hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
核内受容体ＰＸＲの新規生理機能：免疫メンテナンスの解明

核内受容体pregnane X receptor (PXR)は、肝臓と腸管の主要生理機能の調節を担う低分子応答性転写因子である。本研究では、コンカナバリンA(Con A)誘発性肝障害マウスモデルを用いてPXRによる免疫応答の調節機序を解析した。PXR機能の欠損はCon A誘発性肝障害への感受性を高めること、マウスPXR活性化薬の前投与はCon A投与によって惹起されたケモカイン遺伝子の発現を抑えて肝臓組織内への好中球の浸潤を抑制することが新たに明らかとなった。従って、PXRは肝臓の免疫応答を抑制し、Con A誘発性肝障害を軽減する可能性があることが示された。核内受容体PXRは、肝臓と腸管の主要な生理機能の調節を担う低分子応答性転写因子である。近年、PXR機能の喪失・異常と免疫系の活性亢進及び炎症性疾患との関連やPXRの活性化に伴う炎症軽減作用が報告され、新たに免疫系調節への関与が注目されている。本研究では、PXRによる免疫系調節の作用機序を明らかにすることを目的にコンカナバリンA(Con A)誘発性肝障害マウスモデルを用いて解析した。前年度、PXR機能の欠損によってマウスのCon A誘発性肝障害に対する感受性が高まることを見出した。また、野生型マウスにげっ歯類PXR活性化物質PCNを前投与した場合、Con A投与9時間後での肝細胞壊死の軽減及び炎症関連遺伝子群のmRNA発現上昇の抑制が認められ、それらは血中ALT値の改善と相関することを見出した。さらに、PCN前投与によってCon A投与3時間後の肝臓では複数のケモカインmRNAの発現上昇及び好中球浸潤が抑制されることを見出した。本年度は、Con A投与後に惹起された免疫反応へのPXRによる抑制作用の標的分子の選定を目的にCon A単独及びPCN/Con A併投与条件下、野生型マウスの肝臓での炎症関連遺伝子群の発現変動を経時的に解析した。その結果、PCN前投与はCon A投与後早期の複数のケモカインのmRNA発現上昇を抑えるが、主な炎症性サイトカイン群のmRNA発現上昇には差異が認められなかった。また、PXRが免疫調節作用を示す細胞の同定を目的に、フローサイトメトリーを用いてCon A投与後の肝臓の各種免疫細胞の活性化を細胞表面抗原の発現を指標に解析したが、用いた項目・条件ではPCN前投与による差異は認められなかった。以上の結果より、PXRはCon A投与後に惹起されるケモカイン群の発現を抑えて肝臓組織への好中球浸潤を抑制し、肝障害を軽減する可能性があることが示された。核内受容体プレグナンX受容体(PXR)は、肝臓及び腸管の主要な生理機能の調節を担う低分子応答性の転写因子である。近年、PXRの機能喪失や異常と免疫系の活性亢進及び炎症性疾患との関連、またPXRの活性化に伴う炎症軽減作用が報告され、新たに免疫系調節への関与が注目されている。本年は、PXRによる免疫系調節の作用機序についてコンカナバリンA(ConA)誘発性マウス肝障害モデルを用いて解析を実施した。T細胞マイトジェンConAの静脈投与は、免疫反応を惹起して肝臓特異的に障害を誘発する。野生型マウスと比較して、Con A投与24時間後においてPxr欠損型マウスでは、著しい肝細胞壊死の増悪化や肝臓組織内への好中球の浸潤亢進が認められ、これらは血中ALT値の変動レベルと正に相関していた。次いで、げっ歯類PXR活性化物質プレグレノロン16α-カルボニトリル(PCN)を野生型マウスへ前投与した場合、前投与なしと比較してConA投与9時間後において有意な肝細胞壊死の軽減、血中ALT値の改善及び免疫・炎症関連遺伝子群のmRNAレベルの低下が認められた。更に、肝細胞壊死や血中ALT値の変動が検出されないConA投与3時間後においては、好中球遊走に関連する遺伝子群のmRNAレベルの上昇、及び肝臓組織への好中球浸潤の有意な上昇が認められた。一方、これらはPCN前投与により著しく抑制されることを見出した。以上の結果、PXRの遺伝子欠損に伴いマウスのConA誘発性肝障害に対する感受性が高まること、また、ConA投与により惹起される一連の免疫反応過程において、PXRの活性化薬の投与は肝臓組織への好中球浸潤の抑制に作用し、その結果、肝障害レベルを軽減する可能性が示唆された。本研究では、1PXRが作用する免疫関連細胞・組織の同定、2免疫反応シグナルにおけるPXRの標的分子の同定、3PXRによる免疫・炎症関連標的分子の調節機序の解明、4PXRの免疫メンテナンス作用におけるヒト-マウス間の種差の検討の実施を計画している。

平成24年度では、野生型マウス及びPxr欠損型マウスを用いて肝特異的に免疫性障害を誘発するConA誘発性肝障害モデルを確立した。マウス炎症モデルについて当初の計画から変更点(リポ多糖ー肝炎症、デキストラン硫酸ナトリウムー腸管炎症)があるが、短時間で効率良くマウスに肝炎症を誘導するConA誘導性肝障害モデルに特化することにより、マウスはPXRの機能喪失に伴ってConA誘発性肝障害に対して高い感受性を示すことを新たに見出した。次いで、確立した実験モデルを用い、PXR活性化物質の前投与によるConA投与で誘発される免疫性肝障害を抑制する作用機序を新たに見出した。とりわけ、ConA投与によって惹起される肝障害の発症機序において、PCN前投与は、好中球遊走の制御に関わる遺伝子群の発現を抑制すること、従って、肝臓組織への好中球の浸潤抑制を介して肝障害の軽減に作用する可能性が示唆された。また、マウス肝臓から肝実質細胞と非実質細胞、また、脾臓細胞を単離し、それらの初代培養を用いたin vitro免疫反応系を確立した。以上の点より、1及び2の項目について計画当初から解析実施項目に小さい変更はあるが、計画当初と相応の成果を得られたと考える。平成24年度の研究成果を基に、特にPXRによる免疫系調節の詳細な作用機序の解明に重点を置き、計画に沿って研究を進める。本年度の研究成果より、PXR機能の喪失に伴いマウスはConA誘発性肝障害に対して高い感受性を示すことから、その免疫性肝障害に対する構成的な抑制機能が示唆された。この点に着目して免疫性肝障害の発症過程における遺伝子発現の経時的及び網羅的解析を実施し、PXR機能に起因する免疫・炎症関連分子の変動を軸に免疫系調節におけるPXR標的分子を体系的に明らかにしていく。本年度、in vitro免疫反応系を確立したが、in vivoマウスモデルとの比較において、結果が乖離する場合が認められた。従って、in vivoマウスモデルを中心に、ex vivoモデルと組み合わせ解析を進める。次いで計画に沿い、PXRによる免疫・炎症関連標的分子の調節機序の解明は、コードする遺伝子のプロモーター解析を中心に進めていく。これらを基に、in vivoマウスモデルとex vivoモデルを用いて、PXR機能、同定した標的分子及び肝障害レベル間の関連性を標的分子及びその中和抗体の投与実験を実施して評価・検討する。更に、ConA以外の免疫性肝障害モデルを確立し、PXR機能の肝障害に対する感受性を検討する。複数の免疫性肝障害モデルに対する感受性を評価・検討し、PXRの免疫系調節の全容を明らかにしていく予定である。平成25年度は、研究計画及び推進方策に沿いながら平成25年度請求額を研究遂行に使用する予定である。その内訳として、実験動物関連費、細胞実験関連費、炎症誘発物質、qRT-PCR関連試薬、PCRアレイ関連試薬、siRNA及び抗体関連試薬の購入を中心に、また、学会参加など本研究の成果発表に使用する。
EVH1結合配列を持つSrcファミリーキナーゼ特異的新規ユビキチンリガーゼ

Src family tyrosine kinase(SFK)の新たな活性調節機構解明、運動および極性形成に重要なその細胞内再分布の機構解明を目的としてSFK SH2-SH3をbaitとする2-hybrid cloningを行いポリプロリン配列及びRINGfinger様を持つ新たな微小管会合分子(仮にPPRと呼ぶ)を単離した。同分子は細胞の遊走方向に配向する微小管上に存在し、しかも安定化アセチルチュブリンと今日局在することから、安定化微小管をマークする新規分子であること、あるいは微小管の方向性を持った安定化を促進する新規調節分子であることが強く示唆された。脂質ラフトは細胞膜上の機能微小ドメインであり情報伝達の起点として注目されている。種々の受容体はリガンド結合時に脂質ラフトに会合するがその機構は不明である。申請者はFc受容体の脂質ラフトとの会合が、従来もっとも上流の情報伝達事象と考えられていたSrc family kinase動員のさらに上流事象である事を見いだし、脂質ラフトの空間的融合がSrcfamily kinaseの相互活性化をもたらす機構を提唱した。またマスト細胞の重要な活性化受容体であるc-Kitを介する細胞運動にSrc family kinaseが必須の役割をはたすことを見いだした。さらにSLEに連関する抑制型Fc受容体FcγRIIB膜貫通部多型の機能解析を行い、同受容体が脂質ラフト移行の障害を呈しその免疫細胞活性化抑制機能が弱く、自己免疫発症の原因となりうることを示した。脂質ラフト移行に異常がある疾患連関受容体の報告はこれまでに無く、SLE発症の分子基盤、ならびに受容体の脂質ラフト移行のメカニズム解明に重要な知見と考えられる。
経路干渉計法を用いた光子対の軌道角運動量もつれ合い状態の検出に関する研究

本研究は経路干渉計法を用いた光子対の軌道角運動量もつれ合い状態検出の特徴を実験的に明らかにすることを目的とした。比較対象の両ホログラムシフト法の実験と理論の比較を行い、もつれ合いの評価に与える影響を明らかにした。実験系を設計・改良し、検出用ホログラムの歪みを一桁減少させ、励起光源を開発した。期間中には経路干渉計法の実験に至らなかったが、これらの成果をもとに今後実験を進める予定である。さらに、光ビーム断面内の角運動量分布の定量評価手法を確立し、これを発展させた新たな研究に着手しつつある。また、複屈折結晶中で光渦が複雑な偏光分布に発展する現象の観察手法を提案・実証し、定量的な指標を確立した。本研究は経路干渉計法を用いた光子対の軌道角運動量もつれ合い状態検出の特徴を実験的に明らかにすることを目的としている。経路干渉計法は軌道角運動量重ね合わせ状態の検出手法の1つであり、従来法のホログラムシフト法と比べて観測基底から対象外成分を効果的に排除することが特徴である。平成25年度は両ホログラムシフト法の評価に取り組んだが、当初計画で予定したハイブリッド法の実験は行わなかった。両経路干渉計法や完全なEinstein-Podolsky-Rosen型実験に向けて、励起光源の再検討とホログラム作製条件の評価を行った。両ホログラムシフト法は光子対の両方にホログラムシフト法を用いるもつれ合い状態検出手法である。この手法による実験結果とこれまでの成果である理論[Kawase et al., J. Opt. Soc. Am. B (2009)]との比較を行った。対象外成分がもつれ合いの評価に与える影響を検討した[Miyamoto, LPHYS '13 (2013)]。励起光源はもつれ合い光子対を生成するために用いるもので、実験系の見直しにより3-30 mmのコヒーレンス長を確保する必要が生じたため、外部共振器付き半導体レーザーを作製することになった。設計と性能評価手法の検討を行った[舘野他、情報フォトニクス研究会関東学生研究論文講演会(2014)]。ホログラム作製条件については、新しい電子線露光装置やホログラム材料について電子線照射条件と加工深さの関係の検討を行った[亀井他、Optics and Photonics Japan 2013 (2013)]。これらと並行して、前年度に提案・実証を行った複屈折結晶中での光渦の伝搬を観察するための複屈折干渉計について、複雑な偏光分布に発展する様子をより詳しく観察するために実験系の改良を行った[Brundavanam et al., Fringe 2013 (2013)]。また、Molina-Terriza氏(海外研究協力者)を招へいし実験系について議論を行った。経路干渉計法は軌道角運動量重ね合わせ状態の検出手法の1つであり、従来法のホログラムシフト法と比べて対象外成分を効果的に排除することが特徴である。平成24年度は新規励起光源の導入に伴う光学素子の検討、実験系の設計の最適化、およびアライメント指針の検討による回転対称性の向上に取り組んだ。光学素子の検討については、光子対の波長810 nmに合わせてファイバ干渉計部品をモード関数径5.5 μmの偏波保持ファイバに統一して設計し、新規部品の購入や現有部品の修理等を進めた。実験系の設計の最適化については、これまでの研究成果[Kawase et al., J. Opt. Soc. Am. B (2009)]を活用して実験系のパラメタの検討を行った。アライメントについては励起光および光子対が全て同方向に伝搬する配置を採用して手順の簡略化を行い、アライメント精度を上げるための新タイプのファイバカプラの導入を検討した。これらと並行して、ホログラム作製時の歪みを除去して回転対称性を向上させる方策に取り組み、ホログラムによって生成・検出されるビームの異方性を一桁減少させる手法について報告を行った[Miyamoto et al., Opt. Rev. (2013)]。ビーム断面内の位相分布を詳細に測定し、断面内のエネルギーの流れの分布やそれによって生じる角運動量を定量的に評価する方法を確立した[Miyamoto et al., J. Opt. (2013)]。また、複屈折結晶中で光渦が複雑な偏光分布に発展する様子を観察するために、複屈折干渉計を用いた実験系の提案・実証を行った[Brundavanam et al., Opt. Express (2012)]。平成26年度は外部共振器付き半導体レーザーによる新しい励起光源の作製・評価を行い、ハイブリッド法や両経路干渉計法の実験に向けてホログラムやファイバー干渉計部品の整備を進めたが、もつれ合い状態検出実験は行わなかった。

ハイブリッド法は光子対の一方に経路干渉計法、他方にホログラムシフト法を用いるもつれ合い状態検出手法、両経路干渉計法は光子対の両方に経路干渉計法を用いる手法である。これらの手法によるもつれ合い状態検出を目指して研究を進めている[Miyamoto, LPHYS '14 (2014)]。実験に必要なコヒーレンス長を確保するため、前年度の検討をもとに外部共振器付き半導体レーザーによる新しい励起光源を作製し、評価を行った。予定していたパワーとコヒーレンス長の両方を確保することが難しいことが分かり、方策を検討中である[舘野他、Optics and Photonics Japan 2014 (2014)]。ホログラムについては前年度に引き続き新しい電子線露光装置やホログラム材料について電子線照射条件と加工深さの関係の検討を行い、必要な加工深さの算定式についても検討を行った[亀井他、Optics and Photonics Japan 2014 (2014)]。これらと並行して、複屈折結晶中で一様な光渦が複雑な偏光分布に発展する過程について解析を進め、発展の段階を表す定量的な指標について考察した[Brundavanam et al., Photonics2014 (2014)]。本研究は経路干渉計法を用いた光子対の軌道角運動量もつれ合い状態検出の特徴を実験的に明らかにすることを目的としている。経路干渉計法は従来法のホログラムシフト法と比べて観測基底から対象外成分を効果的に排除することが特徴である。平成27年度は外部共振器付き半導体レーザーによる励起光源の改良を行った[Miyamoto et al., OIE '15 (2015)]。複屈折結晶中で光渦が複雑な偏光分布に発展する過程の定量指標の理論を確立し、実験との比較を行った[Miyamoto, Correlation Optics (2015)]。さらに軌道角運動量をもつ光の定在波について理論的に明らかにした[Vyas et al., Opt. Express (2015)]。期間全体の実績を以下にまとめる。当初の計画では両ホログラムシフト法とハイブリッド法の比較を行い、完全なEinstein-Podolsky-Rosen型の実験に進む予定であった。両ホログラムシフト法の実験と理論の比較を行い、対象外成分がもつれ合いの評価に与える影響を明らかにした[Miyamoto, LPHYS '13 (2013)]。実験系を設計・改良し、検出用ホログラムの歪みを一桁減少させ[Miyamoto et al., Opt. Rev. (2013)]、励起光源を開発した。これらの成果をもとに今後ハイブリッド法以降の実験を進める予定である。さらに、光ビーム断面内の角運動量分布の定量評価手法を確立し[Miyamoto et al., J. Opt. (2013)]、これを発展させた新たな研究に着手しつつある。また、複屈折結晶中で光渦が複雑な偏光分布に発展する様子の観察手法を提案・実証し[Brundavanam et al., Opt. Express (2012)]、本過程の定量的な指標を確立した。本研究は経路干渉計法を用いた光子対の軌道角運動量もつれ合い状態検出の特徴を実験的に明らかにすることを目的とした。比較対象の両ホログラムシフト法の実験と理論の比較を行い、もつれ合いの評価に与える影響を明らかにした。実験系を設計・改良し、検出用ホログラムの歪みを一桁減少させ、励起光源を開発した。期間中には経路干渉計法の実験に至らなかったが、これらの成果をもとに今後実験を進める予定である。
運動が脳性麻痺者の脳機能及び筋代謝に及ぼす影響について

運動が脳性麻痺者の脳及び筋代謝にどのような影響を及ぼしているのか、近赤外線分光法(NIRS)で脳と筋の同時測定を試み、健常者と脳性麻痺者の比較検討をした。NIRSの中の酸素化ヘモグロビン濃度長は、健常者では運動時には脳は増加し、筋では減少した。また、運動時では脳は増加し、筋では減少するという一定の波形を示した。一方、脳性麻痺者では運動時では脳は減少傾向を示し、筋でも減少傾向を示した。また、健常者のようにNIRSの一定の波形の傾向を示さなかった。最近の研究ではNIRSは姿勢や体動に影響され、姿勢と運動異常を示す脳性麻痺者では更なる検討が必要である。平成25年度は平成24年度の運動負荷試験内容を見直し、上肢錘持ち上げテストとして上腕二頭筋の筋代謝の変化(上腕二頭筋負荷テスト)及び下肢錘持ち上げテストとしての大腿四頭筋の筋代謝の変化(大腿四頭筋負荷テスト)、自転車エルゴメーターによる心肺運動負荷テストによる脳機能と筋代謝に及ぼす影響について追加検討し、健常者と脳性麻痺者との検討を試みた。対象は健常者5名、脳性麻痺者5名(痙直型1名、アテトーゼ型4名)で、運動負荷テストとして上腕二頭筋負荷テスト及び大腿四頭筋負荷テスト、自転車エルゴメーターを用いた心拍運動負荷テストを実施した。測定装置はSpectratech社制OEG-16(2台)を使用し、観測部位は前頭前野16チャンネル、骨格筋(上肢:上腕二頭筋、下肢:大腿四頭筋、大腿二頭筋、)最大2チャンネル合計最大18チャンネルとした。結果は上腕二頭筋負荷テスト及び大腿四頭筋負荷テストでは健常者、脳性麻痺者は類似した傾向がみられ、運動開始直後から酸素化ヘモグロビンが減少し、脱酸素化ヘモグロビンが増加した。運動終了後、酸素化ヘモグロビンが急激に増加し、脱酸素化ヘモグロビンが減少した。一方、自転車エルゴメーターによる心肺運動負荷テストにおいて健常者は運動直後は前頭前野の酸素化ヘモグロビンが一旦減少するが、運動に伴って酸素化ヘモグロビンが増加し、脳性麻痺者では運動によって酸素化ヘモグロビンの変化はみられなかった。脳性麻痺者の科学的トレーニングの基礎研究として、運動が脳性麻痺者の生体に及ぼす影響を脳の前頭前野と下肢骨格筋を多チャンネル近赤外分光法(NIRS System)により同時測定し、得られた酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビン濃度長そして全ヘモグロビン変化から運動が脳性麻痺者の脳機能と筋代謝に及ぼす影響について検討した。平成24年度は測定器具の購入と健常者2名、脳性麻痺者2名(痙直型1名、アテトーゼ型1名)でパイロットスタディを予定したが、健常者1名、脳性麻痺者3名(痙直型1名、アテトーゼ型2名)について検討した。測定方法は1.運動負荷として歩行(時速46km)30分または疲労を訴えるまでの運動負荷。2.等速性筋力Biodex 4による膝伸展/屈曲角速度180°/secで10分または疲労を訴えるまでの運動負荷とした。測定装置はSpectratech社制OEG-16:2台使用。観測部位は前頭前野16チャンネル、下肢骨格筋(大腿四頭筋、大腿二頭筋、前脛骨筋、腓腹筋)4チャンネル合計20チャンネルとした。結果として健常者では歩行、等速性筋力測定時において前頭前野では運動開始から酸素化ヘモグロビンが増加する傾向が認められた。一方、脳性麻痺者では等速性筋力測定時に脱酸素化ヘモグロビンが優位に働いていた。仮説としては健常者と脳性麻痺者では、運動による前頭前野と下肢骨格筋の酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンの変化が脳性麻痺者の方がより増加する可能性があると予想したが、等速性筋力測定時に脱酸素化ヘモグロビンが優位にあったことは運動時に筋細胞に対して酸素の供給が脳性麻痺者では低いのではないかと推察された。本研究の意義として、脳と筋代謝の研究から1.脳性麻痺者の脳と筋疲労について検討することができる、2.脳性麻痺者に対して適性運動量を示すことが可能になるなどがあげられる。平成26年度は運動負荷試験を筋パワー負荷及び心肺負荷試験を用いて検討した。筋パワー負荷試験は1下肢等速性運動角速度180°/sec2下肢等速性運動加速度60°/sec3下肢等尺性運動4上肢等速性運動角速度180°/sec5上肢等速性運動角速度60°/sec6上肢等尺性運動とした。被験者は健常成人10名(男性6名、女性4名、平均年齢23.5歳)脳性麻痺者5名(男性5名、平均年齢36.5歳)、心肺負荷試験では健常者5名(男性2名、女性3名、平均年齢22.6歳)、脳性麻痺者5名(男性5名、平均年齢36.5歳)であった。具体的測定方法は、筋パワー負荷試験として、被験者は多用途筋機能測定装置(BIODEXシステム4)とSpectratech OEG-16を使用し、前頭部と上腕二頭筋、内側広筋の酸素化ヘモグロビン(oxy-Hb)と脱酸素化ヘモグロビン(deoxy-Hb)を測定した。

また、心肺運動負荷試験は自転車エルゴメーターを使用し、1分間に5060rpm(回転)の速度を維持した状態で、徐々に負荷をかけて漕ぎ、運動前、運動中、運動後のoxy-Hbとdeoxy-Hbについて測定した。結果として筋パワー負荷試験では健常成人では運動負荷中において前頭部ではoxy-Hbは増加し、deoxy-Hbは減少、筋では逆にoxy-Hbは減少し、deoxy-Hbは増加するという一定の傾向を示したが、脳性麻痺者では一定の傾向は認められなかった。次に、心肺運動負荷試験では健常成人では、前頭部で運動開始とともにoxy-Hbの増加、deoxy-Hbの減少がみられた。筋においては運動開始とともにoxy-Hbの低下、deoxy-Hbの増加がみられた。脳性麻痺者も同様の傾向を示したが回復過程に相違が認められた。本研究は脳性麻痺者の運動の異常性と疲労度を解明するために重要で意義のある研究である。運動が脳性麻痺者の脳及び筋代謝にどのような影響を及ぼしているのか近赤外分光法(NIRS)を用いて、脳と筋の同時測定を試み、健常者と脳性麻痺者の比較検討をした。対象は中枢疾患・精神疾患既往のない健常成人10名(男性6名女性4名,平均年齢23.5歳)、脳性麻痺者5名(男性4名女性1名、平均年齢36.0歳)であった。測定内容は多用途筋機能測定装置(酒井医療株式会社製BIODEXシステム4)の椅子に着座した後、NIRS(Spectratech社製OEG-16)を前頭部と対象筋(内側広筋)の筋腹に装着した。1施行を計240秒とし、運動前休息60秒、運動課題60秒、運動後休息120秒とした。運動の条件は、1下肢等速性運動角速度180°/sec2下肢等速性運動角速度60°/sec3下肢等尺性運動を実施した。結果として酸素化ヘモグロビン濃度長(以下ΔCo・L)において健常者では1安静時と比較すると、課題運動時には脳のΔCo・Lは増加した。2.安静時と比較すると、課題運動時には筋のΔCo・Lは減少した。3運動強度の高い等速性運動60°の方が180°より増加傾向が少ないことが示された。一方、筋では運動強度が高い等速60°で減少傾向が見られた。一方、脳性麻痺者では1安静時と比較すると、課題運動時には脳のΔCo・Lは減少傾向を示した。2安静時と比較すると、課題運動時には筋のΔCo・Lは減少傾向を示した。以上の結果より、脳性麻痺者では筋については健常者と同様な結果が示されたことにより筋機能はほぼ正常ではないかと考える。一方、脳については健常者と異なる結果が認められ、脳の調節系の障害、あるいは代謝障害の疑いを示唆している可能性があるのではないかと考える。予定されていた脳性麻痺者の被験者が体調不良等により十分な検査ができていないため、資料として十分な結果となっていない。また、再現性についても十分検討されていないこともあり今後の課題となっている。本研究は近赤外分光法(NIRS)を用いて、運動が脳性麻痺者の脳及び筋代謝にどのような影響を及ぼしているのか、脳と筋の同時測定を試み、健常者と脳性麻痺者の比較検討をした。平成27年度まで対象は健常成人10名(男性6名女性4名,平均年齢23.5歳)脳性麻痺者5名(男性4名女性1名、平均年齢36.0歳)について測定した。測定項目はNIRSを前頭部と大腿部の内側広筋に装着し、膝伸展運動時の脳と筋の同側測定を試みた。測定方法は多機能筋機能測定装置の椅子に着座し、NIRSを前頭部と筋に装着し、安楽姿勢で1分間休息し、1分間の運動課題を実施し、その後3分間安静状態を図り、運動前、運動時、運動後のNIRSを測定した。運動課題として運動負荷課題を設定し、下肢に等速性運動180°、60°、等尺性運動の計3条件を実施した。
生体機構制御物質の有機化学

1.神経毒の構造決定、合成と伝達機構:基質面より興奮性アミノ酸受容体の作用形を探った。オオワライタケ神経毒の立体配置の一部を決めた(白濱)。合成したモデルによって、強力海産毒シガトキシンの絶対配置を検討した(平間)。ベッコウ蜂から得た2種の神経毒の構造を推定した(奥村)。パリトキシンやオカダ酸の毒作用機作を検討し配座解析を進めた(上村)。テトロドトキシン合成中間体を新方法により合成した(磯部)。神経突起伸展を促す物質を植物より単離し、構造を決定した(児玉)。2.細胞生長制御機構:海産含ハロゲン中員環エーテル、ローレンシンとダクチリンを新しく開発した方法で全合成した(村井)。高等植物の病原菌抵抗性は、体内の不飽和脂肪酸のアリルパーオキシド化と密接に関係することを見出した(加藤忠)。バンコマイシン活性部位を合成し、また、ハイブリット菌株産生物の構造を決定した(山村)。プタキロシドにより、安定でDNA切断活性が同等のものを合成した。アメフラシの抗腫瘍性物質を単離、構造決定した(山田)。サルノコシカケから抗腫瘍プロモーターを8個単離し、構造を決定した(林)。種々の海産生理活性化合物の絶対配置決定と配座解析を行った(楠見)。抗腫瘍性ウドテアトリアール水和物対掌体を合成した(磯江)。サルカケミカンより、細胞毒性のクマリン誘導体を得た(森)。3.摂食阻害、他感作用、免疫増強等:キハツソク魚毒成分リポグラミスチンの構造を決めた(橘)。グラム陽性菌表層成分で、免疫増強作用のあるリポテイコ酸の推定構造をもつ化合物を合成した(楠本)。クレロダンジテルペン骨格の立体選択的合成法の確立(野老山)。ノピノンを不斉源として、ジュバビオン、セコプソイドペテロシンAの合成を試みた(加藤紀)。強心活性ハレナキノールの生合成前駆体の単離と合成。酸素阻害活性の(+)-ジシデアパラオ酸を不斉合成した(宇田)。多感作用物質と金属イオン輸送促進物質を、シダ類より得た(菅)。シソ葉より酸素阻害物質を見出した(中山)。ホヤ受精卵に対し、卵割阻害活性を示す5種のジテルペンを単離し、構造を決定した(越智)。1.神経毒の構造決定、合成と伝達機構:興奮性グルタメ-ト受容体の構造、作用点、作用様式を探るためピロリジンー2.3ージカルボン酸の立体異性体4個を合成して作用を調べた。シガトキシンの絶対配置を5Rと推定した。蜂毒の原因物質と推定した2個を合成し活性を調べた。パリトキシンはカチオンチャンネル形成とNaポンプの阻害をすることがわかった。テトロドトキシン合成のための基礎研究を行った。

神経突起伸展作用物質をヒオオギ,ヤエヤマシギ等から見出し構造を決定した。2.細胞生長制御機構:ロ-レンシン,ダクチリンを光学活性体の形で全合成した。ゼストキノンの仮想的な生合成前駄体の不斉合成を行い絶対配置を決定した。ノピノンよりバ-ノレピンの全合成の重要中間体を合成した。罹病トマトの粗酵素液がαーリノレイン酸を酸化して抗植物病菌性を9S-OOHとすることを見出した。バンコマイシンの活性部位に相当する化合物を合成し、これが強い活性を示すことを見出した。プテロキシドを単純化した化合物を合成し、これがDNAのG,A特定位置をアルキル化することを見出した。サルノコシカケ科のキノコから発癌プロモ-タ-作用のあるトリテルペン数個を単離し構造決定した。シソから抗菌作用をもつ新規物質3種を単離し構造決定した。3.摂食阻害、他感作用等の機作:褐藻からチロシナ-ゼ阻害活性物質を単離し構造を決定した。ヌノサラシ科の魚が分泌する魚毒成分を18員環ポリアミンラクタムと推定した。リポ多糖に含まれる特異な8炭糖のリン酸エステルを合成した。クレロダンジテルペンの重要な合成中間体を合成した。10π電子系芳香属イリドイドを合成した。レスタの成長制御及び生長促進活性を示す物質をウラジロから単離し構造決定した。6種の海産動物からホヤ受精卵卵割阻害物質を単離し構造を決めた。マサキからアガロフラン誘導体3種を得構造を決めた。1,神経毒の構造決定、合成と伝達機構:オオワライタケの神経毒ジムノピリンのHMG酸部分の絶対配置をSと決定した(白濱)。協力海産毒シガノトキシンの絶対配置を決定するためのモデルを合成した(平間)。孤立性狩人蜂の蜂毒を分離し、強力な活性を示す画分よりプロリンを構成単位として含むペプチド数種を単離した(奥村)。オカダ酸の立体配置をDistance Geometry法で検討した(上村)。テトロドトキシン合成中間体を新方法で合成した(磯部)。脳神経でコリンアセチル転位酸素活性を上げる新物質イリシノンを単離した(児玉)。2.細胞生長制御機構:海産含ハロゲン中員環エーテル、ローランとオブツセニンの合成研究を行った(村井)。リ病トマトのリポキシゲナーゼはα-リノレイン酸を選択的に酸化し、抗菌活性を示す9-OOHを与えた(加藤忠)。2種の菌株より作ったハイブリッド菌株より新シトレオハイブリドンを単離構造決定した(山村)。アメフラシより細胞毒アプリロニンAを単離し、新規24員環マクロリドと決定した(山田)。発癌プロモーター抑制活性のアプラノキジン酸EHをサルノコシカケより得、構造を決定した(林)。サンゴより細胞毒性テルペンを単離し、構造を決定した(楠見)。抗腫瘍性のウドテアトリアール水和物対象体を合成した(磯江)。サルノコシカケ樹皮より細胞毒性のクマリン誘導体を得た(森)。3.摂食阻害、他感作用、免疫増強:キハツソクの防御物質、18員環ポリアミンラクタムの構造中の末決定部分を確定した(橘)。グラム陽性菌表層成分で、免疫増強作用のあるリポタイコ酸の推定構造を合成した(楠本)。クレロダンジテルペン骨格の立体選択的合成法の確立(野老山)。ノピノを不斉源として。ジュハビオン、セコプソイドペテロシンAの合成を試みた(加藤紀)。強心活性体ハレナキノールの生合成前駆体を海綿より単離した(宇田)。ヘビノネコザの根から2種の他感作用物質を単離した(菅)。シソ葉からレンズアルドース還元酵素阻害活性を示すものを見出した(中山)。
足部白癬スクリーニングシステムの構築

足白癬・爪白癬(以下、足部白癬)は糖尿病足潰瘍のリスク要因であり、高齢者の転倒リスク要因でもある。足切断や寝たきりを予防するため、足部白癬を早期発見し治療につなげるためのケアが重要である。しかし、足部白癬は自覚症状に乏しく、また乾燥などと他の一般的な所見と類似していることもあり、見逃されていることが少なくない。そこで、本研究は白癬の可視化技術を開発し、患者自身が白癬の可視化によるフィードバックを受けて治療につながるような足部白癬のスクリーニングシステムを構築することを目的とした。初年度は白癬可視化スクリーニングツールの併存妥当性の検証を進める予定であったが、研究者の異動により実験可能な設備が整わず進めることは一旦中止した。今年度は実験室の確保、実験用設備・物品の調整・調達、調査施設の確保といった研究の基盤を整える作業を進めた。研究者の異動により予定していた調査ができる環境が整わず一旦中止した。今年度は実験室の確保、実験設備・物品の調達、調査施設の確保を進めた。実験室の整備を進め、初年度に予定していた白癬可視化スクリーニングツールの併存妥当性の検証を進める。今年度予定していた、患者自身が判定可能な足部白癬の視診による判定方法の検討についても並行して進める予定である。研究者の異動により、当初予定していた調査を中止したため。今年度、中止していた調査を開始するとともに、今年度予定している調査も進める予定である。
結晶微視形態制御による超成形能板材料創成のための解析および実験手法の開発

本研究では結晶塑性理論に基づく弾/結晶粘塑性有限要素解析手法の開発,および精密万能引張り試験装置・原子間力顕微鏡・X線結晶構造解析装置・EBSD計測装置を用いた塑性変形に伴う変位,ひずみ,結晶構造および応力の測定を行う実験解析手法の開発を試みた.特に,結晶塑性理論における硬化・軟化発展方程式のパラメータ同定するための実験/解析融合手法の開発を行った.この有限要素シミュレーション手法を利用することで超成形能を有する軽量合金板材料の創製設計が可能となることを示した.アルミニウムおよびアルミニウム合金(Al-Mg)の単結晶および粒径の異なる多結晶材料の塑性変形に伴う結晶方位分布の変化,各結晶粒ごとの方位変化,および硬化・軟化発展の計測を行った.この計測結果を用いて結晶塑性構成式に用いられている材料パラメータの同定を行った.さらに,単結晶では結晶方位の相違とすべり帯および局所くびれの進展とその方向への影響をシミュレーションによって予測し,実験結果を良く説明できることを示した.本有限要素法を用いた解析によって超成形能板材の創成のための基礎的な知見を得た.本研究では結晶塑性理論に基づく弾/結晶粘塑性有限要素解析手法の開発,および精密万能引張り試験装置・原子間力顕微鏡・X線結晶構造解析装置・EBSD計測装置を用いた塑性変形に伴う変位,ひずみ,結晶構造および応力の測定を行う実験解析手法の開発を試みた.特に,結晶塑性理論における硬化・軟化発展方程式のパラメータ同定するための実験/解析融合手法の開発を行った.この有限要素シミュレーション手法を利用することで超成形能を有する軽量合金板材料の創製設計が可能となることを示した.アルミニウムおよびアルミニウム合金(Al-Mg)の単結晶および粒径の異なる多結晶材料の塑性変形に伴う結晶方位分布の変化,各結晶粒ごとの方位変化,および硬化・軟化発展の計測を行った.この計測結果を用いて結晶塑性構成式に用いられている材料パラメータの同定を行った.さらに,単結晶では結晶方位の相違とすべり帯および局所くびれの進展とその方向への影響をシミュレーションによって予測し,実験結果を良く説明できることを示した.本有限要素法を用いた解析によって超成形能板材の創成のための基礎的な知見を得た.本研究では弾/結晶粘塑性有限要素法に基づくコンピュータシミュレーションおよびX線回折解析による結晶微視構造計測による実験/解析融合手法を開発することで,超成形能を有する軽量合金板材料の創成設計を目指している.本年度は,Mg,Si,Cu添加アルミニウム合金板材料を研究対象とし,材料の組成と製造加工プロセスの相違によって,結晶格子構造,結晶方位および結晶粒という結晶形態,さらには加工に伴う硬化・軟化による強度にどのような影響が生じるかを記述できるコンピュータシミュレーションプログラムの開発を行った.特に,集合組織と呼ばれる優先方位を持った板材料の変形および強度特性に着目し,良好な成形能と強度を得るための理想的な結晶集合組織創成のための最適設計手法の開発に着手した.ここでは,特に一次加工によって得られたアルミニウム板材料が持つ結晶方位分布および結晶粒形状に着目して,この結晶方位分布・結晶粒径と成形能との関係を解析および実験の両面から検討した.実験では板材の単軸引張り試験を行い,結晶方位分布の変化をX線回折解析装置によって計測し,ひずみの局所集中化と結晶方位の回転について調べた.さらに,粒径の相違による強度および局所くびれ発生への影響について調べた.さらに,硬化・軟化発展方程式の提案を行い,実験との比較から本研究で提案する弾/結晶塑性構成式による有限要素解析手法の妥当性の検討を行った.本年度はこの材料モデルの完成度が低く,定性的な塑性不安定現象の説明はできるものの,定量的な予測が困難であることが分かった.今後,さらに実験検証,材料モデルの精緻化を進めることによって,結晶方位分布を記述するパラメータを制御パラメータとした超成形能板材の創成設計が可能となるものと考える.本研究では弾/結晶粘塑性有限要素法に基づくコンピュータシミュレーションおよび原子間力顕微鏡・X線結晶構造解析装置による結晶微視構造特性解明のための実験/解析融合手法を開発することで,超成形能を有する軽量合金板材料の創成設計を目指している.本年度は,アルミニウム,銅および鉄の板材料を研究対象とし,材料の組成と製造加工プロセスの相違によって,結晶格子構造,結晶方位および結晶粒という結晶形態,さらには加工に伴う硬化・軟化による強度にどのような影響が生じるかを記述できるコンピュータシミュレーションプログラムの開発を行った.ここでは,特に一次加工によって得られたアルミニウム板材料が持つ結晶方位分布および結晶粒形状に着目して,この結晶方位分布・結晶粒径と成形能との関係を解析および実験の両面から検討した.実験では板材の単軸引張り試験を行い,結晶方位分布の変化をX線回折解析装置によって計測し,ひずみの局所集中化と結晶方位の回転について調べた.さらに,粒径の相違による強度および局所くびれ発生への影響について調べた.さらに,硬化・軟化発展方程式の提案を行い,実験との比較から本研究で提案する弾/結晶塑性構成式による有限要素解析手法の妥当性の検討を行った.

本年度は,ボロノイ多面体近似を用いた材料モデルを完成させ,定量的な塑性不安定発生の予測を行った.本年度は,さらに,超微小硬度計における超微小圧子押し込みによって,結晶粒単位の材料特性を弾/結晶粘塑性有限要素法によって求め,実験との比較によって結晶塑性構成式の妥当性を検討した.今後,本有限要素法を用いた解析によって超成形能板材の創成のための基礎的な知見が得られるものと考える.本研究では結晶塑性理論に基づく弾/結晶粘塑性有限要素解析手法の開発,および精密万能引張り試験装置・原子間力顕微鏡・X線結晶構造解析装置・EBSD計測装置を用いた塑性変形に伴う変位,ひずみ,結晶構造および応力の測定を行う実験解析手法の開発を試みた.特に,結晶塑性理論における硬化・軟化発展方程式のパラメータ同定するための実験/解析融合手法の開発を行った.この有限要素シミュレーション手法を利用することで超成形能を有する軽量合金板材料の創製設計が可能となることを示した.アルミニウムおよびアルミニウム合金(Al-Mg)の単結晶および粒径の異なる多結晶材料の塑性変形に伴う結晶方位分布の変化,各結晶粒ごとの方位変化,および硬化・軟化発展の計測を行った.この計測結果を用いて結晶塑性構成式に用いられている材料パラメータの同定を行った.さらに,単結晶では結晶方位の相違とすべり帯および局所くびれの進展とその方向への影響をシミュレーションによって予測し,実験結果を良く説明できることを示した.本有限要素法を用いた解析によって超成形能板材の創成のための基礎的な知見を得た.
グレリンによる報酬関連行動の調節とその脳内神経伝達機構の解明

摂食亢進ホルモンであるグレリンが生まれつき無いグレリン欠損マウスを用いて、生体内グレリンの報酬関連行動とそれに関わる脳内ドパミン神経に果たす役割を調べた。グレリン欠損マウスは、餌などの報酬に対するドーパミン神経応答が減弱していた。回転ホイール付きの豊かな環境で飼育されたマウスにみられる運動量の増加、報酬に対するドパミン神経応答の増強がみられなかった。一方、社会的敗北ストレス経験後にみられるコカインに対する嗜好性とドパミン応答の増強は、グレリン欠損マウスも同じであった。したがって、グレリンはストレス状況よりも報酬状況でドパミン神経応答を増強し、『やる気』に関わる行動を担うことが示唆された。本研究は、嗜好性の高い食物や薬物への耽溺・依存を形成する脳内神経伝達経路を、摂食亢進性ホルモンのグレリンと内因性オピオイドであるダイノルフィン、およびそれぞれの受容体シグナルによる脳内ドーパミン報酬系への作用で解析する。具体的には、1グレリン投与による食物(ショ糖)および薬物(コカイン・エタノール)の嗜好性(報酬効果)の変化を行動学的に検討する。21の変化における、グレリン受容体とκオピオイド受容体(生体内リガンド:ダイノルフィン)の関与を調べる。31の変化に重要な脳部位を調べるため、報酬関連ドーパミン神経を構成する腹側被蓋野と側坐核の二部位で、グレリン受容体によるダイノルフィンとドーパミンの神経放出量の制御機構とその行動学的変化への関与を、マイクロダイアリシスを用いて検討する。以上の計画から、嗜好性の高い食物や薬物への耽溺・依存の脳内神経伝達基盤を明らかにすることで、摂食障害や薬物依存の病態生理の解明を目指し、薬物治療開発の可能性を見出すことが目的である。当該年度において、まず1の、ショ糖を用いた食物報酬とコカインを用いた薬物報酬において、グレリンを投与しない状態でのκオピオイド受容体の関与を調べた。これは、グレリンを投与した場合の効果を比較するための対照群となる。グレリンを投与しない生理的状態では、κオピオイド受容体が食物報酬と薬物報酬では役割が違うことを見出した。すなわち、ストレスもなくグレリンの血中濃度が正常範囲でも、κオピオイド受容体シグナルは依存・耽溺の形成に関与していることを示唆する結果である。グレリン血中濃度が高い場合にはκオピオイド受容体シグナルが増強するかどうかを次に検証する。【背景と意義】私たちは以前に、摂食亢進性ホルモンであるグレリンが、報酬効果の低い食物が摂食された場合はμオピオイド受容体シグナルを、報酬効果の高い食物が摂食された場合はκオピオイド受容体シグナルを介して報酬関連ドーパミン神経活性を制御することを報告している。κオピオイド受容体は食物や薬物の依存形成に重要な役割を担うと考えられている。したがって、生体内グレリンを欠損したマウスでは、報酬刺激に対してκオピオイド受容体シグナルが増強されにくいためコカインやショ糖への依存も形成されにくいと仮定し、この仮説を検証した。【方法と結果】グレリン欠損マウスの報酬関連ドーパミン神経活性を調べるために、食物報酬刺激による側坐核ドーパミン遊離量の変化をマイクロダイアリシス法で測定した。薬物依存はストレス経験により増強することがわかっている。そこで、グレリン欠損マウスは、社会的敗北ストレス暴露後のショ糖およびコカインに対する依存形成の増強が、減弱するかどうかを調べた。1)餌への暴露刺激(報酬刺激)に対するドーパミン遊離量の変化は、グレリン欠損マウスで減弱していたが、摂食量や摂食リズムは野生型マウスとの間に差がなかった。2)社会的敗北ストレス暴露後の、コカインとショ糖による条件付け場所嗜好性、およびコカイン連続投与によるコカインに対する行動量増加(コカイン感受性の増強)は野生型マウスとの間に差がなかった。【考察】グレリン欠損マウスは、報酬刺激によるドーパミン遊離量の変化が少なかったことから、生理的な報酬刺激に対する反応は減少していることが示唆された。しかし、グレリン欠損マウスの行動学的評価では、慢性的なストレスに対して野生型と同じような感受性を示し、ストレス後のコカインやショ糖に対する嗜好性にも差がなかった。したがって、本研究で当初の仮説を支持する結果を得ることができなかった。研究当初に立てた仮説、すなわち、グレリン欠損マウスは社会的敗北ストレスに耐性を示し、ストレスによる薬物依存増強が減弱していのるかを、神経化学的手法と行動学的手法で検証した。仮説を支持する結果を得た場合は、ストレスによる薬物依存増強をグレリン受容体拮抗薬で拮抗できるのではないかという目的で研究を実施した。しかし、グレリン欠損マウスにおいて、野生型マウスと同様の感受性と薬物依存行動を示し、仮説を支持する結果を得ることができなかった。このように、当初予測していた結果とは異なっていたため、計画通りに研究をすすめることができなくなった。摂食亢進性ホルモンであるグレリンによる報酬関連行動と、それに関わる脳内ドパミン神経における役割を、グレリン欠損マウスを用いて調べた。これまでわかっていないグレリンの報酬的な運動環境飼育への関与を、自発回転ホイールによる運動量を指標に調べた。さらに、グレリンの社会的敗北ストレスに対する抑うつ行動変化への関与も調べ、これらのマウスのドーパミン神経活性をドーパミン放出量を指標に評価した。

グレリン欠損マウスでは、餌や雌マウスへの暴露といった報酬刺激に対する報酬関連ドーパミン神経(側坐核)からのドーパミン放出量増加が優位に減弱していた。回転ホイール付きケージを用いた自発運動可能な報酬的飼育環境において、コントロールマウスでは血中グレリン濃度が増加し、ドーパミン基礎放出量、運動量および報酬刺激に対するドーパミン放出量増加が強力に増強した。グレリン欠損マウスでは対照的に、回転ホイール付き飼育環境下での運動量の増加は微量であり、報酬刺激に対するドーパミン放出量は減弱したままで回転かご無し飼育の場合と変化がなかった。さらに、コントロールマウスへのグレリン受容体アンタゴニストの持続投与により、運動量の増加は抑制された。一方、社会的敗北ストレス経験後のうつ様行動やコカインに対する嗜好性の増強、コカイン投与による細胞外ドーパミン量の増加、コカインで条件付けされた環境への暴露によるドーパミン放出量の増加は、コントロールマウスもグレリン欠損マウスも同じ結果であった。したがって、生体内グレリンは、報酬的運動環境により生体内分泌が増加され、ドパミン神経活性を増強して『やる気』を誘発し、運動量増加の制御に関与すると考えられる。一方で、ストレス環境に対する脆弱性やそれに伴う薬物報酬に対するドーパミン神経活性の変化における関与はみられなかった。摂食亢進ホルモンであるグレリンが生まれつき無いグレリン欠損マウスを用いて、生体内グレリンの報酬関連行動とそれに関わる脳内ドパミン神経に果たす役割を調べた。グレリン欠損マウスは、餌などの報酬に対するドーパミン神経応答が減弱していた。回転ホイール付きの豊かな環境で飼育されたマウスにみられる運動量の増加、報酬に対するドパミン神経応答の増強がみられなかった。一方、社会的敗北ストレス経験後にみられるコカインに対する嗜好性とドパミン応答の増強は、グレリン欠損マウスも同じであった。したがって、グレリンはストレス状況よりも報酬状況でドパミン神経応答を増強し、『やる気』に関わる行動を担うことが示唆された。本研究で最も重要な部分を占めるグレリン投与による報酬関連行動の変化に、グレリン受容体が関与しているかどうかを、グレリン欠損マウスで実施する予定であったが、グレリン欠損マウスが予定通りに増えなかったため、マウス数がそろわず、研究実施に遅延をきたした。グレリン欠損マウスは社会的敗北ストレスに対して野生型と同様の行動変化を示したため、ストレス負荷による方法を変更する。残りの研究期間では、ストレス負荷とは逆に、自由運動環境(回転ホイールなど)といった報酬関連刺激を負荷する。この結果によって、運動による食物嗜好の変化におけるグレリンのシグナル関与を調べる。神経薬理学グレリンを用いて、食物や薬物に対する依存にグレリン受容体とκオピオイド受容体経路が重要かどうかを調べることで、グレリンによる報酬行動変化におけるドーパミン神経を中心とした神経伝達基盤を明らかにすることが目的である。当該年度の結果より、グレリン受容体とκオピオイド受容体経路が食物報酬と薬物報酬に対して異なる役割を果たしている可能性があることが示唆された。さらにこれを裏付ける結果が出た場合には、食物報酬と薬物報酬を区別して調査する必要が生じるため、研究計画を変更する可能性がある。
実代数的特異点・実解析的特異点の同程度特異性問題

数学で扱われる特異点とは、集合の滑らかでない点としてや、写像の正則でない点として定義される。特異点の同程度特異性問題とは、それらの集合や写像の特異点(または特異点族)が望ましいと思われる同値関係(または自明性)のもとに同じであるかどうかを問う問題である。そこでは、同値関係の導入・その同値関係の妥当性・他の同値関係との関係・その同値関係による特異点の分類が問題になる。それらの問題を扱う上で、考えている同値関係について、自明性定理の確立、不変量の導入、その同値関係の特徴付けなどが重要になる。これらに関して、代数的特異点、解析的特異点の同程度特異性問題として、本研究ではそれぞれ以下に述べる研究成果を得た。(1)コンパクトとは限らないナッシュ多様体上定義されたナッシュ写像の零点集合(ナッシュ集合)族に対し、導入する自明性の妥当性を保証する有限性問題を考える。これに関して得られた主結果は、「零点集合族が孤立特異点を持つ場合には、ブローナッシュ自明性に関して有限性定理が成立する」、「非孤立特異点を持つ場合には、ナッシュ集合の次元が2または3のとき、ブロー半代数的自明性に関して有限性定理が成立する」、「孤立特異点や次元の条件無しでは、ナッシュ自明同時特異点解消の存在に関して有限性定理が成立する」ことである。(2)2変数実解析関数がブロー解析同値であるための種々の必要十分条件を、Adam Parusinski氏と共同で与えた。具体的には、それらが弱同型な最小特異点解消グラフを持つこと、それらの実ツリーモデルが同型であること、それらの関数がカスケード同値であるという条件である。実解析関数芽の特異点に対する同程度特異性問題としてのブロー解析理論において、その妥当性を示す有限分類定理、同じであることを示す多くのタイプの自明性定理、異なることを示す種々の不変量が知られている。しかし、この理論における最も難しい問題は、ブロー解析同値の定義そのものにある。本年度では、ブロー解析同値のモチーフ型不変量を一緒に導入した海外共同研究者のA.Parusinski教授を兵庫に招き、2変数実解析関数のブロー解析同値に対するいくつかの異なる方面からの特徴付けを与え、この問題に答えるための第一歩となる共同研究を行った。具体的には、弱同型な最小特異点解消、実ツリーモデル、カスケード同値を用いる特徴付けを与えた。ブロー解析同値は実改変を用いて定義される。この実改変に関して、2次元の場合の特徴付けや、一般の次元の実改変が一般的なアーク・リフティング性質を持つことなどもその共同研究のなかで示した。一方、実代数的特異点の同程度特異性問題として、ナッシュ多様体上定義されたナッシュ集合族に対する、ブローナッシュ自明性やブロー半代数的自明性に関する有限性問題の研究を行ってきた。本研究が始まるまでに示していたコンパクトなナッシュ多様体上でのすべての結果を、コンパクトの仮定なしで成り立つことを示した。更に、今までに残されていた問題である「非孤立特異点を持つ3次元ナッシュ集合族に対するブロー半代数的自明性に関する有限性問題」について、これが肯定的に成り立つことも示した。また、研究代表者がシドニー大学を訪問し、複素超曲面の重複度に関するZariski予想のリプシッツ版に関連して、海外共同研究者のL.Paunescu教授と共同研究を行い、解析的集合の重複度の新たな概念やリプシッツ不変量などを導入した。本年度は解析的特異点の同程度特異性問題に関する研究を主として行い、ブロー解析同値やリプシッツ同値に関して、以下に述べるような成果を得た。1.海外共同研究者のA. Parusinski氏を兵庫に招き、昨年度示した2変数

実解析関数のブロー解析同値に対する種々の特徴付け(最小特異点解消の弱同型、実ツリーモデルの同型、カスケード同値)の証明の中に見つけた幾つかの誤りを修正し、一つの論文として書き上げた。また、この研究の続きとして、実解析関数のブロー解析同値とリプシッツ同値の間の相互関係に関する研究を行い、後者が前者を必ずしも導かないことを示す例を構成した。2.研究代表者が、Parusinski氏の大学であるフランス・アンジェ大学を訪問し、実解析的特異点のブロー解析不変量である福井不変量が複素特異点の位相不変量であるかの研究を行い、2変数の場合には正しいことを示し、3、4変数の場合に興味深い例を構成した。また、これに関連して、2変数実解析関数の複素化が位相同値なら、もとの実解析関数がブロー解析同値であることも示した。3.研究代表者がシドニー大学を訪れ、海外共同研究者のL..Paunescu氏と複素超曲面のリプシッツ同値に関する研究を行い、若布上近傍の体積を用いた新たな複素超曲面の重複度の概念を導入した。