hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
閉じこもりを問わず楽しく美しく経済効果が出る生活機能リスク予防プログラムとは？

生活機能リスク予防プログラムを実践した際、後期高齢者で健康の階層差の存在を感じた。本研究は、高齢者が楽しくあるいは美しく生活機能リスク予防プログラムに参加できるための新たな支援・整備をしながら実践できるプログラムの開発、プログラムの実践介入による転倒要因改善効果を目的とした。対象地域はA町で、平成28年現在総人口はおおよそ35,000人、高齢者数約10,000人、高齢化率は30%弱である。A町では要介護1までの約4割の方を、これ以上要介護度を進行させないことを目標に掲げている。そこで、これまでの日常生活における活動に継続を目的とした無理のない活動量を加えて、日々の活動の目標を設定した。すなわち、自ら実践しやすい軽度な運動、すなわちプラス10(分)(1000歩運動)を推奨した前後で、体力測定参加率(継続率)、健康指標、身体機能を調査し、身体機能等の関係を探る。これまで3年間のデータを蓄積し分析している。65歳以上の方に絞ると、1年目よりスタートした230名中1年の終了時点で継続できた方は200名であった。引き続き2年目に参加した方は126名でそのうち101名が終了時まで継続していた。さらに3年目も参加した方は45名で最後まで継続参加できた方は38名であった。新たに2年目より参加した方は80名で終了時まで参加した方は55名であった。そのうち引き続き3年目に参加した方は24名で、最後まで継続参加できた方は21名であった。3年目より新たに参加した方は65名で、最後まで継続参加できた方は32名であった。A町職員の協力を仰ぎ、地域在住の方を対象に、介入前のデータを採取した。平成28年7月から平成29年1月まで歩数計を付けていただいた方で、平成28年7月と平成29年1月の測定会に参加した方を分析対象者とした。分析対象者は、184名であった。その内訳は、男性が56名、女性が128名で、男性の平均年齢は70.8歳、女性の平均年齢は66.9歳であった。採取したデータは、体力測定(基礎代謝量・筋肉量・腹囲・握力・下肢筋力・体前屈・開眼片足立ち等)、歩行因子測定(最大努力下および通常歩行下での歩行速度・歩幅・ケイデンス・左右対称性・歩行周期変動係数、左右上下重心変位等)、アンケート(体調・運動習慣・転倒歴・食事・睡眠・趣味・社会参加・通院歴等)・SF-8・医療費の調査であった。結果、歩行因子では、女性のみ身長と歩幅との間に相関を認めた。60から69歳までの男性の身体的健康感(PCS)は、全国平均よりも高い値を示していた。70歳以上の男性の身体的健康感(PCS)は、30歳代の全国平均と近似していた。20から29歳までの女性では、精神的健康感(MCS)で全国平均より高い値を示していたことから、20代という若さでは健康に対しては精神的な意識の高さが左右すると示唆される。50から59歳までと60から69歳までの女性では、身体的健康感(PCS)精神的健康感(MCS)の両方で全国平均より高い値を示していたことから、効率の良い健康維持増進活動はこの世代から実践すべきと考えられる。70歳以上の女性では、身体的健康感(PCS)で全国平均より高い値を示していたことから、身体的な健康感の向上がこの世代にとって重要であると考えられる。A町の協力を仰ぎ、184名の方に体力測定、歩行因子測定、アンケート(体調・運動習慣・転倒歴・食事・睡眠・趣味・社会参加・通院歴等)・SF-8・医療費の調査を実施し、介入前のデータベースとした。本研究は、高齢者が楽しくあるいは美しく生活機能リスク予防プログラムに参加できるための新たな支援・整備、世代間交流しながら実践できるプログラムの開発、プログラムの実践介入による医療経済学的効果・転倒要因改善効果の明確化を目的とした。これまでの日常生活における活動量に、継続を目的とした無理のない活動量を加えて、日々の活動の目標を設定し、生活機能リスク予防プログラムの実践介入前後での医療費と、健康指標、身体機能の関連性を検討することとした。測定した項目は、性別、年齢、既往歴・現病歴、身長、体重、健康指標(基礎代謝、体脂肪率、BMI、筋肉量、血圧、腹囲、脈拍)、身体機能(握力、大腿四頭筋筋力、長座体前屈、開眼片足立ち、歩行因子(好みの速さおよび最大の速さでの歩行速度、歩幅、ケイデンス、歩行周期時間変動性、左右対称性、上下重心変位幅、左右重心変位幅、質問紙調査(健康関連QOLSF-8、ウォーキング(歩数計について、あなたの考え、体調の変化、生活の変化、励みになったこと、ウォーキング継続、どのように取り組めたか、取り組めなかった理由、参加した感想、考える機会となったか、今後の参加について)、参加終了時(体調、保険の種類、運動、転倒、体重測定、健康に気をつけていること、通院、運動継続、食事バランス、食事量、食べる速さ、ストレス、共助、自身の健康、参加動機)、外来、歯科、薬価の医療費である。29年度のデータを分析処理中である。

健康関連QOLの指標であるSF8では、実践介入前後で有意な差を認めなかったものの、有効回答165名中、身体的健康観が増した方は93名56.4%で、減じた方の66名40.0%よりも多く存在した。また、精神的健康観が増した方も83名50.3%と、減じた方の76名46.1%よりも多く存在した。Y町の協力を仰ぎ、町民に対し生活機能リスク予防プログラムの実践介入前後での医療費と、健康指標、身体機能の関連性を検討するための有効なデータを2年間、トータルで3年分収集できた。測定した項目は、性別、年齢、既往歴・現病歴、身長、体重、健康指標(基礎代謝、体脂肪率、BMI、筋肉量、血圧、腹囲、脈拍)、身体機能(握力、大腿四頭筋筋力、長座体前屈、開眼片足立ち、歩行因子(好みの速さおよび最大の速さでの歩行速度、歩幅、ケイデンス、歩行周期時間変動性、左右対称性、上下重心変位幅、左右重心変位幅、質問紙調査(健康関連QOLSF-8、ウォーキング(歩数計について、あなたの考え、体調の変化、生活の変化、励みになったこと、ウォーキング継続、どのように取り組めたか、取り組めなかった理由、参加した感想、考える機会となったか、今後の参加について)、参加終了時(体調、保険の種類、運動、転倒、体重測定、健康に気をつけていること、通院、運動継続、食事バランス、食事量、食べる速さ、ストレス、共助、自身の健康、参加動機)、外来、歯科、薬価の医療費である。28年度分は年度で分析し、29年度分は分析途中である。生活機能リスク予防プログラムを実践した際、後期高齢者で健康の階層差の存在を感じた。本研究は、高齢者が楽しくあるいは美しく生活機能リスク予防プログラムに参加できるための新たな支援・整備をしながら実践できるプログラムの開発、プログラムの実践介入による転倒要因改善効果を目的とした。対象地域はA町で、平成28年現在総人口はおおよそ35,000人、高齢者数約10,000人、高齢化率は30%弱である。A町では要介護1までの約4割の方を、これ以上要介護度を進行させないことを目標に掲げている。そこで、これまでの日常生活における活動に継続を目的とした無理のない活動量を加えて、日々の活動の目標を設定した。すなわち、自ら実践しやすい軽度な運動、すなわちプラス10(分)(1000歩運動)を推奨した前後で、体力測定参加率(継続率)、健康指標、身体機能を調査し、身体機能等の関係を探る。これまで3年間のデータを蓄積し分析している。65歳以上の方に絞ると、1年目よりスタートした230名中1年の終了時点で継続できた方は200名であった。引き続き2年目に参加した方は126名でそのうち101名が終了時まで継続していた。さらに3年目も参加した方は45名で最後まで継続参加できた方は38名であった。新たに2年目より参加した方は80名で終了時まで参加した方は55名であった。そのうち引き続き3年目に参加した方は24名で、最後まで継続参加できた方は21名であった。3年目より新たに参加した方は65名で、最後まで継続参加できた方は32名であった。A町では、引き続きノルディックウォーキングの実践にて介入し、美しく楽しく歩くことで、歩行因子、健康感、医療費削減に効果を及ぼすか検証する。B町では、趣味活動を含む普段の活動の種類と活動量が歩行因子、健康感、医療費削減に効果を及ぼすか検証する。年度をまたぐ方も存在するため、今後、これまで3年間の次のデータを整理し分析し、運動の継続性の重要性を、医療費と健康指標、身体機能の関連より探り、学術洋雑誌で公表する予定である。
電子・陽電子プラズマ中大振幅アルフヴェン波動の崩壊不安定性の計算機シミュレーション

電子・陽電子プラズマ中の大振幅アルフヴェン波動の崩壊不安定性は、非線形物理過程として非常に興味深い研究対象であるのみならず、天体物理の諸現象、特に磁気流体乱流の生成、宇宙線の加速などに密接に関わる重要な研究課題である。本研究では天体物理学への応用を念頭に、これまで行われていない相対論的アルフヴェン波動の崩壊不安定性の非線形発展過程を計算機シミュレーションにより解析することにより、相対論的アルフヴェン波動の分散関係(平行伝播、斜め伝播の場合について)を求め、またアルフヴェン波のパラメトリック不安定性の理論的計算、崩壊不安定性および自己変調不安定性の長時間発展、さらにこれらに伴う粒子加速・加熱について研究した。1.大振幅アルフヴェン波動の分散関係を、相対論的効果を取り入れた上で厳密に求めた。得られた解は、計算機実験の初期値として用いることができるものである。また、波動の伝播方向が背景磁場に対して斜めである場合について、シューティング法により数値的に解を求めた。斜め伝播の場合には、線形波動の場合と同様に分散関係の縮退が解け、アルフヴェン波動、光波のいずれに対しても2本の分散曲線が得られた。2.平行伝播の有限振幅アルフヴェン波を親波とする場合のパラメトリック不安定性を、相対論的効果を厳密にとりいれたうえで理論的に解析した。非相対論的な場合と異なり、波動の振幅が大きくなるにつれ、崩壊不安定性よりも自己変調不安定性の成長率が大きくなる傾向がある。これは、粒子コードを用いた計算機実験の結果とよく一致する。3.1次元電磁粒子コードを用いた計算機実験により、有限振幅相対論的アルフヴェン波動の長時間発展を求めた。親波の振幅が比較的小さい場合には、崩壊不安定性が卓越するが、親波の振幅が大きい場合には、新しい自己変調型の不安定性が卓越することがわかった。この不安定性にともない、主として磁力線に垂直方向に、著しい粒子加速が実現することを見出した。4.沿磁力線方向には運動論的、磁力線に垂直方向には流体的な枠組みを用いて、相対論的アルフヴェン波のパラメトリック不安定性を解析する手法を確立した。本研究では天体物理学への応用を念頭に、これまで行われていない相対論的アルフヴェン波動の崩壊不安定性の非線形発展過程を計算機シミュレーションにより解析することにより、相対論的アルフヴェン波動の崩壊不安定性の長時間発展、およびこれに伴う粒子加速・加熱についての議論を行っている。これまでに得られた結果は以下の通りである。○大振幅アルフヴェン波動の分散関係を、相対論的効果を取り入れた上で厳密に求め(これまでは小振幅波動の仮定の上での近似解しか求められていない)、計算機実験の初期条件として与えられるようにした。○1次元電磁粒子コードを用いた計算機実験により、有限振幅相対論的アルフヴェン波動の長時聞発展を求めた。その結果、親波の振幅が比較的小さい場合には、これまで知られていた通りの崩壊不安定性が卓越するが、親波の振幅が大きい場合には、新しい自己変調型の不安定性が卓越することがわかった。また、この不安定性にともなって、著しい粒子加速が実現することを発見した。○波動の伝播方向が背景磁場に対して斜めである場合について、シューティング法により数値的に解を求めた。

親波の振幅が比較的小さい場合には、崩壊不安定性が卓越するが、親波の振幅が大きい場合には、新しい自己変調型の不安定性が卓越することがわかった。この不安定性にともない、主として磁力線に垂直方向に、著しい粒子加速が実現することを見出した。4.沿磁力線方向には運動論的、磁力線に垂直方向には流体的な枠組みを用いて、相対論的アルフヴェン波のパラメトリック不安定性を解析する手法を確立した。
抗うつ治療におけるGs共役型セロトニン受容体の役割と意義の解明

長期のセロトニン選択的再とり込み阻害薬(SSRI)投与により海馬歯状回で神経新生が促進されるが、その分子メカニズムについては不明な点が多い。本研究ではセロトニン受容体の5-HT4型受容体の役割に着目し、長期SSRI投与による神経新生メカニズム解析を行い以下の成果を得た。(1)5-HT4受容体受容体欠損マウスでは長期SSRI投与による細胞増殖亢進や未成熟神経細胞数の増大が消失した。(2)5-HT4型受容体が海馬歯状回の成熟顆粒神経に強く発現していた。(3)長期SSRI投与による海馬歯状回での神経新生と成熟顆粒神経の若返りは相関していた。抗うつ薬の第一選択として用いられるSSRI(セロトニン選択的再取り込み阻害薬)はシナプス間隙のセロトニン濃度上昇を引き起こすことはよく知られているが、その後のセロトニンシグナルについては未だ不明な点が多い。本研究では、Gs共役型のセロトニン4型受容体(5-HT4受容体)に着目し、抗うつ治療時における本受容体の役割と意義を明らかにすることを目的としている。平成25年度は5-HT4受容体欠損マウスを用いて海馬での神経新生作用における5-HT4受容体の寄与の解明を目的とした。SSRI投与による海馬神経新生は5-HT4受容体欠損マウスで有意に減弱しており、5-HT4受容体の寄与を明らかにした。5-HT4受容体は海馬の神経前駆細胞には発現が認められず、隣接する成熟神経で強い発現が観察された。従って5-HT4受容体は成熟神経において増殖・分化シグナルを介在することで、神経新生を制御しているものと示唆される。一方、セロトニンそのものの量は野生型と5-HT4受容体欠損マウスで変化はなく、セロトニン量には影響を及ぼさないものと考えられる。本研究による5-HT4受容体の抗うつ効果に対する寄与メカニズム解明は、新たな抗うつ治療の標的探索に寄与するものと考える。平成26年度は、これまで明らかにしてきたSSRIによる海馬の神経新生作用と、同じく5-HT4受容体を介して起こる海馬の成熟神経の若返り作用との関連性を検討した。3週間のSSRI投与を行った後、海馬歯状回における神経新生促進作用と成熟神経の若返り作用の関係性について、同一個体を用いてその相関性を検討したところ、両者には強い相関性が認められることが、神経栄養因子の発現変化や成熟マーカーの発現変化から明らかになった。一方で、放射線照射で神経新生が起きないような条件でもSSRIを投与すると成熟神経の若返りがおきることが分かり、この若返り作用自体は神経新生作用と独立して起きることが示唆された。これらの結果から、SSRIによる海馬神経新生と成熟神経の若返りには5-HT4受容体を介するシグナルが重要であることを明らかにした。平成27年度は、最初にSSRI以外の抗うつ治療(電気けいれん刺激)による神経新生作用について5-HT4受容体の寄与を検討した。5-HT4受容体欠損マウスに電気けいれん刺激を与え、その海馬歯状回での細胞増殖を検討したところ、野生型・当該受容体欠損マウスで同程度の増殖亢進が認められた。したがって、電気けいれん刺激による神経新生には5-HT4受容体シグナルは関与しないものと考えられた。次に5-HT4受容体の発現細胞について、その発現細胞の同定を検討した。5-HT4受容体欠損部位に発現しているガラクトシダーゼタンパクを指標に幼若神経マーカー(ダブルコルチン)、成熟マーカー(カルビンジン)と染色したところ、5-HT4受容体の発現細胞は主として成熟神経細胞であることが明らかになった。これらの結果から、SSRIによる海馬神経新生と成熟神経の若返りには、まず成熟神経の5-HT4受容体を介する若返りシグナルが重要であることを示唆した。さらに抗うつ治療による神経分化・成熟過程の影響についても検討を行った。その結果、抗うつ治療により、幼若神経から未成熟神経に進む過程が促進していることを明らかにした。このことは、抗うつ治療による神経新生は、細胞増殖促進のみならず、神経成熟の過程にも促進効果をもたらしていることを示唆している。

(2)5-HT4型受容体が海馬歯状回の成熟顆粒神経に強く発現していた。(3)長期SSRI投与による海馬歯状回での神経新生と成熟顆粒神経の若返りは相関していた。平成26年度は、これまで明らかにしてきたSSRIによる海馬の神経新生作用と、同じく5-HT4受容体を介して起こる海馬の成熟神経の若返り作用との関連性を解明することを目的として以下の成果を上げており、研究計画はおおむね順調に進展していると考える。マウスに3週間のSSRI投与を行った後、海馬歯状回における神経新生促進作用と成熟神経の若返り作用の関係性について、同一個体を用いてその相関性を検討したところ、両者には強い相関性が認められることが、神経栄養因子の発現変化や成熟マーカーの発現変化から明らかになった。一方で、放射線照射で神経新生が起きないような条件でもSSRIを投与すると成熟神経の若返りがおきることが分かり、この若返り作用自体は神経新生作用と独立して起きることが示唆された。これらの結果から、SSRIによる海馬神経新生と成熟神経の若返りには5-HT4受容体を介するシグナルが重要であることを明らかにした。現在平成25年、26年のこれらの結果をまとめ論文として投稿しているところである。医歯薬学平成26年度の結果より、SSRI投与における神経新生と成熟神経の若返りに対する5-HT4受容体の寄与が明らかになった。今後はその分子メカニズムへの寄与について更なる検討を行うと同時に、現在投稿している論文を公表できるよう必要な実験を行う予定である。1、5-HT4受容体下流シグナルの検討:遺伝子発現変化をリアルタイムPCR解析で同定し、神経新生に寄与する因子群を同定する。特に、放射線照射により海馬新生を消失させたサンプルと比較することで、神経新生と成熟神経の若返りの反応を分離して解析を行う。2、SSRI以外の抗うつ治療(SNRI,三環系抗うつ薬、電気けいれん刺激)による神経新生作用について5-HT4受容体の寄与を検討する。3、5-HT4受容体の発現細胞について、これまでにin situハイブリ法で5-HT4受容体が主に成熟神経層に発現していることを明らかにしているが、その発現細胞の同定には至っていない。そこで、マーカー発現との二重免疫染色法を用いて、5-HT4受容体の発現細胞の同定を進める。平成25年度は5-HT4受容体欠損マウスを用いて海馬での神経新生作用における5-HT4受容体の寄与の解明を目的とし下記の成果を得ており、研究計画はおおむね順調に進展していると考える。1、SSRI投与による海馬細胞増殖・神経分化における5-HT4受容体の寄与:野生型と5-HT4受容体欠損マウスにフルオキセチン22mg/kgを21日間連続投与し、チミジン類似体BrdUを投与した。細胞増殖試験では投与2時間後に脳を単離し海馬歯状回における細胞増殖をBrdU免疫染色で、幼若神経数をダブルコルチン免疫染色で検討した。増殖細胞数と幼若神経細胞を比較したところ、5-HT4受容体欠損マウスでは両者で有意な減弱が認められ、本受容体がSSRI投与による海馬細胞増殖・神経分化に寄与することを明らかにした。2、海馬での5-HT4受容体発現:本受容体の発現を検討するために、5-HT4受容体欠損マウスで当該受容体ゲノムに挿入されているbeta-galactosidase活性を基質(X-gal)染色にて検出した。
廃棄物等の溶融スラグの建設資材への利用と溶融プロセスの最適化に関する研究

下水汚泥、都市ごみ等廃棄物の溶融処理は経済性、操作性の観点から溶融温度の低下改善と結晶質スラグの生成技術の確立が必要である。本研究では、これらの問題を解決するため次のような実験、研究を行った。I.結晶化機構の解析:結晶化機構を解明するため、温度制御条件と無機成分及び核形成材の影響について検討し、次のような知見を得た。1)下水汚泥、都市ごみ等SiO_2を多量に含む廃棄物では、通常の融液の冷却方法でスラグを結晶化させるのは困難である。2)廃棄物中に含まれる無機成分の内、Ca,Fe含有率が多くなると、結晶化が進行する。特にFe_2O_3は核形成材としての働きを有する。3)核形成速度が最大となる温度はFe_2O_3含有量が多くなると低温側にシフトする。特に塩基度が低くなるとその傾向は増大する。II.溶融特性に及ぼす無機成分の影響廃棄物無機成分中に含まれるNa_2OとCaOの比を0.20.4の範囲に調整すると、塩基度0.20.4及び0.71.2の範囲に調整された廃棄物の溶融温度は低下する。この結果はパイロットプラントでの実験においても実証された。III.スラグ再利用における安全性の評価スラグを建設資材として再利用するには重金属類の溶出が問題となる。焼却灰、ガラス質スラグ、結晶質スラグの重金属溶出について検討した結果、廃棄物の溶融化は焼却灰に比べ、非常に安全である事が判明した。特に結晶構造に取り込まれた金属は非常に安定している。廃棄物を13001400°Cで溶融し,得られるスラグを建設資材として利用する方法が検討されているが,経済性の観点から溶融温度の低下改善方法が,また,再資源化の観点からスラグの強度発現のための結晶化方法が検討されている。そこで,本年度は以下の研究,実験を実施した。1.溶融温度の低下改善の検討。(1)溶融特性に及ぼす廃棄物(下水汚泥,都市ゴミ焼脚却灰)中の無機成分の影響。(2)調質による溶融特性の改善2.結晶化スラグの製法に関する検討。(i)核形成温度及び結晶成長温度の測定(2)温度制御(冷却速度,温度保持,再加熱)と結晶化の関係3.パイロットプラントによる結晶化に関する検討。上記1,2の室内実験の結果より,(1)廃棄物無機成分中のSi含有量が多くなると粘性が増し,溶融温度は上昇するが,アルカリ(Na、Ca)を添加すると粘性は低下し,溶融温度も低下する。(2)有機系下水汚泥の核形成温度は約700°C,結晶成長温度は約1100°Cであり,融液を1100°C前後に保持した後,空冷すると結晶質スラグが得られる事が判明した。この結果を検討するためパイロットプラント(6t・DS/日)を用い,塩基度(CaO/SiO_2)1.0,Na_2O/CaO比0.3に調質した下水汚泥を溶融し,融液を約1000°Cに保持した後,空冷すると結晶質スラグが得られた。一方,調質しないスラグは温度保持した後,空冷してもガラス質であった。平成4年度は室内実験により,溶融スラグの強度発現機構及び化学的耐久性について検討した。実験結果は以下の通りである。1.溶融スラグは融液の冷却方法及び供試廃棄物(下水汚泥,都市ゴミ焼却灰)の性状によってガラス質から結晶質まで変化する。一般に結晶質スラグの方が,曲ゲ強度,ビッカーズ硬度は高い。

2.供試廃棄物の調質によって結晶質スラグを作成する場合,核形成剤となるFe_2O_3含有量が20%以上になると,融液の冷却方法が水冷であっても結晶化が進行する。また,供試廃棄物中のFe_2O_3含有量が10%以下であっても,CaO含有量が高くなると結晶化は進行する。3.結晶質スラグの強度は折出結晶鉱物中のSiO_2含有量に左右される。CaO含有量が多い廃棄物は結晶化しやすいが,強度は弱い。従って,スラグの強度を高めるには,廃棄物中のSiO_2を結晶鉱物中に折出させねばならない。4.スラグの化学的耐久性の向上には,スラグの結晶化が極めて有効である。また,結晶質の方がガラス質に対し重金属類の溶出に安全である。一方,環境条件としては,ガラスは酸に強いと云われているが,結晶質スラグは強アルカリには強いが,強酸性(PH=1以下)には弱い事が判明した。また,パイロットプラント実験で得た水砕スラグを用い,スラグの再資源化について,骨材としての利用を検討した。インターロッキングブロック,透水性板,雨水まずとしての利用は非常に有効であった。
顎下腺に着目したApert症候群モデルマウスの病態解析

Apert症候群は頭蓋冠早期癒合症を主症状とし、線維芽細胞増殖因子2型受容体(FGFR2)の機能亢進が原因とされている。Apert症候群患者で唾液量が増大している所見が臨床経験から示唆されるが臨床的及び基礎的報告はない。今回、Apert症候群モデルマウスを用いて、唾液腺におけるApert症候群の病態解析を行った。Apマウスで顎下腺の実質占有率が大きく、小葉の数は少なく、総面積は大きかった。このことから、Apマウスの顎下腺ではFGFR2の機能亢進により、分枝形態形成が亢進することが示唆された。本研究は、Apert症候群患者に対する矯正歯科治療を通じて見出した唾液量増大という表現型の発現メカニズムを、Apert型変異をノックインしたモデルマウスを用いて検索するものである。当該年度には、東京医科歯科大学よりFgfr2neo-S252Wマウスの凍結胚を譲受し、熊本大学生命資源研究・支援センターに委託して個体化し、本学動物実験施設に搬入した。また、ACTB-CreマウスをJackson Laboratoryから購入し、本学動物実験施設に搬入した。これらのマウスを使用して、Apert症候群モデルマウスを作出し、Apert症候群患者における病態および顎下腺発生における上皮間葉相互作用を解明する基礎的研究を行う。研究期間内に以下の点を明らかにする計画である。1Apert症候群モデルマウスにおける顎下線の形態的変化を組織学的評価により調べる。また、唾液腺の機能評価を行う。2顎下腺形成に関与する遺伝子群発現および細胞増殖、アポトーシスを解析し、唾液腺の形態、機能に影響を与える原因の検索を行う。3上皮系細胞ではApert型変異をもつFgfr2を発現しないコンディショナルApert症候群モデルマウスを作出し、Apert症候群モデルマウスと比較する事でin vivoにおけるFgfr2IIIbS252Wの顎下腺に与える影響を明らかにする。譲受した遺伝子組み換えマウスの凍結胚から個体化する作業を外部に委託したが、これに時間を要したため。Apert症候群は頭蓋冠早期癒合症、四肢の合指症を主症状とする先天性疾患で、線維芽細胞増殖因子2型受容体(FGFR2)の一塩基変異(S252WまたはP253R)が原因とされている。またFGFR2を介する情報伝達は唾液腺の発生に関与していることが知られている。今回使用したApert症候群モデルマウス(Apマウス)はApert症候群患者の3/4に認められるFGFR2の遺伝子変異(S252W)によりFGFR2の機能亢進を示す。このApマウスを用いて、顎下腺におけるApert症候群の病態解析を目的として、研究を行った。ACTB-Cre+/+マウスとFGFR2+/Neo-S252Wマウスを交配して得た、Apマウスを実験群、ACTB-Cre+/ーマウスを対照群として使用した。生後1日齢で頭部を採取し、パラフィン包埋後矢状断で薄切、ヘマトキシリン・エオジン染色を行い、顎下腺を観察した。小葉の数、小葉の総面積、小葉の平均面積と顎下腺の単位面積あたりの実質が占める割合を、画像解析ソフトウェア(ImageJ)を用いて計測した。統計的解析はMann Whitney Utestを用い、有意水準はP<0.05とした。小葉の数はApマウスで少なかった。小葉の総面積に有意差は認めず、小葉の平均面積はApマウスで大きかった。顎下腺の単位面積あたりの実質が占める割合はApマウスで大きく、これはFgfr2bノックアウトマウスで顎下腺の上皮性細胞の増殖が抑制されるため実質が小さいという報告と整合性のある結果だった。Apマウスでは、FGFR2機能亢進が原因と思われる顎下腺の形態変化が示され、上皮性細胞の増殖が亢進している可能性が示唆された。1. Apert症候群モデルマウスにおける唾液腺の機能および顎下腺の形態評価Apert症候群モデルマウス(Apマウス)を用いて、唾液腺の機能および顎下腺の形態評価を行う。2ヶ月齢のApマウスに対して、全身麻酔下に、唾液分泌促進剤として塩酸イソプロテレノールと塩酸ピロカルピンを腹腔内投与し、一定時間後に全唾液を採取し、wildマウスと比較して唾液量が多いかどうかを検討する。また、唾液中の全タンパク質量およびα-amylase活性を計測、比較する。また、同マウスの顎下腺を摘出し、パラフィン包埋により組織切片を作製し、腺房および線管の形態を観察する。

2.顎下腺形成時の遺伝子発現および細胞増殖、アポトーシスの評価歯科矯正学譲受した遺伝子組み換えマウスの凍結胚から個体化する作業を外部に委託したが、これに時間を要した。そのため、研究全体の進捗がやや遅れていることから、予定していた物品費が必要とならなかったことが考えられる。現時点では研究を進捗させる環境が整っているため、当初予定していた研究の物品費に使用することを計画している。
カルシウム関連の酵素とホルモン,Cキナーゼと活性ビタミンDによる発癌の促進と抑制

化学発癌の促進と抑制のメカニズムを、カルシウムに関係する酵素とホルモン,すなわちCキナーゼと活性型ビタミンDの面から分析した。実験は主としてマウス皮膚発癌実験系および発癌プロモーターTPAによってトランスフォーメーションが促進され、DNA合成、オルニチン脱炭酸酵素(ODC)が誘導されるBALB3T3,C3H10T1/2細胞を用いて行なった。1.TPAによるCキナーゼの活性化:静止期のBALB3T3,C3H10T1/2細胞をTPAで処理すると、細胞質のCキナーゼは急速に膜に移行し、活性化することを見出した。2.Cキナーゼによる蛋白リン酸化:上の条件下で、分子量90,000の膜蛋白(p90)が特異的にリン酸化されることを見出した。しかし、p90蛋白の機能はまだ分っていない。3.Cキナーゼ高活性細胞のスクリーニング:26種の細胞についてCキナーゼ活性値を測定したが、特に活性の高い細胞は得られなかった。4.活性型ビタミンDによるトランスフォーメーションの促進:活性型ビタミンD,1α,25-dinydroxyvitamin【D_3】がBALB33細胞のトランスフォーメーションを促進することを見出した。しかし、活性型ビタミンDにはODC誘導、Cキナーゼ活性化などがみられないため、TPAとは異ったメカニズムでトランスフォーメーションを促進しているものと思われる。5.活性型ビタミンDによるODC誘導阻害:マウス皮膚、ラット胃、大腸におけるそれぞれの発癌プロモーター(TPA,食塩、胆汁酸)によるODC誘導を活性型ビタミンDは抑制した。6.活性型ビタミンDによる発癌プロモーションの阻害:活性型ビタミンDはマウス皮膚二段階発癌実験のプロモーション期、特に第【II】期を抑制することを見出した。以上4.-6.の成績により、活性型ビタミンDは発癌プロモーションを調節していることが明らかになった。培養細胞と動物実験の間の矛盾は今後に残された問題である。
若年性心臓突然死の国際比較II-Brugada症候群との関連性

健康な青壮年男性が夜間就寝中に突然死亡する、原因不明の病態であるポックリ病症候群は、日本や東南アジアに多発するとされてきた。今回、実際に、現地の医師と共同で剖検所見などを検討して、Lai-Taiと呼ばれるタイの突然死例が日本のそれと同様の実態であることを明らかにした。また、これらの症例の脂質解析においても、日本と同様の傾向が示唆された。我々の日本国内の症例解析の結果では、Brugada症候群が含まれている可能性がみいだされ、現在解析を進めている。これまで、ポックリ病では、強い冠状動脈の攣縮作用を有する、レムナントリポ蛋白(RLP-TG, RLP-C)の高い場合が多くみられ、これがこの病気の原因の1つであることが明らかにされている(武市・中島ら)。一方、ポックリ病の1/3程度には、血中レムナント濃度が高くない事例が含まれており、遺伝性致死性不整脈の可能性が、近年注目されてきている。その中でも、Brugada症候群はその有力候補であり、我々はその解析を進めてきた。現在のところ、28エクソンのうち、約1/3の塩基配列を決定しているが、約20例でアミノ酸の置換する変異が見出された。平成21年度は、全症例につき、全エクソンの塩基配列解析・変異例での機能解析を行う予定である。ポックリ病は、日本以外にも東南アジアに多いことが知られている。そこで、本年度は、タイ王国のChulalongkorn大学医学部法医学教室、Nantana Sirisup准教授、Panuwat Chutivongse医師を訪問し、同大学において、Pokkuri Death Syndromeと題する講演を行い、今後の共同研究を行う約束を取り交わした。また、両施設で共通の試料の収集・処理方法のマニュアルを作成し、技術指導を行った。タイにおける実状について討論を行ったところ、同国では、Brugada症候群の心電図を示す者が人口の13%と多いことや、同大学では年間50例近くの若年者突然死例があることが明らかとなった。以上のほか、本年度は、ポックリ病事例では他の事例と比較して冠動脈が細いという特徴があることや、ポックリ病に関する脂質解析の結果について報告した。また、ポックリ病に関する総説をまとめ、投稿準備中である。これまで、ポックリ病では、強い冠状動脈の攣縮作用を有するレムナントリポ蛋白(RLP-TG,RLP-C)が高い場合が多くみられ、これがこの病気の原因の1つであることが明らかにされている(武市・中島ら)。その中でも、Brugada症候群はその有力候補であり、我々は日本の100症例余りについて解析を進めてきた。現在、約半分の塩基配列決定が終了しているが、約50例でアミノ酸置換を伴う変異が見出されており、平成22年度は、全症例の全てのエクソンの塩基配列解析を完成する予定である。平成20年度から始めたタイのChulalongkorn大学医学部法医学教室、N.Sirisup准教授、P.Chutivongse医師との共同研究に続いて、平成21年度は、マレーシアの国立マラ工科大学医学部法医学教室M.N.Islam教授との共同研究を開始した。また、平成22年度は、バングラデッシュのSir Salimullah医科大学法医学教室T.C.Das教授との共同研究を開始する約束を締結している。タイとの共同研究では、48例の解析で、タイのLai-Taiにおいても、我々が日本のポックリ病で見いだしている高レムナント血症を伴う症例が多数存在することが明らかとなった。平成21年度は、これらの共同研究先で、突然死に関するデータが入手できる体制の確立が進んだので、平成22年度は、それらについてまとめたいと考えている。なお、現在、ポックリ病に関する総説をまとめ、投稿中である。これまで、ポックリ病では、強い冠状動脈の攣縮作用を有するレムナントリポ蛋白(RLP-TG,RLP-C)が高い場合が多くみられ、これがこの病気の原因の1つであることが明らかにされている(武市・中嶋ら)。その中でも、Brugada症候群は、その有力候補であり、我々は日本の100症例余りについて解析を進めてきたが、Exonの塩基配列決定について全体の約2/3が終了した。34種のアミノ酸置換を伴う変異が見出されたが、今後、その機能についての検討を行う予定である。

ポックリ病は、日本以外にも東南アジアに多いことが知られており、平成20年度から始めた、タイのChulalongkorn大学医学部法医学教室、N.Sirisup准教授、P.Chutivongae医師との共同研究における突然死症例の収集は80例余りに達した。これらの血清脂質分析を行った結果、タイのLai-Taiにおいても、我々が日本のポックリ病で見いだしている高レムナント血症を伴う症例が、多数存在することを明らかにした。しかし、一方では、低栄養の食事をとるライフスタイルの者にも、突然死例がみいだされた。これらは、戦後に多数みられたタイプのポックリ病と類似の病態がもつ可能性もあり、興味深いものである。これらのデータを含めた、ポックリ病に関する現在までの研究をForenaic Sci.Int.に総説としてまとめた。
共溶媒効果の全原子MDと多変量解析に基づくペプチド凝集阻害の指針探索

ペプチドやタンパク質の凝集を阻害する手法の開発が強く求められている。例えば、アミロイドーシス疾患は凝集に由来するとされ、また、ランダム凝集体の形成が大量発現の障害となっている。本研究では、MDシミュレーションとエネルギー表示溶液理論によって凝集に対する共溶媒効果の自由エネルギー計算を行い、水素結合・分散引力・排除体積項などの相互作用成分の多変量解析によって凝集阻害をもたらす共溶媒の相互作用成分を同定する。共溶媒添加は、熱力学条件の設定が温和でありながらバラエティの豊かな溶媒環境の制御法であり、その効果を分子レベルで解析することで分子間相互作用のエンジアリングに基づく凝集阻害指針の策定を目指す。
軽度アルコール摂取による心筋保護作用の機序とプレコンディショニングへの応用の解明

定期的な中等度アルコール摂取はIschemic Preconditioning(PC)に匹敵する心筋保護効果を有することが明らかになっている。これまで我々は定期的な軽度アルコール摂取も同様の心筋保護効果を有することを報告した。今回、その細胞内シグナル伝達におけるphospholipase C(PLC)およびoxygen free radical(OR)の関与について検討した。1,PLCの関与:2.5%アルコールを飲料水として4ヶ月摂取したモルモットの心臓を用いLangendorff装置にて45分虚血後48分再灌流実験を行った。1)再灌流後の左心室圧はアルコール群で有意に高かった。2)心筋壊死の指標であるCK値はアルコール群で有意に低かった。3)左心室拡張機能の指標としての左室拡張終期圧はアルコール群で有意に低かった。4)PLCの阻害薬であるU-73122を虚血前に10分間灌流した群ではこれらの保護効果は消失した。2,oxygen free radical(OR)の関与:上記と同様の方法でORのscavengerであるN-2-mercaptopropionyl glycine(MPG)を虚血前に10分間灌流した。上記PLCと同様のアルコールによる心筋保護効果が消失するか否か検討中であるが症例数が少なく現在検討中である。以上より,軽度アルコール摂取の虚血心筋保護効果の細胞内シグナル伝達においてはPLCの関与が明かとなった。これは現在提唱されているPCのメカニズムと類似であり、未だ実験的現象で臨床応用の確立していないPCへの応用としての可能性を強く示唆するものである。定期的な軽度アルコール摂取はIschemic preconditioning(PC)に匹敵する心筋保護効果を有することが明らかとなっている。この機序におけるoxygen free radical(OR)の役割を検討するため初年度はまず、PCにおいてORが如何なる役割を果たしているかを検討した。2.電子顕微鏡による組織学的検討:上記各群において虚血25分で心臓を摘出し心内膜、心外膜に分けて電子顕微鏡を用いて組織学的検討を行った。PC群ではcontrol群に見られた心筋細胞の浮腫、心筋線維の断裂、ミトコンドリアの腫大は軽度であった。しかし、PC+MPG群ではこれらの保護効果は消失していた。以上よりPCの機序にはORが関与していることが示唆され今後、軽度アルコールによる心筋保護においてもORの役割を検討する必要があると考えられる。定期的な中等度アルコール摂取はIschemic Preconditionmg(PC)に匹敵する心筋保護効果を有することが明らかになっている。

これは現在提唱されているPCのメカニズムと類似であり、未だ実験的現象で臨床応用の確立していないPCへの応用としての可能性を強く示唆するものである。
サツマイモ野生種における自家不和合性遺伝子座の分子遺伝学的全貌解明

植物の自家不和合性は、自家受精を抑制し他家受精を促進する遺伝的機構であり、これにより植物集団内の遺伝的多様性を維持し、植物が様々な環境変化に適応することに役立っている。またこの性質は、アブラナ科野菜における効率的なF1採種への利用や、果樹の着果率を左右する要因として農業的にも重要な形質である。この自家不和合性は、雌蕊における自家花粉と他家花粉との自他認識反応に基づいており、多くの場合単一遺伝子座の複対立遺伝子(S遺伝子)によって支配されている。本研究では、サツマイモ野生種における胞子体型自家不和合性の分子的機構を解明することを目的として,自家不和合性遺伝子座(S遺伝子座)を中心とするゲノムDNA領域の解析を行った.その結果、このS遺伝子座領域をカバーする全長約300kbのBACコンティグが得られ,ショットガン法により全塩基配列を解析した.得られた塩基配列データから、このゲノム領域には,1.5個のトランスポゾン様配列の挿入があること,2.多くの反復配列があること,3.遺伝子配列予測から43個のORFが推定されたこと,4.S遺伝子座周辺では遺伝的組換えが顕著に抑制されていること,等の特徴が明らかになった.さらに、遺伝子の発現解析を行った結果,このS遺伝子座領域では少なくとも28個の遺伝子が発現しており,このうち5個の遺伝子は雌蕊の柱頭で,また4個の遺伝子は花粉を含む葯で特異的に発現していることが明らかになった.これらの遺伝子は、アブラナ科やナス科で明らかにされている自家不和合性遺伝子と類似性が全く認められないことから、サツマイモ野生種にはユニークな自家不和合性機構が働いていることが示された。本研究によって、自家不和合性遺伝子の有力な候補が見出され、ヒルガオ科植物における自家不和合性の分子機構を解明する大きな糸口が得られた.植物の自家不和合性は、自家受精を抑制し他家受精を促進する遺伝的機構であり、これにより植物集団内の遺伝的多様性を維持し、植物が様々な環境変化に適応することに役立っている。本研究によって、自家不和合性遺伝子の有力な候補が見出され、ヒルガオ科植物における自家不和合性の分子機構を解明する大きな糸口が得られた.本研究は,サツマイモ野生種における胞子体型自家不和合性の分子的機構を解明することを目的として,自家不和合性遺伝子座(S遺伝子座)を中心とするゲノムDNA領域の解析を行っている.本年度では,S遺伝子座を含むAFLPマーカー連鎖地図に基づいてBACライブラリーのスクリーニングを行い,S遺伝子座領域をカバーする全長約230kbのBACコンティグを得た.この領域は,遺伝子マップ距離が0.2cMに相当することから,S遺伝子座を含まない他の領域と比較して遺伝的組換え頻度が約1/10に抑制されていることが明らかになった.得られたBACコンティグ・クローンのうち,S遺伝子座と0cMで緊密に連鎖しているAAM-68マーカーを用いて得られたBAC-683クローン(約50kbp)について,ショットガン法により全塩基配列を解析した.その結果このクローンでは,(TATA)n等の反復配列や(GGG)n等の単塩基反復(SSR)が数カ所にわたって存在することが明らかになった.このような多数の反復配列(マイクロサテライト)の存在と上述の遺伝的組換えの抑制との間には,何らかの因果関係があるものと推察され,S遺伝子座領域における組換え抑制の分子的機構を解明するため,他のゲノム領域やS複対立遺伝子間での塩基配列情報の比較など今後更に詳細な解析をする予定である.さらにORF解析から,このBAC-683クローンには少なくとも5種類の遺伝子がコードされていると推定された.

また,これらショットガンクローンをプローブとしてノーザン解析を行った結果,柱頭で特異的に発現している3種類の遺伝子と,葯(花粉)で特異的に発現している1種類の遺伝子が見出された.このうち葯特異的遺伝子は,Glucosyltransferaseをコードしていることが明らかになった.しかし,3種類のSホモ型個体から得たcDNAクローンについてアミノ酸配列を比較した結果,互いに95%以上の相同性を示しS遺伝子型間で顕著な多型性は認められなかったことから,この遺伝子はS遺伝子座に座乗する遺伝子ではないと推察された.3種類の柱頭特異的遺伝子のうちの一つは,相同性検索においてヒットするものがなく新規の遺伝子と考えられる.これら柱頭特異的遺伝子については,今後S遺伝子型間の多型性を調査する予定である.また,BACコンティグ内の他のクローンについても塩基配列の解析が進行中であり,S遺伝子座領域にコードされているすべての遺伝子についてそれらの機能を明らかにする予定である.サツマイモ野生種における胞子体型自家不和合性の分子的機構を解明することを目的として,本研究では自家不和合性遺伝子座(S遺伝子座)を中心とするゲノムDNA領域の塩基配列の解析を中心とする研究を行っている.昨年度までに,S遺伝子座を含むAFLPマーカー連鎖地図が作成され,S遺伝子座領域をカバーする全長約300kbのBACコンティグが得られている.本年度はこの約300kbについて,ショットガン法により全塩基配列の解析を行った.その結果,高度の反復配列が存在すると推定された3カ所の短いDNA領域を除いてそれ以外の全塩基配列が解読された.この塩基配列に基づいてGeneScanによる解析から45個のORFの存在が推定された.さらに,RT-PCR法,BACクローンのドットブロット法およびノーザンブロット法によって遺伝子の発現解析を行った結果,この300kbのS遺伝子座領域では少なくとも28個の遺伝子が発現していることが明らかになった.このうち,4個の遺伝子は雌蕊の柱頭で特異的に発現しており,5個の遺伝子は花粉を含む葯で特異的に発現していることが明らかになり,これらは生殖器官特異的遺伝子であると推定された.これら以外の遺伝子は柱頭や葯以外の栄養器官でも発現していた.今回新たに見出されたこれら生殖器官特異的遺伝子は,有力な自家不和合性遺伝子候補と考えられるが,データベース検索において相同性の高い遺伝子がヒットしていないことから,これらは新規の遺伝子である可能性が高いことを示唆している.今後これらの候補遺伝子について,cDNAクローンの解析によりS遺伝子型間の多型性を調査するとともに,RNAiなどの形質転換実験から遺伝子の機能を明らかにする予定である.サツマイモ野生種における胞子体型自家不和合性の分子的機構を解明することを目的として、本研究では自家不和合性遺伝子座(S遺伝子座)を中心とするゲノムDNA領域の解析を行ってきた.今までにS遺伝子座領域をカバーする全長約300kbのBACコンティグが得られ,ショットガン法により全塩基配列の解析が行われた.その結果,このゲノム領域には、(1)5個のトランスポゾン様配列の挿入があること,(2)多くの反復配列があること,(3)43個のORFの存在が推定されたこと,(4)遺伝的組換えが顕著に抑制されていること,(5)アブラナ科やナス科で明らかにされている自家不和合性遺伝子と類似の遺伝子は存在しないこと,等の特徴が明らかになった.
Ca^<2+>波・Ca^<2+>オシレーションにおける小胞体内Ca^<2+>動態の画像解析

平成13年度では、小胞体への移行配列を有するCAMELEONをマウス卵に発現させることを試みた。無細胞的にポリAを付加したCAMELEONのRNAを合成し、マウスGV卵に注入した後卵を培養して成熟させた。CAMELEONは発現し卵は蛍光を発するようになったが、発現したCAMELEONは小胞体に移行せず、その存在は小胞体に限局しなかった。同じ移行配列を有するYellow Fluorescent Protein(YFP)を発現させた卵ではYFPは小胞体に移行して小胞体に局在したことから、卵で発現したCAMELEONを小胞体へ局在させるには特別な工夫が必要であると考えられ、その努力を継続中である。マウス卵で発現したCAMELEONの蛍光は十分に明るく、CAMELEONを小胞体へ移行させることさえできれば小胞体内Ca^<2+>濃度の測定は可能であると考えられる。ポリAを付加したmRNAを合成しGV卵に注入する手法を用いて、CAMELEON以外に多くの外来タンパク質をマウス卵に効率的に発現させることができた。精子と卵の融合に関与する膜タンパクであるCD9をノックアウトマウス卵に発現させることにより、融合阻害を回復させることができた。また、CD9とGFPとの融合タンパク質を発現させることにより、受精時のCD9の動態を可視化することができた。さらに予備的な実験ながら、ミトコンドリア移行配列を有するpHプローブタンパク質およびCa^<2+>プローブタンパク質を発現させて、ミトコンドリアのpHとCa^<2+>濃度の動態をモニターすることができた。マウス未受精卵のミトコンドリア内pHは培養細胞のそれと比較して低く、未受精卵でのATP産生が活発でないことが示唆された。また、ミトコンドリア内Ca^<2+>濃度は細胞質Ca^<2+>濃度を反映せず、従来の報告が測定上のアーティファクトである可能性が高いことが示唆された。平成12年度では、マウス未受精成熟卵で外来遺伝子を効率良く発現させる系を確立した。ミトコンドリア移行配列をもったYellow Fluorescent Protein(mit-YFP)のRNAをin vitro transcriptionキットを使用して無細胞的に合成し、germinal vesicleを有するマウス未成熟卵(GV卵)に顕微注入し、18時間in vitroで培養して成熟させた。卵成熟を一時的に停止させるIBMXは使用しなかった。Vassaliらの方法によりポリA化したRNAを注入することにより、マウス未受精卵にmit-YFPを強制的に高い効率(95%以上)で発現させることができた。RNAを注入した卵の蛍光強度を測定することによって、mit-YFPの発現の有無を判定した。また、注入後9-12時間までの間は卵の蛍光強度は直線的に増大し、その後プラトーに達した。CAMELEONがmit-YFPとほぼ同程度発現すると仮定した場合、CAMELEONの発現量はカルシウム濃度測定に十分な量であると見積もられた。さらに、ミトコンドリア特異的染色剤であるmito-trackerの染色パターンとポリA化したmit-YFPのRNAを注入した卵の蛍光の局在は一致し、GV卵で発現されたmit-YFPは思惑通りミトコンドリアへ移行しそこに局在していることも確認された。ポリA化しないRNAを注入した場合には卵の蛍光強度は全く増加しなかった。また、マウスGV卵のin vitroでの自発的成熟、および受精、第一卵割において、mit-YFRの発現はなんら影響しなかった。
NASHにおけるPKRを介した肝星細胞の活性化と肝細胞癌進展機序の解明

肝細胞癌の進展には、様々な肝非実質細胞がサイトカインなどを分泌することで形成する腫瘍微小環境が大きく影響する。肝星細胞は、肝臓における主要な非実質細胞であり、腫瘍微小環境の形成に寄与するため、肝細胞癌の進展への関与が示唆されている。PKRは、さまざまな刺激でリン酸化が促進され、サイトカイン分泌などに関与する。肝星細胞にもPKRの発現が報告されているが、肝星細胞におけるPKRの役割についてはいまだ不明な点が多い。本研究では、肝星細胞、PKRをターゲットとする新しい肝細胞癌に対する治療を検討する。
日米比較にもとづく資産価格決定及び資産市場のダイナミクスに関する研究

資産価格決定に関する一般理論モデルを拡張し、金融資産と実物資産を二つの制約条件,cash-in-advance constraintとcredit constraintを通じって導入した。そのモデル拡張によって株価、貨幣の内生的需要が決められ、さらに住宅価格がオイラ関数としてモデルで決められた。家計の構成する資産を金融資産と実物資産に区別を特徴とするこの論文から得られたのは以下である。二つの制約条件の存在は株価のような金融資産だけではなく、住宅資産の価格決定にも影響を与える。住宅資産価格はその資産から生み出される未来の信用と住宅所有からの利便などの総収益の合計、現在価値と等しい。State変数おける変化による錯乱が実物資産、住宅の現在と未来の均衡価格への影響に関しては、所得と金融拡張など臨時的な錯乱と実物資産価格が反比例することが分かった。住宅の名目価格における未来変化は期末の実質貨幣需要とは反対の方向に動く。また住宅の期待名目価格は期末の現在実質住宅価格にも反比例する。理論的な研究に加え、このモデルの応用可能性を住宅中古市場とフチャーについて触れた。平成8年度は、まず研究課題と関連のある既存の金融市場や資産価格研究のザ-ベイをしながら申請者がこれまでの研究でえられた結果を整理及び批判的に見直すことによって研究の方向を設定することであった。その目的のためには関連のある広い分野にあたる金融、特に資産市場に関する最新文献を調査、本研究課題の理論的側面から整理した。主な理論はまず「資産収益の予測」との関係の深いテーマとしてRandom Walk仮説、long-horizon Returns,long-range dependenceの検証などの理論。資産市場の制度的面が短期の行動に反映される点に注目する「市場ミクロstructure」、特にアメリカNYEと日本TSEの両証券取り引き所のミクロstructureを強調し説明することが可能な理論。市場ミクロstructure理論が市場の短期の側面に目をつけるのに対して、長期側面を分析する「現在価値関係」や「inter temporal equilibrium models」などの理論モデルと一部アメリカ市場からの研究成果を整理した。もっと長い期間においての市場判変化に関しては金融市場と企業の融資との関連で証券市場と銀行との相好及補完関係については一部文献調査をおこなった。この点は今までの分析モデルに制度的側面から生じるダイナミクスを正式に取り入れる問題を認識及提起し今後の課題にした。この問題は規制や他の政策との関わり(広い意味では政治過程も含む、モデル化したもの)、金融市場の発展段階(市場や制度の進化と歴史性)など次元の高い側面と直接関係があることも意識した。しかし今後の研究の視野にこの点を入れるかはまだ決めててない。なお、関連データや資料収集・整理とデータベース化を一部行なった。データの解釈や経済の意味を中心に一部時系列的性格や今後分析に役にたつだろうと思われる時系列理論を整理した。研究のザ-ベイとデータベースに基ついて、理論モデルの設定と分析のための第一次解析やstylized factsの整理を一部実施した。今年度は、前年度の研究のザ-ベイ、データベース構築など成果の上に立って、理論モデルの設定や第一次理論仮説の構築すると共に、第一次計量分析も行うことにした。具体的には、まず最近の金融理論、特に資産市場や価格理論(Asset Markets and Asset Pricing Theory)を中心にした最近の研究を整理しながら、理諭的側面の拡張と応用の可能性に関して研究の焦点をつけた。アメリカの金融資産市場に関する一次分析、日本の金融市場に関する一次分析、アメリカと日本のマクロ側面、さらに金融市場の制度的側面を説明するミクロstructure,実物資産市場に関する研究をサーベイした。このような実物資産も含む資産市場に関する一次分析をデータ解析とともに制度的側面に関する分析を行うことによって基本理論モデルの基礎や次の研究のための特質を持つのそれぞれ第一次分析からの検出した。なお、金融市場のダイナミックの要因の様々な面を整理しながら金融資産市場と実物資産市場のダイナミックリンケージ(Dynamic Linkage)も入れっ第一次の理論モデル設定及び実証分析を行うことにした。日米比較においては、以上の第一次分析からの相違点のみならず共通点を明確化することによって、もう一般的な理論モデルのダイナミクスリンケジを析出することに努めた。研究の過程で必要となるデータや関連資料に関しては追加収集や他の関連データベースへのアクセスなどによって解決するためにインタネットを活用した。平成9年ならびに平成8年度に行った第一次の理論的研究の成果に基ついてフィドバクを行い、理論モデル体系化を再検討することを通じて、文献研究からえられた日米比較分析にもとつく最終モデルの構築をはかった。