hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カールソン=パーキン法の拡張とインフレ予想の推定

本研究では、インフレ率等の経済変数についての社会集団の予想値の分布の平均、分散の推定法であるカールソン=パーキン(CP__ー)法を拡張し、日銀『短期経済観測(短観)』等のサーベイデータの指数化の理論を確立した。さらにそれを応用して、影気分析の実証分析を行った。具体的には次のとおり。(1)CP__ー法では、サーベイ調査に対して閾値を超える予想値をもつ人は、必ず「上る」と回答すると定式化しているが、人々の回答が確率的であるとし、閾値から大きく〓離した予想値をもつ人は、それが閾値に近い人と比較して変化を識別する確率が高い、という定式化を確立した。(2)閾値の推定法として、最小2乗法、カイ2乗法、合理的予想最尤法を導入した。これは、CP__ー法の推定法に比べより効率的・合理的である。(3)人々の予想値の分布として、正規分布のように対称でなく、正の値のみをとる変数の場合に対して、理論を拡張した。とくに非対称分布としてガンマ分布をとり、確率的回答(反応)関数のもとでの平均、分散等の推定法を確立した。(4)日銀『短観』判断項目データのように、サーベイによる定性的データの指数化の理論をCP__ー法の考え方を利用して展開した。この指数化の方法は、量的測定の解釈が可能である。とくに、景気分析では景気の浸透度のみならず量的拡大を表現した指数として利用できる。他方、日銀DI(ディフュージョンインデックス)として利用されている指数も、同一視点から理論的基礎を与えた。(5)日銀『短観』判断項目(14項目)を利用して景気分析を行った。MTVモデルにより、基準正規CP__ー指数((4)により指数化されたもの)から判断項目の中に潜む「景気」を抽出した。本研究の目的は,経済変数についての社会集団の予想値の分布の平均,分散,ゆがみの推定法をサーベイデータが与えられているという状況で研究しそのもとでインフレ予想,景気予想についての実証分析を行うことである.当該年度では,カーソン=パーキン(1975)が与えた定式化を拡張し,人々の反応関数が確立的である場合を定式化した.すなわち,閾値から大きく乖離した予想値をもつ人は,それが近い人に比較して変化を識別する確率が高い,という定式化であり,そのもとで平均,分散の推定法を展開した.さらに閾値の値の推定法を最小2乗法,最大法,合理的予想最大法により展開した.予想値の分布は,正規分布のように対称でなく,また経済変数の値も正の値に限定されていることも多い.このような場合に,カーソル=パーキン法の発想を展開するため,予想値の分布ガンマ分布とし,反応関数は確率的であると仮定し,そのもとで平均,分散,ゆがみの推定法を確立した.この場合,推定法では繰返し計算法を用いる.現在,さらにこれらの方法をより実際的に拡張しつつある.応用としては,日本銀行の『短期経済観測』のサーベイデータを用い,景気予想とマクロデータの変動関係を分析中である.そこでは,いくつかの予想データ系列を多変量時系列変動要因(MTV)モデルに基づいて,多次元変動関係を把握しつつある.本研究では、カールソン=パーキン法(CP法)の考え方を利用して、日銀「短期経済観測」(短観)に代表される判断項目(定性的)データの指数化の理論を確立した。そしてその方法に基づいて製造業の判断14項目により景気分析を行った。また業種別景気分析も行った。

CP法はインフレ率等直接観察可能な変数の集団的予想値を得る方法であるが、この研究では観察不能な潜在的変数(たとえば景気)の指数化を狙い、その潜在的変数の一意的識別可能性を与える理論を確立した。たとえば、日銀「短観」業況判断データでは、その業況変数が一意的に識別され、その変数の個人(企業)についての分布として正規分布を仮定した基準正規CP指数では、これまでの日銀DI(ディフュージョン・インデックス)と比べて、単に浸透度のみならず景気の量的拡大を表す指標として機能することを示した。さらDIに対して理論的基礎を与え、それは基準化一様CP指数であることを示した。次に、製造業14判断項について基準化正規CP指数で指数化し、MTVモデル分析を景気指数を作製した。標本期間は74Q287Q2であり、この指数によると「景気」は86Q3に「底」を打つたあと、分析期間の最後の87Q2では回復がはっきりしている。他方、企業の流動的ポジションを表わす指数も求めている。さらに、業況判断基準化正規CP指数を景気の代理変数と考えて、19業種の指数にMTV分析を行った。
電気自動車指向の永久磁石同期電動機ロバスト適応制御に関する研究

本年度においては,永久磁石同期電動機の新たなロバスト適応制御法の開発を行なった。特に電気自動車への応用を鑑み,新たなセンサレス制御法の検討を行なった。この結果,下記の成果を得た。1.前年度の研究成果を基に,IPMSMセンサレス制御用適応オブザーバの構成法と設計法を提案した。これにより,従来から提案されていたSPMSMセンサレス制御用適応オブザーバと同様な構成をとることができることを明らかにした。さらに,位置推定誤差を最小限に抑える設計問題がγ-正実化問題に帰着できることを示し,これに基づくオブザーバ設計法を提案した。これらの妥当性は解析および実機実験により示している。この一連の成果により,関係学生が,IEEE Power Electronics Society Young Engineer's Best Paper Awardを受賞した。2.10,000min-1を超える高速運転時において生ずる電流制御系の諸問題を明らかにした。この中で,低コスト化を目的に電流制御系にある種の制約が加えられると,若干でも位置推定誤差が生じると電流制御系が直ちに不安定化することを示した。この問題に対して,電流制御系にかかる制約条件の中でロバスト安定性を改善するために2自由度制御系に基づく新たな電流制御器を提案した。提案した制御器はP-PI制御器という極めて簡単な構成をとりながらも,上記の不安定化問題を解決可能な優れた制御器であるといえる。以上の妥当性を検証するため,最高12,000min-1の実験システムを構成し,提案法が上記問題の対策として有効であることを確認した。3.電動機の小型化傾向に起因して,磁気飽和によるパラメータ変動が従来に比して大きくなっている。この対策として,インダクタンス同定が可能な適応オブザーバを提案し,その妥当性を実験により明らかにした。1.近年多用されるようになってきた内部埋込磁石式の同期電動機(Interior Permanent Magnet Synchronous Motor)の新たな数式モデルを導出した。このモデルに基づけば,IPMSMの突極性を陽に考慮する必要がなく,いわゆる表面磁石同期電動機(Surface Permanent Magnet Synchronous Motor)と同様に扱うことが可能であることを明らかにした。2.上記の事実に基づき,IPMSMセンサレス制御用適応オブザーバの構成法と設計法を提案した。すなわち,従来から提案されていたSPMSMセンサレス制御用適応オブザーバと同様な構成をとることができることを明らかにした。3.電気自動車への応用を鑑み,10,000min-1を超える高速運転時において生ずる電流制御系の諸問題を明らかにした。
位置選択的架橋反応を用いるヒトインスリンの高効率合成

平成6年度中に以下の経過により、ヒトインスリンの高効率合成法ならびに合成ペプチドの生物活性検定法の確立を行なうことができた。1)インスリンおよび中間体の量産:平成5年度で確立した合成法を用い、インスリンの効率的合成を行なった。すなわち、まず適当なシステインのチオール保護基を持ったA鎖およびB鎖誘導体の合成を行なった。ペプチド鎖の構築は通常のFmoc型固相ペプチド合成法にしたがって行なった。ついで、申請者が開発したシリルクロリドを用いる新しい架橋反応を従来の酸化反応と組み合わせることにより、3個の異なった保護基の組み合わせから順次ジスルフィド結合を形成させた。この際、インスリンに含まれる3つのジスルフィド結合のうち1つあるいは2つを欠いた中間体の量産も合わせて行なった。これらの効率的合成は前年度で確立した方法論により初めて可能となったものである。2)生物活性の測定;インスリンおよび各アナログペプチドの生物活性の測定を行なった。簡便かつ信頼性の高いin vivoでの生物活性の指標として、インスリンの静脈投与後の血中糖濃度の測定を行なった。3)当該年度のまとめ:平成6年度中に計画した研究目的は、当初の計画に従いほぼ予定どうり達成することができた。いくつかの保護ペプチドの合成では収率に問題が生じたが、種々縮合法を検討することにより反応条件の最適化を図り、ほぼ満足できる水準に達することができた。また、段階的ジスルフィド結合形成による核ペプチドの効率的合成については、特に問題無く達成することができ、我々の新しい方法が非常に有効であることを確認することができた。平成5年度中に以下の経過により、ヒトインスリンの高収率合成法の確立を行なうことができた。1)ヒトインスリンA鎖およびB鎖の合成:適当なシステインのチオール保護基を持ったA鎖およびB鎖誘導体の合成を行なった。得られた保護ペプチド鎖の脱保護には申請者が開発した新しい脱保護試薬、ほうふっ化水素酸を使用した。両合成ペプチドを高速液体クロマトグラフィーにより精製し高純度の目的ペプチドを得た。2)ヒトインスリンの効率的全合成:1)で得られたA鎖およびB鎖を用いて、段階的ジスルフィド結合形成反応による3個のジスルフィド結合の形成を行なった。申請者が開発したシリルクロリドを用いる新しい架橋反応を従来の酸化反応と組み合わせることにより、3個の異なった保護基の組み合わせから順次ジスルフィド結合を形成させた。各合成中間体および最終品を高速液体クロマトグラフィーで精製し、効率的なインスリンの全合成を達成することができた。3)当該年度のまとめ:平成5年度中に計画した研究目的は、当初の計画に従いほぼ予定どうり達成することができた。保護ペプチド鎖の構築では、通常の縮合試薬では収率に問題が生じたが、種々縮合法を検討することにより反応条件の最適化を図り、満足できる合成法を見つけることができた。また、段階的ジスルフィド結合形成については特に問題無く達成することができ、我々の新しい方法が非常に有効であることを確認することができた。
英国小説史再考--1688年から1727年まで

英国18世紀小説の特徴を再考するために、Daniel DefoeやEliza Haywoodの作品について研究し、口頭発表と論文で成果を公表した。特に、従来は内在的に発展したとされてきた英国18世紀小説のリアリズムが、実は17世紀フランス文学との影響関係のなかで育まれたことを示した。また、文学史に関する考察や、現代日本文学と英国18世紀小説の関係を考察する論考も発表した。1. 1688年の名誉革命以降のイギリス小説史を、国家の枠に縛られず再考するのが本研究の目的の一つである。そのために、この時代を代表する小説家Defoeの国家観を検証し、Poetica誌に論考を載せた。これはドイツのMunsterにあるスウィフト研究センター所長HermannReal氏に査読していただいた。2.昨年、日本の18世紀英国文学研究の現状を概観できる論集『未分化の母体』(英宝社)が刊行されたため、その書評を執筆した(『英文學研究』誌掲載予定)。3.本研究で得られた知見を基に、現代イギリス小説と現代日本小説について考察し、三点の論考を執筆した。とりわけ「囲われない批評-東浩紀と中原昌也」は第51回群像新人文学賞(評論部門)を受賞した。4.表象文化論学会で研究発表を行った。本研究で得られた知見を基に夏目漱石の18世紀英国小説論と近代文明論を再解釈した。なお、年度からは外れるが、2007年1月(日本英文学会関東支部:「歴史と文学」に関するシンポジウム)と3月(批評研究会:『群像』掲載論文の基になった発表)にも本研究と関係する研究発表を行っている。5.本研究と関連する翻訳を二件行った。『十八世紀研究者という仕事』(法政大学出版局)とサミュエル・ジョンソン『詩人伝』(ちくま文庫)である。どちらも共訳で、2008年度中に刊行される。6. 2008年2月から3月にかけ、ダブリンのUniversity Collegeおよびロンドンの大英図書館を訪ね、18世紀初頭のフランス小説の英訳について調査を行い、新たな知見を得た。成果は2008年度中に発表する。2008年度には、英国18世紀小説が今日の文学状況に対して持ちうる意味を様々な見地から考察するとともに、本研究の主たる目的である小説史の問題を再考する論考も執筆した。「囲われない批評」、「タナトスからの脱出」は、主な議論の対象は現代日本文学・批評であるが、前者においてはドライデン以降の英国批評史に言及しつつ文学・批評の現代における役割を再考し、後者においてはRobinson Crusoeを近代小説の原型として取り上げつつ、現代文学における公共的なものと私的なものとの確執の描かれ方の特徴を論じた。このことで、英国18世紀小説とその歴史を再検討することが、今日の文学の参考になることを実践的に示そうとした。なお、前者は第51回群像新人文学賞(評論部門)を受賞した。英国文学と現代文学・批評とを結び付ける試みは「シミュラークルと変容の詩学」でも行った。「仮構される内発性と近代文学」では、夏目漱石の18世紀英国文学史講義録である『文学評論』を批判的に読むことで、英国小説史を再構成する意義と方法を示そうとした。すでに完成し、2009年度に刊行予定の論文「Eliza Haywoodの翻訳一模倣と創造」では、18世紀のベストセラー作家Haywoodによる翻訳をフランス語の原文と比較しつつ、翻訳には18世紀英国特有といえる感情表現が発生していることを具体的に指摘し、英国小説史を英国文学だけで考察することがいかに不十分であるかを示した。口頭発表はHaywood論のもととなったものを含め3回行い、また、業績欄に掲載しなかったが書評を6本執筆、共訳で『18世紀研究者の仕事-知的自伝』(S・カルプ編、中川久定・増田真監訳、法政大学出版局、2008年)を刊行した。今年度も科学研究費助成金によって有意義な研究のできたことを感謝したい。
MDS(RAEB)の本態に迫るゲノム異常の同定と機能解析

7番染色体欠失の責任遺伝子候補であるSamd9およびSamd9L遺伝子(以下Samd9/Lと記載)は、初期エンドソーム蛋白質をコードする。近年Samd9/L遺伝子の機能獲得型変異が、造血不全を伴う優性遺伝疾患において多数報告された。そこでSamd9/L遺伝子の機能獲得型点変異を有するモデルマウスを作製し、その解析を行ったところ、低体重、貧血、生殖器発達不全などヒト疾患と酷似した表現型を示すマウスが得られた。そこで終生飼育を行い、注意深い観察を継続する一方、造血組織やそのほかの臓器を採取し、形態学的検討、およびこれらの臓器から樹立した初代培養細胞を用いて、分子細胞レベルの検討を継続中である。MDS、なかでも予後不良のRAEBに焦点を絞り、その根源的な病態である無効造血や骨髄系細胞の異型性が生じる分子メカニズムを解明する。当研究室は、RAEBの15%に認められ、しばしば単独の染色体異常である7番染色体長腕(7q)欠失の責任遺伝子単離を試みてきたが、最近、二つの論文に結実した。MikiとCG-NAPは、分裂期における中心体成熟に必須の蛋白質である。その欠失は分裂前中期の著明な延長をもたらし、7q-を伴うRAEBの核形態異常と染色体不安定性の原因と見られる(Mol. Cell 2012)。Samd9とSamd9Lは、初期エンドソームに局在する関連蛋白質で、その欠失はエンドソームどうしの融合を抑制し、リガンド結合サイトカイン受容体の代謝を遅延させてサイトカインシグナルの増強をもたらし、MDSを発症させる(Cancer Cell 2014)。いずれも片アレル欠失不全(haploinsufficiency)でMDSを発症させると考えられる。本研究計画では、これらの遺伝子の機能解析研究の過程で見出した、新たなMDS原因候補遺伝子群や実験系を解析し、1MDS細胞における細胞骨格シグナル異常の解析、2中心体成熟不全による染色体不安定性惹起メカニズムの解明の研究を特段に推進する。Samd9LのMDS発症機序の分子細胞生物学的検討では、アクチンリモデリングへの影響を検討するため、wound healing assayを行った。線維芽細胞などの付着細胞を培養皿いっぱいに培養し、イエローチップの先端などで傷を付け、傷周辺の細胞が遊走して間隙が埋まる様子を観察する、簡便かつ再現性の高い遊走能試験である。通常、細胞は申し合わせたように「まっしぐら」に遊走して効率よくギャップが埋まるのに比較して、Samd9L+/-細胞は、遊走速度は変わらないものの、遊走方向が定まらないことを見出した。ところが、ファロイジン染色でアクチンのストレスファイバーを観察しても、その形成には確たる異常が見られないことから、Samd9Lは遊走方向のコントロールを行うことが推察された。これまでアクセルに相当する遊走速度の低下は色々な遺伝子の欠損で認められているが、ハンドルに当たる遊走方向の制御に関する知見は乏しく、本研究は細胞遊走研究のブレークスルーになる可能性がある。一方、Miki欠損によるMDS特有の核形態異常や染色体不安定性制御メカニズムに関して検討するため、ヒストンH2A-GFP融合タンパク質をHeLa細胞に発現させ、動画撮影(コマ落ち撮影)で、そのメカニズムの詳細を検討した。その結果、分列前中期の延長から紡錘糸チェックポイントの遷延によるアポトーシスの進行過程で、凝縮に向かうはずのクロマチンが何らかの機序により一転して間期核の方向である脱凝縮に向かい、不規則な多核細胞として分裂を異常終了する、いわゆるスリッページ現象を起こすことが判明した。7番染色体長腕(7q)欠失は骨髄異形成症候群(MDS)、なかでも予後不良のRAEB(Refractory anemia with excess blasts)の15%に認められ、しばしば単独の染色体異常である。当研究室は、7q-に焦点を絞り責任遺伝子単離を試みてきた。その結果、4つの責任遺伝子の同定に成功した。今年度、この研究費では、特にSamd9/Samd9Lに焦点を当て、MDSの本質的な病態である無効造血や骨髄系細胞の異型性が生じる分子メカニズムを解明した。特に最近、Samd9/Samd9Lの(おそらく)機能獲得型の点変異が、造血障害とモノソミー7を伴う骨髄性腫瘍を呈する常染色体優勢遺伝形式をもった二疾患(MIRAGE症候群とAtaxia pancytopenia症候群)に関与するとの報告が相次いだため、Samd9/Samd9Lのエンドソーム交通制御のメカニズムやMDS細胞における細胞骨格シグナル異常の解析を目指し、実験系の確立を行なった。Samd9/Samd9Lのエンドソーム交通制御における検討では、ビオチン標識による細胞表面、エンドソーム、リサイクル受容体の個別の定量を行なったところ、Samd9/Samd9Lはサイトカイン受容体のリサイクルを抑制することが明らかとなった。

これはSamd9/Samd9Lの発現低下が細胞増殖に有利に働くことや、その(おそらく)機能獲得型の変異が増結障害を引き起こすことと矛盾せず、大きな研究の進展であると考えられた。また、遊走能では、wound healing assay(細胞をコンフルーエント状態まで培養し、イエローチップの先端などで傷を付け、傷周辺の細胞が遊走して間隙が埋まる様子を観察)を行って得られた成果、すなわち本来は、細胞は「まっしぐら」に遊走して効率よくギャップが埋まるのに比較して、Samd9L+/-細胞は、遊走速度は変わらないものの、遊走方向が定まらない現象の原因となる分子メカニズムの解明を進めた。その結果、ファロイジン染色でアクチンのストレスファイバーを観察しても、その形成には確たる異常が見られないことから、Samd9Lは遊走方向のコントロールを行うことが推察された。そこでSamd9/Samd9Lに結合するたんぱく質を質量分析器で解析したところ、アクチンリモデリングやキャッピングに重要なたんぱく質を同定した。分子レベルでの検討はこれからであるが、これまでアクセルの相当する遊走速度の低下は色々な遺伝子の欠損で認められているが、ハンドルに当たる遊走方向の制御に関する知見は乏しく、本研究は細胞遊走研究のブレークスルーになる可能性がある。骨髄性腫瘍の共通微小欠損領域(7q21.3サブバンド)から単離されたSamd9およびSamd9L遺伝子(Samd9/L)は、初期エンドソーム蛋白質をコードするが、Samd9L遺伝子のハプロ欠損マウスはMDSを高率に発症することから、7番染色体欠失の責任遺伝子候補である。近年Samd9/L遺伝子の機能獲得型変異が、MIRAGE症候群など造血不全を伴う優性遺伝疾患(多臓器先天異常)や、先天性骨髄不全症候群、家族性モノソミー7症候群、孤発例の小児MDSにおいて多数報告された。これらの乳幼児ではモノソミー7を伴うMDSを高頻度に発症するが、MDS細胞において常に変異側のアレルが欠失することから、変異遺伝子を失うことによりSamd9/Lの機能促進に起因する造血細胞の機能不全から回復する"revertant mosaicism"のメカニズムが提唱されている。われわれはSamd9/L変異遺伝子の造血における機能を精査するために、Samd9/L遺伝子の機能獲得型点変異を有するモデルマウスを作製した。マウスは体重が正常同胞の60%程度と低体重で、貧血や泌尿器・生殖腺の先天異常など、MIRAGE症候群と共通する症状を呈した。変異マウスの貧血は小球性低色素性貧血で、離乳時にHb 9 (g/dL)程度であったものが、その後徐々に回復する点などMIRAGE症候群に酷似する。骨髄細胞のFACS解析では、好塩基性赤芽球に相当するCD71hi/Ter119hiの段階で分化障害が認められた。単純な鉄欠乏性貧血や鉄吸収障害は考えにくく、エンドソーム機能異常によるトランスフェリン受容体の代謝異常、特にリサイクル異常に伴う鉄吸収障害を念頭に、胎仔肝や乳仔期骨髄を材料にさらなる解析を進めている。7番染色体欠失の責任遺伝子候補であるSamd9およびSamd9L遺伝子(以下Samd9/Lと記載)は、初期エンドソーム蛋白質をコードする。
π中間子凝縮を伴った熱い中性子星のモデル

まず、本質的な点に着目した簡単化を行い当課題の全体的見透しを得た。その骨子は、中性子星物質→中性子物質+電子ガスと近似する、有限温度のハ-トリ-・フォック方程式系を扱い熱力学諸量と系の状態方程式(EOS)を導く、この結果を超新星物質の特質に照応してエントロピ-一定、レプトン混在比一定の条件下で再構成し所要のEOSを得る、というものである。このEOSに基づき、誕生時の熱い中性子星の諸性質、冷却により解放し得るエネルギ-、SN1987Aのニュ-トリノバ-ストとの関連、等を論じた。この研究は当課題遂行上の方法と道筋を確立し得た点で重要と考えている(別掲第3論文)。上記アプロ-チを、中性子物質→非対称核物質、通常椎→π中間子凝縮を含む相、とより一般的な場合に適用した。超新星物質に対応する核物質は陽子が3040%混在した非対称核物質であるが、これは純粋中性子物質と対称核物質(陽子数=中性子数)の内抻により求める。現在、EOSと熱力学諸量を求める計算を終了し、より現実的な熱い中性子星モデルを求める準備に入っている。ところで、超新星物質を更に実際的に扱うには、レプトン(電子+ニュ-トリノ)数一定の下で陽子数(荷電中性により電子数に等しい)が密度と温度によってどう変わるかを調べねばならない。これを実行して初めて本研究課題が最も現実的なレベルで遂行されたことになる。これに向けての準備過程として、β平衡下にある“陽子+中性子+電子"系を扱い、温度や密度によって陽子混在度がどう変わるか、零温度の場合に較べて何が本質的か、を議論した。これにより本格的な計算への見透しが得られた(別掲第4論文)。また、当課題と関連して、π凝縮中性子星とパルサ-グリッチを関係づけるモデルを提案した(別掲第5論文)。
リンパ管浮腫に対する細胞移植療法の臨床応用

リンパ浮腫はいまだ根治術の確立していない難病である.このリンパ浮腫に対する新しい治療法として細胞移植療法を考案し,動物実験での有用性を示した.本研究では臨床応用への足がかりをつかみ、引き続いて準備を継続している.リンパ浮腫はいまだ根治術の確立していない難病である.このリンパ浮腫に対する新しい治療法として細胞移植療法を考案し,動物実験での有用性を示した.本研究では臨床応用への足がかりをつかみ、引き続いて準備を継続している.本研究は、これまでの基礎研究の成果を元に、リンパ管浮腫の細胞治療を臨床試験で行うことを目指すことを目的として計画された。本年度は以下の三項目について研究を行った。(1)細胞ソースに関する検討(塩見、河合大学院生)まず皮膚リンパ管内皮細胞の培養を更に効率化する方法を検討した。これまで数種類の成長因子を試したが、hEGF,VEGF,hFGF-b,R3-IGF,ハイドロコーチゾンの組み合わせが最も効率的であった。患者から供与された血清を用いての培養にも着手したが、FBSを用いたときよりも培養が困難であり、更なる検討が必要であった。別の細胞ソースとして、骨髄間質幹細胞を用いてリンパ管内皮細胞への分化誘導に着手したが、リンパ管内皮細胞への誘導にはまだ成功していない。これらに関しては次年度への持ち越し課題とした。(2)造腫瘍性がないこと、癌のプロモーターでないことの証明(塩見、河合大学院生)リンパ管内皮細胞をヌードラットに移植し、6ヶ月間以上観察して造腫瘍性がないことを確認した。現在乳癌細胞株皮下移植ラットを作製し、リンパ管浮腫細胞移植モデルでの癌の成長が促進されないか確認を行っている。(3)リンパ浮腫外来の整備(来見、服部)リンパ浮腫外来に通院中の患者さんのデータベースを作成し、「リンパ浮腫外来」の整備を行った。本研究は、これまでの基礎研究の成果を元に、リンパ管浮腫の細胞治療を臨床試験で行うことを目指すことを目的として計画された。(1)細胞ソースに関する検討(塩見、河合)皮膚リンパ管内皮細胞の患者から供与された血清を用いる培養法を確立するための検討をおこなった。皮膚リンパ管内皮細胞のヒト血清を用いた培養が可能であったが、長期間の培養が困難であった。骨髄間質幹細胞を用いたリンパ管内皮細胞への分化誘導を確立するため、骨髄間質幹細胞を用いてリンパ管内皮細胞への分化誘導の検討を行った。これらに関して、さらなる検討を加えていくことにした。(2)造腫瘍性がないこと、癌のプロモーターでないことの証明(塩見、河合、谷)リンパ管内皮細胞をヌードラットに移植し、6ヶ月以上観察しても造腫瘍性がないことを確認した。リンパ管内皮細胞皮下移植は、皮下移植したヒト乳癌細胞株の進行を進行させない事を確認した。(3)リンパ浮腫の評価方法の確立(塩見、河合、来見)新しいリンパ浮腫の評価方法として、MRI装置を用いた造影法を検討した。健常人ボランティアの下肢を用いてリンパ管造影を行い、MRIを用いて撮像した。現在MRI下でリンパ管造影を行える造影剤は本邦で入手できず、患者患肢をもちいての造影は行えなかった。しかしMRIは被爆がなく、検査法として確立した場合のメリットは大きいと考えられ、今後さらに検討を続けていくことにした。(4)臨床応用(塩見、河合、来見、谷、服部)臨床応用に際する課題として投与する細胞の造腫瘍性を否定した。しかし細胞の調整に使用する薬剤の人体への影響が否定し得ないため、継続して検討を行うことにした。昨年度より、当院リンパ浮腫外来通院患者のデータベース作製を継続して行なっており、我々の基礎的な検討を紹介するなど、臨床試験に参加しやすい環境作りを行った。リンパ浮腫は乳癌や骨盤腔内の癌の根治術後に発生する難治性の病態であり、病悩期間が長い難治性の疾患である。本研究では,我々が提案した新しい細胞移植療法の基礎研究における成果を更に臨床試験にもっていくTranslational Researchに着手するためのものである。ヌードラットを用いた細胞ソースの発癌モニター、より実現可能な細胞ソースの開発として骨髄由来幹細胞のリンパ管内皮細胞への分化誘導、計測以外のリンパ浮腫の評価を行い、最終的には臨床試験での治療開始を目指すことを目的としている。(1)細胞ソースに関する検討(塩見、河合)骨髄間質幹細胞を用いたリンパ管内皮細胞への分化誘導の確立実験を継続して行った。ソートしていないヒト皮下細胞群をリンパ管浮腫モデルに細胞移植したところ、リンパ管内皮細胞のみに比べて治療効果が悪かったことより,リンパ管内皮細胞の重要性が証明された。(2)造腫瘍性がないこと、癌のプロモーターでないことの証明(塩見、河合、谷)リンパ管内皮細胞をヌードラットに移植し、1年以上観察したが、造腫瘍性は認めなかった。(3)リンパ浮腫の評価方法の確立(塩見、河合、来見)MRI装置を用いて、健常人の足背より皮下投与したGdの動態を観察した。MRIによるリンパ管造影の可能性が示唆された。(4)臨床応用(塩見、河合、来見、谷、岩田)引き続きリンパ浮腫外来通院中の患者にたいする患者教育,データベースの作製を行った。患者会を行い,今後の臨床研究の為の足がかりを行った。
人間ー環境系を考慮した空調省力化のためのユーザモデリング技術に関する研究

住環境において温熱的快適度を維持しつつエネルギー消費を低減するための新たな空調制御方法について,その効果を実環境における被験者を通じた実験により検証した.従来研究では,住環境の温熱特性および居住者の温熱的快適指標の予測方法を発展させ,温熱環境での個別の居住者の温熱的快適感と温熱環境に対する要求を推定する方法を研究開発し,実験室レベルでの検証を実施してきた.本研究では,実験範囲を実環境へと拡げ、実環境において,ネットワーク上の不特定多数のセンサ情報を選択的に使用し,その選択状況を動的に切り替えながら空調装置の運転時にオンラインで住環境と複数居住者の温熱特性をモデル化する手法について検討した.本研究では,住環境において温熱的快適度を維持しつつエネルギー消費を低減するための新たな空調制御方法について,その効果を実環境における被験者を通じた実験により検証する.従来研究(科研費基盤研究(C)20500664)では,住環境の温熱特性および居住者の温熱的快適指標の予測方法を発展させ,温熱環境での個別の居住者の温熱的快適感と温熱環境に対する要求を推定する方法を研究開発し,実験室レベルでの検証を実施してきた.本研究では,実験範囲を実環境へと拡げる.実環境において,ネットワーク上の不特定多数のセンサ情報を選択的に使用し,その選択状況を動的に切り替えながら空調装置の運転時にオンラインで住環境と複数居住者の温熱特性をモデル化する.このモデルに基づき居住者の要求に応じた最小限の空調を行うことで居住者の要求を達成しつつ空調の省力化を図る.この実現のため昨年度までに実験環境の整備を実施し,従来の実験環境に加え,センサの種類,数を増やすとともに居住者からの申告をより抽出しやすいようにした.本年度はこれらの実験環境を使用して長期間の環境情報の取得し,昨年度に引き続きモデル化手法を検討した.検証実験において,従来のモデル化手法ではセンサ情報が欠落することで居住者の快適感や温冷感,要求などの予測が困難であったり,予測確度を大幅に下げる場合が生じることが明らかとなった.そこで,参照するセンサの数が減少しても予測可能でかつ予測確度を大きく下げることのない新たなモデル化手法を開発した.住環境において温熱的快適度を維持しつつエネルギー消費を低減するための新たな空調制御方法について,その効果を実環境における被験者を通じた実験により検証した.従来研究では,住環境の温熱特性および居住者の温熱的快適指標の予測方法を発展させ,温熱環境での個別の居住者の温熱的快適感と温熱環境に対する要求を推定する方法を研究開発し,実験室レベルでの検証を実施してきた.本研究では,実験範囲を実環境へと拡げ、実環境において,ネットワーク上の不特定多数のセンサ情報を選択的に使用し,その選択状況を動的に切り替えながら空調装置の運転時にオンラインで住環境と複数居住者の温熱特性をモデル化する手法について検討した.本研究では,住環境において温熱的快適度を維持しつつエネルギー消費を低減するための新たな空調制御方法について,その効果を実環境における被験者を通じた実験により検証する.従来研究(科研費基盤研究(C)20500664)では,住環境の温熱特性および居住者の温熱的快適指標の予測方法を発展させ,温熱環境での個別の居住者の温熱的快適感と温熱環境に対する要求を推定する方法を研究開発し,実験室レベルでの検証を実施してきた.本研究では,実験範囲を実環境へと拡げる.実環境において,ネットワーク上の不特定多数のセンサ情報を選択的に使用し,その選択状況を動的に切り替えながら空調装置の運転時にオンラインで住環境と複数居住者の温熱特性をモデル化する.このモデルに基づき居住者の要求に応じた最小限の空調を行うことで居住者の要求を達成しつつ空調の省力化を図る.この実現のため,(1)複数居住者の温熱環境に対する要求の抽出方法を検討し,とそのための装置および環境を整備する.また,(2)複数センサと複数居住者からなる環境のモデル化手法,(3)複数居住者の温熱環境に対する要求の予測方法,(4)予測された要求のフィードバック方法

ならびに空調制御方法を新たに開発し,実環境における被験者を用いた実験で複数居住者の温熱環境に対する要求の達成と空調の省力化の効果を工学的,医学的な見地から検討する.本年度は,上述の課題に対し,主として実験環境の整備を実施した.従来の実験環境に加え,センサの種類,数を増やすとともに居住者からの申告をより抽出しやすいようにした.また,研究の最終段階で比較するために通常運転モードにおける環境計測,生体情報計測を開始した.本研究では,住環境において温熱的快適度を維持しつつエネルギー消費を低減するための新たな空調制御方法について,その効果を実環境における被験者を通じた実験により検証した.従来研究(科研費基盤研究(C)20500664)では,住環境の温熱特性および居住者の温熱的快適指標の予測方法を発展させ,温熱環境での個別の居住者の温熱的快適感と温熱環境に対する要求を推定する方法を研究開発し,実験室レベルでの検証を実施してきた.本研究では,実験範囲を実環境へと拡げ、実環境において,ネットワーク上の不特定多数のセンサ情報を選択的に使用し,その選択状況を動的に切り替えながら空調装置の運転時にオンラインで住環境と複数居住者の温熱特性をモデル化する手法について検討した.昨年度までに実験環境の整備を実施し,従来の実験環境に加え,センサの種類,数を増やすとともに居住者からの申告を小型携帯端末などを使用することにで,より抽出しやすくした.また,センサ情報の欠落による不具合に対応した.本年度は昨年度に引き続き長期間の環境情報ならびに居住者の温冷感申告の取得するとともに,モデル化手法を再検討し,センサ情報の欠落や増減に依存せずに居住者の快適感や温冷感を予測する方法を確立した.その上で,参照するセンサ情報としてインターネット上に公開された温湿度や天候などの情報を付加し,それでもなお本手法による温冷感,快適感の予測が可能であることを確認した.機械工学本年度は昨年度に引き続き通常運転モードにおけるエネルギー消費の測定を行うとともに,初年度に開発した実験環境を用いて環境情報,生体情報の計測を行う予定であった.また,ネットワーク上の不特定多数のセンサ情報と居住者の要求とを関連づけるための検討を行い,その後,居住者の要求と関連づけられたセンサ群から居住者の温熱環境に対する要求を予測し,空調制御にフィードバックしてその省エネ効果を検討する予定であった.これらに対する達成状況を具体的な項目を挙げて示す.(1)通常運転モードにおける実験は継続して実施中である.(2)外部機器より制御可能な空調システムの開発は完成に至っていない,(3)複数居住者の温熱環境に対する要求の予測方法の検討については上述したとおり,従来手法に,センサ情報の欠落により居住者の快適感や温冷感,要求などの予測が困難であったり予測確度を大幅に下げる場合が生じることが明らかとり,新たなモデル化手法を開発した.(4)生体情報と環境情報の関係性,生体情報と快適感,温冷感,要求の関係性の検討についても,新たなモデル化手法を導入することによりそれぞれの関係性を明らかとした,(5)居住者の要求に応じた新たな運転モードによる効果の確認実験は制御系を構築中であり実験は開始するに至っていない.(1)複数居住者の温熱環境に対する要求の抽出方法とそのための装置の開発:住環境における複数の居住者の個別の温熱環境に対する要求を自動的に抽出する方法について検討し,要求を自動抽出するためのハードウェアを新たに開発した.また,従来研究において開発した要求抽出ソフトに加え,更に卓上の操作ボタン,無線式小型携帯端末,空調装置の操作パネルの操作履歴などを併用して居住者の要求を抽出し,様々な状況において複数居住者の快適感,温冷感,温熱環境に対する要求を申告可能なマルチモーダルな抽出装置を開発した.(2)生体情報計測方法の検討ならびに計測システムの構築:本研究では従来研究において実施してきた環境情報計測に加え,脳波計,心電計,パルスオキシメータ,人体動作計測装置等を使用して生体情報(体温(複数点),心拍数,血中酸素濃度,動作(加速度)など)を計測する.本年度はそのための生体情報計測方法の検討ならびに計測システムを一部構築した.(3)大規模センサネットワークの構築と実環境への設置:住環境内の環境情報の測定規模を大幅に拡大するため無線通信(IEEE802.15.4, ZigBee)を用いた超多チャンネル・センサネットワークを構築する予定であったが完成に至っていない.(4)複数センサと複数居住者からなる環境のモデル化手法の検討:ネットワーク上の不特定多数のセンサ群から選択されたセンサを用いて,空調装置の稼動時に動的に温熱環境モデルを構築する方法について検討した.
CCR5を標的とした新規の抗HIV剤の基礎的研究と開発

本研究の目的として既存の抗HIV剤とは全く異なる新たな作用点を持つ抗HIV剤であるCCR5阻害剤の臨床応用のための基礎研究、およびCCR5阻害剤/ケモカイン/CCR5の相互作用解析から細胞の機能・シグナル伝達メカニズム解明を行った。14年度は、2001年に報告したケモカインレセプター(CCR5)をターゲットとした新規の抗HIV剤であるSDP誘導体(E913,Maeda & Mitsuya JBC 2001)の研究成果を発展させ、E913よりも薬理動態に優れ、抗HIV活性も約100倍強力である新規SDP誘導体(AK602)の開発に成功、この化合物が動物モデル(hu-PBL-SCID)の系で強力な抗HIV活性を示すことを明らかとした。併せてAK602は既存の抗HIV剤である逆転写酵素阻害剤(RTIs)やプロテアーゼ阻害剤(PIs)と全く交差耐性を認めないことを明らかにした。さらにCCR5に関連する分子間の相互作用解明のため放射線ラベル化(^3H)化合物を作成、これらを用いた解析で、AK602は強力なCCR5との結合親和性を持ち、HIVエンベロープ蛋白(gp120)とCCR5との結合を強力に阻害すること、さらにCCR5の細胞外ドメインであるECL2のC端側に結合し、ケモカイン、特にRANTESの生理的作用にはわずかしか影響を与えない結合様式をとっていることなどを明らかにした。本研究の意義として、AK602はすでに本年中に臨床試験を開始する予定にあり、臨床導入されれば薬剤耐性HIVに対する治療の上で非常に有効な方途となると期待される。さらにCCR5・ケモカイン・HIV及び薬剤(CCR5阻害剤)間の相互作用の解析で得られた知見はケモカインを介した細胞内シグナル伝達のメカニズム解明、さらには生体への影響の少ない新たな薬剤開発の上での開発戦略として有効であると期待される。
生体内吸収性ポリマーを用いた人工指関節

平成11年度の研究では、PLLA-PGAポリマーを用いた生体内吸収性ポリマーと培養細胞の複合体移植実験を行い、指骨および指関節の再生を試みた。まず、PGA繊維をヒト指骨(末節骨、中節骨)の鋳型に入れて、2%PLLA溶液に浸した。PLLAは、PGA繊維間の化学的架橋を促し、出来上がったPGA/PLLAポリマーは、ヒト指骨の3次元形態を正確に維持していた。次に、子牛の前腕部より採取した軟骨細胞と骨膜を用いて、骨膜・軟骨細胞-ポリマーの複合培養を行った。この複合体を動物体内(ヌードマウス皮下)に移植したところ、肉眼的、組織学的に正常な骨と軟骨構造を持つ指骨・指関節が形成された。平成10年度の研究では、まず、子牛(生後6週以内)の前腕部・肘関節より取り出した骨膜組織の基礎的研究を行った。その結果、Vitro Culture内でExplantした骨膜からは、骨芽細胞様細胞の経時的増殖を認めた。Alkaline Phosphatase(ALP)活性の検討では、ALP陽性領域が拡大し、培養後4週目で最大を示した。また、骨芽細胞に特異的なBSP(Bone Sialo Protein)のタンパク発現をWestern blot assayにて検討したところ、ALPと同様の上昇を示した。この結果より、骨膜から遊走した骨芽細胞様細胞は、骨芽細胞へ分化し骨形成能を有すると考えられた。つぎに、PLLA-PGAポリマーを用いた指鋳型の作製を行うため、PGAポリマーを、あらかじめ作製した指鋳型(末節骨部および中節骨部)に入れた。次に、PLLA溶液を加え化学的架橋を促して、指骨部ポリマーを作製した。次年度は、この生体内吸収性ポリマーと培養細胞の複合体の移植と組織学的検討を予定している。
GISを利用した土壌・地下水汚染ポテンシャルマップ作製に関する基礎的研究

本研究では数値シミュレーションにより、京都盆地桂川流域において単位量の揚水がもたらす地下水質悪化の可能性を、地下水汚染ポテンシャルマップとして作製するまでのシステム構築を試みた。このためまず、フィールド調査と数値シミュレーションにより、地下水の大量揚水が原因と考えられる京都盆地桂川周辺の浅層地下水質の悪化機構を明らかにした。次にこのような地下水質悪化に対する地下水汚染ポテンシャルマップの作成を行うため、市販の各種数値地図データを用いて、数値シミュレーションのために必要となる解析領域の設定・分割、集水域の設定、透水量係数・揚水量等の推定といった作業を、できるだけ自動的かつ、日本中どこに対しても行うことができるような方法を提案した。さらに本システムを京都市桂川周辺の不圧地下水に適用し、その有効性について検討した。その結果、以下のような結論を得た。1.桂川右岸領域南部中央における大量の揚水が、山側からの比較的清浄な地下水の領域東南部への流入を妨げ、領域東南部に汚濁の進んだ桂川河川水の涵養を招いていることが、地下水質悪化の一つの原因として考えられる。2.様々な実測データと、フロッピーディスクやCDの形で市販されているいくつかの数値地図データを利用して求めたシミュレーション結果とにある程度の相似性が見られた。よって、数値地図データから推定した各種パラメーター値を用いてもある程度の地下水流れのシミュレーションが可能であると考えられる。3.領域内で新規に単位量の揚水があった場合に、地下水質が悪化する可能性の強さを表す地下水汚染ポテンシャルマップの作製を行った。このような地図は新規の工場立地の場合などの環境影響評価に有効に利用できると考えられる。本研究ではまず、米国などにおいて地下水保全のために利用されている、各種数値地理情報を用いたvulnerability mapの例を文献サーベイし、我が国においてもこのような地図の整備が必要であることを確認した。次に現在国内においてフロッピ-ディスクやCDの形で市販されているいくつかの数値地図データと数値シミュレーションを用いて地下水汚染ポテンシャルマップの作製を試みた。ここで言う地下水汚染ポテンシャルマップとは、様々な地理地質情報から地下水の脆弱性を求めるvulnerability mapにとどまらず、これらの情報にさらに揚水などの人間活動の影響を明確に導入した、地下水汚染の可能性の強さを示す地図と考えている。まず京都市桂川右岸部を対象として、様々な実測データと数値地図データとを比較することにより、数値地図データのみから推定した各種パラメーター値を用いてもある程度の地下水流れのシミュレーションが可能であることを示した。さらに領域内で新規に単位量の揚水があった場合に、地下水質が悪化する可能性の強さを表す地下水汚染ポテンシャルの作製を行った。その結果、桂川近くに新規に揚水量を増やした場合に地下水質が悪化しやすいことを示す地図や、揚水規制により揚水量を減らす場合は、現在大きな揚水が行われている地域で規制を行った方が有効であることを示す地図を作製することができた。また京阪神地区を対象として、公表されている地下水質データと各種数値データを用いて、数値地図データのみによる地下水質の推定を試みた。データが不十分なためあまり有効な推定結果は得られなかったが、今後各種数値データが整備されていけば、数値地図データからの地下水質推定も可能となると考えられる。今年度はFORTRANプログラムを用いて、さまざまな数値地図データを利用して、解析領域の設定・分割、集水域の設定、透水量係数・揚水量等の推定といった作業をできるだけ自動的に行い、また数値シミュレーションを行うことにより地下水の汚染可能性を探る、地下水汚染ポテンシャルマップをできるだけ自動的に作製する有効なシステムを構築した。さらに、例えば揚水量や地下鉄の存在などの実測データを考慮して数値計算に導入すれば、より精度は高くなることが期待できることを示した。

特に、有限要素法で用いられる三角形要素への分割は手作業では大変に手間のかかる作業であるが、今年度開発した三角形要素への自動分割プログラムは、パソコン上で瞬時にいろいろな分割が何度でも可能であり、しかもその後すぐに数値シミュレーションに利用でき、大変有効である。また、今後新規に工場等の揚水を行う施設を立地する場合や、河川から地下水層への汚染水の浸透を防ぐために人工的に地下水への涵養を行う場合などの地下水汚染ポテンシャルマップが有効であることを、昨年度よりさらに広領域に適用することによって、実証した。本研究で作製した地下水汚染ポテンシャルマップは、京都桂川周辺領域の地下水汚染の可能性を定量的に示したものであり、またあまり前例のない土地利用や工場の位置データ等の社会的条件を考慮したということで、日本においては画期的なシステムである。今後さらに人の経済活動の曖昧さなどをファジィ理論などを用いて導入し、またその他さまざまな数値地図データを利用してよりよいシステムに統合していく予定である。昨年度までに京都盆地を対象として、国土数値情報などの数値データを利用して地下水汚染ポテンシャルマップの作成手法に関する研究を行ってきた。今年度は本手法の有効性の確認と、地下水汚染ポテンシャルマップ作成に利用可能な新たな数値データベースの構築を行うため、建設省発行の地下水質年表と地下水位年表の数値データベース化を行った。地下水温の年間変動幅は表流水との交換速度が大きいほど大きいと考えられ、地下水位の降雨に対する応答速度は被圧地下水面より自由地下水面の方が遅いと考えられることから、これらのデータを指標として地下水汚染ポテンシャルの大きさの推定が可能なのではないかと考えた。しかし地下水質データの電導度(塩素イオン濃度)や硝酸性窒素濃度などとこれらの指標との関係を統計的に解析した結果、有為な相関関係は見いだせず、地下水質の現状をこれらの指標から推定することは困難であると考えられた。このことはこれらの指標が表す地下水の特性よりも、汚染源の分布や涵養源の水質など、他の因子が地下水質に及ぼす影響の方が大きいためであると考えられ、必ずしもこれらの指標の地下水汚染ポテンシャルを構成する因子としての有効性を否定するものではない。今後も、昨年度までに構築した数値シミュレーションと数値情報を併用して地下水汚染ポテンシャルマップを作成する方法から得られる、各地の地下水汚染ポテンシャルマップとの比較などを行い、今回検討した指標などの有効性を検討することによって、地下水汚染ポテンシャルを決定する因子として利用できるデータをさらに増やしていき、本研究で確立した地下水汚染ポテンシャルマップ作成手法の信頼性を向上させていく予定である。
破骨細胞前駆細胞の誕生および供給における新規サイトカインIL-34の役割

M-CSFは、RANKLとともにマクロファージから破骨細胞(OC)への分化に必要である。最近、M-CSF受容体の第2リガンドIL-34が発見された。本研究により,IL-34は脾臓において、M-CSFは骨においてOC前駆細胞の維持に関与することが明らかになった。OC形成における活性型ビタミンDの新しい役割は、脾臓の血管や骨組織においてIL-34の発現を上昇させることで、OC前駆細胞の脾臓から血流への動員、および骨への定着を促進することであると考えられた。2008年度にM-CSF受容体の第2のリガンドIL-34が発見された。本研究は、「細胞周期が停止した破骨細胞前駆細胞QOPの形成にIL-34が関与している」、という仮説をもとにQOPの誕生および骨組織への供給のメカニズムを解明することを目的とする。平成21年度は、IL-34の生理作用を明確にするため、次の1.3.の実験を計画した。1.op/opマウスを用いて、脾臓でのIL-34発現が活性型ビタミンD_3による破骨細胞形成に関与しているかについて検討する。次いで、2.op/opマウスの加齢による破骨細胞の出現への、IL-34の関与について検討する。さらに3.脾臓におけるIL-34発現細胞の同定を行う。本年度は順調に当初の計画通り進行し、以下に項目ごとの成果を記す。(1)op/opマウスに活性型ビタミンD_3を投与すると、脾臓においてIL-34誘導後にM-CSF受容体^+陽性細胞とQOPである可能性がある単核のTRAP弱陽性かつRANK陽性細胞誘導が観察された。さらに、op/opマウスに脾臓摘出を施すと、活性型ビタミンD_3による破骨細胞誘導が認められなかったことから、脾臓のIL-34発現が活性型ビタミンD_3による破骨細胞形成に関与していることが示唆された。(2)op/opマウスおよび野生型マウスの骨と脾臓の双方において、加齢に伴いIL-34発現レベルの著しい上昇を認めた。したがって加齢に伴う破骨細胞数上昇へのIL-34の関与が示唆された。(3)IL-34は、脾臓において血管内皮細胞特異的に発現しており、活性型ビタミンD_3投与により発現レベルが上昇した。以上、本年度は破骨細胞前駆細胞(QOP)の誕生および骨組織への供給にIL-34が関与していることを明確に示すことが出来た。M-CSFは、RANKLとともにMφから破骨細胞(OC)への分化にも必要である。本研究は、「細胞周期停止OC前駆細胞QOPの形成にIL-34が関与している」、という仮説をもとにQOP誕生および骨組織への供給のメカニズムを解明することを目的とする。我々は、強力な活性型ビタミンD誘導体2MDをM-CSF欠損のop/opマウスに投与すると、OCが誘導されることを見出した。そこで、op/opマウスを用いて、OC形成におけるIL-34の役割を解析してきた。平成21年度には、IL-34がQOP誕生および骨組織への供給に関与することを示唆するデータを得ていた。平成22年度は、さらなる確証を得るための実験に終始した。当初の計画は、M-CSF受容体上のIL-34とM-CSF結合領域の同定、およびIL-34の翻訳後修飾の解析、であった。しかし、平成21年度の知見に対して、さらなる裏づけをとることが必要なため、予定を変更した。1.培養系においてIL-34は、M-CSFと同様にOC分化および延命を促進した。2.op/opマウスにおいて、2MDによるOC誘導にIL-34が必要であるか検証した。IL-34 siRNAの静脈投与によりIL-34発現をノックダウンした後、2MDを投与したところ、OC形成が完全に抑制された。平成21および22年度の研究結果より、IL-34は脾臓において、M-CSFは骨においてOC前駆細胞の維持に関与することが明らかになった。OC形成における活性型ビタミンDの役割は、脾臓の血管や骨組織においてIL-34の発現を上昇させることで、OC前駆細胞の脾臓から血流への動員、および骨への定着を促進することであると考えられたそして最終的に活性型ビタミンDは、骨芽細胞のRANKL発現上昇を介してOC分化を促進することがわかった。