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日本と第一次世界大戦後の国際秩序：１９１４－１９２４年

本研究は、第一次世界大戦期の各国の外交政策を規律した国際的規範がいかに変容したのかを、日本・東アジアというレンズを通して解明するものである。特に、第一次世界大戦中から戦後にかけての各国の捕虜・抑留者への待遇、パリ講和会議やワシントン会議への日本の対応、日本の政治指導者や知識人の人種意識などについて分析を行い、国内外で史料調査を行うとともに、その成果を図書、論文、学会報告などの形で公表した。具体的な成果は、以下の通りである。1)奈良岡、マーフィーは、2018年6月に愛媛県松山市、徳島県鳴門市の俘虜収容所跡において、2019年2月に中国江蘇省南京市の中国第二歴史档案館、侵華日軍南京大屠殺遭難同胞紀念館、上海市の上海ユダヤ難民紀念館、上海淞滬抗戦記念館において、2019年3月にマルタの英国人墓地、海洋博物館、国立戦争博物館などにおいて共同調査を行なった。マーフィーは2019年1月に英国の国立公文書館、奈良岡は2019年2月に香港歴史博物館、同年3月にスイスの国際連盟文書館、チェコのカレル大学文書館で史料調査を行った。2)マーフィーは、第一次世界大戦期のドイツ人捕虜待遇に関する論文を執筆・投稿した。また、早稲田大学(2018年6月)、マルタ(2019年3月)において研究報告や講演を行った。3)奈良岡は、日本政治外交史の教科書(共著)を刊行し、本研究による成果を通史的記述の中に盛り込んだ。また、ロシアのサハリン国立大学(2018年9月)、イタリアのサピエンツァ大学(2019年3月)などで報告を行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。具体的には、同大戦中から戦後にかけての日本の外交政策を「国際主義と孤立主義の相剋の過程」と捉え、この対立図式がいかなるプロセスのもとで形成・展開されたのか、それが国際秩序全体にいかなるインパクトを及ぼしたのかを、第二次世界大戦気をも視野に入れて検討する。本年度は、以下の作業を通して、本研究の全体を貫く分析枠組みを構築することに力を注いだ。1国立国会図書館、京都大学付属図書館などにおいて、基本的な文献・史料を収集し、その分析を進めた。22017年3月に愛媛大学において、梶原克彦氏(同大学准教授)の協力を得て、第一次世界大戦期の捕虜・抑留者の待遇に関する研究会を開催した。また、同大学で開催された愛媛大学法文学部・岩手大学人文社会科学部学術交流公開講演会に出席し、議論に参加した。さらに、愛媛県松山市および徳島県鳴門市において、第一次世界大戦期のドイツ人捕虜収容所跡地および「青島鹵獲図書」(愛媛大学図書館所蔵)の調査を行った。現在、ドイツのベルリン自由大学を中心として、第一次世界大戦の研究成果を英語で公開する学術オンライン辞典プロジェクト『1914-1918-Online -International Encyclopedia of the First World War』が進められている。研究代表者(代表者)は同プロジェクトの編集者の一人として、「東アジア」の「Entry Section」を担当している。分担者(マーフィー)はこれまで各項目のネイティブチェックを行うなど、同プロジェクトに関わってきた。両者は、編集者であるヤン・シュミット氏(ルーヴェン・カトリック大学准教授)と協力しながら、各項目の編集を進めている。1マーフィー氏の来日直後から、各種資料調査を円滑に進めた。とりわけ、愛媛、徳島においては、従来知られてこなかった貴重な資料や情報を収集した。2第一次世界大戦の学術オンライン辞典プロジェクトの編集作業を進めた。3研究代表者が英文で研究成果を刊行した。1)奈良岡、マーフィーは、2017年1月に愛媛県松山市、徳島県鳴門市の俘虜収容所跡、2017年3月に中国山東省青島の日独戦争関係遺跡、2018年1月に台湾の中央研究院、国史館などで共同史料調査を行なった。マーフィーは、2017年8月には、英国の国立公文書館、スイスの国際連盟文書館で史料調査を行った。2)マーフィーは、第一次世界大戦期のドイツ人捕虜待遇に関する研究書を出版した。奈良岡は、同大戦期の外交論に関する論文を公表した。3)奈良岡は、イスラエルのヘブライ大学(2017年6月)、ヨーロッパ日本研究学会の大会(開催地:リスボン、2017年9月)、イギリスのケンブリッジ大学(2018年3月)などで報告を行った。マーフィーは、イギリスのオックスフォード大学(2017年9月)、ハンガリーの中央ヨーロッパ大学、アイルランドのユニバーシティ・カレッジ・ダブリン、イスラエルのハイファ大学・テルアビブ大学(2017年10月)、イギリスのケンブリッジ大学、ロンドン・スクール・オブ・エコノミクス(2018年3月)で報告や講演を行った。

2年目に想定していた研究書の出版を1年目に行うことができたこと、当初予定していた以上の学会報告や講演を実施できたことが理由として挙げられる。本研究は、第一次世界大戦期の各国の外交政策を規律した国際的規範がいかに変容したのかを、日本・東アジアというレンズを通して解明するものである。特に、第一次世界大戦中から戦後にかけての各国の捕虜・抑留者への待遇、パリ講和会議やワシントン会議への日本の対応、日本の政治指導者や知識人の人種意識などについて分析を行い、国内外で史料調査を行うとともに、その成果を図書、論文、学会報告などの形で公表した。具体的な成果は、以下の通りである。1)奈良岡、マーフィーは、2018年6月に愛媛県松山市、徳島県鳴門市の俘虜収容所跡において、2019年2月に中国江蘇省南京市の中国第二歴史档案館、侵華日軍南京大屠殺遭難同胞紀念館、上海市の上海ユダヤ難民紀念館、上海淞滬抗戦記念館において、2019年3月にマルタの英国人墓地、海洋博物館、国立戦争博物館などにおいて共同調査を行なった。マーフィーは2019年1月に英国の国立公文書館、奈良岡は2019年2月に香港歴史博物館、同年3月にスイスの国際連盟文書館、チェコのカレル大学文書館で史料調査を行った。2)マーフィーは、第一次世界大戦期のドイツ人捕虜待遇に関する論文を執筆・投稿した。また、早稲田大学(2018年6月)、マルタ(2019年3月)において研究報告や講演を行った。3)奈良岡は、日本政治外交史の教科書(共著)を刊行し、本研究による成果を通史的記述の中に盛り込んだ。また、ロシアのサハリン国立大学(2018年9月)、イタリアのサピエンツァ大学(2019年3月)などで報告を行った。1引き続き日本国内および海外で史料収集を継続する。2引き続き第一次世界大戦の学術オンライン辞典プロジェクトの編集作業を進めた。3青島(中華人民共和国)で第一次世界大戦期の史跡および史料の調査を行う。4海外の学会やシンポジウムで報告や講演を行う。5研究分担者は本年度に研究書を刊行する予定である。昨年度に引き続き、日本国内外で基本的な文献・史料を収集・分析し、本研究の全体を貫く分析枠組みを構築するとともに、個別の研究テーマについても分析を進める。1)研究に必要な基本図書を購入するとともに、国立国会図書館や京都大学が所蔵する図書・新聞・雑誌の収集・複写を行う。また、外交文書などの公文書、政治家・外交官・軍人・ジャーナリストなどの個人文書をはじめとする一次史料を収集・分析する。そのために国立公文書館、国立国会図書館憲政資料室、外務省外交史料館、防衛省防衛研究所史料閲覧室、宮内庁宮内公文書館で調査を実施する。2)昨年度の調査を踏まえ、愛媛県松山市、徳島県鳴門市の俘虜収容所跡での共同調査を再び実施する予定である。また、2018年度末までに、熊本県の俘虜収容所跡での共同調査を実施する他、近代日本における捕虜・抑留者の待遇に関する国際ワークショップを開催する計画を進めている。3)海外での史料調査や成果公表も積極的に進める。奈良岡は、ハイデルベルク大学での講演、マーフィーは、早稲田大学での講演を予定している。また両名共に、ジュネーブの国際連盟文書館での調査を予定している。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
細胞動態の解析によるイネの器官分化・形態形成過程に関する発育遺伝学的研究

本研究は、植物の発育生長の遺伝的制御機構を解明することを目的に、器官分化・形態形成における細胞の動態、および細胞動態と細胞分化の関係を明らかにするために、イネの分化器官の組織・細胞化学的解析を行うものである。今年度に得られた成果は以下のとおりである。イネでは生殖生長時に節間基部に介在分裂組織(IM)を形成し、IMにおける細胞の分裂・伸長が活発になって節間伸長を引き起こす。細胞動態の制御による器官分化の1事例としてこの節間伸長に着目し、その遺伝的メカニズムを明らかにするために、節間形成および伸長に関するいくつかの突然変異体(秋晴矮性(d18)、DMF-1、短稈白笹(d6))における細胞動態の変異について詳細に解析した。これら変異体における茎の形成・伸長過程を、伸長期節間の組織観察により調査したところ、それぞれの変異体で茎形成過程の諸段階における変異が確認された。すなわち、秋晴矮性では、IMを形成するがその構成細胞は少なく、伸長の程度が著しく小さいことから、IM細胞の分裂・伸長活性が低下していると考えられた。DMF-1では、IMの正常な分化が起こらず、以後の細胞分裂伸長も阻害されていた。短稈白笹ではIMが正常に形成され細胞の増殖も正常であるものの、細胞の縦方向への伸長が阻害されていることが明らかになった。また、本課題にて前年度に同定した細胞分裂・伸長に関与する種々の遺伝子の発現パターンの変異を各変異体について調査した結果、変異体の種類に応じて特徴的なパターンを示した。以上の結果から、供試した変異体はいずれも、段階的に進行する節間形成・伸長プログラムの特定の段階に関与する遺伝子の変異によるものであること、また、細胞の分裂および伸長に関与する遺伝子は、それぞれ節間形成・伸長プログラムの特定の段階において作用していることが示唆された。本研究は、植物の発育生長の遺伝的制御機構を解明することを目的に、器官分化・形態形成における細胞の動態、および細胞動態と細胞分化との関係を明らかにするために、イネの分化器官の組織・細胞化学的解析を行うものである。1)細胞分裂・伸長に関与する遺伝子の単離および特性解析;イネの発生・器官分化における細胞周期および細胞分化の進行過程を明らかにするために、まず細胞周期の進行および細胞伸長に関与する遺伝子の探索・単離を試みた。イネESTデータベースを利用して、細胞伸長に密接に機能すると考えられるexpansin遺伝子およびtubulin遺伝子を探索し、またゲノム・cDNAライブラリーから4種類のxyloglucanendotransglycosylase(XET)遺伝子を単離した。細胞周期については、これまでに報告のある幾つかの遺伝子(histon H4、cdc2)を利用することとした。このうち、特にXET遺伝子について発現特性を調査した結果、XET遺伝子は茎頂分裂組織や伸長中の節間など、細胞分裂→伸長の活発な組織に特異的に発現するが、各XET遺伝子は器官特異的に発現が制御されていることが明らかになった。2)イネ節間における細胞動態および関連遺伝子の発現様式;イネでは生殖生長時に節間に二次分裂組織を形成し、細胞の分裂・伸長が活発になって節間伸長をおこす。この過程における細胞動態を詳細に解析するために、1)で得られた遺伝子の伸長節間における発現様式を調査した。その結果、細胞の形態あるいは分化段階とこれら遺伝子の発現消長が対応していることが明らかになり、細胞の分裂・伸長段階の移行にこれら遺伝子が密接に作用していることが示唆された。また、これらの遺伝子を用いたin situ hybridizationによって、節間における細胞動態および細胞周期の同調性を細胞レベルで検出し、現在進行中である。

以上の結果から、供試した変異体はいずれも、段階的に進行する節間形成・伸長プログラムの特定の段階に関与する遺伝子の変異によるものであること、また、細胞の分裂および伸長に関与する遺伝子は、それぞれ節間形成・伸長プログラムの特定の段階において作用していることが示唆された。
骨形成因子を応用した歯周組織再生療法の確立

BCP(二相性リン酸カルシウム)等三種のセラミックスを担体としてrhBMP-2をラット背部皮下へ埋植し,異所性骨形成の組織学的差異を観察した.BCP-BMP群では,4例全例で骨様組織が形成され,4例中2例で層板構造を有する新生骨組織の形成が観察されたが,対照群においては骨様組織の形成は観察されなかった。ラット下顎骨に作製した骨欠損に、rhBMP-2/PLGAゼラチンスポンジ(PGS)を埋植し、4週後に屠殺して組織学的評価を行った。実験群においては8症中全例でかなりの量の新生骨形成が確認されたが,対照群ではわずかであった。組織計測の結果、rhBMP-2埋植群で,有意に多くの新生骨形成が認められた.ビーグル犬6頭の下顎左右第2,3,4前臼歯,貫通型の外科的歯周組織欠損を作製し,実験群にはrhBMP-2/PGSを,対照群にはPGSのみを埋植した.10週後に屠殺し,脱灰パラフィン連続切片を作製して,組織学的評価を行った.実験群の多くの標本では,分岐部内のほぼ全域が新生骨で満たされていた.組織計測の結果,新生骨および結合組織性付着の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示した.セメント質形成量については両群間に有意差が認められなかった.実験群対照群ともに,新生骨が多量に形成された標本においては骨性癒着が観察された.アカゲザル下顎第一,第二大臼歯に,上記ビーグル犬と同様の処置を行い,12週後に屠殺し,通法通り,脱灰パラフィン連続切片を作製し,組織学的評価を行った.組織計測の結果,新生骨の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示したが,実験群における分岐部の完全閉鎖は12歯中2歯のみで認められた(対照群12歯中1歯).骨性癒着は認められなかった.以上より,rhBMP-2は異所性骨形成能を有し,歯周組織欠損においても組織再生を促進することが示された.BCP(二相性リン酸カルシウム)等三種のセラミックスを担体としてrhBMP-2をラット背部皮下へ埋植し,異所性骨形成の組織学的差異を観察した.BCP-BMP群では,4例全例で骨様組織が形成され,4例中2例で層板構造を有する新生骨組織の形成が観察されたが,対照群においては骨様組織の形成は観察されなかった。組織計測の結果、rhBMP-2埋植群で,有意に多くの新生骨形成が認められた.ビーグル犬6頭の下顎左右第2,3,4前臼歯,貫通型の外科的歯周組織欠損を作製し,実験群にはrhBMP-2/PGSを,対照群にはPGSのみを埋植した.10週後に屠殺し,脱灰パラフィン連続切片を作製して,組織学的評価を行った.実験群の多くの標本では,分岐部内のほぼ全域が新生骨で満たされていた.組織計測の結果,新生骨および結合組織性付着の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示した.セメント質形成量については両群間に有意差が認められなかった.実験群対照群ともに,新生骨が多量に形成された標本においては骨性癒着が観察された.アカゲザル下顎第一,第二大臼歯に,上記ビーグル犬と同様の処置を行い,12週後に屠殺し,通法通り,脱灰パラフィン連続切片を作製し,組織学的評価を行った.組織計測の結果,新生骨の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示したが,実験群における分岐部の完全閉鎖は12歯中2歯のみで認められた(対照群12歯中1歯).骨性癒着は認められなかった.以上より,rhBMP-2は異所性骨形成能を有し,歯周組織欠損においても組織再生を促進することが示された.ビ-グル犬6頭の下顎左右第2,第4前臼歯に歯根長の約半分まで骨吸収が進んだ実験的歯周炎を作製し,掻爬後,rhBMP-2溶液をポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体(PLGA)/ゼラチンスポンジに浸漬させた埋植材を埋植した。術後12週で埋植部位を切除し、新生骨形成量、新生セメント質形成量、結合組織性付着成量に関して組織計測を行った結果,すべてに関してrhBMP-2埋植群のほうがrhBMP-2のみを除いた埋植材を埋植した対照群に比べて有意に大きな値を示した。これより,従来の再生療法では十分な成果をあげることが難しいといわれている水平性骨欠損や貫通型の分岐部病変を伴うイヌ実験的歯周炎において,rhBMP-2の埋植が歯周組織の再生に有効であるという結論を得た。7週齢のラット60匹を用い,以下の複合体をその背部皮下に埋植した。担体は二相性リン酸カルシウム(BCP群),βーリン酸カルシウム(TCP群)およびハイドロキシアパタイト(HAP群)使用し,BMPはrhBMP-2を使用した.

4日,1週,3週,12週で屠殺し,通法に従って脱灰パラフィン標本を作製して,光学顕微鏡で異所性骨形成を観察した.術後3週では,BCP群では,TCP群およびHAP群と比較して,より多くの新生骨が観察された.BCP-BMP複合体の経時的観察では,術後4日では,骨様組織の形成は観察されず,1週後で,1例に球状の骨様組織が観察された.3週後では,BCP群の4例全例に,骨様組織が観察された.12週後では,その骨様組織の形成は,減少しておらず,むしろ増加していた.一方,いずれの時期においても,軟骨様組織の形成は,観察されなかった.従って,BCP顆粒は,βーリン酸三カルシウムおよびハイドロキシアパタイトと比較して,rhBMP-2の担体として有効であり,長期的にも新生骨を維持できることが示唆された.イヌおよびサルにおいて,根分岐部に限局した貫通型の外科的歯周組織欠損を作製し,根分岐部病変の閉鎖に対するrhBMP-2の効果を検討した.ビ-グル犬6頭の下顎左右第2,3,4前臼歯,およびアカゲザル下顎第一,第二大臼歯に,貫通型の外科的歯周組織欠損を作製し,実験群にはrhBMP-2溶液をPGS(ポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体/ゼラチンスポンジ)に滴下,吸着させた埋植材を,対照群にはPGSのみを埋植し,埋植材を完全に覆うように歯肉弁をCEJよりやや歯冠側よりで縫合した.ビ-グル犬は10週後に,アカゲザルは12週後に屠殺し,通法通り,脱灰パラフィン連続切片を作製し,組織学的評価を行った.<ビ-グル犬における結果>実験群の多くの標本では,分岐部内のほぼ全域が新生骨で満たされており,17歯中12歯は分岐部内に上皮組織が全く観察されない完全閉鎖を呈していた.一方対照群では数例を除き骨の高さの増加はほとんど観察されず,分岐部の完全閉鎖は17歯中5歯のみで認められた.組織計測の結果,新生骨および結合組織性付着の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示した.セメント質形成量については両群間に有意差が認められなかった.実験群対照群ともに,新生骨が多量に形成された標本においては骨性癒着が観察された.<アカゲザルにおける結果>組織計測の結果,新生骨の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示したが,実験群における分岐部の完全閉鎖は12歯中2歯のみで認められ(対照群12歯中1歯),ビ-グル犬におけるほどの好成績は得られなかった.骨性癒着は認められなかった.<結論>rhBMP-2による歯周組織再生の反応には種差がみられるものの,rhBMP-2の適用が,従来の再生治療では困難とされていた貫通型の根分岐部病変の閉鎖に有効であることが示唆された。BCP(二相性リン酸カルシウム)等三種のセラミックスを担体としてrhBMP-2をラット背部皮下へ埋植し,異所性骨形成の組織学的差異を観察した。BCP-BMP群では,4例全例で骨様組織が形成され,4例中2例で層板構造を有する新生骨組織の形成が観察されたが,対照群においては骨様組織の形成は観察されなかった。ラット下顎骨に作製した骨欠損に、rhBMP-2/PLGAゼラチンスポンジ(PGS)を埋植し、4週後に屠殺して組織学的評価を行った。実験群においては8症中全例でかなりの量の新生骨形成が確認されたが、対照群ではわずかであった。組織計測の結果、rhBMP-2埋植群で,有意に多くの新生骨形成が認められた.ビーグル犬6頭の下顎左右第2,3,4前臼歯,貫通型の外科的歯周組織欠損を作製し,実験群にはrhBMP-2/PGSを,対照群にはPGSのみを埋植した.10週後に屠殺し,脱灰パラフィン連続切片を作製して,組織学的評価を行った.実験群の多くの標本では,分岐部内のほぼ全域が新生骨で満たされていた.組織計測の結果,新生骨および結合組織性付着の形成量に関して,実験群の方が有意に大きな値を示した.セメント質形成量については両群間に有意差が認められなかった.実験群対照群ともに,新生骨が多量に形成された標本においては骨性癒着が観察された.
ビフィズス菌による腸管上皮－T細胞間相互作用の制御に基づく腸炎抑制機構の解明

これまでの研究により、腸管上皮細胞に発現するCD40分子が、腸管上皮-T細胞間相互作用において重要な役割を果たし、大腸炎における炎症反応に加担していることを確認している。そこで、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘導性大腸炎モデルマウスにおける腸管上皮CD40分子発現変化を、real-time PCR、免疫染色、およびWestern blottingで解析した。コンベンショナル環境下で飼育したマウスにおいては、DSS投与により大腸上皮におけるCD40発現が増加したが、SPFおよび無菌環境下で飼育したマウスではDSS投与により大腸炎発症は認められたものの、CD40発現の増加は認められなかった。このことから、腸管上皮CD40分子の発現増加には、ある種の腸内細菌、もしくは菌代謝物濃度が関与していることが示唆された。現在、コンベンショナルおよびSPF環境下で飼育したマウスの腸内細菌および代謝物濃度の解析を進めている。また、マウス腸管上皮様ptk6細胞を用いて上皮CD40分子の機能解析を行った。細胞をIFN-γで刺激後、CD40発現をreal-time PCRおよびWestern blottingで解析した結果、ptk6細胞においてCD40分子の発現増加が認められた。そこで、CD40発現増加したptk6細胞をCD40 agonist抗体で刺激し、腸管バリア機能の変化を評価した。その結果、CD40 agonist抗体の刺激により、経上皮電気抵抗値が有意に増加した。また、ZO-1, Occludin, Claudinsなどのtight junctionタンパク質の発現量および局在を解析した結果、CD40 agonist抗体刺激により、Claudin-4の局在が顕著に変化した。これらの結果から、上皮CD40はT細胞との相互作用だけでなく、腸管のバリア機能にも関与することが示唆された。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
生理的反応からみた効果的な疼痛緩和方法の検討

皮膚スキンコンダクタンス(SCL)および皮膚血流量(BF)を測定し、電気刺激によって実験的に起こした刺痛pricking painに対する自律神経反応、ならびに主観的痛み感覚尺度Visual Analogue Scale (VAS)を指標に、効果的な疼痛緩和方法を検討した。痛み刺激はpricking painと類似した痛みが起こる注射を想定して、前腕部と上腕部の2か所に行った。その結果、痛み刺激によってSCLの増加とBFの減少が認められた。これは交感神経系の活動亢進によると思われる。刺激部位を氷のうで冷やす冷罨法coolingでは客観的・主観的いずれの指標に対しても疼痛緩和効果があったのに対し、湯たんぽで温める温罨法Warmingはいずれも増強させることが明らかとなった。また、VASによる痛み感覚と自律神経反応、特にSCL反応の程度との間に相関関係が認められた。近年、医療の現場で取り入れられつつある芳香療法(fragrance)と音楽療法(music)の疼痛緩和効果についても調べた。好みの音楽を聴取するあるいは好きな香りを吸入した場合、自律神経反応は減少したものの、Coolingと比較すると小さかった。また、主観的な痛み感覚も同様の結果であった。以上の結果より、pricking painのような痛みにはcoolingが客観的・主観的な評価いずれにおいても最も有効であり、逆に温めると痛み感覚も自律神経反応も増強することが明かとなった。音楽療法や芳香療法は多少緩和効果があるものの、pricking painといった一過性の痛みよりはある程度持続するあるいは慢性的な痛みに対して有効である可能性が示唆された。痛みの緩和は看護実践において重要な課題である。痛みはその原因によって様々な痛みの種類があり、効果的に緩和するためには原因を十分に考慮し、緩和方法を選択することが重要であると考えられた。疼痛の緩和は看護において重要なケアの1つである。痛みは自律神経系に影響を及ぼすことが知られている。実験的に速い痛み(刺痛;pricking pain)を起こしたときの自律神経反応を指標に、従来から行われている疼痛緩和ケアの温罨法と冷罨法の疼痛緩和効果について実験を行った。実験は健康な女性20名(2024歳)を対象とし、皮膚電気抵抗値(GSR、手掌部)、レーザードプラー血流計にて測定した皮膚血流量(BF、示指)を自律神経機能の指標とした。実験的疼痛は、電気刺激を上腕部と前腕部の2箇所にそれぞれ与え、pricking painを生じさせた。刺激強度は各被験者がそれぞれの部位で耐えうる最大強度を用い、そのときのGSRとBF反応(control)、また刺激部位を湯たんぽを用いて暖める温罨法(warming)あるい氷のうを用いて冷やす冷罨法(cooling)施行時のGSRとBFの反応の大きさを比較検討した。主観的な痛み感覚はVisual Analogue Scale(VAS)を用いて評価した。前腕部、上腕部のいずれの部位への痛み刺激でGSRの有意な増加とBFの有意な減少がみられた。このことは、痛み刺激により反射性に交感神経活動が亢進したと考えられる。両部位において、刺激部位のcoolingにより、GSRおよびBFの反応は減少し、VASによる主観的な痛み感覚も減少した。逆に刺激部位のwarmingにより主観的な痛みの増加と共にGSRとBFの反応は増加した。このことは、coolingはpricking painに対しては自律神経反応ならびに痛み感覚両方において緩和効果があることを示している。それに対し、warmingは痛みを増強させるように作用し、pricking painのような痛みには効果はないと考えられた。

昨年度は皮膚電気反応(SCL)ならぴに皮膚血流量(BF)を測定し、電気刺激によって実験的に起こした刺痛pricking painに対する反応、ならびにその疼痛緩和における温罨法warmingと冷罨法coolingの効果を検討した。その結果、pricking painのような痛みには冷罨法は主観的にも客観的にも疼痛緩和効果があるのに対して、温罨法は逆に痛みを増強させることが明らかとなった。本年度は、同様の方法を用いて音楽や香りが疼痛緩和に効果があるか否かを検討した。実験は健康な女性12名を対象とし、昨年度同様SCLとBFを測定し、上腕部に電気刺激を与えた。音楽は被験者の好きな音楽(音楽群、J-POP12)を、香りはエッセンシャルオイルを温め用いた。6種類のオイルを準備し、被験者の好きな香りを用いた(香り群、スウィートオレンジ4、レモン3、ラベンダー2、グレープフルーツ2、ローズマリー1)。SCLとBFの解析は反応時間と大きさを考慮するために、積分して面積を計算し評価した。また、主観的な評価にはVASを用いた。SCLは刺激によって増加するが、cooling、音楽群、香り群いずれにおいてもその反応は減少する傾向がみられたが、controlと比較して有意ではなかった。刺激部位のwarmingによりSCL反応は増加頃向を示し、cooling、音楽群、香り群と比較して有意に大きな反応を示した。BF反応も同様に、warmingで増加する傾向がみられ、香り群、音楽群、coolingと比較すると有意に増強していた。また、VASによる主観的評価もwarmingは音楽を聴いているときと比較して有意に大きな値を示し、このことはwarmingにより痛みが増強することを示している。以上の結果より、pricking painの疼痛緩和において、自分の好きな音楽を聴いたり、好きな香りをかぐことは、客観的にも主観的にも効果があると考えられる。皮膚スキンコンダクタンス(SCL)および皮膚血流量(BF)を測定し、電気刺激によって実験的に起こした刺痛pricking painに対する自律神経反応、ならびに主観的痛み感覚尺度Visual Analogue Scale(VAS)を指標に、疼痛緩和方法を検討してきた。その結果、冷罨法coolingはいずれの指標に対しても疼痛緩和に効果的であるのに対し、温罨法warmingいずれも増強させることを明らかにした。今年度は、昨年度行っていた芳香療法(fragrance)と音楽療法(music)の緩和効果の追加実験を行った。さらにpricking painに対するcooling効果のメカニズムを調べるため、体性感覚誘発電位(SEM)を記録し、電気生理学的に検討した。芳香療法と音楽療法に関しては聴覚・嗅覚に特に支障がなく、了解の得られた25名の健康な女子学生を対象とした。その結果、前腕部刺激ではSCL反応はcontrol時(100%)と比較してcooling群は51.7±6.26、music群は56.5±9.31%、fragrance群は68.2±9.52%と有意に減少したのに対し、warming群は142.1±11.32%と有意な増加を示した。
強心薬におけるK^+チャネルブロックの意義

心不全治療薬であるvesnarinoneとpimobendanによる心筋の活動電位持続時間(APD)延長作用とK^+チャネルブロックの特徴をウサギ心室筋の多細胞組織標本及び単離心室筋細胞を用いて検討し、K^+チャネルブロックを主作用とするクラスIII抗不整脈薬(sematilide,E-4031,MS-551)の効果と比較した。1)多細胞組織標本Vesnarinone(3-30μM)はウサギ心室筋の静止電位や活動電位立ち上がり速度に影響を与えることなくAPDを濃度依存性に延長させ、収縮張力(DT)も軽度増大させた。Pimobendan(10-100μM)はDTを濃度依存性に増大させたが、APDに対しては一定の作用を示さなかった。VesnarinoneによるAPD延長は刺激頻度0.20.5Hzで最も著しく、それより高頻度域(13Hz )と低頻度域(≦0.1Hz )では減弱した。Vesnarinone作用下ではAPD延長効果が刺激休止により減弱し、刺激再開により一拍毎に増強する現象(APD延長作用の使用依存性)が観察された。これらの特徴はMS-551(1-10μM)に類似していた。Sematilide(10-30μM)とE-4031(0.1-0.3μM)によるAPD延長は刺激頻度が低いほど著しくなり、典型的な逆頻度依存性を示した。2)単離細胞実験ウサギの単離心室筋細胞の遅延整流K^+電流(I_K)をパッチ電極によるwhole-cell clamp法により測定し、薬物の作用を観察した。Vesnarinone(3-30μM)はI_Kを濃度依存性に抑制した(IC_<50>:5.2μM)。VesnarinoneによるI_K抑制は脱分極パルスを加えると時間依存性に増強し、過分極パルスを加えると時間依存性に減弱した。MS-551(1μM)もvesnarinoneに類似した膜電位、時間依存性I_K抑制作用を示した。SematilideとE-4031によるI_K抑制は膜電位・時間依存性を示さなかった。Vesnarinoneが開放状態のI_KチャネルをブロックすることによりAPDを延長させることが示唆された。
量子駆動系の非線形輸送現象における相関効果の理論研究

空間反転対称性の破れた物質に特有の物理現象である異常光起電効果および二次高調波発生をゼロギャップ半導体から絶縁体までの異なる性質を持つ物質系を対象として理論的に研究した.そして,ゼロギャップ半導体では,絶縁体とは異なる機構による異常光起電効果および二次高調波発生が見られることを見出した.また,絶縁体における研究では,Rice-Mele模型における異常光電流を非平衡Green関数法を用いて解析した.そして,従来のpn接合系における光起電効果と異なり,異常光起電効果が光電子の励起位置によらないことを確認した.これらの成果は今後の異常光起電効果の実験的研究に対して指針を提供することが期待できる.本研究課題は、特に異常光起電効果に注目して、外場による周期的駆動によって発現する特異な非線形応答の理論的理解を目的としている。強誘電体などの空間反転対称性の破れた系では、一般に断熱過程によるBerry位相が有限に残る。この効果を反映して、光の照射による直流の非線形応答が生じ、直流電流が発生する(異常光起電効果)。この異常光電流には、これまでにもいくつかの異なる機構があることが報告されている。この光電流は、キャリヤの準古典的運動として理解される従来型の光電流と異なり、波動関数の変形に伴う効果として生じる特異な電流である。こうした発現機構の違いから、異常光電流は従来の光電流と異なる振る舞いを示すと期待されるが、その基本的性質の多くはいまだに十分な理解がなされていない。本課題は、この異常光電流の基本的性質の理解を目的としている。本研究課題では、異常光電流の基本的な性質に関して信頼性の高い結果を得るために、主に数値計算による厳密な計算手法を用いる。本年度は、この準備として、計算に用いる理論形式の定式化と計算コードの開発を行った。さらに、作成したコードを用いた計算を行い、クリーンな系において異常光起電力の振る舞いを解析し、従来の光起電力と大きく異なる振る舞いを見出すとともに、これらの成果について論文にまとめ発表した。一方で、Berry位相に由来する特異な光起電力の起源として、Weyl半金属などで見られる可能性がある波数空間の電磁誘導現象についても解析を行った。波数空間の電磁誘導現象は、最近我々が提案した効果で、光などの時間依存の外場によって波数空間にBerry位相が生まれる現象である。本年度は、この現象のより詳細な解析を行い、この効果が電磁気学における電磁誘導現象と現象論的に酷似した振る舞いとして理解できることを見出した。また、これらの成果を論文にまとめ、そのプレプリントを公開した。本年度は、当初の計画に沿って従来の非平衡グリーン関数法をフロケ理論に基づいて周期駆動系に拡張し、非平衡グリーン関数の一般論を作成した。さらに、この定式化を用いて一次元鎖の計算を行うコードを作成した。この過程において、想定より有限サイズ効果が大きいことが判明した。その為、固有値分解を用いて計算時間を飛躍的に削減するアルゴリズムを実装し、1000サイト程度までの計算が行えるようにした。以上のように、コードの開発に関しては概ね計画通りに進み、期待通りの結果を得られた。本年度は、さらにこのコードを用いた1次元鎖の計算を行った。具体的には、空間反転対称性の破れた一次元電子模型の代表例であるライス・メレ模型を考えた。この模型を対象に、光を系の一部のみに照射した場合の局所励起による異常光電流の生成と、その光位置依存性を数値計算による解析を用いて解析した。その結果、従来の光電流で期待される振る舞いとは異なり、異常光起電効果では生成される光電流が光の照射場所にほとんど依存しないことを確認した。この異常光電流に特有の振る舞いは、実験的に異常光起電力と従来型の光起電力を区別する有力な方法となる可能性があり、当初の計画以上の成果である。こうした特異な性質に加え、光電流の入射光の周波数に対する依存性や光強度に対する依存性、励起する原子数に対する依存性などの光電流の振る舞いについて数値的に調べた。また、十分に学術的価値のある成果が得られたことから、これらの結果を論文にまとめるとともに、日本物理学会においてこの成果を報告した。ワイル半金属における新奇な光電流の研究では、バンドのベリー位相の計算から、波数空間の電磁誘導によって誘起されるベリー位相が電磁気学における電磁誘導による磁場と酷似した分布を持つことを見出した。これは、波数空間の電磁誘導が従来のそれと極めて酷似した性質を示すことを示唆する。本年度は,異常光起電効果における不純物効果および実時間発展に関する理論的研究を行った.具体的には,以下の研究課題を遂行した.さらにこれらの結果を論文にまとめるとともに,研究会などで積極的に研究成果の発信を行った.異常光起電効果における不純物効果:異常光起電効果は波動関数の変形に由来する電流である為,不純物に対する応答は物理的に極めて非自明な問題であると同時に,理論的に取り扱いの難しい問題でもある.本研究では,昨年度開発したコードを用いることで非平衡グリーン関数法に基づいた信頼性の高い解析を行った.その結果,コンダクタンスの振る舞いに,メゾスコピック系で見られるuniversal conductance fluctuation様の振る舞いがあることを確認した.これらの成果は,これまであまり研究されてこなかった異常光電流の振る舞いの基本的性質に対する理解に貢献すると期待される.異常光電流の時間発展:一方で,実時間発展においては,実際に波動関数の時間発展を追うことで数値的に解析を行った.

具体的には,B. K. Nikolic氏らの協力を得ることで非平衡グリーン関数の実時間発展の解析を行った.その結果,super-balisticな拡散が生じることや,2光子過程による新奇な光電流が生じることを示した.ワイル半金属における光起電効果:本年度はワイル半金属として知られるTaAsにおいて近年報告された光起電効果の実験を理解する為,Y. Zhang氏らの協力を得て第一原理計算を用いた理論解析を行った.そして従来のモデル計算では存在しないとされていたシフト電流が生じることを確認し,この起源としてこれまで考慮されていなかった光遷移過程があることを見出した.この計算結果は報告されている実験ともよく一致しており,今後の理論研究だけでなく実験研究にも貢献することが期待される.空間反転対称性の破れた物質に特有の物理現象である異常光起電効果および二次高調波発生をゼロギャップ半導体から絶縁体までの異なる性質を持つ物質系を対象として理論的に研究した.そして,ゼロギャップ半導体では,絶縁体とは異なる機構による異常光起電効果および二次高調波発生が見られることを見出した.また,絶縁体における研究では,Rice-Mele模型における異常光電流を非平衡Green関数法を用いて解析した.そして,従来のpn接合系における光起電効果と異なり,異常光起電効果が光電子の励起位置によらないことを確認した.これらの成果は今後の異常光起電効果の実験的研究に対して指針を提供することが期待できる.本年度は、昨年度に続き非平衡グリーン関数法を用いた数値計算による光電流の研究を行う。本年度では、特に不純物効果に着目し、異常光電流の抑制など、不純物の効果に由来する現象を理論的に解析する。具体的には、前年度に作成したコードを用いて、異常起電効果における不純物の影響についての解析を行う。従来型の光電流と異なり、異常光起電効果は波動関数の変形による効果であることから、局在や不純物散乱などに対する応答は非自明な問題である。本年度はこの不純物効果を解析する為、昨年度作成したコードを拡張し不純物の効果を入れられるようにする。不純物効果の解析には、局在長を超えるサイズでの計算が必要であり、数値的にはより大きな系を用いた解析が必要になる。本年度は昨年度開発したコードを用いて1000サイト程度の大きな系における信頼のおける数値計算を行うことで解析を進める予定である。具体的には、このコードを用いて異常光電流に対する不純物効果、特に弱局在の効果について解析し、弱局在による異常光電流への影響を調べる。これらの結果は、昨年度の成果と併せて異常光起電力による光電流の振る舞いを理解する上で重要な結果をもたらすと期待される。さらに、異常光電流の実時間発展を調べる為、波動関数の実時間発展を計算する為のコードを作成する。多体系の計算を効率的に行う為、ここでは適宜ヒルベルト空間を少数の励起キャリヤを含む状態と基底状態とから成る部分空間に射影する。このコードを用いて、異常光電流のサンプル内部での伝搬の様子を詳細に解析する。さらに、不純物が含まれる場合を考え、不純物による散乱や弱局在の影響について数値計算的に解析を行う予定である。
耳音響放射を用いた蝸牛遠心性調節の音響聴取における役割の検討

耳音響放射を用いた蝸牛の遠心性調節機構に関する研究を計画したが、今年度の実績としては、蝸牛基底板振動の非侵襲的測定手法となる耳音響放射の測定システムの作成および測定手法の検討をヒトの耳にて行う段階にとどまった。測定法としては第一に、単一音刺激に対して内耳で発生するStimulus Frequency OAE(SFOAE)が同時に加えられるほかの刺激音によりいかに変化するかを測定した。第二に従来より用いられている二つの刺激音により発生する歪音(DPOAE)測定を応用し、二つの刺激音の周波数および音圧の変化により位相がいかに変化するかを測定することによりDPOAEに発生潜時を求めることにより基底板振動状態を推定する方法を考案した。これらは従来より臨床で用いられている市販のシステムでは測定できないため、耳内挿入プローブのみ市販品を用い、刺激信号発生および測定結果処理にはデジタルシグナルプロセッサを搭載したパーソナルコンピュータを自作プログラムにてコントロールするシステムを作成し使用した。SFOAEについては学会発表を行ったが、聴覚心理学的に知られている二音抑制に類似した抑制変化を期待しているが、現時点では安定した記録が得られるに至っていない。DPOAEによる基底板振動状態の推定法については現在測定中であるが、良好な結果が得られつつある。今後、まず現在の測定法のより安定な記録の実現を目指し、ヒトと実験動物双方で測定を行い、同側および対側の音響負荷等による影響を測定して行くと同時に、今回作成したシステムを新たなアイデアで音響刺激・記録パターンが自由に作成できるものとしたい。
リハビリテーション運動療法における臓器連関の機序解明

長期的運動は心血管・骨格筋機能改善作用や腎保護作用を有するが、その機序は明らかでない。一酸化窒素(NO)は、心血管・骨格筋・腎機能および血圧の調節において重要な役割を担っている。しかし、長期的運動の効果におけるNO産生系の役割は未だ十分明らかになっていない。長期的運動の効果の機序を明らかにするため、長期的運動による活性酸素産生源への効果とその産生阻害薬投与による影響を検討した。5週齢の雄性Wistar-Kyotoラットにトレッドミル運動(速度20m/分、60分間/日、週6日)を8週間実施し、腎におけるNOS蛋白発現、NADPHoxidase (NOX)、xanthine oxidase (XO)活性を検討した。また、NOX阻害薬およびXO阻害薬を経口投与し、その影響も検討した。長期的運動は、血漿と尿中H2O2を増加させ、腎における内皮型と神経型NOS (eNOS, nNOS)発現を増加させた。EXは、腎NOX活性を増加させたが、腎XO活性に影響しなかった。NOX阻害薬apocyninはH2O2、腎NOS発現の基礎値に影響しなかったが、長期的運動によるH2O2、腎NOS発現の増加を消失させた。一方、XO阻害薬febuxostatはH2O2と腎NOS発現の基礎値を低下させたが、EXによる効果には影響しなかった。正常血圧ラットにおいて、腎NOS発現はxanthine oxidaseにより定常的には調節されているが、長期的運動による腎NOS発現誘導はNADPHoxidase依存性であることが示された。本年度の当初の計画であった高血圧自然発症ラットにおける検討はまだ途上であるが、対照となる正常血圧のWistar-Kyoto(WKY)ラットにおける長期的運動の効果を検討した。その結果、WKYラットでは長期的運動は腎内NADPHoxidase活性を増加させ、酸化ストレス亢進によるH2O2増加が腎内NOS発現増加に働く機序を明らかにできた。平成27年度の研究結果を受けて、高血圧自然発症ラットにおいても長期的運動によるNOS発現増加に対するNADPH oxidase阻害薬やXanthine oxidase阻害薬の影響を検討することで、Exにより産生される活性酸素やH2O2の成因で病態による違いがあるかについて検討を進める。長期的運動の効果の機序を明らかにするため、腎NO産生系へのEXとsuperoxide dismutase(SOD)類似薬tempolの併用効果を検討した。5週齢の雄性高血圧自然発症ラット(SHR)とWistar-Kyotoラット(WKY)をそれぞれ対照群、EX群、Tempol群、併用群に分け、EX群にはトッレドミル運動(速度20m/分、60分間/日)を実施、Tempol群にはtempol (1mmol/L)を飲水投与した。8週後、腎のNADPHoxidaseとSOD活性を測定、内皮型と神経型NO産生酵素(eNOS, nNOS)発現をイムノブロット法で検討した。EXおよびtempolは、SHRでは血圧を低下、クレアチニンクリアランスを増加させ、その併用は相加効果を認めたが、WKYでは影響しなかった。EXは、両系ラットで血漿と尿中H2O2を増加、腎NOS発現を増加させたが、SHRでは腎NADPH oxidase活性を低下させた一方、WKYでは増加させた。tempolは、SHRでは血漿と尿中H2O2、腎SOD活性、NOS発現を増加、NADPHoxidase活性を低下させた一方、WKYでは影響しなかった。EXとtempol併用は、H2O2、腎のNADPHoxidase、SOD活性、NOS発現にSHRでは相加効果を認めたが、WKYではEX単独効果と比べて有意な変化を認めなかった。酸化ストレスが亢進したSHRでは、SOD類似薬はEXによる降圧、酸化ストレス減少、NOS発現増加効果を増強する薬剤であることが示唆された。

NOX阻害薬apocyninはH2O2、腎NOS発現の基礎値に影響しなかったが、長期的運動によるH2O2、腎NOS発現の増加を消失させた。一方、XO阻害薬febuxostatはH2O2と腎NOS発現の基礎値を低下させたが、EXによる効果には影響しなかった。正常血圧ラットにおいて、腎NOS発現はxanthine oxidaseにより定常的には調節されているが、長期的運動による腎NOS発現誘導はNADPHoxidase依存性であることが示された。本年度の当初の計画であった高血圧自然発症ラットにおける検討はまだ途上であるが、対照となる正常血圧のWistar-Kyoto(WKY)ラットにおける長期的運動の効果を検討した。その結果、WKYラットでは長期的運動は腎内NADPHoxidase活性を増加させ、酸化ストレス亢進によるH2O2増加が腎内NOS発現増加に働く機序を明らかにできた。本年度の計画である高血圧自然発症ラット(SHR)における長期的運動の効果を検討し、酸化ストレスが亢進したSHRでは、superoxide dismutase類似薬は長期的運動(Ex)による降圧、酸化ストレス減少、NOS発現増加効果を増強することを明らかにできた。これにより、Exにより産生されるH2O2が腎NOS発現を増加させるという仮設の証明に近づいた。平成27年度の研究結果を受けて、高血圧自然発症ラットにおいても長期的運動によるNOS発現増加に対するNADPH oxidase阻害薬やXanthine oxidase阻害薬の影響を検討することで、Exにより産生される活性酸素やH2O2の成因で病態による違いがあるかについて検討を進める。平成26年度の研究結果を受けて、長期的運動によるNOS発現増加効果に対するNADPH oxidase阻害薬やxanthine oxidase阻害薬の影響を検討することで、Exにより産生される活性酸素やH2O2の成因について解明を進める。
酸化物超伝導体/酸化物磁性体積層薄膜の作製と評価

本研究では、酸化物磁性体/酸化物超伝導体積層構造を作製するために、材料として、磁性体にはLa_<1-x>Sr_xMnO_3、超伝導体にはBi_2Sr_2CaCu_2O_xを選択した。2つの材料とも結晶構造にペロブスカイト構造を持つため、積層構造作製には最適の組み合わせと思われる。そこで、本研究ではそれぞれの材料の薄膜を作製し、その特性の評価を行った。La_<1-x>Sr_xMnO_3(x=0.2)薄膜は、多結晶焼結体ディスクをターゲットに用いてRFマグネトロンスパッタリングにより成膜し、酸素雰囲気中で熱処理することで、結晶化した。作製した薄膜は、1.25.3eVの範囲でKerr回転θK、Kerr楕円率ηKスペクトルを測定し、誘電率ε、伝導率σスペクトルを求めた。Kerr回転スペクトルにおいて、2、3.4、5eV付近にピークが観測された。このうち3.4eV付近の大きな構造のピークは回転角が約-0.08°であった。報告されているバンド計算の結果と比較し、2eV付近の構造は、Mn-d(t2g)からMn-d(eg)への結晶場遷移、3.5eVと短波長領域に観測された構造はO-2p状態からMn-d(eg)への電荷移動遷移に対応すると考えられる。Bi_2Sr_2CaCu_2O_x薄膜は、分子線エピタキシ-法により作製し、電気伝導の異方性について評価を行った。その結果、異方性は薄膜中のキャリア濃度を制御することにより変化させることが可能であることを明らかにした。そして、真空中でアニールすることにより、異方性パラメータγ=113を得ることができた。この値は、単結晶で得られている値と同等のものであり、薄膜でも単結晶と同等の品質の特性が得られることを示すことができた。これらの良質な薄膜を用いることによって、酸化物磁性体/酸化物超伝導体積層構造の作製が可能となると考えられる。
脂肪前駆細肪分化誘導調節物質の探索研究

我々は、マウス脂肪前駆細胞(3T3-L1細胞)のインスリン刺激による脂肪細胞への分化誘導調節物質の探索研究を行い、顕著な分化誘導阻害活性を示したキク科植物Calea urticifoliaの抽出液から7種のセスキテルペンノイド化合物を見出し単離構造決定並びにその作用を明らかにした。類似骨格を有するparthenolideと比較して、これらの化合物の作用に関して追求を行い、細胞毒性が低く3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化誘導阻害活性が比較的高いcompound3を用いて、その作用を明らかにした。Compound3はシステインや蛋白質との非特異的結合が類似した骨格を持つpartenolideと比較して少なく、PC12細胞、U937細胞、K562細胞の分化誘導に対して顕著な阻害活性を示さず、インスリン刺激による脂肪細胞分化誘導に特異的な阻害作用を持つと結論された。次に、3T3-L1細胞ノインスリン添加による脂肪細胞分化誘導阻害活性が示唆されているプロアントシアニジンの系統的合成研究を行い、生物活性の測定を行った。脂肪細胞の分化誘導阻害活性に関しては、顕著な阻害活性を示す化合物を見出すことができなかったが、糖尿病合併症の発症に関与するMaillard反応阻害活性に関して活性を示す化合物を見出した。合成面では、特にリンカーを用いることにより制御の困難であった3,4-cis(+)-cathechin-(4β→8)-(+)-catechin dimerの合成に成功した事は特筆に値する。これにより、立体化学を制御した誘導体の合成が可能となった。また、3T3-L1細胞の分化誘導阻害活性物質として再発見したミコフェノール酸の作用に関して研究をおこなった。これまで、ミコフェノール酸はIMPデヒドロゲナーゼ(IMPDH)を阻害する事で、多様な生物活性を発現すると信じられてきた。しかし、高濃度のグアノシン類を添加しても脂肪細胞分化誘導阻害活性はなくならず、IMPDHの阻害剤として知られているオキザノシンに脂肪細胞分化誘導阻害活性がみられなかった事から、ミコフェノール酸の脂肪細胞分化誘導阻害活性はIMPDHを介していない事が強く示唆された。そこで、脂肪細胞の分化誘導に必須と考えられているPPARγに着目し、レポーター・アッセイおよびビアコアを用いてミコフェノール酸とPPARγとの相互作用を調べた。その結果ミコフェノール酸は確かにPPARγに結合する事が判明した。さらに、PPARγに対してリガンド活性を持つ誘導体の発見やヒストンデアセチラーゼ阻害剤への分子変換にも成功している。マウス前駆脂肪細胞(3T3-L1細胞)のインスリン添加による脂肪細胞への分化誘導阻害活性を有する物質の構造と機能を明らかにする目的で以下の研究を行った。我々は、マウス脂肪前駆細胞3T3-L1のインスリンによる脂肪細胞への分化を阻害する物質の探索研究を行い、キク科植物Calea urticiforiaの抽出液に顕著な活性を見出した。活性を指標に単離精製を行い、単離された化合物は新規化合物4種を含む7種のセスキテルペノイド化合物であることが判った。

類似の構造を持つが脂肪細胞への分化誘導阻害活性を持たないパルテノライドと比較して、これらの化合物の構造と活性の関係を明らかにした。その結果、側鎖のαβ不飽和エステルが活性に関与し、パルテノライドと比較して、様々な蛋白質やシステインとの非特異的な結合は少なかった。レポータアッセイの結果PPARγの発現を阻害しないことも明らかになった。これらの化合物は脂肪細の分化の初期におけるステージ特異的に発現する脂肪細胞の分化に必須な因子を阻害することにより、3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化を抑制することを示唆するデータを得た。さらに、糸状菌の培養液から活性物質として、それぞれμMオーダー並びにnMオーダーで脂肪細胞の分化を阻害するテレイン及びミコフェノール酸を見出している。なかでも、ミコフェノール酸の多様な生物活性はIMPデヒドロゲナーゼを阻害することで、その作用を発現すると信じられてきたが、我々は本化合物の脂肪細胞分化誘導阻害活性は、転写レベルで制御されているPPAR-γの阻害を経て発現されるという実験事実を積み上げつつある。また、立体選択的な方法論が欠如していたプロアントシアニジン類の系統的な合成に成功した。プロアントシアニジンの系統的合成研究を行い、これらの物質の3T3-L1細胞のインスリンによる分化誘導促進活性を、系統的に調べている。また、3T3-L1細胞の分化誘導阻害活性物質として、再発見したミコフェノール酸の作用に関して研究を行った。これまで、ミコフェノール酸はIMPデヒドロゲナーゼ(IMPDH)を阻害することで、多様な生物活性を発現すると信じられてきた。ところが、本化合物の脂肪前駆細胞分化誘導阻害活性は、最大100mMのグアノシン類(グアノシン、XMP,GMP,GTP)を添加しても、その影響を受けなかった。今回、IMPDHの阻害剤としても知られているオキザノシンが3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化誘導を阻害するかどうか検討を行った。オキザノシンは3T3-L1細胞のインスリンによる分化誘導に影響を与えなかった。このことはミコフェノール酸の脂肪細胞分化誘導阻害活性はIMPDHを介していないことを強く示唆している。脂肪細胞への分化誘導に必須と考えられているPPARγに着目し、ミコフェノール酸は、チアゾリジンジオン系薬剤により活性化されたPPARγの発現を抑制することをレポーターアッセイにより明らかにした。しかし、このPPARγに対する抑制活性は細胞増殖活性の抑制を差し引くと比較的弱いものになり、実際にPPARγがミコフェノール酸の真の標的因子であるかを確かめる必要がでてきた。そこで、ミコフェノール酸並びにその誘導体とPPARγとの直接的な相互作用をビアコアを用いて検討した。対称として、PPARγと直接相互作用し、脂肪前駆細胞の分化誘導を誘起するチアゾリジンジオン誘導体(ciglitazone, troglitazone)を用いて比較した。その結果、ミコフェノール酸は確かにPPARγに結合することが明らかとなった。