hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
下肢関節疾患術後に対する上肢運動の鎮痛効果機序解明とバイオマーカー探索

そこで,今年度は運動負荷量を増加させる目的で,両側上肢に加え,非患側後肢の3肢による運動負荷に変更し,その鎮痛効果を検討した.8週齢のWistar系雄性ラット36匹を,右後肢をギプスで不動化する不動群(10匹),不動の過程で両側上肢と左側後肢にて毎分15mのトレッドミル走行を1日30分間,週5回の頻度で実施する運動群(16匹)ならびに無処置の対照群(10匹)に振り分けた.実験期間は8週間とし,週1回の頻度で足底部の痛覚閾値を評価し,実験期間終了後は脳組織を採取し,視床下部におけるβ-エンドルフィン含有量をELISA法で検索するとともに,中脳中心灰白質が含まれる脳組織切片を用いてβ-エンドルフィンに対する蛍光免疫染色を実施し,その画像解析によって中脳中心灰白質におけるβ-エンドルフィン発現量を検索した.結果,不動群の足底の痛覚閾値は不動13週目より対照群に比べ有意に低下し,この傾向は不動期間依存的に顕著となった.一方,運動群の足底の痛覚閾値は不動4週目以降,不動群より有意に増加していた.また,視床下部におけるβ-エンドルフィン含有量ならびに中脳中心灰白質におけるβ-エンドルフィン発現量は,運動群が対照群や不動群より有意に高値を示した.今回の運動群の結果は,運動誘発性疼痛抑制効果を意味していると思われ,そのメカニズムには視床下部や中脳中心灰白質におけるβ-エンドルフィンの発現に伴う下行性疼痛抑制機構の賦活化が関与していることが示唆された.本研究の目的は,上肢を中心とした運動が下肢関節疾患の術後痛に効果があるのかを動物実験と臨床研究から検討することである.動物実験ではラットの関節炎誘発疼痛モデルと不動性誘発疼痛モデルを用い,前者には両側上肢のみの運動を,後者には両側上肢ならびに一側下肢の3肢による運動を負荷した.結果,いずれのモデルでも運動誘発性疼痛抑制効果が確認されたが,そのメカニズムに関与する脳内のβ-endorphinは後者のモデルでのみ増加を認めた.一方,臨床研究では膝十字靱帯再建術後患者を対象に通常の理学療法プログラムに上肢運動を追加して実施した場合の効果を検討したが,その有用性は明らかにできず,検討課題を残した.当初は股・膝関節の人工関節置換術後の患者を対象者に想定していたが、実際に手術を受ける患者は75歳以上の後期高齢者が予想以上に多かった。そして、数ヶ月の予備調査の結果、このことが影響し、術後早期から上肢運動を利用した運動負荷を実施できる対象者をある程度のサンプル数リクルートすることは難しいことが判明した。そこで、対象者を年齢層が若い膝関節の靱帯再建術後患者に変更することとし、このような経緯で本格的なデータ収集開始時期が遅れたといえる。現在は順調にデータ収集が行えており、今後も継続予定であるが、大学病院の特性上、入院期間が短く、十分な介入期間が確保できないため、今後は主な退院先である回復期リハハビリテーション病院とも連携しながら追跡調査を行っていく。リハビリテーション科学昨年実施した動物実験研究の結果と今年度実施した臨床研究の結果は、一様ではなく、特に後者の臨床研究においては、介入期間の問題などを今後改善する必要がある。そこで、近郊の回復期リハビリテーション病院にも協力を仰ぎ、大学病院からの退院者に限られるものの、継続してデータ収集が行えるよう整備していく。あわせて、動物実験モデルから採取した生体試料の解析を進め、運動誘発性疼痛抑制効果の生物学的機序を明らかにする。そして、以上の成果に基づいて、運動器疼痛に対する運動療法を主体とした理学療法の有効性を提示していく。本年度は上肢運動がもたらす患部ならびに遠隔部の鎮痛効果を中心に検索を進め,ほぼ当初の仮説通りの結果が得られ,この点については非常に満足している.しかし,このメカニズムを探索するために予定していた血液,脳,骨格筋等の生体組織の検索は十分に行えなかった.
肝臓での脂肪酸分解障害によるインフルエンザ脳炎の発症機序の解明

研究代表者が報告したjuvenile visceral steatosis(JVS)マウスは、カルニチン欠損に陥っているので、インフルエンザに感染すると高率に脳症を引き起すと考えられる。そこで次の検討を行った。1、JVSマウスにおける死亡の機序解明JVSマウスは、離乳期(生後3週令)以後に死亡し始め、5週齢では90%が死亡した.JVSマウスは高アンモニア血症による脳症で死亡する説があったが、我々の分析では高アンモニア血症は軽度だった.一方、過去に報告した低血糖症について検討したところ、死の直前には血中グルコース濃度が10mg/dl以下になることが判明した。2、インフルエンザ感染後の病態インフルエンザウイルスA/Aichi/68を生後3日目のマウスに感染させた。感染したJVSマウスは、非感染JVSマウスに比し高率に死亡した。感染した正常マウスの死亡率は、非感染正常マウスに比し軽微であった。3、JVSマウスの遺伝子解析JVSマウスの心臓のSubtraction及びGene Chip解析を行い、ion channelに関連した遺伝子のdown-regulation、cell cycle progressionに関連したup-regulationが観察された。また、いくつかの未報告遺伝子が見つかり、脳症との関連を解析している。インフルエンザ脳症が疑われた患者の検体が全国から送られてきたので分析したところ、多数例において長鎖脂肪酸のミトコンドリア内転送障害が見られた。この事実を基盤に、インフルエンザ脳症の発症メカニズムの解明のため、ミトコンドリアでの長鎖脂肪酸代謝障害を誘導するモデル動物を用いて次のことを行った。1.インフルエンザ感染による死亡率の分析方法:カルニチントランスポーター(OCTN2)を欠損したjuvenile visceral steatosis(JVS)マウスと、正常対照としてC57BL/6Jマウスを用いた。実験は生後3日目(授乳期)から離乳期までのマウスを用いた。ウイルスの感染方法としては、発育鶏卵あるいはMDCK細胞で増殖させたインフルエンザウイルスA/Aichi/68を生理食塩水で希釈した後、その4μlをエーテル麻酔下に生後3日目のマウスに1.2×10^4PFU経鼻感染させた。結果:ウイルス感染したJVSマウスは、非感染JVSマウスに比し高率に死亡した。ウイルス感染した正常マウスの死亡率は、非感染正常マウスに比し軽微であった。死亡の原因が脳浮腫かどうか検討中である。2.JVSマウスの病態解析JVSマウスの心臓のSubtraction及びGene Chip解析を行い、多数の新規遺伝子の発現の変動が確認され、脳炎発症との関連が期待された。ヒトのインフルエンザ脳症は、脂肪酸分解が障害されている患者に多く発症する。しかし、そのメカニズムは不明である。研究代表者が報告したjuvenile visceral steatosis(JVS)マウスは、カルニチン欠損に陥っているので、脂肪酸分解が障害されている。従って、このマウスがインフルエンザに感染すると高率に脳症を引き起すと考えられ、詳細な分析によってインフルエンザ脳症を解明できると考えられた。そこで、このマウスの基本的性質を明らかにすることにした。1、JVSマウスにおける死亡の機序解明JVSマウスは、離乳期(生後3週令)以後に死亡し始め、5週令では90%が死亡した。JVSマウスは高アンモニア血症による脳症で死亡する説があったが、我々の分析では高アンモニア血症は軽度だった。一方、過去に報告した低血糖症について検討したところ、死の直前には血中グルコース濃度が10mg/dl以下になることが判明した。そこでカルニチン強化食を与えたところ、低血糖は回避できた。2、JVSマウスの遺伝子解析JVSマウスの心臓のSubtraction及びGene Chip解析を行い、ion channelに関連した遺伝子のdown-regulation、cell cycle progressionに関連したup-regulationが観察された。
表情認知過程における心理物理的関係の検討

本年度は基本6表情(喜び、驚き、恐れ、悲しみ、怒り、嫌悪)の画面を用いた検討と、笑顔(喜び)の画像を用いた検討を実施した.基本6表情を用いた検討では、実験材料として標準化された顔画像セット(JACFEE;Matsumoto,2008)に収録されている男女各3名の基本6表情と無表情、合計42点の画像を用いた.全画像の平均顔を基準として、モーフィング処理により各画像のShape-free画像を作成した。Shape-free画面のピクセル単位の濃淡値を用いて、PCAを実施した。その結果、41点の主成分(固有顔)を抽出した。第4固有顔以降で、表情に関わる個々の顔面筋動作(眉寄せ、頬の上昇、など)を示す固有顔が示された。一方、42点の顔画像を用いた評価実験を実施した。具体的には、心理変数である"快-不快"、"活動性"、"力量性"を代表する形容詞対を一つずつ用いて、42点の画像に対する評価を求めた。各画像に対する3つの評価値の平均値を目的変数、41の固有顔を説明変数とする重回帰分析を実施したところ、例えば"快-不快"を目的変数としだ場合に、第4固有顔(頬の上昇)の重み係数が高いことが示されるなど、各固有顔と心理変数との関係が確認された。笑顔を用いた検討では、笑顔の撮影を実施し、20名のモデルによる無表情、演技の笑顔、自然な笑顔の画像、合計60点を抽出した。上述した手法でPCAを実施し、59点の固有顔を抽出した.一方、笑顔の判断実験を実施した。自然な笑顔と演技の笑顔の画像をランダムに提示し、それが自然な笑顔か社会的な笑顔か、2肢判断を求めた。各画像に対する自然な笑顔の判断頻度を算出し、各固有顔との相関係数を求めたところ、頬の上昇を示す第5固有顔との間で中程度の有意な相関が確認された。以上の研究により、表情認知における、顔の固有顔(物理変数)と認知判断(心理変数)の対応関係が示された。また表情認知過程の検討における本手法の有効性が確認された。本研究は,顔面表情認知過程における顔の視覚的構造変数(物理的変数)と表情に対する感情的意味評価(心理的変数)の心理物理的関係について検討することを目的とした。本年度は画像処理や分析作業を行うための実験環境の整備と,第1実験に向けた予備的な検討を実施した。実験環境の整備については,実験刺激となる線画表情図形,および顔画像セット(POFA, JACFEE)を用意し,画像処理作業(画像の大きさの調整とワイヤーフレームモデル(WFM)のフィッティング作業)を進めた。日本人顔画像データベースFINDについては,日本大学文理学部顔情報データベース運営委員会と交渉を重ねた結果,次年度に使用申請の手続きを進めることで合意した。また顔画像の主成分分析(PCA)についても,日本大学の研究グループと共同でプログラムを開発することになり,現在その準備を進めているところである。実験室環境については,実験用コンピュータやチンレスト(顔面固定器)などの実験用機器を揃え,実験室に設置した。予備的な検討については,線画表情図形を刺激とした表情認知テストを用いて,表情刺激に対する基本6表情カテゴリー(喜び,驚き,恐れ,悲しみ,怒り,嫌悪)の強度判断データを収集した。この検討では線画表情の眉,目,口に設定された特徴点の変位量を用いた主成分分析を実施し,判断データとの関係を分析することで,従来の知見の検証を行う。現在,データ分析作業を進めているところであり,次年度にはその結果をまとめる予定である。

各画像に対する自然な笑顔の判断頻度を算出し、各固有顔との相関係数を求めたところ、頬の上昇を示す第5固有顔との間で中程度の有意な相関が確認された。以上の研究により、表情認知における、顔の固有顔(物理変数)と認知判断(心理変数)の対応関係が示された。また表情認知過程の検討における本手法の有効性が確認された。
集団正当化をめぐる国際政治の実証研究-理念重視と手続重視の二つの正当化に注目して

3年目の本年は、国際政治における正当化・正当性をめぐって研究の総仕上げを行うこと、また、今まで作成してきたデータセットを分析し終え、それを適宜まとめて発表することに力を注いだ。具体的には、二つの研究課題を設定した。第一に、アメリカが武力行使をするにあたって、正当性を議会の承認という形で「国内調達」する場合と国際法に準拠して国際機構からの授権を得ることで「国外調達」する場合がなぜ異なるのかを問う研究をまとめた。第二に、2003年5月以降のイラク占領に伴う有志連合から離脱する国の属性と条件について分析を行い、正当性を欠く軍事作戦においてどのような場合に連合参加国が大義名分を失い部隊撤退を決めるのかを論じた。第一の分析では、アメリカ議会が大統領の所属政党と同じ政党によってコントロールされている場合(いわゆる「統一政府」)においては武力行使をめぐる正当性の国内調達が追求されやすく、他方、議会多数派と大統領の所属政党が違う、いわゆる「分割政府」においては正当性の外部調達が追求されやすいとわかった。この研究成果は博士論文として東京大学大学院総合文化研究科に提出され、2007年2月28日に学位論文として合格した。なお、これ以後はこれを早期に出版することが課題である。第二の分析については、有志連合から離脱する国にとって選挙日程の影響が小さくないことがわかった。すなわち、選挙が実施されるたびに連合離脱の誘因が高まる。ただし、それは選挙に伴うリーダーシップの交代に因るのではなく、選挙において現職候補が人気のない政策を自ら転換する強いインセンティブを持つためであると考えられる。この研究成果は2007年4月に開催されるMidwest Political Science Association年次大会、2007年9月に開催されるAmerican Political Science Association年次大会で発表予定である。また、ある英語ジャーナルにおいてRevise and Resubmitの状態にある。1年目の本年は、統計分析のためのデータセット構築とその分析に力を注いだ。具体的には、(1)国家の規模と集団正当化の「戦略の違い」を巨視的な視点で論じるためのデータを作った。このデータセットは拡充と修正がまだまだ必要で、特にデータが一貫して揃いにくい国家について来年度以降も作業が必要だと考えている。また、当該データセットの一部分を用いる形で、(2)米国が武力行使を行う際に集団正当化を行うのは分割政府(divided government)によって左右されるという議論を展開する論文を作成した。この分析結果については2004年11月にミシガン大学(ミシガン州アナーバー)と、テキサス州ヒューストンで開かれたPeace Science Society (International)年次大会で報告した。そこで得られたコメントをもとに修正を重ねた結果、この論文はJournal of Peace Researchに採用され、2005年9月号に掲載される予定である。なお、上記論文を作成していく中で、多角主義の発展と集団正当化を有機的に連関させるという課題を来年度設定し、早期に発表する必要性を感じた。理念重視の集団正当化は国際制度や国際規範を積極的に援用するのではなく「敵」の存在(または相手の不当性)を明らかにすることで自らの政策の正しさを示すアプローチで、手続重視の集団正当化は自らの行動の正しさを国際法や国際制度の承認といった枠組みに従って積極的に示すアプローチである。これら二つのアプローチは多角主義の発展と深くかかわっていると以前に増して感じるようになったが、特に9.11事件以後の国際関係・国際政治を理解するにあたって一つ面白いレンズを提供することになるのではないかと考える。ゆえに、3年目に試みる予定であった「タイポロジー」について来年度、予定を早めて、研究を試みる必要性があると考えている。2年目の本年は、1年目に作成した統計データセットの計量分析に特に力を注いだ。具体的には、国家の規模と集団正当化の「戦略の違い」を巨視的な視点で論じるため、二つの研究課題を設定した。第一にアメリカとフランスの軍事行動における「多角主義」を比較し、それぞれの国で「集団正当化」が果たす役割を分析した。第二にアメリカが率いた有志連合への参加国について計量分析を行い、国連ないし地域国際機構で集団正当化があった軍事行動と集団正当化がなかった軍事行動のどちらが多くの支援を獲得するのかを論じた。第一の分析ではフランスは国際法を遵守する姿勢をその勢力圏(サブサハラアフリカ地域)においても見せるものの(国際事情で集団正当化を求める)、アメリカは国際法を遵守するために多角主義を選択するというよりも、むしろその国内事情から集団正当化を求め多角主義を選択することがわかった。この研究成果は2006年3月に開催されるInternational Studies Associationの年次大会で発表予定である。第二の分析については有志連合に参加する国にとって集団正当化の影響が小さくないことがわかった。具体的には国連安全保障理事会のお墨付きがあることが参加国の数を統計的に有意に上昇させ、一方で地域国際機構からの集団正当性の提供は参加国を増やす傾向のないことを確認した。このほか、軍事行動の目的が国際法に鑑みてどのように理解されるのかも重要で、いわゆる内政干渉のための有本連合には参加国が少なくなる傾向を見出した。この研究成果も2006年3月に開催されるInternational Studies Associationの年次大会で発表予定である。

具体的には、二つの研究課題を設定した。第一に、アメリカが武力行使をするにあたって、正当性を議会の承認という形で「国内調達」する場合と国際法に準拠して国際機構からの授権を得ることで「国外調達」する場合がなぜ異なるのかを問う研究をまとめた。第二に、2003年5月以降のイラク占領に伴う有志連合から離脱する国の属性と条件について分析を行い、正当性を欠く軍事作戦においてどのような場合に連合参加国が大義名分を失い部隊撤退を決めるのかを論じた。第一の分析では、アメリカ議会が大統領の所属政党と同じ政党によってコントロールされている場合(いわゆる「統一政府」)においては武力行使をめぐる正当性の国内調達が追求されやすく、他方、議会多数派と大統領の所属政党が違う、いわゆる「分割政府」においては正当性の外部調達が追求されやすいとわかった。この研究成果は博士論文として東京大学大学院総合文化研究科に提出され、2007年2月28日に学位論文として合格した。なお、これ以後はこれを早期に出版することが課題である。第二の分析については、有志連合から離脱する国にとって選挙日程の影響が小さくないことがわかった。すなわち、選挙が実施されるたびに連合離脱の誘因が高まる。ただし、それは選挙に伴うリーダーシップの交代に因るのではなく、選挙において現職候補が人気のない政策を自ら転換する強いインセンティブを持つためであると考えられる。この研究成果は2007年4月に開催されるMidwest Political Science Association年次大会、2007年9月に開催されるAmerican Political Science Association年次大会で発表予定である。また、ある英語ジャーナルにおいてRevise and Resubmitの状態にある。
拡張型心筋症に対する改良型左室縮小術と成長因子による合同治療の有効性

1)改良型心尖部温存左室縮小術の臨床的検討.平成15年4月平成18年3月の間に左室の拡大を伴う慢性心不全症例に対し,当院で施行した左室形成術は39例(拡張型心筋症12例、虚血性心筋症27例).緊急手術7例で待機手術は32例で,術後死亡症例は5例,このうち緊急手術症例が2例.左室形成術施行された症例の左室拡張末期径は術後有意に縮小され,収縮率やNYHAは術後有意な改善が見られた.左室心尖部の機能及び形態の重要性の検討から,従来の心尖部を処理するような術式と温存する術式との比較においては,心尖部を温存する術式を使用した症例群では心尖部を処理する術式を施行した症例に比べて,左室拡張末期径は術前後の比較で有意な縮小が得られた.また,収縮率の改善も有意な改善が見られていた.左室の形態を示す評価において,心尖部温存術式はより楕円形を呈し,心尖部処理術式は球形を呈していた.心筋症モデルを使用した肝細胞増殖因子(Hepatic growth factor : HGF)徐放シートの有効性の検討ラットを使用しミオシン抗体を導入した自己免疫性心筋炎にて拡張型心筋症のモデルを作成した.このモデルに対してHGF徐放シート装着を行ったHGF群と生食シートの徐放を行ったSham群との比較を行った.シート装着後2週間の時点で生理学的・組織学的・生化学的評価を行った.HGF群では有意な左室拡張末期径の低下があり,EF及びFACの評価では有意な改善が見られた.Fibrosis areaを検討するとHGF群において有意に小さいことがわかり,Aldosteron濃度も有意差がみられ,Bax/Bcl-2 ratioの比較においてもHGF群は有意に小さいことが認められた.すなわち,左室の形態を考慮した形成を行った後,HGFシート縫着を行うことは術後の残存心筋の機能を維持改善し,繊維化を抑制することで再拡大を防ぐ手段となりえる.1)改良型心尖部温存左室縮小術の臨床的検討.平成15年4月平成18年3月の間に左室の拡大を伴う慢性心不全症例に対し,当院で施行した左室形成術は39例(拡張型心筋症12例、虚血性心筋症27例).緊急手術7例で待機手術は32例で,術後死亡症例は5例,このうち緊急手術症例が2例.左室形成術施行された症例の左室拡張末期径は術後有意に縮小され,収縮率やNYHAは術後有意な改善が見られた.左室心尖部の機能及び形態の重要性の検討から,従来の心尖部を処理するような術式と温存する術式との比較においては,心尖部を温存する術式を使用した症例群では心尖部を処理する術式を施行した症例に比べて,左室拡張末期径は術前後の比較で有意な縮小が得られた.また,収縮率の改善も有意な改善が見られていた.左室の形態を示す評価において,心尖部温存術式はより楕円形を呈し,心尖部処理術式は球形を呈していた.心筋症モデルを使用した肝細胞増殖因子(Hepatic growth factor : HGF)徐放シートの有効性の検討ラットを使用しミオシン抗体を導入した自己免疫性心筋炎にて拡張型心筋症のモデルを作成した.このモデルに対してHGF徐放シート装着を行ったHGF群と生食シートの徐放を行ったSham群との比較を行った.シート装着後2週間の時点で生理学的・組織学的・生化学的評価を行った.HGF群では有意な左室拡張末期径の低下があり,EF及びFACの評価では有意な改善が見られた.Fibrosis areaを検討するとHGF群において有意に小さいことがわかり,Aldosteron濃度も有意差がみられ,Bax/Bcl-2 ratioの比較においてもHGF群は有意に小さいことが認められた.すなわち,左室の形態を考慮した形成を行った後,HGFシート縫着を行うことは術後の残存心筋の機能を維持改善し,繊維化を抑制することで再拡大を防ぐ手段となりえる.1)心尖部温存左室縮小術の臨床応用の確立平成15年4月から平成16年2月までに当科と新東京病院で合計9例(特発性拡張型心筋症2例、虚血性心筋症7例)の心尖部温存左室形成術を施行した。緊急手術2例、定期手術7例で、それぞれ1例を術後に失った。症例がまだ少なく、更なる症例の追加と検討を行う予定である。ビーグル犬を用い、ドキソルビシン0.7mg/kgを週1回、計5回冠注した。4週後に開胸し、左心室の自由壁の心外膜上にHGF徐放シート(100μg)、または生理食塩水シートを巻きつけて、8週後に心エコー、心カテーテル検査、犠牲死後の病理標本にて評価を行った。はじめの予備実験で心機能の改善を認めず、ラットで豚のミオシンを用いた自己免疫反応による拡張型心筋症モデルで同様の実験を行った。20匹のラットを無作為に2群に分け、DCMラットに対しA群ではHGFシートを巻き、B群では生理食塩水シートを巻いた。その2週間後に心機能の評価を行った。左室拡張末期径及び短縮率はA、B群それぞれ、0.40±0.04cm vs 0.51±0.05cm、56.2±6.5%

vs 37.3±5.5%とHGF群で良好であった。また左室自由壁心筋の線維化の割合はHGF群で有意に少なかった。このため、HGFの量に問題がある可能性があり、増量して実験を再度行う予定である。1)心尖部温存左室縮小術の臨床的検討.平成15年4月より平成17年2月までに行った当院にて施行した左室形成術は22例、拡張型心筋症7例・虚血性心疾患15例.緊急症例4例・待機症例18例で術後に失った症例は3例(緊急1例・待機2例)であった.更なる症例を重ね、左室形成術の有効性に対する詳細な検討を行っていく必要がある.ルイスラットに抗ブタミオシン抗体を誘導することによって自己免疫性心筋炎を発症させ、6週間後にDCM様に拡大した拡張型心筋症モデルを作製した.我々の左室形成術ラットモデルに準じて左室形成術を行い、自由壁にHGF含有ゼラチンシートを接着したラット(A群)とHGF無しのラット(B群)を2週間後に比較するとA群は有意にLVSdは小さく、収縮力の改善が認められ、組織学的評価から心筋の繊維化組織面積も有意に低かった.更に心筋梗塞ラットモデルを作製し、胎仔心筋細胞を移植した後、HGF含有シート群(A群)を表面に置いたものとHGF非含有シート群(B群)を置いたものを2週間後に比較すると、A群はB群に比べて、LVDdが有意に小さく、左室内腔面積変化率は大きく、E-Maxも有意な増加がみられた.また、組織学的な評価では、移植細胞は梗塞層全域に見られたが、B群では中央部にのみ見られたのみであった.HGF徐放シートの細胞に対する更なる有効性とHGF徐放シートの左室形成術部位への生者は再拡大抑制効果が十分に認められ、DCMに対する左室形成術の有効性を促進するものと考えられた.現在は更なる大動物への応用を行っているところである.1)心尖部温存左室縮小術の臨床的検討.平成15年4月より平成18年3月までに当院で施行された左室縮小形成術(LVR)は39例で,拡張型心筋症12例・虚血性心筋症は27例であった.緊急手術7例・待機手術32例で術後に失った症例は5例(緊急2例・待機3例)であった.LVR全体の検討から、左室拡張末期径は術後有意に縮小され、収縮率及びNYHAクラスも有意な改善が見られた.虚血性心筋症症例での心尖部温存効果の検討では、心尖部温存術式は非温存術式との比較において左室拡張末期径の有意な縮小と心機能の有意な改善をみとめ、左室形の評価にてもだ円形を呈していることが認められた.ルイスラットにミオシン抗体を誘導した自己免疫性心筋炎を作製した後、6週間で拡張型心筋症を形成するモデルを使用した.このモデルを用いてHGF徐放が心筋の組織に対してどのような効果をきたしているかを検討した.モデル心筋のFree-wallにHGF徐放シートをあてた群(A群)とHGFを含有していないシートをあてた群(B群)に分け,2週間後に生理学的・組織学的評価を行った.心エコーによる生理学的評価では,A群においてLVSdの有意な低下とFACの有意な上昇がみられた.組織学的検討からA群ではB群との比較において,Fibrosis areaは有意に低く,Vascular densityは有意に高値を示した.Tissue Endothelinlevelは有意に低く、Bax/Bcl-2 ratioも有意に低値を示した.以上の結果からHGFの徐放は心筋組織に対してApoptosis及びFibrosisの抑制作用があり,血管申請作用を促進することが示唆された.この効果により再拡大を抑制し,心機能の改善効果を導くものと考えられた.
紫外プラズモニック・メタマテリアル

本研究では,ナノコーティングリソグラフィー法を利用して高アスペクト比のアルミニウムナノピラーアレイ構造を作製した.そして試作したナノピラーアレイ構造が紫外光領域において表面プラズモンを励起できる事を確認した.また,金属ナノ微粒子の形状がわずか数ナノメートル歪むだけで表面プラズモン共鳴波長が短波長側にシフトする現象を発見した.ナノホールアレイを加工したアルミニウム薄膜は平坦なアルミニウム薄膜より高い反射率を示すという新奇な現象も見出した.本研究では,ナノコーティングリソグラフィー法を利用して高アスペクト比のアルミニウムナノピラーアレイ構造を作製した.そして試作したナノピラーアレイ構造が紫外光領域において表面プラズモンを励起できる事を確認した.また,金属ナノ微粒子の形状がわずか数ナノメートル歪むだけで表面プラズモン共鳴波長が短波長側にシフトする現象を発見した.ナノホールアレイを加工したアルミニウム薄膜は平坦なアルミニウム薄膜より高い反射率を示すという新奇な現象も見出した.高いアスペクト比をもつ金属ナノ構造試料として,シリコン基板表面に膜厚160nmのクロム薄膜をコートし,さらにその上にナノコーティングリソグラフィー法を用いて,幅80nm,高さ1μm,周期5μmの金属フィンを集積化した構造を作製した.そして,作製した試料の吸収スペクトルを赤外近紫外域で測定した.測定では,ナノ金属フィンに対して光の入射方向が平行な状態と垂直な状態,さらにそのそれぞれについて,光の偏光方向が,フィン構造に対して平行なものと垂直なものの合計4つのパターンを試した.その結果,ナノ金属フィン構造と光波とが相互作用するのは,光の入射方向ならびに偏光方向のいずれもが金属フィンに対して垂直な場合のみでてあることを確認した.また,可視赤外域において,表面プラズモンの励起に伴う光の共鳴吸収線が現れる事,さらに,試料構造の周期性を反映して吸収スペクトルも周期的な構造を持つこと,ならびにフォトニック結晶と同様の禁制バンドがスペクトルに現れる事を確認した,現在,光の入射角や偏光状態を変化させながら,その詳細な光学特性を評価・検討している.また,フィンの周期をさらに細密化させた試料の作製も開始した.さらに,紫外域での光学特性を計測するための分光計測システムの設計を開始した.理論面では,試作サンプルの構造に光が入射した場合のナノ構造付近の光電波分布を厳密結合波理論(RCWA)法ならびに有限要素法(FEM)法を用いて解析すべく,その計算シミュレーション環境を既設のグリッドコンピュータ環境上に構築し,現在それを利用して数値解析を行っている.本研究は、紫外領域におけるプラズモニック・メタマテリアルの実現と開発を目的としている。波長の短い紫外光領域においても人工的な磁性を付加した新しい人工光機能物質を実現すれば、電場との相互作用しか示さなかった物質に、磁場との相互作用という新しい自由度を付加でき、最終的には、屈折率をはじめとする物質の光学的特性の制御性の大幅な拡張につながる。そのためには紫外領域の磁性と相互作用するように、形と大きさを適切に設計した金属ナノ構造体の作製が必須である。本年度は紫外メタマテリアルのプロトタイプの実現とその評価の確率を課題として研究を行った。実際に紫外域における素子の駆動を確認するためには単純にナノ構造体のサイズを縮小するだけではなく、構造体が配列した構造を少なくともミリオーダーで集積しなければ実用化できない。そこで、ナノ構造体のサイズと形状をナノオーダーで制御しながら、大面積加工ができるナノコーティングリソグラフィー法という微細加工技術を用いて、形状とサイズを適切に設計した金属ナノ構造体を作製した。ナノ構造体を構成する材料として紫外域でプラズモン共鳴を発現するアルミニウムとビスマスを用いた。各金属は表面酸化の影響が避けられないため、表面保護層としてフッ化マグネシウムを塗布した。試作したナノ構造体の透過スペクトルを測定し、紫外域におけるスペクトルの観察と解析を行った。同時に、計算面からの評価を行うために、結合波解析法を用いて作製した構造体のシミュレーションを実施し、実験結果との比較を行った。ナノコーティングリソグラフィー法を利用して高アスペクト比金属ナノ構造の作製実験を行い,ガラスやシリコン基板の表面に,線幅80nm,高さ900nmのフィンアレイ構造を加工する事に成功した.さらに,作製した金属構造の反射スペクトルを測定して表面プラズモン共鳴波長を紫外から赤外までの広いスペクトル範囲で測定したところ,周期的なフィン構造に起因する表面プラズモン共鳴のバンドギャップ特性が紫外から赤外域の領域に渡って計測できた.この結果から,紫外域などこれまで表面プラズモンを励起できなかった波長領域においても,人工的な高アスペクト比構造を金属表面に導入することによって金属の分散特性を人工的に操作して擬似的な表面プラズモンを励起できる事を実験的に確認した.また,化学的に合成した金属ナノ微粒子を基板表面に分散させた構造では,金属微粒子の形状におけるわずかナノメートルの歪みが表面プラズモン共鳴波長を短波長側にシフトさせるという現象を見出した.さらに,紫外プラズモンの励起を目的として,アルミニウム薄膜にナノメートルスケールのホールアレイを加工したサンプルを試作し,その光反射率を測定したところ,ナノホールアレイを加工していない平坦なアルミニウム薄膜よりも高い反射率を示すという現象を見出した.この現象における反射率向上の定量的な評価やそのメカニズムの解明には至っていないが,この発見は高い反射率を持つミラーをこれまでとは全く異なる手法で作り出せる可能性を示唆しており,メタマテリアル構造によって生み出される新しい光学現象として引き続き研究を行う予定である.紫外域駆動を目的としたアルミニウムとビスマスのナノ構造体の作製には成功した。

紫外領域における駆動を確認するため、波長レンジを変えながら精密かつ網羅的にスペクトルを測定・解析できる装置を開発中である。25年度が最終年度であるため、記入しない。作製したアルミニウムまたはビスマスのナノ構造体の紫外可視域における光学特性の評価においては、波長範囲を変化させながら精密かつ網羅的にスペクトルを測定しなければならない。そこで保有している大型測定試料室に、試料走査ステージと、入射角や偏光方向への依存性を測定するための、光学素子を導入した新しい測定装置を最優先で開発する。
統合失調症患者における音声処理についての研究

今回の研究により、健常者においては音声および純音を聴覚刺激として提示した際に、刺激の種類によって刺激提示のタイミングと同期したθ帯域脳磁図のパターンが異なることが認められた。この結果は音声と純音の聞き分けに脳内の音節レベルの言語処理機構が関与していることを示唆し、今後の統合失調症の音声処理研究についての重要な糸口となることが期待される。現在までに正常対照者13名における脳MRI画像の計測が終了している。MATLABおよびMATLAB上で動作する脳波および脳磁図データ解析用のオープンソースソフトウェアであるFieldTrip(http://fieldtrip.fcdonders.nl/にて入手可能)を利用し、脳MRI画像及び脳磁図データの解析を行える環境を構築しつつあるが、その環境において作成したプログラムを用いて、1双極性障害患者の聴覚処理機構の異常を聴覚定常反応(Auditory steady state response)を指標として、世界に先駆けて発表し(Oda et al. PLoS One. 2012)、2統合失調症患者における顔認知異常を事象関連電位を指標として、世界に先駆けて発表し(Tsunoda et al. Clin Neurophysiol. 2012)、3健常者における脳内の視覚情報と聴覚情報の統合機構を誘発脳磁図および特定の周波数帯域の磁場活動を指標として評価しその結果を投稿中である(Nakamura et al.)。更には統合失調症患者における言語処理に関する脳内機構異常の理解を深めるため、4精神疾患患者における事象関連電位についての総説を作成し、投稿中であり(Maekawa et al. Curr Psychiatry Rev. 2012)、5統合失調症患者における言語処理の異常についての総説を作成し、投稿中である(Hirano and Onitsuka)。現在までに統合失調症患者22名および正常対照者23名における聴覚誘発反応の計測が終了している。正常対照者20名のデータを解析することにより、音声刺激を提示した際に、刺激提示直後から刺激提示後500ミリ秒の間、左側頭部および前頭部において、刺激提示のタイミングに同期した78Hz帯域の磁気活動が、純音刺激を提示した際よりも有意に大きいことが認められた。Hickok GとPoeppel Dによれば、シータ帯域活動は、言語処理の脳内機構において、音節単位での情報処理課程の活動を反映しているものと想定されている(Hickok G and Peppel D. Nat Rev Neurosci 2007)。これによれば、今回の結果は、音声と純音の聞き分けは、音節単位での情報処理課程が関わって、刺激後500ミリ秒以内という比較的早期に行われていることが想定される。この結果は、次年度以降の正常対照者と統合失調症患者の比較研究や、脳MRI画像と脳磁図データを組み合わせた、より詳細な脳機能研究において、関心領域を絞っていくことができるという点で大きな意義を持つと思われる。また、今回のデータ解析においては、高性能ワークステーションを購入し、MATLABおよびMATLAB上で動作する脳波および脳磁図データ解析用のオープンソースソフトウェアであるFieldTrip(http://fieldtrip.fcdonders.nl/にて入手可能)を用いて行っているが、これらにより膨大な脳磁図データを、より詳細にまたより短時間に解析を行える環境を構築しつつあることは、次年度での研究において大きな意義を持つと思われる。また、高性能ワークステーションの購入および、MATLABおよびFieldTripの導入と、より詳細な脳磁図データの解析に必要な環境も構築しつつある。さらに正常対照者において、音声刺激提示の際と純音刺激提示の際での78Hz帯域の磁気活動の差異を認めることに成功した。これらの点では研究計画は順調に進行、もしくは計画以上に進行していると評価できる。しかし、先行研究の検証については解析および検討は進んでいない。総じて、おおむね順調に進展していると評価する。当初の計画通り、統合失調症患者および正常対照者における聴覚誘発反応のさらなるデータの蓄積を行う。得られたデータの解析を進め、正常者における音声知覚の脳内機構の検討を行う。また統合失調症患者群と正常対照者群でのデータ比較を行うことにより、統合失調症患者における音声知覚の脳内機構の異常を検索する。得られた結果は積極的に国内外の関連学会や学術誌において発信する。上記の推進方策に則り、被験者のデータの測定のため実験協力費および脳磁計使用費として30万円、旅費、投稿費用・印刷費として60万円、データ処理用ワークステーションのハードディスク、メモリ等の消耗品として30万円程度の使用を計画している。ワークステーションの消耗品費が当初の計画より増額となっているが、これは脳磁図のデータを実際に解析するにあたり、当初の計画よりもより高い処理速度、処理量が必要であり、ワークステーションへの負荷が予想以上に大きくなることおよびより高性能の大容量のハードディスク、メモリ等がさらに必要となること判明したためである。
高磁場MRI/ESRによる生体内酸化還元マッピングための新規プローブ開発

私は、電解電量計、電子スピン共鳴スペクトル、およびT1強調MRIを使って、15種類の酸化還元反応を感受するnitroxideプローブを、その酸化還元ポテンシャル、親水・疎水性およびプロトンの縦緩和能について調べた。プローブ群は、親水性、やや親水性、疎水性からなる3つのグループに分けられた。4つのプローブがMRIを用いた動物実験における組織酸化還元活性のイメージングに適用するために選ばれた。私は、腫瘍の周辺と中心部との間と同様に、早期と中期・終末期の腫瘍ステージにおける組織酸化還元活性に違いがあることを確立した。我々は、電解電量計、電子スピン共鳴スペクトル、およびT1強調MRIを使って、15種類の酸化還元反応を感受するnitroxideプローブを、その酸化還元ポテンシャル、親水・疎水性およびプロトンの縦緩和能について調べた。次の動物が使用された:nude mice(Balb6 ; mean weight25g)-healthy mice(control group)およびcancer-bearing mice(neuroblastoma)。移植後78日で腫瘍は2-3mmに成長した。担癌モデルは、neuroblastomaに加え、neuro2aに関しても検討された。MRIの撮像は、FLASHシーケンスによる非コヒーレンス型のT1強調画像を用い、7T MRIにてisoflurane麻酔下(1-1.5%,マスク)にて確実な頭部固定を行って撮像された。nitroxide probeは、MRIの連続撮像の最中に、尾静脈より投与され、25分間継続して撮像し、信号強度の経時的な変化を解析した。対照モデルの正常組織と担癌モデルの周辺の正常と考えられる組織との間で顕著な、信号減衰の差が見られた。本年度は、in vivoにおける最初の試験であり、今後、例数を増やし、統計的な記述を行う。本研究計画は、化学治療において腫瘍と正常組織の酸化還元状態、酸化状態(酸素分圧マッピングを含む)を低侵襲あるいは無侵襲のin vivo MRイメージングで評価する新しい技術を開発することにある。本年度の研究は、全て治療を実施しない担癌マウスに対して実施した。(1)担癌マウスの準備:大腸癌細胞(colon26)の皮下移植担癌マウス(移植後26週目)を使用し、in vivo実験を行った。(2)独自に合成されたニトロキシル派生物から、oxy-reduction potentialsと抗酸化作用を考慮し、in vitro実験に使用するロットを選択した。本実験のために(A)voltametryを用いて、ニトロキシル派生物のoxy-reduction potentialsを選択したロットが十分に機能を有しているか計測、(B)電子スピン共鳴スペクトル法のスペクトル解析を用いて、抗酸化作用を試験した。(3)担癌マウスにおいてニトロキシル派生物の経静脈投与後の分布をMRイメージングにて可視化する。7T-MRI(放医研とJASTECの共同開発、Bruker社製コンソール)およびマウス体幹専用の2チャンネル・フェイズドアレイRFコイルを使用した。マウスの全身を撮像し、脳、肝臓、腎臓、腫瘍部などにおけるニトロキシル派生物の動態を解析した。(4)担癌マウスにおいて、正常組織と腫瘍組織において、ニトロキシル派生物から発生する信号の違いを解析した。正常組織では酸化状態がとても飽和的であるのに対して、腫瘍部では、フリーラジカルの酸化作用であったとしても、酸化に対して強い抵抗性を示す事が知られている。腫瘍を持つ個体において、その正常組織において、MRIの信号減衰が遅れる傾向を示した。本研究計画は、化学治療において腫瘍と正常組織の酸化還元状態、酸化状態(酸素分圧マッピングを含む)を低侵襲あるいは無侵襲のin vivo MRIで評価する新しい技術を開発することにある。そのために、(1)独自に合成した酸化還元センサー・プローブ(脳腫瘍用の抗癌剤ロムスチンと結合したニトロキシル標識化合物)、(2)酸化状態の減少(oxy-reduction potentials)に関するNMR縦緩和時間変化の非線形モデリングのためのミカエリス・メンテンの変法に基づく独自理論を用いた。昨年度までに、治療を実施しない担癌マウスを準備し、独自に合成されたニトロキシル派生物から、oxy-reduction potentialsと抗酸化作用を考慮し、in vitro実験に使用するロットを選択、MR容積測定を用いて、ニトロキシル派生物のoxy-reduction potentialsを選択したロットが十分に機能を有しているか計測、電子スピン共鳴スペクトル法のスペクトル解析を用いて、抗酸化作用を試験した。

本年度は、治療を実施する担癌マウスに対して、(1)担癌マウスの治療として、全ての担癌マウス(神経芽細胞腫同所移植、大腸がん皮下移植、グリオーマ同所移植、および対照)に、抗がん剤ロムスチン治療を実施、(2)高磁場MRIを用いて、抗がん剤ロムスチン治療における腫瘍の増殖を可視化し評価、(3)ロムスチン治療後の担癌マウスにおいて、4種類のニトロキシル派生物の経静脈投与後のダイナミクスをMRIにて可視化し、ニトロキシル派生物の動態を解析した。(4)縦緩和時間の変化を半減期を指標に解析し、酸化還元のマッピングを作成、各モデルで特徴的な結果を得た。本法は、がん組織評価法と有用と考えられた。これらの結果は、英語論文にまとめ、成果として国際誌に発表した。
英国小説の成立における女性の文化的機能

本研究は、英国小説勃興の契機について、王政復古期以来の女性作家・女優及び演劇における女性の表象が文化的にいかなる意味と機能を持つかを検討することを通じて明らかにしようとする試みである。特に王政復古期の演劇で重要な文化的機能を果たした女性と女性の表象とが、小説の創生に向かう社会と文化のベクトルをよく表現し、またその実質でもあったことを認識し、証明することが重要な作業であった。本研究では王政復古期の作家の中でも特にアフラ・ベインを中心として検討することになったが、それにはいくつかの理由がある。一つは、ベインが史上初の女性職業作家であったことである。男性中心のリベルタン文化の中で、彼女がいかにして自己の主体性を保ち、独自の文学的表現に至ったかを検討することにより、小説勃興の底流が明らかとなった。もう一つは、ベインが,後年においては、演劇創作活動から散文ロマンスの創作へと移行した事実がある。その契機となったのは二つの勅許劇場の合体により、新作の上演機会が激減したことである。そのような経済的事情は、ベインの文学に本質的な変化を与えることになった。彼女は散文作品において男性中心の文化の中で女性が抱える問題のより良い表現を見出したのである。特に最後の散文作品である『オルーノコ』では、散文ロマンスから小説という新しいジャンルへの移行が明白に観察される。前半の復古演劇的物語は、後半の南米スリナム植民地を舞台とする奴隷反乱の物語において、本質的な変容を遂げている。そこには人間の肉体とそれを商品化する近代西欧資本主義の葛藤が描かれることになり、デフォーやリチャードソンなど、18世紀の小説家が追求することになる機軸的テーマが提出されている。本研究はベインを中心として女性の文化的機能が小説勃興を内面から準備したことを証明することとなった。王政復古期の演劇テクストにおいては,女性の役割は基本的に男性の支配の下で決定されている。特に1660年から1690年頃までは,男性中心のリベルタン的文化が絶対的優位を保っており,女性は男性の性的欲望に奉仕する存在と見なされていたのであり,批評的にもそのようなものとして第一に捉えられる必要がある。しかしながら,本研究は,男性文化の下位に位置する女性が,しだいに上層の男性文化を浸食し,新しいジャンルである小説への転換を導いたのではないかとの仮説ないし推測に基づいて,多数のテクストを研究しようとするものである。今年度の研究はまだ資料整理の段階にあるとはいえ,この仮説がある程度立証されるに至った。特に注目すべきは女性の備える本質的な反社会性・反文明性とも言うべきものが,その文化的機能の本質的部分に存在することである。アフラ・ベインなどの描く娼婦的女性は,もともとそのような側面を有しているのであるが,エサレッジ,ウイチャリー,ゴングリーブ等の喜劇に登場する上流階級の女性たちも,男性の放蕩者的主人公をたくみに自らの力の中に取り込むことによって,男性優位の文化の基底を切り崩している。一方,18世紀初頭からの演劇の全体的変容,すなわちセンチメンタリズムへの移行は,市民階級の台頭を背景とすることは従来の見方の通りであるが,特に女性の自我意識の向上と切り離すことができない。女性が益々その規制力を強化する市民社会のシステムと衝突したとき,そこには悲劇の可能性が生まれる。ニコラス・ロウの「女の悲劇」は,そのような「女性」と「西欧近代市民社会」との衝突・葛藤を背景として生まれている。「犯罪者」に転落する女性は,デフォーやリチャードソンが描くヒロインたちと基本的な共通性を備えている。

ジャンルの転換に「女性」と「犯罪」がキーとなることが本研究により一層明らかになりつつある。本研究は、英国小説勃興の契機について、王政復古期以来の女性作家・女優及び演劇における女性の表象が文化的にいかなる意味と機能を持つかを検討することを通じて明らかにしようとする試みである。特に王政復古期の演劇で重要な文化的機能を果たした女性と女性の表象とが、小説の創生に向かう社会と文化のベクトルをよく表現し、またその実質でもあったことを認識し、証明することが重要な作業であった。本研究では王政復古期の作家の中でも特にアフラ・ベインを中心として検討することになったが、それにはいくつかの理由がある。一つは、ベインが史上初の女性職業作家であったことである。男性中心のリベルタン文化の中で、彼女がいかにして自己の主体性を保ち、独自の文学的表現に至ったかを検討することにより、小説勃興の底流が明らかとなった。もう一つは、ベインが,後年においては,演劇創作活動から散文ロマンスの創作へと移行した事実がある。その契機となったのは二つの勅許劇場の合体により、新作の上演機会が激減したことである。そのような経済的事情は、ベインの文学に本質的な変化を与えることになった。彼女は散文作品において男性中心の文化の中で女性が抱える問題のより良い表現を見出したのである。特に最後の散文作品である『オルーノコ』では、散文ロマンスから小説という新しいジャンルへの移行が明白に観察される。前半の復古演劇的物語は、後半の南米スリナム植民地を舞台とする奴隷反乱の物語において、本質的な変容を遂げている。そこには人間の肉体とそれを商品化する近代西欧資本主義の葛藤が描かれることになり、デフォーやリチャードソンなど、18世紀の小説家が追求することになる機軸的テーマが提出されている。本研究はベインを中心として女性の文化的機能が小説勃興を内面から準備したことを証明することとなった。
光学活性ホスフィン配位子の創製を基盤とする新規不斉触媒反応の開発

リン原子上に不斉中心を有する新しい光学活性ホスフィン配位子を設計合成した。すなわち,リン原子上にかさ高い置換基とメチル基を有するテトラホスフィンを合成し,その精密な分子構造をスペクトルならびに単結晶X線解析で明らかにした。この配位子は,全体的にC_2対称であるが,そのジロジウム錯体のロジウム回りは三象限を遮蔽しているC_1対称であることが,X線解析ならびに量子化学計算で明確となった。この錯体を種々のアルケンの不斉水素化触媒に用いた結果,最高99%のエナンチオ選択性で水素化物を与えた。さらに,反応機構に関する知見を得るために,錯体の極低温下での水素化を行い,テトラヒドロロジウム錯体が定量的に生成することを見いだした。この錯体と基質との反応を検討し,不斉水素化の立体選択性の発現機構に関する新知見を得た。一方,P-キラルなホスフィノフェノールを合成し,その不斉触媒能を銅触媒存在下ジエチル亜鉛のα,β-不飽和ケトンへの不斉共役付加反応で調べた。反応は温和な条件下で速やかに進行し,最高96%鏡像異性体過剰率の生成物を与え,この配位子の有用性が示された。これまで当研究室で合成した代表的なP-キラルポスフィン配位子を用いて,単純ケトンのロジウム錯体触媒不斉水素化を試みた。ヒドロシランとしてα-ナフチルジフェニルシランを用いた場合に,最高99%に達するエナンチオ選択性が観測された。また,触媒の立体構造と生成物の絶対配置の間に明確な相関関係があることが見いだされ,それに基づいて選択性の発現に関する新しい機構を提案した。昨年,当研究室で開発した空気中で安定なP-キラルジボスフィン配位子(t-Bu-QuinoxP^*)の実用的合成の検討を行い,工業的に合成するための問題点を明らかにした。また,置換基として1-アダマンチル基を有するQuinoxP^*を得ることもできた。この配位子の結晶化には成功していないが,代表的な触媒反応に適用した結果,99%のエナンチオ選択性の発現が確認された。光学活性二級ホスフィン-ボランを原料として用い,堅固な骨格を有する新規P-キラルホスフィン配位子を合成した。すなわち,2,3-ジクロロキノキサリンに光学活性t-ブチルメチルホスフィン-ボランを反応させ,目的とするホスフィン配位子を80%の収率で得た。この配位子の不斉誘導能をロジウム錯体触媒不斉水素化に検討した結果,96-99%のエナンチオ選択性の発現が観測された。また,有機ホウ酸のα,β-不飽和化合物への触媒的不斉共役付加に適用した結果,最高99%のエナンチオ選択性でかつ高収率で反応が進行した。さらに,パラジウム触媒不斉環開裂においても,この配位子が99%に達する極めて高い不斉誘導能を示した。本配位子は,空気にさらしても容易に酸化されないことより,扱いやすく,多くの触媒的不斉反応に適用できるものと期待される。一方,ホスフェタン骨格を有するジホスフィン配位子をホスフィン-ボランより合成し,それらの分子構造を単結晶X線解析より明らかにした。

これらの配位子はロジウム錯体触媒不斉水素化において,ほとんど100%のエナンチオ選択性と極めて触媒活性(基質/触媒比:50,000)を示した。フルオロベンゼンアレンクロム錯体に二級ホスフィン-ボランをさせて,求核置換生成物を高収率で得た。この反応をジフルオロベンゼンアレン錯体に適用し,さらに他の求核試薬と反応させることにより,種々のドナー置換基をもつハイブリッド型P-キラル芳香族ホスフィン配位子を合成した。ホスフィン配位子の構造と生成物の絶対配置の関係を明らかにするために,P-キラルジアリルホスフィノエタンを合成し,単結晶X線解析によってその分子構造を確認するとともに,不斉水素化に適用した。リン原子上に不斉中心を有する新しい光学活性ホスフィン配位子を設計合成した。すなわち,リン原子上にかさ高い置換基とメチル基を有するテトラホスフィンを合成し,その精密な分子構造をスペクトルならびに単結晶X線解析で明らかにした。この配位子は,全体的にC_2対称であるが,そのジロジウム錯体のロジウム回りは三象限を遮蔽しているC_1対称であることが,X線解析ならびに量子化学計算で明確となった。この錯体を種々のアルケンの不斉水素化触媒に用いた結果,最高99%のエナンチオ選択性で水素化物を与えた。さらに,反応機構に関する知見を得るために,錯体の極低温下での水素化を行い,テトラヒドロロジウム錯体が定量的に生成することを見いだした。この錯体と基質との反応を検討し,不斉水素化の立体選択性の発現機構に関する新知見を得た。一方,P-キラルなホスフィノフェノールを合成し,その不斉触媒能を銅触媒存在下ジエチル亜鉛のα,β-不飽和ケトンへの不斉共役付加反応で調べた。反応は温和な条件下で速やかに進行し,最高96%鏡像異性体過剰率の生成物を与え,この配位子の有用性が示された。これまで当研究室で合成した代表的なP-キラルホスフィン配位子を用いて,単純ケトンのロジウム錯体触媒不斉水素化を試みた。ヒドロシランとしてα-ナフチルジフェニルシランを用いた場合に,最高99%に達するエナンチオ選択性が観測された。また,触媒の立体構造と生成物の絶対配置の間に明確な相関関係があることが見いだされ,それに基づいて選択性の発現に関する新しい機構を提案した。昨年,当研究室で開発した空気中で安定なP-キラルジホスフィン配位子(t-Bu-QuinoxP*)の実用的合成の検討を行い,工業駅に合成するための問題点を明らかにした。また,置換基として1-アダマンチル基を有するQuinoxP*を得ることもできた。この配位子の結晶化には成功していないが,代表的な触媒反応に適用した結果,99%のエナンチオ選択性の発現が確認された。