hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
コルチスタチンの全合成と腫瘍血管新生阻害薬の創製

高齢化が進む現在、ガンによる死亡率は年々増加している。現在治療に使用されている抗ガン剤の最大の問題はその深刻な副作用にあり、副作用のない抗ガン剤の創製が切に望まれている。コルチスタチン類は2006年に発見された新規な天然物であり、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVECs)に対して、強力かつ細胞選択的な成長阻害活性を示すことが報告されている。この活性からガン細胞にとって不可欠な血管新生を、正常な細胞に影響することなく阻害することができる、つまり副作用の少ない抗ガン剤として応用が期待されている化合物である。私は、有機合成化学的な手法でコルチスタチンの研究を進展させ、新規抗ガン剤の創製に貢献するために研究を開始した。天然から得られるコルチスタチンの量は限られており、その入手の困難さは生物活性評価の障害となっている。天然物の量的供給は必須な課題であるため、前年度までに確立したコルチスタチンの全合成法の改善を計画した。再現性の低い反応の条件を精査し収率を改善した。これによりコルチスタチンの基本骨格となる鍵中間体を十分な量確保できた。血管新生阻害薬の創製に向けて、続く課題は構造活性相関研究である。コルチスタチンのA環の置換様式は細胞選択性に大きく寄与していることが示唆されている。そこで、A環の窒素官能基導入法、および酸素官能基導入法を検討した。その結果様々な置換様式を持つ誘導体の合成に成功し、さらに天然物の合成効率の向上を達成した。コルチスタチン類は2006年に単離された新規ステロイドアルカロイド化合物である。コルチスタチンはヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVECs)の成長を強力かつ高選択的に阻害することが報告されており、副作用の少ない新しい抗ガン剤、血管新生調整薬として応用できると期待されている。しかし天然から供給されるコルチスタチンの量は限られており、その受容体タンパクはいまだ同定されておらず、作用メカニズムに関しても十分な研究が行えない状況にある。そこで有機合成によるコルチスタチン類の大量供給と、さらにその合成誘導体から作成した分子プローブによる受容体タンパクの探索を目的とし研究を行ってきた。本年度は、コルチスタチン類の共通基本炭素骨格の効率的構築法を独自に開発することに成功した。この骨格構築法は穏やかな条件で容易に行うことができるため、化合物の大量合成にも適している。ここで合成された中間体は、コルチスタチン類の全合成においても、全合成が達成された後の誘導体合成においても重要な鍵中間体である。本年度はさらに、この鍵中間対に対し、コルチスタチンの活性発現に重要な部分構造であるイソキノリンを立体選択的に導入することにも成功している。このイソキノリン導入法は、これまでに報告されている方法に比べ、収率および再現性に優れている。そのため、コルチスタチンのみならず血管新生阻害活性をもつ様々な誘導体の合成に適用可能であると考えられる。有機合成によるコルチスタチンの量的供給を果たし、さらには構造活性相関研究による構造の最適化を目的として、誘導体を合成しやすい全合成計画を立案した。私は、独自の骨格構築法を確立しコルチスタチンの基本骨格を効率的に供給することに成功している。これに対して官能基を導入することで、活性発現に重要な左右の官能基を自在に変更することが可能となる。次に、困難と予想されていた込み入った位置へのイソキノリン導入は、ラジカル反応を利用することで収率良く目的物を得ることに成功している。残った課題である官能基の導入において、化学的に不安定な官能基を選択的に導入できる温和な反応条件を見つけ出すことで、コルチスタチン類の中で最も強力な活性を持つコルチスタチンAと、2番目に強い活性を持つコルチスタチンJの全合成を達成した。また、本研究において、当初計画した通り、コルチスタチンに類似の誘導体を合成することができており、今後の計画である、より強い活性を持ち、細胞選択性も高い合成誘導体の創製に向けて準備が整った。

私は、有機合成化学的な手法でコルチスタチンの研究を進展させ、新規抗ガン剤の創製に貢献するために研究を開始した。天然から得られるコルチスタチンの量は限られており、その入手の困難さは生物活性評価の障害となっている。天然物の量的供給は必須な課題であるため、前年度までに確立したコルチスタチンの全合成法の改善を計画した。再現性の低い反応の条件を精査し収率を改善した。これによりコルチスタチンの基本骨格となる鍵中間体を十分な量確保できた。血管新生阻害薬の創製に向けて、続く課題は構造活性相関研究である。コルチスタチンのA環の置換様式は細胞選択性に大きく寄与していることが示唆されている。そこで、A環の窒素官能基導入法、および酸素官能基導入法を検討した。その結果様々な置換様式を持つ誘導体の合成に成功し、さらに天然物の合成効率の向上を達成した。
カイラル対称性を持つ格子ＱＣＤによるフレーバー物理の研究

素粒子物理の最重要課題は、現在の標準理論では記述できない新物理を探索し、新しい基礎理論を構築することである。クォークのフレーバーが変わる素粒子反応、即ちフレーバー物理は、新物理について多くの知見をもたらすと期待されている。本研究では、国内外で行われている精密実験と協力して新物理を探索することを目指し、フレーバー物理の理論研究、特にセミレプトニック崩壊を記述する形状因子を計算した。この物理量は解析的に計算することが難しい。そこで、時空格子上に定式化された格子量子色力学の数値シミュレーションによって、K、D、B中間子の形状因子を計算した。特に、対称性を正しく保つことにより、高精度計算を実現した。本年度は格子QCDのゲージ配位の生成、及び、軽い中間子の電磁形状因子と弱崩壊形状因子の計算を完了し、チャームクォークを含む重い中間子の弱崩壊形状因子の計算に着手した。格子QCDのゲージ配位は全ての物理量計算で使われる基礎データであるため、可能な限り理想的な配位を生成することが精密QCD計算を実現する鍵となる。本研究では、交付申請書に記載した通り、カイラル対称性を厳密に保つことにより、現実世界よりも重いクォーク質量で配位を生成し、カイラル摂動論を指導原理にして現実世界のクォーク質量への外挿を行う。これにより、統計誤差と外挿誤差を抑えて高精度計算を達成する。対称性を厳密に保った配位生成は膨大な計算機資源を必要とするが、シミュレーションアルゴリズムを改良し、また、高エネルギー加速器研究機構設置のスーパーコンピュータを用いることにより、研究計画を上回るペースで配位生成を行い、本年度半ばで完了することができた。そこで、軽い中間子の電磁形状因子と弱崩壊形状因子の計算も行った。電磁形状因子のシミュレーションデータのクォーク質量依存性をカイラル摂動論と精密に比較することにより、カイラル外挿の誤差をどの程度抑えられるかを精査した。この知見に基づいてK中間子の弱崩壊形状因子の精密計算も行った。これにより、小林・益川行列要素|Vus|を1%以下の高精度で決定し、フレーバー物理の最重要課題の一つである、小林・益川行列のユニタリ性の検証と新物理模型への示唆の解釈を行った。これらの予備研究の結果は来年度中に論文にまとめる予定である。さらに研究計画を前倒しして、チャームクォークを含む重い中間子の弱崩壊形状因子の計算を開始した。その際、上述した予備研究で得られた知見を活かして、シミュレーションパラメタの選定と計算手法の調整を行った。本年度は、チャームクォークの弱崩壊形状因子の計算を本格化させるとともに、準備研究として行った電磁形状因子の研究を論文にまとめ、発表した。形状因子は、ハドロンが強い相互作用による束縛状態であることの効果を表す物理量である。強い相互作用の基本的性質の理解のための基礎物理量であるだけでなく、ハドロン反応の精密測定実験による新物理の探索においても重要な物理量である。しかし、摂動論などの解析的手法で計算することが難しい。本研究では、格子QCDの数値シミュレーションによって、弱崩壊の形状因子を精密に計算することを目指している。特に、我が国で進められているSuperKEKB/Belle II実験で重要となる重いハドロンの形状因子を計算することを第一目標としているが、重いハドロンを格子にのせるには幾つかの困難が存在する。そこで、まず、準備研究として、軽い中間子の電磁形状因子と弱崩壊の形状因子を計算し、カイラル摂動論と呼ばれる有効理論の予言式との整合性を検証し、論文として発表した。この予備研究に基づいて、運動量遷移などの基本パラメタを選定し、重いチャームクォークを含む中間子の形状因子の計算を推し進めている。重い中間子の研究でまず問題となるのは統計精度である。そこで、予備研究で得られた知見に基づいて計算手法を改良し、形状因子の統計精度を数%にまで高めた。これは、海外で行われている最先端の研究と比べても遜色の無い精度である。次いで問題となるのは、格子の離散化誤差である。そこで、格子間隔を変えた計算によって離散化誤差の大きさを検証するとともに、最低次の摂動論に基づいた計算手法の改良を試みている。以上の準備に基づき、重いハドロンの形状因子の精密計算を推し進めている。格子QCDの数値シミュレーションでは、ゲージ場の配位の生成と、生成した配位を用いた相関関数の計算に膨大な演算量が必要となる。強力な計算機を使い、また、シミュレーションアルゴリズムを改良することにより、前者は予定を若干前倒しして完了することができた。後者についても、電磁形状因子の予備研究に基づいてシミュレーションパラメタを選定し、また、統計誤差、離散化誤差を削減する方法の開発・テストを行った。相関関数の計算に注力するためのこれらの準備を予定通りに整え、相関関数の実計算を開始した。以上から、本研究課題は概ね順調に進展していると考えている。素粒子標準理論を超える新しい物理の探索を目指し、フレーバー物理において重要なハドロン行列要素を格子QCDの数値シミュレーションによって精密に計算した。くりこみを制御して高精度な計算を行うため、本研究では、カイラル対称性を保つ理想的な定式化を採用した。まず、統計・系統誤差を抑える計算手法を確立するために、実験によってよく知られているπ、K中間子の電磁形状因子の高精度計算を行った。現実世界よりも重いアップ・ダウンクォーク質量を用いるなどして、物理量計算の計算コストを格段に削減し、統計精度を改善した。

一方、QCDの有効理論であるカイラル摂動論を用いることにより、現実世界のクォーク質量へのシミュレーション結果の外挿、すなわち、カイラル外挿の不定性も制御した。荷電半径の実験値を高精度で再現することを確認するとともに、カイラル摂動論の不定パラメタである低エネルギー定数を決定し、この有効理論の応用範囲を拡大した。なお、K中間子の電磁形状因子を計算し、実験との一致を確認したのは、本研究が初めてである。次に、この手法を踏襲し、小林・益川行列要素|Vus|の決定において重要な、K中間子セミレプトニック崩壊の形状因子を高精度で決定した。電磁形状因子で決定した低エネルギー定数の情報を用いることにより、形状因子のカイラル外挿を制御し、|Vus|を1%以下の精度で決定した。最終年度は、我が国が主導するBelle II実験への貢献を念頭におき、重いクォークの物理に研究を拡張した。格子作用を改良して計算コストを削減し、チャームクォーク質量を大きく超える4.6GeVの格子カットオフまでシミュレーションを行うことができた。これにより、小林・益川行列要素|Vcd|,|Vcs|の決定において重要なD中間子セミレプトニック崩壊の形状因子の高精度計算を行った。素粒子物理の最重要課題は、現在の標準理論では記述できない新物理を探索し、新しい基礎理論を構築することである。クォークのフレーバーが変わる素粒子反応、即ちフレーバー物理は、新物理について多くの知見をもたらすと期待されている。本研究では、国内外で行われている精密実験と協力して新物理を探索することを目指し、フレーバー物理の理論研究、特にセミレプトニック崩壊を記述する形状因子を計算した。この物理量は解析的に計算することが難しい。そこで、時空格子上に定式化された格子量子色力学の数値シミュレーションによって、K、D、B中間子の形状因子を計算した。特に、対称性を正しく保つことにより、高精度計算を実現した。本年度はカイラル対称性を厳密に保って格子QCDのゲージ配位を生成することを計画していたが、アルゴリズムの改良やスーパーコンピュータの使用により、本年度半ばに配位生成を完了することができた。このため、本研究計画の最重要課題である重い中間子の形状因子の計算に向けた予備研究を行うことができた。これらの予備研究は、カイラル摂動論の不定パラメタである低エネルギー定数を決定してカイラル摂動論の適用可能性を拡張し、また、フレーバー物理の最重要課題の一つである小林・益川行列のユニタリ性の検証を推し進めるもので、別々に論文にまとめる価値がある。さらに、来年度以降に計画している重い中間子の計算におけるアルゴリズムの調整やパラメタ選定にも大いに役立つ。このため、本年度の研究は計画以上に進展したと考えている。既に開始した相関関数の計算を推し進め、チャームクォークを含む重いハドロンの形状因子の研究を行う。崩壊比などの実験データを併せて用いることにより、関連する小林・益川行列要素を高精度で決定し、新物理の探索へとつなげる。統計誤差と離散化誤差を削減する手法については、上述のように、開発とテストを行った。
民族誌的アプローチにもとづく難民の定住プロセスの国際比較研究

本研究では、タイのミャンマー(ビルマ)難民キャンプからフィンランドとオーストラリアに再定住した難民(カレンニー難民)の定住プロセスを民族誌的に明らかにする。移住第一世代の定住状況を明らかにするため、就労状況、難民のネットワーク、自助活動、民族的アイデンティティのあり方、難民経験の活用といった点に着目した。日本とアメリカが受け入れた難民の状況とも比較し、2005年以降に世界各地に再定住していった難民の定住状況が明らかになった。難民の定住プロセスにかんする比較研究を実施するにあたり、本年度は文献研究を中心とした調査をおこなった。福祉国家、移民国家、非移民国家でのフィールドワークを実施するにあたって、北欧、豪州、日本の状況にかんする基礎知識と時勢におうじた情報のアップデートにつとめた。本研究は、ビルマ(ミャンマー)難民を対象として難民の個別的特徴と普遍的特徴に迫るものである。同国の政治状況も過渡期にあるため、情報のアップデートにつとめた。2015年は世界的に難民が注目された年である。本研究は、各地域の難民の位置づけという個別的側面と、それらを包括した難民の国家への定住という普遍的側面の双方に迫ろうとするものである。このため単なる事例研究にならないよう、世界的な難民の状況のなかでの位置づけについて検討した。成果論文として「分析概念としての〈難民〉」について考察するとともに、レイシズムの視点から難民というイシューを分析した。北欧でのフィールドワークを実施する予定であったが、スケジュールの都合上、実施することができなかったため。難民の定住プロセスの国際比較をおこなうにあたり、本年度はフィンランドとオーストラリアで現地調査を行った。両地域ともに、タイにあるビルマ難民キャンプから第三国定住制度をとおして再定住した難民(カレンニー難民)を主たる対象として、参与観察と聞き取りにもとづく調査を実施した。フィンランドでは定住後10年程度が経過しており、オーストラリアでは、47年程度が経過していた。現地調査をとおして、1国家における難民の位置づけ、2難民に対する支援状況、3難民の生活実態、4近隣住民との関係性、5難民間の国境をこえたつながりなど、定住プロセスを比較するための基礎情報を把握することができた。日本国内の状況については、神戸のベトナム難民2世への聞き取り調査などをおこなった。フィンランドは、福祉国家として知られているように日本とは特徴が異なる国家とみなされがちだが、民族的な均質性、人口あたりの外国人の割合、急速な高齢化、事実上の労働力としての外国人の位置づけといった点で、日本と類似性があり比較の対象となる。またオーストラリアは、理念としての多文化主義と実情という点で、日本の多文化共生と比較して考察することができる。今年度の研究成果の一部は、第26回日本移民学会年次大会シンポジウム「移民と難民:いま移民研究に何ができるのか」で報告し、報告原稿を学会誌『移民研究年報』に寄稿した。また次年度には、著書の分担執筆者として寄稿した2本の論文、単文とコラムが刊行される予定である。予定どおり2カ国で現地調査を実施し、調査データを収集することができた。次年度には、補足調査をおこない論文としてまとめることができる見込みである。本研究は、タイの難民キャンプから第三国へ再定住した難民の定住プロセスを明らかにすることを目的としている。本研究では、非移民国家の日本、移民国家のオーストラリア、福祉国家のフィンランドを比較対象とする。最終年度はフィンランドの南サヴォ県に再定住したカレンニー難民を対象とした追加のフィールドワークを実施した。就業状況、支援の有無、生活環境、教会の役割といった点に加えて、家庭環境、使用言語、社会関係のあり方といった点を参与観察にもとづいて明らかにすることができた。調査の時点で、就職後数年目であるものや、いまだに語学研修や職業訓練学校に通うものなど、その定住プロセスには個人差があることが明らかになった。本年度の研究では、福祉国家フィンランドでの難民の社会統合の可能性と問題点について分析した。フィンランドでは「移民の社会統合および庇護申請者の受け入れ法」の理念のもと、移民や難民が自国の文化を保持しながらフィンランド社会に参入することが定められている(文化的シティズンシップの承認)。また移民や難民の母語教育も権利としては認められている。ただし受け入れの自治体に母語教育の義務はない。カレンニー難民を対象とした調査では、母語教育は行われていなかった。その民族的多様性からカレンニー難民にとって、何を母語とするのかは必ずしも明確ではなく、調査時において現実の必要性を満たすものではなかったからである。母語教育に象徴されるように、福祉制度は、必ずしも難民の文化的シティズンシップを保障するものではない。ただし他国に比べ、難民が社会に包摂されていく時間的な猶予は長く、強制的に同化を促すような環境ではない。彼らが定着していくなかで、いかに「同化」されるのか、あるいは自文化をある程度保持しつつ包摂されるのかといった点については、さらなる経年調査を経て判断していく必要があると考えられる。平成28年度に、27年度に実施できなかったフィンランドでの調査に加えて、豪州でもフィールドワークを実施する予定である。

本研究はビルマ難民を対象とするものだが、平成27年度の本国の政権交代と民主化の推進にともなう難民の認識の変化に迫ることができると考えられる。最終年度となるのでフォローアップ調査を実施するとともに、研究成果を論文にまとめる。文化人類学フィンランドをはじめとする北欧諸国でのフィールドワークを予定していたが、実施することができなかったため、旅費に残額が生じた。フィンランドの調査では、インフォーマントの自宅に宿泊したため宿泊料がかからなかったため、残金が生じた。2016年8月にフィールドワークを実施し、平成27年度分の予算を執行する予定である。現地調査の過程で、確認する必要がある論文と文献があるので、その購入費用に充てる。
エストロゲンの心肥大に及ぼす影響-アロマターゼ・ノックアウトマウスを用いた検討-

1.研究の目的:本研究では、エストロゲンの心肥大に及ぼす影響を明らかにすることを目的とする。2.研究方法:アロマターゼ遺伝子欠損マウスは、アンドロゲン→エストロゲン変換酵素であるアロマターゼが欠損する結果、エストロゲンが産生されない。30週齢のメスのホモのアロマターゼ遺伝子欠損マウスを用いエストロゲンの心臓への影響につき以下の検討を行った。(1)解剖学的変化:心重量の測定+組織切片にて心筋細胞肥大の有無、間質の線維化の有無を検討した。(2)心機能:心臓の超音波検査を施行し、心臓のサイズ、心臓の収縮性を計測した。(3)心臓での遺伝子発現:心臓よりmRNAを抽出、定量的PCR法を施行し、遺伝子発現の変化につき検討した。(4)容量負荷に対する反応:大動脈-下大静脈シャントを作成し、心臓に容量負荷をかけ、変化を調べた。3.研究の成果(1)アロマターゼ遺伝子欠損マウスでは野生型と比較し、心重量の増加は認められなかった。組織学的検討でも、心筋細胞の肥大所見は認められず、間質の線維化の程度も野生型と同様であった。(2)心エコーで計測した遺伝子欠損マウスの心臓のサイズ、収縮性は正常に保たれており、野生型との間に有意差を認めなかった。(4)容量負荷に対する反応においても、野生型との間で有意差認めなかった。*現在までのところ、negative dataしか得られておらず、研究結果をまだ発表できていない。1研究の目的.本研究では、エストロゲンの心肥大に及ぼす影響を明らかにすることを目的とし、体内でエストロゲンが産生されないアロマターゼ遺伝子欠損マウスの心臓につき検討した。2研究方法と経過.アロマターゼ遺伝子欠損マウスは、男性ホルモンであるアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼが欠損する結果、体内でエストロゲンが全く産生されない。今回、我々は30-40週齢のメスのホモのアロマターゼ遺伝子欠損マウスを用い、以下の比較検討を行った。(1)心臓の解剖学的変化:マウスの心臓を摘出し、心重量の測定を行った。また、心臓の組織切片を作成し、心筋細胞の肥大の有無、間質の線維化の有無につき検討した。(2)心機能:麻酔下に心臓の超音波検査を施行し、心臓のサイズ、心臓の壁厚、心臓の収縮性としての駆出率を計測した。(3)心臓での遺伝子発現:マウスより心臓を摘出し、これよりmRNAを抽出、定量的PCR法を施行し、心肥大に関連した遺伝子発現の変化につき検討した。3研究の成果(1)アロマターゼ遺伝子欠損マウスでは、野生型マウスと比較し、絶対心重量の増加はなく、また心重量/体重比で見ても、心重量の変化は認められなかった。心臓の組織学的検討では、心筋細胞の肥大所見は認められ無かった。また間質の線維化の所見にも、野生型マウスとの間に差異は認められなかった。(2)心エコーで計測した心臓のサイズ、収縮性(駆出率、駆出分画)は、正常に保たれており、コントロールとの間に有意差を認めなかった。(3)アロマターゼ・ノックアウトマウスでは、心肥大のマーカーであるANP, BNP、心肥大を生ずるACE, Endothelin-1,Cardiotrophin-1,TNF-α,IGF-1、Caハンドリングに関連するL型Ca channel, SERCAの各遺伝子発現は、野生型との間に有意差を認めなかった。
大脳皮質形成異常によるてんかん原性の病態解明と治療

Cortical dysplasiaにおけるてんかん原性獲得およびその異常放電発生の機構解明を研究し、その治療成績向上を目的として、ヒトと動物モデルを使いた研究を施行している。興奮性グルタミン受容体あるいは抑制系受容体の発現量変化が皮質形成異常におけるてんかん原性と関係していることを明らかにしてきた。また、皮質形成異常は側頭葉てんかんについで外科治療が頻回に行われているがその手術成績は十分とはいえず、原因として異常部位が広く存在することや脳機能を併せ持つことが挙げられる。基礎的な研究結果を皮質形成異常の臨床的特長に反映することによって外科的あるいは内科的治療の適応による臨床分類が望まれる。外科的治療においては切除後一過性の機能障害後に代償機構が働く場合が多いことがわかり、その機構解明と術前、術中諸検査での代償予測の可能性を研究している。この研究には脳神経外科手術における脳機能検索や手術部位を機能イメージに正確に照合する技術や覚醒下脳神経外科手術の確立が不可欠である。脳腫瘍での同様の研究と並列で進行することにより、研究技術の正確さと手術の安全性がほぼ確立されてきた。基礎的、臨床的アプローチを行い治療の成果は上がりつつあり長期の経過観察による検証を今後も続ける。大脳皮質形成異常によるてんかん原性の病態解明と治療を目的として、てんかん患者と動物モデルを対象として研究を施行している。1)動物モデルでは興奮系チャンネル受容体の発現様式を確認し、マタヒスタミン、オキシトシンのてんかんへの関わりを検討した。2)ラット放射線誘発cortical dysplasiaモデルにおける経時的観察により、海馬硬化とcortical dysplasiaの相関性やけいれん発作への関与について検討中である。3)大脳皮質形成異常を有するてんかん患者においてはてんかん原性焦点と脳機能部位が一致している場合があることが研究の結果判明した。慢性硬膜下電極留置や脳磁図、機能的MRIを用いた脳機能マッピングと焦点検索を行い、さらに手術中に覚醒状態にて評価、治療を行なっている。安全で確実な焦点切除のために、焦点と脳機能との病態関連や脳の可塑性につき、詳細な検討を加えている。当研究の結果はてんかん原性となるcortical dysplasiaの病態を理解したうえで外科的な治療成績向上につながる。本研究課題では、"皮質形成異常によるてんかん原性の病態解明と治療"を主題とする。難治性、局在関連性てんかんの中で最も典型的な側頭葉てんかんでは様々な動物モデルがすでに完成されており、てんかん原性やその獲得への機構の解明が進み、手術を含めた有効な治療法が確立している。脳機能・てんかん焦点診断技術の向上と病態生理の解明が進み、最近では皮質てんかんに対して側頭葉てんかんに次ぐ手術件数が報告されている。しかし、必ずしもその治療成績は良好とは言えない。側頭葉てんかんでは内側側頭葉特に海馬を中心とした焦点を形成し、その摘出により約70%は発作が消失し、優位な改善まで入れると90%の症例で有効である。一方で、皮質てんかんでは発作消失は50%ほどに留まるために手術適応そのものの慎重な検討を要する。皮質てんかんのモデル動物での基礎研究は少なく、てんかん原性獲得の機構に関して未だ不明な点が多いことが基盤となり、さらに焦点がしばしば広範囲に及ぶ、あるいは脳機能部位を含むことが治療を困難にしている。これらの背景に基づき、皮質形成異常における脳機能診断を主に電気刺激により行い軽度の形成異常部位に脳機能とてんかん原性が共存することを明らかにした。動物実験おいてはてんかん原性調節にヒスタミン系が関与していることを報告した。
建物改修におけるファサード・レトロフィットの方法論的研究

本研究は、建物改修時における外壁部の改変、即ちファサード・レトロフィットにおいて、意匠・構造・環境・法規といった多様な与条件に適合する手法を構築するために、国内外の改修事例の調査およびそのデータベース化を通じて、計画課題を明らかにし、具体的な手法を整理・分析し体系化を試みるものである。特に、国内において需要が高まり続けている鉄筋コンクリート造の改修手法に比較的近い、国外の成熟した都市における組積造の改修事例を調査し、魅力的なファサード・レトロフィットの事例収集を行った。また一方で、文献調査により得た250程度の国内事例を基に、意匠や構造などの多角的な側面をもつデータベースを構築した。昨年度、ファサード・レトロフィットの事例を文献等で多数収集し、その手法を詳細に分類作業を行った結果、新旧の対立を計画の目的とする「リファイン」の手法と、新旧の融合を目指す「レトロフィット」の手法の差異性を説明する観点がある程度整理された。本年度は海外事例の中でその観点から高度な方法を適用していると判断されたものに対して、スペイン・マドリッドとイタリア・ヴェネチア、ミラノ近郊で改修事例の現地調査とヒアリングを行った。スペインでは、各地にパラドールという修道院や古城を改修したホテルが多数あり、これらのデータ収集を行った。また、現代建築においては、スペインとイタリアの歴史的価値がある城壁や古民家の改修と、反対に歴史的価値の薄い工場などの既存建築の改修事例について調査し、それぞれ結果を日本建築学会の梗概に纏めた。また、調査費削減のため、文献調査による事例収集も併せて行っている。明らかになったのは、スペインとイタリアの改修建築に見られる傾向のひとつで、一つのプロジェクトでありながら、レトロフィットとリファインを同時に使い分ける手法で、既存建築の歴史性の有無と改修の加工の程度によって、使い分けのバランスが左右される。次年度、この点を指標化し、データベースの設計に活用していきたい。また、国内事例を収集し、海外事例と比較を行い、日本における改修建築の課題の抽出とその解決策を提案したいと考えている。本研究は、建築の改修における外壁の改変の手法を明らかにすることを目的にしている。初年度は、全体的な改修の状況の把握を行っている。国際的な改修事例については今年はスペインの事例について聞き取り調査を行っている。国内の事例については新建築やA+Uなどの建築雑誌を対象に、事例調査と類型化を行い、改修における複雑な状況を整理している。その中で、着眼したポイントは既存の建物の時間的なコンテクストへの敬意の有無であり、それにはレトロフィットとリファインという最も対局の立場が両方あり得る。どちらの態度をとるかということが外壁の改変の方法の選択を大きく左右している実態である。これについては、増築等の境界条件も考慮しながら情報を日本建築学会の梗概に纏めている。全体的な改修の実態を把握するのは、まとまった情報源もなく、雑誌メディアを時系列で遡行して順に読み込んでいく方法しかないため、収集に時間がかかっている。さらに情報が雑誌メディアの解釈に依存しており、詳細な一次情報にアクセスするためには直接設計者にヒアリングする必要がある。今後は、全体的な調査を引き続き行いながら、注目すべき事例を抽出した後、ヒアリング調査へ移行する予定である。宮殿や城壁などの歴史的建造物を対象とする、既存の雰囲気を生かした改修が為された一連の宿泊施設群の研究では、建築物の核となる空間の再評価を行い、その空間的特徴を強化するように不要な要素を取り除きながら、機能的には公共的に開いていくという手法の存在を明らかにした。また一方で現代的な改修事例では、既存部と同じ材料を用いながら、開口部や外形で既存部と対比的な態度を持たせる手法や、開口部において既存部と新設部を立体的に重ね合わせる手法など、歴史性に対し物理的に介入していく態度の広がりを確認した。これらの手法は国内では見当たらない。また、文献調査により得た250程度の国内事例を基に、意匠や構造などの多角的な側面をもつデータベースを構築し、統計的な調査を行った。このデータベースに基づき、復元的な性質の強いもの、新設部を既存部と対比的に扱うものなど、特徴的な改修の手法類型を抽出した。また既存建築物の構造や用途・歴史性などによって改修手法にどのような違いがあるか把握を行い、与条件と手法の相関関係の一端を明らかにした。これら国内事例の統計的調査により、既成の手法を俯瞰する視座を獲得した。

建築計画学文献を用いた事例収集については、順調に進んでいるが、海外現地調査の事例選定と海外設計事務所との連絡と調査のアポイントに想定以上の時間がかかり、現地調査を行うのがさらに遅れた。現在、調査データの整理と、新しい分析手法の考案、研究成果の出版への手配を急いでいる。情報源が電子化されておらず、データベースに入力する時間がとられているため。今後、事例のデータベース化と分析を急ぐ予定で、現地調査を元に見出した改修建築の属性の整理を急ピッチで進める。今後、典型的かつ有用な事例を選別し、現地調査を行う方針である。またこれに伴い、データベースを充実させていく予定である。次年度は今年度見出した評価軸をさらに詳細につめて、分析ができるようにする。今年行う予定であった海外調査は次年度行う。事例収集もこれに並行して行う。基本的には、使用しなかった分の旅費は次年度使用する。また、データベースの作成にも多少の消耗品の費用がかかる。
透析患者のQOL向上を実現するアクティブライフスタイル教育プログラムの開発と運用

包括的な栄養アセスメントにより、血液透析患者の栄養状態・QOLの維持向上の方策として、透析日の生活活動と亜鉛摂取量の増加が重要であることを見出し、透析中に行う低強度運動プログラム(ストレッチ・マッサージ)を開発した。このプログラムは、患者の身体能力や意欲に応じて選択可能な段階的コースを用意するとともに、患者が自己の最適ペースで実施できるよう、教育メディア(DVD)を制作した。また、亜鉛強化菓子を考案し、透析後に提供して栄養指導の動機づけとするダイエットプログラムを開発した。これらのプログラムの介入効果として、患者の貧血改善や下肢の筋肉量の増加、身体機能の向上が示唆された。本研究は、我が国の慢性血液透析患者数が年々直線的に増加し、透析の長期化、高齢化によって、患者のQOL(生活の質)が低下していることに着目して、患者の栄養状態、安静時代謝量・身体活動量の包括的な定量・評価とそれらの関連分析から、患者のQOL向上につながるライフスタイル教育プログラムの提言を目的としている。本年度は、研究体制の構築と外来患者77名を対象として、以下のベースライン調査・測定を行った。1)健康状態:BMIと体脂肪率(多周波生体インピーダンス法)、握力、血液生化学検査、2)主観的健康感:QOL調査〔腎疾患特異的尺度(KDQOL-SF^<TM> ver1.3)と包括的尺度(SF-36 ver2.0)〕、健康状態や日常生活全般、食事の満足度、アクティブライフスタイルに対する意欲・関心度、3)日頃の栄養摂取:摂取エネルギーならびに栄養素(連続1週間、秤量・目安量記録法の併用)、4)身体活動量:座位安静時代謝量(間接熱量測定法;REE)、活動強度(METs)と歩数(連続1週間、加速度法)、総エネルギー消費量と身体的活動レベル(PAL)は、実測したREEを1METsとして算出した。身体活動量と栄養摂取については、透析日と非透析日を層別に分析してQOLの決定要因を多変量で探索した。その結果、とくに透析日の低強度の活動時間の増加によって、患者のQOLが向上することが示唆された。日本では、約30万人いる慢性透析患者のうち、96.7%が血液透析患者で占め、その多くが栄養状態や運動機能、さらにはQOL(生活の質)の低下をきたしている。平成22年度には、患者の透析日の生活活動を高めることで、栄養状態およびQOLの向上が期待できる可能性を明らかにした。しかし、高齢化・透析の長期化により、患者の運動耐容能の低下は顕著であり、運動アドヒアランスが低いことが懸念された。そこで、本年度は患者の自発的な運動を誘発し得るプログラムをPDCAサイクルに基づき、次の手順で開発した。1、活動姿勢(仰臥位、座位、立位)とタイミング(透析前・中・後)を構成要素として、5種類の運動(ストレッチ・マッサージ=受動運動)を立案した。2、健康な女子大生(21.1±1.9歳、延べ26名)を当該プログラムに参加させ、運動の自覚的強度をBorg指数(620)で評価させた。また、自記式質問紙法により、運動に対する「結果期待・効力期待・セルフケア期待・波及期待(全11問)」を尋ね、自己効力感(Self-Efficacy;SE)得点を得た。3、医療・健康教育スタッフ(看護師、臨床工学技士、柔道整復師ら)27名にこの運動を収録したDVDを視聴させ、SE得点を得た。4、運動強度は、心疾患患者の運動許容条件に関するガイドライン(2008)から、Borg指数13以下を適正とした。その結果、5種類の運動(25種類の基本動作)のうち、2種類の動作は関節への負荷が大きいと判断し、プログラムから除外した。5、運動に対するSE得点の分析結果をもとに、患者の身体能力や意欲に応じてプログラムを選択できるよう、段階別のコースを用意した。6、教育メディアとして、DVDを制作した。以上から、患者の個別性にあわせたセミオーダーメイドの教育プログラムを開発でき、その運用には制作したDVDを活用することで、患者個々人の理解度や生活に合わせた自発的な学習を支援し、患者の運動アドヒアランスが高まることが期待される。平成23年度までに、透析患者には栄養状態・QOLの低下が多くみられるが、透析日の生活活動を高めることで改善する可能性を見出し、透析中でも実施可能な低強度運動プログラムを開発した。また、アドヒアランスの向上を目指して、患者の運動耐容能や意欲に応じて選択できる段階的コースを用意するとともに、教育メディアとして、最適ペースで運動できるよう、DVDを制作した。栄養摂取面では、患者はカリウム・リンが過剰である一方で、エネルギー、特に亜鉛(Zn)が顕著に不足していることを明らかにした。Znは摂取制限を要するリンと多含食品が重複するため、限定的に補助する必要がある。

本年度は、透析後にZn強化菓子を提供し、食事療法の動機づけとするプログラムを開発した。1)摂取時の口渇感とZn特有の苦味を緩和し、冷凍保存が可能な5種類の菓子(Znサプリメントを添加したココアクッキー・抹茶クッキー、キャラメル、水羊羹、チョコパイ)を考案、2)大量調理衛生管理マニュアル、HACCPとクックフリーズのシステムを参考に作業工程を立案、3)製作スタッフと協議して作業工程を修正、4)Zn添加を盲検化して、管理栄養士、医師、看護師ら70名に試食させ、味・舌触り等の受容性とコスト・作業効率等の実用性試験の結果から採択したココアクッキー・キャラメル・水羊羹を食行動変容プログラムのツールとして提供する。これらのプログラム介入は、脱落を最小限に抑えるために[Zn強化菓子1か月投与⇒ウォッシュアウト(1,2か月)⇒低強度運動処方1か月]とし、ベースライン調査と各教育プログラム実施前後に得た同一指標を、対応のあるデータとして解析したところ、介入群では、従来の栄養指導(非介入)群よりも栄養摂取の改善と生活活動量・骨格筋量の増加等が認められた。開発した教育プログラムは、患者の栄養状態・QOLの向上に寄与する可能性が示唆された。1、初年度(22年度)に患者のQOLに関連する予測因子として抽出された、透析日における低強度運動処方として、「アクティブライフスタイルプログラム」を開発できた。2、医療・健康教育スタッフとの十分な議論をとおして、患者の運動アドビアランスの向上を目指した教育メディアとして、DVDを制作できた。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、制作したDVDを用いた実際の患者教育までには至らなかった。今後、開発した「アクティブライフスタイル教育プログラム」の運用によって、維持血液透析患者の栄養状態や運動機能、QOLが向上する可能性を検証する。
原爆被爆者に発生した肺がんの分子腫瘍学的研究

原爆投下後60年以上が経過しても原爆被爆者における肺がんのリスクはいまだに高い。しかし、放射線被曝が長期間にわたり肺がん発生に影響を及ぼす分子機序は不明である。そこで、肺発がんに関連する分子的変化を解析して、原爆被爆者肺がんの分子腫瘍学的特徴を明らかにすることを本研究の目的とした。これまでの試行調査とあわせ、本研究によって、放射線被曝が、肺がんの特定の遺伝子変異の頻度やその変異パターン、そしてDNAメチル化などの分子的変化に影響を与えている可能性を示唆する結果を得た。原爆投下後60年以上が経過しても原爆被爆者における肺がんの過剰相対リスクはいまだに高い。しかしながら、放射線被曝が長期間にわたり肺がん発生に影響を及ぼす分子機序は未だ不明である。そこで本研究では、原爆被爆者保存肺がんで観察される分子的変化を解析し、被曝線量との関連を、喫煙を含む病理・疫学的因子を考慮した分子疫学的手法により検討し、原爆被爆者肺がんの分子腫瘍学的特徴を明らかにする。この分子疫学的手法と、培養細胞を用いた基礎実験を平行して行うことにより、原爆被爆者肺がんの発生機序を理解することを本研究の目的とした。本年度は主に、原爆被爆者保存肺がん組織とその周辺部の非がん組織においてゲノムDNA全体のメチル化指標の一つであるレトロトランスポゾンLINE-1のメチル化をCOBRA法によって解析した。その結果、肺扁平上皮がんの非がん組織において、被曝症例群のLINE-1メチル化頻度は非被曝症例群のメチル化頻度よりも低く、放射線被曝がメチル化に影響を与えている可能性を示唆した。このメチル化への影響が、がんあるいは前がん過程を介するものなのか、あるいは、放射線の直接の被曝によるものなのかを今後検討したい。また、培養細胞を用いた基礎実験からも放射線照射によるメチル化の変化を調べるため、現在、ヒト気道上皮細胞株BEAS-2Bに対して複数の条件下でX線を照射した後のLINE-1のメチル化を解析中である。原爆投下後60年以上が経過しても原爆被爆者における肺がんの過剰相対リスクは未だに高い。この分子疫学的手法と、培養細胞を用いた基礎実験を並行して行うことにより、原爆被爆者肺がんの発生機序を理解することを本研究の目的とした。これまでの原爆被爆者保存肺がん組織とその周辺部の非がん組織におけるレトロトランスポゾンLINE-1のメチル化状態のCOBRA法による解析から、原爆放射線被曝がゲノムDNA全体のメチル化に影響を及ぼしたことが示唆された。一方で、その放射線によるLINE-1のメチル化の変化の範囲は数%と小さかったことから、放射線のゲノムDNA全体のメチル化への影響を明確にするために、他のトランスポゾンAluのメチル化状態のCOBRA法による解析条件の検討を行った。また、前年度に続き、培養細胞を用いた基礎実験からも放射線照射によるメチル化の変化を調べるため、ヒト肺腺がん細胞株A549およびヒト気道上皮細胞株BEAS-2Bに対して複数の条件下でX線を照射した後のLINE-1のメチル化を解析中である。しかしながら、放射線被曝が長期間にわたり肺がん発生に影響を及ぼす分子機序は不明である。そこで、原爆被爆者保存肺がんで観察される分子的変化を解析し、被曝線量や喫煙歴を含む病理・疫学因子との関連を検討し、原爆被爆者肺がんの分子腫瘍学的特徴を明らかにすることを本研究の目的とした。これまでの原爆被爆者保存肺がん組織とその周辺部の非がん組織におけるレトロトランスポゾンLINE1のメチル化のCOBRA法による解析から、原爆放射線被曝がゲノムDNA全体のメチル化に影響を及ぼしたことが示唆された。放射線のゲノムDNA全体への影響をさらに検討するために、本年度は、これまでに解析してきた部位とは異なるLINE1 CpG部位のメチル化と、他のレトロトランスポゾンAluのメチル化の解析を行った。それらの結果をまとめると、扁平上皮がん患者では、がん組織のメチル化レベルは周辺非がん組織のものよりも低かった。一方、腺がんでは、がん組織・非がん組織ともにメチル化レベルに差はなかった。放射線被曝のメチル化への影響に関しては、LINE1でもそのCpG部位によって、あるいは同じレトロトランスポゾンでもLINE1とAluでは異なる可能性が示唆された。さらに、メチル化への放射線と喫煙の同時効果についても検討するために、タバコ関連DNA付加体をELISA法によって定量化する実験系の確立を試みた。本研究期間終了後は、原爆被爆者肺組織でのDNA付加体について調べる予定である。

メチル化の解析と並行して、近年、肺がん症例における研究から多数報告され始めているALK並びにRET融合遺伝子について、原爆被爆者保存肺がん組織のRNAから検出できるかどうかを試みており、本研究期間終了後は、放射線被曝との関連も検討していく予定である。
視覚障害学生の英語発音指導のための点字式発音記号や音調符号および教材開発

視覚障害のある学生の英語教育において、音声の取り扱いはかなり難しく、教育の現場では試行錯誤を続けてきた。発音記号やイントネーション符号などのプロソディの取り扱いは暗中模索の状態であった。本研究は、従来ほとんど取り組まれてこなかった視覚障害のある学生の英語発音を改善するための指導法と教材研究に特化して研究を行った。その結果、今回導入した、点字プリンタ「ロメオアタッシュ」を有効活用することにより、英文教材の点字化を推し進め、先行研究で一部稼働に成功していた、音調文字式符号と音調音符式符号の併用を可能とした。視覚障害のある学生のための英語補助教材も点字式補助符号を併記して有効活用への道を開いた。平成24年度前半は、前年度の研究成果を継続し、中学部・高等部に在籍する視覚障がいのある学生のための英語補助教材とする英文を完成させた。テキストは、都築正喜著『英語のイージーリスニングとディクテーション』、朝日出版、2009、から、“海の賢者:イルカ"、“ピサの斜塔"、“列車での(イギリス)小旅行"の3編を題材に平明に書き直した。これらの英文を、イギリス人教師に吹き込みを依頼し、カセットテープからCD化を行った。発話スピードも視覚障がいのある学生が、点字の記号や符号を触りながらの学習を前提に、緩急を2段階に調整した。平成24年度後半は、点字プリンター(アメディア・ロメオ・アタッシュ)と点字編集ソフト(EXTRA Ver.5.1)を都築研究室に設置し、パソコン本体、キーボード、凹凸に印刷できる専用プリンターを試作し不具合を調整した。新たに開発した凹凸のある点字式発音記号や音調符号を点字英文に併記できる方法を試みた。しかし、点字枠と記号枠の対応がずれるため、次年度は完成度を高める必要がある。学会発表としては、日本英語音声学会中部支部・英語教育イントネーション研究例会を、平成25年2月23日(土)、愛知学院大学日進キャンパスにて開催し、研究協力者の神谷厚徳准教授(岩手県立大学)らと成果を2編公表した。次いで、日本英語音声学会・中部支部第20回記念大会を『英語音声学と関連特殊教育研究』を大会テーマとして、平成25年3月3日に東北・北海道支部と共催し、その中で、『学習支援を必要とする学生への英語教育と応用音声学ー理論・課題・提案・(実績報告)ー』をテーマとするシンポジュームを設けた。提案者は都築、他であった。会場は、愛知学院大学大学院・サテライトセンター(名古屋市中区栄4-1-1中日ビル)で行った。論文としては、関連領域について、本年度、おもなものとして単著3編を執筆し公表した。視覚障害のある学生の英語教育において、音声の取り扱いはかなり難しく、特別支援学校などの教育の現場では試行錯誤を続けてきた。本研究「視覚障害学生の英語発音指導のための点字式発音記号や音調符号および教材開発」では、従来ほとんど取り組まれてこなかった視覚障害のある学生の英語発音を改善するための指導法の開発と教材研究に特化して行った。その結果、点字を音調文字式符号(文字に直接つける符号)と音調音符式符号(高低関係を表す符号)に併記し、転用することを可能にし、学生の理解を高め成果を挙げた。視覚障害のある学生のための英語補助教材を完成させるために、M. Ashby先生(ロンドン大学准教授)とJ. House女史(同上級講師)に依頼していた2編の英会話教材を点字式音調表記に置き換え、現場での試験的な運用を目指した。研究がスタートした当初から特別支援学校に協力をお願いしていたが、そこで試していただいた結果、部分的ながら採用可能であるとの、肯定的な意見も伺えた。検討した結果、点字式音調表記は効果を上げるために下降調と上昇調の2種に限定することとした。本研究の成果は、平成25年7月20日(土)と11月23日(土)に開催された、日本英語音声学会中部支部、英語イントネーション研究例会において発表した。さらに、日本英語音声学会の第18回全国大会(平成25年6月8日)では大会テーマを、「英語音声学と関連領域研究」とし、さらに中部支部第21回大会(平成26年3月1日)では、テーマを「特殊音声教育と日本英語音声学会の役割」、などとして、視覚障害学生の英語発音指導のための点字式発音記号や音調符号および教材開発の必要性について普及活動と啓発を継続して行った。同時に日本英語音声学会の諸活動を通して情報の発信を積極的に行った。

平成23年度は、(1)理論面では、先行研究結果を踏まえ、英語の「発音記号点字」や「音調符号点字」に代わるものとして、発音記号やリズム記号、イントネーション符号をそのままの型で凹凸により点字化して、指先で触れる方法、即ち、先行研究において考案した凹凸のある発音記号やイントネーション符号を確定し、研究依頼先にて有効性を積み重ねた。ただし、符号作成に当たっては、従来のIPAに基づくものから有効活用できるものに簡略化し、生徒の負担を軽減し、制限を加えてほぼ体系化を完成した。(2)ハード面では、発音記号や音調符号をそのまま点字化して凹凸に印刷できる専用プリンターの開発について事業所との事前相談で、試作機の交渉にはある程度の道筋ができた。金額的な問題を除けば技術的にはそれほど困難ではない。また、パソコン本体とキーボードの改良についても、技術的には見通しができた。ただし、限られた予算の中では、試作機が高額になる心配があるが、これは次年度以降、種々に交渉を重ねて行く。(3)一方、ソフト面では、新たに開発した凹凸のある点字式発音記号やイントネーション符号を点字英文に併記した教材、「視覚障害学生のための点字式発音記号併記教材」(CD付き、和訳、教師用解説書付き)を刊行すべく出版社と打ち合わせを行った。その結果、テキストは、都築正喜著『英語のイージーリスニングとディクテーション』を採用する。その中で学生に好評である5作品を選定した。トピックスは、"南極物語"、"海の賢者:イルカ"、"女性と化粧"、"ピサの斜塔"、"列車での小旅行"を確定した。英文はほぼそのまま採用し、速度を加減して録音する。音声記述を加えて指導書の作成に取り掛かった。CDの完成は次年度以降となった。以上の成果は、日本英語音声学会の大会や支部大会、中部支部・研究部会やシンポジウムにて積極的に公開した。海外・国内研修を行い、成果を報告した。平成24年度前半は、点字式凹凸記号と音調符号、例えば、イントネーション符号に関しては、(高下降)、(低上昇)に限定し、強低位置・強中位置・強高位置および、弱低位置・弱中位置・弱高位置は、それぞれ、そのまま凹凸により、点字式にプリントアウトできるように開発した。強勢符号は強弱2種類を当てた。これらを併記すべき英語補助教材とする英文を完成させ、録音とCD化を完成させた。点字プリンター(アメディア・ロメオ・アタッシュ)と点字編集ソフト(EXTRA Ver.5.1)を都築研究室に設置し、自動点訳・点訳支援プログラムの導入と並行して、具体的な印字方法の考案に挑戦した。特に、現場にて採用しやすく、また、利用も簡便な方法を確立し、点字プリンターと点字編集ソフトの導入により凹凸の印字面でも成果を挙げた。学会発表としては、日本英語音声学会の中部支部研究会において、口頭発表2編、さらに、『英語音声学と関連特殊教育研究』をテーマとした同学会中部支部研究大会において、シンポジュームを開催し、視覚障がいのある学生への英語音声特殊教育の分野において、啓発活動を積極的に展開した。論文としては、関連領域について、本年度、単著3編(いずれも、愛知学院大学教養部紀要、第40巻第1号、2012、3号、4号、2013)、および共著3編(日本英語音声学会刊行、学術論文集『英語音声学』第17号掲載、2012)を執筆した。なお、日本英語音声学会会長として、学会会報、他において、特殊支援教育プログラムの必要性とそのために、特別な音声訓練を受けた「音声教育士」(外国語教育分野において)の育成の必要性を繰り返し強調した。
唾液より検出される新規腫瘍マーカーの機能解析による口腔癌の新しい診断法の確立

口腔癌の治療成績は、病変を早期に発見して早期に適切な治療を施せば概して非常に良好であるが、早期癌の発見率は約20%といわれている。そのことは炎症性口腔粘膜疾患や前癌病変との鑑別が困難なことが原因と考えられ、治療の遅れにつながり、予後不良となることがある。早期癌の適切な診断には、前癌病変あるいは早期の遺伝子異常の段階で病変をとらえる必要がある。以前より、我々は口腔癌患者の担癌状態である治療前と、非担癌状態と考えられる治療後(退院時)の患者の唾液を採取し、採取した唾液からタンパク質を抽出し、ProteinChip Systemにより蛋白プロファイル解析を行っており、治療前後の唾液中における蛋白プロファイルの相違を解析することで、担癌状態の唾液中に特異的に発現する新規腫瘍マーカーの同定を試みており、担癌状態で共通して高発現を認める14種類の蛋白を検出している。口腔癌の治療成績を向上させるため、担癌状態の唾液中に特異的に発現する蛋白をさらに同定・解析し、新規腫瘍マーカーを発見・機能解析することで、唾液による客観性、非侵襲、少量の材料で検査できる簡便な早期癌のスクリーニング方法を開発することを本研究の目的とした。健常者、口腔白板症患者、および口腔癌患者より安静時唾液を採取し、プロテインチップ解析を行った結果、口腔癌患者において高率に検出される8種類のタンパクが同定された。そのうち3つは、アミノ酸配列と機能が未知のタンパクであるため、現在他の研究プロジェクトにおいてアミノ酸配列の解析を行ったが、既知のヒトタンパクとの相同性の検索を行っており、それらの機能は今後解析する予定である。アミノ酸配列解析をもとに合成されたペプチドを用い、外部受託でポリクローナル抗体の作製を行った。これら新規腫瘍マーカーの遺伝子配列を知るため、ヒトcDNAライブラリからの遺伝子クローニングを行っている。作製されたポリクローナル抗体と反応するCOS7 transfectantが複数得られたため、導入されたcDNAライブラリ由来の遺伝子インサートを回収し、direct sequencingを行う予定である。口腔の早期癌の治療成績は、病変を早期に発見して早期に適切な治療を施せば概して非常に良好である。口腔内は直視できるので、早期発見が容易なはずであるが、炎症性口腔粘膜疾患や前癌病変との鑑別、または治療後再発の適切な診断ができないと治療の遅れにつながり、予後不良となることがある。唾液による口腔癌診断に関しては以前より、いくらかの試みが行われてきたが、いずれも口腔癌に特異的な変化を唾液で検出できるのかといった検討である。我々は、癌患者の担癌状態(治療前)と非担癌と考えられる状態(治療後)の唾液をプロテインチップによって網羅的に解析し、新たな癌関連因子候補を見いだそうとする試みを行ってきた。すなわち、(1)口腔癌患者の担癌、非担癌状態での唾液中タンパク質のプロテインチップを用いた網羅的解析。(2)担癌状態で特異的な変化として検出される腫瘍マーカー候補因子の同定。(3)腫瘍マーカー候補の組合せによる高い精度をもつ診断法確立の検討。(4)同候補因子の口腔癌の発生、進展における発現の意味。について検討している。そのうち3つは、アミノ酸配列と機能が未知のタンパクであるため、アミノ酸配列の解析を行ったが、既知のヒトタンパクとの相同性の検索を行い、ポリクローナル抗体を作製した。その抗体を用いて癌患者切除標本、前癌状態である白板症、健常者の粘膜で免疫染色を行い比較検討した。また、in vitroにおいて各種癌細胞株におけるタンパク発現を検討した。