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ポジトロン断層法による高感度内皮機能評価法の確立と新しい動脈硬化早期発見診断法の確立

高血圧症、糖尿病、高脂血症等の成人病による血管合併症の早期発見は臨床上極めて重要な課題である。これまで、動脈硬化症の臨床診断法は、動脈硬化病変がかなり進展した段階で初めて検出される点、手法によっては侵襲性がかなり高い点等の数多くの問題点を有している。そこで本研究は、動脈硬化病変の早期異常としてNO合成酵素(NOS)活性の低下に注目し、最近新しい核医学診断法として脚光を浴びているポジトロン断層法(PET)によるNOS活性の評価という新しいアプローチにより、動脈硬化病変の早期診断法の開発を目指すものである。本研究により、1.NOS阻害剤L-NAMEの^3H及び^<11>Cによる標識化に成功した。4.カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンの添加により、^<11>C-L-NAMEの取り込みの添加をPETイメージングとして検出することが出来た。今後、PETを用いた生体血管の内皮機能の評価の実現のためには、更に代謝を受けにくいしNAME関連化合物の探索とそのポジトロン核種による標識化が必要であると考えられた。2.^3H-L-NAMEを用いて、培養内度細胞へのL-NAMEの取り込みが、NOS活性を亢進させる血清刺激、TGF-β添力加により有意に増加することが明らかになった。本年度は、NOの基質であるL-アルギニンの関連化合物の内皮細胞への取り込み動態とNOS活性及び内皮細胞機能の相関の検討を行った。ポジトロン核種^<11>C-Lアルギニンあるいは^<11>C-L-NAME(NOS阻害剤)取り込みによる血管機能評価を目指したPET測定の基礎実験として、半減期の長い^3H標識化合物を用いたin vitro内皮細胞機能の評価を行った。まず、^3H標識L-NAMEの合成に成功した。更に、この^3H-L-NAMEを培養血管平滑筋細胞及び培養内皮細胞に投与し、その取り込みを検討したところ、誘導型NOSの刺激物質であるインターロイキン、TGF-β投与により^3H-L-NAME取り込みの有意の上昇を認めた。今後更に培養血管内皮細胞に投与し、その取り込みとNO産生量・NOS遺伝子発現量、及び内皮機能との相関を既に確立しているずり応力負荷装置、及び血管細胞共存培養系を用いて検討する予定である。昨年度は、^3H標識L-NAMEの合成を行い、培養血管平滑筋細胞及び培養内皮細胞に投与しその取り込みを検討し、NOSの刺激物資であるインターロイキン、TGF-β投与により^3H-L-NAME取り込みの有意の上昇を認めた。本年度は、ポジトロン核種"CによるL-NAMEの標識に成功した。更に、この"C-L-NAMEを培養内皮細胞に添加し、その取り込みを検討したところ、カルシウムイオノフォアであるイオノマイシン1μM投与により、"C-L-NAMEの取り込みの有意の上昇を認めた。以上より、細胞内カルシウム濃度の上昇によるNO産生亢進を"C-L-NAMEの取り込みを指標に評価し得る可能性が示された。
睡眠時異常呼吸音の特徴解析-新しい睡眠障害スクリーニングの開発を目指して-

前年度に作製した超小型バックエレクトレット型マイクロホン(直径3mm、厚さ1.5mm)を用いた集音システムを使用して健常大学生5名を対象に夜間睡眠時の呼吸音を記録した。咽頭鼻部よりに音源があるイビキは鼻孔より僅かに挿入したマイクロホンで大きく聴取され,咽頭喉頭部よりに音源があるイビキは頸部に装着したマイクロホンと鼻腔内のマイクロホンで同程度の感度で聴取された。また,呼吸音のウェーブレット解析では,咽頭鼻部よりに音源のあるイビキは1000Hz前後の主要成分とより高音の小さな成分が混在したパターンのスケログラムを示した。一方,咽頭喉頭部よりに音源のあるイビキは600800Hzの範囲にパワーが広がっているパターンのスケログラムを示した。また,イビキを伴わない口呼吸の場合,鼻腔内のマイクロホンで聴取された呼吸音は微弱であり,無呼吸との鑑別が困難なケースが多数あった。以上の結果より,鼻腔内の小型マイクロホンと頸部に装着した小型マイクロホンからなる集音システムによって録音された呼吸音の解析から,閉塞型睡眠時無呼吸症候群については,閉塞部位と閉塞の程度を推定することが可能となることが示唆された。しかし,イビキを伴っていない中枢型睡眠時無呼吸症候群や中枢型から閉塞型に移行する混合型の睡眠時無呼吸症候群については,呼吸の停止が確認しにくく,口唇部に小型マイクロホンを装着するか,サーミスタやストレンゲージなどの音声以外を検出する呼吸ピックアップを併用して呼吸運動を記録する必要性が示唆された。睡眠時の呼吸音と寝具などの摩擦音を分離して睡眠時の呼吸音のみを解析するために,超小型バックエレクトレット型マイクロホン(直径3mm、厚さ1.5mm)と直接伝導型加速度マイクロホンを用いて,いびきをかく被験者の睡眠時呼吸音を記録した。呼吸音はトランジスタ増幅回路で増幅後,サンプリング周波数2000Hzでパーソナルコンピュータのハードディスクに保存した。(1)被験者外鼻部に装着したバックエレクトレット型マイクロホンでは,被験者のいびきのみが記録され,(2)前胸部に装着した直接伝導型加速度マイクロホンでは,呼吸音,いびきおよび寝具の摩擦音が記録された。また,(3)被験者頸部に装着したバックエレクトレット型マイクロホンでは,いびきと寝具の摩擦音が記録された。これら3つの信号にウェーブレット変換をかけ,スケログラムを作成した。(2)のスケログラムから信号強度を適当に調節した(3)のスケログラムを減じたとき,呼吸音のみのスケログラムが抽出され,(3)のスケログラムから信号強度を適当に調節した(1)のスケログラムを減じたとき,寝具の摩擦音のみのスケログラムが抽出された。これにより被験者の呼吸時に生ずる気流音といびきを寝具の摩擦音によるアーティファクトを除去して解析することが可能となった。気道の閉塞状況や部位によって,気流音やいびきの周波数スペクトラムが異なることが予想される。したがって,次年度以降,睡眠時に異常な呼吸音を呈する被験者について,本年度作成したシステムで睡眠時の呼吸音を解析し,睡眠時のさまざまな異常呼吸音を収集・解析して,気道の閉塞状態との関連性について明確にする。また,これらの解析結果は,呼吸音解析による睡眠障害スクリーニング法を確立するための基礎データとする。
高強度低次元材料の環境強度に関する研究

本課題では,ナノ結晶Ni電着薄膜の強度に及ぼす結晶粒径の影響を明らかにすることを目的とした.EBSD観察により結晶粒界が大傾角粒界であることがわかった.一方,EBSDによる結晶粒径測定の際は,観察のステップサイズを結晶粒径の十分の一以下にする必要があることが明らかになった.0.2%耐力,引張強さ,疲労限度と結晶粒径の関係は,結晶粒径が小さくなるほど通常の結晶粒材に対する関係との乖離が大きくなった.この原因として,結晶粒界を面としてではなく領域として考える必要のあることがわかった.すなわち,転位の平均自由行程として,結晶粒径から粒界領域の大きさを引いたものを考える必要があった.ナノ結晶Ni合金電着薄膜は,極めて高強度であること,および紫外線フォトリソグラフィー法によって精密成形を行うことができることのために,マイクロマシン用材料として注目されている.一方,金属材料に関するこれまでの研究では,高強度材料は環境に敏感で,腐食環境中における強度は,大気中よりも大きく低下する場合の多いことが知られているが,ナノ結晶合金の環境強度については,ほとんど知られていない.特に,低次元材料の場合,環境と接する表面の体積に対する比率がバルク材と比べて極めて大きいために,環境助長破壊を生じやすいものと考えられる.そこで,本研究では,ナノ結晶Ni合金細線の環境強度を明らかし,ナノ結晶化がどの程度環境強度の向上に有効であるかを検証することを目的とした.本年度は,まずナノ結晶Ni合金電着薄膜試験片作成法を開発し,その引張強度を調べた.その結果,電流密度が大きいほど,また,浴温度が高いほど同一時間で作成できる膜厚が大きいことが分かった.さらに,試験片と同形状の電極を用いることによって試験片を作成できることを明らかにした.製膜状態の試験片と製膜後,250°C・1時間の熱処理を施した試験片を比較すると,ヤング率,引張り強さは変化しなかったが,後者で0.2%は上昇し,破断伸びは減少した.また,電流密度を大きくすると,引張強さ,破断伸びは低下し,浴温度を高くすると,引張強さは低下したが,破断伸びは大きくなった.なお,いずれの場合も,ヤング率はほぼ同値であった.さらに,負荷容量50Nの動電型加振機およびUSB制御可能なファンクションジェネレータを購入して,薄膜用の疲労試験機を開発した.これを利用して,平成26年度以後は疲労試験を実施する予定である.ナノ結晶Ni合金電着薄膜は,極めて高強度であること,および紫外線フォトリソグラフィー法によって精密成形を行うことができることのために,マイクロマシン用材料として注目されている.一方,金属材料に関するこれまでの研究では,高強度材料は環境に敏感で,腐食環境中における強度は,大気中よりも大きく低下する場合の多いことが知られているが,ナノ結晶合金の環境強度については,ほとんど知られていない.特に,低次元材料の場合,環境と接する表面の体積に対する比率がバルク材と比べて極めて大きいために,環境助長破壊を生じやすいものと考えられる.そこで,本研究では,ナノ結晶Ni合金細線の環境強度を明らかし,ナノ結晶化がどの程度環境強度の向上に有効であるかを検証することを目的とした.本研究では,まずナノ結晶Ni合金電着薄膜試験片作成法を開発し,その引張強度を調べた.その結果,電流密度が大きいほど,また,浴温度が高いほど同一時間で作成できる膜厚が大きいことが分かった.さらに,紫外線フォトリソグラフィー法によらなくても,試験片と同形状の電極を用いることによって試験片を作成できることを明らかにした.製膜状態の試験片と,製膜後250°C・1時間の熱処理を施した試験片を比較すると,ヤング率,引張り強さは変化しなかったが,熱処理材のほうが引張り強さおよび破断伸びともに大きく低下した.一方,疲労強度に関しては,熱処理材の疲労限度が大きく上昇した.昨年度までに,ナノ結晶Ni合金電着薄膜試験片作成法を開発した.その結果,電流密度が大きいほど,また,浴温度が高いほど同一時間で作成できる膜厚が大きいことが分かった.さらに,紫外線フォトリソグラフィー法によらなくても,試験片と同形状の電極を用いることによって試験片を作成できることを明らかにした.成膜状態の試験片と,成膜後250°C・1時間の熱処理を施した試験片を比較すると,ヤング率,引張り強さは変化しなかったが,熱処理材のほうが引張り強さおよび破断伸びともに大きく低下した.一方,疲労強度に関しては,熱処理材の疲労限度が大きく上昇することを明らかにした.平成27年度は,光沢材添加量を変えることにより,結晶粒径を変化させるとともに,EBSDによる結晶粒径測定を行い,Hall-Petchの関係を調べた.なお,無熱処理材では,電着時に導入されるひずみのためにEBSD分析はできなかったが,低温熱処理の場合,結晶粒径は変化しないものとして解析を進めた.さらに,作成したナノ結晶Ni合金のXRD分析を行い,光沢材の影響を調べた.その結果,作成された薄膜中に光沢材は含まれておらず,純度の高いニッケル薄膜が作成されていることが明らかになった.また,耐力,引張強さ,疲労限度と結晶粒径の間にはHall-Petchの関係が成立しているものの,その関係は数十μm以上の結晶粒材に対するものとは異なり,結晶粒径が小さくなるほど相違が大きくなっていた.その原因として,従来のように粒界を線として考えるのではなく領域として考える必要のあることが明らかとなった.

この粒界領域は,結晶粒径に依存せずに一定値であるため,結晶粒径が小さくなるとその影響が顕著になるものと考えられる.さらに,コンプライアンス法でき裂長さを自動測定する自立薄膜の自動疲労き裂伝ぱ試験システムを開発し,データを取得することに成功した.本課題では,ナノ結晶Ni電着薄膜の強度に及ぼす結晶粒径の影響を明らかにすることを目的とした.EBSD観察により結晶粒界が大傾角粒界であることがわかった.一方,EBSDによる結晶粒径測定の際は,観察のステップサイズを結晶粒径の十分の一以下にする必要があることが明らかになった.0.2%耐力,引張強さ,疲労限度と結晶粒径の関係は,結晶粒径が小さくなるほど通常の結晶粒材に対する関係との乖離が大きくなった.この原因として,結晶粒界を面としてではなく領域として考える必要のあることがわかった.すなわち,転位の平均自由行程として,結晶粒径から粒界領域の大きさを引いたものを考える必要があった.薄膜の製作が可能になったこと,試験片の製作法が分かったこと,および,薄膜用疲労試験機を開発したことにより,研究は順調に進行している.なお,これまでの研究によって,電着膜の強度に光沢材が大きく関与している可能性が示唆された.これは,従来の研究では明らかにされていなかつたことである.従来は,熱処理によって残留応力が低減されるものと考えられていたが,実際には,加熱することにより材料中に含まれるポリマー状の光沢材が除去されることによる影響である可能性が高いという貴重な結果が得られた.このメカニズムを解明するために,本年度は時間を費やしたために,環境強度に関する実験は行っていない.一方,当初予定していなかった,疲労き裂伝ぱ試験を行うこともできた.これは,レーザー変位計を利用したサブミクロンの分解能でのき裂開口変位測定,およびコンプライアンスとき裂長さの関係の理論解析を行い,それを利用した疲労き裂伝ぱ試験プログラムを開発した成果である.材料力学今後は,純ニッケル薄膜だけでなく,バルク材の強度特性を調べるとともに,さらなる高強度化をはかるためにリンを含んだ電着膜を作成し,その強度特性を調べる.また,本年度が最終年度であるため,当初の目的である環境強度についても研究を実施する.まず,平滑材の腐食環境中静荷重試験を実施する.この場合,3%食塩水中で,一定の応力を負荷し,負荷応力と破断時間の関係に及ぼす膜厚および結晶粒径の関係を明らかにする.また,通常の結晶粒径を有するNi箔およびNiバルク材についても同様の試験を実施し,ナノ結晶粒材との相違および類似点を明らかにする.ついで,大気中および3%食塩水中において,平滑材の片振り疲労試験を実施し,結晶粒径と疲労強度の関係を調べる.この場合も,通常の結晶粒径を有するNi箔およびNiバルク材についても同様の試験を実施し,ナノ結晶粒材との相違および類似点を明らかにする.さらに,時間的に可能であれば,腐食環境中における疲労き裂伝ぱ試験を実施する予定である.
フランス南部のローマ化とラテン化

馬場(研究代表者)は地中海西部地域の先進地帯であり、フランス南部の先駆形態と思われるヒスパーニア(スペイン)をとりあげ、ローマ共和政最末期・帝政最早期の当地におけるウィラ経済が、パックス・ローマーナの下で経済文化の「ローマ化」を実現させたことを指摘した。これは古典諸史料ではもはやうかがいしれない新知見である。井上(研究分担者)は中世口承文芸の象徴的遺産である『トリスタン・イズー物語』に関してこれまで伝ってきている三つのテクストを取り上げ、それらをギリシア神話、ケルト神話、更に中世南フランスのトウルバドゥール文芸と比較検討した。山本(研究分担者)は南フランスのローマ属州都市ニームにおいて、当地のローマ化の一つの象徴である皇帝礼拝に深くかかわるアウグスターレースの関係碑文を検討し、それが従来言われてきた解放奴隷の富裕者層ばかりでなく、外人の有力者とも密接な関係をもった可能性があることを指摘した。J.-M.プティ(研究協力者)は中世南フランスの地域語であるオクシタン(オック語)をとりあげ、この言語が当地のラテン化において果たした役割を指摘した。本研究は「フランス南部のローマ化とラテン化」というテーマのもとで、地中海地域のなかの一つを対象としてとりあげ、その地における異文化交流・受容・統合の実態を社会史・経済史・考古学・言語史および文学史の観点から解明しようというものであり、別府大学とモンペリエ大学との共同研究という形でおこなわれた。フランス南部のローマ化に関しては、経済史的観点から地中海西部地域の農産物(ワイン・オリーブ油等)の交易の実態をその運搬容器であるアムフォーラ遺物を手がかりに解明し、経済史におけるローマ化の問題をとりあげた。またローマ化の社会史側面であると思われる皇帝礼拝の導入の問題を、その重要な狙い手であるアウグスターレースを中心にみていき、南フランス(ガリア・ナルボネンシス)の属州におけるその機能を碑文史料を手がかりに究明した。フランス南部のラテン化に関しては、文学史的な観点から、中世南仏文学の代表といわれる口承文学トゥルバドゥールをとりあげ、この地におけるラテン化の過程を解明した。またモンペリエ大学から中世フランス語とりわけオック語の権威であるジャン=マリー・プティ教授を招き、言語史的観点からラテン化について、研究会を開催した。こられのことから、明らかになったのは、ローマ化の過程は一方通行的なものではなく、双方向性をもっているということ、南フランスを含む地中海西部地域の自生的な文化がローマ化においては重要な役割を果たしていることが明らかとなった。またラテン化に関してもこのことは当てはまり、中世文化においてオック語という独自の高度な言語が生み出されていくことが解明された。馬場(研究代表者)は地中海西部地域の先進地帯であり、フランス南部のおそらく先駆形態になるであろうと思われるヒスパーニアをとりあげ、ローマ共和政最末期、帝政最早期の当地におけるウィラ経済が、パックス・ローマーナ下に経済文化の「ローマ化」を実現させたことを指摘した。これは古典諸史料ではもはやうかがいしれない新知見であり、それだけにすでにローマニウィラ経済の本質規定にかかわるものである。井上(研究分担者)は中世口承文芸の象徴的遺産である『トリスタン・イズー物語』に関してこれまで伝ってきている三つのテクストを取り上げ、それをギリシア神話、ケルト神話、更に中世南フランスのドウルバドカール文芸と比較検討を行った。山本(研究分担者)は南フランスのローマ属州都市ニームにおいて、当地のローマ文化の一つの象徴である皇帝礼拝に深くかかわるアウグスターレースの関係碑文を検討し、アウグスターレースが従来言われてきた解放奴隷の富裕層ばかりではなく、外人の有力者とも密接な関係をもつ可能性があることを指摘した。
日本における外国人看護婦への研修の現状と研修プログラムの検討

本研究の目的は、外国人看護研修生とその受け入れ機関の指導者を対象に、研修の現状と課題を調査し、効果的な研修プログラムを検討することにある。研究対象は、都内の医療機関と研究教育機関で外国人看護研修生と関わった経験のある看護関係者9名、わが国で研修を行った経験のある外国人看護婦2名であった。調査方法は、対象1名につき30分から3時間の反構成的面接を行い、了承を得てテープに録音した。調査結果は以下の通りであった:1)環境の変化や疲労による身体症状、家族、特に子どもに対する心配によるホームシック、研修生の目的と実際の研修のギャップによる心理的不安定などが見られた研修生もいた。2)研修生に対して、日常生活に関する細かなオリエンテーションが実施され、住宅、交通機関の利用、経済的側面など研修生の生活環境は整えられていた。3)研修生が自分の目的を達成できるように周囲の人間関係も考慮されていた。4)研修の中で言語能力は大きな課題であり、研修生の日本語能力の違いにより、指導者の対応や指導方法が工夫されていた。5)研修生の目的が明確ではないため、指導者が目的を把握できず、調整が困難であることが課題として多く挙げられていた。また、目的が不明確な上に研修生の準備状況がよく査定されていないことにより、受け入れる病棟側が指導体制、指導方法、評価について不安に思っていた。6)指導者は研修生に対して肯定的な印象をもっていたが、研修生には患者に対する日常生活援助の意識があまりなく、技術に偏る傾向があると考えていた。今後の施設での研修プログラムについて、研修生個々の知識、技術、言語能力に関する査定を行い、それを踏まえて研修目的を明確にし、具体的な研修方法を考えていく必要がある。また、研修生の指導において、査定から実施、評価までできる言語能力も備えた専門家の育成が望まれる。外国人看護婦への研修の現状について、看護研修に関わった経験のある看護教育者、看護管理者5名に面接を依頼し、看護研修生の受け入れ状況、研修内容、研修中の問題等についての情報を得ると同時に、外国人看護婦への内外の文献を検討した。その結果、善哉の日本の看護研修生の研修状況は以下であった。研修生の受け入れに関する経過は、途上国と日本の外務省の2カ国間協定に基づき、日本への受け入れを行い、その後厚生省国際課より国際協力事業団(JICA)に依頼される。その後JICA支所のメンバー、学識経験者、エキスパートと呼ばれる看護の海外経験者でプロジェクト・チームを組み57年間のマスタープランを計画する。実際、研修を担当する機関は,厚生省看護研修研究所と財団法人国際交流協会が主に行っている。厚生省看護研修研究所の場合は、看護大学の教員や行政機関からの研修生が多く、期間も2、3週間から4ケ月、6ケ月とそれぞれの目的に応じて違いがある。これらの研修生は、帰国後自国で看護大学の設立の準備を行い、その指導者を育成する役割のある人達である。日本語研修はなくコ-デイネーターと称して通訳がつき、年間10名程度が参加する。国際看護交流協会の研修生は、小児、母性といった専門分野をもつ臨床看護婦で、自国で病院建設や技術、知識の発展に貢献する役割をもつ人達である。約1年間の期間で実施され、年間約20名の参加者がある。前半期は、東海大が研究生を受け入れ、大学の学生寮で生活しながら、語学研修を行う。その後、看護に関する講義を受け、6ケ月間の各実習病院での研修に入る。

研修の評価は、エキスパート・グループが各国へ派遣され、実施中に調査団を送り援助基本をもとに、マスタープランの中間評価を行い、その後最終評価を行い、援助期間を延長するかどうかを検討する。以上の結果より、看護婦研修生(特に発展途上国における)を受け入れるシステムの概要についてはわかったが、その具体的な実習の内容や指導上の問題点、研修生のニーズを満たしているかについては報告されていないのが現状である。今年度の研究で実際の研究フィールドとして、看護系短期大学でのT国の研修生受け入れプログラムに参加し、9月から研修を行っている研修生7名(このうち2人が通訳を兼任している)を対象に10月下旬に非公式的な半構成的面接を行う機会を得た。2名の日本側指導者に対しても非公式的な面接を行うことができた。これらの研修生の属性は、自国で看護資格を持ち、看護歴が10年以上ある30代50代の看護婦であり、現在は地域で働いている。対象は、全員既婚者で、家族を自国に残している。研修の内容については、附属病院の各病棟でロ-テーションを行いながら進んでいた。身体的症状、精神的症状についての訴えはなかったが、家族(特に子供)を心配している対象がいた。生活習慣については、大学構内に宿舎があり、各自の個室と台所、リビングルーム、風呂、トイレ等が設置してあり、対象達のペースで過ごすことができていた。また、食材も対象自身が調達し、作ることができていた。コミュニケーションについては、研修生のうち2名が、日本語を1年程度学習し日常会話ができ通訳を兼任していたが、質問が理解されていない場合もあった。他の対象は全く日本語を話すことができず、1名は英語が少し話せる程度とのことで、面接は主にこの通訳が答える場面が多くかった。研修プログラムの内容がどこまで理解されているのかは問題であると考えられる。対人関係について、対象同士が同じ場所にいる等から安心感が得られ、指導者との関係も良好と思われた。研修の成果については、帰国前の研修者に面接する機会が得られなかったため、研修のプログラムの評価について指導者よりデータ収集の段階である。
層状結晶中の擬2次元励起子の超高速光学非線形現象の動的ふるまい

層状結晶BiI_3には、種々の積層欠陥に起因した励起子遷移が現れる。マクロな領域に広がった積層欠陥に束縛された励起子(積層欠陥励起子)。ポリタイプに関係した局在励起子遷移。結晶への歪みを加えることによって、新たに成長する励起子遷移帯。本研究では、これらの励起子遷移の光学非線形効果を高エネルギー及び高時間分解能の条件で調べた。本研究で明らかになったことをまとめると次のとおりである。1.ポリタイプに関係した局在励起子遷移では、吸収飽和分光を行った。その結果、吸収飽和密度の入射光エネルギー依存性に特徴が現れた。吸収飽和密度は共鳴近傍で減少し、離調するにつれ増加した。このことより、この遷移線が均一幅を持った局在励起子によるものであることが明らかになった。2.積層欠陥励起子では、測定した励起強度の範囲内で顕著な吸収飽和は観測されなかった。この結果より、積層欠陥励起子が擬2次元面内で自由に運動する為、吸収飽和を起こすにはより強い光強度が必要であることが分かった。3.歪み誘起の励起子遷移帯については、吸収飽和分光、発光スペクトルの強励起効果、フェムト秒領域における過渡吸収分光を行った。この遷移帯で観測された吸収飽和密度の入射光エネルギー依存性は、前出の局在励起子線と異なった振る舞いが見受けられた。この違いは、吸収飽和密度が、結晶中に歪みによって生成されたメゾスコピックな領域の大きさに依存しているためと考えられた。また、フェムト秒の過渡吸収分光から、極短時間の間にメゾスコピックな領域の間でエネルギーのやり取りがあることが明らかになった。発光スペクトルの強励起効果から、励起強度に対し非線形に成長する、新たな発光帯を発見した。この発光帯は、光強励起によって励起子の2粒子状態が生成され、そこからの発光ではないかと考えられた。これらの結果の一部は、本年度フランスで開かれた国際会議(OECS93)で発表を行った。また、日本物理学会(1993秋分科会12pDD5,1994春年会28aH11,等)でも発表を行った。
1930年代のポーランドにおけるシオニズムの思想と行動

当時のヨーロッパで最大のユダヤ人口を擁していた戦間期ポーランドは、のちにイスラエルの政治的支配層を構成するシオニスト政治家を多数輩出したことで知られる。彼らの多くは、主として1930年代に自らの政治的活動を本格化させた世代に属するが、それではこれらポーランド・シオニストは、1930年代のポーランドにおいて何を体験し、それは彼らの思想や行動にどのような影響を与えることになったのであろうか。本研究は、1930年代におけるポーランド・シオニズムの動向について、他の少数派民族の視点も交えた、より広い文脈の中で考察することを通じて、この時期におけるシオニズムの特質を一定程度明らかにすることができた。本研究は、1930年代におけるポーランド・シオニズムの特質を、ユダヤ人の視点からだけでなく、他の少数派諸民族との関係性にも留意しながら明らかにすることを目的としている。そのため、第二次世界大戦前には、ユダヤ人を含む非ポーランド系の諸民族がとりわけ多く居住していたポーランド東部におけるシオニズムの動向についての考察は、本研究にとって大きな意味をもつ。しかし、かつてポーランドの東部諸県を構成していた地域は、今日、リトアニアの首都ヴィルニュス周辺地域やベラルーシとウクライナのそれぞれ西部地域に当たる。そのため、本研究には、ポーランドでの調査に加えて、これら周辺諸国における史料調査も必要となってくる。本年度は、ポーランドで調査を行うとともに、リトアニア、ウクライナでも史料調査を行った。リトアニアでは、ユダヤ人関係史料を入手するとともに、戦間期ポーランドのリトアニア民族運動指導者についての史料収集や家族へのインタヴューなどを行うことができた。またウクライナでも、他では所蔵の確認できない史料を閲覧することができた。また研究代表者は、本年度から、ポーランド学術・高等教育省「人文学の発展のための国家的プログラム採択研究」(課題名: Cohesion Building of Multiethnic Societies 10.C-21.C.)にも共同研究者とて参加している。そして、ヨーロッパ民族会議(192538年)とユダヤ人との関わりについて考察を行い、その成果の一部をブロツワフ大学でのワークショップで報告した。これによって、1920年代後半から30年代前半期にかけてのポーランド・シオニズムの特質の一端を明らかにできただけでなく、この時期のポーランド・シオニストを、他の中東欧諸国のシオニストの動向と交錯させながら考察することができた。本研究の初年度における課題である1930年代におけるポーランド・シオニズムの基本的特徴の全体像を把握するという作業に遅れが生じているが、その理由としては、主として次の点を挙げなければならない。1.歴史研究である以上、研究対象を前後の時代との関連の中で考察する必要のあることは当然であろうが、1930年代におけるポーランド・シオニズムの特質を明らかにすべく本研究に着手した後、1920年代との連続性の中で理解しなければならない問題点が多いことをあらためて認識することになり、そうした問題点の解明に予想以上に多くの時間と研究費を費やすことになった。例えば、ヨーロッパ民族会議(192538年)は、中東欧におけるシオニズム運動全体の中で、さらにはユダヤ人に限らずヨーロッパにおける民族的少数派の歴史の文脈において、ポーランド・シオニストの動向を考察する際に重要なテーマであるが、「ヨーロッパ民族会議とユダヤ人」という1920年代と30年代を接続するテーマの関連史料の入手とその分析には、ことの他、多くの労力と研究費を要した。2.1930年代におけるポーランド・シオニズムの特質を、ユダヤ人の視点からだけでなく、他の少数派諸民族との関係性にも留意しながら明らかにする点に本研究の特徴がある以上、用いる史料も、戦間期ポーランドのウクライナ人、ベラルーシ人、ドイツ人、リトアニア人、ロシア人それぞれの関連史料にまでおよぶ広範囲のものとなる。これら諸民族に関する1920年代の史料については、すでに一定の蓄積があるものの、30年代の史料の入手に関しては、ゼロから開始しなければならない面も多く、本年度は、時間と費用面での制約の中で、成果は限定的なものとならざるを得なかった。本年度は、史料調査と研究成果発表の双方において、望ましい成果をあげることが出来た。まず、史料調査については、1930年代におけるポーランド・シオニズムの特質を、ユダヤ人の視点からだけでなく、他の少数派諸民族との関係性にも留意しながら解明することを目的とする本研究にとって、第二次世界大戦前にはポーランドの東部諸県を構成し、ユダヤ人を含む非ポーランド系の諸民族がとりわけ多く居住していた地域におけるシオニズムの動向についての考察が欠かせない。そこで、昨年のリトアニアおよびウクライナでの史料調査につづき、本年度はベラルーシでの史料調査を実施した。現地での調査対象とその目的は、(1)旧ヴィルノ県を構成していた諸郡を訪ね、ユダヤ人社会の痕跡をはじめとする戦間期の名残を確認すること、(2)ブレストの州文書館で、官憲資料を閲覧すること、の2つに分類される。そのいずれにおいても、現地の専門家の協力を得て、予想以上の成果を上げることができた。一方、研究成果の発表についても、大きな成果を上げることができた。研究代表者は、現在、本研究と密接に関係したテーマを扱っている国際共同研究(ポーランド学術・高等教育省「人文学の発展のための国家的プログラム採択研究」(課題名: Cohesion Building of Multiethnic Societies 10.C-21.C.)に参加しており、昨年3月はそこで研究発表を行った。

本年度は、その発表内容のうち、本研究の主題である1930年代におけるポーランド・シオニズムと関わる部分についての考察を深めた英語論文“Solidarity Fading Away: The European Nationalities Congress and the Jews in the Shadow of National Socialism"を執筆した。本年度の課題として設定されていたのは、とりわけ次の二点であった。(1)3種類のシオニスト日刊紙(Nasz Przeglad、Nowy Dziennik、Chwila)を素材として、1930年代におけるポーランド・シオニズムの基本的特徴について、その全体像を把握すること。(2)ポーランド・シオニズムの変容をポーランド・ナショナリズムの展開とをパラレルに検討するのに必要な、修正派シオニズムの機関紙Trybuna Naroduをはじめとする史料を速やかに入手し、その分析に努めること。しかし、その遂行に遅れが生じたのは、主として次の理由による。まず、上記の日刊紙は、本研究を開始するにあたり、いずれもデジタル化され公開されていることが確認できていた。しかし、ポーランドの場合、デジタル資料のネット上での利用はしばしば支障をきたす不安定さをもつため、研究申請段階では、マイクロフィルムでの購入を予定していた。しかし、査定による申請額からの減額や海外での史料調査が想定以上に出費を強いるものとなったために、2年度目の計画においては、マイクロでの入手を断念し、ネット上での利用に切り替えることにした。ところが、上記3紙のうち、ポーランド国立図書館の配信するNasz PrzegladおよびChwilaについては、途中から、事実上利用に耐えない(同館に問い合わせたところ、著作権問題絡みの混乱であるという)状況に陥り、やむなくNasz Przegladのみ、1930年代分のマイクロを私費で購入した(21万円)。これは、課題(2)の遂行にも影響した。本年度当初には、月刊誌であるTrybuna Naroduマイクロの私費購入を考えていたが、さらなる私費購入は断念せざるをえず、幸いにもイェルサレムの図書館による同誌のデジタル化・公開を知り、ネット上での入手に努めているが、時間を要している。最終年度は、1930年代におけるポーランド・シオニズムの思想と行動を広い政治的・思想的文脈において解明しようとする本研究に必要な現地調査を行い、またそうした研究成果の一部を海外に向けて発信することができた。まず、ポーランド学術高等教育省助成研究(課題名: Cohesion Building of Multi-ethnic Societies 10.C-21.C.)のワークショップ(於:ヴロツワフ大学)で研究発表を行い、またフロドノ国立大学(ベラルーシ)が企画したベラルーシ民族運動に関する論集に戦間期のポーランド政府による少数民族政策を論じた英語の論文を寄稿し、さらに『リガ条約:交錯するポーランド国境』を上梓した。
口腔粘膜上皮異形成に関わる遺伝子の検索

【研究の経過】1)手術材料の形態学的解析:前年から本年度新たに得られた手術材料凍結試料について永久標本を作製し、臨床病理学的解析を行った。8μmで凍結切片の薄切を行った。ステップセクションで一枚おきにHE染色標本を作製した。薄切標本は-40°Cで保存した。3) Laser microdissection(LM)とMicroarrayを用いた解析:最適なサンプリング数・部位を用いてLaser microdissectionにより得られたmRNAを用いて網羅的解析を行った。5) Morphometryを用いた粘膜上皮異形成の解析:Morphometricalな解析手法の粘膜上皮異形成への適用を行った。【研究結果】口腔扁平上皮癌の組織発生に関わる遺伝子、即ち「上皮異形成」あるいは「上皮内癌」に関する遺伝子発現プロファイルが明らかとなった。各症例の遺伝子発現プロファイルを平均化したプロファイルにより、正常粘膜上皮の遺伝子発現プロファイルと比較して粘膜上皮異形成において共通した増減を示す遺伝子が明らかとなった。また、morphometricalな解析が口腔粘膜上皮異形成において可能であることが初めて示された。さらに、核の大きさ、核間距離、核の形状、centroid difference等の計測項目が正常粘膜と異形成における形の差異を生じる重要なfactorとなることが明らかとなった。これらの研究結果を基盤として、より客観性の高い前癌病変の診断・評価が期待し得る土壌を醸成し得た。【研究の経過】1)手術材料の形態学的解析:ホルマリン固定手術材料をパラフィン標本作製し、臨床病理学的解析を行った。必要に応じ、特殊染色や免疫染色を行い、分子生物学的解析結果との対比のためのデータを揃えた。また、解析に用いた症例は、臨床経過・検査データ・手術所見・経過に関するデータを保存した。2)Laser microdissection(LM)標本作製:LMに用いるための処理を施したスライドグラスを使用し、8μmで凍結切片の薄切を行った。3)Laser microdissection(LM)とReal time PCR法による解析:Microarrayの結果がLaser microdissectionによるサンプリングにより影響を受ける可能性があるため、適正なサンプリング数・部位の検討を行った。Dissectionにより回収されたRNAを用いてReal time PCRを行った。4)Laser microdissection(LM)とMicroarrayを用いた解析:前項で検討された最適なサンプリング数・部位を用いてLaser microdissectionにより得られたmRNAを用いて網羅的解析を行った。【研究結果】口腔扁平上皮癌の組織発生に関わる遺伝子、即ち「上皮異形成」あるいは「上皮内癌」に関する遺伝子発現プロファイルが明らかとなりつつある。今後は症例数を積み重ねることにより、さらにデータの信頼性を高めることを目的として解析を進める。【学会発表】(1)第94回日本病理学会総会(2)第64回日本癌学会総会(3)第10回国際口腔癌学会(4)第25回昭和歯学会総会(5)昭和大学歯学部・ハイテク・リサーチ・センター平成17年度研究成果発表会【研究の経過】1)手術材料の形態学的解析:ホルマリン固定手術材料をパラフィン標本作製し、臨床病理学的解析を行った。3)Laser microdissection(LM)とRealtime PCR法による解析:Microarrayの結果がLaser microdissectionによるサンプリングにより影響を受ける可能性があるため、適正なサンプリング数・部位の検討を行った。4):Laser microdissection(LM)とMicroarrayを用いた解析:前項で検討された最適なサンプリング数・部位を用いてLaser microdissectionにより得られたmRNAを用いて網羅的解析を行った。【研究結果】口腔扁平上皮癌の組織発生に関わる遺伝子、即ち「上皮異形成」あるいは「上皮内癌」に関する遺伝子発現プロファイルがさらに明らかとなりつつある。現在、上皮異形成や浸潤癌におけるmorphometryの応用について検討中であり、より客観性の高い前癌病変の診断・評価が期待し得る状況となりつつある。【学会発表】(1)第95回日本病理学会総会(2)第65回日本癌学会総会(3)昭和大学歯学部創立30周年記念講演会(4)第65回日本矯正歯科学会(5)昭和大学歯学部・ハイテク・リサーチ・センター平成18年度研究成果発表会【研究の経過】1)手術材料の形態学的解析:前年から本年度新たに得られた手術材料凍結試料について永久標本を作製し、臨床病理学的解析を行った。

5) Morphometryを用いた粘膜上皮異形成の解析:Morphometricalな解析手法の粘膜上皮異形成への適用を行った。【研究結果】口腔扁平上皮癌の組織発生に関わる遺伝子、即ち「上皮異形成」あるいは「上皮内癌」に関する遺伝子発現プロファイルが明らかとなった。各症例の遺伝子発現プロファイルを平均化したプロファイルにより、正常粘膜上皮の遺伝子発現プロファイルと比較して粘膜上皮異形成において共通した増減を示す遺伝子が明らかとなった。また、morphometricalな解析が口腔粘膜上皮異形成において可能であることが初めて示された。さらに、核の大きさ、核間距離、核の形状、centroid difference等の計測項目が正常粘膜と異形成における形の差異を生じる重要なfactorとなることが明らかとなった。これらの研究結果を基盤として、より客観性の高い前癌病変の診断・評価が期待し得る土壌を醸成し得た。
養護教員の職務に関する研究 -職務への自律性に焦点を当てて-

【研究目的】本研究は,養護教員の職務への自律性が職務遂行や適応状態に与える影響,および他教員の抱く養護教員に対する認知との関係を調査し,自律性がどのように機能しているかを検証することである。それにより,養護教員の職務への取り組みの実態,および児童生徒支援における養護教員の専門性発揮に役立つ知見を得ることを全体の目的としている。本年度は,職務遂行や適応状態に関連して,職務上の工夫(調査1)および対処方略(調査2)について,また他教員の養護教員への認識(調査3)についての, 3つの探索的な予備調査を行った。【研究方法】調査1では, H27年5月に養護教員2名に,半構造化面接(2050分)にて,自らの専門性に対するイメージや生徒や他教員に関わる時の工夫について収集した。調査2では, H27年6月に養護教員4名に,自由記述による質問紙調査を行い,既に収集されている養護教員の職務上の悩みに対する対処方略を収集した。調査3では, H27年10月に養護教員ではない教員15名に,自由記述による質問紙調査を行い,他教員からみた養護教員の職務の独自性と共通性について収集した。【研究成果】探索的な予備調査の段階ではあるが,調査1および調査2の養護教員を対象とした調査では,養護教員が生徒を医療,心理,社会などの多側面から理解し,支援につながるよう他教員と協力体制をつくろうとする姿がみえてきた。一方,他教員を対象とした調査3では,他教員の養護教員の職務への認識は,養護教員自身の職務認知とは異なる側面もみられた。今後は,これらの予備調査の結果をいかし,研究デザインや研究方法をより具体的に検討する予定である。
サイトカインと細胞接着分子による細胞内シグナル伝達ネットワークの研究

平成5年9月6日東京大学医科学研究所会議室において各班員を集め第1回班会議を行った。サイトカインと増殖因子および細胞接着分子に関する知見を総合し、リガンドとの相互作用に基ずく細胞膜分子と細胞内シグナル伝達系の接続の機構について討論した。平成6年1月18日に第2回班会議を開き、その結果、ある特定の生体応答の際にどのようなメデイエーターあるいはエフェクターが関与するかを明らかにし、それら生理活性物質の機能発現がどういったシグナル伝達機構によっているのかを統一的に理解することを目的とした重点領域研究申請を行うことが確認された。細胞接着分子、脂質メデイエーター、サイトカイン受容体とその細胞内シグナル伝達因子について以下の課題が取り上げられた。(1)細胞接着分子のカスケード経路をそのエフェクター、特に脂質メデイエーターとサイトカインによる効果との関連で明らかにする。(2)細胞接着分子カスケードの機構とそのカスケードをもたらすシグナル伝達系成分との相互作用について解析し、さらにサイトカインやエフェクターによる接着分子カスケードの機構を明らかにする。(3)細胞接着分子と細胞内シグナル伝達系の成分との相互作用について解析し、脂質メデイエーターやサイトカイン受容体との関係を明らかにする。(4)脂質メデイエーターやサイトカイン受容体の構成とそれに連結する細胞内シグナル伝達系の成分とその構成原理を明らかにする。(5)脂質メデイエーター受容体とサイトカイン受容体を介する細胞内シグナル伝達系に対する相互関係を明らかにする。(5)脂質メデイエーターやサイトカインによる細胞接着分子から初期応答遺伝子をはじめ特定の遺伝子発現あるいはDNA合成に至るシグナル伝達経路を解析する。そのために受容体と最終標的である転写や複製の制御因子を連結するチロシンキナーゼ、GTP結合蛋白質、プロテインキナーゼなどのエフェクター、トランスデューサーやアダプターとその構成成分を明らかにする。
医薬品製造を対象とする革新的プロセス設計手法の開発とツール実装

H30年度も前年度より引き続きバイオ医薬品注射剤の製造プロセス(薬液調製・ろ過滅菌・充填・検査)を対象に研究を進め、成果を得た。メインとして取り組んだのは「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法の開発」である。シングルユース技術は、樹脂製の使い捨て装置技術であり、ステンレス製装置を洗浄滅菌して使う従来のマルチユース技術に替わるものとして位置づけられている。前年度までの研究で、品目数や需要量が与えられたときに、充填工程について選択すべき技術を出力するモデルを構築した。本年度は、需要や生産パターン、さらにはプロセス入力値の変化に対して、出力結果がどのように変化するかを追う感度解析を実施した。その結果、各技術の適した領域のマッピングや、感度の高い入力パラメータを得ることができた。次年度以降予定しているツール実装に関しても予備的検討を開始した。既に論文発表したアルゴリズムをソフトウェア化するにあたり、産業の専門家からソフトへの要求事項を抽出した。その結果、Web上で動くオンラインソフトとしてまとめることが適切との結論を得た。既に論文公開しているアルゴリズムについてソフトを作成し、プロトタイプ版を学会発表した。この他、「連続・バッチ生産技術の選択支援」「データ駆動型プロセス改善」「ヒトiPS細胞の充填・凍結プロセス設計」のようなテーマについて、数理モデル化や手法構築について成果を得た。一部は、次年度のツール実装に取り込む予定である。本研究課題はおおむね順調に推移している。その理由として以下の点があげられる。(1)当初の計画通りにバイオ医薬品、とりわけ注射剤の製造に焦点を当て、オリジナリティの高いプロセスモデルが構築できたこと。「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法の開発」では、前年度までに構築したモデルに対して感度解析・不確実性分析を実施し、信頼性を高めることができた。(2)学会発表・論文発表等の成果が得られていること。H30年度は原著論文8報、査読付きプロシーディングス6報、総合解説5報、国際学会発表13件(うちキーノート1件、招待講演1件)、国内学会発表8件、国内招待講演6件の成果を得た。原著論文については現在投稿中のものが複数ある。(3)ツール実装に向けた環境を整備できたこと。「シングルユース・マルチユースの選択」については、ツールの要件抽出、計算機環境の整備、プロトタイプ作成までが完了した。次年度以降、不足点を補いつつ、実装に向けて動き出すことができる。さらに、「連続・バッチ生産技術の選択支援」のようなテーマについても、同様にツール実装に進めることができる。4年間の全研究期間では以下の3つを遂行項目として設定した。項目A.要件定義:設計手法がカバーすべき設計段階と、各段階の目的関数、制約条件を定める。項目B.数理モデル構築:医薬品の固有性を含む単位操作・評価・意思決定の数理モデルを構築する。項目C.体系化とツール実装:新しい設計業務を定義し、設計用プロセスシミュレータを開発する。今後の推進方策としては、項目Bを引き続き進めつつ、項目Cに展開する。項目Bについては、これまで取り組んできたバイオ医薬品製造に加えて、本年度から低分子医薬品やiPS細胞についても検討する。特に取り組みたい新テーマの一つに、iPS細胞の保存のための充填・凍結・解凍プロセスがある。これまで、物理現象を考慮した理論的モデルを構築してきたが、実験データを検証に用いることで、モデルの信頼性向上を図る。実験を行う研究室と協力関係を構築しており、必要データを取得する環境は整っている。また、研究のマルチスケールな展開、具体的には、分子・細胞を対象とするミクロレベルの分析から、「医療とコスト」のような社会的側面を検討するマクロレベルの分析を同時に行えるような発展を考える。そのため、経済性や品質に加えて、供給安定や環境影響のような多目的評価を実施するための方法も検討する。項目Cについては、オンラインソフトウェア化に挑戦する。「シングルユース・マルチユースの選択」「連続・バッチ生産技術の選択支援」については、不足点を補いつつ、実装に向けて動き出す。本年度はプログラミングの専門家に依頼して実用に耐えられるレベルに発展させる。設計業務のモデル化について検討する。例えば、フローチャートやアクティビティモデル記述手法のようなシステム的手法を用いながら、構築した単位操作・評価モデルを用いた設計の道筋を定義し、プロセス設計のあるべき姿の提案を試みる。H29年度は主にバイオ医薬品注射剤の製造プロセス(薬液調製・ろ過滅菌・充填・検査)を対象に研究を進め、成果を得た。メインとして取り組んだのは「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法法の開発」である。本研究では、充填工程を対象に、品目数や需要量が与えられたときに、選択すべき技術を出力するモデルを構築した。評価項目は経済性、製品品質、供給安定性、環境影響からなり、最終出力は重みづけ係数により得られる統合指標値とした。重みづけ係数の取り方が統合指標値に与える影響を調べるための感度解析手法も新たに開発した。プロセス合成の概念を採り入れ、複数の装置の組み合わせを自由自在に考えられるようなモデル作りにも取り組んだ。H32年度から本格的に取り組むツール実装に向け、初期検討も行った。この研究から得た知見を活かして、他のテーマでも成果を得た。「データ駆動型プロセス改善手法の開発」では、充填装置の定置洗浄・滅菌を対象に、過去データから推定できる運転時の不確実性を取り込みながら、プロセス所要時間に影響の大きい操作を特定できるモデルを開発した。

「過酸化水素除染プロセス設計に向けた統計モデルの開発」では、ある実生産スケールのアイソレータを用いた実験を実施し、過酸化水素供給量や湿度の設定値と、除染プロセスの所要時間および殺菌性能を結びつける統計モデルを構築した。ほかにも、低分子医薬品の錠剤製造に関する研究にも取り組んだ。「連続・バッチ製造技術の選択支援手法開発」として、原薬購入価格と需要量が与えられたときに、経済的に有利な技術を出力できるようにした。本研究課題はおおむね順調に推移している。その理由として以下の点があげられる。(1)当初の計画通りにバイオ医薬品、とりわけ代表者が実務経験を有する注射剤の製造に焦点を当て、オリジナリティの高いプロセスモデルが構築できつつあること。例えば、「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法法の開発」では、従来個別に捉えられてきた評価項目を同時に考慮し、トレードオフを分析できる新規手法を開発した。個別の評価についても新しい指標を開発した。例えば製品品質については、シングルユース装置からの溶出物濃度や、マルチユース装置における交差汚染リスクを計算するモデルを開発した。(2)学会発表・論文発表等の成果が得られていること。H29年度は原著論文1報、査読付きプロシーディングス3報、総合解説4報、国際学会発表5件、国内学会発表22件、海外招待講演1件、国内招待講演10件の成果を得た。原著論文については現在投稿中のものが複数ある。(3)ツール実装に向けた検討に着手できつつあること。研究計画ではH32年度より手法のツール実装に取り組む予定であるが、それに向けた準備が整いつつある。対象として考えているのは上記の「シングルユース・マルチユースの選択」に関する研究である。現段階で一通りのモデルを作成することができており、H31年度にはデモ版の作成に着手できる。製薬産業の専門家から意見を得る環境も整いつつある状況である。H30年度も前年度より引き続きバイオ医薬品注射剤の製造プロセス(薬液調製・ろ過滅菌・充填・検査)を対象に研究を進め、成果を得た。メインとして取り組んだのは「シングルユース・マルチユースを選択肢とするプロセス設計手法の開発」である。シングルユース技術は、樹脂製の使い捨て装置技術であり、ステンレス製装置を洗浄滅菌して使う従来のマルチユース技術に替わるものとして位置づけられている。前年度までの研究で、品目数や需要量が与えられたときに、充填工程について選択すべき技術を出力するモデルを構築した。本年度は、需要や生産パターン、さらにはプロセス入力値の変化に対して、出力結果がどのように変化するかを追う感度解析を実施した。その結果、各技術の適した領域のマッピングや、感度の高い入力パラメータを得ることができた。
胃癌における抗PD-1抗体の効果予測ー末梢血と局所の免疫担当細胞の機能解析

本研究の目的は、胃癌患者におけるNivolumabによる免疫療法の効果予測を行うことである。免疫担当細胞の機能に主眼を置いて新たなバイオマーカーの検索、すなわち細胞傷害性Tリンパ球、ヘルパーTリンパ球、抗原提示細胞における免疫チェックポイント分子の解析を末梢血と腫瘍局所で行い、Nivolumabの効果との関係を検討することが目的である。これらの研究目的と当初の研究実施計画に基づき以下の研究を実施した。切除不能・再発胃癌症例10例に対して、3次治療としてNivolumabによる免疫療法を施行した。これらの患者から治療開始前と開始後2、4、6、8週目、その後は4週おきに治療が無効となるまで末梢血を採取し(各15ml)、末梢血単核球(PBMC)を分離し凍結保存した。また10例のうち癌性腹水症例2例においては、治療前後の腹水中単核球も分離し凍結保存した。10例中2例においてNivolumabの治療効果が認められ、8例においては無効であった。また5例の症例においては胃癌原発巣あるいは転移組織におけるMicrosatellite Instability (MSI)の解析も行った。10例の切除不能・再発胃癌症例に対して、Nivolumabによる免疫療法を施行することができ、2例の有効例と8例の無効例が確認できた。しかもこれら全例において治療前と治療後の末梢血単核球(PBMC)を分離し凍結保存できた。切除不能・再発胃癌症例に対する、Nivolumabによる免疫療法をさらに症例を増やし継続していく。これまで同様、治療前と治療後の末梢血単核球(PBMC)を分離し凍結保存する。次年度使用額は少額であり、次年度に実験試薬として使用予定である。