hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脳動脈瘤に対する血管壁リモデリング療法の開発

一方、血液に見立てた流体内での培養にても膜からの剥離は少なく、約20%の血管の伸展負荷を加えても脱落や退縮等の変化は少ないことがわかった。接着性は十分生体内応用に耐えうるという判断のもとに、独自に開発したステント留置用の6Fr.のデリバリーシステム用いて、犬の頸動脈に留置し現在長期開存性と組織学的変化を観察している。1)昨年度の実績に基づき、犬の頸動脈に形成した瘤に対して、キチンを脱アセチル化して作られたキトサンを瘤内に充填する実験を続け、瘤内充填物質としての有用性を検証した。紫外光は瘤口閉塞用のアシストバルーン内のファイバーを通して誘導することにより、瘤口部分からの照射が可能であった。固形化したキトサンに閉塞された瘤は、炎症反応は認められるものの、閉塞性は高く生体塞栓物質として瘤の治療に有用であることが確認された。(本研究については6th Asian-Pacific Conference on Medical and Biological Engineeringにて発表。成果をInterventional Neuroradiology 11(Suppl.2):95-100,2004に掲載)2)上記光を用いた塞栓方法の展開の一つとして、瘤内軒室かを促進させるために温熱医療法を開発した。瘤内挿入したコイルに対して外部から電磁波を加えることによりコイルの温度を上昇させ、血栓化を促す方法である。犬に作成した実験的動脈瘤に対して行った結果では、十分な早期血栓化現象を認めた。(成果をInterventional Neuroradiology 10:203-211.2004に掲載)3)瘤口をステントにて覆うための自己血管内皮カバードステントについては、コントロール群としてポリウレタン膜コーティングステントを3例の犬頸動脈に挿入し、2週間後に血栓形成を認めた。被膜上の血栓化を防止するための基礎実験として、ポリウレタンフィルム上に犬血管内皮細胞を播種することによる培養は成功し、回転移動にても剥離が少ないことが証明された。本年は流水内での回転培養を行った結果、ポリウレタン被膜に内皮細胞の規則性をもった生着が認められた。
JNK/SAPKを活性化するMLK関連酵素MSTの活性調節機構

MST(MKN-28-derived nonreceptor serine/threonine kinase)はMLK(mixed lineage kinase)と呼ばれる酵素群に属するタンパク質リン酸化酵素で、これがSEK1を直接リン酸化して活性化するMAPキナーゼキナーゼキナーゼとして機能することを昨年度までに報告している。その後このSEK1以外にもMSTによるリン酸化を受け活性化され、JNK/SAPK活性化を誘導する酵素をCOSl細胞抽出液中に見い出し、これがMKK7であることをつきとめた。さらに、レコンビナントタンパク質を用いた実験により、MSTがこのMKK7をSEKlより効率よく活性化することを明らかにした。SEK1はJNKの他p38MAPKも活性化するのに対しMKK7はJNKを特異的に活性化することから、SEK1をMKK7と同等もしくはそれ以上に効率よく活性化するMEKK1に比べてMSTはよりJNK経路に特異的なMAPキナーゼキナーゼキナーゼであるといえる。MSTは細胞内にごく微量発現させるのみで強力にJNK/SAPKを活性化することから、この発現量は生体内において厳密に制御されているものと考えられる。MSTの発現をin situハイブリダイゼーションにより検定した結果、マウス胚においては主に神経系において高い発現が認められ、神経細胞の分化やアポトーシスの誘導に関与していることが考えられた。MSTはこの他多くの癌細胞において発現しているが、これがVEGFのプロモーターを活性化することを新たに見出し、現在腫瘍血管新生におけるMSTの役割とMSTの発現調節機構について研究を進めている。Mixed lineage kinase(MLK)と呼ばれる酵素群に属するMSTは、発現ベクターを用いて細胞内で高発現させることによりSEK1を介したJNK/SAPK活性化を誘導する。MSTはSEK1を直接リン酸化して活性化するタンパク質リン酸化酵素であるが、本研究ではこのSEK1以外にもMSTによるリン酸化を受け活性化され、JNK/SAPK活性化を誘導する酵素をCOS1細胞抽出液中に見い出した。これは最近のその一次構造が明らかにされたJNK/SAPK活性化酵素であるMKK7であることが判明し、さらにMSTはSEK1よりもこのMKK7をより効率よく活性化することを見いだした。SEK1とMKK7は同じJNK/SAPKを活性化する酵素でありながら異なる細胞刺激に応じて活性化されることが報告されており、MSTがこれらの酵素に対してことなる活性化能を示すというこの度の発見は、JNK/SAPK活性化を引き起こすシグナル伝達の分子機構を解明するうえで重要な手がかりとなると考えられる。このMSTは細胞内にごく微量発現させるのみで強力にJNK/SAPKを活性化することから、この発現量は生体内において厳密に制御されているものと考えられる。そしてこのことはMSTの活性がその発現量により制御されていることを意味する。現在MSTの発現がどう制御されているかについてNorthern Blotting,Western Blottingによる解析を進めると伴にその発現調節機構について検討を進めている。その後このSEKl以外にもMSTによるリン酸化を受け活性化され、JNK/SAPK活性化を誘導する酵素をCOS1細胞抽出液中に見い出し、これがMKK7であることをつきとめた。さらに、レコンビナントタンパク質を用いた実験により、MSTがこのMKK7をSEK1より効率よく活性化することを明らかにした。

MSTは細胞内にごく微量発現させるのみで強力にJNK/SAPKを活性化することから、この発現量は生体内において厳密に制御されているものと考えられる。MSTの発現をin situハイブリダイゼーションにより検定した結果、マウス胚においては主に神経系において高い発現が認められ、神経細胞の分化やアポトーシスの誘導に関与していることが考えられた。MSTはこの他多くの癌細胞において発現しているが、これがVEGFのプロモーターを活性化することを新たに見出し、現在腫瘍血管新生におけるMSTの役割とMSTの発現調節機構について研究を進めている。
高効率紫外線発生用DーLAP有機結晶の育成と評価

X線リソグラフ、光化学反応等の研究用に、強力紫外線が要求されている。赤外領域で安定発振をするYAGレーザー(波長1.06μm)が開発されているので、高効率波長変換が可能な非線形光学素子を用い強力紫外線発生を試みる方法が行なわれている。LAP(Lーアルギニンーリン酸)結晶は最近発見された新有機非線形結晶であり、特に紫外線領域で従来用いられているKDP(リン酸第1カリ)の約2倍もの高効率を有しているが赤外域でOH基等による光の吸収があるため、高繰返しレーザー用には使用が困難であった。申請者は、LAPの重水素化(DーLAP)行うことにより、1.06μmでの吸収を減少させ、高効率繰返しレーザー用波長変換素子の試作を行なった。得られた結果は以下の通りである。(1)寸法2cm×2cm×4cm程度の透明なDーLAP結晶を育成することができた。(2)赤外吸収スペクトル測定法により重水素置換率は、ほぼ90%程度と評価できた。(3)連続YAGレーザー光(出力5w)を照射、結晶の吸収による温度上昇を調べた結果、通常のLAPでは中心温度が約60°Cにまで上昇したが、DーLAPでは24°C(室温20°C)で約4°C程度の上昇に過ぎず、1.06μmにおける吸収が重水素により極めて減少していることが分った。(4)Qスイッチレーザー光による耐レーザー損傷性を調べた結果では1nsecのパルス幅を持つYAGレーザーに対し、内部損傷閾値は40J/cm^2以上が得られKーDP等の無機材料よりもはるかに強いことが判名した。(5)非線形光学定数dを測定した結果KーDP結晶の約2倍の値が得られた。以上のようにDーLAPがYAGレーザーを用いた紫外線発生用非線形光学材料として極めて優れていることが判明したので今後はさらに大型の結晶を育成して行くと共にレーザー装置への導入、紫外線発生の実用化を目指す予定である。
合金の逆位相長周期構造の形成過程・成因の研究

昭和59ー60年度(科学研究費補助金交付前)においてAgーMg合金の逆位相長周期構造には、組成(e/a)依存性のみならず、顕著な温度依存性があり、いわゆる"悪魔の階段"的な不整合・整合相転移の様相を示すことを見出した。昭和61ー62年度においては。不整合・整合相転移のダイナミックスを整合欠陥(Discommensuration)の動きに着目して、透過型電子顕微鏡中で高温ステージを用いてその場観察することに成功した。これは物質名を問はず、不整合・整合相転移の動きを直接その場観察した最初の例であった。これらの結果と典型的な電荷密度波系である2HーTaSe_2の場合の結果とを比較対照することにより、AgーMg合金の長周期構造の起源は、変調モードは通常の電荷密度波の場合の変位型とは異なるものの、同じく電荷密度波によるものであるとの結論を得た。続いて昭和63年度においては、AgーMg合金の逆位相長周期構造が無秩序相からどの様な経過を辿り形成されるかを同様に透過型電子顕微鏡を用いて調べた。その結果、無秩序相から逆位相長周期構造(M=2)が形成される過程は通常の一次の相転移の場合における様な、核生成・成長の機構とは異なり、まず初めに、逆位相長周期構造とほぼ同じ平均周期を持つ規則化した部分と無秩序の部分が層状をなしている準安定な構造が形成され、その後、次第に秩序化が進行して逆位相長周期構造が出現するという、これまでに報告例のない新しいタイプの秩序化機構によることがわかった。さらに、規則化した部分と無秩序の部分が層状をなしている新しい構造は、Fermi面の(110)方向の平らな部分におけるネスティングに起因して生じるものと解釈されることを示した。昭和59-60年度(科学研究費補助金交付前)においてAg-Mg合金の逆位相長周期構造には,組成(e/a)依存性のみならず,顕著な温度依存性があり,いわゆる"悪魔の階段"的な不整合・整合相転移の様相を示すことを見出した. 61-62年度においては,不整合・整合相転移のダイナミックスを整合欠陥(Discommensuration)の動きに着目して,透過電子顕微鏡中で高温ステージを用いてその場観察をすることに成功した.これは物質名を問はず,不整合・整合相転移の動きを直接その場観察した最初の例である.これら合金の長周期構造の組成依存性,温度依存性,および整合化過程の動脈振る舞いに関する観察結果,さらに,これらの結果と典型的な電荷密度波系である2H-TaSe_2の場合の結果とを比較対照することにより, Ag-Mg合金の長周期構造の起源は,変調モードは通常の電荷密度波の場合の変位型とは異なるものの,同じく電荷密度波によるものであるとの結論を得た.ところで,合金の逆位相長周期構造が,無秩序相から形成される際にはどのような経過をたどるのであろうか.通常の一次相転移の場合と同様に核生成・成長という過程をたどるのであろうか.これは大変興味深い問題である.そこで, 62年度後半においては,無秩序相から長周期構造が形成される過程を調べた.現在までに,逆位相長周期構造が形成される際に,途中経由すると思われる,中間秩序状態にある新しい構造を見出している.これは逆位相長周期構造の成因とも関連し,非常に重要な知見と思われるが,確証を得るためには,試料の熱処理条件を変える等をすることにより,さらに多くの観察データを蓄積する必要がある.これらは今後の研究課題である.昭和59ー60年度(科学研究費補助金交付前)においてAgーMg合金の逆位相長周期構造には、組成(e/a)依存性のみならず、顕著な温度依存性があり、いわゆる"悪魔の階段"的な不整合・整合相転移の様相を示すことを見出した。昭和63年度においては、Ag-Mg合金の逆位相長周期構造がどの様な経過を辿り形成されるかを透過型電子顕微鏡観察により調べた。

観察の結果、無秩序相から逆位相長周期構造(M=2)が形成される過程は通常は一次の相転移の場合における様な核生成・成長の機構とは異なり、まず初めに逆位相長周期構造とほぼ同じ平均周期を持つ規則化した部分と無秩序の部分が層状をなしている準安定な構造が形成され、その後、次第に秩序化が進行して逆位相長周期構造が出現するという機構によることがわかった。さらに、ここで始めて見出された、規則化した部分と無秩序の部分が層状をなしている新しい構造は、Fermi面の(110)方向の平らな部分におけるネスティングに起因して生じるものとする解釈を提案した(Phys.Rev.Lett.に投稿中)。
心筋遅延整流性カリウム電流に対する細胞内カルシウムの寄与について

I_<Ks>と細胞内カルシウム濃度との関係を研究するために、昨年度はI_<Ks>の責任遺伝子であるKvLQT1・minKを哺乳類動物培養細胞に導入しinside-out法を用いる系を選択したが、inside-outを形成した途端に電流が消失してしまい、細胞内カルシウム濃度との関連を観察することが出来なかった。その為今年度は、モルモット心室筋I_<Ks>と細胞内カルシウム濃度との関係を初めて報告したTohseらの報告(Tohse.Am J Physiol.258 H1200-7 1990)で用いられている細胞内潅流法を用いる事とした。(1)モルモット単離心室筋細胞、(2)ラット単離心室筋細胞、(3)rat KvLQT1・minK再構成系(COS-7細胞)で行ったところ、(1)ではTohseらの報告通りに細胞内カルシウム濃度が上昇するに従いI_<Ks>が増大していったが、(2)や(3)の細胞では同事象を観察することが出来なかった。また、細胞内カルシウム濃度の変化を感知し種々の分子の修飾に関与していると考えられているカルモジュリン、PIP_2、ATPを含んだ細胞内潅流液を作成し同様に実験を行ったがI_<Ks>の増大は観察されなかった。GeneBankに登録されている各種のKvLQT1のアミノ酸配列を比べると、C末のカルモジュリン結合部位前後において連続した2030残基の相違を認める。以上のことより、I_<Ks>と細胞内カルシウム濃度との関係は種特異性が有ることが示唆された。KvLQT1・minKの両遺伝子を哺乳類動物培養細胞に導入しI_<Ks>を再構成する実験系を用いて、I_<Ks>と細胞内カルシウム濃度との関係を研究するために、本年度はまず卵母細胞での発現用にクローニング済みであるratのKvLQT1をmammalian expression vectorであるpIRESベクターに、minKをpIRES-hrGFPベクターにそれぞれ載せ替えを行い、脂質二重膜法を用いCOS7細胞へ遺伝子導入した。導入の成功をGFPの発現で確認できたため、続いて、GFPが発現している細胞を用いパッチクランプ法を施行し、whole-cellレベルにてI_<Ks>が再構成されているのを確認した。次に、細胞内カルシウムの濃度変化とI_<Ks>の変化との関連を測定する目的でinside-out法にしたところ、電流が消失してしまう現象を確認した。この現象は繰り返し観察され、また、潅流液のカルシウム濃度が高い条件下でも低い条件下でも同様に観察されたことから、実際の細胞内には存在するが、我々が用意した潅流液には存在しない未知の物質がinside-out法下でのI_<Ks>の形成に必要不可欠なことを示唆していた。今後、このI_<Ks>の形成に必要不可欠な未知の分子の同定、及びそれを含んだ細胞外液を潅流しinside-out法にてI_<Ks>を観察できる実験系を確立し、細胞内カルシウム濃度の変化に伴うI_<Ks>の変化を測定する予定である。
初等科体育科教育の体つくり運動におけるチャンバラを取り入れた単元開発

【研究の目的】小学校における体育科の活動に、子どもが目的をもって能動的に取り組むため、体つくり運動における多様な動きをつくる運動遊びに、チャンバラを取り入れる単元を開発する。子どもが、ルールや遊び方をつくったり、動きのよさや体を動かす心地よさを感じたりしながら、遊びや動きを充実させていく姿を目的とする。【研究の方法】スポンジ状の安価な剣を用いて、チャンバラ遊びを教師と子どもがつくる。遊び方をつくる中で、安全面や勝敗にかかわるルール作りと、個人戦や団体戦などの遊び作りの方法がある。子どもと教師が遊び方について思考したことを試行し続けながら修正や改善を繰り返す。個人戦では、相手の攻撃に触発されて自分の動きが変化していく効果や、攻防の中で育む動き作りを期待する。団体戦に発展すると、戦う順番決めやチームの作戦作りが思考・判断の学習として成立する。特に入り乱れの団体戦の場合、陣形、攻め方、守り方など、ルールに応じた様々な作戦が思考する。【本研究の成果】前後に走る動き、スキップ、ギャロップ、サイドステップなどを運動遊びの中で総合的に高めてきた。また、相手の剣を交わしたり受け止めたりするなどの他の遊びでは経験できない動きも表れた。試合前後の挨拶、握手、負けを認める潔さから、相手を尊重する態度や自分自身を見つめる姿が見られてきた。頭部への攻撃の有無を選択するルールがつくられたり、入り乱れの団体戦では、王様役を設定し、勝敗に関するルールを考えたりした。作戦については、ホワイトボードを活用し、チーム毎に陣形や守り方、攻め方を相談したり試したりする姿が表れた。
胆汁遠心上清からのk-ras・p53変異検出による胆嚢上皮超早期癌病変の同定

我々は非胆嚢癌症例の胆汁上清最大400例でk-ras・p53遺伝子異常を各々以下のように検出している。・パラフィン切片上の非腫瘍性粘膜上皮群からも両遺伝子変異がSSCP法のシフトバンドとして検出されたが、その結果が不安定であること・Direct Sequence法では明らかな変異が同定出来なかったことから、現在新たな解析方法(SNPs検出)による追加実験を行い検討中である.平成18年度現在、我々は非胆嚢癌症例の胆汁上清最大400例でk-ras・p53遺伝子異常を各々以下のように検出しており、さらにパラフィン切片上においても一部の症例で既に同様の異常を有する胆嚢粘膜上皮細胞群を確認している。・胆汁上清におけるk-ras遺伝子変異検出率(SSCP法による):・胆汁上清におけるp53遺伝子変異検出率(SSCP法による):・パラフィン切片上の非腫瘍性粘膜上皮群からもすでに両遺伝子変異がSSCP法によって検出される。それらの病変はわずかに鋸歯状過形成傾向あるいは密な腺管形成傾向を呈するが、細胞異型に乏しく未だ明らかに腫瘍性病変とはいえないH.E.像を示す。・一部の症例において、p53遺伝子変異は胆汁上清のDirect Sequence法によっても確認された。現在、パラフィン切片上からの粘膜上皮細胞群の両遺伝子変異をDirect Sequence法によって確認中である。・パラフィン切片上の非腫瘍性粘膜上皮群からも両遺伝子変異がSSCP法のシフトバンドとして検出されたが、その結果が不安定であること・Direct Sequence法では明らかな変異が同定出来なかったことから、現在新たな解析方法(SNPs検出)による追加実験を行い検討中である.
高イオン導電性酸化物固体電解質のための電極設計

固体への酸化物イオンの出入りにはガス-電極材-電解質界面での電極反応が重要なステップである。ガス電極反応は温度が低くなるほど速度が顕著に減少し、イオン導電体の応用範囲が著しく制限される場合もある。本研究は、高イオン導電性酸化物独特の機能を十分に活用した高性能SOFCのための高性能電極の開発を目的とし、次のような成果を得た。1.固体酸化物電解質のイオン導電率の効果に着目したガス電極反応の解析より高性能な電極材料を開発する指針を得るために、白金酸素極の分極特性におよぼす電解質の酸化物イオン導電率の効果を解析した。イオン導電率σ_<ion>の異なる種々のジルコニア電解質に多孔質pt電極を取り付け、分極特性を調べた。Pt酸素極の交換電流密度joは1000°C、900°Cではσ_<ion>の影響をほとんど受けず、800°Cにおいてはσ_<ion>の1乗に比例して増加することを見出した。1000900°Cで、joがσ_<ion>に依存しないのは、酸素の解離吸着または吸着酸素原子の表面拡散が律速段階であるためと解釈できる。800°Cでは、温度の低下によりσ_<ion>が下がり、他の過程に比べイオン移動が遅くなるため、joがσ_<ion>に影響を受けることがわかった。2.中温作動SOFC用貴金属超微粒子触媒高分散担持燃料極の活性化セリア系混合導電体(CeO_2)_<0.8>(SmO_<1.5>)_<0.2>(以下SDCと略す)燃料極の特性に及ぼす微細構造の効果について検討した。反応場へのイオン供給を円滑に進行させるため、YSZ上にあらかじめSDC薄膜を取り付けておくと、低音での分極特性が著しく向上することを見出した。このようなSDCアノードにRu微粒子触媒を高分散担持することにより、空気極に対して-0.9Vの電位で、900°Cで1.4A/cm^2、800°Cでも0.8A/cm^2もの電流密度が得られるようになり、低温作動用高性能アノードとして非常に有望である。
心不全および不整脈病態形成に関わる遺伝子異常と発現異常の解明と治療戦略の開発

既知の心筋症関連67遺伝子を対象として、心筋症患者の変異検索を実施し、肥大型心筋症成人症例の約半数でサルコメア変異が見出されるのに対して、小児期発症の肥大型心筋症では約80%の症例にサルコメア変異を中心とする変異が見いだされること、1/3の症例は新生変異であること、1/3の症例では複合変異であることが明らかになった。また、心室中隔の肥大が著明なMVO型の肥大型心筋症ではサルコメア変異はほとんど見出されず、通常の肥大型心筋症とは変異パターンが大きく異なることが判明した。また、既知の原因遺伝子に変異がない進行性伝導障害多発家系2家系の網羅的変異解析を実施したが、両家系に共通する原因遺伝子座のバリアントがなかったことから、少なくとも2つの新規原因遺伝子座の存在が示唆された。さらに、肥大型心筋症を対象とした網羅的変異解析から、複数の症例でFHOD3を見出したことから、FHOD3は新規の肥大型心筋症原因遺伝子であると考えられた。一方、心筋虚血は心筋ストレスの大きな要因であるため、網羅的ゲノム解析で同定した虚血性心疾患関連遺伝子であるMKL1を高発現するトランスジェニックマウスを樹立し、ApoEノックアウトマウスとの掛け合わせ実験から、MKL1の高発現は脂質異常症を伴わない動脈硬化の進展因子であることを明らかにした。加えて、スプライシング制御因子であるRBM20の変異がタイチンを始めとする心筋構成要素のスプライシング異常をもたらすことをin vivoの解析で明らかにした。また、拡張型心筋症の原因遺伝子座がマップされる領域内に存在するNFKBIL1遺伝子がスプライシング制御因子であることに着目した解析を実施し、NFKBIL1が自然免疫やアポトーシスに関わる遺伝子のスプライシング制御を行うことを明らかにし、これが拡張型心筋症の発症因子の一つとなることが示唆された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、遺伝性心筋症および遺伝性不整脈の病因となる遺伝子異常の同定と、それによる病態形成機序の解明を進めるとともに、心不全・不整脈病態の治療・予防戦略を策定することを目的とする。本年度は以下の成果を得た。既知の原因遺伝子に変異がない心筋症多発家系で原因候補遺伝子(ゲノムメチル化関連遺伝子)を特定し、その他の心筋症患者にも別の変異を見出した。これらの変異を有する患者群において、共通してメチル化が大きく異なっているローカスを同定した。また、ミオシン軽鎖の脱リン酸化酵素(PP1M)のスモールサブユニット(M21)を高発現するトランスジェニックマウス(M21-TGM_H)は心筋線維化、心不全、洞性徐脈、房室ブロックを来たすが、M21の発現量が低い系統(M21-TGM_L)では心不全や不整脈は観察されない。そこで、M21-TGM_LとM21-TGM_Hの心臓における網羅的な遺伝子解析を行い、特異的に発現量が異なるするターゲット遺伝子群を同定した。とりわけ、心筋リモデリングに関わる遺伝子群はM21-TGM_Lにおいても発現が亢進することを確認した。このことは、M21の発現が前肥大状態をもたらすことを示唆する。一方、洞性不整脈多発家系について、MYPN-NBLT連関に関わるI帯タンパク遺伝子に変異を見出しているため、ラット心筋細胞を用いた機能解析を行い、当該遺伝子の変異はアポトーシスの亢進をもたらすことを見出した。これらとは別に、心筋症関連67原因遺伝子における変異検索システムを開発し、家族歴がある心筋症患者のみならず、家族歴のない心筋症患者でも、高率に心筋症関連遺伝子群に変異が見出された。さらに、網羅的関連解析から虚血性心疾患関連遺伝子として同定したMKL1遺伝子を高発現するトランスジェニックマウス(MKL1-TGM)を作製し、その機能異常について検討している。予定した計画通りに進捗している。1.心筋症および不整脈の原因遺伝子の同定と機能異常発現機序の解明:若年発症心筋症患者を対象として、既知の67原因遺伝子内の変異を検索し、肥大型心筋症におけるデスミン変異ホモ接合例、Barth症候群における3変異重複例を見出し、それぞれの特徴的な病態を報告した。また、拡張型心筋症患者に見出したRBM20変異について、TTNスプライシング異常をもたらす機序を細胞レベルで明らかにした。一方、既知の原因遺伝子に変異がない家族性房室ブロック家系のエクソーム解析を継続し、新規原因遺伝子の候補を15遺伝子まで絞り込んだ。これらとは別に、アペリン受容体とそのリガンドELABELAが圧負荷状態における心機能維持を担うこと、RNA代謝経路がAyg7依存性アポトーシスを介して心機能維持に関わることを見出した。2.Ca感受性異常に起因する心筋リモデリング異常の検討:ミオシン脱リン酸化酵素PPIMの抑制サブユニットであるM21を発現するトランスジェニックマウス(高発現2系統、低発現1系統)を作製し、高発現系統は肥大型心筋症様の病態を示すが、ROCK阻害剤で病態進行を予防できること、心肥大が発現しない低発現系統でも種々の心肥大マーカー遺伝子の発現が増強しているため、心肥大発現とマーカー遺伝子発現には乖離があることを明らかにした。3.サルコメア整合性異常がもたらす心筋細胞死の発現機序:既知の原因

遺伝子に変異がない心筋症・不整脈多発家系に見出した新規原因遺伝子の変異がミトコンドリア機能異常をもたらすことを見出した。4.心筋ストレス反応カスケードの解明:心筋虚血は心筋ストレスの大きな要因である。そこで、網羅的ゲノム解析で同定した虚血性心疾患関連遺伝子であるMKL1を高発現するトランスジェニックマウスを樹立した。当該マウスではマクロファージの分化・活性化異常が生じており、炎症抑制機能が低下していた。心不全および不整脈病態形成に関わる遺伝子異常と発現機序の解明を目的とした研究は、当初の計画に従って、概ね順調に進んでいる。既知の心筋症関連67遺伝子を対象として、心筋症患者の変異検索を実施し、肥大型心筋症成人症例の約半数でサルコメア変異が見出されるのに対して、小児期発症の肥大型心筋症では約80%の症例にサルコメア変異を中心とする変異が見いだされること、1/3の症例は新生変異であること、1/3の症例では複合変異であることが明らかになった。また、心室中隔の肥大が著明なMVO型の肥大型心筋症ではサルコメア変異はほとんど見出されず、通常の肥大型心筋症とは変異パターンが大きく異なることが判明した。また、既知の原因遺伝子に変異がない進行性伝導障害多発家系2家系の網羅的変異解析を実施したが、両家系に共通する原因遺伝子座のバリアントがなかったことから、少なくとも2つの新規原因遺伝子座の存在が示唆された。さらに、肥大型心筋症を対象とした網羅的変異解析から、複数の症例でFHOD3を見出したことから、FHOD3は新規の肥大型心筋症原因遺伝子であると考えられた。一方、心筋虚血は心筋ストレスの大きな要因であるため、網羅的ゲノム解析で同定した虚血性心疾患関連遺伝子であるMKL1を高発現するトランスジェニックマウスを樹立し、ApoEノックアウトマウスとの掛け合わせ実験から、MKL1の高発現は脂質異常症を伴わない動脈硬化の進展因子であることを明らかにした。加えて、スプライシング制御因子であるRBM20の変異がタイチンを始めとする心筋構成要素のスプライシング異常をもたらすことをin vivoの解析で明らかにした。また、拡張型心筋症の原因遺伝子座がマップされる領域内に存在するNFKBIL1遺伝子がスプライシング制御因子であることに着目した解析を実施し、NFKBIL1が自然免疫やアポトーシスに関わる遺伝子のスプライシング制御を行うことを明らかにし、これが拡張型心筋症の発症因子の一つとなることが示唆された。心筋症関連原因遺伝子の網羅的変異スクリーニングシステムを開発しており、これを用いて、既知の原因遺伝子に変異がない心筋症患者集団を特定しているが、これらを対象に候補遺伝子解析あるいは網羅的エクソーム解析を実施することで、新たな原因遺伝子を同定する。一方、原因不明の不整脈多発家系を対象としたエクソーム解析を実施しており、新たな原因遺伝子の候補の探索を進める。さらに、虚血性心疾患関連遺伝子として特定したMKL1遺伝子がいかなるメカニズムで病態形成に関わるかを検討する。心筋症患者について既知の原因67遺伝子内の変異検索を継続するとともに、これまでに同定した新規原因遺伝子の変異による機能異常を細胞レベル、個体レベルで解明する研究を継続する。また、不整脈家系に見出した新規原因遺伝子の変異についても機能異常発現機序の検討を継続する。
オーダーメード化学療法を目指した抗癌剤感受性検査の判定基準の策定

婦人科癌患者から樹立した9細胞株を用いて、実臨床で投与され効果判定されたpaclitaxel: PTXを代表抗がん剤としてin vitro感受性検査を行った。その結果50%細胞増殖阻止(I50)が得られなかった細胞株由来の癌症例では化学療法が奏効しなかった。I50が得られた症例ではSD以上と奏効判定された。そのうち著効例ではI90が達成され、50%細胞増殖阻止濃度(IC50)は、感受性株と耐性株では103以上の差がみられた。臨床運用上は実際に体内で達成できる濃度でのI50の達成が目安になると考えられた。これまでに当科で樹立した卵巣癌株HAC2, TXC145, TXC234, TXC 238, TXC250,についての感受性を確認している。これら症例の臨床経過と感受性結果との照合作業は現在施行中(臨床経過まち)である。また、その後に施行予定であった,新規臨床検体からの細胞株樹立に関しては、2011年の震災による実験室の被災と実質的な労働環境の変化により(大学本院から県立病院内の大学内移動)により、昨年度は新規実験が中断している。婦人科悪性腫瘍由来細胞株を用いて、in vitroの抗癌剤感受性検査を行った。(現在途中)患者に実際に投与される薬物とその時の薬物動態学的なパラメータを用いて、血中のAUCに近似されるような薬剤濃度と接触時間を用いて、濃度で10段階(10-0.001μg/ml)、接触時間を6段階(1-48時間)に設定し、WST-1 assayを用いた細胞生存曲線を作成、抗癌剤を添加しないコントロールと比して生細胞が半分以下となった濃度(IC50)が存在した場合を、殺細胞効果ありとした。特にIC50値を得た濃度とその時の接触時間の積(実験的AUC)が実際に臨床投与される時のAUCよりも下回っていた場合を感受性と定義して細胞株の感受性検査を手持ちの細胞株で施行した。現在、進行卵巣癌由来細胞株TXO203では、検査が終了し、paclitaxelに関して感受性と判定したが、IC50を得られる濃度は1時間接触で0.05μg/mlであり、実際のAUCと比較すると、330分の1であった。これは実際の臨床で十分に達成できるAUCよりはるかに低い水準で癌細胞が傷害されることを示し、本臨床例で進行卵巣癌が化学療法によって完全寛解を得られたという臨床的事実の裏付けとなる実験データであると考えられる。現在、それ以外の臨床データを有する婦人科悪性腫瘍由来細胞株を解析しているところであるが、残り数株を残したところで、凍結保存されていた細胞株が増殖不良となり、昨年1年間細胞の養生中で、立ち直り次第実験を再開する方針である。株同士で相対的に規定している場合がある。臨床的な薬剤「耐性」とは、実際に薬剤を投与した患者で奏功しなかった場合を指すが、基礎論文報告ではある細胞株に低濃度の抗癌剤を接触させて生存した細胞を経代することにより薬剤耐性株と称する場合がある。この場合は親株と比較して相対的に耐性となっただけであるが、耐性の言葉が一人歩きして絶対的な耐性と混同されているケースが良くある。一方、「感受性」に関しては報告が少なく、投与により腫瘍が縮小・消失した場合に後方視的に「感受性」だったと判定することがほとんどである。抗癌剤の薬物動態で求められる、最大血中濃度(PPC)で12ー24時間接触させて細胞死が誘導された場合と定義としている報告があるが、実際にヒトに抗癌剤を投与した場合、血中濃度はPPCから急速に減少する通常二相性の濃度曲線を示す。我々が樹立した細胞株TXO203のようにその化学療法で腫瘍を消滅させ得たことが証明された腫瘍由来の細胞株はほとんど存在しないため、絶対的な臨床的「感受性」を示す細胞のin vitro感受性検査は皆無に等しく、絶対的な抗癌剤「感受性」基準が策定されなかった原因ではないかと思われる。そこで、今回TXO203株で得られたin vitro感受性試験のデータを「感受性」の絶対的な基準として、臨床的に化学療法が行れた症例由来の新規樹立細胞株をその臨床奏功程度ごとに評価することによって、臨床的に意味のある抗癌剤「感受性」・「耐性」の判定基準を策定することを目的とした。癌由来細胞株の抗がん剤感受性検査は広く行われているが、薬剤感受性や耐性についての判定には基準がなく、各々が独立した基準で行っている。そこで、今回我々はin vitroの感受性検査結果が、臨床での化学療法の予後に相関するような基準を策定することを目的とした。

ICを得て提供された臨床サンプルから樹立された細胞株を用いて、WST-1assayによる抗がん剤感受性検査を行い、実際の化学療法後の臨床評価と照合して、臨床的な感受性を判定した。臨床的な感受性の基準として、卵巣未分化癌4期症例(鎖骨上リンパ節転移、胸膜、腹膜播種を伴う)の、腫瘍減量手術標本からサンプリングして樹立されたTXO203株を用いた。この症例は術後Paclitaxel(PTX)/ Carboplatin(CBDCA)併用療法(TC療法)を2コース施行後に画像上CRの判定となり、再開腹したところ、腫瘍が病理学的にも証明されず、pathological CRの判定となり、その後7コースのTC療法を追加して5年無再発生存した症例であり、TC療法が著効した症例であると言える。TXO203はPTXに高感受性であり、感受性検査の指標である、50%細胞増殖阻止濃度(IC50)を全ての接触時間でAUC以下で達成しただけではなく、IC90でさえもAUC達成した。我々の臨床上の夢である、抗癌剤で癌を制圧するということは、非常に奇跡的な薬剤感受性が求められるが、IC90値が臨床的に用いられる投与法で得られるAUC以下であることが求められ、それを実際に実現する細胞株が存在することが確認された。残念ながら実臨床で得られた株は現在まで9株であるが、この中に、化学療法が著効した例はなく、今回の仮説を検証するには至らなかったが、少なくとも、IC50を達成しなかった症例では治療が奏功しておらず、今後薬剤感受性検査の臨床的な指標としてのIC50•IC90とAUCの関係について検討を重ねる必要があるものと考えられた。婦人科悪性腫瘍現在当科で保管している婦人科悪性腫瘍由来の細胞株についての抗癌剤感受性についてはほぼ終了しているが、予定されていた臨床検体からの新規婦人科悪性腫瘍由来初代培養株の樹立に至っていない。一つには勤務地の変更による初代培養樹立のための実験装置と環境整備が不十分であるからである。現在、培養環境の構築中で、夏までに完成して、今後新たな細胞株の樹立を目指す予定である。一昨年から昨年にかけて、残りの数株の凍結していた細胞株の解凍後の増殖が思わしくないため、1年間細胞を養生することとなり、実験が一旦停滞している。東日本大震災により、実験室内への立ち入り禁止期間と既存の実験機器の再整備に時間を要したことと、同時期に臨床施設の異動があり、そこでの臨床活動への集中と震災復旧活動、また、臨床研究再開や研究申請の遅れにより計画がやや遅くなっている。現在ではほぼ復旧しており、今後実験を再開していける目処が立った。本年度は実験を行う環境整備を早急に行うこと、新任地のため実験遂行のための実験計画の新たな取りまとめのうえでの倫理委員会の承認を待って、7月に実験を再開することを予定している。協力が得られる臨床症例は充足しているので、急いで初代培養を行って樹立株についての抗癌剤感受性検査および、臨床での抗癌剤感受性の評価を行い、結果を付き合わせることで臨床由来細胞株での抗癌剤感受性の評価をおこないたい細胞の状態の回復を待ち、速やかに残りの細胞株の感受性検査を行い、臨床データとの比から、in vitro抗癌剤感受性検査と臨床での抗癌剤感受性の相関を検討する方針である。実臨床でパクリタキセルが奏功したことが確認されている、卵巣癌IV期症例由来の細胞株TXO203を研究の中心とする。このパクリタキセル「絶対感受性」株のin vitro
精神障害者のグローバルな草の根運動――連帯の中の多様性

精神障害者の社会運動に関する先行研究は、国レベルあるいはより狭い地域レベルの運動に注目してきた。これに対して本研究は、グローバル規模や大陸規模の社会運動における連帯のあり方を明らかにしようとしている。2018年度は、8月から9月に約1か月かけて欧州5か国に滞在し、精神障害者の欧州ネットワークや世界ネットワークで活発に活動してきた活動家に対するインタビュー及び関係の資料収集を実施した。両ネットワークは、1991年に発足した。当時は現在のようにはインターネットが普及していなかったため、紙媒体や電話でのやりとりが主流であった。このため、現地に赴いて活動家を訪問することにより、日本国内にいては収集することが難しい多くの貴重な資料を得ることができた。さらに、上述のような理由から文字資料の乏しいネットワークの発足の初期の出来事について、インタビューから貴重な情報が得られたほか、ネットワークの規模が拡大した2000年代以降についてもインタビューからこれまで記述されてこなかった情報を得ることができた。2018年度のこれらの調査から以下の2点が明らかになった。1つは、欧州のネットワークと世界ネットワークは同年発足したものの、別々の組織として異なる経緯で発足したことである。もう1つは、特に欧州のネットワークにおいては「精神医療のユーザー・サバイバー」を精神障害者と考えるべきであるか否かについて激しい議論があったことである。これらの研究成果は、2018年度中に査読付き論文2本などで発表したほか、2019年度以降にも論文や学会での報告として発表を予定している。2018年度は、主に欧州と比較的短期間であるがアジアの数か国で調査を実施した。これらの調査ではこれまで発見されてこなかった貴重な資料を収集することができた。しかし、日程的制約や金銭的制約のために、訪問できなかった地域やインタビューできなかった活動家も多い。調査の成果を発表するためには、さらなる調査が必要である。研究成果の発表に関しては、積極的な研究活動ができた。2本の査読付き論文を執筆したほか、1回の国際学会報告、2回の国内学会報告を実施することができた。査読の過程や学会報告の質疑応答等の場面で、さらに調査、考察すべき課題が発見されたので、2019年度以降に取り組んでいきたい。上記のような研究の進捗状況をかんがみて、「おおむね順調」であると評価した。2019年度には、再度欧州に調査に行き、2018年度の調査で訪問できなかった活動家を訪問し、インタビューや資料収集を実施する。2018年度の調査を活かして、より広範囲で詳細な調査を実施したい。研究発表について、査読付き論文や学会報告において成果を発表するほか、それまでの研究をまとめて博士論文を執筆する。主に欧州での調査をもとにしているという意味で他地域の視点が足りないという限界はあるものの、これまで注目されてこなかったグローバル規模での精神障害者の社会運動の現代史を書くことができると考えている。

研究発表について、査読付き論文や学会報告において成果を発表するほか、それまでの研究をまとめて博士論文を執筆する。主に欧州での調査をもとにしているという意味で他地域の視点が足りないという限界はあるものの、これまで注目されてこなかったグローバル規模での精神障害者の社会運動の現代史を書くことができると考えている。
腎癌増殖・骨転移におけるβ2ミクログロブリン刺激伝導系の影響にに関する研究

腎細胞癌において.β2ミクログロブリン(β2M)は上皮間葉系変化を生じることで、骨転移を促進し致死性を高めた。抗β2M中和抗体投与により転移能及び致死性は改善することから、β2Mおよびその下流のシグナル伝達系は新たな治療標的となることが示唆された。β2Mシグナル伝達系が活性化された高浸潤能腎癌細胞:β2M安定高発現腎癌細胞株(SN12C/β2M)は、形態的に上皮細胞の形態を喪失し、紡錘形の間葉細胞様を呈していた。免疫ブロット法で解析したところ、SN12C/β2M細胞ではEMT関連分子のうち、E-cadherin発現が減少し、N-cadherinおよびVimentin発現が増加していた。EMT関連分子の転写因子として唯一確立しているSnailの細胞内局在の変化および発現量の変化をSN12C/N細胞(コントロール細胞)とSN12C/β2M細胞とで比較したところ、SN12C/β2M細胞ではSnailは細胞質から核内に移動しており、その発現量はSN12C/N細胞では細胞質が優位に高発現し、SN12C/β2M細胞では核に高発現していた。Stat3の癌細胞におけるEMTへの関与に関しては詳細な研究はないが、本研究ではStat3-LIV1-Snailシグナル伝達系が腎癌細胞におけるEMTに関係し、さらにはβ2Mがこのシグナル伝達系の上流に位置して、腎癌細胞でのEMTを制御していることを解析した。抗β2M中和抗体を用いてβ2M-Stat3-LIV1-Snailシグナル伝達系を阻害すると、Stat3のリン酸化が抑制され、LIV1発現が低下し、Snailの核内への移動が抑制された。同時に細胞質におけるSnailの発現低下を認めた。また抗β2M中和抗体を作用させることで、mRNAおよび蛋白レベルでE-cadherin発現は増加し、N-cadherinおよびVimentinは発現低下していた。以上の結果から、β2M-Stat3-LIV1-Snailシグナル伝達系が腎癌細胞においてEMTを制御し、さらには浸潤能獲得にEMT関連分子の変化が関連する可能性があることが示唆された。免疫プロット法で解析したところ、SN12C/β2M細胞ではEMT関連分子のうち、E-cadherin発現が減少し、N-cadherinおよびVimentin発現が増加していた。以上の結果から、β2M-Stat3-LIV1-Snailシグナル伝達系が腎癌細胞においてEMTを制御し、さらにはβ2MがHFE (hemochromatosis)蛋白を受容体としてシグナル伝達していることが示唆された。SN12C/b2M-Luc細胞を全身投与した腎癌転移マウスに、抗b2M中和抗体あるいはコントロールIgGを尾静脈より全身投与(3日連続×4週)し、2群間での転移巣発生率を比較した。中和抗体による治療群では有意に骨転移率が低下した。剖検で採取した骨転移巣組織はTUNEL染色にてアポトーシス細胞の増加を認めた。次に腎細胞癌から手術的に採取した腎癌摘出標本パラフィン包埋切片を用いて、b2M発現を酵素抗体法を用いた免疫組織染色法にて評価した。b2M発現量を正常尿細管上皮細胞と比較したところ、腎癌細胞では有意なb2Mの高発現を認めた。さらに臨床病期分類に加えてGrade、血管浸潤との関係を統計学的に解析した。b2Mの染色強度と臨床病期分類の間には相関性は認められなかったが、Gradeおよび血管浸潤との間には有意な正相関を認めた。

血管新生因子の代表であるVEGFとCD31免疫染色では、VEGFとCD31は正相関し、基礎研究で観察されたb2MがVEGFを誘導することが、腎癌摘出標本でも確認された。また手術前後に採取した血液および尿検体におけるb2M濃度をELISA法にて測定した。血液中b2M濃度は手術前後で有意な変化を認めなかったが、尿中b2M濃度は手術後有意に低下した。腎癌組織でのb2M発現量と血液および尿検体におけるb2M濃度には相関関係は認められなかった。また臨床病期分類と手術前尿中b2M濃度は正相関しており、尿中b2M濃度は術後に低下することから、尿中b2M濃度は腎癌負荷を反映していると考えられた。以上の結果から尿中b2M濃度が腎細胞癌の腫瘍増悪因子あるいは予後因子となる可能性が示唆された。
創造性が高齢者の脳機能に及ぼす影響－脳波の非線形解析を用いた統合的研究－

健常者をリクルートし、脳波の計測や心理検査を行い、脳波の複雑性、創造性指標および知能指数を算出し、これらの関連性を統計解析ソフトを用いて検討した。その結果、高齢者における創造性の神経生理学的基盤として、低周波数帯域における脳波の複雑性の増加が関連することが明らかとなった。一般的に低周波数帯域における脳波活動は、広汎な脳内ネットワーク活動を反映するとされており、高い創造性は、広汎な脳内ネットワークの活性化に影響を及ぼしている可能性が示唆された。平成25年度は、まず創造的活動を意欲的に行っている健常高齢者を対象に、創造性(S-A創造性検査C版)、知的機能(WAIS-III短縮版)、心理・社会的背景、身体機能の評価を行った。さらに、脳波計測および脳MRI撮像を行い、脳波解析および脳構造解析を行った。脳波解析では、脳内神経ネットワークの評価を可能にするマルチスケールエントロピー解析(MSE解析)を用いた非線形的アプローチによる脳波の複雑性解析を行った。脳構造解析では、Voxel Based Morphometry(VBM)を用いた脳灰白質の量的変化を評価した。その結果、脳機能解析からは、脳の一部において創造性の高さと脳波の複雑性を示すサンプルエントロピー値との間に正の相関がみられた。またVBMを用いた脳構造解析では、創造性の高さと脳構造との間に関連は認められなかった。我々が行っていた先行研究では、脳構造学的には創造性の高さが左海馬傍回の体積の増加と関連する可能性が示唆されていたが、高齢者の対象をさらに増やし再評価した結果、今回の結果となった。一方、知能指数と脳波の複雑性および脳構造との間には、ともに有意な相関は認められなかった。これらの脳波解析と脳構造解析から得られた結果と創造性の高さや知能指数との関連性について、既存の文献と照らし合わせて考察した上で、高齢者の創造性の高さが脳機能に与える影響について脳内ネットワークの観点から検討した。また、創造性が高齢者の脳機能に及ぼす影響を評価する上で、本研究で我々が用いたMSE解析が極めて有用であることも改めて浮き彫りにすることができた。これらの結果をまとめ、現在、海外雑誌に投稿しているところである。さらに健常高齢者および30歳以下の若年者を対象に、創造性、知的機能、心理・社会的背景、身体機能の評価を行うとともに、脳波計測を行った。本研究の目的は、高齢者における創造性が脳生理機能に与える影響を、脳波のMSE解析を用いて脳内ネットワークの観点から評価することで、健常高齢者における創造性の神経生理学的基盤を解明することである。創造性指標とMSE値の関連を検討するため、MSE値に対して共分散分析を行った。さらに創造性指標とMSE値の関連をさらに詳しく検討するため、高いスケールファクター(低周波数帯域)におけるMSE値の平均値と創造性指標間におけるピアソンの積率相関係数を算出した。共分散分析の結果、創造性の高い群では、前頭部、中心部、頭頂部および側頭部における低周波数帯域でのMSE値が高値を示した。相関解析の結果、前頭部、中心部、頭頂部および側頭部において、創造性指標と低周波数帯域におけるMSE値の間に正の相関関係がみられた。一方、知能指数と脳波の複雑性との間には、有意な関連性は認められなかった。以上より、高齢者における創造性の神経生理的基盤として、低周波数帯域における脳波の複雑性の増加が関連することを明らかにした。一般的に低周波数帯域における脳波活動は、広汎な脳内ネットワークの活性化と関連するとされている。従って、高い創造性は、広汎な脳内ネットワーク活動の活性化と関連している可能性が考えられる。一方、近年注目されている仮説“加齢に伴う生理学的情報の複雑性の低下"が、多くの文献によって支持されている。高い創造性に伴う脳波の複雑性の増加は、加齢を防ぐ効果をもたらし、引いては老年期精神疾患の予防に繋がっているのかもしれない。また、本研究で用いたMSE解析は、既存の非線形解析法では困難であった幅広い脳内ネットワーク機構の理解を可能にすることから、健常高齢者における創造性の神経生理学基盤をより詳細に解明できる可能性が示唆された。これらの結果を既存の文献と照らし合わせて考察し詳細にまとめた上、海外雑誌に投稿しアクセプトされた。本研究の目的は、高齢者における創造性が脳生理機能に与える影響を、脳波の非線形解析を用いて脳内ネットワークの観点から評価することで、健常高齢者における創造性の神経生理学的基盤を解明することである。健常者をリクルートし、脳波の計測や心理検査を行った。脳波の非線形解析(MSE値を算出)、創造性指標(S-A値)および知能指数(IQ値)を算出し、これらの関連性を統計解析ソフトを用いて検討した。その結果、創造性の高い群では、前頭部、中心部、頭頂部および側頭部における低周波数帯域でのMSE値が高値を示すことを解明した。また、これらの脳部位において、創造性指標と低周波数帯域でのMSE値の間に正の相関関係を認めることが示唆された。一方で、知能指数とMSE値との間には、有意な関連性は認められないことを解明した。以上より、高齢者における創造性の神経生理学的基盤として、低周波数帯域における脳波の複雑性の増加が関連することが明らかとなった。

一般的に低周波数帯域における脳波活動は、広汎な脳内ネットワークの活性化と関連するとされており、高い創造性は、広汎な脳内ネットワークの活性化に影響を及ぼしている可能性が示唆された。さらには、高い創造性に伴う脳波の複雑性の増加は、加齢を防ぐ効果をもたらし、老年期精神障害の発症予防に繋がっているのかも知れない。これらの結果を既存の文献と照らし合わせて考察し、詳細にまとめた上で、海外雑誌にアクセプトされた。最終年度は、当初の計画どおり、30歳以下の若年者を対象とした研究をさらに進め、高齢者と若年者とにおいて比較検討し、創造性の高さが生来的に備わった特性か創造的活動を通して後天的に獲得できるものなのかを明らかにしようとている。また、これまでの成果をまとめ、世界精神医学会(Taipei、平成27年11月)にて、シンポジストとして講演するなど行った。健常者をリクルートし、脳波の計測や心理検査を行い、脳波の複雑性、創造性指標および知能指数を算出し、これらの関連性を統計解析ソフトを用いて検討した。その結果、高齢者における創造性の神経生理学的基盤として、低周波数帯域における脳波の複雑性の増加が関連することが明らかとなった。一般的に低周波数帯域における脳波活動は、広汎な脳内ネットワーク活動を反映するとされており、高い創造性は、広汎な脳内ネットワークの活性化に影響を及ぼしている可能性が示唆された。健常高齢者における創造性が脳機能に及ぼす影響について、脳内ネットワークの観点から解明し、海外雑誌にアクセプトされた。さらに30歳以下の若年者を対象とした研究も継続しており、本年度の研究がスムーズに行える準備ができている。脳波解析30歳以下の若年者を対象とした研究をさらに進め、創造性の高さと脳機能との関連を脳内ネットワークの観点から、高齢者と若年者とにおいて比較検討することで、創造性が生来的に備わった特性か創造的活動を通して後天的に獲得できるものなのかを明らかにしていく。健常高齢者における創造性が脳機能に及ぼす影響について、脳内ネットワークの観点から解明するための基盤を作ることができた。さらに若年者での研究も開始しており、本年度以降の研究がスムーズに行えるような準備ができている。若年者での研究が現在も進行中であることから、次年度使用額が生じてしまった。30歳以下の若年者を対象とした創造性、知的機能、心理・社会的背景、身体機能の評価および脳波計測をさらに進めるとともに、MSE解析を用いた脳波解析を行う。さらに、創造性の高さと脳機能との関連を脳内ネットワークの観点から、高齢者と若年者とにおいて比較検討することで、創造性が生来的に備わった特性か創造的活動を通して後天的に獲得できるものなのかを明らかにする。解析をさらに進めるため、データ入力などの研究協力者への謝金として活用し、研究全体を円滑および効率よく進めることを計画する。さらに、国内外学会における情報収集あるいは成果発表に伴う旅費、論文発表に伴う経費(論文掲載料、校正料など)として活用することを計画する。平成25年度から開始している若年者での研究が現在も進行中であることから、次年度使用額が生じてしまった。評価を行うための被験者に対する交通費を含む謝金、データ入力などの研究協力者への謝金として活用し、研究全体を円滑および効率よく進めることを計画する。