hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
側鎖型高分子液晶の層ゆらぎダイナミクスの観測とせん断流動配向メカニズムの解明

高分子液晶のダイナミクスの特徴を明らかにすることを目的に, 2つのメソゲンをアルキル鎖で連結した二量体液晶分子のネマチック液晶BCBO-m(mはアルキル鎖炭素数)の動的光散乱測定を行った.動的光散乱から,液晶ダイレクターの広がりと曲げのモードの周波数(K/η)を決定することに成功した.それらはmの偶奇に依存する偶奇振動を示した.mが偶数のほうが奇数よりも大きな値を示した.フレデリクス転移挙動から弾性定数を調べたところ,同様な偶奇効果が弾性定数にもみられ,周波数の偶奇効果は弾性定数に支配されるものと結論した.高分子液晶のダイナミクスの特徴を明らかにすることを目的に, 2つのメソゲンをアルキル鎖で連結した二量体液晶分子のネマチック液晶BCBO-m(mはアルキル鎖炭素数)の動的光散乱測定を行った.動的光散乱から,液晶ダイレクターの広がりと曲げのモードの周波数(K/η)を決定することに成功した.それらはmの偶奇に依存する偶奇振動を示した.mが偶数のほうが奇数よりも大きな値を示した.フレデリクス転移挙動から弾性定数を調べたところ,同様な偶奇効果が弾性定数にもみられ,周波数の偶奇効果は弾性定数に支配されるものと結論した.申請者は,せん断流動下,側鎖型高分子スメクチック液晶がせん断速度増加にともなって配向転移したり,粘度が2段階の減少を示す特異な粘性挙動を示したりすることを見出した.これら配向転移や特異な粘性挙動は,熱ゆらぎによる層の動的な波うち(層ゆらぎ)とせん断とのカップリングに起因すると予測される.本研究は,高分子スメクチック液晶の層ゆらぎのダイナミクス(時間スケール)を動的光散乱光子相関法で測定し,層配向転移のメカニズムと特異なレオロジー特性の要因を実験的に明らかにすることを目的とする.本年度は,液晶配向ゆらぎの緩和時間を観測するための動的光散乱光子相関スペクトル測定システムを構築した.このシステムは層揺らぎダイナミクスの測定に向けて,散乱面内の層法線方向の回転角がψ≠0,散乱ベクトルqz=0の条件で散乱強度を測定できるように拡張できるようにしてある.装置の動作を,既知の球径のポリスチレンラテックス分散液と低分子液晶5CBの動的光散乱測定から緩和時間を決定し,その散乱角依存性から拡散係数を求め,球径から期待される値および文献値と一致することで確認した.また,既存の側鎖型高分子ネマチック液晶で,高分子特有の長い緩和時間を有する系でも,動的光散乱測定が十分可能であることを確認した.層ゆらぎの緩和時間τ_fが異なるスメクチック液晶を得ることを目的に,層秩序パラメータの異なる側鎖型高分子液晶PMn-mを設計,合成し,放射光X線散乱実験によって微弱な高次反射まで精度よく観測して評価した.申請者は,せん断流動下,側鎖型高分子スメクチック液晶がせん断速度増加にともなって配向転移したり,粘度が2段階の減少を示す特異な粘性挙動を示したりすることを見出した.これら配向転移や特異な粘性挙動は,熱ゆらぎによる層の動的な波うち(層ゆらぎ)とせん断とのカップリングに起因すると予測される.本研究は,高分子スメクチック液晶の層ゆらぎのダイナミクス(時間スケール)を動的光散乱光子相関法で測定し,層配向転移のメカニズムと特異なレオロジー特性の要因を実験的に明らかにすることを目的とする.本年度はその前段階として,側鎖型高分子ネマチック液晶のスメクチックゆらぎの緩和時間を光子相関スペクトルで観測し,格子相関スペクトルにおける高分子効果を明らかにするとともに,その配向および分子量誘起配向転移メカニズムを解明することとした.散乱面に対して入射偏光方向,ダイレクター方位を垂直,検光子方向を平行としたジオメトリーで測定した光子相関スペクトルは10^<-1>1秒に液晶ダイレクターのゆらぎによる2つのモードが重なった緩和と100秒オーダーに側鎖型液晶にだけ見られる緩和モードが確認された.これらの角度依存性を評価する前に,試料の屈折率を測定し,散乱ベクトルの精緻化を行った.その結果,低分子ネマチック液晶5CBで緩和時間が文献値と非常に良い一致を見た.そこで,側鎖型高分子ネマチック液晶,そのモデル化合物として二量体ネマチック液晶についても同様の検討を行い,さらに,観測された緩和を指数βが1の2つの緩和の重なりあいとして解析しなおした.側鎖型高分子ネマチック液晶のモデル化合物として,2つのシアノビフェニルメソゲンをエーテル結合を介しアルキル鎖で連結した二量体ネマチック液晶BCBO-m(m=7, 8, 9, 10)はアルキル鎖炭素数)の動的光散乱測定を行い,光子相関スペクトルから,ネマチック液晶の3つの変形モード(スプレイ,ツイスト,ベンド)の緩和時間,フレデリクス転移を用いたスプレイおよびツイスト変形の弾性係数(K1,K3)の測定を行った.緩和時間はmが偶数の偶数系で短く,mが奇数の奇数系で長い,「偶奇振動」を示した.緩和時間の温度依存性を検討した.スプレイモードの緩和時間は昇温とともに短くなる一方,ベンドモードのそれは長くなることを低分子液晶系,偶数系二量体で見出した.一方,奇数系のベンドモードの緩和時間はスプレイモードと同様に短くなる.緩和時間は粘性係数と弾性係数の比である.

この偶奇振動の要因,奇数系ベンドモードの緩和時間の異常な温度依存性の要因を明らかにすべく,フレデリクス転移を用いた弾性係数の測定を行った.スプレイ,ベンド,両変形モードとも偶数系の弾性率が奇数系のそれよりも大きいことを見出した.偶数系のK1がが奇数系のそれの2倍程度であるのに対し,偶数系のK3は奇数系のそれの56倍程度であることを見出した.また,奇数系ベンドモードの粘性係数は昇温とともに著しく減少するのに対し,偶数系はほとんど温度依存性を示さないことを認めた.二量体ネマチック液晶の粘弾性挙動の偶奇効果は,分子の形状によるものと考えた.光子相関スペクトルの解析方法の改善と,測定屈折率による散乱ベクトルの精緻化を行ったため.25年度が最終年度であるため、記入しない。光子相関スペクトルの解析方法の改善と,測定屈折率による散乱ベクトルの精緻化についてはその手法を確立した.側鎖型高分子ネマチック液晶に特徴的な100秒スケールについて,ほかの測定手法(粘弾性,誘電緩和)での測定を試み,この緩和モードの解明を進める.スメクチック液晶については,層揺らぎをそれとカップルするダイレクターゆらぎのスプレイモードの観測を通して理解を進める.25年度が最終年度であるため、記入しない。
地震時の建物被害予測法と地震被害に伴う環境負荷予測法に関する研究

本研究では、典型的な大規模剛構造物及び大規模免震構造物を対象に、その定量的な地震被害予測を目指して、微動観測及び数値解析モデルによる多角的な検討を行った。その主な成果は以下の4点に要約される。(1)日本の強震計ネットワークで観測された地震波全500波を入力し、非線形解析行い、大規模な構造物の応答を推定するために、強度指標ですべてを説明することは難しいので目的に応じて使い分ける必要があることが分かった。(2)中央防災会議はこの地域の在り得る地震発生シナリオとして6ケースを想定しているが本研究ではその内もっとも大きくなると考えられる海溝型東海・東南海・南海3つの地震が同時に起こった時のシナリオを対象とし、その被害のレベルを把握する目的で非線形応答解析モデルを用いてRC造建物の被害を予測したところ、RC造についてはそれほど心配しなくともよいこと、しかし9階建て以上の建物の被害は震源に近い地域でかなり大きく、そこにターゲットを絞った具体的な対策の必要であることが分かった.(3)九州大学病院の12階免振大規模構造に11ヶ月連続常時微動観測を行い、結果は同棟の前微動観測結果と比較した。また、周囲条件(風速と温度変動)に従った建物固有振動数変化の相関関係を求めた。(4)長期微動観測モニタリング行った免振構造の数値モデルを構築し、微動観測及び強震動記録から計算されたスペクトル比に基づいてその設計モデルを構造の実際特性を含むように適合し、2005福岡県西方沖地震での応答記録をシミュレーション実施した結果、6つのステーションでの強震動においての応答変位は70cmの設計クリアランス範囲超えたことが分かった。また、その構造変位・加速度応答及び地震動指標の相関関数を解析した結果、地下レベルの変位応答及びPGVとの良い相関が得られ、同じレベルの加速応答はAO値とよく相関したことが分かった。予想された強震動に基づいて建物群にどの程度の被害が生じ、その結果廃棄物が生じるかを予測し、それに対する環境負荷を算出することが本研究の目的である。どのような強震動を用いて被害予測するかは本研究おいて重要である。中央防災会議は東海・東南海・南海地域で起こりうる地震発生シナリオとして6ケースを想定しているが本研究ではその内もっとも大きくなると考えられる海溝型東海・東南海・南海3つの地震が同時に起こった時のシナリオを対象とし、それが正しいとした場合にその構造物への被害のレベルを把握する目的で、非線形応答解析モデルを用いて3階、6階、9階、12階のRC造建物と建築年代別木造建物群モデル(1950年以前、1951年1970年、1971年1981年、1982年以降)を用いて木造群の被害の予測を行った。しかし、実際に地震が起こったときと同じ被害レベルを再現するためには強震動として用いた工学的地盤での加速度データから対象とした地域の地盤情報を用いて地表面での増幅したデータ及び建物と地盤との相互作用を考慮したモデルを用いて再解析する必要がある。そのためのモデルの構築を行うほか、重要な建物の振動特性を調べる目的で九州大学病院新館及び九州大学伊都キャンパスウエスト2号館の常時微動観測を行っている。その振動特性の入力レベルによって長期変化を調べるために対象とした建物に気温計や風速計を設置し、1時間で1回、5分間程度での常時微動観測をおこない、この挙動と構築したモデルをチューニングすることができると考えている。さらに、長期モニタリング中に地震が発生すればその地震動レベルで建物の振動特性がどのぐらい変化するかによってその建物の耐震性が把握できるであろう。現在データ収集中であり、そのデータを解析して建物の固有振動数・減衰定数を求め、被害予測モデルを構築したい。

また、その構造変位・加速度応答及び地震動指標の相関関数を解析した結果、地下レベルの変位応答及びPGVとの良い相関が得られ、同じレベルの加速応答はAO値とよく相関したことが分かった。
イヌ毛包幹細胞の生物学的特性の解析とそれを用いた毛包再構成の試み

申請者は前年度にイヌの毛包バルジ領域に細胞の分裂速度が遅いという幹細胞の特徴を持った細胞が存在し、これらの細胞集団がヒトやマウスの毛包幹細胞マーカーを発現し、in vitroで高い増殖能を持つことを明らかにした。この結果を受け平成22年度は、1.イヌ毛乳頭細胞の分離、培養、生物学的特徴の解析を行い、2.毛包再構成の系を用いてイヌバルジ細胞の多分化能の検討を行い、3.さらにWntシグナル調節因子を中心にイヌバルジ細胞の培養条件の検討を行った。過去の報告の通りイヌ毛乳頭を顕微鏡下で分離し培養することに成功した。イヌ培養毛乳頭細胞はヒトやマウスと同様にALPやWIF1などの毛乳頭マーカーを発現していた。培養条件の検討を行った結果、ケラチノサイト条件培地やラミニンコート培養皿が毛乳頭マーカーの発現の維持に寄与した。毛包再構成の系において、イヌバルジ細胞と胎児マウス真皮細胞を混合し移植したところ、肉眼的にも組織学的にも完全な成長期毛包および脂腺、表皮の再構成が認められた。再構成された組織においてはバルジ細胞および脂腺マーカーの遺伝子発現がイヌ特異的なプライマーを用いて検出された。これにより、移植したイヌバルジ細胞が多分化能を持ち、毛包を再構成した可能性が示唆された。また分離した細胞をWntシグナル活性化物質と共に培養したところ、各種バルジマーカーの発現が低下する一方、ロリクリンなどの角化細胞分化マーカーの発現が上昇した。これにより、Wntシグナルを抑制することでバルジ細胞の幹細胞としての性質が保たれることが示唆された。以上の結果から、多分化能を持つイヌ毛包バルジ細胞を幹細胞の性質を維持したまま培養することで、再生医療の優れた細胞供給源になり得る可能性が示された。本研究の目的は、イヌの毛包幹細胞の生物学的特性を解析し、それを用いた毛包再構成の系を確立することで、将来的にイヌの毛包再生医療の実現を目指すことである。平成20年度は、1.ヒトやマウスで報告されている毛包バルジ幹細胞マーカーのイヌ毛包における発現パターンについて検討し、2.発現パターンに基づきイヌ毛包から分離した幹細胞に富んだケラチノサイト分画を分離し、3.分離したケラチノサイト分画のin vitroでの増殖能および形態学的特徴について解析した。まず、他種で確立している各種毛包バルジ幹細胞マーカーのイヌ毛包における発現様式を検討したところ、イヌの毛包においてもKeratin 15の発現を立毛筋不付着部であるバルジ領域に確認した。これよりKeratin 15がイヌにおいてもバルジマーカーとして有用である可能性が示唆された。さらに現在ヒトのバルジ細胞表面マーカーであるCD200を含めた他のマーカーの発現をin situ hybridization法を用いて解析中である。次に、Keratin 15の発現様式をもとに、イヌの毛包を上部、中間部、下部の3つに分割し、それぞれから分離したケラチノサイトの増殖能および形態学的特徴について解析を行った。バルジ領域を含む毛包中間部から分離したケラチノサイトは、他の部位から分離したケラチノサイトと比較してin vitroで大きなコロニーを形成した。またそのコロニーは形態学的に未分化なケラチノサイトを含み、幹細胞の特徴の一つであるホロクローンの特徴を示した。これらの結果からイヌの毛包中間部領域には、幹細胞の生物学的・形態学的特徴を持った細胞集団が存在することが示された。来年度は、ラベルリテイニング法を用いてイヌの毛包における幹細胞の局在を詳細に検討するとともに、本年度分離したイヌ毛包バルジ細胞の多分化能について毛包再構成の系を用いて評価する。申請者は前年度にKeratin15を発現したイヌの毛包の中間部領域にin vitroにおける増殖能が高いという幹細胞の特徴を持った細胞が存在することを示した。この結果を受け、平成21年度は1.イヌの毛包における幹細胞の詳細な局在を解明し、2.その領域の細胞の遺伝子発現プロファイルをヒトやマウスと比較し、3.幹細胞に富んだ領域から分離したケラチノサイトのin vitroにおける増殖能を解析した。具体的には、幹細胞が通常の状態では分裂速度が遅い静止期の状態にあるという特徴を利用し、免疫不全マウスにイヌ皮膚片を移植したxenograftの系でラベルリテイニング細胞の検出実験を行った。その結果、イヌにおいてもヒトやマウスと同様に立毛筋の付着部である毛包のバルジ領域に幹細胞の局在を認めた。また、イヌのバルジ領域の細胞の遺伝子の発現プロファイルを解析したところ、ヒトのバルジマーカーであるCD200やDIO2、また種を超えてバルジ細胞の機能維持に重要な役割を持つSOX9やLHX2などの転写因子の発現を認めた。また、単離したわずか1本のイヌ毛包のケラチノサイトを数分画に分け、高い解像度でそれぞれの分画のケラチノサイトを競合的に培養する系を確立し、各々の分画のin vitroでの増殖能を検討した。バルジ領域の会画から分離したケラチノサイトは、大型のコロニーを形成し、幹細胞の特徴の一つであるホロクローンの特徴を示した。さらにそれらのケラチノサイトは長期間に渡って継代を繰り返すことができた。これよりイヌのバルジ細胞がin vitroにおいて高い増殖能を示すことが明らかとなった。これらの結果から、イヌの毛包バルジ領域には幹細胞の生物学的特徴を持った細胞が存在することが示された。

次年度は本年度確立が困難であった毛包再構成の系を確立しバルジ細胞の多能性に関する検討をしたい。申請者は前年度にイヌの毛包バルジ領域に細胞の分裂速度が遅いという幹細胞の特徴を持った細胞が存在し、これらの細胞集団がヒトやマウスの毛包幹細胞マーカーを発現し、in vitroで高い増殖能を持つことを明らかにした。この結果を受け平成22年度は、1.イヌ毛乳頭細胞の分離、培養、生物学的特徴の解析を行い、2.毛包再構成の系を用いてイヌバルジ細胞の多分化能の検討を行い、3.さらにWntシグナル調節因子を中心にイヌバルジ細胞の培養条件の検討を行った。過去の報告の通りイヌ毛乳頭を顕微鏡下で分離し培養することに成功した。イヌ培養毛乳頭細胞はヒトやマウスと同様にALPやWIF1などの毛乳頭マーカーを発現していた。培養条件の検討を行った結果、ケラチノサイト条件培地やラミニンコート培養皿が毛乳頭マーカーの発現の維持に寄与した。毛包再構成の系において、イヌバルジ細胞と胎児マウス真皮細胞を混合し移植したところ、肉眼的にも組織学的にも完全な成長期毛包および脂腺、表皮の再構成が認められた。再構成された組織においてはバルジ細胞および脂腺マーカーの遺伝子発現がイヌ特異的なプライマーを用いて検出された。これにより、移植したイヌバルジ細胞が多分化能を持ち、毛包を再構成した可能性が示唆された。また分離した細胞をWntシグナル活性化物質と共に培養したところ、各種バルジマーカーの発現が低下する一方、ロリクリンなどの角化細胞分化マーカーの発現が上昇した。これにより、Wntシグナルを抑制することでバルジ細胞の幹細胞としての性質が保たれることが示唆された。以上の結果から、多分化能を持つイヌ毛包バルジ細胞を幹細胞の性質を維持したまま培養することで、再生医療の優れた細胞供給源になり得る可能性が示された。
割れ目系の形成過程を考慮した岩盤の変形・浸透特性評価手法の提案

岩盤割れ目系はサイトによって異なる.これは割れ目の形成過程がその地域の受けた応力履歴に依存しているためである.したがってその地域の地史学的な側面,特に割れ目系の形成過程を明らかにし,岩盤としての変形挙動や水の流れと関係づけていくことが割れ目系を評価をするうえで重要である.平成9年度における原位置調査から主要な水みちおよび粘土化し脆弱化した割れ目は,比較的新しい時期に活動したものと推定された.このとき変位した割れ目は,既存の割れ目すべてではなく,選択的に変位させられている.そこで平成10年度の研究では,このような挙動を初期クラック分布を有する岩石中におけるクラックの進展過程とモデル化して,割れ目系がどのように発達していくか,その形成過程に関する考察を行った.対象とした岩石は稲田花崗岩であり,はじめにこの岩石における初期マイクロクラック分布を把握するために岩石薄片を作成し,初期状態におけるクラックの方向分布,クラック長の頻度分布等のクラックの特徴を明らかにした.またレプリカ法を用いてクラックの特徴を抽出するための画像解析方法を提案し,これによりクラックの特徴を比較的容易に,広範囲にわたって計測することが可能となった.次に,ひずみ速度と拘束圧をパラメータとした三軸圧縮試験を実施した.その結果,ひずみ速度の効果は,軸ひずみ一周方向ひずみ関係に直接的に反映されること,また上記レプリカ法とその画像解析方法を適用することにより,載荷により発生・進展したクラック載荷軸方向と初期クラック分布に強く支配されること,軸ひずみ量を一定とした試料においてはひずみ速度が小さいほどランダムな方向を向いたクラックが多く発達すること,このことは岩石の破壊強度がひずみ速度の減少とともに小さくなることに深く関連していることが明らかとなった.岩盤割れ目系はサイトによって異なる。これは割れ目の形成過程がその地域の受けた応力履歴に依存しているためである。したがってその地域の地史学的な側面、特に割れ目系の形成過程を明らかにし、岩盤としての変形挙動や水の流れと関係づけていくことが割れ目系を評価するうえで重要である。そこで本研究では変位計測データや湧水状況などの明らかになっている試験サイトを選定し、割れ目調査を実施することによりその地域のモデル化を行うとともに、室内実験を通して割れ目の形成過程に関する考察を行った。割れ目系の調査は釜石鉱山内の550mレベル坑道を対象として実施した。その結果によると,ここでの割れ目系は岩体冷却時の引張割れ目および過去の応力場においてせん断変位を生じた割れ目に分類できる。さらに充填鉱物の種類から,せん断割れ目には初期の引張割れ目が再動したものと新たに形成されたものがあり,特に粘土化し脆弱化した割れ目は比較的新しい時期に活動したと考えられる。この脆弱化した割れ目系は,二次元的にはHill(1977)のメッシュモデルでその大部分を説明でき,現在の岩盤の変形・浸透特性に大きく影響していると考えられる。せん断センスから推定される過去の応力場は東北東-西南西圧縮場における走向すべりであるが,現在の応力場はほぼ南北圧縮に近く,過去の応力場とは異なっている。ここでの水みちの方向分布は過去の応力場と密接に関係していることを示した。稲田花崗岩を対象としたひずみ速度を変化させた三軸圧縮試験からは,ひずみ速度が小さくなると,同一の応力状態においても軸ひずみ-横ひずみ関係が変化することが明らかとなった。試験後の供試体中のマイクロクラックをレプリカ法により抽出すると,この変化がマイクロクラックの分布と密接に関係していることがわかった。すなわちクラックの分布はひずみ速度の影響を強く受けることが明らかとなった。岩盤割れ目系はサイトによって異なる.これは割れ目の形成過程がその地域の受けた応力履歴に依存しているためである.したがってその地域の地史学的な側面,特に割れ目系の形成過程を明らかにし,岩盤としての変形挙動や水の流れと関係づけていくことが割れ目系を評価をするうえで重要である.平成9年度における原位置調査から主要な水みちおよび粘土化し脆弱化した割れ目は,比較的新しい時期に活動したものと推定された.このとき変位した割れ目は,既存の割れ目すべてではなく,選択的に変位させられている.そこで平成10年度の研究では,このような挙動を初期クラック分布を有する岩石中におけるクラックの進展過程とモデル化して,割れ目系がどのように発達していくか,その形成過程に関する考察を行った.対象とした岩石は稲田花崗岩であり,はじめにこの岩石における初期マイクロクラック分布を把握するために岩石薄片を作成し,初期状態におけるクラックの方向分布,クラック長の頻度分布等のクラックの特徴を明らかにした.またレプリカ法を用いてクラックの特徴を抽出するための画像解析方法を提案し,これによりクラックの特徴を比較的容易に,広範囲にわたって計測することが可能となった.次に,ひずみ速度と拘束圧をパラメータとした三軸圧縮試験を実施した.その結果,ひずみ速度の効果は,軸ひずみ一周方向ひずみ関係に直接的に反映されること,また上記レプリカ法とその画像解析方法を適用することにより,載荷により発生・進展したクラック載荷軸方向と初期クラック分布に強く支配されること,軸ひずみ量を一定とした試料においてはひずみ速度が小さいほどランダムな方向を向いたクラックが多く発達すること,このことは岩石の破壊強度がひずみ速度の減少とともに小さくなることに深く関連していることが明らかとなった.
高強度加速器実験用耐放射線性LSIの開発研究

今後の高エネルギー物理実験では、スイスCERN研究所で建設中のLHC加速器やKEKが東海村に建設中のJ-PARC加速器等の大強度ビーム下や、宇宙空間での実験等、放射線レベルの高い環境での実験の重要度が増すと考えられている。一方、測定器はますます多チャンネル化、高度化する必要が有ることから、LSI技術を駆使した読み出しエレクトロニクスが欠かせない。しかしながら、通常のLSIは必ずしもすべてが放射線環境下で使用できるわけではないので、LSIの耐放射線性に関する研究が必要とされている。本研究では、放射線によるLSI回路への影響を調べ、高価な特殊LSIプロセスを使わずに、レイアウトや回路の工夫により、商用CMOSプロセスで製造したLSIが、放射線環境下で使用できるようにすることを目指した研究である。具体的にはLHC実験のひとつであるATLAS実験の高精度ミューオン飛跡検出器の時間測定用LSI(AMT : Atlas Muon TDC)の耐放射線性をCo^<60>ガンマー線やサイクロトロンからの陽子線を用いて検証した。このAMTチップは我々がATLAS実験用に特別に開発したもので、0.3umのCMOSプロセスを用い、時間分解能300ps以下で、不感時間なしに連続的に時間測定が行えるものである。AMTチップはLHC実験環境下での使用に耐える事が実証され、現在量産され検出器に組み込まれている所である。またこの実績から、2012年にESA(欧州宇宙機関)より打ち上げ予定の、水星探査衛星への搭載も検討されている。今後の高エネルギー物理実験では、大強度ビーム下や宇宙空間での実験等、放射線レベルの高い環境での実験の重要度が増すと考えられる。このため、耐放射線性LSIの開発が必要とされている。本研究では、放射線によるLSI回路への影響を調べ、レイアウトや回路の工夫により、通常のCMOS LSIプロセスを使用しながら放射線環境下で使用できるLSIの開発を目指している。試験用LSIは、ATLAS実験用に開発しているAMT(Atlas Muon TDC)や、東京大学大規模集積システム設計センター(VDEC)を通じて試作したLSIを使用している。ガンマー線の照射には、東京都立大学のRI施設にあるCo^<60>のガンマーセルを使用し、今年度は2回の照射実験を行った。また、SEE(Single Event Effect)を調べるため、2回にわたり東北大学サイクロトロンRIセンターで陽子照射実験を行った。これらの結果の一部は2001年9月のスエーデン・ストックホルムでの"Workshop on Electronics for LHC Experiments"で報告した。本研究では、放射線によるLSI回路への影響を調べ、レイアウトや回路の工夫により、通常のCMOSLSIプロセスを使用しながら放射線環境下で使用できるLSIの開発を目指している。試験用LSIは、ATLAS実験用に開発しているO.3μm CMOSゲートアレイによるAMT(Atlas Muon TDC)を使用している。また最近、より進んだ0・18 μmCMOSプロセスによるLSIが放射線に対し強い耐性を持つ例が報告されたため、東京大学大規模集積システム設計センター(VDEC)を通じて0.18μmの試験チツプを試作した。ガンマー線の照射には、東京都立大学のRI施設にあるCo^<60>のガンマーセルを使用し、照射実験を行った。また、SEE(Single Event Effect)を調べるため、東北大学サイクロトロンRIセンターで陽子照射実験を行った。

今後の高エネルギー物理実験では、大強度ビーム下や宇宙空間での実験等、放射線レベルの高い環境での実験の重要度が増すと考えられる。一方、測定器はますます多チャンネル化、高度化する必要が有ることから、LSI技術を駆使した読み出しエレクトロニクスが欠かせない。このため、耐放射線性LSIの開発が必要とされている。本研究では、放射線によるLSI回路への影響を調べ、レイアウトや回路の工夫により、通常のCMOS LSIプロセスを使用しながら放射線環境下で使用できるLSIの開発を目指している。他に、以前開発した0.5μm CMOSゲートアレイによるTMC(Time Memory Cell)LSIが2005年字宙研究開発機構から打ち上げ予定の月観測SELENE衛星に搭載されることになっており、これに関する放射線試験も行われた。
乳がん予防を目指した生活環境要因と血清エストロゲンに関する研究

乳癌の危険因子として血清エストロゲンが重要視されているが、血清エストロゲン値を規定する環境要因は定かでない。もし血清エストロゲン値を規定する生活要因を明らかにすることができれば、乳癌の一次予防の方策を考える上できわめて有益である。血清エストロゲン値を規定する環境要因として、乳腺組織密度、栄養、特に大豆製品摂取、イソフラボン代謝物に注目した横断研究を実施した。合わせてこれらの因子と乳がんリスクとの関連性を評価するため、ケース・コントロール研究のデザインを併用した。閉経後女性324名において血清E1と食物摂取頻度調査票より推定された。総脂肪、飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸の摂取量(%エネルギー)との間に有意な正の関連性が認められた。しかし大豆イソフラボン摂取量および尿中イソフラボン代謝物量と血清エストロゲン値との関連性は認められなかった。ケース146名、コントロール659名からなるケース・コントロール研究では、マンモグラム高密度域の割合が高いほどリスク上昇の傾向がみられ、特に閉経後女性で顕著であった。高密度域の割合が50%以上の女性は0%の女性に比べオッズ比は,約4倍であった。新生児の臍帯血エストロゲン値を規定する母胎側の因子を探るための妊娠3-4ヶ月の妊婦を対象とした縦断研究は、女児出産者で過去の出産回数1回以下、妊娠中の糖尿病、高血圧発症がみられず、妊娠中のホルモン使用のない対象者194名において臍帯血E2、E3値は母親の出産時E2、E3値の有意な正の相関が認められた。母親の出産時の尿中イソフラボン代謝物量は臍帯血E2、E3値と関連性はなかった。また、出生時体重と母親の28wと出産時のE3、出産時のE2、新生児のE3に有意な正の相関が示された。血清エストロゲン値を規定する環境要因として栄養、特に脂肪、大豆製品(イソフラボン)摂取に注目してきたが、各種脂肪酸摂取に関する横断研究では、脂肪酸の種類よりも総脂肪摂取量が血清エストロゲン値との関連において重要であると考えられた。また、既に、閉経前女性における介入研究で、豆乳摂取によって血清エストロゲンが減少することを報告しているが、引き続き男性においても同様の研究を行い、大豆製品摂取と血清エストロゲンの関連性は否定できないとの結論を得た。より直接的な知見を得るために、乳癌の危険因子とされるマンモグラフィー乳腺組織像に量的評価を導入し、血清エストロゲン値および血清・尿中イソフラボン代謝物との関連性を検討する調査を開始した。また、新生児の臍帯血エストロゲン値を規定する母胎側の因子を探るため妊娠3-4ヶ月の妊婦を対象とした縦断研究を開始し、妊婦の食事調査、血清エストロゲン、尿中イソフラボン測定のための資料収集を行った。栄養、特に脂肪、大豆製品摂取が血清エストロゲン値に影響をおよぼすことが示唆されたが、閉経前女性と閉経後女性において血清エストロゲン値の規定因子が異なる可能性も認められた。生物学的指標である乳腺組織密度、イソフラボン代謝物測定を含む研究結果に関心がもたれる。現在実施中の研究は、今後も例数を増やす必要がある。乳がんケース200例、コントロール400例、妊婦500例の参加を目標とする。また大豆製品およびイソフラボン摂取については、血清ホルモンや乳癌リスクへの影響のみならず、死亡その他の健康に及ぼす影響も明らかにする必要がある。我が国のような大豆製品摂取の平均摂取量も摂取量のばらつきも高い国を除いて、そのような観察研究は実施困難である。閉経前女性を対象とした横断研究や介入研究から、血清エストロゲン値を規定する環境要因として、栄養、特に脂肪、大豆製品(イソフラボン)摂取が考えられることを既に報告した。今回、閉経後女性を対象として、食物摂取頻度調査票による大豆製品およびイソフラボン摂取量推定に加え、生物学的指標としての血清イソフラボン代謝物、ゲニスタイン、ダイゼイン、エコールの測定をも行ったが、どの変数も血清エストロゲン値との間に関連は認められなかった。閉経前、閉経後で血清エストロゲンの規定因子が異なる可能性が示唆された。また、閉経期に血清エストロゲン値が急激に低下することによって生じるとされる更年期症状の特徴的所見である「ほてり」は、大豆製品摂取の高い女性で発症が少ないことが認められた。一方、エストロゲン依存性があるとされる子宮筋腫や子宮内膜症は閉経前女性における子宮摘出術の適応となるが、大豆製品摂取量の多い女性には子宮摘出術の既往が少ない傾向が見出された。大豆製品摂取の各臓器への影響は内因性エストロゲンに修飾されるかもしれない。乳がん予防を目指す本研究では、より直接的な知見を得るために、乳癌の危険因子とされるマンモグラフィー乳腺組織像に量的評価を導入し、血清エストロゲン値および血清・尿中イソフラボン代謝物との関連性を検討する調査を続行中である。また、新生児の臍帯血エストロゲン値を規定する母胎側の因子を探るための妊娠3・4ヶ月の妊婦を対象とした縦断研究は、約600名の妊婦のエントリーを得、食事調査、血清エストロゲン、尿中イソフラボン測定のための資料収集を続行中である。

血清エストロゲン値を規定する環境要因として、栄養、特に大豆製品(イソフラボン)摂取に注目しているが、植物エストロゲンであるイソフラボンについては、そのriskもbenefitも含め、健康に及ぼす影響に関心が持たれている。そこでイソフラボン摂取がトータルの健康指標としての死亡(全死亡)にどのような影響を与えるかを、高山市住民のコホートにおいて前向き研究で確認した。この約3万人を対象とした研究では、大豆製品摂取の高摂取群(上位1/5)の低摂取群(下位1/5)に対する死亡のハザード比は男女とも0.83で、男性においては統計的に有意に低い値であった。乳がん予防を目指す本研究では、より直接的な知見を得るために、乳がんの危険因子とされるマンモグラフィー乳腺組織像に量的評価を導入し、血清エストロゲン値および血清・尿中イソフラボン代謝物との関連性を検討する調査を続行中である。同時に乳腺組織密度と乳癌リスクとの関連性を評価するためケース・コントロール研究のデザインを併用している。ケース160名、コントロール800名のデータ収集をおこなった。新生児の臍帯血エストロゲン値を規定する母胎側の因子を探るための妊娠3-4ヶ月の妊婦を対象とした縦断研究は、600名の妊婦のエントリーを得、内535名が出産に至った。これらの対象者のアンケート調査、食事調査、血清エストロゲン、イソフラボン代謝物測定のための尿・血液採取が終了した。乳がん発生にエストロゲンが中心的な役割を果たすと考えられている。血清エストロゲン値を規定する環境要因として、栄養、特に大豆製品(インフラボン)摂取に注目しているが、最近の研究で血清IGF-1と乳がんリスクとの強い関連性が示されている。そこで、閉経前女性261名を対象に栄養とIGF-1,IGFBP-3と関連性を調べた。脂肪摂取がIGFBP3と有意な負の関連性を示したが、インフラボンその他の栄養素摂取は、IGF-1、IGFBP-3とも関連性はなかった。HPLC法による尿中インフラボン代謝物測定を行い、本研究者らが開発したFFQの大豆製品およびインフラボン摂取量推定に関する妥当性を評価した。ダイゼイン、ゲニスタインのFFQによる推定量と尿中代謝量の相関係数は、早朝尿において0.46、0.47、午後2時頃の部分尿において0.38、0.37と他の類似研究に比べ良好な妥当性を示した。乳腺組織密度と乳癌リスクとの関連性を評価するためのケース・コントロール研究では、ケース180名、コントロール1,010名の参加を得てデータ収集を終了した。ケース、コントロールの年齢はそれぞれ52.8±11.9、50.3±9.5であった。女児出産者は272名(双産である。女児体重gは3,030±361である。出生時体重と成人での乳がんリスクとの関連が過去の研究で示されているが、出生体重と有意な関連性が認められた栄養因子は総脂肪、炭水化物摂取で、年齢、母親の身長、体重、妊娠週数などの補正後、相関係数がそれぞれ0.14、-0.13であった。乳癌の危険因子として血清エストロゲンが重要視されているが、血清エストロゲン値を規定する環境要因は定かでない。もし血清エストロゲン値を規定する生活要因を明らかにすることができれば、乳癌の一次予防の方策を考える上できわめて有益である。血清エストロゲン値を規定する環境要因として、乳腺組織密度、栄養、特に大豆製品摂取、イソフラボン代謝物に注目した横断研究を実施した。合わせてこれらの因子と乳がんリスクとの関連性を評価するため、ケース・コントロール研究のデザインを併用した。
危険ドラッグの新規化学構造と毒性・動態相関の解明およびヒトへの影響予測

「危険ドラッグ」の使用による事件・事故は大きな社会問題となっている。最近は、規制強化によりその頻度は低下したものの、継続的にいくつかの危険ドラッグが指定薬物に指定されている。また海外での流通状況も考えると、これまでの包括規制の枠を超えた新規危険ドラッグが今後も出回る可能性がある。その被害を拡大させないよう、そして先手打って法規制するためにも、「新規危険ドラッグが出回る前に、その化学構造、毒性や体内動態について予測する」ことが重要となる。本研究では、「新規危険ドラッグの化学構造を予測」し、「中枢・末梢組織における毒性発現のメカニズム解明とその鍵となるトキシコフォアの同定」、さらには「持続性や組織移行性も精査した上で、化学構造と毒性・動態相関」を明らかにし、今後の法規制の一助とすることを目的とする。これまで国内で指定されている指定薬物や、海外で流通している危険ドラッグの化学構造だけでなく、中枢に作用する医薬品の部分構造も考慮しながら、定量的構造活性相関が統合的に理解できるようにデザインした誘導体合成を行う。当該年度は、フェネチルアミンとカチノン構造を母格とし、種々の部分構造を導入した化合物を用いて中枢毒性評価に注力した。その中で、in vitro評価系としては、細胞を用いたドパミントランスポーター阻害作用を調べた。In vivo評価系として、マウスを用いた行動薬理試験(自発的運動量測定)を実施した。化合物の脂溶性との関連性は見えてきているものの、中枢毒性におけるトキシコフォアの同定には至っておらず、今後、さらに幅広い評価が必要である。In vivo中枢毒性評価に重点をおいたこともあり、評価できた化合物数は少なく、in vitro評価結果との関連性やトキシコフォアがまだ明確になっていない。次年度は、さらに幅広い構造変化を有する化合物群を合成し、効率的に構造活性相関を評価したい。幅広い構造変化を有する化合物群を合成し、中枢毒性評価のみならず末梢毒性評価(肝臓、心臓、骨格筋)に対する毒性をin vitro、in vivoの観点から評価し、構造活性相関を精査していきたい。その中で、in vitroとin vivoでの結果を結びつけるために、マウスにおける脳、肝臓、心臓、骨格筋への組織移行性の評価も加えたいと考えている。
強誘電体メタマテリアルによるテラヘルツ電磁波の制御

フォトニックバンドとフォノン・ポラリトンとのハイブリッドバンドを出現させることを目的に強誘電体Li2Ge7O15を積層してフォトニック結晶を設計試作した。強誘電体の透過スペクトルから極性フォノンモードの共鳴振動数、緩和定数、振動子強度の値を見積り、ハイブリッドバンドが出現するフォトニック結晶の格子定数を決定した。ギャップ端付近に出現する速度異常モードの電場空間分布を有限要素法により解析した結果、定在波と異なり電場強度は入射側の領域にのみ局在していることが分かった。また、フォトニック結晶の欠陥モードと強誘電体の極性フォノンモードを用いた電磁誘起透明化現象に類似の異常透過の可能性を議論した。初年度は、強誘電体単結晶(Li2Ge7O15[LGO], Bi4Ti3O12[BIT])の平行平板を積層して強誘電体メタマテリアルを作製し、フォノン・ポラリトンに起因した分散との相乗効果による新たな電磁波伝播特性について研究する。特に、FDTD法によるメタマテリアル内での電磁波解析の結果と比較検討しバンドギャップ中に出現する群速度異常モードの局在特性を解明する計画であった。このうち、LGOについて下記の3課題について実施した。1フォノン・ポラリトン分散関係及び複素誘電関数の決定とハイブリッド分散関係の数値解析:現有のテラヘルツ時間領域分光システムを用い強誘電体(LGO)平行平板の反射及び透過スペクトルを測定し、フォノン・ポラリトン分散関係及び複素誘電関数を決定する。ローレンツ型分散を取り入れたフォトニックバンド数値計算により、群速度異常モードが出現する格子パラメーターを決定する。2強誘電体フォトニックの作製と群速度異常モードの確認:数値計算結果に基づき強誘電体単結晶から平行平板を切り出し、それらを等間隔に積層して強誘電体フォトニックを作製する。現有のテラヘルツ時間領域分光システムを用い群速度異常モードの出現を確認する。3群速度異常モードの局在機構の解明:FDTD法によるフォトニック結晶内での電磁波数値解析を用いて、群速度異常モードの電場の空間分布パターンから局在機構を解明する。強誘電体の平行平板を積層してフォトニック結晶を作製しフォノン・ポラリトンとのハイブリッド分散関係を出現させる。群速度異常モードの解析を行いテラヘルツ時間領域分光による実験結果と比較検討する。次に、強誘電体の表面に金属製リング・アレイを蒸着して3次元メタマテリアル試料を作製する。さらに、レンズ効果制御の可能性を探る。本年度は、昨年度に引続き以下のサブテーマ、1フォノン・ポラリトン分散関係及び複素誘電関数の決定とハイブリッド分散関係の数値解析、2強誘電体フォトニックの作製と群速度異常モードの確認、および3群速度異常モードの局在機構の解明を実施した。さらに、4強誘電体フォトニック結晶における温度変化によるバンド構造の制御と群速度異常モードの伝播特性の制御と、5負の透磁率の実現と負の屈折率によるレンズ効果の実証、ならびに6強誘電体メタマテリアルにおける温度変化によるバンド構造の制御と群速度異常モードの伝播特性の制御を試みた。1、2および3については計画通り実施できた。テラヘルツ時間領域分光システムにより、強誘電体の透過振幅および位相スペクトルから、複素誘電関数とフォノンポラリトン分散関係を決定した。次に、これらの光学パラメーターを用いて、FDTD数値解析により、強誘電体平行平板を周期的に並べて構築されたフォトニック結晶の分散関係(ハイブリッドバンド)を得ることができた。さらに、FDTD数値解析によりバンドギャップ端に出現する群速度異常モードの電場空間分布を決定できた。4と6については強誘電体の候補としていたLGOのソフトフォノンの緩和定数が大きく位相スペクトルからテラヘルツ電磁場の分散関係を正確に決定することが困難なことが判明した。このため、他の強誘電体を探索中である。5については強誘電体表面に金属薄膜の蒸着およびスプリットリングの形成のための条件を割り出し中である。強誘電体の平行平板を積層してフォトニック結晶を作製しフォトニックバンドとフォノン・ポラリトンとのハイブリッド分散関係を出現させる。また、出現する群速度異常モード伝播特性を解析し実験結果と比較検討する。強誘電体平行平板の表面に金属製共振器を蒸着し、メタマテリアルを設計試作してハイパーレンズ効果等の可能性を実証する。初年度は、1フォノン・ポラリトンおよび誘電関数の決定とハイブリッド分散関係の数値解析、2強誘電体フォトニック結晶の設計試作と群速度異常モードの確認、及び3群速度異常モードの伝播特性の数値解析を実施した。昨年度は、引続き13を確認するとともに、4強誘電体のソフトフォノン振動数の温度依存性によるバンド構造の制御と群速度異常モードの伝播特性制御、5負の屈折率の実現とそれによるパイパーレンズ効果の実証を試みた。13については計画通り実施できた。強誘電体の透過振幅および位相スペクトルから、複素誘電関数とフォノン・ポラリトン分散関係を決定した。次に、これらの光学パラメーターを用いて、数値解析により強誘電体平行平板を周期的に並べて構築したフォトニック結晶の分散関係を得ることができた。4と6についてはLi2Ge7O15以外の強誘電体(Sr2Nb2O15)候補を探索できた。本年度は、5について金属棒型のQ値の低い共振器が最適であることが分かった。また、新たな知見として、6このハイブリッドバンドは共振周波数はほぼ等しいがQ値の大きく異なる2種類の共振器が存在する場合に現れる電磁誘起透過現象で解釈できることを見いだした。

すなわち、強誘電体中のフォノン・ポラリトンの主役である極性フォノンがQ値の高い共鳴であり、一方、フォトニック結晶構造がQ値の低い共振器を形成していることを明らかにした。これらの研究成果は6月にペルージャで開催される国際会議(CIMTEC2016)で発表することが確定している。フォトニックバンドとフォノン・ポラリトンとのハイブリッドバンドを出現させることを目的に強誘電体Li2Ge7O15を積層してフォトニック結晶を設計試作した。強誘電体の透過スペクトルから極性フォノンモードの共鳴振動数、緩和定数、振動子強度の値を見積り、ハイブリッドバンドが出現するフォトニック結晶の格子定数を決定した。ギャップ端付近に出現する速度異常モードの電場空間分布を有限要素法により解析した結果、定在波と異なり電場強度は入射側の領域にのみ局在していることが分かった。また、フォトニック結晶の欠陥モードと強誘電体の極性フォノンモードを用いた電磁誘起透明化現象に類似の異常透過の可能性を議論した。フォノンポラリトンとフォトニック結晶によるハイブリッド分散関係の実現についてはFDTD数値解析により確認したが、実際の強誘電体基板を用いた実証実験結果を得るには至っていない。また、スプリットリングを蒸着しての強誘電体メタマテリアルの作製とそれを用いた負の屈折率特有の現象の実験も達成できていない。27年度が最終年度であるため、記入しない。光物性平成27年度が本研究課題の最終年度であるため、強誘電体メタマテリアルの作製とそれを用いた負の屈折率特有の現象の実証実験を実施する。このため、強誘電体の種類を再検討する必要がある。これまでの、Li2Ge7O15とBi4Ti3O12に加えてSr2Ta2O7について検討する。また、蒸着金属の種類と膜厚、並びにスプリットリングの形状を精査し、それらの材質の光学パラメーター等を用いてFDTD数値解析により電磁波伝播特性を確認する。数値解析の結果を基に、強誘電体メタマテリアルを作製し、負の屈折の実証実験を実施する。このためには、誘電率が負となる極性フォノンの縦振動数(ωLO)近傍の透過率が決めてとなるため、強誘電体の種類と平行平板にした場合の強誘電体基板の厚さが重要となる。FDTD数値解析により最適値を決定し、強誘電体メタマテリアル試料を作製する。この伝搬特性を検証するためには、角度依存性測定用のテラヘルツ時間領域分光装置が不可欠であるため、この測定システムを組み上げ、透過電磁波の角度依存性を測定し、負の屈折率特有の伝播特性を検証する。初年度は、強誘電体単結晶(Li2Ge7O15[LGO], Bi4Ti3O12[BIT])の平行平板を積層して強誘電体メタマテリアルを作製し、フォノン・ポラリトンに起因した分散との相乗効果による新たな電磁波伝播特性について研究する。特に、FDTD法によるメタマテリアル内での電磁波解析の結果と比較検討しバンドギャップ中に出現する群速度異常モードの局在特性を解明する計画であった。
栄養センサー細胞(消化管内分泌細胞)が難消化性糖質を感知する仕組みを解き明かす

難消化糖質として難消化性デキストリン、ならびに「自然界にその存在量が少ない単糖とその誘導体」と定義される希少糖の一つであるD-アルロースについて、これらを経口投与することでのGLP-1の分泌が促進されることを見出した。D-アルロースのGLP-1分泌促進作用は、難消化性デキストリンやフルクトースよりも強力で、腸管腔内への直接投与により発現したが腹腔内投与では発現されなかったことから、D-アルロースは腸管腔内で強いGLP-1分泌促進作用を示すことが明らかとなった。このことから難消化性糖質を認識することが消化管ホルモン分泌において重要な生理的意義を有することが示された。難消化糖質として難消化性デキストリン、ならびに「自然界にその存在量が少ない単糖とその誘導体」と定義される希少糖の一つであるD-アルロースのGLP-1分泌促進作用を検討した。D-アルロース、難消化性デキストリン、デキストリンをそれぞれ覚醒ラットに経口投与後、経時的に採血を行い、血漿中のグルコース、GLP-1濃度を測定した。その結果デキストリン投与では、GLP-1分泌は亢進されず、難消化性デキストリン投与で60分以降にGLP-1分泌の亢進が見られた。さらにD-アルロース投与により早期から持続的なGLP-1分泌亢進が見られた。血糖値はデキストリン投与で大きく上昇したが、D-アルロース投与は上昇しなかった。D-アルロースのGLP-1分泌促進作用は、末梢血だけでなく、門脈からの採血でも確認された。さらに、D-アルロースを麻酔下ラット腸管に直接投与したところ、下部小腸(回腸)に投与した方が、上部小腸(十二指腸)に投与した際よりも強くGLP-1分泌を誘導した。マウス大腸由来GLP-1産生細胞GLUTagを、D-アルロースに暴露したところ、GLP-1分泌促進は見られなかった。このことから、in vivo試験で見られたGLP-1分泌促進作用は、GLP-1産生細胞への直接作用によるものではない可能性が考えられた。GLP-1産生細胞とは異なる細胞がD-アルロースを認識して、何らかの細胞間情報伝達を介してGLP-1産生細胞を活性化する可能性や、腸管腔内の何らかのGLP-1分泌阻害因子の作用をD-プシコースが解除することでGLP-1産生細胞が活性化される可能性なども考えられた。希少糖D-アルロースの強力なGLP-1分泌促進作用を見出すことができたが、GLP-1産生細胞での直接作用が確認されていない。細胞レベルでの解析が進んでいない点において、やや遅れていると判断した、「自然界にその存在量が少ない単糖とその誘導体」と定義される希少糖の一つであるD-アルロースは、フルクトースの異性体であり、単糖であることから、消化管ではそれ以上の消化は受けない。また、吸収性もグルコースやフルクトースに比べると低く、代謝も受け難い。このD-アルロースを経口投与することで消化管ホルモンGLP-1の分泌が強く誘導されることを見出し、その作用機構について検討した。GLP-1と同じくインスリン分泌促進作用を持つ消化管ホルモンGIPに関しては、D-アルロースによる分泌促進は見られなかったことから、D-アルロースの作用はGLP-1選択的と考えられた。D-グルコースは、逆にGIP分泌を促進し、GLP-1の分泌は促進しなかった。D-アルロースをラットの腹腔内に投与してもGLP-1分泌への影響は見られなかったことから、D-アルロースは腸管腔内で作用することが明らかとなった。また、D-アルロースは、経口投与後、150分まで腸管腔内に残存することが確認され、長時間腸管腔内に存在することで、持続的にGLP-1分泌を促すことが考えられた。D-アルロースによるGLP-1分泌促進は、甘味受容体阻害剤やグルコーストランスポーター阻害剤による影響を受けなかったが、GLUT5阻害剤により抑制された。GLUT5はフルクトースの輸送担体であることから、D-アルロースはフルクトースと同様のトランスポーターを介してGLP-1分泌を促進することが示唆された。以上のように、希少糖D-アルロースは、GIP分泌には影響せずにGLP-1分泌を持続的かつ強力に促進すること、その作用は腸管腔内で発現することが明らかとなった。GLP-1産生細胞での作用が見られなない点については、単離腸管粘膜細胞や、他のGLP-1産生細胞株での試験を検討する。また、細胞レベルでの解析だけでなく、組織レベルで解析することで、これら糖質の作用メカニズムを明らかにする。

引き続き、以下の試験を実施する。消化管内分泌細胞株における細胞内情報伝達経路の解析、遺伝子発現解析による受容体候補の探索、動物組織での受容機構解析、難消化性糖質の投与経路(経口、大腸)別の作用の比較解析栄養生理学
誘発型発癌遺伝子および増殖因子による細胞のGo/Gi期からS期への移行機構の比較解析

私どもは種々のペプチド増殖因子で刺激した細胞において、細胞DNA合成促進の程度とよく一致して細胞質41K、43K蛋白質チロシンリン酸化反応の急速な促進が常にみられることを明らかにしている。41K、43K蛋白質がpp60^<src>キナーゼの細胞内基質であるかどうかを明らかにすることは正常細胞の増殖のみならず、細胞がん化の機構を知る上でも重要である。この点を解明する目的で、MMTV-LTRの下流にv-src遺伝子を組みこんだプラスミドを作製し、Ψ2ウイルス系を利用して誘発型src遺伝子を導入したマウス繊維芽細胞株を樹立した。この細胞はデキサメサゾン存在下でのみがん細胞としての性質(軟寒天中でのコロニー形成など)を示した。又、デキサメサゾン添加後45時間よりsrc-mRNAレベル、さらにsrcキナーゼ活性の上昇が認められた。この細胞にデキサメサゾン添加でsrc遺伝子の発現誘導した際における細胞DNA合成及び41K、43K蛋白質チロシンリン酸化反応の促進を、PDGFなどのペプチド増殖因子で同細胞を刺激した場合と比較した。その結果、(1)DNA合成促進はデキサメサゾン、PDGFのいずれによっても誘導されるが、デキサメサゾンによるそれはPDGFの場合にくらべて34時間おくれた、(2)41K、43K蛋白質チロシンリン酸化はPDGF添加後急速に促進されたが、一方デキサメサゾンでsrc遺伝子発現を誘導した際には上記蛋白質チロシンリン酸化反応の促進は認められなかった。すなわち、pp60^<src>キナーゼは41K、43K蛋白質をその細胞内基質とせず、pp60┣D1srcの機能発現による細胞DNA合成促進はペプチド増殖因子の場合とは異なった反応系を介して引き起こされる可能性が示唆された。なお41K、43K蛋白質チロシンリン酸化反応の促進は細胞増殖情報伝達系において一つの中核をなしている可能性が示唆されてきたので、今後それら蛋白質の機能解明に向けて研究を進める予定である。
線条体コリン作動性介在ニューロンを介する行動柔軟性の制御機構

動物は、環境の変化に適合し、自らの行動を柔軟に転換する。この行動柔軟性には、前頭前野皮質と線条体を連関する神経回路が重要な役割を持ち、この回路の機能異常は、統合失調症などのさまざまな精神・神経疾患の病態に深く関与する。我々は、線条体コリン作動性ニューロンは行動柔軟性(逆転学習・消去学習)の抑制を媒介する働きを持つことを報告してきた。本研究では、short haipin RNA (shRNA)の技術を利用して、線条体に発現するムスカリン性受容体サブタイプ(M1/M4受容体)の機能を抑制し、行動柔軟性に与える影響を解析した。レンチウイルスベクターを用いてM4 shRNAを線条体(背内側領域)に発現させることにより、空間認識に基づく逆転学習の亢進が誘導され、アセチルコリンによる行動柔軟性の抑制はM4受容体によって媒介されることが明らかとなった。また、M4受容体の線条体内での細胞タイプにおける発現パターンを解析するために、直接路と間接路を構成するmedium spiny neuronのマーカーとしてドーパミンD1およびD2受容体を用いて、どちらのmedium spiny neuronに局在するかを解析した。M4受容体は、主に、D1受容体陽性細胞である直接路に局在することが明らかとなった。また、M4受容体はコリン作動性介在ニューロン自身にも局在し、自己受容体として機能していることが示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。