hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
前頭眼野・上丘系による三次元眼球運動の制御-輻輳性眼球運動系を含む神経機構-

本研究は,三次元眼球運動制御系を理解するため,垂直サッケード生成機構と輻輳性眼球運動系に関して,前頭眼野から水平,垂直系眼球運動ニューロンに至る出力系を訓練した慢性サル及び急性のサル・ネコのin vivoの標本で神経生理学的・解剖学的方法を用いて解析する。具体的には,垂直サッケード生成機構と輻輳性眼球運動出力系を,前頭眼野-上丘-眼球運動ニューロン系で上丘を中心としてその中枢神経機構を明らかにしたい。上丘頭側部と尾側部の機能分化の問題は,現在眼球運動の研究者の間で大きな論争になっている。尾側部がサッケードを担う点は意見の一致を見ているが,頭側部に固視領野が存在するか否かで見解が分かれ,同様に,頭側部に輻輳眼球運動を担う領野が存在するかに関しても意見の一致を見ていない。本研究においては,上丘が輻輳眼球運動に関与するか否かを明らかにしたい。視標が急にある点から別の点に三次元空間でジャンプした時,サッケードとともに輻輳運動が起こるが,この両方の系はシステムの時定数が大きく異なっている。その為,三次元の視標の動きに対して,まず早いサッケードが起こり,その後に輻輳運動がゆっくり起こる。しかしながら,最近の研究では,この三次元の早い視標のジャンプに対する眼球運動の時には,輻輳運動の時定数はかなりサッケードに近づき(オランダCollewijn),繰り返し練習による学習効果で,輻輳運動の時定数が短くなることが示されている。このようなサッケードの発現にあったっては,固視からの抑制解除が必要であるが,ゆっくり動く視標を注視して追う滑動性や輻輳性眼球運動の際には,サッケードを抑制する必要があり,恐らく固視による抑制系が働いているであろう。そこで,サル,ネコの上丘に於いて,これまで我々が行ってきた上丘尾側部のサッケード系,上丘頭側部の固視系の解析を対比しながら,上丘頭側部の輻輳領域を同定し,そこからの出力とそこへの入力の中枢神経機構,さらには固視系,サッケード系,輻輳系の相互の結合関係を明らかにし,輻輳眼球運動系の三次元眼球運動制御系に於ける中枢神経機構を明らかにしたい。サルを用いた慢性実験と急性実験及びネコを用いた急性実験(1)本年度は.サルに視覚誘導性サッケード.滑動性眼球運動.輻輳性眼球運動,種々の固視課題の訓練を開始した。

このサルの訓練が完成した時点で,それを用いて.前頭眼野(Frontal eye field, FEF)及びその近傍を100μA以下で,Intracortical microstimulation(ICMS)を500μm間隔のグリッド状に系統的に行い,此まで解っているサッケードの誘発される古典的FEF野,滑動性眼球運動(smooth pursuit eye movement)が誘発されるSP野,サッケードの発現を抑制する抑制野を先ず同定し,更に輻輳性眼球運動を誘発することの出来る領域を探している。輻輳性眼球運動を誘発する部位が見いだされたら,その部位に於いて,刺激条件を詳細に検討し,輻輳性眼球運動を誘発する最適な刺激パラメターの条件を決定したい。前頭眼野を系統的に刺激実験を行い,各種の眼球運動を誘発する領域のmappingを完成させる予定。(2)サルの実験と並行して、ネコを用いて上丘頭側部と輻輳性眼球運動神経回路細胞内記録法を用いて解析している。具体的には、クロラローゼ麻酔したネコを用いて、両側上丘頭側部を電気刺激して、内直筋運動細胞から細胞内電位を記録して内直筋運動細胞に生ずるシナプス後電位の性質を解析している。上丘頭側部の興奮性シナプス電位を生ずる部位を探して、外転神経核介在細胞を介しない興奮性入力の有無を分析中である。サルを用いた慢性実験と急性実験及びネコを用いた急性実験(1)本年度は,サルに視覚誘導性サッケード,滑動性眼球運動,輻輳性眼球運動,種々の固視課題の訓練を行い,このサルを用いて,前頭眼野(Frontal eye field, FEF)で此まで解っているサッケードの誘発される古典的FEF野,滑動性眼球運動(smooth pursuit eye movement)が誘発されるSP野,サッケードの発現を抑制する抑制野を先ず同定し,更に輻輳性眼球運動に関連する領域のICMとユニット記録を継続中である。叉,同一のサルにおいて上丘頭側部を中心に輻輳性眼球運動を詳発する部位を同様な方法で詳細に検討している。(2)サルの実験と並行して,ネコを用いて上丘頭側部と輻輳性眼球運動神経回路細胞内記録法を用いて解析している。具体的には,クロラローゼ麻酔したネコを用いて,両側上丘頭側部を電気刺激して,内直筋運動細胞から細胞内電位を記録して内直筋運動細胞に生ずるシナプス後電位の性質を解析している。この解析の過程で,上丘最頭側部の固視領域の存在についての論争に決着を付けるための実験を行い,固視領域の存在を確認した。すなわち,上丘の最頭側部と尾側部のそれぞれを電気刺激し,抑制性バースト細胞とオムニポーズニューロンから細胞内記録を行うと,それぞれに対する入力が,上丘最頭側部と尾側部からで異なっていた。このことは,最頭側部が尾側部から独立した機能を持つことを意味する。叉,同一のサルにおいて上丘頭側部から視蓋前域にかけて、種々の輻輳性眼球運動を含めた眼球運動に一致して発火する細胞を系統的に記録して,どのような細胞が存在するかを詳細に検討している。さらに、上丘から内直筋運動細胞へ興奮性シナプス入力が存在することを確認した。すなわち、上丘から対側外転神経核内にある介在細胞を介して同側内直筋運動細胞への興奮入力の存在は、これまでの研究から予測されたが,この経路を切断しても興奮性入力が残ることが明らかにされた。現在,生理学的方向と解剖学的方法を用いてこの経路を分析している。
ニュートン多面体を用いた特異点解消とその解析学への応用

今年度も引き続き,特異点論的視点から、実解析学や複素解析学における様々な問題に関して研究を行った。ニュートン多面体を用いた特異点解消の技術的な利点は,定量的な結果をもたらすことであるが、今年度の研究の顕著な成果として、ダンジェロの定義したタイプと呼ばれる複素解析において重要な不変量の研究に、有意義な結果をもたらした。具体的に述べると、まず複素空間内における実長曲面に関して、ニュートン多面体を定義し、そこから自然に導かれる非退化をいう条件の下では、実際の複素空間とニュートン多面体の空間における綺麗な対応が存在し、容易に多くの情報を得ることができることがわかった。今までに知られていた多くの結果が統一的に理解されたことも特記すべきことである。局所ゼータ関数に関する研究は、さらに興味深い発展をみることができた。実解析性を仮定した場合にわかっている結果が、単に滑らかという仮定では、一般化されないという結果は、昨年度にすでに得ていたわけであるが、その結果を一般化し、ニュートン多面体が非常に簡単な形状をしている場合には、ほぼ最良の有理型接続に関する結果を得ることができた。この結果は、さらに一般の場合に関するモデルの場合としても考えられるので、今後の研究にも非常に有意義なものであると思われる。多変数複素解析学に関する様々な問題にも取り組んだ。特に、スクイーズィング関数に関しては、精力的に研究を行ったが、形となる成果はまだ得られていない。多変数複素解析学に関するニュートン多面体を用いた解析は、ダンジェロのタイプに関しては、多くの成果をもたらし、さらに今後の研究にも発展されるものであり、十分満足するものであったが、さらに難しいベルグマン核などの研究にも応用されるべきもので、その点で若干不十分である。局所ゼータ関数の有理型接続に関しては、十分興味深い成果を得たが、これらを振動積分に関して対応させることがまだできていない。ニュートン多面体を用いた特異点解消の技術は、さらに複素解析学に関しては、深い問題に発展すべきものであり、特にピーク関数、ベルグマン核やセゲー核の特異性に関して今後研究をすすめていきたい。さらに、ディーバーノイマン問題に関しても、深く関係しているので、現在までの成果をそれらに応用させていきたい。また、局所ゼータ関数の有理型接続に関する問題は、よい一般の場合に発展できるものであると考えており、その際には、解析的な技術よりも代数や幾何的な技術が有用となると考えている。本年度は、特異点論で重要な概念であるニュートン多面体の幾何学的な性質から、適当な特異点解消を行うことにより、調和解析学において重要な振動積分の漸近挙動や局所ゼータ関数の有理型関数としての性質を詳しく調べた。さらに、複素解析学において重要な有限型擬凸領域の境界の性質についても詳細に調べた。具体的な、成果としては、滑らかな関数の零点集合の代数幾何学的な性質をニュートン多面体の位相幾何学的な性質から定量化し、それらを用いて、その関数に関するある種の不変量を構成することにより、局所ゼータ関数の有理型関数としての解析接続の限界がその不変量を用いて表されることを示した。このことは、局所ゼータ関数の極の位置に関するヴァルチェンコの結果と並べてみると非常に面白い現象を表しており、今後さらに詳細な研究が期待される。さらに、有理型という性質が本質的に壊れる様子を、詳細に研究し、具体的な特異性の形を明らかにしつつある段階まできている。これらは、openness予想と非常に深く関連しており、新しい成果にもなっていることを特記しておく。さらに、多変数複素解析学における成果として、D'Angeloの定義した不変量である「型」をニュートン多面体の非常に簡単な幾何学的な情報により記述することに成功した。ただ、この成功は、現在までのところ領域のクラスを制限するものである。しかし、その新しいクラスは、それ自体が非常に興味深い性質をもっており、これらの領域について、ピーク関数やベルグマン核などの重要な関数の解析について研究をはじめている。特に調和解析の研究に関しては、非常によい成果を得ることができ、満足しているが、その分、多変数複素解析学における研究に対して若干時間が足りておらず、全体としてはおおむね順調に進展しているという評価ができる。本年度は、昨年度に引き続き、特異点論的な視点から、調和解析学および多変数複素解析学に関する様々な問題に関係する解析を行った。調和解析学において、非常に重要な振動積分の漸近挙動に関する詳細な研究を行った。特に、相関数が実解析的のカテゴリーに入らないなめらかな場合に起こる面白い現象について、詳しい解析を行った。振動積分の挙動に深く関連する研究対象として、局所ゼータ関数の解析接続に関する問題がある。実解析的な場合は、その関数が複素平面全体に有理型関数として解析接続されることは、広中の特異点解消定理を用いて一般に示されている。しかし、実解析性の仮定をはずして考えた場合、非常に具体的な場合であるが、ある領域までしか有理型に解析接続されないが発見されているが、極以外の特異点の状況を非常に詳しく調べ、新しい現象をいくつか見つけた。さらに、一般的に、有理型関数として解析接続されるある種の限界となる領域を決定した。その領域を決定するために、ある種の不変量を定義し、その不変量の性質に関しても詳細な研究を行った。これらの局所ゼータ関数に関する現象は、振動積分の漸近挙動にも反映される。具体的には、漸近展開の展開項の限界と形に、面白い現象が見られる。これらに研究は、福岡工業大学の野瀬敏洋氏との共同で行われたものである。

多変数複素解析学に関しては、ダンジェロの定義した不変量に関して、ある種の非退化な条件の下で、領域の定義関数のニュートン多面体の情報からその値を決定することに成功した。この不変量を決定することは、一般には非常に困難であることが知られており、その意味でこの研究は、非常に重要なものであると思われる。実解析学に関する研究そのものは、非常に大きな成果を得て、すでに論文にすべき多くの定理がある。しかしながら、論文作成に時間がかかっており、公開する形にするのが少々遅れている。特異点論や調和解析学において盛んに研究されている、振動積分の無限遠点での挙動や局所ゼータ関数の解析接続に関する研究を中心に、漸近解析的に詳細な研究を行った。特に、それらの性質に深く関わる関数として、無限階微分可能な関数に関して今までにない現象を見出した。すでに、実解析的な場合に関しては、非常に詳しい研究があり、二つの関数の性質は、詳細に知られている。関数の特異点論的な性質が特に重要となることが、先行研究で知られている。さらに詳しく述べると、ニュートン多面体という概念が、その幾何学的な情報から二つの関数の解析的な性質を決定しているところが非常に面白く、多くの成果が得られている。一方、代数幾何学的な議論の応用が難しいと思われる無限階微分可能な関数に関する研究は、様々な解析への応用上ほ重要であることは認識されつつも、ほとんど行われていなかった。私は、野瀬敏洋(福工大)氏と、共同で実解析的な場合と同様に議論される場合をすでに詳細に調べてきたが、今年度は、実解析的な場合とは、全く違った現象を見出し、それらを詳細に調べた。また、多変数複素解析学の研究においても、タイプという不変量に関して、詳細な研究をおこなった。そのひとつの成果としては、実超曲面の定義関数のニュートン多面体を用いた条件の下では、特異タイプとレギューラータイプが一致することが示された。この結果は、先行する多くの研究の結果を含んでいる強いものである。振動積分や局所ゼータ関数の漸近解析に関する研究は、予想以上に多くの成果を得ることができている。多変数複素解析学に関する研究に関しては、面白い結果を得ることができてはいるが、まだベルグマン核などの深い解析までには届いていない。今年度も引き続き,特異点論的視点から、実解析学や複素解析学における様々な問題に関して研究を行った。ニュートン多面体を用いた特異点解消の技術的な利点は,定量的な結果をもたらすことであるが、今年度の研究の顕著な成果として、ダンジェロの定義したタイプと呼ばれる複素解析において重要な不変量の研究に、有意義な結果をもたらした。具体的に述べると、まず複素空間内における実長曲面に関して、ニュートン多面体を定義し、そこから自然に導かれる非退化をいう条件の下では、実際の複素空間とニュートン多面体の空間における綺麗な対応が存在し、容易に多くの情報を得ることができることがわかった。今までに知られていた多くの結果が統一的に理解されたことも特記すべきことである。局所ゼータ関数に関する研究は、さらに興味深い発展をみることができた。
単独上昇気泡列周囲に生成される流れを利用したバイオマテリアル輸送用ポンプの研究

1.単一のノズルから発生し,曲りながら上昇する気泡列の周囲には特徴的な流れ場が存在することが確認されたので,この特徴的な気泡列の生成週程を水プール中に連続して気泡径と発生頻度を制卸した気泡列を生成させ観察した気泡列中の気泡がより大きな揚力を受けるのは,先行気泡によって形成された流れ場の影響であり,先行気泡の後流が後続気泡の不安定性,特に気泡形伏の変形を生じ,気泡が曲がったと考察した.2.気泡列の周囲に発生する特徴的な流れ場をPIVを用いて可視化した.気泡列まわりの液体流れ場に検査体積をとり,運動量理論を用いることにより,気泡列には液ジェットの形成により働く特徴的な力が存在することを示し,液ジェットの形成に関する理論モデルを構築し,実験結果と比較することにより,その妥当性を評価した.3.上昇する2気泡間での相互干渉現象に関して,実験的および数値的に考察した.気泡レイノルズ数が平衡距離に関しては支配的であることがわかった.実験的に2気泡間に平衡距離が存在することを確認した.また,数値的にはレイノルズ数を減少させることにより,平衡距離が減少し2気泡の接触にいたることを確認した.4.相互作用下の気泡挙動を顕微鏡カメラで観察し,得られた画像に対してフーリエ記述子を用いて定量化し,気泡重心位置の高精度算出および気泡形状と気泡挙動との相関について考察を行った.気泡が衝突するような場合には大きな気泡変形が発生し,気泡上昇速度が大きく変化することを確認した.5.上昇する2気泡間での相互干渉現象および合体現象に関して,実験的および数値的に考察した.特に安定した気泡列の発生のためには,Re数が非常に大きな役割を果たしていることがわかった.また,合体を防ぎ安定駆動を行うためには,We数とRe数が重要なパラメータであり,特に粘度という物性値が重要であることを確認した.1.単一のノズルから発生し,曲りながら上昇する気泡列の周囲には特徴的な流れ場が存在することが確認されたので,この特徴的な気泡列の生成週程を水プール中に連続して気泡径と発生頻度を制卸した気泡列を生成させ観察した気泡列中の気泡がより大きな揚力を受けるのは,先行気泡によって形成された流れ場の影響であり,先行気泡の後流が後続気泡の不安定性,特に気泡形伏の変形を生じ,気泡が曲がったと考察した.2.気泡列の周囲に発生する特徴的な流れ場をPIVを用いて可視化した.気泡列まわりの液体流れ場に検査体積をとり,運動量理論を用いることにより,気泡列には液ジェットの形成により働く特徴的な力が存在することを示し,液ジェットの形成に関する理論モデルを構築し,実験結果と比較することにより,その妥当性を評価した.3.上昇する2気泡間での相互干渉現象に関して,実験的および数値的に考察した.気泡レイノルズ数が平衡距離に関しては支配的であることがわかった.実験的に2気泡間に平衡距離が存在することを確認した.また,数値的にはレイノルズ数を減少させることにより,平衡距離が減少し2気泡の接触にいたることを確認した.4.相互作用下の気泡挙動を顕微鏡カメラで観察し,得られた画像に対してフーリエ記述子を用いて定量化し,気泡重心位置の高精度算出および気泡形状と気泡挙動との相関について考察を行った.気泡が衝突するような場合には大きな気泡変形が発生し,気泡上昇速度が大きく変化することを確認した.5.上昇する2気泡間での相互干渉現象および合体現象に関して,実験的および数値的に考察した.特に安定した気泡列の発生のためには,Re数が非常に大きな役割を果たしていることがわかった.また,合体を防ぎ安定駆動を行うためには,We数とRe数が重要なパラメータであり,特に粘度という物性値が重要であることを確認した.1.単一のノズルから発生し,曲りながら上昇する気泡列の周囲には特徴的な流れ場が存在すことがこれまでの研究成果より確認されたので,この特徴的な気泡列の生成過程を水プール中に連続して気泡径と発生頻度を制御した気泡列を生成させた観察した.初めて生成された気泡は,40mm程度の高さまではほぼ直線的な軌跡を通過したが,第二気泡以後は20mmの高さを通過した後曲がり,曲がり始めの点は10mm程度異なるがほぼ同じ軌跡を通るようになることが観察された.このことより,気泡列中の気泡がより大きな揚力を受けるのは,先行気泡によって形成された流れ場の影響であり,先行気泡の後流が,後続気泡挙動の決定に重要な役割を果たしていることを明らかに示しており,先行気泡の後流が後続気泡の不安定性,特に気泡形状の変形を生じ,気泡が曲がったと考察する.2.次に,気泡列中の気泡間の相互干渉を調査するために,上昇する2気泡間での相互干渉現象に関して,実験的および数値的に考察した.従来の解析的および数値的研究によれば,中間レイノルズ数の2気泡は,はじめ前方気泡の後流の影響で後方気泡は接近するが,そのポテンシャルのために平衡距離を保ち上昇することが予測されている.しかし,従来の実験的研究において平衡距離は発見されておらず,気泡は衝突すると報告されている.そのパラドックスに対し本研究では,実験的では高精度に気泡の発生を制御できる装置を使用し,また数値解析ではDSD/STを用いた有限要素法解析コードにより現象の解明をはかった.

その結果,気泡レイノルズ数が平衡距離に関しては支配的であることがわかった.実験的には高精度に制御し2気泡を発生させることにより,2気泡間に平衡距離が存在することを確認した.また,数値的にはレイノルズ数を減少させることにより,平衡距離の減少を観察し最終的には2気泡の接触にいたることを確認した.1.単一のノズルから発生し,曲りながら上昇する気泡列の周囲には特徴的な流れ場が存在することがこれまでの研究成果より確認されたので,この特徴的な流れ場をPIVを用いて可視化した.気泡発生装置を改良し,気泡の径と発生頻度との制御を高精度化し,制御されたコヒーレント気泡列を水プール中に発生させ詳細な観察を行った.気泡列まわりの液体流れ場に検査体積をとり,運動量理論を用いることにより,気泡列には液ジェットの形成により働く特徴的な力が存在することを示し,液ジェットの形成に関する理論モデルを構築し,実験結果と比較することにより,その妥当性を評価した.2.次に,特に互いに影響を及ぼしあう気泡の挙動に関しては気泡形状が重要となるために,相互作用下の気泡挙動を顕微鏡カメラで観察し,得られた画像に対してフーリエ記述子を用いて定量化し,気泡重心位置の高精度算出および気泡形状と気泡挙動との相関について考察を行った.気泡列ポンプの高効率化のためには気泡高密度化が提案されるが,同時に気泡衝突の可能性も大きくなる.気泡が衝突するような場合には大きな気泡変形が発生し,気泡上昇速度が大きく変化することを確認した.3.さらに,気泡列ポンプの駆動原理に密接に関わる気泡列中の気泡間の相互干渉を調査するために,上昇する2気泡間での相互干渉現象および合体現象に関して,実験的および数値的に考察した.特に安定した気泡列の発生のためには,レイノルズ数が非常に大きな役割を果たしていることがわかった.また,合体を防ぎ安定駆動を行うためには,ウェーバー数とレイノルズ数が重要なパラメータであり,特に粘度という物性値が重要であることを確認した.
多次元方向の変位計測に基づく斜面崩壊発生予測

変位計測に基づき,掘削中の斜面の崩壊危険度を評価するために,実大規模の模型斜面及び遠心場での小型斜面模型を作製し,掘削により生ずる2次元方向の変位を計測した。実大規模模型実験では斜面方向及びそれに垂直な方向の変位を計測し,小型模型実験では斜面内のせん断ひずみと鉛直方向の変位を異なる深さで計測した。その結果前者では両変位の増加量の比が一定になると斜面は崩壊し,後者ではせん断ひずみ増加量に対する鉛直ひずみ増加量が一定値になると崩壊した。後者の結果も前者と同様な意味を持つと解釈でき,せん断変位増加量に対する,それに垂直な方向の変位量の増加量の比が斜面不安定度の指標になることが考えられる。多次元方向の変位計測に基づき、斜面掘削工事中の斜面崩壊を予測する方法を検討するために実大規模の大型模型斜面を作製し、斜面下部から段階的に掘削する実験を行った。そして模型の地表面に平行な方向と垂直な方向の変位の計測を地表面上の6点で行った。その結果斜面下部の掘削初期に、地表面方向及びそれに垂直方向の変位が増加を始めた際には、変位増加は掘削中のみに見られる。しかし掘削段階が進むにつれて、掘削終了後にもクリープ的な変位の増加が見られるようになり、最終的には掘削終了後の変位が時間と共に加速的に大きくなり、斜面全体の崩壊に至った。各段階の掘削終了後の変位は、早い段階では単位時間当たりの変位増加量が時間と共に減少するが、後の掘削段階となるに連れて、単位時間当たりの変位増加量の減少量が小さくなり、最終的には単位時間当たりの変位量が加速的に増加して崩壊に至るようになった。実験開始から模型斜面の崩壊に至るまでの間の、地表面方向の変位とそれに垂直な変位の関係を整理してみると、大部分の計測点においては地表面方向の変位が大きく増加して崩壊に近づくに連れて、地表面に垂直方向の変位の増加量が小さくなり、崩壊直前には地表面に垂直な方向の変位は一定となった。しかし崩壊直前になっても地表面に垂直な方向の変位が一定とならない計測点もあった。これらの計測点では崩壊発生時のすべり面方向が地表面と平行でないようである。このような場合に対処するために、地表面方向の変位ベクトルとそれに垂直な方向の変位ベクトルの合成ベクトルを導入し、それと地表面のなす角度αを求めた。すべての計測点でαは変位が増加すると共に変化が小さくなり、崩壊直前にはαは一定となった。よってαはその地点がどれだけ崩壊発生に近いかを示す不安定度の指標となり得ると考えられる。また現地斜面において傾斜計にて斜面変動の計測を実施した。当初計画では実大規模の模型斜面の掘削の実験のみならず、遠心載荷試験も含めた複数の大きさと形状の模型斜面の掘削を行う予定であった。そして掘削中の地表面方向およびそれに垂直な変位を計測して、地表面方向の変位とそれに垂直な変位の関係を検討する予定であった。しかし昨年度は大型模型斜面の実験であるが故に、模型を作る土槽や実験装置の準備に時間がかかり、1ケースしか実施できなかった。また中規模及び小型の模型斜面を対象とする実験設備を整備したが、その製作に時間を要したため、昨年度は中型及び小型の模型実験が実施できなかった。以上より昨年度は実大規模の大型模型斜面における掘削の実験しか実施できなかったため、研究計画に比べてやや遅れていると判断した。昨年度に引き続き,実大規模模型斜面の下部を多段階掘削させ,模型斜面表面において斜面方向及び地表面に垂直な方向の変位を計測する実験を実施した。ただし今回は模型斜面表面に仮設の地山補強材を設置した条件で,地山補強材の崩壊抑制効果を検証する目的で実験を実施した。多段階掘削の進行に伴って,地表面変位が増加する。特に第4掘削後は掘削時のみならず,掘削後もクリープ的な変位増加が見られ,それが収束することはなかった。掘削後のクリープ変形は,崩壊直前以外は,一定値に収束したが,地山補強材がある場合は,掘削後のクリープ変位が顕著であると言える。地表面に垂直な方向の変位についても同様な傾向を示した。地表面方向の変位とそれに垂直な方向の変位の関係を見ると,多段階掘削の進行に伴って地表面方向の変位が増加するが,地表面に垂直な方向の変位も線形に増加し,一定値に収束することはなかった。ここで昨年度と同様に,地表面方向の変位とそれに垂直な方向の変位の合成変位を定義し,地表面と合成変位の方向の間の偏角をαと定義した。そしてαの経時変化を見ると,αは第4掘削後に徐々に一定値に収束する挙動を示した。地山補強材無しの場合はαは掘削の最中に急激に変化したが,地山補強材ありの今回は,掘削時のみならず,その後も長時間αの変化が続いたことが異なる点である。そしてαは崩壊発生に向かって一定値に収束していった。また同一の崩壊に対して模型斜面の上下2点で合成変位の方向から,すべり面の勾配を推定すると,上下とも010度程度となった。つまりすべり面はほぼ地表面に水平であることが示唆された。切土掘削に伴う地盤内部のせん断ひずみ,鉛直方向の圧縮/膨張ひずみを,深さ方向に計測するために,遠心場切土掘削実験を行い,掘削に伴う地盤内部のせん断ひずみと圧縮ひずみの関係を計測機器と画像によるPIV解析により検討した。

変位計測に基づき,掘削中の斜面の崩壊危険度を評価するために,実大規模の模型斜面及び遠心場での小型斜面模型を作製し,掘削により生ずる2次元方向の変位を計測した。実大規模模型実験では斜面方向及びそれに垂直な方向の変位を計測し,小型模型実験では斜面内のせん断ひずみと鉛直方向の変位を異なる深さで計測した。その結果前者では両変位の増加量の比が一定になると斜面は崩壊し,後者ではせん断ひずみ増加量に対する鉛直ひずみ増加量が一定値になると崩壊した。後者の結果も前者と同様な意味を持つと解釈でき,せん断変位増加量に対する,それに垂直な方向の変位量の増加量の比が斜面不安定度の指標になることが考えられる。昨年度の実大規模の大型模型斜面の掘削と変位計測に続き、中型および小型の模型斜面の掘削と変位計測を行う。大きさのみならず形状の異なる模型斜面を作製し、掘削と変位計測を行う予定である。このような条件の異なる模型斜面における掘削中の変位の計測データを用いて、掘削に伴って徐々に不安定化する斜面の不安定度を表すための統一的な指標を検討する予定である。また模型斜面の崩壊時に縦断方向に複数の計測点で変位計測を行い、各々の計測点における変位計測データから、すべり面と地表面の角度を求め、これを3点以上求めることによってすべり面形状を推定することを試みる。そのためには模型斜面の縦断方向にできるだけ多くの計測点を設けることが必要である。昨年度の大型模型斜面では斜面の縦断方向には2点程度しか計測点を設けることができなかったが、今年度は縦断方向にできるだけ多くの計測点を設置する事を検討する。現地計測斜面での傾斜計の観測は引き続き実施する。降雨及び土工による斜面崩壊の発生予測。斜面防災工学。地盤工学。平成28年度には当初計画していた中規模の模型斜面の掘削実験が実施できなかった。この理由は中規模の模型斜面用の土槽を準備するための、実験室の整備に時間がかかったことによる。この作業に12月までかかり、その後は実大規模の模型斜面の実験の準備に取りかかったため、中規模の模型実験の実施ができなかった。次年度使用額は中規模及び小規模の模型実験の実施経費として使用する。具体的には計測装置や実験用の資材の購入、実験実施に関わる役務に使用する予定である。
中枢神経細胞の成熟過程に於ける液性因子BMPの役割

中枢神経細胞の初期発生において、神経幹細胞から神経細胞やグリア細胞が分化し脳形態形成の最終ステージ迄の時間軸のなかで、BMPがどのように関わって機能を発現しているかを解析することを主眼とた。大脳皮質特異的に発現する転写調節因子Emx-1遺伝子にcreリコンビナーゼを発現させ、大脳皮質特異的にBMPRIA受容体遺伝子欠損マウスを作製した。電子顕微鏡をもちいた微細構造を解析から、ミュータントマウスの生後の脳においては、Emx1-Cre由来のアストログリアが存在する大脳皮質の1から2/3層及び大脳縦裂近傍において、アストログリアのエンドフィートと呼ばれる血管周囲を取り囲む構造が欠落していることが観察された。さらに、IgGなどの血液成分が脳実質中に漏れ出ていることから、脳血液関門が形成されていない事が分かった。10ヶ月齢のミュータントマウスは同様に脳血液関門の欠落を示した。初代培養系のアストログリアにアデノウイルスを用い恒常的に活性型のBMPRIA遺伝子を導入したところ、やはり細胞の形態変化や増殖活性の増加が見られることが示された。以上の結果からBMPRIA受容体シグナリングはアストログリアと血管内皮細胞の接着に必須の役割を持っていることが示された。一方、偶然このミュータントマウスの前肢と下肢において、Creリコンビナーゼが発現した為に、Cre/loxP組換えによるBMPRIA遺伝子の欠損が生じた。その結果、皮膚では毛の形成不全が見られた。組織学的解析から、BMPRIAを介したBMPシグナリングが毛を構成するケラチンの前駆細胞からの分化に必須の役割があることが分かった。中枢神経細胞の初期発生において、最終分化が終わっていない細胞の運命が未決定な神経幹細胞といわれるステージから神経細胞やダリヤ細胞など最終分化が終わったステージ迄の時間軸のなかで、BMPがどのように関わって機能を発現しているかを解析することを主眼としている。大脳皮質特異的に発現する転写調節因子emx-1遺伝子にcreリコンビナーゼを発現させ、大脳皮質特異的にBMP受容体遺伝子欠損マウスを作製した。これまでの解析から、胎生期12日から14日での大脳皮質の層構造形成そのものに異常は認められず、更にChoroid Plexusにも異常は認められなかった。大脳皮質の錐体細胞にルシファー・イエローをインジェクションし、対照細胞とBMP受容体が欠損した錐体細胞の違いを形態的に検証したが、軸索の太さ、方向性、スパイン数に有為な差をみいだすことができなかった。この結果は、emx-1の発現が見られる範囲でBMPが細胞運命決定に必須では無いことが考えられた。そこで生後2週齢の大脳皮質の脳を解析することにした。この生後の脳においては、大脳皮質の2から3層及び大脳縦裂近傍に顕著な細胞死のマーカーであるTUNEL陽性細胞の出現が見られた。この結果、神経系細胞の運命決定以降の時間軸の中でBMP受容体であるALK3が神経系細胞の生存維持に必須の役割を果たしている可能性が強まった。このような限定的な範囲に細胞死が見とれられた原因がなぜかを含め、神経ネットワークがほぼ完成に近付く時間でのBMP受容体機能を解析している。
打継ぎ面に形成される組織構造の透湿性に基づいた評価

本研究では練混ぜ直後から水和反応終了までの全生成過程における様々な状態での新旧硬化セメントペースト間の打継目を介した水分移動特性を解析的に明らかにすることを目的とした研究を行った.本研究では水分移動の方向性を定める尺度として,統計熱力学モデルにより定式化される自由水基準の化学ポテンシャルを用いた.自由水基準の化学ポテンシャルは平衡状態において水蒸気相の相対圧と等価な関係にあるため,飽和水蒸気圧を基準とした水分の圧力を評価することが可能となる.本モデルにおいては化学ポテンシャルを定式化する際に,コンクリート工学特有の水セメント比,質量含水比,結合水率,水和度等の工学パラメータが導入されているため様々な水和反応の進行程度や調合条件下での硬化セメントペーストの打継目を介した相対圧の差を理論的に評価することが可能である.解析例として,旧側材料の水和反応が途中停止した場合や,旧側材料ならびに新側材料の水和反応が互いに進行している場合等における打継目を介した相対圧の差に関する検討を行うとともに,既往の実験で示された時刻歴の相対圧から推定される相対圧の差,打継ぎ界面周辺の成分濃度状態との相関を比較し,定性的な観点から本研究の妥当性および適応性を明らかにした.本研究では硬化セメントペーストで作製した小供試体によるモデル実験において,打設直後からの水分逸散挙動を検討した.水分逸散挙動は材料表面の乾燥による質量減少に基づいて評価した.本実験では,水セメント比40%,50%,60%の三種類の配合に対して,新側の打設は旧側打設後3,6,24時間後に行った.実験に際しては,先ず高さH/2の旧側となる供試体を作製し,新側を打継ぐことにより高さHの打継ぎのない供試体を作成した.逸散水率の計測は原則として24時間間隔で240時間計測することとしたが,予備実験の結果より逸散水率が顕著に変化する打設直後より24時間72時間においては集中的に計測を行った.実験結果より,打継ぎにより形成された組織構造を見かけ上の水セメント比として整理し,結合水率の時刻歴変化より打継ぎのある材料系の組織構造の空間分布について吟味した.実験結果より,打継ぎのない供試体に対する打継ぎのある供試体の水分逸散挙動は組織構造変化の観点からは,見かけ上の水セメント比の低下として考えられ,その低下量は新側打設直前における旧側材料の蒸発可能水率すなわち含水状態を反映しているものと推定された.また,材料系全体の見かけ上の組織構造が同様な状態となる材齢後期においても,逸散水率においては,依然として打継ぎのない供試体と打継ぎのある供試体とで差が生じていることから,打継ぎのある供試体と打継ぎのない供試体の組織構造の空間分布に相違があることが推測された.打継ぎのある材料系での見かけ上の水セメント比の低下量は,この組織構造の空間分布特性の差を表しているものと考えられる.本研究では練混ぜ直後から水和反応終了までの全生成過程における様々な状態での新旧硬化セメントペースト間の打継目を介した水分移動特性を解析的に明らかにすることを目的とした研究を行った.本研究では水分移動の方向性を定める尺度として,統計熱力学モデルにより定式化される自由水基準の化学ポテンシャルを用いた.自由水基準の化学ポテンシャルは平衡状態において水蒸気相の相対圧と等価な関係にあるため,飽和水蒸気圧を基準とした水分の圧力を評価することが可能となる.本モデルにおいては化学ポテンシャルを定式化する際に,コンクリート工学特有の水セメント比,質量含水比,結合水率,水和度等の工学パラメータが導入されているため様々な水和反応の進行程度や調合条件下での硬化セメントペーストの打継目を介した相対圧の差を理論的に評価することが可能である.解析例として,旧側材料の水和反応が途中停止した場合や,旧側材料ならびに新側材料の水和反応が互いに進行している場合等における打継目を介した相対圧の差に関する検討を行うとともに,既往の実験で示された時刻歴の相対圧から推定される相対圧の差,打継ぎ界面周辺の成分濃度状態との相関を比較し,定性的な観点から本研究の妥当性および適応性を明らかにした.
「幻覚からの議論」への適切な対応についての考察：選言説と表象説の比較を通して

本研究では、幻覚からの議論の妥当性を考察した。幻覚からの議論によれば、知覚についての日常的な考えは幻覚の可能性と矛盾し、それゆえ日常的な考えは間違っている。私は、幻覚からの議論への答えとして理解される知覚的経験についての主要な説、知覚の選言説や知覚の表象説を検討した。また、知覚についての日常的な考えを正しいと考えるためには、幻覚的経験や真正な知覚的経験をどのように説明すべきかについて検討した。本研究では、選言説の採用により知覚の誤り(特に幻覚)から本当に素朴実在論を擁護できるのかを、表象説との比較で検討し、現実と虚構の区別ということも視野に入れながら、真正な知覚や知覚の誤りはどのように説明されるべきかを明らかにすることを目的としている。平成25年度は、主に、素朴実在論、選言説、選言説による素朴実在論擁護についての選言説論者の考えを整理し、そこにおける問題点を検討した。そして、選言説の中でもFishの考えを取り上げ、その考えが、幻覚からの議論から素朴実在論を擁護するために、他の考え、たとえば、志向的対象を考えるSmithの説よりも劣っているということはできないということを明らかにした。また、知覚の選言説で素朴実在論を擁護するためには、真正な知覚的経験とは異なるはずの幻覚的経験をどのように説明するかが大きな問題となるので、選言説の立場から、否定的認識的性質によって幻覚的経験を説明しようとするMartinの考えを取り上げ、その主張とそれに対する批判を検討し、「非人称の区別不可能性」を幻覚的経験の説明として使うために留意すべき点、検討しなければならない点を明らかにした。それと並行して、表象説に関する文献を収集し、内容の整理を始めた。さらに、現代の心理学で知覚と知覚の誤りについてどのように説明されているかの概略を整理した。以上の研究の意義と重要性は、さまざまな装置の出現により知覚経験において今まで以上に現実と虚構の区別が難しくなっている現代において、われわれの日常からかけ離れた知覚の理論をつくるのではなく、素朴実在論という、われわれの日常的な知覚についての考えを維持する方向で、知覚の誤りについて検討しようという点にある。本研究では、現実と虚構の区別ということも視野に入れながら、知覚についての選言説や知覚についての表象説を比較検討することによって、知覚の誤り(特に幻覚)から素朴実在論を擁護するためには、知覚についてどのように考えればよいのかを明らかにすることを目的としている。そのために、平成25年度は、知覚についての選言説による素朴実在論擁護についての選言説論者の考えの整理を中心的に行った。そして、否定的認識的性質によって幻覚的経験を説明しようとする立場を批判的に検討した。それを受けて、平成26年度は、上記の平成25年度に行った研究を、新たな視点も取り入れながら、論文を執筆する一方で、強い表象説と弱い表象説の区別や広い表象説と狭い表象説の区別などの、表象説内部での考え方の違いにも注目しながら、知覚についての表象説の考えを整理し、素朴実在論擁護という目的と密接に関係している表象説はどのようなものかについての検討を始めた。また、心理学においてだけでなく、脳科学において、知覚や知覚の誤りについてどのように説明されているのかの概略を整理した。平成26年度の研究の意義と重要性は、選言説による素朴実在論擁護の可能性に新たな視点を加えた考察を論文にまとめたことにより、また、知覚についての有力な説である表象説の考えや脳科学における知覚についての考えを整理することにより、「さまざまな装置の出現により知覚経験において今まで以上に現実と虚構の区別が難しくなっている現代において、われわれの日常からかけ離れた知覚の理論をつくるのではなく、素朴実在論という、われわれの日常的な知覚についての考えを維持する方向で、知覚の誤りについての検討」という意義と重要性を持つ本研究全体に寄与していることにある。本研究では、現実と虚構の区別も視野に入れながら、知覚の選言説と知覚の表象説を比較検討し、素朴実在論のような「知覚についてのわれわれの日常的な考え」と矛盾しない形で知覚の誤り(特に幻覚)を理解する(「幻覚からの議論」に答える)ためには、知覚についてどのような説明を与えることが適切なのかを考えることを目的としている。そのために、平成25年度は、素朴実在論擁護に関連する知覚の選言説論者の考えの整理と検討を中心的に行い、なかでも、否定的認識的性質によって幻覚的経験を説明し、真正な知覚的経験(現実)と幻覚的経験(虚構)を区別しようとする立場を批判的に検討した。平成26年度は、平成25年度に行った研究に新たな視点も取り入れながら研究を進める一方で、表象説内部での考え方の違いにも注目し、素朴実在論擁護という目的と密接に関係している表象説はどのようなものかについて検討した。また、認知心理学や脳神経科学において、知覚や知覚の誤りについてどのように説明されているのかの概略を整理した。平成27年度は、認知心理学や脳神経科学における知見から生じるように思える「幻覚からの議論」に対し、選言説や表象説はどのように考えることができるかについて検討した。そして、脳内の神経活動と表象説は親和性が高いが、選言説も脳内の神経活動と知覚的経験の関係を認めることができると結論付けた。

さまざまな装置の出現により知覚経験において今まで以上に現実と虚構の区別が難しくなっている現代において、日常からかけ離れた知覚理論をつくるのではなく、われわれの日常的な知覚についての考えを維持する方向で、また、認知心理学や脳神経科学における新たな知見と矛盾しない形で、真正な知覚的経験や幻覚的経験を説明するためにはどのような知覚理論が適切かを検討しているところに、本研究の意義と重要性がある。本研究では、幻覚からの議論の妥当性を考察した。幻覚からの議論によれば、知覚についての日常的な考えは幻覚の可能性と矛盾し、それゆえ日常的な考えは間違っている。私は、幻覚からの議論への答えとして理解される知覚的経験についての主要な説、知覚の選言説や知覚の表象説を検討した。また、知覚についての日常的な考えを正しいと考えるためには、幻覚的経験や真正な知覚的経験をどのように説明すべきかについて検討した。平成26年度の研究計画では、平成25年度に行った素朴実在論、選言説、選言説による素朴実在論擁護についての選言説論者の考えの整理や表象説の整理を受け、選言説と表象説、それぞれの立場の類似点や相違点を整理すること、および、心理学関係の知見を整理することを目指していた。それに対して、実際、平成26年度は、平成25年度に行った研究に新たな視点を取り入れて執筆した雑誌論文を公開し、選言説との違いも考慮しながら平成25度に着手した表象説の整理を進め、心理学にも影響を及ぼしている脳科学における知覚についての説明を整理することができた。なお、執筆した雑誌論文の内容は、Webサイトで見ることができる。哲学平成27年度も、必要に応じて、選言説、表象説、心理学や脳科学における文献を集め整理、検討する一方で、これまでの研究で得られた知見をまとめ、それらに基づき、「幻覚からの議論」に反論でき、かつ、素朴実在論を維持することのできるような知覚についての説明がどのようなものかについて検討する。平成25年度の研究計画では、主に、素朴実在論、選言説、選言説による素朴実在論擁護についての選言説論者の考えを整理し、それを検討することを目指していた。そして、それに関しては現在までで一定の成果を出し、その内容を、雑誌論文、学会発表等で公開することができた。その雑誌論文や学会発表の内容は、Webサイトで見ることができる。また、それと並行して、表象説に関する文献の収集も着実に行うことができた。そして、表象説についての文献の内容の整理にも取り掛かることができた。さらに、心理学関係の文献の収集もはじめ、現代の心理学の領域で、一般に、真正な知覚や錯覚等の知覚の誤りについて、どのような実験に基づき、どのように考えられているかを概観した。平成26年度以降も、引き続き、選言説、表象説、知覚についての心理学の文献を収集し、それらの理解・整理に取り組む。そして、それらの整理に基づき、選言説と表象説の対立点を明確化にする。さらに、選言説と表象説の比較検討の際に役に立ちそうな心理学関係の知見、それに関する実験等としてどのようなものがあるかを調べ、それらを整理する。そのうえで、選言説と表象説を比較検討し、真正な知覚や知覚の誤りはどのように説明されるべきかを明らかにする。
明細胞腺癌におけるHIF-1の非機能化と副作用軽減を目的とした新規抗腫瘍薬の開発

我々は、これまでに本邦において発生率が高く予後不良な卵巣明細胞癌において腫瘍の微小環境を制御するマスター因子である低酸素誘導因子(HIF-1)が高発現かつ高活性化をしていることを報告してきており、HIF-1の阻害を通じた、HIF-1活性化抑制薬剤の開発を目的に研究を展開してきた。HIF-1は、腫瘍の増殖のみならず生体の恒常性維持にも関わる重要な因子であることから、これまでに開発された薬剤は有害事象が多く、エフェクター因子をターゲットとしたシグナル伝達系阻害薬などが検討されたきている。そこで、有害事象をより少ない形でHIF-1を抑制させることは本因子の重要性を鑑みると非常に重要である。近年、肝機能障害の治療薬でもあるSilibinin(SLB)にHIF-1を抑制させることが報告されてきており、卵巣癌における効果について興味がもたれた。そこで本研究ではHIF-1をターゲットとしたより副作用の少ない薬剤の開発を目的とした。今回の検討により、in vitroにおいて、SLBによりEIF4EおよびRPS6が大きく減少していたことから、SLBはHIF-1αの遺伝子レベルではなく、タンパクの合成を抑制させることが強く示唆された。既に、EIF4Eは癌原遺伝子として腫瘍の形成に関連していることが報告されてきており、SLBはEIF4EなどによりHIF-1をコントロールできることが推察された。また、今回の検討の中でSLBは、HIF-1αを過剰発現させていても強く抑制できることが確認できたことから、SLBがHIF-1の抑制に非常に効果的であることが示唆された。今後さらにHIF-1の非機能化を通じた治療法の開発としてSLBによる休眠療法の開発を通じた、患者のQOL改善を目指していきたい。【目的】今回我々は、新規HIF-1阻害薬候補として卵巣癌におけるシリビニンのHIF-1の抑制効果について検討した。【成績】RMG-1、2008においては非投与群に比して投与群において有意にHIF-1αの発現抑制を認めた。また、HeLa、HAC-2、OVISEでは低酸素処理群でのみHIF-1αの抑制を認めた。一方でC13では有意差は認めないものの、他の細胞同様にHIF-1αの発現の減少傾向を認めた。【結論】今回の検討から、いずれの細胞においてもシリビニンのHIF-1α抑制効果が認められた。これまでにシリビニンは小児急性リンパ芽球性白血病において化学療法による肝臓毒性の緩和ならびに自身に抗腫瘍効果を認めることも報告されてきていることから、卵巣癌においても従来のレジメンに容易に追加可能でメンテナンス療法に適した新たな抗腫瘍薬になることが期待された。一方でシリビニンの作用機序については、プロリン水酸化酵素-2の発現を増加させて、HIF-1αの蓄積を阻害することが報告されており、今後はさらにHIF-1の阻害機序の解明ならびにin vivoにおけるシリビニンの抗腫瘍効果について引き続き検討していく。現在までにHDACsの発現プロファイルの解析に併せて先行して、HIF-1阻害物質候補であるシリビニン(シリマリン)のHIF-1抑制効果について検討を行ってる。これは、HDAC阻害剤に比してシリビニンには有害事象発現率が低く、HIF-1抑制効果が認められれば速やかに治療効果について検討したいこと、さらには、本分野において、シリビニンについて検討されている報告が皆無であることから、H29年に行う予定であったシリビニンのHIF-1抑制効果を先駆的に進めている。一方でH28年に計画していたHDACsの発現プロファイルについても既にHDAC7の発現解析を終了していることから、他のHDACsについてもなるべく早い段階でプロファイルを終了させたいと考えている。これまでに我々は卵巣明細胞癌においてHIF-1αが組織型特異的に高発現かつ活性化しており、これらが本組織型の治療抵抗性の一因である可能性を報告してきている。そこで本研究では、卵巣明細胞癌におけるシリビニンのHIF-1α阻害ならびにHIF-1活性化抑制効果のメカニズムについて検証し、さらにシリビニンによるHIF-1の抑制を通じた抗腫瘍効果、多剤併用療法による腫瘍縮小効果、本剤がもたらす有害事象などを明らかにすることで、新たな抗腫瘍薬としての可能性について検討を行っている。平成29年度では卵巣癌細胞株を用いてシリビニンによるHIF-1αの発現変化、またHIF-1の活性化に与える影響について解析した。方法として、1.シリビニンによるHIF-1関連遺伝子の動態変化の解析(DNAマイクアレイを用いて)、2.シリビニンによるHIF-1αタンパクの発現変化の解析(シリビニン投与試験)、3.シリビニンによる細胞質および核におけるHIF-1αタンパクの動態解析を行った。これらの検討から、シリビニンはHIF-1αの遺伝子発現レベルではなく、タンパクレベルでの発現抑制することが認められた。一方、細胞質と核における発現量比(N/C比)の解析からHIF-1αを過剰発現させてもシリビニンによりHIF-1αタンパクの発現を抑制できることが確認できた。シリビニンはin vitroにおいてアポトーシスを誘導することが前立腺癌において既に報告されている(Cancer Res Front 1:303-18, 2015)ことから、平成30年度では、シリビニン投与群の細胞数の減少がアポトーシスに起因するものかも併せて検討し、シリビニンの抗腫瘍薬としての可能性について更に検討したい。

これまでの検討からシリビニンがもたらすHIF-1への影響が少しずつ明らかになってきており、今後は更にシリビニンのHIF-1抑制を通じた、卵巣明細胞癌の新しい抗腫瘍薬となりうるか検討していきたい。我々は、これまでに本邦において発生率が高く予後不良な卵巣明細胞癌において腫瘍の微小環境を制御するマスター因子である低酸素誘導因子(HIF-1)が高発現かつ高活性化をしていることを報告してきており、HIF-1の阻害を通じた、HIF-1活性化抑制薬剤の開発を目的に研究を展開してきた。HIF-1は、腫瘍の増殖のみならず生体の恒常性維持にも関わる重要な因子であることから、これまでに開発された薬剤は有害事象が多く、エフェクター因子をターゲットとしたシグナル伝達系阻害薬などが検討されたきている。そこで、有害事象をより少ない形でHIF-1を抑制させることは本因子の重要性を鑑みると非常に重要である。近年、肝機能障害の治療薬でもあるSilibinin(SLB)にHIF-1を抑制させることが報告されてきており、卵巣癌における効果について興味がもたれた。そこで本研究ではHIF-1をターゲットとしたより副作用の少ない薬剤の開発を目的とした。今回の検討により、in vitroにおいて、SLBによりEIF4EおよびRPS6が大きく減少していたことから、SLBはHIF-1αの遺伝子レベルではなく、タンパクの合成を抑制させることが強く示唆された。既に、EIF4Eは癌原遺伝子として腫瘍の形成に関連していることが報告されてきており、SLBはEIF4EなどによりHIF-1をコントロールできることが推察された。また、今回の検討の中でSLBは、HIF-1αを過剰発現させていても強く抑制できることが確認できたことから、SLBがHIF-1の抑制に非常に効果的であることが示唆された。今後さらにHIF-1の非機能化を通じた治療法の開発としてSLBによる休眠療法の開発を通じた、患者のQOL改善を目指していきたい。シリビニンはオオアザミ種子抽出物の主要な活性成分であり、近年、HIF-1の発現抑制を通じた抗腫瘍効果があることが報告されてきている。これまでにシリビニンは、ヒト子宮頚癌細胞株と肝細胞癌細胞株において、HIF-1とmTOR/p70S6K/4E-BP1シグナル伝達系を阻害することが報告されている(Oncogene 28:313-324, 2009)。今回HIF-1の阻害薬候補として、シリビニンに着目した理由としては、副作用の軽減が挙げられる。シリビニンは、ドイツで肝炎や肝硬変の治療に30年も前から「レガロン」の名称で使用し続けられていること、さらに重篤な副作用がないこと、本邦においても肝機能保護成分としてサプリメントでの販売がされていることから、HIF-1阻害薬として開発した場合の副作用発現リスクは他の分子標的治療薬よりも低いことが推察される。併せて、婦人科領域では一般的に多剤併用による抗癌剤治療を行うが、その際の肝障害軽減にも寄与する可能性を秘めていることから、とりわけ術後化学療法の多い卵巣癌治療においてはその効果が期待される。
病理標本におけるNETsおよびMETsの疾患網羅解析：関連疾患の病態解明

本研究は、われわれが得意とする『FFPE切片を用いた組織化学的手法』、細胞外トラップ分野において解明が期待される『臨床検体におけるNETsとMETsの疾患網羅解析』および『NETsとMETsを含めた各種細胞死の網羅解析』という3つのテーマを融合させた先駆的な研究として位置づけられる。本研究によって、われわれが得意とする病理学的解析から病態解明へつながることが期待され、有用な知見が得られる可能性がある。さらに、本研究は基礎研究にとどまらず、病理診断への活用、さらには創薬の開発につながる期待が高い。発展途上であるこの分野に病理技術を加えて、成果を世界に情報発信する形で研究発展に貢献する。