hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
間欠型一酸化炭素中毒の臨床・病態解析

1)対象患者の臨床情報,血液・髄液検査,頭部MRI検査の経時的収集,2)対象患者の頭部MRI拡散テンソル画像(DTI),1H-MRスペクトロスコピー(MRS)の経時的撮影・解析,3)上記1,2の結果をもとに急性CO中毒患者の間欠型発症リスク層別化とフォローアップ法策定,4)CO中毒時における酸化ストレス応答を目的とする血中・髄液中HO-1濃度測定当該年度中新たに上記計画へ組み入れられた新規患者は10名で,前向き研究開始後の累積患者数は133名になった.これらの新規患者のうち1)の臨床・検査データ取得は10名すべてで行われ,2)については5名について経時的解析が行われた.これらの結果,間欠型中毒発症患者の臨床情報・検査データについて一定の傾向が得られており,それをもとに3)の試案を策定した.4)については髄液検査への同意の得られた患者数が4名と予定より少なかったが,本年度分とあわせて前年度までの保存検体についての測定を行った.今年度までに研究費を用いて得られた成果については国内外での学会発表を行い,査読あり英文誌へ投稿し二報が受理されている.本研究の目的は一酸化炭素(carbon monoxide; CO)による間欠型中毒(delayed neurologic sequelae; DNS)の早期診断・予後予測法を確立することであった.100名の急性CO中毒患者が組み入れられ,臨床情報および髄液・画像検査の結果,CO暴露時高年齢・早期神経症状出現がDNS予後不良因子であり,髄液ミエリン塩基性蛋白測定はDNS発症予測,診断,予後予測のすべてに有用であることが示された.CO暴露1週間以内のproton MRスペクトロスコピー検査はDNS発症予測に有用であり,1ヶ月時点での検査はDNS発症予測,診断,予後予測に有用であることが示された.新規発症患者が予定より少なかったことと,その中でも髄液検査への同意患者数が少なかったことが主な原因と考えられる.神経救急血液・髄液中HO-1解析継続とこれに関する学会発表・論文報告を次年度に行うこととする.本臨床研究について市内の救急受け入れ施設へ周知し,新規患者リクルートを促進する.本年度中に組み入れられた新規患者は16名で,そのうち間欠型CO中毒発症者は3名であった.研究計画では,臨床症状・血液・髄液・頭部MRI・DTI・MRSすべてを施行したフルスタディ患者として間欠型発症者20名,非発症者40名を予定しているが,現時点でのフルスタディ患者数は間欠型発症者18名,非発症者22名となっている.非発症者の組み入れ率がやや低く,これが達成度の遅れにつながっている.ただし,中間解析の結果では各臨床・検査パラメーターについて両群で有意差がついており,最終的な解析への影響は小さいと考えられる.本年度中に組み入れられた新規患者は14名で,そのうち間欠型CO中毒発症者は3名であった.研究計画では,臨床症状・血液・髄液・頭部MRI・DTI・MRSすべてを施行したフルスタディ患者として間欠型発症者20名,非発症者40名を予定しているが,現時点でのフルスタディ患者数は間欠型発症16名,非発症16名となっている.発症者の組み入れは比較的順調であるが,非発症者の組み入れ率がやや低く,これが研究の遅れにつながっている.ただし,急性CO中毒患者のうち,絶対数は非発症者の方が多いため,挽回可能な遅れと思われる.平成26年度まで対象患者の組み入れ,臨床情報および頭部MRI解析は計画通りに進行したが,髄液検査の同意が得られた患者数が予定より少なかったため,平成26年度内の血液・髄液中HO-1解析数も少なくなった.
組合せ最適化問題の効率的解法の開発と応用

組合せ最適化問題のうちで,先ず,重みなしグラフの最大クリークを効率よく抽出するアルゴリズムを開発した。このアルゴリズムは,深さ優先探索による分枝限定手法を基本としている。本研究では,分枝限定のために高速な近似彩色を用い,かつその分枝限定処理に要する時間と効果とのバランスを適切に設定してその効率化を達成し,その評価実験を行い,他のアルゴリズムに比べて格段に高速であることを確認した。続いて,重みなしグラフにおける近似最大クリークを効率良く抽出するアルゴリズムも開発し,その有効性の実験的評価を与えた。また,重み付きグラフにおける最大重みクリーク抽出アルゴリズムも開発し,従来の他のアルゴリズムよりも非常に効率的であることを実験的に確認した。更に,グラフ中の極大クリークを全て抽出するアルゴリズムも完成させ,他のアルゴリズムと実験的な比較評価を行い,非常に高速であることを示した。次に,重みなしグラフの近似最大クリーク抽出アルゴリズムを改良し,それを基として,節点をできるだけ少ない色数で彩色する確率アルゴリズムとハイブリッドアルゴリズムを開発し,ランダムグラフ及びいくつかの特殊グラフに対して,その高効率性を実験的に評価した。更に,グラフの節点彩色を厳密最小数で行う分枝限定アルゴリズムを開発し,その高速性を実験的に確認した。以上の他の組合せ最適化問題として,巡回セールスマン問題も取り上げ,それに対して近似最大クリーク抽出のための確率アルゴリズムの主要概念と遺伝的アルゴリズムを適用することによって,効率的なアルゴリズムを開発した。また,Dominating Set問題にについても,それを解く効率的な分枝限定アルゴリズムを開発した。更に,これまでに開発した組合せ最適化手法を応用することにより,RNAの二次構造予測アルゴリズムを開発し,その有効性をシミュレーション実験により確認した。この他,以上の組合せ最適化問題の概念を活用することにより,学習理論に関するいくつかの新しい知見及び応用結果も得た。組合せ最適化問題のうちで、先ず、重みなしグラフの最大クリーク抽出アルゴリズムを検討し、それより、重み付きグラフ中の最大重みクリークを効率よく抽出するアルゴリズムを開発した。このアルゴリズムは小さいクリークから出発してより重みの総和が大きいクリークを逐次求めて行く手続きを、深さ優先探索によって、重みの総和が最大であると確認できるもの1個が見出されるまで続ける分枝限定手法を基本としている。ここにおける効率化は、いかにして探索の途中過程において重みの総和の上限を適切に予測して、それにより分枝限定を強力に果たし探索領域を狭くするかが主要点となる。本研究では、そのために高速な近似彩色を用いてそれを達成し、その評価を重み付きランダムグラフを対象として実験的に行い、これまでに発表されているアルゴリズムよりも非常に高効率であることを示した。更に、ニューラルネットワークの手法を基礎とした重みなしグラフの近似最大クリーク抽出アルゴリズムを改良し、それを基として、節点をできるだけ少ない色数で彩色する確率アルゴリズムとハイブリッドアルゴリズムを開発し、ランダムグラフ及びいくつかの特殊グラフに対して、その高効率性を実験的に評価した。この中において、前述の最大重みクリーク抽出アルゴリズムも効果的に応用出来た。以上において開発した概念を応用して、更にDominating Set問題や巡回セールスマン問題を厳密あるいは近似的に解く効率的アルゴリズムの基礎も開発し、基本的な有効性の確認を行った。また、RNAの二次構造予測問題への応用も行った。先ず、グラフ中の極大クリークを全て抽出するアルゴリズムを完成させ評価を行った。本アルゴリズムは、小さいクリークから出発してそれを遂次より大きいクリークへと拡大させ、それが極大となるまで遂次的に進めて行く深さ優先探索を、必要かつ十分である様に行い、節点数当りの時間計算量の理論的評価が最適となっていることを示した。

更に、本アルゴリズムを実働化して、他の同目的アルゴリズムと実験的な比較評価も行い、本アルゴリズムが非常に高速であることを示した。続いて、グラフ中のクリークで、最大であるもの1個だけを抽出するアルゴリズムも、巧妙な手法を導入することにより一層の改良を達成し、それをランダムグラフ、及びDIMACSのベンチマーク用グラフに適用した評価実験を行い、本アルゴリズムが他のアルゴリズムに比べて格段に高速であることを確認した。また、この手法を重み付きグラフの最大重みグラフ抽出の効率化にも適用し、その高効率性を実験的に明らかにした。更に、ニューラルネットワークと遺伝的アルゴリズムの手法を用いることにより、重みなしグラフにおける近似最大クリークを効率よく抽出するアルゴリズムの改良も行い、その有効性の実験的評価を与えた。以上のアルゴリズムの手法を基にして、グラフの厳密彩色を行う分枝限定アルゴリズムを開発し、DIMACSのベンチマークグラフに適用して、その高速性を確認した。更に、グラフ中の最小Dominating Set抽出問題や巡回セールスマン問題に対する一層の効率化も行い、その有効性を実験的に示した。また、計算論的学習の問題を組合せ最適化問題としてとらえ、質問応答を積極的に利用した、単純決定性言語に対する新しい学習方式を開発し、時間計算量の多項式性も確立した。
耳管機能不全症に対する機能と病態の研究

今年度は,更に一歩研究を進めて中耳腔のガス代謝と耳管機能の検討を行った.従来から,一般に中耳腔に付属する耳管は,中耳腔内に環境圧の空気を外界から取入れる器官のように説明されて来た.しかし,中耳腔のPO_2を測定しながら種々の負荷を加えると,常圧環境の嚥下運動に伴う耳管開閉で全く耳管から空気が中耳腔に補充されるものでなく,中耳腔の空洞特性として,独特の空洞ガス代謝が存在して,耳管はこれを外界に排出する役目をもつ事が分った.1.正常成人の中耳腔内PO_2値は,大気の約1/3である. (平均53mmHg)2.自然な嚥下運動に伴う耳管開閉運動で中耳腔のPO_2は変化を示さない.3.モルモットの中耳骨胞レーセンサーを固定して,頭部を100%酸素バックで覆い,嚥下運動を行わせても中耳腔内にガスの流入を認めないが,酸素バックを100mmH_2O程度で圧迫して中耳腔と外圧に差圧を生じさせると中耳腔内PO_2値が上昇し耳管経由のガス交換が行われた.4.人が睡眠中に中耳腔内PO_2を測定すると値は変わらないが,中耳腔内圧が上昇する.これはCO_2拡散が原因と考えられ,嚥下運動が生じると圧は常圧に戻った.以上の事から,正常な耳管機能は,単に中耳腔内のガス分圧が安静時に耳管が閉じているので高くな傾向がある.そこで嚥下が生じると経耳管性にガスの放出を行う.即ち,覚醒時には,嚥下運動が頻繁に生じて中耳内圧が高まる現象がとらえられないが,睡眠などで中耳腔の内圧が高まる事は,中耳腔の特異なガス代謝が働き,排出管として耳管は存在する.そして,この機構は,経耳管性の中耳腔感染などに対して,合目的防御機構である.今年度は,更に一歩研究を進めて中耳腔のガス代謝と耳管機能の検討を行った.従来から,一般に中耳腔に付属する耳管は,中耳腔内に環境圧の空気を外界から取入れる器官のように説明されて来た.しかし,中耳腔のPO_2を測定しながら種々の負荷を加えると,常圧環境の嚥下運動に伴う耳管開閉で全く耳管から空気が中耳腔に補充されるものでなく,中耳腔の空洞特性として,独特の空洞ガス代謝が存在して,耳管はこれを外界に排出する役目をもつ事が分った.1.正常成人の中耳腔内PO_2値は,大気の約1/3である. (平均53mmHg)2.自然な嚥下運動に伴う耳管開閉運動で中耳腔のPO_2は変化を示さない.3.モルモットの中耳骨胞レーセンサーを固定して,頭部を100%酸素バックで覆い,嚥下運動を行わせても中耳腔内にガスの流入を認めないが,酸素バックを100mmH_2O程度で圧迫して中耳腔と外圧に差圧を生じさせると中耳腔内PO_2値が上昇し耳管経由のガス交換が行われた.4.人が睡眠中に中耳腔内PO_2を測定すると値は変わらないが,中耳腔内圧が上昇する.これはCO_2拡散が原因と考えられ,嚥下運動が生じると圧は常圧に戻った.以上の事から,正常な耳管機能は,単に中耳腔内のガス分圧が安静時に耳管が閉じているので高くな傾向がある.そこで嚥下が生じると経耳管性にガスの放出を行う.即ち,覚醒時には,嚥下運動が頻繁に生じて中耳内圧が高まる現象がとらえられないが,睡眠などで中耳腔の内圧が高まる事は,中耳腔の特異なガス代謝が働き,排出管として耳管は存在する.そして,この機構は,経耳管性の中耳腔感染などに対して,合目的防御機構である.本年度の研究成果1)小児耳管機能の特徴を利用した滲出性中耳炎の高気圧治療の開発2)小児滲出性中耳炎患者の鼓膜チューブ抜去時期の決定3)高低圧環境に於ける耳管機能特性の検討4)耳管機能の年令変化の検討5)乳突蜂巣発育と耳管機能の検討6)耳手術に於ける耳管機能の術前・術後の検討7)乳突蜂巣粘液移送と移送物質の同程以上を本年度のテーマとし、前年度の研究に引き続き鼓室内【PO_2】分圧を指標に、また、耳管機能障害は、音響耳管機能検査(試2,No.57870102号)を用いて研究が行なわれた。1)に関しては、幼児期に発症する滲出性中耳炎は、成人の発症要因と全く異なり、高気圧負荷に幼児型耳管特性が有効に働き中耳腔の病態改善に著しい効果をもたらした。特に58才では、80%に近い治ゆ率を示し、昨年、ミュンヘンのCoreglum Oto-Rkino-Loreyngolegica Amitita Sacurumの国際シンポジュームで発表し、世界で初めての治療法として注目を浴びた。2)重症な滲出性中耳炎には、手術的にArmstalong(1953)の鼓膜チューブを挿入する方法が用いられるが、チューブ抜去は、音響耳管検査で自然嚥下の耳管開閉が認められれば、抜去可能な事が判明した。

3)常圧環境では、耳管開閉が行なわれても耳管経由で中耳腔に空気などが流入せず、中耳腔の自己防御機構として中耳腔の呼吸機能が中耳腔からGas代謝して保護する事が判明した。この機能が正常に保たれると5)6)の発育は良好である。4)現在検討中で、7)に関しては、実験系の改良が必要で本課題では、追述困難な事が判明し、今後の課題とした。
神経因性疼痛モデルのfMRIによる可視化と獣医領域での痛み治療の基礎研究

近年、ヒトにおける痛み応答に関与する部位には、PETとfMRIによる研究から、第二体性感覚野、島皮質、anteriorcingulatedcortex(ACC:前帯状皮質)、反対側の第一体性感覚野および視床部が関与する事が知られるようになった。興味あることに、allodyniaなどの異常な痛みに対してACC領域以外の領域では血流量やfMRI-BOLD信号が上昇するのに対してACC領域では血流量やBOLD信号が低下することがある。さらに、ACC領域では痛みの強さや場所に関連した血流量の変化は起こらず、痛みによる不快感や嫌悪感などの「感情」に関する応答が起こる事が知られている。本研究では、研究代表者らが確立したラット脳痛み評価法を用いて、ヒトACCに該当するラット脳cingulatecortex(CG)領域におけるホルマリン刺激に対する痛みに対する評価を刺激後24分間と比較的長く観察することにした。ホルマリン刺激を行った全ての個体において、第一体性感覚野領域のBOLD信号は、刺激直後から2分間の間にピークを迎えていた。その後、観察された24分後までBOLD信号は低下することなく4-5%程度のBOLD信号の増加を示していた。興味あることに、CG領域での時間変化は実験群の半数以上において、ホルマリン刺激後1分半程度にピークを示し、9%程度の信号上昇が観察され、刺激後7分から8分にかけて信号が低下し2%以下に一度低下した。その後、BOLD信号は上昇し刺激後14分まで続き、刺激後16分から再度信号は上昇し、観察時間の24分まで4%以上の信号上昇が観察された。第一体性感覚野領域でのBOLD信号は刺激後直ぐにピークを迎え、BOLD信号に観察された24分間に大きな変化がないことから、ヒトの脳ACC領域に対応するラット脳CG領域は痛みの表現型そのものと考えることができる。第一体性感覚野などの体性感覚野領域は痛みの場所を特定し、ACCやCG領域では痛みに起因する感情的評価、つまり不快感や嫌悪感などの感情を表現していると考えることができる。事実、無麻酔下でホルマリン刺激に対する応答が完全に消失するが、fMRI実験においても第一体性感覚野においてわずかに反応が見られてもCG領域ではモルヒネの効果が無くなったと考えられる15分頃から2%以上のBOLD信号の上昇が確認されるまで、刺激後に特に応答が観察されないことからも推察でき。モルヒネ投与下でのホルマリン刺激において第一体性感覚野領域で刺激後5分までに僅かな反応が観察されたことは、第一体性感覚野領域では痛みの不快感よりも刺激の場所認識を行っていると想像される。第一体性感覚野領域のみのBOLD-fMRI法は正しく動物の痛みを表現していないのかもしれない。今回実験を行った群において、CG領域で特異な反応が観察された。ホルマリン刺激後、2分程度まではCG領域において信号変化は観察されなかったが、刺激2分後からBOLD信号は低下し初め、16分後には一度信号低下は戻ろうとするが、観察された24分後までcG領域のBOLD信号は低下し続けた。神経活動の上昇とBOLD-fMRI信号の上昇は等しいと考えられているが、現在までのところ、必ずしも等しいとは考えられていない。神経活動の増加により、局所的な酸素消費量の増加がおこり、デオキシヘモグロビン量がオキシヘモグロビン量を凌駕する。もし、血流量が一定な場合、神経活動の活発化の影響でMRI信号は低下することは十分に予想できる。しかしながら、多くのfMRI研究においては、神経活動の増加により局所の血流量が増加するため、神経活動によって発生したデオキシヘモグロビン量を上回るオキシヘモグロビン量が十二分に供給されるため、MRI信号は増加する。炎症性疼痛の後期における痛みはCG領域で強く起こっていることを示している。ラット脳におけるCG領域を評価する系の確立は、「痛み」に対する理解を深める事が期待出来る。

第一体性感覚野領域でのBOLD信号は刺激後直ぐにピークを迎え、BOLD信号に観察された24分間に大きな変化がないことから、ヒトの脳ACC領域に対応するラット脳CG領域は痛みの表現型そのものと考えることができる。第一体性感覚野などの体性感覚野領域は痛みの場所を特定し、ACCやCG領域では痛みに起因する感情的評価、つまり不快感や嫌悪感などの感情を表現していると考えることができる。事実、無麻酔下でホルマリン刺激に対する応答が完全に消失するが、fMRI実験においても第一体性感覚野においてわずかに反応が見られてもCG領域ではモルヒネの効果が無くなったと考えられる15分頃から2%以上のBOLD信号の上昇が確認されるまで、刺激後に特に応答が観察されないことからも推察でき。モルヒネ投与下でのホルマリン刺激において第一体性感覚野領域で刺激後5分までに僅かな反応が観察されたことは、第一体性感覚野領域では痛みの不快感よりも刺激の場所認識を行っていると想像される。第一体性感覚野領域のみのBOLD-fMRI法は正しく動物の痛みを表現していないのかもしれない。今回実験を行った群において、CG領域で特異な反応が観察された。ホルマリン刺激後、2分程度まではCG領域において信号変化は観察されなかったが、刺激2分後からBOLD信号は低下し初め、16分後には一度信号低下は戻ろうとするが、観察された24分後までcG領域のBOLD信号は低下し続けた。神経活動の上昇とBOLD-fMRI信号の上昇は等しいと考えられているが、現在までのところ、必ずしも等しいとは考えられていない。神経活動の増加により、局所的な酸素消費量の増加がおこり、デオキシヘモグロビン量がオキシヘモグロビン量を凌駕する。もし、血流量が一定な場合、神経活動の活発化の影響でMRI信号は低下することは十分に予想できる。しかしながら、多くのfMRI研究においては、神経活動の増加により局所の血流量が増加するため、神経活動によって発生したデオキシヘモグロビン量を上回るオキシヘモグロビン量が十二分に供給されるため、MRI信号は増加する。炎症性疼痛の後期における痛みはCG領域で強く起こっていることを示している。ラット脳におけるCG領域を評価する系の確立は、「痛み」に対する理解を深める事が期待出来る。本研究の平成17年度目標は「初年度の平成17年度は神経因性疼痛モデルのfMRI実現のための質的向上に力点を置く」事であった。当初、α-クロラロースによる鎮静を計画していたが、1%イソフルラン麻酔下で痛み刺激fMRI実験を行った。この方法はα-クロラロース鎮静法より再現性が高く、良好な結果がもたらした。左前肢にホルマリン刺激を与えた場合、痛み刺激部位と反対側の大脳皮質右側第一体性感覚野において6%前後の応答が刺激直後から4分間観察され、一次反応が消失した後、刺激4分後から20分後まで2%程度の持続性の応答が見られた。モルヒネ投与下において同様の刺激を与える第一体性感覚野ではホルマリン刺激直後に7%程度の信号上昇が観察され、刺激後4分まで上昇が続く、その後、刺激4分後から観察終了の24分後まで4%程度の信号増加が観察される。
パーキンソン病の認知機能障害の評価基準と治療の開発

パーキンソン病(PD)は、ドパミン神経系の障害により特徴的な運動障害を呈するだけではなく、認知機能、睡眠、抑鬱などの多彩な症状を来す疾患である。この非運動症状のなかでも認知機能障害は、患者の高齢化や治療の進歩による経過の長期化などにより増加し、約2-3割の患者が認知機能の障害を合併していると報告されている。PDの認知機能障害は発症頻度が高く日常生活の支障となる要因であるが、適切な評価方法・治療は十分に確立していない。また、アルツハイマー型認知症では、ドネペジル・メマンチンの効果が大規模研究および脳機能画像法により確立しているのに対し、PDではメマンチンの効果は十分に検証されていない。これまでの研究実績として、健常高齢者とPD-MCIの群間比較結果を2015年度の神経学会総会の口演で報告した。また、PD-MCIとPD-cognitive normalの差異について、本研究で開発した視空間性n-back課題をもちいた神経心理検査とfMRIの有用性を、2017年度の国際神経学会総会において2演題発表した。本研究は、認知症に至っていないパーキンソン病患者の認知機能障害の特性について、神経心理検査・手指運動加速度解析・脳機能画像を用いて多角的に検討し、軽度認知機能障害を有する患者群に対する薬剤治療の有効性を検証することを目的としている。われわれは、研究実施計画に基づいて健常被験者と患者を募集し、データ収集を進めた。当該年度内に、登録基準に適合した健常被験者9例および患者11例を登録することができ、被験者の診療データの収集と、functional MRI(fMRI)の撮像を実施した。研究のプロトコルが終了した被験者について、主要評価項目であるn-back課題遂行中のfMRI局所脳賦活領域の変化を解析した。健常被験者と患者の登録時データによる中間解析の結果は、国内学会(第56回日本神経学会学術大会)において口演発表した。当該年度までに収集した患者群のデータは、必要症例数の約半数まで到達した。さらに、当該年度に実施した登録時データの中間解析により、神経心理検査と脳機能画像における健常群と患者群の差異を検出することに成功した。以上の点で、本研究課題は順調に進捗しているものと判断している。パーキンソン病は、特徴的な運動障害を呈するだけではなく、認知機能、睡眠、抑鬱など多彩な非運動症状を来す疾患である。特に、認知機能の障害は、昨今の高齢患者の増加を背景に、看過できない臨床上の問題となってきている。しかし、パーキンソン病の認知機能障害についての評価と治療について、確立したエビデンスは未だ乏しい。そこで、本研究では、パーキンソン病患者の認知機能の低下を早期診断する方法を確立することを第一段階の目的とし、運動機能評価(手指運動の定量的解析)、神経心理検査、脳機能画像検査(視空間性n-back課題を用いたFunctional MRI:fMRI)を用いた多角的検討を実施する。軽度の認知機能低下を捉えることにより、本研究成果は認知機能障害の進行を抑止する治療対象の選別と治療効果の判定に適用することを目指す。これまでの研究実績として、年齢を照合した健常被験者と患者の中間比較解析においてfMRI賦活画像に統計的有意差を得ており、2015年度の国内学会で報告をした。以後、計画通りに2017年3月末までに目標数に到達し、全データの最終解析を進める方針である。さらに、本研究目的の第二段階として、軽度認知機能障害を伴うパーキンソン病患者に対する実薬介入の効果判定を推進している。上述の評価手法を用いた二重盲検試験結果も、最終年度となる次年度内に得られる見込みである。研究を推進し、パーキンソン病の認知機能障害に対する新規のエビデンスの確立を実現していく。本研究の当該年度の実施状況として、予定数の被検者の登録と登録時データの収集を、2017年3月末日までに完了することができた。研究は前年度の計画に準じて順調に進展している。患者群の必要例数は24名と推計しているため、次年度以後も、被験者の登録とデータ収集を継続していく。データ収集が完了次第、本研究の最終目的であるパーキンソン病患者の前頭葉機能障害に対する治療薬剤の効果を検証するべく、盲検化したクロスオーバー試験の解析を実施する。

研究成果が得られ次第、研究結果は国内・国外の学会で発表し、十分な学術的議論を重ねて論文化する方針である。次年度の研究計画として、同年6月末までに全データの解析を終了し、同年9月に行われるWorld Conference of neurologyに本研究報告の2演題を発表し、世界に向けて研究成果を発信する。既に、baselineの画像解析を完了し、群間比較における統計的有意差を得ている。解析が終了次第、論文2編の執筆に着手し、研究を完遂する。患者の研究協力費は、当該患者のプロトコルが完了した後に支払われるが、当該年度内では全てのプロトコルを完了した者が少なく次年度の完了者が増える。そのため、謝金の支出は当該年度は少なく、相対的に次年度の支出が増加することが予測される。また、次年度から本研究の画像解析の一部を担当する研究協力者を雇用するために、研究協力者への人件費が発生する。本研究の遂行にあたり、脱落症例やプロトコルの改変がなく被験者データの収集が順調に進展したため、当該年度の物品費・人件費は見積額より少なかった。次年度は研究計画の最終年度として、データ解析に必要な物品費、国際学会への2演題の発表に要する予算、論文執筆と投稿に要する予算を計上しており、研究の完遂のため本年度を上回る研究費用が必要となる。患者への謝金と研究協力者への人件費の支払い、国際学会参加の旅費、fMRI画像解析に要する機材・備品の購入費用に使用する計画である。研究費の主たる使用計画として、解析・論文作成に必要なソフトウェアなどの物品費、国際学会への2演題発表に要する旅費、論文投稿に要する実費を計上する。論文化において被験者数追加を要する場合には、相当する物品費・人件費の追加を要する。
情動発現の神経基盤及びその制御機構の解明-前頭眼窩野とドーパミンに着目して-

「病は気から」という言葉に現れるように,人間の感情と身体とは密接に関連している。最近の研究では,ポジティブ感情を普段から多く喚起している人たちは風邪をひきにくく健康であるという報告があり,ポジティブ感情に伴う脳-免疫関連が示唆されている。しかしながら,こうしたポジティブ感情発現の脳内神経基盤及び中枢神経系,自律神経系,内分泌系,免疫系の関連の神経基盤については不明な点が多い。そこで本研究では,Positron Emission Tomography(PET)を用いて,ポジティブ感情発現の脳内神経基盤と脳-身体関連の神経基盤を探求することを試みた。さらに,遺伝子多型による群分けという手法を用いることにより,ポジティブ感情発現の神経基盤を神経伝達物質レベルで解明することも試みた。まず,好きな人を見た時に喚起するポジティブ感情は脳内報酬系の活性化により生じるものであり,この脳領域の活性化に伴い末梢NK細胞活性を上昇させること,こうした脳-免疫関連はドーパミン神経系を介した反応であることが示唆された。さらに,ラブストーリー映画を見た時に喚起するリラックスするようなポジティブ感情喚起時には,副交感神経系の活性化を島皮質が認識し,ポジティブ気分が知覚されていることが示された。神経末端から放出されたセロトニンを回収する働きがあるセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター部位には多型があることが知られており,繰り返し配列の長さによってLong(L)型とShort(S)型に分類される。L型とS型の人では脳内神経のセロトニン分泌に差があることが示唆されるため,ポジティブ感情喚起におけるセロトニンの役割を解明する上で非常に興味深い手法となり得る。実験の結果,S型の人々は前頭眼窩野の活性が高く,ポジティブ気分が上昇しやすいことが分かった。したがって,好きな入を見た時に生じるポジティブ感情には前頭眼窩野におけるセロトニンの分泌が関係していることが示唆された。「病は気から」というように、感情と身体は密接な関係がある。Sheldon Cohenらは、Psychosomatic Medicine(2003)において、日頃「楽しい」「嬉しい」といったポジティブな感情をよく喚起している人たちは、より健康的で風邪をひきにくいという報告をしている。しかしながら、こうしたポジティブな感情が免疫系などのシステムに影響を及ぼしているという生物学的基盤は今のところ得られていない。そこで今年度、本研究ではこうしたポジティブ感情に着目し、ポジティブ感情発現の脳内神経基盤及び感情が神経系、内分泌系、免疫系に及ぼす影響を明らかにする研究を行った。実験の結果、活気を高めるポジティブ感情(異性への好意など)は、血中リンパ球におけるナチュラルキラー細胞の比率を増加させる機能があることが明らかになった(American Psychosomatic Society, 64^<th>AnnualMeetingにて発表)。この変動を導く感情発現の脳内神経基盤を明らかにするために、H_2^<15>Oを用いたPositron Emission Tomography(PET)により脳内活動を測定したところ、活気を高めるポジティブ感情喚起時にはドーパミンが豊富に存在する脳部位(前頭前野、基底核など)が賦活している事が示された。したがって、活気を高めるポジティブな感情発現には、脳内ドーパミンの働きが重要である事が予想され、またその感情は自然免疫系の活性化を促すことが示唆された。「病は気から」という言葉に現れるように、人間の感情と身体とは密接に関連している。最近の研究では、ポジティブ感情を普段から多く喚起している人たちは風邪をひきにくく健康であるという報告があり、ポジティブ感情に伴う脳-免疫関連が示唆されている。しかしながら、こうしたポジティブ感情発現の脳内神経基盤及び脳-免疫関連の神経基盤については不明な点が多い。そこで本研究では、Positron Emission Tomography (PET)を用いて、ポジティブ感情発現の脳内神経基盤と脳-免疫関連の神経基盤を探求することを試みた。さらに、そうした脳と身体の関連における個人差を説明するために遺伝子多型による解析も行った。本研究では、被験者が好きな人(憧れの人)を見た時に経験するポジティブ感情に着目し、ポジティブ感情喚起中の脳活動と、それに伴う気分状態の変化、血中ホルモン濃度の変化及び自然免疫系ナチュラルキラー(NK)細胞活性の変化を解析した。その結果、ポジティブ感情喚起時には前頭前野、前頭眼窩野、視床下部、腹側被蓋野などの脳内報酬系が活性化し、血中ドーパミン濃度及びNK細胞活性が上昇した。さらに興味深い事に、前頭眼窩野の活性とNK細胞活性の上昇には相関が見られた。これらの結果から、好きな人を見た時に経験するポジティブ感情は脳内報酬系の活性化により生じるものであり、前頭眼窩野の活性化に伴い末梢NK細胞活性を上昇させることが分かった。また、こうした脳-免疫関連はドーパミン神経系を介した反応であることが示唆された。また、セロトニン関連遺伝子であるセロトニントランスポーター(5HTTLPR)の遺伝子多型や、カテコールアミン関連遺伝子であるカテコール-0-メチル基転換酵素(COMT)の遺伝子多型により被験者を群分けすると、活性に差がある脳部位があることも示唆されている。これらは、個人差を説明する上で非常に興味深い結果である。

そこで本研究では,Positron Emission Tomography(PET)を用いて,ポジティブ感情発現の脳内神経基盤と脳-身体関連の神経基盤を探求することを試みた。さらに,遺伝子多型による群分けという手法を用いることにより,ポジティブ感情発現の神経基盤を神経伝達物質レベルで解明することも試みた。まず,好きな人を見た時に喚起するポジティブ感情は脳内報酬系の活性化により生じるものであり,この脳領域の活性化に伴い末梢NK細胞活性を上昇させること,こうした脳-免疫関連はドーパミン神経系を介した反応であることが示唆された。さらに,ラブストーリー映画を見た時に喚起するリラックスするようなポジティブ感情喚起時には,副交感神経系の活性化を島皮質が認識し,ポジティブ気分が知覚されていることが示された。神経末端から放出されたセロトニンを回収する働きがあるセロトニントランスポーター遺伝子のプロモーター部位には多型があることが知られており,繰り返し配列の長さによってLong(L)型とShort(S)型に分類される。L型とS型の人では脳内神経のセロトニン分泌に差があることが示唆されるため,ポジティブ感情喚起におけるセロトニンの役割を解明する上で非常に興味深い手法となり得る。実験の結果,S型の人々は前頭眼窩野の活性が高く,ポジティブ気分が上昇しやすいことが分かった。したがって,好きな入を見た時に生じるポジティブ感情には前頭眼窩野におけるセロトニンの分泌が関係していることが示唆された。
赤血球膜上の補体活性制御蛋白群の構造解析

補体は同種赤血球は溶血せず、異種赤血球を選択的に溶血する。この現象は同種制約と呼ばれ有名だが、その機構は不明である。今までの知見は、赤血球膜に同種制約を発現する因子があることを強く示唆する。本研究では、この同種制約を発現する因子の解明を目的とした。まず第一に、本研究課題を開始した当時は、赤血球には補体制御因子としてDAF(C3,C5ーコンベルタ-ゼ崩壊促進因子)のみが知られていたので、DAFが同種制約を示すかどうかを検討した。本研究者により開発されたDAFの簡便精製法を用いて、ヒトとウサギ赤血球からDAFを精製した。両DAFは若干の種特異性を示したが、溶血反応で見られる同種制約現象を到底、説明できるものではなかった。次に、当時新たに報告されたHRFを検討した。HRFは膜攻撃複合体形成を阻止する因子として赤血球より精製されたのだが、本研究者は追試実験を失敗した。その代わりに膜攻撃複合体形成の阻害活性を再現性よく測定する分析法を開発できた。この方法を用いて、HRFとは異なる膜攻撃複合体阻害因子を精製することに成功してMACIFと命名した。現在では、HRFの活性に関するデ-タは誤っており、その活性本体はMACIFであると認められている。MACIFは同種補体のみを強く阻害するので、同種制約を発現する本体でもある可能性が高い。MACIFは本研究者らにより、すでにcDNAクロ-ニングされ、全アミノ酸配列も決定された。その結果、マウスLy-6抗原とホモロジ-を示すことが判明した。Ly-6抗原はTリンパ球活性化と密接に関連することで最近注目されており、MACIFがそれと遺伝子ス-パ-ファミリ-を形成していることは非常に興味深く、今後の研究の進展が望まれる。ヒト尿より水溶性DAFの精製;赤血球膜に存在するホスファチジルイノシトール(PI)結合型蛋白DAF(補体C3,C5コンベルターゼ崩壌促進因子)の構造と機能を理解する上で,水溶性DAFとの構造比較は極めて重要である.ヒト尿中に水溶液DAFの存在することは最近報告されたが,まだ微量得られたにすぎず構造解析はなされていない.そこで本研究では大量のヒト濃縮尿を出発原料として,水溶性DAFの精製を行なった.精製法の詳細は省略するが,最終単離DAFとして二種得られ,それぞれをDAF・U1およびDAF・U2と命名した. DAF・U1は尿100lより約2mg得られ, DAF・U2は約0.2mg得られた. DAF・U2は活性が赤血球膜DAFと似ており,膜結合性もあるので,膜型DAFが何らかの原因で尿中に遊離したものと考えられる.一方主成分であるDAF・U1は水溶性であり, PI部をもっていない.現在このDAF・U1が分泌型なのか,膜型のPI部がなくなったものなのかについて構造解析中である.ヒト赤血球膜からの新しい補体活性制御蛋白の検索:1986年にMiller EberhardBによって報告されたHRF(同種補体活性阻害因子)は補体の制御機構を解明する重要な因子であるが,まだ彼ら以外から確認の報告はなく蛋白的性質も不明である.本研究では当初, HRFを精製し,その構造解析を行なうことを目的としたが,報告されている精製法ではHRF活性を追試できなかった.

その代りにHRFとは明らかに異なる蛋白画分が,補体膜攻撃複合体(MAC)形成阻害活性をもつことを見出した.そこでこの蛋白の精製を試み,いくつかのクロマトグラフィーを用い単離に成功した.さらにそれに対する抗体をウサギで調製に成功し,確かに赤血球膜にその蛋白の存在することをイムノブロット法で確めた.現在本蛋白の生理活性を検討中である.1.ヒト赤血球膜からの新しい補体活性制御蛋白の構造解析昨年度、補体膜攻撃複合体(MAC)形成阻害活性をもつ蛋白をヒト赤血球膜から単離に成功したことを報告し、本蛋白をP18と仮命名した。しかしP18はヒト赤血球膜をあらかじめパパイン処理しておかねば精製できず、P18はパパイン処理で生成したフラグメントの可能性があった。そこで本年度は、抗P18抗体との反応性を目安として未処理赤血球膜からの精製を試みた。P18精製法にさらにいくつかの改良を加えて活性蛋白の単離に成功し、正式に膜攻撃複合体形成阻害因子(MACIF)と命名した。以後はMACIFを用いて、すべての構造解析を行なった。まずN系アミノ酸配列を17残基決定できた。その配列をデータベース検索したところ、同一配列を示すものはないので、MACIFは新しい蛋白であることが確認された。Nーグリカナーゼ処理するとSDSーPAGE上での分子量が約18000から12000へと減少したことから、Nーグリコシド糖鎖をもつ。一方Oーグリコシド糖鎖はないように思える。MACIFはFACS分析によって白血球表面にも存在することが確認され、また白血球のPIーPLC処理によって消失することから、ホスファチジルイノシシトール糖鎖(PI)結合型膜蛋白と思われた。発作性夜間血色素尿症(PNH)患者の赤血球・白血球での欠損があることからもMACIFがPI型であることは間違いない。現在得られた部分アミノ酸配列からオリゴヌクレオチドプローブを合成し、ヒト血液細胞CDNAライブラリイーからのクローニングを試みており、すでに有望なクローンを得ている。2.ヒト尿DAFと赤血球膜DAFの構造比較昨年度、ヒト尿から二種のDAF(DAFーU1とDAFーU2と命名)を精製できたが、本年度はさらに大量に調製し、両者の構造を解析中である。N末部は膜DAFと同じだが、C末部がかなり異なることを推定させる。本年度は最終年度であるので、まとめられる可能性のある研究課題に絞って研究を行なった。DAFはSCR遺伝子ス-パ-ファミリ-に属しており、実際に、ヒト遺伝子上でも他のSCR遺伝子ス-パ-ファミリ-族のCR1、CR2、C4bp、MCP、およびHなどと遺伝子クラスタ-を形成している。SCRというのは、約60アミノ酸残基からなる特徴的なアミノ酸配列を持つペプチドを意味し、補体成分C3と親和性をもつ。各SCRドメインは共通した位置に2つのジスルフィド結合をもつため、すべてのSCRドメインのジスルフィド結合様式は同じであり、似た高次構造をもつと、ほとんど証拠のないまま信じられている。しかし、やはり実験的に確認すべきと考えて以下の解析を試みた。DAFにはSCRドメインが4個連結した形でその分子内に存在する。ジスルフィド結合様式の決定は現在でも容易ではなく、多量の試料を必要とするが、幸いに尿から水溶性DAFがかなり得られることを、前年度の研究成果として得ていたので、会社より多量の濃縮尿の供与を受けて、約50mgのDAFを単離できた。この試料を種々のプロテア-ゼで分解し、HPLCにて生成ペプチドを精製した。Cysを含むペプチドを還元後カルボキシメチル化してジスルフィド結合を開裂した。
学術英語文章力の育成にむけた教師と学生、ICTの有機的連携モデルの構築と検証

本研究は、大学英語教育における学習者のアカデミック・ライティング技能の育成にむけた、教師によるフィードバック・学生同士のフィードバック・ICTによるフィードバックの有機的連携モデルを構築し、その効果検証を行うことを目的としている。2018年度は、研究計画の第1段階として、アカデミックライティングにおける効果的なフィードバック方法や、学習者の自律的学習態度育成に関する先行研究のレビューと整理を行った。今後のフィードバック調査で使用するためのアカデミックライティング・ルーブリックについても、先行研究を調査し、1Content2Organization3English/Grammar4Citation5Researchの5観点からなるルーブリックを作成した。大学における教師によるフィードバックの現状を把握するために、アカデミックライティング授業を担当している大学教員に、授業の到達目標、テキスト教材、成績評価法などと、個別対応のフィードバックの仕方や関係性について聞き取り調査を行った。合わせて、ICTによるフィードバックについても情報収集を行い、CriterionやTurnitinなど大学教育で用いられているフィードバック方法について現状と課題について整理を行った。また、学習者にとって効果的なフィードバックとは何かという観点から、自律的学習態度の育成に着目し、自己効力感・内発的価値・自己調整に関するアンケート調査を実施した。2018年度の研究計画では、2019年度に行うフィードバックの効果検証調査にむけた先行研究の整理と、使用するルーブリックの開発を予定していたが、おおむね順調に遂行することができた。大学でアカデミックライティングを担当する教員にも複数聞き取り調査を行うことができ、フィードバックに関する現状を把握することができた。一方で、ICTによるフィードバックに関しては、今後も継続的に情報を収集する必要があり、教師・学生のフィードバックとの連携に関して調査を行うことが今後の課題である。2019年度は、前年度行ったフィードバックに関する研究調査成果と、開発したルーブリックをもとに、大学生を対象としたフィードバック効果に関する検証調査を行う。フィードバックの種類やタイミングによる、学習者の文章力向上への効果や、学習態度への影響を分析する。大学アカデミックライティング教育における効果的なフィードバックの具体的な指導内容や方法の提案も行う。また、研究成果を国内外の学会で発表する。2018年度、物品が予定した額より、安価で購入できたため繰越金が発生した。2019年度は、フィードバックに関して学生参加者による調査を行うので、人数の調整に使用したい。
リン酸酸性フッ化ナトリウム溶液の審美的修復物色調に及ぼす影響

リン酸酸性フッ化ナトリウム溶液(以下APF)の局所応用時間である4分間の塗布でも、光硬化型グラスアイオノマーセメントの表面性状に変化をもたらすこと,またその際硬化後の経過時間が大きく影響することがわかったそこで,APFが光硬化型グラスアイオノマーセメントの表面へ与える審美的影響を知るため,APF浸漬前後における色調の変化の程度を測定し,硬化後経過時間とAPF製剤の形状の違いによる変化の程度を比較検討した。なお色差の判定には、分光式色差計SE-2000を用い表色法としてCILL^*a^*^*表色系を使用した。浸漬時間と硬化後経過時間による色差光照射終了後5分、10分、30分、24時間後に各APF製剤に浸漬した試料はすべての経過時間群において精製水に比べて有意に色差が認められた。浸漬開始時間で色差を比較すると5分後の色差はすべてのapf製剤群において他の浸漬開始時間群に比べ有意に高く浸漬開始時間が遅くなるにつれその色差も小さくなった。このことより硬化後経過時間が色差に大きく影響することがわかったまたその色差は,APF製剤の形状により異なり5分後浸漬開始時間の色差は溶液・ゲルがフォームに比べて有意に高い値を示し24時間後浸漬した群では溶液が他の2つに比べて有意に高い値をしました。以上のことによりAPF製剤の4分間の塗布は光硬化型グラスアイオノマーセメントの色調に影響を及ぼすことが示唆された。しかし,その影響は光硬化型グラスアイオノマーセメントの硬化後経過時間とAPF製剤の形状により差が認められた。光硬化型グラスアイオノマーおよび各種コンポジットレジンに対するリン酸酸性フッ化ナトリウム溶液(APF)の審美的影響を知るため、溶液浸漬前後の修復材料の性状の変化を調べることを目的とした。まず光硬化型グラスアイオノマーのAPFの影響を調べたところ以下の知見を得た。1.浸漬時間と硬化後経過時間による変色の程度光照射終了後1分、5分、10分、20分、30分、1時間、24時間、7日間後にAPFに浸漬し試料はすべての経過時間において精製水に比べて表面に白濁が観察られた。2.浸漬時間と硬化後経過時間による変化(SEM観察)精製水浸漬群では光照射1分後に浸漬した場合小さなコアの脱落が認められた。また大きなコアの輪郭が確認できるようになり、マトリックスには多数の小窩が観察された。5分以降の浸漬においてもマトリックスの小窩が多数見られ、7日間後浸漬では、わずかに小窩が観察された。APF浸漬試料は1分後・5分後の試料の表面の平滑性が失われ、大きなコアの外形にあわせた隆起が観察された。小さなコアの残存は、わずかでマトリックスには多数の小窩が認められた。10分以降24時間後の浸漬試料においても同様に大きなコアの輪郭が明確に認められ、小さなコアの脱落、小窩が観察された。7日間後浸漬試料ではわずかなマトリックスの小窩が認められた。3.塗布回数による審美的障害は硬化直後の4分間一回の浸漬においてでも認められた。リン酸酸性フッ化ナトリウム溶液の局所的応用時間である4分間の塗布においても、光硬化型グラスアイオノマーセメントの表面性状に変化をもたらすことがわかった。またその際硬化後の経過時間も大きく影響することがわかった。これからさらにそれぞれの条件の浸漬前後の色調の変化を測定し変色の程度を比較する。また経時的変化を観察する。
タンパク質界面の複雑ダイナミクスの解析：機械学習とMD計算に基づく新手法の開拓

タンパク質間相互作用は生命現象を支える。例えば、シグナル伝達や抗体の抗原認識は、特定のタンパク質と相互作用することで始まる。近年、我々は、タンパク質界面は構造的に上手く組み上がって直接的に相互作用エネルギーを強化しているだけでなく、ダイナミクス・水の捕縛などもエントロピー的に結合力に寄与していることを見出している。そこで、本研究は、機械学習の技術を活用して、タンパク質界面の複雑ダイナミクスの特徴付けを可能とする理論・方法の開発することを目的とする。機械学習の技術は近年急速に発展している。例えば、画像認識の能力は人間の精度を上回り、チェスや囲碁も人間のチャンピオンに勝つ人工知能が登場している。こうした技術の分子科学への導入によって、タンパク質間に見られる重要なダイナミクス現象を解き明かしていく。本年度は、比較的単純でダイナミクスの性質がよく分かっているモデル系を対象にして、機械学習をダイナミクス解析に応用するノウハウを蓄積した。本年度前半においては、深層ニューラルネットワークやサポートベクトルマシンをはじめとするいくつかの機械学習プログラムを準備した。後半においては、2次元ハミルトン系ダイナミクスの学習データベースを構築した。このデータベースを機械学習にかけカオス性の予測に応用したところ、ハイパーパラメータのチューニングは不十分であるものの、8割を超える正答率は達成できた。これは、ランダムで根拠のない予測をした場合の正答率を大きく上回るもので、機械学習によりダイナミクスの特徴を抜き出すことに成功していることを示唆している。ダイナミクスの性質がよく分かっている2次元ハミルトン系を対象にして、機械学習をダイナミクス解析に応用するノウハウを蓄積した。まず、深層ニューラルネットワークやサポートベクトルマシンをはじめとする複数の機械学習プログラムを準備した。次に、2次元ハミルトニアン系のダイナミクスのデータベースを構築した。このデータベースを機械学習にかけ、カオス性の予測をおこなった。別途、従来の物理的手法により正答率を確認したところ、8割を超える成果を上げることができていた。さらに、ハイパーパラメータをチューニングすることで高い正答率を得ることが可能になると考えられる。新しい機械学習応用に挑戦してきたが、ノウハウが蓄積され、概ね順調に進んでいる。本年度の結果を解析することで機械学習の精度を高めるとともに、新たに実在の分子系への実践的応用を試みる。今年度は、モデル開発および機械学習プログラムの開発に集中したため、大規模な計算の費用がかからなかった。次年度より本格的に大規模なデータベース構築やハイパーパラメータチューニング等の作業が始まる。これのための計算機の費用・人件費等として、繰り越して使用する計画にした。
UWBパルスレーダのための高速高解像度物体形状推定法の研究

前年度に引き続き、超広帯域(UWB)信号を用いた高解像度レーダ画像処理に関する研究を継続してきた.UWBレーダは極めて高い距離分解能を有し,不可視領域や視界不良状況下での高精度近距離イメージングが可能である.報告者は現在まで、多様な用途に適合するアルゴリズムを開発してきた.平成19年度には,超波長解像度を保持するEnvelope+SOC法を提案し,従来のレーダ画像化性能を飛躍的に改善することを実証している。平成20年度では,従来のレーダ画像化範囲の限界を超えるため,多重散乱波を利用した影領域画像化手法を提案した.単散乱波を用いる手法では原理上、複雑・複数目標境界の大部分が画像化において影領域に陥り、有意な推定画像を得ることが困難である.これに対し報告者は、多重散乱波が単散乱波と異なる目標境界情報を有することに着目し、同原理を利用した直接的影領域イメージング法を考案した.本手法は多重散乱波を合成開口処理し、目標や周囲環境の先見情報なしに影領域を画像化する.同手法の有効性は実験データにより実証済みであり、従来のレーダ画像化限界を超える技術として注目を集めている.更に報告者は,多様な目標物体へ適する超波長精度画像化法を提案した.Envelope+SOC法では、複数・複雑目標等の場合において、多数の干渉波に起因する画像化精度の劣化が著しい。これに対し報告者は、修正Capon法に基づく高精度画像化手法を提案した,Capon法は周波数干渉計を用いて複数到来波を極めて高い距離分解能で分離する.また各所望信号に対して参照波形を最適化する修正Capon法を導入することで、波長よりも小さい規模の凹凸面に対しても超波長画像化精度を保持する手法を提案した。同手法の有効性は実環境下で実証済みであり、多様な目標境界に対しても超波長の解像度を保持する。同成果は、申請書記載の研究目的を十分に達成するレベルにあると確信し、今後内部イメージング等の応用展開を検討している。現在まで超広帯域信号(UWB)を用いた高解像度レーダ画像処理に関する研究を継続してきた。UWBパルスレーダは非常に高い距離分解能を持ち、ロボット・車両等のための高度センシング技術として有望である.報告者は従来のレーダ画像化技術の性能限界を超える信号処理技術及びアルゴリズム開発を行ってきた。これに対して、報告者は雑音環境下においても非常に安定な立体像推定を実現し、かつリアルタイムで目標物体形状を再構成する手法(Envelope法)を提案してきた。そして前年度の課題は、本技術の更なる高解像度化であった。この改良技術として、目標からの散乱波形の変化による解像度の劣化量をその周波数スペクトルのシフト量に対応させることにより、直接的な形状補正を考案した。従来は、波形推定等を用いて再帰的に形状を補正するのに対し、同手法は直接的に補正を行うことから、非常に高速な処理を実現する。この手法により、形状再現における解像度は、送信信号の波長の百分の一という従来の解像度を遙かに凌駕する角像翠像度を達成した。同手法は、国内外の学会等で発表済みであり、電気学会より優秀論文発表賞を受賞するなど、高い評価を得ている。また同内容は米国の論文誌(IEEE Trans. Geoscience and Remote Sensing)に掲載されることが決定されている。Envelope法は、壁透過レーダ技術への拡張が可能である。これは原子炉内での機器破損検出等の密閉内部非破壊検査等において有用である.報告者はEnvelope法の原理を利用することにより,壁面裏での高解像度立体形状推定が可能であることを数値計算により示した.またモルタル壁を用いた実験により、実環境下でも高解像度壁透過画像化が可能であることを確認済みである.本研究成果は国際会議での発表が決定しており,また米国の学術論文誌に投稿中である。

同手法の有効性は実環境下で実証済みであり、多様な目標境界に対しても超波長の解像度を保持する。同成果は、申請書記載の研究目的を十分に達成するレベルにあると確信し、今後内部イメージング等の応用展開を検討している。
ヒト消化器癌血行性転移における腫瘍,宿主側要因としての癌転移関連遺伝子の役割

【対象と方法】1993年から1995年までの胃癌46例と大腸癌46例を対象とし、原発巣から採取した癌組織をGTCにて溶解し、超遠心法によりtotal RNAを取り出して特異的Primerを用いたRT-PCRを行なった。転移因子として注目されているMMP-9とその活性化因子であるuPA、さらにMMP-9の抑制因子であるTIMPの3種を標的にしてm-RNAの発現を検索した。これらの発現と臨床病理学的所見(特に転移形式)や予後との関連を検討した。【結果】1)MMP-9は胃癌の46例中25例(54.3%)と大腸癌で46例中26例(56.5%)に、uPAは胃癌の35例中22例(62.9%)と大腸癌で40例中31例(77.5%)に、TIMPは胃癌の43例中34例(79.1%)と大腸癌で37例中31例(83.8%)に認められた。MMP-9とuPAは同時発現例が多かった。2)MMP-9については各病理学的因子との関連を検討すると、胃癌において総合的進行程度が高いほどMMP-9の発現率が有意に高く(p<0.05)、転移との関連ではリンパ節転移の有無と相関があり(p<0.001)、リンパ節転移程度が高くなるにつれてMMP-9の発現率が有意に高くなった(p<0.001)。またMMP-9陽性群は腹膜播種が多く認められた(p<0.01)。脈管侵襲ではly因子の程度と相関した(p<0.001)。さらにMMP-9陽性群は有意に予後が不良であった(p<0.05)。大腸癌ではMMP-9陽性群に肝転移が多く認められ(p<0.05)、また腹膜播種が多い傾向にあった(p<0.1)。しかし脈管侵襲では関連を認めなかった。3)uPAについては胃癌における検討で総合的進行程度と相関した(p<0.001)。uPA陽性群はリンパ節転移の有無およびリンパ節転移程度と相関し(p<0.01)、また腹膜播種が多く認められた(p<0.05)。さらにuPA陽性群は壁深達度が高かった(p<0.05)。脈管侵襲ではv因子陽性例が多い傾向があった(p<0.1)。大腸癌についてはuPAと関連のある因子は認められなかった。4)TIMPについては胃癌と大腸癌のいずれも関連のある因子は認められなかった。今後は以上の結果をふまえてその他の因子に関しても有機的に検討していくつもりである。