hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化のモデル化と応用

本研究の目的は、空間関係情報を含む文章である空間記述を読解する際の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化特性に関して、(1)心理学実験による検討を行い、(2)認知モデルを構築し、(3)この認知モデルに基づき、空間記述読解時の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化を逐次自動推定するシステムを開発することである。2015年度は、研究目的(1)に関して、空間記述読解時の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動態を検討する行動実験を行いつつ、空間記述文収集のためのwebサーベイを実施し、空間記述データを収集した。2016年度は、研究目的(2)に掲げた認知モデル構築を主たる目的として研究を進めた。2015年度に収集した空間記述データの分析と、2016年度に実施した空間記述の理解と産出実験の結果から、空間認知能力に対するメタ認知特性、視点選好性、他者視点の配慮や共感性といった個人特性が、本研究の認知モデルでも重要な役割を果たすことが示唆された。そのため、これら個人特性を考慮しつつ、認知モデル構築を行った。2017年度は、前年度までの実験・調査の結果、及びこれらに基づいて構築した認知モデルを参照しつつ、研究目的(3)に掲げたシステム開発を行い、プロトタイプとなるシステムを開発した。また、こうしたシステムの日常生活での応用可能性を探ることを目的として、スマホなどの携帯情報端末での地図情報利用時の言語による経路指示特性を、経路指示作成課題などを含むwebサーベイで検討した。今後は、開発したプロトタイプシステムを基にして、推定状態の可視化などを含めたユーザビリティや、システムの推定精度向上のための実験・調査・改良を進めつつ、こうしたシステムの日常生活での応用事例を具体的に提案していく予定である。本研究は、対象間の空間関係についての文章を読解する際の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化特性に関して、心理学実験・調査による検討を行い、認知モデルを構築した。この認知モデルでは、個々の文章に含まれる対象間の空間関係を示す言語表現から、候補となる視点と空間参照枠を複数推定し、読解者の個人特性によってその候補を絞り込むという処理を行う。そして、この認知モデルに基づき、空間記述読解時の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化を逐次自動推定するシステムを開発した。2016年度は、まず2015年度に収集した実験データの分析を継続して行い、空間記述読解時の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化の特性に関する認知モデルの構築を行うとともに、多様な空間記述をwebサーベイで収集する。そして、構築した認知モデルの妥当性・信頼性の評価と改良を、収集した多様な空間記述文を刺激とした心理学実験(2015年度に実施した実験と同様の実験)を通じて行う予定である。2017年度には、それまでの二年間の研究成果を基にして、空間記述読解時の空間メンタルモデルに対する視点と空間参照枠の動的変化を逐次自動推定するシステムの開発と評価を実施する。
フレキシブル双腕ロボットの協調制御に関する研究

本研究では、フレキシブル双腕ロボットの実作業への適用を目指し、その力制御と協調制御について研究した。具体的には、フレキシブル双腕ロボットによる物体の把持、運搬、組み付け等の実作業過程の力学モデリング、ならびにこれに基づく力制御と協調制御について研究した。その成果の概要は以下の通りである。1.フレキシブルアームのモデリングに関して、簡便かつ有効な集中定数モデルを提案し、その精度、適用範囲について評価を行った。また、このモデルに基づき、従来研究されていなかった可制御性について、解析を行い、種々の興味深い不可制御姿勢を見いだした。2.フレキシブルアームの力制御について、まず拘束力学系としての定式化ならびに解析を行い、これに基づき制御系を設計した。そして、実験により有効性を確認した。また、力制御と振動制御の干渉について論じ、その幾何学を明らかにした。3.フレキシブルアームの双腕協調制御について、力制御の場合と同様、拘束力学系としてのモデリングを行い、これに基づき協調制御系を設計した。この制御系を3次元フレキシブル双腕ロボットに適用し、物体の把持、運搬作業を実現した。このような作業の実現は、世界でも例がない。4.フレキシブルアームの逆運動学・動力学について、この問題を微分代数方程式として定式化し、学習制御に基づく新しい解法を提案した。本解法の収束性について解析し、その条件を導いた。解の有効性を実験およびシミュレーションにより明らかにした。本年度は,1.単腕フレキシブルアームによる力制御シミュレータの構築,2.実機を用いた実験による力制御手法の検証の二つの項目について研究を行ない,以下のような成果を得た.1.単腕フレキシブルアームによる力制御シミュレータの構築双腕協調作業を行なう上で重要な力学系の解析の基礎として,3次元フレキシブルアームによる力制御についてモデルを構築し,シミュレーションを行なった.なお,本年度は,双腕協調作業を実現するための基礎研究として,まず単腕フレキシブルアームに関してシミュレーションを行なった.力制御は力センサを手先に取り付けた場合と,アームの弾性変位を歪みゲージにより取得することで手先の力を検出する二通りの方法で行なった.後者の方法は力センサを必要とせず,フレキシブルアームの特徴を有効に利用する方法である.シミュレーションではいずれの場合も良好な結果が得られた.2.実機を用いた実験による力制御の検証シミュレーションにより得られた解析結果をもとに,固定された壁面を一定の力で押したり,一定の力で押しながら移動するならい作業を実機に用いて行なった.その結果,手先に力センサを取り付けた場合も,アームの弾性変位を歪みベ-ジにより取得することで手先の力を検出した場合も目標力を実現することができ,我々が提案する手法の有効性を検証することができた.また,得られたデータにシミュレーションの結果とほぼ一致し,シミュレーションの妥当性も確かめられた.以上より,次年度以降の双腕協調作業の実現に向けた基礎研究の一部が終了し,次年度以降の研究の準備がととのった.本研究では、フレキシブル双腕ロボットの実作業への適用を目指し、その力制御と協調制御について研究した。この研究では、フレキシブルロボットの実作業への応用を考え、これまでの研究成果である振動抑制制御や力制御をもとに、双腕フレキシブルマニピュレータを協調制御することにより、対象物を把持、搬送することを目的とする。実験装置としては、これまで当研究室で所有していた片腕7自由度のフレキシブルロボットを2台用いる。このマニピュレータの各関節はDCサーボモータにより駆動し、手先には力覚センサを取り付けている。また、双腕フレキシブルマニピュレータで力制御および協調制御を行うためには、多くの計算を必要とするため、処理が高速なパーソナルコンピュータ(NEC ; PC9821Xt16/R16)を新たにコントローラとして導入し、制御系を構築した。これまでの成果に基づいて、双腕フレキシブルマニピュレータの運動方程式を導出し、双腕の振動抑制制御を考案した。これに、対象物に加える力と対象物の位置を制御する、位置と力のハイブリッド制御を組み合わせた制御則を構成し、実験機に適用している。

実験では、片腕6自由度を用いて、両腕で把持した軽量な対象物を3次元空間内で搬送する作業を行い、対象物に加える力を一定に保ち、振動を抑制しながら対象物を目標位置に追従させることに成功している。この研究では、フレキシブルロボットの実作業への応用を考え、これまでの研究成果である振動抑制制御や力制御をもとに、双腕フレキシブルマニピュレータを協調制御することにより、対象物を把持、搬送することを目的とする。これまで軽量な対象物を搬送する基礎的な実験を行なってきたが、対象物の質量が無視できないほど大きい場合に対応できなかった。そこで、対象物の質量を考慮した動力学モデルに基づいた振動抑制制御を適用し、実験によりその効果を確かめた。また、対象物の質量を考慮した双腕フレキシブルマニピュレータの集中定数系によるモデリング法を適用し、実際の双腕フレキシブルマニピュレータに対して、集中定数系によるモデリング法が十分妥当であることをシュミレーションと実験の結果を比較することにより確かめた。さらに、フレキシブルマニピュレータの振動抑制に冗長性を活用する方法について研究し、位置制御に疑似逆行列を用いることで振動抑制の効果があることを実験により確かめた。また、実験装置のコントローラについて、これまで使用してきたシングルタスクのOSであるMS-DOSを搭載した、NECのPC9800シリーズのパーソナルコンピュータにかえて、PC/AT互換機のパーソナルコンピュータを導入し、リアルタイムOSであるVxWorksを利用したシステムとした。これにより、従来のシステムでは困難であったマルチタスクの制御やネットワークを介した通信などが容易になり、より複雑高度な制御や他のコンピュータ上で動作するアプリケーションとの連係、GUI機能を備えた他のコンピュータからネットワークを介して指令を与えることなどが可能になった。
時空間の連続性に基づく自然言語理解のモデル化と自然言語処理技術への応用

本研究では、構文意味解析器による文脈情報利用のための手法を開発している。本研究で用いる構文意味解析器は、構文解析と意味理解を融合し、文脈情報を参照しながら、入力文が持つ統語情報に加えて、意味情報・文脈情報を考慮して入力文の構文構造を決定すると同時に、入力文の意味表現を生成している。先行研究において開発された意味表現手法は、内容語の意味を「属性・値」対の集合として記述し、語の係り受けに基づく意味の限定を、被修飾語が持つ特定の属性の値から、その属性値を決定する修飾語意味表現へのポインタとして表現している。これにより、「属性・値」対を単位として意味の比較・相互参照を行うことで、統語的修飾・被修飾関係に基づく意味の限定と、直接的には係り受け関係を持たない要素間の意味の限定を一様な手続きで解釈することが可能になっている。その一方で、この意味の比較・相互参照は、対象となる概念間の上位下位関係、全体部分関係に基づくものとなっており、そのような関係にない概念間での意味の比較・相互参照が実現できないという問題を抱えていた。本研究では、特定の現象Pに伴って連続して生起し得る現象列p1...pnをあらかじめ連続現象モデルPMとして定義し、PM内の現象間での意味の限定を、先行研究における意味理解手法に準じて定義しておく。これにより、上位下位関係や全体部分関係にない現象pmとpm+1との間での時間、及び場所等に関わる属性値の伝搬が可能となる。本年度は、昨年度開発した既料理行為連続現象モデル利用し、料理ブログ、レシピサイト等における自然言語文から、料理行為連続現象のインスタンスを生成するシステムを実装した。実装システムを用いて、インスタンス生成能力の評価を行い、想定通りの料理行為連続現象インスタンスが生成されることを確認した。本研究で用いる構文意味解析器は、構文解析と意味理解を融合し、文脈情報を参照しながら、入力文が持つ統語情報に加えて、意味情報・文脈情報を考慮して入力文の構文構造を決定し、構文構造の決定と同時に入力文の意味表現を生成している。先行研究において開発された意味表現手法は、内容語の意味を「属性・値」の集合として記述し、語の係り受けに基づく意味の限定を被修飾語の特定の値から、その属性値を決定する修飾語へのポインタとして表現することで、「属性・値」単位での意味の比較・相互参照を実現した。これにより、統語的な修飾・被修飾に基づく意味の限定と、文脈情報に基づく意味の限定を一様な手続きで解釈することが可能になった。その一方で、先行研究における意味の比較・相互参照は概念間の上位下位関係、全体部分関係に基づくものであったため、そのような関係にない概念間での意味の比較・相互参照ができないという問題を抱えていた。本研究では、特定の現象Pに伴って連続して生起し得る現象列p1...pnを、あらかじめ連続現象モデルPMとして定義し、PM内の現象間での意味の限定を先行研究における意味理解手法に準じて定義しておく。これにより、上位関係や全体部分関係にない現象pmとpm+1との間での時間および場所に関わる属性値の伝搬が可能となる。今年度は、先行研究において開発されたプリミティブな旅行行為連続現象モデルを精緻化するとともに、連続現象モデルに基づく文脈参照の有用性の検証を行った。あわせて、この文脈参照・意味理解技術を、形態素解析における誤った解析結果の・検出・修正に応用するための基礎的検討として、文脈情報から誤解析部分を検出・修正するための基本的な手法について検討した。今年度は旅行行為連続現象モデルの精緻化、旅行行為連続現象モデルの対話システムへの組み込み、連続現象モデルに基づく文脈参照の有用性の評価、文脈参照に基づく誤った形態素解析結果の検出・修正のための基本的手法の開発を完了した。これにより、今年度の研究計画の目標は概ね達成できた。連側現象モデルに基づく文脈参照の有用性の評価では、旅行ブログ35個を対象にしたクローズドテストでは場所情報について適合率0.98、再現率0.98、旅行中の行為情報について適合率0.80、再現率0.90の性能を得た。さらに、15個の旅行ブログを用いたオープンテストでは、場所情報について適合率0.78、再現率0.32、行為情報について適合率0.41、再現率0.21であった。形態素解析の誤解析検出・修正については、基本的手法を実装したシステムにおいて、人工的なつづり誤りを含む入力文を用いて、つづり誤りの検出・訂正能力を評価した結果、適合率0.36、再現率0.75であった。本研究で用いる構文意味解析器は、構文解析と意味理解を融合し、文脈情報を参照しながら入力文が持つ統語情報に加えて、意味情報・文脈情報を考慮して入力文の構文構造を決定する。また、構文構造の決定と同時に入力文の意味表現を生成している。先行研究において開発された意味表現手法は、内容語の意味を「属性・値」の集合として記述し、語の係り受けに基づく意味の限定を、修飾関係に基づいて決定される被修飾語の特定の属性の値から、その属性値を決定する修飾語へのポインタとして表現している。これにより、「属性・値」単位での意味の比較・相互参照を実現している。

その結果、統語的な修飾・被修飾に基づく意味の限定と、文脈情報に基づく意味の限定を一様な手続きで解釈することが可能になっている。その一方で、この意味の比較・相互参照は、概念間の上位下位関係、全体部分関係に基づくものであるため、そのような関係にない概念間での意味の比較・相互参照ができないという問題を抱えていた。本研究では、特定の現象Pに伴って連続して正規し得る現象列p1...pnを、あらかじめ連続現象モデルPMとして定義し、PM内の現象間での意味の限定を、先行研究における意味理解手法に準じて定義しておく。これにより、上位下位関係や全体部分関係にない現象pmとpm+1との間での時間及び場所等に関わる属性値の伝搬が可能となる。本年度は、既に開発されている旅行行為連続現象モデル以外の連続現象モデルの開発に着手した。連続現象モデルの対象となり得る複数の現象についてWeb上の記事を収集し、収集された記事に含まれる連続現象の構造を比較・検討した。その結果、新たな連続現象モデルの対象となる現象として料理行為を選定し、その開発に着手した。本年度の実績として新たな連続現象モデル開発の対象として料理行為が選定された。その選定プロセスを通して、既に料理行為連続現象モデルの大枠については見通しが立っており、料理行為連続現象モデルの開発にあたっては、旅行行為連続現象モデル開発時の知見をあわせ、比較的スムーズに開発が進むものと期待される。料理行為においては、旅行行為とは異なり、料理行為中の複数の行為においてある種の生産物(みじん切りにしたタマネギ、混ぜ合わせた調味料等)が行為の結果として産出され、後に続く行為においてそれらが行為の対象となるといった状況が発生する。このような状況は旅行行為連続現象モデルにおいては生起しなかった状況であり、料理行為連続現象モデルの開発が、より汎用的な連続現象モデル開発指針に寄与することが期待される。本研究では、構文意味解析器による文脈情報利用のための手法を開発している。本研究で用いる構文意味解析器は、構文解析と意味理解を融合し、文脈情報を参照しながら、入力文が持つ統語情報に加えて、意味情報・文脈情報を考慮して入力文の構文構造を決定すると同時に、入力文の意味表現を生成している。先行研究において開発された意味表現手法は、内容語の意味を「属性・値」対の集合として記述し、語の係り受けに基づく意味の限定を、被修飾語が持つ特定の属性の値から、その属性値を決定する修飾語意味表現へのポインタとして表現している。これにより、「属性・値」対を単位として意味の比較・相互参照を行うことで、統語的修飾・被修飾関係に基づく意味の限定と、直接的には係り受け関係を持たない要素間の意味の限定を一様な手続きで解釈することが可能になっている。その一方で、この意味の比較・相互参照は、対象となる概念間の上位下位関係、全体部分関係に基づくものとなっており、そのような関係にない概念間での意味の比較・相互参照が実現できないという問題を抱えていた。本研究では、特定の現象Pに伴って連続して生起し得る現象列p1...pnをあらかじめ連続現象モデルPMとして定義し、PM内の現象間での意味の限定を、先行研究における意味理解手法に準じて定義しておく。これにより、上位下位関係や全体部分関係にない現象pmとpm+1との間での時間、及び場所等に関わる属性値の伝搬が可能となる。
末梢神経ミエリン特異蛋白質P0の中枢神経再生能に関する研究

我々はこれまで末梢神経ミエリン特異蛋白で質あるP0の機能解析を行ってきたが、P0発現形質転換細胞と胎児ラット大脳皮質ニューロンとを共培養させたところ、対照群に比べ神経軸索突起の伸展の開始が早く、また伸展速度も速いことが明らかになった。これよりP0は、発生初期の神経細胞の軸索突起伸展促進作用があることが示唆された。そこで、まずこの共培養にP0蛋白のうちGlu-68からLys-79までのアミノ酸を認識するモノクロナール抗体を添加したところ、軸索突起伸展効果が対照群と同様にまで減弱した。これより、神経軸索突起伸展促進作用の機能ドメインが、この部位に存在する可能性が示された。次にP0の中枢神経損傷後の再性能を検討するために以下の実験を行った。成熟ラットの胸椎背側1/3を切断し、P0発現形質転換細胞をコラーゲンゲルに混合させたものを注入した。2週間後に潅流固定し、切断部の組織切片を抗Neurofilament抗体及び抗GFAP抗体で免疫染色したところ、対照群に比べてgraft内への軸索の伸展が著明であった。また、切断端に生ずるreactive astrocyteの数が減少していた。これより、P0は成熟した神経細胞に対しても軸索突起伸展促進作用があり、これが中枢神経損傷後の再生に促進的に作用する可能性が示唆された。
慢性血栓塞栓性肺高血圧症における血栓器質化機序解明と新しい画像診断法の確立

(目的)慢性血栓塞栓性肺高血圧症の器質化血栓における細胞外マトリックス分解酵素MMPについて検討し、血栓の性状と手術成績、術前検査との関連を調べた。(方法)手術で摘出された血栓に免疫染色を行い、術前造影検査、手術成績との関連を調べた。(結果)末梢側の血栓には多数の再血管疎通像および膠原線維、弾性線維を認め、MMPやウロキナーゼの発現は低かった。弾性線維や再血管疎通像に乏しい血栓は脆弱であり、血栓残存による遺残肺高血圧を合併した。しかし、術前造影検査所見と血栓の性状の関連は明らかではなかった。(結論)器質化血栓の性状は手術成績に影響したが、術前造影検査では血栓の性状を予測することは困難であった。本研究の目的は慢性血栓塞栓性肺高血圧症における血栓器質化機序を解明し組織所見と手術成績および画像診断との関連を明らかにすることである。本年度は倫理委員会承認取得後、慢性血栓塞栓性肺高血圧症5例に対して肺動脈内膜摘除術を行い血栓内膜組織標本を作製した。当初の予定では10例を目標としていたが5例の検体となった。中枢側、末梢側に分け組織標本を作成しHE染色、EVG染色、免疫染色(MMP-2,9)を行った。血栓内膜標本の細胞成分や膠原繊維、弾性繊維、再血管疎通像などを詳細に検討している。それら組織所見と手術時所見(脆弱性)、手術成績(肺循環改善程度など)、術前後CT画像や肺動脈造影検査との関連性について検討している。University California, San Diegoは本疾患症例数が世界で最も多く基礎研究も進んでいるが、本疾患についての基礎から臨床におけるセミナーが開催され、これに参加し意見交換を行い本研究の方向性について検討を行った。本研究の目的は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症における血栓器質化機序、特に細胞外マトリックス分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼの役割と手術成績や術前画像所見との関連を明らかにすることである。今年度は、さらに症例を増やし免疫染色を行い検討した。MMP-2は発現がみられなかった。MMP-9は器質化血栓のごく一部で発現がみられた。しかしながら、頻度は低く、発現がみられない症例も多く存在した。発現がみられた症例と手術成績や術前画像所見との関連はみられなかった。中枢と末梢の器質化血栓は構造が異なり、中枢の組織標本では、内弾性版の内側に繊維組織が存在するが、再血管疎通像は存在しなかった。一方、末梢の組織標本では、細胞成分に乏しく、弾性繊維、コラーゲン組織の様々な分布で存在し、再血管疎通像が多くみられた。弾性繊維が少ない症例では組織が脆弱で遺残肺高血圧症を合併した。しかし、遺残肺高血圧症は他の症例でも合併しており、弾性繊維量だけでは説明できなかった。術前画像と摘出された標本の比較では、肺動脈造影検査や造影CT検査で末梢(区域枝以遠)の器質化血栓は多くの場合、診断が困難であったが、web/bandの存在は肺動脈造影検査では過小評価するが、造影CT検査では診断が可能な場合が多くみられた。血栓の器質化機序において、細胞外マトリックスプロテアーゼの関与は低く、器質化血栓の性状を術前の肺動脈像検査や造影CT検査では予測することは困難であった。心臓血管外科学本年度は当初の予定より症例数が少なかったものの、その分検討部位を多くし標本作製・染色を行った。標本の部位は基本的には中枢側と末梢側であるが、中枢側は血栓内膜だけでなく、新鮮血栓を含む標本ではそれらを含む部位や、末梢側は区域枝および亜区域枝を1症例から複数の標本作製を行った。現在これらの標本について細胞成分、膠原繊維、弾性繊維の構成、再血管疎通像について検討し、それらの結果と手術所見(血栓内膜の脆弱性)や手術所見(術後肺動脈圧、肺血管抵抗値改善度)、術前後の肺動脈造影検査、造影CT検査との関連を検討している。基本的に当初の研究計画の通りであるが、次年度前半においては採取した検体を多角的に検討し今後の方向性を確認する。さらに症例数を増やし検討するが、上記以外の免疫組織染色を行い血栓器質化機序を明らかにしていく。次年度はデータをまとめつつ研究成果発表の準備をすすめる。

研究を進めていく過程で、免疫組織染色で使用を予定していた抗体・試薬類が入手困難であり、代替となるものも年度内の入手が困難であったため、次年度使用額が生じた。今後の推進方策にも示した通り、症例数を増やし多角的に検討していくこととなったため、前倒し請求も視野にいれている。平成25年度の未使用額と合わせた平成26年度の研究費は、免疫組織染色で必要な抗体・試薬類の購入のほか消耗品の購入、研究成果発表に伴う費用にあてられる。
レプトンにおけるCP/Tの破れ

本年は、レプトンの相互作用を明らかにすることを目指して、μ-e転換を引き起こす模型を分析した。μ-e転換には、μ粒子と原子核の間の有効相互作用として、電磁相互作用のほかに4点フェルミ相互作用も寄与するのが特徴である。そこで、私は超対称シーソー模型における原子核とμ粒子の間でのヒッグス粒子の交換を考察した。この過程は低エネルギー極限で4点フェルミ有効相互作用となる。通常4点フェルミ有効相互作用の寄与は電磁相互作用よりO(α)抑制される。しかしヒッグス粒子と原子核の相互作用の大きさは電子質量ではなく核子質量で特徴づけられることが知られているため、寄与が大きくなることが期待できることを指摘した。私は、電磁相互作用と4点フェルミ相互作用のμ-e転換の分岐比に対する寄与を計算した。そして、4点フェルミ相互作用の寄与が重要となる条件は1)tanβ(2種のヒッグス粒子の真空期待値の比)が60程度あるいはそれより大きく、2)CP偶の重い中性ヒッグス粒子(H^O)の質量が超対称性の破れのスケールよりずっと小さいことであることを示した。電磁相互作用の寄与はμ→eγ崩壊の分岐比よりわかるので、μ-e転換とμ→eγ崩壊の分岐比の比をとることにより、4点フェルミ相互作角の寄与を実験的に計測できる。電磁相互作用のみ寄与する場合、分岐比の比は0.0026であることが知られている。実験値がこの値からどれだけずれるかを計測することで、現実の素粒子模型の手がかりが得られることを明らかにした。さらに、実際に実験的に許されている範囲でパラメータを様々な値に動かして、両相互作用の寄与を数値的に計算して提示することで、これらを確かめた。そのほか、以下の事実を示し、数値的な計算を行って確かめた。・重い核種と軽い核種に対するμ-e転換率を比較することで、μ-e転換に寄与する有効相互作用の種類に関する情報が得られる。・μ-3e崩壊の分岐比とμ→eγ崩壊の分岐比の比は、H^Oの質量にほとんどよらず0.006である。本研究は、自然界の粒子・反粒子の対称性(CP対称性)および時間の可逆性(T対称性)の破れの起源を、特にレプトンの相互作用から探求することを目的とする。物質を構成する粒子--クォークとレプトン--のうち、CP対称性やT対称性の破れが確認されているのはクォークのみである。今後、レプトンにおけるこれら対称性の破れの探索を通じて素粒子論的起源に迫ることができると期待されている。レプトンの相互作用は実験的探索が困難な反面、理論的に単純で本質に迫りやすい。本年は、レプトンのフレーバー保存則の破れ(LFV)に注目した。現在までLFVは実験的に見つかっていないが、標準模型を越える様々な有望な模型において存在が予言されている。この探索によりレプトンの相互作用の貴重な手がかりが得られ、CP/Tの破れの探索や起源の解明も大きく進むであろう。私がとり上げたのは、原子内におけるμ粒子→電子転換(μ-e転換)過程である。この探索実験においては、従来は使える原子種に制約があったが、KEKと原研によるミューオン蓄積リング(PRISM)構想では、従来実験が難しかった原子が使用可能と考えられている。実験面からも興味のあるタイムリーな研究といえる。LFVに効く有効ラグランジアンの一般的な形から、μ-e転換の確率を計算するのに必要な5つの物理量を示した。、炭素からウラニウムに至る多種の原子の最新データに基づき、これらの量を数値的に計算した。この結果明らかになったことの要点は、(1)原子番号が3060程度の原子において、もっともμ-e転換の確率が大きい。(2)いくつかの原子についてμ-e転換確率を測定することで、背後にある(標準模型を越える)素粒子模型についての手がかりが得られる可能性がある。この成果を研究論文として出版するとともに、英国の国際会議をはじめ、国内の研究会でも発表した。

実験値がこの値からどれだけずれるかを計測することで、現実の素粒子模型の手がかりが得られることを明らかにした。さらに、実際に実験的に許されている範囲でパラメータを様々な値に動かして、両相互作用の寄与を数値的に計算して提示することで、これらを確かめた。そのほか、以下の事実を示し、数値的な計算を行って確かめた。・重い核種と軽い核種に対するμ-e転換率を比較することで、μ-e転換に寄与する有効相互作用の種類に関する情報が得られる。・μ-3e崩壊の分岐比とμ→eγ崩壊の分岐比の比は、H^Oの質量にほとんどよらず0.006である。
プラスチックねじ歯車の動力伝達の可能性

研究目的プラスチックねじ歯車の寿命は,使用時の歯面温度が分かれば推定可能である.この歯面温度は,ある特定の諸元の歯車については,平均せん光温度から推定できることを示した.また,関係式を明らかにした.しかし,歯車諸元が変わった場合にその関係式がそのまま適用できるかについては明らかではない.そこで,本研究では,プラスチックねじ歯車の動力伝達の可能性について明らかにするため,異なる諸元のプラスチックねじ歯車の歯面温度推定法について検討した.研究方法本研究では,プラスチックねじ歯車の歯面温度に及ぼす歯数の影響を中心にモジュール,ねじれ角,潤滑条件,相手歯車の材質の影響について実験をもとにまとめた.研究成果プラスチック歯車の運転時の歯面温度は,摩擦発熱,ヒステリシス発熱および放熱の3つの要素から決定される.しかし,ねじ歯車では,ヒステリシス発熱量の計算は容易ではない.また,歯面のすべりが大きく変形量の小さいねじ歯車では,歯面温度に及ぼす摩擦発熱の影響の度合いが大きいため,摩擦発熱により歯面温度上昇量を推定できる可能性がある.本研究では,摩擦発熱の指標としてColmanの瞬間温度上昇量を採用し,瞬間温度上昇量をかみ合い範囲で平均化した平均せん光温度と歯面温度上昇量の関係を実験的に検証した.その結果,相手歯車がプラスチックの場合は,潤滑条件によって近似直線は異なるが,その他の条件にはよらず,また相手歯車の材料が金属であればすべての条件において,平均せん光温度と歯面温度上昇量の関係が直線近似できることを実験的に明らかにした.今後の予定本研究で得られた成果を,日本機械学会全国大会,関東支部講演会,精密工学会成形プラスチック歯車研究専門委員会,International Conference of Gears(ドイツ)で講演予定である.また,日本機械学会に学術論文として投稿予定である.研究目的プラスチックねじ歯車の寿命は,使用時の歯面温度が分かれば推定可能である.この歯面温度は,ある特定の諸元の歯車については,平均せん光温度から推定できることを示した.また,関係式を明らかにした.しかし,歯車諸元が変わった場合にその関係式がそのまま適用できるかについては明らかではない.そこで,本研究では,プラスチックねじ歯車の動力伝達の可能性について明らかにするため,異なる諸元のプラスチックねじ歯車の歯面温度推定法について検討した.研究方法本研究では,プラスチックねじ歯車の歯面温度に及ぼす歯数の影響を中心にモジュール,ねじれ角,潤滑条件,相手歯車の材質の影響について実験をもとにまとめた.研究成果プラスチック歯車の運転時の歯面温度は,摩擦発熱,ヒステリシス発熱および放熱の3つの要素から決定される.しかし,ねじ歯車では,ヒステリシス発熱量の計算は容易ではない.また,歯面のすべりが大きく変形量の小さいねじ歯車では,歯面温度に及ぼす摩擦発熱の影響の度合いが大きいため,摩擦発熱により歯面温度上昇量を推定できる可能性がある.本研究では,摩擦発熱の指標としてColmanの瞬間温度上昇量を採用し,瞬間温度上昇量をかみ合い範囲で平均化した平均せん光温度と歯面温度上昇量の関係を実験的に検証した.その結果,相手歯車がプラスチックの場合は,潤滑条件によって近似直線は異なるが,その他の条件にはよらず,また相手歯車の材料が金属であればすべての条件において,平均せん光温度と歯面温度上昇量の関係が直線近似できることを実験的に明らかにした.今後の予定本研究で得られた成果を,日本機械学会全国大会,関東支部講演会,精密工学会成形プラスチック歯車研究専門委員会,International Conference of Gears(ドイツ)で講演予定である.また,日本機械学会に学術論文として投稿予定である.
グローバル化した経済における税務執行：租税競争論と最適課税論による理論・実証分析

非対称国家間での租税競争モデルを用いて、税務執行と法人税率の決定に関する分析を行った。この研究では、均衡での税務執行水準が、国際租税競争における均衡税率格差や企業の利益移転にどのような影響をもたらすかを明らかにした。研究成果は国内外の学会にて報告された。多国籍企業の海外子会社の財務データを用いて、日米の多国籍企業の利益移転行動を実証的に分析した。現時点の主要な分析結果は以下の通りである。第一に、平均的な日本企業の海外子会社は、米国企業の海外子会社と比較して、利益移転の程度が低い。第二に、日本企業の大規模な海外子会社は、2009年の国外所得免除方式の導入に反応して利益移転を活発化させたことを示唆する結果を得た。学術論文Morita and Obara (2018)が査読つき学術雑誌Economics Bulletinに掲載された。本論文は望ましい資本所得税のあり方について、公共財の私的供給を考慮した非線形課税問題の観点から考察したものである。また、Public Choice Society 56th Annual Meetingsにて、各国の政府による税率決定の手番が内生的に決定される租税競争に関する研究報告をし、福岡大学先端経済研究センターのワーキングペーパーとして公開した。複数期間プリンシパル-エージェントとして予算決定と異時点間資源配分を定式化したTeraiand Glazer (2018)、エージェントの能力のみならずバイアスが汚職にもたらす影響を考察したTerai and Glazer (2019)が公刊された。財政ルールが経済成長と厚生に与える影響について、金融仲介を伴う貨幣経済成長モデルを用いて分析した。公債GDP比率をコントロールする財政ルールを採用した場合、現在世代への厚生効果については、公債GDP比率の初期値に依存することが示された。非対称国家間での租税競争モデルにおいては、利害の異なる国家が協調するための条件を示すことができた。また、実証研究においては、事前に推測した通り、納税に関する法令遵守(tax compliance)を尊重する日本企業の傾向を指摘したAltshuler,Shay and Toder(2015)の主張と整合的な結果が得られた。また、租税競争、最適課税理論、政治経済学の分野において、査読付き学術誌への投稿、公刊を継続し、また国際学会での報告などを通じて研究の進展を進めている。租税競争の理論分析においては、法人税の税率と課税ベースの決定に関する分析を行う予定である。欧州のCCCTB(共通連結法人税課税標準)構想のように、雇用、資本、売上といった課税ベースを採用することは、利益移転を防ぐ一方で、企業行動に歪みを与える。このようなトレードオフのもとで、代替的な課税ベースのもとでどのような内実の租税競争と厚生損失が生じるかを、理論モデルを用いて分析する。実証分析については、分析手法を精緻化し、前年度に得られた結果の頑健性を慎重に検証する予定である。最適課税に関する理論分析については、金融仲介や自動車輸送、宿泊など、第三者を介さない人から人への直接的な財・サービスの移転(peer-to-peer、以下P2P)を分析する予定である。財政ルールが経済成長と厚生に与える影響については、2018年度に行った分析では、財政当局が最初に財政ルールと財政政策を設定し、そののちに中央銀行が貨幣供給量を決定するという想定になっていた。しかし、現実の経済政策においては、中央銀行が先に政策を決定するケースも見られる。このような代替的なタイミングの下で、財政ルールの変更が経済成長や厚生に与える影響について分析することが、2019年度の研究課題となる。また、実証研究においては、事前に推測した通り、納税に関する法令遵守(tax compliance)を尊重する日本企業の傾向を指摘したAltshuler,

Shay and Toder(2015)の主張と整合的な結果が得られた。また、租税競争、最適課税理論、政治経済学の分野において、査読付き学術誌への投稿、公刊を継続し、また国際学会での報告などを通じて研究の進展を進めている。租税競争の理論分析においては、法人税の税率と課税ベースの決定に関する分析を行う予定である。欧州のCCCTB(共通連結法人税課税標準)構想のように、雇用、資本、売上といった課税ベースを採用することは、利益移転を防ぐ一方で、企業行動に歪みを与える。このようなトレードオフのもとで、代替的な課税ベースのもとでどのような内実の租税競争と厚生損失が生じるかを、理論モデルを用いて分析する。実証分析については、分析手法を精緻化し、前年度に得られた結果の頑健性を慎重に検証する予定である。最適課税に関する理論分析については、金融仲介や自動車輸送、宿泊など、第三者を介さない人から人への直接的な財・サービスの移転(peer-to-peer、以下P2P)を分析する予定である。財政ルールが経済成長と厚生に与える影響については、2018年度に行った分析では、財政当局が最初に財政ルールと財政政策を設定し、そののちに中央銀行が貨幣供給量を決定するという想定になっていた。しかし、現実の経済政策においては、中央銀行が先に政策を決定するケースも見られる。このような代替的なタイミングの下で、財政ルールの変更が経済成長や厚生に与える影響について分析することが、2019年度の研究課題となる。
異方性の材料科学に基づく骨配向化誘導

「骨配向性誘導」をキーワードに高機能化バイオマテリアルの開発、ならびに細胞培養実験、動物内埋入実験による新生骨誘導能、組織内での細胞配列、配向性定量などを、pQCT、DEXA、μCT、微小領域X線回折法、ナノインデンテーション法をはじめとする材料工学的手法を駆使することで研究を遂行し、骨配向化誘導のための新規概念からなるバイオマテリアルの開発を推進した。主応力ベクトルと表面溝切方向に関する力学シミュレーションを実施し、最適な溝方位を決定するとともに、インプラントの弾性率が低くなるほど、主応力ベクトルの大きさが大きくなることを示した。こうした計算に基づき、実際の新生骨の配向性が溝方向と一致することを確認するとともに、細胞遊走も配向性を決定する支配因子であることを突き止めた。同時に応力に依存しない配向化材料の開発を進め、非公開の材料を用い、石灰化することにより、骨類似配向化材料の作製に成功するとともに、配向化のための最適条件を決定した。足場材料の制御の観点からは、Ti単結晶のすべり線を利用することで、骨芽細胞の配向化を促すことに成功し、一定以上(非公開)の塑性ひずみ量が、細胞配向化に有効であることを証明した。以上の結果に基づき、アパタイト配向化を可能とする手法を骨系細胞の役割に留意しつつ系統的に解明するとともに、骨配向化バイオマテリアルの開発への基礎的指針を示した。これまで2年間の研究結果に基づき、さらに発展させた研究プログラムとして、「骨微細構造から学ぶ骨生体材料学の構築と骨配向化制御」という題目で、最先端・次世代研究開発支援プログラム」に採択されたことから、生物生体組織学的視点と人工生体組織学的視点を融合的にとらえ、骨配向化の制御を可能とすることを今後の課題とする。本研究は、骨配向化制御という全く未知の部分に対し、材料工学的なアプローチがどこまで通用するかという挑戦的な研究であり、材料工学的手法を念頭におきつつ研究課題を解決することを目的とする。配向性の重要性を見出した微小領域X線回折法やナノインデンテーション法等の材料工学的手段を相補的に活用し、最終的には、骨関連分野における「異方性の材料科学」の重要性を示す新たな研究領域や方法論を生み出す。そのために、「骨配向化誘導」をキーワードに、(A)新規足場材料開発、(B)材料工学的手法適用、の大分類に分割し研究を推進している。初年度は、骨系細胞を人為的に制御し、骨配向化を促すための新規足場材料の開発として、形状設計として、異方性孔・溝導入による骨芽細胞遊走方向制御・骨配向化組織誘導を達成するとともに、応力分布に対するオステオサイトを通じての配向化現象をシーズとし、FEM解析とCADによる表面溝の導入方向を最適化した股関節インプラントの設計を行なった。さらに、応力遮蔽効果を考慮した弾性率の異なるTiならびにテフロンを用いて、骨軸依存性を持つ表面溝導入インプラントを作製し、ウサギに埋入した。一方、マウスでのコントロールとしての骨欠損再生実験では、一定以下の円柱状欠損では配向性の回復が図られず、骨配向化制御に対する、応力感受の閾値の存在が示唆された。さらに、材質制御としてはゼブラ型バイオメタル(ゼブラメタル)による骨系細胞誘導と配列化を試み、特に異なる生体親和性を持つ傾斜組成、積層構造を持つ金属担体から、拡散対法を用いた金属接合によるゼブラメタルの作製を行い、Ti/Agゼブラメタルの作製に成功した。その他、単結晶の柱面すべり線導入法による人工的な表面配向化起伏の形成と段差分布解析を行い、細胞配向化への道筋を明確化した。
ビブリオ属細菌の環境適応機構に関する統合的解析

ビブリオ属細菌の環境適応機構について解析を行った。腸炎ビブリオは他の細菌とは異なり、Na+/H+アンチポーターだけではなく呼吸鎖Na+ポンプもNa+排出において大きな貢献を果たしていることが分かった。胆汁酸・抗菌薬適応機構である多剤排出ポンプについて解析を進め、少なくとも7つ新たに新しい多剤排出ポンプを同定した。多剤排出ポンプ遺伝子を14個破壊した株を作成し、胆汁酸や抗菌薬に対して感受性になっているだけではなく、腸管内での病原性も低下している可能性が示唆された。ビブリオ属細菌、特に腸炎ビブリオの環境適応機構に関して解析を行うために、腸炎ビブリオが曝される環境ストレスのうち、Na^+、胆汁酸を挙げ、それらについて解析を進めた。Na^+に関しては、従来まで研究を進めていたNa^+/H^+アンチポーターだけではなく、呼吸鎖Na^+ポン(Na^+-translocating NADH dehydrogenase)もNa^+耐性に深く関与していることを明らかにした。本研究の開始前は、呼吸鎖Na^+ポンプ破壊株と3つのNa^+/H^+アンチポーターを破壊した4重破壊株は単離できなかったが、破壊方法を工夫することでこの点を克服した。Na^+耐性に対して呼吸鎖Na^+ポンプが関与していることを示した初めての報告となる(投稿準備中)。当初の予想ではイオンチャネルが関与している可能性も考えられたが、今回の実験結果よりその可能性は低いと考えられた。一方で、高濃度NaCl存在下で生育できないトランスポゾン変異株を50株程度分離した。いくつかは呼吸鎖Na^+ポンプ破壊株であった。この結果は、作成した4重破壊株の解析結果を強く支持するものである。その他の株については原因遺伝子を特定していないので、平成21年度に解析を行う。胆汁酸に関しては、ラットの腸管ループに野生株と遺伝子破壊株を滞留させ、一定時間後の腸炎ビブリオの生菌数(生存率)を調べたが、ほとんど変化はなかった。滞留させる菌数や時間など検討する必要がある。そこでヒトの腸管内の胆汁酸濃度とほぼ同程度の胆汁酸存在下での生存率をin vitroで調べた。その結果、生存率が顕著に減少することを見出した。ラットの胆汁を抽出して同様の実験を行う予定である。腸炎ビブリオのゲノム情報から推定されるMATE型多剤排出ポンプ9個について解析を進め、6個については大腸菌内で発現させた場合多剤排出ポンプとして機能していることが示唆された。Na^+に関しては、昨年度までにNa^+/H^+アンチポーターだけではなく、呼吸鎖Na^+ポンプ(Na^+-translocating NADH dehydrogenase)もNa^+耐性に深く関与していることを明らかにした。今年度は、昨年度作成した呼吸鎖Na^+ポンプ破壊株と3つのNa^+/H^+アンチポーターを破壊した4重破壊株を用いて、さらに解析を進めた。この株は低濃度のNaClで生育できないばかりでなく、アルカリ性条件下でも生育できなかった。また高濃度のNaClに暴露した場合、生存率は著しく減少した。さらに細胞内Na^+濃度を原子吸光法で測定したところ、野生株よりも高くなっていることがわかった。細胞内に高濃度のNa^+が存在することで生育できなくなったことが示唆された。昨年度までにRND型多剤排出ポンプが胆汁酸耐性に深く関与していることが分かったため、腸炎ビブリオの病原性について解析を行った。ウサギの腸管ループ試験を行ったところ、野生株と遺伝子破壊株では下痢原活性にある程度の差が見られた。ウサギの腸管は洗浄して用いたが、少量残存した胆汁により生菌数に差が出た可能性は否定できないので、今後の詳細な検討が必要である。腸炎ビブリオのゲノム情報から推定されるMATE型多剤排出ポンプについて解析を進めた。今年度新規にMATE型だと予想されるものが見いだされたので、大腸菌内で発現させたところ、多剤排出ポンプとして機能していることが示唆された。計10個のMATE型多剤排出ポンプのうち、2つについては遺伝子破壊株を構築し、VmrAが腸炎ビブリオの抗菌薬耐性に関与していることが示された。
プロトンダイナミックスを利用した有機結晶における新規物性の開発

我々は前年度までに、プロトン移動と連動した互変異性を分極反転機構とする新規な有機分子性誘電体を見いだした。本年度はこのような誘電挙動の一般性を検証すべく,3ーヒドロキシエノンのシス形を部分骨格として持つナフタザリン(1)及び9ーヒドロキシフェナレノン(2)の誘電応答について検討を行った。ナフタザリン(1)の結晶多形B、Cでは共に互変異性が低温で凍結することが知られていたが、その機構については明らかにされていなかった。われわれはこれを誘電性相転移に基づくものと予測し、これらの結晶の誘電率の温度変化を測定した。その結果、共に室温付近では常誘電性を示すことがわかった。この結果は、互変異性に基づくπ系の分極反転が誘電性に結び付くことの一般性を示したといえる。また、結晶Cの誘電率は100K付近で急激に減少し、明確な反強誘電性相転移が認められた。これより、ナフタザリンにおける互変異性停止の機構はπ電子系の双極子相互作用による誘電性相転移に基づくものであることが証明された。9ーヒドロキシフェナレノン(2)は4つの結晶相を持ち、X線構造解析によると255K以下の低温相(相1)では分子は非対称に観測される。一方室温相(相2)では分子は対称的に観測されると共に、分子配列にディスオーダーが認められる。固体高分解能^<13>CNMRによる検討の結果、相1では互変異性過程は凍結しているが、一方相2では速い互変異性が起こっていることが判明した。2の誘電測定を行った結果、1とは極めて異なる応答が観測された。誘電率は相1では極めて小さく温度変化を示さないが、相転移に伴い急激な立ち上がりを示す。また相2の温度領域での誘電率は顕著な異方性および周波数依存性を示す。これらの結果は、誘電応答を与えている動的過程が互変異性とは異なる過程であることを示唆している。結晶中のディスオーダー構造から考えると、この動的過程は分子の120度ジャンプ運動に帰属される。すなわち分子のジャンピング運動に伴い分子長軸方向の大きなダイポールモーメントが反転することになり上述の誘電応答を与えたと解釈できる。以上、3ーヒドロキシエノン系の誘電応答を検討し、互変異性に基づくπ系の分極反転が誘電応答を示すことの一般性、および相転移との関連を示すことができた。また2についてはこの手法により結晶内の分子のジャンピング運動を検出することができた。プロトンダイナミックスを利用した新規物性として誘電性に着目し、プロトン移動と連動した互変異性により交替電場下で双極子モ-メントの反転が可能となる分子系の探索を行った。

対象分子としては、奇交互炭化水素として電子構造に特色を持つフェナレニル骨格を取り上げ、分子間水素結合の期待される3ーヒドロキシフェナレノン(1)、及び2位に分子内互変異性を促進しうるカルボキシル基を導入したカルボキシ誘導体(2)につき検討を加えた。1においては、空間群Pnと点対称を持たないため、構成分子の双極子モ-メントが打ち消されず、全体として極性を持つことがわかった。従って非線形光学特性など物性的興味がもたれる。また、2では固体高分解能NMR(CP/MAS)により結晶内で迅速な互変異性過程が存在することを見いだした。さらに、2のX線構造解析を行い、2は分子間で2叉分岐形水素結合を介したダイマ-構造を取っていることを明らかにした。更に、2の単結晶につき交流法による誘電率測定(100、1k、10kHz)を行ったところ、2は常圧下で常誘電的に振舞い、40K以下の温度領域では分子間の反強誘電的相互作用が支配的となり、誘電率が急速に減少する傾向があることがわかった。以上より、2ではダイマ-内で相関を持つ水素移動の結果、交替電場下でダイマ-分子の極性が位相をそろえて反転し、常誘電的挙動を示すと考えられる。これまで有機分子で誘電特性を示すことが報告されている四角酸の場合には、このような常誘電相への相転移を常温で起こすには1GPの高圧を要した。これに対し、本系は常温常圧下で既に常誘電的に振舞うという特性を示すことがわかった。前年度、我々はプロトン移動と連動した互変異性に基づく誘電性が発現される系として、2ーカルボキシ-3ーヒドロキシフェナレノン(2)を見出し、2が室温常圧下で常誘電相を有し、40Kで反強誘電相へ相転移することを明らかにした。本年度はまず、この相転移の機構を解明すべく、ラウエ法により反射点強度の温度依存性を測定した。いくつかの反射強度について、40K付近で不連続な強度変化が観測されるものの、その変化は微少であり、相転移前後で空間群は同一に保たれていることが判明した。この結果は、40Kでの転移が2次転移である可能性を示唆するものである。次に分子研・薬師らの協力を得、本系の誘電応答の交替電場周波数依存性をより広範囲に測定し、10GHzでなお応答に変化がないことより結晶中、化合物2の極性反転の応答速度は10^<10>S^<-1>以上であることを明らかにした。従来の誘電体では、イオンや極性部位の変位により極性反転が起こるのに対し、本系ではπ系の改変とそれに伴うプロトン移動により極性反転が起こるため、この様に速い応答速度が実現したものと考えられる。一方、新しい水素結合系として2ーカルボキシ-1、3ージベントロポロン系(4)を取り上げた。この化合物はトロポロン環に特有な電子構造を有する外、分子にビフェニル骨格に基づく軸不斉が存在するところに特徴がある。この化合物は、構造解析の結果、4の分子内の酸素、酸素原子間距離は2.41Aと著しく短く、水素結合ポテンシャルが一重井戸型に近づいていることが示唆された。また、4は固相内で脱炭酸反応を起こし、1、3ージベンゾロトポロン(3)へと変換する。粉末X線法により構造変化を追跡したところ、脱炭酸固相内の水素結合状態は、3自身の単結晶中とは異なるが、アニ-ルにより固相内で結晶化が起こり、3の結晶形と一致することが見いだされた。以上、3ーヒドロキシエノン系において、特に2位に互変異性を仲介するカルボキシル基を導入することにより、著しく速い応答速度を持つ誘電体を開発し、その機構を分子論的に解明した。また固相内反応により誘発される水素結合系の再構築と、それに伴う固相内分子の再配列という動的挙動を示す新しい系を見いだすことができた。
チミジンホスホリラーゼを標的としたクローン病治療体系の確立

本研究は、クローン病治療体系の確立を行う研究として、チミジンホスホリラーゼ(TP)がクローン病に対しどのような影響を及ぼしているのかを解析するものである。平成19年度研究成果:1.クローン病および炎症性大腸炎を発症させたマウスにおいて、チミジンホスホリラーゼ(TP)を阻害する薬剤を使用した動物実験を行った。チミジンホスホリラーゼ(TP)発現モデルに比べ、チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害薬剤使用モデルは、クローン病および炎症性大腸炎において、有意にその亢進を抑制することが示された。2.チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害薬剤における作用機構解明のため、TNF-α, IL-1β等の炎症性サイトカインに対しRT-PCR法にて分析をおこなったところ、炎症性サイトカインを抑制する作用があることが明らかとなった。3.また、チミジンホスホリラーゼ(TP)の発現・抑制に活性酸素が関係しており、活性酸素の抑制に対してチミジンホスホリラーゼ(TP)阻害剤が有効であることを確認した。4.チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害剤下においてミトコンドリア膜電位が減少することを明らかにした。その結果uncouplingにつながり活性酸素の抑制をしているのではないかと推察されれる。酸素抑制等の相互作用により、結果としてクローン病における亢進が抑制されることが考えられる。これにより新たなクローン病における診断や治療戦略の開発に本研究を生かしたいと考える。クローン病の病態の一つとして、粘膜局所において活性化マクロファージやCD4陽性T細胞から産生される炎症性サイトカインが炎症を惹起、維持されると考えられている。血管新生因子であるチミジンホスホリラーゼ(TP)はピリミジンヌクレオチド代謝に関与する酵素で、癌の増殖に深く関与していることが知られている。またTPは、マクロファージやクッパー細胞などの網内系の細胞に強く発現していることが報告されているが、これらの細胞におけるTPの役割は明らかでない。免疫異常を一つの病態とするクローン病におけるTPの役割を明らかにし、TPの酵素活性阻害剤、チミジンホスホリラーゼ阻害剤(TPI):5-chloro-6-[1-(2-iminopyrrolidinyl)methyl]uracil hydrochlorideを用いてクローン病モデルとされているTNBS(2,4,6-trinitrobenezene sulfonic acid)腸炎マウスにおけるTPを標的とした治療効果とそのメカニズムの解析を本研究の目的とし、以下の結果を得た。(1)8週齢雌のBALB/cマウスにTNBSを注腸しTNBS腸炎マウスを作成した。TNBS腸炎マウスにTPIを連日経口投与し、クローン病病変部のT細胞、マクロファージにTPが強く発現していることを確認した。(2)TNBS腸炎マウスにおけるTPI投与による炎症抑制を検討した。大腸におけるIn situハイブリダイゼーションにより、TNF-α,IL-1βのmRNA発現抑制を確認した。以上の結果より、経口投与可能なTPIは酵素活性を阻害し抗炎症作用を有する薬剤であり、新しいクラスのクローン病治療薬である可能性が示唆された。平成18年度までに、本科学研究費補助金により以下の事項を明らかにした。1.クローン病切除標本において炎症が特に強い部位でマクロファージにチミジンホスホリラーゼ(TP)の発現をTPの抗体及びCD68をもちいて免疫化学染色法により証明した。2.ヒトリンパ球を血液より単離し、インターフェロンガンマによりTPを誘導しその際にIL-8,TNF-a, IL-18などの組織障害性サイトカインが共に誘導されることを確認した。以上の知見より、クローン病におけるTPの病理学的意義を確認する目的でTNBSにより発症可能なクローン病のマウスのモデルを用いて動物実験を行なった。動物組織標本において、免疫組織化学染色法及びインサイツハイブリダイゼーション法によりインビトロと同様に、TPを誘導しその際にIL-8,TNF-a, IL-18などの組織障害性サイトカインが共に誘導されることを明らかにした。更に、TPの酵素活性阻害剤である6アミノ5クロロウラシルが上記のクローン病の発症にどのような影響を与えるかを検討する実験を行なった。その結果、6アミノ5クロロウラシルは部分的にクローン病発症を抑えたが動物毒性が強く死亡例も認められた。平成19年度の課題として、以下の事項を検討する予定である。1.6アミノ5クロロウラシル以外のTP阻害剤の動物実験における検証。2.TPを阻害することによりクローン病が治療の可能性があるので、その阻害機構の検討。

4.チミジンホスホリラーゼ(TP)阻害剤下においてミトコンドリア膜電位が減少することを明らかにした。その結果uncouplingにつながり活性酸素の抑制をしているのではないかと推察されれる。酸素抑制等の相互作用により、結果としてクローン病における亢進が抑制されることが考えられる。これにより新たなクローン病における診断や治療戦略の開発に本研究を生かしたいと考える。