hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト脳においてJCウイルスの増殖を促進する宿主遺伝子の同定とその応用

JCウイルス(JCV)はヒトにおいて致死的な脱髄疾患である進行性多巣性白質脳症(PML)を引き起こす。JCVに対する創薬等では培養細胞におけるJCVの増殖効率の低さが技術的な課題となっている。本研究では、ヒト脳のcDNAライブラリーを用いたスクリーニングによってJCVの増殖を促進する宿主遺伝子を同定し、人為的に高感受性細胞を樹立するために必要な実験系等を構築した。ヒトポリオーマウイルスに分類されるJCウイルス(JCV)は、免疫不全患者等の脳において増殖し、致死的な脱髄疾患である進行性多巣性白質脳症を引き起こす。JCVに関する研究は細胞レベルでの解析を中心として進められているが、培養細胞におけるJCVの増殖効率の低さが技術的な課題となっている、本研究は、ヒト脳のcDNAライブラリーを用いたスクリーニングにより、JCVの増殖を潜在的に促進する宿主遺伝子群を同定し、これらの遺伝子を安定的に発現するJCV許容細胞株を樹立することを目的とする。研究初年度となる平成22年度では、JCVの増殖に関与するヒトcDNAを同定するためのライブラリーの調製と選別を行った。また、cDNAのスクリーニングにおいてJCVの増殖をモニターする上で必要となる迅速定量系の構築を行った。ヒト成人脳およびヒト胎児脳のcDNAを哺乳類細胞発現用カセットに挿入したライブラリーを準備した。これらのプラスミド集団を大腸菌に導入した後、プレート上に展開することで500種類以上のサブポピュレーションを得た。また、スクリーニングにおいてヒト脳cDNAライブラリーを導入した細胞におけるJCVの増殖を迅速かつ簡便に測定するため、細胞からのDNA抽出を必要としないリアルタイムPCRによるハイスループット定量系を確立した。また、cDNAの発現によるJCVの増殖促進を間接的にモニターするために、JCVのプロモーター領域を有するレポータープラスミドを準備し、広範囲スクリーニングのための基盤を構築した。ヒトポリオーマウイルスに分類されるJCウイルス(JCV)は、免疫不全患者等の脳において増殖し、致死的な脱髄疾患である進行性多巣性白質脳症(PML)を引き起こす。JCVに関する研究は分子レベルおよび細胞レベルでの解析を中心として進められているが、培養細胞におけるJCVの増殖効率の低さが技術的な課題となっている、本研究は、ヒト脳のcDNAライブラリーを用いたスクリーニングによってJCVの増殖を潜在的に促進する宿主遺伝子群を同定し、これらの遺伝子を安定的に発現するJCV許容細胞株を樹立することを目的とする。前年の平成22年度では、ヒト成人脳由来のcDNAライブラリーの調製と選別を行うと共に、JCVの増殖をモニターするために測定系を確立した。平成23年度では、宿主遺伝子によるJCVの増殖制御を調べる上で必要となる臨床検体由来のウイルスDNAのクローニングを行った。25名のPML患者の脳脊髄液から抽出したDNAサンプルを鋳型として、JCVのDNAを増幅し、プラスミドベクターに挿入した。プラスミドを大腸菌に導入した後、コロニーを選別し、JCV-DNAを有する約200クローンを得た。これらのクローン群および健常人において持続感染しているJCVの塩基配列と比較したところ、調節領域において顕著な配列の重複や欠失が認められた。また、各検体から検出されたJCVの調節領域は、多様な変異パターンをもつことが分かった。得られたクローン群は、実際のPML患者におけるJCVの性状解析、および宿主遺伝子による制御機構を解析する上で有用なツールとなり得る。本年度の研究では、細胞内でのJCV粒子の産生能を容易に測定するためのアッセイ系を確立した。JCVは培養細胞での増殖性が低いことに加えて、継代を続けるとジェノタイプが大きく変化するため、感染実験を目的として均一かつ大量のウイルスストックを調製することが困難である。そのため、代替法としてJCVのウイルスゲノムを細胞内にトランスフェクトした後、一定期間後に細胞抽出液からDNAを抽出し、増幅したウイルスDNA量を算出するアプローチがとられることがある。しかし、この方法は煩雑なDNA抽出作業を要するだけでなく、トランスフェクトしたウイルスDNA自体によるバックグラウンド上昇のために精度の良い測定結果を得ることが難しい。本研究では、ウイルス粒子の内外にJCV-DNAが混在する状態のサンプルを、1強力な組換え型DNA分解酵素によって処理した後、2分解酵素の不活化とDNAの可溶化を同時に行い、3DNAの抽出を行うことなく、4産生されたウイルス粒子中のみをリアルタイムPCRによって定量するための系を確立した。このアッセイ系を用いることで、新しく産生された微量のウイルス粒子のみを迅速かつ容易に測定することが可能となり、スクリーニングのハイスループット化に大きく貢献することが示唆された。

研究の推進に必要なスクリーニング系が確立されているため。また、脳由来cDNAライブラリーおよび他種類のウイルスDNAクローンといった研究に必要なツールが準備できたため。24年度が最終年度であるため、記入しない。今年度までに得られたスクリーニング系および脳由来cDNA、ウイルスDNAクローンを用いて、JCVの増殖に関与する宿主遺伝子を解析する。
リボザイムの機能解明と乳癌抑制作用を持つイミダゾールＣ－ヌクレオシドの合成

本研究では、テトラゾールを核酸塩基に組み込むことで、新たな活性中心の決定へと展開しました。その中で、テトラゾールヌクレオシドの合成、不活性ニトリルからテトラゾール合成、イミダゾールがDNAに与える影響を研究しました。一方、乳癌の増殖抑制物質の研究では、H3RアンタゴニストOUP-186の開発に成功しました。OUP-186及びその誘導体は、著しい乳癌細胞増殖効果があることを確認しました。酵素に匹敵する触媒機能を持つリボザイムの反応機構はほとんど解明されていない現状にある。我々は、C4-置換イミダゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイド(C_0-PA)を創製し、RNAにイミダゾール(Imz)を挿入することで、「リボザイムの反応機構を解明する化学的手法」を開発した。しかし、C_0-PAは、不安定であり、またVSリボザイムの活性中心のひとつG638では弱い活性しか見られなかった。そこで、新たにリボースとImzに2炭素増炭したC_2-PAをデザインし、その合成に成功した。この研究の中で、イミダゾール-NにPOM基、2'-OHにCE基を用いることで安定なC_2-PAが生成することを見出した。さらに、共同研究者のLilleyらは(英国,Dundee大)、C_2-PAから化学合成したイミダゾール改変VSリボザイム(G638VSC_2Imz)では、G638VSC_0Imzよりも15倍切断速度が上昇するという興味深い結果が得た。これは、ribose-(CH_2)_n-ImzタイプのPAsによってより効果的なRNAプローブの開発が可能であること、また、結晶構造解析のなされていない唯一のVSリボザイムの活性中心の構造を解明できる新たな手法になる可能性を示した。これらの成果は、アメリカ科学会誌であるJ.Org.Chem.誌(2009)に掲載した。上述の研究は、イミダゾールが擬核酸塩基として機能するという初めての結果であるため、この成果に基づき合成したOUP-165は、T47D乳癌細胞に対して増殖抑制作用を示した。OUP-165は、エストラジオール(E_2)とC_2-Imzのハイブリッド化合物であるため、基盤構造のC_0-Imzを持つハイブリッド化合物の合成研究を新たに行い、その合成にも成功した。一方、共同研究者の高岡正徳教授(大薬大)は、E_2の生合成酵素ヒト17β-HSDの遺伝子組み換え実験に成功しているため、C_2-Imzを持つOUP-165及びC_0-Imzからなる合成化合物のヒト17β-HSDに対する阻害活性を比較検討することで、構造活性相関への研究が可能となった。リボザイムの反応機構は、ほとんど解明されていない現状にある。我々は、最初にC4-置換イミダゾール(Imz)C2'-O-TMS-リボヌクレオシドホロアミダイド(C_0-PA,1)を創製し、リボザイムの中心塩基にImzを挿入することで、「リボザイムの反応機構を解明する新しいchemogenetic method」を開発した。しかし、ここで用いた1は、不安定であり、またVSリボザイムの活性中心のひとつG638では弱い活性しか示さなかった。そこで、新たにリボースとImz間に2炭素増炭したC_2-PA(2)をデザインし、その合成に成功した。この研究の中で、Imz-NにPOM基、2'-OHにシアノエチル(CE)基を用いる新しい保護基の組み合わせを用いることで安定な2が生成することを見出した。C_0-PA(1)は、多くの応用性を持つため、POM-CEの組み合わせを、適応したところ10工程、総収率41%で、効率的にImz-N-POM-2'-O-CE-PA(3)を合成することにに成功した。一方、OUP-165は、エストラジオール(E_2)とC_2-Imzが炭素スペーサーで結合したハイブリッド化合物であるため、基盤構造のC_0-Imzを持つハイブリッド化合物(4)の合成研究を新たに行った。共同研究者の高岡正徳教授(大薬大)は、E_2の生合成酵素、ヒト17β-HSDに対してOUP-165(IC_<50>:3.5μM)と4(IC_<50>:>10μM)の阻害活性を調べたところ、ImzとリボースにC_2スペーサーを持つOUP-165の方がより強い阻害活性を示すことを明らかとした。このように、炭素鎖の違いが明確にヒト17β-HSDに対する阻害活性に反映されることから、構造活性相関の研究を進める基盤を作ることができた。次年度は、スペーサーの違いに基づくOUP-165の構造活性相関を進める。RNA触媒(リボザイム)の反応機構は、今だほとんど解明されていない現状にある。

我々は、C4-置換イミダゾール(Imz)C2'-O-TMS-リボヌクレオシドホロアミダイド(C_0-PA,1)を創製以来、リボザイムの中心塩基にImzを挿入することで、「リボザイムの酸-塩基触媒反応機構を解明する新しいchemo-geneticmethod」を開発してきた。さらに不安定な1から、Imz-NにPOM基、2'-OHにシアノエチル(CE)基を用いる新しい保護基の組み合わせを開発することで安定なImz-N-POM-2'-O-CE-C_n-PAs2(n=0,2)が生成することを見出した。特に、2a(n=2)から、VSリボザイムの活性中心のG638にC_2-Imzを導入するとC_0-Imzの場合より、切断速度が15倍増加するという重要な知見を得た。昨年度は、さらに系統的に切断速度を調べるために炭素鎖n=1,3のPAs(2b,c)の合成を検討しそれらの合成を達成した。これまでの研究は、Imzの酸-塩基両性に基づいたリボザイムの重要な2つの核酸塩基を決定するアプローチであった。しかし、Imzを用いた時、どちらの核酸塩基が酸あるいは塩基として機能しているのかという事を決定することは出来ない。そこで、我々は医薬品開発の中でカルボン酸の等価体として用いられるテトラゾール(Tez)に着目し、リボザイムの重要核酸塩基をTezで置換する新しい化学的手法を考案し、その実現に向けてTez-C_n-PAsの合成研究を現在行っている(現在Tetrahedron Lett.に投稿中)。一方、乳癌増殖阻害を目的として従来ヒト17β-HSD阻害剤活性を持つエストラジオール(E_2)とImz-C_n-ヌクレオシドのハイブリッド化合物の合成研究を行ってきたが、昨年よりヒト(h)のヒスタミンH_3アンタゴニストの乳癌増殖抑制効果に基づいた強力な非イミダゾール系hH_3アンタゴニストの発見、さらに白金制癌剤に着目したテトラゾ架橋白金(II)二核錯体の開発を行い、その中から、膵癌に対して顕著な腫瘍活性を発揮するものを見出することが出来た。我々は、イミダゾールをRNAに導入する種々のイミダゾールCn-リボヌクレオシドホスホロアミダイトを開発し、イミダゾール置換リボザイムを合成した。さらに、それらを用いてリボザイムの特定の塩基が一般酸-塩基触媒として機能する事を明らかとする化学遺伝学的手法を報告した。一方、DNA領域では、これまでイミダゾールの役割を生かす研究はわずかであったため、H25年度は、その合成化学的手法を、DNAに拡張することを計画した。その結果、DNAに適用できるイミダゾールCn-デオキシリボヌクレオシドホスホロアミダイトの合成、それによる多数のイミダゾール置換DNAの効率合成に成功した。また、イミダゾール-核酸塩基対によるTm値の変化の測定とAMBERによる分子モデリング研究を行った。これらの成果は、現在Organic & Biomolecular Chemistryに投稿中(MSID: OB-ART-04-2014-000782)である。一方、乳癌の増殖抑制に関する研究は、これまでのエストラジオール-イミダゾールヌクレオシドのハイブリッド分子から、全く新しい展開が生まれた。従来のイミダゾールC-ヌクレオシドを基盤にしたヒスタミンH3及びH4受容体リガンド研究の中から、ヒトとラットの動物間種差を明確に区別する新しい化合物群(OUP-181,186)を発見することに成功し、その成果を昨年、速報した(Bioorg & Med. Chem. Lett.,23, 6415, 2013)。この研究は、我々にヒスタミンH3受容体と乳癌との関係についての関心を深めさせ、共同研究者の高岡昌徳教授らのOUP化合物のヒトの乳癌細胞増殖抑制作用を明らかとさせた。
新規抗脂血症用薬"26-aminocholesterol"合成法の開発

26-アミノコレステロールは、メバロチンやリポバス等のHMG CoA reductase阻害薬と異なる、肝臓に副作用のない次世代の高脂血症用治療薬としてその臨床応用が期待されている。本研究は、天然には存在しない26-アミノコレステロールを高収率で得られる新規合成法の開発を目的とする。ナス科植物のSolaunm viarum果実より原料としてステロイドアルカロイドのソラソジンを得た。これを既存の方法により中間体である3β-acetoxy-26-acetylamino-cholest-5-en-16,22-dioneに誘導した。本ジケトン体の還元例はなく、1.Wolff-Kishner還元により16,22位のケトンを還元する方法、2.ジケトン基を2,6-エタンジチオールによりジチオケタールとた後脱硫する方法、の2通りを検討した。結果は、1.の反応は中間体として安定なピリダジン誘導体を形成し、目的とする還元生成物は得られなかった。2.の反応では、初めに16位のケトン基がチオール化されたモノチオケタール体が得られた。これをラネ-ニッケルにより脱硫還元し、残りの2.2位のケトン基を更にチオケタノール化した後、ラネ-ニッケルにより脱硫還元(ナス科植物成分研究(66)コレステロール生合成阻害剤、26-aminocholesterolの合成、中村ら、1996年日本薬学会九州支部例会にて発表)し、目的物質である26-アミノコレステロールを得ることに成功した。反応工程は13、最終収率は約5.7%と、ジオスゲニンを出発物質として得られた方法の10工程、収率10%には及ばなかったが、新規合成法を開発出来たことは、本分野の発展に大きく寄与できたものと考える。今後反応の短縮化、中間体の合成法を改良し、収率の向上を計る予定である。
日英語完了・結果指向構文にみるモダリティとアスペクトの相関性

本研究で設定した「完了・結果指向構文(Get受動文・「てしまう」構文)のにおいて同種のモダリティが表出するのは決して偶然ではなく、完了・結果焦点という構文のアスペクト性に強く動機づけられているのではないかという仮説の立証に向けて、コーパスデータを用いてモダリティ表出の事例を収集し、結果指向構文にはモダリティ表出の強い傾向が確認できた。本研究は以下の3つのステージを設定し、それぞれについて研究を進めた。研究ステージ[1][想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性(共時的分析)]:日英語の完了・結果指向構文のアスペクト性によって含意される「事態の不可変性」がモダリティ表出の基盤となっていることを、主に共時的観点からの分析によって明らかにする。研究ステージ[2][想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性(通時的分析)]:日本語の感動詞「しまった」等に着目し、完了・結果指向構文のアスペクト性が、モダリティ形式への言語変化を引き起こす可能性を通時的観点からの分析によって明らかにする。研究ステージ[3][アスペクトとモダリティの相関性に関する言語一般性の検証]:完了・結果指向構文(他言語を含む)のアスペクト性とモダリティ表出の相関は言語一般性をもつのか、その可能性を検証する。これら3つのステージによって、両構文の結果指向性から生じる「発生済みで変更できない事態である(事態の不可変性)」という含意(entailment)が、文脈による推論を経て、モダリティの表出に繋がっている可能性を指摘し、また、事態の不可変性というアスペクト的性質とモダリティ表出の相関性について検討することで、完了・結果指向構文におけるモダリティの表出は、構文のアスペクト性によって含意される事態の不可変性が、語用論的推論によってモダリティ表出、つまり、話者の感情の表出を引き起こしていることを明らかにした。本研究は、構文に観察されるモダリティ(発話時点における話者の感情表出)とその構文のアスペクトの関係に着目し、両者の相関性を解明する試みである。分析対象とする具体的な構文は、英語のGet受動文と日本語の「てしまう(ちゃう)」形式である。両構文ともに、話者の後悔や非難、予想外の驚きなどのモダリティを表出する談話上の機能を備えている点において類似している。平成28年度は、特にGet受動文におけるモダリティ表出と構文のもつ意味性質がどのように関わっているのかを分析した。Get受動文の主語には、記述される事態に対して責任を有するという「責任性」の概念が関わる。この意味性質がモダリティ表出の重要な基盤となっているとの仮説のもとに、具体的な発生のメカニズムを検討した。まず、Fiehler(2002)に従い、人間の感情は慣習的であり、どのような感情を抱くのかは社会的・文化的に予測が可能であるという「感情の慣習性」という観点から考察を行った。例えば、「後悔」のような感情は、人が取り返しのつかない損失を出したような場合に生じるという。つまり、後悔という感情は発生する状況がある程度予測可能であることを意味する。したがって、聞き手がGet受動文が、話者にとって取り返しのつかない損失を発生させた事態を表している(事態の不可変性)と解釈することで、その構文に話者の後悔の念を読み取るのだと考えられる。特にこのGet受動文の主語には「責任性」が関わるため、主語自ら事態の発生をある程度コントロールすることが可能だったことが示唆される。そのために、この構文では話者の感情表出が発生しやすいのではないかと結論付けた。研究計画で設定した3つの研究ステージのうち、研究ステージ1(想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性)については、予定どおり進めることができた。また、研究ステージ2(想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性)についても平成29年度初頭より取り組みが可能であり、おおむね順調だと言える。Get受動文と「てしまう」構文の結果指向性から生じる「発生済みで変更できない事態である(事態の不可変性)」という含意(entailment)が、文脈による推論を経て、モダリティの表出に繋がっている可能性を指摘した本申請者による2009年の研究論文を基盤とし、本年度は主に事態の不可変性というアスペクト的性質とモダリティ表出の相関性について検討した。具体的には、「Get受動文」「てしまう(ちゃう)構文」に加え、日本語の瞬間構文(eg.来た!)や英語のHot News Perfect (eg.Malcolm X hasjustbeenassassinated.)等のアスペクト性とモダリティ表出が関わる構文を分析対象とした。完了・結果指向構文におけるモダリティの表出は、構文のアスペクト性によって含意される事態の不可変性が、語用論的推論によってモダリティ表出、つまり、話者の感情の表出を引き起こしていることを明らかにした。本研究では以下の3つの研究ステージを設定し、それぞれのステージで得られた知見に基づいて進めていく予定であったが、特にステージ[2]においてデータ収集が困難でありやや遅れ気味となっている。

研究ステージ[1][想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性(共時的分析)]:日英語の完了・結果指向構文のアスペクト性によって含意される「事態の不可変性」がモダリティ表出の基盤となっていることを、主に共時的観点からの分析によって明らかにする。研究ステージ[2][想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性(通時的分析)]:日本語の感動詞「しまった」等に着目し、完了・結果指向構文のアスペクト性が、モダリティ形式への言語変化を引き起こす可能性を通時的観点からの分析によって明らかにする。研究ステージ[3][アスペクトとモダリティの相関性に関する言語一般性の検証]:完了・結果指向構文(他言語を含む)のアスペクト性とモダリティ表出の相関は言語一般性をもつのか、その可能性を検証する。そして、完了・結果指向を表す他構文においてもアスペクト性とモダリティの相関関係が確認されれば、本研究の妥当性の強力な裏付けとなる。本研究で設定した「完了・結果指向構文(Get受動文・「てしまう」構文)のにおいて同種のモダリティが表出するのは決して偶然ではなく、完了・結果焦点という構文のアスペクト性に強く動機づけられているのではないかという仮説の立証に向けて、コーパスデータを用いてモダリティ表出の事例を収集し、結果指向構文にはモダリティ表出の強い傾向が確認できた。本研究は以下の3つのステージを設定し、それぞれについて研究を進めた。これら3つのステージによって、両構文の結果指向性から生じる「発生済みで変更できない事態である(事態の不可変性)」という含意(entailment)が、文脈による推論を経て、モダリティの表出に繋がっている可能性を指摘し、また、事態の不可変性というアスペクト的性質とモダリティ表出の相関性について検討することで、完了・結果指向構文におけるモダリティの表出は、構文のアスペクト性によって含意される事態の不可変性が、語用論的推論によってモダリティ表出、つまり、話者の感情の表出を引き起こしていることを明らかにした。平成29年度は、研究ステージ2(想定されるモダリティ表出メカニズムの妥当性)として感動詞「しまった」に着目する予定である。
ランダム画像系列モデルを基礎としたTV画像における劣化画像系列の復元

TV画像の処理を目標として、時間軸を含むランダム画像系列モデルに基づいた劣化画像系列の復元に関する以下の理論的考察を行った。・最尤推定法に基づくパラメータ推定法理論的考察の結果、従来の尤度関数に対する2次元の周波数領域での計算法を拡張することにより、劣化画像系列の尤度関数が時間軸上と2次元周波数領域上での混合計算により行えることがわかった。・ベイズ復元法に基づくフィルタリング方法理論的考察の結果、従来の2次元のベイズ復元に基づく復元方法に補正項を加えることにより、画像系列に対するベイズ復元を時間軸方向に再帰的な2次元周波数領域でのフィルタリングにより行えることがわかった。また、理論的考察結果を実際の劣化画像系列に適用して、その有効性を検証するために、パソコンによる画像系列処理システムの構築を計画し、現段階では、以下の機能を有するシステムを構築した。・画像入出力ボードからの画像の取り込み・画像入出力ボードへの画像の表示現在、上記の理論的考察の妥当性を検討するために、雑音付加劣化画像系列に対して、計算機シミュレーションを行っている段階であり、その結果をまとめて、研究会などでの口頭発表を計画中である。
LED光源の利用による茸の生体電位応答特性に連動した裁培技術の開発

生産現場での茸の至適成育条件(培地・温度・湿度・光など)の検討は十分行われているが、科学的側面からの検討は大変遅れている。本研究では、茸の成長の活性化と関係がある生体電位信号を指標とし、至適生育条件を工学的側面から検討し、光質条件(波長、輝度、照射方法など)との対応関係や形態形成との関係を調べ、栽培制御用の新しいタイプの光源装置を開発した。また、茸のバイオリズムを伴った自発性生体電位信号をモニタすることでバイオセンサとして活用し、その信号により周辺の茸の光刺激環境を制御する栽培技術も検討した。さらに、培地内部(地下系)の菌糸の発達をMRI装置により非破壊的に撮影し、地上系の子実体の成長と地下系の菌糸発達との関係を検討した。これにより、培地の調整・植菌段階から菌糸の発達時期・子実体の発達予測、すなわち熟度診断の技術開発も試みた。以下に、具体的な実施内容を示す。(1)生体電位の精密自動計測システムの追加製作これまでに試作した装置のノウハウを活かし、新たに空気組成や光刺激をプログラマブルに設定し、生体電位を自動計測できるシステムを構築した。(2)SQUID装置を用いた子実体からの極微弱磁場信号計測SQUID装置により、光刺激時の茸子実体から誘発する自発性極微弱磁場信号(fTからpTオーダの磁気)計測の試みを実施し、茸自身の生理活性状態や健康診断などへの応用を検討した。(3)茸自身をバイオセンサとした至適栽培を目指した光源装置の実用化特定の茸自身をバイオセンサとしてバイオリズムをモニタし、その信号を利用して周辺の茸に対し、光刺激の明暗間隔をした。地下系である培地内部の菌糸の発達に関して、植菌直後から子実体が胞子を落とすまでの期間について、MRI装置を用いて非破壊的に断層画像の3D表示に成功した。(5)茸工場の現場での光源装置の実用化Growth Chamber内で栽培した結果を踏まえ光源システムを試作し、その有効性に関して種々の光刺激を与えた場合の形態形成実験を茸工場の現場で検討した。(6)その他茸に直流磁場を常時印加することで、成長制御への可能性も検討した。磁場により生体電位応答特性を確認し、更にMRI装置を用いて培地内部の菌糸の発達へ及ぼす影響を調査した。茸の成長の活性化と関係がある生体電位信号を指標とし、至適生育条件を工学的側面から検討し、栽培制御用の新しいタイプの光源装置を開発する。また、茸が誘発する自発性のバイオリズムを伴った生体電位信号をモニタし、バイオセンサとして活用することで、その信号により周辺の茸の光刺激環境を制御する栽培技術を開発する。以下に、本年度の成果の概要を記す。(1)生体電位の精密自動計測システムの追加製作を実施(平間・宮本担当)これまでに試作した装置のノウハウを活かし、新たに空気組成や光刺激をプログラマブルに設定し、生体電位を自動計測できるシステムを構築した。これにより、光の強さ、明暗刺激間隔、波長(色)などの実験項目に対し、生体電位信号を指標とし至適成育栽培のより効果的な環境条件を確立した。

(2)SQUIDI装置を用いた子実体からの極微弱磁場信号計測(平間・宮本担当)SQUID装置により、光刺激時の茸子実体から誘発する自発性極微弱磁場信号(fTからpTオーダの磁気)の計測の試みを実施した。磁場信号の計測の再現性を複数回確認し、計測データの意味解読に焦点を絞り、これまで観測できた生体電位応答特性との関連性や、茸自身の生理活性状態や健康診断などのへの応用を検討した。(3)MRI装置を用いた菌糸の発達の3D撮影に成功(平間担当)地下系である培地内部の菌糸の発達に関して、植菌直後から子実体が胞子を落とすまでの期間について、MRI装置を用いて非破壊的に系統的に断層画像の3D化の撮影に成功した。地下系の菌糸の発達と茸の熟度との関係を明確化することで、栽培初期段階から茸の一生の形態を推定できる見通しがついた。(4)試作型簡易Growth Chamberを用いた形態成形実験(平間担当)種々の光刺激を与えた場合の成長の比較実験(形態形成実験)を実施した。上記(1)から(3)で得た基礎データに基づき、生体電位のバイオリズムに連動した本格的な制御型光源装置の基本設計をした。次年度は更に発展させ、生体電位応答特性に連動した、本格的な至適栽培技術の開発に取りかかる。茸の至適成育条件(培地・温度・湿度・光など)は、生産現場での検討は十分行われているが、科学的側面からの検討は大変遅れている。茸の成長の活性化と関係がある生体電位信号を指標とし、至適生育条件を工学的側面から検討し、光刺激条件(波長,輝度,照射方法など)との対応関係や形態形成との関係を調べ、栽培制御用の新しいタイプの光源装置を開発した。光質により、茸の成長制御の可能性を検証した。また、茸が誘発する自発性のバイオリズムを伴った生体電位信号をモニタすることでバイオセンサとして活用し、その信号により周辺の茸の光刺激環境を制御する栽培技術も検討した。さらに、培地内部(地下系)の菌糸の発達をMRI装置により非破壊的に撮影し、地上系の子実体の成長は、地下系の菌糸発達とどのような因果関係を示すかを検討した。これにより、培地の調整・植菌段階から菌糸の発達時期・子実体の発達予測、すなわち熟度診断の技術開発を試みた。以下に、本年度実施した内容を示す。(1)簡易Growth Chamberを用いた形態形成実験前年度に引き続き、各種光刺激や温度刺激が形態形成に及ぼす影響を試作型Growth Chamberを用いて継続実験を実施した。(2)茸自身をバイオセンサとした至適栽培を目指した光源装置の実用化特定の茸自身をバイオセンサとしてバイオリズムをモニタし、その信号を利用して周辺の茸に対し、光刺激の明暗間隔を制御した。上記(1)とは別途、7個程度の菌床を同一のGrowth Chamber内にて栽培し、そのうち12個程度の子実体の生体電位を常時モニタリングし、その変化パターン(特に、バイオリズム変動)を指標にして、周辺の別個体の子実体への光照射を制御した。(3)MRIによる培地内部の菌糸発達過程昨年度までは2Dデータにより菌糸の発達過程を検討してきたが、今年度はこれまでに得られた2Dデータを用いて3D表示に成功した。これにより、菌糸の発達を立体的に把握でき、培地内部の熟度診断手法の新たな知見を得た。
確率的立体モデリングによる形状設計の支援

従来の形状モデリングでは、形状を厳密に表現することが追求され、形状表現としての曖昧さを一切排除することが目的とされてきた。このため、形状設計初期のイメージにすぎないような曖昧な形状や機械製品のように許容差をもつ不正確な形状などは取り扱えない。そこで本研究では、3次元空間内の各点に関する確率場によって不確定な立体形状を表現し、これを生成・操作する手法を確立することを目的とする。つまり、3次元空間内の各点が対象立体に属する確率をもって立体形状を表現し、これに操作を加えて形状の生成や変形を行なう。また立体形状の操作法としては、確率的な形状を生成する分布操作、確率的な形状間の和・差・積をとる集合演算、部分形状を変形する局所変形操作、確率的な形状から具体的な形状を生成する境界評価操作などがある。今年度は、まず確率的立体モデリングの理論的枠組の確立を目指し、ボクセル表現を基礎としたプログラム作成を行なった。この結果、全体手法の理論的な枠組は目処がついたので、さらに確率的な形状の生成技術について理論的な検討を進めた。その1つとして、3次元空間において基準となる曲面を与え、この曲面からの距離に応じた確率場を生成する手法を考察した。このアイディアを計算機上でプログラム化し、実効性を検証する必要がある。しかし、今年度は時間的かつ予算的な制約があり、この点については部分的にしか進められなかった。特に研究に十分なメモリ空間を持つワークステーションがなく、パーソナルコンピュータ上で実験せざるをえない状況であり、当面は2次元空間における確率的な図形の生成を行なう予定である。
膠着語の統計的語形変化処理

日本語やウイグル語,ウズベク語などの膠着語においては,名詞や動詞に接尾辞が接続する際に様々な語形変化を起こす.従来においては,そうした語形変化を人手によるルールを用いて処理していた.それに対して本研究では,語形変化を一種の翻字として捉えることにより,統計的なアプローチを導入した.具体的には統計的機械翻訳システムを応用し,語形変化ルールの自動生成を試みた.これにより,従来の統計的機械翻訳とは異なる知見を得るとともに,統計的語形変化処理の有効性を示した.日本語やウイグル語,ウズベク語などの膠着語においては,名詞や動詞に接尾辞が接続する際に様々な語形変化を起こす.従来においては,そうした語形変化を人手によるルールを用いて処理していた.それに対して本研究では,語形変化を一種の翻字として捉えることにより,統計的なアプローチを導入した.具体的には統計的機械翻訳システムを応用し,語形変化ルールの自動生成を試みた.これにより,従来の統計的機械翻訳とは異なる知見を得るとともに,統計的語形変化処理の有効性を示した.日本語やウイグル語,ウズベク語などの膠着語においては,名詞や動詞に接尾辞が接続する際に様々な語形変化を起こす.例えば,日本語においては動詞「書く」に過去を示す接尾辞「た」が接続する場合は「書いた」という語形変化が起きる.従来においては,こうした語形変化を人手で作成したルールに基づいて処理していた.しかしながら,そうした語形変化ルールは言語ごとにそれぞれ必要になるため,作成の労力が大きい.そこで本研究では,語形変化を一種の翻字として捉えることにより,統計的なアプローチに基づく語形変化ルールの自動生成を試みた.本年度は,まず日本語の語形変化処理に関して,その基底形から表層形への変換ルールを,統計的機械翻訳用の各モジュールを使用して作成した.その際,音韻論的分析に基づくBloch,寺村,清瀬らの基底形や,伝統的な分析に基づく学校文法の基底形など,複数の基底形を用意し,それぞれの変換ルールの精度がどの程度異なるかを比較した.また,基底形の表記に関して,平仮名表記を利用するだけでなく,音韻論的な性質を比較するためにローマ字表記なども用いた.同様の実験を,ウイグル語やウズベク語に対しても行った.ウイグル語やウズベク語も日本語と同様に名詞や動詞に接尾辞が接続するが,その際の変化は日本語よりも種類が多い.そこで,日本語の場合よりも多くのデータを用意した.データの作成にあたっては,それぞれの言語の母語話者に単語を語幹と接尾辞に分割してもらい,それらのデータに対して複数の基底形を用意して変換ルールの精度を比較した.日本語やウイグル語,ウズベク語などの膠着語においては,名詞や動詞に接尾辞が接続する際に様々な語形変化を起こす.例えば,日本語においては動詞「書く」に過去を示す接尾辞「た」が接続する場合は「書いた」という語形変化が起きる.従来においては,こうした語形変化を人手で作成したルールに基づいて処理していた.しかし,そうした語形変化ルールは言語ごとにそれぞれ必要になるため,作成の労力が大きい.そこで本研究では,語形変化を一種の翻字として捉えることにより,統計的なアプローチに基づく語形変化ルールの自動生成を試みた.本年度は,前年度に引き続き,日本語の語形変化処理に関して,その基底形から表層形への変換ルールを統計的機械翻訳用の各モジュールを使用して作成した.その際,学習データの量を比較した.その結果,一般的な統計的機械翻訳では言語モデル用の学習データを増やせば増やすほど精度は向上するが,本研究のような音韻変化処理においては,データ量が比較的少ない段階で精度の上限に達することを明らかにした.また,複数の基底形による比較実験では,基底形の違いが精度に大きな影響を与えることを明らかにした.それに加えて,語形変化のタイプごとに異なる音素記号を用いるような基底形を選択することにより,精度が高くなることも示した.同様の実験を,ウイグル語やウズベク語に対しても行った.ウイグル語やウズベク語も日本語と同様に名詞や動詞に接尾辞が接続するが,語形変化に関しては日本語よりも複雑である.特にウイグル語においては,母音調和という距離が離れた音素の影響を受ける音韻変化があるため,より多くの学習データが必要になることを明らかにした.なお,ウイグル語とウズベク語のデータは,それぞれの母語話者に作成してもらい,それらのデータに対して複数の基底形を用意して変換ルールの精度を比較した.
接触剛性の解析に基づく工作機械マウントの設計論の構築

本研究では,工作機械のロッキング振動を低減するためのマウントの設計論を構築する.このために,マウント剛性のモデル化に必要な接触剛性について調査し,剛性モデルに基づいてマウントを設計,配置する方法を検討した.マウントの剛性が飽和しないようにバルク剛性と荷重を設定し,ほとんど荷重を作用させないマウントを追加することで,横フライス盤のロッキング振動の固有振動数と減衰比を増大させ,振動を低減することができた.本研究では,工作機械の動特性を評価基準としたマウントの設計論を構築する.このために,接触剛性の決定メカニズム,金属とコンクリートの3次元の接触剛性,工作機械・マウント・床に使用している材料表面の分布剛性と硬さおよび工作機械の3Dモデルからマウントを設計・配置する方法について調査,検討し,以下の成果が得られた.(1)接触剛性が接触面に分布する剛性の和で決まると仮定し,検証を行った.炭素鋼に関して,ダイヤモンド圧子を用いた押し込み試験によって測定した微小な領域での分布剛性と,従来の方法で測定した比較的大きな領域での分布剛性を比較した.すると,2つの分布剛性は,試験力によって一致する場合と一致しない場合があった.この結果から,接触面に分布する剛性は微小な起伏による接触荷重の分布によって異なり,比較的大きな領域での分布剛性は,その平均値によって決まると考えられる.(2)炭素鋼,アルミニウム合金,鋳鉄,一般構造用鋼に関して,接触面に平行な方向の接触剛性と垂直な方向の接触剛性,およびそれぞれの方向の分布剛性を測定した.また,炭素鋼,鋳鉄,一般構造用鋼に関しては,コンクリートと接触した場合の接触剛性と分布剛性を測定した.その結果,コンクリートの分布剛性が金属の分布剛性と比較して数十分の一であり,非常に小さいことがわかった.(3)支持剛性をバルク剛性と接触剛性の直列結合とする剛性モデルを提案した.提案したモデルに基づき,特に問題となるロッキング振動を低減するために,ロッキング振動の固有振動数を最大化するマウントの設計・配置法を考案した.また,ほとんど荷重を作用させないマウントを追加し,ロッキング振動の減衰比を増大させる方法を考案した.提案する方法の効果を,工作機械の小型模型と横型フライス盤を用いて検証し,最低次の振動モードであるロッキング振動の固有振動数と減衰比を増大させることができた.本研究では,工作機械のロッキング振動を低減するためのマウントの設計論を構築する.このために,マウント剛性のモデル化に必要な接触剛性について調査し,剛性モデルに基づいてマウントを設計,配置する方法を検討した.マウントの剛性が飽和しないようにバルク剛性と荷重を設定し,ほとんど荷重を作用させないマウントを追加することで,横フライス盤のロッキング振動の固有振動数と減衰比を増大させ,振動を低減することができた.接触剛性が接触面に分布する剛性の和で決まると仮定し,検証を行った.炭素鋼に関して,ダイヤモンド圧子を用いた押し込み試験によって測定した微小な領域での分布剛性と,従来の方法で測定した比較的大きな領域での分布剛性を比較した.その結果,押し込み試験での試験力を400600mNとした場合,測定した2つの分布剛性はほぼ一致した.しかし,試験力を50400mNとした場合は微小な領域での分布剛性の方が23倍程度大きくなった.また,押し込み試験での試験片の変形挙動は他機関における理論解析の結果と定性的に一致していた.これらの結果と表面粗さによる接触面の微小な起伏を考えると,接触面に分布する剛性は微小な起伏による接触荷重の分布によって異なり,比較的大きな領域での分布剛性は,その平均値を測定していると考えられる.本検証は炭素鋼の他にアルミニウム合金を用いて行った.コンクリートに関しては,本検証で用いた押し込み試験機に設置できる大きさかつ形状精度の試験片の作成が難しかったため,検証していない.炭素鋼,アルミニウム合金,鋳鉄,一般構造用鋼に関して,接触面に平行な方向の接触剛性と垂直な方向の接触剛性,およびそれぞれの方向の分布剛性を測定した.また,炭素鋼,鋳鉄,一般構造用鋼に関しては,コンクリートと接触した場合の接触剛性と分布剛性を測定した.その結果,コンクリートの分布剛性が金属の分布剛性と比較して数十分の一であり,非常に小さいことがわかった.接触面の角度を変化させて3次元の接触剛性を制御することができるかを試みた.接触面が平面である試験片とテーパ面である試験片を製作し,剛性を比較した.しかし,想定した剛性の変化は得られなかった.これは,2つの試験片のバルク剛性が等しいと仮定したが,実際はテーパ面をもつ試験片のバルク剛性が低下したことが原因と考えられる.微小な領域での分布剛性と比較的大きな領域での分布剛性を比較したことで,接触面に分布する剛性は一定ではなく,微小な起伏による接触荷重の分布によって異なる可能性があることがわかった.さらに,4種類の材料に関して,接触面に平行な方向の接触剛性と垂直な方向の接触剛性が得られた.また,一般的にマウントに使用する材料に関してはコンクリートと接触した場合の接触剛性と分布剛性が得られた.以上の成果は研究計画をおおむね満たしているため.研究計画に基づき,特定の方向への振幅が大きいロッキング振動が生じないようなマウントの配置を考える.また,得られた結果をまとめてマウントを設計する方法を考案する.大学キャンパス移転のために,圧縮試験機とダイナミック超微小硬度計の頻繁な使用が困難となった.このため,圧縮試験機に代わる小型の接触剛性測定機を製作する.該当なし
腹膜水チャネル発現調節と腹膜投石除水機能変化との関連の検討

我々は先にラット腹膜透析(PD)モデルを用い、2週間の透析期間中に腹膜AQP1、AQP4水チャネル遺伝子発現に変化が見られることを見出した。今回、より臨床的PDを反映すると思われる2ヶ月間の実験的PDを試み、限外濾過機能・溶質除去機能とAPQ1およびAQP4水チャネル遺伝子発現について検討した。ラット腹腔内に小カテーテルを留置し、無麻酔下に透析液交換(一日2回)及び検体採取を行った。透析液には生理食塩水(対照群)と糖濃度1.35%及び4.0%のヒトCAPD用透析後(50ml/kg B.W.)を用い、56日間の透析期間中に除水量(限外濾過量)を測定した。また実験前後で腹膜を採取し、組織学的検討並びに抽出したmRNAを用いRT-PCR-ELISA法及びin situ hybridization法によりAQP1及びAQP4の遺伝子発現量と発現パターン解析を行った。限外濾過量は透析開始初期に増加した後一定となったが、5週後以降は漸減する傾向が見られた。組織学的には透析後の腹膜に中皮細胞の脱落や中皮下組織の繊維化の傾向が見られたが、その変化は軽度であった。遺伝子発現についてはAQP1、AQP4ともに発現量低下の傾向が見られたが統計学的有意差は得られず、in situ hybridizationでも腹膜毛細血管内皮での発現にやや低下傾向が見られるに止まった。一方短期実験で得られた一過性のAQP遺伝子発現増加への物理的進展刺激の関与を考え、in vivo実験としてラット腹腔内にバルーン付きカテーテルを留置、10-15mlの生理食塩水を注入し、経時的にmRNA発現量の検討を行った。またin vitro実験としてラット壁側腹膜よりコラゲネース処理で得られた中皮細胞をシリコン製培養容器上で培養し、30%の静的伸展刺激及び60Hzの伸縮刺激を負荷し、経時的にmRNA発現量の検討を行った。In vivo実験ではday3をピークとする一過性の発現量が見られ、透析によらない腹膜の進展でもAQP遺伝子発現が誘導されることが確認された。しかしin vitro実験では明らかな発現変化は確認できなかった。以上の結果より長期PD患者に見られる限外濾過不全にAQP遺伝子発現が関与する可能性が示唆されたものの、なお長期間での検討が必要と思われた。一方短期的なAQP遺伝子発現増加には間接的な腹膜進展刺激が関与すると思われ、臨床的に観察される一時的なPD休止後の限外濾過量増加を反映するものである可能性が考えられた。雄性ラットの腹腔内にカテーテルを留置し、7%ブドウ糖を含む腹膜透析液、及び対照群として生理食塩水を15mL腹腔内に留置し、1日3回の透析液交換を実施、実験的腹膜透析モデルとした。

透析開始後3-4日目まで限外濾過量(除水量)の経時的増加が見られ、これと平行してAQP1及びAQP4水チャネル遺伝子の腹膜での発現が増加した。In situ hybridization法による検討では、この発現増加は腹膜中皮細胞でのAQP遺伝子発現増加に起因するものであることが明らかとなった。AQP遺伝子発現は透析開始4日目以降減少に転じ、14日目ではほぼ前値に復した。この一過性の発現増加は中皮細胞のadoptationに基づくものと考えられた。また透析開始30日及び60日後では高濃度の透析液使用群で腹膜限外濾過機能が低下する傾向が見られ、現在詳細を検討中である。臨床的に腹膜透析患者に限外濾過量低下が見られた際に、透析を一時中断し、その後再開すると限外濾過量の増加が見られることが経験されるが、今回見られたAQP遺伝子発現変化はこうした事実に対応したものとも考えられ、AQP遺伝子発現と臨床的な限外濾過不全との関連、及び治療への応用にとって示唆に富む知見と考えられ、現在論文投稿中である。我々は先にラット腹膜透析(PD)モデルを用い、2週間の透析期間中に腹膜AQP1、AQP4水チャネル遺伝子発現に変化が見られることを見出した。今回、より臨床的PDを反映すると思われる2ヶ月間の実験的PDを試み、限外濾過機能・溶質除去機能とAQP1及びAQP4水チャネル遺伝子発現について検討した。ラット腹腔内に小カテーテルを留置し、無麻酔下に透析液交換(一日2回)及び検体採取を行った。透析液には生理食塩水(対照群)と糖濃度1.35%及び4.0%のヒトCAPD用透析液(50ml/kgB.W.)を用い、56日間の透析期間中に除徐水量(限外濾過量)を測定した。また実験前後で腹膜を採取し、組織学的検討並びに抽出したmRNAを用いRT-PCR-ELISA法及びin situ hybridization法によりAQP1及びAQP4の遺伝子発現量と発現パターンの解析を行った。限外濾過量は透析開始初期に増加した後一定となったが、5週後以降は漸減する傾向が見られた。組織学的には透析後の腹膜に中皮細胞の脱落や中皮下組織の繊維化の傾向が見られたが、その変化は軽度であった。遺伝子発現についてはAQP1、AQP4ともに発現量低下の傾向が見られたが統計学的有意差は得られず、in situ hybridizationでも腹膜毛細血管内皮での発現にやや低下傾向が見られるに止まった。一方短期実験で得られた一過性のAQP遺伝子発現増加への物理的進展刺激の関与を考え、in vivo実験としてラット腹腔内にバルーン付きカテーテルを留置、10-15mlの生理食塩水を注入し、経時的にmRNA発現量の検討を行った。またin vitro実験としてラット壁側腹膜よりコラゲネース処理で得られた中皮細胞をシリコン製培養器上で培養し、30%の静的伸展刺激及び60Hzの伸縮刺激を負荷し、経時的にmRNA発現量の検討を行った。In vivo実験ではday3をピークとする一過性の発現増加が見られ、透析によらない腹膜の進展でもAQP遺伝子発現が誘導されることが確認された。しかしin vitro実験では明らかな発現変化は確認できなかった。以上の結果より長期PD患者に見られる限外濾過不全にAQP遺伝子発現が関与する可能性が示唆されたものの、なお長期間での検討が必要と思われた。一方短期的なAQP遺伝子発現増加には間接的な腹膜進展刺激が関与すると思われ、臨床的に観察される一時的なPD休止後の限外濾過量増加を反映するものである可能性が考えられた。
線形な変化係数の信頼区間の精密化と共分散構造分析への応用に関する研究

経時測定データにおいて時間とともに変化する回帰係数は変化係数と呼ばれる.Satoh and Yanagihara (2010)は変化係数に線形性を仮定することで,関数としての同時信頼区間を提案した.線形な変化係数として直線がよく使われ解釈が容易であるが,一方で,測定時点数が多くなると非線形曲線の近似として充分でないことがある.本研究では,直線を補う形で1次スプライン関数を利用しセミパラメトリックな変化係数を考え, Brumbacket al. (1999)の提案した混合効果モデルを用いた推定方法を適用した.経時測定データにおいて時間とともに変化する回帰係数は変化係数と呼ばれる.Satoh and Yanagihara (2010)は変化係数に線形性を仮定することで,関数としての同時信頼区間を提案した.基底関数として直線が適用された線形な変化係数は解釈が容易であるが,測定時点数が多くなると非線形曲線の近似として充分でないことがある.本年度においては,直線を1次スプライン関数で補ったセミパラメトリックな変化係数を考え, Brumbacket al.(1999)の提案した混合効果モデルを用いた推定方法を新たに提案した.結果は応用統計学に受理された.また,変化係数の推定は,カーネル平滑化の要領で,固定した時点周辺の近傍データに対して局所的な回帰を繰り返すことで推定され,その信頼区間も固定した各点毎に構築されるのが一般的であった.近年,Satohand Yanagihara (2010)は,変化係数の関数形を線形に限定することで,t ∈Rでの同時信頼区間を提案し,tの関数としての同時信頼区間を提案した.本年度は,信頼区間を構築する領域を観測時点の範囲といった有限区間t ∈[a, b]に限定することで,より精密な同時信頼区間の構築法を提案した.結果は応用統計学に受理された.このように当初の目的であった「線形な変化係数の信頼区間の精密化」について成果としてまとめるとともに,申請時には到達できる予定にはなかったセミパラメトリックな変化係数の推測まで結果を得ることができた.これらの提案手法は従来,経時測定データの解析において適用されていた分散分析における時間との交互作用を時間の関数として表現し,その同時信頼区間を構成するうえで有用であり,今後の医学・生物学などで需要が増す傾向にある長期観測データの解析において重要な結果である.経時測定データにおいて時間とともに変化する回帰係数は変化係数と呼ばれる.Satoh and Yanagihara (2010)は変化係数に線形性を仮定することで,関数としての同時信頼区間を提案した.線形な変化係数として直線がよく使われ解釈が容易であるが,一方で,測定時点数が多くなると非線形曲線の近似として充分でないことがある.本研究では,直線を補う形で1次スプライン関数を利用しセミパラメトリックな変化係数を考え, Brumbacket al. (1999)の提案した混合効果モデルを用いた推定方法を適用した.線形性を仮定した変化係数は時間と共変量の交互作用項として様々な回帰モデルできるため応用範囲が広い.冨田・佐藤・大谷ら(2010, 2012)およびTonda et al.(2012)ではコックスの比例ハザードモデルを用いて広島原爆被爆者の被爆時所在地によって変化する死亡リスクを推定し,従来爆心地からほぼ同心円上に減少すると考えられていた死亡リスクが方角によっては非対称であることを示した.また,冨田ら(2011)では時系列解析に応用し,加茂・冨田・佐藤(2011)ではがん統計データに対してポアソン回帰モデルを用いて年齢-時代空間上のがん死亡リスクの視覚化を試みている.本研究で提案したセミパラメトリックな変化係数は新たに非線形構造が記述できるだけでなく,線形性で十分であるという結果を導くこともできるため探索的な解析に有用である.一方で, Brumback et al. (1999)の推定法は非線形性を抑制するためのリッジパラメータをランダム効果の分散に置き換えて最適化するため,利用できるモデルが混合効果モデルおよび一般線形混合モデルなどに限定されてしまうという問題もある.経時測定データにおいて時間とともに変化する回帰係数は変化係数と呼ばれる.Satoh and Yanagihara (2010)は変化係数に線形性を仮定することで,関数としての同時信頼区間を提案した.線形な変化係数として直線がよく使われ解釈が容易であるが,一方で,測定時点数が多くなると非線形曲線の近似として充分でないことがある.本研究では,直線を補う形で1次スプライン関数を利用しセミパラメトリックな変化係数を考え, Brumbacket al. (1999)の提案した混合効果モデルを用いた推定方法を適用した.本研究には線形な変化係数について、理論と応用の二つの側面があり、現在のところ応用的な研究を中心に成果が挙がっている。回帰分析において、時間とともに変化する回帰係数は変化係数とよばれる。Satoh & Yanagihara(AJMMS, 2010)は、変化係数と相性の良い経時測定データを扱う成長曲線モデルにおいて、変化係数を線形な基底で記述できる関数族に限定することで、変化係数曲線としての信頼区間を構成することに成功した。また、佐藤・柳原・加茂(応用統計学, 2009)では、離散分布を目的変数とする一般化推定方程式の枠組の中で、線形構造を持つ変化係数の推測方法を提案した。冨田・佐藤・柳原(応用統計学, 2010)では空間上の位置によって変化する回帰係数を変化係数曲面として取り上げ線形な変化係数の推測を提案した。