hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
伝統薬物をベースとした創薬―新しいパラダイムの創生―

X, Zは骨格筋から分泌されることが知られていなかった分子である。また、骨格筋増殖活性を指標にして、肉じゅう蓉水エキス中の活性成分Y(非公開)を同定した。慢性期脊髄損傷マウスの骨格筋に、肉従蓉水エキスあるいは活性成分Yを注射すると、有意に運動機能が改善されたことから、肉従蓉水エキスの脊髄損傷改善活性は、少なくとも成分Yによって担われていることが示唆された。本研究によって、骨格筋に作用することで、筋萎縮回復と、骨格筋からの軸索伸展因子放出の両方を促進する薬物としての肉従蓉水エキスと活性成分Yが同定され、さらに新しいmyokine類といえるタンパク質XとZを見出した。軸索伸展阻害分子のCSPGをコーティングした培養皿上でも軸索伸展活性を有する生薬として苦参を見出し、その中の活性化合物としてmatrineを同定した。Matrineを慢性期脊髄損傷マウスに経口投与すると、運動機能が有意に改善した。Matrineのシグナリングを明らかにする目的で、その結合タンパク質を網羅的に探索したところ、matrineとHSP90が結合すること、その結合によってHSP90のシャペロン活性が増加することを新たに見出した。慢性期脊髄損傷を改善する薬物の探索を行った結果、肉従蓉水エキスと苦参水エキスが、受傷後慢性期からの投与で、運動機能を改善さすることを初めて見出した。肉従蓉エキスには、骨格筋増殖作用および、骨格筋細胞からの軸索伸展因子放出活性があることを初めて見出した。苦参は、軸索伸展阻害分子のCSPGをコーティングした培養皿上でも軸索伸展活性を有し、その活性化合物はmatrineであった。Matrineのシグナリングを網羅的に探索したところ、matrineはHSP90と結合しHSP90のシャペロン活性を増加させることを新たに見出した。本研究は、3年度の中で、下記の順番で実施する計画を立てている。1)運動を制御する、脳⇒脊髄⇒筋肉リレーションすべてのポイントでの軸索伸展を飛躍的に促す新規化合物の発見。2)受傷後慢性期の軸索伸展を阻んでいる環境要因を変える化合物の発見。3)運動を制御する、脳⇒脊髄⇒筋肉リレーションすべてのポイントでの機能向上を実現するカクテル療法の構築。4)活性化合物の分子機序の解析。当初の計画では平成26年度には1)の実験を実施することを予定していたが、実際には1) 2)に関する研究が進んだ。1平成27年度には、マイクログリアからの軸索伸展因子放出を活性化する活性化合物の同定を完了させる。またこのマイクログリアがどのようなフェノタイプにものなのか(M1、M2、それ以外)を既知のマイクログリアサブタイプマーカーの発現の有無から解析する。2肉じゅう蓉水エキス中の活性成分Yにより、骨格筋細胞に生じる変化と骨格筋からの軸索伸展因子Xの放出との関連を解析するとともに、その際に関わる細胞内シグナルを解析する。3CSPG上でも皮質脊髄路や介在ニューロンの軸索伸展を促す活性成分matrineの軸索伸展メカニズムをさらに詳細に解明する。4上記123で見出した活性生薬をカクテルにして、脊髄損傷慢性期マウスに投与し、運動機能改善効果を検討する。神経薬理学1平成27年度には、マイクログリアからの軸索伸展因子放出を活性化する生薬の同定を完了させる。
精子残存ヒストンのプロファイリングと生理的意義の解明

前年度において、生殖細胞特異的リン酸化修飾pTH2Aが凝集精子細胞と減数分裂期のセントロメア領域に濃縮していることを明らかにした。本年度は生体内におけるpTH2Aの機能を調べるためTH2Aリン酸化欠損マウス(= Th2aTA/TA)を作製し、その機能解析を行った。Th2aTA/TAマウスを用いて第1減数分裂中期における異常を調べたところ、前中期において染色体を引っ張る力が弱いことを見出した。染色体のストレッチングに影響を与える因子を調べたところ、Th2aTA/TAマウスではShugosin-like protein 2 (= SGOL2)の局在量が上昇していることが分かった。この結果から、pTH2AはSGOL2の局在量を調節することにより減数分裂期の染色体分配機構に関与することが示された。また、pTH2A欠損による精子形成への影響を調べたところ、成熟精子においてあるヒストンバリアントの量的変化が示唆された。この結果から、精子形成の最終過程においてpTH2Aが精子のヒストンプロファイルを調節している可能性が得られた。本研究により、生殖細胞特異的な新規エピゲノム修飾が同定され、更にpTH2Aによる減数分裂期の染色体分配機構への関与を示した。この成果は現在論文投稿に向けて準備中である。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題では精子残存ヒストンの機能を解明するため、成熟精子での重要性が示唆された5種類のヒストンバリアント(TH2A, TH2B, SubH2Bv, H2AL1, H2AL2)に着目している。平成26度における各進捗状況を以下の細項目にまとめた。【TH2A】成熟精子のLC-MS解析の結果から、TH2Aがリン酸化修飾(pTH2A)を受ける可能性を示唆していた。そこで平成26年度はα-pTH2A特異的抗体を作製し、修飾される時期やクロマチン上での局在を検討した。その結果pTH2Aは、成熟精子を含む極めて限定的な細胞でのみ存在することが明らかとなった。その機能を検討するために、リン酸化部位を欠損させた変異マウスを既に樹立しており、現在解析を進めている。【TH2B, SubH2Bv】精子におけるTH2B, SubH2Bvの機能を調べるため、in-vitroで培養した精子幹細胞(SSC)でのTH2BもしくはSubH2Bvノックダウン株を樹立した。これを内在性の生殖細胞が欠損したレシピエントマウス精巣に移植することにより精子分化における影響を検討したが、形態的に正常な成熟精子が形成されていた。このことから、TH2BとSubH2Bvの機能は精子形成に必須ではない事がわかった。一方で、TH2Bが精子形成に必須ではないことは最近報告されており、我々の実験系が機能していることを示している。【H2AL1, H2AL2】H2AL1とH2AL2の遺伝子群を欠損させることにより、精子分化が停止することを示していた。この影響が特にどちらの遺伝子群に依るものか調べるために、精子形成過程において個々の遺伝子群をノックダウンさせた。その結果、両者とも正常な精子が形成されていた。このことから、精子形成過程において、H2AL1, H2AL2両者が重要であることがわかった。α-pTH2A特異的抗体の作製や精子形成におけるTH2B, SubH2Bvの機能評価など、当該年度における研計画を予定通りに遂行した。よっておおむね順調に進展していると判断した。pTH2Aについて、樹立したリン酸化部位変異マウスを詳細に解析することにより、精子形成期における機能を明らかにする。H2AL1, H2AL2について、両者を認識する特異的抗体を作製し、精子形成過程におけるゲノム局在を調べる。SubH2Bvについて、SubH2Bv欠損精子を用いて試験管内受精させることにより精子機能への重要性を評価する。
癌幹細胞をターゲットにした新規卵巣癌治療薬の開発

様々な腫瘍組織において自己複製能を有する癌幹細胞とそこから分化した癌細胞からなる階層性の存在が近年明らかにされ、その起源は正常組織内の組織幹細胞あるいは前駆細胞であるという見解が示されている。上皮細胞接着分子(Epithelial cell adhesion molecule : EpCAM)は細胞接着に関与するI型膜タンパクであり、胚性幹細胞や他の正常組織における組織幹細胞との関連性が指摘されている。また、様々な固形癌における癌幹細胞マーカーとしての報告があり、上皮性卵巣癌(卵巣癌)においても予後不良因子として重要である。われわれはこれまでの研究で、マウス卵巣における組織幹細胞の候補マーカーの同定を試みるとともに、同細胞集団に対して遺伝子操作による発癌誘導を行うことで癌幹細胞を頂点とした階層性を有する実験モデルを樹立することに成功した。今回、樹立した卵巣癌幹細胞マウスモデルは、癌化の標的細胞ならびに発癌に関わる分子イベントの解析を可能にし、組織幹細胞ならびに癌幹細胞の包括的な理解、さらには創薬のための実験モデルとしても有用である。将来的には、卵巣癌幹細胞に関与する分子シグナルを標的とした卵巣癌治療への展開が期待される。近年、日本において上皮性卵巣癌(卵巣癌)は著しい増加を示している。卵巣が直達不可能な腹腔内臓器であるため、半数の症例が進行癌の状態で発症している。この進行卵巣癌の治療においては、抗がん化学療法が主体となるが、耐性癌細胞の出現は免れない状況であり依然として長期予後は不良である。現在、卵巣癌においても自己複製能と分化能を有する癌幹細胞が存在すると考えられている。卵巣癌に対する抗がん化学療法に対して、癌幹細胞は正常幹細胞と同様に細胞周期の静止期にあり、薬剤排出能も高いことから抵抗性を有していると考えられ、抗がん化学療法は癌幹細胞から複製されていく細胞に対してのみ作用し、癌幹細胞が残存することで再発を引き起こすと推測されている。今後、現在の抗がん化学療法に勝る治療法の開発のためには、この癌幹細胞を選択的に作用する薬剤が必要である。そのためには、まず実験的癌幹細胞を作成し、特異的な標的分子を同定していく必要がある。そこで、われわれが癌ウイルスを用いることなくヒト卵巣腫瘍で観察されるCDK4とcyclin Dlの活性化によって樹立した染色体安定性不死化卵巣表層上皮細胞株HOSE2Cを用いて水実験を進めるごととした。この細胞において、幹細胞markerとして知られるCD44の陽性頻度を調べたところ、HOSE2C細胞中に多数のCD44陽性細胞が存在ずることが確認された。これらのCD44陽性HOSE2C細胞を、浮遊培地にて培養を行なったところ、幹細胞としての性格であるsphere形成が確認された。このsphere形成細胞にて、幹細胞の特性を示すOct4、Nanogの発現を調べたところ、sphere形成前のHOSE2Cと比較して、これらの遺伝子の発現が亢進していることが確認され、sphere化することでより幹細胞に近い特性を有することが実験的に示された。わが国において、上皮性卵巣癌(卵巣癌)は近年著しい増加を示している。進行した卵巣癌の治療においては、抗がん化学療法が主体となるが、耐性癌細胞の出現は免れない状況であり依然として長期予後は不良である。卵巣癌においても自己複製能と分化能を有する癌幹細胞が存在すると考えられている。卵巣癌の癌幹細胞は正常幹細胞と同様に細胞周期の静止期にあり、薬剤耐性能も高いことから抗がん剤抵抗性を有していると考えられ、抗がん化学療法は癌幹細胞から複製されていく細胞に対してのみ作用し、癌幹細胞が残存した場合には再発を引き起こすことになる。今後、現在の抗がん化学療法に勝る治療法の開発のためには、この癌幹細胞に選択的に作用する薬剤が必要である。そのためには、癌幹細胞による卵巣癌モデルマウスを作成することで、癌幹細胞から癌腫形成に至る機序を解明していくとともにこれに関わるシグナルの抑制物質を見出すことによりこれまでにない新たな治療法の開発へと繋がる可能性が考慮される。われわれは、これまでhTERTとRB癌抑制遺伝子の発現抑制により、ヒト卵巣表層上皮の不死化細胞株を作成し、実験を行ってきた。しかし、不死化した細胞においてはフローサイトメトリーの解析で、幹細胞を示す分画に入る細胞が存在しないことが判明し、不死化していない細胞を用いることとした。

そのためには、ヒト細胞では実験が困難であると判断し、マウス卵巣より直接幹細胞を採取することで実験を行うこととした。幹細胞マーカーEpCAM陽性細胞を抽出し、この細胞に直接、変異型p53、c-myc、k-rasの3つの遺伝子を導入し、不死化することなくマウスに移植することで、癌腫の形成が確認された。わが国において、上皮性卵巣癌(卵巣癌)は近年著しい増加を示している。進行した卵巣癌の治療においては、抗癌化学療法が主体となるが、耐性癌細胞の出現は免れない状況であり依然として長期予後は不良である。卵巣癌においても自己複製能と分化能を有する癌幹細胞が存在すると考えられている。卵巣癌の癌幹細胞は正常幹細胞と同様に細胞周期の静止期にあり、薬剤耐性能も高いことから抗癌剤抵抗性を有していると考えられ、抗癌化学療法は癌幹細胞から複製されていく細胞に対してのみ作用し、癌幹細胞が残存した場合には再発を引き起こすことになる。今後、現在の抗癌化学療法に勝る治療法の開発のためには、この癌幹細胞に選択的に作用する薬剤が必要である。そのためには、癌幹細胞による卵巣癌モデルマウスを作成することで、癌幹細胞から癌腫形成に至る機序を解明していくとともにこれに関わるシグナルの抑制物質を見出すことによりこれまでにない新たな治療法の開発へと繋がる可能性が考慮される。われわれは、卵巣癌の母細胞とされているヒト卵巣表層上皮を用いて染色体安定性の不死化細胞株を樹立し、この細胞に癌関連遺伝子を導入することで腫瘍形成性細胞株を作成することに成功した。しかし、in vivoで形成されたこの腫瘍の組織型は未分化癌であり、また多くの種類の癌関連遺伝子の導入が必要であったことから、樹立した不死化細胞を用いた実験の見直しを迫られた。そこで、われわれは先ず卵巣における組織幹細胞の同定を試みるために、マウス卵巣を用いることで網羅的に組織幹細胞の候補マーカーを検証した。その結果、マウス卵巣における組織幹細胞を含む細胞集団を見出し、それらの細胞集団に対する遺伝子操作によって癌化誘導を行うことで、癌幹細胞を頂点とする階層性を有する実験モデルを樹立することに成功した。
パロディー理論の構築と『狐物語』研究への応用

従来より進めてきた中世フランスの物語作品『狐物語』における武勲詩や宮廷風騎士道物語のパロディー研究を土台として、「ジャンルのパロディー」理論の再検討と、それの中世の物語作品への応用を行った。研究最終年には、13世紀の物語作品『パレルモのギヨーム』をとりあげて、この研究モデルが『狐物語』とは性質を異にする中世文学作品にも使えることを確認することができた。L.ハチョン、M.ローズらのパロディー論の精読をしつつ、R. Bellon, Diversite et unite dans le Roman de Renart(リヨン第二大学に出された国家博士論文,1992年)や,国際動物叙事詩学会が発行している雑誌Reinardusで論じられている『狐物語』におけるパロディー、およびこれに近接するものに関する論文を参考にしながら、ジャンルのパロディーに関する考察を、昨年に引き続き行った。この際には、2008年に刊行された『カイエ・ド・ルシェルシュ・メディエヴァル(中世研究誌)』15号の「中世文学におけるパロディー的なものの誘惑」特集で取り上げられている作品のうち、『パレルモのギヨーム』(Guillaume de Palerne)、『オランジュ陥落』(La Prise d'Orange)を精読しながら、これらの作品において、ジャンルのパロディーがどのように行われているかについて検討した。特に、『狐物語』の初期枝篇が成立し終えた時期に制作されたと考えられている『パレルモのギヨーム』は、『狐物語』と同様に、武勲詩、宮廷風騎士道物語、聖人伝、叙情詩などのジャンルに特有の表現を自らの作品に取り入れているが、それらの表現の欠陥を指摘したり、表現を借りてきたジャンルの作品を茶化すという皮肉な意図よりはむしろ、これらの表現の不自然なまでの繰り返しや、表現の唐突な位相の変化から生まれるユーモアを楽しむという遊戯的な意思が認められる。『狐物語』からの借用が明らかな箇所もあるため、12世紀末から13世紀中葉の北フランスの物語におけるジャンルのパロディー論をするにあたっては、これら二つの作品を同時にとりあげて、比較検討ことに意義があることが分かった。L・ハッチョン、G・イットの論を参考に組み立ててきたパロディー論に、G・ジュネットの『パランプセスト』をつきあわせることで、中世文学における「ジャンルのパロディー」の論じ方を検討した。ジュネットのいう「ビュルレスクな戯作」(先行テクストに登場する高貴な人物に不似合いな台詞と描写を与える)と「英雄滑稽詩風のパスティッシュ」(先行テクストにおける上品な台詞・描写を、不似合いな人物に行わせる)が重要だが、これらにおいて、先行テクストはジュネットの言うように常に風刺の対象になっているのかということが問題になった。「ジャンルのパロディー」の具体例として、13世紀に成立した物語『パレルモのギヨーム』の作品分析を行った。この作品には、Ch・フェルランパン・アシェが、聖人伝、武勲詩、宮廷風騎士道物語といったジャンルに特有な表現のパロディーを指摘している。また、本課題の対象である『狐物語』の影響についても述べられている。次の三点を検討した。1.『狐物語』の影響について、先行研究で挙げられている根拠は希薄にみえる。本当に影響関係があるのか。2.『パレルモのギヨーム』においてパロディーとされている個所では、『狐物語』におけるほどには先行テクストへの批評的距離が明瞭ではない。これは、先行作品における戦いや恋愛感情の描写の場違いな模倣なのか、あるいは、作者は故意にユーモアをひきだそうとしているのか。3.Ch・フェルランパン・アシェによる「ジャンルのパロディー」の定義の妥当性。5月に国際中世叙事詩学会日本支部の研究発表会において以上の1,2の問題について発表した後、夏期休暇中にパリ国立図書館にて、1についての文献学的調査を行い、3について同じ研究者の過去の著作を集中的に調査した。以上の研究の全体を2月に紀要論文「『狐物語』と『パレルモのギヨーム』ージャンルのパロディーについての一考察」として発表した。M. A. Rose, Parody: ancient, modern, and post-modern, Cambridge, 1993およびD. Sangsue, La Relation parodique, Jose Corti, 2007を導きの糸にしながら、古代から現代までのパロディー作品およびに理論の変遷をふりかえった。その際には、これまで取り組みが不足していたセルバンテスの『ドン・キホーテ』、スターンの『トリストラム・シャンディ』、ラブレーの『ガルガンチュアとパンタグリュエル』など、パロディーを論じる際によく取り上げられる作品をまとめて通読することにより、諸理論の具体的理解に努めた。これにより、『狐物語』におけるテクストのもじりを論じる際には、戯画化(travesty)とバーレスク(burlesque)というパロディーに隣接する手法が重要であることが明らかになった。今後論を執筆する際には、計画通り、L. Hatcheonの提示する広義のパロディーに拠りつつも、誤解を避けるために、これらの用語を併記することにしたい。

著述としては、中世の嘆きのディスクールの基本形を提供する哀悼歌のテクストを検討して訳出することで、パロディー作品によるこれらのテクストのもじりの様態を知るための助けにするため、「ソルデル、ベルトラン・ダラマノン、ペイレ・ブレモン・リカス・ノヴァスによる哀悼歌(planh)三篇(翻訳)」を発表した。『狐物語』を初めとする中世フランス文学のテクストの読解の精度をあげ、また、研究の能率を高めるためにF. E. Godefroyの古仏語辞典のデータベースを導入した。当初はCD-ROMを購入する予定だったが、版元が変わってオンラインデータベースのみとなったために、予算が30万ほど超過し、フランスへの文献調査に出かけることはかなわなかった。ジャンルのパロディー論について、パイロット的な論文を日本語で執筆するというのが昨年度の研究計画であったが、未読の作品を精読することに時間がかかり、できなかったため。研究実施計画に示した読書計画が3月中には終わらなかったという点でやや遅れている。諸理論の理解のために、これまで取り組みが不足していたパロディー文学にあたったことが遅延の理由であるが、理論に関する理解が深まるという意味では、本研究のために不可欠の作業であったと考える。五月中に国際中世叙事詩学会日本支部の研究発表会において、「『狐物語』と『パレルモのギヨーム』ージャンルのパロディーについての一考察」と題する発表を行う。その成果をふまえて、夏期休暇中に研究論文を執筆し、学内の紀要に掲載する。これと同時に夏期休暇には、『オランジュ陥落』も視野に入れたジャンルのパロディーに関する考察を開始し、年内に研究会での発表、学年度内に研究論文の執筆を行う。パロディーの新たな理論モデルを『狐物語』に応用しながら練り上げる。その際には,申請者がかつて発表した論文でとりあげた箇所を中心にしつつも,R. Bellon, Diversite et unite dans le Roman de Renart(リヨン第二大学に出された国家博士論文,1992年)や,国際動物叙事詩学会が発行している雑誌Reinardusで論じられている『狐物語』における「パロディー的なもの」も検討の対象にする。また,余裕があれば2008年に刊行された『カイエ・ド・ルシェルシュ・メディエヴァル(中世研究誌)』15号の「中世文学におけるパロディー的なものの誘惑」特集に掲載されている論文を導きの糸として,『狐物語』以外のパロディーにも新しい理論の応用は可能か検討を加えたい。理論の紹介と『狐物語』の応用についてパイロット的な位置づけの論文を日本語で執筆し,大学の紀要に発表して,国内の研究者の反応を探りたいと考える。該当なしパリの国立図書館に行き、国内で入手が困難な文献をまとめて収集する。また、パロディー関連の資料を購入する。このために旅費と物品費を使用する。
小臼歯便宜抜去が矯正歯科治療の結果に及ぼす影響の定量的評価

研究の目的、方法および意義について詳細に説明を行い、承諾が得られた被検者のうち、上下顎第一小臼歯便宜抜去を伴うエッジワイズ装置による矯正歯科治療を行った成人女性患者8名および非抜歯にてエッジワイズ装置による矯正歯科治療を行った成人女性患者8名について、矯正治療前後で片側の習慣性臼歯部咀嚼を被検動作とし、物理的および化学的性状が既知であるシュガーレスチューインガムを用いて、下顎の3次元運動軌跡を記録した。得られた下顎の3次元運動軌跡を分析し、下顎運動の円滑性について治療前後の変化および成人の正常咬合者との比較について評価を行っている。その比較に際しては計測された軌跡のジャークコストと、ミニマムジャークコストモデルによるシミュレーション結果を指標として用いる。分析の結果、抜歯および非抜歯による矯正治療後において、いずれもジャークコストの減少が認められ、下顎運動の円滑性が向上していることが証明された。さらに抜歯症例において治療前後でのジャークコストの減少量が大きく、また矯正治療後と成人の正常咬合者と比較して下顎運動の円滑性に差異が生じていなかった。すなわち小臼歯抜歯による矯正歯科治療をおこなった症例において、正常咬合者が有する下顎運動の円滑性を獲得することができることが明らかにされた。現在のところ、研究の目的、方法および意義について詳細に説明を行い、承諾が得られた被検者のうち、平成12年以前に小臼歯便宜抜去を伴うエッジワイズ装置による矯正歯科治療が終了した成人女性患者12名および非抜歯にてエッジワイズ装置による矯正歯科治療が終了した成人女性患者15名について、片側の習慣性臼歯部咀嚼を被検動作とし、物理的および化学的性状が既知であるシュガーレスチューインガムを用いて、下顎の3次元運動軌跡を記録した。それぞれの被検者について、運動軌跡を特徴づける空間幾何学的変量と運動力学的変量および運動パフォーマンス(運動の円滑性)を評価することができる変量について、すでに開発されているシステム(Takada et al.,1994,1995)用いて、申請の設備品のコンピュータを用いて、高速かつ高精度な解析を行っている。また、下顎の3次元運動軌跡を記録した被検者について、非接触・高速三次元形状計測装置を用いて、各被検者のエッジワイズ装置による動的矯正歯科治療前後の口腔模型を用いて、歯の移動量の計測を行うためのデータ入力を行っている。また、動的矯正歯科治療が終了して2年以上経過した被検者については、下顎の3次元運動軌跡を記録し下顎運動の円滑性について治療前後の変化および保定中における変化について評価を行っている。さらに、非接触・高速三次元形状計測装置を用いて、各被検者のエッジワイズ装置による保定2年後の口腔模型により、動的矯正歯科治療に対する歯の移動量について解析を行うためのデータ入力を行っている。現在のところ、研究の目的、方法および意義について詳細に説明を行い、承諾が得られた被検者のうち、上下顎第一小臼歯便宜抜去を伴うエッジワイズ装置による矯正歯科治療を行った成人女性患者8名および非抜歯にてエッジワイズ装置による矯正歯科治療を行った成人女性患者8名について、矯正治療前後で片側の習慣性臼歯部咀嚼を被検動作とし、物理的および化学的性状が既知であるシュガーレスチューインガムを用いて、下顎の3次元運動軌跡を記録した。すなわち小臼歯抜歯による矯正歯科治療をおこなった症例において、正常咬合者が有する下頻運動の円滑性を獲有することができることが明らかにされた。
蛍光X線分析による銅の分布分析と銅輸送体がもたらす白金製剤抵抗性機序の解明

Oxaliplatinは第三世代白金錯体系抗腫瘍薬であり、大腸癌治療における主要薬剤の一つであるが、十分な奏効率は得られておらず、薬剤耐性が問題となる。白金製剤の治療抵抗性には銅輸送体が関与しているとの報告が散見されるが、その機序に関しては不明であり、有効性と安全性の高い化学療法を実現するためにも、白金製剤の抵抗性機序の解明が望まれている。そこで、本研究では、蛍光X線分析という工学的アプローチを用いて、oxaliplatinを投与した大腸癌の腫瘍組織中の銅の局所かつ微量な分布を可視化することで、抗癌剤の腫瘍内動態や銅輸送体の役割を明らかにする。
哺乳類概日リズム獲得のエピジェネティック制御

概日リズムは明暗サイクルなどの外部環境変化を正確に予測し生理活動を24時間周期に適応させている。哺乳類の初期胚やES細胞等では概日リズムが備わっておらず、細胞分化に伴ったエピジェネティック制御によって細胞自律的に形成される。しかしながら、概日リズム獲得に必要なエピジェネティック制御の全容解明には至っていない。本研究では、概日リズムの形成過程が非常に再現性良く追跡可能なマウスES細胞のin vitro分化誘導による概日リズム評価系を用いて、ヒストン修飾のChIP-seq解析等から細胞分化に伴うエンハンサーの活性化を比較解析し、概日リズム獲得に関与するエピジェネティック因子を明らかにする。
ゼブラフィッシュ側線神経系をモデルとした神経回路形成機構の解析

1.ゼブラフィッシュ側線系の単一細胞における遺伝子発現解析法を確立した今年度の研究では、側線神経の細胞集団内に混在する2つのサブタイプ;LeaderとFollowerを決定するメカニズムを解明するため、両者の遺伝子発現の比較を行った。そのためにまず側線系の単一神経細胞における遺伝子発現解析法を確立した。具体的には、単一細胞に由来するcDNAライブラリを合成・増幅し、ライブラリに含まれる各cDNAの量をqPCRと次世代シーケンシングによって調べることで、単一細胞における発現解析が可能となった。2.側線神経細胞のサプタイプは転写因子neurodの発現量によって決まることを明らかにした上記の発現解析法を用いて、LeaderとFollowerの遺伝子発現を比較した。その結果、神経分化に関わる転写因子neurodの発現量がLeaderで有意に高いことが明らかになった。この結果から、側線神経の分化初期(Leader,Followerの分化前)にneurod発現量の高い細胞がLeaderへと分化することが予想される。その場合、neurodの発現量は分化初期から多様化していることが必要である。初期胚における発現解析の結果、実際にneurod発現量の多様化がLeader,Followerの分化に先立って生じることが確認された。neurod発現量によってサブタイプが決まる可能性をさらに検証するため、単一細胞においてneurod過剰発現を行い、その細胞がLeaderへ分化するかどうかを調べた。その結果、Leaderへの分化はneurod過剰発現によって有意に促進され、上記の仮説が強く支持された。以上の成果は、遺伝子の(発現の有無ではなく)発現量が神経細胞のサブタイプを決めているという、神経細胞集団の多様化メカニズムの一端を明らかにしたものである。神経系が正常に機能するためには、個々の細胞が独自の接続を形成し、複雑な神経回路を形成することが必要である。しかし、視覚系や嗅覚系など脊椎動物の多くのモデル系においては、細胞数の多さ・回路の複雑さといった要因のため、細胞レベルで神経回路形成を解析することが困難であった。本研究では解析に適した側線神経系を新たなモデル系として用いて、神経回路形成時の個々の神経細胞の振る舞いを詳細に観測した。その結果、一見均一な細胞集団である側線神経だが、個々の神経細胞はそれぞれ異なる伸長速度・形態を示すことが明らかになった。特に、集団内でも先行して軸索を伸ばす神経細胞のグループ(タイプA)と後続の神経細胞グループ(タイプB)とでは、伸長速度・成長円錐の形態に大きな違いが見られた。さらに、形成される神経回路にもタイプA・B間で違いがあった。タイプAの神経細胞はどれも特定の領域に接続する傾向があったのに対し、タイプBの神経細胞はその「細胞体の位置」が「接続する標的器官の位置」に反映されており、トポグラフィックマップと呼ばれる多くの神経系に共通して見られる回路を形成していた。以上の結果から、神経細胞集団は回路形成の過程においてすでに大きな多様性を有しており、その多様な特徴(今回の場合は伸長速度や形態など)と最終的に形成される回路との間に関連があることが明らかになった。このように、回路形成過程における個々の細胞の振る舞いと回路の関係を、系全体にわたって解析した研究例はほとんどない。解析に適するという側線神経系の特徴を活かした本研究の成果は、脊椎動物の神経回路形成を理解する上で重要な知見の一つであると言える。本研究では、側線神経細胞の集団内に存在する遺伝子発現量のばらつきを解析するため、単一細胞cDNA増幅技術の魚類神経細胞への応用を試みた。その結果、マウスの胚性幹細胞などにおいて報告されていた技術を基に、より発生の進んだゼブラフィッシュ2日胚から細胞を単離・回収し、cDNAを増幅することが可能になった。この技術は以下に示すように、他の様々な解析手法と組み合わせることにより、「発生における細胞個性の獲得過程」や「ゆらぐ細胞集団から機能的に安定な組織が形成される機構」の解明につながることが期待される。本研究においては、この技術をトランスジェニック系統に対して用いることで、一見均一な(同じようにマーカー遺伝子を発現する)細胞集団に属する個々の細胞の遺伝子発現を解析した。その結果、均一に見える側線神経の細胞集団内には、ハウスキーピング遺伝子やマーカー遺伝子であっても発現量にぱらつきがあること、さらに発現量の分布には遺伝子ごとに違いがあることを明らかにした。また、この技術とDNAインジェクションによる単一細胞イメージングを組み合わせることで、個々の細胞の振る舞いや特徴を観察した後、その細胞の遺伝子発現プロファイルを解析した。この方法は、細胞の表現型と遺伝子発現の関係の包括的な理解に大きく寄与することが期待される。現在、軸索伸長時の振る舞い(軸索伸長の速度・成長円錐の形態)と遺伝子発現の関係の解析を行っている。さらに今後、ゼブラフィッシュ胚における単一細胞cDNA増幅技術を、次世代シークエンサーを用いた発現解析と組み合わせる予定である。これにより、発生過程における遺伝子発現のばらつきの網羅的な解析が可能になると考えられる。

2.側線神経細胞のサプタイプは転写因子neurodの発現量によって決まることを明らかにした上記の発現解析法を用いて、LeaderとFollowerの遺伝子発現を比較した。その結果、神経分化に関わる転写因子neurodの発現量がLeaderで有意に高いことが明らかになった。この結果から、側線神経の分化初期(Leader,Followerの分化前)にneurod発現量の高い細胞がLeaderへと分化することが予想される。その場合、neurodの発現量は分化初期から多様化していることが必要である。初期胚における発現解析の結果、実際にneurod発現量の多様化がLeader,Followerの分化に先立って生じることが確認された。neurod発現量によってサブタイプが決まる可能性をさらに検証するため、単一細胞においてneurod過剰発現を行い、その細胞がLeaderへ分化するかどうかを調べた。その結果、Leaderへの分化はneurod過剰発現によって有意に促進され、上記の仮説が強く支持された。以上の成果は、遺伝子の(発現の有無ではなく)発現量が神経細胞のサブタイプを決めているという、神経細胞集団の多様化メカニズムの一端を明らかにしたものである。
植物群集の成立過程,安定性そして種多様性に関する野外調査及びその理論的解析

1。北海道の若いダケカンバ純林の調査を例年どうり10月上旬に行った。測定項目は、各種各個体の樹高、胸高直径、枝下高である。2。三宅島でのスダジイ・タブ林の調査を例年どうり12月上旬に約1週間かけて行った。測定項目は各種各個体の樹高と胸高直径である。3。富士山の五合目では多年生クローナル植物であるイタドリとオンタデが共存している群落がパッチ状に多く見られる。例年どうりにそこに設定してあるいくつかのプロットの中の両種全シュートのサイズを6-8月に一定間隔で4回測定した。4。富士山五合目のシラビソ、トウヒ、ダケカンバ、カラマツよりなる林に1haのプロットを1993年11月に新たに設定して各種各個体の胸高直径と位置を測定した。また、生長動態、競争様式、およびサイズ構造の安定性に関する理論的な研究を行った。上記の調査結果とこれまでに蓄積してある森林の生長に関するデータ(北八ケ岳、大山、大雪山など)をこの理論的研究結果に基づいて解析した結果、以下の主な結論を得た。1。若いダケカンバ純林の個体間競争様式は一方向的であり(データの解析結果)、個体間競争が主に林の構造を決定している(理論的研究の結論より)。2。その他の多種系の極相林では個体間競争は対称的であり(デーの解析結果)、競争以外の要因、たとえば実生の定着過程などが群集構造を規定している(理論的研究の結論より)。3。イタドリとオンタデの競争様式も対称的であった。4。従って、極相林における種の多様性は対照的な競争様式と密接に結びついている。これらの研究成果に基づき7編の論文が発表(または印刷中)されている。さらに、3編の論文を投稿中である。現在、さらに3編の論文をとりまとめ中であり、これら13編の論文を合わせて今回の研究成果とする。1。北海道のおもにダケカンバよりなる林の調査は9月下旬に行い、今年度の生長のデ-タを取り終えた。今年度は新たに10mX10mのプロットを設け、合計2つの10mX10mプロットで測定を行った。デ-タ解析はこれから行う。2。三宅島でのスダジイ・タブ林の調査は11月下旬に約1週間かけて行った。来年度の調査にむけて、今年度のデ-タを予備的に解析中である。3。富士山のイタドリとその他約5種よりなる多年生草本群落の生長調査は5月より開始し、9月で終了した。測定項目は各種(今年度はイタドリとオンタデのみ)各シュ-トの高さと直径であり、1、2週間に1度、約300本のシュ-トを継続測定した。さらに、各測定時に約30本づつのシュ-トをランダムにサンプルし、アロメトリ-関係より継続測定の各シュ-トの植物体重と葉面積の生長を推定した。現在までのデ-タ解析で明らかになったこととしては、両種の生長パタ-ンの顕著な違いが上げられる。すなわち、オンタデではシュ-トの生長はサイズ依存的であるのに対し、イタドリではサイズ非依存的なシュ-トの生長がみられた。また、生長の分散(拡散モデルの拡散項)は特に小サイズでイタドリのほうがオンタデよりも大きかった。これらのことより、イタドリは、より大きな平均生長速度を持つオンタデと共存できうると考えられる。このことは拡散モデルから理論的に導かれる結果と一致する。現在、さらに実測デ-タにもとづいて理論的解析を進めている。以上のデ-タをまとめるにあたっての理論的枠組みを構成し、2つの論文にまとめ投稿した。いずれも現在、印刷中である。1。北海道のおもにダケカンバよりなる林の調査を10月上旬に行い、今年度の生長のデータを取り終えた。また、遺伝的構造を解析するために7月に生葉を採集した。採集したサンプルについては、酵素多型を遺伝的マーカーとしてデンプンゲル電気泳動法により遺伝的構造の解析を進めている。2。三宅島でのスダジイ・タブ林の調査を12月上旬に約1週間かけて行った。今年度までのデータを用いて特に個体数の多いスダジイ、イヌビワ、ハチジョウグワ、オオムラサキシキブに注目し、これらの種の生長動態を解析した。その結果をまとめると、(1)常緑樹であるスダジイは樹高の高い個体も低い個体も共に樹高生長を続けている。(2)噴火後新たに侵入してきたイヌビワ、ハチジョウグワ、オオムラサキシキブのうち、イヌビワ、オオムラサキシキブは樹高の高い個体でも枯死する個体がみれら、また樹高生長も落ちているが、ハチジョウグワは樹高の低い個体に枯死した個体が集中し、高い個体は樹高生長を続けている。

これらの結果から、この調査区のある森林は、噴火以前のようなスダジイを中心とした森林に戻りつつあるが、噴火後新たに侵入してきたハチジョウグワが林冠を構成する樹種の一つとして残る可能性があると考えられる。3。富士山の五合目では多年生クローナル植物であるイタドリとオンタデが共存している群落がパッチ状に多く見られる。昨年度と同様にそこでいくつかのプロットを設定し、その中の両種全シュートのサイズを6-8月に一定間隔で測定した。解析結果はほぼ昨年度と同様であった。昨年度の結果をあわせて原の拡散モデルを用いてさらに詳しい解析を行っている。1。北海道の若いダケカンバ純林の調査を例年どうり10月上旬に行った。測定項目は、各種各個体の樹高、胸高直径、枝下高である。2。三宅島でのスダジイ・タブ林の調査を例年どうり12月上旬に約1週間かけて行った。測定項目は各種各個体の樹高と胸高直径である。3。例年どうりにそこに設定してあるいくつかのプロットの中の両種全シュートのサイズを6-8月に一定間隔で4回測定した。4。富士山五合目のシラビソ、トウヒ、ダケカンバ、カラマツよりなる林に1haのプロットを1993年11月に新たに設定して各種各個体の胸高直径と位置を測定した。また、生長動態、競争様式、およびサイズ構造の安定性に関する理論的な研究を行った。上記の調査結果とこれまでに蓄積してある森林の生長に関するデータ(北八ケ岳、大山、大雪山など)をこの理論的研究結果に基づいて解析した結果、以下の主な結論を得た。1。若いダケカンバ純林の個体間競争様式は一方向的であり(データの解析結果)、個体間競争が主に林の構造を決定している(理論的研究の結論より)。2。その他の多種系の極相林では個体間競争は対称的であり(デーの解析結果)、競争以外の要因、たとえば実生の定着過程などが群集構造を規定している(理論的研究の結論より)。3。イタドリとオンタデの競争様式も対称的であった。4。従って、極相林における種の多様性は対照的な競争様式と密接に結びついている。これらの研究成果に基づき7編の論文が発表(または印刷中)されている。さらに、3編の論文を投稿中である。現在、さらに3編の論文をとりまとめ中であり、これら13編の論文を合わせて今回の研究成果とする。
都市景観の認識と受容-パリ・マレ地区における象徴性の変容

4月から10月までフランス国立社会科学高等研究院(EHESS)のオギュスタン・ベルク教授の指導を受ける機会を得、フランスの風景・景観論とマレ地区の研究を接続することに成功し、フランス語で論文にもまとめた。(タイトルはL'idee d'un paysage urbain : Perceptions et pratiques de laconservationdu Marais)また、彼やパリ史の専門家であるイザベル・バクーシュ助教授のゼミで発表することによって、フランスの研究状況およびフランス語の表現と現在までの自分の研究のすりあわせを行うこともできた。パリに比較的長期間滞在できたことによって、パリ市歴史図書館、建築・都市計画資料館、国立資料館、パリ市資料館、フランス国立図書館などにおいて、短期の滞在ではアクセスが難しい資料に当たることができた。帰国後は、東京文化財研究所で行われているフランスの文化財保護事業に関する研究会に参加し、マレ地区の政策の変遷についてまとめ、公刊した。(「パリ市マレ地区」『ヨーロッパ諸国の文化財保護制度と活用事例』)また、フランスでまとめた論文の一部を一橋大学のCOEプロジェクトによる報告書に掲載予定である。2005年の夏ごろまでにマレ地区の戦前の状況について一橋大学先端課題研究プロジェクト「記憶と視覚表象」の報告書に発表するため、2月に追加調査を行った。その他、パリの景観形成史から現代の都市景観について考察する論文を8月に発表した。(「都市景観をめぐる認識の変容」『一橋論叢』)4月から10月までフランス国立社会科学高等研究院(EHESS)のオギュスタン・ベルク教授の指導を受ける機会を得、フランスの風景・景観論とマレ地区の研究を接続することに成功し、フランス語で論文にもまとめた。(「都市景観をめぐる認識の変容」『一橋論叢』)
浅い貯水池における密度成層の消長が流動構造と浮遊懸濁物質の挙動に与える影響の評価

浮遊懸濁物質(SS)は水域の水質に対して濁りの原因であると共に,粒子表面に物質を吸着・保持する作用を有することからSSの流送や沈降,再懸濁等の挙動をとおして水質の変化過程にも影響をもたらす.そのため,水域内でのSSの動態把握は富栄養化防止等の水質管理を適切に行う上で重要である.本研究で取り上げる諌早湾干拓調整池は,当水域に課された環境保全目標値を未だに充足していない状況にあり,水質変化機構の把握とそれに基づく水質改善対策のさらなる推進が必要とされる.そこで,まず調整池の北部水域においてSSの日変化を把握することを目的とした24時間連続観測を3回に亘って行った.北部水域には流域の人間活動由来の汚濁負荷を調整池にもたらす主な河川とされる本明川の延伸区間があり,この水域のSS等の現状把握は外部負荷の影響を明らかにしていく上でも有用である.つぎに,著者らが構築してきた数値予測モデルを現地に適用し,SSの観測結果の再現性を検討すると共に,当調整池におけるSSの空間分布の把握を試みた.今回の観測結果からは,調整池のSSは表層から中層で一様な鉛直分布を呈しており,水柱内のSSの存在量は風の状態に応じて変化することが示唆された.また,観測地点の濃度は,風がほぼ静穏になる夜間に低下するものの,100mg/l程度の状態が持続されていることが明らかになった.SSの空間分布について数値予測モデルによる把握を試みたところ,SSは風や前面潜堤等の当調整池の地形に応じた流れに影響されて空間的に大きく変化していること,また湧昇流が生じる領域では表・中層の濃度が高まることが示された.このことから,SSの水平分布を明らかにする上で流れの空間分布の把握も必要であると判断される.平成27年度も当初計画に従い研究を遂行予定であったが,研究代表者の退職により,研究を取りやめた.閉鎖性水域の水環境を良好な状態に維持・管理するには、水域に特有の物質循環過程を明らかにし、それに適応した改善策の実行が不可欠である。本研究では諫早湾干拓調整池を対象に水温と塩分、浮遊懸濁物質(SS)の連続観測を実施し、成層の消長現象の把握を行った。また、調整池内のSS等を対象にした物質予測数値モデルを構築した。まず、現地観測から、夏季の水温は明け方から昼前にかけて表層側で高まり、その後に鉛直方向に一様化、夜間に低下する日周期変化が現れることを明らかにした。冬季には夏季と同様の日変化があるが、北部水域の計測地点では夜間に深部の水温が上層よりも高いことが観測された。こうした変化は同時計測した塩分の結果から、当水域の塩分は低濃度ではあるが、密度の鉛直分布に影響を与え、日没後の鉛直混合を弱めたためと推察された。SSに関しては風速に応じた懸濁量の時間変化が見られ、風速の速い昼間に多く、静穏状態となる深夜から明け方に減少することが示された。つぎに、調整池内の物質予測モデルについては、水温や塩分、SSの水平並びに鉛直方向の輸送量を明らかにする必要から3次元モデルとして構築しており、今年度は夏季の水温とSSについてモデルの適用性を検討している。計算結果から、SSは風や前面潜堤等の当調整池の地形に応じた流れに影響されて空間的に大きく変化していること、湧昇流が生じる領域では表・中層の濃度が高まることが示された。浮遊懸濁物質(SS)は水域の水質に対して濁りの原因であると共に,粒子表面に物質を吸着・保持する作用を有することからSSの流送や沈降,再懸濁等の挙動をとおして水質の変化過程にも影響をもたらす.そのため,水域内でのSSの動態把握は富栄養化防止等の水質管理を適切に行う上で重要である.本研究で取り上げる諌早湾干拓調整池は,当水域に課された環境保全目標値を未だに充足していない状況にあり,水質変化機構の把握とそれに基づく水質改善対策のさらなる推進が必要とされる.そこで,まず調整池の北部水域においてSSの日変化を把握することを目的とした24時間連続観測を3回に亘って行った.北部水域には流域の人間活動由来の汚濁負荷を調整池にもたらす主な河川とされる本明川の延伸区間があり,この水域のSS等の現状把握は外部負荷の影響を明らかにしていく上でも有用である.つぎに,著者らが構築してきた数値予測モデルを現地に適用し,SSの観測結果の再現性を検討すると共に,当調整池におけるSSの空間分布の把握を試みた.今回の観測結果からは,調整池のSSは表層から中層で一様な鉛直分布を呈しており,水柱内のSSの存在量は風の状態に応じて変化することが示唆された.また,観測地点の濃度は,風がほぼ静穏になる夜間に低下するものの,100mg/l程度の状態が持続されていることが明らかになった.SSの空間分布について数値予測モデルによる把握を試みたところ,SSは風や前面潜堤等の当調整池の地形に応じた流れに影響されて空間的に大きく変化していること,また湧昇流が生じる領域では表・中層の濃度が高まることが示された.このことから,SSの水平分布を明らかにする上で流れの空間分布の把握も必要であると判断される.

平成27年度も当初計画に従い研究を遂行予定であったが,研究代表者の退職により,研究を取りやめた.成層の形成・消滅と気象状態の関連性について、観測体制の整備と観測の実施を初期の計画のとおりに行っている。またSSの時空間変化把握のための連続観測を夏季と冬季に実施し、有用な結果を得ている。さらに、調整池を対象にした物質輸送の数値モデルの構築にも着手している。ただし、SSの植物プランクトンと洪水流との関連性に関しては、今年度には顕著なアオコの発生がなかったこと、また、洪水時の観測を実施したものの、雷雨の発生のために中止を余儀なくされており、観測結果を取得することができなかった。次回以降の研究において結果を得る必要がある。計画のとおりに研究を進めることで初期の目的が達成されると期待される。ただし、洪水時の観測実施に関しては、安全性に留意して実施のタイミングを設定する必要がある。
妊娠・分娩改善の為のスマートフォンアプリを用いた自己管理システムの開発と臨床使用

晩産化の昨今、不妊治療や糖尿病など基礎疾患をかかえる高齢妊婦が増加しており、巨大児による肩甲難産や、母体疲労から児の娩出力微弱による分娩所要時間の延長など母子の健康が危ぶまれている。故に妊婦は安全・安心・満足なお産を求め、妊娠後に身体能力の向上に努める。しかし、最大限効果を発揮する78回目に相当する時期前に中断する妊婦がいる。2つに、妊婦の5割が、12回運動してお産に至り運動が継続されていないことが多くみられる。本研究では、開発した「ストレッチ評価用器具」を発展させた、通信機器システム(スマートフォン)による身体能力の可視化と自己管理システムを開発し、それにより運動が継続されたかどうか検証することを目的とする。1)平成30年度に被検施設の選定を行った。さらに質問紙調査は、運動継続の実態把握と指導者の意識を調査するため作成した。平成31年度に予定していた、「質問紙調査」を全国のヨガ教室を行う分娩施設に郵送し調査した。運動継続と認識については分析を終え、問題抽出・課題の検討を行っている。運動効果を発揮する回数まで運動を継続している妊婦は少ない現状が明らかになった。また、指導者の認識としては、妊婦の運動が継続されない理由を把握していない場合も多く見受けられた。2)スマートホンによる管理アプリの開発平成30年度に作業工程・工数・経費の再確認を行い、企業との連携がスムーズに進んだことにより、平成31年度に予定していたスマートフォンによる管理アプリの開発を前倒しをして行っている。アプリは、被験者が使いやすく運動意欲の沸くデザインとデータの可視化に努めた。ストレッチ評価器具とのデータの整合性、実測値の精度の向上を図っている段階である。準備段階である今年度、質問紙の作成および倫理審査が順調に進んだため、来年度実施予定であった調査が可能となり、運動継続と認識については分析まで終了した。また、スマートフォンによる管理アプリの開発のための作業工程・工数・経費の再確認がスムーズに進んだことにより、1年前倒しして開発が可能となった。現在は、実測値の精度を向上させるために調整を行っている。スマートフォンによる管理アプリの開発において、実測値の精度が向上したら、被験者・分娩施設における通信システムの効果の検証を行う。妊婦の継続使用率、自主トレ回数についてデータを収集する。平成30年度実施予定であった、調査書の作成とアプリ開発の打ち合わせおよび準備がスムーズに進んだため、次年度予定していた調査の配布とアプリ開発を前倒しして行った。前倒しをした結果、開発は予定通りに進み、今年度中に開発費の支払いを行えた。本来であれば、次年度に使用すべきである、この残金と前倒し請求外の当該年度費用で、今年度の研究を実施するが、予定費用内で実施可能である。
超塑性成形における変形条件の最適化の研究

難加工性材料の成形法として近年注目を集めている超塑性成形に用いられる超塑性変形は、粒界すべりを主要な変形機構としており、徴細粒組織をもつ材料にしばしば見られる。またこの変形中には、顕著な粒成長が生じることも知られている。この変形中の粒成長は、これまでは延性を損うものとして、いかに抑えるかに焦点が絞られてきた。しかしながら、これは加工硬化を引き起こし、変形の安定性を高めることが期待される。本研究は、超塑性変形中の粒成長挙動に注目し、以下のことを解明した。1.超塑性変形中に起こる粒成長のうち、変形誘起成分は(【D!】/【Ds!】)で評価でき、この変形誘起成分が、加工硬化を通して変形の安定性に寄与する。ここで【Ds!】は静的粒成長のみが起きた場合の粒径である。2.Zn-22%Al共析合金において、超塑性変形誘起粒成長は、ひずみ速度や変形温度に依存せず。と表わすことができた。また、ひずみ速度一定の引張試験において、この変形誘起粒成長から期待される大きさの加工硬化が観察された。3.従来の解析に欠けていたmとγの物理的意味を考察し、定常変形応力におけるmと変形誘起粒成長によるγを用いて、構成方程式を提出した。4.この構成方程式に基づき、ネックが存在する場合の変形状態を表わす微分方程式をたて、変形の安定性を調べた。その結果、超塑性変形は常に不安定であることがわかったが、ネックの成長速度が小さい場合に変形はより安定であるとみなすことができ、安定性のパラメータとしてを導いた。