hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
長鼻類の咬合面形態と咀嚼機能の進化

ファセットは内外二つの区域に分けられ,条線は外に,ピットは内域に分布することが明らかとなった。2.新第三紀長鼻類の微細咬耗形象フィオミアにおいて明らかになった臼歯上における微細咬耗形象の分布は,ゾウ上科の原型的なものと考えられる。そこで,この原型がより時代の新しい長鼻類においても見ることが出きるかを検討した。歯冠の稜同士の間隔が大きいゴンフォテリウム類では,微細咬耗形象の分布はフィオミアのそれと同じであった。これに対して,歯冠の稜同士の距離が少ないもの,または谷の中が様々な結節によって埋められているゴンフォテリウム類では,ファセットは内外二つの区域両方において条線が卓越していた。このような,傷の分布の変化は,食物中に含まれる粒子(フィトリスや土埃)の含有量の差よりも,むしろより水平方向成分の卓越した顎運動によってもたらされたものと類推される。3.食性復元の問題点以上の観察から,これまで他の哺乳類で行われてきたような,微細咬耗形象の計測(傷の長さ,幅,密度)は,顎運動を反映したものであり,研磨剤(食物)の性格の差ではない可能性がある。むしろ,傷の鮮明さが重要である可能性が大きく,これを解析するための手法の確立が必要であろう。次年度はこの手法の確立を目指したい。咬耗形象を最古の長鼻類であるフォスファテリウムから現生長鼻類まで観察し、これに前年度までの研究で明らかとなった微細咬耗形象の観察結果、頭蓋の形態を加味して、咬耗面形態の変遷をたどった。その結果、長鼻類の咬耗面形態およびその機能の変遷は大きく分けて三段階あることが明らかとなった。第一の段階は、ギロチン型と命名したもので、典型的には、中新世の長鼻類であるダイノテリウムにみられる。そのもっとも初期のものは、最古の長鼻類であるフォスファテリウムに見られ、奇蹄類など、一般的な有蹄類の咬耗面が単純化したものである。エクトロフおよびそれに付随したファセットの退化が起きており、残存した頬舌方向に走る稜における垂直剪断機能が卓越している。食性は葉食性であると推定される。第二段階はこのギロチン型から派生したものであり、鈍頭歯をもつ長鼻類がこれにあたる。これはゴンフォテリウム型と名づけた。ゴンフォテリウム型の咬耗面形態は、その大きさを除けば霊長類およびペッカリーなど原始的なブタ類の臼歯と非常に良く似ている。この段階では、上述のギロチン型で見られたファセットにくわえ二次的なファセットが不規則に発達している。これら二次的なファセットの個体変異は大きく、この変異の大きさ自体が、このファセットが2次的なものであることを示している。ゴンフォテリウム型の咬耗面形態は、少なくとも2回独立に長鼻類の系統で現れたらしい。ゾウ上科およびその姉妹群に見られるが、同時にメリテリウム類でも見られる。メリテリウム類には多くの原始的な形質が見られることから、その臼歯も長鼻類のもっとも原始的な状態を示していると考えられてきたが、今回の咬耗面形態の分析からは、長鼻類のもっとも原始的な臼歯およびその咬耗面はギロチン型であり、メリテリウム類のそれはむしろそれから派生したものであることが明らかとなった。第三の段階は、現生ゾウ類およびステゴドン科で見られるものであり、前後方向の顎運動によって特徴付けられる。これは前後運動型と名づけた。ここで興味深いのは、同じ前後運動型の長鼻類が共存していたことである。
微小重力環境における液柱マランゴニ対流の不安定性に関する研究

本研究は高プラントル数液柱における温度差駆動マランゴニ対流の不安定性と流動構造について明らかにすることを目的とするものであり,本年度は以下の成果が得られた.(1)2008年2013年に行われた宇宙実験(テーマ略称「MEIS」)で得られた実験データについて,3-D PTVを用いた解析を行い,マランゴニ対流が不安定化すると,渦構造がHydrothermal Wave(液柱表面に生じる局所低温領域)とともに液柱軸方向に伝播することを確認した.渦構造の伝播方向は,Pr=67の場合,ARが1.25以下では高温側から低温側,ARが1.50以上では低温側から高温側であることがわかった.また,Pr=207の場合,ARによらず伝播方向が高温側から低温側であることがわかった.ここで,Prは作動流体のプラントル数,ARは液柱のアスペクト比(液柱高さ/ディスク直径)である.(2)地上実験において,さまざまな液柱形状でマランゴニ対流の振動流遷移条件,振動モードを計測した.液柱形状がマランゴニ対流の不安定性に及ぼす影響を整理するため,(気液界面長さ/液柱ネック径)で定義されるSDRを提案した.SDRは地上実験のみならず,宇宙実験に対しても有効であり,これを用いることで液柱形状がマランゴニ対流の不安定性に与える影響がより詳細に明らかになった.(3)2014年2015年に行われた宇宙実験(テーマ略称「Dynamic Surf 2」)において,微小重力環境における多くの重要な実験データが所得された.液柱マランゴニ対流に関する宇宙実験は,国際宇宙ステーション日本実験棟「きぼう」における初の科学実験として始まった大規模プロジェクトである.本研究は,そのデータ解析の多くを担うものであり,本研究で得られた成果は今後の液柱マランゴニ対流研究を進めるうえで非常に重要であるといえる.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は微小重力環境における温度差駆動液柱マランゴニ対流の不安定性と対流構造について明らかにすることを目的とするものであり、本年度は以下の成果が得られた。(1) 2013年9月2014年2月にかけて行われた宇宙実験(テーマ略称「Dynamic Surf 1」)に参加し、微小重力環境における実験データの取得を行った。本宇宙実験で得られた実験データは今後詳細に解析を行う予定である。(2) 2008年2013年にかけて行われた宇宙実験(テーマ略称「MEIS」)で得られた実験データについてデータ解析を行い、液柱形状がマランゴニ対流の不安定性に与える影響を明らかにしつつある。また、3-D PTV(三次元粒子追跡流速測定法)を用いた対流場の可視化計測も行い、液柱マランゴニ対流の不安定性が発現した際に生じる三次元的な対流構造の観察にも成功した。(3)重力の有無の影響を考察するため、宇宙実験との対比地上実験を行なった。マランゴニ対流の不安定性発現条件を正確に計測するため自動温度制御装置を構築し、目標温度からのずれ±0.1度以内での温度制御が実現された。その結果、正確な実験データの取得に成功し液柱形状の影響と重力の影響に関する知見が得られた。液柱マランゴニ対流に関する宇宙実験は国際宇宙ステーション日本実験棟「きぼう」における初の科学実験として始まった大規模プロジェクトである。マランゴニ対流は特定の条件下で不安定性が発現し、複雑な対流場を形成するため、その三次元的な構造を把握することは非常に重要である。本研究は宇宙実験におけるマランゴニ対流の三次元計測の大部分を担っており、本研究で得られた成果は今後の液柱マランゴニ対流研究を進めるうえで非常に重要であるといえる。本研究は高プラントル数液柱における温度差駆動マランゴニ対流の不安定性と流動構造について明らかにすることを目的とするものであり,本年度は以下の成果が得られた.(1)2008年2013年に行われた宇宙実験(テーマ略称「MEIS」)で得られた実験データについて,3-D PTVを用いた解析を行い,マランゴニ対流が不安定化すると,渦構造がHydrothermal Wave(液柱表面に生じる局所低温領域)とともに液柱軸方向に伝播することを確認した.渦構造の伝播方向は,Pr=67の場合,ARが1.25以下では高温側から低温側,ARが1.50以上では低温側から高温側であることがわかった.また,Pr=207の場合,ARによらず伝播方向が高温側から低温側であることがわかった.ここで,Prは作動流体のプラントル数,ARは液柱のアスペクト比(液柱高さ/ディスク直径)である.(2)地上実験において,さまざまな液柱形状でマランゴニ対流の振動流遷移条件,振動モードを計測した.液柱形状がマランゴニ対流の不安定性に及ぼす影響を整理するため,(気液界面長さ/液柱ネック径)で定義されるSDRを提案した.SDRは地上実験のみならず,宇宙実験に対しても有効であり,これを用いることで液柱形状がマランゴニ対流の不安定性に与える影響がより詳細に明らかになった.(3)2014年2015年に行われた宇宙実験(テーマ略称「Dynamic Surf 2」)において,微小重力環境における多くの重要な実験データが所得された.

液柱マランゴニ対流に関する宇宙実験は,国際宇宙ステーション日本実験棟「きぼう」における初の科学実験として始まった大規模プロジェクトである.本研究は,そのデータ解析の多くを担うものであり,本研究で得られた成果は今後の液柱マランゴニ対流研究を進めるうえで非常に重要であるといえる.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。地上実験装置が本年度の前半に構築され、必要な実験データの取得はほぼ完了している。また、宇宙実験についても大きな遅れもなく実験が行われ、データの取得も順調に進んでいる。主なデータ解析に必要なプログラムも完成間近であり、おおむね順調に研究が進展しているといえる。これまでに得られたデータを詳細に解析していく予定である。宇宙実験については、解析に必要なデータの取得は既に完了しており、3-D PTV等によるデータ解析もすでに始めている。地上実験については、必要なデータの取得はほぼ完了しているが、必要に応じて実験の追試を行う。得られた研究成果については、学術雑誌への論文投稿、学会での発表を中心に公表していく予定である。
黄色ブドウ球菌の膜孔形成毒素における膜孔形成および標的細胞認識機構に関する研究

黄色ブドウ球菌が大量に分泌し、感染に重要な役割を果たす2成分性毒素ロイコシジン(Luk:LukFとLukSから成る)並びにγヘモリジン(Hlg:LukFとHlg2から成る)は標的細胞膜上にヘテロ7量体の中間体を経て膜孔を形成し、さらに膜孔は集合して『超チャネル』を形成する。本研究でわれわれは毒素の各成分の標的細胞膜への結合のか如する因子を探索するとともに、1分子測定技術を駆使して毒素分子が膜に突き刺さるタイミングをナノメートルオーダーでリアルタイムで解析した。また、上記毒素遺伝子の発現調節遺伝子の同定を行った。その結果、(1)LukFの赤血球膜への結合に関与するアミノ酸残基を同定し、コリン残基結合部位変異体の詳細な解析を行って、stem伸長のタイミング及び膜上の因子との結合に必須なアミノ酸残基を同定した。(2)疎水的な環境におかれると蛍光を放つBadanをLukF成分のprestemに導入し、一分子技術を用いてstemの細胞膜中への貫入の可視化に成功した。Stemの貫入に伴う蛍光の増加は第2の成分(Hlg2)を作用させた後にのみ観察され、一つの膜孔を開口するには少なくとも3分子のLukF分子が必要であることを明らかにした。(3)Luk及びHlgが膜孔を形成する過程で、標的細胞膜上の脂質ラフトが重要な役割を果たしていることを明らかにした。Two-hybrid法により、さらにLukSと相互作用する標的細胞上因子の候補としてMD-2が得られた。(4)Hlg/Lukの産生はsae系により、転写レベルで正に調節されていることを明らかにした。γ-ヘモリジンの血球崩壊過程の中でもLukFの赤血球膜への初発の結合が血球認識のみならず、その後のHlg2の結合、膜孔形成を規定する重要なステップと考え、以下の実験を行った。我々が決定したLukFの立体構造を基に、LukFの底面に露出するアミノ酸残基を推定膜結合領域、PC結合領域の二つのグループに分類し、アラニンスキャンを行って各アミノ酸残基の赤血球崩壊活性及び膜への結合能への影響を検討した結果、Tyr72、Tyr203、Trp257、Fhe260、Tyr261が赤血球膜上の未同定レセプターへの結合に重要であり、本領域はLukF成分の赤血球膜への初発の結合に関与することを示唆した。一方、PC結合領域については、Trp177、Glu192、Arg198は赤血球膜への初発の結合には関与しないが、赤血球崩壊活性に重要であると考えられた。Trp177、Arg198両残基をThrに置換した変異体(W177T/R198T)を構築し、さらに本変異体にS45Cの置換を導入してRhodamineで標識し、IC5で標識したHlg2と共に赤血球に作用させ、FRET解析によりγ-ヘモリジンのヘテロ膜孔形成過程に対するのPC結合部位の役割の解析を行った。その結果、LukFのPC結合領域およびその赤血球膜上のPC(コリン残基)への結合は、膜孔形成過程においてヘテロ7量体の形成並びにステム伸長による機能的膜孔の形成に必須であることが示唆された。以上より、(1)LukFにおける赤血球膜表層と相互作用するアミノ酸残基を特定し、(2)PC結合領域の膜孔形成における役割を明らかにした。一方、(3)黄色ブドウ球菌におけるAgr, SarA, SigB欠損した変異株を取得し、SarAでは培地へのグルコース添加に対しγ-ヘモリジンの調節にLukF成分は負に、Hlg2成分は正に調節する事を見出した。
医薬副作用に特徴的な化学構造マイニングと早期シグナル検出

医薬品の有効成分をもとに副作用解析を行うためのPharmCompoデータベースを開発した.塩の除去やプロドラッグの変換を行うとともに,ATC分類コードを付与している.ATC分類樹の中で,特徴的に副作用の多発する分類ノードや成分ノードを検出するアルゴリズムを開発した.JADER副作用報告データベースに対し,アナフィラキシーショックなど7種の副作用についてこのアルゴリズムを適用し,副作用が多発する特徴的な医薬品分類や,個別の医薬品を検出した.さらにそれらノード群での構造の視察による種構造の発見および構造精錬により,それぞれの副作用に対する構造アラートを提案することができた.本年度は,対象副作用を横紋筋融解症と無顆粒球症に設定してマイニングを実施し,さらに外国医薬品とのデータベース統合を行って結果の有効性検証を可能とした.詳細について以下に述べる.横紋筋融解症と無顆粒球症は,本邦市販医薬品1187種中92種,173種の医薬品で重大な副作用として記載されている.これらに特徴的な基本活性構造BAS群をマイニングした結果,それぞれ16種と13種の構造を得た.横紋筋融解症ではBAS群で54種の医薬品副作用を説明できたが,副作用を起こさない医薬品も70種存在し,BAS群は警告とみなすべきことがわかった.なお,採用した2種のマイニング法は本質的に同様の結果を与えた.無顆粒球症についても同様の結論である.外国医薬品によるBAS群の検証のため,DrugBank v.2を利用した.approved, drawnの両カテゴリーにある1470医薬品を抽出し,化学構造と一般名を手がかりとしてJAPICとの比較により同一医薬品を検知し,2001医薬品を含む統合データベースを作成した.両データベースに共通して存在するものが703種,DrugBankのみが767種であった.共通医薬品での副作用頻度の比較から,DrugBankの記述基準が日本の添付文書に比して甘いことが判明した.そこで,副作用情報を集積したSIDER2データベースにおける副作用検索結果がDrugBankでの副作用有無を表すと仮定して,DrugBankでの外国医薬品について検証を行った.その結果,BAS群が副作用化合物の60%を検知し,p値も0.001以下となってマイニング結果の有効性を立証できた.なお,自発報告データベースJADERでBAS群を調べても,その多くで副作用alertとして有効なことが判明した.本研究の目的は医薬品の副作用に及ぼす化学構造の重要性を明らかにすることである.日本で販売されている医薬品の添付文書をもとに副作用毎に特徴的な医薬品の構造をマイニングし,また,それらがシグナル検出においても有効であることを示す点にある.本年度は,下記の3点について研究を遂行した.以下,それらの内容について説明する.1.基本データの整備:医薬品の構造と副作用に関するソースデータとしては,JAPICが発行する2012年度の日本国内医薬品の添付文書データベースを用いた.このHTMLファイルから医薬品一般名を抽出し,一般名からKEGGとPubChemデータベースを用いて医薬品の化学構造式を取得し,SMILES表記にてデータベース化した.なお,KEGG非収載の化合物については,別途手作業で構造式を取得した.この際,無機物質や高分子化合物,混合物を除去している.また,取得した構造式群から塩の除去やプロドラッグの本来の構造への変換,光学異性体の認識等の前処理作業を行った.その結果,1138化合物について基本的なデータの整備を完了した.2.肝臓関連副作用に特徴的な構造のマイニング:添付文書HTML中の重大な副作用記述から肝機能の異常に関する副作用を抽出し,それらを例えば肝炎と黄疸にグループ化して,これら副作用の有無をターゲットに設定した.構造式データからの副作用に特徴的な構造マイニングは,カスケードモデルによる方法とAcGM法によるグラフマイニングの2種類で行った.3.上記で得られた部分構造群をPMDAから公開されているJADER自発報告データベースへ試験的に適用し,シグナル検出において化学構造による予測が有効に機能するか否かを検討した.本年度は副作用に主眼を置いた医薬品統合データベースPharmCompoを作成した。ごく最近のものを除き、ほぼ全てのデータ集積を完了した。以下に、このデータベースの作成についての要点を述べる。1.PharmCompoは、医薬品に関する2次データベースであり、日本のJAPICデータベースとDrugBank及びSIDER2のデータベース並びに日本での重篤副作用自発報告データベースJADERと米国での同様のデータベースFAERSを統合したものである。SQL用のテーブル以外に、各種リンクを張った利用者向けのテーブルも備えている。2.上記データベースの低分子有機化合物の有効成分を抽出し、この成分を軸として医薬品間の関連がわかるように統合されている。有効成分の採択に当たっては,体内で作用する化学物質構造に主眼を置いている。すなわち、プロドラッグの場合は分解するエステル部の除去や塩の水素化を行っている。なお、光学活性を有する化合物は全てラセミ体として扱った。これにより、同一有効成分を有する医薬品群をまとめて取り扱うことができる。3.WHOで付されたATC医薬品分類コードが副作用識別に有効と考えられたので、これをPharmCompoデータベースに追加した。なお、半数近い医薬品のATCコードが不明であったが、これらの添付文書を参考に新規にコードを割り当て、分類コードによる解析を可能とした。4.副作用として横紋筋融解症と無顆粒球症、アナフィラキシーショックを取り上げて、ATCコードにより自発報告件数を集計した結果、例えばセファロ系の抗生物質がアナフィラキシーショックを起こしやすい等の有意義な結果を得られることが判明した。

1.分類樹を説明変数とし,その中から特異的なノードを選択するアルゴリズムを開発した.毒性node選択のためには,(1)兄弟分類nodeと比較してROR95%信頼限界下限値が1以上であり,(2)データベース全体と比較してもROR下限値が5以上と高くかつ事例数が3以上,(3)少数の高毒性孫nodeによる影響を除くために親nodeとのBSS値が親孫node間のBSS値合計よりも大きいこと,以上の3条件を満たすものを選択した.2.分類樹説明変数としてはATC分類体系を利用し,データベースとしては医薬品副作用症例のJADERを使って,8種の副作用を対象に上記のアルゴリズムを適用した.副作用の内容は,(1)アナフィラキシー,(2)横紋筋融解,(3)肝障害,(4)間質性肺疾患,(5)血小板減少,(6)好中球減少,(7)赤血球減少,(8)白血球減少である.3.アナフィラキシーの解析結果からは8種の分類ノードと23種の成分ノードが特徴的な医薬品として選択された.アナフィラキシーは体質的な要因が大きいと考えられてきたが,特徴的な分類を見出すことができた.4.さらに同一分類中でもROR指標で見て,副作用を発症しやすい医薬品とそうでないものが混在する.これらの医薬品の構造的な特徴を視察することにより,各副作用に対して構造アラートを抽出することができた.アナフィラキシーの場合,多くはセファロスポリン骨格のようなよく知られた部分構造であったが,中でも3位の側鎖にチオテトラゾールのような置換基を持つものは,特にアナフィラキシーの傾向が強いことが判明した.医薬品の有効成分をもとに副作用解析を行うためのPharmCompoデータベースを開発した.塩の除去やプロドラッグの変換を行うとともに,ATC分類コードを付与している.ATC分類樹の中で,特徴的に副作用の多発する分類ノードや成分ノードを検出するアルゴリズムを開発した.JADER副作用報告データベースに対し,アナフィラキシーショックなど7種の副作用についてこのアルゴリズムを適用し,副作用が多発する特徴的な医薬品分類や,個別の医薬品を検出した.さらにそれらノード群での構造の視察による種構造の発見および構造精錬により,それぞれの副作用に対する構造アラートを提案することができた.昨年度から、解析の前提としてのデータベース作成が必要と考え、方針を大きく変更した。このため副作用の解析については大部分が最終年度へ持ち越しとなり、計画は遅れていると言わざるを得ない。今年度に解析まで進めなかった理由として、AERS, JADER両自発報告データベースにおける医薬品種類がそれぞれ数千種類にのぼり、これまでに収集した医薬品種類をはるかに凌駕するものであったため、そのチェックに長時間を要した点が挙げられる。しかし、今回作成したデータベースは、医薬品に関するビッグデータである日米の副作用自発報告にあらわれる医薬品を全て網羅している。
Cav1.2チャネルの活性とカルモジュリン結合部位との機能的相関の解明

Cav1.2チャネルは細胞内Ca濃度の変化によって、その活性が調節され、Ca結合タンパクであるカルモジュリンによって仲介される。これまでにカルモジュリンによるCav1.2チャネルの活性調節については様々な分子モデルが提唱されているが、統一した見解には至っていない。従来のモデルは1分子のカルモジュリンが細胞内Ca濃度の上昇に伴い、チャネルとの結合様式を変えることで、チャネルの活性化、不活性化を起こすというものである。我々は1分子のカルモジュリンがチャネルを活性化し、さらに別のカルモジュリンがチャネルを不活性化するという2分子のカルモジュリンの結合によるチャネルの活性調節モデルを提唱した。本研究では、前年度の計画を継続し、カルモジュリンをチャネルにリンクさせた変異体にアミノ末端側の変異を加えた、2つのチャネル変異体(N末端側にあるカルモジュリン結合部位にアミノ酸変異を導入したものと、N末端側細胞内ドメインを切断したもの)を用いた。Ca濃度依存性の不活性化は高濃度Ca(10 microM)を、カルモジュリン濃度依存性の不活性化は高濃度カルモジュリン(10 microM)を付加した条件でのチャネル活性を測定することにより判定した。その結果、1分子のカルモジュリンによるチャネルの不活性化は、高濃度Ca付加では観察されなかったことから、チャネルのアミノ末端側にあるカルモジュリンの結合部位が必要であることが確認できた。また、高濃度カルモジュリンを付加すると、チャネルのアミノ末端側の変異体でも不活性化が観察されたことから、2分子のカルモジュリンによるチャネルの不活性化には、アミノ末端側は関与しないことが確認された。結論として、Cav1.2チャネルの不活性化には、チャネルN末端を要する様式と要しないものがあると考えられる。カルモジュリンはカルシウムチャネルの活性調節に必須であり、様々なモデルが提唱されているが、統一した見解はない。チャネルの活性とカルモジュリン結合部位との機能的相関を解明することを目的に遺伝子工学的手法によりカルモジュリンをC末端部にリンクさせたCav1.2チャネル(CaM-linked channel)を用いて、パッチクランプ法により以下の実験を行った。カルモジュリンには4つのカルシウム結合部位があり、N末端側から1番目と2番目に、または3番目と4番目にアミノ酸変異を導入し、カルシウム非感受性とした。さらに全てに変異を導入した変異体を作成した。これらのCaMmut-linked channelはカルシウム濃度依存性のチャネル活性の変化がなかった。よって、チャネルの活性調節にはカルモジュリンの4つのカルシウム結合部位が機能することが必要であることが示唆された。我々は、以前にカルシウムチャネルはカルモジュリン濃度に依存して不活性化することを報告した。そこでCaM-linked channelに高濃度のカルモジュリンを付加したところ、野生型チャネルと同様にカルモジュリン濃度に依存した不活性化が確認できた。チャネルの不活性化に関係するカルモジュリンの結合部位を探索するために、CaM-linked channelのチャネルN末端部またはC末端部のカルモジュリン結合部位に変異を導入し、複数の変異体を作成した。変異導入部位は、過去の報告や、我々が結合実験により見出したモデルを参考にした。パッチクランプ実験機材の不具合、故障等により、調整に時間を要した。また、実験データの記録自体も不安定であった。Cav1.2チャネルの活性調節には様々な因子が関与する。その中でもカルモジュリンは主要な役割を担っており、必須である。これまでカルモジュリンによるCav1.2チャネル活性調節についての様々な分子モデルが提唱されているが、統一した見解には至っていない。従来のモデルは1分子のカルモジュリンが細胞内カルシウム濃度の上昇に伴い、チャネルとの結合様式を変えることで、チャネルの活性化、不活性化を起こすというものである。我々は1分子のカルモジュリンがチャネルを活性化し、さらに別のカルモジュリンがチャネルを不活性化するという2分子のカルモジュリンによるチャネルの活性調節モデルを提唱した。本研究では、カルモジュリンをチャネルにリンクさせた変異体を用いて、パッチクランプ法により活性を解析、比較し、我々の提唱した分子モデルの検証を行った。チャネル変異体には、カルモジュリン結合部位にアミノ酸変異を導入した。これまでの報告では主要なカルモジュリン結合部位はチャネルのアミノ末端側とカルボキシル末端側にある。カルシウムの濃度またはカルモジュリンの濃度を変えてチャネルの活性を解析し、カルモジュリンの結合様式と対応させることが目的である。その結果、1分子のカルモジュリンによるチャネルの不活性化では、チャネルのアミノ末端側にあるカルモジュリンの結合部位が必要であることが示唆された。また、カルモジュリンを付加した条件ではチャネルアミノ末端側の変異体でも不活性化されたことから、2分子のカルモジュリンによるチャネルの不活性化は、カルボキシル末端へのカルモジュリンの結合によるものであり、アミノ末端側は関与しないことが示唆された。6種のチャネルのアミノ酸変異体について、各々のチャネル活性をパッチクランプ法により解析し、カルモジュリンの結合とチャネル活性の対応付けを行う計画であったが、チャネル蛋白の発現が安定でなく、記録が当初の計画より遅れている。

従来のモデルは1分子のカルモジュリンが細胞内Ca濃度の上昇に伴い、チャネルとの結合様式を変えることで、チャネルの活性化、不活性化を起こすというものである。我々は1分子のカルモジュリンがチャネルを活性化し、さらに別のカルモジュリンがチャネルを不活性化するという2分子のカルモジュリンの結合によるチャネルの活性調節モデルを提唱した。本研究では、前年度の計画を継続し、カルモジュリンをチャネルにリンクさせた変異体にアミノ末端側の変異を加えた、2つのチャネル変異体(N末端側にあるカルモジュリン結合部位にアミノ酸変異を導入したものと、N末端側細胞内ドメインを切断したもの)を用いた。Ca濃度依存性の不活性化は高濃度Ca(10 microM)を、カルモジュリン濃度依存性の不活性化は高濃度カルモジュリン(10 microM)を付加した条件でのチャネル活性を測定することにより判定した。その結果、1分子のカルモジュリンによるチャネルの不活性化は、高濃度Ca付加では観察されなかったことから、チャネルのアミノ末端側にあるカルモジュリンの結合部位が必要であることが確認できた。また、高濃度カルモジュリンを付加すると、チャネルのアミノ末端側の変異体でも不活性化が観察されたことから、2分子のカルモジュリンによるチャネルの不活性化には、アミノ末端側は関与しないことが確認された。結論として、Cav1.2チャネルの不活性化には、チャネルN末端を要する様式と要しないものがあると考えられる。CaM-linked channelのチャネルN末端部またはC末端部のカルモジュリン結合部位に変異を導入し、複数の変異体を作成した。過去の報告を参考にし、チャネル不活性化への影響が高いと予想される変異体から順に解析を進める。引き続き、パッチクランプ法によるチャネル変異体の解析を行う。当初の計画では、研究成果を論文とし雑誌に投稿する予定であったが、十分な結果が得られず実験を継続することになったため。また、引き続き予定していた実験にかかる費用として計上していた分が未使用となったため。当初の計画を遂行するために使用する。
肺癌におけるPIG遺伝子群発現の解析

肺癌は治療に抵抗性を示す予後不良の疾患である。この治療抵抗性の原因として遺伝子変化とくにp53 induced gene PIG遺伝子群の発現の変化が知られている。本研究ではp53 induced gene、PIG遺伝子群の発現の変化を解明し端緒についた肺癌遺伝子治療をさらに発展させることを目的とする。肺癌組織を経気管支鏡的にあるいは手術的に採取し一部を10%FCS RPMIで培養上清にCDDPやBLMを加え一定期間培養しp53遺伝子活性化を試みる。その前後での発現の変化を観察する。厚生省(当時)、文部省(当時)の許可も得て、現在人の肺癌にAdeno virusによりp53を導入する遺伝子治療を昨年12月に開始した。この臨床研究を開始するに当たって患者への説明、同意文書も作成しており倫理委員会の許可も得た。患者の病巣から生検した腫瘍組織の遺伝子解析はデリケートな問題を含んでいるため取り扱いに慎重を期す必要がある。時間がかかるが、患者に十分説明を行い、文書による同意を得た上で後々問題が起きないように準備を万端整えて行っている。今までに8人の肺癌患者の生検を行ったがp53遺伝子異常が見られたのは1名でいままでの報告による頻度より少ないことが判明している。この患者は遺伝子治療の継続が出来なかったため正式な評価は出来なかったが途中、一時的な腫瘍縮小効果は見られたと考えている。PIG遺伝子の解析についてはもう少し症例を集積して行う必要がある。今後さらに検討していく予定である。現在我々は、人の肺癌にAdeno virusによりp53を導入する遺伝子治療を開始しようとしており、厚生省、文部省の許可も取得済みである。この臨床研究を開始するに当たって患者への説明、同意文書も作成しており倫理委員会の許可も得ている。患者から得た検体の遺伝子解析はデリケートな問題を含んでいるため取り扱いに慎重を期す必要がある。我々としては時間がかかるが、患者に十分説明を行い、文書による同意を得た上で後々問題が起きないように準備を万端整えて開始をする手筈になっている。

今までに8人の肺癌患者の生検を行ったがp53遺伝子異常が見られたのは1名でいままでの報告による頻度より少ないことが判明している。この患者は遺伝子治療の継続が出来なかったため正式な評価は出来なかったが途中、一時的な腫瘍縮小効果は見られたと考えている。PIG遺伝子の解析についてはもう少し症例を集積して行う必要がある。今後さらに検討していく予定である。
歴史的都市景観に関するユネスコ勧告をめぐる国内法整備に関する研究

2011年ユネスコ勧告によると「歴史的都市景観」は計画対象ではなく、計画手法であり、合意形成や価値づけの手続きと並行した手続きである。また、「歴史的都市景観」を認識するプロセスを都市計画立案のプロセスの中にあらかじめ組み込むことにより、「歴史的都市景観」を計画の中に位置づけることができる。具体的な方法としては、歴史文化基本構想の中に「歴史的都市景観」を明確に位置付けること、歴史的風致維持向上計画のなかで重点区域として位置づける際に、「歴史的都市景観」の視点からも評価を加えることが必要である。本研究は3つの研究部門から成っている。すなわち、1「歴史的都市景観」の思想を明らかにする国際的視点での研究、2「歴史的都市景観」の法的規制に関する研究、そして3「歴史的都市景観」の日本の法制度への導入方法に関する研究である。平成24年度は1の研究部音を軸に、2の研究部門の導入調査を行った。続く平成25年度は、研究会を継続させつつ、主力を1から2の研究部門に移し、具体的な法規制の実態調査を行った。具体的には、ニューヨーク、マルセイユ、ロンドン、シュツットガルト、フローニンゲン、バルセロナの調査を行い、各都市における「歴史的都市景観」保全のための法規制の概要について、『季刊まちづくり』第41号(平成26年1月号)において大規模な特集を組んで発表した。第一に、「歴史的都市景観」という概念が日本において、どのように生成してきたのかに関して、1都市内の歴史地区、2文化的景観、3眺望景観の事例を通して、明らかにした。第二に、「歴史的都市景観」という考え方が西洋諸国においてどのように議論されてきたのか、さらには国際会議においてどのように議論が集約されてきたのかを明らかにした。特に2005年に開催されたウィーン会議の内容とその意義を明らかにした。第三に、「歴史的都市景観に関するユネスコ勧告」に至る道程を明らかにし、国際的合意形成のプロセスを示した。すなわち、1「歴史的景観」の思想を明らかにする国際的視点での研究、2「歴史的都市景観」の法的規制に関する研究、そして3「歴史的都市景観」の日本の法制度への導入方法に関する研究である。平成24年度には1の研究部門を軸に、2の研究部門の導入調査を行った。平成26年度は、2の研究部門に関した各メンバーの国別研究は並行して進めながらも、研究の主力を次第に3の日本での法制度導入可能性の議論へと移行してきた。特に景観法と歴史まちづくり法による景観保全整備施策に次なる方向性を示すために、これまで文化財行政の中で着実に実施されてきた伝統的建造物群保存地区の施策の長所を学び、これと景観法的な施策の統合的な運用の中に「歴史的都市景観」保全の方策の可能性を見いだすべく研究を実施した。平成24年度に1の研究部門を軸に2の導入調査を行い、平成25年度には研究会を継続させつつ、主に2の研究部門について具体的な法規制の実態調査を行った。平成26年度は各研究分担者の国別研究と平行しながら、3の日本での法制度導入可能性の議論へと移行させ、特に伝統的建造物群保存地区の施策と、景観法的な施策の総合的運用の中に「歴史的都市景観」保全の方策の可能性を見いだすべく研究を実施してきた。本研究期間については、1の国際的視点での研究、2の法的規制に関する研究、3の日本の法制度への導入方法に関する研究、それぞれ3つ研究部門に関して議論分析を行い、3つの研究結果の総括・補足調査を行っていたところ、世界遺産の被災状況調査の支援要請があり、「歴史的都市景観」への震災による影響など、国際的視点から「歴史的都市景観」の総合的な分析を行う上で、非常に重要な新たな発見を得ることができた。そのため、新たに発見した「歴史的都市景観」の分析と追加調査を行った。新たな発見に関する研究分析・追加調査と合わせて、これまでの各研究部門の活動を総括し、わが国における施策の方向性を指し示すための総合的な分析を行い、研究成果のとりまとめを行った。

各国別の分担作業であるため、各メンバーの進捗状況にアンバランスが生じやすいため、それを避ける意味で、大学院の輪講形式で各メンバーの研究成果を順番に講義として担当してもらった。そのおかげで、まとまった成果が順調に出てきている。27年度が最終年度であるため、記入しない。都市計画と都市景観計画、都市保全計画の融合分野最終年度の平成27年度は、それまでの成果をとりまとめるための連続講座を内部で実施し、その結果を一般書として編集し、まとまった規模での出版を行う予定である。そのおかげで、まとまった成果が順調に出て生きている。「歴史的都市景観」に関する従来の知見を整理し、既往研究をレビューすることが中心であったため、計画的に作業を進めることが出来たため。平成26年度は、2の研究部門に関した各メンバーの国別研究は平行して進めながらも、研究の主力を次第に3の日本での法制度の導入可能性の議論へと移行させる。特に景観法と歴史まちづくり法による景観保全整備施策に次なる方向性を示すために、これまで文化財行政の中で着実に実施されてきた伝統的建造物群保存地区の施策の長所を学び、これと景観法的な施策の統合的な運用の中に「歴史的都市景観」保全の方策の可能性を見いだすべく研究を継続する予定である。なお、最終年度の平成27年度は、それまでの成果をとりまとめたまとまった規模の出版を行う予定である。平成25年度は、諸外国における「歴史的都市景観」規制に関連した法規制の実態を明らかにすることを目指す。平成26年度は、日本における「歴史的都市景観」規制の導入可能性を検討する。平成27年度は、我が国も法制度の具体的な改正のあり方を提言する。これまでのところ、上記計画通り、順調に進める予定である。
窒素含有ビスフォスフォネートの炎症壊死作用：リン酸トランスポーターの関与

Bisphosphonates (BPs)は骨の破骨細胞に取り込まれて骨吸収抑制作用を発揮する.BPsには窒素含有BPs (N-BPs)と窒素非含有BPs (non-N-BPs)がある.N-BPsは,骨吸収抑制作用は極めて強く,広く用いられている.しかし,N-BPsには発熱・消化管傷害・顎骨壊死などの副作用がある.特に顎骨壊死は増加しており予防治療の確立が緊急課題である.私達はマウスでの実験により,N-BPsの炎症壊死作用が感染により増強されること,また,2013年には,N-BPsがリン酸トランスポーターを介して破骨細胞以外の細胞内に取り込まれ,non-N-BPs (etidronateとclodronate)はこの取り込みを抑制して炎症壊死を予防することを薬理学的実験により示した.2016年には,non-N-BPsが神経リン酸トランスポーターの抑制により鎮痛効果を示すことを報告し,2017年には分子レベルでこれを支持する結果を得た.研究の目的は,N-BPsによる炎症性副作用の機序の解明とnon-N-BPsによる予防と治療の可能性を探ることにあり,2016-9の期間において,N-BPsの炎症作用は感染で強く増強されることが,炎症性cytokine,ヒスタミン合成酵素,LPS受容体などに関する種々の実験で確認された.また,N-BPsがリン酸トランスポーターを介して細胞内に取り込まれ,non-N-BPsのclodronateとetidronateがこの取り込みを抑制することが,岡山大学との共同研究によっても確認され,また,東北薬科大学との共同研究により,non-N-BPsが神経でのリン酸トランスポーターを抑制して鎮痛効果を示すことも示された.Non-N-BPsの臨床応用に大きなインパクトになると思われる.本研究で行った以下の研究成果は未発表であり,現在,論文の投稿準備中である.(i) N-BPとLPSは相互作用によりLPS受容体の発現を増強する.この発見は,N-BPsによる顎骨壊死に口腔細菌が関与するメカニズムの解明に重要であり,論文として発表しなければならない.(ii)N-BPsとLPSの共存による持続性炎症にヒスタミンが関与する.この発見は顎骨壊死の治療に役立つ重要な発見であり,やはり,論文にしなければならない.(iii) N-BPsの炎症性副作用とnon-N-BPsによる予防治療に関するこれまでの研究成果の和文総説.現在,多くの一般歯科医が顎骨壊死に関心を持っている.しかし,現時点での研究状況が十分把握されているとは言い難い.その意味で,この総説の役割は極めて重要である.1.Bisphosphonate (BPs)には窒素含有BPs(N-BPs)と窒素非含有BPs(non-N-BPs)がある.N-BPsの炎症壊死作用が顎骨壊死として臨床的に大きな問題となっている.私達は,N-BPsはリン酸トランスポーターのSLC20とSLC34を介して細胞内に取り込まれ,non-N-BPsのetidronate (Eti)とclodronate (Clo)はこれを抑制してN-BPsの炎症壊死作用を抑制する事を発見し,研究を行っている.SLC20とSLC34には複数のメンバーがある.TilはEti・Cloとは構造が大きく異なるnon-N-BPである.本研究ではN-BPsの炎症作用に対するTilの効果を薬理学的に調べ,以下がわかった.EtiとCloは複数のリン酸トランスポーターに非選択的に作用するが,Tilは分子量の大きなN-BPsを輸送するリン酸トランスポーターのみに作用する.この成果を論文として発表した.2.BPsと構造が類似するいくつかのphosphonocarboxylatesがリン酸トランスポーターを介するN-BPsの細胞内取り込みを抑制してN-BPsの炎症壊死作用を抑制することを論文として発表した.3.EtiとCloが痛みの伝達物質であるグルタミン酸の神経小胞内への取り込みを抑制して鎮痛効果を発揮するすることを薬理学的実験で示し,論文として発表した.4.N-BPsによる顎骨壊死の治療と予防にEtiが有効であることを示す臨床成績を得て,論文として発表した私たちはnon-N-BPsのetidronateとclodronateが骨吸収抑制作用とは関連しない鎮痛効果を示すことを報告している.本科研費の研究計画には入れていなかったが,予定外の成果として,etidronateとclodronateの鎮痛作用を発揮する機序の一端を明らかにすることができた.痛みの伝達物質であるグルタミン酸の神経小胞内への取り込みに関わるトランスポーターはリン酸トランスポーターfamilyのSLC17に属することが岡山大学の森山らにより報告されている.私たちは,etidronateとclodronateが,SLC17トランスポーターを抑制して鎮痛効果を発揮するすることを薬理学的実験で示すことができた(上述研究実績3).研究成果の概要Bisphosphonates (BPs)には,窒素含有BPs (N-BPs)と窒素非含有BPs (non-N-BPs)があり,骨粗鬆症などの骨吸収促進性疾患の予防治療薬として広く用いられている.N-BPsの骨吸収抑制作用は極めて強いが,N-BPsには,主に初回点滴投与後のインフルエンザ様炎症と,反復投与後に口腔組織に発症する持続性炎症と顎骨壊死があり,発症機序の解明と予防治療方法の開発が求められている.当該研究期間における私達の研究実施状況を要約する.

本研究の目的は,N-BPsによる炎症性副作用の機序の解明とnon-N-BPsによる予防と治療の可能性を探ることにある.これまでの研究で,N-BPsの炎症作用はLPS (口腔組織は常にLPSにさらされている)により強く増強されることが,炎症性cytokine,ヒスタミン合成酵素,LPS受容体などに関する種々の実験(H30年度実施予定実験も含む)で確認された.また,N-BPsがリン酸トランスポーターを介して細胞内に取り込まれ,non-N-BPsのclodronateとetidronateがこの取り込みを抑制するとの,私たちの考えが,岡山大学との共同研究(Kato et al., Proc NAS 2017)によっても確認された.Bisphosphonates (BPs)は骨の破骨細胞に取り込まれて骨吸収抑制作用を発揮する.BPsには窒素含有BPs (N-BPs)と窒素非含有BPs (non-N-BPs)がある.N-BPsは,骨吸収抑制作用は極めて強く,広く用いられている.しかし,N-BPsには発熱・消化管傷害・顎骨壊死などの副作用がある.特に顎骨壊死は増加しており予防治療の確立が緊急課題である.私達はマウスでの実験により,N-BPsの炎症壊死作用が感染により増強されること,また,2013年には,N-BPsがリン酸トランスポーターを介して破骨細胞以外の細胞内に取り込まれ,non-N-BPs (etidronateとclodronate)はこの取り込みを抑制して炎症壊死を予防することを薬理学的実験により示した.2016年には,non-N-BPsが神経リン酸トランスポーターの抑制により鎮痛効果を示すことを報告し,2017年には分子レベルでこれを支持する結果を得た.研究の目的は,N-BPsによる炎症性副作用の機序の解明とnon-N-BPsによる予防と治療の可能性を探ることにあり,2016-9の期間において,N-BPsの炎症作用は感染で強く増強されることが,炎症性cytokine,ヒスタミン合成酵素,LPS受容体などに関する種々の実験で確認された.また,N-BPsがリン酸トランスポーターを介して細胞内に取り込まれ,non-N-BPsのclodronateとetidronateがこの取り込みを抑制することが,岡山大学との共同研究によっても確認され,また,東北薬科大学との共同研究により,non-N-BPsが神経でのリン酸トランスポーターを抑制して鎮痛効果を示すことも示された.Non-N-BPsの臨床応用に大きなインパクトになると思われる.1.LPS受容体のTLR4の発現に対するN-BPsの効果2.Phosphonocarboxylatesの骨吸収抑制作用3.炎症性サイトカインに対するN-BPsの効果:(i)N-BPs単回投与の効果,(ii) N-BP反復投与の効果4.NーBPsの投与方法の検討(iontophoresisなど)5.Etidronateとclodronateの鎮痛作用の機序の詳細平成30年度は,研究実績の概要で述べた以下の論文作成中項目について,関連実験を追加補充し,論文を作成投稿する.(i)N-BPs初回点滴投与後の炎症性副作用へのLPSとN-BPの相互作用によるIL-1産生増強の関与とclodronateによる抑制(ii) N-BPとLPSの相互作用によるTLR4 (LPS受容体)の発現増強.
ヘテロ双環化合物の開環重合による高機能高分子材料の分子設計に関する基礎的研究

1.テトラヒドロピラン環をもつ双環ラクタムの合成とその開環重合性3,4ージヒドロー2Hーピランー2ーカルボン酸ナトリウムから7段階の反応を経て、2ーオキサー5ーアザビシクロ[2.2.2]オクタンー6ーオン(2,5ーBOL)を合成した。一方、アクロレインとマロン酸ジメチルとから出発して、6段階の反応を経て、2ーオキサー6ーアザビシクロ[2.2.2]オクタンー5ーオン(2,6ーBOL)を合成した。2,5ーBOLのNーベンゾイル化物を活性化剤に、ピロリドンのカリウム塩を触媒に用いて2,5ーBOLをアニオン重合し、テトラヒドロピラン環を主鎖に有する新しいポリアミドを得た。このポリアミドは、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど種々の有機溶媒に可溶である。明確な融点を示さず、窒素雰囲気中280320°Cで分解する。^<13>CーNMR分析によれば、分子鎖は主としてテトラヒドロピラン環がcisー2,5ー結合した単位からなるが、transー2,5ー結合した単位も530%含まれる。これに対して、2,6ーBOLは全くアニオン重合せず、ごく僅かの二量体付加物を与えるにすぎなかった。2,6ーBOLの窒素原子上に生じたアニオンは、その非共有電子対の軌道のひとつがC(1)ーO(2)結合とantiperiplanar位にあるため、ラクタムアニオンが生じると直ちにC(1)ーO(2)結合の開裂を引き起こすことによる。トリフルオロメタンスルホン酸を開始剤に用いると2,6ーBOLは容易にカチオン重合し、無色粉末状の重合体を与える。この重合体はmークレゾ-ルやトリフルオロエタノ-ルなどに溶解するが、酢酸などの酸性溶媒中では分解した。その分子量は500700であり、148159°Cで分解する。種々の分析結果を総合すると、この重合体は6員環ラクタム構造をもつ環状オリゴエ-テルである可能性が高い。2.主鎖にテトラヒドロピラン環をもつポリエステルの合成およびその性質トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタンとを活性化剤に用いてtrans-5-ヒドロキシテトラヒドロピランー2ーカルボン酸を重縮合し、テトラヒドロピラン環がtrans-2,5-結合した単位からなるポリエステルを高収率で得た。このポリエステルはトリフルオロエタノ-ルやmークレゾ-ルに可溶であるが、対応するcis単位からなるポリエステルが溶解するクロロホルムやジクロロメタンには不溶である。偏光顕微鏡観察によれば、これらのポリエステルは200°C以上で複屈折を示す。また熱処理によって結晶性が向上する。示差走査熱量分析によれば、280°C付近に融解に基づく吸熱ピ-クが観測された。4位にエステル結合を介してオリゴオキシエチレン鎖あるいはベンジル基を有する3種の2,6ージオキサビシクロ[2.2.2]オクタンー3ーオン(2,6ーDBOO)の誘導体を新たに合成した。これらはいずれも低温でカチオン開環重合し、テトラヒドロピラン環を有するポリエステル主鎖とエステル側鎖とからなる新しいポリエステルを与えた。無置換の2,6ーDBOOから得られるポリエステルはベンゼンやジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの溶媒には膨潤するにすぎないが、側鎖にエステル基を有する上記のポリエステルはこれらの溶媒にも溶解する。特にオリゴオキシエチレン鎖を有するポリエステルは水にも膨潤し、側鎖エステル基の導入効果が顕著に現れた。生分解性高分子材料の分子設計に向けての知見を得るために、これらのポリエステルの加水分解をpH7.2の緩衝溶液中30°Cで調べた。オリゴオキシエチレン鎖を有するポリエステルは5日間で完全に加水分解され、無置換あるいはメチルエステル側鎖を有するポリエステルに比べて際立って高い加水分解性を示した。2,6ーBOLの窒素原子上に生じたアニオンは、その非共有電子対の軌道のひとつがC(1)ー

O(2)結合とantiperiplanar位にあるため、ラクタムアニオンが生じると直ちにC(1)ーO(2)結合の開裂を引き起こすことによる。トリフルオロメタンスルホン酸を開始剤に用いると2,6ーBOLは容易にカチオン重合し、無色粉末状の重合体を与える。この重合体はmークレゾ-ルやトリフルオロエタノ-ルなどに溶解するが、酢酸などの酸性溶媒中では分解した。その分子量は500700であり、148159°Cで分解する。種々の分析結果を総合すると、この重合体は6員環ラクタム構造をもつ環状オリゴエ-テルである可能性が高い。2.主鎖にテトラヒドロピラン環をもつポリエステルの合成およびその性質トリフェニルホスフィンとヘキサクロロエタンとを活性化剤に用いてtrans-5-ヒドロキシテトラヒドロピランー2ーカルボン酸を重縮合し、テトラヒドロピラン環がtrans-2,5-結合した単位からなるポリエステルを高収率で得た。このポリエステルはトリフルオロエタノ-ルやmークレゾ-ルに可溶であるが、対応するcis単位からなるポリエステルが溶解するクロロホルムやジクロロメタンには不溶である。偏光顕微鏡観察によれば、これらのポリエステルは200°C以上で複屈折を示す。また熱処理によって結晶性が向上する。示差走査熱量分析によれば、280°C付近に融解に基づく吸熱ピ-クが観測された。4位にエステル結合を介してオリゴオキシエチレン鎖あるいはベンジル基を有する3種の2,6ージオキサビシクロ[2.2.2]オクタンー3ーオン(2,6ーDBOO)の誘導体を新たに合成した。これらはいずれも低温でカチオン開環重合し、テトラヒドロピラン環を有するポリエステル主鎖とエステル側鎖とからなる新しいポリエステルを与えた。無置換の2,6ーDBOOから得られるポリエステルはベンゼンやジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの溶媒には膨潤するにすぎないが、側鎖にエステル基を有する上記のポリエステルはこれらの溶媒にも溶解する。特にオリゴオキシエチレン鎖を有するポリエステルは水にも膨潤し、側鎖エステル基の導入効果が顕著に現れた。生分解性高分子材料の分子設計に向けての知見を得るために、これらのポリエステルの加水分解をpH7.2の緩衝溶液中30°Cで調べた。オリゴオキシエチレン鎖を有するポリエステルは5日間で完全に加水分解され、無置換あるいはメチルエステル側鎖を有するポリエステルに比べて際立って高い加水分解性を示した。