hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
錐体路トラクトグラフィーを用いた脳卒中後の片麻痺の予後予測法の開発

本研究では、脳の運動ネットワークの主たる構成員である錐体路(皮質脊髄路)の損傷の程度に焦点を当て、脳梗塞患者における錐体路の損傷の程度を拡散テンソル・イメージングによるトラクトグラフィーを用いて評価し、脳梗塞後の片麻痺の予後の推察の指標となるか否かを検討した。今回われわれは、皮質下(内包、基底核、放線冠)の急性期脳梗塞で入院した患者を用い、発症3ー10日後に脳MRI検査と錐体路のトラクトグラフィー検査を行ない、病巣と錐体路の空間的位置関係、および、片麻痺の程度との関連性を検討した。患者は56ー85歳で、女性7例、男性8例、左片麻痺10例、右片麻痺5例で、片麻痺の程度は、高度3例、中等度2例、軽度10例であった。トラクトグラフィーで描出される錐体路と梗塞巣の位置関係は以下の通りであった。高度片麻痺例では、3例全例で錐体路が梗塞巣を貫通していた。中等度片麻痺例では、錐体路が梗塞巣を貫通が1例、梗塞巣に部分的に含まれるのが1例であった。軽度片麻痺例では、錐体路が梗塞巣に部分的に含まれるのが4例、梗塞巣に接するのが4例、梗塞巣と離れるのが2例であった。以上より、高度片麻痺では全例で錐体路は梗塞巣を完全に貫通していたが、一方で、錐体路のかなりの部分が梗塞巣に含まれていても片麻痺の程度が軽度の症例も少なくなかった。片麻痺の程度は、錐体路が梗塞巣にどれだけ含まれるかと、梗塞巣の障害がどれだけ強いかの2つの要素が関連すると示唆される。今後、症例を増やして、さらに検討する予定である。症例の集積がおおむね順調に進んでいる。トラクトグラフィー解析も特に問題なく行われている。脳卒中急性期の患者のデータ解析は、今回、研究実績の概要として報告したように、脳卒中後の片麻痺の程度は、錐体路が梗塞巣にどれだけ含まれるかと、梗塞巣の障害がどれだけ強いかの2つの要素が関連すると示唆されるという、方向性が見えてきた。今後は、症例数をさらに増やして、結論をさらに強固なものにしていきたいと考えている。予定通り、脳卒中後の片麻痺を有する患者のトラクトグラフィー検査を継続して収集し、データの蓄積に努める。脳卒中急性期の患者のデータ集積は順調に進んでいるが、片麻痺が中等度高度の患者数が、軽症の症例に比して少ないので、今後、さらなるデータの集積に努め、結論を強固なものとしたい。脳卒中慢性期の患者データに関しては、まだ、症例の集積が不十分なので、今回、研究実績の概要として報告するに至っていないので、今後、データの集積に努め、しっかりした結論に至りたい。近年の画像診断の進歩により脳卒中後の脳活動を非侵襲的に検討することができるようになった。これまでの研究によれば、脳卒中後の運動機能の長期におよぶ回復は、損傷脳半球および非損傷脳半球の両側における大脳皮質運動機能の代償、動員、再構築により促進されることが示されている。しかし、脳卒中後の運動機能の回復と脳の運動機能再構築の機序は不詳のままである。今回われわれは、fMRIにより評価される運動機能再構築とトラクトグラフィーにより評価される錐体路の構造の関連を横断的研究により検討した。脳卒中後に軽度片麻痺のある患者16名(19回の検査、男13女3名、年齢47-80歳、左片麻痺8名/右片麻痺8名)において、手の運動課題によるfMRIと錐体路トラクトグラフィーを行った。結果は、1錐体路の構造が維持されていた患者ではfMRIによる脳活動は正常または減少していた。2錐体路が損傷されていた場合、半数の患者で脳活動の再構築が認められた。錐体路が正常に描出された12例では、発症3-13日後には、fMRIによる脳活動は6例で正常、3例で低下しており、発症1-12か月では、fMRIは2例で正常、1例で低下していた。錐体路の損傷が描出された7例では、発症4-14日ではfMRIによる脳活動は2例で正常、1例で減少、1例で再構築されており、発症1-5か月では、fMRIは1例で正常、2例で再構築されていた。以上より、脳卒中による錐体路の損傷は脳卒中後の脳運動ネットワークの再構築を誘導する機序になると考えられる。症例の集積が順調に進んでいる。

高度片麻痺例では、3例全例で錐体路が梗塞巣を貫通していた。中等度片麻痺例では、錐体路が梗塞巣を貫通が1例、梗塞巣に部分的に含まれるのが1例であった。軽度片麻痺例では、錐体路が梗塞巣に部分的に含まれるのが4例、梗塞巣に接するのが4例、梗塞巣と離れるのが2例であった。以上より、高度片麻痺では全例で錐体路は梗塞巣を完全に貫通していたが、一方で、錐体路のかなりの部分が梗塞巣に含まれていても片麻痺の程度が軽度の症例も少なくなかった。片麻痺の程度は、錐体路が梗塞巣にどれだけ含まれるかと、梗塞巣の障害がどれだけ強いかの2つの要素が関連すると示唆される。今後、症例を増やして、さらに検討する予定である。症例の集積がおおむね順調に進んでいる。トラクトグラフィー解析も特に問題なく行われている。脳卒中急性期の患者のデータ解析は、今回、研究実績の概要として報告したように、脳卒中後の片麻痺の程度は、錐体路が梗塞巣にどれだけ含まれるかと、梗塞巣の障害がどれだけ強いかの2つの要素が関連すると示唆されるという、方向性が見えてきた。今後は、症例数をさらに増やして、結論をさらに強固なものにしていきたいと考えている。予定通り、脳卒中後の片麻痺を有する患者のトラクトグラフィー検査を継続して収集し、データの蓄積に努める。脳卒中急性期の患者のデータ集積は順調に進んでいるが、片麻痺が中等度高度の患者数が、軽症の症例に比して少ないので、今後、さらなるデータの集積に努め、結論を強固なものとしたい。脳卒中慢性期の患者データに関しては、まだ、症例の集積が不十分なので、今回、研究実績の概要として報告するに至っていないので、今後、データの集積に努め、しっかりした結論に至りたい。少額なので調整しなかった。次年度に使用する。研究の進捗状況をはおおむね順調にすすんでいるが、症例の集積がやや遅れているので、研究費の使用は、消耗品の使用や研究成果の報告などに関して、予定通り進まなかった部分があり、次年度使用額が生じた。複数年度で研究の遂行を計画しており、次年度の研究の推進を考慮して、今年度中の研究費の使用は特に調整しなかったので、次年度に研究を促進して研究費を使用する。今後、症例の集積が進めば、それに合わせた研究費の使用が増加して行くと考えられる。
食の認識体系とその変容ータイにおけるMSG（グルタミン酸ナトリウム）の消費と拒絶

本研究は、グローバルに消費されるMSG(グルタミン酸ナトリウム)を例に、その消費と拒絶という食の選択に着目し、選択の背景にある食の認識体系がどのように構築され変容するのかを明らかにする。現在調味料や添加物として消費されているMSGは、日本での販売からわずか半世紀足らずで世界中に消費が広まった。同時に、MSGの拒絶や消費にまつわる否定的な動きが世界各地で見られる。本研究は食の人類学の視点から、MSGの大量消費国の1つであるタイにおいてどのようにMSGの消費が広まったのか、そして近年どのように拒絶に至ったのか、その過程と背景を解明する。本研究課題の目的はグローバルに消費されるMSG(グルタミン酸ナトリウム)を例に、その消費と拒絶という食の選択に着目し、選択の背景にある食の認識体系がどのように構築され変容するのかを明らかにすることにある。MSGの大量消費国の1つであるタイにおけるMSGの消費とその拡大の社会歴史的過程、現代における消費の実態と消費の拒絶という現象について、文献調査及び現地調査により考察する。2018年度はタイにおけるMSGの受容、消費、販売、購入等に関するデータ及び文献・資料を収集した。また、11月と2-3月に2度、首都バンコクとタイ北部チェンマイ周辺において現地調査を実施した。食の専門家(研究者、食産業関係者、シェフ)及び一般消費者への聞き取り調査を通じて、MSG消費と拒絶の実態を調査した。MSGの消費の拒絶については、MSGの消費にまつわるネガティブな噂が収集されるとともに、近年はクリーン・フードなどの食と健康、食と環境に関する比較的新しいムーブメントがあることが明らかになった。MSGの消費とその変容については、タイ社会における食の近代化、グローバル化、ライフスタイルの変化など食文化を大きくとりまく変化の中に位置づけられることが確認できた。・現地パートナーの協力もあり、2018年度に予定していた2度の現地調査を計画通り進めることができた。・タイにおけるMSGの受容、消費、販売等に関する歴史的資料の収集も順調に進んでいる。・MSGの消費量、購入量等関する定量的データの収集はまだ不十分である。2019年度も引き続きタイにおけるMSG消費の実態、また消費の拒絶という現象についての調査を進める。特に今年度は前年度の現地調査で明らかになったクリーン・フードなどの食と健康、食と環境に関する新たなムーブメントの実態と背景、それらの動きの中でのMSGの位置付けについて聞き取り調査を実施する。またタイにおける食習慣、食文化の変化という比較的大きな枠組みの中でのMSGの受容と拒絶いう過程にも着目する。同時にこれまでに得られた現地調査のデータ、資料情報を整理し各データの照らし合わせを行った上で内容の分析を開始する。年度の後半には学会発表及び論文執筆等、研究成果の発表に取り組む。
米国における企業間関係とトップ・マネジメント機能への制約条件の実証的研究

本研究の目的は,企業間関係の新しい研究方法,すなわち社会的ネットワーク分析の手法を用いて,取締役兼任制の現代的構造を経営学的に分析することであった.本研究は,米国の代表的巨大企業をとりあげ,実証的に分析し,企業間関係の形態的特質,とくに取締役兼任の構造を具体的に解明し,米国と日本との国際比較のための一環として位置づけられる.本年度は,米国における巨大企業をめぐる人的な会社間関係の定量的分析に重点が置かれた.その際,基礎資料としてNYSEやAMEXの上場会社などを掲載したMoody's Campany Data (USA)を用いて,データ処理し,そのデータに基づき社会的ネットワーク分析の手法を用いて取締役兼任の実態をネットワークとして把握し,取締役兼任制の構造を定量的に明らかにした.近年の米国の代表的巨大企業をめぐる取締役兼任制の構造は,金融機関をめぐる関係では,競争関係にある商業銀行間での連結,産業会社をめぐる関係では,複数の金融機関とくに商業銀行との連結が確認された.また,取締役兼任を通じて,産業企業や金融企業の緩やかな影響圈が形成されており,その中枢に巨大商業銀行が位置しており,「銀行を中心とする影響圈」が形成されていた.アメリカでは,取締役兼任を通じた企業間関係は銀行を中心とする緩やかな影響圈を形成するという構造を有していることが明らかになった.今後の研究の展開について,取締役兼任制の構造がもたらす個別会社トップ・マネジメント機能への影響,すなわち取締役兼任制の機能を明らかにしていきたい.本研究の目的は,企業間関係の新しい研究方法,すなわち社会的ネットワーク分析の手法を用いて,取締役兼任制の現代的構造を経営学的に分析することであった.本研究は,米国の代表的巨大企業をとりあげ,実証的に分析し,企業間関係の形態的特質,とくに取締役兼任の構造を具体的に解明し,米国と日本との国際比較のための一環として位置づけられる.本年度は,米国における巨大企業をめぐる人的な会社間関係の定量的分析に重点が置かれた.その際,基礎資料としてNYSEやAMEXの上場会社などを掲載したMoody's Campany Data (USA)を用いて,データ処理し,そのデータに基づき社会的ネットワーク分析の手法を用いて取締役兼任の実態をネットワークとして把握し,取締役兼任制の構造を定量的に明らかにした.近年の米国の代表的巨大企業をめぐる取締役兼任制の構造は,金融機関をめぐる関係では,競争関係にある商業銀行間での連結,産業会社をめぐる関係では,複数の金融機関とくに商業銀行との連結が確認された.また,取締役兼任を通じて,産業企業や金融企業の緩やかな影響圈が形成されており,その中枢に巨大商業銀行が位置しており,「銀行を中心とする影響圈」が形成されていた.アメリカでは,取締役兼任を通じた企業間関係は銀行を中心とする緩やかな影響圈を形成するという構造を有していることが明らかになった.今後の研究の展開について,取締役兼任制の構造がもたらす個別会社トップ・マネジメント機能への影響,すなわち取締役兼任制の機能を明らかにしていきたい.
「文明の衝突」の時代における芸術教育の可能性

最終年度となる平成十九年度は、前年度の文献調査および質的調査を踏まえて、「文明の衝突」論に対する本研究課題独自の見解をまとめ、学術雑誌等にその成果を公表した。まず、「19世紀の人々はどのように音楽を聴いたのか?-「聴くこと」の考古学に向けて」(『フィルハーモニー』第79巻第7号)では、われわれ現代の日本人がクラシック音楽を受容する際にしばしば感じる独特の困難や隔たりの感覚は、芸術作品それ自体の性質に原因するというより、音楽の「聴き方」の歴史的変化によるところが大きいということを論じた。一方、「テレビゲームの感性学に向けて」(『多摩美術大学研究紀要』第22号)では、これまで娯楽やサブカルチャーという枠組みの中でしか研究者の注目を集めてこなかったテレビゲームに光を当て、とりわけ画面のスクロールという要素を主題にしながら、それが現代人の感性的認識にきわめて強い、また普遍的な影響を及ぼしてきた(今もなお及ぼしつつある)ことを示した。本研究課題によって、これまでしばしば自明視されてきた「異文化」と「自文化」の境界それ自体が批判的に問い直され、芸術と感性についての歴史的認識と理論的分析という両方の足場に立脚することで、「文明の衝突」という現代的課題を超克する道が示された。一年目となる平成十八年度は、本研究課題の基礎的枠組みを構築するために、これまで展開されてきた「文明の衝突」論の内実、およびその評価に関する基礎的考察を行った。とりわけ、国際社会のなかで文化や芸術がいかなる機能と役割を担っているかに考察の主眼を置き、具体的事例として、現代において国際親善の代表的な場となっているオリンピック大会における「芸術競技Art Competitions」の沿革を調査した。このオリンピックの芸術競技の研究に関しては、その成果を「近代オリンピックにおける芸術競技の考察一芸術とスポーツの共存(不)可能性をめぐって」(美学会編『美学』第57巻第2号、2006年9月)という題名で学術論文のかたちで公刊した他、「アートか、スポーツか?一オリンピックの芸術競技の興亡をめぐって」という題名で、全日本ピアノ指導者協会(PTNA)の研修会(於:巣鴨、全日本ピアノ指導者協会東音ホール、2007年3月8日)において口頭発表を行った。とりわけ後者の発表を通して、本研究課題の主題が、国際的ピアノ・コンクールのような高度な芸術的技量が問われる場を理解する上でも有意義であることが確認された。また本研究の基礎的データ部分を構成する、芸術や芸術教育に関わる「自文化・異文化」の意識調査の一環として、研究代表者が講義を行っている複数の大学で学生を対象にアンケート調査を行った。さらにそこで得られたデータの分類と分析を行った。
糖尿病の的確医療を実現する治療効果・心血管リスク予測法と新規治療法の開発

次世代シークエンサー(MiSeq, Illumina社)を利用して網羅的に遺伝子多型・変異を探索したところPCSK9やLDLRなど家族性高コレステロール血症の原因遺伝子多型を一定の割合で認めた。生活習慣病においてもこれらの遺伝子多型が心血管リスクと関連し、残余リスクの少なくとも一部を説明していることが示唆された。また、次世代シーケンサーによるエクソーム解析により心血管疾患との関連性がなく変異自体も報告のない遺伝子変異を保持する症例を認めた。アミノ酸を置換する本変異の塩基は哺乳動物種で保存されていることから遺伝子産物の機能に重要な部位と考えられた。実際に変異体をHEK293細胞にトランスフェクションして行った機能解析では、正常型に比して本変異体では遺伝子産物である酵素活性の低下を認めた。また、近年では高LDL-C血症の鑑別疾患として、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症(Lysosomal acid lipase disease: LALD)が報告されている。LALDは高LDL-C血症および脂肪肝、肝脾腫を呈し、死に至る疾患でLIPA遺伝子の変異により引き起こされる。LIPA遺伝子変異のヘテロ接合体保持者の頻度は白人では780人に一人、ドイツでは200人に一人とも言われており、日本人でも一定の頻度であることが確認された。今後LIPA遺伝子多型の心血管疾患残余リスクに占める割合について検討していく。糖尿病治療薬の選択肢が広がってきているが治療薬への反応性には個人差があることが分かっている。糖尿病治療薬への反応性を、糖尿病治療薬の吸収・代謝に関わるとこれまで考えられている全ての遺伝子の遺伝子多型をスコア化して予測する方法を開発する。また、糖尿病治療の大きな課題として血糖コントロールや他の心血管疾患のリスク要因を改善してもなお心血管イベントリスクが高いという残余リスクを全ゲノム関連解析等で冠動脈疾患と関連が報告されている遺伝子多型がどの程度説明するか検討を行う。本年度は、当院に通院する2型糖尿病患者について投薬内容・臨床情報を統合したデータベースを作成し、SU薬、メトフォルミン、DPP4阻害薬、SGLT2阻害薬が開始された後6ヶ月間は投薬量の変更や他の追加薬剤などの変更がないなどの条件を満たす患者を抽出した。糖尿病治療薬の吸収・代謝に関わるとこれまで考えられている遺伝子の多型をタイピングするために必要なPCR用のプローブを作成した。また、2型糖尿病患者の臨床情報データベースから、心血管イベントを起こした2型糖尿病患者を心血管疾患合併群、起こしていないものを対照群として抽出した。これまでの全ゲノム関連解析で心血管疾患と全ゲノムレベルで有意に関連し、従来の心血管リスク因子とは関連しない残余リスク候補遺伝子内の遺伝子多型について対象者の遺伝子型をタイピングするためのタイピングで必要なリアルタイムPCRに使用するプローブを設計した。臨床データベースから抽出した対象者から本研究への参加同意を得るための説明に予想以上に時間と労力を割く必要があり、DNA抽出が遅れたため、DNA抽出関連の消耗品にかかると想定した費用の一部は次年度に持ち越しとなった。次年度は同意説明のための人員を確保し対象者から本研究への参加同意を速やかに取っていく予定である。これまで実施された全ゲノム関連解析によって、糖尿病と関連形質や脳心血管疾患と相関することが報告されている遺伝子多型の中から、オッズ比が大きく日本人におけるリスクアリルの頻度が高いなど、日本人への影響の強い多型を抽出した。その上で2型糖尿病、空腹時血糖値、ブドウ糖負荷後2時間血糖値、血中インスリン値に関連する遺伝子多型によるリスクスコア(Genetic Risk Score:GRS)を構築した。SU薬、メトホルミン、DPP4阻害薬、SGLT2阻害薬などの経口血糖降下薬を投与開始した2型糖尿病患者について、投与開始から18ヶ月間の体重、HbA1c、血圧、総コレステロール、HDLコレステロール、尿中アルブミンなど臨床パラメーターの推移を次年度の解析に利用可能な形にデータベース化した。糖尿病治療薬の吸収・代謝に関わるとこれまで考えられている遺伝子の多型をタイピングするために必要なPCR用のプローブを設計した。DNAタイピングがやや遅れており、よって全体計画もやや遅れている次世代シークエンサー(MiSeq, Illumina社)を利用して網羅的に遺伝子多型・変異を探索したところPCSK9やLDLRなど家族性高コレステロール血症の原因遺伝子多型を一定の割合で認めた。今後LIPA

遺伝子多型の心血管疾患残余リスクに占める割合について検討していく。(1)治療薬反応性を予測する複合遺伝子多型リスクスコア構築と有用性:臨床データベースから抽出した対象者についてタイピングした遺伝子多型から構成されるリスクスコアを既報の方法に準拠して計算する。治療開始時と開始6ヶ月の時点とのHbA1cの差、期間中の最低HbA1c, HbA1c7%未満を一度でも達成したかどうかをアウトカムとして、年齢、性別、BMI(body mass index)、開始時HbA1c、eGFR(腎機能)を共変量とする共分散分析によってリスクスコアとの関連解析を行う。寄与率の高い遺伝子多型と年齢・性別・BMIなど遺伝子多型以外の臨床指標を含めたリスクスコアを再度設定してROC(Receiver operating characteristic)を描出することによって反応性を感度・特異度よく検出するリスクスコアのカットオフ値を見出す。ROC曲線下面積によってリスクスコアの有用性を明らかにする。(2)心血管イベントを予測する複合遺伝子多型リスクスコア構築と有用性:30年度までに対象者の遺伝子型をタイピングし、(1)と同様の方法によって複合遺伝子多型リスクスコアを個々人について算出し、リスクスコアについて心血管疾患合併との関連を年齢・性別・BMI・糖尿病罹病期間・従来の心血管リスク因子で調整して関連解析を行う。寄与率の高い遺伝子多型と、29年度中に心血管疾患との因果関係を明らかにした血管機能・酸化ストレスマーカー、従来の心血管リスク因子、を合わせた複合リスクスコアを構築し、ROCによってカットオフ値を設定するとともに、ROC曲線下面積によって本リスク予測法の有用性を明らかにする。2型糖尿病、空腹時血糖値、ブドウ糖負荷後2時間血糖値、血中インスリン値に関連する遺伝子多型についてメタ解析を行い、より精度の高い遺伝子多型によるリスクスコア(Genetic Risk Score:GRS)を構築する。その上で、遺伝子多型による心血管イベント予測法の開発を他の研究機関との共同研究によっても推進していく。臨床情報(含生活習慣や検査結果)と遺伝子解析用のDNA検体をバンク化して保存しているコホートを利用して、コホート内ケース・コントロール研究を実施する。心筋梗塞、脳卒中、心不全などの脳心血管病や認知症を発症した群と、年齢・性別などを一致させた対照群を1:2の割合で抽出する。2型糖尿病、空腹時血糖値、ブドウ糖負荷後2時間血糖値、血中インスリン値それぞれについて関連する遺伝子多型によるGRSとの関連を調べることによって、糖尿病とその関連形質とアウトカムとの因果関係を推定する。臨床データベースから抽出した対象者から本研究への参加同意を得るための説明に予想以上に時間と労力を割く必要があり、DNA抽出が遅れたため、DNA抽出関連の消耗品にかかると想定した費用の一部は次年度に持ち越しとなった。
学習記憶メカニズムの多重性と階層的制御機構の解明

本研究では比較的神経回路が良くわかっている運動学習課題(瞬目反射条件付け)を用いて、小脳が果たす役割および上位中枢が果たす役割を検討した。その結果、ラットでは、この学習が条件付ける目と同じ側の小脳に大きく依存して記憶の獲得および発現をすることが明らかとなった。また、野性型マウス(C57BL/6マウス)とは対照的に、海馬を含む上位中枢に異常を持つマウス系統(DBA/2マウス)では、ラットやウサギと同様に、同側の小脳深部核に大きく依存して学習することも明らかとなった。1.小脳依存的学習メカニズムを担う小脳内部位の同定小脳依存的に瞬目反射学習を行うDBA/2マウスを用いて、学習に重要な役割を果たす領域を検討した。DBA/2マウスにおいて条件付けられる目と同側の小脳半球のsimplex lobeを電極により通電破壊し、2週間の回復期間をおいた後に、音とまぶたへの電気刺激を用いて遅延課題による条件付けを行った。その結果、破壊手術を行わなかった対照群と比較して、同側小脳のsimplex lobeが破壊された群は有意に学習が障害されていた。この結果は、海馬を含む上位中枢に機能異常を持つDBA/2マウスにおいては、同側小脳のsimplex lobeに大きく依存して学習することが明らかとなった。2.新規学習メカニズムに関与するシナプス可塑性の探索小脳外領域に依存する新規学習メカニズムを検討するために、同側小脳破壊とシナプス可塑性に影響を与える薬物投与を組み合わせて実験を行った。あらかじめ、C57BL/6マウスの同側小脳半球を吸引破壊して、2週間回復させた。その後、NMDA受容体の阻害薬であるMK-801を腹腔内投与してから条件付けたところ、学習が顕著に障害されていた。この結果は、野性型のC57BL/6マウスにおいては、同側小脳の機能が障害。されている場合、NMDA受容体に強く依存するメカニズムを用いて記憶を獲得することを示唆している。このことは、我々がこれまで小脳機能に異常を持つミュータントマウスを用いて報告してきた結果と一致している。3.新規学習メカニズムにおける内側前頭前野の役割の検討小脳以外に学習に関与する領域として、内側前頭前野をまず検討した。あらかじめC57BL/6マウスの同側小脳の深部核と両側の内側前頭前野を電気破壊した。2週間の回復期間後に遅延課題による条件付けを行った。現在のところ、小脳単独破壊群との間に有意な差は認められていない。1.小脳依存的学習メカニズムを担う小脳内部位の同定前年度に引き続き、小脳依存的に瞬目反射学習を行うDBA/2マウスを用いて、学習に重要な役割を果たす領域を、局所破壊実験により検討した。前年と同様に、DBA/2マウスにおいて条件付けられる目と同側の小脳半球のsimplex lobeを含めて、それ以外の部位も検討したが、局所的な皮質破壊よって大きく学習障害を示す小脳皮質領域は、まだ、見つかっていない。2.学習中の小脳深部核の神経活動の解析マウスの頭部を固定し、回転カゴの中で自由走行させながら、瞬目反射条件付けを行うことにより、学習中の小脳からの神経活動を記録解析した。その結果、同側小脳の深部核より、学習に関連した神経活動を記録することに成功、した。今後、この測定システムを用いて、とらに解析を進める予定である。3.新規学習メカニズムにおけるNMDA受容体関与の検討小脳外領域に依存する新規学習メカニズムの詳細を検討するために、同側小脳の深部核を局所的に電気破壊したC57BL/6マウスに対して、NMDA受容体のアンタゴニストであるMK-801の腹腔内投与の効果を調べた。前年度に行った小脳半球の吸引破壊の場合と同様に、同側小脳深部核を局所破壊したマウスにおいてMDA受容体阻害により、記憶獲得が大きく障害されることがわかった。さらに、獲得記憶の表出に対ずる効果を調べたところ、生理食塩水を投与して学習させたマウスにおいては、MK-801はその獲得記憶の表出を阻害しないが、MK-801存在下で条件付けたマウスにおいてはある程度潜在的な学習が行われ、その記憶の表出はNMDA受容体依存的であることがわかった。瞬目反射条件付けは音を条件刺激、まぶたへの侵害刺激を無条件刺激として用いることにより、音に対してまぶたを閉じる条件応答を獲得する学習である。この学習は、ウサギにおいては無条件刺激を提示する目と同側の小脳に依存することがほぼ確定されているが、標準的なマウス系統であるC57BL/6マウスにおいては、小脳が損傷を受けた場合、代償的メカニズムにより学習する可能性が指摘されている。そこで本研究では、まず、上位中枢に機能不全を持つDBA/2マウスを用いることにより、小脳依存的メカニズムを解析することを目的とした。

DBA/2マウスにおいて、学習前に条件付けられる目と同側の小脳深部核を局所破壌した場合には、学習が大きく障害されることが明らかとなった。前年度までの結果と合わせて考えると、DBA/2マウスにおいてはウサギの場合と同様に、同側小脳の深部核に強く依存して学習することが示唆された。以上の結果は小脳深部核の役割の重要性を示唆しているため、引き続き、小脳深部核の神経活動の記録・解析を試みた。まず、小脳深部核の局所場電位(LFP)の解析を行ったところ、主に歩行運動に相関の高い活動が観測され、学習応答に関連する応答は見出せなかった。次に、ワイヤ電極によるマルチユニット解析を行ったところ、歩行運動に相関する神経活動を158個、音刺激に応答する神経活動を24個、学習応答に相関するユニットを5個、無条件刺激に応答するユニットを119個見出すことができた。今回、条件刺激や無条件刺激に応答する神経活動に加えて、学習応答に関連する神経活動を、数は少ないながらも見出すことが出来たことから、マウスにおいてもやはり小脳深部核に依存して学習する可能性が示唆された。今後は、記録方法や電極の固定方法を工夫することにより、神経活動記録の精度と例数を増やして、さらに検証していく必要があると思われる。
衛星画像を用いた大型沿岸域開発の事後評価

現状の沿岸域開発において、環境アセスメント法により課せられた事前・事後評価が行われているが、単独のプロジェクトで評価されることが多い。しかし大阪湾のような閉鎖性内湾において、大型埋立て開発が同時に進行する場合には他プロジェクトの影響も考慮して評価を行う必要があると考えられる。そのためには、単独プロジェクトの評価から広域へと拡張して事前・事後影響評価を行う必要がある。本研究では、複数プロジェクト開発の事後評価手法開発を行った。本課題では評価項目の中でも大きく変化する流況に注目した。建設前後の広域にわたる流況変化を見るために、人工衛星データを用いた新たな事後評価手法の提案を行う。建設前後の人工衛星データから流況を抽出し比較することにより、建設による流況および植物プランクトン基礎生産の変化を見る。具体的には以下の項目から構成される。1.大気・海洋領域を統合した放射光伝達シミュレーションプログラムを作成し、それを人工衛星データに適用することによって植物プランクトンの時間的、空間的変動を精度良く知る。2.開発したプログラムを大阪湾衛星データに適用し水温や植物プランクトンの空問分布を抽出し、埋立工事が周囲流況に及ぼした影響を見る。13年度は、放射光伝達シミュレーション用プログラムを大気部と海水部に分けて作成した。まず、放射伝達モデルの比較を行い、沿岸域に最適なモデルを選択した。また、計算に必要となるデータを収集した。収集項目は以下の通りである。大気部:大気成分(O3、H20、O2、CO2、CH4、N20)、浮遊微粒子の成分、粒径分布など海水部:水温、DO、COD、クロロフィル、P、N、懸濁物質量などこれらデータをもとに大気および水中光散乱シミュレーションプログラムの計算パラメタを決定した。プログラムは沿岸域の代表的な大気・海水成分の組合せに対応できるようにした。
不均質非アフィン局所歪みの導入による金属ガラスの緩和状態制御と高靱性化

本課題は大きく3つで構成される。課題A:非アフィン歪みの導入による緩和状態制御と靱性改善、課題B:非アフィン歪みの導入過程および状態の階層的解析と理論構築、課題C:実用品形状での緩和状態制御技術の確立と機能改善であり、それぞれに個別課題を設定している。2018年度に繰り返し急速低温冷却装置(個別課題A-1「非アフィン歪み導入法の開発」)を導入し、既設の雰囲気制御急速加熱冷却装置とともに、室温ーガラス遷移温度直上加熱ー急冷および室温ー液体窒素温度冷却の2つの手法による非アフィン歪みの導入技術の確立を進めている。また、高圧プレス機を用いた高圧加熱急冷処理も検討した。課題A-2の「非アフィン歪みと緩和状態の相関」を比熱測定、マクロ構造解析、組織観察、粘弾性挙動等の基礎物性の観点から調査した。課題A-3「構造若返りによる機能改善」では、機械的特性をインストロン型機械試験機およびナノインデンテーション等を用いて評価した。なお、2019年度より研究分担者を追加し、非アフィン歪み導入による構造若返りによって、変形挙動がどのように影響を受けるのかについて、分子動力学シミュレーション(MD)による検討を開始する。課題B-1「外的要因による内部歪み状態の変化」として、中性子回折によって緩和状態がどのように判別されるかを詳細に解析することを計画し、測定機器のセットアップを実施した。具体的には、ハローピークの変化による平均距離変化(Q-space method)から局所構造を解析する初期検討を行った。課題B-2「非アフィン歪みの導入がもたらす構造変化」はMDによる基本的構造モデル構築を実施した。課題B-3「非アフィン歪みの導入による緩和状態制御の理論構築」は、上記B-1およびB-2の結果を合わせ理論考察に向けたモデル構築を検討していく。このためにメンバー間のディスカッションも今後積極的に進める。2018年度に予定どおり、繰り返し急速低温冷却装置(課題A-1「非アフィン歪み導入法の開発」)を導入した。これにより、既設の雰囲気制御急速加熱冷却装置とともに、室温ーガラス遷移温度直上加熱ー急冷および室温ー液体窒素温度冷却の2つの手法による非アフィン歪みの導入が検討できるようになり、現在その評価と技術確立を進めている。また、当初計画では次年度以降としていた高圧プレス機を用いた高圧加熱急冷処理も前倒しで検討し、特異な性質をもった金属ガラスバルク試料の作製に成功した。課題A-2の「非アフィン歪みと緩和状態の相関」については、計画に基づいて比熱測定、マクロ構造解析、組織観察、粘弾性挙動等の基礎物性の観点から調査している。課題A-3「構造若返りによる機能改善」でも、計画通り、機械的特性をインストロン型機械試験機およびナノインデンテーション等を用いて評価している。なお、構造モデル構築の進捗により、2019年度より非アフィン歪み導入による構造若返りによって変形挙動がどのように影響を受けるのかについて、研究分担者を追加して分子動力学シミュレーション解析を開始する。課題B-1「外的要因による内部歪み状態の変化」として、中性子回折による構造解析を実施し、測定条件の検討および機器のセットアップを完了した。それに基づき、ハローピークの変化による平均距離変化(Q-space method)から局所構造を解析する初期検討を行った。課題B-2「非アフィン歪みの導入がもたらす構造変化」は、分子動力学シミュレーションによる基本的構造モデル構築を完了し、現在構造若返りとの相関を考察している段階にある。課題B-3「非アフィン歪みの導入による緩和状態制御の理論構築」は、次年度以降検討し、このためにメンバー間のディスカッションも今後積極的に進める。以上のことから、本課題は当初の計画以上に進捗していると判断される。2019年度以降、繰り返し急速低温冷却装置(課題A-1「非アフィン歪み導入法の開発」)と既設の雰囲気制御急速加熱冷却装置を用いた熱的非アフィン歪みの導入評価と技術確立を計画通りに進める。また、高圧プレス機を用いた高圧加熱急冷処理も引き続き検討し、動的な若返り構造変化をともなう特異な性質をもった金属ガラスの諸性質解明を進める。課題A-2の「非アフィン歪みと緩和状態の相関」については、引き続き計画に基づいて比熱測定、マクロ構造解析、組織観察、粘弾性挙動等の基礎物性の観点から調査していく。なお本課題にとって重要な比熱測定において、2019年度に新たな高性能機器の導入を進める。課題A-3「構造若返りによる機能改善」でも、計画通りに機械的特性をインストロン型機械試験機およびナノインデンテーション等を用いて評価する。非アフィン歪み導入による構造若返りがもたらす変形挙動変化の分子動力学シミュレーション解析においては、構造モデル構築結果と実試料での結果を総合的に勘案し、研究を推進する。課題B-1「外的要因による内部歪み状態の変化」では、引き続き中性子回折による構造解析を実施し、局所構造の変化を調査していく。課題B-2「非アフィン歪みの導入がもたらす構造変化」では分子動力学シミュレーションによって構築した基本構造モデルをベースに、非アフィン歪み導入と構造若返りとの相関、さらには特性評価結果もあわせた考察を実施していく予定である。課題B-3「非アフィン歪みの導入による緩和状態制御の理論構築」は、次年度以降、それぞれの課題の結果を慎重に検討していくとともに、メンバー間のディスカッションも今後積極的に進める。課題A:非アフィン歪みの導入による緩和状態制御と靱性改善、課題

B:非アフィン歪みの導入過程および状態の階層的解析と理論構築、課題C:実用品形状での緩和状態制御技術の確立と機能改善であり、それぞれに個別課題を設定している。2018年度に繰り返し急速低温冷却装置(個別課題A-1「非アフィン歪み導入法の開発」)を導入し、既設の雰囲気制御急速加熱冷却装置とともに、室温ーガラス遷移温度直上加熱ー急冷および室温ー液体窒素温度冷却の2つの手法による非アフィン歪みの導入技術の確立を進めている。また、高圧プレス機を用いた高圧加熱急冷処理も検討した。課題A-2の「非アフィン歪みと緩和状態の相関」を比熱測定、マクロ構造解析、組織観察、粘弾性挙動等の基礎物性の観点から調査した。課題A-3「構造若返りによる機能改善」では、機械的特性をインストロン型機械試験機およびナノインデンテーション等を用いて評価した。なお、2019年度より研究分担者を追加し、非アフィン歪み導入による構造若返りによって、変形挙動がどのように影響を受けるのかについて、分子動力学シミュレーション(MD)による検討を開始する。課題B-1「外的要因による内部歪み状態の変化」として、中性子回折によって緩和状態がどのように判別されるかを詳細に解析することを計画し、測定機器のセットアップを実施した。具体的には、ハローピークの変化による平均距離変化(Q-space method)から局所構造を解析する初期検討を行った。課題B-2「非アフィン歪みの導入がもたらす構造変化」はMDによる基本的構造モデル構築を実施した。課題B-3「非アフィン歪みの導入による緩和状態制御の理論構築」は、上記B-1およびB-2の結果を合わせ理論考察に向けたモデル構築を検討していく。このためにメンバー間のディスカッションも今後積極的に進める。2018年度に予定どおり、繰り返し急速低温冷却装置(課題A-1「非アフィン歪み導入法の開発」)を導入した。これにより、既設の雰囲気制御急速加熱冷却装置とともに、室温ーガラス遷移温度直上加熱ー急冷および室温ー液体窒素温度冷却の2つの手法による非アフィン歪みの導入が検討できるようになり、現在その評価と技術確立を進めている。また、当初計画では次年度以降としていた高圧プレス機を用いた高圧加熱急冷処理も前倒しで検討し、特異な性質をもった金属ガラスバルク試料の作製に成功した。課題A-2の「非アフィン歪みと緩和状態の相関」については、計画に基づいて比熱測定、マクロ構造解析、組織観察、粘弾性挙動等の基礎物性の観点から調査している。課題A-3「構造若返りによる機能改善」でも、計画通り、機械的特性をインストロン型機械試験機およびナノインデンテーション等を用いて評価している。
遊休農地の農園利用のための条件整備に関する研究

近年の農業政策では遊休農地の活用策が重要視されている一方,都市住民を中心に市民農園等への需要は益々高まりつつあるという認識から,本研究では遊休農地を農園として利用する際に考慮すべき条件と農園利用の有効性を明らかにすることを目的とした。まず遊休農地の農園利用事例に対するアンケートによると,取組みのきっかけには地域差があるものの,どの地域でも都市住民が農業への理解を深める点に期待していることが明らかになった。一方,遊休農地を農園として利用する際に考慮すべき点として,農地の規模や基盤整備の有無,立地条件といった農地の特徴の他,次の点が示唆された。すなわち(1)運営主体は市町村等の公的機関が多いが,運営側の負担が重く利用者の自主的な運営を望んでいること,(2)農園施設の充実や利用者間のコミュニケーションの有無が取組みの継続性を左右することである。次に兵庫県内の小学校を対象に学校農園の実施状況をアンケートから把握した。学外の農地を利用している実施校の割合は約40%で,農地面積は500m^2未満が大半を占めている。農園に対する評価は高いが,特に都市化地域では農地の確保が難しいことが問題点となっている。一方,農村地域の小学校を対象とした事例調査から,学校農園が地域を巻き込んだ取組みへ発展している波及効果が確認できた。これは学校農園が地域活性化の起爆剤になり得ることを示唆しており,運営を支える農家の負担を軽減する仕組み作りが必要である。さらにバイオマスエネルギー生産を主目的とした菜の花栽培による農地利用の概要を整理するとともに,兵庫県五色町の取組みに着目し,そのプロセスとシステムの有効性を検証した。その結果(1)地域づくりの中で水田を食料生産以外に利用したことや,菜の花栽培という労働粗放的な農地管理によって,農地管理への多様な主体の参加と多様な資金の活用が実現されていること,(2)地域づくりが多目的化し,結果的に水田利用目的も多様化するプロセスにより,地域づくりの過程で新たな水田の多面的役割が開発・強化されていること,の2点が確認できた。新しい食料・農業・農村基本法では耕作放棄地の活用についての対策が希求されている一方,都市住民を中心とした市民農園等に対する要望は現在も非常に強い。今後耕作放棄地等の遊休農地の積極的な利活用を図る際に,農園という選択肢は時宜に適つた方法と考えられることから,本研究では遊休農地を農園として長期的に利活用する際に整備すべき条件を明らかにすることを目的としている。本年度,研究代表者の九鬼は全国の遊休農地活用事例データベースの更新を行った。研究準備段階でのデータベースは2000年7月までだったが,これを2002年12月末までに更新し,全部で733件の事例を収集した。その結果遊休農地の活用内容としては農園利用が最も多く,農園に利用されている遊休農地の特徴として基盤整備が既に行われていること,農園は市町村が主体的に運営していること,一方で運営側の過剰負担が問題点として挙げられ,これが利用の持続性を左右すること等が明らかになった。研究分担者の三宅は,農地の活用形態の中で学校農園をとりあげた。農地の持つ多面的機能の一つとして教育的機能が注目されており,今後その重要性はますます高まるものと考えられる。特に,学習指導要領の改訂による実体験を重視した教育への流れから,その勢いに拍車がかかっている。

そこで兵庫県内の小学校856校を対象としてアンケート調査を実施し,学校農園の実施内容と学外の農地の利用状況を明らかにした。その結果,学校農園を実施している小学校は約7割,学外の農地を利用したものは約4割であること,農地の箇所数は,ほとんどが1箇所であり,100500m^2の範囲が最も多いこと,農地の所有は「地元農家」が85%で圧倒的に多いこと,農地確保のルートとしては,行政,農家,教員など様々な方法に分散していること,学外の農地の利用希望は少なからず見られるが,農地の確保が困難であること等が明らかとなった。九鬼は遊休農地を農園に活用している事例に対するアンケート調査の記述回答を分析した結果,きっかけは都市近郊では都市住民からの要望,中山間地域では都市との交流や地域活性化の発意,と地域差がある一方,どの地域でも都市住民が農業への理解を深める点に期待していることを明らかにした。また継続の可否を分ける要因は農園の施設の充実や立地条件,そして利用者間のコミュニケーションの有無にあることが分かった。一方問題点として,区画以外での維持管理の負担が大きい点が挙げられた。また三宅は学外の農地で学校農園に取り組む事例を取り上げ,学校側と農地を提供している地域側双方から実態調査と意識調査を行った。小学校では学校農園の意義を高く評価し,農地が有効に活用される点以外にも,農園活動が地域を巻き込んだ取組みへ発展している波及効果も確認できた。これは学校農園が農村地域の活性化のための起爆剤となりうることを示唆している。課題としては,予算的・時間的な制約で学校単独での実施が困難であり,農地の提供以外に支援農家の人的・物的協力が不可欠である。農家にかかる負担の軽減策として,金銭的手当が可能となる工夫や地域が学校農園を支える仕組みづくりなどの検討が必要なことを明らかにした。さらに武山は景観形成やバイオマスエネルギー生産を目的とした菜の花栽培による農地活用の概要をまとめた上,具体的事例として兵庫県五色町の取組みのプロセスとシステムの有効性を検証した。その結果(1)菜の花栽培を通じて,地域づくりの中で水田を食料生産以外の目的で利用したことや,労働粗放的利用による農地管理を実施できたことにより,農地管理への多様な主体の参加や多様な資金の活用が実現されていること,(2)地域づくりが多目的化し,その結果として水田利用目的が多様化するというプロセスにより,新たに水田の多面的役割が開発・強化されていること,の2点を明らかにした。
改良型cDNAライブラリー法を用いた癌関連抗原の同定と腫瘍免疫療法

腫瘍関連抗原ペプチドで細胞傷害性T細胞(CTL)の誘導を試みたところ、SART-1_<690-698>(22.0%)、SART-2_<93-101>(20.0%)、SART-2_<161-169>(2.9%)、SART-2_<899-907>(14.3%)、SART-3_<109-118>(14.3%)、SART-3_<315-323>(11.4%)、CyB_<84-92>(14.3%)、CyB_<91-99>(0%)、1ck_<208-210>(11.4%)、1ck_<486-494>(17.1%)、1ck_<488-497>(5.7%)、ART4_<13-20>(5.7%)、ART4_<75-84>(20.0%)であった。口腔扁平上皮癌患者のペプチドワクチンには、SART-1_<690-698>、SAR-2_<93-101>、ART4_<75-84>が有用であることが示唆されたが、有用と思われるものでもCTLの誘導が20数%であった。そこでCTLが認識する癌細胞特異的な新規癌抗原を発見する目的で、まず口腔扁平上皮癌細胞株(WK2)を樹立した。HLA(human leukocyte antigen)を一致させテーラーメイド治療が可能となるように同一患者から得られた線維芽細胞と末梢血単核球(PBMC)を実験に用いた。マイトマイシンC処理したWK2とPBMCを共存培養してWK2特異的なCTLを誘導した。WK2特異的なCTLとWK2、線維芽細胞とを共存培養したところWK2のみに細胞障害性を認めた。CTLが認識する癌細胞特異的な新規遺伝子を発見する目的でWK2から抽出したcDNAと同一患者の線維芽細胞から抽出したmRNAをハイブリダイズさせ、ハイブリダイズしなかった癌特異的なcDNAをSubtraction法を用いて分離した。完全長のcDNAを得る目的であらかじめadaptorを付加したプライマーを用い、SMART法でcDNAを合成した。癌特異的なcDNAをLD-PCR法を用いて増幅した。増幅したcDNAを同一患者の線維芽細胞に導入して共存培養したところWK2特異的なCTLによって細胞障害性を認めた、この実験系は癌免疫療法のテーラーメイド治療への応用が可能である。日本人に最も高頻度(68%)に発現しているHLA-A24を有する口腔扁平上皮癌患者の生検組織から線維芽細胞の培養と癌細胞株(WK2)を樹立し保存した。WK2で刺激した末梢血単核球(PBMC)と標的細胞(WK2または線維芽細胞)との混合培養を行い、WK2特異的な細胞傷害性T細胞(CTL)による細胞傷害性とIFN-γの産生を有意に認めた。このことはWK2が発現する何らかの癌抗原ペプチドによりCTLが誘導されたことを示唆している。癌抗原ペプチドはHLA-A24と複合体を形成していることが判っているが、ペプチドに断片化される前の癌抗原遺伝子の同定が重要である。従来のcDNAライブラリー法では目的とする遺伝子以外のcDNAが無数に含まれることにより解析方法としては非効率的であった。今回、癌細胞(WK2)と正常細胞(線維芽細胞)のcDNAとmRNAをサブトラクトすることにより厳選されたcDNAの作製が可能となった。また、従来のサブトサクション法はcDNAライブラリー同士をサブトラクトする方法であった。新しい方法としてcDNA合成の過程で、オリゴdTプライマーにRsa Iを組み込んだCDSプライマーと5末端側に付与するためにRsa Iを組み込んだSMARTIIAオリゴヌクレオチドを用いてcDNA(Taget)を作製した。線維芽細胞からのmRNA(Driver)をcarbo-coat plateに吸着させて、WK2からのcDNA(Taget)をハイブリダイズさせて癌関連抗原遺伝子を抽出した。

そこでCTLが認識する癌細胞特異的な新規癌抗原を発見する目的で、まず口腔扁平上皮癌細胞株(WK2)を樹立した。HLA(human leukocyte antigen)を一致させテーラーメイド治療が可能となるように同一患者から得られた線維芽細胞と末梢血単核球(PBMC)を実験に用いた。マイトマイシンC処理したWK2とPBMCを共存培養してWK2特異的なCTLを誘導した。WK2特異的なCTLとWK2、線維芽細胞とを共存培養したところWK2のみに細胞障害性を認めた。CTLが認識する癌細胞特異的な新規遺伝子を発見する目的でWK2から抽出したcDNAと同一患者の線維芽細胞から抽出したmRNAをハイブリダイズさせ、ハイブリダイズしなかった癌特異的なcDNAをSubtraction法を用いて分離した。完全長のcDNAを得る目的であらかじめadaptorを付加したプライマーを用い、SMART法でcDNAを合成した。癌特異的なcDNAをLD-PCR法を用いて増幅した。増幅したcDNAを同一患者の線維芽細胞に導入して共存培養したところWK2特異的なCTLによって細胞障害性を認めた、この実験系は癌免疫療法のテーラーメイド治療への応用が可能である。
有機小員環高歪化合物の合成と物性に関する研究

有機小員環高歪化合物は有機分子内に歪の形でエネルギーを蓄積する系として物理有機化学的に大きな注目を集めている。本研究で取り上げた縮合環内に複数の不飽和結合とそれと共役したカルボニル基を有する多環状ボリエノンは、(CH)n炭化水素のカルボニルホモローグであり、分子内に構造歪の形で化学エネルギーを蓄積することが期待される系である。その歪の解消に向けての構造異性化反応に際して、カルボニル基の導入されたことによって生じる特異的な熱反応及び金属触媒などによる異性化に興味がもたれている合成の標的化合物としてトロピリデン骨格二つが縮合した構造を有するトリシクロ〔5.5.0【O^(2・12)】]ドデカ-3.5.9.-トリエン-11-オン(1)及びこの9-メチル誘導体(2)を取り上げた。この物質は現在までに多くの有機化学者の関心を集めながら、いまだに合成に成功していない化合物トリシクロ[5.5.0.【O^(4.10)】]ドデカ-2.5.8.11-テトラエンの前駆体の可能性を有するものであり、この経路による新たな展開を計るものである。化合物(1)は次のような経路により合成された。即ちシクロヘブタトリエンを出発物資とし、これを四フッ化ホウ素塩に変換した後、マロン酸との反応によりトロピル酢酸を合成した。さらにトロピル酢酸メチルにしたのち還元してトロピルアセトアルデビデとした。次いでWittig試薬との反応によりオレフィンの導入を伴う炭素鎖伸張反応を行った。このようにして合成された4-トロピル-シス-クロトン酸エチルを加水分解により4-トロピル-シス-クロトン酸とし次に酸塩化物に導いた酸塩化物からジアゾメタンとの反応によりジアゾケトンとしこれを金属銅粉の触媒下で熱分解反応を行うことにより目的とする多環状高歪化合物を合成した。化合物(2)も類似の方法により合成された。これからの物質及び関連化合物の電気化学的物性即ち酸化還元電位と化学的反応等に関して詳細な検討を行っている。
ヒアルロン酸ナトリウムの変形性顎関節症発症に対する抑制効果について:変形性顎関節症モデルを用いた実験的研究

ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織に広く存在している代表的なglycosaminoglycanで,関節液,軟骨基質には特異的に多く存在している。関節液の主成分はこのヒアルロン酸であり,またこのヒアルロン酸は軟骨基質においてlink protainを介しproteoglycanの内潤滑を担っていると同時に軟骨に栄養を与えている重要な物質である。しかし病的な状態では、ヒアルロン酸の分子量は減少することが知られている。そこで病的な状態である変形性顎関節症に対しヒアルロン酸の注入療法が考えられ,従ってその有用性を確かめる必要がある。われわれは先に確立した変形性顎関節症モデルを用いることにより,ヒアルロン酸ナトリウムの注入療法が変形性顎関節症発症にたいし抑制効果があるかどうかを病理組織学的解析を行い,その有用性を検討することにした。今回の実験では羊6頭を使用し全身麻酔下にて両側の顎関節を関節腔,下関節腔を外科的に解放し関節円板中央部に直径3.8mmの穿孔を設け,ついで関節軟骨表層の被膜を外科的に切除した。初期手術後,7,10,14,21日目にヒアルロン酸ナトリウム製剤1mlを左側関節腔に注射し,右側には同量の生理食塩水を注射した。術後1ケ月目と3ケ月目に屠殺し顎関節を一塊として取り出し,標本を作製,ヘマトキシリン・エオジン染色を行い組織学的検索を行った。その結果,ヒアルロン酸ナトリウムは羊変形性顎関節症を有意に抑制することが示された。目的:われわれの日豪共同研究グループによって先に確立した(Ishimaru et al)ヒツジ顎関節の変形性関節症モデルを用いて、ヒアルロン酸ナトリウム(HA)の関節腔内注入が同症発症への抑制効果があるかという点について、病理組織学的検討を行う。材料および方法:1)12頭のメリノ種の雄の羊(体重約60Kg)の左顎関節をHA投与側、右顎関節をコントロール側とした。Ishimaruetalの方法に従い、全身麻酔下に両側の顎関節頭の表層剥離、と関節円盤の人工的perforationを行い変形性関節症を確立した。3)2)の投与終了後、すべての実験動物を2群に分けそれぞれ、1か月、3か月後に屠殺。顎関節分の規格組織標本を作成。4)3)の規格標本上で骨形態計測を行い変形性関節症の進展状況を定量的に評価。結果:HA投与側、コントロール側の双方にOA変化が見られたが、HA投与側に優位にOAの進展が抑制されているデータが得られた。論文執筆:ヒアルロン酸ナトリウムは関節軟骨の主成分であり、link proteinを介して多くのプロテオグリカンと結合し、アグリカンを形成しコラーゲン線維と共に関節軟骨の基質を形成する。正常顎関節においてはヒアルロン酸ナトリウムは滑膜細胞から作られ関節腔内に放出され、滑液の主成分ともなり、関節軟骨の恒常性維持に寄与している。しかし関節が病的状態になるとこの代謝に変化が生じ、例えば変形性関節症ではヒアルロン酸ナトリウムの濃度は低下するといわれている。そこでヒアルロン酸ナトリウムを外部から関節腔内に注入することにより変形性関節症の発症が抑制出来うるか否かは、これまで実験的に膝関節などで証明されてきたが顎関節においてはその報告はない。したがって今回はヒアルロン酸ナトリウムの変形性顎関節症発症への抑制効果について検討した。使用したモデルは1992年石丸らの報告に基づき同様の手法で羊変形性顎関節症モデルを作成した。使用した薬剤は1%ヒアルロン酸ナトリウムであり対照として生理食塩水を用いた。

実験計画として初期手術よりヒアルロン酸ナトリウム及び生理食塩水を5回顎関節上関節腔に注入し、1カ月及び3カ月後に屠殺し組織学的検討を行った結果、ヒアルロン酸ナトリウム投与群および対照群共に変形性顎関節症の発症は認められたが、ヒアルロン酸ナトリウム投与群の顎関節は1カ月及び3カ月の両時点で対照群に比べ、顎関節における変形の程度が有意に抑制されていた。このことからヒアルロン酸ナトリウムは変形性顎関節症発症に対しなんらかの抑制作用を有していることが示唆された。