hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞内TDP-43蓄積細胞および動物モデルの構築とその応用

我々が開発した細胞内TDP-43蓄積細胞モデルを利用して,これらの凝集体形成を抑制する低分子化合物の探索を行った。その結果,植物由来のポリフェノールであるゴシペチンを含む数種類の化合物に,細胞内TDP-43蓄積を抑制する効果があることを見いだし,これらの特許申請を行った。これらの化合物は,筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭葉変性症(FTLD-TDP)の新たな治療薬となる可能性がある。FTLDおよびALS患者脳に蓄積するTDP-43は,ユビキチン化,リン酸化,断片化といった翻訳後修飾を受けていることが応募者らにより明らかにされている。そこで,培養細胞を用いて,患者脳に蓄積するTDP-43の特徴を有する細胞内蓄積モデルの作製を試みた。核移行シグナルおよびその周辺の配列の欠損変異体を神経芽細胞SH-SY5Y細胞に発現させたところ,細胞内凝集体が形成された。またそれらの発現細胞にプロテアソーム阻害処理をした場合に,核内および細胞質にTDP-43陽性の凝集体が形成された。これらの予備的なモデルのさらなる至適化を現在行っている。患者脳に特異的に蓄積するTDP-43の生化学的特徴の一つとして,25 kDaのC末端断片の存在が示されている。このことは,全長よりもTDP-43断片の方が細胞内において凝集しやすいことを示唆する、これらの断片を患者脳より精製し,プロテオミクス解析を行い,その切断部位の同定を試みた。その結果、219から始まる断片および247から始まる断片の2種類を同定することに成功した。また,同定したこれらの断片を培養細胞に発現させたところ、断片の単独発現でも細胞内凝集体が形成できることを確認した。さらに、いくつかの断片とGFPとの融合タンパク質をそれぞれ単独で細胞に発現させると,一部の融合タンパク質において,リン酸化およびユビキチン化されたTDP-43断片の細胞内凝集体の出現を観察した。現在、これらの細胞内TDP-43凝集モデルを利用し、これらの凝集を抑制する化合物のスクリーニングを行っている。今年度は,TDP-43のC末端断片の意義について検討した。凝集性の高いC末端断片を細胞に一過性に発現させても顕著な細胞死は認められず,その細胞毒性は確認できなかった。また,この断片に家族性筋萎縮性側索硬化症患者から見いだされたTDP-43の変異を導入しても,その毒性は認められなかった。以上の結果より,TDP-43の凝集体形成による神経毒性というより,C末端断片による凝集体に全長TDP-43が巻き込まれることによるTDP-43の機能喪失による神経毒性の方が病態に関与している可能性も示唆された。また,上記TDP-43のC末端断片による凝集体モデルを用いた,凝集体抑制効果のある化合物のスクリーニングを行った。市販の化合物ライブラリー(約1200種類)を用いて,GFPタグの付いたC末端断片による凝集体形成の阻害効果について,フローサイトメーターによる解析およびイムノブロット解析を行った。現在解析結果をまとめているところだが,数十種類の既存薬剤に阻害効果が認められており,今後更に詳細に解析を進める予定である。さらにトランスジェニックマウスの作製についても進めている。現在,上記TDP-43のC末端断片を発現するマウスや種々の欠損変異体を発現するマウスを作製しており,解析を進めている。現在これらのマウスにおいて,運動機能の異常や脳や脊髄における異常TDP-43の蓄積は認められていない。まだ生後数ヶ月のものが多く,今後加齢に伴ってこれらの異常が出ることが期待されるので,解析を続けていく予定である。今年度は,筋萎縮性側索硬化症(ALS)および前頭側頭葉変性症(FTLD)の新たな治療薬の開発を目指して,TDP-43の細胞内凝集体形成を抑制する低分子化合物の探索を行った。今回試験した化合物は,我々が開発した細胞モデルの実施許諾契約を締結した国内製薬企業から提供された7化合物(化合物AG)および我々が所有する化合物ライブラリーのディメボンあるいはポリフェノール化合物であるプルプロガリン(2L)およびゴシペチン(1B)である。これらを用いて,TDP-43の欠損変異体(deltaNLS&187-192)およびC末端断片(GFP219-414)の発現による細胞内凝集体形成の抑制効果について試験した。まず,GFP219-414の凝集体形成に関して化合物の効果を調べたところ,ポジティブコントロールとして使用したディメボンは,GFP219-414発現による凝集体形成を効率よく阻害したが,化合物A,B,C,2Lおよび1Bには,いずれもC末端断片の凝集体形成を抑制しなかった。

また,核移行シグナルおよびその周辺配列の欠損変異体(deltaNLS&187-192)の発現による細胞内凝集体形成に対する化合物の効果について検討した結果,ポジティブコントロールとして使用したディメボンでは,約80%の凝集体形成の抑制効果が認められた。一方,化合物A,B,E,Fおよび1Bにおいても,ディメボンと同様に,4050%程度の阻害効果が認められた。また,化合物Cおよび2Lには,そのような抑制効果は認められなかった。以上の結果より,今回見いだされた化合物は,ALSやFTLDの新たな治療薬として,今後さらに動物レベルでの基礎的な試験などを積み重ね,さらに開発されていくことが大いに期待される。当初の計画の通り,年度ごとに順調に遂行されている。トランスジェニックマウスについては,その解析に加齢を伴うため時間がかかるが,最終年度にある程度の結果は報告できるものと思われる。24年度が最終年度であるため、記入しない。最終年度は,主にトランスジェニックマウスの解析が中心となるため,マウスの加齢やその解析などに時間がかかることが予想されるが,現在はほぼ計画通りに飼育できている状況なので,当初の計画通りの解析結果が出るものと思われる。
日本列島に固有のハネカクシ科甲虫(昆虫網)の分布とその成立

本研究では,日本国内(北海道,東北地方,関東地方,中部地方,近畿地方,中国地方)でハネカクシの調査を行った.そして,それらの調査で得た標本と従来から手元にある標本等を合わせて利用し,ヒメキノコハネカクシ属ハネカクシ等の分類学的研究を行った.雄交尾器の構造を詳しく比較することによって,日本列島に固有に分布するヒメキノコハネカクシの14新種および2新亜種,南西諸島および台湾に分布する新種を1種発見し,それらの記載を行った.加えて,日本列島に固有のヒメキノコハネカクシの既知種を2種,および東アジアに固有の既知種1種,再記載した.ハネカクシの分布様式は,通常,東日本型,西日本型,南西諸島型,広域分布型の4タイプに分類できるが,今回発見されたヒメキノコハネカクシ属に属する15新種を,分布様式から見てみると,東日本型(1種),西日本型(6種),南西諸島型(6種),広域分布型(2種)となった.私は以前日本列島に固有のハネカクシの分布の成立に関する仮説を立てたが(Naomi,1991,Bulletin of the Biogeographical of Japan,Volume 46:1-20),今回得られた上述のヒメキノコハネカクシの分布資料が,私の仮説を支持するかどうかについて議論した.メダカハネカクシ属ハネカクシに関しては,雄後尾器の形態について,詳しく調べた.その結果,S.indubius種群に属する2新種が関東地方から,S.syugen種群に属する2新種が中部地方から,発見された.これらの新種は,近い将来記載する予定である.本研究では,日本国内(北海道,東北地方,関東地方,中部地方,近畿地方,中国地方)でハネカクシの調査を行った.そして,それらの調査で得た標本と従来から手元にある標本等を合わせて利用し,ヒメキノコハネカクシ属ハネカクシ等の分類学的研究を行った.雄交尾器の構造を詳しく比較することによって,日本列島に固有に分布するヒメキノコハネカクシの14新種および2新亜種,南西諸島および台湾に分布する新種を1種発見し,それらの記載を行った.加えて,日本列島に固有のヒメキノコハネカクシの既知種を2種,および東アジアに固有の既知種1種,再記載した.ハネカクシの分布様式は,通常,東日本型,西日本型,南西諸島型,広域分布型の4タイプに分類できるが,今回発見されたヒメキノコハネカクシ属に属する15新種を,分布様式から見てみると,東日本型(1種),西日本型(6種),南西諸島型(6種),広域分布型(2種)となった.私は以前日本列島に固有のハネカクシの分布の成立に関する仮説を立てたが(Naomi,1991,Bulletin of the Biogeographical of Japan,Volume 46:1-20),今回得られた上述のヒメキノコハネカクシの分布資料が,私の仮説を支持するかどうかについて議論した.メダカハネカクシ属ハネカクシに関しては,雄後尾器の形態について,詳しく調べた.その結果,S.indubius種群に属する2新種が関東地方から,S.syugen種群に属する2新種が中部地方から,発見された.これらの新種は,近い将来記載する予定である.本年度は,北海道,東北地方,関東地方,および関西地方において,ふるい法を用いて調査・採集を行った.調査対象は,種分化が著しいメダカハネカクシ亜科(Steninae)及びシリホソハネカクシ亜科(Tachyporinae)ハネカクシを中心に行った.北海道の調査により,ドウボソメダカハネカクシ(Stenus macies Sharp)種群の研究が進んだ.研究の結果,雄交尾器の先端が細く,その形状が,本州産の形状と異なり,多型を示していることが解った.福島県の調査では,Sepedophilus pedicularius Gravenhorst種群等の研究が進展した.この種群は,これまで国内ではS.pedicularius1種しか記録がないが,今回の調査では,雄交尾器形態が明らかに異なる(内帯毛基部の骨片がない)種が,採集されたので,新種として,記載する予定である.関東北部の調査では,サンチラメダカハネカクシ(Stenus santira Naomi)の研究が進んだ.雄交尾器側片は,中部地方の標本では,長く,先端に長毛を供えているが,この地域では短く,単毛を供えていると言うことが解った.関西の調査では,S.pedicularius種群の調査が進んだ.S.pediculariusでは,内帯毛基部の骨片は,四角形をしているが,関西の種では縦長の三角形をしていた.この構造は,精包を雌に渡すときに利用される重要な構造であることから,新種と考えられる.よって,新種として記載する予定である.今回の申請課題の研究結果として,裏面の通り3つの論文発表を行った.第1報では,シリホソハネカクシ亜科Sepedophilusに属する日本列島に固有の4新種を記載した.第2報では,屋久島から記載されていたSepedophilus simulans Nak. et al及び,S.tristiculus(Weise)を再記載した.第3報では,同属に属する日本固有の3新種1亜種を記載した.本年度は,中部地方,関東地方,および中国地方において,ふるい法を中心に,調査・収集を行った.

調査は,種分化が著しいシリホソハネカクシ亜科(Tachyporinae)およびメダカハネカクシ亜科(Steninae)ハネカクシを中心として行った.中部地方の調査は,佐渡島で行った.本島では,これまでStenus indubius種群のハネカクシ,およびLomechusa属ハネカクシは知られていなかったが,今回初めて発見することが出来た.岡山県の臥牛山を中心とした調査では,Steuns enmaおよびS.yamajiiを中心に,メダカハネカクシの分布を調査した.また,Sepedophilus pedicularius種群のハネカクシの収集も同時に行った.千葉県の高宕山を中心とした調査では,Stenus disterminusを高宕山から,.S.kiyosumiensisを南房総の千倉町から新記録として記録した.また,本年採集した後者の種と,手元にある神奈川県の丹沢山系に分布する新種のStenussp.(新種)の比較から,両種が非常に近縁であることが分かった.おそらく,両種の共通祖先種は,かつて南房総と神奈川県が陸続きであった頃,その領域に広く分布していたと予想される.なお,今回の申請課題の研究結果として,裏面に挙げた1つの論文発表を行った.日本産のSepedophilus pedicularius種群に属するハネカクシは,すべて新種および新亜種であることが分かったので,日本列島の様々な地域から8新種1新亜種を記載した.そのとき,雄交尾器の中央片の内部にある基部管(basal tube)の長さが,種によって異なっていることが分かった.本年度は,平成9-10年度で調査できなかった地域(静岡県,長野県など),あるいは調査が不十分な地域(千葉県,栃木県など)において,メダカハネカクシ属Stenus(Steninae Stenus indubius種群の調査を行った.千葉県南部および栃木県北部の山地で行った調査では,Stenus indubius種群の調査を行った.千葉県では,S.Kiyosumiensisの新産地を見出した.栃木県では,多くのメダカハネカクシを収集したが,それらを詳しく調べた結果,その中にこの種群に属する1新種が含まれていることが解った.この新種については,近い将来新種として記載する予定である.7月末から8月初めには,富士山の北部および東部山麓において調査を行った.この調査では,メダカハネカクシ属Hypostenus亜属の3新種が得られた.そのなかの1種は,富士山の北部山麓であるスバルラインの終点部の森林落葉下から,別の1種は東部山麓にあるアザミラインの終点部の森林落葉下から採集された.詳しい外部形態や交尾器構造の比較から,これらの2種は,いずれも近畿地方から記載されたS.syugenに近縁な種であり,結果的に,同じ山の山麓で異所的に種分化したものらしいということが解った.最後の1種は,スバルラインの終点の森林落葉下から採集されたものである.本種は,富士山の青木が原から記載されたS.nyoraiに近縁な種であった.これらの3新種は,近い将来記載する予定である.なお,本年度は,本研究の3年目の最終年度であるため,この3年間に得られた資料等を踏まえ,日本列島に固有のハチカクシ科甲虫の分布とその成立について議論した.
人口減少時代における低未利用地の創造的再編による都市の成熟化に関する研究

平成30年度には、以下の調査および実践的研究活動を行った。1空き地の菜園利用(福井市市街化区域):福井市市街化区域に多く点在する空き地の菜園利用の実態について、菜園利用者、菜園意見者、未利用地地権者へのヒアリングやアンケート調査を実施し、空き地の菜園利用の実態把握を行った。そして、調査結果を元に、居住者や自治体担当者との意見交換会を実施した。さらに、福井市資産税課にヒアリングを行い、空き地の菜園利用に関する税制面での仕組みの把握を行った。2空き地の複数区画利用(坂井市非線引きエリア):福井県坂井市において、開発から25年以上経ち、敷地規模が3ha以上の15の住宅地を対象に、空き地率、区画統合率、路線価などの把握を行った。その上で、区画統合率の高い3地区を対象に、居住者や低未利用地の地権者へのヒアリングやアンケート調査を実施し、空き地の複数区画利用の実態把握を行った。3非集約エリアの空き地の管理・活用(あわら市非線引きエリア):福井県あわら市において、立地適正化計画における居住誘導区域外に位置し、空き地率が約8割で雑草繁茂が激しい郊外住宅地を対象に、居住者や低未利用地地権者へのヒアリングやアンケート調査を実施し、居住者の居住実態と低未利用地所有者の土地利用実態の把握を行った。4土地の使用権交換と産学官連携による駐車場の屋外広場化(福井市中心市街地):福井市中心市街地にある駐車場活用広場「新栄テラス」の産学官連携による発展的継続に向けて、地元商店街や福井市と連携しながら、実践的に可能性の模索を行った。1空き地の菜園利用(福井市市街化区域):調査結果を踏まえた居住者との意見交換において、地域交流と情報交換の核となるよう、コミュニティ菜園を今後実践的に取り組むことになった。2空き地の複数区画利用(坂井市非線引きエリア):調査結果を踏まえて、自治会や坂井市、アーバンデザインセンター坂井などと、有意義な意見交換を行うことができた。3非集約エリアの空き地の管理・活用(あわら市非線引きエリア):調査結果を踏まえて、地権者へコンタクトをとり、雑草の管理に関する居住者グループを立ち上げ、実験的に活動を試みることになった。4土地の使用権交換と産学官連携による駐車場の屋外広場化(福井市中心市街地):当初、H30年度で終了予定であった新栄テラスは、産学官連携による試行錯誤の結果、H31年度からはNPO法人として新たな運営体制で活動を継続することになった。上記の調査結果を学術論文としてまとめると共に、調査結果を踏まえて上記の提案が社会的に意義ある活動となるよう、様々な主体とも連携しながら、実践的研究プロジェクトとしても取り組んでいきたい。

上記の調査結果を学術論文としてまとめると共に、調査結果を踏まえて上記の提案が社会的に意義ある活動となるよう、様々な主体とも連携しながら、実践的研究プロジェクトとしても取り組んでいきたい。国内での調査対象地の自治会の反応や状況的に、H30年度は、当初想定していたよりも多くの調査対象地区における国内での実態調査を先に進めた方が良いと判断し、H30年度に計画していた海外事例調査についてはH31年度に実施することに変更したため、次年度使用額が生じた。したがって、次年度使用額はH31年度の海外事例調査の実施費用に使用する。
日本企業の輸出価格設定行動とインボイス通貨選択の決定要因に関する研究

本研究は、日本の輸出企業の価格設定(インボイス通貨選択)行動を詳細な輸出品目のレベルで分析する実証研究である。特に対東アジア輸出に焦点を当てながら、HS9桁分類の日本の貿易統計を用いて、為替レートのパススルー率で計測される日本企業のインボイス通貨選択行動を、品目別・輸出相手国別に分析した。その研究成果は2007年12月にニュージーランドで開催された国際学会、Modelling and Simulation Society of Australia and New Zealand(MODSIM07)で発表し、同学会の査読付きProceedingsに掲載された。平成18年度中に、財務省が公表している詳細な日本の貿易データを活用して、1988-2005年までの日本の輸出のデータセットを整備した。この財務省データから、HS-9桁分類の詳細な品目ごとに、輸出額と輸出量のデータが得られる。さらに各品目のデータの輸出相手国別内訳も明らかになる。これら輸出額と輸出量のデータを基に、単位価格(Unit Value)を各品目別、輸出相手国別に計算している。すでに20品目以上の品目を選択し、35の輸出相手国ごとにデータを分類している。平成18年度中にOLSによる単純な回帰分析を行って、予備的実証分析を終えている。しかし、単位価格のデータはノイズが多く、単純な回帰分析では必ずしも満足な結果は得られていない。平成18年度後半から、先行研究に従って回帰式を拡張して推定するだけでなく、Kalman Filterの手法を応用したTime-varying parameter modelの推定まで研究を進めた。その研究成果を平成19年12月にニュージーランドで開催されるModelling and Simulation Society of Australia and New Zealandの国際大会(MODSIM07)で報告することが決定している。平成19年度には論文の最終版を完成させて上記学会に提出し、学会で得られたコメントを基に再度改訂を行う計画である。最終的な研究成果は英文のレフリー制の学術雑誌に投稿することを目標としている。平成19年度前半までに日本の主要な輸出品目(HS-9桁分類)のデータ30品目以上を収集し、35カ国の主要な輸出相手国ごとに分類して、データセットを構築した。これは財務省が公表している詳細な日本の貿易データを用いて作成したものである。同貿易データからは、HS-9桁分類の品目ごとに、輸出額と輸出量のデータが入手可能である。これら1988年1月から2006年12月までの輸出額と輸出量のデータを基に、単位価格(Unit Value)を各品目別、輸出相手国別に計算して、日本企業の輸出のパススルー率を計測した。具体的にはOLSによる回帰分析を行って、短期のパススルー率を推計している。この実証分析の成果をまとめて、平成19年12月にニュージーランドで開催された国際学会、Modelling and Simulation Society of Australia and New Zealand (MODSIM07)で論文発表を行った。また同論文は上記の国際学会(MODSIM07)の査読付主Proceedingsに掲載されている。本研究の特徴は、(1)特に対東アジア輸出に焦点を当てながら、為替レートのパススルー率で計測される日本企業のインボイス通貨選択行動を、品目別・輸出相手国別に分析している点にある。HS9桁分類の日本の貿易統計を用いて、先行研究よりはるかに多い数十品目のデータを基に日本の主要輸出相手国(35カ国)別にパススルー率を推計している。また、(2)日本銀行が公表する輸出価格指数データを基に、日本の輸出入のインボイス通貨選択行動を詳細な品目レベルで推計する手法を開発した。この新しい分析手法によって、品目別のインボイス通貨比率を時系列で分析することが可能となった。先行研究では明らかにされなかったインボイス通貨選択の実態を詳細な品目レベルで解明している点が、本研究の貢献である。すでに上記(1)の研究成果は平成19年12月にニュージーランドで開催された国際学会、Modelling and Simulation Society of Australia and New Zealand(MODSIM07)で発表し、同学会の査読付きProceedingsに掲載されている。平成20年度は上記(2)の研究を進め、平成20年度末の時点で実証分析をほぼ完了した。現在、Working Paperを作成中である。Working Paperが完成次第、国内外の学会に投稿し、論文発表の機会を得る計画である。また、学会発表を通じて論文をさらに改訂し、最終的には海外の英文査読付き学術雑誌に投稿することを目指す。
非線形偏微分方程式における界面運動と爆発現象の研究

本申請研究では,確率論や無限次元力学系の理論を取り込んだ漸近解析の手法を開発し,これと数値シミュレーションを併用しながら,界面運動と爆発現象に関連した非線形問題の理論的解明を目指した.具体的には,以下のテーマについて成果が得られた.(1)Allen-Cahn型の非線形拡散方程式の特異極限に関する精密な評価,およびFitzHugh-Nagumo方程式系に対する同様の結果を与えた.(2)非線形拡散方程式の爆発解の大域的ダイナミクスを明らかにした.力学系における従来の大域アトラクターの理論を,爆発解を含む形に拡張することで詳細な情報を得ることができた.(3)非線形熱方程式におけるタイプ2爆発解の爆発オーダーを「組みひも群の理論」を用いて決定した.(4)係数が格子周期性をもつ2次元平面上のAllen-Cahn型方程式の定常解の構造を変分法の視点から解明した.(5)境界がノコギリの歯状をした2次元帯状領域上で界面の曲率運動方程式を考え,そこに現れる周期進行波について,境界のギザギザを細かくしていった極限(均質化極限)で何が起こるかを解明した.(6)確率論的立場から,流体力学極限で得られる偏微分方程式の性質を調べた.(7)種々の自由境界問題に現れる界面の正則性を調べた.(8)曲率運動方程式に現れるV字型進行波の安定性を証明した.本申請研究では,確率論や無限次元力学系の理論を取り込んだ漸近解析の手法を開発し,これと数値シミュレーションを併用しながら,界面運動と爆発現象に関連した非線形問題の理論的解明を目指した.具体的には,以下のテーマについて成果が得られた.(1)Allen-Cahn型の非線形拡散方程式の特異極限に関する精密な評価,およびFitzHugh-Nagumo方程式系に対する同様の結果を与えた.(2)非線形拡散方程式の爆発解の大域的ダイナミクスを明らかにした.力学系における従来の大域アトラクターの理論を,爆発解を含む形に拡張することで詳細な情報を得ることができた.(3)非線形熱方程式におけるタイプ2爆発解の爆発オーダーを「組みひも群の理論」を用いて決定した.(4)係数が格子周期性をもつ2次元平面上のAllen-Cahn型方程式の定常解の構造を変分法の視点から解明した.(5)境界がノコギリの歯状をした2次元帯状領域上で界面の曲率運動方程式を考え,そこに現れる周期進行波について,境界のギザギザを細かくしていった極限(均質化極限)で何が起こるかを解明した.(6)確率論的立場から,流体力学極限で得られる偏微分方程式の性質を調べた.(7)種々の自由境界問題に現れる界面の正則性を調べた.(8)曲率運動方程式に現れるV字型進行波の安定性を証明した.俣野は,ある種の非線形熱方程式の爆発問題を研究し,球対称な解のクラスの場合,爆発時刻以降に延長できる弱解は,すべて即座に滑らかさを取り戻すこと,すなわち特異点が一瞬にして消滅することを示した(文献1).また,FitzHugh-Nagumo方程式を含む反応拡散系について,その特異極限として現れる界面方程式を厳密にみちびいた(M.Alfaro, D.Hilorst両氏との共同研究,投稿中).舟木は,特異性をもつ非線形偏微分方程式の流体力学極限について研究した(文献2).ヴァイスは,個体燃焼モデルの1次近似として得られる不安定偏微分方程式を研究し,2次非退化解と呼ばれるクラスの解が部分正則性をもつこと,および極小解が正則性をもつことを示した(G.Monneau氏との共同研究).さらに,J.Andersson氏との共同研究によって,特異点を有する解の例と退化解の例を構成した(文献3).谷口は,平面上のAllen-Cahn方程式(双安定な非線形項をもつ拡散方程式)に現れるV字型進行波の存在およびその安定性についての研究をこれまで続けてきた.今回,Allen-Cahn型の拡散方程式の特異極限として得られる曲率流方程式に現れるV字型進行波や直線上進行波の安定性を調べ,遠方で減衰しない所期擾乱に関してこれらの進行波が漸近安定となる十分条件を与えた(文献4).水町は,非線形シュレディンガー方程式の定常波で基底状態でないものの不安定性を詳しく論じた(文献5).中村は,Allen-Cahn型の拡散方程式の特異極限として得られる曲率流方程式を考察し,平面上の定常スパイラル波(形を変えずに一定速度で回転するスパイラル状解)のすべての形を完全に決定することに成功した(文献6).以前の研究では,曲率以外の駆動項が0で形状が凸の場合しか知られていなかったが,今回の研究は,これを大幅に一般化した.なお,これらのスパィラル解の安定性はまだ未解決である.本年度の研究では,主として界面運動と進行波に関する成果が得られた.爆発現象についても大きな進展があったが,成果の発表は来年度に持ち越されることとなった.具体的な成果は以下の通りである.俣野は,係数が格子周期性をもつ

2次元平面上のAllen-Cahn型方程式に関連した変分問題を考察し,複数の遷移層をもつ解が存在するためには,単一遷移層解の集合が様相構造をもたない(すなわち内部にギャップをもつ)ことが必要十分であることを示した(文献1).俣野と中村は,境界がノコギリの歯状をした2次元帯状領域において界而(曲線)の曲率運動方程式を考え,そこに現れる進行波の速度を調べた.境界が空間周期的に波打つ場合,この進行波は,「周期進行波」として特徴づけられる.ノコギリの歯の間隔を限りなく小さくしていった均質化極限において,進行波の平均速度がどのような値に収束するかを決定した(文献2).ヴァイスは,2相膜問題に現れる自由界面の正則性を研究し,アレキサンドロフの反射法に基づく交点数評価の手法を用いて,界面が2本の滑らかな曲線の和集合であること,およびその安定性を証明した(文献3).谷口は,平面上の曲率流方程式に現れるV字型進行波の安定性を研究し,従来は遠方で減衰する摂動に対してしか知られていなかった安定性の結果を,遠方で減衰しない摂動を含む場合に拡張することに成功した(文献4).水町は,2次元の非線形シュレディンガー方程式に現れるソリトン解の不安定性を示した(文献5).中村は,相分離を記述するある種のモデル方程式を考察し,解の分岐の様子を詳しく解明した(文献6).(1)俣野は,空間1次元の非線形拡散方程式の解のダイナミクスを力学系の視点から論じ,大域的アトラクターに関する従来の理論を解の爆発現象を取り込む形に拡張して,その構造をを解析学的手法と位相的手法を併用して調べた。これにより,爆発時の解のプロファイルの多様性について新しい知見を得た(文献[1])。(2)ある種の非線形拡散方程式においては,拡散係数などのパラメータを0に近づけた特異極限で不連続な「界面」をもつ解が現れる。俣野は,空間的非一様な係数をもつ競争拡散系とその特異極限について詳細に論じ,初期段階で起こる界面の生成とその後の界面運動の両方について精密な評価式を導いた(文献[2])。(3)俣野は,摂動項を含むAllen-Cahn型方程式とFitzHugh,Nagumo型の反応拡散系の特異極限について論じ,上記(2)と同様に,初期段階で起こる界面の生成とその後の界面運動の両方について精密な評価式を導いた(文献[3])。(4)ヴァイスは,個体燃焼理論で1次近似モデルとして現れる不安定な偏微分方程式研究し,2次非退化解の部分正則性を証明するとともに,任意のminimizerが正則であることを示した。(5)谷口は,空間3次元のAllen-Cahn方程式において,等高面が遠方で角錐に漸近する「角鋸型進行波解」の存在を証明した。Allen-Cahn方程式において,この角錐型進行波は進行方向の軸に関して回転非対称であり,空間的異方性をもたない等方的な反応拡散モデルにそのような進行波があることを初めて示した。(6)中村は,反応拡散系に現れるスパイラルパターンの簡略化モデルとして,形を変えずに一定速度で回転する定常スパイラル波をある程の常微分方程式を用いて定式化し,スパイラル波のパターンの多様性について詳細な考察を行った。
ヘムオキシゲナーゼの構造と機能との関連(特に酸素活性化について)

ミクロソーム酵素であるヘムオキシゲナーゼには二つのイソ酵素がありそれぞれHO-1,HO-2と呼ばれている.ヘムは本酵素によりヒドロキシヘム,ベルドヘム,ビリベルジン・鉄錯塩を経てビリベルジン,CO,鉄イオンに酸化的に分解される.この反応に必要な電子はやはりミクロソーム酵素であるシトクロムP-450還元酵素によって供給される.ヘムだけではなくヒドロキシヘム,ベルドヘムからの反応でもそれぞれ一分子の酸素が利用される.従って,三つの連続したモノオキシゲナーゼ反応が一つの酵素蛋白の上で起こっていることになる.COはヘムの二価鉄に強い親和性を有するためCOは種々のヘム蛋白質の機能を阻害する.本反応の生成物の一つとしてCOが生ずるが,何故,このCOがヘム分解反応を阻害しないかは興味ある課題であった.そこで今年度は主にこの点について研究を行った.その結果次ぎの事実が知られた.1.HO-1とHO-2に結合したヘム鉄の酸素やCOに対する結合能は両者とも殆ど同じであった.2.酸素親和性はミオグロビンの場合に比べ30-90倍と極めて高かった.これは酸素結合速度はミオグロビンの場合と同じであるが,酸素解離速度が極めて遅いことによるためであった. 3.一方,CO親和性は酸素親和性とほぼ同程度であった. 4.還元型ヒドロヘキシムとの酸素及びCO親和性もヘムの場合と同様の結果であった. 5.ベルドヘムの場合はCO親和性は他のヘム蛋白質に比べ極端に低かった.以上の実験事実と,ヘムオキゲシナーゼ反応で生じたCO濃度は反応場での酸素濃度よりも極めて低い事実とを考え合わせると,本反応で生じたCOは本反応を殆ど阻害しない理由が解明出来たことになる.一般のヘム蛋白質ではCO親和性は酸素親和性よりもかなり高いのに対し本酵素に結合したヘムの場合はそうではなかった.この点の解明は今後の大きな課題の一つである.ミクロソーム酵素であるヘムオキシゲナーゼには二つのイソ酵素がありそれぞれHO-1,HO-2と呼ばれている.ヘムは本酵素によりヒドロキシヘム,ベルドヘム,ビリベルジン・鉄錯塩を経てビリベルジン,CO,鉄イオンに酸化的に分解される.この反応に必要な電子はやはりミクロソーム酵素であるシトクロムP-450還元酵素によって供給される.ヘムだけではなくヒドロキシヘム,ベルドヘムからの反応でもそれぞれ一分子の酸素が利用される.従って,三つの連続したモノオキシゲナーゼ反応が一つの酵素蛋白の上で起こっていることになる.COはヘムの二価鉄に強い親和性を有するためCOは種々のヘム蛋白質の機能を阻害する.本反応の生成物の一つとしてCOが生ずるが,何故,このCOがヘム分解反応を阻害しないかは興味ある課題であった.そこで今年度は主にこの点について研究を行った.その結果次ぎの事実が知られた.1.HO-1とHO-2に結合したヘム鉄の酸素やCOに対する結合能は両者とも殆ど同じであった.2.酸素親和性はミオグロビンの場合に比べ30-90倍と極めて高かった.これは酸素結合速度はミオグロビンの場合と同じであるが,酸素解離速度が極めて遅いことによるためであった. 3.一方,CO親和性は酸素親和性とほぼ同程度であった. 4.還元型ヒドロヘキシムとの酸素及びCO親和性もヘムの場合と同様の結果であった. 5.ベルドヘムの場合はCO親和性は他のヘム蛋白質に比べ極端に低かった.以上の実験事実と,ヘムオキゲシナーゼ反応で生じたCO濃度は反応場での酸素濃度よりも極めて低い事実とを考え合わせると,本反応で生じたCOは本反応を殆ど阻害しない理由が解明出来たことになる.一般のヘム蛋白質ではCO親和性は酸素親和性よりもかなり高いのに対し本酵素に結合したヘムの場合はそうではなかった.この点の解明は今後の大きな課題の一つである.
タンパク質の修飾とその細胞生化学的意義

加藤、牧田、立木らは、リソゾ-ム酵素である酸性ホスファタ-ゼ、β-グルクロニダ-ゼ及びシアリダ-ゼについて、それぞれ蛋白質のC末端部の修飾が局在性の変化をもたらすこと(加藤)、癌化により修飾が抑制されること(牧田)、膜結合型シアリダ-ゼのI及びII型のうち細胞の癌化により減少するシアリダ-ゼはII型であること(立木)などを明らかにした。勝沼は、リソソ-ムプロテア-ゼの代表的酵素であるカテプシン群の内在性阻害物質シスタチンの構造決定を行うとともに、その物質の阻害活性がグルタチオンによる修飾によって制御されていることを明らかにした。田代は、プロティンジスルフィドイソメラ-ゼの局在性がC末端部のペプチド部の分別的切断によって制御されていることを明らかにした。谷口は、赤血球のCu、Zn-スパ-オキサイドディスムタ-ゼ(SOD)が糖尿病患者では正常人の2倍の速度でグリケ-ションを受けること、及びグリケ-ションによるSODの不活性化の分子機構を明らかにした。堀内は、アルデヒド修飾蛋白質受容体の研究からグリケ-ションを浮けた蛋白質を特異的に結合する受容体の存在を確認した。大村は、ミトコンドリア蛋白質前躯体のプロセシング酵素を完全に精製し、その分子構造と前躯体プロセシングの反応機構を詳しく解析した。佐伯は、ピルビン酸脱水素酵素複合体のE_2の構造解析を行い、リポ酸とE_2の共有結合形成反応の解析を試みた。坪井は、蛋白質カルボキシメチル転移酵素による細胞内蛋白質のカルボキシメチル化反応を追究し、本酵素には細胞質型と膜結合型が存在することを見出した。次いでcDNAクロ-ニングによるそれらの一次構造解析を試み、細胞質型の一次構造を決定した。膜結合型は現在追究中であるが、両者の一次構造の解析結果を総合して、それら二型の局在化を制御する機構及び生理的意義を明らかにすることを試みている。加藤,勝沼,牧田らは,リソゾーム膜蛋白質の糖鎖による修飾がその蛋白質の局在化に及ぼす影響,カテブシンの特異的阻害物質シスタチンβのグルタチオン化がカテプシンに対する阻害活性を変動させる機構及びGlcNAcホスホトランスフェラーゼが糖鎖付加により活性変化を受ける機構をそれぞれ追究し,蛋白質が修飾されることによりその蛋白質の局在性あるいは活性が変化し,生物学的活性が制御されていると考えられることを明確に示した.大村,田代らはミクロゾーム酵素,カルボキシエステラーゼE1及びチトクロームPー450についてそれぞれミクロゾームへの定着とミクロゾーム内での分解の機構を酵素蛋白化学的並びに遺伝子工学的手法を用いて追究した.その結果,前者はミクロゾーム蛋白質の本オルガネラへの定着は蛋白質分子内のアミノ酸配列が関与するものであるが,特定の一種のアミノ酸配列によって行われるものではないことを明らかにした.

後者は,チトクロームPー450を含むミクロゾーム蛋白質の分解が糖鎖付加などの修飾が分解の発端となるのではなく,小胞体全体が貧食胞に摂取され分解されるものであることを明らかにした.立木,堀内らは細胞膜蛋白質のうち,シアリダーゼ及び修飾された蛋白質を特異的に結合するいわゆるレセプターについて解析を行い,膜結合性シアリダーゼには二種のものが存在すること,及びレセプターには幾つかの特異性の異なるものが存在することを突き止めた.坪井は,能神経細胞内に存在するカルボキシメチル転移酵素の基質蛋白質を解析し,微小管結合高分子量蛋白質とチューブリンがよくカルボシメチル化されること,またその他に分子量3万の細胞質蛋白質もよくメチル化されることを証明した.現在これらの実験事実をもとにして,老化促進マウスを使用して脳神経細胞細胞質蛋白質のメチル化能の変化と老化の関係を追究している.加藤、牧田、立木らは、リソゾームに局在する蛋白質の糖鎖による修飾または分子種の変化により、局在性あるいは量及び質が制御されることを詳しく解析した。勝沼は、シスタチンβの活性部位の構造解析を行うと共に、細胞培養系の培地に添加したシスタチンβガリソゾームプロテアーゼの活性を制御すること、並びに酵素の半減期を延長することを明らかにした。田代は、小胞体膜上で合成されるプロティンジスルフィドイソメラーゼの各種オルガネラへの分布を免疫電顕的に詳しく検討し、分泌されるものとオルガネラ膜に定着するものの仕分けがC末端の数個のアミノ酸により行われることを明らかにした。堀内は、グリケーションを受けた蛋白質が肝類洞細胞の細胞膜レセプターにより認識され、細胞内に取り込まれて速やかに血中より除去されることを見出し、糖尿病との関係を解析した。大村は、ミトコンドリア蛋白質前駆体のプロセシング酵素をラット肝ミトコンドリアより精製し、その均一標品を用いて構造と機能の関係を検討した。その結果、この酵素は55kDと52kDのポリペプチドよりなるヘテロダイマーであることなどを明らかにした。佐伯は、ピルビン酸脱水素酵素複合体のリポ酸アセチル転移酵素蛋白質のリポイル化反応を追究するために、アポ蛋白質の構造解析を行い一、三の新しい知見を得た。坪井は、ラット脳に存在する二種類の蛋白質カルボキシメチル転移酵素(PCM)の構造を知る目的で、PCMの部分アミノ酸配列の情報を基に数種のcDNAを合成し、それらをプローブとしてPCMcDNAのクローニングを行い、0.8kb及び2kbのインサートをもつクローンを単離した。それらの内0.8kbのcDNAの塩基配列を解析した結果、このcDNAは細胞質型PCMの全アミノ酸配列をコードするmRNAのcDNAであることが明らかとなった。2kbのcDNAは膜結合型PCMのcDNAと考えられるが、現在その塩基配列を解析中である。加藤、牧田、立木らは、リソゾ-ム酵素である酸性ホスファタ-ゼ、β-グルクロニダ-ゼ及びシアリダ-ゼについて、それぞれ蛋白質のC末端部の修飾が局在性の変化をもたらすこと(加藤)、癌化により修飾が制御されること(牧田)、あるいは膜結合型シアリダ-ゼのI及びII型のうち細胞の癌化によりII型が減少すること(立木)などを明らかにした。勝沼は、リソソ-ムプロテア-ゼ、カテプシンの内在性阻害物質シスタチンの構造決定を行うとともに、その物質の活性がグルタチオンによる修飾により制御されていることを明らかにした。田代は、プロティンジスルフィドイソメラ-ゼの局在性がC末端部のペプチド部の分別的切断によって制御されていることを明らかにした。谷口は、赤血球のCu,Zn-スパ-オキサイドディスムタ-ゼ(SOD)が糖尿病患者では正常人の2倍の速度でグリケ-ションを受けること、及びグリケ-ションによるSODの不活性化の分子機構を明らかにした。堀内は、アルデヒド修飾蛋白質受容体の研究からグリケ-ノョンを受けた蛋白質を特異的に結合する受容体の存在を確認した。大村は、ミトコンドリア蛋白質前駆体のプロセシング酵素を完全に精製し、その分子構造と前駆体プロセシングの反応機構を詳しく解析した。
化学修飾DNAを用いた遺伝子発現の光制御

遺伝子の発現形態であるタンパク質は、DNAの塩基配列にシンクロナイズして生産される。DNAの化学修飾は、このような遺伝子発現などへの応用から多くの注目が集められ、これまで数多くの報告がされてきた。しかし光のような外部刺激に応答して遺伝子発現を可逆的に制御した例はほとんど報告されていない。我々は、光照射で可逆的に構造異性化するアゾベンゼンを組み込んだ化学修飾DNAを合成し、これを用いて遺伝子発現の光制御を目指す。前年度我々は、T7プロモーターにアゾベンゼンを導入することで、T7-RNAポリメラーゼ(T7-RNAP)による転写反応のOn-Off光制御の実現に成功した。本年度はT7の代わりにSP6-RNAPを使用し、プロモーターへのアゾベンゼン導入による転写反応の光制御に汎用性があるかどうかについて検討した。ファージRNAPの一種であるSP6-RNAPの17塩基対からなるプロモーター配列はRNAP結合領域とTATA領域を含む転写開始領域といった二つの領域に分けられる。そこで、この2つの領域にアゾベンゼンを導入し、転写反応の光制御効果を検討した。アゾベンゼン残基を含まない天然のプロモーターを用いた場合には迅速な転写反応が進行し、UV照射下と未照射下で転写速度に差はほとんど認められなかった。一方アゾベンゼン残基をTATA領域のNon-template strand側の-1位と+1位の間と、RNAP結合領域の-11位と-12位の間にそれぞれ導入したプロモーターを用いたところ、UV未照射下では転写反応が著しく抑制された。それに対してインキュベーション前に1分間UV照射したところ、転写が効率よく進行することが明らかとなった(図1 lane4-6)。以上より、アゾベンゼンをSP6 RNAPのプロモーターに導入することでも、転写反応のON/OFF的な光制御に成功した。また、RNase H反応の光制御にも成功した。本年度はT7-RNAポリメラーゼ(T7-RNAP)を用いた転写反応の光制御を目指した。具体的な戦略は、1)アゾベンゼン導入トリフォスフェートを用いたヌクレオシドトリフォスフェート(NTP)取りこみ反応の光制御、2)アゾベンゼン導入T7プロモーターを用いたT7-RNAPの結合の光制御、に基づいて行った。1)アゾベンゼン導入トリフォスフェートを用いたNTP取りこみ反応の光制御RNAPの基質として天然のUTPの代わりに、2'-0位にアゾベンゼンを導入したU_<azo>TPを使用し、T7-RNAPによるNTPの取りこみの制御に基づく転写反応の光制御を目指した。その結果、U_<azo>TPの取りこみ反応はUV照射下と未照射下で明確な相違が見られ、光未照射ではU_<azo>TPがm-RNAに取りこまれたのに対し、UV照射下ではほとんど取りこまれなかった。2)アゾベンゼン導入T7プロモーターを用いたT7-RNAPの結合の光制御アゾベンゼンをT7プロモーターに導入し、アゾベンゼンのtrans-cis異性化によるT7-RNAPのプロモーター部位への結合を制御することで、転写反応の光制御を目指した。アゾベンゼンはT7プロモーターのnon-template鎖に導入したところ、プロモーターの上流-10と-11位の間にアゾベンゼンを導入した場合に最も効果的な光制御が実現できた。

それに対してインキュベーション前に1分間UV照射したところ、転写が効率よく進行することが明らかとなった(図1 lane4-6)。以上より、アゾベンゼンをSP6 RNAPのプロモーターに導入することでも、転写反応のON/OFF的な光制御に成功した。また、RNase H反応の光制御にも成功した。
オルガネラ選択的薬物ターゲッティングを目指した新規細胞膜透過ペプチドの開発

細胞内へタンパク質や核酸、リポソーム等を導入する手法として、塩基性ペプチドを細胞内導入キャリアとして応用した例が数多く報告されている。代表的な塩基性ペプチドとして、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)-1Tat由来のペプチドや、8残基のアルギニンからなるペプチド(R8)等が知られている。本研究では、細胞固定を行わず生きたままの細胞を用いて、塩基性ペプチドの細胞内移行機序の詳細な検討を行い、ペプチドがどの様に細胞内へ取り込まれるのかに関して実験を行った。エンドサイトーシスの関与が示唆されたR8ペプチドの細胞内移行について、マクロピノサイトーシス阻害剤の5-(N-ethyl-N-isopropyl)amirolide(EIPA)を用いて検討した結果、細胞内移行量はEIPA処理によって31%の低下が認められた。マクロピノサイトーシスが生じるとき、細胞形質膜がアクチンの動きに伴い波打ち構造を呈することが報告されている。そこで、R8ペプチドを細胞に投与することによるアクチン骨格への影響を調べた結果、葉状仮足様の細胞形態変化が多くの細胞で観察された。以上の結果より、R8ペプチドがエンドサイトーシス経路以外に、マクロピノサイトーシス経路で細胞内に取り込まれ、またアクチン骨格へも影響を与えているといった新しい知見が得られた。次に、ミトコンドリアをターゲットとしてアポトーシスを誘導するペプチドpro-apoptotic domain(PAD)にR8ペプチドを導入することで、細胞内移行能とアポトーシス誘導能を併せもっペプチドを創製できないか検討した。蛍光ラベルしたペプチドをHeLa細胞に投与したところ、PADにR8ペプチドを架橋することで細胞内移行量が増大することが確認され、経時的に細胞核が凝縮し、ミトコンドリアからcytochrome cが細胞質に漏出することでアポトーシスが誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、塩基性キャリアペプチドを用いたオルガネラターゲッティングへの応用・開発に向けた有用な知見になりうると考えられる。HIV-1 Tat-(48-60)ペプチドをはじめとした、細胞内への高い移行効率をもつ塩基性ペプチドをキャリア分子として用いた外来物質の細胞内導入法が注目されており、これらの塩基性ペプチドを用いることで、様々な分子の活性を保持したまま細胞内へ導入できることが明らかとなっている。本研究では、塩基性ペプチドと各オルガネラにて活性を示す分子とのコンジュゲート体を調製し、これらの細胞内移行と生理活性について検討している。ミトコンドリアをターゲットとしてアポトーシスを誘導するペプチドpro-apoptotic domain(PAD)配列に塩基性ペプチドを導入することで、細胞内移行能とアポトーシス誘導能を併せもつペプチドを創製できないか検討した。キャリア分子として、高い細胞内移行能をもつ8残基のアルギニンからなるペプチドを用いた(R8-PAD)。また、細胞内移行効率の上昇をねらい、PADの配列中にある6残基のリジンをアルギニンに変えたペプチド(PAD(R))も調製した。これらのペプチドについて、細胞内移行性やアポトーシス活性について検討を行った結果、蛍光ラベルしたペプチドをヒト子宮頸ガン由来のHeLa細胞に投与したところ、PAD(10μM)ではほとんど細胞内へ移行しないのに対して、R8-PADは効率よく細胞内へ移行することが明らかとなった。R8-PADを細胞に投与後、経時的に細胞核が凝縮し、ミトコンドリアからcytochrome cが細胞質に漏出することでアポトーシスが誘導されることも確認した。PAD(R)の場合、細胞内移行は認められるがアポトーシス誘導はほとんど認められなかった。著者は、塩基性ペプチドの細胞内移行メカニズムについての検討も併せて行っており、様々なアルギニン残基数をもつ塩基性ペプチドをキャリア分子として用いたPADの細胞内活性について現在論文を投稿している。

蛍光ラベルしたペプチドをHeLa細胞に投与したところ、PADにR8ペプチドを架橋することで細胞内移行量が増大することが確認され、経時的に細胞核が凝縮し、ミトコンドリアからcytochrome cが細胞質に漏出することでアポトーシスが誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、塩基性キャリアペプチドを用いたオルガネラターゲッティングへの応用・開発に向けた有用な知見になりうると考えられる。
がん研究のための国際情報の収集と配布

本研究は、がん特別研究に所属する研究者に対して、国内外のがん研究情報を配布することを目的としたサービスを主体とする役割を果している。今年度における状況は次のごとくである。(1)がん関係のデータベースの収集とUTOPIAへの収録。本研究費によって購入したExcerpta Medica(EM)データベースを、研究代表者の所属している筑波大学学術情報処理センターの大型計算機システムに入力し、同センターで開発したオンライン文献検索システムUTOPIAに収録した。本年度に収録した文献数は、約40万件である。(2)収録されたデータベースのオンライン利用の実施。収録されたデータベースをオンライン利用に供した。利用している研究者の所機関は、80機関であり、その利用範囲は全国に及んでいる。UTOPIAに収録されている他のデータベースも同時に公開しているので、研究者にとって必要なソースとしての役割を果している。(3)SDIサービスの実施。がん特別研究に所属している研究者の中で、定期的に情報を入手することを希望している研究者を対象に、本研究費で購入したEM及び筑波大学学術情報処理センターの校費で購入しているCancer Literature(CL)を対象にSDIサービスを実施した。SDIサービスは、研究者があらかじめ登録している必要とする情報の内容に基づき、新たなデータベース・テープが納入される度に検索を行い、情報を打ち出して各研究者に送付するサービスである。今年度のサービス回数は、EMが14回、CLが10回で、サービス対象者は延べ4,824名である。
確率流に対するマリアバン解析

ある種の無限次元空間上の確率微分方程式は、相互作用のある無限粒子系を記述する方程式として登場する。それらに対応する無限次元空間上の生成作用素について、偏準楕円性が一つの研究課題になる。本研究では、確率微分方程式で記述される「無限次元空間上の確率流」に対するMalliavin解析により、偏準楕円性に関する研究を行なった。a_0(x,x^^-)はR^N-値の滑らかなR^N×R^N上の関数、ν(dθ)は離散空間θ上の有限測度、β_t(β^θ_tはWiener過程、そしてμ(du)は或る可積分条件を満たす測度とする。μ∈R^dとし、SDEの系を考える。x^u(0)は滑らかで、x(t)(x^u(t))はHilbert空間H=(L^2(R^d,B(R^d),μ))^Nに値をとる確率過程と仮定する。π:H→R^Mを有界線形写像とし、確率変数π(x(T))の分布が滑らかな密度関数を持つとき、そのSDEの系は偏準楕円性を持つという。H上のベクトル場に関する偏Hormander条件を導入し、その条件の下での偏準楕円性を、H上のSDEに対するMalliavin解析により証明した。そして、この「偏Hormander定理」を用いて、ある種のSDEの系で定義される、無限次元空間上の確率流による「測度の正則性の伝播」の問題に対して、一定の解答を得た。本研究は、退化・飛躍型の確率微分方程式の解の分布の密度関数の正則性を調べる過程で得られた、Malliavin解析における新手法の適用範囲を拡大し、無限次元空間上の確率微分方程式で定義される確率流の性質を解析しようとするものである。ある種の無限次元空間上の確率微分方程式は、確率的Navier-Stokes方程式やFleming-Viot測度値過程等、相互作用のある無限粒子系を記述する方程式として登場する。それらに対応する無限次元空間上の生成作用素について、準楕円性の概念を拡張した偏準楕円性が一つの研究課題である。そこで、関数空間上の確率微分方程式で記述される確率流に対しMalliavin解析を展開し、偏Hormanderの定理を含む局所的性質に関する研究を行うことを、本研究の最初の研究目的とした。研究代表者小松は、滑らかな係数を持つ無限次元Hilbert空間上の確率微分方程式を考え、拡散係数には相互作用が影響しないという設定の下で、目的の偏Hormanderの定理を証明することに成功した。この結果を相互作用のある確率流に対応する確率微分方程式に適用すると、偏Hormander型の条件下で、確率流による測度の絶対連続性伝播が成立することが示される。この成果をウクライナのスダクで開催された国際夏季セミナで発表し、その会議録に論文を投稿中である。これとは別に、マルコフ型でない確率微分方程式を、関数空間上の確率流の方程式と捉え、その極限理論を研究する過程で、正方格子やダイアモンド格子上の偏りのある多重マルコフ・ウオークの極限過程の具体的表示を得て、日本数学会の秋季学会で発表した。α_0(x,x^^-)はR^N-値の滑らかなR^N×R^N上の関数、ν(dθ)は離散空間θ上の有限測度、β_t=(β^θ_t)はWiener過程、そしてμ(dv)は或る可積分条件を満たす測度とする。u∈R^dとし、SDEの系を考える。x^u

(0)は滑らかで、x(t)=(x^u(t))はHilbert空間H=(L^2(R^d,B(R^d),μ))^Nに値をとる確率過程と仮定する。π:H→R^Mを有界線形写像とし、確率変数π(x(T))の分布が滑らかな密度関数を持つとき、そのSDEの系は偏準楕円性を持つという。H上のベクトル場に関する偏Hormander条件を導入し、その条件の下での偏準楕円性を、H上のSDEに対するMalliavin解析により証明した。そして、この「偏Hormander定理」を用いて、ある種のSDEの系で定義される、無限次元空間上の確率流による「測度の正則性の伝播」の問題に対して、一定の解答を得た。