hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新規アメロジェニン会合蛋白の分子基盤構築による歯周組織再生の創薬標的分子の同定

加えて、EP2/4下流のシグナル伝達経路であるcAMPの産生亢進とp-CREBが活性化した。以上の結果より、マクロファージを用いたLPS誘導性炎症に対するアメロジェニンの効果は、LPS誘導性の炎症を早期に収束させることにより組織修復フェーズへ移行する期間を短縮し、M2マクロファージに分化が促進することで、歯周組織再生を誘導する可能性が示唆された。歯周組織再生治療薬、エムドゲインは広く臨床応用されており、その90%以上はアメロジェニンにより構成されている。しかし、歯周組織再生における詳細なメカニズムは不明な点が多い。申請者は以前、アメロジェニン会合分子をプロテオーム解析でスクリーニングした結果、新規アメロジェニン会合分子Grp78を同定した。そこで、本研究では歯周組織に重要な歯根膜幹細胞を用いて、アメロジェニンとGrp78の効果生物学的相互作用について検討した。その結果、両者の会合がRac1の活性化と糸状仮足形成促進を介して歯根膜幹細胞の遊走能を促進することで、歯周組織再生を誘導する可能性が示唆された。現在、上述の結果について論文投稿中である。【実験動物モデルにおける新規アメロジェニン会合分子の発現の組織学的解析】本研究では昨年度までの実験計画のin vitro実験系の結果を、in vivoで検証する。これまでに実験動物においても組み換えアメロジェニンによる歯周組織再生が報告されている(Haze etal: J. Cell Mol Med.,13:2009)。そこで実験的歯槽骨欠損マウスにおいてアメロジェニン塗布領域での歯周組織再生とGrp78・Siglec-10の発現を、マイクロCTおよびin situハイブリダイゼーション法で確認する。同時に、アメロジェニン会合分子のsiRNAもしくは特異的誘導剤(Grp78誘導薬BIXなど)を併用しての比較検証を行う。歯周病学平成27年度以降の計画【II.新規アメロジェニン会合分子による免疫制御】本研究では新規アメロジェニン会合分子Siglec-10が、炎症反応をはじめとした免疫応答に及ぼす影響について検討する。EMDによる歯周外科処置に、疼痛・腫脹の軽減を伴う治癒促進効果があることが経験的に知られているが、実際アメロジェニンが炎症性/抗炎症性サイトカイン産生の面から抗炎症作用を示す報告が存在する(Almqvist et al: Cytokine.,58:2012)。そこで、本研究では同定されたアメロジェニン会合分子の中で、唯一の免疫受容体蛋白であるSiglec-10に注目する。Siglec-10 (sialic acid-binding Ig-like lectin-10)はシアルロン酸含有糖鎖を認識する、免疫グロブリンスーパーファミリーの1種であり、ITIMとよばれる配列モチーフを介した抑制性免疫応答へ関与する。近年、主に以下のような報告があるが、作用機構の詳細に関しては未だ不明な点が多い。1Ca2+シグナル阻害によりB1細胞の抑制に関与2血管内皮のVAP-1との相互作用による抗炎症作用3NFkB経路の阻害による免疫制御への関与これらに加え、炎症終結に伴う組織修復を担うM2マクロファージの活性化への関与の可能性について着目し、ヒト培養マクロファージ株(U937)を用いて実験を行う。アメロジェニン刺激による細胞動態をSiglec-10強発現もしくはsiRNA導入株で解析する。昨年度の研究において、高価な試薬があまり必要でなかったため消耗品試薬を一括購入等により、予定よりも低価格で購入できコストを下げられた。
金属錯体ナノ空間に閉じ込めた金クラスターの触媒作用

金はバルクの状態では不活性であると考えられてきたが、平均粒子径が10nm以下になると優れた触媒活性を発現することが知られている。特に、直径が2nmを切ったクラスターになると量子サイズ効果により劇的な物性変化が起こることから、ナノ空間を利用して金をクラスター寸法で分散・固定化することができれば、新たな触媒の開発に繋がると期待される。本研究では、金属錯体や孔径が異なる5種類の多孔性配位高分子を対象に金をクラスター状にして分散・固定化することを試みた。昇華性の有機金錯体であるジメチルAu(III)アセチルアセトナートと粉末担体とを固相で粉砕混合した後、120°Cで水素還元することにより、平均粒子径2nm前後の金クラスターを担持することに成功した。これは既製の高分子材料に金のナノ粒子やクラスターを担持する方法として、原料費は効果ではあるが、簡便性、粒子径制御の容易さの点から非常に有用であり、今後徐々に世界に普及していくと想定される。得られた金クラスター触媒を気相での一酸化炭素、水素の酸化について調べたところ、金が非常に小さいにもかかわらず、高分子が耐えられる150°Cまででは全く触媒活性を示さなかった。このことは、気相酸化では、酸素分子を低温で活性化するために卑金属酸化物を担体として用いることが必須とする我々の仮説を支持する結果である。一方、グルコースや芳香族アルコールの液相酸素酸化では、高分子担体の種類に依存して、触媒活性を発現する。特に、アルカリを加えない単純系での液相酸化では、卑金属酸化物や炭素材料を担体として用いた場合より優れた生成物選択性を示すので、将来の発展が期待される。初年度は主に、金ナノ粒子を高分散で担持するために我々が開発した析出沈殿法によって、既成金属錯体への金クラスターの固定化を検討した。金属錯体は、京都大学より提供されたCPL-2を用い、塩化金酸を金の出発物質とした。沈殿後の水溶液中への金成分の残留は確認されなかったことから、金の前駆体である水酸化金イオンは、錯体中の銅イオンと電気的に引き合うことによって、確実に析出が起きたことになる。錯体の分解よりも低い温度(453K)で沈殿を焼成したところ、金が2nm以下の非常に小さな粒子として分散することが、電子顕微鏡によって確認された。これは従来の金-酸化物系では容易に起こる金の凝集が、金属錯体を用いることによって抑制されたことを示している。しかし金は錯体の外側にブドウの房状となって集合していたので、次年度以降は錯体内部へ確実に金を閉じ込めるべく、固定化方法をさらに検討する。一方、金の触媒作用については、金をナノサイズにすることのみが重要で担体は物理的な担持を行っているにすぎないという説と、担体も化学的に重要な役割を果たしているという説がある。そこで今回の金属錯体を含む様々な担体に担持された金の、CO酸化反応に対する活性を比較したところ、担体からの酸素の供給能力の順序に従うことが分かった(TiO_2(半導性酸化物)>Al_2O_3>SiO_2(絶縁性酸化物)>CPL-2(非酸化物))。さらに担体酸化物の影響を受けにくい水素酸化反応に対しても、金属錯体に担持した金は活性を示さなかった。これらの知見は、金触媒の活性発現機構に関する議論において重要である。本研究では、金をクラスター(直径2nm以下、原子数300個以内)として分散・固定化することによって、触媒特性が寸法や立体構造によって劇的に変化する現象を探究することを目的としている。

先ず、金属錯体多孔質固体が持つ規則的なナノ空間の中に、金をクラスターとして閉じ込めることを試みたが、原料となる金錯イオンより大きな細孔を有するものは種類が極めて少なく、かつ触媒活性を測定するのに必要な量(100mg以上)を合成することは困難であった。そこで、比較的入手しやすい高分子微粒子を、金化合物と還元剤とを溶解した水溶液に懸濁し、高分子表面上でだけAu(0)にまで析出還元する方法を新たに開発した。金錯イオンとして電荷の異なるAuCl_4^-とAu(ethylenediamine)_2^<2+>、還元剤としては速度が大きく保護コロイドの作用の無いNaBH_4と速度が穏やかで保護コロイド作用のあるクエン酸三ナトリウム、金属イオンに対して静電的・配位的相互作用を有するPVP(polyN-vinyl-2-pyrolidone)の添加の有無について最適の組み合わせを探した。ポリ塩化ビニル微粒子(200-400nm)およびポリメタクリル酸メチル微粒子(150nm)の場合、Au(ethylenediamine)_2^<2+>をPVP共存下NaBH_4で還元する方法が有効であり、その表面に直径2nm前後の金クラスターを表面にほぼ均一に分散・固定化することができた。上記の試料は、金ナノ粒子の粒子径、形状等によって表面プラズモン吸収による様々な発色をするが、金の粒子径が2nm以下のクラスターになると発色は無く、白色となる。触媒活性については、水溶液中での過酸化水素分解とグルコースの酸素酸化によるグルコン酸の生成反応に対して、Auナノ粒子を担持した活性炭触媒に比べ、1/10-1/100の活性しか示さなかった。しかし、高分子担体では官能基を選択することにより反応場を自在に調整できることが特徴であるので、この点を生かした研究を今後展開する。金はバルクの状態では不活性であると考えられてきたが、平均粒径が10nm以下になると触媒活性を示すことが知られている。特にサイズが2nmを切ったクラスターになると量子サイズ効果により劇的な物性変化が起こることから、金をクラスターサイズでナノ空間に配置させることは、新たな触媒機能の発現が期待できる。そこで本研究ではナノ空間を有する担体への金クラスターを担持した触媒の調製を検討した。まず、一次元ナノ空間(pore size=6×8Å)を有する多孔性有機銅錯体(配位高分子)を担体に用いた場合に、平均粒径が約2nmの金クラスターを担持することに成功した。一部の金クラスターは錯体の一次元ナノ空間内に閉じ込められている可能性があるが、ほとんどの金クラスターは12nmのサイズを有しており、ナノ空間内だけではなく、多孔性錯体の結晶表面上でも金クラスターが分散・固定化されていることが示唆された。異なる孔径(pore size=4×6Å)を持つ多孔性有機銅錯体を担体として用いると、金ナノ粒子の平均粒径は約3.2nmとなった。これらの結果から多孔性錯体の孔径や結晶構造が異なると、得られる金ナノのサイズが大きく異なることが示唆された。金担持前後の多孔性錯体の粉末X解回折(XPRD)を行ったところ、担持前後でXRDパターンはほとんど変わらず、金クラスターを担持しても結晶構造はほぼ保持されていることが明らかとなった。またporesize=6×8Åの多孔性錯体に金を担持した試料は、XRDにおいて金の(111)面に由来するピークがほとんど見られなかったことからも、金のサイズの小さいことが示唆された。これまで高分子担体を用いて金ナノ粒子を担持する場合、金のサイズを2nm以下のクラスターだけを担持することは非常に困難であったが、多孔性銅錯体を用いることによって、定量的に2nm以下のクラスターを得ることに成功した。
筋骨格ヒューマノイドにおける道具操作拡張身体像の逐次獲得と剛性可変適応行動の実現

人体を模倣した筋骨格ヒューマノイドは、多くの生物規範型構造の利点を有すると同時に、その複雑で柔らかな身体をモデリング・制御することが困難である。本研究では、冗長なセンサ群を用いて自己の身体モデルをオンラインで更新・獲得していき、その柔らかさを自在に操るための手法を明らかにしていく。また、道具により自己身体モデルを拡張していき、筋の拮抗を利用したハードウェアとしての身体剛性調節機能や、背骨や球関節等の生物規範型構造の利点を活かすことで、道具操作や環境接触を伴う、介護補助・土木作業・生活支援等の多様なタスクを実現するシステムの構成法を明らかにする。
チェレンコフ光エネルギーによる分子マシン駆動と革新的がんセラノスティクスへの挑戦

近年、外部エネルギー付与により分子構造の一部が高速回転する分子マシンの基本構造が報告され、最近では、培養がん細胞膜上に集積した分子マシンが紫外線照射により高速回転し、細胞死を惹起する可能性が報告された。我々は、18F等のポジトロン放出核種が生じるチェレンコフ光が紫外可視光領域にエネルギースペクトルを有することに着目した。すなわち、チェレンコフ光を用いた生体内での分子マシン駆動が可能となれば、18F-FDGを用いたPET診断によりがん病変を検出し、その後にがん組織に分子マシンを送達することで、18F-FDGと分子マシンが共局在するがん部位においてのみ分子マシンが細胞傷害性を獲得する、革新的な連続的がん診断・治療法の開発に繋がると期待できる。本研究課題の目的は、18Fにより生じるチェレンコフ光による分子マシン駆動に関する基盤原理構築および細胞・生体レベルでの有効性の実証にある。本年度は上記の検証に必須となるがん標的分子マシンの設計・合成を中心に研究を遂行した。外部エネルギーにより回転するモーター部位については既報に従って合成を行い、分子モーター合成法の確立、及び、今後の実験に必要となる化合物量の確保に成功した。がんへの選択的な分子マシン集積性を担う標的認識部位については、がん細胞膜上に発現する分子を標的とする数種のペプチドを設計し、その有効性について発現細胞、モデル動物を用いた体内動態評価を行った。分子標的ペプチドに関して得られた成果の一部は、学会発表において公表した。本研究課題においては、1.がん標的分子マシンの設計・合成、2.インビトロ評価/基盤原理構築、3.がん標的分子マシンを用いたインビボ評価、の3項目について研究を進捗するよう実施計画を掲げている。本年度においては、外部エネルギーにより回転するモーター部位について既報に従い合成を行い、分子モーター合成法の確立、及び、今後の実験に必要となる化合物量の確保に成功した。さらに、本研究においてモーター駆動エネルギーとして利用する18F-FDGについては、所属機関のRI研究施設においてマウスを用いた動物実験を行い、18Fの放射能測定やチェレンコフ光強度の測定など本研究の推進に必要な実験体制を確立するとともに、18F-FDGの体内動態評価などチェレンコフ光の源となる基礎的評価を行った。以上をまとめると、1.がん標的分子マシンの設計・合成については概ね完了しており、2.インビトロ評価/基盤原理構築については分子標的ペプチドと標的細胞の組み合わせ等基礎的な評価を始めている。3.がん標的分子マシンを用いたインビボ評価については18F-FDGを用いた基礎的評価を始めている。したがって、本研究課題はおおむね順調に進展していると言える。がん標的分子マシンの設計・合成については、概ね完了しているため、今後は、インビトロ評価/基盤原理構築、及び、がん標的分子マシンを用いたインビボ評価を中心に研究を進める。インビトロ評価/基盤原理構築については、細胞を用いた実験により、a)がん細胞への18F-FDG取り込み、b)がん標的分子マシンの抗原認識によるがん細胞膜への接近、c) 18F-FDGのチェレンコフ光エネルギーによる分子マシン駆動および細胞壊死誘導、といった本研究課題で提唱する一連のメカニズムを追跡する。また分子マシン駆動について、チェレンコフ光エネルギーとUV照射強度との相関を細胞実験により詳細に調べることで、インビボでの分子マシン駆動に必要となるチェレンコフ光エネルギーと放射能集積量の推察を行う。また、標的認識分子となるペプチドの候補より、がん選択的な集積を示すペプチドを細胞実験により選抜し、がん標的分子マシンの最適化を行う。インビボ評価としては、がん標的分子マシンの体内動態が未だ明らかにされていないため、放射標識したがん標的分子マシンを合成し、モデル動物における体内動態を調べるとともに、がん標的分子マシンの体内挙動・組織内局在と18F-FDGの局在を比較する。最終的には、担がんモデル動物に対し18F-FDGを投与しがん組織への集積を確認後、がん標的分子マシンを投与し、1生体内での18Fチェレンコフ光分子マシン駆動、及びそれが引き起こす、2がん組織体積の縮退効果(治療効果)、を経時的に追跡する。摘出した腫瘍組織は病理学的解析を行いインビボにおける分子マシン治療法の有効性を検証する。以上により、18Fから生じるチェレンコフ光による分子マシン駆動に関する基盤原理構築および細胞・生体レベルでの有効性を実証する計画である。

本年度は上記の検証に必須となるがん標的分子マシンの設計・合成を中心に研究を遂行した。外部エネルギーにより回転するモーター部位については既報に従って合成を行い、分子モーター合成法の確立、及び、今後の実験に必要となる化合物量の確保に成功した。がんへの選択的な分子マシン集積性を担う標的認識部位については、がん細胞膜上に発現する分子を標的とする数種のペプチドを設計し、その有効性について発現細胞、モデル動物を用いた体内動態評価を行った。分子標的ペプチドに関して得られた成果の一部は、学会発表において公表した。本研究課題においては、1.がん標的分子マシンの設計・合成、2.インビトロ評価/基盤原理構築、3.がん標的分子マシンを用いたインビボ評価、の3項目について研究を進捗するよう実施計画を掲げている。本年度においては、外部エネルギーにより回転するモーター部位について既報に従い合成を行い、分子モーター合成法の確立、及び、今後の実験に必要となる化合物量の確保に成功した。さらに、本研究においてモーター駆動エネルギーとして利用する18F-FDGについては、所属機関のRI研究施設においてマウスを用いた動物実験を行い、18Fの放射能測定やチェレンコフ光強度の測定など本研究の推進に必要な実験体制を確立するとともに、18F-FDGの体内動態評価などチェレンコフ光の源となる基礎的評価を行った。以上をまとめると、1.がん標的分子マシンの設計・合成については概ね完了しており、2.インビトロ評価/基盤原理構築については分子標的ペプチドと標的細胞の組み合わせ等基礎的な評価を始めている。3.がん標的分子マシンを用いたインビボ評価については18F-FDGを用いた基礎的評価を始めている。したがって、本研究課題はおおむね順調に進展していると言える。がん標的分子マシンの設計・合成については、概ね完了しているため、今後は、インビトロ評価/基盤原理構築、及び、がん標的分子マシンを用いたインビボ評価を中心に研究を進める。インビトロ評価/基盤原理構築については、細胞を用いた実験により、a)がん細胞への18F-FDG取り込み、b)がん標的分子マシンの抗原認識によるがん細胞膜への接近、c) 18F-FDGのチェレンコフ光エネルギーによる分子マシン駆動および細胞壊死誘導、といった本研究課題で提唱する一連のメカニズムを追跡する。また分子マシン駆動について、チェレンコフ光エネルギーとUV照射強度との相関を細胞実験により詳細に調べることで、インビボでの分子マシン駆動に必要となるチェレンコフ光エネルギーと放射能集積量の推察を行う。また、標的認識分子となるペプチドの候補より、がん選択的な集積を示すペプチドを細胞実験により選抜し、がん標的分子マシンの最適化を行う。
確率解析の総合的かつ統合的研究

(1)経路空間上のフーリエ・ラプラス型変換である確率振動積分の厳密表現の研究,漸近挙動の研究,非線型偏微分方程式への応用の研究を行った.2次ウィナー汎関数を相関数とする場合に,付随するヒルベルト・シュミット作用素を用いてレヴィ・伊藤型の指数関数表示を与え,確率振動積分の具体的な指数減衰評価を得た.また相関数が多項式係数確率経路積分の場合にも具体的な指数減衰評価を確立した.ガウス型振幅関数を持つ確率振動積分に対し指数減衰主要部の停留点への集中を証明し,経路空間上での停留位相法確立への可能性を見いだした.さらにKdV階層タウ関数のオレンシュタイン・ウーレンベック過程から定まる確率振動積分による確率解析的表示を発見し,タウ関数と確率過程の間の全単射関係を証明し,確率解析の非線型方程式理論への新しい応用を見いだした.(2)具体的な経路空間上の汎関数に関し詳細な研究を行った.数理ファイナンス,ランダム媒質中の拡散過程,双曲空間上のブラウン運動などの研究への確率解析の応用において重要な役割を果たす幾何ブラウン運動の時間積分として定まる指数型汎関数について,その分布を決定し,密度関数の漸化式を確立した.また,正値対称行列値過程であるウィシャート過程の確率法則の絶対連続性,それに関わるいくつかの等式を証明し,双曲型平面上のブラウン運動を用いて微分形式に作用するラプラシアンに対するセルバーグ跡公式の確率解析的証明を与えた、さらにp進上半平面での跡公式に対する準安定過程を用いた確率解析的考察を行った.(3)一般の空間での熱核がガウス型評価をもつための判定のしやすい十分条件を与え,複雑な系の上に拡散過程を構成し,さらに熱核の詳細な評価式を得た.(1)経路空間上のフーリエ・ラプラス型変換である確率振動積分の厳密表現の研究,漸近挙動の研究,非線型偏微分方程式への応用の研究を行った.2次ウィナー汎関数を相関数とする場合に,付随するヒルベルト・シュミット作用素を用いてレヴィ・伊藤型の指数関数表示を与え,確率振動積分の具体的な指数減衰評価を得た.また相関数が多項式係数確率経路積分の場合にも具体的な指数減衰評価を確立した.ガウス型振幅関数を持つ確率振動積分に対し指数減衰主要部の停留点への集中を証明し,経路空間上での停留位相法確立への可能性を見いだした.さらにKdV階層タウ関数のオレンシュタイン・ウーレンベック過程から定まる確率振動積分による確率解析的表示を発見し,タウ関数と確率過程の間の全単射関係を証明し,確率解析の非線型方程式理論への新しい応用を見いだした.(2)具体的な経路空間上の汎関数に関し詳細な研究を行った.数理ファイナンス,ランダム媒質中の拡散過程,双曲空間上のブラウン運動などの研究への確率解析の応用において重要な役割を果たす幾何ブラウン運動の時間積分として定まる指数型汎関数について,その分布を決定し,密度関数の漸化式を確立した.また,正値対称行列値過程であるウィシャート過程の確率法則の絶対連続性,それに関わるいくつかの等式を証明し,双曲型平面上のブラウン運動を用いて微分形式に作用するラプラシアンに対するセルバーグ跡公式の確率解析的証明を与えた、さらにp進上半平面での跡公式に対する準安定過程を用いた確率解析的考察を行った.(3)一般の空間での熱核がガウス型評価をもつための判定のしやすい十分条件を与え,複雑な系の上に拡散過程を構成し,さらに熱核の詳細な評価式を得た.1.確率解析における非常に重要な等式の一つとして伊藤の公式を経由して得られる2階線形偏微分作用素に付随する熱方程式の基本解の拡散過程による表示がある.この表示は経路空間上の解析による偏微分方程式の研究の可能性を示唆するものである.本年度の研究において経路空間上の連鎖定理を与える伊藤の公式と変数変換公式であるカメロン・マルチン変換を利用することにより,浅水波を記述する方程式である非線形方程式(KdV方程式)のn-ソリトン解のウィナー積分による表示を得た.さらにKdV階層で基本的な役割を果たすタウ関数についてもウィナー積分による表示を確立した.KdV方程式は非線形方程式であるため当然重ね合わせの原理は適用できないが,本研究で得たウィナー積分による表示には自然な形での1-ソリトン解に対応する確率過程の線形結合がn-ソリトン解の表示に現れており,重ね合わせの原理がウィナー空間のおいて実現されることを示している.2.2次相関数を持つ確率振動積分の指数減衰が付随するレヴィ測度により決定されることを解明し,その応用として2次ウィナー汎関数が定めるウィナー空間内の超曲面が無限遠点において漸近的に平坦となることを,ウィナー空間の再生核方向のフーリエ変換の減衰の様子を調べることにより解明した.これは直感的には明らかに思えるウィナー空間内の楕円型超平面が無限遠で平滑になるという事実に対する量的な解答となっている.3.9月上旬にウォーウィック大学エルウォーシー教授,HITストルック教授,フランス学士院会員マリアヴァン氏を招聘し,リーマン多様体上のラプラシアンに付随する熱核のカットローカス付近での挙動について研究討論を行った.大偏差原理に基づく漸近挙動の研究は現在継続中である.1.確率論と解析学,幾何学をつなぐ重要な等式として,伊藤の公式を経由して得られる2階線形偏微分方程式に附随する熱方程式の拡散過程によるウィナー積分表示がある.これまで確率解析の研究においては線形微分方程式へのこのようなウィナー積分の応用が主であり,非線形微分作用素への応用はあまり研究が行われていなかった.

本研究において,昨年度既に浅水波を記述する方程式であるKdV方程式のn-ソリトン解が2次ウィナー汎関数を相関数とする確率振動積分として得られることを見いだしていた.本年度の研究において,さらにこの2次ウィナー汎関数に附随するヒルベルト・シュミット作用素の解析を行い,ウィナー汎関数の構造を詳しく解明した.特にこれによりn-ソリトン解の無限積表現を得た.また,n-ソリトン解のnを無限大にする極限操作を記述するためにブラウニアン・シートによる表示を提案し,これにより無反射ポテンシャルの収束に対する確率解析的理解を可能にした.2.原点を出発する2次元ランダムウォークが時刻nまでにx軸の負半直線部分に戻らない確率についてnと共に増大する漸近挙動の増大の早さを明らかにし,さらに極限の主要項の係数をランダムウォークの増分の特性関数を用いて確定した.3.ボン大学ストルム教授を招聘し,ディリクレ形式に基づく経路空間上の解析と熱核に関する研究成果について研究討論を行った.また,ノースウエスタン大学ピンスキー教授を招聘し,経路空間上の解析の幾何学,特にポテンシャル論的なリーマン多様体の構造解析への応用について研究討論を行った.さらに,京都大学を訪問していたノースウエスタン大学シュー教授から,確率幾何解析に関する知識の提供を受け,さらにリーマン多様体上のブラウン運動に関し研究討論を行った.1)無反射ポテンシャルの経路空間上での積分表示を得,その収束を調べた.結果は論文としてまとめ投稿中である.2)調和振動子を実現するウィナー汎関数の微分から得られる2次ウィナー汎関数に対し,その確率振動積分および密度関数の具体表示を得た.3)ラプラス変換がフレドホルム行列式であらわされるポゾンランダム場はポアソンランダム場の重ね合わせによって得られることを示し,ある種の行列変数関数のポアソン場による積分表現を与え,その非負性を示した.4)測度付き距離空間における自己共役作用素の大域的性質の解析を行い,一般化された熱核の劣ガウス型評価と同値な条件を与え,その安定を示した.成果は論文として準備中である.5)無限グラフ上の酔歩に付随するラプラシアンのスペクトル幾何に関する研究を継続し,とくに状態密度関数にまつわる情報い有限グラフの極大アーベル被覆グラフにおける固有値の非存在性を示した.6)ブラウン運動とその最大値過程の一次結合がマルコフ過程となるための判定条件を与えた.成果は論文にまとめ発表した.7)ベッセル過程の拡張であるウィシャート過程に対して確率法則の絶対連続性を調べた.8)二つのパラメータをもつ拡散過程であるブラウンミアンダーを非交叉条件のもとで調べ,ランダム行列との関係を見いだした.成果は論文にまとめ発表した.9)標数0の局所体上のすべての準安定過程について再帰性,独立同分布確率変数列の和の極限としての特徴づけを与えた.10)ランダムな磁場をもつディラック作用素に対して,クロップのベクトル場法をバーマン・シュウィンガーの原理の変形を利用して適用しウェグナー型評価を与えた.11)ダイの定理の証明の簡略化を,2進と3進のそれぞれのオドメタ変換の間で非常に簡単な有限コードの軌道同型を構成することにより,示した.この共同研究のためにKeaneを招聘した.
有機半導体材料による双安定テラヘルツメタマテリアルの創製

従来の光学の常識を遥かに超えた機能を発現する新規光学材料としてプラズモニック・メタマテリアルに関する研究が国内外において活発に行われている中、本研究では従来不揮発性抵抗メモリデバイスとして検討されてきた有機半導体/金属ナノクラスター/有機半導体構造による電気的に制御可能な双安定テラヘルツ・プラズモニック・メタマテリアルについて検討してきた。Ma等の報告(Ma, APL (2003))にならい、有機半導体材料として2-amino-4,5-imidazoledicarbonitrile (AIDCN)、金属ナノクラスターとして低蒸着レート(0.05 nm/s)にて堆積したアルミニウムを採用した抵抗メモリについて検討することとし、フォトリソグラフィーによりフィッシュネット型のメタマテリアル構造の素子を試作し、電流ー電圧特性に双安定性を示す素子の作製に成功した。しかしながら、素子応答の再現性など素子作製プロセス面に課題の残る結果となり、テラヘルツ応答を検証するには至っていない。一方で、シリコン基板上に銅フタロシアニン層を薄く堆積した基板において光照射時にテラヘルツ透過率が大きく変調を受けるとのYoo等による報告(Yoo, APL (2011))を受け、フタロシアニン層厚さを様々に変えた素子におけるテラヘルツ透過の光変調について詳しく調査し、効率的な変調のためにはフタロシアニン層厚さを200nm以下に抑えるのが有効であることを見出した。また、スーパーインクジェット工法によりスプリットリング共振器アレイ・メタマテリアルを作製し、そのテラヘルツ応答の光変調に成功した(論文投稿中)。本研究により得られた知見は、様々なテラヘルツ変調デバイスの新規開発に繋がるものと期待される。24年度が最終年度であるため、記入しない。従来の光学の常識を遥かに超えた機能を発現する新規光学材料としてプラズモニック・メタマテリアルに関する研究が活発化している。本研究では従来不揮発メモリデバイスとして検討されてきた有機半導体/金属ナノクラスター/有機半導体構造による電気的に制御可能な双安定テラヘルツ・プラズモニック・メタマテリアルの創出を検討している。まずは研究室保有の金属蒸着装置の電極を2基とし、系を真空に保持したまま有機半導体試料/金属材料の交互積層膜形成が可能なシステムとした。Alナノクラスター形成に適した蒸着レートを詳細に検討し、先行研究報告の再現に努めた。有機低分子AIDCNとAlナノクラスター交互積層による有機メモリ素子を作製し、電流-電圧特性における双安定性を確認している。また、透過型電子顕微鏡用のメッシュをマスクとした微細構造の形成に取り組み、電界印加時においても短絡のない素子の作製が可能なレベルに達している。今後、テラヘルツ応答を検証していく予定である。一方で、これまで本研究室にて構築してきたQスイッチNd:YAGレーザーを光源とした波長可変な光パラメトリック発振(OPO)光学系を、2個のKTP結晶を用いる方式へと拡張し、より波長制御性の高い、そして有機非線形光学結晶DASTによるテラヘルツ電磁波発生により適した光学系への改善を検討してきた。現在までのところOPOの発振には至っておらず、誘電体ミラーや種光の導入などといった観点から今後も継続して改善を検討する予定である。有機メモリ素子の電流-電圧特性において素子によるばらつきが大きく、安定した素子の作製に至っていない。再現性良く有機メモリ素子を作製するための条件の洗い出しに努める。また、作製した素子のテラヘルツ応答を、テラヘルツ時間領域分光法により検証する。フォトリソグラフィーによる微細構造の作製を検討し、数センチメートル角程度の素子作製を目指す。また、多重積層による素子の3次元化を検討する。
最低賃金が中国出稼ぎ労働者と都市労働者間の賃金格差に与える影響に関する調査研究

・平成28年度において、経済制度史の研究手法を活用し、計画経済期および市場経済移行期の2期に分けてそれぞれの時期における賃金政策および最低賃金制度実施の経緯・制度の仕組みをまとめた。研究結果を日本国内学会(中国経済経営学会)で発表し、研究論文が公刊された。また、ヒアリング調査に関する質問票を設計し、中国大連・北京の国有企業、外資系企業、民営企業の人事担当者(6人)を訪問し、ヒアリング調査に関するプリテスト(pre-test)を行い、ヒアリング調査に関する質問項目を改良し、調査票の最終版を作成した。・平成29年度においては、国有企業(2社)と外資系企業(4社)、民営企業(4社)の10社を対象とするヒアリング調査を実施した。これらの調査結果を学術論文としてまとめ、海外学会で報告し、学術専門誌に投稿した。また、計量分析に関するデータセットを構築した。・平成30年において、平成28年度および平成29年度の研究結果に基づいて実証研究を行った。具体的に説明すると、地域別最低賃金水準のデータおよび中国家計所得調査個票データを活用し、最新の要因分解モデルを使用し、最低賃金制度が出稼ぎ労働者と都市戸籍住民間の賃金分布に与える影響に関する計量分析を行った。また、これらの分析結果に基づいて学術論文を作成し、国内学会(中国経済経営学会)で報告し、国際シンポジウム(中国北京師範大学で開催された国際シンポジウム「中国家計所得調査30周年国際シンポジウム」)で招待講演を行い、国際学術論文誌(China Economic Review)に投稿した。さらに、平成28年度から平成30年度の研究成果をまとめ、単著学術書籍(Ma, X.(2018)Economic Transition and Labor Market Reform in China, Palgrave Macmillan.)を出版した。まず、研究計画にしたがって、最低賃金制度の制定・実施経緯および制度の仕組みに関しては、計画経済期(1949年77年)および市場経済移行期(1978年現在)の2期に分けてそれぞれの時期における賃金政策・制度の変遷を吟味したうえで、最低賃金制度の制定・実施の経緯および制度の仕組みを明らかにした。これらの研究で、経済制度史の研究手法を活用し、歴史資料を取集したうえで、制度的視点からの説明・解釈を行った。次に、研究計画の通り、ヒアリング調査に関する質問票を設計し、中国大連・北京の国有企業、外資系企業、民営企業の人事担当者(6人)を訪問し、ヒアリング調査に関するプリテスト(pre-test)を行い、計量分析に関する制度背景を明らかにした。最後に、研究結果を日本国内と海外の学会で報告し、研究成果を発信すると同時に、コメントを貰い、学術論文を作成し、英語版の国際レベルの学術雑誌に投稿し、6本の論文として掲載されており、世界中に研究成果を発信できている。平成29年度は、まず企業調査の調査票を確定した後、国有企業(4社)と外資系企業(2社)、民営企業(2社)の8社を対象とするヒアリング調査を実施した。次に、すでに入手したChinese Household Income Project survey (CHIPs) 1995、2002,2007のミクロデータおよび最新データ(CHIPs 2013)を活用し、分析できるデータセットを構築し、実証研究を行った。これらの研究成果について、2017年度中国経済経営学会春季大会、2017年度アジア政経学会秋季全国大会、Second World Congress of Comparative Economicsで報告し、日本国内および海外で研究成果を発信した。そして学術論文「最低工資制度対中国城鎮工資分配的影響」(中国語)は李実・岳希明・史泰麗・佐藤宏等著『中国収入分配格局的最新変化』(中国財政経済出版社、2017年12月)で公刊された。また、単著学術論文2本が公刊された。また、中国経済経営学会と共催した国際セミナー("Data, Analysis and Development")を開催し、研究成果を公表すると同時に、国際ネットワークを構築し、海外研究者との国際交流を行い、この分野に関する最新情報を得た。まず、研究計画にしたがって、企業調査の調査票を設計し、予備テストを行った後、国有企業(4社)と外資系企業(2社)、民営企業(2社)の8社を対象とするヒアリング調査を実施し、この分野に関する最新の実態情報を入手できた。次に、最新のミクロデータを入手し、実証分析を行っている。その一部の研究成果をまとめ、日本国内および海外の学会・国際シンポジウムで報告し、研究助成事業としての研究成果を発信した。分析結果をまとめ、中国語の学術書籍に論文が収録されている。英語の査読付き学術雑誌に投稿し、2本の論文が公刊されている。また、中国経済経営学会と共催した国際セミナー("Data, Analysis and Development")を開催し、研究成果を発信すると同時に、国際ネットワークを構築し、国際学術交流を行った。

また、計量分析に関するデータセットを構築した。・平成30年において、平成28年度および平成29年度の研究結果に基づいて実証研究を行った。具体的に説明すると、地域別最低賃金水準のデータおよび中国家計所得調査個票データを活用し、最新の要因分解モデルを使用し、最低賃金制度が出稼ぎ労働者と都市戸籍住民間の賃金分布に与える影響に関する計量分析を行った。また、これらの分析結果に基づいて学術論文を作成し、国内学会(中国経済経営学会)で報告し、国際シンポジウム(中国北京師範大学で開催された国際シンポジウム「中国家計所得調査30周年国際シンポジウム」)で招待講演を行い、国際学術論文誌(China Economic Review)に投稿した。さらに、平成28年度から平成30年度の研究成果をまとめ、単著学術書籍(Ma, X.(2018)Economic Transition and Labor Market Reform in China, Palgrave Macmillan.)を出版した。今後まず、企業調査の調査票を確定した後、大連、上海で国有企業(2社)、外資系企業(4社)および民営企業(4社)の10社(そのうち、平成28年度の6社を含む)を追加し、企業に関するヒアリング調査を実施する。また、日本企業や一般読者向けの雑誌での公刊を行い、社会還元を行う。次に、すでに入手した中国家計所得調査の個票データを活用し、最低賃金制度が出稼ぎ労働者と都市戸籍住民間の賃金格差に与える影響に関する計量分析を行う。これらの調査結果を学術論文としてまとめ、国内学会(アジア政経学会、中国経済経営学会)および国際コンファレンス(Second World Conferenss of Comparative Economics))で報告した後、学術雑誌Chinese Economic Review、Journal of Comparative Economicsに投稿する予定である。今後、最低賃金制度が出稼ぎ労働者と都市戸籍住民間の賃金格差に与える影響に関する計量分析に重点をおく。地域別最低賃金水準のデータを活用し、Oaxaca-Binder要因分解モデルを用いて、複数時点(CHIP1995、2002、2007、2013)における出稼ぎ労働者と都市戸籍住民間の賃金格差に関する要因を、各要因の平均値の差異(属性格差)、推定係数の差異(評価格差)の2つに分けてそれぞれの要因の影響を計測したうえで、最低賃金水準が賃金格差に与える影響を数量的に解明する。これらの分析結果に基づいて学術論文を作成し、国内学会(アジア政経学会JAAS、比較経済学会JACES、中国経済経営学会JCEMS)および国際コンファレンスで発表し、学術論文をまとめて投稿を行う。また日本で国際セミナーを開催して研究成果を発信する。
ゲルゾリン遺伝子およびRas抑制変異体を用いた膀胱癌に対する遺伝子治療の樹立

(1)ゲルゾリン遺伝子を用いた遺伝子を用いた遺伝子治療の作用増強効果まず最初に、本検討の実施にあたり、膀胱癌におけるゲルゾリン発現の調節機構について検討した。その結果、膀胱癌ではゲルゾリン遺伝子の発現がそのpromotorlesionのメチル化ではなく、アセチル化により制御されていることを証明した。トリコスタチン投与によりヒストンがアセチル化され、ゲルゾリン蛋白質の膀胱癌細胞内での発現は亢進し、in vitroで増殖抑制が確認された。現在、この結果に基づき、ヌードマウスの膀胱癌同所移植モデルを用い、ゲルゾリン遺伝子を用いた遺伝子治療の効果増強がはかれるかどうか検討中であるが、prekiminaryなデータではあるが、相乗効果が図れるという感触を得ている。(2)N116Y遺伝子を用いた遺伝子治療の効果増強Cisplatinを用いることでN116Y遺伝子治療の効果増強についてin vitroで検討したが、in vitroではN116Y遺伝子自体が非常に殺細胞効果が強く解析できなかった。現在、ヌードマウス同所移植モデルを用い検討中である。一方、ヌードマウス膀胱へのアデノウイルスベクターの導入効率の改善のため、実際のモデルでのアデノウイルスの分布についても解析を加えた。その結果、アデノウイルスベクターはヒト膀胱癌細胞のnest周辺で強く導入されていたが、その効率上昇のためには、癌細胞移植早期にアデノウイルスベクターの膀胱内注入する必要があると考えられた。現在種々の薬剤により導入効率が改善されるかどうか検討中である。平成12年度の研究として、ヌードマウス同所移植腫瘍に対するin vivoでの増殖抑制効果を検討した。[方法]ヒト膀胱癌細胞株(UMUC-2,KU-7)を、我々が開発した同所移植法によりヌードマウス膀胱内に移植し、腫瘍を形成する。その後、経尿道的にアデノウイルスベクターに治療遺伝子Ras抑制変異体N116Yを組み込んだ(Ad-CMV-N116Y),治療遺伝子としてゲルゾリン遺伝子を組み込んだ(Ad-CMV-GSN)を3日間連続的に投与し、14日めに屠殺。膀胱を摘出し、膀胱内の腫瘍形成をコントロールベクターAd-CMV-LacZ投与例と比較した。[結果]Ad-CMV-N116Yを投与した群ではコントロールにくらべ、有意な腫瘍増殖抑制が起こり、腫瘍数の減少、腫瘍体積の減少をみとめた。一方、Ad-CMV-GSN群もコントロールとくらべ、有意な腫瘍増殖の抑制を認め、これらアデノウイルスベクターによる経尿道的投与が治療的に意義のあることであることが確認された。なお、コントロール群を含めアデノウイルス投与群では、膀胱内の正常膀胱粘膜には軽度の炎症細胞の浸潤のみみとめ、また、肝臓・腎臓等の正常臓器にアデノウイルスベクターが播種していないことが確認された。[結語]これら治療遺伝子のアデノウイルスベクターによる膀胱内注入が臨床的にも有用である可能性が示された。今後、正常膀胱上皮細胞株へこれらアデノウイルスを観戦させ、異常が出現しないかどうか、また、Cisplatin投与がこれらの効果を増強しえるかどうか検討する。(1)ゲルゾリン遺伝子を用いた遺伝子を用いた遺伝子治療およびその作用増強効果ヌードマウスの膀胱癌同所移植モデルを用い、ゲルゾリン遺伝子を経尿道的に膀胱内に注入することで、腫瘍増殖を抑制できるか検討した。その結果、ヒト膀胱癌細胞株2株において増殖抑制がin vivoで証明された。ついで、その作用増強を図るため、ヒト膀胱癌におけるゲルゾリン発現の調節機構について検討した。現在、ヌードマウスの膀胱癌同所移植モデルを用い、ゲルゾリン遺伝子を用いた遺伝子治療の効果増強がはかれるかどうか検討中である。

同様のヌードマウスの膀胱癌同所移植モデルを用い、ras抑制変異体N116Yを経尿道的に膀胱内に注入することで、腫瘍増殖を抑制できるか検討した。その結果、ヒト膀胱癌細胞株2株において、これら細胞の著明な増殖抑制が得られ、この遺伝子を用いた遺伝子治療の可能性が証明された。ついでCisplatinを用いることでN116Y遺伝子治療の効果増強についてin vitroで検討したが、in vitroではN116Y遺伝子自体が非常に殺細胞効果が強く、解析できなかった。一方、ヌードマウス膀胱へのアデノウイルスベクターの導入効率の改善のため、実際のモデルでのアデノウイルスの分布について解析した。その結果、アデノウイルスベクターはヒト膀胱癌細胞のnest周辺で強く導入されていたが、その効率増強には、癌細胞移植早期にアデノウイルスベクターを注入する必要があると考えられた。
鉄筋コンクリート造骨組中に充填されるコンクリート壁体の非構造化に関する研究

本研究では交付申請書に記した項目に関する実験資料が得られた。実験の試験体数については、加力装置を新たに製作したため、費用との関係から減らした。以下に研究概要を記す。破壊実験概要]鉄筋コンクリート造建物の中間層で充填壁が1スパン・1層の骨組部分に設けられる場合を想定し、実大寸法の約1/3に縮小したモデルとした。試験体は当初6体製作する予定であったが、今回は複数の施工管理者からの意見を参考にして設置パターンを限定して、3体製作した。試験体の内訳は、充填壁付き骨組に一面せん断目地を設けた試験体、比較用の、純骨組試験体と部分的に完全縁切り目地を設けた試験体の計3体である。[これまでの研究成果](1)壁がその周りの柱・梁骨組と接する4辺の境界うち3辺に一面せん断目地を設けることにより、壁の破壊を目地部分に限定させ、充填壁が梁降状形骨組の最大耐力やそれ以降の変形特性に影響を与えず、一面せん断目地の寸法をある範囲に納めれば充填壁の存在を無視して設計できることが確認できた。(2)構造目地部が破壊する前の、壁部分と柱部分の水平力の負担割合が明らかになった。(3)構造目地部の破壊後に目地が閉塞して生じる耐力の再上昇時の層間変形は、梁端にヒンジが形成されて壁は剛体移動するというモデルで概ね推定できた。[今後の研究の展開]今回詳細に測定されたデータを基に、構造目地部が破壊し純骨組の挙動へ移行する時の強度と変形を推定する力学的モデルを検討し、そして、充填壁が梁降状形骨組の耐力変形特性に悪影響を与えないような設計方法を提案する予定である。また、壁に開口がある場合についても破壊実験を行う予定である。
宣命体資料の収集及びデータベース化についての研究

今年度は、立后の儀式に注目して、公卿日記・儀式書等に残された立后の記事、宣命文、儀式次第などから、立后宣命の文言の変遷について考察した。考察対象としたのは、『続日本紀』をはじめとする「五国史」などの歴史書、『西宮記』『北山抄』などの儀式書、『小右記』『御堂関白記』『中右記』などの公卿日記である。考察の結果、以下のようなことが明らかとなった。(1)立后宣命の定型化が見られるのは、平安初期の『日本後紀』に収められた橘嘉智子の立后宣命からであり、特殊な事情のない限り、平安時代を通じて定型の宣命が使用されている。この定型の宣命文は『朝野群載』や『儀式』にも収められている。(2)立后宣命の文言の中で最も重要な部分は、皇后の役割を表す「しりへの政」という部分であり、これは奈良時代の光明子の立后宣命から見られる。三条天皇の御代に、藤原妍子(藤原道長の娘)と藤原〓子の二后併立という事態が生じた際、道長は後に立后された〓子の宣命から「しりへの政」という文言を除くように命じていることからも、この文言の重要性は明らかである。(3)平安時代末期、皇后の名目化が進み、天皇の准母や上皇の妃など、現天皇の非嫡妻をも含むという事態が生じた結果、立后宣命の文言にも定型外のものが見られるようになった。例えば、堀河天皇の准母として立后された〓子内親王の宣命の場合、定型の宣命に見られる「皇后と定賜ふ」ではなく「皇后崇奉る」と記されている他、「同胞の親」「如所生に相憑相頼よ」など、天皇の母として遇されていることが、宣命の文言からも明らかである。これらの立后宣命や立后儀式の中に見られる宣命体表記部分については、XML形式でデータ入力しており、宣命体表記資料として検索可能な状態にしている。今年度は、宣命体資料の中でも、公卿日記を取り上げ、宣命体表記がどのようになされているかを見るために、平安時代・鎌倉時代の自筆本もしくは写本のコピーを宮内庁書陵部・尊経閣文庫などで収集した。入手した資料は、『水左記』(伏見宮本・柳原本・九条本)、『小右記』(伏見宮本・九条本・前田本)、『春記』(九条本)、『中右記』(書陵部本)、『権記』(伏見宮本)、『台記』(自筆本・伏見宮本・九条本)などである。その中で、特に『小右記』を取り上げて見てみると、以下のような場合に宣命体表記が見られた。(1)正月の節会や新嘗祭などの儀式の言葉をそのまま記す場合・仰云、大夫達<仁>御酒給<へ>(< >内は小書き)(前田本・長和二年正月一日条)・予仰云、申<せ>、称唯(前田本・長和三年十二月二十三日条)(2)会話の内容を記す場合・相府云、宮司<尓>脱落<と>云<て>脱衣云々(前田本・長和三年一〇月二十六日条)・東宮事能思定<てこそ>可申<かりけれと>宣<き> (九条本・長和五年十月二十四日条)(3)書状の内容を記す場合・御装束所相親人達者さる物に<天>右大将いと上臈に<て>無止なられに太る人なれ<ハ>さ毛のせし那り如此事<ハ>可然人達の奉見太るこ所は能れと所侍へり川る(前田本・長和五年二月八日条)・送状云、勅答無殊難見給侍<り> (九条本・長元二年九月十七日条)(4)和歌や夢の内容などを記す場合・東廂<仁>関白下官<と>共下烏帽<之天>懐抱臥間(九条本・長元二年九月二十四日条)今後は、他の公卿日記を含め、更に細かく宣命体表記のあり方を分析していく予定である。今年度は、昨年度に引き続き、公卿日記の中の宣命体表記について考察を行った。分析を行ったのは、『水左記』(伏見宮本・柳原本・九条本)、『春記』(九条本・東寺本)、『権記』(伏見宮本)、『中右記』(書陵部本)などであり、以下のような場合に宣命体表記が見られた。(1)儀式の言葉をそのまま記す場合・少納言之座<尓>御酒給<へ>(< >内は小書き)(水左記・伏見宮本・別記)・仰云、馬取<天>参来<万うこ>(春記・九条本・長暦四年四月二十二日条)(2)会話の内容を記す場合

・関白命云、今只暫候<天>可給者(春記・九条本・長暦三年十一月二十三日条)・被仰云、寶釼柄方<の>加不止<の>固<の>釘<の>片方抜落了(春記・東寺本・長暦三年十一月四日条)(3)書状の内容を記す場合・四條亜相被送書状云、北宮但不拝<と>侍歟(権記・伏見宮本・寛弘八年十二月二十六日条)(4)和歌や夢の内容を記す場合・送書状於少将許、其詞云、世中<乎>如何為猿<と>思管起臥程<爾>明昏<須>仮名(権記・伏見宮本・長保二年十二月十九日条)(5)地の文で用いられる場合・而昨今堅固物忌候<天>(春記・東寺本・長暦四年九月二十一日条)・而修行濫僧京寿<と>云者(権記・伏見宮本・長保二年正月二十日条)日記ごとの傾向を見てみると、宣命体表記例の少ない『水左記』や『春記』では(1)の用例が殆どであり、(1)の用法が、公卿日記における宣命体表記のもっとも主要なものであることが分かる。『権記』では(1)以外では(3)(4)の例が多く見られ、『中右記』では(5)の例も多く見られた。今年度は、立后の儀式に注目して、公卿日記・儀式書等に残された立后の記事、宣命文、儀式次第などから、立后宣命の文言の変遷について考察した。考察対象としたのは、『続日本紀』をはじめとする「五国史」などの歴史書、『西宮記』『北山抄』などの儀式書、『小右記』『御堂関白記』『中右記』などの公卿日記である。考察の結果、以下のようなことが明らかとなった。(1)立后宣命の定型化が見られるのは、平安初期の『日本後紀』に収められた橘嘉智子の立后宣命からであり、特殊な事情のない限り、平安時代を通じて定型の宣命が使用されている。この定型の宣命文は『朝野群載』や『儀式』にも収められている。(2)立后宣命の文言の中で最も重要な部分は、皇后の役割を表す「しりへの政」という部分であり、これは奈良時代の光明子の立后宣命から見られる。三条天皇の御代に、藤原妍子(藤原道長の娘)と藤原〓子の二后併立という事態が生じた際、道長は後に立后された〓子の宣命から「しりへの政」という文言を除くように命じていることからも、この文言の重要性は明らかである。(3)平安時代末期、皇后の名目化が進み、天皇の准母や上皇の妃など、現天皇の非嫡妻をも含むという事態が生じた結果、立后宣命の文言にも定型外のものが見られるようになった。例えば、堀河天皇の准母として立后された〓子内親王の宣命の場合、定型の宣命に見られる「皇后と定賜ふ」ではなく「皇后崇奉る」と記されている他、「同胞の親」「如所生に相憑相頼よ」など、天皇の母として遇されていることが、宣命の文言からも明らかである。これらの立后宣命や立后儀式の中に見られる宣命体表記部分については、XML形式でデータ入力しており、宣命体表記資料として検索可能な状態にしている。
C 型慢性肝炎に対するテーラーメイド治療を目指した IL28B 遺伝要因の包括的解析

[目的]IL28B遺伝要因の基礎的・臨床的な包括的解析を実施し、テーラーメイド治療を目指す。[方法・結果](臨床研究)(1)新規SNPsの同定:(2) IL28B、ITPA SNPの臨床的意義の検証:個別化医療を実現。(基礎研究)(1) IL28B遺伝子発現制御:(1)IL28B遺伝子プロモーター領域に存在するSNPsの影響。(2)エピジェネティック解析。(2) IL28B機能解析:IFNλを介した獲得免疫の修飾がHCV排除に重要。新規治療薬の開発に繋げたい。[臨床研究]1、データマイニング解析:これまで検討されてきたウイルス要因、臨床検査データ、臨床情報、薬剤投与量を加えて、多変量解析を行った結果、IL28B SNPが最も強く治療効果に関連する因子であった。2、新規SNPs候補の探索:メジャーアリルを持つ群でIFN反応群と無反応群でCase-control studyを再度行い、新規SNPs候補を探索しているが、これまでのところIL28B以外に有意なSNPは見つかっていない。3、簡便なSNPs測定法の開発と臨床応用:多数検体の処理に対応するために、有意なSNPsをターゲットにしたPrimer, probeセットを複数設定、Invader法やTaqMan法を用いた安価で簡便な測定を開発し、臨床応用している。4、IL28B mRNA定量系の確立:IL28A, B発現レベルを特異的に検出する系を開発した。[基礎研究]1、IL28B遺伝子発現制御:(1)IL28B遺伝子周辺に存在するSNPsの影響:転写調節領域の2つのSNPsを導入したものでは転写活性が約60%に低下した。特に,(TA)_nのリピート配列を形成しているrs72258881の影響が強く,この配列長が長い場合は転写活性が高く,治療効果とも関連性が見られた。(2)エピジェネティック解析(分担:近藤):IL28のプロモーター近郊CpGがインプリンティングによる制御を受けている。2、IL28B機能解析:(1)各種IFNλとレセプターとの親和性及びISRE反応性の検討:検討中。(2)IL28B特異的機能の同定:IFN投与されたマイナータイプ及びメジャータイプをもつ人からPBMCを経時的に分離、ISGの発現をcDNAマイクロアレイで確認した(連携:藤田)。IFNλの受容体であるIL28RAのノックアウトマウス(KOマウス)やIFNα受容体のKOマウスを入手し、予備実験を開始した(分担:三好)[目的]IL28B遺伝要因の基礎的・臨床的な包括的解析を実施し、テーラーメイド治療を目指す。インターフェロン治療が無効となるメカニズムを明らかにし、新規治療薬の開発に繋げたい。[方法・結果](臨床研究)1.新規SNPsの同定:PEG-IFN/RBV併用療法への応答性に関与するIL28B遺伝子(rs8099917)以外(例外例含む)の遺伝子の探索、及びGWASにより貧血、血小板減少に関連したDDRGK1/ITPA遺伝子領域(20番染色体)のSNPsを同定した。2.IL28B、ITPA SNPの臨床的意義の検証:C型肝炎薬剤応答性のデータマイニング解析により、貧血の頻度が0%から88%まで貧血リスクにより症例を層別化することが可能であった。(基礎研究)1.IL28B遺伝子発現制御(1)IL28B遺伝子プロモーター領域に存在するSNPsの影響:(TA)_nのリピート配列が長い場合は転写活性が高く、IL28B遺伝子発現レベルも高いことがわかった。(2)エピジェネティック解析及びトランスクリプトーム解析:IL28のプロモーター近郊CpGがインプリンティングによる制御を受けている可能性が示唆された。2.IL28B機能解析:(1)IL28B特異的機能の同定:患者末梢血リンパ球を用いた基礎的検討:PEG-IFN投与による初期抗ウイルス効果には、発現増強するISGと同時に、抑制系遺伝子動態も関与することが示唆された。(2)ノックアウト(KO)マウスを用いた解析:臓器特異的なISG発現パターンを見出し、さらにIFN-λ特異的なISG候補をいくつか抽出した。[結果]こうしたSNP情報に各種臨床情報を加えたデータマイニング解析により、テータメイド医療が実現する。[方法・結果](臨床研究)