hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
強化学習による生産システムの自己組織的構成法の構築

本研究では,現代社会の複雑化にともない生起する生産情報の不完全性に柔軟に適応可能な生産システムの構成法として,強化学習を用いた自己組織的構成法を提案し,その構築を目的とする.具体的には,生産システムを,行動ルールを決定する内部構造として強化学習器を持った自律エージェントから構成されるマルチエージェントシステムとして構築する.自律エージェント間の役割分担の生成による協調的振る舞いの創発の結果として,不完全情報化においてしばしば発生するジレンマ的状況が解消可能となることが期待できる.具体的には,1.生産システムにおける情報と目的関数の観点からの理論的分析,2.強化学習を用いた自己組織化システムの構築,3.自己組織化過程の分析と,適用可能範囲の特定,実用化検討,という手順により研究を推進した.本年度は,生産システムにおけるジレンマとして,工程計画と日程計画の間のジレンマと,生産性と作業者の稼働率の平準化のジレンマをとりあげ,提案手法がそれらの問題を解決することができることを示した.また,提案手法を分散計算機環境に適用し,その有効性を確認した.1.生産システムにおけるジレンマ状況の解決日程計画と工程計画の間のジレンマを解決するために,各機械の日程と工程に関する同時的意思決定の結果として,役割分担を生じながら,ジレンマを回避した計画が立案可能であることを示した.また,機械の学習の結果として,作業者の仕事割り当てを獲得する手法により,生産者の稼働率の平準化を保ちながら,高い生産性を獲得することが可能であることを示した.2.自己組織的構成法によるシステムの構築マルチエージェント学習システムを分散計算機環境においてモデル化し実験を行ったところ,各機械が通信を行いながら,機械間の役割分担を生じ,高生産性を実現する計画が立案可能であることを示した.本研究では,現代社会の複雑化にともない生起する生産情報の不完全性に柔軟に適応可能な生産システムの構成法として,強化学習を用いた自己組織的構成法を提案し,その構築を目的とする.具体的には,生産システムを,行動ルールを決定する内部構造として強化学習器を持った自律エージェントから構成されるマルチエージェントシステムとして構築する.自律エージェント間の役割分担の生成による協調的振る舞いの創発の結果として,不完全情報化においてしばしば発生するジレンマ的状況が解消可能となることが期待できる.具体的には,1.生産システムにおける情報と目的関数の観点からの理論的分析,2.強化学習を用いた自己組織化システムの構築,3.自己組織化過程の分析と,適用可能範囲の特定,実用化検討,という手順により研究を推進する.本年度は,生産情報と生産の目的関数の観点から,生産システムにおけるジレンマ問題を分析し,手法の理論的有効性を検証し,強化学習を用いた生産システムの自己組織的構成法の基礎理論構築とシステムの構築を行った.1.強化学習を用いた自己組織的構成法の理論的分析生産における目的関数と生産情報の部分・全体性との関係から,生産システムにおけるジレンマ的状況の理論的分析を行い,提案手法である強化学習を用いた自己組織的構成法の有効性を理論的に検証した.2.自己組織的構成法によるシステムの構築製造フロアレベルの生産システムに,強化学習による自己組織的構成法を適用することにより,各要素が行動ルールを学習の結果として獲得し,役割分担を自己組織化するシステムの構築を行った.具体的には,作業者を強化学習エージェントとしてモデル化し,作業者間の役割分担を自己組織化する手法を開発した.また,製品投入器を強化学習エージェントとしてモデル化し,フロアの状況に応じた製品投入ルールを獲得する過程を観察し,提案手法の有効性の確認を行った.本研究では,現代社会の複雑化にともない生起する生産情報の不完全性に柔軟に適応可能な生産システムの構成法として,強化学習を用いた自己組織的構成法を提案し,その構築を目的とする.具体的には,生産システムを,行動ルールを決定する内部構造として強化学習器を持った自律エージェントから構成されるマルチエージェントシステムとして構築する.自律エージェント間の役割分担の生成による協調的振る舞いの創発の結果として,不完全情報化においてしばしば発生するジレンマ的状況が解消可能となることが期待できる.具体的には,1.生産システムにおける情報と目的関数の観点からの理論的分析,2.強化学習を用いた自己組織化システムの構築,3.自己組織化過程の分析と,適用可能範囲の特定,実用化検討,という手順により研究を推進した.本年度は,生産システムにおけるジレンマとして,工程計画と日程計画の間のジレンマと,生産性と作業者の稼働率の平準化のジレンマをとりあげ,提案手法がそれらの問題を解決することができることを示した.また,提案手法を分散計算機環境に適用し,その有効性を確認した.1.生産システムにおけるジレンマ状況の解決日程計画と工程計画の間のジレンマを解決するために,各機械の日程と工程に関する同時的意思決定の結果として,役割分担を生じながら,ジレンマを回避した計画が立案可能であることを示した.また,機械の学習の結果として,作業者の仕事割り当てを獲得する手法により,生産者の稼働率の平準化を保ちながら,高い生産性を獲得することが可能であることを示した.2.自己組織的構成法によるシステムの構築マルチエージェント学習システムを分散計算機環境においてモデル化し実験を行ったところ,各機械が通信を行いながら,機械間の役割分担を生じ,高生産性を実現する計画が立案可能であることを示した.
出土木製品の用材選択に関する基礎研究 -建築部材を中心とした樹種と木取り-

これまでに報告されているデータを検証した結果、弥生時代の建築部材に用いられた樹種は地域によって若干異なる傾向にあることが分かった。近畿地方では広葉樹を主体として特にブナ科の材が多いのに対し、九州地方では広葉樹と針葉樹が共に用いられる。こうした傾向は当時の植生を反映した結果と考えられる。古墳時代については各地域とも出土事例が少なく現時点において傾向を把握することは困難であったが、弥生時代に広葉樹を主体としていた近畿地方では針葉樹の利用が多く見られるようになる。古墳時代における広葉樹から針葉樹への木材利用の推移は、これまでにも指摘されている植生の変化に加え、建物の構造や規模、性格の違いを特徴付けるものであると考える。今年度は主に近畿地方(大阪府・奈良県・兵庫県・和歌山県・京都府)を対象に調査を行った。1、調査内容・これまでに(財)元興寺文化財研究所において行った樹種同定結果のうち近畿地方のデータ約7,000点について出土年代および出土遺構を再調査し、整理を行った。・各部材の形態を確認し建築部材として分類し得る資料であるか否かの再検討を行った・上記資料のうち、可能なものについては木取りについて調査を行った・建築部材の使用樹種の傾向を把握するために、自然木、杭、農具、服飾具等、他器種の樹種についても調査を行った2、調査結果・上記資料約7,000点中、出土遺構が明らかであり、年代の帰属を限定しうる資料として建物遺構の柱穴より出士した柱材約90点を抽出することができた。資料は弥生時代、古墳時代、古代、中世の各期に属しこのうち弥生時代の資料は全体の7割と最も多い。使用樹種の傾向を見ると、弥生時代には広葉樹の中でもブナ科の材が多く用いられるのに対し古墳時代にはヒノキ・コウヤマキなどの針葉樹が各地域で見られるようになり、古代以降明らかに針葉樹へと以降していく傾向を確認することができた・抽出したデータはいずれも掘立柱建物と竪穴建物に伴う柱根であった。建物規模と樹種との関連性については何等かの傾向を得るに至らなかったが、次年度の調査を行うなかで資料数を増やし更に検討する予定である・柱材はいずれも芯持材であった。一方、扉材、梯子など(弥生時代・古墳時代)は針葉樹板目材を多く用いる傾向を得た・建築部材の使用樹種について他の器種との比較を行った結果、弥生時代・古墳時代においては自然木と杭の使用樹種と類似した傾向にあることを確認した。古代以降、建築部材は各地域において概ね針葉樹(スギ、ヒノキ、モミ等)へと移行するのに対し、杭はマツ科を中心とした針葉樹とブナ科以外の広葉樹を多く用いる傾向にあり、こうした状況は自然木に類似する。このことから、近畿地方においては建築部材の用材として弥生時代、古墳時代には手近に植生し入手が容易な材を用い、古代以降特定の針葉樹を選択して用いる傾向にあることが明らかとなった。本研究において調査対象地域とする西日本の建築部材について調査を行った。昨年度の近畿地方に引続き九州地方を中心に主に弥生時代に属する遺跡より出土した建築部材を抽出し、樹種と木取りの傾向を把握した。取り上げた資料は、現在までに(財)元興寺文化財研究所で行った樹種同定データのほか、報告書に掲載されたデータを中心とした。近畿地方の建築部材については、すでに報告したように弥生時代から古墳時代、古代へと広葉樹から針葉樹への移行が確認されている。今年度の調査の結果、九州地方では弥生時代に、近畿地方同様広葉樹を中心とした樹種利用が行われていたことが明らかとなった。一方でマツ科やスギなども比較的多く認められた点において近畿地方とは異なる傾向を示している。古墳時代、古代については現在も調査を継続中であり別稿にて報告する予定である。なお、植生と用材の供給という視点から、製品と自然木の樹種傾向を比較検討すること目的とし、滋賀県赤野井浜遺跡(弥生時代中期)の自然流路より出土した自然木(約5,000点)についてサンプリングを行い樹種同定作業を進めている(サンプル提供については(財)滋賀県文化財協会のご協力を得た)。本件についても来年度は継続して調査を行い報告する予定である。
エイズの基礎研究の動向調査と将来展望

平成10年度特定領域研究(A)「エイズ制御のための基礎研究」発足に向けて、国内外のエイズの基礎研究の動向を調査し、現在の研究の課題、問題点、今後の研究の在り方を討論した。具体的には、予定計画研究班員を中心に班会議を開催して、研究推進のために重要な関連テーマ(ケモカイン、アポトーシス、蛋白の高次構造解析法)の講演を聞くとともに、HIV複製と宿主因子、HIV感染症の病態と免疫、エイズの予防・制御に関する現在の研究の問題点と今後の研究の方向、重点研究課題を討論した。特に、HIV複製の素過程、即ち、ウイルスの細胞接着、侵入、逆転写、組み込み、発現、発芽、成熟に関与する宿主因子、ケモカインとそのレセプター、HIV特異的CTL、有効な粘膜免疫の誘導、新しい抗HIV剤の開発、HIVの薬剤耐性機構とその克服、のそれぞれについて今後の「エイズ制御のための基礎研究」推進に向けた熱心な討論を行った。また、研究組織の在り方、他の省庁のエイズ関連研究との共同研究の在り方、エイズ診療に携わっている臨床家との共同研究の方法についても議論した。
ＪＥＭ－ＥＵＳＯプロトタイプ望遠鏡による空気シャワー横方向粒子分布の観測

JEM-EUSOミッションのプロトタイプとなるTA-EUSO望遠鏡を製作、その機能検証を行った。観測イベントを同時観測し、データを比較するため、Telescope Arrayサイトのブラックロックメサステーションの蛍光望遠鏡付近に設置した。概ね設計通りの性能が達成されていることを確認し、そのデータを持ち帰り解析を行い、2015年夏の宇宙線国際会議で報告する予定である。超高エネルギー宇宙線イベントを観測するため、Telescope Array望遠鏡からのトリガによるイベント取得観測を行っている。国際JEM-EUSOコラボレーションのメンバーと観測を継続し、宇宙線イベントの取得を目指す。本研究は「極限エネルギー宇宙天文台JEM-EUSOミッション」のプロトタイプ望遠鏡(TA-EUSO)を製作し、米国のTelescope Array(TA)実験サイトで空気シャワー観測を行い、ミッション機器の機能実証を行う。平成24年度は、TA-EUSO望遠鏡の製作とTAサイトの調査を行った。TA-EUSO望遠鏡は、主に光学系と光検出装置からなる。光学系は2枚の1m角のアクリル製フレネルレンズで構成され、視野±4度の領域にわたって、6mm(RMS)以下のスポットサイズを持つ。理研において、フレネルレンズを製作し、簡易結像性能の確認を行った。その後、米国アラバマ大学のJEM-EUSO共同研究者により詳細性能の確認を行い、TA-EUSO光学系が期待した性能を持っていることを確認した。光検出装置は、Photo-Detector Module (PDM)とData Processing (DP)ユニットで構成される。PDMは、JEM-EUSO焦点面検出器の基本要素で、64チャンネルマルチアノード光電子増倍管36本と、それに付随する読出しASIC、高電圧供給装置、トリガ回路からなる。DPユニットは、データ収集FPGA、制御CPU、クロック供給回路、GPS回路、House Keeping回路、電源回路からなる。これらの光検出装置はJEM-EUSOの構成に準拠したものとなっており、JEM-EUSOにおける担当部署において製作を行った。理研でこれらを統合し、統合稼動試験を行い、2.5μ秒毎の光子計数データを取得できることを確認した。また理研の屋上にて、上記光学系と光検出装置を組み合わせ、紫外線レーザー光の試験観測も行った。TAサイトで、上記光学系を望遠鏡として組上げ、夜光の試験観測を行った。10-20 counts/2.5μsという半月期の曇天としての期待通りの観測値を得た。日本において、焦点面検出器の検出効率較正を行った。上記で調整を終えた焦点面検出器のフルシステムについて、1画素毎に較正された紫外線LED光を照射することにより、全2304画素の検出効率テーブルを作製した。また、1m径の簡易光学系に焦点面検出器を設置し、夜光の試験観測を行い、予想通りの信号を得た。これにより、焦点面検出器の動作の確認を終えた。その後、焦点面検出器を米国ユタ州のTelescope Array実験サイトに搬送した。Telescope Array望遠鏡の直前に建設した小屋の中に、1m角の2枚のフレネルレンズで構成された光学系と、上記の検出器を設置することにより、TA-EUSOを完成させた。さらに、紫外線LEDと紫外線レーザーポインタを用いて、焦点面位置や視野角などのTA-EUSO望遠鏡としての基本性能を確認した。平成26年度においては、前年度までに完成させたTA-EUSOの試験観測を行った。まず、望遠鏡の45m及び325m前方に設置したLED光源を用いて、最適焦点位置に焦点面検出器を設置し、視野角の大きさの確認を行った。概ね設計通りの性能が達成されていることを確認した。次に望遠鏡を夜空に向け、背景夜光、恒星、飛行機等の望遠鏡から離れた光源からの信号を観測した。その信号の強さから望遠鏡の検出感度が概ね設計通りであることを確認した。また、恒星の像からは、光学系のPoint spread functionを確認し、これも概ね設計通りであることを確認した。さらに、Telescope Array実験のCentral Laser Facilityからの紫外線レーザーパルスを観測した。現在そのデータを日本に持ち帰って解析を行っており、2015年夏の宇宙線国際会議で報告することを予定している。TA-EUSO望遠鏡観測時間には、Telescope Array実験の望遠鏡でも同時に観測しており、それぞれのデータを比較ることにより、TA-EUSO望遠鏡の能力のさらなる理解につながると期待される。また、超高エネルギー宇宙線イベントを観測するために、Telescope Array望遠鏡からのトリガによるイベント取得する観測を行っている。現在のところ、有意な宇宙線イベントは取得できていないが、望遠鏡が設計通りの性能を持っていることから、観測時間を延ばすことにより宇宙線イベントを検出することが期待される。次年度以降も継続して観測して、宇宙線イベントの取得を目指す。26年度が最終年度であるため、記入しない。

25年9月までに、焦点面検出器の開発・調整を終了し、その後、それを用いて米国ユタでの試験観測を行う予定であったが、焦点面検出器の開発が遅れて、焦点面検出器の開発・調整期間を26年4月まで延長した。その後エレクトロニクスのエキスパートの助けを借りて、焦点面検出器の開発・調整を終了することができた。天文学焦点面検出器の読み出し回路の問題の所在が明らかになっており、適切な対策をとれば解決することがわかった。その他のレンズ、筐体に関しては問題なく動作している。TA-EUSO望遠鏡が完成したので、次年度以降、米国ユタにおいて、試験観測を行う。26年度が最終年度であるため、記入しない。24年度では、当初のスケジュール通り、光学系と光検出器の製作を終え、それらが期待通りの性能が有ることが確認できた。また、光学系をTAサイトに設置し、背景夜光の試験観測も行うことができた。平成25年度では、光検出装置を、TAサイトの望遠鏡に設置し、TA-EUSO望遠鏡を完成させ、試験観測を開始する。TAサイトの設備であるCentral Laser Facilityからのレーザー光やElectron Light Sourceからの電子ビームの像を観測する。これらの観測は、TAの蛍光検出器のトリガ信号を用いて観測を行い、観測する視野もTAの蛍光検出器と重なる領域を観測する。従って、TAの蛍光検出器と同事象の同時観測となる。それぞれの観測結果を比較することにより、TA-EUSO望遠鏡の性能の理解を深める。また、10^18eVの超高エネルギー宇宙線空気シャワーの観測も開始する。TAの蛍光検出器と比べてTA-EUSO望遠鏡は一部の視野しか観測できないが、良い解像性能を持っているので、シャワーコア付近の横方向分布の推定を行う。このような事象を、年間10事象ほど観測できると期待している。
性ホルモン依存癌由来の細胞増殖因子の同定とその生合成機構に関する研究

性ホルモン依存性癌増殖の分子機構解明の為、性ホルモンレセプターの解析、ホルモン依存性癌細胞株の樹立、ホルモン依存性癌増殖因子の同定を試みた。従来ステロイドホルモンレセプターの解析はホルモン結合能を指標としておこなわれてきたが、最近エストロゲンレセプターに対するモノクロナール抗体が利用可能となった。この方法を導入することにより、エストロゲン依存性癌増殖を抑制する薬剤である抗エストロゲン剤(タモキシフェン)をラットに投与した際、ホルモン結合能は消失しているがモノクロナール抗体で検出可能な"レセプター"が大量に出現することが子宮のエストロゲンレセプター系で明らかとなった。この特異なレセプターの分子種の出現はタモキシフェンの抗エストロゲン効果と良く相関すること、ホルモン結合能は消失しているがクロマチンとの結合は可能であることよりこの新しいエストロゲンレセプターの分子種は重要な生物学的意義を持つことが示唆された。又マウス睾丸間質細胞腫にも同様なエストロゲンレセプターの分子種が存在することも判明した。性ホルモン依存癌のモデルとして、マウス睾丸間質細胞腫とマウス乳癌(シオノギ癌115)を用いた。前者はエストロゲン依存癌で、初代培養でエストロゲン効果を発揮し得ること、この効果はインスリンで増強されるがEGFやTransferrinでは影響されないことが判明した。この細胞を継代し4回のクローニン後エストロゲン依存性増殖を示す細胞株を樹立した。後者はアンドロゲン依存性癌で培養が可能であり、無血清培地でアンドロゲン依存性増殖を示すクローンを得ることに成功した。アンドロゲン存在下で得たcordition mediumは強力な細胞増殖刺激能を有しており、アンドロゲンが癌細胞を刺激し、増殖因子を分泌し、Autocrine Controlにより癌増殖を制御していることが示唆された。現存増殖因子の性状の解析と精製を行なっている。
高等植物原形質膜G蛋白質の構造,機能と器官特異性の解析

1.イネG-タンパク質複合体のαサブユニットに対するcDNA(RGA1)を単離し塩基配列を決定した。このcDNAは380アミノ酸残基からなるOpenreading frameを有し、基質であるGTPの結合部位のアミノ酸配列は、高等植物のみならず高等動物を含めて高度に保存されていた。一方、レセプターと相互作用すると想定されているC末端領域は、アラビドプシスαサブユニット(GPA1)およびトマトαサブユニット(TGA1)とも異なっており、高等植物間においても相違が見られた。RGA1に対するmRNAは、根、黄色葉、緑葉に少量、蓄積しており、恒常的に発現している分子種に1つと考えられた。Southern hybridizationより、RGA1に関連する遺伝子数は、1から多く見積もっても数個以内であることが示された。これは、動物のG蛋白質αサブユニットが20種類前後の多数の遺伝子族から構成される点と比較して興味深い知見であった。本実験結果は、高等植物には高等動物ほどのG蛋白質関連の情報伝達系が存在しないか、あるいは、異なったシグナルを共通のG蛋白質が集約するか等に関しての問題点を提起した。2.イネを材料に、暗所下で育てた黄色葉と2週間光を照射した緑葉から、おのおのplasma membraneを調製し、a.競合実験:両膜画分とも、〔^<35>S〕GTPγSの結合は、非放射性GTPγSで阻害され、ATPでは、阻害されなかった。これは、特異的にGTPγSと結合する酵素蛋白質が存在することを示した。b.Scatchard解析:両膜画分とも、複数種の親和性の異なるGTPγS結合能を有する酵素蛋白質が存在することが示された。
黒酵母由来β-グルカンを用いた老人性乾皮症治療剤の開発

我々は黒酵母由来β-1,3-1,6グルカン(黒酵母β-グルカン)と海洋深層水(DSW)の特性を利用した老人性乾皮症塗布剤の開発を行っている。本研究では、HOS-HRマウスにTNCBを塗布し皮膚炎を発症させ、このマウスに評価物を塗布し、皮膚スコアと耳介厚で評価を行った。その結果、黒酵母β-グルカンの濃度依存的に症状の軽減効果が認められたが、DSWとの相乗効果は認められなかった。作用機序を検証するため、好酸球系細胞株;Eol-1の脱顆粒に及ぼす影響を解析した。その結果、黒酵母β-グルカンには、脱顆粒を阻害する効果が認められた。老人性乾皮症は、高齢者の痒みの原因として最も頻度が高く、老人のQOLの低下の原因となっている。しかし、その根本的治療法は開発されていないため、対症療法で対処しているのが現状である。本研究は、黒酵母由来β-1,3-1,6グルカン(β-グルカン)と海洋深層水(深層水)の特性を利用し、抗老人性乾皮症塗布剤の開発を目的として実施した。我々は、試験管内の系で、β-グルカンと深層水の混和物が正常繊維芽細胞の増殖に奏効を示すデータを得ている。このデータを背景に、初年度は皮膚炎モデルマウスで効果の検証を行った。HOS-HRマウスにトリニトロクロロベンゼンを塗布し、皮膚炎を発症させた。このマウスに評価物を塗布し、効果は皮膚病態のスコア化と病巣である耳介の厚みを用いて評価した。その結果、β-グルカンの濃度依存的に症状の軽減効果が認められたが、深層水との相乗効果は認められなかった。深層水との併用による相乗効果が認められなかった原因としては、β-グルカンの抗炎症緩和効果が著明であったため、深層水の効果が明確に見出されなかった可能性が考えられる。2年目は、作用機序の解明に着手した。β-グルカン塗布による抗炎症効果の作用機序の一つとして、好酸球の機能性を阻害する可能性に着眼し、好酸球系細胞株;Eol-1細胞の脱顆粒に及ぼす影響を解析した。好酸球の顆粒内には塩基性タンパク質が内在しており、脱顆粒によってこれらのタンパク質が組織に放出され、組織損傷の一因となることが知られている。よって、β-グルカンによる好酸球の脱顆粒阻害効果が、皮膚炎症状の緩和に寄与していることが示唆された。本テーマはまだ研究途上ではあるものの、治療方法の確立していない老人性乾皮症の症状低減に寄与する可能性が高いことを示した。今後は、作用機序の解明と共に、ヒトでの検証も実施し、実用化に向けた研究を進めていく計画である。老人にとって持続する「痒み」はこの上ない苦痛であり、不眠や精神状態などの一因となるためQOLの低下に直結している。また、老人性乾皮症には決定的な治療方法が存在せず、対症療法のみで対処しているのが現状である。高齢者の痒みの原因として最も頻度が高いのは老人性乾皮症である。60歳以上の高齢者の実に9割以上が老人性乾皮症の状態であるが、その根本的治療法は開発されていない。高齢化社会が急速に進んでいる日本ではますます老人性乾皮症患者が増加することは容易に予想される。この症状は加齢に伴いアンドロゲンの分泌が低下し、その結果皮脂腺の機能低下を引き起こすために起こると考えられている。さらに、老人性乾皮症発生部位の皮膚は掻痒閾値が低下しているため、かゆみを伴うことが多く、掻くことにより容易に湿疹性の変化を起こす。痒いから掻き、その結果さらに痒みが増すといった悪循環に陥り最終的には皮脂欠乏性皮膚炎に移行する。本研究では黒酵母由来水溶性β-グルカン(β-g)を主成分とした乾皮症対策の塗布剤開発を目的として行っている。水溶性β-1,3-1,6グルカンの経口摂取による効果については、我々も含め国内外の多くのグループが研究を行っている。しかしながら、グルカンを塗布剤として利用する研究はほとんど行われていない点に本研究の特色がある。β-gは保水作用、細胞性免疫の増強、抗酸化作用など老人乾皮症の症状軽減に貢献すると考えられる機能性を複数有している。つまり、一つの物質で老人性乾皮症の多岐にわたる症状に対して効果が期待できる点に大きな特徴がある。本研究の完成は、副作用のない老人性乾皮症に対する抜本的解決策となり、老人が豊かな老後を送るための一助となり得る。HOS-R1マウスを用いて痒傷モデルマウスを作成し、β-gの抗アレルギー皮膚炎効果を検証した。

マウスに7% 2,4,6-Trinitrochlorobenzene (TNCB)溶液30μlを腹部に塗布し感作し、感作1週間後から隔日で頚背部に1%TNCB溶液30μlを塗布し惹起を行った。惹起開始と同時に、β-g(10%、50%)塗布を開始した。100μlのβ-gを惹起後2週間、耳介及び背部に連日塗布した。β-g塗布は惹起後8時間以上の時間を空けて行い、対照群には同量の生理的食塩水を塗布した。評価は皮膚炎スコアと耳介の肥厚を指標とした。皮膚スコアは紅斑、浮腫・肥厚、出血・掻破痕、乾燥について、無症状(0点)、軽度(1点)、中度(2点)、重度(3点)の評価を行い、12点満点でスコア化した。耳介の肥厚はマイクロメーターを用いて計測した。皮膚スコアは比較対照群が5.0±1.00点(±S.D.)であったのに対し、10%β-gは3.8±0.45点、50%β-gは2.4±0.55点と濃度依存的に症状を緩和した。対照群に対するt検定の結果、10%β-gはp=0.020、50%β-g p=0.0005と統計的にも有意な差であった。また、耳介の肥厚も皮膚スコアと同傾向で、比較対照群が0.42±0.056 mm(±S.D.)、10%β-g溶液は0.32±0.042 mm、50%β-gは0.27±0.029 mmとやはり濃度依存的に症状を緩和した。対照群に対するt検定の結果、10%β-gはp=0.00017、50%β-g p=0.00000と統計的にも有意な差であった。以上の通り、痒傷モデルマウスの症状緩和にβ-gが有効であることが実証された。実験計画段階では、β-gの溶媒に海洋深層水を用いる予定であったが、現時点では海洋深層水と生理的食塩水の差は認められていない。現在、痒傷モデルマウスを用いての黒酵母培養液の皮膚塗布による効果について再現性実験を行っている。痒傷モデルマウスから生物試料を採取し、さらなる詳細な解析を行うための準備も併せて行っている。病巣部である耳介を採取し、ホルマリン固定を施し、組織化学的解析を行う。組織切片にH-E染色を施し、炎症部位全体像の解析を行う。加え、トルイジンブルー染色により肥満細胞を、DAB染色により好酸球を選択的に染色し、痒傷性炎症で中心的な役割を果たす白血球の炎症部位での形状・動態を観察・解析する。痒傷モデルマウスの血清を用いて生化学的解析を計画している。評価項目は、血清総IgE量、痒みの原因物質であり、肥満細胞から放出されるヒスタミン量、病態の動向に関与するサイトカイン量をELISA法で測定する。併せて、試験管内の系を用い、痒傷性炎症で中心的な役割を果たす好酸球に対するβ-gの効果を解析する計画である。効果は、好酸球系細胞株(Eol-3細胞)を用いて検証する。β-g存在下でEol-3細胞を前培養し、ホルボール12-ミリスタート13-アセタート(Phorbol 12-myristate 13-acetate, PMA)による刺激を行う。刺激によって産生される炎症の原因物質である活性酸素量をチトクローム還元法を用いて解析する。また、好酸球の細胞内顆粒には、組織を傷害する物質を含有する4種類の塩基性タンパク質を内在している。刺激により、好酸球の脱顆粒が生じ、組織に塩基性タンパク質が放出される。この、脱顆粒量はo-フェニレンジアミン(o-Phenylenediamine)法で解析し、痒傷モデルマウスの症状緩和における好酸球に対する効果を検証する。得られたデータを基に、β-gによる痒傷
サイトカイニン代謝系酵素遺伝子の単離と窒素栄養による制御機構の解析

硝酸塩に応答したサイトカイニン(CK)生合成に関与するAtIPT3の生理機能を明らかにする目的で挿入変異株、過剰発現株の解析を行った。トランスポゾン挿入変異株は根の伸長促進を示し、AtIPT3のプロモーター及び蛋白コード領域を含むDNAを導入した植物が根の伸長抑制を示したことから、AtIPT3の生理機能の一つが根の伸長抑制であることが示唆された。CYP735A1およびCYP735A2の過剰発現株において水酸化されたCK分子種の割合が増加したことから、植物体内でこれらの遺伝子産物がCK水酸化酵素として機能することが証明された。二重変異株においては水酸化されたCK分子種が著しく減少したことから、CYP735A1、CYP735A2がシロイヌナズナにおけるCK水酸化を担う主要な酵素であると考えられた。定量的ReaL-time PCR法による遺伝子発現解析を行い、CYP735A1、CYP735A2いずれも硝酸塩やCKの投与により発現が誘導されること、アブシジン酸やオーキシンの投与では発現が抑制されることを明らかにした。プロモーターGUS遺伝子の発現解析により、CYP735A2は主に根維管束、花茎基部、葯、柱頭基部で発現していることを明らかにした。CYP735A1に関しては発現部位の特定が可能な程度の発現量が無かった。また二重変異株は地下部の生育は野生株と同様の生育を示したが、地上部は矮性を示し、花茎数が増加した。この表現型は水酸化型CKの一分子種であるトランスゼアチンの投与により回復したことから、CKの水酸化反応がシュートの正常な分化及び生長に必要であることが示唆された。窒素栄養シグナルとなるサイトカイニンの合成にAtIPT3遺伝子が関与するかを確認するため、理研トランスポゾンタグラインライブラリー中のAtIPT3遺伝子5'非翻訳領域にトランスポゾンが挿入したラインを解析した。このラインではAtIPT3 mRNAのレベルが野生株の5%以下に減少していた。野生株では硝酸イオンに応答して活性型サイトカイニンのtZが根で3.2倍、地上部で5.3倍に増加するのに対し、挿入ラインではそれぞれ1.1倍、1.6倍と増加量は抑制されていた。以上よりAtIPT3が窒素に応答したサイトカイニン合成に関与する遺伝子の一つであることが示唆された。AtIPT遺伝子の発現に対する窒素同化産物(アンモニア、アミノ酸)の効果を解析し、AtIPT3遺伝子はアンモニアやグルタミンには応答しないこと、AtIPT5遺伝子はアンモニアにより制御されていることを明らかにした。AtIPT3遺伝子のプロモーター制御下にGFPを発現する形質転換体ではGFP遺伝子の発現が硝酸イオンに応答することから、硝酸イオン応答シスエレメントがAtIPT3遺伝子プロモーター上にあると考えられた。サイトカイニンの水酸化酵素の遺伝子を単離する目的で、酵母においてシロイヌナズナのP450遺伝子をAtIPT4、ATR1遺伝子と共発現させ、水酸化されたサイトカイニンを培地に蓄積することを指標にスクリーニングを行った。この方法でCYP709A1、CYP709A2の2遺伝子を得た。これらの遺伝子を発現した酵母由来のミクロソーム画分にサイトカイニンを水酸化する活性のあることを確認した。さらに酵素学的パラメータについて解析し、これらがサイトカイニンの水酸化に関与するP450遺伝子であると結論した。
顎口腔領域の放射線障害に対する幹細胞治療確立に向けた戦略的基礎研究

我々は、以前の研究でヒト根未完成歯・根尖部歯髄由来細胞から、幹細胞様細胞集団を単離し、これに放射線を照射した結果、放射線抵抗性を示す一方で、硬組織の再生能を低下させることを初めて明らかにした。(S.Abeetal.StemCellResTherap,2011.)その中で、無血清培地下でSphere形成をする歯髄由来の神経堤幹細胞様細胞を単離することに成功した。ヒト根未完成歯・根尖部歯髄および口腔粘膜組織(口唇、口蓋、歯肉・歯槽部)由来細胞からの幹細胞の単離と性状解析を行うことを目的とした。これらの細胞から、無血清培地下でNeurosphere法を用いて幹細胞様細胞を単離させることに成功した。これらは、神経堤細胞マーカーを発現し、適切な条件下で骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神経細胞系統へと分化誘導でき、免疫不全マウスの皮下組織にて骨形成を確認した。本研究では歯髄幹細胞、口腔粘膜幹細胞を今までの申請者が行ってきた幹細胞学的手法によって、In vivoでの局在を同定し、その細胞を単離し、性状解析を行う事を目的として実験を遂行した。ヒト歯髄幹細胞に関しては、以前の研究において放射線生物学的検討を行い、放射線照射に対する生物学的応答を明らかにした(S. Abe et al. Stem Cell Res Therap, 2011.)。その中で、無血清培地下でSphere形成をする歯髄由来の神経堤幹細胞様細胞を単利することに成功した。本研究では、その細胞集団を幹細胞生物学医的に詳細に検討し、それらが、神経堤幹細胞マーカーを発現していることをWestern blotting法を用いて明らかにした。また、単層培養とSphere形成細胞では、表面マーカーが異なることを見出し、報告することができた(S. Abe et al. Cell Biol Int, 2012)。ヒト口腔粘膜由来の幹細胞実験では、本学歯学部付属病院の倫理審査委員会へ申請書を提出し、承認された。あらゆる年代のインフォームドコンセントが得られた患者から口腔粘膜組織を採取し、安定した細胞培養法を確立した。さらに、1つの口腔粘膜組織から、上皮と間葉を完全に分ける培養法を確立した。これらの細胞のうち、粘膜間葉細胞から、無血清培地下でNeurosphere法を用いてSphere形成させ、幹細胞様細胞を単利させることに成功した。これらは、適切な条件下で骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神経細胞系統へと分化誘導でき、3D OPLA scaffold(BD Bioscience)に播種し分化誘導させたOPLA/OMSFCs複合体は、免疫不全マウスの皮下組織にて骨形成を確認した。近年、生体内の多くの正常組織や器官には、自己複製能と多分化能を保持した幹細胞とよばれる未熟な細胞集団が存在し、組織の発生や損傷修復において極めて重要な役割を果たしている。これらの幹細胞研究の多くは再生医学における細胞供給源としての可能性を見出すために、いかに安定し、大量に幹細胞を増幅させ、分化誘導させるかが大きなウエイトを占めている。本研究ではさまざまな正常幹細胞(歯髄幹細胞、口腔粘膜幹細胞)を今までの申請者が行ってきた幹細胞学的手法によって、In vivoでの局在を同定し、その細胞を単離し、性状解析を行う事を目的として実験を遂行した。ヒト歯髄幹細胞に関しては、放射線生物学的検討を行い、放射線照射に対する生物学的応答を明らかにした。また、単層培養とSphere形成細胞では、表面マーカーが異なることを見出し、現在、海外学術論文へ投稿中となっている。これらの細胞のうち、粘膜間葉細胞から、無血清培地下でSphere形成させ、幹細胞様細胞を単利した。これらは、適切な条件下で骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神経細胞系統へと分化誘導させることに成功した。ヒト歯髄幹細胞に関しては、放射線生物学的検討、幹細胞生物学的検討、再生医学的検討が終了した。ヒト口腔粘膜

由来の幹細胞実験では、本学歯学部付属病院の倫理審査委員会の承認を得た。そこで、患者由来の組織を用いて、安定した細胞培養法を確立した。さらに、1つの口腔粘膜組織から、上皮と間葉を完全に分ける培養法を確立した。このことは、一つの組織片から2つの細胞系統へと簡単に安全にかつ大量に培養できることから、細胞供給源としての有用性は非常に高いことが示唆された。これらの細胞のうち、粘膜間葉細胞から、無血清培地下でSphere形成させ、幹細胞様細胞を単利した。これらは、適切な条件下で骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、神経細胞系統へと分化誘導させることに成功し、これらの細胞集団が神経堤幹細胞と非常に良く類似しているものであった。ヒト口腔粘膜由来幹細胞実験に関しては、1.幹細胞生物学的検討:分子生物学的手法を用いて性状を解析する。2.放射線生物学的検討:口腔粘膜組織の放射線応答のメカニズムの解明。3.免疫不全動物を用いた再生医学的検討:骨組織再生・神経再生・骨膜付き培養口腔粘膜(上皮・間葉ハイブリッド組織)再生の検討を行い、明らかにする。また、本研究で得られた成果を国内外の学術学会や論文に投稿し、発表する。1.幹細胞生物学的検討:分子生物学的実験試薬を購入し、性状解析を行う。具体的には、RT-PCR、Westernblotting、蛍光免疫染色、フローサイトメトリーを行い、表現型を明らかにする。2.免疫不全動物を用いた再生医学的検討:免疫不全動物の購入や解析のための抗体などを購入する。具体的には、骨、神経、骨膜付き粘膜組織再生を目指し、適切なスキャホールドの検討、モデルマウスの作製を行い、In vivoにて評価する。再生組織の免疫組織学的検討を行い、これらの細胞の有用性とその限界を明らかにする。3.本研究で得られた成果を国内外の学術学会や論文に投稿し、発表するための、学会旅費や英文校正や掲載料。
MEMS技術を用いた管路形マイクロポンプ

ECFマイクロポンプの高性能化のために,三角柱-スリット形電極対を効率よく製作できるMEMSプロセスを提案し,ECF電極対の平面集積化を行った.試作したECF電極を用いてECFマイクロポンプの性能評価を行った結果,吐出圧力は直列化により,吐出流量は並列化により比例して増加することが明らかになった.出力パワーの面では,これまでで最大の出力パワーを有するECFマイクロポンプが得られた.ECFマイクロポンプの高性能化のために,三角柱-スリット形電極対を効率よく製作できるMEMSプロセスを提案し,ECF電極対の平面集積化を行った.試作したECF電極を用いてECFマイクロポンプの性能評価を行った結果,吐出圧力は直列化により,吐出流量は並列化により比例して増加することが明らかになった.出力パワーの面では,これまでで最大の出力パワーを有するECFマイクロポンプが得られた.MEMS技術を用いて内径がマイクロメータオーダーの管路形マイクロポンプを実現することを目的として,電界共役流体(ECF)とマイクロマシン(MEMS)技術を融合する方法で管路形マイクロポンプを開発している.本年度ではMEMS加工と高吐出圧力を両立するために,針-リング状に近い形状で,高アスペクト比をもつ三角柱-スリット形電極対を提案した.三角柱-スリット形電極対は平面形状をその平面に垂直な方向に伸ばした構造であるため,MEMS加工が可能である.また,針-リング状電極対のように急峻な電界勾配を有するため,高出力が期待できる.提案した管路形ECFマイクロポンプの主要寸法を決めるため,ワイヤ放電加工で製作された三角柱-スリット形電極を有するプロトタイプを用いて寸法パラメータの最適化実験を行った結果,スリット幅と電極間隔が200μmのとき,吐出圧力,流量ともに最大になった.また,先端角度の検討では,19°で最大出力となったが,37°でも同程度であった.最適化実験の結果から,MEMS技術を用いた管路形ECFマイクロポンプの寸法パラメータをスリット幅200μm,電極間隔200μm,三角柱の先端角度30°とした.このマイクロポンプは,1)高アスペクト比,2)三角柱先端の鋭さ,3)絶対高さを必要とするため,本研究では,厚膜レジストと電解メッキ技術を融合させたMEMSプロセスを提案した.MEMS技術で製作した三角柱-スリット形電極対を8対直列に配置した新たな管路形ECFマイクロポンプを製作し,その特性実験を行った.使用したECFはFF-101,印加電圧は2kVで吐出圧力19kPa(1対あたり2.4kPa)を得た.MEMS技術を用いてマイクロメータオーダーの管路形マイクロポンプを実現することを目的として,電界共役流体(ECF)とマイクロマシン(MEMS)技術を融合する方法で管路形マイクロポンプを開発している.本年度では,高性能なECFマイクロポンプを実現するために,三角柱-スリット形ECF電極対を直列・並列化にして,これからなるECFマイクロポンプの出力特性を評価した.印加電圧は4kVでは,直列10対のみの電極対からなるECFマイクロポンプの圧力は79kPa,直列10対×並列3対の場合は73kPa,直列10対×並列5対の場合は70kPaであった.この実験結果から,電極対を並列に増やすことで,ECFマイクロポンプの吐出圧力は少々下がったものの大きな変化はないことが分かった.しかし,吐出流量では,電極対の並列化にともない大きく影響された.2kV印加時,直列10対のみECF電極対からなるマイクロポンプの流量は34mm^3/sであり,直列10対×並列3対の場合の流量はその2.2倍74mm^3/s,直列10対×並列5対場合の流量はその3.2倍110mm^3/sであった.この結果から,ECFマイクローポンプの吐出流量は並列されたECF電極の数とともに増加すると分かった.最初の応用として,このECFマイクロポンプを用いて,ポンピング機構を内蔵するとともに,レンズユニット(ポンプ含む)の内径が5mm以下の可変焦点形マイクロレンズを提案・試作し,その有効性を示した.また,耐衝撃性を有し,小形で低価格な液体マイクロジャイロの駆動源として応用し,部分的にMEMS化したECFマイクロレートジャイロの特性実験を明らかにした.
Aβクリアランスのin vivoモニターリングシステムの構築

アルツハイマー病に特異的な脳アミロイド沈着除去をリアルタイムでモニターリングする方法を確立するため、Aβ40,42断端を特異的に認識する抗体でまず脳内移行を検証した。Aβ40,42断端を認識する抗体を^<125>I標識し、腹腔内、経静脈、経動脈的投与し、30分、4時間、24時間後脳集積を検討すると、経静脈・経動脈投与のいずれも脳/血流比は0.02であり、脳血流量を考慮した場合脳実質への寄与が50%と推測されたため、約1%が脳内移行すると考えられた。このため、抗体の末梢投与での治療と脳アミロイド画像化の同時モニターリングは困難で抗体の脳内誘導法開発が不可欠と考えられた。一方、Aβ42断端を認識する抗体をAPP過剰発現マウス(トランスジェニックマウス)脳室内に投与すると、免疫組織学的に脳内アミロイド沈着量の低下が観察され、それに伴い血液中への脳内Aβの選択的排泄も確認された。従って、抗体を脳内に高効率で誘導するシステムの構築が、リアルタイムでの脳内での脳アミロイド沈着制御モニターリングにとり肝要であると考えられ、現在各種方法を検証中である。一方、新たにアルツハイマー病発症に直接リンクした真の病態惹起Aβoligomerを特異的に認識するモノクローナル抗体(IgG)を作製し、より病態特異的な脳アミロイド沈着制御モニターリングシステム構築を目指している。
内分泌性因子による筋収縮制御タンパクの発現調節

筋収縮の制御タンパクが筋形成過程、筋細胞分化などにおいて重要な意義を持っていることが明らかになった。またこれらの制御タンパクの発現が内分泌性因子や神経性因子によって調節を受けることも明らかになりつつある。本研究は筋収縮制御タンパクの中で生理機能の重要性が指摘されながら十分な解析の行われていないα-アクチニン,ビンクリン,ゲルソリン,フィラミン,スペクトリン類似タンパクなどに注目しその発現調節について追求を行った。その結果、(1)α-アクチニンは胎生期には、胎生型とも呼べる蛋白種(isoform)が存在し、中期にはこの胎生型とは異った成体型も出現する。即ち胎生型から成体型への変換が起こることがわかった。従ってα-アクチニンは、従来の私共の研究成果をふまえると、胎生型、成体型(白筋型【I】,【II】,赤筋型)3種非筋肉型に分類出来る。筋の発生と分化の過程でこのα-アクチニンの(isoform)の変換がみられる。(2)フィラミンおよびビンクリンについては蛋白種の変換は起らないが、やはり胎生中期に量的変化が起こる。胎生初期には骨格筋にも大量のフィラミンやビンクリンが含まれているが中期以後激減しほとんど消失する。(3)ゲルゾリン、スペクトリン類似タンパクは、発生の過程で量的にも質的にも大きな変化を受けない。(4)甲状腺ホルモン、ステロイドホルモンなどは、他の収縮タンパクの発現には影響を与えうるが、上記タンパクの発現には大きな影響を及ぼさない。などの新しい知見を得た。筋形成、分化における調節タンパクの発現について新しい側面を明らかにできたと考える。
オートファジー選択的基質p62の蓄積を生体内で画像化する分子プローブの開発

多くの神経変性疾患ではそれぞれに特徴的な異常タンパク質凝集体が脳内に出現する。オートファジー選択的基質p62は、様々な神経変性疾患で形成される異常タンパク質凝集体と共局在するため、p62の蓄積を生体内で画像化できれば、神経変性疾患の疾患横断的病態マーカーが得られる。本研究課題では、ポジトロン断層撮影(PET)によりp62の蓄積を生体内で非侵襲的に画像化する新規PETプローブの開発を実施した。p62機能阻害作用が報告されている既知の化合物を基本骨格として、構造展開を実施し、p62イメージングPETプローブ候補化合物ライブラリーを構築した。候補化合物のp62への結合性を分子間相互作用解析により評価した結果、2種の化合物p62i-1、p62i-3において、既知化合物を上回る親和性でのp62への結合が確認された。また、p62i-1ではMEFおよびNeuro2a細胞におけるp62機能阻害作用が確認され、培養細胞系においても、候補化合物とp62の相互作用を支持する結果が得られた。PET用短半減期放射性同位元素11Cで標識した[11C]p62i-1を用いて、ヒトタウ突然変異を導入したタウオパチーモデルマウスPS19でのin vivo PETを実施した。尾静脈投与した[11C]p62i-1は、適度な脳移行性を示したが、タウタンパク質凝集体蓄積領域への[11C]p62i-1の有意な集積を高コントラストで検出するには至らなかった。その一方で、タウオパチーモデルマウスを用いたex vivoオートラジオグラフィーでは、尾静脈投与した[11C]p62i-1のタウタンパク質凝集体蓄積領域への集積が確認されており、p62i-1の有する生体内でのp62への結合性を維持したまま、さらなる脳内動態の改善をもたらす構造展開が、有用なp62イメージングPETプローブの開発に繋がることが示唆される。本研究で開発を実施したプローブ候補化合物p62i-1は、p62生体イメージングを可能にするPETプローブの更なる開発段階において、有力なリード化合物となることが期待される。
ノーマリーオフコンピューティングをめざすポリシラン‐強磁性金属ハイブリッドの構築

本計画は、電力不要で記録を保持できるノーマリーオフコンピューティングシステム構築の鍵となる電子材料に関する研究である。その材料としては、直鎖状にケイ素原子が連結して形成されたポリシランに対して、我々が独自に開発した光重合法を用いて両末端を官能基で修飾する。このポリマーを強磁性電極間にサンドイッチ状に配置したハイブリッドを形成する。さらに、磁場により電流値がコントロールされるトンネル磁気抵抗(TMR)効果を計測する。ポリシランはTMR素子に適した性質を持つことを既に申請者が量子化学計算で予測しているので、本研究ではそれらを合成して電気伝導を測定し、電気伝導のメカニズムを解明する。
DNAトポイソメラ-ゼ機能の分子生物学的研究とその癌化学療法への応用

真核生物のDNAは核マトリックスと呼ばれるDNAトポイソメラ-ゼ(トポ)IIを含む数種類の不溶性タンパク質から成る核内構造体と結合し、多数のル-プを形成している事が示されている。そしてマトリックスに結合するDNA部分(MAR)にはトポIIの結合配列が存在する。我々はMARを特異的に結合する120KDのタンパクのcDNAをクロ-ン化し配列を決定した。このタンパク質はDNA結合性のRGドメインとATPase活性を持つPル-プドメインから成っていた。ル-プDNAに超ラセンを導入するsupercoiling factor(SCF)がクロ-ン化され配列決定された。25%が酸性アミノ酸より成り、ジャイレ-スと相同部位、カルシュウム結合部位等が同定され、そのin vivo機能の解明が待たれる。ヒトトポIタンパクの機能部位の解析がなされた。765アミノ酸のうち、第231番から727番までの497アミノ酸残基が必須領域であり、中でも533番のアスパラギン酸は活性にとって重要である事が欠失変異及びカンプトテシン(CPT)耐性変異トポIの解析から示された。マウストポ及びトポIIがクロ-ン化され配列が決定された。その配列はそれぞれヒトトポIと96%、ヒトトポIIと89%の相同性であり、哺乳類間の著しい保存性の高さを示した。トポIIの機能に関して次の事が示された。トポIIは酵母のみならず哺乳類においても、染色体の凝縮と分離においてのみ細胞生存にとって必須の機能を果たしている事がトポIIの非切断性阻害剤によって初めて示された。また細胞周期においてトポIIが核内及び染色体上で著しくその局在性を変化させるという事実(モノクロ-ン抗体)も上記を裏付けている。トポI及びIIの特異的な阻害剤CPT及びVPー16に対する耐性細胞の研究において、それぞれ、酵素遺伝子の変異及び発現低下による耐性獲得である事が示された。
東日本大震災被災者を悩ます口腔乾燥・味覚障害に関する疫学調査と災害医療への提言

東北大学病院には、東日本大震災の復興遅延による長期ストレスによる口腔乾燥および味覚障害に起因する全身状態の悪化や生きがいの喪失を訴える高齢者患者が数多く訪れている。口腔乾燥は、特にストレスとの関連が強く、唾液分泌量増加に関わる副交感神経を抑制して唾液分泌量を低下させることが知られている。一方、味覚障害とストレスとの関連は未だ不明であるが、味覚障害の原因の一つが口腔乾燥であることを鑑みると、震災後の長期ストレスが副交感神経を抑制して自律神経調節を障害し、味覚障害を惹起する可能性は高い。また、味覚障害は、抑鬱状態と関連することが知られているが、長期ストレスと抑鬱状態との関連、さらには長期ストレスと味覚障害との関連は明らかにされていない。このように、東日本大震災による長期ストレスが、高齢者に口腔乾燥や味覚障害を惹起する可能性は高いが、その実態は明らかにされていない。一方、口腔乾燥や味覚障害は、摂食障害や食欲不振から全身健康を害する。東日本大震災の長期ストレスは、口腔乾燥や味覚障害を惹起し、さらに高齢者の全身健康に影響を及ぼしている可能性が高い。しかしながら、このような災害ストレスの危険性は、現在、全く認識されていない。そこで、本研究は、口腔乾燥の判定指標として総唾液分泌量測定ならびに小唾液腺分泌量測定を、また、味覚障害の判定基準として、うま味を含む基本5味の味覚感受性検査を用いて、東日本大震災の長期ストレスに因る口腔乾燥、ならびに味覚障害について研究をすすめた。最終年度は、東北大学病院を受診した被災者に、研究参加の同意を得て、全身状態に関するアンケート調査、総唾液分泌量、小唾液腺分泌量測定、ならびに基本5味の味覚検査を行い、その関連性について検討した。東日本大震災の復興遅延は、今、被災者の新たな健康被害を生じている。東北大学病院には、震災後の長期ストレスによる口腔乾燥および味覚障害に起因する全身状態の悪化や生き甲斐の喪失を訴える高齢者患者が数多く訪れている。一方、味覚障害とストレスとの関連は、未だ不明であるが、味覚障害の原因の一つが口腔乾燥であることを鑑みると、上記のストレスによる副交感神経抑制などの自律神経調節障害が味覚障害を惹起する可能性は高い。また、味覚障害がうつ状態と関連することも指摘され、ストレスとの関連が指摘されているが、その機序は明らかにされていない。従って、震災ストレスが高齢者に、口腔乾燥や味覚障害を惹起する可能性は高いが、これまで、その関連は明らかにされていない。さらに、口腔乾燥や味覚障害は、摂食障害や食欲低下などを介して高齢者の健康を害することが知られているが、震災ストレスが、高齢者に口腔乾燥や味覚障害を介して健康を害する危険性は全く認識されていない。そこで、本研究は、口腔乾燥症の判定指標として、総唾液分泌量ならびに小唾液腺分泌量測定を、さらに、味覚障害の判定指標として、基本5味(うま味を含む)の味覚感受性検査を用いて、震災ストレスに因る口腔乾燥および味覚障害を正確に把握し、被災者の救済と災害医療の認識を高めることを目的に研究を行っている。これまでに、東北大学附属病院歯科に、口腔乾燥または味覚障害を主訴として来院した高齢者患者を対象に、震災に関するアンケート調査、総唾液分泌量測定ならびに小唾液腺唾液分泌量測定、味覚検査を行い、その関連性について検討をすすめている。東日本大震災から5年を経た現在、いまなお災害復旧は遅れている。被災者の多くは、今なお仮設住宅への居住を強いられており、心的疲労度はさらに増加している。そのため、本研究への参加を願いでても、参加を拒む被災者も多く、平成27年度は被験者の確保が難しかった。東北大学病院には、東日本大震災の復興遅延による長期ストレスによる口腔乾燥および味覚障害に起因する全身状態の悪化や生き甲斐の喪失を訴える高齢患者が数多く訪れている。一方、味覚障害とストレスとの関連は、未だ不明であるが、味覚障害の原因の一つが口腔乾燥であることを鑑みると、震災後の長期ストレスが副交感神経活動を抑制して自律神経調節を障害し、味覚障害を惹起する可能性は高い。また、味覚障害は、抑うつ状態と関連することが知られているが、長期ストレスと抑うつ状態との関連、さらに長期ストレスと味覚障害との関連は明らかにされていない。このように、東日本大震災による長期ストレスが、高齢者に口腔乾燥や味覚障害を惹起する可能性は高いが、その実態は、現在まで明らかにされていない。一方、高齢者にとって、口腔乾燥や味覚障害は、摂食障害や食欲低下を引き起こし、高齢者の全身健康を害することが知られている。東日本大震災の長期ストレスによって引き起こされた口腔乾燥ならびに味覚障害は、口腔状態悪化や感覚異常にとどまらず、高齢者の全身健康に影響を及ぼしている可能性が高いが、この健康障害の危険性は、現在、全く認識されていない。そこで、本研究は、口腔乾燥症の判定指標として総唾液分泌量ならびに小唾液腺分泌量測定を、また、味覚障害の判定指標としてうま味を含む基本5味の味覚感受性検査を用いて、震災長期ストレスに因る口腔乾燥ならびに味覚障害について研究を行う。これまでに、東北大学病院歯科に、口腔乾燥または味覚障害を主訴に来院した患者に、アンケート調査、唾液分泌量測定、味覚検査を行い、その関連性がある患者の存在が示された。今後、さらに症例数を増やして検討をすすめる予定である。