hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高分子結晶化過程における構造変化と緩和現象

以下の高分子について、X線散乱、誘電緩和測定を用い、結晶形態の観察、成長速度、非晶相における分子運動ダイナミクスの測定より、構造形成過程について考察した。1.ポリエチレンテレフタレートのガラスからの結晶化において、誘電、X線散乱同時実時間測定を行った。結晶化に先立ち、誘電主緩和が別の主緩和に変化し、その後結晶化に伴う誘電緩和の変化が現れることを見いだした。これは結晶化前に非晶域の分子運動に変化が生じ、その後結晶ラメラの存在によって拘束を受けた分子運動の様式に変化していると解釈される。2.アイソタクチックポリスチレンについてはX線散乱、電子顕微鏡観察(EM)、原子間力顕微鏡(AFM)により結晶化条件と成長速度、結晶形態との関係を調べた。薄膜からの結晶化ではEM,AFMより基板の種類が結晶の形態、欠陥に影響を与えること、膜厚の減少と共に拡散が支配的なるような結晶形態をとることを示した。また結晶成長速度は薄膜の厚さに逆比例することを見いだし、レプテーションモデルに基づいて解析を行った。結晶化のカイネティクスを支配する因子の1つである主緩和、ガラス転移と膜厚との関係を非晶質ポリスチレンについて誘電緩和により測定し、ガラス転移温度、緩和時間の分布の幅が膜厚と共に減少することを示した。3.アイソタクチックポリプロピレンについて、ガラスからのスメクチック相形成におけるX線散乱実時間測定、熱測定により、一定温度でのスメクチック相形成では一定構造の相が形成されることからこの相形成ではスピノーダル分解過程ではなくむしろ核生成過程と考えられること、スメクチック相形成と共にガラス転移温度が上昇することを明らかにした。結晶化に先立ち、誘電α緩和が別の緩和(α')に変化し、その後結晶化に伴う誘電緩和の変化が現れることを見いだした。2.アイソタクチックポリプロピレンのガラスからスメクチック相への転移に伴う高次構造形成過程を小角X線散乱により調べた。小角散乱強度を与える構造の長周期は56nmであり、一定温度(-250°C)では構造形成の進行に対しては長周期は変化せず、温度上昇とともに長周期は増加する。また、温度上昇とともにピーク幅は小さくなった。これらの結果より構造形成過程について議論した。3.ポリフッ化ビニリデンの冷却、等温結晶化過程における構造、緩和の変化をを小角、広角X線散乱および誘電測定により調べた。高温領域ではSAXS、WAXS、誘電緩和の変化は温度、結晶化時間に対して同時に生じ、結晶化過程において構造、緩和過程の変化はないことを明らかにした。

結晶化のカイネティクスを支配する因子の1つである主緩和、ガラス転移と膜厚との関係を非晶質ポリスチレンについて誘電緩和により測定し、ガラス転移温度、緩和時間の分布の幅が膜厚と共に減少することを示した。3.アイソタクチックポリプロピレンについて、ガラスからのスメクチック相形成におけるX線散乱実時間測定、熱測定により、一定温度でのスメクチック相形成では一定構造の相が形成されることからこの相形成ではスピノーダル分解過程ではなくむしろ核生成過程と考えられること、スメクチック相形成と共にガラス転移温度が上昇することを明らかにした。
磁場存在下での負イオンプラズマ中のダストの挙動に関する理論およびシミュレーション

プラズマ中ではミクロンサイズの微粒子は負に帯電し、その電荷量は|Q|10^4eと非常に大きいことが知られている。個々の微粒子には外部から印加された静電ポテンシャルによる閉じ込めの力や他の微粒子との相互作用としてのクーロン斥力のほか、イオン流と微粒子の相互作用の結果として生じるイオンドラッグ力や航跡場による力などが作用していると考えられている。また近年話題を呼んでいる微小重力下でのボイド形成にもイオン流が大きく関与しているため、本研究では微粒子近傍でのイオンの振舞いに着目し、イオンが非圧縮性の一様流体の速度成分を持つと仮定して流体項を含んだ運動方程式を解くという新しい理論モデルを提案した。イオンは荷電粒子の近傍で一般にケプラー運動に見られるような軌道を描くとされるが、有限の半径を持つ微粒子が存在する場合には、イオン流は流体としての性質を発現すると予想され、その性質が流体項の中に含まれることになる。このモデルによって微粒子近傍におけるイオンの軌道を詳細に調べることができ、イオンが微粒子の下流で微粒子表面に後戻りするような軌道を計算によって示すことに成功した。さらに、微粒子表面に到達するイオンの衝突パラメータについての考察も行い、微粒子電荷とイオン流速度の関数として表わすことに成功した。加えて、微粒子表面に到達したイオンが微粒子に及ぼす力(イオンドラッグ力の一部でCollection force)について詳細に調べ、イオン流速度が超音速に達するとイオンドラッグ力が大幅に増大し、過去に提案されたモデルよりも大きな力を与えることを初めて明らかにした。また磁場が印加された系についても同様の考察を行い、磁場によって軌道を曲げられたイオンが微粒子に衝突することによって微粒子に回転を与える可能性を示唆した。以上の結果を物理学会や各種の研究会・会議において発表することができた。個々の微粒子には外部から印加された静電ポテンシャルや摩擦力としてのイオンドラッグ力のほか、他の微粒子との相互作用としてクーロン斥力や、航跡場やshadow効果による力などが作用してていると考えられている。航跡場形成や,shadow効果にはイオン流が大きく関与しているので、ここではまず微粒子近傍でのイオンの振舞いに着目し、イオンが非圧縮性の一様流体の速度成分を持つと仮定して流体項を含んだ運動方程式を解くという新しい理論モデルを提案した。流体項には微粒子が有限の半径を持つという情報が含まれている。本研究では微粒子近傍におけるイオンの軌道を詳細に調べることができ、イオンが微粒子の下流で微粒子表面に後戻りするような軌道を描くために微粒子の下流側に仮想陽極とも言うべきイオンの高密度領域が形成されることを示した。方程式を詳細に議論することによって、仮想陽極が形成される条件についても明らかにすることに成功した。この仮想陽極は流体シミュレーションでも形成が確認されているが、本研究では流体シミュレーションのような膨大な計算量を必要とせずに同様の結果を再現することに成功したことになる。この仮想陽極が微粒子間相互作用を媒介し、クーロン結晶の構造を決めると予想される。また、磁場が印加された系についても同様の考察を行い、磁場によって軌道を曲げられたイオン微粒子に衝突することによって微粒子に回転を与える可能性を示唆した。
機動的並列処理方式を実現するための基盤技術の研究開発

スマートフォンやタブレット端末等の組込み型コンピュータが爆発的に普及しており,多数のコンピュータが身の回りに存在する状況が一般的となりつつある.これを背景として,本研究では,遠隔のクラウドサーバに依存しない形で,利用者がどこにいても利用可能な即時的で利便性の高い並列処理環境を実現することを目的として,利用者の手元にある逐次プログラムを機械命令(バイナリ)コードレベルで自動並列化し,近隣に存在する多数のコンピュータを使った並列処理を行うことでプログラムの高速化を図る機動的並列処理方式を実現する.そのために必要な基盤技術の開発を行った.本年度は研究計画に従い,以下の3課題の解決を図りながら,利用者がどこにいても利用可能な即時的で利便性の高い並列処理環境を実現する「機動的並列処理方式」の研究開発を行った.課題1:ヘテロジニアスアーキテクチャ向けの高性能バイナリ変換技術の開発を行った.一般的に処理性能や容量に制約のある組込みシステム向けのプロセッサを最大限に活用するために機械命令コード(バイナリコード)レベルでプログラムを最適化をする必要があるため,今年度は,近年の最適化コンパイラの成果が取り込まれたオープンソースソフトウェアであるLLVMコンパイラの最適化処理系部分を,動的バイナリ変換フレームワークであるValgrindのバイナリ変換処理系に組み込む方法を検討した.課題2:ノード数の動的な変動に対応した最適な負荷分散技術の開発を行った.本研究で開発するシステムでは並列処理に参加しているノードが途中で脱退する可能性があり,そのような状況でも並列処理を継続できる必要がある.その際,脱退したノードが担っていた複数の並列処理プロセスを残存するノードで肩代りすることになるが,このとき特定のノードに負荷が偏らないようにプロセス単位で負荷の分散化を実現する.今年度はDMTCPに対してこの機能を実装し,本負荷分散機能により性能低下の軽減が可能であることを明らかにした.課題3:高速低遅延なチェックポインティング技術の開発を行った.本研究では,ノード間ネットワークは性能的に制約されていると想定している.ノード間でのプロセスの移動はチェックポイントデータの移送により実現するが,この移送の処理をできるだけ短時間に行うことが必要である.今年度は,本研究で使用するチェックポインティングソフトウェアであるDMTCPにて差分チェックポイント機能とチェックポイントデータの圧縮機能について調査を行った.本年度の当初計画と研究実績を,3課題についてそれぞれ比較する。課題1については,当初計画ではヘテロジニアスアーキテクチャ向けにプログラムコードの高性能化を実現するバイナリ変換技術を開発するために,任意の命令セットの組み合わせで互いにコード変換を行える機能の実現と,ターゲット向けに生成されるバイナリコードに対する最適化機能を能力向上を図る予定であった.これに対して,本年度はオープンソースの最適化コンパイラであるLLVMコンパイラのバックエンド処理系の活用によりプログラムコードの並列化および最適化とともに任意の命令セットコードの生成の実現について検討した.また,そのためのValgrindの内部中間表現からLLVMの中間表現への変換処理の実装に着手した.課題2については,当初計画では動的なノード数変更に対応した最適な負荷分散技術を開発するために,並列プロセス群のプロセス単位でのノード間委譲と,それを基盤としての最適なプロセス配置アルゴリズムの開発を予定であった.これに対して,本年度は並列プロセス群のプロセス単位でのノード間委譲機能の実現を達成した.また,最適なプロセス配置アルゴリズムの実装に着手した.課題3については,当初計画では並列実行途中のチェックポイントデータの取得の高速低遅延化の技術を開発するために,過去のチェックポインティングデータとの差分のみを取得する方法と,チェックポイントデータを圧縮する方法の2つの方面から検討を行う予定であった.これに対して,本年度はDMTCPが備える差分チェックポイント機能とチェックポイントデータの圧縮機能の2つの機能の性能を解析し,さらなる能力向上が必要であることが判明した.以上述べた通り,当初計画と比較すると研究全体の進捗はやや遅れていると判断する.本年度は研究計画に従い,以下の3課題の解決を図りながら,利用者がどこにいても利用可能な即時的で利便性の高い並列処理環境を実現する「機動的並列処理方式」の研究開発を行った.課題1:モバイルコンピュータ分野向けのプロセッサのための高性能バイナリ変換技術の開発を行った.今年度は,最適化コンパイラのオープンソースフレームワークであるLLVMをベースにして,モバイル分野の事実上の標準であるARMプロセッサの機械命令プログラムを入力として,LLVMの内部中間表現に変換するフロントエンド部の開発を行った.これにより,LLVMの最適化/並列化処理機能を用いて,モバイルコンピュータ上で動作するプログラムを機械語レベルで直接的に最適化/並列化が可能となる.課題2:ノード数の動的な変動に対応した最適な負荷分散技術の開発を行った.チェックポイント/リスタートソフトウェアであるDMTCPをベースとして,定期的な並列プロセスのチェックポイント処理と,クラスタシステムのノード構成が変更された際のプロセス再配置と並列実行のリスタート機能を実現し,ノード構成の変更の自動検知とその後の最適なプロセス配置とリスタート処理の自動化を検討し,実装に着手した.課題3:高速低遅延なチェックポインティング技術の開発を行った.今年度は,ノード間でのチェックポイントデータの転送を効率化するためのデータの圧縮転送手法の開発を進め,圧縮アルゴリズムと圧縮レベルの自動調整方式に関する基礎データを得た.今年度はモバイル向けプロセッサの機械語プログラムをLLVMの中間表現に変換する処理の実装を進め,機械語プログラムを入力としてLLVMにより最適化された機械語プログラムコードを生成するまでの工程を実現し,NPB(NAS Parallel Benchmarks)などを使用して動作検証を行う予定であった.

これに対して,本年度はモバイルコンピュータの事実上の標準となったARM機械命令プログラムコードをLLVMの内部中間表現に変換するフロントエンドの開発を継続して行ったが,任意の実用的プログラムコードを入力とする段階には至っていない.また,今年度は各ノードの処理性能および容量に応じて最適なプロセス配置を実現する機能の実装を行う予定であった.これに対して,自動的に現在の各ノードの処理性能および容量に関する情報を収集し,それに基づいてプロセス配置を変更する機能の検討を行い,実装に着手したが,まだ動作確認には至っていない.さらに,今年度はDMTCPのチェックポイントデータをノード間で転送する際の転送効率を向上するために,圧縮アルゴリズムと圧縮レベルを自動調整する方式を開発する予定であった.これに対して,圧縮データ転送方式自体は動作検証ができたが,差分チェックポインティングとの組み合わせた動作検証および評価を行えていない.本年度は研究計画に従い,以下の2つの研究テーマを遂行しながら,利用者がどこにいても利用可能な即時的で利便性の高い並列処理環境を実現する「機動的並列処理方式」の研究開発を行った.テーマ1:モバイルコンピュータ分野向けのプロセッサのための高性能バイナリ変換技術の開発を継続して行った.オープンソースの最適化コンパイラフレームワークであるLLVMをベースにして,モバイル分野の事実上の標準であるARMプロセッサの機械命令プログラムを入力して,LLVMの内部中間表現に変換するフロントエンド部の開発を行っているが、今年度は,昨年度の開発したフロントエンドの機能を拡張し,変換可能な命令や制御構造の拡充を行った.これにより,LLVMの最適化/並列化処理機能を用いて,機械語レベルで直接的に最適化/並列化できるプログラムの範囲が広がることとなる。また,機械語レベルでの最適化/並列化処理を柔軟に行うために,LLVMの中間表現レベルで並列化指示文を記述できる拡張を行い,実装を行った.これにより,中間表現レベルでの並列化処理を通じて,並列実行可能な機械語プログラムの自動生成機能を実現した.テーマ2:MPI並列プログラムの各並列プロセスの負荷分散技術の開発を継続して行った.今年度はMPIプログラムにおける並列プロセス間でのメッセージ通信の転送データ量を計測し,ノード間での通信量が最小となるようなプロセスの配置を決定する手法について検討を行った.また,その検討の基礎となるデータとして,NPBや姫野ベンチマーク,HPLなどのMPI並列プログラムを実行した際のプロファイルデータを取得した.スマートフォンやタブレット端末等の組込み型コンピュータが爆発的に普及しており,多数のコンピュータが身の回りに存在する状況が一般的となりつつある.
BACH2転写因子活性化を利用したフィラデルフィア染色体陽性白血病の治療法の開発

フィラデルフィア染色体(Ph1)陽性急性リンパ性白血病(ALL)は極めて予後不良である。Ph1陽性ALLでは、BCR-ABLというキメラ蛋白が発症に大きく関わっている。最近、BCR-ABLチロシンキナーゼの特異的阻害剤、STI571が臨床応用され、Ph1陽性ALLでも有効性が示されたが、効果は一時的で抗癌剤との併用療法の開発が必要である。イギリスのグループにより、CMLのリンパ性急性転化細胞株ではSTI571よって著明にBach2の発現誘導がみられることが報告された。小児Ph1陽性ALLの有効な化学療法を開発するために本研究を行い、平成15年度は以下の実績が得られた。1.方法(Bach2の薬剤感受性に及ぼす影響の解析)Bach2を発現させたRaji細胞(Bach2陽性Raji細胞)と親株との抗癌剤感受性をMTT法とフローサイトメトリー(FCM)法(PI染色)で解析した。細胞株を抗癌剤存在下で培養後DCFH-DA染色し、FACScanにて細胞内酸化物と反応したDCFを検出した。細胞株を抗癌剤存在下で24時間培養し、細胞を固定。Bach2を抗Bach2抗体で染色し、蛍光顕微鏡で細胞内局在を解析した。2.結果Bach2陽性Raji細胞と親株の間でMTX、VCRに対する感受性の差が認められなかったが、VP16、DNR、Ara-Cに対してはBach2陽性Raji細胞の薬剤感受性が亢進していた。MTX、VCRを加えたときは、細胞内酸化物量に変化は認められなかったが、VP16、DNR、Ara-Cを加えると酸化物量の増加が認められた。カタラーゼ存在下の細胞にVP16、DNR、Ara-Cを加えたものは、カタラーゼ非存在下のものに比べ、細胞死の抑制が認められた。Bach2は、非抗癌剤存在下では細胞質に局在していた。MTX、VCR添加後では、Bach2の核内への明らかな移動が認められなかったが、酸化ストレスを誘導するVP16、DNR、Ara-Cにおいて、細胞質から核への局在の変化が認められた。3.考案および結語Bach2はPh1陽性ALLでSTI571によって誘導され、活性化酸素を誘導するタイプの抗癌剤によって核に蓄積し、細胞死を誘導する。したがって、Ph1陽性ALLの治療においてSTI571と活性化酸素を誘導するタイプの抗癌剤の併用療法は有用と思われる。
衛星地上デ-タによるアジア・オセアニア地域の大気環境解析

本年度の第1の研究目的は,昨年度入手できなかった地域の日降水量デ-タを収集することにあった。これまでに,バングラデッシュ,オ-ストラリア,モンゴル,ソ連,パプア・ニュ-ギニアのデ-タが入手出来た。また,ベトナムについては送金が終わり,デ-タの致着を待つ状態である。注目すべきは,これまで入手不可能と考えられてきた,モンゴル,ベトナム,パプアニュ-ギニアのデ-タが入手できたことであり,来年度の解析により重要な成果が上がることが期待される。本年度の第2の研究目的は,収集されたデ-タを整理・編集し,デ-タベ-ス化することである。2月末のシンポジウムで発表したように,デ-タベ-ス化のための,日降水量・月降水量共通のフォ-マットを提唱し,デ-タフォ-マット交換のプログラムの開発も完了し,各地域のデ-タを交換している最中である。第3の目的は,生態気候図のための基本的気候デ-タベ-ス(気温デ-タベ-ス,降水量デ-タベ-ス)の整備であり,オ-ストラリアを中心として,気温・降水量の平年値デ-タを集め,デ-タベ-ス化しつつある。第4の目的は,地上デ-タに対応する衛星デ-タの収集であり,分担者の増田が担当して,NOAAによるOLRデ-タを1985年まで入手しこれ以降もまもなく入手できる予定でいる。
げっ歯類の左右前肢運動を制御する大脳皮質-基底核回路メカニズム

私たちが左右の手を独立かつ協調的に動かす脳の神経回路の仕組みは、まだほとんど解明されていない。パーキンソン病などの神経疾患では、この左右協調運動の制御に障害がみられる。その神経回路の仕組みを解明するためには、遺伝子改変技術を導入でき、実験条件を統制しやすい、げっ歯類動物を研究対象とすることが有効である。本研究では、ラットの左右半球の一次・二次運動野とその投射先の背外側線条体の領域間経路に注目し、一次・二次運動野の投射細胞と背外側線条体の投射細胞はどのように左右協調運動の制御に関与しているのか、その左右協調運動の制御機構は、パーキンソン病状態でどのように変容するのかの解明を目指す。
皮膚表皮カルシウムホメオスタシスの創傷治癒における生理的意義の解明

マウス表皮を構成する主要な細胞であるケラチノサイトは、細胞外の様々な因子により増殖・分化が厳密に制御され、皮膚表皮のホメオスタシスが維持されている。この皮膚表皮のホメオスタシスにおいて、ケラチノサイトにおけるカルシウムシグナル伝達が果たす重要性は認識されているが、その分子機構はほとんど明らかにされていない。申請者は、近年同定されたストア作動性カルシウム流入制御タンパク質であるSTIM1を皮膚表皮組織におけるCaホメオスタシスの中心分子として捉え、そのノックアウトマウスの解析を通して創傷治癒における皮膚表皮のCaホメオスタシスの重要性の解明を目指している。今年度は、これまでに取得していた、RNAサンプルを用いて炎症性サイトカインをコードするmRNAの発現変化を解析した。その結果、受傷後8時間および120時間後において、STIM1欠損による発現変化が観察された。創傷治癒には、ケラチノサイト自身の増殖と遊走による創傷部位の再表皮化が必要になる。in vitroにおけるケラチノサイトの増殖および遊走を、scratch assayにより解析したところ、STIM1欠損の与える影響はほとんど見られなかった。以上から、STIM1欠損マウスで見られる創傷治癒の遅延あるいは促進は、ケラチノサイト自身の機能ではなく、ケラチノサイトによるサイトカイン産生を介した間接的なものであることが示唆された。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
成熟破骨細胞の骨吸収機能制御に関する分子疫学的研究

骨粗鬆症や関節リウマチにおける骨量低下・骨破壊の進展においては、骨吸収を直接担う唯一の細胞と考えられている破骨細胞が重要な役割を果たしている。今回、破骨細胞の骨吸収亢進が引き起こされる環境下において、発現量が変化する遺伝子を網羅的に検索したところ、興味深いことに加齢変化において重要といわれている活性酸素を制御する遺伝子MnSOD(スーパーオキシドディスムターゼ)が同定された。MnSOD遺伝子をCre/loxPシステムでノックダウンすると成熟破骨細胞の骨吸収活性が有意に低下することを見いだした。今後、破骨細胞特異的MnSODノックアウトマウスを作製し、解析を行う予定である。関節リウマチ(RA)は免疫異常を基礎とする全身性の炎症性疾患であるが、その標的臓器は主として関節であり、関節での炎症が慢性に経過した場合、最終的には関節の屈曲、変形、高度の運動障害などが見られるようになる。RAにおける骨破壊の進展においては、骨吸収を直接担う唯一の細胞と考えられている破骨細胞が重要な役割を果たしているので、本研究では関節リウマチによる関節破壊からくる高度な運動障害を制御するべく、破骨細胞の骨吸収機能の制御に焦点をあて、破骨細胞の骨吸収機能が活性化されたとき発現が上昇している分子を明らかにすることが本研究の目的である。骨吸収促進作用を持つRANK Ligandを作用させた破骨細胞のRNAを抽出し、NF-κB経路をブロックする分子(ドミナントネガティブ型IκB kinase 2)を発現させた破骨細胞のRNAと比較することにより、NF-κBの下流で作用している分子をDMチップおよびRT-PCRにて検討したところ、破骨細胞の機能制御を司る分子の候補として、ミトコンドリア内で活性酸素・スーパーオキサイドを処理するMn-SOD(スーパーオキシドディスムターゼ)やsmallGTPaseであるRab13などを同定した。Rab13の活性型や不活型の変異体を作製し、破骨細胞前駆細胞へ導入したが、破骨細胞の分化・形態・サバイバルなどに大きな影響はなかった。Mn-SODに関しては、当研究所にMh-SOD floxマウスが作製されている。これを破骨細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスと交配させることにより、破骨細胞特異的Mn-SODノックアウトマウスを作出できれば、in vitroのみならずin vivoの解析も同時に行うことができるため、現在作製途中である。(652字-741)関節リウマチは免疫異常を基礎とする全身性の炎症性疾患であるが、関節リウマチにおける骨破壊の進展においては、骨吸収を直接担う唯一の細胞と考えられている破骨細胞が重要な役割を果たしている。本研究では関節リウマチによる関節破壊からくる高度な運動障害を制御するべく、破骨細胞の骨吸収機能の制御に焦点をあて、破骨細胞の骨吸収機能が活性化されたとき発現が上昇している分子を明らかにする。骨吸収促進作用を持つRANK Ligandを作用させた破骨細胞のRNAを抽出し、NF-kBの下流で作用している分子をDNAチップおよびRT-PCRにて検討したところ、破骨細胞の機能制御を司る分子の候補として、ミトコンドリア内で活性酸素・スーパーオキサイドを処理するMnSOD(スーパーオキシドディスムターゼ)やsmall GTPaseであるRab13などを同定した。MnSODに関しては、MnSOD floxマウス骨髄細胞から分化させた破骨細胞にアデノウイルスを用いてCreリコンビナーゼを導入し、MnSODノックダウンを行った。本実験系において、MnSODの発現レベルはコントロールに比較し低下しているものの、完全にノックアウトすることはできなかった。ノックアウトは不完全であったが、破骨細胞の骨吸収機能は有意に減少し、MnSODの骨吸収における重要性が示唆された。MnSODのノックダウンにより予想されるアポトーシスの亢進はみられなかった。現在、破骨細胞特異的にCreリコンビナーゼを発現するマウスとMnSOD floxマウスを交配させることにより、破骨細胞特異的MnSODノックアウトマウスを作出し、解析中である。
連続最適化問題とその離散化の研究

1,研究の中心に捉えた「非線形計画問題に対する共役点理論の構築」については目標を達成した.即ち,非線形計画問題に対してヤコビ方程式,共役点,狭義共役点,リカッチ方程式を定義し,それを用いて最適性の必要条件と十分条件を記述することに成功した.さらに,リカッチ方程式の解とピボットとの関係を明らかにした.これらは他に類例のない先駆的研究成果である.2,不変埋没原理に基づき,ファジィ環境下,確立システム上での決定過程問題が再帰的方法で解けることを示した.岩本はこの研究により、平成12年の国際ベルマン会議において最優秀論文賞を受賞した.また,数理ファイナンスの分野に単一評価クラスと複合評価クラスを導入し,不確実性の下で動的最適化手法を提案した.さらに,従来の加法方評価の枠に納まらないより一般的な評価関数を取り扱うために,状態と決定の履歴を考慮に入れる原始政策を導入し,最適政策の存在性や一意性に関する結果を得た.3,AHPに表れるパラメータを含む正値逆数行列の最大固有値問題について,固有多項式の3次の係数に着目することにより,凸計画問題に帰着させる方法を提案した.さらに,その最適解の存在を示した.4,多目的凸計画問題に対して,スレーター条件を仮定せずにKKT条件を与えた.さらに,近似最適解と最適解集合との間の連続性を示し,近似最適解を得るためのスカラー化手法を提案した.5,非線形回帰時系列モデルの一つであるダイナミックノイズを持つカオス時系列モデルに対して,リアプノフ指数の推定法を開発した.以上の研究成果に関して,国際会議で18件,国内の学会等で42件の発表をおこない,学会誌,講究録等の著述が39編ある.1,研究の中心に捉えた「非線形計画問題に対する共役点理論の構築」については目標を達成した.即ち,非線形計画問題に対してヤコビ方程式,共役点,狭義共役点,リカッチ方程式を定義し,それを用いて最適性の必要条件と十分条件を記述することに成功した.さらに,リカッチ方程式の解とピボットとの関係を明らかにした.これらは他に類例のない先駆的研究成果である.2,不変埋没原理に基づき,ファジィ環境下,確立システム上での決定過程問題が再帰的方法で解けることを示した.岩本はこの研究により、平成12年の国際ベルマン会議において最優秀論文賞を受賞した.また,数理ファイナンスの分野に単一評価クラスと複合評価クラスを導入し,不確実性の下で動的最適化手法を提案した.さらに,従来の加法方評価の枠に納まらないより一般的な評価関数を取り扱うために,状態と決定の履歴を考慮に入れる原始政策を導入し,最適政策の存在性や一意性に関する結果を得た.3,AHPに表れるパラメータを含む正値逆数行列の最大固有値問題について,固有多項式の3次の係数に着目することにより,凸計画問題に帰着させる方法を提案した.さらに,その最適解の存在を示した.4,多目的凸計画問題に対して,スレーター条件を仮定せずにKKT条件を与えた.さらに,近似最適解と最適解集合との間の連続性を示し,近似最適解を得るためのスカラー化手法を提案した.5,非線形回帰時系列モデルの一つであるダイナミックノイズを持つカオス時系列モデルに対して,リアプノフ指数の推定法を開発した.以上の研究成果に関して,国際会議で18件,国内の学会等で42件の発表をおこない,学会誌,講究録等の著述が39編ある.1,研究の中心に据えた「非線形計画問題に対する共役点理論の構築」については初年度の目標を完全に達成した.即ち,有限次元空間における極値問題に対して,ヤコビ方程式と共役点を定義し,それらを用いて最適性の必要条件と十分条件を記述することに成功した.さらに,共役点の幾何学的意味を明らかにした.また,状態制約をもつ変分問題に対する共役点理論については,一次独立制約想定の下で簡約化された必要条件を与えた.2,離散最適化問題の逆理論をいわゆる配分問題を中心に展開し,その中でオイラー分割律を提案した.黄金分割律と同様な意味で,乗法型評価加法型制約配分問題の最適解はオイラー分割であることを示した。3,時系列データの不規則な変動のカオス性を判定するために,非線型自己回帰モデルを考え,その次数の推定量の一致性を証明した。また,リヤプノフ指数を用いた判定法を提案した。4,微分不可能計画法の重要な研究対象であるマックス型関数について,ダンスキン公式が成立するための条件を与え,その条件は従来のどの条件より弱い仮定であることを示した.5,多目的計画問題の近似最適解集合の,パラメータに関する連続性を示した。6,状態推移がファジィ集合で表された決定過程問題,および評価がファジィ集合で表された最適ルート問題を研究した.評価関数がファジィ期待値の場合に,不変埋没原理を用いることにより,再帰的解法を与えた。以上の研究成果に関して,学会等で11件の発表をおこない,雑誌論文以外の著述(講究録,紀要等)が7件ある.また,研究代表者は第11回RAMPシンポジウムにおいて,ひとつのセッションをオーガナイズした。

1,研究の中心に据えた「非線形計画問題に対する共役点理論の構築」については2年目の目標を達成した.即ち,制約付非線形計画問題に対して,ヤコビ方程式,共役点,狭義共役点を定義し,それを用いて最適性の必要条件と十分条件を記述することに成功した.2,時系列データのカオス性の判定のために,非線型自己回帰モデルの埋め込み次元,遅延時間を推定し,それにより判定の指標であるリヤプノフ指数の一致推定量を得た.3,不変埋没原理に基づいて,確定的システムおよび確率的システム上の最適化問題・非最適化問題が再帰的方法で解けることを具体的に示した.岩本はこの研究により,12月に開催された国際ベルマン会議において,最優秀論文賞を受賞した.4,正値逆数行列の最大固有値は固有多項式の三次の係数に反比例する事が数値計算によって確認されている.そこで,三次の係数の最大化を考え,これが凸計画問題に変換できる事と最適解の存在を示した.5,凸多目的計画問題の近似最適解に対するKKT条件をスレイター条件を仮定せずに与えた.6,確率およびファジィ環境下において,決定過程問題や最適ルート問題を動的計画法を用いて解析した.また,数理計画の手法をネットワーク上で利用する際の基礎として,XMLによる数理計画問題の表現とその利用について研究した.以上の研究成果に関して,国際シンポジウムで4件,国内の学会等で11件の発表をおこなった.雑誌論文以外の著述(講究録・紀要等)が5件ある.また,研究代表者は第5回情報・統計科学研究会シンポジウムをオーガナイズした.1,研究の中心に据えた「非線形計画問題に対する共役点理論の構築」については,目標を達成した.即ち,変分問題の離散化を基に,ヤコビ方程式,リカッチ方程式,共役点を定義し,それを用いて最適性の必要条件と十分条件を記述した.さらに,リカッチ方程式の解とピボットの関係を明らかにした.これらは他に類例のない,先駆的研究成果である.2,数理ファイナンスの分野に,新しい評価基準として,単一評価クラスと複合評価クラスを導入し,不確実性の下での動的最適化手法を提案した.3,ファジィ環境下,確率システム上での決定過程問題について,従来の加法型評価の枠に納まらない、より一般的な評価関数を考察した。その結果、過去の状態と決定の履歴を考慮に入れる原始政策を導入しなければならないことが明らかになった.この原始政策に関して,最適政策の存在性や一意性に関する結果を得た.4,AHPに表れる,パラメータを含む正値逆数行列の最大固有値問題について,固有多項式の3次の係数に着目することにより,凸計画問題に帰着させる方法を提案した.さらに,その最適解の存在を示した.5,多目的凸計画問題に対して,スレーター条件を仮定せずにKKT条件を与えた.さらに,近似最適解と最適解集合との間の連続性を示し,近似最適解を得るためのスカラー化手法を提案した.6,非線形自己回帰時系列モデルのひとつである,ダイナミックノイズを持つカオス時系列モデルに対して,リアプノフ指数の推定法を開発した.以上の研究成果に関して,国際会議で18件,国内の学会等で42件の発表をおこない,学会誌,紀要講究録等の著述が39編ある.また,3件のシンポジウムを主催した.
東京帝国大学国史学講座と国民教化

今年度は、三上参次・黒板勝美らにかかわる史料の収集を中心におこなった。『史蹟名勝天然記念物』『史学雑誌』『考古学雑誌』『歴史地理』『太陽』など、をはじめとする雑誌における三上・黒板らの論説や、牧野伸顕などの文部省・宮内省関係者とのやりとりの書簡・書類などを収集した。特に黒板勝美の1901年以来の東京帝国大学史料編纂員、あるいは1915年の国史学第二講座の担任といった東京帝国大学の国史学講座内部の活動よりは、社会的な活動に注目した。黒板は、古社寺保存会委員・史跡名勝天然記念物調査会委員といったナショナリズムと顕彰による歴史意識形成ににかかわる活動をする一方、臨時御歴代史実考査委員会委員・東山御文庫取調掛・御物調査委員・国宝保存会委員・吉野神宮奉讃会・臨時陵墓調査委員会委員といった役職につき、宮内省とかかわり皇室の権威伸長に寄与する。また朝鮮総督府宝物古跡名勝天然記念物保存会委員、台湾製糖株式会社社史編纂といった植民地統治を正当化する歴史認識づくりに貢献する。このような黒板の活動は、明治期の久米邦武事件・南北朝正閏論争以後に現出する、宮内省・文部省と結びついて、日露戦後の社会改良に則した歴史認識形成や国民教化の担い手たる、東京帝国大学国史講座のあり方、その主任教授の行動であった。したがって今後の見通しとしては、1936年に黒板が、脳溢血で倒れなかったら、平泉澄が担ったファシズム期の東京帝国大学国史学講座の役割の少なからぬ部分は、システムとして黒板が担ったと考える。
枯草菌secA遺伝子による胞子形成開始制御

(1)胞子形成欠損突然変異株secA12及び温度感受性変異株secA341株では、胞子形成開始期に転写が誘導されるプロテインキナーゼをコードするkinA遺伝子の転写誘導が阻害されていた。このkinA遺伝子の活発な転写には胞子形成開始シグマ因子,σ^H,が必須であることが知られている。σ^H因子は胞子形成開始に先だち安定化されるが、これらのsecA変異株では、抗σ^H抗体によるウェスタン解析によりσ^Hが安定化されていないことが明らかとなった。このことはkinA遺伝子の活発な転写誘導にはσ^Hの安定化以外にもいま1つの転写補助因子が必要であり、この因子の活性化にsecA蛋白質が関与していることを示唆している(投稿準備中)。(2)胞子形成欠損secA47として単離された変異の塩基配列解析を行ったところsecA遺伝子のすぐ下流に存在するPeptidereleasing factorをコードするprfB遺伝子の変異であることが判明した。このprfB47変異株ではσ^Hの活性化がみられず、その為kinA遺伝子の転写誘導がおこらないことがわかった。このことはprfB蛋白質が未知の機構により胞子形成開始期にσ^Hの活性化に関与していることを示唆している。prfB47変異のサプレッサー変異を3株得たがすべてRNAポリメラーゼのβサブユニットをコードするrpoB遺伝子内にマップされたことからもこの可能性が指示された。(投稿準備中)(1)胞子形成欠損突然変異株secA12及び温度感受性変異株secA341株では、胞子形成開始期に転写が誘導されるプロテインキナーゼをコードするkinA遺伝子の転写誘導が阻害されていた。(投稿準備中)
世紀転換期の日本とドイツにおける都市化と子ども期に関する比較史的研究

初年度においては、都市史と子ども史に関するドイツ語圏の文献の最近の傾向を整理し、その結果、西欧圏の子ども期の変容について、以下のことが明らかになった。-近代的子ども期の主要な特徴は、「室内化」という概念のもとに理解されること。-都市の上層市民階層ではすでに、十八世紀において成立していた「室内化された子ども期」は、世紀転換期、庶民層に浸透し始め、さらに、その重要な契機として、都市化が推測されること。これらのドイツ語圏での結果との比較を念頭に、第二年度においては、わが国における都市化と子ども期の研究に着手した。方法論的には、上記において参照したドイツ語圏の文献のうちの一つを参照にしつつ、わが国における近代都市の誕生期と推測される両大戦間の時期に、広島と那覇という、文化的にも都市形成の点においても異なる二つの都市において子ども期を過ごした証言者の証言をもとに、当時の子どもの生活空間の再構成を試みた。なお、その際、那覇市の調査については、琉球大学の嘉数朝子助教授の協力をえた。現段階での広島市の証言結果からは、「室内化」という概念が、おおよそわが国の都市の子どもの生活空間の変化を特徴を適切に表現するものであることが、示唆された。しかし、この調査は、まだ予備調査の段階であり、証言者の性別、社会的出自などに偏りがあったことから、今後、それらの点に留意したうえで、さらに調査を続けていきたいと考えている。西欧圏の子ども期の変化については、従来、十七・十八世紀に重要な断絶線のあることが、共通認識とされてきた。このような指摘は、確かに、子ども期についての言説の変化に注目する限り、また、富裕な教養市民層の実態に注目する限り、正当であるといえるだろう。しかし、言説ではなく実態に、そして、富裕階層ではなく、人口の大多数を占める庶民層の子ども期に注目するとき、重要なのはそれより一世紀後の世紀転換期であり、しかもその際、子どもたちの生活に変化をもたらした重要な要因が都市化にあったことが、最近のドイツ語圏の研究によって指摘されてきた。このような研究状況を考慮して本研究は、今年度においては、ドイツ語圏の研究動向をおさえることを中心に作業を進め、その成果の一端を、『幼年教育研究年報』掲載の論文にまとめた。それらの作業を通じて明らかになったことのなかで、とくに重要と思われるのは以下の二点である。1.都市化を契機とする子ども期の生活空間の変化の方向は、「室内化」の概念によって捉えられるのではないかということ。この概念は、もともとは西欧圏の都市化を念頭において提起されてきたものではあるが、わが国の都市化傾向にも、おおよそ当てはまるものと予想される。2.日本とドイツという、全く異なる二つの社会の比較を行う前に、ある程度似た都市社会相互の比較が有効であろう思われる。その際参考になるのは、ライデンとヴィースバーデンの二都市を対象に行われた聞き取り調査にもとづく研究プロジェクトである。現在、広島と沖縄を対象に同様の調査が可能か、予備調査を進めている。同時に、「室内化」過程について、文学作品も含めてそれを明らかにする資料を探索していくつもりである。前年度においては、ドイツ語圏の先行研究を整理することによって、西欧圏における子ども期の生活空間の変化の特徴を明らかにした。それを受けて今年度においては、ヴィースバーデンとライデンを対象として行われた、世紀転換期の大都市の子どもの生活空間についての比較都市史的調査を参考にして、わが国の都市における子どもの生活空間の聞き取り調査に着手した。調査対象としては、広島市と那覇市という文化的にも都市形成のプロセスからいっても対照的な二都市である。なお那覇市の調査については、琉球大学の嘉数朝子助教授の協力をえた。現在、広島市十一名、那覇市十一名についての聞き取りが終わった段階であり、その成果の一部は『幼年教育研究年報』に報告するとともに、「研究成果報告書」においては、鳥光が担当した広島市の聞き取り調査の成果を報告した。

広島市の証言結果に関して言えば、「室内化」という、西欧圏の子ども期の変化傾向がおおよそわが国の子どもの生活空間の変化を見るうえでも、示唆的であることが示された。しかし、これらの調査は予備調査の段階であり、とくに今回の場合は、証言者が全員男性で、しかもその社会的出自についてもかなり偏りがあったことから、今後、証言者の地区、性別、社会的出自などを考慮して、本格的な調査研究を行いたいと考てえいる。
間質性肺炎の急性増悪における凝固線溶系の関与

凝固線溶系の観点から、急性増悪をきたす間質性肺炎症例の特徴を明らかにすることを目的として、間質性肺炎40例(特発性、膠原病、慢性過敏性肺炎)、サルコイドーシス20例、Organizing Pneumonia5例、その他5例、計70例の気管支肺胞洗浄液について、凝固能のマーカーTAT(thrombin antithrombin複合体)、線溶系のマーカーD-dimerの測定を試みた。しかし、測定値のばらつきが大きく、有意差は得られなかった。組織学的には、fibroblastic fociの分布が目立つ症例に急性増悪が多い傾向が伺われた。本研究では、間質性肺炎の急性増悪に関連し、慢性の肺線維化病変の代表としてのFibrosing NSIPを中心に、間質性肺炎における、(1)気管支肺胞洗浄液中の凝固線溶系に関わる因子(トロンビン、F1+2、Tissue Factor、PAI-1など)を測定し、凝固能の亢進および線溶に関わる因子の減少に伴う凝固線溶系のアンバランスを検討するもので、対照としては、線維化に陥っていないサルコイドーシス症例およびOrganizing Pneumoniaなどを用いる。さらに(2)肺生検組織を用いて、特に、線維芽細胞巣に注目し、凝固因子による刺激の受け手である線維芽細胞のprotease activated receptor-1(トロンビンレセプター)と線溶系のkey factorとなるPAI-1の発現を比較検討するものである。対照については(1)と同様である。現在、分析に必要充分な検体を得るため、鋭意、検査および生検症例の蓄積に努めているところであり、平成18年度で、気管支肺胞洗浄については、間質性肺炎18例、サルコイドーシス10例、Organizing Pneumonia2例を行ったところである。また、外科的肺生検組織については、間質性肺炎9例、サルコイドーシス1例を得ることができた。一部、気管支肺胞洗浄と経気管支肺生検を同時に行い得た症例も検討に加えることを検討している。上記の検討の背景として必要な、肺胞洗浄液所見と外科的肺生検所見との間の所見の差異に関する検討、生検組織を用いた元素分析による間質性肺炎の形成機序の検討等は、順次発表してきた。今後、具体的な分析に移り、臨床所見との対比を含めた検討を始める予定である。本研究では、間質性肺炎の急性増悪に関連し、慢性の肺線維化病変の代表としてのFibrosing NSIP (Non-Specific Interstitial Pneumonia)を中心に、間質性肺炎における、気管支肺胞洗浄液中の凝固能亢進および線溶関連因子減少に伴う凝固線溶系のアンバランスを、線維化に陥っていないサルコイドーシス症例およびOrganizing Pneumoniaなどを対照として検討するものである。平成18年度19年度の間に、過去の症例を含めて、気管支肺胞洗浄液については、間質性肺炎40例(特発性、膠原病、慢性過敏性肺炎)、サルコイドーシス20例、Organizing Pneumonia5例、その他5例を、また、外科的肺生検組織については、間質性肺炎26例、サルコイドーシス2例、Organizing Pneumonia3例を集めることができた。本研究の背景として、肺胞洗浄液所見と外科的肺生検所見との間の所見の差異、生検組織を用いた元素分析による間質性肺炎の形成機序等の検討については平成19年度までに論文化した。上記検体70例の予備的検討で、肺胞洗浄液中の凝固能のマーカーとしてはTAT (thrombin antithrombin複合体)、線溶系のマーカーとしてはD-dimerが測定できる可能性が判明し、解析をすすめている。今後、肺胞洗浄液所見と生検組織、臨床所見との対比などを行い、急性増悪症例の特徴についても検討を加える予定である。すでに平成18年度19年度の間に、過去の症例を含めて、間質性肺炎40例(特発性、膠原病、慢性過敏性肺炎)、サルコイドーシス20例、Organizing Pneumonia5例、その他5例、計70例の気管支肺胞洗浄液を検討し、凝固能のマーカーとしてはTAT(thrombinantithrombin複合体)、線溶系のマーカーとしてはD-dimerを測定することとしたが、測定値のばらつきが大きく、現時点では有意な差は得られていない。これは血中と違い、肺胞洗浄液が種々の程度に希釈されていることも一因と考えられ、適当な補正法も検討が必要である。したがって、肺胞洗浄液所見と生検組織、臨床所見との対比などは現時点では行い得ていない。線維化

主体のFibrosing NSIP(f-NSIP)を中心とした急性増悪症例の特徴については、ヘマトキシリンエオジンおよびエラスチカワンギーソン染色での観察のレベルで、fibroblastic fociの分布が目立つ症例に急性増悪が多い傾向が伺われている。肺胞洗浄液の検討に思いのほか時間を要したため、今回の期間では十分検討できなかった。しかし、昨年度までに外科的肺生検組織自体は間質性肺炎26例、サルコイドーシス2例、Organizing Pneumonia3例など十分集めることができたので、今後さらに検討を加えていくことができると考えている。
胃癌・膵癌で発現するGlcNAcα1→4Galβ残基を有する粘液の機能解析

平成11年度の研究成果から胃や十二指腸粘膜から分泌されるIII型粘液に特徴的に含まれるGlcNAcα1→4Galβ残基を生成する糖転移酵素,α1,4-N-アセチルグルコサミン転移酵素(α4GnT)が胃癌では高頻度に発現しているが,末梢血有核細胞では全く発現していないことを見出したので,本年度はα4GnTを用いた新しい胃癌の分子診断法の確立を試みた.インフォームドコンセントの得られた胃癌患者36名,慢性胃炎7名,健常人15名から採取された末梢血有核細胞より全RNAを抽出し,ABIPRISM7700(PE Applied Biosystem社)を用いてreal-time RT-PCR法によりα4GnT mRNAの定量的検出を行った.内部標準としてはGAPDH mRNAを用い,α4GnT mRNAとの比率を算出した.その結果,末梢血中のα4GnT mRNAは健常人からは検出されなかったが,慢性胃炎では1名(14.3%),胃癌では24名(66.7%)から検出され,実際に胃癌患者の末梢血中にはα4GnTを発現する胃癌細胞が存在する可能性が示された.また,α4GnT mRNA/GAPDH mRNAは,胃炎では0.00037±0.00037(平均±標準誤差)と低値であったが,胃癌では1期0.004±0.001,II期0.010±.0.008,III期0.028±0.018,IV期0.032±0.019,再発例0.133±0.131と癌の病期が進行するにつれて有意に高値となる傾向が認められた.また,胃癌の病理組織型別では高分化型腺癌に比べて低分化型腺癌で高値の傾向が示された.以上より,α4GnT遺伝子を対象とした胃癌の分子診断法は癌のスクリーニングや術後のモニタリングに有用であるものと考えられた.平成11年度の研究成果から胃や十二指腸粘膜から分泌されるIII型粘液に特徴的に含まれるGlcNAcα1→4Galβ残基を生成する糖転移酵素,α1,4-N-アセチルグルコサミン転移酵素(α4GnT)が胃癌では高頻度に発現しているが,末梢血有核細胞では全く発現していないことを見出したので,本年度はα4GnTを用いた新しい胃癌の分子診断法の確立を試みた.インフォームドコンセントの得られた胃癌患者36名,慢性胃炎7名,健常人15名から採取された末梢血有核細胞より全RNAを抽出し,ABIPRISM7700(PE Applied Biosystem社)を用いてreal-time RT-PCR法によりα4GnT mRNAの定量的検出を行った.内部標準としてはGAPDH mRNAを用い,α4GnT mRNAとの比率を算出した.その結果,末梢血中のα4GnT mRNAは健常人からは検出されなかったが,慢性胃炎では1名(14.3%),胃癌では24名(66.7%)から検出され,実際に胃癌患者の末梢血中にはα4GnTを発現する胃癌細胞が存在する可能性が示された.また,α4GnT mRNA/GAPDH mRNAは,胃炎では0.00037±0.00037(平均±標準誤差)と低値であったが,胃癌では1期0.004±0.001,II期0.010±.0.008,III期0.028±0.018,IV期0.032±0.019,再発例0.133±0.131と癌の病期が進行するにつれて有意に高値となる傾向が認められた.また,胃癌の病理組織型別では高分化型腺癌に比べて低分化型腺癌で高値の傾向が示された.以上より,α4GnT遺伝子を対象とした胃癌の分子診断法は癌のスクリーニングや術後のモニタリングに有用であるものと考えられた.
スピンラベル法による遺伝性角化異常症の角質の構造異常の解析

これまで我々のグループはスピンラベル法を角質の機能解析に用いて,炎症性角化症である乾癬患者において角質の構造異常を報告してきた.本研究では,遺伝性角化異常のモデルマウスの角質の構造異常をスピンラベル法で明らかにするとともに,遺伝性角化異常症患者の電子スピン共鳴(ESR)のスペクトルを検討し,発症機構解明や新規治療法の開発に発展させることを目的とした.我々が開発した角層スピンラベル法を用いて,個々の遺伝性角化異常症患者から得られる特有のスペクトルを解析するために,1)魚鱗癬や掌蹠角化症モデル動物を使用して,ESR測定し,角質の水分量や経皮水分蒸発量(TEWL),組織学的・電顕的に比較する.2)魚鱗癬や掌蹠角化症患者さんから皮膚サンプルを採取し,ESR測定し,治療効果などの判定に応用可能か調べる.3)遺伝性掌蹠角化症患者の赤血球や白血球を採取しESRのスペトルを検討する等の実験を計画した.我々は患者と健常者の角質を試料とし,試薬の5-ドキシルステアリン酸(DSA)のスピンプローブ溶液をインキュベートして室温でESR測定を行った.測定装置は日本電子製RE-3X X-バンドESR装置を用いた.遺伝子変異(R348X/Y365D)が同定された葉状魚鱗癬やケラチンKRT2変異(N186S)が同定された表在性表皮融解性魚鱗癬の患者様から提供頂いた鱗屑を電顕で観察し,ESRで計測したところ波形は健常者の前腕内側で測定したコントロールと同じspectral patternであった.乾癬でもコントロールと同じspectral patternだったが,イメージングではコントロールとシグナルが異なっており,我々は角層の質的な変化によるものであると考え、報告している.今後も角化症のESRデータも蓄積し,侵襲の少ない診断法につながるよう症例を積み重ねたい.昨今の遺伝性角化異常症解明の進歩は著しく,多くの原因遺伝子が明らかとなり,それに伴いあたらしい疾患名の提唱,従来の疾患名の変更,分類の改変が日進月歩に行われている.我々のグループはスピンラベル法を角質の機能解析に用いて,炎症性角化症である乾癬において,乾癬患者における角質の構造異常を報告してきた.そこで,まず遺伝性角化異常のモデルマウスの角質の構造異常をスピンラベル法で明らかにするとともに,遺伝性角化異常症患者の電子スピン共鳴のスペクトルを検討し,発症機構解明や新規治療法の開発に発展させることが,本研究の目的である.われわれが開発した角層スピンラベル法を用いて,個々の遺伝性角化異常症患者から得られる特有のスペクトルを解析するために,以下の実験を計画した.1)動物モデルでの検討:魚鱗癬や掌蹠角化症モデル動物を使用して,角質の水分量やTEWL,電顕・組織化学と比較し,本法の有用性を証明する.2)魚鱗癬や掌蹠角化症患者での角層の検討:実際に,当科を受診している遺伝性角化異常症患者や当科で遺伝子検索を行った他施設での患者から皮膚サンプルを採取し,電子スピン共鳴のスペクトルを検討する.また,治療効果などの判定に応用可能できるか調べる.各遺伝性角化異常症の角質のスペクトルを検討し,疾患特異的なスペクトルが得られれば簡単に診断に至る可能性がある.さらに角化異常にいたる発症機構が不明の疾患も多く,スペクトル解析が発症機構を解明する手がかりとなる可能性もある。3)魚鱗癬や掌蹠角化症患者の赤血球や白血球での検討:角化異常症の原因遺伝子でも,ケラチンやフィラグリンのように表皮に限局して発現するものもあれば,パピヨン・ルフェーブル症候群のカテプシンCのように,全身の臓器に発現するものもある。遺伝性掌蹠角化症患者の赤血球や白血球を採取し,電子スピン共鳴のスペトルを検討する.1)マウスにおける角層の電子スピン共鳴の測定法の確立:当院の動物実験施設でマウスの検体を得て電子顕微鏡で観察した.またマウスのホルマリン固定をした検体を得ており,今後スピンラベルである5-doxyl stearic acid (5-DSA)溶液で角層を処理→新しく作成した電子スピン共鳴用のホルダーにその角層を取りつける→X-band電子スピン共鳴装置にてスペクトルを検出する→スピンラベルが伝える角層の構造情報を正しく把握するため,スペクトルのピーク距離のみならず,スペクトル全体を解析する予定である.2)遺伝性角化異常患者で皮膚・血液サンプルでの検討:a)弘前大学皮膚科外来に通院中の遺伝性角化異常患者さんのご協力が得られ,皮膚サンプル,血液サンプルでの検討を行った.今後さらに,他施設の患者で当科で遺伝子解析を行った患者ついて,皮膚のサンプルを供与いただくため,皮膚かたち研究会で研究者たちに協力をもとめた.b)葉状魚鱗癬患者さんの臨床状態を検討し,電子顕微鏡による観察を行い,ESRのスペクトルと比較検討した.c)経過を観察し,治療効果との関連なども併せて検討した.d)遺伝性角化異常患者で血液サンプルでの検討(遺伝子検索)を行った.e)健常人の皮膚サンプルでも5ーDSAでラベルし,電子スピン共鳴スペクトルを取り解析した.f)葉状魚鱗癬と健常人から皮膚サンプルで得られた電子スピン共鳴スペクトルの結果と比較検討した.これまで我々のグループはスピンラベル法を角質の機能解析に用いて,炎症性角化症である乾癬患者において角質の構造異常を報告してきた.