hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
肥満細胞の脱顆粒機序に関与するキマーゼの限定分解とプロテインキナーゼの活性化

I-Bowman Burl soy bean inhibitorは細胞膜に結合し,経時的に肥満細胞顆粒に取りこまれ,その後抗原で刺激してもヒスタミン分泌は起こらない.これ等阻害剤を4°Cで肥満細胞と接触させると,阻害剤は細胞膜には結合するが顆粒には取りこまれず.ヒスタミン顆粒の放出の抑制も認められなかった.以上の結果は,ヒスタミン分泌を抑制するためにはChymaseの局在する顆粒に,阻害剤が取り込まれる必要があることを示している.今後,顆粒に局在するChymaseが,どのような機序でプロテインキナーゼCを活性化するかに焦点を合せて研究を進めてゆく.我々の従来の研究により、肥満細胞顆粒中に局在する、二種のセリン性プロテアーゼのChymaseとTryptaseのうちChymaseに対する特異抗体、基質類似体、および特異的インヒビターが、肥満細胞からのヒスタミン顆粒の放出を阻止するが、Tryptaseの特異的インヒビターでは阻止できないことを見出してきた。昭和63年度の研究によりChymaseの特異的インヒビターおよび抗Chymase抗体F(ab ́)2が肥満細胞顆粒に取りこまれ、ヒスタミン分泌を阻止するが、単に肥満細胞膜に結合しただけではヒスタミン分泌が止まらないことを明らかにした。さらにこれ等のインヒビターと、抗体はIgEレセプターの架橋に引き続く肥満細胞内蛋白のプロテインキナーゼCによるリン酸化を阻止することを見出した。方Chymase活性は、肥満細胞顆粒に共存するトリプターゼの強い活性阻害剤のトリプスタチンによっても、阻害されることが明らかとなり、ヒスタミン分泌過程におけるChymaseとトリプスタチン相互の関係を明らかにすることが必要となった。そこで昭和64年度にトリプスタチンの精製と一次構造の決定を行ない、Chymaseに対する阻害様式を決定した。トリプスタチンはkuritz型インヒビターでトリプターゼとChymaseに対するリプスタチンのki値はそれぞれ3.6×10^<-10>Mと2.4×10^<-8>Mで、通常トリプターゼと結合して、Chymaseの活性調節に直接関与していないことが推定された。以上の結果を基に、IgEレセプター架橋によるChymaseの活性化にいかなる情報遺伝物質が関与しているか、さらにChymaseによるプロテインキナーゼCの活性化機構を追求している。
元素ブロックのハイブリッド化によるポリシルセスキオキサン薄膜への半導体特性の付与

本研究では、ポリシルセスキオキサンに半導体特性を付与する方法と、プリンタブル半導体材料としての応用の可能性を見極めることを目的として検討を進めている。ポリシルセスキオキサンは三次元に広がるシロキサンネットワークとケイ素に直接結合した一つの有機基からなるケイ素系高分子であり、従来絶縁体と考えられてきた。しかしながら、クリック反応等により有機基にホール輸送性のカルバゾール基を連結すると、その薄膜は半導体として機能することを明らかにしている。今年度は、特に分子間相互作用を介したハイブリッド化による半導体特性の付与と半導体素子への応用について検討を行った。ケイ素に直接結合した有機基に芳香族系の置換基を導入しておき、これにホール輸送性の元素ブロックである低分子カルバゾール誘導体を混合すると、白濁するものもあったが、一部のカルバゾール誘導体では無色で曇りの無い透明な薄膜が得られ、ポリシルセスキオキサンとカルバゾール誘導体との分子間相互作用の形成には、カルバゾールの置換基が強く影響することがわかった。次に、カルバゾール誘導体をハイブリッド化したポリシルセスキオキサンをn型半導体である酸化亜鉛に接合した整流素子の作製を試みたところ、カルバゾール誘導体の導入によって素子に流れる電流が著しく増大され、カルバゾール誘導体のハイブリッド化によって半導体特性を増強できることがわかった。また、このハイブリッドにりん光発光性のユーロピウム錯体を共ハイブリッド化し、電流注入素子の発光層に用いたところ、ユーロピウム錯体から電流注入発光を得ることに成功した。以上、本研究により、ポリシルセスキオキサンへの低分子ホール輸送性有機化合物のハイブリッド化により半導体特性の付与が可能でありその薄膜は整流素子や電流注入素子に応用できることを明らかにした。26年度が最終年度であるため、記入しない。ポリシルセスキオキサンはケイ素に直接結合した有機基を一つ有するシロキサン系高分子であり、従来より絶縁体と考えられてきた。このポリシルセスキオキサンに各種有機分子やナノ粒子などの種々の元素ブロックをハイブリッド化し、さらに薄膜化することによって、ポリシルセスキオキサンに半導体特性を付与する方法を明らかにすることが本研究の目的である。さらに、そのようなポリシルセスキオキサン薄膜をプリンタブルな半導体として用いて実際にダイオード素子を作製し、その特性評価を行うことで、元素ブロックが半導体特性に及ぼす影響や役割、プリンタブル半導体材料としての新たな応用の可能性についても検討を行っている。今年度は、ハイブリッド化の手法として、クリック反応による化学結合の形成を利用した元素ブロックの導入、分子間相互作用の形成を活用した様々な元素ブロックを導入したポリシルセスキオキサン薄膜の作製について検討を行った。具体的には、チオールエン反応により低分子有機化合物を連結したポリシルセスキオキサンの合成、分子間相互作用を介して有機低分子化合物をハイブリッド化したポリシルセスキオキサンを合成し、それらの薄膜を用いてダイオード素子を構築し、その特性について調べた。その結果、チオールエン反応によりカルバゾール基を挿入したポリシルセスキオキサンと同様に、ホール輸送性のカルバゾール基を有する低分子有機化合物をポリシルセスキオキサンにハイブリッド化することでも、ポリシルセスキオキサン薄膜のホール輸送特性が大幅に改善され、整流性に優れたダイオード素子を作製できることがわかった。分子間相互作用を介してホール輸送性の低分子有機化合物をポリシルセスキオキサンにハイブリッド化する方法でポリシルセスキオキサン薄膜のホール輸送特性が大幅に改善できることがわかり、次年度に予定通り検討を進めることができるため。次年度は、分子間相互作用を利用して化学結合を介さずに元素ブロックをポリシルセスキオキサンに導入する相互作用型ハイブリッドの検討をさらに発展させる。

具体的には、低分子有機化合物にとどまらず、金属錯体、フラーレン、表面を有機化した金属酸化物ナノ粒子などをポリシルセスキオキサンに導入する方法について検討を行う予定である。また、それらを用いたヘテロ接合型ダイオード素子の作製とその特性評価を進め、半導体素子への応用の可能性について引き続き調査を行う。
次世代型ADモデルマウスとケミカルバイオロジーを融合させた創薬基盤の確立

アルツハイマー病(AD)は、Aβの凝集・蓄積、タウの凝集・蓄積、神経細胞死を病理学的特徴として持つ疾患である。本課題では、次世代型ADモデルマウス(APP-KIマウスとhTau-KIとを掛け合わせた『ダブルKIマウス』)と化合物ライブラリーを用い、AD治療・予防薬候補化合物を探索するために、1Aβ産生、2タウの凝集、3神経細胞死、の3点を評価ポイントとする研究を想起した。前年度までに、神経細胞死についての各種情報収集を進めたこと、タウ凝集について培養細胞系での検討は困難であったこと、本研究課題で最も重要なモデルとなるダブルKIマウスの入手が困難であったことを報告した。また、課題として、アルツハイマー病(AD)治療・予防薬候補化合物が同定されたとしても、マウスでの治療効果の検討において、『どの時期に投与し、どの程度の治療期間を設定するか』、が非常に大きな問題となり、ダブルKIマウスの初期的解析、特に認知機能を検討できる行動解析を早急に行う必要があることを報告した。今年度においては、ダブルKIマウスにおける、タウ凝集を含むタウ病理の詳細な解析、それに引き続くと想定している神経細胞死の詳細な解析、そしてAβ病理ータウ病理ー神経細胞死といった各病理に依存した認知機能を検討できる行動解析を主とした初期的解析を通じ、reproducibleな結果を得ることを目的に検討を行ってきたが、依然としてダブルKIマウスの十分な確保が困難であったために、最終的には本研究課題の継続は困難と判断した。しかし、ダブルKIマウスの入手が困難であったこと、1Aβ産生に関して検出システムが系として樹立されていることから、以下についての情報収集とその検討を進めた。神経細胞死については、神経細胞特異的プロモーター下流に蛍光タンパク質を付加させた人工タンパク質を導入した遺伝子改変マウスの利用や、例えばアデノ随伴ウイルスなどを利用し、初代培養神経細胞への蛍光タンパク質導入法が考えられた。現在、さらに情報収集と検討を重ねているところである。また、タウ凝集については、まずは培養細胞系で検討することにし、タウオパチー発症原因変異体を含むいくつかのタウ変異体の発現ベクターを作出し、マウス神経芽細胞腫Neuro2a細胞に発現させ、凝集能を検討した。しかし、通常通りの遺伝子導入法では、各々のタウ変異体の凝集は見られなかった。この原因として、(1)ADで見られるタウ凝集は複数のタウisoformを含むが、本系では主に単一isoformしか使用していないこと、(2)タウ凝集を含むタウ病理形成には、老化を含む様々な促進/保護因子が関与し、培養細胞系でそれら因子の影響を反映させることが困難であること、が想定された。Neuro2a細胞は、培養温度により複数のタウisoformを発現させることができることから、(1)の可能性を追求するともに、(2)による可能性を考えマウス個体レベルでの解析を視野に入れつつ、本課題を継続していくことにする。次世代型ADモデルマウス(APP-KIマウスとhTau-KIとを掛け合わせたマウス)であるダブルKIマウスの入手が困難であったことから、特にマウス個体を利用した検討がやや遅れている。本課題においては、アルツハイマー病(AD)治療・予防薬候補化合物が同定されたとしても、マウスでの治療効果の検討において、『どの時期に投与し、どの程度の治療期間を設定するか』、が非常に大きな問題となる。そのため、ADモデルマウスとして想定しているダブルKIマウスの初期的解析、特に認知機能を検討できる行動解析を早急に行う必要がある。

当初は、AD治療・予防薬候補化合物の同定と、その標的分子・分子機構の同定、その治療効果の検討を目指した本課題であったが、今後は、特にダブルKIマウスにおける、タウ凝集を含むタウ病理の詳細な解析、それに引き続くと想定している神経細胞死の詳細な解析、そしてAβ病理ータウ病理ー神経細胞死といった各病理に依存した認知機能を検討できる行動解析を主とした初期的解析を通じ、reproducibleな結果を得ること、にも重きをおきつつ、さらに検討を重ねていきたい。継時的なダブルKIマウスの繁殖を目指しつつ、候補化合物が同定でき、さらにダブルKIマウスの詳細なプロファイルが判明され次第、すぐに、薬効評価検討に移れるような態勢を整えることも重要だと考えられる。
光学分割制御のための結晶化理論の新開発

平成12年度は、平成11年度に展開した理論を基礎に、ラセミ溶液の分晶過程についての運動学的格子モデル(KLM)を発展させ、ラセミ溶液の現実的なモデル化と溶存分子間の有効相互作用J_<KK'>の評価を試みた。さらにモンテ・カルロコンピュータ・プログラムにより数値計算を実行した。得られた数値情報に基礎をおいてStokesの式およびStokes-Einsteinの式より拡散係数Dを求め、仮定した格子間隔について平均二乗変位を求め、Einstein関係式と組み合わせることで実効的な時間スケールを導いた。こうして本理論から得られる動的情報についての予測結果と以前の結果との比較吟味をした。本研究では、対象となるラセミ溶液系を記述する有効相互作用を分子軌道法などに基づき半経験的に決定する事と、それを用いて運動学的モンテ・カルロ計算を実行する際に大規模コンピュータ計算が必要となり、その計算結果の解析と可視化による結晶化パターンの認識により実験結果との比較対応が可能になる。そのため研究期間中に作成したプログラムと可視化アプリケーションとを利用して、非平衡緩和過程である結晶化過程を統計力学的に議論すると共に時空相関関数に基礎をおいてラセミ混合物とラセミ化合物との生成過程の相違を理解した。また数値データをグラフ化し解析したり、ラセミ溶液やラセミ結晶の構造、個々のラセミクラスターの構造パターンなどを可視化した。現在、本研究において得られた知見をもとに論文執筆を計画中である。また本年中に適当な学会において研究成果を報告する予定である。本年度前半では、ラセミ溶液の分晶過程に対して、運動学的格子モデル(Kinetic LatticeModel(KLM))を構築して、それに基づく経験理論を発展させた。また重要な実験データの収集と分子軌道法に基礎をおいた有効相互作用の評価を重点的に行い、相互作用パラメータを数値計算を中心とした取り扱いにより決定した。(1)文献調査:理論・実験両面の論文等の調査により概念的整備をし、従来の分子力学的取り扱いや分子軌道法的取り扱いの限界を把握し問題点を明らかにした。また対象となるラセミ溶液における分晶過程と光学分割全般に関する実験論文や実験データの収拾も行った。(2)運動学的格子モデル(KLM)の構築と適用:ラセミ溶液のモデル化と溶存分子間の有効相互作用J_<kk'>の評価を次式に基づいて試みた。ここで、KおよびK'は、L体、D体エナンチオマー、あるいは溶媒分子を表す。並行して本理論を数値的に実証するための汎用性の高いモンテ・カルロ的コンピュータ・プログラムの開発を本研究予算で購入したコンピュータの支援の下に実行した。さらに非経験的分子軌道法や運動学的格子モデル(KLM)を基礎にStokesの式f=6πaηおよびStokes-Einsteinの式f=k_BT/Dより拡散係数Dを求め、さらに格子間隔を仮定して平均二乗変位を求め、Einstein関係式と組み合わせて実効的な時間スケールを導入した。
噴霧乾燥法による高濃度ケイ酸水溶液からのシリカマイクロカプセルの創製

本研究は噴霧乾燥法による軽量フィラーまたは徐放性フィラーとして利用可能なシリカマイクロカプセルの作製を目的としている.噴霧溶液には近年開発された金属陽イオンを含まない高濃度ケイ酸水溶液(H4SiO4水溶液)を用いる.本溶液は水ガラス水溶液を陽イオン交換膜で分離し,電気分解を行うことでケイ酸イオンのみを陽極に,Na+イオンを陰極に移動させることで両者を分離した溶液であり,SiO2濃度約20000 ppmと高濃度であるのが特徴である.この溶液は通常は安定に存在するが,加熱により容易にシリカが析出する.そこで,本研究は本溶液(ケイ酸水溶液)を噴霧乾燥することによるシリカ中空球状粒子の作製と,その性質を明らかにするものである.昨年度までに,高濃度ケイ酸水溶液を希釈して粘度を調製することで,36μmの範囲の球状中空粒子を得ることを報告した.本年度は得られた球状中空粒子1粒の圧縮強さを中心に検討を行った.その結果,25%希釈ケイ酸溶液(800 ppm)で得られた壁厚が薄い粒子では圧縮強さは約25 MPaを示し,壁厚の増大に伴い圧縮強さは増加する傾向を示し,希釈をしないケイ酸溶液(20000 ppm)では約43 MPaの圧縮強さを示した.一方,徐放材料として用いるためには中空壁は細孔を有していなければならない.細孔分布測定により検討を行ったところ,いずれの条件においても細孔分布はほぼ同じであり,68 nm程度の微細な細孔を有していることが確認された.以上の結果から,高濃度ケイ酸水溶液を原料として噴霧乾燥法することにより,徐放性フィラーとして使用可能なシリカマイクロカプセルの創製が可能とした.本研究は噴霧乾燥法による軽量フィラーまたは徐放性フィラーとして使用可能なシリカマイクロカプセルの作製を目的としている.噴霧溶液には近年開発された金属陽イオンを含まない高濃度ケイ酸(H4SiO4)水溶液を用いる.本溶液は水ガラス水溶液を陽イオン交換膜で分離し,電気分解を行うことで,SiO44-イオンのみを陽極に,Na+イオンを陰極に移動させることで両者を分離した溶液であり,SiO2濃度約20000 ppmと高濃度であるのが特徴である.この溶液は通常は安定に存在するが,加熱により容易にシリカが析出する.そこで,本研究は本溶液(ケイ酸水溶液)を噴霧乾燥することによる中空シリカ粒子の作製と,その性質について明らかにするものである.本年度は中空粒子ができる噴霧乾燥条件(噴霧圧力,乾燥温度,送液流量,溶液濃度など)の検討を行った.その結果,噴霧乾燥により13μmの球状粒子あるいは中心部分が抜けたドーナッツ状のシリカ粒子が得られた.ドーナッツ状シリカ粒子は乾燥温度が高いほど顕著に見られ,乾燥温度の低下に伴い穴は小さくなり,乾燥温度95°Cでは真球状の球状粒子を得ることができた.これは粘性の高い溶液を用いたため短時間の乾燥では突沸が起きて粒子に穴が空いたことが原因と考えられる.また,粒子を切断して内部構造を確認したところ,内部に空洞が確認でき,中空構造を有していることが確認された.また,顕微鏡下で球状中空粒子を選択し圧縮強さ試験を行ったところ,95°Cで作製した中空粒子は圧縮強さ約15 MPaを示したが,乾燥温度の上昇に伴い圧縮強さは低下する傾向が見られた.本年度の計画は高濃度ケイ酸水溶液を噴霧乾燥法することによる球状中空粒子の作製を目指しており,本年度は噴霧乾燥法により粒径12μm程度のシリカマイクロカプセルの作製条件を明らかにできた.このため,本研究は当初の計画通りに進んでいるといえる.さらに,一部の試料においては平成29年度実施予定の機械的強度の評価も行っており,十分な成果が得られているものと考えている.しかしながら,収率は当初の予定よりも低く,今後,物性評価をしながら再度最適条件の絞込みをする必要がある.以上の結果から,「おおむね順調に進展している」と判断した.本研究は噴霧乾燥法による軽量フィラーまたは徐放性フィラーとして利用可能なシリカマイクロカプセルの作製を目的としている.噴霧溶液には近年開発された金属陽イオンを含まない高濃度ケイ酸水溶液(H4SiO4水溶液)を用いる.本溶液は水ガラス水溶液を陽イオン交換膜で分離し,電気分解を行うことでSiO44-イオンのみを陽極に,Na+イオンを陰極に移動させることで両者を分離した溶液であり,SiO2濃度約20000 ppmと高濃度であるのが特徴である.この溶液は通常は安定に存在するが,加熱により容易にシリカが析出する.そこで,本研究は本溶液(ケイ酸水溶液)を噴霧乾燥することによるシリカ中空球状粒子の作製と,その性質を明らかにするものである.昨年度,シリカ中空球状粒子の作製条件を明らかにしたが,本溶液は若干粘性が高く,乾燥課程で液滴が突沸し,ドーナッツ状の粒子が生成しやすく,中空粒子の回収率が低いのが難点であった.このため,Naを限りなく除去した低粘度の高純度ケイ酸水溶液(SIONT A)を特注し,噴霧乾燥を行ったところ,噴霧乾燥温度70°Cで安定して大量合成することに成功した.さらに,ケイ酸水溶液を純水にて希釈することで,粒径を36μmの範囲で制御することができた.

このため,当初の計画通り各条件で得られたシリカ中空球状粒子のかさ密度測定を行ったところ,中空球状粒子のかさ密度は0.590.68 g/cm3であり,軽量フィラーとして利用可能であることを明らかにした.さらに,流動性について摩擦感テスターにより評価したところ,平均摩擦係数(MIU)は0.10.3程度であり塗布性に優れた粒子であることを明らかにした.また,粒径が大きくなるほどなめらかさは向上する結果となった.昨年度,シリカ中空球状粒子の最適作製条件を明らかにしたが,収率が低く,大量のサンプルを必要とする「粒子のかさ密度測定」および「粒子の塗布特性」が行えない状況にあった.このため,本年度は出発溶液を特注し,低粘度水溶液を用いることで中空球状粒子の作製条件を明らかにした.この結果,粒子の作製条件が広がり,回収率は10倍以上向上したことで,当初の目的通りの物性評価を行うことに成功した.しかしながら,粒子の強度試験については年度末に計測装置が故障した関係から全ての粒子の評価が終わっておらず,粒径・壁厚と強度の関係についての評価はおおむね明らかになっているが,完全には完了していない.このため,平成30年度も継続して評価を行う予定である.以上の結果から,「おおむね順調に進展している」と判断した.本研究は噴霧乾燥法による軽量フィラーまたは徐放性フィラーとして利用可能なシリカマイクロカプセルの作製を目的としている.噴霧溶液には近年開発された金属陽イオンを含まない高濃度ケイ酸水溶液(H4SiO4水溶液)を用いる.本溶液は水ガラス水溶液を陽イオン交換膜で分離し,電気分解を行うことでケイ酸イオンのみを陽極に,Na+イオンを陰極に移動させることで両者を分離した溶液であり,SiO2濃度約20000 ppmと高濃度であるのが特徴である.この溶液は通常は安定に存在するが,加熱により容易にシリカが析出する.そこで,本研究は本溶液(ケイ酸水溶液)を噴霧乾燥することによるシリカ中空球状粒子の作製と,その性質を明らかにするものである.昨年度までに,高濃度ケイ酸水溶液を希釈して粘度を調製することで,36μmの範囲の球状中空粒子を得ることを報告した.本年度は得られた球状中空粒子1粒の圧縮強さを中心に検討を行った.その結果,25%希釈ケイ酸溶液(800 ppm)で得られた壁厚が薄い粒子では圧縮強さは約25 MPaを示し,壁厚の増大に伴い圧縮強さは増加する傾向を示し,希釈をしないケイ酸溶液(20000 ppm)では約43 MPaの圧縮強さを示した.一方,徐放材料として用いるためには中空壁は細孔を有していなければならない.細孔分布測定により検討を行ったところ,いずれの条件においても細孔分布はほぼ同じであり,68 nm程度の微細な細孔を有していることが確認された.以上の結果から,高濃度ケイ酸水溶液を原料として噴霧乾燥法することにより,徐放性フィラーとして使用可能なシリカマイクロカプセルの創製が可能とした.本年度は当初の計画通り目的生成物であるシリカマイクロカプセルを作製することができた.しかしながら,生成物の収率は当初の予定よりも低く,今後は装置の改良(ノズルヘッド,試料回収部)を行い収率の向上を図る.さらには生成粒子中には目的物であるシリカマイクロカプセルのほか,一部ドーナッツ状粒子,穴あき球状中空粒子なども現状では混在しているため,単一粒子を得られる条件をさらに絞り込む必要がある.もし困難である場合には浮沈法などを使い,目的粒子のみを単離することも計画している.試料量が十分に作製できるようになった段階で,かさ密度測定,塗布性・流動性の評価を行う予定である.一方,最適合成条件の検討と平行して得られたマイクロカプセルの機械的強度の評価,内部構造の確認(壁厚測定),シリカの結晶構造解析を行い,粒子の機械的強度に及ぼす因子について明らかにする予定である.
小胞体ストレス検知システムによる新規難病発症予測法の開発

様々なストレス負荷に対して、生体は恒常性維持機構を作動させることでホメオスタシスを一定に保とうとする。しかし、生体がこれらのストレス負荷に対応できなくなり、恒常性が維持できなくなった時、病気の発症に至る。したがって、この様なストレスによる生体の応答機構を解明することで、病気の発症機構を明らかにすることができると考えられる。しかし、ストレス要因も多岐にわたり、生理応答も複雑であるがゆえに、その発症機序の解明は難航しているのが現状と考えられる。そこで本研究では、生体のストレス応答に共通に関わり、ストレス応答に根源的役割を担う「小胞体」に着目することで、複雑な要因によって発症する様々な病気の発症機序を解明し、病気の発症を事前に検知することを目指すことを目的とした。小胞体ストレスによって細胞外へ発せられる小胞体ストレスシグナル分泌システムについては不明な点が多く残されている。そこで今回、小胞体ストレスにより細胞外に分泌される因子の同定を試み、小胞体ストレスを検知すること目指した。検討の結果、細胞から細胞外に分泌されるエクソソームには、小胞体ストレス関連遺伝子であるスプライスド型のXBP1 mRNAが含まれる可能性が示された。IRE1の過剰発現によって惹起したスプライスド型のXBP1 mRNAもエクソソームに取り込まれる可能性が示された。したがって、スプライスド型のXBP1のような小胞体ストレス関連因子はエクソソームに取り込まれ、ストレス応答に関与している可能性が示された。当初、予定していた計画と予想通りの結果が得られたため、順調に進んだと考えられる。細胞外に分泌されるエクソソームに小胞体ストレス応答因子が含まれていたことより、小胞体ストレス応答因子が細胞外に分泌されることを示す1つの証拠となり得るエビデンスが得られたと考えている。本検討結果をもとに、さらに小胞体ストレス応答シグナル解析を進め、小胞体ストレス検知システムの解明を目指す予定である。試薬等の購入時期が若干ずれたため次年度使用額が生じた。研究計画に大きな変更や遅れもなく、次年度も引き続き、計画通り研究を実施する予定である。
視床下部―下垂体―副腎皮質系の活動性による層別化からのうつ病バイオマーカー探索

本研究はうつ状態のうつ病・双極性障害の患者ならびに健常者に視床下部ー下垂体ー副腎(HPA)系の活動性を鋭敏に測定しうるデキサメタゾン(DEX)・CRH負荷試験(採血前日の23時にDEX 1.5mgを経口投与し、翌日14時半に静脈内カニュレーションを留置、CRHを15時に静脈内投与する。採血はCRH投与直前と16時に行う)を行い、その結果から患者群を非抑制型(HPA系過活動型:血漿コルチゾールをRIA法にて測定し、5μg/dl以上を示す)、抑制型(健常型)に層別化し、うつ状態における疾患バイオマーカーを血液や髄液から探索することを第一の目的とした。バイオマーカーの探索としては、メタボロームやグライコームによる網羅的解析も可能であれば行うこととした。研究代表者は平成29年10月1日より山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学講座に異動となったため研究分担者を山形弘隆に変更し、新規にIRB申請を行い、研究体制を整えた。最終年度は現在までに得られた10名の患者の血液より、トランスクリプトーム・グライコーム解析を探索的に進めている段階にある。従来知られているうつ病モデルマウスとは異なる情動刺激によるうつ病モデルマウスを試み、強制水泳、ショ糖嗜好試験などによるうつ病様状態になることは確認し、バイオマーカーを探索中である。バイオマーカーが確立することにより、うつ病治療に新たな指針が加わることが大きく期待される。本研究はうつ状態のうつ病・双極性障害の患者ならびに健常者に視床下部ー下垂体ー副腎(HPA)系の活動性を鋭敏に測定しうるデキサメタゾン(DEX)・CRH負荷試験(採血前日の23時にDEX 1.5mgを経口投与し、翌日14時半に静脈内カニュレーションを留置、CRHを15時に静脈内投する。採血はCRH投与直前と16時に行う)を行い、その結果から患者群を非抑制型(HPA系過活動型:血漿コルチゾールをRIA法にて測定し、5μg/dL以上を示す)、抑制型(健常型)に層別化し、うつ状態における疾患バイオマーカーを血液や髄液から探索することを第一の目的としている。バイオマーカーの探索としては、メタボロームやグライコームによる網羅的解析を行う予定である。研究実施計画では、北海道大学病院精神科神経科に通院または入院中であり、年齢20歳以上60歳以下のHamilton Depression Rating Scale(HDRS)にて14点以上の中等症重症うつ病エピソードを呈する男性うつ病患者(DSM-5診断)20名にDEX/CRH負荷試験を行う予定としていた。しかしながら未服薬患者になるべくエントリーしてもらうようにしていたこと、予想外に負荷試験施行に対して同意が得られないことなどがあり、未だ6名ほどしかリクルートできていない。今後、近隣の他院などを含め対象施設を広げる、服薬中の患者さんにも積極的にエントリーしてもらうなど対応を検討中である。内科などプライマリーの臨床場面を想定すると、バイオマーカーとしては未服薬の状態での検討が必要となるため、未服薬患者のエントリーを優先させたが、予想以上に困難であった。採血はCRH投与直前と16時に行う)を行い、その結果から患者群を非抑制型(HPA系過活動型:血漿コルチゾールをRIA法にて測定し、5μg/dl以上を示す)、抑制型(健常型)に層別化し、うつ状態における疾患バイオマーカーを血液や髄液から探索することを第一の目的としている。バイオマーカーの探索としては、メタボロームやグライコームによる網羅的解析も行う予定である。しかしながら未服薬患者になるべくエントリーしてもらうようにしていたこと、予想外に負荷試験施行に対して同意が得られないことなどがあり、10名ほどしかリクルートできていなかった。また、コルチコステロン慢性投与によるうつ病モデルマウスによるバイオマーカーの検討においては、強制水泳、ショ糖嗜好試験などによるうつ病様状態になることは確認したが、バイオマーカーの検討までには至っていない。尚、研究代表者は平成29年10月1日より山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学講座に、研究分担者の古賀農人も同時期に防衛医科大学校医学教育部医学科精神科学に異動となったため、この前後の期間に研究を進めることができなかった。また、研究代表者、研究分担者が異動のために研究遂行が困難であった。

本研究はうつ状態のうつ病・双極性障害の患者ならびに健常者に視床下部ー下垂体ー副腎(HPA)系の活動性を鋭敏に測定しうるデキサメタゾン(DEX)・CRH負荷試験(採血前日の23時にDEX 1.5mgを経口投与し、翌日14時半に静脈内カニュレーションを留置、CRHを15時に静脈内投与する。採血はCRH投与直前と16時に行う)を行い、その結果から患者群を非抑制型(HPA系過活動型:血漿コルチゾールをRIA法にて測定し、5μg/dl以上を示す)、抑制型(健常型)に層別化し、うつ状態における疾患バイオマーカーを血液や髄液から探索することを第一の目的とした。バイオマーカーの探索としては、メタボロームやグライコームによる網羅的解析も可能であれば行うこととした。研究代表者は平成29年10月1日より山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学講座に異動となったため研究分担者を山形弘隆に変更し、新規にIRB申請を行い、研究体制を整えた。最終年度は現在までに得られた10名の患者の血液より、トランスクリプトーム・グライコーム解析を探索的に進めている段階にある。従来知られているうつ病モデルマウスとは異なる情動刺激によるうつ病モデルマウスを試み、強制水泳、ショ糖嗜好試験などによるうつ病様状態になることは確認し、バイオマーカーを探索中である。バイオマーカーが確立することにより、うつ病治療に新たな指針が加わることが大きく期待される。今後は内服薬の統制は困難であるものの服薬中のうつ状態患者のエントリーを積極的に行い、まずはDEX/CRH負荷試験における抑制群、非抑制群各群の患者数を予定数そろえる。また、負荷試験施行者を増やす、多施設などに依頼し、対象施設数を増やすことも検討する。臨床評価重症度と負荷試験後のコルチゾール値の相関関係を再度検討し、メタボローム解析、グライコーム解析の結果検討に結びつける。現在、山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学講座にてバイオマーカー検索のためのIRB申請を行っているところである。同時に、近隣の精神科病院・クリニック、内科病院・クリニックより検体を収集するためのネットワーク構築を行っている。研究実績概要、現在までの進捗状況で記載したとおり、昨年度は本研究にエントリーした患者数が、予想よりもはるかに少なかった。このため、当該年度の支出が大幅に減少した。研究実績概要、現在までの進捗状況で記載したとおり、平成29年度は本研究にエントリーした患者数が、予想よりもはるかに少なかった。さらには研究者の異動に伴い、研究が滞った。平成30年度は新天地にて新たなシステムを構築し、研究を遂行する予定である。未服薬の患者にこだわらず今後は内服薬の統制は困難であるものの服薬中のうつ状態患者のエントリーを積極的に行い、まずはDEX/CRH負荷試験における抑制群、非抑制群各群の患者数を予定数そろえる。メタボローム解析、グライコーム解析などを行うことで、大きく使用額が増えることが見込まれる。
高度先進ガン治療装置のための複合磁場型超伝導マグネットの実証的開発研究

各多極成分(2極成分, 4極成分, 6極成分, 2n極成分)に対応する様々なcos(nθ)型電流分布を重ね合わせることで、複数のコイルを使用せず、たった1つのコイルのみで、ガントリーに必要な磁場分布を実現できるコイル設計手法を取り入れた設計コードを開発することに成功した。超伝導コイルの巻線作業を行う際に使用するコイル巻線機の製作精度の検証し、更に、コイル巻線での樹脂含浸技術の構築のために、開発した超伝導コイル設計コードを用いて設計した超伝導コイルを製作した。製作したモデルコイルの常温磁場測定を行った。測定値と設計値の差が非常に小さく、コイル製作精度の高さを実証することができた。平成21年度は、下記の2つの課題に取り組んだ。■課題(1)『ガントリー用超伝導コイルの最適化形状設計コード開発』粒子ビームを患者のがん細胞に向けて照射するために、粒子ビームを偏向させて、更に、安定したビーム輸送を可能にする装置『ガントリー』の小型化・軽量化を実現する"ガントリーの超伝導化"を行うためには、ガントリー用超伝導コイルの最適化設計コードが不可欠である。そこで、各多極成分(2極成分,4極成分,6極成分,...,2n極成分)に対応する様々なcos(nθ)型電流分布を重ね合わせることで、複数のコイルを使用せず、たった1つのコイルのみで、ガントリーに必要な磁場分布を実現できるコイル設計手法を取り入れた設計コードを開発することに成功した。本成果は、2010年度春季低温工学・超伝導工学会にて発表する。■課題(2)『超伝導コイルの試作』超伝導コイルの巻線作業を行う際に使用するコイル巻線機の製作精度の検証し、更に、コイル巻線での樹脂含浸技術の構築のために、課題(1)で開発した超伝導コイル設計コードを用いて設計した超伝導コイルを試作した。試作した超伝導コイルの詳細は、以下の通りである。コイル内径が150mm、コイル長が810mm、ターン数が234、コイル層数が2、使用したNbTi超伝導線の径が1mmである。また、試作した超伝導コイルは、磁場測定した場合に、設計値と比較し易いように、2極磁場を発生する直線型コイル形状である。試作した超伝導コイルは、平成22年度に磁場測定を行い、その測定結果を設計値と比較して、コイルの製作精度の評価を実施する。平成22年度は、下記の2つの課題に取り組んだ。■課題(1)『超伝導コイルの磁場測定』平成21年度に、Surface winding法を用いて製作した超伝導コイル(コイル内径:150mm,コイル長:810mm,ターン数:234,コイル層数:2,使用したNbTi超伝導線の径:1mm)の常温磁場測定を、京都大学電気工学専攻雨宮研究室において行った。磁場測定では、通電中の超伝導コイル口径内で、計測用コイルを回転させることにより生じる誘導電圧を解析して、超伝導コイルから発生する磁場を評価した。磁場測定結果を多極展開して設計値と比較したところ、測定値と設計値の差が非常に小さく、コイル製作精度の高さを実証することができた。■課題(2)『超伝導マグネットの設計研究』平成21年度に作成した超伝導コイル最適化設計コードと汎用有限要素法コードを併用して、超伝導マグネットの設計研究を行った。超伝導マグネットは、26層の超伝導コイルの周りを、鉄カラー(厚さ:130mm)で囲み、更に、その周りを真空容器(炭素鋼)で囲んだ構造である。本マグネットでは、マグネット中心磁場が3Tとなるために、鉄カラーで磁気飽和が起きる。そこで、鉄ヨークの飽和の影響を考慮した超伝導コイルの最適化設計に取り組み、最適な超伝導マグネット断面の設計に成功した。また、コイル通電時に生じる電磁力が、超伝導マグネットにもたらす構造的影響も検証した。平成23年度は、下記の課題に取り組んだ。■課題『伝導冷却型超伝導コイルの冷却試験』平成21年度に、Surface winding法を用いて製作した超伝導コイル(コイル内径:150mm,コイル長:810mm,ターン数:234,コイル層数:2,使用したNbTi超伝導線の径:1mm,コイルは樹脂浸漬されている)の極低温への冷却試験、及びコイル温度制御試験を行った。超伝導コイルには、伝導冷却を行うため、コイル外層に短冊形状の純アルミ板(幅:75.5mm、厚み:6.6mm)を4枚、コイル周方向に配置し、コイル長手方向に沿って接着した。

本研究では、GM冷凍機等は使用せず、縦長クライオスタットの底部に貯めた液体ヘリウムに、超伝導コイルに接着した冷却板の端部を浸すことにより、超伝導コイルの伝導冷却を行った。また、コイル温度を制御する際は、冷却板上に設置したフィルムヒーターをPID制御することにより、温度制御を試みた。試験の結果、超伝導コイルを室温から極低温(4.2K)まで安定に冷却することができた。また、コイル温度制御に関しては、コイル温度を5K、及び6Kに制御することができた。ただし、その際、コイル巻線部で、最大0.2K程度の温度差が生じることが分かった。また、本冷却方法では、フィルムヒーターによる発熱の影響によって、液体ヘリウムの蒸発量が非常に大きいため、長時間におけるコイル温度の制御が困難であることが分かった。
造影・補修効果を持つ注入材の開発とコンクリートひび割れの非破壊検査の研究

一般に、既設コンクリート構造物のひび割れ検査においては、表面のひび割れ幅の調査を行い、補修が必要であると判断された場合には、ひび割れ補修工事が行われる。しかしながら、ひび割れ補修工事が行われても、補修自体が確実に行えたかどうかの確認方法が無いのが現状である。そこで本研究では、従来使用されている補修剤に金属微粉末を混入し、X線撮影によってひび割れ補修後の補修状況の確認を行える新しい補修材(以下造影補修材とする)の開発を行うことを目的とした。補修材には、エポキシ樹脂系補修材およびアクリル含浸性補修材を、金属微粉末には、X線撮影時に造影効果が期待できる質量吸収係数の高い、タングステン酸カリウム、モリブデン酸カリウム、酸化ストロンチウム、硫化ストロンチウムおよびタングステン酸カルシウムの5種類を用いた。補修材に各金属微粉末を攪拌混合(混入率050%)して作製した造影補修材を用いて、引張試験、付着(曲げ)試験、造影性能試験、材料分離試験を行い、造影性能および補修性能を兼ね備えた新しい造影補修材開発のための比較検討を行った。その結果、アクリル含浸性補修材とタングステン酸カルシウムを混入率50%で攪拌混合した造影補修材において、造影性能および補修性能が高いことが分かった。また、実構造物を想定した供試体を用いて造影補修剤の造影性能・補修性能の確認実験を行った結果、いずれの性能も造影補修剤としての条件を満たすことが分かった。さらに造影補修剤を充填したひび割れの先端位置を測定したところ、実測値と計測値との誤差は平均7.0mmであった。また、約0.05mm幅のひび割れまで造影補修剤が充填できることが確認できた。今年度は、補修効果と造影効果を兼ね備えた注入剤(以後、造影補修剤と呼ぶ)の開発を行った。材料には、補修効果を持たせるためエポキシ系補修剤を使用し、造影効果を持たせるため、金属微粉末(臭化ストロンチウム、硫化ストロンチウム、酸化ストロンチウム、炭酸セシウム、硫酸バリウム、タングステン酸バリウム、タングステン酸カルシウム、モリブデン酸カリウム等)を用いた。金属微粉末は補修剤とただ混ぜ合わせて造るのではなく、高い造影性能、接着性能、注入性能、経済性、人体に対する安全性全てを比較し、最適なものを決定することとした。造影補修剤の造影性能の確認には、各種金属系粉末を混入した造影補修剤を細系のパイプに詰め、どの程度の厚さまでのコンクリートを透過し、検出できるか確認した。造影補修剤の接着性能の確認は、各種金属系粉末を混入した造影補修剤を引張試験用ゴム型枠に流し込み、硬化後、引張試験を行い引張強度を求めた.また、造影補修剤の接着性能を確認するため、モルタル角柱を3点曲げ載荷で破断させ、破断面に造影補修剤を塗布後両破断面を再び密着し、硬化後、再び3点曲げ載荷を行い接着強度を確認した。実験の結果、高い造影性能、撞着性能、注入性能、経済性、人体に対する安全性全てに対して評価の高かったタングステン酸カルシウムを造影補修剤用の金属微粉末として使用することにした。また、金属微粉末とエポキシ系補修剤との混合割合は重量比で30%40%が最適であることが実験結果から分かった。
四国方言の京阪式アクセントと無声化に関する研究

四国方言アクセントのうち、香川県方言は『類聚名義抄』の体系を引き継ぎながらも『補忘記』(室町末期)以前の京阪式アクセント体系から分岐した珍しい体系で、さらに実態調査が必要である。また、従来四国方言は無声化が目立たないとされてきたが、香川方言では母音の無声化現象がある。これらを明らかにすることが本研究の目的である。平成12年度は、日本諸方言における先行研究から、有声子音の前の母音の無声化に関する事例報告を集めた。その結果、波照間方言などでは有声子音の前の母音の無声化の事例が見られるものの、本土方言では報告例がきわめて少ないことが確認できた。平成13年度、香川県の中でも古相の丸亀式アクセントの地域から、香川県東部の大内町、西部の丸亀市を選び、老年層の体系調査を実施した。東部の丸亀アクセントでは、2拍目の母音の広狭により、単語無中の拍内の下がり目が確認された。調査は研究協力者の協力を得て、複数の話者から精度の高い資料を収集した。その結果、地域差、個人差が大きく、アクセントの実態も微妙で、さらに詳細な調査が必要であることがわかった。音声的特徴としては、摩擦音の調音点が近畿方言のそれよりやや前よりであり、持続時間も長いことが観察された。また母音の無声化、促音化の現象が確認できた。しかし、個人差もあり、個人の中でも不安定で、規則的ではないが、有声子音の前でも無声化が見られることが明らかになった。同じ四国方言の中でも『類聚名義抄』『補忘記』の伝統的なアクセント体系を保つ高知方言では無声化の現象はみられない。さらに、本研究では四国方言の中で古い体系を持つ香川方言音声を『音声録聞見』を使って分析を行い、(1)香川方言に無声化の現象があること、(2)ki+j、ci+j、cu+jという環境で、Qkj, Qcjとなる音声現象がある(3)sakla(桜)のように有声子音の前で母音が脱落したりtor(鳥)・ar(有る)のように母音が脱落もしくは弱化する例がある(4)摩擦子音の持続時間が長いという香川方言の特徴を明らかにした。平成14年度はベニス大学で開かれた全イタリア日本語教師研修会で研究成果の一部を発表した。まず、従来の研究成果の研究文献リストを作成し、その中から重要な文献を収集し複写した。次に、今までに発表された研究資料を整理して、無声化の音声環境を整えた調査項目を選んだ。従来の研究では、無声化の環境は、無声子音に挟まれた狭母音が、無性化することが有名であるが、実際の方言では、必ずしもその環境で無声化するわけではない。『日本方言大辞典』(小学館)、『全国方言資料』(NHK)の注記などから、珍しい環境で無声化する語例を選び出した。後続子音よりは前接の子音の音声的特徴によって、無声かが起こると予測される。しかいs、このような細かい音声実態について精密な記述がなく困難な作業であった。

つぎに、香川方言のアクセント体系を明らかにするために調査項目を選定した。選定の際には、歴史的研究の観点から『類聚名義抄』、『補忘記』などの語例を考慮し、さらに類別語彙以外に拍数、品詞、特に活用形や副詞、助数詞などの派生アクセント節も考慮した。つぎに高知、香川の臨池調査を行った。香川県の中の高松式アクセントと丸亀式アクセントの地域から、古い相を保つ、丸亀式アクセントを選択した。その丸亀式アクセントの地域から、香川県東部の大内町、西部の丸亀市を選び、老年層の体系調査を実施した。調査にさいしては、調査経験のある研究協力者の協力を得て、複数の話者から精度の高い資料を収集した。調査の結果、地域差、個人差が大きく、アクセントの実態も微妙であるため、アクセント体系をたてるためにはさらに徹底的な調査が必要であることがわかった。その調査結果を分析して無声化の実態を明らかにするが、この作業は、まだ終わっていない。これが次年度研究の中心となる。本年度は次の研究を実施した。兵庫県相生市と高知県高知市において臨地調査を実施した。調査項目は歴史的資料との比較や従来の研究との対比において必要と思われる類別語彙を中心に選定した。相生市方言におけるアクセント体系は、高知に似た京阪式から垂井式アクセントが行われている。老年層においては伝統的に2拍名詞が4つの語群に分けられ、第4類と第5類の対立は保たれているが、語によっては第5類への移行も認められた。若年層では第4類と第5類が合流する傾向があり、その点では関西中央圏と同じであるが、京都や大阪などでは第4類と第5類が尾高下型になりつつあるのに対して相生市方言では頭高型になる点で異なっている。高知市方言では関西中央圏と同じ傾向が見られるが、これは同時進行的に起きている現象であり、関西弁が高知方言に影響を及ぼした結果であるとは考えにくい。これも新たな研究課題として取り組む必要がある。母音の無声化については老年層では少ないが、若年層では次第に無声化する傾向が認められた。高知のほうが相生より無声化する傾向が少ないが、アクセントの山が来ない無声子音間の狭母音が広母音拍の前で無声化するという傾向は認められる。また、香川県方言の若年層話者の音声を音響分析し、無声化の傾向を調べた。香川方言では老年層でも無声化の傾向があり、高知方言とは異なる。無声子音に挟まれた狭母音は、香川の若年層はほとんど安定的に無声化する。また、アクセントの山が来る場合や広母音でも無声化することがあるということがわかった。来年度は、さらに音響分析を進める。今年度の研究の結果、さらに補充調査・研究をしなければならない課題が認められたので、成果報告は最終年度の来年になる予定である。1.アクセント体系と類の統合四国方言の香川県大川町では、2拍名詞が、1.3/2/4/5の統合をしている。しかし、2類の語は2拍目が広母音の場合、第2拍の中で下降が認められる。観音寺市では、1/2/3/4/5の対立が認められる。善通寺市では1・3/2/4/5であるが、音環境による拍内の下降は認められない。高知方言では、1/2・3/4/5であるが、若年層では4・5類が尾高下型になりつつある関西中央圏と同じ傾向が見られるが、これは京都や大阪などでと同時進行的に起きている現象であり、関西弁が高知方言に影響を及ぼした結果であるとは考えにくい。これは、新たな研究課題として取り組む必要がある。比戟のため、調査した相生市方言におけるアクセント体系は、高知に似た京阪式体系で垂井式アクセントである。
自閉症スペクトラム障害の生物学的基盤：非罹患同胞との相違に注目して

現時点までに計54名(15組のASD兄弟ペアと12組の健常兄弟ペア)を登録した。ASDとその非罹患同胞の2群間での脳灰白質体積の検討では、両群で有意な差はみとめなかった。これは過去の報告と矛盾しない結果であった。さらに検定水準を下げた解析からは、非罹患同胞と比較してASD群では扁桃体や被殻の体積が減少し、中前頭回では増加していた。これらは過去のメタ解析より体積異常を指摘されている脳領域と一致していた。以上より、非罹患同胞は、臨床的にはASDと診断はされないが、ASDの病態に関連する脳領域において軽度の脳構造異常を有しており、この共通所見こそがASDの生物学的な所見である可能性が示唆された。研究実施のためのソフトウェアの購入をし、データ管理や解析のための準備を行った。さらに秋には国際学会へ参加し、発達障害における最新の知見について学んだ。さらに研究代表者が留学していたStanford大学の精神科を訪問し、Neuroimaging Lab(CIBSR)のProfessor Allan Reissと研究内容についてMeetingを行い詳細なアドバイスをもらった。また、研究補助員を一名採用した。本年度よりデータの収集を行う予定であったが、研究実施施設である昭和大学附属烏山病院のMRI装置が1.5テスラから3テスラへ変更することとなった。その工事とセッティングのため本年度はデータの収集ができなかった。3テスラMRIが導入され、撮影の準備が整う次年度(平成26年度)の6月より被験者を対象としたデータの収集を開始する予定である。本年度よりMRIデータの収集を行う予定であったが、研究実施施設である昭和大学附属烏山病院のMRI装置が1.5テスラから3テスラへ入れ替えをしなければならない状況になった。1.5テスラのMRIデータと3テスラのMRIデータを今後一緒に解析することは困難であるため、実際には前後1年近く入れ替えを待たなければならない状況が続いてしまった。そのうえ、工事と研究で使用するためのセッティングが大幅に遅れてしまったため、最終的には、平成27年3月より被験者の登録を開始している。今後、平成27年4月よりMRIデータを撮り始める予定である。実際には、昭和大学附属烏山病院の発達障害専門外来へ通院中の患者やデイケアへ通院中の患者のカルテを集め、臨床情報を聴取している。さらに、研究参加の謝金額を決定し、そのうえで研究参加へのチラシを作成した。外来主治医より患者本人に本研究参加について説明をしてもらったうえで、興味を示した患者にのみ、本研究の詳細な内容について説明をし、協力をお願いしている。また、本研究への参加を同意した患者に、その兄弟の研究協力についても直接説明をしている。さらに、当初の予定より研究の進行が遅れているため、被験者の登録や事務手続きなどをより円滑に進めるために研究補助員を1名採用した。また、神経心理検査を施行するために臨床心理士を1名採用した。国内の学会へは日本精神神経学会、生物学的精神医学会へ参加し、発達障害の最新の知見および研究について学んだ。平成27年度は被験者データの取得を開始した。現在、ASD患者11名、非罹患同胞14名、健康対照者10名と順調にデータを集積している。来年度末までの目標人数は各群20名であり、残りは約半数である。さらにデータ集積を推し進めるために研究補助員を2名に増員し、また外来担当医師との連携もより頻繁に行っている。そのため、現時点では来年度末までに目標人数まで被験者を集めることができると思われる。また、国内外の学会へ参加し、発達障害の最新の知見および研究について学んだ。昨年度まで、研究実施施設である昭和大学附属烏山病院のMRI装置が1.5から3テスラへ入れ替わるための工事やその後のセッティングがあったため、まったく臨床データを取得することができなかった。しかし、本年度から本格的に被験者の登録を開始したため、当初は研究の進行の遅れが心配であった。しかしながら昨年度1年で目標人数の半数以上の被験者を登録できており、来年度末までにはデータ取得は終了できると考えられる。成人の自閉症スペクトラム障害(ASD)患者とその非罹患同胞ペアと健常兄弟ペアを比較して、ASDの兄弟間において共通してみられる脳異常を抽出し、ASDの遺伝的マーカーを検出することが今研究の目的である。本研究の4年間の実施期間のなかで、現時点までに計54名の被験者の脳画像データ(安静時fMRI、脳体積画像、拡散強調画像)および臨床データを取得した。具体的には、15組のASD当事者とその非罹患同胞ペア(計30名)、さらに12組の健常兄弟ペア(24名)である。途中段階ではあるが、ASDとその非罹患同胞の2群での脳灰白質体積の検討では、ASD群と非罹患同胞群で有意な灰白質の体積の差はみとめなかった。これは、非罹患同胞を含め3群比較をした過去の画像研究と矛盾しない結果となった。さらに、検定水準を下げた解析から、非罹患同胞群と比較し、ASD群で扁桃体や被殻の体積が減少しており、中前頭回で体積が増加しているという結果を得た。これらは過去のASD群のメタ解析で体積異常を指摘されている脳領域と一致していた。

以上より、非罹患同胞は、臨床的にはASDと診断はされないが、ASDの病態に関連する脳領域において、統計学的には有意なレベルではないが、ごく軽度の脳構造異常を有しており、この共通所見こそがASDの病態に特異的な異常所見である可能性が示唆された。しかし、今回の解析結果は、途中段階での解析結果であり、サンプル数が少なく、健康対照群を含めた3群比較ではないため、あくまで予備的なものであるという前提を踏まえた上での解釈が必要である。今後は、上記の症例全体を用いて、全ての脳画像モダリティーにて解析を行なう。具体的には、ASDとその非罹患同胞ペアと健常兄弟ペアの類似性の相違を比較することで、ASDにおける兄弟間の疾患による脳への影響を検討する。来年度中には解析を終了し、論文として発表する予定である。現時点までに計54名(15組のASD兄弟ペアと12組の健常兄弟ペア)を登録した。ASDとその非罹患同胞の2群間での脳灰白質体積の検討では、両群で有意な差はみとめなかった。これは過去の報告と矛盾しない結果であった。さらに検定水準を下げた解析からは、非罹患同胞と比較してASD群では扁桃体や被殻の体積が減少し、中前頭回では増加していた。これらは過去のメタ解析より体積異常を指摘されている脳領域と一致していた。以上より、非罹患同胞は、臨床的にはASDと診断はされないが、ASDの病態に関連する脳領域において軽度の脳構造異常を有しており、この共通所見こそがASDの生物学的な所見である可能性が示唆された。本年度よりMRIデータの収集を行う予定であったが、研究実施施設である昭和大学附属烏山病院のMRI装置が1.5テスラから3テスラへ変更となった。その工事と研究で使用するためのセッティングが予定を大幅に遅れたため、実際には平成27年2月より被験者の登録を開始し、3月よりMRIデータを撮り始めている。昭和大学附属烏山病院の発達障害専門外来は多くの患者が通院している。さらに現在は外来担当医との連携を強化し活発に被験者の登録を進めている。これを引き続き行ない、来年度内に目標の症例数を集めることは十分に可能であると考える。データ収集が終了し次第、すぐに脳画像解析を開始して、結果を学会で発表する。その後速やかに論文化し、publishすることを目標としている。脳画像研究、発達障害、気分障害昭和大学附属烏山病院の発達障害専門外来は多くの患者が通院している。さらに、現在活発に被験者の登録を進めており、過去の当該施設での研究実績からも本年度内で目標の症例数を集めることは十分に可能であると考えている。本年度よりデータの収集を行う予定であったが、研究実施施設である昭和大学附属烏山病院のMRI装置が1.5テスラから3テスラへ変更することとなった。その工事とセッティングのため本年度はデータの収集ができなかった。3テスラMRIが導入され、撮影の準備が整う次年度(平成26年度)の6月より被験者を対象としたデータの収集を開始する予定である。実際のMRI撮像が今年度から開始となったため、被験者や実験協力者への謝金の支払いが少なかったため次年度使用額が生じた。実際のMRIデータの収集が遅れたため、被験者や実験協力者への謝金の支払いが少なかったこととデータ解析用のパソコンの購入がなかったため次年度使用額が生じた。次年度も目標人数に達するまで被験者より多くのMRIデータを集積するため、主に謝金と人件費の経費として使用する予定である。