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パーソナルゲノム時代の生命・医療倫理の深化と社会との接点

パーソナルゲノム解析の生命倫理課題,有用性の評価法,精度管理,啓発・教育方法,情報提供のあり方等について検討するために、ヨーロッパ人類遺伝学会,米国人類遺伝学会,文献検索等で国際的な動向について情報収集に努めると共に,英国NHSのの報告書「遺伝サービスの委託取り決めに関するレビューおよび戦略の提言」,および,Eurogentestの「臨床分子遺伝学的検査のバリデーション及び検証の標準化フレームワーク」を翻訳し,わが国におけるあり方を検討した.パーソナルゲノム解析の生命倫理課題,有用性の評価法,精度管理,啓発・教育方法,情報提供のあり方等について,検討するために,今年度は,下記の取り組みを行った.1.「欧州における臨床遺伝サービスの質向上と基準の統一」の翻訳および検討:ヨーロッパにおいては,大学・研究機関を中心とする遺伝子解析機関がネットワークを構築しており,質,効率,費用効果が高い遺伝学的検査サービスを患者に提供することが可能となっている.わが国の制度設計を考える際,参考にすべきである.2.ESHG2012,ASHG2012等を通じての情報収集:次世代シーケンス解析技術を用いたターゲットエクソーム解析,全エクソーム解析,全ゲノム解析など,網羅的にヒトゲノムを解析する技術が研究から診療へと急速に導入されている状況が報告された.欧米においては,研究での利用については,従来どおり,十分な情報提供を行った上でのICを実施することで対応しているが,診療を目的に行われたエクソーム・全ゲノム解析における偶発的所見の扱いについては,診療を目的としていること,臨床遺伝専門医が関与していること,十分な遺伝カウンセリングが実施されていることなどの条件下で,開示することが推奨される疾患リストが公表されている(ACMG,2013).3.研究代表者・分担者・協力者の連携と社会活動:研究代表者,分担者,および協力者は,つねにメール等により連携,意見交換を行い,わが国における問題点を整理している.現在,社会的にも関心の高い「母体血を用いた新しい出生前遺伝学的検査」について,2013年3月9日に5団体(日本医師会,日本医学会,日本産科婦人科学会,日本産婦人科医会,日本人類遺伝学会)による共同声明が公表されたが,研究代表者はこの共同声明作成にも深く関与している.パーソナルゲノム解析の生命倫理課題,有用性の評価法,精度管理,啓発・教育方法,情報提供のあり方等について,検討するために、下記の取り組みを行った。1.「臨床分子遺伝学的検査のバリデーション及び検証の標準化フレームワーク」の翻訳および検討: Eurogentestを中心とするヨーロッパの取り組みをわが国の制度設計を考える際,参考にすべきである.2.ESHG2013,ASHG2013等を通じての情報収集:次世代シーケンス解析技術を用いて,網羅的にヒトゲノムを解析する技術が研究から診療へと急速に導入されていた。診療目的に行われるエクソーム解析において,結果を開示すべき遺伝性腫瘍(16疾患),循環器疾患(7疾患),悪性高熱症など24疾患,56遺伝子がACMGガイドラインとして公表されたが,集団を対象とした検査としての有用性は示されていないこと,一般人を対象としたスクリーニング検査として行った場合には,無用な健診,医原性の害,間違った安心などの負の側面が生じる可能性があること,などの批判があり,現在,ガイドラインの内容の見直しが図られている.わが国では,分子遺伝学的検査が医療の枠組みの中でほとんどおこなわれていないという大きな問題がある.3.研究代表者・分担者・協力者の連携と社会活動:研究代表者、分担者、および協力者は,つねにメール等により連携,意見交換を行い,わが国における問題点を整理し,課題解決のための実践活動を行っている.1)「母体血を用いた新しい出生前遺伝学的検査」の実施施設の認定・登録活動,2)適切な遺伝学的検査の実施についてのマスメディアを通じての広報,3)初等中等教育における遺伝教育の充実を目的とした高校教員との意見交換,4)遺伝性乳がん卵巣癌の適切な遺伝学的検査のあり方についての意見交換,5)臨床遺伝専門医,認定遺伝カウンセラー等の遺伝医学の専門家の育成,等パーソナルゲノム解析の生命倫理課題,有用性の評価法,精度管理,啓発・教育方法,情報提供のあり方等について検討するために、ヨーロッパ人類遺伝学会,米国人類遺伝学会,文献検索等で国際的な動向について情報収集に努めると共に,英国NHSのの報告書「遺伝サービスの委託取り決めに関するレビューおよび戦略の提言」,および,Eurogentestの「臨床分子遺伝学的検査のバリデーション及び検証の標準化フレームワーク」を翻訳し,わが国におけるあり方を検討した.パーソナルゲノム解析の生命倫理課題,有用性の評価法,精度管理,啓発・教育方法,情報提供のあり方等について,検討するために、今年度は,下記の取り組みを行った。1.英国NHSのUKGTN (UK Genetic Testing Network)の報告書「遺伝サービスの委託取り決めに関するレビューおよび戦略の提言」の翻訳および検討:英国においては、大学・研究機関を中心とする遺伝子解析機関がネットワークを作り、臨床的意義がある遺伝学的検査に対応している。遺伝学的検査は臨床遺伝の専門医によって委託され、検査費用は、委託した医療機関が負担する。その結果、質、効率、費用効果が高い遺伝学的検査サービスを患者に提供することが可能となっている。2.国際人類遺伝学会(2011.10.12-15、モントリオール)への参加および情報収集:次世代シークエンサーおよびマイクロアレイ解析など、網羅的にヒトゲノムを解析する技術が生まれ、これらの技術が研究から診療へと急速に導入されている。

本学会では個人の全ゲノム情報が容易に得られる時代を迎え、個人の自律と血縁者の保護の問題が提起されていた。欧米においては、研究での利用については、従来どおり、十分な情報提供を行った上でのICの取得で対応しているが、診療においては、予期しない情報の取り扱いなどを定めた別枠の対応策が考えられている。3.班会議の開催(2012.1.7):研究代表者、分担者、および協力者が集い、わが国における問題点の整理を行うとともに、具体的な対応方法を検討した。その成果の一つとして、研究代表者および協力者が関与し、日本医学会に「遺伝子・健康・社会」検討委員会が設立された。同委員会は、2012.3.1に、「拡がる遺伝子検査市場への重大な懸念表明」について記者会見を行い、この問題は、2012.3.28の参議院厚生労働委員会でも取り上げられた。米国および欧州におけるパーソナルゲノム時代を迎えての取り組みについて,現時点では,十分な情報を集めることができた.しかし,この領域は日進月歩であり,これからも継続して,情報収集に努める必要がある.研究代表者,分担者,協力者による検討を基礎に,日本医学会に「遺伝子・健康・社会」検討委員会が設立された.今年度は「母体血を用いた新しい出生前遺伝学的検査」についての5団体(日本医師会,日本医学会,日本産科婦人科学会,日本産婦人科医会,日本人類遺伝学会)の共同声明に基づき,本検討委員会に,NIPT実施施設認定・登録部会が設けられ,倫理的課題の多い出生前診断についての一定のルールが定められたことは,本研究の成果の一つである.米国および英国におけるパーソナルゲノム時代を迎えての取り組みについて、現時点では、十分な情報を集めることができた。しかし、この領域は日進月歩であり、これからも継続して、情報収集に努める必要がある。研究代表者、分担者、協力者による検討を基礎に、日本医学会に「遺伝子・健康・社会」検討委員会が設立され、遺伝子診断ビジネスの問題点について、日本医学会から懸念が表明され、国会でも取り上げられたことは、当初の計画以上に進展していると考える。1.パーソナルゲノム解析の生命倫理課題:継続して,諸外国の取組みに関する情報を収集するとともに,わが国の文化,社会にパーソナルゲノム解析技術を導入するための課題を整理する.2.パーソナルゲノム解析の有用性の評価法の検討:諸外国の取組みを参考としつつ,1)浸透率の高い単一遺伝子疾患の診断・スクリーニング,2)多因子病のリスク判定,3)罹患者の予後予測,4)薬物の効果予測・副作用予測,5)ビジネスとして提供される遺伝子解析,の5分野ごとに評価に必要な項目を提案する.3.遺伝子診断ビジネスの実態調査:2.で提案した評価法に基づき,ビジネスとして提供される遺伝子解析について,集めた情報に基づき有用性を評価する.4.遺伝学的検査法の精度管理:諸外国の取組みを参考としつつ,分子遺伝学的検査,細胞遺伝学的検査,マイクロアレイ染色体検査など,それぞれの検査の精度管理に必要な項目のうち,わが国では,まだ準備されていないものを明らかにし,関連学会・団体と協同で,人材養成など,遺伝学的検査法の精度管理に必要な体制整備を開始する.
motivic integrationの研究とその高次元代数幾何や弦理論への応用

以前の研究で私は、Deligne-Mumfordスタックに対するモティヴィック積分の理論を構築した。この理論では、ジェットの一般化である、ツイステッド・ジェットという新しい概念の導入が必要であった。私はこの理論が任意の完全体上でもほぼ同様に成立する事を確かめた。正標数の場合は、捻れに関する穏やかさの条件が必要となる。この理論により、例えばオービフォールド・コホモロジーのエタール・コホモロジー版の双有理幾何的な性質を示すことができる。これにより、Deligne-Mumfordスタックの有理点を点の自己同型群から来る重みをつけて数え上げた値に関する面白い結果が導かれると考えられる。これらは、全て基本的には変数変換公式のスタックへの一般化から導かれるのであるが、この一般化された変換公式には、自己同型群の数値的寄与が現れる。この点が、従来の代数多様体の場合には見られなかった非常に興味深い現象である。従来の代数多様体の双有理幾何学への応用として、商特異点の食い違い係数を群の要素の歳を使って表現することが可能となった。歳は群の要素を対角化して、対角線上の数の指数を足しあげたものとして、自然に現れる。これは従来知られていた、端末的または標準的商特異点のReid-Shepherd-Barron-Tai判定法の精密化になっている。また、ツイステッド・ジェットを使って商特異点の様々な性質を調べることも可能となった。商特異点は、代数多様体を群作用による商として構成するときに自然と現れる、特異点の重要な類をなす。高次元代数幾何の研究では、まず特異点を研究することが大事である。私はモティヴィック積分の理論を応用して、対の特異点が川又ログ端末特異点、またはログ標準特異点になるための必要十分条件を与えるという研究を昨年度行ったが、今年度はその結果を食い違い係数に関する逆同伴定理を証明するために応用した。逆同伴定理とは、次元の高い代数多様体の対の特異点の悪さの度合いを、より低い次元の代数多様体の特異点から判定するというものである。高次元代数多様体の研究を低い次元に帰着させることができるようになり、非常に重要な定理といえる。またジェットの空間から特異点解消を構成するという研究も行った。一般的に、特異点を持つ代数多様体は調べることが難しく、そうでない滑らかな代数多様体は簡単である。代数幾何の研究ではしばしば特異点を持つ代数多様体を扱う必要が生じる。それを双有理同値な非特異代数多様体に変換する事を特異点解消という。広中は標数零の体の上では、いつでも特異点解消が可能であることを証明した。しかし、それはきわめて複雑で、なにが起こっているかを把握することは難しい。また、標数が正の時は特異点解消問題は未解決である。よって、特異点解消への新しいアプローチが必要である。私は、特異点解消をジェット空間を使って構成するという新しいアイデアを提案した。またK同値をアーク測度空間の観点から特徴付けを行った。標準因子のレベルの等しい二つの代数多様体をK同値というが、この概念は極小モデル理論でよく現れる。例えば、クレパント特異点解消、フロップ、双有理同値な極小モデルやカラビヤウ多様対等がそうである。したがって、この研究は代数多様体の分類問題などへ有効に応用されると予想される。双有理同値な非特異射影代数多様体がクレパントな関係にあるときホッジ数が等しいことをモティヴィック積分を使い証明できる。この結果をより発展させ、代数多様体の点集合の構成的一対一対応を見つけるという問題に取り組んだ。そのためには代数多様体は付加構造を保有する必要がある。その候補として、私は一次元葉層構造を提起した。適切な一次元葉層構造は双有理写像を空間全体に構成的射として拡張する。そして、適当な条件の下でこの写像は全単射になることを証明した。ホッジ数の一致はこの結果から直ちに従う。すなわちより強い対応を得たことになる。また、モティヴィック積分をドゥリーニュ・マンフォード・スタックへ一般化する研究も行った。代数多様体に対するジェットの概念の一般化であうツイステッド・ジェットを導入し、それらをパラメタ付けるモジュライスタックが実際にドゥリーニュ・マンフォード・スタックになることを証明した。ツイステッドアークの空間にモティヴィック測度を定義しモティヴィック積分が同様に構成できることを示した。また、もっとも重要な変数変換公式の非自明な一般化を証明した。この一般化された公式には、スタックの各点の自己同型群の数値的寄与が現れる。これは代数多様体の場合には見られなかった新しい現象であり、非常に興味深い。応用として、川又ログ端末特異点をもつ正規ドゥリーニュ・マンフォード・スタックとQ-因子の対に対してΣ不変量を定義した。これは弦理論的E関数、軌道体E関数、軌道体コホモロジーらの共通の一般化になっている。そして、この不変量を使うことで、マッカイ対応やその大域化をスタックの双有理幾何学の立場から統一することができることを示した。

正標数の場合は、捻れに関する穏やかさの条件が必要となる。この理論により、例えばオービフォールド・コホモロジーのエタール・コホモロジー版の双有理幾何的な性質を示すことができる。これにより、Deligne-Mumfordスタックの有理点を点の自己同型群から来る重みをつけて数え上げた値に関する面白い結果が導かれると考えられる。これらは、全て基本的には変数変換公式のスタックへの一般化から導かれるのであるが、この一般化された変換公式には、自己同型群の数値的寄与が現れる。この点が、従来の代数多様体の場合には見られなかった非常に興味深い現象である。従来の代数多様体の双有理幾何学への応用として、商特異点の食い違い係数を群の要素の歳を使って表現することが可能となった。歳は群の要素を対角化して、対角線上の数の指数を足しあげたものとして、自然に現れる。これは従来知られていた、端末的または標準的商特異点のReid-Shepherd-Barron-Tai判定法の精密化になっている。また、ツイステッド・ジェットを使って商特異点の様々な性質を調べることも可能となった。商特異点は、代数多様体を群作用による商として構成するときに自然と現れる、特異点の重要な類をなす。
固体表面による気相中励起種の反射の分光学的研究

屈折率の大きな媒質中を進む光が屈折率の低い媒質との境界に達し、かつその境界面とのなす角が臨界角より大きいときは全反射する。このときその光の一部は低屈折率媒質の中に「しみ出し」、そのしみ出し長さは波長程度で、エヴァネセント光と呼ばれる。光学的に研磨された上面窓を持ち、1mm×3mmのチャネルを持つ放電管を作成し、ネオン-ヘリウム混合気体をつめて直流放電を行った。上面窓に42゚の頂角を持つプリズムを置いて、窓面と光学密着させ、CW色素レーザーからのレーザー光を、このプリズムを通じて窓に入射させた。このレーザー光は窓板の上下面で全反射し、放電プラズマの接する面にエヴァネセント光を生じた。レーザー波長を594.5nm(ネオン1S_5-2P_4)の準安定準位からの吸収線に同調し、この光による吸収の効果をオプトガルヴァノ法で検出した。消し切れなかったレーザー光の散乱光の効果を差引くために、587.6nm(ヘリウム2^3P-3^3D)に対するオプトガルヴァノ信号を同時に測定した。そして、プリズムの代わりにスリガラス板を置いて散乱光のみを作り、上と同様の測定を行って、第1の実験での594.5nmオプトガルヴァノ信号から散乱光の効果を引き去った。その結果、期待どうりの、エヴァネセント光が管壁近くの準安定原子に及ぼした効果が検出できた。つぎは、レーザー発振波長を吸収線プロファイルについて走査して、固体壁極近くに存在して、固体表面と相互作用しつつある励起原子についての情報を得ることを試みたい。
剣道競技未経験体育教員向け剣道指導法の確立－短期間な競技者育成を目指して－

平成24年度より中学校「保健体育科」体育分野での武道必修化に伴い、剣道未経験の指導者が打突動作を短期間で生徒に習得させる指導マニュアルの開発を行った。剣道選手の身体移動や竹刀操作の技術を分析し、その技術的要素を楽しく、優しく、段階的に習得する学習内容を作成し、初心者の学習効果を検討した。効果的な指導には、手の内の技術、腕と竹刀の逆二重振り子の運動、竹刀操作と身体移動の協調が重要な要因である。特に初心者指導は、正確な竹刀操作の学習に重点を置き、安定した身体移動が可能なとなる「すり足による送り足」から学習を進め、段階的に剣体一致の打突へと発展させる指導法を用いることが効果的指導の要因となる。昨年度までは、剣道打突動作の分析を行った。伝統的な基本打突の指導(A)による打突動作の分析と剣道選手が試合で行う打突動作(B)の分析を実施した。その結果、AとBそれぞれの打撃動作の特徴を明らかにすることができた。Aの竹刀操作の特徴は、両腕の大きな上下運動によって竹刀柄頭付近を回転軸に竹刀を回転させ、竹刀先端の大きな円運動の軌跡を伴う打突の特徴が明らかとなった。この時の身体移動は、左脚の反動動作の少ない「送り足」による打突動作であった。「送り足」による打突動作は、身体移動の時に前傾姿勢が生じにくく、左足の引き付けも早く、安定した姿勢で打突できることで竹刀操作がし易く、打撃力の再現性が高かった。打撃力が強くなり打撃動作時間が長くなるなどの特徴が生じていた。一方、剣道選手の打突動作(B)を分析した結果、肩関節の屈曲動作によって竹刀先端を打突部に「放り込む」動作で、竹刀重心付近を回転軸に竹刀操作していることが分かった。この竹刀操作方法は、竹刀先端の円運動が小さく、打撃力がAに比べ小さい結果であった。また、身体移動は、左脚の反動動作によって踏み切り、右膝を高く引き上げ踏み込んで打突する特徴がみられた。右膝を高く上げ踏み込む動作と肩関節を屈曲しながら腕を上げていく動作は、双対動作になっていると考えられる。この一連の動作は、竹刀重心付近を回転させる竹刀操作に効果的に働いていると考えられた。AとBの打突動作は異なるもので、相手の隙を瞬時に打突する剣道においては、短時間に竹刀操作できるBの打突動作が有利であると考えられ、AとBの動作は異質の技術であると考えられる。初年度は、計画に従って剣道競技者の「正面打ち」打突動作解析と指導法の検証を中心に研究を進めた。剣道打突動作の仕組みの明確化に取り組み、剣道上級者や全国大会出場選手の打突動作について竹刀操作や体捌き(身体移動)を中心にnacハイスピードカメラで2次元的に撮影し、DKH社製のFreme-diasで解析し、それらの特徴について検討した。その結果、剣道競技者の竹刀操作には、竹刀を効率的に操作する技術として竹刀中心付近を回転軸とする竹刀先端の円運動が小さい竹刀操作方法が用いられ、打撃力の小さい打突であることの結果が得られた。このことは、初心者指導への応用も考えられた。また、剣道競技者は身体移動を「左足の踏み切り動作」を行っていることが明らかで、このことが竹刀の特徴的な操作技術と関連していることが考えられた。一方で剣道指導書の多くは、剣道初心者に対する打突動作の基本技術の習得において「送り足」を中心とした指導と竹刀の柄頭付近を回転軸とする竹刀先端の大きな円運動を伴う竹刀操作方法の学習が中心となっていることが明らかとなった。剣道競技者の打突動作の仕組みと剣道指導書で示される打突動作の学習は、明らかに竹刀操作や身体移動の仕組みに違いがあることが明らかとなった。今後武道として剣道を指導する場合、打突動作をどのような学習過程で段階的に実施することが望ましいかについて検討する必要性が生じた。また、競技者が行っている身体移動や竹刀操作方法と武道として剣道を指導する場合の運動文化の特性を重視した身体移動や竹刀操作の方法が異なることが考えられ、授業でどのように取り扱うか検討が必要であることが考えられた。今年度は、この剣道選手の打突方法を、剣道初心者や剣道未経験の体育指導者に短時間に習得させるための練習マニュアル(竹刀操作や身体移動の方法)を開発するために実践的指導を含めながら研究を進めた。特に剣道初心者や剣道未経験の体育指導者に短時間に習得させるための練習マニュアル(竹刀操作や身体移動の方法)を開発するために実践的指導を含めながら研究を進めた。初心者にとっては、竹刀操作と身体移動を素早く同時にコーディネーションさせて打突することは困難を伴う。竹刀操作が未熟な状態で踏み込み動作を学習させることは、正確な竹刀操作を必要とする応じ技など、その後の学習内容の習得に影響することが考えられる。そこで我々は、「足さばき」が「竹刀操作」にどのような影響を及ぼすのかについて、初心者と経験者に送り足と踏み込み足によって「正面打ち」を行わせ検証した。これらの結果を基に、今後の体育授業や課外活動での打突動作の指導方法を考える基礎資料を得ようと考えた。初心者に正面打ちを「送り足」と「踏み込み足」で動作させた結果、それぞれの打撃力に特徴が認められた。「送り足」動作による正面打ちの打撃力は標準偏差が低く、安定した打撃が繰り返されていることが分かった。

一方、「踏み込み足」による動作では打撃力の標準偏差が高く、「送り足」動作に比べて不安定な打撃が行われていることが分かった。また、動作分析の結果「送り足」動作では打撃の瞬間に前傾姿勢が少なく、左足も引付けられて安定した姿勢が保たれていた。しかし,「踏み込み足」による正面打ちは打撃の瞬間に前傾し,左足引付けも遅れる傾向が認められた。動作の違いからも竹刀操作への影響が考えられる。剣道初心者が正しい竹刀操作を習得する大切な時期には、「送り足」による打突動作の学習を進めることが,剣(竹刀)の適切な操作の習得に必要であると考えられた。平成27年度は、初心者が効果的に実践的な竹刀操作を習得するための指導法の改善と実践的対人技能の学習段階へより早く進むための身体移動のさせ方について検討した。また、それらの検討結果を基に、剣道競技未経験体育教員向けの剣道指導法のマニュアルを作成した。剣道初心者に対する実践的な打突動作の指導には、従来からの基本動作の学習方法に加えて、手の裡の技術、腕と竹刀の逆二重振り子の運動、竹刀操作と身体移動の協調動作を学習させる新たな指導法を開発することが必要である。平成26年度までは、竹刀操作の習得に鍔元に両手を寄せた握り方で竹刀先端の振り込み運動を学習させる有効性が考えられた。次の学習段階として、27年度は、柄頭に両手を寄せて竹刀先端の振り込み運動を学習させることが、腕と竹刀の逆二重振り子運動の習得に有効であることが考えられた。また、初心者が基本動作の学習から地稽古や試合の学習へスムーズに移行するためには、対人的攻防において相手の起こりを察知し、速やかに剣体一致した打突を行うための学習が必要である。起こりについて研究し、初心者が起こりからスムーズに身体移動し竹刀操作しながら打突する方法についての指導法を報告書にまとめた。平成24年度より中学校「保健体育科」体育分野での武道必修化に伴い、剣道未経験の指導者が打突動作を短期間で生徒に習得させる指導マニュアルの開発を行った。剣道選手の身体移動や竹刀操作の技術を分析し、その技術的要素を楽しく、優しく、段階的に習得する学習内容を作成し、初心者の学習効果を検討した。効果的な指導には、手の内の技術、腕と竹刀の逆二重振り子の運動、竹刀操作と身体移動の協調が重要な要因である。特に初心者指導は、正確な竹刀操作の学習に重点を置き、安定した身体移動が可能なとなる「すり足による送り足」から学習を進め、段階的に剣体一致の打突へと発展させる指導法を用いることが効果的指導の要因となる。剣道競技者の竹刀操作の仕組みは、動作分析の結果明らかにすることができた。しかし、実際に初心者や剣道経験のない体育指導者に竹刀重心付近を回転軸に竹刀操作をさせる技術を効果的に習得させようと考えた場合、「踏み込み足」より「送り足」による打突が正確な竹刀操作を発生させる頻度が高い傾向であることが分かった。次の段階としては、より効果的に剣道打突を習得させるために、竹刀の握り方が重要であることが実践的指導結果から考えられた。従って、竹刀の操作方法と身体移動の関係についてさらに実験内容を精査し、多角的に実験を進めることが必要である。体育方法学実験的検証結果と実践的検証結果の検討を踏まえ、より効果的な竹刀操作の方法と身体移動の関係について検証を進めていく。1竹刀の「握り方」が構え及び打突動作習得に及ぼす影響を明確化する。2腕部の上筋群と下筋群の使い方による竹刀操作方法を明確化する。3打突動作習得に「送り足」と「踏み込み足」の有効性を明確化する。
形状の変化を対象とする定性空間表現および推論システムの研究

本研究は,時系列で与えられた位相的変化を含む空間データで起こっている変化について論理的に推論するシステムの基盤を与えることを目的とする.発生生物学における器官形成過程では形の変化が多く見られるため,これを対象として形の特徴をとらえた記述言語を提案し,それをもとに変形過程の説明や変形についての推論をするシステムを構築した.論理的推論を目的とするため定性空間推論の枠組を使った.器官形成過程では,凹部の形成,境界線上の接点の生成,分裂という形の変化が特徴的に見られる.この変化を2次元平面上の閉曲線の形状変化として考えたモデルを生成した.閉曲線は自分自身と交差しないという特徴をもち,形状変化においてもこの性質を保持する.まず,曲線を記号表現する記述言語を与えた.モデルとしては多角形による近似と滑らかな曲線を使ったものの2通りを考えた.1つ目の記述言語は回転角を使ったもので,形状変化に対応する推論規則を言語上で与え,状態遷移系として表現した.さらに,状態遷移系を記号列の書き換え系と対応させ,系が満たす性質について考察した.2つ目の記述言語は極点と曲率に基づくプロセス文法の拡張として定義した.これら2通りの手法を応用して器官形成過程で頻繁に観察される変化を記号的に表現した.これによって変化が起こる理由やプロセスを提示したり,与えられた形から起こりうる変化を推論したりすることが可能になる.定性的変化にはトポロジカルな変化としては説明できないものもあり,定性的な変化に数学的基盤を与える方法についても検討した.今年度は記述言語の提案と推論システムの構築・実装を中心に行い,一般的な体系の確立と発生生物学を対象としたプロトタイプシステムを作成する予定であった.記述言語と基本的な推論システムの構築については,2種類の体系を提案し,実装はできなかったが机上シミュレーションを行った.また,2年目以降に計画していた状態遷移系の性質についての検討を行った.具体的には,1つ目の体系について状態遷移系を作成するとともに遷移と記号列上の書き換えを対応づけ,書き換えシステムとして停止性や合流性などの状態遷移系の性質を証明した.従って問題なく進捗していると言える.今後は,体系の妥当性の検証とプロトタイプシステムの作成を中心に研究を行う.また,作成した体系を発生生物学等へ応用し,その結果をふまえてシステムの改良,拡張に取り組む.特に分類方法や遷移の妥当性を以下の2つの側面から検討する.1つは数学的側面であり,数学的な記述との対応関係について考察し,状態の特徴や概念近傍の連続性が数学的に定義できるかどうか,また,この体系がJEPD(分類に共通部分がなく全体をカバーしている性質)を満たしているかどうかを検討する.もう1つは認知的側面であり,被験者実験による人間の認知と照合することによって調査する.また,作成したシステムをまず発生生物学に応用する.形の変化に対する一般的な状態遷移システム上の推論により,遷移可能な状態や理論上通ることが可能な系列をすべて提示することができる.この中で,発生異常に対応する系列の対応づけ,実際には特定の系列しか通らない理由の説明,形成器官の種類によって通る系列が分類できるならば種類と系列の関係の明確化をし新たな知見の獲得をめざす.必要があれば,可能な状態を異なる観点で分類した複数のモデルを作成しそれらの関係についても考察する.その後,対象を発生生物学だけではなく,細胞分裂,細胞融合,食細胞などの生命科学一般や,分子の構造に着目した高分子化学への応用も検討する本研究は,時系列で与えられた位相的変化を含む空間データで起こっている変化について論理的に推論するシステムの基盤を与えることを目的とする.発生生物学における器官形成過程では形の変化が多く見られるため,これを対象として形の特徴をとらえた記述言語を提案し,それをもとに変形過程の説明や変形についての推論をするシステムを構築した.論理的推論を目的とするため定性空間推論の枠組を使った.器官形成過程では,凹部の形成,境界線上の接点の生成,分裂という形の変化が特徴的に見られる.この変化を2次元平面上の閉曲線の形状変化として考えたモデルを生成した.閉曲線は自分自身と交差しないという特徴をもち,形状変化においてもこの性質を保持する.まず,曲線を記号表現する記述言語を与えた.モデルとしては多角形による近似と滑らかな曲線を使ったものの2通りを考えた.1つ目の記述言語は回転角を使ったもので,形状変化に対応する推論規則を言語上で与え,状態遷移系として表現した.さらに,状態遷移系を記号列の書き換え系と対応させ,系が満たす性質について考察した.2つ目の記述言語は極点と曲率に基づくプロセス文法の拡張として定義した.これら2通りの手法を応用して器官形成過程で頻繁に観察される変化を記号的に表現した.これによって変化が起こる理由やプロセスを提示したり,与えられた形から起こりうる変化を推論したりすることが可能になる.定性的変化にはトポロジカルな変化としては説明できないものもあり,定性的な変化に数学的基盤を与える方法についても検討した.今年度は記述言語の提案と推論システムの構築・実装を中心に行い,一般的な体系の確立と発生生物学を対象としたプロトタイプシステムを作成する予定であった.記述言語と基本的な推論システムの構築については,2種類の体系を提案し,実装はできなかったが机上シミュレーションを行った.また,2年目以降に計画していた状態遷移系の性質についての検討を行った.具体的には,1つ目の体系について状態遷移系を作成するとともに遷移と記号列上の書き換えを対応づけ,書き換えシステムとして停止性や合流性などの状態遷移系の性質を証明した.従って問題なく進捗していると言える.

今後は,体系の妥当性の検証とプロトタイプシステムの作成を中心に研究を行う.また,作成した体系を発生生物学等へ応用し,その結果をふまえてシステムの改良,拡張に取り組む.特に分類方法や遷移の妥当性を以下の2つの側面から検討する.1つは数学的側面であり,数学的な記述との対応関係について考察し,状態の特徴や概念近傍の連続性が数学的に定義できるかどうか,また,この体系がJEPD(分類に共通部分がなく全体をカバーしている性質)を満たしているかどうかを検討する.もう1つは認知的側面であり,被験者実験による人間の認知と照合することによって調査する.また,作成したシステムをまず発生生物学に応用する.形の変化に対する一般的な状態遷移システム上の推論により,遷移可能な状態や理論上通ることが可能な系列をすべて提示することができる.この中で,発生異常に対応する系列の対応づけ,実際には特定の系列しか通らない理由の説明,形成器官の種類によって通る系列が分類できるならば種類と系列の関係の明確化をし新たな知見の獲得をめざす.必要があれば,可能な状態を異なる観点で分類した複数のモデルを作成しそれらの関係についても考察する.その後,対象を発生生物学だけではなく,細胞分裂,細胞融合,食細胞などの生命科学一般や,分子の構造に着目した高分子化学への応用も検討する物品が予想よりも安く入手できたため。次年度は招待者の旅費および物品費で使用予定。
子宮体部漿液性腺癌でのmiRNA標的遺伝子同定による薬剤耐性機構の解明と応用

子宮体部漿液性腺癌(漿液性腺癌)は、初診時にリンパ節転移・卵巣転移を合併することが多く術後の化学治療法が極めて重要な意味を持つ。予後改善には薬剤耐性機構の解明が必須であると考えられる。3剤に対する薬剤耐性細胞株を用いてmiRNAの発現をマイクロアレイにより解析した結果、共通して発現が増減するものやそれぞれの耐性株特異的に増減するmiRNAを見出すことができた。またすべての薬剤耐性株の細胞増殖能は顕著に減少していた。さらにいくつかの耐性株で遊走能や浸潤能が亢進することが分かった。スフェロイド形成能においては顕著に更新するものと減少するものがあり各耐性株で大きく差があった。これらの変化は薬剤耐性能獲得による悪性化が薬剤の種類によって異なることを示しており、今後の治療戦略の中での薬剤選択や再発の予測を考えるうえでの重要な結果である。さらにはこれらの各薬剤への薬剤耐性獲得や悪性化を生体内RNAであるmiRNAで制御することができる可能性が考えられる。本研究で見出されたmiRNAは耐性株の薬剤感受性を亢進させ、アポトーシスの誘導、遊走・浸潤能を顕著に減少させた。またこれらのmiRNAはすでに抗癌剤耐性に関与する遺伝子や癌の悪性化、癌幹細胞に関与する遺伝子を標的にすることが報告されている。このようなことからmiRNAは今後の抗癌剤治療への新しい薬剤として応用できる可能性が推察された。さらに各薬剤で共通して発現が変動するmiRNA、または各薬剤特異的な発現をするmiRNAの標的遺伝子を同定することで薬剤耐性メカニズムを解明することが必要と考えられる。漿液性腺癌の予後改善には薬剤耐性機構の解明が必須であると考えられ、薬剤耐性の克服は新たな治療法の開発が急務であると考えられる。本年では、子宮体部漿液性腺癌細胞株から抗癌剤(paclitaxel:PTX、cisplatin:CDDP、doxorubicin:DXR)暴露によって薬剤耐性能を獲得させた薬剤耐性株からマイクロアレイを用いてmicroRNA(miRNA)の網羅的発現解析により、薬剤耐性取得後に変動したmiRNAを見出し薬剤耐性に関与するmiRNAを同定する。また薬剤耐性取得後の細胞増殖能、遊走能、浸潤能の変化の検討を行った。1漿液性腺癌薬剤耐性株におけるmiRNA発現プロファイリングの検討子宮体部内膜癌の化学療法キードラックである3剤(PTX、CDDP、DXR)暴露によって得られた薬剤耐性細胞株を用いてマイクロアレイを用いたmiRNAの網羅的発現解析を行った結果、親株と比較して3剤共通、または2剤共通、単剤のみと様々な発現変動を示すmiRNAを取得することができた。2薬剤耐性株における悪性化表現型の検討それぞれ3剤の薬剤耐性株に対して細胞増殖能および遊走能、浸潤能のインビトロレベルでの検討を行ったところ、親株と比較してすべての耐性株で細胞増殖能が減少した。またいくつかの細胞株において親株と比較して顕著に遊走能および浸潤能が上昇することがわかった。今後更なるフェノタイプの特徴を同定する予定である。以上のことにより、PTX、CDDP、DXR耐性株において発現変動する発現プロファイリングを取得することができた。また今後薬剤耐性に関与するmiRNAの標的遺伝子を同定するにあたってのそれぞれの耐性株における細胞レベルでの特徴を得ることができた。当初の計画通り各耐性株のmiRNAの網羅的発現解析を施行することができ、おおむね順調に進展している。今後の研究の推進方策としては、現在までに見出されたmiRNAについて細胞株を用いた薬剤感受性試験を行い薬剤感受性に関与するmiRNAを同定する。
胎児仮死と胎児中枢神経系機能に関する研究

ヤギおよびヒト胎児において、胎児中枢神経系機能の指標となる脳波・行動・脳血流を記録観察し、妊娠経過に伴う変化・分娩時の変化について検討した。1.子宮外胎仔保育法を用いてヤギ胎仔を人工羊水中で保育し、脳波ならびにその行動について記録・観察した。脳波については、胎令に伴う発達について検討した。ヤギの運動は肉眼的観察および筋電図所見より、粗大運動(rolling)、筋緊張(stretch)、twitch、複合運動(generlized)に分類した。脳波は胎齢115日頃から活動性が増し、120日頃には異なる2種類のphaseが出現する。130日頃には高振幅期が明らかに認められるようになる。2.正常妊娠例において4台の超音波断層法を用いて胎児の行動を観察し、妊娠経過に伴う発達について検討した。胎児の運動を躯幹運動と四肢の運動に分け、躯幹運動についてはさらに屈曲・伸展・回転・驚愕様・跳躍様・もがき様の6種類に分類した。妊娠20-27週までは、驚愕や跳躍などのすばやい動きがよく観察された。28-31週ではそれらは減少傾向を示し、屈曲・伸展・回転などもよく見られるようになった。32-39週ではもがきが中心となり、40週を過ぎると回転が多く認められた。四肢の運動は妊娠経過を通じて高頻度であり、妊娠時期による差異は認めなかった。3.分娩中の正常妊例において、超音波パルスドプラ法を用いて子宮動脈・臍帯動脈・胎児中大脳動脈の血流計測を行い、陣痛発作の有無ならび分娩経過に伴う変化について比較検討した。子宮動脈血流は陣痛発作時には減少するが、臍帯動脈及び胎児中大脳動脈血流は変化しないことが示唆された。臍帯動脈Resistance Indexは分娩経過に伴い減少する傾向が認められた。本研究の基礎となるデ-タを作成するため、正常ヒト胎児において頭部・眼球・躯幹部・上肢・下肢の運動を4台の超音波断層装置を同時に用いて観察し、それらの妊娠経過に伴う変化につき検討した。以下にその結果を示す。躯幹部の運動は以下の4型に分類した。I,驚愕様運動(startle)ー持続の極めて短い全身性の運動で、妊娠28週まで高頻度に認められ、その後急速に減少する。II,回転運動(rolling)ー全身が回転する運動で妊娠24週以降によく認められるようになる。妊娠40週前後には時にまとまって頻発することがある。III,伸展運動(stretch)ー脊柱を背屈する運動で妊娠前半期から認められるが妊娠28ー31週の時期には高頻度に認められる。IV,もがき運動(writhing)ー四肢を含む全身の運動で、各部の運動は非協調的である。妊娠30週頃より認められ、その後はやや増加する傾向を示す。口唇・舌・顎の運動については、妊娠中期より吸綴様運動や開口運動が認められる。吸綴運動はその後増加傾向を示し、妊娠32ー35週の時期に著しく増加する。開口運動は妊娠36ー38週では高頻度に認められる例が出現してくる。顔面や口唇の筋収縮は28ー31週頃よりよく認められるようになる。本年度はヒトに関しては、分娩時における子宮胎盤循環について超音波パルスドプラ法を用いて検討した。

陣痛の発来した妊婦に対し,陣痛発作時と間歇時にそれぞれ母体の子宮動脈・臍帯動脈の血流を計測し,血流波形からresistence index(RI)を算出し比較検討した。また破水例においては,子宮内圧も同時に測定した。動物胎仔に関しては,子宮外胎仔保育法により人工羊水内で保育中のヤギ胎仔に対し低体温刺激を加え,齢令による反応性の差につき検討した。子宮動脈のRIは陣痛発作時には間歇時に比し有意に高値を示した。また子宮内圧と陣痛発作時のRIとの間には正の相関が認められた。陣痛発作時には子宮血流量は減少し,子宮収縮の強工に相関することが示唆された。臍帯動脈のRIは陣痛発作時と間歇時との間には有音の差は認められなかった。一方分娩の進行に伴ない臍帯動脈RIは増加する傾向が認められた。臍帯血流量は子宮内圧の変化の影響を受けないことが明らかとなった。また分娩進行によるRIの変化は分娩ストレスの胎児に対する影響と関連があるものと推察された。子宮外保育中のヤギ胎仔においては、胎齢130日台のヤギ胎仔では低体温刺激により酸素液素量の増加,アドレナリン・ノルアドレナリンの増加,グリセロ-ルの増加などが認められたが、胎齢110日未満のヤギ胎仔ではこれらの変化が認められず低体温刺激に対する文応性が未熟であることが示された。[目的]分娩経過中の母体子宮動脈、臍帯動脈及び胎児中大脳動脈の血流動態の変化を特に子宮収縮との関連において検討した。[対象]東京大学産科婦人科で1990年8月から1992年2月までに分娩した母児に特に重大な合併症のない症例26例を対象とした。[方法]分娩1・2期に、陣痛発作時及び間欠時に超音波Bモード上のカラーフローマッピングを用いて母体子宮動脈、臍帯動脈、胎児中大脳動脈を描出し、パルスドップラ法にて血流を計測、波形を記録しそのRI(resisitance index)を算出、RIと子宮収縮の有無との関連を検討した。前期破水症例では内測陣痛計で子宮内圧を測定し子宮動脈血流との関連をみた。[結果]子宮動脈血流速度波形のRIは、陣痛間欠時の0.543±0.078に対し、陣痛発作時は0.797±0.120と有意に上昇した。前期破水症例での子宮内圧と子宮動脈血流速度波形RIの関係は直線回帰で相関係数r=0.86の有意な正の相関を示した。陣痛発作時と間欠時の臍帯動脈血流速度波形のRIはそれぞれ0.566±0.048と0.565±0.O48で有意差を認めなかった。陣痛発作時と間欠時の胎児中大脳動脈血流速度波形のRIはそれぞれ0.732±0.076と0.720±0.057で有意差を認めなかった。分娩1期に比し2期では臍帯動脈血流速度波形のRIが陣痛発作時0.582±0.044から0.553±0.044への間欠時0.577±0.045から0.553±0.042へ、ともに有意に低下した。[考察]子宮内圧が上昇すれば子宮動脈血流は減少すること、正常の分娩経過では個々の子宮収縮は臍帯動脈・胎児中大脳動脈血流に影響を与えないこと、臍帯動脈血流速度波形RIは分娩の進行と共に低下し、陣痛の繰り返しが胎児循環に影響を与えていることが示唆された。
摂食障害に対する事象関連電位を用いた精神生理学的検討

本年度は、摂食障害に対して事象関連電位であるP300を用いて精神生理学的検討をおこなった。対象はDSM-IVの診断基準により摂食障害と診断された17名、健常対照者17名とした。P300の誘発にはヘッドホンから高頻度刺激音を1000Hz、出現頻度を80%で、低頻度刺激音を2000Hz、出現頻度20%でランダムに刺激間間隔1000msで呈示し、被験者には低頻度刺激に対してボタン押しにより刺激弁別を行わせるoddball課題を用いた。脳波は国際10-20法に従い、Fz, Cz, Pz, F3,F4,C3,C4,P3,P4の9部位から両耳朶を基準電極とし単極導出し記録紙に記録しながら同時にアナログテープに記録した。記録されたアナログデータは、コンテック製A/D変換ボードによりデジタル変換され光ディスクに記録された。記録されたデータはNEC製パーソナルコンピューターを用い解析を行った。脳波解析ソフトはキッセイコムテック製EPLYZER IIを用いた。脳波は日本脳波筋電図学会(現日本臨床神経生理学学会)の誘発電位測定指針(1998)に従い、刺激開始後250500msecの最大陽性ピークをP300と定義し、振幅(μV)ならびに潜時(msec)を指標に解析を行った。得られた摂食障害患者と健常対照者のP300振幅ならびに潜時について、診断と電極部位(前後×左右)の要因について分散分析を行った結果、診断の主効果は有意でなく、摂食障害患者と健常対照者の間に差は見られなかった。以上の結果と前年度のCNVに関する結果を合わせて考えると、摂食障害患者は、oddball課題では健常対照者と電気生理学的な差を示さないが、より複雑な情報処理能力を要求されるS1-S2+R課題になる,と有意な差を示すようになることが考えられた。対象は、DSM-IVの診断基準を用いて摂食障害と診断された患者群17名と同数の健常対照群とした。CNV面積は、前期区間はP3で、中期区間はC3、Cz、P3およびPzで、後期区間はCz、P3およびPzで摂食障害群は健常対照群に比較して有意に小であった。さらにCNV面積と心理テスト得点との関連性を検討した結果、EATとEDIの得点に負の相関を認めた。さらにEATの3因子との関連性を検討した結果、DietingとBulimia and Food Preoccupationの因子の合計点と負の相関を認めた。CNVの結果から、摂食障害群では中心-頭頂領やや左側に片寄った部位でCNVの減衰が示唆された。したがって今回の結果から摂食障害患者には左の頭頂部に何らかの機能障害が存在することが推測された。さらにCNV面積とEATおよびEDI得点と相関がみられたことは、この精神生理学的特徴と摂食障害に特徴的なダイエットや過食などの症状と関連性があることが考えられた。
特異的環変換反応を活用する高選択的合成反応の開発

オレフィンやシリルエノールエーテル類にジブロモカルベンを付加させることにより容易に得られるgem-ジブロモシクロプロパン類に対し特異的環変換を行ない、高選択的な合成反応を開発した。1.gem位への二官能基導入法の開発gemジブロモシクロプロパン類のニッケルカルボニルによるカルボニル化反応において求核剤としてシリルアミンやシリルスルフィドを用いることができることが判明した。前者の系では中間体として考えられるニッケルエノラートに対し求電子剤が反応し、四成分結合に基づくシクロプロパンのgem位への選択的二官能基導入が可能となった。2.開環カルボニル化法の開発gem-ジブロモシクロプロパン類のα位にクロロ基やクロロメチル基(またはメシロキシメチル基)が存在する場合、ニッケルカルボニルによるカルボニル化反応では開環が伴い、β,γ-およびγ,δ-不飽和カルボン酸誘導体がそれぞれ得られた。β,γ-不飽和カルボン酸合成は抗生物質ピレノホリン合成の重要な反応として適用できることが明らかとなった。シリルアミンを求核剤として用いれば、中間体の不飽和カルボン酸誘導体のニッケルエノラートに対する求電子剤との結合形成が行えた。3.環元的非共役化法の開発シリルケテンアセタールにジブロモカルベンを付加させて得られるgem-ジブロモシクロプロパン類は単離されることなくα-ブロモ-α,β-不飽和カルボニル化合物へ開環するが、これをホスホン酸ジアルキル-トリエチルアミンで処理すればβ,γ-不飽和カルボニル化合物への還元的非共役化が起こった。本方法もピレノホリン合成に利用でき、2-メチルシクロヘキサノンからの新しい合成ルートが開発された。
子ども期の逆境体験が成人の心身の健康に及ぼす影響に関する縦断的コホートの比較研究

数万人規模の英国等で行われる複数の出生コホートの縦断的データを用いて、子ども期の逆境体験[虐待、いじめ、貧困(養育者の低い社会経済的地位)、本人の精神・行動障害(抑うつ・不安・精神病症状・自傷・希死念慮等)、養育者の精神障害等]が成人に至る一生涯の健康・生活への影響を立証するために生涯発達の視点から検討を続けている。英国ロンドン大学で行われる世界中の共同研究者との研究会議に定期的に参加し、解析・公表や次の計測計画について議論している。子ども期のいじめ被害体験が成人の健康サービスに及ぼす影響を社会的コストとして捉えて、英国King's College LondonとLondon School of Economicsとの英国大規模コホートを用いた共同研究で、子ども期のいじめ被害による50代までの社会的コスト[雇用・ヘルスサービス費用・貯蓄資産など]への影響が甚大であることを初めて明らかにし、学校での予防教育プログラムの費用の方が安価であることを示した(Brimblecombe et al, SocialScience and Medicine. 2018)。これは逆境体験の累積インパクトを、「社会的コスト」によって<見える化>する試みであり、今後の健康政策・教育政策に示唆を与える結果である。国際誌や国際学会で着実に成果を公表できており、ロンドン大学で行われる共同研究者会議に定期的に参加して議論を続けている。英国・ニュージーランドで行われる出生コホート研究に参加し、健康・生活習慣と教育・経済などの人生全体を見据えた生活環境全般を出生時から計測しており、数十年のフォローアップ期間を持ち、成人期の測定を定期的に行っている。申請者は海外共同研究者とそのデータ使用申請を済ませている。子ども期の逆境体験と成人期の健康・生活の変化について、それぞれのコホートの変数の把握、コホート間の比較ができるか調査・確認し、長期的な関連を検討する。数万人規模の英国等で行われる複数の出生コホートの縦断的データを用いて、子ども期の逆境体験[虐待、いじめ、貧困、本人の精神・行動障害、養育者の精神障害等]が成人に至る一生涯の健康・生活への影響を立証するために生涯発達の視点からの検討を進めている。申請者は、海外研究者と共同して、National Child Development Study(NCDS)という1958年生まれの約18000名を追跡している英国コホート研究データを用いて、「子ども期のいじめ体験」という環境要因が、50代までの成人期の健康・生活に幅広くネガティブな影響を及ぼし続けていることを示してきた(Takizawa et al,2014;2015)が、こうした生物心理社会的研究と同時に、ロンドン大学・経済・政治学部(London School of Economics and Political Sciences)との共同研究で、こうした長期的な悪影響の社会的コスト算出を行っている。その一環として、子ども期のいじめ被害体験が、50代までの成人期に至るメンタルヘルスのサービス利用の頻度の上昇に有意な関連があり、子ども期のいじめが健康保健制度に長期間の負荷をもたらすことを公表した(Evans-Lacko, Takizawa, et al. Psychological Medicine 2016)。2018年にNCDSの60歳時の測定が予定されており、その測定項目を議論する初回のNCDS Age-60 Consultative Conferenceに、2016年7月にロンドンで参加することができ、希望項目の申請を済ませた。ロンドン大学での共同研究者会議に複数回参加し、データのまとめ方や論文執筆の進捗状況を報告・議論した。初年度から学会シンポジウムでの発表や、論文公表(Evans-Lacko, Takizawa, et al, Psychological Medicine 2016)を行った。現在、その他に投稿・改訂中で間もなく公表されると思われる。2018年にNCDSの60歳時の測定が予定されており、その測定項目を議論する初回のNCDS Age-60 Consultative Conferenceに、2016年7月にロンドンで参加することができ、希望項目の申請を済ませている。2年目の今年度は、E-Risk cohortからの論文(Jaffee, Takizawa, Arseneault, Psychological Medicine, 2017)を公表し、逆境体験を対するレジリエンスにつながる報告を行った。ロンドンでの共同研究者会議に引き続き定期的に参加した。

昨年度申請した尺度は、2017年から開始する計測に使用されることが決まった。2018年3月には、ロンドンで行われた60 years of our lives: A scientific conference celebrating the National Child Development Study at 60というカンファレンスに参加し、Recent Contribution Awardを受賞した。英国・ニュージーランドで行われる出生コホート研究は、健康・生活習慣と教育・経済などの人生全体を見据えた生活環境全般を出生時から計測しており、数十年のフォローアップ期間を持ち、成人期の測定を定期的に行っている。申請者は海外共同研究者とそのデータ使用申請を済ませている。本計画の前半は、子ども期の逆境体験と成人期の健康・生活の変化について、それぞれのコホートの変数の把握、コホート間の比較ができるか調査・確認し、長期的な関連を検討する。後半は長期的悪影響への媒介・緩和因子を検討してレジリエンスを促進する介入に役立つ要因を同定し、別コホートでの再現性を確認することで高水準のエビデンスを目指す。英国・ニュージーランドで行われる出生コホート研究に参加し、健康・生活習慣と教育・経済などの人生全体を見据えた生活環境全般を出生時から計測しており、数十年のフォローアップ期間を持ち、成人期の測定を定期的に行っている。子ども期の逆境体験と成人期の健康・生活の変化について、それぞれのコホートの変数の把握、コホート間の比較ができるか調査・確認し、長期的な関連を検討する。
酵母ARS機能に及ぼす染色体構造の役割り

出芽酵母の自律的複製配列(ARS)が染色体上の複製開始点として機能する効率は著しく異なっている。効率の違いはARSを取り巻く染色体の構造一塩基配列、結合蛋白、高次構造によって決定されると考えられる。本研究では我々が既に分離同定した第6染色体上の9個のARSに着目し、それぞれが染色体上での複製開始点として働く能力と活性を決定する要因を明かにすることを目的とした。先ず正常な増殖細胞に於けるARSの開始点としての使用頻度を測定したところ、細胞周期毎に必ず一回使用されているのは5個であり、2個は3周期に1回、残る1個は20周期に1回以下の低頻度であった。次に開始頻度に影響するタンパク質因子を検索する目的で、種々の細胞周期調節遺伝子群の温度感受性変異株を用いて、半許容温度の増殖条件で開始頻度を測定した。その結果複製開始調節経路の上位にある制御因子と複製装置に含まれる因子の変異では全ての開始点の頻度が一様に低下すること、これに反しARSに直接または間接的に結合する因子は開始点毎に異なる影響を与えることが明かになった。このことは開始点領域のDNA-蛋白複合体の構造が開始点毎に微妙に異なっていることを示している。複合体の構造体をより詳細に解析するため、開始点結合蛋白複合体(ORC)の成分であるORC1蛋白の誘導合成系を作成し、ORC1の欠乏に伴い、開始頻度が減少することを観察している。今後、ORC1の代謝回転とそれによる開始点複合体の構造変化、開始点特異性の有無を検討する。