hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
地域情報化におけるCATVのマルチメディア機能の比較研究

現在ケーブルテレビは,他チャンネル・双方向・光ファイバーといった最新の技術に注目が集まるとともに,双方向機能を活用した新しいサービスの提供の活発化などにより,マルチメディア機能を活用した新たなメディアへ変貌しようとしている.高速大容量及び双方向というCATVのネットワークを活用して,インターネット接続サービス,CATV電話サービスという様々なサービスが開始されている.本研究では,現代の最先端のCATVインフラ実験の現況を調査した.「NTTマルチメディア通信共同利用実験」に参加している,マイテレビ(立川),スーパーネットワークユ-(浦安),シ-エ-ティーヴィ横須賀(横須賀)の実験.また,東京都が主体となって行っている「臨界副都心マルチメディア実験」さらに,インターネット接続サービスを最初に開始した武蔵野三鷹ケーブルテレビの実情を調査した.さらに,首都圏を中心にした人口集積地でのCATVの動きとは対照的に,農村部でも,都市での市場原理に従った動きとは別の事情からCATVのマルチメディア機能が求められている.大分県のCATVのネットワーク化構想と大山町のCATVに典型的に現れている.それは九州を事例に述べれば,(1)自治体の5割以上が過疎地であるという過疎の問題,(2)大都市への人口移動による地方中小都市の地盤低下の問題,であり,(1)については過疎化の進展が生活基盤施設の整備を悪化させ,それによる過疎化の進展という悪循環が起こり,その解決策としてCATVなどのマルチメディア機能を活用した双方向情報システムが農村部でも求められている.マルチメディア社会における中核的な社会的基盤(Infrastructure)として期待されているCATVであるが,その可能性と残されている課題について考察した.96年度は、CATVにおける双方向通信機能を活用したマルチメディア利用の実態について資料収集し、そのケーススタディを実施した。また、学生を対象として、若者の情報観及びマルチメディア観についてアンケート調査を実施した。【ケーススタディ】1993年末に郵政省が打ち出したCATVの規制緩和策により、新たな多様なサービスを提供する都市型双方向サービスである「フルサービス・ネット」が展開されようとしている。CATVは、地域社会の情報通信基盤として、また、高度情報化社会の中核的メディアとしてその機能を発揮しうるかを、都市部のCATVと過疎地・農村部のCATVを通して、検証した。都市部については、NTTとの「マルチメディア通信の共同利用実験」を行っている、立川、浦安、横須賀の事例について検証した。また、過疎地・農村部のCATVとしては大分県大山町のOYTを取り上げ検証した。【意識調査】情報観について学生意識調査を実施した。情報格差については、東京都の格差が〈広がった〉は40.3%、〈縮まった〉は35.8%となり、二分されている。情報格差の要因としては、「東京に情報が集中している」(76.0%)、「チャンネルが少ない」(65.7%)が上位を占める結果が得られた。97年度に於いては、都市部と過疎地・農村部の典型的CATVにおいて、利用者側からの比較調査を実施する予定である。現在ケーブルテレビは,他チャンネル・双方向・光ファイバーといった最新の技術に注目が集まるとともに,双方向機能を活用した新しいサービスの提供の活発化などにより,マルチメディア機能を活用した新たなメディアへ変貌しようとしている.高速大容量及び双方向というCATVのネットワークを活用して,インターネット接続サービス,CATV電話サービスという様々なサービスが開始されている.本研究では,現代の最先端のCATVインフラ実験の現況を調査した.「NTTマルチメディア通信共同利用実験」に参加している,マイテレビ(立川),スーパーネットワークユ-(浦安),シ-エ-ティーヴィ横須賀(横須賀)の実験.また,東京都が主体となって行っている「臨界副都心マルチメディア実験」さらに,インターネット接続サービスを最初に開始した武蔵野三鷹ケーブルテレビの実情を調査した.さらに,首都圏を中心にした人口集積地でのCATVの動きとは対照的に,農村部でも,都市での市場原理に従った動きとは別の事情からCATVのマルチメディア機能が求められている.大分県のCATVのネットワーク化構想と大山町のCATVに典型的に現れている.それは九州を事例に述べれば,(1)自治体の5割以上が過疎地であるという過疎の問題,(2)大都市への人口移動による地方中小都市の地盤低下の問題,であり,(1)については過疎化の進展が生活基盤施設の整備を悪化させ,それによる過疎化の進展という悪循環が起こり,その解決策としてCATVなどのマルチメディア機能を活用した双方向情報システムが農村部でも求められている.マルチメディア社会における中核的な社会的基盤(Infrastructure)として期待されているCATVであるが,その可能性と残されている課題について考察した.
ヘリコバクター・ピロリcagA遺伝子群の多型性cサイトカイン誘導能との関連

Helicobacter pyloriの病原因子として、一部の株が保有するcag pathogenicity islalld(cag PAI)による宿主胃粘膜上皮細胞からの炎症性ケモカインinterleukin-8(IL-8)誘導能が注目されている。これまで福岡大学病院臨床検査部で得られた臨床分離株における検討で、胃癌細胞株(AGS)からのIL-8誘導能はcagA陽性株と陰性株では20倍以上の差が認められた。一方、分離株の空胞化毒素活性の有無とIL-8誘導能との間には一定の相関を認めなかった。また、cagA陽性群の中でも最大で約5倍のIL-8誘導能の差異を認めた。以上の株についてさらに細かく検討すると、cagA陰性株ではcagIの全部分およびcagIIの大部分が欠落していた。cagA陽性群の中でIL-8誘導能の低い株は、cagIの部分的な欠落が認められた。IL-8誘導能の低い株は全て胃癌や胃十二指腸潰瘍病変を有しないnon-ulcerdyspesia患者からのものであり、cag PAIによるIL-8誘導能と病原性との関連が改めて確認された。標準株で存在が報告されているIS605は約4割の株で認められたが、cag PAIの存在や病原性との間に一定の関係は認めなかった。また、高いIL-8誘導能を示す株の分離株感染患者では抗CagA抗体価を示す傾向にあり、患者血清中抗CagA抗体測定の有用性が示唆された。Helicobacter pyloriの病原因子として、一部の株が保有するcag pathogenicity island(cagI)による宿主胃粘膜上皮細胞からの炎症性ケモカインinterleukin-8(IL-8)誘導能が注目されている。今回、福岡大学病院で得られた臨床分離株について、胃癌細胞株からのIL-8誘導能とcagI保有の有無およびcagI保有株間でのIL-8誘導能の差異について検討を加えた。IL-8誘導能の測定については、既報に従い、菌株と胃癌細胞株(AGS)を一定時間培養し、培養液中に放出されたIL-8をELISA法により定量した。また、cagI保有株の中で、抗CagA抗体を用いたWestern blot法によるCagA蛋白の多様性および既報のcagI遺伝子配列に基づき作成したprimerを用いたPCR法増幅遺伝子断片の制限酵素切断パターンの比較によるcagI遺伝子の多様性を検討した。その結果、臨床分離株におけるIL-8誘導能はcagI陽性株と陰性株では20倍以上の差が認められた。一方、分離株の空胞化毒素活性の有無とIL-8誘導能との間には相関を認めなかった。また、cagI陽性群の中でも最大で約5倍のIL-8誘導能の差異を認めた。今後、IL-8誘導能とCagA蛋白およびcagI遺伝子の多様性との関連、さらにcagIの多様性と疾患(胃・十二指腸潰瘍、胃癌)との関連について検討を加える予定である。
骨芽細胞特異的CGRP受容体 -細胞分化に影響を受けない非1型受容体発現の証明-

1)CGRPの細胞内カルシウム動態と細胞膜電位に及ぼす影響の検討非1型受容体サブタイプが介在する細胞反応を探索する一環として、細胞内カルシウム動態([Ca^<2+>]i)と細胞膜電位(Em)について検討した。MG63細胞では、一過性上昇とそれに続くゆるやかな持続的上昇の二相からなっている[Ca^<2+>]iの上昇が認められた。また、CGRPは細胞膜の過分極を惹起した。ただし、これはCGRP_<8-37>によって50%程度しか抑制されないことから、1型受容体サブタイプと非1型受容体サブタイプの両方が関与しているものと示唆される。2)CGRP受容体を介する細胞反応のSchild plotによる解析cAMP,p38-MAPK,およびCREBのリン酸化は同じ受容体サブタイプ(恐らく1型と思われる)によってシグナル伝達が仲介されていることが示唆されたのに対して、ERKの脱リン酸化はまったくの異なる受容体サブタイプ単独か、あるいは1型と非1型受容体サブタイプの複数によって仲介されている可能性が示唆された。MG63細胞のほか、ヒト歯根膜細胞において実験を行い、高濃度のadrenomedullin(ADM)とcalcitonin(CT)において若干のCGRP様作用が認められたが、それらのアンタゴニスト(ADM_<22.52>,salmon CT_<8-32>)が、CGRP_<8.37>のようにCGTPの作用を顕著に抑制することはなかった。これらの結果から、上記のCGRPの作用はADMやCTの特異的受容体を介したものではないと考えてよさそうである。先の研究において、われわれは、骨芽細胞MG63に1型CGRP受容体とともに古典的な1型CGRP受容体の定義当てはまらない細胞応答性についても確認した。本研究は、この所見をさらに実証し、その生理学的意味について考察することを目的としている。1)標識リガンドによる受容体の検出生理活性を有しているrhodamine標識リガンドを用いて受容体との結合および架橋化の後、蛍光顕微鏡、電気泳動により、受容体蛋白の検出を試みたが、特異的結合をとらえることはできなかった。2)CGRPの細胞内カルシウム動態と細胞膜電位に及ぼす影響の検討細胞内カルシウム動態([Ca^<2+>]i)と細胞膜電位(Em)について検討した。MG63において、一過性上昇とそれに続くゆるやかな持続的上昇の二相からなる[Ca^<2+>]iの上昇は認められた。Emについては、過分極反応を示した。これらの反応の一部は、CGRP_<8-37>によって50%程度しか抑制されないことから、1型受容体サブタイプと非1型受容体サブタイプの両方が関与していることを示唆している。3)CGRP受容体を介する細胞反応のSchild plotによる解析受容体のCGRP_<8-37>に対する感受性を指標として薬理学的解析を進めた。その結果、cAMR,p38-MAPK,およびCREBのリン酸化は同じ受容体サブタイプ(恐らく1型と思われる)によってシグナル伝達が仲介されていることが示唆されたのに対して、ERKの脱リン酸化はまったくの異なる受容体サブタイプ単独か、あるいは1型と非1型受容体サブタイプの複数によって仲介されている可能性が示唆された。4)CGRPが細胞の蛋白発現パターンに及ぼす影響の解析CGRP処理後のMG63を可溶化し、二次元電気泳動により蛋白を分画化し、その結果は解析ソフトを用いて解析作業を実行しているところである。先の研究において、われわれは、骨芽細胞MG63に1型CGRP受容体を介する細胞応答とともに1型CGRP受容体の古典的定義に当てはまらない細胞応答性についても確認した。

前年度は、細胞内カルシウム動態と細胞膜電位を指標として、cAMPに依存しない細胞応答(非1型受容体を介する)の実態とそのメカニズムについて明らかにした。そこで、本年度においては、この所見をさらに別の指標において実証することを目標とした。1)CGRP受容体を介する細胞反応のSchild plotによる解析受容体のCGRP_<8-37>に対する感受性を指標として薬理学的解析を進めた。その結果、cAMP,p38-MAPK,およびCREBのリン酸化は同じ受容体サブタイプ(恐らく1型と思われる)によってシグナル伝達が仲介されていることが示唆されたのに対して、ERKの脱リン酸化はまったくの異なる受容体サブタイプ(非1型)単独か、あるいは1型と非1型受容体サブタイプの複数によって仲介されている可能性が示唆された。高濃度のadrenomedullin(ADM)とcalcitonin(CT)において若干のCGRP様作用が認められたが、それらのアンタゴニスト(ADM_<22-52>,salmon CT_<8-32>)が、CGRP_<8-37>のようにCGTPの作用を顕著に抑制することはなかった。これらの結果から、上記のCGRPの作用はADMやCTの特異的受容体を介したものではないと考えてよさそうである。現在、さらに詳細について検討中である。1)CGRPが細胞の蛋白発現パターンに及ぼす影響の解析CGRP刺激が細胞の蛋白発現パターンに及ぼす影響について二次元電気泳動による検討を行なった。材料としては、MG63細胞のほか、I型受容体のみが認められているというラット横紋筋細胞L6を使用した。電気泳動像は解析ソフト(Delta-2D)を用いて解析を行なったが、マッチしないスポット数が多く(50-100)、詳細な検討を行なうに至っていない。2)骨芽細胞の細胞周期および分化に伴うCGRP受容体発現状況の解析いくつかの骨芽細胞株およびヒト初代培養骨芽細胞を用いて、細胞周期をコントロールした状態、あるいは分化誘導因子で処理した状態で、CGRP受容体の発現状態についてフローサイトメーターにより評価した。使用したrhodamineラベルのリガンド(Phoenix Pharmaceuticals)は、生理活性は認められたが、受容体に対する結合力が弱いためか、ポジコンとしたEGFの結合実験で可視化できたようなデータは得られなかった。MG63細胞のほか、ヒト歯根膜細胞において実験を行い、高濃度のadrenomedullin (ADM)とcalcitonin (CT)において若干のCGRP様作用が認められたが、それらのアンタゴニスト(ADM_<22-52>, salmon CT_<8-32>)が、CGRP_<8-37>のようにCGTPの作用を顕著に抑制することはなかった。
中小同族企業における後継経営者のリーダーとしての自己成長に関する研究

本研究の目的は、中小同族企業の後継経営者がどのようにリーダーへと自己成長するかを定量的および定性的な調査を通じて明らかにすることである。定量的なデータを用いた研究を通じて、内省がリーダーの自己成長に重要な影響を及ぼす要因であることが明らかにされた。そして、定性的なデータを用いた研究を通じて、内省が深まるプロセスとして、1)判断の保留、2)他者の想いや背景を受け止める、3)問題の構造を深く探求する、4)自分がどうありたいのか問い直す、5)新たな対話を開始するという5段階のステップが見いだされた。当該年度は、3カ年の研究計画の初年度にあたり、主に理論フレームワークの構築と仮説構築、現状分析を行うことを計画していた。その計画にしたがって、主として文献調査と専門家および中小同族企業関係者へのインタビュー調査を実施した。文献調査および中小同族企業関係者へのインタビューを基に、学会発表1件、論文3篇を発表した。これらの主な内容としては、(1)中小同族企業の後継者育成について、(2)後継経営者が内省経験をいかに深めることが出来るかに関する考察、(3)研究方法論として循環的な因果律と直線的な因果律の概念的な整理である。(1)の後継者育成に関しては、リーダーシップの発揮に悩む後継経営者の現状を取り上げ、親子というファミリーの関係から、上司や部下といったビジネスの関係に移行する時期における後継経営者へのサポートのあり方や経験の与え方について事例調査を通じての考察を述べている。後継者の自律的な成長を促すために対話と内省をベースとしたサポートが有効性であることを強調して述べている。(2)の後継経営者が内省経験を深めるポイントについては事例調査を通じて、判断の保留、自分に見えていないことがないかを探求する、他者の想いや背景を深く受け止める、自分自身がどうありたいのかを問い直すといった4つのポイントを示した。(3)の研究方法論に関しては、内省経験を調査対象とする場合、その複雑かつ循環的な因果律を捉える必要があるため、直線的因果律に基づく研究方法との対比や整理を行った。本研究全体の目的は、中小同族企業の後継経営者に焦点をあて、先代経営者から事業承継を受けた後にどのような要因とプロセスによって後継経営者が優れたリーダーへと成長するのか、あるいは成長が妨げられるのかについて明らかにすることである.より具体的な目的は次の3点である。(1)中小同族企業という環境要因が後継経営者に及ぼす特有の影響の解明。(2)そうした影響下にある後継経営者をリーダーへと成長させる、あるいはリーダーとなることを妨げる要因とそれらの要因の持つ影響力の解明。(3)リーダーへの自己成長に影響する内省経験を概念的な鍵とした後継経営者のリーダーシップ発揮に至るプロセスモデルを明らかにする。こうした目的に従って、平成22年度は、仮説実証型の研究をするために質問紙調査を実施した。質問紙調査は予備調査とメインとなる調査に分けて行った。予備調査としては、4月から12月の間に香川県内の企業を主な対象として10名の後継経営者に対するインタビュー調査を実施した。こうした調査を通じて、フェイスシートの項目、質問紙の項目、記入に要する時間などに関して調査対象者にとって不都合な点がないか、質問項目に無駄がないかを確認した。今回、内省経験と内面的な成長の関係、内省経験とストレスに対するレジリエンスの関係について新たな仮説を立て、調査を設計した。12月から質問紙調査を作成し、1月に発送し、2月に回収を行った。調査対象者を5,000人で郵送によって配布回収を行った。回収は20%以上であった。解析は平成23年度に行う予定である。また、平成21年度までのデータを用いて論文の執筆2本、学会発表2回を行った。本研究の目的は、中小同族企業の後継経営者に焦点をあて、先代経営者から事業承継を受けた後にどのような要因とプロゼスによって後継経営者が優れたリーダーへと成長するのか、あるいは成長が妨げられるのかについて明らかにすることである。こうした研究目的に対して,本研究では特に後継経営者自身によるリーダーへの自己成長の過程と要因に焦点をあてた.成果は理論的,実証的,実践的の3つに分けて整理することが可能である.

まず,理論的な成果としては,後継経営者を自己成長させる要因として「内省」に注目し,その概念を哲学,脳研究,心理学,教育学など様々な分野の先行研究を基に整理し,定義し,精緻化したことが挙げられる.内省は,自己言及のパラドクスに陥りやすく客観性を維持した上での議論が難しいこともあり,経営学分野では特に研究が遅れてきたテーマであったが,こうした問題を整理し今後の研究の発展に新たな道筋をつけたと考える.次に,実証的な成果としては,信頼性と妥当性を十分に検証した上で内省を測定する尺度を開発したことがあげられる.この尺度を用いて3505名の経営者から得た回答を分析し,内省がリーダーシップの有効性に対して有効であることに関する仮説を実証することが出来た.なお,分析においては,内省以外の要因も考慮した複数モデルを形成し,階層的重回帰分析を行い,内省の持つ相対的な影響力の大きさも明らかに出来た.そして,実践的な成果としては,内省経験が多い経営者と少ない経営者の比較分析を基に内省をいかに深めるかについてのステップを明らかにすることが出来た.こうした知識を通じて,後継経営者が自己成長をする上での実践的な指針を提供出来たのではないかと考える.こうした研究成果は,2012年5月5日に白桃書房より発刊された「内省とリーダニシップ:後継経営者はいかにしてリーダーへと成長するか」にまとめられた.
高度技術社会における企業経営

政治、経済のグローバル化、ボ-ダレス化が進展するとともに、地球環境問題に対する関心もその深刻さを増しつつある状況において、企業は国際的な視野に立ち、技術重視の戦略をも織り込んだ適切な意思決定、行動をとることが求められている。地球環境の保全と経済の永続的成長を可能にする高度技術社会の実現に向けて、企業が社会に対してどのように行動し、貢献すべきかについて、明らかにすることを目的として研究を進めてきた。最初に、本研究班としての高度技術社会に対するイメージを明確にした。また、そのような社会において企業がどのような行動規範を持ち、行動すべきかについて検討するために、本研究テーマに関心を持っている企業関係者と数回の討議と重ねた。その上で、一部上場企業を対象にアンケート調査を実施した。その結果、技術革新に問題解決の足ががりを求めながら、現実の行動は企業の存続を重視してか、必ずしもリーダーシップを持って先に挙げた重要課題について率先して努力する自律的な姿勢よりは、同業他社の動向を見ながらむしろ他律的に行動する傾向が見られる。その意味では、本調査結果は建て前よりは本音の意見が集約されていると見ることができる。また、共同研究者はこのような共通の情報と認識に立って、月1回程度の研究会を開いて討議し、それぞれの専門分野において個別に設定された以下のような研究テーマについて研究を進め、成果をあげることができた。1.高度技術社会における企業行動(筑波大学河合忠彦)2.高度技術社会における環境主義経営(名古屋商科大学小原重信)3.高度技術社会におけるトータルコストマネジメント(筑波大学浅田孝幸)4.高度技術社会におけるエコロジカル・マーケティング(筑波大学平瀬チヅル)5.高度技術社会における生産システムと経営(東京工業大学圓川隆夫)6.高度技術社会における流通業の対応(学習院大学上田隆穂)7.高度技術社会における情報通信分野の技術課題(筑波大学寺野隆雄)8.高度技術社会におけるエンジニアリング企業(千葉工業大学梅田富雄)本計画研究班では、永続的成長を可能にする高度技術社会の実験に向けて、企業が社会システムの重要な一員として、どのような行動が求められ、どのような影響を社会に及ぼし、社会から影響を受けるのか等について明らかにすることを目的として、多様化社会における現在の企業行動、および新たな展開を図る近未来の企業行動について、ハイテク技術、情報技術の進歩、地球環境保全を中心に、社会的な背景を考慮に入れて、統一的な観点から分析し、問題点の摘出、解決のための方策等を示し企業経営に関する展望を試みた。最初に、高度技術社会に対するイメージを明確にし、そのような社会において、企業システムがどのような行動規範を持ち、行動すべきかについて検討するため、本研究プロジェクトのアンケート調査の機会を利用して、本研究班の研究者がどのようなイメージを持っているかについてとりまとめ、事例を中心に、各位の研究や最近の関心事と関連付けて相互に話題提供を行い、討議する形式の研究会を数回開催した。これに基づいて、第一次案としての高度技術社会のイメージをまとめ、これを異種の企業関係者に提示して討議を行い、ヒアリング調査およびアンケート調査の原案を作成する予定である。「企業経営のコンテキストから高度技術社会を捉え、関連する問題を明らかにし、企業がどのように行動すべきかについて、環境システムと係わり、社会システムの便益優先等を踏まえて、とるべき施策を提案する」と言う当面の目的に沿って、初年度である平成4年度においては、研究に携わる関係者の共通認識を明確にし、今後の研究の方向、進め方等について合意を持つことができた。なお、本年度の研究会では、企業と社会、企業の環境対応に対する消費者の反応、高度技術社会における製造業のあり方、環境保全とプラント貿易、人間中心の生産システム等についての討議がなされた。本研究班では、持続的成長を可能にする高度技術社会の実現に向けて、企業が社会システムの重要な一員として、どのような行動が求められ、どのような影響を社会に及ぼし、社会から影響を受けるのか等について明らかにするために、現在の企業行動、および新たな展開を図る近未来の企業行動について、多分野の企業人に参加を求め、ハイテク技術、情報技術の進歩、地球環境保全を中心に、数回にわたって討議し、問題点の摘出、解決のための方策等を示し、企業経営に関する将来展望を試みることを目的として研究活動を行った。高度技術社会に対するイメージの明確化(平成4年度報告)を参照にして、企業から10名近い有識者に研究会への参加を求め、高度技術社会をどのように捉え、望ましい社会が実現するために、企業どのような行動規範を持ち、行動すべきか、について検討を行ってきた。アンケート調査を広く企業について実施することが当初から予定されているので、このような機会を利用して、討議の折に、アンケート調査案を提示し、企業関係者の意見受け入れてて回答し易いように配慮し、来年度実施予定のアンケート調査表をとりまとめた。研究会では各種の事例を取り上げたり、各位の関心事と関連付けて相互に話題提供を行い、討議する形式で、数回開催した。「企業経営のコンテキストから高度技術社会を捉え、関連する問題を明らかにし、企業がどのように行動すべきかについて、環境システムと係わり、社会システムの便益優先等を踏まえて、とるべき施策を提案する」と言う研究目的に沿って、上述の研究会のほか、研究分担者各自が関連する課題について、研究発表を行った。研究班としては、来年度実施予定のアンケート調査の予備段階としてパイロット調査を実施し、概要の報告をまとめ、研究集会で報告した。

政治、経済のグローバル化、ボ-ダレス化が進展するとともに、地球環境問題に対する関心もその深刻さを増しつつある状況において、企業は国際的な視野に立ち、技術重視の戦略をも織り込んだ適切な意思決定、行動をとることが求められている。地球環境の保全と経済の永続的成長を可能にする高度技術社会の実現に向けて、企業が社会に対してどのように行動し、貢献すべきかについて、明らかにすることを目的として研究を進めてきた。最初に、本研究班としての高度技術社会に対するイメージを明確にした。また、そのような社会において企業がどのような行動規範を持ち、行動すべきかについて検討するために、本研究テーマに関心を持っている企業関係者と数回の討議と重ねた。その上で、一部上場企業を対象にアンケート調査を実施した。その結果、技術革新に問題解決の足ががりを求めながら、現実の行動は企業の存続を重視してか、必ずしもリーダーシップを持って先に挙げた重要課題について率先して努力する自律的な姿勢よりは、同業他社の動向を見ながらむしろ他律的に行動する傾向が見られる。その意味では、本調査結果は建て前よりは本音の意見が集約されていると見ることができる。また、共同研究者はこのような共通の情報と認識に立って、月1回程度の研究会を開いて討議し、それぞれの専門分野において個別に設定された以下のような研究テーマについて研究を進め、成果をあげることができた。1.高度技術社会における企業行動(筑波大学河合忠彦)2.高度技術社会における環境主義経営(名古屋商科大学小原重信)3.高度技術社会におけるトータルコストマネジメント(筑波大学浅田孝幸)4.高度技術社会におけるエコロジカル・マーケティング(筑波大学平瀬チヅル)5.高度技術社会における生産システムと経営(東京工業大学圓川隆夫)6.高度技術社会における流通業の対応(学習院大学上田隆穂)7.高度技術社会における情報通信分野の技術課題(筑波大学寺野隆雄)8.高度技術社会におけるエンジニアリング企業(千葉工業大学梅田富雄)
アルチュール・ランボーの詩・詩論の、同時代以降キリスト教思想との、歴史的比較研究

3年間の研究により明らかにしえた諸点は次の如くである。1.19世紀中葉の「神」は現実世界に未来への展望や希望を与えうる存在ではなく、カトリック教会も激動する社会に対して有効な関わりを持てていなかった。ボードレールの「現罪」意識は、このことの端的な表れである。2.それに対して、普仏戦争とパリコミューンの時代を生きたランボーは従来の退嬰的な<超越性>とは異なる、より未来へと開かれた<超越性>の可能であることを提示した。3.そのランボーの、詩と詩論における<超越性>のあり方は、アルベール・ド・マンらの社会的発言や行動、さらには、1891年の「レールム・ノヴァルム」以降の教皇の社会回勅において示される、宗教性と社会・国家の関係のとらえ方に通底する。4.3における教皇の社会回勅に示された宗教性と社会の関係を、宇宙的な規模でもっとも純化した形で思想化したのが、ティヤール・ド・シャルダンの思想といえる。5.ティヤール・ド・シャルダンの思想と、ランボーの考え方には、多くの点で重なりあうところがある。ランボーの詩と詩論は、新たな超越性という観点からとらえなおす必要がある。以上の全体の内容を、報告書中の「アルチュール・ランボーの詩・詩論の同時代以降キリスト教思想との、歴史的比較研究ー教皇の社会回勅およびティヤール・ド・シャルダンの思想との関連を中心にー」にまとめ、また、ボードレールおよびランボーについては、本書類裏面に揚げ2つの論文において個々の問題点を論述した。ランボ-の詩・詩論および同時代の歴史的状況に関して資料収集をするとともに、ランボ-の詩・詩論中のキリスト教に関連する諸々のイメージがどのように現れ変化して行ったかを検証した。この検証の過程で、つぎのようなことが明らかになった。すなわち、キリスト教のイメージは解体され忌避されたあとなおも一縷の救いの可能性としてランボ-の心にまとわりついていたわけだが、しかしこのようなキリスト教との精神的葛藤と並行してランボ-は、ロマン主義的・上昇期ブルジョア的な思考システムと対決しつつこのシステムから排除された者たちへ目を向けていった、ということである。既成のキリスト教的思考を乗り越えることと、19世紀的上昇ブルジョア思考を乗り越えることは、ランボ-にとって同じひとつの作業だったのである。『地獄の季節』では、〈神〉や〈現世の幸せ〉との葛藤の末それから脱し、ついに「是が非でも現代的でなければならぬ」との断定に至るが、このときランボ-は二重の乗り越えを完遂したと言ってよい。『イリュミナシヨン』では宗教的なイメージは、でてきたとしてももはやキリスト教や19世紀ブルジョア的思考からはかけ離れたものとなっているだろう(「ジェニ-」など)。以上の考察の一部は、1996年12月にヴァランシエンヌ大学(フランス共和国)で行われた学会『詩の賭けるもの』において発表され、97年の夏に研究誌<Poietiques>___- no.5に掲載の予定である(ヴァランシエンヌ大学出版局、印刷中)。今年度はおもに、虐げられた者への共鳴と救いの可能性という視点からランボ-自身の詩と詩論をあとづけるとともに、ランボ-に言及はほとんどしないがおおきな共感を寄せていた<カトリック>作家F・モ-リヤックの作品を分析した。その結果はともに学会で発表し(前者はフランス・ヴァランシエンヌ大学での国際研究集会"L'Enjeu poetique"、後者は日本キリスト教文学会全国大会)、かつ論文として公表した。当然ランボ-とモ-リヤックの間には、個人的資質のみならず、時代的・社会的等々さまざまな懸隔があるが、その懸隔のうちに、いわば19世紀から20世紀前半にかけての社会と個人の問題、労働者の問題、自由とか平等といった思想の生んだ光と影が、ひそんでいる。

本研究は、両者の間をさらに文学史的・キリスト教思想史的に結び合わさねばならないが、この作業は来年度に行う予定である。本年度はまず、統括にかかる予備的作業として、ランボーの1世代前の詩人ボードレールにおける〈地獄〉(とりわけその<超越的なるものの不在>と<救いの不在の認識による救い>)を考察し、その結果を日本キリスト教文学会全国大会(5月29日四国学院大学)において発表した。同時に、20世紀フランス詩においておなじく<超越的なるものの不在>に身をおきつつ、しかしボードレールよりはるかに寡黙ななかたちでいわば現実における<救い>の可能性を探っているフィリップ・ジャコテという詩人の考察も、行った。ボードレールとジャコテという2人の詩人の詩作と詩想(それは20世紀にあっては必然的に思索であり思想である)を核とし、そこに昨年度考察したモーリヤックのカトリック的世界、およびアルベール・ド・マンの社会実践的思考の世界、また、テイヤール・ド・シャルダンの夢想的思考世界等を加えたところに現出する歴史環境に、ランボーの思考を位置付けし直すことで、本年の最終目的である計画全体の統括を行う予定であったが、そこまで至ることはできなかった。この最後の作業は、平成11年度末までに完成させる所存である。
色素細胞の増殖異常及び異所性増殖機序の解明とその治療応用

1.抗C-KIT抗体を用いた免疫組織染色にて、C-KITは表皮内の色素細胞に強く発現するものの真皮内の色素細胞では発現がほとんどみられず、また表皮内においてもmalignant melanoma in situのような基底層から離れて増殖する能力をもつ細胞においてその発現が低下することを見い出した。即ち、色素細胞が通常存在する表皮基底層から離れて異所性増殖する場合、及び悪性化するに従って、C-KITの発現がdown regulationをうけることを明らかにした。また従来より講論されているdysplastic nevusではC-KITの発現がdetectできず、通常のcommon nevusとは異なり悪性化の方向にdeviationしている可能性が考えられ、この染色動態は黒子の診断、予後判定に有用なものであると考えられた。2.C-KITに相補的な役割をもち、transgenic mouseにて黒色腫形成を誘発するとされるRET及びret遺伝子の発現を抗RET抗体を用いた免疫組織染色及びin situ hybridzationにて検討した結果、正常メラノサイト、母斑、悪性黒色腫のいずれにおいても検出されず、色素細胞の悪性化に伴うC-KIT発現のdown regulationをRETは相補的に作用しないことが明らかとなった。3.抗bFGF抗体を用いた免疫組織染色では、メラノサイトには発現がみられず、黒色腫細胞ではその発現はヘテロジニアスで、正常メラノサイトと母斑細胞はその増殖因子産生という面では異なる性質をもっており、黒色腫細胞のoriginがメラノサイトあるいは母斑細胞のどちらかであるのを決める一助となることが考えられた。
患者由来細胞のキノーム解析による標的キナーゼ活性定量法を用いた薬剤耐性機序の解明

平成30年度は、昨年度までに樹立した患者由来培養細胞株を用い、大腸がんに対する分子標的薬セツキシマブ、肺がんに対する分子標的薬エルロチニブの薬効予測因子群の同定および薬効耐性克服法の開発を行った。大腸がんについては、セツキシマブ(Cmab)の感受性・耐性の患者に由来する細胞株、それぞれ9細胞株、11細胞株を用い、プロテオーム・リン酸化プロテオーム解析を行った。取得した解析データについてKSEA解析および共発現解析を実施した。Cmab耐性株において、感受性群と比較し、13個の活性化しているキナーゼ群を同定した(P < 0.01)。また共発現解析を実施した結果、Cmab感受性株では耐性株に比してribosome複合体に発現異常を有する株が多くみられた。肺がん患者由来細胞株ではOsimertinib感受性・耐性の合計6株を解析した。Osimertinib標的であるEGFRの発現・リン酸化状態とOsimertinib感受性との関連は、プロテオミクスデータからは認められなかった。従って、リン酸化修飾定量データを用いたキナーゼ活性プロファイルをOsimertinib感受性株、耐性株について実施した。まず、それぞれの細胞株内のOsimertinib処理前後におけるキナーゼ活性変動に着目して検討を行った。その結果、105キナーゼで統計的に信頼性の活性スコアが付加算出された。Osimertinib処理前後における耐性株内キナーゼ活性変動は、EGFRリン酸化状態と同様に株によって様々なパターンを示した。さらにOsimertinib処理前のリン酸化プロテオミクスデータを、感受性株・耐性株間で比較した。その結果、いくつかのキナーゼ活性が感受性株に比べて恒常的に高く、またOsimertinib処理によっても活性阻害を受けないことが明らかとなった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。近年、分子標的薬の登場によりがん治療は画期的に進歩した。その反面、薬剤に対する抵抗性が問題となっている。本研究では、1.大規模リン酸化プロテオミクスとインフォマティクスを用いた網羅的キナーゼ活性解析により、薬剤抵抗性の機序の解明を行い、2.その方法を肺がん、大腸がん患者由来の培養細胞株やマウスXenograftモデルに応用し、薬剤抵抗性克服及び患者ごとに最適な治療法の提案を行う。網羅的キナーゼ活性解析による薬効予測や耐性機序の解明及び患者由来細胞を用いた解析は世界初の試みであり、これが臨床応用されれば、副作用の少ない最適な個別化医療の遂行が可能となり、がん治療の質の向上のみならず医療費の削減に貢献できる。平成28年度は、既存の培養細胞株を用いた網羅的キナーゼ活性解析法の構築及び肺がん、大腸がんの薬剤感受性株と抵抗性株を用いた薬剤抵抗性の機序の解明を行う。具体的には、1.培養細胞株を用いた網羅的キナーゼ活性解析法の構築、2.既存の肺がん、大腸がんの薬剤感受性株と抵抗性株を用いた薬剤抵抗性の機序の解明である。まず、独自の前処理法と高感度質量分析計を用いて同定された3万種類以上のリン酸化サイトについて、独自のバイオインフォマティクスを用いて、網羅的にキナーゼ活性を推定する手法を構築する。次に、構築した網羅的キナーゼ活性推定法を用いて、臨床で用いられている薬剤(エルロチニブ、セツキシマブ)に対して耐性を示す既存の肺がんと大腸がんの細胞株についてリン酸化プロテオーム解析を行い、網羅的キナーゼ活性を推定する。薬剤耐性群で共通して高値を示すリン酸化基質およびその責任キナーゼが薬剤耐性関連因子である。それと平行して、分子標的薬療法対象肺がん、大腸がん患者由来の培養細胞株とXenograftモデルの作製を行う。薬剤の直接のターゲットであるキナーゼの活性化状態を指標とした薬剤感受性予測法(コンパニオン診断薬)の技術開発を行った。キナーゼの中で最も多くの阻害剤の標的となっている受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の活性を予測するために、チロシンリン酸化プロテオーム解析法の高感度化を行った。最終的に定常状態の培養細胞株から1000個1600個のチロシンリン酸化を定量することが可能になった(先行研究の3倍の同定数、Abe et al., J Proteome Res in press)。次に臨床サンプルを解析する前段階として、大腸がんと肺がん培養細胞株を用いた解析を行った。それぞれの薬剤感受性細胞株と耐性細胞株の解析から、薬剤感受性予測に有用なキナーゼを複数特定し、そのキナーゼ阻害剤によって、耐性細胞株の細胞増殖を抑制できることを確認した。特に、大腸がんのセツキシマブ耐性培養細胞株を用いた実験から、EGFR-SRC-PRKCDカスケードのシグナルが活性化していることを同定し、そのカスケード上にあるキナーゼ阻害剤がセツキシマブ耐性大腸がん培養細胞の増殖を抑制することを見出した(Sci Rep under review)。がん研究会有明病院でEGFR-TKI治療を受けたEGFR変異陽性非小細胞肺がん患者235例のうち,EGFR-TKIが無効となった127例で肺がん細胞株樹立のために再生検を行い、組織検体の収集を行うとともに臨床情報の集積を行った。また、大腸がん細胞株樹立のために、156例の大腸がん組織検体を採取し、これらの症例の臨床情報の収集は完了した。上記の進行

肺がん患者ならびに進行大腸がん患者の体腔液検体、生検検体、または手術検体を用いて、これまでに培養細胞株:肺がん細胞株(6株)・大腸がん細胞株(10株)を樹立した。本研究では、1.大規模リン酸化プロテオミクスとインフォマティクスを用いた網羅的キナーゼ活性解析により、薬剤抵抗性の機序の解明を行い、2.その方法を肺がん、大腸がん患者由来の培養細胞株やマウスXenograftモデルに応用し、薬剤抵抗性克服及び患者ごとに最適な治療法の提案を行う。平成29年度は、昨年度構築した網羅的キナーゼ活性解析法を用い、大腸がんに対する分子標的薬セツキシマブ、肺がんに対する分子標的薬エルロチニブの薬効予測因子群の同定および薬効耐性克服法の開発を行った。具体的には、セツキシマブ、エルロチニブに対してそれぞれ耐性を示す既存の大腸がんと肺がんの細胞株について、独自の前処理法と高感度質量分析計を用いたリン酸化プロテオーム解析を行い、同定された3万種類以上のリン酸化サイトについて、独自のバイオインフォマティクスを用いて、網羅的にキナーゼ活性を推定した。薬剤耐性群で共通して高値あるいは低値を示すリン酸化基質およびそのキナーゼが薬剤耐性関連因子である。次に、薬剤耐性群で共通して高活性を示すキナーゼ群は薬剤耐性の原因となっている可能性があるため、薬剤耐性細胞株に対してそのキナーゼ阻害剤で処理またはそのキナーゼのノックダウンを行い、薬剤耐性の機序について検討した。その結果、SRC-PRKCDの活性化が大腸がんのセツキシマブ耐性に関与していることが明らかとなった(Abe et al, Sci Rep 7, 10463, 2017)。上記の解析を患者由来細胞に応用するため、これまで大腸癌192症例の切除標本から、正常大腸粘膜および癌組織を採取、また、非小細胞肺がん患者127例から生検組織を採取し、それらの臨床検体を用いて大腸がん細胞株(20株)と肺がん細胞株(10株)を樹立した。PDXモデルに関しては、3株については継代に成功した。昨年度構築した網羅的キナーゼ活性解析法(Abe et al, J.Proteome Res. 16, 1077-1086, 2017)を用い、既存の大腸がんと肺がんの細胞株について、大腸がんに対する分子標的薬セツキシマブ、肺がんに対する分子標的薬エルロチニブの薬効予測因子群の同定およびキナーゼ阻害剤やノックダウン実験による薬効耐性克服法の開発に成功した。このことから、申請者が開発した網羅的キナーゼ活性解析法は、患者由来細胞やPDXモデルにも十分応用可能であると考えられる。これまですでに、大腸がん、肺がんの臨床検体から、患者由来細胞(大腸がん細胞株(20株)と肺がん細胞株(10株))を樹立しており、それらの細胞株を用いたリン酸化プロテオーム解析および網羅的キナーゼ活性解析法をすでに開始している。平成30年度は、昨年度までに樹立した患者由来培養細胞株を用い、大腸がんに対する分子標的薬セツキシマブ、肺がんに対する分子標的薬エルロチニブの薬効予測因子群の同定および薬効耐性克服法の開発を行った。大腸がんについては、セツキシマブ(Cmab)の感受性・耐性の患者に由来する細胞株、それぞれ9細胞株、11細胞株を用い、プロテオーム・リン酸化プロテオーム解析を行った。取得した解析データについてKSEA解析および共発現解析を実施した。
現代社会における自閉症スペクトラム障害の社会認識と医療化に関する総合的研究

自閉症スペクトラム障害(ASD)である人びとがさまざまな場面において遭遇する問題的状況に対して、その周囲の人びとから向けられる「社会からのまなざし」を解明することをめざした。そのために、量的調査および質的調査を実施し、それらによって得られた知見にもとづいて、理論的検討を行った。当事者家族への聞き取り調査からは、多くの保護者が、さまざまな場面で、子どものふるまいに対して周囲から非難の目を向けられるとともに、そうした怖れをつねに感じていることがわかった。ASDに関する市民の意識調査からは、ASDが、その名称は知られていても、まだ十分に理解されていないということが明らかになった。今年度は,研究実施計画に示したとおり,金沢市において実施した市民意識調査のデータ分析を行った.また,科研では予定していなかったものであるが,金沢市で実施した意識調査とほぼ同様の調査を,石川県白山市の委託により実施し,データを手にすることができた.これにより,金沢市と白山市のデータを比較することができ,分析の精度をあげることができた.おおむね,両市での回答傾向は一致しており,これらの調査結果はかなり一般化できるものではないかと予想している.得られた知見は以下のとおりである.(1)自閉症に関する認識について,因子分析を行った結果,2つの因子を見出すことができる.第1因子は,「自閉症は心の病」「家に閉じこもりがち」「社会が自閉症を生み出す」「親の育て方が悪い」に関して負荷が高いので,「世俗的認識」と解釈する.第2因子は,「自閉症の原因は遺伝」「自閉症の原因は脳機能障害」において負荷が高いゆえ,「医学的認識」と理解できる.(2)年齢が高いほど,世俗的認識をもっている.女性のほうが医学的認識をもっている.発達障害・精神障害の人との関わりのある人のほうが,医学的認識をもっている.発達障害に関する授業・講演を受講したことがある人のほうが,医学的認識をもっている.(3)年齢が高い人のほうが,乳幼児の検診を拡充することに賛成である.学歴の高い人のほうが,検診拡充に慎重である.子どものいるひとのほうが,検診拡充に賛成である.自閉症の原因に関して世俗的認識をもつひとのほうが,検診拡充に賛成である.(4)女性のほうが薬物治療に賛成である.学歴の高い人のほうが薬物治療に慎重である.発達障害者家族調査および学校調査に関して,調査自体はほぼ終えることができたが,分析はまだ中途の段階である.次年度も継続して行う予定である.本研究では,「社会問題化」しつつある「自閉症スペクトラム障害」に関する社会認識と社会生活場面における「問題的状況」がどのようなものであるのかを明らかにすることを目的としていた.最終年度は,これまでに実施した自閉症認識に関する市民を対象とした意識調査のデータを再分析したり,前年度から引き続いて当事者家族への聞き取り調査を行ったりするなど,研究実施計画通りに,先行する2年間にまだ達成できていなかった部分を補足する調査を行った.自閉症あるいは発達障害に関する報道や書籍の刊行など,関心は高まっているように思えるが,実際に人びとが自閉症についてどのような認識を有しているのかについて,意識調査のデータ分析によって明らかにすることができた.主な知見としては,市民は,自閉症という名称については多くの人が知ってはいるが,実際にその詳細についてはあまり知ってはいないということであった.こうしたことはこれまでにまだ把握されていなかったことであるだけに,一定の研究上および社会的な意義を有すると考える.自閉症当事者家族への聞き取り調査では,1)自閉症にいかにして気づくのか,2)自閉症という診断を受けることがどのような意味をもたらすのか,3)自閉症の子どもを育てることはどのようなことであるのかを明らかにしようとした.これらの調査研究よって,当事者や当事者家族を支援するために手がかりも得られたと考える.さらに調査を継続することが必要であるが,中間的な研究発表を準備中である.研究成果を取りまとめるために,研究会を月2回のペースで開催した.最終的に,3年間の研究成果をとりまとめた報告書『現代社会における自閉症スペクトラム障害の社会認識と医療化に関する総合的研究』(全225頁)を作成した.さらに,研究書の刊行に向けて,研究代表者,研究分担者がそれぞれ論文を執筆中であり,また出版社との交渉も進めている.自閉症スペクトラム障害(ASD)である人びとがさまざまな場面において遭遇する問題的状況に対して、その周囲の人びとから向けられる「社会からのまなざし」を解明することをめざした。今年度は,研究実施計画に示したとおり,主として市民を対象とした自閉症や障害に関する意識調査に傾注した.発達障害のある人びとへの支援を検討するためには,発達障害について市民がどのように考えているかを知ることも重要であると考えるが,これまでそうした調査は行われてはいない.その意味で,私たちが実施した調査は一地方都市で行われたものとはいえ,意義を有するものと考える.

「発達障害と共生社会に関する意識調査」と題したその調査は,20歳以上70歳未満の金沢市民994人を対象として,郵送法によって実施した.住民基本台帳を抽出台帳として確率比例抽出法で標本抽出を行った.調査の実施期間は2011年10月21日11月30日であり,有効回収数は581票、回収率は58.5%であった.この種の調査の回収率としては比較的良好であり,データの質・量ともに十分であると考えられる.この調査の分析から得られた主な知見は以下のとおりである.「自閉症」という言葉はかなり知られていたが,「アスペルガー症候群」や「高機能自閉症」,「自閉症スペクトラム障害」などのタームは「まったく知らない」という割合が非常に大きかった.発達障害の「早期発見」に対して非常に肯定的な傾向が見いだされた.また,病いや障害のことは「専門家にまかせたほうがよい」という意見に対する肯定的な傾向も見いだされ,権威主義的態度および性別との関連もみられた.さらに,発達障害の薬による治療に対する危険性については性別,教育年数との関連がみられた.現時点では,単純集計や2変数レベルでの分析にとどまっているので,これからさらに分析を進める予定である.意識調査以外に,発達障害者家族調査および学校調査に着手した.これは次年度も継続して行う予定である.研究実施計画のとおり,今年度までに予定していた調査はほぼすべて終えることができた.さらに,それら調査から得られたデータの分析を進めた.市民を対象とした意識調査に関しては,データ分析もほぼ終えることができ,報告書や学会等で研究成果をすでに発表している.発達障害者家族調査および学校調査に関しては,調査自体はほぼ終えることができたが,データ分析はまだ中途の段階である.現在の進行状況から,次年度前半までにはその作業も終えることができると見込んでいる.以上より,本研究は,ほぼ計画のとおり,順調に進展していると考える.東日本大震災の影響もあり,今年度に実施した金沢市民を対象にした意識調査のスケジュールは予定していたよりもあとにずれ込んだ.しかし,調査を実施し,データを整備し,単純集計ほか二変数レベルの分析までは今年度中に終えることができた.このデータの本格的な分析は次年度前半に持ち越されたが,次年度の日本社会学会大会で報告することを予定している.また,計画していた当事者を含んだ発達障害者家族調査および学校調査にも着手しており,予定していた段階までは作業を進めている.以上より,本研究は当初の計画からしても,ほぼ順調に進展していると考える.研究はおおむね順調に進展しているため,とくに研究計画を変更することは予定していない.発達障害者家族調査,学校調査で得られた質的調査のデータ分析はまだ中途の段階に留まっているので,今後は急いでこの作業を進めていく.次年度は研究全体を取りまとめる.とくに,量的調査,質的調査,両調査データの分析から得られた知見をよく検討し,理論的考察を深めいくことが今後の大きな課題である.研究成果を本として公刊することを計画しており,この準備もすでに行なっているが,次年度はより具体的にその作業を進めていく.そのために,研究メンバー全員参加による研究会を頻繁に開催する予定である.遅くとも次年度内には原稿を集め,2014年中には刊行したいと考えている.研究は概ね順調に進展しているため,特に計画を変更することは予定していない.
腎細胞癌のマトリックス・リモデリング制御機構に着目した個別化抗血管新生療法の検討

本研究は腎細胞癌においてマトリックスリモデリング機構を制御する経路を同定し、抗血管新生療法の新規治療標的やその感受性マーカーになりうるかの検討を目的とした。研究では、HIFを介しないVHL-atypical PKC-JunB経路が腎細胞癌の進展に寄与することを示し、実際に、腎癌細胞株からのxenograftを用いてJunBの発現が腫瘍増生と血管新生に影響することを確認した。さらに、JunB下流エフェクターとしてMMP-2/9およびCCL2を同定し、その機能解析の結果、腎細胞癌の血管新生や浸潤に対する新規分子標的になる可能性を示唆した。2)腎細胞癌におけるJunBノッキングダウンの影響VHL変異を有する腎細胞癌細胞株(786-0, A498)でshort hairpin RNA(shRNA)によるJunBの抑制を行ったところ、in vitroにおけるMMPの発現と浸潤能は低下を認めた。さらにxenograftにおける腫瘍増生能は著明に抑制された。Xenograftの腫瘍を解析すると血管新生が抑制されているものの、腎細胞癌の主要な血管新生因子であるVEGFの発現の変化は認めなかった。腫瘍を電子顕微鏡下に観察すると、細胞外基質が密になっている所見がえられ、in vivoにおいてもproteinaseの変化が示唆された。逆に、786-0にwild typeのpVHLを再導入した細胞株(WT8)においてJunBを強制発現させると、in vivoにおける腫瘍増生の促進、in vitroにおけるMMP-2と浸潤能の増強を認めた。さらに、JunBの上流であるatypical PKCをPKC inhibitorにより抑制すると、MMP-2の発現低下と浸潤能の低下を認めた。以上より腎細胞癌においてVHL不活化に伴うJunBの活性化はin vivoにおける腫瘍形成能に寄与しており、その機序としてMMP-2を介した血管新生が考えられる。そのためJunBとその上流と考えられるaPKCは腎細胞癌の血管新生、腫瘍増生を抑制する新規分子標的になりうると考えられ、今後臨床検体におけるJunBの発現の評価、xenograft腫瘍における抗血管新生療法の効果への関与を検討する予定である。1)臨床検体75例におけるJunB免疫染色VHL変異を有する淡明型腎細胞癌症例ではVHL野生型症例に比べJunBの発現増強を認めた。2)VHL変異型賢癌細胞株(786-O/A498)におけるJunB発現抑制の影響Jun8が制御する遺伝子を探索するため、PCR Arrayを用いて血管新生とextracellular matrixに関する168遺伝子に関して網羅的解析を行ったところ、MMP-2/9, CCL2などの遺伝子の発現が変化した。また、JunB発現抑制によりMMP-2/9の蛋白活性の低下、CCL2蛋白の発現量低下が確認された。さらに、786-Oのヌードマウス皮下移植モデルにCCL2中和抗体を投与すると、腫瘍増殖と血管新生が抑制された。以上の結果より、JunBはVHL遺伝子不活化を有する淡明型腎細胞癌の浸潤や血管新生を制御しており、その下流エフェクターとして、MMP-2/9やCCL2などの浸潤・血管新生に関与する遺伝子が同定された。それゆえ、JunBは淡明型腎細胞癌の血管新生や浸潤に対する新規分子標的になりうる可能性が示唆された。1)JunB下流エフェクターの検索JunB高発現株(786O/A498)においてshort hairpin RNA (shRNA)を用いて作成したJunB発現抑制株の解析から、JunB発現抑制によりMMP-2およびCCL2の発現・分泌が低下することを確認した。また、プロモーター解析からJunBはAP-1binding siteを介してMMP-2およびCCL2の発現を制御していると考えられた。2)JunB下流エフェクターとしてのMMP2およびCCL2の機能解析MMP2発現抑制株およびCCL2発現抑制株を作成して解析を行ったところ、in vitroにおける細胞増殖には変化がなかったものの浸潤能の低下を認めた。In vivoにおいては、ヌードマウス皮下移植モデルにより、腫瘍の増殖と血管新生が著明に抑制されることが確認された。いずれの結果も、JunB発現抑制株の解析と同様の結果であり、JunBの下流エフェクターとしてMMP-2やCCL2が作用し、浸潤・血管新生に寄与するものであるとの示唆が得られた。以上の結果より、JunBはVHL遺伝子不活化を有する淡明型腎細胞癌の血管新生や浸潤を制御しており、その下流エフェクターとして、MMP-2やCCL2などの浸潤・血管新生に関与する遺伝子が同定された。進行性腎細胞癌に対するVHL-HIF-VEGFを標的とした既存の分子標的薬治療の効果が十分でない現状において、これとは全く別の経路であるVHL JunB経路におけるMMP-2/9やCCL2などの分子が淡明型腎細胞癌の血管新生や浸潤に対する新規分子標的となる可能性が示唆された。