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シュタイナー教育とモンテッソーリ教育に基づく発達障害児教育モデルの構築

本研究は、国内外で急増する「発達障害児」に対し、シュタイナー教育とモンテッソーリ教育の理論と・実践を通して、有効なモデルを提示することにある。今年度は、シュタイナーとモンテッソーリの発達障害児教育の理論・実践に関する基礎文献を研究し、臨床的な実践の場を創設することを目的とした。実践機関については、申請したNPO法人シュタイナー&モンテッソーリ・アカデミーが2018年11月29日が承認され、その活動として、まずはシュタイナー教育施設シュタイナーハウス・モモが2019年4月1日に認可された。理事長を本研究代表者である衛藤が務め、常勤の児童発達支援管理者1名、保育士3名、看護師1名、非常勤の送迎担当3名で、29名の子どもたちの療育を開始した。理論研究については、まず、2018年11月13日に、モンテッソーリ学会の佐々木信一郎氏とともに、シュタイナーやモンテッソーリ教育に共通する「個人差」を重視する教育について研究する「個人差研究会」の創設(福島大学)に向け議論を進めている。シュタイナー教育に関する理論研究の成果として、「生の哲学に基づく教育的関係の可能性ーニーチェ思想とシュタイナー教育学の交差点」丸山恭司・山名淳編『教育的関係の解釈学』(東信堂、2019年、3月20日、44-60頁)や、「近代日本の教育思想史をどうとらえるか」平田諭治編『日本教育史』(ミネルヴァ書房、2019年1月30日、175-193頁)、「生の哲学としてのシュタイナー教育思想」『HABITUS』(西日本応用倫理学研究会、2019年3月20日、17-30頁)を公刊した。また、2018年に刊行された拙著『シュタイナー教育思想の再構築』(ミネルヴァ書房)について、『教育哲学研究』(教育哲学会)や『ホリスティック教育/ケア研究』(ホリスティック教育/ケア学会)等に書評が掲載された。臨床研究を進めるためNPO法人を創設できた点は大きな成果だが、そこにかなりの労力と時間をかけたため、文献研究の進度が少し遅れている。2019年4月に開所した私たちの実践施設での教育観察をもとに、シュタイナーとモンテッソーリ理論の妥当性を考究していく予定である。その成果を学会発表や論文にまとめていきたい。
NiAs型擬二元化合物の磁気的臨界組成近傍の磁性の研究

(2)NiAs型化合物の磁性と格子定数の間に強い相関があることを指摘した。これまで〔high c〕および〔low c〕に属する化合物の間の擬二元系の格子定数と磁性との関連を調べてきた。しかし、高圧下で直接格子定数を変化させ、これらの関係を調べることがこの問題に関してより直接的な研究手段となる。そこで、M_7X_8(M=Fe,Co,X=S,Se)について、ダイヤモンドアンビルセルを用いて高圧下でのX線回折の実験を行った。その結果、特にCの圧変化の特徴は以下の通りである。1._-FenS_8,FenSe_8(ferri)は共にp60Kbarで明らかに折れ曲がりがあり、ここである種の相転移が起こったと考えられる。2._-Co_7S_8,Co_7Se_8(Pauli,para)はp100kbarまで(1)でみられたような異常はみられない。3._-FenS_8Se_8の高圧相(>60kbar)の圧縮率は、Co_7,Co_7Se_8のそれにVI<、低圧相(<60kbar)のそれと大きく異なる。これらの結果は、常圧で〔high c〕状態にあったFenS_8,FenSe_8が高圧下で〔low C〕状態に転移したことを示す。この高圧相の磁性を調べるために、さらに高圧下でのMossbauer効果等の測定を計画している。1.NiAs型化合物(MX,M:3d遷移元素,X:S,Se,Te)及び擬二元化合物(MM′)X全般について、その磁性と格子定数cとの間に密接な相関があることを示した。多様な磁性を示すこれら物質の磁性を「強い磁性体」と「弱い磁性体」とに分類したとき、一部の例外を除いて前者はCr,Mn,Fe化合物に限られる。他方、MをTiNiとしたとき、aがほぼ一定であるにもかかわらず、cはTiFe〔high-c〕とCo,Ni〔lav-c〕とでは約10%の不連続な跳がある。Co,Ni化合物が強い磁性を示さないのは、この大きなcの収縮に起因することを指摘した。また、これらの境界にある(Fe,Co)Se,(Fe,Co)Sの磁気的臨界組成(MCC)近傍での磁気的振舞は、この〔high-c〕→〔low-c〕によるmomentの崩壊によるものとして、またSpin-glass的挙動がみられる〔high-c〕間の擬二元系の磁性も含めて、この観点から統一的に理解できることを示した(J de phyo.col.(1989)印刷中)。2.(Cr,Co)Sb系の磁性についても、磁気転移点及びCrのmomentの組成変化を求め、1.と同様な観点から理解できることを明らかにした(J de phyo.coll.(1989)印刷中)。3.Fe_7Se_8,Fe_7S┣D28,Co┣D27┫D2Se┣D28┫D2について、反射ヘペクトル及びシンクロトロン放射光を用いた光電子スペクトルの測定結果から、明らかに両者の間に差異が観測され、このことはFermilevel近くのd-bandの差異として解釈し得ることを示した(J de phyo coll.(1989)印刷中)。4.(Fe,Co)S系について、当研究費で購入したロックインアンプを使用した交流磁化率の測定結果から、MCC近傍の試料について基本波成分X(Co)及び第3高調波成分X(3w)を転移点近傍で求め、Mcc近傍の弱い磁性体の特徴を調べるためには、非線型磁化率の測定が有力な手段であることを示した(日本物理学会1988年秋)。この点については、目下研究を続行中である。
子宮内膜細胞より産生されるビクニンの抗炎症作用の解明

膣内に細菌がはいりこんで子宮腔内に感染しても炎症反応を阻止する生理的機構が働いている。この作用を発揮するのが子宮内膜細胞から産生されるビクニンである。ビクニンはもともと胎児尿から我々が発見した抗炎症物質である。早産治療薬としてすでにビクニンは臨床応用されている。今回、ビクニンの抗炎症活性を検討するため、活性化好中球からのサイトカイン産生に及ぼす影響を詳細に検討した。好中球の培養系にリポポリサッカライドLPSを添加すると、NF-kappaBの核内移行を介してサイトカインであるTNF-alphaとIL-1betaが産生される。この系にビクニンを添加するとサイトカイン産生が抑制されるが、ビクニン分子のどの部位がこの生理活性を有しているのか不明である。そこで、ビクニンフラグメントを作製した。一部は酵素による限定分解精製品で一部はリコンビナント蛋白である。Bik、Bik-m1、Bik-m2、Bik-c、Bik-a、Bik-n、HI-8の7種類を作製した。Bikはインタクトなビクニン、Bik-m1はアミノ酸21-22を切断したN末端、Bik-m2はその反対側のアミノ酸21-22を切断したC末端、Bik-cはO型糖鎖のみ切除したビクニン、Bik-aはN型糖鎖のシアル酸を切断したビクニン、Bik-nはN型糖鎖すべてを切断したビクニン、HI-8はアミノ酸77-78を切断したN末端である。これらはSDS-PAGEで精製されていることを確認してから実験に使用した。まず、どのビクニンがLPS添加によるTNF-alpha産生を抑制するか検討した。Bik-nとBik-1だけがビクニンと同様の阻害効果を認めた。一方、それ以外のビクニンフラグメントには抑制効果が見られなくなった。このことは、O型糖鎖が重要であること、トリプシン抑制基であるHI-8のみではサイトカイン抑制効果がないことが明確になった。今回、子宮内膜組織におけるビクニン発現を確認するとともにその生理活性を検討した。1)免疫組織染色を用いてヒトの各臓器におけるビクニン蛋白発現を系統的、網羅的に調べた結果、子宮内膜の腺管上皮細胞の細胞膜に局在を認めた。ビクニン前駆体は細胞表面のヒアルロン酸と結合して存在した。現在、In situ hybridizationを行ってビクニンmRNAの局在と蛋白発現を比較している。2)リコンビナントビクニンを用いて各フラグメントにおける生理作用を検討した結果、Ser10に結合するコンドロイチン硫酸が細胞結合と優位に相関した。3)マクロファージにLPS刺激を与えるとサイトカインが放出されるが、ビクニンはこの機序を阻害した。この場合に影響する転写因子はNF-kBよりEGR-1が有意に作用した。4)サイトカイン刺激により肝臓からビクニン前駆体が制御され産生されるが、ほとんどすべて前駆体として産生され、好中球のエラスターゼにより前駆体からビクニンが切り出された。

5)炎症の局所では前駆体からビクニンが産生され、前駆体の一部は細胞外マトリックスの修復(組織修復)に作用し、ビクニンは局所での炎症を制御する方向に作用することが判明した。膣内に細菌がはいりこんで子宮腔内に感築しても炎症反応を阻止する生理的機構が働いている。この作用を発揮するのが子宮内膜細胞から産生されるビクニンである。ビクニンはもともと胎児尿から我々が発見した抗炎症物質である。早産治療薬としてすでにビクニンは臨床応用されている。今回、ビクニンの抗炎症活性を検討するため、活性化好中球からのサイトカイン産生に及ぼす影響を詳細に検討した。1)活性化好中球の産生するサイトカインは早産と関連し、そのサイトカイン産生を抑制するビクニンは実地臨床でも使用されており、有効性が認められている。2)ビクニンはLPSによるサイトカイン産生、TNF-alphaとIL-1betaを濃度依存性に抑制した。3)ビクニン0.2microM濃度でサイトカイン産生を抑制し、5microMで65%の抑制を認めた。4)LPS添加後のシグナル伝達経路を見ると、活性化好中球のERK1/2とp38のリン酸化が活性化されたが、ビクニンはこれらのリン酸化を抑制した。以上より、ビクニンは単なる蛋白分解酵素阻害薬ではなく、LPSによるサイトカイン産生のシグナル伝達を制御することにより抗炎症活性を発揮することが証明された。
高機能高品質ソフトウエアの基礎理論

本研究では,ソフトウエアの基礎理論に関する研究課題のうち,プログラムのモデル・論理・証明・型理論,プログラミングと証明,および並列・分散プログラミングに関する研究を行うことを目的としている。伊藤は,実行モデルに基づくプログラムの論理を構築するという立場から,実行の論理を提案した。実行の論理をもとに,並行プラセスの理論・制御の論理の試みも行っている。佐藤は,RPTと言う構成的数学体系を提案し,その数学的な性質について理論的に明らかにすると共に,Λ(ラムダ)と言う言語をRPTを基に設計し,その処理系をLISPを用いて実現した。萩谷は,例によるプログラミングと例による証明の両者を,関数方程式の形で統一的に定式化し,高階ユニフィケ-ションを用いて関数方程式を解くことにより両者を実現する研究を行い,興味深い結果を得ている。特に,型理論,項書き換え系,LFCLogical Framework)を対象に研究を進め処理系の試作も進めている。萩原は,複数プロセスでの協調的問題解決の仕方を,並列アルゴリズム法と分散アルゴリズム法に分け,それらによるアルゴリズムの解析・設計・改良のソフトウエア・ツ-ルを設計し,試作している。特に,アルゴリズムの動きを可視化するアニメ-ション・システムを開発している。なお,公募研究の林晋氏は,ATTと言う新しい構成的タイプ理論を構築し,構成的プログラミングに応用している。また,榎本肇氏は,ソフトウエア記述プロセスとしての情報構造とその操作をオブジェクト指向の形で詳細化し,手続きを得る方法について研究を行った。
ATPアナログを用いたMAPキナーゼ新規標的リン酸化基質の探索

先に申請者らは、ストレス応答性のMAPキナーゼシグナル伝達系であるJNK/SAPK系の生理的役割を明らかにする目的で、本シグナル系を正に制御する活性化因子SEK1/MKK4やMKK7ノックアウトマウスを作出し、JNK系が肝芽細胞の増殖・生存など肝形成に必須の役割を果たしていることを明らかにした。また、SEK1やMKK7を欠損する胚性線維芽細胞の解析から、細胞の状態に応じてJNK系のアポトーシス誘導能に変化が生じること,JNKがc-Junのリン酸化を介して細胞周期G2/M期促進や細胞老化抑制に関与することを見い出した。さらにJNKの活性化機構の解析からは、SEK1とMKK7が協調して連続的にJNKをリン酸化するという新たなJNK活性化モデルを提唱している。MAPキナーゼファミリーが様々な生命現象の制御に関与していることを見い出したことから、次にこれらキナーゼの標的分子の探索を開始した。これまでに神経変性疾患DRPLAの原因遺伝子の産物がJNKの基質となり活性制御を受けていること、また、好中球の活性酸素産生時にアダプター分子であるGab2がERKによってリン酸化され、リン脂質キナーゼであるPI3キナーゼの活性調節に関与することを見い出した。本研究で我々は、着目する変異キナーゼだけが標的分子をアイソトープラベルされる実験系の開発を開始した。我々は既に、シクロヘキシルアデノシンから有機合成や酵素反応を利用した[γ-32P]-シクロヘキシルATPの合成に成功している。また、3次元構造解析の結果を基にしたキナーゼ分子内のATPポケットの解析から点変異JNKを作製済みである。
トランスジェニック鳥類による高活性型ヒトエリスロポイエチンの卵黄での生産

本研究では糖タンパク質であるヒトエリスロポイエチン(hEpo)をニワトリ卵黄へ移行蓄積できるFc領域との融合タンパク質とすることで、糖鎖構造を制御できると考え、hEpo/Fc融合タンパク質を生産する遺伝子導入ニワトリの作製を行った。作製したニワトリが生産したhEpo/Fcのバイオアッセイを行ったところ、ニワトリ卵黄由来hEpo/Fcは卵白由来よりも血清由来hEpo/Fcの性質に類似しており、高活性型となっていることが示唆された。まずFc融合型hEpo(hEpo-Fc)レトロウイルスベクターの構築と動物細胞による生産を検討した。ニワトリβアクチンプロモーターの制御下で、hEpoと鳥類卵黄への移行蓄積効率が高いヒトIgG2由来のFc領域との融合タンパク質を発現ユニットにもつレトロウイルスベクタープラスミドを作製した。作製したプラスミドをウイルス生産細胞である293FT細胞にウイルス構成タンパク質であるgag/polおよびウイルス外皮タンパク質であるVSVGの発現ベクターとともに-過性で発現させることによりレトロウイルスベクターを生産させた。培養液中のウイルスベクターを高速遠心により濃縮し、10^<7>1 0<8>lU/mlの高力価のウイルスベクターを調製できた。このウイルスベクターを用いてCHO細胞に遺伝子導入しGFP生産を指標として、限界希釈法により高発現細胞株を樹立した。組換えCHO細胞によって生産されたhEpo-Fcをウエスタンブロット法により解析したところ、予想された分子量で検出することができた。また、生産したhEpo-FcをEpo依存性細胞により評価したところ、hEpo活性を保持しており適切に機能することがわかった。次に、Fc融合型hEpo発現用ウイルスベクターを用いて、ニワトリ胚に遺伝子導入を行い、トランスジェニック鳥類を作製した。まず、調製したウイルスベクターを高濃度に濃縮後、適切な発生ステージのニワトリ胚に微量注入した。その後操作した個体をIn viho胚培養法により培養し、孵化率36%(13/36)で孵化させることができた。孵化したトランスジェニック鳥類の血中におけるhEpo-Fcの発現量をELISA法により定量したところ、血清中に100μglml以上で生産していることを確認した。また、ニワトリが生産したhEpo-Fcをウエスタンブロット法により解析したところ、予想どおりFc領域により二量化していた。また、CHO細胞が生産したものよりバンドがシフトしていたことから、より糖鎖付加が起こっていることが期待された。本年度は作製したFc融合型hEpo(hEpo-Fc)を発現する遺伝子導入ニワトリの解析を行った。目的遺伝子は全身で強く発現するニワトリβアクチンプロモーターで制御されているため、まず遺伝子導入ニワトリが血清中に生産したhEpo-Fcの発現をウエスタンブロット法で解析した。その結果、すべての個体においてhEpo-Fcが発現していることがわかった。検出されたバンドはブロードとなっていたことから糖鎖修飾がなされていることが示唆された。また、ELISA法により飼育期間中定量したところ、長期にわたり安定して生産していた。メンドリにおいては性成熟後産卵した卵中のhEpo-Fcを定量したところ、卵白および卵黄中においても安定して生産可能であり、それぞれ9-66、12-41μg/mlの濃度で生産していた。Fc非融合型hEpoを生産する遺伝子導入ニワトリでは、卵黄中での生産は見られなかったことから、Fc融合タンパク質としたことで、血中から卵黄へ移行したものと考えられる。次に、血清および卵中で生産したhEpo-Fcを精製し、レクチンブロットにより糖鎖解析をおこなったところ血清および卵黄中において生産されたhEpo-Fcはシアル酸まで修飾された構造となっていることがわかった。続いて、in vitro生理活性測定を行った。hEpo-FcのEpo濃度をELISA法により標準化して、Epo依存性細胞の細胞増殖応答を測定した。その結果、卵黄由来hEpo-Fcは卵白由来hEpo-Fcと比べて血清由来hEpo-Fcと同程度のEC50値を示した。これにより、Fc融合型とすることで血清中の高活性型hEpoを、卵黄において活性を維持させ生産できたと考えられる。
弱アイソスピンの破れの起源

電荷2/3のクォークと電荷-1/3のクォークの質量の間に階層性が存在するために生じる弱アイソスピンの破れの起源が複合模型にあるものとして、標準模型を越える理論の可能性について研究を行った。これに関する今年度の具体的成果は以下の通りであり、現在論文投稿準備中である。複合模型に基づいて電弱対称性の破れを実現するためには、強い相互作用のダイナミクスを解き、束縛状態として現れるヒッグス粒子が真空中で凝縮することを示さなければならない。このような解析を行う手法としては主に二つの方法が一般的に用いられる。一つは補助場としてヒッグス粒子を導入し、それに対する有効ポテンシャルを求める方法で、もう一つはカイラル対称性の破れを伴う場合に有効な方法でフェルミオン自己エネルギーに対するシュヴィンガー・ダイソン方程式の非自明解を解析する方法である。弱アイソスピンの大きな破れを自然に説明する機構として提唱した「臨界不安定性機構」を実現する最も容易な模型は、強い相互作用として四体フェルミ相互作用を導入するものである。ところが、最近このような型の模型の中に、上の二つの解析法が両立せず矛盾が生ずるような模型が存在することが指摘された。これは臨界不安定性機構を採用した現象論的に有効な模型を議論する上で問題となるところである。そこで、今年度に於いては、この点の解決を目指した。結果として、解析方法を改善する事により指摘されたような矛盾は避けられることを明らかにした。今後はこの点を踏まえ、現象論的に有効な模型の完成をめざす計画である。
非ガウス拡散MRI及びIVIMを用いた新たな癌診断の有用性の検討

拡散強調MRIは組織の微小構造や微小循環血流(灌流)に関する重要な情報を得ることができる撮像法である。拡散強調MRIを用いて正確に拡散・灌流パラメーターを算出するための最適な撮像条件をファントムやボランティア撮影を通じ検討した。複数の拡散・灌流パラメーターの情報を統合させたsynthetic ADC(sADC)の提唱を学術誌(Radiology)を通じて行い、癌診断における有用性を検討した。前向き臨床研究として乳腺腫瘍の症例数を増やし、sADCを含めた拡散・灌流パラメーターを用いた複数の診断アプローチによる診断能が従来の造影剤を用いたBI-RADS分類による診断能に匹敵する事を論文発表した。本研究は、造影剤を使用せずとも組織の内部評価が可能な拡散強調MRIを用いた新たな診断法を確立するため、多数のb値(傾斜磁場の強度と印加時間を用いたパラメーター)での拡散強調像を撮影することにより、非ガウス拡散MRI(特にKurtosisモデル)及びIVIMによる解析や組織病理像との比較、診断能の評価を通して臨床に役立てることを目標としている。本年度は、算出される灌流・拡散パラメーターにつき信頼できるデータを得るための撮像方法の検討をファントム及びボランティア撮影により行い、異なる加算回数及びb値の組み合わせを用いて撮影する事により各パラメーター値の信頼性や再現性を検証した。ファントム及びボランテイア拡散強調画像においては、異なる加算回数及びb値により得られる各パラメーターに関し特に拡散パラメーターで良好な級内相関係数が認められた。IVIMを始めとする灌流パラメーターにおいては変動係数が大きい傾向が認められた。これらの結果を国際磁気共鳴医学会(ISMRM)に発表予定である。また、拡散強調像撮影において問題となる歪みの程度を軽減したReadout-segmented EPIによる拡散強調像を、頭頚部腫瘍を主とする臨床例において撮影し、各病変毎のパラメーター値の変動やおける良悪性腫瘍鑑別における診断能の比較、最も汎用性の高いパラメーターの探索を行った。かつ、できるだけ非ガウス拡散MRI、IVIMの情報を損なうことなく、b値の数を減らす事により短い撮影所要時間で算出可能なsynthetic ADCを用いて至適b値の検討及び従来のパラメーターの比較を行い、北米放射線学会(RSNA)に発表した。上記結果においては論文作成中である。撮像方法の検討に関しては、ファントム及びボランティア撮影によりある程度の成果を上げることができたが、臨床応用にあたり、画像のノイズ除去などいくつかの課題を残している。臨床例においては拡散強調画像から得られる情報をできるだけ損なわず、汎用性の高いパラメーター(synthetic ADC)を導入し、従来のパラメーターとの診断能の比較を行う事が出来た。非ガウス拡散強調MRI及びIVIMは、造影剤を使用せずに組織内部の情報を評価可能な手法である。従来では10を超えるような多数のデータポイントを用いて複数の拡散強調画像パラメーターを算出する必要があったが撮像時間の延長が問題であった。よって、キーとなるデータポイントのみを加算回数を多くして撮像することにより、より短い撮像時間で取得可能な、複数の拡散強調画像パラメーターの情報を統合させたsynthetic ADCの提唱をRadiology誌のレビュー論文等を通じて行ってきた。このsynthetic ADCにおける乳腺腫瘍臨床例における診断能の検討結果につき欧州放射線学会(ECR)での口頭発表を行い、現在論文投稿中である。また拡散強調MRIより算出される灌流・拡散パラメーターの信頼性や再現性につき、ファントムや非授乳期及び少数の授乳期ボランティア撮影を通じて検討を行った。いずれの撮影においても、特に拡散パラメーターにおいて良好な急内相関係数が認められ、この結果に関し国際磁気共鳴医学会(ISMRM)に発表し、現在論文投稿中である。また、複数の異なる非造影MRIの撮像条件のもと授乳期及び非授乳期を対象としたボランティア撮像を行い、特に授乳前後での拡散強調MRI撮影から得られる各種パラメーターを詳細に評価する事により、非造影MRI画像診断法の最適化へ向けた撮像法の工夫や改善、授乳期のMRI撮影に最適な時期を決定するための検討を行っている。頭頸部腫瘍の症例においては一般的に拡散強調画像において問題となる幾何的歪みの程度を軽減したReadout-segmented EPIを適応し、拡散時間を変更することによる非ガウス拡散MRI、IVIMへの変動の影響を検討した。この結果につき、国際磁気共鳴医学会(ISMRM)に発表の予定である。複数の拡散強調画像パラメーターの情報を統合させたsynthetic ADCにおいて、preliminaryではあるが臨床例を通じて実際の診断能を評価できた。また、非ガウス拡散MRIにおける正常乳腺のデータの信頼性や再現性に関しては、まだ十分には研究されておらず乳腺病変の非ガウス拡散MRI、IVIMの定量値を評価するうえで重要と考えられる。実際のデータを十分に蓄積するのに乳腺ボランティアの募集や実際の撮影が予定通りには進まず想定以上の時間を要したが、これらの拡散強調画像パラメーターが拡散時間による影響を受ける事が臨床例を通じて証明できた。最終年度は、拡散強調MRIにより算出される生体内の灌流評価が可能なIVIM(Intra-Voxel Incoherent Motion)や高いb値を用いて算出される非ガウス拡散MRIに関して、造影剤を使用せずに腫瘍の良悪性やサブタイプ鑑別可能なバイオマーカーとなるかどうかにつきさらに追究した。上記の拡散パラメーターの情報を統合させたsynthetic ADCを含めた乳腺腫瘍臨床例における良悪性やサブタイプ鑑別診断能の検討結果をRadiology誌へ論文発表した。また拡散強調MRIより算出される灌流・拡散パラメーターの信頼性や再現性につきボランティアや乳腺良悪性腫瘍の症例に対して検討を行った。

灌流パラメーターは拡散パラメーターよりも再現性が低い傾向を認め、これらの結果につきPLOS ONE誌へ論文発表を行った。授乳期乳腺において、授乳前後で灌流・拡散パラメーターが有意に変化することをまとめた論文発表を行い(European Journal of Radiology Open誌)、国際磁気共鳴医学会(ISMRM)にも発表予定である。拡散強調MRIにおいて重要な撮影パラメーターである拡散時間の追究をスタートさせ、拡散時間が拡散パラメーターに及ぼす影響につきファントムや頭頸部腫瘍や乳腺腫瘍の症例を中心に検討し、この初期検討の結果をISMRMに発表予定であり、論文投稿準備中である。拡散強調MRIから得られる各パラメーターに関する至適撮影の検討、及び病理診断との対比に関してはある程度の臨床データに基づき良悪性やサブタイプの鑑別診断能を評価でき、おおむね順調に進展したと考える。一方で、パラメーターの診断能を総合した診断マップの開発に関しては良悪性鑑別等に有用な閾値の設定等を十分な臨床データに基づき見極める必要があり、引き続き検討を行う必要があると考える。拡散強調MRIは組織の微小構造や微小循環血流(灌流)に関する重要な情報を得ることができる撮像法である。拡散強調MRIを用いて正確に拡散・灌流パラメーターを算出するための最適な撮像条件をファントムやボランティア撮影を通じ検討した。複数の拡散・灌流パラメーターの情報を統合させたsynthetic ADC(sADC)の提唱を学術誌(Radiology)を通じて行い、癌診断における有用性を検討した。前向き臨床研究として乳腺腫瘍の症例数を増やし、sADCを含めた拡散・灌流パラメーターを用いた複数の診断アプローチによる診断能が従来の造影剤を用いたBI-RADS分類による診断能に匹敵する事を論文発表した。臨床検討においては、さらに例数を増やすことによりパラメーターの汎用性を高める。Heterogenityを始めとする腫瘍内定量評価、造影剤を用いたMRIの灌流画像などの画像定量マーカーとの比較、及び詳細な病理組織学的所見との対比も行う。Synthetic ADCに関してはさらに臨床例を蓄積したうえでの実際の診断能を評価するための前向き研究を計画している。授乳期乳腺においては、産後の時期などを考慮した拡散強調画像パラメーターの評価を行い、基礎的検討を重ねる予定である。・非ガウス拡散MRI、IVIMの定量値に関しては装置や機種、拡散強調MRI撮影プロトコールの違いに影響を受ける可能性があり、これらのパラメーターの標準化に向けた検討はこれからの課題と考えられる。画像診断今年度は当初予定されていた程のデータ量が発生せず、コンピューター関連予算の使用が当初見積もられたよりも少なかった。
微小粒子状生体材料と機能性miRNAを搭載した新規遺伝子活性化基質による骨再生

本研究の目的は、遺伝子導入試薬等を用いることなく、骨再生に有効である遺伝子を生体内で直接遺伝子導入させることで骨再生を可能とする遺伝子活性化基質(GAM)を開発することである。すでに、1000μgの遺伝子による遺伝子活性化基質で骨再生ができることは確認しているが、臨床応用を考えるとより少ない遺伝子量での骨再生が望まれる。そのため、miRNAに着目し、さらに遺伝子を修飾して作成した非薬剤性遺伝子ベクターを作成してこの問題の解決を図ることとした。2MSCの骨分化誘導中のmiRNA発現の網羅的解析;ラット大腿骨からフラッシュアウトにて得た骨髄MSCを使用して、2継代目MSCを80% confluentまで増殖培地を用いて維持した後、通常の骨分化培地とリコンビナントBMP4の添加による骨芽細胞分化条件にて培養を行なう。分化誘導培地に交換する直前をDay0として、24時間毎の細胞からTotal RNAを抽出・精製し、分化が成熟するday7までのサンプルについて、そのmiRNAの発現プロファイルをマイクロアレイにより網羅的に解析する。いずれかの時点で発現レベルに3倍以上の変動があったmiRNAを抽出する予定であったが、個体差があるのか、すべてに共通するmiRNAの解析には至っていない。3移植実験;アテロコラーゲンのみを担体として移植予定であったが、さらにハイドロキシアパタイトとコラーゲンからなるRefit(HOYA)にplasmid溶液を染み込ませ凍結乾燥したものもラット頭蓋骨に作成したdefectに移植し経過を追っているところである。1BMP4コード型GAMの作製;遺伝子導入を確認できるように、GFPを組み込んだplasmidを作成することにした。mutation等により再作成が必要になったためplasmidの作成に時間がかかってしまった。2MSCの骨分化誘導中のmiRNA発現の網羅的解析;全ての個体に共通して増加を認めるmiRNAの抽出には至っていないが、miR20aはいくつかの個体に共通していたため、これを用いて先行実験を行っている。これもGFPを組み込んだplasmidを作成した。現在、細胞に導入し遺伝子を回収したのちreal time PCRにて解析を行っているところである。3移植実験;BMP4をコードするpDNA(pBMP4)0.5mgおよび1mgを2% bovine- atelocollagen(Atelcollagen Implant&reg;, KOKEN) 200μlに混和させた後に、β-TCP顆粒(0.5-1.5mm顆粒径G1-Osferion&reg;, OLYMPUS)20mgを追加混和し、24時間の凍結乾燥処理を施すことで基本GAMを作製。さらに、ハイドロキシアパタイトとコラーゲンからなるRefit(HOYA)にも同量のpBMP4を浸漬させ凍結乾燥したものを、8週齢のラット頭蓋骨上に作成した直径8mmの骨欠損部に移植し、マイクロCTによる解析を行っているところである。本研究は、骨再生を促進する遺伝子を生体内で細胞に導入させることで骨再生を促すデバイスの開発を目的とするものである。使用材料は遺伝子、遺伝子導入基質となるβ-TCP、遺伝子活性化基質となるアテロコラーゲンである。まず、遺伝子の選定であるがこれはこれまで我々が使用し骨再生に実績のあるBMP4を使用した。遺伝子量については、当初は1000μgの遺伝子量を使用していたがこれまでの研究において半量の500μgでも骨再生ができることを確認している。これまで、下肢虚血への治験において、16mgものpDNAを局所投与しても投与しても臨床的な副作用は認められなかったと報告されており、500-1000μgの局所投与では臨床使用にある程度の安全性が示唆される。しかしながら、未知の副反応が起こる可能性も捨てきれず、また実際に生体内に投与された大量のpDNAのうち細胞に導入される前に核酸分解酵素によって分解、失活するものは多いと考えられ、臨床応用デバイスとしては非効率的である。そのため、臨床応用を考える場合にはより少量の遺伝子で骨再生を目指す必要があると考えた。そこで遺伝子自体を修飾し、非薬剤性遺伝子ベクターとして使用する技術とmiRNAに着目しこの問題をの解決を図ることとした。これまで、非薬剤性遺伝子ベクターの作成や、混和することのできる遺伝子量の条件設定を行なってきた。また、miRNAの候補遺伝子Aを使用し、これが骨再生に有用である可能性がでてきている。1MSCの骨芽細胞分化を抑制するTNF-αやIFN-γの機能を阻害するmiRNA発現の網羅的解析;骨髄MSCの培養に、炎症性サイトカインであるTNF-αとIFN-γを添加すると、相乗的に骨芽細胞分化を抑制することが知られている。そこでTNF-αとIFN-γを添加した条件で培養を行ない、Day0におけるmiRNAの発現プロファイルを用いて、Day1Day7までの発現データを比較する。いずれかの時点で発現レベルに3倍以上の変動があったmiRNAを抽出する。2候補となるRNAの導入による機能発現の評価;変動の大きいmiRNA5種類ほどに着目して、それらをMSCに導入する。

骨芽細胞分化を上昇させるものについては、導入後のフェノタイプについて、分化マーカーの発現状態やリコンビナントBMP4による刺激への反応性を評価する。4BMP4コード型GAMへのmiRNA搭載効果の検討;miRNAの搭載量は過去の報告を参考に、miRNA80μg or 160μgをatelocollagen(AteloGene&reg;, KOKEN) 200μlに溶解しておく。pBMP4-GFPをatelocollagenに混和したものに、ナノサイズ粒子を含めたβ-TCP粒子・顆粒を組み込み、凍結乾燥してGAMを作製する。搭載するpDNA量や基質に応用するβ-TCP微粒子量は、前年度の実験結果により最も有効と思われる条件を使用して行うが、miRNAの高い搭載効果を認めた場合、pDNA量を最終的に0.02mgにまで少量化することを検討していく。28年度が最終年度であるため、記入しない。骨再生学28年度が最終年度であるため、記入しない。
感覚処理感受性に着目した抑うつ低減モデルの構築―将来的な自殺予防に向けて―

近年の本邦では、大学生をはじめとする若年層の自殺死亡率の高さが問題となっており、ほとんどの事例では抑うつ傾向の高さが関連することが指摘されている。国外の研究では、抑うつ傾向の低減に対して感覚処理感受性(以下、SPSとする)に注目した検討を行うことで、より効果的な支援を実施できることが示唆されている。SPSとは、刺激に対する敏感さや反応の大きさを表す個人の生得的な特性であり、ストレス対処などを介して、抑うつ傾向と正の関連を持つことが指摘されている。ただし本邦では、SPSのようなほぼ遺伝的に決定される要因に注目して抑うつ傾向の低減に向けた検討を行った研究の例は、これまで見受けられない。上述のような国外での知見を踏まえると、本邦においてもSPSに注目した検討を行うことにより、大学生における抑うつ傾向の効果的な低減に向けた示唆が得られ、最終的には自殺者数を減少させる方策を見出せるものと期待される。以上を踏まえ、本研究課題では、大学生のSPSに注目した抑うつ傾向の低減モデルを構築することを目的とする。具体的には、a)既存のSPS測定尺度には一部の因子で信頼性と妥当性に問題があること、b)SPSが抑うつ傾向の増大に関連する機序が不明であることを踏まえ、1)SPSをより精緻に測定する新たな尺度の作成(以下、研究1とする)、2)SPSと抑うつ傾向の関連に介在する諸要因の特定と、それらの要因間における機序の解明といった2点の研究を行う。2018年度は研究1の目的に沿い、高いSPSを持つ大学生における心理的特徴の抽出するため、大学生約200名を対象とした自由記述回答形式の質問紙調査、および大学生2名に対して半構造化面接法によるインタビュー調査を実施した。その結果、SPSを測定する既存の尺度には反映されていない特徴を抽出することができた。上述のように、2018年度は大学生約200名に対する自由記述回答形式の質問紙調査に加えて、大学生2名を対象としたインタビュー調査を実施した。これらの調査データの詳細な分析を通して、高いSPSを有する大学生がどのような心理的特徴を有するかについて丁寧な抽出を試みた。その結果、既存のSPS測定尺度に含まれる特徴に加えて、既存尺度には反映されていない特徴を抽出することができた。これらの知見は、既存尺度が有する妥当性や信頼性を超えたより精緻で信頼性の高い有用な尺度の作成に向けて、有用な情報になったものと考えられる。研究計画当初の予定では、2018年度はこれらの知見を基にした新たなSPS測定尺度を作成し、横断的な質問紙調査を行うことで、その信頼性と妥当性を検証する見通しであった。しかしながら、2018年度は少数の調査協力者から得られたデータを詳細に丁寧に分析することを目指したため、インタビュー調査を実施した人数も2名と必ずしも十分なサンプルサイズとはなっていない。以上のように、研究計画当初の予定と比較して、調査の実施状況はやや遅れており、研究成果の公表も国内外の学術会議におけるポスター発表3件にとどまっている。その一方で、上述のように自由記述回答形式の質問紙調査や、数少ない対象者に実施したインタビュー調査の結果からは有用な知見が見出された。したがって、研究期間全体から考慮した2018年度の進捗状況は、「やや遅れている」と判断した。2019年度は、まずインタビューによる追加の調査を行い、前年度までの結果と比較することで、新たなSPSが高い大学生の心理的特徴を抽出できるか否かを詳細に検討した後、その結果を基にSPS測定尺度を作成する。次に、その尺度の信頼性および妥当性の検証を目的として、大学生400名程度を対象にインターネットを用いた質問紙調査を実施する。このインターネット調査と並行して、近赤外線分光法を用いた実験を行い、視覚刺激呈示時の生理的反応性と作成したSPS尺度得点との関連を検討することで、より高い妥当性の確保を目指す。ここまでの研究は、2019年12月までに遂行する予定である。当該年度においては、残りの期間において大学生約400名を対象に自由記述回答形式の質問紙調査を実施する。得られたデータはテキストマイニングにより分析される。この調査により、高いSPSを持つ大学生が、日常生活で経験するストレスに対してどのように対処しているのかを探索的に検討する。併せて、作成したSPS測定尺度を用いた調査を実施することで、高い精度で評価されたSPS値を基準とし、SPSが高い大学生と低い大学生におけるストレス対処の特徴を高い精度で検討できることが期待される。以上の調査を実施することで、SPSが抑うつ傾向の増大にどのように関連するかについての詳細な機序についての示唆を得ることができると期待される。最後に、2020年度は上記の結果を基に、SPSと抑うつ傾向の関連に介在する諸要因と、その関連性における仮説モデルを構築する。大学生400名程度を対象に質問紙調査を実施し、各要因の包括的な関連について構造方程式モデリングを用いた検証を行う予定である。

SPSとは、刺激に対する敏感さや反応の大きさを表す個人の生得的な特性であり、ストレス対処などを介して、抑うつ傾向と正の関連を持つことが指摘されている。ただし本邦では、SPSのようなほぼ遺伝的に決定される要因に注目して抑うつ傾向の低減に向けた検討を行った研究の例は、これまで見受けられない。上述のような国外での知見を踏まえると、本邦においてもSPSに注目した検討を行うことにより、大学生における抑うつ傾向の効果的な低減に向けた示唆が得られ、最終的には自殺者数を減少させる方策を見出せるものと期待される。以上を踏まえ、本研究課題では、大学生のSPSに注目した抑うつ傾向の低減モデルを構築することを目的とする。具体的には、a)既存のSPS測定尺度には一部の因子で信頼性と妥当性に問題があること、b)SPSが抑うつ傾向の増大に関連する機序が不明であることを踏まえ、1)SPSをより精緻に測定する新たな尺度の作成(以下、研究1とする)、2)SPSと抑うつ傾向の関連に介在する諸要因の特定と、それらの要因間における機序の解明といった2点の研究を行う。2018年度は研究1の目的に沿い、高いSPSを持つ大学生における心理的特徴の抽出するため、大学生約200名を対象とした自由記述回答形式の質問紙調査、および大学生2名に対して半構造化面接法によるインタビュー調査を実施した。その結果、SPSを測定する既存の尺度には反映されていない特徴を抽出することができた。上述のように、2018年度は大学生約200名に対する自由記述回答形式の質問紙調査に加えて、大学生2名を対象としたインタビュー調査を実施した。これらの調査データの詳細な分析を通して、高いSPSを有する大学生がどのような心理的特徴を有するかについて丁寧な抽出を試みた。その結果、既存のSPS測定尺度に含まれる特徴に加えて、既存尺度には反映されていない特徴を抽出することができた。これらの知見は、既存尺度が有する妥当性や信頼性を超えたより精緻で信頼性の高い有用な尺度の作成に向けて、有用な情報になったものと考えられる。研究計画当初の予定では、2018年度はこれらの知見を基にした新たなSPS測定尺度を作成し、横断的な質問紙調査を行うことで、その信頼性と妥当性を検証する見通しであった。しかしながら、2018年度は少数の調査協力者から得られたデータを詳細に丁寧に分析することを目指したため、インタビュー調査を実施した人数も2名と必ずしも十分なサンプルサイズとはなっていない。以上のように、研究計画当初の予定と比較して、調査の実施状況はやや遅れており、研究成果の公表も国内外の学術会議におけるポスター発表3件にとどまっている。その一方で、上述のように自由記述回答形式の質問紙調査や、数少ない対象者に実施したインタビュー調査の結果からは有用な知見が見出された。したがって、研究期間全体から考慮した2018年度の進捗状況は、「やや遅れている」と判断した。2019年度は、まずインタビューによる追加の調査を行い、前年度までの結果と比較することで、新たなSPSが高い大学生の心理的特徴を抽出できるか否かを詳細に検討した後、その結果を基にSPS測定尺度を作成する。次に、その尺度の信頼性および妥当性の検証を目的として、大学生400名程度を対象にインターネットを用いた質問紙調査を実施する。
再生療法を利用したリンパ浮腫に対する新規治療開発

本研究はリンパ浮腫の新規治療開発を目的に行われた。まず印刷技術を用いて生体外で作成した毛細リンパ管シートの局所移植によるリンパ浮腫治療を試みたが、移植可能な安定したリンパ管を羊膜上で作成することが困難であることが判明した。そのため組織移植から細胞治療に実験を変更し、ヒト脂肪細胞由来間葉系幹細胞を利用し培養上清の局所注入によるリンパ管再生を試みた。その結果、浮腫がやや悪化し、炎症による影響が示唆された。次に、抗炎症作用を持つ皮膚外用剤を浮腫部位に塗布したところ、浮腫が軽減傾向となった。以上によりリンパ浮腫治療において炎症の関与が示唆され、外用剤による治療が有用である可能性が考えられた。本年度は昨年度に引き続き、リンパ管の安定した生体外作成、リンパ浮腫モデルマウスの作成とリンパ管移植の検討を行った。リンパ浮腫モデルはこれまでに多数の報告があり、そのうち、マウス尾部の表皮組織を環状に剥離して浮腫を起こすモデルを作成の検討を行ったが、浮腫の作成の安定化を図ることが困難であったこと、移植するスペースが少なく治療効果が得られにくい可能性が高いことから、新たな浮腫モデル作成について模索した。まず移植モデルの作成にあたり、早期に脈管が形成される血管内皮細胞を利用し、検討を行った。新しい移植モデルとしてマウスの耳の一部を脈管を含んだ状態で剥離し、脈管付きの羊膜片を移植し、移植する脈管と既存脈管の吻合を可視化することが可能かの確認を試みたが、移植病変がマウスの動きによって剥離してしまうなどの問題が発生した。この問題を改善するために、移植片縫合+プラスティック板での覆い、シールの貼付などを試みたが、いずれも成功に至らなかった。次に下肢の浮腫モデル作成を試みたが、マウス下肢ではリンパ管の同定が困難なため、浮腫を作成することが困難であった。以上より、本年度においては下肢浮腫モデルの安定的な作成が困難であったため、移植片の評価についても行うことができなかった。一方、生体外でのリンパ管作成については、印刷基板のロットによって付着強度に差がある場合に転写速度に影響があることが判明した。これについては、基板のロット確認を血管内皮細胞で行うことにより、事前評価を行うことが有用であることがわかった。本研究における最終目的はリンパ管の再建によるリンパ浮腫治療の確立である。そのためには、より実用性の高い、自己細胞を利用した安全性の高いリンパ管を作成することが不可欠である。そこで本研究期間においては、前臨床のデータ蓄積を行うことを目的とする。本年度は、まず、移植するリンパ管を生体外にて安定して作成するために使用する印刷基板の、細胞付着強度について検討を行った。その結果、適切なジュール数で照射を行った基板に安定してリンパ管内皮細胞が付着し、細胞外基質に転写可能であることが判明した。次に、この印刷基板を用いて、リンパ管内皮細胞を生体外で作成した。血管内皮細胞では播種後24時間以内に細胞付着し、さらに細胞外基質に転写してから24時間以内に管腔を形成することがこれまでの実験によって判明しているが、リンパ管内皮細胞では、播種後2日間のインキュベーションと細胞転写後2日間のインキュベーションが必要であることがわかり、より長時間の転写時間が必要であることが判明した。また、リンパ管内皮の特徴を確認するために、血管内皮細胞とリンパ管内皮細胞を混合した細胞を基板に播種し、転写を試みたが、2日間以上の転写時間をおいても管腔形成を認めないことが判明した。この生体外で作成した毛細リンパ管を移植するためのモデルとして、マウスの尾浮腫モデルの作成を試みたが、安定した浮腫を作成するには至らなかったため、引き続き次年度に行う予定である。本年度は昨年度に引き続き、移植用リンパ管の生体外作成とリンパ浮腫モデルの作成を行った。リンパ浮腫モデルとしてはこれまでにマウス耳介と下肢モデルの作成を試みたが、いずれも移植モデルとしては安定的な作成と治療効果についての評価が困難であったため、尾部浮腫モデルについて検討を行った。しかし、移植片の貼付、縫合が、可動性のある部位でありはがれやすいこと、小さい範囲であり移植リンパ管の数が少なく評価困難であることなどの問題点があり、モデル作成成功に至らなかった。また、リンパ管の生体外作成については、基板ロットの確認により生体外マトリクス上では安定的に管腔を作成出来るようになったが、移植のための羊膜に転写したところ、管腔が形成されないことが判明した。これは基板のロットや接着強度、細胞の播種から付着までの時間、転写時間を変更し検討をおこなっても、成功しなかった。以上の結果により、方針を大幅に変更し、組織移植から細胞治療に修正をおこない実験を行う方針とし、来年度以降の実験計画を変更とした。本年度は昨年度から大幅に実験計画を修正し、組織移植から細胞治療への方向転換を行った。まず、リンパ浮腫マウスモデルを尾部浮腫モデルに変更し、マウスモデルの作成を行った。次に、市販ヒト間葉系幹細胞を注入して細胞治療を行った。これは異種細胞の注入になるため免疫不全マウスモデルを使用したが、尾部の炎症と虚血を惹起し、浮腫軽減の効果判定が不能であった。そのため、さらに計画を変更し、間葉系幹細胞の培養上清を使用して、局所注入する実験計画に変更した。

これは局所注入の量を増やすとマウス尾部が腫大し、浮腫の判定が困難になるという問題を認めたため、培養上清の濃縮を行い局所注入量を減少させる方法としたが、培養上清の局所注入を行った群でやや浮腫が悪化する傾向を認めた。原因として炎症による影響の可能性があることが考えられたため、局所の抗炎症作用を有する外用剤の局所塗布を行ったところ、ある外用剤において浮腫が軽減されることが判明した。本研究はリンパ浮腫の新規治療開発を目的に行われた。まず印刷技術を用いて生体外で作成した毛細リンパ管シートの局所移植によるリンパ浮腫治療を試みたが、移植可能な安定したリンパ管を羊膜上で作成することが困難であることが判明した。そのため組織移植から細胞治療に実験を変更し、ヒト脂肪細胞由来間葉系幹細胞を利用し培養上清の局所注入によるリンパ管再生を試みた。その結果、浮腫がやや悪化し、炎症による影響が示唆された。次に、抗炎症作用を持つ皮膚外用剤を浮腫部位に塗布したところ、浮腫が軽減傾向となった。以上によりリンパ浮腫治療において炎症の関与が示唆され、外用剤による治療が有用である可能性が考えられた。生体外リンパ管作成の移植にあたり、移植片として有用である羊膜上でリンパ管を形成することが困難であることが判明したため、マトリゲル上で作成したものの移植あるいは、細胞移植に変更する必要があり、実験計画の変更が必要となったため。産婦人科学組織移植から細胞治療に実験を変更して検証する。細胞治療であればこれまでに作成を試みたマウス耳介モデル、尾部モデルの使用が可能であり、これらのモデルを使用して細胞注入を行う。注入する細胞の種類、数、注入方法について検討を行い。組織注入と病理学的評価を行う。また細胞から産出されるサイトカインを測定し、局所に与える影響について検討を行う。リンパ浮腫モデルの作成にあたり、今年度はマウスを利用して行ったが、尾部、耳、下肢のいずれも安定した、実験に必要十分な範囲のリンパ浮腫を作成することができなかった。また印刷基板の安定性についても、ロットが変わった場合に変化することから、細胞付着確認を行いながらの実験が必要であったため、多くの時間を必要とした。以上より当初の予定と比較し、遅れている。リンパ浮腫の動物モデルの作成において、安定したモデルを作成するに至っていない点が当初の研究計画予定よりやや遅れているものの、基板を用いたリンパ管作成においては、基板への細胞接着強度の調整が終了し、決定した基板を用いた生体外でのリンパ管作成に成功しており、移植予定のリンパ管の作成は可能な状態となっている。生体外でのリンパ管作成を行いマウスモデルに移植予定であったが、マトリゲル上でのリンパ管管腔形成には成功したものの、羊膜上ではリンパ管の管腔形成がされないことが判明した。移植を行うためには羊膜以外の細胞外マトリクスを使用しての移植、あるいは細胞移植に切り替える必要があり、このため実験計画の変更が必要になったため、未使用額が発生した。来年度はリンパ浮腫モデルを腹部剥離モデルまたはラットモデルに変更する。また、基板を使用した移植の安定性の確保が困難であった場合には、細胞治療も視野に入れて実験の修正を行う。来年度は、今年度に引き続きリンパ浮腫マウスモデルの作成を行う予定である。現在の尾部浮腫モデルの作成が困難であった場合にはラットに変更、もしくは、下肢浮腫モデルへの変更も考慮する。
協働する人からの指摘・要望の自然言語表現を反映したロボットの状態識別・軌道生成法

人と環境を共有しながら協働するロボットに,タスクの実行状況を自然言語により識別する能力をもたせる方法を研究開発した.2018年度は,前年度までに構築したタスク表現をベースにしながら,タスク実行状況と文章データとを結びつける方法を考え直し,より大規模のデータに対しても適用な可能な枠組みとするための方法を考案・評価した.データ収集側では,ロボットのタスク実行状況を撮影した動画を利用し,クラウドソーシングによる文章データの収集を行った.これにより,一つの動作に対して150-300文程度の文章を収集することが可能になり,大量の文章データをもとに自動的に文章の識別を行うことが可能になった.自然言語による文章とカテゴリ(ロボットの動作実行状況)を対応づける方法に関して,これまでの方法での文章とカテゴリ(タスクに成功・失敗した等)の対応づけという単純な結びつけ方法から,それぞれのサブタスクの実行状況との結びつけを評価する枠組みに変更を行った.具体的には,昨年度考察したHTN(Hierarchical Task Network)というタスク-サブタスク間の階層関係を記述するタスク表現方法をベースにして,各サブタスクの実行状況について「実行」「未実行」「文章からは判断できない」という3種類の離散信号を対応させる.各サブタスクについて,対応づけを学習する際に,タスクのもともと持っている順序制約などの条件を取り込む方法について検討した.またこれらの動作識別方法の開発と並行して,ロボットの動作の際にタスクの成功・失敗に関する要因を推定する研究を行った.具体的には,画像特徴からタスクの成功・失敗に関わる予測に関する検討を行い,ロボットの動作を知覚する複数のセンサ情報をもとに,情報間の依存関係の推定を行う動作学習方法を開発した.昨年度までの進捗において課題となっていた,「タスクの階層性」,つまり,あるタスクをより細かいタスク(サブタスク)に分割することができる場合に,自然言語の文章が,そのタスク・サブタスクのどの部分について言及しているのかを特定する方法について,人の設計知識に過剰に依存せずに推定する方法について一つのアプローチを見出すことができた.この点で一つの進展があった.また,この研究プロジェクトにおいては,「ロボットのタスク実行状況の識別」という問題の背後にある「タスク成功・失敗の要因の推定」という課題があり,研究計画には明示していないものの長期的な視点では重要な意味をもつ研究課題と考えている.この課題についても,依存関係の推定という枠組みを検討し評価することができた点での進展があった.研究計画の中核となるタスクの実行状況識別について,2018年度に考案した「サブタスクの実行・未実行・不確定」という3種類の識別方法をベースにしたタスク実行状況の識別を継続して検討・検証する.タスクに関する構造的な制約(あるサブタスクが実行されているということからその前のサブタスクが実行済みとわかる,など)を反映した識別を行う方法として,ベイズ則のように事前分布を利用する方法を検討する.最終的な人との対話によるデモンストレーションを当初の目標としていたが,ロボットの動作デモンストレーションよりも本質的に重要と考えられる「タスク-サブタスク等のタスク構造を考慮した自然言語による識別」という課題をより深く掘り下げることに注力する.Gibbsサンプリングなどのサンプリングをベースにした確率分布推定法などを実装・検証し,大規模なデータのもとで有効に機能する枠組みを構築することを目標とする.人と同じ環境で協働するロボットに,異常(失敗)やタスクの変動に対処する能力をロボットに持たせることを目標とし,タスクの実行状況を自然言語により識別する方法を研究開発した.2017年度は,状態遷移ネットワークを基礎としたタスク表現を基礎とし,ロボットのタスク実行とその状況に関するデータ収集実験を行い,タスク実行状況を表すカテゴリとの結びつけを行う方法を実装・検証した.ロボットのタスク実行側では,ハンドアーム型ロボットが物体を掴んで目標の位置まで運ぶタスクを実装した.対象物の位置を外部カメラで計測し,ロボットアームの関節角度時系列情報とともに物体位置・姿勢時系列情報を記録した.タスクの実行状況について,人工的なノイズによって3種類の失敗(掴むことに失敗する,リーチングに失敗する,など)を再現した.その動作の様子を動画として記録し,各失敗について22文,全体で成功を含めて88文の文章(英語)を収集した.この時系列データと文章データを用いて,テスト用の動作時系列をもとに失敗のカテゴリ識別を行う認識系をHMM(隠れマルコフモデル)にもとづいて構成した.この識別器において,83%の識別率で,タスクの成功/失敗が識別できることが確認された.また,各カテゴリについてN-gramモデルからなる自然言語モデルを構築し,各カテゴリを表現する文章を生成することが可能であることを確認した.逆に,訓練データにない文章を与えてカテゴリ識別実験を行い,各カテゴリを識別することが可能であることを確認した.さらに,タスク全般に失敗したという大まかな失敗を表す文章に対しては,全失敗カテゴリが一定以上の確率を推定した.このことから,タスクの階層性に関して,規模の小さい問題であれば,提案する自然言語モデルにより大まかな状態識別と細かい状態識別の間の階層関係を言語から推定することが可能であることが示唆された.初年度に目標としていた,HMMや自然言語モデルなどにもとづいた認識系を構築することができた.小さいスケールの問題で動画をベースに文章を収集し,文章からの識別や文章の生成が可能であることを確認することができた.