複合化させて破壊靱性値と高温強度のバランスをはかることである。しかし、Nb-Nb_3Al2元系複相合金では必ずしも期待されるほどの破壊靱性値の向上が得られていない。これは、Nb_3Alと熱力学的に平衡するNb固溶体のAl含有量が10mol%以上と高く、ductile pnasetoughningを与えるに十分な破壊靱性値を有していないためと考えられる。そこで、本年度は、MG、MAとHIP処理により得られるNb-Nb_3Al2元系複相合金の組織調査を行うとともに、第3元素添加によるA15相と熱力学的に平衡するNb固溶体のAl量の低減とそれによる固溶体の破壊靱性値向上の可能性について調査した。得られた主な結果は以下の通りである。1.MG処理によって得たNb_3Al合金粉末とNb粉末とのMG、MA処理を行い、約150MPa,1600°C1時間のHIP処理により緻密なバルク材を得ることができた。2.得られた組織は組成によって大きく異なり、溶解法では得られない、塊状のNb_3AlあるいはNb固溶体のまわりをNb固溶体あるいはNb_3Alが帯状に分布する組織を得た。3.MA処理時間によって、組織形態に大きな変化は見られなかったが、Nb固溶体、Nb_3Alとも粒径がはるかに小さくなった。4.A15相と熱力学的に平衡するNb固溶体のAl量はSi添加によって5mol%程度まで減少することがわかった。5.SP試験による破壊靱性値の調査によると、ばらつきはあるものの破壊ひずみの平均値、破壊エネルギーの平均値ともAl量の減少により大幅に向上することがわかった。ductile phasetougheningを期待した複相合金の場合、組織の熱的な安定性と靭性改善に延性相が十分機能することが重要である。Nb-Si-Al系は延性相としてのNb固溶体の周りをNb_3AlとNb_5Si_3といった高融点金属間化合物が取り巻いておりこのような複相合金として魅力的である。しかし、Nb-Al系では、Nb固溶体中のAl固溶量が多いため十分な靭性をもった複相合金が得られず、Nb-Si系では耐酸化性に問題がある。前年度までに、Nb-Si-Al系は靭性、高温強度、耐酸化性のバランスのとれた高温構造材料としての可能性があることを示した。本年度はNb-Si-Al系の状態図調査を行い、高融点金属間化合物相と平衡相となるNb固溶体の(Si+Al)量を調査し、平衡相としてのNb固溶体およびNb_3Al,Nb_5Si_3との2相および3相材の靭性よび強度を調べ、固溶体の性質が複相合金の靭性、強度および変形挙動にどのように反映されるのについての知見を得ることを目的とした。本年度得られた主な結果は以下の通りである。(1)Nb-Si-Al三元系において、Nb_3Alと平衡するNb固溶体のSi+Al量は、Nb-NB_3Al二元系でNb_3Alと平衡するNb固溶体のAl量に比べSi添加により約1/2まで減少する。(2)SP試験によるSPエネルギーはSi+Al量が少ないNb固溶体ほど大きく、靭性が向上する。(3)複相材においても固溶体のSi+Al量の減少により靭性は向上する。(4)同じSi+Al量の固溶体で体積分率を変えた複相合金の体積分率と靭性は必ずしも直線関係にならない。靭性の高い固溶体を構成相とするほど、複相合金の靭性は複合則から期待される靭性値よりも低くなる。
フランス法における人格と人間の概念－身体の性質決定の観点から－

フランス法には,身体を捨象された抽象的な権利義務の帰属主体としての人を意味するpersonneという概念以外に,personne humaine及びetre humainといった概念が存在する。personne humaineは,国内法においてpersonneと扱われるかにかかわらず,生身の具体的な個人として尊厳の対象となることと結びついた概念である。またetre humainは,人間としての性質を有するある程度自律的な個体の生物的側面を表す概念である。これらの概念は,personneに含まれる自然人のみならず,これに包摂され難いが人間として身体を持つ実在(胎児や死体)をも表しうる。本研究は,フランス法において,抽象的な権利義務の帰属主体としての人(personne)という伝統的な概念以外に,personne humaine, etre humainといった関連する新たな概念が出現している状況に着目し,これらの概念の解明を通じて,身体の法的な性質を検討しようとするものである。平成24年度は, 1. personne humaine及びetre humainの各用語が国際法又はフランス国内法の成文法に現れた状況又は経緯を明らかにする作業,2.フランス国内法の実定法におけるpersonne humaine及びetre humainの用法を整理する作業を行った。1により,personne humaineは,20世紀の半ばころから国連憲章等において用いられ始めたこと,etre humainは,1975年の人工妊娠中絶に関する法律1条において胎児を念頭に置いて導入されたものであること等が明らかとなった。2の作業においては,条文及び判例におけるpersonne humaine及びetre humainの用法には曖昧で一貫しないところがあり,矛盾なく整理することは困難であったが,1の結果も併せて考慮し,(1)personne humaineは,国内法においてpersonneと扱われるかどうかにかかわらず,身体を有する具体的な個人として尊厳(dignite)の対象となることと結びついた概念であること,(2)etrehumainは,人間としての性質を有するある程度自律的な個体の生物的側面を表す概念であるとの一応の結論に至った。しかし,上記の結論は未だ暫定的かつ部分的なものにとどまるため,平成25年度は,その検証を中心に研究を進める予定である。本研究は,フランス法において,抽象的な権利義務の帰属主体としての人を意味する《personne》という概念以外に,《personne humaine》及び《etre humain》といった概念が存在する状況に着目し,身体の法的性質に関連してこれらの概念の意義を解明しようとするものである。《personne humaine》は,20世紀の半ばころから,例えば「人間の尊厳...に関する信念を改めて確認し」(国連憲章前文)のように国際法上用いられ始めた。フランス国内法には,人間に対する侵害の罪の規定(atteintes a la personne humaine,刑法典221-1条以下),人間の尊厳(dignite de la personne humaine)の原理を承認した判例(憲法院1994年7月27日判決)等がある。また,《etre humain》は,1975年の人工妊娠中絶に関する法律1条において胎児の生命の尊重を念頭に置いて導入され,人体の尊重に関する規定(民法典16条)に受け継がれた。フランス国内法における《personne humaine》及び《etre humain》の用法には曖昧で一貫しないところがあるが,《personne humaine》は,国内法において法人格を認められて《personne》と扱われるかどうかにかかわらず,生身の具体的な個人として,尊厳(dignite)の対象となることと結びついた概念であり,また《etre humain》は,人間としての性質を有するある程度自律的な個体の生物的側面を表す概念であると一応いうことができる。そして,《personne humaine》及び《etre humain》の各概念は,《personne》に含まれる自然人のみならず,これに包摂され難い人間としての身体を有する実在(胎児や死体)をも表しうるものである。平成24年度は, personne humaine及びetre humainの各概念が,権利義務の帰属主体としての人とは認められないが,人に連なる存在として,物とは異なる一定の尊重を与えられるべき存在を意味するとの仮説の下,体系書,研究書,裁判例及び立法資料の収集と分析を行う計画であった。上記各概念が現れる以前の裁判例及び学説の状況の調査を除けば,おおむね上記仮説を裏付ける形で順調に研究が進行した。したがって,2の区分を選択した。25年度が最終年度であるため、記入しない。

当初,平成24年度は,1.実定法上,personne humaine及びetre humainの各概念が現れる以前のフランスの裁判例及び学説における胎児等の扱い方を体系書や裁判例の記述の中に探り,身体に関する当時の法律家の関心の有り様を明らかにする,2.実定法上,personne humaine及びetre humainの各概念が立法及び判例に現れた理由及び経緯を,体系書,概説書及び判例評釈等の先行研究を参考にしつつ,立法資料及び裁判例から明らかにするという2点の作業を予定していた。平成24年度は,1に先立ち2を中心に研究を進めた。その結果,personne humaineの概念はまず国際法において出現したものであることが判明するとともに,etre humainの概念は大きくフランス世論を揺るがした1975年の人工妊娠中絶に関する法律において導入されたものであることが改めて確認された。そこで,1の作業により当時の法律家の身体に対する無関心が仮に明らかになったとしても,それが直ちにはpersonne humaine及びetre humainの各概念の出現には結びつかない見込みとなった。そこで, 1の作業を中止し,その代わりにpersonne humaine及びetre humainの各概念をより多面的に分析するため,胚,胎児,植物状態の病者,奴隷,死体等の具体例を念頭に置いて,これらの性質決定を扱った諸論文を検討する作業を行うこととした。平成25年度は,この作業を通じて平成24年度の研究の一応の結論を検証することに半年程度を費やし,残りの期間で研究会における報告等及び公表の準備を行うこととしたい。25年度が最終年度であるため、記入しない。
長期持続的成長の視点からのCSR活動と研究開発投資の相互関連に関する分析

本研究は、コーポレート・サスティナビリティの観点から、CSR活動と研究開発投資の相互関連について、金融市場の評価の枠組みを用いて実証分析する。信頼構築のためのCSR活動が資金調達リスクや金融制約を軽減し、研究開発力の向上を支える手段として機能しているかを検証し、研究開発とCSRへの戦略的取り組みが持続的経営に結び付く経路とメカニズムを解明して、戦略的CSR研究の新たな視点を切り開く。さらに、制度・環境条件の違いが企業と投資家のCSR意識と市場の反応に反映され、研究開発戦略にどのような影響を与えるか分析することにより、企業の持続的成長に意義あるインプリケーションを導く。
筋萎縮に関与する自己抗体探索を通じて封入体筋炎(IBM)の病態を解明する

封入体筋炎(IBM)は原因不明で治療法が無く高齢化と共に増加している重要な疾患である。患者血清を用いてプロテインアレイによる自己抗体探索を行い、候補分子を絞り込んだ。また病態において重要な役割を果たすと考えられるプロテアソームの骨格筋特異的な欠損マウスを作成し、封入体形成が再現できることを確認した。これらのアプローチによりIBMの病態解明を行い、治療法の開発につなげていきたい。我々のこれまでの研究からIBMの病態は自己免疫・筋変性の両方の機序を持つと考えられる。プロテインアレイによる自己抗体探索と筋生検検体における蛋白および遺伝子発現解析から細胞を作成する。さらにはプロテアソーム欠損マウスの作成によりIBMの病態解明・治療法開発へと発展させる。自己免疫的機序の解明のためにプロテインアレイによってIBM患者血清におけるIgGの標的基質の同定を行う。同定した標的抗原候補に対する抗体の作製を行いin vitroの培養系における封入体形成の再現が可能か検討する。病態が異なると考えられる炎症性筋疾患の多発筋炎(PM)と比較しつつ筋生検組織からの遺伝子発現データ・蛋白発現データを補完する事により、IBMの筋変性過程における筋萎縮系を含めた免疫応答・筋変性過程を包括的に明らかにする。一方候補抗原の一つであるpsmc4/Rpt3に関してはCre-loxp systemを用いて骨格筋特異的に欠損させたマウスを作成し、筋萎縮・筋線維内の封入体形成を確認しえた。IBMの病態解明の一助となると考えている。封入体筋炎(IBM)は骨格筋に縁取り空胞と呼ばれる特徴的な組織変化を生じ炎症細胞浸潤を伴う疾患である。筋萎縮性側索硬化症(ALS)と鑑別困難な場合もあり進行性の筋萎縮を伴う難病である。ステロイドや免疫グロブリン大量療法といった免疫学的治療に不応・増悪し有効な治療法は無い。IBM筋の縁取り空胞内にはAβ蛋白やユビキチンの存在が指摘されアルツハイマー病との類似性も示唆されている。IBMの病態の根本に迫るには免疫・変性の両面からのアプローチが必要である。IBM患者および疾患コントロール各5例から血清を採取、IgGを精製し、9000種以上の蛋白が固相化されているプロテインアレイに反応させ自己抗体候補を見出した。IBM患者血清からはユビキチンプロテアソーム系に関係する分子や機能未知な分子に対するIgGを特定した。これらはELISAや多数例での検討で確認する必要がある。また病態において重要な役割を果たすと考えられるプロテアソームの骨格筋特異的な欠損マウスを作成した。著しい全身の筋萎縮や側轡が見られ、若年で死亡することがわかった。骨格筋凍結切片標本の検討により筋線維内の封入体形成を確認した。さらにプロテアソーム活性が若年齢のマウスで低下していることを確認し、電子顕微鏡によってミエリン様の異常構造物の確認も行った。ウエスタンブロットやマイクロアレイでの解析によりオートファジー経路の活性化が見られることを明らかにした。本マウスはIBMの病態の一部を反映していると考えられる。
Ge-CMOSと混載可能な高性能Ge-光素子実現のための基盤技術開発

非対称な横型の金属/Ge/金属素子を使って、直接遷移による発光スペクトルを明確に観測すると共に、効率的な少数キャリア注入を実証した。低正孔障壁のPtGe/Geコンタクトと高品質なSiO2/GeO2二層保護膜を採用し、Ge光素子の性能は研究開始当初に比べて、発光効率の10倍向上、暗電流の1桁低減を実現し、研究目標値を達成した。受光素子のon/off比は約4桁、受光感度は0.7 A/Wで、研究目標値(0.4 A/W)を上回った。SbドーピングによってGe基板の電子密度を広い範囲で制御する技術を確立し、これにより、Ge光素子の発光強度の3倍向上を達成した。H26年度の研究成果は以下の通りである。(1) MGeM素子の直流特性を評価した。既存のフォトルミネッセンス(PL)装置で発光強度の電流強度、電極形状及びGe基板不純物濃度の依存性を調査した。さらに、近赤外線レーザー、赤外顕微鏡、対物レンズ、赤外CCDカメラ、XYZステージ、パワーメーター等の光学部品及び電流-電圧測定用ソースメータから成る受光特性評価システムを構築し、暗電流、受光感度および量子効率等を評価した。直流発光・受光特性によって、非対称MGeM素子の発光・受光の物理機構を解明した。(2)熱的安定性を有する低電子障壁コンタクトの開発するため、TiN/Ge界面に生じているフェルミレベルピンニング(FLP)変調の発現機構を解明した。TiNを成膜し、電極形成後熱処理(PMA)を行った。電流密度-電圧特性に基づいて、TiN/Ge及びTi/Ge界面近傍を走査型透過電子顕微鏡(STEM)によって観察した。その結果、FLP変調には界面のGeを主成分とする非晶質層とN原子の両方が必要であることが解明した。(3) Ge表面の保護膜形成技術の開発するため、Al2O3/GeOX/GeゲートスタックにおけるAl-PMA効果について調査を行った。容量-電圧法、電流-電圧法および一定温度過渡容量分光法により、SiO2換算膜厚、周波数分散、フラットバンド電圧、ヒステリシス、絶縁性および界面準位密度を測定し、400°CでのAl-PMAにより,界面準位密度およびスロートラップの低減が可能であることが判明した。H27年度の研究成果は以下の通りである。(1)金属-Ge-金属(MGeM)素子の試作に於いて、金属コンタクトの形成法を変更し、MGeM素子の発光・受光特性の改善を図った。HfGeに代わるPtGe/Geコンタクトの形成プロセスを確立した。透過電子顕微鏡の観察によって、厚さ20 nmのPt堆積に対して、PtGe層の厚さは60 nmであることが分かった。また、正孔障壁高さが-0.01 eVと極めて低いことが分かった。この変更により、発光強度が約5倍増強し、暗電流が約8倍低減した。更に、寄生抵抗の低いPtGeの使用により、基板加熱に伴うピーク位置シフトが著しく減少した。(2)表面パッシベーション方法の変更によりMGeM素子の発光・受光特性を改善した。高品質なパッシベーション膜の形成方法として、Bi-Layer Passivation (BLP)法を導入した。深い準位過渡分光法によってパッシベーション膜とGeの界面準位密度を評価し、BLP法では界面準位密度が低減すること、を確認した。結果として、これまで用いてきたECR法と比べて、BLP法で作製した素子は発光強度が約1.6倍増加し、暗電流が約1.5倍低減した。PtGe/GeコンタクトとBLP法を併用することにより、MGeM素子の発光強度が約8倍増加し、暗電流が10倍以上低減し、受光感度が約1.6倍増加した。(3) MGeM素子の発光機構の解明を更に深化させた。TiN/Ge/TiN構造の対称MGeM素子を作製して無発光を確認すると共に、非対称構造による少数キャリア注入の有効性を実証した。発光強度の発光面積依存性を調査し、電極間Ge面から均一に発光していることを確認した。本研究の当初目標は、受光素子の暗電流:1桁の低減、発光素子の直接遷移発光効率:10倍の向上、波長1.55μm光に対する1 Vでの受光感度:0.4 A/W以上、帯域幅:20 Gbs以上、とした。H27年度時点で、受光素子の暗電流が1桁以上低減、発光素子の直接遷移発光効率が約8倍向上、波長1.55μm光に対する1 Vでの受光感度は0.7 A/W以上、の結果を得ている。実験装置の整備が遅れているため、高周波数特性の測定が遅延しているが、直流性能は当初目標を上回る結果を得ている。以上より、研究は全体的に順調に進展していると判断している。H28年度の研究成果は以下の通りである。(1)非対称・金属-Ge-金属(MGeM)構造の光素子の発光特性とGe基板の電子密度との関係を調べた。電子濃度を広範囲で制御するため、Ge基板にSbを塗布して熱拡散を行った。電子密度は6.3E17ー3.4E18 cm-3の範囲で制御できた。電子密度が4.0E13ー3.2E16 cm-3の範囲のn-Ge基板を7枚準備し、非対称MGeM素子を作製した。

発光強度は電子密度の増加に伴って増加し,6.3E17 cm-3の電子密度を持つ基板では,最大の発光強度を示した。電子密度を更に増加させると、発光強度が減少した。これは,正孔注入を担うPtGe/Geコンタクトにおいて,電子密度の高濃度化により空乏層が薄くなり,トンネル電流が流れ,正孔の注入が阻害されたことが原因と考えられる。Ge基板の電子密度の最適化により、発光強度の2倍増加を実現した。(2) GOI基板を試作し、その上へ非対称MGeM素子を試作した。GOI基板は、Hイオン注入したGe基板上にAl2O3膜(数nm)を原子層堆積したAl2O3/Ge基板と熱酸化したSiO2/Si基板とを貼り合せた後、アニールすることによりGOI基板(GOI層:500 nm)を作製した。GOI基板上の非対称MGeM素子は、バルクGe基板上の素子と比べると、発光強度は低下した。これは、作製したGOI基板に結晶欠陥が多いことが原因と考えられる。H29年度からGOI基板の製作プロセスを最適化し、結晶欠陥の低減を図る。非対称な横型の金属/Ge/金属素子を使って、直接遷移による発光スペクトルを明確に観測すると共に、効率的な少数キャリア注入を実証した。低正孔障壁のPtGe/Geコンタクトと高品質なSiO2/GeO2二層保護膜を採用し、Ge光素子の性能は研究開始当初に比べて、発光効率の10倍向上、暗電流の1桁低減を実現し、研究目標値を達成した。受光素子のon/off比は約4桁、受光感度は0.7 A/Wで、研究目標値(0.4 A/W)を上回った。SbドーピングによってGe基板の電子密度を広い範囲で制御する技術を確立し、これにより、Ge光素子の発光強度の3倍向上を達成した。平成26年度の当初計画は、下記の通りであった。(1)熱的安定性を有する低電子障壁コンタクトの開発、(2) Ge表面の保護膜形成技術の開発、(3)局所歪み導入による直接遷移化、(4)直流特性評価システムの構築、である。(1)、(2)及び(4)は順調に進展しているが、(3)は平成27年度から着手することに変更した。しかし、平成27年度の研究を順調に進めるため、GOI基板の試作を行った。以上より、全体的に順調に進展していると判断している。H28年度は下記の研究計画を実施する。(1)局所歪みの導入とその適正化:発光素子では、1.7μm以下の波長が必要なので、0.5%の歪みを目標とする。受光素子では、0.8%の歪みを目標とする。Ge光素子表面に形成した保護膜上にSiN膜を堆積し、受光・発光部に誘起される局所歪みと欠陥を顕微ラマンと顕微PLで評価する。局所歪みの導入と適正化による発光・受光効率の向上を確認する。(2)非対称MGeM素子の高周波特性評価:コンタクト形成、保護膜形成、局所歪み導入、基板の不純物濃度を適正化して試作したMGeM素子の直流・高周波特性を評価し、受光・発光性能を明確化する。評価結果を基に、素子寸法・形状の適正化を図る。(3) H28年度にGOI基板の作製に取り組む。GOI基板の作製技術が確立した後、GOI基板上へ非対称MGeM素子を試作し、電気特性、発光・受光の直流・高周波特性等を評価し、より高性能を実現する。28年度が最終年度であるため、記入しない。工学H27年度は下記の研究計画を実施する。(1)局所歪みの導入および適正化:Ge光素子表面に形成した保護膜上にSiN膜を堆積し、局所歪み導入の程度を評価する。歪みと欠陥を顕微ラマンと顕微PLで評価する。
イオン液体で膨潤する新規ポリイミドゲルの合成と光応答性アクチュエーターへの応用

これまでに我々が合成した高分子ゲルは大気中では溶媒が蒸発して収縮してしまうため、動作しなくなる。そこで、上記のゲルが含んでいる溶媒をイオン液体である(1,3-Diethylimidazoliumbromide)で置換すると、収縮せずに大気中でも安定に存在することが判明した。このゲルをロット上に加工し、大気中で442nmの光を照射すると、光照射方向に曲がるゲルが作製できた。このロッドをさらにスライスして顕微鏡下で可視光を照射して観察した。この際にゲルに青色レーザーを照射すると、ゲルが収縮し、青色レーザーを切ると、膨潤した。この青色レーザーのOn、Offを繰り返すとゲルが拍動し、その中に含まれている溶媒をはき出し、ポンプとして機能することが明らかになった。また、光照射により溶液を噴射し、魚のようにイオン液体中を泳いでいく挙動も観察できた。レオメーターによる測定によって、光照射時には高分子ゲルの弾性率が約2倍に上昇することが明らかになった。これは光照射によって高分子ゲル中に擬似的な架橋点が形成されたことを意味している。光照射によって新たに構築された架橋点の割合は全体の40%程度であった。光照射前後では、網目の拡散係数が可逆的に変化することを動的光散乱測定で見いだした。この拡散係数からイオン液体中の網目サイズを推定すると共に、そのナノポア中でのイオン液体の粘性率を評価した。その結果、ナノポア中でのイオン液体の粘性率がバルク中より低下するとの傾向が見られた。我々は剛直なアミド酸オリゴマー中にアゾベンゼンを導入し、さらに三官能性の架橋剤と反応させ、規則正しい網目構造を有する高分子ゲルを作製した。このような高分子ゲルをアクチュエーターとして利用する際に、分子鎖中に生じるミクロな変形をマクロな運動へと変換する必要がある。ゲルを合成する際に不均一構造が形成されると、網目鎖中の空隙が分子鎖中の変形を吸収し、マクロな変形は生じない。我々は分子動力学法を用いて三官能性の架橋剤と反応する二官能性の高分子主鎖が柔軟な場合と剛直な場合で、網目構造の形成にどのような違いがあるかを計算した。柔軟な主鎖から合成したゲルにおいては反応時に不均一構造が形成されてしまうことがわかった。これに対して剛直な主鎖から合成したゲルは比較的均一な網目構造を形成していた。柔軟な主鎖から合成したゲルはゾルゲル転移に対応するような挙動が見られ、ゲル化に伴い不均一性が発現するのに対して、剛直な主鎖から合成したゲルは、架橋前と架橋後での均一性に大きな差はみられなかった。この高分子ゲルをN, N-ジメチルホルムアミドを溶媒として用いて2枚のスライドガラス中で重合し、イオン液体である(1,3-Diethylimidazolium bromide)で置換した。この高分子ゲルを顕微鏡下で観察する際に青色レーザーを照射すると、ゲルが収縮し、青色レーザーを切ると、膨潤した。
異なる波長の光を反応と物質移動促進に利用した光触媒反応器による二酸化炭素の燃料化

本研究では,ゾルゲル・ディップコーティング法で網目状繊維に予めコーティングしたTiO2に,パルスアークプラズマガン法でパルス回数を100としてCuを担持した.この方法でCu/TiO2薄膜をコーティングした網目状繊維をSEM,EPMAにより表面性状分析を行い,光触媒作製において再現性を確認した.また,H+供給剤としてNH3とH2Oを選定し,これらのモル比を変更した場合のCu/TiO2薄膜光触媒のCO2改質性能評価を行った.得られた知見を以下にまとめる.Cu/TiO2コーティング状態分析については,SEM,EPMAによる定性・定量分析の結果から,パルスアークプラズマガン法では網目状繊維にCuが均一にコーティングされており,再現性を確認できた.CO2改質性能評価については,紫外光を含む広波長域光(UV)を照射する条件にて,CO生成濃度,単位触媒量当たりのCO生成量共に最大値はCO2:NH3:H2O=1:1:1のモル比条件で得られ,CH4も同様に生成濃度,単位触媒量当たりの生成量の最大値はCO2:NH3:H2O=1:1:1のモル比条件で得られた.この時のCO最高生成濃度は101ppmV,CH4最高生成濃度は18ppmVであった.また単位触媒量当たりのCO生成量,CH4生成量の最大値はそれぞれ光触媒1g当たり10.2マイクロモル,1.76マイクロモルであった.一方紫外光を除く可視光域以上の波長域光(VIS)を照射する条件では,CO生成濃度,単位触媒量当たりのCO生成量共に最大値はCO2:NH3:H2O=1:1:1のモル比条件で得られた.この時のCO最高生成濃度は33ppmV,単位触媒量当たりのCO生成量の最大値は光触媒1g当たり3.37マイクロモルであった.この結果から本研究で作製したCu/TiO2光触媒は可視光応答性を示すことが確認できた.CO2/H2O混合系においてTiO2光触媒を用いてCO2を改質・資源化する既往研究では、照射光エネルギーの低利用率や物質移動を十分に考慮しない反応器設計のため、生成燃料の濃度は0.0010.1vol%程度に留まり、これは燃料利用の目標濃度の1/101/100である。そこで本研究では以下の研究目的を掲げ、ブレークスルーを図る。1紫外光域から可視光域まで幅広く光吸収する入射エネルギー高活用型光触媒を作製し、同時にCO2/H2O混合系にH2もしくはNH3を加えることでCO2を燃料に改質する際に必要な電子とH+の供給量を増加させてCO2改質性能向上を図る。2物質移動を促進するため、光触媒反応に使用されず、かつ太陽光中に多く含まれる赤外光を駆動源とする光応答撹拌器を組み込んだ光触媒反応器を開発し、生成燃料濃度:数vol%達成を目指す。今年度は、入射光エネルギーの吸収特性を向上させることで生成燃料濃度の増加を図ることとし、紫外光以外の波長域の光エネルギーの有効利用、すなわち可視光応答TiO2光触媒の作製を行った。具体的にはパルスアークプラズマガン法でFeをTiO2に担持させて可視光応答光触媒を作製した。そしてSEM、EPMA、TEM、EDXを用いて表面特性を明らかにした。また、このFeから自由電子が放出されるため、この自由電子を還元反応促進に利用すべく、ハイブリッド光触媒内の電子輸送を促進する構造を提案した。具体的にはH2もしくはNH3をH2Oと同時にH+ソースとして用い、その組み合わせを最適化してCO2改質・燃料生成を促進させることを目指した。その結果、H2O/H2/CO2系で最高性能が得られ、また最適モル比はH2O+H2:CO2=1.5:1であった。さらに、光触媒周辺の物質移動促進を図るため、プロペラ形状の金属翼を作成し、厚さと材質を変更させて翼の裏表の温度を測定した。上記した研究目的の「1紫外光域から可視光域まで幅広く光吸収する入射エネルギー高活用型光触媒を作製し、同時にCO2/H2O混合系にH2もしくはNH3を加えることでCO2を燃料に改質する際に必要な電子とH+の供給量を増加させてCO2改質性能向上を図る。」について、H2O/H2/CO2系で最高性能が得られること、また最適モル比はH2O+H2:CO2=1.5:1であることを明らかにし、目的を達成したから。研究目的の「2物質移動を促進するため、光触媒反応に使用されず、かつ太陽光中に多く含まれる赤外光を駆動源とする光応答撹拌器を組み込んだ光触媒反応器を開発し、生成燃料濃度:数vol%達成を目指す。」については、光応答撹拌器のプロトタイプの設計と性能評価試験は行ったが、回転を実現する様な攪拌翼の作成には至らず、目的は未達である。従って、総合的に見ると、おおむね順調に進展していると判断できる。本研究では,三つの方法(Fe担持,H+供給剤のモル比の検討,重ね合わせ配置)でTiO2のCO2改質性能向上を目指した.一つ目はTiO2にFeを担持することによる電荷分離促進と可視光応答化である.ゾルゲル・ディップコーティング法で網目状繊維に予めコーティングしたTiO2薄膜にパルスアークプラズマガン法でFeを担持した.パルス数は100とした.二つ目は,CO2改質性能の際に必要となるH+供給剤の検討である.

H+供給剤としてH2,H2Oを選定し,そのモル比がFe/TiO2光触媒のCO2改質性能に及ぼす影響を評価した.三つ目は,Fe/TiO2薄膜コーティング網目状繊維の重ね合わせによる光と電子の有効活用である.Fe/TiO2薄膜コーティング網目状繊維を2枚重ね合わせた場合のCO2改質性能に及ぼす影響を評価した.本研究では,以上の3点の研究課題を解決することでCO2改質性能向上条件を決定することを研究目的として,CO2改質実験による評価を行った.得られた知見を以下にまとめる.CO2/H2/H2O系でモル比条件を変化させ(CO2:H2:H2O = 1:0.5:0.5,1:0.5:1,1:1:0.5,1:1:1),紫外光を含む広波長域光(UV)と紫外光を除く可視光域以上の波長域光(VIS)を照射する条件でCO2改質実験を行った.その結果,いずれの照射光条件でもCO生成濃度,単位触媒量当たりのCO生成量共に最大値はCO2:H2:H2O=1:1:0.5のモル比条件で得られた.2枚重ね合わせた場合,光触媒1枚の場合と比較すると,UVではCO2:H2:H2O = 1:0.5:0.5のモル比条件でCO最高生成濃度は約1.2倍高い値を得た.これは重ね合わせにより,光触媒量の増加,上下の光触媒間の電子移動,ならびに光を漏れなく吸収することを可能にすることによって反応が促進されたためと考えられる.TiO2に金属を担持させた光触媒を作製し、その表面性状態、化学特性を明らかにした。また、H2O、H2という還元剤のモル比を変更して、作製光触媒のCO2還元特性に与える影響を調査すると共に最適モル比を明らかにした。さらには、作製光触媒を2枚重ね合わせた状態でH2O、H2という還元剤のモル比を変更して、作製光触媒のCO2還元特性に与える影響を調査すると共に重ね合わせの効果の有無を検証した。このように、研究計画を順調にこなしている。ただし、光駆動型撹拌翼の作成およびそれが光触媒のCO2還元特性に与える効果の有無の検証には至っておらず、今後の課題である。本研究では,ゾルゲル・ディップコーティング法で網目状繊維に予めコーティングしたTiO2に,パルスアークプラズマガン法でパルス回数を100としてCuを担持した.この方法でCu/TiO2薄膜をコーティングした網目状繊維をSEM,EPMAにより表面性状分析を行い,光触媒作製において再現性を確認した.また,H+供給剤としてNH3とH2Oを選定し,これらのモル比を変更した場合のCu/TiO2薄膜光触媒のCO2改質性能評価を行った.得られた知見を以下にまとめる.Cu/TiO2コーティング状態分析については,SEM,EPMAによる定性・定量分析の結果から,パルスアークプラズマガン法では網目状繊維にCuが均一にコーティングされており,再現性を確認できた.CO2改質性能評価については,紫外光を含む広波長域光(UV)を照射する条件にて,CO生成濃度,単位触媒量当たりのCO生成量共に最大値はCO2:NH3:H2O=1:1:1のモル比条件で得られ,CH4も同様に生成濃度,単位触媒量当たりの生成量の最大値はCO2:NH3:H2O=1:1:1のモル比条件で得られた.この時のCO最高生成濃度は101ppmV,CH4最高生成濃度は18ppmVであった.また単位触媒量当たりのCO生成量,CH4生成量の最大値はそれぞれ光触媒1g当たり10.2マイクロモル,1.76マイクロモルであった.一方紫外光を除く可視光域以上の波長域光(VIS)を照射する条件では,CO生成濃度,単位触媒量当たりのCO生成量共に最大値はCO2:NH3:H2O=1:1:1のモル比条件で得られた.
オピオイド活性を有する新しい内因性物質の炎症機構に関する研究

生体防御機構の一つである炎症は疼痛・発赤等を伴うものとされ、オピオイドペプタイド・Enkephalinが炎症に密接な関係があるといわれている。即ち、脳内より見出されたEnkephalinは、生体内に広く分布し、末梢で起こる炎症の好中球機能に深く関与していることが分かってきた。例えば、Enkephalinは好中球機能の遊走性を活性化することが分かってきた。本研究は、我々が脊髄より見出したEnkephalin調節因子・Spinorphinを駆使して、好中球を介した炎症制御機構にどのように関与しているかを解明することを目的とする。好中球表層に存在しているプロテアーゼに対して、本物質Spinorphinは、特異的Aminopeptidase N阻害物質・Leuhistinを加えてHPLC等で解析すると非常に安定であることが分かった。更に、好中球表層のAminopeptidase Nが帯状庖疹等の疾病時に、顕著に上昇する現象を掴んだ。以上、Aminopeptidase NがSpinorphinの代謝酵素であり、炎症制御機構に重要な鍵を握っていることが示唆された。一方、Spinorphinは好中球機能の活性酵素生成・脱顆粒・遊走性活性に対してそれぞれ抑制効果を示した。更に、fMLP刺激により引き起こされる細胞内遊離カルシウム濃度に対して、Spinorphinは顕著な抑制効果を示した。この現象は、Spinorphinが好中球機能の発現を抑制し、シグナル伝達に関与しているカルシウム変化を抑制していることに起因していると考えられた。そこで、マウスを用いた急性炎症モデルを用いて、Spinorphinの抗炎症作用を検討した。カラゲニンを用いた胸膜炎モデルで、Spinorphinは高濃度であるが多形核白血球を有意に抑制する効果があった。更に、特異的Aminopeptidase N阻害物質Leuhistinを併用投与すると、単独と比較して50倍以上強い増強活性が観測された。今後、内因性疼痛制御物質・Spinorphinが、プロテアーゼを介して、どのような疾病に関与しているのかを詳細に研究する予定である。生体防御機構の一つである「炎症」は疼痛・発赤等を伴うものとされ、オピオイドペプタイド・Enkephalinが炎症に密接な関係があるといわれている。即ち、このEnkephalinは生体内に広く分布し、末梢で起こる炎症の好中球機能に深く関与していることが分かつてきた。例えば、好中球機能の遊走性活性をEnkephalinが活性化することが判ってきた。本年度は、脊髄より見出したEnkephalin調節因子・Spinorphinが炎症制御機構に作用しているのかを検討した。その結果、脊髄・体液中でSpinorphinが活性発現するのに鍵となるAminopeptidese Nが、疼痛時に異常な値を示す現象を掴んだ。即ち、血液中の好中球表層にあるAminopeptidese Nが帯状疱疹等の疾病時に顕著に上昇することを見いだした。(疼痛学会95・12発表)。この酵素が炎症の制御機構に関与しているSpinorphinの代謝酵素であることも分かった。即ち、Spinorphinが好中球機能の活性酸素生成・脱顆粒・遊走性活性に対してそれぞれ抑制効果を示した。更に、fMLP刺激により引き起こされる細胞内遊離カルシュム濃度を100uM Spinorphinで有為に抑制した。

この現象は、Spinorphinが好中球機能の発現を抑制し、シグナル伝達に関与しているカルシウム変化を抑制していることに起因していると考えられた。そこで、急性炎症モデルであるmouse air-pouch法を用いて、Spinorphinの抗炎症作用を検討した。カラゲニンを用いた胸膜炎モデルで、10mg/mouseと高Spinorphinは高濃度であるが炎症誘起効果を抑制する効果があった(薬理学会96・3発表)。更に、このin vivoの実験系に特異的Aminopeptidese N阻害物質Leuhistinを併用投与することにより強い増強作用が観察された。現在、Spinorphinが炎症の制御機構にどのように関与しているのか詳細に検討中である。生体防御機構の一つである炎症は疼痛・発赤等を伴うものとされ、オピオイドペプタイド・Enkephalinが炎症に密接な関係があるといわれている。即ち、脳内より見出されたEnkephalinは、生体内に広く分布し、末梢で起こる炎症の好中球機能に深く関与していることが分かってきた。例えば、Enkephalinは好中球機能の遊走性を活性化することが分かってきた。本研究は、我々が脊髄より見出したEnkephalin調節因子・Spinorphinを駆使して、好中球を介した炎症制御機構にどのように関与しているかを解明することを目的とする。好中球表層に存在しているプロテアーゼに対して、本物質Spinorphinは、特異的Aminopeptidase N阻害物質・Leuhistinを加えてHPLC等で解析すると非常に安定であることが分かった。更に、好中球表層のAminopeptidase Nが帯状庖疹等の疾病時に、顕著に上昇する現象を掴んだ。以上、Aminopeptidase NがSpinorphinの代謝酵素であり、炎症制御機構に重要な鍵を握っていることが示唆された。一方、Spinorphinは好中球機能の活性酵素生成・脱顆粒・遊走性活性に対してそれぞれ抑制効果を示した。更に、fMLP刺激により引き起こされる細胞内遊離カルシウム濃度に対して、Spinorphinは顕著な抑制効果を示した。そこで、マウスを用いた急性炎症モデルを用いて、Spinorphinの抗炎症作用を検討した。カラゲニンを用いた胸膜炎モデルで、Spinorphinは高濃度であるが多形核白血球を有意に抑制する効果があった。更に、特異的Aminopeptidase N阻害物質Leuhistinを併用投与すると、単独と比較して50倍以上強い増強活性が観測された。今後、内因性疼痛制御物質・Spinorphinが、プロテアーゼを介して、どのような疾病に関与しているのかを詳細に研究する予定である。
Ｗｏｌｆｒａｍ症候群をモデルとした糖尿病におけるβ細胞不全のメカニズム解析

Wolfram症候群はインスリン欠乏による糖尿病と視神経萎縮を主徴とする遺伝性疾患で、糖尿病は膵β細胞の細胞死による。主要な原因遺伝子としてWFS1が同定されている。この遺伝子は2型糖尿病遺伝子でもあり、より一般的な糖尿病にも関わっている。今回の研究では、Wolfram症候群の日本での実態を明らかにした。また、β細胞死が起こる機序を遺伝子ノックアウトマウスを用いて研究した。この疾患のβ細胞死には小胞体ストレスが関わっていること、また、細胞死以前に機能的にも障害され、分泌顆粒の酸性化障害によることがわかった。小胞体ストレスによる細胞死のメカニズムや、β細胞機能と時計遺伝子の関わりも解明した。Wolfram症候群はβ細胞の選択的消失によるインスリン依存性糖尿病と視神経萎縮を主要徴候とする常染色体劣性遺伝性疾患である。我々は世界に先駆けて主要な原因遺伝子WFS1を同定した。WFS1蛋白質は小胞体膜に存在し、小胞体ストレス応答に関与することが我々、ならびに他の研究者によって明らかにされている。しかしながら、WFS1蛋白質の分子機能については未解明な点が多い。我々は最近、WFS1蛋白質が小胞体のみならず、膵β細胞においてはインスリン分泌顆粒に豊富に存在することを見い出した。さらに、WFS1欠損マウスのベータ細胞では、インスリン分泌顆粒内の酸性化障害を伴っていた。分泌顆粒の酸性化はインスリンのプロセッシングに重要であるのみならず、最近では、インスリンのエキソサイトーシスに際して、分泌顆粒の「プライミング」に必要であることが報告されている。これに呼応するように、WFS1欠損マウスのランゲルハンス氏島及び血中では、インスリン/プロインスリン比が低下し、インスリンのプロセッシング障害が生じていることが明らかとなった。加えて、糖負荷試験時のインスリン分泌初期反応が著しく低下していることが観察された。このことは、分泌顆粒の「プライミング」異常を裏付けるものと考えている。WFS1蛋白質のインスリン分泌調節における役割をさらに検討するために、単離ラ氏島のstatic incubationならびに、膵潅流により各種刺激に対するインスリン分泌応答プロフィールをさらに詳細に検討した。その結果、ブドウ糖に対するインスリン分泌の初期応答(第1相)が著しく障害されていた。第2相の分泌は比較的保たれていた。また、KC1刺激によるインスリン分泌も顕著に障害され、分泌穎粒上のWFS1蛋白質が、ベータ細胞膜の脱分極によってトリッガーされる早期の分泌に重要な役割を演じることが示唆された。これらの事象が、インスリン分泌顆粒内の酸性化障害で説明可能か、WFS1は、この酸性化を規定するプロトンチャネルやクロライドチャネルの活性制御に係わるのか、WFSIの分子機能を解明して行くことが今後の課題である。小胞体ストレスによるベータ細胞アポトーシスの機序に関しては、GSK3ベータの活性亢進によるATF4の不安定化が関与することを見い出して、さらにそのメカニズムを検討中である。これまでの知見から、インスリン分泌顆粒上のWFS1蛋白は、分泌顆粒内の酸性化を介して分泌顆粒の「プライミング」を制御すると考えられる。膵潅流、及び単離ラ氏島を用いた検討により、Wfs1ノックアウトマウスではブドウ糖に対するインスリン分泌、特に初期分泌が障害されていることを見い出した。治療の試みとしてインクレチンの効果を検討したところ、エキセナチド投与により糖負荷時のインスリン分泌は野生型と同程度に回復した。Wfs1ノックアウトマウスの単離ラ氏島では抗酸化作用を持つ蛋白質Xの発現が顕著に減少していたが、エクセナチド処理により発現が回復した。この蛋白質の発現は小胞体ストレス時にも減少することを見いだしており、インクレチンによるβ細胞保護、インスリン分泌応答改善に関わる新たな機能として研究を展開して行く。Wfs1ノックアウトマウスのラ氏島での遺伝子発現変化の網羅的解析により、時計関連遺伝子(BMAL1,E4BP-4)の発現が変化することを見い出した。その意義を解明するために、時計遺伝子の下流遺伝子候補としてArntに着目した。Arntの膵β細胞での重要性は以前より知られているが、その発現が時計遺伝子によって直接制御されていることを見いだした。さらに、抑制性の出力系時計関連遺伝子であるE4BP4をβ細胞で過剰発現するトランスジェニックマウスを作成した。このマウスはインスリン分泌不全から高血糖を来し、膵潅流ではインスリン分泌第1相が著しく障害されていた。その表現型とそれに至るメカニズムについて検討を進めている。日本では、Wolfram症候群の患者の40%で原因が不明である。同意を得た患者について次世代シークエンサーを用いたエキソーム解析を行っている。

劣性の変異であると仮定し、複数の患者で両アレルに変異が見いだされる遺伝子を候補と考え、複数の候補遺伝子を同定している。さらに解析を進め、未知の遺伝子同定に結びつける。インスリン分泌顆粒に存在するWFS1蛋白質の機能、インスリン分泌調節上の役割を、特に分泌顆粒開口放出のprimingとの関連において検討した。WFS1蛋白質は分泌顆粒内の酸性維持に関与しており、顆粒内が酸性化されていることは分泌に際してのPrimingに重要である。Wfs1を欠失するβ細胞では、細胞膜の脱分極に引き続く、インスリン分泌の早期相(第1相)が障害されていることが明らかになった。一方で、インクレチンによる分泌増強作用は維持されており、Wofram症候群の患者に対して、インクレチン薬が部分的に有効である可能性が示唆された。糖尿病発症wfs1欠損マウスのランゲルハンス氏島では時計関連遺伝子発現の変化がみられる。近年、時計遺伝子はβ細胞機能や量に対して重要な役割を持つことが明らかになっている。膵ラ氏島においても、時計関連遺伝子は24時間の周期で規則的に発現が変動し、その振幅は視交叉上核や、脂肪組織、肝臓においてよりもむしろ大きいことを明らかにした。また、β細胞機能に重要な役割を持つ転写因子Arntが時計遺伝子Dbpにより正に、E4bp4により負に制御されることを見い出した。Wfs1欠損マウスでβ細胞死には小胞体ストレスが深く関与するが、小胞体ストレスによるβ細胞死のメカニズムの一端を明らかにした。GSK3はインスリンシグナルの下流に存在し、Aktによりリン酸化を受けて活性が抑制される。GSK3は小胞体ストレスによっても活性化されることを見い出した。GSK3は小胞体ストレス応答に深く関わるATF4の翻訳後修飾によりその安定性を調節する。GSK3の過剰活性はATF4の分解を促進し、小胞体ストレスに対する応答障害を来して、β細胞死に繋がることが明らかになった。当初の計画通り、分泌顆粒上に存在するWFS1蛋白質の意義について、知見が得られつつある。また、小胞体ストレスによるβ細胞死のメカニズムについてもほぼ順調に解析が進んでいる。25年度が最終年度であるため、記入しない。インスリン分泌顆粒に存在するWFS1蛋白質の機能、インスリン分泌調節上の役割については、Wfs1欠損マウスにおけるインスリン分泌障害パターンの詳細な解析を行った。さらに分子メカニズムの解析を進めるにあたっての基礎的データが蓄積されている。ランゲルハンス氏島での時計関連遺伝子発現の詳細な分析を行った。Arntが時計遺伝子より発現調節を受けることを示し、時計遺伝子とβ細胞機能を繋ぐ分子の一端を解明している。ラ氏島での時計遺伝子発現の詳細な検討を順調に進めており、また、時計遺伝子をβ細胞に特異的に発現するトランスジェニックマウスを作成してその表現型の解析中である。小胞体ストレスによるβ細胞死にGSK3の活性化が関与することを見い出した。これは今まで知られていない知見である。
アンギオテンシン変換酵素によるプリオン病発生制御法の開発

我々は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)にGPIアンカー型タンパク質を細胞膜表面から遊離する活性があることを見出した。正常型プリオンタンパク質(PrP)はGPIアンカー型タンパク質であることから、本研究では、異常PrPの発生防御法として、正常型を細胞表面より取り除くことを期待し、ACEを全身で強力に発現させたトランスジェニックマウスを作製し、これに異常型PrPを投与してACEのプリオン病発症への効果を実験病理学的手法で検討することにした。ACEは内在性のジペプチジルカルボキシペプチダーゼであり、従来から血圧上昇作用が知られている。したがって、これを全身に大量投与すれば、高血圧を招く危険性がある。以前の研究で我々はACEのペプチダーゼ活性を欠損させた変異体は試験管内でGPIアンカー型タンパク質遊離活性(GPIase)が完全に保存されていることを確認していた。そこで、本研究では、この変異体(H413K,H417K)を用いた。このコンストラクトをマウスの全身で強力に発現可能なCAAGプロモーターの下流に連結し、トランスジェニックマウスを作製した。樹立した7系統のうち、トランスジーンが最も大量に発現している1系統に異常型PrPを投与した。今回は、自然感染経路に近い腹腔内投与を行った。感染マウス脳乳剤を1%、0.1%に希釈したものを100μ1投与した。2年間の経過観察を行ったが、コントロールに比べて著変は認められなかった。これは、導入した変異体ACEが、試験管内で確認されたGPIase活性を生体内で発揮しなかったことによると考えられた(Deguchi, E. et al. Biol. Reprod.,77,794-802,2007参照)。今後は、ACEにかわるGPIase切断酵素を用いて本研究を再検討することが必要と考えられる。本研究は、人獣共通感染症でありまた食物供給という観点からも社会問題となっているプリオン病の予防、発症遅延、症状緩和、治癒を目指した新しい手法の可能性を、モデル動物を用いて追求する。以前の研究で我々は、ACEのペプチダーゼ活性を欠損させた変異体でもGPIアンカー型タンパク質遊離活性が完全に保存されていることを確認している。そこで、本研究では、この変異体(H413K, H417K)を用いた。様々な量のトランスジーンタンパク質を発現している3系統のトランスジェニックマウスにつき、尾動脈血圧を測定したところ、いずれも正常であった。次に、樹立した7系統のうち、トランスジーンが最も大量に発現している1系統に異常型PrPを投与した。感染マウス脳乳剤を1%、0.1%に希釈したものを100μl投与した。現在までのところ、コントロールに比べて著変は認められていないが、引き続き経過観察を行っている。これは、導入した変異体ACEが、試験管内で確認されたGPIase活性を生体内で発揮しなかったことによると考えられた(Deguchi, E. et al. Biol. Reprod.,