hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カプセル型触媒の設計と応用

異なる触媒を一体化して,複合反応場を作ることによって,触媒機能の協同効果および反応分離効果の同時実現が可能になり,斬新な触媒反応空間を創出できる。本研究では,触媒粒子表面にゼオライト膜を生成させ,卵型の構造を持つカプセル型の触媒反応場の設計を行った。この触媒は,コアである触媒と表面のゼオライト触媒膜に別々の反応及びin situ分離効果を持つ。合成ガスは,COとH_2の混合ガスであり,適当な触媒を用いて,液体燃料に変換することが出来る。合成ガスは,石油以外の有機資源から作ることが出来るため,液体燃料は石油代替効果が非常に高い。本研究では,一段階のフィッシャートロプシュ合成(FTS)でガソリン製造用に,H-ZSM-5/Co/SiO_2とH-Beta/Co/SiO_2カプセル触媒を,ジメチルエーテル(DME)の直接合成用にH-ZSM-5/Cu-ZnO型のカプセル触媒の調製を行い,カプセル触媒の合成方法の確立を目的とした。カプセル触媒では,合成ガスは,ゼオライト膜を透過して,コア部分のFTS触媒若しくはメタノール合成触媒に到達し,直鎖炭化水素若しくはメタノールが生成する。生成した直鎖炭化水素,メタノールはゼオライト膜を透過する際に,ゼオライトの酸点で異性化,水素化分解反応若しくは脱水反応を受け,目的とする生成物が生成する。カプセル触媒の調製は,コアの触媒を被毒させない試薬を用い,水熱合成で行った。調製したカプセル触媒の性能を確かめるため,H-ZSM-5/Co/SiO_2とH-Beta/Co/SiO_2カプセル触媒で,FTS反応を行ったところ,目的とするガソリン留分に相当する軽質分枝炭化水素が生成した。このことから調製したカプセル触媒は,目的とする性能を備えていることが明らかになった。今回の触媒開発により,2種以上の機能を持つカプセル触媒の開発に成功した。本研究で開発するカプセル膜触媒は一般の触媒上に,ゼオライトなどの固体酸触媒等の膜を調製し,通常は2段階反応で行う必要のある反応を一段階で行うことのできる触媒である。本年度はフィッシャー・トロプシュ合成(FT合成)触媒をベース触媒とし,カプセル膜触媒の開発を行った。FT合成は合成ガス(水素と一酸化炭素の混合ガス)から液体燃料を作る反応である。生成する重質液体燃料は,セタン価は高いが,オクタン価が低いため,ガソリンを製造するにはFT反応の後,生成物を分離して改質反応を行う必要がある。しかしカプセル膜触媒を用いると,生成する炭化水素は反応中に固体酸触媒上で分解・異性化を受け,生成物も軽質化しガソリンに相当する液体燃料が生成する。反応条件を制御することにより,LPGも選択的に合成できる。すなわち通常は2段階反応が必要なガソリン製造が,一段階反応で行うことができるため,カプセル型触媒の性能を確かめるよい反応である。FT合成触媒としてCO/SiO2触媒を用い,ゼオライト(ZSM-5)膜を調製した。24時間以上膜調製を行うことにより,ゼオライト膜が生成し,膜圧は5μmであった。CO/SiO2触媒でFT反応を行うと,CO転化率は98%と高く,C22程度までの直鎖の重質炭化水素が生成した。ゼオライトで皮膜したFT触媒ではCO転化率は85%と少し低くなったが,生成物は軽質化し,C10までの炭化水素しか生成しなかった。

また生成炭化水素には多くの分枝炭化水素が生成し,分枝炭化水素と直鎖炭化水素の比は最高で1.88となり,ガソリン留分に相当する炭化水素が生成した。本年度の研究からカプセル型触媒は,予想されたような優れた反応特性を持つことがわかった。ゼオライトは酸点を持つため,FT反応により生成する長鎖炭化水素の水素化分解と異性化反応を起こすことが出来るが,反応条件によっては,反応中オレフィンが生成し,これらが重合反応し,高分子のタールが生成して,触媒を被毒する可能性がある。またFT反応ではCOと水素から炭化水素を合成するため,以下の反応式のように必ず水が生成する。このため,生成する水により,ゼオライトが被毒される可能性がある。これらの原因による触媒の被毒を防ぎ,ゼオライト膜触媒の長寿命化のため,ゼオライトに貴金属を担持させ,さらに高機能カプセル型触媒の開発を行った。貴金属触媒により,オレフィンの重合を抑制すると共に,貴金属触媒からの水素のスピルオーバーにより,ゼオライトの酸点の酸強度が高められると考えられるため,水による被毒を防止し,触媒の長寿命化ができる。本年度はゼオライト膜上への金属担持方法の開発とカプセル型触媒のFT反応活性と寿命評価を行った。ゼオライト細孔径の制御については、ゼオライトは膜に存在する細孔の分子ふるい効果により,FT反応で生成する長鎖炭化水素を水素化分解・異性化させるが,この分子ふるいの効果は細孔径に大きく影響される。このためゼオライト膜の細孔径を変化させ,生成する炭化水素がどのような分布を持つのか分析し,イソパラフィンとLPGを得る最適条件を調べた。金属粒子担持による細孔径制御も行った。FTカプセル型触媒は以下の目標を達成できた。1)触媒の寿命試験:半年連続運転をし、触媒活性の劣化が殆ど見えなかった;280°C-300°Cの温度においてCO転化率は100%を達成し,メタン選択率10%以下,C3C10炭化水素の選択率90%以上を実現した。異なる触媒を一体化して複合反応場を作ることによって,触媒機能の協同効果および反応分離効果の同時実現が可能になり,斬新な触媒反応空間を創出できる。本研究は,触媒粒子表面にゼオライト膜を生成させ,卵型の構造を持つカプセル型の触媒反応場を設計した。コアである触媒と表面のゼオライト触媒膜に別々の反応及びin situ分離効果を持つ。合成ガスは,COとH_2の混合ガスであり,触媒で有機燃料に変換することが出来る。合成ガスは,石油以外の有機資源から作ることが出来るため,有機燃料は石油代替効果が非常に高い。ジメチルエーテル(DME)は物性が,LPGに似ており,セタン価も高いことから,LPGや軽油の代替燃料として期待されている。本年は,合成ガスからジメチルエーテルの直接合成(一段階合成)を行うためのカプセル触媒の開発を行った。通常DMEは,合成ガスからメタノールを合成し,メタノールの脱水反応を経て,二段階反応で合成される。DME合成の効率は一段階反応の方が高いが,有効な触媒の開発はまだ行われていない。開発するカプセル触媒は,コアに銅/酸化亜鉛系のメタノール合成触媒を用い,膜部分に固体酸触媒であるゼオライトを持つ。合成ガスは,ゼオライト膜を透過して,コア部分のメタノール合成触媒に到達し,メタノールが合成される。生成したメタノールはゼオライト膜を透過する際に,ゼオライトの酸点で脱水反応を受け,DMEが生成する。触媒調製はICI社のメタノール合成触媒に水熱合成で,HZSM-
遷移金属の関与する相互作用と反応過程に関するQM/MM-MD研究

本研究課題における今年度の研究成果として、興味深い分子構造と結合様式を持つ、シリル基を含む遷移金属錯体に関する理論的研究を行った。近年合成されたCp(CO)_2W(H)_2[SiH(OMe){C(SiH_3)_3}](1)を対象とし、DFT、MP4法およびCCSD(T)法による検討を行った。その結果、タングステンはd4電子配置をとることが分子軌道の解析により示された。また、1は、Si-H、W-Si及びW-Hといったnon-classicalな相互作用を含む、興味深い電子状態を持つことが示された。さらに、1は以下のような柔軟な分子構造を持つことが明らかとなった:(a)W-H-H面に関するシリル基の上下反転は容易に起こる。(b)2つのヒドリドの位置交換は容易に起こる。これらの分子構造の変化に関する遷移状態は、non-classicalなSi-H結合形成による安定化を受けており、本研究により新規に発見されたものである。また、上記の研究成果に加え、最近に合成されたCp(CO)_2W(SiH_2)(μ-CC)(SiH_2)W(CO)_2Cp(2)の結合様式と電子状態に関する検討をDFT法により行った。その結果、2の電子状態はエチンジイルにより架橋された2核タングステン錯体と捉えるのが適切であることが示された。この電子状態は、(a)エチンジイルの孤立電子対及びπ軌道からタングステンの非占d軌道への電荷移動、(b)タングステンの占有d軌道からエチンジイルのπ*軌道への電荷移動、という2つの相互作用により安定化されている。さらに、エチンジイルのπとπ*軌道の混合による分極が生じており、CC距離が典型的なC≡C結合よりも長いという実験結果が説明できる。以上の結果より、2は電荷移動と分極による安定化を持つ、新しいタイプのエチンジイル架橋ビスシリレン2核金属錯体であることが明らかとなった。ケイ素を含んだ遷移金属錯体は、多様な結合性や電子状態を示すことから注目されている。これらの錯体では、分子振動による構造揺らぎの重要性が指摘されている。このため、初めに、構造揺らぎを取り込まない状態での結合性と電子状態を研究し、次に、構造揺らぎを取り込んだ場合の研究を行うことが望まれている。平成20年度は、第1段階として、構造揺らぎを取り込まない場合の結合性と電子状態を研究した。遷移金属にC-C-C三員環がη^3-配位した錯体は、η^3-結合を含むという興味深さから注目されている。しかし、現在までに報告された錯体の多くはケイ素を含んでおらず、金属-(Si-C-C)η^3-結合を有する錯体の合成例は極めて少ない。本研究では、Mo-(Si-C-C)η^3-結合及びW-(Si-C-C)η^3-結合を有する末合成の錯体に関して電子状態計算を行った。そして、電子吸引性の強いCF_3基が炭素に付随し、かつ、σ-電子吸引性/π-電子供与性の強いF基がケイ素に付随した場合に、金属-(Si-C-C)η^3-結合を有する錯体が得られることを提案した。近年合成されたタングステンジヒドリドシリル錯体に関する研究も行った。この錯体は、他の化合物との類推から、実験分野では4価のタングステン化合物と言われている。本研究では、この錯体の電子状態計算を行い、4価に加えて2価のタングステン錯体としての性質も持ち合わせることを明らかにした。この2価の性質により、錯体内のW-Si-H部分に古典的な結合モデルでは説明できない、すなわち、分子軌道法によって説明されるSi-H結合が生じることを明らかにした。以上のように、平成20年度は、ケイ素を含んだ遷移金属錯体の結合性と電子状態に関して多くの興味深い知見を得ることができた。平成21年度は、分子構造の揺らぎを考慮した場合に関して、結合吐と電子状態の解明を目指す。その結果、2の電子状態はエチンジイルにより架橋された

2核タングステン錯体と捉えるのが適切であることが示された。この電子状態は、(a)エチンジイルの孤立電子対及びπ軌道からタングステンの非占d軌道への電荷移動、(b)タングステンの占有d軌道からエチンジイルのπ*軌道への電荷移動、という2つの相互作用により安定化されている。さらに、エチンジイルのπとπ*軌道の混合による分極が生じており、CC距離が典型的なC≡C結合よりも長いという実験結果が説明できる。以上の結果より、2は電荷移動と分極による安定化を持つ、新しいタイプのエチンジイル架橋ビスシリレン2核金属錯体であることが明らかとなった。
筋由来の関節痛制御分子の探索

変形性関節症は、関節軟骨の変性に始まり、周辺の骨の硬化性変化、滑膜の炎症性変化を伴って進行し、関節痛を引き起こして運動機能を著しく低下させる疾患である。軟骨組織の変性の程度と関節痛が必ずしも一致しないことは古くから知られてきたが、最近の研究から、膝関節を取り巻く筋力と筋量に比例して関節痛が生じにくいことが分かってきた。関節痛が周囲の筋の影響を受けるメカニズムとして、関節の安定性など物理的な要素以外に、筋細胞から放出される液性因子の存在が予想されている。本研究課題では、トレッドミルによる強制走行を行い、膝周囲の大腿四頭筋で産生されるタンパクのスクリーニングを行った。実験には骨格や筋の成長が落ち着く生後12週齢のC57BL/6Jマウス雄を用いた。数日の練習によってマウスをトレッドミル走行に馴化させたのち、走行速度、走行時間を振って検討し、脱落が見られない範囲で最も負荷の強い条件を採択、2週間連続で負荷したのちマウスをサクリファイスして筋を回収、負荷をかけないマウスの筋との間でRNAシーケンス、質量分析にて比較を行った。いくつかの変動遺伝子、タンパクを検討した中で、炎症に深く関係するシグナルに関連するサイトカインを複数同定した。これらはいくつかの種類の細胞において抗炎症作用が報告されていることから、関節においても有望な分子と考え、IL-1betaで刺激した培養軟骨細胞にリコンビナントタンパクとして添加したところ、有意に異化作用を抑制した。本研究課題では、プロテオーム解析と、独自開発したモーションキャプチャーシステムによるマウス膝関節痛の評価系を駆使して、筋由来の関節痛制御分子の同定に挑戦する。まずマウス膝周囲筋に定量的な負荷をかけるためのトレッドミルによる強制走行を行い、条件検討を行った。数日の練習によってマウスをトレッドミル走行に馴化させたのち、実験を開始した。実験条件として、走行速度は5, 15, 25 m/分、走行時間は15, 60分/日、期間は2週間で検討を行った。経時的にマウスをサクリファイスし、25 m/分、60分/日で最も筋量の有意な増加がみられることを確認した。運動負荷をかけて筋量が増加し始める時期、筋量が増加し続ける時期、筋量変化が落ち着く時期の3つのタイムポイントに分けて解析を行う予定であったが、変曲点がはっきりしなかったため、サクリファイス直前の2週間の時点で大腿四頭筋の筋組織における発現タンパクの解析を行うこととした。トレッドミル走行による筋量変化に個体差が大きく、サンプル回収時期の絞り込みに時間を要したため。スクリーニング実験を今年度中に実施し、鎮痛作用や抗炎症作用のある液性因子の探索にうつる。(理由)順調に研究が進んでいるため、必要以上に経費をかけずに済んだ(使用計画)in vivoの解析など、次年度以降の経費のかさむ実験に使用する計画である
軸索興奮性測定・脳機能画像を用いた神経障害性疼痛の客観的総合評価システムの確立

神経障害性疼痛を客観的に評価する手法として、末梢感覚神経の軸索興奮性によるNa電流測定、痛覚選択刺激による脳電位測定、と脳血流SPECTの有用性を示し、臨床応用を行った。軸索Na電流は神経障害性疼痛患者で増大しており、この上行性刺激により、痛み刺激誘発脳電位では脱抑制の所見を、脳血流SPECTにおいては大脳辺縁系、特に帯状回前部の活性化が起こっている所見を得た。これらの手法を組み合わせることにより、神経障害性疼痛の滑翔および中枢神経における病態を評価できるものと思われた。また、これらの手法により治療効果を客観的に判定することが可能であることを示した。研究実績の概要は以下のように進んでいる。(1)痛覚線維選択的刺激による脳誘発電位:正常対照40名、神経障害性疼痛患者20名において施行した。正常対照における誘発電位の潜時、振幅、および振幅比の基準値を構築した。患者における脳電位には正常者と比較して有意な振幅の低下と振幅比の低下が認められ、疼痛抑制系の機能障害を示唆する所見であると考えられた。これらの結果から、痛覚線維選択的刺激を用いた脳誘発電位は疼痛の定量的・客観的評価法として有用であることが示された。この結果を論文として公表すべく国際医学誌に投稿中である。(2)脳機能画像による疼痛の客観的評価:学内倫理委員会の承認を得て、正常対照者15名における脳血流SPECT所見を集積した。現在までに神経障害性疼痛患者5名において脳血流SPECT画像を撮影し、解析を行なっている。今年度中に患者数を10名15名程度に増やし、より多数例において統計処理を加えた画像解析を行うことにより慢性疼痛患者と正常対照者との所見の相違、疼痛により賦活される脳部位の同定に関する解析を行なう。また、対象とした慢性疼痛患者において上記の痛覚線維選択的刺激による脳誘発電位は既に施行されていることから、脳血流画像と誘発電位振幅の相関関係について解析を行なっている。(3)上記の病態解析・疼痛の定量的・客観的評価法を用いて、セロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害剤などの神経障害性疼痛治療薬による治療介入による所見の変化を解析する予定である。1.痛覚線維選択刺激による脳誘発電位:昨年度は痛覚線維のうち小径有髄線維の選択的刺激を行って電位記録を行ってきたが、今年度は無髄線維の選択的刺激システムを構築して、同一症例において小径有髄線維と無髄線維をそれぞれ選択的に刺激して脳電位を記録する新たなプロトコールにより、正常対照30名、神経障害性疼痛患者30名での解析を行なった。慢性疼痛患者では無髄線維反応は比較的保たれていたのに対して、小径有髄線維反応の低下が認められた。疼痛は小径有髄線維から無髄線維への脱抑制により生じている可能性が示された。この結果を論文として国際医学誌に投稿中である。2.脳機能画像による疼痛の客観的評価:昨年度は脳血流SPECTの解析を行なってきたが、今年度は上記の刺激装置を用いて小径有髄線維と無髄線維をそれぞれ選択的に刺激して賦活される脳部位を機能的MRIによって評価する方法を加えて脳機能の評価を進めている。正常対照10名、神経障害性疼痛患者10名を予定に順次機能的MRIによる記録を進めている。3.上記の慢性疼痛に関する定量的評価・病態解析法を用いて、疼痛治療に用いられる抗てんかん剤(プレガバリン)、セロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害剤による治療効果の定量化を行う予定である。(1)痛覚線維選択刺激による脳誘発電位:小径有髄線維と無髄線維をそれぞれ選択的に刺激して脳電位を記録する新たなプロトコールにより、正常対照30名、神経障害性疼痛患者30名での解析を行なった。ほぼ目標症例数に達しており、解析結果を論文として国際医学誌に投稿中である。(2)脳機能画像による疼痛の客観的評価:小径有髄線維と無髄線維をそれぞれ選択的に刺激して賦活される脳部位を機能的MRIによって評価する方法をを正常対照5名で施行した。目標症例数は正常対照10名、神経障害性疼痛患者20名とし、今年度中に実施する。(3)治療介入後の慢性疼痛に関する定量的評価は、神経障害性疼痛患者15名を目標として、現在までに5名で評価を終了している。痛覚線維選択的電気刺激による脳誘発電位を20名の有痛性末梢神経障害患者および20名の正常コントロールにおいて施行し、疼痛患者において無髄線維を介した脳活動が小径有髄線維による抑制低下のために増大するという結果を得た。この異常所見は患者の自覚的疼痛スケールと相関が認められ、疼痛の客観的評価に応用できるものと思われた。これらの結果を論文としてNeuroscience Research誌に投稿し、受理されている(印刷中)。脳機能画像による疼痛の客観的評価については、24名の糖尿病性神経障害性疼痛患者、20名の疼痛のない糖尿病患者において、脳血流SPECTを施行した。疼痛を有する患者では前部帯状回の有意な血流増加が認められ、デュロキセチンによる治療後にこの血流増加が減少することを見出した。脳血流SPECTにより痛みによる脳活性部位を同定すること、および治療後の変化を検出することが可能であると思われた。これらの結果を論文として投稿中である。

神経障害性疼痛を客観的に評価する手法として、末梢感覚神経の軸索興奮性によるNa電流測定、痛覚選択刺激による脳電位測定、と脳血流SPECTの有用性を示し、臨床応用を行った。軸索Na電流は神経障害性疼痛患者で増大しており、この上行性刺激により、痛み刺激誘発脳電位では脱抑制の所見を、脳血流SPECTにおいては大脳辺縁系、特に帯状回前部の活性化が起こっている所見を得た。これらの手法を組み合わせることにより、神経障害性疼痛の滑翔および中枢神経における病態を評価できるものと思われた。また、これらの手法により治療効果を客観的に判定することが可能であることを示した。理由:研究実績の概要は以下に示すように概ね順調に進んでいる。(1)痛覚線維選択的刺激による脳誘発電位は正常対象者40名(目標50名)、神経障害性疼痛患者20名(目標30名)に施行し目標症例に近づいている。予備的解析はすでに施行した対象者の所見について既に行い、結果を論文として公表するべく、既に投稿している。さらに症例数を増やすことにより、年齢や罹病期間の影響についてさらに解析を進める予定である。(2)脳機能画像(脳血流SPECT)は正常対照15名(目標20名)、神経障害性疼痛患者3名(目標20名)に施行しており今年度中に解析を行なう。作業仮説である大脳辺縁系の血流増加を評価するプログラムが既に完成している。神経障害性疼痛の病態解明と客観的評価法を研究期間内に確立する。小径有髄線維と無髄線維をそれぞれ選択的に刺激して同一症例において脳誘発電位と機能的MRI・脳血流SPECT所見を対比検討し、さらに治療介入後の変化を検討して、至適治療法の選択および治療薬の作用機序の解明を目指す。医歯薬学今後の推進方策:神経障害性疼痛の客観的評価について、痛覚線維選択刺激による脳誘発電位と脳血流画像の二つの方法を用いて評価法を確立する。病態解析として脱抑制所見と大脳辺縁系における活性化部位の同定を行い、薬剤による治療介入前後における変化を検討して、治療薬の効果判定と作用機序の解明を目指す。購入予定であった痛覚刺激による脳誘発電位の刺激電極および記録電極が前年度(平成26年度)購入分で充足されたため、新規購入を行わなかった。H26年度購入予定であった痛覚線維選択的刺激用電極について既に保有していた電極を一部使用したために未使用額が発声した。次年度(平成28年度)に痛覚刺激による脳誘発電位の対象症例が増加するため、増加分の刺激電極および記録電極を購入する。痛覚線維選択的刺激用電極について改良された電極を購入する。また国際学会における公表にあたり旅費を使用する。
WBN/Kobラットにおける胃・膵・眼疾患および糖尿病の病態解明

この研究は、WBN/Kob雄ラットに自発する膵病変・糖尿病の本態を明確にし、膵病変の成因究明に資する情報を得るため、主要臓器の経時的な組識形態学的検索、組識機能検査、免疫組識学的検査および治療の試みなど多角的な観察によって遂行された。検索した15臓器の殆どに1、2ヶ月齢月に初期循環境障害所見を認め、病的変化をみるものが少なくなかった。中でも著明な病変を認めた臓器は膵臓、精巣、眼底網膜であり、次いで腎臓、心臓の変化が注目された。膵臓の病変は微小循環境障害期、出血性間質性膵炎期、実質性組識修復再生期からなる経過を特徴とし、全期を通して上皮細胞の腺腫様増殖を伴った膵管の拡長および小葉間リンパ節の肥大が観察された。精巣の病変は2ヶ月齢から認められ、水腫様肥大の発現に次いて精細胞層の菲薄化、精子形成の抑制がみられ、最終的には精巣の萎縮をきたすものであった。眼底網膜の病変は3ヶ月齢からみられ、網膜・神経乳頭部における杆・錐体層の菲薄化、網膜血管の狭細化、外顆粒層細胞の減少の所見が加齢とともに進行し、網膜変性に伴って漸次視覚機能低下が認められた。腎臓の病変は68ヶ月齢において軽度で部分的な糸球体病変がみられ出すが、糖尿病発症後に基底膜およびメサンギウムの肥厚など糸球体の滲出性硬化の所見、尿細管上皮細胞の空胞変性などの所見が明確となった。心臓の病変は、3ヶ月齢で局所的な心筋線維の変性消失・核の脱落を伴う心筋の乱れが観察され、漸次変性域の拡大があった。このラット糖尿病は比較的長期のchemicalーdiabetic stageを経てovert diabetesなること、病状は比較的moderateに経過しインスリン治療なしに長期生存し得ることが特徴である。この経過をとる理由が早期からみられた組識再生の確認で解明された。また膵病変の経過がヒトの慢性膵炎に類似するところから、自発性慢性膵炎の病態モデルとして確立された。1ヶ月齢から10ヶ月齢のWBN/Kob雄ラットについて、膵病変の初発現部位・時期、初期変化、進展経過の確認及びその他の主要臓器の組織学的変化の確認を主体として、光顕・電顕的に検索し、以下の成果を得た。<膵内外分泌器官の検索>___ー:電顕的には1ヶ月齢から、光顕的には2ヶ月齢から初期変化と思われる所見を認め、毛細管・細静脈内皮細胞の配列異常、細胞質の内腔突出、血管周囲性浮腫を確認した。この病変は、胆管合流部付近の膵管周辺を初発現部位とし、加齢とともに脾臓側膵葉に進展、膵実質の炎症・変性壊死・線維化・萎縮の経過をとり、他の分葉もこれに追随し病変部が拡大していった。外分泌機能検査では、PFD試験及びCCK投与後の検索で、4ヶ月齢以後において酵素分泌能が低下することを認め、内分泌機能は血中インスリン値を検索し、対象ラットは10ヶ月齢でインスリン値の低下とovert diabetesの発現を確認した。<眼底網膜の変化>___ー:網膜内外顆粒層の検索で、外顆粒層細胞数が2ヶ月齢以後で漸次減少することを認めた。

<腎臓の検索>___ー:8ヶ月齢以後において糸球体血管の透過性亢進を示す所見を認め、10ヶ月齢で尿細管上皮の変性を示し、一部のラットではArmanniーEbstein変化を伴った。<その他の臓器>___ー:心、肺、肝、下垂体前葉、副腎皮質の検索では、13ヶ月齢で血管内皮細胞の脆弱化、透過性亢進を示す所見を一様に示していた。一連の膵病変経過後に発症するこのラットの糖尿病が膵性糖尿病のモデルとして注目されている。しかしその病態経過は必ずしも明確でなく、現在ヒトの膵疾患の自発性病態モデルが皆無であるところから、ヒト疾患に擬し得べく、このラット膵病変の発現機構の解明、モデルとしての確立を本研究の目的とした。本年度の研究で病因を示唆する知見が得られ、病態の前期経過が明確にされた。次年度は病因素因の究明と後期経過を明確にすることを主体に進める予定である。1018ヶ月齢のWBN/Kob雄ラットを検索し以下のような知見を得た。このラットは10ヶ月齢以後、高血糖・尿糖排出・低インシュリン血症を呈し、組織学的に著変を認めた臓器は膵・腎・眼・精巣であった。膵病変:10ヶ月齢以後の組織変性所見は、以前の著しい実質性炎症像とは様相を異にし、組織欠落部位における脂肪置換が目立ち、膵管・血管を中心にして同心円状に線維の増生、硬化所見が観察され、更にその外周部には比較的正常形態を呈する実質の増大した外分泌組織の集落が観察された。しかしラ氏島は殆ど認められず、確認されても割面510個程度の細胞で構成される小ラ氏島であり、脱顆粒を呈していた。以後18ヶ月齢まで同様の所見が観察され、漸次外分泌組織のmassiveな増大が認められ、膵重量の増加と一致した。また、変性部領域の腺房細胞、小膵管およびラ氏島細胞におけるregenerative protein、IGF_<21>2の確認により膵実質組織再成のあることが裏付けられた。機能的には、加齢に伴う血中インシュリンの低下が認められ、酵素分泌機能は比較的低下していた。また膵液中のプロテア-ゼ活性は認められなかった。腎病変:68ヶ月齢で糸球体メサンジウムの肥厚が明らかになったが、糖尿病の進行に伴って基底膜の肥厚、メサンジアル領域の拡大を主としたdiffuse glomerulosclerosisの出現頻度が増大し、尿細管におけるArmanniーEbstein変化、castの出現が増加した。眼病変:34ヶ月齢から明白となった網膜の形態異常、ERGのα波・β波の減弱は、更に重篤化した。ERGは10ヶ月齢以後でほぼnonrecor dableとなり、その所見は網膜の杆・錐状体層、外顆粒層の菲薄化と一致した。また12ヶ月齢で網膜血管狭細化が認められた。精巣病変:2ヶ月齢で発現した精細管の浮腫変性、精子形成不全所見は更に重篤化し、精巣の線維化・萎縮の経過をとった。
発展可能ソフトウェアの構築方法論の研究

1.通信相手を特定しないオブジェクト間の通信モデルを導入し、開放分散系におけるソフトウェアの発展的な変更や拡張を効率的に行うことを可能にした。2.オブジェクトの原始プログラムの計量を行い、クラスの行数、メソッド数などの頻度分布は負の2項分布に従うことなどのオブジェクトの進化パターンを抽出した。3.仕様を代数仕様言語CafeOBJを用いてモジュール化し、それらの合成によって全体の仕様を構成する方法により、合成のパターンを再利用可能な形に分類した。4.事例研究を通して、モデル形成の過程および形式仕様の構成と記述の過程を分析し、システム仕様記述の発展過程について形式仕様記述の特徴や意義を考察した。5.並行論理プログラミングにおける強モード体系を基礎として、仕様なしでプログラムの軽微な誤りの箇所を同定し、さらに誤りを自動修正する枠組みを提案した。6.システム要求を命題述語と述語論理に基づいて定義し、これを動作モデルとなる形式仕様(状態遷移システム)に変換する方法を提案し、その健全性と完全性を証明した。7.マルチプロセス、マルチスレッドの環境で稼動し、フィールド機構のマイグレーション機能をもつマルチエージェントシステム記述用言語の開発を行った。8.「細胞に基づくプログラミング」、さらにπ計算を基盤とした「能動形プログラミング」を提案し、効率の良い実装のための可変回路部をもつJavaプロセッサLSIを開発した。9.データ構造の分散化(分散データ構造)に着目し、いくつかの異なる観点から分散データ構造の性質の解明とその効率のよい実装法の開発を行った。発展可能ソフトウェアの構築方法論に関して次のような研究を行い、所期の研究成果を得た。1.発展可能ソフトウェア構築の枠組の研究(担当:宮本衛市)オブジェクト群の協調動作をもとにして、これを構造的に組み上げていくことにより、並行オブジェクト群の振舞いを記述するモデルを開発した。さらに、このオブジェクトの集団的振舞いの記述に基づき、オブジェクト群のモジュール化モデルを提案した。2.発展可能ソフトウェアの仕様記述法の研究(担当:荒木啓二郎)システムが有する多面的な性質を記述し、それらの関連に基づいた発展可能仕様記述法の確立を目指し、システムに関する機能、実現可能性、セキュリティなどの多面的性質を記述する事例研究を行った。3.動的に発展するプログラムの漸増的な静的解析の研究(担当:上田和紀)プログラムの仕様記述を与えることなく、そのプログラムの軽微な誤りの箇所を同定し、さらに誤りを自動修正する枠組みを提案した。この技法は型解析やモード解析を制約充足問題と捉え、充足不可能な制約集合を診断するという着想に基づく。4.オブジェクトとその組織の発展・進化プロセスの研究(担当:玉井哲雄)オブジェクト指向によるシステムの発展過程を、システムを構成するオブジェクトの進化という視点で捉え、そのプロセスをモデル化するため、事例による実証的な分析を進め、オブジェクトの進化パターン・法則についていくつかの結果を得た。5.発展可能モジュール合成論(担当:二木厚吉)仕様のモジュール化/部品化/コンポーネント化を促進し、容易な仕様変更と仕様の適応性と発展性の向上を目指し、代数仕様言語CafeOBJを用い、仕様の再利用だけでなく、証明の再利用も可能なモジュール合成法を定式化し、基本的な例題で有効性を確認した。発展可能ソフトウェアとは、ソフトウェアの要求変更、それに伴う設計変更、ソフトウェアの実行環境の変化、さらにはプログラミング上での誤りの混入などに際し、柔軟に、かつ頑健に対応することのできるソフトウェアのことであり、そのようなソフトウェアを構築するために、理論的枠組、ソフトウェアモデル、解析技術など、あらたな構築方法論を必要とする。今年度得られた成果を以下に列挙する。1.システムの多面的側面からの仕様記述システムの様々な側面の記述の事例研究を通して、エンドユーザと開発者間の相互理解を支援するための各種の図式表現と形式記述との融和および併用する記述法とそれに基づく記述支援ツールの開発を行った。2. CafeOBJにおける振舞い仕様要求や環境の変化への適応性が高い仕様記述法と、それに基づき保守しうる技術を確立するために、CafeOBJによる適切な抽象度で必要かつ十分に詳細な仕様を記述しうる振舞い仕極の記述法と検証法を開発した。

3.環境適応概念に基づく発展型協調計算オブジェクトに協調計算の場を提供する「環境」という概念を導入し、この環境を通して他者との協調関係を変化させつつ進化発展していく環境適応型計算モデル「ε計算」を開発した。4.並行オブジェクトの柔軟な記述と制御並行オブジェクトの振舞いをメッセージの構造的記述で捉えた記述モデルと、それに基づくソフトェア構築支援ツールを開発し、オブジェクト間での柔軟な結合による実現モデルを開発した。5.制約概念に基づくプログラム解析技術並行論理プログラムのモード解析を制約充足問題と捉え、モード制約集合が充足不可能なプログラムの誤り箇所を特定し、その誤りを自動修正するほうほうの定式化と実験的検証を行った。1、通信相手を特定しないを導入し,解放分散系におけるソフトウェアの発展的な変更や拡張を効率的に行うことを可能とした。2、オブジェクトの原始プログラムの計量化を行い、クラスの行数,メソッド数などの頻度分布は負の2項分布に従うことなどのオブジェクトの進化パターンを抽出した.3、仕様を代数仕様言語CafeOBJを用いてモジュール化し,それらの合成によって全体の仕様を構成する方法を取り,合成のパターンを再利用可能な形に分類した.4、事例研究を通して,モデル形成の過程および形式仕様の構成と記述の過程を分析し,システム仕様記述の発展過程について形式仕様記述の特徴や意義を考察した.5、並行理論プログラミングにおける強モード体系を基礎として,仕様なしでプログラムの軽微な誤りの箇所を固定し,さらに誤りを自動修正する枠組みを提案した.6、システム要求を命題述語と述語論理に基づいて定義し,これを動作モデルとなる形式仕様(状態遷移システム)に変換する方法を提案し、その健全性と完全性を証明した7、マルチプロセス,マルチスレッドの環境で稼働し,フィールド機構マイグレーション機能マルチエージェントシステム記述用言語の開発を行った.8、「細胞に基づくプログラミング」,さらにπ計算を基盤とした「能動形プログラミング」を提案し,効率の良い実装のため可変回路部をもつJavaプロセッサLSIを作成した.9、データ構造の分散化(分散データ構造)に着目し,いくつかの異なる観点から分散データ構造の性質の解明とその効率のよい実装法の開発を行った.
新しい蛋白分泌経路の検討-ヒトPOMC遺伝子導入マウス培養細胞株を用いたdirect endoplasmic secretionの提唱-

BFAで処理したL-42細胞の通常電顕では、intactなゴルジ装置や小胞体は見られず、小胞状に膨らんだ構造物が多数認められた。これは壊れて拡張したゴルジ装置や小胞体と考えられた。免疫電顕では、小胞状の構造物の一部、特に細胞膜に近接した部位にACTH関連蛋白陽性像が見られた。このことから、BFA投与によりゴルジ装置から先の蛋白の移送・分泌が阻害された可能性が形態学的に示唆された。一方、BFA投与時の培地中及び細胞内のACTH関連蛋白のradioimmunoassayでは、両者共にACTH活性が見い出され、その活性は細胞内がより強かった。immunoblotでも、共にACTH関連蛋白の存在が示された。その分子量は、細胞内の蛋白に較べて培地中の蛋白がやや小さく、細胞内でプロセッシングをうけた可能性が示唆された。以上の結果から、L-42は、我々の提唱している第3の蛋白分泌経路、direct endoplasmic secretionによりACTH関連蛋白を移送・分泌していると考えられた。同様の実験を、AtT-20を用いて行った。通常電顕では、BFA投与によりゴルジ装置や分泌顆粒は見られなくなり、L-42と同様に拡張した小胞状の構造物が目立つようになった。免疫電顕では、小胞状構造物の一部にACTH関連蛋白陽性像が認められた。radioimmunoassay及びimmunoblotを行うと、BFA投与群では細胞内にコントロールと同程度のACTH関連蛋白の存在を見い出したが、培地中にはコントロールと異なり、ごく少量のACTH関連蛋白が検出されたのみであった。その分子量は、AtT-20がconstitutive pathwayから分泌するといわれている前駆体ACTHより明らかに小さく、L-42の培地中のものに類似していた。このことは、AtT-20ではBFA投与により大部分のACTH関連蛋白の移送・分泌は阻害されるが、一部のものは本来とは別の経路で移送・分泌されている可能性を示していると考えられる。それが我々の提唱としている第3の経路か否かは、現在検討中である。
超低被曝次世代CT装置の研究

近年のCT技術の発展は目覚ましく高画質の3次元画像や4次元画像が得られるようになったが,被曝量は大幅に増加する傾向にある.本研究では, 1)X線を心臓や乳房など検査の関心領域のみに照射して高画質の画像を生成する「インテリアCT」, 2)少数方向の投影データのみを測定して高画質の画像を生成する「スパースビューCT」,の2つの原理に基づき超低被曝次世代CTの検討を行い,その基礎を確立して実現可能性を示した.近年のCT技術の発展は目覚ましく高画質の3次元画像や4次元画像が得られるようになったが,被曝量は大幅に増加する傾向にある.本研究では, 1)X線を心臓や乳房など検査の関心領域のみに照射して高画質の画像を生成する「インテリアCT」, 2)少数方向の投影データのみを測定して高画質の画像を生成する「スパースビューCT」,の2つの原理に基づき超低被曝次世代CTの検討を行い,その基礎を確立して実現可能性を示した.本研究は、CTにおいて、X線被曝量を大幅に削減する新しい撮影方式と低線量で取得した投影データから高画質のCT画像を生成する画像再構成法を開発することを目的とする。本年度は、1)X線を検査の関心領域(ROI)のみに照射して被曝量を大幅に削減する関心領域X線照射方式と呼ばれる新しい撮影方式を開発すること、2)コンプレストセンシングと呼ばれる最新の逆問題解法に基づく画像再構成法を開発して低線量のX線照射で高品質のCT画像を生成すること、の2つのテーマに取り組んだ。前者のテーマでは、代表者らの先行研究を出発点として、ROIのみにX線を照射して測定した投影データからの画像再構成問題の解の一意性・安定性を明らかにし、実際に投影データから画像再構成を行う2つの再構成法(DBP-POCS法と呼ばれる解析的手法、Th-OSEM法と呼ばれる逐次近似に基づく手法)を開発した。そして、これらの再構成法を実装してシミュレーション実験による性能評価を行った。更に、人体頭部CTと胸部物理ファントムの実データに適用して性能評価を行い、実データに対しても有効に動作することを確認した。後者のテーマでは、同一患者の以前に撮影したCT画像や動画像における時間方向の類似性から事前情報を構成し、これをコンプレストセンシングの手法と組み合わせて少数方向や低線量で取得した投影データから高品質のCT画像を生成する新しい画像再構成法を開発した。そして、これらの再構成法を実装して、静止画像と動画像の撮影を想定したシミュレーション実験による性能評価を行った。なお、以上の成果は、3件の雑誌論文、2件の国際会議論文、3件の国内学会発表(うち2件は招待講演)として公表している。次年度以降は、本年度に得られた理論的成果を更に発展させることと、CT装置の実データを用いた詳細な実験的研究を行いたい。本研究は、代表者ら独自のアイデアである『関心領域X線照射方式』と『動き補償動画像生成方式』に基づき、低被曝量で統計雑音が少ない高画質のCT画像が得られる新しいCTの構成方式を碓立することを目的とする。本年度は、これを実現するために克服すべき小テーマの中で、1)ダイナミックCTの被曝量低滅方式の開発、2)先見的知識を用いた関心領域X線照射方式の開発、の2つの研究を行った。1)については、心電同期を用いて投影データ収集を行う状況を想定して、被曝量低減のため測定時間を短時間に設定すると動画像の生成は少数方向投影データからの画像再構成に帰着することを示し、静止画像に対して代表者らが開発した少数方向投影データからの再構成法(Rashed,Kudo:『Intensity-based Bayesian framework for image reconstruction from sparse projection data』Medical Imaging Technology,Vol.27,pp.243-251,2009)を拡張して動画像を生成する手法を開発した。そして、心臓の動きを模擬した数値ファントムを用いてシミュレーション実験を行い、提案手法とこの問題に有効であるとされているトータルバリエーション(TV)を用いた画像再構成法を比較してい両者でほぼ同等なアーティファクトが少ない画像が得られるが提案手法の方がはるかに計算量が少ないことを示した。2)については、平成21年度の関心領域X線照射方式の研究を発展させて、X線を照射する関心領域(ROI)が物体内部に完全に含まれる場合について検討を行い、a)ROI内の任意の小領域で吸収係数が既知であればROIで厳密な再構成が可能なこと、b)ROI内の任意の小傾域で吸収係数が一定であることが既知であればROIの再構成誤差は直流成分のみであること、c)対象画像が区分的に一様であればROIのみでなく画像全体の厳密な再構成が可能なこと、を示した。本研究は、代表者ら独自のアイデアである『関心領域X線照射方式』と『動き補償動画像生成方式』に基づき、低被曝量で統計雑音が少ない高画質のCT画像が得られる新しいCTの構成方式を確立することを目的とする。本年度は、これを実現するために克服すべき小テーマの中で、1)ダイナミックCTにおける少数方向投影からの画像再構成法の開発、2)関心領域X線照射方式の基礎となる部分領域再構成問題(X線を物体の一部関心領域のみに照射した投影データからCT画像を再構成する問題)の数理的性質解明、の2つの研究を行った。

1)の小テーマについては、前年度に示した『被曝量低減のため測定時間を短時間に設定すると動画像の生成は少数方向投影データからの画像再構成に帰着する』事実に着目して、動画像の時間方向の相関と空間方向の相関からリファレンス画像やリファレンスヒストグラムの形で事前情報を構築して、これを利用してコンプレストセンシングの手法に基づく画像再構成の正則化を行い高品質な画像を生成する画像再構成法を開発した。そして、シミュレーション実験とCT装置で取得した心臓撮影の実データを用いた実験を行い、再構成画像の画質(動きアーティファクト・時間分解能・定量性)・被曝量低減効果・計算時間を評価した。2)の小テーマについては、前年度の研究を継続して部分領域再構成の理論を発展させて、解の一意性が成立する新しい投影データと先見情報の組合せの発見・解の一意性が成立しない場合の再構成誤差(アーティファクト)の特徴付け・解の一意性が成立する場合の解析的逆変換の構築・SPECTへの拡張を行った。特に、先見情報が解を一意に定めるのに不十分な場合の再構成誤差を数学的に特徴付けることに成功した。そして、既存の研究で知られていなかった幾つかの新事実を解明して、実用的に有効と考えられる場合についてシミュレーション実験による実証を行った。
カルシウムイオン結合性小胞体タンパク質カルミンの生理的役割の解明

Caluminは小胞体膜タンパク質である。Calumin欠損マウスはE10. 5-11. 5で胎生致死となるが、その詳細な生理機能は不明である。本申請研究においては、caluminの生理機能の解明を目指し検討を行った。胎児におけるcaluminの発現を観察したところ、栄養の吸収を行う卵黄嚢の内胚葉細胞に特異的に発現していた。さらにその内胚葉細胞に脂肪滴の異常な貯留が認められ、脂質輸送にcaluminが関与することが示された。申請者の所属教室で発見されたcaluminは1本の膜貫通セグメントを有する小胞体膜タンパク質であるが、その詳細な生理機能は不明である。Calumin欠損マウスはE10.5-11.5で胎生致死となり、卵黄嚢において顕著な血管形成異常がみとめられた。Calumin欠損マウスにおいては血管形成異常が認められたことから大阪大学微生物研究所の高倉伸幸教授との共同研究のもとマウス胎児のP-Sp領域を用いたex vivo血管形成能評価および卵黄嚢における血管形成因子の発現を観察したところ野生型とcalumin欠損間で違いが認められなかった。そこで卵黄嚢におけるcaluminの発現を観察したところ内胚葉細胞に特異的に発現してことが明らかになった。卵黄嚢における内胚葉細胞は外部環境に面する頂端膜側から養分を取り込み、基底膜側にてその養分を放出する極性細胞として知られている。内胚葉細胞を介して輸送された養分は胎児の生育に必須の役割を果たしている。興味深いことにcaluminは内胚葉細胞の基底膜側に発現している。そこで内胚葉細胞における養分の輸送について観察を行ったところ、calumin欠損内胚葉細胞において基底膜側に顕著な脂肪滴の貯留が認められ、脂質輸送能が欠落していることが分かった。これまで栄養輸送にかかわる分子の欠損マウスにおいて本研究と同様に卵黄嚢の内胚葉細胞における機能異常が認められ、同時期に胎生致死することが多数報告されている。Calumin欠損マウスは顕著な血管形成異常がみとめられたが、今回の研究結果から栄養輸送能の欠落を起因として二次的に血管形成の異常が引き起こされていることが考えられる。今後はcaluminと脂質輸送に着目し、その重要性を提示し、最終的には極性細胞における普遍性を明らかにしたい。Caluminは小胞体膜タンパク質であるが、その詳細な生理機能は不明である。Calumin欠損マウスはE10.5-11.5で胎生致死となることから、生体内において必須の役割を担っていることが示されている。Calumin欠損胎児では血管形成の異常が認めらた。しかし血管形成能評価によってCaluminは血管形成に関与しないことが明らかになった。そこで胎児におけるCaluminの発現を観察したところ、卵黄嚢の内胚葉細胞の粗面小胞体に特異的に発現していた。また詳細な解剖学的観察を行ったところ内胚葉細胞に顕著な脂肪滴の貯留が認められた。卵黄嚢の内胚葉細胞は養分を取り込み、胎児に栄養を供給するための極性細胞として知られており、小腸上皮細胞と同様の機能を有している。そこで成獣マウスの小腸に着目し、caluminの機能評価を試みた。小腸の上皮細胞においてCaluminは内胚葉細胞と同様に粗面小胞体に発現していた。またCaluminヘテロマウスを用いて高脂肪食投与後の血中脂質パラメーターを観察したところ、野生型マウスと比較してヘテロマウスでは血中総コレステロールおよび中性脂質の上昇および体重の増加が抑制された。本研究により機能未知分子のCaluminが脂質輸送に関与することが示された。Calumin欠損マウスは血管形成異常がみとめられたが、栄養輸送能の欠落を起因として二次的に血管形成の異常が引き起こされていることが考えられる。近年問題視されているメタボリックシンドロームや高コレステロール血症などといった生活習慣病は脂質の代謝・輸送異常と密接な関係があることが知られている。Caluminの脂質輸送機構における分子メカニズムから解明することで、これらの生活習慣病に新たな側面からアプローチできる可能性を提示できるものと考える。
BMUはタンザニア漁家の生計向上に寄与するか

今年度は8月と2月にそれぞれザンジバルを訪問し、現地調査を実施した。調査地において、継続的に収集している水揚量と水揚げ価格に関する調査票をインフォーマントから回収し、分析を行った。また、ダガー仲買業を営むインフォーマントから、仕入れと出荷および加工経費に関する帳簿を回収し、経営状況の分析を行った。タンザニア本土において、ダガー漁に用いられる網の使用禁止措置が取られ、実質的に禁漁となったため、多くの漁業者が本土からザンジバルに拠点を移し、調査地の漁村も本土から来た漁業者・加工業者で人が増え、活気づいている様子を観察できた。これまでの調査から、ザンジバル経済における漁業・水産業の位置づけや、水産業におけるダガー産業の位置づけを分析し、『アフリカ漁民文化論ー水域環境保全の視座ー』(春風社)の第5章を執筆して公表した。本稿においては、調査村において継続的に収集してきたダガー水揚量のデータをもとに、ダガー産業が地域経済にどのようなインパクトを与えているかを、具体的な数値で分析した。調査村においては成人人口の約50%がダガー産業から現金収入を得ており、また彼らの現金収入はザンジバルの農村部における成人世帯員当たり消費の多くをカバーできる可能性が高いことが、統計データなどとの比較で明らかになった。2018年1月に出産したため、産後の体力低下や育児のため、研究に専念することができず、2018年度は出産前に比べて研究活動のパフォーマンスが低下せざるを得なかった。また、前年の2017年は妊娠中だったため、タンザニア渡航ができず、フィールドワークが行えなかったため新たなデータ収集ができず、アウトプットが滞った。以上の理由により、研究の進捗は当初予定よりはやや遅れている。今年度は子供が保育園に入園できたため、研究時間を確保しやすくなった。また、昨年度2度のフィールドワークを行い、新たなデータを収集できたのでそれらを分析し、新たな研究課題の発掘および論文執筆などを行う予定である。また、各種通信手段を用いてタンザニアのインフォーマントとも定期的に連絡が取れる状況にあるため、必ずしもフィールドワークのみに頼るのではなく、あらゆる手段で現地の情報収集を行いつつ、効率的なフィールドワークを行うことで今後の研究を推進していく予定である。平成29年度は、研究課題であるタンザニア連合共和国のザンジバルにおけるダガー産業(カタクチイワシの干物加工産業)が漁村の地域経済に与える影響や課題について、日本アフリカ学会第54回学術集会での口頭発表、日本アフリカ学会関西支部例会での講演を行った。前者の発表では、これまで継続して収集してきたデータを分析し、年ごとの漁獲量や調査村における産業規模の変遷などを分析した。調査村では、季節風の影響で季節による水揚げ量の変動があるが、現地仲買人は風向きが不利になる時期には、別の水揚地で干物加工を行うなどの対応をしていることがあかった。後者の発表はザンジバルのカタクチイワシ漁の概要や干物加工の方法、取引慣行を紹介し、その問題点や実態を報告した。多くの方から助言、質問をいただき、今後の調査課題を整理することができた。後者の講演は一般公開されており、一般市民の方々からもたくさんの質問をいただき、有意義な情報発信の場とすることができた。海外調査を行う予定であったが、体調不良により年度内に予定していた海外調査を実施できなかったため。海外調査を行えなかったが、国内での研究発表や論文刊行等の情報発信に努めた。次年度以降は海外調査を再開する予定である。平成29年度に行えなかった海外調査を平成30年度に実施し、データ収集や現地での情報収集を再開する予定である。

現地に渡航することはできなかったが、調査協力者とは各種通信手段により、継続して漁村における漁獲量および漁価のデータを収集・記録してもらっている。平成30年度には現地調査を実施し、これまでに記録してもらったデータの回収と、新たな調査も並行して進める。また、論文執筆・研究発表についても積極的に行う予定である。今年度は子供が保育園に入園できたため、研究時間を確保しやすくなった。また、昨年度2度のフィールドワークを行い、新たなデータを収集できたのでそれらを分析し、新たな研究課題の発掘および論文執筆などを行う予定である。また、各種通信手段を用いてタンザニアのインフォーマントとも定期的に連絡が取れる状況にあるため、必ずしもフィールドワークのみに頼るのではなく、あらゆる手段で現地の情報収集を行いつつ、効率的なフィールドワークを行うことで今後の研究を推進していく予定である。平成30年は妊娠・出産のため、研究活動を制限せざるを得ない状況となった。国内学会発表や論文執筆に専念した。予定していたタンザニア、ザンジバルでの現地調査は実施することができなかった。以上の理由により、次年度使用額が生じることとなった。昨年度は2018年1月に出産し、自宅での育児を行っていたことから、研究活動に専念することができず、フィールドワークや学会発表、論文執筆などが出産前に比べて十分に行えなかったため、次年度使用額が生じることとなった。出産・育児による研究の遅れが生じ、当初計画よりも研究が遅れている現状がある。今後については、保育所の利用による研究時間の確保および、託児サービスの利用による学会への積極的な参加を行い、研究活動のパフォーマンスを出産前の水準に近づけるよう努力していく予定である。また、出産前のような長期フィールドワークが困難でも、短期のフィールドワークの回数を増やすことで、研究を効率的に行う予定である。
オートファジーによる選択的なユビキチン化蛋白質輸送機構の解明

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存された蛋白質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。申請者らは、様々な臓器特異的オートファジー不能マウスを作製・解析してきた。昨年度は、脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積すること、大脳皮質、海馬、小脳穎粒層において神経細胞死が起こることを報告した。しかしながら、ユビキチン陽性封入体が形成される分子メカニズムや病態発症機構については不明のままであった。今年度は、超感度プロテオミクス法によりオートファジーにより選択的に分解される分子としてユビキチン結合タンパク質p62を同定した。オートファジー不能細胞において、p62は異常蓄積しp62-ユビキチン陽性の封入体を形成した。重要なことに、p62-ユビキチン陽性の封入体はアルコール性肝炎や多数の神経変性疾患において検出される。驚いたことに、Atg7/p62ダブルノックアウトマウスにおいて封入体形成はほぼ完全に抑制された。このことは、オートファジーによるp62を介したユビキチン化タンパク質の分解がヒト病態発症に関与する封入体形成を抑制することを強く示唆する。また、ロックフェラー大学のYueZhenyu博士との共同研究により、軸索内のオートファジー(Axonalautophagy)の存在を見いだし、その重要性を小脳プルキンエ細胞特異的Atg7欠損マウスの解析により明らかにした。しかしながら、我々は脳特異的オートファジー欠損マウスを作製し、そのマウスは反射異常、協調運動障害などの神経変性疾患様症状を示し、その神経細胞内には加齢と共にユビキチン陽性封入体が蓄積すること、大脳皮質、海馬、小脳順位層において神経細胞死が起こることを見いだした。これらのことは、オートファジーは栄養状態が十分に供給された状況にあっても恒常的に活動し蛋白質の代謝回転を担うこと、その破綻は神経変性疾患を引き起こすことを示している。また、超感度プロテオミクス法により、オートファジーにより選択的に分解される分子p62を同定した。この分子はC末端ubiquitin-associated domainを介してユビキチン鎖と結合する。興味深いことに、この蛋白質はアルコール性肝炎やパーキンソン病、ALSなどの神経変性疾患の細胞内において検出される封入体の主要構成分子である。オートファジー不能細胞において、p62は異常蓄積しユビキチン-p62陽性の封入体を形成した。驚いたことに、Atg7/p62ダブルノックアウトマウスにおいて封入対形成はほぼ完全に抑制された。このことは、オートファジーによるp62を介したユビキチン化タンパク質の分解が封入体形成を抑制することを強く示唆する。