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憲法学史の新たな地平--グロティウスからスピノザまでを貫く「啓示の媒介者の問い」

2012年1月に冬期の在外研究から帰国する際、手荷物で持ちきれない文献をドイツから郵便により別送したところ、うち一箱が業者の手違いにより紛失の被害に遭った。これにより過去10年間に収集した関連論文をまとめた大型バインダ6冊、聖書引用比較を書き込んだ『リヴァイアサン』刊本、拙著『国家・教会・自由』に修正点等を書き込んだもの、その他資料類が失われ、英語論文の執筆に大きな打撃を受けた。また全体として、学期中は新任のため授業の準備に極めて忙しく、研究のために十分な時間を確保できていない。24年度が最終年度であるため、記入しない。1.第一回目のネイティブチェックが一巡した結果、英語の意味が不明瞭な部分やその他改善点を指摘する詳細なコメントが、論文を構成する4章全てに多数付された。今年度は、1)これら改善点を採り入れ、2)項目9に述べた新しい知見を加筆した上で第二稿を仕上げ、第二回目のネイティブチェックへ送ることを目指す。2.上記項目11に触れた、紛失の被害に遭った関連論文の再収集が急務である。国内では入手し難いオランダ史に関する文献がほとんどであったため、教務の合間を利用してオランダ・ドイツへ研究出張を行い、また複写サービスなども出来る限り利用して速やかな回復に努めたい。
慢性疲労症候群におけるカルニチン動態と疲労症状との関連について

慢性疲労症候群(CFS)は、その特異な病態から近年強い注目を集め、社会的にも関心の深い疾患である。本疾患の病因については様々な説が提唱されているが未だ明らかでない。我々は細胞のエネルギー供給の代謝系において極めて重要な役割をはたしているカルニチンを測定したところ、血中の遊離カルニチンは正常ながら、アシルカルニチン値が大部分の症例で有意に低下していることを見い出した。尿中排泄増加はなく、ミトコンドリアにおける脂肪酸酸化を中心とした代謝系の何らかの異常が想定され、疲労を中心としたCFSの症状との関連が示唆された。また、カルニチン正常,アシルカルニチン低下という病態は現在までに数例の先天性異常例以外には知られておらず、検査法としての診断的意義も大きい。ともあれCFSでは生体代謝に関して生化学的に異常が見られたのは本物質が初めてである。これまでCFSで臨床検査異常や生化学的代謝物質の異常が見られないことより心因的機能的病態とする見解も少なくなかったが、我々の成績は器質的病変であることを強く示唆し、世界に大きなインパクトを与えた。本研究は、CFSにおけるアシルカルニチン減少のメカニズムを明らかにすることをめざすとともに、細胞レベルでのアシルカルニチンの作用やその代謝について下記の点について検討したものである。1)サイトカインとアシルカルニチンとの関連についてア)インターフェロンとの関連イ)TNFとの関連2)内在性アシルカルニチンの生理的意義についてア)絶食による変化イ)絶食後再節食による変化ウ)糖負荷による変化エ)糖負荷にともなうアシルカルニチンの動的変化の解析3)細胞内アシルカルニチンの測定4)治療の試み慢性疲労症候群(CFS)は、その特異な病態から近年強い注目を集め、社会的にも関心の深い疾患である。1)サイトカインとアシルカルニチンとの関連についてア)インターフェロンとの関連イ)TNFとの関連2)内在性アシルカルニチンの生理的意義についてア)絶食による変化イ)絶食後再節食による変化ウ)糖負荷による変化エ)糖負荷にともなうアシルカルニチンの動的変化の解析3)細胞内アシルカルニチンの測定4)治療の試み我々は、多くのCFS患者では筋肉の明かな異常がないにもかかわらず、脱力、筋肉痛等の筋症状を伴っていることに着目し、筋におけるエネルギー代謝にとって欠かすことのできないカルニチンの測定を行なったところ、CFS患者では正常人と比較して脂肪酸と結合したアシルカルニチンが血清中において明らかに減少している事を世界で初めて見い出した(Clin Infect Dis,1994)。CFS患者における血清中アシルカルニチンの減少は、フリーカルニチンの濃度は正常であり、従来報告されてきた2次性のカルニチン減少症とは全く異なる病態である。CFS患者におけるアシルカルニチンは、病状が回復するにともなって増加が認められており、アシルカルニチンの減少という特異な現象は、CFSの病因・病態を解明する上で極めて重要な手がかりであると思われる。このCFS患者におけるアシルカルニチンの減少の成因としては、1)アセチルCoA産生の低下(脂肪酸β酸化の異常や解糖系異常)、2)アシルCoAよりアシルカルニチンへの転移異常、3)ミトコンドリア内膜の通過障害、4)尿中への喪失等が考えられ、そこでまずCFS患者と正常症例について尿中カルニチン排出量について検討をおこなったが、CFS症例ではアシルカルニチンの排出増加は認められなかった。また、CFS例では疲労のため活動性が低下しており、あまり動かないために筋にて作られるアシルカルニチンが低下しているのではないか?という考えもあるため、大腿骨骨折や椎骨骨析のため整形外科病棟に入院し、ベッド上にて安静にして患者についても検討したをおこなったが、CFS患者のようなアシルカルニチン減少は全く見られなかった。現在、CFS症例におけるアシルカルニチン減少の機序の解明とともに、この生理学的意義を明らかにするため、カルニチン及びアシルカルニチンの代謝ならびに生体内動態の検討を行っている。

その後の患者数の集積により、CFS患者におけるアシルカルニチン(ACR)減少は明確なものとなり、また病状の消長とよく相関するという成績が得られている。そこで、これらの症状や細胞機能異常が実際にそれぞれの細胞レベルにおけるACR濃度の減少と結びついているのか否かを調べることが重要となってきた。これまで、細胞レベルにおけるACRの測定には、測定感度の問題があり困難であったが、最近測定系のcarnitine dehydrogenase(CDH)の量を調節することによりこの問題を解決することに成功した。現在、CFS患者における血液細胞や筋細胞などについて正常細胞との比較検討を加えている。CFSの病因の1つとして、ウイルス感染症やストレスを始めとしたさまざまな原因によりTNFやIFNなどのサイトカインの異常が誘導され、ミトコンドリアを中心とした細胞傷害が引き起こされ、カルニチンの代謝異常を含めた細胞のエネルギー代謝異常、細胞機能不全へと進む可能性が考えられる。そこで、IFN投与前後における慢性肝炎(C型)患者13例の血清ACRを検討したところ、IFN(600万単位/日、2週間)投与では血清中ACRは減少しないことが明かとなり、6ヶ月後にC型肝炎ウイルスのRNAが血液中より消失した症例では逆に減少していたACRの上昇傾向が認められた。また、マウスにrhTNF-αを投与して血清中のACRの動きについて検討をおこなったが、TNF投与4時間後には血清中ACRは投与前より約70%上昇、フリーカルニチンは22%減少したが、8時間後にはともにほぼ前値に復し、ACRの減少は72時間までの観察では認められなかった。最近、我々は絶食、再摂取マウスにおいて血清、肝、骨格筋、心筋、脳におけるACRの動態を検討し、血清中ACRの肝臓を主とする動態調節系の存在を示唆する成績を得ており、CFSにおけるACR減少との関連について検討を行なっている。
尿細管障害におけるRAGE分子種の機能的役割

申請者らは腎臓病患者でHigh mobility group box 1(HMGB1)、RAGEが糸球体・間質病変の進展機序に関与することを示した。この結果から尿細管障害の進展機序にRAGEを介したシグナル伝達が関与すると仮説を立てた。尿細管障害モデルマウスや培養尿細管細胞における、RAGEシグナルの動態や機能・遺伝子解析を検討する。本研究から腎臓病が腎不全へ至る機序が明らかとなり、進展抑制に関する知見を得ることが可能となる。
虚血心不全への筋芽細胞シート移植に対する麻酔薬の影響

心筋梗塞後の心不全患者の麻酔管理においては麻酔薬の心機能および不整脈への影響を把握することが重要になる。また、このような重症心不全に対する治療として筋芽細胞シートの移植を行う機会が増えてきている。本研究の目的は心筋虚血により心不全を導入したラットを用い、各種麻酔薬の投与下での心機能および不整脈誘発閾値を比較すること、および筋芽細胞シート移植時に使用する麻酔薬が術後の心機能に与える影響を評価することである。生後8週ラットの冠動脈左前下行枝を結紮し、虚血性心不全を導入した。開胸のみを行い冠動脈の結紮は行わなかった群をコントロールとした。2週間後に心室駆出率(EF)を測定し、EFが50%以下のものを重症心不全群とした。重症心不全群とコントロール群にセボフルラン・イソフルラン・プロポフォールで麻酔を維持し、アドレナリン10μg/kgの静脈内投与によって3分間に発生する心室性期外収縮(VPC)数を比較した。全ての麻酔方法で重症心不全群はVPC数が多くなったが、イソフルランによる麻酔維持を行った場合はコントロール群でVPC数が平均0.8、重症心不全群では8.6と有意に多くなっていた。冠動脈を結紮しても心不全が軽症にとどまるものが含まれたことや、アドレナリンの投与で肺水腫を起こし死亡するものが含まれたことなどから、循環動態データにばらつきが見られた。手術手技や解析方法の修正を行ったが改善することができず、研究期間内に筋芽細胞シート移植の効果を確認することができなかった。今回、プロポフォールで麻酔を維持した場合と比較して、イソフルランによる麻酔維持は重症心不全ラットにおいてVPC数を低下させていた。心不全患者において、イソフルランに代表される吸入麻酔薬は、より安定した循環管理をもたらす可能性を示している。生後8週ラットをセボフルランの吸入により緩徐導入した後、挿管・人工呼吸とした。開胸後冠動脈の左前下降枝を確認し、これを結紮することで心筋梗塞を起こし、虚血性心不全を導入した。同様に開胸手術を行ったが冠動脈の結紮を行わなかったラットをコントロール群とした。手術から2週間後に心臓超音波検査で左心室駆出率(EF)を計測した。虚血性心不全を導入したラットのうち、EFが50%を超えるものを軽症心不全群、EF50%以下のものを重症心不全群と定義した。コントロール群ではすべてのラットにおいてEFが70%以上であった。各群のラットをセボフルランにより麻酔し、挿管・人工呼吸として、EFおよび心電図を測定した。EFに関しては麻酔導入前後で有意な変化は認められなかった。重症心不全群ではコントロール群に比してセボフルランによる麻酔導入後の心室性不整脈の発生頻度が多いことが明らかになった。一方軽症心不全群では不整脈発生頻度についてコントロール群との間に有意差が認められなかった。これらのラットの尾静脈にカテーテルを挿入し、アドレナリンを静脈内投与して致死的な不整脈(5連発以上の心室性不整脈、心室頻拍、心室粗動、心室細動)の発生の有無を確認した。重症心不全群において致死的不整脈発生率が高くなる傾向があった。現在、アドレナリン投与量を微修正してパワー分析による解析を行ない、適切なサンプルサイズで不整脈発生率について各群間に有意差を出すために至適なアドレナリンの投与量を求めるようとしている。心筋梗塞モデルラットを作成する際に、冠動脈の走行の個体差などによりが十分な心筋虚血を導入できず、処置後も心機能が保たれているラットや、逆に広範な心筋虚血により手術直後に死亡するラットが多数存在していたため実験の進捗が思うに任せなかった。手術後の生存率を高める目的で手術中から手術後にかけて心電図をモニターするようにしたところ、手術直後の致死性不整脈の早期発見・心臓マッサージなどによる蘇生などにより術後死亡率は劇的に改善した。また、冠動脈結紮直後に不整脈が頻発したラットは術後重症心不全に移行する確率が高いことが明らかになり、虚血が不十分なラット(不整脈が発生しなかったラット)については冠動脈の結紮を追加することにより、虚血心不全ラット作成の成功率を高めることができるようになった。これらにより実験の効率は改善されつつ有り、次年度半ばには次の研究予定である筋芽細胞シート移植を行う段階に移行できるものと考える。虚血性心不全を導入したラットのうち、EF50%以下のものを重症心不全群と定義した。各群のラットに対する麻酔維持方法をセボフルラン・イソフルラン・プロポフォールの3群に分けた。麻酔導入後、挿管・人工呼吸として、EFおよび心電図を測定した。これらのラットの尾静脈にカテーテルを挿入し、アドレナリン10μg/kgを静脈内投与して3分間の心室性期外収縮(VPC)の発生数を比較した。全ての麻酔方法で重症心不全群においてVPCが多くなる傾向があった。

イソフルランによる麻酔維持中にアドレナリンを投与した場合、コントロール群ではVPC数が平均0.8、重症心不全群では8.6であった。冠動脈結紮時に心電図をモニターすることにより、虚血心不全ラット作成の成功率を高めることができるようになった。不整脈を誘発するアドレナリン投与量について5, 10, 20μg/kgで試した結果、20μg/kgでは急速に心不全となり肺水腫となったため、10μg/kgでVPCを比較することになった。セボフルラン、イソフルラン、プロポフォールによる麻酔維持中のアドレナリン誘発性不整脈を比較した結果、イソフルラン群が重症心不全・コントロール群で有意に発生率に差が出ると考えられた。今後はイソフルランで麻酔を維持した状態で、重症心不全ラットに心機能を回復させる処置(筋芽細胞シート、薬剤投与など)を行い、VPC数を比較することで、心不全ラットの不整脈治療を評価していくことができると考える。生後8週ラットをセボフルランの吸入により緩徐導入した後、挿管・人工呼吸とした。開胸後冠動脈の左前下降枝を確認し、これを結紮することで心筋梗塞を起こし、虚血性心不全を導入した。同様に開胸手術を行ったが冠動脈の結紮を行わなかったラットをコントロール群とした。手術から2週間後に心臓超音波検査で左心室駆出率(EF)を計測した。虚血性心不全を導入したラットのうち、EF50%以下のものを重症心不全群と定義した。コントロール群ではすべてのラットにおいてEFが70%以上であった。各群のラットに対する麻酔維持方法をセボフルラン・イソフルラン・プロポフォールの3群に分けた。麻酔導入後、挿管・人工呼吸として、EFおよび心電図を測定した。これらのラットの尾静脈にカテーテルを挿入し、アドレナリン10μg/kgを静脈内投与して3分間の心室性期外収縮(VPC)の発生数を比較した。全ての麻酔方法で重症心不全群においてVPCが多くなる傾向があった。今年度は研究協力者の異動などによりin vivo研究のフォーメーション改変が必要となったため、主に検体処理やデータ解析、情報収集を行った。心筋梗塞後の心不全患者の麻酔管理においては麻酔薬の心機能および不整脈への影響を把握することが重要になる。また、このような重症心不全に対する治療として筋芽細胞シートの移植を行う機会が増えてきている。
f電子の多自由度性に創出する新奇な量子秩序と超伝導の理論

電子の見かけ上の質量が数百倍から千倍に増大する重い電子現象は希土類およびアクチノイド化合物で現れるが、これまで、電子の遍歴性と局在性の競合に基づいて理解されてきた。本研究では、電荷とスピンに加えて、軌道や格子の自由度も絡んだ電子の多自由度性を考慮した新型の重い電子形成機構を明らかにした。また、スピンと軌道が複合した多極子の秩序、価数揺らぎによる量子臨界現象、非調和格子振動による超伝導、軌道縮退系の軌道揺らぎ超伝導を明らかにした。近年の物質開発の急速な進展や測定装置の長足の進歩により、f電子系において新しい超伝導や磁性現象が次々と発見されている。そのような多様な秩序相を理解するには、遍歴・局在の対立という従来の概念では不十分であり、電荷とスピンにf電子の軌道や格子の自由度も絡み合った多自由度性が重要な要素となる。本計画研究では、新学術領域研究「重い電子系の形成と秩序化」の実験グループの実験結果の解釈はもちろん、場の量子論的手法や数値計算手法を駆使して、超伝導および磁性に関する新概念の確立を目指した研究を行う。特に、長年の問題であるクラマース縮退がない場合の重い電子の形成機構を多極子の観点から明らかにし、フォノン自由度による重い電子形成の可能性を探究する。超伝導に関しては、多極子揺らぎや電子ラットリング相互作用による特異な超伝導、反転対称性のない系の超伝導の解明が重要な問題である。さらに、多自由度電子系の量子輸送現象の研究、秩序相の検出に関わる基礎理論研究、d電子系も含めた軌道縮退電子系の重い電子状態の研究なども行う。また、数値繰り込み群法や動的平均場理論の改良、連続時間モンテカルロ法の発展など、新しい理論計算手法の開発も行う。動的平均場に反強磁性相関を取り入れる理論形式を提案し、ハバード模型とアンダーソン格子模型の状態密度における反強磁性相関の効果を明らかにした[楠瀬、倉本]。また、動的平均場理論と連続時間モンテカルロ法を適用して、近藤格子模型のフェルミ面の大きさに関する論争を解決した[楠瀬、倉本]。さらに、近藤格子模型と周期的アンダーソン模型に変分モンテカルロ法を適用し、基底状態において従来の反強磁性転移の他に、フェルミ面トポロジーの変化を伴う新型の量子相転移を見出した[小形]。ラットリングに関して、任意の非調和性を持つ局所的振動子のグリーン関数が電子系との相互作用の2次の範囲で一意的に書けることを示すとともに、そのスペクトル関数を用いてNMR緩和率を計算し、非調和性が強い場合に特徴的なピークが出現することを確認した[上田]。磁場に鈍感な重い電子物質SmOs_4Sb_<12>に関して、ラットリングと結合するアンダーソン模型を解析し、斥力・引力競合の観点から、磁場に鈍感な重い電子状態の出現機構を明らかにした[堀田]。また、Smイオン価数の顕著な温度依存性を定性的に理解する理論を展開した[三宅]。超伝導に関して、反転対称性の欠如した超伝導体CeRhSi_3やCeIrSi_3の上部臨界磁場の異常なふるまいの起源を明らかにした[川上]。また、CeColn_5のH_<c2>近傍に現れる、いわゆるFFLO相内において不整合なスピン密度波の誘起される実験事実を、スピン密度波とFFLO型のd波超伝導およびスピン3重項πペアリングとのモード結合項の存在に基づいて理解する理論的提案を行った[三宅]。輸送現象に関して、異常ホール効果およびスピンホール効果を解析し、軌道角運動量とスピン軌道相互作用の重要性を明らかにし、各種金属の実験結果の説明に成功した。特に、スピンホール伝導度の強度および符号を与える簡便な関係式を得た[紺谷]。非調和フォノンと結合する電子系の電子比熱係数を数値繰り込み群によって解析し、ラットリングによる重い電子状態では近藤温度に逆同位体効果が出現することを示した(堀田)。金属中で振動する磁性イオンに対する拡張アンダーソン模型を導出し、s波近藤効果、p波近藤効果、Yu-Anderson型強結合系の近藤効果の関連を明らかにした(上田)。SmOs_4Sb_<12>におけるSmイオンの価数の顕著な温度依存性は、多準位近藤効果による電子とイオン振動の相互作用の低温での増大の効果として定性的に理解できることを示した(三宅)。トポロジカル秩序の新たな特徴付けとして、エンタングルメントスペクトルの縮退が利用できることを1次元系の場合に示した(押川)。変分モンテカルロ法を用いてf電子の遍歴・局在転移とフェルミ面の変化を調べ、フェルミ面トポロジーの変化と遍歴・局在転移を伴う1次の反強磁性転移が存在することを見出した(小形)。

周期的アンダーソン模型において伝導電子間の相互作用が磁気秩序に与える影響を明らかにし、磁気転移点近傍にf電子と伝導電子の協力によるモット絶縁的な振舞いが現れることを見出した(川上)。充填スクッテルダイト化合物SmRu_4P_<12>の奇妙な相図を擬6重項モデルで説明した。また、近藤効果と結晶場効果の競合による新しい電子秩序を提案した(倉本)。2体の揺らぎをパウリ原理を満たしながら自己無撞着に求める新しい理論形式を提案し、量子臨界現象に適用できることを示した(楠瀬)。鉄砒素系に対する5軌道ハバード・ホルスタイン模型を解析し、軌道揺らぎによって超伝導ギャップに符号反転が存在しないs++波状態が出現することを見出した(紺谷)。軌道自由度をもつ2次元量子多体系を密度行列繰り込み群法によって解析し、スカーミオンと呼ばれる内部自由度を空間的に連続的に変化させる励起の存在を明らかにした(柴田)。j-j結合描像に基づいて重い希土類化合物の微視的模型を構築し,数値繰り込み群法を用いた解析から,YbおよびTmイオンの多極子状態を明らかにした.また,電子ラットリング系の超伝導について,ポテンシャルの非調和性によって実効的な強結合化が起こり,超伝導転移温度が上昇することを明らかにした(堀田).重い電子系の有効模型である近藤格子模型の有限サイズ効果を大きく低減させる方法について明らかにした(柴田).近藤格子について非一様な格子を考え,孤立したクラスターの極限から出発するアプローチを定式化した(押川).自己無撞着繰り込み理論の微視的な拡張理論を構築し、不純物アンダーソン模型,ハバード模型に適用することでその有用性を確認した(楠瀬).PrFe4P12のスカラー秩序に対して,結晶場1重項と近藤1重項のサイトが交替的に整列した微視的モデルを提案し,静的・動的物理量が実験結果と定性的に対応することを示した(倉本).鉄系超伝導体における軌道自由度について考察し,この系の高温超伝導状態および異常な輸送現象が軌道揺らぎに起因することを示した(紺谷).籠状構造に内包された磁性イオンが示す近藤効果を数値繰り込み群を用いて研究した(上田).公募研究の藤本聡氏との共同研究で,空間反転対称性の欠如した超伝導体CeRh(Ir)Si3や強磁性超伝導体UCoGeの異常なふるまいの起源を明らかにした(川上).β-YbAlB4やYbRh2Si2などで観測されている新しいクラスの非フェルミ的振舞は価数の量子臨界現象として総合的に矛盾なく理解できることを示した(三宅).変分モンテカルロ法による解析の結果,あるf電子数密度を境に「伝導電子によるスクリーニング」から「電子同士によるスクリーニング」へのクロスオーバーが起こることを見出した(小形).非調和ホルスタイン模型において、非調和性の増大によって系が弱結合から強結合状態に移り変わり、質量増強因子の増加とともに超伝導転移温度が上昇することを見出した(堀田)。近藤格子模型の素励起として電荷とスピンの自由度が結合した新しいタイプの励起が存在すること、特に分数電荷励起が存在することを明らかにした(柴田)。1次元量子スピン鎖におけるトポロジカル相であるHaldane相は、反転対称性が存在すればドープしても保護されるが、他の対称性のみの存在下ではドーピングによってトポロジカル相としての特質を失うことを示した(押川)。URu2Si2の隠れた秩序に関して、反強16極子秩序による主要な実験事実の解釈に成功し、秩序変数を同定するための新実験を提案した(楠瀬)。鉄系超伝導体において「軌道間ネスティング」と「四重極相互作用」により反強的軌道揺らぎが発生することを見出した(紺谷)。
湾岸地域における文化接触と融合に関する総合的研究

アラブ首長国連邦はじめ湾岸産油国にはアラブ非産油国やアジア諸国から多数の出稼ぎ労働者が流入している。ドバイにおいてこのような出稼ぎ労働者および地元のドバイ人の何人かからインタビューでライフ・ヒストリーを聴取した結果によれば、出稼ぎ労働者は家族、親せき、友人などのつてを頼ってやって来て、ドバイで職を見つけ、血縁の人や友人と主としてつき合って、地元のドバイ人との文化的接触は比較的ゆるやかである。一方、地元ドバイ人の生活様式は増加する石油収入で輸入した電気製品などで表面的には大きく変化しているものの、伝統的な部分の多くは固く守られている。バハレーンではコーズ・ウェイの開通でサウジアラビアと結ばれたことによって、とくにサウジアラビア東部のシーア派住民との接触が深まり、文化的並びに経済的に大きなインパクトをバハレーンは受けつつある。クウェートにおける外国人出稼ぎ労働者の数は1985年のセンサス結果で見る限り、予想に反して、減少は生じていない。次の1990年センサス結果をも加えて情勢を判断することが必要である。今後この地域におけるこの種の研究を続けていくことは是非とも必要である。とりわけ、昭和62年度の現地調査では交戦中であったイランとイラクは対象地域から除外せざるをえなかった。今後は少なくともイランを視野に入れた湾岸全域を対象とする研究が必要である。
２０世紀ドイツにおける地域計画と地方自治に関する研究

本研究は、1920年代から1970年代初めにおけるドイツの国土計画・地域計画の歴史を検討するものである。近年のドイツの研究では、この時期の国土計画は、秩序と規律によって支配されるフーコー的な<モデルネ>の典型的現象の一つとして論じられている。本研究では、国土計画をめぐる議論において現れた二つの方向、国の主導性を強調する「上から」の方向と、地方自治体の積極的参加の必要を強調する「下から」の方向との対抗に注目した。後者の動きはわれわれに、フーコー的<モデルネ>には吸収されきらない近代の別の可能性・潜在力、規律に支配され規律を生み出しつつも、まさにそのなかで自律を希求する人間の姿を示している。当該研究課題について、社会経済史学会および政治経済学・経済史学会の二つの学会の大会で研究報告をおこなった(「戦後ドイツの国土計画と中心地論」、「戦後ドイツの地域計画と地方自治」)。また、ドイツ語で執筆した論文をドイツの学術雑誌に投稿し、掲載可となった("Landesplanung und kommunale Selbstverwaltung")。これらは、西南ドイツのバーデン・ヴュルテンベルク州で、第二次大戦後、国土計画策定のシステムが形成される過程を、国土計画・地域計画と地方自治の矛盾という観点を軸に検討したものである。さらに、「『計画』の20世紀」と題する論文を執筆し、所属大学の紀要に発表した。19世紀末から1970年代初めまでの時期をひとまとまりの<モデルネ>として捉える近年の研究動向のなかに国土計画を位置づけ、本研究の方法的枠組みを設定することが、本論文執筆の目的であった。内外の歴史研究において一種流行の観を呈する言説分析という手法、それと密接に結びつくフーコー的歴史観に対する批判を通じ、「システムと規律の支配」という<モデルネ>論に支配的な歴史認識とは異なる立ち位置から20世紀の国土計画を論じる足場を築くこと、これが、本論文の執筆を通じて得られた成果である。以上の研究を進める上で史料・文献を読み進めるとともに、夏期休暇を利用してドイツ各地の文書館を訪ね、史料を収集した。とくに、バーデン・ヴュルテンベルク州の国土計画システム構築において中心的役割を果たした人物、ゲアハルト・ツィーグラーに関する新たな史料を得られたことは重要な成果であった。当該研究課題について、「戦後ドイツの国土計画と中心地論」と題する論文を学術雑誌に発表した。さらに「戦後ドイツの地域計画と地方自治」と題する論文を学術雑誌に投稿し、2014年中の掲載が決まっている。これら二つの論文は、第二次大戦後、1970年代初めにいたるまでの西ドイツ国土計画の展開、それが抱えた問題を、バーデン・ヴュルテンベルク州の事例研究にもとづいて明らかにしようとしたものである。とくに、同州で追求された「下から」の国土計画の支柱を成した地域計画連合(地域計画策定を目的とする域内自治体等の連合体)に注目し、この組織が、1960年代半ば以降の行政改革のなかで解体・再編を余儀なくされていくプロセスを追った。ドイツでは基本法(憲法)によって、域内の開発に関する計画高権が各基礎自治体に保障されている。より広い地域を対象とする国土計画・地域計画が各自治体の利害と合致する保証はなく、むしろ両者の対立・矛盾が、ドイツに限らず、国土計画・地域計画につねにつきまとう重い問題となる。この矛盾を解き、あるいは少なくとも緩和するためにドイツではどのような方策がとられてきたのか。ドイツの国土計画の検討を通じて、この国における地方自治・民主主義のありようについて考察を加えた。論文としてはさらに、ドイツ東部のシュレージエン(現ポーランド領)を対象に、第二次大戦下ドイツの国土計画を検討したものを執筆している。また、研究成果の一部を、研究会・講演会で発表した。以上の研究を進める上で,関連する文献・史料を読み進めるとともに、夏期休暇を利用してドイツに出張し、コブレンツ、シュトゥットガルト、コンスタンツ、ミュンヘンの文書館で史料を収集した。20世紀ドイツの国土計画・地域計画システムの特質を、とくに地方自治の問題と関連させながら明らかにすることが本研究の目的である。平成23年度の研究実施計画には、(1)バーデン・ヴュルテンベルク州国土計画法(1962年)の制定過程、(2)同州1971年国土開発計画の策定過程、ならびに、それと結びついて進められた1962年国土計画システムの転換、(3)上記の期間、同州における地域計画策定の主体となった地域計画連合の活動、以上の三つを柱としてあげておいた。このうち(1)については論文(英文)を完成し、海外の学術雑誌に投稿した(採否決定待ち)。(2)、(3)については、それぞれ論文の初稿を書き上げることができた。これらに彫琢を加えて論文として完成させることがつぎの課題となる。

夏期休暇を利用してドイツに出張し、コブレンツ連邦文書館で史料を収集した。収集した史料は主として、1965年連邦国土整備法の成立過程に関わるものである。ドイツ(西ドイツ)では、国土計画策定の権限は基本的に各州政府のもとにあるが、各州の国土計画を連邦全体として調整する必要に応えるために制定されたのがこの国土整備法である。しかし、同法成立までのプロセスは、連邦と各州政府との権限争いをはらむ緊張に満ちたものとなった。コブレンツで収集した史料はこのプロセスに関わるものであり、現在順次読み進めている。・当該研究課題について、「第二次大戦下ドイツ東部地域における国土計画」と題する論文を学術雑誌に発表した。本論文は、第二次大戦下のシュレージエン地方(現在ポーランド領)を対象にして、ナチ支配下ドイツの国土計画・国土政策について論じたものである。過年度に発表した本研究課題に関する諸論文で、戦後におけるバーデン・ヴュルテンベルク州国土政策の中心人物としてとりあげたゲアハルト・ツィーグラーは、すでに戦時中、シュレージエン地方の国土計画の責任者として働いていた。彼に焦点をあてて、戦中と戦後の国土政策の連続と断絶についての考察を行った。・さらに、"The Metropolitan Region": A Farewell toa Decentralized Regional Structureと題する論文を発表した。これは、1990年代以降におけるドイツならびにヨーロッパの国土政策・地域政策について論じたものであり、本研究課題で検討してきた1960/70年代までのドイツの国土政策の歴史的意味を、現在の視点から確認するという意味をもっている。・勤務校である立命館大学で開催された国際カンファレンスで"Regional Development and Regional Structure in Asia and Europe: A Comparative Study"と題するシンポジウムを組織し、基調講演のひとつを担当した。本研究課題に関する研究を、さらに国土政策・地域政策の国際比較にまで拡大しようという意図にもとづくものである。社会科学「研究実績の概要」に記したように、学会報告・論文の形で順次成果の発表を進めている。さらに、学会報告の一部は論文にまとめ、学術雑誌に投稿ずみである。バーデン・ヴュルテンベルク州各地で1950年代後半から設立された地域計画連合のひとつを事例とする論文、そして、第二次大戦中の国土計画に関する論文の作成に現在とりくんでおり、これらが完成すれば、全体をひとつの大きな研究にまとめることが可能と考えている。申請時の研究実施計画にあげた諸課題に即した論文を、学術雑誌への掲載可となったものを含めるとこれまで4本発表してきた。あと一息で、当初の企図をほぼ達成できると考えている。「研究実績の概要」に記したように、平成23年度の研究実施計画にあげた三つの課題のうち、ひとつは論文にまとめ、他の二つについても最初の原稿を書き上げることができた。史料収集もほぼ順調に進んでいる。「現在までの達成度」で言及した現在とりくんでいる二つの論文の執筆を進める。既発表および今後発表予定の他の論文とあわせて、研究全体をまとめる。
脂質代謝改善モデュレーターとしてのタンパク質・アミノ酸の分子作用機構

生活習慣病の多くが血管の障害をきたす脂質代謝異常を伴うことが共通点としてあげられる。肥満は体組織に脂質が蓄積するものであるが、動脈硬化症の原因は全身を循環する血液に脂質が蓄積するものであるため、両者の予防・治療のストラテジーには多くの共通点がある。特に蓄積する脂質の関係から、エネルギー摂取法やエネルギー消費法、エネルギーの塊である脂質や糖質の種類や量の摂取法などが世界中で精力的に研究されている。これまで、タンパク質・アミノ酸の脂質代謝に及ぼす影響は、あまり知られてこなかった。本研究では、タンパク質・アミノ酸の影響を「総合的」に検討し、動脈硬化症予防におけるタンパク質・アミノ酸の効果的摂取法(疾患予防の戦略的摂取法)の道を拓く「法則性」を見いだすことを目的とした。つまり、タンパク質栄養のアミノ酸スコアのような、「アミノ酸の脂質改善指数」の確立を目指した。タンパク質の効果は、そのアミノ酸組成から発揮されるというこれまでの実験データをもとに仮説をたて、含硫アミノ酸を中心としたアミノ酸組成から、タンパク質による血清脂質、肝脂質の改善が可能になると推測された。含硫アミノ酸の作用は、単純にその含量に比例するわけではなく、その利用率(もしくは余剰率)が重要な因子である。そこで、含硫アミノ酸の多い卵白タンパク質、含硫アミノ酸の少ないカゼインや大豆タンパク質を動物に与え血清コレステロール濃度を検討した。また、含硫アミノ酸量は普通であるがリジンが制限アミノ酸である小麦グルテンを用いて同様に検討を行った。含硫アミノ酸利用率(余剰率)と血清VLDLコレステロールとの間には逆相関関係が見られ、血清中性脂質やCYP7A1遺伝子発現ともきれいな相関関係が見られ、含硫アミノ酸の利用率が「アミノ酸の脂質改善指数」として使える可能性が示された。つまり、タンパク質栄養のアミノ酸スコアのような、「アミノ酸の脂質改善指数」の確立を日指した。タンパク質の効果は、そのアミノ酸組成から発揮されるというこれまでの実験データをもとに仮説をたてた。含硫アミノ酸を中心としたアミノ酸組成から、タンパク質による血清脂質、肝脂質の改善が可能になると推測された。

特に蓄積する脂質の関係から、エネルギー摂取法やエネルギー消費法、エネルギーの塊である脂質や糖質の種類や量の摂取法などが世界中で精力的に研究されている。これまで、タンパク質・アミノ酸の脂質代謝に及ぼす影響は、あまり知られてこなかった。本研究では、タンパク質・アミノ酸の影響を「総合的」に検討し、動脈硬化症予防におけるタンパク質・アミノ酸の効果的摂取法(疾患予防の戦略的摂取法)の道を拓く「法則性」を見いだすことを目的とした。つまり、タンパク質栄養のアミノ酸スコアのような、「アミノ酸の脂質改善指数」の確立を目指した。タンパク質の効果は、そのアミノ酸組成から発揮されるというこれまでの実験データをもとに仮説をたてた。含硫アミノ酸を中心としたアミノ酸組成から、タンパク質による血清脂質、肝脂質の改善が可能になると推測された。含硫アミノ酸の作用は、単純にその含量に比例するわけではなく、その利用率(もしくは余剰率)が重要な因子である。そこで、含硫アミノ酸の多い卵白タンパク質、含硫アミノ酸の少ないカゼインや大豆タンパク質を動物に与え血清コレステロール濃度を検討した。また、含硫アミノ酸量は普通であるがリジンが制限アミノ酸である小麦グルテンを用いて同様に検討を行った。含硫アミノ酸利用率(余剰率)と血清VLDLコレステロールとの間には逆相関関係が見られ、血清中性脂質やCYP7A1遺伝子発現ともきれいな相関関係が見られた。そこで、タンパク質中の含硫アミノ酸の必要量に対する比率を第1制限アミノ酸の充足率で割った値を「アミノ酸の脂質改善指数」と定義したところ、「アミノ酸の脂質改善指数」から血清脂質がどのように変動するか推測できる道具としてとして使えることが示された。
大規模分散データの効率的な共有を実現する並列コンピューティング環境の開発

本研究では、さまざまな並列・分散システムのハードウェア基盤に対し、分散する様々な計算機資源を有効に利用し、利用者がハードウェア基盤の多様性を意識しないで分散するデータの共有を効率的に行うことのできるコンピューティング環境を実現するソフトウェア(ミドルウェア)を開発する。本ソフトウェアは、(1)大域的なデータの管理を行い、データを利用者の指定やシステムの自動的な割当てによって配置する資源管理システム、(2)共有メモリに基づくプログラミングモデルを提供する並列プログラミング環境、(3)その上に実現される大域的配列(行列)操作ライブラリから構成される。本年度は、大域的な共有データ領域を実現するための機構およびプログラミングインタフェース(ライブラリ)の開発を行い、システムの骨格部分を完成させた。共有データアクセスための操作をライブラリ呼出しとして指定することにより、データの実体が存在する物理的位置やレプリケーション、入出力転送方式、ファイルシステムの構成などを利用者が意識することなく、データのアクセスおよび共有が行えるようにした。具体的には、広範なアプリケーションに対する適用を考え、システムとして提供すべきデータ共有の機構およびプログラミングインタフェースを検討した。また、データ共有を支援するための同期機構、データ一貫性制御の機構を実現し、さらにそれをもとにした集約演算、行列演算の機構を実現した。さらに、ディスク装置(ファイル)レベルの大域なデータ管理を実現し、効率的なデータアクセスを実現するための並列入出力の機構を開発した。開発したシステムを、遺伝子クラスタリング、配列のマルチプルアラインメント、分子動力学計算など、生命情報科学の具体的なアプリケーションに対して適用し、高速化に対するアプリケーションレベルからの検討を行った。
植物の重力感受と形態に関連した液胞機能を支える分子ネットワークの解明

我々はシロイヌナズナの環境適応戦略の一つである重力屈性において、小胞輸送が支える液胞機能が重力感受に必要であることを見いだした。本研究では、液胞やそれに至る輸送系が、どのようにして重力屈性や形態形成などの高次機能に関与するのか、より具体的に分子レベルで理解することを目的として、主に分子遺伝学的な手法で研究を行った。その結果,複数の新たな小胞輸送関連因子を単離し、その機能の一端を解明した。我々は高等植物の環境適応戦略の一つである重力屈性の分子機構について、シロイヌナズナを用いた分子遺伝学的なアプローチを中心に研究を進めてきた。その過程で、2つのSNARE蛋白質(ZIG/VTI11,SGR3/SYP22)が関与するエンドソームを介する液胞への小胞輸送及び液胞膜蛋白質(SGR2)が支える液胞機能が、重力感受に必要であることを明らかにした。本研究では、液胞やそれに至る輸送系が、どのようにして重力屈性や形態形成などの高次機能に関与するのか、より具体的に分子レベルで理解することを目的としている。今年度は次のような研究を行った。1)zig-1の表現型をほぼ完全に抑圧する優性のサプレッサー変異zip1は、ZIG/AtVTI11のホモログAtVTI12におきたアミノ酸置換変異であることを突き止め、zip1変異がzig-1を抑圧する分子メカニズムを詳しく解析し、論文として発表した.また、zip2,zip3変異体も単離し、マッピングにより原因となる候補遺伝子を発見した。現在詳しい解析を行っている。2)sgr2の原因遺伝子は液胞膜及び液胞前区画に局在するphospholipaseA1-likeタンパク質をコードする。sgr2もzigと同様に液胞動態やその機能を介して重力感受に関わると考えられる。SGR2の局在と期待される分子機能から,膜の組成を変化させることで液胞への小胞輸送あるいは液胞膜動態の制御に関わるのではないかと考えている.SGR2の分子機能と重力感受との関係を遺伝学的に解く目的で,sgr2の重力屈性を抑圧するサプレッサー変異体(krt171)の単離・解析を行った.現在、マッピングにより変異を発見した遺伝子について、詳しい解析を行っている。3)Somerville教授らとの共同研究により、重力屈性異常変異体sgr8/grv2の解析を行った。また、SGR8/GRV2が線虫やショウジョウバエでエンドサイトーシスに関わるとされるRme-8のホモログをコードすることを明らかにし、論文として発表した。その過程で、小胞輸送が支える液胞機能が重力感受に必要であることを明らかにした。1)zig-1の表現型を部分的に抑制するサプレッサー変異zip(zigzag suppressor)2について解析を進めた。zip2変異は、酵母の液胞への小胞輸送および液胞形態形成に関わるとされるHOPS複合体の構成因子であるVps41PのホモログAtVPS41におきた1アミノ酸置換変異であった。酵母ではHOPS複合体は膜融合に先立って、VTI11ホモログであるVti1pを含むSNARE複合体と相互作用することが示されている。シロイヌナズナにはHOPS複合体構成因子のホモログは1コピーずつ存在しており、うちAtVPS/VCL1については生育に必須であることが判っていた。今回AtVps41の欠損株もまた致死となることを示した。一方で、zip2単独変異体は野生型と同様に生育することから、zip2変異によるアミノ酸置換はAtVPS41の機能を変化させることで、VTI11の欠損を部分的に相補したと考えられる。現在zip2変異のzig-1変異の抑圧メカニズムを解析中である。2)前年度報告したSGR8は線虫やショウジョウバエでエンドサイトーシスに関わるとされるRme-8のホモログであるが、約2500アミノ酸からなる分子量の大きな蛋白質である。この機能解析を始めるにあたり、長鎖DNAの簡易改変法として知られるファージ由来の組換え酵素を利用した大腸菌内でのRecombineeringを、植物研究に用いられるバイナリーベクターに応用することに成功した。

本研究では、液胞やそれに至る輸送系が、どのようにして重力屈性や形態形成などの高次機能に関与するのか、より具体的に分子レベルで理解することを目的としている。今年度は次のような研究を行った。1)これまで、zig変異体の形態異常と重力屈性異常を共に抑圧する変異体を解析対象にしてきた。これにより、期待通りZIG/VTI11が関わる小胞輸送経路周辺で機能する遺伝子(ZIP1/VTI12,ZIP2/AtVPS41)が単離・解析されてきた.最近更にマッピングが進行し、zip3,zip4変異体においてそれぞれAtVPS35、AP3μサブユニットhomologをコードする遺伝子に変異が発見され,これらが原因遺伝子である可能性が高い.更に2遺伝子座(ZIP5,ZIP6)のマッピングも順調に進んでおり、いずれも3番染色体にマップされた.2)sgr5,sgr9変異体の解析から、原因遺伝子(C2H2-type zincfinger protein及びRING finger protein)が、アミロプラストの沈降に関わることが明らかになった。Vertical microscopeを用いて、生きた内皮細胞のアミロプラスト動態及び液胞膜動態の詳細な解析を行った。その結果、sgr5及びsgr9では、sgr2,zig,sgr8等の液胞形態・輸送異常変異体で見られるようなアミロプラスト沈降異常とは異なる様式で、アミロプラスト沈降及び動態に異常を示すことを見出した。sgr5及びsgr9変異体は重力感受におけるオルガネラ動態の制御機構を理解する上で重要な変異体であると考えられる。我々は高等植物の環境適応戦略の一つである重力屈性の分子機構について、シロイヌナズナを用いた分子遺伝学的なアプローチを中心に研究を進めてきた。その過程で、小胞輸送が支える液胞機能が重力感受に必要であることを明らかにした。1)これまで、zig変異体の形態異常と重力屈性異常を共に抑圧する変異体(zip)を解析対象にしてきた。今年度はzip3を中心に解析を行ない、原因遺伝子がVPS35bであること、レトロマー機能低下がzig-1抑圧を可能にすること、zip3における抑圧にVTI12が関係することなどを明らかにした。現在、論文発表の準備を行なっている。2)小胞輸送異常変異体で見られるアミロプラスト沈降異常とは異なる様式で、アミロプラスト沈降及び動態に異常を示すsgr5,sgr9変異体の解析を進めた。とくに両変異体共に、アクチン重合阻害剤であるLatB添加により重力屈性異常が回復すること、アクチン重合に異常があるアクチン2遺伝子の優性変異fizlの導入によっても重力屈性異常が回復すること、またfizlの導入によりアミロプラスト沈降異常も回復することから、これらの変異体ではアクチン脱重合が阻害されることによりアミロプラスト動態異常が生じている可能性が考えられた。
２０世紀初頭ポーランドにおける労働者国民連盟とその周辺の経済・政治思想

本年度の成果は、研究論文1本、文献紹介1本、研究報告5回(うち2回は海外)である。本研究の目的は、労働者の生活を労働組合運動を通じて考察することであり、ペテルブルクの「血の日曜日」事件をきっかけにして帝国中に広まった1905年革命は、第一に考察されるべき対象であった。そこで、この時期に労働組合の成立と労働者の生活とがどのような関係を取り結んでいたのかを研究論文(タイトル「党派間連帯の模索ーロシア領ポーランドの1905年革命」)で考察した。その結果、組合は労働者の生活を組織し保護するという機能を果たした一方で、政治的党派を異にする組合間での競争は労働者の生活をむしろ不安定化させることが明らかになった。従来の研究では、社会主義的な組合の正当性が主張されていたが、本研究が歴史的文脈に沿って考察したところ、むしろこれまで等閑視されてきたリベラル派の存在が大きかったということがわかった。本研究がとくに注目する労働者国民連盟をみる際にも、社会主義運動のみならず、こうしたリベラル派との関係を無視することはできないということを踏まえて、今後の研究を行う。紹介した文献は、ロシア領ポーランドの日常生活において欠かせない商品だった「ウォッカ」、それを販売する「タヴェルナ」という空間、そしてその経営者だった「ユダヤ人」を取り上げた海外の最新文献である。そこでは、「ユダヤ人はポーランド人をアルコール中毒にさせる」といったステレオタイプが明らかにされるが、こうしたステレオタイプが労働者を組織するうえで、各政治党派がどのように利用していたのかに今後注目したい。これらの研究を投稿するまでに研究報告を行い、質疑応答を踏まえて内容を改善することができた。とりわけ、海外での報告経験は、今後の研究のうえで極めて有益なものとなった。27年度が最終年度であるため、記入しない。
体内冷却肝潅流及び自己肝移植法による悪性肝疾患の治療

肝悪性疾患に対する手術治療法は拡大切除が理想的であるが、合併する肝硬変などの機能上の制限と、腫瘍の局在による解剖学的制限のために、拡大手術が不能とされる場合が多い。我々はこれを血管外科的手技、肝移植術の手技を導入し、切除可能な症例を増加させる工夫を行った。1.肝移植で利用されるveno-venous bypassを利用する手術で全肝を阻血状態とし、肝切除をおこなう。この方法により肝後面下大静脈の合併切除、再建も可能になった。2.阻血時間は1時間が限度であることから、非切除側に対して冷却潅流を行ない肝切除を行なった。3.生体部分肝移植の肝グラフトの採取にあたり、グラフト側にも、残存する側にも常に血流を温存する手技を確立し、グラフト採取時に冷却潅流滴出している。4.生体部分肝移植の手技を利用して、腫瘍をもつ肝葉を冷却潅流下に切除し、バックテーブルで腫瘍を滴出したあと残存する正常肝を再びもとの位置に移植する自家肝移植をも可能とした。以上の臨床的な成果は、科学研究費によるイヌを用した実験を基礎としており、それぞれの項目についての動物実験において肝ミトコンドリア機能を反映する動脈血中ケトン体比を測定することにより、エネルギー代謝面からの裏付けをおこなった。今年度の最終の実験においては、イヌの全肝を滴出バックテーブルで40%の肝切除を行ない残肝を移植する手技が無輸血でできることを確認し、臨床的にEx situの手術に対する可能性の確信を得た。肝移植実験においては、ドナ-となる犬は摘出後死亡させることになり体温の管理は不用であった。一方、体内肝潅流法の実験ではユ-ロコリンズ液では1時間、UW液では2時間のtotal vascular exclusion(TVE)に耐え得る結果を得たが、この際、体温の調節が極めて困難で、肝温度22°Cを維持すると体温は32°Cにまで低下する場合があり死亡に直結することがある。今回の研究において、全肝を体内潅流し摘出すると体温は30°Cにまで低下し、Biopumpを使用しても、肝も体外に摘出保存している間に犬は死亡することが多く、実験動物の多くを失った。一方、臨床においては、Biopumpを使用しTVEを施行しても体温の低下は問題にならず、31例に経験した生体肝移植の肝グラフト摘出時は体内で冷却、ラクテ-トリンゲル液およびUW液で潅流した後にバックテ-ブルに移動させているが全例、体温の低下による合併症、UW液の影響はない。更に、肝グラフトそのもののViailityは良好で、摘出時血中ケトン体比(AKBR)は1.0以上の高値を示し移植後の機能も良好でグラフト自身の機能不全による死亡例はなかった。この手技を利用した肝癌に対する肝左葉切除、バックテ-ブルでの腫瘍摘出、残存肝の同所性移植においても体温調節、肝機能維持などの問題は発生せず手術は成功、1年の生存を得ている。以上のような現状から、体内冷却潅流を動物でモデル化する事は極めて困難である。生体肝移植の経験から次年度においては動物実験を中止し、臨床例の蓄積に心がけたい。悪性肝疾患に対する手術治療は、肝硬変の合併による機能的制限や腫瘍の局在などによる解剖学的制限をうけており、我が国における切除率は20%程度である。肝悪性腫瘍の切除率を向上させる目的で、従来行ってきたバイオポンプを用いた肝臓の完全血流遮断のもとにおこなう下大静脈の合併切除、再建や門脈の腫瘍柱の除去法では肝臓の温阻血に対する許容時間は1時間である。硬変肝における許容時間はさらに短いことから、より複雑な復合手技を要する症例においては、安全確実な手術を行うために許容時間の延長を目的として、体内冷却肝潅流および自己肝移植法の研究を開始した。

UW液を用い、2時間の阻血が行えることを犬を用いた実験で明らかにし、臨床においても体内冷却肝潅流下肝切除を2例行い、下大静脈合併切除を安全に施行した。しかしながら体内冷却肝潅流では体温の低下がおこり、また移植肝保存で行われている4°Cにまで低温冷却は行い得ない。そこで、本年度の実験において肝移植のグラフト摘出法と同様の手技で、体内から潅流後肝臓を体外に摘出し、バックテーブルにおいての肝の40%を切除し、もとの体内への移植を無輸血で行い得た。無肝期および肝阻血時間は3時間である。この実験をふまえ特殊な症例において、いわゆるex situの肝切除が可能である確信を得た。
肺線維化の進展に対するHSP47‐アンチセンス療法の有効性

Heat shock protein 47(HSP47)はコラーゲンに特異的な分子シャペロンとして機能しており、特発性肺線維症などの線維化に対する関与が報告されている。特発性肺線維症に対する有効な治療法が確立していない現在、本疾患の病態形成理解とともに、新たな治療戦略の早急な開発が望まれている。本研究において、まず、マウスを用いたin vivoでの検討をおこなった。ICRマウスにブレオマイシン(BLM)10mg/kg/dayを5日間連続尾静脈投与し、肺線維症モデルを作成した。BLM投与の2、5、7週後に各群の線維化の程度を組織学的、生化学的に評価した。HSP47、α-SMAの免疫染色を行ない、それぞれの発現程度を半定量した。BLM投与群では線維化の進展とともにHSP47陽性細胞数は増加していった。これらの細胞はSurfactant protein A (SP-A)陽性のII型肺胞上皮細胞、α-SMA陽性の筋線維芽細胞であった。これまで、肺線維症の進展過程において、筋線維芽細胞が主要なコラーゲン産生細胞と考えられていた。今回我々は、II型肺胞上皮細胞におけるHSP47の発現を明らかにした。これは、II型肺胞上皮細胞もHSP47産生を通してコラーゲン産生能を獲得し、肺線維化進展に重要な役割を果たしている可能性を示唆するものと考えられた。次に我々は、ブレオマイシン肺臓炎モデルマウスにHSP47アンチセンスオリゴヌクレオチドを経気道的に反復投与したときのHSP47の発現と肺の線維化進展に対する治療効果の検討を行う前段階として、抗線維化薬であるピルフェニドンがHSP47とコラーゲンIの発現を抑制するかどうかを検討した。in vivoの実験ではマウスブレオマイシン肺臓炎モデルで線維化と肺でのHSP47mRNAの発現の増強はよく相関しており、ピルフェニドン投与群においてはAshcroft score、ハイドロキシプロリン量ともに有意に抑制されていた。また、免疫染色にてHSP47、α-SMA、F4/80陽性細胞数は有意に減少していた。今回の検討でαデフェンシンが肺の線維芽細胞に直接作用して、HSP47の発現やコラーゲンの産生を亢進させることにより、肺の線維化に関わっていることが明らかとなった。また、HSP47陽性細胞は活発なコラーゲンの産生能を有し、線維化の進展に重要な役割を果たしており、ピルフェニドンはこれらの細胞の増殖を抑制し、その結果線維化自体も抑制されるものと考えられた。