hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞機能をプローブする新しい分子イメージング法の開発

本研究では,ラマンスペクトルの変化を高感度・高速かつ高空間分解能で検知できる,まったく新しい分子イメージングシステムを構築し,生細胞内における細胞機能発現のダイナミクスを分子レベルで可視化することを目指して研究を行った.脂肪細胞や出芽酵母などを試料として用い,コヒーレント・アンチストークス・ラマン散乱(coherent anti-Stokes Raman scattering : CARS)に基づく分子イメージングを行った.特に出芽酵母については、マルチカラーイメージ一枚につき12秒の高速測定で動態追跡を行うことができ,その結果,ミトコンドリアの代謝活性をプローブするラマンバンドの消失と,液胞内に生じるdancingbodyと呼ばれる顆粒の出現に明らかな相関があることがわかった.CARSの持つ"ラベルフリー・マルチカラー・高速イメージング"という特徴を活かすことで,生細胞のダイナミクスをin vivo追跡することに成功した.本研究では,ラマンスペクトルの変化を高感度・高速かつ高空間分解能で検知できる,まったく新しい分子イメージングシステムを構築し,生細胞内における細胞機能発現のダイナミクスを分子レベルで可視化することを目指して研究を行った.脂肪細胞や出芽酵母などを試料として用い,コヒーレント・アンチストークス・ラマン散乱(coherent anti-Stokes Raman scattering : CARS)に基づく分子イメージングを行った.特に出芽酵母については、マルチカラーイメージ一枚につき12秒の高速測定で動態追跡を行うことができ,その結果,ミトコンドリアの代謝活性をプローブするラマンバンドの消失と,液胞内に生じるdancingbodyと呼ばれる顆粒の出現に明らかな相関があることがわかった.CARSの持つ"ラベルフリー・マルチカラー・高速イメージング"という特徴を活かすことで,生細胞のダイナミクスをin vivo追跡することに成功した.ラマン分光法は,生きた細胞内の分子分布やその構造変化を,非染色・非破壊・非侵襲で観測することのできる,非常に強力な方法である.分子の構造変化は,ラマンスペクトルの微細な変化として現れるが,これらは分子からの直接の情報に他ならない.そこで本研究では,ラマンスペクトルの変化を高感度・高速かつ高空間分解龍で検知できる,まったく新しい分子イメージングシステムを構築し,生細胞内における細胞機能発現のダイナミクスを分子レベルで可視化することを目標としている.本年度は,線虫を試料として用い,コヒーレント・アンチストークス・ラマン散乱. (coherent anti-Stokes Ramanscattering : CARS)に基づく分子イメージングを行った.その結果,線虫内部の各器官を,染色せずに良好なコントラストで可視化することに成功した.特に,線虫内部に存在する多数の脂肪滴や,生殖腺,卵などについて,分子の情報に基づいて可視化することができた.次に, CARS分光イメージングを用いて脂肪細胞の可視化を試みた.脂肪細胞は、余剰なエネルギーを中性脂肪として巨大な脂肪滴に蓄積している.この脂肪は必要に応じて分解されるが、その過程には不明な点が多い.そこで,脂肪分解を誘導する薬剤を用いることで,分解過程の実時間での追跡を試みた.試料にはマウス生細胞を用い,脂肪分解刺激のためアドレナリン作動薬を用いた.その結果,薬剤導入により微小な脂肪滴が多数産出することがわかった.ラマン分光法は,生きた細胞内の分子分布やその構造変化を,非染色・非破壊・非侵襲で観測することのできる,非常に強力な方法である.分子の構造変化は,ラマンスペクトルの微細な変化として現れるが,これらは分子からの直接の情報に他ならない.そこで本研究では,ラマンスペクトルの変化を高感度・高速かつ高空間分解能で検知できる,まったく新しい分子イメージングシステムを構築し,生細胞内における細胞機能発現のダイナミクスを分子レベルで可視化することを目指して研究を行った.本年度は,出芽酵母生細胞を試料として用い,コヒーレント・アンチストークス・ラマン散乱(coherentanti-Stokes Raman scattering : CARS)に基づく分子イメージングを行った.マルチカラーイメージ一枚につき12秒の高速測定で動態追跡を行った結果,ミトコンドリアの代謝活性をプローブするラマンバンドの消失と,液胞内に生じるdancingbodyと呼ばれる顆粒の出現に明らかな相関があることがわかった.CARSの持つ"ラベルフリー・マルチカラー・高速イメージング"という特徴を活かすことで,生細胞のダイナミクスをin vivo追跡することに成功した.
修復不能な肩腱板断裂の新たな手術法の開発:骨頭上方移動を制御する肩関節包再建術

腱板が修復不能な場合には深部の上方関節包も欠損している。関節包は肩甲上腕関節安定化に寄与するため肩上方関節包を再建することにより上方安定性を獲得できると考え生体力学的研究を行った。棘上筋腱に大腿筋膜移植を行っても上方動揺性は回復しなかったが、上方関節包に大腿筋膜移植を行うことで上方動揺性と肩峰下接触圧は正常な状態に回復した。部分修復術に肩上方関節包再建術を併用することで手術成績の向上が期待できる。肩の痛みを主訴に病院を受診される患者数は多い。その原因の一つとして腱板断裂があげられる。多くの場合は断裂腱板を大結節部に縫着する腱板修復術が選択されるが、断裂部が広範囲でかつ陳旧性の場合には、断裂腱板の変性と萎縮が強く、断裂腱板がもとの位置まで届かないために修復できないことがある。修復不能な断裂に対して、修復可能な腱板のみを修復する腱板部分修復術や、全く異なる腱の働きに期待する腱移行術などが行われることもあるが、手術成績は必ずしも良好とはいえず、いまだ修復不能な腱板断裂の手術治療法は開発途上にある。また腱板広範囲断裂を手術せずに放置した場合や、手術を行っても成績がよくない場合は、上腕骨骨頭は上方へ移動し骨同士(上腕骨骨頭と肩峰)が衝突するために変形性肩関節症へ進行する。今回我々は、屍体肩を用いて肩上方関節包を再建することで骨頭の上方移動を防ぐことができるかどうかを調査した。まず屍体肩の腱板(棘上筋腱)を切離することで上腕骨頭は上方へ移動し、肩峰と骨頭との接触圧は増大した。これは腱板断裂患者の上腕骨頭が肩峰下に衝突(肩峰下インピンジメント)して痛みが出現するメカニズムを表す。続いて上方関節包に対して大腿筋膜を移植することで、上方へ転位していた上腕骨頭は腱板切離前の状態にもどり、肩峰と骨頭との間の接触圧も軽減した。このことから上方関節包再建術は修復不能な腱板断裂に対して有用な治療法になりうると思われた。目的腱板断裂によって上方への安定性が損なわれると、肩峰下インピンジメントによる肩の痛みや挙上制限が起こる。我々は修復因難な腱板断裂に対する新しい治療法として肩上方関節包再建術を考案した。また関節包は肩甲上腕関節の安定化に寄与するため、腱板修復不能であっても肩上方関節包を再建することにより上方への安定性を獲得できると考えた。本研究の目的は修復不能な腱板断裂に対する肩上方関節包再建術の効果を生体力学的に検討することである。対象と方法新鮮凍結屍体8肩関節を肩実験装置に設置して実験を行った。肩上方動揺性(Microscribe)と、肩峰下面と上腕骨頭・大結節との接触圧(Tekscan)を0、45、90度肩外転位で計測した。初期状態として棘上筋10N、棘下筋/小円筋10N、肩甲下筋10N、三角筋40N、大胸筋20N、広背筋20Nの負荷を加え、骨頭を求心位とした。計測時には三角筋負荷を80Nと増大させ、さらに大胸筋と広背筋の負荷を取り除くことにより骨頭に対する上方への負荷を増大させた。計測は(1)棘上筋腱が正常な状態、(2)修復不能な棘上筋腱断裂をシミュレートして棘上筋腱と上方関節包を大結節から肩甲骨関節窩直上まで完全に切除した状態、(3)棘上筋腱断裂に対して大腿筋膜移植(大結節と棘上筋断端に縫合)した状態、(4)上方関節包欠損に対して大腿筋膜移植(大結節と肩甲骨関節窩上部に縫合)した状態(肩上方関節包再建術)で行った。結果棘上筋腱を切除することにより上方動揺性と肩峰下接触圧は統計学的有意に増大した(p<0.05)。棘上筋腱に大腿筋膜移植を行うことで肩峰下接触圧は正常な状態に回復したが、上方動揺性の増加は残存した。上方関節包に大腿筋膜移植を行うことにより上方動揺性と肩峰下接触圧はともに正常な状態に回復した。考察修復不能な腱板断裂に対して肩上方関節包再建術を行うことにより上方安定性が回復することが生体力学的に証明された。部分修復術と併用することで手術成績の向上が期待できる。
廃棄物処分による地盤環境リスクの低減と、サステイナブルな社会への貢献

廃棄物の処分に伴う環境汚染を防止するための様々な地盤工学技術に関する研究、ならびにそれらの技術が社会の持続的な発展にいかに貢献するかについての研究を行った。処分場における遮水工にはどの程度の能力・性能が期待できるのか、処分場の中で重金属類にはどのような反応が生じているのか、対策が必要な処分場ではどのような修復技術を適用したらよいのか、といった点に関しての議論や提言を実験や解析に基づいて行った。廃棄物処分は重要な地盤工学の課題であり、新規処分場の遮水構造設計思想の確立を図るとともに、古い処分場のレメディエーションを適切に行う工学的枠組みを確立することが求められている。さらに、跡地の活用度、周辺地域の経済・社会活動へのインパクト・還元といった多面的観点から評価を行うことにより、廃棄物処分や環境修復事業の合理性・正当性を説明し、サステイナブルな社会の実現に資することが重要である。このような背景から、本年度は下記の内容の研究を実施した。(1)粘土ライナーを中心としたバリア材の物性と性能評価に関する研究改良型透水試験による透水試験、模擬浸出水による透水試験、発熱環境下でのバリア材の物性と性能評価に関する実験を実施するとともに、長期透水試験と微視的・物理化学的評価によりバリア材の性能評価を行った。(2)処分場における重金属類の動態と環境影響証価に関する研究水収支モデルを用いて重金属類の動態の予測・解析のモデルの構築を行い、地盤環境リスク評価のための基礎データの構築をはかった。水浸入の程度は廃棄物埋立層の酸化還元電位に影響を及ぼすため、酸化還元電位の変化も考慮したデータ構築を行った。(3)既存処分場(不適正処分場含む)への対応技術と跡地利用に伴うインパクトに関する研究廃棄物処分場における形質変更の施工法のうち特に杭打設に着目し、起こりうる地盤環境リスクの定量化のための実験的評価を行った。廃棄物処分は地盤工学の重要な課題であり、新規処分場の遮水構造設計思想の確立を図るとともに、古い処分場のレメディエーションを適切に行うための工学的枠組みの確立が求められている。さらに、跡地の活用度、周辺地域の経済・社会活動へのインパクト・還元といった多面的観点から廃棄物処分や環境修復事業の合理性・正当性を説明し、サステイナブルな社会の実現に資することが重要である。このような背景から平成20年度は19年度に引き続き以下の研究を実施した。(1)粘土ライナーを中心としたバリア材の物性と性能評価に関する研究改良型透水試験による透水試験、模擬浸出水による透水試験、発熱環境下でのバリア材の物性と性能評価に関する実験を実施するとともに、長期透水試験と微視的・物理化学的評価によりバリア材の性能評価を継続して実施し、体系化を行った。(2)処分場における重金属類の動態と環境影響評価に関する研究水収支モデルを用いて重金属類の動態の予測・解析モデルの構築を行い、地盤環境リスク評価のための基礎データの構築をはかった。水浸入の程度は廃棄物埋立層の酸化還元電位に影響を及ぼすため、酸化還元電位の変化も考慮したデータを構築し、現場予測手法の確立を図った。このような背景から平成21年度は1920年度に引き続いて以下の研究を実施した。(1)粘土ライナーを中心としたバリア材の物性と性能評価に関する研究模擬浸出水による粘土系バリア材の遮水性能に関する透水試験、発熱環境下でのバリア材の物性と性能評価に関する実験を実施するとともに、不適正処分場の修復への適用が考えられるソイルベントナイト遮水材の地震時挙動を遠心模型実験により実施して耐震性能と遮水性能の評価を行った。(2)処分場における重金属類の動態と環境影響評価に関する研究酸化還元特性を考慮した大型カラム試験とバッチ試験を実施し、重金属類の挙動を実験的に評価して化学的・物理化学的考察を加え、地盤環境リスク評価のための基礎データの構築をはかった。(3)不適正処分場等への対応技術と跡地利用に伴うインパクトに関する研究ならびに総括廃棄物処分場における形質変更のための施工法として、廃棄物の掘削や杭打設などによる影響に着目し、浸出水特性の変化や漏水リスクの変化に関する実験を行い、地盤環境リスクの定量化のための評価を実施し、(1)および(2)の成果も踏まえて研究の総括を行った。
行動および概日リズムに対するPACAPの作用

昨年度までの研究から、PACAPの側脳室投与は自発行動量を増大させること、また、その機序として、少なくとも一部には自発行動を調節する線状体のドパミンニューロン活性の上昇が関与していることが示唆された.本年度は、PACAPの側脳室投与によって活性化される神経核を特定する目的で、PACAP(1nmol/10μl)を雄ラットの側脳室に投与し、2時間後にサンプリングした脳を用いて、c-fosの発現を免疫組織化学的に検討した。その結果、自発行動に関与すると考えられている神経核のうち、尾状核と側坐核ではc-fosの発現がPACAPを投与した後でも顕著に増加しなかったが、青斑核においてはPACAP投与群で明らかなc-fosの発現が認められた。青斑核はノルアドレナリンを神経伝達物質として自発行動に関わる神経核であり、PACAP投与による自発行動の亢進には線状体のドパミンニューロンに加えて、青斑核のノルアドレナリンも関与している可能性が示唆された。また、浸透圧ポンプを用いたPACAPの慢性投与実験では、顕著なPACAPの効果を認めることは出来なかった。実験計画に加えた異味症に関する研究についてもPACAP投与による有意な効果は認められなかった。このことは免疫組織化学的な検討でも、PACAPの投与が嘔吐・悪心の中枢である最後野でc-fosの発現を誘導しないことを確認しており、形態学的にも一致した結果となった.申請者のこれまでの研究から、PACAPの側脳室投与は自発運動量を増大させる可能性があることが示唆されている。また、視床下部におけドパミンニューロンはPACAP上の側脳室投与により活性化することから、自発行動を調節する神経核においてもPACAPが影響を及ぼすかについて本研究では検討を行う。本年度はケージの床の動きおよび飲水量を測定・記録できる群大式Ambulo drinkoメーターを用いて、PACAP38を側脳室に投与した際の成熟ラットの自発行動を定量した。その結果、PACAP38の側脳室投与は投与後30分以内に自発運動量を増大させることが明らかとなった。自発行勤の亢進が認められた群におけるPACAP38の投与量は1nmolであり、0.25nmol投与群では、自発運動の亢進は認められなかった。また、ドパミンニューロン活性の定量を目的として、PACAP38の側脳室にNSD1015を100mg/kg (腹腔内)投与し、30分後に脳組織を切りだして、組織中のDOPA含有量をHPLC・ECDにて定量した。その結果、PACAPS8の投与により、自発行動に関与する大脳基底核の尾状核ではドパミンニューロン活性の亢進が認められた。一方、同じく大脳基底核の側坐核ではドパミンニューロン活性は上昇する傾向は認められたものの、PACAP38投与の効果は有意ではなかった。その他のドパミンニューロン(黒質、腹側被蓋野、前頭皮質、嗅球)ではPACAP38を投与してもドパミンニューロン活性の上昇は認められなかった。結論として、PACAP38の側脳室投与は急性に自発運動量の増大を引き起こすことが明らかとなり、その機序として、少なくとも一部には大脳基底核・側坐核のドパミンニューロン活性の上昇が関与していることが示唆された。昨年度までの研究から、PACAPの側脳室投与は自発行動量を増大させること、また、その機序として、少なくとも一部には自発行動を調節する大脳基底核・側坐核のドパミンニューロン活性の上昇が関与していることが示唆された。これまでの研究はWistar-Imamichi系を用いて行ってきたが、本年度は基礎値での自発行動量がより多い、Long-Evans系も用いてPACAPの自発行動に対する影響について検討を加えた。その結果、Long-Evans系よりもこれまでに用いてきたWistar-Imamichi系を用いた方が、より明瞭にPACAPの側脳室内投与による自発行動の亢進が認められた。また、大脳基底核のドパミンニューロン活性についてもWistar-Imamichi系を用いた方が、より明瞭にPACAP投与によって活性の上昇が確認された。基礎値での自発行動が高いF344系を用いても比較検討する予定であったが、ブリーダーの感染事故により本年度はF344系の入手が困難となりF344系を用いた実験は実施できなかった。さらに、α-MT(100mg/kg)投与により内因性のドパミンを枯渇させたラットを用いた実験では、PACAPの側脳室内投与による自発行動の上昇が、α-MTの前投与により消失した。以上のことから、PACAPの側脳室内投与による自発行動の上昇作用はラットの系統差が認められ、基礎値での自発行動活性が低いWistar-Imamichi系でより明瞭な反応が確認されることが明らかとなった。また、その機序はドパミンニューロン活性の上昇を少なくとも一部に介することが明らかとなった。

昨年度までの研究から、PACAPの側脳室投与は自発行動量を増大させること、また、その機序として、少なくとも一部には自発行動を調節する線状体のドパミンニューロン活性の上昇が関与していることが示唆された.本年度は、PACAPの側脳室投与によって活性化される神経核を特定する目的で、PACAP(1nmol/10μl)を雄ラットの側脳室に投与し、2時間後にサンプリングした脳を用いて、c-fosの発現を免疫組織化学的に検討した。その結果、自発行動に関与すると考えられている神経核のうち、尾状核と側坐核ではc-fosの発現がPACAPを投与した後でも顕著に増加しなかったが、青斑核においてはPACAP投与群で明らかなc-fosの発現が認められた。青斑核はノルアドレナリンを神経伝達物質として自発行動に関わる神経核であり、PACAP投与による自発行動の亢進には線状体のドパミンニューロンに加えて、青斑核のノルアドレナリンも関与している可能性が示唆された。また、浸透圧ポンプを用いたPACAPの慢性投与実験では、顕著なPACAPの効果を認めることは出来なかった。実験計画に加えた異味症に関する研究についてもPACAP投与による有意な効果は認められなかった。このことは免疫組織化学的な検討でも、PACAPの投与が嘔吐・悪心の中枢である最後野でc-fosの発現を誘導しないことを確認しており、形態学的にも一致した結果となった.
複数の機能単位を連動させる分子機能の科学

タンパク質の機能は、分子内に含まれる複数の機能部位が互いに連動的に働くことによって生み出される。例えば、ガスセンサータンパク質では、ガス分子がタンパク質に結合すると、結合部位に構造変化が生じ、その変化が触媒部位の構造を変化させ酵素活性の制御がなされる。このような複数の機能部位が連動している性質はアロステリーとよばれるもので、そこではタンパク質の構造変化が本質的に重要な役割を果たす。平成29年度では、酸素依存的なリン酸化酵素Lについて、酸素分子の感知に重要な構造変化を明らかにした。ヘムに結合した酸素分子の脱離に伴うタンパク質の構造ダイナミクスを調べた。野生型と変異体の結果との比較から残基単位でのナノ秒からマイクロ秒にわたる変化の時定数を求めた。得られた時定数は二つのドメインをまたがって近い値を持つこと、ヘムを含むドメインだけでは構造変化の速度が一桁速いことから、二つのドメインが互いに連動することによって構造変化を効率的に伝えていることが示唆された。次に、ドメイン間の連動性がキナーゼタンパク質一般に共通して見られる性質であるかを調べるために、構造モチーフをもつ他のセンサータンパク質とでドメイン交換した人工タンパク質を新たに作製した。酸化還元センサータンパク質のセンサードメインをリン酸化酵素の酵素ドメインと融合したタンパク質では、酸化還元に依存して酵素活性を制御することに成功した。さらに、天然のリン酸化酵素とこの融合タンパク質では、酸素分子の脱着あるいは電子の授受に対して類似の構造変化を示すことを明らかにした。これの成果はタンパク質の連動性に共通した機構があることを示すものである。時間分解共鳴ラマン分光装置の性能向上を図り、タンパク質ダイナミクスについてより質の高い時間分解スペクトル測定が可能になった。また、人工タンパク質の作製についてもこれまでに5種の作製にこれまで成功している。共鳴ラマン分光法によるタンパク質の構造解析とキナーゼ活性の定量的計測との組み合わせによって、構造ー機能相関の解明が計画通り進んでいる。さらに、理論研究グループとの連携は軌道に乗り、実験データを説明するモデルを構築できつつある。「現在までの進捗状況」で述べたとおり、分光装置の整備が完了し、研究は計画通り進んでいるので、研究対象のタンパク質を増やせる状況にある。今後はPASキナーゼタンパク質だけではなく、イオン輸送タンパク質についても研究を広げていく。また、理論研究グループとの連携をより密にし、実験データを統一的に説明するモデルを作っていく。
顎関節症の発症原因に関する研究-とくに中米インディオ(ホンデュラス)について-

I顎関節症の背景に関する調査(1)研究目的:顎関節症の発症原因の究明のため、顎関節症の発症頻度および発症に関連する疫学的調査歯の咬耗と顎関節下顎頭形態の検索を行った。(2)対象:中米ホンデュラス山中に閉鎖社会を形成する先住少数民族で、日本人とルーツを同じくするヒカケ族、レンカ族インディオならびに同国民の大多数を占めるスペイン人と現地人の混血であるメスティーソを対象とした。その数は1994,1995年度の2年間で(1)メスチ-ソ249名、(2)ヒカケ族インディオ60名、(3)レンカ族インディオ27名で,このうちX線撮影は(1)では123名203顎関節、(2)では31名60顎関節、(3)では27名52顎関節に行った。(3)結果:(i)疫学的調査-食物調査ではメスティーソの「軟らかいのを好む」が88/119名(73.9%)、硬いもの23/119名(19.4%)、「両方」8/119名(6.7%)に対し、ヒカケ族ではそれぞれ33/41名(80.5%)、6/41名(14.6%)、2/41(4.9%)であった。歯磨き習慣はメスティーソの「朝、就寝前」が103/119名(86.6%)、「朝のみ」5/119名(4.2%)、「就寝前」6/119名(5.0%)、「磨かない」5/119名(4.2%)に対し、ヒカケ族では各々18/44名(40.9%)、16/44名(36.4%)、0/44名(0%)、10/44名(22.7%)であった。また顎関節痛はメスティーソの「なし」84/119名(70.6%)、「あり」35/119名(29.9%)に対し、ヒカケ族では、各々20/44名(45.5%)、24/44名(54.5%)で半数以上に見られた。歯の咬耗はメスティーソでBroca分類のI:II:IIIの割合が3:8:2、ヒカケ族5:7:3、レンカ族では5:4:4であった。(ii)X線像の下顎頭形態と歯の咬耗について:一般に全対象の下顎骨ならびに下顎頭を含めた骨格は日本人に比し同等か小さく、とくにヒカケ族についてはその傾向が大きかった。咀嚼機能程度の指標である歯の咬耗と顎運動機能の加齡に対する適応形態としての下顎頭の変化はメスティーソでは歯の咬耗が著明になるにしたがい、下顎頭の変化が通常形態のconvexからflatになるリモデリング傾向が見られた。同様の結果は1994年度の予備調査,米国スミソニアン博物館,ミシガン大学でのアメリカンインディアンの頭蓋骨94体172顎関節と歯の咬耗の調査でも得られたが、ヒカケ族に於いてはその傾向はなく、下顎頭形態は通常形態convexが最多を示し、歯の欠損例が大半であった。なおレンカ族では生活様式が類似するメスティーソと同様傾向であった。(4)考察:顎関節症発症の背景として歯の咬合の関与が言われているが、ヒカケ族では農耕民族としてデンプン質の軟食を好み、歯磨き習慣は少なく,歯の咬耗の少ない顎関節への負荷が最小限の食生活の結果,顎関節は咬合咀嚼圧に適応が少ない状態を示し、顎関節症状の多発との関連性が示唆された。2.顎関節下顎頭の骨変化と運動制限との関連性についての調査(1)研究目的:前期1,の疫学的調査に関連してメスティーソにおける顎関節の実態を把握するため,その形態変化と機能障害の状態について調査した。(2)対象ならびに方法:ホンデュラス国立自治大学の学生91名を対象とし,3種類の規格化したパノラマX線撮影を開口位20,30,40mmで行い,その所見から両側下顎頭の骨変化を判定し,個々の運動状態との関連性を検討した。(3)結果:(i)下顎頭に運動制限を認めなかったグループは91例中11例(12.1%)で,そのなかの10例(90.9%)は両側に骨変化を認めず,1例(9.1%)のみに片側の骨変化がみられた。(ii)両側下顎頭に運動制限を認めたグループは91例中37例(40.7%)で,このうち25例(67.6%)は両側に骨変化を認め,12例(32.4%)には骨変化を認めなかった。(iii)両側下顎頭に骨変化を認めなかったグループは91例中21例(23.1%)であり、そのなかで12例(57.1%)は同時に両側の運動制限を認めず,9例(42.9%)はいずれかに運動制限を認めた。(iv)両側下顎頭に骨変化を認めたグループは91例中31例(34.1%)で,この中の22例(71.0%)に両側の運動制限を認め,9例(29.0%)に運動制限を認めなかった。(4)考察:以上,両側下顎頭の運動性良好のものは骨変化が少なく,運動制限(+)のものでは骨変化が70%に推測される。

また骨変化(-)でも約40%に運動制限(+)などメスティーソについての特徴的臨床像が得られた。3.今後の展望:追跡調査によりヒカケ族の顎関節症状の多発傾向の背景を詳細に解明しうる事が期待される。I顎関節症の背景に関する調査(1)研究目的:顎関節症の発症原因の究明のため、顎関節症の発症頻度および発症に関連する疫学的調査歯の咬耗と顎関節下顎頭形態の検索を行った。(2)対象:中米ホンデュラス山中に閉鎖社会を形成する先住少数民族で、日本人とルーツを同じくするヒカケ族、レンカ族インディオならびに同国民の大多数を占めるスペイン人と現地人の混血であるメスティーソを対象とした。その数は1994,1995年度の2年間で(1)メスチ-ソ249名、(2)ヒカケ族インディオ60名、(3)レンカ族インディオ27名で,このうちX線撮影は(1)では123名203顎関節、(2)では31名60顎関節、(3)では27名52顎関節に行った。(3)結果:(i)疫学的調査-食物調査ではメスティーソの「軟らかいのを好む」が88/119名(73.9%)、硬いもの23/119名(19.4%)、「両方」8/119名(6.7%)に対し、ヒカケ族ではそれぞれ33/41名(80.5%)、6/41名(14.6%)、2/41(4.9%)であった。歯磨き習慣はメスティーソの「朝、就寝前」が103/119名(86.6%)、「朝のみ」5/119名(4.2%)、「就寝前」6/119名(5.0%)、「磨かない」5/119名(4.2%)に対し、ヒカケ族では各々18/44名(40.9%)、16/44名(36.4%)、0/44名(0%)、10/44名(22.7%)であった。また顎関節痛はメスティーソの「なし」84/119名(70.6%)、「あり」35/119名(29.9%)に対し、ヒカケ族では、各々20/44名(45.5%)、24/44名(54.5%)で半数以上に見られた。歯の咬耗はメスティーソでBroca分類のI:II:IIIの割合が3:8:2、ヒカケ族5:7:3、レンカ族では5:4:4であった。(ii)X線像の下顎頭形態と歯の咬耗について:一般に全対象の下顎骨ならびに下顎頭を含めた骨格は日本人に比し同等か小さく、とくにヒカケ族についてはその傾向が大きかった。咀嚼機能程度の指標である歯の咬耗と顎運動機能の加齡に対する適応形態としての下顎頭の変化はメスティーソでは歯の咬耗が著明になるにしたがい、下顎頭の変化が通常形態のconvexからflatになるリモデリング傾向が見られた。同様の結果は1994年度の予備調査,米国スミソニアン博物館,ミシガン大学でのアメリカンインディアンの頭蓋骨94体172顎関節と歯の咬耗の調査でも得られたが、ヒカケ族に於いてはその傾向はなく、下顎頭形態は通常形態convexが最多を示し、歯の欠損例が大半であった。なおレンカ族では生活様式が類似するメスティーソと同様傾向であった。(4)考察:顎関節症発症の背景として歯の咬合の関与が言われているが、ヒカケ族では農耕民族としてデンプン質の軟食を好み、歯磨き習慣は少なく,歯の咬耗の少ない顎関節への負荷が最小限の食生活の結果,顎関節は咬合咀嚼圧に適応が少ない状態を示し、顎関節症状の多発との関連性が示唆された。2.顎関節下顎頭の骨変化と運動制限との関連性についての調査(1)研究目的:前期1,の疫学的調査に関連してメスティーソにおける顎関節の実態を把握するため,その形態変化と機能障害の状態について調査した。(2)対象ならびに方法:ホンデュラス国立自治大学の学生91名を対象とし,3種類の規格化したパノラマX線撮影を開口位20,30,40mmで行い,その所見から両側下顎頭の骨変化を判定し,個々の運動状態との関連性を検討した。(3)結果:(i)下顎頭に運動制限を認めなかったグループは91例中11例(12.1%)で,そのなかの10例(90.9%)は両側に骨変化を認めず,1例(9.1%)のみに片側の骨変化がみられた。(ii)両側下顎頭に運動制限を認めたグループは91例中37例(40.7%)で,このうち25例(67.6%)は両側に骨変化を認め,12例(32.4%)には骨変化を認めなかった。
SIKファミリーによる睡眠覚醒制御機構の解明

研究代表者らがマウスを用いた睡眠のフォワード・ジェネティックス研究により新規睡眠制御分子としてリン酸化酵素SIK3を同定し、系統学的によく保存されたPKAリン酸化サイトの欠失が睡眠の増大の原因となることを明らかにした。SIK3はAMPKファミリーに属し、SIK3はSIK1とSIK2とともにSIKサブファミリー形成することから、SIK1のPKAリン酸化部位S577と、SIK2のPKAリン酸化部位S587が睡眠覚醒制御に重要な役割を果たす可能性がある。この点を検討するため、初年度にCRISPR法を用いてPKAリン酸化部位をアラニン置換したSik1(S577A)マウスおよびSik2(S587A)マウスを作成した。本年度はこれらマウスをもちいた睡眠覚醒行動の検討を開始した。測定した脳波筋電に基づき、覚醒時間、ノンレム睡眠時間、レム睡眠時間を評価した。また、睡眠制御の恒常性を評価するため明期開始時から6時間の睡眠遮断を行い、その後の回復睡眠を評価した。脳波のスペクトラム解析も行い、デルタ波やシータ波の変化も検討した。SIK1は視交叉上核や肝臓に、SIK2は褐色脂肪細胞にも強く発現しているため、恒暗条件での概日リズム行動やエネルギー代謝、糖代謝に関する検討も遂行している。また、SIK1およびSIK2のリン酸化特異的抗体も作成した。並行して、SIK1およびSIK2の脳部位ごとの発現をin situハイブリダイゼーション法によって検討している。さらに、SIK3(S551A)マウスはノンレム睡眠の延長を示すことを発表した(Honda et al. PNAS 2018)。SIK1およびSIK2に関しては計画通りに、目的遺伝子改変マウスを用いた睡眠覚醒行動を検討できている。また、関連したSIK3に関する研究により眠気の分子的インデックスとなるリン酸化状態変化を示すことができた(Wang et al Nature)。また、本研究で改変したリン酸化部位に対応するSIK3 S551をアラニンに置換することによりノンレム睡眠が増大することを発表した(Honda et al. PNAS 2018)。このようにSIKファミリーの研究は大きく進展した。計画通りSik1(S577A)マウスおよびSik2(S587A)ヘテロマウスを用いて、睡眠覚醒行動検討を進める。またエネルギー代謝や概日リズム行動の検討も進める。表現型の増強を期待して、ホモ変異マウスが得られれば、それらマウスでの検討も行う。概日リズム検討は、恒暗状態の検討だけではなく、位相をずらした明暗環境への再同調までの時間を調べ、ジェットラグを検討する。SIK1 S577およびSIK2 S587のリン酸化特異的抗体を用いて、睡眠覚醒行動に相関したリン酸化状態の変化があるかを検討する。睡眠覚醒制御の分子機構を明らかにするために、研究代表者らは、ランダム点突然変異マウスを用いたフォワード・ジェネティックス研究を遂行し、睡眠異常を示すSleepy変異家系を樹立した。この家系に顕著な睡眠増大をもたらす原因遺伝子変異をリン酸化酵素SIK3に見出した。系統学的によく保存されたPKAリン酸化サイトの欠失が睡眠の増大の原因となる。SIK3はAMPKファミリーに属し、SIK3はSIK1とSIK2とともにSIKサブファミリー形成する。SIK1,2,3の相同性は必ずしも高くないが、キナーゼドメインの相同性は高く、PKAリン酸化サイトも保存されている。このことから、SIK1およびSIK2のPKAリン酸化サイトが、睡眠覚醒制御に重要な役割を果たしている可能性がある。この可能性を検討するため、本年度はCRISPR法を用いてSIK1およびSIK2のPKAリン酸化部位改変マウスの作製を行った。具体的には、SIK1のセリン577残基およびSIK2のセリン587残基をアラニンに置換した、SIK1 (S577A)マウスおよびSIK2(S587A)マウスを作製した。CRISPRによるゲノム編集には、エレクトロポレーション法を用いてガイドRNAとCas9を導入した。SIK1およびSIK2遺伝子改変マウスはすでに得られており、少なくともヘテロ接合の状態ではlethalではないことを確認した。次世代も得られており、目的遺伝子変異が正しく遺伝することも確認した。またSIK1 (S577A)とSIK2(S587A)ホモ変異マウスを得るためにヘテロマウス同士の交配も行っている。並行して、SIK1 S577とSIK2 S587のリン酸化特異的抗体も作製した。計画通りに遺伝子改変マウスが作製できた。遺伝性も確認できており睡眠覚醒等の行動実験に取り組む準備が整った。この点を検討するため、初年度にCRISPR法を用いてPKAリン酸化部位をアラニン置換したSik1(S577A)マウスおよびSik2(S587A)

マウスを作成した。本年度はこれらマウスをもちいた睡眠覚醒行動の検討を開始した。測定した脳波筋電に基づき、覚醒時間、ノンレム睡眠時間、レム睡眠時間を評価した。また、睡眠制御の恒常性を評価するため明期開始時から6時間の睡眠遮断を行い、その後の回復睡眠を評価した。脳波のスペクトラム解析も行い、デルタ波やシータ波の変化も検討した。SIK1は視交叉上核や肝臓に、SIK2は褐色脂肪細胞にも強く発現しているため、恒暗条件での概日リズム行動やエネルギー代謝、糖代謝に関する検討も遂行している。また、SIK1およびSIK2のリン酸化特異的抗体も作成した。並行して、SIK1およびSIK2の脳部位ごとの発現をin situハイブリダイゼーション法によって検討している。さらに、SIK3(S551A)マウスはノンレム睡眠の延長を示すことを発表した(Honda et al. PNAS 2018)。SIK1およびSIK2に関しては計画通りに、目的遺伝子改変マウスを用いた睡眠覚醒行動を検討できている。また、関連したSIK3に関する研究により眠気の分子的インデックスとなるリン酸化状態変化を示すことができた(Wang et al Nature)。また、本研究で改変したリン酸化部位に対応するSIK3 S551をアラニンに置換することによりノンレム睡眠が増大することを発表した(Honda et al. PNAS 2018)。このようにSIKファミリーの研究は大きく進展した。計画通りに睡眠覚醒行動の評価を遂行していく。脳波筋電電極を装着する手術を行い、測定した脳波筋電に基づき、覚醒時間、ノンレム睡眠時間、レム睡眠時間を評価する。また、睡眠制御の恒常性を評価するため明期開始時から6時間の睡眠遮断を行い、その後の回復睡眠を評価する。脳波のスペクトラム解析も行い、デルタ波やシータ波の変化も検討する。SIK3遺伝子変異はヘテロ接合体で顕著な睡眠過多を示すが、ホモ接合体はさらに表現型が強まる。そのため、SIK1およびSI K2についてもSIK1(S577A)およびSIK2(S587A)ヘテロ変異マウス同士を交配させて、SIK1(S577A/ S577A)やSIK2(S587A/S587A)のホモ変異マウスを得て睡眠覚醒行動を検討する。SIK1は視交叉上核や肝臓に、SIK2は褐色脂肪細胞にも強く発現しているため、恒暗条件での概日リズム行動やエネルギー代謝、糖代謝に関する検討も遂行する。計画通りSik1(S577A)マウスおよびSik2(S587A)ヘテロマウスを用いて、睡眠覚醒行動検討を進める。またエネルギー代謝や概日リズム行動の検討も進める。表現型の増強を期待して、ホモ変異マウスが得られれば、それらマウスでの検討も行う。概日リズム検討は、恒暗状態の検討だけではなく、位相をずらした明暗環境への再同調までの時間を調べ、ジェットラグを検討する。SIK1 S577およびSIK2 S587のリン酸化特異的抗体を用いて、睡眠覚醒行動に相関したリン酸化状態の変化があるかを検討する。
日本型行政実施過程の特徴と規定要因に関する行政法学的研究

行政法規の執行過程分析にあたっては、ともすれば行政組織だけに注目が集まるが、直罰規定や行政命令違反罪を通じて、警察を第一線とする司法警察組織も関与している。警察の存在は、行政の規制法規執行においても、看過すべからざる影響を与えている。行政法規の執行を扱う警察組織は、県警本部レベルでいえば、生活保安課の生活経済担当である。指定県以外の県警本部では、担当者の数は、6人程度であるが、所管する法律や条例の数は、500を軽く超える。しかしながら、日常活動において意識される法律・条例は、きわめて限定されている。最近、警察が重視しているのが、産業廃棄物事犯である。産業廃棄物については、不法投棄が大きな社会問題になっていることもあって、行政も、それなりの対応をしている。しかし、違反者が暴力団関係者であることもあって、毅然とした対応ができにくいのが実状である。対応が遅れることによって、生活環境への被害は拡大してゆく。行政には、警察の世話にはなりたくないという意識はあるものの、そうしたスタンスでは、法律目的の達成ができなくなっている。そこで、最近では、警察から現職警察官が行政に出向・派遣されている。その効果を評価するのは、時期尚早であるが、限定された調査の範囲では、違反事案を警察と行政の「複眼的」にみることができて、以前よりもより早期の対応が可能になっている。本年度は、日本型行政実施過程の特徴と規定要因に関するこれまでの行政法学的研究を収集しそれを分析することに作業を集中した。それを通じて、以下の知見が明らかになった。すなわち、第一に、多くの研究において、とくに違反に対処する際の行政活動は、公式権限の行使を極力回避して行政指導を多用するインフォーマル志向であることが指摘されている。第二に、いくつかの研究は、その規定要因にまで立ち入って分析している。第三に、北村の研究によれば、その独立変数群としては、(1)行政の「執行意識」に関する要因、(2)根拠法規と関係法制度に関する要因、(3)行政組織に関する要因、(4)作業環境に関する要因があげられる。そのもとで、さらに詳しい変数があげられて分析がされている。これまでの執行活動の分析と整理を踏まえた場合には、以下のような枠組みを導出することができる。すなわち、執行が必ずしも十分に行われないことによって、社会における規範意識が希薄化する。それが、さらに厳しい規制の導入を招くことになるが、行政組織のリソースの不十分のゆえに、現実の執行対象がさらに限定されることになる。それが、規範意識の低下を招く。これまでの研究の分析からは、社会には、このような悪循環が存在するのではないかという仮説が成り立つ。しかし、時間的制約もあって、この点を実証するような新たなケース・スタディを完成させるには至らなかった。次年度は、古典的な行政的措置や刑事罰以外の履行確保手法の開発をも射程に含めて、行政組織や警察組織の実態にも配慮した研究を進める予定である。本年度は、昨年度の成果を引き継ぎ、さらにそれを発展させるべく、とりわけ司法警察組織における行政法規の執行の実態とその規定要因の分析を進めた。行政法規の執行過程分析にあたっては、ともすれば行政組織だけに注目が集まるが、直罰規定あるいは命令違反に対する刑事罰規定を媒介として、警察を前線とする司法警察組織も関与している。また、その存在が、行政組織による執行活動に影響を与えていることが予想されるからである。インタビュー調査を中心となるデータ収集と分析の結果、以下のことが明らかにされた。第一に、行政法規を扱う警察組織は、生活経済担当であるが、その所管は、500を超える法律・条例に及んでおり、実際の活動において意識されている法律は限定されている。第二に、分野によって、行政との連携をとっているものとそうでないものがある。とりわけ、廃棄物処理法の執行においては、違反者が暴力団関係者であることが少なくないために、行政は警察の力を借りざるを得ず、現職警察官を出向・派遣の形で行政組織の一員として招いているという事実がある。

それ以外のところでは、一般に、両者の関係は疎遠であり、警察には、内定活動に必要な情報が十分に入手できないという意識がある。第三に、人事交流が進められている分野では、行政の違反対応活動が厳格になったという評価がされている。これは、警察の眼を行政内部に入れたことの効果であると思われる。第四に、内偵から検挙・送致に至るまで、警察は、検察の強い影響力のもとにある。複雑性を有する行政法規の執行に、検察官は、必ずしも協力的ではない。以上を踏まえた政策的知見としては、安易に横並び的に刑事罰を行政法規につけるのではなくて、それが現場でうまく執行されるように検討されるべきことが示唆される。理論的には問題のない構成要件も、そのあてはめに現場が苦労することもある。執行リソースの制約も深刻であるために、執行システム設計における行政との役割分担を真剣に検討すべきである。
リチウムイオン電池における非対称な充電・放電反応経路と最適設計

リチウムイオン電池のスピネル型電極材料であるLiMn2O4は安価な元素で構成される材料のため大型蓄電池等への応用が期待されている。しかし理論容量の半分を占める3V充放電領域では過電圧が大きく活用できない。しかし、3V領域では二相共存反応による充放電反応が進行するが、動的反応モデルが明らかではなく機構解明が必要である。従来の交流インピーダンス法では充放電時の反応機構を別個に解析できない。そこで、本研究では充電と放電過程を別個に解析することが可能であるラプラス変換インピーダンス法を用いてLiMn2O4における二相共存反応の反応機構や充放電時の抵抗機構の調査を行った。LiMn2O4の合成は固相および液相反応法で行った。活物質(LiMn2O4)、導電付与剤(AB)、バインダー(PVDF)を80:10:10の重量比で混合して塗布電極を作製しコインセルを組み立てた。3V領域で二相共存反応を示すLi1.25Mn2O4を測定対象として、直流電流パルスを印加し応答電位プロファイルをラプラス変換インピーダンス測定を行った。なお、広い周波数領域で測定を行うために、測定間隔の異なる6ch電圧計測を行った。電流パルスに対する応答電圧の挙動から、充電反応と放電反応のダイナミクスに非対称性があることが確認された。得られたラプラス変換インピーダンスを等価回路を用いてフィッティングを行った。フィッティングにより得られた各抵抗成分を印加電流値に対して評価した結果、充電および放電ともにButtler-Volmer型反応速度式に従うことが示唆された。この結果を利用して、充電と放電の交換電流密度を計測し、その温度依存性を確認したところ、アレニウス式に従うことを示した。得られた結果から、初めて充電及び放電の活性化エネルギーを別個に評価できた。初年度は、ラプラス変換インピーダンス法を幅広い周波数レンジで測定ができるように、高速ロガーを導入し、予定通りの精度でインピーダンス変換が可能であることを確認できた。更にLiMn2O4電極を用いて、充電及び放電の抵抗成分がアレニウス則に従う反応であり、活性化エネルギーを別個に算出することができた。これらの成果は世界的にも初めての成果であり、定量的な充放電別の反応解析の手法を提案することに成功できたと言える。これらの実験的成果から、溶媒和/脱溶媒和や過飽和過程に由来する核生成・成長反応あるいはスピノーダル分解反応などの具体的モデル化に結びつつある。現状でも、核生成反応やスピノーダル分解反応に要するエネルギー障壁に関する第一原理計算を同時並行的に進めており、ある程度、計算値が実験値に一致する予備的検討結果を得ている。以上より、ほぼ研究計画書に基づいて研究を遂行できていると判断した。実験的には導入した機器により測定法が高周波領域でも予定通りの精度で検証できることが分かったが、中低周波領域は既存設備による電圧信号解析を行っているため、装置稼働の時間的制約がある。今後、多数の材料系に対して本手法を適用することができるため、研究を加速するために、中低周波領域に対応する機器の導入を検討する。また、計算面では第一原理計算に基づきナノスケールでの充電放電反応の非対称解析が有効であるという結果が得られているが、巨視的な解析については有限要素法の適用が望ましい。これまでに導出した第一原理計算結果を有限要素法のパラメーターとして入力し、巨視的レベルで充放電反応の非対称性が発生しないか検討する。

更にLiMn2O4電極を用いて、充電及び放電の抵抗成分がアレニウス則に従う反応であり、活性化エネルギーを別個に算出することができた。これらの成果は世界的にも初めての成果であり、定量的な充放電別の反応解析の手法を提案することに成功できたと言える。これらの実験的成果から、溶媒和/脱溶媒和や過飽和過程に由来する核生成・成長反応あるいはスピノーダル分解反応などの具体的モデル化に結びつつある。現状でも、核生成反応やスピノーダル分解反応に要するエネルギー障壁に関する第一原理計算を同時並行的に進めており、ある程度、計算値が実験値に一致する予備的検討結果を得ている。以上より、ほぼ研究計画書に基づいて研究を遂行できていると判断した。実験的には導入した機器により測定法が高周波領域でも予定通りの精度で検証できることが分かったが、中低周波領域は既存設備による電圧信号解析を行っているため、装置稼働の時間的制約がある。今後、多数の材料系に対して本手法を適用することができるため、研究を加速するために、中低周波領域に対応する機器の導入を検討する。また、計算面では第一原理計算に基づきナノスケールでの充電放電反応の非対称解析が有効であるという結果が得られているが、巨視的な解析については有限要素法の適用が望ましい。これまでに導出した第一原理計算結果を有限要素法のパラメーターとして入力し、巨視的レベルで充放電反応の非対称性が発生しないか検討する。計画の進捗は予定通りであったが、研究進捗速度の律速が既存設備である電気化学用ポテンショスタット計器の利用できる日数制限になってしまった。そのため、当初予定していた学生RAによる人件費が不要となったことに加え、装置導入を予定していた高速ロガーの追加購入を見合わせたことから、次年度使用額が発生した。これらの費用を用いて、律速である電気化学用ポテンショスタットの購入に充当する予定である。
環境認識語彙と認知地図を用いたスポ-ツ・レジャ-空間の評価に関する研究

本研究では、海釣りとダイビング、川釣り、スキ-と登山とオリエンテ-リング、熱気球それぞれの活動空間としての海岸、河川、山岳、空中を対象空間とし、それらのスポ-ツ・レジャ-を楽しむ人々が、自然地形や自然環境をどのように認知し、その中にどのような醍醐味を味わっているのかを、関連する語彙と認知地図の分析および現地空間特性調査により明らかにした。本研究により得られた成果をもとめると、以下のとおりである。(1)海釣りとダイビングを楽しむ人々の地形および海象の認知特性には共通点がみられ、6種の重要な海中地形タイプが抽出できた。また、海中地形と海象特性を表す23個の記号を用いた沿岸域の評価法を提案した。(2)定評のある50箇所のスキ-場(950コ-ス)のガイドマップおよびケ-ススタディ-でのインタビュ-等により得たデ-タの分析から、スキ-ヤ-の重視する滑走コ-スの条件要素と9つの基本的なコ-ス形状が抽出できた。更に、コ-ス形状とスキ-ヤ-の心理との関連性も明らかになった。(3)オリエンテ-リングのコ-スガイドに用いられている山岳空間の特徴物の用語と記号を分類整理した結果、重要な地形形態として20の地形タイプが抽出できた。(4)川釣りを楽しむ人々の間で用いられている河川関連語彙の分析から、彼らが認知する河川空間の要所・要素として12の流相、33の河道タイプ、10の河川地形認識要素が抽出できた。(5)登山ル-トと、コ-スガイドに記述されている要素の分析から、登山者が位置の認知と登行の安全性、快適性の面から重要視している要素として、14の地形要素と10パタ-ンの分岐点の地形形態が抽出できた。(6)熱気球の世界大会や全国大会が開かれている定評のあるフライトエリアが地形および気象風の分析から、6つのタイプに類型化できた。また、過去の競技成績の分析から、活動に必要なエリア面積基準が設定できた。本研究では、海釣りとダイビング、川釣り、スキ-と登山とオリエンテ-リング、熱気球それぞれの活動空間としての海岸、河川、山岳、空中を対象空間とし、それらのスポ-ツ・レジャ-を楽しむ人々が、自然地形や自然環境をどのように認知し、その中にどのような醍醐味を味わっているのかを、関連する語彙と認知地図の分析および現地調査により明らかにした。その結果、次に示す成果が得られた。(2)川釣りを楽しむ人々の間で用いられている河川関連の語彙を分析した結果、彼らが認知する河川空間の要所として、12の流相、33の河道タイプが抽出でき、水深、流速、底質、幅員比、水面、位置、流向、流路、滞流、河岸が河川地形の認識の基準になっていることが分かった。(3)オリエンテ-リングと登山のコ-スガイドに用いられている山岳空間の特徴物の用語と記号を分類整理した結果、20の基本地形タイプが抽出できた。

また、全国550のスキ-場のガイドマップおよびケ-ススタディ-の対象スキ-場でのインタビュ-等により、コ-スの名の由来、コ-スの特徴と評価デ-タを分析した結果、スキ-ヤ-の重視する滑走コ-スの条件として、斜度、コ-ス長、コ-ス幅、雪質、積雪量、雪面の凹凸、視距、眺望、樹間等の自然性が抽出できた。現在、それらの条件に関する評価基準の分析を進めている。(4)熱気球の世界大会や全国大会が開かれ定評のあるフライトエリアが、地形および気象風の特徴から、6つのタイプに類型化できた。また、過去の競技成績の分析から、着陸に必要なエリア面積基準が設定できた。本研究では、海釣りとダイビング、川釣り、スキ-と登山とオリエンテ-リング、熱気球それぞれの活動空間としての海岸、河川、山岳、空中を対象空間とし、それらのスポ-ツ・レジャ-を楽しむ人々が、自然地形や自然環境をどのように認知し、その中にどのような醍醐味を味わっているのかを、関連する語彙と認知地図の分析および現地空間特性調査により明らかにした。本年度は補足調査と全体のまとめから、次に示す成果が得られた。(1)海釣りとダイビングを楽しむ人々の地形および海象の認知特性には共通点がみられ、6種の重要な海中地形タイプが抽出できた。また、海中地形と海象特性を表す23個の記号を用いた沿岸域の評価法を提案した。(2)定評のある50箇所のスキ-場(950コ-ス)のガイドマップおよびケ-ススタディ-でのインタビュ-等により得たデ-タの分析から、スキ-ヤ-の重視する滑走コ-スの条件要素と9つの基本的なコ-ス形状が抽出できた。更に、コ-ス形状とスキ-ヤ-の心理との関連性も明らかになった。(3)オリエンテ-リングのコ-スガイドに用いられている山岳空間の特徴物の用語と記号を分類整理した結果、重要な地形形態として20の地形タイプが抽出できた。(4)川釣りを楽しむ人々の間で用いられている河川関連語彙の分析から、彼らが認知する河川空間の要所・要素として、12の流相、33の河道タイプ、10の河川地形認識要素が抽出できた。(5)登山ル-トと、コ-スガイドに記述されている要素の分析から、登山者が位置の認知と登行の安全性、快適性の面から重要視している要素として、14の地形要素と10パタ-ンの分岐点の地形形態が抽出できた。(6)熱気球の世界大会や全国大会が開かれている定評のあるフライトエリアが地形および気象風の分析から、6つのタイプに類型化できた。また、過去の競技成績の分析から、活動に必要なエリア面積基準が設定できた。
腎障害発現に及ぼす後発シスプラチン注の影響に関する検討

○研究目的医薬品購入コストの削減に後発医薬品(以下,後発品と略す)の導入は有効であり,診断群分類別包括評価導入に伴い後発品への切り替えが様々な施設で行われている。一方で,注射剤の後発品と先発医薬品(以下,先発品と略す)との品質に関して比較した報告が散見され,いずれの報告においても主成分の含量に差は見られないが,先発品に存在しない未知の物質や主成分の分解物などが検出されている。後発品の注射剤の承認審査では,先発品との同等性を物理的な性質である浸透圧,pH,変化点pHなど簡単な指標により比較され,先発品と同じ有効成分を用いていること,製剤添加物の安全性が確立されているものを用いていることを理由に安全性試験が簡略化されている。そのため,後発品では先発品と異なる可溶化剤,安定化剤,溶解補助剤等の添加剤が用いられており,先発品に見られない副作用が発現する可能性に留意する必要がある。当院では注射用シスプラチン製剤の後発品が採用され一年を経過し,各診療科で広く用いられた。一方,比較的シスプラチンを高用量で投与する診療科で,以前よりも腎機能障害の発現頻度が高いのではと議論され,その時期が後発品の採用時期と重なることから因果関係が疑われた。そのため,過去使われていた注射用シスプラチン製剤の先発品を治療に用いた患者と,後発品を治療に用いた患者の腎機能障害の発現頻度をレトロスペクティブに調査を行い,後発品のほうが腎機能障害の発現頻度が高い可能性が示唆されたため,後発品から先発品に採用を切り替えとした。その後,レトロスペクティブな調査の期間を延ばし対象患者数を増やし検討し直した結果,患者背景に偏りが生じ腎機能障害の発生頻度の上昇は後発品製剤使用のみならず,他の要因も関与する可能性が示唆された。また,現在市場に流通している注射用シスプラチン製剤を吸光光度法による品質比較では、大きな違いは認められなかった。今後,注射用シスプラチン製剤の後発品の使用と腎機能障害の発現頻度の上昇の因果関係をさらに追及するために,後発品から先発品に再度切り替えた後に腎機能障害の発現頻度が低下するか否か調査期間を延長し確認する。また現在市場に流通している注射用シスプラチン製剤の後発品と先発品の,さらなる品質の比較を行ない,先発品に存在しない未知物質や主成分の分解物が検出されるかどうかを確認する。