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グローバルな正義論と人権構想－道徳的考慮の基礎と負担原理の探求－

同論文は、開発経済学・人類学・政治哲学の知見を用いつつ、同援助構想の政治的意味を明らかにしようとしたものであり、『年報政治学』の特集論文「政治理論と実証研究の対話」の一稿として刊行が決定した。第4に、2015年以降、ミレニアム開発目標(MDGs)に代わる開発目標となると目される持続的開発目標(SDGs)についての分析を開始した。特に、その策定プロセスの政治学的分析と、思想的背景となっているサルコジ委員会の参加者たち(A・センやJ・スティグリッツら)の議論の分析を開始した。この成果は2015年内に査読つき雑誌に投稿される予定である。本研究は、世界的貧困への道徳的義務を、特に人権概念に焦点を当てつつ探求するものであるが、本年度には以下のような成果を得た。第1に、世界的貧困への援助アプローチについて、人権・デモクラシーとの関係で分析を行った。具体的には、W・イースタリーの近刊『専門家の専制』を導きの糸としつつ、既存の援助アプローチの主流が、国家的開発の名の下に援助の対象となる人々の人権や政治的主体性の不尊重を導いていることを論じ、またそのような議論が今日影響力のある国際開発の議論(例えばJ・サックスの『持続的開発の時代』に現れるもの)にも通底していることを示した。この成果は「これからの援助の話をしよう:開発の心的態度を問い直し、援助の政治性を考えること」として出版された。第2に、2015年秋に採択された持続的開発目標(SDGs)について、その策定プロセスの政治学的分析、および思想的背景たる経済学者たちの議論について哲学的分析を行い、英語論文「A Philosophical Examination of SDGs」を執筆した。これはSDGsが直面するレジティマシー問題をSDGs策定過程の正統性、SDGs適用下における意思決定のローカルな正統性に分けて分析しつつ、SDGsの思想的基礎にみられるケイパビリティ主義や生活の質の計測について、政治哲学的意味を探索した。第3に、昨年度の成果を引き継ぐ形でジョン・ロールズにおける人権の哲学の議論の解釈を、ロールズ内在的に行うべく、大量のロールズ研究の先行文献の渉猟・分析を行った。具体的には、ロールズが人権の哲学の構想に際して大きく依拠しているT・スキャンロンとD・フィルポットの人権と主権の構想の分析を行い、ロールズの人権構想成立の源泉の推定し、規範的擁護可能性を検討した。その結果明らかとなった知見は、2017年出版の単行本の一論文として刊行される予定である。本年度は、予定していた政治思想学会での報告、CTやリバタリアン・パターナリズムに基づく援助構想を評価する論文の公表確定に加え、世界的貧困と道徳的義務の関係についての書評論文の公表という成果を得、当初の予定以上に研究成果の公表ができた。さらに上記の政治思想学会での報告をこれまでの人権の正当化の研究と関連づける形で修正・英訳し、英語論文として完成させることが出来た。以上から本研究は予定以上に進展していると言える。27年度が最終年度であるため、記入しない。以上を踏まえ、平成27年度は以下のような予定で研究を行いたい。1春季には2015年以降貧困への援助構想の基底となるSDGsに関する規範理論的考察を行なう。2夏季には先述の英語論文に関し、フィードバックを得た上で修正・投稿等を行なう。3夏ー秋季にはロールズやハーバーマスの議論の検討を行い、グローバルな自然本性的義務の正当化の理論、あるいはハーバーマシアン人権理論の検討を行い、人権の哲学の精緻化に努める。4秋ー冬期には、英国へ渡航のうえで、そこで所論の検討の機会を得たい。
ソヴィエト・アルメニア1920年代における共産党と民族政党との関係

1921年に設立されたアルメニア救援委員会はアルメニア・ソヴィエト政府が経済復興資金を集めるための機関と化したものの、その活動は虐殺で自らの勢力基盤を失った旧オスマン帝国のアルメニア人エリート層の関心をソヴィエトに向けさせるのに十分なものだった。ソヴィエト政府の首班ミアスニキアンは、ザカフカースの連邦化を唱えて22年にはザカフカース社会主義連邦を成立させる一方で、ある種方便として在外アルメニア人との一体性を唱えていたが、ソヴィエト・ロシア政府のコレニザーツィヤ(民族エリート育成)政策ならびにザカフカース社会主義連邦の有名無実化とともにアルメニア人社会の一体性の方に重心をおかざるを得なくなる。ところで、1921年に対ソ反乱を起こしたアルメニア民族政党ダシュナク党は、ソヴィエト・アルメニアが経済復興によって政情安定化し、在外アルメニア人エリート層を代表する民主自由党がソヴィエト政権を支持したことによって孤立した。こうした状況下で、ソヴィエト・アルメニアの一体化を図るソヴィエト政府の圧力で1923年11月には「自主解散」させられ、バクンツら旧ダシュナク党員は共産党に合流したが、国外の残党は25年1月ウィーンでの党大会でソヴィエト・アルメニアの奪還を明確化することになる。ソヴィエト政権を承認するか否かはともかく、ソヴィエト・アルメニアの領域が全世界のアルメニア知識人の意識の中で実体化する背景には、在外コミュニティに進出したダシュナク党の社会統合活動だけではなく、アルメニア救援委員会を通したソヴィエト・アルメニア内外の交流も37年のアルメニア救援委員会の解散までは作用し、「アルメニアの故郷」の神話化(新しいアルメニア・ナショナリズム)の一翼を担うこととなった。かつて、ソヴィエト・,アルメニア初期(192023)の共産党と民族政党との関係は主に旧ロシア帝国のアルメニア民族政党であったダシュナク党と共産党の対立を軸に語られてきたが、研究の結果、実際はもう少し事情は複雑であることが分かった。ダシュナク党政権下の「第一共和国」(191820)の領域は、ロシア革命後の旧ロシア帝国領内の権力の空白によって生み出されたこともあって、首都エレヴァンは当時アルメニア人社会の政治・文化の中心となっていなかった上、近隣地域からの難民の流入で経済的にも混乱していた。そして、「第一共和国」の瓦解で成立したソヴィエト・アルメニア政府は、経済復興のために旧オスマン帝国のアルメニア人エリートを中心にして成立したラムカヴァル・アザタカン党の資金力を利用しようと同党に接近した。一方、第一次大戦時オスマン帝国下で発生したアルメニア人虐殺で同国のアルメニア人社会が解体したために、ラムカヴァル党は勢力基盤を失い、ローザンヌ会議までには独力で「アルメニアの故郷」を建設することを断念し、ダシュナク党に対抗しながら、ソヴィエト・アルメニアに影響力を及ぼすためにソヴィエト政権に接近していた。このため、両者の中間にいたダシュナク党は孤立し、23年11月23日にソヴィエト・アルメニア内での解党に追い込まれる伏線となった。結局、ソヴィエト・アルメニアは、ブルジョワ政党ラムカヴァルとソヴィエト政権との思惑の交差の上に「アルメニアの故郷」としての体裁を整えていくことになるのである。
黒麹菌による泡盛香味成分バニリン前駆体の生成過程の解明

本研究は,泡盛香味成分バニリンの前駆体である4-ビニルグアヤコール(4-VG)の生成過程の解明を目的とした。これまでに泡盛醸造中の4-VG生成に黒麹菌由来のフェノール酸脱炭酸酵素(AlPad)が関与することが示唆されている。しかし,その寄与率および4-VG生成過程の詳細は明らかでない。そこで,alpad破壊株を用いてその4-VG生成への寄与率を調べるとともに,製麹中の代謝産物や転写産物を解析し4-VG生成過程について解明する。
グラファイト状窒化炭素の構造制御と光触媒性能の向上

資源制約の無い次世代の光触媒材料として期待されるグラファイト状窒化炭素(g-C_3N_4)の高活性化を研究した。始めに、アルカリ水熱処理によるg-C_3N_4の比表面積増大手法について、その機構を解明した。光触媒作用を有するg-C_3N_4は完全な窒化炭素(C_3N_4)ではなく、メレム(C_6H_6N_<10>)ユニットの3つのアミノ基の内の2つを利用して連結した一次元ポリマーの積層物であることが確認された。水熱処理により連結アミノ基が加水分解されてg-C_3N_4の一部が溶解し、溶解しにくい部位が再積層して比表面積の大きな多孔質粒子を形成した。さらに高比表面積のg-C_3N_4を合成する試みとして、g-C_3N_4の前駆体であるメラミンに酸素原子を含む尿素等を配合し、欠陥を導入する手法を検討した。尿素の配合比を増大させると550°Cで焼成後の窒化炭素の比表面積は増大したが、水熱処理を加えると比表面積は減少した。g-C_3N_4内部に尿素に起因する欠陥が導入されなかったためと推察された。光触媒反応機構の解明では、ラジカル生成量の解析、耐久性の解析、活性点の推定を行った。可視光照射により電子スピン共鳴スペクトル(ESR)のg=2.004のシグナルが増大し、炭素の2p軌道で構成される伝導帯に電子が励起され、光触媒反応が開始すると推察された。一酸化窒素の光触媒酸化反応の解析により、窒化炭素の自己酸化分解が確認されたが、光触媒活性は低下せず、活性点は反応により減少しないことが確認された。ポリマー末端のメレムユニットに1つのシアノ基が結合した構造を有するg-C_3N_4が高い活性を示し、光触媒活性点との関係が示唆された。アルカリ水熱処理を過度に行うと比表面積当たりの活性が低下し、活性に関与する構造(末端シアノ基など)が分解されたと推察された。資源制約の無い次世代の光触媒材料として期待されるグラファイト状窒化炭素(g-C3N4)の高活性化を研究した。始めに、アルカリ水熱処理によるg-C3N4の比表面積増大手法について、水熱処理時の化学組成の変化と構造の変化を解析し、比表面積が増大する機構を解明した。光触媒作用のあるg-C3N4は完全な窒化炭素(C3N4)シートではなく、メレム(C6H6N10)ユニットの3つのアミノ基の内の2つを利用して連結した一次元ポリマーで構成されることが確認された。水熱処理により連結アミノ基が加水分解され、g-C3N4の一部が溶解し、溶解しにくい部分が再積層して比表面積の大きな多孔質粒子を形成した。さらに高比表面積のg-C3N4を合成する試みとして、g-C3N4の前駆体であるメラミンに酸素原子を含む尿素等を配合し、欠陥を導入する手法を検討した。尿素の配合比を増大させると550°Cで焼成後の窒化炭素の比表面積は増大するが、水熱処理をすると比表面積は減少した。g-C3N4内部に尿素に起因する欠陥が導入されなかったと推察された。可視光照射により電子スピン共鳴スペクトル(ESR)のg=2.004のシグナルが増大が確認され、炭素の2p軌道で構成される伝導帯への電子励起に帰属された。一酸化窒素の光触媒酸化反応の解析により、窒化炭素は僅かに自己酸化分解することが確認されたが、光触媒活性は低下せず、活性点は反応により減少しないことが確認された。ポリマー末端のメレムユニットに一つのシアノ基が結合した構造を有するg-C3N4が高い活性を示し、光触媒活性点との関係が示唆された。

光触媒反応機構の解明では、ラジカル生成量の解析、耐久性の解析、活性点の推定を行った。可視光照射により電子スピン共鳴スペクトル(ESR)のg=2.004のシグナルが増大し、炭素の2p軌道で構成される伝導帯に電子が励起され、光触媒反応が開始すると推察された。一酸化窒素の光触媒酸化反応の解析により、窒化炭素の自己酸化分解が確認されたが、光触媒活性は低下せず、活性点は反応により減少しないことが確認された。ポリマー末端のメレムユニットに1つのシアノ基が結合した構造を有するg-C_3N_4が高い活性を示し、光触媒活性点との関係が示唆された。アルカリ水熱処理を過度に行うと比表面積当たりの活性が低下し、活性に関与する構造(末端シアノ基など)が分解されたと推察された。グラファイト状窒化炭素(g-C3N4)の剥離機構の解明では、g-C3N4の基本構造の推定と剥離による構造変化の解析を進めた。光触媒作用のあるg-C3N4は完全な窒化炭素(C3N4)シートではなく、メレム(C6H6N10)のユニットの3つのアミノ基の内の2つだけを利用して連結した一次元ポリマーを形成していた。アルカリ水熱処理によるg-C3N4の構造変化を解析したところ、メレムユニットを連結するアミノ基の部位で加水分解が起こり、g-C3N4の一部が溶解し、溶解しにくい部分が薄片として剥離したり多孔質粒子を形成したりして、比表面積が増大したと推察された。高頻度に剥離したg-C3N4を合成する試みとして、g-C3N4の前駆体であるメラミンに酸素原子を含む尿素を配合し、欠陥を導入する手法を検討した。尿素の配合比を増大させると550°Cで焼成後の試料の比表面積は増大するが、水熱処理をすると比表面積は減少した。メラミンの焼成体と尿素の焼成体が分離しており、g-C3N4内部に尿素に起因する欠陥が導入されていない可能性がある。尿素の添加により光触媒活性が低下したため、活性低下の原因を解析することにより、光触媒反応機構の解明に利用できると期待される。光触媒反応機構の解明では、g-C3N4のラジカル生成量と光触媒活性の関係を解析した。電子スピン共鳴法(ESR)によりg-C3N4の内部欠陥に由来するシグナルが観測された。シグナル強度はメラミンを520550°Cで焼成すると強くなり、500°C以下や600°C以上で焼成すると弱くなった。光触媒活性と同様の傾向があり、内部欠陥と光触媒活性の関連性が示唆された。また、可視光照射によりg=2.004のシグナルが増大し、伝導帯電子の生成を検出できた可能性がある。これらのシグナルは光触媒反応過程の解明に利用できると期待される。剥離機構の解明は順調に進んでいる。高頻度に剥離したg-C3N4の合成にはブレークスルーが必要であり、やや遅れている。計画通りに進まない場合の対応策として予定していたとおり、光触媒反応機構の解明を行って一定の成果を得ることができた。全体として概ね順調と考えられる。グラファイト状窒化炭素(g-C3N4)の反応機構の解明では、活性酸素種および表面官能基に着目して研究を進める。活性酸素種の関与と光吸収に伴う電子スピン共鳴(ESR)スペクトルの変化がH23年度に見出されたので、酸素分圧と水蒸気分圧を制御して光触媒反応(NOまたはトルエンの酸化)を進行させ、ESRスペクトル、FT-IRスペクトル、ガスクロマトグラフなどを用い、生成する酸素活性種を推定する。また、g-C3N4中のアミノ基およびシアノ基の存在が確認されており、これらの官能基と反応物の相互作用を解析する。活性酸素種および官能基の作用をもとにして反応機構を解明する。g-C3N4を高頻度に剥離して比表面積をさらに増大させる調製方法の検討では、剥離前のg-C3N4をより剥離しやすい構造にする必要があるため、g-C3N4への欠陥導入を引き続き検討する。
公債の将来負担に関する期待形成の都道府県比較

都道府県別の分析により、家計行動を規定するキー・パラメターに大きな地域差があることを確認した。このような地域差の生じる重要な要因として期待形成の違いが挙げられ、公債の負担に関する意識も都道府県によって大きく異なることがわかった。本研究は,状態空間モデルを用いて家計の選好を表す潜在的変数を推定し,その歴史的変動の検討や地域比較分析を試みることを企図としている。このような分析は地域による公債負担に関する期待形成の違いを明らかにし,地方財政の制度設計の-助となることが期待できる。とりわけ,状態空間モデルの適用により,家計行動のキー・パラメタの時系列変動を捉えることが可能であり,地域の経済環境の変化や政府の経済政策が家計の期待形成や選好のあり方に及ぼす影響を経時的に理解することができる。しかし,状態空間モデルはさまざまな経済現象に広範に適用されるには至っておらず,経済理論との関係も十分に明らかになったとは言えない。そこで,状態空間モデルを経済分析に応用するための理論的基盤を整えることが昨年度の最大の目的であった。昨年度は,すでに構築されている状態空間モデルに整合するように,地方財政モデルを定式化することを試みた。地方財政の経済モデルについては多くの先行研究があるため,大枠としては既存のモデルを参考にしたが,状態空間モデルを適用可能とする工夫も加えられた。これらの点は,今後の研究の参考となると考えられる。本研究は、状態空間モデルを用いて家計の選好を表す潜在的変数を推定し、その歴史的変動の検討や地域比較分析を試みることを企図としている。このような分析は地域による公債負担に関する期待形成の違いを明らかにし、地方財政の制度設計の一助となることが期待できる。とりわけ、状態空間モデルの適用により、家計行動のキー・パラメターの時系列変動を捉えることが可能であり、地域の経済環境の変化や政府の経済政策が家計の期待形成や選好のあり方に及ぼす影響を経時的に理解することができる。しかし、状態空間モデルはさまざまな経済現象に広範に適用されるには至っておらず、経済理論との関係も十分に明らかになったとは言えない。そこで、状態空間モデルを経済分析に応用するための理論的基盤を整えることが初年度の最大の目的であった。初年度においては、すでに構築されている状態空間モデルに整合するように、地方財政モデルを定式化することを試みた。昨年度は、都道府県別データについて調査し、その入手可能性について検討した。多くのデータを電子媒体より入手したが、一部については手入力が必要であった。また、遡及作業や補正が必要な部分もあり、すべてのデータセットを完成させるには至っていない。当該年度においては、それまでに達成した成果をもとに、都道府県別に状態空間モデルの推定を行い、家計行動のキー・パラメターに無視できない地域差があることを確認した。このような差異の源泉として、年齢構成の違いや職業・教育といった属性は重大な影響を及ぼしているとかが得られるが、それらの要因ですべての差異を説明することはできなかった。したがって、都道府県間の差異には、その地域固有の選好や期待形成要因が強く寄与している可能性を排除できないことが判明した。
理論地震動による耐震設計用地震動予測モデル策定の研究

この研究では,観測地震動特性と地盤調査をもとに,震源特性と伝播経路の地盤特性を含めた地震動を波動伝播理論と確率論を用いて作成し,この地震動を規定する物理量を変動させて,過去の大きな地震の被害分布を実現させる条件を探り,0.1秒から10秒程度までの周期帯域をカバー出来るような構造物の耐震設計のためのより合理的な入力地震動モデルの作成を目的とする。また,不整形地盤の地震特性形成への影響についても検討を行っている。大阪府泉佐野市に造成されたりんくうタウンを対象にその耐震設計用地震動予測モデルの作成を試みた。1.地震動の地域的特性の要因抽出の研究:りんくうタウンに,将来到来する大きな地震動を発生させる重要な断層領域を,過去の観測地震動資料と近畿地方に分布する断層沿いの微少地震エネルギーの放出状態から,中央構造線と南海トラフであることを推定した。2.耐震設計用地震動予測モデル作成の研究:想定されたりんくうタウンの地震動特性を予測するために,りんくうタウンの建設地域で地下60150m近くまでのボーリング調査と,同時に軽い爆破による地盤探査を行い,りんくうタウン建設地の地盤の卓越周期,Q値,層構造等の地盤特性を把握した。また,過去の観測地震動資料から,上記の2つの断層領域からりんくうタウン建設地までの地震波の伝播性状の評価を行った。これらの資料をもとに計算されたりんくうタウンと断層領域とを結ぶ伝播経路地盤のグリーン関数と震源での破壊過程を実現する震源モデルから,りんくうタウンに建設される構造物の耐震性を予測する入力震動モデルを理論的に作成した。3.不整形地盤の地震応答の研究:半球形,円盤状の2種類の不整形地盤に点源からの波動を作用させ,不整形境界による地震動の空間的増幅・位相特性の変化および振動数依存性について調べた。この研究では、観測地震動特性と地盤調査をもとに、震源特性と伝播経路の地盤特性を含めた地震動を波動伝播理論と確率論を用いて作成し、この地震動を規定する物理量を変動させて、過去の大きな地震の被害分布を実現させる条件を探り、0.1秒から10秒程度までの周期帯域をカバ-出来るような構造物の耐震設計のためのより合理的な入力地震動モデルの作成を目的とする。平成3年度は以下のように、大阪府泉佐野市に造成されたりんくうタウンを対象にその耐震設計用地震動予測モデルの作成を試みた。1.地震動の地域的特性の要因抽出の研究:りんくうタウンに、将来到来する大きな地震動を発生させる断層領域を、過去の観測地震動資料と近畿地方に分布する断層沿いの微少地震エネルギ-の放出状態から特定する試みを行った。その結果、耐震工学上重要な断層領域は、中央構造線と南海トラフであり、この2つの断層領域から将来発生する耐震設計用地震動を作成することが重要であることが明らかになった。2.耐震設計用地震動予測モデル作成の研究:想定されたりんくうタウンの地震動特性を予測するために、りんくうタウンの建設地域で地下60150m近くまでのボ-リング調査と、同時に軽い爆破による地盤探査を行い、りんくう建設地の地盤の卓越周期、Q値、層構造等の地盤特性を把握した。また、過去の観測地震動資料から、上記の2つの断層領域からりんくうタウン建設地までの地震波の伝播性状の評価を行った。これらの資料をもとに計算されたりんくうタウンと断層領域とを結ぶ伝播経路地盤のグリ-ン関数と震源での破壊過程を実現する震源モデルから、りんくうタウンに建設される構造物の耐震性を予測する入力地震動モデルを理論的に作成した。

不整形地盤の地震応答の研究:耐震設計用地震動予測モデルを作成するに当たって、前年度までは、平行層地盤での波動伝播理論を用いていた。しかし、最近は、構造物の建設地点の地盤の不整形境界、不規則地質構造が地震動特性に与える影響が大きいとの指摘がなされている。この前提に立ち、平行層地盤を対象に作成された理論地震動に不整形地盤の影響をどのように組み込めばよいかについて検討を行うため、不整形地盤の地震応答を評価した。不整形地盤は、半球形、円盤状の2種類を想定し、これらの地盤の半径520倍離れた点源から発生する波動をこれらの不整形地盤上で評価し、不整形境界による地震動の空間的な増幅・位相特性の変化およびその振動数依存性について検討を行った。
インクレチン刺激によるβ細胞インスリン分泌制御機構の数理モデル化とその定量的解析

膵β細胞から分泌されるインスリンは血糖値の恒常性維持を担う重要なホルモンである。腸管ホルモン、glucagon-like peptide-1 (GLP-1)は、インスリン分泌を相乗的に増強するが、その経路には細胞膜および細胞内の多くの要素が複雑に関与しており、総合的なメカニズムの解明は依然として困難である。本研究は、これまで膨大に蓄積された医学生物学研究成果を数理細胞モデルに組み込み、細胞機能をコンピュータ上に再現させた。また、シミュレーション実験や数値解析を行い、GLP-1による活動電位や細胞内Ca2+動態の変動に関与する細胞内各要素の役割とその寄与の大きさを定量的・総合的に解析した。本年度においては、当初平成24年度の研究実施計画A)の提案を一部変更し、研究を遂行した。まず、Kaftan et al (1997)をベースにイノシトール三リン酸受容体(IP3R)モデルを構築し、定常状態における[IP3]・[Ca2+]依存性のIP3R活性(実験データ)を正確に再現した。また、モデルフィッティングによって、IP3並びにCa2+の解離定数を推定し、それらが実験値と類似した値であることを確認し、モデルの妥当性を示した。次に、よりダイナミックな細胞内カルシウム([Ca2+]i)の時間変化を再現するため、Ca2+の結合に時間依存性を持たせ、そのIP3Rモデルを簡略β細胞モデルに実装し、GLP-1刺激で惹起されるカルシウム誘発カルシウム遊離(CICR)を再現させた。また、Ca2+結合の速度定数はCICRの時間変化を正確に再現することで決定した。さらに、血糖上昇時において、β細胞のバースト発生時と同様に、簡略細胞モデルの総カルシウム量を上昇させると、実験で記録されているような自発的[Ca2+]i oscillationを誘発させた。最後にinstantaneous equilibrium analysisやbifurcation analysisを持ちて、GLP-1刺激下でみられる[Ca2+]i oscillationの発生条件やそのメカニズムを検証した結果、Ca2+によるIP3Rのinactivationの時定数がactivationの時定数よりも非常に遅い(≈膵β細胞から分泌されるインスリンは血糖値の恒常性維持を担う重要なホルモンである。GLP-1は二型糖尿病性膵島のインスリン分泌を十分に促進することから、そのメカニズムの解明にむけて数多くの研究が行われ、これまで膨大な量の実験データが蓄積されてきた。しかし、[cAMP]調節やインスリン分泌機構には細胞内要素が相互にまた複雑に影響しあうため、インクレチン刺激によって惹起されたβ細胞機能変化を齎すそれぞれの要素の役割とその寄与の大きさを、総合的・定量的に解明することは依然として困難であった。そこで、膵臓のインシュリン分泌を担うβ細胞のコンピュータモデルを精緻化し、GLP-1刺激による幕興奮性の上昇をもたらす分子・イオンメカニズムを定量的に解明することを目指し、シミュレーション研究を遂行した。腸管ホルモンであるインクレチン、GLP-1、は二型糖尿病性膵島のインスリン分泌を十分に促進することから、そのメカニズムの解明にむけて数多くの研究が行われ、これまで膨大な量の実験データが蓄積されてきた。しかし、その経路には細胞膜および細胞内の多くの要素が、相互にまた複雑に影響しあうため、GLP-1刺激によって惹起されたβ細胞機能変化を齎すそれぞれの要素の役割とその寄与の大きさを、総合的・定量的に解明することは依然として困難であった。そこで、膵臓のインシュリン分泌を担うβ細胞のコンピュータモデルを精緻化し、GLP-1刺激によるインスリン分泌相乗効果を定量的に解明することを目指し、シミュレーション研究を遂行した。24年度は、まず、GLP-1刺激によるcAMP制御モデルを精緻化し、β細胞モデルに実装した後、GLP-1シグナル応答の最終段階である膜イオンチャネル(voltage-gated calciumchannel、ATP-sensitive potassium channel、delayed rectifier potassium channel、nonselective cation channel)のPKA・EPACによる修飾作用をモデル化し、Leadpotential analysisを用いて、幕興奮性の上昇をもたらす各イオンチャンネルの役割とその寄与の大きさの定量的解析を行った。さらに、25年度には、PKA・Epacによる細胞内Ca制御を正確に計算するため、イノシトール三リン酸受容体(IP3R)を構築し、GLP-1刺激で惹起されるCa誘発Ca遊離(CICR)やCaオシレーションを再現させ、IE解析や分岐解析によって、そのメカニズムの定量的解析を行った。26年度には、IP3Rモデルの妥当性を検証し、論文にまとめ、現在投稿中である。医歯薬学GLP-1刺激下における膵β細胞のCa動態を再現することができ、またinstantaneous equilibrium analysisやbifurcation analysisを用いて、[Ca2+]i oscillationの発生条件やそのメカニズムについての定量的な解析を行った。平成25年度は、教育業務が予想を上あまり、当初予定していた実験研究を遂行することができなかったが、シミュレーション研究によって、血糖上昇時特異的に発生する

[Ca2+]i oscillationへのIP3Rの関与を提唱することができた。GLP-1刺激下における膵β細胞の幕興奮性の上昇をシミュレーションで再現することができ、またlead Potential Analysisを用いて、GLP-1効果の定量的な解析も行った。24年度の予定を変更したが、26年度に予定していた研究計画をすべて達成し、良い結果を出すことができた。しかし、PKA・Epacによる細胞内カルシウム制御を正確に計算し、Ca依存性のあるcAMPやイオンチャンネルの活性をより厳密に計算する必要がある。これに向けて、平成25年度は当初24年度に予定していた研究計画を遂行する。平成26年度はインスリン分泌モデルを構築する予定である。Wanらの報告によると、high calcium-sensitive pool (HCSP)として貯蓄されるインスリンの分泌小胞の存在が示唆されており、HCSPからのインスリン分泌の速度定数は0.02秒とRRGP(τ= >1秒)に比べ非常に速い。RRGPとRGPの2-state modelでは、Ca2+刺激とインスリン分泌の関係が正確に再現できない場合、HCSPを含む3-state modelを作成し、実験データの正確なシミュレーションが可能であるかどうか検証する。まず、ERモデルを精緻化するため、小胞体上のSERCAモデルを精緻化する。さらに、inositol 1,4,5-trisphosphate受容体(IP3R)モデルを構築し、IP3・Ca濃度依存性を示す実験データやケージドCa刺激による一過性Ca放出の実験データをもとにIP3Rモデルを精緻化し、IP3RのCa放出機構、また自発的なCa放出リズムを可能とする生理学的細胞内コンディションについて考察する。さらに、IP3RのEPAC・PKAによる活性修飾をモデル化し、GLP-1刺激によるCa放出のイオンチャンネルに及ぼす影響について考察し、Leadpotential analysisを用いて幕興奮性の変化を定量的に解析する。本年度は、GLP-1刺激下における膵β細胞のCa動態を再現し、instantaneous equilibrium analysisやbifurcation analysisを用いて、[Ca2+]i oscillationの発生条件やそのメカニズムについての定量的な解析を行ったが、教育業務が予想を上あまり、当初予定していた実験研究を遂行することができなかったため、次年度使用額が生じた。これは、その他の資金と併せて以下のように使用する計画である。次年度に予定しているシミュレーション研究とともに、当初予定していた生理学実験の遂行や(\100,620)、研究結果の発表やそれについてのディスカッションを行うための学会参加費として使用する(\1,040,000)。
マカクザル盲視モデルを用いた視覚的気づきとその神経機構の解明

本研究は盲視モデル動物を用いて視覚的気づきの神経機構を明らかにすることを目的とした。上丘ニューロン活動は、正しく標的の提示を報告できた試行では、報告できなかった試行と比べてより大きくなっていた。このようなニューロンの応答は、視覚情報が上丘浅層から上丘中間層に伝わっていく過程で生まれていることを明らかにした。以上のことは、視覚的気づきに対応した神経活動が上丘内の局所回路によって形成されていることを示している。マカクザルの第一次視覚野を除去して作成した盲視動物モデルを用いて視覚的気づきの神経機構を明らかにすることを目的とした。視覚的気づきはサッカードを用いた検出報告課題を用いて評価した。この課題では損傷視野に標的刺激が現れる条件では標的にサッカードすれば報酬が与えられ、標的刺激が現れない条件(ST-)では注視点が消えてからも注視を維持することによって報酬が与えられる。損傷側の半球の上丘中間層より課題遂行中のニューロン活動を記録した。上丘ニューロン活動は、標的刺激が提示される条件(ST+)のうち、正しく標的の提示を報告できた試行(Hit)と報告できなかった試行(Miss)とでは、標的提示時の視覚応答がHit試行でより大きくなっていた。また、このような活動は標的刺激が現れない条件(ST-)で誤ってサッカードした試行(False alarm)では見られなかったので、運動準備などでは説明できない。また、このような活動は健常側の上丘では見られなかった。よって、このような神経活動の修飾はV1切除によって特異的に引き起こされた視覚的気づきに対応した神経活動であると結論づけることができる。さらに上丘浅層からも同課題遂行中の活動を記録した。これらの神経活動を視覚性ニューロンと視覚運動性ニューロンの二つのグループに分類して解析したところ、視覚性ニューロンでも視覚的気づきに関連した神経活動があることを見いだした。このことは、視覚的気づきに対応した神経活動が上丘内の局所回路によって形成される可能性を示唆している。さらにこれらのニューロンの応答の時間特性について解析したところ、視覚情報が上丘浅層から上丘中間層に伝わっていく過程でhit-missの差が生まれていることを示唆するデータを得た。

これらのニューロンの応答の時間特性について解析したところ、視覚情報が上丘浅層から上丘中間層に伝わっていく過程でhit-missの差が生まれていることを示唆するデータを得た。また、gap課題(注視点が消えてから標的が点灯するまで0.2秒遅れる)の解析からは、視覚情報が上丘浅層から直接上丘中間層へと伝わっていることを示す証拠が得られた。以上のことは、視覚的気づきに対応した神経活動が上丘内の局所回路によって形成される可能性を示唆している。
投機的バブルとバブル崩壊のモデルの構築とその実証的検証

本研究の目的は、投機的バブルの発生とそれに続くバブルの崩壊の原因を解明する理論モデルを提案することである。本研究では、投資家の心理的な揺らぎ(直観)が、株式市場のバブルやバブルの崩壊を生み出す本質的な原因であることを理論的に示した。投資家の心理的揺らぎが小さいとき(つまり、投資家が自らの投資行動に強い自信を持っている時)、投機的バブルとその崩壊が起きることがわかった。さらに、モデルから導かれるバブルの崩壊の理論的条件を実際の株価データが推計した結果、バブル崩壊と理論的予測が一致していることがわかった。以上の結果から、株式市場のバブルの崩壊は理論的に予測可能性であることが示された。本研究の目的は、統計力学の視点から株式市場および外国為替市場におけるバブルとバブルの崩壊をモデル化することである。平成26年度は、前年度に研究した株式市場における投機的バブルと暴落のモデルを応用して、外国為替市場における通貨危機のモデルを構築した。カバー付き金利裁定を使ってリスクをヘッジする裁定取引者とキャリー・トレードを行うキャリー・トレーダーの間の通貨取引をモデル化し、キャリー・トレードを通じた通貨バブルとキャリー・トレードの巻き戻りによる通貨暴落のメカニズムを、イジング・モデルを使って説明した。また、株式取引のノイズ・トレーダー・モデル(および、通貨取引のキャリー・トレード・モデル)の統計力学的意味付けに関する研究を行った。イジング・モデルのエントロピー最大化問題とノイズ・トレーダー・モデルにおける確率的効用最大化モデルは数学的に同一の問題を解いていることは知られていたが、両者の意味的な対応関係は明らかでなかった。本年度は、エントロピー最大化モデルにおけるエントロピー、エネルギー、温度といった統計物理学の基本的概念の意味を投資家行動の観点から考察した。本研究課題は、統計力学の視点から株式市場および外国為替市場におけるバブルとバブルの崩壊をモデル化することである。本研究の特徴は、投資家の投資行動を統計物理学の基本モデルの一つである「イジング・モデル」で記述し、投資家の集団心理が作り出す行動を解明することである。もう一つの研究課題は、イジング・モデルを記述する際に使われるエントロピー最大化問題と経済学で使われる確率的効用最大化モデルの数学的同一性を証明し、両者の意味的な対応関係は明らかにすることである。これにって、エントロピー、エネルギー、温度といった統計物理学の基本的概念の意味を経済学的に解釈することが可能になると考えられる。これまで行った研究の結果、統計力学で使われる諸概念の投資行動における意味に関する研究を論文としてまとめてる準備がほぼ整った。今年度は、本研究課題の最終年度にあたり、これまで研究成果を国際会議(2件)、国内会議(1件)で報告した。また、本研究課題に関する研究成果を4編の学術論文として出版した。現在、3編の研究論文を投稿中であり(下記にリスト)、1編の研究論文が、近日中にBook Chapterとして出版予定である。本研究の目的は、投資家(ノイズ・トレーダー)の行動原理を統計物理学の基本モデルであるイジング・モデルを使って明らかにすることである。イジング・モデルは多数のスピンの作り出すマクロ現象(相転移など)を理論的に説明できる点で優れたモデルである。しかし、イジング・モデルはエントロピー最大化原理を使って構築されており、ノイズ・トレーダーをスピンになぞらえたときに、エントロピー、エネルギー、温度など、統計物理学で使われる基本概念が、投資家行動の観点から何を意味するのかは明らかにしなければならない。これはノイズ・トレーダーの行動原理を発展させるとき、非常に重要であると考えられる。本年度に行った研究の結果、統計力学で使われる諸概念の投資行動における意味を明らかにすることができた。たとえば、温度という概念は、スピン(原子)の本源的な揺らぎを現す概念だが、ノイズ・トレーダーの投資決定では、ノイズ・トレーダーの持つ心理的揺らぎ分布(通常、ガンベル分布を仮定する)の分散に対応することがわかった。これらの概念の投資行動との対応付けが可能になったことで、本年度の目標であった理論的モデルの完成はほぼ達成できた。本年度の研究目標は、昨年度までの研究成果、株式市場のノイズ・トレーダー・モデルをさらに発展させること、外国為替市場のキャリー・トレード・モデルを論文として出版すること、経済行動、特に、投資行動の統計物理学的基礎を論文の形でまとめること、また、国際会議でこれらの研究成果を発表し、研究成果を広く公表することに注力したいと考えている。金融経済学、ファイナンス、経済物理学本年度の研究目標は、前年度に構築した、株式市場のノイズ・トレーダー・モデル、および、外国為替市場のキャリー・トレード・モデルを論文として完成させ、国際会議での研究発表、学術雑誌、書籍などでの出版に結び付けたいと考えている。また、開発したモデルを応用してバブルの崩壊や通貨危機を予測する統計モデルの開発を行う予定である。

さらなるモデルの発展として、ノイズ・トレーダーが相互作用のパターンをノイズ・トレーダーの心理的ネットワークの中に記憶する、いわゆる、連想記憶モデルを構築することを目指したいと考えている。本研究課題の株式市場のバブルに関しては、理論モデルの構築はほぼ予定通り進んでおり、研究実績で述べた出版予定の書籍のいくつかの章として執筆を進めている。相転移点の推計に関して、従来の方法に加え、モデルを逆イジング問題として再定式化し、推計する方法を新たに研究し始めた。この方法を応用するメリットは、次のとおりである。本研究課題の理論モデルを実際に株式市場で起きるバブルの崩壊の予想に応用する場合の難点は、モデルのパラメーターが、投資家の集団心理を反映している点である。つまり、人の集団心理の動きをどのように定量化するかが、大きな課題になる。逆イジング問題は、モデルの結果(本研究課題の場合、株価の共変動など)から、モデルのパラメーターを推計する方法を提案しており、モデルパラメーターの推計が集団心理を定式化することなく、推計できる可能性がある。基本モデルに関する理論的展開は予定通り実施したが、さらにモデルの発展的な研究を行い、国際会議等で研究報告を行い研究成果を積極的に発表する必要があると考える。論文校閲費を計上していたが、投稿論文は、共同研究者が校正を行ったため、校正の必要がなくなったこと、執筆中の原稿の完成が次年度にずれ込んだことにより、論文校閲費を使用できなかった。国際会議での論文発表、論文の学術雑誌での公表のための投稿料、原稿校正費などの使用を計画している。理論モデルに関しては、予定に従いモデルの拡張と他の金融市場への拡張を試みる予定である。具体的には、為替市場における通貨危機のメカニズムを株式市場のモデルを応用して、開発する予定である。実証研究に関しては、逆イジングモデルを用いた相転移点の推計方法についてさらに研究する予定である。バブルとバブル崩壊に関する研究内容を上記の出版予定の書籍として執筆することも合わせて行いたい。次年度予算とあわせ、海外出張旅費、学会参加費、論文校閲費に充てるのに加え、海外出張での報告用にノートパソコンをもう一台購入し研究の便に備える。
慢性腎臓病の早期発見と末期腎不全・心血管障害予防のための個別化予防システムの開発

慢性腎臓病252例・対照249例においてゲノム全領域関連解析を行い、慢性腎臓病に関連する遺伝子多型を5個抽出した。さらに別の2つの集団(慢性腎臓病910人・対照838人および慢性腎臓病190人、対照1412人)において再現性を検証し、慢性腎臓病に関連する染色体3q28領域のA→G多型(rs9846911)を同定した。また糖尿病性腎症に関連するALPK1遺伝子A→G多型(rs2074381)とG→A多型(rs2074380)を発見した。慢性腎臓病感受性遺伝子多型加え、年齢・性別・肥満・喫煙・高血圧・糖尿病・脂質異常症を包括した慢性腎臓病の個別化予防システムのプロトタイプモデルを開発した。糖尿病性腎症の発症に関連する遺伝子として特定したalpha-kinase 1(ALPK1)遺伝子が糖尿病の発症そのものに関連するか否かを明らかにするために、ALPK1遺伝子の4種類の非同義置換(アミノ酸の置換を伴う)多型と2型糖尿病との関連を一般住民5959例(2型糖尿病495例、コントロール5464例)において解析した。その結果、ALPK1遺伝子のrs2074388(G→A, Gly565Asp)およびrs2074379(G→A, Met732Ile)が2型糖尿病の発症と有意に関連することが明らかになった。慢性腎臓病(糖尿病性腎症)と2型糖尿病は心筋梗塞の重要な危険因子であるため、ALPK1遺伝子多型が心筋梗塞の発症に関連するかどうかについて一般住民5771例(心筋梗塞41例、コントロール5730例)において検討した。その結果、ALPK1遺伝子のrs2074380(G→A, Ser870Gly)およびrs2074381(A→G, Asn916Asp)が心筋梗塞の発症に有意に関連することが明らかになった。次に、慢性腎臓病の病態におけるALPK1遺伝子の役割を明らかにするために、ALPK1の機能解析を行った。ヒト腎臓の免疫組織染色では、正常な腎臓および糖尿病性糸球体硬化症の尿細管にALPK1の発現が認められた。さらに、糖尿病性糸球体硬化症の萎縮した尿細管と尿円柱ではALPK1の発現が増強していた。糖尿病性糸球体硬化症でALPK1の発現が亢進したため、ヒト腎臓由来の培養HEK293細胞にALPK1を過剰発現させて、腎機能に関連する84種類の遺伝子の発現を検討した。ALPK1の過剰発現により、solute carrierfamily 22, member1(SLC22A1)およびcystatin C(CST3)の発現が著名に増加することが明らかになった。ALPK1は慢性炎症を増強させる作用があり、CST3は血管の炎症を惹起することが報告されている。以上の結果から、ALPK1は腎臓や血管の慢性炎症を増強させることにより慢性腎臓病の発症に関与することが示唆された。慢性腎臓病252例(腎機能高度低下腎不全群、eGFR < 40 mL min-1 1.73 m-2)および対照249例(腎機能正常群、eGFR > 90 mL min-1 1.73 m-2)についてゲノム全領域関連解析を行い、各種の遺伝統計学的クオリティーコントロールを実施してもなお非常に有意性の高い5種類の一塩基多型(SNPs)を抽出した。5種類のうち4種類のSNPsは3遺伝子上に存在しており、1種類は非遺伝子領域に存在した。この3遺伝子がコードするタンパク質はいずれもヒト腎臓で発現しており、慢性腎臓病の発症に関連している可能性が示唆された。しかし、この5種類のSNPsは全てイントロン領域または非遺伝子領域のタグSNPsであり、タンパク質の機能や発現量との関連は不明であった。研究代表者は、4種類のSNPsが存在する3遺伝子についてdbSNP(米国NCBI)を検索し、日本人に存在し、マイナーアリル頻度が5%以上のSNPsの中で、アミノ酸置換を伴う(非同義置換)SNPsや、遺伝子の転写に関連するプロモーター領域のSNPsを22種類選択した。次に、合計27種類のSNPsについて別の集団(慢性腎臓病910人、対照838人)で解析し、慢性腎臓病と強く関連するSNPsを3種類選択した。さらに別の集団(慢性腎臓病190人、対照1,412人)において、それらのSNPsと慢性腎臓病との関連を検証した。その結果、慢性腎臓病の発症と強く関連するSNPを発見した。また、糖尿病症例における慢性腎臓病の発症と有意に関連する2個のSNPsを発見した。

この3個のSNPsを組み合わせることにより、糖尿病症例において慢性腎臓病になるリスクが最も高い群と最も低い群との間には7.4倍の差があることが明らかになった。平成26年度の研究成果欧米のゲノム全領域関連解析のメタアナリシスで同定された冠動脈疾患感受性遺伝子の一塩基多型群(SNPs)のうち、日本人でマイナーアリル頻度が0.015以上である29種類のSNPsと慢性腎臓病との関連について、慢性腎臓病1588例および対照659例において解析した。その結果、IL6R遺伝子のrs4845625(T→C)多型(P = 0.0008; odds ratio, 1.49)が慢性腎臓病と有意に関連した。IL6R遺伝子のrs4845625多型は血清クレアチニン濃度、eGFRとも有意に関連した。これらの結果から、IL6R遺伝子のrs4845625多型は日本人の慢性腎臓病感受性遺伝子であることが示唆された。研究期間全体の研究成果平成2426年度の研究で同定した慢性腎臓病感受性遺伝子のSNPs加え、年齢・性別・肥満・喫煙・高血圧・糖尿病・脂質異常症を包括した慢性腎臓病の個別化予防システムのプロトタイプモデルを開発した。本システムでは、慢性腎臓病を発症するリスク、ならびに発症リスクにおける各SNPおよびその他の因子の寄与率が算出できる。本システムにより、慢性腎臓病に関する個人の発症リスクを予測し、遺伝因子以外の治療・改善可能な因子に関して「生活習慣の改善あるいは治療によりどの危険因子を改善・除去すればどれだけ発症リスクが減少するか」についても予測する。健診センターや病院、クリニックにおいて、希望者に対し発症リスクを予測し、結果について医師あるいは遺伝カウンセラーによるカウンセリングを行う。リスクが高い場合には生活習慣の改善や、危険因子の早期治療を行うことにより慢性腎臓病の予防を積極的に推進する。特に慢性腎臓病の家族歴がある人々への適用が有効である。本システムを用いて慢性腎臓病の個別化予防を行ない、とりわけ心筋梗塞・脳梗塞・末期腎不全などの重篤な疾患を予防することにより、中高年者の健康維持・健康長寿・生活の質の向上・ねたきり防止への貢献が期待できる。生活習慣病のゲノム疫学・機能ゲノム科学平成25年度の研究計画では、慢性腎臓病の病態におけるALPK1遺伝子の役割を明らかにするために、ALPK1遺伝子の機能解析を行うことが中心であった。実際にALPK1遺伝子の機能解析を行い、ALPK1が腎臓や血管の慢性炎症を増強させることにより慢性腎臓病の発症に関与することを明らかにした。さらに、糖尿病性腎症の発症に関連する遺伝子として特定したALPK1遺伝子について、2型糖尿病や心筋梗塞の発症にも関連することを明らかにした。以上の研究成果から、研究は順調に進んでいると考えている。申請書に記載した平成24年度の計画は、「慢性腎臓病のゲノム全領域関連解析で抽出した一塩基多型(SNPs)と公的データベースから選択したSNPsの横断的関連解析」であり、具体的には、ゲノム全領域関連解析により慢性腎臓病と有意な関連が認められた5種類のSNPsおよび公的データベースから選択した23種類のSNPsの合計28種類について、独立した集団で横断的な関連解析を行ない、慢性腎臓病の発症リスクに強く関連するSNPsを同定することであった。
末梢血リンパ球の免疫抑制薬感受性および薬物の治療効果と黄色ブドウ球菌感染との関連

自己免疫疾患や腎移植の対象となる慢性腎不全患者に多い免疫抑制薬耐性発現の背景として、常在菌の一つである黄色ブドウ球菌(S.aureus)の持続感染に着目し、これら患者の末梢血単核細胞(PBMC)の免疫抑制薬感受性にスーパー抗原が与える影響を検討した。健常者、慢性腎不全患者、ネフローゼ患者あるいはアトピー性皮膚炎患者名より分離したPBMCを、グルココルチコイド(GC)、シクロスポリン、あるいはタクロリムス存在下にS.aureus由来スーパー抗原のTSST-1で刺激し、これら薬物に対するPBMCの感受性をin vitroで検討した。こうして求めたPBMCの薬物感受性を、T細胞マイトゲンのコンカナバリンA(con A)で刺激したPBMCの薬物感受性と比較した。健常者では、con Aで刺激した場合に比べ、TSST-1で刺激したPBMCの方がGC感受性が有意に低かった(p=0.0117)。一方、その他各種疾患患者のPBMCで同様の検討を行った所、いずれの薬物に対しても、con Aで刺激した場合に比べ、TSST-1で刺激したPBMCの方が応答性が有意に低下していた(p<0.044)。更に、健常者および慢性腎不全患者由来PBMCをスーパー抗原刺激した場合とcon Aで刺激した場合とで、培養上清中のIL-2、4、5、10、インターフェロン(IF)γ、およびTNFα濃度を比較した。このうちIL-2濃度はTSST-1刺激したPBMCで有意に高かった(p<0.05)が、他のサイトカインの濃度には有意差はなかった。そこで次に、IL-2mRNA発現量の検討を行ったところ、TSST-1刺激したPBMCの方が有意に発現量が増加していた。またIL-2mRNAの細胞内消失半減期も、TSST-1刺激したPBMCの方が有意に長かった(p<0.05)。以上の知見から、PBMCをTSST-1刺激するとIL-2産生がmRNAレベルで亢進し、これがPBMCの免疫抑制薬感受性の低下に関連することを明らかとした。なお、本研究の最終段階において、数種のマクロライド系抗生物質や活性型ビタミンD_3化合物が、TSST-1刺激した健常者PBMCのGC耐性を克服し得るという、極めて興味深い予備的知見を得た。これらの抗生物質は、免疫抑制療法下にある各種疾患患者の感染症罹患に際して汎用されており、今後免疫系への作用をより詳細に検討する必要があると思われる。

健常者8名、慢性腎不全患者5名、ネフローゼ患者8名あるいはアトピー性皮膚炎患者21名より分離したPBMCを、グルココルチコイド(GC)シクロスポリン(CyA)、あるいはタクロリムス(Tac)存在下にS.aureus由来スーパー抗原のTSST-1で刺激し、これら薬物に対するPBMCの感受性をin vitroで検討した。こうして求めたPBMCの薬物感受性を、T細胞マイトゲンのコンカナバリンA(con A)で刺激したPBMCの薬物感受性と比較し、その結果からスーパー抗原刺激によるGC耐性あるいは免疫抑制薬耐性の発現の可能性について検討した。健常者では、con Aで刺激した場合に比べ、TSST-1で刺激したPBMCの方がメチルプレドニゾロン感受性が有意に低かった(p=0.0117)。一方、その他各種疾患患者のPBMCで同様の検討を行った所、いずれの薬物においても、con Aで刺激した場合に比べ、TSST-1で刺激したPBMCの方がPBMCの応答性が有意に低下していた(p<0.044)。さらに、TSST-1で刺激したPBMCの表面マーカーの解析あるいはPBMCから産生されるサイトカインの解析も合わせて行ったが、現在T細胞の内どのような特徴をもつ細胞種が耐性に係わっているのかを特定するまでには至っていない。しかし、TSST-1で刺激したPBMCでは、GCとカルシニューリン阻害薬のいずれの効果も減弱されていることから、その耐性にはGCとカルシニューリン阻害薬に共通の分子機構が係わっているものと推察された。本年度は、慢性腎不全(CRF)患者由来末梢血単核細胞(PBMC)を免疫抑制薬存在下あるいは非存在下にスーパー抗原TSST-1で刺激したときの細胞の増殖率や、細胞から産生されるサイトカインの量、パターンを検討した。CRF患者および健常者の静脈血よりPBMCを分離し、TSST-1刺激した場合とコンカナバリンAで刺激した場合とで、免疫抑制薬感受性を比較検討した。さらに、PBMCから産生されるサイトカインの量やパターンなどを、TSST-1刺激したPBMCとコンカナバリンAで刺激したPBMC間で比較検討した。CRF患者PBMCに対するプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、シクロスポリン、あるいはタクロリムスの抑制効果は、PBMCをTSST-1で刺激すると有意に低下した(p<0.05)。一方健常者PBMCの場合、TSST-1で刺激することによりプレドニゾロン感受性とメチルプレドニゾロン感受性のみ有意に低下した(p<0.05)。グルココルチイドや免疫抑制薬存在下あるいは非存在下にTSST-1で刺激したPBMCの培養上清中に放出されるサイトカインを、ELISA法により測定した。TSST-1で刺激した場合とコンカナバリンAで刺激した場合とで、PBMCから産生されるサイトカインパターンに違いがみられた。特にIL-2およびIL-12産生量は、TSST-1で刺激したときに有意に高値を示した(p<0.05)。以上のように、TSST-1はPBMCに対して異常なサイトカイン産生応答を誘導し、免疫抑制薬耐性を引き起こすことを示唆した。本研究では、自己免疫疾患あるいは腎移植の対象となる慢性腎不全患者に多い免疫抑制薬耐性発現の背景として、常在菌の一つである黄色ブドウ球菌(S.aureus)の持続感染に着目し、S.aureus由来のスーパー抗原で患者末梢血単核細胞(PBMC)を刺激した時の免疫抑制薬感受性を検討した。