hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
拡張型心筋症に対する集学的左心補助法の研究

我々はまず、自己免疫性拡張型心筋症ラットの不全心を、健常ラットの腹部大動脈に異所性移植したモデルを用いて、長期補助循環が及ぼす生理学的、組織学的変化の検討を行った。その結果、長期補助循環が心収縮力を改善し、カテコラミンに対する反応性を上昇させることを示した一方、長期補助循環は拡張能を悪化させ、心筋のアポトーシスを助長するという結果を得た。以上より拡張型心筋症に対する長期補助循環は「橋渡し」としての役割は果たすが、心筋に対しては悪影響を及ぼしていると考えた。また同時に我々は、左室形成術後のリモデリングに対するβ遮断薬投与の抑制効果を示した。このことは長期補助循環に何らかの心保護的薬剤治療を併用することにより、心筋への悪影響を抑えることができる可能性を示している。これらを受けて、サイトカイン徐放を拡張型心筋症ラットに行うことで、心筋自体への悪影響を抑えられるかどうかを検討した。強い抗線維化・抗アポトーシス作用を有する肝細胞増殖因子(HGF)含浸ゼラチンハイドロゲルの自己免疫性拡張型心筋症ラット不全心表面への局所投与により、心筋障害を抑えられるか検討したところ、投与群において心機能の回復を認め、アポトーシス及び線維化抑制の傾向を認めたことから、長期補助循環へのサイトカイン徐放併用という戦略は拡張型心筋症治療において有望であると考えられた。難治性の拡張型心筋症には心臓移植しか選択の余地が無いが、明らかなドナー不足のなめ移植の代替治療が強く求められている。左室補助機器は従来移植までの「橋渡し」とし機能していたが、ドナー不足の現状では、橋渡しとしてではなく「離脱」への方向性を模索する必要がある。本研究の目的は左室補助人工心臓の集学的治療の基礎研究を行い、移植の代替医療として臨床応用を目指すことにある。自己免疫性拡張型心筋症発症後6週経たルイスラットに対し異所性心移植を行った群と行わなかったた群で、2/4週後に評価した。4週後心移植群の方が乳頭筋刺激試験において発生張力及びβアドレナリンに対する反応性は高かったが、乳頭筋の拡張時間は有意に長い結果であった。組織学的検索に於ては心移植群の方が線維化が高度で、TUNEL染色でも有意にアポトーシスが多く認められた。生化学検査ではコラーゲンIaのmRNAの発現が心移植群で高い結果であった。左室補助人工心臓のモデルとして行った異所性心移植では、心筋の収縮性は保たれたが、拡張能は障害されていた。また長期の左室補助により心筋め線維化やアポトーシスが増加しており、拡張性心筋症における左室補助の橋渡しとしての役割という点では悪影響があることが明らかとなった。今回われわれは、まず左室形成術後のリモデリングが遠隔期成績を悪化させると考え、未だ明らかにされていなかったβ遮断薬投与の効果を検証した。ラット不全心モデル(心筋梗塞)に左室形成術を施行した後、カルベジロールを投与(20mg/kg/day or 50mg/kg/day)すると、4週後において線維化、心筋内TGF-β1のmRNAの発現は容量依存性に抑制され、心筋内8NPのmRNA発現も抑制された。これらは左室形成術後の高容量β遮断薬の投与が遠隔期左室リモデリングの抑制に効果的である可能性が示唆された。また、自己免疫性拡張型心筋症発症後6週経たラット不全心を、健常ラットの腹部大動脈に異所性移植したモデルを用いて、長期補助循環が及ぼす生理学的、組織学的変化の検討を行った。長期補助循環は心収縮力を改善し、カテコラミンに対する反応性の上昇を認めた。ところが、補助循環群において乳頭筋の拡張時間は延長し、心筋線維化の範囲およびTUNEL染色陽性細胞数の増加を認めた。これらより長期補助循環は拡張能を悪化させ、また心筋のアポトーシスを助長するという結果を得た。拡張型心筋症に対する長期補助循環は「橋渡し」としての役割は果たすが、心筋に対しては悪影響を及ぼしていることを示しており、今後さらなる検討が必要と考えられた。

我々は前年度までに、自己免疫性拡張型心筋症ラットの不全心を、健常ラットの腹部大動脈に異所性移植したモデルを用いて、長期補助循環が及ぼす生理学的、組織学的変化の検討を行ったところ、長期補助循環が心収縮力を改善し、カテコラミンに対する反応性を上昇させることを示した一方、長期補助循環は拡張能を悪化させ、心筋のアポトーシスを助長するという結果を得た(Muranaka H et al.J Thorac Cardiovasc Surg.2010)。以上より拡張型心筋症に対する長期補助循環は「橋渡し」としての役割は果たすが、心筋に対しては悪影響を及ぼしていると考えた。また同時に我々は、左室形成術後のリモデリングに対するβ遮断薬投与の抑制効果を示した(Yoshikawa E et al.Eur J Cardiothorac Surg.2010)。このことは長期補助循環に何らかの心保護的薬剤治療を併用することにより、心筋への悪影響を抑えることができる可能性を示している。本年度は、サイトカイン徐放を拡張型心筋症ラットに行うことで、心筋自体への悪影響を抑えられるかどうかを検討した。肝細胞増殖因子(HGF)は強い抗線維化・抗アポトーシス作用を有することが知られているが、半減期の短さから投与方法に工夫を要する。今回我々はHGF含浸ゼラチンハイドロゲルの自己免疫性拡張型心筋症ラット不全心表面への局所投与により、心筋障害を抑えられるか検討したところ、投与群において心機能の回復を認め、アポトーシス及び線維化抑制の傾向を認めたことから(未発表)、長期補助循環へのサイトカイン徐放併用という戦略は有望であると考え、さらに検討を進める予定である。
遅筋線維におけるオートファジーの役割とその分子メカニズムの解明

廃用性筋萎縮へのオートファジーの寄与に関して、骨格筋特異的オートファジー不能(Atg7 KO)マウスの除神経モデルにより検討したところ、ヒラメ筋(遅筋)では萎縮が寛解することを見出した。除神経したAtg7 KOマウスのヒラメ筋ではミトコンドリア活性低下し、酸化ストレス状態にあること、ミトコンドリアにParkinが蓄積することを見出した。除神経したParkin欠損マウスヒラメ筋においてもAtg7 KOマウス同様、萎縮の寛解が認められることから、Parkin介在性マイトファジーによるミトコンドリア品質管理が遅筋萎縮と密接に関わっていることが示唆された。廃用性筋萎縮におけるオートファジーの寄与を明らかにする目的で、対照マウスおよび骨格筋特異的オートファジー不能(Atg7KO)マウスに座骨神経切除を施し、下肢骨格筋(腓腹筋、足底筋、ヒラメ筋)の萎縮の解析を行った。速筋である腓腹筋、足底筋は対照マウスおよびAtg7KOマウスともに同様な萎縮を呈したが、遅筋であるヒラメ筋は除神経7日目において、有意に萎縮の寛解が認められた。ヒラメ筋では速筋と比較して、オートファジー関連分子の発現が高く、除神経後にそれらの発現は亢進していた。一方で、筋萎縮に関わるユビキチンリガーゼMuRF1の発現は速筋と較べて低く、除神経によってもそのタンパク質レベルに変化は見られなかった。これらのことから、ヒラメ筋の除神経萎縮において、オートファジーの寄与が速筋と比較して大きいことが示唆された。Atg7KOマウスのヒラメ筋では、その遺伝子の変異が若年性パーキンソン病の原因となることが報告されているユビキチンリガーゼParkinの発現が亢進していた。また、対照マウスにおいて除神経後にParkinの発現亢進が認められた。Parkinはダメージを受けたミトコンドリアの除去に機能しており、Parkinが局在するミトコンドリアの除去はオートファジーによって行われる(マイトファジー)。除神経したAtg7KOマウスのヒラメ筋において、マイトファジーによるミトコンドリアの除去が起こらないことが萎縮の寛解を引き起こしているのではないかと推測し、検討した。除神経したAtg7KOマウスのヒラメ筋において、Parkinが局在する断片化したミトコンドリアの蓄積が観察された。また除神経したParkin欠損マウスのヒラメ筋においてもAtg7KO同様、萎縮の寛解が認められた。以上のことより、ヒラメ筋の萎縮過程には、オートファジーによるミトコンドリア除去が重要であることが示唆された。廃用性筋萎縮へのオートファジーの寄与に関して、オートファジー不能マウスに座骨神経切除手術を施し検討したところ、速筋は野生型同様の萎縮を呈するのに対し、ヒラメ筋(遅筋)ではオートファジー不能により萎縮が寛解することを見出した。本研究課題は、オートファジーがどのように廃用性筋萎縮に関与しているのか、その分子メカニズムの解明を目的として行った。前年度までの研究により、除神経したオートファジー不能マウスのヒラメ筋では、その遺伝子の変異が若年性パーキンソン病の原因となることが報告されているParkinがミトコンドリアに蓄積すること、Parkin欠損マウスのヒラメ筋においてもAtg7KO同様、萎縮の寛解が認められることを見出した。Parkinはミトコンドリアの品質管理に機能しており、Parkinが局在する異常ミトコンドリアの除去はオートファジーによって行われる(マイトファジー)。これらのことを踏まえて、除神経したオートファジー不能マウスおよびParkin欠損マウスのヒラメ筋のミトコンドリアについてさらに詳細な解析を行ったところ、呼吸鎖複合体II、IVの活性が、対照群よりも除神経後早期に低下すること、オートファジー不能マウスおよびParkin欠損マウスのヒラメ筋のミトコンドリアが酸化ストレス状態にあることを見出した。しかしながらミトコンドリアのマーカータンパク質の発現量やミトコンドリアDNAのコピー数の除神経による変化に差は認められなかった。したがって、これらのノックアウトマウスのヒラメ筋のミトコンドリアは量的ではなく「質的」に機能低下していることが示唆された。オートファジーおよびParkin介在性マイトファジーはヒラメ筋の除神経萎縮過程においてミトコンドリア品質管理に重要であり、これらの機構の破綻により筋萎縮寛解という表現形が引き起こされると考えられる。
心不全に伴う不眠症への段階的ケアシステム構築を目指した非薬物療法の開発と効果検証

心不全に伴う不眠症は、呼吸困難感など心不全特有の睡眠問題を含むといわれている。さらに、心不全患者の50%に不眠があり、心不全の悪化や死亡と関連する(Kanno,2016)ことが指摘されている。心不全患者における不眠症の改善は、緩和ケアの観点からも重要な課題である。しかし、心不全患者に生じた睡眠問題に対して、どのような非薬物療法が有用なのかは十分知られていない。また、心不全患者自身が、睡眠についてどのような困りを感じ、どのようなケアニーズを持っているのかも明らかにされていない。本研究では、調査研究を通じて心不全患者の睡眠問題に対するケアニーズを明らかにしたうえで、心不全治療や不眠症治療の専門家との検討を行い、心不全患者を対象とした適切な非薬物療法(睡眠衛生指導・認知行動療法)を立案することを目的としている。初年度は、心不全および不眠症治療に関して、先行研究で明らかにされてきたことを整理した。この作業を通して、心不全患者に生じる睡眠問題の特徴を整理し、心不全患者を対象とした調査実施の準備を進めている。今後、心不全治療、不眠症治療を行う専門家とともに調査項目の整備を行い、調査を実施する計画としている。心不全患者を対象としたアンケート調査を実施し、心不全患者における不眠症の実態把握、および、心不全患者による不眠の捉え方、睡眠に対する疑問や必要としている情報を整理し、それに基づいた、睡眠衛生指導用のパンフレットを作成することが、初年度から次年度までの課題であった。初年度は、アンケート調査の内容を整備することに時間をかけることになったが、先行研究の情報を整理し、取り入れるべき調査項目を整備中である。先行研究で得た情報をもとに、心不全治療の専門家、不眠症治療の専門家と調査項目の妥当性の検討を行ったうえで、心不全患者を対象とした調査を遂行する予定である。研究遂行にあたり、倫理審査を受けるべく、準備を進めている。患者を対象としたインターネットを通じたアンケート調査の実施にあたり、業者委託費用を初年度に計上していた。この調査が次年度実施予定となったため、費用を次年度に繰り越して使用することとなっている。調査は2019年度実施のために準備を進めており、計画よりもやや遅れたが、遂行される予定である。
デジタル・アーカイブを用いた英語教育・異文化コミュニケーション教育の基盤的研究

本研究の成果は、次の2つに集約される。一つ目は、パソコンが普及し、インターネットをはじめとする情報通信技術が進歩した現代における、デジタル・アーカイブを用いた英語教育・異文化コミュニケーション教育の意義・方法・課題を考察したことである。そのために教材の開発・調査・遠隔教育を実施した。二つ目は、アメリカ文学・文化研究の第一人者の一人である亀井俊介氏の、岐阜女子大学大学院における授業アーカイブを構築し、亀井俊介氏の「知」を記録・保存・利用するとともに、アーカイブ化の意義・方法・課題について考察したことである。デジタル・アーカイブ開発の各段階(現物層・計画層・記録層・データベース層・プレゼンテーション層・利用層)で、それぞれ必要とされる知識と能力、英語・英米文学・英米文化・異文化理解に関する知識、デジタル・アーカイブを構築するために必要な撮影・編集の技術、アーカイブを管理する上に必要な著作権等知的財産権に関する知識・コミュニケーション能力・二次情報の設定管理能力・調査検索能力などに関する考察と、こうした能力を育成するための、カリキュラム構成などに関する基盤的研究を行った。また、情報化社会の中で、デジタル・アーカイブが、どのように教育に利用されうるのか、教育利用のためのデジタル・アーカイブの構成要素はどうあるべきかを考察した。更に、従来のアーキビストの社会における役割と、今後必要とされてくるデジタル・アーキビストの社会における役割を比較検討しつつ、英語教育・異文化コミュニケーション教育をテーマとしたデジタル・アーカイブの開発・流通を考える上で、デジタル・アーキビストに必要な能力に関しての基盤的な研究を行った。本研究の目的は、高度情報化時代に適した英語教育・異文化コミュニケーション教育のための教材の開発とその提示方法に関する研究をすることにある。素材の選定、素材を用いたデジタル・アーカイブ型教材の開発、その教材を利用したe-learningの可能性などが研究のテーマとなる。研究のテーマに沿って、15年度は以下のような研究を行った。(1)岐阜女子大学大学院文学研究科に開講されている「米文学演習」(亀井俊介教授担当)の授業をデジタル・ビデオ・カメラで撮影・記録した。(2)記録した映像から音声だけを取り出し、テープをおこして文字情報に変換、変換した文字情報を編集しテキストの作成に着手した。(3)テキスト情報に即して、参考となる静止画・動画・文字などを著作権に配慮しながら検索・記録することに着手した。(主に米国公文貴館の資料を利用する。)(4)テキスト情報に参考資料を加えて編集し、デジタル・アーカイブを構築する、あるいはバーコードを利用したデキスト教材を開発するための方法を研究中である。記録した素材の内容は以下のとおりである。第一章先住民アメリカ・インデアンの文化第二章アメリカ大陸の発見者たち第三章スペインの征服者たち第四章英植民者たち第五章ニュー・ヨークのオランダ人とペンシルベニアのクエーカー第六章フランス人とミシシッピ川ニュー・オーリンズと植民地時代の文化16年度は「アメリカ文化論特別講義」(亀井俊介教授担当)の授業をデジタル・ビデオ・カメラなどで撮影・記録する予定である。また、素材の内容は南北戦争後のアメリカ文化が対象となる予定である。本研究の目的は、情報化時代に適した、デジタル・アーカイブを用いた英語教育・異文化コミュニケーション教育のための教材の開発とその提示方法に関する研究をすることにある。素材の選定、素材を用いたデジタル・アーカイブ型教材の開発、その教材を利用した教育方法の可能性などが研究のテーマである。また、本年岐阜女子大学は「デジタル・アーキビストの養成」で、現代的教育ニーズ取組支援プログラムに採択された。本研究は、このデジタル・アーキビストを養成するカリキュラム構成の中では、「文化に関する基礎」項目のコンテンツの創造、保護、管理、流通利用の研究に相当する。デジタル・アーキビストにはデジタル・アーカイブを開発管理する上での各ステージで、文化に関する知識・デジタル化のための技術・計画立案能力・管理運営能力・著作権等の処理能力等が必要とされる。

英語教育・異文化コミュニケーション教育に関するデジタル・アーカイブを開発管理する上で、こうした諸能力の育成方法を考察する。平成16年度は以下のような研究を行った。1.岐阜女子大学大学院文学研究科に開講されている「米文学演習」(亀井俊介教授担当)の授業をデジタル・ビデオ・カメラで撮影・記録したものを素材し、記録した映像から音声だけを取り出し、テープを起こして文字情報に変換。変換した文字情報を編集しテキストを作成した。今後はテキスト情報・画像情報を含んだデジタル・アーカイブを開発する。2.英米詩に関するデジタル・アーカイブを改良した。印刷媒体・CDによる提示をする予定。3.アーカイブの構成要素、デジタル・コンテンツの利用のための記録項目、デジタル博物館の情報構成を考察した。4.テレビ会議システムを用いた異文化コミュニケーション授業に関して学力という観点から考察した。5.デジタル・アーカイブと著作権については引き続き研究課題である。英語・英米文学・英米文化・異文化理解に関する素材を用いてデジタル・アーカイブを開発する場合に課題となってくる知識と能力、すなわち、文化に関する基礎的な知識、デジタル・アーカイブを構築する技術、アーカイブを管理する能力等に関して基盤的な研究を行った。また、デジタル・アーカイブ構築の計画・立案能力、著作権等の知的財産権に配慮した撮影・記録能力、デジタル化の技術、二次情報の設定管理能力、調査・検索能力などについて考察した。具体的には以下の2点に焦点をあて、デジタル・アーカイブ開発の各段階(現物層・計画層・記録層・データベース層・プレゼンテーション層・利用層)で、それぞれ必要とされる知識と能力、英語・英米文学・英米文化・異文化理解に関する知識、デジタル・アーカイブを構築するために必要な撮影・編集の技術、アーカイブを管理する上に必要な著作権等知的財産権に関する知識・コミュニケーション能力・二次情報の設定管理能力・調査検索能力などに関する考察と、こうした能力を育成するための、カリキュラム構成などに関する基盤的研究を行った。1.英米文化史(亀井俊介担当)の映像資料の記録等を行いつつ、情報化社会の中で、デジタル・アーカイブが、どのように教育に利用されうるのか、また、教育利用のためのデジタル・アーカイブの構成要素はどうあるべきかを考察した。2.従来のアーキビストの社会における役割と、今後必要とされてくるデジタル・アーキビストの社会における役割を比較検討しつつ、英語教育・異文化コミュニケーション教育をテーマとしたデジタル・アーカイブの開発・流通を考える上で、デジタル・アーキビストに必要な能力に関しての基盤的な研究を行った。
広帯域(0.1〜20秒)地震記録の解析に基づく耐震設計用模擬地震動の策定

本研究では、より合理的な耐震設計用模擬地震動の策定法の開発を試みた。その際、半経験的手法及び不規則震源過程のモデル化に重点を置いた。主な成果はつぎの通りである。(1)震源過程が複雑さを示す原因の1つとして、破壊過程におけるメカニズムの変化がある。この変化を観測記録から求めるためのインバージョン法を開発・改良した。また、1976年グアテマラ地震(M=7.5)などいくつかの地震の震源過程を調べた。(2)1983年日本海中部地震の比較的大きな余震について長周期実体波を用いて震源過程を調べたところ、震源の位置、発震機構、モーメントはほとんど同じであるが震源時間関数が大きく異なるものがあった。一方は単発、他方は多重震源であった。また、これら2つの余震の近地強震記録はかなり様相を異にするが、この違いは両者の震源関数の違いでほぼ説明がつくことが確かめられた。(3)近地の地震記録を用いて複雑な震源時間関数を求めるインバージョン法を考案した。その際、時間関数を折線で近似することとし、その折れ点と高さをパラメタとして最小自乗解を求めた。この方法を1987年11月の伊豆大島の噴火に伴う地震をはじめ、いくつかの近地地震に適用した。(4)長周期地震動の解析から得られる震源関数と階層モデル(上位階層の破壊は時定数・長さがn分の1の下部階層の小破壊をn^2個伴うというモデル)を結びつけ、短周期地震動を合成する方法を考案した。これを1985年メキシコ地震(M=8.2)の遠地実体波やその他の地震記録に適用し、方法の妥当性を確めた。(5)サーボ型ディジタル強震計では、しばしば、雑音のために長周期帯域での精度がよくないことがある。このような記録を補正するための拡張カルマンフィルターを設計した。その際、雑音と強震計の応答に関する状態方程式と観測方程式を定式化した。
量子プログラミング言語のコンパイラ―線形論理の意味論から導かれる「正しい」実装

1年度目に引き続きボローニャ大学のUgo Dal Lago氏,パリ第7大学のClaudia Faggian氏,フランスCentraleSupelecのBenoit Valiron氏と共同で研究を行い,本研究の実施計画における中心概念であるGeometry of Interactionの複数トークン機械意味論としての理論を更に拡張し,再帰・高階関数に加えて種々の確率的分岐を含むようなプログラミング言語を解釈することに成功した.特に研究計画において目標としていた量子的な分岐はこの枠組みに含まれている.この結果はプログラミング言語理論のトップ国際会議であるPOPL 2017に共著論文として採択された.また,申請者はこの研究の途中経過に関してマルセイユで行われたJSPS日仏二国間プロジェクトCRECOGIのワークショップにおいて対外発表を行った.さらに,逐次的計算だけでなく並行計算に対し同様の意味論を与えることを考え, Ugo Dal Lago氏および申請者の所属研究室の修士課程学生である田中諒氏と共同研究を行った.結果として, multiport interaction net (MIN)と呼ばれるクラスのグラフ書換え系の妥当な意味論を複数トークン機械によって与えることに成功した.同グラフ書換え系は並行計算における標準的な計算モデルのひとつであるπ計算を埋め込めることが知られており,この結果は理論的には複数トークン機械によって並行計算プログラム一般の意味論を与えられることを示すものである.この結果は共著論文として理論計算機科学分野のトップ国際会議であるLICS 2017に投稿し採択された.さらに同結果を用いてプロセス計算系に対し望ましい性質を保証する型システムの構成を与える研究も進行中である.この進行中の研究にはmultiport interaction netの基礎理論を整備したパリ第13大学のDamiano Mazza氏も既に加わっており,今後より一層の進展が大いに期待できるものである.28年度が最終年度であるため、記入しない。28年度が最終年度であるため、記入しない。ボローニャ大学のUgo Dal Lago氏,パリ第7大学のClaudia Faggian氏,フランスCentraleSupelecのBenoit Valiron氏と共同で研究を行い,申請書に記載した研究実施計画において重要となる概念であるGeometry of Interaction,特にマルチトークン機械意味論の理論を通常のプログラミング言語を解釈するのに十分な程度まで拡張する結果が得られた.さらに,この拡張した意味論を用いて古典計算における名前呼び・値呼び戦略の区別を与えることが可能なことを示すことに成功した.これを論文としてまとめ,理論計算機科学分野のトップ国際会議のひとつであるLICS2015に投稿し採択された.この結果において,申請者は再帰に対応するproof netのノードの簡約規則の提案やマルチトークン機械の諸性質の証明を担当している.研究実施計画においては[蓮尾&星野, LICS'11]の結果を用いて再帰・高階関数を解釈するとしたが,今回の結果は同じGeometry of Interaction意味論という概念を用いつつも別の観点から再帰・高階関数を解釈することが可能なものであり,同意味論の特にプログラム意味論への応用における基礎付けとして重要なものであると位置づけられる.同結果に関しては国内学会PPL 2016にて内容を紹介する発表も行った。また, Ugo Dal Lago氏の所属であるボローニャ大学を訪問し,並行計算に対する同様の意味論を与える研究を行い,ある種の並行計算モデルに対する遷移規則の草案を得るなど一定の成果を得た.これは並行計算に対し新たな検証手法をもたらすフレームワークとして期待が持てるものであり,今後論文としてまとめ査読付きの国際会議ないしは学術雑誌に投稿する予定である.前年度の研究では,当初の予定とは異なる方向にではあるが大きな進展が得られた.研究計画では量子計算に対する意味論としてのGeometry of Interactionの応用を目指していたが,前年度の研究ではもともと量子計算を指向して設計した概念であるマルチトークン機械意味論を量子計算に限らない計算一般を解釈可能なものへと拡張する結果が得られ,実際に量子計算ではなく古典計算における名前呼び・値呼びという異なる評価戦略をトークン機械意味論のレベルで区別するという新規な結果を得た.この結果は高階関数・再帰を持つ量子計算プログラミング言語に対しGeometry of Interaction意味論を与え,そこからコンパイラ実装を導出するという研究計画に沿った応用も考えられる他,古典計算,あるいはより顕著には並行計算に対するコンパイラや形式検証において応用が期待されるものであり,特に並行計算への応用に関しては既にUgo Dal Lago氏らとの共同研究に着手し,一定の成果を得つつある.以上から,前年度の研究実績は本研究課題を推進しつつもより広い応用が視野に入る進展であると考える.1年度目に引き続きボローニャ大学のUgo Dal Lago氏,パリ第7大学のClaudia Faggian氏,フランスCentraleSupelecのBenoit Valiron氏と共同で研究を行い,本研究の実施計画における中心概念であるGeometry of Interactionの複数トークン機械意味論としての理論を更に拡張し,再帰・高階関数に加えて種々の確率的分岐を含むようなプログラミング言語を解釈することに成功した.特に研究計画において目標としていた量子的な分岐はこの枠組みに含まれている.この結果はプログラミング言語理論のトップ国際会議であるPOPL 2017に共著論文として採択された.また,申請者はこの研究の途中経過に関してマルセイユで行われたJSPS日仏二国間プロジェクトCRECOGIのワークショップにおいて対外発表を行った.

さらに,逐次的計算だけでなく並行計算に対し同様の意味論を与えることを考え, Ugo Dal Lago氏および申請者の所属研究室の修士課程学生である田中諒氏と共同研究を行った.結果として, multiport interaction net (MIN)と呼ばれるクラスのグラフ書換え系の妥当な意味論を複数トークン機械によって与えることに成功した.同グラフ書換え系は並行計算における標準的な計算モデルのひとつであるπ計算を埋め込めることが知られており,この結果は理論的には複数トークン機械によって並行計算プログラム一般の意味論を与えられることを示すものである.この結果は共著論文として理論計算機科学分野のトップ国際会議であるLICS 2017に投稿し採択された.さらに同結果を用いてプロセス計算系に対し望ましい性質を保証する型システムの構成を与える研究も進行中である.この進行中の研究にはmultiport interaction netの基礎理論を整備したパリ第13大学のDamiano Mazza氏も既に加わっており,今後より一層の進展が大いに期待できるものである.研究計画に沿った量子計算への応用の他,プログラミング言語をGeometry of Interactionによって解釈する際に用いるproof netを一般化した概念であるinteraction net,さらにその並行計算への拡張であるmultiport interaction netに関してもマルチトークン機械意味論を与え,より広い範囲の計算体系にトークン機械意味論による解釈とその実際的な応用を与えるための基礎付けを目指し研究を進める.28年度が最終年度であるため、記入しない。28年度が最終年度であるため、記入しない。
複合音刺激に対する大脳皮質一次聴覚野ニューロンの応答とその局在部位

覚醒状態のネコの大脳皮質一次聴覚野(AI)から単一ニューロン活動を記録し、音刺激に対する応答を解析した。純音刺激に対して興奮性応答を示したAIニューロンを、発射活動の時間経過から、phasic(P)-, phasic-tonic(PT)-, tonic(T)-cellに分類した。それぞれのニューロンタイプについて刺激期間中の周波数応答野(FRA)の時間変化を調べた結果、P-cellは急激に、PT-cellはゆっくりとその大きさを減少させた。一方、T-cellはその大きさをほとんど変化させなかった。このことはP-cellは刺激のonsetとoffset時のspectrumの変化を、T-cellはsteady phaseの周波数情報を、PT-cellはその両者をコードしていることを示唆する。次に刺激中に持続的活動を示すPT-cellとT-cellについて、刺激音のspectral componentの一つをその細胞の最適周波数に固定し、もう一つのcomponentの周波数を系統的に変化させ、反応を調べた(two-tone test)。その結果、これらのニューロンが興奮性FRA (eFRA)に近接して抑制性FRA (iFRA)を持つものと全くiFRAを持たないものに分類できることが分かった。これらFRAの機能的な重要性を明らかにするために、さらにlow-passおよびhigh-pass bandの複合音刺激に対する応答を調べた。Low-pass band刺激ではcomponentの最低周波数を128Hzに、high-pass band刺激では最高周波数を16kHzもしくはそのニューロンの最適周波数より十分に高い周波数に固定し、バンド幅を系統的に変化させた。刺激に対する反応からこれらのニューロンは(1)low-passとhigh-pass band刺激の両方に反応するタイプ、(2)low-pass band刺激にのみsensitiveなタイプ、(3)high-pass band刺激のみにsensitiveなタイプ、(4)両刺激に対して反応しないタイプに分けられた。これらの反応タイプは、複合音のspectral componentの分布とtwo-tone testで得られたそれぞれのニューロンのeFRAとiFRAの配置の関係によって説明できた。以上の結果からAIは複合音のspectral情報を解析するいくつかのニューロン群から構成されていると考えられる。これまで大脳皮質聴覚野の研究の多くは麻酔下の動物において行われてきた。そのため、得られた結果は必ずしも正常な状態での聴覚信号処理過程を示したものであるとは言えない。従って本研究ではまず覚醒状態のネコの大脳皮質一次聴覚野(AI)から単一ニューロン活動を記録し、音刺激に対する応答を解析した。音刺激には128Hzから16kHzまでの125個の純音を用い、ランダムに0.5秒間、ニューロン活動記録側と反対側の外耳道開口部から一定距離に設置したスピーカーより出力した。刺激に対して興奮性応答を示したAIニューロンの発射活動の時間経過を調べた結果、tonic cell, phasic-tonic cell, phasic cellの3つの型に分類できることが明らかになった。tonic cellは純音刺激中に持続的活動を示し、刺激期間中全てにわたって有意に発射活動を増加させた。phasic-tonic cellは刺激中に持続的発射活動を示すとともに刺激の開始に一過性の高頻度発射を示した。phasic cellは刺激の開始あるいは終わりのみに一過性の発射活動の増加を示し、音刺激持続中は発射活動を示さなかった。従来の麻酔下の動物での研究において記録されたAIニューロンはこれら3つの型のうちphasic cellと同様の反応を示すものがほとんどであったのに対し、本研究においては記録した半数以上のAIニューロンが純音刺激中すべてにわたって有意に発射活動を増加させた。このことから聴覚信号は覚醒状態の大脳皮質一次聴覚野においては個々のニューロンの発射頻度でコードされていることが示唆された。次年度はこれらAIニューロンが複合音に対してどのように反応するかを調べるとともに、大脳皮質聴覚野ニューロンがピッチ周波数を持つ複合音に対して選択的に反応するかどうかを調べる予定である。上記の成果についてはBrain Research誌上で発表予定(in press)である。

Low-pass band刺激ではcomponentの最低周波数を128Hzに、high-pass band刺激では最高周波数を16kHzもしくはそのニューロンの最適周波数より十分に高い周波数に固定し、バンド幅を系統的に変化させた。刺激に対する反応からこれらのニューロンは(1)low-passとhigh-pass band刺激の両方に反応するタイプ、(2)low-pass band刺激にのみsensitiveなタイプ、(3)high-pass band刺激のみにsensitiveなタイプ、(4)両刺激に対して反応しないタイプに分けられた。これらの反応タイプは、複合音のspectral componentの分布とtwo-tone testで得られたそれぞれのニューロンのeFRAとiFRAの配置の関係によって説明できた。以上の結果からAIは複合音のspectral情報を解析するいくつかのニューロン群から構成されていると考えられる。
公立高等学校の設置者変更に関する問題史的研究-戦前/戦後の連続性に注目して-

戦後北海道をフィールドとして、市町村立高等学校が北海道立高等学校に移管される過程を主として北海道議会議事録の分析により検討した。北海道では120校近くの市町村立高校が1960年代を中心に道立へと移管されている。道議会議事録の発言からは、市町村が当初から移管を前提に高等学校を自前で開設し、道は施設設備が完備された段階でその寄付を認めることで、完成度の高い高等学校を初期費用なしに取得することが可能であったという側面がうかがわれる。このように実質的に道立学校の新築費用を市町村に肩代わりさせる道立高校整備方法は戦前における庁立中等学校のそれと連続したものであったこと、その背景に地域住民の道立志向(=戦前における庁立志向)が存在していたことを明らかにした。今年度は、移管高校の数無的な把握と年表を作成するために必要な基本的資料の収集を行うとともに、北海道内の市町村立高等学校が道立高校に移管される際の地域社会の動向を探るために、昭和20年30年代の十勝毎日新聞、および釧路新聞を閲覧するために、帯広市立図書館と釧路市立図書館へ調査出張を行った。今年度の成果は以下の通り。1.移管行政の概要を把握した。その結果、市町村立から道立への移管はおおむね昭和30年代から40年代にピークを迎えること、その後50年代にはいるとほとんど移管は見られなくなり、50年代の移管は特例措置として受け止められていたことが明らかになった。2.移管に関しては北海道教育委員会が昭和20年代半ば、すでにその手続きについて告示で定めており、独立校舎を持たない市町村立の定時制課程の商等学校(第2種)→独立校舎のある市町村立定時制裸程の高等学校(第1種)→市町村立全日制課程高等学校への変更→北海道立へ移管、という手順が整えられていたことを明らかにした。これは昭和戦前期に見られた、費用負担者変更による町立中等学校の北海道庁立への移管という手法と連続していると思われる。3.当該地域にとって道立移管は悲願ともいうべきものであったが、その達成までの所用期間は市町村によって大きな差があること、その要因として移管前の学校整備に要する費用の問題があったことが明らかになった。翌年以降は、引き続き地方紙の閲覧を続けるとともに、上記成果を前提に、各高等学校の年史類の収集と整理に着手する。本研究は、北海道をフィールドとして、新制高等学校定着期に見られる市町村立から北海道立への公立高校設置者変更について分析し、中等教育機関の設置者のあり方を検討しようとするものである。今年度は昨年度に引き続き、学校史を収集し、移管が行われた地方新聞の記事の検索を行った。これに加え、さしあたり昭和25年から昭和41年までの17年間北海道議会議事録を縦覧し、市町村立高等学校を道立移管する際の議論を抽出した。の閲覧を開始し、移管が行われる際の道議会での議論の分析に着手した。その結果、1.当初から市町村立高等学校は道立移管をもくろんで開設されていること(そのため経常費負担を免れるため整備費用の支出のため相当な無理をしていること)2.移管条件が厳しいとしばしば道会議員が道庁や教委を指弾していること(道教委にとっては移管後の臨時支出は可及的避くべきであったこと)3.道庁、道教委は道財政の様子を見ながら移管の可否を決めていること(すなわち移管が調整弁としての役割を果たしていること)等が明らかとなった。さらに、議事録では道立移管を「昇格」とする発言が頻繁に確認されることから、道教委が昭和25年に「学校差観念を除去する」として公立高校には設置者を冠しないことを求め、実際にこの措置によって北海道立、市町村立といった設置者は道内公立高校の名称からは判別できなくなってはいたが、一方に依然として道立を格上とする心性が根強く残っていたことも指摘できる。この道立志向は戦前からの系譜を引き継ぐものであり、このメンタリティが経済的な負担を克服する厳選となっていたことが予測される。最終年度は、補足的な資料収集を行うとともに、上記のような本年度の成果をふまえた議事録の本格的な整理と分析に着手する。本研究は、北海道をフィールドとして、新制高等学校の増設期に見られる市町村立から北海道立への公立高等学校の設置者変更についてその議論の過程を分析し、中等教育機関の設置者のあり方を検討しようとするものである。最終年度では、北海道議会議事録を(前年までの昭和41年度までに加え)さらに昭和55年まで閲覧し、移管をめぐっての議論の本格的な分析を行った。

その結果、1. 1950年代には五月雨式に移管が行われていること、その背景には道が財政難を理由として移管には消極的であった一方、各地では猛烈な移管にむけての運動や陳情が展開されており、結果、散発的な移管となったと考えられること2. 1960年代には地方財政法や高等学校標準法を楯に、移管にむけた積極的な取り組みを議会が道に促すようになった一方、移管問題が選挙対策に有効であるという認識が醸成されはじめ、単なる財政問題を越え、政治課題となっていったこと3. 1970年代には移管から取り残された市町村立高校を救済するため移管条件の緩和をもとめる道議会に対し、道庁道教委はそれまで地元負担で移管を果たした市町村との均衡を欠く、という公平論でそれを封じ込めようとしていたこと4.総じて、高等学校の移管問題は、戦前北海道の中等学校の移管問題と、移管システム、移管の条件、移管の動機という点で類似しており、連続性を指摘できること等を明らかにした。上記の成果については、日本教育制度学会において口頭発表を行った。
fMRIによるL1、L2としての日本語文理解メカニズムの解明

再分析を含む文の理解に関するイメージング研究は非常に少ない。最近の一部の先行研究では、ワーキングメモリーと再分析に関与する脳領域を分けて特定しようと試みているが、ワーキングメモリーの相対的な量の違いという手法を用いており、ワーキングメモリー条件と直接比較をしたわけではない。また、先行研究では、再分析に特異的に関与する脳領域が報告されているが、結果が一致しておらず、また条件ごとに読み時間や反応時間に有意差があり課題の難易度が統制されていない。したがって、本研究では、ワーキングメモリー条件と再分析を含む文との直接比較を行い、さらに反応時間・正答率に有意差のない他の文型との比較を行い、再分析に特異的に活動する神経ネットワークが存在するかどうかを検証した。等位接続文、目的語関係節文、再分析を含む文、フィラー文及び統語上関連を持たない句の5種類を視覚刺激として被験者に呈示し、脳活動をfMRIで計測した。被験者は全て日本語母語話者である。等位接続文、目的語関係節文、再分析を含む文は全て同一の単語で構成される。実験の結果、三つの文条件に共通の領域((再分析+目的語関係節文+等位接続文)vsワーキングメモリー)では、左側下前頭回、左側中前頭回、左側側頭・頭頂接合部、左側上側頭溝/左側中側頭回後部に有意な賦活化がみられた。これらの脳領域に関して、各課題間に有意差があるかどうかをROI解析を行なって検証した。その結果、左側上側頭溝において等位接続文が目的語関係節文よりも有意に高かったが、その他の領域には有意差は無かった。また再分析文と目的語関係節文の比較、及び再分析文と等位接続文の比較では有意な領域は無かった。したがって、ワーキングメモリーの影響やタスクの難易度の違いによる影響を排除した条件下では、再分析に関わるネットワークの大部分は他の文と共通であると考えられる。
相転位40℃熱感受性リポソームによる悪性脳腫瘍の新しい化学温熱療法

これまで我々は、抗癌剤を悪性脳腫瘍のみに集中させ得る熱感受性リポソームを用いた新しい化学温熱療法について、その実験的ラット脳腫瘍における顕著な抗腫瘍効果について発表してきた。本研究では、現在我々の持つ温熱療法の特性と限界に即して、この熱感受性リポソームに改良を加えることによって、悪性脳腫瘍治療のこれまでの数々の問題点を克服できる可能性があると思われ、検討を行った。第一点は、これまで温熱療法との相乗効果を狙って42°C以上に設定されていたリポソームの相転位温度を40°Cに設定して、加温範囲が充分に得られない現在の温熱療法の欠点を補い抗癌剤の到達範囲を拡大させることを目標とし、第二点は、アドリアマイシンをリポソームに封入する抗癌剤として選択し、強力な抗腫瘍効果がありながら、血液脳関門の問題から使用されなかった薬剤の本法による新たな利用について検討した。その結果、本法は、1)温熱療法との併用によって、各種抗癌剤を脳腫瘍内に高濃度にtargetできる新しい化学療法であること、2)温熱による直接の殺細胞効果も有しており、42°C以上の領域では化学療法のみならず温熱療法との相乗効果が期待できること、加えて今回の改良によって、3)我々.の温熱療法の欠点を補い、40°Cの加温領域にまで抗癌剤をdeliverし、治療範囲の拡大をはかれること、4)強力な抗腫瘍効果がありながら、脳血液関門を通過しないとされ使用されてこなかった抗癌剤も使用できること、5)RFアンテナは脳内のいかなる部位にも定位的に正確に挿入することができるため、脳の深部に存在する腫瘍さえも良い適応となることなど、悪性脳腫瘍に対する優れた温熱化学療法になりうるものと期待できるものと考えられた。リポソーム膜の構成要素であるリン脂質膜の組み替えによって,相転位温度の理論値が40°Cに設定された熱感受性リポソームを作製した。このリポソームにアドリアマイシン(ADM)を封入し、ラット下肢に移植した皮下腫瘍に対して下記の各群にて抗腫瘍効果を検討した。(1)ADM封入熱感受性リポソームのみを静注した群,(2)ADM封入熱感受性リポソーム静注に40°Cの加温を行なった群,(3)リポソームに封入しないfreeのADMのみを静注した群,(4)リポソームに封入しないfreeのADMの静注に40°Cの加温を行った群,(5)リポソームを用いず40°Cの加温のみの群,以上の(1)から(5)の5群間で検討したところ,(2)群のみで顕著な抗腫瘍効果が得られた。この結果はリポソーム内に封入されていたADMが40°Cの加温によって腫瘍内に選択的に放出されたことを示すものと考えられた。次いで現在,本リポソームの正確な相転位温度を測定する方法を検討しつつ同時に、腫瘍内のADM濃度ならびに本リポソームの体内薬理動態につき検討中である。1)相転位温度の理論値が40°Cに設定された熱感受性リポソームにアドリアマイシン(ADR)を封入したところ、ラット皮下腫瘍モデルにおいて、40°Cの加温でADRが皮下腫瘍内に放出され、顕著な抗腫瘍効果が発揮されることが再実験で確認された。2)皮下腫瘍内のADR濃度も本リポソームと40°Cの加温を併用した場合にのみ有意に上昇することが確認された。3)この熱感受性

リポソームの体内薬理動態について検討したところ、本リポソームは有意に血液中で安定であり、加温部位を通過するたび毎にADRを繰り返し放出することが示された。しかしその反面肝臓、脾臓へのリポソームの集積がみられたため、あらたに静注法にかえ、動注法によって、投与リポソームの全体量を減らすなど引き続き本リポソームの体内動態につき検討中である。4)同時に本リポソームの正確な相転位温度についてin vitroの実験系で検討したところ、理論通り40°C近傍でADRが放出されることが確認されたが、引き続き検討中である。1)相転位温度を40°Cに設定した新しい熱感受性リポソームにアドリアマイシン(ADR)を封入して、体内薬理動態を観察したところ、本リポソームは有意に血液中で安定であり、加温部位を通過するたび毎にADRを繰り返し放出することが再実験で示されたが、その反面肝臓、脾臓へのADRの集積の問題が解決されなかった。これは、血液中での滞留性に優れていることがリポソーム化されたことの利点ではあるが、最終的には生体内では異物として処理されることになるリポソームの宿命とも考えられた。2)しかし乍ら同じ実験系で肝臓、脾臓を摘出し組織学的に検討したところ幸い異常は認められなかった。3)更にこの肝臓、脾臓へのリポソームの集積の問題の解決と治療効果の向上を計るためにリポソームの脳内への動注法を企図し、リポソームを小型化して180nmにほぼ均一にsizingし、成犬に動注したところ、本リポソームは血中での擬集もなく塞栓源ともならなかった。また発熱もみられず、採血上も肝機能障害は出現しなかった。これらの結果から本治療の臨床応用への方向性が見い出されたと考えられた。
HIF-PH阻害剤を用いた顔面神経麻痺治療～神経再生促進と表情筋萎縮防止の二刀流

Hypoxia Inducible Factor ProlylHydroxylase(HIF-PH)阻害剤は、腎性貧血に対する期待の新薬である。HIFは通常の酸素濃度下ではHIF-PHにより分解される。一方で低酸素状態またはHIF-PH阻害剤投与下では、分解されずに安定化する性質を持つ。本研究ではこのHIFの分解を阻害するHIF-PH阻害剤に着目した。HIF-1αは神経再生および筋再生の両面においてそれぞれ再生が促進されるとする報告がある。顔面神経麻痺に対する神経移植モデルにおいて軸索再生促進および表情筋における筋再生・保護の観点からHIF-1αによる効果を解明する。
性差医学に基づいた肥満小児の病態把握と食事・運動療法に対する応答

平成30年度は昨年度に引き続き外来通院群、入院治療群における症例数を増やすとともに細胞間クロストークのマーカーとして細胞外小胞(Extracellular vesicles; EV)の性差についても新たに検討を進めた。肥満小児104名(男児69名、女児35名)を対象とし、血清検体を用いたフローサイトメトリーによりEV数を定量した。EV数は肥満男児24990.8±17589.6個/μL、肥満女児24111.2±19967.9個/μLであり、全体でみた場合、性差は認められなかった。しかしながら、肥満男児では体重、肥満度といった体格要素とEV数に正の相関関係を認めた(それぞれr=0.480, r=0.567, P<0.001)が肥満女児においてその関係は認められなかった。皮下脂肪面積、内臓脂肪面積とEV数の関連においても肥満男児ではそれぞれr=0.345、r=0.346(P<0.05)の正の相関を示したが、肥満女児では認められなかった。血圧、血液生化学などの生活習慣病危険因子とEV数との関連においては男女とも中性脂肪とEV数との間に有意な相関関係が認められた(肥満男児r=0.629、肥満女児r=0.573, P<0.01)。以上の結果より、肥満男児では脂肪量の増加にともない細胞間の情報伝達に関わるEVが増加し、他の臓器とのクロストークが増加している可能性が示唆された。入院治療群6名(男児3名、女児3名)において、入院にともなう肥満の改善とEV数の変化について検討した。EV数は41921.3±34384.0個/μLから21852.3±6097.8個/μLへ低下したが有意差は認められなかった(P=0.116)。一方、中性脂肪の減少率とEV数の減少率は有意な相関を示し(r=0.825、P<0.05)、性に関わらず中性脂肪の変動がEV数と深く関わる可能性が示唆された。当初の計画どおり、平成30年度は外来通院群約200名、入院治療群約40名よりデータ収集を行うことができた。分析等も順調に進んでおり概ね予定どおり進展していると判断される。令和元年の8月頃まで外来通院群、入院治療群の症例数を増加させ、腹部脂肪分布や血液検体の分析を行う。また、対象者が予定数に到達次第、性差を検討するための統計解析を進める。成人における高血圧症や脂質異常症、2型糖尿病など、生活習慣病の病態には大きな性差が存在することが知られているが、将来の生活習慣病発症リスクが高く、早期対応が必要な肥満小児において性別にみた病態、性差を考慮した対応策の検討は十分なされていない。平成29年度は肥満度20%以上の小児98名について主に病態の性差に関する横断的解析を行った。平均年齢、肥満度に性差は認められなかった。腹部脂肪分布として、ウエスト径、内臓脂肪面積で肥満男児が有意な高値を示したものの、皮下脂肪面積に性差は認められなかった。血圧に性差は認められなかった。中性脂肪、総コレステロール、LDL-Cに性差は認められなかったが、HDL-Cは肥満女児において有意な低値を示した。肝内脂肪蓄積の指標である肝臓CT値/脾臓CT値は肥満男児で低値を示し、肝内脂肪の蓄積が進んでいることが示唆された。また、それに伴い肝機能のマーカーであるAST、ALT値や痛風の原因物質である血清尿酸値も男児において高値を示した。空腹時血糖値は男女とも正常範囲内であったが、肥満女児においては空腹時インスリン値が男児に比べ有意に高値を示した。同年齢、同程度の肥満であっても男児において内臓脂肪の蓄積や肝内脂肪の蓄積が進んでおり、肥満女児においてはHDL-Cの低値ならびに空腹時インスリンの高値が認められた。本研究より、肥満男児においてはNAFLD、肥満女児においては2型糖尿病への進展が危惧されるなど、小児においても性差に基づいた病態の理解や対応について検討する必要性が示唆された。当初の計画どおり、平成29年度は外来通院群約100名、入院治療群約20名よりデータ収集を行うことができた。外来通院群に関しては予備的な統計処理も終了し、概ね予定どおり進展していると判断される。

血圧、血液生化学などの生活習慣病危険因子とEV数との関連においては男女とも中性脂肪とEV数との間に有意な相関関係が認められた(肥満男児r=0.629、肥満女児r=0.573, P<0.01)。以上の結果より、肥満男児では脂肪量の増加にともない細胞間の情報伝達に関わるEVが増加し、他の臓器とのクロストークが増加している可能性が示唆された。入院治療群6名(男児3名、女児3名)において、入院にともなう肥満の改善とEV数の変化について検討した。EV数は41921.3±34384.0個/μLから21852.3±6097.8個/μLへ低下したが有意差は認められなかった(P=0.116)。一方、中性脂肪の減少率とEV数の減少率は有意な相関を示し(r=0.825、P<0.05)、性に関わらず中性脂肪の変動がEV数と深く関わる可能性が示唆された。当初の計画どおり、平成30年度は外来通院群約200名、入院治療群約40名よりデータ収集を行うことができた。分析等も順調に進んでおり概ね予定どおり進展していると判断される。平成30年度は外来通院群の症例数を増加させるとともに、出生から現在までの成育過程について、および、栄養の摂取状況について性差を検討する。また、レプチン、アディポネクチンなどのアディポサイトカインについて測定・解析を進めるとともに、細胞間クロストークのマーカーとして細胞外小胞(Extracellular vesicles; EV)の性差についても新規に検討を進める。入院治療を行う肥満小児の症例数を増やし、運動療法、食事療法を進めるとともに治療前後の各パラメータの変化量について性差を検討していく。令和元年の8月頃まで外来通院群、入院治療群の症例数を増加させ、腹部脂肪分布や血液検体の分析を行う。また、対象者が予定数に到達次第、性差を検討するための統計解析を進める。分析キットのロット違いによる結果の誤差を減らすためアディポサイトカイン等の分析を一括して行うこととしたため。また、新規に細胞外小胞の解析を行うため分析キットや消耗品が必要となる。理由:一部血液検査項目(内分泌物質等)は同じ測定系で測定した方が測定精度が高まるため臨床検査会社へ依頼するのを保留している。使用計画:サンプル数が揃った段階で速やかに臨床検査会社へ測定を依頼する予定である。