hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
日本人における新規抗てんかん薬の有効血中濃度と臨床効果/副作用に関する検討

【目的】新規抗てんかん薬であるクロバザム(CLB)は、CYP3A4によって活性代謝物N-デスメチルクロバザム(N-CLB)に変換され、N-CLBはCYP2C19によって不活性化される。我々はこれまで、N-CLB血中濃度がCYP2C19遺伝子多型の影響を受けることを報告し、CLBの個別化投与設計に遺伝子診断を用いることの有用性を提唱してきた。本研究ではさらに、CLBの臨床効果とCYP2C19遺伝子多型及び血中濃度との関連について検討した。【結果・考察】CLBの投与量はEMsに対しPMsでは約半量であったが、N-CLB血中濃度はPMsにおいて有意に高値を示し、「100%発作消失」の患者割合も有意に高かった。また臨床効果とCLB血中濃度には関連が認められなかったが、「100%発作消失」の患者群におけるN-CLB血中濃度は、「発作消失なし」群に比べ有意に高値を示した。さらに、血中濃度に対する併用薬の影響はCLBで関連がみられたが、N-CLBではCYP2C19遺伝子多型の影響が大きかった。以上、CLBの臨床効果はN-CLB血中濃度と関連しており、CYP2C19遺伝子多型がPMsの場合、CLBの投与量が少量でもN-CLB血中濃度の上昇が認められ、高い臨床効果が得られる可能性が高いことが示唆された。
膵癌前駆病変の悪性化に関わる第8番染色体短腕上の責任遺伝子の同定

膵臓における前癌病変が、悪性化して浸潤癌になる過程で高頻度に失われるゲノム領域を明らかにした。さらに、その領域に存在する癌の悪性化に関わる責任遺伝子を抽出した。その遺伝子は、膵癌細胞に導入すると細胞周期を停止して増殖を抑制したことから、がん抑制遺伝子としての機能を有することが分かった。今後、この遺伝子およびその関連分子が膵癌の新規の診断法および治療法の標的分子となり得ることが期待される。膵癌細胞株を用いて第8番染色体短腕(8p)上に存在する膵癌進展に関わる癌抑制遺伝子候補の抽出を試みた。まず膵癌細胞株のコピー数異常を調べた。次に網羅的発現解析を行い、8p欠失細胞株で有意に発現が低下・消失している遺伝子を抽出した。さらに抽出された遺伝子についてReal time PCR法および免疫組織化学法で、膵癌症例組織における発現変化を確認した。1.膵癌細胞株のアレイCGH解析12種類の膵癌細胞株を入手してゲノムを回収し、マイクロアレイを用いてアレイCGH法でコピー数異常を網羅的に調べた。膵癌症例で高頻度にみられた9p(CDKN2A),17p(TP53),18q(Smad4)の欠失は、大部分の膵癌細胞株でも認められた。8pの欠失は12種類のうち8種類で認めた。2.膵癌細胞株の網羅的発現解析と候補遺伝子の抽出12種類の膵癌細胞株からそれぞれRNAを回収して、マイクロアレイを用いて網羅的発現解析を行った。8p欠失がない細胞株に比べて8p欠失細胞で発現が低下している8p上の遺伝子群が抽出された。これらの中には既に癌抑制遺伝子として報告されているものも数個存在した。3.候補遺伝子発現低下の確認抽出された候補遺伝子についてReal time PCR法で8p欠失細胞で発現低下していることを確認した。さらに抗体が入手可能な遺伝子については膵癌症例組織で発現が低下していることを免疫組織化学的に証明した。前年度の研究で、第8番染色体短腕(8p)上に存在する膵癌進展に関わる癌抑制遺伝子候補として9個の遺伝子が抽出された。今年度はそれら9個の遺伝子が膵癌細胞で癌抑制遺伝子として機能しているかを調べた。まず9個の遺伝子を膵癌細胞株で強制発現させるために、それぞれの遺伝子を導入したレンチウイルスを作製した。各々のウイルスを感染した細胞で目的の遺伝子産物が産生されていることを確認後、以下の項目について検討した。1.増殖能8pの欠失により9個すべての候補遺伝子の発現が低下している膵癌細胞株に、9種類のレンチウイルスをそれぞれ感染させて一過性に遺伝子発現を回復させ、増殖能への影響をみた。9個の候補遺伝子のうち3個の遺伝子において、発現回復により細胞増殖は有意に抑制された。同様の結果は、8pが欠失しているその他の膵癌細胞株でも確認された。2.アポトーシス誘導能増殖抑制能を有する3遺伝子について増殖抑制の機序としてアポトーシス誘導が関わっているかを調べた。いずれの遺伝子もその発現回復にて膵癌細胞にアポトーシスを誘導しなかった。3.網羅的発現解析増殖抑制のメカニズムを明らかにするために、マイクロアレイを用いて発現回復したウイルス感染細胞における遺伝子発現の変動を網羅的に解析した。増殖に関わる既知の遺伝子とともに新規の遺伝子が抽出された。以上のpreliminaryな知見はこれから詳細に検証する必要があるが、膵癌の進展に関わる分子メカニズムが明らかになり標的分子が同定されると、予後不良な膵癌の「早期遺伝子診断」と呼ぶべき新しい診断法と、新規分子標的治療法が実現することが期待される。これまでの研究より、膵癌の進展には第8番染色体短腕(8p)の欠失が重要であることが分かった。さらに8p上に存在する癌抑制遺伝子候補として3個の遺伝子が抽出された。今年度は、それらのうち最も増殖抑制能が顕著であった遺伝子Xに注目して、以下の項目について検討した。<1.増殖抑制の機序の解明> 8p欠失により遺伝子Xの発現が低下している膵癌細胞株に、遺伝子Xを発現するレンチウイルスを感染させて一過性に発現を回復させ、細胞周期への影響をみた。遺伝子Xの発現回復により、膵癌細胞はG1期に止まる細胞が増えたことから、G1期停止によって細胞増殖が抑制されることが分かった。<2.シグナルパスウェイの解明>一過性に遺伝子X発現を回復させた細胞で、どのような遺伝子の発現変動が生じているのかを、網羅的発現解析により調べた。その結果、G1期の細胞増殖停止に関わる遺伝子およびその関連遺伝子の発現が変動していることが分かった。現在、リン酸化タンパクアレイを用いて、タンパク活性化のパスウェイを半網羅的に解析しているところである。<3.ノックアウトマウスの作製>今回同定した遺伝子が、膵癌の癌抑制遺伝子として機能することを遺伝学的に証明するためにノックアウトマウスの作製を試みている。

既に膵癌を自然発症するモデルとして活性化型変異Kras遺伝子を膵臓特異的に発現するマウスが知られている。このマウスにおいて、同定した増殖抑制遺伝子を欠失させると、膵癌の発生・進展が亢進することが予想される。現在、ターゲティングジーンを作製し、ES細胞の樹立を進めているところである。本研究で得られた以上の知見はこれからさらに詳細に検証する必要がある。膵癌の進展に関わる分子メカニズムが明らかになり標的分子が同定されると、予後不良な膵癌の「早期遺伝子診断」と呼ぶべき新しい診断法と、新規分子標的治療法が実現することが期待される。今年度は、膵癌の進展に関わる候補遺伝子のレンチウイルスを作製することができ、それを用いて機能解析の一部を施行することができたから。24年度が最終年度であるため、記入しない。来年度以降は、今年度明らかにした増殖シグナルに関わる分子が実際に治療や診断の標的となりうるか否かについて、動物モデルを用いてさらに検証していきたい。また、増殖以外の癌形質である遊走能や浸潤能、転移能などに関する機能解析も進めていきたい。
出版機構の進化と原稿料についての総合的研究

著者の報酬と版権等のデータを蒐集し、約4千3百項目となった。それをデータベース化した中からセレクトして近世から現代に至るまで12ほど年表形式で公表した。論文とては、原稿料研究の意義、婦人記者の役割と賃金、岩野泡鳴・室生犀星・中野重治・三島由紀夫の報酬の問題などを研究成果の一端としてまとめている。本課題は、近世から昭和の近現代までの報酬、原稿料、印税の変遷を捉え、原稿料及び印税と文筆家の関係を分析し、近世の作者における原稿料の位置づけを行うとともに、近代以降の原稿料の様相と印税制度の定着、作家の経済的自立などについて明らかにしようとするものである。平成18年度は、(1)文献調査とその蒐集、(2)研究会の開催、(3)データベースの作成、の3項目に分けて研究を推進する計画をたてた。(1)では、京都大学附属図書館、天理大学附属天理図書館、神宮文庫、国会図書館、国文学研究資料館、小樽文学館、日本近代文学館、石川近代文学館、室生犀星記念館、吉川英治記念館、大阪府立国際児童文学館、作新学院などに調査に赴き、近世の書籍目録、馬琴関係図書、伊藤整、室生犀星、吉川英治、野村胡堂、川端康成などの諸作家、その他に児童文学関文献の調査を行い、必要な文献は複写した。(2)は、中国の出版事情に関する研究会の講師を予定していた郭南燕(ニュージーランド・オタゴ大学・Senior Lecturer)氏と調整が付かず、次年度に送りにした。(3)は、分担者が、近世関係では馬琴日記・書簡などから、近代関係では福沢諭吉、尾崎紅葉、川端康成、吉川英治、中野重治、室生犀星、吉村昭、山田風太郎などの日記・書簡・随筆と、伊藤整『日本文壇史』(明治30年まで)、児童文学雑誌、出版社史などから、版権、印税・原稿料、発行部数などに関わる記事を採集した。それをアルバイトを使って、(1)和暦、(2)西洋暦、(3)キーワード、(4)事項、(5)出典、(6)原文という共通の形式で原稿化した。以上、採集項目は約600事項となっている。入力した事項を集積しただけで、まだデータベース化はしていない。平成19年度は、(1)文献調査とその蒐集、(2)研究会の開催、(3)データベースの作成、の3項目に分けて研究を推進する計画をたてた。(1)では、京都大学附属図書館、大阪府立中之島図書館、龍谷大学附属図書館、西尾市立岩瀬文庫、国会図書館、日本近代文学館、大阪府立国際児童文学館、丸岡町民図書館、室生犀星記念館、野村胡堂・あらえびす図書館などに調査に赴き、近世の書籍目録、馬琴関係図書、室生犀星、吉川英治、野村胡堂、中野重治などの近代文学諸作家、その他に近世の版権調査、児童文学関文献の調査を行い、必要な文献は複写した。(2)は、研究分担者と講師の日程が合わず、中国の出版事情に関する研究会の講師を予定していた郭南燕(ニュージーランド・オタゴ大学・Senior Lecturer)氏、ドイツ出版事情の講師石丸昭二氏に関して、次年度送りにした。(3)は、分担者が、近世関係では馬琴日記・書簡、及び若竹集などから、近代関係では、佐木隆三、秋田雨雀、室生犀星、山田風太郎などの日記・書簡・随筆と、伊藤整『日本文壇史』(明治45年まで)、児童文学雑誌、出版社史などから、版権、印税・原稿料、発行部数などに関わる記事を採集した。採集した記事に関してアルバイトを使って、(1)和暦、(2)西洋暦、(3)キーワード、(4)事項、(5)出典、(6)原文という共通の形式で原稿化した。本課題は、近世から平成の現代までにおける著者への報酬、原稿料、印税の変遷を捉え、原稿料及び印税と文筆家の関係を分析し、近世の作者における原稿料の位置づけを行うとともに、近代以降の原稿料の様相と印税制度の定着、作家の経済的自立などについて明らかにしようとするものである。平成20年度は、(1)文献調査とその蒐集、(2)研究会の開催、(3)データベースの作成、(4)報告書の作成、の4項目に分けて研究を推進する計画をたてた。(1)では、国会図書館などに調査に赴き、高村光太郎、岩野泡鳴、、吉川英治、野村胡堂などの近代文学諸作家、明治・大正の文芸雑誌から報酬関係の資料を蒐集し、必要な文献は複写した。

(2)は、海外の出版事情の教示を仰ぐ講師との日程が合わないこと、取り敢えず蓄積されたデータを分析することで手一杯の状況になったので、今後の課題とすることにした。(3)は、分担者が近世関係では若竹集などから、近代関係では、岩野泡鳴、高村光太郎、永井荷風などの日記・書簡と、伊藤整『日本文壇史』(昭和まで)などから、版権、印税・原稿料、発行部数などに関わる記事を採集した。前年度分も含めて、採集した記事に関してアルバイトを使って、(1)和暦、(2)西洋暦、(3)キーワード、(4)事項、(5)出典、(6)原文という共通の形式で原稿化し、エクセルファイルにした。以上、データ項目は約2,500項目以上あり、データベース化した。(4)プロジェクトに関わった全員(連携研究者を含む)が論文を執筆し、また近世から2000年までのデータで1,200項目に精選して、原稿料の年表を作成し、報告書に掲載した。
重症熱中症に対する骨髄由来単核球細胞移植療法の確立と作用メカニズムの解明

骨髄由来単核球細胞(BMMNCs)移植は抗炎症作用、組織修復作用を介して侵襲制御に関与するとされる。我々はラット熱中症モデルを用いてBMMNCs移植による侵襲制御の可能性を検証した。12週齢ラットの熱中症モデルを使用に対して、侵襲暴露直後に、健常ラットより採取しBMMNCsを静注投与した。BMMNCs移植群は7日間生存率が有意に高く、また血清IL-6、ヒストンH3などの炎症性サイトカイン濃度は有意に低かった。またコントロール群では侵襲暴露後の肺組織に間質浮腫や炎症細胞浸潤などの著明な炎症所見を認めたが、BMMNCs移植群ではこれらの所見が抑制されていた。重症熱中症では高体温時に中枢神経系異常をきたすことで、抗炎症性の神経回路や体温調節中枢が破綻する結果、中枢性に血管内皮障害/全身性炎症、多臓器障害が進行することが知られている。我々は、既に確立したモデルである重症熱中症ラットモデル(7日間の死亡率70%)を用いて骨髄由来単核細胞移植療法の有効性を検証した。暑熱暴露解除直後に、健常ラットより採取した骨髄由来単核細胞を尾静注移植したラットでは、投与しなかったラットと比べて、7日間の死亡率が有意に低かった(12.5%対58.3%、p<0.01)。また暑熱暴露現場搬送時における投与を想定して、暑熱暴露解除15分前、暑熱暴露解除直後に分けて7日間率を比較したが、この2群では死亡率の有意差は認めなかった。暑熱暴露解除から24時間後の血中のTNF-α、IL-1、IL-6などの炎症性サイトカインの値はいずれも骨髄由来単核細胞投与群で有意に低かった。以上の結果より骨髄由来単核細胞移植は、熱中症急性期に産生される炎症性サイトカインによる過剰な生体反応が抑制し、生存率の改善させる効果があることが示唆された。骨髄由来単核細胞移植による熱中症の炎症制御機序をより詳細に評価し、将来的な臨床応用につなげることで、積極的冷却による体温管理、大量輸液による循環維持、人工呼吸器による呼吸管理といった対症療法の域を出なかった熱中症治療に革新的な変化をもたらすことが期待される本年度の目標としていた7日間死亡率70%の熱中症ラットモデルの確立、骨髄由来単核球細胞移植技術の確立、細胞移植による生存率や血中の炎症性サイトカインへの影響の評価を達成した。熱中症は高温環境下で発生する身体適応障害の総称で、体温上昇と高度脱水による循環不全をきたし、重症例では意識障害、多臓器不全から死に至ることもある。骨髄由来単核球細胞(BMMNCs)移植は抗炎症作用、組織修復作用を介して侵襲制御に関与するとされ、いくつかの侵襲病態に対する有効性が報告されているが、その作用メカニズムは十分に解明されていない。本研究の目的は、重症熱中症ラットモデルに対しBMMNCs移植療法の有効性を評価し、多臓器障害進行のメカニズムを解析することで致死的な重症熱中症に対しての新たな治療戦略を確立することである。実験には12週齢ラットの熱中症モデルを使用した。健常ラットの大腿骨、脛骨より骨髄液を採取し、BMMNCsを単離した後、侵襲暴露直後の熱中症に静注投与した。一個体に対して1×107個を静注投与した。BMMNCs移植群、コントロール群の7日間生存率、血清サイトカイン、組織学的検討を行った。BMMNCs移植群は7日間生存率が有意に高く、(83.3%対41.7%)、また暴露後3、6、12時間後の血清IL-6、TNF-α、Histone H3などの炎症マーカー、ICAM-1、Syndecan-1の血管内皮マーカーの濃度は有意に低かった。またコントロール群では侵襲暴露後6時間後の肺組織に間質浮腫や炎症細胞浸潤などの著明な炎症所見を認めたが、BMMNCs移植群ではこれらの所見が抑制されていた。さらに免疫染色法によって肺組織の血管内皮を裏打ちするグリコカリックス層の主要構成成分であるSyndecan-1を蛍光染色したところ、コントロール群で著明な発現低下を認めた一方、BMMNCs移植群では発現低下は極わずかであった。以上の結果より、熱中症におけるBMMNCs移植は、血中の炎症誘発性サイトカインの制御を介して、組織障害を抑制し、生存率を改善させる可能性が示された。組織学的評価を行い骨髄由来単核球細胞移植によって、熱中症に起因する脳、肺、心、腎、肝など臓器障害がどのように影響を与えるのかを評価する。また組織中に含まれる細胞死制御因子や酸化ストレスの指標となる因子を定量評価することで、炎症と臓器障害のカスケードに与える影響をより詳細に評価する。救急医療

一部で当初予定していた実験費用と実際費用に差異が生じたため、今年度必要になると予想していた経費の一部を今後の段階で使用することが必要になったため。おおむね当初の実験計画の方向に沿って今後の研究を進めるが、今年度までの結果を踏まえて細かい点で作業の進め方に関して変更を加えた形で実験を行っていく。
テラヘルツ光イメージング用超伝導トンネル接合の高機能化

高機能・高感度テラヘルツ光検出用超伝導トンネル接合検出器の実現のために,1)トンネリング効率を高めるエネルギーバンド構造をもつ接合構造の作製が可能な,新規な電子ビーム励起プラズマ(EBEP)支援4元スパッタ装置を製作した。a)ターゲットカソードへのプラズマ支援スパッタでの多層薄膜構造作製については,1つの基板にむかって,4つのカソードが斜めに向き合っている構造の加工精度の問題から偏芯による薄膜の不均一性の問題が生じた。スペーサーを導入することで,接合素子特性が得られた。しかし,完全には基板場所依存性を改善をするにはいたっていない。抜本的な装置改良が必要である。b)EBEPによる薄膜表面へのプラズマ生成によるエッチングプロセスへの適用については,接合作製プロセス中の余分なAl層のエッチング,Nb酸化層のエッチング・クリーニング,あるいは窒化処理による薄膜表面改質でAlOxバリアに変わるAlNバリア形成などの接合作製のためのプロセスが可能であることを実証した。2)接合エッジ部からのリーク電流I_Lを低減するための対策として、接合エッジ部を酸化・絶縁する,新規な選択的陽極酸化プロセスによる接合作製方法を考案した。接陽極酸化電圧の増加に伴い顕著なリーク電流I_Lの減少が見られ,0.41Kでリーク電流密度Jsg(0.1mV)値0.13pA/μm^2(0.41K)と,世界最高レベルの低リーク電流値を示した。新規に開発した選択的陽極酸化プロセスが,接合エッジ部でのリーク電流I_Lを低減するのに効果的であることを実証した。高機能・高感度テラヘルツ光検出用超伝導トンネル接合検出器の実現のために,今年度は次の2つの項目について研究を進めた。(1)新規な電子ビーム励起プラズマ利用多層薄膜スパッタ装置の開発:山口大学が担当平成14年度に立ち上げ完了した電子ビーム励起プラズマ発生装置(川崎重工業製:プラズマ発生によるエッチング機能のみ)に,本科研費で,チャンバー室の増設・4元スパッタガンの取り付けで,4元スパッタ装置に改造した。装置改造工事は平成15年12月初めまでかかった。これ以降,超伝導ニオブ薄膜の条件だしを行った。その結果,高密度電子ビーム励起プラズマ発生の特徴を生かして,通常のスパッタでは放電維持が困難な10-4torr台での高真空下での高品質な製膜ができた。(2)ショットノイズ低減化のための新規接合作製プロセスの開発(選択的陽極酸化プロセス):山口大学が担当J_<sg>の接合面積依存性を調べた結果,接合サイズの微細化により顕著にJ_<sg>が増加しており,接合周辺の寄与が大きいことを明らかにした。Nb/Al-AlOx-Al/Nb接合構造において,接合部加工でエッチングしたAlが接合エッジ部へ再付着しリーク電流I_Lの原因になっていると考えられる。そこで、接合エッジ部の絶縁を行うために,陽極酸化プロセスについて検討した。その際、全面を陽極酸化すると上部および下部電極と配線とのコンタクトが取れなくなってしまうため、新規に接合エッジ部のみを選択的に陽極酸化できるプロセスを考案した。この選択的陽極酸化プロセスで作製した接合は測定温度0.45KにおいてJ_<sg>(0.1mV)が20pA/μm^2と目標としていた40pA/μm^2の2分の1の値を得ることができた。電子ビーム励起プラズマは、所定のガスが最も電離しやすいエネルギー分布の電子ビームを照射することにより、効率よく所定のガスのプラズマを形成することができる。本科研費で製造した,この電子ビーム励起プラズマ支援4元マグネトロンスパッタ装置(以下,EBEPと略記)を用いて、(1)チャンバー内に4つのマグネトロンスパッタ源を備え、同一真空中で4つの異なる金属薄膜積層構造の作製が可能,

(2)電子ビームガンからエネルギーの揃った電子ビーム照射により、電子ビーム励起プラズマ支援マグネトロンスパッタが可能,(3)エネルギーの揃った電子ビーム照射により、プラズマ窒化やプラズマ酸化でピンホールのないトンネルバリア形成が可能,という特徴をもつ。高品質な接合を作製するために,電子ビーム(EB)照射の有無によるNbおよびAl堆積薄膜の膜質の違いを比較した。EB照射をしない通常のマグネトロンスパッタの場合と比べて,EB照射を行った電子ビーム励起プラズマ支援マグネトロンスパッタでは,Al堆積速度が最大30%増大する結果が得られた。また、Al薄膜の表面平滑性がEB照射により向上することが判った。Nb薄膜に関しては,(1)Nb堆積速度の増加,(2)Nb薄膜の膜質の度合いを表す残留抵抗比(RRR)の増加,(3)Ar圧力0.20Pa0.60Paで作成したNb薄膜において内部応力の軽減が得られた。電子ビーム照射でArガスが効率よく電離したためと考えられる。これらの結果から,高品質な電磁波検出器用超伝導Nb/Al-AlOx-Al/Nbジョセフソン接合を作製するための見通しが得られた。高機能・高品質超伝導トンネル接合の作製電磁波が超伝導トンネル接合に入射して,超伝導トンネル接合内に生成された準粒子が僅か1nmの厚さのトンネルバリアをトンネルすることが,超伝導トンネル接合の検出器としての動作原理である。高性能な検出器を実現するためには,リーク電流密度の低減と準粒子の生成・収集効率の向上が重要となる。これらの課題解決のために電子ビーム励起プラズマ支援4元マグネトロンスパッタ装置による接合作製及び接合加工を行なった。電子ビーム励起プラズマは、所定のガスが最も電離しやすいエネルギー分布の電子ビームを照射することにより、効率よく所定のガスのプラズマを形成することができる。電子ビーム励起プラズマ支援をしない通常のマグネトロンスパッタの時より,同一印加電圧値において,Nb及びAlともに堆積速度が増加する結果が得られた。電子ビーム照射により電子密度が増大して,効率よくプラズマが生成されたためと考えられる。電子ビーム照射により小さな印加電圧で同じ堆積速度を実現できること,つまりはより低温でスパッタできる可能性があることを,この実験は示唆している。電子ビーム照射で単独でプラズマを作り,Al薄膜のエッチングあるいはAl薄膜表面改質を実現できることが確認できた。更に,このプロセスを接合加工時のAlエッチング及びNbクリーニングプロセスに適用して作製したNb/Al-AlOx-Al/Nb接合の素子特性はリーク電流の小さな高品質な素子特性を示した。
ゲージ理論のモ-ス理論的側面とTFT的側面

94年秋、4次元のゲージ理論の歴史において画期的な発見がWitten等によってなされ、これに伴い、当初の研究計画は、大きく変更されることとなった。当初の計画は1.正則写像のmoduli空間のトポロジーについて2.リーマン面上のP1束のmoduli空間の切断のトポロジーについて3.Casson不変量とRochlin不変量との関係とモ-ス理論であった。上記の発見から3.は変更を余儀なくされ、また、以下の4.の研究をおこなった。4.は今後引き続き課題として研究継続中である。1.についてはM.Guest氏との共同研究をおこない、Segalの定理(「写像度が大きくなるにつれ正則写像の空間は、連続写像の空間をよりよく近似する」)を、ターゲット空間の複素構造を変形を利用して拡張するアイディアについて議論し、問題を配置空間のトポロジーに関する予想に帰着した。2.については、吉田正順氏(M2)及び、河井真吾氏(D3)との共同研究により、見かけの特異点の個数の評価(cf.吉田氏修論)及び、リーマン面の複素構造の変形こみのモノドロミ-保存変形の扱い(cf.河井氏博士論文)を得た。)3.これまでゲージ理論とRochlinの定理とは独立した考察に属していたが上記のWittenの理論の立場から、Kronhejmerがスピン構造の意義を明らかにし、前者を後者の線形理論の非線形版として把握した。筆者は、軌道体の構造を利用することにより、スピン構造を持たない場合にも、両者をともに拡張する方法を得た。4.Wittenの理論の反応として、Seifert多様体を境界とする負定値4次元多様体のBetti数を上から評価した。
アンドロゲン受容体を介した性差依存および非依存性心血管リモデリング制御機構の解明

我々はアンドロゲン-アンドロゲン受容体(AR)系の心血管組織における性依存および非依存性の機能解析を通じて、更年期以降の高齢者心血管疾患予防法の探索を目的とした。これまでの雄性AR欠損マウスの解析に加え、雌性AR欠損マウスの解析では、アンジオテンシンIIなどの圧および酸化ストレスの負荷に対して、雌性生体においてARは、むしろ組織リモデリングの促進因子であることが明らかになった。またマクロファージ特異的な雄性AR欠損マウスの解析の結果では、マクロファージ特異的なARの作用に関しては、粥状動脈硬化症の進展予防効果は、若干みられるもかなり限定的であることが、示唆された。雄性生体におけるアンドロゲン受容体(AR)作用は、多臓器にわたり重要な役割を果たすことが、知られている。我々はこれまでに雄性AR欠損(KO)マウスを用いて、心血管ストレスに対してARは臓器保護効果を有する事を報告して来た。しかしながら、雌性生体の心血管系組織におけるAR作用の意義については、未だ不明な点が多い。研究方法として、25週齢の雌雄AR野生型(WT)マウスおよび雌雄ARKOマウスを用い、大腿動静脈結紮術施行後の下肢虚血による血管新生モデルを作成し、虚血肢生存率の評価と、レーザー血流計による血流回復解析を行なった。また浸透圧ミニポンプを用いてアンジオテンシンII (Ang II)(2.0mg/kg/day)を2週間持続投与したモデルを作成し、心血管組織の表現型を解析した。その結果、下肢虚血モデルによる下肢生存率は雌雄ともARWTマウスに比してARKOマウスで有意に低下していた。また生存肢の血流回復および血管新生ともに雌雄のARKOマウスでは、雌雄のARWTに比較して有意に低下・障害されていた(Yoshida & Aihara et al. Circulation. 2013;128(1):60-71.)。一方、Ang II負荷モデルにおいて、雄性ARKOマウスは、雄性ARWTマウスに比較して、心筋間質、冠動脈周囲および大動脈周囲の線維化が亢進し、血管中膜の肥厚を認めたが、雌性ARKOマウスでは、雌性ARWTマウスとの間に明らかな心血管系組織表現型の差異を認めなかった。現時点で、雄性生体の心血管系AR作用は、臓器保護的な効果を発揮する一方、雌性生体のAR作用は、心血管ストレスに対する臓器保護効果は限定的であり、性差が存在する事が明らかとなった。我々はこれまでに、雄性AR欠損(KO)マウスを用いて、心血管ストレスに対して、ARは多様な臓器保護効果を示す事を証明してきた。しかしながら、雌性生体の心血管組織におけるARの病態意義については、未だ不明な状態であったため、我々は雌雄ARKOマウスの後肢虚血モデルを作成し、虚血組織の耐性とその後の血管新生過程の表現型の解析および分子生物学的検討を行った。その結果、ARは性差に関わらず、虚血組織保護と血管新生促進作用において重要な役割を果たすことが明らかになった(Yoshida S & Aihara K et al. Circulation. 2013)。しかしながら、その一方で心血管組織の間質線維化を促進する過剰なアンジオテンシンII (Ang II)負荷モデルの解析では、雄性ARKOマウスでのこれまでの結果とは異なり、雌性ARKOマウスでは、野生型マウスと比較して、明らかな表現型の差異を認めず、心血管組織における雌性ARの作用は、その臓器ストレスの種類によって、雌雄で異なる機能を発揮することが示唆された。また心血管病の形成においては、マクロファージが大きな役割を果たすことがこれまでの研究で明らかになっているが、我々はマクロファージにもARが存在することを確認の上、マクロファージ特異的なARKOマウス(LysM ARKOマウス)を作成し、粥状動脈硬化症モデルマウスのApoEKOマウスと交配の結果、ApoE-/-LysMAR-/-マウスを作成した。大動脈弁直上部の粥状プラーク面積はApoE-/-マウスに比較して、ApoE-/-LysMAR-/-マウスで増大しており、大動脈サンプルを用いたPCR arrayでは、目立ったマーカー遺伝子の発現プロファイル異常は無かったものの、Western Blot解析では、ApoE-/-LysMAR-/-マウスにおいて、p38やERK1/2のリン酸化が亢進し、AMPKやERK5のリン酸化は低下が見られた。これらの結果は、マクロファージのARは、non genomicな機序で、粥状動脈硬化の進展抑制に作用している事が明らかになった。我々はこれまでに、雄性アンドロゲン受容体(AR)欠損マウス(ARKOマウス)を用いて、心血管ストレスモデルを作成し、ARが多様な心血管臓器保護効果を発揮することを明らかにしてきた。とくに雌雄のARKOマウスを用いた後肢虚血モデルを用いた解析では、ARが虚血耐性や、虚血後の血管新生作用において、性別に関わらず、重要な役割を果たすことを報告してきた。しかしながら、これらのモデルでは、全身の組織のARを欠損したモデルであったため、ARの組織特異的な心血管組織での臓器保護効果の詳細なメカニズムは不明なままであった。

そこで、我々はマクロファージ特異的なAR欠損マウスを、粥状動脈硬化モデルマウスであるApoE欠損マウスをバックグラウンドとして作成し(ApoE-/- LysM AR-/Y)、コントロールであるApoE-/-AR+/Yマウスと比較することによって、マクロファージ特異的なARの粥状動脈硬化形成過程における役割について検証することとした。その結果、大動脈弁直上部のplaque面積は、ApoE-/- LysM AR-/Yマウスにおいて、ApoE-/- AR+/Yマウスより軽度の増大傾向を示したが、有意な差を生じるほどでは無かった。大動脈サンプルを用いたWestern blot解析では、ApoE-/- LysM AR-/Yマウスにおいて、p38のリン酸化亢進や、ERK5リン酸化低下の傾向が見られたが、PCR array解析でも、むしろ炎症系のサイトカインやケモカインの発現は、ApoE-/-LysMAR-/Yマウスにおいて低下しており、マクロファージにおけるARの粥状動脈硬化抑制硬化は、決定的でなく、限定的なものであることが示された。我々はアンドロゲン-アンドロゲン受容体(AR)系の心血管組織における性依存および非依存性の機能解析を通じて、更年期以降の高齢者心血管疾患予防法の探索を目的とした。これまでの雄性AR欠損マウスの解析に加え、雌性AR欠損マウスの解析では、アンジオテンシンIIなどの圧および酸化ストレスの負荷に対して、雌性生体においてARは、むしろ組織リモデリングの促進因子であることが明らかになった。またマクロファージ特異的な雄性AR欠損マウスの解析の結果では、マクロファージ特異的なARの作用に関しては、粥状動脈硬化症の進展予防効果は、若干みられるもかなり限定的であることが、示唆された。マウスの表現型にはややばらつきがあり、統計学的な有意差の確定のため、相当数のサンプル数を必要とすることに加え、実験結果の再現性確認に慎重を期しているため、研究の進捗状況としてはややペースが遅くなっている。内分泌代謝(1)炎症性血管ストレスに対する雌ARKOマウスの表現型解析(2)雌雄ApoE-/-マクロファージ特異的AR-/-2重欠損マウスにおける粥状動脈硬化の表現型および分子生物学的解析雄ApoE-/-マクロファージ特異的AR-/-2重欠損マウスにおける血管の表現型の解析を進める他、雌マウスについても、解析を開始する。またex vivo解析として、各群の腹腔内マクロファージを採取し、M1およびM2マーカー遺伝子発現解析によるマクロファージ極性の評価や、マクロファージの機能評価を行う。また引き続き、採取血管サンプルにおける免疫染色やWestern Blot解析を通して、マクロファージAR作用を介する粥状動脈硬化形成連関基盤分子の同定およびその制御機構の解明を図る。雌のアンドロゲン受容体(AR)ノックアウトマウスの作出に時間を要しており、十分な実験用マウスの確保が出来ていないのが、主因である。また組織特異的なARノックアウトマウスの産出も行う必要があるが、やや停滞しているのが、現状である。実験動物の数の確保をまず優先的に行う必要がある。解析に用いるマクロファージ特異的アンドロゲン受容体欠損マウスの数が十分量揃っていなかったため、解析量が十分消費できていなかった。そのため、消耗品等の拠出があまり進んでいなかった。(1)炎症性心血管ストレスに対する雌AR欠損マウスの表現型
細胞及び組織階層のバイタル定量を目指した、熱輸送モニタリング法の提唱とその実証

本研究では熱の拡散現象を利用して、μmmmの寸法領域における細胞及びミクロ生体組織内部のダイナミクスを計測することで、光学顕微鏡による手法を補完できる新しい方法論を提示する事により、将来予想される個人レベルでの再生医療工学の爆発的な展開に備えることを目的として検討を実施した。27年度に達成することができた電気的な計測系の構築及びセンサの設計指針を元に、高感度計測が可能となるシステムの構築、実際のMEMSデバイスの開発及び性能実証を実施した。システムとしては、センサ入力段にローパスフィルタを導入することが好ましくない原理的な要求に対応できるよう発生ノイズの少ない恒温を実現することで測定感度を熱物性換算でσ=0.0007W/mKを実証することができた。これは単一細胞でこれまでに確認された熱伝導率測定事例における変化量Δ0.08W/mKの1/100以下の分解能である。MEMSデバイスとしては検出部寸法が最小0.4×2μm、最大300×4750μmの範囲で様々な形状のものの試作・評価を実施し、それぞれ適正な検出性能を有していることを確認できた。これはおよそ直径数μmの単一細胞から、数mm程度の培養組織までの寸法領域をカバーできることを示している。これらの測定は一励起当たり約16nJの投入熱量で実施された。褐色脂肪細胞で報告されている単一細胞あたりの発熱量2nJと比較するとまだ10倍程度大きな値ではあるが、さらなる改善はすでに十分視野に入っている。以上の成果により、極めて侵襲性の低い、全く新しい細胞及び微小生体組織のモニタリング手法を提示する事が出来たと考える。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では低侵襲・物質非特異的に、細胞及びミクロ構造組織内部に発現しているダイナミクスを計測することにより、バイタルを定量表現できる計測法の提案とその実証を目指している。提案した方法は、微小空間内において迅速・微量な熱印加を行い、試料内で時々刻々広がっていく熱輸送現象を計測・解析するという、全く新しい発想である。細胞・組織工学領域において最も重要な観測方法として運用されているイメージ解析法を補完して、来るべき患者一人一人に向けた細胞・組織の大量生産時代に備えることを目指す。初年度となる27年度には、提案当初から掲げていた、a)細胞の生命活動に影響を与えない温度変化としてΔ1°C未満の加熱、b)μmの深さ方向分解能を実現するための1μsオーダーの高速測定、c)精密な解析を実現するための0.001°Cオーダー分解能、という数値目標に対して、25nJの微少熱量で実現できる目途を得ることができた。これは単一細胞が発生させる熱量として報告されている量と十分に比肩しうる領域に到達できており、生体にとって十分許容される刺激での精密熱応答計測に大きく前進したと考える。また合わせて、MEMSセンサの設計指針を得るための理論的検討を実施した。金属薄膜で形成され、電流印加により熱源と測温体としての機能を併せ持つことになるセンサパターンを矩形熱源と仮定し、当該境界条件下で熱伝導方程式の解を求め、その関数形に関する解析を実施した。幅・長さの形状因子に対して加熱及び待機時間を設定した場合に形成される温度場の関数形から、伝熱に係る物性値を適宜抽出できる条件を確定させることに成功した。本研究では、移植用細胞や組織の大量培養で決定的に重要となることが予想される、個別試料の非侵襲的品質管理手法の構築を目指し、現在最も重要と位置づけられているイメージ解析法を補完できる方法の提案に取り組んでいる。細胞・組織内に存在する物質の輸送現象に代表されるような“ダイナミクス"に感度が持たせられる計測法がカギになると考え、細胞レベルのスケールにおける熱の拡散現象をモニタリングできる新しい方法を考案し、理論的・実験的な実証に取り組んでいる。初年度となる27年度には、必要となる性能を達成するための回路アーキテクチャを考案し、基礎となる必要な数値目標が達成できることを実証することができた。温度計測では一般的に精密さと応答速度の両立は困難であるとされているが、伝熱理論および計測回路理論の両側から歩み寄り、従来では行われていない変化の積分値計測という方法論に変換することで実現することができた。MEMSセンサの設計戦略は、熱源を中心とした温度場の時間発展を設計することで熱源からの熱流を、加熱時は一次元的流れから軸対称的な流れの間に、待機時は点対称的になるようパラメータを設定することである。前者領域においては方程式の解形から熱伝導率・熱拡散率の分離が可能となり試料の熱物性情報を抽出できる。後者領域では印加した熱の散逸が3/2乗則に従うことになり、実用的な測定条件下で試料を過剰に加熱することなく繰り返し測定を実施することが可能となる。今期得られたパラメータ方程式によって至適なセンサ設計を実施することが可能となった。

システムとしては、センサ入力段にローパスフィルタを導入することが好ましくない原理的な要求に対応できるよう発生ノイズの少ない恒温を実現することで測定感度を熱物性換算でσ=0.0007W/mKを実証することができた。これは単一細胞でこれまでに確認された熱伝導率測定事例における変化量Δ0.08W/mKの1/100以下の分解能である。MEMSデバイスとしては検出部寸法が最小0.4×2μm、最大300×4750μmの範囲で様々な形状のものの試作・評価を実施し、それぞれ適正な検出性能を有していることを確認できた。これはおよそ直径数μmの単一細胞から、数mm程度の培養組織までの寸法領域をカバーできることを示している。これらの測定は一励起当たり約16nJの投入熱量で実施された。褐色脂肪細胞で報告されている単一細胞あたりの発熱量2nJと比較するとまだ10倍程度大きな値ではあるが、さらなる改善はすでに十分視野に入っている。以上の成果により、極めて侵襲性の低い、全く新しい細胞及び微小生体組織のモニタリング手法を提示する事が出来たと考える。最終年度となる28年度には、前年度に確立した技術を応用して実際の生体試料の計測に取り組むことで、細胞及び組織階層のスケールに存在する生命現象を検出できることを実証する。現在細胞及びミクロ組織のスケールで、物質の輸送や微小構造を確認する方法はイメージ解析に頼っている。特に外形に係るモルフォロジー以外については、蛍光染色法による解析がほぼ唯一の方法である。この方法は細胞生物学として生命現象を解明するためには強力な方法であるが、移植用細胞や組織の観察法としては利用が困難であり、厳密な手順の管理などで縛り付ける方向に進んでいる。作業量の増大は再生医療拡大にむけた大きな障害になることが予想されることから、異常検出法の確立は急務である。当該年度には、初めに前年度確立できたセンサ構造設計基準を元に実際の細胞計測に利用できるMEMSセンサを作製し、その計測性能の評価を実施する。評価用の無生物試料を対象として、伝熱3物性とセンサ出力との相関を確認するとともに、想定される生体試料近傍の物性に対して検出性能が最適化されるような設計検討を進める。最後に確立されたセンサ上での細胞培養を実施し、動態観察に挑戦する。基本となる細胞の生命維持活動を生化学的手法により阻害し、バイタル状態の変化に対する検出性能を確認していく。エネルギー源となる培地養分、細胞構造を維持するために必要な細胞骨格などの働きを阻害することや、熱ショック応答などの外乱によって誘発される防御的な目的の生合成現象の変化をとらえることなどに取り組む予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。
運動情報の知覚的体制化に関する比較認知科学的研究

「適切な環境認識のために,なぜ運動による外界事物の体制化がなされるのか」という機能(究極要因)の検討をおこなうため,ともに視覚優位であるが生活様式などの点において違いのあるハトとヒトで比較研究を実施した。運動による事物の認識に関する一連の研究からは,ハトとヒトで大きな種差を見出した。ヒトは他の動物に比べて,刺激間の関係性に重きをおいた処理がされやすいことが示された。一方,観察者に対する,事物の接近・離反の認識に関する一連の研究からは,種間で類似した結果を確認した。こうした知覚現象が,視覚優位な動物にとって重要であり,共有された能力であることが明らかとなった。「運動による事物の認識」「観察者に対する事物の接近・離反の認識」の2つの観点から,ハトとヒトを比較するための視覚探索課題を用いた実験を行うことにより,運動情報の知覚が環境認識にどのように影響するのか,その生態学的意義について検討することが本研究の目的であった。最終年度は,「観察者に対する事物の接近・離反の認識」に関して,さらに詳細に検討した。ハトでもヒトでも,縮小する妨害刺激のなかから拡大する標的刺激を探索するほうがその逆の探索をおこなうよりも容易であることが示唆されてきたが,これらの実験では,同一課題内における拡大探索と縮小探索の個体内比較が実現されていなかった。形状の異なる2種類の刺激のうち,一方を標的,もう一方を妨害刺激とする方法を考案することで,先の問題点を解消した。実験の結果,ハトでもヒトでも標的刺激が拡大運動する条件の方が縮小運動する条件に比べて探索が容易であった。ヒトで得られた内観報告では,すべての被験者は拡大運動・縮小運動の違いに気づいていなかった。少なくともヒトにおいて,運動方向の同定が起きる視覚処理以前の過程で,拡大・縮小運動の感受性に差が生じていたことが示唆された。ヒトもハトも縮小運動より拡大運動に感受性が高いことが明らかになった。さらに研究成果の取りまとめをおこなった。「運動による事物の認識」に関する実験からは,運動情報の知覚的体制化に関してハトとヒトで顕著な種差を確認した。一方で,「観察者に対する事物の接近・離反の認識」に関する実験からは,両種で類似した現象が生じていることを確認した。運動情報の種類によって,種間観類性と種間相違を示した本研究は,運動情報の認識がそれぞれの動物の生態に適した形に進化してきたことを示すものであることを示している。動物は生存していく上で,環境内の重要な標的(捕食者,獲物,同種他個体など)がもつ運動情報に対して,迅速かつ正確に注意を向けることが必要である。本研究では,運動情報の知覚的体制化が環境認識にどのように影響するのか,その生態学的な意義について検討するために,「運動による事物の認識」「観察者に対する事物の接近・離反の認識」の2つの観点から,視覚探索課題を用いた比較実験を,生態的に大きな違いのある鳥類(ハト)とヒトに対して行うことを目的とした。本年度は,「観察者に対する事物の接近・離反の認識」を検討するために,拡大・縮小運動と奥行き運動の知覚に関する研究を行った。我々の先行研究から,回転方向の違いにより拡大または縮小運動が生じる対数螺旋刺激に対し,縮小する刺激のなかから拡大する刺激を探すほうがその逆を行うよりも容易であるという探索非対称性が,ハトでも生じることが示唆されているが,これは群間比較による実験結果であり,個体差の可能性を排除することができなかった。本実験では,それまでの標的刺激と妨害刺激を逆転するテストにより,個体内での比較を行った。その結果,個体内においても,縮小探索に比べて拡大探索のほうが標的に反応するまでの時間が有意に短くなることが示された。さらに,ヒトに対してハトと同じ実験手続きでテストしたところ,ハトと同様の結果が得られることを確認した。3次元空間において観察者に接近する物体は網膜像上では拡大運動するため,こうした拡大運動への高い感受性は,ヒトの視知覚における接近する物体への適応的なメカニズムに由来すると考えられてきた。本実験結果は,ヒトと同様に優れた視覚を有し,運動情報の高速処理が求められる鳥類においても,ヒトと類似したメカニズムが発達してきたこと,すなわち収斂進化の可能性を示唆するものである。本研究では,運動情報の知覚的体制化が環境認識にどのように影響するのか,その生態学的な意義について検討するために,「運動による事物の認識」「観察者に対する事物の接近・離反の認識」の2つの観点から,視覚探索課題を用いた比較実験を,生態的に大きな違いのある鳥類(ハト)とヒトに対して行うことが目的であったが,そのうちの一つである,「観察者に対する事物の接近・離反の認識」について,きちんとした検討をすることができた。

ハトにおける視覚探索課題を用いた運動情報処理の検討に関する実験は,重要性が高いにもかかわらず,これまで国内外でもほとんどおこなわれてこなかったが,本実験では,厳密に統制された計画に基づいて実施された結果,個体差の少ない非常にきれいなデータを得ることができた。それは我々の先行研究から得られた知見を強力に支持するものであり,ハトとヒトで類似したメカニズムが発達してきたこと,すなわち収斂進化の可能性を示唆するものであった。また,本年度は3本の学術論文(英語)を発表し,2件の学会発表をおこなった。さらに,英文学術著書のチャプターを1冊,日本語の著書(単著)を1冊(2013年4月発行予定)を発表した。以上に記したように,本研究の目的は確実に達成されており,かつ今年度の業績も極めて順調であると考えられたため,上に示したような自己点検評価をつけた。運動情報の知覚的体制化が環境認識にどのように影響するのか,その生態学的な意義について検討するために,「運動による事物の認識」「観察者に対する事物の接近・離反の認識」の2つの観点から,視覚探索課題を用いた比較実験を,生態的に大きな違いのある鳥類(ハト)とヒトに対して行うことが本研究の目的であるが,本年度検討した「観察者に対する事物の接近・離反の認識」について,より詳細な検討を行うと同時に,「運動による事物の認識」を検討する実験も行う予定である。さらに,研究のとりまとめとして,運動情報の知覚的体制化が環境認識にどのように影響するのか,その生態学的意義について検討する。静止刺激を用いた知覚的体制化の先行研究との関連を考察することで,運動情報処理と体制化を切り分けた検討をおこなう。至近要因の解明に努めてきたヒトを対象にした先行研究に対して,視知覚系の進化の過程という点からの意義づけを目指す。哺乳類・霊長類の脳研究との比較を視野に入れた,鳥類における知覚機能に関連した神経解剖学的研究における成果(Nguyen et al., 2004など)と照らし合わせ,脳機能メカニズムとの関連についても考察する。平成24年度分の研究費は全て使用したため,平成25年度への繰越はありません。
衝動性関連行動と神経基盤：報酬遅延場面における行動計測とPET測定による検討

2018年度は、本研究の初年度であった。研究に着手するにあたり、次年度以後の研究活動の準備として、主に次の4点について取り組んだ。1)小動物(ラット)を用いた衝動性の測定技法に関する情報収集。ユタ州立大学のMadden教授の研究室を訪問し、教授や大学院生等との情報交換を行った。Madden教授からは、遅延価値割引に関連したオペラント条件づけに関する実験の今後の実施に向けて有用かつ貴重な助言をいただいた。2)オペラント条件づけ学習訓練中に見られるラットの不規則的行動[報酬獲得に直接つながらないような突発的な行動の発現、特に不規則的行動の頻発(バースト)]を定量的に測定する機器について、複数の業者に問い合わせて情報を収集した。この情報収集を通じて、実際に動物を装置に入れて動画を撮影しながらソフトウェアによる動物の検出の精度を確認する必要があるということが明らかになった。そのため、購入機器の選定については、次年度の動物納入時に、業者によるデモを改めて依頼し、適切な機器を購入できるよう十分に比較検討する予定である。3)関連する国内外の学会に参加して(北米神経科学会、日本神経科学会、および日本動物心理学会)、本研究に関連した学術的知見、特に衝動性に関連した知見などの学術情報を中心に収集するとともに、本研究開始前に事前に取集した関連データを発表した。また、その他の学会(日本生理学会等)にも参加して、関連する学術情報を収集した。4)次年度に計画している動物実験の実施に向けて、客員として所属する東北大学の施設等との間で施設利用に関する準備と調整を行った。次年度に向けて、実験の実施場所となる東北大学の動物実験委員会に動物実験申請ができる目途を立てることができた。動物の衝動性を調べるための行動実験の実施に向けて、ユタ州立大学のMadden教授らが行ってきた遅延価値割引の課題を、本研究に適合させて実施すべく、研究方法に関する情報収集を行ってきた。米国ユタ州のMadden教授の研究室を訪問して情報提供を受けるとともに、国内外の学会に参加して衝動性に関連した行動研究の情報収集を行ってきた。また、従来からの衝動性研究の枠組みを踏襲するだけでなく、報酬が提示される頻度が低い条件等でのフラストレーションに関連した不規則的な動物の行動を客観的に定量化する試験的な実験を準備している。この実験で利用できそうな機器やソフトウェアについて、複数の業者から情報を収集して比較検討しているところである。その一方で、以下の2点について、当初想定していた以上に時間を要しており、慎重を期して作業を進めたことにより、研究計画に遅れが生じている。1)実験の実施場所である東北大学での研究開始の準備に、当初の想定よりも時間を要した。そのため、動物を納入して動物実験を開始する時期を次年度に延期することとした。現在、動物実験の申請を含め、実験を開始する準備を鋭意、進めている。2)動物の行動解析のために新規に購入する機器の選定について、実際に動物を装置に入れて行動させながら、ソフトウェアが動物の位置などを正確に検出できるかどうかを踏まえて比較検討する必要があると考えた。そこで、実際に動物を納入できるのは次年度以後になる見込みであったため、複数社の機器の比較検討を次年度まで継続し、動物を用いた際の機器の性能評価に基づいて、購入機器の最終決定を行うこととした。2019年度からの実験開始の目途が立っており、当初予定していた実験をできるかぎり多く実施して、研究計画の遅れを最小限にとどめたいと考えている。他方、本研究の申請および採択時に予期できなかった事態として、研究場所となる東北大学サイクロトロン・ラジオアイソトープセンターが、改修工事のため、2019年秋以後、1年以上利用できなくなることが、急遽決定され、同センターを一時的に利用できなくなる見込みとなった。この間、研究活動を継続する方略として、現在の計画では、東北大学の他の部局で実験施設を借用しながら、マウス等を用いた行動解析の実験を実施して、関連データを収集していくことにより、上記のセンターの改修による研究期間の時間的損失を最小限にとどめ、改修終了後に実験を再開できた後の研究活動に有用となる研究資料を継続的に収集していきたいと考えている。

また、その他の学会(日本生理学会等)にも参加して、関連する学術情報を収集した。4)次年度に計画している動物実験の実施に向けて、客員として所属する東北大学の施設等との間で施設利用に関する準備と調整を行った。次年度に向けて、実験の実施場所となる東北大学の動物実験委員会に動物実験申請ができる目途を立てることができた。動物の衝動性を調べるための行動実験の実施に向けて、ユタ州立大学のMadden教授らが行ってきた遅延価値割引の課題を、本研究に適合させて実施すべく、研究方法に関する情報収集を行ってきた。米国ユタ州のMadden教授の研究室を訪問して情報提供を受けるとともに、国内外の学会に参加して衝動性に関連した行動研究の情報収集を行ってきた。また、従来からの衝動性研究の枠組みを踏襲するだけでなく、報酬が提示される頻度が低い条件等でのフラストレーションに関連した不規則的な動物の行動を客観的に定量化する試験的な実験を準備している。この実験で利用できそうな機器やソフトウェアについて、複数の業者から情報を収集して比較検討しているところである。その一方で、以下の2点について、当初想定していた以上に時間を要しており、慎重を期して作業を進めたことにより、研究計画に遅れが生じている。1)実験の実施場所である東北大学での研究開始の準備に、当初の想定よりも時間を要した。そのため、動物を納入して動物実験を開始する時期を次年度に延期することとした。現在、動物実験の申請を含め、実験を開始する準備を鋭意、進めている。2)動物の行動解析のために新規に購入する機器の選定について、実際に動物を装置に入れて行動させながら、ソフトウェアが動物の位置などを正確に検出できるかどうかを踏まえて比較検討する必要があると考えた。そこで、実際に動物を納入できるのは次年度以後になる見込みであったため、複数社の機器の比較検討を次年度まで継続し、動物を用いた際の機器の性能評価に基づいて、購入機器の最終決定を行うこととした。2019年度からの実験開始の目途が立っており、当初予定していた実験をできるかぎり多く実施して、研究計画の遅れを最小限にとどめたいと考えている。他方、本研究の申請および採択時に予期できなかった事態として、研究場所となる東北大学サイクロトロン・ラジオアイソトープセンターが、改修工事のため、2019年秋以後、1年以上利用できなくなることが、急遽決定され、同センターを一時的に利用できなくなる見込みとなった。この間、研究活動を継続する方略として、現在の計画では、東北大学の他の部局で実験施設を借用しながら、マウス等を用いた行動解析の実験を実施して、関連データを収集していくことにより、上記のセンターの改修による研究期間の時間的損失を最小限にとどめ、改修終了後に実験を再開できた後の研究活動に有用となる研究資料を継続的に収集していきたいと考えている。研究期間の初年度である今年度中に購入を予定していた動物行動の画像解析の機器及びソフトウェアの選定について、時間をかけて慎重に検討すべきであると判断し、次年度に、実際に動物を導入しながら、ソフトウェアの動物検出の精度等について慎重に検討することとした。