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ビアリール化合物の光ラセミ化および光学活性化に関する研究

本研究では,blestriarene C(2,2',7,7'-テトラヒドロキシ-4,4'-ジメトキシ-1,1'-ビフェナンスレン)およびその類縁体をエステル基を活性化基とする芳香族求核置換反応を鍵として合成し,これらの蛍光灯照射下における光ラセミ化について詳細に調べた。また,1,1'-ビナフタレン類の光ラセミ化,ラセミ体blestriarene Cの脱ラセミ化の可能性についても検討した。blestriarene Cは,^1L_b吸収帯の光を吸収してラセミ化することがわかった。また,窒素下ではラセミ化速度は著しく低下し,ラセミ化に酸素が関与していることが示唆された。blestriarene Cの4,4'-メトキシ基または7,7'-水酸基がない類縁体は光ラセミ化せず,7,7'-ジイソプロポキシ誘導体,4'-メトキシ基および7'-水酸基がない非対称ビナフタレンは容易にラセミ化した。これらの類縁体の酸化還元電位をサイクリックボルタンメトリー(CV)により求め,ラセミ化活性との相関を調べたところ,酸化還元電位が低い化合物ほどラセミ化しやすいことがわかった。これらの知見から,blestriarene Cが光照射下に酸素により一電子酸化されて得られるラジカルカチオンを中間体とするラセミ化機構を提案した。また,一つのナフタレン環に2つまたは3つの水酸基またはメトキシ基を持つ1,1'-ビナフタレン類はラセミ化しなかった。CV測定の結果,これらは,可逆的な酸化還元挙動を示さず,このことがラセミ化しない原因と考えられた。本研究の目的は,(1)軸不斉1,1'-ビナフタレン型天然物(_)-blestriarene Cの光ラセミ化機構を解明すること,(2)本反応の他のビアリール化合物への適用と限界を示すこと,(3)反応を利用するラセミ体ビアリール類の光学分割法,光学活性化法を開拓することである。本年度は(1),(2)に関する検討を行い,以下の知見を得た。1.blestriarene Cのラセミ化の波長依存性を調べたところ,この化合物自身がHOMO-LUMOの遷移に相当する^1L_b吸収帯の光を吸収してラセミ化していることがわかった。また,窒素下では,ラセミ化の速度は非常に低下し,ラセミ化に酸素が関与していることがわかった。2.blestriarene Cの4,4'-メトキシ基または7,7'-水酸基がない類縁体を芳香族求核置換反応を利用して合成した。また,より一般的な骨格で大量に合成しやすい1,1'-ビナフタレン類への適用を調べるために,1,1'-ビナフタレン-2,2',4,4'-テトラオール,-2,2',6,6'-テトラオールを酸化カップリングにより合成した。これらを光学分割し光ラセミ化活性を調べたところ,blestriarene Cに比べて非常に低く,1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジオールや1,1'-ビフェナンスレン-2,2'-ジオールと同程度であることがわかった。これらの化合物のイオン化ポテンシャルはblestriarene Cに比べて低く,酸化されにくいことが低活性の原因の一つと考えられた。本研究の目的は,1.軸不斉1,1'-ビフェナンスレン型天然物(-)-blestriarene Cの光ラセミ化機構を解明すること,2.本反応の他のビアリール化合物への適用と限界を示すこと,3.本反応を利用するラセミ体ビアリール類の光学分割法,光学活性化法を開拓することである。

本年度も,昨年度に引き続き研究実施計画に従って研究を進め,以下の知見を得た。まず,昨年度に合成したblestriarene Cおよびその類縁体の酸化還元電位をサイクリックボルタンメトリー(CV)により求め,ラセミ化活性との相関を調べたところ,酸化還元電位が低い化合物ほどラセミ化しやすいことがわかった。また,ラセミ化しやすいblestriarene Cとラセミ化しにくい1,1'-ビフェナンスレン-2,2'-ジオールのフェナンスレン環を一つずつもつ非対称ビフェナンスレンを合成し,蛍光灯によるラセミ化活性を調べたところ,この化合物はラセミ化しやすいことがわかった。これらの結果とこれまでに得られた知見から,blestriarene Cが光照射下に酸素により一電子酸化されて得られるラジカルカチオンを中間体とするラセミ化機構を提案した。また,一つのナフタレン環に3つの水酸基を持つ1,1'-ビナフタレンを合成しラセミ化活性を調べたが,ラセミ化は起こらなかった。CV測定の結果,これまでに合成した1,1'-ビナフタレン類は,可逆的な酸化還元挙動を示さず,このことがラセミ化しない原因と考えられた。
非線形分散型方程式の初期値境界値問題

波動方程式の重み付きエネルギー評価の一つであるKeel-Smith-Sogge型評価の一般化を行い、高階分散型方程式の初期値問題の適切性を考察した。放物型方程式のエネルギー評価を用いて、冪乗型非線形項を持つ高階放物型方程式の初期値適切性理論を構成した。3次元空間において臨界的な非線形項を持つ局所消散型波動方程式の外部問題において長時間解を示した。また、非線形項が零条件を満たす場合の時間大域解の存在を示した。非線形の分散型方程式と波動方程式の初期値問題と境界値問題において、基本的ではあるが、シンプルな発想で他の方程式への波及効果が大きいと思われる課題を考察する。特に、放物型方程式も含めて分散型方程式と波動方程式の線形評価の構成法のアイデアを再考察し、様々な関数空間を使用して方程式の特性を明らかにしながら、非線形方程式に対する初期値問題と境界値問題を考察する。主な課題として次の(A),(B),(C)の課題を考察する。(A)Wang-Zhao-Guo空間における初期値問題の適切性。(B)球対称解と球面調和関数を用いた初期値問題の適切性。(C)外部問題における時間大域解の存在証明。マクスウェル・シュレディンガー方程式の初期値問題を考察した。方程式の構造からエネルギー解と呼ばれる解の適切性が問題となるが、Koch-Tzvetkov型と呼ばれるストリッカーズ評価を用いると、これまでに知られていたよりエネルギー解に近いクラスで適切性を示すことが出来ることを示した。更に、解は時間大域解であることも示し、学術論文として発表した。非線形波動方程式の外部問題をKeel-Smith-Sogge型と呼ばれる時空間評価を用いて考察した。各点評価型と呼ばれる波動方程式の解の一様評価とKeel-Smith-Sogge型評価を組み合わせ、様々な非線形項を扱うことを目指し、研究を行った。障害物が光を捕捉する場合、一般にはエネルギーが減衰しないため、時間大域解の存在は期待できないが、光を捕捉してしまう障害物の境界付近に消散項を付け加えれば、長時間解が得られることを示し、学術論文として発表した。関数空間と非線形偏微分方程式との関係を調べることを動機の一つとして、ソボレフ空間とはフーリエ空間における単位の分解が異なるモジュレーション空間を用いて、非線形偏微分方程式の初期値問題を考察した。非線形熱方程式、ナヴィエ・ストークス方程式、クライン・ゴルドン方程式、シュレディンガー方程式、波動方程式について考察した。微分型非線形項を持つシュレディンガー方程式を2次元空間において考察し、初期値問題における時間大域解の適切性理論について研究を行った。2008年にT.OzawaとJ.Zhaiは上記問題を3次元以上の空間で示したが、その際に、ストリッカーツ評価と呼ばれる時空間評価の有用性を示す方法で考察した。その方法の延長では2次元空間において、ストリッカーツ評価はエンドポイントと呼ばれる丁度評価が破綻する臨界点評価に相当する。本研究ではこの臨界的な状況とシュレディンガー方程式の平滑化効果との関連性を調べ、ベクトルフィールドの方法と呼ばれる手法により回転微分も新たに考察することで2次元空間における問題を考察した。3次元空間にコンパクトな障害物がある場合の波の伝播を表す非線形波動方程式の外部問題において、障害物の近傍で波の捕捉が生じるような境界近傍で、局所的な消散効果が働く場合の解の適切性について研究を行った。本研究においてはKeel-Smith-Sogge評価と呼ばれる時空間評価が鍵となる評価の一つであるが、特に、この評価の証明にはホイエンスの原理を組み込んだエネルギー法と、修正エネルギーモーメントを用いたエネルギー法、および、調和解析学に基づく平滑化効果を用いた方法があることが分かったので、それら3者の相互の関連性について研究した。熱方程式、複素ギンツバーグ・ランダウ方程式、消散型波動方程式に対して、波動方程式と分散型方程式においてストリッカーツ評価と呼ばれるものに対応する線形評価を構成することが出来ることが分かり、非線形の方程式とした場合の、ソボレフ空間とベゾフ空間における初期値問題の適切性を考察した。ソボレフ空間とベゾフ空間の指数と非線形項の指数は次元解析の観点から最良となるよう非線形項の精密な評価を行った。消散型波動方程式を放物型方程式としてエネルギー法の観点から系統的に取り扱う方法を考察した。3次元空間において波動方程式を考えた場合、ホイエンスの原理を利用してエネルギー評価を改良することによりKeel-Smith-Soggeの評価式と呼ばれる線形評価を得ることが出来る。その証明は基本解の評価における解の正値性を使うことから、他次元への一般化はこの方法では出来る見込みが低い。そこで、調和解析の方法を用いてKeel-Smith-Soggeの評価式の一般化を行った。また、非線形の波動方程式の初期値問題に応用して、長時間解と呼ばれる存在時間の極めて長い解の存在、および、時間大域解の存在について考察した。

局所消散型波動方程式の外部問題における時間大域解の存在証明について考察を行った。時間大域解の存在のためには、非線形項は何らかの構造を持たなければならないことが知られており、その一つとして零条件が挙げられる。本研究では、この零条件を満たす出来る限り一般の非線形項を対象として、時間大域解の構成を考察した。非線形波動方程式、マクスウェル・シュレディンガー方程式、複素ギンツバーグ・ランダウ方程式、消散型波動方程式の初期値問題を主に考察を行った。非線形波動方程式については、近年にアインシュタイン方程式の初期値問題を考察したLindbladとRodnianskiの論文において用いられた調和座標とNull frame methodに対してと一般の変数係数の準線形波動方程式の初期値問題への応用について考察した。マクスウェル・シュレディンガー方程式については、BejenaruとTataruが示したエネルギークラスでの時間大域可解性を参考にして、分散型方程式に対するフーリエ空間における単位の分解法について考察した。複素ギンツバーグ・ランダウ方程式と消散型波動方程式については、昨年度に得られた線形評価を基に、非線形項が非局所的である場合の初期値問題を考察した。また、局所消散型波動方程式については、一般次元の境界値問題を考察し、時間大域解の一意存在について考察を行った。Keel, Smith, Soggeが2002年に示した波動方程式に対する重み付きの時空間評価は、外部問題において強力な手法の一つとなっている。この評価を分散型方程式を含んで一般化し、調和解析学における停留位相の方法での統一的な証明を示した。非線形問題への応用も考察し、小さい初期値に対する時間大域解の存在を示した。
トポI及びIIをターゲットとした新しいバイオケミカルモジュレイションに関する研究

本研究において明らかにされたことは以下の如くである。1消化器がん(食道がん、胃がん、大腸がん)の手術時に得られた腫瘍あるいは正常組織を対象にnorthern blotting法を用いてtopoisomerase I及びIIのmRNAレベルを検討したところ、腫瘍組織のほうが隣接正常組織に比べてtopoisomerase I及びIIのmRNAレベルが高い傾向にあった。2乳がん組織におけるtopoisomerase IIの発現レベルとadriamycin(topoisomerase II inhibitor)の臨床効果とを比較検討したところ、両者の間に正の相関関係を認めた。またこのことはヌードマウス可移植性腫瘍系を用いた実験系でも確認された。5 CPT-11あるいはadriamycin処理によって大腸がん細胞株(WiDr,Colo320DM,Colo201)にapoptosisが誘導されることを証明した。また、誘導の程度とP53タンパク質の発現程度を検討すると発現程度の高いものほどapoptosisの誘導が多かった。6 apoptosisの誘導の観点から両薬剤併用時における有効薬剤濃度を検討すると、必ずしも高濃度併用時において誘導が多く起きるわけではなく、むしろapoptosis誘導には至適濃度が存在することが明らかとなった。トポイソメレ-スI(トポI),トポイソメレ-スII(トポII)をタ-ゲットとした新しいBiochemical Modulation療法に対する基礎的研究として本年度は(1)ヌ-ドマウスを用いたヒト可移植性腫瘍に進するトポI,およびトポII双方をタ-ゲットにした治療法の確立,(2)相乗効果の解析,(3)ヒト腫瘍におけるトポIおよびトポIIのレベルと各抗癌剤の効果との相関について検討し、以下の結果を得た。(1)トポIインヒビタ-としてCTPーII,トポIIインヒビタ-としてAdriamycin(ADR)を用いヒトヌ-ドマウス可移植性腫瘍6株について同時投与,併用投与について検討したところCTPーIIを先に用い24時間後にADRを用いた群では検討した全ての株においてADRの抗腫瘍効果の何らかの増強を認める株においてはその増強効果は判定された。(2)相乗効果の認められた3株についてポイソメレ-スをタ-ゲットにしない他の抗癌剤Mitomycin C,Cisplatinumを用いてCPTーIIとの併用効果を検討したところ全株とも相乗効界だ認められなかった。(3)相乗効果の認められた株についてcell cycle及びトポIIの発現について検討したところ2株ではCTPーII処理後2448時間後にSーphase froutionの上昇とこれに伴なってトポIIの発現の上昇を認めた。(4)乳癌組織においてトポIIの発現量,MDRーIの発現量とADRの臨床効果を検討したところトポIIとADRの臨床効果との間に正の相関を認めた。(5)食道,胃,大腸癌において癌組織を正常組織にトポI,発現量についてみると食道を大綢において癌組織のトポI発現量か正常粘膜に比べると高かった。平成4年度は、以下のことを明らかにした。(1)消化器がん(食道がん、胃がん、および大腸がん)においては、正常組織より腫瘍組織においてトポイソメラーゼIIの活性が高いが、トポイソメラーゼIの活性は必ずしも高くなかった。(2)トポイソメラーゼIIの発現量と細胞周期のS期の割合との間に有意の相関関係を認めたが、トポイソメラーゼIの発現量との間には相関関係を認めなかった。(3)HL-60(前骨髄性白血病細胞)、SH-101(胃がん細胞)、WiDr、Colo320DM、Colo201(大腸がん細胞)に対してトポイソメラーゼIの阻害剤であるSN-38が有効にapoptosisと関連していると言われているDNAのfragmentationを誘導した。(4)WiDr、Colo320DM、Colo201(大腸がん細胞)に対してトポイソメラーゼIの阻害剤であるSN-38で細胞処理した後、トポイソメラーゼII阻害剤で細胞を処理すれば、より有効にDNAのfragmentationの誘導が可能であった。(5)SN-38(トポイソメラーゼIの阻害剤)の細胞周期に及ぼす影響を検討したところS期の増加とDNAの断片化を認めた。

1消化器がん(食道がん、胃がん、大腸がん)の手術時に得られた腫瘍あるいは正常組織を対象にnorthern blotting法を用いてtopoisomerase I及びIIのmRNAレベルを検討したところ、腫瘍組織のほうが隣接正常組織に比べてtopoisomerase I及びIIのmRNAレベルが高い傾向にあった。2乳がん組織におけるtopoisomerase IIの発現レベルとadriamycin(topoisomerase II inhibitor)の臨床効果とを比較検討したところ、両者の間に正の相関関係を認めた。またこのことはヌードマウス可移植性腫瘍系を用いた実験系でも確認された。5 CPT-11あるいはadriamycin処理によって大腸がん細胞株(WiDr,Colo 320 DM,Colo 201)にapoptosisが誘導されることを証明した。また、誘導の程度とP53タンパク質の発現程度を検討すると発現程度の高いものほどapoptosisの誘導が多かった。6 apoptosisの誘導の観点から両薬剤併用時における有効薬剤濃度を検討すると、必ずしも高濃度併用時において誘導が多く起きるわけではなく、むしろapoptosis誘導には至適濃度が存在することが明らかとなった。
植物におけるMutT/nudixタンパク質ファミリーの分子特性と環境ストレス耐性

シロイヌナズナにはADP-ribose/NAD(P)Hを基質とするNudix hydrolaseが複数存在(AtNUDX2,6,7,10,14,19)した。そこで、Nudix hydrolaseアイソザイムによるADP-ribose/NADH代謝への関与について検討した。興味深いことに、AtNUDX2,7の過剰発現株により、パラコートによる酸化ストレス耐性能が向上した。CE-ESI-MS/MSによる解析の結果、コントロールと比較して、AtNUDX2過剰発現株では通常および酸化ストレス条件下におけるADP-ribose量が減少していた。また、酸化ストレス下において、種々の細胞応答の制御に機能するポリ(ADP-リボシル)化サイクルに関連するPARPおよびPARGの発現誘導が認められた。さらに、AtNUDX2過剰発現株では酸化ストレス条件下におけるNAD+およびATP量の減少が野生株よりも抑制されていた。以上より、AtNUDX2はポリ(ADP-リボシル)化サイクルから生成する遊離ADP-リボースのリサイクルにより、細胞内エネルギー状態を維持することで酸化ストレス耐性に寄与していることが示唆された。一方、シロイヌナズナにおいて酸化ヌクレオチドである8-oxo-dGTP分解活性を有するNudix hydrolaseは、細胞質局在型のAtNUDX1のみであることが明らかになった。そこで、AtNUDX1がDNAおよびRNAの酸化損傷に対する防御機構に果たす役割について解析した。AtNUDX1は大腸菌mutT欠損株における8-oxo-GTPによるmRNAへの転写エラー発生頻度をも抑制した。また、シロイヌナズナnudix1破壊株では、野生株と比較してゲノム中の8-oxo-グアニン量が通常条件下で約1.5倍に、パラコートによる酸化ストレス条件下で約2倍に増加していた。これらのことから、AtNUDX1[8-oxo-(d)GTP pyrophosphatase]は細胞質のヌクレオチドプールを浄化することで、酸化ヌクレオチドの核ゲノムへの取り込みを防いでいることが示された。現在までに、ADP-リボース,NADH加水分解活性を有するAtNUDX2および7の過剰発現により酸化的ストレス耐性能が向上すること、AtNUDX7破壊株は酸化的ストレスに対して感受性を示すことを明らかにした。そこで、細胞質型AtNUDX2,7と酸化ストレスとの関係を詳細に解析した。AtNUDX2過剰発現株ではコントロール株と同様に、パラコート(PQ)処理下でのポリ(ADP-リボース)量が増加していたが、β-NAD^+およびATP量の減少が顕著に抑制されていた。一方、AtNUDX7過剰発現株および破壊株では、通常条件下におけるポリ(ADP-リボース)量がコントロール株と比較してそれぞれ有意に上昇および低下していた。さらに、両株では通常条件およびPQ処理下におけるNADH量がそれぞれ減少および蓄積していた。これらのことから、AtNUDX2は酸化ストレスによるPARの活性化により生じた遊離のADP-リボースの分解によるβ-NAD^+やATPの供給により、AtNUDX7はNADHの代謝を介してPARを活性化することにより、それぞれ酸化ストレス耐性に寄与していることが示唆された。一方、これまでにシロイヌナズナ細胞質型Nudix hydrolaseの中で唯一AtNUDX1は8-oxo-dGTPase活性を示すことが明らかになっている。そこで、AtNUDX1遺伝子破壊株を用いて植物ゲノム中の8-oxo-G量を測定した。その結果、AtNUDX1破壊株におけるゲノム中の8-oxo-G量は通常条件下においても野生株より多く、PQ処理による酸化ストレスにより顕著に増加した。さらに、AtNUDX1は細胞質に局在することが明らかになった。これらのことから、シロイヌナズナにおいてAtNUDX1は、細胞質のヌクレオチドプールから酸化ヌクレオチドを除去することで、酸化的DNA損傷の修復に機能していることが明らかになった。

また、シロイヌナズナnudix1破壊株では、野生株と比較してゲノム中の8-oxo-グアニン量が通常条件下で約1.5倍に、パラコートによる酸化ストレス条件下で約2倍に増加していた。これらのことから、AtNUDX1[8-oxo-(d)GTP pyrophosphatase]は細胞質のヌクレオチドプールを浄化することで、酸化ヌクレオチドの核ゲノムへの取り込みを防いでいることが示された。
光学活性シラシクロペンタン類の合成と不斉合成への応用に関する研究

2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンのジアルコキシ誘導体をTHF溶媒中マグネシウム存在下(E,E)-ジフェニル-1、3-ブタジエンとジアルコキシジクロロシランとのワンポット反応で合成した。得られたシラシクロペンテン類は光学活性なトランス体を多く含んでいた。一方アルキルトリクロロシラン類との反応ではシラシクロペンテンのシス体だけが生成した。これらシラシクロペンテン類の水素還元で相当するシラシクロペンタン類が得られた。ついで2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンのトランス体を単離する目的で、シラシクロペンテンのジアルコキシ誘導体をLDAを用いリチオ化後臭化アルキルによりシス体だけを優先的にアルキル置換反応する条件を検討した。その結果、2-位アルキル置換シラシクロペンテンとアルキル置換されないシラシクロペンテンのトランス体が得られ、両者はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離され、アルキル基としてイソブチル基やs-ブチル基の時トランス体が最も収率良く得られることを見いだした。つぎに単離したセラミ体をジアステレオマ-に変えて光学分割するため、1,1-ジエトキシ-2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンとlーメントールやl-ボルネオールなどの光学活性アルコールとのアルコキシ交換反応を検討し、ラセミ体より相当するジアステレオマ-が得られ、ラセミ体の光学分割への見通しが得られた。また、2,5-ジブロモヘキサンのグリニヤール試薬とメチルジクロロシランの反応を検討し、相当する1,2,5-トリメチルシラシクロペンタンを合成した。さらにアルドール型反応検討のため、1-メチル-1-クロロ-2,5-ジフェニルシラシクロペンテンとシクロヘキサノンとの反応により相当するシリルエノールエーテルも合成した。2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンのジアルコキシ誘導体をTHF溶媒中マグネシウム存在下(E,E)-ジフェニル-1,3-ブタジエンとジアルコキシジクロロシランとのワンポット反応で合成した。これらの得られたシラシクロペンテン類は光学活性なトランス体を多く含んでいることがわかった。さらにこれらのシラシクロペンテン類のパラジウム触媒による水素還元により相当する2,5-ジフェニルシラシクロペンタンのジアルコキシ誘導体を合成した。つぎに合成した2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンのジアルコキシ誘導体をLDAでリチオ化後臭化アルキルと反応させ、フラクションコレクターを用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することにより、相当するシラシクロペンテンの2-アルキル置換体とシラシクロペンテンのトランス体をそれぞれ得ることができた。また(E,E)-ジフェニル-1,3-ブタジエンとアルキルトリクロロシラン類のマグネシウム存在下での反応では相当する1-アルキル-1-クロロ-2,5-ジフェニルシラシクロペンテン類のシス体だけが生成することを見いだした。このシラシクロペンテン類も水素還元により相当するシラシクロペンタン類を生成した。合成した1-アルキル-1-クロロ-2,5-ジフェニルシラシクロペンテン類の中で1-メチル-1-クロロ-2,5-ジフェニルシラシクロペンテンはエチルアミン存在下シクロヘキサノンとの反応により相当するシリルエノールエーテルを生成し、シリルエノールエーテルを利用した有機合成反応への応用が可能なことがわかった。2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンのトランス体を単離する目的で、シラシクロペンテンのジアルコキシ誘導体をLDAを用いリチオ化後臭化アルキルによりシス体だけを優先的にアルキル置換反応する条件を検討した。

その結果、2-位アルキル置換シラシクロペンテンとアルキル置換されないシラシクロペンテンのトランス体が得られ、両者はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離され、置換するアルキル基としてイソブチル基やs-ブチル基の時トランス体が最も収率良く得られることを見いだした。つぎに単離したラセミ体をジアステレオマ-に変えて光学分割するため、1,1-ジエトキシ-2,5-ジフェニルシラシクロペント-3-エンと1ーメントールや1-ボルネオールなどの光学活性アルコールとのアルコキシ交換反応を検討し、ラセミ体より相当するジアステレオマ-が得られ、ラセミ体光学分割の見通しが得られた。また2,5-ジブロモヘキサンのグリニヤール試薬とメチルジクロロシランの反応を検討し、相当する1,2,5-トリメチルシラシクロペンタンを合成した。この反応でジブロモヘキサンのラセミ体からはシラシクロペンタンを生成するかメソ体からは生成しないことがわかつた。さらにアルドール型反応検討のため、1-メチル-1-クロロ-2,5-ジフェニルシラシクロペンテンとシクロヘキサノンとの反応により相当するシリルエノールエーテルを合成し、このシリルエノールエーテルの四塩化チタン触媒下ベンズアルデヒドとの反応も検討している。
上皮成長因子の情報伝達系の細胞内1分子可視化解析

上皮成長因子(EGF)による細胞増殖のための細胞内情報伝達系の働きを、細胞内で1分子計測し、解析することにより、増殖信号の伝達機構を解明することを目的として研究を行った。蛍光標識した情報分子や活性化型情報分子を認識する抗体を、対物レンズ型全反射蛍光顕微鏡を用いた細胞内蛍光1分子イメージング法で検出した。異なった蛍光色素で2種の分子を標識して同時観察することにより、分子の活性化や分子間相互作用を1分子計測した。(1)EGF受容体の自己リン酸化反応の1分子可視化: EGF受容体はEGFの結合によって活性化し自己リン酸化する。EGFを蛍光色素Cy3で、リン酸化した受容体を特異的に認識する抗体(mAb74)のFab'断片を蛍光色素Alexa488でそれぞれ標識した。SLOで細胞膜に穴を開けたA431細胞にCy3-EGFを結合させ、過剰なCy3-EGFを洗い流すとともに、Alexa-Fab'を加えて平衡化させ、ATPを加えてリン酸化反応を開始させた。Cy3とAlexaの輝点の局在を比較することにより、リン酸化部位を1分子検出できた。EGF受容体はEGFの結合以前からクラスターを作っているが、EGFの結合した受容体を含むクラスター内でEGFの結合していない受容体にもリン酸化が進行することが分かった。同時に、活性化受容体の部位数もEGF結合部位数より多くなることが分かった。(2)EGF受容体とSH2蛋白質の相互作用の1分子可視化:自己リン酸化したEGF受容体は多種のSH2蛋白質に認識される。Grb2全長およびShcのSH2ドメインををCy3で蛍光標識・精製し、正常なリン酸化EGF受容体認識能をもつことを確認した。リン酸化反応の検出と同様にSLOで処理した細胞で、蛍光色素Cy5で標識したEGF結合部位でCy3-SH2が結合・解離を繰り返す様子が観察された。Shcの解離速度は0.1/sのオーダーで、in vitroで生化学的に求められた報告値にほぼ一致したが、結合速度が10倍程度速いという結果を得た。細胞膜における受容体の高次構造形成や、蛋白質分子のヒステリシスによる多層的な反応性によるものと考えられる。
細胞内プロテアーゼに応答して薬物を放出可能な新規ＤＤＳキャリアーの開発

本研究では、薬物送達キャリアーの薬効の向上のため、癌細胞内でキャリアーからの薬物放出が促進するシステムの開発を目指した。平成26年度は、癌細胞膜で高活性のプロテアーゼであるγ-セクレターゼの基質となるペプチド(LMDP)をリポソーム膜に組み込むことで、プロテアーゼに応答した内封カルセインの細胞内放出の促進が認められた。平成27年度は、内封薬物としてsiRNAを用いて細胞内放出の検討及びin vivoへの応用のための新規血中滞留性素子の開発を行った。現在、siRNAのデリバリーには、正電荷ポリマーと凝縮させる方法が用いられているが、強固な凝集体のため、細胞質内での放出には不利に働く。そこで、これまでに開発したpH応答性電荷反転ペプチドのSAPSPをsiRNAとの縮合剤に用いたところ、正電荷ポリマーのアルギニンペプチドを凝縮剤とした場合と比較して細胞質のpHにおいてsiRNAの放出が大きく増大し、高い遺伝子発現抑制効果が認められた。これらのシステムをin vivoへ応用するためには、腫瘍環境低pHに応答して正電荷に反転するSAPSPの修飾が有用であるが、さらに血中滞留性を付与することが必要である。そこで、ペプチドの機能性を保持しながら、親水化が可能な新規素子として、低分子の親水性化合物であるTrisを結合した脂質誘導体(TGA)を合成した。TGAを修飾したSAPSPリポソームを担癌マウスに尾静脈内投与した結果、投与1時間後の血中残存率は未修飾のに比べて、約2倍に上昇した。以上より、SAPSPによる細胞質へのsiRNAの効率的な送達及びTGAの修飾による機能性素子を保持しながら血中滞留性の付与が可能であることが示された。これらを、LMDPと組み合わせることで、in vivoにおいても効率的に細胞内への薬物放出が可能となる新規システムの開発に繋がると期待できる。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、薬物送達キャリアーに内封した薬物の効果を向上させるために、細胞内でリポソーム型キャリアーからの薬物放出が促進するがん治療DDSを開発することを目的とした。そのために、がん細胞で高活性なプロテアーゼであるγ-セクレターゼに着目し、その基質となるペプチドLiposomal membrane disturbance peptide(LMDP)をリポソームに組み込むことで、膜構造が乱れ、内封薬物の放出が促進されるのではないかと考えた。平成26年度は、LMDPを組み込んだリポソーム(LMDP-lipo)の構築とin vitroでの薬物放出の評価を行った。γ-セクレターゼ存在下では、LMDP-lipoからの内封カルセインの漏出が促進された。さらに、この漏出の促進はγ-セクレターゼ阻害剤の共存下で抑制されたことから、LMDPがγ-セクレターゼによって切断されたことで内封薬物が放出されることが示唆された。また、培養細胞におけるLMDP-lipoからの内封カルセインの放出プロファイルを共焦点レーザー顕微鏡(CLSM)のTime-lapse撮影により観察した結果、細胞に取り込まれたLMDP-lipoは、時間の経過と共に脂質膜が消失し、内封カルセインが細胞内に速やかに拡散している様子が観察された。以上の結果より、γ-セクレターゼの基質となるペプチドをリポソームに組み込んだLMDP-lipoは、プロテアーゼに応答して内封薬物を速やかに細胞内に放出可能であり、がん細胞内に効率的に薬物を送達するキャリアーとして有用であることが示唆された。

平成26年度は、プロテアーゼに応答して薬物を放出するキャリアーの構築とin vitroでの機能性の評価を行うことを目的とした。γ-セクレターゼの基質となるペプチドLMDPをリポソーム膜へ組み込むための脂質組成を最適化することによって、プロテアーゼに応答して内封薬物の放出が促進可能なLMDP-lipoの構築に成功した。また、培養細胞においても内封薬物が放出されることを示し、Time-lapse撮影により速やかな放出が観察されたことから、LMDP-lipoの有用性が示された。このように、計画通り、LMDP-lipoの構築とin vitroでの細胞内放出の評価まで達成しており、おおむね研究は順調に進展している。27年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度は、LMDP-lipoを全身投与型核酸キャリアーへ応用するために、核酸(siRNA)を封入し、in vitro及びin vivoでの機能性評価を行う。また、これまでに開発した腫瘍環境の低pHに応答して体内動態及び細胞内動態を制御可能であるSAPSPをLMDP-lipo表面に修飾することでLMDPの機能性を保持しながら血中滞留性を付与したキャリアーを構築し、体内動態を評価する。SAPSPの修飾のみでは腫瘍集積性が不十分である場合は、低分子の親水性化合物(Tris等)を表面に修飾することで、2つの機能性ペプチドSAPSP、LMDPの機能性を保持しつつ、血中滞留性が向上するようにキャリアーを改良する。
結合畳み込み型辞書学習によるクロスモーダル信号推定と非接触センシングへの応用

近年,健康や労働条件への関心から,無拘束で人体の状態を計測す非接触型の生体センシング法が数多く提案されている.本研究の目的は,非接触で,接触型のセンシングから得られる信号と同等の詳細な情報を含む信号を得ることである.この目的を達成するために,二つのセンサから得られる信号が,共通の信号源を持つと仮定し,二つのセンサからの信号を構成する辞書を学習する.この辞書を用いて,非接触型センサの信号のみから,接触型センサの信号を推定する.本研究では,実験により提案法の有効性を確認すると共に,推定のための辞書を学習する方法および辞書を用いた信号モデルについて検討を行い,推定精度の向上を図る.近年,健康や労働条件への関心から,無拘束で人体の状態を計測す非接触型の生体センシング法が数多く提案されている.本研究の目的は,非接触で,接触型のセンシングから得られる信号と同等の詳細な情報を含む信号を得ることである.この目的を達成するために,二つのセンサから得られる信号が,共通の信号源を持つと仮定し,二つのセンサからの信号を構成する辞書を学習する.この辞書を用いて,非接触型センサの信号のみから,接触型センサの信号を推定する.本研究では,実験により提案法の有効性を確認すると共に,推定のための辞書を学習する方法および辞書を用いた信号モデルについて検討を行い,推定精度の向上を図る.
日中戦争前後の中国文壇形成と共和国建国後の展開

前年度に引き続き、台湾大学図書館・国家図書館等において1950年代初頭より1960年代まで曽今可を中心に展開された台湾における旧詩詩壇形成の演変を辿るという調査を継続した。愛国を主たる内容とする旧詩により民族意識の高揚が図られるという点は昨年度の報告書に記述した通りであるが、今回の調査では、1950年代の文芸誌編纂という曽の活躍にもかかわらず、曽自身の詩業は1948年に自費出版という形で上梓された『乱世吟草』に集大成されたという見方を強めた。上記については未見資料を補充した上で速やかに論文に取りまとめることとしたい。また曽が1964年以降台南の鯤南詩苑月刊社の社長を兼務し、『鯤南詩苑』を通じて台湾中南部に起こった旧詩の流れが台北のそれと呼応しつつ発展したという展望を得たことから、今後の研究についての方向性を見出すことができた。さらに上海図書館における資料調査を実施し、上記詩壇形成の流れと日中戦争中に大陸で行われた旧詩の活動とを関連づける手掛かりの有無を調査した。すなわち『詩経』『衛星』『越風』『国命旬刊』『詞学季刊』『民族詩壇』等1930年代から40年代にかけて各地で刊行された詩詞に関わる同人誌に可能な限り網羅的に当たるという方法を取ったのだが、これらはいずれも地元の愛好者による単独の活動であるに止まり、相互に連携を取りつつ有機的に結びつくという運動を形成しているとは認められなかった。しかしながらこれらの雑誌には愛国詩が多数収録されていることから、旧詩というスタイルが抗日戦争と結びつき、民族の自尊心を歌い上げる内容を伴うという現象は、比較的普遍性をもった現象であるという心証を強くする結果になった。平成16年度は、2度に亘る中国現地踏査を通して、北京大学図書館・国家図書館・上海図書館等に蔵せられる資料を調査した。その成果として、まず学術論文一編を作成した。以下その要旨を述べる。1932年の第一次上海事変を巡る作家の動向を、主に沈従文と上海の地方紙『時報』に連載された新聞小説「儒夫」を中心として分析した。上海では、上海事変勃発以来未曾有の戦争報道ブームが発生し、新聞・雑誌等が続々と出版されて戦争を記述するということが熱心に行われた。また上海事変を取り扱った文学作品も数多く生産され、市民に好んで消費されるという一種の社会現象も認められるようになった。各新聞社は戦場記者を前線に送り込み、ルポルタージュを掲載したことから、報告文学というジャンルが興隆した。しかし沈の新聞小説には、戦争を題材としながら戦闘地域の模様が詳細に描かれない、上海事変を正面から取り上げることがないという特徴が認められる。当時沈は青島に居住し、上海の新聞に青島で完成した原稿を郵送していたと考えられる。このため、上海在住の作家と異なり、日々もたらされる新聞報道を素早く小説に取り入れ、戦況の変化に呼応して随意にストーリーを変更するという作成の過程を経ることがなかった。また第二章以下は、同じく上海刊行の『申報月刊』、及び神州国光社という上海の抗日世論を支えた出版社の『微音月刊』という雑誌に掲載された沈の戦争小説に論及し、所謂京派作家の一人である沈の、上海との距離を考察した。上記論文以外では、1930年代前半、主に上海を拠点として『新時代月刊』等を刊行した曽今可と彼のもとに集合した作家集団に関する資料収集、及び1930年代後半より40年代にかけて彼等が移転した武漢並びに重慶・昆明等内陸都市の資料収集にも着手し、収穫を得た。これらについては、平成17年度中に論文にまとめ、公刊する予定である。如上の研究課題に従い、平成17年度前半は上海在住の編集者・作家である曽今可が中心となって1930年代に展開した、所謂「詞的解放運動」という論争を当時の新聞・雑誌所載の記事よりトレースするという作業に従事した。8月には上海図書館において資料収集を行い、『流露』『橄欖』等という月刊誌と、『中央日報』副刊や『申報』等に掲載された論説文を照合することにより、上記論争の争点を整理し、同時にこの論争を中国現代文学史上に如何に位置づけるかという点について考察した。研究成果は、平成18年度前半に公刊する予定である。問題の所在は、その創作活動の最初期(1930年前後)にはロマンチックな恋愛を歌い上げた小説を盛んに発表していた曽という作家が、上海事変等を経験することにより短期間のうちに極端に右傾化し、民族主義を掲げて蒋介石政権を扶翼する論陣を張るようになる一方、文芸活動においては「詞的解放運動」見られるように古典回帰・伝統回帰という傾向を帯びる点にある。民族主義に内在するロマンチシズム、もしくは民族主義とロマンチシズムの融合という現象を、曽の場合彼個人の創作活動に止まらず、雑誌の編集を通して論壇を形成することにより実践したという特徴がある。さて曽は、1946年より台湾に渡り、『建国月刊』『正気月刊』等を創刊して時事問題を論じたが、一方で『台湾詩壇』『台湾詩選』という詩集を編集することにより戦後台湾における詩壇形成の一翼を担った。曽における詩集の編纂は、『蒋主席六旬華誕介寿詩集』というアンソロジーに端的に表れるように従来彼が唱道してきた韻文という民族固有の形式による表現の探究にその動機があることは明らかである。

その点において、曽の思想は戦前より一貫しているとも言える。そこで3月台湾に赴いて『台湾詩壇』等の資料を収集した。現在、台湾における詩壇形成を民族主義という思想と有機的に関連づける作業を継続中である。前年度に引き続き、台湾大学図書館・国家図書館等において1950年代初頭より1960年代まで曽今可を中心に展開された台湾における旧詩詩壇形成の演変を辿るという調査を継続した。愛国を主たる内容とする旧詩により民族意識の高揚が図られるという点は昨年度の報告書に記述した通りであるが、今回の調査では、1950年代の文芸誌編纂という曽の活躍にもかかわらず、曽自身の詩業は1948年に自費出版という形で上梓された『乱世吟草』に集大成されたという見方を強めた。上記については未見資料を補充した上で速やかに論文に取りまとめることとしたい。また曽が1964年以降台南の鯤南詩苑月刊社の社長を兼務し、『鯤南詩苑』を通じて台湾中南部に起こった旧詩の流れが台北のそれと呼応しつつ発展したという展望を得たことから、今後の研究についての方向性を見出すことができた。さらに上海図書館における資料調査を実施し、上記詩壇形成の流れと日中戦争中に大陸で行われた旧詩の活動とを関連づける手掛かりの有無を調査した。すなわち『詩経』『衛星』『越風』『国命旬刊』『詞学季刊』『民族詩壇』等1930年代から40年代にかけて各地で刊行された詩詞に関わる同人誌に可能な限り網羅的に当たるという方法を取ったのだが、これらはいずれも地元の愛好者による単独の活動であるに止まり、相互に連携を取りつつ有機的に結びつくという運動を形成しているとは認められなかった。しかしながらこれらの雑誌には愛国詩が多数収録されていることから、旧詩というスタイルが抗日戦争と結びつき、民族の自尊心を歌い上げる内容を伴うという現象は、比較的普遍性をもった現象であるという心証を強くする結果になった。
ヒトウイルス受容体を介した血液脳関門突破機構に基づくエクソソームの脳細胞標的化

近年開発が進む高分子中枢薬の、脳への薬物送達を実現するためには、脳毛細血管内皮細胞を実体とする血液脳関門(Blood-Brain Barrier, BBB)の透過技術に加え、神経細胞やグリア細胞への輸送標的化の基盤技術開発が重要である。本研究は、エクソソーム受容体を介するBBBエクソソーム突破機構をヒトに特化して解明し、その知見を基に、BBB透過・脳細胞への輸送標的化機能を備えた人工エクソソームの創製を目指す。
二中心多重項系の光磁性とダイナミクス

光によって物質のもつ磁性を変化させ、制御する試みは新しい物質科学としての展開だけでなく光メモリー残量の開発など光でスイッチする機能分子設計のためにも注目を集めている。スピンが二中心以上で存在し相互作用した常磁性種の光励起状態は多彩な性質を示すことが期待され、光で磁気的性質が変化する新しい物質群といえる。しかし、その光ダイナミクスは未解明で制御には程遠い。本研究では二中心のスピンを持つ多重項光励起状態のダイナミクスをその電子状態・スピン状態・スピン間相互作用の観点から明らかにすることを目的とした。2つのクロモフォアをもつ分子連結系における二中心多重項系のスピン状態とそのダイナミクスを時間分解ESR法、パルスESR法を中心に、明らかにした。ビフェニルで架橋した銅(II)ポルフィリンーフリーベースポルフィリンにおいては光励起によって中間的な大きさで相互作用する二中心の三重項・二重項系をなす。この二中心のスピン系ではスピン多重度が磁場と分子の角度によって二重項から四重項まで変化することをパルスニューテーション測定によって明らかにした。すなわち、強い相互作用の極限と弱い相互作用の極限の中間では、スピン多重度を一定のものと定義できるわけではなく、分子配向に依存して徐々に変化するものであることを実験的に証明した。また、ビフェニルやp-フェニルで架橋した銅(II)ポルフィリンホモダイマーとバナジル(VO)ポルフィリンダイマーの基底状態ESR測定を行い、二中心の離れたスピン間の相互作用大きさをもとめた。その結果、銅(II)とバナジルで、中心金属の占めるd軌道が異なるものの、二中心の交換相互作用の大きさはほぼ等しいことを明らかにした。中心金属イオンと隣接π電子系との相互作用を対応する単量体の励起寿命を評価したところ、二中心の交換相互作用との相関がみられ、これまでわれわれが提唱してきたthrough-bond相互作用の機構で説明されることがわかった。基底状態で不対電子を1つもつ銅(II)ポルフィリンと反磁性のフリーベースポルフィリンをフェナントレンを架橋子として連結したダイマーの最低励起電子状態は、銅ポルフィリンが基底2重項でフリーベースポルフィリン部が励起三重項からなり、系全体としては励起三重項と2重項の相互作用した励起状態を形成する。この励起状態の時間分解ESRスペクトルは単量体のフリーベースポルフィリン三重項の1.5-2倍のスペクトル幅をもち、ダイマーにおいて励起三重項と2重項との相互作用していることを示す。この相互作用の大きさは系が4重項を形成するほど大きくなく、また三重項と2重項の積で表せるほど小さくもない。観測されたスペクトル幅を再現するようなスピン相互作用の大きさでは分子と磁場との配向によって基底波動関数の混ざり合いの度合いが大きく異なることがシミュレーションから予想される。パルスESR法によるニューテーション周波数をいくつかの磁場で測定したところ、確かにスピン多重度はスペクトルの全領域では一定でなく、様々であることがわかった。

すなわち、中間的相互作用の場合には分子と磁場の配向によって異なる磁性をもっていることを示唆している。光によって物質のもつ磁性を変化させ、制御する試みは新しい物質科学としての展開だけでなく光メモリー残量の開発など光でスイッチする機能分子設計のためにも注目を集めている。スピンが二中心以上で存在し相互作用した常磁性種の光励起状態は多彩な性質を示すことが期待され、光で磁気的性質が変化する新しい物質群といえる。しかし、その光ダイナミクスは未解明で制御には程遠い。本研究では二中心のスピンを持つ多重項光励起状態のダイナミクスをその電子状態・スピン状態・スピン間相互作用の観点から明らかにすることを目的とした。特に2つのクロモフォアをもつ分子連結系における二中心多重項系のスピン状態とそのダイナミクスを時間分解ESR法、パルスESR法を中心に、明らかにした。ビフェニルで架橋した銅(II)ポルフィリンーフリーベースポルフィリンにおいては光励起によって中間的な大きさで相互作用する二中心の三重項-二重項系をなす。この二中心のスピン系ではスピン多重度が磁場と分子の角度によって二重項から四重項まで変化することが、パルスニューテーション測定によって明らかになった。すなわち、強い相互作用の極限と弱い相互作用の極限の中間では、スピン多重度を一定のものと定義できるわけではなく、分子配向に依存してだんだんに変化するものであることが実験的に証明された。また、ビフェニルやp-フェニルで架橋した銅(II)ポルフィリンホモダイマーとバナジル(VO)ポルフィリンダイマーの基底状態ESR測定を行い、二中心の離れたスピン間の相互作用大きさをもとめ、そのメカニズムを考察した。その結果、銅(II)とバナジルで、中心金属の占めるd軌道が異なるものの、二中心の交換相互作用の大きさはほぼ等しいことが明らかとなった。中心金属イオンと隣接π電子系との相互作用を対応する単量体の励起寿命から評価したところ、二中心の交換相互作用との相関がみられ、これまでわれわれが提唱してきたthrough-bond相互作用の機構で説明されることがわかった。
耐量子計算機暗号の多項式数理

耐量子計算機暗号の有力候補の一つである多変数多項式暗号の安全性は,多変数多項式の求解問題(MQ問題)の困難性を根拠にしており,その安全性評価の研究は,これまでMQ問題を直接計算するグレブナ基底攻撃などの攻撃手法に主眼が置かれていた。近年,多項式写像を線形変換と非線形変換の合成の形に分解する研究が発表され始めている。本研究課題は,多変数多項式暗号の安全性評価を目的として,上記の既存結果の流れを汲む新たな攻撃手法として,MQ問題を直接計算するのではなく,多項式自己同型写像の逆写像を計算する攻撃としてTame分解アルゴリズムを考察し,多変数多項式暗号の新たな安全性評価指標の確立を目指している。2018年度は,有限次Galois拡大K/k(拡大次数m)に対し,K上のn変数多項式同型を,k上のmn変数多項式同型に変形することで,与えられたK上のtame automorphismに対し,K上のアフィン自己同型と基本自己同型の合成の形に分解する数学計算問題であるTame automorphism Decomposition Problem(TDP)を,k上のTDPに変換可能であることを証明した。上記の系として,一般の有限体KにおけるTDPが,その素体上のTDPに変換可能であることを明らかにした。本結果については,国内研究集会で発表を行うとともに,海外学術論文誌に投稿するために論文を準備中である。また,有限体上の順部分群の生成元について考察を行い,標数0の場合に成立するDerksenの定理は,標数2の素体の場合には成立しないことを証明した。本結果については,国内研究集会で発表を行うとともに,海外学術論文誌(Beitrage zur Algebra und Geometrie / Contributions to Algebra and Geometry)に投稿し,採録された。耐量子計算機暗号の有力候補の一つである多変数多項式暗号の安全性は、多変数多項式の求解問題(MQ問題)の困難性を根拠にしており、その安全性評価の研究は、これまでMQ問題を直接計算する攻撃手法(グレブナ基底攻撃、MinRank攻撃など)に主眼が置かれていた。近年、多項式写像を線形変換と非線形変換の合成の形に分解する研究が発表され始めている。本研究課題では、多変数多項式暗号の安全性評価を目的として、上記の既存結果の流れを汲む新たな攻撃手法として、MQ問題を直接計算するのではなく、多項式自己同型写像の逆写像を計算する攻撃としてTame分解アルゴリズムを考察し、多変数多項式暗号の新たな安全性評価指標の確立を目指している。2016年度は、多変数多項式暗号の構成要素である有限体上のtame automorphismの置換としての性質を考察し、tame automorphismの置換としての偶奇性を求める一般公式を導出、国内研究集会で発表を行うとともに、海外学術論文誌(Acta Mathematica Vietnamica)に投稿し,採録が決定した。この結果、標数2の任意の有限体に対し、アフィン自己同型写像は常に偶置換であることがわかり、安全性向上のためにはアフィン自己同型写像とは限らない一般のtame automorphismを用いることが望ましい、との結論を得た。また、一般変数の多項式同型写像に対するTame分解問題に取り組むための足掛かりとして、有限体上のAnick automorphismなどの少変数の多項式同型写像に対し、置換として等しい多項式自己同型写像のTame分解を具体的に求めた。本結果についても、国内研究集会で発表を行うとともに、海外学術論文誌に投稿した。2016年度は、本研究テーマに関して、国内研究集会で2件の発表を行った。また、これらの成果を海外学術論文誌に投稿し,うち1件については採録が決定した。これらの研究成果は当初の計画通りであるため,おおむね順調に進展していると考える。耐量子計算機暗号の有力候補の一つである多変数多項式暗号の安全性は,多変数多項式の求解問題(MQ問題)の困難性を根拠にしており,その安全性評価の研究は,これまでMQ問題を直接計算する攻撃手法(グレブナ基底攻撃,MinRank攻撃など)に主眼が置かれていた。2017年度は,座標の各成分にp乗Frobenius写像を施す多項式写像を考察し,上記多項式写像の置換としての偶奇性を求める一般公式を導出した。また,tame automorphismに対し,上記多項式写像を合成することによる多変数多項式暗号の安全性強化手法が知られているが,上記の安全性強化手法に対する安全性を再考し,暗号学的に妥当と考えられる条件下において,上記手法の安全性が実際に強化されるための必要条件を導いた。これらの結果は,国内研究集会で発表を行うとともに,海外学術論文誌に投稿するために論文を準備中である。また,一般変数の多項式同型写像に対するTame分解問題に取り組むための足掛かりとして,有限体上のNagata automorphismに対し,置換として等しい多項式自己同型写像のTame分解を具体的に求めた。本結果については,海外学術論文誌(Journal of Mathematics Research)に投稿し,採録された。さらに,有限体上の順部分群の生成元について考察を行い,標数0の場合に成立するDerksenの定理は,標数2の素体の場合には成立しないことを証明した。この結果については海外学術論文誌に投稿した。

2017年度は,本研究テーマに関して,海外学術論文誌に1件の論文を投稿し,採録された。また,上記とは異なる研究成果を国内研究集会で発表し,海外学術論文誌に投稿するために論文を準備中である。さらに,前述とは異なる研究結果も得られ,海外学術論文誌に投稿した。これらの研究成果は当初の計画通りであるため,おおむね順調に進展していると考える。耐量子計算機暗号の有力候補の一つである多変数多項式暗号の安全性は,多変数多項式の求解問題(MQ問題)の困難性を根拠にしており,その安全性評価の研究は,これまでMQ問題を直接計算するグレブナ基底攻撃などの攻撃手法に主眼が置かれていた。近年,多項式写像を線形変換と非線形変換の合成の形に分解する研究が発表され始めている。本研究課題は,多変数多項式暗号の安全性評価を目的として,上記の既存結果の流れを汲む新たな攻撃手法として,MQ問題を直接計算するのではなく,多項式自己同型写像の逆写像を計算する攻撃としてTame分解アルゴリズムを考察し,多変数多項式暗号の新たな安全性評価指標の確立を目指している。2018年度は,有限次Galois拡大K/k(拡大次数m)に対し,K上のn変数多項式同型を,k上のmn変数多項式同型に変形することで,与えられたK上のtame automorphismに対し,K上のアフィン自己同型と基本自己同型の合成の形に分解する数学計算問題であるTame automorphism Decomposition Problem(TDP)を,k上のTDPに変換可能であることを証明した。上記の系として,一般の有限体KにおけるTDPが,その素体上のTDPに変換可能であることを明らかにした。本結果については,国内研究集会で発表を行うとともに,海外学術論文誌に投稿するために論文を準備中である。また,有限体上の順部分群の生成元について考察を行い,標数0の場合に成立するDerksenの定理は,標数2の素体の場合には成立しないことを証明した。本結果については,国内研究集会で発表を行うとともに,海外学術論文誌(Beitrage zur Algebra und Geometrie / Contributions to Algebra and Geometry)に投稿し,採録された。今後は、有限体上のtame automorphismの置換としての偶奇性を求める一般公式を用いて、有限体上の順部分群の生成元について考察する。また、Anick automorphism以外の少変数の多項式同型写像に対し、置換として等しい多項式自己同型写像のTame分解を具体的に求め、一般変数の多項式同型写像に対するTame分解問題に取り組むための足掛かりとする。今後は,平成29年度に得られた安全性強化手法に対する安全性再考の結果において,暗号学的に妥当と考えられる仮定の成立条件について考察を行うとともに,一般のTame分解問題の計算量的困難性に関する考察を行う。