hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
入院中の骨折および外傷性頭蓋内出血の予測モデル開発と追加的医療費算出

本研究は入院後新規に発生した病的骨折以外の骨折および外傷性頭蓋内出血症例の発生予測モデル作成とその検証、追加的医療費を1,000施設以上の急性期病院のDPCデータを用いて算出することを目的としている。入院後の新規骨折および外傷性頭蓋内出血の原因の多くは転倒・転落であると推測されることからこの研究は転倒・転落に起因する重大障害発生の予防につながることが期待される。初年度は、予備的調査研究として単施設におけるDPCデータを用いた事象抽出の精度確認と看護必要度データを用いた転倒・転落リスクスコアの開発を行った。本年度は我が国の急性期病院のDPCデータを用いて65歳以上患者における入院後新規に発生した病的骨折以外の骨折および外傷性頭蓋内出血の臨床疫学的特性と在院死亡のリスク因子解析を行った。対象は2010から2016年度の65歳以上の退院患者26,660,565症例のうち、主病名もしくは入院契機病名が外傷ではなく、入院後発生疾患名に骨折(59,775例)もしくは外傷性頭部損傷疾患名(12,228例)が登録されていた症例である。入院中の骨折発生率は0.32%で、女性の骨折発生率が高かった(男性0.22%,女性0.43%,P<0.01)。死亡退院となった症例は6,684例で、在院死亡率は8.2%、多変量解析を用いた入院死亡リスク因子解析では外傷性頭部損傷も発生した症例、大腿骨骨折、上腕骨骨折、入院時歩行自立、BMI<18.5、男性等が在院死亡リスクを高めた。外傷性頭部損傷の発生率は0.046%、在院死亡率は17.9%で、血腫除去術等の頭部手術実施、入院時歩行自立、向精神薬、男性、BMI<18.5等が在院死亡リスクを増加させる因子となった。本研究結果は入院中の転倒・転落で骨折または外傷性頭部損傷が発生した際に重篤な転帰をとるリスクの高い患者の識別に応用できる可能性がある。初年度は単施設で診療録調査も実施しながらDPCデータを用いた分析の精度確認を行うことでデータの課題・限界とその有用性について検討を行った。本年度は実際に約1,100施設のDPCデータを用いた分析を行い予測モデル作成の予備的研究として、DPCデータを用いた臨床疫学的検討と在院死亡リスク因子の解析を実施し、リスクスコアを作成した。本結果をもとに予測モデル作成を進める。事象が発生したのちに退院することなく死亡するリスクについてはリスクスコアも作成した。本年度の検討を踏まえて約1,000の急性期病院におけるDPCデータを用いてリスクモデルの作成を行う。本研究は入院後新規発生した病的骨折以外の骨折および外傷性頭蓋内出血症例の発生予測モデル作成とその検証、追加的医療費を1,000施設以上の急性期病院のDPCデータを用いて算出することを目的としている。初年度は、予備的調査研究として以下2つの研究を実施した。1.研究代表者施設の診療報酬請求データを用いた入院後新規骨折症例、頭蓋内出血症例を検出し、その精度を安全管理レポートを用いて検証した。診療報酬データを用いた事例検出は感度は高い(骨折;87.5%,頭内出血;100%)ものの陽性的中率が低い(骨折;6.7%,頭内出血;3.4%)という結果になった。単施設における有害事象モニタリングに本手法を用いる際には、診療調査も併用することで陽性的中率を向上させることができることが明らかになった。2.研究代表者施設の看護必要度データを用いた転倒・転落リスクスコアの開発2016年10月からDPCデータのHファイルに格納されている看護必要度データを使用した、転倒転落リスクスコアの開発を行った。対象は単施設での検討であることから、転倒・転落に起因する重大障害症例数が少ないことから、全ての軽症から重症まで全ての傷害レベルを対象とした転倒・転落事例とした。ロジスティック回帰分析の結果から偏回帰係数が最も最小である「6574歳」を基準に転倒転落リスクスコアを作成し、転倒転落リスクスコアの閾値を感度及び特異度が最大となる(70.3%,69.3%)2.4点としてROC曲線を作成た。AUC=0.75(p<0.01)であった。予測モデル作成の予備的研究として単施設での検討ではあるものの、診療報酬データと実際のインシデント発生状況との関連を明らかにすることができた。この結果から、診療報酬情報の限界・課題を明らかにすることができた。同時に診療報酬情報の可能性の発見にも繋がった。

本年度は我が国の急性期病院のDPCデータを用いて65歳以上患者における入院後新規に発生した病的骨折以外の骨折および外傷性頭蓋内出血の臨床疫学的特性と在院死亡のリスク因子解析を行った。対象は2010から2016年度の65歳以上の退院患者26,660,565症例のうち、主病名もしくは入院契機病名が外傷ではなく、入院後発生疾患名に骨折(59,775例)もしくは外傷性頭部損傷疾患名(12,228例)が登録されていた症例である。入院中の骨折発生率は0.32%で、女性の骨折発生率が高かった(男性0.22%,女性0.43%,P<0.01)。死亡退院となった症例は6,684例で、在院死亡率は8.2%、多変量解析を用いた入院死亡リスク因子解析では外傷性頭部損傷も発生した症例、大腿骨骨折、上腕骨骨折、入院時歩行自立、BMI<18.5、男性等が在院死亡リスクを高めた。外傷性頭部損傷の発生率は0.046%、在院死亡率は17.9%で、血腫除去術等の頭部手術実施、入院時歩行自立、向精神薬、男性、BMI<18.5等が在院死亡リスクを増加させる因子となった。本研究結果は入院中の転倒・転落で骨折または外傷性頭部損傷が発生した際に重篤な転帰をとるリスクの高い患者の識別に応用できる可能性がある。初年度は単施設で診療録調査も実施しながらDPCデータを用いた分析の精度確認を行うことでデータの課題・限界とその有用性について検討を行った。本年度は実際に約1,100施設のDPCデータを用いた分析を行い予測モデル作成の予備的研究として、DPCデータを用いた臨床疫学的検討と在院死亡リスク因子の解析を実施し、リスクスコアを作成した。本結果をもとに予測モデル作成を進める。昨年度の検討を踏まえて約1,000の急性期病院におけるDPCデータを用いた分析を行う。入院中の新規骨折事例および外傷性頭蓋内出血事例の臨床疫学的特性を明らかにし、コントロール群を作成、リスクモデルの作成までを今年度の目標とする。事象が発生したのちに退院することなく死亡するリスクについてはリスクスコアも作成した。本年度の検討を踏まえて約1,000の急性期病院におけるDPCデータを用いてリスクモデルの作成を行う。初年度は研究代表者施設内のデータ分析が主となったため、研究に係る費用が当初予定よりも少なかった。本年度はDPCデータ調査研究班データを使用することから、データ購入費用、分析機材等に経費がかかる見込みである。モデル作成用のデータ購入費用、データセット作成費用、分析機材等の経費が次年度に繰り越されたため次年度繰り越し額が発生した。
固溶限界ドーピングによる高温対応圧電結晶の合成とその燃焼圧センサー素子への展開

本研究はエンジンのシリンダ内の燃焼圧力を直接検出する燃焼圧センサー材料の創成を目指し、ランガサイト(La_3Ga_5SiO_14)型圧電結晶に着目している。最終年度である本年度は、これまで開発してきたランガサイト型結晶におけるAl置換による結晶構造変化ならびに圧電特性変化について調べた。試料にはチョクラルスキー法にて作製した単結晶を用いた。Al置換ランガサイト型結晶はLa_3Ga_5-xAl_xSiO_14、La_3Ta_0.5Ga_5.5-xAl_xO_14、La_3Nb_0.5Ga_5.5-xAl_xO_14(それぞれLGASx,LTGAx,LNGAx)の3種類を用意し、各結晶は作製条件下で固溶限界までAlをドープさせた。結果、不純物を含まない単相としてLGAS0.9,LTGA0.5, LNGA0.2の組成であるAI置換結晶が得られた。結晶構造解析として、イメージングプレート型回折計を用い回折強度を測定し、構造パラメータ精密化を行った。圧電特性評価には得られた結晶を方位カットし、結晶基板を得、鏡面研磨を施した後、Au電極を形成したものを用いた。すべての結晶において、置換したAlはLaが占有する十面体席以外の陽イオン席に分布し、その優先配位する席は最小の四面体席、八面体席、四面体席の順であった。また、Al置換により室温における圧電定数d11が僅かに上昇することが分かった。圧電定数の温度依存性に関して、Al置換結晶とホスト結晶では殆ど変わらず、室温から400°Cまでの温度範囲においてLTGA0.5結晶が最も変動が小さいことがわかった。また、抵抗率一温度特性の測定では、As-grownのAl置換結晶の抵抗率がホスト結晶と比べ同温度において10-30倍程度の抵抗率を有していることが分かり、ランガサイト型結晶へのAl置換が抵抗率の上昇に有効であることを明らかにした。以上、本研究の成果よりLTGA0.5結晶が最も燃焼圧センサー材料として有望であると結論づけた。本研究はエンジンのシリンダ内の燃焼圧力を直接検出する燃焼圧センサー材料の創成を目指し、ランガサイト(La_3Ga_5SiO_<14>:以下、LGS)型圧電結晶に着目している。本年度はAlを固溶限界ドーピングしたLTG(La_3T_0.5Ga_<5.5-x>Al_xO_<14>:以下、LTGAx)結晶を作製し、Al置換による結晶の高抵抗化、ならびに材料定数への効果を評価した。まず固相反応法によりLTGAx粉末結晶を作製し、LTGへのAl固溶限界量を明らかにした。その結果、x=2.0以下の組成でLTG型単相が得られることがわかった。この結果を踏まえ、チョクラルスキー法によりx=0.0,0.3,0.5,0.6,1.0のLTGAx結晶の作製を試み、LTGA0.5までの組成において、バブル、インクルージョン等のマクロ欠陥のない良好な結晶の作製に成功した。作製した結晶の密度および格子定数はAl置換量増加に伴い減少した。これは、Alの原子量およびイオン半径がGaと比べ小さいためであり、Alが結晶格子内に置換されていることがわかった。圧電特性評価により、圧電定数-d_<14>と比誘電率ε_<33>^T/ε_0の値が特に大きな変化を示し、-d_<14>では3.68pC/N(LTG)から4.19pC/N(LTGA0.5)と14%の増加が見られ、ε_<33>^T/ε_0では79.9(LTG)から67.9(LTGA0.5)と15%の減少が見られた。この圧電定数の増加は、ランガサイト型結晶においてAサイトイオンが相対的に大きくなると、圧電定数が大きくなるという報告と一致する。また、燃焼圧センサーとして重要な特性である圧電定数、および抵抗率の温度特性について評価した。圧電定数-温度特性は燃焼圧センサーの圧力に対する発生出力となるd_<11>について評価した。室温における値との比をとり温度特性の比較を行った結果、LTGA0.5のd_<11>の変化は室温から400°Cにおいて0.991.02と小さいことから、同結晶が燃焼圧センサー材料として有望であることが明らかになった。抵抗率-温度特性では、LTGA0.5は同温度における抵抗率がLTGと比べ1030倍程度の値を示すことがわかり、LTGへのAl置換が抵抗率の上昇に有効であることを明らかにした。以上、本研究で、ランガサイト型圧電結晶LTGAxが燃焼圧センサー材料として有望であることがわかり、センサー実用化のための指針を得ることができた。本年度はAlを固溶限界ドーピングしたLNG(La_3Nb_0.5Ga_<5.5-x>Al_xO_<14>:以下、LNGAx)結晶を作製し、Al置換による結晶の高抵抗化、ならびに材料定数への効果を評価した。まず固相反応法によりLNGAx粉末結晶を作製し、LNGへのAl固溶限界量を明らかにした。

その結果、x=1.5以下の組成でLGS型単相が得られることがわかった。この結果を踏まえ、チョクラルスキー法により炉0.0,0.2,0.4,0.5,1.0のLNGAx結晶の作製を試み、LNGA0.2までの組成において、バブル、インクルージョン等のマクロ欠陥のない良好な結晶の作製に成功した。作製した結晶の密度および格子定数はAl置換量増加に伴い減少した。これは、Alの原子量およびイオン半径がGaと比べ小さいためであり、Alが結晶格子内に置換されていることがわかった。。圧電定数はd_<11>、-d_<14>ともに増大し、相対的なAサイトイオンの占有率の増大がこの圧電定数の増大をもたらしたと考えられる。比誘電率はε_<11>^T/ε_0、ε_<33>^T/ε_0ともに減少し、格子定数の減少によって電気変位が減少したためと考えられる。LNGA0.2の材料定数についてAl置換LGS、LTGとの比較を行った結果、ランガサイト結晶へのAl置換は、結晶の弾性成分の異方性を増大させ、誘電率を減少させる効果があることを明らかにした。また、Al置換により圧電定数が増加していることから、結晶の圧電特性の上昇に有効であることが分かった。これら2結晶の圧電定数一温度特性を測定し、Al置換がLNGの圧電定数-温度特性を安定化させることが分かり、燃焼圧センサー材料として有望である。また、LNGの高温における圧電特性の挙動は構造が類似したLTGに近いことがわかった。抵抗率-温度特性の測定では、As-grownのLNGA0.2の抵抗率がLNGと比べ同温度において1.510倍程度の抵抗率を有していることが分かり、LNGへのAl置換が、他のLGS型結晶と同様に抵抗率の上昇に有効であることを明らかにした。本研究はエンジンのシリンダ内の燃焼圧力を直接検出する燃焼圧センサー材料の創成を目指し、ランガサイト(La_3Ga_5SiO_14)型圧電結晶に着目している。最終年度である本年度は、これまで開発してきたランガサイト型結晶におけるAl置換による結晶構造変化ならびに圧電特性変化について調べた。試料にはチョクラルスキー法にて作製した単結晶を用いた。Al置換ランガサイト型結晶はLa_3Ga_5-xAl_xSiO_14、La_3Ta_0.5Ga_5.5-xAl_xO_14、La_3Nb_0.5Ga_5.5-xAl_xO_14(それぞれLGASx,LTGAx,LNGAx)の3種類を用意し、各結晶は作製条件下で固溶限界までAlをドープさせた。結果、不純物を含まない単相としてLGAS0.9,LTGA0.5, LNGA0.2の組成であるAI置換結晶が得られた。結晶構造解析として、イメージングプレート型回折計を用い回折強度を測定し、構造パラメータ精密化を行った。圧電特性評価には得られた結晶を方位カットし、結晶基板を得、鏡面研磨を施した後、Au電極を形成したものを用いた。すべての結晶において、置換したAlはLaが占有する十面体席以外の陽イオン席に分布し、その優先配位する席は最小の四面体席、八面体席、四面体席の順であった。また、Al置換により室温における圧電定数d11が僅かに上昇することが分かった。圧電定数の温度依存性に関して、Al置換結晶とホスト結晶では殆ど変わらず、室温から400°Cまでの温度範囲においてLTGA0.5結晶が最も変動が小さいことがわかった。また、抵抗率一温度特性の測定では、As-grownのAl置換結晶の抵抗率がホスト結晶と比べ同温度において10-30倍程度の抵抗率を有していることが分かり、ランガサイト型結晶へのAl置換が抵抗率の上昇に有効であることを明らかにした。
人間の色知覚特性の厳密な数理モデリングに基づく色弱補正と色彩情報処理への応用

本研究は、リーマン幾何学に基づき、色空間の間の主観色差を保存する等長写像を効率的に構成する手法を確立し、それを色弱補正に適用することで、色弱者に健常者と同様な色差感覚の刺激を与える色弱補正方式を開発した。まずは、色弱者と健常者の色弁別閾値データを測定することで、色覚特性を記述するリーマン計量テンソルを獲得した。そして、Brettelの色盲モデルを拡張した混同色線上の1次元色弱写像を構成した。次に、2D或いは3D色空間においては、局所アフィン等長写像を構成する方法と、測地線を用いたリーマン正規座標系に基づく大域等長写像を構成する方法を提案した。さらに提案手法の補正効果を主観評価によって確認した。24年度は、前年度に続き、Brettelの色盲モデルに基づき、LMS空間において混同色線上に計量保存する色弱写像を構成する補正法の改善と性能評価を行った。特に補正結果に関しては、視覚心理学の研究グループと色覚障害者団体の協力を得て、主観評価を行った。さらに、上記手法の高次元の場合への一般化として、色度平面のような2D、或いは色空間全体のような3Dの場合については、局所アフィン写像を用いる方法とリーマン正規座標系を用いる色変換と色弱補正の方法を提案し、実装した。まず、2D色度平面において、色空間における標本点の近傍において、色弁別閾値データを照合する局所アフィン写像を求めて、これらの局所アフィン写像の張り合わせとして、空間全体の色差保存写像即ち色弱補正写像と色弱シミュレーション写像を構築する。具体的には、非線形方程式を解くことで、健常者と色弱者の色空間の各対応点対を定めて色差を保存する局所アフィン写像のパラメータを求めた。次に、リーマン空間としての色空間において、ユークリッド空間における直線に相当する曲線、即ち測地線を計量テンソルによって定義される二次常微分方程式の解曲線として求めた。また、両色空間において、共通の原点(例えばD65など)から出発して、計量によって測る場合の均等分角度をもつ測地線族を計算して、ユークリッド空間における極座標の拡張となる、リーマン正規座標系を構成した。各色空間のリーマン正規座標系とユークリッド空間の極座標と対応付けることで、色空間とユークリッド空間の間の大域等長写像を求めた。色弱者と健常者それぞれの色空間からユークリッド空間への等長写像とその合成写像は、色弱者の色空間から健常者色空間への等長写像となるため、色弱補正写像及び色弱シミュレーション写像が得られた。これらの写像による色弱補正の効果を、SD法によって主観評価を行った。本年度は、前年度に続き、人間の色視覚特性の数理モデリングと色弱補正について、理論と実装の両方で研究を推進した。具体的には、色空間をリーマン空間として捉えるときは、局所的な特徴付けと大域的な特徴付けが考えられるが、前者は、色空間同士の局所アフィン写像を用いる手法で、後者は大域測地線網による手法である。前者については、今まで色弁別閾値データから局所色差保存写像を推定した際、その推定方程式はランク不足で悪条件であるため、局所写像は一意に定まらず、また、人間の見る色が客観的に観測することができないため両色空間の局所座標系における原点の対応が難しかった。そこで、局所写像の形を限定する推定法と、従来の非線形方程式法に加えて、特異値分解法を提案し、局所写像を一意に推定することができた。さらに、両色空間における近傍拡張法を提案し、帰納的に各対応近傍と原点対を定め、健常者と色弱者の色空間の間の色弱写像と補正写像を求めることができた。後者の方法においては、リーマン正規座標系を構成する際、健常者と色弱者の測地線同士の対応問題が残されていたが、本年度では、不変色相情報を利用する方式を考案し、健常者と色弱者の色空間におけるリーマン正規座標系の間に厳密な対応関係が得られた。さらに、今まで色度平面において主に測定した閾値データを3次元色空間へ拡張して、明度まで含むデータベースを完成した。それによって、3Dにおけるリーマン正規座標系を構築し、色弱写像と補正写像を求めた。最終年度に当たって、提案方式の主観評価に関する研究を行った。また、本研究では、客観的な色弱度の評価に基づく手法を用いたが、主観的な色弱度の評価についても検討をし始めた。さらに、色弁別閾値データの暗号化そして生体認証における応用についても検討を行った。本年度では、Brettelの色盲モデルに基づき、二色型色弱者に対して、LMS空間において混同色線上に計量保存する色弱写像を構成し、色弱補正方式の実装と主観評価を行った。

具体的に、色空間をリーマン空間として捉え、色弁別閾値データをリーマン計量として離床して、色弱者の色空間と健常者の色空間の間に主観色差を保存する色弱シミュレーション写像と補正写像を構築した。そのために、色弁別閾値測定の方式を検討し、測定システムを実装した。さらに色弱者に協力をしてもらって、色弁別閾値データを詳細に測定を行った。そして、LMS空間において、色弱者の混同色線上の色弁別閾値楕円体と混同色線との交わりより、色弱の程度を表すパラメータ色弱度を定め、色弱写像を定義した。まず、混同色線上に色弱度が定数と仮定した場合は、色弱写像は線形写像であり、入力色の色弱写像による逆像を補正色とすることで、色弱者に健常者が見る入力色に等しい色を見せることができた。さらに混同色線上に色弱度が定数でない一般的な場合において、色弱写像は非線形写像となるため、色弱写とその逆写像、つまり色弱シミュレーションと補正写像を厳密に求めるためには、リーマン空間における局所等長条件により、これらの写像の計算公式を求め、補正方式を実装した。両方式の性能を評価するためには、心理物理実験により、多種類の画像に対して、複数の色弱者による補正画像に関する主観評価も行った。計画通りに研究が進み、予想していた研究結果が得られた。特に、Brettelの色盲モデルに基づく混同色線上における色弱補正法の有効性は、視覚心理学の研究グループとの共同研究として行った心理物理学実験によって確認され、評価成果は国際会議CSAJ2012にて発表している。また、2D色度平面及び3D色度空間における、リーマン正規座標系を用いて、色差保存写像による色弱補正法については、以下の国際会議にて発表した。本研究の成果は、平成24年度電子情報通信学会論文賞、喜安善市賞を受賞した。今年度は、今までの成果を深化、改善そして発展するとともに、特に工学的に実装しやすい局所アフィン写像を用いる補正方法の実現と拡張を重点的に進めたいと考えている。具体的に、今まで色度平面上に用いた色弁別閾値データに基づく非線形方程式を3D色空間へ拡張し、さらに局所アフィン写像における、各局所近傍における原点の移動という現象に対する対策を含めて検討したい。具体的には、健常者と色弱者の色空間の各対応点対の近傍間の色差を保存する色弱写像を構成するために、局所計量保存の条件式からは、局所アフィン写像の線形写像部分をユークリッド変換として推定し、そのパラメータを二次多変数方程式を解くことによって求めたい。さらに逐次的に近傍同士の共通部分の滑らかな接続を利用することで、各座標の原点の像を求め、局所アフィン写像のアフィン部分を求める予定。このように求められた健常者と色弱者の色空間の間の局所アフィン写像を用いて、色弱写像と補正写像を実装して、主観評価を行う予定。同時にリーマン正規座標系を用いた方式の理論体系を整理しつづ、高速化と主観評価を続けて行いたい。そして、客観的な色弱度と別に、色弱者の経験感性を反映できる主観的記憶色の特性を利用した「主観的色弱度」による推定方式を考案し、補正アルゴリズムを時限する予定。さらに、実装と評価も検討したい。また、色弱者の個人情報とプライバシー保護の検討を引き続き行う予定。特に色弁別閾値情報が生体認証に利用される可能性が判明したため、それに対応可能な色弱者の個人情報とプライバシー保護する方式を確立したい。現有の暗号方式にとって代わる、データの安全性が高く効率的な暗号化方式と計算方式を引き続き検討する。
聴覚ディスプレイにおける音像の存在感に関する研究

ヘッドフォンを用いて任意の位置にある音像を模擬する聴覚ディスプレイシステムは、通常被験者により音像をどの方向に知覚したかを調べ評価される。しかしながら、提示された音像と実スピーカや実音源との実在性の差異を正しく評価することは難しい。そこで聴覚ディスプレイを評価する新たな指標として音像の存在感に着目する。音の存在感が持つイメージを事前調査により調べたのち、SD法を用いて因子分析を行なった。また、スピーカからの提示音と、聴覚ディスプレイによる頭部伝達関数を畳み込んだヘッドフォンからの提示音をランダムに聞ける実験環境を構築し、定位方向に加え音の存在感、迫真性について評価させる実験を行った。頭部伝達関数を用いて音源を模擬する聴覚ディスプレイシステムにおいて、従来のシステムよりも正確に音源の持つ情報を提示することを目的に、システムの根本的な刷新を目指し研究を行った。これまで聴覚ディスプレイシステムの精度は音像定位実験によって評価され、「正しい方向定位ができること」が指標とされてきた。これに対し、本研究では音源があることによる「存在感」に着目し、音源の存在感を評価指標として用いるための検討を行った。そして、存在感のある音源を提示するための新たなレンダリング手法について研究してゆく。以上2点が大きな目的である。特別推進研究の連携研究者として「臨場感」の定量評価に関する研究に関わってきた知見をもとに、存在感を定量評価するための形容詞対を選定した。音の存在感に関する事前調査をもとにしてSD法による実験を行い、因子分析を行った。その結果、存在感は第一因子:評価性因子、第二因子:迫力性因子、第三因子:知覚性因子、第四因子:空間性因子の4つの要素から構成されることがわかった。聴覚ディスプレイでの方向定位において、特に正面からの音が正しく定位しにくいことが知られている。一方、実音源聴取時には、音源が存在する場合、少なくとも音源方向以外からの到来音は音源の存在により遮蔽などの影響を受ける。そこで、正面方向以外のHRTFについては、無響室にて遮蔽物を設置した状態における伝達関数を測定し、正面方向のHRTFについては、従来通りの測定法で、無響室にて伝達関数を測定することで、定位しにくい正面の音を定位しやすくするレンダリング手法に発展できないか、基礎的検討を行った。遮蔽物となる音源のサイズや材質、位置などを数通り変えながら、伝達関数の選定を繰り返した結果、系統的変化が観測しやすいと予想される音源のサイズや位置のパラメータによっても、測定結果は系統的に変化しないことがわかった。頭部伝達関数を用いて音源を模擬する聴覚ディスプレイシステムにおいて、従来のシステムよりも正確に音源の持つ情報を提示することを目的とし、システムの根本的な刷新を目指して研究を行った。聴覚ディスプレイシステムの精度は、これまで音像定位実験によって主に評価され、「正しい方向定位ができること」が指標とされてきた。これに対し、本研究では音源があることによる「存在感」に着目し、音源の存在感を評価指標として用いるための検討を行ってきた。平成26年度の研究により、音の存在感は4つの心理的な要素から構成されることがわかった。平成27年度は「存在感」のある音源を提示可能な実音源と、現在の「存在感」を表現できていない聴覚ディスプレイシステムによる音源とを同時に切り替えながら提示できる実験系を構築し、比較聴取した際の存在感の違いについて評価実験を行う予定であった。実験には12個のスピーカやそれらの出力を制御するアンプ、AD/DA等の機器類を設置したまま、同じ環境で被験者実験を行うために長期間設置できる環境が望ましい。しかしながら、実験場所として予定していた校内の簡易無響室の改修工事が入り、実験を行うことができなかった。実験には至らなかったが、実験計画の見直しを行った。もともと、頭部伝達関数はダミーヘッドで測定したものをすべての被験者に対して用いる予定であった。しかしながら、頭部伝達関数には個人差がある。加えて、通常は遮蔽物のない状態で測定されるが、聴覚ディスプレイシステムの提示デバイスを装着した状態で測定する方が好ましいと考えられる。そこで、実験開始前に被験者ごとに、聴覚ディスプレイシステムの提示デバイスを装着した状態の頭部伝達関数を測定して実験に用いることとした。そのためにインパルス応答を測定して頭部伝達関数を算出するプログラムの作成を行った。上述の通り実験が計画通りに実施できず、期間延長をすることになったため。しかしながら、実験ができなかった期間も利用してより良い実験系で実験できるよう、実験系の改良を進めてきた。被験者ごとに、提示デバイス装着時の頭部伝達関数を測定して実験時の聴覚ディスプレイシステムに用いるように変更し、そのための頭部伝達関数を測定するプログラムを作成した。また、実験に用いる音源については、その「存在感」を実験で評価させるため、どのような音源を用いるかが重要であると考えられる。そこで、存在感に関して得られた知見を用いて、4種類の音源を用いることに決定した。これらのことから、以前の計画よりも好ましい実験条件にて、実験を行う準備ができていると言える。頭部伝達関数を用いて音源を模擬する聴覚ディスプレイシステムにおいて、従来よりも正確に音源の持つ情報を提示することを目的とし、システムの根本的な刷新を目指して研究を行った。聴覚ディスプレイシステムの精度は、これまで音像定位実験によって主に評価され、「正しい方向定位ができること」を指標としてきた。これに対し、本研究では音源があることによる音の「存在感」に着目し、その存在感を評価指標として用いるための検討を行った。

平成26年度の研究により存在感を構成する心理的な要素を抽出し、その知見も踏まえ、平成27年度は実験系の構築を行なった。実験場所の改修工事のために実験実施までは至らなかったが、実験計画の改良を行った。具体的には、頭部伝達関数について、もともとダミーヘッドで測定したものを全ての被験者に利用する予定だったところを、実験時に被験者ごとに測定して実験に用いることとし、そのための測定準備や算出プログラムを作成した。平成28年度には15名の被験者に対して聴取実験を行った。聴取者の周囲に12個のスピーカを並べ、存在感のある音源を提示可能な実音源と、耳を塞がないヘッドフォンを用いることで聴覚ディスプレイシステムからの提示音とをランダムに切り替えながら提示し、4種類の音源を用いて、提示された音の知覚方向と、その音の存在感、迫真性について評価させた。その結果、定位精度は確かにスピーカ提示の方が優れていたが、存在感においては両者で有意な差が表れなかった。なお、現在は、定位精度がほぼ同じ状況を作り出し、その際の存在感を評価する追実験を行う予定であり、そこまでの内容をまとめて論文執筆するつもりである。ヘッドフォンを用いて任意の位置にある音像を模擬する聴覚ディスプレイシステムは、通常被験者により音像をどの方向に知覚したかを調べ評価される。しかしながら、提示された音像と実スピーカや実音源との実在性の差異を正しく評価することは難しい。そこで聴覚ディスプレイを評価する新たな指標として音像の存在感に着目する。音の存在感が持つイメージを事前調査により調べたのち、SD法を用いて因子分析を行なった。また、スピーカからの提示音と、聴覚ディスプレイによる頭部伝達関数を畳み込んだヘッドフォンからの提示音をランダムに聞ける実験環境を構築し、定位方向に加え音の存在感、迫真性について評価させる実験を行った。おおむね交付申請書に記載の研究実施計画にしたがって研究を計画・実行できているため。音の存在感に関する調査から、存在感は4つの心理的な要素から構成されることがわかった。この結果について学会発表も行った。平成27年度は、「存在感」のある音源を提示可能な実音源と、現在の「存在感」を表現できていない聴覚ディスプレイシステムによる音源とを同時に切り替えながら提示できる実験系を構築し、比較聴取した際の存在感の違いについて評価実験を行う予定であるが、この際、得られた存在感に関する知見を活用して音源を選定する予定である。また、遮蔽の影響についての調査、およびレンダリングアルゴリズムの検討においては、遮蔽物となる音源のサイズや材質、位置などを数通り変えながら、伝達関数の選定を繰り返した結果、実験した範囲では測定結果において系統的な変化が見られなかった。今後はより影響が現れると予想される条件をパラメータにして引き続き遮蔽物の影響を測定によって調べていく。
保育者養成における「劇表現指導法」のカリキュラム・モデルと補助教材の開発

本研究の目的は保育者養成における授業科目「劇表現指導法」および「保育内容(劇表現)」に着目し、その内容や方法、担当講師、教材等に焦点を当て、「劇表現指導法」を中心としたカリキュラム・モデルの検討と指導のための補助教材を開発することである。本研究の方法として「劇表現指導法」の実態調査と、その授業担当者にインタビューを実施した。あわせて「劇表現指導法」の授業実践を通した授業内容や方法、教材のあり方の検討を試みた。研究成果は、そのモデルには、3タイプあることがわかった。1演劇関連科目あり、2演劇関連科目なし、3単独開講である。作成した補助教材も含めて別刷りの報告書にまとめることができた。平成25年度では主に以下の内容を行った。1授業研究:24年度の研究成果に基づいて、過程としての劇遊びプログラムを平成25年度の「保育内容(ドラマ表現)」の授業において、学生に展開させることができた。その成果を、有明教育芸術短期大学『研究紀要』第5号に「「保育内容(ドラマ表現)」における最終課題の設定とその指導に関する研究」としてまとめ、カリキュラム・モデルと補助教材づくりにつなげることができた。また、教材としての靴下人形に焦点を当てた授業実践報告も行うことができた。2海外の実地調査:演劇的な要素が学校教育の中で必修的に行われている台湾に、劇表現と保育者養成を絡めた視点で実地調査を行った。そこでは「美感」という新しい保育領域が誕生し、劇的な要素も中に含まれており、今後注目していく必要があることがわかった。調査の成果を26年度の保育士養成協議会研究大会で発表する予定である。3他校の「劇表現指導法」の開講状況に関する調査:24年度に引き続き、日本演劇学会演劇教育プロジェクトチームが行った(菊川、2005)手法を参考に、全国保育士養成協議会に加盟する養成校で「劇表現指導法」に関する授業の開講状況の調査を行った。過程としての劇遊びに注目している授業が10数校で行われていることがわかった。日本演劇学会の「演劇と教育分科会」研究紀要に成果を投稿した。4過程としての「劇表現指導法」担当教員に対するインタビュー:3の調査で浮かび上がった他校の授業担当者4名に対してインタビューを行うことができた。開講の経緯や授業内容、工夫点等を伺い、カリキュラム・モデルと保育者養成教員用の補助教材を作成するにあたり、ヒントを得ることができた。本研究はドラマの視点を活かし、学生の現場実践もふまえて、劇遊びやその指導法を検討・整理した上で、「劇表現指導法」のカリキュラム・モデルと保育者養成教員用の補助教材を開発することを目的としている。平成24年度では主に以下の内容を行った。1文献収集:幼児の劇遊びに関する文献の収集、保育者養成校における「劇表現指導法」の先行実践に関する文献の収集を行った。2過程としての劇遊びプログラム開発準備:平成23年6月に保育現場で行った実験的な「三匹のヤギのがらがらどん」の劇遊び研究と、1の文献の中で同題材を扱っているものをふまえ、一つの題材を異なった方法で展開する実験的なプログラム案を作成する準備を研究協力者の下川涼子(NPO法人アートインライフ)らの協力を得て進めることができた。その成果を、立教女学院短期大学『研究紀要』第44号に「『三びきのやぎのがらがらどん』の絵本に基づく劇遊び実践の再考察ー多様な先行事例との比較を通してー」としてまとめた。3他校の「劇表現指導法」の開講状況に関する調査:日本演劇学会演劇教育プロジェクトチームが行った調査(菊川、2005)の手法を参考に、全国保育士養成協議会に加盟する養成校を中心に「劇表現指導法」に関する授業の開講状況の調査を行った。調査方法としては、インターネットの大学公式ページの調査を中心に、詳細が掲載されていない場合は、アンケートを送付し回答を依頼したり、シラバスの収集、学会・研究大会等での情報提供依頼を行った。これに関してはまだ200校程度の調査が終わっておらず、まだ継続中である。ただ、10数校ではあるが、「表現指導法」/「保育内容(表現)」の授業で劇的な内容を開講している大学等があった。引き続き調査を続け、すべての開講情報を集め、それらを俯瞰的な視点で捉えることには意義があると思われる。研究の成果をまとめたものとして140ページに渡る報告書を作成することができた。そこには、本研究の目的である「劇表現指導法」のカリキュラム・モデルを同時開講の演劇関連科目の有無の視点の中で考察することができた。また、「劇表現指導法」の具体的な授業の検討の中で、補助教材の研究と開発も合わせて行うことができた。

また、「劇表現指導法」の授業担当者へインタビューを行い、その考え方や教材に関することをまとめることができた。その中で特に興味深かったことは、「劇表現指導法」の担当者でそ実習科目や保育の理論的な科目を担当しているひとが割合的に多かったことである。そのような場合は、「劇表現指導法」の授業内の活動の際に、意識的に実習科目で扱う内容にも通じるようなテーマを選択して、劇表現を通して、保育者養成における学生の総合的・統合的な学修を意識している人が多いことがわかった。「劇表現指導法」の開講調査の中で、37のオムニバス形式等の授業において、部分的に劇的要素を含んだ「表現指導法」の授業が行われていたことがわかった。数的には今回対象とした授業と比べて3倍近く多い。全部ではないがその授業担当者を調べたところ、音楽や造形等を専門とする教員の割合が多かった。劇表現を取り扱うことは、その専門家でなければ難しいとは思うが、現状としてすべてに専門家が配置できるはずはないし、専門外の人が指導するケースがむしろ多い。そうであるとすれば、一つの発想として、演劇を専門としない教員が「表現指導法」において、劇的要素をしっかりと活用できるための方法や内容をわかりやすく提示するという取り組みも、今回のような専門的な「劇表現指導法」のあり方を探るのと同様に、領域「表現」の研究を積み重ねていくためには、重要なテーマであることがわかった。表現教育・ドラマ教育・保育者養成他校の開講調査は遅れ気味であったが、遅れを挽回しその成果を論文として投稿することができた。過程を中心とした劇遊びのプログラム開発も順調にすすみ、実際の授業にも生かして記録を残すことができた。また、「劇表現指導法」の授業担当者へのインタビューも順調に進んだ。協力の内諾も受けている。カリキュラム・モデルと補助教材の開発は、26年度の前期の授業の成果をふまえて作成する予定である。他校の開講調査は少々遅れ気味ではあるが、劇遊びのプログラム開発は順調に進んでいる。また、自身の担当する「劇表現指導法」の受講学生数名から研究協力の了承を得ることができた。それと共に研究に協力してくれる幼稚園の受入体制はできているので、夏に具体的に中身を詰めていき、秋以降に保育現場での実践を行い、その成果を勤務校の「劇表現指導法」の授業にどのように還元することができるかを今後詰めていく予定である。保育者養成を行っている他校のカリキュラムやシラバスの調査を通じて、「劇表現指導法」やその他演劇的な科目の目的や内容を分類し、それらを俯瞰的に捉えていく。その上で、「劇表現指導法」ではどのような内容を、どのようなやり方で展開していくことができるのか、その可能性を明らかにする。また、それと並行して、学生が現場で劇遊びを展開できるようになるための適切な指導の方法や、それに適した教材を作成し、「劇表現指導法」の具体的な指導方法の提示をしていきたい。最終的には、勤務校の授業実践をふまえて、その成果をまとめていくつもりである。
コヒーレント放射光による遠赤外分光計測と電子バンチ形状計測の研究

東北大核理研のライナックを用い、コヒーレント放射光の最も基礎的な性質としての可干渉性を、干渉分光装置を用いてバンチ間の干渉図形を観測して確認した。更に、スペクトルの微細構造を高分解観測して、バンチ間干渉による微細構造を確認した。更に、金属版のシールド版を発光点に設置して、コヒーレント放射光のシールドによる抑制が起こることを確認した。研究の途中で見いだされたコヒーレントな遷移放射についても研究を行った。そのスペクトルを観測し,波長が1mm付近にピークがあること,強度と発光長の関係,放射強度の角度依存性及び偏光度等が,総て理論的な予測と一致することを確認した。遷移放射光を用いて,分光計測装置を二種製作した。一は波長範囲を従来の装置よりも長波長側へ拡大して高分解観測にするもので,波長3mm迄は高精度で測れて,波長5mm付近までの透過率の測定が可能であった。二は短時間現象の観測装置で,電子線と遠赤外線のパルスがが試料に位置で,同時に交差するようにして,電子線照射により結晶中に生じる格子欠陥による,マイクロ秒程度の寿命の状態の検出するものである。この場合は,バンチ280ヶ程を含んだ幅100nsの電子パルスによる試料の透過スペクトル短時間観測が,波長0.2から数ミリの遠赤外領域で可能な事を確認した。コヒーレント放射光及びコヒーレントな遷移放射のスペクトルから,バンチ内の電子の分布関係を求めた結果は,半値幅0.260.27mmの,ガウス曲線に類似した分布が得られた。更に,遷移放射の強度の角度分布の観測から,ビームのエミッタンスが求められる事を確認した。これらの結果は,コヒーレントな放射の観測は,ピコ秒以下の短バンチが観測可能な,高分解のバンチ形状計測の新しい手法であることを実証するものである。(1)コヒ-レント放射光のスペクトルについて、形状及び微細構造に関する高分解分光計測を行ない、バンチ間での干渉効果を検出し解析した。更にダクトのシ-ルド効果の影響を詳細に観測・検討した。(2)最近新たに見い出されたコヒ-レントな遷移放射に関して、以下の実験結果を得た。(A).核理研ライナックからの電子線をA1箔の放射体を通過させ、放射強度とその角度分布を測定した。ミリ波サブミリ波領域のスペクトルの形状は、コヒ-レントな放射光のものに類似している。強度のインコヒ-レントな遷移放射に比しての波長1mmでの増大率は、バンチ内の電子数(3.6×10^6)と等しいオ-ダ-であり、コヒ-レント効果に依ることを確認した。ビ-ム電流への依存性からも、強度がバンチ内の電子数の二乗に比例するコヒ-レント効果の証拠が得られた。強度は発光長のほぼ二乗に比例し、理論的に説明出来る。角度依存性は、遷移放射光が円錐状に放射されることを示していた。(B).観測スペクトルから、逆フ-リエ変換により、バンチ内の電子分布を求めることができた。得られた結果はほぼガウス分布を示し、半値幅、即ち縦方向のバンチの長さが0.27mmと求められた。このバンチ形状は、コヒ-レント放射光のスペクトルの解析から得られるものと、よく一致しており、コヒ-レントな遷移放射が、電子バンチ計測用のプロ-ブとして使えることを示している。

(3)分光計測用の光源としての応用に関しては、遷移放射により透過率の測定が、波長3mm迄は高い精度で測れ、波長5mm付近まで実用可能である事が判った。また更に、10nsの光パルスによる過渡的吸収の観測装置を製作した。これにより電子パルス照射によって、マイクロ秒程度の短寿命の格子欠陥(の状態)が生じ、それによるミリ波サブミリ波の吸収が生じる事が予想されるので、今後それを検出し、観測する予定である。本研究の初年次において、新たにコヒーレントな遷移放射の存在が確認され、光源として放射光と同程度の有用性を持つ事が判明したので、本年度はこれについて研究をも行うこととしたのである。そのスペクトルを観測した結果は、コヒーレント放射光のスペクトルに良く似ており、波長が1mm付近にピークがあり、それより短波長において強度が減少していた。強度と発光長の関係、放射強度の角度依存性及び偏光度は、総て理論的な予測と一致する結果が得られた。遷移放射光を用いて物性計測を行った。先ず、測定波長範囲を従来の観測よりも長波長測へ拡大した高分解観測に関しては、As_2S_3ガラスの透過率の観測結果によると、遷移放射を用いると波長3mm迄は高い精度で測れて、長波長側は波長5mm付近まで測定可能であった。次いで、マイクロ秒程度の短時間現象を、ミリ波サブミリ波領域で光学観測する方法については、電子線と遠赤外線のパルスがが試料に位置で、殆ど同時に交差するような試料室を用いて、電子線によりアルカリハライド(NaC1)結晶中に生じる格子欠陥による、マイクロ秒程度の寿命の状態の検出を試みた。この場合は、バンチ280ケ程を含んだ幅100nsの電子パルスを用いた。これにより、波長0.2から数ミリの遠赤外領域で、透過スペクトルが観測し得る事が確認された。コヒーレント放射光のスペクトルからバンチ内の電子の分布関数を求めた結果は、半値幅0.26mmの、ガウス曲線に類似した分布が得られた。コヒーレントな遷移放射スペクトルからはガウス分布に近い形状の、半値幅0.27mmと求められた。また、遷移放射の場合、放射強度の角度分布の観測から、ビームのエミッタンスが求められる事が判明した。この様な結果から、コヒーレント放射光及びコヒーレントな遷移放射の観測は、時間に換算してピコ秒以下の測定が可能な、優れた短バンチ形状計測の新手法であることが実証された。
物理化学的理解に基づく蛋白質間相互作用プロセス制御剤の探索と設計

本研究では、生命システムの理解や医薬品開発において重要な標的である蛋白質-蛋白質間相互作用(PPI)の制御に対して、低分子化合物および抗体を中心とした制御剤のついての“物理化学的な相互作用プロセス"を精査し、制御剤開発へ具体的な適用を可能にする分子設計の指針を提案することを目的とした。<抗体の相互作用解析と探索>今年度は、構築した抗体ライブラリーを用いて、複数の抗原に対する高親和性、特異性のある抗体所得を行った。得られた抗体について、熱力学的、速度論的解析を実施することにより、物理化学的なパラメータを収集した。種々の物理化学測定は分担者である長門石が担当した。さらに取得した抗体と抗原間の共結晶構造解析を行った。これらの構造解析は分担者であるCaaveiroが担当した。以上のアプローチより、複数の抗体-抗原相互作用に関する詳細な相互作用パラメータを取得し、特に親和性を創出するCDR部位の特定に成功した。得られた知見より、抗体から低分子化のための重要な設計指針を見出すことができ、PPI制御における抗体の新しい活用方法に関する成果を上げることができた。<低分子化合物の相互作用解析と探索>今年度は、種々のターゲット蛋白質に対するスクリーニングより選抜されたヒット候補化合物に対して、特異性のある低分子の取得に成功した。得られた低分子阻害剤は、熱力学的、速度論的解析を実施することにより、物理化学的なパラメータを収集した。さらに取得した低分子と標的蛋白質との共結晶構造解析を行った。構造解析は分担者であるCaaveiroが担当した。以上のアプローチより、フラグメントサイズの小さな低分子化合物でもPPIを阻害できることが示され、物理化学的な解析技術による効率的な低分子制御剤取得の重要な知見を得ることができた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は、モデルVHH, scFv抗体について、その抗原結合に関する複合体情報をX線結晶構造解析等を含めて収集すると共に、その分子間相互作用に関する物理化学的解析を実施した。特にP-cadherinに対する抗体に関しては、その抗原に対する機能阻害メカニズムの解明にも取り組んだ(Sci. Rep. 2017, 7: 39518)。抗P-cadherin抗体はscFvで調製し、抗原との相互作用に関して詳細な物理化学的相互作用解析を行った。その結果、抗P-cadherin抗体はエンタルピー駆動型、かつ低い解離速度定数で抗原と結合し、抗原ダイマーの終状態を阻害しているのではなく、抗原の中間体に作用して、平衡をモノマーに偏らせるというメカニズムであることが明らかとなった。この成果は、抗体-抗原間相互作用に関する物理化学的パラメータも精査することにより、効果的な抗体設計が可能であることを示唆している。またVHH抗体のファージディスプレイを実施するための基盤構築を実施した。特にモデルとなるVHHのCDR3ループに無作為に変異箇所を導入したライブラリーの設計とその構築を行った。低分子においては、モデル蛋白質と低分子薬剤について、その相互作用に関する物理化学的解析を行った。またがん関連、病原性微生物関連など蛋白質ー蛋白質間相互作用PPIに関する精密な相互作用解析を遂行し、これらに対する阻害剤スクリーニングを実施した。一方で、ミトコンドリア病に関連する新規な標的蛋白質に対して、新規低分子薬剤との物理化学的な相互作用解析を実施した。その結果、薬剤は弱いながらも(解離定数uMオーダー)in vitroにて結合していることが明らかとなった(J Am Soc Nephrol. 2016, 27, 1925)。この成果は、物理化学的解析による評価系が、標的分子に対した特異的に作用し、かつ低親和性にも関わらず細胞内で阻害活性を示す、リガンドの質を担保する有用なツールであることを示している。抗体においては各種標的蛋白質に対するファージディプレイの構築、低分子においても各種標的蛋白質に対するスクリーニングの構築を行った。探索・選抜へ向けた基盤構築は滞りなく進んでおり、おおむね研究計画は順調に進んでいる。今年度は、モデルVHH, scFv抗体について、その抗原結合に関する物理化学的パラメータ(熱力学、速度論、熱安定性)を収集した。VHH抗体ではアラニンスキャニングを実施し、Hot Spot探索や親和性貢献に関する各アミノ酸の加算性などについて詳細な解析を行った。その結果、同じ抗原でもエピトープの違いや抗体の可変領域の1次配列の相違により、熱力学パラメータ、特に遷移状態に関する物理化学的性質が異なることが明らかとなった。またscFv抗体では、熱安定性と結合親和性に関する相関関係の議論や(J. Biochem. 2017, 162(4):255-258)、標的蛋白質との結合における熱力学解析と阻害能について成果を出すことに成功した(Sci. Rep. 2017, 7:39518.)。またVHH抗体のファージディスプレイライブラリーを構築し、リゾチーム蛋白質、インターロイキン受容体、病原性微生物表層蛋白質などの抗原に対するVHH抗体の取得に成功した。一方で低分子においては、モデル蛋白質と低分子薬剤について、その相互作用に関する物理化学的パラメータ(熱力学、速度論)を収集した。具体的には、キナーゼ等の酵素と既知阻害剤との結合に関するITCやSPRを用いた精密な相互作用解析を実施し、遷移状態に関する議論に展開することができた。

またがん関連、病原性微生物関連など蛋白質ー蛋白質間相互作用PPIに関する精密な相互作用解析を行い(Biochem Biophys Res Commun. 2017, 493(2):1109-1114.)、これらに対する阻害剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物の取得に成功した。抗体のファージディプレイ、低分子化合物のスクリーニング、共に標的蛋白質に結合する分子を取得することが出来ている。そのうち目的の阻害活性を示す抗体、低分子化合物も選抜できており、おおむね研究計画は順調に進んでいる。本研究では、生命システムの理解や医薬品開発において重要な標的である蛋白質-蛋白質間相互作用(PPI)の制御に対して、低分子化合物および抗体を中心とした制御剤のついての“物理化学的な相互作用プロセス"を精査し、制御剤開発へ具体的な適用を可能にする分子設計の指針を提案することを目的とした。<抗体の相互作用解析と探索>今年度は、構築した抗体ライブラリーを用いて、複数の抗原に対する高親和性、特異性のある抗体所得を行った。得られた抗体について、熱力学的、速度論的解析を実施することにより、物理化学的なパラメータを収集した。種々の物理化学測定は分担者である長門石が担当した。さらに取得した抗体と抗原間の共結晶構造解析を行った。これらの構造解析は分担者であるCaaveiroが担当した。以上のアプローチより、複数の抗体-抗原相互作用に関する詳細な相互作用パラメータを取得し、特に親和性を創出するCDR部位の特定に成功した。得られた知見より、抗体から低分子化のための重要な設計指針を見出すことができ、PPI制御における抗体の新しい活用方法に関する成果を上げることができた。<低分子化合物の相互作用解析と探索>今年度は、種々のターゲット蛋白質に対するスクリーニングより選抜されたヒット候補化合物に対して、特異性のある低分子の取得に成功した。得られた低分子阻害剤は、熱力学的、速度論的解析を実施することにより、物理化学的なパラメータを収集した。さらに取得した低分子と標的蛋白質との共結晶構造解析を行った。構造解析は分担者であるCaaveiroが担当した。以上のアプローチより、フラグメントサイズの小さな低分子化合物でもPPIを阻害できることが示され、物理化学的な解析技術による効率的な低分子制御剤取得の重要な知見を得ることができた。<抗体の相互作用解析と探索>ファージディスプレイを構築すると共に、それを活用して各種標的蛋白質に対する抗体(VHHやscFvなど)の取得を行う。得られた抗体に対しては、その特異性評価として、等温滴定型熱量計、表面プラズモン共鳴による熱力学・速度論解析を実施する。一方で既存のモデル抗原ー抗体相互作用においては、引き続きアミノ酸レベルでの特異性創出メカニズムの解明を実施する。特に、遷移状態に関する物理化学パラメータを収集し、抗体の分子認識メカニズムと特性(特異性創出、阻害活性)に関する詳細な解析を試みる。<低分子化合物の相互作用解析と探索