hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
力学系理論による擬似乱数生成と解析

擬似乱数の生成の最近の話題として、杉田により、極限分布として独立性が保証されればよいとの理論が提唱された。しかし、一次元カオスの中には、適当な分割を選べば最初から独立性が保証される系が存在する。しかし、計算機が有限ビットのレジスター(あるいは記憶容量)しか持たないことから、真の乱数としては利用出来ないのは当然である。しかしながら、レジスターのビット数が無限大になる極限として独立性が保証できるので、杉田と同じ思想の下で考察可能である。この観点から、幾つかの無理数勾配を持つ区分的線形写像とそれに適合した分割を選定して、乱数としての効用を検証した。中田は,グラフ上に配置された分散合意問題のランダムアルゴリズムの考察を行い、特に確率的局所多数決法に関する成果を香港および東京で開催された国際会議で発表した。久保は、グラフ上のランダムウォークのカバータイムの評価の研究を行い、IEEEに投稿中である。それに、上記のような擬似乱数生成を調べるとともに、それを利用して、ここに述べたような、問題のシュミレーションに応用している。乱数生成は主として数論的な考察から各種提案され、実用化されているが、そのランダム性の理論的保証は不確かであり、幾つかの独立性の検定を行いその善し悪しを判定しているのが一般的である。我々の提案は、古典力学系の中の比較的単純な機構でランダムな系列を生成するものを利用して、乱数を発生することである。もちろん、現実の有限容量の計算機では近似的な意味での独立性をもつだけの疑似乱数であることには違いない。極限における独立性が保証されている点にある意味での理論的保証がある。しかし、最も典型的なテントマップのように、独立性の保証と引き換えにあっと言う間に情報量を使い果たすことが起こる。そのため採用する力学系を慎重に選ぶことが必要となる。今年度は、古典的力学系の中から、取り扱いの容易なものを選別することを、久保・那須・島を中心に検討し、計算機上で実現するための予備的計算を行っている。また、久保・中田の下では、そのような乱数を利用したランダムアルゴリズムの研究を行っている。久保の下では、マルコフ連鎖のブロックカバー時間の研究とそのランダムアルゴリズムヘの応用、中田の下では、ランダム合意形成の問題を扱っている。
強化ナイロン46の疲労き裂進展特性に及ぼす環境、材料因子の役割に関する基礎的研究

新しい耐熱性の強化ナイロン46の疲労き裂進展特性に及ぼす環境・材料因子の役割に関して、本材の機器設計への実際的応用の立場から、下記の課題についての研究を実施した。(1)ミクロ及びマクロき裂進展特性の評価;疲労き裂進展特性をCT試験片を用いて実施し、進展速度da/dNを応力拡大係数範囲△Kで整理した線図を作成した。併せて、走査型電子顕微鏡にて破面観察を実施し、き裂進展機構に果たす強化材の役割について検討を加えた。(2)材料因子の効果:ナイロン46とナイロン6をマトリックス材として互いに比較し、加えて強化材としてカーボン繊維、ガラス繊維、板状無機質であるマイカーさらにゴムを用いて、それらがき裂進展挙動に与える効果を調べた。併せて、射出成形方向とこれに伴う繊維方向がき裂進展特性にいかなる影響を及ぼすか、ミクロ機構の解明まで掘り下げて検討を加えた。その結果、疲労き裂進展の下限界値△K_<T4>は、供試材の間で顕著に異なり、また、強化材とき裂進展が平行か垂直かで、異なることを明らかにした。これらの原因の一つとして、破面粗さやBridgingなど局所的応力状態の相違によることを、破面解析に基づいて指摘した。以上の得られた研究成果に基づいて、本材を機械要素に使用する上での信頼性の向上について検討した。新しい耐熱性の強化ナイロン46の疲労き裂進展特性に及ぼす環境・材料因子の役割に関して,本材の機器設計への実際的応用の立場から,下記の課題についての研究を実施した。(1)ミクロ及びマクロき裂進展特性の評価:疲労き裂進展特性をCT試験片を用いて実施し,進展速度da/aNを応力拡大係数範囲△Kで整理した線図を作成した。併せて,走査型電子顕微鏡にて破面観察を実施し,き裂進展機構に果す強化材の役割について検討を加えた。(2)材料因子の効果:ナイロン46とナイロン6をマトリックス材として互に比較し,加えて強化材としてカ-ボン繊維,ガラス繊維、板状無機物であるマイカ-さらにゴムを用いて,それらがき裂進展挙動に与える効果を調べた。併せて,射出成形方向とこれに伴なう繊維方向がき裂展特性にいかなる影響を及ぼすか,ミクロ機構の解明まで堀り下げて検討を加えた。その結果,疲労き裂進展の下限界値△K_<TH>は,供試材の間で顕著に異なり,また強化材とき裂進展が平行か垂直かで,異なることを明らかにした。これらの原因の一つとして.破面粗さやBridgingなど局所的応力状態の相異によることを,破壊解析に基づいて指摘した。新しい耐熱性の構造用プラスチックのナイロン46に関して、その疲労き裂進展特性およびその下限界値△Kthの計測とその工学的応用に関する知識を体系的に整理することを試みた。すなわち、下記の二つの点研究目的とした。(1)疲労き裂進展特性およびその下限界値△Kthの計測を実施する。(2)前年度および上記(1)の成果に基づいて、本材の工学的応用に関する知識の体系的整理を実施する。上記の研究目的を達成するために、下記の研究の実績を得た。(1)疲労き裂進展機構について、走査型電子顕微鏡を用いて、ミクロ機構の解明まで掘り下げて検討を加えた。その結果、カーボン繊維、ガラス繊維などの強化材によって、き裂形状が変化し、それに併って破面の粗さおよびブリッジング効果等の破壊力学的メカニズムの効果が有効であることが理解された。(2)得られた上記の(1)の研究成果に基づいて、本材を用いた機械要素の疲労設計法についての構築を試みた。これまで耐熱性ナイロン66を使用してきた機械要素に対してナイロン46を使用したときの強度信頼性の向上について検訂した。併せて、ナイロンを用いた機械要素の信頼性について懸念される湿度の影響についても実証的検討を加えた。
直鎖状ユビキチン鎖による生体制御機構の解析

応募者らが発見した直鎖状ユビキチン鎖はNF-kappaB活性化、プログラム細胞死抑制に寄与することが知られている刺激伝達系として世界的に認知されるに至っている。直鎖状ユビキチン鎖は3種のサブユニットから構成されるLUBACユビキチンリガーゼによってのみ生成され、LUBACの機能亢進、低下がヒトの含、自己炎症性疾患+免疫不全の発症に関与することが報告されるなど、臨床的にも注目を集めている。LUBACサブユニットのコンディショナルKO、Tgマウスを作出しているメリットを活かし、遺伝学的アプローチなどを用いて個体レベルでの直鎖状ユビキチン鎖、LUBACの生理的、病理的役割と新機能の同定を進めた。平成29年5月31日付けで基盤研究(S)が交付内定されたため、本基盤研究(A)は廃止となった、本研究で施行する予定の研究の多くは基盤研究(S)の枠組みで継続する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
内耳障害における酸化ストレスの関与の解明と新規診断法および新規治療法の開発

Erk1/2ノックアウトマウスの聴覚(聴覚測定には聴性脳幹反応,ABRを用いる)を生後2w, 4w, 8w, 16w, 20wと測定し、野生型のマウスと比較を行う。また、いくつかの週齢において強大音負荷を行い、強大音負荷に対する聴覚の脆弱性の検討を行う。音響外傷後の内耳有毛細胞およびらせん神経節細胞の脱落の程度を検討し、音響性内耳障害におけるMEK/Erk経路の関連性、重要性を証明した。また、低出力レーザー照射により急性音響外傷における内耳保護効果を機能的に、また生化学メカニズムと共に解明した。本研究においては、騒音曝露による聴覚障害および神経障害の病態解明および新規診断・治療法の開発を行い、さらに聴覚感受性遺伝子の検索をゲノムワイドに行い騒音性聴覚病害を分子遺伝疫学的に検討する。本研究は大きく分けて4つのプロジェクトに分類される。(1)音響性聴覚障害・神経障害の病態の解明(2)光技術を用いた新しい聴覚障害診断法の開発(3)新しい遺伝子治療、低出力レーザーを用いた治療技術の開発の3つである。我々は、生体組織の細胞や細胞小器官、分子レベルの情報を非侵襲かつリアルタイムで観察可能な光学的手法に着目した。とりわけ組織の血行動態を反映する内因性の光吸収信号や、細胞・細胞内小器官の形態変化を反映する光散乱信号を計測する手法が有力特定スペクトルの可視や近赤外の低出力の光を生体組織に作用させると,炎症・アポトーシスの抑制,創傷治癒の促進,血流の改善,神経再生など様々な臨床上重要な効果が得られることが知られている。と考え、内耳のviabilityの測定を試み、聴覚機能と相関することがわかってきた。また、特定スペクトルの可視や近赤外の低出力の光を生体組織に作用させると,炎症・アポトーシスの抑制,創傷治癒の促進,血流の改善,神経再生など様々な臨床上重要な効果が得られることが知られている。本研究ではこの低出力レーザー照射による光治療法を難聴の治療に応用し,その効果および安全性を検証をおこなっている。聴覚機能の保護効果が認められる傾向を把握した。今後は作用機序の解明を行ってゆく。感音難聴の発症機序やその予防法に関する膨大な研究がなされてきたが、感音難聴の原因は多岐にわたり、未解決な問題は多い。しかし、感音難聴に有効な治療法および予防法を確立するためには、その発症機序の解明は不可欠である。近年、難聴の発症において特に強大音負荷動物、アミノ配糖体などの耳毒性薬剤負荷動物や老化動物における感覚細胞障害に活性酸素を引き金とするアポトーシスの関与が示唆されている。活性酸素などによる酸化的ストレスの聴覚に及ぼす影響や聴覚感覚細胞の障害や細胞死に至るメカニズムの詳細は解明されていない。我々は強大音暴露による急性音響外傷のよりモルモット蝸牛組織内においてストレス応答転写制御因子であるActivator protein-1のDNA binding活性が増強することを証明した最近になり中枢神経組織などにおいて有害刺激や保護刺激を受けた場合にMEK/Erk経路が活性化され、上記のストレス応答転写因子AP-1がさらに活性化され種々のストレス応答遺伝子を制御していることが提唱されている。本研究では神経特異的Erk-1/2コンデイショナルノックアウトマウスを解析し、強大音負荷によりMEK/Erk経路が音響性難聴の発症メカニズムにどのように関与しているかを生化学的および組織学的に解析した。また、急性感音難聴に対する新規治療として、低出力レーザーを用いた新しい内耳障害治療の開発を行った。特定スペクトルの可視や近赤外の低出力の光を生体組織に作用させると,炎症・アポトーシスの抑制,創傷治癒の促進,血流の改善,神経再生など様々な臨床上重要な効果が得られることが知られている。本研究ではこの低出力レーザー照射による光治療法を難聴の治療に応用し,その効果および安全性を検証するとともにメカニズム解明を行った。とりわけ組織の血行動態を反映する内因性の光吸収信号や、細胞・細胞内小器官の形態変化を反映する光散乱信号を計測する手法が有力と考えた。組織のバイアビリティーは細胞のエネルギー産生状態だけでなく,細胞や細胞小器官の形態維持と密接に関連することから,これらの形態変化を鋭敏に反映する光散乱は、特にバイアビリティーの有効な指標になると期待される。本研究ではこの技術を応用して、現在不可能である内耳組織のバイアビリティーの直接の計測を行う技術を確立することを目標とした。平成23年度は内耳低酸素モデルを用いて、内耳組織の光散乱の変化が実際の聴覚機能の変化を反映しているかを機能的に検討した。聴覚機能(内耳機能の評価は歪成分耳音響放射を用いる。生体蝸牛組織の光散乱信号と聴覚機能がかなり相関することが示唆された。

アルツハイマー病に対してT-817MAというPKCのトランスロケーションを介して酸化ストレスから神経細胞を保護し治療効果を発揮する薬剤が開発された(現在米国にて臨床治験中)。T-817MAの内耳圧外傷に対する予防効果について我々はすでに報告している(Maekawa et al. 2009).今回われわれは臨床治験を目標に音響外傷モデル動物にT-817MAを投与し音響性内耳障害に対する有効性を機能的(聴覚)および組織学的(細胞保護効果)等について詳細に検討を行い、効果を認めた。光技術を用いた新しい聴覚障害診断法の開発では、低侵襲な内耳viabilityの計測が可能であることを証明でき、また、それが実際の聴覚機能と相関することが示唆される所見が得られている。また、低出力レーザー照射による光治療法を難聴の治療に応用し、低出力レーザーが内耳保護作用を有することが証明された。作用機序と安全性を検証すれば臨床応用に新しいエビデンスを加えることが可能であると考えられる。また、音響性聴覚障害・神経障害の病態の解明では、新しい神経栄養因子関連分子の内耳特異的コンディショナルノックアウトマウスの作製に着手し進行している。各々の研究項目共に、研究機器、手法、モデルが確立しつつある。また、急性感音難聴のメカニズムの解明のためのノックアウトマウスの解析も順調に進行している。今後、さらに検証し全く新しい内耳機能検出法として発表してゆく。分子生物学的、生化学的、組織学的検討を強力に行ってゆく。今後はその遺伝子改変動物を解析し難聴の発症機序の解明を進めてゆく。今後は、残り2カ年であるが、確立したモデル、手をもとに実際のErk2, caspase-9,3, iNOSなどの酸化ストレス関連分子の動態を捕らえ難聴発症のメカニズムに迫る。また、新規治療法の開発も円滑に進めるために各分担研究者と密に連絡を取りながら研究を遂行する予定である。主に、動物・試薬などの消耗品、また、学会発表のための旅費が中心になると考えている。主に消耗品(試薬・抗体など)、学会出張旅費に充てるが、研究遂行のために積極的に学会発表および論文発表を行ってゆきたい。
基質小胞のホスファタ-ゼ系酵素群の分子特性と生理的役割

中胚葉性硬組織の基質小胞性石灰化過程において、基質小胞内での結晶アパタイト形成にいたる分子過程は、ホスファタ-ゼ群を主体とした小胞酵素の動態レベルでは解明されていない。本研究では、関与する骨化過程を異にする下記の2種の基質小胞につき、その石灰化への実質的関与を必須条件として重視しつつ研究を推進した。1.軟骨内骨化過程の基質小胞系:仔ウシ骨端軟骨より最終的にはPercoll密度勾配遠心法で分画精製された基質小胞は、アルカリホスタファタ-ゼ(ALP,p-nitrophenylリン酸を基質、pH9.8で測定)の最大比活性を示し、そのリン酸基転移酵素作用により小胞内外での石灰化にあずかると推定された。しかし共存する酸性ホスファタ-ゼ(pH5.5)は再分画後もALPとの活性比が一定でなく、小胞自体の不均一性が示唆されその克服が問題とされた。2.膜内骨化過程にあずかる骨芽細胞様株MC3T3-EIよりの基質小胞:この培養細胞系で光顕レベルでの観測と組織化学的判定を併行した結果、基質小胞が放出される時期は、レチノイン酸レセプタ-遺伝子が転写されALPレベルが急上昇する単層増殖の集結期直後、つまり多層化増殖とCa^<2+>沈着により石灰化が始発する時点と判断された。石灰化に直接関与する基質小胞を可及的にサンプリングしうる条件がかく特定さた。3.ホスファタ-ゼ活性の迅速自動測定システムの開発:同システムとして全自動型微量ストップトフロ-装置が完成された。微量の基質小胞につき酵素の動力学的デ-タの集積や、高速液体クロマトグラフィの溶出画分の酵素活性の自動連続測定も本システムの接続により可能となった。上記のシステムの駆使が可能となったことを踏まえ、たとえサンプリ量が限定されても、石灰化に特異的に係わる基質小胞をより集めうる骨芽細胞様株培養細胞系に重点をおき、慎重に上記の成果をさらに発展させたい。基質小胞性石灰化過程に支配的役割を果たす基質小胞局在のホスファターゼ系酵素群の分子特性の解析を、次の2つの基質小胞系において相互的に対比させつつ推進中である。その一つは骨端軟骨よりPercoll溶液系での密度勾配遠心法で分画して得られる基質小胞である。第2は代表者の研究室で、化骨分化過程の解析のための培養細胞実験系として手がけているマウス頭蓋骨由来の骨芽細胞(MC3T3ーEI株)の特定時期に出現する基質小胞であり、それはこれまででもまだ単離状態として確認されていない。骨端軟骨より従来よりの分離法で調製される基質小胞画分には、その再度の密度勾配分画の予備実験からは、アルカリホスファターゼを主体とした小胞内酵素活性レベルに有意な差が見られる小胞が含まれる可能性が示唆された。かような基質小胞の不均一性の可能性の問題に対しては、本研究のためにその解決は不可避でもあり、軟骨組織中に実在しうることなのかあるいは操作上のartifactとして生じたかの点と、この事実自体の再現性の検討も含め慎重に対処する計画である。高速液体クロマトグラフィ装置を主体とした生体成分分析システムはホスファターゼ酵素群各分子種の精製のための稼動調製が進行中である。p

-nitrophenyl phosphateを基質として測定されたアルカリホスファターゼ(ALP)と酸性ホスファターゼ(ACP)いづれも明確にその活性が基質小胞に確認されているが、かような疎水性基質とは対照的な親水性基質などの場合の測定解析も進める予定である。MC3T3-EI細胞による増殖分化系では、培養開始3週間後に基質小胞の放出が認められているが、それは細胞の多層化増殖と、ALPの急上昇の開始により石灰化が準備される時期に相当する。この培養骨芽細胞の基質小胞についても生化学的解析を可能とすべく検討中である。本年度の研究においては、前年度にひきつづき関与する骨化過程を異にする下記の2種の基質小胞につき、その石灰化への実質的関与を必須条件として重視しつつ以下の研究を推進した。1.軟骨内骨化過程の基質小胞系:仔ウシ骨端軟骨より再度のPercoll密度勾配遠心法で分画精製された基質小胞は、アルカリホスファタ-ゼ(ALP、p-nitrophenylリン酸を基質、pH9.8で測定)の最大比活性を示し、そのリン酸基転移酵素作用により小胞内外での石灰化にあずかると推定された。しかし共存する酸性ホスファタ-ゼ(ACP、pH5.5)は再分画後もALPとの活性比が一定でなく、前年度に示唆された小胞の不均一性はartifactでなく、むしろ石灰化に関与しない小胞の混在の可能性が考えられ、また固有のACPの局在の可能性は保留された。2.膜内骨化過程にあずかる骨芽細胞様株MC3T3-EIよりの基質小胞:この培養細胞系で光顕レベルでの観測と組織化学的判定を併行した結果、基質小胞が放出される時期は、レチノイン酸レセプタ-遺伝子が転写されALPレベルが急上昇する単層増殖の終結直後、つまり多層化増殖とCa^<2+>沈着により石灰化が始発する時点と判断され、石灰化に直接関与する基質小胞を可及的にサンプリングしうる条件が膜内骨化系の場合にはかく特定された。細胞内ACPは初期の対数増殖期に達する最高レベルからは下降するが、この時点でも定常レベルを保っている。3.ホスファタ-ゼ活性の迅速自動測定システムの開発:同システムとして全自動型微量ストップトフロ-装置が完成された。微量の基質小胞につき酵素の動力学的デ-タの集積や、高速液体クロマトグラフィの溶出画分の酵素活性の自動連続測定も本システムの接続により可能となり、極微量でその酵素活性のデ-タが速やかに得られるようになったため,2.の方向への研究の強力な推進が可能となった。
プレチスモによる血管弾性推定と血流系診断への応用

近年の高齢化や生活様式の変化に伴い,心臓疾患や脳梗塞といった血管の機能低下に伴う疾患が増加している.これらの病気は動脈硬化が原因であり,血管が硬化することにより引き起こされる.そこで,体内の健康状態を顕著に反映する血管状態を把握することができれば,病気の予防や改善などへの的確なアプローチが行えると考えられる.従来から動脈硬化の進行度を判定する方法として,脈波速度や加速度脈波などが一般的に用いられているが,いずれも血管の硬さを定量的に評価していない.また,血管の状態変化から薬物の効果を判定できるなど,本手法が確立されれば動脈硬化の判断材用のみでなく,医学分野から薬学分野に至る幅広い分野へ応用することが可能となる.手術現場など限られた環境のみでなく,一般環境で血管の力学特性を非観血に捉える手法を確立することにより,日々の血管状態の変化を評価することが可能となり,動脈硬化など血管の疾患を早期発見できる可能性がある.そこで,従来動脈血圧の計測に利用していたカテーテルの代わりにフィナプレス(Finapres2300,オメダ)を利用し,非観血に動脈血圧をbeat-to-beatで計測し,下肢の血管力学特性を捉えることを試みた.結果,全被験者とも剛性,及び粘性の変化量の比が増加する様子が現れており,提案手法によりトレーニング効果を血管力学特性レベルで評価できることを確認した.また,血管の変位を計測する際プレチスモグラムを利用していたが,赤外光が透過する部位でのみしか血管の拍動を計測することができないため,頚動脈など血管が太い部位での計測を行うことが不可能であった.そこで,超音波を利用して血管の動きを計測することにより,真の血管の硬さを推定することを試みた.結果,頚動脈などの血管の力学特性を提案手法で評価可能であることを確認した.本研究では血管状態の非侵襲的な評価手法を考案するとともに,医療支援や健康支援を目的とした新しい血管状態モニタリングシステムの開発を目的としている.そこで,非侵襲計測により得られる生体信号の一つであるプレチスモグラムを用いて血管壁の力学特性を機械インピーダンスでモデル化し,血管壁の"かたさ/やわらかさ"をbeat-to-beatで推定する手法を提案する.平成15年度は,推定して得られたインピーダンスパラメータを用いて,血管状態をオフライン識別することを試みた.識別能力向上を図り,個人差の影響を少なくする手法としてインピーダンス比,および生体信号比を定義した.また,確率ニューラルネットワークの一種であるLog-Linearized Gaussian Mixture Network(LLGMN)を利用し,手術中における患者の血管状態を識別した.識別対象とした患者は胸部交感神経遮断術を行った方で,識別した患者とニューラルネットの学習に用いた患者は別の方を用意した.これにより,実際の手術現場で使用することを想定した識別結果を得ることが可能となる.今回,識別する血管状態は,1)安定状態,2)血管収縮状態,3)血管拡張状態,4)ショック状態の4状態とした.結果,患者の血管状態変化を精度良く識別可能であることを確かめることができ,本手法の有効性を示すことができた.また,LabVIEW(National Instruments Corporation)を用いてオンライン識別環境を構築し,beat-to-beatでの血管状態識別可能性を検証した.オンライン識別を行なった結果,オフラインでの識別結果と同様の結果を得られることを確認している.これにより,実際の手術現場でのオンライン識別機能を有した診断支援システムの構築可能性を示すことができた.手術室や救急医療現場において,医師は患者の状態を的確に把握し,常に適切な処置を施さなければならない.一般に,医師が患者の状態を判断する情報源の一つとして,心電図,動脈血圧などの生体信号がある.しかしながら,波形の微妙な変化を捉えその要因を推論するには,高度な専門知識と豊富な経験が必要であり,熟練した医師でない限り適切な判断は困難である.そこで,患者の血管状態を自動的に認識し,その情報を的確に医師に伝達するといった医師の診断を支援するアプリケーションの開発を試みる.現在開発環境としてLabVIEW(LabVIEW7.0,ナショナルインスツルメンツ)を利用しており,信号計測装置であるベッドサイドモニタ(BSS-9800,日本光電)からの信号をTCP経由でパソコンに転送し,計測データに対して(1)前処理(フィルタによるノイズの除去,R波の検出),(2)インピーダンス推定,(3)血液循環状態識別,(4)結果の表示をリアルタイムに行うシステムのプロトタイプを構築した.また,実際の手術現場で動作可能であることを確認した.一方,提案手法を手術現場など限られた環境のみでなく,一般環境で利用するために血管の力学特性を非観血に捉える手法を構築する必要がある.そこで,従来動脈血圧の計測に利用していたカテーテルの代わりにフィナプレス(Finapres2300,オメダ)を利用し,非観血に動脈血圧をbeat-to-beatで計測し,血管の力学特性を捉えることを試みた.また,提案手法を下肢へと応用し,下肢の血管力学特性を推定することを試みた結果,下肢の末梢部位における血管の力学特性を推定可能であることを確認した.下肢末梢部位の血管力学特性を推定した研究は現在報告されておらず,今後様々な解析を行うことで,動脈硬化などを判明する新しい手法となる可能性があると考えられる.近年の高齢化や生活様式の変化に伴い,心臓疾患や脳梗塞といった血管の機能低下に伴う疾患が増加している.これらの病気は動脈硬化が原因であり,血管が硬化することにより引き起こされる.

そこで,体内の健康状態を顕著に反映する血管状態を把握することができれば,病気の予防や改善などへの的確なアプローチが行えると考えられる.従来から動脈硬化の進行度を判定する方法として,脈波速度や加速度脈波などが一般的に用いられているが,いずれも血管の硬さを定量的に評価していない.また,血管の状態変化から薬物の効果を判定できるなど,本手法が確立されれば動脈硬化の判断材用のみでなく,医学分野から薬学分野に至る幅広い分野へ応用することが可能となる.手術現場など限られた環境のみでなく,一般環境で血管の力学特性を非観血に捉える手法を確立することにより,日々の血管状態の変化を評価することが可能となり,動脈硬化など血管の疾患を早期発見できる可能性がある.そこで,従来動脈血圧の計測に利用していたカテーテルの代わりにフィナプレス(Finapres2300,オメダ)を利用し,非観血に動脈血圧をbeat-to-beatで計測し,下肢の血管力学特性を捉えることを試みた.結果,全被験者とも剛性,及び粘性の変化量の比が増加する様子が現れており,提案手法によりトレーニング効果を血管力学特性レベルで評価できることを確認した.また,血管の変位を計測する際プレチスモグラムを利用していたが,赤外光が透過する部位でのみしか血管の拍動を計測することができないため,頚動脈など血管が太い部位での計測を行うことが不可能であった.そこで,超音波を利用して血管の動きを計測することにより,真の血管の硬さを推定することを試みた.結果,頚動脈などの血管の力学特性を提案手法で評価可能であることを確認した.
オキシドスクワレン閉環酵素の精密基質認識と生成物制御機構

前年度のラット、ヒトからのラノステロール合成酸素およびエンドウマメからのサイクロアルテノール合成酵素cDNAのクローニングの成功の実績をふまえ、オタネニンジン(Panax ginseng)毛状根を材料にPCRによるトリテルペン合成酵素cDNAクローニングを試みた。1.P.ginseng毛状根からのオキシドスクアレン閉環酵素のcDNAクローニングP.ginseng毛状根より調製したミクロソーム画分にサイクロアルテノール、ダンマレンジオール、β-アミリン合成酵素活性を検出したが、可溶化が困難であったため精製は断念さぜるを得なかった。そこで現在までに知られているオキシドスクアレン閉環酵素間で生物種を超えて比較的よく保存されたアミノ酸配列がトリテルペン合成酵素にも存在することを期待し、縮重入りプライマーを用いるPCR法によりクローニングを試み3種のオキシドスクアレン閉環酵素のcDNAを得た。これら3種類の全長クローンを酵母の発現系で機能解析し、PNXのクローンがP.ginsengのサイクルアルテノール合成酵素を、PNYがβ-アミリン合成酵素をコードしていることを明らかにした。トリテルペン骨格を生成するオキシドスクアレン閉環酵素のクローニングとしてはこれが始めての例である。PNZのクローンはダンマレンジオール合成酵素をコードしていると推測されるものの未だ機能の同定には至っていない。2.β-アミリン合成酵素とルペオール合成酵素のキメラ酵素の作製およびその解析最近データベース上報告されたシロイヌナズナ由来のルペオール合成酵素はP.ginsengのβ-アミリン合成酵素と全領域に渡って70%の相同性を示した。これら生成物の作り分けが配列上どの領域に由来するのかを検討する目的で、全長を4分割する制限酵素部位を用いて16種類のキメラ体を作製し反応生成物を解析した。その結果、N末より260番目から340番目のアミノ酸残基の領域が両化合物の作り分けに重要な領域であることを明らかにした。1.オキシドスクアレン閉環酵素cDNAの大量発現ラットおよびヒト由来のラノステロール合成酵素全長cDNAをそれぞれイ-ストの発現ベクターに組み込み、ラノステロール合成酵素欠失変異株および野生株のイ-ストを形質転換した。変異株の形質転換体がエルゴステロール非添加培地で生育したことにより活性酵素タンパクの発現を確認した。また野生株の形質転換体よりタンパク画分を抽出し、in vitroで酵素活性を測定し、常在性酵素の約3-4倍の活性を検出した。またこの活性は本来の酵素同様ミクロソーム画分に発現していることも確認した。しかし、SDA-PAGE分析で検出できるほどの発現量はみられず、タンパク化学的研究には更なる大量発現系の開発が必要であり引き続き次年度の課題として検討を行う。エンドウマメ由来のシクロアルテノール合成酵素についても、同様のイ-スト発現系により活性酵素タンパクとしての発現に成功した。2.生成物制御機構の解析現在のところ全長cDNAクローンの得られているオキシドスクアレン閉環酵素で、生成物の異なるものは上記ラノステロール合成酵素とシクロアルテノール合成酵素のみである。両酵素のアミノ酸配列を比較するとアミノ酸レベルでは約40%の相同性を示すが、配列の比較からは生成物を制御している残基またはモチーフを推定することは困難であった。両酵素の断片を異なる位置でつなぎ合わせたキメラタンパクを数種デザインし、PCR法によりそれら遺伝子の取得を試みた。これらについては上記イ-ストの発現系でそれぞれの生成物を同定することによりポリペプチド鎖上の生成物を制御している領域をせばめることが可能と考えている。

3.環状トリテルペンを与える植物酵素遺伝子のクローニング数種の植物からcDNAの取得を試み、オタネニンジン、カンゾウ、ヘチマ、エンドウから、それぞれ同一植物のシクロアルテノール合成酵素と6070%の相同性を示すクローンを得ており、現在その酵素機能を上記イ-ストの発現系で検討している。前年度のラット、ヒトからのラノステロール合成酵素およびエンドウマメからのサイクロアルテノール合成酵素cDNAのクローニングの成功の実績をふまえ、オタネニンジン(Panaxginseng)毛状根を材料にPCRによるトリテルペン合成酵素cDNAクローニングを試みた。P. ginseng毛状根より調製したミクロソーム画分にサクロアルテノール、ダンマレンジオール、β-アミリン合成酵素活性を検出したが、可溶化が困難であったため精製は断念せざるを得なかった。そこで現在までに知られているオキシドスクアレン閉環酵素間で生物種を越えて比較的よく保存されたアミノ酸配列がトリテルペン合成酵素にも存在することを期待し、縮重入りプライマーを用いるPCR法によりクローニングを試み3種のオキシドスクアレン閉環酵素のcDNAを得た。これら3種類の全長クローンを酵母の発現系で機能解析し、PNXのクローンがP. ginsengのサイクロアルテノール合成酵素を、PNYがβ-アミリン合成酵素をコードしていることを明らかにした。トリテルペン骨格を生成するオキシドスクアレン閉環酵素のクローニングとしてはこれが初めての例である。PNZのクローンはダンマレンジオール合成酵素をコードしていると推測されるものの未だ機能の同定には至っていない。2.β-アミリン合成酵素とルペオール合成酵素のキメラ酵素の作製およびその解析最近データベース上報告されたシロイヌナズナ由来のルペオール合成酵素はP.ginsengのβ-アミリン合成酵素と全領域に渡って70%の相同性を示した。これら生成物の作り分けが配列上どの領域に由来するのかを検討する目的で、全長を4分割する制限酵素部位を用いて16種類のキメラ体を作製し反応生成物を解析した。その結果、N末より260番目から340番目のアミノ酸残基の領域が両化合物の作り分けに重要な領域であることを明らかにした。
膨圧及び細胞の物理特性を基にした葉菜類の水分損失プロセスの解明

細胞の劣化と細胞膜の物理特性との関係を明らかにし水分損失のメカニズムを解明することを目的にし以下の結果を得た。試料には葉菜類の一種であるホウレンソウを用いた。プレッシャープローブ法では、外径59μmのキャピラリが膨圧測定に適切であることが示され、収穫後2日経過後のホウレンソウでは0.4MPa、目減りが5%のホウレンソウでは0.03MPaの膨圧が測定された。NMR緩和時間を利用したホウレンソウ葉部細胞の細胞膜水透過係数は、貯蔵4日では6.3x10^<-5>ms^<-1>、貯蔵7日では7.8x10^<-5>ms^<-1>となった。これに対して、再現性を求める実験を行った結果、貯蔵1日では4.95.3x10^<-5>ms^<-1>、貯蔵6日では6.46.7x10^<-5>ms^<-1>となり、良好な再現性が認められた。一方、マイクロチャンネル内に異なる浸透圧の2種の溶液を混合させずに流下させ、途中に固定したプロトプラスト周囲の浸透圧を瞬時に変化させることができる装置を開発し、細胞膜内外に浸透圧差がある時の細胞膜水透過係数を測定した。試料はオオムギ子葉である。その結果、細胞膜水透過係数は貯蔵開始後24時間で減少するが,その後は増加することが示された。細胞膜を透過する水の経路には,リン脂質二重層および水チャンネルの2通りがある。細胞膜の水透過性へのアクアポリンの寄与は大き(Kjellbom et al.,1999)、光や水ストレスにより数時間でアクアポリンの量が変化する(Henzler et al,1999)。したがって、24時間までの細胞膜水透過係数の減少はアクアポリンの減少に由来し、24時間以降の水透過係数の増加は、老化に伴う脂質膜の劣化に起因する可能性が考えられた。細胞の劣化と細胞膜の物理特性との関係を定量化し、鮮度低下、特に水分損失のメカニズムを解明する基礎データを取得することを目的として、以下の結果を得た。プレッシャープローブ法によりキャピラリを葉部細胞に挿入しての膨圧の直接測定を行った。その結果、収穫後2日経過後の鮮度が高いと判定されたホウレンソウの膨圧は0.4MPa程度の値を示した。一方、目減りが5%近いホウレンソウでは軽度の萎れが認められ、このときの膨圧は0.03MPaとなった。この測定においてはキャピラリ先端の外径が測定の成否を左右するが、本実験で用いたホウレンソウ試料では、キャピラリ挿入時の細胞液の漏出による膨圧の低下などの観察から、外径が59μmのキャピラリが適切なサイズであることが示された。一方、ホウレンソウ葉部細胞のプロトプラストを作製し、マンニトール溶液に懸濁したプロトプラストとこれにMn^<2+>を加えた溶液の緩和時間T_1をNMR装置により測定し、細胞膜の水透過係数を求めた。その結果、収穫後4日目では6.3x10^<-5>m/s、収穫後7日目では7.8x10^<-5>m/sとなった。

測定数が少ないため、この結果が、細胞膜の水透過係数の経時変化を示した結果であるかどうか不明であるが、オーダーは文献値(トウモロコシの根および小麦の根の細胞膜)と一致していた。今後、細胞膜の水透過係数の経時変化を定量的に示すことが必要であり、これと膨圧の変化をもとにして水分損失のメカニズムを解明する予定である。細胞の劣化と細胞膜の物理特性との関係を明らかにし水分損失のメカニズムを解明することを目的にし以下の結果を得た。試料には葉菜類の一種であるホウレンソウを用いた。プレッシャープローブ法では、外径59μmのキャピラリが膨圧測定に適切であることが示され、収穫後2日経過後のホウレンソウでは0.4MPa、目減りが5%のホウレンソウでは0.03MPaの膨圧が測定された。NMR緩和時間を利用したホウレンソウ葉部細胞の細胞膜水透過係数は、貯蔵4日では6.3x10^<-5>m s^<-1>、貯蔵7日では7.8x10^<-5>m s^<-1>となった。これに対して、再現性を求める実験を行った結果、貯蔵1日では4.95.3x10^<-5>m s^<-1>、貯蔵6日では6.46.7x10^<-5>m s^<-1>となり、良好な再現性が認められた。一方、マイクロチャンネル内に異なる浸透圧の2種の溶液を混合させずに流下させ、途中に固定したプロトプラスト周囲の浸透圧を瞬時に変化させることができる装置を開発し、細胞膜内外に浸透圧差がある時の細胞膜水透過係数を測定した。試料はオオムギ子葉である。その結果、細胞膜水透過係数は貯蔵開始後24時間で減少するが、その後は増加することが示された。細胞膜を透過する水の経路には、リン脂質二重層および水チャンネルの2通りがある。細胞膜の水透過性へのアクアポリンの寄与は大きく(Kjellbom et al. 1999)、光や水ストレスにより数時間でアクアポリンの量が変化する(Henzler et al. 1999)。したがって、24時間までの細胞膜水透過係数の減少はアクアポリンの減少に由来し、24時間以降の水透過係数の増加は、老化に伴う脂質膜の劣化に起因する可能性が考えられた。
先住民経済史の可能性:オーストラリア先住民と植民地主義

本年度は、前年度に引き続き、日本およびオーストラリアでの文献資料の収集・分析を行った。特に、オーストラリアの日系移民をはじめとするエスニック・グループと先住民族集団との、歴史・経済的関係についての考察を進めた。こうした分析の成果として、平成15年度には日本の雑誌・編著に3本、海外の雑誌・編著に3本の研究論文を執筆・公刊した(掲載決定済論文を含む)。また各種学会・研究会等での研究発表も精力的に行った。また、こうした研究の一環として、研究テーマに密接に関連する2つの英語著作を翻訳し、刊行することができた。これらの著作は、オーストラリア研究およびアボリジニ研究の分野において、オーストラリアで高い評価を受けたものであり、それを邦訳・出版できた意義は大変に大きいといえる。実際、いずれの邦訳書も、新聞・雑誌の書評欄などで幾度も取り上げられるなど、好評を博している。こうした研究成果の延長線上として、日本語版、英語版ふたつの単著の執筆も進めた。日本語版については、すでに原稿の執筆をほぼ終え、御茶ノ水書房編集部に企画を評価していただき、原稿完成後の同社からの公刊が決定した。2004年6月の刊行を目指し、最終的な編集作業を今年はじめから開始している。英語版著書に関しては、オーストラリアのニュー・サウス・ウェールズ大学出版会と、刊行に関する交渉を進めている。来年度は、引き続き調査を進めるとともに、英語版・日本語版双方の著作の草稿の完成・公刊を目指したい。本年度は、当初の計画通り、アボリジニのグリンジ社会でのフィールドワークのデータを利用した論文を発表する作業、および、オーストラリアにおけるアジア系移民(とくに日系・日本人移民)と先住民族との歴史的経済的連繋について研究のための資料収集を効果的に行なうことができた。また学会や研究会での発表を精力的に行い、日本で9回、オーストラリアで2回の研究発表を行なった。具体的には、オーストラリア渡航中に英文単著の準備を練りあげる中で、英文論文を数多く執筆した。掲載決定したものもあるが(裏面参照)、現在査読中のものもあることを明記しておく。また、オーストラリア滞在中に古文書館で史料調査をおこない、そのコピー及び整理作業を行なった。大量の書類を整理するためにリサーチ・アシスタントを雇用した。また、古文書館で閲覧できる写真を記録に残すためにデジタルカメラを利用した。このデジタルカメラは、今後フィールドワークでも使用されることになるだろう。また、ビデオ・カメラによるオーラルヒストリーの記録作業も検討中であることを記しておく。日本では、日本語の論文執筆を精力的に行なった。オーストラリア学会では、テーマセッションを企画し、これが『オーストラリア研究』の特別編集として、掲載されることになった(裏面参照)。また、これまでの研究成果を英語と日本語で本として出版する計画を進めており、来年度には二ヶ国語で原稿の草稿が完成する予定である。英語・日本語双方で多数の書籍を購入したが、論文や書物を執筆するさいの参考資料として利用している。
半導体レーザーを用いた非同期型送受信器アレイによる光カオス秘匿通信

現在の秘匿通信では,主としてコンピューターの計算量に依存するソフトウェア的な手法でメッセージを符号化(暗号化)しているが,将来の計算機技術の発展に伴い秘匿性を失う危険性がある。そこで,物理現象に起因する秘匿通信手法として,本研究では光カオス秘匿通信に着目する。本研究課題では,2種類の送受信器アレイ出力の軌道不安定性を利用したデジタル秘匿通信手法(Chaotic Laser Diode Transmitter/Receiver Array Scheme, CLDTRAS)によりこれを達成する。本年度は,カオス系に戻り光半導体レーザー系を用いることで,CLDTRASのノイズ耐性を強化することが可能であることを数値シミュレーションにより示した。また,非同期の送受信器アレイを用いてハードウェア依存の秘匿通信が可能であった。さらに,主に前年度に検証した自励発振型半導体レーザーを用いるよりも,送受信器アレイを構成する半導体レーザーの個数は少なくて済むことを示した。さらに,カオス系に戻り光のある半導体レーザーを用いた場合にはノイズ耐性が向上した。さらに秘匿性を向上させる方法として,盗聴者を検知できるシステムについても検討した。戻り光のある送受信器半導体レーザーの相互結合系を考え,盗聴による結合妨害が送受信器間の同期特性に与える影響を数値シミュレーションにより検証した。結合強度を調節することによって,パラメーター誤差を持つ送受信器間においても結合妨害により同期が崩れる。これによって,盗聴されたことを検知することが可能であり,光カオス秘匿通信の秘匿性を向上できる。従来の光カオス秘匿通信と異なり,送受信器レーザーの同期を用いない通信手法であり,同期現象により盗聴者にもメッセージを復号できるという光カオス秘匿通信大きな弱点を克服し秘匿性を向上することが出来る。通信のセキュリティー問題は大変重要で身近なものとなり、秘匿通信技術の重要性も非常に高まってきている。現在のコンピューターの計算量に依存するソフトウェア的な秘匿通信手法は、将来の計算機技術の発展に伴い秘匿性を失う危険性がある。そこで物理現象に起因する秘匿通信手法として光カオス秘匿通信などが広く研究されるようになってきた。しかし、従来の光カオス秘匿通信では送信器と受信器の半導体レーザー(LD)のカオス同期を用いており、盗聴者が送信器LDとカオス同期を達成できるLDを用いればメッセージを復号できてしまう問題点がある。本年度は、この問題を克服する手法として研究代表者らが考案したLD送受信器アレイを用いた秘匿通信手法(Chaotic LD Transmitter Receiver Array法)をノイズに対する影響について数値シミュレーションにより調査した。この結果、本手法は従来の光カオス秘匿通信手法と比べノイズに対して非常に敏感であることが判明した。そのため、このデメリットを克服する方法についての調査を進めた。本手法のノイズ耐性を強化する方法には以下の2種類が考えられる。第一にLD送受信器アレイを構成する送受信器LDの数量を増やすこと(雑誌論文1)である。この方法では受信したメッセージの復号により多くの時間がかかる。しかし、以下の第二の方法を併用することで復号時間も抑えることが出来る。それはカオスを生成するLD系にフィードバック系を導入することである。これを述べた論文(雑誌論文2及び3)において、戻り光のあるLDをカオス生成に用い、本手法がノイズ耐性があるカオス同期に無依存な秘匿通信が達成可能であることを数値シミュレーションにより示した。次年度は以上のことを念頭に戻り光のある半導体レーザーを用いて、本手法による光カオス秘匿通信の実証実験を行う。
複雑な生命事象データにおける特異な部分集合の探索的同定に関する研究

複雑な生命事象と関連する因子(バイオマーカーなど)の関係を正しく評価する指標と,得意な反応を示す部分集団を特定するための方法論を研究した.前者については,区間打ち切りデータとよばれる生存時間データについて,C-indexとよばれる指標の推定方法を開発した.また,IDI(integrated discriminant improvement)とよばれる指標のもつ問題点を解消するために,その修正も行った.後者については,一般化平均を用いたクラスタワイズ回帰モデルの拡張を行った.このモデルは,過去に提案されたクラスタワイズ回帰モデルを特殊な場合として含む.また,数値実験によりその有用性を示した.本研究の目標は,1.複雑な生命事象に対するバイオマーカー評価法の確立と,2.特異な部分集団を同定する方法論の構築である.研究初年度である本年は,(1)区間打ち切りデータに対するC-indexの研究と,(2)特異な部分集団を同定する方法論について,最新動向の情報収集をおこなった.(1)区間打ち切りデータに対するC-indexの研究C-indexの推定量を,区間打ち切りデータに対して適用できる形式で構成した.区間打ち切りデータは,事象の発生時間がある区間内に存在するという形式で表現されるデータであり,代表者が過去に扱った二重打ち切りデータや無情報右側打ち切りデータを包含する.usable pairの考えを一般化し,2つの区間が重なる場合のusable pairである確率を用い,その重み付き和の関数で推定量を構成した.また,二値応答に対する回帰モデルについて,IDI(integrated discrimination improvement)を修正を検討した.目的は,Hilden and Gerds (2013)で指摘された評価の過剰な敏感性を回避することである.その結果,予測確率の条件付き平均をべき変換を考えることにより,目的を達成できることが理論的・数値的に確認できた.この方法は,Uno et al. (2012)と同様の方法により事象時間応答にも適用可能である.この成果については,2016年7月に開催される国際学会(XXVIIIth International Biometric Conference)にて口頭発表の予定である.(2)特異な部分集団を同定する方法論について臨床試験に用いられる適応的デザインにおける,バイオマーカーの閾値を探索的に決定する方法について調査をおこない,本課題との関連を検討した.(1)について,区間打ち切りデータに対するC-indexの推定量の構成に成功し,当初の計画にはなかったIDIにおける問題(評価の過剰な敏感性)を回避する方法について,新たな結果を得ることができた.(2)については,特異な部分集団を同定する方法論のサーベイに留まっているが,(1)における計画以上の結果が得られた点を考慮すると,全体として進展は順調であると判断できる.本研究の目標は,1.複雑な生命事象に対するバイオマーカー評価法の確立と,2.特異な部分集団を同定する方法論の構築である.本年は,前年度の研究において提案した修正IDIの数理的性質を吟味し,実際の医学における臨床研究データに適用した.修正IDIは,IDI(integrated discrimination improvement)を基にした2つの二項回帰モデルの評価指標である.これは,二値応答の予測能力を改善する候補となる共変量(バイオマーカー等)を含めたモデルの,これらを含めないモデルからの予測能の改善の程度を定量化したものである.修正IDIは,Bayesリスク一致性だけでなく,IDIにはないFisher一致性を有する点において,既存の指標より優れているといえる.今年度の研究により,修正IDIはpower-crossエントロピーと関連する量であることが判明し,そのためpower-IDIと名付けた.また,IDIと同様の指標であるNRI(net reclassification index)もBayesリスク一致性をもたないことが示唆され,これに関する同様の修正が難しいと結論付けた.この結果は,先行研究(Hilde, Gerds, 2013)の主張を支持する根拠を与えた.さらに,power-IDIを実際の医学における臨床研究データに適用し,その有用性を示した.上記の成果は論文としてまとめ,学術雑誌に投稿中である.1について,既存の指標と関連づけて理論構築ができた.2については着手が遅れている部分はあるが,文献調査から新たな着想が定まりつつある.また,1において提案法を臨床医学のデータに対して適用し,その有用性を示すことができた点を考慮すると,総合的に順調な進捗にあると考えられる.本研究の目的は,複雑な生命事象とバイオマーカー(または関連する因子)の関係を正しく評価し,特異な部分集団を精確に同定する方法論を構築することである.最終年度である今年度は,特異な部分集団を精確に同定する方法論について,クラスタワイズ回帰モデルの擬似線形関数によるアプローチを試みた.クラスタワイズ回帰モデルは,観測個体の背後に複数の潜在クラスタを想定し,それぞれのクラスタに異なる回帰関数を当てはめる方法である.擬似線形関数は,Kolmogorov-Nagumo平均ともよばれる,狭義単調増加関数とその逆関数を用いて定義される関数である.提案したモデルでは,個体のクラスタ所属確率がRose(1990)と同様の形で与えられ,パラメータを調整することによりハードクラスタリングモデルも含まれる.その結果,DeSarbo and Cron (1988)など,多くの既存モデルが包摂されている.本モデルに対し,各クラスタにおける回帰関数のパラメータとクラスタ中心を逐次推定する方法と同時推定する方法を提案・比較した.また数値実験の結果,提案モデルが混合エキスパートモデルなど既存の線形モデルよりも高い予測力を与えることを示した.本モデルに関する研究は,論文投稿準備中である.また,本モデルの推定法を一般化推定方程式の文脈で拡張するなどし,より現実的かつ複雑な状況についても対応できるよう理論的枠組みを広げていく予定である.

また,バイオマーカーの性能を正しく評価する指標として提案したpower-IDIについて,これをパラメータについて積分した量を新たな指標DIDIとして提案した.これにより,パラメータの値をあらかじめ設定する必要がなくなり,より客観的な評価ができるようになった.この結果については論文を投稿中である.複雑な生命事象と関連する因子(バイオマーカーなど)の関係を正しく評価する指標と,得意な反応を示す部分集団を特定するための方法論を研究した.前者については,区間打ち切りデータとよばれる生存時間データについて,C-indexとよばれる指標の推定方法を開発した.また,IDI(integrated discriminant improvement)とよばれる指標のもつ問題点を解消するために,その修正も行った.後者については,一般化平均を用いたクラスタワイズ回帰モデルの拡張を行った.このモデルは,過去に提案されたクラスタワイズ回帰モデルを特殊な場合として含む.また,数値実験によりその有用性を示した.1.区間打ち切りデータに対するC-indexの推定量に対する論文を発表する.また,より複雑な生命事象データに対し,C-indexの推定量を構成する.具体的には,治癒事象,再発事象,代替エンドポイントが考えられる.2.スパース学習などの機械学習的方法を基本として,特異な部分集団の同定法についての枠組みを構築する.その中で,C-indexを利用した方法論を当初は考えていたが,今年度までで得られたIDIの修正指標がより精度の高い同定に向いている可能性があるため,本指標の利用も併せて検討する.2について,統計的機械学習に基づく方法の構築を目指す.既存の方法は,異質性のある集団を分離して個別に学習する方法が主であるが,集団間の情報を取り入れることで予測の精度を向上させられるため,これを検討する.また,今年度までで得られた方法も取り入れ,特異な部分集団を高精度で同定できるような理論の構築を目指す.統計科学研究の遂行上で必要な事項について研究費を執行したため,見込み額とは差が生じた.具体的には,出張の旅程の変更や洋書の価格変動などである.研究遂行のために必要な事項について研究費の執行をしたため,見込み額とは差が生じた.具体的には,出張旅程・回数の変更や洋書等の価格変動等である.上記の理由により執行額は異なったが,研究計画に変更はない.前年度の研究も含め,予定通りの研究を進める予定である.生じた差額は,書籍の購入または出張旅費に充てることを計画している.上記の理由により執行額は異なったが,研究計画に変更はない.これまでの研究成果に基づき,計画に沿って研究を推進する計画である.生じた差額は,計算機または書籍の購入に充てる予定である.
グルココルチュイドによるマウス接触過敏反応の増強におけるサイトカインの役割

これまでBalb/cマウス表皮細胞由来Pam212細胞におけるハイドロコルチゾンによるIL-αおよびIL-6産生増強の機序の解析をおこなってきた.TNCB,DNCB,SDS,SEB刺激でPam細胞はIL-αおよびIL-6を産生し10-810-14Mのハイドロコルチゾンの添加はこれらの反応を増強させた.gel shift assayによりNF-KB,AP-などの核内転写因子の活性化がこれらのサイトカイン産生の増強を誘導するものと考えられた.さらに今回,対象とするcell lineをヒト表皮細胞由来A431細胞にまで拡大することを検討した.現在,SDSやNiによる刺激でA431よりIL-αの産生が増強されるとことを確認している.Balb/cマウス表皮細胞由来細胞Pam212細胞におけるハイドロユルチゾンによるIL-1αおよびIL-6産生増強の機序を解析した。TNCB,DNCB,SDS,SEB刺激でPam細胞はin vitroでIL-1αIL6を産生した。化学刺激物質に加え各濃度のハイドロマルチゾルを加えたところ、10^<-8>-10^<-14>MでPam細胞からのIL-1α、IL-6産生を増強した。Gel shift assayによるPam細胞の核内転写因子の解析ではハプテンに10^<-6>-10^<-8>Mハイドロマルチゲルを加えたときにNF-kBの活性化を、10^<-10>-10^<-14>MではAP-1の活性化を、10^<-8>-10^<-12>Mを加えたときにNF-IL6の活性化が認められた。グルユユルチュイドは化学刺激物質の刺激による表皮細胞からIL-1αやIL-6などのサイトカイン産生の誘導を増強し、NF-kB、AP-1、NF-IL6などの核内転写因子の活性が関与している可能性が示唆された。これまでBalb/cマウス表皮細胞由来Pam212細胞におけるハイドロコルチゾンによるIL-αおよびIL-6産生増強の機序の解析をおこなってきた.TNCB,DNCB,SDS,SEB刺激でPam細胞はIL-αおよびIL-6を産生し10-810-14Mのハイドロコルチゾンの添加はこれらの反応を増強させた.gel shift assayによりNF-KB,AP-などの核内転写因子の活性化がこれらのサイトカイン産生の増強を誘導するものと考えられた.さらに今回,対象とするcell lineをヒト表皮細胞由来A431細胞にまで拡大することを検討した.現在,SDSやNiによる刺激でA431よりIL-αの産生が増強されるとことを確認している.