hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
製品開発における日本的特徴の研究

本研究においては,製品開発の日本的特徴が,顧客と販売企業とのインタフェイスにある営業担当者の行動的特徴と部門間連携のためのコミュニケーションの特徴によって規定されることを明らかにした。まず日本の企業間取引が長期継続的になるために,製造業者が卸売業者や有力な小売業者などの流通業者との取引関係を維持・発展させることを重視して製品開発をするという特徴を導き出した。そのために日本企業では,営業部門が流通業者の品揃えについての要望を受ける形で製品開発が行われ,競合企業と同質的な製品を開発したり,製品多様化が進みやすいことになる。そのような製品開発の特徴から,日本企業の営業活動では,製品の販売活動だけでなく,製品開発のための需要情報の収集活動が重要となり,そのために営業プロセスの改革が展開される。そして日本企業では,営業管理様式がアウトプット管理のままでも,顧客との関係を志向する営業活動や製品開発の情報収集活動が行われること,およびプロセス管理やチーム型営業という営業プロセス革新が,部門間の情報交換を促進することで,顧客適応的な製品開発や効率的なサービスの開発・提供をはかるために行われることが明らかにされた。本研究においては,質問票調査と多様な産業における企業へのフィールドサーベイに基づいて,製品開発における日本的特徴を明らかにした。とくに製品開発プロセスにおける日本的特徴が,願客とのインタフェイスにある営業担当者による顧客情報の収集行動の特徴と,部門間連携のための組織内コミュニケーションの特徴によって規定されることが明らかにされた。また日本企業の製品開発プロセスは,営業管理様式による影響を受けて2つのタイプに分かれることが推測された。一つは顧客との緊密な関係を志向する個人型で成果ベースの営業管理様式のもとで,製品開発のための顧客情報収集が顧客適応的になされ,その情報が標準化されないままインフォーマルな人間関係をベースとして顧客・営業担当者・開発担当者の間で交換される形で遂行される製品開発プロセスである。もう一つは,顧客との広範囲な関係を志向する組織型でプロセス管理される営業管理様式のもとで,製品開発のための情報交換が,標準化されプロセス情報化された形で,フォーマルな手続きのもとでなされる製品開発プロセスである。前者は製品開発において顧客との長期的関係を志向することにおいて日本的特徴が捉えられ,後者については,このような製品開発プロセスを制御する目的で営業プロセス管理が用いられることが日本企業の特徴と考えられる。本研究においては,質問票調査と企業への聞き取り調査に基づいて,製品開発の日本的特徴が,顧客と販売企業とのインタフェイスにある営業担当者の行動によって規定されることを中心に考察した。まず日本の企業間取引が長期継続的になるために,企業が卸売業者や有力な小売業者などの流通業者との取引関係を維持・発展させることを重視して製品を開発するという特徴が明らかにされた。すなわち製品開発が消費者選好の調査に基づくよりも,むしろ営業部門が流通業者の品揃えについての要望を受ける形で製品開発がなされやすいことになる。この特徴は,日本企業において,競合企業と同質的な製品を開発したり,製品多様化が進みやすいという現象をもたらすことになる。また製品開発プロセスについて,欧米企業のようにマーケティング部門・製品企画部門のようなスタッフ部門よりも,営業部門のようなライン部門が主導的な立場につきやすいことになる。そしてそのために日本企業の営業活動において,単に製品の販売活動だけでなく,製品開発のために需要情報の収集活動が重視されやすく,その合理性が営業プロセスの改革で問われることを検証した。とりわけ営業活動のプロセス管理やチームによる営業体制への営業改革は,販売能力の水準を高めるためというよりも,むしろ営業部門を中心とする開発部門などの部門間連携のための組織内コミュニケーションを活発にする効果が期待されていることが実証的に明らかにされた。本研究においては,昨年度から引き続いて,製品開発の日本的特徴が,顧客と販売企業とのインタフェイスにある営業担当者の行動によって規定されることを重点的に研究した。まずこれまでの研究から日本企業の製品開発プロセスは,顧客との緊密な関係を志向する営業管理様式のもとで,製品開発のための需要情報収集が顧客適応的になされるタイプと,もう一つには,顧客との広範囲な関係を志向する営業管理様式のもとで,ある程度標準化された情報が顧客との間や開発部門との間において交換されて製品開発がなされるタイプの二つがあることが確認されている。

そして日本企業に対する質問票調査の分析結果から,日本企業では欧米企業とは異なり,営業管理様式がアウトプット管理のままでも,前者のような顧客との関係を志向する営業活動や製品開発の情報収集活動が行われることが検証されている。それは日本企業の長期取引と長期雇用という慣行に基づいて,欧米のようにアウトプット管理が短期的志向の営業活動をもたらさないためと考えられる。またそのために日本企業では欧米企業のように短期的志向の制御のためにプロセス管理が用いられるのではなく,部門間の情報交換を促進することで,顧客適応的な製品開発や効率的なザービスの開発・提供をはかることが,これらのデータに基づく実証分析で明らかにされた。
膵β細胞量調節の分子機構解明およびその臨床応用

GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。2型糖尿病の発症において、膵β細胞量のアポトーシスによる減少が重要な役割を果たすと考えられている。日本人の2型糖尿病に類似したインスリン分泌不全型の糖尿病を呈する膵β細胞特異的グルコキナーゼヘテロ欠損マウス(GK^<+/->)を用いて、食事中の糖の主成分であるスクロース(S)と主要な脂肪酸であるオレイン酸(0)、リノール酸(L)をそれぞれ組み合わせた食餌(S0、SL)による膵β細胞への影響を解析した。さらに、膵β細胞量保護の観点からみた糖尿病発症機構解明および治療応用につなげるべく、上述したモデルにDPP-4阻害薬を投与し、膵島への作用および膵外作用について検討した。結果として、スクロースとリノール酸とを組み合わせた食事による、膵β細胞の小胞体ストレス誘導・アポトーシス、内臓脂肪へのT細胞・マクロファージ浸潤による炎症惹起、および肝臓への脂肪蓄積による脂肪肝と、多臓器におけるglucolipotoxicityモデルを確立することに成功した。食事誘導性の膵β細胞アポトーシスモデルとして、糖尿病の発症機構解析に非常に有用であると考えられた。また、DPP-4阻害薬は膵島、脂肪組織および肝臓と、多臓器における食事誘導性のglucolipotoxicityに改善作用を持つことを証明した。膵島に対してはGLP-1を介した小胞体ストレスおよびアポトーシスからの保護し、膵β細胞の増殖を促進させ膵β細胞量を増加させた。肝臓に対してはGLP-1を介した脂肪合成系酵素発現調節による肝臓内脂肪蓄積の抑制を示した。脂肪組織に対しては炎症性細胞に対するDPP-4酵素活性阻害による、内臓脂肪の炎症軽減の可能性が示唆された。以上の結果よりDPP-4阻害薬は、生理的な食事による膵β細胞アポトーシスモデルにおいて膵β細胞のアポトーシスを抑制し膵β細胞量増大に作用する可能性が示唆された。これらは、膵β細胞量保護の観点からみた2型糖尿病治療につながると考えられる。食事誘導性の膵β細胞アポトーシスモデルにDPP-4阻害薬を投与し、膵島への作用および膵外作用について検討した。GK^<+/->マウスに、DPP-4阻害薬を添加したSLを20週間投与したところ、糖負荷試験にて耐糖能の改善を示すとともに、膵島における膵β細胞量低下、膵β細胞アポトーシスの抑制、および膵β細胞の増殖能亢進が認められた。また、DPP-4阻害薬投与により脂肪組織へのM1マクロファージおよびCD8陽性T細胞浸潤が改善した。このことより、DPP-4阻害薬は食事により誘導される膵β細胞の小胞体ストレスおよびアポトーシスを阻害することにより、膵β細胞を保護し、内臓脂肪の炎症も抑制することが明らかとなった。さらに、DPP-4阻害薬により、肝臓における脂質合成酵素の発現低下、および肝臓内の中性脂肪含量低下による脂肪肝の改善効果も見出している。また、小胞体ストレスによる糖尿病発症モデルであるAkitaマウスを用いて、新規糖尿病薬であるグルコキナーゼ活性化薬の効果を検討した。小胞体ストレスよる膵β細胞のアポトーシス(細胞死)が、膵β細胞の低下につながり、2型糖尿病の発症原因の1つとなる。グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの血糖を低下させ、膵β細胞の小胞体ストレス分子であるCHOPの発現を抑制した。さらに膵β細胞のTUNEL陽性のアポトーシスを生じている細胞も有意に減少させた。

また、マウスの膵臓より膵島を単離し、グルコキナーゼ活性化薬の小胞体ストレス存在下における膵島への直接作用を検討した結果、CHORCEBP-βの遺伝子発現が抑制され、小胞体ストレスを減弱させていることが示唆された。以上のことより、グルコキナーゼ活性化薬は、Akitaマウスの糖尿病発症を抑制するだけではなく、膵β細胞の小胞体ストレス誘導性のアポトーシスも抑制することを見出した。これらの結果より、グルコキナーゼ活性化薬が血糖降下薬としてだけではなく、膵β細胞保護による糖尿病の根本治療へ応用が期待された。GhP-1受容体作動薬であるリラグルチドの膵β細胞保護作用を明らかにするために、膵β細胞特異的グルコキナーゼ欠損(Gck-/-)マウスにリラグルチドを投与し、生存率および代謝にあたえる影響を解析した。リラグルチドは、Gck-/-マウスの血糖値を有意に低下させたが生存率に影響を与えなかった。また、Gck-/-の単離膵島におけてリラグルチドはグルコース応答性インスリン分泌を増強しなかった。しかし、リラグルチドはGck-/-マウスにおいて血清中のALT、遊離脂肪酸、中性脂肪の上昇を抑制し、脂肪肝および肝臓における中性脂肪含量増加も改善した。さらに、リラグルチドはGck-/-マウスの膵β細胞量も増加させた。以上より、リラグルチドによるグルコース応答性インスリン分泌増強において膵β細胞のグルコキナーゼは必須であるが、リラグルチドによる脂肪肝改善作用および膵β細胞保護作用は、膵β細胞のグルコキナーゼおよびインスリン分泌とは独立に作用することが示唆された。このことより、GLP-1受容体作動薬のインスリン分泌に依存しない膵β細胞保護作用が明らかとなった。糖尿病治療薬であるグルコキナーゼ活性化薬の2型糖尿病の発症原因の1つとなる膵β細胞小胞体ストレスに対する効果を検討した。その結果、グルコキナーゼ活性化薬は膵β細胞に小胞体を抑制し、アポトーシスも有意に改善した。また、グルコキナーゼ活性化薬による膵β細胞小胞体ストレス改善メカニズムを解析したところ、IRS-2を介したインスリンシグナルの増強とIRS-2を介さない小胞体ストレス関連分子の発現制御という2つのことなる経路を明らかにした。
低酸素刺激が骨格筋における酸素センシング機構に及ぼす影響

酸素が足りない状態に陥ると,生体ではHIF-1alphaというタンパク質が安定化し,酸素不足に適応するような変化が引き起こされる.本研究では,通常酸素下においてその適応反応を刺激する物質(prolyl hydroxylase抑制剤)を投与し,低酸素適応反応が生じるか否かを観察した.その結果,投与によって骨格筋における毛細血管新生や解糖系の酵素の活性が増加し,酸素不足を解消するような適応反応が観察された.酸素が足りない状態に陥ると,生体ではHIF-1alphaというタンパク質が安定化し,酸素不足に適応するような変化が引き起こされる.本研究では,通常酸素下においてその適応反応を刺激する物質(prolyl hydroxylase抑制剤)を投与し,低酸素適応反応が生じるか否かを観察した.その結果,投与によって骨格筋における毛細血管新生や解糖系の酵素の活性が増加し,酸素不足を解消するような適応反応が観察された.低酸素刺激は低酸素誘導因子(HIF)-1αの発現を促進することで,生体に各種の適応性変化を引き起こすことが知られている.通常酸素下において, HIF-1αはprolyl hydroxylase (PH)の作用によって発現が抑制されている.近年, PH抑制剤であるethyl-3, 4 dihydrobenzoate (EDHB)の投与がマウスの持久的運動能力を向上させることが報告されている.本研究はEDHBの投与が骨格筋の毛細血管新生と代謝酵素活性に及ぼす影響を検討した.実験には, 12週齢のWistar系雌ラットを用いた. EDHBは100mg/KgBW/dayで週に月水曜日の3日間, 3週間投与した.ずり応力増大による二次的な血管新生刺激を排除するため,赤血球数の有意な増加を起こさないよう,間欠的なEDHB投与を行った.投与後の体重, Hct値, Hb濃度及びヒラメ筋重量には変化が見られなかった.投与によって,ヒラメ筋の毛細血管密度が対照群の837±34(/mm2)から1006±34へと有意に増加した.また, capillary-to-fiber ratioも対照群の2.0±0.04から2.2±0.04へと有意に増加した.筋の酵素活性ではヘキソキナーゼ活性が投与群で有意に増加したが,クエン酸合成酵素, 3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素,フォスフォフルクトキナーゼ,乳酸脱水素酵素には変化が見られなかった.これらのことから, PH抑制による低酸素刺激は,骨格筋において,毛細血管新生と解糖系代謝を促進することが示唆された.低酸素刺激は低酸素誘導因子(HIF)-1αの発現を促進することで,生体に各種の適応性変化を引き起こすことが知られている.通常酸素下において,HIF-1αはprolyl hydroxylase(PH)の作用によって発現が抑制されている.近年,PH抑制剤であるethyl-3,4 dihydrobenzoate(EDHB)の投与がマウスの持久的運動能力を向上させることが報告されている.本研究はEDHBの投与が骨格筋の運動依存性毛細血管新生に及ぼす影響を検討した.実験には,12週齢のWistar系雌ラットを用いた.EDHBは100mg/KgBW/dayで週に月水曜日の3日間,3週間投与した.ずり応力増大による二次的な血管新生刺激を排除するため,赤血球数の有意な増加を起こさないよう,間欠的なEDHB投与を行った,運動群には走行運動を3週間負荷した.投与後の体重,Hct値,Hb濃度及びヒラメ筋重量には変化が見られなかった.ヒラメ筋の毛細血管密度は投与群と投与+運動群で有意に増加した.capillary-to-fiber ratioは,運動群,投与群及び投与+運動群において同等に有意に増加した.免疫組織化学染色の結果,投与群でHIF-1αとVEGFのタンパクレベルの発現が顕著に増加していた.これらのことから,PH抑制による低酸素刺激は,骨格筋において毛細血管新生を引き起こすが,運動依存性毛細血管新生に及ぼす影響は少ないことが示唆された.低酸素刺激は低酸素誘導因子(HIF)-1αの発現を促進することで,生体に各種の適応性変化を引き起こすことが知られている.通常酸素下において,HIF-1αはprolyl hydroxylase(PH)の作用によって発現が抑制されている.近年,PH抑制剤であるethyl-3,4 dihydrobenzoate(EDHB)の投与がマウスの持久的運動能力を向上させることが報告されている.本研究は,PH抑制作用のあるethyl-3,4 dihydro-benzoate(EDHB)の投与が骨格筋の運動依存性毛細血管新生に及ぼす影響を検討した.実験には,11週齢のWistar系雌ラットを用いた.運動として回転ゲージによる自発走行運動を10日間負荷した.EDHBは100mg/KgBW/dayで,運動開始後35日目と810日目に投与した.ずり応力増大による二次的な血管新生刺激を排除するため,赤血球数の有意な増加を起こさないよう,間欠的なEDHB投与を行った.投与後の体重,ヘマトクリット値,ヘモグロビン濃度及びヒラメ筋重量には変化が見られなかった.ヒラメ筋のcapillary-to-fiber ratioは運動群と投与群で有意に増加し,投与+運動群では運動群よりも有意な増加が観察された.免疫組織染色の結果,投与群と投与+運動群で血管内皮細胞増殖因子(VEGF)の顕著な発現増加が観察された.
顎位,頭位,体位の変化が睡眠時無呼吸症候群患者の気道形態および呼吸量に及ぼす影響

本研究の目的は,頭位,体位,および下顎位を変化させることにより,気道形態にどの様な影響を及ぼすかについて検討するとともに,呼吸量についても計測し,これらの関係について明らかにすることにある.今回,いびきや睡眠障害を認めない健康成人男性15名を被験者として,習慣性閉口位(下顎0%前方位)と下顎最前方位(下顎100%前方位)の下顎位を記録した後,下顎0%前方位と下顎75%前方位の2種のバイトブロックを作製した.被験者にバイトブロックを装着させ, 5体位(仰臥位と-下顎0%前方位,仰臥位-下顎75%前方位,仰臥位-側頭位-下顎75%前方位,側臥位-下顎75%前方位,腹臥位-側頭位-下顎75%前方位)における上気道MRIを撮像した.つぎにRealiaソフトウェアを用いて各上気道MRI画像を処理し,上気道全体の3D模型を作製し,上気道形態の変化について検討し,仰臥位-側頭位-下顎75%前方位の場合が最も上気道容積が大となることがわかった.また,側臥位-下顎75%前方位の場合が吸気量が最大となることがわかった.この結果は閉塞型睡眠時無呼吸症候群(OSAS)患者の睡眠時の呼吸をスムーズに保つ最適な姿勢の選択に参考となり,患者の症状を軽減する方略として役立てることができると思われた.本研究の目的は,頭位,体位,および下顎位を変化させることにより,気道形態にどの様な影響を及ぼすかについて検討するとともに,呼吸量についても計測し,これらの関係について明らかにすることにある.今回,いびきや睡眠障害を認めない健康成人男性15名を被験者として,習慣性閉口位(下顎0%前方位)と下顎最前方位(下顎100%前方位)の下顎位を記録した後,下顎0%前方位と下顎75%前方位の2種のバイトブロックを作製した.被験者にバイトブロックを装着させ, 5体位(仰臥位と-下顎0%前方位,仰臥位-下顎75%前方位,仰臥位-側頭位-下顎75%前方位,側臥位-下顎75%前方位,腹臥位-側頭位-下顎75%前方位)における上気道MRIを撮像した.つぎにRealiaソフトウェアを用いて各上気道MRI画像を処理し,上気道全体の3D模型を作製し,上気道形態の変化について検討し,仰臥位-側頭位-下顎75%前方位の場合が最も上気道容積が大となることがわかった.また,側臥位-下顎75%前方位の場合が吸気量が最大となることがわかった.この結果は閉塞型睡眠時無呼吸症候群(OSAS)患者の睡眠時の呼吸をスムーズに保つ最適な姿勢の選択に参考となり,患者の症状を軽減する方略として役立てることができると思われた.我々の過去の研究から、閉塞型睡眠時無呼吸症候群(Obstructive Sleep Apnea Syndrome:OSAS)患者用オーラルアプライアンス(Oral Appliance:OA)の治療効果は証明できたものの、その程度については個人差があり、この原因として本来の気道形態や下顎位移動時の気道の開存程度、および頭位や姿勢位による気道形態の変化が影響していると考えられた.本研究の目的は、頭位、体位、および下顎位を変化させることにより、気道形態にどの様な影響を及ぼすかについて検討するとともに、呼吸量についても計測し、これらの関係について明らかにすることにある.今回、いびきや睡眠障害を認めない健康成人10名(男7名、女3名)を被験者として、習慣性閉口位(下顎0%前方位)と下顎最前方位(下顎100%前方位)の下顎位を記録した後、下顎0%前方位と下顎75%前方位の2種のバイトブロックを作製した.被験者にバイトブロックを装着させ、4体位(仰臥位と下顎0%前方位、仰臥位と下顎75%前方位、側頭位と下顎75%前方位、側臥位と下顎75%前方位)における上気道MRIを撮像した.つぎにRealiaソフトウェアを用いて各上気道MRI画像を処理し、上気道全体の3D模型を作製し、上気道形態の変化について検討したところ、顎位、頭位、体位の変化に伴って、上気道の前後径、左右径、面積と体積が変化していたことから、顎位、頭位、体位の変化が上気道形態に影響を及ぼすことが確認された.この結果は睡眠時無呼吸症候群(OSAS)患者の睡眠時の呼吸をスムーズに保つ最適な姿勢の選択に参考となり、患者の症状を軽減する方略として役立てることができると思われた.本研究の目的は,頭位,体位,および下顎位を変化させることにより,気道形態にどの様な影響を及ぼすかについて検討するとともに呼吸量についても計測しこれらの関係について明らかにすることにある.今回,いびきや睡眠障害を認めない健康成人男性

15名を被験者として,習慣性閉口位(下顎0%前方位)と下顎最前方位(下顎100%前方位)の下顎位を記録した後,下顎0%前方位と下顎75%前方位の2種のバイトブロックを作製した.被験者にバイトブロックを装着させ,5体位(仰臥位-下顎0%前方位,仰臥位-下顎75%前方位,仰臥位-側頭位-下顎75%前方位,側臥位-下顎75%前方位,腹臥位-側頭位-下顎75%前方位)における上気道MRIを撮像した.つぎにRealiaソフトウェアを用いて各上気道MRI画像を処理し,上気道全体の3D模型を作製し,上気道形態の変化について検討したところ,顎位,頭位,体位の変化に伴って,上気道の前後径,左右径,面積と体積が変化し,仰臥位-側頭位-下顎75%前方位の場合が最も上気道容積が大となることがわかった.また,側臥位-下顎75%前方位の場合が吸気量が最大となることがわかった.この結果は睡眠時無呼吸症候群(OSAS)患者の睡眠時の呼吸をスムーズに保つ最適な姿勢の選択に参考となり,患者の症状を軽減する方略として役立てることができると思われた.
骨髄移植患者のフィジカルフィットネスの構造分析とリハビリテーションに関する研究

昨年度作成したフィットネス評価プロトコール案をもとに研究準備を進めた。研究内容については、本学医学部倫理委員会へ提出し承認を得た。研究の実施にあたり、患者の主治医となる血液内科医へ研究内容を提示し、リスク管理の基準につき協議の上了解を得た。試験的にフィットネス評価を行いながら、評価プロトコールの妥当性について検討し、プロトコールを刷新した。記録・測定項目としては、1.患者の基礎的情報(年齢、性別、診断、過去の治療歴、移植種類、移植日、移植前処置、主な使用薬剤など)、2.活動性(歩数計)、3.QOL(FACT-BMT、SF-36)、4.筋機能(筋力・筋肉量測定)、5.柔軟性(立位体前屈、長座位体前屈)、6.バランス能力(静止立位での重心動揺)、7.呼吸機能(口腔内圧計、スパイロメーター)、8.運動耐容能(エルゴメーターランプ負荷にて呼気ガス測定)、9.代謝系(BMI、体組成測定など)、としている。今後評価を進めていく予定である。また、過去の患者データにおいて、前処置や移植後GVHDに対するステロイド使用状況と握力の関係について後方視的に調査を行った。研究の主旨であるフィットネスの評価にあたり、まず記録・測定項目及び測定時期についての評価プロトコールを作製。記録・測定項目としては、1.患者の基礎的情報(年齢、性別、診断、過去の治療歴、移植種類、移植日、移植前処置、主な使用薬剤など)、2.活動性(体力低下自覚強度・アクチグラフ)、3.QOL (SF-8 or 36)、4.筋機能(筋力・筋肉量測定)、5.柔軟性(立位体前屈)、6.バランス能力(静止立位での重心動揺)、7.呼吸機能(簡易スパイロメーターにて測定)、8.運動耐容能(エルゴメーターランプ負荷にて呼気ガス測定)、9.代謝系(BMI、体組成測定など)、とした。以下のcriteriaを満たす患者(1.慶應義塾大学病院に入院し、同種造血幹細胞移植の施行が決定した患者。2.コミュニケーションが可能で研究の目的、内容を理解可能な患者。3.移植前に重度な運動障害や歩行障害がなく、フィットネスの評価が可能な患者。4.研究に同意が得られること)を研究対象とし、上記のそれぞれの評価項目について、患者にインフォームドコンセントの後、試験的に記録・測定を施行。体組成に関しては、今回の研究費にて新たに体組成計を購入し、機器の測定値の信頼性を検討するとともに、患者の体組成の経時変化を測定、患者へのフィードバックを開始した。評価プロトコールの施行にあたり、大学倫理委員会への申請を準備中である。これまでのデータについては、第43回リハビリテーション医学会で発表した。
PFCを併用した実践的スマート適応制御システムの構築に関する研究

本研究では,希望する特性を達成するためのPFCの実践的かつよりスマートな設計法を確立し,蓄積されたデータを利用した,モデルフリーなPFC設計法の開発を行った.また,オンラインでPFCを設計するデータ駆動型のPFC調整法への拡張を行い,よりスマートなPFC構成法の実現をした.さらに,PFCを併用した新しい適応型の制御系設計法の開発を目指し,PFCを併用した単純な構成の予測器の実現を考え,フィードバック制御系以外でのPFCの活用の可能性についても検討した.また,構築した制御系を実機のシステムに適用して実証的な検討を行い,より実践的なスマート適応制御システムの構築について検討した.本年度は,研究開始の初年度であり,基本的に研究目的を達成するための理論的検討を行った.具体的には,下記のように(1)PFCの蓄積データを下にしたモデルフリー設計法におよび(2)PFCを併用した各種制御系設計法の検討に関して,それぞれに対し個別に下記に示すように理論的検討を中心とした基礎的かつ理論的な研究を行った.(1)PFCの蓄積データを下にしたモデルフリー設計法に関しては,より一般的な,希望する拡張制御系(開ループ系)を構成するためのデータに基づくモデルフリーPFC設計法の検討を行い,連続時間系および離散時間系に対する新しい設計法の提案を行った.さらに,提案したPFC設計法を用いた,パフォーマンス駆動型の適応制御系設計法の検討を行った.(2)PFCを併用した各種制御系設計法の検討に関しては,(a)PFCを併用した適応出力フィードバック系の設計法の再検討,(b)PFCを用いた出力推定器の開発とその予測制御への応用,(c)むだ時間を有するシステムに対する制御系設計に関する検討,を行った.(a)では,PFCを付加することによるPFC出力からのバイアス効果の影響により,実出力にオフセット誤差が残ってしまう問題を解決する手法について再検討を行い,その設計法の理論的検討を行った.(b)では,PFCを併用した単純な構造の出力推定器の開発を行い,その予測制御への応用について理論的な検討をおこなった.さらに(c)では,むだ時間を有するシステムに対する,PFCを併用した制御系設計法の検討を行い,これまで取り扱いの難しかったむだ時間系への効果的かつロバストな制御系設計法の理論的検討を行い新しい制御系設計法の提案を行った.上記の研究成果は,学術誌4編に掲載され,また,国際会議4件で発表されている.本年度は,前年度に理論的検討を行った,モデルフリーPFC設計法をデータに基づく適応的手法へ拡張し,開発したPFCを併用した制御手法のスマート化を図った.さらに,構築したスマート適応制御手法の有用性を数値シミュレーションおよび実機での実証実験により検討し,実用を目指したスマート制御系構築のための総合的な検討を行った.具体的には,以下の点に重点を置き拡張を行った.(1)データに基づくスマート適応制御系設計に関しては,(a)開発した予測制御手法に関して,プロセス系およびネットワーク制御系への応用を念頭に,マルチレートシステム(非一様サンプリングを含む)への拡張を行い,任意のサンプリング周期に対応したスマート適応予測制御手法の開発を行い,さらに,(b)むだ時間を有するメカニカルシステムを念頭に,適応出力フィードバック制御手法とむだ時間系に対する手法を融合させたスマート適応出力フィードバック制御手法の検討を行った.開発する手法では,データに基づくモデルフリーPFC設計法による補償器の設計により,モデルの不確かなシステムに対するスマート御手法を目指しており,過去,現在,未来のデータを駆使したスマート適応制御手法の構築を図ることができた.上記の研究成果は,学術誌3編に掲載され,また,国際会議4件で発表されている.本年度は,最終年度であり,前年度までに理論的検討を行ってきた,適応的モデルフリーPFC設計法および,開発したPFCを併用したスマート化を図った制御手法の有効性および実用性を検証し,実践的かつ実用的なスマート制御系の開発および実用化への検討を行った.具体的には,(a)研究室所有の非線形3タンクプロセス実験装置により,新しく開発したスマート適応予測制御手法の有用性の検討を実験的に行った.(b)研究室所有の磁気浮上実験装置により,メカニカルシステムへの適用可能性について,実験的検討を行った.開発した手法では,データに基づくモデルフリーPFC設計法による補償器の適応的な設計により,モデルの不確かなシステムに対するスマートな適応制御手法を目指しており,過去,現在,未来のデータを駆使したスマート適応制御手法の構築およびその実システムへの適用可能性の確認を行うことができた.本研究では,希望する特性を達成するためのPFCの実践的かつよりスマートな設計法を確立し,蓄積されたデータを利用した,モデルフリーなPFC設計法の開発を行った.また,オンラインでPFCを設計するデータ駆動型のPFC調整法への拡張を行い,よりスマートなPFC構成法の実現をした.さらに,PFCを併用した新しい適応型の制御系設計法の開発を目指し,PFCを併用した単純な構成の予測器の実現を考え,フィードバック制御系以外でのPFCの活用の可能性についても検討した.また,構築した制御系を実機のシステムに適用して実証的な検討を行い,より実践的なスマート適応制御システムの構築について検討した.本年度の研究目的は,基本的に最終的な研究目的を達成するための理論的再検討および拡張を行うことであり,具体的には,(1)前年度に検討した予測制御手法に関して,プロセス系およびネットワーク制御系への応用を念頭に,マルチレートシステム(非一様サンプリングを含む)への拡張を行い,任意のサンプリング周期に対応したスマート適応予測制御手法の検討.

(2)むだ時間を有するシステムを念頭に,検討した適応出力フィードバック制御手法とむだ時間系に対する手法を融合させたスマート適応出力フィードバック制御手の検討.に関する理論的再検討および拡張を行うことであった.これらの本年度の研究目的に対し,研究実績の概要で示したように,計画通りの理論的再検討および理論的拡張を行い,最終年度の研究進展のための新しい知見が得られたと考える.制御工学最終年度は本年度に理論的再検討および拡張を行った,モデルフリーPFC設計法を基に,データに基づくスマート適応的手法の有用性を数値シミュレーションおよび実験により構築したスマート制御手法の有効性および実用性を検証する確認し,実践的かつ実用的なスマート制御系の開発および実用化への検討を行う.具体的には,(a)研究室所有の非線形3タンクプロセス実験装置により,新しく開発したスマート適応予測制御手法の有用性の検討を実験的に行う.(b)研究室所有の磁気浮上実験装置により,メカニカルシステムへの適用可能性について,実験的検討を行う.本年度の研究目的は,基本的に最終的な研究目的を達成するための理論的検討を行うことであり,具体的には,(1)希望する拡張制御系(開ループ系)を構成するためのデータに基づくモデルフリーPFC設計法の検討.(2)PFCを併用した各種制御系設計法の検討に関して,(a)PFCを併用した適応出力フィードバック系の設計法の再検討,(b)PFCを用いた出力推定器の開発とその予測制御への応用,(c)むだ時間を有するシステムに対する制御系設計に関する検討.に関する基礎的かつ理論的な検討を行うことであった.これらの本年度の研究目的に対し,研究実績の概要で示したように,計画通りの理論的検討を行い,次年度以降の研究進展のための新しい知見が得られたと考える.本年度は,計上していた設備備品費において,その支出が予定以下であり,その分,研究成果発表の予算として使用したが,微小な差額が生じた.平成26年度は本年度に理論的検討を行った,モデルフリーPFC設計法を基に,並行して検討を行った制御手法のデータに基づく適応的手法への拡張を行い,開発したPFCを併用した制御手法のスマート化を図る.さらに,構築したスマート適応制御手法の有用性を数値シミュレーションにより確認し,スマート制御系構築のための理論的な総合的検討を行う.
GATA転写因子群をコードする遺伝子の構造と発現調節機序の解析

本研究の目的は、動物各組織・細胞におけるGATA転写因子群の発現の様子を検討して、GATA転写因子の機能を理解すること、また、GATA因子の遺伝子構造を検討し、その発現に対して行なわれている調節機序を解明することにある。この目的を達成するために、本研究では1)GATA-1因子の血球系および精巣における分化段階特異的な発現の解析、及び2)各種のGATA因子をコードする遺伝子のクローン化と構造解析を実施した。前者に関して、数種のGATA因子に対する単クローン性抗体を作成することに成功したので、これらの抗体を用いて種々の発達段階の血球系および精巣細胞におけるGATA因子発現の様子を検討した。マウスGATA-1因子に特異的なN6抗体を用いて実施した免疫組織染色では、マウス脾臓および骨髄で赤芽球と思われる細胞の他に、特に巨核球核が陽性に染色されていた。また、GATA-1は精巣のセルトリ細胞に、精巣の発達時期および精子成熟サイクルに特有のパターンを示して発現していることを見出した。一方、GATA-2は巨核球、肥満細胞に加えて、未分化血液前駆細胞に発現していた。後者について、マウス遺伝子ライブラリーより精巣型および赤血球型プロモーターを含むGATA-1遺伝子クローンを得て、それらの詳細な構造解析を実施した。その結果、すでに赤血球型プロモーターの上流に機能的に重要なGATA配列の存在が報告されているが、精巣型プロモーターにもGATA配列が存在していることが明らかになった。そこで、その機能を詳細に解析する目的で、セルトリ細胞の一次培養系調製法を確立した。GATA-2やGATA-3遺伝子の構造を詳細に決定したところ、これらGATA群をコードする遺伝子の構成は各因子間で、また、種を越えてたいへんよく保存されていることを見出した。これらの研究を通して、GATA転写因子群が細胞・組織特異的な転写調節に機能していること、また、その発現が巧妙に調節されている様子がさらに明らかになった。
急性期蛋白による自己免疫疾患・感染症の制御

本研究はT細胞の生体内での反応性を肝臓などの非免疫臓器からのサイトカイン発現を起点に検討することを目的としている。この目的のために以下の3つの実験を行った。1. IL-7を肝臓特異的に欠損させたマウスでの自己免疫疾患の発症IL-7floxマウスを京都大学の生田先生からいただきアルブミンCreマウスとかけ合わせて肝臓特異的にIL-7が欠損した変異マウスを作製した。多発性硬化症モテルの実験的脳脊髄炎(EAE)を誘導したところ有意にその発症か抑制された。この結果は研究代表者が2009年にImmunlty誌に発表したハイドロダイナミック法とshRNAを用いた方法を同様のものであった。すでにIL-7を肝細胞から誘導する1型IFN受容体の欠損でも同様な表現型を得ることができた。2.脊髄の血管内皮細胞に存在する病原T細胞の中枢神経系への侵入口第5腰椎の背側の血管の内皮細胞にサイトカインIL-6と神経刺激によるノルアドレナリンの刺激にてSTAT3とNFkBが活性化してケモカインの過剰発現系IL-6アンプが活性化し免疫細胞の中枢神経系への入り口となっていることが判った。血液中に中枢神経系の抗原に対する自己反応性T細胞が存在すればこの部位から侵入して病気を発症した(Cell 2012)。3.血管内皮細胞でのケモカイン発現機構IL-6アンプの制御潰伝子のゲノムワイドな解析実験2にて解析したIL-6アンプの活性化制御遺伝子を同定する目的でshRNAを搭載したレンチウイルスを用いたゲノムワイドな解析を行った。その結果、IL-6アンプの活性化は1000個以上の遺伝子にて制御されていることが判った。これらの遺伝子にはこれまで遺伝学的に病気、病態との関運か証明されたのもが10%以上存在して疾患関連遺伝子が濃縮されていることが判った(under revlsion)。私たちは、線維芽細胞にてIL-6信号によって生体内のIL-7の発現量が制御されていることを示すことができた。"LPSが肝細胞からIL-7を免疫細胞由来のTRIF=>IFNβを介して誘導してT細胞の反応性を亢進させる"ことを発見し、論文に発表した(Immunity 2009)。今年度は以下の2の点に関して実験を行った。(i)LPSあるいは他のTLRリガンドの刺激にて肝臓から発現されてT細胞の反応性に大きな影響を与えるIL-7以外の分子を同定することを目的にDNAアレーから自己免疫誘導時に肝臓にて発現する可溶性分子を同定した。これまでに約20個の分子を肝臓にて強制発現させてT細胞の分裂能を指標に解析した。その結果、2つの分子を強制発現させた場合にT細胞の分裂が促進した。それらの分子のうち、1つのものは、肝臓特異的にノックダウンさせたときのT細胞依存性自己免疫疾患の発症を有意に抑制した。現在、この分子の肝臓特異的にノックアウトすることができるloxP配列を持つ変異マウスをイギリスの研究者から共同研究として供与を受けた。今後、本マウスを用いて免疫病発症における本分子の機能を解析する。(ii)ドイツの研究者から供与を受けたI-IFN受容体floxマウスとアルブミン-Creマウスを用いて肝臓特異的にI-IFNが作用しない変異マウスを作製した。LPSの投与後のIL-7産生は有意に減少した。しかし、実験的脳脊髄炎の誘導のIL-7産生は、正常に行われた。これらの結果は、TLR刺激の種類によって肝臓から誘導されるIL-7発現機構が異なることを意味する。本結果と同様のものは、私たちはすでに論文発表していた。ザイモザン刺激によるTLR2活性化後の肝臓でのIL-7産生はI-IFN受容体の肝臓特異的なノックダウンによっても抑制されなかった。これらの結果から、TLR2の下流に存在するサイトカインで肝臓に作用してIL-7発現を誘導するものの同定を行っている。

3.血管内皮細胞でのケモカイン発現機構IL-6アンプの制御潰伝子のゲノムワイドな解析実験2にて解析したIL-6アンプの活性化制御遺伝子を同定する目的でshRNAを搭載したレンチウイルスを用いたゲノムワイドな解析を行った。その結果、IL-6アンプの活性化は1000個以上の遺伝子にて制御されていることが判った。これらの遺伝子にはこれまで遺伝学的に病気、病態との関運か証明されたのもが10%以上存在して疾患関連遺伝子が濃縮されていることが判った(under revlsion)。
シンセティックバイオロジーを活用した細胞機能制御技術の開発

個々の細胞内の状態に応じて、目的の遺伝子の発現を操作する技術の開発は、生命科学分野の進展のための重要なツールとなりえる。本研究では生体内で多彩な機能を担うRNAを人工的にデザインすることで、哺乳類細胞内状態に応じて遺伝子発現を制御できる新技術を開発することを目指した。その結果細胞内で発現する特定のタンパク質に応答して、目的とする遺伝子の発現をON/OFF制御することができる「RNAスイッチ」技術の開発と拡張に成功した(Nucleic Acids Res.40:9369,2012,Nucleic Acids Res.41:e135,2013,Nature Commun.4:2393,2013)。細胞機能を自在に制御する人工生体分子複合体や人工システムを創成することは、シンセティック・バイオロジー分野の研究目標の一つである。しかしながら、機能性分子のデザイン研究は端緒についたばかりであり、設計された分子やシステムが目的の挙動を示さない場合が多い。従って、機能性分子のデザインのための新しい戦略・技術の開発が期待されている。本研究では、生体内で多彩な機能を担うRNA-タンパク質複合体(RNP)をデザイン・創製する方法を活用し、細胞の機能や運命を自在に制御できる技術を開発する。具体的には、以下2つの課題の達成を目指す。1、RNP相互作用に基づいた新しい遺伝子発現制御システム(RNPスイッチ)の確立。2、RNPスイッチを活用した細胞運命制御システムの構築。本年度は、siRNAやマイクロRNAの前駆体であるshRNAを人為的に改変し、哺乳類細胞内で特異的に発現するタンパク質に依存して、目的遺伝子の発現を活性化する、人工RNP-ONスイッチを作成することに成功した。shRNAのループ部分には、任意のタンパク質結合モチーフを導入することができる。このタンパク質結合モチーフに特定のタンパク質が結合することで、shRNAを切断するダイサー酵素のshRNAへの結合が阻害され、その機能を抑制できる。したがって、特定のタンパク質発現に応じて、目的遺伝子を活性化する「ONスイッチ」が構築できる。また標的タンパク質に結合するRNAアプタマーをmRNAに組み込み、哺乳類細胞内で発現する入力因子の発現に依存して、mRNAからの遺伝子発現を定量制御できる技術の開発に成功した。さらに、構築した人工RNPスイッチを活用して、フィードバック制御機構により、細胞内タンパク質の発現レベルを調節できるシステムの開発に成功した。これら技術から、目的タンパク質と自身のmRNAを相互作用させることで、細胞内環境に応じた、タンパク質発現量の精密な制御が期待できる。細胞機能を自在に制御する人工生体分子やシステムを創成することは、シンセティック・バイオロジー分野の研究目標の一つである。本研究では、生体内で多彩な機能を担うRNA-タンパク質複合体(RNP)を人工的にデザイン・作成する方法を活用し、細胞内状態に応じて遺伝子発現や細胞機能を制御できる新技術を開発することを目指した。本年度は、RNAによる遺伝子操作技術を拡張するため、これまでに作成に成功したRNAによる翻訳制御型OFFスイッチをONスイッチに自在に変換できる、「RNAインバータ」を開発、論文発表することを目指し、その目的を達成した(Nature Communications, 4:2393,2013)。今回我々は、簡便にRNAスイッチの性能を調節・反転する手法を開発し、それを実現する人工RNAからなる部品を「RNAインバータモジュール」と名づけた。開発したRNAインバータは、RNAスイッチの機能をOFFからONへ、その検出物質への特異性や感度を維持したまま自在に変換できる。このRNAインバータを挿入した人工mRNAは、細胞内で標的となる因子が発現していない場合、ナンセンス変異依存mRNA分解機構(NMD)という現象により、速やかに分解される。ここで標的因子が発現すると、人工mRNAは標的に結合し(検出)、その結合に応じてNMDが抑制されることでmRNAが安定化され(判断)、目的とする外来遺伝子の翻訳を活性化する(実行)。また、これまでの技術では、一つの因子で複数の遺伝子の発現を同時、かつ独立に制御することは困難であった。今回の方法では、mRNA 1分子内の改変で、スイッチの性能を調整したり、機能を反転させたりすることができる。したがって、1つの制御因子が複数の外来遺伝子発現のON・OFFを個別かつ同時に制御することができるようになった。さらに、RNAとタンパク質からなるナノ構造体を用いた標的細胞検出、遺伝子発現制御技術を新たに開発することを目指し、その目的を達成した(論文投稿中)。

本研究では、生体内で多彩な機能を担うRNA-タンパク質複合体(RNP)をデザイン・創製する方法を活用し、細胞の機能や運命を自在に制御できる技術を開発する。具体的には、以下2つの課題の達成を目指す。(1) RNP相互作用に基づいた新しい遺伝子発現制御システム(RNPスイッチ)の確立、(2) RNPスイッチを活用した細胞運命制御システムの構築。以上の研究から、特定の細胞で発現する標的因子に応答して、その細胞機能・運命を自在に制御できる技術を確立する。本年度、研究目的に記載した、RNA-タンパク質相互作用に基づいた新しい遺伝子発現活性化システム(ONスイッチ)の確立に成功したため25年度が最終年度であるため、記入しない。本年度、研究目的に記載した、RNA-タンパク質相互作用に基づいた定量的な翻訳制御システムの開発に成功したため。基盤技術としての開発に成功したRNAスイッチ技術を活用し、標的細胞の運命・分化制御システムへと展開する。25年度が最終年度であるため、記入しない。基盤技術としての開発に成功したRNAON/OFFスイッチ技術を活用し、標的細胞の運命制御システムへ展開し、本年度特許申請及び論文報告を目指す。
CRMP-2による神経細胞の極性形成機構の解明

脳神経系は極めて精巧な神経回路網を有する。このような神経回路網の形成には、軸索と樹状突起という2つの異なる神経突起が複雑にシナプスを形成することで機能している。しかしながらこれらの突起の形成メカニズムについては不明な点が多い。以前私はcollapsin response mediator protein-2(CRMP-2)が軸索の伸長や退縮に関与することを明らかにしてきた。さらに近年、CRMP-2が軸索/樹状突起の運命決定を担い、極性形成や軸索伸長に重要な役割を果たすことが提唱されている。最近私はCRMP-2がsynaptotagmin-like protein 1 (Slp1)と結合することを明らかにした。Slp1はRab27と結合し、小胞輸送に関与することが示唆されている。我々はCRMP-2が、Slp/Rab27Bと複合体を形成することを明らかにした。Slp1は神経成長因子の受容体であるTrkBと共局在し、Slp1/Rab27Bと複合体を形成することが示唆された。このTrkB-Slp1/Rab27の結合は、TrkBの細胞内領域とSlp1のC末端側との直接結合を介していた。また、TrkBの細胞内領域と相同性のある一部の成長因子受容体もSlp1と結合することを見出した。免疫沈降実験の結果、Slp1がCRMP-2を介して、KIF5とKLCと結合していることが示された。タイムラプス法でTrkB-mCherryの動きを確認すると、軸索において順行性、逆行性の両方の動きが観察された。また、Slp1やCRMP-2,KLCの機能をsiRNA干渉法にて阻害すると、TrkB-mCherryの順行性輸送が障害された。以上の結果は、極性形成を制御するCRMP-2は様々な分子と相互作用し、積み荷受容体として細胞内輸送を制御している事が明らかとなった。最近我々はCRMP-2がsynaptotagmin-like protein 1(Slp1)と結合することを明らかにした。我々はCRMP-2が、Slp1/Rab27Bと複合体を形成することを明らかにした。Slp1は神経突起先端の成長円錐で小胞様の局在を示した。Slp1は、神経成長因子の受容体であるTrkBと共局在した。TrkBはSlp1/Rab27Bと複合体を形成することが示唆された。また、Slp1結合分子を免疫沈降法にて探索したところ、Kinesin-1のサブユニットKIF5とKLCが同定された。この結合はCRMP-2を介している可能性が示唆された。TrkBの動きをタイムラプス法で確認すると、突起の先端に向かう順行性の動きと細胞体に戻る逆行性の動きが非協調的に見られることが明らかになった。また、siRNA干渉法にてslp1やCRMP-2, KLCの機能を阻害すると、TrkBの動きが抑制されることが明らかになった。以上の結果から、極性形成を制御するCRMP-2は様々な分子と相互作用し、細胞内輸送を制御している事が明らかとなった。

また、Slp1やCRMP-2,KLCの機能をsiRNA干渉法にて阻害すると、TrkB-mCherryの順行性輸送が障害された。以上の結果は、極性形成を制御するCRMP-2は様々な分子と相互作用し、積み荷受容体として細胞内輸送を制御している事が明らかとなった。
ヒト下肢筋機能と同等にアシストできる免荷式歩行訓練システムの開発

本研究課題では,ニューロリハビリテーションの概念に基づくヒトと同じ二関節筋を用いた駆動機構を持つ,下肢筋機能と同等にアシストできる免荷式歩行訓練システムを開発することを最終目標としてきた.最終年度にはこれまでの二関節筋モデルによる制御システムを大幅に改良し,実際の歩行訓練速度に適用できる位置制御モデルでの稼働が可能となった.今後の臨床試験実施のための礎を築くことができたと考えられる.日本ではのべ約20万人が脊髄損傷(対麻痺)を抱えて生活しており,また,日本の脳血管障害の死亡率は年々減少しているものの,後遺症として片麻痺を抱え生活している人は,約200万人と減っていない.高齢化社会をむかえ,特に片麻痺者は増加する傾向があり,訓練を支える理学療法士不足も懸念される.それゆえ,近年のリハビリ工学的研究では,ロボット技術を用いた訓練システムを開発している研究者も多い.しかしながら,近年の臨床研究では,ロボット技術を用いた訓練が果たしてどれだけの効果が得られるのかを疑問視する報告もあり,その効果は明らかになっていない.このような現状を踏まえて,本研究はニューロリハビリテーション(以下,ニューロリハ)の概念に基づいて,様々な運動機能障害者の症状に対する多様な訓練処方を可能とするより訓練効果が期待できる免荷式歩行訓練システムを開発することを最終目標とする.昨年度まで,以前の科研費を原資として空圧式人工筋肉を用いた試作機を開発しており,研究成果を報告してきたが,これまでの開発では実際に臨床研究に試行するには至っていない.本研究課題によって,開発コンセプトに適合したハード・ソフトの再検討と詳細設計,人工筋肉(特に二関節筋)の最適な制御および自動学習モデルの検討を新たに進めている.本年度は,装具部および免荷部,制御部各々の開発チームを結成し,これまでの歩行訓練装置の問題点を洗い出し,役割分担し,再設計案を検討してきた.その結果,新たな装具部を試作でき,一部の制御系構築が実現できたが,免荷部の設計が遅れており,試作できていない進捗状況である.平成25年度,26年度の研究成果によって,これまでの試作機をもとにした開発コンセプトに適合したハード,ソフトの両面での再検討が進み始めた.ハード面では,装具部,免荷部およびアクチュエータであるマッキベン型人工筋の再設計に着手し,様々な試作をすることができた.装具部は,二関節筋の作働範囲において,関節の運動として機能しない特異点がいくつか存在し,充分に二関節筋の性能を発揮できる装具フレームを設計できていなかったが,この点を克服する二関節筋モデルに適した装具フレームの再検討を行い,設計・製作することができた.免荷部は,カウンターウェイト方式を用いていたが,身体重心の上下動による慣性が問題だったため,人工筋をアクチュエータとする再設計を行い,新たな免荷部を製作した.これらの装具部および免荷部の制御系の検討(主に位置制御フィードバック)も進めてきたが,まだ未確立であり,平成27年度の検討課題となる.さらに,力制御フィードバックの導入も検討する予定であったが,そこまで着手できなかった.同様に平成27年度の検討課題となった.平成2527年度の研究成果によって,これまでの試作機をもとにした開発コンセプトに適合したハード,ソフトの両面での開発を進めてきた.ハード面では,装具部,免荷部およびアクチュエータであるマッキベン型人工筋の再設計に着手し,様々な試作をすることができた.装具部は,二関節筋の作働範囲において,関節の運動として機能しない特異点がいくつか存在し,充分に二関節筋の性能を発揮できる装具フレームを設計できていなかったが,この点を克服する二関節筋モデルに適した装具フレームの再設計を進め,製作することができた.しかしながら,動作を評価した結果,一部の人工筋が他の人工筋と接触し,動作を妨げる問題点が見つかった.平成28年度にはその問題点を克服する必要がある.免荷部は,カウンターウェイト方式を用いていたが,身体重心の上下動による慣性が問題だったため,人工筋をアクチュエータとする免荷部を設計し,新たな免荷部を製作し,従来のカウンターウェイト方式の免荷部と比較検討しているところである.ソフト面として,これらの装具部および免荷部の制御系の検討を進めてきた.主として位置制御フィードバック系の設計であったが,27年度夏期にトレッドミルの不具合が発生し,修理に時間がかかり,計画通りの進捗は得られなかった.さらに力制御フィードバックの導入も検討する予定であったが,平成28年度の検討課題となった.装具部の改良は予定通り達成されたが,概要に記したとおり,一部改良が必要となることがわかった.また,トレッドミルの故障により,制御部の開発も遅れが生じた.したがって,全体として「やや遅れている」と判断した.日本ではのべ10万人以上が脊髄損傷(対麻痺)を抱えて生活している.また,日本の脳血管障害の死亡率は年々減少しているものの,後遺症として片麻痺を抱えている人は,約200万人と減少していない.超高齢化社会をむかえ,リハビリ訓練を支える理学療法士不足も懸念される.それゆえ近年のリハビリ工学的研究では,ロボット技術を用いた訓練システムを開発している研究者も多い.しかしながら,近年の臨床研究では,ロボット技術を用いた訓練が果たしてどれだけの効果が得られるのかを疑問視する報告も多い.