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肺がんにおけるＦＯＸＱ１高発現による分子標的薬を含む化学療法の効果予測

肺がんは予後不良の疾患で、死亡原因の第一位である。近年、肺がんにおいてEGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子転座といった遺伝子異常が発見され、これら遺伝子異常を有する肺がんに対してEGFRチロシンキナーゼ阻害剤やALK阻害剤といった分子標的薬が従来の抗がん剤には見られないような劇的な抗腫瘍効果を示し、平均生存期間が2年以上となり進歩を遂げている。しかし、その効果も長くは続かず、約1年の治療期間で無効になり薬剤耐性となる。その耐性メカニズムが研究されているが、すべて解明はされていない。肺がんで高発現しているFOXQ1遺伝子が、どのような機序で治療耐性に関与しているかをこのこの研究で明らかにした。FOXQ1を遺伝子導入にて高発現させた肺がん細胞株において腫瘍増殖能亢進や抗がん剤によるアポトーシス抑制、血管新生亢進機能を確認した。FOXQ1による腫瘍増殖に関与していると考えられる血管新生亢進に対するFOXQ1の機能として、血管内皮増殖刺激因子であるVEGFをFOXQ1が直接発現誘導していることも確認できた。EGFR遺伝子変異(exon19 deletion)を有する肺癌細胞株PC-9とHCC827にEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)暴露により作成したEGFR-TKI耐性株PC-9ZDとHCC827GR5において親株と比較をしてFOXQ1の発現上昇が見られた。またFOXQ1の標的遺伝子であるp21の発現上昇もEGFR-TKI耐性株において認められた。これらの結果より、EGFR-TKIの耐性機序にFOXQ1発現が関与していることが示唆される。現在、臨床検体を用いてEGFR-TKI投与前の臨床検体と投与後に耐性となった時点で採取した臨床検体のペアサンプルを用いてFOXQ1の発現について調べ、肺がんにおけるFOXQ1の発現によるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性メカニズムの解明を検討する予定であり、検体を取集しているところである。抗がん剤耐性メカニズムの研究として、最も予後不良な悪性腫瘍のひとつで、かつ有効な抗がん剤治療が少ない肺がんにおける抗がん剤耐性メカニズムの解明に対し細胞株を用いて行い、FOXQ1遺伝子は肺がん細胞株(H1299)においても高発現している遺伝子であることが確認できた。FOXQ1高発現により抗がん剤によるアポトーシス耐性が誘導されることも確認できた。大腸がんで高発現しているFOXQ1の機能が肺がんにおいても同じ機能を有していることが確認出来、肺がんにおけるFOXQ1高発現が抗がん剤耐性に関与していることが示唆された。肺がん細胞株にFOXQ1遺伝子を高発現させるとVEGFが高発現することも見出せ、FOXQ1高発現がVEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していることが確認できた。マウスを用いた研究では、FOXQ1高発現により腫瘍増殖能亢進作用があることが示された。以上より、肺がん細胞株におけるFOXQ1高発現の機能解析では、肺がん細胞におけるFOXQ1高発現は、抗がん剤によるアポトーシス耐性を誘導、VEGFの発現を誘導、VEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していることが示された。FOXQ1遺伝子を肺癌細胞株H1299細胞に遺伝子導入し強制発現をさせた細胞株(H1299/FOXQ1)を作成した。このH1299/FOXQ1は、in vivoにおいてコントロール群と比較して明らかな腫瘍形成能および腫瘍増殖の亢進を認めた。FOXQ1強制発現による腫瘍増殖のメカニズム解析のために遺伝子発現解析を行い、血管内皮増殖刺激因子であるVEGFの亢進を認めた。H1299/FOXQ1の腫瘍組織の免疫染色においてもVEGFの亢進が確認できた。腫瘍の血管新生を評価するとFOXQ1は腫瘍の血管新生を誘導していた。また、TUNEL染色においてH1299/FOXQ1の腫瘍組織でアポトーシスの抑制が認められ、殺細胞性抗がん剤に対するアポトーシスもFOXQ1高発現により抑制されていた。一方、分子標的薬であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤(EGFR-TKI)やALK阻害剤に耐性を示す細胞株において、FOXQ1の発現が亢進していることが新たに分かった。EGFR遺伝子変異を有しEGFR-TKIに感受性を示す肺癌細胞株PC-9とHCC827にEGFR-TKI暴露により作成したEGFR-TKI耐性株PC-9ZDとHCC827GR5において親株と比較してFOXQ1の発現亢進がみられた。同様にALK阻害剤耐性株においてもFOXQ1が高発現していた。

これらの結果より、FOXQ1が肺癌において高発現していることが判明し、肺癌の治療薬であるEGFR-TKIや殺細胞性抗がん剤の耐性機序にFOXQ1発現が関与していることが示唆された。肺がんにおけるFOXQ1の発現による治療抵抗性の関与はバイオマーカーとして効果予測因子として有用性があり、臨床的に意義が大きい。また臨床導入可能となれば、治療効果予測のみならず予後に関わる可能性もあり、今回のデータは臨床導入にむけて非常に重要な結果と言える。臨床腫瘍学FOXQ1を遺伝子導入して作成するFOXQ1高発現肺がん細胞株において、FOXQ1の遺伝子導入率が高くなく、FOXQ1高発現の肺がん細胞株の作成に時間を要している。また、臨床検体を用いたFOXQ1発現やEGFR-TKI耐性メカニズム解明のために、治療前後のペアサンプルの集積に時間を要している。とくにEGFR-TKI耐性後の臨床検体は集積するのに難しいが、徐々に検体数は増加している。肺がん細胞におけるFOXQ1高発現の機能解析において、肺がん細胞にFOXQ1を過剰発現させ増殖能、浸潤能、アポトーシス作用への影響を検討し、FOXQ1高発現により抗がん剤によるアポトーシス耐性が誘導されておりFOXQ1高発現が抗がん剤耐性に関与していること、FOXQ1遺伝子を高発現させるとVEGFが高発現すること、FOXQ1高発現がVEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していること、マウスを用いた研究では、FOXQ1高発現により腫瘍増殖能亢進作用があることが示され、肺がん細胞におけるFOXQ1高発現は、抗がん剤によるアポトーシス耐性を誘導、VEGFの発現を誘導、VEGF発現誘導による腫瘍血管新生促進に関与していることが示された。以上より、当初計画していた肺がん細胞におけるFOXQ1遺伝子の高発現の機能解析が行えている。1)FOXQ1の発現と肺がんの化学療法(分子標的薬を含む)に対する治療効果および予後との相関解析臨床検体を用いて測定されたFOXQ1の発現と測定に用いた検体の患者背景因子をもとに、FOXQ1の発現と抗がん剤やEGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療効果、予後等との相関解析を行う。FOXQ1発現のバイオマーカーとしての有用性を検討し、最終的に臨床試験において検証価値があるかを判断する。肺がんの臨床検体を用いたFOXQ1の発現の測定と高発現の頻度を明らかにする。当院で診断された非小細胞肺がん症例の臨床検体を用いてがん細胞のmRNAを抽出し、これを試料としてFOXQ1の発現を測定してFOXQ1の発現レベルを検討する。また、各肺がん症例の正常肺組織と肺がん組織のペアサンプルを用いてFOXQ1の発現量を比較検討する。FOXQ1の発現量はreal time RT-PCRを用いてmRNAレベルで発現量を定量化する。またVEGFの発現量も同様に定量化し、FOXQ1の発現量との相関性を検討する。パラフィン包埋ブロックの病理スライドからのmRNA抽出し、real time-RT PCRで発現量を測定する。FOXQ1の発現量と患者背景因子である生存期間や治療効果等との相関解析を行う。この解析を通してFOXQ1発現のバイオマーカーとしての有用性を検討し、最終的に臨床試験において検証価値があるかを判断する。FOXQ1の発現と肺がんの化学療法(分子標的薬を含む)に対する治療効果および予後との相関解析を行う。
遺伝的リスクに応じた乳がん予防法の開発

愛知県がんセンター疫学研究プログラムに参加した乳がん症例697例と非がん対照者1394例を対象に症例対照研究を実施した。これまでに国内外の複数の大規模疫学研究(GWAS)において明らかとなっている乳がんリスク関連遺伝子多型と乳がんとの関連を評価し、関連の強い多型23を選出し、乳がんリスク予測モデルを構築した。既知のリスク要因による予測モデルのAUCは0.675で、選出した23遺伝子多型による遺伝的要因を加えるとAUCは0.726であった。より正確なリスク予測モデルの構築には、アジア人、日本人を対象としたGWASによる新規乳がん関連遺伝子多型の探索が必要であると思われた。平成25年度は、平成24年度に行った症例対照研究の結果を基に、一般集団により理解しやすいリスク提示方法として、遺伝的リスクごとの絶対リスク評価を行った。症例対照研究で得られたそれぞれの遺伝的リスクグループの相対リスク(オッズ比)と対照群における遺伝的リスクグループの頻度グループ、日本人女性人口、地域がん登録データより得られる日本人女性乳がんの5才階級別罹患率を元に、Petoらの方法により、遺伝的リスクに応じた絶対リスクを算出した。昨年度リスクアレルの数により5つのリスクグループを設定したが、最もリスクの高いグループ2つをまとめて、4つの遺伝的リスクグループにおいての絶対リスク(累積リスク)を評価したところ、75歳までの累積リスクは、リスクの低い順に、6.5%(低リスク群、リスクアレル数0ー3)、8.8%(中リスク群、4ー5)、10.9%(高リスク群、6ー7)、20.6%(超高リスク群、8ー11)と、リスクが高くなるほど累積リスクは高かった。また、超高リスク群では、40歳までの累積リスクが3.6%と他のグループの約2倍で、35歳までの累積リスクが1.8%と他のグループが40歳で達する累積リスクにすでに35歳で達していることが分かった。さらに、この群での40歳以降の累積リスクの増加は他群に比べて急激であった。次に、遺伝的要因とBMIで層別化した累積リスクを評価した。低・中リスク群では、累積リスクがBMIに関係なく7ー9%であったのに対し、高リスク群では9.9%ー13.7%、超高リスク群では17.4%ー25.8%と、遺伝的リスクが高くなるほど乳がんにおけるBMIの影響が大きいことが分かった。本研究成果は、例えば、乳がんリスクの高い群では、乳がん検診開始年齢を早めることや検診間隔を短くする等、肥満対策を重点的に行うといった、個別化予防に資するものであった。2001-2005年に愛知県がんセンター疫学研究プログラムに参加した乳がん症例697例と年齢を適合させた非がん対照者1394例を対象とした症例対照研究を行った。これまでにGWASで見出されている乳がんリスクに関連する23遺伝子多型と乳がんリスクとの関連を、条件付きロジスティックモデル(per allele, dominant, recessive model)から算出されるオッズ比と95%信頼区間(CI)、p値で評価した。3つのモデルのいずれかでp<0.15を示し独立性の高い7つの遺伝子多型(rs10931936 rs4973768 rs2046210 rs1251615 rs2981579 rs3818198 rs3803662)を選定した。これらを組み合せて5つの遺伝的リスクグループ(リスクアレル数0-3,4-5,6-7,8-9,10以上)を作成し、乳がんリスク予測モデルを構築した。最低リスクグループに対するその他のリスクグループのオッズ比は、それぞれ1.33 (95%CI, 1.00-1.80), 1.71 (1.26-.30), 3.01 (1.97-4.58), 8.69 (2.75-27.5)であった。次に、リスクモデルの正確性をROC解析で評価した。遺伝的リスク要因のみ、環境要因のみ、遺伝的+環境要因によるリスクモデルのAUCはそれぞれ、0.5933、0.6652、0.6933と、遺伝的リスク要因のみでのリスク予測は不十分で、環境要因と組み合せて乳がんリスクを評価する必要性があることが分かった。また、同リスクモデルの一般集団における寄与度は、33.3%であった。以上より、7つの遺伝子多型を組み合せたリスクモデルは、一般人口における寄与度も高く、既知の環境要因と組み合せることにより乳がんリスクを正確に予測できる事が分かった。症例対照研究により、日本人における乳がんリスクに関連する遺伝子多型を同定した。

さらに、これらの遺伝子多型を組み合せたリスク予測モデルを構築し、環境要因と組み合せた場合に、遺伝的リスクのみよりも正確にリスク予測ができることが分かった。この研究成果は、今後ハイリスクグループにおける既知の環境要因の影響を評価することにより、遺伝的リスク別の個別化一次予防、遺伝的リスク毎に検診の間隔等を設定することによる個別化二次予防への発展を示唆するものであった。なお、初年度の研究成果は、交付申請書に記載した2年目の研究計画を含んだ研究を含むものであり、学術誌Breast Cancer Research and treatmentにすでに掲載されている。個別化乳がん予防法の確立のため、リスク評価の方法や一般集団に対するリスクの提示の仕方は重要である。今後、遺伝的リスクで層別化して乳がんリスクに関連する環境要因を評価するための症例対照研究を行うとともに、地域がん登録から得られる乳がん罹患データを元に累積リスクを算出し、乳がんの絶対リスク評価も合わせて行う予定である。累積リスクは、個別化乳がん予防の開発の過程において、有用なリスクの提示方法の一つであると考えらる。また、最近のGWASにより、研究計画申請時と比べて、乳がんリスクに関連する新たな遺伝子多型が見出されている。そのため、本症例対照研究においても、追加して新たに判明した遺伝子多型についても乳がんリスクとの関連を調べ、関連の強い遺伝子多型をこれまでに選定した7遺伝子多型に加えることにより、さらに正確なリスクモデルを構築できるかどうか検討する。次年度の研究費は、大部分は物品費と人件費ならびに旅費に使用予定である。これは、平成24年度に症例対照研究の対象に対し、新たに見出された約30遺伝子多型について多型を決定し、乳がん予測モデルに加えるべき多型を検討する予定していた分であるが、測定する遺伝子多型の決定が遅れすべての多型決定ができなかったため、次年度に利用することとした。また、新しい知見を得るために、国際的な大規模疫学研究グループの会議に参加する。
鋼構造建物の発破解体時に発生する鋼材の衝撃破壊に関する研究

本研究は、鋼構造物の制御破壊解体を実現するために、より精確な発破式の提案と、建家の倒壊方向を確実に制御するための実部材の発破実験を行うことを目的としている。平成11年度は、SS400,SM490A,SA440B,HITEN690B,HITEN780Bという5種類の19mm厚の鋼材を用い、成形爆薬による切欠き(板厚の1/3,2/3)および完全切断実験を行った。その際、高速度カメラ(1コマ:2μsec)による高速撮影も行った。その結果、1)鋼材の材料強度と発破係数との関係を統計的に処理するとともに、鋼板の切断深さに対する爆薬量を算定する発破式を提示した。2)ペントライトを用いた成形爆薬の定常爆轟速度は、成形爆薬内部のライナー材の材質および成形爆薬の設置方向に関係無く約7000m/secとなり、鋼板の切断効果に違いがなかった。3)成形爆薬による鋼材の切断メカニズムは、モンロー効果で定説となっているメタルジェットのみで切断されているのではなく、その後に続くライナーカッターに負うところが大きいことを冶金的分析から明らかにした。平成12年度は、実際の骨組部材(実大の1/3モデル)を想定し、中幅H形鋼の切断、切除実験を行った。ここでは、基本となる完全切断2パターン(水平切断、斜め切断)に加え、工場建家に対する倒壊方向の制御方法を想定し、それを可能にするようなヒンジを形成させるために片側フランジ一枚を切断しないで残す2パターン(水平切断と斜めくの字形切断)の部分切断および部分切除の実験を行った。その結果、1)平成11年度の研究成果を基に求めた各部の切断に必要な爆薬量で、これらの各切断パターンを実現することができることを実験的に確認した。2)骨組の倒壊方向を制御するための起爆方法が実現可能であることを高速度カメラによる高速撮影結果から確認した。戦後の復興建物や高度成長期の建築物の耐用年数が近づいている今日において、これらの建築物に対し早期解体の技術を構築しておく必要がある。そこで、様々な建築構造種別の中で構造材料として最も普及しており、リサイクル可能な鋼構造建物の発破解体に着目した。しかし、爆薬量と鋼板の切断可能範囲の関係を示す鋼材の発破式は確立されておらず、切断メカニズムは理論や仮説で説明されているものの実験的な検証は少ない。そこで今年度は、成形爆薬による鋼板の切断過程において鋼板の材料強度の影響を受けていることを実験的に把握し、鋼板の材料強度考慮した成形爆薬の爆薬量を求める発破式を提示するとともに、成形爆薬を用いた鋼材の切断メカニズム(衝撃破壊メカニズム)に関する一考察を提示することを目的とした。その結果を要約すると、次のようにまとめられる。(1)SS400鋼材においては設立した薬量で切欠き深さを制御できるものの、鋼板の材料強度が強くなるにつれ切欠き深さは想定値を下回る傾向にあることから、成形爆薬による鋼板の切断過程において鋼板の材料強度の影響を受けていると考えられる。(2)本研究で提示した鋼板の材料強度を考慮した発破式は、実験結果を十分評価しており、国内で実施された鋼構造建物の発破解体における実績値よりも薬量を少なくすることが可能であると考えられる。(3)成形爆薬による鋼板の切断過程において、メタルジェットは鋼板の応力伝達速度を遥かに超えた速度で鋼板に衝突するため、鋼板の抵抗も少なくシャープな切欠き面を形成するとともに、メタルフローもほとんど変形しないと考えられる。

また、ライナーカッターは、メタルジェットにより形成された切欠き溝に沿って鋼板内部を進行し、ライナー材の材質の違いによってメタルフローの変形の仕方に違いが生じているものと考えられる。本研究は、鋼構造物の制御発破解体を実現するために、より精確な発破式の提案と、建家の倒壊方向を確実に制御するための実部材の発破実験を行うことを目的としている。平成11年度は、SS400,SM490A,SA440B,HITEN690B,HITEN780Bという5種類の19mm厚の鋼材を用い、成形爆薬による切欠き(板厚の1/3,2/3)および完全切断実験を行った。その際、高速度カメラ(1コマ:2μsec)による高速撮影も行った。その結果、1)鋼材の材料強度と発破係数との関係を統計的に処理するとともに、鋼板の切断深さに対する爆薬量を算定する発破式を提示した。2)ペントライトを用いた成形爆薬の定常爆轟速度は、成形爆薬内部のライナー材の材質および成形爆薬の設置方向に関係無く約7000m/secとなり、鋼板の切断効果に違いがなかった。3)成形爆薬による鋼材の切断メカニズムは、モンロー効果で定説となっているメタルジェットのみで切断されているのではなく、その後に続くライナーカッターに負うところが大きいことを冶金的分析から明らかにした。平成12年度は、実際の骨組部材(実大の1/3モデル)を想定し、中幅H形鋼の切断,切除実験を行った。ここでは、基本となる完全切断2パターン(水平切断、斜め切断)に加え、工場建家に対する倒壊方向の制御方法を想定し、それを可能にするようなヒンジを形成させるために片側フランジー枚を切断しないで残す2パターン(水平切断と斜めくの字形切断)の部分切断および部分切除の実験を行った。その結果、1)平成11年度の研究成果を基に求めた各部の切断に必要な爆薬量で、これらの各切断パターンを実現することができることを実験的に確認した。2)骨組の倒壊方向を制御するための起爆方法が実現可能であることを高速度カメラによる高速撮影結果から確認した。
近代沖縄社会の癩予防法と沖縄疾病史からみたハンセン病者の諸現実に関する実証研究

本年度は、「癩予防ニ関スル法律」(以下、1907年法と略記)、および「癩豫防法」(1931年法)、および両法の各「施行規則」間の連続性と不連続性を追った上で、両法の「施行細則(沖繩縣)」・「施行手続(沖繩縣)」間の、連続性と不連続性を追った。1907年法の収容規定は「癩患者ニシテ療養ノ途ヲ有セス且ツ救護者ナキモノ」を対象とした救恤的規定であったが、1931年法では「癩患者ニシテ病毒伝播ノ虞アルモノ」と、病態診断を前提にした入所規程に変わった。だが、1931年法「施行規則」第二条第三項では病者・同伴者・同居人の「一時救護」規定が残され、〈病毒伝播ノ虞ナク療養ノ途ヲ有セス且ツ救護者ナキモノ〉の収容も、可能であった。また、1931年法では「従業禁止」が強化されたが、「生活費ノ補給」が新設され、1907法同様、私宅療養の途は残された。更に「生活費」の廃止・停止・減額の件で、1931年法「施行手続(沖繩縣)」第九条等で、療養所からの「退院」規程、「治癒」規程も残され、1907年法の救恤的性格が継承された。1931年法「施行手続(沖繩縣)」第十四條二号において、「一時救護」の「費用」は、「行旅病人及行旅死亡人取扱手続」(大正七年九月沖繩縣訓令甲第二一号)第七条規程が「準用」され、「小屋掛」の費目が残された点からは、1907年法下での〈療養ノ途及救護者アルモノ〉の扶養義務者による引取拒否時、更には1931年法下での〈病毒伝播ノ虞ナキモノ〉の引取拒否時に、各シマが定めた〈隔離所〉での小屋掛が、法上、可能となる。こうして、当時の沖繩縣は、第五区九州療養所への収容が法的に保証されたが、収容者は少なく、1910年に始まったこの方途は1929年に廃止された。以上を踏まえると、私宅療養、及び〈隔離所〉とそこからの放浪という当時の沖繩病者たちの現実が、癩予防に関する関連法規・地方制度から、窺える。本研究の軸となる「らい予防」に関する関連法規および地方制度の理解が深められた。特に、同法関連法規と、「行旅病人及行旅死亡人取扱法」関連法規および「伝染病予防法」関連法規という性格の異なる法規程との、連続性と不連続性が、確認された。癩豫防関連法規の救護・収容規定は、警察と行政の両属の部分があり、場合によっては、伝染病同様、救恤的規定が、取締的に運用される矛盾を含む可能性を秘めていたことも、窺える。沖繩縣における結核とハンセン病の比較研究が立ち遅れているが、全体の骨子は出来ている。沖繩縣における結核とハンセン病の比較研究について、研究を進めたい。これらの慢性伝染病は、ともに、消長期が沖繩戦後と、重なる部分があるので、考察対象の歴史的時間軸を、変更して考察する必要がある。また、同疾病を取り巻く外郭団体の活動・啓発についても、考察のうちに含めたい。2017年度は、1907年に公布された「『癩豫防ニ関スル法律』(以下「1907年法」と記す)の法理と構造に関する研究」(課題I)を、行なった。この研究では、1907年法とハンセン病以外の伝染病・感染症疾病に対する予防法およびその他関連法との連関を把握することにより、関連予防諸法下における1907年法の相対的位置、およびそれらとの連続性を確認した。特に、1907年法は「行旅病人及行旅死亡人取扱法」(1899年3月28日公布)を流用する点で、救恤的性格を持ち、ハンセン病者の強制収用や隔離を必ずしも前提としていない点が指摘できる。また、1878年8月27日公布の第一の「伝染病予豫防心得」に始まり、1879年6月28日公布の「虎列刺豫防規則」を経て、1897年4月1日公布の「伝染病豫防法」に至る過程で、「隔離・遮断」に関する法規程が既に成立しており、同規程が既にある以上は、後発の1907年法において、伝染病取締手段の一つとしての、病者・患家の「隔離・遮断」を盛り込むことは出来なかったという推量的な解釈の余地がみえてきた。1907年法に、「隔離」という文言が法文に使用されなかったその理由の一端は、この点に、窺えよう。以上の知見を、課題IIの「沖繩社会における『癩豫防ニ関スル法律』のあり様」に適用し、「癩豫防ニ関スル件施行細則(沖繩縣)」および「施行手続(沖繩縣)」のうち、「施行細則(沖繩縣)」第二条の治癒規程は「伝染病予防法」の成立過程にその根があることが確認された。

なお、療養機関が無かった当時の沖縄社会において、施行細則(沖繩縣)」第六・七条の消毒規程は、病者と「健康者」の雑居に阻まれ、機能していない点が公文書から窺えるが、「施行手続(沖繩縣)」には、第十四條に救護費用の用途が示されており、当時のハンセン病者とその患家への救恤の役割を担いうる現実性が読み取れる。設定していた課題には、おおむね取り組むことができた。特に、伝染病・感染症関連法文の概略、および1907年法との関連を、把握出来たことの意味は大きい。しかし、他方で、資料収集に関しては、文献検索およびその蒐集に、若干の遅れが認められる。この件については、次年度に果したい。本年度は、「癩予防ニ関スル法律」(以下、1907年法と略記)、および「癩豫防法」(1931年法)、および両法の各「施行規則」間の連続性と不連続性を追った上で、両法の「施行細則(沖繩縣)」・「施行手続(沖繩縣)」間の、連続性と不連続性を追った。1907年法の収容規定は「癩患者ニシテ療養ノ途ヲ有セス且ツ救護者ナキモノ」を対象とした救恤的規定であったが、1931年法では「癩患者ニシテ病毒伝播ノ虞アルモノ」と、病態診断を前提にした入所規程に変わった。だが、1931年法「施行規則」第二条第三項では病者・同伴者・同居人の「一時救護」規定が残され、〈病毒伝播ノ虞ナク療養ノ途ヲ有セス且ツ救護者ナキモノ〉の収容も、可能であった。また、1931年法では「従業禁止」が強化されたが、「生活費ノ補給」が新設され、1907法同様、私宅療養の途は残された。更に「生活費」の廃止・停止・減額の件で、1931年法「施行手続(沖繩縣)」第九条等で、療養所からの「退院」規程、「治癒」規程も残され、1907年法の救恤的性格が継承された。1931年法「施行手続(沖繩縣)」第十四條二号において、「一時救護」の「費用」は、「行旅病人及行旅死亡人取扱手続」(大正七年九月沖繩縣訓令甲第二一号)第七条規程が「準用」され、「小屋掛」の費目が残された点からは、1907年法下での〈療養ノ途及救護者アルモノ〉の扶養義務者による引取拒否時、更には1931年法下での〈病毒伝播ノ虞ナキモノ〉の引取拒否時に、各シマが定めた〈隔離所〉での小屋掛が、法上、可能となる。こうして、当時の沖繩縣は、第五区九州療養所への収容が法的に保証されたが、収容者は少なく、1910年に始まったこの方途は1929年に廃止された。以上を踏まえると、私宅療養、及び〈隔離所〉とそこからの放浪という当時の沖繩病者たちの現実が、癩予防に関する関連法規・地方制度から、窺える。本研究の軸となる「らい予防」に関する関連法規および地方制度の理解が深められた。特に、同法関連法規と、「行旅病人及行旅死亡人取扱法」関連法規および「伝染病予防法」関連法規という性格の異なる法規程との、連続性と不連続性が、確認された。癩豫防関連法規の救護・収容規定は、警察と行政の両属の部分があり、場合によっては、伝染病同様、救恤的規定が、取締的に運用される矛盾を含む可能性を秘めていたことも、窺える。沖繩縣における結核とハンセン病の比較研究が立ち遅れているが、全体の骨子は出来ている。今後は、マラリアと結核を軸に、ハンセン病との関連を、法および公文書の解読から行ない、沖縄社会におけるこれらの疾病を巡る当時の病勢とそのあり様を踏まえ、これらの病勢の背景にある沖縄社会に関する社会学学的な特性について、掘り下げてゆきたい。沖繩縣における結核とハンセン病の比較研究について、研究を進めたい。これらの慢性伝染病は、ともに、消長期が沖繩戦後と、重なる部分があるので、考察対象の歴史的時間軸を、変更して考察する必要がある。また、同疾病を取り巻く外郭団体の活動・啓発についても、考察のうちに含めたい。諸般の都合により、沖繩での調査が実施できなかったことによる。
現代ドイツにおける美的・感性的教育論の新展開

本研究では、2001年のピサ・ショック以降のドイツの教育改革を背景に、にわかに活発な展開を見せ始める美的・感性教育をめぐる議論に目を向け、そのディスクールを整理し、そこに芸術科の教科としての新たな理論的再編の兆しを見て取ろうと試みた。その際、改革の流れに沿って「イメージ・コンピテンシー」の概念をもとに教科のスタンダード化をはかろうとする各州の取り組みと同時にそれが孕む様々な問題を分析する一方で、こうした動向に対する批判も合わせて俎上に乗せた。そこでは、とりわけ現代美術の戦略にインスピレーションを得つつ、それを梃子に芸術教育の刷新をはかろうとする諸潮流も対比的に取り上げ、その論点を吟味した。平成27年度は、1まず現代ドイツにおける芸術教育学の潮流を準備したグンター・オットーの80年代末から晩年にかけての構想である「美的・感性的合理性」と、それに基づく「美的・感性的教育」の正統化をめぐる理論的努力の理解に取り組んだほか、2現行の教育改革と平行してなされつつあるスタンダード化、わけてもコンピテンシー指向の授業をめぐる議論にも目配せをしつつ、3精神分析の領域から芸術教育の問題について果敢に発言を続ける異色の研究者として知られるカール・ヨーゼフ・パッツィーニが20年におよぶこれまでの研究の集大成として執筆した著書『Bildung vor Bildern, Kunst-Paedagogik-Psychoanalyse』が9月に出版されたのを契機に、その理解と分析にも取り組んだ。4更に現代の7大潮流の一つに数えられる「美的・感性的探求(Aesthetische Forschung)」の概要の理解に努めた。5これらを受けて、2016年3月1日から10日にかけてドイツを訪れ、「美的・感性的教育」の動向をさぐるべく論者や研究機関、実験的かつ意欲な新しい取り組みで知られる学校をベルリンやライプツィッヒに訪ね歩き、視察をするとともに、意見交換を行った。その際訪れたのは、カール・ヨーゼフ・パッツィーニ教授(ベルリン)、フランク・シュルツ教授(ライプツィッヒ大学)、キアステン・ヴィンダリッヒ教授(ベルリン芸術大学)、シュテファン・ヴァーナー(ピカソ基礎学校)、ルッツ・リーンケ氏(ドイツ芸術教員連盟ベルリン支部元理事)らである。その際、ベルリンとザクセン州の芸術科の学習指導要領の改訂と現代の潮流との関係について立ち入った議論をした。6なお、この訪問の成果をまとめるべく現在大学紀要に訪問記を執筆中であるほか、パッツィーニ教授とのインタビューも準備中である(平成28年度9月発行予定)。現代ドイツにおける美的・感性的教育理論の起点ともいえるグンター・オットーの晩年の理論的営みを整理し、その一方でアネッテ・フランケの2007年の著書『美的・感性的教育のアクチュアルな諸コンセプト』を手引きとしつつ、近年の理論的な営みの展開についての外観を理解した他、その一方で現地での聞き取り調査なども行いながら、現行の教育改革を契機に起こってきている制度的展開とそれに伴う理論的営みの把握にも努めるなど、初年度に考えていたステップの大半の課題はこなすことができたと考えている。難をいえば、マーティン・ゼールをはじめとする現代美学理論をめぐる論争とその把握にまでは手が回らなかったことであろう。しかし、これについては、平成28年度の研究の中で補えると考えている。平成28年度は、現代ドイツのける美的・感性的教育の新展開の調査の一貫として1ドイツにおける近年の芸術教育思潮の中でもとりわけ注目を集めている「芸術的陶冶(Kuenstlerische Bildung)」の潮流を中心に研究を進めた。中でも特にその代表的な論者であるギーセン大学のカール=ペーター・ブッシュキューレのコンセプトを分析の対象に取り上げて検討してきた。その際、同教授の論考の中核をなす「多元文化」社会における主体形成の問題とその中における「現代美術」の果たす役割と教育的意義、さらには同氏の芸術教育論が依拠するヨーゼフ・ボイスの芸術論、わけても「拡大された芸術概念(Der erweiterte Kunstbegriff)」「社会彫刻(Sozialplastik)」、および哲学者ヴィルヘルム・シュミットの「生の技術(Lebenskunst)」を掘り下げて理解するべく努めた。2また、同時に現行の教育改革における美的・感性的教育の果たす役割を文化政策的な側面からも照らし出して理解すべく、美的・感性的教育をもその中核に含む「文化的陶冶(Kulturelle Bildung)」の領域にも関心を拡げ、その代表的な論者であるデュースブルク=エッセン大学のマックス・フックスの理論に注目して分析を進めた。3そして、こうした下準備を受けて2017年3月1日から13日にかけてドイツを訪れ、両氏はもとより、同じくギーセン大学の教育科学研究所で教鞭をとるルードビッヒ・ドゥンカー教授、同大学に勤務し「ドイツ芸術教員連盟」の国際交流担当であるマーク・フリッチェ氏を訪問し、聞き取り調査を行ったほか、教育現場での現状理解のため、ラントグラーフ・ルードヴィッヒス・ギムナジウム(ギーセン)やヴァイディッヒ・シューレ(ブッツバッハ)授業参観を行い、教員たちと意見交換を行った。その成果をまとめるべく現在大学紀要に報告書を執筆中である(平成29年9月発行予定)。

アネッテ・フランケの2007年の書『現代美的・感性的教育のコンセプト(Aktuelle Konzeptionen der Aesthetischen Erziehung)』などの同時代分析を手引きとしつつ、2000年以降の最も大きな潮流である「芸術的陶冶」を教育学的・芸術学的・社会思想史的なそれぞれの方面から読み進め、その広がりを把握するとともに、かつ代表的な論者との聞き取りを行い、教育現場との実践との比較も含めて、多層的に理解することができた。もっとも本潮流と他の潮流との関わりについての立ち入った分析は課題として残されることとなった。平成29年度は、現代ドイツにおける美的・感性的教育の新展開に関連する調査の一環として、主に芸術教育における現代美術の位置付けや教科としての再編をめぐる動向に目を向け、文献調査を進める一方、言説をリードする代表的な研究者をドイツに訪ね、意見交換を行った。前者に関しては、現代美術の戦略にインスピレーションを得た芸術教育コンセプト「美的・感性的オペレーション」で知られるリューネブルク大学のピエランジェロ・マゼー教授を訪ねた。また、現代美術の最前線の状況を把握すべくカッセルで開催されていた現代美術の世界的な祭典「ドクメンタ」も視察した。同氏との議論では、同年3月に訪れたカール=ペーター・ブッシュキューレのスタンスとの差異を確認し、そのポジションについて理解を深めることができた。後者のポイントに関しては、上記両名の対極のポジションにあることで知られるザルツブルク大学(オーストリア)のフランツ・ビルマイヤー教授、そして同氏とともに多くの研究プロジェクトを実施してきたミュンヘン芸術大学のエルンスト・ヴァーグナー博士をミュンヘンに訪ねた。両氏はコンピテンシー指向の学習指導要領とそれに基づく芸術科の授業のスタンダード化を推進する代表的な論客でもある。現代美術の戦略の摂取に教科の再生の道を探るマゼー氏にとは逆に、ビルマイヤー氏は制度論的考察を梃子に芸術概念の限界を指摘し、現代社会の現状に鑑みてむしろ芸術教育をイメージ学へと改編することを要求する。彼らの論争を大局的に捉えることで教科の再編の議論の布置が確認できた。この他、ハンブルクでは同地の大学にアンドレア・ザビッシュシュ教授を、さらにドイツ芸術教員連盟ハンブルク支部副代表であるヨハンナ・テーヴェス氏を訪ね、同州の現状とともに、教育改革と芸術科再編の動向に対する教育現場の受け止め方なども伺った。その成果はすでに大学紀要において公にしている。本研究では、2001年のピサ・ショック以降のドイツの教育改革を背景に、にわかに活発な展開を見せ始める美的・感性教育をめぐる議論に目を向け、そのディスクールを整理し、そこに芸術科の教科としての新たな理論的再編の兆しを見て取ろうと試みた。その際、改革の流れに沿って「イメージ・コンピテンシー」の概念をもとに教科のスタンダード化をはかろうとする各州の取り組みと同時にそれが孕む様々な問題を分析する一方で、こうした動向に対する批判も合わせて俎上に乗せた。そこでは、とりわけ現代美術の戦略にインスピレーションを得つつ、それを梃子に芸術教育の刷新をはかろうとする諸潮流も対比的に取り上げ、その論点を吟味した。平成28年度には、まずパッツィーニ教授の著書『Bildung vor Bildern, Kunst-Paedagogik-Psychoanalyse』の分析と評価を書評としてまとめるところから始めたい。ついで、現代の美的・感性的教育の潮流の一つをかたちづくっているピエランジェロ・マセによる「差異として美的・感性的教育」の構想の理解について取り組むつもりである。
宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解

H30年度は研究代表者枠派遣5件、若手研究者派遣5件、海外研究者招聘10件、海外若手研究者招聘8件を実施した。H30年度は本基金による国際共同研究で新たに9本の論文が発表された。更に国際共同研究が始まっている。また、同時に若手交流促進や人材育成に貢献している。[A01]宇宙からひも解かれる生命分子基盤の理解を達成目標に、重力はじめ力学的ストレスに対する細胞、神経ー筋の細胞間、筋や腱組織のメカノセンシング機構からの適応応答、発達制御、長期無重力や加齢による萎縮・破綻に至る仕組みについて、バイオイメージングやトランスクリプトーム、プロテオーム等先端手法を用いて解析を進めている。[A02]生命体が個体として有する高次恒常性・適応機構と生命医学への展開として、重力と閉鎖環境に対する循環系、前庭系、精神・自律神経系、睡眠・覚醒、統合的理解を、ヒトを主な研究対象とし、生理・生化学的データ、遺伝子発現、エピゲノム解析、さらにはメンタルストレスに対する新たな客観的評価分析法を開発するなど、基礎医学的解析を中心に実施している。[A03]宇宙環境によるリスク因子研究とその克服として、宇宙放射線の中でも特に単位面積当たりとして少ないが、高いエネルギーを付与する重粒子放射線、重力変化と宇宙放射線の複合作用、太陽紫外線を含む様々な宇宙放射線、無重力に伴うバイオフィルム形成や遺伝子伝播を含めた微生物間相互作用への影響について評価・分析し、リスク対策方法の開発を展開している。領域課題の横断・補完的研究[B01]で、放射線被ばくによる細胞ダメージや細胞周期の可視化等を行っている。国際活動支援班基金開始から4年経ち、H30年度は本基金による国際共同研究で新たに9本の論文が発表された。また、H30年度は外国への研究者派遣や、外国からの研究者招聘件数が前年度より増加し、それに伴いさらに多くの国際共同研究が始まっており、当初計画よりもわずかに遅れ気味なレベルにまで取り戻している。以上の理由により、現状おおむね順調に進展していると考える。新たに選定された公募班研究者や関連若手研究者を対象に、H31年度も約10名の研究者を派遣、約25名の研究者を招聘予定である。多くの国際共同研究が期待され、基金を有効活用できる見込みである。今日、国際宇宙ステーションで人類は半年を超える長期宇宙滞在が可能となった。月や火星への有人探査が次なる挑戦的課題とされ、宇宙居住がテーマの取組みが世界各国で始まっている。宇宙の極限環境で、生命はどこまで可塑性を持つのか?宇宙の非日常的極限ストレスは相乗的に作用?これらは長期宇宙滞在時に知っておくべき課題である。これら世界情勢と学術的背景の元、本領域では、宇宙の極限環境から、生命体が有する可塑性と破綻を科学する。可塑性は外的変化に対して生命が有する適応・修復・頑強さ等による恒常性であり、破綻はその恒常性を破壊する不可逆的なダメージである。我々は宇宙の極限環境リスクとして、無重力、閉鎖環境、宇宙放射線及び微生物環境リスクを重点的に取り上げる。学際的チームにより、分子・細胞レベルからヒトの高次制御まで統合的に理解し、これら要素の相互関連や複合的効果等、未知の領域に挑戦する。更に、得られた知見を、地上での超高齢化・高ストレス社会克服の方策として応用することを目指す。その中で、宇宙生命科学における国際的・学術的イニシアティブ実現と、それを担う人材を育てようとするものである。H27年度は、計画研究班代表者等の海外派遣が4名、海外の若手研究者招聘が1名(韓国)であり、国際共同研究の推進や海外ネットワーク開拓・強化を行った。H27年度に基金がついた当初から、総括班による打ち合わせを何度か行い、選考プロセス透明化と効率的運用を両立させる方法を確立した。それに時間がかかり、派遣、招聘計画がやや出遅れたものの、H28年度以降は、H28年4月に選定された公募班も含め早い機会に本基金の趣旨と内容を説明してスムーズに進めることができる。また、H28年度末に国際ワークショップを企画しており、国際的に研究をリードする海外研究者を多く招聘し、国際共同研究の推進や海外ネットワークの開拓・強化予定である。H27年度に基金がついた当初から、総括班による打ち合わせを何度か行い、選考プロセスの透明化を図りつつ、効率的な運用となるための派遣及び招聘候補の資格に関する決定及び各担当の詳細化を行った。その打ち合わせ、及び詳細化に時間がかかり、派遣、招聘計画がやや出遅れ、次年度以降の使用額が生じた。ただ、昨年度選考プロセスを明確にしたことによりH28年度以降は、H28年4月に選定された公募班も含め早い機会に本基金の趣旨と内容を説明してスムーズに進めることができる。また、H28年度末に国際ワークショップを企画していて、国際的に研究をリードする海外研究者を多く招聘し、国際共同研究の推進や海外ネットワークの開拓・強化につなげる予定のため、現状おおむね順調に進展していると考える。長期宇宙滞在時、無重力の物理ストレスは筋萎縮や骨密度低下を、閉鎖環境の精神的ストレスは体内リズム不調を、放射線被ばく等の環境リスクはDNA変異等をきたす。有人宇宙探査での超長期宇宙滞在に挑戦する時代にあって、これらは今解決すべき課題である。同時にこれら課題への深い理解は、地上の高齢化・ストレス社会における生命維持・恒常性の担保に貢献し、健康長寿社会につながる。[A01]

宇宙からひも解かれる生命分子基盤の理解を達成目標に、重力はじめ力学的ストレスに対する細胞、神経ー筋の細胞間、筋や腱組織のメカノセンシング機構から適応応答、発達制御、長期無重力や加齢による萎縮・破綻に至る仕組みについて、バイオイメージングやトランスクリプトーム、プロテオーム等先端手法を用いて解析を進めている。[A02]生命体が個体として有する高次恒常性・適応機構と生命医学への展開として、重力と閉鎖環境に対する循環系、前庭系、精神・自律神経系、睡眠・覚醒、統合的理解を、ヒトを主に研究対象とし、生理・生化学的データ、遺伝子発現、エピゲノム解析、さらにはメンタルストレスに対する新たな客観的評価分析法を開発するなど、基礎医学的解析を中心に実施している。[A03]宇宙閉鎖環境によるリスク因子研究とその克服として、宇宙放射線の中でも特に単位面積当たりとして少ないが、高いエネルギーを付与する重粒子放射線、重力変化と宇宙放射線との複合作用・太陽紫外線を含む様々な宇宙放射線、無重力に伴うバイオフィルム形成や遺伝子伝播を含めた微生物間相互作用への影響、について評価・分析し、リスク対策方法の開発を展開している。H28年度は研究代表者枠派遣3件、若手研究者派遣3件、海外研究者招聘2件を実施した。国際共同研究が始まってきており、今後共同研究での論文発表が見込まれる。また、同時に若手交流促進や人材育成に貢献している。国際活動支援班基金開始からまだ2年のため、共同研究による論文成果はまだないものの、外国への研究者派遣や、外国からの研究者招聘により、国際共同研究が始まってきており、今後共同研究での論文発表が見込まれる。また、若手研究者派遣は、若手研究者交流促進や人材育成に貢献している。なお、単純割りだと一見遅れ気味に見えるが、公募班研究者やより若手の研究者へも対象を広げ、H29年度はより多くの研究者を派遣予定で、さらに多くの共同研究が期待される。現時点で既にH29年度として1000万円以上がほぼ確定しており、基金を有効活用できる見込みである。以上の理由により、現状おおむね順調に進展していると考える。H29年度は研究代表者枠派遣1件、若手研究者派遣8件、海外研究者招聘5件、海外若手研究者招聘11件を実施した。H29年度は本基金による国際共同研究で3本の論文publishがなされた。更に国際共同研究が始まっている。[A01]宇宙からひも解かれる生命分子基盤の理解を達成目標に、重力はじめ力学的ストレスに対する細胞、神経ー筋の細胞間、筋や腱組織のメカノセンシング機構から適応応答、発達制御、長期無重力や加齢による萎縮・破綻に至る仕組みについて、バイオイメージングやトランスクリプトーム、プロテオーム等先端手法を用いて解析を進めている。[A02]生命体が個体として有する高次恒常性・適応機構と生命医学への展開として、重力と閉鎖環境に対する循環系、前庭系、精神・自律神経系、睡眠・覚醒、統合的理解を、ヒトを主な研究対象とし、生理・生化学的データ、遺伝子発現、エピゲノム解析、さらにはメンタルストレスに対する新たな客観的評価分析法を開発するなど、基礎医学的解析を中心に実施している。[A03]
胎児期および生後のフタル酸エステル類曝露による子どもの肥満への影響解明

フタル酸エステル類は半減期が短く、残留性がない一方、恒常的な曝露による健康影響が懸念される物質である。本研究では、日常的に広く使用されるフタル酸エステル類の胎児期、および生後の曝露が子どもの発育や体格に関係しているかを検討する。具体的には妊娠中の母の血中フタル酸エステル類濃度、生後(幼児期学童期)の尿中フタル酸エステル類濃度が発育の指標である体重、身長、BMI、皮下脂肪厚、体脂肪率、血圧が関係するかを前向き出生コーホートの追跡調査として検討し、胎児期、および生後のフタル酸エステル類曝露が、子どもの肥満に影響を及ぼすか、また男女差があるかを明らかにすることを目的とする。
冠動脈血栓症により心筋梗塞を自然発症する動物モデルと心筋梗塞予防薬の開発

2.血管内血栓の誘発:血管(ラットでは頚動脈、ブタでは冠動脈)の外側に絹糸を巻き付け、徐々に縛ることで血管内腔に約70%の狭窄を作成することが最も有効な血栓誘発法であった。この方法により狭窄を作成すると、NO産生抑制動物では再現性よく血流の周期性減少-増加(cyclic flow variation)が観察された。この狭窄によって誘発される血栓は、L-NAME+hydralazine群ではL-NAME群と同様に観察された。しかし、L-NAME+ACE阻害薬群では誘発されなかった。3.血管内血栓の機序の検討:TFやPAI-1の遺伝子発現を検討すると、いずれの因子もL-NAME投与群の頚動脈や冠動脈で増加していた。L-NAME+hydralazine群ではTFやPAI-1の産生増加は観察されなかったが、L-NAME+ACE阻害薬群ではTFやPAI-1の産生増加は完全に抑制された。トロンビン阻害薬を用いてその活性をブロックすると、L-NAME投与群における狭窄による血栓の発生が完全に抑制された。このことから、NO産生抑制モデルでの血管内血栓の発生にTFが中心的役割を果たすと考えられた。4.まとめ:我々は、NO産生抑制動物モデルを用いて、NO産生抑制により血管壁局所での局所レニン・アンジオテンシン系の活性化や血栓促進因子の発現が生じること、狭窄により血栓が生じること、この血管内血栓はトロンビン阻害薬により抑制されること、を明らかにした。1.ブタモデルにおける検討.ブタ頸動脈に狭窄や内膜剥離を作成し、血栓形成が観察されることを観察している。ブタモデルでは、血栓形成の指標として血流が間欠的に減少するcyclic flow reductionが惹起されるのが特徴である。今後は、狭窄と内膜剥離のいずれが血栓形成に重要かを検討してゆく。2.ラットモデルにおける検討.頸動脈血流量と全身血圧を測定し、ラットの頸動脈にステンレスワイヤーを用いて狭窄を作成した。正常ラットでは狭窄が90%を超えたとき血栓形成による血流低下が生じた。しかし、L-NAME慢性投与動物では50-70%狭窄で血流量の低下と血栓形成が生じた。狭窄により血栓が生じた動脈を摘出し病理学的検討を行うと赤色血栓であった。これらの成績は、L-NAME慢性投与動物において血栓が発生したことを意味する。今後、抗血小板薬や抗血栓薬の効果を評価する予定である。1.NO産生阻害ラットモデルにおける血栓症の誘発.ラットにNO合成阻害薬を投与2-4週間後、麻酔下に頚動脈を露出し、スネア-で狭窄を作成すると再現性良くcyclic flow variationが誘発された。この現象は血小板血栓に起因することが知られている。正常対照動物に同様の手技を行ってもcyclic flow variationは誘発されなかった。この血栓がトロンビン阻害薬によって緩解することから、局所血管壁におけるトロンビンの産生が血栓症の成因であろうと推測している。このトロンビンの産生機構を解明するための実験を行っている。すなわち、プラスミノーゲンアクチヴァーター阻害因子(PAI-1)の産生が血管壁で亢進している可能性を検討している。初期実験により、NO産生阻害薬投与動物の血管壁のPAI-1の発現と産生が増加していること、PAI-1の産生部位は血管内皮細胞直下であること、が判明しつつある。2.NO産生阻害ブタモデルにおける血栓症の誘発.ブタにNO合成阻害薬を投与2-4週間後、麻酔下に頚動脈を露出し、スネア-で狭窄を作成すると再現性良くcyclic flow variationが誘発された。一部の動物では血栓の誘発にインドメサシンを投与する必要があった。この血栓もラットモデルと同様にトロンビン阻害薬で緩解する。このモデルの血栓の発生機構を現在検討中である。

ブタモデルでは血小板活性化因子(PAF)が血栓の発生機序に関わる可能性を検討している。2.血管内血栓の誘発:血管(ラットでは頚動脈、ブタでは冠動脈)の外側に絹糸を巻き付け、徐々に縛ることで血管内腔に約70%の狭窄を作成することが最も有効な血栓誘発法であった。この方法により狭窄を作成すると,NO産生抑制動物では再現性よく血流の周期性減少-増加(cyclic flow variation)が観察された。この狭窄によって誘発される血栓は,L-NAME+hydralazine群ではL-NAME群と同様に観察された。しかし、L-NAME+ACE阻害薬群では誘発されなかった。3.血管内血栓の機序の検討:TFやPAI-1の遺伝子発現を検討すると、いずれの因子もL-NAME投与群の頚動脈や冠動脈で増加していた。L-NAME+hydralazine群ではTFやPAI-1の産生増加は観察されなかったが、L-NAME+ACE阻害薬群ではTFやPAI-1の産生増加は完全に抑制された。トロンビン阻害薬を用いてその活性をブロックすると、L-NAME投与群における狭窄による血栓の発生が完全に抑制された。このことから,NO産生抑制モデルでの血管内血栓の発生にTFが中心的役割を果たすと考えられた。4.まとめ:我々は、NO産生抑制動物モデルを用いて、NO産生抑制により血管壁局所での局所レニン・アンジオテンシン系の活性化や血栓促進因子の発現が生じること、狭窄により血栓が生じること、この血管内血栓はトロンビン阻害薬により抑制されること、を明らかにした。
急激な温暖化に対する深海生物の応答の研究：ベーリング海の底生有孔虫の解析

最終氷期に繰り返し起きた急激な温暖化事件は,ダンスガード・オシュガー(DO)イベントと呼ばれている.このイベントは,北部北大西洋周辺が発生源と考えられているが,北太平洋とそこに生息する深海生物への影響など,その詳細は明らかになっていない.本研究では,太平洋の深海底へのDOイベントの影響を検討するため,ベーリング海の深海底から得られた海底コア3本について,最終氷期の底生有孔虫群集を約100年の高時間分解能で解析し,貧酸素指標種の増減から,急激な温暖化に対応する深海底での溶存酸素量の変化と生物群集への影響を明らかにする.最終氷期に繰り返し起きた急激な温暖化事件は,ダンスガード・オシュガー(DO)イベントと呼ばれている.このイベントは,北部北大西洋周辺が発生源と考えられているが,北太平洋とそこに生息する深海生物への影響など,その詳細は明らかになっていない.本研究では,太平洋の深海底へのDOイベントの影響を検討するため,ベーリング海の深海底から得られた海底コア3本について,最終氷期の底生有孔虫群集を約100年の高時間分解能で解析し,貧酸素指標種の増減から,急激な温暖化に対応する深海底での溶存酸素量の変化と生物群集への影響を明らかにする.