hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
低出力超音波パルスを基軸とした象牙質形成制御理論と非侵襲性歯内療法への展開

さらに、プリン受容体阻害剤を用いた阻害実験から、LIPUS照射によって細胞外に放出されたATPがOPNの発現誘導に関与している可能性が示唆された。これらの知見は、修復象牙質の形成誘導においてLIPUS照射が有効に作用する可能性を示唆するものと考えられる。う蝕で失われた歯(象牙質)を再生することは現代歯科医療において最大の目標の1つである。低出力超音波(LIPUS)を発生する装置を用いてマウス歯髄細胞およびヒト歯髄細胞を刺激したところ、骨形成誘導能を有することで知られるBone morphogenetic protein-2の発現が誘導された。さらに、LIPUS刺激は硬組織形成分化マーカーであるオステオポンチンの発現も誘導した。その発現誘導は、LIPUS照射によって細胞外に放出されたATPが同細胞のプリン受容体を介する機構であることが明らかとなった。これらの知見から、LIPUS照射は象牙質の再生誘導に有効な治療手段となりうるものと考えられる。前年度の研究で確立した低出力超音波パルス(LIPUS)を照射条件下において、アルカリフォスファターゼの発現誘導に加え、Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2)の発現が有意に増強されることを見出したことから研究の焦点をこれらの分子に絞り込みが可能となった。さらに、同反応がヒト由来歯根膜線維芽細胞においても再現されることから象牙質再生のみならず歯周組織再生にも応用が可能であることが示唆するものであり研究課題の幅を広げることにつながった。以上のことから、現在までの達成度はおおむね順調に進展していると言える。医歯薬歯学保存治療系歯学前年度までの研究成果、すなわち低出力超音波パルス(LIPUS)をマウス歯乳頭細胞株に照射することによってアルカリフォスファターゼとBone morphogenetic protein-2 (BMP-2)の発現が有意に増強される反応の分子メカニズムを解明することが今年度の目標と設定する。特にLIPUS照射により、細胞外にアデノシン三リン酸(ATP)が遊離するという知見に着目して、プリン受容体を介した細胞内シグナル伝達経路から解析を進めるとともに、メカニカルストレス受容体を介したシグナルの関与についても解析を進める。初年度の研究計画である低出力超音波パルス刺激によるマウス歯髄細胞の象牙芽細胞分化誘導能の検討に関して、上記の照射条件にて14日間まで培養を行うことで分化抗原の1つであるアルカリンフォスファターゼの発現の亢進が認められたことから、その解析を次年度以降の継続課題とすることができる。従って、現在までの研究の達成度は概ね順調と言える。さらに、細胞分化に与える影響と並行して歯髄細胞の炎症反応に及ぼす影響についても、上述したように、炎症性サイトカインの発現がLIPUS照射によって抑制される現象を捉えることができたことから、その解析を次年度以降の継続課題とすることができる。次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額である。
フィルタレススペクトルイメージセンサの開発とバイオチップ応用

光学的フィルタを必要とせず, CMOSプロセスにより製作できるフィルタレススペクトルイメージセンサを製作し,バイオチップへの応用をおこなった.フィルタレススペクトルの分解能を向上させるためにデバイス構造の最適化を行った結果,バイオチップで広く用いられているFITCを63nMまで検出でき,さらにDNAのハイブリダイゼーションを16nMまで検出できることを確かめた.光学的フィルタを必要とせず, CMOSプロセスにより製作できるフィルタレススペクトルイメージセンサを製作し,バイオチップへの応用をおこなった.フィルタレススペクトルの分解能を向上させるためにデバイス構造の最適化を行った結果,バイオチップで広く用いられているFITCを63nMまで検出でき,さらにDNAのハイブリダイゼーションを16nMまで検出できることを確かめた.本研究では,特別な光学フィルタやグレーティングなどを用いず,1つのフォトダイオードのみで,入射される光の波長分布強度がわかる世界に類を見ない"フィルタレススベクトルフォトダイオード"の製作・・検証を行い,その結果をもとに"フィルタレススペクトルイメージセンサ"を作製する。また,そのイメージセンサを用いて,これまで蛍光顕微鏡,蛍光スキャナなど高価で大型の装置が必要であったバイオチップを,一乾電池で駆動できるような超小型なバイオチップシステムを供することに本研究の目的としている。本年度は提案を行っ七いるフィルタレス蛍光イメージセンサの基本的な性能の評価と応用について検討を進めてきた。電源,電流計および制御用めパーソナルコンピュータを備えたフィルタレス蛍光検出システムを新しく構築した。これにより測定の自動化が可能となった。励起光源には中心波長470nmのLEDを使用する。励起光は対物レンズで集光されてサンブルに照射される。サンプルには蛍光標識として広く用いられているTAKARABIO INCのSYBRGreen Iを用いた。SYBRGreen1は二本鎖DNAと結合することで中心波長520nmの蛍光を発生する試薬である。サンプルで発生した蛍光は直下のセンサに入射し,得られた電流値から計算することにより励起光,蛍光の強度を算出する。今回始めて,二本鎖DNA濃度の違いによる蛍光強度の変化を確認し,二本鎖DNA濃度0.1・Mまでの検出に成功した。この結果は従来の分光器を用いた測定結果と一致し,特別な分光器を用いずにフィルタレス蛍光検出センサにより定量検出ができることが明らかとなった。フォトゲートタイプCMOSイメージセンサ技術により,光学フィルタを用いずに1素子で蛍光と励起光を検出可能なセンサ構造を提案し,このフィルタレス蛍光検出センサを用いて蛍光、励起光の検出,およびDNAハイブリダイゼーションの定量評価に成功した.まず,シミュレーションにより理想的な原理検証を行った。シミュレーションにおいても励起光(400nm)を一定強度(10_2μW/cm_2),蛍光(500nm)を(10_2μWcm_210^<-1>W/cm_2)で変化させて同時に入射し,電位の鞍の位置Wを変化させて得られた電流から,それぞれの波長の光強度を算出した。その結果,光強度:励起光強度=1/1000まで検出に成功した。測定限界はセンサの暗電流成分によって決まることがシミュレーションによって解っており,暗電流を減らすことで更なる高感度化が見込めた。次にDNA溶液の蛍光測定を行った。用いたDNA溶液は22塩基の2本鎖DNA5μlと蛍光標識SYBR Green1/10希釈の混合液である。励起光としては470nmのLEDを用いた。蛍光標識SYBRGreenは,ハイブリダイゼーションを行ったDNAに特異的に入り込み,蛍光をインターカレータであり,この蛍光の強度により,ハイブリダイゼーションした二本鎖DNAの量を定量化できる。実験によりこのセンサにより,ハイブリダイゼーションの定量的な測定を,蛍光フィルタを用いることなく行うことができることが明らかにできた。また,最小検出量は37.5nMであった。蛍光スキャナなどを用いた結果には劣るが,励起光源をレーザなどに変更することで,下限の拡大が期待できるデバイス構造を最適化したセンサの分解能の評価を行った.まずはLED等の疑似光スペクトルで評価を行ったところ,これまでその分解能が1:10程度までしか分解能がなかったが最適化を行ったところ1:100以上の分解能が出ることがわかった.次に典型的なDNA検出用の蛍光ラベルであるSYBRGreenによるDNAのハイブリダイゼーション検出をおこなった.その結果,2本鎖DNAの含まれていないSSC Bufferの結果をオフセット(54.8μW/cm2)とし、このときの標準偏差(2σ=1.4)を雑音Nとして検出限界を求めると、検出限界(S/N=3)16.7nMであった.さらに,典型的なバイオ分野で用いられる蛍光ラベルであるFITCの検出をおこなった.FITCは、DNA、抗原抗体反応、たんぱく質等の検出に広く用いられる蛍光プローブであり、励起波長はλ_<ex>=495nm、蛍光波長はλ_<em>=520nmである.各測定点における測定回数は30回とした.低濃度側では線形応答が観測され、蛍光検出が可能であることがわかった.最適化していないときの最小検出限界が,5.8μMであったのに対して,最適化することで68nMまで最小検出感度(LOD)が向上した.数値的には80倍向上したことがわかる.以上の結果の,当初目的としたフィルタレススペクトルイメージセンサを試作し,その検出能力を増加(約80倍)させることに成功した.
サル上側頭溝前部における「顔」,「視線」および「声」のニューロン表現

サルにおける神経生理学的研究から,上側頭溝前部領域には「顔」に選択的に反応を示す「顔」ニューロンが存在し,これら「顔」ニューロンは顔や視線の方向に選択性があり,一部は「声」などの聴覚刺激にも反応性があることが報告されている.しかし,「顔」や「声」に基づいたアイデンティティの認知(その「顔」や「声」の主が誰なのかの認知)における同領域の機能的役割に関する研究はほとんどない.われわれは,アィデンティティ認知における同領域の機能的役割をニューロンレベルで解明するため,「顔」に基づくアイデンティティ認知を要求する遅延見本会わせ課題(I-DMS課題)を用い,課題遂行中のサルの行動と同領域(および下側頭回前部領域)ニューロンの反応を記録・解析した.また,同領域における「顔」ニューロンの分布を組織標本および核磁気共鳴(MR)画像に基づき検索し,同領域内での「顔」ニューロンの反応性の相違を検討した.その結果,上側頭溝前部領域吻側部と尾側部には機能的な差異があることが明確になった.すなわち,(1)顔の方向に対する反応選択性が同領域吻側部と尾側部で異なり,吻側部「顔」ニューロンは斜め向きの「顔」に選択性を有するものが多いが,尾側部「顔」ニューロンは横顔に選択性を有するものが多いこと,(2)吻側部「顔」ニューロンは顔の方向に対して一峰性のチューニングを有するものが多いが,尾側部「顔」ニューロンは左右方向の「顔」に対して鏡像関係のニューロン応答を示し,二峰性のチューニングを有するものが多いこと,(3)吻側部「顔」ニューロンは,尾側部「顔」ニューロンより「顔」のもつ視線の方向による反応の修飾を受けやすいこと,などが示された.したがって,同領域吻側部「顔」ニューロンにはアイデンティティの認知に有利な斜め向きの「顔」が主に表現されており,視線の方向など,「顔」のもつ生物学的意味による反応の修飾を受けやすいこと,一方,尾側部「顔」ニューロンには横顔を含めあらゆる方向の「顔」が表現される一方,単なる「顔」の方向だけでなく,「顔」のパーツの包含関係なども反応性に影響を与えることが示唆された.解剖学的には,同領域吻側部は視覚記憶と密接な関係のある下側頭皮質前部(とくに前腹側部)と強い相互神経結合がある一方,尾側部は下側頭皮質後部,視覚前野(とくにV4野),頭頂間溝および海馬傍回後部(TF/TH野)など,種々の視知覚関連領域から線維投射を受けるなど,入出力様式に違いがあることが知られている.われわれの結果はこのような解剖学的知見と一致するものであり,上側頭溝前部領域吻側部と尾側部における「顔」情報処理に機能的階層が存在する可能性を示唆している.サルにおける神経生理学的研究から,上側頭溝前部領域には「顔」に選択的に反応を示す「顔」ニューロンが存在し,これら「顔」ニューロンは顔や視線の方向に選択性があり,一部は「声」などの聴覚刺激にも反応性があることが報告されている.しかし,「顔」や「声」に基づいたアイデンティティの認知(その「顔」や「声」の主が誰なのかの認知)における同領域の機能的役割に関する研究はほとんどない.われわれは,アィデンティティ認知における同領域の機能的役割をニューロンレベルで解明するため,「顔」に基づくアイデンティティ認知を要求する遅延見本会わせ課題(I-DMS課題)を用い,課題遂行中のサルの行動と同領域(および下側頭回前部領域)ニューロンの反応を記録・解析した.また,同領域における「顔」ニューロンの分布を組織標本および核磁気共鳴(MR)画像に基づき検索し,同領域内での「顔」ニューロンの反応性の相違を検討した.その結果,上側頭溝前部領域吻側部と尾側部には機能的な差異があることが明確になった.すなわち,(1)顔の方向に対する反応選択性が同領域吻側部と尾側部で異なり,吻側部「顔」ニューロンは斜め向きの「顔」に選択性を有するものが多いが,尾側部「顔」ニューロンは横顔に選択性を有するものが多いこと,(2)吻側部「顔」ニューロンは顔の方向に対して一峰性のチューニングを有するものが多いが,尾側部「顔」ニューロンは左右方向の「顔」に対して鏡像関係のニューロン応答を示し,二峰性のチューニングを有するものが多いこと,(3)吻側部「顔」ニューロンは,尾側部「顔」ニューロンより「顔」のもつ視線の方向による反応の修飾を受けやすいこと,などが示された.したがって,同領域吻側部「顔」ニューロンにはアイデンティティの認知に有利な斜め向きの「顔」が主に表現されており,視線の方向など,「顔」のもつ生物学的意味による反応の修飾を受けやすいこと,一方,尾側部「顔」ニューロンには横顔を含めあらゆる方向の「顔」が表現される一方,単なる「顔」の方向だけでなく,「顔」のパーツの包含関係なども反応性に影響を与えることが示唆された.

解剖学的には,同領域吻側部は視覚記憶と密接な関係のある下側頭皮質前部(とくに前腹側部)と強い相互神経結合がある一方,尾側部は下側頭皮質後部,視覚前野(とくにV4野),頭頂間溝および海馬傍回後部(TF/TH野)など,種々の視知覚関連領域から線維投射を受けるなど,入出力様式に違いがあることが知られている.われわれの結果はこのような解剖学的知見と一致するものであり,上側頭溝前部領域吻側部と尾側部における「顔」情報処理に機能的階層が存在する可能性を示唆している.
巻貝左右性の生態機能と長期動態

東南アジアに広く分布するマレイマイマイ属に着目し、二型が積極的に共存する事実をつきとめた。交尾様式から不可能とされてきた右巻と左巻の交尾を本属が容易に行うことを発見した。方形区の二型頻度の長期調査により、頻度1:1からの有意なずれが長期的に継続することをつきとめた。求愛行動において交尾予定の相手の左右性を判別せず、特徴的な交尾行動だけで左右二型の交尾を容易に実現していることを示唆する結果を得た。天敵であるトガリセダカヘビの捕食実験により、トガリセダカヘビは左巻のカタツムリを識別し、同サイズの右巻と比べ、捕食効率が低い左巻の捕食は能動的に回避している証拠を得た。本研究の目的は、マレイマイマイ属で、発生の鏡像型と実像型(左右二型)が持続的に共存するメカニズム、および巻貝一般に特徴的な鏡像進化(右巻⇔左巻)を抑制・促進する要因を検証することにある。同一集団の右巻と左巻は、たとえ交尾できなくても、遅滞遺伝ゆえにゲノムを共有し、同所的には種分化しない。むしろ、多数派と交尾できない少数派が淘汰され、集団は単一の巻型に固定する。この原理に反する二型現象は、古典的なパラドックスとして知られる。これまでに、東南アジアに広く分布する本属に着目し、豊富に現存する野生集団を発見し、二型が積極的に共存する事実をつきとめた。交尾様式から不可能とされてきた異型交尾(右巻×左巻)を本属が容易に行うことを発見した。その結果、それでは説明できない二型頻度の事例が発展問題として浮上した。本学術調査の主眼は、以上の経緯から導かれる左右性の生態機能を理解することにある。長期動態追跡を、雨季(510月)に方形区の二型頻度を調査し、頻度1:1からの有意なずれが長期的な周期振動によるかを検証した。その結果、頻度1:1は通常に観察される状態ではなく、ほぼ恒常的に右巻に有意に偏っている集団や左巻に偏っている集団があることが明らかとなった。頻度1:1の集団に、二型頻度の振動があれば、年により右巻に偏ったり左巻に偏ったりすることは理解できる。しかし、本二型現象の場合には、二型頻度の振動では説明できない状態で右巻あるいは左巻が多数派のまま維持されていることが明らかである。さらに長期動態調査の結果を数理解析することにより、いずれの集団にも頻度の振動がある可能性が示唆された。振動がありながら恒常的にどちらか一方の頻度が50%を有意に超えたまま維持され続ける事例はこれまでに類がない。振動が統計的に有意であるか否かを確証するには調査を継続する必要がある。有肺類の右巻と左巻は、たとえ物理的に交尾が不可能であっても、母性効果で表現型が決まるため、同所的に生活する限り遺伝子プールを共有する。この間に多数派と交尾できない少数派の巻型は淘汰され、集団は単一の巻型に固定する。これに反するマレイマイマイ属の二型現象は古典的なパラドックスとして知られる。これまでに豊富に現存する野生集団の調査により、左右二型が積極的に共存し、不可能とされてきた対面・異型交尾(右巻×左巻)を容易に行うことをつきとめた。長期動態追跡を継続し、雨季10月に方形区の二型頻度を調査した。頻度1:1からの有意なずれが長期的な周期振動によるか否かを検証するために統計解析したところ、数年間の周期での振動がある可能性が示唆された。分子系統解析により、本属には、左右二型の種群から単型の種群が分岐し、集団の左右二型が系統進化的に安定な祖先形質であり、二型を維持する鍵形質が、異型交尾を可能にする交尾器(陰茎鞘)であることが示唆された。本属の交尾行動は計画的には観察できないため、継続的に行動を記録し、異型・同型交尾の成功率を探る微速度撮影システムを確立・改善した結果、求愛行動と定義される交尾前の行動ステップをほとんど行わずに交尾することが明らかとなった。本研究の目的は、マレイマイマイ属で、発生の鏡像型と実像型(左右二型)が持続的に共存するメカニズム、および巻貝一般に特徴的な鏡像進化を抑制・促進する要因を検証することにある。長期動態追跡:雨季(510月)に方形区の二型頻度を調査し、頻度1:1からの有意なずれが長期的な周期振動によるかを検証した。

交尾行動を記録する撮影手法が大きく改善し、これにより左右二型の間の交尾行動にみる特徴的な段階を記録することに成功した。これらの成果にもとづき、求愛行動の段階で交尾予定の相手の左右性を判別するのか、あるいはこの特徴的な交尾行動だけで左右二型の交尾が容易に可能になるのかを統計的に結論するために必要となるデータを蓄積中である。本研究の目的は、マレイマイマイ属で、発生の鏡像型と実像型(左右二型)が持続的に共存するメカニズム、および巻貝一般に特徴的な鏡像進化を抑制・促進する要因を検証することにある。同一集団の右巻と左巻は、たとえ交尾できなくても、遅滞遺伝ゆえにゲノムを共有し、同所的には種分化しない。むしろ、多数派と交尾できない少数派が淘汰され、集団は単一の巻型に固定する。この原理に反する二型現象は、古典的なパラドックスとして知られる。これまでに、東南アジアに広く分布する本属に着目し、豊富に現存する野生集団を発見し、二型が積極的に共存する事実をつきとめた。交尾様式から不可能とされてきた異型交尾(右巻×左巻)を本属が容易に行うことを発見した。その結果、それでは説明できない二型頻度の事例が発展問題として浮上した。本学術調査の主眼は、以上の経緯から導かれる左右性の生態機能を理解することにある。長期動態追跡:雨季(510月)に方形区の二型頻度を調査し、頻度1:1からの有意なずれが長期的に継続することをつきとめた。交尾行動を記録する撮影手法が大きく改善し、これにより左右二型の間の交尾行動にみる特徴的な段階を記録することにより、求愛行動の段階で交尾予定の相手の左右性を判別せず、特徴的な交尾行動だけで左右二型の交尾を容易に実現していることを示唆する結果を得た。天敵であるトガリセダカヘビの捕食実験により、トガリセダカヘビは左巻のカタツムリを識別し、同サイズの右巻と比べ、捕食効率が低い左巻の捕食は能動的に回避している証拠を得た。求愛行動の段階で交尾予定の相手の左右性を判別せず、特徴的な交尾行動だけで左右二型の交尾を容易に実現していることを示唆する結果を得た。さらに、天敵であるトガリセダカヘビの捕食実験により、トガリセダカヘビは左巻のカタツムリを識別し、同サイズの右巻と比べ、捕食効率が低い左巻の捕食は能動的に回避している証拠を得た。これらは従来の予測を覆す結果である。東南アジアの樹上性マレイマイマイ属では、卵割の最初から左右逆に発生する鏡像型と実像型が同一の集団に共存する。内臓まで左右逆の二型が共存する現象は、カタツムリ以外の動物に類をみない。カタツムリでも99%以上の種・属は右巻か左巻のどちらか一方に固定している。樹上性有肺類のAmphidromus(マレイマイマイ)属は、その中で発生の鏡像型と実像型(左右二型)が同一種にみつかることが多いグループである。本研究の目的は、本グループで左右二型が持続的に共存するメカニズム、および巻貝一般に特徴的な鏡像進化を抑制・促進する要因を検証することにある。長期的な左右二型集団の動態の追跡を継続し、雨季(510月)に方形区の二型頻度を調査し、頻度1:1からの有意なずれが安定して継続することをつきとめた。全暗条件での赤外線微速度撮影により求愛・交尾行動を記録する撮影技術を大きく改善した。結果として、右巻と左巻の間の交尾行動にみる、これまでに予測されたことのない特徴的な交接体位による交尾様式を記録することに成功した。求愛行動の段階で交尾予定の相手の左右性を判別していないことを明らかにした。特徴的な交尾行動により
カニクイザルを用いた造血幹細胞遺伝子治療のモデル実験

平成12年度は、カニクイザル造血幹細胞の自家移植の系を用いて、選択的増幅遺伝子の有用性を調べた。カニクイザル5頭から骨髄血CD34^+細胞を採取し、これらの細胞に対して4日間にわたってレトロウイルスベクターで遺伝子導入を行った。遺伝子導入細胞は、全身放射線照射(500cGy×2)によって骨髄を廃絶したサルに自家移植した。最初のサル(メス)では、移植後、血清中の内因性エストロゲンに反応して40%前後の造血前駆細胞(CFU-C)にプロウイルスが検出された。しかし移植半年後、プロウイルスをもつCFU-Cは5%まで低下した。そこでこのサルにエストロゲンの投与を開始した。その結果、外因性のエストロゲンに反応してプロウイルスをもつCFU-Cが再び増加し、約30%になった。また末梢血中の遺伝子導入細胞も10倍前後の増加(<0.1%から1%)が観察された。次の4頭では、骨髄CD34^+細胞を二分し、一方は選択的増幅遺伝子を発現するレトロウイルスベクターで遺伝子導入を行い、もう一方は非発現ベクターで遺伝子導入を行い、両者を同時に自家移植した。移植3-6ヶ月後、エストロゲンまたはタモキシフェンを投与した。4頭のうち2頭において末梢血の薬剤濃度が100nM以上に達した。これらのサルの末梢血中では、選択的増幅遺伝子の導入された細胞が10倍前後に増加した(<0.1%から1%)。一方、非発現ベクターで遺伝子導入された細胞数は変化しなかった。選択的増幅遺伝子をレトロウイルスベクターに組み込むと、エストロゲン投与によって遺伝子導入された造血細胞を、体内で選択的に増幅することが出来る。さまざまな治療用遺伝子をこの選択的増幅遺伝子と組み合わせることによって、治療用遺伝子を発現する造血細胞を体内で増やすことが可能になる。この方法は、造血幹細胞遺伝子治療の新しい可能性を拓くものと期待される。
ライフコース・アプローチによる知的障害者の生涯発達支援に関する縦断的・質的研究

人のライフコースは歴史文化的背景、社会的な絆、個人の目的志向性、適応のタイミングという要素によって成り立つ。本研究は、5名の成人知的障害者とその家族等への多角的なインタビューとポートフォリオによって、一人一人の構成的成育史を明らかにできた。また、恋愛・結婚・子育ての組織的な支援を受けている約200名の知的障害者とその支援者に対する質問紙調査やインタビューを行い、生涯発達にとってパートナーや親としての社会的役割の意義を確認できた。結果、以下の2点が重要であることがわかった。1.社会的役割を豊富化させるための当事者のニーズに応じた支援2.当事者の目的志向性を高めるための生涯学習を提供する初年度は、知的障害者のライフコースに関する現状把握と質的調査のための予備調査にあてた。3名のサンプル調査を行った。しかし、調査は思いの他時間がかかり、一人のサンプル(A氏)については、当初計画に近い成果が得られたが他の2名(B氏、C氏)については、十分な資料が収集できなかった。またこの過程で「ライフストーリー分析」の手法も加味した研究が必要であることがわかった。さらに調査対象者を発掘する過程で長崎県の先進的なライフコース支援事例を調査する機会を得た。インタビュー取材とともに質問紙による横断的調査も実施した。本研究の方法的特徴は、単に当事者・家族へのインタビュー、質問紙等による「現時点での語り」収集だけでなく、療育記録や学校の指導記録、指導計画書、作品、福祉機関の支援記録等の「過去から現在までのポートフォリオ」収集を行うことによって、当事者一人一人の成育史を多角的立体的に描き出すことにある。この研究デザインが予想以上の労力を要するものであることに改めて気づかされた。しかしこの研究は、「障害者一人一人のニーズに対応してライフサイクルの全段階を通じ総合的かつ適切な支援」(障害者基本計画)を前進させることに貢献できると確信する。知的障害者のライフコース調査(本調査)(1)「質的調査のための予備調査」結果にもとづき、成人知的障害者と家族、支援者への取材(面接およびポートフォリオ収集等)調査を5件行った。(2)長崎の社会福祉法人Nとの共同研究として、恋愛・結婚・子育て支援の実態調査を行った。方法は、質問紙調査とインタビューによった。分析カンファレンスの実施(2回)(1)成人知的障害者の乳幼児期から現在までの療育、教育、福祉、労働、生涯学習などの経歴をたどり、それぞれの時期における当事者と家族の様子や支援成果を分析した。(2)知的障害者のライフコースの特徴と、青年期-成人期課題(変化の指標)との関連を考察した。(3)知的障害者の豊かな人生のために必要な生涯発達と学習の支援はどうあるべきか一定の仮説を提示した。本研究は、知的障害当事者、家族、支援者へのインタビュー、ポートフォリオ収集を含む研究方法を採用しているため、調査に応じた学内研究倫理審査を必要とした。この審査に時間がかかり、調査着手に遅れが生じた。また、当初予定のなかった社会福祉法人Nとの共同研究があったため、予定していた対象者への調査が後回しになった。しかし、研究目的からするとより分厚い研究を進めることができている。1.前年度に引き続き、成人知的障害者と家族、支援者への取材(面接およびポートフォリオ収集等)調査を4件行った。2.取材結果の2次データ化ーテープ起こしや要約・コーディング作業を行い、当事者の「語り」と「記録」を整理した。3.当事者主体のケア論やナラティヴ・セラピーからヒントを得た社会構成的アプローチで「語り」「記録」から「成育史」を描き出した。4.学会シンポジウム企画を含む研究協力者等とのカンファレンスを2回実施し、教育と福祉の連携による知的障害児・者への長期的支援のあり方を探った。5.調査取材過程で出会った知的障害者の現時点での生活課題に即して、生涯学習支援に介入しつつ、そこで得られた知見を知的障害者の豊かな人生のために必要な生涯発達と学習の支援はどうあるべきか明らかにする本研究の目的達成に生かした。2年目の着手遅れをそのまま引きずり、当事者、家族、支援者へのインタビュー調査、ポートフォリオ収集に手間取ったことが第1の理由である。第2に、データのテキスト化やコーディング作業と成育史を描き出す素材としての「語り」と「記録」の評価・取捨選択にかなりの時間がかかったことである。補助事業期間延長を認められた本年度は、これまでの研究実績をもとに考察を深め研究成果の学会発表等を行った。聞き取り調査を行った中から5事例に限定して「○○さんの成育史」を描き出し、それぞれの対象者及び家族等関係者に照会し了解を得た。それぞれの「成育史」からライフコースの4要素にもとづいて概要を作成し、それをもとに知的障害者の豊かな人生のためにはどのような生涯発達と学習支援が求められるか考査を加えた。また、当事者と家族・支援者の「語り」と「記録」を量的数値化せずに使用する遡及縦断的・質的研究の方法論や当事者の「語り」のトランスクリプト分析の有効性に関する考察も加えた。結果、社会的役割を豊富化させるための当事者のニーズに応じた支援や当事者の目的志向性を高めるための生涯学習を提供することなどが重要であることがわかった。当事者および関係者への配慮等から描き出した「○○さんの成育史」そのものの公表は現時点で控えているが、以上の研究成果を所属学会等で発表した。

人のライフコースは歴史文化的背景、社会的な絆、個人の目的志向性、適応のタイミングという要素によって成り立つ。本研究は、5名の成人知的障害者とその家族等への多角的なインタビューとポートフォリオによって、一人一人の構成的成育史を明らかにできた。また、恋愛・結婚・子育ての組織的な支援を受けている約200名の知的障害者とその支援者に対する質問紙調査やインタビューを行い、生涯発達にとってパートナーや親としての社会的役割の意義を確認できた。結果、以下の2点が重要であることがわかった。1.社会的役割を豊富化させるための当事者のニーズに応じた支援2.当事者の目的志向性を高めるための生涯学習を提供する1.知的障害者のライフコースに関する現状把握(文献研究および調査研究)については、我が国戦後史における知的障害者の生涯発達と学習の支援に関する変遷と現況に関して一定の理解を得ることができた。成人知的障害者に対する生涯学習支援の現状に関する実地調査は、実施できなかった。2.質的調査のための予備調査(取材調査研究)は、養護学校義務制以前世代(54歳)のA氏と同年齢のB氏、養護学校高等部進学世代(40歳)C氏に対する面接取材(聞き取り、ポートフォリオ収集等)を行った。3.当初予定になかった長崎県の社会福祉法人南高愛隣会結婚推進室「ぶけ」共同研究プロジェクトを立ち上げ、交際・結婚・子育て支援を受けている知的障害者も調査対象者に加えて、質問紙調査とインタビュー取材を行った。4.当事者、家族、支援者へのインタビューとこれまでの指導・支援履歴ポートフォリオなどの資料を総合して作成するサンプルによる「知的障害者の成育史」を描くことは、インタビュー素材の解析や整理に殊の外時間がかかり、当初計画通り進んでいない。引き続き、知的障害者のライフコース調査(本調査:成人知的障害者と家族、支援者への取材(面接およびポートフォリオ収集等)を継続し、分析データの精緻化を図る。この上で、成人知的障害者の乳幼児期から現在までの療育、教育、福祉、労働、生涯学習などの経歴をたどり、それぞれの時期における当事者と家族の様子や支援成果を分析し、知的障害者のライフコースの特徴と、青年期-成人期課題(変化の指標)との関連を考察して知的障害者の豊かな人生のために必要な生涯発達と学習の支援はどうあるべきかまとめたい。「現在までの進捗状況」に記載した理由並びに更なる研究成果の学会発表等のため補助事業期間延長願を申請し受理された。今後は、これまでの研究実績をもとに考察を加え研究成果を学会等に発表していく。特別支援教育1.知的障害者のライフコース調査(本調査)「質的調査のための予備調査」で明らかになった調査方法の見直しを踏まえ、成人知的障害者と家族、支援者への取材(面接およびポートフォリオ収集等)調査を行う。その後、取材結果の2次データ化ーテープ起こしや要約、生活史年表の作成等を経て、被取材者個々の「成育史」を作成する2.成人知的障害者の乳幼児期から現在までの療育、教育、福祉、労働、生涯学習などの経歴をたどり、それぞれの時期における当事者と家族の様子や支援成果を分析する。
細胞質分裂の分子機構

本研究は平成6年度発足予定の重点領域研究「細胞質分裂の分子機構」の準備を目的として行われた。この領域は動物細胞に典型的に見られる、収縮環が形成され、分裂溝が進行するタイプの細胞質分裂の分子機構の解明を目指すものである。この準備のため、第1回の研究報告会を平成5年10月に前橋市で、第1回の相談会を同年同月に東京で、第2回の研究報告会と相談会を平成6年1月に東京で持った。更に予定領域代表者(馬渕)と予定事務担当者(沼田)がこの総合研究(B)のまとめについての会合を平成6年2月に東京でもった。また、同年同月に東京で本領域の計画研究班、総括班、公募研究の審査会を持った。これらの研究報告会において、1)分裂シグナル伝達に蛋白質リン酸化と低分子量G蛋白質rhoが関与していること、2)収縮環に局在する新しいアクチン調節蛋白質ARPのcDNAがクローニングされたこと、3)アフリカツメガエルの分裂変異卵の変異蛋白質とERMファミリー蛋白質の関連、4)分裂溝においてアクチン繊維がERMファミリー蛋白質と密接に関連していること、5)テトラヒメナのEF1αがアクチン繊維を架橋する活性を持つこと、6)ウニ卵の分裂時にミオシンのリン酸化が量的にも質的にも変動するようには見えないこと、7)細胞性粘菌の分裂変異株の単離、などが報告された。これらの報告により、重点領域の遂行に向けて、研究面の準備が順調に進んでいることが確認された。また、上記の相談会において、研究の進め方と予算配分、必要備品、領域発足後のシンポジウムと公開研究発表会の開催について、相互連絡方法などが討議された。
超局所解析による非線形偏微分方程式

1.この研究の主目的は、ボルツマン方程式の拡張された速度離散モデルを調べることにあるが、最終目的は、より広範囲の流体力学の方程式を解明することにある。2. (1)P.L.Lionsらによって、ボルツマン方程式を「解く」ことが流体力学の種々の方程式を「解く」ことにつながることが示されているので、この研究の最終目的は、これらの流体力学の方程式の離散モデルの解の様子を把握することにある。(2)この研究を進めていく中、P.Gerardによって導入された超局所欠損速度が、双曲型保存則型の一つであり、多孔質媒体方程式の論理的基礎でもあるp-systemをより一般にした方程式に適用できることが分かってきた。則ち、DiPernaがcompensatedcompactnessを用いて、p-systemが強双曲型であるという仮定の下に解の存在を示したが、compensated compactnessおよび(ボルツマン方程式のkey lemmaである)平均補題を包括する超局所欠損速度を用いれば、方程式に対する強双曲型の仮定を弱められないかということである。この研究は現在進行中である。3.ボルツマン方程式の拡張された速度離散モデルとは、非線形項として、標準的なモデルにある2次形式および線形拡散項の1次形式を共に考慮した方程式系のことをいう。この方程式の初期値問題に関するオプティマルな結果と、有界な解を得るための初期値と方程式の係数に関する十分条件を論文で整理した。今後は、解の漸近挙動に関する結果、則ち波動作用素や逆散乱問題を研究したい。標準的なモデルに関しては、後者の問題はすてにBony教授により解決されているものの、拡張されたモデルに関しては結果がなく、前者の問題は、標準的なモデルに関しても結果が得られていないが、博士論文の中にこの問題につながる結果が得られているので、それをもとに研究したい。この研究の最終目的は、ボルツマン方程式をはじめとする様々な流体力学の方程式を解明することにある。P.L.Lionsらによって開発されたaveraging methodは、P.Gerardによる超局所欠損測度として一般化された。この測度は、非反射的バ-ナハ空間での弱収束列と強収束列の溝を明らかにするものであるが、本年の研究により、Young測度との関係が少しずつわかってきた。現在の所、この関係が完全に調べられた訳ではないが、将来、この研究が進むと、Young測度によるcompensated compactnessの理論が一般化され、双曲型保存則系への応用が大いに期待できる。また、ボルツマン方程式に関して、その離散モデルの研究がBONY教授(Ecole Polytechnique教授)と続いており、初期値境界値問題について成果が少し得られた。
知的プロセスアルゴリズム

知的プリプロセスアルゴリズムとして,以下の研究成果を得た.(1)ウェーブレットニューロンと局所統計情報に基づくフィルタ(平成12年度)ウェーブレットニューロンのもつ高非線形記述能力とグローバルミニマム収束性を利用して,平均化処理に近い雑音除去と輪郭の鮮鋭化という相反する機能を効率的に実現できることを,実画像を用いて確認した.さらに,その実時間処理を実現するためにハードウェア化もおこない,汎用のCPU処理に比べ150倍以上の高速化が可能であることを確認した.(2)あらゆる統計的独立性に対応できる混合画像,混合音声の分離手法(平成13年度)Bell & SejnowskiのInfbmax ICAという手法に,自己組織化マップを用いて改良を加え,あらゆる統計的性質をもった音声や画像の分離を行った.すなわち,2つの出力を互いに統計的に独立とするためには,周辺エントロピーと結合エントロピーを最大化する必要がある.そのためには出力信号を非線形写像する必要がある.その非線形関数を入力音声,入力画像から自己組織化マップを利用して求めた.(3)画像拡大手法および特徴抽出手法(平成14年度)画像拡大時に発生する未知の画素を,周辺の既知の画素から推定するために,自己組織化マップで生成したコードブックに基づく手法とファジィ推論に基づく手法を提案した.いずれの手法も,従来の画像拡大手法に比べて,精度の高い画像拡大が実現できた.一方,特徴抽出手法に関しては,非線形関数の局所近似能力に優れているウェーブレットネットワークを用いて,人間の知覚に重要なStrong Edgeを生成し,認識に効果的な部分のみを切り出すことができた.また,リアルタイム処理のためにFPGAを用いてハードウェアを構成し,良好な結果を得た.知的プリプロセスアルゴリズムとして,以下の研究成果を得た.(1)ウェーブレットニューロンと局所統計情報に基づくフィルタ(平成12年度)ウェーブレットニューロンのもつ高非線形記述能力とグローバルミニマム収束性を利用して,平均化処理に近い雑音除去と輪郭の鮮鋭化という相反する機能を効率的に実現できることを,実画像を用いて確認した.さらに,その実時間処理を実現するためにハードウェア化もおこない,汎用のCPU処理に比べ150倍以上の高速化が可能であることを確認した.(2)あらゆる統計的独立性に対応できる混合画像,混合音声の分離手法(平成13年度)Bell & SejnowskiのInfbmax ICAという手法に,自己組織化マップを用いて改良を加え,あらゆる統計的性質をもった音声や画像の分離を行った.すなわち,2つの出力を互いに統計的に独立とするためには,周辺エントロピーと結合エントロピーを最大化する必要がある.そのためには出力信号を非線形写像する必要がある.その非線形関数を入力音声,入力画像から自己組織化マップを利用して求めた.(3)画像拡大手法および特徴抽出手法(平成14年度)画像拡大時に発生する未知の画素を,周辺の既知の画素から推定するために,自己組織化マップで生成したコードブックに基づく手法とファジィ推論に基づく手法を提案した.いずれの手法も,従来の画像拡大手法に比べて,精度の高い画像拡大が実現できた.一方,特徴抽出手法に関しては,非線形関数の局所近似能力に優れているウェーブレットネットワークを用いて,人間の知覚に重要なStrong Edgeを生成し,認識に効果的な部分のみを切り出すことができた.また,リアルタイム処理のためにFPGAを用いてハードウェアを構成し,良好な結果を得た.本研究では,知的プリプロセスアルゴリズムとして,生体の網膜を模擬した動き検出機能と,画像認識のための特徴抽出機能の実現を目指している。まず,前者の成果としては,対象物の動き検出をするために必要な,局所適応機能を有するエッジ検出機能を,高等動物の網膜の情報処理機能に学んで集積化した。その基本回路として,極めてシンプルなアナログ回路を開発した。SPICEシミュレーションによって,明るさが2.5桁異なる領域が同一画面内に含まれていても,画像のエッジを検出できることが分った。また,テストチップによって,局所適応機能についても確認された。上記のエッジ検出機能により得られた対象物のエッジの二次元空間での動き検出機能を検討した。二次元および三次元動き検出の基礎として,下等動物の網膜・脳機能に学んで,直進する物体の運動方向と速度を検出するネットワークをアナログ回路で構成した。SPICEシミュレーションの結果は理論値とよい一致を示した。そこでは,エッジ信号を二値化して,アナログ回路の誤差が階層構造のネットワークで重積することを防ぐことも試みた。また,後者の成果としては,実際の画像認識において重要となる,混合雑音により劣化した信号の復元を試みた。ウェーブレットニューロン(WN)と局所統計情報に基づく新しいフィルタを用いて,(1)平均化処理に近い雑音除去と(2)鮮鋭化という相反する機能が,効率的に実現できることを実画像を用いて確認した。本フィルタは,WNの持つ高非線形記述能力,学習のグローバルミニマム収束性に基盤をおくので最適設計が可能である上に,局所統計情報として分散値も考慮することで,より高度な信号復元も実現している。さらに,本フィルタ処理を実時間で行うために,WNのハードウエア実装も検討した。現時点では,汎用のCPUに比べ,150倍以上の高速化が可能であることを確認している。本研究では,複数の画像の混合された情報,あるいは複数の音声の混合された情報の中から,原画像や原音声をそれらの統計的独立性を利用して分離する方法について検討した.

具体的には、従来のBell&SejnowskiのInformax ICA(エントロピー最大化を利用した独立成分解析)という手法に自己組織化マップを用いて改良を加え,あらゆる統計的性質をもった音声や画像の分離を行った.たとえば,二つの独立音源から発せられた音が混合され,二つのマイクロフォンで捕らえられる.これらの音はいずれも,混合音で聞き取りにくいが,分離マトリックスWを施すことによって,もとの音源と同じような音に分離できる.この分離マトリックスWを自然勾配法という学習によって求めるのであるが,その際にinfomax,すなわち2つの出力が互いに統計的に独立となるよう,周辺エントロピーと結合エントロピーを最大化する.これらのエントロピーを得るために出力信号を非線形関数を通す必要があるが,この非線形関数は、従来の方法ではシグモイド関数に限定されていたので,分離できる音声の統計的性質も限定されていた.そこで本研究では,自己組織化マップを利用し,マイクで捕らえた音の統計的性質に応じて非線形関数を変形し,どのような音声にも適応できる混合恩瀬尾分離システムを構築した.このシステムを用いて,重複画像の分離を行ったが、どのような濃淡ヒストグラムに対しても分離が可能であることを確認した.本年度は,画像の拡大および画像からの特徴抽出に関して主に研究を行った.画像の拡大は,未知の画素を周辺の既知の画素から推定することにより実現される.本研究では,推定の手法としてコードブックに基づいた手法とファジィ推論に基づいた手法を提案した.コードブックに基づいた手法では,学習用の画像データを用いて自己組織化マップによりコードブックを作成する.これは,実際の画像データからコードブックを作成するので,非常に精度の高い画像拡大が可能である.しかしながら,コードブック数の増加に伴い計算量が多くなり,膨大な処理時間を要するという問題点がある.処理の高速化を図るために,自己組織化マップハードウェアの設計を行った.FPGAに実装することを前提に設計したディジタル回路では,計算機による処理と比較して約20倍の処理速度を実現した.一方,ファジィ推論に基づいた手法では,既知の周辺画素と未知の画素との関係をユーザがファジィIf-Thenルール形式で記述する.コードブックに基づく手法と比較して処理が高速であり,セミリアルタイム処理による動画像の拡大に適用した.いずれの方法も,従来の画像拡大手法と比較して,精度の高い画像拡大が実現できた.人間は、ただ漫然とものを目に入ってきた情報を受け取っているわけではない。顔を見るときもその人の特徴を瞬時に捉え、そこを中心に見ている。そこで、人間の知覚に重要と思われる情報を画像から効率的に切り出すことを試みた。ここではThree Component Modelの概念を応用し、画像を周波数領域において分割、知覚に重要な領域のみを抽出する。結果として、非線形関数の局所近似能力に優れているウェーブレットネットワークを用い、その近似学習過程において人間の知覚に重要なStrong Edgesを生成し、効果的に知覚に重要な部分のみを切り出すことができた。
光学格子中Bose気体における強相関効果と非平衡状態に関する理論的研究

ボーズ凝縮体と非凝縮体はそのコヒーレンス性の違いのため、周期ポテンシャルである光格子中において通常の調和型ポテンシャル中とは異なる興味深いダイナミクスを示すことが期待される。これまで我々は非凝縮体を静的に扱い、ボーズ凝縮体のダイナミクスのみに注目し研究を行ってきた。本年度は前年度に得られた光格子中ボーズ原子気体を記述する有効作用を用いることで非凝縮体の運動方程式(ボルツマン方程式)を導出し、凝縮体と非凝縮体が互いに絡んだダイナミクスを調べた。特に重心振動(ダイポール振動)に注目し、凝縮体と非凝縮体のダイナミクスに対する周期ポテンシャル(光格子)の影響について議論した。その結果以下のようなことがわかった。周期ポテンシャルである光格子のために、凝縮体、非凝縮体ともにウムクラップ散乱の影響を受ける。凝縮体と非凝縮体の運動方程式を解くことにより、ウムクラップ散乱が凝縮体と非凝縮体の集団振動に対し新たな減衰機構となることが示された。その結果、両成分の重心振動がともに減衰を示すことがわかった。これは通常の調和型トラップポテンシャルのみでは決して見られないことである。光格子中における凝縮体と非凝縮体の集団振動におけるこのような減衰はフィレンツェの実験において観測されている。絶対零度近傍の光学格子中の凝縮体を記述するGross-Pitaevskii(GP)方程式を解析すると、凝縮体が不安定になる2つの異なる領域があることがわかる。ランダウ不安定領域とダイナミカル不安定領域である。ランダウ不安定領域は励起状態のエネルギーが負になる領域である。この不安定性は格子系に限らず、超流動状態において一般的なものである。一方、ダイナミカル不安定領域は励起状態のエネルギーが複素数になる領域である。この不安定性は光学格子中のGP方程式が周期性を持っていることと非線形であることに起因する。これら2つの不安定機構で重要な点は、ダイナミカル不安定領域は絶対零度で存在するが、ランダウ不安定領域はフォノンを励起させる機構とフォノンを吸い込む散逸機構が必要となり、有限温度でしか存在しないという点である。2005年には、FlorenceのInguscioのグループにより、この2つの異なる不安定性がそれぞれ実験で示されている。彼らの実験結果も、ランダウ不安定性への有限温度の効果の重要性を示している。即ち、有限温度の効果を含まないGP方程式を用いる限り、ミクロな観点からランダウ不安定領域を理解することはできない。従って、有限温度におけるボーズ凝縮体の不安定性を理解するには新たな理論的枠組みが必要になってくる。そこで、今回我々は有限温度の効果を散逸項として含んだ凝縮体オーダーパラメータの運動方程式を導出することにより、凝縮体の不安定性について調べた。得られた方程式を線型化し解くことにより、"collisionalダンピングプロセス"と"Landauダンピングプロセス"の2つの異なるプロセスによる、新たな不安定機構を見いだした。さらに、この不安定領域が通常のランダウ不安定領域と完全に一致することを示した。以上の結果はFlorenceの実験結果を定性的に説明するだけでなく、光学格子中のボーズ凝縮体の不安定性に対してミクロな描像を与えるものである。我々は、まずKeldyshの方法と汎関数積分を組み合わせることにより、光学格子中の凝縮体と非凝縮体の非平衡ダイナミクスを記述する有効作用を導出した。光学格子ポテンシャルは空間的に激しく振動するため、そのままでは理論的な取り扱いが非常に難しい。そこで、格子間隔よりも十分長い長波長の物理に注目して、光学格子の効果を"有効的に"取り入れた。この疎視化された有効作用は有限温度における凝縮体の長波長ダイナミクスを調べるための最も基本的な出発点となる。次に、この有効作用から凝縮体と非凝縮体に対する運動方程式を導出し、凝縮体の安定性について調べた。ここで、非凝縮体の緩和時間が非常に短いという実験結果を念頭に、非凝縮体は平衡状態であるという仮定を用いている。非凝縮体の存在のために、線型化された運動方程式からは凝縮体の集団振動に対する振動数だけではなく、減衰率も計算できる。これは非凝縮体が凝縮体と相互作用を通じて結合するために、凝縮体の集団振動が減衰することを示す。さらに、減衰率が符号を変えると凝縮体の集団振動が時間とともに増大することに注目し、その条件を導いた。すると、超流動の安定性に対するLandauの条件が得られた。本研究の我々の議論により、ガリレイ変換とエネルギー保存則を用いた通常のLandauの議論が適用できない格子系に対して、ミクロな視点から超流動の不安定性のメカニズムを明らかにしたと言うことが出来る。

凝縮体と非凝縮体の運動方程式を解くことにより、ウムクラップ散乱が凝縮体と非凝縮体の集団振動に対し新たな減衰機構となることが示された。その結果、両成分の重心振動がともに減衰を示すことがわかった。これは通常の調和型トラップポテンシャルのみでは決して見られないことである。光格子中における凝縮体と非凝縮体の集団振動におけるこのような減衰はフィレンツェの実験において観測されている。
量子重力とストリング理論の非摂動効果

量子重力およびストリング理論の非摂動効果をさまざまな角度から調べた。特に,1.2+ε次元のアインシュタイン理論や力学的単体分割その他の,さまざまな量子重力の微視的模型を解析的および数値的に研究した。2.ストリング理論の立場からは,トランスファー行列および新しいタイプの弦の場の理論をさらに拡張して,臨界弦にも適用できるものにできないか検討した。3.臨界弦を表すマトリックス模型を構成し,それを数値的に解くことによって,現実の世界が本当にストリング理論によって記述されているかを調べた。このうちで,特に3.の項目については,かなり著しい進展が見られた。実際,当研究代表者および分担者を含むグループによって提唱された行列模型はIIBマトリックス模型として研究の対象になっており,重力をも含めたすべての相互作用が統一的に理解されるようになると期待される。
ミトコンドリア機能異常は高齢期の重要な負の健康アウトカムに関与するか

ミトコンドリア病の患者では血清GDF15濃度が非常に高いが、一般高齢者における血清GDFが軽度から中等度高いことの臨床疫学的意義は不明である。本研究では地域在住の一般高齢者1,836人を平均4.7年間追跡し、追跡期間中に発生した死亡(134例)とベースライン血清中のGDF15濃度との関連を調べた。Coxの比例ハザードモデルを用いて、性、年齢や既知の死亡リスクおよび炎症性マーカーの影響を除いても、GDF15濃度が高い人の死亡リスクは統計学的に有意に高かった。血清GDF15濃度は一般高齢者の総死亡を予測することから、高齢期の老化過程にミトコンドリア機能異常が関与している可能性が示された。本年度は、草津縦断研究で収集された血清および追跡データを用いて、血清GDF15濃度と高齢者の余命との関連を調べることを目標にして、以下のように研究を進めた。(1)GDF15市販抗体を購入しAlphaLISAによるGDF15測定システムを樹立した。(2)2008年から2013年の草津町高齢者健診(年1回、合計6回)を受診したのべ3,665人のうち初受診であった年のデータをベースラインとし(n=1,148)、この1,147人について2014年11月末まで追跡し、異動情報から生存例、死亡例、転出例を特定した。(3)AlphaLISAによるGDF15測定システムを用いて、1,147人のベースライン血清中のGDF15濃度を測定した。(4)追跡期間中(平均追跡年数4.7年)で死亡したものは99人(8.6%)であった。追跡期間中に転出したもの73人は打ち切りデータとして扱った。GDF15濃度から四分位を算出し、それに基づいて追跡対象者を4群にわけ、4群間で追跡期間中の死亡リスクを比較した。Kaplan-Meier法による生存率曲線の比較では、第1四分位(GDF15濃度:0.16-0.58ng/mL)に比べると第3四分位(0.78-1.01ng/mL)および第2四分位(0.59-0.77ng/mL)さらに第4四分位(1.02ng/mL以上)の順で死亡リスクが高く、4群間の等質性検定(Log Rank検定)では極めて有意であった(p<0.001)。また、Cox比例ハザードモデルを用いて性および年齢を調整しても、第1四分位に比べた第4四分位の死亡のリスク比は2.07(95%信頼区間:1.01-4.25)であり、統計学的に有意であった(p<0.047)。さらに、logistic regression plotによるGDF15濃度と死亡リスクとの関連性は正の相関性を認めた(p<0.067)。昨年度、ミトコンドリア機能異常のマーカーである血清GDF15濃度が、高齢者の余命と関連していることを明らかにしたが、その関連の強さは統計学的に比較的弱いものであった。そこで、本年度は昨年の分析対象者(草津縦断研究の参加者1,147人)の追跡期間を1年延長するとともに、新たに鳩山コホート研究のベースライン調査(2010年)に参加し、かつ保存血清がある689人について、血清中GDF濃度を測定した。鳩山コホート研究参加者は2013年6月までの死亡発生の有無を調べた。分析では、草津縦断研究と鳩山コホート研究の参加者を合計した1,836人のベースライン血清中のGDF15濃度と、その後平均4.7年の追跡期間中に発生した死亡例134との関連を調べた。用いた統計手法はCox比例ハザードモデルであり、調整変数には性、年齢および既知の死亡リスク因子(BMI,既往歴, Hb, Alb,血圧, GDS, MMSE,握力)を置いた。ベースライン血清中GDF15濃度が562pg/mL未満の群(lowest quartile)に比較すると、562-974pg/mLの群(25-75 percentiles)および975pg/mL以上の群(highest quartile)では多変量調整済ハザード比が、それぞれ1.36(95%CI: 0.71-2.59)および2.11(95%CI:1.09-4.07)であり、さらに炎症性マーカー(WBC, CRP, IL-6)を調整してもその関連性はほとんど変わらなかった。以上から、血清中GDF15濃度は一般高齢者の総死亡の独立した予測因子であると結論づけられ、このことは高齢期の老化プロセスにミトコンドリア機能異常が係っている可能性を示唆するものである。