hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
健常老人133名の16年間脳画像追跡第6次調査研究・脳の老化と痴呆の発症過程

アルツハイマー型痴呆がかなり早期におこりはじめ、具体的に臨床症状を呈するまでに一定の時間があることはあまり知られていない。痴呆の原因については、あらゆる方面から研究されているが、特にアルツハイマー型痴呆については不明の点が多い。そこで地域で健康な生活を送っている老人133名に協力いただき、1982年より脳画像を中心とする追跡調査を実施している。第2次調査は1986年、第3次調査は1989年、第4次調査は1992年、第5次調査は1994年、第6次調査1996年から1998年に行った。第1,2次調査はCT、脳波、ペントン視覚記銘テストを用いた。第3,4,5,6次調査はCTをMRIに変え、他の検査は第1次,第2次と同様とした。T_2高信号病変(T_2HSI)は全体では69.5%に認められ、加齢とともに増加した。T_2HSIの出現部位は基底核61.9%、視床39.0%、頭頂葉37.0%、側頭葉12.7%、橋部8.5%であった。これら病変の内T_1強調像で低信号を示すlacunar in farction(LI)は24.6%に認められ、上記同様に加齢とともに増加した。脳室周囲の高信号域(PVH)は38.1%に見られ、やはり加齢に伴って増加した。一定基準に従って判定した脳の萎縮も含めて、これらの所見は年齢との間に深い関係が見られた。しかしペントンテストの結果はT_2HSIと最も関係した。即ち、T_2HSIの数が増すに従ってテスト結果の誤数が増え、正確数が減少し、特に歪み、大きさの誤り、左右の誤りが生ずるなど、認知機能に影響することが観察された。脳の萎縮をT_2HSI、LI、脳波異常の有無で群間比較を行うと、T_2HSI(-)、LI(-)、脳波正常の群は他の群に比し有意に軽く、一見加齢変化と考えられる現象もなんらかの要因により助長されていることが示唆され、同時に高次脳機能にも影響を与えていることが伺われた。ライフスタイルとの相関をみると、喫煙者でCMIとMWTVが有意な相関を示し、飲酒者とCMIとMWTVが有意な相関を示し、酒量が1合以上のものにおいてCMIとMWTVが有意な相関を示した。一方、服薬者のうち、糖尿病の治療薬を飲んでいるものとFHIと有意な相関を示した。地域で健康な生活を送っている133名の老人の協力を得て第1次(1982年)、2次(1986年)、3次(1989年)、4次(1992年)、5次(1994年)6次(1997年)の脳画像を用いた追跡を行った。

海馬を中心とする側頭葉の萎縮の判定のために以下の測定を得た。MRI検査を施行し、OMラインに平行な5mm幅スライスの水平断画像を用いた。そのうち鞍上槽のスライス上で、Schmidt.Rの方法に基づき側脳室下角の横径を計測し、さらに両側の側脳室下角内側端から鉤内側の最短距離(鉤間距離)を測定した。これらの計測値を側頭葉最外側横径で除した比も評価に用いた。これらを側頭葉内側部の萎縮指数とした。また、側脳室体部のスライス上で側脳室前角幅の脳実質部との比FHIと側脳室体部の最狭部の幅の同レベルでの脳実質部との比CMI,第三脳室最大径MWTVおよび頭頂葉スライス上での脳溝の拡大度ICAを計測し、側頭葉との関連も調べた。各検査3年後に再度同じボランティアを対象にMRIとベントン視覚記銘検査を行って経年変化を調べた。3年間の経年変化では、左右の側脳室下角横径、左の側脳室内側径、側頭葉最外横径などで有意な変化がみられた。すなわち側脳室下角は拡大し、側頭葉内側部分萎縮し、また側頭葉最外側横径は縮小した。側頭葉の萎縮指数と他のMRIインデックスとの関係では、MWTVの拡大と側脳室下角の拡大、側頭葉最外側横径のの萎縮に特に相関がみられた。右の側脳室下角横径はベントン検査の置き違いとRightに有意な関連がみられ、左の下角横径は省略とLeftに有意な関連がみられた。右の側頭葉内側径は歪みと置き違いの項目に、左の側頭葉内側径は回転について有意な関連が認められた。また側頭葉外側横径は、値が小さくなるほど省略、歪み、Left、Rightに関連が認められ、正確数が低下し、誤数が増える傾向がみられた。MRIの視察判定の結果と側頭葉の萎縮を示す指数との比較は、シリビウス裂の拡大、側脳室の拡大が相関を示した。ライフスタイルとの相関をみると、喫煙者でCMIとMWTVが有意な相関を示し、飲酒者とCMIとMWTVが有意な相関を示し、酒量が1合以上のものにおいてCMIとMWTVが有意な相関を示した。一方、服薬者のうち、糖尿病の治療薬を飲んでいるものはFHIと有意な相関を示した。アルツハイマー型痴呆がかなり早期におこりはじめ、具体的に臨床症状を呈するまでに一定の時間があることはあまり知られていない。痴呆の原因については、あらゆる方面から研究されているが、特にアルツハイマー型痴呆については不明の点が多い。そこで地域で健康な生活を送っている老人133名に協カいただき、1982年より脳画像を中心とする追跡調査を実施している。第2次調査は1986年、第3次調査は1989年、第4次調査は1992年、第5次調査は1994年、第6次調査は1996年から1998年に行った。第1,2次調査はCT、脳波、ベントン視覚記銘テストを用いた。第3,4,5,6次調査はCTをMRIに変え、他の検査は第1次,第2次と同様とした。T2高信号病変(T_2HSI)は全体では69.5%に認められ、加齢とともに増加した。T_2HSIの出現部位は基底核61.9%、視床39.0%、頭頂葉37.0%、側頭葉12.7%、橋部8.5%であった。これら病変の内T_1強調像で低信号を示すlacunar infarction(LI)は24.6%に認められ、上記同様に加齢とともに増加した。脳室周囲の高信号域(PVH)は38.1%に見られ、やはり加齢に伴って増加した。一定基準に従って判定した脳の萎縮も含めて、これらの所見は年齢との間に深い関係が見られた。しかしペントンテストの結果はT_2HSIと最も関係した。即ち、T_2HSIの数が増すに従ってテスト結果の誤数が増え、正確数が減少し、特に歪み、大きさの誤り、左右の誤りが生ずるなど、認知機能に影響することが観察された。
非医療者による医行為をめぐる法的制度的課題

高齢社会の進展などにより医療的ケアを必要とする高齢者らが増加していくことを念頭に、非医療者による医行為の必要性とその可能性について、社会状況に応じた環境整備とそのための法的課題を検討した。研究期間内には、高齢者に対する医行為の法制度の整備状況を調査すると同時に、学校教育現場での子どもに対する非医療者による医行為提供のついても調査を行った。2011年3月11日の東日本大震災では、被災地で医療的ケアから孤立する患者を多く出し、厚生労働省による医行為制限の緩和を認める通知が出された。しかしあくまでも緊急時対応によるもので、通常時による非医療者の医行為については今後の検討課題が残されてもいる。学校現場で生徒児童が意識を失ったり、ショック状態に陥ったとき、なんらかの医療的措置をとらなければならないことがある。また、生徒児童の中には、日常の学校生活を送るうえでなんらかの医療的なケアを必要とする子もいる。このとき教員は、生徒児童に医療行為を提供することができるのか、あるいは提供すべきであろうか。医師以外による医療行為は、医師法17条「医師でなければ、医業をしてはならない。」との規定により禁止される。この規定に違反した場合、「3年以下の懲役もしくは100万円以下の罰金に処し、またはこれを併科する」(医師法31条1項1号)との罰則が設けられている。教育現場における教員による医行為の可能性として、特別支援学校と普通学校の双方で、どのような職員がどのような医行為が可能となるかの現状を調査し、それに対する法的責任について検討を行った。本研究の目的は、在宅医療や学校教育など、医療現場の外で医療行為を必要とする患者が想定される場合での、非医療者による医療的ケアの在り方について、この行為の行政解釈の在り方を問うこと、なんらかの事故が発生した場合における、非医療者の注意義務の程度を検討することである。民事責任にかかわる重要な問題であり、刑事責任の有無なども含めた法のかかわりは、現場の介護士や学校教員にとって、そのケアを提供を躊躇するかどうかの重要な判断要素となりうる。平成23年12月に介護保険法等の改正に伴い、学校において一定の研修を受けた教員による医療的ケアの提供が可能となり、特別支援教育だけではなく、普通学校においても同様の対応が可能となった。そこで、今年度は特別支援学校および一般学校における教員による医行為に焦点をあて、現在の研修の状況や、医療的ケアに関連する行為についての学校や教員の注意義務に関する事案を調査することとした。普通学校では、看護師の配置による医療的ケアの提供を主にケアにあたることが目指される。しかしながら、自治体予算による看護職員の配置不足や、日常的に看護師が付き添うことが難しい場合には、生徒の学習機会が損なわれる可能性もあり、やはり教員による日常的な補助は要求されるであろう。但し、一定の研修が教員に要求されるにしても、一般学校の教員においては学級の生徒数も多く、通常の業務があることにかんがみると50時間の研修時間は現実的ではなく、10時間から20時間程度の研修が相当であることも示される。研修の態様などは今後の課題である。2012年に食物アレルギーをもつ小学5年生の児童が給食によりアナフィラキシーショックを発症し、担任がエピペンの注射を行うべきところ、その判断が遅れ、生徒が死亡する事件が起きた。本件では、教員がエピペン注射を行う判断は難しかったものと思われるが、今後が注目される。本研究の目的は、非医療者による医療行為をどこまで許容するかの法的な問題の整理を行うことにより、医療を必要とする人やその家族への支援を行い、多職種が連携することで、よりよい医療体制を構築することである。医師法17条の「医師でなければ医業をしてはならない」との規定は、医療の専門性を維持し、安全な医療を提供するためのものである。しかしながら、実際に医療を必要とする人がいる場面で、必ずしも医療専門家がいるわけではない。例えば、在宅医療や学校などの教育機関などでは、非医療者によるサポートを部分的に許容する体制ができつつある。しかし、これらはあくまでも例外であり、本来は非医療者による医療行為は許されないとされる。それにより、医療を必要とする人へのサポートが十分行き届かない、あるいは家族への負担が増えている状況もある。特に、東日本大震災では、交通の分断や医療専門家の不在により、多くの非医療者による医療行為のサポートが必要とされる状況が生まれた。そして、厚生労働省の通知により、医師法17条の例外として救急隊員らの気管挿管を認めるなどの対応がなされた。しかしこれはあくまでも震災での例外的措置であり、本来であれば医師法違反との解釈が通常である。

しかしながら、今後首都直下地震や東南海地震などの大規模災害も予測される中で、このような例外的かつ現場負担に頼った方法でよいのかという疑問もある。むしろ、法的な免責制度を置くことや、震災などの緊急時には通知を行わなくともこのような緊急避難的な対応が認められることを明示することも考えられないではない。本研究の最終年度として、将来の日本を見据えた対応をすべきと考える。民法、医事法非医療者による医行為については、日本国内での事例や実態についてはおおむね調査をすることができた。また、非医療者の医行為に関する論考も発表することができた。一方で、海外の事例については、アメリカの州ごとの差などの把握が難しく、いくつかの州を絞った調査が必要となっている。医師法17条の解釈について厚生労働省や文部科学省のガイドラインが事実上大きな影響力をもっており、この法制度設計プロセスにおける議論を丁寧に追っていくことを最初のステップとしていた。交付申請当時のガイドラインでは非医療者の医行為について医師法違反の余地を残すようにも解釈上みえることから、介護士や教員など参入が期待される非医療者の業界対応が注目されたが、その後のガイドラインやまた、平成24年の介護保険法等の改正に伴い、実質的違法性阻却の原則から離れ、特定行為を正面から認める方向が整ってきた。しかし、一方で医療的ケアの拡大に伴い、非医療者に課される法的責任の程度が問題となる。具体的には、平成24年12月に、調布市の小学校で生徒が食物アレルギーによるアナフィラキシーショックを発症し、教員のエピペン注射の遅れによる死亡が問題となったことがある。教員の医療的ケア提供の注意義務がどの程度求められるか、などを具体的な事件に即した検討が可能となった点で、当初の目的が達成されたと考える。海外の動向としては、米国や北欧における非医療者による医行為に関する法制度の状況、および賠償・保険制度に関する文献調査を行うことを当初の目標とした。スウェーデンでは、グループホーム等の在宅介護の現場には、医師は往診などは行うが、配置はとくにされていない。かわりに看護・介護責任者が一人配置され、日常的なケアは、きの看護・介護責任者から権限移譲された介護保健士(日本の介護士とは異なる切り分けがなされている)が、行っていることが文献調査で分かった。この制度導入の際の新たな資格者の技術的担保、注意義務水準、経済的なインセンティブなど制度的な条件について制度導入の議論に学ぶところがある。非医療者による医行為が必要な場面としては、学校現場を中心に研究を行ったが、実際には、在宅医療や在宅介護など高齢者に向けた医行為あるいは医療的ケアの提供体制が求められている。今後は、高齢社会総合研究機構の職務としても、在宅医療のフィールド研究をすべき立場にあることから、現場の介護士、看護師などとの連携を図り研究をすすめていく予定である。国内の研究調査としては、医行為を非医療者に拡大していくことで民事賠償や保険制度との関わり、診療報酬、介護報酬などの経済的インセンティブとの関連性を検討する。保険会社は医行為を非医療者に拡大する際の責任保険制度の企画や、その制度による支払い確率等に関しての情報を集積している。現在、介護士や教員が加入する賠償・保険制度に新たな医行為がカバーされるか、この制度付与の場合の保険会社の料率設定や支払基準の変化があるかがポイントとなる。
入院医療の場で起こる患者から看護師への暴力に関する研究

平成20年度は、入院医療の場、つまりは精神科病棟を含む一般病棟において、看護師が遭遇した患者からの暴力行為についての質問紙調査を行った。結果として、(1)患者の特徴、(2)看護師側の背景の特徴が見出された。(1)の患者の特徴としては、一般病棟での暴力行為は、患者がせん妄状態等や認知症、意識レベルの低下など認知機能が低下した状態で多く起こっていた。また、暴言等の精神的暴力に関しては、先述の患者の特徴に加え、医療側への不信が強い、治療や予後に関して不安を抱えているという特徴があった。(2)の看護師側の背景では、精神科病棟では一般的になりつつある「暴力」の話題ではあるが、精神科病棟以外のいわゆる一般病棟(身体科)では関心が低く、回答した看護師の多くが「暴力」の場面に直面しているものの、患者個々の問題、もしくは看護師自身の資質の問題として捉えていた。そのため、暴力の場面について他のスタッフと共有するものの、体系化されていなかった。このことは、暴力の予防にも関連している。先行研究では、精神科急性期病棟での患者からの暴力について、看護師は様々な情報から暴力の判断を行っていた。対してヒアリングで得られた結果からは、看護師は患者の状態(認知機能の低下、性格など)を把握し「暴力の危険性がある」としながらも「暴力を未然に防ぐ、最小化する」ための方策がとられていなかった。このことからも、「起こった暴力」から、暴力について体系化するとともに、「暴力の予防、最小化」にむけた看護師の判断、方策の充実が不可欠である。平成18年度は、入院医療の場、つまりは精神科病棟を含む一般病棟において、看護師が遭遇した患者からの暴力行為を調査するための調査用紙の作成に取り組んだ。まず、国内外の文献レビューを通して、患者から看護師へ向けられる暴力に関する文献が数多く存在していることが明らかになった。しかし、「暴力」そのものの定義や、対象者や医療施設の背景、患者の背景が様々であった。また、精神科病棟を場とした報告は多いが、精神科病棟以外である一般病棟を背景とした報告は少なかった。そのため、精神科病棟以外の一般病棟に勤務する看護師が、患者からの暴力行為に関して、どのような状況にあるのか、上記の文献検討を踏まえ、精神科病棟以外の一般科病棟に勤務する看護師にヒアリングを行った。具体的な質問は下記の通りに設定した。(1)これまでの、患者から受けた暴力行為の有無と回数(2)患者から暴力を受けた場面についての詳細(対象者の状態、勤務時間と人数、場面の状況、看護師の対応と対応に関する評価)(3)暴力に関する教育や研修の有無と興味(4)暴力を未然に防いだ、もしくは暴力を収拾した場面の有無と詳細一回の面接の所要時間は約60分程度であり、対象者の許可を得て内容をテープレコーダーに録音し、終了後記述化した。平成19年度は、これらの結果をもとに、上述の文献検討さらにヒアリングから得られた内容を分析し、本テーマで焦点としている暴力の起こる状況での看護師の判断と対応についてヒアリングを続行する。調査項目の最終検討を行い、調査用紙を完成させる計画である。患者から看護師へ向けられる「暴力」の問題については、精神科領域を対象とした研究は進められているが、精神科以外の、いわゆる「一般科病棟」入院患者からの暴力については、どのような暴力を受けているのか詳細にはあまり明らかにされていない。本研究は、患者から看護師へ向けられる「暴力」の問題について、精神科病棟を含めた様々な入院医療の場で起こる、「患者」から「看護師」への暴力行為の実態を明らかにし、暴力の最小化・防止の方法を検討することを目的としている。具体的には、患者から看護師への暴力行為の状況から、患者側の要因・看護師側の要因を抽出すること、及び、暴力を受けた看護師の、暴力の場面における対応状況とその評価について分析することである。平成19年度は、昨年度に引き続き、精神科病棟以外の一般病棟に勤務する看護師から、患者から看護師へ向かう暴力行為に関するヒアリングを行った。ヒアリングの結果として、看護師は、患者からの暴力行為についての経験を有していた。暴力行為としては、叩かれる、強く手を握られるといった身体的暴力や、暴言を浴びるといった精神的暴力、体を触られるなどの性的暴力が存在した。また、暴力を受けた経験については表現するものの、暴力を予防した、収拾した経験については容易に表現することができなかった。次年度は、本テーマの焦点としている、暴力の起こる状況での看護師の判断と対応について、項目の最終検討を行い、調査を実施、分析を行う予定である。

(2)の看護師側の背景では、精神科病棟では一般的になりつつある「暴力」の話題ではあるが、精神科病棟以外のいわゆる一般病棟(身体科)では関心が低く、回答した看護師の多くが「暴力」の場面に直面しているものの、患者個々の問題、もしくは看護師自身の資質の問題として捉えていた。そのため、暴力の場面について他のスタッフと共有するものの、体系化されていなかった。このことは、暴力の予防にも関連している。先行研究では、精神科急性期病棟での患者からの暴力について、看護師は様々な情報から暴力の判断を行っていた。対してヒアリングで得られた結果からは、看護師は患者の状態(認知機能の低下、性格など)を把握し「暴力の危険性がある」としながらも「暴力を未然に防ぐ、最小化する」ための方策がとられていなかった。このことからも、「起こった暴力」から、暴力について体系化するとともに、「暴力の予防、最小化」にむけた看護師の判断、方策の充実が不可欠である。
地盤工学を対象とした初級エンジニアリング・デザイン教育科目の開発

地盤工学を中心とし、学部3年生を対象とした、初級デザイン教育を実施する科目(A firstcourse in engineering design)の内容を開発した.特に、デザイン教育のカリキュラムの中の位置づけ、学生に達成させるべき目標の明確化した.地盤工学の重要な構成要素である、工学的判断力を養い、解が唯一ではなく、複数の知識の総合化が必要であり、時間やコストの制約を考慮し、倫理的な判断も必要とされ、またチームワーク力やコミュニケーション力が養われデザイン科目にふさわしい課題を作成した.開発された課題は(1)上下流関係を考慮した堤防整備計画,(2)長大水路の液状化武士対策の立案の2課題の開発を行った.その他,諸外国のデザイン教育について,機会を捉えて調査した.地盤工学を中心とし、特に土木計画分野と連携した学部3-4年生を対象とした、初級デザイン教育を実施する科目の内容を開発することを目的とする研究である。特に、デザイン教育のカリキュラムの中の位置づけ、学生に達成させるべき目標の明確化、達成度を計測するツールなどを綿密に規定・開発する。地盤工学の重要な構成要素である、工学的判断力を養い、解が唯一ではなく、複数の知識の総合化が必要であり、時間やコストの制約を考慮し、倫理的な判断も必要とされ、またチームワーク力やコミュニケーション力が養われデザイン科目にふさわしい課題を作成した。特にこの研究では、学部3-4年生を意識し、このようなデザイン科目の初級段階のもの(A first course in engineering design)に焦点を当てた。合わせて,機会あるごとに諸外国のデザイン教育に関する情報の収集を行った.下記2つの課題に関するデザイン科目の課題を作成し,実際に実施した.すなわち,(1)長大水路の液状化防止対策の立案.(2)上下流関係を考慮した堤防整備計画の立案.いずれの課題も,複数の知識を総合し,唯一の解のない複雑な問題を,時間的な制約の中で,チームワークを駆使して問題の解決に当たらなければならない課題であり,最後にはプレゼンを行わせた.この他,シンガポール,ドイツに出張の際,デザイン教育について情報を収集した.また,アメリカ土木学会(ASCE)のデザイン教育について有用な文献を入手した.この海外調査の動向については,2013年1月18日に芝浦工業大学(豊洲分校)で開催されたJABEEワークショップで発表した.地盤工学を中心とし、学部3年生を対象とした、初級デザイン教育を実施する科目(A firstcourse in engineering design)の内容を開発した.特に、デザイン教育のカリキュラムの中の位置づけ、学生に達成させるべき目標の明確化した.地盤工学の重要な構成要素である、工学的判断力を養い、解が唯一ではなく、複数の知識の総合化が必要であり、時間やコストの制約を考慮し、倫理的な判断も必要とされ、またチームワーク力やコミュニケーション力が養われデザイン科目にふさわしい課題を作成した.開発された課題は(1)上下流関係を考慮した堤防整備計画,(2)長大水路の液状化武士対策の立案の2課題の開発を行った.その他,諸外国のデザイン教育について,機会を捉えて調査した.次の点を,実施した.(1)全体カリキュラムの中で,学生が身につけるべき能力(Competence)をRubricにより再整理し,その中でデザイン科目が担う役割を明確化することを試みた.(2)デザイン科目により達成する学生のCompetenceと,その方法についてRubricにより分析・吟味する.(3)地盤工学教育の観点から,学生のCompetenceを分析し,デザイン科目で育成すべき部分をRubricにより明確化する.(4)ミューヘン工科大学を国際会議で訪問した際に,デザイン教育について調査した。(5)今年度前期の「堤防の整備計画」に関する課題を,上記諸観点を踏まえ改良した.この課題は,デザイン教育科目として相当程度完成度の高いものとなった.その概要を次のとおりである.3種類の異なる背後地(水田地帯,郊外住宅地,市街地)を貫いて流れる河川を想定し,その河川堤防の信頼性を浸透解析と安定解析により評価し,洪水による被害額や数種の堤防補修法を示し,予算制約の中で複数年に渡る河川改修計画を作成させる.(以下,1回分は連続した2コマ,180分)1回:資料を示し,課題を詳細に説明する.FT(Failure Tree)によるハザートシナリオ分析.演習,宿題出題.2回:土構造物の浸透解析と円弧滑り解析の復習とソフトGUSLOPEの説明.演習.宿題出題.3回:R言語による統計解析概要.回帰分析とMCS(モンテカルロシミュレーション)による信頼性解析演習,宿題出題.4回:年最大洪水量の統計解析.洪水量と水位の算定.洪水による被害額算定.費用便益分析.宿題出題.5回:全体を通しての質疑応答.レポート作成とプレゼンについての注意事項復習.6回:各班による予行プレゼンテーション.相互の評価と意見交換.教員・TAのアドバイス.7回:全体成果発表会.相互評価,レポート提出.1年目の目標として,相当程度目標を達成した(80%以上).デザイン科目として適切な科目を目標通り,1セット作成することができた.ルーブリックを用いた科目の位置づけでは,十分満足の行くマトリックスは作成されておらず,さらなる検討が必要である.また海外調査も,ミューヘン工科大学一例にとどまった.これは,学科長という管理職にあったため,海外出張が大幅に制約されたことも障害となった.下記の課題を推進する.(1)検討の課題,「長大水路の液状化防止対策の立案」という新しい課題を開発する.これは,次のような課題である.

これは延長12kmの既存の用水路の地震時液状化対策の優先順位を作成する問題である.(以下,1回分は連続した2コマ,180分)1回課題の説明と班分け.資料説明とFTによる全体シナリオの構成.2回入力地震動とSHAKEの説明と,液状化の判定.3回Rによる回帰分析と液状化判定の不確実性解析.Kriging.4回被害額,液状化対策工と費用.5回全体を通しての質問,レポート作成とプレゼンについての注意事項復習.6回各班による予行プレゼンテーション.相互の評価と意見交換.アドバイス.7回発表会と相互評価.レポート提出.(2)ルーブリックスの高精度化と,学生の達成度評価に関する方法の改良・確立.(3)デザイン教育に関する情報を収集・整理(外国調査を含む),体系化を図る.(4)作成した2課題の公表.物品費,人件費,その他には特に特筆すべきことはない.調査のための外国出張を実施する.最近はアジアの大学,特にシンガポール,香港,韓国,台湾などでもこの種の教育が試みられており,調査の対象としたい.
大規模コホート研究による稀少がんと生活習慣との関連の検討

多施設共同の大規模なコホート研究Japan Collaborative CohortStudy (JACC Study)【1988年から90年に40-79歳の男女約11万人を対象に開始】を用いた解析を進めている。本研究では2006年までの死亡追跡により、各部位の死亡者数は、食道がん218例、卵巣がん81例、腎がん(腎盂も含む)99例、膀胱がん148例、骨髄性白血病101例である。また、2001年までの罹患数は食道がん99例、子宮体がん69例、卵巣がん48例、腎がん79例、甲状腺がん118例、多発性骨髄腫31例などである(罹患把握地域が限定されており、死亡に比べ数が少ない)。今年度は女性に多い甲状腺がんにつき生殖歴との関連を検討したところ、妊娠、出産経験があることは甲状腺がん罹患リスクをそれぞれ0.56、0.52と低下させていたが、統計学的に有意ではなかった。その他、初潮年齢、閉経年齢、初産年齢とは関連を認めなかった。また、以前測定したIGF-1、IGF-2、IGF-BP3、TGF-β1、SOD活性、sFasと各部位がんリスクやがんのリスクとなる生活習慣との関連を網羅的に検討した。その結果、歩行時間の長いものではIGF-1が低く、運動が一部のがんに予防的に働くことを説明している可能性が示唆された。また、アポトーシスと関連するsFas値は喫煙者で非喫煙者より高く、BMIが高値になると上昇することを報告した。このことは、炎症、アポトーシスを通じて、喫煙や肥満ががんリスクと関連していることを示唆している。今年度はさらに2008年までの死亡情報を追加調査した。現在ベースラインデータと突合作業中であり、さらに来年度中には目標である2009年までの追跡を達成する見込みである。なお、各施設と事務局との情報のやり取りには個人識別情報を外しIDを用いている。多施設共同の大規模なコホート研究Japan Collaborative CohortStudy(JACC Study)【1988年から90年に40-79歳の男女約11万人を対象に開始】の追跡を行い、ベースラインデータ、中間調査データなど基礎となる情報に2006年までの死亡(追跡調査)データをマージした。2006年までの死亡追跡により、各部位の死亡者数は、食道がんは218例、卵巣がんは81例、腎がん(腎盂も含む)99例、膀胱がん148例、骨髄性白血病101例などとなっている。また、2001年までの罹患数は食道がん99例、子宮体がん69例、卵巣がん48例、腎がん(腎盂も含む)79例、甲状腺がん118例、多発性骨髄腫31例などである(罹患把握地域が限定されているため、死亡数に比べ数が少ない)。今年度の成果として、腎がんにつき検討したところ、高血圧の既往、収縮期血圧、拡張期血圧が高いことが有意にその罹患リスクを上昇させていることが明らかとなった。糖尿病の既往、肥満もリスクを上げていたが、有意ではなかった。また、コホート内症例対照研究の手法によりがん死亡者と対照で診断前に採取した血清sFas値を比較したところ、がんの患者では有意に高値であることが判明した。この結果は、アポトーシスに関連するsFas値を測定することで、がんのハイリスク者を同定することができるかもしれないことを示唆している。今年度は2006年までの死亡情報を追加した。来年度は目標である2009年までの追跡を達成するため、2008年までの人口動態統計資料の目的外利用申請を総務省に行う予定であり、罹患情報の確定も進める。追加された追跡情報を用いて更なる検討を行うことで、今後がんの予防対策に資する情報が得られると期待される。なお、各施設と事務局との情報のやり取りには個人識別情報は外してIDを用いている。

その結果、歩行時間の長いものではIGF-1が低く、運動が一部のがんに予防的に働くことを説明している可能性が示唆された。また、アポトーシスと関連するsFas値は喫煙者で非喫煙者より高く、BMIが高値になると上昇することを報告した。このことは、炎症、アポトーシスを通じて、喫煙や肥満ががんリスクと関連していることを示唆している。今年度はさらに2008年までの死亡情報を追加調査した。現在ベースラインデータと突合作業中であり、さらに来年度中には目標である2009年までの追跡を達成する見込みである。なお、各施設と事務局との情報のやり取りには個人識別情報を外しIDを用いている。
革新的４Ｄものづくり技術への挑戦

本研究では,先端材料の一つであるスーパーアロイ(インコネル718)粉末に対して,レーザーによる粉末積層3D造形実験を試みた.造形体の組織には異方性があり,また柱状の結晶粒内に繊維状の析出物が造形方向に沿って配列していた.引張試験の結果,引張強さは溶製材のJIS規格値より高い値を示したが,伸びが小さく,積層間の欠陥が原因であると考えられた.疲労試験の結果,造形体の組織は違法性を示したにもかかわらず,疲労強度における異方性は小さかった.HIP処理を施すと,繊維状の析出物は消失し,引張試験では伸びの大幅な向上が見られた.原料粉末ならびにその供給方法に関して、これまでの著書らの研究から大出力のレーザ照射でTi系粉末を溶融・結合・凝固させる場合、溶融に伴う球状化や隣粉の取り込み等による空隙の生成、および造形体表面の荒れが積層粉末の一層厚さによっても大いに異なることを見出していることから、本研究で対象とするスーパーアロイ(インコネル718)粉末に対しても以下の実験を試みた。まず現有装備のファイバレーザ(300W)装置(ビームプロファイルがシングルモードであることからエネルギ分布が等方的であり、ビーム径も30μmに絞れ、粒子接合に最適)により、長さ40mm、厚さ2.0mm、平行部22.5mmの小型試験片を造形し、造形体密度・精度の向上に向けた粉末供給条件(粒度や分布、積層厚さ等)ならびにレーザ照射条件(出力、周波数、走査速度等)の検討を行い、設備備品費として計上している非接触型の3次元形状計測により精密かつ健全な高密度造形体を得るための造形条件について調査検討をした。次いで、得られた造形体の機械的性質(引張試験ならびに疲労試験)も調査するが、緻密化に際して粉末積層厚さが大きく影響を及ぼすことから、積層厚さ100250μと変化させての構造・組織観察と合わせて、溶製材と同等の機械的特性を発現できる造形条件としては、一層厚さが100μmのとき真密度に近い(相対密としては99%以上)ものを得ることができた。なお、粉末積層方向、すなわち下から上方に向けて大きく結晶が発達(柱状晶の如く)することから、積層方向とは垂直方向の機械的特性も調査することで、静的および動的破壊強度の異方性の有無についても調査し、予想通り異方性があることを指摘した。本研究では,先端材料の1つであるスーパーアロイ(インコネル718)粉末に対して,レーザーによる粉末積層3D造形実験を試みた.造形体の組織には異方性があり,また柱状の結晶粒内に繊維状の析出物が造形方向に沿って配列していた.引張試験を行った結果,引張強さは溶製材のJIS規格値より高い値を示したが,伸びが小さく,積層間の欠陥が原因であると考えられた.疲労試験の結果,造形体の組織は異方性を示したにもかかわらず,疲労強度における異方性は小さかった.造形時に層間に欠陥が生じやすいため,HIP処理を行うと,繊維状の析出物は消失し,炭化物が析出することがわかった.ただ,HIP材の引張試験では,層間の欠陥を消失できたため,伸びの大幅な向上が見られた.HIP材の疲労試験では異方性が見られるようになり,EBSD解析の結果,造形方向の違いにより結晶粒径に違いが生じており,結晶粒径が小さい方が疲労強度も向上したものと考えられた.本研究では,先端材料の一つであるスーパーアロイ(インコネル718)粉末に対して,レーザーによる粉末積層3D造形実験を試みた.造形体の組織には異方性があり,また柱状の結晶粒内に繊維状の析出物が造形方向に沿って配列していた.引張試験の結果,引張強さは溶製材のJIS規格値より高い値を示したが,伸びが小さく,積層間の欠陥が原因であると考えられた.疲労試験の結果,造形体の組織は違法性を示したにもかかわらず,疲労強度における異方性は小さかった.HIP処理を施すと,繊維状の析出物は消失し,引張試験では伸びの大幅な向上が見られた.Ti系(Ti-6Al-4V)およびスーパーアロイ(インコネル718)の両合金のレーザによる粉末積層造形体に関し、真密度に近くて溶製材並みの静的・動的強度を有するための照射条件等を確立することができたが、最も重要なパラメータは積層厚さであり、表面粗さと関連するが、できる限り薄いのが望まれることを初めて明らかにした.また造形体の積層方向とその垂直方向では力学的特性に異方性が生じ、積層方向での特性が垂直方向に対し、強度・延性ともに劣り、未溶融部らしき欠陥の存在が要因であることを指摘した。粉体加工学平成27年度は、造形体における力学異方性のさらなる原因追究だけでなく、高性能化、とりわけセラミックスへの適用に向けた検討も行う。

例えば、複雑形状部品中のある箇所に磁性や耐摩耗性、耐食性等を持たせたいという、いわゆる高機能化も本レーザフォーミングでは可能であることを実証するため、真空雰囲気でしか取り扱いが困難なTi系の粉末(特に生体適合性や強度に優れるTi-6Al-4Nb合金粉)を用いて、人工骨への適用を想定して、骨芽細胞の侵入に容易な多孔質で強度もある構造体は作製可能であることから、例えば関節部には耐摩耗性を持たせるため窒素雰囲気中でのレーザ照射によるTiNへの変換、すなわちセラミックスを被覆して機能性を高めたり、表層部は緻密化しており順次、内部に向かって空隙率が増えていくような多孔質の傾斜化(逆も)などにも挑戦する。また、鋼種が異なるとレーザ吸収能も異なり、溶融・結合・凝固状況ならびに収縮挙動の違いによる寸法変化や変形等も生じることから、セラミックス粉末(例としてSic)に対しても検討を行い、金属のみならずセラミックスに関するレーザフォーミングの基本特性も明らかにしたい。
オキサゾールとアルデヒド類との反応による2-オキサゾリンの不斉合成

キラルな2-オキサゾリン-4-カルボキシレートは、キラルなβ-ヒドロキシアミノ酸や2-アミノ-1,3-ジオールなどのビルディングブロックとして利用できる合成化学的に重要な有用化合物である。筆者らは、5-メトキシ-2-(p-メトキシフェニル)オキサゾールとベンズアルデヒドとを2倍モル量の(R)-メチルアルミニウム-2,2′-ビナフトキシドを触媒として、アセトニトリル中、-10°C(89h)で反応させると、2-オキサゾリン-4-カルボキシレート体がシス選択的(cis:trans=92:8)かつエナンチオ選択的(cis:88%ee)に得られることを明らかした。さらに、触媒のサイクル化を達成すべく種々検討を行った。その結果、30mol%の(R)-ビナフトールと31.5mol%-33mol%のトリメチルアルミニウムより調製した約30mol%のキラル触媒存在下、5-メトキシ-2-(o-メトキシフェニル)オキサゾールとベンズアルデヒドとを5°Cで反応させると、触媒的に反応が進行し、不斉収率87-84%eeでcis-2-オキサゾリン-4-カルボキシレート体(cis:trans=85:15-83:17)が得られることを見出した。同様な条件下、種々のp-およびm-置換ベンズアルデヒド類との反応を検討したところ、いずれの場合も高い不斉収率(p-NO_2:76%ee,p-CN:76%ee,p-Cl:87%ee,p-Me:84%ee,p-MeO:89%ee,m-NO_2:84%ee,m-Cl:84%ee,m-Me:88%ee,m-MeO:90%ee)で反応するcis-2-オキサゾリン体を与えることを明らかにした。
アルツハイマー病における神経細胞死とCDK5活性化サブユニットp35の限定分解

神経細胞は細胞分裂のできない最終分化した細胞である。そのため、神経細胞は一度失われるとそれを補うことができず、様々な神経障害を引き起こす原因となる。アルツハイマー型老人性痴呆症は記憶を担う神経細胞が通常の老化より、より早く、より多く細胞死により欠落するため発症する記憶障害である。本研究では神経細胞に特異的に活性が検出されるCdk5/p35の活性制御機構と神経細胞死との関連について研究を行った。アルツハイマー病脳で増加していることが報告されたp25はCDK5の活性化サブユニットp35のカルパインによる限定分解産物である。特に、(1)カルパインによるp35のp25への限定分解と脳の成熟および(2)正常神経細胞内でp25への限定分解を抑制している仕組みに注目した。(1)ついては、ラット脳のスライスで胎児と成体ラットでp35の全分解とp25への限定分解パターンが異なることから関心をもった。加齢に伴うp35の変化を調べたところ、p35のリン酸化状態が低下することが判明した。P35のリン酸化と分解の関連を調べたところ、リン酸化型はプロテアソームによる全分解が起こりやすく、カルパインによる限定分解が抑制されていた。非リン酸化型である成体ラット脳のp35は長寿命でp25へと容易に限定分解された。神経細胞の成熟に伴いp35の寿命が長く成人ともにp25への限定分解の危険度が高まると考えられた。(2)については神経細胞死を誘導する神経興奮アミノ酸であるグルタミン酸によるp35の分解を調べたところ、グルタミン酸は神経細胞死を誘導するよりも早くp35のプロテアソームによる全分解を引き起こすことが明らかとなった。
結晶-液晶-等方相転移を示す鎖分子のPVT解析

1.主鎖型高分子液晶の相転移挙動に及ぼす鎖分子の熱力学的な役割:オキシエチレン鎖[-(OCH_2CH_2)_x-]を有する二量体液晶(MBBE-x)の実測のPVTデータをもとに、温度圧力係数(γ)と相転移に伴う体積変化ΔV_<tr>から既報に従って定容転移エントロピー(γΔV_<tr>)を決定した。その結果、結晶-液晶ならびに液晶-等方相転移に伴う全転移エントロピーの実に65%近くが定容転移エントロピーで占められていることを明らかにした。さらにPVTデータをもとに簡単な理論モデルから分子間ポテンシャルエネルギーの推定を試み、その適用範囲について言及した1.二量体化合物の^2H-NMR及びX線測定による配向秩序解析ジエチレングリコールとn-ペンタン鎖をスペーサーに導入したCN-φφ-OCH_2CH_2-X-CH_2CH_2O-φφ-CN [X=O : CBE2,X=CH_2:CBA5]なる二量体化合物を合成し、偏光顕微鏡観察及び^2H-NMR、IR測定結果から以下の結論を導き出すに至った。1)重水素核と隣接水素との双極子分裂幅から算出したメソゲンの配向秩序度(Szz)は、等方相(i)と液晶相(n)の相境界近傍でいずれも約Szz=0.35の値を示し、2)その温度特性はスペーサーの違いによらず両者で酷似していた。分子特性の異なる2種類の鎖分子がほぼ同等の特性コンホメーションを形成していることを示唆している。一方、液晶場のCBE2のIR測定から、ある特定の振動モードのみが、先に述べたメソゲンの配向秩序度の温度特性と類似した振る舞いを示すことが明らかとなった。DFT[B3LYP/6-31G(d)]計算に基づく振動数解析から、特定の振動モードはそれぞれ鎖分子中央のC-O-C逆対称伸縮振動とはさみ変角振動に帰属された。分子の重心の位置に関連する分子内振動と巨視的な配向秩序度との選択的なカップリングの存在は、メソゲンの配向度に依存した分子間相互作用ポテンシャルエネルギーの影響を強く受けていることを指摘した。3.関連するテーマとして、結晶-リオトロピック液晶-等方相転移を発現するポリアミノ酸エステルの固体中で観測されるヘリックスセンス反転現象の可逆・不可逆性と温度変化に伴う単位セルあたりの密度の増減の関連性を見出した。さらにポリアスパルテート誘導体の側鎖末端の性質は、主鎖ヘリックス近傍の誘電的な環境を支配する因子として働いているものと結論した。(1)二量体化合物のラマンスペクトルとPVT解析オキシエチレン鎖[-(OCH_2CH_2)_6-]を有する二量体化合物のOC-CO結合回りのコンホメーションは、高温相からゴーシュ(等方相)-ゴーシュ(液晶)-トランス(結晶)の順に変化した。

流動場における分子全体の形状がOC-CO結合回りのゴーシュ酸素効果に支配されていることを指摘した。また液晶相のラマンスペクトルは全温度域にわたってほぼ一定であり、鎖成分が液晶場に適応した特定のコンホメーション(ネマチックコンホメーション)を保持していることを明らかにした。一方、実測のPVTデータをもとに、温度圧力係数(γ)と相転移に伴う体積変化ΔV_<tr>から既報に従って定容転移エントロピー(γΔV_<tr>)を決定した。その結果、結晶-液晶ならびに液晶-等方相転移に伴う全転移エントロピーの実に65%近くが定容転移エントロピー=スペーサーのコンホメーション分配関数の変化に支配されていることを明らかにした。主鎖型高分子の熱力学的な特性を制御する上で鎖分子の分子設計が重要であることを指摘した(論文印刷中)。(2)DFT計算に基づく振動分光解析異方性場に特有な鎖分子の特定コンホメーションと配向度に依存した分子間相互作用エネルギーとの関連を明らかにするためには、二量体化合物の骨格が単純なほど解析は容易になる。最近我々はシアノビフェニル基とジエチレングリコールを組み合わせたCN-φφ-(OCH_2CH_2)_2O-φφ-CNなる二量体化合物を合成し、降温過程においてシュリーレン様の光学組織を呈する液晶相の発現を確認した。赤外・ラマンスペクトルの温度依存性とDFT解析の結果から、流動性の高いネマチック液晶場において二量体化合物が分子長軸方向に分子会合体を形成していることを明らかにした。本研究課題の骨子でも、「異方性場に固有の鎖分子のコンホメーションと配向度に依存した分子間相互作用エネルギーとの関連」を明らかにするために、主に以下の3項目について研究を推進した。1.二量体化合物の^2H-NMR及びX線測定による配向秩序解析本年度、我々はジエチレングリコールとn-ペンタン鎖をスペーサーに導入したCN-φφ-OCH_2CH_2-X-CH_2CH_2O-φφ-CN[X=0(CBE2),CH_2(CBA5)]なる二量体化合物を合成し、偏光顕微鏡観察及び^2H-NMR、小角X線回折の測定結果から以下の結論を導き出すに至った。1)重水素核と隣接水素との双極子分裂幅から算出したメソゲンの配向秩序度(Szz)は、等方相(i)と液晶相(n)の相境界近傍でいずれも約Szz=0.35の値を示し、2)その温度特性はスペーサーの違いによらず両者で酷似していた。以上の結果から、ni転移におけるCBA5とCBE2の転移エンタルピーに大きな差はなく、転移温度の差(ΔTni)がスペーサーのコンホメーションエントロピーに起因していることを強く示唆している。一方、CBA5の小角X線測定の結果から、2θ=5.1°(17.3Å)近傍に非常に弱い回折シグナルが観測され、温度の低下に伴って低角側へシフトした。回折ピークの値は、O-C-C-C-C-C-O骨格のコンホメーションがtttttt, tgttgtを想定したときの両末端間距離(ca.24Åとca.21Å)に比べてかなり短い値である。液晶相という異方的な場において鎖分子は、分子の長軸と短軸の比(アスペクト比)によって規定された空間の中で許されるすべてのコンホメーションを形成しているものと推察される。
体育授業改善のための基礎的研究

本年度は、初年度から継続して得たデ-タに分析・検討を加え、研究論文集の発刊を行った。この論文集には、各協同研究者の論文を含めて15篇の論文を掲載した。研究成果は、以下3つのパ-トに区分できる。第1は、国際的・国内的な体育授業研究の動向を分析し、この領域の研究成果と課題を明らかにした。具体的には(1)ALTーPE研究の動向(2)アメリカの教授行動の研究動向(3)西ドイツの体育授業研究の動向(4)わが国の体育授業研究の動向(未発表)である。第2は、体育授業中の生徒行動の実証的研究である。具直的には、アメリカで開発されたALTーPE観察法の有効性を検証するとともに、これを適用したプロセスープロダクト研究や実習生を対象にした比較研究を行った。また、この観察法の簡便化を図る研究を行ない、簡略化した道具を開発した。第3は、体育授業中の教師行動の実証的研究である。アメリカで開発されたCAFIAS観察法を適用して、授業中の教師行動が生徒行動や授業成果にどのように影響するかを分析した。また、CAFIASの限界を認めたため、より総合的に観察できる「4大教師行動観察法」を開発し、これを用いて、授業成果に有効に機能する教師行動の特性を明らかにした。本年度は基本的に三つの柱で研究を進めてきた。第一は、近年の国際的な体育授業研究の動向を文献を通して分析した。特に組織的観察法を用いた実証的研究が盛んであるが、教師行動や生徒行動の記述・分析的研究、プロセス-プロダクト研究、介入実験的研究、多様な方法を組み合わせた多次元的研究など多彩な研究成果が報告されている。これらの成果を分析する中で効果的な授業のための一般原理を導びき出すとともに、今後の研究課題を明らかにしようとしている。第二に、体育授業中の教師行動や生徒行動をいくつかの視点から組織的に観察・分析した。まず、生徒行動の観察法であるALT-PE法を用いて小学校体育授業を分析し、児童の学習行動の実態を明らかにするとともに、諸外国のそれとの比較を行った。また、児童・生徒の体育技業への愛好的態度や技能レベルが学習行動にどのように影響するかを検討した。同様に、授業過程の教師行動と授業成果との関係についても分析した。従来の教師行動監察法の限界を克服するために新しい観察法を作成するとともに、これを適用して、特に児童が評価する体育授業中の教師行動の類型を明らかにしようとした。また、熟練教師、一般教師、実習生の教師行動の観察・分析を通して効果的な教授技術を抽出しようとした。第三に、体育授業成果を比較的容易に理解する手がかりとして「生徒による授業評価(態度尺度)」の基準化を図ろうとした。そのため、小学生から大学生までの「体育授業に対する態度構造」を明らかにしようとしている。約一万人の児童・生徒・学生を対象に調査を実施し、現在、集計・分析を行っている。このほか、大学生を対象に、これまで教わった体育教師のイメ-ジについて調査を行い、理想的な体育教師像を描き出そうとした。本年度は,前年度の研究を継続して行うとともに,これまでに得られたデ-タを分析・検討を加え,論文集(15篇の論文からなる研究報告書・頁183)を作成した。本年度にまとめた研究論文は,次のようである。1)体育授業研究の動向ー(1)体育のALT研究の動向(2)アメリカを中心とした体育授業における教師行動研究の動向と課題(3)西ドイツの授業研究;この他,わが国での主として実証的な授業研究の動向を分析したが,論文の完成にもう少し時間を必要とする。2)体育授業における生徒行動の研究ーALTーPE観察法を適用して(1)体育授業に対する愛好的態度及び運動技能の差異が学習行動に及ぼす影響(2)体育授業における単元の学習過程の特徴(3)体育科教育実習生の教授技術に関する事例的研究(4)体育授業におけるリ-ダ-とフォロア-の学習行動,の4つの論文をまとめた。3)体育授業における教師行動の研究ー

これまで多用されてきたCAFIAS観察法等の限界を明らかにし,教師行動をより総合的・多次元的に観察する「4大教師行動観察法」を開発し,これを用いて(1)体育授業における教師行動に関する研究(教師行動の構造と児童の授業評価との関係)(2)学習成果に及ぼす教師行動の影響(小学校での実験的授業を通して)(3)教育実習生の体育授業における教師行動,等の論文をまとめた。4)態度評価の研究ー前年度に行った調査に基づいて,統計処理を行ない,体育授業を診断するための基準を作成した。小・中・高校の児童・生徒を対象に調査を行ない,デ-タを得ているが,論文としては,小学校高学年を対象としたものだけまとめた。今度,分析を続け,中・高校のものも論文としてまとめる予定である。
骨髄由来間葉系幹細胞による大腸癌転移促進機構の解析

大腸癌細胞株KM12SMを用いてヌードマウス同所移植モデルと脾臓移植肝転移モデルを作製し、癌間質相互作用におけるヒト骨髄由来間葉系幹細胞(MSC)の重要性について検討した。KM12SMをヌードマウスの盲腸もしくは脾臓に移植し腫瘍を形成した後、蛍光ラベルしたMSCを尾静脈注射し、盲腸腫瘍部、肝転移腫瘍部へのMSCの取り込みを検討したところ、MSCは大腸腫瘍部、肝転移腫瘍部の間質へ集積していた。またMSCが腫瘍増殖へ与える影響を調べるため、KM12SMとMSCを混合し、ヌードマウスの盲腸もしくは脾臓へ移植した。盲腸移植モデルでは6週間後に、腫瘍重量、生存率、転移を評価し、また腫瘍標本を用いて微小血管密度(MVD)、PCNA labeling index(LI), apoptotic index(AI)を評価した。脾臓移植モデルでは4週間後に肝転移数を評価した。静注した盲腸移植モデルにおいて、コントロール(KM12SM単独移植)群と比較し、KM12SM+MSC(混合移植)群では有意に腫瘍重量が大きく(p<0.05)、生存率が低かった(p<0.01)。また、混合移植群においてのみ肝転移が認められ(2匹/12匹)、腫瘍組織において有意にPCNA-LIとMVDが高く(p<0.01)、AIが低かった(p<0.001)。脾臓移植モデルにおいて、混合移植群で有意に肝転移数が多かった(p<0.01)。腫瘍とともに移植されたMSCは、同所移植腫瘍部のみならず肝転移腫瘍部へも移動し癌関連線維芽細胞(CAF)マーカーであるαSMA、PDGFRβを発現していた。以上より、腫瘍間質に取り込まれたヒト骨髄由来MSCはCAFに分化し、腫瘍増殖・進展を促進することが示唆された。昨年度我々は、大腸癌細胞株KM12SM細胞を用いてヌードマウス同所移植モデルと脾臓移植肝転移モデルを作製し、癌間質相互作用におけるヒト骨髄由来間葉系幹細胞(MSC)の重要性について検討した。その結果、大腸腫瘍間質に取り込まれたヒト骨髄由来MSCは癌関連線維芽細胞(CAF)に分化し、腫瘍増殖・進展を促進することを証明した。本年度、MSCがc-kitとPDGF receptorを発現していることに着目し、それらの分子のリン酸化を阻害する小分子化合物、imatinibを使用して治療実験を行った。KM12SM細胞をヌードマウスの盲腸もしくは脾臓に移植し腫瘍を形成した後、蛍光ラベルしたMSCを尾静脈注射し、盲腸腫瘍部、肝転移腫瘍部へのMSCの取り込みを検討したところ、imatinibはMSCの大腸腫瘍部、肝転移腫瘍部間質への集積を阻害した。また、KM12SM細胞とMSCを混合してヌードマウスの盲腸もしくは脾臓へ移植し、その後imatinibを投与したところ、MSCによる腫瘍増大促進効果、転移促進効果は抑制された。また、マウスの生存率も有意に改善した。組織学的検討においてimatinibは、MSCの腫瘍部での生着を阻害するが、CAFへの分化は阻害しないことが明らかとなった。以上より、大腸癌細胞とMSCの相互作用においてPDGF/receptor系が重要であることが示された。本年度は、癌細胞とMSC相互作用に関する解析を行った。MSCが癌細胞へどのような影響を及ぼすのかをin vitro共培養システムや培養上清を用いて検証したところ、癌細胞をMSCと共培養することで癌細胞の遊走能・浸潤能が有意に増加した。また癌細胞にMSCの培養上清を曝露することでアポトーシスが抑制された。さらに興味深いことに、MSCの培養上清を癌細胞に曝露するのみ、ないし癌細胞とMSCを非接触性に共培養するのみでは細胞増殖は促進されなかったにもかかわらず、接触性に共培養した際には癌細胞増殖が促進された。次に、MSCが癌細胞の遺伝子発現に与える影響を検証するためにマイクロアレイ法による網羅的な解析を行った。癌細胞をMSCと共培養することでメタロチオネイン(metallothionein : MT)遺伝子群の発現が特に大きく上昇することを見出した。MTは抗アポトーシス作用、血管新生、細胞増殖促進などに関与し、癌の進展に寄与することが知られており、その機能解析によって癌-MSC相互作用における分子生物学的機序を解明し、MSCにより形成される腫瘍間質を標的とした新しい治療の開発をすすめようと考えている。