hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
歯周疾患の地域格差縮小に向けた市区町村事業評価ベンチマークの開発

口腔の健康の地域格差縮小に寄与するため,歯周疾患検診(歯周病検診)の事業評価ベンチマークの開発を目的として,全国の推定受診者率(捕捉率)を算出するとともに,全国1,741市区町村に質問紙調査を行い,実態を把握・検討した。平成25年度の全国推定受診者率は3.9%であった。質問紙調査は1,142自治体から回答を得た(回収率:65.6%)。歯科専門職が歯科保健事業を担当する自治体や人口規模・経済基盤の大きい自治体は,検診の新規実施率や推定受診者率が高く,事業評価ベンチマークの候補として抽出された。歯周疾患検診の推進に向けて,これらの事業評価ベンチマークを考慮したアプローチが求められる。本研究の目的は,口腔の健康格差を縮小させるため,健康増進法に基づく歯周疾患検診(歯周病検診)の全国1,741市区町村の実施状況を把握し,実施率や受診者率や「異常なし」と判定される者の割合の地域格差に影響する背景要因を地域保健サービスや社会経済的指標から明らかにすることである。そして,市区町村の実施率や受診者率の向上に向けた事業評価ベンチマークを開発し,歯周疾患の地域格差縮小に向けた指針としたいと考えている。平成27年度は,歯周疾患検診の実施状況を把握するため,歯周疾患検診受診者率(捕捉率)の算出と,全国市区町村への歯周疾患検診の実態調査を実施した。具体的に,平成27年3月に公表された平成25年度「地域保健・健康増進事業報告」より得られた歯周疾患検診受診者数と,同時期の総務省自治行政局「住民基本台帳年齢別人口」より推定された対象年齢人口から,全国と自治体ごとの推定受診者率を算出した。結果として,平成25年度の全国推定受診者率は3.9%であった。実態調査については,全国1,741市区町村に対して,平成25年度時点の歯周疾患検診の実施状況(実施の有無,対象年齢,要員・施設の状況,目標値の設定状況等)や効果的な歯科保健事業の有無等を質問紙によって実施した。これまでに1,142自治体から回答が得られ(回収率:65.6%),有効回答の約70%が実施自治体であった。実施自治体の多くは,個別に指定歯科医療機関を受診する委託形式をとっており,目標となる受診者率等は設定していなかった。平成27年度は,主に歯周疾患検診受診者率(捕捉率)の算出と全国市区町村への歯周疾患検診の実態調査を計画していたが,「研究実施計画」通りに進捗している。推定受診者率は全国・都道府県・市区町村それぞれに算出でき,実態調査は目標に近い回収率(65.6%)を得ることができた。データ入力・クリーニングも完了しており,平成28年度の要因分析に向けた準備は順調に進展していると考える。ただし,平成27年度は成果発表に至らず,今後の課題となった。歯周病は成人期以降における重要な健康課題であり,健康日本21(第二次)にも「歯周病を有する者の割合の減少」が目標項目として設定されている.しかし,地域保健・健康増進事業報告の歯周疾患検診実施率によると,依然として半数近くの自治体が検診を未実施である.そこで我々は,歯周疾患検診(歯周病検診)の全国1,741市区町村の実施状況を把握し,実施率や受診者率の地域格差に影響する背景要因を地域保健サービスや社会経済的指標から明らかにし,歯周疾患の地域格差縮小に向けた指針とするため,以下の研究成果を上げてきた.まず,歯周疾患検診受診者率(捕捉率)を全国と都道府県・市区町村毎に算出した.平成25年度の全国推定受診者率は3.9%であった.また,自治体毎の推定受診者率は人口規模と関連が認められた.そして,全国1,741市区町村に対する実態調査は,1,142自治体から回答を得た(回収率:65.6%).回答者の職種は保健師61.5%,歯科衛生士18.9%,歯科医師1.5%であった.実施785自治体における実施内容は,口腔衛生状態の診査が94.9%,歯周組織の状況の診査(CPI等)が94.1%,診査後の口腔衛生指導が66.1%,自己負担が無料と回答した自治体は53.3%であった.未実施357自治体における理由(複数回答可)は,他の検診(がん検診等)の優先が56.6%,予算等の経済的理由が36.7%,検診担当歯科医師の不足等の人材的理由が26.9%であった.また,歯科専門職以外が回答した自治体や人口規模の小さい自治体は,未実施と回答した割合が高かった.歯周疾患検診の実施率や受診者率の向上に向けて,歯科保健事業あるいは健康増進事業の担当者にその重要性を説くと共に,人口や予算の規模が小さい自治体でも実施可能な検診モデルの構築が求められる.口腔の健康の地域格差縮小に寄与するため,歯周疾患検診(歯周病検診)の事業評価ベンチマークの開発を目的として,全国の推定受診者率(捕捉率)を算出するとともに,全国1,741市区町村に質問紙調査を行い,実態を把握・検討した。

歯周疾患検診の推進に向けて,これらの事業評価ベンチマークを考慮したアプローチが求められる。現在までの結果をまとめて,第57回日本歯科医療管理学会総会・学術大会(文京区)において発表予定である。平成28年度は,「研究実施計画」通りに,平成27年度の算出結果と調査結果を用いて,歯周疾患検診の実施・未実施と受診者率(捕捉率)に関わる要因分析や,検診結果において「異常なし」と判定される者の割合に関わる要因分析を実施する。具体的に,【1.平成25年度の歯周疾患検診を実施している自治体と未実施の自治体の差異に関わる要因】,【2.平成25年度の歯周疾患検診の受診者率や経年的な受診者(平成22年度との比較)増加率が高い自治体と低い自治体の差異に関わる要因】,【3.平成25年度の歯周疾患検診の結果において「異常なし」と判定された者の割合が高い自治体と低い自治体の差異に関わる要因】について,質問紙調査から得られた対象年齢,要員・施設の状況,目標値の設定状況等に加えて,社会経済的指標として,市区町村の人口規模(人口密度や都市化の程度),財政状況,人口当たりの歯科医師数,そしてソーシャルキャピタル指標等を用いて分析する。さらに,分析結果を踏まえて市区町村の事業評価ベンチマークを作成する。具体的に,都道府県レベルの地域保健サービスや社会経済的要因を調整後も,歯周疾患検診の実施状況との関連が残る市区町村レベルの地域保健サービスや社会経済的要因を指標とし,ストラクチャー(構造)評価とプロセス(過程)評価,そしてアウトカム評価それぞれに応じたベンチマークとする。作成した事業評価ベンチマークは,信頼性と妥当性の検証を進める。社会歯科学平成27年度は成果発表に至らず,若干の次年度使用額が生じた。平成28年度は複数の成果発表を予定しており,併せて使用する。
樹状細胞が分泌する新規神経幹細胞増殖因子の機能解析

樹状細胞が分泌するMacrophage migration inhibitoryfactor(MIF)が神経幹・前駆細胞の細胞増殖活性を有すことや、神経幹・前駆細胞の自己複製能を亢進する活性を有することを新たに明らかにするとともに、それらの活性を担う分子機構を解明することに成功した。また、MIFが神経幹・前駆細胞の細胞移動能を調節できることも、新たに明らかにした。これらの知見は、MIFによる内在性神経・前駆細胞の活性化を基盤とした種々の神経変性疾患治療への道を切り開いたと言える。免疫担当細胞である樹状細胞が神経幹(前駆)細胞をin vitroにおいて増殖させることや、脊髄損傷モデルマウスに樹状細胞を移植すると、神経幹(前駆)細胞増殖および神経新生を伴い機能回復することを我々は明らかにしてきた。さらに、コモンマーモセットの脊髄損傷モデルを用いて、樹状細胞移植が有効であることを新たに見出した。しかしながら、樹状細胞がどのような因子を分泌してその効果を発揮しているかについては定かではなかった。我々は、樹状細胞が神経幹(前駆)細胞を増殖させることに着目し、分子生物学的な手法を駆使して、樹状細胞由来神経幹(前駆)細胞増殖因子の同定に成功した。新規に同定されたMIF(macrophage migration inhibitory factor)が樹状細胞のみならず、神経幹(前駆)細胞からも分泌されていることを見出した。また、そのレセプターとして知られているMIFレセプターCD74およびCD44が神経幹(前駆)細胞上に、CD74がマウス胎児終脳・脳室周囲に発現していることも明らかにした。さらにin vitroにおける解析結果、MIFが神経幹(前駆)細胞の増殖や生存維持に関与していることも明らかとなりつつある。これらの知見から、MIFがin vivoにおいて、神経幹(前駆)細胞の増殖や生存維持に貢献しうる可能性が示唆され、将来、神経幹(前駆)細胞を起点とした、神経変性疾患における再生治療において有効なツールとなることが考えられる。一方で、ヒトグリオーマから単離・培養した癌幹細胞においても、神経幹(前駆)細胞同様にMIFが発現していることを新たに見出し、その生物学的な意義について、in vitroおよびin vivoにおいて解析を進めている。免疫担当細胞である樹状細胞が神経幹(前駆)細胞を増殖させることより、樹状細胞が分泌する未知因子がその効果を担うことがこれまでのデータより示唆されている。今回、我々は分子生物学的な手法を駆使して、樹状細胞由来神経幹(前駆)細胞増殖因子として、MIF(macrophage migration inhibitory factor)を同定した。また、マウス線条体より培養したニューロスフェアにおいて、MIFレセプターであるCD74/CD44共陽性細胞の存在を確認した。この系を用いて、MIFの神経幹(前駆)細胞に及ぼす効果をin vitroにおいて解析した結果、MIF添加により、有意に神経幹(前駆)細胞の増殖能が亢進された。さらに、MIF添加により、プライマリーおよびセカンダリーニューロスファア形成能が亢進することも明らかとなった。これらの効果は、MIF阻害剤(ISO-1)やMIF中和抗体、レトロウィルスで発現させたRNAi等により逆に阻害されることを明らかにした。さらに、MIFそのものが神経幹(前駆)細胞より分泌されていることを、ELISA法により明らかにした。これらの知見により、MIFがin vitroにおいて神経幹(前駆)細胞を自律的に、生存維持させているために機能していることが示唆された。一方で、MIFレセプターであるCD74がマウス胎児終脳・脳室周囲といった神経幹細胞存在部位に発現しているとも明らかとなり、生体内においてもMIFが機能していることが示唆された。新たに、MIFの神経(前駆)細胞に対する効果を担う分子メカニズムとして、Akt, Stat3といった既知の神経(前駆)細胞生存維持シグナルの関与が明らかとなってきている。今後、in vivoにおいてMIFが神経幹細胞に果たす役割を解明する予定である。免疫担当細胞である樹状細胞が神経幹(前駆)細胞を増殖させること、その効果を担う責任分子として、MIF(macrophage migration inhibitory factor)を新たに同定することに成功し、その作用機序の解明を行った。マウス線条体より培養したニューロスフェアにおいて、MIFレセプターであるCD74/CD44共陽性細胞の存在が明らかとなった。また、MIFの神経幹(前駆)細胞に及ぼす効果をin vitroにおいて解析した結果、MIFにより、有意に神経幹(前駆)細胞の細胞増殖が亢進されるとともに、1次および2次ニューロスフェア形成が元進されることが明らかとなった。これらの作用を担う分子機構として、Erk,Akt,Stat3といったシグナル因子の活性化が明らかとなった。さらに興味深いことに、MIFによりAMPKが活性化されるとともに、GULT1の細胞膜表面での発現亢進が観察された。

このことは、MIFによりグルコース取り込みが促進され、細胞増殖や生存維持につながっている可能性を示唆している。我々は、以前の研究成果により、転写因子であるSOX6が神経幹(前駆)細胞の生存維持に重要な役割を果たすことを明らかにした。今回、新たにMIFが神経幹(前駆)細胞においてSOX6の発現を亢進することを新たに見いだした。このことは、MIFが様々なステムネス関連因子を駆動することにより、その機能を果たしていることを示唆している。また、MIFはケモカインレセプターであるCXCR4のリガンドであることも知られているが、神経幹(前駆)細胞においてCXCR4が発現するとともに、MIFにより神経幹(前駆)細胞の細胞移動能が亢進することをセルインサートを用いたin vitroでの解析法により明らかにするとともに、脳スライスを用いたin vitro培養系においても同様に明らかにした。これらの知見を総合すると、種々の神経変性疾患において、MIFを基盤とした内在性神経幹(前駆)細胞の活性化が、それら疾患の治療につながる可能性を示唆している。
脂肪細胞の過剰分化・肥大化を制御する転写因子FOXOの新規作用メカニズム

マウス3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化を誘導し、活性酸素(H202)またはポリフェノール類(レスベラトロール、カテキン等)の刺激に応じた脂肪細胞の過分化・肥大化の生理的、生化学的変化を解析した。その結果、活性酸素は脂肪細胞の分化と脂肪蓄積を誘導したが、種々のポリフェノールは逆に脂肪細胞の分化と脂肪蓄積を抑制した。同時に、転写因子FoxOの発現や活性が大きく変化したことから、脂肪細胞の過剰分化や肥大化にはFoxOサブタイプが関与する可能性が示唆された。本研究により、脂肪細胞の過剰な分化や肥大化の分子メカニズムの一端が明らかになり、生活習慣病の予防や改善に向けた道筋を開くことができるようになった。老化・寿命の調節タンパク質として知られる転写因子FOXOに着目し、酸化ストレス刺激下で脂肪細胞の過分化・肥大化にFOXOがどのように関わるのか明らかにすることを目的とした。マウス3T3-L1細胞の脂肪細胞への分化を誘導し、活性酸素(H2O2)またはポリフェノール類(レスベラトロール、カテキン等)の刺激に応じた脂肪細胞の過分化・肥大化の生理的、生化学的変化を解析した。(1) ROS/ポリフェノールによる脂肪細胞の過分化・肥大化の解析・3T3-L1細胞にH2O2を刺激程度(濃度:10μM1mM、時間:3hrs12days)を変えて作用させたところ、H2O2の濃度と時間に依存して、脂肪蓄積量の増加が認められた。・3T3-L1細胞にポリフェノール類(レスベラトロール、EGCG)を作用させたところ、細胞内における脂肪蓄積量の減少が認められた。(2) ROSによるFOXOサブタイプの発現・分解・修飾・局在の変化・FOXO各サブタイプの発現変化を、RT-PCR法およびWestern法を用いて解析したところ、H2O2刺激によりFoxO1とFoxO3aの発現に変化(減少)が認められた。・FOXOタンパク質のリン酸化と局在の変化をWestern法、免疫沈降法により解析したところ、H2O2刺激によりFoxO1とFoxO3aのリン酸化の増加と細胞質移行が認められた。(3) ROSによるFOXOサブタイプの活性・機能変化・FOXOの転写因子活性の変化を、ルシフェラーゼプロモーター解析法により解析したところ、H2O2刺激によりFoxO1とFoxO3aの転写因子活性が低下した。DMI法を用いて、マウス3T3-L1前駆脂肪細胞の分化を誘導し、活性酸素(H202)またはポリフェノール類(レスベラトロール、ブテイン、カテキン等)の刺激に応じた脂肪細胞の過分化・肥大化の生理的、生化学的変化を解析した。同時に転写因子FOXOの各サブタイプの発現、修飾、機能性の変化を解析した。分化した脂肪細胞は、脂肪滴蓄積(Oil-red染色/トリグリセリド量)、グルコース輸送(Glut4活性)、脂肪酸取込み(FATP活性)、脂肪合成(GPDH活性)、アディポカイン産生、各種分化マーカーの発現などにより解析した。特に、本年度はポリフェノールによる影響を解析した。(1)ポリフェノールによる脂肪細胞の過分化・肥大化の解析・脂肪細胞の過分化および肥大化がポリフェノール(レスペラトロール、ブテイン、カテキン等)の濃度や作用時間に依存して顕著に抑制された。(2)ポリフェノールによるFOXOサブタイプの発現・分解・修飾・局在の変化・ポリフェノール類の刺激により、FOXOサブタイプ(1および3a)の発現が、mRNAレベルおよびタンパク質レベルで抑制された。・ポリフェノール類の刺激により、FOXOサブタイプ(1)のタンパク質のリン酸化が増加し、転写因子活性が抑制された。(3)ポリフェノールによる転写因子の活性・機能変化・ポリフェノール類の刺激により、FOXOおよびSREBP1cの転写因子活性が著しく抑制された。DMI伝を用いて、マワス3T3-L1前駆脂肪細胞の分化を誘導し、活性酸素(H202)またはポリフェノール類(ヒドロキシティラゾール、オレウロペイン、レスベラトロール、カテキン等)の刺激に応じた脂肪細胞の過分化・肥大化の生理的、生化学的変化を解析した。同時に、脂肪細胞の細胞周期の変化や転写因子FOXOの各サブタイプの活性の変化やシグナル経路を解析した。(1)ポリフェノールによる脂肪細胞の過分化・肥大化を解析した。・脂肪細胞の過分化および肥大化がポリフェノール(ヒドロキシティラゾール、オレウロペイン、レスベラトロール、カテキン等)の濃度や作用時間に依存して顕著に抑制された。

これらは、特に初期分化を抑制した。加えて、ヒドロキシティラゾールは成熟脂肪細胞の脂肪分解も促進した。(2)ポリフェノールによる細胞周期に対する影響や、細胞増殖に対する効果を調べた。・ポリフェノール(ヒドロキシティラゾール、EGCG)は細胞周期の進行を遅らせ、細胞増殖を抑制した。(3)ポリフェノールによるFOXOサブタイプやSREBP1cの転写因子活性の変化を調べた。・ポリフェノール(EGCG)の刺激により、FOXO1とSREBP-1cの転写因子活性が抑制された(4)ポリフェノールによるシグナル経路の変化を解析した。・ポリフェノール(EGCG)は、インシュリンシグナル経路を活性化し、MEK/ERK経路を不活化した。
RFVTノックアウトマウスを用いた病態メカニズム解析

リボフラビン(ビタミンB2)は橙黄色の水溶性ビタミンであり、糖、脂質、アミノ酸の代謝などで重要な役割を果たす。リボフラビントランスポータRFVT遺伝子欠損における病態生理の解明を目的とし研究を行なった。その結果、マウスにおいてRFVTの欠損により、エネルギー源の代謝異常が確認され、これはリボフラビンの欠乏に起因することが明示された。本研究成果は、RFVT遺伝子欠損の関わる希少疾患の治療法開発に繋がると期待される。1RFVTノックアウトマウスの表現系解析既に樹立したRFVT3ノックアウトマウスの表現系の解析を実施した。へテロKOマウス同士の交配により、誕生する仔の遺伝子型を判定し結果、メンデルの法則に従い誕生することが明らかとなった。出生時のRFVTノックアウトマウスの体重は野生型に比して有意に低値を示し、出生12日でほとんどが死亡することが判明した。また、RFVTノックアウトマウス新生児ではとBrown-Vialetto-Van Laere syndrome (BVVLS)で幾つか報告されているアシルカルニチンの上昇が観察された。2RFVTノックアウトマウスにおけるリボフラビン動態解析RFVTノックアウトマウス新生仔の血中および組織中(脳、腎臓、肝臓、心臓、肺)のリボフラビン濃度は野生型に比して著明に低下していた。妊娠16日目のヘテロノックアウトマウスに[3H]リボフラビンを投与したところ、RFVTノックアウトマウス胎児中の放射活性は野生型胎児に比して有意に低値を示した。以上より、RFVT3は胎盤において胎児へのリボフラビンの移行に関与することが明らかとなり、機能欠損に伴う移行性の低下は新生児のリボフラビン欠乏を来すことが示された。研究計画通りにおおむね進んでいる。しかし、RFVTノックアウトマウスが出生直後に死亡し、採血量が不足したことから、一部の表現形の試験については翌年度に実施する予定である。RFVT3 KOマウスを作成し、表現系の解析を行った。RFVT3 KOマウス新生仔において、リボフラビン血中濃度が顕著に低下していた。さらに、メタボローム解析や種々の検討の結果、脂肪酸代謝異常に加えて低血糖や一部のアミノ酸代謝異常が認められた。また、これらの現象は、母体へのリボフラビンの過剰投与により抑制された。また、生後1日以内に死亡したRFVT3 KOマウス新生仔は、リボフラビンの投与により長期的に生存することが確認され、リボフラビン投与の中止により低血糖が再発することが確認された。以上より、RFVT3の欠損により、エネルギー源の代謝異常が確認され、これはリボフラビンの欠乏に起因することが明示された。RFVT3遺伝子多型とBrown-Vialetto-Van Laere syndrome (BVVLS)の関係が示唆されており、BVVLS治療にリボフラビンが有用である可能性が示唆された。リボフラビン(ビタミンB2)は糖、脂質、アミノ酸の代謝やミトコンドリアにおける電子伝達反応において重要な役割を果たし、細胞の機能維持に必須の化合物である。近年、研究代表者は哺乳類で初めてのリボフラビントランスポータRFVT1およびRFVT2の同定に成功した。また、RFVT2、RFVT3遺伝子多型とBrown-Vialetto-Van Laere syndrome (BVVLS)の関連も示唆する症例を報告した。そこで、臨床症例報告に基づいたRFVT遺伝子欠損における病態生理の解明を目的とし、ノックアウト(KO)マウスやin vitro実験系を用いた解析を行った。既に樹立したRFVT3ノックアウトマウスの表現系の解析を実施した。また、RFVTノックアウトマウス新生児ではとBVVLSで幾つか報告されているアシルカルニチンの上昇が観察された。RFVTノックアウトマウス新生仔の血中および組織中(脳、腎臓、肝臓、心臓、肺)のリボフラビン濃度は野生型に比して著明に低下していた。RFVT3遺伝子多型とBVVLSの関係が示唆されており、BVVLS治療にリボフラビンが有用である可能性が示唆された。引き続き、RFVTノックアウトマウスの表現形について、血中代謝物濃度や生化学的検査値等についての解析を進める計画である。また、リボフラビン投与による影響についても検討を行う。平成29年度の研究実施計画4治療薬の効果解析BVVLSではリボフラビン投与により症状の一部改善が示唆されている。

他方、リボフラビン製剤は、リボフラビンの活性代謝物FAD、FMN(RFVTの基質とならない)が使用される場合が多く、これらの効果比較やその他に有効な治療薬についての情報は皆無である。本モデルマウスを用いて、FADやFMNの薬理効果を検討する。さらに、RFVT3が欠損しリボフラビンが吸収されないことから、プロドラッグ化してペプチドトランスポータ等による吸収促進が効果を示す可能性が考えられる。リボフラビンプロドラッグとして、リボフラビンにアミノ酸をエステル結合したリード化合物(20種)を委託製造する。また、小腸のモデル細胞としてCaco-2細胞が汎用される。Caco-2細胞はPEPT1が発現していることから、Caco-2細胞の頂側膜側に化合物を添加し、側底膜側のリボフラビン量を測定することで、シーズのスクリーニングを行う。また、良好な輸送が確認されたアミン酸付加リボフラビンについて、アミノ酸の付加数や付加部位の検討を行う。なお、本in vitro試験については別プロジェクトで実施する予定である。良好な候補化合物がいくつか抽出されれば、病態解析に基づくバイオマーカーを用いてin vivo薬効試験を実施する。薬物動態学RFVT3ノックアウトマウスが予想外に出生直後に死亡したことから、予定していた実験の一部について実施が遅れた。一部の病態解析を翌年度に繰り越したため平成28年度に残りの実験を実施する計画であり、残額を使用予定である。今年度計画していた病態解析を実施予定
頭蓋顔面領域の硬組織形成に関わる多能性幹細胞系譜の解析

頭蓋顔面領域の硬組織形成とその維持では転写因子Runx2とRunx2の下流で作用する転写因子Osx/Sp7が必要である。硬組織形成を担当する細胞の表現型を最終的に決定する転写因子は明らかとなりつつあるものの、その細胞系譜の多くは不明である。マウスにおいてOsx遺伝子を神経堤細胞にて破壊すると頭蓋顔面領域前部の膜性骨と歯槽骨の形成が抑制されるが、頭頂部と後頭部の膜性骨形成は抑制を受けない。一方、神経堤細胞と間葉系凝集にて破壊すると頭蓋顔面領域前部、頭頂部と後頭部の骨の形成は抑制を受ける。従って、初期発生において頭蓋顔面骨はいくつかの前駆細胞集団に由来すると考えられる。マウス発生段階における骨形成と神経組織、グリア細胞の分布の変化を検討している。マウスでは胎生12.5日で骨格の原基が形成されて、その2日後には骨形成が明らかになる。この時、長管骨では肥大化軟骨細胞の細胞外基質の分解がおこり、この分解した基質中に侵入して周囲の間葉組織から骨芽細胞が分化する。Osx欠損マウスではこの侵入した間葉組織から骨芽細胞の分化がみられないことから、一次骨化中心形成開始時の侵入細胞の解析を行う良いモデルとなる。野生型マウスとOsx欠損マウスの一次骨化中心への神経線維と血管内皮細胞の分布の変化を血管内皮細胞の局在と比較しながら免疫組織学的手法で検討した。野生型マウスとOsx欠損マウスでは血管内皮細胞の侵入は認められるが、Osx欠損マウスでは石灰化中心周囲に集積するものの、中心部への進行は遅延した。神経繊維の侵入の変化は観察が難しく、明確な結論に至ることが困難であった。研究進行の過程で、間葉系細胞と血球系細胞に遺伝子導入すると、血球系細胞からの破骨細胞の形成が特異的に抑制されることを見出し、2018年度分子生物学会で発表した。頭蓋顔面領域の硬組織形成とその維持は多能性細胞の移動と局在化、予定域局所での細胞増殖、加えて組織特異的な表現型発現の調和のとれた進行により成し遂げられる。骨組織においては、まず転写因子Runx2とRunx2の下流で作用する転写因子Osterix(Osx)をが骨芽細胞分化と骨形成に必要である。両転写因子の発現と機能は膜性骨化と内軟骨性骨化のいずれの骨化過程において必要不可欠である。硬組織形成を担当する細胞の表現型を最終的に決定する転写因子は明らかとなりつつあるものの、その細胞系譜には多くの不明な点がある。マウスの発生においてOsx遺伝子を神経堤細胞にて破壊すると頭蓋顔面領域前部の膜性骨と歯槽骨の形成が抑制されるが、頭頂部と後頭部の膜性骨形成は抑制を受けない。一方、Osx遺伝子を神経堤細胞と間葉系凝集にて破壊すると頭蓋顔面領域前部、頭頂部と後頭部の骨の形成は抑制を受ける。従って、頭蓋顔面領域の骨は単一の祖細胞に由来するのではないと考えられる。加えて組織形成後の組織構造の維持には骨髄内に局在する多能性幹細胞が深く関わり、ペリサイトがその候補として有力視されている。また、神経組織に付随するグリア細胞が歯髄組織の恒常性維持と組織損傷後の修復過程での多能性幹細胞として作動する可能性が報告された。この報告は多能性幹細胞の新たな源泉を示すのみならず、硬組織に張り巡らされた神経組織の生理的意義を再考する必要性を示すと考える。骨形成におけるグリア細胞の役割を追求する為に、遺伝子改変マウスの解析に先んじて、マウスの骨組織発生における神経線維とグリア細胞の分布変化を検討している。遺伝子改変マウスの導入がやや遅れている為に、ROSA26RあるいはROSA26YFPなどの蛍光標識マウスを用いた細胞系譜を追求する試みが遅れている。この実験を補い基礎的知見を集積する為に、マウス発生段階における骨形成と神経組織、グリア細胞の分布の変化を検討している。Osx欠損マウスでではこの侵入した間葉組織から骨芽細胞の分化がみられないことから、一次骨化中心形成開始時の侵入細胞の解析を行う良いモデルとなる。現在、野生型マウスとOsx欠損マウスの一次骨化中心へのペリサイト、神経線維、およびグリア細胞の分布の変化を免疫組織学的手法で検討している。頭蓋顔面領域の硬組織形成とその維持は多能性細胞の移動と局在化、予定域局所での細胞増殖、加えて組織特異的な表現型の発現の調和のとれた進行により成し遂げられる。骨組織形成では転写因子Runx2とRunx2の下流で作用する転写因子Osterix(Osx)が必要である。硬組織形成を担当する細胞の表現型を最終的に決定する転写因子は明らかとなりつつあるものの、その細胞系譜の多くの不明である。

従って、初期発生において頭蓋顔面骨はいくつかの前駆細胞集団に由来すると考えられる。組織形成後の組織構造の維持には骨髄内に局在する多能性幹細胞が深く関わり、ペリサイトがその候補として有力視されている。加えて、神経組織に付随するグリア細胞が歯髄組織の恒常性維持と組織損傷後の修復過程での多能性幹細胞として作動する可能性が報告された。この報告は多能性幹細胞の新たな源泉を示すのみならず、硬組織に張り巡らされた神経組織の生理的意義を再考する必要性を示すと考える。骨形成におけるグリア細胞の役割を追求する為に、マウスの骨組織発生における神経線維とグリア細胞の分布変化を検討している。遺伝子改変マウスの導入が遅れている為に、ROSA26RあるいはROSA26YFPなどの蛍光標識マウスを用いた細胞系譜を追求する試みが遅れている。この実験を補い基礎的知見を集積する為に、昨年度と同様にマウス発生段階における骨形成と神経組織、グリア細胞の分布の変化を検討している。マウスでは胎生12.5日で骨格の原基が形成されて、その2日後には骨形成が明らかになる。この時、長管骨では肥大化軟骨細胞の細胞外基質の分解がおこり、この分解した基質中に侵入して周囲の間葉組織から骨芽細胞が分化する。Osx欠損マウスでではこの侵入した間葉組織から骨芽細胞の分化がみられないことから、一次骨化中心形成開始時の侵入細胞の解析を行う良いモデルとなる。現在、野生型マウスとOsx欠損マウスの一次骨化中心へのペリサイト、神経線維、およびグリア細胞の分布の変化を血管内皮細胞の局在と比較しながら免疫組織学的手法で検討している。頭蓋顔面領域の硬組織形成とその維持は多能性細胞の移動と局在化、予定域局所での細胞増殖、加えて組織特異的な表現型発現の調和のとれた進行により成し遂げられる。骨組織においては、まず転写因子Runx2とRunx2の下流で作用する転写因子Osterix(Osx)をが骨芽細胞分化と骨形成に必要である。両転写因子の発現と機能は膜性骨化と内軟骨性骨化のいずれの骨化過程において必要不可欠である。硬組織形成を担当する細胞の表現型を最終的に決定する転写因子は明らかとなりつつあるものの、その細胞系譜には多くの不明な点がある。マウスの発生においてOsx遺伝子を神経堤細胞にて破壊すると頭蓋顔面領域前部の膜性骨と歯槽骨の形成が抑制されるが、頭頂部と後頭部の膜性骨形成は抑制を受けない。一方、Osx遺伝子を神経堤細胞と間葉系凝集にて破壊すると頭蓋顔面領域前部、頭頂部と後頭部の骨の形成は抑制を受ける。従って、頭蓋顔面領域の骨は単一の祖細胞に由来するのではないと考えられる。加えて組織形成後の組織構造の維持には骨髄内に局在する多能性幹細胞が深く関わり、ペリサイトがその候補として有力視されている。骨形成におけるグリア細胞の役割を追求する為に、遺伝子改変マウスの解析に先んじて、マウスの骨組織発生における神経線維とグリア細胞の分布変化を検討している。遺伝子改変マウスの導入がやや遅れている為に、ROSA26RあるいはROSA26YFPなどの蛍光標識マウスを用いた細胞系譜を追求する試みが遅れている。この実験を補い基礎的知見を集積する為に、マウス発生段階における骨形成と神経組織、グリア細胞の分布の変化を検討している。
高度情報化社会における労働者のワークスタイルと職業性ストレスに関する研究

今年度の新たな知見は、以下の2点である。1)ソフトウェア技術者調査について、技術者と開発管理者の労働・職場環境特性の比較を行った。その結果、ソフトウェア開発という職業をめぐる労働・職場環境特性の評価の程度は、技術者と管理者ではかなり異なっていた。しかし、因子分析により抽出された因子自体は、両者ともほぼ同じように解釈でき、構造的には共通性が高いということがわかった。これらの因子から作成した労働・職場環境特性の尺度や他の労働因子を説明変数とし、抑うつ尺度を目的変数とした重回帰分析を行った。その結果、深夜勤務や休日出勤など時間的な労働負担、プロジェクトチームの運営に関する問題、仕事のやりがい・能力発揮、仕事の自由裁量度などが、重要でしかも共通した職業性の精神的ストレス因子であることが指摘できた。また、技術者と管理者を比べると、管理者では、プロジェクトの運営・管理に関することが、より重要なストレス因子であることがわかった。2)職場のOA化の進展は、仕事の負担、仕事のやりがい及ぼす影響から考えると、諸刃の刃である。すなわち、必ずしも、職場の人間関係を疎遠にしない。また、OA化と職場の合理化とは必ずしも関連して進行していない。OA化は、仕事意識に影響はかなり及ぼしていたが、精神健康までは明かな影響は認めがたかった。さらに、女性と男性では、職場のOA化に関する変化とその精神健康との関連が異なっていた。これらが主な知見であり、今後さらに検証すべき仮説でもある。今後は、OA化の進展度、OA機器との関わりに関する調査項目が、本研究の質問で本当に把握できたのか否か、が最も重要な問題であり、ヒアリングや他の職域での調査を行い、さらに検討を進めたい。
マクロファージ機能欠損マウスを用いた放射線による催奇形性の研究

胎児の正常発生過程におけるアポトーシスを起こした細胞の認識・排除機構にマクロファージがどの様に関与するかを検討することを考え、放射線による胎児の催奇形性に着目し、本研究を計画した。マクロファージが用いる認識分子の一つとしてガラクトースとN-アセチルガラクトサミンに結合するCタイプレクチン分子(MGL)に注目している。現在までに妊娠マウスに放射線を照射することで誘導される胎児内のアポトーシスを起こした細胞の周囲にmMGL陽性細胞が集積していること、標識リコンビナントmMGLが切片上のアポトーシス小体に結合することが明らかになっている。本年度はmMGLを欠損したマウスを用いて、胎児発生初期の放射線の催奇形性へのMGLの関与を検討した。Mgl+/-マウスを掛け合わせプラグを確認し妊娠10.5dpcにX線を全身照射し、36時間後に胎児を摘出し凍結切片を作製し、免疫組織学的解析を行った。TUNEL法にてアポトーシスを、抗体染色によってMGLを、標識リコンビナントMGLによって結合部位の検出を行った。ホモ欠損マウスにおいてMGL陽性細胞は消失していた。それに伴ってTUNEL法によって検出されるアポトーシスを起こした細胞数の増加が観察された。標識リコンビナントMGLの結合様式にはMGL遺伝子の欠損は影響がないことが確認された。ゆえにアポトーシスを起こした細胞の処理にMGLが関与していることが示唆された。マクロファージが用いる認識分子の一つとしてガラクトースとN-アセチルガラクトサミンを末端に持つ糖鎖に結合するCタイプレクチン分子(mMGL)に注目した。マウスの初期発生において、指の形成の際に起こる指間の細胞のアポトーシスとともに、その周囲にmMGLを発現している細胞が集積していることが、免疫組織学的検討により、観察された。さらに、リコンビナントmMGLを標識し組織染色をおこったところ、アポトーシス小体に結合することが明らかになった。本研究の目的は、mMGLを欠損したマウスを用いて、胎児発生初期の放射線の催奇形性に対するマクロファージの関与を検討することである。放射線による胎児への影響を、妊娠10.5dpcのマウスにX線(1or2Gy)を全身照射し、648時間後に胎児を摘出し凍結切片を作製し、組織染色により検討する系を確立した。TUNEL法によりアポトーシスを、モノクローナル抗体によってmMGLを検出できている。現在までに、放射線感受性の高い神経管内に1Gy照射後12時間後(11.0dpc)からmMGL陽性マクロファージが観察され、36時間後(12.0dpc)にはピークとなり、非照射マウスの24倍になることが明らかになった。一方、マウスゲノムライブラリーより、マウスmMGLのすべてのエキソンをコードするクローンを得、ターゲッティングベクターを設計した。ターゲッティングベクターをトランスフェクションし、相同性組換え体ES細胞をセレクションし、ブラストシストに注入することで、キメラマウスを得た。現在、メーティングを行いF1マウスを作成中である。
粒状体の簡易一面せん断試験との大粒径ロック・フィル材への適用

平成8年度の研究実績は、次のように要約できる。1)載荷板寸法60cm×60cmの大型簡易一面せん断試験機を用いて、最大粒径20mm、50mmおよび150mmの3種の粒状体試料について、垂直応力σ=0.31.2kgf/cm^2のもとで、間隙比を種々に調整して実験を行い、良好な結果を得た。実験結果は、大型三軸試験結果ともよい対応を示している。2)載荷板寸法15cm×15cm程度の小型簡易一面せん断試験機を用いて、アルミ丸棒積層体、ガラスビーズ、豊浦砂、砕砂の4種の粒状体試料について、垂直応力σ=10600gf/cm^2のもとで実験を行い、良好な結果を得た。実験結果は、摩擦除去の工夫をした在来型の一面せん断試験結果とも良く一致している。3)在来型の一面せん断試験の3つの欠点を除く方法を提案した。欠点を除くと、良好な結果が得られることを示した。今後は、ロックフィルダムの現場で、原粒度(最大粒径30cm50cm程度)試料に対する超大型簡易一面せん断試験を行う予定である。
可視波長域で動作する金属分割リングおよび2次元メタマテリアルの開発

微小球リソグラフィ法でガラス基板上に直径100nm程度の銀分割リング構造を作製し、個々の散乱光スペクトルを測定した。FDTD法による電磁界増強度計算結果と比較して、銀分割リング共振器で生じるモードの特徴を明らかにした。また長波長側の散乱光ピークの由来は、LC共振現象であることを明らかにした。さらに小型の銀分割リング構造を作製し、LC共振波長を730nmの可視波長域まで短くすることができるようになった。1.可視光で動作する分割リング構造の作製技術の確立ポリスチレン微小球をマスクにして基板上に銀を真空蒸着し、アルゴンガスでスパッタリングする微小球リソグラフィ法を用いて、直径が約100nm程度で、2箇所にギャップがある銀分割リング構造の作製を試みた。蒸着やスパッタリングの角度や時間などを制御して目的に近い構造物が作製できたが、再現性に乏しく、可視光でLC共振するかどうかの確認はまだとれていない。また、直径の小さなポリスチレン微小球を用いて分割リング構造の小型化も試みたが、微小球が凝集する問題のため、100nmよりも小さい単体の銀分割リング構造作製はまだ成功していない。引き続き作製条件の最適化を進める必要がある。なお、直径130nm程度の分割リング構造は作製可能になった。2.分割リング構造のLC共振時特有の光学特性の観測顕微分光光学系を改良してS/Nを向上させ、1個の分割リング構造の散乱光スペクトルを波長4001600nmで観測できるようにした。作製した直径130nmの分割リング構造に垂直に光を入射したとき、入射偏光によって散乱光スペクトルが大きく異なることを確認した。3.分割リング構造の光学特性の解明有限差分時間領域法を用いた計算機シミュレーションを用いて分割リング構造のサイズがLC共振周波数や電磁界増強に与える影響について詳しく調べ、短波長動作に適したサイズパラメータについて検討した。また、作製した分割リング構造のサイズを電子顕微鏡で確認し、その値を用いて分割リングのまわりの電磁界強度スペクトルを計算したところ、そのピーク波長は散乱スペクトル実験結果とよく一致することがわかった。さらに電界や磁界分布の計算結果から、作製した分割リング構造が波長1000nmと550nm付近でLC共振による磁気応答を示していることを明らかにし、メタマテリアルの基本構造として動作していることを裏付けた。1.銀分割リング構造の短波長動作化銀分割リング構造のLC共振波長を短波長化するために、1個のギャップを持つ直径の小さな銀分割リング構造の作製を行った。作製方法は微小球リソグラフィ法を用いた。マスクに用いるポリスチレン(PS)微小球の直径を100nmから60nmと小さくすることで、直径が80100nmの銀分割リング構造が作製できるようになった。顕微分光光学系を用いて、波長4001600nmの範囲で散乱光スペクトルを観測したところ、直径130nmの銀分割リング構造ではLC共振波長が1025nmだったのに対し、直径87nmの銀分割リング構造では波長730nmとなり、短波長動作化されたことが確認された。2.2次元メタマテリアル作製技術の構築銀分割リング構造を平面内で集積した2次元メタマテリアルを作製するために、テンプレートとなるPS球をガラス基板上に適度な間隔を空け孤立させつつ密度を高めた配置にする必要がある。それを実現するために、PS球分散液の脱イオン化、濃度コントロールで高密度化させる方法と、自己組織化による2次元配列後、酸素ガスを用いたドライエッチングでPS球を削って間隔を広げる方法の2通りで作製した。前者は凝集を減らし基板上のPS球密度を2倍程度高めることができたが、密集度(単位基板表面積あたりの孤立したPS球の占める面積)が0.3%程度と低かった。後者では33%と高くなり且つ最密充填のテンプレートが得られた。ただしPS球の間隔がPS球半径の1/2程度しか無く、そのままでは銀分割リングが形成できない。間隔を広げることが今後の課題である。1.銀分割リング構造の短波長動作化微小球リソグラフィ法で作られた銀分割リング構造のLC共振波長を短波長化するために、マスクに用いるポリスチレン(PS)微小球の直径を100nmから60nm、さらに40nmと小さくすることで、直径が60100nmの銀分割リング構造が作製できるようになった。個々の分割リング構造に対して、顕微分光光学系を用いた散乱光スペクトル測定を行い、LC共振波長を求めた。またリング内の電子の運動エネルギーを考慮したLC回路理論を用いてLC共振波長の理論値を計算した。計算には散乱光スペクトルを測定した個々の分割リング構造の電子顕微鏡像から求めたサイズパラメータを用いた。LC回路理論によるLC共振波長は、実験で得られたLC共振波長とほぼ同じ値になり、理論と実験の妥当性が確認された。

さらにこの理論を用いて、作製された全割リング構造形状を保ったままサイズを小さくした場合のLC共振波長を計算したところ、銀分割リング構造のLC共振の短波長化に対する理論限界値が約360nmであることが明らかになった。2.2次元メタマテリアル作製技術の確立分割リング構造作製のテンプレートとして用いるPS球の間隔を開けつつ高密度配列することは、技術的に難しく、この方法による2次元メタマテリアルの作製は現時点ではできなかった。代わりに、周期レジストパターンをテンプレートとした分割リング構造の作製について検討した。レジストによる柱状の周期パターンを、電子ビーム露光装置で作製し、銀の斜め蒸着、斜めエッチング処理で周期的な金属ナノ構造は作製できた。分割リング構造作製にはさらに作製条件の最適化が必要である。
戦前期日本の株式市場の再設計-「証券民主化」の歴史的前提

本研究は、戦前期日本の株式市場と日本企業の経営行動に関する歴史分析を深化させることを目的に行われた。具体的な成果としては、戦前期の株式市場に関する基礎的資料の収集及びデータベースの作成作業を行い得たこと、それらを踏まえた戦前期の株式市場に関する実態把握と戦時期に行われた株式市場の抜本的改革に関する事実解明を行ったこと、そして証券会社及び個別企業の経営行動に関する歴史的分析を進めたことが、本研究課題の研究期間における主たるものである。当該年度は、本研究の研究期間(3か年)の初年度にあたり、研究の基礎となる資料の収集と分析、及びデータベースの作成を行うこと、および概観に関する論文を執筆することを目標としていた。資料の収集については、東京株式取引所が発行していた調査報告書である『調査彙報』、日本証券経済研究所編『日本証券史資料戦前編』(現在7巻まで刊行)、東京大学経済学部所蔵の「山一證券資料」、国立国会図書館つくば分館所蔵の「閉鎖機関関係資料」などの分析を中心に進め、これによって今後の研究にとって必要となる数多くの事実関係の解明作業を行った。また新規資料の調査については、GHQ資料を所蔵するアメリカ国立公文書館(NARA)を訪れ、資料調査を行った。次にデータベースの作成については、東京株式取引所編『統計年報』、同『統計月報』、日本証券取引所編『統計月報』、日本銀行統計局編『戦時中金融統計要覧』を中心に、戦前期の株式市場と金融市場に関する数多くの統計データの入力作業を行った。本年度は、上記の基礎的作業を中心に進めたが、並行して研究の概論となるべき論文執筆を行った。未だ学会誌に投稿するまでには至っていないものの、本論文の骨子について、次年度の出来るだけ早い段階で学会報告を行った上で、出来るだけ早急に投稿を行ないたいと考えている(2011年5月に開催される社会経済史学会全国大会での報告を予定している)。今年度実施した研究成果は、前年度から進めている東京株式取引所発行の『統計月報』と『統計年報』を用いて、戦前の株式市場に関する統計のデータベースの作成を継続して行ったこと、日本興業銀行が発行した『主要銀行会社事業成績』を用いて、主要企業の経営指標に関するデータベースの作成作業を行ったこと、また『日本証券史資料戦前編』、『山一証券資料』、『日本金融史資料』など、戦前期の株式市場と証券会社に関する重要資料を分析して、戦前期株式市場の構造の検討を行った。特に戦前期株式市場に関する統計のデータベースの作成は、月次レベルの統計であるため膨大な作業量を必要とし、かなりの労力を割かざるをえないが、本研究をすすめる上で中核となるデータである。そのため、今後はこのデータベースをフル活用することによって、本研究が掲げている論点の解明につなげていくつもりである。また、上記のデータベース作成や資料分析と並行して進めている、戦時期に政府が実施した株式市場の制度改革について、それが戦前の株式市場に与えた影響、及びこの改革と戦後との「証券民主化」との関係性に関する検討も行った。その結果明らかとなった、戦時期に行われた株式市場の再設計に関する政策理念や資本市場に対する経済統制が結果として証券企業に投資の大衆化を志向させ、戦時の改革が戦後の「証券民主化」を先取りするかたちで展開したことなどについて学会報告を行った(社会経済学史学会第80回全国大会の自由論題報告)。この報告は、戦後の「証券民主化」の歴史的前提として戦前期の株式市場改革を捉えるという本研究の目的にとって重要な研究課題の1つであり、この点に関する見通しを得ることを目指したものである。今後は更に分析をすすめ、成果を論文にまとめ発表する予定である。前年度から引き続いて、戦前期株式市場に関するデータベースの作成を行うとともに、資料調査のためワシントンにあるアメリカ国立公文書館(NARA)を訪れ、資料調査を行い、過去2年間の研究期間において収集した各種資料の分析を行った。前者については、東京株式取引所編『統計年報』、同『統計月報』、日本証券取引所編『統計月報』、日本銀行統計局編『戦時中金融統計要覧』を中心に、戦前期の株式市場と金融市場に関する数多くの統計データの入力作業を行い、戦前期の株式市場に関するデータベースを構築した。後者については、戦前期に東京株式取引所が発行していた調査報告書である『調査彙報』、日本証券経済研究所が刊行した『日本証券史資料』、東京大学経済学部が所蔵する「山一證券関係資料」、国立国会図書館つくば分館が所蔵する「閉鎖機関関係資料」、三菱経済研究所付属三菱史料館が所蔵する戦前期の三菱財閥に関する資料など、各種機関で収集した資料の分析を進めた。その結果、戦時期に行われた株式市場改革である「日本証券取引所」の形成が、株式市場の仕組みとして、戦後の株式市場に不可逆的な影響を及ぼしたこと、及びそれに伴って、証券企業の経営行動や上場企業の株式市場との関係、さらには投資家の行動に関しても、それまでの特徴とは大きな変容を見せることとなり、戦後の特徴へとつながっていくことを発見した。

また分析を進める中で、戦前から戦後にかけての株式会社制度の比較分析をより深めるには、当該期間を通じての、具体的な企業経営のケース分析を行う必要性を認識し、個別企業経営について同時に分析を進めた。データベースの作成が、当初想定したペースに比べ幾分遅れているものの、それ以外の記述資料調査は順調に進展しており、それをふまえた学会報告という形で成果の発表を行ったことも当初の予定通りであり、おおむね、順調に進展していると考える。24年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、膨大な統計データの作成を基礎とするため、研究期間の大半はデータベース作成を集中的に行わざるを得ず、そのため、研究成果の取りまとめは最終年度に行わざるを得ないという性格を持っている。これまでの2年間でデータベースの完成に目処がたったことで、研究期間の最終年度に当たる本年度は、これらを基に分析を進め、戦前期の株式市場の構造とその特徴、そしてそれらが戦時改革によってどのように変容していったのか、またそれは、戦後の「証券民主化」といかに関連していくのか、といった点について解明を行うつもりである。
FISH法による造血器腫瘍と神経芽腫の微少残存腫瘍の検索

白血病の寛解中の微少残存腫瘍の検索は臨床的に重要であり、微少残存腫瘍が多い場合、その後の治療方針を変更することによって治療成績の向上も期待される。また自家骨髄移植の場合、採取骨髄中の微少残存腫瘍が重要な因子となる。平成6年度は、fluorescence in situ hybridization(FISH)法を用いてt(9;22)のABL/BCR、t(1;19)のE2A/PBX1の遺伝子異常を持つ小児白血病の骨髄中の微少残存腫瘍の検索を行い、その後の予後とどのように相関するかを明らかにしつつある。我々はこれまで、t(1;19)-ALLのE2A遺伝子などで切断点近傍の遺伝子を用いてreverse transcriptase(RT)-PCR法による微少残存腫瘍の検出を行ってきて、臨床的にも一定の貢献をしてきた。その経験からするとFISH法はRT-PCR法に比べ簡便であり、微少残存腫瘍の検索法として有用であると考えられる。現在のところ、症例数が少ないことと観察期間が短いことより、FISH法で確認される微少残存腫瘍が予後とどのように相関するかは定量的には示せないが、FISH法にて微少残存腫瘍が検索できることは確認された。また、神経芽腫についても自家骨髄移植が重要な治療法となってきており、骨髄中の微少残存腫瘍の検索は大切である。特に1番染色体短腕の欠失を認める症例では予後が悪いため、この部分のYACプローブを作成中である。また、14番染色体長腕、11番染色体長腕、N-mycについても検討中である。
確率力学系としてのリスク価値尺度の動学化とプロジェクト価値評価

不確実性を考慮したプロジェクト事業の投資価値評価の研究は、数理ファイナンスはもちろん実務上も関心が持たれている。こうした背景から、研究代表者と分担者らは、これまで確率力学系理論の枠組みで、不確実性を含むプロジェクトへの投資価値を測る、リスク鋭感的価値尺度の定式化と投資決定統計モデルを提案してきた。本研究では、1)我々のリスク鋭感的価値尺度を動学的に拡張し、それに基づく事業プロジェクトの最適ポートフォリオ問題に取り組むこと、2)リスク価値尺度の適用対象として、投資の不確実性リスクの評価だけでなく、より多様なリスクの評価問題に拡張すること、3)標準的な事業価値評価との比較を通じて、新しいリスク価値尺度による評価方法のアドバンテージを明確にすること、を目的としており、今年度は、研究代表者および分担者らは課題解決にむけてのパイロットスタディに取り組んだ。その成果は以下の通りであり、いずれの成果も論文ないしは学会や研究会での発表を通じて公表をしている。研究代表者・三澤哲也は分担者・宮原孝夫らとともに、動学的リスク鋭感的価値尺度を利用した事業ポートフォリオの最適化問題を離散時間モデルとして定式化し、その最適解を導いた。また分担者・宮内肇らとともに、これまで定式化してきたリスク尺度が、電力システムの供給信頼度評価にも活用しうることを見出した。分担者・宮原孝夫は、リスク鋭感的価値尺度と内部リスク回避度の性質についての基礎研究を深化させ、防災分野への応用などその活用分野と活用法の拡張についての検討を進めた。分担者・宮内肇は、太陽光発電や風力発電事業を題材に、我々のリスク価値尺度法と平均分散アプローチ法との評価比較を行った。その中で、事業収益分布が正規分布から大きく乖離するような場合、さらには事業の最適投資規模を求める場合には、我々の方法が優れていることを示した。研究代表者、分担者ともども、それぞれの研究進展度に合わせて、各自の研究会や学会での報告、論文作成を通じて成果の公表を行った。また代表者、分担者相互間、他の研究者を含めた研究打ち合わせを通じてさらなる内容の深化をはかることができた。その中で得られた以下の2点については特筆すべき成果と考えている。1)我々のリスク鋭感的価値尺度の動学化とそれに伴う当該リスク尺度の時間変動に係る「よい性質」によって、事業ポートフォリオ最適化計算が通常の平均分散アプローチ法などよりも、より簡便に行えることが判明したこと。2)経済的な不確実性リスク価値評価だけでなく、電力システムなどで重要となる「システム信頼性リスク」の評価や防災分野における大規模災害をも考慮した事業投資価値評価への応用など、リスク鋭感的価値尺度は多様でかつ従来のリスク指標よりも精度の高い評価情報を提供しうることが判明したこと。これらはいずれも、当初の予想にはなかった、今後の展開が期待される興味深い成果であった。以上を踏まえて、本研究課題の理論的側面についての研究は順調に進捗していると考えている。また、実務面についても、たとえば発電事業を題材にとりあげ、投資家のリスクに対する態度を考慮し事業価値評価を展開できる我々の評価法と、従来からの平均・分散法との比較の中で、新手法のアドバンテージを示すことに成功し、発電事業に新たな事業価値評価手法として本研究のリスク価値尺度の有用性を示すことができた。したがって、実務への活用への道を開く観点からも本研究は順調に進展しているものと考える。今年度同様、研究代表者、分担者はそれぞれの研究進展度に合わせて各自の研究会や学会での報告、論文作成を実施するとともに、適切な時期に代表者、分担者相互間、他の研究者を含めた研究打ち合わせ、研究集会を実施する予定である。具体的な研究課題としては以下のことに取り組む予定である。1)研究代表者・三澤哲也は、分担者である宮原孝夫らと共に、動学的リスク鋭感的価値尺度に基づく事業ポートフォリオの最適戦略について、今年度得られた離散的時間モデルの結果をさらに深化させた上で適切な学術論文誌への投稿を目指す。あわせて連続時間モデルへの拡張も推進する。2)同じく三澤は、分担者である宮内肇らと共にリスク鋭感的価値尺度の多様な応用の一環として、各種システムの「安全性リスク評価」への応用可能性も探る。3)分担者・宮原孝夫は、「リスク鋭感的価値尺度法」とそれに基づいた「内部リスク回避度」による価値評価法の適用分野を広げ、この価値評価法の有用性を検証する。4)分担者・宮内肇は、太陽光発電や風力発電などの再生可能エネルギー発電と火力発電など従来型発電との事業ポートフォリオ問題に焦点を当て、今年度得られた三澤・宮原らの動学的リスク価値尺度を利用した最適化ポートフォリオの成果を利用して、発電事業の最適ポートフォリオ問題について取り組む。さらには、ポートフォリオの検討においても2)で述べたような、事業価値以外の側面からのリスク評価についても検討を進める。