hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
多様な発想で研究可能なリソースとしての遺伝子改変マーモセット作製法の開発

2)マーモセットES/iPS細胞をマウス胚に移植する異種動物間キメラ法で、遺伝子改変マーモセット精子を取得する方法の開発を試みた。このためにまず、2種類のマウス(FTB-Tg(Ddx4-Cre)1Dcas/Jと129-Gt(ROSA)26Sortm1(DTA)Mrc/J)の遺伝子背景をヌードマウスにした繁殖コロニーを整備した。その結果、異種動物間キメラが可能でかつ精巣形成不全になる受容胚を安定供給できる体制が整備できた。さらに、ラットES細胞をこの胚に導入して、マウス体内でラット精子ができることを確認した。3)生殖細胞に分化するマーモセットES/iPS細胞の樹立をおこなうために、ナイーブ化の培養条件を検討した。理研より入手したマーモセットES細胞をマウスフィーダー上に播種し、ベースになる培地、添加するサプリメント、各種の成長因子、代謝阻害剤等を加えて、その形態と発現する未分化遺伝子プロファイルを検討したが、ナイーブ化した齧歯類ES細胞に近い状態を保つ条件は見いだせなかった。ヒトの脳機能と疾患を理解する上で霊長類モデルの利点は言を待たないが、多くの研究者が多様な発想で遺伝子改変マーモセットを用いるには経済的・倫理的障壁があり、現実的に困難である。本研究の目的は、マーモセットでの遺伝子改変を安価かつ動物福祉的にも問題のない手法でおこなえるよう開発することである。このために必要な、3つの基盤的項目について研究開発を進めている。第1に、安価且つ動物福祉的にもかなった手法でマーモセット受精卵を取得する方法を検討する。廃用個体や死亡個体から取得した卵巣組織を他の施設から分与を受け、これら組織を細切して卵巣除去したヌードマウスの皮下及び腎臓被膜下に移植した。移植したマウスにマーモセット卵子の成熟に必要なホルモン投与量と方法の検討をおこない、移植片からの卵子の取得に成功した。第2に、マーモセットの飼育と繁殖を我々の研究施設で開始して、マーモセットの発生工学の準備をする。動物実験施設の受け入れ準備が整わず、納入が先送りになっていたマーモセットを購入できたので、早速交配させ、産子を得ることができた。第3は、マーモセットES/iPS細胞をマウス胚に移植する異種動物間キメラ法であるが、使用する2種類のマウスFTB-Tg(Ddx4-Cre)1Dcas/Jと129-Gt(ROSA)26Sortm1(DTA)Mrc/Jの遺伝子背景を細胞免疫不全にする必要がある。そのために、これら2種類のマウスとヌードマウスとの交配を開始した。第1のマーモセット受精卵を廃用個体や死亡個体から取得した卵巣組織を用いて作製する方法であるが、複数のマーモセット飼育施設から卵巣の提供を受けた。それら組織を細切して卵巣除去したヌードマウスの皮下及び腎臓被膜下に移植した。移植マウスにホルモン投与して、成熟卵胞を作らせて、成熟卵子を取得することに成功した。第2の、マーモセットの飼育と繁殖を我々の研究施設で開始して、マーモセットの発生工学の準備をすることに関しては進展があった。飼育開始したマーモセットを交配させた結果、雌雄の産子を1匹ずつ得ることができた。第3のマーモセットES/iPS細胞から、ナイーブ化した状態のマーモセットES細胞の樹立については、これまで既存の細胞を用いて、その形態と発現する未分化遺伝子を指標として各種培地を検討してきたが、未だその条件を決定できないでいる。本研究を進める上での最大の難関はナイーブ化したマーモセットES/iPS細胞の樹立である。
複雑地形を表現可能な気象モデルを用いた地形性降水の数値実験

昨年度の研究により本研究で用いる重合格子法を採用した2次元大気モデル(Takemura et al. 2015, Atmos. Sci. Lett.)に重合格子法の一種である均一で直交なYin-Yang格子用にPeng et al. (2006, Q. J. R. Meteor. Soc.)により提案された保存性補間法では局所的に著しい誤差を引き起こすことが明らかになった。本年度はこの問題点を解決するために保存性に加えて無振動性を満たすような改良を加えた。無振動性を満たすことで数値解の一部の過剰な振動を避けることができ、安定な数値計算につながる。また、負の質量や負のエネルギーなどの物理的に不適切な解を避け、本研究で対象としている地形性降水の実験を行う際に、水物質が負の質量をもつことを回避できる。昨年度導入したPeng et al. (2006)の保存性補間法にZerroukat and Allen (2015)による無振動性を満たす手法を組み合わせた新たな補間法を開発した。数値実験による検証の結果では、新たに開発した補間法は格子特性にかかわらず、保存性及び無振動性を満たすことが示された。また、Peng et al. (2006)の保存性補間法で生じる局所的な著しい誤差を回避することに成功した。開発した補間法を大気モデルに導入し、上昇する暖気塊の数値実験と急峻山岳上での山岳波の数値実験を行った。どちらの実験においても顕著な数値振動は見られずに安定した計算に成功し、保存性を満たすことに成功した。これらの結果は開発した大気モデルが保存性及び単調性を満たし、本研究で対象としている複雑地形上での地形性降水の数値実験をより適切に行うことにつながる。現在、新たに開発した補間法に関して得られた上記の成果を投稿論文として執筆中であり、本研究の成果として投稿する予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は本研究の目的の1点目である一般座標系、重合格子法を用いた急峻・複雑な地形上での計算を可能にすることを達成するために、その基盤となる気象モデル(Takemura etal. 2015, Atmos. Sci. Letter)の保存性の向上に取り組んだ。保存性とは離散化された計算においても保存量が適切に保存されているかを示すものであり、数値モデルの性能の指標の一つである。気象分野においては質量、運動量等の保存量に加えて保存量として水蒸気、雨滴などの水物質の質量の時間発展も計算する。そのため、本研究で計画している地形性降水の数値実験においても特に重要な指標である。これまでに開発したモデルでは重合格子法と呼ばれる複数の格子を重なり合わせて計算領域を表現する手法により急峻地形の表現を可能としている。しかし、格子間の情報交換として行う補間には非保存性補間法である双線形補間法を用いており保存性が保証されていないという欠点があった。これは、格子の重合領域において水物質の生成及び消失が起こる可能性があることを意味し、降水実験に悪影響を与える。そこで、保存性を保証するためにフラックスの補間を行う保存性補間法を開発したモデルへの導入を行った。導入した保存性補間法は重合格子法の一種であるYin-Yang格子用にPeng et al. (2006, Q. J. R. Meteor. Soc.)により提案された手法である。Yin-Yang格子はKageyama and Sato (2004, Geochem. Geophy. Geosy.)により提案された地球科学分野において用いられる手法であり、球体である地球を直交で一様な理想的な2つの格子を用いて表現する手法である。上記の手法を導入することで保存性の保証に成功した。計画当初は上記の手法をそのまま導入する予定であったが次の2点の問題点が生じた。1点目は安定性の問題である。保存性補間法では格子境界上の流入・流出フラックスを補正することで保存性を保証している。導入の際にこの補正により格子境界において数値振動が生じ、計算の破綻へとつながった。Peng et al. (2006)では数値振動を抑制する働きを持つ移流スキームを用いているのに対し、Takemura et al. (2015)で開発した大気モデルでは数値振動を抑制する働きがない2次精度中心差分法を用いていたことが原因である。そのため、Peng et al. (2006)と同様に数値振動を抑制し安定性の高いCIP-CSLRスキーム(Xiao et al. 2002, J. Geophys. Res.)へと移流スキームを変更した。CIP-CSLRスキーム(Constrained Interpolation Profile-Conservative Semi-Lagrangian with Rational function)はセミラグランジュ法と呼ばれる移流スキームの一種であり、変数がセル中心のみでなく、セルの辺中央にも配置されているのが特徴である。そのため、モデルの根幹となる変数配置の変更やそれに伴う計算過程の変更など大幅な修正が必要となった。2点目は格子特性の問題である。一般的に格子は直交性及び一様性が高いものが好ましい。

Peng et al. (2006)で取り扱っていたYin-Yang格子は理想的な格子である一方、Takemura et al. (2015)では、格子は地形に適合させるために形状を変化させるので直交性、一様性がやや低くなる。そこで、格子の非直行性、非一様性による保存性補間への影響を検証するために移流実験を行った。その結果、保存性補間法を用いた場合、格子の特性に依らず保存性は保証されるが格子の直交性、一様性が顕著に低い場合には格子境界において著しく誤差が増加することが判明した。そのため、誤差を低減させるために一部修正を加える必要が生まれた。昨年度の研究により本研究で用いる重合格子法を採用した2次元大気モデル(Takemura et al. 2015, Atmos. Sci. Lett.)に重合格子法の一種である均一で直交なYin-Yang格子用にPeng et al. (2006, Q. J. R. Meteor. Soc.)により提案された保存性補間法では局所的に著しい誤差を引き起こすことが明らかになった。本年度はこの問題点を解決するために保存性に加えて無振動性を満たすような改良を加えた。無振動性を満たすことで数値解の一部の過剰な振動を避けることができ、安定な数値計算につながる。また、負の質量や負のエネルギーなどの物理的に不適切な解を避け、本研究で対象としている地形性降水の実験を行う際に、水物質が負の質量をもつことを回避できる。昨年度導入したPeng et al. (2006)の保存性補間法にZerroukat and Allen (2015)による無振動性を満たす手法を組み合わせた新たな補間法を開発した。数値実験による検証の結果では、新たに開発した補間法は格子特性にかかわらず、保存性及び無振動性を満たすことが示された。また、Peng et al. (2006)の保存性補間法で生じる局所的な著しい誤差を回避することに成功した。開発した補間法を大気モデルに導入し、上昇する暖気塊の数値実験と急峻山岳上での山岳波の数値実験を行った。どちらの実験においても顕著な数値振動は見られずに安定した計算に成功し、保存性を満たすことに成功した。これらの結果は開発した大気モデルが保存性及び単調性を満たし、本研究で対象としている複雑地形上での地形性降水の数値実験をより適切に行うことにつながる。現在、新たに開発した補間法に関して得られた上記の成果を投稿論文として執筆中であり、本研究の成果として投稿する予定である。今後は開発したモデルに雲微物理過程を導入し、地形性降水の数値実験を行う予定である。導入する雲微物理過程はKesslerスキームを予定している。Kesslerスキームは液体の水のみの降水を表現するスキームであり、固体も含んだ雲微物理過程に比べて導入が容易である。一方で、雪やあられなどの固体を表現できないが対象としている地形性降水では暖かい雨と呼ばれる液体の水が支配的な降水のため、問題はないと考えている。はじめに、雲微物理過程の検証として、比較として広く用いられている線状降水帯の理想実験を行い、既存のモデルとの比較を行う。検証実験により雲微物理過程が適切に導入できていることを確認したのちに、2次元の地形性降水実験を行う。はじめは、既存の研究で対象とされているような緩やかで幅の広い山にて数値実験を行う。その後、幅の狭い急峻な山岳にて地形性降水の数値実験を行い、その特徴を調査する。
科学と社会

本研究は,平成810年度に実施された文部科学省科学研究費補助金(創成的基礎研究費)「科学と社会-フィージビリティ・スタディー」に基づき,より具体的な調査研究を遂行するために企画,実施されたものである。具体的には,ほぼ月1回の頻度で開催した全体の班会議,研究テーマごとの分科会,アンケート調査,海外研究機関の実態調査,および報告書の作成などを行った。●全体班会議全体の班会議においては,「科学と社会」に関連したテーマで,12名の分担者からの話題提供,学識者による講演を行い,それらに基づいて討議した。その内容は以下のようになる。「英国における科学と社会研究」松本三和夫(東京大学)「ヒトゲノム研究に関する基本原則」高久史麿(自治医科大学)「成立基盤から観る科学と社会」市川惇信(人事院)「私にとっての科学」小松左京(SF作家)「タスキーギ梅毒研究について」金森修(東京水産大学)「学校教育における科学教育と科学を教える教師の問題」木村捨雄(鳴門教育大学)●分科会次の4つの分科会に分かれ,それぞれのテーマについて調査研究を行った。(1)わが国における「科学と社会」研究の推進方策に関する調査研究・(2)力としての科学の知の発展と集積が人類社会に及ぼす影響(3)ゲノム科学革命の構造:その人間社会に及ぼす影響(4)矛盾容認社会における「科学と社会」(1)においては,(1)国内の大学などにおける「科学と社会」に関する教育・研究の実態を把握するためのアンケート調査,(2)米国大学における「社会と科学教育プログラム」の実態調査を行い,その結果を報告書としてまとめた。(2)においては,「知は力の基になる」という観点から,「科学とは何が」「知の持つ力とは何を意味するのか」「科学における光と影」「科学の将来」などについて討議し,その内容を報告書としてまとめた。(3)においては,「科学と社会」の今日的課題として「ゲノム問題」を取り上げ,「ゲノム科学革命の歴史的背景」「社会に直面する生命科学および科学者」「クローン問題」,および将来の課題としての「科学と社会センター構想」等について討議し,その内容を報告書としてまとめた。(4)においては,「科学という知の形式」「科学の知と無矛盾生」「矛盾に関する世界観」「矛盾否定社会における社会の維持と科学」「矛盾容認社会における知の形態と科学」などについて討議し,その内容を報告書としてまとめた。
日・中・韓三カ国協働による「異己」理解共生を目ざした国際理解教育のプログラム開発

2018年度の研究実績は次のとおりである。(1)2018年度第1回打合せ・授業研究会1日時:2018年6月15日(金)2会場:宮城教育大学附属小学校公開研究会,3参加者:プロジェクトメンバー,(2)教育心理学会とのコラボ1日時:9月15日(土)2会場:慶応義塾大学日吉キャンパス「対話的異文化理解授業実践のあり方を考えるー国際理解教育とのコラボレーションー」話題提供者姜英敏,指定討論釜田,(3)ソウル・授業研究会(ソウル)1日時:2018年11月9日(金)2会場:ソウル牛眠(ウミョン)小学校,3参加者:プロジェクトメンバー,(4)北京・授業研究会(北京)1日時・会場2018年11月22日(木)北京授業研究会会場:首都師範大学実験学校2018年11月23日(金)北京授業研究会会場:史家小学校2参加者:プロジェクトメンバー,(5)授業研究会・打合せ(日本)1日時・会場2019年2月22日(金)上越教育大学附属中学校,2019年2月23日(土)中央大学駿河台記念館2参加者:プロジェクトメンバー研究成果と課題は,次のとおりである。日本・中国・韓国の小中学校で,チョコレートのプログラムを活用し,実践と協議を重ねてきた。その結果,相反するアンケート調査結果をめぐり、日本の児童生徒の選択理由を「想像」すると同時に日本児童生徒の「中国や韓国の児童生徒の考え方の想像」を知ることにより異文化理解の限界について実感した。そしてそれにとどまらず「理解できない他者」との共生の方法を考えるきっかけを作ったことが成果として挙げられる。今後の課題として、中日韓の両国の学校事情を克服し、密度の高い、そして内容的に連続性のある対話授業に発展させていくことが必要であると考える。日本と中国,韓国の研究者と実践者が年に数回,三カ国の教室に出向き,実際の授業を通じて,「異己」の認識と共生へのアプローチについて,協議を重ねてきた。授業研究会の内容と回数共に当初予定通りに進んでいる。以上のことから,おおむね順調に進展していると判断した。2019年度は,最終年度を迎える。今年度の研究計画は次のとおりである。1「異己」プロジェクト打合せ(1)日時:2019年4月14日,(2)会場新宿,(3)参加者:プロジェクトメンバー,(4)主な内容2019年度の「異己」と2019年研究大会のシンポジウムに向けて,2 2019年6月の日本国際理解教育学会(椙山女学園大学)「異己」シンポジウム(国際委員会主催)発表(予定)・提案:釜田,ソウル:金仙美,北京:姜英敏,(史家小,首都師範大学附属実験学校),日本:堀之内優樹,コーディネーター森茂,指定討論者藤原,3 2019年9月日本研究打合せ,4 2019年10月北京授業研究会,5 2019年11月ソウル授業研究会,6 2020年2月日本研究会議。研究内容は,「異己」理解のプログラムを三カ国での実践を通じて,ブラッシュアップし,三カ国の教育現場で活用可能な汎用性のあるプログラムを開発する。今年度は,主に次の三つの研究を進めた。1これまでの研究成果の総括と先行研究の収集と検討,2「異己」理解・共生授業のプログラム開発,3「異己」理解・共生授業の三カ国での授業実践。1では,これまで日中で実践してきた「異己」理解・共生授業プロジェクトの成果と課題を総括し,韓国をまじえた三カ国の研究体制を再構築した。(2)三カ国科研の成果と課題と姜英敏の先行研究,隣接する先行研究の成果と課題を総括した。隣接する先行研究とは,具体的に,ソーシャルスキルトレーニングや異文化コミュニケーション等の研究成果を収集し,分析した。2では,三カ国協働でプログラムを開発した。具体的には「所有(チョコレート等)」にかかわるプログラムと「友人関係(親友の条件等)」に関するプログラムを開発した。3では,日本(東京・東京学芸大学附属国際中等教育学校)と韓国(ソウル・ソウル市立九老中学校),中国(北京・史家小学校)で実践を行った。「異己」という概念に着目し,意図的に特定の集団内に「「異己」の存在を浮き彫りにすることを心掛けた。また,日中韓の児童・生徒にとって,身近な価値観の葛藤場面に遭遇する場面を組み込んだプログラムを作成した。そのプログラムに基づき,日中韓の教室で対話を行い,それぞれの話し合いの結果を日中韓の教室で再度話し合った。実践を終えた後,その成果と課題を整理し他学校種・他学年でも活用できるプログラムを作成することを次年度の課題とした。初年次は,先行研究の検討とプログラムの開発,三カ国の実践を行った。おおよそ当初予定通り,研究は進んでいる。特に,日本(東京・東京学芸大学附属国際中等教育学校)と韓国(ソウル・ソウル市立九老中学校),中国(北京・史家小学校)の三カ国三カ校での授業実践と児童・生徒の交流ができたことは大きな成果であった。一方で,今後の課題として,三カ国において,さらなる実践協力校の確保と研究協力者の確保,さらに円滑な連絡体制の構築があげられる。新たなプログラム開発と共に三カ国での実践,児童・生徒間の交流を含め,スピード感をもって,研究を進めたい。(1)2018年度

第1回打合せ・授業研究会1日時:2018年6月15日(金)2会場:宮城教育大学附属小学校公開研究会,3参加者:プロジェクトメンバー,(2)教育心理学会とのコラボ1日時:9月15日(土)2会場:慶応義塾大学日吉キャンパス「対話的異文化理解授業実践のあり方を考えるー国際理解教育とのコラボレーションー」話題提供者姜英敏,指定討論釜田,(3)ソウル・授業研究会(ソウル)1日時:2018年11月9日(金)2会場:ソウル牛眠(ウミョン)小学校,3参加者:プロジェクトメンバー,(4)北京・授業研究会(北京)1日時・会場2018年11月22日(木)北京授業研究会会場:首都師範大学実験学校2018年11月23日(金)北京授業研究会会場:史家小学校2参加者:プロジェクトメンバー,(5)授業研究会・打合せ(日本)1日時・会場2019年2月22日(金)上越教育大学附属中学校,2019年2月23日(土)中央大学駿河台記念館2参加者:プロジェクトメンバー研究成果と課題は,次のとおりである。日本・中国・韓国の小中学校で,チョコレートのプログラムを活用し,実践と協議を重ねてきた。その結果,相反するアンケート調査結果をめぐり、日本の児童生徒の選択理由を「想像」すると同時に日本児童生徒の「中国や韓国の児童生徒の考え方の想像」を知ることにより異文化理解の限界について実感した。そしてそれにとどまらず「理解できない他者」との共生の方法を考えるきっかけを作ったことが成果として挙げられる。今後の課題として、中日韓の両国の学校事情を克服し、密度の高い、そして内容的に連続性のある対話授業に発展させていくことが必要であると考える。日本と中国,韓国の研究者と実践者が年に数回,三カ国の教室に出向き,実際の授業を通じて,「異己」の認識と共生へのアプローチについて,協議を重ねてきた。授業研究会の内容と回数共に当初予定通りに進んでいる。以上のことから,おおむね順調に進展していると判断した。初年度の研究成果に基づき,「異己」理解・共生を目ざしたプログラムの開発と実践を継続する。特に,三カ国の各学校種や学年,教科,発達段階に応じた内容に修正し,その修正した効果を実践を通じて確認する。「異己」理解・共生を目ざしたプログラムの場面設定は,三カ国の児童・生徒,学生にとって身近な事象や日常生活で生起する課題を設定する。また,価値葛藤を引き起こす場面を設定し,集団内の「異己」の存在に気付き,その「異己」とどのように調和を図るべきかを考える場を重視する。活用するメディアは,自作の読み物資料(シナリオ),市販のビデオ教材,自作のアニメを活用することを想定している。場面設定は,遠足や修学旅行,休み時間,学習時間中などで,価値葛藤を引き起こし,「異己」の存在に気付き,その上で,共生へのアプローチについて考えられるように工夫する。2019年度は,最終年度を迎える。今年度の研究計画は次のとおりである。1「異己」プロジェクト打合せ(1)日時:2019年4月14日,(2)会場新宿,(3)参加者:プロジェクトメンバー,(4)主な内容
インフォグラフィックスによるデザインを応用した不健康な行動習慣変容の実践研究

本研究は、人々の行動変容を妨げる習慣を形成している行動文脈にアプローチする認知的介入理論の提唱を目的としている。2018年度は、生活環境が不健康な食品消費の行動習慣に及ぼす影響力を計量的なモデリングにより数値化するフィールド研究を実施した。具体的には、前年度までの研究成果を発展させ、行動習慣に関わる生活環境の心理的手掛かりの共通カテゴリを用いて、生活環境→習慣→行動のプロセスから推定する因果モデルの検討を行った。フィールド研究では、不健康な食品消費行動の因果プロセスを対象にし、人口統計学的変数による交絡を統制するため、性別×年代(20代50代以上)ごとに参加者を抽出した2時点の縦断的調査のデザインで実施された。とくに、食に関する生活環境の要因の測定では、ファストフードの利用環境、食品のストックといった状況要因に加え、食品栄養学における味覚行動や自制変数が用いられた。また、習慣プロセスモデルにおける習慣的要因、動機的要因と、測定時点毎の日本食品標準成分表に基づく不健康なお菓子の消費行動頻度の行動データによりモデル分析が行われた。その主な結果、性別、年齢やBMIといった変数のお菓子の消費行動への影響は見られなかった。一方、事前の消費行動、食品のストック、ファストフードの利用頻度が消費行動を直接規定していた。さらに、習慣×味覚行動、事前の消費行動×自制変数、ファストフードの利用頻度×自制変数の交互作用が確認された。したがって、不健康なお菓子の消費行動は、環境要因と習慣要因に強く規定されるだけなく、食生活に関する文脈に大きく左右されて生じることが示唆された。以上の研究成果により、さまざまな文脈的要因の中でも不健康なお菓子の消費行動に影響を及ぼす環境要因を数理的に特定化することができた。本研究成果の一部は、2019年のヨーロッパ健康心理学会や日本心理学会において発表予定である。本年度のフィールド研究では、不健康な食品消費の習慣に影響を及ぼす生活環境の文脈的要因の影響を数値化するアプローチが実践された。これまでと同様に、消費行動頻度(FFQg)のカロリーベースによる客観的な行動指標に加え、食品栄養学や疫学研究で用いられている味覚行動や自制変数といった食育環境要因の測定を行った。これらは、従来の心理学の概念としては研究がされてこなかったため、現実の食生活に即した生態的妥当性の高いデータを得ることができた。実際に、心理変数である不健康な習慣は味覚行動が低いほどその後の消費行動への影響力が強くなり、事前の消費行動やファストフードの利用頻度は自制変数が低いほどその後の消費行動への影響が強くなるという調整効果が確認された。人々がおかれている食育環境によっても、不健康な食品の消費行動が左右されることが明らかになった点は、社会的な環境としての文脈的要因の影響を検討するうで重要な知見である。また、本研究ではベイズ推定によるモデル構築が行われた。そのため、影響力を視覚化するインフォグラフィックスを制作するうえで、より精度の高いアプローチを実現することができた。前年度と同様に、不健康な食品の消費行動に対して、性別やBMIといったデモグラフィック変数からの影響が確認されなかった。欧米の先行研究と異なる結果が一貫してみられた点は、日本における独自の特性である可能性が考えられる。これまでの研究成果の一部は、2018年度のヨーロッパ健康心理学会や日本心理学会で発表を行った。また、本研究の内的要因と環境要因の関連の応用研究は、査読誌に掲載された。以上のフィールド研究より、デモグラフィック要因の影響や習慣の影響が文脈的要因により左右されるプロセスについて独自の研究成果を発表した点や、次年度の研究に発展性の高い知見が得られた点を鑑みて、「おおむね順調に進展している」と評価した。本年度の生活環境が不健康な食品の消費行動に及ぼす影響を数値化するモデリング研究においても、前年度と同様に、年齢やBMIといったデモグラフィック要因の行動への影響が見られなかった。欧米の先行研究では関連が指摘されているため、文脈的要因との調整効果も加味しながら、より妥当性の高いデータを示すことで、日本の独自の特性である可能性を検証していく必要がある。また、本研究では、従来の心理学の研究では用いられなかった、食育環境の側面である味覚行動や自制変数を用いることで、習慣と味覚行動の交互作用など、文脈的要因の新たな影響プロセスを明らかにすることができた。食育環境の影響を明らかにした点は、実際の食習慣の変容の課題を示唆する重要な成果である。このような食習慣の課題を検討する上で妥当性の高い変数を取り入れることが求められる。そのため、次年度においても、食品栄養学や疫学研究で用いられてきた測定手法を文脈的要因の変数として取り入れていく。また、今後の計画では、計量的モデリングによる生活環境の影響力の数値化の研究成果に基づき、その影響力を視覚化するインフォグラフィックスを制作する。インフォグラフィックスの制作では、本年度のようにベイズ推定による精度の高いエビデンスデータを実装する実証的研究のノウハウに加え、科学的な成果を視覚的に伝えるデザインにするための新たな取り組みが求められる。デザイナーとの視覚化の調整や、心理学の介入方略として応用可能性の調整など、各制作段階のプロトコルを構築しながら作業をすすめる。それにより、さまざまな習慣変容場面で実践可能な行動変容テクニックとして発展をさせる。以上の方策に加え、これまでの研究成果を公表するため、2019年度の国内外の学会で発表するだけなく、Psychology and Healthなどの国際誌に査読論文として投稿する取り組みも早い段階から進める。

本研究では、不健康な消費行動の行動習慣を変容するために、習慣を形成している行動文脈における人々の認知作用にアプローチする新たな介入理論の提唱することを目的としている。2017年度は、その習慣の行動文脈を特定化するためのフィールド調査を実施した。具体的には、不健康な消費行動の場面を検討した質的研究の知見を応用し、お菓子の消費行動を対象に、状況的手掛かりや動機的手掛かりといった消費を誘発する心理的手掛かりの共通カテゴリの抽出と、消費行動との関連性を検討する質的および量的な観点からの包括的な調査を実施した。共通カテゴリの抽出に際して、多様な層からのサンプル抽出が求められるため、性別×年代(20歳代から50歳代)の層別を対象にweb調査会社の登録モニターから参加者を募集した。測定に関して、日本食品標準成分表に基づくお菓子の消費行動頻度(FFQg)による消費行動や、買い置きしているお菓子の種類、買い物の頻度といった状況要因、誘発的場面での行動受容といった動機的手掛かりを用いた。その主な結果として、1つは年齢や習慣の強さが実際のお菓子の消費行動を規定していた。2つは、買い置きしているお菓子の多さ、スーパーマーケットの利用頻度や誘発的場面での行動受容が、お菓子の消費行動に影響を及ぼしていた。3つは、先行研究で関連が指摘されている消費意図や性別、BMIといった要因からの大きな影響は見られなかった。したがって、お菓子の消費行動は、お菓子が家にどれくらいあるか、買い物にどれくらい行くか、生活場面で活性化する誘発的な動機といった文脈的な要因に左右されることが指摘された。以上の研究成果により、実際のお菓子の消費行動と結びついている状況的および動機的な文脈カテゴリを明らかにすることができた。本研究成果の一部は、2018年のヨーロッパ健康心理学会や日本心理学会において発表予定である。本年度は、お菓子の消費行動を対象に、行動を生じさせる状況的および動機的手掛かりを含めた心理的手掛かりの抽出を目的とするフィールド調査を実施した。この調査では、食物学や疫学調査で用いられている日本食品標準成分表に基づくお菓子の消費行動頻度(FFQg)を導入し、実際の消費カロリーベースで、心理的手掛かりとの関連の検討を行った。そのため、行動との関連では、実際の消費量に基づく精度の高い相関データを得ることができた。具体的には、買い置きしているお菓子の多さやスーパーマーケットの利用頻度の多さが、お菓子の消費カロリーと結びついていることが明らかになった。また、家にいるときといった誘発的な場面が、消費意図とは関係なく、お菓子の消費カロリーを高めていることが指摘された。実際のお菓子の消費カロリーとの関連で、状況的および動機的手掛かりの影響を明らかにしたことで、より生態学的な妥当性の高い文脈的な要因の影響を検討することができた。また、本研究では性別やBMIといったデモグラック要因からの大きな影響が確認されなかった。従来の研究では、これらの影響は消費行動を促進する重要な要因として指摘されてきたものの、心理的手掛かりとの比較として十分に検討されていない。
形式言語理論および十分統計量を用いたデータ圧縮の設計法に関する研究

あるデータ圧縮アルゴリズムが、与えられた情報源のクラス全体に対して、それぞれの情報源の理論的な圧縮限界を漸近的に達成できるとき、この圧縮アルゴリズムはその情報源クラスに対してユニバーサルであると言う。本課題では、無歪みデータ圧縮のユニバーサル性を、文脈自由文法と十分統計量を用いて理解することを目指し、研究を行なってきた。その結果、以下が明らかになった。(1)ユニバーサル性を確率収束によって定義した場合に、任意の情報源に対してユニバーサル符号の存在と漸近的に十分な統計量の存在が同値であることを証明した。これにより、具体的なユニバーサル符号の存在が示されていなかった情報源クラスに対しても、漸近十分統計量の性質を用いることによって、ユニバーサル符号の存在を示せるようになった。(2)ある情報源クラスに対して漸近十分統計量が存在する場合に、漸近十分統計量の性質を用いてユニバーサルデータ圧縮を構成できることを示した。(3)これまでに提案されているいくつかのデータ圧縮アルゴリズム、特に文脈自由文法を用いた文法圧縮のいくつかのバリエーションに対して、漸近十分統計量の性質を用いて符号のユニバーサル性および冗長度の評価を行なうことができた。(4)ユニバーサルデータ圧縮の代表的なバリエーションである、文脈の条件つき確率を用いる圧縮法とブロック分割に基づく圧縮法の両者について、十分統計量の性質を用いてユニバーサル性を証明することができた。これにより、これら2種類の圧縮のユニバーサル性を統一的に理解することができるようになった。本課題では,形式言語理論および十分統計量を用いて無歪みデータ圧縮のユニバーサル性を簡潔に理解し,新しい方法論に基づいた高性能な圧縮アルゴリズムを提案することを目指して研究を行なっている.今年度は十分統計量や最尤推定量を用いて,現在広く用いられている圧縮アルゴリズムである,a)「文脈モデルを用いた算術符号化」と,b)「Lempel-Ziv符号などブロック分割に基づく圧縮アルゴリズム」のユニバーサル性を統一的に理解することを目指して研究に取り組み,以下の実績を挙げることができた.(1)タイプ(経験頻度分布)を用いた圧縮アルゴリズムであるLynch-Davisson符号に対し,タイプの定常無記憶情報源に対する十分統計量としての性質に基づいて理論的な冗長度の解析を行なった.次に,タイプの最尤推定量としての性質を用いて,今回の解析方法が,タイプの組み合わせ的・確率的な性質を用いた従来の解析方法と同値であることを証明した.これにより,十分統計量や最尤推定量という統計学的なデータの性質がデータ圧縮とどのように関わっているかを明らかにすることができた.(2)Lynch-Davisson符号で用いるタイプを,条件付きタイプおよびブロックタイプを用いるように拡張した2種類のアルゴリズムを提案し,記憶のある情報源クラスに対するユニバーサル性を証明した.これまで行なわれてきた上記a)とb)の圧縮アルゴリズムの理論的な性能解析においては,別々の証明方法が用いられてきたが,今年度の研究によって,これらのユニバーサル性が同一の原理に基づくことが明らかになった.本課題では、形式言語理論および十分統計量、最尤推定量などの概念を用いて無歪みデータ圧縮のユニバーサル性を簡潔に理解し、新しい方法論に基づいた高性能な圧縮アルゴリズムを提案することを目指して研究を行っている。今年は、十分統計量や最尤推定量を用いて、現在広く用いられている圧縮アルゴリズムである、a)「文脈モデルを用いた符号化」とb)「ブロック分割に基づく符号化」の2種類に対して、統一的なユニバーサル性の解釈を目指して研究を行ない、以下の結果を得ることができた。(1)文脈モデルを用いた符号化とブロック分割に基づく符号化め両者に対して、条件つきタイプおよびブロックタイプの定常エルゴード情報源に対する漸近的な十分統計量としての性質を用いてユニバーサル性の証明を行うことができた。これにより、これまで別個に証明されてきたこれらの2種類の圧縮アルゴリズムのユニバーサル性を統一的に理解することが可能となった。(2)昨年度までは、ユニバーサル性の定義として弱ユニバーサル性を用いて解析を行ってきたが、今年度の解析では強ユニバーサル性を用いて解析を行った。これにより、弱ユニバーサル性を定義として用いていた時に比べて、冗長度の精密な評価が可能となった。また、弱ユニバーサル性を定義として用いていた場合とは、漸近十分統計量とユニバーサル符号の関係が異なることが明らかになった。
職業性アレルギ-の発生機序と予防対策に関する総合的研究

2年間にわたり、以下の事項について検討を行い、種々知見を得た。1.職業性アレルギ-の発生機序の解明(1)職業性アレルギ-多発職場の調査を行い、多発要因の検討を行った(原)。(2)コバルトの職業曝露集団をモデルに、職業性アレルギ-発症とライフスタイル要因との関連を定量的に解析した(森本)。(3)呼吸器刺激性の定量的評価を、シランなどを用いてマウス吸入実験によって、検討した(桜井)。(4)感作性金属の免疫毒性作用について、マウス脾細胞のDNA合成、LTT指数、NK活性を反応指標として検討し、Be>Ni≧Pt>Co>Zrと言う結果を得た(島)。(5)皮膚アレルギ-の解明については、1)Patch testの適切な評価とその問題点を、momobenzoneを例に検討し(野村)、2)農薬によるアレルギ-疾患の発生状況と要因を、現地疫学的に解明した(松下)。2.職業性アレルギ-に対する効果的予防対策の確立(1)職業性アレルギ-発生事例と防止対策の効果判定の検討では、改善例はあるものの、企業規模や下請け関連では因難な場合が多く、感作性の表示と、労働者への情報提供、教育・訓練が必要であるということ(原)。(2)職業性アレルギ-とライフスタイル要因の関連では、職域におけるアレルギ-疾患の予防には、曝露環境の改善と共にライフスタイルの改善も必要で、とくにアトピ-素因のもので重要となること(森本)。(3)農薬によるアレルギ-性疾患発生の調査では、防備対策の不備等の問題が明らかになり、予防対策上、衛生教育等が重要であること(松下)、などが明らかにされた。主として下記の事項について検討を行い、種々の新知見を得た。1.職業性アレルギ-の発生機序の解明(1)職業性アレルギ-の発生事例を整理検討し、多発職場の特徴を把握した。また、職業性が疑われる症例のアレルゲンの検討、エポキシ樹脂関連作業について質問表による調査を実施した(原)。(2)コバルトの職業曝露集団における気道アレルギ-について、抗原曝露量、血清中の抗コバルト抗体、IgE値等を測定した。同時に17項目のライフスタイルに関する質問を行い、抗原曝露量、血清IgEとライフスタイル要因との関係を定量的に解析した(森本)。(3)半導体産業で汎用されるシランを用いてマウス吸入実験を行い、呼吸器刺激性の定量評価法を検討した。病理組織学検査では、鼻腔内の浸出粘液の出現に量・反応関係が認められた(桜井)。(4)感作性金属の免疫毒性作用について、in vitroにおいてマウスT細胞のILー2産生反応に対する各種金属(Be、Zr、Co、Ni)の影響を検討した(島)。(5)感作性物質の皮膚アレルギ-の解明については、1)原因究明と予防のための皮膚試験としてpatch testの適切な評価についての検討(野村)、並びに、2)農薬によるアレルギ-性疾患の発生状況とその背景因子の解明のため農薬曝露量が多い果樹作業者に対する現場調査を行った(松下)。2.職業性アレルギ-に対する効果的予防対策の確率本年度は、上記課題をそれぞれ追求し、発生機序についての解明と問題点の把握に努めた。職業性アレルギ-に対する効果的な予防対策の樹立に関しては、主として来年度に行う予定である。前年度に引き続き下記の事項について検討を行い、種々知見を得た。1.職業性アレルギ-の発生機序の解明(1)気道アレルギ-に関わる呼吸器刺激性の定量的評価を、シラン、テトラエトキシシラン等のマウス吸入試験により検討評価(桜井)。

(2)感作性金属(Be、Zr、Pt、Co、Ni)の免疫毒性をマウス脾細胞におけるDNA合成、LTT指数、NK活性等を反応指標として検討し、アレルギ-学的毒性影響の順位は、Be>Ni≧Pt〉Co〉Zrと結論(島)。(3)職業性アレルギ-発症とライフスタイル要因との関連を、コバルト曝露集団をモデルに検証(森本)。(4)産業化学物質の皮膚感作性の評価とその問題点をmonobenzoneを例に検討(野村)。(5)農薬によるアレルギ-疾患の発症態様を、現地疫学的に解明(松下)。(6)職業性アレルギ-の多発要因の検討を発生事例の検討より追及(原)。2.職業性アレルギ-に対する効果的予防対策の確立(1)職業性アレルギ-とライフスタイル要因との関連の追及では、職域に於けるアレルギ-疾患の予防には、曝露環境の改善と共にライフスタイルの改善も必要で、特にアトピ-素因の者では重要となる(森本)。(2)農薬による職業性アレルギ-疾患発生に関する調査では、発症の背景要因として防備体制の不備等の問題点が明らかとなり、予防対策上衛生教育等が重要である(松下)。(3)職業性アレルギ-発生事例と防止対策の効果判定の検討では、改善例はあるものの、企業規模ならびに下請け関連によっては困難な場合も多く、感作性の表示と労働者への情報提供と教育・訓練が特に重要なこと(原)、等が明らかにされた。
耳下腺癌における悪性度の指標となるバイオマーカーの研究―個別化治療を目指して―

過去約18年間に当科で加療した耳下腺癌新鮮症例は181例を対象とした。T分類別ではT1が24例、T2が81例、T3が25例、T4が51例であった。術前にリンパ節転移陽性と診断した例は47例(26.0%)であった。悪性度別にみると、低悪性が18例、中悪性が86例、高悪性が77例であった。主な組織型は粘表皮癌が47例、多形腺腫由来癌が27例、腺様嚢胞癌が21例、唾液腺導管癌が14例であった。腺房細胞癌22例を再検討した結果、そのうち分泌癌が11例あった。Humanepidermalgrowthfactor receptor type 2(HER2)およびAndrogen receptor(AR)の発現について検討した。171例中免疫染色を施行しかつ転帰が明らかであった107例について検討したところ、HER2は陽性例が15例、陰性例が92例であった。それぞれのDSSおよびDFSは、HER2陽性例では57.0%、33.0%、陰性例では95.6%、87.0%であった。HER2陽性例では予後が著しく不良であった(p<0.001)。ARは陽性例が15例、陰性例が92例であり、それぞれのDSSおよびDFSは、67.1%、55.0%および93.6%、82.4%であり、AR陽性例では予後が著しく不良であった(p<0.001)。HER2陽性例15例について病理組織学的にみると、唾液腺導管癌が5例、多形腺腫由来癌が6例、扁平上皮癌、粘表皮癌、基底細胞癌、腺癌(NOS)が各1例であった。悪性度別では高悪性が13例であった。ステージ別ではステージIが2例、IIが3例、IIIが2例、IVが8例であった。HER2陽性例はすべて男性であった。HER2とARの発現は予後と相関しており、抗HER2(トラスツズマブ)あるいは抗AR療法の可能性を示唆しており、今後の耳下腺癌における新規治療として期待される。耳下腺癌は比較的まれな癌腫である。2005年WHO唾液腺腫瘍病理組織分類によると、耳下腺癌は23の組織型に分類され、さらに多くの組織亜型が存在してそれぞれ悪性度が異なっている。耳下腺癌は症例数が少ないため、各種バイオマーカーの発現と組織型、悪性度あるいは予後との関係は未だ不明である。そこで本研究では、耳下腺癌の組織別悪性度分類を検討した上で、各種バイオマーカーの発現を検討し、耳下腺癌の組織型、悪性度、予後との関係をみる。本研究を基礎に機能的温存が強く求められる耳下腺癌に対して個別化治療の可能性を探求する。悪性度バイオマーカーについては転帰が明らかになっている102例についてまず検討した。HER2、AR、EGFRについて免疫組織学的に検討した。HER2は陽性例が15例、陰性例が88例であった。ARは陽性例が25例、陰性例が78例であった。EGFRは陽性例が69例、陰性例が34例であった。悪性度バイオマーカーについては転帰が明らかになっている102例についてまず検討することにした。改訂2017年分類でも大差はない。悪性度バイオマーカーについては転帰が明らかになっている107例について検討した。1999年から2017年まで当科で加療を施行した耳下腺癌新鮮症例は184例について、臨床的データを整理した。その結果、T分類別ではT1が25例、T2が82例、T3が25例、T4が52例であった。リンパ節手転移陽性例は43例であった。166例のステージ別ではステージIが22例、IIが71例、IIIが23例、IVが68例であった。組織学的悪性度別にみると、低悪性が18例、中悪性が87例、高悪性が79例であった。疾患特異的5年生存率は79.0%であり、ステージ別ではステージ1が100%、2が97.6%、3が71.3%、4が53.1%であった。

N分類別ではN0が86.8%、N1が71.1%、N2が35.5%であった。悪性度バイオマーカーについては転帰が明らかになっている107例についてまず検討することにした。HER2、AR、EGFRについて免疫組織学的に検討した。HER2は陽性例が15例、陰性例が92例であった。ARは陽性例が15例、陰性例が92例であった。EGFRは陽性例が69例、陰性例が34例であった。それぞれ陽性、陰性について疾患特異的5年生存率を検討したところ、HER2陽性では57.0%、陰性では95.6%、AR陽性では67.1%、陰性で93.8%、EGFR陽性で85.0%、陰性で96.7%であった。HER2陽性およびAR陽性で有意に生存率が不良であった。過去約18年間に当科で加療した耳下腺癌新鮮症例は181例を対象とした。T分類別ではT1が24例、T2が81例、T3が25例、T4が51例であった。術前にリンパ節転移陽性と診断した例は47例(26.0%)であった。悪性度別にみると、低悪性が18例、中悪性が86例、高悪性が77例であった。主な組織型は粘表皮癌が47例、多形腺腫由来癌が27例、腺様嚢胞癌が21例、唾液腺導管癌が14例であった。腺房細胞癌22例を再検討した結果、そのうち分泌癌が11例あった。Humanepidermalgrowthfactor receptor type 2(HER2)およびAndrogen receptor(AR)の発現について検討した。171例中免疫染色を施行しかつ転帰が明らかであった107例について検討したところ、HER2は陽性例が15例、陰性例が92例であった。それぞれのDSSおよびDFSは、HER2陽性例では57.0%、33.0%、陰性例では95.6%、87.0%であった。HER2陽性例では予後が著しく不良であった(p<0.001)。ARは陽性例が15例、陰性例が92例であり、それぞれのDSSおよびDFSは、67.1%、55.0%および93.6%、82.4%であり、AR陽性例では予後が著しく不良であった(p<0.001)。HER2陽性例15例について病理組織学的にみると、唾液腺導管癌が5例、多形腺腫由来癌が6例、扁平上皮癌、粘表皮癌、基底細胞癌、腺癌(NOS)が各1例であった。悪性度別では高悪性が13例であった。ステージ別ではステージIが2例、IIが3例、IIIが2例、IVが8例であった。HER2陽性例はすべて男性であった。HER2とARの発現は予後と相関しており、抗HER2(トラスツズマブ)あるいは抗AR療法の可能性を示唆しており、今後の耳下腺癌における新規治療として期待される。研究1年目の進捗としては概ね順調であると考える。今後悪性度バイオマーカーについて臨床的データとすり合わせることにしている。新症例が年間20例程度あり症例数を積み上げる予定である。悪性度バイオマーカー検索は現在のところ免疫組織学的検討のみであるが、in situなど他の方法でも検討していきたい。最終目標としては、悪性度バイオマーカーが生存率について有意差がでた場合、臨床応用の可能性を追求する予定である。研究2年目の進捗としては概ね順調であると考える。今年度からPD-L1抗体の発現についても検討を開始し、約60例について免疫組織学的検討を行った。現在生存率等との関連を検討中である。最終目標としては、悪性度バイオマーカーが生存率について有意差がでたものについて、臨床応用の可能性を追求する予定である。
ミトコンドリア代謝制御を介した造血幹細胞の自己複製機構

本研究は、ニッチ分子の同定とそのシグナル解析を行い、造血幹細胞の自己複製と静止状態を制御する系の確立を目指す。ニッチ細胞から産生される分子、接着分子を同定し、それらが幹細胞の維持・分裂にどのような作用を及ぼすかを解析する。現在、我々は、幹細胞は、ニッチに接着して静止期を維持し、ニッチから離れて活性型幹細胞になると考えているが、この仮説をより詳細に検証する。方法としては、FACSを用いて多様なニッチ細胞を分離し、遺伝子発現を検索し、その機能を、試験管内における幹細胞とニッチの再構成実験、遺伝子破壊マウスの移植実験などを用いる。我々は、今までにAng-1/Tie2 (Cell 2004)、TPO/Mpl (Cell Stem Cell 2007)などのシグナルが、ニッチ・造血幹細胞の相互作用に関与することを、世界に先駆けて同定し、その解析を進めてきた。CD150陽性CD48陰性の幹細胞を単離して培養し、2個の娘細胞(PDC)になったとき、各々の細胞を回収し、microfluidicsを用いたqPCR法により遺伝子の解析を行う。Tie2陽性細胞を発現する未分化細胞分裂、CD48抗原を発現する分化細胞への分裂に分けて検討し、対称分裂、非対称分裂の頻度を明らかにする。上記の検討を基に、次に種々のサイトカインを加え、分化細胞分裂と分化細胞分裂さらには、対称分裂と非対称分裂の頻度を検討して、自己複製に与える影響を検討する。さらには、ニッチ細胞上で幹細胞を培養し、細胞極性と自己複製の関係を解析しながら、幹細胞に対するニッチ制御の機構を解明する。造血幹細胞におけるミトコンドリア制御及びミトコンドリア動態が幹細胞に与える影響に関する研究を展開し、論文発表に至った。幹細胞分化におけるミトコンドリアの関与に関しては、トロンボポイエチン(Thpo)刺激時にミトコンドリア膜電位の上昇を示す造血幹細胞が、巨核球系に分化する傾向が強いことを示し、論文に報告した(Nakamura-Ishizu et al., Cell Rep, 2018)。さらに、5-FU投与による骨髄抑制からの回復期における造血幹細胞の自己複製分裂は、1細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の上昇が引き金となっていること、2この時の細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の制御に細胞外アデノシンが関与していることを明らかにした。一方で、in vitroでの造血幹細胞分裂誘導時(分化分裂時)においても、細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の上昇は確認されるが、重要なことに、分裂誘導時の細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の上昇の適度な抑制が、分裂後の幹細胞活性化の維持に寄与すること見出した。これらより、造血幹細胞分裂時に上昇する細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の適度な抑制が、自己複製分裂/分化分裂の決定に寄与することが明らかにし、論文に報告した(Umemoto et ai., J Exp Med, 2018)。本研究は、造血幹細胞ニッチ、幹細胞メタボリズムと幹細胞のDNA損傷の3課題に取り組み、以下の質問に解を得るようにする。1)幹細胞の細胞回転はミトコンドリアの機能・代謝とどのように連関するのか?2)ミトコンドリアの産生・分解はどのように制御されるのか?酸素濃度・サイトカイン・ニッチ細胞の共在の影響を検討する。3)幹細胞とニッチの間には、ミトコンドリアの移送があるのか?あるとしたらその生物学的意義は?これらの検討を介して、幹細胞の維持機構を明らかにする。また、生体内で造血幹細胞の増幅があると考えられる新生児期造血の特徴を解析する。さらに、静止期(G0)の維持とオートファジーの関係について解析を進める。造血幹細胞特異的なATG7欠損(Vav-Cre誘導)マウスでは、4週齢より造血不全を示すが、移植実験においては、新生児由来ATG7欠損造血幹細胞は、野生型新生児由来造血幹細胞と同等の骨髄再建能を有していた。このことから、造血幹細胞の機能における、ATG7依存性のオートファジーの意義について新規のパラダイムを考える。

上記の検討を基に、次に種々のサイトカインを加え、分化細胞分裂と分化細胞分裂さらには、対称分裂と非対称分裂の頻度を検討して、自己複製に与える影響を検討する。さらには、ニッチ細胞上で幹細胞を培養し、細胞極性と自己複製の関係を解析しながら、幹細胞に対するニッチ制御の機構を解明する。造血幹細胞におけるミトコンドリア制御及びミトコンドリア動態が幹細胞に与える影響に関する研究を展開し、論文発表に至った。幹細胞分化におけるミトコンドリアの関与に関しては、トロンボポイエチン(Thpo)刺激時にミトコンドリア膜電位の上昇を示す造血幹細胞が、巨核球系に分化する傾向が強いことを示し、論文に報告した(Nakamura-Ishizu et al., Cell Rep, 2018)。さらに、5-FU投与による骨髄抑制からの回復期における造血幹細胞の自己複製分裂は、1細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の上昇が引き金となっていること、2この時の細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の制御に細胞外アデノシンが関与していることを明らかにした。一方で、in vitroでの造血幹細胞分裂誘導時(分化分裂時)においても、細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の上昇は確認されるが、重要なことに、分裂誘導時の細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の上昇の適度な抑制が、分裂後の幹細胞活性化の維持に寄与すること見出した。これらより、造血幹細胞分裂時に上昇する細胞内カルシウム濃度/ミトコンドリア膜電位の適度な抑制が、自己複製分裂/分化分裂の決定に寄与することが明らかにし、論文に報告した(Umemoto et ai., J Exp Med, 2018)。本研究は、造血幹細胞ニッチ、幹細胞メタボリズムと幹細胞のDNA損傷の3課題に取り組み、以下の質問に解を得るようにする。1)幹細胞の細胞回転はミトコンドリアの機能・代謝とどのように連関するのか?2)ミトコンドリアの産生・分解はどのように制御されるのか?酸素濃度・サイトカイン・ニッチ細胞の共在の影響を検討する。3)幹細胞とニッチの間には、ミトコンドリアの移送があるのか?あるとしたらその生物学的意義は?これらの検討を介して、幹細胞の維持機構を明らかにする。また、生体内で造血幹細胞の増幅があると考えられる新生児期造血の特徴を解析する。さらに、静止期(G0)の維持とオートファジーの関係について解析を進める。造血幹細胞特異的なATG7欠損(Vav-Cre誘導)マウスでは、4週齢より造血不全を示すが、移植実験においては、新生児由来ATG7欠損造血幹細胞は、野生型新生児由来造血幹細胞と同等の骨髄再建能を有していた。このことから、造血幹細胞の機能における、ATG7依存性のオートファジーの意義について新規のパラダイムを考える。