hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
黒曜石を焼いて観る～発泡組織の違いは噴火過程の何を反映するのか?～

高粘性マグマ噴火によって形成される黒曜石は、その大部分(>98 vol%)がガラスで構成され、0.5w.%程度のH_2Oを含むという特徴を持つ。黒曜石は高温で加熱することで多孔質物質(パーライト)に変化することが知られている。黒曜石の加熱実験については、和田ほか(2016JpGU)が、異なる産地の黒曜石溶岩試料について,含水量と発泡開始温度が負の相関を持つことを報告した。しかしながら、一枚の溶岩から採取した試料の発泡組織や形態の多様性と、溶岩の構造との関係については明らかにされていなかった。本研究では、北海道遠軽町白滝地域で220万年前に噴出した十勝石沢溶岩および幌加湧別溶岩の黒曜石試料を対象に加熱実験を行い、パーライトの組織、形態及び発泡開始温度と溶岩構造との関係を調べた。十勝石沢溶岩および幌加湧別溶岩では、溶岩下部に厚さ7m程度の黒曜石帯、その上部に数10100m程度の流紋岩帯を観察することができる。本研究では黒曜石帯の下部から上部に向かって2m間隔で試料を採取し、実験を行った。加熱実験は以下の手順で行った。はじめに黒曜石試料を一辺が10mmの立方体に成形した。成形した黒曜石はNabertherm社製マッフル炉(L1/12型)を使用し、十勝石沢溶岩の試料については8001000°C、幌加湯別溶岩の試料については9501150°Cの温度で30分間加熱した。実験の結果、幌加湧別溶岩では溶岩下部の試料は1000°Cで発泡組織が確認できるのに対し、溶岩上部に向かって発泡開始温度が増大し、黒曜石帯最上部の試料では1100°Cで発泡することが明らかとなった。一方で、十勝石沢溶岩の試料では溶岩下部から上部にかけての発泡開始温度の違いは見られなかったが、溶岩上部ほど試料の変形が進行し、幅3mm程度のクラックが発達する傾向が確認できた。幌加湧別溶岩の発泡組織の発泡度、気泡サイズ及び単位面責あたりの気泡数(気泡数密度)を計測した。その結果、発泡度は2593%、平均的な長さが0.53.1mm、数密度が0.22.8/mm^2の範囲であったが、溶岩の内部構造と発泡組織との間に相関関係は認められなかった。以上より、黒曜石溶岩中の内部構造とパーライトの発泡開始温度及びパーライトの形態には相関が認められ、これらは黒曜石溶岩中の含水量分布と結晶組織の違いを反映していると考えられる。
ナノ集積が築くin-vitro合成生物学ツール：代謝ネットワークの生体外模倣

研究代表者は、ナノ粒子を核として異種酵素を混合操作のみで高密度集積させ、酵素反応間に共役的効果を誘導させることに成功してきた。本研究では、生体内において一連の酵素群が微小空間内に密集して酵素反応が共役していることに着目し、材料表面特異なペプチド・抗体などを利用して、ナノ粒子への酵素集積化と自身が開発したナノ粒子の自発的階層集合化の技術を組み合わせて、生体外で酵素密集環境を構築するプロセスの開発を目指す。そのために、本年度では下記を行った。1.無機材料結合性タンパク質の特性解析:これまで取得した無機材料結合性タンパク質へ変異を導入し、タンパク質の結合解析を行った。まず、各アミノ酸残基位置をアラニンへ点変異した変異体の結合評価を行ったところ、点変異では標的への結合親和性および結合量はあまり変化しないことが分かった。このことから、用いた無機材料結合性タンパク質は界面的な広がりを使って無機材料表面を認識し結合していることが示唆された。2.タンパク質への無機ナノ粒子表面構造の影響:無機ナノ粒子表面の荷電性を変化させてビオチン化酵素の結合に必要なアビチンを化学結合させたところ、荷電性が高いものは粒子が凝集しやすいことが分かる共に、本研究に必要な最適解を得ることができた。3.酵素集積ナノ粒子の活性評価:組換え酵素群とナノ粒子を、様々な比率で混合して酵素集積ナノ粒子を網羅的に作製し、酵素活性の関係を評価した。その結果、粒子の集積性を高めると酵素活性の低下を招きやすいことが分かったが、活性は維持されることが分かった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、生体内において一連の酵素群が微小空間内に密集して酵素反応が共役していることに着目し、ナノ粒子への酵素集積化と自身が開発したナノ粒子の自発的階層集合化の技術を組み合わせて、生体外で酵素密集環境を構築するプロセスの開を目指す。1.組換え酵素群の調製:ナノ粒子へ酵素を固定化するために、酵素のC末端にいくつかのペプチドリンカーを介してビオチン化ペプチドとポリヒスチジンタグを融合した組換え酵素を大腸菌にて調製した。ビオチン化ペプチドの融合により酵素の発現量の低下をおこすことがあったが、培養条件を検討することによって実験で用いる程度は調製できるようになった。2.ナノ粒子群の作製:まず酵素を固定化させる無機ナノ粒子を50nm200nmの粒子径の範囲で合成した。そして、それぞれの粒子径をもつナノ粒子へストレプトアビジンを、粒子とストレプトアビジンの混合比を変化させて、粒子表面へストレプトアビジンを固定化させた。3.酵素集積ナノ粒子の活性評価:上記で組換え酵素群とナノ粒子を、様々な比率で混合して酵素集積ナノ粒子を網羅的に作製し、それらの活性評価を評価した。その結果、酵素とビオチン化ペプチド間のリンカーの特性によって、粒子に固定化されることによって酵素の活性が低下するものとしないものがあることが分かった。また、粒子表面に固定化されているストレプトアビジンの固定化量も酵素の失活に影響を与えることも分かった。酵素およびナノ粒子ともに調製することができ、さらに粒子表面へ酵素を固定化することもできているため。

1.無機材料特異的ペプチド・抗体の取得:ナノ粒子へ酵素を固定化するために、ファージ提示法を用いて金属や金属酸化物の無機材料表面へ結合するペプチドの取得を行い、数種のペプチド配列を同定した。そして、そのアミノ酸配列を繰り返した構造をもつポリペプチドを酵素に融合した組換えタンパク質を大腸菌で発現させたところ、繰り返し回数の増加は組換えタンパク質の発現量を低減させる傾向にあり、さらに繰り返し回数の増加は無機材料表面への結合力を相加的には向上させないことが分かった。2.無機ナノ粒子間の相互作用:二つの無機ナノ粒子間を架橋するために、二つの無機材料結合性タンパク質を架橋させた組換えタンパク質を大腸菌にて調製した。そして、両ナノ粒子と共にこの組換えタンパク質を架橋すると、ナノ粒子は自発的に凝集し沈殿した。これより、無機ナノ粒子間を架橋し集積させる分子を設計できたと考えている。無機材料へ特異的に結合する抗体を酵素の連結させた組換え蛋白質の一部で調製に時間を要したが、それを解決し予定通りに進展しているため。一つのナノ粒子に異なった酵素を集積させてき、共役効果を発現するかを評価していく。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。一つのナノ粒子に異なった酵素を集積させていき、共役効果を発現するかを評価していく。
セラミックスの微視割れ生成臨界応力の非破壊評価

本研究では、平成元年度及び2年度に引続き、セラミックスの曲げ試験の際に、AE法を用いて微視割れの発生時刻・位置を検出し、AE検出開始後のAE事象数及びエネルギ-の急増点における見かけの応力σcを評価した。前2年度に最終不安定破壊以前の主き裂形成に対応するマクロな臨界応力であることやσcのひずみ速度依存性などが明らかになっているが、本年度は、気孔率および純度が一定で粒径のみの異なるアルミナを作成し、材料組識特に結晶粒径の破壊過程やσcに及ぼす影響の検討を行った。供試材の原料として純度99.99%のアルミナ粉末のみを、焼結助材を添加しないで用いた。原料粉末はボ-ルミルで24h.湿式混合し、乾燥・成形した。その後、CIP(490MPa、5min.)処理を行い、真空中で1,3801,800°C、010h.の範囲で焼結温度及び保持時間を変化させて焼結し、様々な粒径の材料を製造した。その結果、1,300°C以上で焼結した場合には、99.5%以上の相対密度の材料が得られ、また、1,380°Cから1,800°Cの範囲で1.4μmから16.3μmの結晶粒径の材料が得られている。以上のように、気孔率はほぼ0%、純度はほぼ100%で、粒径のみの異なる材料の製造に成功した。作成した試料の機械的特性を測定したが、結晶粒径の増大に伴い、ビッカ-ス硬度は減少し、IF法で測定した破壊靭性は向上した。また、曲げ試験を行ったが、粒径の増大に伴い曲げ強度は減少した。同時に行ったAE計測の結果、本研究で作成した高純度緻密化アルミナにおいても前年度までの研究で用いた材料と同様の微視破壊過程(複数の微視割れ生成→合体・主き裂形成→主き裂進展→最終破断)が生じているものと結論された。
細孔性ネットワーク錯体中での化学反応と内包錯体の物性検討

3つのピリジル基を有する三角形型有機リガンドとチオシアン酸コバルトとの錯形成により、新規な細孔性錯体を合成することに成功した。この錯体は、直径約3nmと1nmの1次元チャネルを有することがX線結晶構造解析から明らかとなった。また、この細孔性錯体内の空隙率は73%にも達することが分かった、直径が3nmの細孔には非常に大きなゲスト分子の包接が期待できるため、様々なゲストの包接を試みた。まず、フラーレンC60やポルフィリンの飽和トルエン溶液に錯体結晶を浸したところ、これら1nm程度の大きさを持つゲストが細孔内に容易に取り込まれることが吸収スペクトルや抽出実験から分かった。興味深いことに、フラーレンとポルフィリンの混合溶液からは、およそ1:1の比率で二種類のゲストが混合包接させることがHPLCによる分析から分かった。同様な手法を用いて錯体結晶を単層カーボンナノチューブ(SWCN)の懸濁液に浸したところ、僅かではあるがナノチューブのとりこみが進行し、そのゲストの存在は、抽出後の原子間力顕微鏡を用いた測定によっても確認できた。これにより、ナノチューブの直径による分取の可能性が見出せた。さらにこの錯体のゲスト包接能を向上させるべく、有機配位子の官能基化も行った。エチレングリコール鎖やアルキル鎖を配位子に導入することで、細孔内の疎水性/親水性をコントロールすることも検討した。細孔性ネットワーク錯体の研究は、ガス吸蔵の発見以降、爆発的に進んでおり、様々な錯体が今も合成され続けている。しかし、そのほとんどは、構造決定とガス吸蔵量の測定に特化しており、細孔性錯体内の"細孔"の性質は、その多くが未開拓のままであった。本研究では、そのような細孔の"流動性"に着目し、結晶という固体の中でありながらも溶液のような化学が展開できる場として細孔を応用することとした。今回、新しい概念として、"crystalline gel"というコンセプトのもと研究を進めている。細孔性錯体は、大きな空孔を有する一方で、その骨格に用いられる金属や有機配位子の体積、重量比は、一般に50%以下のものが多い。換言すれば、結晶性を維持するために必要な骨格が全体のわずかな割合であっても、X線結晶構造解析ができる"結晶"なのである。同様に添加物の重量比が僅かでもマクロに大きな物性変化があるものの代表例として、ゲルがある。数%ほどのゲル化剤で流動性のある溶液が瞬時にゲルとなる。このゲルと細孔性ネットワークという2つの性質を掛け合わせることで、"結晶性のゲル"という全く新しいマテリアルの創成を目指している。これまで、細孔性錯体において、骨格の占有率がおよそ20%の錯体を合成することに成功した。この錯体を発展させ、10%ほどまで錯体骨格の占有率を落とし、さらにゲル化官能基を内部に修飾することで結晶性ゲルの合成を進めている。
プロテインCをモデルとした異常タンパク質の分泌障害と細胞内分解の解析

ワルファリン(warfarin)は、ビタミンKの拮抗剤で抗血栓薬として広く臨床応用されている。ワルファリン投与下では、ヒト血中のプロテインC濃度が著減することが知られており、我々はその原因として低γ-カルボキシル化プロテインCは選択的に小胞体内で分解されることを見いだした(Tokunaga et al.Biochemistry34,1163-1170,1995)。本年度研究では、これをさらに進展させ、(1)品質管理機構の細胞種間保存性の検討、(2)低γ-カルボキシル化プロテインCと相互作用する因子の同定、(3)キメラタンパクによる品質管理の異常分子識別機構の解明、(4)小胞体内タンパク分解酵素の同定・精製を試みた。まず、自発的にプロテインCを産生するHepG2細胞を用い解析したところ、ワルファリン存在下ではヒト血中と同様に、プロテインC>X因子>プロトロンビンの順に感受性であり、異常タンパクの非リソソーム領域での分解が見られた。さらに、小胞体-Golgi体移行阻害剤であるBrefeldin Aにより、この分解が阻害されるため、post-ER領域での分解と考えられた。また、DSP架橋実験を行ったところ、プロテインCと、100kDa、80kDaタンパクが架橋され、それぞれGRP94とBiPであると考えられた。キメラタンパクを用いた分泌様式解析では、IX因子のGlaドメインに置換した組み換えプロテインCは、ワルファリンに対する感受性が軽減し、分泌亢進が見られたが、プロトロンビンGlaドメインに置換したキメラ・プロテインCでは、むしろ阻害的であり、プロペプチド領域との連鎖性が示唆された。また、ラット肝ミクロソーム画分に8種の合成基質水解活性を見いだし、DEAE-Sephacel、Q-Sepharose、Blue-Sepharose、Superose12クロマトグラフィーにより、60kDaを主とするシステインプロテアーゼを部分精製した。
ショウジョウバエゲノム機能解析により得られた器官改変を誘導する遺伝子群の解析

本研穿の目的は、「ショウジョウバエのゲノム機能解析により得られた器官改変を誘導する遺伝子群について、その機能を解析することにより、ある特定の細胞集団で特定の発生プログラムが決定される機構を理解し、またその決定が転換するプロセスから発生プログラムの決定が細胞集団毎に維持される機構を理解する」ことにある。解析する遺伝子群は、複眼を翅、肢、あるいは触角に改変する遺伝子として、ゲノム機能を利用した網羅的探索により同定した遺伝子群である。平成19年度は、ATフックを有するタンパク質をコードし、複眼を触角に改変する遺伝子(ATフック遺伝子)を中心に解析を進めた。まず、ATフック遺伝子から発現する二つの転写産物を別々に複眼原基で過剰発現させ、複眼が触角に改変するのかどうか調べたところ、二つの転写産物の機能に違いがないことがわかった。次に、ATフック遺伝子を複眼原基で過剰発現させ、複眼を触角に改変させた際に、複眼原基におけるwinglessとDistallessの発現を調べたところ、異所的な発現が認められた。そこで、このwinglessとDistallesの発現を調べたところ、異所的な発現が認められた。そこで、このwinglessとDistallessの発現が、ATフック遺伝子により細胞自立的にもたらされるのか、それとも細胞非自立的、すなわち周りの細胞との関係においてもたらされるのかどうか、モザイク状にATフック遺伝子を複眼原基で過剰発現させ調べたところ、ATフック遺伝子を複眼原基で過剰発現させると、複眼が触角に転換するが、それと同時に、複眼原基において、細胞死が誘導されることが明らかとなった。そこで、この細胞死と、複眼から触角への転換が関係あるのかどうか、ATフック遺伝子を複眼原基で過剰発現させる際に、P35蛋白質を発現させ、細胞死を抑制した際の、複眼から触角への転換を調べた。その結果、ATフック遺伝子を発現させると誘導される細胞死と、複眼から触角への転換が関係ないことがわかった。本研究の目的は、ショウジョウバエのゲノム機能解析により得られた器官改変を誘導する遺伝子群について、その機能を解析し、ある特定の細胞集団で特定の発生プログラムが決定される機構を理解し、またその決定が転換するプロセスから発生プログラムの決定が細胞集団毎に維持される機構を理解することにある。解析する遺伝子群は、細胞間の相互作用を担うNotchシグナルの活性化と共に働き、複眼を翅、肢、あるいは触角に改変する遺伝子として、ゲノム機能を利用した網羅的探索により同定した遺伝子群である。このうち、特に、Winged eye(WGE)と名付けたクロマチン結合タンパク質をコードし、複眼を翅に改変する遺伝子と、ATフックを有するタンパク質をコードし、複眼を触角に改変する遺伝子を中心に解析を進める。これらの遺伝子は、いずれも前後軸、背腹軸を有するほぼ完全な構造を有する翅と触角を、それぞれ複眼の代わりに誘導する。今年度は、WGEの標的遺伝子は何か、を明らかにするために、遺伝子発現チップアレイを用いて、WGEにより発現が制御されている遺伝子の同定を試みた。そのために、wgeを過剰発現させ、翅プログラムを発現させた複眼原基と、vgを異所的に発現させた複眼原基、そして野生型の複眼原基からRNAを抽出し、チップ解析を行った。vgは、翅の形成を上位で制御している遺伝子で、通常は翅原基で発現が見られ複眼原基では発現していないが、wgeの過剰発現により複眼原基で異所的に発現が誘導される。その結果、wgeの過剰発現により発現が誘導されるが、vgの異所的発現では発現が変動しない遺伝子として、581の遺伝子を同定した。さらに、wgeの過剰発現により発現が抑制されるが、vgの異所的発現では発現が変動しない遺伝子として、494の遺伝子を同定した。この中には、複眼の形成に中心的な役割を果たすeyeless遺伝子が含まれており、この系が複眼から翅への発生プログラムの変更を反映した系であることが確認できた。

そこで、この細胞死と、複眼から触角への転換が関係あるのかどうか、ATフック遺伝子を複眼原基で過剰発現させる際に、P35蛋白質を発現させ、細胞死を抑制した際の、複眼から触角への転換を調べた。その結果、ATフック遺伝子を発現させると誘導される細胞死と、複眼から触角への転換が関係ないことがわかった。
健全な口腔マイクロバイオームとは何か？ 代謝的復元力に基づく口腔健康指標の提案

1.「代謝的復元力」の測定と解析:採取した口腔マイクロバイオーム試料に唾液成分を加え「リアルタイム代謝測定法」で代謝活性を定量測定するとともに、「キャピラリー電気泳動ー飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)でその時のメタボローム解析を行った。とくに唾液に含まれる硝酸塩は口腔マイクロバイオームによって亜硝酸塩となること、さらに生じた亜硝酸塩によって糖代謝を抑制することが分かった。亜硝酸塩の産生は糖代謝活性に依存していることから、硝酸塩は負のフィードバック的に代謝的復元力をもたらすことが明確になった。2.代謝的復元力を持つ細菌の分離・同定:口腔マイクロバイオーム試料血液寒天平板に播種し、形成したコロニーから、上記の硝酸還元細菌(亜硝酸産生細菌)の分離・同定を行った。分離・同定には新規に開発した培養システムを用い、単に遺伝子ホモログレベルではなく、実際に硝酸から亜硝酸を産生する細菌の分離に成功した。分離した細菌は、16S rRNA geneシーケンシング法にて菌種を決定した。3.新規齲蝕関連細菌Scardovia属の代謝解析:本研究期間中、Scardovia属が新規齲蝕関連細菌(とくにEarly Childhood Caries関連細菌)として注目されるようになっている。本研究計画の目的の一つである代謝データベースの構築のための基盤的代謝情報として、Scardovia属、およびその類縁であるBifidobacteirumの糖代謝を詳細に解析し、Bifid-shuntと呼ばれる特殊な代謝系を持つことで、これまでの齲蝕関連細菌よりもフッ化物耐性が高いこと、乳酸ではなく酢酸を主な代謝産物とすることで、これまでとは異なった新たな齲蝕関連性が示唆された。4.以上の研究結果を、学会にて発表し広く議論をもつとともに、その一部を論文として公表した。研究実績の概要にあるように、計画通りに研究が進んでいることから、「おおむね順調に進展している」と判断した。1.口腔マイクロバイオームの「代謝的復元力」の測定と解析:これまでの研究をさらに進めてデータを蓄積し、口腔マイクロバイオームのもつ代謝的復元力の全容に迫る。とくに、これまでの研究で明らかになった硝酸還元細菌(亜硝酸産生細菌)のもつ代謝的復元作用や、新規齲蝕関連細菌Scardovia属のもつユニークな代謝活性など、これまで見落とされていながら普遍的な重要性をもつ代謝活性を詳細に検討する。2.口腔マイクロバイオームの代謝的復元力を基盤とした「新たな口腔健康指標」の提案:これまでの研究を纏めるとともに、代謝的復元力を基盤とした「健全な口腔マイクロバイオーム」論を展開し、新たな口腔健康指標の提案と新たなコンセプトの提示を目指す。1.口腔マイクロバイオームの包括的な代謝測定:研究倫理審査に基づきボランティアから採取した微量の口腔マイクロバイオーム試料(質重量:510 mg)を、糖、ペプチド、アミノ酸混合物等と混合し、その時の代謝活性を、我々が確立した「リアルタイム代謝測定法」を用いて、定量的に測定することを可能とした。この結果から、代謝活性は個人差に加え、部位差が大きいことが明らかになった。さらに、当初の糖代謝活性優位との予測を覆し、ペプチド・アミノ酸代謝活性も十分に高いことが確認された。

2.代謝データベースの構築への準備:1で得られた代謝反応試料を、我々が確立した「微量メタボローム解析法(キャピラリー電気泳動ー飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS))」を用いて解析することで、口腔マイクロバイオームの全体的な代謝の様相を可視化することが可能となり、基本的な代謝経路ネットワークの存在が明らかになった。3.新たな齲蝕関連細菌Scaridovia属の代謝解析:本研究期間内において、これまでにない糖代謝特性をもつ新規な齲蝕関連細菌Scardovia属の分離同定の報告が相次いだ。そのため、代謝データベースの基盤の一つとして、本細菌属のもつ代謝活性の詳細な解析が必要となった。1、2の手法を用いて、Scaridovia属の糖代謝特性の解析を行ったところ、本細菌属の基本的な代謝系が明らかになった。4.研究結果の公表:以上の結果を学会にて発表し、広く議論を行い、その一部は論文として公表した。研究期間中、メタボローム解析用のキャピラリー電気泳動-飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)に不測の故障が生じたため、当分析計を調整する必要が生じ、メタボローム解析が一旦中断し、再開までに4ヶ月間を要した。しかし、その後、順調に解析が進み、当初の目的まで研究が進んだ。さらに、急遽、データベースの基盤として、Scardovia属の代謝解析も行うこととしたが、こちらの研究も順調に進めることができた。以上のことから、全体として「おおむね順調に進展している」と判断した。1.口腔マイクロバイオームの「代謝的復元力」の測定と解析:これまでの研究をさらに進めてデータを蓄積し、口腔マイクロバイオームのもつ代謝的復元力の全容に迫る。とくに、これまでの研究で明らかになった硝酸還元細菌(亜硝酸産生細菌)のもつ代謝的復元作用や、新規齲蝕関連細菌Scardovia属のもつユニークな代謝活性など、これまで見落とされていながら普遍的な重要性をもつ代謝活性を詳細に検討する。2.口腔マイクロバイオームの代謝的復元力を基盤とした「新たな口腔健康指標」の提案:これまでの研究を纏めるとともに、代謝的復元力を基盤とした「健全な口腔マイクロバイオーム」論を展開し、新たな口腔健康指標の提案と新たなコンセプトの提示を目指す。1.「代謝的復元力」の測定と解析:採取した口腔マイクロバイオーム試料に唾液を加え「リアルタイム代謝測定法」で代謝活性を定量測定し、「キャピラリー電気泳動ー飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)でその時のメタボローム解析を行う。唾液に含まれる硝酸塩は、口腔マイクロバイオームによって亜硝酸となり、ネガティブフィードバック的に代謝を抑制する可能性があるため、代謝的復元力を支配する最大候補と期待される。2.代謝的復元力を持つ細菌の分離・同定:口腔マイクロバイオーム試料血液寒天平板に播種し、形成したコロニーから代謝的復元力を示すコロニーを分離し、16S rRNA geneシーケンシング法にて菌種を決定する。とくに硝酸塩/亜硝酸塩代謝活性をもつ細菌に着目する。3.新規齲蝕関連細菌Scardovia属の代謝解析:本研究期間中、Scardovia属が新規齲蝕関連細菌として注目されるようになった。本研究計画の目的の一つである代謝データベースの構築には、口腔マイクロバイオームの全体の代謝だけではなく、それを構成する個々の細菌の代謝情報が不可欠である。そこで、今後の研究項目として、Scardovia属の代謝解析を加えることとする。
法命令説の規範的法実証主義的再構成

本年度の研究に於いては、昨年度の思想史的方法とは対照的に、現代分析法学的法実証主義の一類型としての法命令説について主として検討を加えた。特に法的判断の持つ規範性の説明として、道徳判断が持つと一般に考えられている規節性の説明としてのメタ倫理学説とその法概念論的類比に着目して、検討を行った。この作業の結果として、いわゆる典型的な道徳実在論と典型的な道徳反実在論の中間形態としての実在論的表出主義や折衷的表出主義などの立場が検討され、これらが法概念論上に重要な応用を持つことが確認された。特にその表出主義的側面に基づいて、法的推論の持つ意味論的性質や法的議論に於ける不同意(disagreement)の持つ性質が明らかになることが期待できることも確認された。これらの純粋に法概念論的な成果に加え、これと並行して基礎となるべき政治哲学としての功利主義について更なる検討を加えこれを自著『統治と功利』として勁草書房より上梓した。また、上述の法概念論的成果を、自著に於いてその一部分ながら公表することが出来たし、そこに於いて規範的法実証主義的法命令説の形而上学的基礎を多少なりとも明らかにした。また、ホッブズ的命令説とベンタム的命令説の差異という古典的問題をやや迂説的な形ながら、ハイエクの社会哲学との関係に於いて陰伏的に検討するという試みを『春秋』誌上掲載の小論「ハイエクに覆いかぶさる設計主義の影」に於いて行った。これらと並行して昨年度以来継続している思想史的アプローチとしてはベンタムの関連する著作の検討を初め、法概念論上の主著『法一般論Of Laws in General』の精確な読解と把握を対象として引き続き多くの作業を行った。この過程では『法一般論』の日本語訳を基に東京大学でのベンタム研究会に於いて他の若手ベンタム研究者との共同的検討が行われた。本年度の研究に於いては、主として分析法学的法実証主義の原点としてのジェレミー・ベンタムの法概念論(主権者命令説)について研究を行なった。このために、思想史的アプローチとしてはベンタムの関連する著作の検討を初め、法概念論上の主著『法一般論Of Laws in General』の精確な読解と把握を対象として多くの作業を行った。この過程で副産物として『法一般論』の日本語訳が作成され、これを基に東京大学でのベンタム研究会に於いて他の若手ベンタム研究者との共同的検討が行われた。思想史分野に於いてもベンタムの法概念論の根本的性格づけ(功利主義的関心に基づいて望ましい法のモデルを提示するための基礎たる記述モデルとしての法命令説)についてすら包括的な検討が未だ行われておらず、より一層の研究が必要とされていることが確認された。このため、ベンタムの法概念論の根底にある規範的関心としての功利主義についても主として現代的観点から検討を行い、古典功利主義が最初期のリベラリズムと解されるべきこと、それが現代に於いてなおリベラリズムとして優れた思想的地位にあることを確認した(『国家学会雑誌』論文)。また、その具体的敷衍として古典功利主義の持つ人格論や価値論などの諸特徴が、現代に於いてもなおラディカルな改革的ポテンシャルを有していることを論じた(『創文』誌上に発表)。哲学的アプローチとしては、義務論理学及び存在論的観点からの検討が行われた。この結果として、ベンタムの法概念論を適切に分析するために、自由の測量問題に応えるべきこと、そのために行為の存在論がベンタム本人のそれよりも精確に定式化されるべきこと、現在の義務論理学研究にそのための資源を求めうること、また事態当為、集合当為、個人当為といった一連の義務的諸概念の分析が法命令説の理解に不可欠であること、が確認された。

これらと並行して昨年度以来継続している思想史的アプローチとしてはベンタムの関連する著作の検討を初め、法概念論上の主著『法一般論Of Laws in General』の精確な読解と把握を対象として引き続き多くの作業を行った。この過程では『法一般論』の日本語訳を基に東京大学でのベンタム研究会に於いて他の若手ベンタム研究者との共同的検討が行われた。
神経細胞集団による情報処理と行動選択の計算論的研究

2年間に渡る第二年度の研究として、神経細胞集団による情報処理、特に意思決定/運動制御に至るまでの行動選択の過程の計算論的解明を目指した。理論的蓄積、特に実験と共同した理論研究の蓄積は、この課題解明には必要不可欠である。本研究では、(I):多電極同時記録からの細胞集団の相互結合の推定、(II):細胞集団活動の相互作用に基づく意思決定と運動制御の解明の二つが目的であった。(I)では、vitroデータでの神経回路網の解析の結果をまとめ学会発表するにいたった。時系列解析手法をpreprocessingに用いて、そこから得られた細胞集団のクラスターがほとんどの相互作用の情報を持っていることを確かめた。(II)では、大脳基底核における並行回路がどのようにその機能を分化させるかということについて、各知覚情報の潜時の違いに着目した。モデル構築そしてシミュレーション研究を通じて、その潜時の違いが自動的に機能分化にいたることを実証した。また、行動選択・運動制御を調べるために、それ以前に行われた行動を観察することで次に起きる行動がどれくらい予測できるかを調べる予備研究を行った。幸いこれらの研究は既に論文発表できている。今後の展開としては(I)と(II)を統合すべく、多電極同時記録の脳活動を行動と対応づける実験と数理の共同研究を進め、その成果につき発表を行うこととなる。また、これまでに、これらの研究のフィードバックをうけて報酬獲得と行動選択のための数理モデルがほぼ構築している。今後は、学会発表を行いその成果を明らかにする。また、一般社会に研究をフィードバックする試みとして一般図書への執筆も行い、幸い好評を得ている。最後に、本研究は、申請者一人が推進する研究であり、本研究費により、数理計算のハード/ソフトの諸費用、マンパワーとしての研究補助などが得られていて、非常に有効に機能していることを述べておきたい。本研究の目的は、神経細胞集団による情報処理、特に意思決定/運動制御に至るまでの行動選択の過程の計算論的解明にある。これは、高次脳機能の解明の根本的課題の一つであり、理論的蓄積、特に実験と共同した理論研究の蓄積は、この課題解明には必要不可欠である。研究目的として、大別して(I):多電極同時記録からの細胞集団の相互結合の推定、(II):細胞集団活動の相互作用に基づく意思決定と運動制御の二つがある。2年にわたる初年度の研究として、本年度では、各々の研究目的で基礎となる研究を進めた。目的(I)では、現在行っている時系列解析と神経モデルを併合した解析手法のvitroデータへの適用を進めた。これにより、vitroデータでの相互結合の推定方法の確立を目指した。情報量選択基準(AIC)などを用いつつ適切なモデル選択を行いながら、同時に諸処の統計解析の指標を用いて、推定の良し悪しを定量的に評価した。特にこの研究では非常に大規模なデータを高速に処理することが大変重要で、計算機の導入・研究補助者を通じてソフトの高速化などで、効率化を図った。目的(II)では、眼球運動の行動変数(例:潜時)と線条体の神経細胞の発火活動を関連づける"rise-to-threshold model"の数理解析の研究をまとめ、論文発表を行うことができた。またこれに関連し神経回路ダイナミクスの研究も行い、論文発表に至った。判別課題での集団符号化の最適性について、チャーノフ・ディスタンスなどを利用しながら情報理論的観点から評価する研究を促進した。その関連で、神経細胞発火活動の相関と情報量の関係について研究を進め、論文発表を行った。最後に、本研究は、申請者一人が推進する研究であり、本研究費によって、諸処の数理計算用のハード/ソフトの諸費用、マンパワーとしての研究補助などが得られていて、非常に有効に機能していることを述べておきたい。

最後に、本研究は、申請者一人が推進する研究であり、本研究費により、数理計算のハード/ソフトの諸費用、マンパワーとしての研究補助などが得られていて、非常に有効に機能していることを述べておきたい。
アルカプトン尿症の尿黒変化反応の解析と迅速診断法の開発

希少疾患アルカプトン尿症は先天代謝異常症のひとつで、ホモゲンチジン酸が大量に尿に排泄されることが特徴である。アルカプトン尿症の臨床症状として、尿の黒変化や関節への黒色色素の沈着などが観察されるが、それらはホモゲンチジン酸の重合が原因だと考えられている。本研究では、ホモゲンチジン酸の重合反応の全容を解明して、アルカプトン尿症の診断や治療に応用することを目標とした。まずはホモゲンチジン酸の酸化二量化反応を開発し、その反応をアルカプトン尿症の迅速診断に応用することを第一目標として研究に取り組んだ。本年度、モデル化合物を用いたキノン二量化反応を開発した。モデル化合物としてビタミンK3(2-methyl-1,4-naphthoquinone)を基質に用いて条件検討をした結果、イオン性液体中130°Cで処理すると、1-methylKuQuinoneが得られることを見出した。1-MethylKuQuinoneは特異な光化学・電気化学特性を有する化合物として知られている。さらにこの反応では、反応溶液が黄色から鮮やかな赤色へと変化することを見出した。同様の反応は他の1,4-ナフトキノンを基質としても進行することを確認した。また、本基質となるホモゲンチジン酸及びその酸化物の合成にも取り組んだ。これら化合物は非常に不安定であり、反応条件を厳密にコントロールして分解を防ぐ必要があった。1,4-ジメトキシベンゼン誘導体の酸化条件を詳細に検討し、これら化合物を安定に合成する方法を確立した。次年度にイオン性液体中の反応を検討する予定である。ビタミンK3のイオン性液体中での新規二量化反応の開発に成功した。また、その二量化反応のメカニズムを分子レベルで解明することに成功した。現在、これら研究成果を論文にまとめている段階である。この反応で溶液の色が黄色から鮮赤色へと変化することを見出した。同様の反応がホモゲンチジン酸で進行すれば、ホモゲンチジン酸の検出ひいてはアルカプトン尿症の診断に応用できる可能性がある。前年度にホモゲンチジン酸及びその酸化物の合成に成功している。合成したホモゲンチジン酸及びその酸化物を二量化反応の条件にふし、生成物を同定することを目標とする。この反応で色調の変化もしくは発光が確認できれば、ホモゲンチジン酸の検出ひいてはアルカプトン尿症の診断に応用できる可能性が高い。一方、ホモゲンチジン酸の重合反応を阻害する物質は、アルカプトン尿症の臨床症状を抑える作用が期待できる。したがって、開発した二量化反応を阻害する物質を探索し、治療薬候補を選別する。次年度、ホモゲンチジン酸を用いた二量化反応を入念に検討する必要があるため、これら経費は次年度に使用する。
オスマントルコ帝国末期以降の都市発展に関する地理学的研究

本研究は昭和62年度実施したトルコとシリアにおける現地調査の結果をふまえ、この地域の都市発達の諸位相を、地理学、歴史学、建築学、都市計画学などの各分野の専門家の協同作業により、学際的にアプローチしてその都市化の過程を解明し、その成果を刊行することを目的としていた。そのために次のことを行った。1)前年度の現地協力者である19世紀以降の歴史地理学を専門とするアレッポ歴史民俗博物館長マハムード・ハレイターニー博士を約1か月招聘し、日本とシリアの都市達史を比較するための共同研究を行いシンポジウムを開催した。アレッポが古来商業都市として優れた立地に基づき、長い伝統による優位性と特殊性、とくに旧市街地における大スークの果たす役割とその現代的な意義、およびそれを補完する近代的な商業地域の商業機能とその立地との関係、ならびに、その他の小商業中心の機能などの検討を行った。さらに、近代都市への転換と民族構成の変化にともない、新しい都市社会が形成され、それに基づく都市計画がなされ、既製市街地の変質が余儀なくされてきた。とくに、かっての商業都市の機能を支えてきたハーンの変容はこの都市の発展を考察するうえで、重要なポイントとなる。以上の視点から、アレッポ市の東北部のバーブルハディッド地区において行われた詳細な現地調査により得られた資料の検討と整理を行った。また様々な方法で入手した、19世紀末から現在にいたるアレッポの都市図を系統的に整理して、オスマン帝国領からフランスの委任統治をへて独立国にいたる政治的変化の下で、この都市の発展過程を形態的に追及し、さらにその構造的な変化を明らかにし、トルコ的、フランス的、アラブ的要素を整理した。2)トルコの都市については前年度に現地で収集した各種の都市図とその後日本において集めたものなどを加えて、約30か所ほどの主要都市(県庁所在都市)について19世紀末から現在に至るまでの都市図を整理し、それらの都市の発展過程および現在の機能と位置づけを行い、トルコの都市の特徴を明らかにして、都市図集を刊行した。とくに、モスクやハーン(キャラバンサライ)をはじめとする公共的建造物の立地を手掛かりに都市の構造的な変容を把握した。さらに、近代化以前の不規則な街区のパターンと、現代の規則的な街区のパターンとの著しい対比の都市計画学的な意味づけ、すなわち、オスマン帝国時代から共和国への転換にともなう政治、経済、社会の変化の反映としての都市の変容の問題としてイスラム都市の特色を明らかにした。
久世家文書の目録作成と総合的研究

近世の公家文化の研究には、公家文書の網羅的研究が必要である。研究代表者は国文学研究資料館の久世文書の悉皆調査に続いて、明治大学博物館の久世家文書を調査して、久世家文書の総合目録の作成をめざした。しかし文書の総体が膨大なために、作業は完了しなかった。中院通茂が久世通夏に授与した歌学の基本が、中院家の歌学によるものであることを、様々の資料から証明することができた。貴族階級の歌学は相互に影響し合っているので、公家の歌学の総合的な研究の必要性を再確認した。研究の一端は『中院通勝の研究』(2013)や「中院家の正月」(国文学論叢2016)などにより公表した。国内に現存する久世家文書は、大きくは国文学研究資料館と明治大学博物館等に分割所蔵されている。前者に約2500点、後者に約2000点所蔵されていると見られる。国文学研究資料館所蔵分はすでに共同研究により悉皆調査を終了しており、研究調査報告書も発行済みである。明治大学博物館所蔵分については、平成24年(2012)度に4回実施し、平成25年(2013)度にも4回出張調査を行い、書誌調査を実施した。また研究調査の社会的還元については、以下の2点を発表した。一つは日下幸男『中院通勝の研究』(勉誠出版、2013・10)であり、久世家歴代の文事と関わる中院通勝の文事を明らかにした。一つは日下幸男「住友家歴代の文事と公家文庫」(『住友史料叢書』月報28、2013・12)であり、公家文庫相互の関わりなどについて述べた。大きくは国文学研究資料館と明治大学博物館に分割所蔵されていて、2500点と2000点を所蔵すると見られる。国文学研究資料館の分はすでに悉皆調査を終了している。所蔵点数については、目録では「一括」と表記されている部分があり、具体的な点数は不明である。当該年度には明治大学博物館に4回出張し、久世家文書の調査を進めた。所領関係文書を主に調査したのであるが、単独調査ではわかりづらい点が、両館所蔵文書を総合調査することにより、文書の関連性が明確になり、今後の研究に資するところが大きいと認識する。現存する久世家文書の内、国文学研究資料館所蔵の久世家文書については悉皆調査を終え、すでに報告書も刊行している。その後は大きな部分を占める明治大学博物館所蔵の久世家文書の悉皆調査を進めているが、目録に「一括」と表記されている文書の実数が不明であったために、調査計画に遅れが生じている。計画では明治大学博物館所蔵の分についても調査を終えている予定であったが、半分程度にとどまっている。今年度はその遅れを可能な限り取り戻す予定である。また並行して調査報告書に掲載すべき研究論文についても、内容の検討を進める予定である。平成27年度も明治大学博物館蔵久世家文書の調査を継続した。個人または複数で本年度は9回調査を実施して、調書を作成した。久世家文書の分量が多く全数調査が完了せず、久世家文書全体の目録作成にいたらなかったので、今後も調査を継続する予定である。江戸時代の公家の生活実態や学問生活は一般にも興味あるものと思われるので、調査員たちの研究成果は後日公刊する予定である。なお本年度研究代表者は下記のような研究成果を公表した。平成27年6月龍谷大学国文学会研究発表会にて「久世家文書の和歌資料」を口頭発表。平成28年2月『国文学論叢』61輯に「中院家の正月」を掲載。平成28年3月『龍谷大学論集』487号に「後水尾院御集について」を掲載。平成28年3月『近世絵本影印集』1冊を龍谷大学日下研究室より刊行。平成28年1月『後水尾院の研究』出版のために「継承と発展ー後陽成院の文事」を書き下ろした。平成28年3月『後水尾院の研究』出版のために「集外三十六歌仙について」を書き下ろした。平成28年秋冬に出版助成を受けて勉誠出版から『後水尾院の研究』を出版予定(研究篇・資料篇で1750頁程度)。所蔵館のご都合などもあり、計画通りに調査を行えない状況もあり、調査の遅延が起こっている。中世近世和歌史所蔵館には調査協力をお願いしているが、10時から16時までという時間制限があり、日程のすりあわせも若干困難な点があり、閲覧室が手狭で4名でいっぱいになるということで、1回の人数を増やすこともむずかしい。なんとか所蔵館の御協力を得て、調査計画を推進して行きたい。

平成24年度は初年度で調査体制の発足が遅れ、研究代表者が主に調査を担当し、後半は調査補助者を帯同して、調査の効率化を図ったが、研究分担者の参加が得られず、300点の調査実施に終わった。平成25年度は人数を増やして、調査の進捗を図ったが、400点程度の調査実施に終わった。明治大学博物館に4回出張し、久世家文書の調査を進めた。その内の2回は調査補助者を帯同し、調査の効率化を図った。ただし500点以上調査予定であったが、研究分担者の都合により参加が得られず、300点程度にとどまった。明治大学博物館の久世家文書調査が、諸事情により計画より遅れており、2回分(34人)の旅費が執行されなかったためである。昨年度から新たな調査協力者として京都大学大学院の院生の参加を得ている。今年度はそれに加えて京都大学大学院の非常勤講師の参加も得て、調査の頻度をあげ、ほぼ毎月実施を目指している。体制整備は今後も図ってゆきたい。次年度においては調査計画の遅れを取り戻すために、国文学研究資料館の共同研究の時のメンバーにも呼びかけて、調査人数を拡大したい。もちろん研究分担者にも次年度はぜひ参加するよう呼びかけたい。月1回の出張計画を、月2回に増やすなど、悉皆調査の完遂に向けて進めて行きたい。調査のための出張回数が予定より減じたために、出張予算が予定を下回ることになった。毎月出張する事によって、出張旅費が予定を下回ることのないようにしたい。次年度は調査のための出張回数を増やし、旅費の占める割合が増加する予定である。必要があれば調査カードの入力用に、パソコンなどを購入する予定である。
トランスジェニックラットを用いた発がん機序の解析

我々の作成したヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジニックラットは雌では乳腺、雄では乳腺、食道、膀胱および皮膚発がんにおいて高感受性形質であることを示した。発生したがんでは導入遺伝子の高頻度の変異と活性型ras蛋白の増加が起こっており、Ras遺伝子によって制御されるMAPKリン酸化の亢進、TGFβによるc-mycの制御不全等が見出された。なお、ラットの内在性ras遺伝子には変異は全くなかった。初期病変の解析から組織発生はTerminal endbud(TEB)、乳管および腺房(ヒトでは小葉)であることを明らかにした。さらに発がん物質N-methy-N-nitrosourea(MNU)の投与ではわずか5日でTEBに導入遺伝子の変異が検出され、15日で異型増殖、25日でほぼ全例に初期がんが発生したことから、変異型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラットを作成し、Cre-loxPによってコンディショナルに発現させると、15日程度で乳管、腺房由来の異型過形成から初期がんを経て進行がんの発生に至った。p53、Rb、Smad4等の発現には異常はなかった。以上から導入ras遺伝子の(おそらく単独の)活性化が発がんに極めて重要な役割を果たしていると考えられた。また、このラットは乳腺を標的としない多数の発がん物質でも早期に乳腺がんを発生させることから、環境物質の発がん修飾作用の短期中期検索法として利用できることを示した。ヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックマウスは発がん物質投与により皮膚、肺腫瘍及び悪性リンパ腫を高率に発生することが知られているが、ヒトで高頻度にみられる乳腺、消化管、肝等には腫瘍の発生はみられない。一方、ラットでは化学発がん過程における前がん病変の発生からがんへの進展過程の解析や発がんを修飾する藷要因についてはマウスよりも遥かに多くの知見が得られているが、がん遺伝子トランスジェニックラットを用いた化学発がん研究は極めて少ない。本研究ではラットにヒト発がん関連遺伝子を導入し、化学発がん物質に対する感受性の亢進の有無を検索し、発がん感受性の亢進がみられた場合には導入遺伝子の果たす役割を明らかにし、さらに高発がん感受性モデルとして発がん物質の早期検索法の確立を目指した。申請者が作成したトランスジェニックラットは、50日齢に乳腺発がん物質の投与でわずか816週で全例に乳がんが多発し、乳腺発がん高感受性であることを明らかにした。またこのラットはニトロサミンによる膀胱発がん、および食道発がんにも高感受性であった。発生したがんではいずれも導入遺伝子に変異が認められ、発がん物質の標的となっていることが示された。乳腺発がんでは、高感受性の機序として、生後に新生乳管の形成を担う乳管先端部のterminal endbud(TEB)が、個体の成熟によってにおこる退縮が野生型より遥かに遅延し、野生型より多く存在していることを見いだした。従って発がん物質の標的組織と考えられているTEBの過剰残存が乳腺発がん高感受性の一因と考えられた。また、乳腺を標的としないニトロサミンの経口投与でも比較的短期に(雌10、雄20週以内)乳腺がんの発生に至ることから、これを指標とした環境発がん物質の中期スクリーニング法への応用の可能性が示された。申請者らが作成したc-Ha-rasトランスジェニックラットは化学発がん物質による乳腺、膀胱および食道発がん高感受性であることを明らかにし、同一遺伝子を導入したマウス(勝木ら)とは異なった形質を示すことを明らかにした。発生したがんでは導入遺伝子の変異が高頻度に認められ、発がん物質の標的となっていることが示された。

乳腺発がん高感受性の機序として、従来知られている発がん物質の標的組織である新生乳管先端部のterminal endbud(TEB)がその数において雌雄ともTgでは野生型より多いこと、49日齢雌のTEBでは活性型MAPキナーゼ/全MAPキナーゼ比の増加が認められ、BrdUラベルでみる細胞増殖能の亢進を示している事を明らかにした。さらにTg乳腺ではc-mycの発現量が野生型より23倍に亢進し、Tg由来初代乳腺上皮培養上皮はc-mycに対するTGFbの増殖停止刺激に抵抗性であることが示された。以上から、Tgでは発がん物質の標的と考えられているTEBの過剰残存が寄与していると考えられた。このラットの乳腺非上皮性腫瘍に高発現するrNLRR-3遺伝子を単離した。この発現はRas-MAPK情報伝達系により制御され、細胞接着、受容体としての機能を持つ可能性を強く示唆された。この遺伝子の腫瘍の悪性形質との関連について検討を進めている。また乳腺を標的としないニトロサミン類やをはじめ種々の発がん物質の経口投与でも比較的短期(雌10、雄20週以内)に乳腺がんの発生に至ることから、この動物の乳腺発がん感受性は投与する発がん物質の臓器標的性によらない可能性があり、環境物質の発がん性の有無をスクリーニングする中期検索モデルとして有用であると考えられる。主要臓器において化学発がん過程における前がん病変の特性や進展修飾要因について、マウスよりも多くの知見が得られているラットにがん遺伝子の導入を行い、導入および関連遺伝子の果たす役割と組織発生を明らかにし、さらに発がん物質の早期検索法の確立を目指した。ヒト正常型c-Ha-rasトランスジェニックラット(Hras128)は乳腺発がん高感受性であり、このラットでは発がん物質の標的であるterminal endbud(TEB)の数が多く、TEBでのc-myc、cyclin D1とcyclin D2の高発現状態と導入遺伝子の変異が乳管がん高率発生の要因と考えられた。さらに、自然発生早期病変の解析では、性成熟後に形成された腺房でもras遺伝子の高発現による過形成の発生から、導入遺伝子の変異を伴うがんへの移行が観察され腺房がん(ヒトの小葉がんに相当)の発生母地が示された。導入遺伝子の変異の意味を解析するために、同遺伝子の変異型をコンディショナルに発現させるトランスジェニックラット(Hras200系)を作成し、乳管内にCre/Adenovirusを注入(0日)して、乳管上皮、腺房上皮および筋上皮細胞において導入ras遺伝子を活性化させると、それぞれの過形成(10日前後)を経て乳管がん、腺房がんおよび筋上皮由来(上皮様・非上皮様)のがんが(15日)で発生することを明らかにした。以上からヒトc-Ha-ras遺伝子の高発現と変異は乳腺発がんにおいて重要な役割を果たし、発生母地はTEB、乳管上皮、腺房上皮および筋上皮があることを明らかにし、ヒトの乳腺発がんモデルとしても有用であることを明らかにした。また、このラットでは乳腺を標的としない発がん物質でも雌で1012週で発がんに至ることから発がん物質の早期検索モデルとしての有用性についても検討している。ヒト正常型c-Ha-rasトランスジェニックラット(Hras128)は乳腺発がん高感受性であることを示してきた。
再生核ヒルベルト空間による逆問題数値解析手法の開発

逆問題に対して、再生核ヒルベルト空間ならびに多重スケール核に基づいて、多次元の任意形状をもつ領域における数値解析手法の研究と開発を目指したが、この方法は正則化手法と密接に結び付いており、また離散化のためには有限要素法などを駆使しなくてはいけないことが、より鮮明になり、その方面の研究を進めた。実績は以下のとおりである。(1)相転移問題や熱伝動現象で初期値を決定する逆問題などの応用逆問題で上記の着想に基づいた数値解析手法を開発し、成果として公表した。(2)再生核ヒルベルト空間の手法をチホノフの正則化に適用した場合の近似解の安定性・収束の理論や正則化パラメータの最適な選択原理の講究を実施し、成果を出版した。逆問題個有の不安定性があり、データの微小変動に対して逆問題の解の偏差が極めて大きくなる可能性があるが、そのために正則化の数値計算のためには必要な離散化には特別の注意が必要である。すなわち、逆問題の数値解の精度をあげるために離散化を細かくしていくと、逆問題自体の不安定性からしばしば精度が悪くなる。そこで、逆問題の数値解法においては、要求されている解の精度の範囲において離散化の精度を適宜コントロールすることが必要不可欠である。これへの1つの解答を与えた。該当年度においては正則化法に有限要素法を用いて安定な数値解法を提案し、論文を完成させ公表した。(3)また、継続中の課題としては、再生核ヒルベルト空間の1つの数値手法である多重スケール核の方法の逆問題への応用についての研究があるが、これまで得た成果を本萌芽研究での知見を活用して将来的に大きく発展させる素地ができたと判断している。(1)再生核ヒルベルト空間の手法をチホノフの正則化に適用した場合の近似解の安定性・収束の理論を正規化パラメータの最適な選択原理とともに非線形逆問題を含む一般的なクラスの逆問題に関して構築することを試みた。非線形の場合には工夫が必要であったが、分担者とともに技術的な困難さをおおむね克服した(2)(1)の成果を活かして、再生核ヒルベルト空間の1つの数値手法である多重スケール核の方法を逆問題に適用して、より効果的な数値法の開発に着手した。必要な文献探索も行った。(3)上記は一般的な枠組みであるが、個々の逆問題に適用するためにはさらに個別的な議論が必要である。実際に想定している具体的な逆問題としては、熱方程式の解を境界の一部のコーシーデータから決定するいわゆる、コーシー問題、熱源を決定するソース決定逆問題ならびに熱伝導率を決定する係数決定逆問題である。この部分はある程度(1)、(2)と独立に遂行できたが、分担者の代田健二氏と代表者が担当した。(4)文旦者の斉藤宣一氏は本研究計画遂行のために必要な有限要素法による数値スキームの研究を行い、非線形問題に適用しその有効性を検証した。逆問題に対して、再生核ヒルベルト空間ならびに多重スケール核に基づいて、多次元の任意形状をもつ領域における数値解析手法の研究と開発を目指した。心電図に関連した逆問題や地球内部の弾性波の速度分布の決定など、未知の物性値を表面近くの観測データから決定するコーシー問題といわれる逆問題は、応用上からも重要な問題であるが、一般的に不安定性がある。これはデータの微小変動に対して逆問題の解の偏差が極めて大きくなる可能性があることを意味しており、正則化などの安定化手法が必要である。正則化の数値計算のためには離散化が必要であるが、不安定性を有する問題に対しては、数値解の精度をあげるために離散化を細かくしていくと、逆問題自体の不安定性からしばしば精度が悪くなる。さらに上記のような逆問題に適合した離散化手法として、再生核ヒルベルト空間を用いて、逆問題の不安定性の度合いに応じて離散化精度を適宜、柔軟にコントロールする試みを行った。また以下のような研究を実施した:(1)再生核ヒルベルト空間の手法をチホノフの正則化に適用した場合の近似解の安定性・収束の理論を正則化パラメータの最適な選択原理の講究(2)再生核ヒルベルト空間の1つの数値手法である多重スケール核の方法の逆問題への応用についての研究逆問題に対して、再生核ヒルベルト空間ならびに多重スケール核に基づいて、多次元の任意形状をもつ領域における数値解析手法の研究と開発を目指したが、この方法は正則化手法と密接に結び付いており、また離散化のためには有限要素法などを駆使しなくてはいけないことが、より鮮明になり、その方面の研究を進めた。

すなわち、逆問題の数値解の精度をあげるために離散化を細かくしていくと、逆問題自体の不安定性からしばしば精度が悪くなる。そこで、逆問題の数値解法においては、要求されている解の精度の範囲において離散化の精度を適宜コントロールすることが必要不可欠である。これへの1つの解答を与えた。該当年度においては正則化法に有限要素法を用いて安定な数値解法を提案し、論文を完成させ公表した。(3)また、継続中の課題としては、再生核ヒルベルト空間の1つの数値手法である多重スケール核の方法の逆問題への応用についての研究があるが、これまで得た成果を本萌芽研究での知見を活用して将来的に大きく発展させる素地ができたと判断している。