hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超平坦六方晶窒化ホウ素単結晶マクロテラスアレイおよびマクロウォールアレイの作製

高品質な六方晶BN(h-BN)結晶を得るための技術として、h-BNの自立結晶を選択成長により作製することを目的して研究を進めた。化学気相法によるc面サファイア基板上へh-BN薄膜の成長では、発光特性と結晶性には強い相関があることを示して作製条件の最適化を行った結果、減圧成長により低温で大幅に結晶性を向上できることを明らかにし、厚膜のh-BN薄膜としては初めて面内配向の明確な単結晶の成長に成功した。また、剥離した薄膜への高温再成長も、大面積の高品質h-BN結晶を作製するための有力な手段であることを示した。六方晶窒化ホウ素(h-BN)の結晶学的特性を活用して、サファイア基板上にマクロテラスアレイとマクロウォールアレイをする手法により、産業応用に対応できる面積があり、原子レベルで平坦な表面と高い結晶品質を実現することが目標である。平成24年度は、BCl3とNH3を原料とする化学気相法(CVD)により、サファイアc面基板上にc軸方向に配向したBN薄膜の成長を達成したが、25年度はさらに結晶性を向上させるためのCVD条件の最適化と共に、選択成長のための微細加工条件の探索を進めた。具体的に得られた結果・知見は以下の通りである。1)まず、ガス流に対して基板を垂直に配置することにより、特性を大幅に改善させた。この条件において常圧で作製した薄膜については、成長温度(Tg)の上昇に伴い結晶化が促進され、1500 °Cにおいてc軸に強く配向した薄膜が得られた。しかし、さらに高い温度では、過度の基板窒化による結晶性の劣化が示唆された。発光特性は結晶性と強い相関があり、1500 °Cにおいて、不純物発光ではあるがh-BNからの最も強い発光を得た。2) 20 kPaの減圧成長においても、常圧成長と同様に、結晶性と発光特性には正の相関があり、Tgに対して類似の傾向を示した。常圧成長との違いは、特性が改善されるTgが1200-1300 °Cに下がることである。さらに1200 °Cにおいて作製した薄膜は、基板に対して面内方位が{100}h-BN // {110}sapphireにそろった薄膜が得られ、厚膜のh-BN薄膜としては初めて明確な単結晶成長を達成した。この条件では、テラス、ウォール結晶を作製する上で不可欠な横方向成長が促進されることも示した。3)反応性イオンエッチングの各種条件依存性から、BCl3/Cl2供給比の増大により、サファイア/h-BNエッチングレート比を上げられることを明らかにした。六方晶窒化ホウ素(h-BN)の結晶学的特性を活用して、サファイア基板上にマクロテラスアレイとマクロウォールアレイをする手法により、産業応用に対応できる面積をもたせながら、原子レベルで平坦な表面と高い結晶品質を実現することが目標である。平成24年度は、サファイア基板への単結晶h-BN層の成長について以下の結果・知見を得た。工業的にpyrolytic BN (PBN)の作製に利用されているBCl3とNH3を原料とする化学気相法を採用し、PBNの作製温度(1800 °C以上)に近い、高い成長温度領域を含む条件によりh-BN薄膜の作製を開始した。試料作製装置は水平配置のBN製反応管高温管状炉から構成され、N2ベースの常圧下で成長を行った。ここでBCl3については、基板から約30 mmの上流に位置するノズルから供給した。基板としてはc面サファイアを用い、成長温度においてN2中30分、NH3中10分待機した後、成長を開始した。まず、サファイアc面基板上にc軸方向に配向したBN薄膜の結晶成長を達成した。成長温度が1200から1700 °CCの領域では、温度の上昇に従い結晶化が促進されることを示した。また、NH3供給量についても、結晶化が促進される適切な供給量があることがわかった。次いで、サファイア基板より剥離したh-BN薄片を基板として、1800 °Cの高温で結晶成長を行うことにより、結晶性、表面平坦性、発光特性が改善されることを示した。1800 °Cでは、サファイアの熱分解が著しいため基板表面に大きなピットが生じてしまうが、この新しい手法によ、基板に影響されない良好な結晶成長を進行させることを達成できた。以上の結果は、良質なh-BNテラスおよびウォールの形成には、高温でかつ基板の影響が抑えられた成長条件が求められることを示している。平成24年度の達成目標は、サファイア基板への単結晶h-BN層の成長の次段階である結晶核形成とテラス成長方位の決定することであったが、単結晶成長が実現する条件の探索に予想以上の時間がかかってしまった。具体的な以下に述べる通りである。

研究の初期段階において、h-BNの結晶化を促進するためには、基板を用いる気相成長法としては格段に高い1800 °Cまたはこれに近い結晶成長温度が好ましいことがわかった。計画段階では1600 °Cまでの成長温度を想定していたが、この温度の上昇によりBCl3が基板に到達するまでの気相中での熱分解が顕著になった。気相中の原料反応は、原料供給の効率低下と薄膜の多結晶化を生じてしまうことから、これを抑制する必要があった。この課題は、反応炉内における原料ガス供給位置、基板位置、ガス流速の調整により解決され、現在では第2段階に進める状況にある。以下の研究項目を順次行い、目的とする形状のh-BNテラスおよびウォールの形成を目指す。結晶の評価については、特に結晶完全性および表面平坦性に着目し、X線回折測定、カソードルミネッセンス測定、走査電子顕微鏡、原子間力顕微鏡を使用する。(1)結晶核形成とテラス成長方位の決定:結晶方位の揃ったh-BN薄膜を、電子線リソグラフィーとプラズマエッチングを利用した微細加工により、直径が1 μm程度まで微小化する。この微小なh-BNを結晶成長の基点として、化学気相法(CVD)による再成長により、水平方向にh-BNを成長させる。(2)マクロテラスアレイの作製:結晶核用に成長したh-BN薄膜を、(1)で決定したテラスの成長方向と垂直な方向のストライプに加工する。次いで、CVDの再成長により水平方向にテラスを成長させる。(3)マクロウォールアレイの作製:基板として、(1)で決定したテラスの成長方向と垂直な面をもつサファイアウエハを使用する。ダイシングソーにより、c面が基板面と垂直に形成されるように溝加工を施す。この端面を原子レベルまで平坦化するために大気中でアニールを行う。その後、CVDにより基板全面にh-BN薄膜を堆積する。直流バイアスを加えたプラズマエッチングにより、側面以外の部分のh-BN薄膜を除去した後、側面のh-BN薄膜を結晶核として、CVDの再成長により垂直方向にウォールを成長させる。次年度への繰越額が生じた理由は、研究の遅れにより主に試料のパターンニングプロセスを行わなかったことによる。現在では、原因となった課題は克服されており、この遅延分の研究項目を含め、当初計画通り助成金の執行を進められる見込みである。
各種環境下における沿面放電路の電気光学効果による電位・電界分布測定

本研究では基本的な開発を終えた電位分布測定システムに、電界測定用のポッケルスセンサを組み合わせ、より総合的な沿面放電測定システムに拡張し、各種環境下における沿面放電進展時の電位分布、電荷密度分布、電界分布など従来の手法では測定不可能であった重要なパラメータの計測を行うことを目的としている。なおこれらの測定値を基に沿面放電進展機構の理論的な解明・モデル化も視野に入れている。本年度においてはまずポッケルス電位差センサ(既存)を、沿面放電路電界測定用センサに改造した。このセンサは、放電路に探針を直接挿入し、探針間の電位差を計測することで電界を求められる構造となっている。しかしながらこのセンサの分解能、被測定対象への擾乱の評価を行ったところ、センサの位置分解能・擾乱の大きさともに電位分布測定システムの分解能と比較して芳しくなく、両者を融合するメリットは小さいことがわかった。そこで放電進展時の電界分布は、電位分布測定システムによる測定結果を基に画像処理を行い求めることとした。球電極や円柱電極近傍の電界分布をこの手法を用いて計測し、数値電界計算による理論分布と良く一致することは確認している。沿面放電は、誘電体や環境ガスの影響を大きく受けることが一般に知られている。そこで本年度においては電界センサの開発・評価と並行して、電位分布測定システムの格納容器(減圧容器)の設計、製作を行い、環境ガスをSF6(160760Torr)、窒素(760Torr)に置換して正極性及び負極性沿面放電の電位分布の測定を行った。その結果、SF6下においては、負極性沿面放電の進展形状は気圧にかかわらずぼんやりとしているのに対し、正極性沿面放電は低気圧になるにしたがって輪郭がぼんやりとし、負極性沿面放電の進展形状に類似していく様子が確認された。形状が類似していくにしたがって、電位分布も極性の相違がみられなくなった。来年度は、誘電体の厚さの影響を同様の手法で調べるとともに、より実用機器に近い環境(45気圧SF6、トリプルジャンクションを模擬した電極構成)を再現できるようシステムを改良し沿面放電測定を行う予定である。
脳性まひ者における体重免荷運動がおよぼす身体運動とフィットネスの効果に関する研究

本研究は、弾性体による四方向吊り上げ式体重免荷装置による運動が、人の動きにどのような影響を及ぼすかを明らかにし、特に脳性まひ者の新しい運動療法としての可能性を探ることを目的としている。弾性体による体重免荷運動は、健常者において安定性と運動性を与えることが可能であると考えられ、免荷運動中に股関節屈曲モーメントが減衰し、伸展運動を促す可能性があることが明らかになった。また、クラウチング歩行を示す脳性麻痺者においては、体重免荷運動中に股・膝関節の屈曲関節モーメントが減少する可能性がみとめられた。四方向懸垂による運動の制御は、多自由度・多次元の高速動作を実現するパラレルメカニズムによる制御機構と同様に、自由度の高い運動を保障できるシステムであり、この機構による運動介入をおこなうことはリハビリテーションの分野において非常に意味が大きい。特に本研究では、パラレルメカニズムによる四方向から分散して体重の懸垂を行う運動補助装置を作成し、体重を免荷した状態で行う運動が脳性まひ者の身体機能(姿勢や動作に与える影響について三次元的に解析を試み解明するとともに、呼吸機能解析も加えて、体重免荷量と運動量の関係を明らかにし、脳性まひ児が持久力を維持するために適切な運動量や運動持続時間を明らかにすることを目的としている。平成27年度は、ビデオカメラ等での動作撮影を行うことのできる四方向懸垂の体重免荷運動装置のフレームと懸垂ワイヤーの作成し、健常者を対象として、ジャンプ時の動作の解析と懸垂運動前後の身体機能を関節可動域や座位時の体圧分散などで測定した。その結果、健常者では、懸垂運動後には股・膝関節の関節可動域が改善し、懸垂なしのジャンプでは着地、蹴出し時に膝伸展、足背屈モーメントが大きく、懸垂時のジャンプでは股屈曲、膝伸展、足背屈モーメントではこれらが小さいことが認められた。今後は、さらに運動刺激を変化させ身体機能を検討するとともに、成人脳性まひ者に対して、四方向懸垂体重免荷運動を実施し、姿勢・運動分析より即時効果を、呼吸機能を計測して経時効果を検討していく予定である。実験器具のアプリインストール上のトラブル、および操作上の不具合により測定データの不備があり、実験の遂行が中断したためである。現在は問題が解決され、実験を再開した。四方向懸垂による運動の制御は、多自由度・多次元の高速動作を実現するパラレルメカニズムによる制御機構と同様に、自由度の高い運動を保障できるシステムである。本研究では、四方向に分散して体重を懸垂すると共に、懸垂コードを弾性体にすることで体重の免荷と共に関節運動の補助を行い、脳性まひ者の運動療法としての確立を目指している。平成27年度は、動作撮影を行うことのできる体重免荷運動装置のフレームと吊上げワイヤーの作成を行い、健常者を対象に体重免荷運動介入前後の下肢関節可動域の座位時の体重分布などの測定し、健常者では、四方向懸垂運動後に股・膝関節の関節可動域が改善し、四方向懸垂運動では、上方二方向懸垂(非弾性体)運動に比べて股関節屈曲、膝関節伸展、足関節背屈の各モーメントが小さいことが認められた。平成28年度からは、体重免荷なし運動と体重免荷あり四方向吊上げ運動を健常者で比べる計測を実施し、現在解析中である。また、四方向懸垂による体重免荷運動を脳性まひ者に実施しその介入前後の歩行分析を実施している。現在解析が済んでいるのは一名であるが、四方向懸垂体重免荷運動介入後に、歩行時の立脚初期に股関節伸展モーメントが増加することと立脚後期に股関節最大伸展角度が増加することを認めている。これらは脳性まひ者の典型的な歩行パターンの中の屈み歩行に対して改善が期待できる結果であり、今後症例数の増加を図り、更に詳しく測定を行う予定である。また、呼吸機能計測は、今年度実施に向けて検討の予定である。年度途中に実験器具の動作が不安定となり、調整に時間がかかった。この点については、現在は改善し実験を再開している。また、今年度の研究対象となる脳性まひ者の運動機能レベルをかなり制限して設定したため、実験施設までの移動ができる対象者が少なく、症例数を増やすことができなかった。今後は運動機能レベルを限定することなく実施して、症例数を増やしていく予定である。四方向懸垂による運動の制御システムは、多自由度・多次元の高速の動作を実現できるシステム(パラレルメカニズム)であり、自由度の高い動作を保障する。本研究では、四方向に分散して体重を懸垂しているが懸垂コードは弾性体にしていることで、体重を免荷するとともに関節運動の補助を行えるようにしている。このことにより、運動制御機能が低いと考えられている脳性まひ者の運動療法としての確立を目指している。研究は、まず動作撮影を行うことのできる体重免荷運動装置のフレームと吊上げワイヤーの作成を行い、健常者を対象に四方向懸垂体重免荷運動と上方懸垂体重免荷運動(非弾性体懸垂)を実施し、その介入中の関節角度と関節モーメントを測定し介入前後の他動的下肢関節可動域を検討、健常者では、四方向懸垂運動後に股・膝関節の他動的関節可動域が改善し、四方向懸垂運動では上方懸垂に比べて、股関節屈曲・膝関節伸展・足関節背屈の関節モーメントが小さいことを認めた。

また免荷なし運動と弾性体による四方向懸垂免荷運動と比べると、股関節伸展・膝関節伸展の関節モーメントが少ない状態で股・膝関節の屈曲運動が保障されることまでが分かった。健常者においては、弾性体による四方向懸垂体重免荷運動は、股・膝関節にかかる関節モーメントが少ない状態で関節運動が行える可能性を示され、このことは学会で発表した。脳性まひ者に対する検討については、平成30年度より症例数を増やし報告する予定である。また、立位における懸垂体にかかる張力は運動の前後で減少しており、運動後の立位姿勢の改善にも効果が期待でき、これも平成30年度以降継続して解明していく課題である。本研究は、弾性体による四方向吊り上げ式体重免荷装置による運動が、人の動きにどのような影響を及ぼすかを明らかにし、特に脳性まひ者の新しい運動療法としての可能性を探ることを目的としている。弾性体による体重免荷運動は、健常者において安定性と運動性を与えることが可能であると考えられ、免荷運動中に股関節屈曲モーメントが減衰し、伸展運動を促す可能性があることが明らかになった。また、クラウチング歩行を示す脳性麻痺者においては、体重免荷運動中に股・膝関節の屈曲関節モーメントが減少する可能性がみとめられた。パラレルメカニズムによる四方向からの懸垂体重免荷運動は、立位保持が難しい重度な障害のある脳性まひ者にも適応のある運動装置であることから、予定では立位保持が可能な脳性まひ者での測定を考えていたが、様々な障害像の脳性まひ者での計測を行う方向で計画している。そこで、運動障害の重症な脳性まひ者の運動前後の変化を測定する手段として、座位時の体圧分布の測定も実施をしていきたいと考えている。健常者における四方向懸垂体重免荷運動による影響を解明するには、体重免荷量を変えて計測をする必要があると考えている。この点については、0%と20%免荷運動での測定は実施しているが、免荷量を増やしていくときのベルトやサポーターの開発が必要である。また、現段階では軽度な運動障害の脳性まひ者を対象に実施しているが、パラレルメカニズムによる四方向懸垂による体重免荷運動は、立位保持が難しい重度な障害のある脳性まひ者にも適応のある運動装置であることから、今後できれば運動障害が重度な障害像を呈する脳性まひ者での計測を行う予定である。複合領域健康・スポーツ科学実験器具の不備に対応するため実験が遅れ、物品の購入を次年度としたため。また、器具の不備による実験の遅れのため、人件費・謝金の支払いがなかったため。平成27年度の実験の遅れのため、健常者での実験が今年度も続いたため、脳性まひ対象者での実験が遅れており、謝金などの支払いが当初の予定よりも少なくなっている。今年度呼吸循環器系の測定に備えての消耗品などの購入を考えていたが、実験の遅れから、ずれ込んでおり、それらの消耗品の購入がなかったことも理由として挙げられる。前年度未購入である解析用パソコンの購入、体圧測定シートの購入。測定協力者には随時謝金を支給する。次年度は、測定数を増やすと共に解析が追いついていないので、解析用のパソコンなどのデータ収集と解析のための備品の購入を追加で再度検討し、また外部での測定も鑑みて測定機器の購入などについて検討したい。また、呼吸循環器系の測定についても、消耗品などを購入し、実験を行う予定である。
統合失調症においてストレスがテロメア短縮を引き起こす分子基盤の解明

ストレス、テロメア短縮、統合失調症という三者を結ぶ分子基盤を明らかにすることを目的とし、テロメア異常という今までにない新たな観点から統合失調症を捉え、新規治療法や診断法の開発を行うための基盤となる研究を行った。本研究の結果、日本人統合失調症患者の末梢血ゲノムにおいてもテロメアの短縮が認められ、テロメア短縮が人種によらず、統合失調症患者に普遍的に生じている異常であることを明らかにした。また、第二世代抗精神病薬の治療効果の背景にテロメア短縮の改善という現象があり、統合失調症の神経新生減少、陰性症状、認知記憶障害という病態生理には海馬におけるテロメアの短縮が関与していることを明らかにした。まず、末梢血ゲノムサンプルを用い、日本人統合失調症患者においても、テロメアの短縮が認められるかについて検討した。本実験は、倫理委員会の承認を得て、被験者にはインフォームドコンセントののち文書にて同意を得て行われた。統合失調症患者42名(男/女=23/19;平均年齢49.81歳)、健常者56名(男/女=30/26;平均年齢46.84歳)を対象とし、テロメア長の測定はリアルタイムPCRにより行った。その結果、先行研究と同様に、日本人統合失調症患者では欧米で結果と同様に、有意にテロメア長の短縮が認められた。次に、このテロメア短縮の原因として、抗精神病薬の服用の影響が疑われたため、野生型マウスに抗精神病薬を連続投与し、テロメア長への影響を評価した。8週齢のマウスに2週間投与を行ったところ、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの様々な受容体に拮抗作用をもつ第二世代抗精神病薬において、海馬でのテロメア長の伸長が確認された。一方で、主にドパミンD2受容体拮抗作用のみをもつ第一世代抗精神病薬ハロペリドールでは、この伸長効果は認められなかった。また、3週齢から8週齢まで社会的隔離飼育ストレスを負荷することにより、ストレス負荷による統合失調症マウスモデルを作成した。各種行動試験を行うことで、統合失調症様の行動試験を生じていること、また生化学的な解析により海馬テロメア長の短縮を確認した。前年度の研究成果として、第二世代抗精神病薬を投与したマウスの海馬でテロメアの伸長が確認された。第二世代抗精神病薬は様々な受容体に対する拮抗作用を介してその治療効果を有することが知られている。そこで本年度は第二世代抗精神病薬のどの受容体に対する拮抗作用が海馬でのテロメア伸長をもたらしたのか明らかにすることに注力した。まず、簡単に検討をつけるために、各抗精神病薬と受容体との結合力とテロメア伸長効果の間の相関を確認したところ、5-HT1D、5-HT2A、alpha2受容体の拮抗作用がテロメア伸長に関与する可能性が示唆された。そこで、つぎにこれら受容体に対する選択的な拮抗薬を野生型マウスに連続投与し、海馬テロメア長への影響を評価したところ、5-HT2A受容体に対する拮抗薬でのみテロメアの伸長作用が認められた。さらに、5-HT2A受容体アンタゴニストの投与により、海馬でのBDNF量の増加、及びテロメア伸長酵素であるテロメラーゼの発現を増加させ、テロメア伸長を引き起こしていることがわかった。また、BDNF受容体のひとつであるTrkBのアゴニストを投与してもテロメラーゼの発現が増加したことから、5-HT2A受容体の拮抗作用はBDNFの増加、テロメラーゼ発現増加を介して、テロメア伸長に関与している可能性が示唆された。さらに、ストレス負荷がテロメア短縮をもたらす分子メカニズムを同定するために、前年度確立した社会的隔離飼育マウスから海馬を単離し、PCR-arrayによってテロメア関連遺伝子の網羅的な発現解析を行った。その結果、5つのテロメア関連遺伝子において有意な発現変動を見出した。概ね順調である。計画通りに、テロメア短縮に関わる責任遺伝子の同定を行えたことは大きな進展である。さらに第二世代抗精神病薬がテロメア伸長に関わる分子機序について明らかにできたことは、今後の研究の発展と方向性に大きく寄与する結果だと感じている。前年度までの研究成果として、第二世代抗精神病薬を投与したマウスの海馬でテロメアの伸長が確認され、その背景に5-HT2A受容体拮抗作用によるBDNFの増加が関連することを明らかにした。本年度はこれらの結果を受け、第二世代抗精神病薬の海馬でのテロメア伸長効果がその抗精神病作用に関与しているかについて検討した。まず、統合失調症のモデルマウスとして3週齢から8週齢まで社会的隔離飼育ストレスを負荷したモデルを作成し、行動量増加、社会性行動の低下、認知機能障害、PPI障害など統合失調症様行動障害を呈することを明らかにした。これらのマウスに、第二世代抗精神病薬としてリスペリドンを6週齢から8週齢まで投与した群、またリスペリドンとテロメラーゼ阻害剤である3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)を併用投与した群を作成し、同様の行動試験を行った。その結果、リスペリドンの投与は上記の行動異常を改善したが、AZTを併用投与すると社会性行動の低下、認知機能障害、PPI障害に対するリスペリドンの改善効果は消失した。一方で、行動量の増加に関しては、リスペリドンの改善効果をAZTは失効しなかった。

これらの一連の結果は、第二世代抗精神病薬による陰性症状及び認知機能障害への治療効果の背景には、テロメアの伸長効果があり、陽性症状の改善効果には関与していない可能性が示唆するものである。テロメア伸長効果をもたない第一世代抗精神病薬では陽性症状への治療効果しか示さないことも、本研究結果と一致する。概ね順調である。本年度は第二世代抗精神病薬によるテロメア伸長効果が治療効果にどのように関与しているのかについて明らかにした。本結果は既存の抗精神病薬に関する知見とも合致し、本研究課題においても重要な部分を占めるものであるため、大きな進展である。テロメアが短くなるほど細胞の分裂活性が抑制されていくことから、テロメア長は細胞の分裂可能回数を規定していると言われている。前年度までの解析の結果、第二世代抗精神病薬が海馬においてテロメア伸長を促す可能性が示唆されたことから、海馬の神経新生におけるテロメア伸長作用について組織学的に検討を行った。前年と同様に、統合失調症のモデルマウスとして3週齢から8週齢まで社会的隔離飼育ストレスを負荷し、第二世代抗精神病薬としてリスペリドンを6週齢から8週齢まで投与した群、またリスペリドンとテロメラーゼ阻害剤である3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン(AZT)を併用投与した群を作成した。8週齢時に、5-bromo-2'-deoxyuridine(BrdU, 75mg/kg)を2時間おきに3回腹腔投与し、最終投与24時間後、脳を取り出し、免疫組織化学染色を行った。その結果、社会的隔離飼育ストレスにより、海馬での神経新生は有意に減少しており、その減少はリスペリドンの投与により改善することが明らかとなった。また、この時の海馬におけるテロメア長は短縮しており、BDNFの減少、テロメラーゼ(TERT)発現量の減少も併せて検出され、これらもリスペリドンにより改善することが示された。しかしながら、テロメア伸長酵素テロメラーゼの阻害剤AZTの併用投与された群においては、神経新生の減少およびテロメア長短縮に対するリスペリドンの効果が失われた。これらの結果は、テロメア短縮海馬における神経新生の減少に関連していることを示唆する結果であり、実際に統合失調症患者において海馬での神経新生が有意に減少しているという既存の臨床学的な報告とも一致する結果である。ストレス、テロメア短縮、統合失調症という三者を結ぶ分子基盤を明らかにすることを目的とし、テロメア異常という今までにない新たな観点から統合失調症を捉え、新規治療法や診断法の開発を行うための基盤となる研究を行った。本研究の結果、日本人統合失調症患者の末梢血ゲノムにおいてもテロメアの短縮が認められ、テロメア短縮が人種によらず、統合失調症患者に普遍的に生じている異常であることを明らかにした。また、第二世代抗精神病薬の治療効果の背景にテロメア短縮の改善という現象があり、統合失調症の神経新生減少、陰性症状、認知記憶障害という病態生理には海馬におけるテロメアの短縮が関与していることを明らかにした。概ね順調であると言えるが、テロメア短縮に関わる責任遺伝子の同定に先んじて、抗精神病薬のテロマ長に対する効果について検討を行った。結果として、重要な知見を得ることができた。また、今年度は責任遺伝子の同定に用いるためのマウスモデルの確立に力を入れた。来年度以降は、確立した統合失調症モデルマウスに、抗精神病薬及び各種拮抗薬を投与することにより、テロメア短縮という病態が統合失調症のどのような症状に関与しているのかについて検討を行う。
幹細胞の未分化性を物理的刺激により維持する試み

物理的刺激が様々な細胞の増殖や分化に影響を与える事が知られているが,幹細胞に対する影響についてはほとんど分かっていない,そこで本研究では,物理的刺激が胚性幹細胞の未分化性に影響を与えるか検討した.再生医療におけるヒトiPS細胞・ES細胞の臨床応用には,感染性を排除した大量培養法が必要である.しかしながら現在,主に使われているiPS細胞・ES細胞の維持培養法は,胎仔マウス線維芽細胞との共培養であり,また培養液中に動物由来物質を含んでいる.将来的に,動物由来細胞・動物由来物質を排除する為,ヒト血清・フィーダー細胞の使用が試みられているが,ヒト由来物質による汚染が否定できない.そこで本研究では,これら外来因子を用いずに,物理的刺激を用いてiPS等幹細胞の未分化性を維持する培養法の開発を試みた.フィーダー細胞フリーで維持培養可能なマウスES細胞(CCE)を,底面がシリコーンの培養プレート(Flexcell plate)に,LIF(Leukemia Inhibitory Factor)の非存在下で培養する際,10%,0.16Hzの引張り応力を負荷しながらの培養条件が最も未分化マーカーであるNanogの発現を維持させたことから,この培養条件が未分化性を維持するための物理的刺激として最適であると考えられた.しかしこの条件においてもNanogの発現はLIF存在下の培養に比べて50%以下であるため,引張り刺激のみでマウスES細胞の未分化性を維持することは困難であると考えられた.次に引張り刺激がNanog発現を誘導するメカニズムを検討したところ,引っ張り刺激依存性のAktのリン酸化がNanogの転写活性化に寄与していることが示唆された.この引っ張り刺激依存性Aktのリン酸はPI3Kの阻害剤やアクチン重合化阻害剤の添加で消失するため,引張り刺激によるNanogの発現維持には,アクチン-PI3K-Aktシグナルが関与していることが推察された.再生医療におけるヒトiPS細胞・ES細胞の臨床応用には,感染性を排除した大量培養法が必要である.しかしながら現在,主に使われているiPS細胞・ES細胞の維持培養法は,胎仔マウス線維芽細胞との共培養であり,また培養液中に動物由来物質を含んでいる.将来的に,動物由来細胞・動物由来物質を排除する為,ヒト血清・フィーダー細胞の使用が試みられているが,ヒト由来物質による汚染が否定できない.そこで本研究では,これら外来因子を用いずに,物理的刺激を用いてiPS等幹細胞の未分化性を維持する培養法の開発を試みた.フィーダー細胞フリーで維持培養可能なマウスES細胞(CCE)を,底面がシリコーンの培養プレートに,LIF(Leukemia Inhibitory Factor)の非存在下で培養する際,10%,0.16Hzの引張り応力を負荷しながらの培養条件が最も未分化マーカーであるNanogの発現を維持させたことから,この培養条件が未分化性を維持するための物理的刺激として最適であると考えられた.しかしこの条件においてもNanogの発現はLIF存在下の培養に比べて50%以下であるため,引張り刺激のみでマウスES細胞の未分化性を維持することは困難であると考えられた.次に引張り刺激がNanog発現を誘導するメカニズムを検討したところ,引っ張り刺激依存性のAktのリン酸化がNanogの転写活性化に寄与していることが示唆された.この引っ張り刺激依存性Aktのリン酸はPI3Kの阻害剤やアクチン重合化阻害剤の添加で消失するため,引張り刺激によるNanogの発現維持には,アクチン-PI3K-Aktシグナルが関与していることが推察された.これらの知見は,Horiuchi etal. Exp Cell Res, 318, 2012に報告した.物理的刺激が様々な細胞の増殖や分化に影響を与える事が知られているが,幹細胞に対する影響についてはほとんど分かっていない,そこで本研究では,物理的刺激が胚性幹細胞の未分化性に影響を与えるか検討した.再生医療におけるヒトiPS細胞・ES細胞の臨床応用には,感染性を排除した大量培養法が必要である.しかし現在,主に使われているiPS細胞・ES細胞の維持培養法は,胎仔マウス線維芽細胞との共培養であり,また培養液中に動物由来物質を含んでいる.将来的に,動物由来細胞・動物由来物質を排除する為,ヒト血清・フィーダー細胞の使用が試みられているが,ヒト由来物質による汚染が否定できない.そこで本研究では,これら外来因子を用いずに,物理的刺激を用いてiPS等幹細胞の未分化性を維持する培養法の開発を試みた.本年度は,フィーダー細胞フリーで維持培養可能なマウスES細胞(CCE)を用いて,未分化性を維持するための物理的刺激の最適化を行った.すなわち,マウスES細胞を底面がシリコーンの培養プレート(Flexcell plate)に培養し,マウスES細胞を未分化に増殖させるために必須なLIF(Leukemia Inhibitory Factor)の存在下/非存在下で10%,0.1Hzの引張り応力を負荷し,2日間培養後に細胞を回収した.未分化マーカーとして,Nanog,Oct-4,Sox-2,CD34遺伝子をRT-PCRで評価した.この条件を基準として,引張りの程度を0%,5%,20%,引張り周期を0.05Hz,0.16Hz,0.5Hzで同様の評価を行い,未分化性を維持するための物理的刺激の最適化を行った.これらの結果,10%,0.16Hzの条件で,LIF非存在下においてもNanogの発現が維持される傾向にあった.

次に引張り刺激がNanog発現を誘導するメカニズムを検討するため,いくつかのシグナル関連分子について,抗リン酸化抗体を用いて,引張り刺激に応答するシグナル経路の同定を試みた.その結果,PI3K/Aktシグナルがこの応答に関与している可能性が明らかになった.研究期間内に計画された研究をほぼ達成し,かつ本研究内容を論文化することができたため.次年度以降に予定していた,「物理的刺激によりiPS・ES細胞の未分化性を維持するメカニズムの解析」にまで,研究が進展したため.今後は本研究で得られた培養条件がヒト幹細胞やマウスIPS細胞に適応可能かどうかを検討する.また,引張り刺激によるNanogの発現維持に関して,引張り刺激がどのようにアクチン-PI3K-Aktシグナルを活性化しているのかを検討する.研究計画は予想以上に進んでいるため,当初の研究計画を前倒しでさらに推進する.研究内容に関しては変更はない.今後は本研究で得られた培養条件がヒト幹細胞やマウスIPS細胞に適応可能かどうかを検討する.ただ,残予算はごくわずかである.当初計画よりも進展があったため、平成24年度に実施する予定であった「物理的刺激により幹細胞の未分化性を維持するメカニズムの解析」実験などに使用する経費を前倒しで研究計画を推進した.結果、最終年度の平成25年度に請求する金額が減るものの,実験の頻度が減少することから研究を遂行する上では大きな問題はない。なお、平成25年度はこれらの実験計画の継続を予定しているが、研究計画の前倒しにともなって実験を早期に終了し、解析結果の詳細な分析や学術誌上発表のための研究成果のとりまとめ期間を十分に確保したうえで、研究目的の達成を目指す。
アスパラガスにおける花器官ホメオティック突然変異の形態学的および分子生物学的解析

アスパラガス(A. officinalis)cv.Gold Schatzは,1966年に旧東ドイツから導入された品種で,北海道大学では栄養繁殖により2系統が維持されている。その一系統(以下GSMとする)の花を観察したところ,雄蕊が雌蕊化し,花被が緑色・小型化する形態変異を生じていることが分かった。花器官の分化は,クラスA, B, CのMADS-box遺伝子が相互作用することにより決定されると考えられており,GSMの表現系はMADS-box遺伝子の機能異常によって生じたホメオティック変異であると推定された。そこで,GSMを含む数品種アスパラガスの擬葉からDNAを抽出し,クラスB遺伝子AOGLOA,AOGLOB,AODEFおよびクラスC遺伝子AOAG1,AOAG2をプローブとして用い,ゲノムDNAのサザンブロット解析を行った。また,花芽および擬葉からRNAを抽出し,ノーザンブロット法による発現解析を行った。さらに,遺伝子発現部位を特定するため,花芽の組織切片を作製してin situハイブリダイゼーションによる解析を行った。その結果,野生型およびGSMのサザンブロット解析では,クラスB遺伝子,クラスC遺伝子のいずれに関しても,検出されたDNA断片の電気泳動パターンに違いが見られなかった。一方,花芽のノーザン解析では,AOGLOA,AOGLOB,AODEFの発現は,野生型の花では検出されたが,GSMではきわめて弱いかあるいは全く検出されなかった。クラスC遺伝子は野生型とGSMで同程度に発現していた。さらに,in situハイブリダイゼーションの結果から,発育初期のGSM花芽では,AODEFおよびAOGLOBは発現しており,AOGLOAは発現していないことが明らかとなった。以上の結果から,GSMの花における変異はクラスB遺伝子の機能不全が原因であり,AOGLOAの発現停止がAOGLOBおよびAODEFにおける転写低下の要因であると結論した。旧東ドイツから導入され,栄養繁殖によって維持されてきたアスパラガス(Asparagus officinalis L.)'Gold Schatz'の2系統のうち,一つの系統は花の形態形成が変異するホメオティック突然変異であると推定された。そこで,この系統に着生した花の外部および内部形態を詳細に調べた。その結果,本来雄蕊が形成されるはずのWhorl 3の位置に,子房に類似した器官が発達することがわかった。花の発育にともない子房様の構造の上部は花糸と平行して伸び,柱頭部分は融合していた。また,組織観察によりこの子房様器官の内部に,胚珠状の構造が見い出された。一方,本来の子房は正常に発育するとともに内部に胚珠を分化し,一部の花は果実を着生した。以上の結果から,この系統はMADS-box遺伝子群のうちのクラスB遺伝子の機能に変異を生じたホメオティック変異であることが示唆された。また,通常のアスパラガスの花被はいずれも花弁様の形態を示すが,この系統の花では外花被,内花被とも成熟後まで緑色が残り小型化していた。この形態変異は,Whorl 1においてもクラスB遺伝子が機能するとする改変ABCモデルによって矛盾なく説明された。さらに,形態学と平行して,アスパラガスの3つのクラスB遺伝子(AODEF, AOGLOA, AOGLOB)の単離と発現解析を行うとともに,これらの遺伝子をプローブにして,野生型(メリーワシントン500W)とのMADS-box遺伝子の発現パターンの違いをノーザンハイブリダイゼーション法により調べた。

その結果,'Gold Schatz'の変異系統の花では,DEF-like遺伝子およびGLO-like遺伝子の発現が,野生型の花に比べ著しく劣っているか,あるいは全く起きていないかのいずれかであることが明らかとなった。現在,発現解析によって変異をもたらした遺伝子の特定を進めている。アスパラガス(A.officinalis)の一品種に,雄蕊が雌蕊化し,花被が小型化した花を着生する系統(以下GSMとする)が見つかった。花器官の分化は,クラスA,B,CのMADS-box遺伝子が相互作用することにより決定されると考えられている。それゆえ,この変異はMADS-box遺伝子の機能異常によって生じたホメオティック変異であると推定された。そこで,GSMを含む数品種アスパラガスの擬葉からDNAを抽出し,クラスB遺伝子AOGLOA,AOGLOB,AODEFおよびクラスC遺伝子AOAG1,AOAG2のプローブを用いてサザンブロット解析を行った。また,花芽および擬葉からRNAを抽出し,ノーザンブロット法による発現解析を行った。さらに,遺伝子の発現部位を特定するため,花芽を採取し,組織切片を作製してin situハイブリダイゼーションによる解析を行った。その結果,野生型およびGSMのサザンブロット解析による比較では,クラスB遺伝子,クラスC遺伝子のいずれに関しても,検出されたDNA断片の電気泳動パターンに違いが見られなかった。一方,ノーザン解析では,クラスBおよびクラスC遺伝子は花特異的に発現していることがわかった。また,花芽におけるAOGLOA,AOGLOB,AODEFの発現は,野生型の花では検出されたが,GSMではきわめて弱いかあるいは全く検出されなかった。クラスC遺伝子は野生型とGSMで同程度に発現していた。さらに,in situハイブリダイゼーションの結果から,発育初期のGSM花芽では,AODEFおよびAOGLOBは発現しており,AOGLOAは発現していないことが明らかとなった。以上の結果から,GSMの花における変異はクラスB遺伝子の機能不全が原因であると結論した。
一般住民を対象にした遺伝子多型による運動効果の影響に関する比較疫学研究

肥満に関わる遺伝子多型による運動効果の影響を明らかにするために、日常身体活動や運動習慣、海洋療法を曝露要因、医療費や死亡リスクなどをアウトカムとして、分子疫学研究を行った。対象者は海洋療法施設がある鹿児島県某離島で日本多施設共同研究に参加した一般住民健診受診者445名である。5年間の海洋療法累積利用回数と前期3年、後期3年間の医療費の変化を比較したところ、海中運動を中心とする海洋療法は高血圧を有するものにおいて、医療費の軽減を認めた。さらに、医療費の軽減は、肥満になりやすい体質(BAR-2とBAR-3遺伝子多型)を有しているものに対して効果があることが示された。対象者はあまみ島嶼地域で海洋療法施設があるW町一般住民で、2005年に行ったJ-MICC studyのベースライン調査に参加した981名である。血漿ホモシステイン値はHPLCで測定し、葉酸摂取量は妥当性の検討がなされているJ-MICC study共通の食品摂取頻度調査票を用いて見積もった。日常身体活動と習慣的運動の指標は、強度と頻度からMETs/日を計算して用いた。解析は重回帰分析を用い、関連要因を調整した上で行った。研究計画に関しては、生命科学・遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認を得た上で行った。日常身体活動はCAVIと負の関連を示し、この関連は性、年齢、血圧等の動脈硬化要因で調整後も統計学的に有意であった(p=0.036)。一方、習慣的運動とCAVIとの関連は認められなかった。また、血漿ホモシステイン値、葉酸摂取量、MTHFRおよびMS遺伝子多型は、これらの関連に有意な影響を与えなかった。日常生活活動は動脈硬化代理指標と負の関連を認めた。この関連に葉酸代謝関連指標の影響は認められず、葉酸代謝以外の機序の関与が示唆された。日常身体活動と海洋療法を含む運動を曝露要因、血圧や脂質・糖代謝検査等を含む健診結果と医療費をアウトカムとして、縦断的に関連を明らかにした。対象者はあまみ島嶼地域で海洋療法施設があるW町一般住民で、2005年に行ったJ-MICC studyのベースライン調査に参加し、かつ2010年の2次調査にも参加した491名のうち、海洋療法利用状況や医療費の情報収集に同意が得られた453名である。海洋療法の利用情報は、各個人ごとの年間あたりの平均利用回数を収集して用いた。医療費情報は、2006年2007年の5月分と2010年2011年の5月分のレセプト情報を収集し、その平均値の差を対数化した上で利用した。日常身体活動と運動習慣における身体活動量はMETsを計算して用いた。健診結果は動脈硬化要因であるBMI、血圧、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、空腹時血糖、さらに脈波測定で得られたCAVI値も動脈硬化の代理指標として利用した。研究計画に関しては、生命科学・遺伝子解析研究倫理審査委員会の承認を得て、調査と解析を行った。2005年から2010年にかけ5年間の値が増加した項目は収縮期血圧と海洋療法利用回数、低下した項目は中性脂肪、総コレステロールであった。日常身体活動量や運動習慣、海洋療法と収縮期血圧改善との関連では海洋療法のみが負の関連を認めた。また運動習慣と中性脂肪も負の関連を認めた。その他の項目や医療費の改善に関しては、有意な関連は認められなかった。海洋療法利用回数は収縮期血圧、習慣的運動量は中性脂肪の5年間の変化と負の関連を認めた。海洋療法は高血圧予防に効果がある可能性が示され、地域の特性を活用した健康増進の取組みの評価が得られたことは意義深い。日常身体活動と運動をMETsに換算し、さらに海洋療法を活用した健康増進施設(温海水中での運動)の2005-2010年の累積利用回数を曝露要因として、血圧、脂質異常症、耐糖能異常、腹部超音波検査による脂肪肝の5年間における変化に関して808名を対象に解析した。これら要因の変化と曝露要因との関連は明らかでなかった。449名を対象に2006-2011年のそれぞれ5月の医療費情報を収集し、2005年時の要因および海洋療法累積利用との関連を解析した。年齢、日常生活活動、高血圧薬服用、高脂血症薬服用、海洋療法利用が高い医療費と正に関連し、運動習慣が負に関連していたが、海洋療法利用者は高血圧を有する頻度が高く、その影響が考えられた。

この影響を減じるために、2006-2008年と2009-2011年の医療費変化を個別に解析したところ、女性と海洋療法利用が医療費の減少と有意に関連し、海洋療法の利用回数が多い群において高血圧薬服用者における医療費の減少が明らかとなった。遺伝子多型では、エネルギー産生や調整、肥満に関わるβ2-およびβ3-アドレナリン受容体(BAR2、BAR3)のGlu27Glu、Trp64Arg多型を用い、1,085例を対象に医療費減少に関わる要因について解析した。BAR3のTT群において高脂血症薬の服用、TG+GG群において女性と海洋療法が医療費の減少と関連していた。また、BAR2は空腹時血糖の低下に関連していた。2005-2013年の死亡リスクに関しては、1,110名を対象に33例のイベントを認めたが、上記要因との関連は認められなかった。運動習慣や海洋療法を用いた海中運動は医療費の減少、特に海洋療法頻回利用者においてBAR3のArgアリル保有者が血圧に関わる医療費の減少に寄与していることが示唆された。現在、学会発表と論文作成を準備中である。疫学一般住民を対象にした遺伝子多型による運動効果の影響に関する研究を行うにあたって、これまでに収集した環境要因情報と健診結果を整理し、解析に使える準備が完成した。さらに遺伝子多型の解析を開始し、動脈効果をアウトカムにするに際し、重要な役割を果たしている葉酸代謝系の2つの遺伝子多型を選び、さらに収集した血漿を用いて測定したホモシステインの値も合わせて解析を行い、環境・宿主要因の相互作用について解析を行うことができた。一般住民を対象にした遺伝子多型による運動効果の影響に関する比較疫学研究を行うにあたって、必要な環境要因情報と健診結果は準備できていたが、海洋療法の利用情報と医療費の情報は現地で新たに収集した。特に医療費の情報は電算化される前の情報を紙カルテから転記し、集計する作業が必要となり、そのため、収集と集計に予想以上に時間を要した。死亡も含め追跡情報を収集し、さらに解析する遺伝子の種類を増やし、遺伝子多型による運動効果の影響に関する解析結果をまとめる予定である。そのため、運動と動脈硬化に関わる遺伝子多型を用いて解析を行うためのPCRに必要な試薬と器具を中心に研究費を使用する。さらに、島嶼地域を訪問し、収集した死亡や罹患情報を収集する。また、解析結果を学会で発表し、論文作成を行う。さらに対象者を増やした上で、遺伝子多型の解析に必要なDNAの抽出は完了している。平成25年度は遺伝子多型に関する解析を進める予定である。運動と動脈硬化に関わる遺伝子多型を用いて解析を行うためのPCRに必要な試薬と器具を中心に研究費を使用する。さらに、島嶼地域を訪問し、特に死亡や罹患資料の収集を継続する。
MgcRacGAP/Cyk4によるサイトキネシス制御と細胞分化・増殖

我々が造血細胞の分化関連遺伝子として同定したマウスMgcRacGAPは間期の細胞では核内に存在し、細胞分裂期に分裂スピンドルの微小管に添ってmid body(中央体)に移動することが明らかになった。また、そのN末に存在するミオシン様ドメインを欠失し微小管に結合できない変異体やGAP活性陰性の変異体を細胞に強制発現するとサイキネシスがうまくいかなくなり、多核細胞が著明に増加することも判明した(Hirose et al.J.Biol.Chem.,2001)。これらの結果は、MgcRacGAPがサイトキネシスの完了に重要な役割を果たす分子であることを示している。最近、我々は中央体に移動したMgcRacGAPのみセリン残基にリン酸化を受けること見いだした。我々はこの実験結果に基づき、MgcRacGAPのセリンリン酸化がGAP活性の変化を誘導することがサイトキネシスの完了への引き金となっているという仮説をたて、リン酸化酵素の同定とリン酸化によるMgcRacGAPのGAP活性の変化を調べる予定で実験を行っている。リン酸化酵素の候補としてMgcRacGAPと同様の局在を示すCitronキナーゼ、AIM-1、Rhoキナ-ゼ、Polo様キナーゼの4つのリン酸化酵素を精製し、MgcRacGAPをリン酸化する活性を有するかどうか検討している。またリン酸化酵素を同定したあとは、リン酸化部位を同定し、MgcRacGAPのリン酸化によって何が惹起されるのかを調べていく予定である。
排泄物に非接触で既設便器に後付できるウロフロメータ創製に関する研究

本研究では開発中のウロフロメータの測定精度を医療機器と同等以上(測定誤差10%未満)とすることを目的とする。そのためセンサ配置の数と位置、測定精度向上のための尿流算出アルゴリズム改良に関する研究を実施する。
ベトナム中小製造企業における企業発展とラーニングに関する研究

本研究は、ベトナムをケースとして、企業が得る知識の吸収・実践・伝播(ラーニング)の過程について明らかにすることを主たる目的とする。具体的には次のことを明らかにする。(1)多期間のVietnam SME Surveyを利用し、ベトナム中小製造企業の技術効率性の変化とその決定要因をサブセクターごとに分析・比較する。(2)現地調査を通して、ベトナムおよび地理的・文化的・経済的に深い関係を持つ周辺国(タイ・ラオス等)の中小製造企業がどのような活動を介してラーニングを行っているのかを明らかにし、ベトナムとの比較を行う。
近代日本における工業地帯形成と都市空間の変容

近代日本における工業地帯化は、京浜、中京、阪神、北九州の四大工業地帯を中心に展開された。四大工業地帯では、1930年代に大都市圏のコントロールが大きな課題となり、それぞれ地方計画が策定された。地方計画について当時の都市計画関係の雑誌や、都市計画に関する会議に関する史資料を収集した。特に、近畿地方計画については、国際会議において研究発表を行った。京浜、中京、阪神、北九州における主要都市である川崎、四日市、尼崎、八幡に関しては重点的に都市計画関係の史資料の収集・整理も同時に行っており、今後、それぞれを比較検討しながら研究発表を行う予定である。一方で、大都市圏の周辺農村や地方において新興工業都市計画が策定されるようになった。これは四大工業地帯を中心とする工業の地方分散化を目指したものであり、地方において誕生する工業地域の原型となった。新興工業都市23地区に関する都市計画関係資料を収集した。新興工業都市の計画は、内務省の指導要領にもとづいて策定されており、画一的な計画標準に準拠して均質な都市空間が生み出されることになったと推定され、その点について研究会等において指摘した。また、日本製鐵株式会社の立地する広畑、日立製作所の立地する多賀についてはそれぞれ当該地区において市町村域を越える広汎な工業化が展開されており、特に注目すべき対象として詳細な調査を行った。日立周辺の工業化については、既存の企業城下町の研究成果とあわせて著書を刊行した。広畑については、旧日本製鐵株式会社による工業開発の事例として、釜石、八幡の都市建設の状況と比較しながら検討を行った。近代日本の工業地帯形成に関わる都市計画の実態について理解するために、都市計画協議会、都市問題会議など主要な都市計画に関する会議等の史料を収集した。また戦前の都市計画に関する「都市公論」「都市問題」等の雑誌を精査し、戦前の広域圏計画の策定状況について調査した。また阪神工業地帯については尼崎市の市議会録を閲覧するとともに、都市計画関係の資料を収集した。また大阪については雑誌「大大阪」の広域圏計画に関する資料をすべて収集し、その実態について把握した。近畿地方計画試案などさまざまな計画案が策定されており、近畿圏の都市計画技術者の交流がその後の都市形成に大きな影響を及ぼしていたと推定されるさまざまな事実を発見した。その一方で、京浜工業地帯の中核都市である川崎市の議会録関係資料や北九州工業地帯の5都市の都市計画に関する資料を収集した。また、戦前の広域圏都市計画は、占領下の都市計画の影響も受けているため、その比較検討をおこなう素材として北京市の都市計画史について調査し、報告した。また戦前の工業化にともなう都市形成について、工業地帯と比較分析する対象として、日立市の社宅街の形成史、茨城県真壁町の地場産業の近代化や牛久市の葡萄酒醸造場の建設による市街地の変化等についても調査し、その成果の一部を学術論文として公刊した。なかでも日立市では国土計画的な視点から実施された新興工業都市計面事業などにより、日立製作所の巨大工場が旧市街の外縁部に立地してゆくにつれて社宅街もその周囲に立地するようになり、「日立製作所工業地帯」ともいうべき特有の市街地空間が創出していたことを明らかにした。本年度は、阪神工業地帯の形成に大きな影響を及ぼした近畿地方計画について調査・分析を行い、その成果の一部については、国際学会において研究発表を行った(本年度論文受理、発表会は21年度4月)。アムステルダム国際会議以降、国土計画-地方計画-都市計画という三段階の計画を立案することが模索されており、戦前都市計画の大きな潮流ともなっていた。ところが、地方計画に関する研究は少なく、近畿圏の地方計画について全体的に明らかにした点で意義があったといえる。地方計画は、全国都市計画協議会、全国都市問題会議など都市計画技術者が一同にあつまる全国的な会議において主題として取り上げられており、さまざまな試案が報告されていた。近畿の場合、二府五県を地方計画の範囲として計画が立てられており、特に道路計画は戦後の高速道路網に大きな影響を与えていたと想定される。戦時下には工業の地方分散化が国策として展開されており、近畿圏では大阪、京都、神戸を中心に計画が具体的に策定されていたことが明らかとなった。首都圏の東京を中心とした同心円モデルの計画とは異なり、三都市を中心とする多心型モデルの計画であったところに特徴があった。したがって都市計画技術者たちの交流がとりわけ大きな意味を持っていたと考えられる。他方、工業地帯化が展開された中心的な都市として尼崎、広畑などを事例に個別研究を行っており、国や県レベルの政策、例えば、国道建設や港湾建設、新興工業都市計画などとも密接な関係にあったことが明らかになりつつある。地方計画と都市計画との関係について検討する素材を提供したという点に本研究の意義と今後の展開への期待がある。この点については来年度の研究課題とする予定である。

これは四大工業地帯を中心とする工業の地方分散化を目指したものであり、地方において誕生する工業地域の原型となった。新興工業都市23地区に関する都市計画関係資料を収集した。新興工業都市の計画は、内務省の指導要領にもとづいて策定されており、画一的な計画標準に準拠して均質な都市空間が生み出されることになったと推定され、その点について研究会等において指摘した。また、日本製鐵株式会社の立地する広畑、日立製作所の立地する多賀についてはそれぞれ当該地区において市町村域を越える広汎な工業化が展開されており、特に注目すべき対象として詳細な調査を行った。日立周辺の工業化については、既存の企業城下町の研究成果とあわせて著書を刊行した。広畑については、旧日本製鐵株式会社による工業開発の事例として、釜石、八幡の都市建設の状況と比較しながら検討を行った。
細菌感染症発症機構の分子生物学的手法による解析とその治療への応用

平成10年9月24日25日に、全研究班員が岡山に集合し1泊2日の研究会を開催した。各人が本年度の研究内容を約30分程発表し、ついで1020分間程討論を行った。討論の内容は実験手技、結果に対するもののみでなく、治療や予防への応用、あるいは生命現象との関わりに注目し、特定領域研究への発展ができるかの点も検討した。各人の研究成果として、ポツリヌス菌、ウェルシュ菌、ジフテリア菌、大腸菌、ピロリ菌の産生する各毒素の構造と機能の解析、赤痢菌やリステリア菌の細胞内侵入機構の解析、細菌としては初めてのcADPR合成酵素の発見、内毒素や細菌感染により生じる免疫異常反応の解析、腸球菌の薬剤耐性機序の解析、ボツリヌス中毒や0157感染症に対する予防ワクチンの開発、ヒト好中球が産生するcap18あるいは大黄由来抗菌活性物質の治療への応用など、多くの知見が発表された。特定領域研究への応募に関しては本年度は見送るが、今後は、1)毒素の作用機構を利用した、生体でのシグナル伝達、細胞の増殖や構築あるいは物質の取込み、輸送、分泌システムなどの解析、2)細菌感染より惹起される免疫異常により発症する疾患の解析、3)新しい発想(方法)による効果的なワクチンの開発、4)抗生物質のみに頼らない治療法の開発、などに焦点を合わせた研究を、これまで以上に班員外の研究者とも共同研究を進めること、また、これまでのように、班員全員で特定領域に応募するのではなく、上記のテーマの中から、その成果および将来への展望が飛躍的に望まれるものを選定して行う、ということを決定した。