hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
長寿リスクに対する金融工学的ヘッジ戦略

そこで用いた方法は最小マルチンゲール確率を利用する局所最小化( Local Risk Minimization )法である。そこには、価格決定のためのリスク中立マルチンゲール確率と現実に観測される生存確率の差が非完備な年金ポートフォリオに対してリスクの過小評価をもたらすことを明らかにした。この問題点は、金融工学の基本的問題から派生する「保険における価格決定のためのマルチンゲール確率と観測される生存確率の差が年金ポートフォリオに如何なる影響をもたらすか?」という問いである。この問題の対応策として最近提案されている2つの方法の研究を始める契機となった。従来の方法では基本的に限界があったジャンプを含む最適ポートフォリオを問題に新しい2つの試みが発表されたので、その方法を取り入れる研究のために研究の延長を希望した。今までの研究はコホートを固定したモデルであるが、年金保険は多くのコホートの複合であるから、2つ以上のコホートに対する長寿リスク管理問題を考える。シミュレーションのためのデータはデンマークの基礎データに依存している。今後は日本のデータを使い、データ解析をする。対応策として最近提案されている2つの方法がある。McNeil[2018]の「Qシナリオの下でのP測度のシミュレーション」と、Wuensch[2015]の「統計的推定方式に見られる無裁定価格と観測価格の関係」である。本研究では、これらの新しいアイデアを年金リスク管理にどのように確率測度変換に組みこむかという問題を基本的問いの1つとする。つまり、年金のヘッジ戦略における観測確率とリスク中立確率の理論的な新しい構成方法の研究である。今年度末に完成したシミュレーションプログラムを用いて理論的考察をまとめた研究発表を次年度に複数回海外で行うことにしたため。予定していた国際学会発表に、シミュレーションに時間がかかってしまい、参加できなかったために予算を繰り越すことになった。H30年度に参加予定のため、旅費等の使用予定である。リスク管理のための測度変換の新しい理論的方法とシミュレーション方法によってさらなる展開を計画している。新しい方法はスイス連邦工科大学のWunsch教授との研究交流を計画している。このために予定していたVienna congress on Mathematical Financeへの出席を取りやめたことにより、次年度使用が生じたが、現在計画しているスイスでの研究交流への旅費として使用予定である。
二つの細胞内局在化シグナルを含む蛋白における選択的局在化機構の解析

ラット肝細胞内でミトコンドリア(Mt)とペルオキシソーム(Ps)に二重局在するセリン:ピルビン酸アミノ転移酵素(SPT)のオルガネラ移行シグナルを解析した。さらに両オルガネラ移行配列(Mt移行配列,MTS,とPs移行配列,PTS)を同一分子内に含むMt移行型酵素前駆体の選択的Mt局在の分子機構を解析した。1.各オルガネラ移行配列の解析---N末のMTSの標的機能にはMTS22アミノ酸の全体が必要であることが判明した。SPTのPTSは尿酸酸化酵素などのもつ典型的なPTSlとは異なり、C末3アミノ酸以外の配列も標的機能に必要であることが示された。2.MTSの有無が蛋白質の高次構造に与える効果---Mt蛋白質前駆体は変性状態でMtへ運び込まれ、一方、Ps酵素は成熟型で、しかも折り畳まれた状態でPs膜を通過するといわれている。MTSの有無で高次構造に違いが出るのかどうかをプロテアーゼに対する感受性で解析した所、MTSを含む前駆体酵素は含まない成熟型酵素に比べ、格段にプロテアーゼ感受性が高いことが示された。3.SPTのMTSと他の酵素のPTSとの関係---MTSによるPTSの抑制が他のPs酵素のPTSに対しても見られるかどうかを調べるために、MTSを含むN末端側をSPTに、C末端側をPTS1を含む尿酸酸化酵素にしたキメラ蛋白質を作製し、in vitro Ps取り込み系でPTS機能の抑制の有無を解析した。その結果、尿酸酸化酵素のPTS1のPs標的機能もSPTのMTSの付加により抑制されることが示され、MTSによるPTS機能の抑制はSPTに限った特殊な現象ではないことが示された。以上より、PTSの機能発現には蛋白の折り畳み(特にC末付近の)が必要と思われ、MTSの存在が蛋白質の変性、PTSの抑制、そしてMtのみへの選択的輸送を引き起こすと考えられた。同一分子内にミトコンドリア移行シグナル(MTS)とベルオキシソーム移行シグナル(PTS)の両方を持つ、ミトコンドリア移行型セリン:ピルビン酸アミノ転移酵素(SPT)前駆体の選択的ミトコンドリア標的機構を解明するために申請書に記載のクローン多数を作製した。培養細胞内発現クローンは培養細胞(COS-1)に導入し、ミトコンドリアをMito Tracker Greenで、ペルオキシソームをTexas Redで標識した抗カタラーゼ抗体で、発現産物をCascade Blueで標識した抗SPT抗体で染色し、同一細胞で産物のオルガネラ局在を解析した。また、無細胞転写・翻訳クローンはin vitroペルオキシソーム取り込み系で変異と標的能の関係を解析した。1.蛍光多重染色によるミトコンドリア移行シグナルの解析MTS 22アミノ酸のうち、1アミノ酸の置換、あるいはプロリン1残基の導入ではMTS機能は損なわれなかったが、N末側からの、あるいはC末側からの数アミノ酸の欠失や3残基以上のプロリンの導入で、MTS機能は抑制された。このとき、産物は一部ペルオキシソームへと移行した。変異体のMTS機能の消失とペルオキシソームへの移行(PTSの機能発現)は共役しているものと思われた。SPTのC末3アミノ酸(NKL)は代表的なPTSであるPTS1(SKL Motif)に似ているが、それ以外のC末付近のアミノ酸変異でもPTS機能が損なわれることが観察された。

PTS1と異なり、C末3アミノ酸だけでは、十分なPTS機能を発揮できないことが示された。C末20アミノ酸をジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)のC末に結合させたキメラ蛋白質はin vitroでペルオキシソームに取り込まれる傾向を示し、このことはC末20アミノ酸以内にPTSが存在することを示唆している。ラットミトコンドリア移行型セリン:ピルビン酸アミノ転移酵素前駆体(pSPTm)の分子内に含まれる2種のオルガネラ移行配列(ミトコンドリア移行配列,MTS,とペルオキシソーム移行配列,PTS)のうちMTSのみが機能を発揮でき、結果的に選択的ミトコンドリア局在がもたらされる現象を、申請書に記載の研究計画に沿って解析し、以下の結果を得た。1.SPTのMTSと他の酵素の含まれるPTSとの関係MTSによるPTSの抑制が他の酵素に含まれるPTSに対しても見られるかどうかを調べるために、MTSを含むN末端側をpSPTmに、C末端側をPTS1を含む尿酸酸化酵素にしたキメラ蛋白質を作成し、in vitroペルオキシソーム取り込み系でPTS機能の抑制の有無を検討した。その結果、尿酸酸化酵素のPTS1のペルオキシソーム標的機能もSPTのMTSの付加により抑制されることが示され、MTSによるPTS機能の抑制はSPTに限った特殊な現象ではないことが示された。2.MTSの有無が蛋白質の高次構造に与える効果一般にミトコンドリア蛋白質前躯体は変性状態でミトコンドリアへ運び込まれると考えられている。一方、ペルオキシソーム酵素は成熟型で、しかも折り畳まれた状態でペルオキシソーム膜を通過するという報告がある。MTSを含むかどうかで高次構造に違いがあるかどうかをプロテアーゼに対する感受性で解析した所、MTSを含む前躯体型酵素が含まない成熟型酵素に比べ、格段にプロテアーゼ感受性が高いことが示された。同様の結果はキメラ蛋白質でも観察された。PTSの機能発現にはおそらく蛋白の折り畳みが必要であり、MTSの存在が蛋白質の変性、PTSの抑制、ミトコンドリアのみへの輸送を引き起こすと考えられた。
中性子小角散乱法による永久磁石内部構造の3次元実空間像の構築

中性子小角散乱法によって得られる2次元散乱パターンから,焼結磁石内部の3次元構造を導き出すための解析ソフトウエアの高度化を行った.実験で得られる散乱パターンには波動関数の位相情報が含まれないため,実験データから実空間像を直接得ることができない.そのため,実空間でのモデルを構築し,それをフーリエ変換することで得られる2次元小角散乱パターンと実験データを比較して構造パラメータを得るという手法をとった.課題は残るものの定性的なシミュレーションが可能な解析ソフトウエアの初期バージョンを完成させた.今年度は,J-PARCのハドロン事故の影響で,中性子小角散乱を行うことができなかったので,中性子小角散乱解析コードの開発とその評価を中心に研究を推進した.まず,基本方針として既存のコードの最適化と機能拡張を行った.具体的には並列計算の高速化,q領域を変えられる(小角散乱実験データに応じて,シミュレーション範囲を変えられる)機能の追加,レーベンバーグ-マルカート(LM)最適化アルゴリズムの実装であるlevmarパッケージ最新版への対応,シミュレーションあるいは解析結果の表示方法の改善,極座標でのモデル構築ができるような改良などを行った.5.0 ×5.0 ×5.0立方マイクロmmのコンテナの中に,平均粒径値1.0ー3.0マイクロメータ程度の正規分布あるいは対数正規分布をもつ焼結粒子が充填されているNd-Fe-B焼結磁石を模擬したモデルにおいて,計算の速さを評価したところ,上記コンテナを256 ×256 ×256,512 ×512 ×512, 1024 ×1024 ×1024のメッシュで切った場合でのそれぞれの計算時間は,約14秒,1分25秒,11分19秒であった.ただし,磁気成分は入れていない場合であり,その評価は次年度に行う.また,焼結粒の周りには,4 - 5 nmの厚さのNdリッチ相に対応する粒界相を仮定した.ただし,256 ×256 ×256のメッシュではメッシュが粗すぎて界面相を正しく評価できていないので,上記計算時間は参考値である.以上の結果を,日本物理学会第69回年次大会で発表した.本研究では,希少金属問題で注目を浴びるNd-Fe-B焼結磁石の内部構造に焦点をあて,中性子小角散乱パターンから,内部の実空間像を導き出す手法を完成させることを目的としている.本年度はこの解析の鍵となる解析ソフトウエアの開発に重点をおいて研究を遂行した.具体的には以下の4つの機能を追加した.a.分解能たたみ込み機能. b. q領域を拡大・縮小して再計算する際,粒子の面取り,界面厚さを自動的に調整する機能,c.最終結果の表示に必要な部分のみのメッシュ作成を行うことによるメモリの節約と計算速度の向上.d. Intelコンパイラへの対応.特に顕著な効果がでたのはメモリの節約であり,3次元FFTを1次元FFTに分割した結果,2048 X 2048 X 2048メッシュの計算において,最大使用メモリを275GBから137GBに半減することができた.その一方で,OpenMPIコンパイラのmpic++をgccとiccでそれぞれ作成し,同一のモデルの計算処理にかかる時間を比較したが,IntelのCPUを積むPCではiccの方が若干速かったが,AMDでは速さがむしろ逆転しており,いずれにせよ,両者で劇的な変化は見られなかった.この点についてはさらに最適化していける余地はあると考えている.また,装置分解能をたたみ込むことができるようになったので,実験によって得られる中性子小角散乱パターンと比較することが可能な,シミュレーションパターンを得ることが可能になった.以上の結果は年度末に得られたものであるが,中間報告の意味で,昨年の12月の時点で得られている結果を中性子科学会年会(札幌)において発表した.中性子小角散乱法は,試料内部に存在する約1nmから約10μmに及ぶ広い空間スケールに渡る構造や構造揺らぎを非破壊的に観測することのできる優れた手法である.ところが,得られるのが逆格子空間の中での構造情報であるため,散乱実験に馴染みのない研究者に対しては,電子顕微鏡写真などの実空間構造情報を同時に示さないと直感的に分かり難い手法であることは否めない.これは,結晶回折データを見て結晶構造を想像するのは現実的には不可能であり,回折データから得られた結晶構造を実空間での結晶構造の図に変換して示すのと事情は同じである.本研究では,中性子小角散乱測定で得られた2次元小角散乱パターンから,散乱体内部の平均構造を実空間像に変換するためのソフトウエアの開発を行ない,実際の中性子小角散乱実験で得られた実データと比較し,内部の平均構造データ(焼結粒サイズの分布,磁区の分布など)を得ることを目的とした.その際,実験で得られる散乱パターンには波動関数の位相情報が含まれないため,実験データから実空間像を直接得ることができない.そのため最初に,実空間でのモデルを構築し,それをフーリエ変換することで得られる2次元小角散乱パターンと実験データを比較するという手法をとった.

また,最初の研究対象として取り上げたNd-Fe-B焼結磁石では,その永久磁石としての性能が,焼結粒のまわりを薄くとりまくNdリッチ相と呼ばれる界面相によって支配されることが知られている.しかし,焼結粒の大きさがμmオーダーであるのに対しこの界面相は数nmと薄く,その界面相を表現するためには,実空間モデルを構築する際のメッシュサイズを細かく取ることが必要になり計算時間が極端に長くなる.ソフトウエアの開発にあたっては,並列化の手法を取り入れて計算時間を短縮し(並列化しない時に比較して最大で3%),実用に耐える初期バージョンとして完成させた.中性子小角散乱法によって得られる2次元散乱パターンから,焼結磁石内部の3次元構造を導き出すための解析ソフトウエアの高度化を行った.実験で得られる散乱パターンには波動関数の位相情報が含まれないため,実験データから実空間像を直接得ることができない.そのため,実空間でのモデルを構築し,それをフーリエ変換することで得られる2次元小角散乱パターンと実験データを比較して構造パラメータを得るという手法をとった.課題は残るものの定性的なシミュレーションが可能な解析ソフトウエアの初期バージョンを完成させた.研究用原子炉JRR-3の再稼働の遅れれに伴ってJ-PARCの中性子小角散乱実験装置の実験時間を確保することが困難になり,中性子小角散乱実験を今年度も行うことができなかった.しかし,中性子長小角散乱の実験データはすでに取得しているので.このことによって,本研究が遂行できなくなることはない.その一方で,解析ソフトウエアの開発は順調に進んでいる.中性子散乱法による物性研究中性子小角散乱実験のためのビームタイムの獲得は引き続き困難で確約されたものではないので,最終年度は解析ソフトウエアの高度化に特化して研究を推進する.本研究の掲げる最終目標は,中性子小角散乱パターンから,内部の実空間像を導き出す手法を完成させることであり,すでに得られている中性子小角散乱実験パターンだけを使っても研究遂行に支障はない.また,本解析手法は,測定対象には依らないので,中性子小角散乱法が有効な広い分野への応用が可能であることから,そこをねらって研究を進めて行く.J-PARCのハドロン事故により,当該年度のビームタイムが極端に減ってしまったため,中性子小角散乱実験を実施することができなかった.また,解析コードの評価に慣れるまで時間がかかり,手間取ってしまったため当初の予定よりも進捗が遅れている.本研究計画では,中性子小角散乱パターンの解析コードの開発が最も重要な鍵となるが,開発要素が多く,見込み違いによるリスクを軽減するために,進捗状況を見ながら開発を進めていくという前年度と同じ戦略を取ったため,剰余金が生じることとなった.時間がかかったものの,解析コードについては不十分なところや不具合の可能性があることろが明確になっているため,次年度早期に解析コードを完成を完成を目指すとともに,すでに測定済みのデータを使って,本解析コードにおより構築された実空間モデルによる小角散乱パターンと実際の測定パターンとの比較を試みる.一方,研究用原子炉JRR-3が長期にわたり停止している影響もあり,J-PARCの中性子小角散乱装置の競争率が3倍近くになっている他,特別枠として重点課題利用(元素戦略プロジェクト<研究拠点形成型>)によるNd-Fe-Bの研究が行われているため,非常に中性子小角散乱実験のビームタイムの確保が難しくなっている.そのため,測定データの収集については,元素戦略プロジェクトとの連携のもとで進めて行きたいと考えている(協力研究者となっている).最終年度のため,ソフトウエアの最終形にもっていくための開発費用と成果発表のための予算として適切に使い切る.本研究計画では,中性子小角散乱パターンの解析コードの開発が最も重要な鍵となるが,開発要素が多く,未知の部分も多く含まれている.
制がん作用を有するサイトカイン誘導物質の基礎的研究

本研究により宿主介在性抗腫瘍物質はサイトカイン誘導物質であることが明らかにされた。高分子物質の研究では、東班員は免疫アジュバント活性を有する物質を合成し、抗腫瘍作用を示すキノニルMDP-66,MDP-LYS(L18),DAC-70などがIL-1,CSFなどのサイトカイン産生を誘導することを明らかにした。海老名班員は多糖体PSKがBCG感作マウスまたはヒトでインターフェロン(IFN)産生を誘導することを見出し、マウス腫瘍系で腫瘍内投与によって強い抗腫瘍作用を示し遠隔移植した腫瘍の退縮もみられ、IFNでもこの作用がみられることから、この効果はIFNおよび他のサイトカインで仲介されていることが示された。片岡班員は高分子ポリマー,Pyrancopolymerをマウスに投与して得られる活性化マクロファージ生成の機作を追究するため、Pyran投与マウスの体液成分を調べ、IFN,CSFおよびグルココルチコイドの上昇を認めた。低分子免疫調節物質の研究で、石塚班員は担癌マウスにベスタチンを投与したとき、抗腫瘍エフェクターとしてNK細胞およびT細胞の活性が増強されることを見出し、15-デオキシスパガリンがIL-2産生ならびにIL-2受容体形成に影響を与え腫瘍免疫増強に作用することを示した。永井班員はアスコフラノンがマクロファージおよび多核白血球の活性化に作用して抗腫瘍効果を示すことを確かめ、西村班員はカデグオマイシンおよびPCAGESがIL-2産生を増強しT細胞の増殖に作用することを認めた。抗腫瘍活性を有するサイトカインの研究で、国元班員は抗腫瘍多糖を担癌動物に投与して血中に検出される腫瘍退縮因子を培養細胞によって産生させ、これを精製した。名取班員はセンチニクバエレクチンによって産生されるTKFの作用機作を調べ、感受性細胞に受容体が夛く、細胞内で分解され細胞毒を示すことを明らかにした。
セキュアなキャンパスネットワークのための能動型マルウェア検出システムに関する研究

大学におけるBYODの実現のため,キャンパスネットワークで観測される通信のみからマルウェアを検出することが求められる.しかしながら,ネットワークで観測されるマルウェアの通信は非常に限定的であり,且つマルウェアは自身の通信を隠蔽する仕組みを有する.そこで本研究では,DNSに対する膨大な数の名前解決要求から存在期間が極端に短い悪性ドメインの判別を実現する.本研究の特徴は,DNSの名前解決要求のみから感染の疑わしい端末を特定できる点,その名前解決の応答を書き換えコールバック先を強制的に変更することでマルウェアに関する能動的な情報収集ができる点にある.本研究は核となる3つの技術,(a)C&Cドメイン検出技術,(b)ドメイン選択技術,(c)マルウェア解析技術から成る.当該年度は「C&Cドメイン検出技術」の確立と,次年度の研究の推進に向けた調査に着手した.C&Cドメイン検出技術は,人為的に生成したドメインと機械的に生成したドメインには,その文字列に明白な違いが現れることに着目し,ドメイン文字列から得られる情報のみから良性・悪性の判別を実現する.その技術の有用性を確認するため,九州工業大学のキャンパスネットワークにおいて実証実験を行った.その結果,98%以上と非常に高い精度で感染端末を検出できることが明らかになった.これは従来手法と比較しても突出した値である.しかしながら,計算時間の点で従来手法に劣っており,次年度に着手する「ドメイン選択技術」により,その大幅な改善を試みる.当該年度は「C&Cドメイン検出技術」の確立と,次年度の研究の推進に向けた調査に着手した.C&Cは存在期間が極端に短い悪性ドメインであるため,ドメインに関する付加的な情報に依存したブラックリストやレピュテーションによる検出は困難である.そこで,良性・悪性の判別にドメイン文字列から得られる情報のみを利用した.その理由は,人為的に生成したドメインと機械的に生成したドメインには,その文字列に明白な違いが現れるためである.具体的なアプローチとして,辞書に基づいてドメイン文字列を意味のある単語群に分割すること,その単語群の占める割合からドメイン文字列のランダム性を評価した.分割に用いた辞書は,日本語,英語,独語,西語,露語など,複数言語を考慮した.特筆すべきは,DGAに関する事前知識を全く必要とせず,ドメイン文字列のみで良性・悪性を判別できる点である.研究成果を取り纏めたものは,論文誌の採録が既に決定している.また,研究会発表では優秀論文賞に加え,マクニカネットワークス賞を授与されるなど,研究者のみならず,セキュリティ対策ソリューションを扱う企業からも賞を授与されるなど有用性を認められている.次年度に予定している「ドメイン選択技術」の実現に向けた調査には既に着手済みである.このように,本研究は,進捗・業績ともに概ね計画通りである.ネットワークにおけるDNSの名前解決要求は膨大であるため,ドメインの文字列解析によるC&Cドメイン検出技術では多くの計算時間を要する.それを補助するため,次年度は良性・悪性を判別すべきドメインを選定する「ドメイン選択技術」を確立する.DGAではコールバック通信先のドメインの変更に伴い,DNSの名前解決において幾つかのNXDOMAIN応答が発生することが知られている.ここで,NXDOMAIN応答はドメインが存在せず名前解決に失敗したことを意味する.この知見に基づき,NXDOMAIN応答を返した名前解決のみに着目することで,良性・悪性を判別するドメインの数を大きく絞り込む.これまでの調査で,NXDOMAIN応答はそれ自身で原因が特定できるもの,それ以前の名前解決を参照することで原因が特定できるもの,原因の特定が困難なものに分類できることが明らかになった.具体的なアプローチは,類似性に基づいて原因が明確なNXDOMAIN応答を除外する仕組みを検討する.次いで,原因の不明なNXDOMAIN応答に対して,ドメインの良性・悪性を判定する.この結果を保持することで,これ以降に発生する同様のNXDOMAIN応答を除外することが可能となる.「マルウェア解析技術」が実現する感染が疑わしい端末についての能動的な情報収集は,他に類を見ない先進的な試みである.十分な研究期間を確保するため,その研究開発には,次年度後期から着手することを予定している.大学におけるBYODの実現のため,キャンパスネットワークで観測される通信のみからマルウェアを検出することが求められる.しかしながら,ネットワークで観測されるマルウェアの通信は非常に限定的であり,且つマルウェアは自身の通信を隠蔽する仕組みを有する.そこで本研究では,DNSに対する膨大な数の名前解決要求から存在期間が極端に短い悪性ドメインの判別を実現する.本研究の特徴は,DNSの名前解決要求のみから感染の疑わしい端末を特定できる点,その名前解決の応答を書き換えコールバック先を強制的に変更することでマルウェアに関する能動的な情報収集ができる点にある.本研究は核となる3つの技術,(a)C&Cドメイン検出技術,(b)ドメイン選択技術,(c)マルウェア解析技術から成る.当該年度は「C&Cドメイン検出技術」の確立と,次年度の研究の推進に向けた調査に着手した.C&Cドメイン検出技術は,人為的に生成したドメインと機械的に生成したドメインには,その文字列に明白な違いが現れることに着目し,ドメイン文字列から得られる情報のみから良性・悪性の判別を実現する.その技術の有用性を確認するため,九州工業大学のキャンパスネットワークにおいて実証実験を行った.その結果,98%以上と非常に高い精度で感染端末を検出できることが明らかになった.

これは従来手法と比較しても突出した値である.しかしながら,計算時間の点で従来手法に劣っており,次年度に着手する「ドメイン選択技術」により,その大幅な改善を試みる.当該年度は「C&Cドメイン検出技術」の確立と,次年度の研究の推進に向けた調査に着手した.C&Cは存在期間が極端に短い悪性ドメインであるため,ドメインに関する付加的な情報に依存したブラックリストやレピュテーションによる検出は困難である.そこで,良性・悪性の判別にドメイン文字列から得られる情報のみを利用した.その理由は,人為的に生成したドメインと機械的に生成したドメインには,その文字列に明白な違いが現れるためである.具体的なアプローチとして,辞書に基づいてドメイン文字列を意味のある単語群に分割すること,その単語群の占める割合からドメイン文字列のランダム性を評価した.分割に用いた辞書は,日本語,英語,独語,西語,露語など,複数言語を考慮した.特筆すべきは,DGAに関する事前知識を全く必要とせず,ドメイン文字列のみで良性・悪性を判別できる点である.研究成果を取り纏めたものは,論文誌の採録が既に決定している.また,研究会発表では優秀論文賞に加え,マクニカネットワークス賞を授与されるなど,研究者のみならず,セキュリティ対策ソリューションを扱う企業からも賞を授与されるなど有用性を認められている.次年度に予定している「ドメイン選択技術」の実現に向けた調査には既に着手済みである.このように,本研究は,進捗・業績ともに概ね計画通りである.ネットワークにおけるDNSの名前解決要求は膨大であるため,ドメインの文字列解析によるC&Cドメイン検出技術では多くの計算時間を要する.それを補助するため,次年度は良性・悪性を判別すべきドメインを選定する「ドメイン選択技術」を確立する.DGAではコールバック通信先のドメインの変更に伴い,DNSの名前解決において幾つかのNXDOMAIN応答が発生することが知られている.ここで,NXDOMAIN応答はドメインが存在せず名前解決に失敗したことを意味する.この知見に基づき,NXDOMAIN応答を返した名前解決のみに着目することで,良性・悪性を判別するドメインの数を大きく絞り込む.これまでの調査で,NXDOMAIN応答はそれ自身で原因が特定できるもの,それ以前の名前解決を参照することで原因が特定できるもの,原因の特定が困難なものに分類できることが明らかになった.具体的なアプローチは,類似性に基づいて原因が明確なNXDOMAIN応答を除外する仕組みを検討する.次いで,原因の不明なNXDOMAIN応答に対して,ドメインの良性・悪性を判定する.この結果を保持することで,これ以降に発生する同様のNXDOMAIN応答を除外することが可能となる.「マルウェア解析技術」が実現する感染が疑わしい端末についての能動的な情報収集は,他に類を見ない先進的な試みである.十分な研究期間を確保するため,その研究開発には,次年度後期から着手することを予定している.
bcl-2蛋白を介する細胞内アポトーシス制御機構の解析

1. Bcl-2蛋白の発現によるアポトーシスの抑制ヒトT細胞白血病株化細胞CCRF-CEM、B細胞リンパ腫株化細胞MCB-1及びマウス培養細胞WEHI-164、2AD4にbcl-2をトランスフェクトし種々の因子で細胞死を誘導、bcl-2のアポトーシス抑制効果について検討した。細胞死抑制とbcl-2の発現量に相関を認めたのはH_2O_2、デキサメサゾンによるT細胞の細胞死誘導及び抗IgM抗体によるB細胞の細胞死透導などであったがH_2O_2に於ける相関は後二者に比べ著明であった。A23187、TNF-αによる細胞死では抑制効果に有意差は見られず、誘導因子によりbcl-2のアポトーシス抑制効果に多様性がみられた。2.アポトーシス早期の細胞内変化とBcl-2蛋白の発現に関する検索蛍光色素を用いた細胞内活性酸素及びミトコンドリア膜電位の検索ではbcl-2蛋白発現量と細胞死抑制効果に相関性が認められたMBC-1においてH_2O_2による細胞死でbcl-2トランスフェクタントに有意の差はみられなかった。一方T細胞CEM-C7のH_2O_2による細胞死誘導ではトランスフェクタントに活性酸素の産生抑制がみられたがその程度はBcl-2蛋白の発現量には相関しなかった。CEM-C7に対するデキサメサゾン、MBC-1に対する抗IgM抗体の細胞死誘導では誘導早期に細胞内活性酸素、ミトコンドリア膜透過電位ともにトランスフェクタントで有意差を認めなかった。以上よりBcl-2蛋白のアポトーシス抑制は細胞死誘導の早期に於いて活性酸素抑制を通じて作用している可能性が示唆された。1.Bcl-2蛋白の発現とレドックス誘発アポトーシスの相関性に関する検討本年度はヒトT細胞白血病株化細胞CCRF-CEM、B細胞リンパ腫株化細胞MBC-1及びマウス培養細胞WEHI-164、2AD4にbcl-2をトランスフェクトし各々の細胞死誘導因子で細胞死を誘導、bcl-2のアポトーシス抑制効果について検討した。WEHI-164、2AD4にbcl-2蛋白発現量の差を認めたサブクローンが得られたため、各々のアポトーシス誘導に与える影響を解析した。TNF-αによるアポトーシス誘導時には両者ともbcl-2発現量に関係なく細胞死が誘導された。そこでH_2O_2、A23187で細胞死の誘導をかけたところH_2O_2についてはTNF高感受性の2AD4細胞でbcl-2蛋白によってアポトーシスが抑制された。しかもこの抑制効果はbcl-2蛋白の発現量とよく相関した。一方WEHI-164細胞ではアポトーシスの抑制効果は観察されなかった。A23187によるアポトーシス誘導では差は見られなかった。2.細胞内情報伝達とBcl-2蛋白の発現に関する検索IL-3依存性32D.3細胞を用いたトランスフェクタションではIL-3非存在下で誘導される細胞死に対してserine/threonin特異的Raf-1kinase、bcl-2がどのような効果を示すか検討した。単独のトランスフェクタント細胞ではbcl-2のみにアポトーシス抵抗性が見られたが更にRaf-1kinaseを導入することによって相乗的な抵抗性を示した。3.Bcl-2蛋白の発現ベクターの作成これまでのところpM5neo及びSRαを検討しているがベクターそのものの影響がでるものもあり今後の課題が多い。1.Bcl-2蛋白の発現によるアポトーシスの抑制ヒトT細胞白血病株化細胞CEM-C7及びB細胞リンパ腫株化細胞MBC-1のbd-

2トランスフェクタントを用い種々の細胞死誘導因子に対するbcl-2のアポトーシス抑制効果について検討した。H_2O_2による細胞死誘導に於いてはbd-2蛋白発現量に相関してアポトーシス抵抗性を認めたがBリンパ腫由来MBC-1でより相関性が高かった。デキサメサゾンによるT細胞の細胞死誘導でもbd-2トランスフェクタントで抵抗性を示したがbcl-2蛋白発現量との相関性は明らかでなかった。同様に抗IgM抗体によるB細胞の細胞死誘導でもbd一2のアポトーシス抑制効果は認められたが発現量に相関性はなく、細胞、誘導因子によりbd-2のアポトーシス抑制効果に多様性がみられた。Bcl-2蛋白は細胞死の細胞内シグナル伝達経路に複雑に関与すると考えられた。2.細胞内レドックス環境、小器官安定性とBcl-2蛋白の発現に関する検索蛍光色素を用いた細胞内活性酸素及びミトコンドリア膜透過電位の検索ではbd-2蛋白発現量と細胞死抑制効果に相関性が認められたMBC-1においてH_2O_2による細胞死でbcl-2トランスフェクタントに有意の差はみられなかった。一方T細胞CEM-C7のH_2O_2による細胞死誘導ではトランスフェクタントに活性酸素の産生抑制がみられたがその程度はBd-2蛋白の発現量には相関しなかった。CEM-C7に対するデキサメサゾン、MBC-1に対する抗IgM抗体の細胞死誘導では誘導早期に細胞内活性酸素、ミトコンドリア膜透過電位ともにトランスフェクタントで有意差を認めなかった。以上よりBcl-2蛋白のアポトーシス抑制は細胞死誘導の早期に於いて活性酸素抑制を通じて作用している可能性が示唆された。
聖職禄希望者名簿とレットル・コミュ-ヌにもとづく中世末期教会構造の研究

本研究の目的は、「聖職禄希望者名簿」と「レットル・コミュ-ヌ」という二つの史料を用いて、ウルバヌスV世在位期を中心とする西欧中世末期の教会をめぐる人間構造を明らかにしようとするもので,今年度の研究実績の概要は次の通りである。(1)ウルバヌスV世の在位第一年目に焦点をあてて研究した。刊本史料としては,Institut historigue belge de RomeからAnalecta VaticanoーBelgicaの一冊として刊行されている「聖職禄希望者名簿」を利用した。この史料が集録している人的素材は,かつてのカンブレ、リエ-ジュ,テルアンヌ,トゥ-ルネ司教区を出身地とする聖職禄希望者か,あるいはそれらの司教区に存在する聖職禄の希望者で,この史料的制約から,研究対象の地理的重心は上記4司教区におかれた。(2)ウルバヌスV世在位第一年目には,上記史料にもとづけば,1100名以上が聖職禄希望者名簿に名を連らね,彼らの希望が教皇庁によって受理されている。聖職禄の希望は,それを希望する本人から提出される場合よりも,聖界有力者,俗界有力者,特定の団体(とくに大学)を仲介として提出される場合の方が一般的であることが明らかになった。(3)聖界の仲介者としては枢機卿,司教が大きな部分を占める。そして彼らに仲介された聖職禄希望者は,彼らのfamiliarisであることがしばしばあること,また,俗界の仲介者としては王とその一族,あるいは顕職にある者が多く,彼らが仲介する聖職禄希望者も,彼らと縁戚関係にある者や彼らに仕える者が多いことが明きらかになった。(4)今後は聖職禄希望者の経歴(学歴,教会的経歴など)を分析し,併せて,「レットル・コミュ-ヌ」の記述と希望聖職禄との照合を行なう。また対象とする時代をウルバヌスV世期に限定せず若干拡大するなどし,より詳細な教会の人的構造の解明に向かう作業を行なう。
西ドイツ農業構造改革における促進要因と阻害要因に関する研究

西ドイツ農業の構造改革は日本よりはるかに先行している。(1)農家数が急激に減少し、経営規模が拡大している、(2)農家の半数が専業農家、残り半数が安定兼業農家に分かれ、異なった機能を果たしている(前者は農産物販売額の8割を占め、国民の食料供給を、後者は地域社会の安定化要因の役割を果たしている)、(3)食料自給を達成し、過剰問題が農政の中心課題となっている。このような構造改革の促進には、(1)工業界の農業観、(2)農村整備事業、(3)農協の再編成などの要因が貢献した。しかし、食料過剰問題が農政の中心課題となり、環境保全、景観保全が国民の重大関心となった現在は、構造改革のテンポにブレ-キをかける必要性が認識されてきた。とくに生産条件の劣等な中山間地域は、構造改革の推進原理である市場経済原理にまかせれば、生産条件の優等な平坦地域との競争に敗北し、農業、農村が荒廃し、環境、景観が劣化する恐れがある。そこで構造改革のテンポにブレ-キをかけるべく、市場経済外の手法が農業政策に取り入れられることになった。一方では中山間地域の農家に対する手厚い保護施策であり(定住化を高めるような「農家年金」など)、他方で平坦地域の農業に対する「粗放化政策」である(減農薬、減肥料、減輸入飼料など)。このような構造改革の「阻害」には(4)消費者の農業観、(5)地域分権的経済思考、(6)農民家族経営の理念、(7)環境問題などが貢献した。西ドイツ農業は、成熟した農業にふさわしい構造改革の新しい段階を迎えている。
遷移全属錯体を用いるケイ素ー炭素二重結合化学種の生成と反応

1ーメシチルー3ーフェニルー1、2ービス(トリメチルシリル)ー1ーシラシクロプロペンとテトラキス(トリエチルホスフィン)ニッケルとの等量反応を行うことによってニッケラシラシクロブテン(1__)を大量に合成する手法を確立した。錯体1はケイ素とニッケルを同一四員環内に含む構造を有し、構造化学および合成化学の両分野において重要な化合物である。得られた錯体1__の化学的挙動を明らかにする目的で種々の反応試剤との反応を行い1__の構造に特徴的な結果を得た。特に熱及び光反応を行うと錯体1__はシレンー遷移金属錯体の一種であるシラプロパジエンーニッケル錯体にほぼ定量的に変換することを見い出した。生成したシラプロパジエンーニッケル錯体は速やかにさらなる異性化をおこし、メシチル基のCーH結合のニッケルによる活性化とニッケルの脱離によってベンゾジシラシクロヘキセン誘導体に変化した。このためシラプロパジエンーニッケル錯体の単離には致らなかったが、この異性化反応についてさらに詳しい知見を得るために2ーフェニルエチニルー2ー(0ートリル)ヘキサメチルトリシラン(2__)を合成し、2__のニッケル触媒反応によってシラプロパジエンを発生させその熱的挙動を検討したところ、この反応は温度依存性が強く220°Cでは1__の異性化と同様にトリル基のCーH結合活性化をおこしたが、260°Cではシリレン錯体経由のトリメチルシリル基のCーH結合活性化が見られた。又、フェニルエチニルポリシランの触媒反応として鉄、ルテニウム触媒下での反応を行ったところ、主生成物としてシリレンー錯体経由の生成物が確認され、さらにこのシリレン錯体中間体をヒドロシランによって捕捉することに成功した。以上、シラシクロプロペン、フェニルエチニルポリシランと遷移金属錯体との反応によって、メタラシラシクロブテン、シレン錯体、シリレン錯体の生成に成功し、重要な知見を得た。ベンゼンあるいはトルエン中,1ーメシチルー1,2ービス(トリメチルシリル)ー3ーフェニルー1ーシラシクロプロペン(1)とテトラキス(トリエチルホスフィン)ニッケル(0)との化学量論反応を行ない,2ーメシチルー4ーフェニルー1,1ービス(トリエチルホスフィン)ー2,3ービス(トリメチルシリル)ー1ーニッケラー2ーシラシクロブトー3ーエン(2)を初めて合成した.またいくらかの化学的性質を明らかにした.すなわち,トルエン中,ニッケル錯体(2)をフェニル(トリメチルシリル)アセチレンとトルエンの沸点に加熱すると,2つの生成物が高収率で得られた. 1つは(2)とアセチレンの直接の反応から生じた1ーメシチルー3,4ージフェニルー1,2,5ートリス(トリメチルシリル)シロールであり,他はニッケル錯体(2)がケイ素ー炭素二重結合化学種,シラプロパジエンーニッケル錯体に異性化し,このものがアセチレンと〔2+2〕の環化付加により生じた1ーメシチルー3ーフェニルー4ー〔フェニル(トリメチルシリル)メチレン〕ー2ートリメチルシリルー1ーシラシクロブトー2ーエン(3)である.

トルエン中,(2)を単独で加熱すると,(2)がシラプロパジエンーニッケル錯体中間体に異性化し,ついでニッケルによるメシチル上のメチル基のCーH結合が活性化され,その結果環化が起り,2つの異性体,5,6ーベンゾー1,3ージシラシクロヘキセン誘導体(4aおよび4b)を収率よく与えた.一方,2ーメシチルー2ー(フェニルエチニル)ヘキサメチルトリシラン(5)とアセチレンとのニッケル錯体存在下での反応は化合物(3)収率よく得られた.また,化合物(5)とニッケル錯体との同様の反応は4aおよび4bを与えた.またこれらの反応では,シラプロパジェンーニッケル錯体が反応の中間体として生成することを明らかにした.本年度は,シラシクロプロペンおよびエチニルポリシラン類と種々の遷移金属錯体との反応を行ない,メタラシラシクロブテンおよびシラプロパジエンー遷移金属錯体の挙動を明らかにする.フェニルエチニルポリシランのニッケル錯体触媒反応、特に2ーメシチルー2ーフェニルエチニルヘキサメチルトリシラン(1)のニッケル触媒によるシレンへの異性化とその後のメシチル基のCーH活性化反応についての知見を得る目的で2ーフェニルエチニルー2ー(Oートリル)ヘキサメチルトリシラン(2)を合成し、そのニッケル触媒反応を行った。フェニルトリメチルシリルアセチレン(3)を捕捉剤として添加して200°Cで反応を行いシラプロパジエンの発生を確認した。次に3の不存在下で反応を行ったところその反応は温度によって大きな影響をうけることがわかった。すなわち、200°Cでは2のケイ素上の一つのトリメチルシリル基がエチニル上のフェニル基と入れかわったトリメチルシリルエチニルジシラン(4)が、220°Cでは4とともにトリル基のCーH結合の活性化による生成物であるベンゾジシラシクロヘキセン誘導体(5)が、260°Cでは5は全く生成せず4とともにトリメチルシリル基のCーH結合が活性化されて得られたと考えられるジシラシクロペンテン誘導体(6)が得られた。4、5、6の生成物はすべてシラプロパジエンからの異性化と考えられるが、6はシラプロパジエンがさらにシリレン錯体に異性化し、つにでCーH結合のニッケルによる活性化がおこったと考えるのが最も妥当であり、全く新しい形成の反応である。次に、1、2の鉄およびルテニウム触媒反応を行った。1又は2をジクロロビス(トリフェニルホスフィン)鉄又はルテニウム触媒存在下200°Cに加熱すると6が主生成物として得られた。6は前述のニッケル触媒反応の際と同様にシリレン錯体からの生成物と考えられるのが、このことを確める目的でヒドロシラン存在下での反応を行い相当するシリレンを捕捉することに成功した。以上、シラプロパジエン錯体シリレン錯体の新しい知見が得られた。
胃癌における刷り込み遺伝子の発現異常

【目的】胃癌の発生におけるゲノム刷り込み現象の異常を明らかにすることである。今回、34症例の胃癌について、正常胃組織と胃癌組織から抽出したゲノムDNAとmRNAを用いて、IGF2,H19,IGF2R, p73,NOEYのloss of heterozygosity(LOH)とloss of imprinting(LOI)の解析を行った。、【方法】1.IGF2,H19,p73,NOEY遺伝子の検索:(1)ゲノムDNAの各々のpolymorphismを含む領域をPCRで増幅し、それぞれApaI, RsaI, StyI, HhaI制限酵素を作用させ、アガロース電気泳動後正常組織と癌組織とのパターンを比較してLOHの有無を判定した(PCR-RFLP)。(2)これらの遺伝子のcDNAに対し上記ゲノムと同じPCR-RFLPを行う。即ちmRNAを逆転写酵素により変換し、ゲノムで用いたPCR-RFLPの場合と同じ領域をPCRで増幅し、同じ制限酵素を作用させ、正常組織と癌組織の電気泳動後の切断パターンを比較してLOIの有無を判定した。2.IGF2R遺伝子の検索:(1)ゲノムDNAのIGF2R遺伝子に存在するACCAの4塩基多型を含む領域をPCRで増幅し、ポリアクリルアミド電気泳動後正常組織と癌組織とのパターンを比較してLOHの有無を判定した。(2)この遺伝子のcDNAに対しゲノムで用いたのと同じ領域をPCRで増幅し、ポリアクリルアミド電気泳動後正常組織と癌組織とのパターンを比較してLOIの有無を判定した。【結果】IGF2遺伝子:ゲノムDNAがheterozygosityを示す症例(informative case)は17例(50%)で、このうち5例(29%)はLOHを示した。ゲノム刷り込み現象はなかった。H19遺伝子:32症例中informative caseは18例(56%)で、このうち6例(33%)はLOHを示した。1例にゲノム刷り込み現象がみられ、LOIの現象が起こっていた。IGF2R遺伝子:informative caseは18例(53%)で、このうち5例(28%)はLOHを示した。p73遺伝子:informative caseは9例(26%)であったが、LOH、ゲノム刷り込み現象はなかった。NOEY遺伝子:17症例について検索したがいずれの症例もhomozygosity(non-informative case)であった。【考察】IGF2やH19遺伝子は染色体11p15領域に位置し、この染色体欠失がWilms腫瘍、肺癌などに高頻度に報告されていることから、これらの遺伝子のLOHが胃癌の進展にも意義があると思われる。IGF2Rは癌抑制遺伝子であることを考えるとこのLOHが胃癌の発生にある程度関与しているといえる。p73は肺癌に、NOEYは乳癌で多くの変異が報告されているが、胃癌では確認されず、臓器特異的ゲノム刷り込み変異があることが考えられる。今回、ゲノム刷り込み現象は少なくこの変異が胃癌に直接関与しているとは言い難い。【目的】胃癌の発生におけるインプリンティング(刷り込み)遺伝子IGF2,H19,TSSC3,NOEY2,p73,IGF2Rのインプリンティング異常による異常発現の有無を明らかにすることである。今年度はヒト胃癌組織とそれに対応する非癌組織各14例におけるp73,IGF2,NOEY2のloss of heterozygosity(LOH)とloss of imprinting(LOI)の解析を行った。【方法】癌および非癌組織から抽出したゲノムDNAとtotal RNAを用いて、p73,IGF2,NOEY2について以下の事項を検索した。1.PCR-RFLP法によるLOHの検索:ゲノムDNAのp73のexon2領域、IGF2のexon9領域、NOEY2のexon2領域のそれぞれのpolymorphismを含む領域をPCRで増幅し、それぞれStyI,ApaI,HhaI制限酵素を作用させ、アガロース電気泳動後、癌と非癌組織のパターンを比較して、LOHの有無を判定した。2.LOIの検索:これらの遺伝子のcDNAに対し上記ゲノムと同じPCR-RFLP法を行う。即ちtotal RNAを逆転写酵素により変換し、ゲノムで用いたPCR-RFLP法の場合と同じ領域をPCRで増幅し、同じ制限酵素を作用させ、癌と非癌組織の電気泳動後の切断パターンを比較して、LOIの有無を判定した。【結果】p73遺伝子:ゲノムDNAがheterozygosityを示す症例(informative case)は4例、それ以外はhomozygosity (non-informative case)であった。Informative case 4例はLOHを示さなかったが、4例ともインプリンティングを示し、LOIはなかった。IGF2遺伝子:ゲノムDNAがheterozygosityを示す症例(informative case)は4例、それ以外はhomozygosity (non-informative case)であった。Informative case 4例のうち1例はLOHを示した。またinformative case 4例のうち1例がインプリンティングを示したが、LOIはなかった。NOEY2遺伝子:2症例について検索したがいずれの症例もhomozygosity (non-informative case)であった。【考察】p73遺伝子は胃組織においてインプリンティングを示すことが明らかになった。

しかし、胃癌においてはLOHやLOIはなく、癌の発生において明らかな関与はなかった。IGF2遺伝子は、胃組織においてはインプリンティングを示す症例と示さない症例があることが明らかになったが、その症例にはLOIはなかった。しかし、LOHが1例(25%)にあり、癌の発生において何らかの関与があることが示唆された。NOEY2遺伝子に関しては、2症例ともnon-informative caseでありさらに解析を加える。【目的】胃癌の発生におけるゲノム刷り込み現象の異常を明らかにすることである。今回、34症例の胃癌について、正常胃組織と胃癌組織から抽出したゲノムDNAとmRNAを用いて、IGF2,H19,IGF2R, p73,NOEYのloss of heterozygosity(LOH)とloss of imprinting(LOI)の解析を行った。、【方法】1.IGF2,H19,p73,NOEY遺伝子の検索:(1)ゲノムDNAの各々のpolymorphismを含む領域をPCRで増幅し、それぞれApaI, RsaI, StyI, HhaI制限酵素を作用させ、アガロース電気泳動後正常組織と癌組織とのパターンを比較してLOHの有無を判定した(PCR-RFLP)。(2)これらの遺伝子のcDNAに対し上記ゲノムと同じPCR-RFLPを行う。即ちmRNAを逆転写酵素により変換し、ゲノムで用いたPCR-RFLPの場合と同じ領域をPCRで増幅し、同じ制限酵素を作用させ、正常組織と癌組織の電気泳動後の切断パターンを比較してLOIの有無を判定した。2.IGF2R遺伝子の検索:(1)ゲノムDNAのIGF2R遺伝子に存在するACCAの4塩基多型を含む領域をPCRで増幅し、ポリアクリルアミド電気泳動後正常組織と癌組織とのパターンを比較してLOHの有無を判定した。(2)この遺伝子のcDNAに対しゲノムで用いたのと同じ領域をPCRで増幅し、ポリアクリルアミド電気泳動後正常組織と癌組織とのパターンを比較してLOIの有無を判定した。【結果】IGF2遺伝子:ゲノムDNAがheterozygosityを示す症例(informative case)は17例(50%)で、このうち5例(29%)はLOHを示した。ゲノム刷り込み現象はなかった。H19遺伝子:32症例中informative caseは18例(56%)で、このうち6例(33%)はLOHを示した。1例にゲノム刷り込み現象がみられ、LOIの現象が起こっていた。IGF2R遺伝子:informative caseは18例(53%)で、このうち5例(28%)はLOHを示した。p73遺伝子:informative caseは9例(26%)であったが、LOH、ゲノム刷り込み現象はなかった。NOEY
トランスジェニックマウスを用いた特発性間質性肺炎の発症機構とその制御に関する研究

ヒト特発性間質性肺炎の中心的メディエーターは、THF-αと考えられている。肺にTNF-αを特異的に高発現するSPC-TNF-αトランスジェニックマウスを用い、TNF-αによって誘導されるサイトカインネットワークの活性化と、特発性間質性肺炎発症との関連を、分子生物学的に解明することを目的とした。更に、このマウスモデルを用いて、ヒト特発性間質性肺炎の予防及び治療法の検討を行った。本年は最終年度であるので2年間の研究成果について記述する。1) SPC-TNF-αトランスジェニックマウスは、生後一ヶ月がら、進行性の間質性肺炎を発症した。肺の組織学的変化を経時的に解析すると、(1)リンパ球が間質へ浸潤する第1期、(2)マクロファージの浸潤が加わる第2期、(3)肺胞上皮細胞の増殖と肺胞腔内へのマクロファージの浸潤を伴う第3期、の3つの病期に分類することができた。2)上記3つのステージを、サイトカインネットワークの活性化について解析した。第1期では、TNF-αの恒常的高発現に続いて、IL-6及びIL-lβの発現が亢進し、第2期から第3期にかけてはIL-6の発現亢進が著しかった。したがって、間質性肺炎の進展には、TNF-αとIL-6が深く関与していると考えられる。3)緑茶はTNF-αの遺伝子発現とTNF-αの遊離を抑制することを見いだしている。間質性肺炎の予防を目的として、SPC-TNF-αトランスジェニックマウスに緑茶抽出物を投与した。0.1%緑茶抽出物を4ヶ月間マウスに投与すると、肺でのTNF-αの産生は約30%抑制された。現在、緑茶による間質性肺炎の抑制機構を解明するため、組織学的解析を行っている。発症の予測が難しいヒト間質性肺炎に対して、緑茶のようにTNF-αの産生抑制作用を持ちながら毒性のない化合物を投与することは、ヒト間質性肺炎の新しい予防法にな杢と考える。ヒト特発性間質性肺炎の発症には、TNF-αをはじめとする炎症性サイトカインが関与していると考えられている。本研究は、TNF-αを肺に特異的に高発現するSPC-TNF-αトランスジェニックマウスを用いて、特発性間質性肺炎の発症とTNF-αによって誘導されるサイトカインネットワークとの関連を、分子生物学的に解明することを目的とする。以下本年度の研究成果について記述する。1)SPC-TNF-αトランスジェニックマウスは、生後早期から、進行性の間質性肺炎を発症した。肺に生じる組織学的変化を経時的に解析することにより、間質性肺炎の炎症を3つのステージに分類した。即ち、第1期はリンパ球が間質へ浸潤する。第2期はマクロファージの浸潤が加わる。第3期は肺胞上皮細胞の増殖と肺胞腔内へのマクロファージの浸潤が生じる。線維化の程度は第3期においても経度であった。従って、このトランスジェニックマウスは、間質性肺炎の比較的早期の段階を反映するモデルである。2)上記3つのステージを、次にサイトカインネットワークの立場から解析した。第1期では、TNF-αの恒常的高発現に続いて、更に、IL-1β及びIL-6が高発現しており、第2期から第3期にかけてはIL-6が高発現していた。したがって、間質性肺炎の初期変化にはTNF-αとIL-6が深く関与していると考えられる。一方、TGF-β、PDGFの産生は第3期においても低下していた。以上の結果をヒト間質性肺炎と比較すると、線維化に関わるサイトカインの関与が明かでないと推測された。3)SPC-TNF-αトランスジェニックマウスに緑茶抽出物を投与した。緑茶はTNF-αの遺伝子発現とTNF-αの遊離を抑制する。緑茶飲用による間質性肺炎の抑制およびサイトカインネットワークの抑制と組織変化の減少を指標に、間質性肺炎の新しい治療法および予防の検討を進めている。

したがって、間質性肺炎の進展には、TNF-αとIL-6が深く関与していると考えられる。3)緑茶はTNF-αの遺伝子発現とTNF-αの遊離を抑制することを見いだしている。間質性肺炎の予防を目的として、SPC-TNF-αトランスジェニックマウスに緑茶抽出物を投与した。0.1%緑茶抽出物を4ヶ月間マウスに投与すると、肺でのTNF-αの産生は約30%抑制された。現在、緑茶による間質性肺炎の抑制機構を解明するため、組織学的解析を行っている。発症の予測が難しいヒト間質性肺炎に対して、緑茶のようにTNF-αの産生抑制作用を持ちながら毒性のない化合物を投与することは、ヒト間質性肺炎の新しい予防法にな杢と考える。