hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
免疫チェックポイントを標的とした去勢抵抗性前立腺癌に対する複合がん免疫療法の構築

胃癌細胞ではanti-EGFRやanti-HER2抗体による治療により、PD-L1の発現低下とともにCCL2やCCL21の発現低下も伴うことが報告されており、去勢抵抗性前立腺癌におけるCCL21-CCR7シグナルの活性化とPD-L1の発現について今後検討を行いたい。NF-κBがその下流シグナルをどのような機構で活性化させているか、あるいはPD-L1の発現とどう関連しているかについては未だ明らかにできていない。しかし、去勢抵抗性獲得において、ARシグナルを遮断したときの微小環境での免疫学的変化、CCL21-CCR7シグナルの活性化による癌進展機構の一端を明らかにすることができた。まず,前立腺癌化ヒト組織アレイにおけるNF-κB p65,PD-L1,MHC-Iの発現および局在を検討する.次に,各細胞株にIFNγを添加した際のPD-L1とMHC-Iの発現亢進の有無をRT-PCR法とフローサイトメトリー法を用いて検討するとともに, IFNγ添加による各細胞株におけるNF-κB転写活性の誘導についても検討する. NF-κB転写活性についてはNF-κBプロモーター活性,Western-blot法,免疫染色を用いて調べる.また,NF-κB p65を各細胞株に過剰発現させることによるPD-L1とMHC-Iの発現亢進をRT-PCR法とフローサイトメトリー法を用いて検討する. NF-κB活性を効率良く阻害するかについては,1)ドミナントティブ,2)デコイ,3) siRNA, 4)プロテアソーム阻害薬を用いて, LNCaP-SF細胞及びLNCaP-κB細胞を用いて,in vitroにおける殺細胞効果をWST-assayにて比較検討する.さらには,T細胞レセプター(TCR)活性化因子とヒトPD-L1を共発現させるベクター(BPSバイオサイエンス社)をLNCaP細胞にトランスフェクション後,エフェクター細胞としてPD-1/NFAT Reporter/Jurkat T細胞(BPSバイオサイエンス社)と共培養した結果, NFAT応答性ルシフェラーゼ活性が抑制されること確認したうえで,抗PDーL1中和抗体(BPSバイオサイエンス社)の添加によるNFAT応答性ルシフェラーゼレポーターの再活性化を検討する.前立腺癌細胞において、ARシグナルの抑制状態でCCR2やCCR7の発現やCCL2やCCL21の分泌亢進状態でPD-L1の発現が亢進することを確認する。また、そのメカニズムを明らかにする。平成29年度は,計画していた研究の進捗に大幅な遅れがあったために,本年度に使用予定であった研究費に残高が生じてしまい,次年度以降の研究費として繰り越されることになった.特に,大部分の研究費を要すると予想された癌化ヒト組織アレイHuman Neoplastic Tumor Tissue Microarrayシリーズ(タカラバイオ社)の前立腺版を用いた転写因子の発現および局在の検討や,業者に作製を委託するsiRNAを用いたNF-κBの活性阻害によるin vitro殺細胞効果の検討が未施行であったことが,次年度使用額が生じた理由として大きいと考える.本年度の残額は、引き続き上記研究の試薬の購入に充てる.平成30年度以降は,今年度の反省を踏まえて,迅速な研究計画の遂行と研究費の効率的な運用を心がける次第である.NF-κBがその下流シグナルへどう影響しているかに関しての実験が行われておらず、残額が生じている。
社会学的データ分析へのランダム行列理論の応用にかんする研究

本研究は、ランダム行列理論を社会学的データ分析に応用し、幾何学的フレームワークの応用により精緻な分析モデルに基づいた社会調査データ分析の新たな手法を提案することを目指すものである。研究期間には、第一に、社会調査データを扱う際の課題の1つであるカテゴリカル・データと連続変数を分析できる幾何学的フレームを提案した。第二に、ランダム行列理論に基づく手法を大規模社会調査データの主成分分析に応用した。第三に、欠損データ(missing data)を含むデータセット分析に本手法を拡張させることを試みた。本研究の目的は、近年、社会科学研究の諸領域でその応用が進むランダム行列理論(Random Matrix Theory)を、社会学における社会調査データ分析に応用し、それによって変数間の相関構造についての新たな分析モデルに基づいた社会調査データ分析手法を提案することである。新たなモデルの応用から得た分析結果を従来の分析結果からの知見と比較することを通じて、より深い社会学的インプリケーションを導くことを目指している。本プロジェクトの研究開始1年目の平成26年度には、とりわけ社会学領域での社会調査データではほとんどを占めるカテゴリカル・データ(名義、順序尺度)を含むデータセットを扱うための分析手法にランダム行列理論を拡張させることを試みた。それを従来の分析手法との比較において考察することでより深い社会学的考察が可能となることを示すことに取り組んだ。達成した主要な成果については、まず第一に、カテゴリカル変数と量的(連続)変数の連関を統一的なフレームから分析するアイデアを社会学的データセットの分析に適用した。これは新たな幾何学的手法を変数間の関連性の分析に適用する新たなアプローチといえる。従来、さまざまな連関指標が提案され用いられてきたが、それらは変数の特徴や固有の局面において使い分けられてきた。そのこと自体は意味があるが、統一的な見地から変数間の関連性について評価することを困難にさせてきた。本研究から得た新たな手法は、連続データ間についても、連続データとカテゴリカル・データ間およびカテゴリカル・データ間についても共分散の評価が可能となる手法であることを示した。またこれと並行して、変数間の関連パターンを視覚化・可視化する手法について検討した。本プロジェクト2年目の平成27年度には、主に3つの課題、(1)昨年度の研究開始1年目に提案したランダム行列理論にもとづくデータ分析手法の、大規模社会調査データセットへの応用、(2)データ分析の精緻化と、国際学会での成果の報告、(3)欠損値を含むデータ(欠測データ、不完全データ)の問題への対処手法に関する先行研究のレビュー、に取り組み成果をあげた。第1,第2の成果について具体的には、連続変数とカテゴリカルデータの混在する社会調査データの共分散行列/相関係数行列共分散構造の推定において、ランダム行列理論を適用していわゆる"ノイズ"を除去した相関行列を再構築し、これに基づく種々の分析(主成分分析など)を進めた。この成果は国際学会において報告し、手法の応用領域についてや、欠損データの対処手法についてなど多様なフィードバックを得ることができた。また非対称データ分析を用いた成果報告においては、非対称クラスター分析を用いた分析結果と多次元尺度構成法による結果とを比較し、併用が推奨されるこれらの手法から共通に得られる知見と個別に得られる知見があることを例証した。第三の、社会調査データにほぼ必然的に発生しうる欠損値問題への対処にかんする先行研究レビューからは、慣例的に使用されてきた技法の欠点・課題を明確にするとともに、望ましいとして近年は適用が推奨されている技法である多重代入法(MI)およびEMアルゴリズムを用いた最尤推定、完全情報最尤法(FIML)等について理解を深めた。現在、(3)で得た知見を踏まえつつ、既存の手法と本研究で取り組む手法とを比較しながら適切な手法を定式化している段階である。分析技法の顕著な発展に比して、欠損値への対処手法は調査データ分析においてはあまり注意が払われないが、起こりうる推定バイアスを回避するための技法という点で、本研究成果は重要な意義を持つ。今年度の目標としていた、3つの課題、(1)昨年度の研究開始1年目に提案したランダム行列理論にもとづくデータ分析手法の、大規模社会調査データセットへの応用、(2)データ分析の精緻化と、国際学会での成果の報告、(3)欠損値を含むデータ(欠測データ、不完全データ)の問題への対処手法に関する先行研究レビュー、について成果をあげた。研究実績の概要に示したように、2015年7月に行った研究成果の発表(イタリア・ボローニャ)では、手法の応用領域についてや欠損データの対処手法についてなど多様なフィードバックを得ることができ、本研究の意義とその限界をあわせて示すとともに今後の研究を深化させることに繋がったと考える。欠損値への対処問題についても、学会報告において情報交換を行うとともに、先行研究の収集とレビューを進める中で、既存アプリケーションソフトおよび既に提案されたパッケージの理解を深め、次年度に向けてソフトの環境整備も計画的に進めている。この点において、欠損値への対処技法を備えた各種アプリケーション・パッケージとの比較およびプログラムの作成という次年度の研究目標を速やかにスタートできる状況にある。本プロジェクト3年目の平成28年度には、主に3つの課題を柱に研究に取り組み成果をあげた。第一の成果は、社会調査データでは避けられない欠損値問題にかんして、従来の慣例的手法や議論(Little and Rubin 2002, Allison 2001ほか)を再検討したうえで、行列に基づく新たなアイデアを欠測のある社会調査データに応用した。

これは、既に本研究課題の成果として2015年に発表した論文の段階で課題として残されていた点への取り組みである。まず最も簡単な対処法であるリストワイズ削除に行列理論を応用する可能性について検討し、欠測パターン行列の適用と制約付き最適化による方法の応用に取り組んだ。第二に、より新しい社会調査データの分析に本研究課題で提案する手法を応用した。既に2005年SSM調査データの分析に応用し、2015年度に国際学会において発表した。これを発展させた研究成果は論文としてまとめ投稿中である。加えて、今年度は幾何学的手法を欠損値処理への対処にも応用・発展させ、「階層と社会意識全国調査(SSP2015)」の分析に応用した。第三に、非階層非対称クラスター分析を社会学データに応用し、より有意義な知見を導くための分析手法の望ましい適用に取り組んだ。具体的には、関係が非対称である現象の分析手法である新たなクラスター分析手法を社会学的データの分析に応用した。非対称クラスター分析を用いた分析結果を、クラスター分析法と同様にいわゆる外的基準を持たない手法に位置づけられる多次元尺度構成法を応用してデータに潜む情報を表現した結果と比較し、併用が推奨されるこれらの手法から共通に得られる知見と個別に得られる知見があることを明らかにし、それぞれの手法の特徴を示した。この研究での知見は論文(英語)としてまとめ成果発表を行った。今年度の目標としていた課題、(1)昨年度に提案したランダム行列理論にもとづくデータ分析手法の、大規模社会調査データセットへの応用、(2)国際学会での成果の発表内容を発展させて論文にまとめること、(3)欠損値を含む社会調査データ(欠測データ、不完全データ)にかんする残された課題への対処手法についての検討、のいずれについても成果をあげることができた。研究実績の概要に示したように、2015年の国際学会における成果報告の場で得られたフィードバックを反映させて研究を発展させ、論文としても成果の還元を行うことができた。また、学会報告時に得た情報をもとに研究を深化させ、高性能のパソコンおよびストレージを購入してPCの環境を整備し「欠測値を含む調査データ」の追加的な分析を進めた。本プロジェクト最終年度である平成29年度には、主に3つの課題、(1)行列理論の応用と欠損値を含む大規模社会調査データセットの最適化、(2)反復調査データの分析、(3)国際学会での成果の報告、を柱に研究に取り組み成果をあげた。第一の成果は具体的には、社会調査データにほぼ必然的に発生しうる欠損値の問題にかんし、欠損値が存在するデータセットを扱う際によく用いられるリストワイズ削除法を適用する場合の最適化の手法を開発した。新規のアルゴリズムにより、回答者と変数について最適なデータセットを選択して分析対象とすることができる。さらにこれを実行するためのアルゴリズムをMatlabおよびRにより作成した。
補体系プロテアーゼ,C3コンべルターゼの活性化機構の研究

補体系は生体防御に働く血液プロテアーゼ系で、C3コンベルターゼはその中枢的な働きをするプロテアーゼである。C3コンベルターゼはC4bとC2aという二種類の補体フラグメントが分子集合した特異な分子構造をしている。本研究では、C3コンベルターゼの活性化に関与するC4b分子上の構造要因に焦点をしぼり、下記のような研究成果を挙げることが出来た。1)C4bのポリペプチド鎖構造解析:C4bはα(92KD),β(75KD),γ(33KD)の三本のポリペプチド鎖からなるが、これら三本鎖がどのように架橋化されているかについては明らかでなかった。我々は、C4bα鎖上のSH基がチオール・ジスルフィド結合交換反応を触媒し、C4bポリペプチド鎖を解離させることを見いだした。その交換反応で生成するポリペプチド鎖複合体の解析から、C4bはβ-α-γ鎖と配列し、β-α鎖間は二本の,α-γ鎖間は一本のS-S結合により架橋化されていることを明らかにした。2)C4に対する単クローン性抗体を作製し、C4の活性に影響を与える三種類の単クローン性抗体をえた。これらの単クローン抗体を用いた実験から、i)C4がC4bフラグメントになるのと平行して、高次構造変化がおこること,ii)C4bのβ鎖上にはC2aの結合を不安定化する特殊構造が存在すること,iii)C2aとの結合部位は高次構造変化と平行して発現することが明らかになった。3)C4bを緩和な条件で還元することにより、α-β鎖複合体をえることに成功した。α-β鎖複合体はC2を結合するが、C2a結合活性がなかった。これは、C4b分子上のC2a結合部位にはγ鎖も関与している可能性を示唆している。4)C2のN末端由来のフラグメントC2bもC4b結合活性があり、C3コンベルターゼに作用して、C3コンベルターゼの解離失活化を促す働きをすることを見いだした。
超格子構造を有する固体潤滑膜の形成とトライボロジー特性に関する研究

超格子構造を有する新しい固体潤滑膜の形成を目的とし、RFスッパタリンク装置を用いて、ナノ(nm)周期の積層構造を有する薄膜を形成した。膜の材料となるターゲットに、層状材料であるC(グラファイト)、BN(窒化ホウ素)、MoS_2(二硫化モリブデン)およびWS_2(二硫化タングステン)、軟質金属であるAg(銀)およびAu(金)を取り上げた。そして、それぞれの単層膜および積層膜を形成し、比較評価した。1、CとBN膜の(C/BN)n積層膜では、高温環境下における摩擦特性を評価した。常温の25度では、荷重110Nと変化させても摩擦係数μ=0.2付近の値を示した。しかし、温度が上がり200度付近からは、摩擦係数に変化が生じ、荷重とともに摩擦係数が増加する傾向を示した。その中で、積層周期4nmの(C/BN)n積層膜では比較的低い摩擦係数を示した。また、ほとんどのサンプルは下地のSi基板が観測される程損傷しているのに対して、周期4nmの積層膜では下地のSi基板は観測されない結果となった。2、AgおよびAu膜の(Au/Ag)n積層膜では、導電性評価のため電気抵抗率を評価し積層化による抵抗率変化を評価した。AgおよびAu膜は、摩擦係数μ=0.2以下を示すが摩擦耐久性が無く試験初期から摩擦係数が急増した。それに対して、積層膜では摩擦係数μ=0.1以下を示し、摩擦耐久性も向上する結果が得られた。また、電気抵抗率評価では、単層膜が摩擦させることで摩耗痕の抵抗率が著しく増加するのに対し、積層膜の電気抵抗率は、摩擦後もほとんど変化せず安定した値を示した。この結果、接触電気抵抗の安定性に優れたナノ周期固体潤滑膜が得られた。3、MoS_2およびWS_2膜の(WS/MoS)n積層膜では、ナノインデンテーションによる硬度評価を行った。その結果、単体膜よりも積層膜の硬さが、どの測定条件においても3倍程度増加する結果が得られた。また、摩擦特性評価では、単層膜の摩擦係数がμ=0.06付近に対して、積層膜ではμ=0.04と低摩擦が得られている。更に、積層化すること摩擦耐久性は6倍程度向上し著しいトライボロジー特性の改善効果が得られることを確認している。
全身性エリテマトーデスの発現前病態におけるT細胞機能の解析

[目的]抗核抗体はSLEの診断基準の1項目であるが、抗核抗体陽性者がすべてSLEを発症するわけではない。しかしながら、SLE発症前段階における経時的な免疫学的変化を解析した報告はなく、抗核抗体陽性者の中でどのようなリンパ球を主とした免疫学的異常が認められたときにSLEが発症するかは不明である。本研究ではSLEの患者より出生した児(SLE児)における、抗核抗体の力化の変動と、リンパ球機能との関連について追跡調査を行い、更にSLEの病因について検討することを目的とした。[対象と方法]SLE児を対象とし、抗核抗体、末梢血リンパ球細胞表面分子の解析を行った。[結果](1)SLE児の抗核抗体の陽性率は、健常児に比べ高率であり、男女比は、女児に有意に高かった。また経時的に経過を追えたSLE児で抗原抗体が陽性化した年齢は48歳に集中していた。(2)全SLE児においては抗核抗体陽性例が陰性例に比べ、CD4/CD8比が有意に低下していた。またSLE児ではCD4/CD8比比は34歳で一過性に低下していた。(3)SLEでは1歳10歳間でCD3/CD19比が上昇する傾向があった。(4)SLE児の末梢血Bリンパ球をCD40抗体で刺激後Fasの発現パターンを検索したところ、11例中抗核抗体陽性であった1例にFas低発現B細胞を認めた。[結語]今回、経時的に観察できた対象の中にはSLEを発症した症例は認めなかったが、SLE児にはいくつかの免疫学的変化がみられた。今後SLE児の追跡調査を続けることにより、SLEの発症要因の究明に役立つと考えられる。近年、SLEの治療法の進歩とともに、SLEの妊娠例が増えているが、依然として妊娠、分娩をきっかけにSLEが増悪する例、生児を得られない例が散見される。又、SLEの遺伝的素因を受けついでいる可能性のある児を追跡調査していくことは、SLE発症のメカニズムを探す上で重要である。そこで、SLE妊娠の転帰とSLEの母親から出生した児の予後について検討した。〔SLE妊娠例の転帰〕CD4陽性T細胞はサイトカイン産生パターンから、Th1又はTh2サブセット分類される。近年、正常人の妊娠において、Th1への極性化が自然流産、胎児死亡の重要な要点であることが報告された。1991年から1995年に当施設で扱ったSLE妊娠18例(正期産12例、早産2例、子宮内胎児死亡4例)の妊娠前、妊娠中(初期・中期・後期)及び出産後の血清中のTh1型サイトカイン(IL-2、INF-γ)、Th2型サイトカイン(IL-4)をELISA法で測定し、SLEDAI Score、妊娠の転帰との相関を検討中である。〔SLE発症後の母親から出生した児の検討〕(1)抗核抗体(ANA):SLEより出生した児の追跡調査として今回新たに54例を加え、計157例について血清学的検査を施行した。コントロールとして健常人から出生した児54例を用いた。ANAの陽性率は27.4%でコントロール7.4%に比し有意に高率であった。女児は男児に比べ高率であった。(3)末梢血B細胞:SLEモデルマウスの系で、Fasの発現を検討した」。結果とし、3群ともFas低発現

B細胞が、アポトーシス抵抗性の抗DNA抗体産生B細胞であるという報告がある。今回、正常児(23名)、SLEの母親から生まれたANA陽性の児(1名)及び陰性の児(10名)について、抗CD40抗体刺激後のB細胞表面上のFas高発現B細胞を認めたが、SLEの母親から生まれたANA陽性の児に、Fas低発現B細胞を認めた。[I]SLEより出生した児の追跡調査した結果、コントロールと比較して抗核抗体(ANA)の陽性率が有意に高率であり、ANAが陰性から陽性化した年齢は殆どが46歳であった。現時点ではSLEを発症した児はいないが、今後SLEから出生した児について経時的に追跡調査することにより、SLEの発症前の免疫学的異常を解明することを目的とし以下の検討を行った。(1) ANA:SLEより出生した児について新たに39例(男18例、女21例、118歳)について血清学的検査を施行した。これらのANA陽性率は28%(男24%、女33%)であった。39例のうち経時的に追跡できている症例は18例であるが、この内1例(15歳、女)が今回初めて陽性となった。(2) ANAが46歳に陽性となることに着目し、末梢血T細胞上のCD4/CD8比、T細胞/B細胞比、T細胞上表面機能分子(CD25、FAS)について18歳(43例)の各年齢間において検討を行った。結果としてCD25,FASの発現は各年齢間において有意差は認めなかった。CD4/CD8比は34歳で一過性に低下し、またT/B比は56歳で一過性に上昇した。現在コントロールとして、正常人より出生した児についての同様の解析を行ってる。更に症例を積み重ね各年齢間におけるANA陽性、陰性例について上記の解析を行い比較検討する予定である。(3) B細胞上のFASの発現について(2)と同様の解析を行ったが、各年齢間において有意な差は認めなかった。更に抗CD40モノクローナル抗体刺激後に、抗FAS抗体を添加し24時間培養、アポトーシスを誘導したが各群において死細胞率に差は見られなかった。[II]親子発症のSLE症例及びその家族についてSLEの疾患感受性遺伝子として考えられているFcγレセプターII,IIIについてDNA多型性の解析をSSCP-PCR法にて解析中である。[目的]抗核抗体はSLEの診断基準の1項目であるが、抗核抗体陽性者がすべてSLEを発症するわけではない。しかしながら、SLE発症前段階における経時的な免疫学的変化を解析した報告はなく、抗核抗体陽性者の中でどのようなリンパ球を主とした免疫学的異常が認められた時にSLEが発症するかは不明である。本研究ではSLEの患者より出生した児(SLE児)における、抗核抗体の力価の変動と、リンパ球機能との関連について追跡調査を行い、更にSLEの病因について検討することを目的とした。[対象と方法]SLE児を対象とし、抗核抗体、末梢血リンパ球細胞表面分子の解析を行った。[結果](1)SLE児の抗核抗体の陽性率は、健常児に比べ高率であり、男女比は、女児に有意に高かった。また経時的に経過を追えたSLE児で抗核抗体が陽性化した年齢は48歳に集中していた。(2)全SLE児においては抗核抗体陽性例が陰性例に比べ、CD4/CD8比が有意に低下していた。またSLE児ではCD4/CD8比比は34歳で一過性に低下していた。(3)SLE児では1歳10歳間でCD3/CD19比が上昇する傾向があった。(4)SLE児の末梢血Bリンパ球をCD40抗体で刺激後Fasの発現パターンを検索したところ、11例中抗核抗体陽性であった1例にFas低発現B細胞を認めた。[結語]
Pseudo-transparencyに基づいた透過知覚に関する心理物理学的検討

拡張現実感技術の利用例として,現実であれば手前の物体に遮られて見えないはずの内部の物体を仮想物体として実背景に重畳描画し,同時に観察可能にするシステムがある.しかし,単純に重畳描画した場合,本来見えないものが見えるため,その奥行きが正しく知覚できない.この問題に対して,ランダムドットマスクを用いて実物体表面に小孔を作り,その小孔越しに仮想物体を観察させることで奥行き知覚を向上させる手法を提案した.系統的な実験によって提案手法の有効性を示し,また,仮想物体がどの程度奥にあるか,という距離知覚も向上させることが分かった.更に,提案手法を用いた応用例もいくつか作成し,国際会議にて展示発表を行った.現実世界と仮想世界を融合する「複合現実感(Mixed Reality; MR)」分野における実用的なアプリケーション例として,人体内部にある腫瘍や重要な器官,あるいは工業製品の内部機構を仮想物体として,実際の風景に重畳描画するシステムがあり,現実であれば手前の物体に遮られて見えないはずの内部の物体を同時に観察できる.ここで,ステレオ立体視を行う場合,両眼視差からは「仮想物体は実物体よりも奥にある」と知覚される一方で,遮蔽手がかりからは「実物体表面は不透明であるため,見えている仮想物体は実物体よりも手前にある」とも知覚されている.そのため,2つの知覚の間で矛盾が生じ,結果として仮想物体の奥行きが正しく知覚できない.本研究ではこの問題に対し,Pseudo-Transparencyを用いた解決に取り組んでいる.具体的には,ランダムドットによって作成した仮想のマスクを実物体の上に重畳描画し,そのマスク越しに内部の仮想物体を観察する.これによりあたかも「手前の物体が透明になった」ように知覚され,結果として,背面にある仮想物体の奥行き知覚を容易にする.これまでに,このマスクのデザインを様々に変更し,2種類の系統的な実験によってその特性を分析した.本研究では,これを発展させ,関連研究で提案されている手法と比較し,その有用性を確認した.また,奥行き知覚においては移動視差の要因も重要となるが,前研究ではまだこれを考慮した検討は行っていなかったため,これについても実験を行い,移動視差がある場合でも適用可能であることがわかった.成果については2014年9月に,京都で行われたヒューマンインタフェースシンポジウム2014において,口頭発表,およびデモ発表を行った.また「学術奨励賞」を受賞した.拡張現実感(Augmented Reality; AR)分野における実用的なアプリケーションとして,実物体の内部にある物体を仮想物体として実物体表面に重畳描画し,現実であれば手前の物体に遮られて見えない内部の物体を観察可能にするものがある.しかし,実物体の内部にある仮想物体を単純に実物体の表面に重畳描画すると,本来見えないはずの仮想物体が何にも遮蔽されずに見えていることから,「見えている仮想物体は実物体表面よりも手前にある」と知覚されてしまい,仮想物体の奥行きが正しく知覚できないという問題がある.これに対し,我々は前研究においてランダムドットマスクを実物体表面に付与することによって,「実物体表面に開いた多数の小孔越しに内部の仮想物体を観察している」ように観察者に知覚させる手法を提案した.本年度は,提案手法を用いたアプリケーションを作成し,学会にて技術展示を行い,実際に多数のユーザに体験させ,多数の意見を得た.また,提案手法では,内部の仮想物体をマスク越しに観察するため,見易さが低下していた.そこで,マスクを半透明にすることで,見易さと奥行き知覚の向上の両立を目指した.これに関して,マスクの透明度と,見易さ・奥行き知覚の精度トレードオフについて評価実験を行った.拡張現実感技術の利用例として,現実であれば手前の物体に遮られて見えないはずの内部の物体を仮想物体として実背景に重畳描画し,同時に観察可能にするシステムがある.しかし,単純に重畳描画した場合,本来見えないものが見えるため,その奥行きが正しく知覚できない.この問題に対して,ランダムドットマスクを用いて実物体表面に小孔を作り,その小孔越しに仮想物体を観察させることで奥行き知覚を向上させる手法を提案した.系統的な実験によって提案手法の有効性を示し,また,仮想物体がどの程度奥にあるか,という距離知覚も向上させることが分かった.更に,提案手法を用いた応用例もいくつか作成し,国際会議にて展示発表を行った.当初は,前研究に引き続き,MR環境下で透明知覚に影響すると考えられる要因を様々に変更し,異なる条件下で同様の実験を行った場合に,同じ傾向が得られるかを確認する予定であった.しかし,それよりもまず,提案手法と関連研究で提案されている手法と比較し,その有用性を確認するのが先決であると考え,これを確かめる実験を行った.また,奥行き知覚においては移動視差の要因も重要となるが,前研究ではまだこれを考慮した検討は行っていなかったため,これについても実験によって分析を行った.申請書に記載した「(A-4)仮想物体の3次元化」「(C)MRを実現する機器構成は様々であるため,広範なシステムで提案手法の実現可能性について検討する.」については,申請書に記載した通り,没入感の高いビデオシースルーHMD (Head mounted display)としてHMD Oculus Rift DK2およびこれにマウント可能なステレオカメラOvrvisionを用いてMRシステムを構築し,実際の風景および3次元の仮想物体を用いた実験を実施し,提案手法の有用性を確認した.ヒューマンインタフェース・インタラクション申請書に記載した「(A-1)実物体と仮想物体の色組み合わせ:Web Content AccessibilityGuidelines (WCAG) 2.0内で定められている計算式に沿って輝度比を計算し,輝度比の異なる複数の組み合わせを作成,比較する.」

「(A-2)実物体の表面テクスチャ:ここでは,身の回りで工業製品などに利用されている布,革,金属などのテクスチャの中からいくつかを用いる.」については今回の実験で作成したシステムを活用し,今後検討を進める.「(A-3)実物体の表面形状」および「(C)プロジェクタを併用するMR環境での実現」についても検討を進める.
超対称統一理論における世代混合及び超対称性の動力学的破れの模型の研究

超対称標準模型には理論的に未解明の多くの任意パラメーターがあるが、それらは、超対称で階層的な構造をもつものと、超対称性の破れに結び付いた普遍的な構造を持つものとに大別される。前者に関しては、超弦理論のようなフレーバー対称性を持つ統一理論においては、相互作用項にFroggatt-Nielsen機構が働き、超対称なパラメーターに階層的構造が導かれると考えられる。ここで、重要なことは、統一理論ではクオークやレプトン以外の標準模型にはない余分な粒子が登場し、それらがクオークやレプトンと状態混合を起こす可能性があることである。この状態混合によって、クオークの小林・益川行列とその各要素の基本的な階層構造が導かれることを示した。さらに、レプトンの牧・中川・坂田行列も検討し、第2世代と第3世代のニュートリノ間の混合がかなり大きくなる事を示した。一方、超対称性の破れについては、いわゆるFCNC問題からゲージ伝達機構が好都合であり、重力による伝達機構ではフレーバー依存性が現れるという困難がある。これは、一見すると超弦理論と整合せず統一理論の枠組みを大きく変更しないといけないように見えるが、モジュライ場の特徴から反世代の物質場が伝達の役割をし、反世代場から世代場への間でゲージ伝達機構が働くとすれば解決できることを示した。さらに、統一理論の枠組みとエネルギー物理への道筋について、従来の摂動的な超弦理論になかった新しい可能性として、超弦の非摂動的動力学に基づいたD-brane描像の統一模型についても検討を行った。力と物質と時空を統一する文字どおりの大統一理論である超弦理論においては、一般にゲージ対称性の共に離散的対称性が現れる。これが世代を区別するフレーバー対称性となる。この対称性は超ポテンシャルの相互作用項に対する選択則となり、有効湯川相互作用にFroggatt-Nielsen機構が起こる。この機構が、低エネルギーにおける超対称なパラメーターの階層的構造を与えるものと考えられるが、しかし、クオークでも、up-typeとdown-typeとではその質量の階層的構造は同じではない。これは、高いエネルギースケールに存在して低エネルギーには現れていない粒子があり、その粒子とクオークやレプトンとの状態混合によるものとして説明できる。以前に、研究代表者らは、このアイデアを超対称統一理論の立場から検討し、クオークの質量スペクトルと小林・益川行列の階層的構造を説明できることを示した。本研究計画では、このアイデアをさらにレプトンにも適用し、レプトンの質量スペクトルとレプトンの混合行列も、クオークと合わせて体系的に導出できることを示した。また、統一ゲージ対称性としては、少なくともSU(4)SU(4)ps×SU(2)L×SU(2)Rを含むものが現象論的に優位であることも示した。具体的には、レプトンの場合は、二つの点でクオークと状況が異なっている。それは、世代混合がクオークではSU(2)Lの一重項であったのに対し、レプトンでは2重項に対して起きること、さらにニュートリノのシーソー機構を取り入れる必要があることである。実験的には、大気ニュートリノのfluxにおけるμニュートリノの欠損から、μニュートリノとτニュートリノとの大きなフレーバー混合が強く示唆されている。本研究計画において、このような大きなフレーバー混合も上記の機構により自然に説明できることを示し、世代混合の起源を明らかにした。前者に関しては、超弦理論のようなフレーバー対称性をもつ統一理論においては、相互作用項にFroggatt-Nielsen機構が働き、超対称なパラメーターに階層的構造が導かれると考えられる。

この状態混合によって、クオークの小林・益川行列とその各要素の基本的な階層構造が導かれることを示した。さらに、レプトンの牧・中川・坂田行列も検討し、第2世代と第3世代のニュートリノ間の混合がかなり大きくなる事を示した。一方、超対称性の破れについては、いわゆるFCNC問題からゲージ伝達機構が好都合であり、重力による伝達機構ではフレーバー依存性が現れるという困難がある。これは、一見すると超弦理論と整合せず統一理論の枠組みを大きく変更しないといけないように見えるが、モジュライ場の特徴から反世代の物質場が伝達の役割をし、反世代場から世代場への間でゲージ伝達機構が働くとすれば解決できる事を示した。さらに、統一理論の枠組みと低エネルギー物理への道筋について、従来の摂動的な超弦理論になかった新しい可能性として、超弦の非摂動的動力学に基づいたD-brane描像の統一模型についても検討を行った。
マン・レイのモード写真を通しての芸術の自律に関する一考察

・研究目的日本でも数年に一度の割合で大規摸な展覧会が開かれているように、マン・レイの知名度は高いといえるだろう。しかしその一方で、彼が活動拠点としていたフランスでさえ彼に関する博士論文が1998に提出された一本しか存在していないように、彼に関する学術的研究はいまだ十分でないと認めざるをえない。その原因の一つに、彼が非芸術的領域で活動していたという事実、つまリモード写真を撮っていたという事実を容易に挙げることができるだろう。しかし、そういった見解とは反対に、彼のその行為を芸術活動における一つの積極的な戦略としてとらえられはしないだろうか。この前提の上、彼がどのような考えの下でモード写真をとったのかを検証することを目的とした。・研究方法フランス国立図書館、装飾美術図書館等で、主にマン・レイのモード写真が掲載された『ハーパースバザール』誌、『ヴォーグ』誌を参照し、それがどのようなものなのだったのか分析した。また、彼が広告写真の中でもとりわけモード写真にしか関わっていないことに注目し、モード写真の被写体であるモード、その主な発表媒体であったモード雑誌を通して、彼にとって「モード界」とはいかなるものだったのかを分析した。最後にダントーのアートワールドの理論と比較し、彼のモード写真の位置づけを試みた。・研究成果以上の手順から、マン・レイは芸術写真と区別することができないモード写真を、芸術と隣接するモード界で撮っており、つまり彼は芸術との境界に位置していたという結論を導いた。そして、それが今もなお、無条件に芸術として認められないのは、芸術のあり方を提唱するダントーのアートワールドの理論に当てはまっていないのではなく、それがその理論の根幹を揺るがすものだったことが分かった。マン・レイのモード写真を通して、何が芸術となるか、芸術の自律のあり方の一過程を確認することができた。
トポロジカル凝縮相における量子交差相関現象

当該年度はワイル半金属状態の実現および新現象に関する理論的研究を進めた。ワイル半金属は時間反転対称性あるいは空間反転対称性が破れた線形分散をもつ電子系で、その存在が理論的には提案されている。特に時間反転対称性が破れたワイル半金属は異常ホール効果やカイラル磁気効果といった新現象が予測されており、大変興味深い。これまではパイロクロア系やトポロジカル絶縁体超格子構造などで提案されていたが、我々は磁性不純物をドープしたトポロジカル絶縁体で実現する事を予測し、自己無道着計算によって温度と磁性不純物密度に対する相図を計算した。ワイル半金属相を特徴付ける観測量として異常ホール伝導率を計算した。電子相関とスピン軌道相互作用が共存する系における非自明な電磁応答を明らかにした。電子間相互作用が強い系では多くの場合反強磁性相が基底状態として実現する事が知られているが、強いスピン軌道相互作用の系ではスピン揺らぎが電荷の励起をももたらす事がわかった。例えば反強磁性共鳴によって変動電流が発生したり、ネール場が空間的にもつれた領域では異常ホール効果が発生する事を明らかにした。場の量子論を用いて、電子場の汎関数積分を行うと、有効作用としてθ項と呼ばれるものが現れた。ここでθ場はアクシオンと呼ばれる場の量であり、この系ではネール場の揺らぎによって励起する。この有効理論からカイラル磁気効果や異常ホール伝導を定量的に解析する事に成功した。26年度が最終年度であるため、記入しない。トポロジカル絶縁体およびトポロジカル超伝導体における量子交差相関の微視的理論を構築し、関連する諸現象の予測・解明を行った。通常の絶縁体では、例えば磁場を印加すると磁化が発生するが、近年、電場による磁化の発生、あるいは磁場による電気分極の発生といった交差相関現象が注目を集めている。トポロジカル絶縁体では電気的・磁気的自由度が「量子化」現象として交差結合し、トポロジカル不変量と関係づけられる。トポロジカル状態においては、電磁応答の他に、顕著な量子交差相関応答として、温度勾配などの熱的摂動と角運動量などの力学的回転の間の交差相関の可能性を検証した。このような熱的応答は直感的には、エッジ近傍に熱的に発生したエネルギー流が系の周りを循環することによって生成される軌道角運動量の効果として理解できる。その微視的一般理論を構成した。電子相関が重要な役割を持つ反強磁性状態における電磁応答の解析を行った。スピン軌道相互作用のある電子系では、ハーフフィルドの半金属状態においても特異な電磁交差相関応答が存在する。微視的な電子ハミルトニアンから出発し、低エネルギーにおける有効ハミルトニアンを導出し、これがディラック模型となることを明らかにした。さらにフェルミオン場を汎関数積分する事で電磁応答を記述する作用積分を導いた。これによると反強磁性相においてアクシオン電磁理論が適用できる事がわかった。トポロジカル絶縁体における電子間クーロン相互作用の効果を、格子ゲージ理論で定式化された強結合展開を用いて解析した。長距離クーロン相互作用が大きい極限でもトポロジカル絶縁体相は安定に存在する事を明らかにした。本年度の目標は、トポロジカル超伝導体の熱伝導特性を明らかにすることであった。特にトポロジカル超伝導体の表面状態はマヨラナフェルミオンによって記述される事が知られており、マヨラナフェルミオンの熱伝導率を微視的模型に基づき計算した。時間反転対称性を有する系では、乱れの起源として、超伝導秩序変数の空間的乱れがある。この描像に基づきマヨラナフェルミオンの速度を空間的に変調する模型を導いて、さらに熱伝導率を自己無道着法によって計算した。時間反転対称性が破れた場合には、表面のマヨラナフェルミオンは有限のギャップ有する。

このときホール熱伝導度を計算し、表面における異常量子熱ホール効果が実現しうる事を理論的に明らかにした。またこの量子化熱ホール伝導率は、バルクのトポロジカル不変量と一致することを明らかにした。今後は量子交差相関応答の理論を、ワイル半金属などのギャップレス系へ拡張する。また量子交差相関応答に関する乱れと相互作用の効果を調べる。乱れたトポロジカル超伝導体の有効理論を、場の理論的アプローチと数値シュミレーションの両方から研究する。数値シュミレーションでは、転送行列法とリカーシブグリーン関数法を用いて、熱伝導率や状態密度の解析を行う。
分子動態リアルタイムイメージングによる骨髄幹細胞の血液脳関門通過機構の解析

BBBバリア機能制御に関わる分子を明らかにするため、アストロサイト条件培地中に含まれる液性因子を抗体アレイにより網羅的に解析し、インビトロBBBモデルを用いてバリア機能に及ぼす影響を検討した。検討した分子のうち、LIFがBBBバリア機能を低下させた。LIF同様にIL-6ファミリーに属するIL-6およびoncostatin Mについても検討したところ、oncostatin MはBBBバリア機能を低下させたが、IL-6は影響を及ぼさなかった。今後は、LIFやoncostatin MのBBBバリア機能制御機構を明らかにすることで、BBBバリア機能制御につながる知見が得られることが期待される。骨髄間葉系幹細胞(MSC)の静脈内投与が、脳梗塞などの脳障害を改善することが報告されているが、その脳保護作用機構、特に、静脈内投与されたMSCが血液脳関門(BBB)を通過し脳実質に侵入するメカニズムについては不明である。本研究では、蛍光タンパク融合機能分子作製と蛍光Ca2+イメージング技術を駆使することにより、MSCがBBBを通過する際の機能分子動態と細胞内情報伝達を可視化し、MSCのBBB通過機構を解明することを目的とする。MSCが脳微小血管内皮細胞(BMEC)層を通過する際の機能分子動態および細胞内情報伝達のリアルタイム可視化のため、青色蛍光タンパク質msECFPを発現させることによりMSCの細胞動態を、黄色蛍光タンパク質であるVenusとの融合タンパクを作製することでBMEC細胞膜上に発現しタイトジャンクション形成に重要な役割を果たしているClaudin-5の分子動態を、Ca2+濃度変化を高感度に検出可能である赤色蛍光Ca2+イメージングタンパク質R-GECOを用いることで細胞内Ca2+動態を、三者同時に観察できるリアルタイムイメージング系を構築した。実験の結果、MSCのBBB透過性が、タイトジャンクション形成の程度、すなわち、BBBバリア機能に影響されることを示唆する観察結果が得られた。そこで、BBBバリア機能に影響を及ぼす因子の同定のためBBB形成に関与するアストロサイトおよびペリサイトの培養上清がBBBバリア機能に及ぼす影響を調べたところ、いずれの培養上清もBBBバリア機能を上昇させることが示された。申請者はこれまでにインビトロBBBモデルを用い、MSCのBBB通過をリアルタイムで観察する実験系を構築している。青色蛍光タンパク質msECFPを発現させることによりMSCの細胞動態を、黄色蛍光タンパク質Venusとの融合タンパク作製により脳血管内皮細胞膜上に発現しタイトジャンクションに関与するclaudin-5の分子動態を、赤色蛍光Ca2+イメージングタンパク質R-GECOを用いることにより細胞内Ca2+動態を、三者同時に観察できるリアルタイムイメージング系を構築した。実験の結果、MSCのBBB通過は、タイトジャンクション形成の程度、すなわち、BBBバリア機能に影響されることを示唆する観察結果が得られた。そこで、BBBバリア機能に影響を及ぼす因子の同定を行った。BBBバリア機能に影響を及ぼすことを示唆するデータが得られたアストロサイトおよびペリサイト条件培地について、含有されるタンパク質を抗体アレイにより網羅的に解析した。条件培地中に含有されるタンパク質のうち、免疫・炎症系あるいは血管系への作用が報告されているタンパク質についてBBB機能への影響を検討したところ、IL-6ファミリーに属するLIFがBBBバリア機能を減弱させることが明らかとなった。神経薬理学MSCが脳微小血管内皮細胞(BMEC)層を通過する際の機能分子動態および細胞内情報伝達のリアルタイム可視化のため、青色蛍光タンパク質msECFPを発現させることによりMSCの細胞動態を、黄色蛍光タンパク質であるVenusとの融合タンパクを作製することでBMEC細胞膜上に発現しタイトジャンクション形成に重要な役割を果たしているClaudin-5の分子動態を、Ca2+濃度変化を高感度に検出可能である赤色蛍光Ca2+イメージングタンパク質R-GECOを用いることで細胞内Ca2+動態を、三者同時に観察できるリアルタイムイメージング系を構築し、観察を行った。研究の途上で、MSCのBBB透過性が、タイトジャンクション形成の程度、すなわち、BBBバリア機能に影響されることを示唆する観察結果が得られた。

BBBバリア機能およびMSCのBBB透過性に影響を及ぼす因子を同定するために、アストロサイト・ペリサイトの培養上清中で培養したBMECでのMSC透過を、通常培地で培養したBMECの場合と比較するとともに、抗体アレイなどの手法によりアストロサイト・ペリサイト培養上清に含有される因子の網羅的解析を行う。
生物多様性に関する包括的な存在論の構築とその応用

本研究は、多様なあり方をした生物の存在様式やこれにまつわる諸概念に関し、さまざまな分析哲学的道具立てを用いて分析や理論を与えることで、われわれの理解を刷新し深めようとするものである。こうした大きな目的のもと、2017年度には、それぞれ実証面と理論面に目配りした以下の2つの研究に主として取り組み、一定の成果を得た。(1)まず、生物多様性にまつわる諸概念について実験哲学なる新たなアプローチを用いて概念分析を行うとどのような展望が開けてくるかに関して、サーベイや考察を行った。なかでも2017年度は生物学者が遺伝子概念をいかに理解しているかをめぐってなされた既存の実験哲学研究(Stotz & Griffiths (2004)、Stotz, Griffiths, & Knight (2004)など)に力点を置き、これらに関して精力的な整理を行うとともに、そこから示唆される帰結の検討を多角的に行った。(2)ついで、現代における生物存在論の研究動向を手掛かりとしつつ、多様な生物の存在様式を統一的な観点から説明する理論の構築に取り組んだ。より具体的には、現代の生物学の哲学においてさまざまに展開されている目的論論争を主たる手がかりとしつつ、進化論と調和化された目的論の観点から生物の自然種としてのあり方を説明する理論の構築にあたった。その際、主としてMcLaughlin (2000)やDavies (2009)による先行研究を参照した。この研究による成果の一部は、2017年12月および2018年2月に行われた国内での研究会において口頭発表された。29年度が最終年度であるため、記入しない。大きく以下の研究を遂行し、一定の成果を得た。(1)保全生物学における生物多様性概念の批判的検討:保全生物学やそこで用いられる「生物多様性」概念の使用のされ方に関する包括的なサーベイと批判的検討を行った。またその作業の一環として、保全生物学において生物多様性(とりわけ種の多様性)の価値がどのように捉えられ、そのことが生物多様性の保全戦略にどう影響しうるのかに関して、Sandler (2010, 2012)による先行研究等を手掛かりに批判的な検討を行い、錯綜した既存の研究の整理を行った。成果の一部は、第10回生物学基礎論研究会において「種の価値とその保全」とのタイトルのもとまとめられ、共同発表された。(2)生物多様性の存在論を構築するためのメタ形而上学的枠組みの批判的検討:生物多様性の存在論に関して対立している「存在論的一元論」と「存在論的多元論」のふたつの立場の対立に一定の終止符を打つべく、近年英語圏の哲学において勃興しつつある「メタ形而上学」の観点から存在論的一元論者と存在論的多元論者のあいだの対立関係をより明確にする作業を、Tahko (2015)を中心とする先行研究を手掛かりに行った。(3)進化論的暴露論法の批判的検討:当初の研究計画から派生した研究課題として、種の反実在論を擁護するためにも援用されうる「進化論的暴露論法」とよばれる論法について、詳細な批判的検討を行った。またそのケーススタディーとして、道徳的信念に関する進化論的暴露論法の是非について、アリーフと信念というふたつの心的状態の区別をもとに検討を行った。成果の一部は、心の哲学ワークショップにおいて`Evolution, Morality, and the Alief/Belief Distinction'とのタイトルのもとまとめられ、発表された。報告者は、自身の課題研究がおおむね順調に進捗していると考える。その理由は、特に「保全生物学における生物多様性概念の批判的検討」を中心に、当初の研究目的に従った研究が遂行され、一定の独自な成果が出されたからである。「生物多様性の存在論を構築するためのメタ存在論的枠組みの批判的検討」については、成果が発表されていないものの、次年度以降の公表が予定されている。また、「進化論的暴露論法の批判的検討」については、当初の研究計画では想定されていなかったものではあるものの、課題研究と関連した派生的な研究として独自の成果を生み、口頭発表という仕方で公表された。こうした口頭発表の際に、関連分野の研究者たちと活発な意見交換を行えたことも大きい。

より具体的には、現代の生物学の哲学においてさまざまに展開されている目的論論争を主たる手がかりとしつつ、進化論と調和化された目的論の観点から生物の自然種としてのあり方を説明する理論の構築にあたった。その際、主としてMcLaughlin (2000)やDavies (2009)による先行研究を参照した。この研究による成果の一部は、2017年12月および2018年2月に行われた国内での研究会において口頭発表された。平成29年度には、生物多様性に関する包括的な存在論の構築とその応用を哲学的に行うべく平成28年度に行った準備段階的な研究を踏まえ、それまでの研究成果をまとめ上げるかたちで、種や個体や遺伝子を中心とした生物学概念を哲学的に基礎づけ、生物多様性に関する包括的な存在論構築の作業に取り組む。その際、平成28年度に引き続き、近年のメタ形而上学や実験哲学といった哲学方法論に関する反省的な観点を取り入れつつ研究を行うことを予定している。また、平成28年度に行った「進化論的暴露論法の批判的検討」については、査読付き論文の形で公表することを予定している。29年度が最終年度であるため、記入しない。
妊娠中毒症におけるアデノシンの血小板抑制作用の臨床的意義の考察

[目的]妊娠中毒症において血小板凝集亢進状態が存在することが知られている。また、アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症における胎児胎盤系アデノシンの分泌と血小板凝集抑制作用の関係を検討することを目的とした。[方法]正常妊婦と妊娠中毒症の血漿アデノシン濃度と血小板凝集抑制との関係の検討を行なう為、妊娠中毒症と非妊娠中毒症妊婦の血液を採取し、アデノシン濃度を測定し、血小板凝集抑制作用との関係を検討した。[成績]妊娠中毒症妊婦においては非妊娠中毒症妊婦より血漿アデノシン濃度が増加していた。しかも血漿アデノシン濃度と血小板凝集能の抑制に有意な相関がみられた。[研究実績の総括]アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症の血小板凝集亢進状態の悪化の抑制に関与している可能性が示唆された。妊娠中毒症においては、血小板凝集亢進状態が存在することは良く知られいる。今回我々は、この病態において胎児胎盤系のアデノシン分泌が増加し、胎児の胎内適応調節機構に関与することを明らかにした。また、アデノシンと密接な関係を保持する過酸化脂質の分泌も妊娠中毒症において明らかに亢進していることも同時に明らかにした。さて、アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症の血小板凝集亢進状態の改善に関与している可能性が考えられる。したがって、今回我々は、アデノシンの強力な血小板凝集抑制作用に着目し、妊娠中毒症における胎児胎盤系アデノシンの分泌と血小板凝集抑制作用の関係を検討することを目的として以下のことを明らかにする予定である。(1)妊娠ヤギ胎仔における胎児胎盤系のアデノシンの分泌と血小板凝集抑制作用との関係の検討妊娠ヤギにおいて人工的に胎盤循環不全を作成し、胎児胎盤系のアデノシン産生と血小板凝集抑制作用とを検討する。(2)妊娠中毒症のヒト胎児臍帯静脈血漿アデノシン濃度と血小板凝集抑制との関係の検討臍帯静脈の血漿アデノシン濃度は胎児胎盤系のアデノシン産生を反映する。したがって、妊娠中毒症の胎児臍帯静脈血を採取し、アデノシン濃度を測定し血小板凝集抑制作用との関係を検討する。[目的]妊娠中毒症においては、血小板凝集亢進状態が存在することは良く知られている。また、アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症の血小板凝集亢進状態の改善に関与している可能性が考えられる。したがって、アデノシンの強力な血小板凝集抑制作用に着目し、妊娠中毒症における胎児胎盤系アデノシンの分泌と血小板凝集抑制作用の関係を検討することを目的として本研究を行なった。[方法]本年度は妊娠中毒症と静脈血漿アデノシン濃度と血小板凝集抑制との関係の検討を行なう為、妊娠中毒症と非妊娠中毒症妊婦の肘動脈血を採取し、アデノシン濃度を測定し、血小板凝集抑制作用との関係を検討した。しかも血漿アデノシン濃度と血小板凝集能と有意な相関がみられた。[本年度研究実績の総括]アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症の血小板凝集亢進状態の改善に関与している可能性が示唆された。[目的]妊娠中毒症においては、血小板凝集亢進状態が存在することは良く知られいる。また、アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症における胎児胎盤系アデノシンの分泌と血小板凝集抑制作用の関係を検討することを目的として本研究を行なった。[方法]本年度は正常妊婦と妊娠中毒症と静脈血漿アデノシン濃度と血小板凝集抑制との関係の検討を行なう為、妊娠中毒症と非妊娠中毒症妊婦の肘動脈血を採取し、アデノシン濃度を測定し、血小板凝集抑制作用との関係を検討した。[成績]妊娠中毒症妊婦においては非妊娠中毒症

妊婦より血漿アデノシン濃度が増加していた。しかも血漿アデノシン濃度と血小板凝集能の抑制に有意な相関がみられた。[本年度研究実績の総括]アデノシンは強力な血小板凝集抑制作用を保持していることから、妊娠中毒症の血小板凝集亢進状態の悪化の抑制に関与している可能性が示唆された。
Nager症候群における顎顔面形態異常の発生学的成因の解明

本研究の目的は、スプライソソーム症の一つであるNager症候群の発生学的成因を明らかにすることである。まず、Nager症候群の原因遺伝子であるSf3b4について、マウス胎仔における時空間的発現プロファイルをin situ hybridization法と定量PCR法により調べた。胎齢9-10日胚では全身の細胞で発現が認められたが、特に鰓弓や肢芽の間葉での発現量が比較的高く、心臓での発現量は低かった。胎齢13-15日胚においても全身での発現が見られ、特に脳や下顎骨での発現が顕著であった。次に、クローニングフリーCRISPR/Cas9法によるゲノム編集を用いて作出したSf3b4の全身性ノックアウトマウスの解析を進めた。ヘテロ欠失個体について、胎齢8-10日胚での神経堤細胞の増殖能や細胞死、軟骨細胞や骨芽細胞の分化状態をin situ hybridization法、定量PCRによる分子マーカーの発現解析や免疫組織化学染色等により、対照胚と比較することで異常の有無を同定した。また頭蓋顎顔面部を含む全身の形態の表現型を検討するために新生仔の骨軟骨染色を行ったところ、頭蓋冠や脊椎骨の形態異常を確認した。頭蓋冠の形態異常は脳の発生の遅延との関連が疑われた。次に、細胞種特異的な欠失が可能なSf3b4-floxマウスをWnt1-Creマウスと掛け合わせることで神経堤細胞特異的にSf3b4を欠失させた。神経堤細胞特異的ヘテロ欠失個体においては明瞭な異常は見られなかった。現在、ホモ欠失マウスについての詳細な解析を進めている。作出したNager症候群の疾患モデルマウスの解析が予定通り進んでいる。引き続きNager症候群の疾患モデルマウスの解析、Nager症候群患者由来のiPS細胞を用いた解析を進める。研究の一部は翌年度に行うように計画を変更した。