hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
植物による環境修復:師管転流からみた高CO_2濃度に対する植物の応答

また、処理による茎・葉柄のアミノ酸の^<15>Natom% excessの変動も小さかった。[2](1)莢切除によって^<13>Cおよび^<15>N転流率は低下した。(2)茎・葉柄の糖・デンプン濃度は上昇した。また、アミノ酸濃度も上昇し、特にアスパラギン、アスパラギン酸およびプロリン濃度の上昇が著しかった。^<15>Natom% excessはアスパラギン・アスパラギン酸よりもセリンやGABAなどでより顕著に上昇した。すなわち、莢切除によりシンク能が低下すると葉から転流してきた窒素化合物の多くは転流形態として茎・葉柄に止まるが、その一部は他アミノ酸などへ代謝されることが示唆される。以上の結果より、高CO_2処理下では光合成能が直ちに上昇するが、その上昇に炭素化合物のシンク能が対応して高まるため光合成産物の転流率は高く維持される。一方、この処理下では、窒素化合物の転流率は低下し、葉柄・茎などに滞留するが代謝される可能性は小さい。このように、大気CO_2濃度が上昇すると、ダイズでは光合成能は高まるが、これと対応して炭素シンク能は増大するが、窒素シンク能は増大せず、このことが生産能の制限要因として働く可能性が示唆される。植物による環境修復を行うための基盤的研究を実施した。本年度は、高CO_2濃度に対する植物の応答について、光合成産物の転流および窒素化合物の転流・代謝を主体に調査した。供試植物として子実肥大期のダイズ(枝豆用品種:グリーンホーマー)を用い、高CO_2濃度処理と莢切除処理を組み合わせて行い、処理後10及び17日に葉より同化した^<13>Cおよび^<15>Nの挙動に対する影響を3日間に渉って調査した。その結果、[I](1)高CO_2処理によって生育が促進され、莢生長が特に顕著だった。また、この場合、茎の糖・デンプン濃度が上昇した。(2)^<13>C転流率は高CO_2処理によって変動しなかったが、^<15>N転流率は低下した。窒素化合物の転流率が高CO_2処理により低下した要因は必ずしも明確ではない。(3)茎・葉柄のアミノ酸濃度や組成は高CO_2処理によってやや上昇し、アスパラギン・GABA濃度が高まる傾向を示した。また、処理による茎・葉柄のアミノ酸の^<15>Natom%excessの変動も小さかった。
社会計画の比較実証的研究

社会計画の実証的研究の対象範囲を、地方公共団体のうち、市、町、村、および特別区の段階で把握することとして研究をすゝめた。従って1991年4月現在で、656市、1998町、585村、23特別区を対象として郵送法によって調査表による調査をした。その結果、402市、1193町、331村、20特別区から回答があり、全体として3262対象中1946票の回答で、回収率59.7%であった。調査内容の主要課題は、1.基本構想、基本計画、実施計画、その他の地域計画、2.これに対する住民の対応、3.地域住民組織、4.情報公開、5.景観条例、6.交通事情、7.再開発計画、8.地域問題、9.地域情報化、10.住宅、11.高齢者福祉、12.女性の社会進出、13.国際交流、14.伝統文化や地域行事、15.地域の産業とその振興策などである。これらについて研究代表者、研究分担者(上記)および研究協力者3名とによって研究成果の詳細を調査表調査の分について研究成果報告書にまとめた。なお以上の市町村特別区の郵送法による全数調査のほか、事例的調査研究として、岩手県盛岡市、岩手県一ノ関市、宮城県仙台市、栃木県宇都宮市、東京都品川区、山梨県甲府市、静岡県三島市、静岡県沼津市などについて実施しているが、これらについては維続的に研究しており、成果報告書にはまとまった形で記載することはできなかった。まず社会計画の概念についての文献的研究に着手し、社会計画が夙に社会学の古典的研究においてその実践的性格から、例えばフランスにおけるサン・シモンおよびその維承者たるオ-ギュスト・コントにおいてフランス革命以後のフランス社会の再建の課題をめぐって既に現れており社会学の成立とともに根源的な課題であることが明らかにされ、さらに近代社会の展開とその帝国主義的戦争による荒廃した社会の再建として、現代的性格のもとに問い直されることによって、例えばカ-ル・マンハイムの今次大戦後の社会の再建計画が、たんに物質的次元や制度約次元をこえて人間の価値態度における課題であることが明らかにされた。以上の視点にたつことによって、社会計画の課題が地域社会の開発の問題をこえて社会を構成する人々の人間的な生がが実現されることを目指すことにあるべきだとの認識に立って、これを具体的に実証研究において明らかにするために、わが国の場合、戦後の国土復興の段階から逐次展開されてきた全国供合開発計画の数次にわたる実績を見直すとともに、より地域住民の生活に既応した形態として、地方自治体、とくに市町村段階における、地方自治法第2条に基づく基本構想、基本計画、さらに可能ならば実施計画について全国的な悉皆調査を実施し現在その作業が進行中である。対象数は665市、1999町、591村の合計3245市町村および他に東京の23特別区をこれに加えて実施しているものである。なおこれへの準備的な予備調査として東京都八王子市、宮城県仙台市、新潟県新潟市、および岩手県遠野市、釜石市、一関市、花泉町等においてまた特別区では東京都港区において個別的な概況調査を実施して本調査の調査票作成の参考とすることもできた。本年度は計画年度の第2年次に該当し,第1年次に大規模に計画された全国市町村に対する悉皆調査,即ち,665市,1999町,591村の合計3245市町村,および東京の特別区23区を対象とする,郵送法による調査票調査の遂行は,その集計分析をふくめて進行中であり,1992年度の最終年度に完成すべく鋭意努力しているところである。この調査は,本来,地方自治法第2条を根拠とし,市町村振興計画策定指導要綱の指導のもとに,国における全国総合開発計画,さらに都道府県,特定地域等の総合開発計画との関連において分析され研究されているものである。

以上の全国規模の悉皆調査に加えて,随時,なんらかの便宜によって全国各地の市町村における「基本構想」「基本計画」そして事例によっては「実施計画」を加えて,その事例的研究を遂行してきた。また,調査等による郵送法調査と並行して,随時,事例研究を研究分担者ないし研究協力者によって遂行してきているが,前年度における事例調査が宮城県仙台市,岩手県釜石市,一ノ関市,花泉町という,どちらかといえば東北地方の太平洋側に偏したことにかんがみて,今年度は,むしろできるだけ他の地方の市町村に事例研究を求めることに留意して,結局,新潟県新潟市,福岡県福岡市,栃木県宇都宮市において実態事例調査を遂行した。とくに栃木県宇都宮市を対象にして遂行したのは,これと並行して,全国の都道府県のうち,基本構想,基本計画,実施計画のすべてが,管下市町村において最も充分に遂行されているのは栃木県であることに注目して,栃木県における振興計画の指導がきわめて高度と遂行されている実施について解明しようと努力して,ある程度の解明を達しえたと考えている。以上の経緯はなお次年度,第3年度においても最終的に達成されるものと確信している。本年度をもって本研究は終了する。実際のところ第1年次,第2年次は,第3年次のための前提的作業としての研究であったともいえる。当初,自治省にある資料を参考として,全国市町村および特別区を対象とする地域計画の実証的研究を比較研究によって遂行する予定であったが,然るに自治省においては都道府県の水準における地域計画の研究の資料はある程度揃っているが,市町村特別区段階における地域計画,この場合,基本構想,基本計画,実施計画まであるが,これらについての資料は,それが尨大すぎることもあって揃っていない,ということが判明した。このような事情から,本研究の実作業の主要部は,これら全国市町村,1991年4月1日現在での656市,1998町,585村(北方領土6村を除く)および東京23特別区の合計3262対象への全数調査に踏切った次第である。ところが,これが予想以上の難作業であって,尨大な返信料を含む郵送費(郵送法調査方式によらざるをえなかったため),郵送料の予算上の制約からくる調査表の重量制限と質問項目の総合性との両方の条件の調整,そのための調査表内容の作業の長期化をもたらしたのであった。各市町村等の役所の仕事の繁忙度の都合もあって,一応の返送期限は設定しても,なお若干の追加回答もあるので数字は確定的ではないが,現在本文章執筆時で1938通の回答が入手されており,回答率は郵送法という条件下ながら59.4%である。したがって集計分析の作業は完了に直ちに至らないものの殆どそれに近い段階である。
超伝導クーパー対発光の理論

本研究では超伝導クーパー対が再結合して発光する機構を理論的に解明し、実験に超伝導pn接合で見出される発光強度や寿命の特徴的な振る舞いを説明した。また、次世代の量子情報基盤となるマヨラナ粒子の電磁気学的性質を調べた。固体中で現れるマヨラナ粒子は必ず奇周波数クーパー対を伴うこと、奇周波数クーパー対が電磁気学的な不安定性を内在していることを明らかにした。発光ダイオード(LED)は交通信号や懐中電灯に使われるなど日々の営みに深く浸透し、省エネルギーの達成と快適な生活の維持を両立させる優れた電子素子である。半導体pn接合で生じる発光という物理現象は、このように極めて身近なものである。最近、発光現象の新たな側面に注目した研究が精力的に行われている。超伝導体を用いたLEDには量子情報操作に不可欠な量子力学的にもつれ合った光子のペアを発生出来ると期待されており、超伝導を担う電子対(クーパー対)がどのような過程で、量子力学的にもつれ合った光子ペアを生成するかを明らかにするのが本研究の目的である。2009年に申請者が報告した理論に基づきクーパー対発光の理論を進展させた。時間に依存する摂動理論を用いて接合から発光するフォトン数の長時間平均を理論的に計算する事が出来る、これは発光強度に対応する。これまでのところ、1次の摂動論の範囲では超伝導の効果が極めて小さい事、2次の摂動論を用いて初めてクーパー対の再結合が記述でき、その発光過程から大きな発光強度が説明できそうな事がわかっている。22年度は更に高次の摂動項の大きさを、見積もった結果3次以上の摂動の高次項が無視できることがわかった。この結果は、連携して研究を進めている実験グループによって見いだされた結果を矛盾なく説明する。さらに実験的には、発行寿命が超伝導転移温度以下で急激に減少する事を見いだし、これまでの研究結果を補強する結果を得ることが出来た。23年度は、申請者が報告した理論に基づきクーパー対発光の理論を進展させるとともに、クーパー対が対として発光している確実な証拠を得るために、実験と協力して研究を実施した。特に超伝導近接効果が発光現象に及ぼす効果を現象論的に考察し、実験で制御可能なパラメータの関数としてどう観測されるかを調べ、実験研究の結果ともある程度の一致をみた。また逆に光子がクーパー対に吸収されることによって、超伝導近接効果にどのように変更を受けるかを理論的に調べた。ここではスピン1重項超伝導体の近接効果と、スピン3重項超伝導体の近接効果を比較しながら研究を進めた。古典電磁場の範囲内で光子を記述したところ、スピン1重項超伝導体の近接効果の場合には金属中で良く知られた表皮効果を示す事が確かめられた。その一方、スピン3重項超伝導体に接した金属は異常な表皮効果を示すという結論を得た。後者は金属が電磁気学的に不安定になっていることを暗示しており、更に詳細な理論研究の課題が生じた。24年度はこうした電磁気的な異常を実験的に確認する方法の予言を行うつもりである。例えばフォトンの可干渉性を生かして量子コンピューティングや量子情報の制御を実現するという試みは、量子光学だけでなく物理学の分野にも大変魅力的な話題を提供している。そのためには発光するフォトン数の制御や、複数のフォトンの間の高いコヒーレンス保持といった極限技術が必要であるが、こうした技術の総合が21世紀の技術革新を先導する知的資産として注目されている。我々は、超伝導発光ダイオード半導体pn接合にさらに超伝導体を接合した素子の発光原理、素子の特性、量子力学的にもつれ合った2光子状態実現の可能性に関して、実験的理論的な研究を行った。超伝導点温度以下では量子力学的にもつれ合った2光子が放出される事、そのために発光強度が著しく増加する事を理論的に予測し、実験的にも概ね理論と整合する結果が得られた。また、マヨラナフェルミオンという特殊な電荷を持たない粒子は擾乱を受けづらく量子情報の基盤として期待されているが、マヨラナ粒子を作るには奇周波数クーパー対が必要である事を明らかにし、奇周波数クーパー対の電磁気学的不安定生を指摘し、発光現象を念頭に置いた基礎研究を行った。理論的な裏付けが出来たことにより、これまで行ってきた実験研究の成果が多くね整理できて、幾つかの重要な論文発表に至っている。当初の予定はほぼ達成できたと考えている。

また逆に全く新しい理論的な課題を見出したことが順調に進展している理由である。24年度が最終年度であるため、記入しない。新たに発生した課題は、超伝導近接効果自体の根深い問題である。これを解決するために、まずは純粋に理論研究を推進する予定である。
新しい相対論的電子状態理論による重原子分子の電子状態及び化学反応の解明

相体論的電子状態理論の開発とその応用重い原子を含む系を研究する際には相対論効果が非常に重要になってくる.理論的に相対論効果を考慮するため,非相対論的なSchrodinger方程式を解くかわりに,Dirac方程式が用いられる.しかしながら,Dirac方程式はlarge成分とsmall成分からなる4成分spinorを持つため計算コストが高く,これまでは分子への適用は小さな系に限られてきた.そこで,4成分Dirac方程式をより大きな分子に適用できるようにするため,この方程式を解くための効率的な計算スキームに基づき,相対論的なHartree-Fock法及Kohn-Sham密度汎関数法の計算プログラムを開発した.また,更に大規模な分子系において相対論効果を考慮するためには,4成分のDirac方程式を明白に解くかわりに,ある相対論的近似を行うことが効率的になる.我々はこれまでにDirac方程式の持つsmall成分を消去することにより,RESC法と呼ぶ新しい相対論的電子状態理論を開発してきた.最近では高次Douglas-Kroll法と呼ぶ相対論的近似理論も新たに開発している.そして重原子を含む分子系の基底状態と励起状態の計算にこれらの方法を適用し,重原子分子の電子状態の解明を試みた.大規模な分子系に対して相対論的効果を考慮するためには,4成分のDirac-Fock方程式を明白に解くかわりに,ある相対論的近似を行うことが効率的である.Douglas-Kroll(DK)法は相対論的Hamilton演算子から生じる陽電子状態解と電子状態解の結合を小さくしていく相対論的近似理論のひとつである.この方法の本質は,適当なユニタリー変換を外場存在中のDirac Hamilton演算子と波動関数に繰り返し施すことによって,Dirac波動関数のlarge成分とsmall成分を分離することにある.DouglasとKrollによって与えられたユニタリー変換演算子を1度施すことにより2次DK法と呼ばれる方法が得られ,後にHess等によって実際の重原子分子系に適用されるようになった.その結果,2次DK法は相対論的に満足のいく結果を与える方法であることが示されている.しかしながら,2次DK法では高次の相対論的効果によるエネルギーの安定化を十分には考慮することができない.そこで,我々は高次の相対論的効果を考慮するために,更にユニタリー変換を繰り返し施すことによって得られる高次DK法を開発した.これまでの幾つかの応用結果から,3次DK法は2次DK法に比べ高次のエネルギーの安定化を考慮することができて,優れたパフォーマンスを示すことが示されている.この方法は変分的に安定で,高次の相対論的効果を取り込むことができる.また,容易に既存の非相対論的電子状態プログラムに組み込むことができ,どんな電子状態理論に対しても相対論的効果を考慮することが可能である.この方法で相対論的効果を考慮するためにかかる時間は,対応する非相対論的計算とほとんどかわらない.そして,DK法を高度な電子相関理論と組み合わせることによって,基底状態に限らず,重い原子を含む系の励起状態の計算に対しても,効率的で力強い方法となる.相体論的電子状態理論の開発とその応用重い原子を含む系を研究する際には相対論効果が非常に重要になってくる.理論的に相対論効果を考慮するため,非相対論的なSchrodinger方程式を解くかわりに,Dirac方程式が用いられる.しかしながら,Dirac方程式はlarge成分とsmall成分からなる4成分spinorを持つため計算コストが高く,これまでは分子への適用は小さな系に限られてきた.そこで,4成分Dirac方程式をより大きな分子に適用できるようにするため,この方程式を解くための効率的な計算スキームに基づき,相対論的なHartree-Fock法及Kohn-Sham密度汎関数法の計算プログラムを開発した.また,更に大規模な分子系において相対論効果を考慮するためには,4成分のDirac方程式を明白に解くかわりに,ある相対論的近似を行うことが効率的になる.我々はこれまでにDirac方程式の持つsmall成分を消去することにより,RESC法と呼ぶ新しい相対論的電子状態理論を開発してきた.最近では高次Douglas-Kroll法と呼ぶ相対論的近似理論も新たに開発している.そして重原子を含む分子系の基底状態と励起状態の計算にこれらの方法を適用し,重原子分子の電子状態の解明を試みた.
新規軟骨分化誘導転写因子EMX2を制御する分子間ネットワークの解明

SOXトリオの下流の転写因子EMX2を標的とし、その分子間ネットワークを明らかにするための研究である。具体的には以下の4項目について検討を行う。1) EMX2の相互作用因子の検索と機能解析2) EMX2の転写制御メカニズムの解明と転写誘導物質のスクリーニング3) EMX2の選択的スプラシング制御機構解明とスプライシング制御物質のスクリーニング4) EMX2の下流分子の検索と機能解析。研究手法としてさまざまな分子生物学的手法を駆使し、新規分子検索を含めてより新しい知見を得ることを目指している。
悪性腫瘍細胞におけるサブスタンスＰ受容体の役割と麻酔薬の与える影響

外科手術は癌患者予後に貢献しているが、麻酔薬が腫瘍細胞に与える影響は未だ不明のことが多い。神経ペプチドサブスタンスP(以下SP)は様々な病態と関与し、手術侵襲により誘発される炎症や疼痛などにも深く関連している。ヒト星状膠腫細胞U373MG細胞株を用いた実験系において、SPが腫瘍細胞に及ぼす影響と、麻酔薬ケタミンが炎症に与える影響について検討した結果、SP刺激による転写因子NFkBやMAPK(ERK1/2, P38, JNK)リン酸化およびサイトカイン(IL-6, 8)産生がケタミンにより抑制された。SPを介したケタミンの抗炎症作用の可能性が示唆された。癌患者に対する外科手術は患者予後に貢献している一方で、腫瘍の転移・再発を促進させる因子であると報告されている。広く臨床使用されているプロポフォールの抗癌作用が報告されているが、その他の麻酔薬が腫瘍細胞に与える影響については不明なことも多い。一方、サブスタンスP(以下SP)は様々な病態と深く関与する神経ペプチドであることが知られており、特に手術侵襲により誘発される炎症や疼痛などにも関連している他、癌再発促進に関わる免疫抑制や腫瘍血管新生に対しても影響している事が報告されている。我々は、ヒト星状膠腫細胞U373MG細胞株を用いた実験系において、SPが腫瘍細胞に及ぼす影響と、麻酔薬が炎症に与える影響について検討した。その結果、SP刺激により細胞増殖が惹起された。またSP刺激によるサイトカイン産生量測定において、刺激後経時的(3, 6,12時間後)にインターロイキン(IL)-6産生量が増加した。これは、ペントバルビタール、プロポフォールの前処置によっても抑制されなかった。一方、IL-8産生量測定において、ペントバルビタールが有意にSP刺激によるIL-8産生を抑制したが、プロポフォールでは抑制されなかった。以上より、ペントバルビタールは、SP誘導によるIL-8発現を抑制し、炎症を軽減する可能性が示唆された。現在、抗痙攣薬であるプレガバリンによる抑制効果を観察中である。外科手術で使用される麻酔薬が腫瘍細胞に与える影響については、未だ不明なことも多い。我々は、ヒト星状膠腫細胞U373MG細胞株を用いた実験系において、SPが腫瘍細胞に及ぼす影響と、ケタミンが炎症に与える影響について検討した。その結果、SP刺激により細胞増殖が惹起されたことを確認した。またSP刺激によるmitgen activated protain kinases(MAPK;ERK1/2, p-38, JNK)のリン酸化は、ケタミン濃度依存的に抑制されることが示された。また、これらのケタミンの作用は、NFKBのリン酸を抑制することに起因していることが示唆された。以上より、ケタミンは、SP受容体を介するシグナル伝達系を抑制することにより、抗炎症作用を発現する可能性が示唆され、腫瘍の転移・再発に何らかの影響を与えるものと考えられた。またSP刺激によるサイトカイン産生量測定において、刺激後経時的(3, 6, 12時間後)にインターロイキン(IL)-6産生量が増加した。

ペントバルビタール、プロポフォールによる、サブスタンスP受容体を介するシグナル伝達の抑制効果については測定が進んでいる。一方、ケタミンが麻薬指定になったことでケタミンの取り扱いに麻薬使用許可が必要になった。そのため実験用ケタミンを入手することが困難になったため、ケタミンの抑制効果に対する実験が遅延している。同様に、SP刺激によって惹起されるNF-&#61547;Bを、ウエスタンブロット法を用いて測定する。さらにオピオイド(モルヒネ、フェンタニル、レミフェンタニル)による発現への影響を検討する。また、これまでの研究結果を踏まえ、静脈麻酔薬およびオピオイドが癌細胞転移・再発への影響についてin vivoの検討をする。実験用ケタミンの麻薬取り扱い免許を申請予定である。プロポフォール、ペントバルビタール、ケタミンおよびプレガバリンによるサブスタンスP受容体を介したサイトカイン産生およびプロスタグランディン産生抑制効果を検討する。プロポフォール、ペントバルビタールおよびケタミンによるサブスタンスP受容体を介したサイトカイン産生およびプロスタグランディン産生抑制効果を検討する。
核子ノックアウト反応の系統的分析で探る不安定核の独立粒子描像

前年度から継続して、歪曲波インパルス近似(Distorted Wave Impulse Approximation: DWIA)に基づいて核子およびアルファ粒子ノックアウト反応の記述を行った。本年度の研究の重要な成果として、DWIAがノックアウト反応を記述する理論として十分な信頼性を持っていることを示した研究が挙げられる。この研究では、近年開発された新しい反応理論であるtransfer-to-the-continuumモデル、および3体反応を厳密に記述するFaddeef/Alt-Grass-Sandas理論によるノックアウト反応計算との比較を行った。結果の分析により、DWIAはこれらのより精密な反応理論と十分に一致することが確認され、DWIAはノックアウト反応の記述にたいして非常に簡便かつ精度の良い反応理論であるこが示された。DWIAはノックアウト反応実験の解析に広く用いられており、この結果はこれまでのノックアウト反応分析を正当化する非常に重要なものである。この結果はすでに学術誌に掲載済みである。また、もうひとつの重要な研究成果として、10Beからのアルファ粒子ノックアウト反応による10Beのアルファクラスター状態の探索研究が挙げられる。!0Beは典型的なアルファクラスター構造をもつ原子核として知られるが、本研究ではアルファクラスター状態を精度よく記述する構造理論としてTHSR法を用い、10Beのクラスター構造を記述した。この情報をアルファノックアウト反応計算に用いることにより、クラスター構造がどのようにノックアウト反応断面積に反映されるかを調査した。結果として、ノックアウト反応断面積はクラスター構造の発達度に敏感であり、ノックアウト反応断面積の大きさからクラスター構造の発達度を実験的に探索できる可能性を示した。この研究成果は論文誌に掲載決定済である。29年度が最終年度であるため、記入しない。歪曲波インパルス近似(DWIA)に基づいた核子によるノックアウト反応計算コードを開発した。順運動学による安定核標的に対する核子ノックアウト反応実験データの多くを定量的に再現できることを示した。また、本コードは逆運動学によるノックアウト反応計算にも既に対応しており、逆運動学で行われる不安定核入射のノックアウト反応を計算することが可能であり、今後行われる実験に対する予言・分析を行う態勢が整った。分解反応の分析にはグラウバー模型が標準的に用いられているが、この模型では常に並行運動量分布(PMD)が対称になる。一方で、特に弱束縛な核子の分解反応の場合に実験では観測されるPMDが非対称になることが知られており、この理論と実験の不一致は実験を解析して得られる分光学的因子に大きな不定性をもたらしていることが予想され、このPMDの非対称性の理解は本研究課題のひとつである「失われた分光学的因子問題」を解決に必須である。本研究によるノックアウト反応計算を用いて分解反応の分析を行った結果、グラウバー模型では近似よって適切に取り扱われていない効果によってPMDの非対称性が定性的に再現できることを示した。この成果は本研究課題である「失われた分光学的因子問題」を解決する一つの突破口になりうる成果であると考えられる。この成果はすでに学術論文として出版されている。重い核であるSn同位体の核表面におけるαクラスターの発達が構造理論によって予言されている。本研究では核子ノックアウト反応計算をα粒子ノックアウト反応へと拡張し、(p,pα)反応の記述を行った。分析の結果、120Snに対するαノックアウト反応は核内部の吸収が非常に強く、核表面に発現したαクラスターをプローブする非常に良い手段であることを示した。この研究成果は現在査読中である。初年度の研究計画であった歪曲波インパルス近似(DWIA)に基づいた核子によるノックアウト反応計算コードの開発に成功。安定核に対する(p,2p)反応計算の分析により既存の実験データを定量的に再現できることを示した。また、散乱波に対するアイコナール近似の適用可能性について分析し、DWIAによるノックアウト反応計算においてはアイコナール近似の適用は困難であることを示した。以上が当初の2015年度の年次計画であったが、それに加えて計算コードをアルファノックアウト反応へと拡張し、重い原子核の核表面におけるアルファクラスターをプローブする手段としてアルファノックアウト反応が非常に有用であることを明らかにした。また、DWIA計算において長年十分な正当性の検証なく用いられてきたfactorization近似が良い近似であることを確認した。この成果は現在論文誌に投稿済、査読中である。以上より、当初計画されていた研究を終え、さらに発展的な研究に着手、一定の成果を得ていることから、当初の計画以上に進展していると言える。前年度から継続した研究として、重い核であるSnに対するα粒子ノックアウト反応の記述を歪曲波インパルス近似(Distorted Wave Impulse Approximation: DWIA)を用いて行った。分析の結果、αノックアウト反応では歪曲ポテンシャルの虚部による核内部領域の吸収が非常に強く、核表面におけるαクラスター波動関数の振幅が選択的にプローブされることを示した。核内部ではαクラスターの存在自体が不明瞭であり、核表面でのみその描像が明らかであることから、これはノックアウト反応がαクラスター現象の良いプローブであることを意味する。また、吸収の効果は主に放出されるα粒子の吸収効果によることを確認し、従ってαノックアウト反応でプローブされる領域は距離だけでなく方向にも強い選択性が存在することを示した。これらの成果は論文としてまとめられ、すでに学術誌に掲載済である。また、この研究成果によって国際会議The 9th International Workshop on DIRECT REACTIONS WITH EXOTIC BEAMSでポスター賞を受賞した。

本年度の後半には、アルファノックアウト反応における光学ポテンシャルの虚部による吸収の効果を比較的簡便に見積もる方法を考案し、いくつかの場合において非常に良く機能することを見出した。この手法により、興味の対称であるアルファクラスター波動関数と、アルファノックアウト反応で観測される断面積との対応がよりクリアに理解できる。これらの結果は論文として纏め、論文誌に投稿予定である。また、直近の成果として、核子ノックアウト反応の記述についてDWIAと近年提唱されたTransfer to the continuum modelとの反応モデルの比較を行い、両者の結果が非常に良く一致することを確認した。2016年度の研究計画であったアルファノックアウト反応への拡張およびその分析は当初の研究計画以上の成果が得られた。歪曲波インパルス近似を用いたアルファノックアウト反応の記述は、実験結果の再現に成功するだけでなく、その分析によって以前から知られていたアルファノックアウト反応の表面性だけでなく、その遷移行列の振幅はアルファ粒子が放出される方向に非常に強く依存することを明らかにした。また、重い原子核に対するアルファノックアウト反応では、歪曲ポテンシャルの実部が深いことによって歪曲波インパルス近似で従来用いられてきたfactorization近似が特に悪くなることが予想されたが、実際には同時に歪曲ポテンシャルの虚部が深いことによって吸収効果が強く、この近似は重い原子核に対する場合でも良く機能することを明らかにした。これらの成果はすでに論文誌Phys. Rev. C 94, 044604 (2016)に掲載済みである。また、アルファノックアウト反応における光学ポテンシャルの虚部による吸収の効果を比較的簡便に見積もる方法を考案し、この方法がいくつかの場合において非常に良く機能することを確認した。この手法については今後さらに分析を深め、論文誌に投稿予定である。上述のように2016年度の研究は予定以上の成果を収めており、当初の計画以上に進展しているといえる。前年度から継続して、歪曲波インパルス近似(Distorted Wave Impulse Approximation: DWIA)に基づいて核子およびアルファ粒子ノックアウト反応の記述を行った。本年度の研究の重要な成果として、DWIAがノックアウト反応を記述する理論として十分な信頼性を持っていることを示した研究が挙げられる。この研究では、近年開発された新しい反応理論であるtransfer-to-the-continuumモデル、および3体反応を厳密に記述するFaddeef/Alt-Grass-Sandas理論によるノックアウト反応計算との比較を行った。
乾癬性関節炎におけるリンパ球機能とサイトカインプロファイルの解析

バイオロジクスナイーブな乾癬性関節炎(PsA)症例をリクルートし、同意が得られた登録症例数は19例となり、採血をし、リンパ球と血漿を分離し、リンパ球サブセットとサイトカインの解析を実施している。更に、その中で、生物学的製剤を開始した患者から、治療開始より24週後および48週後に随時採取し、治療前後のサイトカインの推移、リンパ球の割合の推移を解析している。生物学的製剤治療を48週まで終了した症例数は11例である。生物学的製剤治療により、Clinical disease activity index (CDAI)は治療前と比べ有意に低下した。(治療前10.7±7.0、24週3.2±2.4, p=0.003、48週1.6±1.5, p=0.001)PsA患者は、関節リウマチ患者と比較すると、CRPも低く、さらにはマトリックスメタロプロテイナーゼ-3 (MMP-3)も低いので、治療によるinterleukin(IL)-6(正常値4 pg/mL以下)の変動はあまりみられないと予想をしていたが、治療開始前4.9±5.6 pg/mL、治療開始24週2.0±1.7 pg/mL、48週1.3±0.8 pg/mLと、治療開始前と24週では有意差はないが、低下しており、48週では、有意に低下していた(治療前vs. 24週p = 0.067、治療前vs. 48週p = 0.001)。有意差検定にはWilcoxon testを使用した。今後、他のサイトカイン、特にIL-17をELISAにて測定していく予定である。また、リンパ球についてもデータは取得しているので、今後、解析を進めていく。まだ全症例の解析が出来ていないが、バイオロジクスナイーブなPsA症例は19例となった。その中で、生物学的製剤治療を開始した症例は12例である。50例が目標であるので、今後も研究分担者に参加患者のリクルートを促していく。引き続き患者リクルートを行い、バイオロジクスナイーブなPsA患者の登録を増やす。また、蓄積されているデータの解析をする。生物学的製剤治療前、治療開始より24週および48週の血液採取が終了次第、サイトカインを測定し、解析をする。バイオロジクスナイーブな乾癬性関節炎(PsA)症例をリクルートし、同意が得られた登録症例数は16例となった。そのPsA患者から、生物学的製剤治療前、治療開始より24週後および48週後に各20mLの末梢血を随時採取し、リンパ球と血漿を分離し、リンパ球サブセットとサイトカインの解析を実施している。サイトカインプロファイルの解析は、上記3点の採取が終了後、まとめて行う計画である。まずは、T細胞表面マーカーを生物学的製剤治療前のPsA群(n = 6)と関節リウマチ(RA)群(n = 14)で比較した。CD4+T細胞の割合(PsA群33.4±11.9%、RA群31.6±16.6%, p=0.69)、CD8+T細胞の割合(PsA群18.9±12.2%、RA群18.6±9.6%, p=0.76)、CD25+CD4+活性化T細胞の割合(PsA群5.5±2.0%、RA群6.2±4.3%, p=0.92)、CD28+CD4+ T細胞の割合(PsA群88.7±3.7%、RA群86.7±7.7%, p=0.76)は、いずれも有意差がなかった(有意差検定にはMann Whitney testを使用)。両群ともにデータは蓄積されているので、今後、他のリンパ球ーマーカー(特にIL-17産生CD8+T細胞、B細胞(主にRAとの比較のため))や末梢血T細胞のサイトカイン産生能の解析を進めていく。また、生物学的製剤治療を開始した症例は16例中12例であり、今後、治療開始より24週後および48週後の検体採取を随時行い、解析をしていく。まだ全症例の解析が出来ていないが、バイオロジクスナイーブなPsA症例は16例となった。50例が目標であるが、初年度の登録数としてはおおむね順調と判断する。今後も研究分担者に参加患者のリクルートを促していく。(治療前10.7±7.0、24週3.2±2.4, p=0.003、48週1.6±1.5, p=0.001)PsA

患者は、関節リウマチ患者と比較すると、CRPも低く、さらにはマトリックスメタロプロテイナーゼ-3 (MMP-3)も低いので、治療によるinterleukin(IL)-6(正常値4 pg/mL以下)の変動はあまりみられないと予想をしていたが、治療開始前4.9±5.6 pg/mL、治療開始24週2.0±1.7 pg/mL、48週1.3±0.8 pg/mLと、治療開始前と24週では有意差はないが、低下しており、48週では、有意に低下していた(治療前vs. 24週p = 0.067、治療前vs. 48週p = 0.001)。有意差検定にはWilcoxon testを使用した。今後、他のサイトカイン、特にIL-17をELISAにて測定していく予定である。また、リンパ球についてもデータは取得しているので、今後、解析を進めていく。まだ全症例の解析が出来ていないが、バイオロジクスナイーブなPsA症例は19例となった。その中で、生物学的製剤治療を開始した症例は12例である。50例が目標であるので、今後も研究分担者に参加患者のリクルートを促していく。引き続き、バイオロジクスナイーブなPsA患者の登録を増やす。また、蓄積されているデータの解析をする。生物学的製剤治療前、治療開始より24週および48週の血液採取が終了次第、サイトカインを測定し、解析をする。引き続き患者リクルートを行い、バイオロジクスナイーブなPsA患者の登録を増やす。次年度使用額が生じた理由としては、サイトカインプロファイルの解析は、生物学的製剤治療前、治療開始より24週および48週の3点の採取が終了後、まとめて行う計画であり、48週まで到達した症例数が少ないため、サイトカイン測定用キットの購入数が少なかった。また、サイトカイン測定用キットの大幅割引が生じた。次年度使用額が生じた理由としては、サイトカインプロファイルの解析は、生物学的製剤治療前、治療開始より24週および48週の3点の採取が終了後、まとめて行う計画であったため。IL-6の測定は行ったが、他のサイトカインはこれから測定する予定であり、サイトカイン測定用キットの購入数が少なかった。
東アジアにおける重層的サブリージョンと新たな安全保障アーキテクチャ

2018年度は研究メンバーによる英文書籍The New International Relations of Sub-Regionalism: Asia and Europe(Routledge)を刊行した。本書は冷戦後、世界的に拡大した新たな地域主義を構成する新社会単位としてサブリージョンを捉え分析したものである。新たな地域主義は多元的かつ複雑、流動的で非同調性を伴うところに特徴がある。ウェストファリア以降の主権国家体制は変容しており、地球上におけるサブリージョンの増加はポスト・ウェストファリアの到来を意味する。本書は日本とタイ(チェンマイ大学)の研究者による丹念なフィールドワークによる知見に基づいて構成されている。サブリージョンとは複数の国家もしくはその一部分からなる越境地域であり、世界に多様な形態で存在している。既存の研究はサブリージョンについて等閑視するか、扱う場合においても経済面にのみ焦点が当てられてきた。これに対し本研究は政治学および国際関係論の視座からサブリージョンへアプローチし、さらにアジアとヨーロッパのサブリージョンを比較した。そして両者の共通性と相違性を詳らかにすることをもって、新たな国際関係理論の構築を目指した。本目的を達成するためにサブリージョンと国家戦略、ボトムアップそして越境という3つの側面に注目した。その他、2018年5月には研究会を早稲田大学にて開催した。これは2019年度刊行を予定している和文書籍に向けたものである。企画全体についての討議のほか、執筆者よりそれぞれの担当章の構想について報告し議論をおこなった。当初の計画通り、英文書籍を刊行できたことは研究計画が順調に推移していることの証左である。本書で行ったヨーロッパとアジアのサブリージョンを比較研究により、ヨーロッパ型のモデルをそのままアジアに適用することは難しく、アジアの実態に適応するモデルないし分析手法を構築する必要性が確認されたことも大きな前進であった。また、サブリージョン内部の動向のみならず、サブリージョン間の相互作用についても射程を広げることが今後の課題として整理されたことも収穫であった。最終年度は研究成果として和文書籍の刊行を予定している。研究代表および分担者のほか、研究協力者数名が参加し執筆する予定である。事例としてアジアにおけるヒューマンセキュリティのほか、東北アジアでは中朝国境地帯における越境交流、中国朝鮮族のトランスナショナルな移動、竹島・独島領有権問題、エスニシティ地域自治体としての沖縄などを、東南アジアからは中所得国の経済政策、ミャンマー中国国境地帯の武力紛争などを扱う。さらに比較対象として欧州ではポストBrexitの自治地域、ユーロリージョンの変容、さらにアフリカのサブリージョンをも取り上げる。刊行後はその成果をもとに幅広く議論を行うため、ワークショップないしシンポジウムの開催を予定している。拡大メコン圏(GMS)班では、GMS協力の進捗状況と国境周辺地域の変化に関し、2017年3月5日から13日までの9日間、現地調査を行った。具体的には、中国雲南省の昆明からタイ・バンコクに至る南北経済回廊のうち、雲南省西双版納景洪からミャンマー北東部を経由してタイのチェンライに至る「ミャンマー経由ルート」と、景洪からラオス北部を経由してタイ・チェンライに至る「ラオス経由ルート」の一部を視察した。また、カンボジアにおける労働状況や労働組合法制定、2016年3月に起きたミャンマーの政権交代が政治社会に与えた影響についての調査も実施した。東シナ海班としては沖縄県のアジア経済戦略調査を行った。具体的には香港および台北の海外事務所を訪問し、現場での観光客誘致、物産販売戦略、投資および企業誘致や経済協力のための覚書(MOU)締結における海外事務所の役割について聞き取り調査を実施した。その他、イギリス・シェフィールド大学にて、グレン・フック教授とRoutledgeから出版予定の英文書籍に関する研究打合せを行った。同時にBrexitに関連する市民運動・国際機関への調査を合わせて行った。国際会合としては2017年1月7日、第6回日韓知識人ワークショップに参画した。李起豪(韓信大学教授)を代表とする韓国研究者と日韓の政治状況およびトランプ政権による北東アジア政策が与える地域秩序への影響について議論を持った。平成28年度は当初の計画通り、サブリージョンの「国家戦略」について分析をすすめた。これについては上述のとおり、海外調査を実施し計画通りに現地の最新状況の把握に努めることができた。特にGMSの経済回廊については開通してもなお未整備部分が多く、ドラスティックな変化にまでは至っていないことが確認できた。また、ラオス国内においては中国資本による経済開発が環境破壊や自然災害といった負のリスクを高める側面があることも観察できた。これらが意味するところは、GMS協力が政治経済的国家戦略の一環としてなされており、サブリージョン協力に期待されるもう一側面、すなわち市民性や普遍的価値の涵養には未だ結びついていない状況を示すものであった。研究成果のアウトプットとして、平成28年10月9日に開催された北東アジア学会学術研究大会(慶應義塾大学)では企画セッション「地域概念の再検討」を持った。そこではEU、東南アジア、東北アジアを事例にサブリージョンの実態と形成過程について、政治学および地理学の観点から議論を行った。フロアからの質疑応答を含めて活発な討論につながった。さらにRoutledge社からはピアレビューを経て「THE NEW INTERNATIONAL RELATIONS OF SUB-REGIONALISM:ASIA AND EUROPE」の出版契約に至った。これまで蓄積されたサブリージョン研究の成果を世界へ広める機会を得たという意味で大きな進展と言える。

平成29年5月に研究会を早稲田大学にて開催し、2016年度に実施した海外調査(東シナ海、GMS)および東欧における移民・難民問題に関する報告および議論を行った。12月から1月にかけては大図們江圏班による調査を実施した。延辺大学の専門家らと情報交換を行ったほか、延辺市、龍井市、図們市(中朝国境地域)を視察した。依然として国家による国境管理は厳しく制限されているが、民間投資により延吉市内は開発が繰り返され、地域住民の生活は一変している。大手資本チェーン店が展開し、ロシア人観光客も多数確認できた。韓国および日本との人の往来も多く、空港などインフラ整備が追いついていない状況にある。北東アジア型のサブリージョン形成の一例として重要なケースであり、東アジアにおけるサブリージョンの諸様相を明らかにする上で非常に貴重な調査となった。本年度はこれまでの研究成果の発表として、かねてより準備を進めてきた英字書籍の出版を計画通り実施できた。執筆者として研究代表および研究分担者のほか、タイ・チェンマイ大学の研究者による原稿を3本掲載した。その結果として拡大メコン圏における市民社会、ローカル・コミュニティ、エスニック・マイノリティついてより詳細な情報と分析を加えることができた。さらにはヨーロッパの事例も掲載することにより、多角的な考察が可能となったことは大きな進展であった。また、海外調査として大図們江圏班による中朝国境地帯の調査が実施した。限られた時間であったにもかかわらず、現地出身の東京大学大学院生の協力を得ることで、冬季ながら安全かつ円滑な調査を実施することができた。結果として、現在急激な変動を見せている朝鮮半島情勢に鑑みて、非常に時機を得た貴重な調査となった。さらに、研究会メンバーより単著が2冊刊行されたことも本研究課題を進めていく上で大きな前進となった。2018年度は研究メンバーによる英文書籍The New International Relations of Sub-Regionalism: Asia and Europe(Routledge)を刊行した。本書は冷戦後、世界的に拡大した新たな地域主義を構成する新社会単位としてサブリージョンを捉え分析したものである。新たな地域主義は多元的かつ複雑、流動的で非同調性を伴うところに特徴がある。ウェストファリア以降の主権国家体制は変容しており、地球上におけるサブリージョンの増加はポスト・ウェストファリアの到来を意味する。本書は日本とタイ(チェンマイ大学)の研究者による丹念なフィールドワークによる知見に基づいて構成されている。サブリージョンとは複数の国家もしくはその一部分からなる越境地域であり、世界に多様な形態で存在している。既存の研究はサブリージョンについて等閑視するか、扱う場合においても経済面にのみ焦点が当てられてきた。
花崗岩中の黒雲母のRb含有量および年令と粒径依存

当初は九州各地の花崗岩体から試料を採取する予定であったが、予算の関係ですでに採取ずみの隠岐片麻岩について研究を行った。泥質片麻岩を粉砕し、#42,#60,#115,#170,#250に篩分けし、黒雲母をとり出してRb,Sr含有量、Sr同位体比を測定し、粒径とRb含有量や年令との関係を調べた。その結果Rb含有量は黒雲母の粒径と共に変化することが分った。すなわちRbは436ppm(#42),434(#60),432(#115),414(#170),390(#250)と、粒径が小さくなるにつれて減少する。これは柳・浜本(1987)によって報告された九州の白亜紀花崗岩中の黒雲母の粒径とRb含有量との関係と同じである。花崗岩をつくるマグマの分別結晶作用が進行するにつれて溶液のRb含有量は増加する。粒径の小さい結晶はより後期に晶出するので、よりRbに富むはずであるが、結果はその逆である。我々は黒雲母の結晶が小さくなるにつれてRb含有量が減少するのは、温度降下に伴う黒雲母-マグマ間の分配係数が変化することによるものではないかと考えた。今回変成岩について花崗岩と同様の結果を得たことは、この考察が妥当でかつ普遍的なものであることを示している。また隠岐片麻岩の黒雲母の粒径による年令変化は見られなかった。それぞれの粒径の黒雲母は163Maを示すアイソクロンを形成し、その延長上に斜長石および金岩の分析値が乗る。Sm-Nd金岩アイソクロン年令、Rb-Sr金岩年令、Pb-PbおよびU-Pb年令をあわせて測定し、隠岐片麻岩の変成史を検討した。その中で黒雲母の示す年令は最後の変成年代を示している。また粒径の異る黒雲母がアイソクロンをつくること、それらと斜長石、金岩が同位体平衡にあったことを考えると、冷却速度はかなり早かったと考えられる。
IL-6による免疫抑制を介した大腸がん肝転移機構の解明と新規治療法開発

日本人の死亡原因の第一位はがんで、特に大腸がんの発生、罹患率は年々増加をしており、既存の標準治療に加え、新たながん治療の開発が望まれている。本研究では、担がん環境下で産生されるIL-6に着目し、大腸がんの肝転移巣形成における宿主免疫システムへの作用・効果を検討し、新規がん治療法開発への応用を目指した。はじめにマウス大腸がんCT26細胞株をマウスの脾臓内に投与する大腸がん肝転移モデルを作出し、宿主IL-6欠損条件下では、肝転移巣の形成が著しく抑制され、生存率も延長することを確認した。また、本モデルマウスの肝転移巣において、IL-6欠損下では、成熟型の樹状細胞やエフェクターメモリータイプのキラーT細胞の浸潤が認められた。マウス生体より樹状細胞・マクロファージあるいはキラーT細胞を除去したところ、IL-6欠損による肝転移巣の形成抑制効果が解除された。さらにIL-6欠損下において、抗PD-L1抗体を投与したところ、大腸がん細胞の肝転移巣形成は著しく抑制された。次に大腸がん患者腫瘍組織のIL-6の発現と生命予後を検討した結果、IL-6を高発現する患者は予後不良であることが分かった。また大腸がん患者の血清検体を使用し、IL-6レベルやがん細胞の悪性化に関連する血清microRNAを探索した。候補microRNAを高発現するヒト大腸がん細胞株を作出し、免疫不全マウスの脾臓に移植するヒト化大腸がん肝転移モデルに使用したところ、血清IL-6レベルの上昇と肝転移巣の形成促進が認められた。本研究成果は担がん宿主で産生されるIL-6が抗腫瘍免疫を抑制し、肝転移を促進する作用をもつことを示唆することから、IL-6シグナルカスケードの遮断はがん免疫治療において有効な戦略の一つとなり得ることが期待されると考える。現在、日本人の死亡原因の第一位はがんで、特に大腸がんの発生、罹患率は年々増加をしており、既存の標準治療に加え、新たながん治療の開発が望まれている。本研究では、担がん環境下で産生されるIL-6に着目し、大腸がんの肝転移メカニズムにおける宿主免疫システムへの作用・効果を検討した。はじめにマウス大腸がん細胞株CT26を野生型BALB/cマウスあるいはIL-6ノックアウトマウスの脾臓内に投与し、その後、肝転移巣を形成するマウスモデルを構築したところ、IL-6欠損条件下では、マウス大腸がんの肝転移巣の形成が著しく抑制されるとともに、生存率も延長することを確認した。そこで、本モデルマウスの肝転移巣における免疫細胞を精査した結果、IL-6欠損下では、MHCクラスII強陽性CD11c陽性の成熟型樹状細胞やエフェクターメモリーCD8陽性T細胞の高い浸潤が認められた。また腫瘍組織から単離した免疫担当細胞においてIL-12の産生レベルや細胞傷害活性が野生型マウスに比べIL-6欠損マウスで高いことが確認された。さらに、ヒト大腸がん患者臨床検体を使用して免疫組織染色を行った結果、大腸がん原発腫瘍組織および肝転移巣においてIL-6およびリン酸化STAT3の発現を確認するとともに、IL-6やがん細胞の増殖、さらに肝転移能との関連が期待される血清microRNAを見出した。本研究成果は担がん環境下で産生されるIL-6が抗腫瘍免疫を抑制する作用をもつことを示唆し、IL-6シグナルカスケードの遮断はがん免疫治療において有効な戦略の一つとなり得ることが期待される。引き続き、本研究を進めることで、最終的に大腸がん・肝転移領域における、宿主抗腫瘍免疫の制御による画期的ながん治療法の確立に繋ぐ科学的エビデンスが得られると考える。我々はこれまでに、IL-6シグナルが樹状細胞の成熟・活性化を抑制することを明らかにしてきた。本研究において、野生型BALB/cマウスおよびIL-6ノックアウトマウスを使用し、マウス大腸がん細胞株CT26を脾臓内投与して肝転移を生ずるマウス大腸がん肝転移モデルを構築し、肝転移能に及ぼすIL-6の効果を評価した結果、IL-6欠損下において、有意に肝転移巣の形成が抑制されること、さらに生存率が延長することを見出した。また、肝組織における各種免疫担当細胞の解析をフローサイトメトリーにて実施した結果、IL-6欠損下では、MHCクラスII強陽性CD11c陽性の成熟型樹状細胞やエフェクターメモリーCD8陽性T細胞の高い浸潤が認められるとともに、単離した免疫担当細胞においてIL-12の産生レベルや細胞障害活性がIL-6欠損下で高いことを確認した。そこで、本モデルマウスに抗IL-12抗体、抗CD8抗体およびマクロファージや樹状細胞を除去する試薬を投与したところ、IL-6欠損による肝転移巣形成の抑制はIL-12の産生、CD8陽性キラーT細胞、およびマクロファージ・樹状細胞が関与することが分かった。さらに、ヒト臨床検体を使用して、肝転移制御因子の探索を行なったところ、血清IL-6レベルと関連した候補microRNAが、ヒトがん細胞の増殖を制御する作用・効果があることを確認した。さらに、ヒトがん細胞を免疫不全マウスに移植する肝転モデルを構築して検証したところ、この候補microRNAは肝転移能に関与することも見出した。以上の結果から、本研究は当初の予定の通り進むとともに、今後IL-

6シグナル下流標的分子の同定、マウス肝転移モデルでの治療効果の検証、さらに大腸がん患者の病態との関連を精査することで、より有効ながん免疫治療の開発に資する有望な成果・エビデンスが蓄積できるものと考えている。現在、日本人の死亡原因の第一位はがんで、特に大腸がんの発生、罹患率は年々増加をしており、既存の標準治療に加え、新たながん治療の開発が望まれている。本研究では、担がん環境下で産生されるIL-6に着目し、大腸がんの肝転移メカニズムにおける宿主免疫システムへの作用・効果を検討し、新規がん治療法開発への応用を目指した。はじめにマウス大腸がんCT26細胞株をマウスの脾臓内に投与する大腸がん肝転移モデルを作出し、担がん環境から産生されるIL-6の作用効果を検討したところ、IL-6欠損条件下では、肝転移巣の形成が著しく抑制され、生存率も延長することを確認した。また、本モデルマウスの肝転移巣において、IL-6欠損下では、成熟型の樹状細胞やエフェクターメモリータイプのキラーT細胞の浸潤が認められた。マウス生体より樹状細胞・マクロファージあるいはキラーT細胞を除去したところ、IL-6欠損による肝転移巣の形成抑制効果が解除された。さらに、大腸がん患者臨床検体を使用し、血清IL-6レベルやがん細胞の悪性化に関連する血清microRNAを探索した。候補microRNAを高発現するヒト大腸がん細胞株を作出し、免疫不全マウスの脾臓に移植するヒト化大腸がん肝転移モデルに使用したところ、血清IL-6レベルの上昇と肝転移巣の形成促進が認められた。本研究成果は担がん環境下で産生されるIL-6が抗腫瘍免疫を抑制し、肝転移を促進する作用をもつことを示唆することから、IL-6シグナルカスケードの遮断はがん免疫治療において有効な戦略の一つとなり得ることが期待される。引き続き、本研究を進めることで、最終的に大腸がん・肝転移領域における、宿主抗腫瘍免疫の制御による画期的ながん治療法の確立に繋ぐ科学的エビデンスが得られると考える。我々はこれまでに、IL-6シグナルが樹状細胞の成熟、抗原提示能を抑制し、がん抗原特異的T細胞の活性化をも抑制することを明らかにしてきた。本研究において、マウス大腸がんCT26細胞株をマウスの脾臓内に投与する大腸がん肝転移モデルを作出し、担がん環境から産生されるIL-6の作用効果を検討したところ、IL-6欠損条件下では、肝転移巣の形成が著しく抑制され、生存率も延長することを確認した。肝転移巣に浸潤しているCD11c陽性樹状細胞を単離し、各種遺伝子発現プロファイルを確認したところ、IL-6欠損条件の樹状細胞において、IFN-α/βやIL-12の発現亢進が確認された。また腫瘍内浸潤CD8陽性T細胞について、フローサイトメトリーによる解析を行ったところ、IL-6欠損条件において、細胞傷害性分子の発現レベルが高いことを確認した。さらに、大腸がん患者臨床検体を使用し、血清IL-6レベルやがん細胞の悪性化に関連する血清microRNAを見出した。