hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
分極制御による薄膜材料の多元的圧電特性評価技術の開発

強誘電体薄膜材料の分極状態を制御することで薄膜材料の圧電特性を高精度に計測する技術を開発し,分極が圧電特性に与える影響を明らかにする.特に薄膜材料の圧電すべり特性はこれまで報告例がほとんどなく,本研究では特に圧電すべり特性を解明することで,薄膜材料の圧電効果をさらに向上させるための知見を得る.またこれらの結果を基に新しい薄膜圧電材料の創出および特性向上を目的としている.強誘電体薄膜材料の分極状態を制御することで薄膜材料の圧電特性を高精度に計測する技術を開発し,分極が圧電特性に与える影響を明らかにする.特に薄膜材料の圧電すべり特性はこれまで報告例がほとんどなく,本研究では特に圧電すべり特性を解明することで,薄膜材料の圧電効果をさらに向上させるための知見を得る.またこれらの結果を基に新しい薄膜圧電材料の創出および特性向上を目的としている.本年度は薄膜材料の圧電特性評価技術開発に向けてエピタキシャル成長,および微細加工に関する研究を推進した.特に,圧電薄膜としてはこれまで報告例の最も多いPZT薄膜を用い,(001)MgO等の基板上に形成したc軸配向エピタキシャル薄膜の圧電すべり特性を計測の対象とした.圧電すべり特性の計測において最も重要な点は分極方向に対して平行に対向電極を形成する点であり,今回PZT薄膜を幅約30μmの細い矩形上に微細加工しその側面に分離した電極を形成した.MgO基板上にはPZT薄膜がc軸に配向する性質を利用し,側面電極により分極に対して垂直に電界を印加することができる.次に,側面電極間に電圧を印加し,圧電すべり効果により発生する面内変位を計測した.測定は面内変位が測定可能なレーザードップラー振動計を用いて,微小振動を測定した.測定の結果,電圧に比例した圧電すべり振動が計測できた.側面電極内部に発生した面内方向の電界を有限要素法を用いて測定し,電界と変位量の関係から圧電すべり定数d15を測定した結果,440pm/V程度の値が得られた.この値はこれまで報告されているPZT薄膜の圧電横効果および圧電縦効果よりも非常に大きな値であり,バルクPZTに匹敵する値を有していることが明らかとなった.この他,PZTのMEMSデバイス応用の観点から比較的厚いPZT膜を形成し,その圧電横効果を測定した.本研究では,比較的簡便な手法により成膜したPZTにおいて良好な圧電特性を有していることを示した.本年度はエピタキシャルPZT薄膜の圧電すべり効果の評価を中心に研究を実施した.特に(001)MgO等の基板上に形成したc軸配向エピタキシャルPZT薄膜の圧電すべり特性を本研究により開発した測定法を用いて計測をした.圧電すべり特性計測の難しさは分極方向に対して平行に対向電極を形成する点であり,そのため分極を揃えるために駆動電極に対して平行に電界を印加して分極処理を行う必要があり,特に薄膜材料を用いる際の障害となっていた.本研究では,スパッタ方で形成したエピタキシャルPZT薄膜の分極が薄膜作製時に1方向に揃う性質を利用して圧電すべり変位および圧電すべり定数を評価した.測定サンプルとして,PZT薄膜を幅約2030μmの細い矩形上に微細加工し,その側面に分離した電極を形成した.特に(l00)MgO基板上にはPZT薄膜がc軸に配向する性質を利用し,側面電極により分極に対して垂直に電界を印加することができる.側面電極間に電圧を印加し,圧電すべり効果により発生する面内変位をレーザードップラー振動計を用いて測定した.測定の結果,電圧に比例した圧電すべり振動が計測できた.側面電極内部に発生した面内方向の電界を有限要素法を用いて測定し,電界と変位量の関係から圧電すべり定数d15を測定した結果,バルクPZTに匹敵する値を有していることが明らかとなった.この他,(110)および(111)SrTiO3基板上にPZT薄膜のスパッタ成膜を行い,それぞれの面方位に配向したエピタキシャル成長を確認した.これらの膜においても同様の加工および計測を行い,圧電すべり特性を継続して評価している.本年度は昨年度に引き続きエピタキシャルPZT薄膜の圧電効果の評価を実施した.MgOおよびSrTiO3基板上に(001),(110),(111)エピタキシャルPZT薄膜を形成し,その圧電横効果および圧電すべり特性の計測を行った.圧電すべり特性の測定には,PZT薄膜を幅約2030μmの細い矩形上に微細加工し,その側面に分離した電極を形成したサンプルを用いて行った.側面電極間に電圧を印加し,逆圧電効果による圧電すべりひずみが面内変位として現れるため,これをレーザードップラー振動計を用いて測定した.この他,基板ごと短冊状に切り出したユニモルフカンチレバーにストライプ状の電極を形成し,その逆圧電効果により生じる先端変位から圧電横効果e_<31>^*の評価を行った.測定の結果,(001),(110),(111)エピタキシャルPZT薄膜の圧電すべり定数

d15はそれぞれ440pm/V,305pm/V,160pm/Vであり,(001)PZT薄膜が最も高い値を示した.一方,(001),(110),(111)PZT薄膜の圧電横効果e_<31>^*は,それぞれ6.4C/m^2,8.1C/m^2,4.0C/m^2と(110)PZT薄膜が最も大きな値を示した.圧電すべり効果は分極軸に垂直に電界が印加するため基本的に分極回転の効果によりひずみが発生するため,c軸配向膜が最も高い圧電効果を示したと考えられる.一方,圧電横効果については,格子の伸縮によるintrinsicな圧電効果と分極の回転によるextrinsicの効果の競合過程となり,そのため(110)PZT薄膜の圧電特性が大きくなったと考えられる.本研究では,特に薄膜材料の圧電すべり効果を正確に評価することが可能となり,結晶配向と圧電すべり効果の影響を考慮することで見かけ上の圧電効果を解析し更なる圧電特性の向上にむけた指針を得ることができる.
微細エマルションによるポリフェノールの皮膚への効率的デリバリーとその機構

有用な生理作用をもつレスベラトロールを初めとするポリフェノールの皮膚適用が検討されているが、取り込みが悪い。その効率を改善する目的で、ポリグリセリン脂肪酸エステル等を界面活性剤とするマイクロエマルションを調製し、ユカタンマイクロピッグ皮膚を用いて検討した。in vitroの実験結果ではあるが、取り込み効率が顕著に改善した。また、皮膚中での分布がポリフェノールによって異なり、分子量が小さく、親油性のレスベラトロールは表皮に比べて真皮により多く分布するのに対して、分子量がより大きく親水性のクロロゲン酸は、大半が表皮に分布することがわかった。目的とする作用によりポリフェノールを選択する必要がある。強い抗酸化作用を有するポリフェノールには皮膚の光老化防御作用が期待されているが、皮膚透過性が悪い。そのため前年度に引き続き、種々の界面活性剤を用いたマイクロエマルションを用いて、より効率的なポリフェノールの皮膚デリバリーを目指すとともに、ポリフェノールの物理化学的性質と皮膚での存在部位との関係を明らかにすることを、主としてユカタンマイクロピッグの皮膚を用いたin vitroでの実験によって試みた。その結果、皮膚障害作用が弱いことが期待されるシュクロースラウリン酸エステルやテトラグリセリンラウリン酸エステルを用いたマイクロエマルションでは、前年度に利用していたTween80を界面活性剤とするマイクロエマルションに比べて、ポリフェノールの皮膚取り込み効率が高いことがわかった。その際、レスベラトロールのような親油性のポリフェノールについてはw/o型のマイクロエマルションが、(-)エピカテキンのような比較的親水性のポリフェノールについては、o/w型のマイクロエマルションがより効果的であることがわかった。真皮、表皮への分布については、分子量が小さく、親油性のものほど真皮に分布することがわかった。しかしながら、親油性のレスベラトロールは、真皮への移行性は高いものの、in vitroでの実験ではレセプター側への移行は極めて限られたものであり、真皮のタンパク質に結合してレセプター側へは移行しにくいことが推定された。逆に、(-)エピカテキンは、より親水性で分子量もレスベラトロールよりも大きいけれどもゆっくりと真皮へ移行した後、より多くの割合がレセプター側に移行することがわかった。したがって、光老化防御作用等を期待してポリフェノールを皮膚に適用する場合、このような部位移行性を考慮してポリフェノールを選択する必要性がある。強い抗酸化作用と有用な生理作用をもつレスベラトロールをはじめとするポリフェノールの皮膚適用が検討されているが、皮膚取り込みが悪く目的の達成ができていない。そこで、難溶性薬物の吸収促進系として利用されているマイクロエマルションによる効率的なポリフェノール皮膚取り込み系の確立を考え、皮膚傷害性の低いショ糖ラウリン酸エステルやテトラグリセリンラウリン酸エステルを界面活性剤として用い、主としてユカタンマイクロピッグの皮膚を用いたin vitroでの実験により検討を行って来た。最終年度は、これらに加え、環状化合物の少ないペンタグリセリンラウリン酸エステルを界面活性剤として用いた場合や、補助界面活性剤としてエタノールではなくエトキシジグリコールを用いた場合についても検討した。その結果、環状化合物の少ないペンタグリセリンラウリン酸エステルを界面活性剤として用いて調製したマイクロエマルションによって効率よく安定したレスベラトロールの皮膚取り込みが観察された。また、親油性が高く分子量の小さなレスベラトロールは、皮膚中では真皮に分布し、レセプター側まで移行する割合は非常に少なかった。レスベラトロールの表皮/真皮分布比は、油相と水相の比を変えても、補助界面活性剤や油相を変えた場合でも、ほとんど変化しなかった。レスベラトロールは、真皮に高濃度に存在するアルブミン等のタンパク質に結合して存在する可能性が推定された。一方、親水性で分子量がより大きなクロロゲン酸は、すみやかに表皮に分布するものの、真皮へ分布する割合は非常に小さかった。このことから、クロロゲン酸はマイクロエマルションによって親水性の化合物にとって透過バリアーである角質層の水和が促進されることによって表皮までは到達するものの、真皮までは移行しにくいことが推定され、ポリフェノールの分布特性を考慮した皮膚適用が必要であることがわかった。強い抗酸化作用を有するポリフェノールには皮膚の光老化防御作用が期待されているが、皮膚移行性は悪い。そのため、マイクロエマルション、ナノエマルションといった微細エマルションを利用して効率的なポリフェノールの皮膚デリバリーシステムの確立を目指した。まず本年度は、マイクロエマルションについて検討した。Tween80、スクロースラウリン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、エアロゾルOT、補助界面活性剤として、エタノール、1,3-ブタンジオール、トランスキュトールを用い、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルを油相として、マイクロエマルションを調製した。ポリフェノールとしては、レスベラトロール等の親油性のものと、クロロゲン酸等の親水性の比較的高いものとを使用した。

エアロゾルOTを用いたマイクロエマルションは、ポリフェノールの親油性ポリフェノールに対して溶解度改善効果は低いものの、皮膚取り込み改善効果は他のマイクロエマルションに比べて大であった。また、この際、エアロゾルOT自身も皮膚の深部に移行していることを明らかにした。このことは、界面活性剤分子と皮膚成分との相互作用が取り込み促進に関与している可能性を示唆している。一方、1,3-ブタンジオールを補助界面活性剤とすることで、エタノールを用いた場合よりもポリフェノールの皮膚中への保持性が改善する傾向が観察された。さらに、Tween80、エアロゾルOTを界面活性剤としたマイクロエマルションを用いた実験結果より、皮膚移行性が促進されたポリフェノールの表皮から真皮への分布はポリフェノールの分子量に依存することが明らかとなった。このことから、真皮での作用や真皮から循環血中へ移行させ全身作用を期待する場合には、フェルラ酸やレスベラトロール等の分子量の小さなポリフェノールを選択する必要があることがわかった。本研究の目的は、皮膚の光老化防御を目的としてポリフェノールの皮膚に対する効率的なデリバリーを可能とする微細エマルションの開発とその機構の解明である。in vitroでの結果ではあるが、現在までの研究により、皮膚障害が少ないことが明らかにされているショ糖ラウリン酸エステルあるいはテトラグリセリンラウリン酸エステルを界面活性剤として用いたマイクロエマルションが効率的なポリフェノールの皮膚取り込みを可能にすることを明らかにすることができた。また、近年その生理作用から注目されているレスベラトロールについては、皮膚中では主に真皮に分布すること、また真皮からレセプター側への移動は非常にわずかであることがわかり、このことからレスベラトロールはコラーゲン分解酵素等が存在する真皮をターゲット部位として投与することが適切であることが推定された。このレスベラトロールを始めとして、ポリフェノールの分子量、親油性と皮膚中分布の特徴も明らかとなり、目的に応じたポリフェノールの選択が可能となった。さらに、レスベラトロール等の親油性のポリフェノールについてはw/o型のマイクロエマルションが、(ー)エピカテキン等の比較的親水性のポリフェノールについては、o/w型のマイクロエマルションがより効果的であることがわかった。この結果とポリフェノールはその両親媒性の性質から、界面付近に多く存在することが推定されることから、界面付近に高濃度のポリフェノールを保持するマイクロエマルションが皮膚表面に吸着し、その結果、濃度勾配が上昇することが、皮膚取り込みの増大の一因であることが推定された。
自己免疫および真菌感染病態の両者に関わる遺伝子の生体内機能解析

AIRE(autoimmune regulator)は遺伝性の自己免疫疾患APECEDの原因遺伝子である。AIREは胸腺髄質上皮細胞に強く発現していることから、自己寛容の成立過程に重要な役割をはたすと考えられるが、そのメカニズムについては不明な点が多い。本研究ではAIREが2つのPHDドメインをもつことに着目し、E3 ligaseとしてのAIREの機能を解析した。すなわち、AIREの2つのPHD fingerドメイン(PHD1およびPHD2)についてGST融合蛋白を作製し、in vitro ubiquitylation assayを行った。その結果、N末側のPHDドメイン(PHD1)がE3 ligase活性をもつことが明らかになった。PHD1によるAIREのE3 ligase活性は、バキュロウィルス発現系を用いて作製したAIRE全長蛋白でも確認した。次いでAIREのE3 ligase活性とAPECED発症との関連を検討する目的で、APECED症例で報告されているPHD1 missense mutant(C311YおよびP326Q)を作製し、in vitro ubiquitylation assayを行ったところ、これらのdisease mutantでは野生型AIREと比較しE3 ligase活性が著明に減弱していた。これに対して、PHD1 disease mutantのGal4-binding assayによる転写活性化能は野生型と差異を認めなかった。Disease mutantであるC311YおよびP326QでE3 ligase活性が減弱していることから、AIREのE3 ligase活性が自己寛容の成立過程に重要な役割をはたしていることが示唆され、今後はAIREによってユビキチン化される基質の同定が重要な課題と思われる。他方、AIREノックアウトマウスについては、その免疫学的性状について解析し、AIREが胸腺上皮細胞による自己抗原の発現過程に作用する可能性を報告した。現在、AIRE欠損状態における胸腺上皮細胞MHC class II結合ペプチドの網羅的解析を行い、そのメカニズムを検討中である。AIRE (autoimmune regulator)は遺伝性の自己免疫疾患APECEDの原因遺伝子である。

Disease mutantであるC311YおよびP326QでE3 ligase活性が減弱していることから、AIREのE3 ligase活性が自己寛容の成立過程に重要な役割をはたしていることが示唆され、今後はAIREによってユビキチン化される基質の同定が重要な課題と思われる。AIRE(autoimmune regulator)は遺伝性の自己免疫疾患APECEDの原因遺伝子である。AIREは胸腺髄質上皮細胞に強く発現していることから、自己寛容の成立過程に重要な役割をはたすと考えられるが、そのメカニズムについては不明な点が多い。本研究ではAIREが2つのPHDドメインをもつことに着目し、E3 ligaseとしてのAIREの機能を解析した。すなわち、AIREの2つのPHD fingerドメイン(PHD1およびPHD2)についてGST融合蛋白を作製し、in vitro ubiquitylation assayを行った。その結果、N末側のPHDドメイン(PHD1)がE3 ligase活性をもつことが明らかになった。PHD1によるAIREのE3 ligase活性は、バキュロウィルス発現系を用いて作製したAIRE全長蛋白でも確認した。次いでAIREのE3 ligase活性とAPECED発症との関連を検討する目的で、APECED症倒で報告されているPHD1 missense mutant(C311YおよびP326Q)を作製し、in vitro ubiquitylation assayを行ったところ、これらのdisease mutantでは野生型AIREと比較しE3 ligase活性が著明に減弱していた。これに対して、PHD1 disease mutantのGal4-binding assayによる転写活性化能は野生型と差異を認めなかった。他方、AIREノックアウトマウスについては、その免疫学的性状について解析し、AIREが胸腺上皮細胞による自己抗原の発現過程に作用する可能性を報告した。現在、AIRE欠損状態における胸腺上皮細胞MHC class II結合ペプチドの網羅的解析を行い、そのメカニズムを検討中である。
低誘電率層間絶縁膜作製プラズマCVDの表面和周波発生振動分光による診断

赤外レーザー多重反射吸収分光法による表面反応診断システムを構築した。具体的には、表面多重反射計測のための光学系を独自に設計・開発した。この手法では測定感度を多重反射によりFT-IRに劣らないレベルにまで高めるとともに、波数掃引範囲を観測したい領域のみに限定した測定が可能である。振動スペクトルの測定により、表面反応層にどのような化学結合が、どのぐらいの量、生成しているのかを、圧力、ガス流量、RFパワー、バイアス電力などを変えながら調べることを試みた。基板表面に入射させる赤外光としてピコ秒レーザーパルスを用いることから、パルス変調プラズマと組み合わせた振動スペクトルの時間分解測定を行い、プラズマにさらされた基板表面で進行しているCVDの化学反応のダイナミクスを明らかにすることを目指して実験を進めた。また、上記の作業と並行して、ab initio分子軌道法に基づいてCVD原料であるフルオロカーボン分子の負イオン状態の量子化学計算による解析を行った。フルオロカーボン分子は電子付着断面積が大きく、生成される親分子あるいはフラグメントの負イオンはプロセス結果に大きな影響を与えているものと考えられる。フルオロカーボン負イオンのポリマー膜堆積に対する寄与を調べるために、CF_2付加エネルギーとC-F結合の解離エネルギーを中性種とアニオン種について計算し比較した。その結果、負イオン種へのCF_2付加の方が熱力学的に有利であり、この反応過程はポリマー膜成長への反応経路の一つとして十分に考えられることがわかった。表面和周波振動分光計測システムを開発するにあたり、和周波発生のために必要な波長可変の赤外レーザーパルス光の波長掃引と振動スペクトルデータの取得を同時に制御するシステムを構築した。さらに、本システムではピコ秒レーザーパルスを用いることから、可視光と赤外光が同時に基板表面を照射するように光路差を一致させるための遅延光路も構築した。まず第1ステップとして、赤外ピコ秒パルスのみを用いた赤外吸収分光法による気相分子の計測を行い、本システムの性能の把握・確認を行った。代替PFC(パーフルオロコンパウンド)であるC_5F_8,C_3F_6など不飽和フルオロカーボンをCVD原料として用いた場合とCF_4,C_2F_6,C_4F_8など飽和フルオロカーボンを用いた場合とで測定データを比較し、プロセス条件によって原料分子の構造がプロセス結果にどのように反映されるのかを評価した。また、上記の作業と並行して、ab initio分子軌道法に基づいてCVD原料であるフルオロカーボン分子の電子励起状態の量子化学計算による解析を行った。具体的には、配置間相互作用を用いた計算により得られた各励起状態への電子励起に大きな寄与を示している分子軌道の性質を解析することにより、各励起状態を経由した際の初期反応経路を特定した。このようにして、どのくらいのエネルギーを持った電子が各々のフルオロカーボン分子に衝突したときに、どのような反応経路をたどるかを理論的に予測した。この電子励起状態の解析を、実際にプロセス実験に用いているフルオロカーボン分子のみならず、二重結合を2つ有する分子、三重結合を有する分子、芳香族分子などプロセスガスとしては全く新しいタイプのフルオロカーボン分子にも適用し、これらの分子が低誘電率層間絶縁膜作製プラズマCVDのソースガスとして有望であることを示した。
3次元座標読み取り装置を用いたグラフィックスデータ構成法

本研究の目的は、3次元形状設計をはじめとする生産活動などにおいて必要とされる、簡便で効率的な3次元データ入力法の開発にあり、次のような目的を掲げ2年間の研究を遂行してきた。(a)与えられた3次元データを処理し、CG(コンピュータ・グラフィックス)表示に必要な曲面データ(三角形パッチ、および四角形パッチを定義するのに必要な位置データと偏関数データ)に変換するアルゴリズムを開発する。(b)生成された曲面データを、三面図や掃引曲面を用いて入力された比較的単純な曲面データと合成するための方法を開発する。研究を遂行するにあたり、(a)の目標をまず達成すべく3次元データとしてカナダ国立研究所(NRCC)が提供している3次元データベースファイルを用い、次の理論的な結果を得た。(1)3次元データはデータ読取装置の特性として、2次元データの集合として捉えることが出来る。そこで、2次元化された問題をミニマックス法によってデータ量最小化問題として定式化し、これを議論した。(2)データ量が多くなった場合を想定し、ミニマックスのような大域的な方法と対照的な円錐交差法を用いて同じ問題を議論し、3次元データ採集時のデータ数の多寡によって両者を使い分ける必要性について言及した。(3)円錐交差法をデータ採取に用いる場合の理論的な枠組みを述べ、最小多角形近似という概念によって最適なデータ採取法に関する提案を行なった。(4)曲率の概念を導入し、データを削減する方法を述べた。この手法は、3次元読取装置によってデータを読み取った場合に得られる多数のデータの中から有用なデータを自動的に抽出するための理論的な提案を与えている。(5)データの効率的な抽出という概念を非線形スプラインの一つであるクロソイド曲線へと導びき、2次元データ処理に方向性の概念を導入した。研究課題「3次元座標読み取り装置を用いたグラフィックスデータ構成法」に関して平成7年度に行った研究は次のとおりである。・3次元データの前処理法の確立:NRCCデータに含まれる座標読み取り誤差を取り除く(プリプロセッシング)ための処理法としてMiniMax法を用いることの得失を、近似誤差という観点から明らかにした(研究発表1参照)。・3次元データの順次付けアルゴリズムの開発:3次元空間に散在するデータを相互のユークリッド距離の大きさにしたがってグループ分けし、三角形パッチを定義するアルゴリズムを開発した。このアルゴリズムでは、複数3次元データによって定義される重心を用いることにより、データの並べ換えに必要な計算量を減少させることにより処理時間の短縮を図った。このアルゴリズムの基となっているのは2次元曲線に関する円錐交差法(研究発表2、および3参照)である。・三角パッチ数の圧縮法の開発:上記の処理で得られる三角形パッチ群は、オリジナルのNRCCデータから読み取り誤差を除いたものを基礎としてもとめたものであるから、三角形パッチの数が必要以上に多い。そこで、隣接三角形パッチ同士が同一平面上にあると考えられるものは同一視点し、パッチ数を減少させる方法を考案した。三角形パッチの総合は、クラク(隙間)の問題が生じないように解像度の異なる複数のマップを作成することにより行った。また、同一平面であるか否かの判定のための条件として、接線、法線によって定義される評価関数を導入した(研究発表準備中)。・曲面データ構成のための準備:上の処理で得られた三角形パッチ群にC^2あるいはG^2級の滑らかさで曲面を生成するための接続境界線における接線、法線の算出法を考案した(研究発表準備中)。本研究の目的は、3次元形状設計をはじめとする生産活動などにおいて必要とされる、簡便で効率的な3次元データ入力法の開発にあり、次のような目的を揚げ2年間の研究を遂行してきた。(a)与えられた

3次元データを処理し、CG(コンピュータ・グラフィックス)表示に必要な曲面データ(三角形パッチ、および四角形パッチを定義するのに必要な位置データと偏関数データ)に変換するアルゴリズムを開発する。(b)生成された曲面データを、三面図や掃引曲面を用いて入力された比較的単純な曲面データと合成するための方法を開発する。研究を遂行するにあたり、(a)の目標をまず達成すべく3次元データとしてカナダ国立研究所(NRCC)が提供している3次元データベースファイルを用い、次の理論的な結果を得た。(1)3次元データはデータ読取装置の特性として、2次元データの集合として捉えることが出来る。そこで、2次元化された問題をミニマックス法によってデータ量最小化問題として定式化し、これを議論した。(2)データ量が多くなった場合を想定し、ミニマックスのような大域的な方法と対照的な円錐交差法を用いて同じ問題を議論し、3次元データ採集時のデータ数の多寡によって両者を使い分ける必要性について言及した。(3)円錐交差法をデータ採取に用いる場合の理論的な枠組みを述べ、最小多角形近似という概念によって最適なデータ採取法に関する提案を行なった。(4)曲率の概念を導入し、データを削減する方法を述べた。この手法は、3次元読取装置によってデータを読み取った場合に得られる多数のデータの中から有用なデータを自動的に抽出するための理論的な提案を与えている。(5)データの効率的な抽出という概念を非線形のスプラインの一つであるクロソイド曲線へと導びき、2次元データ処理に方向性の概念を導入した。
地域生活構造の統計的研究

(1)本研究は過疎農山村地域の地域・生活問題に三つのアスペクトから接近した。すなわち、1、農村自殺の問題、2、農村家族の問題、3、農村をとりまく都市住民の地域意識の問題、の三つがそれである。1、2に関しては、過疎農山村の生活問題が、3に関しては都市居住者の農村評価が分析の主たる焦点である。用いるデータは、1では厚生省の人口動態統計、2では同じく厚生省の国民生活基礎調査、3では経済企画庁の国民生活選好度調査(平成3年度、東京・大阪の魅力、地方の魅力)となっている。ただし、このうちミクロデータを利用できたのは、3の国民生活選好度調査のみである。その他の二つのデータは利用申請手続きの最終段階にある。したがって1と2の問題には、既存の公刊されたデータのみでアプローチをしたに留まる。また国民生活選好度調査の分析も、今後さらなる分析が予定されている。(2)さらに(1)に付属する標本調査を宮崎県串間市と大分県日田郡中津江村で実施した。串間市では地域開発(特に原発立地問題)の諸問題が、中津江村では人口還流や地域意識の問題が分析された。
プロテアゾーム活性因子PA28αおよびγ(Ki抗原)に対する自己抗体と臨床的意義

抗Ki抗体の反応様式を検討する目的で、Ki抗原の全長、N末およびC末断片を作成し、ウェスタンブロッティングにより反応性を検討した。その結果、患者血清は多様な反応洋式を示し、Ki抗原上には複数のエピトープが存在することが示唆された。N末81アミノ酸(a.a.)よりなる断片と反応した血清は他の全ての断片とも反応した。また、C末断端との反応ではa.a.82-254とa.a.186-254でその陽性率に差がみられなかったことより、主要なエピトープはC末69アミノ酸に存在すると考えられた。さらに、一部の血清ではKi抗原上のSV40 NLSと相同性を有する部位を抗原認識に必要とすることが明らかとなった。以上の結果より、反応した抗Ki抗体陽性60血清を以下の4群に分類し臨床像の検討を試みた。1)Ki抗原の全長とのみ反応した群、2)C末69a.a.と反応した群、3)N末81a.a.を含む全ての断端と反応した群、4)SV40 NLSと相同性を有するアミノ酸81-92を抗原認識に必要とした群。これらの反応性と疾患を比較したところ、原発性シェーグレン症候群(P-SS)の半数が全長を有するKi抗原とのみ反応した。C末69a.a.と反応している群ではSSを伴わない全身性エリテマトーデス(SLE)が高率であった。全ての断端と反応した群では、SSを伴うSLEが高率であったなど、本抗体の反応様式と疾患特異性との間に相関があることが示唆された。また、a.a.81-92を抗原認識に必要とした群は、全例SSを伴わないSLEであった。これらの反応様式と臨床症状との関連を検討したところ、N末およびC末断端両者に対する抗体を有する症例では他の群に比し、抗SS-A抗体の陽性率が低率であるにもかかわらず、乾燥症状の出現が有意に高率であることが確認された。以上より抗Ki抗体陽性例における乾燥症状の出現は、抗SS-A抗体とは独立して出現することが示唆された。
ランタノイド金属イオン錯体のデザイン・合成によるイメージングプローブの開発と応用

1.MRIプローブ:これまでに研究代表者によって開発されたZn^<2+>応答性MRIプローブは、生体に応用する際MRI信号変化が不十分であるため、新たな原理を用いることでMRI信号をより大きく変化させることを試みた。新たな原理としてReceptor Induced Magnetization Enhancement(RIME)現象に着目し、モデルターゲット酵素分子であるβ-galactosidase活性を検出可能なMRIプローブの開発を行った。今年度は、このMRIプローブの特性を精査し、Chemistry-A European Journal(2008)に学術論文として発表した。2.長寿命蛍光プローブ:Eu^<3+>はそれだけでは蛍光が非常に弱く、発光団を持つ配位子と錯体を形成させることで、その蛍光強度を強めることができる。そこで、キノリン環を基本骨格とした様々な発光団を持つ蛍光性Eu^<3+>錯体群を合成し、蛍光顕微鏡への応用が可能な十分長い励起波長を有するかを調べた。その結果、発光団をうまく分子設計することで時間分解蛍光顕微鏡での使用が可能であった。さらに、これまでに研究代表者によって開発されたZn^<2+>応答性Eu^<3+>錯体(Hanaoka, K., et. al.J. Am.Chem.Soc., vol.126,pp12470-12476(2004))を時間分解蛍光顕微鏡システムに応用した結果、細胞内Zn^<2+>の濃度変化を時間分解蛍光イメージングすることに成功した。今年度は、これらの実験について精査および取りまとめ、Jourhal of the American Chemical Society(2007)に学術論文として発表した。また、(1)と(2)の両研究に通じて、簡便に多種のランタノイド金属イオン錯体群を合成するためのペプチド固相合成技術の立ち上げを行った。
関節リウマチにおけるNotch分子の役割

Delta-like 1 (Dll1)はNotch2を刺激することにより破骨細胞分化を促進、Jagged1はNotch1を刺激することにより破骨細胞分化を抑制することを明らかにした。実際、RAモデルマウスおよび骨粗鬆症モデルマウスにおいてDll1阻害により関節組織の破骨細胞が減少し骨破壊が抑制されたが、正常マウスの破骨細胞分化には影響しなかった。以上より、Dll1阻害は新たなRA治療法となる可能性が示唆された。関節リウマチ(RA)モデルマウスにおいて、NotchリガンドのDelta-like 1(Dll1)単独阻害、Dll1およびDll4阻害により関節炎が抑制されたがDll4単独阻害では抑制されなかった。Dll4およびDll1は血管新生に関与することから、Dll1阻害による関節炎の抑制は血管新生の制御によるものなのか検討した。足関節組織切片を血管識別マーカー(CD31、CD105、VE-cadherin)に対する抗体で免疫組織染色後増殖滑膜領域あたりの血管数を解析すると、直径10μm未満の血管数がDll1またはDll4単独阻害により減少していた。しかしながら、Dll1およびDll4阻害では減少していなかった。また、経時的解析では、関節炎初期において関節炎は抑制されているにもかかわらず血管数に変化は認められなかった。静脈(EphB4陽性)、動脈(Ephrin-B2陽性)に区別しても関節炎初期、後期ともに相違は認められなかった。一方、リンパ管(LYVE-1陽性)はDll1単独阻害、Dll1およびDll4阻害により関節炎初期、後期ともに減少していた。さらに、Notch分子は破骨細胞分化にも関与していることから、Dll1阻害による破骨細胞への影響を解析した。ヒトおよびマウスにおいて、RANKLとM-CSFにより破骨細胞へ分化させる培養系で、Dll1はNotch2を刺激することにより破骨細胞分化を促進し、NotchリガンドのJagged1はNotch1を刺激することにより破骨細胞分化を抑制することを明らかにした。また、RAモデルマウスにおいてもDll1阻害により関節組織の破骨細胞が減少していた。以上より、Dll1阻害によりリンパ管新生および破骨細胞分化が制御され、関節炎抑制に繋がっていると考えられた。したがって、Dll1阻害は新たなRA治療法となる可能性が示唆された。Notch分子による特異な破骨細胞分化制御の解明は報告されておらず、治療の標的分子としての適性を探索する上で意義深い。関節リウマチ(RA)モデルマウスのひとつであるK/BxNマウス血清移入関節炎において、NotchリガンドのDelta-like 1(Dll1)阻害によりリンパ管新生および破骨細胞分化が抑制され、関節炎が抑制されたため、他のRAモデルマウスのコラーゲン誘発性関節炎(CIA)および自己免疫関節炎を自然発症する突然変異系統マウス(SKG)を用いて同様な結果が得られるか確認した。CIAでは各Notchリガンド阻害(抗Dll1抗体、抗Dll4抗体、抗Jagged1抗体、抗Jagged2抗体投与)による関節炎の抑制は認められなかった。また、SKGではJagged1阻害により関節炎が増悪した。したがって、強い免疫反応、炎症反応が起きている状態ではDll1阻害によるリンパ管新生抑制および破骨細胞分化抑制のみでは関節炎を抑制するのは難しいと考えられ、慢性期のRA治療薬として有効である可能性が示唆された。また、Dll1による破骨細胞分化制御と関節破壊への関与において、破骨細胞分化におけるNotchシグナルがDII1阻害により抑制されていること、Dll1阻害は骨粗鬆症モデルマウスにおいても破骨細胞分化を抑制するが正常マウスの破骨細胞分化には影響しないことを明らかにした。このことより、Dll1阻害は有効かつ安全な治療薬となりうることが示唆された。さらに、IFN-γ刺激によりマクロファージ上にMHCクラスII分子の発現が誘導され抗原が提示されるが、このMHCクラスIIの発現がNotch阻害剤により抑制されることを見出した。IFN-γ刺激によりマウス骨髄由来マクロファージ上にDll1の発現が誘導されることを報告しており、現在このMHCクラスII発現抑制へのDll1の関与について解析を行っている。関節リウマチ(RA)モデルマウスのK/BxNマウス血清移入関節炎において、NotchリガンドのDelta-like 1(Dll1)を阻害すると関節炎が抑制され、そのメカニズムとしてリンパ管新生制御および破骨細胞分化制御による骨破壊抑制が関与していることを明らかにしてきた。このとき、関節組織の炎症も抑制されていたことから、Dll1が炎症にも関与している可能性が示唆された。実際、マクロファージをIFNγで刺激するとNotch受容体のNotch1とNotch3、NotchリガンドのDll1、Jagged1、Jagged2の発現が増強した。Dll1の発現はIFNγを除いても持続していた。

したがって、一過性のIFNγ産生によりマクロファージ上に発現が誘導されたDll1がマクロファージ上に常に発現しているNotch2を刺激、さらにはT細胞などに発現しているNotch受容体を刺激することにより炎症に関与している可能性が考えられた。しかしながら、IFNγ刺激で発現が誘導されるMHCクラスIIおよびCD80分子の発現誘導にはDll1は関与しておらず、Jagged1とJagged2が関与していた。マクロファージのIL-6産生はNotch1、Notch2、Notch3刺激で上昇した。一方、RAモデルマウス関節より樹立した滑膜線維芽細胞をTNFαまたはIL-1βで刺激したときの増殖へのNotchの関与は認められなかった。また、Dll1の発現も認められなかった。しかしながら、IL-6、MMP-3の産生にはDll1によるNotch2刺激が関与していた。これらの結果より、RA関節局所において、炎症によりマクロファージ上に発現が誘導されたDll1が滑膜線維芽細胞上のNotch2を刺激することにより炎症性サイトカインや関節破壊因子の産生を惹起し関節炎の悪化に関与している可能性が示唆された。詳細な計画について変更されたところはあるが、Delta-like1阻害が関節リウマチの有効で安全な新規治療薬となりうるか、Notch分子と関節炎との関わりの全容を解明しながら探索していく目的は順調に進展している。24年度が最終年度であるため、記入しない。滑膜線維芽細胞の増殖、好中球遊走、およびサイトカイン産生におけるNotch分子の役割について解析を行い、関節炎へのNotch分子の関わりの全容を明らかにしていく。また、Delta-like1阻害が関節リウマチの新規治療薬となりうるかについて引き続き検討を行う。
肘離断性骨軟骨炎は小頭栄養血管の血流障害によって生じるのか?

未固定遺体上肢標本で検討した結果、小頭への栄養血管は小頭骨端の後方から進入しており、橈骨尺骨間から近位に向けて反回している骨間反回動脈の枝であった。パルスドプラでこの栄養血管の血管抵抗係数が計測でき、骨端線閉鎖前では閉鎖後に比べて低く血流量が豊富であった。さらに血管抵抗係数と肘離断性骨軟骨炎の病巣修復の関係について検討してみると、修復例では非修復例より低く血流量が豊富であった。肘離断性骨軟骨炎の病因・病態は未だ明らかではないが、そのひとつに血行障害説がある。本研究では、小頭骨端部への栄養血管の解剖を明らかとし、本障害との関連を明らかにすることを目的としている。平成21年度には、まず未固定遺体上肢標本6肢を用いて栄養血管の解剖を検討した。その結果、栄養血管は6肢すべてにおいて小頭骨端の後方から進入しており、橈骨尺骨間から近位に向けて反回している骨間反回動脈の枝であることがわかった。さらに、その栄養血管の血流量を超音波で計測できないか試みてみた。平均年齢12.5歳の少年野球選手25名を対象に検討したところ、全例でカラードップラー法により栄養血管の描出力弐できた。血管径は1mm未満と細く、血流量そのものを測定できなかったが、収縮期最高血流速度と拡張期最低血流速度を用いて血管抵抗を算出することが可能であった。血管抵抗と骨端部の成長との関係についてみてみると、骨端線癒合開始時期では0.57±0.01、癒合中では0.58±0.07、癒合後では0.63±0.07であり、骨端線閉鎖前では、閉鎖後に比べ血管抵抗が低い、すなわち血流が豊富であることがわかった。また徳島県下1965名を対象とした少年野球検診にて、18名の肘離断性骨軟骨炎を発見した。発見時に小頭への栄養血管を測定し、投球中止を主体とした保存療法を開始、血管抵抗と病巣の修復状況を現在検討している。病巣修復には平均1年以上を要するので、来年度以降に結果を報告できるものと思われる。肘離断性骨軟骨炎の病因・病態に局所の血行動態がどのように関与しているのかを明らかにするため、平成21年度より本研究を行っている。初年度は未固定遺体上肢標本を用いて小頭への栄養血管の解剖学的検討を行い、さらにその血管を超音波ドップラーで描出し血管抵抗を用いて間接的に血流量が計測できることがわかった。本年度はさらに解剖学的な理解を深めるととともに、本障害患者の血管抵抗と病巣修復の有無について検討した。まず解剖学的検討では、未固定遺体上肢標本6肢を用いた。栄養血管は小頭の後方内側よりで、関節包の付着部に接した部位から進入していた。また血管抵抗と病巣修復の関係については、初診時に進行期の肘離断性骨軟骨炎と診断し、X線で小頭の骨端線が癒合中である10例を対象とした。平均年齢は12歳4カ月(11歳5カ月13歳1カ月)であった。初診時にカラードプラ法を用いて小頭への栄養血管を同定した後、パルスドプラ法を用いて記録した血流速波形から収縮期最高血流速度(Vs)および拡張期最低血流速度(Vd)を計測し、血管抵抗係数resistance index(RI)=(Vs-Vd)/Vsを算出した。そして投球中止を主体とした保存療法を1年以上行ったところ5例は修復し、5例は修復しなかった。修復例のRIは0.59±0.05で非修復例の0.67±0.04より低く、血流量が豊富であった。以上より、栄養血管の血流量は病巣修復を決定する一因子である可能性が示唆された。まず未固定遺体上肢標本を用いて小頭への栄養血管の解剖学的検討を行った。その結果、小頭への栄養血管は骨間反回動脈の枝で、小頭の後方内側よりで関節包付着部に接した部位から進入していることがわかった。また、その血管を超音波ドップラーで描出し血管抵抗を用いて間接的に血流量が計測できることもわかった。さらに肘離断性骨軟骨炎患者の血管抵抗と病巣修復の有無について検討し、修復例の血管抵抗は非修復例の血管抵抗より低く、栄養血管の血流量は病巣修復を決定する一因子である可能性があることを示した。本年度は小頭骨端部への栄養血管血流を超音波で経時的に評価した結果を報告する。対象は初診時にX線で小頭の骨端線が癒合時期にあり、6カ月以上超音波で血流を評価できた少年野球選手5名である。

平均年齢は10歳7カ月(9歳2カ月12歳0カ月)で、平均経過観察期間は13カ月(6カ月28カ,月)であった。小頭への栄養血管をカラードップラで同定し,パルスドプラで記録した血流速波形から収縮期最高血流速度(Vs)および拡張期最低血流速度(Vd)、を測定し、血管抵抗係数resistance index (RI)=(Vs-Vd)/Vsを算出した。そして初診時と最終調査時でRIを比較した。初診時のRIは最低値0.49、最高値0.72で個人差が大きかった。また初診時と最終調査時のRIはそれぞれ0.57±0.04、0.56±0.05で差は無かった。以上の結果から、血管抵抗は個人差があり小頭骨端線の癒合時期では経時的に追跡しても変化は無く、小頭骨端への骨外からの血流供給は一定であることが示唆された。
言語変化と複雑適応体系ー英語の史的発達に於けるネットワークと曖昧性に基づいて

これまで語彙拡散(lexical diffusion)による英語史上の音韻、形態、統語、意味、語彙変化の研究を、複雑適応体系に内在する基本原理(淘汰、自己組織化、相転移、曖昧性と頑強性、ネットワークなど)の観点から統合してきた。本研究ではこれを更に進めて以下の2点について研究した。(1)Historical Thesaurus of the Oxford English Dictionary (2009)の全動詞に基づき、語彙体系の歴史的発達とスモールワールドネットワークの関係を探った。(2)光トポグラフィーを用いて、言語進化における曖昧性の排除と脳の機能を明らかにした。複雑適応体系に内在する基本原理の観点から、1語彙体系の歴史的発達とsmall-world networkの関係を探る。2光トポグラフィーを用いて、言語進化における曖昧性の排除と脳の機能を明らかにする。2曖昧性の排除と言語進化:関係詞に見られる回帰性は、歴史的には並列文から発達し、それが普遍的機能である階層性による配置により生じたものであることを示した。その過程で曖昧性の原因となる中央埋め込み文が回避され、OV語順からVO語順が生じることを明らかにした。回帰性とその結果生じたVO語順により、古英語の談話構造と密接に結びついた統語構造が、中英語の緊密な統語構造に変化した。それに伴い進行形、完了形、助動詞、定冠詞が生じた。これらは、古英語で用いられていた文脈から判断できる曖昧な形態を、より明確な形態にしようとする話者の意図により生じたことを明らかにした。2曖昧性の排除と言語進化:古英語の談話構造と結びついた統語構造が、中英語の緊密な統語構造へと変化することに伴い、時制と相がどのように進化したかを、曖昧性の排除という観点から、光トポグラフィーを用いて脳の機能との関係から明らかにした。古英語以前は時制と相が絡み合い、曖昧性を排除するため記憶を司る部位が左右の脳で活性化した。中英語以降は曖昧性を排除するため進行形、完了形が発達し、相は左脳に局所化したことを実証した。1語彙体系の歴史的発達とsmall-worldnetwork:Historical Thesaurus of the Oxford English Dictionary (Christian Kay et al., Oxford, 2009)の全動詞について、多義語、同義語、初例、最終例の年代、普遍的概念構造を反映するか否かの情報を盛り込んだdatabaseを作成した。2曖昧性の排除と言語進化:本研究では、多義語、同音異義語、同義語、中央埋め込み文といった言語の曖昧性が認められる現象には、左方前頭葉前部での大きな負荷、つまり活性化が認められることを、血流の変化をリアルタイムで画像化する光トポグラフィーで実証する。23年度はこれまでほとんど研究が行なわれていない多義語の意味の曖昧性による左方前頭部前部での活性化と、文脈が与えられることによる曖昧性の排除を、英米人、日本人6名の被験者で実証した。更に多義語の曖昧性と語順進化の関係を探った。SOV語順では、先行するO(目的語)により文脈が与えられるため、V(動詞)の意味が規定されるので曖昧性は生じないが、SVO語順では、V(動詞)の後で一時的に曖昧性が生じる。このことから言語が創発した時の語順はSOVの可能性が高いことを示唆した。また関係詞にみられる回帰性は、歴史的には並列文から発達し、それが普遍的機能である階層性による配置により生じたものであることを示した。その過程で曖昧性の原因となる中央埋め込み文が回避され、OV語順からVO語順が生ずることを明らかにした。複雑適応体系に内在する基本原理の観点から、(1)語彙体系の歴史的発達とsmall-world networkの関係を探り、(2)光トポグラフィーを用いて、言語進化における曖昧性の排除と脳の機能を明らかにした。(1)語彙体系の歴史的発達とsmall-world network:Historical Thesaurus of the Oxford English Dictionary (Christian Kay et al., Oxford, 2009)の全動詞について、多義語、同義語、初例、最終例の年代、普遍的概念構造を反映するか否かの情報を盛り込んだdatabaseを作成した。単義語に多義語が加わることにより、語義間の意味が緊密になるsmall world networkが形成されることを明らかにした。

本年度は語義体系の中で、普遍的な概念構造から生じた可能性の高い単語(脳が言語を形成する)と他方言語が概念構造に影響を与えた可能性が高い単語(言語が脳を形成する)に分類し、語義体系の中で、普遍的な概念構造から生じた可能性の高い語は多義語であり、語彙の樹状構造の根幹部を形成していることを実証した。(2)曖昧性の排除と言語進化:多義語、同音異義語、同義語、中央埋め込み文といった言語の曖昧性が認められる現象には、左方前頭葉前部での大きな負荷、つまり活性化が認められることを、血流の変化をリアルタイムで画像化する光トポグラフィーで実証した。これまでほとんど研究が行なわれていない多義語の意味の曖昧性による左方前頭部前部での活性化と、文脈が与えられることによる曖昧性の排除を、英米人、日本人の被験者で実証した。更に多義語の曖昧性と語順進化の関係を探り、言語が創発した時の語順はSOVの可能性が高いことを示唆した。以上の研究は、知る限りでは国内外で初の研究である。英語史、言語変化完成したHistorical Thesaurus of the Oxford English Dictionaryのdatabaseに基づき古英語、中英語、初期近代英語、近代英語及び現代語のdatabaseを作成した。これら時代に基づいた4種類のdatabseについて、動詞の単語間の距離と、群を形成する単語数を、単義語のみの場合、単義語に多義語を加えた場合について計量、分析する作業を完了させる予定であったが、やや予定より遅れている。2.曖昧性の排除と言語進化昨年に引き続き曖昧性についての実験を行う予定であったが、更に進めて、古英語の談話構造と結びついた統語構造が、中英語の緊密な統語構造へと変化することに伴い、時制と相がどのように脳から影響を受け、あるいは脳に影響を及ぼすかも調べることとし、その準備を行ったため、予定よりやや遅れている。古英語、中英語、初期近代英語、近代英語及び現代語の語義体系の中で、普遍的な概念構造から生じた可能性の高い語は多義語であり、語彙の樹状構造の根幹部を形成していることを実証した。調査は動詞を対象としたが、さらに結果を確証するため、形容詞についてHistorical Thesaurus of the Oxford English Dictionaryに基づいて分析を始めた。2曖昧性の排除と言語進化時制と相がどのように進化したかを、曖昧性の排除という観点から、光トポグラフィーを用いて脳の機能との関係から明らかにした。古英語以前は時制と相が絡み合い、曖昧性を排除するため記憶を司る部位が左右の脳で活性化した。中英語以降は曖昧性を排除するため進行形、完了形の発達し、相は左脳に局所化したことを実証した。分析を完成させ、更に各時代での語義体系の中で、普遍的な概念構造から生じた可能性の多い単語と、他方言語が概念構造に影響を与えた可能性の多い単語に分類し、これらが語彙の樹状構造のどの部分を構成しているかを明らかにする。2.曖昧性の排除と言語進化時制と相が、どのように脳から影響を受け、あるいは脳に影響を及ぼすかを調べる実験を光トポグラフイーを用いて行う。