hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
日本における人的資源管理に関する実証的研究-管理制度の生成・発展への歴史的パースペクティブ-

そのなかで「労務管理」という俗語が含意する領域を、「公正さ(fairness、equity)」・「効率性(efficiency、competitiveness)」・(生活保障(safetynet、security)」を実現する制度として原理的(普遍的)にとらえ直し、そのうえで二十世紀的な「管理」概念(権威・権力を含め)を検討していくことが確認された。また、日本の制度の特質をみる場合に、「工職の処遇の関係」、「職務と資格との関係」、「現場監督者の位置・機能」、「昇給の体系」、「正規雇用と非正規雇用との関係」、「企業の共同体的側面」などが重要な論点として浮かびあがった。これらの論点は他の社会の制度との真の意味での比較を可能にするのみでなく、日本の労務管理史の諸通説(例えば60年度後半での労務管理の「日本化」)を相対化し、歴史を再解釈していく上でも有意味であると考えられる。これらをふまえて各自の分担関係もより明確となった。なお資料の発掘という点では、技術者についての雇用・生産管理、造船産業での生産管理、教育訓練の領域(職務分析との関連も含めた)などで著しい進展がみられた。本年度は、各担当者個別の調査・研究に加えて、一回の合宿研究会を含めて計三回の全体研究会が行われた。また昨年に引き続き、関連する領域担当者間の研究連絡も頻繁にもたれた。本年度は、本研究会のとりまとめの時期であり、全体研究会では主に各担当者の作成したディスカッションペーパーの検討が行われた。そこでは各担当者の論点の調整、各担当者の研究の研究会全体の中での位置の確認が最終的に行われた。本研究では昨年度より、「労務管理」を「公正さ」、「効率性」、「生活保障」を実現する制度としてとらえ返していくという観点が共有されてきている。本年度は、特に「効率性」の領域で、生産管理の進化の過程が「労務管理」、具体的には要員管理、訓練制度、賃金制度にどのような影響を与えていくのか、両者の対応関係如何について、造船・重電機産業を事例として議論を深めることができた。また「生活保障」の領域では、定年制度やそれに関わる雇用保障や賃金制度、企業福祉に関係する諸制度(特に持ち家制度)と労働者と生活過程、特に家族のあり方との関係について議論が深められた。さらに「公正さ」の領域に関連しては、「職場」での労働者の利害関係を一枚岩でとらえるのではなく、その多層性をふまえての利害調整、正統性の形成過程の分析が必要であることが鉄鋼産業での事例研究を通して確認された。また方法上の検討という点では、近年の経営史研究の成果に学び、ある制度上の革新がどのように伝播あるいは修正されていくのかについてきめ細かい観察が重要である点についても議論され、制度進化の分析方法についての認識を深めることとなった。
ＨＤＡＣ特異的発現異常による皮膚Ｔ細胞腫瘍の発癌機構の解明：個別化医療を目指して

分子標的薬の登場・発展に伴い、患者個々の薬効の違いなどが明らかになり、癌医療は個別化医療へと進みつつある。個別化医療の実現には、治療効果の予測や適切な薬剤・治療選択、予後予測に用いるバイオマーカーの発見が必要不可欠である。ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を分子標的とした癌治療戦略は皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)はじめとする悪性腫瘍で実際に成果を挙げている。また、これまでに我々は成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)においてHDAC8が腫瘍細胞の増殖・生存に大きく寄与することを明らかにし、ATL治療の分子標的としての可能性を示した。しかしながら、HDACには多種多様なアイソザイムが存在し、既存のHDAC阻害薬では広域作用性ゆえに重篤な副作用を生じさせることが治療上の問題となっている。したがって、HDACアイソザイム選択的な治療に有用な分子基盤の解明が必要となる。本研究では、HDACアイソザイム選択的な皮膚T細胞腫瘍の発癌に与える影響や個別化医療を意識した新たな治療戦略および診断に有用な因子を見出すことを目的としている。本年度は、血液腫瘍の発癌における役割については不明な点が多いHDAC5におけるATLとCTCLでの役割について解析を行った。その結果、1)皮膚T細胞腫瘍、特に急性型およびリンパ腫型ATLの臨床検体の多くでHDAC5を高発現する、2)ATL細胞株においてもHDAC5を高発現する、3)ATL細胞株におけるsiRNAを用いたHDAC5発現減少はATL細胞の増殖を有意に抑制することが明らかとなった。これらのことから、皮膚指向性のあるATLにおいてクラスIIのHDACに属するHDAC5が高発現することによってATL細胞の増殖を促進し、発癌の一助となることが示唆され、HDAC5はHDACアイソザイム選択的な新規治療標的となる可能性が示された。当初の我々の研究計画通り、HDAC5が臨床検体を含め皮膚T細胞腫瘍の1つであるATLで高発現することが確認され、またATL細胞の増殖に寄与する結果が得られた。この成果は、本年度の研究計画通りであり、概ね順調に計画が進展していると思われる。本年度は、順調に研究計画を進めることができた。したがって、次年度の研究計画に大きな支障はなく、概ね当初の研究計画に沿って進めていく。次年度はATLを中心にクラスII HDACであるHDAC4とHDAC5を分子標的とした治療戦略の基盤形成を目指して、これらの発癌への分子メカニズムの詳細とクラスII HDAC阻害薬の有効性について検討していく。これまでに、我々はFra-2-SOX4経路の下流遺伝子としてヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)の1つであるHDAC8が存在し、HDAC8がATL細胞の増殖・生存に寄与することを明らかにした。HDACファミリーは悪性腫瘍をはじめとする病態と関連することが知られており、実際にCTCLをはじめ、HDAC阻害薬を用いた癌治療戦略が飛躍的な進展をみせている。しかしながら、多種多様なHDACアイソザイムの存在は、広域作用性である既存のHDAC阻害薬の重篤な副作用を生じさせる治療上の問題となっている。本年度は、血液腫瘍の発癌における役割については不明な点が多いHDAC4におけるATLとCTCLでの役割について解析を行った。その結果、1)皮膚T細胞腫瘍、特に急性型およびリンパ腫型ATLの臨床検体の多くでHDAC4を高発現する、2)ATL細胞株においてもHDAC4を高発現する、3)ATL細胞株におけるsiRNAを用いたHDAC4発現減少はATL細胞の増殖を有意に抑制することが明らかとなった。これらのことから、皮膚指向性のあるATLにおいてクラスIIのHDACに属するHDAC4が高発現することによってATL細胞の増殖を促進し、発癌の一助となることが示唆され、HDAC4はHDACアイソザイム選択的な新規治療標的となる可能性が示された。当初の我々の研究計画通り、HDAC4が臨床検体を含め皮膚T細胞腫瘍の1つであるATLで高発現することが確認され、またATL細胞の増殖に寄与する結果が得られた。

したがって、HDACアイソザイム選択的な治療に有用な分子基盤の解明が必要となる。本研究では、HDACアイソザイム選択的な皮膚T細胞腫瘍の発癌に与える影響や個別化医療を意識した新たな治療戦略および診断に有用な因子を見出すことを目的としている。本年度は、血液腫瘍の発癌における役割については不明な点が多いHDAC5におけるATLとCTCLでの役割について解析を行った。その結果、1)皮膚T細胞腫瘍、特に急性型およびリンパ腫型ATLの臨床検体の多くでHDAC5を高発現する、2)ATL細胞株においてもHDAC5を高発現する、3)ATL細胞株におけるsiRNAを用いたHDAC5発現減少はATL細胞の増殖を有意に抑制することが明らかとなった。これらのことから、皮膚指向性のあるATLにおいてクラスIIのHDACに属するHDAC5が高発現することによってATL細胞の増殖を促進し、発癌の一助となることが示唆され、HDAC5はHDACアイソザイム選択的な新規治療標的となる可能性が示された。当初の我々の研究計画通り、HDAC5が臨床検体を含め皮膚T細胞腫瘍の1つであるATLで高発現することが確認され、またATL細胞の増殖に寄与する結果が得られた。この成果は、本年度の研究計画通りであり、概ね順調に計画が進展していると思われる。本年度は、順調に研究計画を進めることができた。したがって、次年度の研究計画に大きな支障はなく、概ね当初の研究計画に沿って進めていく。次年度はATLを中心にHDAC4と同様にクラスIIに属するHDAC5について、同様の遺伝子発現解析および発癌への役割について検討していく。次年度はATLを中心にクラスII HDACであるHDAC4とHDAC5を分子標的とした治療戦略の基盤形成を目指して、これらの発癌への分子メカニズムの詳細とクラスII HDAC阻害薬の有効性について検討していく。【理由】本研究計画の実行において、主に必要となる研究経費は細胞培養や解析に使用する試薬、キットなどの消耗品費にある。しかしながら、次年度以降に予定されている受託解析等の費用は研究の進展によって実験系統が変動する恐れがあるため、消耗品等の購入単価の削減や節約によって本年度の消耗品費の一部を、次年度の使用予定額として補填する必要が生じた。【使用計画】本年度同様、次年度もこれら消耗品費に研究費を使用する。また、次年度に必要となる機器の多くは当該研究施設にて整備されており、当該研究施設の機器で解析できない場合でも外部受託解析が可能であるため新たに購入する必要はない。しかしながら、本研究目的を達成するためにsiRNA、real-time PCR解析に必要なTaqMan probe、ChIPアッセイに用いる抗体、次世代シーケンサー用の消耗品類など一般試薬類と比較して単価がやや高価なものが必要となる。また、次年度に持ち越される研究に必要な消耗品費は本年度未使用の助成金で補填する。【次年度使用額が生じた理由】本研究計画の実行において、主に必要となる研究経費は細胞培養や解析に使用する試薬、キットなどの消耗品費にある。
イスラーム学習を通した異文化理解教育の実践的課題に関する日タイ比較研究

1.国内学会での研究成果の公表および国際学会での資料収集(1)国内学会での研究成果の公表...2006年6月24日25日に開催された日本比較教育学会第42回大会において、「多文化社会におけるムスリム問題の解消に向けた教育の取り組み」というテーマの自由研究発表を行い、ムスリムとの共存をめざした異文化理解教育の枠組みについて検討し、その課題を明らかにした。(2)国際学会での資料収集...2006年9月1日3日にイスタンブールにおいて国際学会「シチズンシップ、安全保障および民主主義」が開催され、各国でムスリム・マイノリティとの多文化共生を図るにあたって、シチズンシップ(市民権および市民的資質)をいかに育成すべきかが議論された。同学会へ参加し、研究課題に関する意見交換を行うとともに、イスラーム学習や異文化理解教育に関する資料収集を行った。2.英国におけるフィールド・ワーク...研究課題に関する多くの先駆的実践が試みられている英国においてフィールド・ワークを実施した。英国ムスリム社会科学者協会、MAB(英国ムスリム協会)、FAIR(反イスラーム差別フォーラム)等において、インタビュー調査とともに資料収集を行った。結果、実践の多くが在英ムスリムを中心とするボランタリーな組織によって運営されており、これを行政組織がサポートしている実態が明らかとなった。3.入手資料のデータベースの継続整備...引き続き、調査によって入手した資料の翻訳、コンピュータへのデータ入力などを実施し、イスラーム学習の実践について、(1)社会・文化状況の理解、(2)言語や価値観の認識、(3)態度形成、等の枠組みにより区分した調査資料データベースの充実をはかった。1.タイおよび日本での資料収集およびフィールド・ワークの実施(1)タイでのフィールド・ワーク...2005年12月2006年1月に、タイにおいて現地調査を実施した。調査地はバンコクを中心とし、主な訪問先は教育省、異文化理解研究の実績を持つ高等教育機関、および国家教育審議会事務局であり、タイのイスラーム学習と異文化理解に関する最新の動向を把握し、関連資料を入手するとともに、担当官や研究者へのインタビュー調査等により実践的課題を明らかにした。(2)日本での資料収集...イスラーム学習や異文化理解教育に関する出版資料を渉猟した。さらに、文部科学省を訪問し、担当官へのインタビュー調査を行うとともに、日本の異文化理解教育の動向に関する資料を入手した。2.学会誌論文での研究成果の公表研究代表者が平成15年度から16年度に交付を受けた科学研究費補助金の研究を中心に、本研究に関連する課題も盛り込んだ研究成果として、日本比較教育学会において学会誌掲載論文を発表した。具体的には、「タイの基礎教育改革におけるイスラームへの対応」というテーマで、基礎教育改革の流れの中でムスリム・マイノリティやイスラームに対してどのような教育的配慮がなされているのかを論究したものであり、イスラーム学習を通した異文化理解教育の具体的展開のための政策・制度的課題を探る上での基本的分析視座を提供している。3.入手資料のデータベース構築1の資料収集およびフィールド・ワークによって入手した各種資料について、タイ調査資料の翻訳・整理、コンピュータへのデータ入力などを実施し、データベース構築をはかっている。
フラボノイドの増癌剤としての作用機序解明

自然界に数千種類存在するフラボノイドは、抗酸化、抗炎症、抗癌作用など多様な生理活性を有する。一方で、フラボノイドは構造がエストロゲンと類似することから、癌細胞の増殖促進など増癌剤としても働くことが知られつつある。このフラボノイドの増癌剤としての作用機序解明を目的として、細胞内シグナル伝達経路の網羅的解析と検証を試みた。ヒト乳癌細胞株にフラボノイドとしてルテオリン及びアピゲニンを細胞増殖が促進される濃度で添加し、細胞内タンパク質のリン酸化変化を網羅的に解析した。その結果、ルテオリンによりHSP60、JAK/STAT経路、PI3K/Akt経路、WNK-1、RSK-1,2,3の活性化など増癌に寄与すると考えられる機構が多数認められた。一方で、抗癌作用に寄与すると考えられるp53やJNK-1,2,3の活性化も認められた。またアピゲニンでは、HSP60、p53、JNK-1,2,3などはルテオリンと同様の結果だったが、WNK-1、RSK-1,2,3は変化が認められずJAK/STAT経路、PI3K/Akt経路ではリン酸化が減少するなど、活性が大きく異なることがわかった。さらにリン酸化変化が顕著だった分子種を中心にウエスタンブロット法により詳細に検証した結果、網羅的解析と同様の結果が得られた。以上より、フラボノイドによる増癌剤としての作用メカニズムには、p53やJNK-1,2,3、HSP60の活性化など共通の機構が存在する一方、JAK/STAT経路やPI3K/Akt経路など異なる機構も存在することがわかった。乳癌細胞にフラボノイドを投与すると、増癌および抗癌に関与する機構がそれぞれ働き、結果として増癌が優位になったことが明らかとなった。また、フラボノイドに既存の増殖抑制剤を併用することで、抗癌作用がより顕著になることが強く期待できる。フラボノイドはG1/S期やG2/M期のチェックポイントにおける細胞周期の停止、DNAトポイソメラーゼとの結合によるDNA合成の阻害、EGFやIGF-1などの成長因子による細胞増殖シグナルの抑制、p53の活性化によるアポトーシスの誘導、NF-κBなどのシグナル抑制による細胞死などの作用機序によって抗癌作用を有することが分かっている。一方で核内に存在するエストロゲン受容体や細胞膜に存在するオーファン受容体であるGタンパク質共役型エストロゲン受容体1の活性化による癌細胞の増殖促進など増癌剤として癌の増悪化にも寄与し得ることが報告され始めている。このフラボノイドの増癌剤としての作用メカニズムの同定を目的として、フラボノイドと結合するタンパク質の同定とフラボノイドによる細胞内シグナル伝達経路の網羅的解析を試みた。エポキシ化された磁性ビーズにルテオリンおよびアピゲニンをそれぞれ混和しフラボノイド固定ビーズの作成を試みたが結合量が少なくフラボノイド結合タンパク質の同定は困難だった。次に、ヒト乳癌細胞株MCF-7にルテオリンおよびアピゲニンを細胞の増殖が促進される濃度で添加し24時間後に細胞破砕液を回収し、リン酸化抗体アレイを用いてキナーゼのリン酸化部位を網羅的に解析した。その結果、ルテオリンではPI3K/Akt経路、HSP60、JAK/STAT経路のリン酸化レベルの増加が認められた。一方、アピゲニンではHSP60、JNKのリン酸化レベルの増加が認められた。分子シャペロンであるHSP60はルテオリンおよびアピゲニンともに増加が認められた一方、JAK/STAT経路やJNKなどはそれぞれのフラボノイドでのみ増加が認められた。これらの結果からフラボノイドに共通する作用メカニズムとフラボノイドに固有の作用メカニズムがあることが示唆された。エポキシ化磁性ビーズとフラボノイドの混和により調製したフラボノイド固定ビーズはフラボノイド結合量が少なくタンパク質の捕捉に至らなかったが、抗体アレイを用いた結果からフラボノイドに共通する可能性のあるシグナル伝達経路と個別の経路を見出すことが出来た。フラボノイドは数千種類存在するとも言われているため、共通する経路が存在し得ることを見出したのはフラボノイド全般の生理作用の解明に繋がると考えている。一方で乳癌以外の癌では未知なため、今後紫外線照射による皮膚癌や大腸癌など他の癌でも同様の機構が存在するのか動物実験も含めて検証する必要があると考え、紫外線照射に関連する器具の購入などの準備に取り組んでいる。ヒト乳癌細胞株MCF-7にルテオリンおよびアピゲニンを細胞の増殖が促進される濃度で添加し24時間後に細胞破砕液を回収し、リン酸化抗体アレイを用いてキナーゼのリン酸化部位を網羅的に解析した。

その結果、ルテオリンではPI3K/Akt経路、HSP60、JAK/STAT経路のリン酸化レベルの増加が認められた。一方、アピゲニンではHSP60、JNKのリン酸化レベルの増加が認められた。さらにリン酸化抗体アレイで詳細に解析を行った結果、ルテオリン投与により癌抑制遺伝子であるp53やWNK-1、RSK-1,2,3の増加が認められた。一方アピゲニン投与では、ルテオリン同様p53の増加が認められたが、WNK-1、RSK-1,2,3には顕著な変化が認められなかった。p53は癌細胞の増殖抑制に寄与している一方でWNK-1、RSK-1,2,3は癌細胞増殖に寄与している。今回の結果から、p53の増加はフラボノイドの増癌作用に対して拮抗することが考えられた。フラボノイド固定ビーズの作製とフラボノイド結合タンパク質の収率が低く研究遂行に想定以上に時間を要した。また、抗体アレイも実験条件次第で変動が認められたため、確からしいタンパク質を同定するのにも時間を要した。p53の増加は増癌作用に対して拮抗すると予想されるが、この作用はルテオリンとアピゲニンに共通して認められた。HSP60の他にフラボノイドに共通する可能性のあるタンパク質を見出すことが出来た。一方で乳癌以外の癌では未知なため、今後紫外線照射による皮膚癌や大腸癌など他の癌でも同様の機構が存在するのか動物実験も含めて検証する必要があると考え、紫外線照射に関連する器具の購入などの準備に引き続き取り組んでいる。自然界に数千種類存在するフラボノイドは、抗酸化、抗炎症、抗癌作用など多様な生理活性を有する。一方で、フラボノイドは構造がエストロゲンと類似することから、癌細胞の増殖促進など増癌剤としても働くことが知られつつある。このフラボノイドの増癌剤としての作用機序解明を目的として、細胞内シグナル伝達経路の網羅的解析と検証を試みた。ヒト乳癌細胞株にフラボノイドとしてルテオリン及びアピゲニンを細胞増殖が促進される濃度で添加し、細胞内タンパク質のリン酸化変化を網羅的に解析した。その結果、ルテオリンによりHSP60、JAK/STAT経路、PI3K/Akt経路、WNK-1、RSK-1,2,3の活性化など増癌に寄与すると考えられる機構が多数認められた。一方で、抗癌作用に寄与すると考えられるp53やJNK-1,2,3の活性化も認められた。またアピゲニンでは、HSP60、p53、JNK-1,2,3などはルテオリンと同様の結果だったが、WNK-1、RSK-1,2,3は変化が認められずJAK/STAT経路、PI3K/Akt経路ではリン酸化が減少するなど、活性が大きく異なることがわかった。さらにリン酸化変化が顕著だった分子種を中心にウエスタンブロット法により詳細に検証した結果、網羅的解析と同様の結果が得られた。以上より、フラボノイドによる増癌剤としての作用メカニズムには、p53やJNK-1,2,3、HSP60の活性化など共通の機構が存在する一方、JAK/STAT経路やPI3K/Akt経路など異なる機構も存在することがわかった。乳癌細胞にフラボノイドを投与すると、増癌および抗癌に関与する機構がそれぞれ働き、結果として増癌が優位になったことが明らかとなった。また、フラボノイドに既存の増殖抑制剤を併用することで、抗癌作用がより顕著になることが強く期待できる。
IL-18によるアレルギーと感染症の治療の試み

IL-18は多彩な生物活性を持つ。平成10年度は、IL-18の抗アレルギー作用と宿主免疫増強作用を研究した。(1)抗アレルギー作用: IL-18はIL-12の補助因子としてTh1細胞からのIFNgの産生を誘導するが、Th2細胞には全く作用しない。その理由を検討した結果、IL-12で刺激されたT細胞上には高親和性と低親和性のIL-18Rが発現しているが、IL-4で刺激されたT細胞上には発現していないことが明らかとなった(J.Immunol,1998)。マウスに線虫を感染させると大量のIgEが産生されるが、我々はマウスにIL-12とIL-18を投与すると、IgE産生が完全に抑制されることを報告した(PNAS,1997)。今回そのメカニズムを検討した。IL-12を投与するとT細胞、B細胞ともにIL-18Rを発現するようになり、同時に投与したIL-18が作用してIFNγの産生が誘導され、このIFNγの作用でIL-4依存性のIgE産生が抑制されることが明らかになった(投稿準備中)。更に、先天的に、IgE産生能が低下しているSJLマウスを用いて、その原因を解析したところ、このマウスではマクロファージからIL-12とIL-18が過剰に産生されていることが明らかとなった(J.Immunol,1998)。IL-18は発見当初、IFNγ誘導因子(IGIF)と呼ばれた。その後、多彩な生物活性を持つことが明らかになり、インターロイキン18と呼ばれるに至った。平成9年度は、IL-18の抗アレルギー作用と宿主免疫増強作用を研究した。(1)抗アレルギー作用:IL-18にはTh1あるいはTh2細胞の分化を誘導する能力はない。IL-18はIL-12の補助因子としてTh1細胞からのIFNγの産生を誘導するが、Th2細胞には全く作用しないことを証明した。その理由を検討したところ、IL-12はIL-18Rを誘導するが、IL-4はそのうような作用はないことが明らかとなった(投稿中)。我々は抗CD40抗体とIL-4で刺激されたB細胞にIL-12とIL-18を加えて培養すると、B細胞はIFNγを産生し、IL-4で誘導されるIgEとIgG1産生が抑制されることを示した(PNAS,1997)。更に、in vitroでIL-12とIL-18で刺激されたT細胞とB細胞のどちらか一方、あるいは両方を移入すると、移入された細胞数依存的にin vivoにおけるIgE産生が抑制された(投稿準備中)。線虫を感染させたマウスでは大量のIgEが産生されるが、このようなマウスにIL-12とIL-18を投与すると、IgE産生は完全に抑制される(PNAS,1997)。そのメカニズムを検討したところ、IL-12を投与するとT細胞、B細胞ともにIL-18Rを発現するようになり、更にこれらの細胞にIL-18が作用してIFNγの産生が誘導され、このIFNγの作用でIL-4依存性のIgE産生が抑制されることが明らかになった(投稿準備中)。(2)宿主免疫増強作用:IL-18はIFNγの上流に位置するので感染に対して防御的な役割を演じることが予想された。Leishmania majorを感染させたBALB/cマウスに少量のIL-12とIL-18を投与すると強いLeishmania major感染阻止効果が認められた。また、ネズミマラリアの強毒株Plasmodium berghei感染に対しても著しい生存率上昇効果が認められた。更にリステリア感染に対しても同様、有効であった(投稿準備中)。(1)抗アレルギー作用:

マウスに線虫を感染させると大量のIgEが産生されるが、我々はマウスにIL-12とIL-18を投与すると、IgE産生が完全に抑制されることを報告した(PNAS,1997)。今回そのメカニズムをin vitro並びにin vivoの系で検討した。in vitroの系でIL-12で刺激されたT細胞上には高親和性と低親和性のIL-18Rが発現しているが、IL-4で刺激されたT細胞上には発現していないことが明らかとなった(J.Immunol,1998)。in vivoの系でIL-12はT細胞とB細胞上に高親和性のIL-18Rを発現し、同時に投与したIL-18がこれらの細胞に作用してIFHγの産生が誘導され、このIFNγの作用でIL-4依存性のIgE産生が抑制されることが明らかになった(投稿準備中)。更に、先天的に、IgE産生能が低下しているSJLマウスを用いて、その原因を解析したところ、このマウスではマクロファージからIL-12とIL-18が過剰に産生されていることが明らかとなった(J.Immunol,1998)。(2)宿主免疫増強作用: IL-12とIL-18はIFW上流に位量するので感染に対して防御的な役割を演じることが予想された。そこで、Leishmania major(L.major)を感染させたBAL/cマウスに少量のIL-12とIL-18を投与した。(L.major)特異的Th1細胞が誘導され、この細胞が産生するIFNγの作用でL.major感染は防御された。ところが、L。majorを感染させたIFN-γ遺伝子欠損マウスにIL-12とIL・18を投与しても感染が抑制されないことから、IL-12とIL-18の作用はIFN-の作用を介することが明らかとなった。。次にL.major抵抗性マウスに抗IL-18抗体を投与すると、抵抗性が減弱し、またIL-18遺伝子欠損マウスがL.major感染に対し抵抗性が低いことから、IL-18が感染防御に重要であることが明らかとなった。
昭和戦前期における生活の質：計量体格史からの接近

前年度に続いて、(1)児童期の体位に関する仮説として提示された「親が自営業者(農業)>都市の自営業者(商工業)>都市の俸給生活者の順で児童の体位とくに身長の発育に差が生じていた」かについて検証するための作業を行った。そこでは、まず収集した学籍簿(佐賀県1校)に記載された体位ならびに児童と保護者との関係のわかるデータをテキスト化する作業を行った。次に、(2)青年期の体位に関する仮説のうち、「栄養摂取をコントロールしたとき、栄養消費を増加させ、体位成長に負の影響を与えたものは、乳幼児期の栄養状態・児童期の家事・家業の手伝いとともに、義務教育修了(小学校第6学年)以降に就いた仕事での労働負担の大きさである。なぜなら小学校尋常科卒業あるいは高等科卒業を契機として、多くの人々は就職したのであり、当該時期は体位の成長に大きな影響を与える第二次性徴期であったからである」という内容の検証のために、本年度も壮丁名簿を収集した。そして、富山県、長野県、埼玉県それぞれの県の村の壮丁名簿に記載された体位ならびに職業や学歴データをテキストデータ化にする作業を行った。これらの作業の実施によって、データセットが完成した富山県の農村の壮丁名簿を本年度は分析した。本人の就学年数をコントロールしたとき、栄養摂取量の代理変数と想定できる戸主の支払った「直接国税」が身長にプラスに作用し、栄養消費量の代理変数と想定される本人の職業のうち「商工者」であることが身長にマイナスに作用したという分析結果を得た。職業による差異が確認できた。あわせて、個票ベースの分析結果の持つ意味を全国的な変化という文脈のなかで検討するために、明治期から昭和戦前期における身長発育の過程についても検討した。そこでは成人男子の身長の伸びを説明する発育量は、小学校中学年、同低学年、幼児期、乳児期の順で、増加したことを明らかにした。学籍簿および壮丁名簿の項目のなかには草書体で記述されている箇所が多く、入力の前に読解という作業が加わったことから、データのテキスト化作業に、想定されていたよりも多くの時間がかかってしまったことによる。できるだけ早く、資料とした壮丁名簿等に記載されているデータのテキスト化を終え、分析を進めたい。本研究の事前準備として(1)児童期(子ども)の体位に関する仮説と(2)青年期(大人)の体位に関する仮説を立てた。そのうち、本年度では(1)児童期の体位に関する仮説について検討した。仮説は次の(A)から(C)の内容により構成される。戦前期においては(A)親が自営業者(農業)>都市の自営業者(商工業)>都市の俸給生活者の順で、子どもの仕事(児童の家事・家業の手伝い)の負担が大きかった。(B)家事・家業の手伝いによる運動エネルギーWは体位成長Gに負の影響を与えた。(C)その結果、親が自営業者(農業)>都市の自営業者(商工業)>都市の俸給生活者の順で児童の体位とくに身長の発育に差が生じていた。仮説(1)はこのような内容からなる。(B)は所与として検討を進めた。そこではまず、これまでの研究に基づいて(A)が妥当と判断できた。つぎに、東京府を対象として、区部、市部、郡部別の身長発育、さらに区部に関しては俸給生活者が多く住む区(山手)、自営業者の多い区(下町)別に身長発育を比較した。その結果、児童期における身長発育の大きさは区部>市部>郡部の順であり、区部では山手>下町であった。これらは、仮説(1)が成り立つ可能性が十分にあることを示している。その可能性をよりはっきりさせるために、個票データを用いた分析をおこなった。それは、高等女学校進学のために作成された都市部の尋常高等小学校「調査書」控を用いた分析である。分析の結果、総栄養摂取量の代理変数とみなせる「生活状況」をコントロールしたとき、尋常科6年生および高等科1、2年生の身長が、親の職業(自営業者・俸給生活者)によって差があることが見出された。仮説(1)のうち、都市部に関しては確からしいと判断することができた。あわせて次年度以降に予定されている農村部の分析のために尋常高等小学校学籍簿(2校)および壮丁名簿(2村)を収集した。「おおむね順調に進展している」と評価したのは、交付申請書に記載した「平成29年度の研究実施計画」の内容について、ほぼ実施することができたからである。

なぜなら小学校尋常科卒業あるいは高等科卒業を契機として、多くの人々は就職したのであり、当該時期は体位の成長に大きな影響を与える第二次性徴期であったからである」という内容の検証のために、本年度も壮丁名簿を収集した。そして、富山県、長野県、埼玉県それぞれの県の村の壮丁名簿に記載された体位ならびに職業や学歴データをテキストデータ化にする作業を行った。これらの作業の実施によって、データセットが完成した富山県の農村の壮丁名簿を本年度は分析した。本人の就学年数をコントロールしたとき、栄養摂取量の代理変数と想定できる戸主の支払った「直接国税」が身長にプラスに作用し、栄養消費量の代理変数と想定される本人の職業のうち「商工者」であることが身長にマイナスに作用したという分析結果を得た。職業による差異が確認できた。あわせて、個票ベースの分析結果の持つ意味を全国的な変化という文脈のなかで検討するために、明治期から昭和戦前期における身長発育の過程についても検討した。そこでは成人男子の身長の伸びを説明する発育量は、小学校中学年、同低学年、幼児期、乳児期の順で、増加したことを明らかにした。学籍簿および壮丁名簿の項目のなかには草書体で記述されている箇所が多く、入力の前に読解という作業が加わったことから、データのテキスト化作業に、想定されていたよりも多くの時間がかかってしまったことによる。交付申請書に記載した「平成30年度の研究実施計画」を予定どおり実行に移す。できるだけ早く、資料とした壮丁名簿等に記載されているデータのテキスト化を終え、分析を進めたい。史料収集の旅費として予算計上した金額の全額ではなくその一部を使用することによって、必要な史料を収集することができたため、「次年度使用額(B-A)」が生じた。この金額については、収集した史料のデジタル化のために使う予定である。個票データの解読に時間がかかり、データのテキスト化のための入力作業か遅れたため。
酸化物高温超伝導体超薄膜のエピタキシャル多層成長と3端子デバイスへの応用

CVDモ-ド原子層エピタキシ-法によるY系超伝導膜の低温成長およびデバイスプロセスの基礎に関する研究を行ない以下の成果を得た。2.CVD原料を交互供給するlayerーbyーlayer成長において、酸化モ-ドを各原子層ごとに行なう場合と、サブユニットごとに行なう場合を比較した。また、基板に接する第1層目の金属をCuとBaの比較を行なった。この結果、T_S=550°Cの時、第1層目をBaとして1原子層ごとに酸化した場合に結晶性の良好な3層ペロブスカイト構造を得た。3.原子層エピタキシ-における表面分子の吸着脱離特性を質量分析法およびX線光電子分光法によりしらべ、Cu(DPM)_2を原料としてセルフリミティング機構を実現できることを初めて示した。4.T_S<500°Cの低温化を目指して紫外光アシストCVD法によりCuーβジケトン原料を分解して、低温で成膜速度が増加すること、Cu膜の結晶性が向上して電気抵抗が1.7x10^<ー6>Ωcmというバルク並みの薄膜を得た。5.電子ビ-ム露光技術により幅100nmの微細超伝導パタ-ンを形成し電流電圧特性を測定した。
光を用いた炭素－窒素結合形成反応の開発と特殊ペプチド合成への応用

昨年度の研究結果を基に、酸化チタンと銀を組み合わせた光触媒を用い、メタノールを炭素源とするアミノ酸のN-メチル化反応の開発に取り組んだ。まず光源としてより取り扱いが簡単なUV-LEDを用い、一級アミノ酸であるバリンをモデル基質として、5 mol % AgのAg/TiO2光触媒に光照射したところ、365 nmの近紫外線を照射することでアミノ酸のN-メチル化反応が十分に進行することが分かった。続いて触媒調製法を検討したところ、触媒前駆体であるAgNO3/TiO2を酢酸ナトリウム存在下、反応系中で光還元した際に高い反応性を示すことが分かった。この理由として、銀粒子の安定化剤であるカルボキシラート存在下、反応系中でナノ粒子を形成することで、銀ナノ粒子が酸化されることなく均一に形成されることが考えられる。加えて反応開始段階の基質の脱プロトン化が塩基の添加によって促されるといった理由も考えられる。さらに、溶媒をメタノールのみに変更したところ反応性が飛躍的に改善し、目的のジメチル化体が高収率で得られた(NMR収率98%)。またNMRや質量分析、GCを用いた反応の精査から、バリンのN-メチル化もアミンのN-メチル化と同様、イミンやイミニウムカチオンを中間体とする反応経路が示唆された。最後に基質の適用範囲を精査した結果、様々なアミノ酸(特に中性のアミノ酸)をジメチル化できることが明らかになった。またキラルカラムを用いたGC-MS解析からα位炭素上のキラリティーが保持されていることが示唆された.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。特殊ペプチドは通常の翻訳系では利用できない非天然アミノ酸や環構造などの特殊な骨格を含むペプチドであり,生命科学や創薬の発展に不可欠な分子群である.本研究の目的は,光を用いた炭素-窒素結合形成反応を開発することで単純物質と天然由来のペプチドを原料に特殊ペプチドを短段階で直接合成するための手法を提供することである.平成28年度は(1)銀を助触媒として担持した二酸化チタン(Ag/TiO2)光触媒とメタノールを用いたアミンのN-メチル化反応の機構解明と基質適用範囲の拡大,ならびに(2) Ag/TiO2光触媒とメタノールを用いた二級アミンのN-メトキシメチル反応の精査の2点に取り組んだ.まずAg/TiO2光触媒を用いたアミンのN-メチル化反応が,メタノールの脱水素化ならびにイミンもしくはイミニウム塩の生成と還元からなるborrowing hydrogen機構と同様の機構で進行していることを明らかにした.次に様々な金属を助触媒として担持した二酸化チタン光触媒を用いてアミノ酸のN-メチル化反応を精査した結果, Ag/TiO2光触媒が様々なアミノ酸の室温ジメチル化に最適な光触媒であること,反応溶媒のpHを11以上にすると選択的にモノメチル化で反応を止めることができることを明らかにした.さらにAg/TiO2光触媒とメタノールを用いた二級アミンのN-メトキシメチル化を促進する電子補足剤を探索したところ,アセトフェノンが電子補足剤として優れた結果を与えることが分かった.目標としていたAg/TiO2光触媒を用いたアミンのN-メチル化反応の機構解明と,基質適用範囲の拡大,N-メトキシメチル化反応を促進する電子補足剤の同定を達成したため.昨年度の研究結果を基に、酸化チタンと銀を組み合わせた光触媒を用い、メタノールを炭素源とするアミノ酸のN-メチル化反応の開発に取り組んだ。またキラルカラムを用いたGC-MS解析からα位炭素上のキラリティーが保持されていることが示唆された.下記の3点を中心に研究を展開する:(1)アミノ酸のN-メチル化反応における不斉炭素のキラリティー保持率の解明,ならびにアミノ酸およびペプチドを中心とした基質適用範囲の拡大.(2)メトキシメチル化反応とアミノエーテルに対する求核剤の反応による,窒素原子の直接官能基化.(3)以上の反応を用いた天然ペプチドの直接官能基化.29年度が最終年度であるため、記入しない。
二次元電子系におけるラシュバ型スピン軌道相互作用の制御とスピン輸送物性の研究

研究課題として酸化物ヘテロ接合界面(LaAlO3/SrTiO3, LAO/STO)に形成される二次元電子系における電子スピンの制御を目的としています。第1年度目においてLAO/STO界面におけるスピン輸送の実証、および実験的にスピン緩和長の見積りを達成し、その結果がNature Materials誌に掲載されました。本年度は得られた結果をもとに国内外へ向けて自身の成果を発表することに努めました。具体的には招待講演を含んだ講演を国内外で4件行いました。その結果、雑誌「固体物理」への寄稿、来年度開催予定の国際会議における招待講演の発表依頼、更に賞の受賞しました。また、LAO/STO界面での輸送実験の対照実験として用いた、最大40 GHzの高周波を用いた強磁性共鳴測定について、この技術をシリコン(Si)へのスピン注入に応用する手法を研究し、その内容がApplied Physics Letters誌に掲載されるに至りました。従来Siへのスピン注入は数百ナノメートルレベルの微細加工技術や、電極・トンネル膜などの結晶成長技術、多段階プロセスといった複数の要素技術と時間を経てデバイス作製し、測定を行っています。我々の研究グループではSiスピンデバイスのMOSFET動作を世界に先駆けて成功しましたが、最適化を目指す上でデバイス作製課程の複雑さが課題となっていました。今回提案した手法ではSi上に強磁性薄膜を微細加工なく成膜するだけの簡単なデバイス構造で、容易にスピン注入効率を測定できる手法です。広帯域の高周波を用いることでスピン注入効率を測定できます。実際に基板のドーピング濃度を変化させたときパラメータが変化し、その変化がスピン注入による変化であることを(i)強磁性体薄膜の膜厚変化と(ii)スピン流が注入できないよう絶縁層を挟むことで効果が消失するといった対照実験を行うことで確認しました。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。電子が有する、磁気に寄与する自由度である「スピン」を伝送するスピン輸送実験は媒体のスピン物性を解明する上で重要な役割を果たす。本年度は近年注目を集めている酸化物ヘテロ接合体界面に形成される二次元電子系を媒体としたスピン輸送実験の達成を、より確かなものとした。採用の前段階として既にLAO/STO界面を介したスピン輸送信号の観測を室温において達成しており、更なる確証を得るために複数の対照実験を行った。本研究ではスピン輸送を電子の拡散伝導に頼っているため、伝送距離を増加させたときの信号の減衰からスピンの減衰長を求めることができる。また、LAO/STO界面中ではスピン散逸が小さいことを広帯域の高周波を用いることで確認した。最後に理論モデルを組み立てLAO/STO界面でのスピン流の減衰長を見積もると、上記実験結果と一致する結果が得られた他、見積もられた値が従来スピン伝送媒体として良好な材料と同程度長いことを明らかにした。従来LAO/STO界面は極低温でのみ評価されており、スピン緩和が大きいと考えられてきたため、本研究成果は大きな反響を得ることができ、著名な学術論文雑誌であるNature Materials誌に掲載された。また、上記測定で用いた広帯域高周波測定をシリコンにも応用し、微細加工なくスピン注入効率を測定できる手法としてApplied Physics Letters誌に投稿中である。また、学会発表も国内・海外共に筆頭で行い、両研究成果を発表した。第1年度目の研究計画として、LAO/STO界面におけるスピン輸送の立証および実験的にスピンの緩和長を求めることを設定しているが、共に複数の対照実験を通して達成している。また、LAO/STO界面におけるスピン輸送の観測としてNature Materials誌に論文が既に掲載されている。また、副次的に対照実験をシリコンへのスピン注入の評価に応用するなども成功しており、新たに論文を投稿できたことから、研究は順調に進展していると考える。実際に基板のドーピング濃度を変化させたときパラメータが変化し、その変化がスピン注入による変化であることを(i)強磁性体薄膜の膜厚変化と(ii)

スピン流が注入できないよう絶縁層を挟むことで効果が消失するといった対照実験を行うことで確認しました。今までの研究でLAO/STO界面におけるスピン物性を解明する上で重要な物性値であるスピン拡散長を室温において見積もることに成功した。そこで、今後はLAO/STO界面におけるスピン物性(スピン流ー電流変換現象など)を定量的に評価する。特に、他の研究グループは極低温(< 4 K)での研究のみ報告していることから、スピン物性の温度依存性を評価することに非常に興味があるため、その測定を行うためのデバイス構造・測定系を検討し評価していきたい。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
出生後FOXP3のエピジェネティクス変化と免疫寛容の関係に関する解析

本研究は、制御性T細胞の細胞表面マーカーであるFOXP3のエピジェネティクス変化の違いから「アレルギー疾患の病態は免疫寛容不足型と免疫寛容崩壊型の二つに分けられる」という仮説の立証のため、まず制御性T細胞のFOXP3が出生後どのように脱メチル化をされ発現していくか検討することを目的とした。しかし、臍帯血中と日齢4の間で起こるFOXP3のCNS領域のメチル化の変化について5症例10検体で解析を行ったが有意な差は観測されなかったたためFOXP3のCNS領域のメチル化に絞らずにヒストンのアセチル化に関わる因子の検討をすることとし、臍帯血と成人血において免疫細胞の発現に関わるエピジェネティクスの一機序であるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)に注目した研究を平行して行った。ヒトでは18種類にHDACが知られているが、その内11種類のHDAC阻害能について網羅的に酵素アッセイ法を用いて検討した。臍帯血20例、成人血10例の検討において臍帯血ではHDAC11の阻害能が高いことが確認された。HDAC11は制御性T細胞のFOXP3の発現を抑制する作用を持つため、新生児はHDAC11を阻害することによって免疫寛容能力を高めている機序が推察された。近年、腸内細菌が産生する酪酸がHDAC阻害能を介して制御性T細胞を誘導する機序が知られ、また血液中のβOHB)も酪酸と同様にHDAC阻害能を持つことが証明された。そのため、臍帯血の高いHDAC阻害能の原因として血液中の酪酸に注目し、血液中のβOHB濃度も合わせて検討した。臍帯血においてはβOHBが高値であったが、対応するHDACに阻害能の差を認めず、βOHBが鍵となってHDAC阻害能を維持していることは証明できなかった。新生児は高いHDAC11阻害能により制御性T細胞を誘導する可能性があるが、このHDAC阻害能の原因は今後の検討課題である。当初の予定であったアレルギー児と正常児のFOXP3領域のメチル化の差についての言及はできなかったが、新生児が何故免疫寛容が有意な状態に保つことができているかのエピジェネティクスな機序の一端を解明し得た。当初の方針とは違う機序の解明で現在英論文化し投稿をしているところだが、現状まだacceptされておらずreviceによる追加検査や実験の可能性がある。当初の予定では3年で英論文化の予定であったがまだ論文化は完成していないことから(2)とした。本研究成果では血液中のヒストン脱アセチル化酵素阻害能という未開発の分野と胎児期・新生児期の免疫寛容能力に関連付けた初の研究である。本研究成果ではHDAC11阻害能が免疫寛容能力の指標になる可能性があると考えているが、その免疫学的裏付け(フローサイトメトリーによる制御性T細胞の数やFOXP3の発現量の比較、抑制性サイトカインとの相関)がまだ不十分ではある。今後、この研究を補完するため検討を重ね、HDAC11阻害能を免疫抑制能のマーカーとして利用や、制御性T細胞を誘導する新規治療薬のターゲットとして利用することを展望としている。今後、本研究分野の発展は免疫が関わるアレルギー疾患のみならず、胎児期・新生児期の免疫寛容能力は不妊の原因や早産の原因にも関わっていることが知られているため、不妊の原因マーカーや早産予測マーカー、新規治療薬として役立てる可能性がある。本研究はアレルギー疾患の病態に関わる、免疫寛容に重要な制御性T細胞(Treg)についての出生後のエピジェネティクスな変化とそれに関わる処因子を捉えることを目的としている。Tregは新生児期に急激にその数を増やし、生後数日で成人と同等数まで増加することが報告されている。本研究では臍帯血と日齢4の血液検体で、Tregの発現に重要なFOXP3の比較をメチル化を利用したエピジェネティクス解析を行うという手法で本研究の目的を遂行しようとしている。H.28年度は遺伝倫理委員会の承諾を得た上で、検体採集(臍帯血と日齢4の血液)を開始し、パイロットスタディとして5検者(計10検体)についてFOXP3領域の一部200bpについてのバイサルファイトシーケンス法によるメチル化解析と、それに伴う血中酪酸値(HDAC阻害作用)、血清中のHDAC阻害作用の解析を行った。結果として、現時点では酪酸については予想されていた有意な変化を捉えられたが、メチル化解析、またHDAC阻害作用の解析については有意な結果は現時点では得られていない。しかし、新生児期の特徴的な酪酸値の変動が明らかではあるため、酪酸と遺伝子発現について今後の研究の方向性を修正していく。H.29年度はFOXP3の解析箇所の変更をするか、または高額な解析費用を要するためメチル化解析ではなくrPCRによる代用も検討しながら検体採集と合わせて進行させていく。倫理委員会と検体の解析方法の確立については滞りなく進行できた。ただし、対象検体患者を正常新生児(母体既往歴なし、母体への抗菌薬投与なし)としたため、大学病院の特性上正常分娩数が少なく検体採集目標30例中、現在12例までとなっており想定内ではあるが若干の遅れがある。しかし、本年度中には検体採集は可能と考えている。また、メチル化の解析箇所に有意差を認めなかったため当初より、進行度としてやや遅れていると判断した。

本研究は、制御性T細胞の細胞表面マーカーであるFOXP3のエピジェネティクス変化の違いを根拠に「アレルギー疾患の病態は免疫寛容不足型と免疫寛容崩壊型の二つに分けられる」という新知見を加えるものである。申請者は、新生児末梢血細胞とアレルギー児の末梢血細胞に発現するFOXP3のエピジェネティクス解析を行うことで、新生児期エピジェネティクスという発展途上の分野を開拓し、アレルギー疾患病態のさらなる解明と発症予防につなげることを目的としている。平成28-29年度にかけて、遺伝子解析を伴うため、倫理委員会の承諾を得た後に、代諾者から同意を得た新生児検体17例のうち5例についてのFOXP3領域のメチル化変化とそれに伴うエピジェネティクスに影響を与えるであろう要因について(詳細は研究中のため省く)解析を終えた。FOXP3の遺伝子領域の内、200bp範囲にあたりをつけ、メチル化解析を行ったが、遺伝子のメチル化変化について有意な結果は現時点では捉えられていない。しかし、他の要因について大変興味深い結果が得られており、FOXP3とは異なる遺伝子の検討やそれに付随する要因について検討していく方針である。症例数を集めることに難渋したが、平成30年度は残検体について解析し、新生児期特有のエピジェネティクス変化、出生直後の新生児にどのような遺伝子変化が起こり、そのためには何が必要なのかを捉え、アレルギー発症予防につながる要因を見出した報告ができることを期待している。倫理委員会の承諾に時間を要した。また、新生児検体の回収に想定より時間を要した。現時点では必要検体数を回収し終えたため、解析項目を検討しているところである。新生児検体であり十分な血液検体量が得られないことから、解析項目を絞る必要があるが、検体量が少ない未開発な研究分野であるため、貴重な報告であると考えている。本研究は、制御性T細胞の細胞表面マーカーであるFOXP3のエピジェネティクス変化の違いから「アレルギー疾患の病態は免疫寛容不足型と免疫寛容崩壊型の二つに分けられる」という仮説の立証のため、まず制御性T細胞のFOXP3が出生後どのように脱メチル化をされ発現していくか検討することを目的とした。しかし、臍帯血中と日齢4の間で起こるFOXP3のCNS領域のメチル化の変化について5症例10検体で解析を行ったが有意な差は観測されなかったたためFOXP3のCNS領域のメチル化に絞らずにヒストンのアセチル化に関わる因子の検討をすることとし、臍帯血と成人血において免疫細胞の発現に関わるエピジェネティクスの一機序であるヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)に注目した研究を平行して行った。ヒトでは18種類にHDACが知られているが、その内11種類のHDAC阻害能について網羅的に酵素アッセイ法を用いて検討した。臍帯血20例、成人血10例の検討において臍帯血ではHDAC11の阻害能が高いことが確認された。HDAC11は制御性T細胞のFOXP3の発現を抑制する作用を持つため、新生児はHDAC11を阻害することによって免疫寛容能力を高めている機序が推察された。近年、腸内細菌が産生する酪酸がHDAC阻害能を介して制御性T細胞を誘導する機序が知られ、また血液中のβOHB)も酪酸と同様にHDAC阻害能を持つことが証明された。そのため、臍帯血の高いHDAC阻害能の原因として血液中の酪酸に注目し、血液中のβOHB濃度も合わせて検討した。臍帯血においてはβOHBが高値であったが、対応するHDACに阻害能の差を認めず、βOHBが鍵となってHDAC阻害能を維持していることは証明できなかった。
乳癌におけるマイクロRNA発現制御機構の解明

腫瘍組織は種々の組織亜型に分類され、その特徴に基づいて検討が行われている。最も重要な研究領域の一つである乳癌においては、既存の病理学的分類とは異なるmolecular subtypeと呼ばれる分類があり、そのうちの一つとしてbasal-like subtypeが挙げられる。HER2-/ER-などの発現パターンを示すbasal-like subtypeの臨床上の問題点には、予後不良であること、ホルモン療法やHER2に対するモノクローナル抗体であるトラスツズマブによる治療に抵抗性であることが挙げられる。タンパク質をコードしないnon-coding RNAの一つであるmicroRNA(miRNA)はさまざまな生命現象をコントロールしている。われわれはbasal-like subtypeに分類される乳癌には多型性を有し、接合性のやや乏しい組織像を呈するものが多いことから、上皮間葉転換(EMT)を引き起こす遺伝子をターゲットとするmicro RNAに着目し、その発現解析を行った。乳癌脳転移症例においてもbasal-like subtypeのものが多いことから、これについても引き続き解析を行っている。microRNAは生命現象をコントロールするだけでなく、治療ターゲットしても有用であることから、解析によって得られた新たな知見は、一群の治療抵抗性乳癌に対する分子標的治療への足がかりとなる可能性がある。わが国における乳癌の罹患率、死亡率は著しい増加傾向にあり、女性の全悪性新生物死亡の9.0%を占めている。今後さらに乳癌の発生が増加することが予測され、乳癌研究は最も重要な研究領域の一つである。近年マイクロアレイを用いて、生命予後や治療反応性を予測する研究が行われているが、乳腺疾患においては、既存の病理学的分類とは異なるmolecular subtypeの一つとしてbasal-like subtypeが分類された。タンパク質をコードしないnon-coding RNAの一つであるmicroRNA(miRNA)がさまざまな生命現象をコントロールしているとことが次第に明らかにされつつある。われわれはこれまでにEpstein-Barr virus関連胃癌の形態変化にmiR-200 familyが関与していることを報告した(Cancer Res.)が、乳癌発生の増加という社会状況のもと、本研究においては研究ターゲットを乳癌とし、特にbasal-like subtype乳癌を中心にmiRNAの発現解析およびエピジェネティックな変化による遺伝子発現制御機構の関与の有無を検討することを目的としている。現在、乳癌手術症例のパラフィン包埋組織切片を用いて、免疫組織学的手法によりbasal-like subtypeの抽出を行い、解析を進めている。解析によって得られた新たな知見は、一群の治療抵抗性乳癌に対する分子標的創薬への足がかりとなる可能性がある。