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ビラジカロイドの励起状態の特色を活かした高効率太陽光発電材料の開発

本研究は1光子で2つの三重項励起子を生み出すシングレットフィッション(SF)という現象を用いて、有機薄膜太陽電池の光電変換効率向上をねらうものである。本研究ではビスアンテンの効率的合成法の開発に成功した。また、ビスアンテンを基板上に溶液塗布し、形成した膜の過渡吸収スペクトル測定を行ったところ、SF機構により三重項種が生成していることが示唆された。太陽電池の評価では、ビスアンテンとフラーレンのpn接合を形成し、太陽電池として動作するか確認を行った。太陽電池特性は、短絡電流1 mA/cm2、開放電圧0.34 V、FF0.48、変換効率0.16 %と、単純積層型太陽電池としては良好な値を示した。本研究は、1光子で2つの長寿命励起子(三重項励起子)を生み出すシングレットフィッション(SF)という現象を用いて、有機薄膜太陽電池の光電変換効率向上をねらうものである。それを実現するために、本研究で予定している研究項目は、1SFに適したビラジカロイド化合物の設計指針の確立とそれに基づく化合物の合成、2ビラジカロイドの光学測定による励起状態の電子構造の解明、3過渡吸収スペクトル測定によるSFの検証、4C60誘導体をアクセプターとする薄膜太陽電池の評価、である。平成25年度は、研究項目1であるビラジカロイド化合物の設計指針の確立と合成に注力した。まずは理論的に、一重項ビラジカル性を有するビスアンテンのπ拡張を骨格の水平方向に行うと、SFに適したビラジカロイド化合物になることを、量子化学計算を用いて明らかにした。そこで、π拡張ビスアンテンの合成を実際に試みた。合成については、昨年度に確立したビスアンテンの大量合成のメリットを活かして、メシチル置換ビスアンテンと各種アラインとのDielsーAlder反応を検討した。その結果、ビスアンテンのbay領域に各種アラインが効率よく付加することがわかり、ビスアンテンの水平方向へのπ拡張に有効な合成法の開発に至った。従来、ビスアンテンの水平π拡張には、封管中の高温条件が必要であったが、本反応の開発により、簡便に水平π拡張体が得られる道筋ができた。得られた化合物は、電子スペクトルやCV測定を行って、その基本物性を明らかにし、量子化学計算を用いてその挙動の解釈も行った。この研究で得られた成果は、有機薄膜太陽電池の変換効率向上のみならず、SFの基礎科学の発展にも大きく貢献すると思われる。合成目標に設定していたビラジカロイド化合物の一つであるビスアンテンについては、簡易合成法の確立に成功した。ビスアンテンのビラジカル性をチューニングする目的で、Bay領域へのDiels-Alder反応によりビスアンテンの水平方向へのπ拡張化を行ない、HOMO-LUMO遷移の吸収波長から、縮環様式の違いによるビラジカル性の変化を実験的に明らかにすることができた。また、ビスアンテンを基板上に溶液塗布し、形成した膜の過渡吸収スペクトル測定を行ったところ、一重項状態とは異なる新たな吸収が得られたことから、SF機構により三重項種が生成していることが示唆された。太陽電池の評価では、ビスアンテンとフラーレン(C60)のpn接合を形成し、太陽電池として動作するか確認を行った。スピンコート法および真空蒸着法により、ビスアンテン薄膜とC60薄膜を積層して太陽電池とした。構造有機化学研究計画では、4つのミッションを挙げているが、そのうちの1つである「SFに適したビラジカロイド化合物の設計指針の確立とそれに基づく化合物の合成」について、SFに適した分子の設計指針を量子化学計算を用いて確立し、実際にその化合物の効率的合成法の開発に成功したことから、研究計画で設定した目標の1つが達成できたといえる。また、分光学的測定や電気化学的測定から、その化合物の電子状態に関する知見を得ることもでき、分子構造と物性の相関を明らかにすることもできた。

今後も引き続き新規化合物の合成に挑むとともに、残る3つのミッションである「ビラジカロイドの光学測定による励起状態の電子構造の解明」、「過渡吸収スペクトル測定によるSFの検証」、「C60誘導体をアクセプターとする薄膜太陽電池の評価」を実施する予定である。特に励起状態の電子構造の解明とSFの検証は重要ミッションと考えている。
圧電トランスを用いた放電プラズマ発生器の特性解析とその応用

圧電トランス(PT)を用いた小型プラズマリアクタとその応用について検討している。本年度は、PTの表面電位分布絶対値測定法と、PTを用いた小型エキシマランプの開発を中心に研究を行った。PTをプラズマリアクタとして用いる際には、PTの定在波振動に伴って生じる表面電位分布を詳細に知ることが重要である。本研究では、誘電体バリア放電(DBD)発生用電極の背後電極を分割した構造により、PT表面電位分布絶対値測定法について検討した。PTと表面電位検出用電極を含む実験回路の等価回路を考案し、この中で表面電位絶対値を求めるのに必要な係数を実験により決定した。この係数と位置分解して測定した表面電位相対値から、その絶対値を決定した。更に同様の電極構造を用いてDBD発生時の放電電力空間分布についても検討した。これらの成果を第22回強誘電体応用会議と平成18年電気学会全国大会で発表し、応用物理学会英文誌(JJAP)に論文として掲載された。PTにより構成したエキシマランプをHe/Xe混合ガス中で駆動した際の発光特性について検討した。先ず予備実験として、光電管と光学フィルタ用いたVUV検出を行い、200nm以下のVUV放射を確認した。その後分光測定を行った結果、172nmにピークを持った発光スペクトルが観測され、これがXe_2^*エキシマからのVUV放射であることを確認した。これらの成果を「第27回電離気体現象国際会議」(27th ICPIG)、「第2回低温プラズマ源とその応用に関する研究会」(2nd CAPPSA)及び「光源に関する研究会」(LSW 2005)で発表した。現在、これらを論文にまとめ照明学会英文誌に投稿中である。また、PTを用いた放電プラズマ発生法とその応用についてまとめた論文が英国のPlasma Sources and Science and Technology誌に掲載される予定である。強誘電体Pb(Zr・Ti)O_3製の圧電トランス(PT)が発生する高電圧により周囲の気体が電子励起、電離される現象を利用した放電プラズマ発生器の動作特性と応用について検討している。現在、誘電体バリア放電(DBD)はオゾン発生器やプラズマディスプレイ、エキシマランプなどに利用されているが、PTを用いてDBDを発生させた例は本研究が初めてであり、その放電特性について論じた報告も見当たらない。そこで、放電電流や電力の測定と放電発光の時間空間変化を一眼レフカメラ及び高速度ICCDカメラによる観測を行い、フィラメント状のマイクロ放電の基礎パラメータを求め、PTによるDBDの特徴を明らかにした。フィラメント放電が誘電体電極の温度上昇に伴って電極全面に亘って均一なグロー状に変化する現象を見出し、検討を続けている。PTを用いたDBDの応用例として、オゾン発生器を試作し、オゾン生成特性について検討した。本オゾン発生器はコンパクトな構造で、酸素及び空気中でオゾン濃度2199480ppmのオゾンを生成でき、室温で運転するDBD型オゾン発生器の中では最も高い生成効率223g/kWhでオゾンが生成できることを明らかにした。これらの成果は、2004年9月号の応用物理学会英文誌(JJAP)に掲載された。PTを用いた真空紫外(VUV)光源であるエキシマランプの開発も行った。He/Xe混合ガス中でXe_2^*エキシマから放射される172nmのVUVを光電管により検出し、160200nmの波長間でVUVが放射されていることを確認した。これはXe_2^*エキシマによる172nmのVUVであると結論した。これらの結果は2004年7月に開催された10th International Symposium on the Science and Technology of Light Sources (LS10)で発表した。
加齢性筋肉減弱症における筋メタボリズムの意義:筋委縮モデル動物を用いた検討

加齢性筋肉減弱症(サルコペニア)のモデル動物を確立するため、高齢高血圧自然発症ラット(SHR)の骨格筋の表現型と分子生物学的検討を、Wistar Kyotoラット(WKY)を対照として行った。結果、高齢SHRにおいて骨格筋重量の低下、炎症細胞浸潤、インスリン抵抗性、筋タンパク分解関連分子の発現増加、筋衛星細胞マーカーの発現低下等を認めた。本結果から高齢SHRのサルコペニアモデルとしての妥当性が示された。平成22年度に予定していた研究内容のうち、サルコペニアモデル作成のためのシステム構築を中心に行った。まず、ギプス固定と後肢懸垂とがどちらが有用かを検討した。その結果、ギプス固定法は確実な筋萎縮が得られるが、離脱率が非常に高く、手技によるバラツキが大きいことが明らかとなった。一方、後肢懸垂については、身体をラットにストレスをできるだけ与えることなくかつ筋萎縮が得られるシステムを構築することを試み、約半年の期間をかけ、システム構築に成功した。当初はジャケット装着を基本にシステムを考案したが、上肢を束縛されることによる過剰なストレスにより体重減少などが生じること、過剰な吊り上げによる頭部への鬱血から来る眼窩出血などが生じることなど、予想外の事態が起こったため、時間を要した。現在高齢ラットを用い、後肢懸垂負荷を1週間行う実験途中であり、システムの妥当性検討を遂行中である。また、高脂肪食負荷と通常食間の分子生物学的プロファイルの差の検討については、高齢の高血圧自然発症ラットm(SHR)とF344ラットを対照に、まず高脂肪食負荷が運動直後の骨格筋に与える影響についての実験を終え、その解析中である。今後、このモデルにも後肢懸垂システムを導入し、サルコペニアモデルへの影響を検討する。研究計画には明記していないが、システム構築に時間を費やしている間の基礎実験として、細胞培養実験で多継代と低継代骨格筋由来細胞を用い、加齢による骨格筋代謝プロファイルへの影響を検討し、2010年度中に学会発表を行った。平成22年度からの高脂肪高炭水化物食負荷と通常食間の分子生物学的プロファイルの差の検討については、高齢の高血圧自然発症ラット(SHR)とWKYラットを対照とし、高脂肪食高炭水化物負荷が運動直後の骨格筋に与える影響についての実験を終了している。その結果、骨格筋重量(特に速筋)の低下、骨格筋組織への炎症細胞浸潤、インスリン抵抗性(AKtリン酸化)は、WKY、SHR、高脂肪高炭水化物食負荷SHR(SHR-HF)の順で認められた。ミトコンドリア機能関連遺伝子発現については、SHR-HFで低下がみられた。また筋タンパク分解経路活性化のマーカーであるユビキチンリガーゼ(MuRF1,Atrogin1)遺伝子の発現は、SHR-HFで低下を認めた。一方、炎症性サイトカインのうち、TNFα、IL1βについては、SHR-HFで増加を認めたが、IL-6と筋由来の抗炎症サイトカインであるIL-15の発現はSHR-HFで低下をみとめた。さらに筋サテライト細胞マーカーPax7の発現はSHR-HFで低下を認めた。これまで、24ヶ月齢程度ではじめてみられるような筋の量的・質的変化が、比較的高齢なSHR-HFでも認められたことは、このモデルがサルコペニアモデルとしての妥当性を有することを示唆するものであると考え、現在論文を執筆中である。現在、本モデルにも後肢懸垂システムを施した群の解析が進行中である。本年度はいくつかの学会(シンポジウムを含む)で、これらの成果を発表した。その結果、骨格筋重量(特に速筋)の低下、骨格筋組織への炎症細胞浸潤、インスリン抵抗性は、WKY、SHR、高脂肪高炭水化物食負荷SHR(SHR-HF)の順で認められた。筋タンパク分解経路活性化のマーカーであるユビキチンリガーゼ(MuRF1, Atrogin1)遺伝子の発現は、SHR-HFで低下を認め、さらに筋サテライト細胞マーカーPax7の発現はSHR-HFで低下を認めた。これまで、24ヶ月齢程度ではじめてみられるような筋の量的・質的変化が、比較的高齢なSHRーHFでも認められたことは、このモデルがサルコペニアモデルとしての妥当性を有することを示唆するものである。筋萎縮モデル(ギプス法、後肢懸垂システム)はいずれも再現性や適合性に欠けることが判明したため、以後これらについては検討を行わず、生理的な筋萎縮を再現する方針に転換している(引き続き、本年度から承認を頂いた基盤研究Cで、研究を行う)。これらの結果は、論文や各種学会で発表した。一方、炎症性サイトカインのうち、TNFα、IL1βについては、SHR-HFで増加を認めたが、IL-6と筋由来の抗炎症サイトカインであるIL-15の発現はSHR-HFで低下した。

IL-6、IL-15については運動(水泳負荷)前後で発現が増加するが、SHRではその増加率が減少していることを見出した。サルコペニアモデル動物の確立という観点からは、ほぼ達成しつつあるが、詳細なアプローチがまだ不十分であること、またデータの論文化など遅れている部分があるため、上記評価とした。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在は研究計画を遂行する上での問題点は特にないが、本プロジェクトに携わる人員数の確保が十分にできておらず、それも同時に行っている。小生が所属するグループ員数が異動等により減少しているが、来年度(4月以降)に増員される予定であり、これまでより研究のスピードアップが図れることが今後期待される24年度が最終年度であるため、記入しない。
非上場化の決定要因に関する研究

本研究は、株式市場から自主的に退出する企業を研究対象としている。かつて、株式の上場廃止は倒産などによるネガティブな事象と捉えられていたところ、近年では株式市場から自主的に退出する企業が年間数十社にも及ぶ状況となっている。本研究では、これらの企業がなぜ退出するのか、退出する企業にはどのような特徴があるのかを分析し、企業の経営・財務行動の背景を明らかにし、さらには株式市場や規制のあり方についての示唆を得ることができた。今後の企業経営と資本市場のあり方を考える上で、大きな意味のある研究成果を挙げ得たと考える。かつて、株式の上場廃止は倒産などによるネガティブな事象として捉えられ、その数も限られていた。しかし、近年では株式市場から自主的に退出する企業が増加し、その割合は上場廃止企業全体の約8割にも上る。こうした自主的な上場廃止(非上場化)に焦点を当て、企業業績や持株構造、外部環境等にみられる「非上場化の決定要因」を明らかにするのが本研究の目的であり、現在のところ研究は順調に推移しているといえる。平成25年度においてはまず、国内外における先行研究サーベイを充実させ、特に海外の研究成果にばらつきが生じている状況とその原因、我が国で同様の研究を行う際の留意点を整理した。次に、我が国における非上場化事例を最新の案件まで含めて可能な限り多く収集し、財務業績や株式保有構造、公表された非上場化事由等を含めた非上場化案件データベースを作成した。このデータベースは今後の研究を行う上での基盤となるものであり、初年度に作業が完了した意義は大きい。このデータベースを用いて、既にいくつかの研究成果を挙げることができた。具体的には、非上場化を選択した企業と上場維持企業との財務業績や株式保有構造を定量的に分析し、初期的な検討としての非上場化の決定要因分析を行うことができた。また、非上場化案件にもいくつかの種類があり、例えばMBO(Management Buy Out、経営者による自社買収)や、我が国に顕著な親子上場とその解消といった場合に分けて、分析を進めることができた。これらの成果は、複数の学会発表や査読論文としての発表という形で具体的なものとなっている。しかし、近年では株式市場から自主的に退場する企業が増加し、その割合は上場廃止企業全体の約8割にも上る。こうした自主的な上場廃止に焦点を当て、企業業績や持株構造、外部環境等に見られる「非上場化の決定要因」を明らかにするのが本研究の目的であり、現在のところ研究は順調に推移しているといえる。具体的には、平成25年度において行った先行研究サーベイおよび非上場化案件データベースの構築といった成果をもとに、平成26年度においては複数の論文を完成させ査読論文として学会誌に投稿するとともに、学位請求論文として取りまとめて提出、受理されることができた。現在、さらに研究を深めて得た結果を、学会での発表、および査読論文に結実させるべく作業を進めている。こうした自主的な上場廃止に焦点を当て、企業業績や持株構造、外部環境等に見られる「非上場化の決定要因」を明らかにするのが本研究の目的であり、助成期間中に挙げた成果により、目的は十分に果たしたと考えられる。本年度の成果としては、昨年度より学位請求論文として取りまとめて提出していた本研究内容について学位を取得(博士(経営学))し、その後さらに研究を深めて得た成果を、海外の学会において発表することができたほか、国内においても論文としてまとめることができた。一般書ではあるが、出版が確定している書籍にも本研究の成果が反映されている。また、国内の学会においての研究発表、および査読論文の提出も準備されており、来年度にかけて実施される予定である。研究内容の進展、学会発表や査読論文等の投稿による研究内容の社会への還元等は予定通りに行うことができており、おおむね順調に推移しているといえる。今後も当初計画通りの研究を進めていきたい。経営学非上場化事由毎に企業の財務的特性が異なり、株式市場での評価も分かれることが判明したため、今後は主に非上場化の主因を占める「親子上場の解消」および「MBO」に焦点を絞り込んで研究を続けていきたい。同内容に関して、今年度は海外での学会発表なども予定している。本研究において、初年度における研究実施計画として設定した内容をすべて達成することができた。

一部は次年度に予定した内容にも踏み込んでいるものの、一方では財務指標などの精緻化もまだ必要であり、総合的に勘案して上記の達成度とした。外部データベースの購入が昨年度来遅れたたため、当該期間分の未使用額が発生したため。基本的には順調に推移しているため、当初計画通りの内容を進めていきたい。財務指標の精緻化については今後の研究継続の上でも必要なので可及的に速やかに行いたい。そのうえで、当初計画にある通り、非上場化事由ごとの企業特性の深堀りや、非上場化前後の業績変化等に研究の中心を広げていくことを予定している。今年度は、外部データベースの使用料が値上げされたため、引き続きの使用にあたって次年度使用額を充当する。また、研究の進捗によりデータの追加取得が必要となっている。これらにより、ほぼ予定通りの使用計画に戻ると考えられる。非上場化企業に関する財務および株式関連数値の精緻な分析を行う際に必要な外部情報の購入が、他のデータベース等の購入で金額がかさみ、今年度はできなかったため今年度における研究では、財務および株式関連数値の精緻化を可及的速やかに行いたいため、外部情報の購入を取り進めている。繰越額および次年度額をあわせた額が購入には必要なため、この購入の実施によりほぼ予定通りの使用計画に戻ると考えられる。
肺線維症などの難治性肺疾患に対する新規治療開発

悪性中皮腫はアスベスト曝露後数十年経て発症する予後不良の悪性疾患である。そのため早期診断が非常に重要である。われわれは今回の研究によって、中皮腫患者の血清Ang-1, thioredoxin-1やHMGB1値が、アスベスト・石綿曝露はあるが中皮腫を発症していない者と比べて有意に高値であること、また診断時において高値の悪性中皮腫患者は予後不良であることを実証した。今回の研究結果は、これらのマーカーが中皮腫において臨床上有用なマーカーであることを示唆する。悪性胸膜中皮腫は中皮細胞由来の悪性腫瘍であり、発生には石綿・アスベスト曝露の関連性が高いとされている。現在ではアスベスト使用規制により曝露環境は減少しているが、アスベスト曝露後20ー40年という長い潜伏期間を経て発症するため、悪性胸膜中皮腫患者は今後もさらに増加傾向を辿ると考えられる。発症後の進行は早く化学療法や放射線療法などの治療に抵抗性を示す。最近ではシスプラチン+ペメトレキセドによる化学療法が第一選択薬として用いられているが、平均生存期間は8ー18カ月と全生存期間延長に寄与する効果は乏しく、いかに早期治療介入するかが重要である。その為にはアスベスト曝露歴のある症例を無症状のうちにスクリーニングする必要がある。しかしながら悪性胸膜中皮腫は画像や組織生検での診断が非常に難しく、診断補助となるような臨床的意義のある血清マーカーに乏しく、その開発が急務と考えられる。現在までに、活性酸素(ROS)と悪性胸膜中皮腫の発生と関与するアスベスト毒性の関連が示唆されており、このROSを調節する抗酸化物質としてチオレドキシン(TRX)が挙げられる。またがんの浸潤や転移には細胞外マトリックスが重要でありそれにはMMPが関与する。今回の研究成果として、血清TRX濃度や胸水MMP-3測定が悪性中皮腫における臨床上有用なバイオマーカーであることを実証した。またがんの診断にはFDG-PETが有用であるが、現在まで悪性中皮腫におけるFDG-PETの検討が報告が少なく、今回検討した結果、悪性中皮腫におけるFDG-PET有用性を実証した。悪性中皮腫はアスベスト曝露数十年後に発症する予後不良の悪性疾患である。しかしながら現在、臨床上有用なマーカーに乏しく、その開発は急務を要する。今回の研究で、悪性中皮腫患者の血清Ang-1, thioredoxin-1やHMGB1値は、アスベスト・石綿曝露はあるが中皮腫を発症していない者や肺癌患者と比べて有意に高値であること、また診断時において高値の悪性中皮腫患者は予後不良であることを、カプランマイヤー法で実証した。この研究結果は、これらのマーカーが臨床において有用であることを示唆する。悪性胸膜中皮腫はアスベスト曝露に関連する悪性腫瘍であり今後さらに増加傾向を示すことが予想される。しかしながら治療抵抗性であり予後不良の疾患であるため、早期診断が重要であるが、現在臨床において有効な生物学的胸水マーカーに乏しく、新規生物学的マーカーの開発が急務を要する。メソテリンは中皮腫細胞などの細胞表面に過剰発現する糖蛋白であるがその生物学的機能については十分に解明されていない。悪性胸膜中皮腫において血清メソテリンが有用であることが近年報告されているが、胸水メソテリンの臨床的有用性は十分に確立されていない。今回、胸水中メソテリンをenzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)法で測定し検討した。(研究結果)悪性胸膜中皮腫群と非悪性疾患群間の胸水メソテリン値のROC曲線から、感度80.0%,特異度83.3%で至適cut-off値を10 nMに定めた(AUC =0.863、95% CI: 0.792-0.935)。はじめに、悪性胸膜中皮腫群(52.3 ±57.6 nM)は非悪性疾患群(6.4 ±4.6 nM)および悪性胸水を伴う肺癌患者群(5.7 ±4.5 nM)と比べて胸水メソテリン値は有意に高値であることを見出した(共に、p<0.001)。次に診断時の胸水メソテリン値がcut-off値10 nM以上の群・36症例(平均値64.13 nM [interquartile range: 25.90-89.60])とそれ以下の群・9症例(平均値4.76 nM [interquartile range:1.80-7.25])に分けて、生存率についてKaplan-Meier methodで比較検討した。その結果、胸水メソテリン低値群は高値群に比べて、有意に生存率が低下することを示した(log-rank test: p=0.014)。

予後不良である悪性中皮腫におけるチオレドキシンおよびMMPの臨床における有用性を実証した。また中皮腫におけるFDG-PETの有用性を実証した。難治性肺疾患である悪性胸膜中皮腫の臨床応用可能なバイオマーカーを探索した結果、現在までに胸水マーカーとしてのメソテリン、MMP-3、チオレドキシンの有用性について実証した。中皮腫における臨床上診断および予後予想に有用なバイオマーカーの確立を目指す。現在までに実証してきた血清・胸水マーカーの有用性をさらに検証し、臨床応用を目指す。(1)間質性肺炎・肺線維症の臨床応用可能な新規治療開発(2)悪性胸膜中皮腫の血清・胸水バイオマーカーの確立(3)慢性閉塞性肺疾患の臨床応用可能な新規治療開発悪性中皮腫の血清・胸水バイオマーカーの確立間質性肺炎の新規治療開発慢性閉塞性肺疾患の新規治療開発に向けて、基礎および臨床研究を遂行する。(1)間質性肺炎・肺線維症の臨床応用可能な新規治療開発ーブレオマイシン誘導肺線維症マウスモデルを用いた新規治療薬の開発・ヒト肺線維芽細胞における新規薬剤の増殖・遊走・サイトカイン産生抑制効果の検討(2)悪性胸膜中皮腫の血清・胸水バイオマーカーの確立ー悪性胸膜中皮腫細胞からのサイトカインなどのタンパク産生の検討とその結果に基づく血清・胸水中タンパク質の検出(ELISA法)(3)慢性閉塞性肺疾患の臨床応用可能な新規治療開発ー肺胞上皮細胞を用いたタバコ抽出液による細胞毒性・増殖・アポトーシスの検討とその影響を抑制する新規治療薬の開発上記の実験に必要な機器を取りそろえる。
小分子生体内挙動を制御する因子の組織・臓器階層における網羅的解析

薬物動態について組織・細胞・分子レベル各階層での理解を深め、分子から個体レベルへの外挿、個体から分子レベルへの要素解析を実現するための方法論を開発することを目的とした。PETを利用した素過程の評価によるスケーリングファクターの推定ならびにLC-MS/MSを用いた代謝酵素・トランスポーターの蛋白発現量から輸送活性を算出する絶対定量法に関する知見を得た。生理学的モデルとして、新たに消化管内での複雑な構造や動態を反映した詳細な消化管吸収モデルを構築した。Cluster Newton法を導入し、複雑なモデルにおけるパラメータ推定を実現した。これらの成果は、薬物動態予測の精緻化に貢献するものである。COX2阻害剤celecoxibの主代謝物であるSC-62807はPET分子プローブ化され、胆管側トランスポーターの機能評価プローブとして期待されている。SC-62807がhumanおよびmouse Bcrpの基質となること、また肝シヌソイド側トランスポーター(OATP1B1、1B3)の基質となることを見いだし、ヒトにおいても効率的な肝胆系輸送をうけることが示唆された。ヒト肝臓ならびに強制発現系におけるBCRP蛋白発現量を測定し、ヒト肝臓におけるBCRP輸送能を外挿した。マウス肝細胞中のCYP2A5,2B10,2E1,2D10,3A11,シトクロームb5(Cb5)、NADPHシトクロームP450還元酵素、およびミクロソームマーカー蛋白としてMTTPおよびBiP、さらにHNF4α、PXR、CAR、およびGRを一斉分析することに成功した。マウス肝細胞をNano Culture Plate(SCIVAX)を用いて3次元培養することでスフェロイドを形成させ、CYPの発現量を比較的高く保つことができることを確認するとともに、リファンピシンなどの誘導剤で処理することで発現量が分子種特異的に変動することを、本分析法を用いることにより確認できた。CYPの絶対定量にあたり、サンプル中の蛋白安定性について検討した。安定性は分子種により異なるが、熱処理(80°C、10分間)あるいはプロテアーゼ阻害剤カクテルの添加で抑制されたことから、こうした処理を加えることによりartifactを抑制することができる。薬物トランスポーター(OCT2、MATE1、MATE2-K)についても、定量用のペプチドデザイン、トリプシン消化条件を検討した。OCT2およびMATE1については、強制発現系ならびにヒト腎検体で発現量の絶対値を測定することができた。一方、MATE2-Kについては、強制発現系ならびにヒト腎検体では予想されるペプチド断片を検出することができず、さらなる解析を必要とする。昨年度から解析に取り組んで来たテラプレビルによる薬物間相互作用について、クラスターニュートン法を用いて、競合阻害ならびにMechanism-based阻害(MBI)を組み込んだモデルでの最適化を試みた。その結果、競合阻害に関してパラメータの収束値が得られたものの、MBIに関連したパラメータの収束値は得られなかった。In vitroでは両阻害が生じることが知られているが、報告されている臨床データではMBIに関連したパラメータ決定には不十分であることが示唆された。薬物間相互作用が被相互作用薬の血中濃度の時間推移に与える影響は、相互作用の標的分子が関連する経路の寄与率に依存する。臨床試験のデータに基づいた解析を実施する場合、この消失経路の割合(fm)と標的分子に対する阻害定数(Ki)を一義的に決定することは困難であり、これが生理学的速度論モデルを用いた相互作用の解析を阻んできた要因である。そこで、未変化体だけではなく、標的分子の代謝酵素で生成する代謝物の動態変動をも考慮することで、この問題を解決できることが期待される。しかし、未変化体および代謝物のモデルを扱うためパラメータ数が非常に多くなることが問題点となる。前年度確立したクラスターニュートン法を用いることで、この初期値問題を克服することが期待される。CYP3A4が関連した薬物間相互作用について、本方法論を適用した結果、代謝物の動態変動を考慮しない(未変化体の動態変動のみを考慮)場合に比べて、fmとKi値に収束が認められた。新規パラメータ推定法であるcluster newton法について、プログラムを見直し、高速化をはかった。Cytochrome P-450阻害が機序となる薬物間相互作用について、CYP3A4について未変化体ならびに当該代謝酵素により生成する代謝物を解析に組み込むことで、代謝酵素の寄与率(fm)ならびに阻害定数(Ki値)を精度良く求めることができることを示した。CYP3A4、CYP2C9、CYP2D6が関連する薬物間相互作用について、同様の解析を実施した結果、いずれの事例においても代謝物を考慮することで、Ki値の収束性は高くなり、かつ同じ阻害剤を利用した複数の臨床試験のデータを利用しても同定度の阻害定数を得ることができた。

さらに、CYP2C8とCYP3A4阻害による薬物間相互作用が報告されているrepaglinideの事例について、同手法を適用した結果、単剤での薬物間相互作用の解析に結果を利用することで、CYP2C8ならびにCYP3A4それぞれの阻害薬を同時に併用した場合の予測も良好であることを明らかにした。本研究結果は、医薬品開発における薬物間相互作用解析に貢献し、臨床での医薬品適正使用ならびに安全性確保に貢献するものである。薬物の消化管吸収を適切に解析し、予測するために、生理学的薬物吸収モデルとしてトランスロケーションモデル(TLM)を構築した。TLMは単純な構造で消化管内の薬物移動、製剤の崩壊と溶解、頂端膜および基底膜での膜透過と輸送、腸管上皮細胞中での代謝、吸収に及ぼす血流量の影響をそれぞれ適切に考慮することが可能である。代表的な20薬剤についてTLMにて解析し、それぞれ臨床の観察に対応する良好な結果を得ることができた。TLMは小腸上皮細胞中でおきる輸送や代謝、血流の影響を考慮できる今までにない優れたモデルであり、今後の薬物動態研究のツールとして活用されることが期待される。LC-MS/MSでの絶対定量法が確立できていなかった有機カチオントランスポーターMATE2-Kについて、種々条件を見直し、絶対定量法を確立した。ヒト腎臓から調製した刷子縁膜では、MATE1、MATE2-Kともに定量することができた。発現細胞での輸送活性から、蛋白発現量で定義したスケーリングファクターに基づいて定義した寄与率と、阻害剤を用いた寄与率とは一致していないことから、さらに条件検討することが必要である。OATP1B3が関係する肝排泄における薬物間相互作用において、in vitro試験からの予測と臨床試験の結果が一致する結果を得た。さらに、全身の薬物動態を定量的にかつリアルタイムに予測するため生理学的薬物速度論(PBPK)モデルを用いて、実際の臨床データを説明しうるモデルパラメータの探索を行った。Cluster Newton Method (CNM)により、多数のパラメータに対して、極めて広い幅の初期値集団から同時に最適化をかけ、解集団を網羅的に探索した。OATPsを介した薬物間相互作用を解析した結果、相互作用薬・被相互作用薬の血漿中濃度データを満たす解を複数得た。OATPsに対する阻害定数は極めて狭い範囲で決定された一方、個々のパラメータは狭い範囲にこそおさまらないものの、胆汁排泄能とbackflux能比は狭い範囲に収まるなど、各パラメータの特性を明確にすることができた。さらに、プラバスタチンとリファンピシンとの薬物間相互作用の解析では、腸肝循環を考慮した場合と考慮しない場合で、どちらでも血漿中濃度データを説明しうるパラメータ解集団は求めることができるが、考慮しない場合は、プラバスタチンの肝濃縮率が300倍を超える一方、考慮すると7-17倍程度となり、in vitroデータなどを加味すると、腸管循環を考慮した方が生理学的に妥当なモデルであると結論付けられた。
新しいケイ素/炭素混在型π電子系の構築

極めて嵩高いtBu_3Si基を2つケイ素上に有するシラシクロプロペンにTHF中,金属リチウムあるいは金属カリウムを一晩反応させることにより,置換基が1つアルカリ金属に置き換わった新規なシラシクロプロペンの合成に成功した.反応は定量的に進行し,捕捉反応および各種NMRによって同定を行った.このアルカリ金属置換シラシクロプロペンの2-メチルTHF溶液を10Kまで冷却し,低圧水銀灯を用いた波長が254nmの光を照射してEPR(X-band)を測定すると,極めて高磁場の790,778mTにシグナルがそれぞれ観測された.この特徴的なシグナルは,アルカリ金属置換シリレンの三重項無配向パターンのx,yのシグナルのものと帰属した.また,リチウム置換シリレンについては50Kまでの温度可変EPR測定を行い,シグナル強度と温度の関係がキュリー則に従うという結果を得た.このことは,一重項と三重項の間のエネルギー差が十分大きいため,測定温度範囲においてボルツマン分布に従う各多重度の分配が事実上ないことを示しており,リチウム置換シリレンの基底多重度は三重項であると決定した.さらに,溶媒の効果を含めたDFT計算の結果から,置換基の電気陰性度と並んでシリレンの基底状態を左右する重要なファクターである結合角には影響を受けず,常に基底三重項であることも明らかにした.これまでの研究で合成・直接観測に成功した初めての基底三重項シリレン,(tBu_3Si)_2Si:は置換基の立体的な効果を利用したものであるのに対して,このリチウム置換シリレンは電気的に陽性な置換基の効果が大きく寄与して達成されたものである.長年,理論計算の分野で予想されてきた基底三重項シリレンが,異なる2つの戦略によって実際に合成されたことから,今後,実験化学における三重項シリレンの発展が期待される.極めて嵩高いtBu_3Si基を2つケイ素上に有するシラシクロプロペンにTHF中,金属リチウムあるいは金属カリウムを一晩反応させることにより,置換基が1つアルカリ金属に置き換わった新規なシラシクロプロペンの合成に成功した.反応は定量的に進行し,捕捉反応および各種NMRによって同定を行った.このアルカリ金属置換シラシクロプロペンの2-メチルTHF溶液を10Kまで冷却し,低圧水銀灯を用いた波長が254nmの光を照射してEPR(X-band)を測定すると,極めて高磁場の790,778mTにシグナルがそれぞれ観測された.この特徴的なシグナルは,アルカリ金属置換シリレンの三重項無配向パターンのx,yのシグナルのものと帰属した.また,リチウム置換シリレンについては50Kまでの温度可変EPR測定を行い,シグナル強度と温度の関係がキュリー則に従うという結果を得た.このことは,一重項と三重項の間のエネルギー差が十分大きいため,測定温度範囲においてボルツマン分布に従う各多重度の分配が事実上ないことを示しており,リチウム置換シリレンの基底多重度は三重項であると決定した.さらに,溶媒の効果を含めたDFT計算の結果から,置換基の電気陰性度と並んでシリレンの基底状態を左右する重要なファクターである結合角には影響を受けず,常に基底三重項であることも明らかにした.これまでの研究で合成・直接観測に成功した初めての基底三重項シリレン,(tBu_3Si)_2Si:は置換基の立体的な効果を利用したものであるのに対して,このリチウム置換シリレンは電気的に陽性な置換基の効果が大きく寄与して達成されたものである.長年,理論計算の分野で予想されてきた基底三重項シリレンが,異なる2つの戦略によって実際に合成されたことから,今後,実験化学における三重項シリレンの発展が期待される.
慢性覚せい剤投与の線状体・側坐核に及ぼす影響と精神病形成のメカニズム

覚せい剤(メタンフェタミン、以下MAP)を慢性的に頻回投与することによって、ラット線条体、側坐核内ドパミン(DA)受容体およびドパミントランスポーター(DAT)の発現密度の変化を観察する。m-RNA定量にはリアルタイムPCRおよびRT-PCR法を、タンパク質の定量にはウェスタンブロット法を用いた。その結果、MAP頻回投与群のDAT-mRNA発現量およびDAT-タンパク質発現量が有意に低下していた。DAT密度の減少は、MAPによって増加した細胞間隙内のDAの再取り込み作用を阻害し、慢性的に興奮作用を増強させることが予想され、結果的にMAPによる依存形成に繋がることが示唆された。覚せい剤(MAP)によって引き起こされる興奮作用や依存形成に至るメカニズムの中核は、脳内の腹側被蓋野-側坐核および黒質-線条体系ドパミン(DA)神経系の伝達増強が重要であるといわれている。現在のところ、我々の研究結果により、アルコールやMAPに対する遺伝的な感受性差は側坐核ではなく線条体のDA(D1)神経系に存在する可能性が高いこと、またMAP投与後にDAT-mRNAの発現率が減少する傾向が予備試験において確認されていることから、線条体D1およびDATに焦点を絞り、その遺伝子発現率等、分子レベルでのアプローチからMAPの脳内に与える影響について明らかにしてきた。今回、ウェスタンブロット手法を用いて線条体内DA受容体およびDATのタンパク質の定量についての検討を重点的に行なった。その結果、MAP頻回投与群のDAT-タンパク質の発現量が、コントロール群に比して顕著に減少していることが明らかとなった。この結果は、昨年度に報告したMAP頻回投与群のDAT-mRNA発現が有意に低下していた結果を裏付けるものとなった。これらのことから、MAPの頻回投与は線条体のDAT発現をmRNAレベルで減少させ、その結果DATを構成するタンパク質が生成されないことによりDAT密度の減少を招くことが推察された。DAT密度の減少は、MAPによって増加した細胞間隙内のDAの再取り込み作用を阻害し、慢性的に興奮作用を増強させることが予想され、結果的にMAPによる強化に繋がることが示唆された。それはMAPによるDA神経系の度重なる過剰活動によって、DAの再取り込み機構であるドパミントランスポーター(DAT)がdown-regulationを起こし、その結果DAT濃度の減少あるいはその機能低下を招くことが原因の一つではないかと考えられている。しかしながらどのような機序でDA神経系の異常興奮から依存形成にまで至るかについては未だ十分には解明されていない。現在のところ、我々の研究結果により、アルコールやMAPに対する遺伝的な感受性差は側坐核ではなく線条体のDA(D1)神経系に存在する可能性が高いこと、またMAP投与後にDAT-mRNAの発現率が減少する傾向が予備試験において確認されていることから、線条体D1およびDATに焦点を絞り、その遺伝子発現率等、分子レベルでのアプローチからMAPの脳内に与える影響について明らかにしたいと考えている。今回、リアルタイムPCRおよびRT-PCR法による線条体におけるD1およびDATのmRNA発現量の測定を行った。コントロール群、MAP単回投与群およびMAP頻回投与群の3群に分け、それぞれの処置を施した全てのラットから線条体組織を採取し、その組織に発現しているD1およびDATの遺伝子発現量(mRNA)を測定し、依存形成の中核と言われる脳内線条体へのMAPの影響について定量的に比較検討した。その結果、MAP頻回投与群のDAT-mRNAの発現量が、コントロール群に比して顕著に減少していることが明らかとなった。したがって、MAPはDAT発現を減少させ、DAの再取り込み作用を阻害することによって興奮作用を増強させることが示唆された。mRNA測定に関するこれまでの研究に関して、現在まで計画書のとおり概ね順調に進展している。mRNA測定には、「手技の習得」と「条件設定の確立」が重要であり、かつ最も時間を要する段階である。この2点については、実験開始当初に1年間を通じて立てた綿密な計画に則って、十分な時間を確保し、その後の実験についても無理かつ無駄なく行うことができたため、ほぼ問題なく遂行できた。ただ、mRNA測定に際して使用する物品の納品(海外製品)が、予定より遅延したため1ヶ月程度の遅れが出たが、今後の時間配分で十分に回復できるものと考えている。これまでの実験によって、DATのmRNA発現量に有意差が確認されたが、本来生体レベルで機能しているのは、mRNAから合成されたタンパク質である。mRNAが発現してからタンパク質に合成されるまでには1日1週間程度を要し、その間にはいくつかの過程が存在する。最終的な機能発現を議論するためには、mRNA量のみならずタンパク質の測定が不可欠であるため、次年度はターゲットのタンパク量の測定を行う予定である。タンパク質の定量には、ウェスタンブロット手法を用いる。

コントロール群、MAP単回投与群およびMAP頻回投与群の3群に分け、それぞれの処置を施した全てのラットから線条体組織を採取し、その組織に発現しているD1およびDATのタンパク質量を測定する。H23年度に行ったmRNA発現量と比較し、mRNAのどの程度がタンパク質にまで変換され、機能を発揮しているのかを検討する。⇒依存形成に関わるタンパク質量とmRNA発現量との相関性の検討と、MAP頻回投与時の線条体に与える影響。その後、DNAシークエシングによるDAT遺伝子多形の確認を行う予定である。MAP投与の刺激に対して1日数日経過後、全ての実験群についてDNAシークエンス(ジェネティックアナライザー:キャピラリー電気泳動によるDNAシーケンサー)を行い、DNA塩基配列から遺伝多型もしくは変異があればその箇所を特定する。⇒mRNA発現量とタンパク質への変換率についての相関関係と、それに関わる遺伝子多形を調査。これらの結果によって、乱用薬物による依存獲得から精神・身体異常の発現に至る過程に、先天的な要因が関係しているのか、あるいは反復摂取によって後天的に獲得する要因によるものなのかがある程度明らかになるものと期待している。mRNAやタンパク質定量等の分子レベルの研究において、必須の機器であるホモジナイザー(破砕装置)や滅菌装置については、H23年度に施行された科学研究費(設備備品)で設置された。ホモジナイザーは自動組織分散で時間の節約とサンプル調製手順の標準化が叶えられ、無菌操作で実験者の安全に高い配慮が得られている。滅菌装置は当研究のみならず、今後展開していくあらゆる研究に使用でき、研究結果の安定性・信頼性を高めている。これらの機器は、H24年度も継続して使用していく。H24年度は、主に試薬・抗体類・その他消耗品を中心に購入していく予定である。特に抗体に関しては、高額(610万円/50μg)であるにも関わらず、D1およびDATに高い特異性を持った商品が求められており、その抗体を選定するために、少なくとも各々3種類程度の抗体を比較検討する必要があると考えている。また各種試薬類に関しても、新しいものを使用する必要があるため、適宜購入していく予定である。
自閉スペクトラム症の中学生に対する通常学級での社会的スキル訓練の効果に関する検討

具体的には、発達障害児の相談・支援機関からの協力を得て、対象となるASD児(37名)の保護者に2回に渡る質問紙調査を行った。また、ASDの比較対象として、小・中学校各1校でも保護者を対象に同様の質問紙調査を行い、一般的な子どものデータの収集を行った。その結果、十分に高いといえる再検査信頼性が確認され、本尺度における測定の安定性を示すことができた。加えて、測定誤差(Standard Error of Measurement: SEM)と尺度が検出可能な最小限の値(Smallest Detectable Change: SDC)を算出することができ、今後のASD児を対象としたSSTにおける効果の解釈の目安となる標準的データを示すことができた。当初、本尺度の反応性の検討も計画していたが、上記の調査で、特にASD児のデータ収集に、期間(約10か月)と労力(連携機関との協力依頼や、対象児の保護者への説明のための出向など)を費やすことになったため、実践的な介入を要する尺度の反応性を検討することが出来なかった。しかしながら、上記の調査で、尺度が作成されたため、多変量解析が可能になり、追加して行った調査会社への委託による質問紙調査(N = 392)では、一般的な子どものASD特性は社会的スキルを媒介し、友人関係における適応感に影響するというモデルを作成することができ、今後のASD児を対象としたSSTにおける理論的基盤を提案できるような成果を得た。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、自閉症スペクトラム症児を対象とした社会的スキル訓練の効果を測定する指標として、教師がASD児のソーシャルスキルを評価する尺度の作成を試みた。計画通り、京都府の複数の教育委員会に教師対象調査の依頼を行ったものの、協力を得ることが極めて難しかった。本年度は上のような予期せぬ事態により、当初予定していた教師評定尺度の作成研究を遂行することが困難であった。したがって、本研究課題の一部として既に作成していた親評定版のソーシャルスキル尺度の信頼性と妥当性の再検討および反応性の検討に切り替え、ASD児を対象とした社会的スキル訓練の効果指標の整備に取り組んだ。親評定尺度の作成については、昨年度までに収集していたデータをもとに分析し、論文として学術雑誌への投稿を行い、現在審査を受けている。しかしながら、縦断的調査によってさらに尺度の信頼性や反応性について調査することが、ASD児を対象とした社会的スキル訓練における効果指標の整備に必要な課題であると考えられた。縦断調査による親評定尺度の信頼性と妥当性の再検討にあたり、ASD児の保護者を対象とした調査が必要であった。本年度は、京都府立こども発達支援センターとの共同研究実施の体制を整えることができ、ASD児のデータ収集に着手した。また、親評定のソーシャルスキル尺度が社会的スキル訓練によるASD児のソーシャルスキルの変化に敏感に反応するかどうかについて、社会的スキル訓練実施のもとに検討する計画を立てた。本研究課題において社会的スキル訓練により適切なソーシャルスキルを獲得することが、ASD児の二次障害として不安症のリスクを低減するかどうかについて検討することを予定しているが、まずは反応性の検討において実施する社会的スキル訓練の前後で不安症状についても測定を行い、前後でその症状に変化があるのかについても検討していく予定である。本年度は、当初実施を計画していたASD児のためのソーシャルスキル尺度教師評定版の作成に向けて、京都府(京都市、城陽市、京田辺市、精華町)の教育委員会に、調査協力の依頼を行ったにもかかわらず、政府が主導する「働き方改革」(教師の長時間労働の是正)を理由に、調査の協力を得ることが非常に難しかった。結果的に、協力を得ることができたのは、小規模校1校のみであり、分析は不可能であった。このような予期せぬ事態があったため、本研究課題の進捗状況は当初の見込みよりも遅れてしまったと考えられる。また、研究課題の一部である親評定尺度の信頼性の妥当性の検討にも着手したが、京都府立こども発達支援センターに来書しているASD児の保護者に個々に声をかけ、研究の説明を行い、参加に対する同意得るという手順で対象者のリクルートを行っていることから、一度に多くの対象者のデータを収集するということが難しい調査であることも、研究課題の遂行にやや遅れが生じる理由と考えられる。本年度は、すでに作成していた自閉スペクトラム症児の社会的スキル親評定版(Autism Social Skills Assessment for Parents: ASAP:中西・石川2018)の追加検討(再検査信頼性と測定誤差について)を行うことで、本研究領域の課題である、ASD児の社会的スキルの測定の妥当性不足の問題の克服に取り組んだ。

加えて、測定誤差(Standard Error of Measurement: SEM)と尺度が検出可能な最小限の値(Smallest Detectable Change: SDC)を算出することができ、今後のASD児を対象としたSSTにおける効果の解釈の目安となる標準的データを示すことができた。当初、本尺度の反応性の検討も計画していたが、上記の調査で、特にASD児のデータ収集に、期間(約10か月)と労力(連携機関との協力依頼や、対象児の保護者への説明のための出向など)を費やすことになったため、実践的な介入を要する尺度の反応性を検討することが出来なかった。しかしながら、上記の調査で、尺度が作成されたため、多変量解析が可能になり、追加して行った調査会社への委託による質問紙調査(N = 392)では、一般的な子どものASD特性は社会的スキルを媒介し、友人関係における適応感に影響するというモデルを作成することができ、今後のASD児を対象としたSSTにおける理論的基盤を提案できるような成果を得た。今後は、引き続き、ASD児のためのソーシャルスキル尺度親評定版の信頼性と妥当性の再検討に向けた縦断的調査と社会的スキル訓練の実施にともなう尺度の反応性の検討を実施していく。本研究課題の遂行における最大の障害は、対象者のデータ収集が非常に難しいということである。親評定版尺度の信頼性と妥当性の検討においては、ASD群と一般群の比較を行う必要がある。したがって、一般の子どものデータについても収集する必要があり、一般の子どものデータは、小中学校に保護者を対象とした調査の配布を依頼する予定である。しかしながら、ASDの特性やソーシャルスキル(子どもの社会的な行動)について調査する項目の中には、非常にデリケートなものも含まれることから、学校側が懸念を示す可能性が考えられる。学校を通して保護者を対象とした調査ができない場合には、対応策として調査会社を通してインターネット調査や郵送調査などを行うといった手段についても検討する必要が出てくるだろうと考えている。また、社会的スキル訓練実施による尺度の反応性の検討においては、対象となるASD児を20名募集したいと考えている。まずは京都府立こども発達支援センターの小児科医に相談した上で、対象者を紹介してもらうことを考えている。しかし、紹介だけでは予定の人数に達しない可能性もあることから、ASDの子どもをもつ親の会の会員に向けて募集の呼びかけを行ったり、地域のフリーマガジンに募集に関する記事を掲載するなどして、広く募集ができる手順を考えている。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
厳密にカイラル対称な格子ゲージ理論によるイプシロン領域の解析

1961年に南部陽一郎博士が提唱して以来、低エネルギーのQCDのふるまいにおけるカイラル対称性の自発的破れは低エネルギーハドロン物理学の理解を支える根本的支柱となっている。このカイラル対称性の自発的破れは、ハドロンの質量がパイ中間子だけが例外的に軽く、他のハドロンが1GeV付近の重い質量を持つことを、見事に説明することができる。また、パイ中間子間あるいは他のハドロンとの相互作用の強さの非自明な関係を説明できる。しかし、ハドロンを構成するクォークそのものの理論、量子色力学(QCD)において、本当にカイラル対称性は破れるのかという問いに答えることができていなかった。本研究は、世界で初めて、カイラル対称性を厳密に保つディラック演算子を用いた大規模コンピュータシミュレーションにより、カイラル対称性の自発的破れを検証することに成功した。イプシロン領域とよばれる小さな体積でシミュレーションを行い、ランダム行列理論を用いて熱力学極限を逆算することにより、カイラル凝縮を高精度で求めることに成功した。研究代表者のアイデアがKEKのスーパーコンピュータを用いたプロジェクト、JLQCDプロジェクトに採用されたため、当初の計画よりも高速のKEKの計算機を用いて研究を遂行することができた。この研究成果は、Physical ReviewLettersに掲載、朝日新聞、日経新聞、Nature、CERN Courierなどの記事にもとりあげられた。厳密にカイラル対称性を保つ格子QCD数値計算手法の開発に成功し、その詳細を定量的に明らかにした。特に、QCDの持つトポロジカルな性質を保つゲージ作用、およびフェルミオン作用の性質を詳しく調べ、この作用がトポロジカルセクターのあいまいさを理論的に排除し、かつ数値計算の大幅な速度向上に役立つことを示した。この手法は2006年3月より導入されたKEKの新しいスーパーコンピュータIBM Blue Gene Solutionおよび、HITACHI SR11000 K1を用いたQCDの大規模数値計算プロジェクト、JLQCDプロジェクトに採用され、3MeVというかつてない軽いクォークのシミュレーションを達成、内外から大きな注目を集めている(今年度中に結果を発表予定)。この3MeVというクォークは、シミュレーションの系がイプシロン領域に達していることを示し、実際にそこからカイラル凝縮を高精度で求めることに成功した。これは、カイラル対称性が自発的に破れるという証拠を、第一原理計算によって、初めて示した画期的な成果である(Physical ReviewLettersに投稿、査読中)。また、イプシロン領域での世界初のシミュレーションでもある。もう一つの課題として、2次元超対称格子ゲージ理論の数値計算に取り組んだ。この分野は理論的解析的な研究に比べて数値計算への応用は進んでいない。私たちは数値計算を実際に行うことでファインチューニングがどの程度必要なのかといった定量的問題を明らかにしたいと考えている。この研究の副産物として、2次元の質量0粒子に関する興味深い現象も詳しく調べられた。