hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
5-Endo型ラジカル環化反応の基礎と応用

本研究は、Baldwin則によって禁制の反応とされる5-endotrig型ラジカル環化反応に関して詳細に検討を行い、この反応を生理活性アルカロイド等の合成に応用しようとするものである。以下に得られた具体的な成果を列挙する。1) N-ビニル-α-ハロアミド類のラジカル環化反応の位置選択性を決定する要因:5-endo-trig型及び4-exo-trig型の2様式の環化反応が可能なα,α,α-trichloro-N-[2-(phenylthio)-1-cyclohexen-1-yl]acetamide及びα-halo-N-(3,4-dihydro-2-naphthyl)acetamide類をモデル化合物として、環化反応の位置選択性に及ぼす反応温度効果及びラジカル炭素上とアミド窒素の置換基効果について検討を行った。その結果、反応温度による効果は、低温(ベンゼン還流条件)では4員環生成が有利であるが、高温(トルエン還流条件)では5員環生成が有利であった。一方、中間体のカルバモイルメチルラジカルが安定化を受けない場合は4-exo-trig型環化反が優先的に進行するのに対して、安定化置換基がラジカル炭素上に存在する場合は、一旦4-exo-trig型環化反応により生成したβ-ラクタムが開環して安定化されたカルバモイルメチルラジカルに戻り、結果的に5-endo-trig型環化反応が優先的または一方的に進行することが判明した。また、アミド窒素原子上置換基の立体的かさ高さは位置選択性に無関係であることも判った。以上の結果により4-exo-trig環化反応は速度論支配、5-endo-trig型環化反応は熱力学支配の条件下で優先するものと考えられる。3)パンクラシンの合成:N-(1-cyclohexen-1-yl)-α-aryl-α(phenylthio)acetamideの5-endo-trig-ラジカル環化反応を鍵反応としてパンクラシンの合成を達成した。5-Endo-trig型ラジカル環化反応はいわゆるBaldwin則によって禁制の反応とされ、われわれが最初の例を見出すまで成功例はなかった。本研究はこの環化反応がなぜ容易に起こるのかを明らかにし、この反応を応用して生理活性アルカロイド等の合成に応用しようとするものである。当該研究期間中に得られた具体的な成果について以下に列挙する。1,N-ビニルαーハロアミド類のラジカル環化反応の位置選択性に及ぼす温度効果:N-ビニルαーハロアミドの環化の様式には、5-endo-trigおよび4-exo-trig型の2通りがあり、それぞれ5員環および4員環ラクタムを与える。この環化の位置選択性は反応温度によって影響され、低温(ベンゼン還流条件)では4員環の生成が有利であるが、高温(トルエン還流条件)では5員環の生成が有利になることを見出した。これらの結果は速度論支配と熱力学支配の考え方で説明される。2,(-)-γ-リコランの合成:2通りの方法で検討した。一つは、(6-aryl-l-cyclohexen-l-yl)-2-halo-acetamide類の、5-endo-trig型ラジカル環化反応を鍵反応とするものであるが、このルートは副反応が多くまた収率および立体選択性が低いため好ましい方法ではないことがわかった。

そこで、第二のルートとして(6-oxo-l-cyclohexen-l-yl)-2-iodoacetamide類の5-endo-trig型ラジカル環化反応を検討したところ、収率よくオクタヒドロインドロン誘導体を与えることがわかった。さらに、窒素原子上にキラル補助剤として(S)-l-phenylethyl基を用いると不斉誘起も見られた。この反応を(-)-γ-リコランの合成に応用した。5-Endo-trig型ラジカル環化反応はいわゆるBaldwin則によって禁制の反応とされ、われわれが最初の例を見出すまで成功例はなかった。本研究はこの環化反応がなぜ容易に起こるのかを明らかにし、この反応を生理活性アルカロイド等の合成に応用しようとするものである。平成10年度期間中に得られた具体的な成果について以下に列挙する。1)ラジカル環化反応の位置選択性に及ぼすラジカル炭素上の置換基効果及び温度効果:5-endo-trig型及び4-exo-trig型の2様式の環化反応が可能なα-halo-N-(3,4-dihydro-2-naphthyl)acetamide類をモデル化合物として、環化反応の位置選択性に及ぼすラジカル炭素上とアミド窒素の置換基効果及び反応温度効果について検討を行った。その結果、中間体のカルバモイルメチルラジカルが安定化を受けない場合(置換基として水素または塩素原子)は4-exo-trig型環化反応が優先的に進行するのに対して、安定化置換基(methyl,phenyl,phenylthio,dimethyl及びdichloro)がラジカル炭素上に存在する場合は5-cndo-trig型環化反応が優先的または一方的に進行することが判明した。また、アミド窒素原子上置換基の立体的かさ高さは位置選択性に無関係であることも判った。一方、反応温度による効果は、昨年度明らかにした知見の通り、低温(ベンゼン還流条件)では4員環生成が有利であるが、高温(トルエン還流条件)では5員環生成が有利であった。以上の結果を総合すると4-exo-trig型環化反応は速度論支配、5-endo一trig型環化反応は熱力学支配の条件下で優先するものと考えられる。2)パンクラシンの合成:N-(1-cyclohexen-l-yl)-α-aryl-α-(phenylthio)acetamideの5-endo-trig型ラジカル環化反応によりoctahydroindolone誘導体が収率良く得られた。これを化学変換により、5,11-methanomorphanthridineへと導き、パンクラシンの合成を達成した。
肉芽腫性肺疾患におけるクララ細胞蛋白質のTh1サイトカイン産生制御の解析

クララ細胞10-kDa蛋白質(以下CC10)は細気管支領域の無線毛上皮細胞(クララ細胞)より主に産生分泌される蛋白質で,その遺伝子は第11染色体q12.2-13.1にコードされ,2つのイントロンと3つのエクソンから構成される。CC10は70個のアミノ酸からなり,立体構造では4つの・-helixを有する。CC10はホモダイマーを形成し,3番目と69番目のシステインで逆方向に共有結合し,内部に疎水性のポケットを形成する。この蛋白質は尿中のprotein-1(P-1)およびuteroglobinと同一の分子であることが明らかになっている。CC10分子は炎症細胞の遊走抑制作用など抗炎症作用を有し,炎症細胞からの炎症性サイトカインの産生抑制作用も認められる。さらに,CC10分子には癌細胞の遊走能や細胞外マトリックスへの接着能の低下作用も認められ,抗癌作用を有する蛋白質であり,種々の治療応用が期待される。ヒトCC10遺伝子に対するsingle nucleotide polymorphisms(SNP)を検討した。Informed contentを得た健常者および呼吸器疾患の検討では6箇所のSNPをdirect sequence analysisで同定でき、サルコイドーシスおよび喘息ではG38AにおいてA alleleとA-908GにおいてはG alleleの頻度が有意に高率であった。サルコイドーシスにおいてはG38AのAA genotypeが血中およびBAL中CC10濃度有意に低下しており、AA genotypeが転帰不良症例の集積を認めた。しかし、A-908Gのgenotype間ではCC10濃度に差を認めなく、転帰にも影響はなかった。喘息ではG38AのAA genotypeで且つA-908G GG genotypeの集積があり、今後その意義を検討する予定である。CC10は70個のアミノ酸からなり,立体構造では4つのα-helixを有する。今年度は,ヒトCC10遺伝子に対するsingle nucleotide polymorphisms(SNP)を検討した。CC10遺伝子においてG38AのSNPが認められ、健常者88例ではG alleleが69.3%でA alleleが31.7%であったが、サルコイドーシス156例でG alleleが52.6%でA alleleが47.4%であり、サルコイドーシスにおいてA alleleが有意に高率であった。また、サルコイドーシスにおいて5年以上経過を観察した症例ではG38AがAAの場合有意に転帰が不良であった。

CC10は70個のアミノ酸からなり,立体構造では4つの・-helixを有する。CC10はホモダイマーを形成し,3番目と69番目のシステインで逆方向に共有結合し,内部に疎水性のポケットを形成する。この蛋白質は尿中のprotein-1(P-1)およびuteroglobinと同一の分子であることが明らかになっている。CC10分子は炎症細胞の遊走抑制作用など抗炎症作用を有し,炎症細胞からの炎症性サイトカインの産生抑制作用も認められる。さらに,CC10分子には癌細胞の遊走能や細胞外マトリツクスへの接着能の低下作用も認められ,抗癌作用を有する蛋白質であり,種々の治療応用が期待される。ヒトCC10遺伝子に対するsingle nucleotide polymorphisms(SNP)を検討した。Infomed contentを得た健常者および呼吸器疾患の検討では6箇所のSNPをdirect sequence analysisで同定でき、サルコイドーシスおよび喘息ではG38AにおいてA alleleとA-908GにおいてはG alleleの頻度が有意に高率であった。サルコイドーシスにおいてはG38AのAA genotypeが血中およびBAL中CC10濃度有意に低下しており、AA genotypeが転帰不良症例の集積を認めた。しかし、A-908Gのgenotype間ではCC10濃度に差を認めなく、転帰にも影響はなかった。喘息ではG38AのAA genotypeで且つA-908G GG genotypeの集積があり、今後その意義を検討する予定である。
重症患者における急性腎傷害の実態調査・要因分析と治療法探索のための疫学研究

平成28, 29年度に日本全国から13の集中治療室の協力を得て、多施設共同AKIレジストリ(JAKID)を構築した。このレジストリにはのべ2421件、2292人のICU入室中のデータ、退院時の転帰データが登録された。平成30年度はこのデータベースを用いて、重症病態の評価と有効な治療法の探索に関する研究を行い、学術集会、国際学術誌への報告を行った。具体的には、AKI患者へのカルペリチド投与の有効性の検証、重症患者の臓器障害スコア(SOFAスコア)へのAKI国際診断基準の適用の有用性、について、国際学術誌に発表した。また、SOFAスコアへのAKI国際診断基準の適用の有用性、心臓手術術後患者の尿量がAKI診断に与える影響、についてはそれぞれ、欧州集中治療医学会、米国集中治療医学会の年次学術集会で結果を発表した。さらに、重症患者の血行動態管理によるAKI発症の予防、重症患者に対する造影剤投与の影響、に関する検証研究は、解析を終了しており、今後の国際学会での発表・論文化の準備を進めている。また、重症患者診療は常に治療制限や積極的治療の手控えなどの倫理的問題を伴う。ICUでは急性期特有の診療スピード、短時間の患者家族との関わり、など、携わる医療者が抱える心理的負担も大きい。急性腎傷害患者に対する血液浄化療法も体外循環を要し、患者への心身の負担は大きく、治療制限が考慮される代表的医療介入のひとつである。本研究では平成29年度に集中治療従事者に対して実施した倫理的苦悩に関する調査研究において得られた調査データを分析・解析し、日本集中治療医学会において発表した。現在論文投稿の準備が進んでいる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。急性腎傷害(AKI)の病態、臨床経過、治療などの実態を集約するAKIレジストリをあらたに立ち上げ、予防法や治療法を検討するためのデータベースを構築している。1、プロトコル設計とチーム形成:JAKIDの構築に関するプロトコル書を定め、主たる研究機関である京都大学医学系研究科医の倫理委員会の承認を受けた。研究チームは、JAKIDのデータ管理を行うための統計専門家を含むデータ管理委員会と、データを用いて研究を行う際の研究テーマの管理を行うための重症患者管理/AKIの臨床研究専門家を含む研究課題管理委員会から構成した。主任研究者の呼びかけにより、全国から14施設の参加協力を得ている。2、データ登録:平成28年7月1日からJAKID参加施設において患者登録を開始した。予定登録症例数の見込み通りに2000名超の患者登録があり、予定どおり平成28年12月31日に患者登録を終了し、平成29年3月31日まで患者の病院転帰の追跡が行われた。3、施設訪問・リスク管理:データ登録に際して特段の配慮が必要である施設に対しては、主任研究者が直接訪問し、研究の説明と各診療現場のシステムに合わせてデータ登録の説明を行った。4、スケジュール管理:平成28年4月から平成29年3月までは、当初の計画通りに進んでいる。5、今後・その他:海外の研究者とともに、敗血症患者に対する急性血液浄化療法の有効性を検証する系統的レビュー・メタ解析研究を実施し、プロトコール論文を出版、結果の一部を学会発表した。計画は順調に進んでいるが、特筆すべきは、・多くの研究者と意見交換を行って緻密な疾患レジストリを設計したこと・多くの賛同者を得て十分数の施設が参加したことで、期待どおり登録が進展していること・施設訪問を行い、進捗状況を把握しながら効率のよいモニタリングができていることーである。1、JAKIDへの患者登録JAKID参加13施設からのデータ登録によって、予定通りの数の患者がJAKIDに登録された。追跡データについては、3月31日までの病院最終転帰が不明な患者(まだ入院中の患者)が多かったため、10月まで観察期間を延長し、10月末にデータを固定した。結果報告ミーティングを大阪と東京で開催し、研究グループ全体で結果の速報値を共有し、今後のデータ利用について方針を確認した。2、データの解析、論文執筆平成28年7月1日から同年12月31日までに、13施設のICUに入室した2421件がJAKIDに登録された。内、初回入室2292件が主な解析対象となった。AKIの国際診断基準KDIGOに基づき、AKIと診断された患者は44.7%の1024人であった。AKIの重症度が上昇するに伴って患者の死亡率は上昇していた。2016年に発表された敗血症診断基準Sepsis-3を用いて診断した敗血症患者を対象としたサブグループ解析では、敗血症患者においてAKIはこれまでに見られたような死亡リスクを上昇させる効果は見られなかった。論文は3月末時点で国際学術誌の査読中である。3、諸外国専門家との共同研究カナダの研究者とともに、敗血症患者に対する急性血液浄化療法PMX-HPの有効性を検証する系統的レビュー・メタ解析研究を実施した。PMX-HPは、敗血症患者の28日死亡のリスクを下げるとは言えず、この結果をIntensive Care Medicine誌に報告した。また、ICUにおける血液浄化療法は侵襲的介入を伴い、患者に心身の負担を与えるものである。侵襲的な診療に携わる医療者もまた、心身ともに負担を感じている。カナダ、米国の研究者とともに、ICUの医師・看護師の抱える倫理的苦悩(侵襲的治療選択等)についての調査研究を開始した。

平成29年度は、転帰情報を含めて該当患者のデータベースを確定し、直ちに統計解析と基本論文の執筆を行って投稿も済ませた。この論文では基本的な病像や予後を記述するとともに従来はっきりしていなかった敗血症とAKIとの関係にも言及している。当該年度に予定していた多施設共同の研究を計画通り進め、得られた成果を論文にまとめたもので、遅滞なく研究が進んでいる。すでにデータベースを用いた複数のさらなる研究計画が進められており、研究計画は当該研究のホームページで順次公表している。さらに、重症患者診療に携わる医療者の抱える心理的負担についても研究を進めており、治療制限や治療選択と相互に影響を及ぼすと考えられる医療者の心理的な負担について、混合研究法を用いた研究を実施した。患者データのみならず、医療者の労働衛生、メンタルヘルスにも視野を広げ、重症患者診療全体を改善するための包括的アプローチを進めている。調査で使用する尺度(英語)を日本で利用できるよう翻訳し、妥当性の検証研究を経て、実際にICU医師・看護師への調査を完了したもので、当初の予定よりもより深く、より先へ、取り組むことができている。平成28, 29年度に日本全国から13の集中治療室の協力を得て、多施設共同AKIレジストリ(JAKID)を構築した。このレジストリにはのべ2421件、2292人のICU入室中のデータ、退院時の転帰データが登録された。平成30年度はこのデータベースを用いて、重症病態の評価と有効な治療法の探索に関する研究を行い、学術集会、国際学術誌への報告を行った。具体的には、AKI患者へのカルペリチド投与の有効性の検証、重症患者の臓器障害スコア(SOFAスコア)へのAKI国際診断基準の適用の有用性、について、国際学術誌に発表した。また、SOFAスコアへのAKI国際診断基準の適用の有用性、心臓手術術後患者の尿量がAKI診断に与える影響、についてはそれぞれ、欧州集中治療医学会、米国集中治療医学会の年次学術集会で結果を発表した。さらに、重症患者の血行動態管理によるAKI発症の予防、重症患者に対する造影剤投与の影響、に関する検証研究は、解析を終了しており、今後の国際学会での発表・論文化の準備を進めている。また、重症患者診療は常に治療制限や積極的治療の手控えなどの倫理的問題を伴う。ICUでは急性期特有の診療スピード、短時間の患者家族との関わり、など、携わる医療者が抱える心理的負担も大きい。急性腎傷害患者に対する血液浄化療法も体外循環を要し、患者への心身の負担は大きく、治療制限が考慮される代表的医療介入のひとつである。本研究では平成29年度に集中治療従事者に対して実施した倫理的苦悩に関する調査研究において得られた調査データを分析・解析し、日本集中治療医学会において発表した。現在論文投稿の準備が進んでいる。平成29年4月から5月にかけて、登録されたデータについて欠測・異常値などのチェックを行い、6月にデータを固定する予定である。その後、随時予定している解析計画に従ってデータ解析を進め、論文・学会発表を進める。また、JAKID
「上座部仏教圏における宗教と社会ー東南アジア・雲南・スリランカの比較研究」

最終年度の調査計画では、それぞれの研究分担者がこれまで蓄積された資料をふまえつつ、比較と総括的な視点で専門地域での調査研究に従事することがねらいであった。今回の派遣先である中国、スリランカ、インド、ミャンマ-、タイ、ラオスの各地においては、それぞれの研究主題について集約的調査が支障なく遂行された。(1)中国(雲南省西双版納および徳宏地区)においては、タイ系民族の仏教年中儀礼と精霊信仰について、地域を異にする貴重な比較資料が収集された。(2)スリランカでは、激動するシンハラ社会を中心に経済開発政策と新仏教運動の台頭、エサラ・ペラヘラ祭と民衆宗教、寺院政策について、それぞれの実態を明らかにすることができた。(3)インドにおいて実施されたヒンドゥ寺院の実態調査では、とくに仏教と国家との関わりにかんする比較デ-タが集められた。(4)ミャンマ-では、首都圏での仏教儀礼と誓願を主とする精霊儀礼について、近年の政治変動下での変容について貴重なデ-タを蒐集することができた。(5)タイでは、開発政策の渦中にある東北部村落での伝統的仏教儀礼の変容と新仏教運動の展開について継続調査が実施されるとともに、守護霊信仰の変容についての資料が蒐集された。(6)ラオスでは、現地研究機関との密接な協力のもとに、各地の村落における仏教サンガ組織、精霊儀礼変化の実態を調査し、比較デ-タを得るとともに映像資料(ビデオ)も蒐集することができた。最終年度およびこれまで実施されたそれぞれの分担者の専門地域における調査研究を通して得られた知見、および問題点をきわめて概括的に述べるとすれば、以下のようにまとめられるだろう。(1)上座部仏教、精霊祭祀といった宗教的複合の理解は、その社会で実践されている儀礼と文化的に構成された知識の文脈から明らかになる。(2)仏教儀礼および精霊祭祀は、現在進行中の都市およびその周辺社会での社会変化に対応して活発化し、変容し続けている。(3)伝統的に上座部仏教と精霊祭祀は、さまざまなレベルと仕方で政治的権力・権威の正当化と関わっており、それらの変容は新たな形での政治権力の分散化の過程を含んでいる。(4)仏教であれ非仏教であれ、いくつかの社会で近年活発化している宗教運動は、とりわけ都市の人びとにおいてはみられる経験の多様化と断片化を反映している。上記のような知見と問題点にもとづく研究成果は、すでに研究分担者がそれぞれのかたちで公表しつつあるが、最終年度の調査をふまえた本調査研究の最終的成果として1992年末に刊行予定の研究代表者編『実践宗教の人類学ー上座部仏教の世界ー』(京都大学学術出版会)においてより広範かつ詳細に論じられることになっている。三年間にわたる本調査研究活動を総括すれば、次のようになろう。(1)複数の調査対象国での経験的調査が、現地の研究機関の協力のもとに円滑に行なわれ、社会主義国をもふくめた各国の儀礼、信仰と制度、それらの変容にかんする貴重な民族誌的デ-タを蒐集した。(2)蒐集された資料の比較・分析を通じてグロ-バルな社会変化と宗教の変容過程の視点を抽出することができた。(3)招聘された三人の現地研究者は、それぞれの調査対象国において蒐集されたデ-タを整理するとともに、研究会においてのディスカッションを通じて、各自の問題意識を展開させ、論文を作成・公表するという実質的な成果をあげることができた(上記の書物に翻訳掲載される)。(4)各年度ごとの中間報告をとりまとめるとともに、最終的な成果刊行にむけて、研究分担者がそれぞれにまとめつつある研究成果を公表する総括シンポジウムを実施した(3月11日13日於国立民族学博物館)。同シンポジウムには他地域を専門とする内外の研究者が参加し、比較研究の視点から、資料とその分析の視点について活発な討論が行なわれた。そのシンポジウムで得られたコメントをふまえて、研究分担者は現在、最終報告のための原稿を執筆中である。ただし、(1)については以下のことを付記すべきであろう。本調査研究の当初の計画を変更せざるをえない大幅な予算縮減のために、それぞれの調査期間が相当程度縮小された。その結果、個々の研究主題にそったデ-タ蒐集が、質量ともに必ずしも充分に行なわれたとはいえない。経験的研究におけるより質の高いデ-タを得るために、さまざまな観点からデ-タを検討するための充分な時間が確保できなかったことは否めない。

(4)ミャンマ-では、首都圏での仏教儀礼と誓願を主とする精霊儀礼について、近年の政治変動下での変容について貴重なデ-タを蒐集することができた。(5)タイでは、開発政策の渦中にある東北部村落での伝統的仏教儀礼の変容と新仏教運動の展開について継続調査が実施されるとともに、守護霊信仰の変容についての資料が蒐集された。(6)ラオスでは、現地研究機関との密接な協力のもとに、各地の村落における仏教サンガ組織、精霊儀礼変化の実態を調査し、比較デ-タを得るとともに映像資料(ビデオ)も蒐集することができた。最終年度およびこれまで実施されたそれぞれの分担者の専門地域における調査研究を通して得られた知見、および問題点をきわめて概括的に述べるとすれば、以下のようにまとめられるだろう。(1)上座部仏教、精霊祭祀といった宗教的複合の理解は、その社会で実践されている儀礼と文化的に構成された知識の文脈から明らかになる。(2)仏教儀礼および精霊祭祀は、現在進行中の都市およびその周辺社会での社会変化に対応して活発化し、変容し続けている。(3)伝統的に上座部仏教と精霊祭祀は、さまざまなレベルと仕方で政治的権力・権威の正当化と関わっており、それらの変容は新たな形での政治権力の分散化の過程を含んでいる。(4)仏教であれ非仏教であれ、いくつかの社会で近年活発化している宗教運動は、とりわけ都市の人びとにおいてはみられる経験の多様化と断片化を反映している。上記のような知見と問題点にもとづく研究成果は、すでに研究分担者がそれぞれのかたちで公表しつつあるが、最終年度の調査をふまえた本調査研究の最終的成果として1992年末に刊行予定の研究代表者編『実践宗教の人類学ー上座部仏教の世界ー』(京都大学学術出版会)においてより広範かつ詳細に論じられることになっている。三年間にわたる本調査研究活動を総括すれば、次のようになろう。(1)複数の調査対象国での経験的調査が、現地の研究機関の協力のもとに円滑に行なわれ、社会主義国をもふくめた各国の儀礼、信仰と制度、それらの変容にかんする貴重な民族誌的デ-タを蒐集した。(2)蒐集された資料の比較・分析を通じてグロ-バルな社会変化と宗教の変容過程の視点を抽出することができた。(3)招聘された三人の現地研究者は、それぞれの調査対象国において蒐集されたデ-タを整理するとともに、研究会においてのディスカッションを通じて、各自の問題意識を展開させ、論文を作成・公表するという実質的な成果をあげることができた(上記の書物に翻訳掲載される)。(4)各年度ごとの中間報告をとりまとめるとともに、最終的な成果刊行にむけて、研究分担者がそれぞれにまとめつつある研究成果を公表する総括シンポジウムを実施した(3月11日13日於国立民族学博物館)。同シンポジウムには他地域を専門とする内外の研究者が参加し、比較研究の視点から、資料とその分析の視点について活発な討論が行なわれた。そのシンポジウムで得られたコメントをふまえて、研究分担者は現在、最終報告のための原稿を執筆中である。ただし、(1)については以下のことを付記すべきであろう。本調査研究の当初の計画を変更せざるをえない大幅な予算縮減のために、それぞれの調査期間が相当程度縮小された。その結果、個々の研究主題にそったデ-タ蒐集が、質量ともに必ずしも充分に行なわれたとはいえない。経験的研究におけるより質の高いデ-タを得るために、さまざまな観点からデ-タを検討するための充分な時間が確保できなかったことは否めない。
相変態機構の解明と材料機能制御

本総合研究の目的は、多くの新物質を対象としてその相変態の微視的機構を解明し、その制御によって望ましい材料機能の発現を追求しようとするものである。そ具体的内容は(1)無拡散型相変態の制御とその応用(2)非結晶・結晶間の相変態機構の解明と制御(3)相変態の熱力学的及び原子論的解明と環境効果を用いた制御(4)相変態カイネティクスの微視計測よりなっており、実験、理論の両面から総合的に研究を行った。今年度は、昨年に引続き、上記4分野について研究を進め、平成7年10月19日21日に蔵王ハイツで開催した研究集会において研究成果を報告し合い、活発な討論を行った。特に、電子顕微鏡法とその相変態研究の応用、マンテルサイト変態研究の進展に関して意見交換を行い、現段階の状況を明らかにした。また、Prof.Gen Shirane(Brookhaven National Lab.)、松井正顯教授(名工大)を招いて、講演と討論参加をお願いし、本研究を進める上で有益であった。なお、過去2年の研究の成果として、本研究組織メンバーが発表した論文等は学術雑誌53篇,国際会議Proceedingなど59篇,合計112篇に達する。平成6年度の研究成果発表討論会を1月5日7日の3日間にわたり、鳥取県皆生温泉で開催した。研究分担者の発表31件(口頭発表19件、ポスター12件)を行ったほか、イリノイ大学Prof.Hyden Chen、お茶の水女子大大田隆夫教授、名工大宮崎亨教授に特別講演をお願いし、相変態機構解明の理論的側面、実験的側面に関し研究討論を行った。本総合研究班は4つの研究テーマを立て研究を行っている。(1)無拡散相変態に関しては、相変態機構の熱力学的エネルギー論とシミュレーションを含むカイネティクスの両面から新しい進展が報告された。(2)非結晶・結晶相変態に関しては、高分解能電顕観察による原子レベルでの構造の解明が進んだほか、準結晶の規則不規則変態と原子クラスターの構造変化との関係が明確化された。(3)相変態の環境効果に関しては、応力効果、表面効果などの研究が進められた。(4)相変態カイネティクスの微視計測に関しては、エネルギーフィルタリングによる電子回析などいくつかの新しい実験手法が進められた。また、計算物理学的手法によって変態プロセスを解明する研究にも大きな進展がみられた。特に、電子顕微鏡法とその相変態研究の応用、マンテルサイト変態研究の進展に関して意見交換を行い,現段階の状況を明らかにした。また、Prof. Gen Shirane (Brookhaven National Lab.)、松井正顯教授(名大工)を招いて、講演と討論参加をお願いし、本研究を進める上で有益であった。なお、過去2年の研究の成果として、本研究組織メンバーが発表した論文等は学術雑誌53篇、国際会議Proceedingなど59篇、合計112篇に達する。
流体力学の非定常問題への実解析的・数値解析的アプローチ

二相流体に関する自由境界問題や流体の運動は流体力学の基礎方程式であるNavier-Stokes方程式で記述される.Navier-Stokes方程式に関する研究は数学解析においても工学においても重要な研究である.Navier-Stokes方程式の解析の難しさの1つは,圧力項と非圧縮条件である.数学解析においてはヘルムホルツ分解を用いて速度場と圧力を分離して方程式を考えることで困難さを回避している.しかしヘルムホルツ分解の可能性は領域の形状が関係しており,一般的な領域に対してはL2空間以外の空間の場合,それは難しい.工学的にはヘルムホルツ分解を考えずに非圧縮条件を近似した条件を考え,困難さを回避して流体問題のシミュレーションを行っている.しかし,その近似の正当性を考えている研究はほぼない.昨年度,その正当性を示した.その正当性の議論から,有界領域においては圧力安定化法による近似Stokes方程式はコンパクトな摂動をもつ熱伝導方程式と一致することがわかった.また,有限要素法などの離散化手法で使われる弱解の存在性についても最大正則性を用いることで,示すことができた.また,2次元半空間の定常解については正確な解表示を得ることができているが,無限遠での減衰度が悪く,外力に対称性を仮定した場合でもうまく証明することはできなかった.さらに,NS方程式の計算機援用解析手法については,そのままNS方程式を扱うことが難しいため,圧力安定化法による近似NS方程式の解析を試みたが,鍵となる誤差評価が得られず解析手法は確立できなかった.平成27年度は,自由境界問題の線形化問題の実解析的アプローチを中心に行った.具体的には2種類の圧縮性流体の二相問題において,はっきりした境界をもち表面張力がない場合に対して,ある程度滑らかさをもった有界領域での自由境界問題を考察した.まず,モデル問題として半空間での線形化問題を考え,その解作用素のR有界性を示すことができた.次に,モデル問題を基に,境界が少し曲がった摂動半空間での問題を考えその領域でも解作用素のR有界性を求めることができた.最後に有界領域での線形化問題を考えるために,cut-offテクニックを用いて摂動半空間での結果と全空間に関する既存の結果を組み合わせることで有界領域での解作用素のR有界性を示すことができた.R有界性からWeisによるFourier multiplierの定理を用いて解の最大正則性定理を得ることができた.その最大正則性定理と縮小写像の原理を組み合わせることで,任意の初期値に対する時間局所解を得ることができた.また,表面張力がある場合についても同様の結果を得ることができることもわかった.さらに,同じ問題の小さい初期値に対する時間大域解の一意存在性についても考察を行い,結果を得ることができた(2015年度日本数学会秋季総合分科会にて報告済み).また,自由境界問題の線形化問題の数値解析的アプローチとして研究分担者とともに先行研究である中尾氏らの結果と,固有値問題に対する劉-大石氏らの結果を確認した.それらの結果を基に近似ナヴィエ・ストークス方程式に対して固有値の非存在範囲の計算機援用証明を考えている.2種類の圧縮性流体の二相問題と同様に,圧縮性・非圧縮性の二相問題においてもモデル問題はすでに考察済みである.その結果を用いて有界領域での同様の結果を考察中である.また,数値解析的アプローチについては研究分担者とともに先行研究を参考にして近似ナヴィエ・ストークス方程式に対して固有値の非存在範囲の計算機援用証明を考察中である.定常解の存在と安定性については,半空間において流速に対称性を仮定した場合には定常解の存在を示すことができることが分かっているがその対称性を仮定しない場合を考察中である.二相流体に関する自由境界問題は数学解析的にも工学的にも興味深い問題である.数学解析では最大正則性の理論が整備され,最近多くの結果が出ている.一方,工学的には昔から多く研究され,様々な数値シミュレーションの結果がある.そのシミュレーションの多くは,二相流体に関する運動方程式そのものではなく,その近似方程式を用いてシミュレーションを行っており,運動方程式そのものを正確に表現しているとは言いにくい.そこで,今年度はその近似の正当性を数学的に保証するために研究を進めた.具体的には,二相流体の自由境界問題の基礎方程式であるNavier-Stokes方程式に関して,非圧縮条件を圧力安定化法により近似した近似非圧縮条件をもつNavier-Stokes方程式を考えた.その結果,その線形化方程式のレゾルベント問題に対してR有界な解作用素の存在を証明し,それにより線形化方程式の最大正則性を導くことができた.またその最大正則性を用いて非線形問題の時間局所解を導くことができた.さらに,近似の正当性を考えるために誤差が満たすべき非線形問題を考え,同様の手法で考えられる中で最良の誤差評価をえることができた.また,半空間の定常問題については,2次元半空間における定常解を再度見直した.2次元においては定常解をフーリエ変換を用いて複雑ではあるが正確に記述することができることが分かり,それを用いて2次元半空間でのNavier-Stokes方程式の定常解の存在を試みたが,無限遠での減衰が悪く証明ができなかった.さらに外力に対称性などを仮定してより減衰を良くしようと試みたがうまくいかなかった.今後は考える関数空間を工夫し,定常解の存在証明を試みたい.【研究1】2次元半空間での解表示を正確に行うことに時間がかかったが,無限遠での減衰度が予想していたよりも良くなかったため,想定していた方法では定常解の存在証明をすることができなかった.

今後は3次元以上に限定して定常解の存在証明を重み付き評価を用いて証明していく.【研究2】自由境界問題に関するスペクトルの非存在範囲の証明について,自由境界問題そのものを数値実験することは非常に煩雑で複雑であることが分かり,今後は自由境界問題の近似問題を考えることで対応していく.二相流体に関する自由境界問題や流体の運動は流体力学の基礎方程式であるNavier-Stokes方程式で記述される.Navier-Stokes方程式に関する研究は数学解析においても工学においても興味深い研究である.Navier-Stokes方程式の解析の難しさの1つの要因に,圧力項と非圧縮条件がある.数学解析においてはヘルムホルツ分解を用いて速度場と圧力を分離して方程式を考えることで困難さを回避しているが,ヘルムホルツ分解の可能性には領域の形状が関係しており,一般的な領域に対しては難しい.工学的にはヘルムホルツ分解を考えずに,非圧縮条件を近似した条件を考え,困難さを回避して流体問題のシミュレーションを行っている.しかし,その近似に関する正当性を考えている研究は少ない.そこで今年度はその近似の正当性を考えるべく,近似圧縮条件下でのNavier-Stokes方程式を考えた.対応する線形化問題の解に対する最大正則性定理を導き,非線形問題の時間局所解の一意存在性,ある時刻までの近似解と真の解の最良と期待される誤差評価を導くことができた.また,Navier-Stokes方程式に対して,変形テンソルに対してFourier則ではなくCattaneo則を考慮した問題を考察した.これは変形テンソルに対して時間遅れを考慮した方程式であり,双曲型方程式となるため双曲型Navier-Stokes方程式などと呼ばれている.双曲型Navier-Stokes方程式は全空間では多くの結果がある一方,外部領域においては研究がほとんどない.そのため今年度はその研究の第1段階として,局所エネルギー減衰定理を示すことができた.【研究1】半空間の定常解の考察においては,2次元半空間での解表示を正確に行うことに時間がかかったが,無限遠での減衰度が予想していたよりもよくなくなかったため,想定していた方法では存在証明ができなかった.今後は,境界に対して法線方向と接線方向を別に考えて考察を試みたい.【研究2】自由境界問題に関するスペクトルの非存在範囲の証明については,近似問題の正当性を考察することができた.今後は数値シミュレーションしやすい近似問題において考えていきたい.二相流体に関する自由境界問題や流体の運動は流体力学の基礎方程式であるNavier-Stokes方程式で記述される.Navier-Stokes方程式に関する研究は数学解析においても工学においても重要な研究である.Navier-Stokes方程式の解析の難しさの1つは,圧力項と非圧縮条件である.数学解析においてはヘルムホルツ分解を用いて速度場と圧力を分離して方程式を考えることで困難さを回避している.しかしヘルムホルツ分解の可能性は領域の形状が関係しており,一般的な領域に対してはL2空間以外の空間の場合,それは難しい.工学的にはヘルムホルツ分解を考えずに非圧縮条件を近似した条件を考え,困難さを回避して流体問題のシミュレーションを行っている.
オムニカメラ・GPS・レーザーレーダを融合した次世代電動車椅子に関する研究

近年、高齢者の増加と電動車いすの普及に伴い、歩行者や車両と電動車椅子の事故が増加しており社会的な問題となっている。信頼でき安全でかつ安心して使用できる自走行可能な車いすの開発は高齢者、障害者のQOL(Quality of Life)を増すことができ社会的意義は極めて大きい。本研究では、高齢者、障害者が使用する電動車いすを想定し、特に屋外環境において自律走行のための自動マップ生成技術の開発と適切な軌道生成アルゴリズムの検討をおこなった。安全性、信頼性を確保するため、複数のセンサ、ディファレンシャルGPS、2次元レーザーレーダ、オムニカメラなどの情報を融合する方法についての基礎研究を行った。1)乗り心地を考慮したクロソイド曲線を用いた自動軌道生成アルゴリズムの開発とその実証乗り心地は、進行方向加速度より横加速の影響の方が大きい点に着目し、横加速度変化を少なくするために、クロソイド曲線を使った自動軌道生成アルゴリズムの開発とその実証を行った。2)特定の人物に自律的に追従可能な知的車両の開発の検討人が複数いる屋外環境を想定し、的確に特定の人物をトラッキング・追従できるアルゴリズムの開発を行った。レーザーレーダとオムニディレクショナルカメラを融合することでより安定した追従が可能となった。3)屋外環境の起伏のある地形における3次元位置特定アルゴリズムの開発DGPSを使うと高精度な3次元位置計測が可能となるが、高さ方向の精度があまりよくない。そこで本研究では、DGPSと加速度センサ、速度計の情報をカスケードタイプのカルマンフィルタにより融合することにより高精度で安定な3次元位置計測法を提案した。4)安全自動走行のための自動トポロジカルマップ生成アルゴリズムの開発レーザーレーダとオムニカメラから得られた情報をもとに、トポロジカルな位置関係を把握し、より安全な走行経路を自動生成するアルゴリズムの提案とその実証を行った。安全でかつ安心して使用できる自走行可能な車いすの開発は高齢者、障害者のQOL(Quality of Life)を増すことができ社会的意義は極めて大きい。現在、高齢者、障害者が使用する電動車椅子で問題となるのが、操作インターフェースの使いにくさ、操作に伴う安全性の確保の問題などがある。本研究では、高齢者、身体障害者、さらには介護者が使いやすい車椅子の操作インターフェースの開発、特に高齢者の健康安全性の確保などを考慮したインテリジェントな車いすを開発することが目的である。そのような観点から、今年度は、主に安全性を確保するための環境認識を基礎研究として、プロトタイプとなる電動車椅子へのオムニカメラ、GPS、レーザーレーダの実装及び、それらを使った実証実験等を行った。具体的な研究成果としては、・Differential GPSと車輪センサ、ジャイロセンサなどのセンサフュージョンによるリアルタイム位置計測の方法・屋外環境に適した白線認識法としてのオムニカメラの使用とそれを用いた場合の画像処理による白線認識法について・複数のロボットの整列法の提案・レーザーレーダを用いた環境認識法としての閉環境内でのリアルタイム2次元マップ生成法について・レーザーレーダとオムニディレクショナルカメラを用い特定の人物に自律的に追従し荷物などを運ぶことが可能な知的車両の開発・オムニディレクショナルカメラを用いた、知的車椅子などの対地速度、対地ゆれなどの検出法などに関する研究を行った。本年度は、従来ある研究装置に加え、新たに、3次元絶対方位の計測可能な、磁気センサを購入し、位置計測に関する研究と、無線LANの応用研究を行った。今年度の成果は以下のとおりである。1、2次元レーザーレーダと3次元角度センサ、オムニディレクショナルカメラの融合により、屋内、屋外問わず安定した、人追従可能なアルゴリズムの開発を行った。カルマンフィルタとテンプレートマッチングによるインテリジェントな人追従を可能とした。2、2次元レーザーレーダとオムニディレクショナルカメラの情報をベースに環境認識および、障害物認識を行う方法を提案し、一般道のような場所でも走行可能となるアルゴリズムの開発を行った。電動車いすの走行の障害となる段差の認識や、障害物の回避を可能とした。3、DGPSと3次元角度センサ、オムニディレクショナルカメラの融合による効率的なウェイポイントナビゲージョン法の提案を行った。スムーズなナビゲーションを行うため、スプライン補間による軌跡生成と、リアルタイムでの障害物回避を可能とした。4、一般道において、道路上の白線の認識は、非常に重要である。そこで、白線の認識法として・オムニディレクショナルカメラ画像に対し、Hough変換を行うことで安定した白線認識法を提案した。これらの成果をベースに製作した自律型走行車両で2004年米国・デトロイトの第12回IGVC大会に出場した。結果、ナビゲーション部門では、優勝、総合で準優勝という成果を得ることができた。

1)乗り心地を考慮したクロソイド曲線を用いた自動軌道生成アルゴリズムの開発とその実証乗り心地は、進行方向加速度より横加速の影響の方が大きい点に着目し、横加速度変化を少なくするために、クロソイド曲線を使った自動軌道生成アルゴリズムの開発とその実証を行った。2)特定の人物に自律的に追従可能な知的車両の開発の検討人が複数いる屋外環境を想定し、的確に特定の人物をトラッキング・追従できるアルゴリズムの開発を行った。レーザーレーダとオムニディレクショナルカメラを融合することでより安定した追従が可能となった。3)屋外環境の起伏のある地形における3次元位置特定アルゴリズムの開発DGPSを使うと高精度な3次元位置計測が可能となるが、高さ方向の精度があまりよくない。そこで本研究では、DGPSと加速度センサ、速度計の情報をカスケードタイプのカルマンフィルタにより融合することにより高精度で安定な3次元位置計測法を提案した。4)安全自動走行のための自動トポロジカルマップ生成アルゴリズムの開発レーザーレーダとオムニカメラから得られた情報をもとに、トポロジカルな位置関係を把握し、より安全な走行経路を自動生成するアルゴリズムの提案とその実証を行った。
ABCトランスポーター遺伝子多型に基づくヒト生体中での機能解明

本研究では、ABCトランスポーターであるp-糖タンパク(MDR1遺伝子)とBCRP遺伝子に焦点を当て、基礎研究と臨床研究に分け、検討を加えた。基礎研究では、血液あるいは胎盤を試料に多型解析を行い、両遺伝子の構造の特徴付けを行った。さらに、翻訳領域ならびに5'UTRの多型の機能評価として、主に胎盤でのmRNAおよびタンパク発現への影響を中心に検討を加えた。臨床研究では、以下の3つの臨床試験を実施した;(i)digoxinを基質薬物として、bioavailabilityならびにクラリスロマイシンとの相互作用に見る個人差とMDR1遺伝子多型との関連を健常成人を対象とし検討した;(ii)部分肝移植時に見られるタクロリムスが原因となるけいれんを始めとする中枢毒性とMDR1遺伝子多型との関連を明らかとした;(iii)モルヒネ服用患者に見る耐性の獲得ならびに錯乱等の中枢毒性と多型との関連を評価した。以上の検討を通し、以下の点が明らかとなった(臨床的意義のみを記載)。(1)基質薬物の吸収や吸収過程での相互作用は、p-糖タンパクの機能により影響を受け、遺伝子型によりその程度を予想することが可能であること。(2)基質薬物の中枢毒性、すなわち、中枢移行にもp-糖タンパクが関与し、遺伝的特徴が観察される。以上の検討より、薬物療法における体内動態や効果にはABCトランスポーターが強く関与し、その個人差を遺伝的特徴から説明できることが示唆された。1.MPR1遺伝子多型解析:新規変異をexon5などに数ヵ所認めた。2.MDR1遺伝子多型の機能評価:ジゴキシンを基質とし、経口、静注による吸収率及びクラリスロマイシン(CAM, P糖たんぱく阻害剤)併用時の吸収率とMDR1多型の関与を評価した。その結果、2箇所の変異によりジゴキシンの吸収率は有意に上昇した。さらに腎クリアランスの低下を見た。これらの結果より、小腸での薬物の管腔側への排出低下、腎尿細管での尿中への排出低下が同時に生じることが明らかとなった。CAM併用時は、変異のない被験者のみで吸収率の有意な上昇を見た。両薬物の相互作用は、経口投与のみで生じ、ジゴキシンの適正使用にはMDR1遺伝子多型が極めて重要である。3.薬物脳移行:MDR1、MRP1の基質である99mTc-MIBIを健常成人に静脈内投与し、脳移行をSPECTを用い評価することで、両トランスポーターの機能評価及ぴ遺伝子多型の関与を検討した。その結果、99mTc-MIBIは脳移行を見る理想的な基質で、脳移行を線形モデルで良好に表現できた。遺伝子多型との関連では、MRP1遺伝子多型との関与が示唆された。4.モルヒネの適正使用:ガン疼痛のモルヒネ療法に異なった臨床反応(低用量で錯乱を発現する高感受患者と極めて高用量でも副作用もなく、疼痛効果も弱いnon-responder患者)を示す2名の患者を対象に、モルヒネの体内動態や効果への関与が予想される4種類の遺伝子解析を行った。UGT2B7,MDR1,MRP2,MOR遺伝子構造には、両患者でまったく異なった結果が得られた。解析対象遺伝子にMRP1を、モルヒネ及び6位、3位グルクロン酸抱合体濃度測定も加え、患者数を増やし、実用化を目指す。1.タクロリムスの中枢毒性:部分肝移植後の拒絶反応を抑える目的で投与される免疫抑制剤、タクロリムスには重篤な副作用としてけいれんを始めとする中枢毒性が知られている。タクロリムスは血液脳関門に発現するP-糖タンパクの基質である。タクロリムスによる中枢毒性の発現機序が、p-糖タンパクが持つ脳細胞への薬物の到達を阻害する機能が障害された結果として生じると考え、部分肝移植を受けた患者を中枢毒性の発現の有無で層別し、MDR1遺伝子多型を加えた諸要因の関与について検討した。

その結果、タクロリムスの血中濃度、2677位の変異などにより、その発現の95%を予測することが可能であった。2.ABCトランスポーターであるBCRPの多型解析を行った。その結果、23箇所、27種類の変異を確認した。その中には、10種類のアミノ酸置換を伴う変異が含まれていた。また、SNPsのみならず、数種類の部分欠損を伴うvariantsを確認した。さらに、重要と思われる変異、3種類について、人種間での頻度を検討した結果、明らかな違いを認めた。現在、これらの変異をin vivo, in vitroで検討中である。3.MDR1遺伝子の5'上流非翻訳領域近傍にあるCpGアイランドのメチル化と発現量との関連を評価した、さらに、SNPsについて解析を加えた。その結果、一部のメチル化状態と胎盤に発現するP-糖タンパク量に関連を認めた。また、SNPsについては、数種類のハプロタイプを構成しており、in vitro実験により機能解析を行っている。2.MDR1遺伝子:5'非翻訳領域に見る変異のハプロタイプ解析を行い、人種間での頻度比較、並びにルシフェラーゼレポーターアッセーでの機能評価を行った。JおよびCでの多型解析の結果、7箇所の新規変異を含め10箇所の遺伝子変異を同定した。日本人ではG-1459aA(25%)変異が高頻度で、以下A-41aG(10.6%)、T-1517aC(8%)などの変異を認めた。一方、白人では-1423a-1422a位の2塩基欠損、T-1017aC、-A755aGおよびT-129C変異が同定されたが低頻度であり、人種差が存在することが明らかとなった。haplotypeを解析した結果、10種類を確認した。胎盤におけるMDR1 mRMA発現量への関与では、diplotype 1/2、1/3で発現量が高値を示すが、1/4、4/4群では有意な差異は認められなかった。日本人に存在する7種類のプロモーター領域のhaplotypeについてその転写活性をリポーターアッセイで解析した。haplotype 1と比較してHaplotype 2、3および9で約3040%活性が増加すること、haplotye 6では約30%活性が減少することが認められた。また、転写活性が増加したHaplotype 2、3および9にはT-1517aCおよびT-129C変異が、活性が減少したHaplotype 6にはC-145G変異が特異的に認められ、転写活性との関連が示唆された。
19世紀後半イギリス製鉄工業都市の労働移動と都市形成

本年度の最も重要な課題は、1861-1871年の当該都市における人口移動と労働市場の形成を1851-1861年のそれと比較することであった。新興工業都市における労働力、特に熟練および半熟練労働者の調達の仕方、都市内部における養成か、外部からの調達か、という点に関して、幾つかの興味深い事実を検出した。熟練・半熟練労働者に関する限り、1861-1871年についても、基本的に1851-1861年と同様に、内部調達率は極めて低く、半数以上は都市外部から調達していた。1870年代以前におけるイギリス労働市場の流動性の高さという好条件に恵まれて、この都市は、出来合いの、外部で技術を修得した製鉄労働者を大量に迎え入れた。高賃金と安価な住宅の供給、製鉄業者のパターナリズムは、大量の熟練・半熟練労働者をイングランド各地、あるいは遠くウェールズ・アイルランドから呼び込んだのである。少なくとも、イギリス製鉄業がドイツ・アメリカにおける輸入代替、技術革新、生産性上昇に直面し、国内においては、労働市場の流動性の低下に見舞われる1880年代まで、ミドルズバラはイギリス製鉄工業における指導的な立場を失うことはなかった。本年度におけるもう一つの課題は、19世紀末期以降の篤志総合病院、North Ormesby Hospitalの病院記録の分析を通じて、この都市に固有の労働者のセーフティ・ネットのあり方を探ることであった。この点に関しても、労働者医療の具体的な方法(病院経営への実質的な参加、製鉄企業の醵金徴収、私的労災・疾病保障、醵出制保険の魁を暗示する制度の成立)に関する重要な事実発見をすることができた。今年度は、こうした事実発見を主な内容とする英文論文(Migration and Labour Market in Victorian Middlesbrough)を執筆することができた。2005年4月以降にダラム大学歴史学部・北東英国史研究所、ニューカスル大学などで報告する予定である。
性行為HIV感染におけるToll-like receptorの役割

数々の研究において膣にHIV以外の性行為感染症(STD)が存在することにより、HIVの感染リスクが高まることが報告されてきたが、そのメカニズムは不明であった。ランゲルハンス細胞(LC)はHIV感染における最も重要な感染ターゲット細胞と考えられており、我々はSTDのmicrobialcomponentsがLCのTLR、あるいはNODを介して認識され、LCにおけるHIV感染を増強しているのではないかと考えた。我々はMonocyte-derived LC、あるいは、ヒト表皮LCにおいてTLR1/2、およびTLR2/6アゴニストがHIV感染を強く増強することを発見した。TLRアゴニストの代わりに、グラム陽性細菌を用いた場合も同様であった。LCにおいてTLR2刺激はHIVの複製阻害蛋白であるAPOBEC3Gの発現を有意に低下させ、さらにHIV receptorであるCD4の発現を増強した。これらがLCにおけるHIV感染増強を引き起こしていると考えられた。以上より、膣にSTDとして存在するグラム陽性細菌の構成要素がLC上のTLR2を介して認識されることにより、生体内でのHIV感染および播種の増強が引き起こされていると考えられた。ランゲルハンス細胞(LC)はHIV感染における最も重要な感染ターゲット細胞と考えられており、我々はSTDのmicrobialcomponentsがLCのToll-like receptor(TLR)、あるいはnucleotide-binding oligomerization domain(NOD)を介して認識され、LCにおけるHIV感染を増強しているのではないかと考えた。驚いたことにMonocyte-derived DCでは、LCとは対照的に、TLR2関連アゴニストがHIV感染率を有意に減少させた。LCにおいてTLR2刺激はHIVの複製阻害蛋白であるAPOBEC3Gの発現を有意に低下させ、このことがLCにおけるHIV感染増強を引き起こしていると考えられた。対照的に、DCにおいてTLR2刺激はAPOBEC3Gの発現を有意に増加させていた。また、TLR2刺激はLCにおいてHIV receptorであるCD4の発現を増強し、対照的にDCにおいてHIV co-receptorであるCCR5、またC-type lectin receptorであるDC-signの発現を低下させていた。ランゲルハンス細胞(LC)はHIV感染における最も重要な感染ターゲット細胞と考えられており、我々はSTDのmicrobialcomponentsがLCのToll-like receptor (TLR)、あるいはnucleotide-binding oligomerization domain (NOD)を介して認識され、LCにおけるHIV感染を増強しているのではないかと考えた。