hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
世界初の高温予混合燃焼の実現とその詳細火炎構造の解明

高温かつ希薄な予混合気を形成し燃焼させる高温予混合燃焼が実現すれば,すすおよび窒素酸化物(NO_x)排出が大幅に抑えられるため,環境負荷低減のために極めて重要な技術課題である.そこで,本研究においては,高温予熱空気および燃料を燃焼器に供給する前に完全に予混合して高温予混合乱流燃焼を実現させることを目指し,燃料と空気を着火遅れ時間内に急速に予混合させる急速混合ノズルを組み込んだ高温予混合燃焼バーナを開発し,1173Kの温度を持つ高温予混合気の形成に成功した.また,高温予混合気による乱流火炎の諸特性を詳細に調べ,常温予混合気による乱流火炎と比較した結果,以下の知見を得た.(1)予混合気温度の上昇に伴い,希薄消炎限界領域が著しく広くなるため,低酸素濃度,低当量比での燃焼が可能となり,未燃予混合気と既燃ガスの密度比が1.15程度の極めて低い密度比の火炎が形成できた.また,希薄消炎限界の混合気による乱流火炎温度は1400K程度で非常に低く,サーマル窒素酸化物(NO_x)排出の大幅な低減が期待できる.(2)本高温予混合燃焼バーナにおける流れ場と燃焼は循環流に支配され,既燃ガスからの熱および活性化学種が未燃領域に激しく再循環することによってwell stirred reactorの火炎構造を呈するため,平均温度は低く温度変動も小さい静かな燃焼を実現している.(3)乱流予混合火炎の構造が遷移する境界条件の無次元数であるカルロビッツ数の値は混合気温度によって大幅に異なることが明らかとなった.化石燃料の使用量の削減とエネルギーの有効利用は,エネルギー問題および環境問題の解決に向けて,極めて現実的な技術課題である.近年,燃焼排気ガスの廃熱を回収し,燃焼用空気を燃料の自着火温度以上の高温に予熱する高温空気燃焼技術が注目を集めており,30%の燃料消費量低減とそれに伴う二酸化炭素排出量の低減を実現している.このように燃焼用空気の温度が燃料の自着火温度以上である場合は,通常の方法では混合室を設けて予混合気を形成し,燃焼器に供給することが不可能であるために,燃料と空気を別々に供給する拡散(非予混合)燃焼を採用していることが現状である.このような背景のなか,高温かつ希薄な予混合気を形成し燃焼させる高温予混合燃焼が実現すれば,すすおよび窒素酸化物(NO_x)排出が大幅に抑えられるため,環境負荷低減のために極めて重要な技術課題である.そこで本研究においては,高温予熱空気および高温燃料を燃焼器に供給する前に完全に予混合して高温予混合乱流燃焼を実現させることを目指し,燃料と空気を着火遅れ時間内に急速に予混合させる急速混合ノズルを開発した.まず,常温から高温の空気を用いて,急速混合ノズルによる準予混合火炎と完全予混合火炎を形成し,その火炎構造を観察した結果,以下の結論を得た.(1)急速混合ノズルは数ms程度の短時間で予混合することができ,完全予混合火炎と同程度の極めて低いNO_x排出を示すなど,近似的に予混合火炎とみなすことができる.(2)その結果,今まで不可能であった自着火温度異常の高温条件(空気温度:900°C,燃料:メタン)においても予混合気を形成することに成功した.また,上記の急速混合ノズルを用いる高温予混合燃焼バーナーを用いて,様々な燃料の自着火特性,可燃限界を調べ,以下の結論を得た.(3)都市ガスのような多成分燃料の自着火温度は,各成分燃料中もっとも低い自着火温度をもつ燃料成分の自着火温度に支配される.(4)混合気温度の上昇に伴い,低酸素濃度,低当量比での燃焼が可能で,超希薄燃焼が可能になる.高温かつ希薄な予混合気を形成し燃焼させる高温予混合燃焼が実現すれば,すすおよび窒素酸化物(NO_x)排出が大幅に抑えられるため,環境負荷低減のために極めて重要な技術課題である.そこで,本研究においては,高温予熱空気および燃料を燃焼器に供給する前に完全に予混合して高温予混合乱流燃焼を実現させることを目指し,燃料と空気を着火遅れ時間内に急速に予混合させる急速混合ノズルを組み込んだ高温予混合燃焼バーナを開発し,1173Kの温度を持つ高温予混合気の形成に成功した.また,高温予混合気による乱流火炎の諸特性を詳細に調べ,常温予混合気による乱流火炎と比較した結果,以下の知見を得た.(1)予混合気温度の上昇に伴い,希薄消炎限界領域が著しく広くなるため,低酸素濃度,低当量比での燃焼が可能となり,未燃予混合気と既燃ガスの密度比が1.15程度の極めて低い密度比の火炎が形成できた.また,希薄消炎限界の混合気による乱流火炎温度は1400K程度で非常に低く,サーマル窒素酸化物(NO_x)排出の大幅な低減が期待できる.(2)本高温予混合燃焼バーナにおける流れ場と燃焼は循環流に支配され,既燃ガスからの熱および活性化学種が未燃領域に激しく再循環することによってwell stirred reactorの火炎構造を呈するため,平均温度は低く温度変動も小さい静かな燃焼を実現している.(3)乱流予混合火炎の構造が遷移する境界条件の無次元数であるカルロビッツ数の値は混合気温度によって大幅に異なることが明らかとなった.
二次口蓋成長発育におけるＴＧＦ－βシグナル伝達についての解明

TGF-β受容体(TβR-I, -IIおよび-III)の発現様式は、二次口蓋の癒合に深く関わっていると報告されている。本研究目的は、siRNAを使用し二次口蓋癒合時の3種の受容体の機能を比較することである。siRNA治療群では、受容体の発現を約85%以上抑制した。siTβR-IもしくはsiTβR-II、治療群の前方および後方部の二次口蓋は口蓋裂を呈していた。siTβR-III治療群の口蓋は、正中上皮が残存していた。また、受容体の機能を抑制した結果、SMAD2のリン酸化を阻害し、MMP-13の発現にも影響を及ぼした。二次口蓋癒合時において、受容体の機能がそれぞれ異なることが示唆された。【目的】従来、我々はTGF-βtype II receptor (TβRII)およびTGF-βtype III receptor (TβRIII)の発現抑制が二次口蓋癒合を遅延させ、TβRIIIおよびTβRIIIのsignaling pathwayが口蓋形成における重要性であることを明らかにしてきた。しかし、二次口蓋癒合時のTβRIIおよびTβRIIIの両receptorをknock downした場合のsignaling pathwayについては、未だ明らかとなっていない。そこで、本研究ではマウス口蓋の器官培養にて両receptorをsiRNAによりknock downを行った際のsignaling pathwayについて、下流遺伝子であるSmad2のリン酸化とRunx1、Tbx22、Msx2/3の転写因子に焦点をあて検討した。【試料および方法】口蓋器官培養を用いてE13のマウス二次口蓋にTβRII/III siRNAをtransfectionし、72時間器官培養した。両receptorの発現が抑制されているかを確認した後、Smad2のリン酸化および転写因子の発現について定量解析を行った。【結果】口蓋の器官培養では、siRNAの濃度依存的にTβRIIIおよびTβRIIIのタンパク発現は減少し、300nMのsiRNA transfection条件下で、両receptorを約80%発現抑制することができた。両receptorのknock downにより、Smad2のリン酸化が阻害され、転写因子については、特にRunx1およびTbx22の遺伝子発現がコントロールに比較し有意に減少した。【結論】TGF-βのsignalingにおいて両TβRIIおよびTβRIIIの機能は非常に重要であり、下流遺伝子が影響を受けることで二次口蓋癒合の遅延が生じることが示唆された。【試料および方法】E13のマウス口蓋の器官培養にて、300nMのTβRI/IIあるいはTβRI/IIIのsiRNAをtransfectionし、72時間まで培養した。口蓋癒合については、顕微鏡下で観察し、Smad2のリン酸化発現については、Western blot法にて定量解析を行った。また、real time RT-PCRにて各receptor、MMP-13の遺伝子発現を解析した。【結論】口蓋癒合には、TβR-I、TβR-IIおよびTβR-IIIのすべてが関わっているが、特にTβR-IおよびTβR-IIのreceptorsが重要であり、TGF-βの下流遺伝子Smad2のリン酸化に強く影響し、MMP-13の発現についても影響を及ぼすことが示唆された。【目的】マウス口蓋上皮を用いた器官培養系で、TGF-βtype III receptor (TβRIII)をsiRNAで発現抑制した結果、二次口蓋融合遅延を認め、TβRIIIの口蓋形成における重要性を明らかにした。さらに、Type II receptor (TβRII)のknockout mouseは、部分的な口蓋裂を呈していることから、融合に関与していることも知られている。しかし、TβRIIおよびIIIの相互関係およびreceptorからのsignaling pathwayへの影響については、十分に明かとなっていない。そこで、マウス口蓋の器官培養にてTβIIおよびIIIそれぞれのreceptorをsiRNAによりknock downを行い、TβRIIおよびTβRIIIの情報伝達経路について検索した。【試料および方法】マウス胎児E13の二次口蓋についてTβRII/IIIのsiRNAをtransfectionし、72時間まで培養を行った。マウス口蓋をサンプルとし、Western blot法にてそれぞれのreceptorの発現が抑制されているか確認し、口蓋融合に関係の深いtranscription factorの遺伝子発現についてreal time RT-PCR法にて検討を行った。【結果】口蓋の器官培養について、siRNAの濃度依存的にreceptorのタンパク発現は減少し、200nMの濃度のsiRNAtransfection条件下で、両receptorを約75%の発現抑制することを確認できた。

Transcription factorについては、特にRunx1, T-box22について、発現抑制されていることが判明した。【結論】上記の結果、TβRIIおよびTβRIIIの相互作用によってsignal伝達が行われ、口蓋融合の機能を行っている可能性が示唆された。以上13に記載した「研究の目的」について、マウス胎児E13の二次口蓋についてTβRII/IIIのsiRNAをtransfectionし、72時間まで培養を行い、その後HE染色を行いpheno typeについて観察したところコントロールに比較し二次癒合の遅延を観察した。定量解析においては、RT-PCR法およびWestern blot法にて、それぞれのreceptorの発現が約80%抑制されていることを確認し、免疫染色した結果においても同様の結果が得られた。また、下流遺伝子であるSmad2のリン酸化および転写因子についても阻害されていた。1.免疫染色:siRNAを処理したサンプルを4% paraformaldehydeで固定した後,凍結切片を作製し,免疫染色kit(Zymed)にてECM、中でもMMP2, 3, 4およびTIMP2, 4の免疫染色を行い発現を観察する。2. Down stream遺伝子およびECM発現の定量解析:siRNAのtransfect確認後,down stream遺伝子であるMAPKのリン酸化について観察を行う。また二次口蓋の成長に関与しているとされているECMの発現について,タンパク定量はWestern blot法,遺伝子解析はreal time RT-PC法にて定量解析を行う。3. Receptorをknock downした際のMEEのcell proliferation:100μMの5-bromo-2deoxyuridine (BrdU)を反応させ、回収後、BrdU detecting kit (Zymed)にて染色を行い、陽性細胞ついてカウントし、コントロールと比較する。また、apoptosisのdetectionには、TUNEL in situ cell death detecting kit (Rosche)を使用し、同様にpositive cellカウントを行い、コントロールと比較検討する。平成24年度に申請した予算は、平成23年度研究費にて購入した試薬が残っており、新たに購入せず2万円程度の支出残金となった。平成25年は、新たに試薬を購入し、サンプル数を増やし、dataの確認を行うとともに、TGF-βのdown stream遺伝子であるMAPKのリン酸化、およびExtra cellular matrix(ECM)の発現について焦点をあて、タンパク発現および遺伝子発現をコントロール群と比較検討を行う予定である。さらに、knock downした際のMEEのcell proliferationについても観察を行う。
UKシュミット望遠鏡・多天体分光器におるマゼラン星雲の観測

500km/sにも達する局所銀河群の特異運動の起源を調べるため、わが銀河系の近傍約5億の空間での銀河分布を調査する国際プロジェクトが南北両半球で進んでいる。我々のチームはforegroundの星の密度が高くて背後にある銀河の検出が困難な銀河面を担当している。その延長の作業として、大小マゼラン星雲の背後の銀河サーベイに取り組み、以下のpreliminaryな結果を得た。1.大小マゼラン星雲天域のUKシュミット望遠鏡によるサーベイ・フィルムを王立エジンバラ天文台より購入し、また画像録画の機器を整備した。3.小マゼラン星雲の3つの天域のサーベイをほぼ終了し、これまでに約2500個の銀河を検出した。4.小マゼラン星雲の中心領域約1.5×1.0度は星の密度が高すぎて銀河を1個も検出できなかった。小マゼラン星雲内の吸収は最大0.7 magと推定されているので、もし、angular sizeが2分以上の銀河があったなら見落とす可能性は極めて底いことから、小マゼラン星雲の背後には近傍銀河が隠されている可能性は低いことが分かった。5.小マゼラン星雲の周辺3×3度には多くの銀河が検出されたが、しかし、angular sizeが4分以上の銀河は極めて少ない。6.以上の、ことより小マゼラン星雲の背後には後退速度か10、000km/s以下の近距離の銀河団を存在しないことが分かった。
エンドトキシンによる抗癌剤の細胞傷害抑制メカニズムの解析

研究結果は、(1)アドリアマイシン5μM以上で、細胞傷害性を示すMTT活性の低下が認められた。しかしながら、LPSの前処置により、MTT活性の低下が抑制された。LPSのこの抑制効果は、アドリアマイシン処理の1時間後でも、抑制可能であった。(2)アドリアマイシン処理細胞の細胞死は、DNA断片化、アネキシン結合、ニックエンド染色が陽性であったことから、アポトーシスであることが明らかになった。LPSはこのアポトーシスを抑制した。(3)LPS以外でも、CpGDNAもこのアポトーシスを抑制したが、TNF-alphaやIFN-gammaでは抑制できなかった。(4)アドリアマイシン処理RAW 264.7のDNA傷害をエンドトキシンは抑制しなかった。(5)アドリアマイシン誘発アポトーシスは、p53抑制剤により抑制された。また、LPSは、アドリアマイシンによるp53の活性化、核内移行を抑制した。エンドトキシンがアドリアマイシン誘発アポトーシスを抑制した。以上のことは、平成17年報告書に記載した。LPSがアドリアマイシン以外の抗がん剤5フルオロウラシルやトポテカンによるp53の活性化を抑制し、それらの抗がん剤による細胞傷害を阻止することを新たに見出した。他方、LPSは、DNA傷害を伴わない抗がん剤の細胞傷害は阻止できなかった。アドリアマイシンは、抗癌剤としてよく使用される薬剤であり、各種細胞に細胞傷害性を示し、細胞死を導く。他方、エンドトキシンも炎症性メディエーターやラジカルを産生し、細胞傷害を導く。今回、エンドトキシンのアドリアマイシン誘発細胞傷害作用に及ぼす作用を検討した。RAW 264.7細胞は、大腸菌由来LPS(100ng/ml)の存在下でアドリアマイシンの各濃度と共に培養した。生残率は、MTT活性で測定した。アポトーシス同定のために、DNA断片化、アネキシン結合能、ニックエンド染色が行われた。タンパクやRNA発現は、免疫プロット法やRT-PCR法で検出された。DNA傷害検出には、コメット法が用いられた。結果は、(1)アドリアマイシン5μM以上で、細胞傷害性を示すMTT活性の低下が認められた。(3)LPS以外でも、CpG DNAもこのアポトーシスを抑制したが、TNF-alphaやIFN-gammaでは抑制できなかった。そのメカニズムとして、アドリアマイシンはRAW 264.7細胞にDNA傷害を誘導し、このDNA傷害によりp53の活性化、核内移行が起こり、アポトーシスを導く。エンドトキシンは、このp53の活性化を抑制することによりアポトーシスを抑制すると考えられた。

(3)LPS以外でも、CpGDNAもこのアポトーシスを抑制したが、TNF-alphaやIFN-gammaでは抑制できなかった。(4)アドリアマイシン処理RAW264.7のDNA傷害をエンドトキシンは抑制しなかった。(5)アドリアマイシン誘発アポトーシスは、p53抑制剤により抑制された。また、LPSは、アドリアマイシンによるp53の活性化、核内移行を抑制した。エンドトキシンがアドリアマイシン誘発アポトーシスを抑制した。以上のことは、平成17年報告書に記載した。LPSがアドリアマイシン以外の抗がん剤5フルオロウラシルやトポテカンによるp53の活性化を抑制し、それらの抗がん剤による細胞傷害を阻止することを新たに見出した。他方、LPSは、DNA傷害を伴わない抗がん剤の細胞傷害は阻止できなかった。
有機強磁性体の開発を目的とした安定ラジカルを含む高分子合成とその磁性研究

有機磁性体へのアプローチとしていくつかの有力な方法があるが、そのひとつとして、大きなpi-共役系をもつ共役型高分子のトポロジー的対称性に着目して、平行スピンの集合系を構築し、さらに高分子鎖間に強磁性的相互作用を誘起させることによって高分子磁性体を具体化するという方法がある。本研究はこの方法に従って、ポリ(1,3-フェニレンエチニレン)ポリニトロキシド(1)の合成を試みた。すなわち、3,5-ジエチニルフェニルニトロキシドと3,5-ジヨード-t-ブチルベンゼンの等モルを、1:4トリエチルアミン-ピリジンを溶媒として、(PPh_3)_2PdCl_2-Culの存在下、室温、窒素中で、2h攪拌し、反応混合物をメタノールに投入すると、ポリラジカル1が橙色粉末として、87%の収率で得られた。IRスペクトルにおいて、≡C-H吸収の完全な消失が見られ、ポリラジカルが期待された構造をもつことが確認された。GPCより求められたポリラジカルの数平均分子量(Mn)は3000で、これは繰り返し単位で9量体に相当する。また、ポリラジカルのスピン濃度を溶液ESR法により求めた結果、1.51x10^<21>spins/gと非常に高い値がえられた。これは繰り返し単位当たりに換算すると87%となり、この結果より、重縮合中におけるラジカルサイトの分解はほとんど起こっていないことがわかった。以上述べたように、高スピン濃度のポリ(1,3-フェニレンエチニレン)ポリニトロキシドの合成に成功した。得られたポリラジカルの分子量についてはまだ満足すべ大きさではないが、ポリ(1,3-フェニレンエチニレン)ポリニトロキシドの最初の例として興味深い。今後このポリラジカルの磁性について検討していく予定である。
超小型自走機械群を用いた超高真空用表面微細構造の加工測定システムの開発

(1)走査型プローブ顕微鏡の超小型化と微細加工(佐々木・原):トンネル電流型、原子間力型、近接場光型などの微細プローブを化学的加工方法により小型化を行うともにプローブ特性を調べた。さらにパルス状電圧を印加する方法、直接的な接触による機械加工あるいは介在物による表面微細加工などを試み、種々のプローブを微小加工工具として機能させることに成功した。(2)超高真空用超小型自走機械の設計(青山・佐々木):これまでに経験している超小型精密自走機械が大気圧中での動作を前提に設計製作されていたため、これを超高真空中での動作するように電機要素、機械要素、結合材、給電方法などを再検討した。そして、超高真空中で微細動作可能な超小型自走機械を設計し、基本特性を確認した。また実際にこの環境中で動作させ、設計した性能が得られたかどうかを実験的に測定し評価を行った。その結果、10^<-5>Torr程度の真空度の環境下で所定の性能を発揮できることを確認した。(3)真空中における半導体デバイス表面の微細挙動の解明(村上):超高真空容器中における各種金属材料の表面における基本的挙動を原子・分子レベルで明らかにするとともに特に試料とプローブ/工具の準接触状態での相互干渉を実験的に明らかにした。微細プローブ先端に与えるパルス放電により試料表面に微細な機械的痕跡が与えられることを電界イオン顕微鏡などを用いて明らかにした。また表面の性状も変化していることが確認されたが、どのような物理的反応が微細領域に発生したのかは確認することがてきなかった。しかしながら超小型自走機械に搭載したプローブ電極により、高真空中において微細素子の加工するシステムを完成することができた。次年度のへの課題:・細プローブ先端に与える電流により試料表面に微細な機械的痕跡を与えることが明らかになった。しかし表面の性状も変化していることが確認され、どのような化学素性に変化したかは不明であり、精密な分析を行う必要がある。・高真空中(10^<-5>Torr)で微細動作可能な超小型自走機械を設計した。しかしさらに真空度を上げた環境中(超高真空)で動作可能な機構を設計するとともに、得られた試作サンプル(原子・分子団)を実験的に解析する必要がある。

(2)超高真空用超小型自走機械の設計(青山・佐々木):これまでに経験している超小型精密自走機械が大気圧中での動作を前提に設計製作されていたため、これを超高真空中での動作するように電機要素、機械要素、結合材、給電方法などを再検討した。そして、超高真空中で微細動作可能な超小型自走機械を設計し、基本特性を確認した。また実際にこの環境中で動作させ、設計した性能が得られたかどうかを実験的に測定し評価を行った。その結果、10^<-5>Torr程度の真空度の環境下で所定の性能を発揮できることを確認した。(3)真空中における半導体デバイス表面の微細挙動の解明(村上):超高真空容器中における各種金属材料の表面における基本的挙動を原子・分子レベルで明らかにするとともに特に試料とプローブ/工具の準接触状態での相互干渉を実験的に明らかにした。微細プローブ先端に与えるパルス放電により試料表面に微細な機械的痕跡が与えられることを電界イオン顕微鏡などを用いて明らかにした。また表面の性状も変化していることが確認されたが、どのような物理的反応が微細領域に発生したのかは確認することがてきなかった。しかしながら超小型自走機械に搭載したプローブ電極により、高真空中において微細素子の加工するシステムを完成することができた。
下部マントルの実験的研究

1.マグネシウムけい酸塩の超高圧相平衡MgO-FeO-Si【O_2】系の相平衡関係を26GPaまでの圧力、1600°Cまでの温度で決定した。この結果と地震学的に得られているマントルの密度と体積弾性率を合わせて考察することにより、マントルをこの系で代表させた場合の下部マントルの構成相、化学組成を検討した。Pvと岩塩型酸化物の集合体としてのペリドタイト組成は下部マントルにおいても妥当性をもつことが明らかになった。γ相の分解は670km不連続を特徴づけ、極めて鋭い地震波速度と密度の増大をもたらすことが示された。メジャーライト(Mg)の相転移に注目して、この係の超高圧相平衡を調べた。10GPa以上から圧力の増大に従ってMjの安定域は急速に拡大して18GPaではマントル中のパイロキシン成分、ガーネット成分のほとんどがMj相にとり込まれることが示された。このMjはMgSi【O_3】Pvが安定な圧力域では除々に分解して、27GPaではMgに富むPvと未同定の二つ以上の相の集合体に分解することが明らかになった。上記2,3の結晶はMgに富むPvが下部マントルの最も主要な構成相であることを示している。新らしい実験技術のもとにMgSi【O_3】PVの200μサイズの良質の単結晶を得た。この結晶を用いて種々の測定が進行中。
次世代ワクチンの開発を目指した抗体産生制御メカニズムの解明

濾胞性ヘルパーT(TFH)細胞は、抗原が排除された後、メモリーT細胞として維持されることが知られているが、どのようなメカニズムでメモリー細胞の形成および維持が制御されているのかは、ほとんどわかっていない。我々はNotchシグナルの下流で働く転写因子RBP-Jを欠損したTFH細胞はメモリー細胞として維持されないことを見出した。またRBP-J欠損TFH細胞はCCR7の発現上昇が障害されており、その結果、T-B境界領域への移行が阻害されていた。これらの結果はNotchシグナルがTFH細胞の局在を制御することで、メモリーT細胞の形成に働いていることを示唆している。ナイーブT細胞が抗原と出会うとクローン増殖とエフェクターT細胞への分化が起こる。病原体を排除した後、ほとんどのT細胞は死滅し、一部のT細胞はメモリー細胞として長く体内で維持される。このメモリーT細胞は再び同じ病原体に感染した際には素早く反応し、外敵の排除に働く。ワクチンの目的の1つはメモリーT細胞を体内に作り出すことにあるが、どのような因子がメモリーT細胞へのコミットメントに必要であるのかは未だによくわかってはいない。どのようなシグナルがメモリーT細胞の形成に働いているかを理解することは今後のワクチン開発にとって大変重要である。平成25年度はNotchシグナルがメモリーT細胞の形成にどのような役割を持っているのかを検討した。Notchシグナルの下流で働く転写因子であるRBP-Jを欠損したT細胞はfollicular helper T (Tfh)細胞に分化した後、メモリー細胞として維持されなかった。Tfh細胞がメモリー細胞に変化する際にはCXCR5の発現の低下とCCR7の発現の上昇を伴って、T細胞領域とB細胞領域の境界付近に移動し、長期に維持されることがわかったが、RBP-J欠損Tfh細胞はCCR7の発現上昇が起こらず、T-B境界領域への移行も起こらなかった。これらの結果から、NotchシグナルはメモリーT細胞への分化に必須のシグナルであることが明らかになった。ヘルパーT細胞から産生されるIL-4が抗体産生に必須の役割を担っていることは広く認められている事実であるが、TH2細胞とTFH細胞という2つの異なるサブセットの存在が明らかになり、それぞれのポピュレーションから産生されるIL-4の役割およびその産生機構に違いがあるのかという新たな疑問が生まれた。我々はIL-4遺伝子の制御がTH2細胞とTFH細胞では異なり、IL-4遺伝子の下流に存在するCNS2とよばれる領域がTFH細胞で特異的に必要な制御領域であるということを明らかにしてきた。平成24年度はCNS2領域が活性化されるとGFPを発現するトランスジェニックマウス(CNS2-GFP)を用いて、TFH細胞のIL-4産生がどのような細胞内シグナルによって制御されているかを検討することにした。これまでの研究からTFHのIL-4産生に重要な経路としてNotchシグナル、SLAM-SAPシグナル、TFH細胞分化のマスター転写因子Bcl6を候補として選択し、それぞれのCNS2領域に対する役割を検討した。その中でNotchシグナルの下流で働く転写因子であるRBP-Jを欠損したマウスとCNS2-GFPマウスと掛けあわせた場合、GFPの発現(CNS2の活性化)が激減することが明らかとなった。またRBP-J欠損TFH細胞はIL-4を産生できず、B細胞のIgG1およびIgEのクラススイッチも誘導できなかった。これらの結果はNotchシグナルがCNS2領域の活性化を制御することでTFH細胞のIL-4産生とそれに続くIgG1とIgEの産生を調節することを示唆している。濾胞性ヘルパーT(TFH)細胞はB細胞濾胞に局在するヘルパーT細胞サブセットであり、B細胞の増殖,免疫グロブリンのクラススイッチ,親和性成熟、抗体産生細胞やメモリーB細胞の分化を制御する。一部のTFH細胞は、抗原が排除された後メモリーT細胞として維持され、2次免疫応答の際には効率的に抗体産生を誘導することが知られている。これらTFHメモリー細胞の制御機構を明らかにすることはワクチンデザインを考える上でも非常に重要であると考えられるが、そのメカニズムについては不明な点が多く残されている。今回我々はNotchシグナルがメモリーT細胞のCCR7とCXCR5の発現制御とT-B境界領域への移行に重要な働きをしていることを明らかにした。CXCR5の発現上昇とCCR7の発現低下を伴ってB細胞濾胞および胚中心(GC)へと移行したTFH細胞を未免疫マウスに移入すると、これらのTFH細胞はT細胞領域とB細胞領域の境界付近に移行し、長期維持されていた。このときCCR7の発現はナイーブT細胞と同等のレベルに回復し、CXCR5の発現は低下するもののナイーブT細胞より高いレベルで維持されていた。

Notchシグナルの非存在下で分化したTFH細胞はWTと同様にGCへと移行したが、メモリー細胞として維持されなかった。またNotchシグナル欠損TFH細胞は退縮期におけるCCR7とCXCR5の発現が障害されており、T-B境界領域への移行も阻害されていた。またNotchシグナルは転写因子Blimp-1の発現を抑制することでCCR7の発現を制御していた。これらの結果はNotchシグナルがTFH細胞のメモリーニッチへの局在を制御することで、メモリー細胞の形成に働いていることを示している。免疫学Tfh細胞がメモリーT細胞になる際にどのようなシグナルが必要であるのか、そしてどこでメモリーT細胞が維持されているのかを明らかにすることができた。この成果は将来のワクチン開発にとって重要な知見となり得る。TFH細胞におけるIL-4遺伝子発現に必須のエンハンサー領域であるCNS2がどのようなメカニズムで活性化されるのかを明らかにした。我々の結果はNotchシグナルが効率的な抗体産生を誘導するワクチンを開発する際の重要なターゲットの一つであることを示唆している。Notch signalがどのような遺伝子の転写を介してメモリーT細胞への分化を調節しているのかを明らかにするために、野生型とRBP-J欠損T細胞の間で遺伝子発現の網羅的な解析を行う。また、Notch/RBP-Jのターゲット遺伝子を特定するためにChIP sequenceを行う。遺伝子発現解析の結果と照らしあわせて、候補遺伝子を特定する。その結果洗い出されたターゲット遺伝子の欠損マウスを作製し、想定されるメカニズムが正しいかを検証する。CNS2-GFPトランスジェニックマウスを用いてIL-4産生TFH細胞の動態、機能変化、運命を追跡する。具体的にはナイーブT細胞からTFH細胞への分化、その後のメモリー細胞への分化までを追跡し、それぞれの段階での2次リンパ組織中での局在、遺伝子発現、機能を調べていく。次世代シークエンサーを用いた遺伝子発現の網羅的な解析を予定していたが、前年度に達成できなかったために、そのための試薬、解析のための費用が使用されずに残った。新規遺伝子改変マウスの作製が計画よりも多少遅れているため、それに伴うマウスの作製、維持管理費用が使用されずに残った。それらを翌年度に請求する研究費と合わせてマウスの作製、維持管理費用に使用する。またこれまでの成果を国内外の学会にて発表するための旅費、そして今後使用頻度が上昇するTfh細胞を精製するための試薬類にも使用していく。
日本古代神話・伝説と琉球神話・伝説の比較研究

日本古代の神話・伝説と琉球の口承及び文献化された神話・伝説とを比較して研究することによって、日本古代の資料からはうかがい得ないような、地方の口承神話・伝説が資料化され、国家の地理書に汲み上げられてゆく過程を具体的に明らかにし、そこから日本古代の文献に記載された神話・伝説の位置を想定した。本年度は宮古島における口頭の神話・伝説についての資料収集、この地域の文献資料『御嶽由来記』の諸本調査及びこの両者の神話・伝説についての比較研究に取り組んだ。これによって明らかにし得たことは以下の通りである。『御嶽由来記』の写本は5本確認することができるが、このうち、琉球大学付属図書館伊波文庫蔵の田島利三郎筆写本は書写年代が必ずしも古いわけではないが、本文系統から考えると最も古い内容をもち最善本とすべきものであり、他はこれを増補したものと思われる。この書物には25の御嶽についての由来、1つの祭祀についての由来などが記載されているが、このうち口頭の神話・伝説と内容が一致するものは4つの御嶽についての由来説話、1つの祭祀についての由来説話である。これら口頭の神話・伝説では動作の主体を明確にせずに不可思議さを強調したり、前文のことばを次の文の初めに繰り返すなどの表現がみられるのに対して、これをもとに記述した『御嶽由来記』の神話・伝説では時・所を明確にしたり、登場人物の心情を類型表現を多用して詳述するなどしており、また当時の思想に照らして不都合とみなされた点については口頭の神話・伝説のモチーフを積極的に改変して叙述しているのである。日本古代神話・伝説と琉球神話・伝説を比較研究するための作業として、本年度は琉球における声の神話・伝説と地方資料にみえる神話・伝説、そして国家の地理書にみえる神話・伝説の比較を通して、それぞれの段階における表現・思想の特徴を明らかにし、声の段階から文字化された地方資料の段階へ、さらに国家地理書の段階へという移行による表現・思想の変容について解明した。ここでは、こうした研究を行う上で最も適した材料である沖縄宮古島の神話・伝説を対象とした。声の段階として、御嶽などの聖地にまつわる多くの神話・伝説が伝承されているが、その表現は身体表現を交えた躍動的なもので、多様な叙述の仕方をとっている。地方資料の段階である『御嶽由来記』はこれらの神話・伝説を素材として作成したが、そこには文字表現に備わる思想があらわれる。それは儒教道徳や神仙譚的色彩などである。また、声の神話・伝説ではあいまいな表現が具体的、詳細となる。さらに、その世界観は宮古島を中心とする部分を残しつつ、琉球王府との位置関係が打ち出されてゆく。琉球国家の地理書『琉球国由来記』はこれを資料の一つとして編纂されたが、そこでは琉球王府を中心とする世界観によって貫かれ、琉球国家の歴史・地理のもとに統一されることとなっている。本年度は創世神話を対象として、日本古代神話・伝説と琉球神話・伝説を比較研究することとした。宇宙の起源、人間の起源、文化の起源を説く創世神話は現代の琉球社会においてはユタ・カンカカリヤーと呼ばれるシャーマン的な人々によって生み出され、そうした人々を中心に口頭で伝承されている。このような創世神話は宮古諸島の18世紀の地方資料『宮古島記事仕次』のなかに神託として神から授けられたものとして記録されているが、これは当時のカンカカリヤーによってトランス状態のなかで生み出されたものと考えられる。この創世神話は「天からの土砂による島造り」というモチーフによる宮古島の起源、「原夫婦天降」「土中より始祖」というモチーフによる島人の起源を説くものであるが、琉球王国の地理書や歴史書には全く取り入れられていない。創世神話はそれが生み出された地域を世界の中心として説くため、王朝独自の創世神話をもつ琉球王府においては採録すべきものではなかったからである。日本古代においては、こうした地方の創世神話は在地豪族出身の官人たちによる『出雲国風土記』には国土の起源を説く「国引き神話」として記載されている。この神話は韻律ある詞章の面影を留めるもので祭祀のなかで朗誦されていたと考えられるが、それはシャーマン的な人々によって神から授けられたと幻想され生み出されたものであったろう。これに対して、中央官人によって編纂されたと思われる『常陸国風土記』のようなものでは「天地分離巨人」のモチーフによる創世神話の痕跡がみえるのみである。風土記撰進の詔は歴史書『日本書紀』成立後であり、その編纂においてはこのような正史の神話・伝説の内容がさまざまに関わっていると考えられる。
植物の乾燥ストレスにともなう植食性昆虫の産卵選好性の変化

本研究では、1植物の生理調節物質(オスモライト)がキタキチョウの産卵を誘導する、2オスモライトによる産卵活性には至適濃度が存在するという先行研究の知見に基づき、植物の乾燥ストレス抵抗性と虫害リスクにはオスモライトを介したトレードオフの関係があることを、本種の産卵選好性の観点から検証を試みる。また、キタキチョウがオスモライトを利用してマメ科植物に産卵することの生態学的意義を、植物におけるオスモライトの遍在性やチョウにおける味覚受容機構の適合性から考察する。
ミリ波を用いた核燃焼プラズマ中のD/T燃料比計測法の開発

本研究の目的は、小電力のミリ波を用いたプラズマ内部における反射や散乱現象を利用して、プラズマ密度揺動の周波数スペクトルを観測し、これからプラズマ中の局所的な燃料イオン比の情報を得ることである。観測される密度揺動の周波数がイオン質量と密接な関係を持つことを利用した新しい計測手法を開発する研究であり、特に将来の核融合炉心の燃焼プラズマ奪制御する上で重要であると考えられる、燃料である重水素とトリチウムがプラズマ中でどのように混在しているか、すなわちD/T燃料比の空間分布計測の可能性を明らかにすることを目指している。本年度は、GAM振動周波数を空間局所情報として精度よく計測するため、ドップラー反射散乱計測法の整備を行い、プラズマ背景流速の検出に成功した。しかし想定した計測領域におけるGAM振動強度が弱いことすなわち空間的に非常に局所性が強いことが判明した。そこで、包括してプラズマ全領域を観測する計測機器を用いて、GAM振動周波数の燃料比変化や加熱によるプラズマ温度変化に対する依存性等のデータを実験的に取得することに成功した。また、イオンサイクロトロン周波数帯の密度揺動の強度分布を観測する計測器開発においては、プローブ光であるミリ波の周波数掃引制御法を開発し実験に適用できた。そしてさらに、当初計画の想定を超えて密度揺動の絶対値またこれからイオンサイクロトロン加熱電界強度を含めた計測にも成功した。これはこのような大型装置においては世界初の成果である。この開発研究によって、数十kHzのGAM振動から数十MHzのイオンサイクロトロン振動までの広帯域な密度揺動を同時に観測できる計測手法の確立に大いなる進展と成果が得られた。一方、不純物ガスによる誤差の評価をより高精度化する必要があるという課題点も明らかとなったが、今後D/Tを用いた核燃焼プラズマ実験への適用可能性についての目処が立った。本研究の目的は、小電力のミリ波を用いたプラズマ内部における反射や散乱現象を利用して、プラズマ密度揺動の周波数スペクトルを観測し、これからプラズマ中の局所的な燃料イオン比の情報を得ることができるという新しい計測手法を開発することである。将来の核融合炉心の燃焼プラズマを制御する上で重要であると考えられる、燃料である重水素とトリチウムがプラズマ中でどのように混在しているか、すなわちD/T燃料比の空間分布計測の可能性を明らかにすることを目指して研究を行っている。本年度は、まず既存のミリ波計測システムをイオンサイクロトロン周波数帯の密度揺動までに受信帯域を広帯域化したシステムへの改造を行った。すなわち、受信システムの内、中間周波数帯の周波数帯域の拡張を行い、また信号取得部にサブシステムを付設することによって時間的にシームレスに高周波波動を観測できるシステムを構築した。これにより、数十kHzのGAM振動(測地線音響モード)から数十MHzのイオンサイクロトロン振動までの広帯域な密度揺動を同時に観測できるようになった。特に大型ヘリカル装置LHDプラズマに新しく設置された波数制御HASアンテナによってプラズマ中に励起されたイオンサイクロトロン波動を反射法によって観測することに成功した。また、ドップラー後方散乱計測法による乱流速度計測についても計測に成功し、GAM振動を計測する新たな手法の確立の目処が立った。同時にS/N比の改善などの問題点も明らかになり、本研究の目的を達するための課題を見出すことができた。
組合せ荷重を受ける斜杭パイルド・ラフトおよび群杭基礎の変形挙動に関する研究

組合わせ荷重を受ける斜杭を有する群杭(PG)及びパイルド・ラフト(PR)の挙動を調べるため、乾燥砂地盤において模型基礎の載荷実験を行った。静的試験として、ラフトのみ、単杭、PG及びPRの鉛直載荷試験、鉛直荷重を載荷した条件での、PG及びPRの繰返し水平載荷実験を行った。これらの実験は,直杭のみを有する模型基礎および斜杭を有する模型基礎に対して実施した。これらの実験より、いずれの荷重条件においても、斜杭を有すパイルド・ラフトと群杭は,直杭のみを有する基礎に比べて変形が抑制され、変形が大きくなっても抵抗が持続するような、粘り強い基礎構造形式であることが示された。飽和地盤における鉛直載荷と水平振動載荷を受ける直杭のみを有する3本杭群杭模型基礎および3本杭パイルド・ラフト模型基礎の振動台実験を行った。この結果、パイルド・ラフト基礎では、群杭に比べて、沈下抑制およびロッキング抑制効果が著しく高いことを明らかにした。また、パイルド・ラフト基礎では、ラフトから地盤への応力伝達によって、地盤の拘束応力が増加するため、地盤の液状化抑制効果が期待できることを示した。乾燥砂地盤において、直杭3本杭群杭、斜杭3本杭パイルド・ラフト、直杭6本杭群杭、斜杭6本杭パイルド・ラフトを対象に、鉛直載荷実験および鉛直荷重を載荷した条件での繰返し水平載荷実験を実施した。この結果、群杭およびパイルド・ラフト基礎において、斜杭を導入することで、基礎の沈下剛性、水平剛性、回転剛性が効果的に改善されることを明瞭に示した。また、6本杭基礎の挙動は、3本杭基礎の挙動を単に2倍したものにならないこと、すなわち、ラフトー杭ー地盤の相互作用を適切に考慮した設計(解析)手法を用いることが、杭基礎の変形挙動解析に重要であることを実験的に示した。模型載荷実験の解析に先立ち,模型地盤に使用した砂の一連の三軸試験を行い,力学的パラメータを評価するとともに,その応力ーひずみ関係を再現できる構成モデルを選択した。最終的にHypoPlastic model (HP model)によって,三軸試験で得られた砂の応力ーひずみ関係を広範囲の応力レベルで再現できることを確認した。後者の実験のFEM解析を実施したところ、解析結果は、実験結果定性的に、またある程度定量的にも再現することができた。このことにより、今後の解析的研究の一層の進展が期待できる。平成27年度に予定していた模型実験が予定通りに終了した。この模型実験では,斜杭を有する基礎とそうでない基礎の挙動比較に主眼を置いていたが、これをほぼ達成した。また、解析的研究を始める段階に達した。後者の実験のFEM解析を実施したところ、解析結果は、実験結果をかなり良い精度で再現することができた。平成28年度に予定していた模型実験が予定通りに終了した。静的繰返し水平載荷実験の数値シミュレーションも、ほぼ行うことができた。ラフトのみ、単杭、PG及びPRの鉛直載荷試験、鉛直荷重を載荷した条件での、PG及びPRの繰返し水平載荷実験を行った。模型基礎は幅80mm、長さ240mmの剛なラフトと長さ255mm、直径20mmの3本あるいは6本の杭から構成される。杭には、軸力、曲げモーメント分布を測定するため、6断面でひずみの測定を行った。

これらの実験より、いずれの荷重条件においても、斜杭を有すPRと群杭は、直杭のみを有する基礎に比べて変形が抑制され、変形が大きくなっても抵抗が持続するような、粘り強い基礎構造形式であることが示された。斜杭基礎では,鉛直載荷であっても、斜杭に発生する曲げモーメントによっても,沈下が抑制された。また、3本杭基礎模型と6本杭基礎模型の実験結果を比較すると、6本杭基礎の挙動は、単に3本杭基礎の挙動を足し合わせることでは求められない。これは、地盤ー杭ーラフトの相互作用のためである。特に砂地盤では、地盤の剛性と強度がラフト底面から地盤に伝達される応力に大きく依存するため、弾性論にのみ基づいた相互作用のみでは、基礎の挙動が予測できない。模型地盤に用いた砂試料の三軸CD試験を実施した。ここでは、繰返し載荷試験も実施した。三軸試験のシミュレーション解析を行った。その結果、剛性の応力依存性および繰返し塑性を考慮できるHypoplastic modelによって、三軸試験結果をよく再現することができた。さらに、模型載荷実験のFEM解析を実施した。FEM解析は、実験結果をよく再現することができ,本研究で示した解析手順・手法は実際の杭基礎の設計に適用できることが示された。組合わせ荷重を受ける斜杭を有する群杭(PG)及びパイルド・ラフト(PR)の挙動を調べるため、乾燥砂地盤において模型基礎の載荷実験を行った。静的試験として、ラフトのみ、単杭、PG及びPRの鉛直載荷試験、鉛直荷重を載荷した条件での、PG及びPRの繰返し水平載荷実験を行った。これらの実験は,直杭のみを有する模型基礎および斜杭を有する模型基礎に対して実施した。これらの実験より、いずれの荷重条件においても、斜杭を有すパイルド・ラフトと群杭は,直杭のみを有する基礎に比べて変形が抑制され、変形が大きくなっても抵抗が持続するような、粘り強い基礎構造形式であることが示された。今後は、これらの模型実験結果を対象とした解析的研究を進める。同時に、模型基礎に直接動的(振動)荷重を与えた場合の挙動をしらべるための模型実験を行う予定である。斜杭を有する杭基礎の静的・動的な水平荷重,転倒モーメント荷重に対する抵抗メカニズムを実験的,解析的にかなり詳しく解明できた。また,このタイプの杭基礎の静的・動的荷重に対する安定性も検証できた。今後は,風荷重や波力を受ける杭基礎構造物への適用を鑑み,基礎構造物に直接に繰返し振動載荷を与える模型実験を行うことを予定している。また,海洋構造物の杭基礎の場合,各杭をキャップド・パイルとすることで,パイルド・ラフトと同様な優位性が見込めるが,これを実験的に調べることも予定している。基礎工学実験のデータ整理などの謝金使用額が、データ整理が順調に進んだため、予定より減ったためである。次年度にも実験を継続するため、実験のデータ整理などの謝金に使用する予定である。
薬物相互作用の定量的評価と副作用回避のための処方設計支援システムの開発

1.薬物相互作用のメカニズム解明:最近注目されている小腸における薬物相互作用のメカニズムを解明するため、グレープフルーツジュース(GFJ)と薬物の相互作用について実験を行った。ヒト小腸由来細胞であるCaco-2を用い、GFJ中のジヒドロキシベルガモチンがP-糖蛋白質(薬物排出ポンプ)の作用を阻害することを発見した。このメカニズムによって、GFJが小腸において薬物代謝酵素の阻害とともに薬物吸収を亢進させ血中濃度を上昇させる可能性が示された。2.非臨床試験による薬物間相互作用の定量的予測法の確立とヒトにおける相互作用に関する臨床試験を行うための用量設定:1.の実験結果を含め、予測のためのモデル解析を行った。モデル薬物として降圧剤(Ca拮抗薬)であるフェロジピンおよび免疫抑制剤であるシクロスポリンを用いた。実験動物としてラットを用い、in vivoとin vitro実験に基づいてクリアランス理論から相互作用の肝臓、小腸における寄与を定量的に解析した。また、各種阻害剤の肝臓内、小腸上皮細胞内動態を検討することによって肝臓内、小腸内薬物濃度を推定することができ、血液中濃度の増加率が予測可能となった。さらに、ヒトにおける薬物動態に関する情報を組み込むことにより、ヒトにおける阻害剤存在時の血液中濃度増加率を推定することに成功した。3.薬物代謝酵素についての遺伝多型の検索:CYP2C19に関しては、extensive metabolizer(EM)に分類されるwt/m1とwt/m2は、クリアランス値がwt/wt(野生型)とpoor metabolizer(PM)の中間の値をとることが示され、m1、m2をヘテロ型で有することでも代謝活性が低下することが示された。胃潰瘍患者におけるオメプラゾールの効果を検討した結果、添付文書に記載されている常用量では内視鏡観察による改善率はPM(83%)がEM(32%)より著しく、治癒に至る期間もPMが有意に短期間であった。4.既に市販されている医薬品における薬物相互作用を回避するための用量調節法や代替薬の選択に関する情報構築:薬物相互作用に関する臨床報告を遡及的に検索し、血液中濃度変化から相互作用回避のための用量設定法を確立し、さらに代替薬となる薬物をリストアップした。5.薬物相互作用回避法に関する薬品情報検索システムソフトの構築:4.で得られた情報をデータベース化し、迅速に検索・解析可能とした。これを発展させ、既存のコンピュータを用いて臨床で活用可能なソフトを開発した。6.薬物相互作用に関する薬品情報を病院内で提供するための処方オーダリングシステムの構築と評価:5のソフトを病院内の処方オーダリングシステムへ組み込むとともに、処方チェック・鑑査システムを構築した。

ヒト小腸由来細胞であるCaco-2を用い、GFJ中のジヒドロキシベルガモチンがP-糖蛋白質(薬物排出ポンプ)の作用を阻害することを発見した。このメカニズムによって、GFJが小腸において薬物代謝酵素の阻害とともに薬物吸収を亢進させ血中濃度を上昇させる可能性が示された。2.非臨床試験による薬物間相互作用の定量的予測法の確立とヒトにおける相互作用に関する臨床試験を行うための用量股定:1の実験結果を含め、予測のためのモデル解析を行った。モデル薬物として降圧剤(Ca拮抗薬)であるフェロジピンおよび免疫抑制剤であるシクロスポリンを用いた。実験動物としてラットを用い、in vivoとin vitro実験に基づいてクリアランス理論から相互作用の肝臓、小腸における寄与を定量的に解析した。また、各種阻害剤の肝臓内、小腸上皮細胞内動態を検討することによって肝臓内、小腸内薬物濃度を推定することができ、血液中濃度の増加率が予測可能となった。さらに、ヒトにおける薬物動態に関する情報を組み込むことにより、ヒトにおける阻害剤存在時の血液中濃度増加率を推定することに成功した。3.既に市販されている医薬品おける薬物相互作用を回避するための用量調節法や代替薬の選択に関する情報構築:薬物相互作用に関する臨床報告を遡及的に検索し、血液中濃度変化から相互作用回避のための用量設定法を確立し、さらに代替薬となる薬物をリストアップした。4.薬物相互作用回避法に関する薬品情報検索システムソフトの構築:3.で得られた情報をFileMaker Prov.4およびHyperCardを用いてデータベース化し、迅速に検索・解析可能とした。これを発展させ、現在は既存のコンピュータを用いて臨床で活用可能なソフトを開発中である。5.薬物相互作用に関する薬品情報を病因内で提供するための処方オーダリングシステムの構築と評価:4.のソフトを病院内の処方オーダリングシステムへ組み込むととともに、処方チェック・鑑査システムを構築中である。基本的なシステムは既に完成している。1.薬物相互作用のメカニズム解明:最近注目されている小腸における薬物相互作用のメカニズムを解明するため、グレープフルーツジュース(GFJ)と薬物の相互作用について実験を行った。2.非臨床試験による薬物間相互作用の定量的予測法の確立とヒトにおける相互作用に関する臨床試験を行うための用量設定:1.の実験結果を含め、予測のためのモデル解析を行った。
分子内反応を鍵段階とするホウ素置換芳香族化合物のオルトメタル化反応の開発と応用

ホウ素原子置換芳香族化合物のオルトマグネシオ化反応の開発われわれは,ホウ素原子上に金属へ配位可能な部位を有するジアミノボリルベンゼンに対して, (TMP)2Mgを作用させると,オルトマグネシオ化反応が進行することを見出している。本研究ではオルトマグネシオ化反応の展開を図るため,配位性置換基を有する新たな基質の合成と反応をおこなった。(1)配位性置換基の合成と導入:N-メチル-1, 2-ジアミノエタンを出発物質として,窒素原子2つを含む5員環置換基を有する基質1を合成した。β-アミノアルコールを出発物質として,窒素原子と酸素原子を有する5員環置換基を有する基質2を合成した。フェニルボロン酸およびイミノ二酢酸とから,4配位ホウ素原子を含む置換基を有する基質3を合成した。(2)オルトマグネシオ化反応の検討:上記3つの基質に対して,オルトマグネシオ化反応を試みた。その結果,基質1については複雑な混合物を与えた。基質2および3の反応では,オルトマグネシオ化体由来の生成物は確認できず,ピナコールボランが得られただけであった。以上の結果から,ホウ素原子置換芳香族化合物のオルトマグネシオ化反応を達成するためには,配位性置換基の精密な設計が不可欠であることがわかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。(1)o-ジメシチルボリル(ヒドロシリル)ベンゼン1(ヒドロシリル基=SiPh_2H; SiPhH_2; SiMe_2H; SiMeH_2)の反応を検討した。ジメチルシリル体とベンズアルデヒドとの反応をトルエン還流下でおこなったところ,予想したヒドロシリル化体は得られず,ヒドロボリル化体が収率74%で得られた。この結果は,トルエン還流下でケイ素原子上の水素原子とホウ素原子上のMes基との交換が起こり,ヒドロボランが反応性中間体として生成したことを示している。そこでヒドロボラン中間体の生成機構を明らかにすべく,Mes基をPh基に置き換えたモデル分子を用いて量子化学計算(MP2/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d))による遷移状態探索をおこなった。その結果,立体配座の違いによる2つの遷移状態が見つかった。隣接ホウ素原子によるケイ素原子上の水素原子の引き抜きによって遷移状態へと至る。遷移状態においてはケイ素原子はシリルカチオン構造を,ホウ素原子はヒドロボレート構造をとっている。さらに両原子を水素原子とPh基が架橋した構造をとっており,H-Ph交換反応が協奏的に進行することを示している。(2)フェニルシリル体をトルエン還流下で加熱すると分子内環化反応が進行し,ジベンゾシラボリンが収率72%で得られた。ジフェニルシリル体からは対応するジベンゾシラボリンが収率51%で生成した。この反応では,H-Mes交換反応によって生成したヒドロボラン中間体において,ヒドロボラン部位(B-H)とケイ素原子上のフェニル基(C-H)とが四員環遷移状態を形成し,脱水素化とB-C結合形成が協奏的に進行したものと考えられる。一連の反応は結果として,Si-H結合をより反応性の高いB-H結合へと変換し,これを用いてC-H結合を活性化することで,ベンゼン環へのホウ素原子の導入を達成したことになる。現在までに,ヒドロシリル基とジメシチルボリル基をオルトフェニレン骨格で連結したo-ジメシチルボリル(ヒドロシリル)ベンゼン1とカルボニル化合物との反応において,(1)分子内H-Mes交換反応によって1からヒドロボラン中間体が生成すること,(2)このヒドロボラン中間体から分子内B-H/C-H脱水素化が進行しジベンゾシラボリンが生成することを見出した。また,H-Mes交換反応の反応機構を量子化学計算により明らかにした。

今後は,ホウ素置換芳香族化合物のオルトメタル化反応の高効率化を図るために,新規窒素配位子の探索,(TMP)_2Mgに代わる塩基の探索,中間体の単離とNMR測定およびX線結晶構造解析による精密構造解析,量子化学計算による反応機構の解明,をおこなう。