hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
産業廃棄物からのケイ素試薬及び高機能シロキサン化合物の合成

産業廃棄物(太田市の焼却灰)から重金属を取り除いた後、酸による処理を行うことで、ケイ素を高濃度で含む分画を単離することに成功した。また、これらケイ素-酸素結合を含む物質を有用なケイ素試薬に導くため、かご状シルセスキオキサンをモデル化合物として、ケイ素-酸素結合開裂の条件を検討した。その結果、結合を開裂させ、異なった骨格へと導くことに成功した。現在本反応が、焼却灰からの分画に適用できるかどうかの検討を行なっている。産業廃棄物からケイ素を高濃度で含む分画の抽出については、以下のような最適条件を見出し、ケイ素をシリカとして88.4%と、高濃度で含む白色固体の分離に成功した。分離方法は以下の通りである:焼却灰37.5 gに水を500 ml加えて30分攪拌し,吸引ろ過後,その残渣に2.8 M硝酸を100 ml加えて1時間攪拌し重金属を除去した.次に,得られた残渣を水により洗浄,乾燥させ,桑原らの方法[105th CATSJ Meeting Abstracts, 52 (2010) p. 77]に従い,水熱合成を行った.得られた固体をエネルギー分散型蛍光X線(EDX),結晶構造をX線回折(XRD)により分析し元素組成を決定した。次に、シリカからケイ素試薬へと変換するモデル反応として、かご状のヘキサシルセスキオキサンから、骨格のSiーO結合を開裂させて、より安定なオクタシルセスキオキサンへと導く反応の条件検討を行った。種々の試剤、条件を検討した結果、以下の方法が最も収率よく目的物を与えることが明らかになった:フェニル置換のヘキサシルセスキオキサン(Ph6Si6O9)に触媒量のTBAF(テトラブチルアンモニウムフロリド)をTHF中加え、室温で撹拌した。生成物を濃縮し、得られた固体をクロロホルムで洗浄することで、目的のオクタシルセスキオキサン(Ph8Si8O12)を5%の収率で得た。本反応では、かご状シルセスキオキサン以外に、環開裂により生成した部分かご状化合物やオリゴシロキサンが生成することが予想されており、今後オクタシルセスキオキサン以外の生成物の同定を進める予定である。さらに、本反応を高濃度でケイ素を含む固体に適用し、ケイ素化合物の単離を目指す。本年度は、廃棄物を処理して、ケイ素を高濃度で含むサンプルの調製と、得られたサンプルの構造に関する測定、さらに、これらのサンプルをケイ素化合物へ導くための反応のモデル反応を行った。まず、太田市の家庭ごみの焼却物を飛灰と主灰に分類し、主灰をこれまでに報告している方法で処理し、重金属を除去した。生成物を測定した結果、重金属は存在せず、また、得られた分画の一つには、ケイ素が高濃度で含まれる(重量比で80%以上)ことが明らかになった。以降の検討には、処理の段階で行う水酸化ナトリウム水溶液による洗浄において、1MのNaOH水溶液を用いたものと3MのNaOH水溶液を用いた2種類のサンプルを用いた。次に、得られた2つのサンプルについて、熱重量分析(TGーDTA)を行った。800度まで加熱したところ、1M NaOH水溶液で洗浄したサンプルは11%、3M NaOH水溶液で洗浄したサンプルは13%の重量減少が確認できた。いずれのサンプルにおいても、ほとんどの重量減少は200度までで起こっており、200度から800度までは数%程度の減少にとどまっていることから、得られたサンプルではほぼ完全に縮合したケイ素酸化物であることが確認できた。200度までの重量減少については、空気中で保存中に吸着した水分であると考えられる。実際にサンプルを空気中で保存しておくと、重量の増加が確認できた。最後に、廃棄物からのサンプルをケイ素化合物へ導くため、構造が決定しているシロキサンを用い、ケイ素ー酸素結合を開裂するモデル反応を行った。試剤としてアミン塩(テトラブチルアンモニウムフロリド:TBAF)を用い、マイクロウェーブ合成装置で加熱をしたところ、結合の開裂が確認できた。本年度の目標としてあげていた産業廃棄物からのケイ素酸化物の抽出に関しては、条件を検討することで高濃度でケイ素酸化物を含むサンプルを得ることに成功した。また、得られたサンプルについて分析をおこなうことにより、構造についての知見が得られた。次に、ケイ素酸化物からケイ素材料へ変換を行うための反応条件を探索したが、テトラブチルアンモニウムフロリドを用い、マイクロウェーブ合成装置による熱反応により、シロキサン結合を開裂することができた。以上のように、本年度の目的としてあげていた項目はすべて達成することができ、研究はおおむね順調に進展していると言える。今後は、実際に産業廃棄物から得られたサンプルを用い、テトラブチルアンモニウムフロリドを触媒とするアルコール等との反応を試みる。

これにより、廃棄物から骨格が規制されたシロキサンのアルコキシドが得られることを期待しているが、条件を検討して高収率で目的物が得られるようにする。また、アルコキシシランだけではなく、ハロゲン化試薬を用い、ハロゲン化シロキサンを合成することも検討する。廃棄物処理サンプルの構造に関しては、さらに、NMR等の測定を行い、実際に含まれているケイ素酸化物の構造がどのようになっているか、また、同一の骨格を有する化合物がどの程度含まれているかを決定する。この結果により、目的とする化合物を定め、上に述べた反応条件の検討により高収率転換を目指す。次年度は、本年度同様消耗品を中心とした物品費、さらに、当該関連研究に関する情報を得るための学会参加費(旅費)を用いる予定である。本研究に関しては、既に獲得している、あるいは次年度以降に請求する助成金、研究費はなく、当研究費のみを用いて研究を進めていく。
熱レンズ法を利用する溶質分子の無輻射緩和過程、特に溶媒との相互作用に関する研究

本研究では、硝酸コバルトとアゾ色素の熱レンズシグナルの溶媒効果を検討した。その結果、硝酸コバルトとアゾ色素であるアシッドレッド27の熱レンズシグナルは水溶液中では同程度であるが、溶媒にエタノールを用いた場合はアシッドレッド27の熱レンズシグナルは硝酸コバルトに比べ小さい値を示した。またエタノール、蒸留水の混合溶媒を用いたときは、溶媒中のエタノールのモル分率の増加に伴い、硝酸コバルトとの差は大きくなってた。同時に測定した吸光度は、熱レンズシグナルの減少に対応した低下が確認され、熱レンズを形成させるためのレーザー光照射による吸光度の低下が観測された。また用いたレーザーの出力が小さい場合は吸光度の変化はなく、出力が大きい場合にのみ吸光度の低下がみられた。これらの結果から、この主な原因は、アゾ色素の発色団である-N=N-結合のシス-トランス転移を伴ったフォトクロミズムによる吸光度の変化であるとがわかった。さらに様々なアゾ色素の誘導体を用いたところ、熱レンズシグナルの低下、つまりフォトクロミズムはアゾ色素の-N=N-結合に隣接する芳香族環についている官能基の数に影響されることがわかった。このことは置換基によるシス-トランス転移の立体障害で説明できる。この様なフォトクロミズムを示すアゾ色素は、硝酸、亜硝酸イオンの定量の用いられており、これの高感度化のため熱レンズ効果を用る場合がある。しかし、このような場合、アゾ色素のフォトクロミズムが引き起こす熱レンズシグナルの強度変化について十分考慮する必要がある。本研究ではこのことについて指摘し、さらに、アゾ色素のフォトクロミズムについて熱レンズ法を用いて検討した。
布繊維の高温処理で得られる炭化繊維膜の水処理プロセスへの応用に関する研究

絹やキュプラ等の布繊維を高温で炭化処理すると、布繊維が元来有する高い多孔性を維持したまま、非常に疎水性の高い炭化繊維材料が得られる。本研究は、これらの材料を利用した海水、随伴水の淡水化プロセスの構築を最終目標とし、炭化前の繊維材料の種類や布の編み方、炭化処理温度等の炭化条件が、得られる炭化繊維材料の疎水性の程度や多孔度等の材料物性にどのような影響を与えるかや、炭化繊維材料が膜蒸留用の疎水性多孔質膜としてどのような性能を示すかを調査し、加えて、この炭化繊維膜に親水性膜を複合化した膜を使用した膜蒸留による、随伴水のワンステップ淡水化プロセスの構築について検討を行うものである。
核酸医薬デリバリーに革新をもたらすプロドラッグ型オリゴヌクレオチドの開発

オリゴヌクレオチドのホスポジエステル部位に結合する生分解性保護基の開発研究を遂行した。ジオキソレノンを基本骨格とするホスポジエステル部位の保護基を結合したチミジル酸二量体(チミジルチミジン)を合成した。このものを市販のエステル分解酵素(豚肝臓由来)で処理したところ、保護基が除去され、フリーのチミジルチミジンを与えた。しかし、保護基の安定性が不足しており、より長鎖の保護オリゴヌクレオチドの合成は困難であった。本研究の目的は「電荷をもたない核酸のリン酸部保護体を合成し、細胞内に移行させた後、細胞内の酵素反応により保護基を除去する」という方法論を確立に目途をつけることにある。リン酸部位の保護基としてdioxolenone骨格を選択した。この保護基はエステル分解酵素により加水分解されることが知られており、抗生物質やヌクレオチドの保護基として使用された実績がある。DNAの合成はアミダイト法を用いることとした。平成21年度の成果は以下である。亜リン酸部位にdioxolenoneを有するチミジンの3'-ボスホロアミダイトユニットを合成した。さらにボスホジエステル部位をdioxolenone誘導体で保護したオリゴチミジル酸の、液相ボスホロアミダイト法による合成に成功した。市販の豚エステラーゼを用いてdioxolenone保護基が除去されホスポジエステルを与えることを確認した。即ち、本研究計画が実現可能であることを示唆する意義深い成果である。さらに、光反応性のリンカーを有するDNA合成用の固相担体を合成し、固相法によるdioxolenone保護オリゴチミジル酸の合成に着手した。Dioxolenone保護アミダイトユニットは、市販のDNA自動合成機を用いてオリゴヌクレオチド鎖中に導入されることを確認した。dioxolenone保護基を有するオリゴヌクレオチドを合成した初めての例である。Dioxolenone保護オリゴチミジル酸を、光照射により、固相担体から切り出すことに成功した。リン酸部位の保護基としてシアノエチル保護基とdioxolenone保護基が同時に存在するとき、シアノエチル保護基のみを脱保護する条件を検討した。平成22年度の成果は以下である。亜リン酸部位にdioxolenoneを有するチミジンの3'-ホスホロアミダイトユニットを合成した。さらにボスホジエステル部位をdioxolenone誘導体で保護したチミジンダイマーの液相ホスホロアミダイト法による合成に成功した。市販の豚エステラーゼを用いてdioxolenone保護基が除去されボスホジエステルを与えることを確認した。まあt、Dioxolenone保護アミダイトユニットは、市販のDNA自動合成機を用いてオリゴヌクレオチド鎖中に導入されることを確認した。さらに、光反応性のリンカーを有するDNA合成用の固相担体を合成し、固相法によるdioxolenone保護トリチミジル酸の合成を検討した。生成物の質量分析では、目的物の他にdioxolenone基の外れた副生成物に対応するピークが観測された。また、生成物のHPLC分析では、複数のピークが観測され、目的物に対応するピークを同定することも困難であった。塩基部アミノ基が熱反応性の保護基で保護された2'-deoxycytidineを合成しdioxolenone保護アミダイトユニットへと誘導した。液相合成法を用いてdioxolenoneで保護された2'-デオキシシチジン-チミジンダイマーを合成した。Dioxolenone保護基、熱反応性保護基ともに、DNAの化学合成および精製の条件下で不安定であった。より良好な保護基を見出す必要があることが明らかとなった。23年度は以下の実験を実施した。1.ホスポトリエステル部位とホスホジエステル部位を有するキメラ型DNAの簡易合成法開発:dioxolenone保護アミダイトユニットを用いて、DNA自動合成機上でDNA鎖を合成する。合成サイクルの中の酸化反応(I2試薬を使用する)においてdioxolenone保護基が除去され、ホスポジエステル結合が生成することを見出した。

Dioxolenone保護アミダイトユニットと、別の生分解性保護基を有するアミダイトユニットを用いてDNA鎖を合成することでキメラDNAを得る手法を見出した。2.トリメチルブロック効果を利用する保護基の開発:Greenwaldらはトリメチルロック効果を利用するアミノ基の保護基を報告している(R.B.Greenwald,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475-487)。23年度はトリメチルロック効果を利用するリン酸ジエステル部位の保護基の開発研究を実施した。即ち、トリメチルロック骨格を有する保護基を結合したチミジンのアミダイトユニットを合成し、さらに液相合成法でトリメチルロック保護基を有するチミジンダイマーを合成した。3.エステル結合を介して長鎖アルキル基の結合したDNA鎖の合成研究:4N-カルボキシメチル-2'-デオキシシチジン保護体を合成し、4N-アルコキシカルボニルメチル体へと誘導した。さらにDNA合成用アミダイトユニットとし、DNA自動合成機を用いて、エステル側鎖を有するDNA鎖(オリゴチミン配列を有する)を合成した。エステラーゼで処理することで、エステル側鎖は徐々に加水分解された。4種の塩基を有するDNAにエステル側鎖を結合する手法を開発することが今後の課題である。
深層学習に基づくマルチモーダル対話型英会話学習システムの研究開発

2018年度は主に3つの内容について取り組んだ。1つ目として、英会話練習をしている日本人学習者の音声と映像のマルチモーダルデータを用い、英語の流暢さの知覚に映像情報がどのように影響するかを調べた。英語母語話者3名の評定結果の分析から、表情やジェスチャーの自然さは、総合的な流暢さに対してアクセントやイントネーションの良さと同等の影響が有ることが明らかになった。また、映像データから自動抽出した情報を元に、表情・ジェスチャーの自然さの評定値を推定する方法を開発した。2つ目は、音声対話による英会話練習システムに向けて、特定の話題について雑談を行う音声対話システムの印象向上手法の研究を行った。この方法では、学習者とシステムが相互に自分の情報を相手に伝える(自己開示)ように対話戦略を設定する。この対話戦略により、対話システムに対するユーザーの印象を高めることができた。3つ目として、対話音声を対象とした英語音声の発音の自動評定手法を開発した。従来の音声の発音評価では、対象となる音声の発話内容が既知であることが前提となっていた。しかし、英会話練習においては、必ずしも事前に設定された内容を発話するとは限らない。提案手法は、英語ネイティブ音声から学習した音響モデルと、日本人英語音声から学習した音響モデルの2つを使って音声認識結果を2つ出力し、その違いの情報を使って発音の良さを評価する。提案法によって、英語母語話者の評定値と相関0.8を超える性能が得られた。上に述べたとおり、3つのテーマについて十分な進捗があった。いずれの結果も、国際会議での発表または国際学術雑誌への投稿を行っている。一方、多様な音声合成のテーマに関しては、まだ日本語を対象としたプロトタイプを作成しているところであり、今後英語音声合成に展開する。これからの最大のテーマは、対話型英会話学習システムを作成することである。また、単に音声だけでなく、マルチモーダル情報を取り入れて学習者の総合的な英語能力を評価しながら学習にフィードバックする方法を開発する。最終的には実際に英会話学習を行うことで効果を測定する。深層学習を用いた英会話学習システムを作成するため、平成29年度は以下の3つの研究を主に行った。1.日本語話者の英語音声を高精度に認識するための音響モデルの検討を行った。さまざまな条件でGMM-HMMおよびDNN-HMMによって音響モデルを作成し、比較検討を行った。その結果、DNN-HMMを用いることで非母語話者音声に対しても高い認識精度が得られることが明らかになった。2.英会話のための音声対話システムを高度化するため、音声対話システムについての基礎的な検討を行った。まず、学習者の対話システムに対する印象を向上させるため、対話システムの発話スタイルを利用期間に応じて変更し、親しい話し方にする方法を検討した。その結果、提案するスタイル制御法により利用者の印象を向上させることができた。また、話題に関して掘り下げる質問を行うことができる対話システムを試作し、実験を行った。総合的な評価は今後行う予定である。3.音声だけでなくジェスチャや表情も利用するマルチモーダル英会話練習システムの作成に向けて、基礎的なコーパスの作成を行った。日本人話者が英語母語話者とコンピュータ上で対話するシステムを使って学習者の映像・音声の記録を行い、コーパスを収集した。次に、英語を母語とする英会話教師3名によってコーパス中の学習者の会話の流暢さを評価した。評価結果を分析したところ、音声の流暢さだけでなく、ジェスチャの自然さが全体としての流暢さの評価に影響を与えていることがわかった。当初の研究計画において、平成29年度は(1)英語L2話者の音声認識性能向上、(2)滑舌レベル・出身地を考慮した英語音声合成、(3)ジェスチャ・表情・感情認識の高精度化を行うこととしていた。このうち(1)についてはほぼ達成され、(3)については基礎的データ整備と分析を行った。(2)については29年度は未実施である。一方、30年度に行う予定であった対話シミュレーションのための応答生成や対話型マルチモーダルCALLシステムに関しては、一部先取りして実施しsている部分があるので、全体としてはおおむね順調に推移しているといえる。

提案手法は、英語ネイティブ音声から学習した音響モデルと、日本人英語音声から学習した音響モデルの2つを使って音声認識結果を2つ出力し、その違いの情報を使って発音の良さを評価する。提案法によって、英語母語話者の評定値と相関0.8を超える性能が得られた。上に述べたとおり、3つのテーマについて十分な進捗があった。いずれの結果も、国際会議での発表または国際学術雑誌への投稿を行っている。一方、多様な音声合成のテーマに関しては、まだ日本語を対象としたプロトタイプを作成しているところであり、今後英語音声合成に展開する。今年度以降は、まずマルチモーダル英会話に向けて、29年度に作成したコーパスを用いたジェスチャ・表情・感情認識を実施していく。また、滑舌レベルなどを考慮した英語音声合成についても実施していく。一方、来年度作成予定の対話型マルチモーダルCALLシステムの作成に向けて、英語による音声対話システムの実装と検討を行っていく。また、自動発音評価および文法訂正も新たに取り組んでいく。これからの最大のテーマは、対話型英会話学習システムを作成することである。また、単に音声だけでなく、マルチモーダル情報を取り入れて学習者の総合的な英語能力を評価しながら学習にフィードバックする方法を開発する。最終的には実際に英会話学習を行うことで効果を測定する。
単一神経細胞の確率モデルの比較・検討と実験データからのパラメータ推定法の開発

本研究では,中枢神経系神経細胞の代表的な確率モデルとして拡散過程モデルに焦点をあて,モデルの振る舞いを解析・比較した.まず,逆転電位を考慮した拡散過程モデルとして,Hanson and Tuckwell(1983),Lansky and Lanska(1987)およびGiorno eta1.(1988)によってそれぞれ提案された3つのモデルに対して,4次までの初通過時間のモーメントを与える公式を導出した.(ただし,Hanson and Tuckwell(1983)のモデルに対しては,このモデルの近似モデルとして反射壁をもつOrnstein-Uhlenbeck過程を仮定し,このモデルについてのモーメント公式を用いた).これらのモーメント公式はすべて,数値計算に適したべき級数で表される.次に,これらの公式を用いて,モデルの発火間隔の4次までのモーメントを数値計算し,発火間隔の平均,変動係数,歪度,尖度を用いて,モデルの振る舞いを解析・比較した.その結果,次のような知見が得られた.1近似モデルの振る舞いから,Hanson and Tuckwell(1983)のモデルではとりうる発火間隔の変動係数の値には上限があり,生理実験によりこれまでに報告されている変動係数の値を十分には再現できない.2 Lansky and Lanska(1987)およびGiorno eta1.(1988)のモデルにも,やはり,発火間隔の変動係数の値には上限があるが,その上限は比較的大きな値であり,生理実験により報告されている変動係数のほとんどの範囲を再現することができる.3逆転電位を考慮したモデルのPearsonプロットは,ガンマ分布族を表す直線の下側のごく限られた領域に制限され,逆ガウス分布を表す直線とは重ならない.(Pearsonプロットは,横軸に歪度の二乗を,縦軸に尖度をプロットしたもので,ある分布族がどのような形状の密度関数を生成しうるかを調べることができる.逆ガウス分布族は生理実験から得られる発火間隔ヒストグラムをよく再現することが知られている.)脳における情報処理の仕組みを解明することを最終目的として,さまざまな方法で神経細胞のモデル化およびそれらを用いたシミュレーションが行われている.これらのシミュレーションは,脳が時々刻々不規則的に変化する外界の環境の影響を入カとして受けているにもかかわらず,決定論的な手法でなされることが多い.雑音の付加された系においては状態量が確率的に決まるため,系の解析には状態量の定常確率分布などが用いられる.しかし,定常分布の形は必ずしも力学系の動的性質を反映せず力学系の分岐現象を扱うには適していない.本研究では,確率的に変化する入力を仮定した系の振る舞いを解析する手法を開発することを目的として,雑音存在下での一次元写像の分岐現象を定義・解析する手法を提案した.具体例として,正規雑音が加法的に付加されたsine-circle写像を用い,この写像のFrobenuiu-Perron作用素の固有値解析の結果を例示しながら,Frobenuiu-Perron作用素の固有値を用いて確率的分岐点が定義できることを示した.実際,サドルノード分岐は作用素の固有値が複素数から実数へ変化する点としてはっきりと観測された.また,この確率的分岐点は雑音のないときの分岐点からずれたが,そのずれと雑音の標準偏差との関係は線形であり,このグラフが原点を通ることは我々の確率的分岐点の定義の妥当性を伺わせる.一方,周期倍分岐の場合,作用素の固有値は明らかな傾向を持って変化したが,サドルノード分岐の場合のようには.明確に分岐点を定義することはできなかった.しかし,分岐点を固有値の絶対値が極大になる点とすると,サドルノード分岐の場合と同様に,雑音の大きさと分岐点のずれとの関係が線形となることを示した.本研究では,中枢神経系神経細胞の代表的な確率モデルとして拡散過程モデルに焦点をあて,モデルの振る舞いを解析・比較した.まず,逆転電位を考慮した拡散過程モデルとして,Hanson and Tuckwell(1983),Lansky and Lanska(1987)およびGiorno eta1.(1988)によってそれぞれ提案された3つのモデルに対して,4次までの初通過時間のモーメントを与える公式を導出した.(ただし,Hanson and Tuckwell(1983)のモデルに対しては,このモデルの近似モデルとして反射壁をもつOrnstein-Uhlenbeck過程を仮定し,このモデルについてのモーメント公式を用いた).これらのモーメント公式はすべて,数値計算に適したべき級数で表される.次に,これらの公式を用いて,モデルの発火間隔の4次までのモーメントを数値計算し,発火間隔の平均,変動係数,歪度,尖度を用いて,モデルの振る舞いを解析・比較した.その結果,次のような知見が得られた.1近似モデルの振る舞いから,Hanson and Tuckwell(1983)のモデルではとりうる発火間隔の変動係数の値には上限があり,生理実験によりこれまでに報告されている変動係数の値を十分には再現できない.2 Lansky and Lanska(1987)およびGiorno eta1.(1988)のモデルにも,やはり,発火間隔の変動係数の値には上限があるが,その上限は比較的大きな値であり,生理実験により報告されている変動係数のほとんどの範囲を再現することができる.3逆転電位を考慮したモデルのPearsonプロットは,ガンマ分布族を表す直線の下側のごく限られた領域に制限され,逆ガウス分布を表す直線とは重ならない.(Pearsonプロットは,横軸に歪度の二乗を,縦軸に尖度をプロットしたもので,ある分布族がどのような形状の密度関数を生成しうるかを調べることができる.
環境都市政策に対する市民の認知度および環境配慮行動の評価と促進

2019年度は富山市、下川町、ニセコ町、横浜市の環境政策に関する市民の認知度・環境配慮行動の調査を実施する。文献研究・市町村とのヒアリングを通してアンケート項目を特定化する。調査結果を踏まえ、市町村や市民団体とインタビュー調査を通して意見交換を行い、政策推進に向けて協議する。2020年度は東松島市、つくば市、堺市、小国町に対して同様の調査研究・成果発信を行う。2021年度の前期は各環境都市から得られた知見から比較分析を行い、他の環境都市に応用可能な環境政策の評価軸および促進法の特定化を行う。後期は得られた成果を取りまとめ、国内外の学会および学術誌において発表する。
フラグメンテーション、タイムゾーン、およびその動学的帰結

本プロジェクトでは主に静学モデル扱うグループと主に動学モデルを扱うグループに分かれて相互交流的に作業を進めてきた。前者では,タイムゾーンが国際貿易構造を決定づける2つの要因(時間圧縮効果,昼夜逆転効果)を解明し,それらがシフト労働軽減,国内所得分配,多国籍企業による現地企業の所有形態,中核タスクと周辺タスクのオフショアリングの様態,国際的所得不平等,自由貿易協定の締結誘因等に及ぼす影響について分析した。後者では,動的計画法におけるベルマン方程式の基本性質を解明し,動学的貿易モデルにおける財政政策,所得トランスファーや資本移動の効果,あるいは均衡経路の不決定性等について分析した。第1グループ(静学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築)中核タスクと周辺タスクの2つのタスクのオフショアリングを行う企業行動と南北労働者の技能格差との関係を分析した。周辺タスクはオフショアリングされるが,中核タスクはされないこと,また南の労働者の技能が著しく低い場合,その祖もオフショアリングが生じないことを明らかにした。グローバリゼーションが地域間および国際間における所得不平等に及ぼす影響について分析し,資本移動の程度や輸送費用の大きさ,社会的間接資本充足度などとの関係を分析した(論文3)。国際資本移動の下では輸送費用の低下に伴って地域間不平等は縮小するものの,資本移動が行われない場合には逆の事象が生じることを示した。ネットワーク形成ゲームの枠組みを利用して,双務的な自由貿易協定(FTA)の締結が最終的に世界大の自由貿易をもたらすのか否かについて分析を行った(報告3)。各国が近視眼的(myopic)である場合には非効率的な貿易状態が成立する可能性があるのに対して,各国が十分に先見的(farsighted)であれば,自由貿易状態のみが唯一の安定的な帰結となることを論証した。これらの研究によって,フラグメンテーション(オフショアリングはその一部)および生産ブロックの再配置に関する理論の一端が明らかとなった。第2グループ(動学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築)第1グループ(静学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):(a)南北貿易において,北にオフショアリングを実施する企業としない企業が共存することに着目し,"0-ring"生産理論を用いてオフショアリング費用の低下が南・北の経済厚生に及ぼす影響について解明した。(b)非対称3国モデルを用いてFTAネットワーク形成ゲームについて分析し,3国間の非対称性が大きい場合と小さい場合とにおける安定的なFTAネットワーク構造の違いについて解明した。第2グループ(動学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):(a)2国・動学的貿易モデルを用いて国際援助の厚生効果を分析した。不決定性をもつ均衡点の近傍での援助によって,ある種のトランスファーパラドクスが生じることを示した。(b)財と資本の国際移動を含む2国・動学貿易モデルの動学的安定性を分析した。(c)2国・無限期間・関税設定ゲームを分析した。あるクラスの部分完全均衡では,明示的な取り決めがなくても関税の漸進的削減が可能であることを示した。(d)輸出と海外直接投資(FDI)を同時に行う企業による現地企業の部分所有と種々の政策的介入の効果の関係について分析した。(e)並行輸入と組織化された労働組合との交渉賃金との関係を分析した。国内外の研究ネットワークの構築:(a)McGillUniversity(Canada)よりNgo Van Long教授を招聘し,指導助言を受けるとともに,タイムゾーンに関する共同研究を開始した。(b)同教授による連続講演会(計4回)を実施し,本プロジェクトのメンバーによる動学ゲームに関する最新知識の習得と共有化を図った。(c)国内研究集会(於尾道大学,2011年8月25日26日)を開催し,これまでの研究成果を報告するとともに,プロジェクトのメンバーと関連領域の国内研究者との交流を図り,全後の展闘についての意見交換を行った。第1グループ(静学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):(a)本研究プロジェクトで得られた知見を含む従来のタイムゾーンに関する議論を展望し,タイムゾーンが国際貿易構造を決定づけるメカニズムについて整理した(論文1)。(b)ハイテク部門における技術進歩,経済統合,サービス自由化などのオフショアリング(フラグメンテーションの一形態)促進要因と労働熟練との関係について分析した(論文4)。第2グループ(動学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):(a)動的計画法におけるベルマン方程式の一意解の存在条件および解導出のための繰り返し計算法を示し,具体的な経済モデルへの応用も提示した(論文2)。(b)ベルマン方程式の解が順序構造上の不動点定理から求められることを示した(論文3)。これらの研究によって,タイムゾーンに関する動学的分析を展開するために有用な分析装置の性質が明らかとなった。以上の他,両グループとも多数の論文を内外の学術誌に投稿中である。

国内外の研究ネットワークの構築:(a)米国,英国,インド,中国,台湾,タイを含む国内外より延べ21名の研究者を招聘して,国際カンファレンス(2013/10/25),2度のワークショップ(2013/5/28,2013/11/29),およびセミナー(2013/7/3)を開催し,意見交換を行った。(b)中西はMcGill University (Canada)に短期滞在し,タイムゾーンに関するセミナー報告を行うとともにNgo Van Long教授との共同研究を集中的に実施した(成果論文は投稿中)。(c)出井はWanida Ngienthi教授を短期滞在で招聘し,フラグメンテーションに関する共同研究を行った(論文4はこの成果である)。これらの研究集会や作業を通じて,研究計画に示した国際的な共同研究ネットワークの深化・拡大を図ることができた。第1グループ(静学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):(a)各国が先見的である場合の双務的な自由貿易協定(FTA)の連鎖的形成について,初期の関税率の違いが最終的帰結に及ぼす影響について分析を行った(発表1,2)。(b)本プロジェクトの成果を含む国際貿易の教科書を出版した(図書1)。第2グループ(動学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):(a)グローバリゼーションによる外生的ショックが所得不平等や資産蓄積に及ぼす影響について,経済主体の時間的忍耐力(patience)に着目して分析を行った(発表3)。(b)動的計画法におけるベルマン作用素の存在条件を解明した(発表4)。(c)生産活動が市場部門と家庭内生産部門とにフラグメントされた経済における財政政策の動学的経済効果を分析し,両部門の代替関係が重要であることを示した(論文1)。(d)生産外部性を含んだ動学的2国貿易モデルを構築し,投資財が非貿易財で国際資本移動が可能である場合,均衡の不決定性の可能性が高まることを論証した(論文2)。国内外の研究ネットワークの構築:(a)フラグメンテーション理論の創始者であるRonald W. Jones教授を招聘し,連続講演会(計4回)を実施した。(b)タイムゾーン理論の世界的第一人者であるSugata Marjit教授を招聘し共同研究を開始した(繰越事業として平成25年度に実施)。また同教授によるセミナーも実施した。両教授による講演・セミナー・指導助言を通じて,研究メンバーによる最新知識の習得と共有化を図った。(c)WanidaNgienthi教授を招聘し,フラグメンテーションに関する共同研究を行った。(d)Sogang University(韓国)に赴き,フラグメンテーションに関連して「企業の組織階層と国際競争」についての調査および現地研究者との打ち合わせを行った。第1グループ(静学的枠組みを出発点とした理論モデルの構築):
特異点論の新展開

野性McKay対応で必要となる形式的穴あき円盤上の有限群に対するモジュライ空間の構成に関してFabio Tonini氏と共同で行った成果を、最終年度に論文にまとめarXiv上で公開、専門雑誌に投稿した。これらはHarbaterの結果の一般化・精密化となっている。今後はこのモジュライ空間を用いて、野性的Deligne-Mumfordスタック上のモチーフ積分の理論を構築、そして任意の有限群に対する野性McKay対応予想への応用されることが期待される。また、位数が標数と等しい巡回群の場合の野性マッカイ対応の応用として、付随する商特異点に関する面白い結果を得た。これは、以前に得られていた結果を最終年度にさらに改良したものとなる。より正確には、いつ商特異点がマイルドになるかを、簡単な不変量で決定することができた。この研究により、Cohen-Macaulay的でないが末端的な特異点という病的な特異点の例を構成することができた。この結果は、今後発展が期待される正標数の高次元代数多様体や極小モデル理論の研究に役立つ可能性がある。代数体上のMcKay対応類似を考察することで整数論の二つの予想、Manin予想とMalle予想をヒューリスティックな議論により関連づけることが出来た。前者は有理点の分布、後者は代数体の分布に関する予想である。また、ディオファントス問題に関する有名なVojta予想を特異点の視点から一般化した。これはVojta自身による乗数イデアルを用いた定式化をさらに一歩推し進めたものとなる。これによりVojta予想と高次元代数多様体論がより密接に関連し、両分野のさらなる融合が期待される。年度の前半はマッカイ対応の数論版を研究した。代数体上のマッカイ対応を考察すると自然とファノ多様体上の有理点の分布に関するマニンの予想と代数体のガロア拡大の分布に関するマレの予想の関連を導くことが分かった。前年度にも同様の研究を行っていたが、手法の改良によりより広範な状況を扱えるようになった。本研究では、非特異多様体への有限群作用から生じる特異点が重要な働きをする。したがって、特異点と整数論の関係を明らかにするという研究課題の目的に合致する結果となった。この研究結果ではヒューリスティックスにより、片方の予想から、もう片方の予想の弱い形のものが導かれる。つまり、定理の証明よりも、新しい関係性を明らかにしたことが主な成果である。今後の研究で、この関係を掘り下げ、いろいろな定理を証明する方向に向かいたい。年度の後半は野性マッカイ対応に関連した研究を行った。研究代表者が以前に提出した野性マッカイ対応予想では、局所体のガロア拡大をパラメタ付けるモジュライ空間を必要としたが、このモジュライ空間が特別な場合を除いて構成されていなかった。Fabio Tonini氏と共同で、正標数の局所体(つまりベキ級数体)の場合に、このモジュライ空間の構成問題に取り組んだ。その結果、空間の構成に向けた大まかな道筋をつけられたと考えている。今後の研究で、この方針の細部を検証し、構成を完成させたい。これにより、野性マッカイ対応予想への厳密な定式化が与えられ、予想の証明に向かうことが可能になると期待できる。マイン予想とマレ予想の関係の理解が深まり論文(プレプリント)を一つ発表することが出来た。局所体のガロア拡大のモジュライ空間についても研究が進展した。本研究課題の主目的の一つである「整数論と特異点の関係」を研究する一環として、整数論において重要なVojta予想を特異点を持つ代数多様体に対して一般化した。この一般化は双有理幾何学において一般的にされるように、代数多様体と因子、もしくは、部分スキームの対に対して定式化した。また、特異点からの寄与を定めるために、代数幾何における重要な道具である乗数イデアルの新しい変種を導入する必要があった。この変種の性質を調べることは将来の研究課題である。また、特異点と関連の深い、代数多様体の族の退化に関する研究として、モチヴィック・セール不変量の精密化に関する研究を行った。LoeserとSebagにより定義されたモチヴィック・セール不変量は代数多様体のグロタンディーク環をL-1で生成されるイデアルで割った商環の限として定義される。今回の研究では、ある仮定の下では、有理数体をテンソルした後、L-1の2乗で生成されるイデアルで割ってできる商環にその元が持ち上がり、精密化されることを示した。Toniniと共同で行っている、ある種モジュライ空間の構成に関する研究も引き続き進めた。このモジュライ空間は正標数や混合標数の商特異点の数え上げを関連づける野性マッカイ対応の定式化で必要となるものである。構成に必要となる、代数的スタックに関する技術的な困難の多くを克服することができた。Vojta予想の特異点を持つ代数多様体への一般化や、モチヴィック・セール不変量の精密化など、当研究課題の目的に沿った新しい結果を発見、証明することができた。前年度から引き続き進めているモジュライ空間の構成の研究も順調に進展した。整数論と特異点を関連付ける野性マッカイ対応の定式化に必要となるモジュライ空間の構成について、Fabio Tonini氏と共同研究を行ってきたが、それを論文にまとめarXiv上で発表した。

この論文では、穴あき形式円盤上のG被覆のモジュライ空間を、Gがp群と従順な巡回群の半直積になる場合に構成し、Deligne-Mumfordスタックという代数幾何で良く調べられている素性の良い空間の順極限になっていることを示した。連結な被覆のガロア群は常にこの形の半直積になることから、この場合を攻略することは、より一般の有限群に向けた重要なステップだと考えられる。現在は、この結果を利用して、一般の有限群に対して、同様のモジュライ空間の構成に取り組んでいる。また、位数pの巡回群による商特異点に対し得られていた以前の結果を改良し、特異点が端末特異点、標準特異点、ログ端末特異点、ログ標準特異点になるための必要十分条件を与えることができた。これに関連して、端末的だがCohen-Macaulayでない特異点を任意の正の標数で構成することができた。標数零では、ログ端末特異点は常にCohen-Macaulayになるが、正標数ではそのようにならないことが、研究代表者の以前の研究で分かっていた。Totaroは最近、端末特異点についても、Cohen-Macaulayにならない例を構成したが、今回の研究で、別のより単純な構成を与えた。これらの結果は、国際研究集会などで発表し、arXiv上で論文を公開した。野性マッカイ対応の研究において重要なモジュライ空間の構成について進展があり、成果を公表することが出来た。また、位数pの巡回群による商特異点に関する結果は、このように改良できることは予期していない進展であった。前年度まで投稿していた複数の論文が査読が終わり掲載が決定した。野性McKay対応で必要となる形式的穴あき円盤上の有限群に対するモジュライ空間の構成に関してFabio Tonini氏と共同で行った成果を、最終年度に論文にまとめarXiv上で公開、専門雑誌に投稿した。これらはHarbaterの結果の一般化・精密化となっている。今後はこのモジュライ空間を用いて、野性的Deligne-Mumfordスタック上のモチーフ積分の理論を構築、そして任意の有限群に対する野性McKay対応予想への応用されることが期待される。また、位数が標数と等しい巡回群の場合の野性マッカイ対応の応用として、付随する商特異点に関する面白い結果を得た。これは、以前に得られていた結果を最終年度にさらに改良したものとなる。より正確には、いつ商特異点がマイルドになるかを、簡単な不変量で決定することができた。この研究により、Cohen-Macaulay的でないが末端的な特異点という病的な特異点の例を構成することができた。この結果は、今後発展が期待される正標数の高次元代数多様体や極小モデル理論の研究に役立つ可能性がある。代数体上のMcKay対応類似を考察することで整数論の二つの予想、Manin予想とMalle予想をヒューリスティックな議論により関連づけることが出来た。前者は有理点の分布、後者は代数体の分布に関する予想である。また、ディオファントス問題に関する有名なVojta予想を特異点の視点から一般化した。これはVojta自身による乗数イデアルを用いた定式化をさらに一歩推し進めたものとなる。これによりVojta予想と高次元代数多様体論がより密接に関連し、両分野のさらなる融合が期待される。まずは、野性マッカイ対応予想の厳密な定式化に向けて、正標数の局所体のガロア拡大をパラメタ付けるモジュライ空間の構成を完成させることを目指す。
マルチモーダルイメージングによる皮質内構造・機能・行動連関の解明

本研究はマルチモーダル非侵襲脳画像情報により皮質内機能・構造分布の同定を行うことで個体の行動特性を説明を試みることを目的とする。本研究期間において、マルチモーダル非侵襲脳画像情報を取得する技術開発を進め、実際の脳データ取得をヒト・霊長類動物において進めた。また皮質内構造・機能特性を可視化する解析技術の開発をすすめ、生物学的特性間の連関や、行動との連関の解析を進めるための基盤技術を構築した。本研究期間中に皮質内の神経突起特性とミエリンや組織学的皮質構築との高い関連性があることがわかり科学論文として報告できた。今後さらに解析技術を構築し、行動との連関性を高精度に検出する技術を開発する。本研究の目的は生体脳の高精度・高解像度のマルチモーダルイメージングにより大脳皮質内の構造・機能連関を可視化しその意義を明らかにすることである。皮質内の構造であるカラムや層構造や領野は従来組織学的に同定されてきたもので生体脳における皮質内構造分画の同定や分画ごとの機能差さらに機能可塑性との関係は十分解明されていない。本研究期間内に、高解像度・高精度の機能的MRI、拡散MRIおよび高解像度PETの技術を結集し、生きた霊長類動物の大脳皮質層/領野の構造分画と機能の関係性を可視化し、個体レベルの可塑的行動との関係まで探る。今年度は、高精度なMRIの画像収集に必要な技術の整備を進め、MRI受信コイルの独自開発と最適化を中心に進めた。これにより信号ノイズ比向上、アレイ間ノイズ相関性の低下やラジオ波の浸透性の均一性向上など性能を改善することに成功した。また高空間解像度の拡散強調画像シーケンスの開発および高時間分解能の機能的MRI画像法の開発を進めた。またヒトおよびサルにおいてヒト脳プロジェクト(HCP)パイプラインを導入し、画像の前処置(位置合わせ、歪み補正、不均一性補正、分画化、皮質抽出、皮質マッピング)を行う解析処理を自動化、PET画像の部分容積効果を考慮した皮質機能解析法も確立した。これらにより種を超えてモダリティを超えて脳画像の標準解析システムが構築された。今後、生体脳におけるデータを収集し、皮質内分画化に基づくメゾスケールの神経機構・構造連関解明研究の意義を明らかにする。マカクサル脳において高解像度の構造・拡散強調・機能的MRI画像を取得するためのマルチアレイ受信コイルを製作し、独自の手法によりRF透過性や信号・SNの空間的均一化を進めた。これにより非常に均一性の高い画像が取得できた。さらに高解像度の撮像を行うためにシーケンスの開発を進め機能的MRI画像法については、ヒト脳で2mm、マカクサルにおいて1.25mmの空間解像度で、また時間分解能(=繰り返し時間)は0.5-0.6秒ほどでどちらの種も撮像が可能となった。拡散強調画像においてはヒト脳で1.7mm、サル脳で0.9mmの空間解像度で撮像が可能となり、100方向以上の拡散強調画像の取得が10分程度で行えることを確認した。またマルチモーダル画像解析に必要な種間共通標準解析パイプラインを導入し、ヒト・マカクサルとも解析できる環境を構築した。本研究はPET・MRIなどのマルチモーダルイメージングの革新的技術を開発することで大脳皮質内の機能構造の水平・垂直の分画化を明らかにすることを目的とする。ヒト脳だけでなく、脳の大きさに比して厚い皮質を持つ霊長類動物を対象にし測定技術と解析技術の革新を進めた。本年度はサル用マルチアレイ24ch-コイルの開発およびマーモセット用16chアレイコイルが完成し、良好な均一性と高い信号・ノイズ比を達成することに成功した。これにより良好な拡散強調画像や機能的MRI画像の取得に成功し、それら高性能データを高度解析を加えるための技術向上も進めた。これにより拡散強調画像から皮質内の神経突起密度や方向分散を定量的に評価するための技術が完成し、健常人の脳505例のデータを解析することで皮質内の独特な分布を明らかすることに成功し、古典的解剖学を再現する結果を得た(現在論文投稿中)。またPET画像による神経伝達物質機能の皮質機能をMRIによる高精度分画化情報と併せることで正確な部分容積効果補正ならびに皮質機能マップの作製を行うことができた。またドパミン機能の変調との関連性を調べるため、PET画像ならびに安静時機能MRIを組み合わせた撮像実験によりそれぞれが皮質表面や基底核でどのように変化するかについて実験を進めた。またマルチモーダル画像の解析の際に最初に問題となる画像間の位置合わせ技術についても独自開発のマルチモーダルマーカー(2016年特許登録)を用いた高精度の画像間位置合わせ技術が整い、皮質機能マッピングに応用を開始した。MRI技術開発が順調に開発が進み、高性能なデータが得られるようになってきている。これにより今後の応用研究が期待される。神経伝達物質機能画像、機能的MRI画像、拡散強調画像などのマルチモーダル画像の高精度化により、長年の神経科学の課題である脳皮質機能分画化に挑戦した課題である。拡散強調画像により神経突起の密度分布や方向分散の分布を明らかにすることに成功し、これまでに知られたミエリンコントラストによる皮質分布とは似て非なる新たな皮質機能構築特性の皮質分布を知る手法として確立した。今後さらに機能的MRI画像による安静時脳機能ネットワークやPETによる神経伝達機能の皮質分布との対応により、非侵襲マルチモーダル画像技術による脳分画化技術基盤を構築した。

本研究はマルチモーダル非侵襲脳画像情報により皮質内機能・構造分布の同定を行うことで個体の行動特性を説明を試みることを目的とする。本研究期間において、マルチモーダル非侵襲脳画像情報を取得する技術開発を進め、実際の脳データ取得をヒト・霊長類動物において進めた。また皮質内構造・機能特性を可視化する解析技術の開発をすすめ、生物学的特性間の連関や、行動との連関の解析を進めるための基盤技術を構築した。本研究期間中に皮質内の神経突起特性とミエリンや組織学的皮質構築との高い関連性があることがわかり科学論文として報告できた。今後さらに解析技術を構築し、行動との連関性を高精度に検出する技術を開発する。今後、画像撮像法の向上と、解析法の向上を進め、皮質内の垂直方向・水平方向の分節化に挑戦する。また同法により運動機能可塑性の神経機構解析を進める。今後も継続してMRI・PET撮像・解析技術の開発を推進する。神経科学研究に使用する画像解析機器の手配に時間が要しており、来年度へ移行した。本年度価格を抑えた物品などの購入を中心にすすめ効率よく研究を進めることができた。研究の進捗としては順調に進んでおり次年度に高度かつ拡張した実験を行うための費用として次年度に使用することとした。来年度以後に解析機器を購入する予定である。マルチモーダルマーカーの試作品の購入費用および工具・工作機械の購入に充当する。
新規細胞内輸送調節分子を介した疼痛制御機構の解明

新規細胞内輸送調節因子であるPRIPの遺伝子欠損動物では,坐骨神経部分結紮法を用いて作成した神経障害性疼痛モデルの疼痛が抑制されることが明らかとなった.この機序は,細胞内クロライドイオン濃度を制御する輸送体であるKCC2のリン酸化状態を制御することにより,細胞膜上の発現を制御することであった.KCC2の発現減少は,細胞内クロライドイオン濃度の上昇を誘発し,その結果抑制性シグナルの変調が発生し,神経障害性疼痛が発症する.PRIP欠損は,坐骨神経部分結紮誘発性の脊髄KCC2発現減少を抑制することにより,疼痛発症・維持に拮抗することを明らかにした.前年度における研究では,PRIPに対するsiRNAを用いた脊髄レベルにおけるPRIPノックダウン動物で疼痛反応に対する寛解作用が認められたことから,PRIPが脊髄レベルで疼痛シグナルを制御していることを示した.また,この制御に細胞内クロライドイオン濃度を制御するタンパク質であるKCC2が関与する可能性を見出した.本年度は,この可能性について,詳細な検討をおこなった.PRIPノックダウン動物における坐骨神経部分結紮に伴う疼痛は,対照群に比べ有意に抑制されており,この抑制はKCC2の阻害薬で消失する.このため,PRIPによるKCC2の発現制御機構に焦点を絞り実験をおこなった.PRIPには,幾つかの機能が判明しているが,そのうちの一つにタンパク質脱リン酸化酵素の機能調節が報告されている.また,KCC2の細胞膜上への安定発現には,940番目のセリンのリン酸化状態が重要と報告されている.そこで,野生型動物とPRIPノックアウト動物とで,KCC2のセリン残基におけるリン酸化状態を免疫沈降法を用いて検討したところ,PRIPノックアウト動物脊髄におけるKCC2リン酸化は野生型に比べて亢進していた.したがって,PRIPによる疼痛制御は,KCC2のリン酸化状態を制御することによると考えられる.さらに,他のタンパク質とPRIPによる疼痛制御機構を解明する目的で,候補分子の検索をおこなった.数々の候補の中から,細胞内亜鉛イオン濃度を制御する亜鉛トランスポーターについて,検討を始めている.我々は,PRIP-KOマウスの解析から,同マウスが神経障害性疼痛に対して抵抗性を示すことを見出している.しかしながら,PRIP分子がどの様にして痛みを制御しているかについては不明である.本研究では,このPRIP分子が疼痛制御にどの様に関わるのかを明らかにする目的で検討をおこなった.siRNAを用いた脊髄レベルでのPRIPの一過性発現抑制では,PRIP1型のみの抑制では,疼痛反応を惹起し,逆にPRIP1,2型の両方の発現を抑制すると疼痛を抑制することを見出した.このとき,PRIP2型のみの抑制では著変は認められなかった.そこで,PRIPがGABAA受容体の機能を制御する分子であることから,まずGABAA受容体機能変動について脊髄内神経回路を考慮した空間的な関連を検討したが,各種PRIPの抑制状態による差異は認められなかった.したがって,PRIP1,2型両方の抑制による疼痛寛解作用は,GABAA受容体以外の分子に関わる可能性が考えられる.そこで,数々の候補分子から,細胞内クロライドイオン濃度を制御するKCC2に注目し解析を進めた.KCC2は,細胞内クロライドイオンを細胞外へ排出する蛋白質であり,その発現抑制は難治性疼痛の発症原因と考えられている.その結果,PRIP1,2型両方の発現抑制による神経障害性疼痛の寛解作用は,KCC2の阻害薬であるR-(+)-DIOAの脊髄内投与により拮抗された.さらに,野生型に比べて,PRIP1,2型の両方を欠損させた動物では,KCC2の発現量が有意高いことが明らかとなった.したがって,PRIP1,2型両方の欠損による疼痛寛解作用は,KCC2の発現増強に起因する可能性が判明した.前年度までの研究では、PRIPに対するsiRNAを用いて脊髄レベルで発現量を抑制したモデル動物において、疼痛が発症することを明らかにした。このモデル動物における疼痛発症には、細胞内クロライドイオン濃度を制御するKCC2タンパク質の機能抑制が関与していた。KCC2の機能は、同タンパク質のリン酸化状態に依存することが知られており、本モデル動物においてもリン酸化状態の変化が認められた。本年度の研究は、疼痛発症に関与する新たな因子の解析をおこなった。候補因子として、細胞内亜鉛濃度を制御するZNT1に注目し解析をおこなった。ZNT1に対するsiRNAを用いて、脊髄レベルで発現量を抑制したモデル動物では、長期間に渡る疼痛が観察された。このモデル動物では、細胞内亜鉛濃度の上昇が認められた。さらに、PKCの細胞膜移行および炎症に関与する転写制御因子であるNFκBの細胞核内への移動が認められた。また、炎症物質であるインターロイキン6およびBDNFの発現量の増加が認められた。BDNFの機能については、様々なものが報告されているが、その中にはKCC2の発現抑制がある。そこで、KCC2の発現量を、ZNT1発現抑制モデル動物で検討したところ、有意に減少していた。このことから、細胞内亜鉛濃度の増加は、KCC2の発現抑制を介して疼痛発症を誘導することが推察される。このZNT1とPRIPの関連性については、今後の検討課題である。今までの研究では、PIRPが細胞内クロライドイオン濃度を制御するKCC2タンパク質の機能を抑制することにより、疼痛を誘導することが明らかとなった。