hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
不斉ケイ素中心を持つ有機ケイ素化合物の触媒的不斉合成

光学活性化合物は様々な分野で重要な位置を占めており、光学活性化合物の効率的合成法の開発に関する研究はこれまでにも盛んに成されている。しかし、その大半が不斉炭素中心を持つ有機化合物の合成についてであり、ケイ素上に不斉中心を持つ有機ケイ素化合物の触媒的不斉合成に関する研究は非常に立ち遅れている。このような背景のもと、本研究においては有機ケイ素化合物の非対称化を鍵とした新たな触媒的不斉反応の開発に取り組んだ。その結果、ジベンゾシロールやジベンゾオキサシリンなど従来法では合成困難な光学活性有機ケイ素化合物へのアクセスが可能となり、今後のこの分野の発展も含めて非常に意義深い成果を挙げることができた。光学活性有機化合物は有機化学を中心として様々な分野で重要な化合物群を占めており、光学活性化合物の効率的な合成法の開発に関する研究はこれまでにも盛んに成されている。しかしながらそのほとんどが不斉炭素中心を持つ有機化合物の合成を指向したものであり、炭素と同族元素であるケイ素上に不斉中心を持つ有機ケイ素化合物の触媒的な不斉合成法に関する研究はまだまだ立ち遅れており、研究開発が急務である。このような背景のもと申請者は当該年度において、前年度に引き続きプロキラルな有機ケイ素化合物の非対称化反応を鍵とした新たな触媒的不斉合成反応の開発に取り組んだ。その結果、ロジウム触媒を用いたプロキラルな含ケイ素トリイン化合物と内部アルキンとの[2+2+2]付加環化反応による不斉ケイ素中心をもつジベンゾシロールの効率的な不斉合成に成功した。ジベンゾシロール類は材料化学においてもその利用が期待されていることから本反応の有用性は高いと考えられる。また、本反応は不斉ゲルマニウム中心を持つジベンゾゲルモールの触媒的不斉合成にも適用可能であり、不斉ゲルマニウム中心の遷移金属触媒によるエナンチオ選択的な構築に初めて成功した。これらの研究により、従来の方法では合成困難であった光学活性な有機ケイ素および有機ゲルマニウム化合物群へのアクセスが飛躍的に改善され、今後のこの分野の発展も含めて非常に意義深い成果を挙げることができた。光学活性化合物は有機化学をはじめとする多くの分野で重要な化合物群を占めており、多くの研究者によって様々な光学活性化合物の効率的な合成法の開発に関する研究が成されている。しかしながらその多くが不斉炭素中心の構築を目指したものであり、不斉ケイ素中心を持つ有機ケイ素化合物の触媒的不斉合成に関する研究は非常に立ち遅れている未開拓の分野である。このような背景のもと申請者は当該年度において、プロキラルな有機ケイ素化合物の非対称化反応を鍵とした新たな触媒的不斉合成反応の開発に取り組んだ。その結果、パラジウム触媒を用いた分子内でのC-H結合の活性化を伴うアリール化反応による不斉ケイ素中心をもつジベンゾシロールの効率的な不斉合成に初めて成功した。ジベンゾシロール類は材料化学においてもその利用が期待されていることから本反応は有用性が高いと考えられる。また、類似のケイ素架橋ビアリール化合物であるジベンゾオキサシリンの触媒的不斉合成にも取り組み、ロジウム触媒を用いたエナンチオ選択的なトランスメタル化という新しい形式の不斉反応を開発し、これらの不斉ケイ素中心の構築にも初めて成功した。さらに、パラジウム触媒によるシラシクロブタンの非対称化反応による不斉ケイ素中心をもつシラシクロヘキセン類の触媒的不斉合成についても成果をあげることができた。これらの研究により、従来の方法では合成困難であった光学活性な有機ケイ素化合物群へのアクセスが飛躍的に改善され、今後のこの分野の発展も含めて非常に意義深い成果であると言える。本研究を遂行するのに十分な環境のもとで日々研究に取り組めたので、期待どおりのペースで研究を進めることができた。本研究課題が対象とする研究分野はまだ発展途上にあり、今後も新しい反応開発を含めて様々な取り組みが必要である。とくに次年度においては、引き続き不斉ケイ素中心を持つ新しい有機ケイ素化合物の触媒的不斉合成法の開発を中心に研究をおこなう予定である。具体的には、有機材料としての利用への展開も念頭において、新しいジベンゾシロールやベンゾシロール類の不斉合成およびその物性評価を重点的に行う。反応形式としてはアルキンの三量化によるベンゼン環の構築を鍵とした非対称化反応の開発などを考えている。また、反応機構に関する研究、および、必ずしも不斉ケイ素中心をもたなくても有用性の高い光学活性な有機ケイ素化合物の触媒的不斉合成反応の開発についても研究をおこなう予定である。本研究課題を遂行する上での研究設備自体には特に問題のない環境にあるため、研究費の主な使途としては研究に必要な有機合成試薬やガラス器具といった消耗品の購入に充てる予定である。
親子の骨強化啓発活動の研究（骨粗鬆症の一次予防への運動・栄養指導方法の確立）

骨粗鬆症一次予防は成長期の最大骨量を高めることが重要である。中学・高校生女子とその母親を中心に経年的な骨量検診を行った。若年期における骨量獲得に対する介入は17歳までに行い、Ca摂取,運動の種類が骨量獲得には大切である。さらに運動介入はハイインパクトスポーツが有効で、経年的な啓発指導は親子の意識改革をもたらす。低骨量群の親子の特徴から骨粗鬆症ハイリスク群を思春期から区分できた。母親の骨量が少なく、カルシウム摂取の少ない、体格が小さく運動をしない、骨粗鬆症の家族歴を持つ子供達を中学1年から2年で選び出し、学校内での骨量測定・栄養指導を勧める体制が骨粗鬆症の一次予防の観点から必要と考える。踵部の超音波骨量測定装置を用いて中・高校生の子供とその母親の骨評価値を測定し、問診票を用いて体格、生活習慣などに関する調査を行った。具体的には中・高校一貫校の女子(年齢12歳18歳)とその母親に問診表を配布し年齢、身長、運動歴、初経年齢、食事内容などについての調査を行った。食事内容は食事診断配点基準に沿ってカルシウムの1日摂取量を算出した。超音波骨量測定装置で踵骨の音響的骨評価値(Osteo-Sono Assessment Index:OSI)を算出し、親子のOSI値およびZスコア値の関係と問診票による各調査項目と骨量との関係について調査し、低骨量者の親子に栄養士による食事を含めた生活、運動習慣の指導を行った。25年度:平成25年10月27日、26年2月25日に骨密度と問診表作成、管理栄養士による食事を含めた生活、運動習慣の指導を行った。測定人数は学生250名人、母親(保護者)が170人の計420人で、指導を行った低骨量者の親子は40人であった。420人に対する骨量測定値は学校を介して個人へのフィードバックを3月末までに終了した。骨量は子供の年齢、身長、体重、初経年齢、生理不順と母親の閉経と相関を有しており内的因子が影響していた。子供と母親とのカルシウムの摂取量は相関を有し、高校生の親子ペアではOSI値との相関関係は認め、母児間の骨量相関を示した。親子ペアにおける低骨量群では親子で身長が高く、体重は軽く、初経年齢も高く、体重、初経年齢に有意な差を有していた。また、子供で部活や部活以外の運動している者は運動していない者に比べて有意に高値を示し,母親にもその傾向を認めた.荷重負荷の強いバスケットなどを行っている者は有意にOSIの高値を示し,荷重負荷の少ない運動(水泳)を行っている者は運動していない者と差がなかった.親子ともに運動の頻度が多いほど,有意にOSIの高値を示していた.踵部の超音波骨量測定装置を用いて中・高校生の子供とその母親の骨評価値を測定し、問診票を用いて体格、生活習慣などに関する調査を行った。具体的には中・高校一貫校の女子(年齢12歳&#12316;18歳)とその母親に問診表を配布し年齢、身長、運動歴、初経年齢、食事内容などについての調査を行った。27年度:平成27年10月25日、28年2月27日に骨密度と問診表作成、管理栄養士による食事を含めた生活、運動習慣の指導を行った。測定人数は学生300名人、母親(保護者)が170人の計470人で、指導を行った低骨量者の親子は40人であった。470人に対する骨量測定値は学校を介して個人へのフィードバックを3月末までに終了した。また、子供で部活や部活以外の運動している者は運動していない者に比べて有意に高値を示し,母親にもその傾向を認めた.荷重負荷の強いバスケットなどを行っている者は有意にOSIの高値を示し,荷重負荷の少ない運動(水泳)を行っている者は運動していない者と差がなかった.親子ともに運動の頻度が多いほど,有意にOSIの高値を示していた.3年間終了し、骨量測定人数も予定どおりで、このデータ解析も進んでいます。踵部の超音波骨量測定装置を用いて中・高校生の子供とその母親の骨評価値を測定し、問診票を用いて体格、生活習慣などに関する調査を平成24年度27年度まで行ってきた具体的には中・高校一貫校の女子(年齢12歳から18歳)とその母親に問診表を配布し年齢、身長、運動歴、初経年齢、食事内容などについての調査を行った。

食事内容は食事診断配点基準に沿ってカルシウムの1日摂取量を算出した。超音波骨量測定装置で踵骨の音響的骨評価値(Osteo-Sono Assessment Index:OSI)を算出し、親子のOSI値およびZスコア値の関係と問診票による各調査項目と骨量との関係について調査し、低骨量者の親子に栄養士による食事を含めた生活、運動習慣の指導を行った。最終年度では、昨年まで行ってきた検診者のアンケートや資料、骨量をデータ処理し、統計的にまとめることを行った。この研究は平成13年度から開始しており(親子総計6,294名)、平成24年度からのデータを追加して統計処理した。この結果は研究実績報告に掲載する。結論は骨量は子供の年齢、身長、体重、初経年齢、生理不順と母親の閉経と相関を有しており内的因子が影響していた。子供と母親とのカルシウムの摂取量は相関を有し、高校生の親子ペアではOSI値との相関関係は認め、母児間の骨量相関を示した。親子ペアにおける低骨量群では親子で身長が高く、体重は軽く、初経年齢も高く、体重、初経年齢に有意な差を有していた。また、子供で部活や部活以外の運動している者は運動していない者に比べて有意に高値を示し、母親にもその傾向を認めた。荷重負荷の強いバスケットなどを行っている者は有意にOSIの高値を示し、荷重負荷の少ない運動(水泳)を行っている者は運動していない者と差がなかった。親子ともに運動の頻度が多いほど、有意にOSIの高値を示していた。骨粗鬆症一次予防は成長期の最大骨量を高めることが重要である。中学・高校生女子とその母親を中心に経年的な骨量検診を行った。若年期における骨量獲得に対する介入は17歳までに行い、Ca摂取,運動の種類が骨量獲得には大切である。さらに運動介入はハイインパクトスポーツが有効で、経年的な啓発指導は親子の意識改革をもたらす。低骨量群の親子の特徴から骨粗鬆症ハイリスク群を思春期から区分できた。母親の骨量が少なく、カルシウム摂取の少ない、体格が小さく運動をしない、骨粗鬆症の家族歴を持つ子供達を中学1年から2年で選び出し、学校内での骨量測定・栄養指導を勧める体制が骨粗鬆症の一次予防の観点から必要と考える。28年度の最後の測定として、データを解析。母乳栄養の子どもが成長期に骨密度が低下するかどうかを調査できる段階になった。医歯薬学(理由)この1年間で親子合わせて420名の骨検診を行い、研究成果が出ている。学会に申請している27年度の検診日が28年度末にあり、この日におこなった検診に対する謝金やその他の経費の請求が28年3月末になったため。27年度残額については謝金、その他の経費に充当する。(1)前年で抽出された低骨量の親子への検診と指導(2)新規親子の骨量測定と低骨量者の抽出(3)学校内の保健体育授業内に親子への骨粗鬆症の予防(運動・食事指導)と最大骨量の重要性に関する講義(4)医師、管理栄養士による食事を含めた生活・運動習慣の直接の面談指導(5)牛乳嫌い・運動の嫌いな親子への独自のプログラムを使った指導検診に必要な謝金やデータ入力費が必要になります。1)データー入力費2)謝金、その他検診時に必要なもの
義足ソケット適合評価支援システムの開発に関する研究

義足ソケットの適合支援の現場ではソケットと断端との適合性を切断者の主観評価に負っている現状がある。本研究はこの適合している義足ソケットと断端形状を比較的安価で簡易な非接触式3次元形状計測より断端と義足ソケットとの適合状況評価支援システム開発を目指している。昨年度行った有限要素解析(以下FEA)では断端組織とシリコンライナーと外ソケット間での荷重シミュレーションを行った。最終年度では膝関節構成要素となる骨組織となる大腿骨、膝蓋骨、脛骨、腓骨のSTLデータを加えて、骨組織、断端軟部組織とシリコンライナーおよび外ソケットの4つのSTLデータを用いた。FEAにはCOMSOL Multiphysics5.4を使用して断端接触圧をシミュレーション算出した。荷重条件はソケット上面から垂直方向への10mmの強制変位と600Nの規定荷重の2条件とした。またニッタ社製F-Scanを使用して義足歩行時の実測接触圧を計測した。床反力、関節モーメントなどの力学的情報はVICON動作解析システムを用いて同期計測した。その結果、立脚相初期で体重の1.2倍の垂直荷重時にソケット前壁下部の実測最大圧は56kPaであった。FEAでの断端下部の最大接触圧は10mm規定変位で27kPaであった。今回のFEAによる断端接触圧は実測より1/2程度低かった。立脚相の上部前後壁ではおよそ20kPa程度の波形を示しており、ソケット下部で大きい荷重圧分散する傾向を示していた。内外壁の実測接触圧は外壁>内壁で上部下部ともに外壁の接触圧が大きいかった。FEAによる断端接触圧は実測値より低かったが、断端下部で荷重分散する接触圧分布の傾向は類似しており、ソケット圧の分布状況を視認できる利点があり、ソケット修正後の適合判断などの活用が期待されるため、今後一層の解析までの所要時間短縮による臨床応用が期待される。義足ソケットと断端との適合関係を解明するために、MRIやCTなどの撮影画像から3次元情報を取り出して有限要素解析からソケット内圧をシミュレートする研究は散見する。しかし、様々な医療や在宅現場では、より簡易で迅速に適合評価を行う手法が求められる。このソケット適合評価のための計測手法を開発するために今年度はソケット、断端の三次元情報を得るために安価で簡易な計測が可能なパーソナル3次元形状スキャナー(iSenseTM;等)を用いて計測評価を試みた。その結果、ソケットの外側面と内側面の形状を計測することが可能であった。スキャナーのスキャンエリアは最小:0.2m×0.2m×0.2mで最大:3m×3m×3m、分解能は前後方向で0.9mm、垂直方向で1mm、計測エリアは0.4m-3.5mであり、断端やソケットの形状計測が可能であり、かつスキャンエリア、分解能、計測エリアは断端やソケットの形状計測が可能であることを確認した。また計測した3次元情報は容易にSTL形式にて保存することが可能であり、STLファイルは、CADで利用できる中間ファイルとなるソリッドデータへの変換を行う手順として、オープンソースの無償3DCAD(FreeCAD)が使用可能であることを確認して、有限要素解析(FEA)に至るまでの3次元データ処理のコストを削減できる見込みを得た。FEA処理には、前年度より引き続いて実績のあるABACUSをリースにて行ってきたが、非常にコストが高く、臨床普及上の課題が残った。非接触式3Dスキャナーで取り込んだ義足ソケットは、次年度に向けて3次元形状の精度を確認するためにCT断層装置(SOMATOM Definition)で撮影した3D形状と対比するように準備することができた。平成28年度(初年度)研究目標は非接触式3次元形状計測システムを使用して断端形状計測とMRIなどを用いた断端内部の形状計測等の評価手法について比較検討することであった。計測には安価でかつ携帯性が高いパーソナル3Dスキャナー(iSenseTM等)を用いた計測評価を試みた。計測した3次元情報はSTL形式にて保存することが可能であった。義足ソケット適合評価システムの開発に関する本研究は昨年度に引き続き、非接触式3次元形状計測にiSenseTM(3DSystems社製、以下、iS)を用いた手法について検討を行い、義足ソケットと断端との適合評価への応用について可能性を検索した。非接触式3Dスキャナで取り込んだソケット形状(以下iSモデル)とCT撮影から得た3D形状(CTモデル)と対比した。CTモデルとiSモデルでのソケットの厚みの比較、およびCTモデル形状を基準値としたときのiSモデルの相対誤差を算出した。結果として、iSモデルでは対象物の手前側に座標が認識されるなどの計測誤差が生じていた。ソケット上部、外側面および内側面の計測データについて、13mm程度の誤差であった。しかし、iSモデルの誤差の特性を把握して補正を行うことができれば臨床応用が期待できると考えられた。またMRIやCTなどの撮影画像から得た3次元情報を用いてソケット内の応力状況について有限要素法解析によりシミュレーションを行い、ソケット適合に関するパラメータの分析を行った。本研究初年度まではABAQUSを使ったシミュレーションを行ってきたが、昨年度より有限要素解析ソフトにCOMSOL Multiphysicsを使用した。対象には健常な義肢装着歩行が十分可能な下腿切断者1名のMRI画像を用いた。撮像した画像から断端、シリコンライナー、ソケットの3次元画像を作成した。作成した

3次元画像をCOMSOL Multiphysicsにインポートして断端上面から10mmの強制変位を与えた。結果として断端の先端部に約30kPa、膝蓋骨周辺に約15kPaの接触圧を確認できた。これらのことより3Dモデルの作成から解析までの流れを把握することができたが、今後さらにiSモデル計測から解析にかかる手順とその有効性について検証を続けていく必要がある。今年度の研究目標は有限要素解析(FEA)によるソケット内の応力分析の手法について、有限要素解析ソフト(COMSOL Multiphysics)を用いた解析を行うことである。この解析ソフトはこれまで使用してきたABAQUSより比較的安価で高度な解析が行える。本ソフトを使用したFEM解析の様々な試行を行い、ソケット内圧の解析を行うことができた。また非接触式3Dスキャナによる形状計測はiPadやiPhoneに装着可能で携帯性が高く、計測法から解析に至るまでの費用対効果も高いと考えられた。ソケットや断端の形状計測については計測精度や特性、臨床応用の可能性について検討を行った。義足ソケットの適合支援の現場ではソケットと断端との適合性を切断者の主観評価に負っている現状がある。本研究はこの適合している義足ソケットと断端形状を比較的安価で簡易な非接触式3次元形状計測より断端と義足ソケットとの適合状況評価支援システム開発を目指している。昨年度行った有限要素解析(以下FEA)では断端組織とシリコンライナーと外ソケット間での荷重シミュレーションを行った。最終年度では膝関節構成要素となる骨組織となる大腿骨、膝蓋骨、脛骨、腓骨のSTLデータを加えて、骨組織、断端軟部組織とシリコンライナーおよび外ソケットの4つのSTLデータを用いた。FEAにはCOMSOL Multiphysics5.4を使用して断端接触圧をシミュレーション算出した。荷重条件はソケット上面から垂直方向への10mmの強制変位と600Nの規定荷重の2条件とした。またニッタ社製F-Scanを使用して義足歩行時の実測接触圧を計測した。床反力、関節モーメントなどの力学的情報はVICON動作解析システムを用いて同期計測した。その結果、立脚相初期で体重の1.2倍の垂直荷重時にソケット前壁下部の実測最大圧は56kPaであった。FEAでの断端下部の最大接触圧は10mm規定変位で27kPaであった。今回のFEAによる断端接触圧は実測より1/2程度低かった。立脚相の上部前後壁ではおよそ20kPa程度の波形を示しており、ソケット下部で大きい荷重圧分散する傾向を示していた。内外壁の実測接触圧は外壁>内壁で上部下部ともに外壁の接触圧が大きいかった。FEAによる断端接触圧は実測値より低かったが、断端下部で荷重分散する接触圧分布の傾向は類似しており、ソケット圧の分布状況を視認できる利点があり、ソケット修正後の適合判断などの活用が期待されるため、今後一層の解析までの所要時間短縮による臨床応用が期待される。本研究は昨年度より引き継いだ研究であり、MRI,超音波などを用いたソケット、断端などの3D計測データとの比較について継続実施中である。
新潟県・東京圏における創業・企業成長のメカニズムと地域産業政策に関する研究

第1に、川崎市と信濃川テクノポリスはローカリゼーション効果により工業の業種構造は均等化したが、両地域には〈新たな二重状態〉が形成された。川崎市では、閉鎖型大企業下の〈研究開発センター〉に転換したため情報遮断が発生し、ベンチャー型創業を困難にした。信濃川地域では立地大企業と地域企業との関係は薄く集積のメリット得られず、両地域には異なった位相での〈新たな二重状態〉が形成された。第2に、近年の創業企業はそれ以前と異なる戦略経営型企業が中心である。創業者は40歳代で会社役員か技術・研究者の経歴をもち、技術・研究開発志向型であり、高成長・高収益追求型の戦略経営型の企業である。そうでなければ、激しい技術進歩と環境変化に対応できない。第3に、両地域の中小製造業の企業ライフサイクル(スタートアップ-成長初期-安定的成長-事業再構築-新成長の5期のうち前3期の期間)は短命化していること。これはグローバル化をベースとする激しい企業環境の変化により成長期、安定期が短縮されざるをえないためとみられる。第4に、戦略型企業はネットワーク型経営を展開しており、川崎市の企業は高度な企業集積の情報等のメリットを活用した企業間ネットワーク、信濃川地域は経営コンサルタント・公的試験研究機関等外部資源とのネットワークによっている。第5に、〈新たな二重状態〉に対応するためには創業、新分野進出等を活発にできる〈下請外注構造下の創業システム〉に替わる〈新しい地域産業システム〉の形成が不可欠である。第6に、そのためには本格的な〈地域産業政策の体系化・システム化〉に取組む必要がある。平成6年度の研究で新しい知見として明確になった点は、以下の通りである。1.企業ライフサイクルの短命化--川崎市と信濃川テクノポリス地域の製造業3,200社へのアンケート調査の結果(220社の回答)から、両地域の中小製造業の企業ライフサイクル(スタートアップ-成長初期-安定的成長-事業再構築-新成長の5期のうち前3期の期間)は約30年(1960年以前の創業企業)、約23年(19601975年に創業した企業)、約15年(1975年以降創業企業)であり、短命化していることがわかった。また、1990年代初頭の数年間に大半の企業が事業再構築期に入り、新規創業ないし新成長期の企業は極めて少ないこともわかった。2.戦略経営型企業の登場--1975年以降の創業企業はそれ以前の創業企業とは異なった戦略経営型企業が中心になっていることがわかった。創業者は40歳代で会社役員か技術・研究者の経歴をもち自らのアイディアを活かすタイプが中心となっており、1975年以前創業者(2030歳代で生産職や営業職もかなり多い)とは明らかに異なる。したがって、経営理念・経営計画を創業当初から明確にし、技術・研究開発とそのネットワーク型活用(大学等)を重視し、より付加価値の高い新市場分野に進出を図るという高成長・高収益追求型の戦略的目標が明確である。これは、激しい技術進歩のなかでの創業の困難とともに、新しい創業条件を示す。3.産業・情報アクセスチヤネルの違い--川崎市と信濃川テクノポリス地域の製造業の立地条件の違いは、前者は顧客への近接性、後者は工場用地と労働力の確保と異なるが、戦略経営型企業では研究開発等の情報アクセスのタイプの違いとして確認できる。前者は大企業・親企業との関係で情報を得るが、後者は大学等の研究機関の活用が多く、東京圏の工業集積地域と地方の工業集積地域の特性が明らかになった。第1に、<新たな二重状態>の形成による創業メカニズムの崩壊が進行していること。

川崎市は、高度成長期に京浜工業地帯の<ものづくりセンター>となったが、グローバル化期には<研究開発センター>へと転換した。<ものづくりセンター>期には大企業からのスピンアウト型創業が拡大、下請外注構造下の<集積のメリット=取引・技術・製品開発等の情報の柔軟な流通システム>が形成された。<研究開発センター>期には閉鎖型大企業体制による研究開発等情報の流通不能がベンチャー型企業の創業を困難にした。他方、信濃川地域ではグローバル化期でのローカリゼーション効果により加工組立型業種構成に変化したが、立地大企業と地域企業との関係は薄く集積のメリットは拡大せず、地域企業の創業が中心であった。両地域には異なった位相での<新たな二重状態>が形成された。第2に、グローバル化期での<地域産業政策の体系化・システム化>に失敗したこと。川崎市は研究開発都市化にともなう自治体産業政策を意識し先端産業育成のための施策を展開したが、施設づくりに留まる。信濃川地域では国の産業政策を受けてテクノポリスの形成に入るが、地域企業の研究開発型企業への転換を進めたものの、産学官システムは確立できない。高度成長型規制・制度や政策的発想の改革ができなかったためである。第3に、<新しい地域産業システム>とその形成を推進する地域産業政策という視点の明確化が必要であること。今後、地域産業システム間のグローバルな競争が中心になっていく。<下請外注構造下の創業システム>に替わる<新しい地域産業システム>の形成が不可欠である。川崎市では<研究開発センター>化をシ-ズとした先端機械・情報産業分野、信濃川地域では大学・公的試験研究機関改革を媒介にした消費財・機械加工産業分野において、それぞれの新しい地域創業・起業化システムの形成が課題となる。
がん化学療法時の高尿酸血症に関する新提案-細胞死メカニズムに基づく核酸放出量測定

がん化学療法に伴い、がん細胞が崩壊することで血中の尿酸が上昇する。高尿酸血症により急激に腎機能障害を起こし致死的となりうる(腫瘍崩壊症候群)。現在はがん種、大きさ、腎機能から高尿酸血症の発症リスクが分類されており、がん化学療法開始時に尿酸降下療法を併用する。しかし従来のリスク分類は臨床経験に基づき設定されたものであるため、新規抗がん薬が多数導入される最新のがん治療においては、もはや発症リスクを正確に予測できない。この事実を基礎的に解明することが、本研究の課題である。抗がん薬が奏功し細胞が崩壊する際に放出される尿酸量を測定する手法を確立する。
TGFβクロストーク制御因子の探索と解析

本研究はTGFβシグナルと細胞内外のシグナルのクロストークに焦点を当て、ハイスループット・スクリーニングとシグナル依存性の検証を組み合わせることで新規のクロストークTGFβ制御因子を探索した。HEK293T細胞およびTGFβレポーターを用い約16000の遺伝子をスクリーンし、異なるシグナル依存性のTGFβシグナル制御因子が複数同定された。これらの因子は全て新規のTGFβシグナル制御因子であり、かつTGFβシグナルと他のシグナル伝達系とのクロストークの焦点となるため、今後制御の分子メカニズムや個体レベルにおける役割を解析することで新たなシグナルクロストークの意義が明らかになることが期待される。1)USP15のリン酸化について本年度はsiRNAによるcandidate searchによりUSP15のkinaseを同定する事を目標としたが、文献情報からUSP15にはATMの認識配列が存在する事が明らかとなったためその認識配列に変異を導入したUSP15 phosphodeficientとUSP15 phosphomimic変異体を作成した。2)新規TGFbシグナル制御因子の探索について本年度は新規TGFbシグナル制御因子を探索するためにハイスループットスクリーニングを行った。384 well plate、TGFbレポーターpCAGA12-luxおよび293T細胞用いて、約15000遺伝子(重複もあり)についてTGFb刺激によるレポーターの活性化に与える影響を評価した。その結果レポーター活性をコントロールの3倍以上促進するものおよび抑制するものが多数得られたので、その上位50ずつをリスト化し、二次スクリーニングに供した。96 well形式でpCAGA12-luxおよびpARE-luxを用いて複数回アッセイを行い、異なる実験スケールおよび異なるTGFbレポーターについて候補因子のシグナル制御能を評価し、一次スクリーニングの結果をvalidateした。その結果、44の抑制因子および45の促進因子がコントロールに比べてシグナルを抑制および促進することが確かめられた。これらの因子のほとんどはTGFbシグナルの制御について報告されていないが、その中にはTGFbシグナルのmediatorであるSmad3や既知の抑制因子であるTRAF2が含まれていたことからスクリーニングの妥当性が示唆された。以上、本年度の研究より新規のTGFbシグナル制御候補因子が多数得られた。次年度以降はこれが他のシグナルの制御を受けるかどうかを検証し、シグナルクロストークについて検討を進める。TGFbシグナルは多様な細胞種において様々な生命現象を制御するために、細胞のおかれた文脈に応じて異なる因子と相互作用し細胞特異的な機能を発揮することが知られている。本研究計画は新規のTGFbシグナル制御因子を探索し、その候補の中でBMPやFGFと言った他のシグナルのインプットの有無によって制御機能を変化させるもの、すなわちクロストーク因子を同定、解析することを目的に研究を行った。平成25年度にハイスループットスクリーニングによって同定した約100の新規のTGFbシグナル制御因子候補に対し、平成26年度はBMP、FGF、Wntの各シグナル刺激の下におけるTGFbシグナル制御能の変化を観察した。その結果、無刺激状態ではTGFbシグナルの抑制能を示すがBMP2の刺激化ではTGFbシグナルを抑制しない因子Aや、無刺激状態でTGFbシグナルを促進するがFGF2存在化ではその活性がさらに高まる因子Bなど複数の他シグナル依存的TGFbシグナル制御因子を同定することが出来た。前者は細胞膜に局在する蛋白質でありレセプターレベルでの機能が予想される。後者はRNAプロセシングに関わる蛋白質であり、TGFbシグナル伝達因子の発現がRNAレベルでFGFシグナルによって制御されている可能性を示唆している。これらの因子、および作用する分子的な過程は全く新規のものであるとともに、これらはTGFbシグナルと他のシグナル伝達系のクロストークの焦点となるため、今後細胞レベルでの作用機序および個体の発生や恒常性における役割を明らかにすることで複数のシグナル伝達間の相互作用が明らかになると期待される。細胞生物学USP15のリン酸化について本年度はUSP15のリン酸化部位、リン酸化酵素候補を決定すること、またそのリン酸化部位に変異を導入した変異体を作成する事が出来たため、計画当初の予定とは異なる方法論ではあるが目標を達成できている。新規TGFβシグナル制御因子の探索について計画当初に予定していた約6000遺伝子の発現ベクターのライブラリ(MGC clone)のハイスループットスクリーニングに加えて、約9000遺伝子の発現ベクターからなるもうひとつのライブラリ(FLJライブラリ)のスクリーニングも行い、含まれる遺伝子に重複はあるもののより幅広い遺伝子についてスクリーニングする事が出来た。また、一次スクリーニングに用いたpCAGA12以外のレポーターを用いて二次スクリーニングを行いレポーター特異的な偽陽性を排除する事が出来たため当初の予定以上の結果を達成する事が出来たと考えられる。

USP15のリン酸化について今後はUSP15のphosphodeficient、phosphomimic変異体を用いてSmad2/3に対する結合能、脱ユビキチン化能、DNA損傷への応答能などを検証して行く。一方で上記のような過剰発現を用いた実験ではリン酸化等の翻訳後修飾による制御が過剰発現による大量のタンパク質に対して十分に効果を与えられない事も考えられる。そのような場合にはまず細胞の内在性のUSP15をshRNAによってノックダウンする、またはゲノム編集技術を用いてノックアウトし、変異型のUSP15をウィルスによって導入あるいはノックインする事も検討する。新規TGFβシグナル制御因子の探索について今後はスクリーニングによって得られた因子がまず細胞の内在性のTGFβ応答を制御し得るか、標的遺伝子の発現および増殖抑制等の細胞応答を指標に評価する。次にこれらのTGFβ桜桃を制御しうる因子について他のシグナル伝達経路によって制御されるかを検証する。細胞の内在性のTGFβ応答は制御の効果が顕著に観察されない事も考えられる。そのような際にはよりシグナル制御に対する感度の高い系、例えばアフリカツメガエルの胚に対するマイクロインジェクション等によって評価する可能性を検討する。
人文科学振興のための,文学部における研究・教育のあり方に関する調査・研究

国立8大学文学部長による研究で,人文科学の効用・現状を諸大学に依頼した詳細なアンケートをもとにして解析し,日本の人文科学が高等教育のみならず,初等・中等教育においても,さらに生涯学習においても日本人にとって重要な役割を果たしているし,将来その役割はますます重要になることを再確認した。以下の提言を取り纏めている。欧米を中心にした価値観に揺らぎが見えてきている現在,それに代わる価値観の創造,少なくとも欧米の価値観の相対化が世界から求められている。人類のためにかけがえのない地球,人類がそこにあるすべてのものとどのように共生していくか,これは単に技術的なレヴェルで解決できる問題ではない。人間の本性に基づいた価値観を創造することが必須である。日本の人文科学に期待されているものは大きい。新たな価値観の創造,世界にむけての人材の育成,成果の国際的な発進を初めとして日本の人文科学の抱える課題は多様である。内部の努力のみでは解決できない部分も多い。関係方面の支援を期待したい。人文科学振興のためには,それぞれの地域に拠点的な大学を育成し,研究教育の核を創出し,そこを中心にした研究教育機関の協力体制をシステムとして整備することが必要である。分野を多数抱え,それぞれが小規模な人文科学においては教育面でも,研究面でも,機関相互の協力が不可欠である。その核としての拠点的な大学の育成にまず着手することが重要である。本研究の目的は、文学部における研究と教育の実態を明らかにし、且つ将来のあるべき姿を検討しようとするところにあり、研究活動は3年計画で実施される。本年度はその第1年次にあたるため、9月8・9の両日、仙台において研究会を開催し、研究分担者全員の参加をえて、まず実施される実態調査の方法および調査項目を検討した。そして、国公私立を含めて、各地区から数校を選び、2月末日を目途にアンケート調査を行うこととした。調査項目は以下のとおりである。1.学部学生数2.大学院学生数3.留学生数4.ティチング・アシスタントの状況5.学位審査システムと授与数関係6.教員数7.事務系職員数8.カリキュラム関係9.予算関係10.図書関係11.建物関係12.附属施設関係13.教員の選考方法の現状と改革構想14.大学内の文学部の位置付け、並びに文学部の目標と現状に対する意見15.大学改革の状況以上13項目のうち、112は文学部における教育機能と研究機能との関係について従来のような研究・教育一体化の理念が通用するか、また、多様な動機をもって入学してくる学部学生と、研究者・専門的職業人の養成をめざす大学院の研究と教育の関連についての基本的実態調査の性格をもつ。一方、1315はいわゆる大学改革をめぐる問題点にかかわり、文学部のあるべき姿を模索するとともに各大学が文献学にとどまらず、フィールド・ワーク、情報機器の使用、非文字資料の収集と分析など、多様化した学問分野を包括しながら、従来の哲史文の枠組をこえることの難しさと矛盾を、いかなる方策で解決しようとするかの考え方を問うことを目的とする。現時点においては、調査アンケートの作成が主たる活動であり、記載すべき研究実績はまだもちえていない。第2年次においては、調査結果にもとづく報告が提出されるであろう。本年の研究は,1994年度に多くの大学の文学部の協力をえて実施したアンケート調査をさまざまな角度から分析し,現在の文学部を抱えている問題を多角的に明らかにし,その解決の方向を採ることに主眼を置いた。6月に東京で開催された国立8大学文学部長の座上において,アンケートの集計結果を集中的に分析し,分析の中心的な視点を取り纏めた。さらに9月に東京で研究会を持ち,そこで中間報告として取り纏める主要な論点を具体的に抽出した。その過程で,補足的に集約すべきアンケート項目が提案され,国立8大学で調査を行った。さらに個々の大学で個別の問題についての追加調査が行われた。9月の研究会で纏められた論点に沿って,追加されたアンケートの集計をも含む形で,具体的な文章化の作業を行い,11月には中間報告の素案が作成された。それを分担者の間で検討し,追加すべき内容,掘り下げるべき内容が明らかにされた。素案の検討の結果を受けた新たな論点を加え,12月には中間報告(案)が作成された。それに基づき,さらに検討がなされた。その検討結果は2月に集約され,3月に中間報告を取り纏めることができた。1996年度には,中間報告を関係諸研究教育機関に配布し,そこの意見をも幅広く入れた形の報告を公にする予定である。

新たな価値観の創造,世界にむけての人材の育成,成果の国際的な発進を初めとして日本の人文科学の抱える課題は多様である。内部の努力のみでは解決できない部分も多い。関係方面の支援を期待したい。人文科学振興のためには,それぞれの地域に拠点的な大学を育成し,研究教育の核を創出し,そこを中心にした研究教育機関の協力体制をシステムとして整備することが必要である。分野を多数抱え,それぞれが小規模な人文科学においては教育面でも,研究面でも,機関相互の協力が不可欠である。その核としての拠点的な大学の育成にまず着手することが重要である。平成68年度の研究の成果は『人類と地球の未来のために』として報告書に纏めている。国立8大学文学部長による研究で,人文科学の効用・現状を諸大学に依頼した詳細なアンケートをもとにして解析し,日本の人文科学が高等教育のみならず,初等・中等教育においても,さらに生涯学習においても日本人にとって重要な役割を果たしているし,将来その役割はますます重要になることを再確認した。以下の提言を取り纏めている。欧米を中心にした価値観に揺らぎが見えてきている現在,それに代わる価値観の創造,少なくとも欧米の価値観の相対化が世界から求められている。人類のためにかけがえのない地球,人類がそこにあるすべてのものとどのように共生していくか,これは単に技術的なレヴェルで解決できる問題ではない。人間の本性に基づいた価値観を創造することが必須である。日本の人文科学に期待されているものは大きい。
ピリジン類のカチオンリレーを利用した官能基選択的合成反応の開発

アセタールはアルデヒドの求電子活性を抑えた保護体であるため、アルデヒドと比較して求核種との反応性が低く、アルデヒド存在下アセタール選択的に求核種を導入することは困難である。私は、アセタールとシリルトリフラート、ピリジン誘導体から生成するピリジニウム塩中間体の求電子性に着目し、様々な炭素系求核種との反応性を精査した。これまでの研究により、脂肪族アルデヒドから調製されるピリジニウム塩中間体は活性が低く、求核付加反応は進行しないことを見出している(Chem. Commun., 2018, 54, 374-377.)。この知見を応用して、脂肪族アルデヒド共存下、アセタール選択的に進行する官能基変換反応として確立した。アセタールと脂肪族アルデヒドの混合物にシリルトリフラートと2,2'-bipyridylを加えてピリジニウム塩中間体を調製後、シリルエノラートやアレーン、アリルシランなどの求核種を順次添加すると、アセタールに由来するピリジニウム塩中間体だけが選択的に求核種と反応し、それぞれ対応するベンジルエーテル誘導体が収率良く得られた。一方、脂肪族アルデヒドに由来する塩中間体はいずれの求核種とも反応せず、水処理後に原料として回収することができた。ピリジニウム塩中間体を介した求核種との反応おけるアセタールの適用範囲は広く、イソクロマンやチオフェンを母核とするアセタールにも利用できる。この反応はアセタールを脱保護することなく直接化学変換できるため、ステップエコノミーに優れており目的化合物の効率的な合成に活用できる。平成30年度の研究実施計画に従って、「脂肪族アルデヒド存在下アセタール選択的に進行する向山アルドール反応の開発研究」を推進した。反応条件のスクリーニングや基質適用範囲の精査を完了し、アセタール選択的に進行する向山アルドール反応として確立できた。さらに、向山アルドール反応だけでなく、フリーデル・クラフツ反応や細見・櫻井反応など、他の求核種にも適用し、アセタールへの一般性ある求核種導入反応として開発した。これらの研究成果は、学会、シンポジウム(国際学会2件、国内学会1件)および国際学術誌(J. Org. Chem., 2019, 84, 3853-3870.)にて公表した。また、「アセタールの脱離を鍵とした多置換ナフトール誘導体の合成研究」にも取り組み、国際学術誌に発表した(Heterocycles, DOI: 10.3987/COM-18-S(F)50)。この反応の成績体であるホルミルナフトール類は芳香族アルデヒドであるため、ピリジン類のカチオンリレーを介した官能基選択的変換反応のビルディングブロックとしての利用も期待できる。平成30年8月27日10月27日の2ヶ月間、米国スクリプス研究所(Ryan A. Shenvi教授)に留学し、生物活性を示すアルカロイドの短工程合成研究に取り組んだ。さらなる反応収率の改善や機器分析による立体構造の詳細な解析が必要であるものの、新規Photoredoxカップリングを含む6工程で目的の鍵中間体を合成し、その構造や安定性を明らかにした。研究内容は大学院生やポスドク研究員に引き継がれており、近く国際学術誌に発表される予定である。ここで得られた知見を、自身の研究テーマであるカチオンリレーを利用した新規反応開発へと展開し、さらなる発展を目指す所存である。[1]芳香環転位を伴うホモアリルアルコール合成反応の開発ピリジニウム中間体を経由する求核種導入反応研究の過程で、3-フェニルアリルシラン類を求核種として反応すると、求核種由来のフェニル基が転位した予期せぬ化合物が生成することを見出した。芳香環転位反応のメカニズムを解明するため、シリルトリフラートやピリジン誘導体などの添加比率を変更し、これらの試薬が反応効率に与える影響を精査する。また、収率向上を目的として、反応時間や様々な溶媒の効果を確認する。[2]アミド由来ピリジニウム塩を鍵中間体とする官能基選択的求核種導入反応の開発アミドは、比較的安定な官能基であり、他の官能基を維持したまま選択的に変換することは困難である。アミドは無水トリフラートとピリジン類が反応してピリジニウム塩中間体に変換されることが知られており、その特異な反応性を利用した化学変換反応が精力的に研究されている(N. Maulide et al., Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 7899-7925.など)。私はピリジニウム塩を鍵中間体とした反応開発の一環として、アミド由来のピリジニウム塩に着目し、新たな化学変換反応の開発を目指す。現時点で、このピリジニウム塩中間体と電子豊富なアレーンによるフリーデル・クラフツ型の反応が進行することを確認している。今後、ピリジン環上の置換基効果を精査し、ピリジニウム塩中間体の求電子性との関連を解明する。また、他の官能基が同一分子内に共存する化合物や、医薬品・天然物などの複雑な分子を基質として検討し、一般性ある反応として確立する。最終的にピリジン部のカチオンリレーを介した骨格変換法への応用を視野に入れ、申請研究の発展を目指す。アルドール反応は、カルボニル化合物間で炭素ー炭素結合を構築するための有用な方法である。シリルエノラートを求核種とする向山アルドール反応は、交差アルドール反応の代表例である。

しかし、アセトアルデヒドから合成したシリルエノラート(X)を求核種とした向山アルドール反応では、過剰付加や脱水などの副反応が併発し、目的のβーヒドロキシアルデヒド誘導体を選択的に得ることは難しい。ところで、シリルトリフラートとピリジン誘導体が共存すると、芳香族アルデヒドはピリジニウム塩(A)に変換される。この塩にXを反応させると、系中で生成する脂肪族アルデヒドがピリジニウム塩(B)に変換されるが、Aよりも反応性が低く安定であり、水でクエンチすると1分子のXが付加したβーシロキシアルデヒド誘導体が選択的に得られた。この反応は、芳香族アルデヒドから脂肪族アルデヒドへ、ピリジン環を介してカチオンリレーする現象を利用しており、それぞれの塩(AとB)の反応性の違いを利用して、βーシロキシアルデヒドを効率良く合成できる。β位置換(Z,E)シリルエノラートを用いると、(Z)ーシリルエノラートからはシロキシ基とβ位置換基がantiの立体を持つ生成物が、(E)ーシリルエノラートからはsyn体が優先して得られた。脂肪族アルデヒドとピリジン類から生成した塩はXとは反応せず、水でクエンチすると原料が定量的に回収されることからこの選択性が発現する。これを利用して、脂肪族アルデヒド共存下芳香族アルデヒドを選択的に化学変換できた。塩(B)はXに対しては安定であるが、TMSCNやTMSN3、アリルボロン酸エステルとは効率良く求核置換反応を起こし、1,3ージオール誘導体が良好な収率で生成する。すなわち、芳香族アルデヒドと試薬由来のシリル基、ビニルエーテル、求核試薬の4成分が一挙に縮合し、高度に官能基化された化合物をワンポットで合成できた。平成29年度の研究実施計画に従って、主に「βーシロキシアルデヒド誘導体を合成する新規向山アルドール反応の開発」研究を推進した。反応条件のスクリーニングや基質適用範囲の精査を完了し、芳香族アルデヒド選択的な向山アルドール反応として確立できた。さらに、NMRやMSなどの機器分析を用いて反応中間体の構造決定にも取り組み、詳細な反応メカニズムを明らかにした。研究成果は積極的に学会およびシンポジウムで発表し(国内学会4件)、うち1件で発表賞を受賞することができた。また、国際学術誌(Chem. Commun., 2018, 54, 374-377.)に発表した。研究を遂行する過程でアセタールを基質とした場合にも芳香族アルデヒドと同様に、ピリジン類のカチオンリレーを介した反応が進行することを見出しつつあり、他の研究とも平行する所存である。アセタールはアルデヒドの求電子活性を抑えた保護体であるため、アルデヒドと比較して求核種との反応性が低く、アルデヒド存在下アセタール選択的に求核種を導入することは困難である。私は、アセタールとシリルトリフラート、ピリジン誘導体から生成するピリジニウム塩中間体の求電子性に着目し、様々な炭素系求核種との反応性を精査した。これまでの研究により、脂肪族アルデヒドから調製されるピリジニウム塩中間体は活性が低く、求核付加反応は進行しないことを見出している(Chem. Commun., 2018, 54, 374-377.)。この知見を応用して、脂肪族アルデヒド共存下、アセタール選択的に進行する官能基変換反応として確立した。
L-アスコルビン酸によるアポリポタンパク質Apo A-I遺伝子の発現制御の解析

抗動脈硬化作用を有する血中の高密度リポタンパク質の主要なアポリポタンパク質であるApo A-Iのアスコルビン酸(AsA)欠乏時における減少機構を解明することを目的とした。そしてこの解析により抗動脈硬化因子としてのAsAの生理機能を明らかにできると考えた。実験には遺伝的AsA合成不能ラット(ODS-od/odラット)を用いた。1、AsA欠乏時には肝臓においてApo A-I mRNAレベルが対照群の50%に低下していた。そしてこの低下はApo A-I遺伝子の転写速度の変化によって起こっているものではないことが示唆された。小腸もApo A-Iの主要な産生臓器であるが、小腸におけるApo A-I mRNAレベルに変化は観察されなかった。2、AsA欠乏によるApo A-I遺伝子の発現の低下の機構を解明するために、肝臓の他のmRNAのレベルを調べたところ、アルブミンmRNAレベルは80%に、ハプトグロビンmRNAレベルは2倍に、α_1-酸性糖タンパク質mRNAレベルは4倍にAsA欠乏により変化していた。これらはすべて我々の研究による新たな知見である。3、前項での4種のmRNAレベルをAsA欠乏時に変化させている因子として、まずグルココルチコイドを想定して副腎摘出ラットを用いて実験を行ったが、否定的な結果を得た。そこでこれら4種のmRNAレベルのAsA欠乏時の変化が、急性期や炎症時に引き起こされることに着目した。急性期や炎症時にこれらの変化を引き起こすメディエーターとしてIL-1、TNFα、IL-6やTGFβがあげられる。現在、AsA欠乏時におけるこれらの因子の血中濃度の上昇について検討中である。血中の高密度リポタンパク質(HDL)は末梢組織から肝へのコレステロールの回収を行い、抗動脈硬化作用を有するリポタンパク質である。HDLの生合成は、それを構成するアポリポタンパク質の生合成が大きく支配している。そのうちで最も主要なものがアポリポタンパク質A-I(ApoA-I)である。本研究ではアスコルビン酸(ビタミンC、AsA)摂取によるApoA-I生合成の制御機構を明らかにすることを目的としている。我々は、遺伝的AsA合成不能ラット(ODSラット)においてAsA欠乏時には、血中ApoA-I濃度が明らかに低下することを見いだした。そしてこの低下は血中HDL1及びHDL2中のApoA-Iの減少によるものであることも明らかにした。血中ApoA-I量の減少は、肝臓のApoA-I mRNAレベルの低下と呼応していることを確認した。しかし、もう一つのApoA-I産生臓器である小腸におけるApoA-I mRNAレベルにはAsA摂取は影響を及ぼさなかった。さらに、AsA欠乏群にAsAを投与した後、経時的に肝臓のApoA-I mRNAレベルと血中ApoA-I濃度を追跡した。肝臓のApoA-I mRNAレベルはAsA投与後3日目以前に対照群のレベルに回復し、その後血中ApoA-I濃度が対照群のレベルに回復した。これらのことにより、AsA摂取は肝臓に特異的に影響してApoA-I mRNAレベルを変化させ、肝でのApoA-I生合成を制御していることが示された。さらに肝のApoA-I mRNAレベルのAsA欠乏時の低下の機構を探るため、AsA欠乏群と対照群の肝臓の単離核を用いてApoA-I遺伝子の転写速度を測定した。その転写速度はAsA摂取によって影響を受けなかった。このことにより、AsAはApoA-I遺伝子の転写以降の段階で作用してApoA-I mRNAレベルを制御していると考えられた。遺伝子的アスコルビン酸(AsA)合成不能ラットにおいて、AsA欠乏時には血清中のApo A-I濃度が低下し、この現象は肝臓におけるApo A-I遺伝子の発現低下によるものであることを前年度において明らかにした。

このAsA欠乏時の肝臓におけるApo A-I遺伝子の発現低下の機構を明らかにするべく本年度の研究を行った。1.肝臓のApo A-I_mRNAレベルはAsA欠乏時に約50%に低下するが、Apo A-I以外の遺伝子の_mRNAレベルを測定したところ、AsA欠乏群ではアルブミン_mRNAレベルは20%減少し、ハプトグロビン(HP)_mRNAが約2倍に上昇し、α_1-酸性糖タンパク質(AGP)_mRNAレベルは約4倍に上昇していた。この4種の_mRNAレベルの変化を考察することにより、AsA欠乏時のApo A-I_mRNAレベルの減少機構を解明しようとした。2.HP及びAGP遺伝子は、それらの発現がグルココルチコイドにより正に制御されている。AsA欠乏時には血中のグルココチコイド濃度が数倍に上昇することを以前より確認していたので、副腎摘出ラットを用いて実験を行った。しかし、AsA欠乏時における上記の4種の_mRNAレベルの変化に対してグルココルチコイドは関与していない結果が得られた。Apo A-Iを含む上記の4種の_mRNAレベルのAsA欠乏時における変化は、急性期や炎症時における結果と一致している。急性期や炎症時には、インターロイキン-1、腫瘍壊死因子、インターロイキン-6及びTGF-βがメディエーターとなっていると考えられる。そこで現在、AsA欠乏時における血清中のこれらの因子の濃度の測定を試みている