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マトリックスプロテアーゼによるがん細胞の機能制御

マトリックスプロテアーゼによる細胞外マトリックス(ECM)分子の機能修飾、およびがん細胞の浸潤・転移への関与について研究を行った。上皮基底膜の主要成分であるラミニン5(LN5:α3/β3/γ2)は細胞の接着と運動を効率的に促進する。BMP-1様酵素によってLN5のα3鎖C末端に存在するG4-5ドメインが除去されることによりLN5が低活性型(前駆体型)から高活性型(成熟型)へと変換されること、また除去されたG4-5ドメインはヘパラン硫酸結合能を介して前駆体LN5をECMに沈着させる役割を果たすことが明らかになった。プロテアーゼの作用にによるこのようなLN5の機能変換は基底膜および間質へのがん細胞の浸潤に寄与すると考えられる。一方、腫瘍血管基底膜に蓄積するIGF結合蛋白質様分子であるアンジオモジュリン/IGFBP-rP1(AGM)が膜結合型セリンプロテアーゼの一種であるマトリプターゼ(Mat)により限定分解されること、これに伴いAGMの細胞接着活性が増大し、IGF/insulin結合活性が消失することなどが判明した。さらに、Matが多様なヒトがん細胞で発現し、可溶性酵素として分泌されることや、Matをヒト胃がん細胞に強制発現させるとヌードマウスでの腫瘍増殖と腫瘍血管新生が著明に促進されることが判明した。この効果はMatによるAGMの分解と関係する可能性が考えられる。以上の結果は細胞外蛋白質に対するプロテアーゼの作用ががん細胞の増殖や浸潤に大きな影響を与えることを示唆する。これまでに、MMPの一種であるマトリライシン(MMP-7)が多くのがん細胞およびその周囲の血管内皮細胞で高発現しており、特に大腸がん細胞の肝転移に関与することを明らかにしてきた。最近、大腸がん細胞に外部から精製マトリライシンを処理すると、マトリライシンが細胞膜表面に結合し、細胞が浮遊しながら大きな凝集体を形成することを見いだした。また、このようにマトリライシンを処理したヒト大腸がん細胞をヌードマウスの脾臓に注射すると、未処理の細胞に比べて肝臓への転移能が顕著に亢進することが明らかになった。本年度はこのようなマトリライシンの作用機構とがん転移への意義を調べ、以下の結果を得た。(a)マトリライシンは活性を保持した状態で大腸がん細胞膜の脂質部分に結合し、がん細胞の凝集を促進することが明らかになった。活性型マトリライシンが細胞膜に結合すると、まずそのプロテアーゼ活性の発現により緩い細胞凝集が誘導され、ついでカドヘリンを介した強い細胞凝集へ移行することが分かった。この強い細胞凝集を起こした大腸がん細胞をヌードマウスの脾臓に注射すると高度に肝転移を起こしたが、緩い細胞凝集では未処理細胞と比べて顕著な差は見られなかった。(b)上記のように腫瘍組織の血管内皮細胞はマトリライシンを高発現する。今回、精製マトリライシンを培養血管内皮細胞に添加すると、内皮細胞のDNA合成および細胞増殖が亢進することが明らかになった。一方、マトリライシンをアガロースゲル内に封入してマウス皮下に注入するとその部位に血管新生が誘導された。同様な血管新生はマトリライシンを発現するWiDr大腸がん細胞の注射によっても誘導され、それはマトリライシンに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与によって抑制された。これらの結果からマトリライシンは自らの転移促進とともに、血管新生を誘導することによってがんの増殖と転移を促進することが示唆された。マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)に代表されるマトリックスプロテアーゼはがんの組織浸潤の障壁となる細胞外マトリックス(ECM)を分解し、浸潤・転移に寄与する。本研究では、プロテアーゼが細胞表面や細胞外の機能性タンパク質をプロセシング(限定分解)することによってがん転移に貢献する可能性を調べた。1)細胞膜上のアミロイド前駆体タンパク質(APP)およびそのプロテアーゼ切断型である可溶性APP(sAPP)が分子内にMMP-2阻害領城をもつことを過去に見いだし、これがECM分解の制御因子として機能することを予想してきた。今回、MT1-MMPが膜上でAPPを限定切断し、MMP-2阻害活性を失ったsAPPtrcを細胞外に放出することを明らかにした。sAPPはマトリックスに沈着されるが、sAPPtrcが産生されると、マトリックスのsAPPがsAPPtrcに置換された。この機構は、がん細胞の組織浸潤においてがん細胞膜近傍のECM分子を効率よく分解するのに役立つと考えられる。一方、sAPP分子内のMMP-2阻害領域としてsAPPのC末端側10アミノ酸残基を同定した。このペプチド配列は、MMP-2を標的とする、副作用の低い抗がん転移剤の開発に役立つ可能性がある。2)多くの上皮系がん細胞は腫瘍基底膜にラミニン5(LN5)やラミニン6(LN6)を産生し、また浸潤先進部位ではLN5のγ2鎖を単独で強発現する。今回、LN6ではα3鎖Gドメインの限定分解によって細胞伸展活性と細胞運動活性をもたない不活性型から両活性をもつ活性型に変換されることを見いだした。このようなラミニン分子のプロテアーゼによる機能変換ががん細胞の基底膜浸潤に寄与している可能性が考えられる。がん細胞と細胞外微少環境の相互作用はがんの浸潤・転移を決定する重要な因子であり、多様な細胞外プロテアーゼはこの相互作用に大きな影響を及ぼす。

本研究では、マトリックスプロテノーゼによるECM分解の生理的意義、およびがん細胞の浸潤・転移への関与について研究を行い、以下の結果を得た。1)上皮基底膜の主要成分であるラミニン5(LN5:α3/β3/γ2)は細胞の接着と運動を効率的に促進する。LN5のγ2鎖N末端領域がメタロプロテアーゼによって限定分解されるとLN5が細胞接着促進型から運動促進型へ移行すること、またγ2鎖N末端部位の強制発現によりヒト膀胱がん細胞のマウス腹腔内での浸潤能が著しく亢進することを明らかにした。これらの結果は細胞の移動や浸潤の調節におけるラミニンγ2鎖N末端部位の重要性を示す。また、新種のLN5アイソフォームであるLN5Bを初めて単離し、この分子がLN5よりもさらに強い接着活性、運動活性、増殖促進活性を示すこと、およびLN5Bもプロテアーゼによる限定分解を受けることを明らかにした。2)腫瘍血管基底膜に蓄積するIGF結合蛋白質様分子であるangiomodulin (AGM/IGFBP-rP1)は弱い細胞接着活性と、IGF/insulin結合活性を示す。今回、ヒト大腸がん細胞にAGMを強制発現させると、腫瘍増殖が顕著に抑制されることが判明した。また、AGMはin vitroで膜結合型セリンプロテアーゼにより限定分解されること、これに伴いAGMのシンデカン1を介する細胞接着活性が増大することが明らかになった。以上のように、がん細胞が産生する細胞外プロテアーゼは周囲のECM分子を限定分解することによってその機能を修飾し、結果としてがん細胞の増殖・浸潤に都合のよい環境を与えていると考えられる。マトリックスプロテアーゼによる細胞外マトリックス(ECM)分子の機能修飾、およびがん細胞の浸潤・転移への関与について研究を行った。上皮基底膜の主要成分であるラミニン5(LN5:α3/β3/γ2)は細胞の接着と運動を効率的に促進する。BMP-1様酵素によってLN5のα3鎖C末端に存在するG4-5ドメインが除去されることによりLN5が低活性型(前駆体型)から高活性型(成熟型)へと変換されること、また除去されたG4-5ドメインはヘパラン硫酸結合能を介して前駆体LN5をECMに沈着させる役割を果たすことが明らかになった。プロテアーゼの作用にによるこのようなLN5の機能変換は基底膜および間質へのがん細胞の浸潤に寄与すると考えられる。一方、腫瘍血管基底膜に蓄積するIGF結合蛋白質様分子であるアンジオモジュリン/IGFBP-rP1(AGM)が膜結合型セリンプロテアーゼの一種であるマトリプターゼ(Mat)により限定分解されること、これに伴いAGMの細胞接着活性が増大し、IGF/insulin結合活性が消失することなどが判明した。さらに、Matが多様なヒトがん細胞で発現し、可溶性酵素として分泌されることや、Matをヒト胃がん細胞に強制発現させるとヌードマウスでの腫瘍増殖と腫瘍血管新生が著明に促進されることが判明した。この効果はMatによるAGMの分解と関係する可能性が考えられる。以上の結果は細胞外蛋白質に対するプロテアーゼの作用ががん細胞の増殖や浸潤に大きな影響を与えることを示唆する。
アフリカ南東部における淡水産板鰓類の系統進化・環境適応および保護に関する研究

アフリカ南東部のザンベジ川やリンポポ川からは古くからオオメジロザメやノコギリエイの出現が知られていたが、海水に適応しているそれらの板鰓類がなぜ淡水域に進入し、そこで生活しているのかは不明であった。これまで出現の報告がなされていたザンベジ川、リンポポ川、セントルシア湖ではそれらの板鰓類の採集はできず、現地の漁師の話から量的に非常に少なくなっていることが示唆された。特にリンポポ川、セントルシア湖では近年、全くその姿を見ていないとのことである。ザンベジ川では河口域で時々、漁獲されるとのことであったが、今回の調査では採集できなかった。一方、マダガスカルではKiener(1963)による森林熱帯技術センターの「マダガスカルの魚類報告書」に記載され、出現が確認されているノコギリエイとオオメジロザメがベツボカ川河口域で採集された。上記報告書ではキンコニー湖でもその出現が報告されているが、我々の調査ではキンコニー湖から海へ繋がる河川が浅くなり、湖ではそれらの板鰓類を見ることはできなくなったとのことであった。ベツボカ川での我々の調査においてもオオメジロザメは3尾しか採集されず、それらも出生後間もない個体であった。また、ノコギリエイも出生直後の3個体と未成熟の1個体が採集されたのみで、採集できた個体数は少なかった。これらの個体は今までにマダガスカルの標本として残されていないため、それぞれ1個体ずつ標本として日本に持ち帰り、博物館に保管し、現在標本についての記載報告を国際誌にしている。残りの個体は現地で各研究者の分析・解析用に解剖し、必要な組織を持ち帰り、研究に供した。これまで行った平衡砂の微量元素の分析からはベツボカ川で採取したオオメジロザメのストロンチウム・カルシウム濃度比がノコギリエイのそれに比べ高いこどから、最近、淡水域に進入してきたことが伺われた。平成12年5月29日に日本大学生物資源科学部の谷内透研究室にて第1回打合会を行い、研究計画に基づいた調査日程を決め、調査国におけるJICA、外務省などの協力機関の連絡体制を整えた。8月5日より田中彰が南アフリカの共同研究者Dr.Compagnoの博物館に訪れ、アフリカ南東部における淡水産板鰓類の分布状態について話し合った。谷内透は8月11日に南アフリカのダーバンに訪れ、田中と合流しSt.Lucia湖での板鰓類の生息状況を調査した。また、Zululand大学のCyrus教授と面会し、St.Lucia湖の環境について情報収集した。その後、田中・谷内はモザンビークに入国し、首都マプトの水産局、大学、博物館で情報収集した後、キリマネ、ベイラからザンベジ川河畔のMopeia,Caia,Tete,Cahora Bassaへ行き、板鰓類の聞き込み調査を行った。また、Buzi川、Save川の河口の村に行き、聞き込み調査を行った。Jangamo,Quissico,Xai-Xai,Praia do Bileneの沿岸、汽水湖での板鰓類の生息状況について漁師から情報収集を行った。Limpopo川河畔のCanicado,Maputo川のBela Vistaにおいても聞き込み調査を行った。これらの調査を行い、ザンベジ川ではオオメジロザメとノコギリエイの生息の可能性が示唆された。また、Praia do Bileneの汽水域にはエイ類の生息が示唆された。谷内は9月2日に帰国し、同日、村上昌弘が南アフリカに訪れ、田中と合流しLimpopo川上流のMessina,Pafuriで聞き込み調査を行ったが、生息の確認はできなかった。

その後、9月5日に大竹二雄が南アフリカに訪れ、田中・村上と合流しマダガスカルへ向かった。マダガスカルでは大使館・JICAの職員から情報を収集し、Mahajangaを中心に聞き込み調査を行った。Betsuboka川河畔のMarovoay,Madiovora,Ambato Boeny,Maevatananaの各村、Mahajamba川のAmbalabe,Mahajambaの各村、Kinkony湖のMitsinjoに行き、漁師に板鰓類の漁獲状況を確認した。Kinkony湖では過去に生息の記録はあるが現在では水深が浅くなり、板鰓類の生息は認められていない。しかしながら、Betsuboka川、Mahajamba川ともに板鰓類の生息は確認でき、いまでも大潮の時に漁獲されている。また、ノコギリエイの吻やサメの開き干しが確認できた。マダガスカル調査の後、モーリシャスを訪れ、モーリシャス島周辺の魚類調査を行っているJICA職員に会い、板鰓類の生息状況の聞き込み調査を行い、アフリカ大陸との比較標本の入手の可能性を調査した。アフリカ大陸沿岸に生息する同種のエイ類の分布が確認できたが、ノコギリエイの生息は確認できなかった。田中と大竹は平成13年3月にマラウイのShire川での板鰓類の生息調査を行ったが、その生息確認はできなかった。その帰途にパリの博物館において保存標本の調査を行った。平成13年7月3日に東京大学農学部の会議室にて第1回打合会を行い、研究計画に基づいた調査日程を決め、調査国におけるJICA、外務省などの協力機関との連絡体制の確認を行った。8月6日より田中彰・大竹二雄・押谷俊吾(研究協力者)がモザンビークの共同研究者Mr.Almeida Guissamuloの自然史博物館に訪れ、ザンベジ川における淡水産板鰓類の事前調査結果と今回の調査計画について話し合った。事前調査は十分に出来ておらず、有効な情報は得られなかった。調査に用いる刺網とボートを車で運び、ザンベジ川に向かったが、途中ボートのキャリアーが壊れ、ザンベジ川には運べなかった。ザンベジ川下流の町Marroumeuでは庁舎にで情報を収集したが、河口域の村Chindeまで行かないと採集は困難であることがわかった。そこで、今回はザンベジ川の調査を断念して、Beiraに調査拠点を置きBuzi川で調査を行った。河口域においてHimantura uarnak,H.Jenkinsiiと思われるエイが9個体採集された。その後、Save川の河口の村に行き、聞き込み調査を行うとともに漁師に捕獲を頼んだが採集できなかった。途中、大竹は8月21日に帰国し、その前日、村上昌弘が合流した。8月25日にはMaputoに帰り、共同研究者と今後の打ち合わせをしてモザンビークでの調査を終了した。8月27日にモザンビークを後にして押谷は帰国の途につき、田中・村上はマダガスカルへ向かった。マダガスカルでは8月28日に谷内透・兵藤晋・石原元(研究協力者)と合流し、OFCFの職員と打ち合わせを行った後、Mahajangaまで車で向かった。MahajangaでOFCFの現地職員の協力を得て、Betsuboka川河畔のMarovoayに調査拠点を設けた。
準非線形作用素の解の大域的研究と幾何学的関数論への応用

難波誠は複素射影空間から代数多様体への正則写像のモジュライ空間の存在を研究し、榎一郎は一般のコンパクトケーラー多様体のモジュライにおける代数多様体のよる近似に関する研究を行った。満渕俊樹はコンパクトケーラー多様体の安定性に関する小林-ヒッチン対応の研究を前年度から継続しておこなった。小磯憲史はリーマン多様体における渦系の方程式の解の存在と一意性に関する研究をおこない、杉本充はフーリエ積分作用素の有界性の視点からシュレジンガー作用素の平滑化およびシュレジンガー方程式の大域解の存在を研究した。研究代表者、竹腰見昭は半直線上の比較的緩やかに増大する関数に体する一種の最大値原理から、完備リーマン多様体のラプラシアンに関する劣調和関数のL^p-積分の発散に関するYau,Karp,Sturmの結果の更なる精密化を得ることに成功した。この結果は非コンパクト完備リーマン多様体の放物性に関するLi-Tamの微分幾何学的証明に対する関数論的証明を与えるし、放物的な非コンパクト完備リーマン多様体から漸近的に非正な曲率をもつ多様体(例えば、アダマール多様体、双曲型ケーラー多様体など)への調和写像あるいは正則写像に関する数種類のリュウビル型の定理を導く。またスカラー曲率の方程式を含む非線形方程式の解の一意性や有界性に関しても上記の結果を応用することができ、その応用として、非正なスカラー曲率を保存する共形変換の等長性に関する結果を共形因子の関数に関する積分の発散条件から導いた。難波誠は複素射影直線から複素射影空間への正則写像のモジュライ空間の存在を研究し、満渕俊樹はコンパクトケーラー多様体上のベクトル束にたいする小林-ヒッチン対応との類似による、多様体の安定性に関する小林-ヒッチン対応の研究をおこなった。小磯憲史はリーマン多様体における渦系の方程式の解の短時間、長時間存在を証明し、杉本充はフーリエ積分作用素の有界性の研究の応用として、シュレジンガー作用素の平滑化作用、非線形シュレジンガー方程式の大域解の存在を研究した。研究代表者、竹腰見昭は完備リーマン多様体上の準非線形作用素に対する漸近的な最大値原理を研究し、その多様体の体積の漸近挙動からこれが統制できうることを発見した。特に平均曲率作用素に関する結果は今までの微分幾何学的手法ではまったくアプローチができなかったものであり、その応用としてトカチェフのユークリッド空間上のノンパラメトリックスな超平面に関する極小性の定理を非平坦な一般の完備リーマン多様体のそれに拡張することに成功した。これにより平均曲率の漸近挙動、特にその自明性(その超局面の極小性)がその多様体のチーガーの定数と非常に深い連関をもつことが初めて認識されるに至った。また平均曲率作用素の解の有界性に関する結果がグラフの高さに関する非減少性をいっさい仮定することなしに得られることにも成功した。これらの結果はさらに、ラプラシアンに関するポアッソン方程式を満たす勾配の長さが有界な解の有界性を示すことにも応用できる。これらの結果はその多様体の完備計量のリッチ曲率や断面曲率には依らないもので、かつ曲率の条件に依る場合をも含む形で定式化することに成功した。満渕俊樹はコンパクトケラー多様体の安定性に関する小林-ヒッチン対応の研究を前年度から継続しておこなった。研究代表者、竹腰見昭は半直線上の比較的緩やかに増大する関数に体する一種の最大値原理から、完備リーマン多様体のラプラシアンに関する劣

調和関数のL^p-積分の発散に関するYau, Karp, Sturmの結果の更なる精密化を得ることに成功した。この結果は非コンパクト完備リーマン多様体の放物性に関するLi-Tamの微分幾何学的証明に対する関数論的証明を与えるし、放物的な非コンパクト完備リーマン多様体から漸近的に非正な曲率をもつ多様体(例えば、アダマール多様体、双曲型ケーラー多様体など)への調和写像あるいは正則写像に関する数種類のリュウピル型の定理を導く。またスカラー曲率の方程式を含む非線形方程式の解の一意性や有界性に関しても上記の結果を応用することができ、その応用として、非正なスカラー曲率を保存する共形変換の等長性に関する結果を共形因子の関数に関する積分の発散条件から導いた。これらの結果に共通する要点は、完備計量のリッチ曲率の条件には依存しなくてよいということである。なお、この結果はアメリカ合衆国数学会の雑誌(Proceedings of AMS)に掲載が決定している。
ヘルメット型脳磁計を基盤とした脳機能地図作製SQUID-CTの開発

本研究では脳磁計測を本格的な医療診断手段としてとらえ技術的改良を行った.まず,磁気雑音が少なく脳磁計測に適した各種感覚刺激装置を作製した.刺激・計測条件を脳磁計測に適した形に標準化し患者への負担を軽減した.その上で頭蓋内病変を有する症例と正常被験者との差を抽出すべく脳の情報処理機構の解析を行った.得られた成果を要約すると,まず体性感覚誘発磁界においては刺激部位の多様化に成功し,手指別刺激,陰茎刺激などでも関連する脳の感覚領域を特定できた.聴覚誘発磁界では長潜時反応のみならず中潜時反応の機能局推定を行い,大脳半球機能の左右差において新知見を得た.視覚誘発磁界では,これまで視覚野の広い範囲から出現するとされていたパターンリバーサルP100反応が,実際には烏距溝奥の一部のみから出現することを証明した.また半視野刺激に加えて全視野刺激でも両側後頭葉視覚野を評価できることを見いだし,臨床応用への新しい道をひらいた.新たに味覚誘発磁界を計測し,島・弁蓋部付近に信号源を推定した.自発脳磁界においては,てんかんの異常波に加えて脳虚血性病変近傍由来の除波計測にも成功した.本研究の成果が各分野に与えたインパクトを整理すると,まず臨床医学分野では脳磁図が実際の脳疾患治療に有用であることを示した.すでにわれわれの施設においては術前診断のための日常ルーチン検査として利用されている.脳の生理分野に対しては,脳波では解決できなかった疑問を解決し脳磁図の利点を印象づけた.以上の成果は単に脳磁計開発を促進させるのみならず,超伝導技術の応用全体をも加速するものと考えられる.本研究では脳磁計測を本格的な医療診断手段としてとらえ技術的改良を行った.まず,磁気雑音が少なく脳磁計測に適した各種感覚刺激装置を作製した.刺激・計測条件を脳磁計測に適した形に標準化し患者への負担を軽減した.その上で頭蓋内病変を有する症例と正常被験者との差を抽出すべく脳の情報処理機構の解析を行った.得られた成果を要約すると,まず体性感覚誘発磁界においては刺激部位の多様化に成功し,手指別刺激,陰茎刺激などでも関連する脳の感覚領域を特定できた.聴覚誘発磁界では長潜時反応のみならず中潜時反応の機能局推定を行い,大脳半球機能の左右差において新知見を得た.視覚誘発磁界では,これまで視覚野の広い範囲から出現するとされていたパターンリバーサルP100反応が,実際には烏距溝奥の一部のみから出現することを証明した.また半視野刺激に加えて全視野刺激でも両側後頭葉視覚野を評価できることを見いだし,臨床応用への新しい道をひらいた.新たに味覚誘発磁界を計測し,島・弁蓋部付近に信号源を推定した.自発脳磁界においては,てんかんの異常波に加えて脳虚血性病変近傍由来の除波計測にも成功した.本研究の成果が各分野に与えたインパクトを整理すると,まず臨床医学分野では脳磁図が実際の脳疾患治療に有用であることを示した.すでにわれわれの施設においては術前診断のための日常ルーチン検査として利用されている.脳の生理分野に対しては,脳波では解決できなかった疑問を解決し脳磁図の利点を印象づけた.以上の成果は単に脳磁計開発を促進させるのみならず,超伝導技術の応用全体をも加速するものと考えられる.本年度は脳磁図による大脳機能地図のカバーする範囲を拡大するとともに,functional MRIによる脳機能地図との有機的な結合をはかった.まず,体性感覚刺激による誘発磁界では,従来の正中神経刺激に加え,手指刺激による機能マッピングを実用化し,すでに臨床応用を開始している.さらに手指運動によるfunctional MRIとの画像の比較にも成功し,加えて手掌の純粋感覚刺激によるfunctional MRIの信号を得ることにも成功した.聴覚誘発磁界では,従来の長潜時反応のみならず,中潜時反応の機能局在にも成功し,臨床応用も開始した.視界誘発磁界では,従来大脳皮質視覚野の広い範囲から出現するとされていたパターンリバーサルP100反応が,実際には烏距溝奥の一部から出現していることを突き止めた.また,従来は半視野刺激が広く用いられていたが,全視野刺激でも左右の後頭葉視覚野の評価を行えることが判明し,積極的に臨床応用を開始している.さらに,新規に購入した視覚刺激装置により,functional MRIでも信号が誘発されることを突き止めた.以上,本年度は視覚・聴覚・体性感覚の刺激系を用いた多機能4次元野機能地図を発展させることができ,さらにはfunctional MRIとの比較も可能となった.最終年度では,さらなる検査法の拡張とともに,臨床応用に適したSQUID-CTのデザインを行いたい.本年度は,昨年度作成した脳磁計測に適した各種感覚刺激装置をもとにして,刺激・計測条件を脳磁計測に適した形に標準化し患者への負担を軽減した.その上で頭蓋内病変を有する症例と正常被験者との差を抽出すべく脳の情報処理機構の解析を行った.得られた成果を要約すると,まず体性感覚誘発磁界においては刺激部位の多様化に成功し,手指別刺激,陰茎刺激などでも関連する脳の感覚領域を特定できた.聴覚誘発磁界では長潜時反応のみならず中潜時反応の機能局在推定を行い,大脳半球機能の左右差において新知見を得た.

視覚誘発磁界では,これまで視覚野の広い範囲から出現するとされていたパターンリバーサルP100反応が,実際には烏距溝奥の一部のみから出現することを証明した.また半視野刺激に加えて全視野刺激でも両側後頭葉視覚野を評価できることを見いだし,臨床応用への新しい道をひらいた.新たに味覚誘発磁界を計測し,島・弁蓋部付近に信号源を推定した.自発脳磁界においては,てんかんの異常波に加えて脳虚血性病変近傍由来の除波計測にも成功した.本研究の成果が各分野に与えたインパクトを整理すると,まず臨床医学分野では脳磁図が実際の脳疾患治療に有用であることを示した.すでにわれわれの施設においては術前診断のための日常ルーチン検査として利用されている.脳の生理学分野に対しては,脳波では解決できなかった疑問を解決し脳磁図の利点を印象づけた.以上の成果は単に脳磁計開発を促進させるのみならず、超伝導技術の応用全体をも加速するものと考えられる.
ホップ代数とその応用

1.ホップ代数的観点によって、非可換環のガロア理論を研究し、特に接合積についてくわしく調べた。今年度の成果としては、ホップ代数Aの多元環Cへの作用とある種の2次コサイクルσの対から作られる接合積C#_σAが正規底をもつCのガロア拡大に一致すること、および2つの接合積がいつ同型になるかまた同型類の集合をどういうコホモロジ-の中でとらえるとよいかを示した。またある興味深いホップ代数の具体例であるH(u,p^e)に対し,すべての接合積の構造を解析した。2.線形代数群Spec(A)のアフィン多様体Spec(B)への作用に関する研究を、ホップ代数を応用して調べた。とくに、A、Bが非可換環の場合でも、ある条件をみたす積分が存在すれば、B上射影的な(A、B)ホップ加群はかならずW【cross product】Bの型(ただし,WはあるA余加群)の直和因子になることを示した。これはBass-Habushの結果の一般化である。これはまた相対ホップ加群に対するマシュケ型定理と考えることもできる。関連して、ホップ代数における別のタイプのマシュケ定理の考察も行い、いくつかの結果を得た。3.ホップ代数のいろいろな応用の可能性について、研究分担者と活発に交流を行い、作用素環との境界領域、量子力学(とくに量子群)、組合せ論の分野等に今後の研究の展開が期待できることを確認した。研究代表者にあっては、従来の成果を基礎として、今後は“ガロア理論の量子化"を目指したいと考えている。
食物依存性運動誘発アナフィラキシーの発症頻度調査と病態解明、動物モデル作成の試み

I.本邦FEIAnの報告症例についての詳細な検討1984年に初めて報告されて以降、これまでに本邦では約100症例が内科、小児科や皮膚科関連の学術雑誌などで報告されている。これらのほぼ全症例についての報告を収集し終えた。それら症例について詳細な検討を加え、その発症要因などに関する特徴を明らかにし、日本環境アレルギー学会と日本小児アレルギー学会で報告した。さらに現在、海外における報告についても同様な検討を実施しつつある。II.横浜市立全中学生ならびに県立高校生(約15万人)対象のFEIAnに関する疫学調査横浜市教育委員会の承諾のもとに、横浜市立全中学生(約7万6千人)を対象にしたFEIAnに関するアンケートによる疫学調査を養護教諭の協力のもとに実施した。横浜市立全中学校145校中有効回答は130校(89.7%)で、対象生徒数は76,229名、FEIAnは13名(0.017%)であり、EIAnは24名(0.031%)であった。また、養護教諭のFEIAnについての浸透度は約30%と低く、学校における症例の把握や指導が不十分で不慮の事故の危険性が示唆された。さらに、5症例については誘発試験などを行い、原因食物を同定し、診断を確定した。これらの結果については日本アレルギー学会ならびに日本小児アレルギー学会で報告し、さらに米国アレルギー学会誌にも報告した。一方、高校生を対象とした調査についても同様に実施し、その調査結果が明らかになった。神奈川県教育委員会の承諾のもとに、神奈川県立高校全生徒を対象にしたFEIAnついてのアンケートによる疫学調査を養護教諭の協力のもとに実施した。神奈川県立全高校166校中有効回答は138校(89.7%)で、対象生徒数は104,701名、FEIAnは9名(0.0086%)であり、EIAnは24名(0.016%)であった。このうち4症例については同様に誘発試験などを実施し、原因食物を同定し、診断を確定した。これらの結果についても日本アレルギー学会に報告し、現在論文を執筆中である。FEIAnの動物モデルについては、最近他の研究施設から初めて報告がなされた。そこで、この動物モデルが有用であるか否かを現在検討中である。有用と判断された場合には、この動物モデルを用いて病態解明ならびに薬剤の効果判定などを実施する予定である。I.本邦FEIAnの報告症例についての詳細な検討1984年に阿久津らにより初めて報告されて以降、本邦では約100症例が内科、小児科や皮膚科関連の学術雑誌などで報告されている。現在それら症例について詳細な検討を加え、その発症要因などに関する特徴を明らかにしつつある。今後、海外における報告についても同様な検討を実施する。II.横浜市立全中学生ならびに県立高校生(約15万人)対象のFEIAnに関する疫学調査横浜市教育委員会ならびに神奈川県教育委員会との折衝を終わり、その承諾が得られた。

さらに、養護教諭の協力のもとに、横浜市立全中学生(約7万6千人)を対象にしたFEIAnに関するついての疫学調査を以下のように実施した。(1)FEIAnに関する疫学調査にあったては養護教諭用に参考文書を作成した。(2)次に、横浜市立全中学校(145校)対象に、各学校の養護教諭に対して調査用紙を配付し、アンケート調査を実施した。(3)この際、FEIAnの疾患に対する浸透度が低いことが予測されるため、養護教諭に対しては上記FEIAnに関する参考文書を調査用紙と同時に提供した。(4)他のアレルギー疾患の罹病状況についも同時に調査した。(5)アンケート回収後、各学校の養護教諭に対して個別に調査内容の確認をした。(6)さらにFEIAn症例について希望者については個別検査を実施した。(7)現在神奈川県立高校生について同様の調査を行っている。(1)これまでにFEIAnの動物モデルの報告がないことから、新たに作成するための情報収集を行っている。I.本邦FEIAnの報告症例についての詳細な検討1984年に初めて報告されて以降、これまでに本邦では約100症例が内科、小児科や皮膚科関連の学術雑誌などで報告されている。これらのほぼ全症例についての報告を収集し終えた。それら症例について詳細な検討を加え、その発症要因などに関する特徴を明らかにし、日本環境アレルギー学会と日本小児アレルギー学会で報告した。さらに現在、海外における報告についても同様な検討を実施しつつある。II.横浜市立全中学生ならびに県立高校生(約15万人)対象のFEIAnに関する疫学調査横浜市教育委員会の承諾のもとに、横浜市立全中学生(約7万6千人)を対象にしたFEIAnに関するアンケートによる疫学調査を養護教諭の協力のもとに実施した。横浜市立全中学校145校中有効回答は130校(89.7%)で、対象生徒数は76,229名、FEIAnは13名(0.017%)であり、EIAnは24名(0.031%)であった。また、養護教諭のFEIAnついての浸透度は約30%と低く、学校における症例の把握や指導が不十分で不慮の事故の危険性が示唆された。さらに、5症例については誘発試験などを行い、原因食物を同定し、診断を確定した。これらの結果については日本アレルギー学会ならびに日本小児アレルギー学会で報告し、さらに米国アレルギー学会誌にも報告した。一方、高校生を対象とした調査についても同様に実施し、その調査結果が明らかになった。神奈川県教育委員会の承諾のもとに、神奈川県立高校全生徒を対象にしたFEIAnついてのアンケートによる疫学調査を養護教諭の協力のもとに実施した。神奈川県立全高校166校中有効回答は138校(89.7%)で、対象生徒数は104,701名、FEIAnは9名(0.0086%)であり、EIAnは24名(0.016%)であった。このうち4症例については同様に誘発試験などを実施し、原因食物を同定し、診断を確定した。これらの結果についても日本アレルギー学会に報告し、現在論文を執筆中である。FEIAnの動物モデルについては、最近他の研究施設から初めて報告がなされた。そこで、この動物モデルが有用であるか否かを現在検討中である。有用と判断された場合には、この動物モデルを用いて病態解明ならびに薬剤の効果判定などを実施する予定である。
婦人科がんにおける新規免疫チェックポイントの機能解析と複合的免疫療法の開発

本研究では婦人科がんにおけるがん免疫病態の解明と申請者らが新たに同定した分子Neuritin1(Nrn1)の機能解明に基づく新たな免疫療法の開発を目指す.具体的には婦人科がん臨床検体サンプルおよび腫瘍モデルマウスを用いて,Nrn1の卵巣がん組織を中心とした婦人科がん組織での発現を確認する.さらにNrn1のがん免疫環境における機能解析と治療ターゲットとしての検討実験を,Nrn1ノックアウトマウスを含めたin vitro/in vivoの方法で検討し,Nrn1のがん免疫療法としての治療ターゲットの妥当性を検討し,最終的にはそれらの結果を統合して新たな複合的免疫療法を確立することを目的とする.本研究では婦人科がんにおけるがん免疫病態の解明と申請者らが新たに同定した分子Neuritin1(Nrn1)の機能解明に基づく新たな免疫療法の開発を目指す.具体的には婦人科がん臨床検体サンプルおよび腫瘍モデルマウスを用いて,Nrn1の卵巣がん組織を中心とした婦人科がん組織での発現を確認する.さらにNrn1のがん免疫環境における機能解析と治療ターゲットとしての検討実験を,Nrn1ノックアウトマウスを含めたin vitro/in vivoの方法で検討し,Nrn1のがん免疫療法としての治療ターゲットの妥当性を検討し,最終的にはそれらの結果を統合して新たな複合的免疫療法を確立することを目的とする.
イオン液体を基盤とするフォトン・アップコンバージョン分子システムの開発

本研究は、タンパク質と色素分子との複合化によりフォトン・アップコンバージョンを示す生体適合性材料を創出することを目的とした。戦略として、タンパク質ゼラチンが水素結合ネットワークを形成しうることに着目した。アニオン性のアクセプター分子は、ゼラチンのカチオン性残基と静電的に結合して疎水性を上げることにより、ゼラチン分子の会合を促進し、その結果、密な水素結合ネットワークができることが判った。次に電気的中性のドナー分子を可溶化するために、非イオン性の界面活性剤を用いた。ゼラチン、界面活性剤、ドナー分子ならびにアニオン性アクセプター分子を混合し、加熱溶解したところ、冷却に伴いハイドロゲルを形成した。驚くべきことに、このドナー・アクセプターを導入したゼラチンゲルは、大気下においてフォトン・アップコンバージョンを示した。このことは、発達したゼラチンの水素結合ネットワークが酸素の侵入を防ぎ、水中・空気中における高効率アップコンバージョンを可能にしたことを意味する。海面下製剤の導入により、非イオン性色素分子をゲル中に内包させることができ、共焦点レーザー顕微鏡より、ゼラチンゲル中にマイクロサイズのアップコンバージョン機能を有する超分子コンパートメントが形成されていることが判った。この成果を、アメリカ化学会誌に発表した(JACS, 2018, 140, 10848-10855)。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、タンパク質などのバイオマテリアルを基盤とし、色素分子との複合化によりフォトン・アップコンバージョンを示す生体適合性材料を創出することを目的としている。本年度は、種々の生体高分子と複合化を試みる中で、溶存酸素が共存する水中でも励起三重項が消光されずにアップコンバージョン発光を示す材料を創ることに成功した。生体高分子としてカチオン性のゼラチン、色素としてはアニオン性ジフェニルアントラセンスルホネートを用い、静電相互作用によりそれらをナノ複合化した。また興味深いことに、これらのコンポーネントに加え中性の界面活性剤としてTX100を加えることにより、色素分子を凝集させることなくゼラチン中に分散させることができた。得られた複合体は水中でヒドロゲルを形成するが、このヒドロゲルに緑色光レーザーを照射したところ、空気中において青色のアップコンバージョン発光を高効率に得ることが出来た。また、このヒドロゲルを乾燥したフィルム状態においても空気中で効率的なアップコンバージョン発光を得ることに成功した。すなわち、水中・空気中でフォトン・アップコンバージョンを示すバイオマテリアルの創出に初めて成功した。得られた成果は近日中に学会発表や論文投稿を行う予定である。当初の目的の一つであるアップコンバージョンを示すバイオマテリアルの創出に成功し、順調に研究が進展している。種々の生体高分子を用いて検討することで、タンパク質一分子では酸素バリア能を得ることは困難であり、多数のタンパク質が集合した高次構造を用いることが重要であることが明らかとなった。また、生体高分子と界面活性剤の複合体がアップコンバージョン材料を構築することに重要であるという知見を得ることができた。これらはアップコンバージョンを示すバイオマテリアルの設計指針となりうる重要な成果である本研究は、タンパク質などのバイオマテリアルを基盤とし、色素分子との複合化によりフォトン・アップコンバージョンを示す生体適合性材料を創出することを目的としている。生体高分子と界面活性剤の複合体マトリックス中に色素分子を高濃度に分散することで空気中においてアップコンバージョンを示すヒドロゲルを合成でき、更にこのヒドロゲルを乾燥したフィルム状態においても評価を行ったところ、興味深いことに空気中において安定な緑色光から青色光へのフォトン・アップコンバージョンを示すことが明らかとなった。このフィルム中におけるフォトン・アップコンバージョン効率を相対法により求めたところ、これまでの最も効率の良い固体フォトン・アップコンバージョンと同程度の高い効率を示すことが分かった。また、色素の種類を変更することにより、近赤外光から可視光へのフォトン・アップコンバージョンも達成し、本手法の一般性を示すことにも成功した。前年度に開発したフォトン・アップコンバージョンを示すヒドロゲルに加え、そのヒドロゲルを乾燥することにより得られるフィルムも、空気中において非常に高効率かつ安定なフォトン・アップコンバージョンを示すことが分かった。これらは空気中において不安定な化学種を安定化しうるというバイオマテリアルの新しいポテンシャルを示すものであり、今後のバイオマテリアル開発において重要な知見を与えると考えられる。

海面下製剤の導入により、非イオン性色素分子をゲル中に内包させることができ、共焦点レーザー顕微鏡より、ゼラチンゲル中にマイクロサイズのアップコンバージョン機能を有する超分子コンパートメントが形成されていることが判った。この成果を、アメリカ化学会誌に発表した(JACS, 2018, 140, 10848-10855)。これまでに得られた生体高分子と界面活性剤の複合体というアップコンバージョン材料を構築する上での全く新しいコンセプトを一般化するため、様々な生体高分子と界面活性剤との複合体を系統的に検討することで、酸素バリア能や色素の配列制御に関して理解を深め、設計指針として確立することを目指す。また、用いる色素を変更し、異なる波長変換に対応できる一般的手法へと発展させることを試みる。これまでに得られた近赤外光から可視光へのフォトン・アップコンバージョンの効率を更に向上させるため、色素に置換基を修飾するなどして化学構造を変化させ、材料構造の最適化を行っていく。また、様々な色素をヒドロゲルおよびフィルム中に分散させ、酸素耐性を持ったバイオマテリアルとしてコンセプトを一般化することを試みる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
プロパジエニリデンカルベン類と単体カルコゲンからの新規なヘテロクムレンの発生

3位に脱離基を有する3、3-二置換プロビン類に種々の塩基を作用させプロパジエニリデンカルベン(またはカルベノイド)を調製し、これに単体硫黄を作用させることにより活性科学種プロパジエンチオンの発生が可能と考え検討を行った。その結果、種々の1,1-二置換プロパルギルメチルエーテル類に対し2級アミン共存下、ブチルリチウム、単体硫黄を順次作用させることにより、α,β-不飽和チオアミドが良好な収率で得られることが分かった。同様に、単体セレンを用いた場合α,β-不飽和セレノアミドが得られた。これらの生成物はプロパジエンカルコゲノンの補足生成物である考えられる。しかしながら2級アミン非共存下の反応では構造決定可能な化合物は得られずヘテロクムレン類発生の直接確認はできなかった。1,1-ジ(4-メトキシフェニル)プロパルギルメチルエーテルを基質として用いた場合にのみ、プロパジエンチオンの2量体がさらにいくつかの硫黄原子を取り込んだと考えられる化合物が微量ながら得られたが完全な構造決定には至らなかった。一方、臭化ベンジルを系中に共存させ反応を行った場合にはアルキニルベンジルスルフィドが得られ、系中でのアルキニルチオラートの存在が支持された。さらに、このチオラートは反応するα-リチオチオケテンと平衡にあると考えられる。しかしながらα,β-不飽和チオアミド生成反応において、α-リチオチオケテンからのMeOLiとアミンの求核攻撃のいずれが先行するか解明することはできなかった。今後は、プロパジエニリデンカルベン(またはカルベノイド)前駆体として1-ブロム-3,3-ジフェニルアレンを用い同様の検討を行う。この反応系においてはLiBrの脱離に起こりさらにチオイノラートからα-リチオチオケテンへの異性化も伴わない。したがってプロパジエンチオンの直接観測またはその二次生成物の単利が可能と考えられる。単体硫黄、単体セレンとプロパジエニリデンカルベノイドの反応によりそれぞれプロパジエンチオン類1、プロパジエンセロン類2の簡便な発生を検討した。しかしながら1,2は不安定でその単離には困難が予想される。そこでまず捕捉実験により1,2発生の確認を行った。1,1-二置換2-プロピン-1-オール3に対しNaH,MeIを作用させ相当する二置換プロパルギルメチルエーテル4に導いた。次にTHF中で4に種々の2級アミン,n-BuLi,Sを順次作用させることにより相当するα,β-不飽和チオアミド5が比較的良好な収率で得られた。以上から系中における1の発生が確認されるとともに、5の温和な条件下における簡便な合成法が確立された。単体セレンを用いた場合も同様の結果が得られた。また反応機構の解明の目的で種々の検討を行ったところ、4のアセチリドの単体硫黄からエチニルチオラートが発生した後-OMe基が脱離するイオン的な反応経路をとり、プロパジエニリデンカルベン中間体を経由しないことがわかった。次に捕捉剤の2級アミン非存在下においてプロパジエンチオン1の発生を検討した。電子供与性のp-MeOC_6H_4基を導入した場合、1の二量体と考えられる不安定化合物が少量ながら得られた。現在この化合物の構造解明を急いでいる。また、中間体のエチニルチオラートと平衡にあるα-リチオチオケテンのリチウム原子への分子内酸素原子の配位が-OMe基の脱離の際に不可欠と考えられる。そこで-OMeの代わりに、より安定な六員環遷移状態経由が可能な-OTHP,-OCOR等の脱離基を基質に導入し円滑な1の発生を計画している。さらに分子内にアミノ基を有する基質を合成しα,β-不飽和チオラクタムおよびα,β-不飽和セレノラクタムの新規合成法の確立を検討している。

今後は、プロパジエニリデンカルベン(またはカルベノイド)前駆体として1-ブロム-3,3-ジフェニルアレンを用い同様の検討を行う。この反応系においてはLiBrの脱離に起こりさらにチオイノラートからα-リチオチオケテンへの異性化も伴わない。したがってプロパジエンチオンの直接観測またはその二次生成物の単利が可能と考えられる。
狭路歩行を応用した歩行バランス能力評価方法の開発

本研究は,狭路歩行を応用した高齢者のバランス能力評価法の開発が目的であった.平成28年度は歩行バランス能力の評価に適した狭路幅を決定するため,12,8,4 cm幅×4 mの狭路歩行を高齢者(16名)と若年者(20名)に行わせた.その結果,歩行のみの課題(単純歩行)では4 cm幅で,歩行中に簡易な計算を伴う課題(二重課題歩行)では8 cm以下の狭路幅で高齢者の到達距離が若年者よりも短くなることが分かった.平成29年度は4 cm幅の狭路歩行における高齢者のトレーナビリティを検証するため,バランストレーニング介入実験を行った.高齢者をコントロール群(9名)とバランストレーニング群(15名)に割り当て,2ヵ月間の介入期間前後に狭路歩行,開眼片足立ち時間,ファンクショナルリーチ,歩行速度,下肢筋力を測定した.狭路歩行の到達距離は,単純歩行では両群とも17%向上したが,二重課題歩行ではトレーニング群は30%向上しコントロール群は2%低下した.また,トレーニング群のみ開眼片足立ち時間,ファンクショナルリーチ,膝関節伸展筋力,および股関節伸展筋力が向上した.これらのことから,バランストレーニングによって高齢者の基礎的な運動機能だけでなく運動ー認知機能が向上することが確認された.平成2930年度は,狭路歩行と年齢・性別・身体活動度の基礎データベース構築のため大規模データ収集を試みた.当初計画では20歳代から80歳代までを10歳区分に分け,各区分で3040名程度の被験者を募る予定であったが,トレーニング実験の分析が予定より遅れたこと,評価項目決定の議論に時間がかかったことから,20歳代(36名)と70歳代以上(60名)に焦点を絞ってデータ収集を行った.そして,20歳代では身体活動度と狭路歩行の関連はみられないが,70歳代以上では身体活動度と転倒経験が狭路歩行に関連する傾向がみられた.本研究は、狭路歩行を応用することで高齢者における歩行中のバランス能力評価方法を開発することを目的としている。平成28年度は、歩行バランス能力の評価に適した狭路幅を決定するために、12、8、4 cm幅×4 mの狭路歩行を高齢者群(15名)と若年者群(15名)に行わせた。その際、単純に歩行させる課題(単純歩行)と、歩行中に軽易な加算・減算を行いながら歩行させる課題(二重課題歩行)を行わせた。評価指標は、歩行の到達距離とした。12 cm幅では、単純歩行および二重課題歩行のどちらについても、高齢者群と若年者群間の到達距離に顕著な違いは観られなかった。8 cm幅では、単純歩行では高齢者群と若年者群は同程度であったが、二重課題歩行では高齢者の到達距離が若年者よりも短かった。そして4 cm幅では、両課題歩行において、高齢者の到達距離が若年者よりも顕著に短かった。平成28年度の実験に参加した被験者の足幅は、男性で910 cm、女性で810 cmであった。本年度の実験結果から、狭路歩行によって高齢者の歩行バランス能力を評価するには、被験者の足幅よりも大きい12 cm幅は適さないことが明らかになった。そして、被験者の足幅と同程度の8 cm幅では、二重課題歩行を課すことで高齢者と若年者に差が表れるが、単純歩行で高齢者のバランス能力を評価するためには、4 cm幅が適切であることが分かった。平成29年度は、4 cm幅の狭路歩行到達距離について、高齢者がトレーナビリティを有するかを検証する。当初計画通り、問題なく進捗している。平成29年度は、平成28年度の結果から定めた4 cm幅の狭路歩行によるバランス能力評価においてトレーナビリティがみられるかを検証するために、24名の高齢者(7185歳)を対象としたバランストレーニング介入実験を実施した。被験者をコントロール群9名(男性6名、女性3名)とトレーニング群15名(男性8名、女性7名)に割り当てた。2ヵ月間の介入期間前後において、4 cm幅の狭路歩行、開眼片足立ち時間、ファンクショナルリーチ、歩行速度、下肢筋力を計測し比較した。バランストレーニングは、5分間程度の準備運動、Wii Fit (Nintendo)を使用した23種類のバランスエクササイズ、片足立ちのまま両手で持ったトレー上のボールをコントロールするエクササイズ、5分間程度の整理体操から構成した。バランストレーニングは週2回の頻度で8週間行った。コントロール群は通常の日常生活を実施した。狭路歩行の到達距離は、単純課題試行で両群とも17%向上した。二重課題試行では、トレーニング群は30%向上し、コントロール群では2%低下した。開眼片足時間は、コントロール群で6.5秒低下し、トレーニング群は20.8秒向上した。ファンクショナルリーチは、コントロール群で変化は見られず、トレーニング群では7.1 cm向上した。下肢筋力はコントロール群で変化しなかったが、トレーニング群では膝関節伸展筋力が26%、股関節伸展筋力が47%向上した。本研究結果から、バランストレーニングによって高齢者のバランス能力が向上することが分かった。とりわけ、計算課題を付加した狭路歩行において高い効果がみられることが明らかになった。このことから、テレビゲームを利用したエクササイズや二重課題の片足立ちを行うことにより高齢者の運

動ー認知機能が向上する可能性が考えられた。当初計画通り、問題なく進捗している。本研究は,狭路歩行を応用した高齢者のバランス能力評価法の開発が目的であった.平成28年度は歩行バランス能力の評価に適した狭路幅を決定するため,12,8,4 cm幅×4 mの狭路歩行を高齢者(16名)と若年者(20名)に行わせた.その結果,歩行のみの課題(単純歩行)では4 cm幅で,歩行中に簡易な計算を伴う課題(二重課題歩行)では8 cm以下の狭路幅で高齢者の到達距離が若年者よりも短くなることが分かった.平成29年度は4 cm幅の狭路歩行における高齢者のトレーナビリティを検証するため,バランストレーニング介入実験を行った.高齢者をコントロール群(9名)とバランストレーニング群(15名)に割り当て,2ヵ月間の介入期間前後に狭路歩行,開眼片足立ち時間,ファンクショナルリーチ,歩行速度,下肢筋力を測定した.狭路歩行の到達距離は,単純歩行では両群とも17%向上したが,二重課題歩行ではトレーニング群は30%向上しコントロール群は2%低下した.また,トレーニング群のみ開眼片足立ち時間,ファンクショナルリーチ,膝関節伸展筋力,および股関節伸展筋力が向上した.これらのことから,バランストレーニングによって高齢者の基礎的な運動機能だけでなく運動ー認知機能が向上することが確認された.平成2930年度は,狭路歩行と年齢・性別・身体活動度の基礎データベース構築のため大規模データ収集を試みた.当初計画では20歳代から80歳代までを10歳区分に分け,各区分で3040名程度の被験者を募る予定であったが,トレーニング実験の分析が予定より遅れたこと,評価項目決定の議論に時間がかかったことから,20歳代(36名)と70歳代以上(60名)に焦点を絞ってデータ収集を行った.そして,20歳代では身体活動度と狭路歩行の関連はみられないが,70歳代以上では身体活動度と転倒経験が狭路歩行に関連する傾向がみられた.当初計画通り、平成29年度は狭路歩行における高齢者のトレーナビリティについて介入実験による検証を行う。当初計画通り、平成30年度は幅広い世代の狭路歩行測定を行う。概ね本年度予定額通り支出したが、人件費・謝金がわずかに計画を下回ったことなどから6,129円の次年度使用額が生じてしまった。平成29年度にデータ測定用機材(およそ30万円)を購入するため平成30年度交付金から50万円の前倒し請求を行ったが、熟考の末、平成29年度の購入を見送ったため、大きな繰越金が発生した。平成30年度では、主として研究発表旅費、人件費・謝金として使用する予定である。また、必要に応じて測定機材を購入することも検討している。次年度使用額は、主に研究協力者への人件費・謝金として使用する予定である。