hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
同軸二重型差動ボールねじを応用したミリストローク超高分解能直動アクチュエータ

本研究では,最大1mm程度のストローク(ミリストローク)にわたってナノメートルレベルの直動分解能を持つ直動アクチュエータを,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化することにより設計製作した.また製作したアクチュエータの性能を実験的に評価するとともに誤差の補正方法を検討し,補正システムを実装した.その結果,5nmの駆動分解能と,1mmの全ストロークにわたる累積送り誤差が0.06μm(RMS値)以下のリニアステッピングアクチュエータを実現することができた.精密位置決め技術は,半導体製造装置や超精密工作機械および精密測定機などの基幹性能を支配する最も重要な基盤技術の一つであり,今後の着実な進展が期待されている.本研究では,最大1mm程度のストローク(ミリストローク)にわたってナノメートルレベルの直動分解能を持ち,センサレスで駆動可能なコンパクトで低コストな機構を実現するために,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化したリニアアクチュエータを開発することを目的としている.これまでにアクチュエータ本体の設計・製作およびその性能評価を中心に以下の内容を実施した.平成23年度には,超高分解能ステッピングアクチュエータの基本部分の設計製作を行った.出力軸の実効ストローク1 mm,位置決め分解能5 nmを目標とし,差動ボールねじの入力軸にステッピングモータの歯状ロータを結合する構造とした.平成24年度には,製作した超高分解能ステッピングアクチュエータの性能評価と考察を行った.まず,製作した直動ステッピングアクチュエータの性能を種々の条件で測定するための実験装置を構成した.種々の動作条件で入力軸回転角度と出力軸変位を測定したところ,差動ボールねじ単体の性能と比較して,1回転に同期した誤差成分が拡大し,送り誤差の再現性も低下していることが明かとなった.これはステッピングモータのロータ部と入力軸の結合が嵌合によっているため,両者の同軸度が低下しているためであると判断した.そこでロータ部と入力軸をワンチャックで一体加工し,ロータ取付部と入力軸ボールねじ部の同軸度を限界まで高める構造に変更した.その結果,差動効果による誤差の同相成分除去が有効に作用し,送り誤差の再現性を高めることができた.さらに,出力軸の直動案内部をよりコンパクトな構造とし,リニア動作を直接出力可能な超高分解能リニアステッピングアクチュエータを実現した.精密位置決め技術は,半導体製造装置や超精密工作機械および精密測定機などの基幹性能を支配する最も重要な基盤技術の一つであり,着実な進展が期待されている.本研究では,最大1mm程度のストローク(ミリストローク)にわたってナノメートルレベルの直動分解能を持ち,センサレスで駆動可能なコンパクトで低コストな直動アクチュエータを,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化することによって実現することを目的とした.設計仕様としては,出力軸の実効ストローク1 mm,位置決め分解能5 nmという目標を設定した.目標仕様を実現するため,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化する構造とし,出力軸の直動案内部をクロスローラガイドにより構成して,リニア動作を差動出力ターミナルから直接出力可能な超高分解能リニアステッピングアクチュエータを実現した.運動性能を詳細に測定可能な実験装置を構成し,種々の条件で運動性能を評価した結果,位置決め分解能は目標仕様の5 nmを実現していることを確認した.しかし1 mmのストロークにわたって差動出力ターミナルの送り誤差が1μm程度残留していることが分かった.そこで平成25年度には,差動出力ターミナルの送り誤差の補正方法について検討した.全ストローク(1 mm)にわたる送り誤差については,100 nm程度の再現性が得られていることから,実測した送り誤差データを元に目標ステップを修正して送り誤差を補正するアルゴリズムを構成した.その結果,差動出力ターミナルの送り誤差を60 nm(RMS値)まで改善することができた.さらに差動ボールねじの入力軸と出力軸を構成する合計4本のねじ溝のリード精度を三次元測定機により測定し,アクチュエータの送り誤差と個々の部品精度との関係について考察を行って,実用化への可能性と解決すべき問題点を指摘した.本研究では,最大1mm程度のストローク(ミリストローク)にわたってナノメートルレベルの直動分解能を持つ直動アクチュエータを,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化することにより設計製作した.また製作したアクチュエータの性能を実験的に評価するとともに誤差の補正方法を検討し,補正システムを実装した.その結果,5nmの駆動分解能と,1mmの全ストロークにわたる累積送り誤差が0.06μm(RMS値)以下のリニアステッピングアクチュエータを実現することができた.精密位置決め技術は,半導体製造装置や超精密工作機械および精密測定機などの基幹性能を支配する最も重要な基盤技術の一つであり,今後の着実な進展が期待されている.本研究では,最大1mm程度のストローク(ミリストローク)にわたってナノメートルレベルの直動分解能を持ち,センサレスで駆動可能なコンパクトで低コストな機構を実現するために,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化したリニアアクチュエータを開発することを目的としている.平成23年度にはアクチュエータ本体の設計と製作を中心に以下の内容を実施した.まず,設計製作する超高分解能ステッピングアクチュエータの基本構造と目標性能について基本的検討を行い,設計仕様を決定した.

出力軸の実効ストロークを1 mm,位置決め分解能は5 nmを目標とし,差動リードと目標分解能から,ステッピングモータの角度分解能を決定した.次に仕様に基づき超高分解能ステッピングアクチュエータ本体の設計を行った.同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化する構造とするために,差動ボールねじの入力軸にステッピングモータの歯状ロータを一体化する構造とした.差動ボールねじについては,入力軸外径32 mm・リード1.9 mm,出力軸外径16 mm・リード2.0 mm,差動リード0.1 mmとした.回転動力は市販ステッピングモータのステータ部を流用して発生することとした.次に設計した超高分解能ステッピングアクチュエータの製作を行った.ボールねじの各部品と,ボールねじ入力軸に組み込むステッピングモータの歯状ロータおよび構造部品を製作した.また製作した部品を組み立てて同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化した超高分解能直動ステッピングアクチュエータ本体を完成した.超高分解能ステッピングアクチュエータの仕様としては,出力軸の実効ストローク1 mm,位置決め分解能5 nmという目標を設定した.目標仕様を実現するため,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化する構造としたが,当初の設計では軸部を嵌合構造としていた.しかし同軸度が低下したことによる影響が性能劣化として表れたため,一体加工構造へと変更し性能を改善した.また出力軸の回転拘束をスムーズに行うため,出力軸の直動案内部をクロスローラガイドによりコンパクトに構成し,リニア動作を差動出力ターミナルから直接出力可能な超高分解能リニアステッピングアクチュエータを実現した.また運動性能を詳細に測定可能な実験装置を構成し,種々の条件で運動性能を評価した.その結果,位置決め分解能は目標仕様の5 nmを実現していることを確認した.また1 mmのストロークにわたって差動出力ターミナルの送り誤差が1μm程度存在するが,その再現性が100 nm程度に抑えられていることが分かった.これは差動効果による誤差の同相成分除去が有効に作用しているためであると考察された.さらに負荷特性について測定を行ったところ,軸方向負荷により誤差が負荷方向に偏位するが,誤差の変動成分には大きな変化がないことが分かった.これは予圧による拘束が有効に作用しているためであると考えられる.また,差動ねじ部の個々の精度を測定し,それらの単純な差と実際の差動送り誤差を比較したところ,低周波成分については概ね一致した.以上により,当初に設定した目標を実現する超高分解能リニアステッピングアクチュエータの実現の見通しが得られ,限界分解能と誤差の要因についても考察できたことから平成24年度までの当初の計画を概ね達成できた.超高分解能ステッピングアクチュエータの設計仕様としては,出力軸の実効ストロークを1 mm,位置決め分解能5 nmという当初の目標に即して決定した.また,超高分解能ステッピングアクチュエータ本体の設計についても,同軸二重型差動ボールねじとステッピングモータを一体化する構造としたことや,差動ボールねじ部の形状の決定についても当初の計画に従って進行させることができた.
DNA複製に関与するヒストンアセチラーゼHbo1の機能解析

年間約1万人の日本女性の命を奪う乳がんは、その3分の2が女性ホルモン(エストロゲン)の影響を受けて増殖することが知られる。エストロゲンの作用を弱める薬剤が開発され、効果をあげている。しかし、そのような薬剤に抵抗する症例もあり、エストロゲン受容体の変化が想定されている。今回、クロマチンの修飾酵素であるHbo1が、意外なことに、エストロゲン受容体のタンパク質の不安定化に寄与することを発見した。DNA複製に関与するヒストンアセテル化酵素Hbo1の発現を、レンチウイルスを用いて誘導性に抑制する系の構築を平成22年度の目標とした。Block-iT Inducible H1Lentiviral RNAi System(インビトロジェン)を購入し、ヒトHbo1 cDNA非翻訳領域から、発現抑制のためのオリゴヌクレオチドを選択し、pLenti4/BLOCK-iT-DESTとの組換えを起こさせた後、大腸菌を形質転換した。得られた組換えプラスミドpLenti4/BLOCK-iT-Hbo1とViraPower Packaging Mixとをウイルス産生細胞である293FT細胞にトランスフェクトし、レンチウイルスを回収しウイルス価を測定する。並行して、MCF-7細胞に、Tetレプレッサー発現用ベクターpLenti6/TRをトランスフェクトし、Blasticidine耐性細胞を選択し、受容細胞(MCF-7-Rex)として使用した。MCF-7-Rex細胞にレンチウイルスを感染させ、BlastlcidineおよびZeocine存在下で培養した。約30個のコロニーを単離し、テトラサイクリン依存性に、Hbo1の発現抑制がかかるかどうか調べたがどれもHbo1の発現抑制がかからなかった。レンチウイルスが宿主のゲノムに入りこむのに転写活性の高い領域に組み込まれるため、RNAポリメラーゼIIの転写と、かたやsiRNAを発現するためのRNAポリメラーゼIIIの転写とが拮抗するため、siRNAの発現が抑制されるのではないかと推定した。レンチの系を放棄し、平成23年2月からHbo1のドミナントネガティブ変異タンパク質を誘導性に発現する系の構築に努力を傾けることにした。現在Tetリプレッサーを発現するMCF-7細胞のクローンを60個獲得して解析中である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼHbo1乳がんの増殖に深くかかわるエストロゲン受容体のタンパク質の安定性を負に制御することを見出した。このER alphaタンパク質不安定化の活性がHbo1の酵素活性と関連がある実験結果があることから、ヒストンアセチルトランスフェラーゼHbo1がエストロゲン受容体alpha (ER alpha)の試験管内をアセチル化されるか否かを検討した。Hbo1を大腸菌で発現させた組み換えタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ酵素活性のないHbo1の485番目のアミノ酸のグリシンがアラニンに変異した変異体Hbo1 (G485A)組み換えタンパク質を酵素とし、ER alpha組み換えタンパク質を基質として、14Cで標識したアセチルCoAと37°Cで1時間インキュベート後、電気泳動し、ゲルをフルオログラフィーにかけた。正常Hbo1タンパク質と反応させたレーンでは、Hbo1の自己アセチル化のシグナルとともに、ER alphaタンパク質もアセチル化のシグナルが見出された。一方、酵素活性のないHbo1 (G485A)タンパク質を酵素として用いたレーンでは、ER alphaタンパク質のアセチル化のシグナルはまったく認められなかった。このことから、試験管内でHbo1はER alphaタンパク質をアセチル化することが示された。この結果は、Hbo1がER alphaをアセチル化することによって制御する可能性を示している。ヒストンアセチルトランスフェラーゼHbo1(MYST2/KAT7)はJade-1やING4/5とタンパク質複合体を形成し、DNA複製の開始やヒストンH4のアセチル化を制御する。Hbo1は乳癌を含む一部のがんで過剰発現がみられ、細胞を増殖に向ける働きがあるエビデンスも得られている。しかしながら、Hbo1分子がどのようにがん化に寄与するか、その分子的機構は不明である。乳癌におけるHbo1の役割を追究する目的で、乳癌細胞株MCF-7でHbo1の発現抑制をすると、エストロゲン受容体(ER alpha)タンパク質の発現量が増加するが、mRNA量は増加しなかった。タンパク合成阻害剤存在下で、Hbo1を発現抑制するとER alphaタンパク質の安定化を認め、Hbo1はER alphaタンパク質の不安定化に働くことが示唆された。外来性に導入されたHbo1/Jade-1/ING4(あるいはING5)複合体は、著明にER alphaタンパク質の48番目のリシンを介したユビキチン化のレベルを高めるが一方、アセチル化酵素能の欠損したHbo1 (G485A)/Jade-1/ING4(あるいはING5)複合体は、ER alphaタンパク質のユビキチン化が減少する。このことから、アセチル化酵素能とER alphaユビキチン化能は密接に関連している。

また、ER alphaの発現量が増えることから予想されるように、Hbo1の発現抑制によって、ER alpha依存性のPS2やプロゲステロン受容体の発現も増加し、MCF-7細胞のタモキシフェンの感受性もHbo1の発現抑制によって高まった。ER alphaは乳癌の増殖・進展に重要な役割を果たしていることから、Hbo1によるER alphaタンパク質の量的制御は乳癌の治療に向けた新しい方向性を示している研究計画の遂行に資するエストロゲン受容体のアセチル化の結果が得られた、と考えている。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度が最終年度のため、記入しない。
1/d展開による近藤格子の理論的研究

本研究の遂行者は近藤格子理論を、独自に、開発してきた。銅酸化物における高温超伝導発見直後の1987年春に世界に先駆け発表したd波高温超伝導理論も、現時点から観れば、近藤格子理論の一つの応用である。この3年間の研究成果として、次の5問題について近藤格子理論を応用し成果を得た。(1)遍歴電子強磁性の理論:多バンド構造でHund結合が強い場合は、超交換相互作用が強磁性的になることを示した。分散関係に平坦なバンドがあり、そこにフェルミ準位があるflat-band模型、あるいはフェルミ準位がバンド端にあるband-edge模型の場合は、準粒子の対励起を仮想交換する過程から生じる新しい型の交換相互作用も強磁性であることを示した。これらの二つの強磁性的交換相互作用による、遍歴電子の強磁性の出現機構を明らかにした。(2)遍歴電子反強磁性体の磁気構造の理論:フェルミ面のネスティングが有効で秩序ベクトルとして同等なベクトルが複数存在する場合、少なくとも転移点直下では、multiple SDW構造となることを示した。磁気異方性が無視でき、かつmultiplicityが3より小さい場合、磁化の方向は互いに直交することを予言した。また秩序ベクトルが非整合の場合、必ず電荷密度波(CDW)を伴うこと、CDWの振幅には近藤効果が関与していることを示した。高温超伝導体で観測されるストライプ構造、crやCeAl_2でのSDWがmultiple SDW構造である可能性を議論した。(3)高温超伝導体の擬ギャップの理論:銅酸化物超伝導体の正常状態で観測されている擬ギャップが、超伝導揺動により準粒子に大きな寿命巾がもたらされるためであることを指摘した。4)高温超伝導体における新奇な電子・格子相互作用の機構:超交換相互作用がフォノンで揺さぶられることから生じる新奇な電子・格子相互作用を堤案し、銅酸化物超伝導体の正常状態で観測されている準粒子キンク構造とフォノンソフト化が説明できることを指摘した。(5)乱れた近藤格子におけるモット・ハバード金属・非金属クロスオヴァーの理論:銅酸化物超伝導体でホールドープ系と電子ドープ系での金属・非金属クロスオヴァーの非対称性が、乱れた近藤格子理論で説明できることを指摘した。研究実績は以下のとおり.強相関電子系は近藤格子として記述するのが最適との観点から、近藤格子理論の構築を続けている。近藤格子理論を典型的強相関電子系の一つである遍歴電子磁性体に応用し、次の二つの成果を得た。(1)遍歴電子強磁性の理論多バンド構造でHund結合が強い場合は、超交換相互作用が強磁性的になることを示した。研究代表者は、準粒子の対励起を仮想交換する過程から生じる新しい型の交換相互作用の存在をすでに指摘している。分散関係に平坦なバンドがあり、そこにフェルミ準位があるflat-band模型、あるいはフェルミ準位がバンド端にあるband-edge模型の場合は、この交換相互作用も強磁性であることを示した。

(2)遍歴電子反強磁性体の磁気構造の理論フェルミ面のネスティングが有効でない場合は、遍歴電子磁性体でもヘリカル構造が出現する可能性を指摘した。ネスティングが有効な場合はスピン密度波(SDW)構造になる。この場合、秩序ベクトルとして同等なベクトルが複数存在する場合、かつ磁化の大きさが小さい場合、必ずmultiple SDW構造となることを示した。磁気異方性が無視でき、かつmultiplicityが3より小さい場合、磁化の方向は互いに直交することを予言した。また秩序ベクトルが非整合の場合、必ず電荷密度波(CDW)を伴うこと、CDWの振幅には近藤効果が関与していることを示した。高温超伝導体で観測されるストライプ構造、CrやCeAl_2でのSDWがmultiple SDW構造である可能性を議論した。これらの成果は現在投稿中である。研究実績は以下のとおり.強相関電子系は近藤格子として記述するのが理論的に最適との観点から、近藤格子理論の構築を続けている。近藤格子理論を典型的強相関電子系の一つである銅酸化物高温超伝導体に応用し、次の成果を得た。・高温超伝導体の擬ギャップの理論反強磁性揺動と超伝導揺動の準粒子スペクトルの繰り込み効果に近藤格子理論を応用した。反強磁性揺動と超伝導揺動が、超交換相互作用と準粒子の対励起過程の仮想交換過程から生じる交換相互作用のため発達する。この2つの交換相互作用は反強磁性スピン揺動により増大される。反強磁性揺動には増大される前の裸の交換相互作用が、超伝導揺動には増大された交換相互作用が効く。いわゆるアンダードープ領域では、反強磁性揺動効果より超伝導揺動効果のほうが大きくなる。主に4波超伝導揺動効果により、準粒子の寿命が短く、寿命巾が大きくなる。このため、化学ポテンシャル近傍の準粒子スペクトルが高エネルギー部分に拡散し、擬ギャップが形成される。d波超伝導揺動効果は異方的に効くため、繰り込み効果は、ブリリアン域の(±π/a,0)と(O,±π/a)点近傍で大きく、(±π/a/2,±π/a/2)近傍で小さくなる。この理論では、擬ギャップ形成が寿命巾による機構のため、超伝導転移温度直上近傍の比較的低温では擬ギャップが温度とともに小さくなることが予想される。この予想は北大の伊土・小田グループの実験結果と一致する。この成果は、現在投稿準備中である。研究実績は以下のとおり.強相関電子系は近藤格子として記述するのが理論的に最適であり、かつ容易との観点から、近藤格子理論の構築を続けてきた。近藤格子理諭を典型的強相関電子系の一つである銅酸化物高温超伝導体に応用し、次の成果を得た。・高温超伝導体の擬ギャップの理論成果の詳細ついては、昨年度の実績報告に記載した。結果を今年度初頭に投稿した。公表は閲読過程で多少遅れたが、Physical Review B誌に掲載予定で印刷中である。・高温超伝導体における新奇な電子・格子相互作用の機構最近、高温超伝導体においてフォノンのソフト化、準粒子分散のキンクと、電子・格子相互作用が効いていることを示唆する二つの実験結果が報告されている。いっぽう、1987年春、超交換相互作用による高温超伝導機構を提案した。咋年は、超交換相互作用により超伝導揺動が発達し、それが擬ギャップを生じさせることを理論的に示した。
オンライン薬歴情報による副作用監視システム構築とその医療評価への活用に関する研究

平成5年度ならびに6年度の本研究では,オンライン薬歴情報による副作用監視システム構築とその医療評価への活用に関する研究を行い,その臨床応用の評価ならびに問題点などを検討した。鹿児島大学医学部附属病院の総合病院情報システムのオンラインデータベースにすでに蓄積している診療情報(患者基本情報,薬歴,臨床検査結果歴,診断病名,診療報酬請求情報など)を,ID番号をキ-にして患者個人ごとに統合し抽出し,これらをもとにパーソナルコンピュータシステムを利用した薬剤疫学データベースの基幹システムを構築した。すなわち,特定した薬剤を投与された患者に対して,その薬剤の投与期間,投与量などの薬歴データとともに,特定した臨床検査項目の投与期間前後の検査結果データを抽出した。具体的には,特定した薬剤(アルベカシン)の投与患者全例を対象にしてシステム分析を行った。すなわち,この薬剤の投与期間,投与量などの薬歴データとともに,臨床検査項目(RBC,WBC,血小板数,好酸球数,GOT,GPT,γ-GTP,BUN,クレアチニンなど)の検査結果データを抽出し分析を続けた。さらに,処方オーダシステムが稼動をはじめた1985年から1994年までの10年間の外来処方オーダデータを抽出し分析した。すなわち,処方データから外来患者の年齢構成,受診診療科数,処方薬剤数,薬効分類別数を解析した。これにより,外来投与薬剤の実状を明らかにし,とくに高齢者への投与薬剤数の増加,併科受診状況などを指摘できた。同様の手法を用いて,入院処方オーダデータを活用し,入院処方薬剤の現状を分析した。このように病院情報システムに蓄積したオーダデータを活用し,広範囲のデータ処理を可能にする薬剤の疫学データベースを構築し,種々の分析を行うことを可能にした。また,総合的な医薬品副作用監視システムとして迅速かつ正確な活用が可能であることを明らかにし,さらに,薬剤疫学データベースの果たす役割の重要性を確認した。鹿児島大学医学部附属病院の総合病院情報システムのオンラインデータベースにすでに蓄積している診療情報(患者基本情報、薬歴、臨床検査結果歴、診断病名、診療報酬請求情報など)を、ID番号をキーにして患者個人ごとに統合し抽出し、これらをもとにパーソナルコンピュータシステムを利用した薬剤疫学データベースの基幹システムを構築した。すなわち、特定した薬剤を投与された患者に対して、その薬剤の投与期間、投与量などの薬歴データとともに、特定した臨床検査項目の投与期間前後の検査結果データを抽出した。具体的には、特定した薬剤(アルベカシン)の投与患者全例を対象にしてシステム分析を行つた。すなわち、この薬剤の投与期間、投与量などの薬歴データとともに、臨床検査項目(RBC,WBC、血小板数、好酸球数、GOT,GPT,gamma-GTP,BUN、クレアチニンなど)の検査結果データを抽出した。また、このデータベースを、自由に複合した条件による検索が行えるシステム環境を作成した。この病院情報システム環境を利用した診療情報のデータベースシステム化により、広範囲のデータ処理と条件検索が行え、また、総合的な医薬品副作用監視システムとして迅速かつ正確な活用が可能であることを明らかにし、さらに、薬剤疫学データベースの果たす重要性を確認した。鹿児島大学医学部附属病院の総合病院情報システムのオンラインデータベースにすでに蓄積している診療情報(患者基本情報、薬歴、臨床検査結果歴、診断病名、診療報酬請求情報など)を、ID番号をキ-にして患者個人ごとに統合し抽出し、これらをもとにパーソナルコンピュータシステムを利用した薬剤疫学データベースの基幹システムを構築した。具体的には、特定した薬剤(アルベカシン)の投与患者全例を対象にしてシステム分析を行った。

すなわち、この薬剤の投与期間、投与量などの薬歴データとともに、臨床検査項目(RBC、WBC、血小板数、好酸球数、GOT、GPT、γ-GTP、BUN、クレアチニンなど)の検査結果データを抽出し分析を続けた。さらに、処方オーダシステムが稼働をはじめた1985年から1994年までの10年間の外来処方オーダデータを抽出し分析した。すなわち、処方データから外来患者の年齢構成、受診診療科数、処方薬剤数、薬効分類別数を解析した。これにより、外来投与薬剤の実状を明らかにし、とくに高齢者への投与薬剤数の増加、併科受診状況などを指摘できた。同様の手法を用いて、入院処方オーダデータを活用し、入院処方薬剤の現状を分析した。このように病院情報システムに蓄積したオーダデータを活用し、広範囲のデータ処理を可能にする薬剤の疫学データベースを構築し、種々の分析を行うことを可能にした。また、総合的な医薬品副作用監視システムとして迅速かつ正確な活用が可能であることを明らかにし、さらに、薬剤疫学データベースの果たす役割の重要性を確認した。
精神疾患における予測的な目の動きの研究

精神障害の病態理解は未だ不十分で、病態に基づく診断・治療の方向性は不明瞭である。本申請では、精神疾患患者を対象に、自発的な手の運動における予測的な目の動きを調べ、脳神経系情報処理の面からの病態理解につなげる。さらに患者末梢血から樹立したiPS細胞を用いて、背景となるドーパミン神経細胞の特性を調べる。他機関の研究協力者とともにデータ収集をして、研究代表者がデータ解析を行い、健常群との比較を踏まえて、個々の患者の特性を定量・可視化し、脳病態理解に役立てることを目指す。
ニューラルネットワークの信号伝達がガス分子によって抑制される機構の解明

キセノン(Xe)ガスによるニューラルネットワークの信号伝達抑制機構を解明するため、二つの側面から観測を行った。培養ニューラルネットワークの電気信号を、Xeガスを0.10.5Mpaまで印加した状態で測定した結果、0.3MPa以上の圧力下でネットワーク特有な信号が完全に抑制された(メゾスコピック観察)。またXeガス加圧下でのニューロンのラマン分光観測を行い、その信号変化を観測した。計算機シミュレーションとの比較から、細胞膜にXeガスが溶解しその機能を変化させる可能性を見出した(マイクロスコピック観察)。これらの結果から、Xeがニューラルネットワーク中の信号伝達を抑制するメカニズムを検討した。本研究は、ガスによるニューラルネットワークの信号伝達抑制機構を、ガス印加条件下でのニューロンの分光学的観測や計算機シミュレーションというミクロスコピックなアプローチと、実際に培養ニューラルネットワークにガスを印加した状態での信号測定というメゾスコピックなアプローチとから明らかにすることを目的とする。平成23年度は、以下の項目について実施した。1.ミクロスコピック観測(1)細胞および細胞周辺の水溶液の顕微ラマン分光観測:ガス印加状態で細胞を顕微ラマン測定するための高圧セルを設計・製作した。そして実際に細胞を計測する際の技術的課題を抽出し、その解決に努めた。具体的には、培養液中に含まれる成分による蛍光を除去するため、測定時には緩衝溶液を使う必要があることがわかった。また細胞の各部位の測定を行うため、セルの振動を極力抑える工夫を施した。(2)分子動力学シミュレーション:細胞膜とガス分子とがどのような相互作用を及ぼすのかを考察するため、米国コロラド鉱山大学SUM准教授と細胞膜のモデルとしてのリン脂質二重層とキセノン分子との相互作用に関するシミュレーションを開始した。その結果、キセノン分子は脂質二重層(細胞膜)中に良く溶解するということが示唆された。2.メゾスコピック観測分散培養された胎児ラット大脳皮質由来のニューロンを電極付きシャーレに約3週間培養し、電気信号の測定を行った。実験に供した試料ではニューロンの自律発火と、ネットワーク形成時に特有な同期バースト信号とが計測されていた。この試料にキセノンガスを0.3MPa印加したところ、同期バースト信号が急激に抑制され、ニューロンの自律発火は影響を受けなかった。このことから、キセノンガスはニューラルネットワークの信号を選択的に抑制し、ニューロンの発火活動自体を抑制するものではないという事が示唆された。キセノン(Xe)ガスによるニューラルネットワークの信号伝達抑制機構を、Xeガス印加条件下での培養ニューラルネットワークに特有な信号測定というメゾスコピックなアプローチと、ニューロンをXe加圧下で分光学的観測を行い、計算機シミュレーションと比較してXeガス分子のニューロンに及ぼす影響を評価するというミクロスコピックなアプローチとから明らかにすることを目的とする。本年度は、以下の項目について実施した。1.メゾスコピック観測:昨年度と同様に、分散培養された胎児ラット大脳皮質由来ニューロンを電極付シャーレに約3週間培養し、Xeガスを0.10.5MPaまで印加した状態で電気信号を測定した。ニューラルネットワークに特有な自律的同期バースト信号の観測と同時に、外部から電気刺激を与えた時の電気的な応答について、検討を行った。その結果0.3MPa以上加圧した条件下では、自律的同期バーストが完全に抑制されることがわかり、かつ刺激応答についてもほぼ完全に抑制されることを見出した。2.ミクロスコピック観測:細胞膜を模擬したリポソームおよび研究目的である培養ニューロンを試料として用い、Xe加圧条件下で温度変化させながらラマン分光測定を行った。リポソームを用いた実験では、ある温度を境に分子のC-H伸縮振動モードスペクトルが変化することを見出し、構造相転移温度がXeガス加圧下で低温側にシフトするという先行研究結果をラマン分光法で確認した。米国コロラド鉱山大学の研究協力者の分子動力学シミュレーションによって、この現象は脂質二重膜中にXe分子が溶解することで起きることが示された。培養ニューロンにおいても定性的にこの傾向が確認され、Xe分子がニューロンの細胞膜中に溶解することが示された。ただし細胞膜中にXe分子が溶解したことによるニューラルネットワークの電気的活動への影響は、実験条件下では小さいと推定した。ガスによるニューラルネットワークの信号伝達抑制機構について、以下の2種類のレベルの観測から明らかにする。平成24年度は、以下の項目について実施した。1.ミクロスコピック観測:1)分光観測:平成24年度に計画していたμ-MRI装置を用いたイメージング技術開発については、研究協力先であるカナダ国立研究所の都合により年末に急遽中止になってしまった。

そのため当初計画を一部変更し、学内共同利用施設にある高精度の顕微ラマン分光装置による観測手法開発に注力することとした。平成23年度作成の高圧セルを用い、細胞膜を模擬したリポソームや培養神経細胞をXe加圧下で測定した。リポソームを用いた実験では、膜構造の変化に伴うスペクトル変化が観測され、相転移温度がXeガス加圧下で低温側にシフトするという現象を確認した。また培養神経細胞のラマン分光測定から、神経細胞やその周囲の水からのスペクトルの測定と同定を行った。2)分子動力学シミュレーション:細胞膜とXe分子との相互作用を考察するため、米国コロラド鉱山大学とシミュレーション研究を引き続き実施した。その結果、脂質二重層(模擬細胞膜)中に溶解するXe量が飽和すると、膜を透過して細胞内まで達することがわかった。2.メゾスコピック観測:平成23年度に得られた成果を論文として発表した。またラット大脳皮質由来の神経細胞を電極付きシャーレに培養し、培養初期成熟期のニューラルネットワークに対するXeガスの効果を測定した。神経細胞の自律発火だけがみられた培養初期の試料では、Xeガスの添加時に発火が止まりそのまま活動を停止してしまったので、Xeが神経細胞の自律発火に影響を及ぼすかどうかの確認はできなかった。培養中期成熟期の試料ではXeガスの添加による挙動に違いがみられなかった。そこで、実験方法の確認を行うとともに、加圧するXe圧力を変化させる実験を開始した。各調査項目とも、平成23年度に着手すべき課題については実施されている。研究が進捗するにつれ、計画段階では予期できなかった事由に遭遇しているが、研究者間で連携をとり、各事由に対処できていると評価できる。25年度が最終年度であるため、記入しない。実績の概要にも示した通り、計画時に予定していた共同研究が急遽中止になってしまったため、μ-MRI装置とhyper-Xeガスを用いたイメージング技術の開発の部分については、予算の執行計画を含め一部計画変更を余儀なくされた。その他の各調査項目については、平成24年度に着手すべき課題については実施され、論文で成果を発表するなど順次成果も現れてきている。研究が進捗するにつれ、計画段階では予期できなかった事柄が多く発生しているが、研究者間で連携をとり、当初目的を達成できるよう各事柄に対処できていると評価できる。今年度の研究進捗がおおむね良好であるため、当初の計画通り平成23年度に開始した研究課題を推進しつつ、平成24年度の研究項目に着手する予定である。カナダ国立研究機関との共同研究が予測不能な事態により中止になってしまったため、μ-MRI装置とhyper-Xeガスを用いたイメージング研究を取りやめることとした。その代わりに、顕微ラマン分光法による観測研究についてより高精度の装置を利用し、神経細胞の測定とその精度・確度を上げる実験を充実させることとした。またメゾスコピック観測に関しても、当初予測していたような結果が得られない事態も発生したが、実験方法を工夫することにより当初目的の観測ができるよう修正を行っている。
固体材料の微小重力場における着火・消炎およびすす生成挙動に関する研究

本研究においては、研究計画に沿って、以下の2項目について実施した。1.固体材料表面を燃え広がる火炎の燃え広がり速度におよぼす試料傾きの影響実験用試料として、ポリエチレン被覆の電線を選定し、この燃え広がり速度に及ぼす角度の影響(水平からの傾きの角度:-90度+90度)を調べた。電線の心線材質としては通常の銅の他にニクロム心線を用いた。また、実験変数として雰囲気圧力を変化させた。この結果、電線上火炎燃え広がり速度は、銅心線の場合角度が0度(水平)の場合が最も燃え広がり速度が小さくなり、角度が正、負のいずれに傾いても(すなわち、自然対流が同軸流、対向流のいずれも場合でも)燃え広がり速度は増大することがわかった。一方、心線がニクロムとなった場合は、試料の傾きが正の角度(対向流)が負の角度(同軸流)へ変化すると燃え広がり速度は単調減少することがわかった。これらのことが生じる要因を、新たに構築した熱循環モデルに基づき検討し、実験結果を良く再現できることを明らかにした。これらの結果は、Proc.Combustion Instituteにて公表されている。2.燃え広がり火炎の消炎限界に対する試料傾きの影響上記の実験に引き続いて、電線上燃え広がり火炎の消炎限界酸素濃度(LOC)に対する試料傾きの影響を調べた。この結果静止雰囲気においては、LOCは、試料が水平の時最も大きな値を示しそれよりいずれの方向に傾いても低下するという興味深い結果が得られた。さらに、周囲に流動を与えた場合は、試料周囲に生じる自然対流の電線に沿う速度成分と対向周囲流速がちょうど釣り合うような条件の時に、LOCが極大になることを実験的に初めて示した。この結果は、Asian Microgravity SymposiumのKey Note Speechとして発表している。26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、研究計画に沿って、以下の2項目について実施した。1.通常重力場における固体材料の消炎限界に関する検討(1)実験試料の選定および実施項目の明確化実験で用いる試料として、テフロン系難燃材料および比較的燃焼性の高いポリエチレン被覆電線について予備的燃焼試験を行い、実験の容易さ、燃焼生成ガスの実験装置への影響などから、ポリエチレン被覆電線を基本試料として選択することとした。実験変数としてはいくつかの予備試験を実施した結果、「電線の重力方向に対する傾き」を選択し、これが電線燃焼の消炎限界に及ぼす影響について検討を行うこととした。なお、平成24年度は外国人特別研究員の研究期間の都合により実施内容は実験装置構築が主であった。(2)実験装置の準備電線の燃え広がり実験装置は当該研究室に既存のものが有り、基本的にこれを流用する形で実験を実施する。しかし、重力方向に対する傾きを変数とするため、装置の傾きを制御する機構を構築し、予備的な実験を実施するに至った。(3)予備的試験の結果予備的試験として、試料を水平に設置した場合と、水平位置から15度傾けて(火炎進行方向の高さを高くした状態)燃え広がり試験を実施した。当初予想とは異なり、試料を傾けた方が消炎限界酸素濃度が高くなるという結果が得られた。2.微小重力場における拡散火炎中すす生成特性検討微小重力場では火炎中すす粒子濃度が大幅に増大することが知られている。これにより火炎からの周囲への輻射影響が大きく、火炎の延焼拡大を容易にする可能性がある。ここでは、宇宙船内酸素濃度が種々に変化することを想定して、酸素濃度がすす生成量に及ぼす影響を検討することとした。本年度は、実験装置構築のみを実施し、北海道赤平市にある50m落下塔に適合する実験の準備を進めた。この結果、平成25年度には落下塔を用いた実験が実施できる体制を整えることができた。1.通常重力場における固体材料の消炎限界に関する検討(1)実験的研究の実施前年度の予備的検討を元に選定した試料(ポリエチレン被覆材料、心線銅およびニクロム)、実験条件に基づいて、電線の燃え拡がり速度、消炎限界におよぼす試料角度の影響を調べた。この結果燃え拡がり速度に関しては、試料心線が銅の場合、試料を正方向・負方向のいずれへ傾けてもほぼ同様な燃え拡がり速度の増大が生じることが分かった。また、同様な実験をニクロム心線で実施した場合、正方向への傾きでは燃え拡がり速度が傾きとともに大きくなるのに対し、負方向では傾きが大きくなるほど燃え広がり速度が小さくなることが分かった。これは従来知られていない新しい知見である。消炎限界についても角度依存性を求め、これについても、特定の角度で消炎限界酸素濃度が極大となる興味深い知見が得られている。(2)燃え広がり維持機構物理モデルの構築上記の結果に基づいて、燃え拡がりおよび消炎を支配する熱循環の物理モデルを構築し、このモデルが実験結果を矛盾なく説明できることを示した。(3)論文執筆上記の結果は、既に論文としてまとめられ、本年8月の国際燃焼シンポジウムでの発表採択が決定している。2.微小重力場における着火・すす生成実験微小重力場での電線被覆着火実験を実施した。実験に際しては、ポリエチレン被覆およびETFE被覆材料を選択した。

電線に過電流を与え、着火の生じる下限での電流値を求める実験を実施したところ、電線が単線の場合、着火下限電流は微小重力下で大きく低下するのに対し、電線をより線とすると着火下限電流値に対する重力影響が小ささくなる傾向にあることが分かった。すす生成実験に関しては地上予備試験を実施した。本研究においては、研究計画に沿って、以下の2項目について実施した。1.固体材料表面を燃え広がる火炎の燃え広がり速度におよぼす試料傾きの影響実験用試料として、ポリエチレン被覆の電線を選定し、この燃え広がり速度に及ぼす角度の影響(水平からの傾きの角度:-90度+90度)を調べた。電線の心線材質としては通常の銅の他にニクロム心線を用いた。また、実験変数として雰囲気圧力を変化させた。この結果、電線上火炎燃え広がり速度は、銅心線の場合角度が0度(水平)の場合が最も燃え広がり速度が小さくなり、角度が正、負のいずれに傾いても(すなわち、自然対流が同軸流、対向流のいずれも場合でも)燃え広がり速度は増大することがわかった。一方、心線がニクロムとなった場合は、試料の傾きが正の角度(対向流)が負の角度(同軸流)へ変化すると燃え広がり速度は単調減少することがわかった。これらのことが生じる要因を、新たに構築した熱循環モデルに基づき検討し、実験結果を良く再現できることを明らかにした。これらの結果は、Proc.Combustion Instituteにて公表されている。2.燃え広がり火炎の消炎限界に対する試料傾きの影響上記の実験に引き続いて、電線上燃え広がり火炎の消炎限界酸素濃度(LOC)に対する試料傾きの影響を調べた。この結果静止雰囲気においては、LOCは、試料が水平の時最も大きな値を示しそれよりいずれの方向に傾いても低下するという興味深い結果が得られた。さらに、周囲に流動を与えた場合は、試料周囲に生じる自然対流の電線に沿う速度成分と対向周囲流速がちょうど釣り合うような条件の時に、LOCが極大になることを実験的に初めて示した。この結果は、Asian Microgravity SymposiumのKey Note Speechとして発表している。26年度が最終年度であるため、記入しない。研究はほぼ順調に推移している。本年度は、外国人特別研究員の来日時期の関係で、研究期間が5ヶ月弱しかなく、当初より実験システムの構築が主な実施内容となるものと考えていた。実際には、これに加え、予備試験も実施することができ、ほぼ予定どおりの進展であったと考えている。本年度は、研究を本格的に推進することがで、多くの新しい知見も得られている。これらの成果は論文投稿が行われ、国際燃焼学会(発表内容はそのままインパクトファクターのある雑誌として公表される)での採択も決定している。また、それに引き続く内容も、本年10月の別の国際学会で発表予定である。電線被覆表面燃え広がり火炎に関する研究の概要紹介研究は、今後も当初計画に沿って継続する。微小重力実験は、大学から離れた場所での実施となり、実験に向けた周到な準備と、実験時の安全に対する配慮が重要である。計画に沿って、今後も引き続き研究を継続する。
Premetastatic Nicheを標的にした新しい癌治療戦略の構築

1.大腸癌肝転移機構の解析:大腸癌原発巣と肝転移巣の腫瘍細胞におけるmicro RNA(miRNA)発現をmicroarrayにて比較検討した。肝転移巣で最も発現が亢進していたmiR-122に注目。miR-122は肝特異的miRNAとして報告されており、腫瘍細胞においてmiR-122発現が亢進することで、転移先(肝)の微小環境に適応している可能性が示唆された。miR-122の代表的な標的遺伝子であるcationic amino acidtransporter 1(CAT1)タンパクの発現を原発巣と肝転移巣で比較し、肝転移巣で有意なCAT1発現低下を認めた。さらに原発巣におけるCAT1タンパクの発現低下を認めた症例は、術後無肝転移再発期間が有意に短縮していた。以上より、miR-122発現亢進に伴うCAT1タンパク発現低下が大腸癌肝転移形成促進に寄与している可能性が示唆された。2.胃癌における脂質異常の解析: MALDI-TOF-MS質量顕微鏡観察をヒト胃癌の切除標本に対して行い、非腫瘍部の粘膜に比べ腫瘍病変部においてphosphatidylcholine(16 : 0, 18 : 1)が豊富に存在することを明らかにした。PhosphatidylcholineのremodelingはLands' cycleと呼ばれる代謝経路によって行われており、lysophosphatidylcholineをアシル化してphosphatidylcholineを合成する酵素としてLPCAT1が同定されている。このLPCAT1は大腸癌病変部において正常粘膜と比べて過剰に発現していることが報告されており、われわれの実験でもLPCAT1が胃癌病変部において強く発現することが示された。さらに未分化型に比し分化型でphosphatidylcholineおよびLPCAT1発現が強かった。胃癌発癌過程におけるLPCAT1高発現とこれに伴う脂質代謝の変化が、胃癌の臨床病理学的特徴を規定している可能性があり、さらに癌の悪性化や転移機構に関与している可能性も示唆される。胃癌臨床検体を用いて、MALDI-TOF-MS質量顕微鏡による成分解析を行ったところ、癌部および非癌部で脂質の組成に差があることを見出した。すなわち、非癌部に比べ癌部においてphosphatidylcholineが豊富に存在しており、lysophosphatidylcholineをアシル化してphosphatidylcholineを合成する酵素であるLPCAT1も過剰に発現していた。さらに分化型と未分化型で発現の強さに差があり、今後の癌発生メカニズムの究明に役立つ可能性がある。1)ヒト大腸癌TK4同所移植肝転移モデルで、Pre-metastattc phase, Metastattcphaseの主に肝臓におけるタンパク発現を、ALDI-TOF/MS法による質量分析および質量分析顕微鏡を用いて測定し、転移過程における転移巣の微小環境変化の同定を試みたが、残念ながら有用な結果が得られなかった。2)同モデルにおけるマイクロアレイ解析で、TSU68により移植腫瘍内におけるLysyl Oxidase (LOX)の発現が抑制されているとの結果を得た。LOXは転移先臓器でのpremetastatic niche形成に関与することが報告されており、qRT-PCR等を用いたさらなる解析を行ったが、結果は否定的であった。このため解析方法を変更し、マゥスを用いたin vivo実験に先立ち、ヒト大腸癌臨床切除検体(原発巣および肝転移巣)を用いて、転移形成に関わる遺伝子やマイクロRNAの発現変化を主にマイクロアレイを用いて現在解析中である。

3)胃癌臨床検体を用いて、MALDI-TOF-MS質量顕微鏡による成分解析を行ったところ、癌部および非癌部で脂質の組成に差があることを見出した。すなわち、非に比べ癌部においてphosphatidylcholineが豊富に存在しており、lysophosphatidylcholineをアシルしてphosphatidylcholineを合成する酵素であるLPCAT1も過剰に発現していた。さらに分化型と未分化型で発現の強さに差があり今後の癌発生メカニズムの究明に役立つ可能性がある。現在脂質組成やLPCAT1タンパクの発現強度と胃癌の予後とに関連があるか等を解析中である。大腸癌原発巣と肝転移巣の腫瘍細胞におけるmicro RNA (miRNA)発現をmicroarrayにて比較検討したところ、数個のmiRNAが肝転移巣において発現亢進していた。このうち、最も発現が亢進していたmiR-122に注目。miR-122は肝特異的miRNAとして報告されており、腫瘍細胞でmiR-122発現が亢進することにより、転移先である肝の微小環境に適応している可能性が示唆された。さらにmiR-122の代表的な標的遺伝子であるcationic amino acidtransporter 1 (CAT1)タンパクの発現を原発巣および肝転移巣にて比較検討したところ、肝転移巣で有意にCAT1発現が低下しており、原発巣におけるCAT1発現低下を認めた症例は、無肝転移再発期間が有意に短縮していた。以上より、miR-122発現亢進に伴うCAT1タンパク発現低下が大腸癌肝転移形成促進に寄与している可能性が示唆された。2.胃癌における脂質異常の解析MALDI-TOF-MS質量顕微鏡観察をヒト胃癌の切除標本に対して行い、非腫瘍部の粘膜に比べ腫瘍病変部においてphosphatidylcholine(16:0,18:1)が豊富に存在することを明らかにした。PhosphatidylcholineのremodelingはLands' cycleと呼ばれる代謝経路によって行われており、lysophosphatidylcholineをアシル化してphosphatidylcholineを合成する酵素としてLPCAT1が同定されている。このLPCAT1は大腸癌病変部において正常粘膜と比べて過剰に発現していることが報告されており、われわれの実験でもLPCAT1が胃癌病変部において強く発現することが示された。さらに未分化型に比し分化型でphosphatidylcholineおよびLPCAT1発現が強かった。胃癌発癌過程におけるLPCAT1高発現とこれに伴う脂質代謝の変化が、胃癌の臨床病理学的特徴を規定している可能性があり、さらに癌の悪性化や転移機構に関与している可能性も示唆される。現在、肝におけるLPCAT1の発現や脂質の解析を施行中である。
有機局在スピン-伝導電子共存系におけるスピン流の解明

磁性金属元素を含まず、伝導電子と局在スピンの両方を有機分子が担う、新しいタイプの磁性-導電性物質を開発し、そのスピン依存伝導のメカニズムを明らかにすることを目的として研究を行った。本年度は、すでに巨大磁気抵抗を示すイオンラジカル塩や中性分子結晶を与えることが見出されているTTF系ドナーラジカルについて、さらなる分子改良を試みた。主に導電性の向上を図るべく、ドナー骨格中の硫黄原子を、より原子半径の大きいセレンに置き換えた分子の合成を進めた結果、いずれも硫黄原子を持つものに比べて高い導電性と低い活性化エネルギーを持つ事が示された。中性結晶で巨大磁気抵抗を発現するBTBNをリード化合物とした分子については、3種の類縁体を合成し、比較した結果、磁気抵抗比はセレンの置換位置に影響を受けることが明らかになった。一方、磁気抵抗の発現温度はいずれも低下した。これらの結果は、ラジカル部への伝導電子の分布を考慮することで、統一的に理解できる。一方、イオンラジカル塩(ESBN)_2ClO_4をリード化合物とし、セレン原子への置換を進めた系については、室温付近で金属的な導電挙動が発現するとともに、やはり低温で巨大磁気抵抗が発現した。さらに、圧力を印加した結果、金属的導電挙動は100K付近まで継続し、磁気抵抗比は-99.5%(電流で200倍)にも達した。以上の結果は、全て有機πラジカルの1/2スピンにより引き起こされたものである。様々な電気伝導モードで巨大磁気抵抗が観察されたことは、ほとんどすべてのタイプの磁性-導電性共存系が有機物質で実現可能であることを示しており、今後の有機スピントロニクスの重要な基礎となる結果といえる。本年度は、すでに巨大磁気抵抗を示すイオンラジカル塩や中性分子結晶を与えることが見出されているTTF系ドナーラジカルについて、さらに詳しく解析を行うとともに、これらをリード化合物とする物質改良を進めた。特に、中性結晶にも関わらず高い導電性を持ち、巨大磁気抵抗が観察されているBTBNについては、その導電性の起源と磁気抵抗挙動を理解するため、光電子分光の計測を行うとともに、バンド計算を行った。その結果、結晶中でπドナー部の積層する構造が価電子帯を形成し、ラジカル骨格部分がアクセプターとなってセルフドーピングすることで導電性が発現する事が明確になった。この結晶の巨大磁気抵抗の発現温度は30K以下であるが、単一成分で、かつ溶液の塗布により得られる微結晶薄膜で巨大磁気抵抗を発現しており、「プリンタブルな磁気抵抗素子」を、ある意味で実現しているといえる。この成果を基盤とし、分子構造の改良を加えていくことで、近い将来常温で動作する系を実現することも可能と考えられ、有機エレクトロニクスの観点からも、スピンエレクトロニクスの観点からも大きなブレークスルーとなる重要な成果であると考えられる。一方、分子改良としては、主に導電性の向上を図るべく、ドナー骨格中の硫黄原子を、より原子半径の大きいセレンに置き換えた分子の合成を進めた。これらの分子は、いずれも硫黄原子を持つものに比べて高い導電性と低い活性化エネルギーを持つ事が示され、今後さらに詳細な物性の検討を行う予定である。
軽度知的機能障害(mild congnitive impairment : MCI)の前方視的・後方視的研究 1.アルツハイマー病群とタウパチー群

痴呆予備群として最近注目を集めている、軽度認知障害(mild cognitive impairment:MCI)は、アルツハイマー病(AD)の極早期とほぼ同じ意味に使われているが、当施設高齢者痴呆疾患連続剖検例では、AD以外に、神経原線維変化優位型痴呆、嗜銀顆粒性痴呆からなる、高齢者タウオパチーの占める頻度が高い。MCIのレベルでも同様であることを予測し、この二疾患群に焦点をおいて検討した。後方視的検討として、我々が構築中の、東京都高齢者ブレインバンクに1995年から蓄積された多数連続剖検例を対象とし、軽度認知障害該当症例を、病歴より後方視的に検討することで抽出した。およそ10%がMCIとして分離され、その17%がAD予備群と考えられたが、高齢者タウオパチー群が同頻度存在した。この結果をもとに、以下のクリティカルパスを作成した。初診時、本人及び介護者より物忘れの存在を確認、CT scanを緊急で撮像し硬膜下血腫を除外、MMSEで24点以上の症例を抽出。続いてMRI (volumetric scan)で海馬を含む脳萎縮の評価、SPECT(統計処理画像が必須)で局所性血流低下の検出、脳波による徐波の検出、リバーミィード行動記憶検査(RBMT)カットオフを標準プロファイル値1.5SD以下として15点以下の症例を抽出した。以上でMCIの診断基準を満たす症例に文書同意の上、前方視的研究として、髄液バイオマーカー測定(タウ、リン酸化タウ、アミロイドベータ蛋白)、PET(オプション、糖代謝並びにドーパミン結合能及び合成脳)、ウェクスラー改訂メモリースケール(WMS-R、できるかぎり行う)、WAIS-R(オプション)を施行、AD、高齢者タウオパチーが疑われる例に、中枢性コリンエステラーゼ阻害剤による治療的介入を試みた。まだエントリー症例は少ないが、ともに介入は有効である。後方視的研究として、当施設1120連続剖検例に、高感度鍍銀染色、各種抗体免疫染色、電子顕微鏡的検索を追加し、診断の国際標準化を行った。さらに剖検時承諾書と当施設倫理委員会の承認のもと、ApoE genotypingを施した。病歴中もの忘れの記載があり、日常生活に何らかの影響を与えているが、明らかな痴呆と判定されていない症例をMCI相応症例として抽出、その病理学的特徴を明らかにした。その結果、170例がMCI相応症例として抽出。内訳として、男女比100:70=1.44、平均年齢82.0歳、平均脳重1220g、ApoE genotypeは2/3:18例、3/3:121例、3/4:29例、4/4:2例で、いずれも正常と痴呆の中間であった。病理診断として、変性疾患及びその初期と考えられる例は62例(36.8%)であった。うち、Alzheimer病(AD)関連24例、高齢者タウパチー関連23例で、嗜銀顆粒性痴呆関連11例、神経原線維変化優位型痴呆関連11例、両者の合併1例であった。これをもとに、前方視的検討として、PETと髄液バイオマーカーによる、アルツハイマー病とタウパチーの鑑別を試みた。PETでAD関連例は後部帯状回の代謝低下を示し、髄液リン酸化タウ、タウが高値、Ab低値をとるのが特徴的であった。