hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超伝導カオスジェネレータ「ジョセフソン・テトロード」の秘匿通信応用

5個のジョセフソン接合で出来た超伝導4端子デバイス「ジョセフソン・テトロード」のカオス発生デバイスとして特性を詳細に数値解析によって明らかにした。その成果に基づいて、2個のジョセフソン・テトロードによるカオス同期達成条件を詳細に調査した。さらにジョセフソン・テトロードの秘匿通信への応用として、乱数生成デバイスとしての可能性を理論的に検証し、サンプリング時間や閾の最適化を行うことにより、100Gbps以上の高速で乱数を生成できることを理論的に明らかにした。ジョセフソン・テトロードの実現のためには、良質の超伝導薄膜作製技術の確立が急務である。本年度においては、Off-AxialDCマグネトロンスパッタ法による超伝導薄膜の作製について、電子力学的考察を行った。また、ボルツマンの輸送方程式を用いた解析も行った。Off-AxialDCマグネトロンスパッタ装置をモデル化し、Arイオンに関する運動方程式を導き、境界条件の下で解を求め、その結果からArイオンの運動量を求め、スパッタ率等を計算した。以下にその結果をまとめる。(1)電子力学的解析により、ターゲットの中央部分や周辺部分よりも印可磁束密度ベクトルがターゲットに平行な部分がエロージョン領域となり、高速にスパッタされることが明かになった。また、印可電圧・磁束密度の強度とスパッタ率の関係を解析した結果、印可電圧の増加とともにスパッタ率も増加することが分かった。(2)スパッタ中のArイオンは高温になるため、Arイオンの速度(運動量)は平衡状態からずれて非平衡状態となり、ターゲットに与えられるArイオンの運動量をより正確に見積もるためには、ボルツマンの輸送方程式を用いる必要がある。そこで、印可電界及び印可磁束密度の影響だけを考慮するいわゆるドリフト項のみを取り入れて、ボルツマン方程式から速度分布関数のずれを求めた。その結果、スパッタ率がほぼ1/2に減少することが明らかになった。ジョセフソン・テトロードの秘匿通信応用のためには、超伝導マイクロストリップ線路の特性を明確にすることと良質の超伝導薄膜作製技術の確立が急務である。本年度においては、時間依存のGinzburg-Landau方程式(TDGL方程式)を用いた解析及びOff-AxialDCマグネトロンスパッタ法による超伝導薄膜の作製について解析を行った。TDGL方程式を用いて高Tc超伝導マイクロストリップ線路の伝搬損失を解析した結果、以下のような結果が得られた。(1)c-軸配向膜を用いると損失が非常に大きく、高速な信号発生及び伝搬には適さない。その原因はc-軸方向の磁界侵入長が20μmと非常に長いことにある。(2)一方a-軸配向膜を用いれば、100GHz以上の信号発生及び伝搬も低損失で可能であること。Off-AxialDCマグネトロンスパッタ装置をモデル化し、Arイオンに関する運動方程式を導き、解析を行った。(1)DCスパッタ法に比べてスパッタ開始電圧が低い理由について電子力学的に解析したところ、ターゲットの中央部分や周辺部分よりも印可磁束密度ベクトルがターゲットに平行な部分がエロージョン領域となり、高速にスパッタされ、エロージョン領域の面積が小さく、電流密度が高くなり、実効スパッタ率が高くなるためであることが分かった。超伝導デバイスとしてジョセフソン接合が提案されてから40年以上が過ぎ、電圧標準やSQUIDなどへその特長を発揮して実用化が進んでいるが、超伝導の特長を活かし切っているとは言えない状況である。超伝産象が低温環境でしか起きないことが超伝導技術の発展を阻害している大きな要因ではあるが、逆に低温環境を利用して新しい超伝導デバイスの応用分野、例えば秘匿通信への応用を切り開いていく。低温環境では熱雑音が小さく、カオス現象の発生やその制御、応用に有利な点を活かす研究開発が必要である。本研究では超伝導カオスジェネレータとしてジョセフソン・テトロードを提案し、平成20年度においては、カオス同期が達成できることが明確になれば、秘匿通信への応用についても道が開けることから、ジョセフソン・テトロードのカオス同期及びカオス発振波形をディジタル信号処理することにより、疑似乱数の生成を試み、その品質について詳細に解析することも研究の目的とした。平成20年度の研究成果は以下の通りである。1)本研究では1個の抵抗を用いて一方向に結合しているモデルを考えた。2個のジョセフソン・テトロードの内、片方をMaster、もう片方をSlaveと呼ぶこととした。結合定数0.0031のときのMasterとSlaveの発振波形と相関図からカオス同期の達成を確認した。カオス同期の達成は、リヤプノブ・スペクトルからも確認できた。結合定数によってカオス同期が達成できるか否かが決定されることを明らかにすることができた。2)カオス発振波形をディジタル信号処理することによって疑似乱数を生成できるかについても検討した。

3つの電圧波形の中で最もカオス的な波形を選び、サンプリング時間を1psとして、閾値電圧を変化させてディジタル乱数を生成し、0と1の出現頻度を調べた。乱数の品質の検証にはNIST(米国標準局)の評価システムが使われるが、この評価システムで最も重要なのが0と1の出現頻度であり、丁度50%ずつにならなければならない。本研究の結果から、規格化閾値電圧を-3.0よりもわずかに高いところに設定ですればNISTの評価システムに合格するような疑似乱数を生成できる見通しを得ることができた。
周産期における胃小腸運動の未熟性に関する研究

本研究は、人新生児に消化管運動異常によると思われる授乳のトラブルが多い原因を知るため、未熟動物にmigrating motor complexのphase3が発現しない理由を追及する目的で行われた。一般に小腸の収縮運動が肛門側へ伝播するためには、slow waveにfrequency plateauおよびfrequency gradientが存在する必要があると考えられている。ここで、新生兎においては、in vivoでfrequency gradientの存在を確認した。そこで人早期産児の上部小腸においてfrequency plateauの存在を知るため、phase3が存在しないはずの在胎32週以下の早期産児を対象に、内圧測定法によって十二指腸の収縮を5cmまたは10cmはなれた2点で長時間記録した。その際、それぞれの部位において、non migrating rhythmic activityの収縮頻度をslow waveの発生頻度と同じとみなした。この方法によってそれらの早期産児にfrequency plateauの存在を確認できた。すなわち、人新生児にphase3が見られない原因は、slow waveの制御機構以外に存在することが結論された。現在、さらに研究を発展させるため、新生児において、全く非侵襲的に、胃小腸運動を評価できる方法として、超音波法による胃排泄率の測定法および、腸管雑音の定量法につき検討中である。本研究の目的は、小腸の蠕動運動の伝播を支配する、slow waveのfrequency gradientとfrequency plateauとを発達学的に研究することである。研究の第一段階として、in vitroで新生仔および離乳後のウサギから取り出した小腸にfrequency gradientが存在するか否かを検討した。ウサギ小腸から縦走筋方向に筋条片を作成し、Krebs液中でtransducerに接続して、一定の張力をかけ、isometric tensionを持続的に測定した。筋条片作成後一定時間経過すると、極めて規則的な周期で筋の自発的な収縮が記録された。これは電気生理的にはslow waveの周期をあらわすものである。その自発的収縮運動の周期を検討した結果、新生仔ウサギでも離乳後ウサギと同様、回腸末端の自発収縮頻度(frequency)は十二指腸のそれに比較して3050%程度少いことが判った。またその減少は十二指腸、空腸で大きく空腸では少なかった。この自発収縮頻度の勾配はtetrodotoxinやatropineの影響を受けなかった。以上の結果は、すくなくともウサギではfrequency gradientが新生児期から存在することを示す結果であると考えられる。尚、これは予想された範囲の結果である。今年度中にさらに追試を行って確認をとったうえ、次のステップ(in vivoにおけるfrequency plateauの存在の有無の研究)に移る予定である。本研究は、人新生児に消化管運動異常によると思われる授乳のトラブルが多い原因を知るため、未熟動物にmigrating motor complexのphase 3が発現しない理由を追求する目的で行われた。そこで本年度は特に、人早期産児の上部小腸においてfrequency plateauが存在するか否かを知るため、自然の状態でphase 3が存在しないはずの在胎32週以下の早期産児を対象に、内圧測定法によって十二指腸の収縮を5cmまたは10cmはなれた2点で長時間記録した。すなわち、人新生児にphase 3が見られない原因は、slow waveの制御機構以外に存在することが結論された。尚、超音波法による胃排出の測定法を利用し、motilin受容体の作用薬であるerythromycinが胃排出遅延のある新生児において胃排出率を有意に改善することが確認された。これは、それらの児においてもmotilin受容体が存在し、かつそれ以降の情報伝達経路も存在することを示唆していると思われる。
風を用いた触覚提示における方向定位特性の解明

風を提示する風覚ディスプレイ設計のための基盤として,人間の風向知覚特性の解明を目指し,頭部前面における風向知覚の弁別閾を測定した.多くの風覚ディスプレイで利用されている小型ファンを単発で用いると,風の当たる場所を方向判別の手がかりにしている可能性があるため,新たに人間の頭部全体をカバーする均一な風を用いて方向弁別閾を測定し,比較を行った.その結果,均一な風を提示した時は,局所的な風を提示した場合と比べて方向弁別能力が低下することが示された.風を提示して空間演出を行う風覚ディスプレイがいくつか開発されているが,本研究ではその設計の基礎となる人間の風向知覚特性に関する知見の獲得を目指す.本研究の準備段階において,既存の多くの風覚提示システムで使用されている小型ファンを用いると,発生する風の局所性が風向知覚の弁別閾に影響する可能性が示唆されていた.本研究では,風の局所性による風向知覚への影響を明確化するとともに,さまざまな方向から頭部全体に均一な風を提示可能な実験システムの構築を行い,風向識別の弁別閾測定を行った.初年度は,直径12cmの小型ファンを使用し,さまざまな方向から風を提示する際の中心位置を鼻先,鼻の根元,頭部中心に設定した場合の各実験条件について,風向知覚の弁別閾を測定した.この結果,風の局所性が風向知覚精度に影響していることが明確になった.次に,頭部全体に均一な風を提示可能な実験環境構築を行った.小型ファンの3×3アレイを用いて頭部全体に均一な風を提示可能であることを確認した上で,このファンアレイが円弧状の軌道上を動く実験装置の機構試作を行った.2年目は,実験システムを完成させ,単発のファン(局所的な風)と3×3のファンアレイ(均一な風)による風向知覚弁別閾測定を行った.その結果,弁別閾は単発ファンの方が有意に小さいという結果が得られた.すなわち,風の当たる部位が被験者の方向知覚手掛かりとなり,均一な風より高精度に方向を識別していることが示された.加えて,各方向の風提示用に別個のファンを用いていた従来の装置による結果と比較して,同じファンが円弧状を移動する新実験装置を用いると有意に方向識別精度が高くなり,風の局所性と併せてファン取り付け精度による影響が無視できないことが明らかになった.以上により,風覚ディスプレイ設計のための風向知覚特性について,有益な知見を提供できたと考える.風を提示する風覚ディスプレイ設計のための基盤として,人間の風向知覚特性の解明を目指し,頭部前面における風向知覚の弁別閾を測定した.多くの風覚ディスプレイで利用されている小型ファンを単発で用いると,風の当たる場所を方向判別の手がかりにしている可能性があるため,新たに人間の頭部全体をカバーする均一な風を用いて方向弁別閾を測定し,比較を行った.その結果,均一な風を提示した時は,局所的な風を提示した場合と比べて方向弁別能力が低下することが示された.本研究は風を利用した触覚,すなわち風覚提示に関する研究である.従来,風覚提示システムの設計開発を行う際の基礎となる人間の風向知覚特性は,十分に解明されていなかった.本研究では,常時露出している人間の頭部における風向知覚特性に関する知見の獲得を目指している.本年度は,本研究発案の発端となった,風の局所性による風向知覚への影響を明確化するとともに,人間の頭部に対してさまざまな方向から頭部全体に均一な風を提示可能な実験システムの構築を行った.本研究に着手するための準備段階において大まかな風向知覚の弁別閾を測定していたが,その際,既存の多くの風覚提示システムで使用されている小型ファンを使用すると,風の局所性が風向知覚の弁別閾に影響する可能性が示唆されていた.そこで,本研究の第一段階として,直径12cmの小型ファンを使用し,さまざまな方向から風を提示する際の中心位置を鼻先,鼻の根元,頭部中心に設定した場合の各実験条件について,風向知覚の弁別閾を測定した.その結果,頭部中心へ風を向けたときに弁別閾が最も小さく,鼻先へ向けたときは最も弁別閾が大きいという結果が得られ,3条件間の統計的有意差も確認された.この結果により,風の局所性が風向知覚精度に影響していることが明確になった.次に,頭部全体に均一な風が提示された場合の風向知覚特性を測定するための実験環境構築を行った.均一な風を提示可能な風源ユニットは,これまでの実験との整合性も考慮して,大型ファンではなく小型ファンの3×3アレイとし,頭部全体に均一な風を提示可能であることを確認した.さらに,このファンアレイを搭載して円弧状の軌道を動く実験装置の構成を検討し,機構製作業者に依頼して試作を行った.研究計画時に曖昧ながら示唆されていた風の局所性による影響を明確化し,これに基づき均一な風を使った風覚提示のための実験装置の構成を検討し,機構を試作するなど,ほぼ計画通りに進行している.

ただし,システムを構成する部品の一部を年度内に入手できなかったため,今後速やかに実験システム全体を完成させる必要がある.構築した実験装置を用い,均一な風に対する風向弁別特性の計測を行う.この結果を局所的な風に対する風向弁別特性と比較し,考察を加える.また,実験結果をふまえ,実験装置の改良を行う必要性が確認された場合は,装置の改良を行ってさらに精密な実験を行う.第1段階の実験で特に問題が確認されなかった場合は,風速や空気流の幅などのパラメータを制御し,より広い要因による風向知覚特性への影響を調査する.その際,必要に応じて被験者の状態を生体信号計測によりモニタリングするなどの手段により,安定したデータの取得に努める.今後の実験の結果にもよるが,必要に応じて実験装置の改良を行い,可能な限り精密な実験を遂行する.より広い要因による影響を調査する場合は,それぞれの要因を制御するための実験環境構築を行う.これらの改良もしくは構築を行う際,機構改修費用が発生する可能性があるとともに,コンピュータによる制御に関連する電気・電子部品等の購入を行う.また,得られた実験結果をまとめ,国内外の学会で成果発表を行うための旅費,学会参加費等にも研究費を使用する.
向精神薬の副作用発現と薬物代謝能との関連についての分子生物学的研究

向精神薬のうち抗精神病薬や抗うつ薬は精神分裂病や躁うつ病において広く使用されており,精神症状を押さえるという効果を発揮している.しかし,その一方で,この抗精神病薬や抗うつ薬の使用には抗コリン作用,錐体外路症状,心血管系への障害等を含む様々な副作用が伴うことが多い.しかもこの副作用発現は必ずしも投与量に依存して起こるわけではなく,むしろ遺伝学的に,薬物の副作用を起こし易い個体の薬理的素因が強く関係していると考えられている.CYP2D6のPMタイプの患者において,その基質となる薬物の著しい血中濃度の上昇が見られ,副作用が出現しやすくなったとの報告や,PMタイプ以外の患者においてもcarbamazepineのようなP-450を誘導する併用剤を使用した場合に,CYP2D6によって代謝される抗精神病薬の代謝が亢進されて,その血中濃度が有意に低下する一方で心毒性を呈する代謝産物が増加するとの報告がある.この件については、我々は、特にハロペリドールではその代謝が従来いわれてきたCYP2D6のみならず、むしろCYP3A4によっても代謝が行われ、しかも神経細胞にとって毒性のあるピリミジウムイオン代謝物はCYP3A4によって産生される可能性が強いことを示した。また、アセトアルデヒド脱水素酵素(ALDH)欠損者の飲酒量の増加には、CYP2E1が関与し、しかも、血中のアルコール濃度もに影響することが判明した。さらに、このCYP2E1はその遺伝子多形性(C/D,c1/c2)にも影響を受けつつアルコールそのものによって誘導される可能性が示された。今回我々は向精神薬の副作用発現の機序解明を目的として,日本人の精神科領域の患者について,CYP2D6とCYP2C19の遺伝多型(PMか否か)と薬物の血中濃度上昇並びに副作用発現に対する脆弱性との相関関係を明らかにしたいと考え,さらにP-450を誘導して一方の薬物の代謝を亢進させ,その薬物の血中濃度を低下させたり,あるいは逆に,P-450の酵素活性を(競合)阻害してP-450に代謝される薬物の血中濃度を高めるような薬物間の相互作用を調査することが必要であると考えた.すなわち,向精神薬の血中濃度が異常値を呈する患者と正常範囲内の値を呈する患者,および重篤な副作用が頻出する患者と起こりにくい患者を対象に,そのCYP2D6やCYP2C19の遺伝子構造よりgeno typeを調べ,PMか否かを決定し,また併用薬の組み合わせを検討することにより,CYP2D6やCYP2C19の低活性と薬物に対する脆弱性との相関関係を解明し,さらにCYP2D6やCYP2C19によって代謝される薬物間で薬物動態的に相互作用を起こしやすい組み合わせを調査した.この結果,CYP2D6やCYP2C19のPMタイプが抗てんかん薬のフェニトインの副作用に対する脆弱性と相関する可能性は多少はあるものの,それ以外にCYP3A4といったアイソザイムと向精神薬の副作用との関連も調べる必要があることを新たに判明した。
重症患者に対する抗MRSA薬ダプトマイシンの投与設計の新規アプローチ

[研究目的]近年、耐性菌の種類も増加し、抗菌薬の適正使用は益々重要な課題となってきている。重症患者においては、浮腫などの循環低下や血管透過性の亢進などが、水溶性抗菌薬の薬物動態に影響し、薬物動態(PK)パラメータの1つ、分布容積が増加することにより、血中濃度は低下している場合が多いと考えられる。そこで分布容積を考慮した投与設計を可能にすることにより、適正使用を推進する。[研究方法]分布容積の変動要因を明らかにするため、薬物動態パラメータの中枢コンパートメントの分布容積であるVcに着目した。血中濃度をUPLC/UVにて測定し、患者個人のPKパラメータVc, Vdss, Cl, AUCを求め、臨床検査値等の変動との関連性を明らかにすることにより、分布容積の変動を考慮した投与設計法を構築する。[研究の成果]1)ダプトマイシンのUPLC/UVによる定量法の確立:グラジエントを検討して、内部標準物質とダプトマイシンのピークを分離した。前処理法の検討により、血漿中の夾雑成分とダプトマイシンの分離を行った。ペプチド吸着現象を低減化するため各種チューブ、チップ等を検討した。その結果、再現性のある定量法を確立できた。2)薬物動態解析法:患者個人のPKパラメータ算出のため、臨床現場に沿った採血スケジュール、およびVcを求めるのに適した採血ポイントを検討し、最低3点で解析を行うこととした。解析にはPhonix®NLMEを使用し、Dvorchikらの母集団パラメータを用いたベイジアン法により、各患者のPKパラメータを求めた。3)患者解析結果:ダプトマイシン投与例が限られ、採血が他職種の協力を必要とする実情もあり、今年度の症例数は7例であった。全例ダプトマイシン6mg/kgで投与され、定常状態において採血を行い薬物動態を解析した結果、Vc(4.4±2.3L)、Cmax(120±61mgL)に個人差が見られ、体重以外に変動要因のあることが示唆された。今後、更にデータを集積する予定である。
心音から判定する有効で安全な運動処方、心機能評価方法に関する研究

本研究において得られた成果は下記の通りである。1.心音屈曲点(HSBP)強度の運動はPGC-1αmRNA発現を亢進させる。2.HSBP強度の運動は心筋虚血が発生しない運動強度であることが確認された。3.第一心音振幅は心収縮力と心室内圧を反映しており、その変化から運動中の心負担を評価できることが明らかとなった。4.心大血管疾患罹患者においてHSBP強度の運動で有酸素性作業能力の改善が確認された。5.心音を用いた運動処方が地域住民の健康づくり運動支援法として有用な手法になりうる可能性を示した。心音から判定する有効で安全な運動強度・心機能評価法に関して明らかにする為に、平成22年度において、心音屈曲点(HSBP)と骨格筋適応のトレーニング閾値の関係の検証、ならびにHSBPと虚血閾値の関係を研究目的とした。本年度に予定していた「心音屈曲点(HSBP)と骨格筋適応のトレーニング閾値の関係の検証」に先立ち、平成23年度の研究計画に予定していた「第1心音(S1)屈曲点(HSBP)を活用した心機能判別法の開発」の研究を先に実施した結果、第一心音振幅の変化は、「心収縮力」と「心室内圧」を反映していることが明らかとなり、当初、仮説としていた三重積(心収縮力×血圧×心拍数)を用いるまでも無く、「第一心音振幅と心拍数」を掛合わせた二重積において、十分に運動中の心筋の負担が評価可能である事を明らかとなった。従来の二重積(末梢血圧と心拍数の積)を算出する方法と比べ、本年度実施した方法はより高い精度で二重積を算出できることが可能となった。また、「HSBPと虚血閾値の関係」の検証に関して、運動中の心筋虚血の評価指標である心電図ST変化を推定可能な心音の出現間隔から求められる拡張期時間の割合(%DT)を虚血閾値の指標として用い、HSBPとの関係を検証した結果、HSBPの運動は心筋虚血が発生しない強度であることが確認された。平成23年度は、「心音屈曲点(HSBP)と骨格筋適応のトレーニング閾値の関係」ならびに「トレーニングによる心機能改善効果」に関する検証研究を行なう。心音から判定する有効で安全な運動強度・心機能評価法に関して明らかにする為に、平成23年度において「HSBPと換気閾値との関係」ならびに「心音屈曲点(HSBP)と骨格筋適応のトレーニング閾値の関係」に関する検証研究を行なった。HSBPは交感神経のβ作用に起因するため乳酸閾値あるいは換気閾値に近似するとの仮説を検証するために高齢者を対象にHSBPと換気閾値の関係を調べた。両者にr=0.94と極めて高い相関関係が認められた。換気閾値は有酸素能の指標であり、かつ心臓疾患者のリハビリテーションで用いられる安全度が高く効果的な強度である。きわめて簡易に求められるHSBPが換気閾値にとって代わって活用できることが明らかになった。HSBPはカテコールアミン閾値に相当するので、この代謝刺激で、ミトコンドリア機能を規定する遺伝子発現をする骨格筋PGC-1αを刺激する因子であり、HSBPが骨格筋の運動適応を誘導する閾値であることが考えられる。そこで、HSBP強度が、骨格筋の適応を誘導する刺激となるかどうかを調査するため、クロスオーバー法を用い、HSBP強度のトレーニングでPGC-1αの遺伝子発現と運動適応を調べた。その結果PGC-1α発現が増加し、2週間のトレーニングで最大酸素摂取量、乳酸閾値ともに有意に増加した。以上の結果からHSBPは低体力者の有酸素能の指標として、また安全で効果的なトレーニング強度の設定法として有効である可能性が示唆された。心音から判定する有効で安全な運動強度・心機能評価法に関して明らかにする為に、平成24年度において「トレーニングによる心機能改善効果」の追検証ならびに「地域住民の健康づくり運動支援法」に関する検証研究を行なった。昨年度に引続き「トレーニングによる心機能改善効果の検証」を福岡大学病院メディカルフィットネスセンターおよび昭和大学付属病院を中心に、複数の施設にて心疾患患者を対象とした運動トレーニングを行い、心機能や有酸素性作業能力が向上するか検証を昨年度に引続き実施した。心疾患患者の心臓リハビリテーションの一環として心音を基準とした運動トレーニングを実施した結果、心機能・有酸素性作業能力の向上が確認された。しかし、ある一部の心疾患を保有する患者において心音屈曲点(HSBP)が出現しない現象が観察されたことから、心音から判定する運動強度評価法として対応出来ない心疾患が存在する事が確認された。

また、「地域住民の健康づくり運動支援法」を検証する為に健常者、および心疾患発症リスクを有する者に対して、心音測定を基準とした運動処方の有効性の検証研究を行なった結果、心疾患患者と同様に有酸素性作業能の向上が確認された。心音測定に伴う初期投資費、ランニングコストや測定の簡便さなどは、従来法と比べコストパフォーマンスの面において非常に優れており、地域住民の健康づくり運動支援法のツールとして汎用性の高い有効な手段である事が確認された。平成23年度の研究計画は、おおむね順調に進展していた。しかし、「トレーニングによる心機能改善効果」の検証調査の対象者となった心疾患患者の疾患が一部の心疾患に留まっていることから、心疾患をより詳細に分類し追加して評価する必要がある。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は、昨年度に引続き「トレーニングによる心機能改善効果の検証」を本学のメディカルフィットネスセンターおよび昭和大学付属病院を中心に、複数の施設にて心疾患患者を対象とした運動トレーニングを行い、心機能や有酸素性作業能力が向上するか検証を昨年度に引続き実施する。また、「地域住民の健康づくり運動支援法」を検証する為に健常者、および、心疾患発症リスクを有する者に対して、心音測定を基準とした運動処方の有効性の検証研究を行なう。
生物発光を利用した受容体インターナリゼーションの解析

Gタンパク質共役型受容体がアゴニストで刺激されると,細胞内の小胞に移行する.この過程は各種の受容体間のみならず一つの受容体種に属するサブタイプ間でも異なると言われているが,そのメカニズムなどは明らかでない.またある受容体では測定法の違いにより,アゴニスト刺激によって受容体の細胞内小胞への移行が観察されるという報告とされないという報告があり,それぞれの測定法には限界が存在しているのかもしれない.これまで報告されてきた結果の不一致を明らかにするために,受容体に持続的に蛍光を発するタンパク質Green Fluorescence Protein(GFP)を付加し,アゴニスト刺激後の受容体の動きを経時的に追跡することを試みた.GFPのcDNAを入手し,以下に述べるような改変を行ったGFPを受容体のカルボキシ末端にフレームを合わせ付加させた.受容体は異なる測定法より細胞内小胞への移行に違いが報告されているα_2-アドレナリン受容体を用いた,GFPの受容体への付加は受容体とGFPにオーバーラップするオリゴヌクレオチドをプライマーとしてPCR(Polymerase Chain Reaction)法により行った.GFPはアデニンやチミンに富む配列を含むため,通常のPCRの条件ではうまくいかなかった.またGFPの蛍光は65番目のセリンをスレオニンに変えると増大すること,さらに64番目のフェニルアラニンをロイシンに変えると37°Cでも蛍光は強く発することが報告されたので,それぞれのアミノ酸を変えた改変GFPを作製した.作製した改変GFPを付加されたα_2-アドレナリン受容体を最終的に哺乳動物の発現ベクターに組み込んだ.今後,細胞に発現させアゴニスト刺激後の受容体の動きを共振点レーザー顕微鏡で追跡する予定である.Gタンパク質共役型受容体がアゴニストで刺激されると,細胞内の小胞に移行する.この過程は各種の受容体間のみならず一つの受容体種に属するサブタイプ間でも異なると言われているが,そのメカニズムなどは明らかでない.またある受容体では測定法の違いにより,アゴニスト刺激によって受容体の細胞内小胞への移行が観察されるという報告とされないという報告があり,それぞれの測定法には限界が存在しているのかもしれない.これまで報告されてきた結果の不一致を明らかにするために,受容体に持続的に蛍光を発するタンパク質Green Fluorescence Protein(GFP)を付加し,アゴニスト刺激後の受容体の動きを経時的に追跡することを試みた.GFPのcDNAを入手し,以下に述べるような改変を行ったGFPを受容体のカルボキシ末端にフレームを合わせ付加させた.受容体は異なる測定法より細胞内小胞への移行に違いが報告されているα_2-アドレナリン受容体を用いた,GFPの受容体への付加は受容体とGFPにオーバーラップするオリゴヌクレオチドをプライマーとしてPCR(Polymerase Chain Reaction)法により行った.GFPはアデニンやチミンに富む配列を含むため,通常のPCRの条件ではうまくいかなかった.またGFPの蛍光は65番目のセリンをスレオニンに変えると増大すること,さらに64番目のフェニルアラニンをロイシンに変えると37°Cでも蛍光は強く発することが報告されたので,それぞれのアミノ酸を変えた改変GFPを作製した.作製した改変GFPを付加されたα_2-アドレナリン受容体を最終的に哺乳動物の発現ベクターに組み込んだ.今後,細胞に発現させアゴニスト刺激後の受容体の動きを共振点レーザー顕微鏡で追跡する予定である.
二酸化炭素の大気・海洋間交換量の測定

二酸化炭素の大気ー海洋間の交換に関する研究として,平成3年度に行った主な研究項目は,(1)海水中二酸化炭素分圧測定装置の開発、(2)備讃瀬戸における海水中二酸化炭素分圧の日変化,季節変化の観測,(3)二酸化炭素の大気ー海洋間の交換量の推定,である。上記3項目について研究実績の概要を以下に述べる。開発した二酸化炭素分圧測定装置は,赤外線ガス分析計(NDIR),プラスチック製チャンバ-(平衡器),記録計等から構成されている。現在使用している平衡器は,断面積が3cm^2,高さが15cmである。測定装置の特徴は,NDIRを通るキャリヤガスがオ-プン回路になっていることである。このため,回路内の空気による影響をなくし,回路内を加圧系にしなくてよいようになった。今回の測定装置では,二酸化炭素分圧値が0.5μatmの精度で測定可能である。海水中の二酸化炭素分圧は海水温度の上昇に伴って増加する。また,二酸化炭素分圧値は,昼間低く,夜間高くなるような日変化を示す。この日変化は夏季に顕著で,冬季には小さい。これは海水中のプランクトンの光合成活動の影響を受けていることを示唆している。6月から11月の期間には海水中の二酸化炭素分圧が大気中の分圧より大きく,二酸化炭素が海水から大気中に放出されていることを示すが,12月から翌年の5月までは,海水中の二酸化炭素分圧が大気中の分圧より小さく,二酸化炭素が大気から海水中に輸送されていることを示した。Andrie etalが提案した手法を利用して二酸化炭素の大気ー海洋間の交換量を推定すると,二酸化炭素は,8月には1.7mーmol m^<-2>d^<-1>だけ大気中に放出され,3月には1.0mーmol m^<-2>d^<-1>だけ海洋中に溶け込んでいることがわかった。
環境ホルモンが口唇口蓋裂発生に与える影響に関する研究

ビスフェノールA(BPA)は、血管新生阻害作用の指標であるu-PAの産生阻害作用に対して影響を示さなかったことから、奇胎の大きな原因である胎児期の血管新生には影響しないと推察された。また、葉酸摂取が口唇口蓋裂の発症を予防することから、環境ホルモンが葉酸代謝に及ぼす影響を、葉酸代謝関連遺伝子の発現で検討した。BPAは、レチノイン酸受容体(RAR)による骨代謝関連遺伝子の転写を部分的に修飾し、口唇口蓋裂の発症を抑制している可能性が示唆された。また、口唇口蓋裂の発症予防を目指して、RAR及びエストロゲン受容体に対する天然アゴニストの探索を行い、いくつかのRARアゴニストを単離同定した。エストロゲンおよび環境ホルモンであるビスフェノールAが口唇口蓋裂の発生を抑制する機序を明らかにするために、ビスフェノールAが骨形成・吸収に関与する核内受容体レチノイン酸受容体(RAR)を介した遺伝子発現に及ぼす効果を骨芽細胞様MC3T3-E1細胞を使用して検討した。胎生期の骨格形成において必須の遺伝子であるRunx2(runt-related gene2)はレチノイン酸によりRARを介して発現誘導されることが知られている。そこで、ビスフェノールAがレチノイン酸によるRunx2の発現誘導に及ぼす効果を調べたところ、ビスフェノールAは、レチノイン酸によるRunx2の遺伝子発現に影響を及ぼさなかった。すなわち、ビスフェノールAがエストロゲン受容体を介してRARの遺伝子発現に影響を及ぼす可能性は少ないと考えられた。次に、エストロゲン作用を有する化合物が口唇口蓋裂の発症を抑制する可能性が示されており、副作用を示さないエストロゲン様化合物はよりよい予防薬になる可能性が考えられる。そこで、新たな予防薬の開発するために、天然創薬資源として各種疾患に使用されている漢方方剤を選び、ルシフェラーゼレポーターアッセイでエストロゲン様化合物のスクリーニングを行った。これまでに、甘草にエストロゲン活性があることを見出しており、さらに、大黄、縮砂、生姜、桃仁、何首烏、知母などに弱いエストロゲン活性が報告されている。そこで、それら生薬を含有しない漢方方剤に注目して探索した結果、当帰、芍薬、川〓、地黄からなる四物湯に活性を見出した。現在、活性成分の単離・同定を進めている。一方、エストロゲン活性を見出した甘草を含む、漢方製剤「芍薬甘草湯」を口唇口蓋裂自然発生モデルA/J系マウスに投与し、実際に口唇口蓋裂の発生を抑制するか否かについても検討中である。今後は薬剤にて誘発された口唇口蓋裂についても同様な抑制効果を示すか否かについても検討していきたい。今年度は、環境ホルモンのひとつである、4,4'-isopropylidenediphenol(bisphenol A)を用いて、マトリゲル上で培養したヒト胎盤由来の細胞、HUVEC、の管腔形成に及ぼす影響を検討した。その結果、細胞増殖阻害作用を示さない終濃度500、100、20、4μMの濃度において、bisphenol Aは管腔形成阻害作用を示さなかった。今回は、細胞と薬剤の接触時間が24時間と短く、そのため血管新生阻害作用の指標である、管腔形成阻害作用が見られなかったと考えられるため、来年度は、濃度、培養時間などの詳細な検討を行う。一方、骨と脂肪細胞がある時点より異なった分化誘導を起こすことが知られており、ビスフェノール-Aや生薬成分としてエストロゲン活性を示すものの骨への影響を調べるために、骨および脂肪細胞分化に関与する転写因子群に及ぼす影響を検討中である。in vivoにおいては、エストロゲン活性を見出した甘草を口唇口蓋裂自然発生モデルA/J系マウスに投与し、口唇口蓋裂の発生に影響を及ぼすか否か検討した。乾燥甘草12gを1時間煮出し、抽出液を400mlに調整し、未経産のA/J系マウスに妊娠1週前より口蓋形成期が終了する妊娠12日まで飲料水の代わりに自由摂取させた後に、妊娠18日に帝王切開にて胎仔を取り出し、実体顕微鏡下に胎仔を観察した。その結果、死亡吸収数の増加や胎仔の体重の著明な低下を伴うことなく、口唇口蓋裂発生の抑制傾向を認めた。来年度はさらに数を増やし有意性の確認を行うとともに、心血管系についても検討を加える。一方、骨形成において重要な役割を果たしているエストロゲン受容体(ER)とレチノイン酸受容体(RAR)に着目し、天然生薬よりそれらに対するリガンド探索を行った。HeLa細胞を宿主細胞として、ERに対する転写活性化能試験を試みた結果、0.1 nM17b-estradiolに対する比活性で評価すると、ERαに関しては7種類、ERβに関しては12種類の生薬で同等以上の活性を示した。

さらに、RARに対する転写活性化能試験を試みた。84種類の生薬メタノール抽出エキスのスクリーニングを行ったところ、4種類の生薬で強い活性を見出した。そして、活性成分の単離を試みたところ、ドクカツよりpimaradienoic acid(PDA)をRARアゴニストとして単離同定した。PDAのRARアゴニストとしての活性を細胞レベルで検討したところ、既知のRARアゴニストであるall-transレチノイン酸と同様に前骨髄性白血病細胞株HL-60の分化を誘導し、PDAが細胞レベルでRARアゴニストとして機能することが明らかになった。
IgG4関連疾患の新規診断法を目指した疾患特異的miRNAの同定

IgG4関連疾患は,罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を認める全身性疾患であり,頭頸部領域では唾液腺の持続的腫脹が特徴である.当疾患の診断に苦慮する場合が多く,小唾液腺生検にて本疾患の診断を試みたが,確定診断が可能な症例は4割程度であった.本研究では,IgG4RDに特異的な血中あるいは唾液中のマイクロRNA(miRNA)を同定し,低侵襲かつ簡便な確定診断法を確立することを目的としている.H28年度は,診断がついているIgG4関連疾患患者の血液と唾液からエクソソームを分離し,RNAを採取後,miRNAマイクロアレイを行う予定であったが,当初予測していたIgG4関連疾患患者の血液と唾液からでは.エクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析による発現変化を確認することができなかった.これは,選定したIgG4関連疾患患者はすでに治療介入がなされていたため,採血結果および唾液流出量に関しては改善していた可能性があり,有意な差がでなかったと示唆された.H29年度は,治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定を始めていたが,患者選定は,当科初診の症例のみの対応は困難であり,現在は,当病院当該科と連携し症例を募っている.healthy volunteerの選定および,エクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析は準備段階である.また,これまでの研究成果に関し報告論文である「Oral and maxillofacial symptoms of patients with IgG4-related disease: the meaning ofa labial minorsalivarygland biopsy」が受理され,H30年に論文投稿された.これをもとに,当科への症例紹介をさらに募っている段階である.治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定は,当科のみでは困難であったため,当病院当該科と連携し症例を募っているが現在も難航しているため研究が遅延している.治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定を行い,血液と唾液よりエクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析を行う予定である.healthyvolunteerも同様に行う予定である.研究を遂行する上での課題は,治療介入のなされていないIgG4関連疾患患者の当科への紹介がないことであり,研究成果に関しての報告論文の内容である口腔症状および口唇腺生検の意義についてを,当該科担当医へさらに周知するようにしている.IgG4関連疾患は,罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を認める全身性疾患であり,頭頸部領域では唾液腺の持続的腫脹が特徴である.確定診断は,血中IgG4値の測定と罹患臓器の生検を組み合わせて行われるが,診断に苦慮する場合が多い.われわれは,侵襲的な大唾液腺生検を回避すべく,小唾液腺生検にて本疾患の診断を試みたが,確定診断が可能な症例は4割程度であった.近年,がん,感染症,生活習慣病などの様々な疾患で,血液中あるいは唾液中に存在するマイクロRNA(miRNA)をマーカーとしたより低侵襲な診断法の開発が試みられている.そこで,本研究では,IgG4RDに特異的な血中あるいは唾液中のマイクロRNA(miRNA)を同定し,低侵襲かつ簡便な確定診断法を確立することを目的としている.本年度は,去年度までに診断がついているIgG4関連疾患患者の血液と唾液からエクソソームを分離し,RNAを採取後,miRNAマイクロアレイを行う予定であったが,IgG4関連疾患患者の血液でのIgG4値がhealthy volunteerと比較して有意な差は認められなかった.次に唾液の分泌量に関してもhealthy volunteerと比較して有意な差は認められなかった.これは,選定したIgG4関連疾患患者はすでに治療介入がなされていたため,採血結果および唾液流出量に関しては改善していた可能性があり,有意な差がでなかったと示唆された.当初予測していた,IgG4関連疾患患者の血液と唾液からでは.エクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析による発現変化を確認することができなかった.IgG4関連疾患は,罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を認める全身性疾患であり,頭頸部領域では唾液腺の持続的腫脹が特徴である.当疾患の診断に苦慮する場合が多く,小唾液腺生検にて本疾患の診断を試みたが,確定診断が可能な症例は4割程度であった.本研究では,IgG4RDに特異的な血中あるいは唾液中のマイクロRNA(miRNA)を同定し,低侵襲かつ簡便な確定診断法を確立することを目的としている.H28年度は,診断がついているIgG4関連疾患患者の血液と唾液からエクソソームを分離し,RNAを採取後,miRNAマイクロアレイを行う予定であったが,当初予測していた,IgG4関連疾患患者の血液と唾液からでは.エクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析による発現変化を確認することができなかった.これは,選定したIgG4関連疾患患者はすでに治療介入がなされていたため,採血結果および唾液流出量に関しては改善していた可能性があり,有意な差がでなかったと示唆された.治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定は,当科のみでは困難であったため,当病院当該科と連携し症例を募っているところである.IgG4関連疾患は,罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を認める全身性疾患であり,頭頸部領域では唾液腺の持続的腫脹が特徴である.

当疾患の診断に苦慮する場合が多く,小唾液腺生検にて本疾患の診断を試みたが,確定診断が可能な症例は4割程度であった.本研究では,IgG4RDに特異的な血中あるいは唾液中のマイクロRNA(miRNA)を同定し,低侵襲かつ簡便な確定診断法を確立することを目的としている.H28年度は,診断がついているIgG4関連疾患患者の血液と唾液からエクソソームを分離し,RNAを採取後,miRNAマイクロアレイを行う予定であったが,当初予測していたIgG4関連疾患患者の血液と唾液からでは.エクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析による発現変化を確認することができなかった.これは,選定したIgG4関連疾患患者はすでに治療介入がなされていたため,採血結果および唾液流出量に関しては改善していた可能性があり,有意な差がでなかったと示唆された.H29年度は,治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定を始めていたが,患者選定は,当科初診の症例のみの対応は困難であり,現在は,当病院当該科と連携し症例を募っている.healthy volunteerの選定および,エクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析は準備段階である.また,これまでの研究成果に関し報告論文である「Oral and maxillofacial symptoms of patients with IgG4-related disease: the meaning ofa labial minorsalivarygland biopsy」が受理され,H30年に論文投稿された.これをもとに,当科への症例紹介をさらに募っている段階である.治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定は,当科のみでは困難であったため,当病院当該科と連携し症例を募っているが現在も難航しているため研究が遅延している.次年度はまだ治療介入がされていないIgG4関連疾患患者を選定し,healthy volunteerも含めエクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析を行う.治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定を行い,healthy volunteerも含めエクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析を行う予定である.治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定を行い,血液と唾液よりエクソソームの分離,およびRNA採取からmiRNAマイクロアレイ解析を行う予定である.healthyvolunteerも同様に行う予定である.研究を遂行する上での課題は,治療介入のなされていないIgG4関連疾患患者の当科への紹介がないことであり,研究成果に関しての報告論文の内容である口腔症状および口唇腺生検の意義についてを,当該科担当医へさらに周知するようにしている.本年度は,治療介入がされていないIgG4関連疾患患者の選定を始めていたが,患者選定は,当科初診の症例のみの対応は困難であり,現在も難航している.現在は,当病院当該科と連携し症例を募っているところである.healthy volunteerの選定
超急熱・急冷法による混合陰イオン無機非晶質の作製と性能評価

超急熱・急冷法を用いて非晶質材料を作製すると非平衡状態をかなり保持できるので、従来の溶融法では得られなかった新しい機能性をもたせる可能性がある。本研究では高いフッ化物イオン伝導性を有すると考えられた(A)MnF_2-PbF_2-SiO_2系、(B)ZnF_2-PbF_2-SiO_2系、(C)BiF_3-PbF_2-SiO_2系について、イメージ炉と双ローラー装置を用いた超急熱・急冷法により、非晶質試料を作製し、直流導電率及び光電子分光(XPS)測定を行った。(A)系はかなりの組成領域にわたってガラス化した。200°Cでの導電率および活性化エネルギーをSiO_2含有量に対してプロットしたところ、SiO_210モル%組成で導電率は極大値を、活性化エネルギーは極小値をとり、既に報告したMnF_2-MnO_2-SiO_2系と同様の混合アニオン効果が現れた。このガラス組成45MnF_2-45PbF_2-10SiO_2は、200°Cでの導電率が10^<-4>S・cm^<-1>とフッ化物ガラスの中でトップデータに属するものである。XPSスペクトルの結果、このガラス組成付近で2種類のフッ素イオンの存在が確認された。また分子動力学法コンピュータシミュレーションによりFイオンの動的挙動を解析したところ、あるサイトで振動しているFイオンと別のサイトへ拡散していくFイオンが存在するという同様の結果が得られた。以上の結果より、最高導電率を示した45MnF_2-45PbF_2-10SiO_2ガラスは、結合状態の異なるFイオンがガラス中に存在し、弱い結合力をもったFイオンが導電率を上げたためであると推察した。しかし、(B)系や(C)系のオキシフルオライドガラスでは明確な混合アニオン効果がみられず、電導率の向上は見られなかった。混合アニオン効果の発現を明らかにするため、Pbイオンの分極が系に及ぼす影響やカチオンの電子相互作用を検討するとともに、Fイオンの動的挙動をさらにコンピュータシミュレーションで詳しく調べて、高イオン伝導性をさらに高めるガラスの探索を行っていく。
体液性免疫及び細胞性免疫成立におけるCD40-CD40リガンド相互作用

T細胞依存性のB細胞の増殖分化には、CD40とCD40リガンド(CD40L)を介したT・B細胞間相互作用が必要である。また、T細胞の活性化や機能分化にも抗原提示細胞上のCD40が重要な働きをしていることが明らかになりつつある。本研究では、T細胞の機能分化特にTh1及びTh2細胞への分化にCD40がどのように関与しているのかを、CD40欠損マウスを用いた感染実験や、TCRトランスジェニックマウスのT細胞を用いた実験によって解析した。細胞内寄生細菌であるLeishmania majorに対する感染防御では、主にIFN-γを産生するTh1細胞が中心的や役割を果たしていることが知られている。L.majorをCD40欠損マウスに感染させると、このマウスにおいてはTh1反応ではなくTh2反応が成立してしまい、結果的に全身性のleishmaniasisを発症することが明らかになった。また、感染CD40欠損マウスの所属リンパ節細胞は、L.majorに対しIL-12を産生出来ず、CD40欠損マウスのL.major感受性は、CD40依存性のIL-12産生がなくTh1反応を惹起できなかったためと考えられた。更にTh1細胞分化へのCD40の関与を細胞レベルで明らかにするため、卵白アルブミン(OVA)特異的TCRトランスジェニックマウスのT細胞を試験管内でOVAペプチドで刺激しTh1あるいはTh2細胞に分化誘導させる実験系を用いて、CD40欠損抗原提示細胞上での抗原ペプチド依存性のTh1細胞分化を解析した。その結果、細胞レベルでもCD40依存性のIL-12産生が、Th1細胞分化に必要であることが明らかになった。また、T細胞の活性化や機能分化にも抗原提示細胞上のCD40が重要な働きを果たしていることが明かになりつつある。本研究では、変異CD40分子を発現するトランスジェニックマウスを用いてCD40の細胞内シグナルをin vivoで解析するとともに、T細胞の機能分化特にTh1及びTh2細胞への分化にCD40がどのように関与しているのかをTCRトランスジェニックマウスを用いて解析した。まず細胞内部分にアミノ酸変異や欠損を有する変異ヒトCD40をB細胞に特異的に発現するトランスジェニックマウスを作製し、これらのマウスのB細胞の抗体産生能を解析し、免疫グロブリンのクラススイッチにはCD40の細胞内領域のTRAF2、TRAF3結合部位が必須であることを明かにした。又、卵白アルブミン特異的TCRトランスジェニックマウスのT細胞を抗原提示細胞存在下で抗原ペプチドで刺激しTh1またはTh2細胞に分化させる実験系を用いて、CD40-CD40L相互作用がTh1細胞の誘導には必須であること、またCD40非存在下ではTh2細胞が優位に誘導されることを明かにした。
鋼橋の疲労損傷要因解析および損傷度診断システムの開発

橋梁は自然環境中に設置され、それが長い期間、場合によっては半永久的に使用され続けることが特徴である。また、それに作用する外力は、死荷重を除けば、自動車や列車などによる時間的に変動する活荷重が中心である。したがって、疲労損傷は鋼橋の供用開始後に想定される最も頻度の高い重要な破壊形態である。本研究では、現在ある膨大な数の鋼橋を、今後安全かつ経済的に維持・管理していく上で不可欠と考えられる、疲労損傷の要因を解析し、その損傷を定量的に評価するためのエキスパ-トシステムを構築すること、またそのための基礎的資料を提供することを目的とした。得られた主な成果は以下の通りである。道路橋の疲労設計および疲労損傷評価に不可欠である疲労荷重について、実交通流のモンテカルロシミュレ-ションに基づき提案した。鋼橋に生じる疲労損傷の内で最も頻度の高い対傾構取付け部の損傷の要因解析を目的として、そこに生じる応力と対傾構部材力との関係および対傾構の部材力を簡便に計算するための手法を示した。疲労損傷部材の余寿命を予測するあるいはその補修方法を決めるために不可欠である、疲労亀裂の形状について、これまでの実験デ-タを収集・整理し、亀裂の表面の長さからその深さを推定する手法を示した。疲労損傷デ-タベ-スおよびエキスパ-トの知識を利用して、疲労損傷の要因を解析する、また損傷の補修方法の選定を行なうエキスパ-トシステムを構築した。鋼橋を安全かつ経済的に維持・管理する上で不可欠である疲労損傷要因解析および損傷度評価を行なうためのシステムを構築することを目的とし、本年度は以下の検討を行なった。(1)鋼道路橋の疲労亀裂に関するエキスパートシステム90の損傷事例を収集・整理することにより鋼道路橋の疲労損傷に関する知識ベースを作成した。この知識ベースに基づいて、点検リストの提示、損傷要因と作用力の推定、補修方法の選定を行なうエキスパートシステムを構築した。本エキスパートシステムの特徴は、従来のエキスパートシステムのほとんどがプロダクションルールを用いているのに対して、プロダクションルールとフレームを併用したこと、またマッチングによる推論を採用したことにある。(2)合成I桁橋の対傾構部材力の解析疲労損傷の要因解析および損傷度評価を行うには、疲労損傷が生じる位置での局部的な応力を明らかにする必要がある。ここでは、特に疲労損傷の生じることの多い合成I桁橋の対傾構の主桁の取付け部の局部応力およびそれに対する諸因子の影響を明らかにする目的で、有限要素法により対傾構の部材力を求めるための解析方法を開発した。なお、対傾構部材力と疲労損傷位置の局部応力が密接な関係にあることは昨年度の検討により確かめている。本解析方法が対傾構・主桁取付け部の局部応力推定の対して有効であることは、実橋での測定結果と比較することにより確かめた。現在ある膨大な数の鋼橋を、今後安全かつ経済的に維持・管理していく上で不可欠と考えられる、疲労損傷の要因を解析し、その損傷を定量的に評価するためのエキスパ-トシステムを構築すること、またそのための基礎的資料を提供することを目的とし、本年度は以下の検討を行なった。現行の道路橋示方書での設計活荷重は終局限界状態を想定したものであり、疲労は繰返し応力の大きさとその繰返し数に依存するため、疲労設計荷重については別の観点から検討する必要がある。そこで、ここではTー20荷重を疲労設計荷重として用いることを試み、その際に問題になるであろう疲労被害に対する橋梁部材の断面力の影響線形状の影響、同時載荷の影響および多主桁橋の荷重分配作用の影響について、影響線と荷重列のシミュレ-ションを用いた断面力変動の解析に基づいて検討した。その結果、影響線形状の影響は非常に小さい、影響線の基線長が50m以下であれば1車線橋の同時載荷の影響を考慮する必要はない、疲労設計荷重としてはTー20荷重が適切であり、その繰返し数は大型車交通量から求められることなどが明らかとなった。

これまでの疲労損傷デ-タによれば、その多くはすみ溶接の止端部から生じた表面疲労亀裂によるものである。このような疲労損傷部材の補修方法やその時期を決める上で、またその余寿命を予測する上で最も基礎的なデ-タとなる疲労亀裂の形状について、これまで著者らが種々のすみ肉溶接継手を用いて行なったビ-チマ-ク試験の結果に基づき検討した。その結果、板曲げを受ける継手では軸方向力を受ける継手よりも疲労亀裂の形状が偏平となる、これまでに提案されている疲労亀裂形状予測式を用いて亀裂の表面での長さからその深さを予測すると過度に安全になることなどを明らかにするとともに、新たに疲労亀裂形状予測式を示した。