hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
快・不快情動における脳の賦活化状態の可視化

計算課題実施による思考中の脳血流量の変化を捉えることに焦点化し、NIRS(近赤外線酸素組織モニタ装置)を使用して2条件の計算課題試行時の前頭野の活性化を明らかすることを目的とした。2018年12月から2019年1月にかけて26名の男子学生を対象として実験を行った。計算課題は、条件1二桁と一桁の差、条件2四桁と二桁の差の計算課題2種類とし、順不同に課題を試行した。安静時間を10分確保し、計算課題に対するアンケート調査とエディンバラテストによる利き手調査を行ったところ22名が右利き、4名が左利きであった。計算に対して得意・普通・不得意かどうかの調査を行ったところ、得意と回答したのは5名、普通と回答したのは13名、不得意と回答したのは6名、未回答が2名であった。計算課題試行中の前頭野の活性データの解析は、十字印注視中の脳血流量を基準として、計算課題中の脳血流量を解析した。条件1の左側の酸素化ヘモグロビンの変化量は0.004±0.026、右側の酸素化ヘモグロビンの変化量0.007±0.032、条件2の右側の酸素化ヘモグロビン変化量は0.053±0.059、左側は0.061±0.055であった。解析は繰り返しのある二元配置の分散分析を左側と右側の前頭前野、条件1と条件2で比較をした。酸素化ヘモグロビン変化量の有意な影響が条件1と条件2で検出された。しかし左側と右側の酸素化ヘモグロビン変化量には有意差はなく。左側と右側、条件1と条件2との交互作用はなかった。その後の検定により条件1の左右両方の酸素化ヘモグロビン変化量は条件2より有意に高かった。これらの結果より4桁と2桁の差の計算試行時の方が二桁と一桁の差の計算より前頭野が活性化することが確認された。本格的な対象者集めの開始時期が12月からとなってしまい、実験開始が12月中旬以降にと遅くなってしまった。研究者募集が思うように進まなかったため解析結果を踏まえて追加実験をする必要がある。計算課題中の解析がまだ途中であるため、早急に解析を行う。また、申請時には快・不快情動換気刺激における脳血流量の測定を予定していたが、今後は、計算課題試行時に生じる不安の程度別の課題試行中の脳血流量を計測する予定である。不安尺度はSTAI(日本版State-Trait Anxiety Inventory)を用いて評価し、同時に心拍計を用いて不安の程度を評価していく方針である。本研究は、近赤外線組織酸素モニタ装置を用いて、情動変化を脳科学的に可視化することを目的としている。初年度である平成28年度は、仰臥位、座位、端座位、立位による体位の差の脳血流量の変化を明らかにすることを目的に、能動的な体位の差による脳血流量の変化のプレ実験を行った。6名のプレ実験では、1秒と4秒の2群に分けて時間設定し端座位から立位姿勢をとってもらった。立ち上がり直前の酸素化ヘモグロビン変化量を0とし、立位から2分後までのデータを使用して解析を行った。脳血流量は1秒と4秒の起立時には、両者ともに酸素化ヘモグロビン変化量は減少し、その後増加していた。しかし、脳血流量の回復する経過を比較してみると1秒では立位後CH1(左側)、CH2(右側)ともに1416秒後で最低値に達し、そこから89秒と比較的早く回復していたが、4秒では1416秒後に最低値に達したが、そこから回復に17秒かかっており、すばやい回復がみられなかった。CH1とCH2は同じように推移していた。端座位から立位に姿勢を変化させると一過性に酸素化ヘモグロビン量は減少し、1416秒で最低値を示しその後回復していく傾向にあることがわかった。また、計測場所の同定方法の確立がもう一つの計画であったが、国際脳波・診療神経生理学連合会が国際基準として推奨する電極配置法である10-21法に基づき、Fp1の位置にNIRSのプローブが接続されるように頭部をメジャーで計測し、プローブを載せる方法に統一する手法を獲得した。別日程でも同様の場所を計測場所に設定することが可能であることも確認した。プレ実験の結果を踏まえ、実験計画書を作成し、平成28年度12月に本大学の倫理審査委員会の承認を得た。初年度は、実験計画書を作成するためのプレ実験とデータの解析方法の検討に時間を費やした。まず、研究者が導入を予定している機器(近赤外線組織酸素モニタ装置)を使用して実験を行っている他大学の実験見学を行った。また、日本光機能イメージング学会へ参加し、本機器の特徴、限界、さらに現在の研究傾向についての幅広い見識を得ることができ、効率的にプレ実験を行い実験計画書の作成に反映させた。2017年度は、体位の差と思考中の両側面からの研究により、脳血流量がどのように変動するのか客観的に捉えることを目的に、近赤外線組織酸素モニタ装置を使用して座位姿勢から立位への姿勢変化、計算課題実施中の脳血流量の計測を実施した。

2017年12月から2018年1月にかけて8名の男子学生を対象に体位の差と計算課題における脳血流量を計測した。座位姿勢から立位への姿勢変化において脳血流量が一過性に減少し直ちに回復することが確かめられた。また、計算課題の実験は6名に実施したところ、計算開始とともに一過性に脳血流量は上昇した。座位から立位への姿勢変化の脳血流量は、10分座位姿勢の後に1分起立をした場合には、1213秒で脳血流量が最低値となり直ちに回復した。さらに、0.1Hzでの座位と立位の姿勢変化では、姿勢変化中の脳血流量の変動はあるものの、姿勢変化前後の平均値に差はなかった。計算課題の脳血流量は、計算開始前の1分を基準として、計算中はCH1(左側)は0.104±0.04、CH2(右側)は0.079±0.036に上昇し、計算終了後1分ではCH1は0.059±0.027に、CH2は0.069±0.024に減少した。左右差を検討したところ個人差がみられた。計算実施後の対象者の主観では「面白かった」「くやしい」「頭をつかった」などと課題に対して感情を表す発言がみられた対象者がおり、その対象者を脳血流量のデータと照らし合わせたところ、発言がなかった対象者と比べて、発言があった対象者の方が脳血流量の明らかな上昇が認められた。2017年度は情動変化まで捉えることを目標にしてたが、8例の姿勢変化と計算課題の実験のみで終えている。姿勢変化は脳血流量の動作確認を行うことができたため目的を達成したが、計算課題時の脳血流量の変化では、8例のデータ収集で終わってしまった。計算後の主観と比較した脳血流量の解析を行うことを考えていたが対象者を増やすことができず、2018年度に継続して実験を行う必要性がうまれた。計算課題実施による思考中の脳血流量の変化を捉えることに焦点化し、NIRS(近赤外線酸素組織モニタ装置)を使用して2条件の計算課題試行時の前頭野の活性化を明らかすることを目的とした。2018年12月から2019年1月にかけて26名の男子学生を対象として実験を行った。計算課題は、条件1二桁と一桁の差、条件2四桁と二桁の差の計算課題2種類とし、順不同に課題を試行した。安静時間を10分確保し、計算課題に対するアンケート調査とエディンバラテストによる利き手調査を行ったところ22名が右利き、4名が左利きであった。計算に対して得意・普通・不得意かどうかの調査を行ったところ、得意と回答したのは5名、普通と回答したのは13名、不得意と回答したのは6名、未回答が2名であった。計算課題試行中の前頭野の活性データの解析は、十字印注視中の脳血流量を基準として、計算課題中の脳血流量を解析した。条件1の左側の酸素化ヘモグロビンの変化量は0.004±0.026、右側の酸素化ヘモグロビンの変化量0.007±0.032、条件2の右側の酸素化ヘモグロビン変化量は0.053±0.059、左側は0.061±0.055であった。解析は繰り返しのある二元配置の分散分析を左側と右側の前頭前野、条件1と条件2で比較をした。酸素化ヘモグロビン変化量の有意な影響が条件1と条件2で検出された。しかし左側と右側の酸素化ヘモグロビン変化量には有意差はなく。左側と右側、条件1と条件2との交互作用はなかった。その後の検定により条件1の左右両方の酸素化ヘモグロビン変化量は条件2より有意に高かった。これらの結果より4桁と2桁の差の計算試行時の方が二桁と一桁の差の計算より前頭野が活性化することが確認された。本格的な対象者集めの開始時期が12月からとなってしまい、実験開始が12月中旬以降にと遅くなってしまった。研究者募集が思うように進まなかったため解析結果を踏まえて追加実験をする必要がある。仰臥位、座位、端座位、立位による体位の差の脳血流量の変化の本実験を開始する。
大自由度を有するモジュラーロボットの創発的実時間形態制御

本研究の目的は,モジュラーロボットの形態制御を事例として取り上げ,創発現象の活用が動的に変動する環境下の実時間適応性に大きく寄与することを,初動段階から明示的に議論した事例研究を提供することにある.従来研究においては,形態変形のために中央集権的な制御方策を必要としている,これに対して,申請者の研究では,提案する機構系と制御系の相互作用を活用したモジュラーロボットの創発的実時間形態制御方策により,合目的的かつ実時間適応的な制御を実現した.本研究においては,これまでに得られたシミュレーション結果を踏まえ,モジュラーロボットの創発的実時間形態制御を実機上で物理的に実現することを目指すとともに,創発システムの設計原理構築を併せて試みている.平成17年度には,2次元モジュラーロボットの実機,および実験に必要な装置を製作し,2次元の実機実験を行った.アクチュエーション機構である伸縮可能な腕は,等方性を確保するために,可能な限り数多く配置される必要がある.そこで,空気圧アクチュエータを採用することにより,多数の腕を有しながらも,小型化,および軽量化を可能にする実装方式を検討し実装した.制御機構1としての非線形振動子(van der Polオシレータ)に関しては,ソフトウェアとして実現した.また,モジュール間の局所通信機構の設計・製作を行い,赤外線による通信機構を実装した.平成18年度では,これらの要素技術をモジュールとしてパッケージングし,17個のモジュールから構成される2次元モジュラーロボット実機の実験を行い,提案しているモジュラーロボットが環境適応的な形態制御を創発することを確認した.また,研究成果について,国内外における学会発表,論文投稿を行った.本研究の目的は,モジュラーロボットの形態制御を事例として取り上げ,創発現象の活用が動的に変動する環境下の実時間適応性に大きく寄与することを,初動段階から明示的に議論した事例研究を提供することにある.従来研究においては,形態変形のために中央集権的な制御方策を必要としている.これに対して,申請者の研究では,提案する機構系と制御系の相互作用を活用したモジュラーロボットの創発的実時間形態制御方策により,合目的的かつ実時間適応的な制御を実現した.本研究においては,これまでに得られたシミュレーション結果を踏まえ,モジュラーロボットの創発的実時間形態制御を実機上で物理的に実現することを目指すとともに,創発システムの設計原理構築を併せて試みている.平成17年度には,2次元モジュラーロボットの実機,および実験に必要な装置を製作し,2次元の実機実験を行った.アクチュエーション機構である伸縮可能な腕は,等方性を確保するために,可能な限り数多く配置される必要がある.そこで,空気圧アクチュエータを採用することにより,多数の腕を有しながらも,小型化,および軽量化を可能にする実装方式を検討し実装した.制御機構としての非線形振動子(van der Polオシレータ)に関しては,ソフトウェアとして実現した.また,モジュール間の局所通信機構の設計・製作を行い,赤外線による通信機構を実装した.本年度では,これらの要素技術をモジュールとしてパッケージングし,4個のモジュールから構成される2次元モジュラーロボット実機の実験を行い,提案しているモジュラーロボットが環境適応的な形態制御を創発することを確認した.また,研究成果について,国内外における学会発表,論文投稿を行った.以上の結果に基づき,平成18年度では,より多数のモジュールから構成されるモジュラーロボットの実機実験を行う予定である.本研究の目的は,モジュラーロボットの形態制御を事例として取り上げ,創発現象の活用が動的に変動する環境下の実時間適応性に大きく寄与することを,初動段階から明示的に議論した事例研究を提供することにある.従来研究においては,形態変形のために中央集権的な制御方策を必要としている,これに対して,申請者の研究では,提案する機構系と制御系の相互作用を活用したモジュラーロボットの創発的実時間形態制御方策により,合目的的かつ実時間適応的な制御を実現した.本研究においては,これまでに得られたシミュレーション結果を踏まえ,モジュラーロボットの創発的実時間形態制御を実機上で物理的に実現することを目指すとともに,創発システムの設計原理構築を併せて試みている.平成17年度には,2次元モジュラーロボットの実機,および実験に必要な装置を製作し,2次元の実機実験を行った.アクチュエーション機構である伸縮可能な腕は,等方性を確保するために,可能な限り数多く配置される必要がある.そこで,空気圧アクチュエータを採用することにより,多数の腕を有しながらも,小型化,および軽量化を可能にする実装方式を検討し実装した.制御機構1としての非線形振動子(van der Polオシレータ)に関しては,ソフトウェアとして実現した.また,モジュール間の局所通信機構の設計・製作を行い,赤外線による通信機構を実装した.平成18年度では,これらの要素技術をモジュールとしてパッケージングし,17個のモジュールから構成される2次元モジュラーロボット実機の実験を行い,提案しているモジュラーロボットが環境適応的な形態制御を創発することを確認した.また,研究成果について,国内外における学会発表,論文投稿を行った.
メカニカルストレスにより歯根膜に誘導される遺伝子群の解析

平成12年度には、抜去歯から得た歯根膜組織をFlex bottom plateに静置し、細胞をアウトグロースさせ、1ヵ月後、3ヵ月後の細胞に対して伸展力によるメカニカルストレスを一定時間付与した。また、同一被験歯から得た組織片を同様にFlex bottom plate上でアウトグロースさせ、この細胞を対照として両者からtotal RNAを抽出し、cDNAに逆転写後、Radio Isotopeで標識した。両者のmRNAの発現の違いをMicro Array法を用いて1176種類の既知遺伝子について解析した。平成13年度は、引き続き、異なる3人の被験者の歯根膜を用いて同様の過程で実験を行い、更にtotal RNAを経時的に、負荷直後から24時間後まで数回回収した。その結果、メカニカルストレスにより発現が増強される遺伝子と、発現が抑制される遺伝子が同定された。また、早期に一過性に強く発現した後に減少するものや、その逆のパターンの発現様態を示す遺伝子があることがわかり、それらの機能の解明を行っている。一方、ヒト歯根膜の組織片から遊離してくる細胞を数代継代した後にFlex bottom plateに播種し、その細胞に対し、メカニカルストレスを付与する同一の実験を行った。同様にメカニカルストレスのmRNA発現に対する影響をmicro array法により検討したところ、前述の結果をある程度反映しているものの、継代後の細胞はストレスに応答する遺伝子の数が少なく、その絶対的変化量も小さかった。これらのことより、ヒト歯根膜細胞は、継代培養による細胞の老化、あるいは、初代培養でも培養日数が長くなることによる細胞の老化がストレスに対する応答性を低下させている可能性、あるいは、ストレスに対する応答性が低下したクローンの選択が起こっている可能性が示唆された。今後は、現在までに報告されていないサイトカイン、成長因子様の遺伝子、シグナル伝達に関与する未知の遺伝子を同定し、その塩基配列を調べて、それらの遺伝子のメカニカルストレスに対する応答性をRT-PCR法等により詳細に解析を進める予定である。現在、以上の知見を国際誌に投稿中である。抜去歯から得たヒト歯根膜組織を直接Flex bottomplateにおき,細胞を遊離させsubconfluenceに達した細胞に対して伸展力によるメカニカルストレスを一定時間付与した。同一被験歯から得た組織片の細胞を対象として両者からtotal RNAを抽出し,cDNAに逆転写後radio isotopeで標識した。両者のmRNAの発現の違いをmicro array法を用いて約1100種類の既知遺伝子について解析した。メカニカルストレスにより発現が増強される遺伝子と,発現が抑制される遺伝子が同定された。一方,ヒト歯根膜の組織片から遊離してくる細胞を継代後Flex bottom plateに播種し,その細胞に対しメカニカルストレスを付与する同一の実験を行った。同様にメカニカルストレスのmRNA発現に対する影響をmicro array法により検討したところ,前述の結果をある程度反映しているものの,継代後の細胞はストレスに応答する遺伝子の数が少なく,その絶対的変化量も小さかった。これらよりヒト歯根膜細胞は,継代によりストレスに対する応答性が低下したクローンの選択がおこっていること,あるいは継代培養による細胞の老化がストレスに対する応答性を低下させている可能性が示唆された。次年度は現在までに報告されていないcytokine,growthfactor様の遺伝子,signal pat hwayに関与する遺伝子を選択し,それらの遺伝子のメカニカルストレスに対する応答性をRT-PCR法により詳細に解析をすすめる予定である。

抜去歯から得た歯根膜組織を、直接Flex bottom plateに静置し、細胞をアウトグロースさせ、1カ月後、3カ月後の細胞に対して伸展力によるメカニカルストレスを一定時問付与した。同一被験歯から得た組織片を同様にFlex bottom plate上でアウトグロースさせ、この細胞を対照として両者からtotal RNAを抽出し、cDNAに逆転写後、Radio Isotopeで標識した。両者のmRNAの発現の違いをMicro Array法を用いて1176種類の既知遺伝子について解析した。この過程は、異なる3人の被験者の歯根膜を用いて行い、total RNAの回収は経時的に数回に渡り行った。その結果、メカニカルストレスにより発現が増強される遺伝子と、発現が抑制される遺伝子が同定された。また、早期に一過性に強く発現した後、減少するものや、その逆のパターンの発現様態を示す遺伝子があることがわかった。一方、ヒト歯根膜の組織片から遊離してくる細胞を数代継代した後にFlex bottom plateに播種し、その細胞に対し、メカニカルストレスを付与する同一の実験を行った。同様にメカニカルストレスのmRNA発現に対する影響をmicro array法により検討したところ、前述の結果をある程度反映しているものの、継代後の細胞はストレスに応答する遺伝子の数が少なく、その絶対的変化量も小さかった。これらのことより、ヒト歯根膜細胞は、継代培養による細胞の老化、あるいは、初代培養でも培養日数が長くなることによる細胞の老化がストレスに対する応答性を低下させている可能性、もしくは、継代や培養の長期化によりストレスに対する応答性が低下したクローンの選択が起こっている可能性が示唆された。今後は、現在までの報告されていないサイトカイン、成長因子様の遺伝子、シグナル伝達に関与する未知の遺伝子を同定し、その塩基配列を調べて、それらの遺伝子のメカニカルストレスに対する応答性をRT-PCR法等により詳細に解析を進める予定である。
生体適合性脂質輸送担体の脳室内投与によるニーマン・ピック病C型治療の最適化

先天代謝異常症ニーマン・ピック病C型の治療法として期待される2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin(HPBCD)の脳室内投与療法について精査した。病態マウスにてHPBCD脳室内投与は生存期間延長や小脳プルキンエ細胞数減少の抑制効果が見られた。この効果は病態発症前投与の方が優れていたが、発症後投与でも有意な効果を示した。in vitro試験において、HPBCDの至適投与濃度を明らかにし、また置換基の影響など化学的特性について評価した。更に、HPBCD投与患者においてHPBCDの薬物動態学的解析を行った。以上から、HPBCD療法の最適化に資する情報を得た。Niemann-Pick病Type C (NPC)は、コレステロール等の細胞内の脂質代謝・転送の破綻に起因する稀少難病である。申請者らは、最近、世界に先駆けNPC患児に2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HPBCD)脳室内投与療法を施行し、静脈内投与を上回る有効性を確認した。一方で、HPBCDの脳室内への至適投与条件および安全性に関する情報は極めて少ない。本研究は、佐賀大学医学部附属病院にて5年間継続しているNPC患児へのHPBCD療法に対する科学的根拠を提供し、治療の最適化を図ることを目的としている。平成26年度は、これまでに確立した評価系を基に、以下の知見を得て臨床現場にフィードバックした。1)NPC病モデルマウスにHPBCDを単回脳室内投与することで有意な生存期間延長、運動機能障害の抑制および小脳プルキンエ細胞数減少の抑制効果が見られた。2)HPBCD脳室内投与の有効性は8週齢時投与と比較し、より早期に投与する4週齢時投与の方が優れていた。3)健常なマウスにおいて、HPBCD脳室内投与の速度がある一定以上の速度を超過すると、収縮期血圧の低下、体重減少、異常体温上昇などが見られた。現在、cyclodextrin(CD)の作用機構の解明並びに脳室内投与に最適なCD誘導体の探索を継続している。さらに、基礎研究の成果を臨床に逐次フィードバックしつつ、CDの至適投与条件を確立するための協働作業を継続している。ニーマンピック病C型(NPC)は、細胞内脂質代謝・転送系の破綻を呈する稀少難病である。申請者らは、世界に先駆けNPC患児に2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin(HPBCD)の脳室内投与療法を施行し、静脈内投与を上回る有効性を確認した。本研究では、NPC治療上の臨床課題を基礎研究に立ち返り解決するreverse translational researchとして、1)病態モデル動物・細胞を用いた脳室内HPBCD投与法の有効性・安全性評価、2)HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3)脳室内投与に最適なシクロデキストリン誘導体の探索を行うことで、現在継続中のNPC治療の科学的根拠を補強するとともに、臨床におけるHPBCD至適投与プロトコルを確立し、治療の最適化を図ることを目的にしている。昨年度までの知見に基づき、本年度はHPBCDをはじめとするBCD誘導体の有効性・安全性について検討し、HPBCDの置換度は2.8-7.4の範囲では、コレステロール可溶化能に若干の違いはあるものの有効性(細胞内コレステロール転送・代謝障害)および安全性(細胞膜傷害性)に顕著な影響を与えないことを明らかにした。また、BCD誘導体である2-hydroxyethyl-β-cyclodextrin(HEBCD)および2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBBCD)は、有効性の面でHBBCD=HPBCD≫HEBCD、安全性の面でHBBCD<<HPBCD=HEBCDであったことから、NPC治療薬として有効性・安全性のバランスからHPBCDが優れていることが示された。また、LC/MS/MSを用いたHPBCDの微量定量測定系を構築し、HPBCDが細胞内に取り込まれ効果を発揮することが示唆された。また、HPBCD脳室内・髄腔内投与が施行された日本人NPC病患者の脳脊髄液中濃度推移を調べ、HPBCDのみかけの分布容積は患者のCSF推定量よりも大きく見積もられたが、髄腔内投与ではCSF中HPBCD濃度の急激な減少は認められなかった。本年度はHPBCDの治療効果や安全性におよぼす置換度の影響を評価したこと、HPBCD以外の他のBCD誘導体の有効性・安全性について評価し、治療薬として相応しいBCD誘導体の化学的・物理的特性を明らかにした。さらに、HPBCDの高感度測定系を構築し、HPBCD細胞内動態特性を調べる条件を見出したこと、HPBCD脳室内投与療法施行中の患者CSF中濃度推移をしらべることが出来たことから、概ね順調に進展していると考える。

本研究では、NPC治療上の臨床課題を基礎研究に立ち返り解決するreverse translational researchとして、1)病態モデル動物・細胞を用いた脳室内HPBCD投与法の有効性・安全性評価、2)HPBCDによる中枢神経傷害抑制機序の解明、3)脳室内投与に最適なシクロデキストリン誘導体の探索を行うことで、現在継続中のNPC治療の科学的根拠を補強するとともに、臨床におけるHPBCD至適投与プロトコルを確立し、治療の最適化を図ることを目的にしている。昨年度までの知見に基づき、本年度はマウス病態発症後における脳室内投与と末梢全身投与時との有効性比較、脳室内投与時のHPBCD薬効指標となる病態マーカー候補物質の探索ならびにNPCモデル細胞を用いたHPBCDによる病態改善機序解明に関する検討を行った。その結果、モデルマウスにおいて病態発症後のHPBCD全身投与では生命予後に顕著な影響を与えなかったが、脳室内投与では有意な生存期間の延長が見られ、病態発症後においても脳室内投与の有用性が示された。また、HPBCD脳室内投与により病態時に増加する血清中のタンパク質Xが顕著に抑制された。また、モデル細胞における解析では、マウスならびに患者におけるHPBCDの有効濃度付近で、細胞内コレステロール転送・代謝障害を改善することが示された。先天代謝異常症ニーマン・ピック病C型の治療法として期待される2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin(HPBCD)の脳室内投与療法について精査した。病態マウスにてHPBCD脳室内投与は生存期間延長や小脳プルキンエ細胞数減少の抑制効果が見られた。この効果は病態発症前投与の方が優れていたが、発症後投与でも有意な効果を示した。in vitro試験において、HPBCDの至適投与濃度を明らかにし、また置換基の影響など化学的特性について評価した。更に、HPBCD投与患者においてHPBCDの薬物動態学的解析を行った。以上から、HPBCD療法の最適化に資する情報を得た。本年度は当初の予定であったNPC病態モデルマウスにおけるHPBCD脳室内投与の評価系を確立しただけでなく、「研究実績の概要」に記載したような多くの新知見を得ることができた。特筆すべき成果はNPC病様の症状が観察されるよりも早期の4週例時点での単回脳室内投与が優れた有効性を示す点ことである。さらに有効性の評価だけではなく、HPBCD脳室内投与の安全性に関して、マウスにおけるHPBCDの脳室内投与速度と有害事象の関連を示唆する知見を得ることができた。以上より、当初の計画以上に順調に進展していると判断する。これまでに構築したHPBCDの高感度測定系を利用し、各種オルガネラ移行などのHPBCD細胞内動態特性を調べる作用機序解明に向けた検討を実施する。また、これまでに明らかにしたHPBCD投与時期の影響について精査を行う。また、HPBCD脳室内投与療法施行中患者でのHPBCD薬物動態を継続して調査する。医療薬学1)脳室内投与に最適なCD誘導体の探索平成26年度に確立したin vivo評価系を用い、将来的な発展性を考慮して申請者らが保有するシクロデキストリンライブラリーの中から、有効性・安全性に優れたより脳室内投与に最適なCD誘導体の探索を実施する。2)HPBCDの細胞内取込および作用機構の解明
隠れたセクターの場や粒子が引き起こす多様な宇宙現象を用いた究極理論探査

超弦理論と呼ばれる統一理論が,自然の最も根源的な基本法則であるかどうかを,理論の予言する非常に弱い相互作用をする場や粒子が引き起こす特有の宇宙現象の観測により検証する方策を組織的に探査した.成果として,アクシオンと呼ばれるスカラ場とブラックホールの相互作用から生じる重力波の観測,高エネルギー天体からのガンマ線と赤外線背景放射の観測,アクシオンダークマターを通過する電磁波や重力波の観測,加速器における新粒子探査,宇宙初期インフレーションのCMBによる観測など様々な検証法を提案した.さらに,素粒子標準模型および宇宙現象の双方を整合的に記述する可能性のある超弦理論の例をいくつか具体的に構成した.1.ブラックホール・アクシオン系:LIGOによる観測データの再解析でCygnus X-1からのシグナルが検出されないとすると,アクシオンモデルパラメータに強い制限が得られることを示した.動径量子数の大小と増幅反射不安定の成長率が対応しない場合があることを発見.ボーズノバが従来の予想より強いバースト重力波を放出することを発見.2.高エネルギー天体現象:IceCube実験で発見されたPeVニュートリノ事象を用いて,ニュートリノと隠れたセクターの粒子との相互作用強度および重いダークマターのニュートリノへの崩壊率に強い制限を与えた.3.隠れたセクターの宇宙論:右巻ニュートリノ,暗黒物質場,共形的標準モデルと結合するスカラ場など多様な隠セクターの場をインフラトンとするインフレーション模型を構築.重力的粒子生成による宇宙再加熱時での隠セクター粒子および重力波生成の宇宙論的影響を評価.観測と整合的な強度の原始重力波を生成する多成分chromo-naturalインフレーション模型を構築.多成分アクシオンの整列機構を用いて,超Planck naturalインフレーション模型を構築.4.全宇宙超弦理論模型:素粒子標準模型を実現するコンパクト化に現れる楕円関数型ポテンシャルによるインフレーション模型を研究.ループ補正を考慮したgaugino縮退の効果を用い,IIB型およびヘテロ型超弦理論においてアクシオンnaturalインフレーションを実現.F理論特異7-ブレーンを用いた3世代の実現機構を提案.多成分ケーラーモジュライをもつIIB型理論に対し,D項により安定的に正の宇宙項を実現する方法を提案.SO(4,4)をゲージ群とする4次元極大拡張超重力理論において,CMB観測と整合的でr0.001程度の原始重力波を予言する多次元Starobinsky型インフレーションが実現されることを示した.1)ブラックホール・アクシオン系:4重極モードでは,成長したアクシオン雲は明確なボーズノバを起こさず周期的な質量放出をくり返すこと,モードの混在は小さな振幅でもボーズノバの振る舞いに大きく影響すること,ボーズノバからのバースト重力波の振幅は連続波の一万倍に達すると推定されることを示した.[吉野・小玉]2)高エネルギー天体:銀河中心からのGeV放射超過の起源がパルサーかダークマターかをスペクトル観測により判定できることを指摘.[井岡]3)隠れたセクターの宇宙論:インフラトン振動期における重力的粒子生成の効果の新たな評価法を開発し,拡張重力理論において隠れたセクターの粒子・輻射の宇宙論的影響を評価.[中山]f(R)理論において超微小質量のアクシオンダークマターの存在がパルサータイミングで検出可能であることを指摘.[早田]隠れたセクターにモノポールが存在すると,Witten効果によりQCDアクシオンの存在量と等曲率揺らぎが抑制され,モノポールが主な暗黒物質となりうることを示した.[高橋]LHC実験における2光子崩壊事象と暗黒物質を複数アクシオンにより同時に説明するシナリオを提示.[檜垣・高橋]21cm線観測とCMB偏光観測を組み合わせることにより,未知の宇宙背景放射に対し等価ニュートリノ世代数<0.06という制限が得られることを示した.[郡]4)超弦理論に基づく統合的宇宙模型:超弦理論の枠内でアクシオンインフレーション模型が可能であることを具体的に示した.[小林]D項によるレーストラック構造を用いたインフレーション模型が,超弦理論Calabi-Yauコンパクト化の枠内で高い実現可能性を持つことを示した.[住友]極大超重力理論におけるde Sitter真空の非コンパクトな余剰次元をもつM理論への持ち上げは,質量スペクトルの観点からは不安定であることを示した.[小玉]当初の申請書に記載した計画・目標の多くは達成した.さらに,ブラックホール・アクシオン系において,モード混合が大きな影響を持つこと,異なるモードではアクシオン非線形相互作用の影響が大きく異なり,ボーズノバや周期的アクシオン放出現象など多様な現象を引き起こすことなど新たな興味深い発見があった.また,Witten効果に着目することにより隠れたセクターのモノポール,QCDアクシオン,ダークマターを結びつけた研究成果は非常に興味深く、隠れたセクターと超弦理論コンパクト化を結びつける上で今後重要になると期待される.さらに,LHC実験で予期しない2光子崩壊事象が検知された可能性が高まり,本研究の中心テーマであるアクシオンなどの隠れたセクターの重要性が一挙に注目されるようになった.本研究メンバーもこの問題について多くの研究を発表した.一方で,高エネルギー天体現象による隠れたセクターの探査というテーマに関する研究にはかなりの遅れが見られる.原因のひとつは,高エネルギーガンマ線天体の観測されたスペクトルが赤外線背景輻射の強度と矛盾しないかという観点からアクシオンについての情報を得る研究において,赤外線背景放射についてのCIBER実験の結果の公表が遅れていることが上げられる.この問題は近日中に解消される.

もう一つの問題は,宇宙観測から超弦理論コンパクト化について具体的な制限を得る研究の進展が少し遅いことである.一つの大きな障害は,インフレーション模型に対して強い制限を与える,ゆらぎのテンソルスカラ比や非ガウス性についての十分な実験的情報がまだ得られていないことにある.1)ブラックホール(吉野,小玉):回転ブラックホール・アクシオン系から放射される重力波を計算するコードをほぼ完成.2)高エネルギー天体(郡,小玉,井岡):宇宙赤外線背景放射とアクシオンのTeVガンマ線天体スペクトルへの影響を計算するコードを完成.LIGO実験で観測された重力波イベントに対して電磁波対応天体の存在を検討.3)隠れたセクターの宇宙論(早田,高橋,檜垣,中山):修正重力理論の枠内で超軽量アクシオン暗黒物質の振動が重力波干渉計で観測される可能性を指摘.強いCP問題,質量階層性,暗黒物質、バリオン非対称、ニュートリノ質量、インフレーションのすべてを同時に説明するフラクシオン模型を提案し,その加速器実験による検証可能性を指摘.整列多成分アクシオン模型が,ドメインウォール生成とその放出する重力波を通して,パルサータイミングにより制限を受けること示した.アクシオンがダークマターとインフレーションを同時に説明するモデルでは,アクシオンが将来の太陽アクシオン探索実験およびレーザー実験で発見可能であることを示した.リラクシオン機構がハイスケールインフレーションと整合的となるには,新たなシフト対称性の破れが必要であることを示した.4)超弦理論インフレーション模型(檜垣,小林):II型理論のトーラスコンパクト化によりアクシオンインフレーションモデルを構築.弦理論的なモジュラー変換対称性を用いたインフレーション模型の性質を研究.インフレーションを引き起こすモジュライとアクシオンの新たな形のポテンシャルを提案.5)全宇宙超弦模型(小林,溝口):現実的な質量ゼロスペクトルを導出するコンパクト化におけるモジュライ安定化の具体的な例を構成.F理論におけるE8多重特異点近傍のブレーン型インフレーションの実現に向けた研究.基研で隠れたセクターの実験的検証・探査を中心とした国際会議を開催.交付申請段階で設定した研究計画はほぼすべて達成した.特に,ブラックホール・アクシオン系からの重力波放射を評価するコード開発が遅れていたが,問題を解決する処方を見出すことができた.また,ガンマ線天文学からアクシオンについての情報を得る研究については,CIBER実験の論文発表が遅れたため,本年度内に我々の論文を発表することができなかったが,宇宙赤外線背景放射とアクシオンのTeVガンマ線天体スペクトルへの影響を計算するコードを完成し,実験データの発表を待つだけの段階に達した.隠れたセクターの宇宙論研究により,隠れたセクターの構造を探る新たな観測・実験の提案も行った.
積分幾何学の変分問題への応用

積分不変量としては、部分多様体の第二基本形式の成分を不変式に代入し積分した量を考える。部分多様体の体積は、その特別な場合になっている。部分多様体の体積に関する積分幾何学の種々の公式は、おもに定曲率空間において定式化され、幾何学的な問題の解決に使われていた。定曲率空間における積分公式の被積分量は定数になるが、一般の等質空間における積分公式での被積分量は、定数ではなく複雑な量になる。その被積分量やそれを積分した積分不変量を上から評価することを考え、その方法をいくつか示した。二つの部分多様体の内で一つを群の変換で動かし、もう一方との交点数を群上の関数とすなして積分し、この積分量で部分多様体の体積の下から評価の得た。その際、Lie群の表現論やコンパクト対称空間の基礎理論が重要な役割を演じた。また、部分多様体のPoincare双対に対応する微分形式の積分を考えることにより、キャリブレ-シヨンとの関係を明らかにして、体積最小性などの変分問題に応用した。位相幾何学で扱う交点数は符号付き交点数であるが、積分幾何学で考える交点数は単純に共通部分の個数を交点数としている。符号付きの交点数よりも単純な交点数の方が大きくなるので、ホモロジー類内での部分多様体の体積最小性をキャリブレ-シヨンで得るよりも、交点数の積分によって得る体積の不等式評価の方が、よりよい評価になっている。この手法は、部分多様体の第二基本形式の成分を不変式に代入し積分した量を考えることによって、曲率等の積分量の変分問題への応用も期待される。現在、この方向の研究を計画している。曲率等の積分量の変分問題に関する研究はすでにあるが、先行する研究との関連にも興味がもたれる。曲線に関しては、Fenchelの定理やFary-Milnorの定理等があり、高次元の場合には、Chern-Lasholの定理がある。さらに、積分公式に現れる被積分量と位相不変量との間の関係があることが、明らかになってきているので、これに関する研究も計画中である。多くの幾何学的な積分不変量と位相不変量との間に、不等式関係があるのではないかと期待している。
周術期ビッグデータを活用した体温管理の可視化と手術患者アウトカムの知識探索型分析

周術期における生体監視情報を過去10年以上にわたり抽出できるDWHを構築し、データマイニングを行った。成人手術患者において、術後回復が遅延する原因として、術前(患者年齢、術前総蛋白量、術前日常生活自立度、ASA分類、手術申込み区分)、術中(手術時間)、術後(術後1週間の平均体温)の7因子から、術後1週間にわたり摂食ができない患者、術後1週間にわたり術前までADLが回復しない患者について検討したところ、術後の発熱が他の因子と比べて非常に大きな因子であることが判明した。また、術後に非定型抗うつ薬を内服した患者の予後は死亡率を含め明らかに悪く、術後せん妄予防の対策が重要出ることも判明した。研究方法はすべて倫理審査委員会で承認された「手術医療の質向上、効率化・標準化の推進、透明性の確保を目指した疫学研究」に則っている。まず、過去10年間に行われたすべての手術患者の患者属性、患者背景、手術情報、麻酔情報、看護情報、薬剤情報、周術期生体監視情報などを一元集約したデータベースを構築した。本研究はこのビッグデータを活用したデータベース解析が特徴であるため、この構築に注力した。次にこのデータベースから様々な知見を現在までに得ている。1.手術患者の術後発熱時期と在院中の食事と日常生活自立度にかかわるアウトカムとの関係を明らかにした。たとえば、術後体温上昇が、手術患者における医療の質に関する予後としての摂食開始時期や日常生活自立度の回復過程に大きな影響をおよぼすことが判明した。この術後発熱の影響は、全身状態など術前評価や年齢などの患者背景だけでなく、手術時間などの術中の手術や麻酔による影響を遙かに凌駕するほど大きな影響があることが判明した。従来、手術患者管理は術前評価や術中管理が重要視されていたが、術後管理はそれ以上に非常に重要な条件であった。つまり、手術患者の術後予後を大きく改善させるためには、術前や術中管理だけでなく、術後早期からより精緻な管理を実施する必要が示唆された。2.同様に、術後患者における精神医学領域の検討も行った。過去10年間の全手術患者を対象に検討すると、術後せん妄を来す患者が成人の全身麻酔手術患者において約4%存在することも判明した。ところが、この術後せん妄発症の危険因子の臨床的意義の重さは術前、術中、術後の時期においてほぼ同程度であったことから、術後せん妄予防のためには、術前、術中、術後の継続的な観察や治療が必要なことや、発生頻度やその治療経過を鑑みるとチーム医療の一層の充実を促し、病院横断的に術後せん妄治療に介入する必要が示唆された。周術期にAKIに陥る患者のリスクを評価するため、従来指摘されたいなかった術後体温上昇との関連について、過去10年間の患者データを解析した。一般に術後AKIは敗血症などのサイトカインへの曝露がそのリスク因子とされているものの、術前因子、術中因子、術後因子を定量的に比較する方法は難しく、また敗血症が重要な因子と疑われているが体温との関連も明らかにはされていなかった。解析では、術後クレアチニン値の予測式や術後AKIに陥る患者のリスク因子解析では、術前クレアチニン値が最も大きな予測因子であり、また標準偏回帰係数からも術後体温はほとんど関連がないことが示された。一方、術中と術後の体温推移も過去10年以上の手術患者データから詳細に解析した。ASA、年齢、体重、麻酔方法、麻酔種別、年次推移、性別、予定・緊急手術の違いに着目し、これらの因子が術中および術後体温推移に及ぼす影響を調査した。つまり手術開始後の体温推移と手術終了後の体温推移をすべて抽出し、この相加平均を算出した。これは当院が開発したDBにより初めて詳らかにされる解析結果であり、過去にこれらの報告は不可能とされ可視化できなかった研究結果である。解析結果は得られているものの、論文作成に時間がかかっているため。新たな視点や切り口でデータ解析ができるように、臨床業務の標準化や最適化、DWHの再構築、新しい医療情報システム(クリニカルフロー)開発による医療の質向上への支援、ケアプロセスの可視化とチーム医療推進支援などの取り組みも同時に行っている。これら一連の作業に時間がかかっている。当院倫理審査委員会の承諾を得た。周術期業務の標準化やデータ抽出法の改善を行い、周術期医療に関係する患者属性、手術麻酔属性、術中生体監視情報、周術期の全看護支援情報、注射投薬情報、DPC情報、各種検査、退院時サマリなどを連結抽出し、「周術期医療の質向上を目指すDWH」を構築した。これらのDWH構築では、周術期医療が多職種協働で行われるため、手術室内だけでなく全院内における業務の標準化が求められ、これらに対応するため業務改善実施が本研究実施の前提条件となっている。更に様々なシステム間連携で稼働する医療情報システムが対応できるように、目的とするDWHの構築やデータ管理や抽出方法の最適化に多大な時間と労力を投入している。これらのDWHから以下の解析を行った。(1)手術を受けた成人患者において術後1週間経過してもADLが術前レベルまで回復しない条件、あるいは術後1週間経過しても食事ができない条件を求めた。年齢、術前タンパク量、術前ADL、ASA分類、手術時間、予定・緊急手術区分、術後平均体温という術前から術後までリスク因子を一括して検討すると、術後平均体温が臨床的に桁違いに大きな因子となっていた。(2)術後3日目の体温は、術後在院日数などに大きな影響を与えていた。

術後3日の体温が37.5°C以上である場合は、早期対応のため診察や検査などが必要と考えられた。(3)術後に(非)定型的抗精神病薬の投与を受けている患者の入院期間は3倍に死亡リスクは約4倍になること、(4)麻酔導入後に体温低下を来す条件として、低体重、ASA分類、腹腔鏡手術などの条件が判明した。また手術終了後に体温上昇を来す因子も検討した。これだけ大量の情報を一括して処理できるDWHの構築は現在も他施設に例がないため、今後も周術期医療領域における質向上のために求められる解析として更に研究が必要と考えられる。周術期における生体監視情報を過去10年以上にわたり抽出できるDWHを構築し、データマイニングを行った。成人手術患者において、術後回復が遅延する原因として、術前(患者年齢、術前総蛋白量、術前日常生活自立度、ASA分類、手術申込み区分)、術中(手術時間)、術後(術後1週間の平均体温)の7因子から、術後1週間にわたり摂食ができない患者、術後1週間にわたり術前までADLが回復しない患者について検討したところ、術後の発熱が他の因子と比べて非常に大きな因子であることが判明した。また、術後に非定型抗うつ薬を内服した患者の予後は死亡率を含め明らかに悪く、術後せん妄予防の対策が重要出ることも判明した。解析結果が概ね得られ、様々な学会発表等もおこなっている。今後も追加の解析を行う。ただし、論文作成にはまだ着手できていない。学会発表だけでなく、論文作成に注力する。手術医学今後の研究の推進方策は次の2点である。はじめに、現在までに得られている知見を学術雑誌等に発表すること、次に手術患者の医療の質向上に資する目的で、術後痛、リハビリ、栄養、褥瘡、感染等の観点からビッグデータを活用して様々な知見を見つけ出すことである。27年度に海外での報告を予定していたが、28年度まで総括を行う。この最終年次で海外報告をするため、27年度の必要経費が少なくなった。平成27年4月上旬に開催される日本神経麻酔集中治療学会で発表があり、そのポスター制作費が必要となるから。28年度に海外報告を行うため、その費用にあてる予定である上記、ポスター制作費に繰越金が充てられる
敵対的訓練を用いた制御可能な表現学習に関する研究

本研究の目的は、深層ニューラルネットワークが学習する表現が特定の情報を持たないように制御する要素技術の開発である。本要素技術の開発により、未知のユーザの行動を高精度に認識(ドメイン汎化)したり、深層ニューラルネットの判断基準が特定の因子によらないことを保証(プライバシー保護、公平性配慮)することができる。本年度は、因子がカテゴリカルな変数である場合について、既存手法であるAdversarial Feature Learning (AFL)を(1)学習の安定性の観点、(2)ドメイン汎化性能の2つの観点から拡張した。(1)AFLは理想的な状況では理論的に最も良い不変性を達成できることがわかっており、またいくつかの応用例もすでに存在している。しかし、AFLの実際的な挙動は不安定であり、利用者の細かいチューニングなしには上記の不変性を達成することは困難である。そこで、AFLが目的とする条件付きエントロピーの最大化問題を、ペアワイズな分布マッチングの問題として置き換える手法を提案した。その結果を、深層学習に関する国際会議のワークショップおよび国内の人工知能に関する会議で発表した。次に、(2)ドメイン汎化性能を高めることを念頭に置いた不変性のより適切な基準についての検討、および新手法の開発を行った。AFLに代表されるような不変性を獲得する学習手法は、ある取り除きたい因子と予測したい因子が独立であることを仮定している。しかし、多くの現実的なデータセットではこの仮定は成立せず、不変性を単に高めるとドメイン汎化性能が高まらないという問題があった。本研究では、ある予測したい因子については情報を既存しない範囲で最大の不変性を達成する十分不変性という基準を提案し、また十分不変性を達成する手法を提案した。その結果を深層学習に関する国際会議のワークショップおよび国内の人工知能に関する会議で発表した。本年度は、深層ニューラルネットワークが学習する表現が特定の情報を持たないように制御する要素技術という本研究の目的に対して、2種の新規技術の開発を行った。また研究成果を国内会議および国際会議付属のワークショップで発表し、またトップカンファレンスへの論文投稿もすでに完了している。以上のことから、おおむね予定したとおりに研究活動は進行していると考えている。今年度は、昨年度明らかになった問題に対するより洗練された新手法の開発を進めると同時に、当初予定していたとおりカテゴリカル変数以外を対象にするより複雑な問題設定における検証を継続して行う。また、関連分野であるGenerative Adversarial Networksや、教師なし学習手法に関する情報のキャッチアップを継続する。次年度生じた理由は、当初購入を予定していた新世代のGPUが品薄であったことである。本年度については既存の計算機環境で当初の予定を代替することができたが、大規模な調査を行う上で計算機環境の増強は欠かせない。次年度は代替案として、GPUの購入可能性を継続的に探るほか、AWSの利用などを積極的に検討する予定である。
細胞外基質分解とがん細胞の浸潤制御機構

膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は、細胞上で細胞外基質分子や接着分子を切断することにより、がん細胞の浸潤や増殖を制御するプロテアーゼである。今年度は、その基質であるCD44とラミニン5に着目してその作用を解析した。接着分子であるCD44はMT1-MMPと結合し、MT1-MMPの局在を制御すると同時にMT1-MMPによって切断される。今回、MT1-MMPによるCD44の切断部位を決定し、切断部位特異的な抗体を作成した。その結果、MT1-MMPがCD44の主たる切断酵素であるADAMとは異なる部位を切断すること、また、MT1-MMPによる切断が腫瘍部において亢進していることを明らかにした。MT1-MMPはラミニン5に対しても切断活性を持つと同時に、ラミニン上での細胞運動を亢進させる。今回、ラミニン5のgamma2モノマー鎖はヘテロトリマーで存在する分子に比べて10倍の感受性でMT1-MMPによってプロセッシングされEGF様活性を持つ断片を生成することを明らかにした。CD44およびラミニン5のプロセッシングに関与すると報告されている他のプロテアーゼとの関係で、MT1-MMPが担当する部分の理解が深まった。細胞基質間接着は、多細胞生物における組織構築の骨組みとして重要であるだけでなく、組織における細胞の増殖、死、形態、運動などの様々な機能を制御する情報系としても重要である。従って、がん細胞周辺における細胞外基質環境の変化は、発がんの初期から転移の最終段階まで様々な影響を及ぼすと考えられる。本研究では、がん細胞が組織を浸潤する過程に焦点を絞り、細胞運動と連動した細胞外基質分解の分子機構を明らかにするとともに、新しいがん治療戦略の基礎を確立することを目的とする。今年度の成果は以下のようである。がん細胞の浸潤装置としてのMT1-MMPがCD44を介して細胞骨格系と連動した制御を受けていることが明らかとなった。このことによって、細胞運動及び浸潤に際して酵素が細胞の運動先端部分に局在することを可能にすると考えられる。また、MT1-MMPはCD44のプロセッシングにも関与し、その切断は細胞運動に必須であった。また、MT1-MMPはラミニンのプロセッシングにも関与し、その切断は細胞運動を促進した。可溶性酵素であるMMP-7が細胞表面の糖鎖様受容体に結合し、細胞凝集作用があることが明らかとなった。このことにより細胞の転移能が促進された。CD82分子がβ1インテグリンと会合し、それぞれ独自の経路の刺激とともに共通な経路による刺激をも仲介していることをT細胞を用いて明らかにした。膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)は、細胞の表面に局在して近接部位の細胞外基質(ECM)を分解することにより、細胞の増殖、運動、分化、形態変化などの制御因子として機能する。その中の一つMT1-MMPは悪性の癌細胞で高発現しており、浸潤・転移に重要であると同時に、血管内皮細胞にも発現して血管新生にも必要とされる。MT1-MMPが細胞の浸潤に用いられる際には、運動と連動した制御を受け、浸潤の先進部で効率よくECMを分解して浸潤ルートを確保する必要がある。細胞運動に際して、MT1-MMPは運動先進部に局在し、そこでホモダイマ-を形成することを見出した。ダイマーを形成することによってMT1-MMPは効率よくproMMP-2を活性化することが可能となり、運動の先端部においてMT1-MMPが複数のECM分解酵素を集め、活性化する仕組みの一端が明らかとなった。また、浸潤にはECM分解だけでなく細胞運動の亢進が必要である。MT1-MMPはCD44を介した細胞運動を、CD44に切断に関与することによって促進することも明らかになった。このように運動先進部で機能を果たしたMT-MMPはTIMP-2による抑制を受けたり、自己分解によって活性を失う一方で、internalizationにより細胞内に取り込まれることが判った。この細胞内への取り込みは細胞表面の古い分子を絶えず新しい分子に置き換えるために必要らしく、細胞内への取り込みが行えない変異体は運動先進部へ蓄積し、プロテアーゼ活性としては十分量発現しているにもかかわらず、細胞運動や浸潤を亢進させることができなかった。悪性のがん細胞は一般に運動能が亢進している。しかし、実際の組織の中で細胞が運動する為には隣接する領域での細胞外基質の分解と再編成が必須である。このような細胞外基質の分解には、細胞膜結合型のマトリックスメタロプロテアーゼ、とりわけMT1-MMPが重要な役割を果たす。がん細胞が浸潤する際には、細胞外基質分解に関するプロテアーゼがその先進部に集結する。しかし、その仕組みに関しては全く未知の領域であった。膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は、がんの浸潤に関わる中心的なプロテアーゼであり、基底膜分解酵素のMMP-2を結合して活性化する能力も持つ。MT1-MMPは細胞接着分子であり、ヒアルロン酸をリガンドとするCD44と直接結合することによってアクチン細胞骨格と連結することが明らかとなった。細胞運動はアクチン骨格のダイナミックな再編を伴って起こるが、その際にMT1-MMPはCD44を介して細胞骨格と連動した制御を受けていることが明らかとなった。