hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
イネ病害抵抗性におけるサリチル酸の合成・蓄積を制御する分子機構の解明

イネにおいて、病害抵抗性の誘導にサリチル酸(SA)経路が関与していることは強く示唆されているが、その機能に関する知見は乏しい。我々はこれまでの変異体の解析から、イネにおける一連の防御応答(壊死斑の形成や防御遺伝子群の発現)が、SAの蓄積に依存している可能性を見出した。そこで、これまでに特定した過剰にSAの蓄積を誘導するイネ変異体ならびにフェニルプロパノイドの生合成関連遺伝子を制御する転写因子に着目し、イネにおけるSA合成に関わる酵素候補遺伝子の特定を試みた。また、シロイヌナズナで防御応答時のSA合成に必須なイソコリスミ酸シンターゼ1遺伝子のイネ相同遺伝子について機能解析を進めた。これまでの解析から、イネのospti1a変異体では播種後6週前後から、サリチル酸(SA)の過剰な蓄積が始まることが明らかとなっている。そこで、野生型(WT)とospti1a変異体の播種後6週目の葉から抽出した全RNAを用いてマイクロアレイ解析を行い、WTに比べospti1a変異体で強く誘導される遺伝子を2,975個同定した。この遺伝子群の中から、SAの生合成に関与する遺伝子を絞り込むため、ospti1a変異体の遺伝背景にも関わらず、SAの蓄積に変化が見られる2種類の形質転換イネを用いて、同様にマイクロアレイ解析を行った。これらの形質転換イネでは、ospti1a変異体で強く誘導される2,975個の遺伝子うち、2,299個(77%)で影響を受けることが明らかになった。さらに、フェニルプロパノイド合成酵素遺伝子を特異的に制御する転写因子を、一過的に発現させた形質転換イネを用いたマイクロアレイ解析を行い、SA合成に関わる遺伝子を絞り込む準備を進めた。イネのOsICSがシロイヌナズナのAtICS1と同等のICS酵素活性を有しているか確かめるため、シロイヌナズナのsid2変異体にOsICSを導入した(sid2-OsICS)。sid2-OsICSの細菌病に対する抵抗性を調べたところ、OsICSによるsid2変異体の相補は見られなかった。OsICSはICS酵素として必要なドメインは完全に保存されている。そのため、OsICSがsid2変異体を相補しない理由が、OsICSの酵素活性そのものではなく、ICSタンパク質の安定性あるいは細胞内局在の影響も考えられた。そこでこれらの可能性を調べるため、タグを付与したOsICSのコンストラクションを行った。イネのサリチル酸(SA)合成に関与する遺伝子を同定するため、フェニルプロパノイド合成酵素遺伝子の発現を制御するMYB転写因子の一過的過剰発現体を用いて、マイクロアレイ解析を行った。さらに、これまでに同定したospti1a変異体でSAの過剰な蓄積に合わせて強く誘導される、約2,300個の遺伝子群と発現パターンを比較し絞込を進めた。イネにおけるSAの合成は、イソコリスミ酸ではなくフェニルアラニンを経由する経路が主要な役割を果たしていると推測される。しかしながら、イネにおいてはフェニルアラニンを経由するSA合成経路において、PAL酵素の下流で働くBA2H酵素はまだ同定されていない。阻害剤を用いた解析から、イネのBA2Hはp450であることが示唆されていることから、絞り込んだ遺伝子のうちp450遺伝子に着目し、発現パターンを詳細に解析することにより、イネBA2Hの候補として3つの遺伝子を見出した。シロイヌナズナのsid2変異体に、イネのOsICS遺伝子を導入し、細菌病に対する抵抗性を調べたところ、OsICSによるsid2変異体の相補は見られなかった。OsICSではICS酵素として必要なドメインは完全に保存されている。そこで、OsICSがsid2変異体を相補しない理由を調べるため、ICS活性を有するシロイヌナズナのAtICS1と、活性を有さないOsICSでキメラタンパク質を作成し、機能解析を行うための準備を行った。また、イネ変異体系統群から複数のOsICSにアミノ酸置換が起こった変異系統が見出されたことから、植物体の育成を進めた。過剰にサリチル酸(SA)の合成・蓄積が誘導されるospti1a変異体に加え、イネにおけるフェニルプロパノイド合成酵素遺伝子を特異的に制御する転写因子の、一過的過剰発現体を利用したマイクロアレイ解析から、SA合成に関与する酵素候補遺伝子を9つ見出した。これらの酵素遺伝子は、病害抵抗性が誘導される際に発現が特異的に誘導され、局所的なSAの合成に関与することが期待される。そこで、恒常的にSAの蓄積が高く、抵抗性応答が誘導されるospti1a変異体を用いて、これらの遺伝子のうちBA2H候補遺伝子等について、発現を抑制する形質転換体を作成した。T1世代種子を採取次第、ospti1a変異体におけるSAの蓄積ならびに抵抗性反応に対する影響を解析することとした。イネのOsICSは、シロイヌナズナのatsid2変異体を相補できない。タンパク質の発現解析から、相補できない理由が、シロイヌナズナの細胞内でOsICSタンパク質が安定的に存在できないことが示唆された。そこで、シロイヌナズナのAtICS1と、OsICSでシグナルペプチドを入れ替えたキメラICSタンパク質を作成し、atsid2変異体の相補試験を行った。AtICS1のシグナルペプチドを結合したOsICSはタンパク質の蓄積が観察されたにも関わらず、病原細菌感染試験ならびにPR遺伝子の発現解析において、atsid2変異体を相補しないことが明らかとなった。

すなわち、OsICSはタンパク質の安定性ではなく、ICS1活性を有していない(あるいは非常に小さい)可能性が高いことが明らかとなった。イネ変異体系統群からOsICSに変異を生じた系統を33系統選抜し、そのうち、12系統において、アミノ酸置換が起こった変異を見出した。現在、これらの変異系統について圃場で展開しており、ホモ個体の選抜ならびに戻し交配により試験材料の準備を進めている。イネにおいて、病害抵抗性の誘導にサリチル酸(SA)経路が関与していることは強く示唆されているが、その機能に関する知見は乏しい。我々はこれまでの変異体の解析から、イネにおける一連の防御応答(壊死斑の形成や防御遺伝子群の発現)が、SAの蓄積に依存している可能性を見出した。そこで、これまでに特定した過剰にSAの蓄積を誘導するイネ変異体ならびにフェニルプロパノイドの生合成関連遺伝子を制御する転写因子に着目し、イネにおけるSA合成に関わる酵素候補遺伝子の特定を試みた。また、シロイヌナズナで防御応答時のSA合成に必須なイソコリスミ酸シンターゼ1遺伝子のイネ相同遺伝子について機能解析を進めた。イネにおけるSAの生合成に関与する遺伝子を絞り込むため、MYB転写因子の一過的過剰発現体を利用したマイクロアレイ解析を完了し、PAL酵素の下流でSA合成に関与するBA2H酵素の候補として、3つの遺伝子の同定に成功した。これらの遺伝子がイネにおいてSA合成に関与しているか確認する予定である。さらに、OsICSは機能ドメインが保存されているにも関わらず、ICS活性を有していない理由を明らかにするため、キメラタンパク質を作成し、形質転換体の作成を進めた。また、イネ変異体系統群からOsICSにアミノ酸置換が起こった変異系統を複数見出した。これらの形質転換体及び変異系統の解析を進めることにより、イネにおいてICS経路が効率よく利用されない理由について、一定の知見が得られることが期待される。植物分子遺伝学イネのBA2H候補として同定したp450遺伝子について、イネの病害抵抗性に関与するかについて解析するため、過剰発現体の作成ならびにノックアウト変異体の探索を始める。シグナルペプチドを入れ替えたキメラICSタンパク質を、イネ及びシロイヌナズナに導入し機能解析を行う。さらに、イネ変異体系統群から複数のOsICSにアミノ酸置換が起こった変異系統が見出されたことから、これらのイネの機能解析を行うとともに、さらにICSのノックアウト変異体の探索を進め、Loss-of-functionについて解析を行う。イネにおけるSAの生合成に関与する遺伝子を絞り込むため、ospti1a変異体に加え、ospti1a変異体の遺伝背景にも関わらず、SAの蓄積に変化が見られる2種類の形質転換イネを用いたマイクロアレイ解析を完了し、比較解析を行った。さらに、フェニルプロパノイド合成酵素遺伝子を特異的に制御する転写因子を、一過的に発現させた形質転換イネを用いたマイクロアレイ解析も完了した。これらのデータについて比較解析を行うことにより、SAの生合成に関与するイネの候補遺伝子を絞り込むことが出来ると期待される。さらに、OsICSがシロイヌナズナのsid2変異体を相補できないことが明らかとなった。
日本・ドイツにおける米軍基地を抱える地域の比較社会学

本研究は、「日本・ドイツにおける米軍基地を抱える地域の比較社会学」と題し、戦後日独における米軍占領を受けた周辺地域における社会構造と、それに対する地域の人々の歴史について掘り起こし検討してきた。平成25年度は、学会報告と論文発表を中心に行いつつ、博士論文執筆のための資料の追加収集を、沖縄県立図書館および沖縄県公文書館、そして国立国会図書館を中心に行ってきた。また、2本の論文を発表し(以下研究業績参照)、国際学会において発表を行った。とりわけ平成25年6月に行われたXVIII ISA World Congress of Sociology Pre-event Dialogue With Global Sociologistsにおいては、世界社会学会に関わる国内外の一流の研究者にコメントおよびフィードバックを頂いた。これは今後の研究にとって大きな機会となった。3年にわたる研究で痛感したことは、米軍基地と世界構造をめぐる研究には、世界的な研究者ネットワーク形成が、その多岐にわたる理解に必須であるということである。ドイツで培った研究ネットワークを生かしつつ、今度は米国や東アジアの研究者ともネットワーク形成を進め、米軍基地と地域の比較研究を継続していく。特に、占領と統治形態の比較研究は、資料のデジタル化とアーカイヴ化が世界的に進んでいることから、これまでよりも一層緻密な研究領域として確立できると思われる。これらのことを念頭に、これからの研究を継続していきたい。(抄録なし)第一に、日独における米軍基地に関する先行研究を収集した。特に、1960年代から現在にかけての沖縄に関する文献・資料を、沖縄県立図書館、公文書館、琉球大学図書館において集中的に集めた。沖縄本島北部における、米軍基地建設に反対する運動は、1950年代後半の日本本土反基地運動後、米軍施政権下にあった沖縄本島北部へと移設された。それ以来、沖縄本島北部において組織されることがなかった米軍に対する住民運動は、1969年佐藤・ニクソン声明により本土「復帰」が規定コース化される中、沖縄県内においてかつて無いほどの民衆運動が盛り上がることになる。これはベトナム戦争反戦運動のインターナショナルな動きとも合流し、日本本土においても「沖縄問題」が無視できなくなり、様々な連帯が一時的にではあるが築かれたことが明らかになった。この同時代的連帯は、北部地域においても例外ではなかった。この点が先行研究では顧みてこられなかった同時代的な影響であり、意義がある。第二に、ドイツの米軍基地と地域の歴史についてプレ調査を行い、以下の点が明らかになった。ベトナム反戦運動のインターナショナルな動きは、当時米軍駐留基地が集中していたドイツ南西部においても例外ではなかった。アメリカの公民権運動は、ドイツの学生運動や環境運動、沖縄の復帰運動、日本本土の反戦運動とも連帯し、同時代的な運動を作り出していった。これらのトランス・アトランティックかつトランス・コンチネンタルな動きが、ベトナム戦争後の米軍再編の動き、およびそれに対抗する運動の編制を見る上で非常に重要であるが、そのような比較研究は、管見の限りまだない。平成23年6月には国際学会であるAsian Studies Conference Japanにおいて、研究成果報告した。9月には、日本社会学会において、沖縄における資料調査とフィールドワークの経過報告を行った。さらに平成24年度のドイツにおけるフィールドワークのための予備調査を、8月14日から9月13日までハインリッヒ・ハイネ・デュッセルドルフ大学を拠点にして行った。また、平成24年2月16日から3月10日には、東村高江の座り込み現場にてフィールドワークを行った。平成24年度8月から10月、12月から3月に分けて、デュッセルドルフ大学哲学部現代日本学会において研究員として在籍し、平成23年度からの研究を継続して行った。具体的にはデュッセルドルフ大学図書館、トリアー市立図書館において、戦後ドイツ占領に関する史料、とりわけ米・仏占領地域における占領にかんする文献と、1950年代の新聞史料を渉猟した。また、ラインラント・プファルツ州ビンスフェルドの住民運動団体BIEGASに赴き、引き続き史料調査を行った。1949年に米英仏の西側統治諸州に連邦共和国臨時政府が誕生してから1955年に主権を獲得するまで、臨時政府内ではドイツの再軍備に関するフランスの大きな反対があった。さらにはザール問題として独仏間での領土問題も平行して存在した。そのような中、1951年にフランス軍占領地であったシュパングダーレムに空軍基地建設が開始され、1953年には米空軍が駐留を開始する。これら西ドイツの地域は国境地域Grenzregionと呼ばれる、フランス・ドイツ・ベルギー・ルクセンブルグの境界に位置しており、後に多くの原子力発電所が建設されることになる地域であった。冷戦後、フランクフルト空軍基地が閉鎖されるに伴い、同じくラインラント・プファルツ州にあるヨーロッパ最大の米ラムシュタイン空軍基地とシュパングダーレム基地に基地機能が移転されることになり、基地拡張の計画が持ち上がる。これに対し隣接地域のビンスフェルドでは経済的利益から受け入れを表明する住民運動が生起する一方、それに反対する運動も生起した。この建設反対運動は、同地域で戦後継続的に行われてきた反核運動とも結びつくことで、ドイツ全土のネットワークを獲得しつつ運動を形成したが、建設計画は2009年をもって完了する。これらの再編の動きは、東アジアとは異なる枠組みで展開しつつも、この比較研究は管見の限りまだなく、先駆的研究であると言える。平成24年7月・10月・11月には平成23年度の成果を学会で発表し、平成25年3月には論文として発表した。これらの複合的成果を平成25年度に学会発表と論文として形にしていく。

本研究は、「日本・ドイツにおける米軍基地を抱える地域の比較社会学」と題し、戦後日独における米軍占領を受けた周辺地域における社会構造と、それに対する地域の人々の歴史について掘り起こし検討してきた。平成25年度は、学会報告と論文発表を中心に行いつつ、博士論文執筆のための資料の追加収集を、沖縄県立図書館および沖縄県公文書館、そして国立国会図書館を中心に行ってきた。また、2本の論文を発表し(以下研究業績参照)、国際学会において発表を行った。とりわけ平成25年6月に行われたXVIII ISA World Congress of Sociology Pre-event Dialogue With Global Sociologistsにおいては、世界社会学会に関わる国内外の一流の研究者にコメントおよびフィードバックを頂いた。これは今後の研究にとって大きな機会となった。3年にわたる研究で痛感したことは、米軍基地と世界構造をめぐる研究には、世界的な研究者ネットワーク形成が、その多岐にわたる理解に必須であるということである。ドイツで培った研究ネットワークを生かしつつ、今度は米国や東アジアの研究者ともネットワーク形成を進め、米軍基地と地域の比較研究を継続していく。特に、占領と統治形態の比較研究は、資料のデジタル化とアーカイヴ化が世界的に進んでいることから、これまでよりも一層緻密な研究領域として確立できると思われる。これらのことを念頭に、これからの研究を継続していきたい。平成23年度は、研究計画書に基づき、若干の変更はありつつも当初の予定通り、沖縄での資料収集とフィールドワーク、ドイツでの予備調査、国際・国内学会での発表を行うことができた。平成24年度は、研究計画書に基づき、当初の予定通り、ドイツでの資料収集とフィールドワークと調査、国際・国内学会での発表、海外研究者とのネットワーク構築を行うことができた。ドイツ関連の追加の調査が必要になる可能性が今後あるが、再渡航の必要性は低い。平成24年度は研究計画に基づき、平成24年8月から平成25年3月を目処に、ドイツ・ハインリッヒハイネ・デュッセルドルフ大学において、文献調査とフィールドワークを行う。10月から11月にかけては帰国し、学会発表および論文提出に全力を尽くす。平成25年度においても、研究計画に基づき、4-8月に資料とデータ整理を行い、9月より研究論文の執筆を開始し、年度内の完成を目指す。平成25年度は研究計画に基づき、4-8月に資料とデータ整理を行い、9月より博士論文プロポーザル執筆を開始し、年度内の完成を目指す。(抄録なし)
非局所演算子を用いたゲージ/重力対応の研究

M理論の構成要素の一つに、M5ブレーンという5+1次元の物体があり、低エネルギーでそれを記述する理論は、超対称性の自由度の数から、6次元N=(2,0)理論と呼ばれている。この理論には1+1次元の物体が存在する。この理論はラグランジアンも分かってないため物理量を直接計算するのは困難であるが、この理論を次元縮小することで様々な超対称ゲージ理論が得られると考えられているので、重要な理論である。ここで、6次元時空X_5xS^1上のN=(2,0)理論と、5次元時空X_5上の超Yang-Mills理論が、等価であるという予想がある。その予想を確かめるために、6次元時空X_4xS^1xS^1上のN=(2,0)理論を考える。そして1+1次元的物体が、X_4の中の時間方向と一方のS^1方向に伸びていて、そのS^1方向に運動量を持っている場合を考える。上述した予想によると、この物体は、そのS^1を含まない5次元時空上の超Yang-Mills理論においては、インスタントン数を持ったW-ボゾンと呼ばれる粒子に見えると考えられている。一方で、そのS^1を含む5次元時空上の超Yang-Mills理論においては、運動量を持った磁気的ストリングに見えると考えられている。それぞれの5次元時空上の理論において、上述した粒子、またはストリングの状態を、適当な重みをつけて数えるインデックスと呼ばれる物理量を計算すると、これらは6次元理論の立場では同じものを計算しているはずなので、上述した予想が正しければ、それぞれの計算により得られたインデックスの式は一致するべきである。それを確認することで、上述した予想が正しいことの証拠を得たい。前者の5次元時空上の理論におけるインデックスは既に計算されているので、後者の5次元時空上の理論におけるインデックスを計算すれば良い。私はこれを計算中である。(抄録なし)私の研究テーマは4次元時空上の超対称ゲージ理論の強結合領域の物理を理解することである。この領域は弱結合領域と異なり摂動的な計算では物理量を求められないので、強結合領域と弱結合領域との間に成り立つS双対性と呼ばれる性質を利用することが有用である。しかしこのS双対性は厳密に証明されていないため、どの範囲まで成り立つか確認することが重要である。一方で、近年4次元時空R^4およびS^4上の超対称ゲージ理論と2次元の共形場理論の一種であるLiouville理論との間で物理量の値が厳密に一致するという予想が、Alday,Gaiotto,Tachikawaの3人によってなされた。この予想を以下AGT予想と呼ぶ。この予想を使うと4次元理論のS双対性が、2次元理論から予言できる点で有用である。またこの予想は、M理論に存在する5+1次元的物体であるM5ブレインを記述する理論から導かれるものだと考えられており、M理論の理解のきっかけになることを期待している。私は当研究室の奥田拓也助教と京都大学基礎物理学研究所の瀧雅人研究員(当時)とともに、4次元時空S1xR3上で、'tHooftループ演算子の期待値を数学のテクニックを使って厳密に計算し、AGT予想の通りLiouville理論の物理量と一致することを確かめた。Liouville理論の作用に登場するパラメータbが1でない時も4次元ゲージ理論のループ演算子の期待値と値が一致することを確かめた初めての例である。また、2次元側では、Liouville理論の言葉を使う代わりに、2次元面上のゲージ場の言葉を使っても同じ式を書くことができることを確認した。こちらの方がM5ブレインを記述する6次元理論との関係が少し知られているため、M理論の理解のきっかけになると期待している。場の量子論においては、強結合領域の物理量や非摂動的効果を計算することは一般に困難であるが、4次元時空上の超対称ゲージ理論においては、そのような物理量がいくつか求められている。またそれらの一部は、2次元共形場理論の物理量と対応することが知られており、この対応は、4次元理論の物理量を今後さらに求めていくために有用である。その対応の一つに、4次元時空R^4上の超対称N=2,U(2)ゲージ理論のインスタントン分配関数と、2次元共形場理論の一種である自由ボゾン場の頂点演算子とLiouville理論の頂点演算子のテンソル積の相関関数が一致するというものがあり、この予想を使うと4次元理論のS双対性が、2次元理論から予言できる点で有用である。これの拡張として、R^4を離散群Z_2で割った時空(以下、A1-ALE空間)上で同じ超対称ゲージ理論を考えると、2次元時空上で、自由ボゾン場、アフィン代数、超対称Liouville理論のそれぞれの頂点演算子のテンソル積の相関関数と一致することが確認された。これに関して私は、当研究室の奥田拓也氏、カルフォルニア工科大の丸吉一暢氏、理化学研究所の瀧雅人氏と研究した。ここで、A1-ALE空間上のインスタントン分配関数の求め方には2通りある。一つは、まず4次元時空R<4上でインスタントン分配関数を考え、その中から離散群Z_2で割った空間上においてもなお存在し得る場の配位からの寄与だけを抜き出してくる方法である。

もう一つは、Z_2で割ったことによって原点にできた特異点を解消させるとP^1が現れるが、そこからの寄与を直接計算する方法である。両者の方法によって得られる結果には、ずれが生じる場合があり、そのずれは2次元理論の言葉で言うと自由ボゾン場の頂点演算子からの寄与の分に相当することが分かった。M理論の構成要素の一つに、M5ブレーンという5+1次元の物体があり、低エネルギーでそれを記述する理論は、超対称性の自由度の数から、6次元N=(2,0)理論と呼ばれている。この理論には1+1次元の物体が存在する。この理論はラグランジアンも分かってないため物理量を直接計算するのは困難であるが、この理論を次元縮小することで様々な超対称ゲージ理論が得られると考えられているので、重要な理論である。ここで、6次元時空X_5xS^1上のN=(2,0)理論と、5次元時空X_5上の超Yang-Mills理論が、等価であるという予想がある。その予想を確かめるために、6次元時空X_4xS^1xS^1上のN=(2,0)理論を考える。そして1+1次元的物体が、X_4の中の時間方向と一方のS^1方向に伸びていて、そのS^1方向に運動量を持っている場合を考える。上述した予想によると、この物体は、そのS^1を含まない5次元時空上の超Yang-Mills理論においては、インスタントン数を持ったW-ボゾンと呼ばれる粒子に見えると考えられている。一方で、そのS^1を含む5次元時空上の超Yang-Mills理論においては、運動量を持った磁気的ストリングに見えると考えられている。それぞれの5次元時空上の理論において、上述した粒子、またはストリングの状態を、適当な重みをつけて数えるインデックスと呼ばれる物理量を計算すると、これらは6次元理論の立場では同じものを計算しているはずなので、上述した予想が正しければ、それぞれの計算により得られたインデックスの式は一致するべきである。それを確認することで、上述した予想が正しいことの証拠を得たい。前者の5次元時空上の理論におけるインデックスは既に計算されているので、後者の5次元時空上の理論におけるインデックスを計算すれば良い。私はこれを計算中である。AGT対応を確かめた論文を2つ発表することができ、これは当初の研究の目的であった重力理論の候補である、M理論についての理解を深めるものだと期待できる。4次元超対称ゲージ理論と2次元共形場理論との対応を研究したことによって、4次元超対称ゲージ理論のインスタントン分配関数に関して今まで注目されてこなかった重要な点を明らかにすることができたので、当初の研究の目的はある程度果たせたと言える。AGT予想の拡張として、R^4の各点を適当な別の点と同一視した4次元時空を考え、その上で超対称ゲージ理論を考えると、2次元時空上の超対称Liouville理論の物理量と一致することが近年確認された。この対応は4次元ゲージ理論のS双対性や、M理論の理解に新しい視点をもたらすと期待している。奥田助教、瀧研究員、そしてSISSAの丸吉一暢研究員とともに今後この対応について研究するつもりである。A1-ALE空間上のインスタントンは、3次元空間R^3上のモノポールと対応することが知られているため、上記の2つの求め方によるインスタントン分配関数のずれは、4次元時空S^1xR^3上の異なる種類の't Hooft loop演算子間の関係を得ることに利用できる。今後これについて研究する予定である。
メダカを活用した脊椎動物寿命解析系の確立

メダカは遺伝子改変が容易なモデル生物であり、多数の個体を飼育するのも容易である極めて優れた日本産の実験動物である。本研究の目的は、メダカを用いて脊椎動物の寿命を調べる系を立ち上げることである。本研究により、メダカを用いて寿命を調べられるようになれば、すでに線虫やショウジョウバエで示されたさまざまな寿命に関連する因子が脊椎動物においても重要であるかを簡便に調べることが可能となり、人類の寿命延長の研究に大きく役立つことが期待される。
高感度NMR測定法の開発とその天然有機化合物構造解析への応用

本研究に於いて我々は、微量しか入手し得ず、かつ複雑な構造を有する化合物についても良好なデータが得られる測定手段を開発するため、2次元NMRの1次元化を目指した。この際要求されたのは極めて選択性の高い照射磁場であった。種々検討を行なった結果、time sharing gated decoupling(TSD)が最良の手段であることを見出だした。次いでselective population transfer(SPT)が生じないようなパルス系列を考案した結果、極めて選択性の高いNOE実験法(TSD-NOE)の開発に成功した。次に、TSD照射磁場を用いた新しい差スペクトル法である、TSD-COSYおよびTSD-relayed-COSYを開発した。本技術は2次元基本パルス(90°-t_1-90°)の第1パルスの前で、観測したいプロトンを予め選択的に飽和しておいたものと、飽和してないものを測定し、その差を観測するものである。この際、TSDを利用することにより、選択性系を著しく高めることが出来た。さらに照射磁場の強さ、展開時間の長さ等の因子が実験結果に大きく影響することを明らかにし、最適な測定を行なうための諸条件を検討した。次にTSDの応用としてselective HOHAHA-CH法を開発した。この方法の開発により、非常に複雑な化合物の特定のプロトンと関係しているプロトンのスピン結合のみを選択的にとりだすことが可能になり、プロトンシグナルの分離が悪い化合物の構造解析を効率良く行なうことが可能となった。この新手法を新抗生物質であるportmicinの構造決定に応用した。さらに、HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Connectivity)を用いることにより、トリテルペン、ポリケタイド物質の^<13>C-NMRの帰属を行い、HMBCが特にメチル基の多い化合物の構造研究に優れていることを示し、この手法を新規抗生物質であるcapuramycinの構造決定にも応用した。本年度は、我々が開発あるいは検討した種々のNMRの新技術を応用して、複雑な天然有機化合物の構造研究を行なった。先ずHMBC(Heteronuclear Multiple Bond Connectivity)を用いることにより、トリテルペンであるlycoclavanol、ポリケタイドであるerythromycinの^<13>CーNMRの帰属を行い、HMBCが特にメチル基の多い化合物の構造研究に、特に感度および解析の容易さにおいて優れていることを示した。さらにこの手法を新規抗生物質であるcapuramycinの構造決定にも応用した。次に、time sharing照射磁場を用いた新しい差スペクトル法である、time sharing gateddecouplingCOSY(TSD-COSY)およびtime sharing gated decouplingrelayed-COSY(TSD-relayed-COSY)を開発した。本技術は2次元基本パルス(90°ーt_1ー90°)の第1パルスの前で、観測したいプロトンを予め選択的に飽和しておいたものと、飽和してないものを測定しその差を観測するものである。この際、我々が開発したtime sharing gated decouplingを利用して飽和することにより、選択性を著しく高めることが出来た。次いで、TSDのさらなる応用としてselective HOHAHA-CH法を開発した。

この方法の開発により、非常に複雑な化合物の特定のプロトンと関係しているプロトンのスピン結合のみを、選択的にとりだすことが可能になり、プロトンシグナルの分離が悪い化合物の構造解析を効率良く行なうことが可能となった。
胃幹細胞が腸型化するプロセスと分子メカニズムの解明

我々の開発したin vitroマウス胃腺管三次元培養系は、1)2か月以上の長期にわたり安定的に培養可能、2)胃の形質を保持したまま培養可能(腸の形質は発現しない)、以上の2点が特徴である。胃から腸への形質転換(腸上皮化生の出現)が観察されるヘリコバクターピロリ感染スナネズミモデルに、我々の開発した上記の三次元培養系を応用することで「胃幹細胞の腸型化」のメカニズムが明らかになると考えられた。我々は、研究目的である組織幹細胞および癌幹細胞の腸型化のメカニズムを解明するため、平成24年度は以下のような研究を行った。1.マウス胃固有腺管・大腸腺管の3次元培養系:我々は、生後12日のマウス(C57BL/6J)から腺胃を取り出し1mm未満の切片に分断してコラーゲンゲルで培養する3次元培養系を確立し、英語論文を作成した(Biochem Biophys Res Commun., 432, 558-563, 2013.)。この3次元培養系では、約2か月間の長期の胃腺管培養が可能であり、これまでの報告(長くて2週間程度)を大幅に更新した。また、この胃培養腺管は、免疫組織化学染色で胃型マーカーのMUC5ACが陽性、かつ腸型マーカー(MUC2など)はすべて陰性であり、電子顕微鏡での知見(microvilliやグリコーゲン顆粒の存在など)も含めて完全に胃固有腺管の形質を示している。また、腺管の一部には内分泌細胞マーカーのクロモグラニンA陽性細胞が存在し、病理学的にも腺腔構造を有している。加えて、腺腔の周りには繊維芽細胞を含めた間質組織も存在する。現在、この胃の培養腺管を用いて、研究計画調書記載の分子生物学的実験を含めた検討を進めている。また、我々は上記の方法でマウス大腸腺管の3次元培養系も確立しており、こちらも用いて前述の胃培養腺管との比較実験を行っている。2.スナネズミモデル:胃の腸型化を考える上でHelicobacter pylori感染スナネズミモデルは有用な実験系である。我々は、現在スナネズミモデルへの上記1.の応用を試みている。スナネズミの腺胃から取り出した胃培養腺管にHelicobacter pyloriを作用させ3次元培養系で胃から腸(腸上皮化生発生)への形質転換を再現できれば、腸型化のメカニズムに迫れると考えている。以上が平成24年度の研究実績である。我々は、研究目的である組織幹細胞および癌幹細胞の腸型化のメカニズムを解明するため、以下のような研究を行った。1.マウス胃腺管・大腸腺管の三次元培養系:平成23年度から平成24年度にかけて、我々は約2か月間の長期の胃腺管培養が可能である三次元培養系(これまでの報告では長くて2週間程度)を確立し、英語論文として発表した(Biochem Biophys Res Commun., 432, 558-563, 2013.)。具体的には、生後12日のマウスから腺胃を取り出し1mm未満の切片に分断してコラーゲンゲルで培養する方法である。平成25年度には、上記の培養系がより安定的にかつ生体内に近い腺管構造を構築するには、線維芽細胞が重要であることを確認した。具体的には、あらかじめ分離培養した線維芽細胞を加えて共培養した三次元培養胃腺管の方が、加えない三次元培養胃腺管より安定的にコラーゲンゲル内で生育し、かつ培養胃腺管内に幽門腺および腺頚部粘液細胞のマーカーであるMUC6陽性細胞(通常の培養のみでは出現しない)が出現することを確認した。同じような事柄が、胃腺管の培養系だけではなく大腸腺管の培養系でも確認されており、今後、三次元培養系の研究を進めて行く上で線維芽細胞の役割の解明が重要であると考えられた。2.スナネズミモデル:胃の腸型化を考える上でHelicobacter pylori感染スナネズミモデルは有用な実験系であり、我々は内分泌細胞系に注目した研究成果を英語論文として発表しているが(Asian Pac J Cancer Prev., 12, 1049-54, 2011)、現在このモデルへの上記1.の応用を試みている。以上が、平成25年度を含めた平成23度から25年度の研究実績である。我々は、研究目的である組織幹細胞および癌幹細胞の腸型化のメカニズムを解明するため、平成23年度は以下のような研究を行った。1.マウス胃固有腺管および大腸腺管の3次元培養系の確立:腸管(小腸)の3次元培養系については、すでに様々な報告がされているが、胃固有腺管の培養系についてはまだまだ課題が多い。我々は生後12日のマウス(C57BL/6J)から腺胃を取り出し1mm3未満の切片に分断してコラーゲンゲルで培養する3次元培養系を確立した。

この培養腺管は、免疫染色で胃型マーカーのMUC5ACが陽性であり、病理学的にも腺腔構造を有しており腺腔の周りには繊維芽細胞を含めた間質組織も存在する。また、約1か月間の培養が可能である。加えて、我々は上記の方法でマウス大腸腺管についても、3次元培養系を確立した。今後は、この培養系を用いて研究計画調書記載の分子生物学的実験やスナネズミモデルへの応用などを進める予定である。2.スナネズミモデル:胃の腸型化を考える上でHelicobacter pylori感染スナネズミモデルは有用な実験系である。我々は、スナネズミモデルへの上記1.の応用を行う過程で、特に内分泌細胞系の動態に注目して研究を進めたところ以下の事実を確認した。・低用量のlansoprazole(プロトンポンプインヒビター、5mg/kg/day投与)では胃内分泌腫瘍および胃癌発生は促進されず、持続投与の安全性が確認されたこと。・しかし、高用量(25mg/kg/day投与)では胃内分泌腫瘍発生が促進されたので注意が必要であること。・Lansoprazoleで誘発されるcollagenous colitisの解析モデルとしてスナネズミは有用であること。以上が平成23年度の研究実績である。平成24年度の研究計画調書記載内容と照らし合わせた研究の進行度は、以下の如くである。まず、「研究業績の概要」で記載した如く、「1.マウス胃固有腺管・大腸腺管の3次元培養系」に関しては、英語論文を作成し、「2.スナネズミモデル」への応用を進めている。3.胃型形質発現胃癌細胞株を用いたWntシグナル関連因子強発現下での粘液形質の胃型から腸型への分化誘導と増殖に関与する因子の特定:胃型形質発現胃癌細胞株をWntシグナル関連因子(beta-catenin、GSK-3beta、LEF/TCF、Prop1、Musashi-1)などで刺激する実験系で検討を行っている。この実験系で、胃の形質の保持に重要なSonic hedgehog (Shh)を作用させたところMUC6の発現が増加した。現在、同様の実験をマウス胃培養腺管でも進めている。4.腸型形質発現細胞株を用いたWntシグナル関連因子RNAiノックダウン下での腸型粘液形質の変化と増殖に関与する因子の特定:現在、腸型形質発現胃癌細胞株およびマウス大腸培養腺管で、Wntシグナル関連因子などのRNAiノックダウンの実験を進めているところである。5.ヒト胃癌組織での胃幹細胞および癌幹細胞の同定と胃型・腸型形質発現との関連性の検討:現在、ヒト胃癌組織(200例)で、消化管幹細胞マーカー(LGR5、Bmi1、Musashi-1など)の発現を主に免疫組織化学染色で検索している。上記の3.と4.については、上皮間葉相互作用(epithelial-mesenchymal interaction)の観点からの検索も重要と考えている。このため、マウス胃・大腸3次元培養系の上皮と繊維芽細胞を含めた間質組織のそれぞれの遺伝子発現にも注目して研究を進めている。以上より、区分は(2)と考えられる。平成23年度の研究計画調書記載内容と照らし合わせた研究の進行度は、以下の如くである。1. Helicobacterpylori感染スナネズミ腺胃を用いた胃型腺管の3次元培養系の確立:胃固有腺管の培養系についてはまだまだ課題が多い現状がある中、我々はマウス胃固有腺管の3次元培養系を確立した。この培養腺管については、種々の胃型(MUC5AC、MUC6など)・腸型(MUC2、Villinなど)マーカーで検索を進めているが、現在、この培養系をスナネズミ腺胃に応用し胃型腺管の3次元培養系の確立を行っている。
ホウ素化合物基板を用いたダイヤモンド薄膜の合成およびその配向性制御

ホウ素化合物単結晶表面におけるダイヤモンドの析出挙動を把握するために、c-BN単結晶を基材に用いてダイヤモンド合成を試みた。c-BNは粒径が約2050mumの高圧合成単結晶粒子を使用した。その結果、c-BN単結晶の(100)および(111)面において、マイクロ波プラズマCVD法によるダイヤモンドのヘテロエピタキシャル成長を確認した。しかし、(111)面のうちホウ素が最表面原子となっている(111)B面では、幅広い条件下で配向性ダイヤモンド粒子の析出が認められたのに対し、窒素終端されている(111)N面ではダイヤモンドの析出自体が認められず、最表面構成元素の違いがダイヤモンド析出に対して大きく影響することを明らかとした。また、直流プラズマ法の結果と比較して、マイクロ波プラズマ法ではホウ素のダイヤモンド核発生に対する効果がより顕著に認められた。核発生に対するバイアス処理の効果を確認するために、c-BN(111)N面を用いてバイアス処理によるダイヤモンドの合成を行った。その結果、(111)N面上に配向性ダイヤモンド膜が析出し、ダイヤモンドの配向析出に対する基板バイアス処理の有効性が確認された。本析出過程を詳細に調査したところ、まず不定形状の炭素質膜が析出し、その後次第に丸みを帯びた三角錐状へと形状が変化し、その上に明瞭な自形を有するダイヤモンド微結晶が析出していた。本検討から所期の炭素質析出物がその後のイオン衝撃によりダイヤモンド構造へ転化するという核発生モデルが提案された。
コミンテルン・アムステルダム・サブビューローの基礎的研究

本研究は,コミンテルン・アムステルダム・サブビューロー(1919年11月1920年5月)の総合的研究への第一歩として,同サブビューローが1920年2月に開催した国際社会主義会議の議事録と密偵報告,及び同サブビューローが各国左派社会主義者らへ配送し続けたリーフレット類の編集という形で行った。その200ページにも及ぶ分量の第一次史料(英語,独語,仏語及び蘭語)を原文で研究成果報告書に収録した。それらのテキストによって,同サブビューローの活動が,ソヴェト・ロシア,イギリス,アメリカ合衆国,ドイツ,スイス,ベルギー,スペインそしてフィンランドの各国社会主義運動との交流をもった初期コミンテルンの活動としては最も国際的なものの一つであったことが証明される。その証明は,厖大な通信文書類を加えるならば,ますます確固たるものとなりうる。そのケース・スタディとして,同サブビューローの日本社会主義者との接触を取り上げ,両者間の通信文の紹介という形で「日本社会主義者とコミンテルン・アムステルダム・サブビューローとの通信,1919-1920年」を平成11年度に『大原社会問題研究所雑誌』に公表し,引き続いて平成12年度には同誌に「在墨片山潜の書簡と草稿類,1921年」を公表した(いずれも英文要約を新たに加えて研究成果報告書に再録)。後者の詳細な解説及び注の中では,アムステルダム・サブビューローとそれの解散後に南北アメリカにおける任務を引き継いだコミンテルン・パンアメリカン・エイジェンシーとの間のコミンテルン下部組織としての継承関係等を明らかにし,更には両下部組織のコミンテルンによる一方的な解散指令の問題点を指摘した。コミンテルン・アムステルダム・サブビューロー(1919年11月1920年5月)の総合的研究への第一歩として、同サブビューローの第一次史料の編集・刊行をめざしての研究を、以下のように進めた。1.同サブビューローが1920年2月に開催した国際社会主義会議の議事録のオランダ語および英語の各版を照合・校訂したうえで、パソコン入力をほぼ終えた。2.引き続き、同サブビューローが各国左派社会主義者らへ配送し続けたリーフレット類の編集作業を進めている。3.平行して、既にモスクワのロシア現代史文書保存・研究センターからコピーで入手している同サブビューロー1,000枚近くの通信文書類の分析を進めた。そのうち、日本社会主義者との通信文書についての分析は終了し、その史料紹介を詳細な解説および注を付けて「日本社会主義者とコミンテルン・アムステルダム・サブビューローとの通信、1919-1920年」にまとめた。それは近く『大原社会問題研究所雑誌』に公表されるが、その中で、従来の研究が一日本人社会主義者の果たした役割を見落としていたことが解明された。4.他方、北海道大学スラブ研究センターに出張して、コミンテルン・アルヒーフ文書(ソ連共産党文書館旧蔵、マイクロフィルム)を調査し、とくに同ビューロー創設前後の、すなわち1919年3月のコミンテルン創立大会および1920年7-8月の第2回大会の関係文書を数百枚コピーしてきた。目下、それらを同サブビューローとそれに関わった活動家とのつながりに焦点をあてながら分析している。コミンテルン・アムステルダム・サブビューロー(1919年11月1920年5月)の総合的研究への第一歩としての基礎的研究を、同サブビューローが1920年2月に開催した国際社会主義会議の議事録、及び同サブビューローが各国左派社会主義者らへ配送し続けたリーフレット類の編集という形で行った。その200ページ前後の分量になる第一次史料(英語、独語、仏語及び蘭語)を原文で研究成果報告書に掲載する。

それらのテキストによって、同サブビューローの活動が、ソヴェト・ロシア、イギリス、アメリカ合衆国、ドイツ、スイス、ベルギー、スペインそしてフィンランドの各国社会主義運動との交流をもった初期コミンテルンの活動としては最も国際的なものの一つであったことが証明される。ケース・スタディとしては、同サブビューローの日本社会主義者との接触を取り上げ、両者間の通信文の紹介という形で「日本社会主義者とコミンテルン・アムステルダム・サブビューローとの通信、1919-1920年」を平成11年度に『大原社会問題研究所雑誌』に公表し、引き続いて平成12年度には同誌に「在墨片山潜の書簡と草稿類、1921年」を公表した(いずれも英文要約を新たに加えて研究成果報告書に再録)。後者は、アムステルダム・サブビューロー解散後に南北アメリカにおける任務を引き継いだコミンテルン・パンアメリカン・エイジェンシーの議長となりニューヨークからメキシコへ移って活動した片山潜の活動の全体像を解明する第一次史料の紹介であり、詳細な解説及び注の中でコミンテルンの両下部組織の継承関係等を明らかにし、更には両下部組織のコミンテルンによる一方的な解散指令の問題点を指摘した。
ソボレフ不等式の最良定数-連続から離散へ

20世紀の微分方程式論の要であるソボレフ不等式の最良定数を各種境界値問題のグリーン関数をベースにして求めた.同時にこれまで手がけられていなかったソボレフ不等式の離散化を行った.(1)20世紀の微分方程式論の要であるソボレフ不等式の最良定数を境界値問題のグリーン関数をベースにして求める.(2)同時にこれまで手がけられていなかったソボレフ不等式の離散化を確立する.20世紀の微分方程式論の要であるソボレフ不等式の最良定数を各種境界値問題のグリーン関数をベースにして求めた.同時にこれまで手がけられていなかったソボレフ不等式の離散化を行った.線形微分作用素および差分作用素の2点境界値問題のグリーン関数を求めた。グリーン関数はヒルベルト空間および内積を適切に設定すると、その再生核となる。次に再生核理論の応用として、特殊な場合のソボレフ不等式の最良定数を具体的に計算することに成功した。またグリーン関数はベルヌーイ多項式や超幾何関数など各種特殊関数で書かれ、ソボレフ不等式は特殊関数についての新しい不等式や恒等式を与える。本年は以下の研究成果を得た。1.自由端境界値問題のグリーン関数を超幾何関数のホイップルの公式を用いて閉じた形で求めた。また高階のソボレフ不等式の最良定数を求めることに成功した。2.2M階線形差分作用素の境界値問題のグリーン関数(ペンローズムーア一般化逆行列)を求めた。またグリーン関数の再生核としての構造を調べることによって、これまでに手がけられたことのなかったソボレフ不等式の離散化に成功した。グリーン関数はベルヌーイ多項式の離散類似を用いて書かれ、離散ソボレフ不等式の最良定数をリーマンゼータ関数の離散類似によって表示した。3.有界閉区間上の固定端境界値問題のグリーン関数を求めた。グリーン関数は適切に内積を定めると、与えられた関数のj階導関数を再生する第j再生核となる。またこのことから一般化されたソボレフ不等式を導出し、その最良定数を求めた。本研究課題の目的は工学の分野に登場する各種微分方程式、差分方程式の境界値問のグリーン関数を具体的に求めて、グリーン関数の再生核構造を調べることで対応するソボレフ不等式の最良定数を求めることである。平成21年度に得られた主要な結果は以下の通りである。1.パラメータ付き2M階線形差分作用素に関する適切な境界値問題を設定し、そのグリーン行列を求めた。次に対応する離散ソボレフ不等式を導出した。また不等式の最良定数の行列式表示および固有関数展開による表示を求めた。本研究結果は一編の論文としてJournal of Physics A : Mathematical and Generalに掲載された。2.フルビッツ型2M階線形微分作用素に関連して登場する境界値問題のグリーン関数を求めた。次に対応するソボレフ不等式の最良定数を求めた。最良定数は表現論に登場するギャンベリの公式を用いて、シューア多項式の比の形で表せることを明らかにした。本研究結果は一編の論文としてScienicae Mathematicae Japonicaeに掲載された。3.これまで得られた結果を多変数化、つまり偏微分作用素に拡張した。具体的には重調和作用素の球内部境界値問題のグリーン関数を球面調和関数展開によって求めた。次にグリーン関数の対角線上での最大値を計算することによって、対応するソボレフ不等式の最良定数を具体的に求めることに成功した。本研究結果は日本数学会秋季分科会函数解析分科会(9月下旬大阪大学)にて口頭発表した。本研究課題の目的は基礎科学の諸分野に登場する微分方程式、差分方程式の境界値問題のグリーン関数を求め、ソボレフ不等式の最良定数を求めることである.平成22年度に得られた主要な結果は以下の通り.1.棒の撓み問題を記述する4階常微分方程式の16種類の自己共役境界値問題についてグリーン関数を求めて,その正値性及び相互の大小関係を比較,厳密に証明した.これは論文Japan J.Ind.Appl.Math.18(2001)pp.543--566の拡張及び別証明を与え,本研究結果は現在論文を作成し,投稿中である.2.棒の撓みを記述する4階常微分方程式でパラメータが特殊な場合はグリーン関数を求めることは不可能であるが,対称直交化法を用いて広義グリーン関数を求め、対応するソボレフ不等式の最良定数と最良関数を求めた.本研究成果はFar East Journal of Applied Mathematicsに掲載が決定した.3.2M階常微分作用素に対する固定端境界値問題のグリーン関数を求めて,対応するソボレフ不等式の最良定数と最良関数を具体的に求めた.本研究結果はBoundary Value Problemsに掲載が決まった.4.正4,6,8,12,20面体上で離散ラプラシアンを考え,対応する離散ソボレフ不等式を導出して,その最良定数と最良関数を計算した.最良定数は離散ラプラシアン行列のペンローズムーア一般化逆行列(グリーン行列)の対角線値の最大値で与えられ,同時に離散ラプラシアンの0を除く固有値の調和平均で与えられた.本研究成果は2011年3月応用数理学会において発表し,現在論文を作成中である.

本研究課題の目的は基礎科学の諸分野に登場する微分方程式および差分方程式の境界値問題のグリーン関数(グリーン行列)を求め、対応するソボレフ不等式および離散ソボレフ不等式の最良定数を求めることである.平成23年度は多面体および離散化された糸の周期境界値問題に対応する離散ソボレフ不等式および高階熱作用素および高階定常熱作用素の境界値問題に付随して現れるソボレフ不等式を導出して,その最良定数を厳密に求めた.主要な結果は以下の通り.1.正4,6,8,12,20面体上で離散ラプラシアン行列を考え,対応する離散ソボレフ不等式を導出して,その最良定数と最良関数(最良ベクトル)を具体的に計算した.最良定数は離散ラプラシアン行列のペンローズムーアー般化逆行列(グリーン行列)の対角線値の最大値で与えられる.また最良定数の値は同時に離散ラプラシアン行列のゼロ固有値を除く固有値の調和平均で与えられた.本研究成果は1編の和文論文として日本応用数理学会和文誌に発表,掲載された.2.2M階熱作用素および2M階定常熱作用素の周期境界値問題のグリーン関数を楕円θ関数を用いて構成するとともに楕円関数の性質を駆使してグリーン関数のL^2ノルムを計算することに成功し,このL^2ノルムがあるソボレフ型不等式の最良定数を与えることを示した.本研究成果は1編の英文論文としてJSIAMLettersに発表,掲載された.3.糸の周期境界値問題の離散版を出発点として,そのグリーン行列を求めた.また対応する離散ソボレフ等式を導出してその最良評価を行った.本研究成果は1編の英文論文としてKumamoto Journal of Mathematicsに発表,掲載された.
包接化合物シクロデキストリンの抗腫瘍作用とそのメカニズム解析

シクロデキストリン(CyDs)は、内腔に種々の分子を包接することができる環状オリゴ糖で、実験系においては細胞膜脂質ラフトからコレステロールを引き抜き、その構造を破壊する。水溶性で生体適合性に優れ、小児の難治性脂肪蓄積病であるNiemann-Pick病C型に既に使用されているHP-β-CyDに着目し、その抗腫瘍効果を白血病モデルで検討した。In vitroでは、HP-β-CyD使用群でアポトーシスとG2/M期での細胞周期停止をきたした。In vivoではHP-β-CyD投与群が無治療群と比較して有意に生存期間の延長が見られた。したがってHP-β-CyDは抗腫瘍剤として有望である。腫瘍細胞の急速な増殖にはコレステロールの取り込み増加が必須とされ、コレステール代謝制御は、新規抗がん剤開発のターゲットとなりうる。シクロデキストリン(CyDs)は、内腔に種々の分子を包接する環状オリゴ糖であり、実験系では細胞膜脂質ラフトからコレステロールを引き抜き、その構造を破壊するのに用いられる。私達は、小児の難治性脂肪蓄積病、Niemann-Pick病C型の治療薬としても既に使われている2-ヒドロキシプロピル-β-CyD (HP-β-CyD)に着目し、その抗腫瘍効果を検討した。様々な白血病細胞株に対するHP-β-CyDのIC50は3.86-10.09 mMで、イマチニブ耐性株(KBM-5/STI, MYL-R)でも親株とほぼ同等であった。また、HP-β-CyDの細胞増殖抑制効果にはアポトーシスとG2/M期での細胞周期停止が関与していた。HP-β-CyDは白血病細胞からコレステロールを引き抜くが、代表的なラフト阻害剤、メチル-β-CyDよりもその作用は弱かった。さらに、T315I変異を有するCML細胞株や、白血病幹細胞様性質を示す低酸素適合細胞株に対しても強い増殖抑制効果を示した。BCR-ABL白血病マウスモデル(同種、異種移植とも)を用いたHP-β-CyD投与実験では、HP-β-CyD投与群においてvehicle投与群と比較し、有意な生存期間の延長を認め、かつHP-β-CyD投与に伴う溶血などの有害事象は明らかではなかった。以上より、HP-β-CyDはコレステロールを標的とする、副作用の軽微な抗がん剤として有望である。