hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
閉経後の椎間板変性機序解明に関する研究

閉経後の椎間板を卵巣摘出ラットで検討した結果、椎間板変性が促進されたものの、さらなる解析を行うには表現型はさほど強いものではなかった。そこで椎間板穿刺による変性モデルラットを用いて検討した結果、椎間板変性に酸化ストレスが関与していることが明らかになった。また変性椎間板ではTNF-α、MMP-3、COX-2などの遺伝子発現が増加し、in vitroでもH2O2による酸化ストレス刺激によりこれら遺伝子発現の上昇がみられた。これら活性酸素による作用は抗酸化剤であるNAC(N-acteyl cysteine)でin vivo、in vitroともにrescueされることが明らかになった。H25年度は昨年度に引き続き、閉経モデルラットの椎間板の解析を行った。閉経に伴い椎間板は変性するものの、その変化はさほど強くないことが判明したため、変性を引き起こす外的ストレスとして創外固定器による尾部圧迫を行った。これを併用することで閉経後の椎間板変性をより強く起こすことを検討したが、安定して均一な圧迫力をかける手法の確立が非常に困難であった。また、早期老化モデルマウスの椎間板組織変化を検討するため、老化による変性を生じる原因の一つである酸化ストレスに着目しSOD-1のノックアウトマウスを入手した。本ノックアウトマウスと野生型マウスの椎間板組織を検討したところ明らかな差異は認められなかった。そこで、実験系をin vivoからin vitroに変更し更なる検討を行った。Wistar系ラットから椎間板組織を採取し酵素処理により線維輪細胞を採取し実験に用いた。特に酸化ストレスが変性に及ぼす影響に着目し研究を行った。その結果、過酸化水素水(H2O2)で酸化ストレスを与えた場合、またより生体内の反応に近いと思われるgamma-glutamylcysteine synthetaseの阻害剤であるBSO(buthionine sulfoximine)で酸化ストレスを与えた場合、いずれも濃度依存性にTNF-α、MMP-3などの炎症性サイトカインの上昇やaggrecanなどの細胞外基質の減少がrealtime PCRを用いて遺伝子発現レベルで確認ができた。またこれらは抗酸化剤であるN-acetyl-L-cysteine (NAC)でレスキューできることが確認された。平成24年度は卵巣摘出手術による閉経モデル動物の作出とその椎間板での変化を検討することを目指して研究を行った。具体的には8-10週齢のWisterラットを使用し両側卵巣摘出術、および偽手術施行後8週でサンプル採取を行った。腰椎ー尾椎からRNAを抽出し、一部椎体と椎間板をそのまま摘出し10%中性緩衝ホルマリン固定を行い5%蟻酸で脱灰し組織切片を作成した。まずは卵巣摘出手術がきちんと施行できているか確認するため子宮重量を測定し、また閉経後骨粗鬆症モデル動物となっているか確認するため大腿骨を採取しDexa法で骨密度を測定した。その結果、卵巣摘出ラットでは有意に子宮重量の減少がみられた。大腿骨の骨密度はtotalで見ると両群で有意差は見られないが20点に細分化して評価した結果、近位部、遠位部で有意な骨密度の低下がみられたことから本モデルの作出に成功していることを確認した。また脱灰切片の組織評価は事前に染色方法を予備実験で確認し、変性の評価にはAlcian blue染色よりもToluidine blue染色が適していると判断しHE染色とToluidine blue染色で評価した。その結果、卵巣摘出群では椎間板の軟骨終板に変性様の所見を認めた。さらに椎間板組織を線維輪と髄核にわけて採取しTrizolおよびRNeasyを用いてRNAを抽出しrealtime PCR法でコラーゲン等の発現の検討を行った。その結果、卵巣摘出群でわずかにII型コラーゲンの発現量の低下がみられたものの有意な変化には至らない結果であった。組織学的には変化が生じているのでRNA発現に有意差がみられないのは、その変化があまり強くないことが理由と考えられる。平成26年度は昨年度に確立したWistar系ラット線維輪細胞のin vitro実験系を用いて更に研究を行った。特に酸化ストレスが椎間板変性に及ぼす影響を検討した。昨年度は過酸化水素H2O2やBSO(buthionine sulfoximine)で酸化ストレスを与えた結果、MMP-3、COX-2やTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現上昇や細胞外基質であるaggrecanの発現減少を認めた。更にTNF-αを線維輪細胞に添加したところ、有意に細胞内ROSの上昇が認められ、MMP-3発現上昇、aggrecan発現の減少が見られた。これらのmRNA発現変動はNACにより有意に抑制された。更にMAPK等の下流シグナルもNAC添加によって抑制されたことから、ROSと炎症性サイト間の間でpositive feedback loopが形成されており、抗酸化剤であるNACで制御されることが明らかとなった。昨年度はin vitroの実験系においてラット線維輪細胞に酸化ストレスを与えることにより炎症性サイトカインの発現上昇、細胞外基質の発現減少を認めること、その下流のシグナルにMAPK系が関与することを明らかにした。更に抗酸化剤であるNACでこれらの変化をrescueできることも明らかにした。本年度はこれらの知見をin vivoで検証した。8週齢の雌性Wister系ラットの尾椎に23ゲージ針を穿刺することで椎間板変性モデルを作成した。

穿刺1週間後に線維輪組織からmRNAを採取し、各種遺伝子発現を検討した結果、穿刺モデルでTNFα、MMP3、COX2などの炎症性サイトカインの上昇およびaggrecanの減少を認めた。更に穿刺1週前から抗酸化剤NACを投与したラットではTNFα、COX2の発現増加は抑制され、Aggrecan発現の減少も生じなかったことから、in vivo穿刺モデルにおいても椎間板変性がNAC投与によりrescue可能であったことが明らかになった。閉経後の椎間板を卵巣摘出ラットで検討した結果、椎間板変性が促進されたものの、さらなる解析を行うには表現型はさほど強いものではなかった。そこで椎間板穿刺による変性モデルラットを用いて検討した結果、椎間板変性に酸化ストレスが関与していることが明らかになった。また変性椎間板ではTNF-α、MMP-3、COX-2などの遺伝子発現が増加し、in vitroでもH2O2による酸化ストレス刺激によりこれら遺伝子発現の上昇がみられた。これら活性酸素による作用は抗酸化剤であるNAC(N-acteyl cysteine)でin vivo、in vitroともにrescueされることが明らかになった。当初の予定であった卵巣摘出による閉経モデルラットにおける椎間板変性の検索については、その表現型の弱さから明確な結果を出すことは困難であったが、実験系をin vitroに変更してからは昨年度ある程度は目標を達成できていると考えている。特に酸化ストレスが椎間板変性に及ぼす影響はその下流シグナルまで明らかにすることができたことは大きな進歩であると思われる。更に本実験系でROSの影響をNACでrescueできたことは本研究から得られた知見を臨床に還元する上では非常に有用な情報になりうると考えている。脊椎本年度は昨年得られた結果を検証し、Wistarラットのin vivo椎間板変性モデルを用いて椎間板変性への酸化ストレスの関与を遺伝子発現、MRI画像、組織所見等で検証する予定である。更にはNACでのrescueがvivoでも可能であるかどうか検証する。尾部圧迫モデルはマウスではその大きさから作出が困難であることから、椎間板変性モデルとしては椎間板の穿刺モデルを利用するよていである。またこれらの知見を国内、海外の学会等で発表する予定である。これまでの結果で卵巣摘出による閉経モデルラットでは椎間板における表現型が弱く、これを際立たせる目的で行った尾部圧迫モデルも均一な圧迫力を加えるのは非常に難しく、安定した結果を出すことが困難であった。また酸化ストレスに着目して入手した早期老化モデルマウスでも明らかな椎間板変性所見を得られていないことから、in vivoのみではこれらの解析はやや困難であると判断し、平成25年度からはin vitroへと実験手法を変更した。この点が研究の達成度がやや遅れている理由である。In vitroの実験系では酸化ストレスであるH2O2添加やBSO添加で炎症性サイトカインや細胞外基質の遺伝子変動が確認できたことから少なくともin vitroにおいては酸化ストレスによる椎間板細胞の反応は確認できており、実験系の確立は成功したと考えている。
基礎の浮上り・回転と捩れの連成する鋼構造立体架構の動的応答と耐震設計に関する研究

前年度に続き,本年度も基礎の浮上り・回転と捩れの連成する鋼構造立体架構に関して実験ならびに解析の両面から研究が行われた.実験的研究では,前年度の成果をもとに,材料にシリューニRTVゴムを用いた基礎地盤模型を製作し,地盤ー構造物系の静的,動的試験が行われた.基礎地盤模型には,布基礎下の帯状地盤とベタ基礎下の面状地盤の模型3体が製作され,上部構造を剛体としたモデルの静的繰返し加力,調和加振動的試験により,浮上りの生じる基礎の回転剛性と減衰特性の振動数,変形振幅への依存特性が明らかにされ,浮上り時基礎の動的復元力特性評価に対する有用な資料が得られた.次に,ベタ基礎をもつ一層並びに三層の剛性偏心立体架構試験体を用いて,前年度に開発された多焦加力ジャッキシステムによる静的加力試験が行われ,基礎の回転・浮上りと捩れの静的連成挙動に関する基本的性状が明らかにされている.更に,これらの模型試験体について振動台実験を行い,動的連成挙動ならびに連成系の減衰機構特性に関する実験資料が得られつつある.本年度補助金により購入された設備々品はこれらの実験の計測,加振波作成に活用されている.解析的研究では,基礎の浮上り・回転と捩れの連成立体架構の動的連成挙動に関する数値解析的考察が行われ,捩れ応答特性を表す動的偏心パラメータに基礎の浮上り・回転の及ぼす影響について各種の要因パラメータの関連性が明らかにされた.更に,非せん断型多層立体架構の並進ー捩れ連性挙動を理論的に解明し,剛性偏心分布特性と動的捩れ偏心分布特性の関連性について考察された.また,架構の積載重量の偏在する立体架構の並進ー捩れ連成挙動についても考察を加え,質量と剛性分布の確率的変動を有する立体架構の動的捩れ偏心の確率分布特性を明らかにし,耐震設計上有用な知見が得られた.本年度は、理論解析並びに実験の両面から上記の研究課題についての基礎的研究が行われた。解析的研究では、立体架構の基本的な連成挙動の解明と実験パラメータの抽出を目的として、並進-ロッキング連成系並びに並進-捩山連成系の動特性について模擬地震波標本集合を用いたシミュレーション応答解析による数値実験的研究が行われた。その結果、基礎の浮上り・回転挙動が系のせん断力応答とエネルギー応答に及ぼす影響と、捩れ連成挙動に関係する動的偏心パラメータと静的偏心,質量回転慣性との関連性が明らかにされ、実験パラメータに関する有用な資料が得られた。実験的研究では、実際的な基礎地盤模型の構成材料を探究する目的で、鋼製コイルスプリング,皿ばね,積層ゴムばね等の静的,動的な力学特性試験と、剛基礎の浮上り・回転機構を開発・試作して剛基礎・地盤模型の浮上り・回転挙動についての静的加力試験,振動台による動的加力試験が行われた。これらの実験結果から、各種の基礎地盤模型の静的,動的荷重下における剛性,減衰特性が明らかにされ、基礎地盤のモデル化に有用な資料が得られた。次に、基礎の浮上り・回転と捩れが連成する立体架構の静力学的挙動を実験的に調べる目的で、スクリュージャッキ9台をコンピュータ制御することにより任意の変形モードで繰返し負荷が可能な多点加力ジャッキシステムが開発・制作された。更に、小型角型鋼管で構成される3構面1スパンの1層並びに3層立体架構模型12体が制作され、現在静的加力実験が行れつつあり、非弾性静的連成挙動に関する実験資料が一部得られている。また、静的実験が完了したモデルについて振動台による動的実験が行われている。昭和62年度には、継続して実験,解析両面から研究を更に進め、一連の研究結果を整理して鋼構造立体架構の合理的な耐震設計手法を提示する予定である。前年度に続き,本年度も基礎の浮上り・回転と捩れの連成する鋼構造立体架構に関して実験ならびに解析の両面から研究が行われた.実験的研究では,前年度の成果をもとに,材料にシリューニRTVゴムを用いた基礎地盤模型を製作し,地盤ー構造物系の静的,動的試験が行われた.基礎地盤模型には,布基礎下の帯状地盤とベタ基礎下の面状地盤の模型3体が製作され,上部構造を剛体としたモデルの静的繰返し加力,調和加振動的試験により,浮上りの生じる基礎の回転剛性と減衰特性の振動数,変形振幅への依存特性が明らかにされ,浮上り時基礎の動的復元力特性評価に対する有用な資料が得られた.次に,ベタ基礎をもつ一層並びに三層の剛性偏心立体架構試験体を用いて,前年度に開発された多焦加力ジャッキシステムによる静的加力試験が行われ,基礎の回転・浮上りと捩れの静的連成挙動に関する基本的性状が明らかにされている.更に,これらの模型試験体について振動台実験を行い,動的連成挙動ならびに連成系の減衰機構特性に関する実験資料が得られつつある.本年度補助金により購入された設備々品はこれらの実験の計測,加振波作成に活用されている.解析的研究では,基礎の浮上り・回転と捩れの連成立体架構の動的連成挙動に関する数値解析的考察が行われ,捩れ応答特性を表す動的偏心パラメータに基礎の浮上り・回転の及ぼす影響について各種の要因パラメータの関連性が明らかにされた.更に,非せん断型多層立体架構の並進ー

捩れ連性挙動を理論的に解明し,剛性偏心分布特性と動的捩れ偏心分布特性の関連性について考察された.また,架構の積載重量の偏在する立体架構の並進ー捩れ連成挙動についても考察を加え,質量と剛性分布の確率的変動を有する立体架構の動的捩れ偏心の確率分布特性を明らかにし,耐震設計上有用な知見が得られた.
高度多剤耐性緑膿菌におけるアミノグリコシド高度耐性遺伝子の解析

2011年に日本の医療施設から収集した多剤耐性緑膿菌300株を解析した結果、新規アミノグリコシド耐性因子AAC(6')-Iajを同定した。AAC(6')-Iajは日本で広く分離される多剤耐性緑膿菌が保有するAAC(6')-Iaeに比べてアルベカシン耐性度が高かった。また、2012年度に分離された多剤耐性緑膿菌300株を解析した結果、IMP-typeメタロ-β-ラクタマーゼの新規バリアントIMP-43およびIMP-44を同定した。これらのIMPバリアントはよりカルバペネム分解能が高いことが明らかとなった。高度多剤耐性緑膿菌が日本や東南アジアの医療施設で新興し、院内感染対策上の大きな脅威となっている。H24年度は日本および東南アジアの医療施設から集められた多剤耐性緑膿菌200300株の薬剤耐性プロファイルを決定した。さらに、全株からゲノムを抽出し、薬剤耐性因子を決定したところ、2011年に分離された多剤耐性緑膿菌からアミノグリコシド高度耐性に寄与する新規アミノグリコシド耐性因子AAC(6')-Iaj(GenBank accession no. AB709942)を同定した。制限酵素SpeIで消化し、PFGE(pulsed-field gel electrophoresis)パターン解析を行なったところ、現在日本で広まっているAAC(6')-Iae産生多剤耐性緑膿菌のPFGEパターンとはとは大きく異り、AAC(6')-IajはAAC(6')-Iaeと比較して、アルベカシンに対する活性が高いことが分かった。2010年度から2012年度にかけてAAC(6')-Iae産生多剤耐性緑膿菌の割合は約20%減少し、AAC(6')-Ib産生多剤耐性緑膿菌の割合が約10%増加した。2010年度から2012年度に分離されたAAC(6')-Ib産生株を詳細に解析したところ、新規IMP-typeメタロ-β-lactamaseIMP-43(accession no. AB777500)およびIMP-44(accession no. AB777500)を同定した。これらのIMP variantはメロペネムに対する酵素活性が高かった。また、IMP-7、IMP-11、IMP-43およびIMP-44の酵素活性の比較実験から、IMP-typeメタロ-β-lactamaseにおいて、67番目および87番目アミノ酸がカルバペネムに対する酵素活性に大きく関係していることが明らかとなった。IMP-43は2011年および2012年度分離株390株中、9株で検出され、今後、さらに広まる可能性が示唆された。制限酵素SpeIで消化し、PFGE(pulsed-field gel electrophoresis)パターン解析を行なったところ、現在日本で広まっているAAC(6')-Iae産生多剤耐性緑膿菌のPFGEパターンとはとは大きく異なることが明らかとなった。また、AAC(6')-IajはAAC(6')-Iaeと比較して、アルベカシンに対する活性が高いことが分かった。2009年から2012年に分離された多剤耐性緑膿菌を分子疫学解析することにより、多剤耐性緑膿菌の薬剤耐性因子が大きく変化しつつあることが分かった。H24年度AAC(6')-Ib産生菌検出用イムノクロマトキットを開発しつつ、臨床分離株から新規アミノグリコシド耐性因子AAC(6')-Iajおよび新規IMP-typeメタロ-β-lactamase IMP-43およびIMP-44を同定することができた。IMP-43はIMP-7と比較するとVal67Pheの変異がみられ、IMP-44はIMP-11と比較するとVal67PheおよびPhe69Serの変異が見られるた。IMP-7、IMP-11、IMP-43およびIMP-44の酵素活性を比較すると、Val67Pheがメロペネムに対する酵素活性を高め、Phe87Serがドリペネムやパニペネムに対する活性を高めていることから、これらの変異部位がカルバペネム耐性に寄与していることが明らかとなった。これらのデータは今後の院内感染対策に大きく貢献できると考えられた。

日本以上に高度多剤耐性緑膿菌がアウトブレイクしているベトナムの医療施設から分離された多剤耐性緑膿菌50株の薬剤耐性遺伝子を解析した結果、16S RNAmethylase RmtBを持つ耐性株が高頻度で確認された。16S RNA metnhylaseはアミノグリコシド系薬に対し、超高度耐性を付加する耐性遺伝子である。東南アジアにおける多剤耐性緑膿菌に関する報告はほとんどなく、ベトナムからは初の報告である。東南アジアへの海外渡航者や在留外国人は依然として多く、医療施設における院内感染の早期摘発および早期対策の強化が必要となろう。これらの結果は公衆衛生上の意義は大きく、学術的な波及効果も期待できる。H25年度は新たに集められた多剤耐性緑膿菌300株に対し、薬剤耐性プロファイルを作成し、薬剤耐性因子とのすり合わせを詳細に行う。新たな薬剤耐性因子が見つかれば、その性遺伝子を適当なプラスミドに挿入し、大腸菌へ形質転換する。新規薬剤耐性遺伝子がアミノグリコシド系薬に対する酵素の場合、pSTV28に耐性遺伝子を挿入し、大腸菌に形質転換してアミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、トブラマイシンおよびネオマイシンにてMICを測定し、大腸菌ベースの薬剤耐性プロファイルを作製する。さらに、タンパク精製を行い、基質としてカナマイシン、トブラマイシンおよびネオマイシンを反応させ、酵素活性をTLCプレート上で視覚化する。β-ラクタム耐性遺伝子の場合、pHSG389ベクターに耐性遺伝子を挿入し、セフェム系およびカルバペネム系薬に対するMICを測定し、大腸菌ベースの薬剤耐性プロファイルを作製する。タンパク精製を行い、酵素活性をセフェム系およびカルバペネム系薬を基質として、UV法でその開裂を測定する。該当なし
α,β-不飽和カルボン酸の協働的不斉活性化と合成化学的直截活用法の開拓

当初計画したα,β-不飽和カルボン酸を基質として用いた触媒的不斉反応の開発につい種々検討したが、主にカルボン酸の酸性に起因する触媒の分解により、有用な反応を開発することはできなかった。しかし、酸に対して耐久性の高い触媒の検討を行う過程で、天然アミノ酸の一つであるプロリンより合成できる新規配位子を見出し、これを有するチタン錯体が過酸化水素水を酸化剤として用いたオレフィンの不斉エポキシ化の優れた触媒となることを見出した。特にスチレン類の不斉エポキシ化においては、9698%eeという従来法を凌ぐ非常に高いエナンチオ選択性が得られた。本研究の目的は、α,β-不飽和カルボン酸を基質とする触媒的不斉反応の開発である。本研究目的達成のため、金属サラレンおよびサラン錯体触媒の適用を当初計画していた。これらの触媒では、中心金属にカルボキシラートが配位した際、そのカルボキシラートのカルボニル基と配位子上のアミノ基のプロトンとの間で水素結合を形成することが可能であるものと考えられる。この考えを基に申請者は、平成20年度研究において金属サラレンおよびサラン錯体の不斉Diels-Alder反応への適用を試みた。種々の中心金属および配位子、また反応条件などを徹底して検討したが、カルボン酸の酸性に起因する触媒の分解を主な理由に有用反応の開発には至らなかった。また、より反応性の高い触媒として当初計画に記載済みのスルホンアミド部位を有する触媒の合成および利用や、α,β-不飽和カルボン酸以外の基質、例えばα,β-不飽和ニトロ化合物などへの適用も検討したが、十分な成果を得ることはできなかった。この研究過程において、より耐久性の高い触媒系の構築が必須であると強く感じ、年度末から新規配位子の設計を企画した。その設計の基本方針は、従来用いてきたサラレンおよびサラン配位子の弱点であるコンポメーションの柔軟性を解決するため、サラレンおよびサラン配位子の基本骨格は維持しつつ、環構造を導入することによって配位子骨格に剛直性を持たせて耐久性を向上させようとするものである。これを基に目的の新規配位子の設計および合成を行い、これをすでに完了している。今後はこの新規配位子の適用を試みる予定である。本研究目的達成のため、独自に開発してきた金属サラレンおよびサラン錯体触媒の適用を当初計画し、平成20年度研究において種々の金属サラレンおよびサラン錯体を用いた検討を徹底して行ったが、カルボン酸の強い酸性に起因する触媒の分解を主な理由に有用な反応の開発には至らなかった。そこで、平成20年度末より、サラレンおよびサラン配位子の基本骨格は維持したまま、従来のものとは別の位置に環構造を導入した新規配位子の検討を行ってきた。これにより配位子骨格に剛直性を持たせて、カルボン酸に対してより耐久性の高い触媒系を構築しようとする試みである。今年度は、この新規配位子を天然アミノ酸の一つであるプロリンより簡便に合成する手法を開発し、これを用いてα,β-不飽和カルボン酸を基質とする触媒的不斉反応の開発検討を行った。しかし、この新規配位子を用いても、触媒の分解を抑えることはできず、残念ながら当初の研究目的を達成することはできなかった。しかし、この新たに合成した配位子を用いて、他の不斉反応の検討を行ったところ、チタン触媒によるオレフィンの不斉エポキシ化反応が高エナンチオ選択的に反応が進行することを見出した。特に、スチレン類の不斉エポキシ化においては、置換基の種類・位置に関わらず、9698%eeという従来法を凌ぐ非常に高いエナンチオ選択性を達成した。
あいまい環境下における多目的意思決定支援システムの開発とその応用

本研究の目的は、現代の高度情報社会においてますます複雑化する意思決定問題に直面する決定者が、「決定の迷路」に迷い込むことを避けるために、適切な指針によって誘導されるための意志決定支援の方法論を開発することを企図する。特にわれわれの研究の特色は、意思決定における不確実性ないしあいまいさを考慮することである。具体的な研究実施計画は、以下の内容と方法により進められた。1.確率的な多属性効用関数の構築のための意思決定支援システムに関する基礎研究本研究では、(1)ファジイ効用理論に関して、ファジイ集合論を基礎とする可能性的な接近方法について研究した。さらに今回の研究では、可能性的効用モデルを研究し、情報の不完全性を考慮に入れた多重リスク評価のために用いる方法を考察した。(2)集団意志決定分析に関しては、ゲーム理論とは異なった接近方法である交渉分析について、特に経済理論に基礎を置きつつ、建設的な葛藤解決のための交渉領域の拡張と不確実性の導入をを考察した。2.あいまい環境下の集団的決定問題を処理するためのゲーム理論的接近に関する解のファジイ数理計画法による探索。本研究では、あいまいさを考慮したファジイ・ゲーム理論のモデリングによって、さまざまなタイプの対話型数理計画問題として集団的決定問題を取り扱う方法を研究した。またこれらを2ーレベルの対話型の決定過程において処理する方法を考察した。3.確率的な多属性効用分析のためのコンピュータ支援システムの開発本研究では、(1)われわれの手によってこれまでに開発されてきたコンピュータ・プログラムを総括的に総点検し、若干の改訂を行うとともに、(2)さらに進んで、よりすぐれた機能を持つ不確実性下の多属性意思決定分析を対話的に支援するためのコンピュータ・プログラム、Multiattribute Interactive Decision Analysis Support Systems.(MIDASS)の開発を行った。平成10年度の主たる研究実績の内容と方法は以下の通りである。1.確率的な多属性効用関数の構築のための意思決定支援システムに関する基礎研究(1)古典的な意思決定分析の系譜上における確率的な効用関数および多属性効用分析の確率的な拡張のための基礎研究本研究の一部は。アメリカ、バージニア大学における多基準意志決定に関する第14回国際会議、および日本オペレーションズリサーチ学会秋季研究発表会においてそれぞれ発表された(瀬尾)。2.あいまいさを考慮した生産計画のためのゲーム理論的接近に関する研究。(1)ゲームのコアおよびシュタッケルベルグ解を用いて評価する方法についての研究が本年度に公刊されたが、さらに分権的な2レベルシステムについての研究、および多目的生産計画ゲームについての研究が行われた。本研究の一部は、ファジィシステムシンポジウムおよび、アメリカ、バージニア大学における上記国際会議でそれぞれ発表された(西崎)。(2)大規模な意思決定問題を、多目的2レベルの非線形計画問題として対話的に解く手法についての新たな研究が行われた。研究の一部は上記の国際会議などで発表された(矢野)。2.確率的な多属性効用分析のためのコンピュータ支援システムの開発(1)不確実性下の多目的意思決定分析支援システムとしてのコンピュータプログラムの開発のための基本構想の設計と部分的なプログラムの開発に着手した(瀬尾、西崎)。

1.確率的な多属性効用関数の構築のための意思決定支援システムに関する基礎研究本研究では、(1)ファジイ効用理論に関して、ファジイ集合論を基礎とする可能性的な接近方法について研究した。さらに今回の研究では、可能性的効用モデルを研究し、情報の不完全性を考慮に入れた多重リスク評価のために用いる方法を考察した。(2)集団意志決定分析に関しては、ゲーム理論とは異なった接近方法である交渉分析について、特に経済理論に基礎を置きつつ、建設的な葛藤解決のための交渉領域の拡張と不確実性の導入をを考察した。2.あいまい環境下の集団的決定問題を処理するためのゲーム理論的接近に関する解のファジイ数理計画法による探索。本研究では、あいまいさを考慮したファジイ・ゲーム理論のモデリングによって、さまざまなタイプの対話型数理計画問題として集団的決定問題を取り扱う方法を研究した。またこれらを2-レベルの対話型の決定過程において処理する方法を考察した。3.確率的な多属性効用分析のためのコンピュータ支援システムの開発本研究では、(1)われわれの手によってこれまでに開発されてきたコンピュータ・プログラムを総括的に総点検し、若干の改訂を行うとともに、(2)さらに進んで、よりすぐれた機能を持つ不確実性下の多属性意思決定分析を対話的に支援するためのコンピュータ・プログラム、Multiattribute Interactive Decision Analysis Support Systems.(MIDASS)の開発を行った。
第一原理計算とＸ線自由電子レーザーを用いた構造解析システムの構築

本研究では、X線自由電子レーザー(X-FEL)照射によって生じる多価イオン化した分子のイオンダイナミクスの解明および、X-FELを用いた構造解析法を構築する目的で、第一原理分子動力学法に基づく計算機シミュレーションを行っている。前年度は、ベンゼン環にOH基と臭素原子が付加した臭化フェーノールの多価イオン化状態(+10価)における崩壊メカニズムを明らかにした。本年度は、計算に励起状態の効果を取り入れるため、軌道の占有数をより広く分布させ、電子系の温度を上げた計算を行った。さらに、実際にX-FELの実験で用いられたヨウ化ウラシルをターゲットとし、X-FELで実現される高価数イオン化状態のシミュレーションを行い、その分子解離プロセスの詳細を明らかにした。この研究で得られた成果は以下の通りである。臭化フェノールの励起状態を取り入れた計算により、適切な電子温度を選ぶことで、実験結果から予想される解離プロセスをよく再現できることが分かった。さらにヨウ化ウラシルに対する計算から、ヨウ化ウラシルの分子解離メカニズムにも臭化フェノールと同様の価数依存性が存在することが明らかとなった。比較的低価数においては、分子はいくつかのフラグメントに解離する。一方、ある程度高価数以上になると、リングの外縁にある水素、酸素、ヨウ素が多価イオン化と同時に解離する。この結果と臭化フェノールの結果を比較することにより、解離プロセスの分子形状依存性を明らかにした。本研究によって、X線自由電子レーザーを用いた実験における分子の崩壊は非常に複雑であるが、分子を高価数にすることで外縁原子に関しては比較的分子の形状を残した状態で解離するということが分かった。(抄録なし)本研究では、X線自由電子レーザー(X-FEL)照射によって生'じる多価イオン化した分子のイオンダイナミクスの解明および、X-FELを用いた構造解析法を構築する目的で、第一原理分子動力学法に基づく計算機シミュレーションを行っている。本年度は、ターゲット物質として、ベンゼン環にOH基と臭素原子が付いた臭化フェノールを用い、分子がイオン化(正に帯電)した際の崩壊メカニズムを定量的に評価した。多価イオン化した臭化フェノールの計算はMartynaらのクラスター計算の方法を用いた。本研究によって得られた成果は以下の通りである。計算により、多価イオン化した臭化フェノールの崩壊メカニズムの詳細が明らかになった。まず、分子の価数を上げていくと(電子を抜いていくと)、平均的にすべての原子が正に帯電していくが、その中でも臭素原子に多くのホールが生じることが分かった。+6価ですべての原子が正に帯電し、その段階で、試料崩壊が始まる。試料崩壊は第一段階として水素原子の解離、次にベンゼン環の開環・フラグメント化、それから単原子への解離と多段階に渡っておこることが分かった。その崩壊の仕方には価数依存性があり、+6価、+7価に帯電した分子では初めに一部の水素が解離し、その後開環と同時に分子がスプリットする。帯電価数が+8価になると、すべての水素がほぼ同時に解離し、残された原子は臭素と酸素を終端とする鎖構造になる。遷移状態理論を用いて水素原子解離後に生じた鎖構造の寿命を計算すると、その鎖は数十nsで崩壊することが分かった。さらにpopulation解析を用いて電荷や結合状態の時間変化を詳しく解析することよって、多価イオン化した臭化フェノールの崩壊過程と電子状態のダイナミクス関連性を明らかにした。本年度は多価イオン化した臭化フェノールの崩壊メカニズムを明らかにした。現在この結果を論文にまとめている段階であり、研究は順調に進展していると判断できる。今後は、上記で挙げた結果を踏まえて、X-FELで現れるような高価数(+20価以上)の計算を行い、そのダイナミクスを調べる予定である。

さらに、分子の形状が違う臭化ナフトールや臭化ビフェニルの計算を行い、試料崩壊の分子形状依存性を調べ、それらの結果を踏まえて構造解析システムを構築していく予定である。(抄録なし)
キスペプチン細胞特異的トレーサー法を用いた吸乳刺激の神経回路の解明

性腺機能が抑制される授乳期では吸乳刺激により視床下部弓状核のキスペプチン発現が顕著に抑制されるが、その神経経路は明らかとなっていない。本研究では、吸乳刺激の神経経路を調べるために、Cre-FLEXsystemを利用して偽型狂犬病ウイルスに感染した細胞に投射する神経だけを可視化するトレーシング方法の確立を試みた。Neuropeptide Y神経(NPY)にCre recombinaseを発現するマウスにおいてNPY神経に投射する神経を可視化できたことから、本研究で得られたトレーシング方法はキスペプチンを含む様々な神経ペプチドの経路解析に活用できると考えられる。我々は乳仔からの吸乳刺激が神経性に視床下部弓状核(ARC)のキスペプチン神経に伝わることでキスペプチン発現を抑制し授乳期の性腺機能抑制を引き起こすことを明らかにした。吸乳刺激の全貌を解明するためにもキスペプチン神経に投射する神経の解明は必要不可欠である。本研究課題では従来型の「ARCに投射する」といった部位特異的な神経トレーシングではなく、「キスペプチン細胞につながる」といった神経細胞特異的なトレーシングを行うことを目的する。キスペプチン細胞特異的に逆行性トレーサーである狂犬病ウイルス(RV)を感染させるためにキスペプチン神経を修飾する必要がある。そのために、キスペプチン神経にCre recombinase (Cre)を発現するマウスのARCへ、Cre依存性にTVA受容体およびRVのGタンパク(RVG)を発現するプラスミドをアデノ随伴ウイルス(AAV)を利用して投与する予定である。これまでにTVA受容体およびRVGを発現できるプラスミドをもつAAVを作製し、Creを発現させたHEK293細胞においてCre依存性にTVA受容体が発現することを確認した。RVは逆行性トレーサーとして大変有用であるが人体への危険性が高い。そこで、人体への影響のないRVの弱毒株であるHEP-Flury株(HEP)のゲノムプラスミドを譲渡していただいた。またRVのHEP株を効率よく作製するための細胞も譲渡していただいた。現在、TVA受容体に特異的に結合できる偽型RVを作製中である。作製に必要な7種類のプラスミドについてコンピテントセルへの形質転換や収量を高めるための培養及び抽出方法を検討し、6種類のプラスミドについて大量獲得に成功した。偽型狂犬病ウイルスの作製では、狂犬病ウイルスのゲノムプラスミドを細胞にトランスフェクションし作製する。狂犬病ウイルスのゲノムプラスミドはその全長が大きいことが原因となり収量が非常に低く、現在、収量を高める検討を行っている。キスペプチン細胞特異的に狂犬病ウイルスを感染させるためには、キスペプチン神経の修飾が必要不可欠である。そのためにはキスペプチン神経にCre recombinase (Cre)を特異的に発現するマウスが必須であるが、この遺伝子改変マウスを入手できていない。生殖機能の制御因子としてキスペプチン神経が注目されている。生殖機能は授乳による吸乳刺激、低栄養、ストレス等の様々な因子に制御されることから、キスペプチン神経に対する入力の解明は生殖制御メカニズムの理解を深めるために重要である。キスペプチン神経に入力する神経の探索のため、偽型狂犬病ウイルス(pRABV)を用いた「起始細胞特異的逆行性トレーシング」を計画し、昨年度までにpRABVを作製するためのプラスミドとCre発現細胞を修飾するためのアデノ随伴ウイルス(AAV)を準備した。Creを発現していないマウスへの両ウイルス投与ではGFPシグナルが見られなかった。一方、NPY-Cre miceへの投与では投与部位近傍にのみTVA受容体発現が見られた。さらに投与部位から離れた視索前野や室傍核ならびに扁桃体にGFP陽性細胞が見られた。これらのことから作製したウイルスがCreもしくはTVA依存性に機能する事、ならびに弓状核近傍のNPY神経には視索前野や室傍核ならびに扁桃体から入力することが明らかとなった。今後、キスペプチン神経にCreを発現するマウスで同様の実験を行いその投射神経を明らかにする予定である。HEP株狂犬病ウイルスゲノムプラスミドを必要量獲得できるように努める。現在、新たな手法に着手し獲得できそうな段階である。その後、獲得したHEP株狂犬病ウイルスゲノムプラスミドと効率的なウイルス作製に必要な別のプラスミドを細胞にトランスフェクションし偽型狂犬病ウイルスを作製する。同時にキスペプチン神経にCreを発現するマウスを速やかに入手し、そのマウスのARCにTVA受容体およびRVGを発現するAAVを投与し、Cre発現細胞(=キスペプチン発現細胞)でのみTVA受容体やRVGが発現していることを蛍光顕微鏡で確認する。さらに、偽型狂犬病ウイルスを同じ部位に投与して、キスペプチン神経に投射する神経の可視化を目指す。

吸乳刺激によってそれら可視化された神経が活性化するのか、cFosやMRIなどの方法を用いて調べ吸乳刺激をキスペプチン神経に伝える神経を探索する。神経内分泌ウイルス作製用のプラスミドを多量に得る手段を確立するのに時間を要したので、そのプラスミドを利用したウイルス作製時に必要となる細胞を培養するための物品等を購入しなかったため。プラスミドの作製には成功しつつあるので、計画通り、ウイルス作製用の細胞を培養するための試薬等の購入に使用する予定である。
高効率・高通過性ポンプ逆転水車によるマイクロ水力利用の研究

マイクロ水力利用において水車に流入する木の葉や小枝などが羽根車流路を閉塞し、出力低下や運転不能状態を引き起こすため大きな課題となっていた。本研究では汚水用ポンプとして実績のある一枚羽根ポンプを逆転水車として利用し、ポンプ特性と水車特性の関係及び内部流れを実験及び数値解析により明らかにした。続いて二枚羽根ポンプ逆転水車により高効率化とラジアルスラストの低減化を達成するとともに羽根車内部流れを明らかにした。マイクロ水力利用の環境下において水車に流入する木の葉や小枝、砂利等が、羽根車流路を閉塞し、出力低下や運転不能状態を引き起こすため、マイクロ水力利用における大きな課題となり、ブレイクスルーが強く要望されている。ここでは、これまで研究開発し汚水用ポンプとして実績のある、一枚羽根ポンプを逆転水車として利用し、安価でメンテナンスが容易な高効率・高通過性水車を開発することによって、マイクロ水力利用を大いに促進するとともにCO2削減に寄与しようとするものである。平成22年度に実施した研究成果は以下のとおりである。(1)実験装置の製作および逆転水車特性の調査現状の一枚羽根汚水用ポンプの試験装置を改良し、逆転水車試験が行えるように装置を改良した。この改良した試験装置により一枚羽根ポンプ逆転水車特性の特性を調査した。(2)ポンプ仕様点と水車仕様点の関係の調査上で得られた性能測定結果から、水車運転時の最高効率(η_t)とポンプ運転時の最高効率(η_p)の比がη_t/η_p=0.82、また、最高効率点における流量比がQt/Qp=1.61となり、ポンプ仕様点と水車仕様点の関係を示し鶴また、流量係数φ<0.01では、水車運転時に発電不能となる流量域が存在することが明らかにした。(3)CFDによる内部流れの解明と水車特性評価CFDにより、ポンプ逆転水車としての水車特性を求め、上記の実験による性能結果と照らし合わせ、数値解析の妥当性を示した。CFDを用いてケーシングと羽根車のマッチングから羽根車出口角をβ_2=8゚からβ_2=16゚に変更することによって効率が増大することを明らかにした。マイクロ水力利用の環境下において水車に流入する木の葉や小枝、砂利等が、羽根車流路を閉塞し、出力低下や運転不能状態を引き起こずため、マイクロ水力利用における大きな課題となり、ブレイクスルーが強く要望されている。ここでは、これまで研究開発し汚水用ポンプとして実績のある、一枚羽根ポンプを逆転水車としそ利用し、安価でメンテナンスが容易な高勧率・高通過性水車を開発することによって、マイクロ水力利用を大いに促進するとともにCO_2削減に寄与しようとするものである。平成23年度に実施した研究成果は以下のとおりである。(1)ポンプ逆転水車の高効率化ポンプとしての羽根出口角β_2の大きさが水車運転の羽根車入口、出口流れに及ぼす辮を流れの数値計難果から調べた。最高効率点流量において、ポンプとしての羽根出口角(水車としての入口角)がβ_2=8°と16°の場合を比較すると、β_2=16°の方が水車運転において羽根に沿って流入、流出していること、β_2=8°では羽根の先端で流れの剥離が生じ、羽根出口付近では逆流が生じていることが見出された。さらに、β_2=8°では羽根車出口で高い旋回速度成分を有したまま流体が流出していることが確認され、β_2を8°から16°にすることによって効率の増大が確認できた。(2)ポンプ逆転水車運転時に働くラジアルスラストの見積もり数値解析により、ポンプ逆転水車運転時に働くラジアルスラストを算出した。ポンプ運転時と同様に流量増加にともない、ラジアルスラストの増大を確認できた。またポンプ運転時と水車運転時のラジアルスラストの大きさを比較したところ、部分流量および設計流量において比較するとポンプ運転時の方が大きな値を取ることが分かった。一方、過大流量においては水車運転時の方が大きくなることが明らかになった。昨年度まで、汚水用ポンプとして実績のある一枚羽根ポンプに対して逆転水車としての水力特性やラジアルスラストについて調査してきた。今年度は、二枚羽根によるポンプ逆転水車の高効率化とポンプ逆転水車に働くラジアルスラストの低減化について実験及び数値シミュレーションを行い、以下の研究成果を得た。(1)二枚羽根によるポンプ逆転水車の高効率化二枚羽根を有するポンプ逆転水車においては、一枚羽根の場合に比べ効率が上昇することが実験的に明らかにされた。また、内部流れのシミュレーション結果から、水車運転時の羽根車入口の衝突損失および羽根車出口の廃棄損失の低下の点から一枚羽根に比べて二枚羽根の場合が効率が高いことが示された。

さらに、二枚羽根における最高効率点でのポンプ運転時に対する水車運転時の特性比は、流量比がQt/Qp=1.67、ヘッド比がHt/Hp=2.37、効率比がηt/ηp=1.02の値となり、ポンプ特性から水車特性を見積もる資料を得た。(2)ポンプ逆転水車に働くラジアルスラストの見積もりと低減一枚羽根のポンプ逆転水車においては、水車運転時には、過大流量時においてポンプ運転時に比べて高いラジアルスラストが働くことが明らかとなった。一方、二枚羽根のポンプ逆転水車においては、羽根の対称性によりラジアルスラストがキャンセルされ一枚羽根の場合に比べて全流量範囲において大幅にラジアルスラストを低減できることが示された。汚水用一枚羽根ポンプをポンプ及び逆転水車として試験する試験装置を完成し、それを用いて両者の性能特性を実験的に調べ、ポンプ仕様点と水車仕様点の関係を明らかにして、汚水用一枚羽根ポンプは逆転水車として有効であることを示した。また、流れの数値解析によってもこれらの妥当性を確認し、さらに、実際の使用で問題となる水車運転時のラジアルスラストについて明らかにした。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、ポンプ逆転水車としての更なる高効率化とラジアルスラストの低減の観点から、汚水用二枚羽根ポンプを用い逆転水車として使用した場合についての性能特性やラジアルスラストについて明らかにしていく。
エストロゲン作用機構の解明と病態との関係

1.新規のエストロゲン応答性遺伝子の単離および同定b-actin promoter領域やefp遺伝子の上流領域をpromoterとして用いたconstructを作製し、生体内でefpを過剰発現させたマウスの作製に成功した。現在F1のマウスの組織等を解析中である。加えて、efp遺伝子の生体内での機能を知り、病的老化との関係や、エストロゲン作用におけるefpの役割を明確にするため、現在、人為的に特定の遺伝子の機能を欠失させる発生工学的手法であるgene targeting法を用いてefp gene targeting mouseを作製中である。現在、homozygotesのマウスを得ており、その表現型を検討中である。4.efpの下流遺伝子の検索また、、efp遺伝子は、蛋白の構造上の特徴として、RING finger構造を持っており、特定の遺伝子または遺伝子群を転写調節している可能性が考えられる。現在efpを発現できない、ES(embryonic stem)cellを得るためにスクリーニング中である。
協力ゲームを含む政策決定過程モデルの開発

当初は,政策提案前の(協力ゲーム的な)調整過程とその後の(非協力ゲーム的な)他のプレーヤとの駆引きという,政策決定過程の二段階モデルを考えていたが,制度改革という政策を例に考えると,政策過程全体は,価値観や慣習が徐々に自生的に変化する進化ゲーム的な変化の中に意識的短期的な制度設計としての制度改革が包含された過程であることが明らかになってきた。狭義の制度は「ゲームのルール」と考えられ,制度改革は所与の目的を達成するためにゲームのルールを変える,メカニズム・デザインと呼ばれる技術的な問題である。しかし,制度改革には動機が必要であり,動機の背景にあるのは,自生的長期的「進化ゲームの均衡」としての慣習や社会的価値観である。自生的長期的均衡へ至る進化ゲームは,各プレーヤがステージ・ゲームで学習というゲームを繰り返しながら,徐々に均衡に収束するゲームである。しかし制度改革とはゲームのルールの変更を意味し,したがって,プレーヤ集合,戦略集合,利得,というゲームのルールは不連続に変化する。このように,ルールの固定性という従来の仮定では捉えられないプロセスを,その仮定を捨てた新たなゲームでモデル化する試みが進んでいる。本研究では,こうしたゲーム理論の最新の成果を使って,意識的短期的制度改革と自生的長期的制度変化を体系的に理解するとともに,両者を繋ぐメカニズムの理論的可能性を検討し,そこから得られる制度改革についての政策的含意を探った。
慢性疼痛の症状維持モデルに基づく認知行動療法の効果：主観的評価と脳機能の観点から

本研究の目的は、慢性疼痛患者に対する疼痛の症状維持モデルに基づく認知行動療法プログラムを開発し、その治療効果を主観的評価と脳機能の両観点から明らかにすることであった。本研究結果から、開発した認知行動療法プログラムは、先行研究で報告される従来の治療プログラムと比較しても、主観的評価において一定の短期的、長期的改善効果を有し、臨床的有用性を備えていると考えられた。また、主観的評価で同一の改善を示している場合でも、脳機能の活動変化としては、方向性の異なる生理学的変化が生じる可能性が示唆された。平成25年度は、昨年度に続き、開発した疼痛の症状維持モデルに基づく認知行動療法プログラムの中核セッション(心理教育、リラクセーション、認知的再体制化、pacing、エクスポージャー)の有用性を検証するために、慢性疼痛患者を対象に治療プログラムを実施した。その結果、2年間で15名が参加し、回答に不備がなく、プログラムに継続参加した7名が分析対象となった。7名中5名で、疼痛強度、握力、および疼痛に対するコントロール感の改善がみられた。また、6名は、FFD(指床間距離)、PCS(痛みに対する破局的思考)、PASS-20(逃避・回避行動)、およびPDAS(疼痛に伴う生活障害)の得点がそれぞれ改善した。効果サイズを算出すると、疼痛に対するコントロール感が0.57で「中程度」、PCSとPASS-20がそれぞれ1.19、1.25で「大きい」結果であった。以上から、治療プログラムの中核セッションが痛みに対する不適切な認知や行動の修正に効果的であり、疼痛マネジメント力の向上や生活障害の減少に有用である可能性が示唆された。また、本年度は、開発した治療プログラム(隔週1回60分、全10回)のフルパッケージを慢性疼痛患者に開始し、6名が参加中である。効果指標は、心理学的側面(疼痛症状、痛みに対する認知・行動、生活障害、抑うつ)と生物学的側面(NIRS:近赤外線スペクトロスコピー)で、6名全員が治療開始時点での測定を終了しており、疼痛症状の強さ、痛みに対する認知・行動変数や生活障害の悪化、および脳機能活動レベルの低下を認めた。平成24年度は、慢性疼痛患者に対する疼痛の症状維持モデルに基づく認知行動療法プログラムを開発した。具体的な手続きとしては、研究代表者が協力者として作成したマニュアル(『新・職場の腰痛対策マニュアル』(独立行政法人労働者健康福祉機構))、および海外において慢性疼痛患者を対象とした心身医学的治療プログラム(例えば、Kerns et al., 2011; Otis, 2007; Woods et al., 2008)をもとに治療プログラムの内容を策定した。また、疼痛の維持や治療に関する研究と臨床の学術会議(例えば、運動器疼痛学会、慢性疼痛学会)に参加し、効果的な治療プログラム内容の精緻化、および運用方法の検討のために情報収集を行った。開発した治療プログラムは、隔週1回60分、全10回からなり、第1回から第3回は、教育セッション、第4回から第8回は、痛みに対する認知や感情に焦点をあてたセッションで、認知的再体制化やエクスポージャーを実施するものである。そして、第9回、第10回は再発予防セッションであり、アサーティブネストレーニング、アンガーマネジメントなどが行われる。また、本年度は、開発した治療プログラムの中核的セッションが実際の患者に、理解され、有用なものであるかを検証するために、試験的に慢性疼痛患者9名を対象に実施した。内容は、教育セッションと痛みに対する認知や感情に焦点をあてたセッションからなり5セッション行った。その結果、治療プログラムに関する理解度と満足度は良好であり、実際に痛みに対する認知や感情に改善がみられるなど、治療プログラムの構成要素として妥当であることが示唆された。平成26年度は、昨年度に開発した症状維持モデルに基づく認知行動療法プログラムを対象者に実施し、その短期的効果と長期的効果に関して、対象者の心理学的側面と生物学的側面の両側面から検討した。治療プログラムは、心理教育、セルフモニタリング、リラクセーション(漸進的筋弛緩法)、認知的再体制化、pacing、エクスポージャー、アンガーマネジメント、アサーティブネストレーニングであり、隔週1回60分、全10回実施した。また、心理学的評価は、疼痛症状(頻度、強度)、痛みに対する認知(破局的思考)、痛みに対する行動(恐怖回避行動)、生活障害、抑うつを用い、生物学的評価では近赤外線スペクトロスコピー(NIRS)による脳血流量の変化を用いた。6名が治療プログラムに参加し、3名が正規の治療プログラムを終了した。そのうち2名は、プログラム終了6か月後時点でのフォローアップも終了した。治療プログラムの結果、痛みに対する認知である破局的思考は3名とも減少した。また、痛みに対する行動である恐怖回避行動と生活障害に関しても3名とも改善が認められたが、効果の大きさには個人差があり、健常水準まで変化した者とその水準まで至らなかった者がいた。抑うつは、不変か減少であり、明らかな抑うつレベルを示した者はいなかった。疼痛症状では、頻度は1名を除いて大きな改善は認められなかった。一方、NIRSによる脳血流では、課題反応性が改善し、3名とも脳機能の改善を認めた。なお、フォローアップ時でもその傾向は維持されていた。心理学的評価と生物学的評価の改善度は、関連が示唆された。平成27年度は、フォローアップが未完であった慢性疼痛患者を対象として、症状維持モデルに基づく認知行動療法プログラムの長期的効果について検討した。

効果は、質問紙調査での臨床症状と心理学的側面に対する主観的評価とNIRS(near-infrared spectroscopy:近赤外線スペクトロスコピー)での脳機能評価の両側面で実施した。治療プログラム終了1年後までのフォローアップが完了した対象者は2名であった。主観的評価の疼痛強度、痛みに対する認知(破局的思考)、痛みに対する行動(恐怖回避行動)、疼痛に伴う生活障害は、2名ともプログラム前後で改善し、プログラム終了6か月後時点でのフォローアップ(FU1)と1年後時点でのフォローアップ(FU2)でも維持されていた。一方、脳機能であるNIRSは、脳酸素交換量について、1名はプログラム前に比べてFU1とFU2で有意に増加したが、もう1名は、プログラム前に比べてFU2で有意に減少した。つまり、前者の対象者は、プログラムを通して、血管内の脱酸素化反応が亢進したことを意味し、逆に後者の対象者は、脱酸素化反応が抑制したことを意味する結果が得られた。また、脳機能の変化は、プログラム終了一定期間後に観察されることが示唆された。本研究成果より、開発した認知行動療法プログラムは先行研究で報告される従来の治療プログラムと比較して、主観的評価における臨床的効果が高く、有用であると考えられた。また、主観的評価で同一の改善を示していても、脳機能の活動変化としては方向性の異なる生理学的変化が生じる可能性が示唆された。生理学的変化の差異が示す臨床的意味、および関連要因の解明は今後の課題である。本研究の目的は、慢性疼痛患者に対する疼痛の症状維持モデルに基づく認知行動療法プログラムを開発し、その治療効果を主観的評価と脳機能の両観点から明らかにすることであった。本研究結果から、開発した認知行動療法プログラムは、先行研究で報告される従来の治療プログラムと比較しても、主観的評価において一定の短期的、長期的改善効果を有し、臨床的有用性を備えていると考えられた。また、主観的評価で同一の改善を示している場合でも、脳機能の活動変化としては、方向性の異なる生理学的変化が生じる可能性が示唆された。対象者数が当初の予定よりも増加せず、ドロップアウトが発生し、限られた対象者数での解析、検討となった。そのため、解析方法の変更を余儀なくされ、集合的データとしての数量的解析ではなく、症例ベースの新しいデータ解析を試みる必要が生じたため。また、長期的効果の検証が一部分に限定されてしまったため。臨床心理学補助事業期間の延長を利用し、本年度中には一部しか実施できなかった長期的効果に関して検証を進める。また、症例ベースの新しいデータ解析を試みるために、NIRSデータ解析の専門家へのコンサルティング(専門的知識の提供)を依頼し、解析方法を習得し、治療プログラムに伴う脳機能改善、心理学的評価と生物学的評価の改善度の詳細に関して検証する。その上で、本研究で開発した治療プログラムの臨床応用可能性について総合考察する。プログラムの中核セッションの有用性に関して、対象者を増やして数量的解析を行い、一定の効果を示唆できた。また、本年度の目的である治療プログラムのフルパッケージが開始され、6名の参加者を確保できた。