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がんの内用放射線治療薬剤の開発研究

細胞殺傷性の強い高エネルギーβ線を放出する放射性核種を結合した化合物を体内に投与して癌細胞周辺に送達・集積させることにより、その放射線が透過する範曲内で癌細胞を直接死亡させることが可能となる。この『内用放射線治療薬剤』の開発するために、本研究では、有効な放射性核種の選択とその製造方法、充分な治療効果を得られる放射能のデリバリーシステムの構築・担体分子への旅射性核種の効率的結合法、放射線量に関する放射線生物学的評価等について総合的に調査し、以下の結果を得た。1.癌の治療に十分な飛程、線量などを与える放射性核種の選択を行い、放射性ヨウ素-131、レニウム-186、188、ルテチウム-177、銅-64等のβ線放出核種が有効であることを認めた。2.1での選択された旅射性核種の製造のための核反応の選択、製造方法、他施設への運搬、院内サイクロトロンによる製造系について、時間、方法を含めてシュミレーション的に調査し、これが可能であることを見出した。3.放射性同位元素を用いた癌の治療には、癌細胞自身あるいはその周辺に多量の放射能を集積させること、および非標的組織からの速やかな放射能の消失を達成するために、放射能のキャリア分子を探索し、抗体、リポソーム、核酸、腫瘍部位に発現受する容体結合物質などにその可能性があることを認めた。4.「がんの内用放射線治療薬剤の開発に関するシンポジウム」を開催し、上記の結果を報告すると共に、それに関して、他の薬学、臨床放射線治療分野、核医学診断分野などの医学、核反応と放射性核種の製造分野の研究者と癌の内用放射線治療薬の有効性について討議した。この結果は今後の内用放射線治療薬の開発研究に有益な情報となった。
微小試験片を用いた応力腐食割れ評価手法の開発に関する基礎的研究

軽水炉あるいは将来の水冷却型核融合炉において多くの圧力壁は過酷な高温高圧水環境に曝されるため、環境強度の定量的評価が重要であり、その手法の開発が緊急の課題として採り上げられてきている。特に今後重照射を受けた材料の照射誘起応力腐食割れ評価等においては使用可能試験片は極めて小型であることが避けられず、微小試験片を用いた環境強度評価手法の開発が切望されている。φ3mmTEMディスクおよび10mm角の照射用微小試験片によるSP-SCC感受性評価試験のために、オ-トクレイブ内に小型パンチ(SP)試験治具を備えた試験装置を開発した。この装置により各種構造用鋼のアノ-ド分極曲線を測定し、TEMディスク試験片でも高温高圧水中での耐食性評価が可能であることを実証した。種々の電位をかけた状態でSP試験による破壊エネルギ-を測定し、SCC感受性を有する鋭敏化オ-ステナイトステンレス鋼(Type304鋼)は腐食電位および過不動態域においてSPエネルギ-の著しい減少が認められたことから、割れ電位域を見出すことができた。過不動態電位における破壊エネルギ-はクロスヘッド速度に依存し、2x10^<-5>m/s(歪み速度=8x10^<-13>s^<-1>)において最小となることが明らかになった。この割れ感受性最大速度は、通常の評価試験として用いられるSSRT(低歪み速度)法より3桁程度速い。このことは測定時間の短縮につながり、照射材取り扱いの観点から迅速・簡便な評価法として大変有利である。フェライト系鋼(HT-9鋼)では、SCC感受性が小さいことをSP-SCC法により確かめることができた。他方、SSRT法を照射用微小引張試験片(長さ16mm、平行部5mm)に適用した電気化学的制御SSRT-SCC試験装置を試作開発した。1.5x10^<-6>s^<-1>以下の歪み速度において粒界型SCC現象を発現できた。軽水炉あるいは将来の水冷却型核融合炉において多くの圧力壁は過酷な高温高圧水環境に瀑されるため、環境強度の定量的評価が重要であり、その手法の開発が緊急の課題として採り上げられてきている。特に今後重照射を受けた材料の照射誘起応力腐食割れ等の評価においては使用可能試験片は極めて小型であることが避けられず、微小試験片を用いた環境強度評価手法の開発が切望されている。本年度は原子炉圧力容器鋼A508鋼及びオーステナイト系ステンレス鋼について高温高圧水環境中において微小試験片を用いた応力腐食割れ試験を実施し(室蘭工業大学実施)、平滑試験片による低ひずみ速度引張り試験(東北大学実施)、結果との対応を検討した。特に応食腐食割れ臨界電位に及ぼす試験法の影響について検討し、応力状態の相違並びにき裂発生評価であるか、き裂進展評価であるかについて充分な検討が必要であることが明らかになった。また、微小試験片法おいてはオートクレーブ内において分極曲線の測定が可能であり、具体的にいくつかの代表的温度においてアノード分極曲線の計測を行い、割れ感受性との対応について検討を加えた。低ひずみ速度引張り試験においては割れ臨界電位に及ぼす硫黄含有量、ひずみ速度及び温度について詳細に検討し微小試験片法の妥当性を検証するための基礎データの蓄積はほぼ完了している。また一部、ニッケル基合金についても低ひずみ速度引張り試験を実施し、割れ臨界電位に及ぼす村料因子、環境因子について検討を加えている。

さらに原子力研究所におけるホットセル内応力腐食割れ試験実施可能性検討のための具体的検討をおこなっている。水冷却方式による高温高圧水・強中性子照射複合環境下における耐食性構造材料の照射による応力腐食割れ(SCC)感受性と耐食性の評価を可能とする以下の2つの電気化学的微小試験片手法(SP-SCC法、SSRT-SCC他)を、ほぼ確立することができた。φ3mmTEMディスクおよび10mm角の照射用微小試験片によるSP-SCC感受性評価試験のために、オ-トクレイブ内に小型パンチ(SP)試験治具を備えた試験装置を開発した。この装置により各種構造用鋼のアノ-ド分極曲線を測定し、TEMディスク試験片でも高温高圧水中での耐食性評価が可能であることを実証した。種々の電位をかけた状態でSP試験による破壊エネルギ-を測定し、SCC感受性を有する鋭敏化オ-ステナイトステンレス鋼(Type304鋼)は腐食電位および過不動態域においてSPエネルギ-の著しい減少が認められたことから、割れ電位域を見出すことができた。過不動態電位における破壊エネルギ-はクロスヘッド速度に依存し、2×10^<-5>m/s(歪み速度αA2E28×10^<-3>s^<-1>)において最小となることが明らかになった。この割れ感受性最大速度は、通常の評価試験として用いられるSSRT(低歪み速度)法より3桁程度速い。このことは測定時間の短縮につながり、照射材取り扱いの観点からは迅速・簡便な評価法として大変有利である。フェライト系鋼(HT-9鋼)では、SCC感受性が小さいことをSP-SCC法により確かめることができた。他方、SSRT法を照射用微小引張試験片(長さ16mm、平行部5mm)に適用した電気化学的制御SSRT-SCC試験装置を試作開発した。1.5×10^<-6>s^<-1>以下の歪速度において、鋭敏化304鋼の粒界型SCC現象を発現できた。
中国における言語地理と人文・自然地理

先年度までで当初の目標であった現代漢語諸方言の方言地図作製と揚雄『方言』に基づく漢代の漢語方言地図の作成は達成した(『報告書』第4・第5分冊として刊行済)。今年度はそれらの基礎作業を踏まえて、現代漢語方言の地理分布の示す意味、揚雄『方言』に基づく漢代の方言区画などについて研究を行い、更にこれら言語班の作成した分布図を元として人文・自然地理班において各人の専攻領域における様々の現象の地理分布との総関関係を検討した。そして、1999年12月20日から21日まで青山学院大学において関係領域の講演者も招待して「言語類型地理論シンポジウム」なる公開討論会を開催した。その第一主題は本プロジェクトの課題名でもある「中国の言語地理と人文・自然地理」であり、言語班・現代方言小組より現代漢語方言の分布につき概括的発表を行い、言語班・古代方言小組より揚雄『方言』の《方言》区画につき計量的分析も含めた発表を行い、それらにつき考古学・文化地理学の立場からのコメントを与えた。第二主題は「世界諸言語の類型地理とその意味」であり、世界全体における言語分布から中国の言語地理を捉えるためのパースペクディブを提起した。ただし、主な発表者としてはそれぞれの領域で先駆的・包括的な研究を行っている研究者に講演依頼をし、言語分布と古気候学・人類学の立場からの発表も行った。以上の研究を『報告書』第7分冊として、また揚雄『方言』の会読・研究の成果を『報告』第六分冊として刊行する予定である。言語班・現代方言小組方言地図作成のための準備作業に入り,地点リストを作成し,パソコンによる描図方法を検討し,データの入力を開始した。一部サンプル地図も作成し,研究発表を行った。言語班・古代方言小組揚雄『方言』の会読を行い,方言地図化の予備作業を行い,宋代の版本の比較を行った。人文・自然地理班各自の領域での分布図を集成し,言語分布との相関関係を検討した。年度末の三月には全体で研究会を開催し,各班の研究成果につき発表・討論を行い,言語の地理分布と姓の分布,自然地理の分布,考古学的文化圏などとの相関関係を求めた。また,ロシアから中国語方言地理学の権威であるザビヤロバ・アストラハン両博士を招聘して,これまでの研究成果についてレビューを受ける機会を設けた。今年度の成果を三冊の報告書にまとめ,第一冊ではザビヤロバ・アストラハン両博士のロシア語による中国語方言地理学書の英訳を収め,第二冊では揚雄『方言』の宋本四種の対照本を収め,第三冊ではそり舌音データベースの概要,「江西広豊方言音系」,広東語の音声学書の書評,中国語方言における色彩語彙の調査報告,『古漢語語法及其発展』の索引などの内容を収めている。今年度は現代方言小組では現代中国語の音韻・言語・文法にわたる数十項目につき方言地図を作成し、解説文とともに報告書・第4分冊として刊行した。古代方言小組では揚雄『方言』の会読を継続し巻一の半ばまで進んだ。また揚雄『方言』の項目ごとの地図化を行い、報告書・第5分冊として刊行した。人文・自然地理版班では言語班の上記の研究成果をふまえて、人文・自然地理分野における関連現象を探索した。今年度は1998年7月に三島の遺伝学研究所で、1999年3月に横浜の神奈川県立近代文学館ほかで研究集会を開催し、上述の研究成果とその他の関連する諸分野に関する発表および討論を行い、研究分担者および協力者の間の研究交流を深めた。先年度までで当初の目標であった現代漢語諸方言の方言地図作成と揚雄『方言』の基づく漢代の漢語方言地図の作成は達成した(『報告書』第4・第5分冊として刊行済)。

今年度はそれらの基礎作業を踏まえて、現代漢語方言の地理分布の示す意味、揚雄『方言』に基づく漢代の方言区画などについて研究を行い、更にこれら言語班の作成した分布図を元として人文・自然地理班において各人の専攻領域における様々の現象の地理分布との相関関係を検討した。そして、1999年12月20日から21日まで青山学院大学において関係領域の講演者も招待して「言語類型地理論シンポジウム」なる公開討論会を開催した。その第一主題は本プロジェクトの課題名でもある「中国の言語地理と人文・自然地理」であり、言語班・現代方言小組より現代漢語方言の分布につき概括的発表を行い、言語班・古代方言小組より揚雄『方言』の《方言》区画につき計量的分析も含めた発表を行い、それらにつき考古学・文化地理学の立場からのコメントを与えた。第二主題は「世界諸言語の類型地理とその意味」であり、世界全体における言語分布から中国の言語地理を捉えるためのパースペクティブを提起した。ただし、主な発表者としてはそれぞれの領域で先駆的・包括的な研究を行っている研究者に講演依頼し、言語分布と古気候学・人類学の立場からの発表も行った。以上の研究を『報告書』第7分冊として、また揚雄『方言』の会読・研究の成果を『報告書』第六分冊として刊行する予定である(現在印刷準備中)。
心房細動に対する高周波カテーテルアプレーションの有効性に関する基礎的・臨床的研究

【目的】心房細動(Af)の一部には、峡部を回路の一部に含む不安定リエントリー回路がAfの維持において重要な役割を演じている例がある.例えば,心房粗動を合併する例や抗不整脈薬で粗動化するようなAfでは峡部のアブレーションで治療可能な場合がある.しかしその適応や長期予防効果は明らかではない。そこでこのような発作性Afに対する峡郎アブレーションの有用性と成功予測因子について検討した.【方法&結果】心肩期外・頻回刺激で通常型心房粗動が誘発された、あるいはAf中のマッピングで三尖弁輪が粗動様のorganizeした興奮パターンを示した発作性Af16例を対象とした。全例で三尖弁-下大静脈間の峡部のアブレーションを行ったところ、術後平均11.4ヶ月の経過観察で、Afの発作が無投薬下で消失した例が8例(50%)、投薬下で滅少した例が4例(25%),無効Q効が4例(25%)であった。有効12例(消失及び減少)は無効4例に比し、体表心電図のV1のf波高が有意に高く(0.29±0.10vs0.15±0.04mV,p<0,02)、左室駆出率が有意に高く(74±9vs58±2%,p<0.05)、左房径が有意に小であった(35±6vs43±4mm,p<0.05)。有効例のうち一例で,朝たにAfが出現した。この症例はAfが旬日頻回に出現し、常に類似した心房性期外収縮から開始した。左上肺静脈内の最早期局所電位を認めた部位でアブレーションを行ったところ、Afは消失した。【結語】体表心電図のf波高、左室駆出率、及び左房径は発作性Afに対する峡部アブレーションの成功予測因子となりうると考えられた。また、肺静脈入口部をfocusとするAfが出現した場合は、その心房性期外収縮起源に対する局所のアブレーションを併用することにより,Afを根治することが可能である。雑種成犬6頭で、人工呼吸・静脈麻酔下に大腿静脈より4極電極カテーテルを右心耳に留置し、大腿動脈より4極電極カテーテルを左房内に留置した。体表心電図、及び右房と左房の心内電位をモニターした。さらにラージチップ電極カテーテルを大腿静脈より挿入し、心房中隔の上縁のBachmann束に留置した。アセチルコリン負荷後、右心耳から心房期外・頻回刺激法により心房細動を誘発した。心房細動が自然停止した後、再度誘発し、心房細動が再現性をもって誘発可能であることを確認した。再現性良く5分以上持続する心房細胞が誘発されるアセチルコリンの用量を決定した。心房細動の持続時間はアセチルコリンの用量依存性に延長した。また他の2頭で、迷走神経刺激によっても心房細動が再現性をもって誘発可能であることを確認した。これらの8頭で、Bachmann束を焼灼するために、ラージチップ電極カテーテルから高周波カテーテルアブレーションを施行した。1頭のみ心房細動はアブレーション後誘発されなくなったが、この例では安楽死後の心臓の病理所見ではBachmann束は貫壁性に焼灼されていた。しかし他の例では心房細胞の誘発を予防することはできず、心臓の病理所見でもBachmann束は貫壁性には焼灼されていなかった。Bachmann束を心房中隔の上縁から透視下で線状に焼灼することはかなり技術的に困難であると思われた。今後はカテーテルをいかに心房中隔の上縁のBachmann束をなぞるように動かす方法を開発する必要性があると考えられた。例えば、カテーテルの形状を改良し、より接触性を高める工夫が一つの方法として挙げられる。さらにより深く焼灼するためにカテーテル先端を潅流しながら冷却できるカテーテルを開発する必要がある。またBachmann束が焼灼されたか否かを判定する方法の確立が今後の残された課題である。

有効12例(消失及び減少)は無効4例に比し、体表心電図のV1のf波高が有意に高く(0.29±0.10vs0.15±0.04mV,p<0,02)、左室駆出率が有意に高く(74±9vs58±2%,p<0.05)、左房径が有意に小であった(35±6vs43±4mm,p<0.05)。有効例のうち一例で,朝たにAfが出現した。この症例はAfが旬日頻回に出現し、常に類似した心房性期外収縮から開始した。左上肺静脈内の最早期局所電位を認めた部位でアブレーションを行ったところ、Afは消失した。【結語】体表心電図のf波高、左室駆出率、及び左房径は発作性Afに対する峡部アブレーションの成功予測因子となりうると考えられた。また、肺静脈入口部をfocusとするAfが出現した場合は、その心房性期外収縮起源に対する局所のアブレーションを併用することにより,Afを根治することが可能である。
酵母組換えホットスポットHOT1における組み換え分子機構の解明

体細胞での組み換えを理解するには、組み換えを高頻度で起こすような配列(ホットスポット)の解析が有効である。出芽酵母の組み換えのホットスポットであるHOT1配列は、染色体上の任意な場所においてその近傍の相同組み換えを数十倍活性化するDNA断片である。HOT1には35SリボゾームRNA遺伝子(rDNA)の転写のプロモーターおよびエンハンサー領域が含まれており、その組み換え活性化には35S rDNAの転写を司るRNAポリメラーゼI(PolI)が必要であり、組換え頻度は転写量に依存していることが確かめられた。一方、HOT1の活性には複製の阻害点となる配列もまた必要であり、複製阻害活性に必要であるFob1もHOT1の組み換え活性に関わっていることが知られているが、しかし複製阻害活性とHOT1の組み換え活性には特に関連がないという結果が出た。そこで、この複製阻害点においての複製阻害の分子メカニズムを明らかにしていくことを試みた。最近、複製フォーク側の因子としてTof1およびCsm3が複製阻害活性に関わっていることがわかった。そこでこれらの欠失株を作成したところ、これらはrDNAの組み換えに必要であり、Fob1で確かめられていたのと同様にrDNA上においては複製阻害が組換えのきっかけとなっていることが確かめられた。またこれらのタンパクを精製しており、複製阻害点での阻害活性の生化学的な検出を行っている。HOT1には35SリボゾームRNA遺伝子(rDNA)の転写のプロモーターおよびエンハンサー領域が含まれており、その組み換え活性化には35S rDNAの転写を司るRNAポリメラーゼI(Pol I)が必要である。これまでに転写によるHOT1の組み換え活性化機構を解析するため、約150コピーあるrDNAをすべて欠損させた株(rdnΔΔ)を作成した。この株においては、余剰のPol I等の転写因子の発生により、HOT1の転写量が百数十倍に上昇している。この系を用いてHOT1組み換え活性の頻度を調べたところ、転写量に比例して組み換え頻度が上昇しており、最も高いものでは野生株に比べて約15倍、HOT1を持たない株に比べて約200倍上昇していた。本研究においてこの高頻度に転写と組み換えの起こる系を用いてHOT1の分子メカニズムについて解析したところ、転写が起こっている領域においてDNAの一本鎖切断が生じている証拠が得られた。転写によるDNAへの傷が組み換えを引き起こす要因となっていると考えられる。またこの領域ではDNAのヌクレオソーム構造の攪乱が起こっていた。現在は一本鎖切断及びヌクレオソーム構造の変化がどのように二重鎖切断、および組換えを引き起こしていくのかについて、さらに解明を行っている。HOT1には35SリボゾームRNA遺伝子(rDNA)の転写のプロモーターおよびエンハンサー領域が含まれており、その組み換え活性化には35SrDNAの転写を司るRNAポリメラーゼl (Pol l)が必要である。これまでに転写によるHOT1の組み換え活性化機構を解析するため、約150コピーあるrDNAをすべて欠損させた株(rdn44)を作成した。この株においては、余剰のPol l等の転写因子の発生により、HOT1の転写量が百数十倍に上昇している。このことから転写が組み換えを活性化していることが示唆された。一方、HOT1は複製阻害点を持ち、複製阻害活性に必要であるFob1もまた組み換え活性に関わっていることが知られているが、複製阻害活性と組み換え活性の関連性については未知である。最近、複製フォーク側の因子としてTbf1およびCsm3が複製阻害活性に関わっていることがわかった。そこでこれらの欠失株を作成したところ、これらはrDNA上においては組み換えに必要であった。またこれらのタンパクを精製し、複製阻害点での阻害活性を生化学的に検出することを試みている。

そこで、この複製阻害点においての複製阻害の分子メカニズムを明らかにしていくことを試みた。最近、複製フォーク側の因子としてTof1およびCsm3が複製阻害活性に関わっていることがわかった。そこでこれらの欠失株を作成したところ、これらはrDNAの組み換えに必要であり、Fob1で確かめられていたのと同様にrDNA上においては複製阻害が組換えのきっかけとなっていることが確かめられた。またこれらのタンパクを精製しており、複製阻害点での阻害活性の生化学的な検出を行っている。
矯正移動後に弾性線維糸(ESF)を形成する歯根膜線維芽細胞の超微細構造学的研究

矯正学的歯の移動に伴う歯根膜の弾性線維の発現は、細胞に対する細胞外マトリックスの固相効果の力学的な変化に起因している可能性がある。細胞内微小器官や接着因子の構成要素を細分化して評価することが重要であり、微細構造学的な変化から、歯根膜を構成する細胞外マトリックスの三次元メッシュワークを明確にすることを目的とした。研究方法実験動物としては、体重10Kg前後の成犬(雄)を用いる。被験歯は大臼歯とし、矯正学的歯の移動は、超弾性open coil springにより近心移動を行った。7、14、21、28、56日目に屠殺し、光学顕微鏡、走査電子顕微鏡の観察を行った。また、既存の歯根膜粘弾性解析装置を用いて、各過程における機能的状態を評価した。(1)光学顕微鏡による観察弾性線維系の存在を確認するために、切片には、レゾルシンフクシン染色、ならびに0.3%過マンガン酸カリウムと0.3%濃硫酸の等量混合液による前酸化処理併用レゾルシンフクシン染色を施し、オリンパスBH-2光学顕微鏡で観察した。(2)走査電子顕微鏡による観察歯根膜弾性線維系の観察は、凍結割断された試料を、KOH-コラゲナーゼ法で処理した。また、細胞内微小器官の観察は、AODO法を用いた。上記の走査電子顕微鏡の観察試料には、1%四酸化オスミウム溶液(4°C、3時間)と2%タンニン酸溶液(4°C、4時間)による導電染色、上昇アルコール系列による脱水、臨界点乾燥を順次行う。試料の観察面には、白金バラジウムによる膜厚3^5nmのイオンコーティング(E-5450、Polaron社製)を施し、日立S-700電界放射型走査電子顕微鏡で観察した。研究結果弾性線維の形成は、矯正移動により歯の変位量とクリープ値の増加に相当して行われる傾向があったが量的な有意差は認められなかった。また、弾性線維を形成する細胞内小器官の形態的変化は、現在のところ明確には出来ていない。
スピン分解ARPESによるフェルミオロジーに基づいた革新的原子層超伝導体の開発

電子構造評価を基軸とした物質開発効率の飛躍的な向上を目的として、超高分解能スピン分解光電子分光装置と原子層薄膜作製MBE装置および試料評価槽を、同一の超高真空下で連動して稼働させるプラットフォームの構築を行った。異なるシステム間でMBE成膜した試料を超高真空下で移送するため、ポータブルUHVシステムを作製し、これを用いたPb薄膜の移送を行った。極低温ARPESにより量子化したバンドと超伝導ギャップを観測したことから、実験に十分な水準の試料移送に成功したと判断した。さらに、放射光光源による精密な電子状態解析を行うために、KEK-PFの高分解能AREPSビームラインにおいてMBE薄膜作製装置を建設し、これをエンドステーションと接続した。また、高い空間分解能と高いエネルギー分解能を同時に実現するために、高調波発生装置の設置と光学系の構築および調整を行い、第四次高調波による真空紫外領域のレーザー光の発生に成功した。以上の装置開発と並行して、原子層物質の作製と高分解能ARPES実験を行った。単原子層TaSe2において、バンド構造を観測した結果、異なる結晶構造をもつ1T-TaS2eと1H-TaSe2を、成長温度の制御により作り分けられることを見出した。さらに、1H-TaSe2はhalf-filingの金属物質である一方、1T-TaS2eはモット絶縁体であったことから、原子層TaSe2のみを持ちたplaner型のFET素子の構築や、ドーピングや圧力による金属-絶縁体転移制御の可能性を示唆した。この他にも、原子層NbSe2における異方的なバンド分裂の観測や、電子ドープFeSe薄膜のフェルミ面の温度依存性の観測、原子層VSe2におけるCDWギャップと擬ギャップの観測、Bi2212上の原子層Bi薄膜の作製と超伝導ギャップ測定などを行った。電子構造評価と薄膜合成を行うための原子層超伝導薄膜作製プラットフォームの構築は順調に進んでいる。現在、研究室内において種々のMBE作成装置において作成した原子層物質を、極低温・分解能・スピン分析などの種々の特徴をもつ高分解能AREPS装置へと自在に真空移送して測定するためのプロトコルは、ほぼ確立した状態にある。さらに、放射光施設においてもこのプロトコルを拡張し、放射光ARPESによる原子層物質の電子構造研究にも本格的に着手できる段階にある。原子層物質の超伝導機構や超伝導物質開発についても多くの知見が得られた。非ドープ母物質のFeSe(Tc=8K)のバンド構造は顕著な温度依存性を示し、その起源としてスピン揺らぎによる繰り込み効果などが提案されているが、本研究において電子ドープしたFeSe薄膜(TC=40K)において明確な温度変化が観測されなかったことから、スピン揺らぎなどによる多体効果の抑制と高いTcの関連性を示唆した。CDW物質であるVSe2においては、原子層化によって電子構造を2次元的にしたところ、CDW転移温度以上において擬ギャップ構造を観測した。この特徴は銅酸化物高温超伝導体と類似しており、原子層VSe2が超伝導母物質となる可能性を示唆する。さらに、Bi2212上に成長したBi超薄膜においては、最大のギャップサイズ(20 meV)と最高のTc(130 K)を示す超伝導近接効果の観測に成功した。Biの大きなg因子により、bi/bi2212は比較的低い磁場(1T)と高温で超伝導マヨラナモードを観測できる可能性がある。以上のように、高分解能ARPESを基軸とした原子層物質の開発と超伝導に関わる電子構造の解明について多くの有用な結果が得られていることから、研究は当初の計画通りに順調に進行していると判断した。物質開発の効率のさらなる向上を図るために、原子層超伝導薄膜作製プラットフォームの整備と改良を進める。電子状態の空間分布を高精度でマッピングするために、真空紫外レーザー光の集光光学系を作成する。空間分解能向上のために、電子分析アナライザーの電子光学系の調整を行うとともに、レーザーの集光位置の高精度でアライメント機構を作製する。さらに、試料マニピュレーターの振動を評価し、超高真空下での回転導入、5 Kの測定温度、1 um以下の振動低減を満たすことのできる低振動マニピュレーターの開発を行う。電子状態を空間マッッピングから得られる大量のデータを即時に解析するための、高速アルコリズムを作成し、解析システムに実装してプログラムの運用を行い、優れた超伝導特性を示す試料作製条件を抽出することで、原子層高温超伝導体開発の高効率化を目指す。装置の開発と並行して、原子層超伝導体や関連物質の作製と光電子分光実験を行う。アルカリ金属吸着により超伝導体化に成功した多層FeSe超薄膜と、60 Kの高温超伝導を検証した単層FeSe超薄膜の開発を更に推し進め、基板の種類と薄膜成長条件の最適化とキャリア量の制御により、液体窒素温度を超えるTcを目指す。その一貫として、カルコゲン元素をSに置換した試料の作成を行い、原子層高温超伝導の発現機構に関わる電子状態を見出す。111鉄系高温超伝導体と同じ結晶構造を有するWHM(W = Zr, Hf, La; H = Si, Ge, Sn, Sb; M = O, S, Se, Te)層状物質は最近見出された線ノードを持つ特殊な半金属であり、その層間に電気化学的な方法で原子・分子を挿入して、新しいタイプの超伝導発現を目指す。さらに、これらの物質のMBE薄膜を作製し、表面および層間へのアルカリ金属などの吸着・挿入によってその超伝導体化を目指す。

電子構造評価を基軸とした物質開発効率の飛躍的な向上を目的として、超高分解能スピン分解光電子分光装置と原子層薄膜作製MBE装置および試料評価槽を、同一の超高真空下で連動して稼働させるプラットフォームの構築を行った。異なるシステム間でMBE成膜した試料を超高真空下で移送するため、ポータブルUHVシステムを作製し、これを用いたPb薄膜の移送を行った。極低温ARPESにより量子化したバンドと超伝導ギャップを観測したことから、実験に十分な水準の試料移送に成功したと判断した。さらに、放射光光源による精密な電子状態解析を行うために、KEK-PFの高分解能AREPSビームラインにおいてMBE薄膜作製装置を建設し、これをエンドステーションと接続した。また、高い空間分解能と高いエネルギー分解能を同時に実現するために、高調波発生装置の設置と光学系の構築および調整を行い、第四次高調波による真空紫外領域のレーザー光の発生に成功した。以上の装置開発と並行して、原子層物質の作製と高分解能ARPES実験を行った。単原子層TaSe2において、バンド構造を観測した結果、異なる結晶構造をもつ1T-TaS2eと1H-TaSe2を、成長温度の制御により作り分けられることを見出した。さらに、1H-TaSe2はhalf-filingの金属物質である一方、1T-TaS2eはモット絶縁体であったことから、原子層TaSe2のみを持ちたplaner型のFET素子の構築や、ドーピングや圧力による金属-絶縁体転移制御の可能性を示唆した。この他にも、原子層NbSe2における異方的なバンド分裂の観測や、電子ドープFeSe薄膜のフェルミ面の温度依存性の観測、原子層VSe2におけるCDWギャップと擬ギャップの観測、Bi2212上の原子層Bi薄膜の作製と超伝導ギャップ測定などを行った。電子構造評価と薄膜合成を行うための原子層超伝導薄膜作製プラットフォームの構築は順調に進んでいる。現在、研究室内において種々のMBE作成装置において作成した原子層物質を、極低温・分解能・スピン分析などの種々の特徴をもつ高分解能AREPS装置へと自在に真空移送して測定するためのプロトコルは、ほぼ確立した状態にある。さらに、放射光施設においてもこのプロトコルを拡張し、放射光ARPESによる原子層物質の電子構造研究にも本格的に着手できる段階にある。原子層物質の超伝導機構や超伝導物質開発についても多くの知見が得られた。非ドープ母物質のFeSe(Tc=8K)のバンド構造は顕著な温度依存性を示し、その起源としてスピン揺らぎによる繰り込み効果などが提案されているが、本研究において電子ドープしたFeSe薄膜(TC=40K)において明確な温度変化が観測されなかったことから、スピン揺らぎなどによる多体効果の抑制と高いTcの関連性を示唆した。CDW物質であるVSe2においては、原子層化によって電子構造を2次元的にしたところ、CDW転移温度以上において擬ギャップ構造を観測した。この特徴は銅酸化物高温超伝導体と類似しており、原子層VSe2が超伝導母物質となる可能性を示唆する。さらに、Bi2212上に成長したBi超薄膜においては、最大のギャップサイズ(20 meV)と最高のTc(130 K)を示す超伝導近接効果の観測に成功した。
逆問題解法のためのニューラルネットワークおよび画像復元問題への応用に関する研究

本年度は,多層型ニューラルネットワークを用いた逆問題解法の1つであるネットワークインバージョンの手法の応用として,昨年度に引き続き画像復元の問題と,さらに,複合材料の弾性定数推定の問題を採り上げて研究を行った.伝送系によって劣化した画像を復元するための画像復元の問題は重要であり,様々な方法が研究されてきた.画像復元の問題は画像劣化過程に対する,一種の逆問題と考えることができる.本年度は昨年度に引き続き,画像復元のためのインバージョンネットワークを構成し,計算機上で画像復元シミュレーションによる研究を行った.なお本年度は,実際の画像復元処理を期待されている複合材料の亀裂画像や弾丸による連続破壊画像等を対象として研究を行った.その結果,本手法によって実際に要求される画像復元処理が可能であることを示した.高温状態の複合材料の弾性定数を,複合材料に与えた衝撃音の波形解析によって求める方法が材料工学の分野で提案されている.この手法において,衝撃音の振動固有周波数から複合材料の弾性定数を求める問題は一種の逆問題である.本年度はこの問題に逆問題解法のためのインバージョンネットワークを適用し,主に計算機上でシミュレーションによる研究を行った.この振動固有周波数からの弾性定数推定は,従来は数値的解法が用いられてきたが,ニューラルネットワークの学習による効果により,従来法による結果よりも実際の特性に近い弾性定数推定値が得られた.以上,本年度は昨年度まで検証してきた逆問題解法のためのニューラルネットワーク手法を,実際の問題に適用して効果を示した.これによって昨年度まで検証を行ってきた手法が,実際の様々な問題に対して有効であることがわかった.本年度は,多層型ニューラルネットを用いて逆問題を解くための,ネットワークインバージョンの手法を,実際の逆問題の1つである画像復元問題に適用し,計算機シミュレーションと得られた結果の評価を中心に研究を行った.ノイズやボケによって劣化した画像を元の状態に近づける画像復元の問題は重要であり,様々な方法が提案されている.画像復元の問題は画像劣化過程のモデル化により,劣化画像から原画像を逆推定する,一種の逆問題と考えることができる.本年度は,この画像復元の問題を解くためのインバージョンネットワークを構成し,シミュレーションによって画像復元の動作を確認した.なお,画像サンプルについては標準画像を使用して行った.シミュレーションでは,最初に学習およびテスト用に同一の画像を用いてネットワークの動作を確認し,続いて学習およびテストで異なる画像を用いて実際の状況で画像の復元が可能であるかどうかを調べた.その結果,本手法によって逆問題を解く形で,ニューラルネットによって画像復元が可能性を示した.なお,得られた復元画像の画質評価には,画素値レベルの空間周波数の比によって比較を行うModulation Transfer Function(MTF)による基準を用いた.本年度はまずネットワークインバージョンによる画像復元を試みたが,まだ逆問題の不良設定性に対する正則化法の導入は行っていない.来年度は逆問題の不良設定性に対する考察を画像復元に適用し,より効果的な手法の確立を行う予定である.本年度は,多層型ニューラルネットワークを用いた逆問題解法の1つであるネットワークインバージョンの手法の応用として,昨年度に引き続き画像復元の問題と,さらに,複合材料の弾性定数推定の問題を採り上げて研究を行った.伝送系によって劣化した画像を復元するための画像復元の問題は重要であり,様々な方法が研究されてきた.画像復元の問題は画像劣化過程に対する,一種の逆問題と考えることができる.本年度は昨年度に引き続き,画像復元のためのインバージョンネットワークを構成し,計算機上で画像復元シミュレーションによる研究を行った.なお本年度は,実際の画像復元処理を期待されている複合材料の亀裂画像や弾丸による連続破壊画像等を対象として研究を行った.その結果,本手法によって実際に要求される画像復元処理が可能であることを示した.高温状態の複合材料の弾性定数を,複合材料に与えた衝撃音の波形解析によって求める方法が材料工学の分野で提案されている.この手法において,衝撃音の振動固有周波数から複合材料の弾性定数を求める問題は一種の逆問題である.本年度はこの問題に逆問題解法のためのインバージョンネットワークを適用し,主に計算機上でシミュレーションによる研究を行った.この振動固有周波数からの弾性定数推定は,従来は数値的解法が用いられてきたが,ニューラルネットワークの学習による効果により,従来法による結果よりも実際の特性に近い弾性定数推定値が得られた.以上,本年度は昨年度まで検証してきた逆問題解法のためのニューラルネットワーク手法を,実際の問題に適用して効果を示した.これによって昨年度まで検証を行ってきた手法が,実際の様々な問題に対して有効であることがわかった.
経験による色彩認知の熟達と高次視覚野における可塑性との関連

色認知特性の変化を検討するためには抹消の色覚の静的特性に注目するだけでなく、可塑性のある高次視覚系における色処理系の特性を考慮する必要がある。本研究は色知覚に適した時空間構造の刺激を用いて、色認知の熟達化や個人差を測定する心理学的実験や調査を行い、高次色彩認知における動的過程を明確にすることを目的としている。人間の一般的活動に通じる高次色処理過程の融通性の高い特性をいくつかの側面から明確にした。主に20代の数百名規模の実験参加者に対して100hueテストを用いた性差を含む個人差の検討を行い、色覚障害者だけでなく健常者においても色識別力に大きな個人差があることが示された。この課題では個々の色チップを識別するときに具体的に何をイメージするかが重要であり、女性の多くは色チップに対して化粧品サンプルをイメージしたと報告している。具体的にイメージできた参加者の識別成績は、イメージできなかった者より良好であり、化粧品選択の経験の多寡が識別力に影響したのかもしれない。男性参加者の成績の平均は女性のそれよりも低いが、男性においても顔料や画材をイメージしたと報告した参加者は一定数いて、彼らの成績は女性の上位群と同程度に良好であった。色チップを日常生活の体験で扱った具体的な物やイメージと結びつけることができる能力は男女を問わず100hueで測られる識別力を向上させるのかもしれない。また知覚学習による熟達の過程を検討する長期にわたる色識別実験では、参加者20名のほとんどで色識別の誤答数が最初70以上あったが、15回程度の繰り返しで5以下になった。色同定については、最初200強あったものが同じく15回の繰り返しで半分以下まで減少した。また一部の参加者については熟達過程の眼球運動計測を行っており、注視時間の短縮や視線移動経路の単純化など、効率的な視認を示唆する結果が得られた。色認知の熟達性を研究するには色覚の変化しない特性に注目するだけでなく、可塑性の高い高次視覚系における色処理過程のダイナミクスを考慮する必要がある。本研究は色の特性に適した大局的な時空間配置を用いて、高次色彩認知の習熟度や個人差を計る心理学的実験や調査を行い、高次色彩認知における熟達の過程を明確にすることを目的としている。また人間の一般的活動に通じる高次色処理過程のダイナミックで融通性の高い特性を、これまで硬直的と捉えられてきた色彩認知の多様な側面で明らかにする。平成28年度は、高次視覚における色の寄与を明確にするために、100hueテストを用いた性差を含む個人差の検討を行うためのデータを122名(男性60名、女性62名)の実験参加者より得た。まだ十分なデータではないが、色覚障害者だけでなく健常者においても色識別力にはかなりの個人差がみられる。このテストでは中彩度の色チップを識別するときに具体的に何をイメージするかが重要である。女性の多くは色チップに対して化粧品サンプルをイメージしたと報告しており、イメージできた参加者の識別成績はそうでないものより高く、化粧品選択の経験の多寡が識別力に影響したのかもしれない。男性の被験者においても顔料や画材をイメージしたと報告した被験者は一定数いて、彼らの成績は概ね良好であった。色チップを日常生活の体験で扱った具体的な物やイメージと結びつけることができる能力は100hueで測られる識別力を向上させる。色のイメージと色識別力にはある程度の関連性があるようである。当初予定していた実験において、ほぼ予定通りの人数の実験参加者に課題を行ってもらうことができた。また必要な分析についても個々人については順調に進んでおり、全体の集計作業も行える段階にある。第1に、高次視覚における色の寄与を明確にするために、100hueテストを用いた性差を含む個人差の検討を行うためのデータを、前年度のデータ122人分と合わせ、計298名の実験参加者より得た。その内、健常者は291名であるが、色識別力の個人差が顕著であり、誤等数は7名の先天的色覚障害に近いものから0のものまで多岐にわたる。女性の誤等数は男性より低いが、多くの女性は色チップに対して化粧品サンプルをイメージしたと報告し、イメージできた参加者の識別成績は概ね高い。顔料や画材をイメージしたと報告する者もおり、彼らの成績は概ね良好である。色チップを日常生活の体験で扱った具体的な物やイメージと結びつけることができる能力は色識別力を向上させるようである。第2に、知覚学習の熟達過程を検討するため、長期にわたる色識別の実験を行った。参加者は100hueテストを数ヶ月にわたり15回以上繰り返す。現在24名が実験に参加し、15回の進捗状況は人によって異なるが平均8.8回である。また色チップの色番号当て課題(色同定)も併せて行っている。色識別は、グラデーション中の適切な順番を全体との比較で構築する作業であるが、色同定は任意の色チップの絶対値を推定するものであり、難しい課題である。ただこれらの課題は、厳密な色見本を用いる仕事の職能訓練として一般的に行われており、習熟することによってその精度は増していくはずである。色識別では100hue

テストを計10回以上繰り返した6名の参加者の場合、1回目では平均79程度あった誤等数が5回目以降25を下回り、10回目で8以下になった。一方色同定の誤等数は、最初200強あったが10回の繰り返しで140程度まで減少した。ただし0まではまだかなりあり、繰り返すことでまだ減少するだろう。色識別がほぼ完全にこなせる学習レベルでも、色同定ではまだ進捗の余地を残している。第1の研究は、大規模な調査のため3年間で行う予定であったが、29年度中に当初計画していた人数の7割で実験が完了したため、次年度で予定通り完遂することができるだろう。また必要な分析についても個々人の色ごとの詳細な分析も順調に進んでおり、全体の集計作業も行える段階にある。また第2の研究については2年間で行う予定であったが、これもほぼ全体の8割強の参加者が実験を開始しており、全体の収集計画の6割が完了している。第3の高度職能者や芸術系学生の色識別及び同定特性についても2年計画で行う予定であったが、高度職能者(木工職人、技術者)はほぼデータ収集が完了しており、分析の段階に入っている。芸術系学生については10名程度の参加者が最初の条件を終了したところである。予定通り全体計画の5割強を完了している。色認知特性の変化を検討するためには抹消の色覚の静的特性に注目するだけでなく、可塑性のある高次視覚系における色処理系の特性を考慮する必要がある。本研究は色知覚に適した時空間構造の刺激を用いて、色認知の熟達化や個人差を測定する心理学的実験や調査を行い、高次色彩認知における動的過程を明確にすることを目的としている。人間の一般的活動に通じる高次色処理過程の融通性の高い特性をいくつかの側面から明確にした。主に20代の数百名規模の実験参加者に対して100hueテストを用いた性差を含む個人差の検討を行い、色覚障害者だけでなく健常者においても色識別力に大きな個人差があることが示された。この課題では個々の色チップを識別するときに具体的に何をイメージするかが重要であり、女性の多くは色チップに対して化粧品サンプルをイメージしたと報告している。具体的にイメージできた参加者の識別成績は、イメージできなかった者より良好であり、化粧品選択の経験の多寡が識別力に影響したのかもしれない。男性参加者の成績の平均は女性のそれよりも低いが、男性においても顔料や画材をイメージしたと報告した参加者は一定数いて、彼らの成績は女性の上位群と同程度に良好であった。色チップを日常生活の体験で扱った具体的な物やイメージと結びつけることができる能力は男女を問わず100hueで測られる識別力を向上させるのかもしれない。また知覚学習による熟達の過程を検討する長期にわたる色識別実験では、参加者20名のほとんどで色識別の誤答数が最初70以上あったが、15回程度の繰り返しで5以下になった。色同定については、最初200強あったものが同じく15回の繰り返しで半分以下まで減少した。また一部の参加者については熟達過程の眼球運動計測を行っており、注視時間の短縮や視線移動経路の単純化など、効率的な視認を示唆する結果が得られた。平成29年度以降は、前年度の実験・調査データをさらに増やすため、数百人規模の被験者に対して実験・調査を行う。この実験・調査は1名の被験者が1度だけ100hueテストを受けるが、さらに知覚学習による熟達の過程を検討するため、長期にわたる色識別力の熟達過程の実験を行う。ここでの参加者は100hueテストを数ヶ月にわたり15回以上繰り返し受ける。さらに色チップの裏面に表記された色番号当て課題も併せて行う。
FLT3阻害剤を用いた11q23転座型小児急性白血病に対する分子標的療法

11q23転座型白血病細胞はFLT3を高発現していることが知られている。11q23転座型白血病細胞株(n=9)を用いてFLT3阻害剤PKC412の抗白血病効果とそのメカニズムを検討した。FLT3キナーゼドメイン内にD835点突然変異があり、FLT3が恒常的に活性化されている2細胞株においては、PKC412濃度50-100nMで、wild-type FLT3を有する7細胞株においては200-400nMで増殖がほぼ完全に阻害された。BrdU/PI法による細胞回転の解析では、PKC濃度200nMで48時間培養すると有意にG0/G1期の細胞が増加し、S期の細胞が減少した。G0/G1停止の程度にはD835突然変異の有無による差異は認められなかった。Annexin V/PI法によるアポトーシス誘導の検討では、PKC412濃度200nMで72時間培養すると、D835突然変異を有する細胞株では60-70%の細胞に、有しない細胞株では30-40%の細胞にアポトーシスが誘導され、カスペース阻害剤の添加でほぼ完全に阻害された。次に、Western blot法を用いた細胞回転停止、アポトーシス誘導の分子メカニズムの検討をおこなった。FLT3のシグナルを伝達する主要分子であるSTAT5はD835突然変異を有する株では強く、有しない株では弱くリン酸化されているが、PKC412(200nM)を添加すると、12時間以内にほぼ完全に脱リン酸化された。他のシグナル伝達分子MAPKとAktのリン酸化もPKC412の添加で種々の程度に脱リン酸化された。また、PKC412の添加で細胞回転を正に制御しているBf-1とcyclin Dあるいはcyclin Eの発現が低下した。一方、細胞回転を負に制御しているp21やp27の発現には変化が認められなかった。アポトーシス関連分子の検討では、PKC412の添加後にBcl-2,Bcl-XL,Bax,Bad,Bidなどの発現に変化が認められなかったが、BH3-onlyに属するアポトーシス誘導分子Bimの著明な発現増強が認められた。以上の結果から、PKC412はシグナル伝達分子の脱リン酸化と細胞回転促進分子の発現低下を誘導することによって11q23転座型細胞株をGo/G1期に停止させ、Bimの発現を増強することで、特にD835点突然変異を有する細胞株にアポトーシスを誘導することが明らかとなり、PKC412は11q23転座型急性白血病の有力な治療薬となる可能性がある。11q23転座型白血病細胞株(FLT3のD835にpoint mutationを有する2株とFLT3に分子異常を有さない8株)に対するFLT3阻害剤PKC412の効果を種々のパラメータを用いて検討した。

1.PKC412のDNA合成能に対する効果^3H-thymidine uptake法の検討で、D835にpoint mutationを有する株では非常に強く(PKC412 200nMで90%以上)、有さない株でもかなり強く(PKC412 200nMで60%以上)uptakeが阻害された。2.PKC412の細胞回転に及ぼす効果3.PKC412のアポトーシス誘導能PKC412(200nM)添加前、72時間後にFITC標識Annexin VとPIで染色し、Flow cytometerを用いて、前期ならびに後期アポトーシス誘導の割合を検討したところ、D835 mutationを有する株では非常に強く(PKC412 200nMで60%以上)、有さない株でもかなり強く(PKC412 200nMで40%以上)アポトーシスが誘導された。4.PKC412による細胞回転停止・アポトーシス誘導機構の検討PKC412(200nM)添加前、72時間後にcell lysateを作製し、シグナル伝達分子、細胞回転関連分子、アポトーシス関連分子の発現とリン酸化の変化をWestern blot法で検討した。PKC412添加前はSTAT5,MAPK,Aktが構成的にリン酸化されていたが、PKC添加後は脱リン酸化され、FLT3シグナルを伝達する3経路ともブロックされていた。Cyclin DあるいはEの発現低下が認められ、細胞回転停止に関与していると考えられた。Bcl-2 subfamilyに属するBfl-1の発現低下やBcl-3 only subfamilyに属するBimの発現増強が認められ、アポトーシス誘導に関与していると考えられた。FLT3阻害剤PEC412の11q23転座型白血病細胞株に対する効果とそのメカニズムを検討した。FLT3キナーゼドメイン内にD835点突然変異があり、FLT3が恒常的に活性化されている2細胞株においては、PKC412濃度50-100nMで、Wild-type FLT3を有する7細胞株においては200-400nMで増殖がほぼ完全に阻害された。BrdU/PI法による細胞回転の解析では、PKC濃度200nMで48時間培養すると有意にG0/G1期の細胞が増加し、S期の細胞が減少した。G0/G1停止の程度にはD835突然変異の有無による差異は認められなかった。Annexin V/PI法によるアポトーシス誘導の検討では、PKC412濃度200nMで72時間培養すると、D835突然変異を有する細胞株では60-70%の細胞に、有しない細胞株では30-40%の細胞にアポトーシスが誘導され、カスペース阻害剤の添加でほぼ完全に阻害された。次に、PKC412による細胞回転停止、アポトーシス誘導の分子メカニズムをWestern blot法で検討した。FLT3のシグナルを伝達する主要分子であるSTAT5はD835突然変異を有する株では強く、有しない株では弱くリン酸化されているが、PKC412(200nM)を添加すると、12時間以内にほぼ完全に脱リン酸化された。他のシグナル伝達分子MAPKとAktのリン酸化もPKC412の添加で種々の程度に脱リン酸化された。また、PKC412の添加で細胞回転を正に制御しているBf-1とcyclin Dあるいはcyclin Eの発現が低下した。一方、細胞回転を負に制御しているp21やp27の発現には変化が認められなかった。アポトーシス関連分子の検討では、PKC412の添加後にBcl-2,Bcl-XL, Bax, Bad, Bidなどの発現に変化が認められなかったが、BH3-onlyに属するアポトーシス誘導分子Bimの著明な発現増強が認められた。
小腸上皮細胞の増殖と機能分化に及ぼすMCTおよびコレステロール酸化物の作用機作

先に我々はコレステロール酸化物の細胞毒性について、培養細胞(小腸上皮細胞、肝細胞)を用いて研究を行い報告を行った。しかしながら、調理等の加熱過程で、食物中のコレステロールが共存物質の影響をうけながらどのように酸化分解されているのかはほとんど明らかにされていない。そこで、加熱によるコレステロールの酸化分解のメカニズムを明らかにする目的で、共存物質としての金属イオンや脂肪酸の影響をin vitroでモデル実験を行い、生成されたコレステロール酸化物の定量および同定とそれらの細胞毒性について検討を行った。その結果、脂肪酸のうち、オレイン酸メチル、ステアリン酸メチルは加熱初期ではコレステロールの酸化を抑制することが示された。また生成されたコレステロール酸化物の種類および量は、コレステロールの分解率とはほとんど無関係で、加熱条件が強くなると、コレステロールは酸化分解され、より低分子量の物質になることが示唆された。加熱後の酸化分解物の細胞毒性を培養小腸上皮細胞を用いて調べたところ、加熱時間が長くなるにつれて、細胞毒性が強くなることが示された。ビタミンによる細胞保護を調べたところ、先の我々の研究で、コレステロール酸化物の細胞毒性はビタミンEで保護されたが、酸化分解物の毒性はビタミンCで保護されることが示された。また、アニシジン価やカルボニール価などの変化から、酸化分解物の毒性は生成されたコレステロール酸化物の毒性よりも強いことが示唆された。以上のことから、加熱によるコレステロールの酸化に伴う食品の安全性を考える場合は、コレステロール酸化物よりむしろ酸化分解物のことを考える必要性があることが示された。先に我々は各種コレステロール酸化物の中で、cholestane triolが小腸上皮細胞にたいして、強い細胞毒性を示し、細胞の増殖を抑制し細胞死を引き起こすことを明らかにした。そこで、cholestane triolの作用メカニズムについてさらに詳細に検討したところ、triolが細胞毒性を示す場合は、培養液中に少量のFCSが存在することが必須であることが明らかとなった。FCS中の細胞毒性発現に関与している成分について検討したところ、分子量は比較的大きいことが示されたため、従来酸化コレステロールの毒性発現との関連が示唆されているLDL、HDL等のリポタンパク質について検討を行ったところ、これらのリポタンパク質はcholetane triolの毒性発現には関与していないこと、またその因子は耐熱性であることが示唆された。さらに各種血清についても検討したところ、成牛の血清では毒性の発現が弱まることが示され、特に胎児の血清に多く含まれる何らかの物質がtriolの毒性発現に関与していると考えられた。また、triolによる細胞死の直接の原因は細胞膜の損傷によるものと考えられた。これらの成果は論文として印刷中である。本研究のもう1つの目的であるMCTの小腸上皮細胞に及ぼす影響について、また食品の加工中におけるコレステロールの酸化とMCTとの関係等について鋭意研究中である。また、コレステロール酸化物の肝細胞に対する影響については、各種コレステロール酸化物の中で最も細胞毒性の強かった7-ketocholesterolの作用メカニズムについて検討を行った。7-ketocholesterolによる細胞毒性の発現には酸素ラジカルやNOラジカルの関与が示唆されたが、これらは、おそらく酸化コレステロールの細胞膜への取り込みによる細胞膜の流動性の変化によって引き起こされた細胞内環境の恒常性の乱れによると考えられた。7-ketocholesterolによる細胞毒性は、特にビタミンEの添加によって阻止されることが示された。これらの成果は2つの論文にまとめた。1.コレステロール酸化分解のメカニズム先に我々はコレステロール酸化物の細胞毒性について、培養細胞を用いて研究を行い報告を行った。そこで、コレステロールを酸化分解に、共存物質としての金属イオンと脂肪酸がどのように影響するのかをin vitroでモデル実験を行った。その結果、脂肪酸のうち、オレイン酸メチル、ステアリン酸メチルは、加熱初期ではコレステロールの酸化を抑制することが示された。