hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ジョンソン準同型を焦点とする自由群の自己同型群及び，写像類群の代数的研究

現在は,これらの結果が自由アーベル群の場合にも同様のことが成り立つか,また,SL(2,C)表現ではなくSL(3,C)表現の場合にどこまで類似の議論が成り立つかなどを研究中である.本年度は,自由群のSL(m,C)表現から定まる環の構造に関する研究を中心的に行った.これは,前年度に行った,自由群のSL_2普遍表現環に関する研究の一般化である.自由群のSL(m,C)表現全体のなす集合上の複素数値函数全体のなす環において,表現の行列の各成分とる函数たちで全体生成される部分環を考える.すると,この環には自由群の自己同型群が自然に作用し,あるイデアルたちの降下フィルトレイションが定まる.まず,このイデアル列の次数商のGL加群として構造を決定した.次に,イデアル冪零商に自明に作用するような自由群の自己同型たちのなす部分群は,自由群の自己同型群に中心的降下列を定める.この降下列が,次数ごとにAndreadakis-Johnsonフィルトレイションを含むことを示した.特に,次数が低い部分では両者は一致することがわかり,すべての次数で一致するのではないかという予想の下,研究を進めている.さらに,降下列の各次数商の構造を調べるために,Johnson準同型のSL(m,C)表現類似物を構成し,特に,森田茂之氏の写像類群に対する先行研究を参考に,第1準同型が自由群の自己同型群全体に斜準同型として拡張するという結果も得られた.本研究で,自由群の自己同型群のAndreadakis-Johnsonフィルトレイション,及びJohnson準同型に関する新しい性質をいくつか明らかにすることができた.特に,上三角自己同型群に対するAndreadakis予想の解決や,自由群のFricke指標環や,SL(m,C)表現から定める環を用いて,Johnson-森田理論の類似物を構築することができ,その基礎部分を概ね整備することができた.さらに,写像類群との関連に関する今後の研究へ繋がる道筋をつけることができた.これまでに,自由群の自己同型群のJohnson準同型に関しては,多くの研究者によって精力的に研究され,実に多岐にわたる結果が知られている.しかしながら,このような理論をSL(2,C)表現のFricke指標環や,行列の各成分の値をとる函数たちで生成される部分代数に対して適用,考察したような例は一切なく,本研究の独創性を明示するとともに,Johnson準同型に関する研究の新しい一面を常に構築し続けていると言える.特に,今年度は自由群のSL_2普遍表現環との関係が明らかになった.自由群の降中心列の次数和が定めるリー代数が自由リー代数と同型なように,SL_2表現の族に対しても自由群はある種の普遍性を有しているということ実際に証明できたことは,ある程度想定されることとは言え,大変有意義であったと考えている.また,新しいフィルトレイションがAndreadakis-Johnsonフィルトレイションと一致するかどうかという問題や,ねじれ係数コホモロジーの研究に関する具体的な問題もいくつか得られたことなどから,今後の継続した,研究の方向性も得られていることなどから,現在のところおおむね順調であると考えている.
Ｃ型慢性肝炎治療成績の向上と肝発癌阻止を目指した分子基盤の確立

本研究はC型慢性肝炎におけるIFN応答・不応答の機序をIL28Bに注目して解析した。末梢血と肝組織のIFN誘導遺伝子(ISGs)発現解析から、IL28Bマイナーでは両者の発現の相関が消失し、肝臓での免疫担当細胞の減少が起こっていた。IL28Bマイナーではnon-canonical wntリガンドであるWnt5Aの発現亢進が認められ、Wnt5Aは肝細胞のISGsの誘導、ストレス顆粒蛋白G3BP1の発現誘導とHCV複製増強、さらにはケモカインの発現抑制を促し肝での免疫細胞浸潤の低下を誘導していると考えられた。IL28B・KOマウスの解析から、IL28Bと肝細胞浸潤との直接的な関連が示唆された。本研究はC型慢性肝炎治療におけるインターフェロン(IFN)の応答・不応答のメカニズムを臨床サンプル及びマウスモデルを用いて明らかにすることを目的とする。平成24年度はLaser capture microdisection (LCM)法を用いて、肝浸潤リンパ球(PALT)及び肝細胞を別々に採取し、同一症例における肝細胞、PALT、末梢血液の遺伝子発現の関連を明らかにし、遺伝子発現パスウェイ解析技術を用いて、IL28Bメジャー/マイナーのPALT・肝細胞・末梢血液におけるシグナルパスウェイを解析しCH-C状態でのIL28Bメジャー/マイナーの免疫学応答の違いを明らかにすることを目的とした。末梢血と肝組織のインターフェロン誘導遺伝子(ISGs)発現を148例のC型慢性肝炎で比較したところ、IL28Bメジャーでは両者の発現に有意な相関が見られたが、IL28Bマイナーでは両者の発現の相関が消失していた。LCMを用いた肝小葉部とPALTの発現解析では、IL28Bメジャーでは両者のISGs発現に相関が見られたが、IL28Bマイナーでは両者の相関が消失しており、肝浸潤リンパ球の肝小葉とPALT間の移行がIL28Bマイナーでは障害されていることが示唆された。免疫組織染色では、CD163、CD8細胞の肝小葉での減少がIL28Bマイナーで確認された。また、マクロファージ、樹状細胞、T細胞、B細胞、顆粒球の細胞表面マーカーの発現もIL28Bマイナーの肝臓で減少していることが確認された。さらに、各種ケモカインの発現もIL28Bマイナーの肝臓で減少しており、免疫担当細胞の減少がIL28Bマイナーの肝臓で起こっていることが明らかとなった。本研究はC型慢性肝炎治療におけるインターフェロン(IFN)の応答・不応答のメカニズムを臨床サンプル及びマウスモデルを用いて明らかにすることを目的とした。平成24年度は、IL28Bマイナーでは肝組織と末梢血液のISG発現の関連性は消失し、肝組織でISG高値にかかわらず末梢血のISGは低いことを示した。また、LCM及び免疫染色の結果、IL28BマイナーのIFN療法の反応不良の要因として、治療前のISG高値に加え、免疫担当細の浸潤不良が要因であることを明らかにした。平成25年度はISGs誘導因子に関して検討した。IL28A/B発現は肝内ISGsと有意な相関を示したが、IFN-β発現は肝内ISGsと相関せず、肝内ISGsは主にIL28A/Bで誘導されていることが明らかとなった。さらに、IL28Bマイナーでは、新規に発見されたIFN-λ4と肝内ISGsが有意な相関を示したことから、IL28Bマイナーの肝内ISGsは複数の因子(少なくともIL28A/BとIFN-λ4)で誘導されうることが明らかとなった。遺伝子発現プロファイルの検討からIL28Bマイナーではnon-canonical wntシグナル・リガンドであるWnt5Aの発現亢進が認められた。Wnt5AとそのレセプターFZD5の発現はIL28Bマイナーで有意に発現亢進しており、肝内ISGsと有意な相関を認めた。興味深いことに、Wnt5Aはストレス顆粒蛋白であるG3BP1の発現を誘導し、HCVの複製を支持する機能を有していることが培養細胞を用いたHCVの複製実験で明らかとなった。また、Wnt5AはHCV感染細胞のケモカインの発現を抑制し、IL28Bマイナーでの免疫細胞浸潤の低下と関連していると考えられた。本年度は、作成したIL28B-KOマウスを用いてPoly:IC投与によるinnate immunityの解析を行った。

Poly:ICを尾静注後6時間後、24時間後の肝組織のMx1及びIP10の発現を比較したところIL28B-KOマウスとWTマウスで大きな差を認めなかった。一方、IL28B-KOマウスとWTマウスから初代肝細胞を分離し、Poly:ICの反応を比較するとIL28B-KO肝細胞ではWTマウス肝細胞に比しMx1、IL6、TLR3の発現誘導の低下が顕著に認められ、IL28B欠損に伴う肝細胞の自然免疫応答低下が示された。全肝組織と肝細胞との結果の乖離を明らかにするため、Poly:ICを尾静注後、肝組織及び脾臓のリンパ球を採取し、フローサイトメトリー解析を行った。興味深いことに投与前、IL28B-KOマウスではNeutrophil/Macrophage、CD3・CD4・CD8・NK・NKT及びCD8+CD25+Foxp3+のT-reg細胞数がWTマウスに比し有意に上昇していた。Poly:IC投与により、それらの細胞はWTマウスでは上昇を示したが、IL28B-KOマウスでは有意な減少を認めた。一方、脾臓の免疫細胞ではIL28B-KOマウスとWTマウスで著変は見られなかった。肝臓は腸管から侵入する様々な病原体の暴露から生体を守る防御機構として重要な役割を果たしている。IL28Bの欠損による肝細胞の免疫バリアーの破綻を補う目的で多数の免疫細胞が肝臓に浸潤していた可能性が示唆される。従ってPoly:IC投与により、免疫細胞からのIFNシグナルが誘導されたため、肝全体ではISG誘導に変化が見られなかった可能性が示唆される。興味深いことにPoly:IC投与によりIL28B-KOマウスの肝臓における免疫細胞の減少を認めたことから、IL28Bには免疫細胞を肝臓内に保持する機能があると考えられ、IL28B欠損に伴うウイルス感染の遷延化の機構が推定される。これらの結果は、IL28Bマイナー型症例における、C型肝炎の高度慢性化、治療抵抗性の機序を説明する一つと考えられた。26年度が最終年度であるため、記入しない。肝臓病学、ウイルス学、消化器癌26年度が最終年度であるため、記入しない。臨床症例におけるIL28Bメジャー/マイナ0の免疫学的違いが明らかとなった。さらにIL28Bノックアウトマウスの解析が進行中であること.本研究はC型慢性肝炎治療におけるインターフェロン(IFN)の応答・不応答のメカニズムを臨床サンプル及びマウスモデルを用いて明らかにすることを目的とした。これまでに、(1) IL28Bマイナーでは肝小葉の免疫担当細胞の浸潤が抑制されていること。(2) IL28Bマイナーの肝内高ISGs発現は複数の因子によって誘導されていること(IL28A/BとIFN-λ4及びWnt5A)。(3) ISGsを誘導するWnt5Aはストレス顆粒蛋白G3BP1を発現誘導しHCVの複製を支持すること。(4)さらにWnt5AはHCV感染肝細胞のケモカインの発現を抑制し、IL28Bマイナーでの肝小葉の免疫担当細胞の浸潤抑制と関連していることを明らかにした。治療不良例に見られる肝での高ISG発現の機序として、新たにWnt5Aが関与することを明らかにした。また、IL28Bノックアウトマウスの免疫学的解析は現在進行中で有り、研究は概ね順調に進んでいる。臨床検体を用いてIL28Bメジャー/マイナーでの肝組織ISGs誘導を制御する分子を明らかにする。1)これらの研究成果を踏まえ、平成26年度はIL28B
作用素構成因子の持つ函数論的性質を用いたチェザロ型積分作用素の解析

正則関数からなるベルグマン空間上のチェザロ型積分およびそれに関連の深い合成作用素、荷重合成作用素の性質を、作用素を構成する関数・写像の持つ函数論的性質を用いて特徴付ける研究を行った。主な研究手法は作用素に付随する作用素ノルムおよび本質ノルムを作用素の構成因子から定まるBerezin型変換などを用いて評価する評価不等式の確立である。また、ベルグマン空間に関連してZygmund F-algebraと呼ばれる解析関数空間を導入し、その等距離写像の構造についての特徴付けも行った。チェザロ型積分作用素が単位円板上のBergman空間からZygmund空間へ作用する場合の作用素ノルムと本質ノルムを積分作用素を構成する正則関数uとgの挙動により評価する研究を行った。値域がZygmund空間の場合の積分作用素の研究、特に作用素の本質ノルム評価不等式に関する研究は十分になされておらず、高階微分作用によるSobolevノルムの応用には絶対に必要な研究である。これらの評価不等式により、重み付きBloch空間に属する作用素構成因子がこの場合のチェザロ型積分作用素の性質を特徴付けることがわかった。Bekolle条件を満たす連続関数を重み関数とするBergman空間上の合成作用素の有界性およびコンパクト性を作用素構成因子である正則関数の持つ函数論的な性質で特徴付ける研究を行った。この種の研究では正則関数の函数論的性質がどのように作用素の性質に影響するかを調べることが主題である。本研究では、J.H.ShapiroやW.Smithの研究手法に倣って正則関数と重み関数から構成されるNevanlinnaの個数関数を新たに導入し、この個数関数と重み関数の境界挙動を用いて合成作用素の有界性・コンパクト性が特徴付けられることを明らかにした。Bergman空間の定義域として全平面を採用するFock空間に対して、微分作用を用いたSobolevノルムとの同値性とFock空間の関数を高階微分作用による特徴付ける研究を行った。同値ノルムの導入は、標準ノルムによる解析が難しい場合に有用な手段であり、積分作用素を解析する際にはSovolevノルムが必要不可欠である。この研究により、Fock空間上のチェザロ型積分作用素の挙動が解明され、特にヴォルテラ型積分作用素が高々2次の正則な多項式からでのみ構成されることがわかった。ベルグマン空間上の合成作用素と微分作用素との作用素積の有界性およびコンパクト性を作用素構成因子である解析関数の持つ函数論的な性質で特徴付ける研究を行った。合成作用素と微分作用素との作用素積の性質は解析関数φ(z)の増大度と微分の階数の双方に影響を受けること、特に合成作用素がLens mapやLunar mapで定められる場合、境界に接する部分の開き具合の角度が微分の階数によって制限されることを明らかにした。Bekolle条件を満たす連続関数を重み関数とする重み付きベルグマン空間上の合成作用素は重み関数とφ(z)-wの零点分布に起因する個数関数との増大度の比により有界性とコンパクト性が特徴付けられることを明らかにした。コンパクト性に付いては、重み付きベルグマン空間における作用素のノルム近似の手法を確立することで合成作用素に対する本質ノルム評価を行うことができた。有界領域上のBloch空間に相当する全平面で定義されるBargmann-Fock空間の高階微分作用を利用した特徴付けおよび標準ノルムに同値なノルムの導入についての研究を行った。これらの研究は関数空間上で積分作用素の性質を解析する際に必要不可欠な道具である。ここではチェザロ型積分作用素の解析への応用を試み、その作用素ノルム、本質ノルムに対する評価不等式が得られるに至った。さらにBargmann-Fock空間に作用するヴォルテラ型積分作用素に関して、2次の多項式で定められる場合に有界性を、1次の多項式で定められる場合にコンパクト性を特徴付けることがわかった。Bergman空間を定義域とするチェザロ型積分作用素の作用素論的性質を、積分作用素の構成因子である解析関数gと写像φの持つ函数論的性質で特徴付けることを目指した研究を行った。本研究を遂行するため、チェザロ型積分作用素の解析手法としてのBerezin型変換の導入を目的とする解析関数空間の基本性質や積分作用素に関係する合成作用素と荷重合成作用素の性質の解析も行った。本年度の研究実績は、1.解析関数空間に作用する荷重合成作用素の特徴付け問題、2.Bergman型解析関数空間上の合成作用素の特徴付け問題、3.Zygmund F-algebraの線形等距離写像と乗法的等距離写像の構造解析、と3つに大別される。1の研究では、Bergman空間からBloch空間への荷重合成作用素の有界性問題に関連したNp空間の荷重合成作用素の特徴付け問題に取り組んだ。2の研究では、Bergman空間の一般化を目指し、Bergman-Orlicz空間、Fock空間、Bekolle重み関数によるBergman空間の基本性質を調べた上で、それらに作用する合成作用素の特徴付け問題に取り組んだ。また、ある特別なZygumnd F-algebraとBloch空間の間に作用する合成作用素からチェザロ型積分作用素の特徴付けが得られることも明らかにした。

3の研究では、Zygumnd F-algebraの線形等距離写像が荷重合成作用素の形で表現されること、線形性を仮定しない乗法的等距離写像が合成作用素の形で表現されることを明らかにした。Bekolle重み関数によるBergman空間上の合成作用素の解析のための道具として、解析関数Φ(z)-wの零点分布と重み関数から一般化されたNevanlinnaの個数関数の導入に成功し、Bergman空間のノルムに対する変数変換の公式が得られた。この公式の応用として合成作用素の本質ノルム評価、そして有界性およびコンパクト性の特徴付けが個数関数とある意味で修正された重み関数との境界における挙動により得られることがわかった。1変数Fock空間上でチェザロ型積分作用素の解析を行うのに必要な微分作用を用いるSobolevノルムの導出と高階導関数によるFock空間の特徴付けが確立できた。これらの同値ノルム不等式を用いて、チェザロ型積分作用素の性質を特徴付ける条件を作用素を構成する整関数uとgの無限遠点での挙動により記述できることを明らかにできた。さらに、Fock空間上のヴォルテラ型積分作用素を構成する作用素因子が完全に決定できた。種々の解析を通じて、チェザロ型積分作用素の解析に必要と思われる計算が実行できた。先行研究の一般化を考えるにあたり、Bekolle重み関数のBergman空間上の合成作用素の研究を行ったが、双対定理を用いると個数関数のような構成因子の持つ情報との関連付けを可能にする道具の発見とその有用性が明らかになり、合成作用素と同じく荷重合成作用素に対してもBerezin型変換の導入が可能となった。これにより、チェザロ型積分作用素の解析にもBerezin型変換の導入およびCarleson測度の導入の見通しが立った。Bekolle重み関数のBergman空間上の合成作用素については、然るべき学術雑誌に投稿中である。まず、Bergman空間上のチェザロ型積分作用素についてはBekolle重み関数とBergman核関数の解析、ノルム評価不等式の検証を行い、Bekolle重み関数のBergman空間へのBerezin型変換の導入を目指し、このBerezin型変換の挙動による積分作用素の特徴付けと本質ノルム評価不等式の確立を目指す。次に、Fock空間におけるSobolevノルムの様な同値ノルム評価不等式および高階微分作用による特徴付けの多変数版を考察する。そして多変数におけるFock空間上のチェザロ型およびヴォルテラ型積分作用素がどのような整関数により導入されるのかを整関数の挙動を通して解析する。重み関数の一般化の方向性は定まったので、今回は取り組むことのできなかった微分作用を用いた同値ノルムの導出や多変数化への拡張を視野に入れながら、Bekolle重み関数の解析を行っていく。また、チェザロ型積分作用素とBerezin型変換とを結ぶ道具や作用素の本質ノルムを巻き込んだ評価不等式などの確立を目指す。
前脳固有の形態形成に必須な方向依存的細胞集団運動を力学制御するシグナル経路の解明

器官固有の形態は方向依存的な組織変形により実現される。ニワトリ前脳固有の形態は方向性を持った細胞集団の再配列による組織の異方的な伸長により実現されていることが明らかとなった。では「何が細胞に方向情報を与え、その運動はどのように制御されているのだろうか?」。これらを明らかにすることが本研究の目的である。本年度はモルフォゲンであるSHHと器官形状に由来する組織内応力が細胞集団運動の方向性決定に関与しているのではないかとの作業仮説をたて、研究を行った。まず、上皮の形態形成機構に関与することが報告されているリン酸化ミオシンの局在パタンとSHHシグナルの関係性について調査した。その結果、正常時の前脳腹側組織においては組織の伸長方向と垂直にリン酸化ミオシンが配向すること、一方、SHHシグナル阻害条件ではこのようなリン酸化ミオシンの配向性が消失することが明らかとなった。次に、組織内応力に関してはレーザーアブレーション実験及び有限要素法を用いた力学シミュレーションにより前脳組織全体において前後軸方向に異方的な組織応力が存在することが明らかとなった。次に、SHHシグナルと組織応力の関係性を実験的に証明するために、前脳組織を切り出し、任意の方向に外力を付加できる実験系を構築した。これらの系を用いて、前脳組織に力学刺激をあたえると、器官形状から予想される組織内応力方向に伸展をした際に、通常の胚発生でみられるリン酸化ミオシンの配向性および細胞集団運動が確認された。一方、SHHシグナル阻害条件下ではそのようなリン酸化ミオシンの配向性および細胞集団運動は認められなかった。これらのことから、器官形状に由来する組織内応力が方向情報を生み出し、SHHは力学刺激に対する応答能(リン酸化ミオシンの方向性を持った局在および細胞集団運動の方向性)を細胞に付与していることが示唆された。当初の予定通り研究が行われている。今年度は前脳形態形成に関与することが知られていたモルフォゲンであるSHHに焦点を絞って解析を行った。その結果、SHHシグナルは細胞に力学刺激に対する応答能を与えることで方向性を持った細胞集団運動を駆動していることが明らかとなった。形態形成機構を理解する上では力学シグナルがどのように関わっているのかを明らかにすることは必須である。そのため、今年度に構築した実験系(組織に任意の力学刺激を付与できるもの)は、今後の研究を進める上でも重要なものとなりうると考えられる。当初の予定通り研究を進める。今年度の結果から、SHHシグナルは前脳形態形成過程のミオシン依存的なフェーズに関与することが明らかとなった。来年度は前脳形態形成過程に関与することが示唆されているモルフォゲンであるFGF8がミオシン非依存的な方向性を持った細胞集団運動にどのように関与するのかを、細胞動態、分子動態の定量計測を通じた解析から明らかにする予定である。

来年度は前脳形態形成過程に関与することが示唆されているモルフォゲンであるFGF8がミオシン非依存的な方向性を持った細胞集団運動にどのように関与するのかを、細胞動態、分子動態の定量計測を通じた解析から明らかにする予定である。
タイムテーブル最適化におけるハイブリッド・アルゴリズムの構築

本研究課題「タイムテーブル最適化におけるハイブリッド・アルゴリズムの構築」は,タイムテーブル最適化を効率的に解くアルゴリズムの構築を目指すものである.本年度の研究成果は,主に以下の三点である.1.半正定値計画法を利用したタイムテーブル最適化これまで,タイムテーブル最適化に用いられてきたのは主に整数計画法であるが,本研究では線形計画法の拡張である半正定値計画法を利用し,整数計画法では計算時間が多大になってしまう問題に対して高速なアルゴリズムを開発した.2.移動距離最小化がからんだタイムテーブル最適化における高速アルゴリズムタイムテーブル最適化に移動距離最小化の概念がからんだような問題は,通常よりさらに難しくなることが知られている.本研究では,それらのうちある特定のクラスの問題に対して,高速アルゴリズムを開発した.3.ある種のタイムテーブル最適化に適用可能なメタ・ヒューリスティックアルゴリズムある種のタイムテーブル最適化問題は,これまで主に数学の組合せ論の範疇で扱われており,組合せ最適化の観点からは扱われてこなかった.本研究では,この問題に対してメタ・ヒューリスティックの技術を利用したアルゴリズムを開発した.上記の問題はいずれも,従来研究では高速なアルゴリズムが得られていなかった問題であり,本研究で開発したアルゴリズムは非常に有用である.開発したアルゴリズムはいずれも高速に動作し,なおかつ実装が容易であるのも特徴である.本研究の目的である「タイムテーブル最適化におけるハイブリッド・アルゴリズムの構築」に関して,平成18年度の研究計画に従い「タイムテーブル最適化の問題構造の解明」に力を入れて研究を行った.(1)Carry-over値の最適化に関するアルゴリズムについては,従来のものより高速に動作するアルゴリズムの開発に成功し,また漸近的挙動を解明した.(2)移動費用の最小化問題を扱うタイムテーブル最適化については,移動費用が一定とみなせる場合の問題に対して,従来の方法より質の良い時間割の作成が可能な構築法を開発した.開発したアルゴリズムは,公開されているベンチマーク問題のいくつかについて最適解を発見することに成功した.(3)効率的なアルゴリズムの開発が難しいとされている,移動費用が一般の場合の問題に対しては,別の分野で近年開発された非独立型ランダム丸め法を,この分野の問題に適用できるよう改変し,質の良い解を効率的に見つけられることを示した.また,ある条件の下では,線形緩和問題が半整数性をもつことを示した.これにより,線形緩和問題をわざわざ解く必要が全くなくなるため,アルゴリズムの効率化に大きく寄与するものと期待できる.本研究課題「タイムテーブル最適化におけるハイブリッド・アルゴリズムの構築」は,タイムテーブル最適化を効率的に解くアルゴリズムの構築を目指すものである.本年度の研究成果は,主に以下の三点である.1.半正定値計画法を利用したタイムテーブル最適化これまで,タイムテーブル最適化に用いられてきたのは主に整数計画法であるが,本研究では線形計画法の拡張である半正定値計画法を利用し,整数計画法では計算時間が多大になってしまう問題に対して高速なアルゴリズムを開発した.2.移動距離最小化がからんだタイムテーブル最適化における高速アルゴリズムタイムテーブル最適化に移動距離最小化の概念がからんだような問題は,通常よりさらに難しくなることが知られている.本研究では,それらのうちある特定のクラスの問題に対して,高速アルゴリズムを開発した.3.ある種のタイムテーブル最適化に適用可能なメタ・ヒューリスティックアルゴリズムある種のタイムテーブル最適化問題は,これまで主に数学の組合せ論の範疇で扱われており,組合せ最適化の観点からは扱われてこなかった.本研究では,この問題に対してメタ・ヒューリスティックの技術を利用したアルゴリズムを開発した.上記の問題はいずれも,従来研究では高速なアルゴリズムが得られていなかった問題であり,本研究で開発したアルゴリズムは非常に有用である.開発したアルゴリズムはいずれも高速に動作し,なおかつ実装が容易であるのも特徴である.
蠕虫感染におけるIgEの好酸球増多および感染防御への関与

本研究は,蠕虫感染宿主に特徴的なIgE産生について,その感染防御および好酸球増多におよぼす役割をinvivoの実験系で検討することを目的とした。実験系は,先天性および後天性IgE単独欠損マウスとIgE産生対照マウスに感染を行い,感染防御能を比較するものである。蠕虫抗原に特異的なIgE抗体は,小形条虫成虫の消化管からの排除,旋毛虫筋肉内幼虫の感染防御,肝臓における日本住血吸虫の虫卵結節形成に関与することが明らかとなった。感染防御のIgE依存性は,宿主IgE産生能の影響を受け,IgE応答性が高い場合にのみ認められる。また,小形条虫と日本住血吸虫卵の系では肥満細胞の関与も示された。しかしながらIgE欠損マウスでも感染防御がみられることから,IgE抗体は感染防御の必須因子とはならない。マレー糸状虫,ネズミ糞線虫,コスタリカ住血線虫,Nippostrongylusの感染では,非特異IgEのみが産生され,蠕虫抗原特異IgE抗体は検出されない。これらの感染系で非感染時の1050倍にも達する非特異IgEは感染防御に直接関与することはなかった。しかし非特異IgEを多量に移入したり,Nipposttongylusを感染させることで高IgEとしたマウスでは、蠕虫抗原特異IgE抗体による感染防御が成立する旋毛虫感染に対して感染防御能の低下がみられた。この結果から非特異IgEは,蠕虫抗原特異IgE抗体による感染防御機構を干渉し,感染の成立を容易にする可能性が示された。蠕虫は非特異IgEを産生することでIgE抗体による排除機構から逃避できることになる。好酸球増多においては,蠕虫抗原特異IgE抗体ならびに非特異IgEの関与は否定的であった。むしろ蠕虫感染によって誘導されたT細胞からのIL-5が好酸球増多の主要な因子と考えられる本研究は,蠕虫感染宿主に特徴的なIgE産生について,その感染防御および好酸球増多におよぼす役割をinvivoの実験系で検討することを目的とした。むしろ蠕虫感染によって誘導されたT細胞からのIL-5が好酸球増多の主要な因子と考えられる本年度の研究は、蠕虫抗原特異的IgE抗体の好酸球増多および感染防御能におよぼす影響に重点をおいて行われた。実験に用いた寄生虫は、小形条虫(粂虫類)、日本住血吸虫(吸虫類)、旋毛虫(線虫数)と分類学上多岐にわたり、寄生部位もそれぞれ、消化管,門脈,筋肉と異るものを用いることができた。結果は以下のごとくである。小形条虫感染:先天性IgE欠損SJA/9と対照SJLマウスとの比較で血中の好酸球増多はIgEに依存しないが、消化管からの成虫排除でみた感染防御には、IgEの関与が示された。さらに肥満細胞欠損マウスを用いた検討から、成虫の排除に肥満細胞の関与が示唆された。日本住血吸虫感染:先天性IgE欠損マウスを用いた検討から、1次感染およびX線照射セルカリア免疫マウスの2次感染において、血中好酸球増多および感染防御にIgEの関与は否定的であった。旋毛虫感染:各マウス系統のIgE産生能は、遺伝的に規定されている。そこで,IgE低応答性マウスとそれに対応する先天性IgE欠損マウス,IgE高応答性マウスとその後天性IgE欠損マウスについて旋毛虫の感染を行った。

その結果,血中好酸球増多はIgE応答性にかかわらずIgEに依存しないが,感染防御能のIgE依存性は、IgE産生が高応答性の場合にのみ認められ,低応答性マウスではみられなかった。次年度に予定された蠕虫感染による非特要的IgEの関与についても、糞線虫を用いて検討した。後天性IgE欠損マウスとその対照マウスとの比較から,糞線虫の1次感染における排虫にIgEの関与は否定的な結果が得られた。本年度の研究は、蠕虫感染によって増加する非特異IgEの感染防御における役割について行われた。実験に用いた蠕虫は、消化管寄生の糞線虫とNippostrongyluo,腹腔寄生のマレー糸状虫、血管寄生のコスタリカ住血線虫である。これらの蠕虫の感染したマウスでは、蠕虫抗原特異IgE抗体は検出されず、非特異IgEのみが検出され、その量は非感染時の1050倍に達した。好酸球増多および感染防御のIgE依存性は、先天性および後天性IgE欠損マウスとIgE産生対照マウスの比較によって検討した。その結果、検討したすべての感染系で好酸球増多と感染防御にIgEの関与を認めなかった。次に正常マウスに非特異IgEを多量に移入することで入為的高IgE血症にし、蠕虫抗原特異的IgE抗体の産生をみる旋毛虫の感染を行った。人為的高IgE血症マウスの感染防御能は対照マウスに比し低下していた。さらに、非特異IgE産生が著しいNippostrongylusをまず感染させ高IgE血症としたマウスに旋毛虫を感染させたところ,Nippostrongylusを感染させない対照マウスに比し、旋毛虫に対する感染防御能の低下がみられた。以上の結果から、蠕虫感染による非特異的IgEは、直接に感染防御に関与することはないが、蠕虫抗原特異IgE抗体による感染防御が働いている場合には、それに干渉し感染の成立を容易にしている可能性が示された。すなわち,非特異IgEは、IgE抗体による感染防御機構から蠕虫が逃避する機序ととらえることができる。好酸球増多については、IgE欠損マウスにおいても正常と同等に認められることから、IgE依存性は否定的であった。
固定化プロテアーゼ阻害剤を利用した昆虫細胞-バキュロウイルス発現プロセスの効率化

昆虫細胞/バキュロウイルスたんぱく質発現系は、遺伝子組換えバキュロウイルスを昆虫細胞に感染させて翻訳後修飾されたタンパク質を生産する方法であり、哺乳動物タンパク質の大量生産方法として注目されている。しかし、この発現系において同時に生成するプロテアーゼに対して感受性が強いタンパク質の場合にはその分解も平行して起こり、結果的に目的タンパク質が全く生産されない例も報告されている。本研究は、本発現系によるタンパク質生産効率の向上を目指した研究の一環として、プロテアーゼ阻害剤による活性抑制と阻害剤固定化担体によるプロテアーゼの吸着除去の可能性について検討したものである。はじめに、培養液に蓄積したプロテアーゼに対して、4種類に大別されるプロテアーゼファミリー阻害剤の阻害効果を調べた。その結果、カルボキシルプロテアーゼ阻害剤(ペプスタチンA)とシステインプロテアーゼ阻害剤(E64、シスタチン)が活性抑制効果を示し、さらにその相加性等の検討により、本発現系では主にカルボキシルプロテアーゼとセリンプロテアーゼの2種類が生成することが分かった。次に、この2種類のプロテアーゼ阻害剤を利用して各プロテアーゼの活性を分離し、培養中におけるそれぞれの経時的挙動を調べた。その結果、システインプロテアーゼはウイルス由来であり、感染後24時間頃から細胞内で増加して60時間で最大となり、その後、培地へ漏出して蓄積することが分かった。一方、カルボキシルプロテアーゼは昆虫細胞由来であり、細胞内に蓄積することは無く、培養期間中、培地中に蓄積し続ける事がわかった。最後に、シスタチンとペプスタチンAをそれぞれTSKgel AFトヨパール650に固定化し、プロテアーゼの吸着能を調べた。その結果、各プロテアーゼはこの阻害剤固定化担体に吸着され、培養液からプロテアーゼを除去できることが確認できた。昆虫細胞/バキュロウイルス発現系は哺乳動物タンパク質の新しい生産方法として注目されている。本発現系では,昆虫細胞に感染した遺伝子組換えバキュロウイルスが細胞内で増殖し,目的タンパク質が多量に生成するが,プロテアーゼも同時に生産されるためタンパク質の加水分解も平行して起こることになる。本研究では,固定化プロテアーゼ阻害剤によりプロテアーゼを除去することによりタンパク質生産収率の向上を図ることを目的とし,本年度はプロテアーゼ生成の動的挙動およびシステインプロテアーゼ阻害剤シスタチンの効果について検討した。昆虫細胞としてSpodoptera frugiperda(Sf9)細胞,バキュロウイルスとしてはモデルタンパク質のGFPの遺伝子を組換えたAcMNPVを用いて培地中におけるプロテアーゼの生産挙動を調べた。その結果,ウイルス感染後約100時間頃から培地中にプロテアーゼ活性が現れ始めること,これはシステインプロテアーゼ阻害剤である卵白由来シスタチンによって完全に阻害できること,また,プロテアーゼ加水分解によりGFP生産量が培養後期に減少する事が分かった。次に,本発現系にシスタチンを添加した結果,培地中のGFP生産速度は予想とは逆に低下した。また,細胞密度が減少せずにほぼ一定の値であったことから,シスタチンが細胞内部にも拡散していることが示唆された。さらに,シスタチンとペプトンを同時に添加したところ,ペプトン無添加に比べてGFPの生産速度は回復し,このプロテアーゼは組換えタンパク質生産のためのアミノ酸源を供給する役割を担っていることが示唆された。次年度は,シスタチンを固定化し,培養液をシスタチン固定化カラムに循環させてプロテアーゼを除去するシステムについて検討する予定である。
睡眠覚醒機構への早期介入による精神機能の自己制御修復支援

平成27年度の研究では,小児思春期に顕在化する睡眠覚醒調節の不全が,行動・発達や高次精神機能に及ぼす影響を明らかにし,介入による修復効果を確認するため以下の二つの検討を行った.1)睡眠障害を有する思春期患者の生理学的検討として,前年度に引き続き睡眠覚醒障害(過眠症,睡眠呼吸障害,不眠,概日リズム睡眠障害等)を伴う児童青年期患者を対象とした.終夜睡眠ポリグラフィ(PSG)にて,睡眠の量的・質的評価を行い,翌日に反復睡眠潜時試験(MSLT)による眠気の客観的評価と,CogState検査による注意認知機能評価を行い,自覚的眠気(エプワース眠気スケール:ESS)も記録した.また一部の症例において,睡眠覚醒障害に対する治療的介入効果の追跡を行った.ESSとMSLT評価は相関せず,睡眠呼吸障害と過眠症の比較では,約半数の課題で過眠症の方が結果が良好で,睡眠呼吸障害では結果のばらつきも多く見られた.2)睡眠への介入効果の検討として,愛媛県久万高原町の全中学校を対象として,夏季休暇前にワークブックを配布した(回収率83.8%).1週間を単位とする8つの睡眠教育セッションを設定し,睡眠日誌の記録による睡眠の把握と,3つの目標課題を設けた.取組良好であった群と不十分であった群について,介入直後,介入半年後の睡眠(児童青年期睡眠チェックリスト:CASC)および行動指標(強さと困難さ質問紙:SDQ)を比較し,短期的・中期的効果について検討した.自己評価による取組不十分群では治療前後を通じて有意に平日睡眠時間が短縮していた.介入直後には,入眠・就床前および起床後・日中における改善が確認できたが,半年後には両群間に優位差を認めなかった.介入6ヵ月後には,取組良好群で,SDQの行為面のスコアが有意に低値であった.睡眠衛生への介入効果は従来の報告と同様に短期的にとどまり,精神機能の改善を図るには,継続的・長期的な介入の必要性が示唆された.27年度が最終年度であるため、記入しない。27年度が最終年度であるため、記入しない。小児思春期に顕在化する睡眠覚醒調節の不全が,行動・発達や高次精神機能の自己形成に及ぼす影響を明らかにし,介入による修復効果を確認するため,初年度の検討を行った.臨床的検討としては,睡眠覚醒と精神機能との関連を詳細に検討する目的で,睡眠覚醒の問題を有し愛媛大学病院睡眠医療センターを受診した小児思春期患者36名を対象に,問診票による睡眠と行動発達の評価(児童青年期睡眠チェックリスト,強さと困難さ質問票),終夜睡眠ポリグラフィ(夜間睡眠の量的・質的評価),ならびに反復睡眠潜時試験(過眠の日内変動)5セッションを実施,同時にCogHealth検査を4回施行して,認知注意機能の日内変動を測定した.今後,睡眠覚醒の治療的介入を行った症例にて同様の評価を行い,精神機能の改善を検討する.教育現場での介入研究として,夏期休暇を利用したワークブックによる睡眠習慣改善プログラムを開発し,愛媛県久万高原町の全中学生204名を対象に検討した.ワークブック配布前のベースラインとして,睡眠・行動発達評価,身体・不安尺度,メディア利用調査を実施し,夏期休暇1週前よりワークブックを開始した.ワークブック回収率は83.3%で,ワークブックで設定した3つの課題の自己達成率は,規則正しい生活習慣の確立72%,光環境の調整52%,メディア環境の調整53%であった.夏休み後の改善として,朝の起床の改善15.8%,夜の寝つきの改善14.3%,日中の眠気の改善8.6%,日中の元気な活動29.5%であり,短期的な介入効果が確認された.ワークブック終了6か月後の睡眠・行動発達・メディア利用についてのデータも収集を終えたところであり,中期的介入効果を明らかにするためベースラインとの比較解析を現在行っている.平成27年度の研究では,小児思春期に顕在化する睡眠覚醒調節の不全が,行動・発達や高次精神機能に及ぼす影響を明らかにし,介入による修復効果を確認するため以下の二つの検討を行った.1)睡眠障害を有する思春期患者の生理学的検討として,前年度に引き続き睡眠覚醒障害(過眠症,睡眠呼吸障害,不眠,概日リズム睡眠障害等)を伴う児童青年期患者を対象とした.終夜睡眠ポリグラフィ(PSG)にて,睡眠の量的・質的評価を行い,翌日に反復睡眠潜時試験(MSLT)による眠気の客観的評価と,CogState検査による注意認知機能評価を行い,自覚的眠気(エプワース眠気スケール:ESS)も記録した.また一部の症例において,睡眠覚醒障害に対する治療的介入効果の追跡を行った.ESSとMSLT評価は相関せず,睡眠呼吸障害と過眠症の比較では,約半数の課題で過眠症の方が結果が良好で,睡眠呼吸障害では結果のばらつきも多く見られた.2)睡眠への介入効果の検討として,愛媛県久万高原町の全中学校を対象として,夏季休暇前にワークブックを配布した(回収率83.8%).1週間を単位とする8つの睡眠教育セッションを設定し,睡眠日誌の記録による睡眠の把握と,3つの目標課題を設けた.取組良好であった群と不十分であった群について,介入直後,介入半年後の睡眠(児童青年期睡眠チェックリスト:CASC)および行動指標(強さと困難さ質問紙:SDQ)を比較し,短期的・中期的効果について検討した.自己評価による取組

不十分群では治療前後を通じて有意に平日睡眠時間が短縮していた.介入直後には,入眠・就床前および起床後・日中における改善が確認できたが,半年後には両群間に優位差を認めなかった.介入6ヵ月後には,取組良好群で,SDQの行為面のスコアが有意に低値であった.睡眠衛生への介入効果は従来の報告と同様に短期的にとどまり,精神機能の改善を図るには,継続的・長期的な介入の必要性が示唆された.睡眠覚醒の問題を有する小児・青年期患者のリクルートはこれまで順調に進んでおり,ベースラインの評価(睡眠・覚醒・認知注意機能評価)を実施している.研究代表者の入院によって新規の治療介入に若干の遅れはあるものの,連携研究者により治療介入の継続を行っており,初年度の計画は概ね達成されているものと考える.また,研究開始後に地域教育現場での介入研究が新たに可能となったため,当初計画に追加して実施した.その成果を解析中であるが,臨床的介入とは異なる群および手法での介入効果の検討は,睡眠への介入による精神機能の修復を別の側面からとらえることができ,有用と考えている.27年度が最終年度であるため、記入しない。初年度に引き続き,睡眠・覚醒の問題を有する児のベースライン評価と,治療介入後の修復効果について研究を継続する.治療介入後の評価機材として,当初は脳波・心電図等をチャンネル毎に個別の携帯型機材で記録して統合する方式を予定していたが,睡眠関連生体情報を1台で記録できる携帯型機材が国内で入手可能となり機材を変更した.このことで治療介入後のデータ収集開始に若干の遅れを生じたが,現在進行中である.地域中学生を対象とした介入研究については,直近で回収した介入6ヵ月後のデータを整理中のため解析を終えていないが,その結果をフィードバックし,ワークブックに改善を加えて再度今年度にも介入効果の検討を模索している.27年度が最終年度であるため、記入しない。
動的資源管理機能を備えた大規模並列プログラミング環境の開発と計算化学への応用

本研究では、動的資源管理機能を備えた大規模並列システムのための並列プログラミング環境Parsleyを開発し、計算化学の諸問題に適用して、その有用性を実証した。Parsleyでは、アプリケーションプログラムは並列処理可能な部分問題(サプタスクと呼ぶ)に分割され、それらを単位としてプロセッサが割り当てられ実行される。サブタスク間には、実行の先行制約が依存関係として定義され、それとともにサブタスクグラフが形成される。システムはそのサブタスクグラフの内容に従ってプロセッサの割り当て(スケジューリング)を行う。サブタスクの定義は、物理的なハードウェア構成とは独立であり、また、サブタスク間の通信も実行時にプロセッサ間の通信(MPIの通信命令)に変換される。このように、基盤となるハードウェア環境およびアプリケーションに適応した並列化を実現することを目指している。分子動力学シミュレーション(MD)をParsley上に実現し、BPTI+水系(原子数16735)を対象に日立SR2201(プロセッサ数125台)上で実行したところ、Parsley上のMDで、従来の空間分割法のMDに比べて3.49倍の性能向上を達成した。また、Lysozyme+水系(原子数19754)では、日立SR2201(プロセッサ数175台)上で、3.8倍の性能向上を達成した。さらに、本研究では、タスクグラフに繰返し構造がある場合、タスクの実行の履歴をもとに、スケジューリング方式を自動改善する機構を開発した。基本的な方針は、定期的にスケジューリングを行い、その都度、遅れている処理ほど優先的にプロセッサを割り当てるとともに、タスクの実行時間に基づいて、その先のタスクグラフを再構築するというものである。分子動力学法にこの機構を適用し、クラスタ型並列計算機上で性能評価を行った結果、プロセッサ台数が16台のとき、プロセッサ使用率を55%向上させることができ、実行時間を9.6%短縮するという結果を得ることができた。本研究は、動的資源管理機能を備えた大規模並列プログラミング環境を開発するとともに、計算化学の諸問題に適用して、その有用性を実証することを目的とする。本年度は、並列プログラミング環境の基本部分を構築し、実行時間にばらつきのあるタスクでも、自動的に資源管理(負荷分散)を行い、プロセッサを割り当てる機構を開発した。1.タスクを記述するための操作インタフェースおよび本研究の基盤となるタスクの実行機構(タスクプール)を設計・実装した。ユーザが記述したタスク間の依存関係をもとに基本的な負荷分散を行う機構を開発した。2.タスク間の実行結果の受け渡しに関して、同一ノードの受け渡しは、共有メモリを介したものとし、またこれを高速化するための単純なメモリアフィニティスケジューリングを実現した。3.タスクの実効時間を計測し、その結果をもとに動的にタスクのスケジューリング方針を修正する機構を開発した。現在、アプリケーションを1回実行して計測したタスクの実行時間、通信時間をもとにタスクグラフを自動的に修正・保存し、次回以降の実行の際に利用してスケジューリングを行う機能を実現している。その結果、タスクグラフの修正を行わない場合に比べて、プロセッサ数16台で約10%の性能向上を達成した。4.分子動力学シュミレーションのプログラムを、本研究で開発した並列プログラミング環境上に実現した。5.開発した動的資源管理機構がハードウェア環境に柔軟に適応できることを確認するため、上記のシステムを、すでに日立SR2201、NEC Cenju-3、Compaq DS20クラスタなどに実現・移植しており、現在性能解析を行っている。本研究は、動的資源管理機能を備えた大規模並列システムのための並列プログラミング環境を開発するとともに、計算化学の諸問題に適用して、その有用性を実証することを目的とする。

昨年度、開発したプロトタイプを基礎として、本年度は以下のような研究を行った。1.タスク間通信の機構を設計・実装した。タスク間の通信をMPI(Message Passing Interface)の通信命令に変換する機構を開発するとともに、タスクの実行結果をいちいちマスタプロセッサに返さず、その結果を使用するスレーブプロセッサに直接受け渡す機構を開発した。また、MPIの効率的なメッセージ受渡し命令(ブロードキャスト、集約演算など)を利用する最適化についても検討を行った。2.1台のプロセッサ上で、タスクを多重化する機構を実現し、送られてきたメッセージ(実行結果など)を即座に受信することにより、送受信の待ちを低減する工夫を行った。3.上記の機構を備えた並列プログラミング環境をCOMPAQDS20クラスタ上で開発し、さらに、IBMSP2、日立SR2201、Pentiumクラスタに移植して性能評価を行った。代表的な計算化学のアプリケーションである分子動力学シミュレーションに適用することにより、これらの計算機において、従来の並列計算法(空間分割法)よりも、高いスケーラビリティと、310倍の高速化を達成した。また、このような性能を得るのに、プログラムの変更をまったく必要としないことを実証した。さらに、上記の計算機やワークステーションから構成される異種分散環境においても、動的なスケジューリング機能により、プログラムの変更なしに、プロセッサを有効に利用し、高い性能が得ることができることを示した。4.負荷分散、タスク間の通信および入出力の高速化を目的とした総合的なプロセッサ割当て方針について検討を行った。本研究は、動的資源管理機能を備えた大規模並列システムのための並列プログラミング環境を開発するとともに、計算化学の諸問題に適用して、その有用性を実証することを目的とする。本年度は、以下のように研究を実施し、並列プログラミング環境を完成させた。1.タスク間の依存関係を表したタスクグラフに繰返し構造がある場合、タスクの実行の履歴をもとに、スケジューリング方式を自動改善する機構を開発した。基本的な方針は、定期的にスケジューリングを行い、その都度、遅れている処理ほど優先的にプロセッサを割り当てるとともに、タスクの実行時間に基づいて、その先のタスクグラフを再構築するというものである。分子動力学法にこの機構を適用し、クラスタ型並列計算機上で性能評価を行った結果、プロセッサ台数が16台のとき、プロセッサ使用率を55%向上させることができた。2.昨年度に引き続き、タスク間通信の機構を実現した。効率的なプロセッサ間のメッセージ受渡し機構への変換(ブロードキャスト、集約演算など)、タスク多重化の機構、タスク間通信におけるデータ圧縮などの機構を実装した。とくに、タスク多重化については、データ転送と計算のオーバラップ処理により生能を向上させることができた。
腫瘍に浸潤する好中球による非小細胞肺癌・免疫インターフェイス制御解明と治療戦略

非小細胞肺癌(NSCLC)は治療抵抗性を示すことが多く、その克服が課題となっている。本研究では、腫瘍内に浸潤する好中球に着目した解析を行った。マウス肺癌モデルにおいて、キラーT細胞が存在しない癌においても、腫瘍内に好中球が認められた。好中球除去抗体を投与したところ腫瘍増殖が低下したことから、好中球は腫瘍増殖を助けている可能性が高い。そこで好中球を遊走させる誘引因子を探索しS100Aを同定した。S100AはEGFRシグナルで誘導され、好中球遊走能を示すことから、非小細胞肺癌の新たなマーカーのみならず、治療標的となることが示唆された。ヒト上皮増殖因子チロシンキナーゼ阻害剤(EGFRーTKI)は非小細胞肺がん(NSCLC)に対する優れた治療薬であるが、効果が不十分な症例も多い。本課題では、「腫瘍内に浸潤する好中球が腫瘍の悪性化と薬剤耐性を誘導する」という仮説を立てた。好中球が誘導する免疫制御を明らかにし、免疫抑制因子の捕捉を目指す。本年度は腫瘍内に浸潤する好中球の働きにより腫瘍が増殖することを実証するため、Syngeneic担癌マウスを用いたin vivo腫瘍モデルの解析を行った。LLCをC57/BL6に移植し、定着後に抗好中球抗体Ly6G複数回投与したところ、腫瘍内の好中球集団が明らかに現象または消失した。これと一致して腫瘍増殖の低下が認められたことから、好中球は肺癌の腫瘍増殖を正に制御していることが示唆された。当初計画どおりに進捗している。本年度は腫瘍内に浸潤する好中球の働きにより腫瘍が増殖することを実証するため、Syngeneic担癌マウスを用いたin vivo腫瘍モデルにくわえて誘導型肺癌モデルマウスの作成を進めた。EGFRのExon19deletionをドキシサイクリンによって誘導する新規モデルマウスを設計した。順調に進んでおり特段の問題はない。当初計画通りに進める予定である。予定どおり肺癌の免疫インターフェイス解析を進める。計画実施の順番について変更があったためマウスin vivo解析を次年度に行うことにしたため。次年度以降に当初計画を進めることで計画全体の推進を図る計画である。
ミクロチューブセル型燃料電池セルの性能向上と発電ユニット化

ミクロチューブ型SOFCの作製について、合成方法と微細構造制御の観点から詳細な検討を行った。この結果、サブミリから3ミリ程度の径を有するチューブ型、および、コーン型燃料電池の作製に成功した。水素を燃料とした場合には、0.7W/cm2の出力密度の発電性能を確認できた。また、この微細チューブセルの燃料として、天然ガスの主成分であるメタンや液体であるエチルアルコールを用いた検討を行った。燃料極に一部銅を添加することによって、炭素析出を抑制した発電が可能であることを見出した。本年度は、セラミックススラリーの金属線への多重コートによって、低温作動電解質であるガドリニウムドープセリアを用いたミクロチューブセルの作製を行った。従来から行なってきたサブミリ径からより大きな2ミリ径までのセルの作製では、乾燥段階での収縮制御によって目的とする三層積層体とすることができている。さらに、コーティングに用いるスラリーの組成を連続的に変更することでアノードの組成傾斜も可能となった。しかし、酸化ニッケルの量を大きくしすぎると、機械的強度などに大きな影響を与えることから限界のあることも確かめられている。水素を燃料とした場合のチューブセルの出力としては、目的とする1W/cm2以上の高出力は得られなかったが、0.7W/cm2を越える値には達しており、今後も引き続き検討を行う。さらに、次年度以降に計画している多種の燃料に対応できるかどうかを考えるために、燃料として水素の次に考えやすいメタンを利用して発電性能評価を行った。従来、600度以下の低温作動型の燃料電池について、内部改質を利用した発電性能評価はあまり行われていなかった。本研究で作製したミクロチューブセルについて、このメタン燃料を用いた場合の評価検討を行なった結果、改質触媒を用いない場合には初期性能は良いものの急激に電圧が低下していく減少が見られ、この原因としてアノード上での炭素析出が観察された。しかし、金属触媒を担持した場合、初期電圧は少し低いものの長時間の運転でも安定しておりまた炭素析出も非常にわずかであることが確かめられている。今後は、積層プロセスの利点を生かしてこの触媒担持法も含めた検討を進めることにより、さらに多くのガス種に対して高い発電性能が期待できると考えている。本年度は、昨年に引き続きミクロチューブセルのアノード層に対して、触媒機能を持つ酸化銅などの遷移金属酸化物の添加を試みた。この添加においては、昨年度の表面への付着だけでなくアノード層全体への添加を試みた結果、今までと比較して高い出力密度を達成でき、またその安定性も確かめることができた。さらに、この電極性能を高めるためにアノードの多孔質構造の制御も行った結果、より表面から気体が拡散しやすい構造とすることが可能となった。こうして作製したセルを用いて、新たな燃料として液体を利用した評価を開始しようと燃料気化システムを導入したが、現在、その濃度が十分なものとなっていない。これは、装置本体の改良や、さらに装置間の接続などについても改善を行うことで解決できるものと考えられる。さらに、チューブ型セルとは異なる形状で、従来ミクロ型では作製されていない微細なコーン型形状のセルの作製についても検討を開始した。このセルは、両端固定ではなく一方のみの固定で利用するため、加熱中の応力発生などの問題がないことが推測される。そこで、チューブと同様のプロセスを用いて作製を試みた結果、セル表面に大きな亀裂が入り破損してしまうことがわかった。問題は各層間の収縮挙動の違いにあり、内部層をあらかじめ仮焼することによって収縮を抑制することで十分な強度を持つコーン型セルを作製できることに成功した。現在、アノード層などの組織制御は十分ではないものの発電性能の初期評価には成功しており、今後特徴を生かした利用が可能か検討したい。本年度は、最終年度としてこれまでの知見を活かしてミクロチューブセルを作製し、内部アノードに銅を加えた構造を持つセルについての検討を行った。この場合に、銅の添加がセルの作製時において焼結性に大きな影響を与えることが明らかとなったため、作成段階での精密な前処理の制御により破損なく作製できることを確認している。既に、メタンガスを燃料とした場合については炭素析出を抑制効果が観察されているが、本基盤研究の主目的の一つである液体燃料への適応を検討した。新たな燃料としては、近年液体燃料の候補として考えられているバイオエタノールを意識して、エタノールの適用を考えた。本研究では、新たに燃料中の燃料-水割合(EtOH/H2O)の影響を考察するために、混合物の気化を用いた燃料供給装置によって、その比率を変化させることにより発電性能と安定性について600°C以下の低温条件での検討を進めた。この検討によって適切な燃料-水比より燃料が過剰な場合には炭素析出が顕著になる一方で、水が過剰な場合には、アノードでのニッケル金属の酸化が生じて発電が困難になることが確認された。このセルについては、そのチューブ径が微細なほど電極面積当たりの出力が高くできることも確かめられている。