hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ラジカル制御による低誘電率層間絶縁膜のダメージフリープロセスに関する研究

ラジカル制御による低誘電率層間絶縁膜のダメージフリープロセスを実現するための研究計画に基づき、平成23年度は、低誘電率層間絶縁膜へのプラズマアッシングダメージ発生のメカニズム解明を行った。半導体製造プロセス中にLow-k膜がダメージを受ける状況を再現するため、Siプレート、MgF_2ウィンドウを、チャンバー内で水平移動可能なプローブに吊るし、サンプル上に密着あるいは隙間を空けて配置することでプラズマアッシング時にプラズマ中のイオン、ラジカル、光がポーラスSiOCH膜に与える影響を分離して評価をおこなった。実験では100MHz/2MHz二周波容量結合型プラズマ装置を用い、ポーラスSiOCH膜へH_2/N_2プラズマを曝露させその変化を観測するため、in-situで計測可能な反射型FT-IR、分光エリプソメトリーなどの表面分析を行った。これらの表面計測の結果より、H_2/N_2プラズマおよびその後の大気曝露によりポーラスSiOCH膜中および表面で起こる反応を解明した。特に、ポーラスSiOCH膜中のSi-O-Si構造、Si-CH_3基などの化学構造の変化に着目した。また、これらin situでのFT-IR高感度反射吸収分光法と分光エリプソメトリーによる表面計測およびポーラスSiOCH膜とプラズマの化学反応に直接関わるラジカルの密度を計測した。これらの実験結果から、大気中の水分により形成されたSi-OH基同士の脱水縮合反応により新たなSi-O-Si構造が形成されるメカニズムを提唱し、ポーラスSiOCH膜の低ダメージプラズマプロセスとして、Nラジカルによる表面窒化処理および大気曝露フリープロセスを提案した。ラジカル制御による低誘電率層間絶縁膜のダメージフリープロセスを実現するための研究計画に基づき、平成21年度は、低誘電率層間絶縁膜へのH_2/N_2プラズマアッシングダメージ発生のメカニズム解明を行った。まず、研究計画に基づき、FT-IR計測の高精度化のため金属上に製膜したポーラスSiOCH膜を採用した。また、半導体製造プロセス中にLow-k膜がダメージを受ける状況を再現するため、Siプレート、MgF_2ウィンドウを、チャンバー内で水平移動可能なプローブに吊るし、サンプル上に密着あるいは隙間を空けて配置することでH_2/N_2プラズマアッシング時にプラズマ中のイオン、ラジカル、光がポーラスSiOCH膜に与える影響を分離して評価をおこなった。実験ではin-situで計測可能な反射型FT-IRおよび分光エリプソメトリーを備えた二周波容量結合型プラズマ装置を用い、ポーラスSiOCH膜へH_2/N_2プラズマを曝露させその変化を観測した。H_2/N_2プラズマの内部パラメータ計測として、H_2/N_2プラズマ中のHラジカルおよびNラジカルの影響を調べるため、真空紫外吸収分光法によるラジカル密度計測を行った。これらの表面計測およびプラズマ計測の結果より、H_2/N_2プラズマおよびその後の大気曝露によりポーラスSiOCH膜中および表面で起こる反応を解明した。また、ラジカルと光の相互作用によりポーラスSiOCH膜中のO-Si-OのLinear構造の一部がNetworkやCage構造に変化、その後の大気曝露によりCage構造への変化が促進されることを明らかにした。これらin situでのFT-IR高感度反射吸収分光法と分光エリプソメトリーによる表面計測およびポーラスSiOCH膜とプラズマの化学反応に直接関わるラジカルの密度を計測し、ダメージ発生の解明を試みた例はなく、これらの知見はULSI製造プロセスの構築に重要な示唆を与えるものである。ラジカル制御による低誘電率層間絶縁膜のダメージフリープロセスを実現するための研究計画に基づき、平成22年度は、低誘電率層間絶縁膜へのH_2/N_2プラズマアツシングダメージ発生のメカニズム解明を行った。半導体製造プロセス中にLow-k膜がダメージを受ける状況を再現するため、Siプレート、MgF_2ウィンドウを、チャンバー内で水平移動可能なプローブに吊るし、サンプル上に密着あるいは隙間を空けて配置することでH_2/N_2プラズマアッシング時にプラズマ中のイオン、ラジカル、光がポーラスSiOCH膜に与える影響を分離して評価をおこなった。実験では100MHz/2MHz二周波容量結合型プラズマ装置を用い、ポーラスSiOCH膜へH_2/N_2プラズマを曝露させその変化を観測するため、in-situで計測可能な反射型FT-IR、分光エリプソメトリーおよびex-situでXPS、SIMSなどの表面分析を行った。具体的にはラジカルと光の相互作用によりポーラスSiOCH膜中のO-Si-OのLinear構造の一部がNetworkやCage構造に変化、その後の大気曝露によりCage構造への変化が促進されること、Si-C=NH等の結合が表面に生成されることにより保護膜としての役割を果たすことを解明した。またこれらin situでのFT-IR高感度反射吸収分光法と分光エリプソメトリーによる表面計測およびポーラスSiOCH膜とプラズマの化学反応に直接関わるラジカルの密度を計測し、ダメージ発生の解明を試みた例はなく、これらの知見はULSI製造プロセスの構築に重要な示唆を与えるものである。

半導体製造プロセス中にLow-k膜がダメージを受ける状況を再現するため、Siプレート、MgF_2ウィンドウを、チャンバー内で水平移動可能なプローブに吊るし、サンプル上に密着あるいは隙間を空けて配置することでプラズマアッシング時にプラズマ中のイオン、ラジカル、光がポーラスSiOCH膜に与える影響を分離して評価をおこなった。実験では100MHz/2MHz二周波容量結合型プラズマ装置を用い、ポーラスSiOCH膜へH_2/N_2プラズマを曝露させその変化を観測するため、in-situで計測可能な反射型FT-IR、分光エリプソメトリーなどの表面分析を行った。これらの表面計測の結果より、H_2/N_2プラズマおよびその後の大気曝露によりポーラスSiOCH膜中および表面で起こる反応を解明した。特に、ポーラスSiOCH膜中のSi-O-Si構造、Si-CH_3基などの化学構造の変化に着目した。また、これらin situでのFT-IR高感度反射吸収分光法と分光エリプソメトリーによる表面計測およびポーラスSiOCH膜とプラズマの化学反応に直接関わるラジカルの密度を計測した。これらの実験結果から、大気中の水分により形成されたSi-OH基同士の脱水縮合反応により新たなSi-O-Si構造が形成されるメカニズムを提唱し、ポーラスSiOCH膜の低ダメージプラズマプロセスとして、Nラジカルによる表面窒化処理および大気曝露フリープロセスを提案した。
TS-1の空腹時服用が抗腫瘍効果に与える影響

ティーエスワン(TS-1;大鵬薬品工業株式会社)は経口抗腫瘍薬であり,現在,臨床において胃癌,結腸・直腸癌,非小細胞肺癌,頭頸部癌,乳癌などに幅広く使用されている.TS-1は5-FUのプロドラックであるtegafur(FT)に,5-FUの分解経路における律速酵素の可逆的な拮抗阻害剤であるgimeracil(CDHP)と消化管に特異的に分布し,5-FUのリン酸化酵素を可逆的に拮抗阻害して消化器毒性を抑制するoteracil potassium(Oxo)という2つのモジュレーターを配合した経口抗腫瘍薬である.インタビューフォームによると,TS-1を食後に投与した場合と空腹時に投与した場合では,FTとCDHPの吸収に差はほとんどなかったが,Oxoの吸収が顕著に変化すると記載されている.そのため,もしTS-1を空腹時に服用した場合,Oxoのバイオアベイラビリティーが上昇し,血中及び腫瘍内で5-FUのリン酸化が抑制されて抗腫瘍効果が減弱する可能性があることから,添付文書中には,「食後に服用」と記載されている.抗悪性腫瘍薬の治療を受けている人々の中には,様々な理由からなかなか満足に食事を摂れない人も存在しているにも関わらず,空腹時に服用した場合の抗腫瘍効果の変化についての検討は現在されていない.そこで,TS-1を空腹時に服用した場合の抗腫瘍効果の変化についてのラットを用いて検討を行った.5週齢の雄性ドンリュウ系ラットの背部皮下に2×10^4個の吉田肉腫細胞(LY-336)を移植した。移植後、1日12時間食餌を与え、残りの12時間を絶食とした。絶食時間終了後にTS-1を投与する群を空腹時投与群とし、食餌を12時間与えた後にTS-1を投与する群を食後投与群とした。20mg/kg/dayのTS-1を経ロゾンデにて投与した。2週間後に移植した吉田肉腫を摘出し、2群における重量比較を行ったが、食後投与群、空腹時投与群ともに大きな差は認められなかったティーエスワン(TS-1;大鵬薬品工業株式会社)は経口抗腫瘍薬であり,現在,臨床において胃癌,結腸・直腸癌,非小細胞肺癌,頭頸部癌,乳癌などに幅広く使用されている.TS-1は5-FUのプロドラックであるtegafur(FT)に,5-FUの分解経路における律速酵素の可逆的な拮抗阻害剤であるgimeracil(CDHP)と消化管に特異的に分布し,5-FUのリン酸化酵素を可逆的に拮抗阻害して消化器毒性を抑制するoteracil potassium(Oxo)という2つのモジュレーターを配合した経口抗腫瘍薬である.インタビューフォームによると,TS-1を食後に投与した場合と空腹時に投与した場合では,FTとCDHPの吸収に差はほとんどなかったが,Oxoの吸収が顕著に変化すると記載されている.そのため,もしTS-1を空腹時に服用した場合,Oxoのバイオアベイラビリティーが上昇し,血中及び腫瘍内で5-FUのリン酸化が抑制されて抗腫瘍効果が減弱する可能性があることから,添付文書中には,「食後に服用」と記載されている.抗悪性腫瘍薬の治療を受けている人々の中には,様々な理由からなかなか満足に食事を摂れない人も存在しているにも関わらず,空腹時に服用した場合の抗腫瘍効果の変化についての検討は現在されていない.そこで,TS-1を空腹時に服用した場合の抗腫瘍効果の変化についてのラットを用いて検討を行った.5週齢の雄性ドンリュウ系ラットの背部皮下に2×10^4個の吉田肉腫細胞(LY-336)を移植した。2週間後に移植した吉田肉腫を摘出し、2群における重量比較を行ったが、食後投与群、空腹時投与群ともに大きな差は認められなかった
中堅期保健師の後輩育成力を高める支援プログラム

行政保健師の現任教育は階層別の集合研修(Off-JT)と職場におけるOJTとで進められてきた。職場での保健師人材育成の支援体制として,プリセプターシップ,チューターシップ,メンターシップ等の導入が推奨されている。しかし新任期に比べ中堅期以降の研修受講率は低くなる傾向にある上に,後輩指導に特化したプログラムは極めて少ない。特に新任期保健師の指導の要となる中堅期保健師は,ライフプランの点からキャリア継続が困難となったり,ワークライフバランスの中で多様な役割を果たしながら後輩指導を担うため,職場内での実地指導者の確保や資質の向上が課題となっている。本研究では,中堅期保健師の後輩指導に関する力量形成を支援するプログラムの開発を目的とし,2018年度は主に自治体によって策定された保健師人材育成ガイドライン等の収集および文献検討を行った。自治体によって策定されWEB上で閲覧可能なガイドライン等を収集したところ,2016年に「保健師の人材育成計画策定ガイドライン」や「自治体保健師の標準的なキャリアラダー」が提示されてからは「保健師人材育成ガイドライン/マニュアル」のタイトルが増えていた。以前より策定していた自治体では「保健師現任教育マニュアル/ガイドライン」「保健師活動指針」の中での人材育成方針の改訂版を発行したところもあった。後輩指導については,標準的なキャリアラダーに基づきプリセプターを担うことやプリセプターへの支援という役割を位置付けたものから,プリセプター養成を組み込んだ体系的な研修や,プリセプターとしての指導マニュアルを有する自治体もあった。当初の研究計画において,初年度は,中堅期保健師の後輩育成への関与の程度や指導の現状を把握するために,質問紙調査を実施する予定であった。しかし公開されている自治体の保健師人材育成計画において,後輩指導力の向上をはかるための支援や体制がどのように計画されているかを把握することに時間を要した。また「自治体保健師のキャリア形成支援事業」等が,各自治体における保健師人材育成計画の策定にどのような示唆を与えるのかを確認した上で,調査項目を再検討する必要があると考え,初年度内の調査の実施に至らなかったため「やや遅れている」とした。2019年度は,当初計画で初年度に実施予定であった中堅期保健師に対する質問紙調査を実施する。対象の範囲を管理期まで広げ,キャリアラダーの到達状況を考慮しながら,職場における後輩指導の実態を分析するとともに,中堅期保健師の後輩指導に関する課題を検討する。さらに面接調査への協力が得られる自治体に,人材育成のための支援体制をヒアリングし,グッドプラクティスとしての要素を分析する予定である。当初の研究計画では,初年度に質問紙調査を実施するための印刷費,通信費,人件費等を予定していた。しかし自治体の保健師人材育成計画の動向把握と質問項目の検討に時間を要したため,年度内の調査実施に至らず未使用額が生じた。この質問紙調査は2019年度に実施するため,予算を次年度に繰り越し執行する予定である。
単クローン性抗ヒト肺癌細胞抗体の臨床応用及びその肺癌組織内宿主浸潤細胞への影響

肺癌の診断および再発癌の早期発見の補助診断としての腫瘍マーカーについては,肺腺癌でSLX, CEA, CA19-9の陽性率が高値を示し,肺扁平上皮癌でCEA, CA19-9, SCCが高値を示し,肺小細胞癌ではNSEが高値を示した.SLX, CEA, CA19-9, SCC, NSEの組み合わせによる腫瘍マーカーは肺癌診断において有用であると思われた.単クローン性抗体作製時のスクリーニング法としてのスプレー式アルコール固定法を利用した酵素抗体法は非常に簡便であり,抗原失活も少ない.スプレー式アルコール固定法は,現在,細胞診に広く利用されており,喀痰細胞診,経気管支的擦過細胞診あるいは気管支洗浄細胞診の施行時に,同時に免疫細胞診の検体を作成することが可能であり,免疫細胞診の普及にも非常に有用と考えられた.肺小細胞癌については,肺小細胞癌各症例における抗体表現の多様性,あるいは各症例における原発巣とリンパ節転移巣間の抗原表現の差異がみられ,肺小細胞癌細胞の免疫学的な多様性を示しており,肺小細胞癌治療時にみられる薬剤に対する抵抗性の発現,転移巣に対する治療効果の低下,などの肺小細胞癌治療経過における生物学的な変化の検索に有用であろう.肺癌組織内微小環境では,特にNK活性, K細胞の殺細胞性を検討した.肺癌患者末梢血中には肺小細胞癌培養細胞株に対するNK活性あるいはK活性が存在し,さらに, rIL-2によりその活性が増強されることが明らかとなった.この結果は肺癌症例における単クローン抗体およびrIL-2による免疫療法の可能性を示唆するものである.単クローン抗体の毒性の検討では現在までに重篤な毒性は認められなかった.本研究は単クローン抗体の臨床応用を目的とした基礎的研究であるが,本研究により単クローン抗体の臨床応用への可能性が認められた.肺癌の診断および再発癌の早期発見の補助診断としての腫瘍マーカーについては,肺腺癌でSLX, CEA, CA19-9の陽性率が高値を示し,肺扁平上皮癌でCEA, CA19-9, SCCが高値を示し,肺小細胞癌ではNSEが高値を示した.SLX, CEA, CA19-9, SCC, NSEの組み合わせによる腫瘍マーカーは肺癌診断において有用であると思われた.単クローン性抗体作製時のスクリーニング法としてのスプレー式アルコール固定法を利用した酵素抗体法は非常に簡便であり,抗原失活も少ない.スプレー式アルコール固定法は,現在,細胞診に広く利用されており,喀痰細胞診,経気管支的擦過細胞診あるいは気管支洗浄細胞診の施行時に,同時に免疫細胞診の検体を作成することが可能であり,免疫細胞診の普及にも非常に有用と考えられた.肺小細胞癌については,肺小細胞癌各症例における抗体表現の多様性,あるいは各症例における原発巣とリンパ節転移巣間の抗原表現の差異がみられ,肺小細胞癌細胞の免疫学的な多様性を示しており,肺小細胞癌治療時にみられる薬剤に対する抵抗性の発現,転移巣に対する治療効果の低下,などの肺小細胞癌治療経過における生物学的な変化の検索に有用であろう.肺癌組織内微小環境では,特にNK活性, K細胞の殺細胞性を検討した.肺癌患者末梢血中には肺小細胞癌培養細胞株に対するNK活性あるいはK活性が存在し,さらに, rIL-2によりその活性が増強されることが明らかとなった.この結果は肺癌症例における単クローン抗体およびrIL-2による免疫療法の可能性を示唆するものである.単クローン抗体の毒性の検討では現在までに重篤な毒性は認められなかった.本研究は単クローン抗体の臨床応用を目的とした基礎的研究であるが,本研究により単クローン抗体の臨床応用への可能性が認められた.単クローン抗ヒト肺腺癌細胞抗体1D5(IgMサブクラス)はin vitroの補体依存性殺細胞効果の検索により、ヒト肺腺癌培養細胞株PC-7に対し補体依存性殺細胞効果を示すことが明らかとなった。この結果は、単クローン抗体の臨床応用の可能性を示唆している。さらに、細胞診に広く利用されているスプレー式アルコール固定法を用いた酵素抗体法により染色性を検討した結果、単クローン抗ヒト肺腺癌細胞抗体による肺腺癌細胞培養株PCY-19の染色性を確認した。同抗体の肺腺癌組織のホルマリン固定材料における酵素抗体法では染色性が認められなかった。つまり、ホルマリン固定により失活する抗原基がスプレー式アルコール固定法では保たれていた。同固定法を用いた酵素抗体法は間接蛍光抗体法(未固定)に比較しても、非常に簡便であり、抗原失活も少なく、さらに肺癌診断のための喀痰細胞診,経気管支的擦過細胞診あるいは気管支洗浄細胞診の施行時に、同時に免疫細胞診の検体を作成することが可能であり、免疫細胞診の普及にも非常に有用と考えられる。肺癌組織多様性の検索では、外科的切除を受けた肺小細胞癌22例において、ホルマリン固定,パラフィン包埋切片を用い、免疫組織染色(ABC法)により免疫組織学的多様性を検索した。各種抗体の陽性率はFH-6(抗シアリルSSEA-1抗体)が18.2%,抗CEA抗体が36.4%,抗EMA抗体が18.2%,5HT(抗セロトニン抗体)が4.5%,抗NSE抗体が54.5%,抗S-100蛋白抗体が18.2%と、肺小細胞癌各症例においての細胞表面抗原表現の多様性が認められた。原発巣とリンパ節転移巣における検索では、10例中8例(80%)で原発巣とリンパ節転移巣間に何らかの抗原表現の差異が認められた。
非可換モノポール方程式の3・4次元不変量への応用

研究代表者は、非可換モノポール方程式のモジュライ空間を、ある一般型代数曲面(K^2=2、p_g=3)上のある2次元複素ベクトル束に於いて構成した(平成10年7月、慶応大学で催されたセミナー等に於いて発表)。それにより、ドナルドソン不変量とサイバーグ、ウイッテン不変量との関係をこのモジュライ空間をとおして理解することを試み、実際、ドナルドソン不変量の主要項と呼ばれる部分とサイバーグ・ウイッテン不変量との間のコボルディズムを見出した。その中で、非可換モノポール方程式に対応する安定ベクトル束を使って、モジュライ空間を具体的に構成し、この場合は、1.モジュライ空間が底空間である代数曲面の対称積と複素数体との直積と双有理同形であり、2.その上の自然なS^1作用がゲージ群の中心で定理であるもののモジュライ空間への作用に対応し、3.その作用で割ったもの固定点集合は反自己双対接続のモジュライ空間と、また、境界はウーレンベック・コンパクト化に対応し、4.2次元ホモロジーが定める相関関数は底空間の対称積の中でのポアンカレ双対に対応し、5.このモジュライ空間は滑らかではないが、重複度2であることがわかった。この例は、非可換モノポール方程式のモジュライ空間のコンパクト化の様相を知るために、反自己双対接続のモジュライ空間の構成を模倣することによってなされた。研究代表者は、平成9年3月末、数理解析研究所に於いて行なったサーベイの中で、非可換モノポール方程式のモジュライ空間に関する解析的基礎理論とそのウィッテン予想との関わりを解説したが、その議論の正当性を確認するために、正則楕円曲面についてウィッテン予想の一部を非可換モノポール方程式のモジュライ空間から直接引き出すことを試みた。しかし、その計算結果には不要な項があり、既に確認されている別の計算方法の結果とは一致しなかったが、その後、その誤差項は正則楕円曲面の特殊事情により互いに相殺することがある論文に掲載されていることを知った。これは、基礎的理論の正当性を支持しているということでは大きな進歩であったが、当初、計算間違い程度と考えていた誤差項が単純なものではなく、もっと微妙な問題と関わっていることを知らされた。更に、この事実は、正則楕円曲面以外の4次元多様体、例えば、一般型代数曲面に対しては、深刻な問題をもたらす。なぜなら、知られている計算結果から、誤差項の相殺現象が起こらない、或は、起こるとしても、かなり複雑になっていることが推測されるからである。このような新しい現象が起こる理由は、モジュライ空間がコンパクトでないからであり、それは、コンパクト化した時に現れる特異点近傍の様子が、いままで知られている類似例と比較して、かなり複雑であることを意味している。現時点では、どの程度複雑であるかを理解するための事例を発見していない。そこで、モジュライ空間のコンパクト化が具体的に構成可能と思われるK3曲面について、もう一度、調べなおしてみることからその解析を始めたいと考えている。
ヘム酵素の高酸化状態反応中間体の配位構造とその反応制御機構

ペルオキシダーゼやチトクロムP450などのヘム酵素は互いに良く似た高酸化状態反応中間体(Fe^<3+>-O^-_2,Fe^<4+>=Oなど)を生成するにも拘わらずその機能は異なる。すなわち前者では反応中間体中の酵素は単にH_2Oに還元去れるだけであるが、後者ではその酸素は有機基質に取り込まれる。このヘム鉄に結合した酸素の反応性の相違を解析するために、ヘム鉄に結合した外来配位子とヘム鉄周辺アミノ酸残基との相互作用を共鳴ラマン及び赤外分光法により調べた。以下にその結果を要約した。1)クロロペルオキシダーゼ(CPO)とチトクロムP450camの一酸化窒素(NO)複合体のN-O伸縮振動は西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)位子であるシステイン残基の強い電子供与性を示していると思われる。2)配位子(CO)の伸縮振動に及ぼすpH効果の解析から、HRPとCPO共に第六配位座側に存在するアミノ酸残基の存在が確認された。しかしP450camではそれに対応するアミノ酸残基が検出されず、この残基がペルオキシダーゼの機能発現に関与していると考えられる。実際HRPではこのアミノ酸が複合体II(Fe^<4+>=O)の酵素原子と水素結合を形成し、それに伴いヘム鉄が活性化されることを確認した。3)CPOの酸素化型中の結合酸素のO-O伸縮振動が1300cm付近に検出された。この値は他のヘム蛋白質のそれとほぼ同じであり、第5配位子アミノ酸の相違を反映してはいない。このようにヘム周辺構造はP450に酷似しているが機能は異なるCPOを使用することにより、ヘム酵素の機能の差異は第五配位子より第六配位座側アミノ酸により決定される事を強く示唆する結果が得られた。今後はこれらの結果を基に、部位変異法によりチトクロムP450camのヘム周辺アミノ酸の置換を行い、ヘム周辺アミノ酸と機能との関連を調べる予定である。現在、数種の変異P450camの解析を行っている。1.チトクロムP450cam(P450cam)及び西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)の酸素化型中の結合酸素の伸縮振動の検出;(a)不安定なP450camの酸素化型を-25°Cで安定化し,その共鳴ラマンスペクトル(406.7nm励起)を測定したところ,1411cm^<-1>に強いラマン線が検出された.このラマン線は我々がすでに赤外スペクトルにより帰属したOーO伸縮振動(ν_<OーO>)の波数と一致していたので,このラマン線をν_<OーO>に帰属した.波数値より判断するとP450camの結合酸素の電子構造は,ミオグロビンと同様にFe^<3+>ーO^-_2と記述される.しかし,P450camのν_<OーO>はミオグロビンと異り単一であるので,OーO結合のconformationは一種類と考えられる.(b)HRPの酸素化型のOーO伸縮振動の検出を共鳴ラマン法により試みたが, ^<18>O_2置換によりシフトするラマン線は検出できなかった.またS/N比を上げてFeーO_2伸縮振動の検出を試みているが,現時点では成功していない.今後はP450camのνD2FeーO.

ナ_<2.ニ>D2の検出らなびにν_<OーO>に対する基質カンファーの結合効果等を解析する予定である.この結果を,構造はP450と似ているが機能が異るクロロペルオキシダーゼのν_<OーO>と比較し,機能と構造の相関関係を解析することを予定している.2.チトクロムP450によるアロマターゼ反応の解析;アンドロゲンよりエストロゲンの生成はステロイドのA環の芳香化を伴う.この反応は炭素炭素結合の開裂と共役しており,P450が触媒する一般的な反応(水酸化反応)とは異る点が多いので,P450のパーオキシ中間体(Fe^<3+>ーOOH)が関与していると考えられる.研究分担者の渡辺らが開発した合成ヘムのパーオキシ錯体を用いてこの反応を解析したところ,A環の芳香化には一位の水素の活性化が重要であるとの結論が得られた.現在,更にモデル系および酵素系,基質誘導体を用いて反応の解析を進めている.本年度は特にクロロペルオキシダーゼ(CPO)の特異性に焦点をしぼりその構造と機能との関係をチトクロムP450camのそれと比較した。CPOはチトクロムP450と同様に第五配位座にシステイン残基を有するが、P450の酸素添加反応と異なりCPOの機能はペルオキシダーゼ反応である。この機能の差異を構造を共に理解するためにヘム周期アミノ酸残基と外来配位子との相互作用を共鳴ラマン及び赤外分光法で調べた。1)一酸化炭素(CO)複合体のFe-CO及びC-O伸縮振動は共にPH依存性を示し、その遷移のPK値は4.6であった。これはヘムの第六配位座側に解離性アミノ酸残基が存在することを示している。一方、P450camではC-O伸縮振動にPH依存性はみられず、解離性アミノ酸は存在しないものと思われる。このようなPHの効果は西洋ワサビペルオキシダーゼでも検出され、解離性アミノ酸残基が反応中間体の活性化に関与していることをすでに我々は明らかにしている。それ故解離性残基の存在がペルオキシダーゼの機能の発現に必須と考えられる。2)酸素化型CPOのO-O伸縮振動は1130cm^<-1>に検出されP450のそれと大差ない。また基質であるハロゲンイオン(KIなど)が酵素に一分子結合することが赤外分光法により確認され、P450camと同様に基質はヘム鉄に結合した配位子と相互作用していることが明らかになった。3)両酵素の構造と機能の相関をより明確にするために、P450camのヘム周辺アミノ酸のうち唯一の解離性アミノ酸と考えられるスレオニン残基をアラニン及びバリンに置換した変異酵素を遺伝子工学的に調製した。これらの変異酵素のCO型のFe-COならびにC-O伸縮振動は野性型と大差なく、少なくともヘム鉄に結合したCO分子はへム周辺アミノ酸と相互利用していないことが確認された。今後は両酵素の酸素化型の性質の異同を詳細に調べ、ヘム酵素の高酸化状態中間体の活性制御機構の解析を行う予定である。
シナリオ型の地震動および進行性破壊を考慮した鋼橋の高度耐震・制震設計法の開発研究

鋼橋の耐震設計法の高度化のため.1)震源断層から橋梁までの地震動予測モデルを構築し,断層近傍の鋼橋の3次元応答特性を検討する.2)鋼製およびアルミ製BRBの低サイクル疲労特性を解明し,照査法を提案する.3)BRB付き鋼橋モデルの耐震性能を実験・解析により解明する.主要な成果は,1)対象橋梁の応答特性は断層の位置および断層上端の深さに大きく関係する,2)AL製BRBは,溶接によって著しく低サイクル疲労強度が低下するため,全ボルト接合BRBを開発した.3)BRBの高精度低サイクル疲労照査法を開発した.4)S製BRBはAL製BRBに比べ強度と剛性が高くなるため取り付け部材に損傷を及ぼす可能性がある.鋼橋の耐震設計法の高度化のため.1)震源断層から橋梁までの地震動予測モデルを構築し,断層近傍の鋼橋の3次元応答特性を検討する.2)鋼製およびアルミ製BRBの低サイクル疲労特性を解明し,照査法を提案する.3)BRB付き鋼橋モデルの耐震性能を実験・解析により解明する.主要な成果は,1)対象橋梁の応答特性は断層の位置および断層上端の深さに大きく関係する,2)AL製BRBは,溶接によって著しく低サイクル疲労強度が低下するため,全ボルト接合BRBを開発した.3)BRBの高精度低サイクル疲労照査法を開発した.4)S製BRBはAL製BRBに比べ強度と剛性が高くなるため取り付け部材に損傷を及ぼす可能性がある.本研究の目的は,鋼橋の耐震・制震設計の高度化を図るため,断層モデルによる地震動の発生・伝播・増幅を考慮した設計用地震動の作成手法,および構造物が終局状態に至るまでの進行性破壊を考慮した地震応答解析手法を開発し,安全性ならびに地震後の修復性照査を一貫して行うことが出来るシステムを確立する.併せて,開発した構造解析手法および照査法の妥当性を,制震ダンパー付き鋼橋モデルの耐震実験によって検証し,設計者・研究者が容易に利用できる「高度耐震・制震設計ガイドライン」を策定することにある.本年度は以下に示すような成果が得られた.1)シナリオ地震の設定に関する既往の考え方,震源断層破壊伝播特性・地震波伝播特性・表層地盤特性を考慮した設計用入力地震動作成方法の整理をおこない,逆断層に起因する地震動による橋梁構造物の応答に関するケーススタディーを行った.2)鋼製橋脚,制震ダンパー(鋼製及びアルミニウム製)に数サイクルから数十サイクルでクラックが発生する低サイクル疲労破壊実験を実施し,未だ確立されていない低サイクル疲労照査法の開発を行った.3)鋼製トラス模型の斜材に,H形鋼,拘束材を被せて制震ダンパー化したH形鋼,アルミニウム合金を芯材に持つ座屈拘束ブレースなどを17体製作し,制震ダンパーの付与によるトラス構造の耐震性向上効果,鋼製ダンパーとアルミニウム製ダンパーの性能比較,ダンパーに吸収される外力エネルギーの大きさなどを実験的および解析的に求めて設計に対する基礎的資料を得た.研究目的は,鋼橋の耐震・制震設計の高度化を図るため,断層モデルによる地震動の発生・伝播・増幅を考慮した設計用地震動の作成手法,および構造物が終局状態に至るまでの進行性破壊を考慮した地震応答解析手法を開発し,安全性ならびに地震後の修復性照査を一貫して行うことが出来るシステムを確立する.併せて,開発した構造解析手法および照査法の妥当性を,制震ダンパー付き鋼橋モデルの耐震実験によって検証することである.本年度は,余震・連動型地震動に耐えうる制震ダンパーとして,レベル2地震動3回を連続して受けても耐性を有する高機能制震ダンパー(制震ストッパー)の開発を目指した研究を行うとともに,これまでの研究成果をまとめ,制震ダンパーの設計法の提案を行った.主要な成果は以下のようである.1)制震ダンパーの芯材として,波形鋼板を使用するという新しいアイディアを考案し,桁橋端部の制震ストッパーに使用することを前提に,引張・圧縮繰り返し載荷実験およびハイブリッド地震応答実験を実施してL2地震動3回に対する変形性能および低サイクル疲労性能の検証を行った.2)数値解析を併用して試作した波形鋼板ストッパーが目標を達成していることを実証した.3)これまで行ってきた,鋼製およびアルミニウム製制震ダンパー(座屈拘束ブレース,せん断パネルダンパー)および主構造との取り付け部の設計法,ならびに新しい低サイクル疲労性能の照査法のガイドラインを作成した.研究目的は,鋼橋の耐震・制震設計の高度化を図るため,断層モデルによる地震動の発生・伝播・増幅を考慮した設計用地震動の作成手法,および構造物が終局状態に至るまでの進行性破壊を考慮した地震応答解析手法を開発し,安全性ならびに地震後の修復性照査を一貫して行うことが出来るシステムを確立する.併せて,開発した構造解析手法および照査法の妥当性を,制震ダンパー付き鋼橋モデルの耐震実験によって検証することである.本年度は,(1)高性能のアルミニウム合金製制震ダンパー(BRB)の開発,(2)鋼製あるいはアルミ製BRBを斜材に設置したトラス構造の耐震性能比較を行った.成果概要は以下のようである.(1)アルミの種類,BRBの製作方法,載荷パターンを変えた供試体15体を用いて1次3次にわたって実施されたBRBの低サイクル疲労実験により,調質アルミA6061S-T6を素材とし,溶接を一切使用せず,高力ボルトで組み立てたBRBは,鋼製高機能BRBの変形性能および低サイクル疲労性能に匹敵する性能を保有していることを実証している.

(2)同一断面の鋼製(SM400)またはアルミニウム合金製(A6061S-T6)BRBを斜材に設置した剛結鋼トラス構造に,一定鉛直力(死荷重想定)と繰り返し水平力(地震力想定)を破壊に至る迄実施し,トラスの進行性破壊性状の比較を行った.その結果,鋼BRBは軸方向剛性およびひずみ硬化による強度上昇がアルミニウム合金BRBに比べ大きいため,鋼BRBトラスは損傷が主構造まで拡がることが分かった.このことは,橋梁の耐震性向上を目的に横構・対傾構にBRBを使用する場合,BRBの軸方向剛性・強度を過度に高めることは,周辺部の部材・部位に損傷を広げるため,注意が必要であることを示唆している.研究実績の概要で述べたように,研究目標の1/4程度はほぼ達成された.25年度が最終年度であるため、記入しない。研究実績概要で述べたように,研究目標の3/4程度はほぼ達成された.・「シナリオ地震の設定」と「設定した地震の震源断層モデル」ならびに「設計用入力地震動作成」における不確定性を統一的かつ定量化して取り扱い,シナリオ型地震動を鋼橋の耐震・制震設計,耐震性向上策に利用するための方法と手順を開発し整理する.・高機能制震ダンパーを付与したトラス構造物の耐震性能向上効果を繰り返し載荷実験並びにハイブリッド地震応答実験により検証する,・東北地震動に見られたような連動型地震動の影響を解析,実験によって調べる.25年度が最終年度であるため、記入しない。・シナリオ型地震動を鋼橋の耐震・制震設計に利用するための方法と手順をまとめる.・鋼製またはアルミ製高機能制震ダンパーを設置したトラス構造のハイブリッド地震応答実験を実施し,東北地震(2011)でみられた連動型地震動に対する応答値,損傷過程を求め,制震設計された構造物の安全性を実験的に確認する.・制震ダンパーを付与した橋梁の設計法のとりまとめを行う.
対人援助とセラピーにおける対話実践の身体性と社会性：対話空間のオラリティ研究

本研究はオープンダイアローグ(OD)、当事者研究、ACT(包括型地域生活支援)の対話実践を比較しながら、それぞれの効果や特徴、伝達過程などを明らかにすることを目的としている。身体的相互作用・同期や発話の交代プロセス、対話空間の構造・デザインに着目するとともに、ワークショップなどを通じた対話実践の態度やスキル伝達のプロセスの分析も行う。また対話実践の伝播を支える社会制度や社会的基盤のあり方をも対象とする。音声言語を通じて実現される共在性のあり方(対話空間)が、対話実践の参加者にどのような影響をあたえ、そうした実践が社会制度やコミュニティのあり方とどのような関係にあるのかが本研究の中心的な問いである。
マウス肝癌モデルにおけるコンテクスト依存的なNotch経路活性化の意義

肝腫瘍は様々な形質や生物学的な特徴を示すが、それらが腫瘍のどのような遺伝子変化に起因するのかは不明である。この疑問を解決するために、Sleeping Beautyトランスポゾンマウス発癌モデルを用いて、発癌に要した遺伝子の組み合わせと形成された腫瘍の形質や生物学的な特徴の関連を検討してきた。肝発癌に重要な役割を果たすNotchシグナリングは、同時にRAS-MAP経路を活性化させると肉腫様の形質を示す腫瘍が、Mycを同時に活性化させると高率に肺転移を起こす肝芽細胞様の特徴を示す腫瘍ができる。この結果は、Notch経路はそれと同時に活性化するシグナル経路のコンテクストに依存して、その役割が大きく変わることを示唆しているが、その詳細な機序は不明であったため、本研究の課題として取り組んでいる。Notch経路とRAS-MAP経路の活性化により誘導される肉腫形質を示す肝腫瘍については、これまでの検討で上皮-間葉転換が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきたが、肉腫様の形質が腫瘍発生直後から見られるのか腫瘍が成長するに従い徐々に出現するのかは不明であった。肝細胞にがん遺伝子を導入後の腫瘍形質を経時的に検討したところ、肉腫様の変化はがん遺伝子導入2週間後からすでに見られ、この変化はNotchとRAS-MAP経路の活性化による直接的な変化であることが示唆された。一方、Notch経路とMycの活性化により誘導される肺転移を伴う肝腫瘍については、これまで組織学的に肺転移の程度を検討していたが、定量性が低いという問題があった。そこでルシフェラーゼ遺伝子を腫瘍に同時に導入することで、発光を高感度に検出するイメージ機器のIVISで定量的に肺転移を検出できるようになった。また、マウスに誘導した腫瘍組織より腫瘍細胞株を樹立することに成功し、今後これらを用いた検討を行う。2018年4月より現在の所属の山形大学医学部腫瘍分子医科学講座に異動になり、実験のセットアップに時間が必要であったため。一方で、山形大学医学部には前任地にはなかったイメージ機器のIVISシステムが設置されており、当初の予定になかったがそれを利用して研究を進める新たな方向性を見いだすことができた。肉腫様肝がんモデルについては、十分なデータが得られたので論文にまとめる。肺転移モデルについては、薬剤を用いたex vivo、in vivoでの検討を進める。NICDとMycにより誘導した肝腫瘍より樹立した細胞株を様々な薬剤で処理した後に、尾静脈より細胞を注入し肺転移の程度を検討するex vivoモデルを用い、その薬剤により抑制または活性化するどの様なシグナルが転移に重要な役割を果たしているのかを明らかにする。更にその結果を基に、Sleeping Beautyトランスポゾンで肝腫瘍を作ったin vivoマウスモデルにて、その薬剤の投与が肺転移に同様の影響が示すかを確認し、Notch経路とMycの活性化による肺転移の機序を明らかにする。マウス肝細胞において、Notch経路とRAS-MAP kinase経路またはMycを同時に活性化すると、それぞれ肉腫様肝癌とblast様の特徴を示す肝癌ができることが分かっており、本年度はこれら腫瘍の特徴を遺伝子発現の点から明らかにした。Notch経路とRAS-MAP kinase経路による肉腫様肝がんは、上皮系マーカーのサイトケラチン18とE-カドヘリンの発現が低下し、間葉系マーカーのビメンチンの発現が上昇しており、上皮-間葉転換(EMT)がこの癌の発生に関わっていることが示唆された。実際に、EMTに関連する転写因子のSnai1、Zeb1、Zeb2並びにTwist1の発現が亢進していた。更にこれら転写因子の関わりを明らかにする為に、Snai1およびZeb1に対するshRNAを腫瘍で発現させることを試みたが、腫瘍においてSnai1とZeb1の遺伝子発現が低下せず、その役割を検討することができなかった。Notch経路とMycにより誘導した腫瘍は、形態的に核・細胞質比が高くblast様の特徴を示すのに加え、肝芽細胞マーカーのDlk1の高い発現を示していた。この腫瘍は11個体のうち7個体において肺転移が見られ、この遺伝子の組み合わせは腫瘍の転移に深く関わっていることが示唆された。これまでの実験は活性化型Notch1を用いたが、活性化型Notch2でも腫瘍を誘導し、その違いを検討した。組織像については、Notch1の場合と同様の組織像を示していた。腫瘍形成期間について、Notch2とRAS-MAP kinase活性化の組み合わせた場合(中央値36日)がNotch1での組み合わせ(同66日)よりも短期間で腫瘍ができた。また、Notch2とMycで誘導した腫瘍は、転移頻度が7個体中2個体と低かった。この転移頻度の違いは、肺転移の機序を解明する足がかりのひとつとなると考えられた。NotchとRAS-MAP kinaseによる肉腫様肝癌とMycによる肝癌の遺伝子発現について形態変化と共に明らかになった。また、Notch1とNotch2による違いも明らかになった。現在までのところ、マウス生体内でshRNAがうまく作用しなかったので、目的の遺伝子をノックダウンすることができる様に今後方法を工夫する必要がある。肝発癌に重要な役割を果たすNotch

シグナリングは、同時にRAS-MAP経路を活性化させると肉腫様の形質を示す腫瘍が、Mycを同時に活性化させると高率に肺転移を起こす肝芽細胞様の特徴を示す腫瘍ができる。この結果は、Notch経路はそれと同時に活性化するシグナル経路のコンテクストに依存して、その役割が大きく変わることを示唆しているが、その詳細な機序は不明であったため、本研究の課題として取り組んでいる。Notch経路とRAS-MAP経路の活性化により誘導される肉腫形質を示す肝腫瘍については、これまでの検討で上皮-間葉転換が重要な役割を果たしていることを明らかにしてきたが、肉腫様の形質が腫瘍発生直後から見られるのか腫瘍が成長するに従い徐々に出現するのかは不明であった。肝細胞にがん遺伝子を導入後の腫瘍形質を経時的に検討したところ、肉腫様の変化はがん遺伝子導入2週間後からすでに見られ、この変化はNotchとRAS-MAP経路の活性化による直接的な変化であることが示唆された。一方、Notch経路とMycの活性化により誘導される肺転移を伴う肝腫瘍については、これまで組織学的に肺転移の程度を検討していたが、定量性が低いという問題があった。そこでルシフェラーゼ遺伝子を腫瘍に同時に導入することで、発光を高感度に検出するイメージ機器のIVISで定量的に肺転移を検出できるようになった。また、マウスに誘導した腫瘍組織より腫瘍細胞株を樹立することに成功し、今後これらを用いた検討を行う。2018年4月より現在の所属の山形大学医学部腫瘍分子医科学講座に異動になり、実験のセットアップに時間が必要であったため。一方で、山形大学医学部には前任地にはなかったイメージ機器のIVISシステムが設置されており、当初の予定になかったがそれを利用して研究を進める新たな方向性を見いだすことができた。腫瘍より細胞株を樹立し、培養環境下でシグナルと腫瘍の形質との関わりを明らかにし、そうして得られた知見を元にマウス生体内での発癌におけるNotchの役割を明らかにして行く。ヒトの肝腫瘍検体を用いて、マウスで観察されたシグナル伝達経路とその形質の関連性が見られるかを検討する。肉腫様肝がんモデルについては、十分なデータが得られたので論文にまとめる。肺転移モデルについては、薬剤を用いたex vivo、in vivoでの検討を進める。NICDとMycにより誘導した肝腫瘍より樹立した細胞株を様々な薬剤で処理した後に、尾静脈より細胞を注入し肺転移の程度を検討するex vivoモデルを用い、その薬剤により抑制または活性化するどの様なシグナルが転移に重要な役割を果たしているのかを明らかにする。更にその結果を基に、Sleeping Beautyトランスポゾンで肝腫瘍を作ったin vivoマウスモデルにて、その薬剤の投与が肺転移に同様の影響が示すかを確認し、Notch経路とMycの活性化による肺転移の機序を明らかにする。異動に伴い研究計画に比べ研究の遂行が遅れたため次年度使用額が生じた。次年度に計画通り研究を終える。
在宅癌患者と接する看護職及び家族の抗癌剤曝露の防護に関する研究

1.「抗がん剤曝露を防止するための者・家族への指導マニュアル(案)」の作成(1)抗がん剤の特徴と人への有害な健康影響、(2)抗がん剤による患者以外の人々への影響を防止する方法(排泄物・汚染リネンの取り扱い、抗がん剤持続注入時の注意等)からなる指導マニュアル(案)を作成した.2.「抗がん剤曝露を防止するための者・家族への指導マニュアル(案)」の看護師の評価と導入の意向調査指導マニュアル(案)と、マニュアル(案)の評価および導入の意向に関する調査票を、前年度の調査で本調査に協力の意志表示をしてくれた全国の病院の外来化学療法部門看護師422名、訪問看護ステーションの看護師256名に送付した.3.調査の結果の集計および分析,「指導マニュアル案(案)」の修正病院の看護師279名(回収率66.1%)と、訪問看護ステーションの看護師137名(回収率53.5%)から回答があった.指導マニュアル(案)の内容については、病院看護師も訪問看護師も、すべての項目について9割以上が参考になるものと評価し、導入したいとの意向を示していた.しかし、用語の難しさ、防止策の根拠、表現等についての疑問や意見が寄せられた.また、近年増加傾向にある抗癌剤持続注入における帰宅後のトラブルが予想外に多いことが明らかとなり、さらに緻密な防止策を構築する必要性が示唆された.調査の回答に寄せられた意見や疑問を踏まえて、「指導マニュアル案(案)」を修正した.1.外来癌化学療法実施状況及び曝露防護対策に関する調査(1)病院に対する調査全国の大学病院115、がん専門病院18、300床以上の5診療科以上を有する一般病院669の合計902施設を対象に郵送法で質問紙調査を実施した.552施設から回答があり(回収率61.2%)、外来癌化学療法を実施している514施設を解析対象とした.97%の看護師が抗癌剤の職業制曝露を認知しており97施設で何らかの防護策を講じていた.曝露防護についての指導は患者へは58%、家族には51%で、指導しない理由は,方法がわからないとするものが多かった.抗癌剤の持続的注入の場合、帰宅後のトラブルを53.3%が経験していた.13%が訪問看護師と連携をとっていた.(2)訪問看護ステーションに対する調査平成19年11月現在の社団法人全国訪問看護事業団に正会員リストから、各都道府県の訪問看護ステーション数を考慮して、比例配分する形で1045施設を抽出し、郵送法により質問紙調査を実施した.385施設から回答があり(回収率36.8%)、全てを解析対象とした.抗癌剤の職業制曝露を認知している看護師は31%であった.化学療法中の在宅患者に関わっている施設は18.4%であり、そのうち病院の外来化学療法部門と連携をとっているのは73.6%で、防護策を講じているのは21%、家族へ曝露防護の説明をしているのは13%であった.2.外来癌化学療法を実施している病院への訪問調査外来癌化学療法の実態把握のために、秋田市、八戸市、東京都、相模原市の6施設を訪問した.施設によって程度に差はあるが、看護師の抗癌剤暴露防護の対策はとられていた.在宅で患者と接する家族への曝露防護について説明している施設は2施設だけで、説明の内容は十分ではなかった.訪問看護師と連携をとっている施設はなかった.抗癌剤持続注入の場合、家庭でのトラブルが多く、曝露防護策の必要性が示唆されたといえる.1.「抗がん剤曝露を防止するための者・家族への指導マニュアル(案)」の作成(1)抗がん剤の特徴と人への有害な健康影響、(2)抗がん剤による患者以外の人々への影響を防止する方法(排泄物・汚染リネンの取り扱い、抗がん剤持続注入時の注意等)からなる指導マニュアル(案)を作成した.2.「抗がん剤曝露を防止するための者・家族への指導マニュアル(案)」の看護師の評価と導入の意向調査指導マニュアル(案)と、マニュアル(案)の評価および導入の意向に関する調査票を、前年度の調査で本調査に協力の意志表示をしてくれた全国の病院の外来化学療法部門看護師422名、訪問看護ステーションの看護師256名に送付した.3.調査の結果の集計および分析,「指導マニュアル案(案)」の修正病院の看護師279名(回収率66.1%)と、訪問看護ステーションの看護師137名(回収率53.5%)から回答があった.指導マニュアル(案)の内容については、病院看護師も訪問看護師も、すべての項目について9割以上が参考になるものと評価し、導入したいとの意向を示していた.しかし、用語の難しさ、防止策の根拠、表現等についての疑問や意見が寄せられた.また、近年増加傾向にある抗癌剤持続注入における帰宅後のトラブルが予想外に多いことが明らかとなり、さらに緻密な防止策を構築する必要性が示唆された.調査の回答に寄せられた意見や疑問を踏まえて、「指導マニュアル案(案)」を修正した.
鼻腔アミロイドβ検出によるアルツハイマー病早期診断法の開発

本研究はヒト鼻腔擦過検体によるアルツハイマー病早期診断の可能性の検討を目的としている。今回の検討では、ヒト鼻腔内でもアミロイドβやタウ蛋白を検出できることを確認した。また、ヒト鼻腔擦過検体中のアミロイドβ検出方法を論文報告した。さらに、臨床診断および病理診断によってアルツハイマー病と診断された症例の一部において嗅粘膜に特徴的な所見があることを免疫組織学的に確認した。これらの結果を基に鼻腔のタウ蛋白とアミロイドβ測定のための臨床研究を実施し、結果は現在統計解析中である。認知症の一つであるアルツハイマー病の病因としてアミロイドカスケード仮説が受け入れられている。老化とともに大脳皮質にアミロイドβ(Aβ)沈着(老人斑)をきたし、Aβがリン酸化タウの神経細胞の胞体・突起内への蓄積(神経原線維変化など)を誘発して認知症を発症する。80歳でアルツハイマーを発症した患者では、50歳頃からAβの蓄積が、70歳頃からタウの蓄積(神経原線維変化)、同時に神経細胞脱落が生じる。そのため認知機能障害がなくともAβが沈着し始めた時期に早期介入することが重要になってくる。われわれはアルツハイマー病のモデルマウスであるAmyloid precursor protein (APP) transgenic mice (Tg2576 mice)において、加齢と共に脳だけでなく鼻腔粘膜にAβ沈着が認められることをすでに報告している。今回はヒト鼻腔粘膜でもAβの検出が可能か否かを検討した。鼻内4カ所から鼻腔粘膜擦過標本を採取し、標本中のAβ42濃度を測定して採取部位による比較を行った。次に、若年対照群、高齢対照群、そしてアルツハイマー病患者の3群に分けて、標本中のAβ42濃度を比較した。認知症テストにはMMSEを用いた。採取部位の比較では、アルツハイマー病患者は対照群と比較して、下鼻甲介粘膜および中鼻道粘膜から採取した標本のAβ42濃度が有意に高値であった。下鼻甲介粘膜におけるAβ群の比較では、Aβ42濃度は若年対照群に比較してアルツハイマー病患者が有意に高値であった。鼻粘膜擦過標本からAβ42を検出することができた。鼻粘膜Aβ42濃度がアルツハイマー病の簡便な早期診断方法として使用できる可能性が示唆された。アルツハイマー病は初老期から老年期に起こる進行性の認知機能障害を特徴とする疾患である。人口の高齢化に伴い今後も確実に増加することが予想される。アルツハイマー病の治療薬の多くは進行を遅らせる効果のあることが明らかになっており、より早期から投与を開始することが望まれている。確定診断のための画像診断や髄液検査のできる施設は限定され、患者の負担も大きい。我々はアルツハイマー病モデルマウスにおいて脳だけでなく鼻腔にも老人班の主たる構成成分であるアミロイドβが沈着することを見出し、ヒト鼻腔内でもアミロイドβやタウ蛋白を検出できることを確認した。ヒト鼻腔擦過検体中のアミロイドβ検出について論文報告した。臨床診断および病理診断によってアルツハイマー病と診断された症例の一部において嗅粘膜に特徴的な所見があることを免疫組織学的に確認した。鼻腔のタウ蛋白とアミロイドβ測定のための最適採取部位の決定、および同一検体からのタウ蛋白とアミロイドβの検出方法を検討することを目的に、健常者25名とアルツハイマー病患者25名を対象に滋賀医科大学において臨床研究を実施した。現在、データの統計解析中である。耳鼻咽喉科学予定通り、鼻腔擦過検体からAβが検出可能であることを確認できた。採取器具の開発も進めている。パラメーターによって検体の処理方法が異なるため、一度の検体採取で得られる情報が限られる。地道に検体を収集していく。病理解剖症例から得られた組織の検討を開始する。