hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
血管新生阻害による関節リウマチの新規治療法の開発

我々は、すでに間質性肺炎の治療薬として治験中であり、直接、臨床応用可能な抗humanCTGF抗体をRAモデルマウスであるCIAマウスに投与して関節炎の抑制効果を調べた。本実験に用いた抗体はマウスCTGFと交差反応性を持ち、この抗体をCIAモデルマウスに投与する事で関節炎の抑制効果が認められる事を発見した。さらにHUVECを用いたin vitroの実験系においてCTGFは血管新生作用を有する事も確認した。滑膜組織の血管新生はRA発症の重要な因子のひとつであるが、生物学的製剤によるCTGF阻害は、新しい機序でRAに対して治療効果を発揮する可能性が高く、新規治療の標的分子として重要である。CTGFはmultiple functionalなサイトカインであり様々な機能を持つ事が知られている。我々は今までの研究結果よりヒト滑膜組織及び血清中にCTGFが過剰発現し、関節リウマチ(RA)の病態形成に深く関与している事をつきとめている。興味深い事にCTGFは血管内皮細胞における血管新生作用を持つ事が報告されている。滑膜組織の血管新生はRA発症の重要な因子のひとつであるが、直接的に血管新生阻害を治療目標とする既存の治療法は存在せず、この点においても従来の治療法とは別の新しい機序で作用する新規治療の標的分子として重要であると考えられる。そこで、我々は本研究の最初としてヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC)と関節リウマチ患者滑膜組織を用いて血管新生におけるCTGFの作用を調べた。その結果、CTGFはHUVECに対して増殖反応、化学走化性、抗アポトーシス作用において促進的に働く事を確認した。また、関節リウマチ患者にはIL-6やIL-17Aなどの炎症性サイトカインが関節炎の発症に重要な役割を担っている事が明らかになっているが、これらのサイトカインがHUVECからのCTGF産生を誘導している事も突き止めた。さらに、我々はこのHUVECにおけるCTGFの作用に関しては、CTGF刺激による受容体からのERK1/2のリン酸化を介した細胞内活性化シグナルがNotch-1の活性化を誘導する事が重要である事も発見した。また、関節リウマチ患者の滑膜組織を用いた検討では、疾患コントロールの変形性関節症患者由来の滑膜組織に比べてNotch-1の発現が亢進している事も突き止めた。Notch-1は関節リウマチ発症の血管新生において重要な分子であるという事が最近報告されており、CTGFはHUVECに対して直接的またはNotch-1を介した間接的作用により血管新生を促進する事が示唆された。今年度の行った研究の新規の知見として、抗ヒトCTGF抗体がマウスCTGFと交差反応性がある事を利用したCIAマウスへの抗CTGF抗体(使用した抗体は、現在、間質性肺炎の治験薬としてすでに臨床応用されている。)の投与実験を行い関節炎抑制効果について確認する事が出来た。CTGF阻害による関節炎抑制効果のメカニズムについては、滑膜組織の血管新生はRA発症の重要な因子のひとつであり、過去の報告よりCTGFは血管内皮細胞における血管新生作用を持つ事が報告されているので、それに焦点をあてて研究を進めている。その結果、CTGFはHUVECに対して増殖反応、化学走化性、抗アポトーシス作用において促進的に働く事を確認している。さらに、我々はこのHUVECにおけるCTGFの作用に関しては、CTGF刺激によるシグナルがNotch-1の活性化を誘導する事も突き止めている。さらに、関節リウマチ患者の滑膜組織を用いた検討では、疾患コントロールの変形性関節症患者由来の滑膜組織に比べてNotch-1の発現が亢進している事も突き止めた。直接的に血管新生阻害を治療目標とする既存の治療法は存在せず、この点においても抗CTGF抗体を用いたRA治療は、従来の治療法とは別の新しい機序で作用する新規治療として重要であると考えられる。予定されていた研究計画では、実験開始から1年以内に抗CTGF抗体を関節リウマチモデルマウス(CIAマウスとSKGマウス)に投与して、抗体投与によるCTGF阻害効果が関節炎の発症・進展に抑制効果が認められという事を明らかにする予定であった。CIAマウスでは抗CTGF抗体による関節炎抑制効果を確認する事が出来たが、現段階ではCIAマウス以外の関節リウマチのモデルマウス(例・SKGマウス)への抗CTGF抗体投与実験を施行して関節炎抑制効果を確認する事が出来ていないので、予定した実験計画より遅れている。その理由として、本研究はCTGFがRA発症において重要な血管新生に関わる分子であり、これを治療標的とした新規治療の可能性を調べる事も主要な目的である事があげられる。CTGFが血管内皮細胞に作用して血管新生を促進するという報告は存在するが、これが関節リウマチの病因として実際に関わっているという報告は存在していない。そこで、我々はHUVECと滑膜組織を用いたin vitro/ex vivoの研究で、CTGFの血管新生増強作用が関節リウマチ発症に重要であるという事を先に明らかにした方が良いと判断して、最初に前述の研究に着手した。

結果的に前述の抗体投与による関節炎抑制効果を確認するという研究に関しては進捗が遅れてしまっているが、幸運な事に、本年度の研究においてそれを実証する結果を得る事が出来ている。CTGFはmultiple functionalなサイトカインであり様々な機能を持つ事が知られている。我々は今までの研究結果よりヒト滑膜組織及び血清中にCTGFが過剰発現し、関節リウマチ(RA)の病態形成に深く関与している事をつきとめている。今年度の行った研究の新規の知見として、抗ヒトCTGF抗体がマウスCTGFと交差反応性がある事を利用したCIAマウスへの抗CTGF抗体(使用した抗体は、現在、間質性肺炎の治験薬としてすでに臨床応用されている。)の投与実験を行い関節炎抑制効果について確認する事が出来た。CTGF阻害による関節炎抑制効果のメカニズムについては、滑膜組織の血管新生はRA発症の重要な因子のひとつであり、過去の報告よりCTGFは血管内皮細胞における血管新生作用を持つ事が報告されているので、それに焦点をあてて研究を進めている。その結果、CTGFはHUVECに対して増殖反応、化学走化性、抗アポトーシス作用において促進的に働く事を確認している。さらに、我々はこのHUVECにおけるCTGFの作用に関しては、CTGF刺激によるシグナルがNotch-1の活性化を誘導する事も突き止めている。さらに、関節リウマチ患者の滑膜組織を用いた検討では、疾患コントロールの変形性関節症患者由来の滑膜組織に比べてNotch-1の発現が亢進している事も突き止めた。Notch-1は関節リウマチ発症の血管新生において重要な分子であるという事が最近報告されており、CTGFはHUVECに対して直接的またはNotch-1を介した間接的作用により血管新生を促進する事が示唆された。直接的に血管新生阻害を治療目標とする既存の治療法は存在せず、この点においても抗CTGF抗体を用いたRA治療は、従来の治療法とは別の新しい機序で作用する新規治療として重要であると考えられる。我々は、すでに間質性肺炎の治療薬として治験中であり、直接、臨床応用可能な抗humanCTGF抗体をRAモデルマウスであるCIAマウスに投与して関節炎の抑制効果を調べた。本実験に用いた抗体はマウスCTGFと交差反応性を持ち、この抗体をCIAモデルマウスに投与する事で関節炎の抑制効果が認められる事を発見した。さらにHUVECを用いたin vitroの実験系においてCTGFは血管新生作用を有する事も確認した。滑膜組織の血管新生はRA発症の重要な因子のひとつであるが、生物学的製剤によるCTGF阻害は、新しい機序でRAに対して治療効果を発揮する可能性が高く、新規治療の標的分子として重要である。予定されていた研究計画では、実験開始から1年以内に抗CTGF抗体を関節リウマチモデルマウス(CIAマウスとSKGマウス)に投与して、抗体投与によるCTGF阻害効果が関節炎の発症・進展に抑制効果が認められという事を明らかにする予定であったが、現段階ではまだそれを達成しておらず、予定した実験計画より遅れている。
花弁開閉運動に関わる水チャネル・アクアポリンの機能調節機構の解明

花の開閉は植物の生殖過程において最も重要なプロセスの1つである。近年の研究では、花弁の運動性は膨圧運動に起因し、水分子を選択的に輸送する水チャネル・アクアポリンの機能が運動性を制御する直接的な因子の1つであると考えられている。しかしながら、現在までに、その詳細な分子機序はほとんど明らかになっていない。本研究では、花弁細胞内で発現するアクアポリンのリン酸化依存的な機能調節機構を解析し、花弁運動メカニズムを明らかにする。本研究成果は、植物の多様な膨圧運動の分子機序を解き明かす重要な知見となるだけでなく、植物の生命活動の維持に根源的に必要な水利用メカニズムへの理解にも繋がることが期待できる。
火山灰母材のスポドソル(Spodosol)の国際分類に関する研究

火山灰由来のスポドソルSpodosolとアンディソルAndisolは、共に多量の非質成分を含み、多くの共通する化学特性を示すために、これらの2つの土壌目soil orderを明確に区別することができない。このためスポドソルの国際分類が未完成となっている。そこで研究代表者らは、十和田土壌を始めとする東北日本のポドソル化作用を受けているとみられる火山灰土壌の形態・物理・化学・鉱物学的性質を研究し、さらに研究代表者らが既に採取した、米国のアラスカ州やワシントン州の火山灰土壌を研究して、火山灰由来スポドソルの分類試案をとりまとめて提案した。最近提出された関係の分類試案はいずれも、アンディック特性を示す土壌はスポドソルから除外しようとするものである(Arnold et al., 1989; National Soil Survey Quality Assurance Staff. 1989)。これに対して研究代表者らは、次のような具体的な提案を行い、一部はすでに国際分類の基準に採択されている。1.スポドソルとしての特徴的形態を示す火山灰由来のスポドソルは、除外することなく認知すべきであること。2.スポドソルはアンディソルの後に分類上キ-アウトすべきこと。3.分類基準には化学基準よりも形態学的基準を実施すること。4.火山灰母材スポドソルのアルビック基準を修正した。5.新しい化学的基準(酸性シュウ酸塩可溶のAlとFe)を提案した。6.スポディック層と埋没する方法を提案した。十和田土壌:南八甲田では、スポドソルとアンディソルは、気候系列の関係にあり、土壌層位の分化、化学性、腐植の集積状態とその組成、および粘土鉱物学組成に大きな差がみられた。スポドソルは、十和田a(1000年)と中せり(5000年)火山灰から別々に発達した土壌であった。そして中せり火山灰由来部分はポドソル化が顕著で、プラキック層が発達していた。アンディソルは、fulvicな性質を示し、黒味が強く、A層とB層の層界が波状ないし、不規則で漸移的であった。南八甲田のスポドルは、Soil Taxonamyによる分類では、形態学的なスポディック層の基準を満足することより、スポドソルに分類される。しかしながら、一部のスポドソルは明瞭な鉄とアルミニウムの集積があり、それらによる固結層が認められるにもかかわらず、化学的なスポディック規準を満足しなかった。下北土壌:青森県下北半島では、石英安山岩質の火山灰を母材とするスポドソルとアンディソルの植生系列が認められた。即、ヒバ植生は強力なポドソライザ-となり、土壌の粘土含量が50%以上の重粘な下層を持つにもかかわらずよく発達したE層とBs層を持ち、一部のペドンではプラキック層も発達していた。そして一般のスポドソルと共通的な化学的・鉱物学的性質をも示した。これらの土壌は、全てのスポドソルとしての形態学的および化学的スポディック基準を満足しなかった。一方ブナ林下では、暗褐色の腐植層を持つアンディソルが発達していた。以上のように、火山灰由来のスポドソルも、強いポドソル化作用を反映し、一般のスポドソルに共通する性質が認められる。しかしながら、火山灰由来のスポディック層は、アンディックな性質と共通する点が多いことから、火山灰由来のスポドソルとアンディソルは、その土壌生成過程の基本概念とそれを反映した性質によって分類すべきである。蔵王土壌と八幡平土壌はともにA層が厚く発達し、E層の溶脱状態は形態学的には不明で、アルビックalbic層でないことから、スポドソルには分類できないと判断された。従って、これらの土壌はスポドソルの分類基準の作成には利用できなかった。スポドソルとアンディソルを区別する理論的根拠と分類基準をさらに確定するために、研究代表者らは、すでに採取済みのアラスカの火山灰母材のスポドソルとニュ-イングランドの非火山灰母材の鉱物化学的特性とも合わせて検討した。

その結果、両者はアルビック層におけるスメクタイトの存在、活性AlとFeの実質的な不在、そしてスポディック層における多量の活性AlとFe、Alー腐植複合体の存在、スポディック層下半部におけるアロフェン・イモゴライトの存在など基本的性質が同じであることを示した。しかし火山灰母材のスポドソルでは、非火山灰母材に比べて、in situ風化によるアロフェン・イモゴライトの生成量が多いことが特徴的であった。研究代表者は、最近、海外の研究者たちの多くが、火山灰母材のスポドソルをアンディソルの亜群に移すべきだという提案を行っているのに対して、スポドソルの形態学的特徴を有する土壌は全てスポドソルに分類すべきであるという提案を行った。その提案は最終年度の報告書(英文)にまとめられている。その要点は以下の通りである。1.スポドソルとしての特徴的形態を示す火山灰由来のスポドソルは、除外することなく認知すべきであること。2.スポドソルはアンディソルの後に分類上キ-アウトすべきこと。3.分類基準には化学基準よりも形態学的基準を実施すること。
脳腫瘍血管を標的とした新規悪性脳腫瘍免疫療法の開発

本課題は、がん組織部位の血管内皮細胞をターゲットとするがん免疫療法である。腫瘍組織部位の血管内皮細胞に対する免疫が誘導され、腫瘍組織の血管が破綻し、腫瘍はその栄養供給のパイプを絶たれるためがんの退縮が期待される。検討により、抗原となる腫瘍組織の血管内皮細胞単離法の確立を行った。結果、腫瘍組織をコラゲナーゼで処理後、密度勾配法により血管内皮細胞を多く含むフラクションの単離に成功した。さらにこれを抗原として、担がんマウスに免疫したところ、顕著な抗腫瘍効果が観察された。今後、脳腫瘍での詳細な検討を行う予定である。本課題は、がん細胞をターゲットとするのではなく、がん組織部位の血管内皮細胞をターゲットとするがん免疫療法である。In vitro条件下でがん組織部位の血管内皮細胞を樹状細胞にパルスし、それをin vivoに戻すものである。この方法により、腫瘍組織部位の血管内皮細胞に対する免疫が誘導され、腫瘍組織の血管が破綻し、腫瘍はその栄養供給のパイプを絶たれるため、いわゆる「兵糧責め」によるがんの退縮が期待される。本方法はがん細胞そのものを標的とするより1)効率が良い、2)副作用が低い、3)免疫細胞に移行障壁が無いなどの利点を有していることが期待され、その有用性を明らかとする。本年度は、脳腫瘍脳内での脳腫瘍細胞数の定量的解析、および局在の解析を目的に、ルシフェラーゼ発現マウス脳腫瘍細胞を作製した。すなわち、発光イメージング装置(IVIS)を用いることによって、がん細胞数、および脳内分布を非侵襲的かつリアルタイムに解析することを目的としている。マウス脳腫瘍細胞株(203G、GL261)にこれら遺伝子を導入し、安定発現株の樹立を行い、脳内の定量的解析が可能であることを明らかとした。さらに、抗原として用いるための初代培養脳腫瘍組織血管内皮細胞の単離法確立の基礎検討を行った。検討の結果、腫瘍組織をコラゲナーゼで処理後、Percoll密度勾配法により、フラクションに分離し、アンジオテンシン変換酵素活性、CD34を指標に血管内皮細胞を多く含むフラクションの単離に成功した。本年度は、抗原となる腫瘍組織の血管内皮細胞単離法の確立を行った。さらにこの血管内皮細胞を多く含むフラクションを抗原として、樹状細胞にパルスしたものを担がんマウスに免疫したところ、顕著な抗腫瘍効果が観察された。この抗腫瘍効果は、がん細胞そのものを抗原としたものより強く、本療法の優位性を示すことができた。作用機序を検討したところ、腫瘍誘導の血管新生が阻害されていることが判明した。さらに副作用として、正常な血管新生を阻害するか否か、創傷治癒に及ぼす影響を検討したが、本療法はなんら創傷治癒に影響を与えなかった。以上の結果から、腫瘍組織からの血管内皮細胞単離およびその抗腫瘍効果を明らかにすることができ、今後、脳腫瘍での詳細な検討を行う予定である。
放射性ハロゲン標識Bombesin誘導体を用いた前立腺癌の診断・治療への検討

[18F]FDGはがん診断に有用だが、前立腺がんにおいては集積が低く正確な診断が困難であるため代替薬の開発が望まれている。ヒトガストリン放出ペプチド受容体(GRPR)は前立腺がんに過剰発現していることが報告されており、本研究ではGRPRに親和性を有するペプチド、bombesinの誘導体に放射性ハロゲン(診断用:放射性ヨウ素、治療用:アスタチン-211)を結合させることにより、前立腺がんの新規癌診断・治療薬剤の構築を目指した薬剤設計・合成・評価を行った。本研究では種々のがんに発現しているGRP受容体のリガンドであるBombesinの誘導体(以下、BBN)を放射性ハロゲンで標識することにより、前立腺がんの診断と治療を目的とした薬剤の開発を目指している。標識の前駆体となるBBNはFmoc固相合成法により合成し、LC-MSより同定後、HPLCで精製を行うことにより得た。さらに、非放射性のヨウ化安息香酸のNHSエステル(以下、SIB)と上述の前駆体を混合することにより非放射性ヨウ素標識BBNが得られることをLC-MSにより確認した。続いて、I-125標識SIBを標識合成し、非放射性ヨウ素の場合と同様に前駆体と反応させ、目的とする放射性ヨウ素標識BBNを得た。以上より、放射性ヨウ素標識BBNを得る手法を確立した。治療に利用するα線放出核種At-211の製造は福島県立医科大学設置のMP-30サイクロトロンを用いて、Bi-209 (α,2n) At-211反応により行った。乾式法により精製したAt-211の放射性核種純度をゲルマニウム半導体検出器によって確認したところ、At-211とその娘核種であるPo-211のみが認められた。核反応の副生成物となりうるAt-210の娘核種であるPo-210は強い毒性を持つため、At-211を医療応用する際にはAt-210が検出されないことが望ましい。今回の製造結果はAt-211を医療応用する上で最良の結果であったと言える。SIBのアスタチンアナログであるSABの標識合成はI-125の時と同様に行い、HPLCで分析したところ、SIBと近似の保持時間に放射能ピークが検出された。アスタチンには安定同位体がないため、機器分析によるアスタチン化合物の同定は困難であるが、この放射能ピークがSABであると推定している。I-SIBの場合と同様に前駆体と反応させることでアスタチン標識BBNを得ることができると見込んでいる。標識の前駆体となるBBNの合成は終了し、その後の非放射性ヨウ素標識BBN、I-125標識BBNが得られることは確認しているが、I-125標識BBNのGRP受容体への親和性の評価や溶液中の安定性試験、マウスの体内放射能分布実験等はまだ行えていない。この理由としては、当初は2016年度後半に放射性ヨウ素の購入を予定していたが、販売元の供給不良により購入が不可能であったことが大きな原因のひとつとして挙げられる。また、赴任直後ということもあり実験環境を整えるのにも時間を要した。本研究では、放射性ハロゲン(診断用:放射性ヨウ素、治療用:アスタチン-211)を用いて前立腺がんの診断と治療を目的とした薬剤の開発することを目的とした。がんへの輸送担体としては、種々のがんに発現しているGRP受容体のリガンドであるBombesinの誘導体を選択した。BombesinのGRP受容体認識部位であるC末端側の8つのアミノ酸残基を含むアミノ酸配列を含むペプチド(BBN(7-14)-spacer-NH2)をFmoc固相合成法により7種類作成した。さらに、ヨウ化安息香酸のNHSエステル(SIB)と上述のペプチドを反応させることにより非放射性ヨウ素標識BBN(BBN(7-14)-spacer-NH-IB)を得た。PC-3前立腺がん細胞を用いて作製したBBN誘導体のGRP受容体への親和性の評価を行い、いずれのBBN誘導体もGRP受容体に親和性を有することを確認した。SIBのアスタチンアナログであるSABの標識合成を行い標識可能であることを確認している。作製したBBN(7-14)-spacer-NH2のうち一種類をI-125標識SIBと反応させ、精製して得た放射標識体をPC-3前立腺がん担がんマウスに投与し、1時間後の体内放射能分布を評価したところ、排泄臓器である小腸や肝臓に大部分が分布し、腫瘍への集積はわずかであった。I-125標識BBNの腫瘍への集積がGRP受容体を介していることを確認するために、bombesinを過剰量同時投与することによる阻害実験を行ったところ、I-125標識BBNの腫瘍への集積はbombesinの同時投与により有意に低下し、I-125標識BBNの腫瘍への集積にGRP受容体が関与していることが示唆された。投与したペプチドのクリアランスが高すぎることが腫瘍への集積が小さい原因であると考えられ、現在、腫瘍への集積の向上させる新たなペプチドを検討中である。

ヒトガストリン放出ペプチド受容体(GRPR)は前立腺がんに過剰発現していることが報告されており、本研究ではGRPRに親和性を有するペプチド、bombesinの誘導体に放射性ハロゲン(診断用:放射性ヨウ素、治療用:アスタチン-211)を結合させることにより、前立腺がんの新規癌診断・治療薬剤の構築を目指した薬剤設計・合成・評価を行った。標識および精製の方法は既に確立したため、今後はI-125標識BBNのGRP受容体への親和性の評価や溶液中の安定性試験、マウスの体内放射能分布実験を行う。At-211標識BBNに関しても同様の評価を行う。上記評価の後、体内動態に改善すべき点があれば、標識の前駆体の作製に再び戻る。前駆体のアミノ酸配列を変更、修飾などにより、最適な化合物を探索する。アスタチンの製造に関してもまだまだ立ち上げの段階であり、製造法、精製法に関して収量を上げるために改善箇所がある。使用する器材や試薬を変更して最適条件を検討する。29年度が最終年度であるため、記入しない。放射線科学29年度が最終年度であるため、記入しない。
ヒト神経幹細胞を用いた気分障害と統合失調症の原因解明および治療法開発に関する研究-Stem cell disorderとしての可能性の検証-

これまで我々は気分障害やその治療薬の作用機序としてG蛋白質-2次メッセンジャー系およびその下流領域であるCREB-BDNF系が重要な役割を持つことを指摘してきた。これらの脳情報伝達系の変化は近年の脳画像研究の発達や死後脳研究による脳内神経回路網の構造的な異常と関連することが推測される。この器質的な変化を説明する上で、神経再生のキーファクターとして神経幹細胞が注目される。胎生期のマウス線条体から神経幹細胞を分離・培養する手法(neurosphere法)がReynoldsとWeissらにより報告されて以来、神経幹細胞に関する研究は急速に進展した。我々は、抗うつ薬や気分安定薬の神経幹細胞の分化誘導促進作用があることを示してきたが本年度では、これらの薬剤について神経幹細胞の増殖能に対する影響を検討した。長崎大学動物実験指針に従い、胎齢15.5日マウス胎仔脳から線条体原基を分離・分散後、neurosphere法によって培養し、6日後neurosphereを解離した。セルストレーナーに通した後、5×10^4cells/mlとなるように96well plateに100μl/wellずつ播種後1,3,7日後にWST-8assayを行い、フルオキセチン(0,0.01,0.1,1μM)、炭酸リチウム(0,100,300μM)、カルバマゼピン(0,10,30μM)の増殖能に与える影響について評価を行った。リチウムは1,3,7日と経時的かつ濃度依存的に有意に増殖能を亢進させた。一方、カルバマゼピン、フルオキセチンでは変化が認められなかった。近年の脳画像研究の発達や死後脳研究によって,うつ病における海馬の萎縮,躁うつ病における大脳皮質容積の減少,統合失調症における側頭葉の構造異常など,内在性精神病の病態基盤として脳内神経回路網の構造的な異常が指摘されてきている。また,ヒトを含む哺乳類の成体の中枢神経系においても,増殖能と多分化能を保持した幹細胞として神経幹細胞が存在し,活発に代謝回転していることが明らかとなり,神経幹細胞の増殖・分化機能の異常は,精神疾患における脳の構造的変動に直接的に影響を及ぼす因子として注目されている。そこで神経幹細胞の機能変化と気分障害の病態との関連を探る日的で,各種抗うつ薬および気分安定薬処置した際の神経幹細胞の機能変化,特に神経細胞への分化機能に及ぼす影響を測定,比較検討した。ラット胎仔終脳より得た神経幹細胞を用いて,抗うつ薬・気分安定薬の神経幹細胞分化誘導能に及ぼす影響を比較検討した。神経幹細胞に抗うつ薬のフルオキセチン,パロキセチンを処置することにより,それぞれ用量依存的なMAP2陽性の神経細胞への分化誘導促進作用が認められた。また,リチウムに加え,他の気分安定薬であるバルプロ酸,カルバマゼピンの処置によって神経幹細胞の分化促進作用が誘導された。さらに,cAMPシグナル増強作用を有するフォルスコリンとBDNF及びIGF-1の併用処置によって相乗的な神経幹細胞分化促進作用が誘導された。本結果から,抗うつ薬および気分安定薬が共通して脳内神経幹細胞の分化機能増強作用を有することが示唆され,この作用がこれらの薬物の臨床での治療効果と関連している可能性が推察された。

胎生期のマウス線条体から神経幹細胞を分離・培養する手法(neurosphere法)がReynoldsとWeissらにより報告されて以来、神経幹細胞に関する研究は急速に進展した。我々は、抗うつ薬や気分安定薬の神経幹細胞の分化誘導促進作用があることを示してきたが本年度では、これらの薬剤について神経幹細胞の増殖能に対する影響を検討した。長崎大学動物実験指針に従い、胎齢15.5日マウス胎仔脳から線条体原基を分離・分散後、neurosphere法によって培養し、6日後neurosphereを解離した。セルストレーナーに通じた後、5×10^4cells/mlとなるように96well plateに100μl/wellずつ播種後1,3,7日後にWST-8 assayを行い、フルオキセチン(0,0.01,0.1,1μM)、炭酸リチウム(0,100,300μM)、カルバマゼピン(0,10,30μM)の増殖能に与える影響について評価を行った。リチウムは1,3,7日と経時的かつ濃度依存的に有意に増殖能を亢進させた。一方、カルバマゼピン、フルオキセチンでは変化が認められなかった。
慢性痛機構におけるグリアの役割

三叉神経切断処理を施したラットの三叉神経脊髄路核尾側亜核(延髄後角:MDH)に、アストログリアに対する特異的TCA回路阻害薬(FA)を硬膜下投与し、MDHニューロン活動への影響を調べ、アストログリヤが三叉神経系の慢性疼痛発症に対し、いかなる神経メカニズムで関与するかを解明した。三叉神経第三枝(IAN)切断1週間後に、三叉神経第二枝領域の顔面皮膚感覚閾値の低下を示すIAN切断モデルを作成した。同モデルラットの延髄にFAを局所投与することにより、第二枝領域の機械刺激と温度刺激により誘発されるMDHニューロン活動は、両刺激に対して侵害刺激レベルで有意に抑制されたが、非侵害刺激レベルでは有意な抑制は見られなかった。次にグルタミンを延髄に局所投与することにより、FAのMDHニューロン抑制効果は抑えられ神経活動の回復が認められた。また、同モデルラットの顔面皮膚に侵害刺激を与えることにより、MDHの表層にリン酸化ERK(pERK)陽性細胞が多数認められたが、非侵害刺激では認められなかった。また、このpERK陽性細胞は硬膜下にFAを1週間持続投与することにより有意に減少した。さらに、IAN切断モデルラット顔面への侵害機械刺激により誘発される逃避反応行動は、延髄硬膜下にFAを投与することにより抑えられた。以上の結果から、アストログリアより放出されるグルタミンが、三叉神経系に発症する神経因性疹痛、特に痛覚過敏に関与している可能性が示された。これは、三叉神経系由来の神経因性疼痛発症における中枢神経機構の新たな解明であり、グリア細胞の活性化誘導分子を標的にした薬剤を検索することにより、三叉神経系に発症する神経因性疼痛の有効な治療薬の開発につながる可能性があると考えられた。三叉神経切断処理を施したラットの三叉神経脊髄路核尾側亜核(延髄後角:MDH)に、アストログリアに対する特異的TCA回路阻害薬(FA)あるいはグルタミン酸・グルタメイト経路阻害薬(MSO)を硬膜下投与し、MDHニューロン活動への影響を調べ、アストログリヤが三叉神経系の慢性疼痛発症に対し、いかなる神経メカニズムで関与するかを解明した。その結果、FAあるいはMSOを硬膜下投与しても、IAN切断後にMDHニューロンに惹き起こされる異常自発発火、後発射また受容野の大きさに有意な変化は認められなかった。しかし、機械刺激、熱刺激、冷刺激により誘発されるMDHニューロン活動は、全ての刺激に対して侵害刺激レベルで有意に抑制された。また、薬物投与後、生理食塩水にてFAあるいはMSOをWash outすることにより、FAあるいはMSOの抑制効果はわずかに抑えられた。また、これらの効果は、グルタミン酸をMDHに硬膜下投与しても、改善されなかった。また、同モデルラットの顔面皮膚に侵害刺激を与えることにより、MDHの表層にリン酸化ERK(pERK)陽性細胞が多数認められた。また、このpERK陽性細胞は硬膜下にFAを3日間持続投与することにより、有意に減少した。以上の結果から、アストログリアより放出されるグルタミン酸が、三叉神経系に発症する神経因性疼痛に関与している可能性が示された。また、この可能性を確証するため、現在、IAN切断モデルラットの延髄硬膜下にFAまたはMSOを3日間持続投与し、顔面の侵害機械刺激に対する逃避反応行動の変化を検索している。さらに、FAまたはMSOによるMDHニューロン活動の抑制に対するグルタミンの効果を確認するため、グルタミン酸濃度を変えてMDHに硬膜下投与することを計画している。
分子デバイス設計を目的とした有機金属化合物の安定性と反応性に関する理論的研究-スピン軌道相互作用効果の理論的見積もり-

有機金属化合物を用いて分子デバイス設計をするために,その基礎的な分子である遷移金属水素化物の電子状態に対する相対論的効果について研究を行った.我々は第3・4・5および6族の遷移元素がつくる水素化物の解離ポテンシャルエネルギー曲線を求めた.平均化MCSCF関数とそれに基づいて求めたSOCI関数(SOCI=sccond-order configuration interaction)を用い,遷移元素にf関数を1セット,水素原子にp関数を1セット含めたSBKJC型基底関数(SBKJC(f,p)と,遷移元素と水素原子の両方にp関数を3セット含め,さらに遷移元素にf関数を1セット含めたMIDI型基底関数(MIDI(3plf,3p)を用いた.また,スピン軌道相互作用効果の見積もりのために,後者ではfull Breit-Pauli HamiltonianおよびRESC近似を,前者ではBreit-Pauli Hamiltonianの一電子部分に経験パラメータを導入した有効ハミルトニアンを用いて見積もった.第4族元素(Ti,Zr,Hf)が形成する水素化物の非相対論的基底状態は四重項(Ti-H,Zr-H)または二重項状態(Hf-H)である.解離極限において遷移元素の^3F状態と相関する四重項状態または二重項状態(7つの状態成分)についてMCSCF軌道を求め,SOCI波動関数を作成し,スピン軌道相互作用を考慮した.Ti-HとHf-Hにおける基底状態はそれぞれ^4Φ_<3/2>状態と^2Δ_<3/2>状態であるが,Zr-Hにおいては_4Φ_<3/2>状態と^2Δ_<3/2>状態がエネルギー的に接近している.SBKJC(f,p)を用いた場合は,約1300cm^<-1>だけ^2Δ_<3/2>状態の方が安定であり,MIDI(3plf,3p)を用いた場合は,逆に^4Φ_<3/2>状態が約1000cm^<-1>安定になった.第5.6族が形成する水素化物の解離エネルギー曲線も同様な計算方法で求めた.これらのエネルギー曲線からの分光学パラメータを求め,実験結果および過去の計算結果と比較検討し,論文を執筆中である.有機金属化合物を用いて分子デバイス設計をするために,その基礎的な分子である遷移金属水素化物の電子状態に対する相対論的効果について研究を行った.我々は第3・4・5および6族の遷移元素がつくる水素化物の解離ポテンシャルエネルギー曲線を求めた.平均化MCSCF関数とそれに基づいて求めたSOCI関数(SOCI=sccond-order configuration interaction)を用い,遷移元素にf関数を1セット,水素原子にp関数を1セット含めたSBKJC型基底関数(SBKJC(f,p)と,遷移元素と水素原子の両方にp関数を3セット含め,さらに遷移元素にf関数を1セット含めたMIDI型基底関数(MIDI(3plf,3p)を用いた.また,スピン軌道相互作用効果の見積もりのために,後者ではfull Breit-Pauli HamiltonianおよびRESC近似を,前者ではBreit-Pauli Hamiltonianの一電子部分に経験パラメータを導入した有効ハミルトニアンを用いて見積もった.第4族元素(Ti,Zr,Hf)が形成する水素化物の非相対論的基底状態は四重項(Ti-H,Zr-H)または二重項状態(Hf-H)である.解離極限において遷移元素の^3F状態と相関する四重項状態または二重項状態(7つの状態成分)についてMCSCF軌道を求め,SOCI波動関数を作成し,スピン軌道相互作用を考慮した.Ti-HとHf-Hにおける基底状態はそれぞれ^4Φ_<3/2>状態と^2Δ_<3/2>状態であるが,Zr-Hにおいては_4Φ_<3/2>状態と^2Δ_<3/2>状態がエネルギー的に接近している.SBKJC(f,p)を用いた場合は,約1300cm^<-1>だけ^2Δ_<3/2>状態の方が安定であり,MIDI(3plf,3p)を用いた場合は,逆に^4Φ_<3/2>状態が約1000cm^<-1>安定になった.第5.6族が形成する水素化物の解離エネルギー曲線も同様な計算方法で求めた.これらのエネルギー曲線からの分光学パラメータを求め,実験結果および過去の計算結果と比較検討し,論文を執筆中である.
非線型方程式の代数,幾何,解析

研究分担者の一人である野海正俊のグループ(神戸大学理学部)は楕円差分パンルベ方程式を研究した.この方程式は坂井のパンルベ方程式の分類に現れるもっとも一般的な方程式Master Equation(親玉)である.彼らはこの方程式のRiccati解に楕円超幾何関数が出現することを示した.この結果は近縁のパンルベ方程式研究のなかで最も輝かしい研究成果の一つと言える.本研究の最も重要な主題の一つは無限次元微分ガロア理論である.研究代表は1996年に新しい無限次元微分ガロア理論を提案した.一方Malgrangeはこの研究に刺激を受けて,2001年に別の無限次元微分ガロア理論を提出した.梅村の理論は微分拡大体のガロア理論である.すなわち,微分体の拡大L/Kが与えられたとき,その一種のガロア閉包を構成し,その無限小自己同形群として与えられた微分拡大L/Kのガロア群を定義する.他方Malgrangeの微分がアロア理論は多様体上の葉層のガロア理論である.すなわち,多様体上に葉層が与えられたとき,そのリー環が葉層に接するベクトル場全体を含む最小の代数的リー擬群を,その葉層のガロア群と定義する.これら二つの定義は一見関連がないようにみえるが,専門家たちは実例を計算すると,両者が一致するのを観測していた.ここ数年の最も著しい成果は,絶対的な体の拡大L/Kの場合(基礎体KがLの定数体に含まれる場合)二つの定義が同値であることを示した.絶対的とは限らない場合にも同様の結果が成り立つことが期待されるが,微妙な問題もある.例えば一般の場合にMalgarange流の葉層によるガロア群の定義は厳密になされていない.また微分形式を用いた計算にも問題がある.微分ガロア理論では様々な計算が,厳密でない基礎の上に成されている.これらの計算を厳密で明解な基礎の上に打ち立てるのが急務であろう.研究分担者の一人である野海正俊のグループ(神戸大学理学部)は楕円差分パンルベ方程式を研究した.この方程式は坂井のパンルベ方程式の分類に現れるもっとも一般的な方程式Master Equation(親玉)である.彼らはこの方程式のRiccati解に楕円超幾何関数が出現することを示した.この結果は近縁のパンルベ方程式研究のなかで最も輝かしい研究成果の一つと言える.本研究の最も重要な主題の一つは無限次元微分ガロア理論である.研究代表は1996年に新しい無限次元微分ガロア理論を提案した.一方Malgrangeはこの研究に刺激を受けて,2001年に別の無限次元微分ガロア理論を提出した.梅村の理論は微分拡大体のガロア理論である.すなわち,微分体の拡大L/Kが与えられたとき,その一種のガロア閉包を構成し,その無限小自己同形群として与えられた微分拡大L/Kのガロア群を定義する.他方Malgrangeの微分がアロア理論は多様体上の葉層のガロア理論である.すなわち,多様体上に葉層が与えられたとき,そのリー環が葉層に接するベクトル場全体を含む最小の代数的リー擬群を,その葉層のガロア群と定義する.これら二つの定義は一見関連がないようにみえるが,専門家たちは実例を計算すると,両者が一致するのを観測していた.ここ数年の最も著しい成果は,絶対的な体の拡大L/Kの場合(基礎体KがLの定数体に含まれる場合)二つの定義が同値であることを示した.絶対的とは限らない場合にも同様の結果が成り立つことが期待されるが,微妙な問題もある.例えば一般の場合にMalgarange流の葉層によるガロア群の定義は厳密になされていない.また微分形式を用いた計算にも問題がある.微分ガロア理論では様々な計算が,厳密でない基礎の上に成されている.これらの計算を厳密で明解な基礎の上に打ち立てるのが急務であろう.無限次元微分Galois理論を我々は1994年に提案した。我々の理論を一つの動機として、Malgrangeは彼の無限次元微分Galois理論を提案をした。我々の理論とMalgrangeの理論との関係はは必ずしも、明白なものではなかった。我々の理論は代数的な議論に基づいており、一方Malgrangeの理論は次の定理の非線型版をめざした。定理射影直線上にn階のFuchs型線型常微分方程式が与えられたとき、そのGalois群はモノドロミー群のGL_nにおけるZariski閉包に一致する。一方よく知られたようにPainleve方程式はモノドロミー保存変形から生じることがR.Fuchs以来知られている。この過程で生まれる1階非線型常微分方程式の無限次元微分Galois群を使ってPainleve方程式を特徴づける研究がJ.Drachにある。彼の研究は疑問の多いDrach自身の無限次元微分Galois理論に依存している。難解で問題の多いDrachの論文を、我々の無限次元微分Galois理論を使って解釈した。この仕事にMalgrangeは感心を持ち彼の無限次元微分Galois理論の視点から我々と同様の結果を得た。我々はこのPainleve方程式と関係した特別な1階非線型方程式について何故二つの異なる無限次元微分Galois理論が同一の結果を導くのか追求し、両者の間の関係を定式化した。本計画の核となる一般ガロア理論において成果があった.1.Malgrangeの微分ガロア理論と我々の微分ガロア理論との比較.2.非線型微分方程式の微分ガロア

理論から見たモノドロミー保存変形.3.差分方程式の一般ガロア理論.4.離散力学系と一般ガロア理論.(1)について.Malgrangeは葉層の一般微分ガロア理論を提案している.我々の微分ガロア理論は微分拡大体の一般微分ガロア理論である.両者を比較するのが問題であるが,それについて明確な把握ができた.(2)について.R.Fuchs以来よく知られているようにPainleve方程式は線型方程式のモノドロミー保存変形を記述する.これを微分ガロア理論の視点から解釈するJ.Drachの仕事がある.彼の仕事は理解し難いが不思議な魅力を持つものである.この点に関して正しい理解の方向が解り,新しい局面が開けた.(3)について.我々の無限次元微分ガロア理論を構成した方法はそのまま差分方程式にも拡張できることが分かり,それを実行した.(4)について.上記(3)をさらに発展させることにより,我々の一般ガロア理論の方法は離散力学系に新しい普遍量を定義する.この普遍量は離散力学系の研究に有用なものであろうと考えられる。GaloisとAbelの豊かな思想を微分方程式に応用しようとしたのはS.Lieである.19世紀の半ばのことである.微分方程式のガロア理論の難しいところは本質的に無限次元の理論であることと,微分方程式の持つ対称性が隠れていて見えにくいところである.それ以来,提出された理論は,20世紀の半ばまでに限れば,Picard-Vessiot理論,Drach理論,Vessiot理論,Kolchin理論がある.これらの内,Drach理論,Vessiot理論は無限次元の理論であり最も重要である.これらの無限次元の理論は20世紀初頭まで盛んに研究されたが,問題が難しいことが原因で,放棄されついには忘れられてしまった.これらの理論をよく理解するために我々が1996年に新しい理論を提案したのにはじまり,2001年にはMalgrange理論が提唱された.さらに近年Pillay, Singer理論が加わった.これらの理論の相互の関係を明らかにし,できるならば統一することを研究してきた.Pillay理論とSinger理論はMalgrange理論にも我々の理論にも含まれることを示した.さてMalgrangeと我々の理論との関係であるが,前者は解析空間上の葉層のガロア理論であり,我々の理論は微分体の拡大のガロア理論である.両者は完全に一致するものと考えていたがそうではないことが判明した.その違いは,たとえば微分方程式dy/dx=yを考察すれば解る.しかしながら,両者は本質的に同値であり,Groupoidを使って我々の理論を書き直すことにより両者の関係が明確になると予想される.さらに差分方程式の一般ガロア理論が完成にさらに近づいた.この理論と離散力学系および第6Painleve方程式のholonomyへの応用は重要な課題であると認識した.研究分担者の一人である野海正俊のグループ(神戸大学理学部)は楕円差分パンルベ方程式を研究した.この方程式は坂井のパンルベ方程式の分類に現れるもっとも一般的な方程式Master Equation(親玉)である.彼らはこの方程式のRiccati解に楕円超幾何関数が出現することを示した.この結果は近縁のパンルベ方程式研究のなかで最も輝かしい研究成果の一つと言える.
中国現代文学における通俗小説――Xu Xu・Wumingshiを中心に

日本における従来の中国現代文学研究は、通俗文学を無視してきた。古典文学研究における通俗文学研究が、一定の量と高い水準を誇るのとは対照的である。本研究は中国現代文学史上、読者に圧倒的人気を誇り、刊行作品がベストセラーとなった「通俗作家」であるXu Xu(徐ク1908-1980)とWumingshi(無名氏1917-2002)に光を当て、彼らの小説を通じて、中国文学における「通俗性」および「非政治性」の検証を目的とした。その結果、社会主義中国が民衆を主役に据えながらも、民衆受けのするものを排してきた構造が析出され、徐ク・無名氏の活躍が主に1940年代であったことを受け、民衆と戦争の関係も考察した。平成27年度は、本研究の基盤となる以下の4点を集中的に行なった。1.資料の定型的・集中的収集:徐ク(Xu Xu、“ク"は偏が「言」、作りが「于」)と無名氏(Wumingshi)に関連する資料および文献と中国通俗文学に関する研究論著を集中的に行なった。9月には、上海と無名氏が1980年以降、逝去するまでの後半生を過ごした台湾に出張し資料調査を行なった。具体的には上海図書館および国立国家図書館で1940年代と1980年代の新聞を調査した。また、無名氏の小説の初版本を可能な限り収集した。2.データの整理・統括、資料集・書誌作成:収集したデータや資料を統括して資料集の作成を行なっている。これはまだ完成形ではなく、最終年度における完成を目指している。完成後は、日本ではこれまで体系化されていなかった徐クと無名氏に関する重要な基礎資料となることは間違いない。3.資料の精読・考察:「通俗性」「政治性」「時代性と地域性」「アカデミズム」などを主眼に据えて徐クと無名氏の作品を精読した。無名氏に関しては、小説を発表順に通読し、徐クに関しては、現時点では最も網羅的である『徐ク文集』(上海三聯書店、2008年)全16巻中、小説巻8冊と戯劇巻1冊を通読し、プロットや物語の傾向などについて類別した上で読書記録をまとめた。次年度以降の研究成果発表に確実につながるものである。4.成果発表・対外発信:上記の作業・調査を受け、成果としては論文「無名氏『北極風情画』考ー「通俗戦略」を超えて」(『野草』(中国文芸研究会機関誌)第96号、pp.17-36)を挙げることができる。また、2015年度金沢大学公開講座『各国シリーズ:文化・文学にみる恋愛』の主任講師を務め、第1回「悲劇で成就する中国式恋愛」において日本ではほとんど紹介されてこなかった無名氏の『北極風情画』と『塔の中の女』を紹介し、社会への還元を行なった。平成27年度においては、徐クと無名氏の作品の精読が予想よりも進み、研究成果発表の基となる下地が揃いつつある。この点は所期の目的を充分に達していると言える。ただ予想外であったのは、徐クと無名氏の初版本の収集に関しては、日本国内の所蔵図書館がほとんどなく、また唯一の所蔵館も貸出を行なっていない場合が多かったことである。これは貴重資料の保存の観点に鑑みて致し方ないため、平成28年度以降は国外での収集・渉猟を予定している。平成28年度は、本研究の中核となる研究を行なった。具体的には以下の4点である。1.資料の体系的・集中的収集:平成27年度に引き続き、徐クと無名氏に関する資料よび文献と中国通俗小説に関する研究論著・論文の収集を集中的に行なった。特に無名氏が影響を受けたと思われるノルウェーの作家クヌート・ハムスンに関する書籍・資料に関しては、興味深い作品や論文を収集できた。2.データの整理・統括、資料集・書誌作成:これまで日本においては、無名氏や徐クに関する研究の基盤ともなるべき体系的資料は存在していない。データをとりまとめて、資料集・書誌を作成した。これは最終年度に完成を目指している。3.資料の精読・考察:平成27年度に引き続き、徐クと無名氏の作品の精読を行なった。その際、「通俗性」に主眼を置き、何故彼らの作品が当時爆発的な人気を得たのか、そして何故「通俗」と見なされたのかを考察した。その結果、「美男美女」による「悲恋」物語は、彼らの作品において重要な定型となっていることがわかった。通俗文学を支える要素について、引き続き文責・検討していく。4.成果発表:上記の作業および調査を受け、以下の2点の論文をその成果とする。1徐ク『鬼恋』試論ー悲恋への序奏(『言語文化論叢』(金沢大学国際基幹教育院外国語教育系紀要)第21号,査読無,平成29年3月,pp.99-119)、2徐クと朝吹登水子(研究ノート)(『お茶の水女子大学中国文学会報』第36号,査読有,平成29年4月,pp.-)2においては、徐クの作品『風蕭蕭』と日本のフランス文学翻訳者であった朝吹登水子の『愛のむこう側』の呼応関係について、重要な指摘を行なうことができた。

当初予定していた国外における資料収集は、公務多忙により所期の目的を達することができなかったが、その分、作品の精読や考察・分析に時間を割くことができた。特に、徐クに関しては、出世作となった『鬼恋』の作品分析と、日本のフランス文学翻訳者朝吹登水子との関わりを紹介し、徐クの長編小説『風蕭蕭』の作品世界に織り込まれた日本人女性像の原型を指摘した2編の論文の執筆によって、最終年度の総括的研究に向けた充分な素地が用意できたと言える。平成29年度は本研究の最終年度として、研究の統括とすべき以下の2点の論文執筆を行なった。タイトル・刊行媒体は別記する。1点目は、申請者が研究分担者を務める学術研究助成基金助成金基盤研究(C)「日中戦争時期重慶における民族主義文壇と国民党系知識人の内陸都市間連携」(大阪教育大学中野知洋,平成2931年課題番号17K02642)における研究と連携しつつ、作家徐クの重慶滞在経験を基にした短編小説「春」を、日本軍による「重慶爆撃」(1938年12月から1941年9月)をキーワードとして考察した作品論である。一見、穏やかで微笑ましい恋物語に見える本作が、実は重慶爆撃を経たゆえの展開となっている点を指摘した。この指摘は、申請時点で本研究の「目的」として考えていた「民衆と戦争」との関係の一端を明らかにしており、中国本国の研究者が看過している徐クの戦争に対する重要な問題意識を明確にできたと自負している。2点目は、現在執筆中であるが、作家無名氏の中編小説『塔裡的女人』の作品論である。本作は無名氏の1940年代の代表作2作のうちの一つであり、中国現代文学研究における「通俗」の問題を考える上で重要な地位を占めている。申請者は徐クと無名氏の小説に共通する要素として1美男美女による悲恋、2奇想天外な展開、3異国情緒、4庶民生活とはかけ離れた貴族的都市文化の4点を考えているが、それらが全て盛り込まれており、且つ刊行当時一大ベストセラーになったという意味でも、『塔裡的女人』を1940年代中国通俗小説の頂点とも考えている。2018年8月には本論文を基にした口頭発表を予定しており、収録された論文集は来年度刊行予定である。日本における従来の中国現代文学研究は、通俗文学を無視してきた。古典文学研究における通俗文学研究が、一定の量と高い水準を誇るのとは対照的である。本研究は中国現代文学史上、読者に圧倒的人気を誇り、刊行作品がベストセラーとなった「通俗作家」であるXu Xu(徐ク1908-1980)とWumingshi(無名氏1917-2002)に光を当て、彼らの小説を通じて、中国文学における「通俗性」および「非政治性」の検証を目的とした。その結果、社会主義中国が民衆を主役に据えながらも、民衆受けのするものを排してきた構造が析出され、徐ク・無名氏の活躍が主に1940年代であったことを受け、民衆と戦争の関係も考察した。平成28年度は前年度に引き続き、徐クと無名氏の関連資料・文献の収集を行ない、その上で作品の精読・紹介・研究報告を主要な研究活動とするつもりである。具体的には以下の4点である。1.資料の収集:徐クと無名氏の小説の初版本の収集を集中的に行なう。上海図書館での資料収集を予定している。2.資料集・書誌の作成:徐ク研究・無名氏研究の基礎とすべく、体系的な資料集・書誌作成を目指す。3.作品の精読・考察:「通俗と悲恋」「通俗と美男美女」の2点を中心に、徐クと無名氏が活躍した1940年代中国の読者の嗜好を探る。4成果発表:徐クの短編小説に関する研究発表を予定している。また、無名氏の中編小説『塔の中の女』に関する論文執筆も行うものとする。最終年度を迎えるに当たっては、精力的な研究発表・論文執筆に努めたい。
構造-活性相関を中心とした創薬化学の導入による効果的な高校化学学習教材の開発

1.構造-活性相関の概念の導入により有機化合物の構造や官能基の重要性を認識させる学習教材の開発従来の高校における有機化学の授業では、構造や官能基の名称を丸暗記させることが多く、化学的性質に基づく体系的な学習を行うことは少ないため、生徒に興味・関心を持たせる授業の実施が難しかった。今回私は、OHPシート上にアスピリンなど5種の解熱鎮痛薬の化学構造の画像を用意し、創薬化学における構造-活性相関の概念に基づき画像を重ね合わせることで、構造や官能基の違いが薬効の違いにつながることに気付かせる授業プログラムを開発した。また、有効性を高校教員向けの研修で検証した。さらに、開発した教材をPC画面やiPad上で表示し、授業時に生徒自身の操作により画像の重ね合わせ等が体験できる、ICT教材としても用意した。このことにより、高等学校で有機化学を体系的に学習する手段の1つを提供することができたと考えている。2.安全かつ小スケールな医薬品の合成実験教材の開発現在高校で最も一般的な医薬品の合成実験である、アスピリンからサリチル酸メチルを2段階で合成する実験は、強酸や強塩基を加熱環流下で用いるなど、安全面や反応時間に課題がある。今回私は、触媒にゼオライトを用いる等の工夫により、強酸や強塩基を用いることなく、アスピリンから1段階でサリチル酸メチルを合成する方法を開発した。収率にまだ課題はあるが、TLCによる同定や塩化鉄水溶液による呈色など定性的な確認は問題なく実施でき、実験だけでなく考察や協議の活動を含め50分で実施可能となった。また、小スケールで安全に実施できることから、一般教室での教員による演示実験でも利用可能である。3.開発したプログラムや教材の発表と普及今回開発した内容は、先述教員研修での活用のほか、2015年3月の日本化学会春季年会で発表した。また、北海道立教育研究所附属理科教育センター研究紀要としてまとめた。