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DLC膜の疲労強度に及ぼす膜内特性分布の影響解明-“超”寿命領域を目指して-

DLC膜の高疲労強度化を目指し,10の7乗回の負荷回数でも損傷しにくいDLC膜を被覆するための指針を得ることを目的として,DLC膜における力学的特性および物性の分布の調査を行った.さらに,研究代表者が開発した既存の繰返し押付け試験装置をさらに高速化した,ボルト締めランジュバン型超音波振動子を用いたギガサイクル表面疲労強度評価装置を設計,製作し,運転した.また,運転時に発生した各種トラブルの対処を行った.当初計画として,2018年度は同じ一つのDLC膜に力学的特性や物性がどのように分布しているかを明らかにするため,DLC膜に対する複数箇所へのナノインデンテーション試験,ラマン分光分析等を行い,膜構造,力学的特性の分布を調査した.ナノインデンテーション試験は現在継続中である.他,ラマン分光分析を行った結果,DisorderピークとGraphiticピークの強度比(I(D)/I(G))やGraphiticピークのシフトなどといったラマンパラメータには,測定位置でばらつきがあることがわかった.ただ,現在までに得たデータから,分布があるというよりはむしろランダムにばらついている印象があった.一方,DLC膜強度評価のためのギガサイクル表面疲労強度評価装置については,発生したトラブルを解決しつつあり,装置は概ね完成状態にある.また,この装置を用いた試験手順についても概ね構築できた.さらに,所属機関に導入したプラズマCVD型DLC膜形成装置の立ち上げは予定通り完了し,この装置を用いてDLC膜の形成を行った.形成したDLC膜はラマン分光分析の結果,特有の典型的なラマンスペクトルを有することを確認した.研究開始当初の2018年度研究計画として,同じある一種類のDLC膜において,力学的特性や物性がどのように分布しているかを明らかにするため,DLC膜に対する複数箇所へのナノインデンテーション試験,ラマン分光分析等を行い,膜構造,力学的特性の分布を調査した.まず,ナノインデンテーション試験は現在継続中であるがこれまでの結果,基板バイアス電圧0Vで形成したDLC膜において,最高18.8,最低12.8GPa,-200Vで形成したものについては最高48.6,最低29.9GPaの範囲でばらつくことがわかった.一方,ラマン分光分析を行った結果,DisorderピークとGraphiticピークの強度比(I(D)/I(G))やGraphiticピークのシフト等といったラマンパラメータに,測定位置によるばらつきがあることがわかった.ただ,現在までに得たデータから,分布があるというよりランダムにばらついている印象がある.このことから,このようなランダムな物性のばらつきが生じる要因について検討する必要があると考えている.一方,DLC膜強度評価のためのギガサイクル表面疲労強度評価装置については,発生した数多くのトラブルを解決しつつあり,概ね完成状態にある.また,この装置を用いた試験手順についても概ね構築できており,実際にDLC膜を評価を開始している.また,DLC膜の形成装置については,これまで大阪産業技術研究所所有のUBMスパッタ装置を専ら使用してきたが,所属機関に導入したプラズマCVD型DLC膜形成装置の立ち上げが完了し,DLC膜形成が可能なことも確認した.したがって,PVD法,CVD法の両方を用いてDLC膜を形成できることになり,これまでよりも多種類のDLC膜を実験に供することができるようになった.研究開始当初の2019年度研究計画として,種々のDLC膜に対するギガサイクル表面疲労強度評価の実施,損傷モードの把握と,DLC膜の力学的特性,物性の分布を調査し,それらの因果関係を解明することである.2018年度にプラズマCVD型DLC膜形成装置の立ち上げを完了したので,これまで用いてきたUBMスパッタ法に加えてプラズマCVD法でもDLC膜を形成できるようになり,PVD,CVDの両方を用いて形成した多種のDLC膜についての調査を実施する.また,これらのDLC膜を疲労強度試験に供する.さらに,形成したDLC膜の力学的特性と物性を,ラマン分光分析やナノインデンテーション試験,その他種々の表面分析法を用いて調査し,疲労強度と力学特性や物性の因果関係の解明に努める.DLC膜の高疲労強度化を目指し,10の7乗回の負荷回数でも損傷しにくいDLC膜を被覆するための指針を得ることを目的として,DLC膜における力学的特性および物性の分布の調査を行った.さらに,研究代表者が開発した既存の繰返し押付け試験装置をさらに高速化した,ボルト締めランジュバン型超音波振動子を用いたギガサイクル表面疲労強度評価装置を設計,製作し,運転した.また,運転時に発生した各種トラブルの対処を行った.当初計画として,2018年度は同じ一つのDLC膜に力学的特性や物性がどのように分布しているかを明らかにするため,DLC膜に対する複数箇所へのナノインデンテーション試験,ラマン分光分析等を行い,膜構造,力学的特性の分布を調査した.ナノインデンテーション試験は現在継続中である.他,ラマン分光分析を行った結果,DisorderピークとGraphiticピークの強度比(I(D)/I(G))やGraphiticピークのシフトなどといったラマンパラメータには,測定位置でばらつきがあることがわかった.ただ,現在までに得たデータから,分布があるというよりはむしろランダムにばらついている印象があった.一方,DLC膜強度評価のためのギガサイクル表面疲労強度評価装置については,発生したトラブルを解決しつつあり,装置は概ね完成状態にある.また,この装置を用いた試験手順についても概ね構築できた.さらに,所属機関に導入したプラズマCVD型DLC膜形成装置の立ち上げは予定通り完了し,この装置を用いてDLC膜の形成を行った.

形成したDLC膜はラマン分光分析の結果,特有の典型的なラマンスペクトルを有することを確認した.研究開始当初の2018年度研究計画として,同じある一種類のDLC膜において,力学的特性や物性がどのように分布しているかを明らかにするため,DLC膜に対する複数箇所へのナノインデンテーション試験,ラマン分光分析等を行い,膜構造,力学的特性の分布を調査した.まず,ナノインデンテーション試験は現在継続中であるがこれまでの結果,基板バイアス電圧0Vで形成したDLC膜において,最高18.8,最低12.8GPa,-200Vで形成したものについては最高48.6,最低29.9GPaの範囲でばらつくことがわかった.一方,ラマン分光分析を行った結果,DisorderピークとGraphiticピークの強度比(I(D)/I(G))やGraphiticピークのシフト等といったラマンパラメータに,測定位置によるばらつきがあることがわかった.ただ,現在までに得たデータから,分布があるというよりランダムにばらついている印象がある.このことから,このようなランダムな物性のばらつきが生じる要因について検討する必要があると考えている.一方,DLC膜強度評価のためのギガサイクル表面疲労強度評価装置については,発生した数多くのトラブルを解決しつつあり,概ね完成状態にある.また,この装置を用いた試験手順についても概ね構築できており,実際にDLC膜を評価を開始している.また,DLC膜の形成装置については,これまで大阪産業技術研究所所有のUBMスパッタ装置を専ら使用してきたが,所属機関に導入したプラズマCVD型DLC膜形成装置の立ち上げが完了し,DLC膜形成が可能なことも確認した.したがって,PVD法,CVD法の両方を用いてDLC膜を形成できることになり,これまでよりも多種類のDLC膜を実験に供することができるようになった.研究開始当初の2019年度研究計画として,種々のDLC膜に対するギガサイクル表面疲労強度評価の実施,損傷モードの把握と,DLC膜の力学的特性,物性の分布を調査し,それらの因果関係を解明することである.2018年度にプラズマCVD型DLC膜形成装置の立ち上げを完了したので,これまで用いてきたUBMスパッタ法に加えてプラズマCVD法でもDLC膜を形成できるようになり,PVD,CVDの両方を用いて形成した多種のDLC膜についての調査を実施する.また,これらのDLC膜を疲労強度試験に供する.さらに,形成したDLC膜の力学的特性と物性を,ラマン分光分析やナノインデンテーション試験,その他種々の表面分析法を用いて調査し,疲労強度と力学特性や物性の因果関係の解明に努める.
小児における家庭血圧とメタボリックシンドロームのリスク

平成20年度は以下の点を明らかにした。1.昨年度に開発した小児家庭血圧計を用いて、Tohoku Study of Child Developmentコホート研究の小児を対象に家庭血圧測定を実施した。結果は男児が91.7±8.9/54.2±6.2mmHg、女児が90.5±8.7/54.5±5.7mmHgであり、小児の体重・BMIと強い相関が認められたが、母親のBMIとは有意な関連を認めなかった。2.小児の家庭血圧値は、在胎週数で補正しても出生時体重と有意に関連しており(P=0.02)、出生体重が低いほど7歳児の家庭血圧が高かった。しかし来所時随時血圧値と出生体重との関連性は認められなかった(P>0.1)。Barkerらが提唱した胎生期発育遅延と血圧上昇との関連は、家庭血圧において裏付けられ、家庭血圧が心血管リスクの早期評価指標として有用であることが示唆された。3.家庭血圧の測定値は、朝のみならず晩・就寝前であっても、回数が増えるに従って脳卒中発症予測能が向上することを大迫研究の成人対象データから明らかとした。また、メタボリックシンドロームについては血圧情報を随時血圧から家庭血圧に置き換えることで、有用性が一層高まることを証明した。これらは小児における家庭血圧の継続的な測定の有用性を支持する結果であった。平成19年度は以下の点を明らかにした。1.東北大学近郊の小学校において、小学2年生の安静時検診血圧値を測定した。結果は男児が91.7±8.9/54.2±6.2mmHg、女児が90.5±8.7/54.5±5.7mmHgであり、体重・BMIと強い相関が認められた。測定値の左右差は認められず、測定回数による変化も有意ではなかった。本結果は米国小児科学会の7才児調査における平均値(男児97/57mmHg、女児96/57mmHg)より低く、幼少時の心血管系負荷の差が、本邦の長寿命の一因である可能性が考えられた。2.上記を通じて開発された小児家庭血圧計を用いて、Tohoku Study of Child Developmentコホート研究の小児を対象に予備調査を実施した。小児の就寝中血圧と朝の家庭血圧の差には、体重・BMIとの関連が認められ、メタボリックシンドローム要素の強い小児ほど夜間家庭血圧が高いこと、ひいては頚動脈などへの非可逆的な血管障害の蓄積・進行が危惧された。3.家庭血圧における夜間血圧の頚動脈病変への寄与を検証するため、大迫コホート研究の24時間自由行動下血圧のデータを解析した。その結果、随時血圧との差異や夜間を含めた血圧日内変動と予後との関連性が見出され、夜間血圧の重要性が明らかとなった。4.高血圧の日常診療に家庭血圧を導入した場合に、脳卒中の予後予測能が一層高まることを、大迫コホート研究のデータに基づいて明らかとした。
マルブランシュ哲学における形而上学と自然学との関係

マルブランシュ哲学における自然学の位置づけ、とくに自然学が形而上学の諸理論と結ぶ関係を調査するという本研究の課題のもと、採用第三年度においては物体の存在論について検討した。17世紀の存在論において広く共有された基本概念に実体と様態があるが、自然学で扱われる物理的対象、すなわち物体についてこれを存在論的にどう捉えるかについては、大きく分けて二つの立場があった。デカルトのように実体と捉えるか、あるいはスピノザのように様態と捉えるかである。マルブランシュは従来から指摘されるようにデカルト陣営に立ち、物体=実体論者であるが、特に晩年の「メランとの往復書簡」での議論を検討し、そこに現代で言うところのactual parts theoryを確認した。全宇宙を構成する延長の任意の部分は実体なのである。スピノザ主義者であるメランからはこの主張に対して様々な批判が寄せられたが、マルブランシュはこれに自身の自然学ないしそれを支える実体論の枠内では論理的に答えることができておらず、自然学の基本的対象である物体について、マルブランシュの存在論には脆弱さがあることが確認された。ともあれ、物体=延長の部分、延長の部分=実体という存在論的立場のもと自然学を構築するマルブランシュであるが、このようなデカルト的自然観には反対者が多くいた。その中でも興味深いのがレジスであり、彼は明白なデカルト主義者でありつつも物体=様態説を唱え、物体を(性質の基体ではなく)性質そのものと捉えた。この立場のもと展開される彼の自然学を『哲学体系』(1690年)の読解によって確認し、17世紀終盤という時代のなかでマルブランシュの自然学を批判的に検討するための土台作りを行った。以上の検討作業によって得られた研究成果については、まことに残念なことではあるが年度内に発表を行うことができなかった。今後積極的に公表していきたい。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、マルブランシュにおける形而上学と自然学の関係を問うものであるが、本年度においては、自然学を構成する諸分野のなかでもとりわけ物体衝突論に観点を絞った上で、研究課題に取り組んだ。まず17世紀前半から中盤の自然学者、例えばデカルトやホイヘンス、マリオットの著作を繙きつつ、ニュートンカ学完成以前の運動論の枠組みを概観し歴史的背景を押さえた上で、マルブランシュ衝突論の全容解明に取り組んだ。結果、衝突則の定式化において原理的法則として機能する運動量保存則、そしてそれがたどる変遷が、衝突論と形而上学との接点を探るに際して重要であることが明らかになった。マルブランシュは衝突論研究の初期において、その原理として、同時代すでに批判の的となっていた運動量のスカラー値保存則を立て、後にこれを捨て、ベクトルとしての運動量の保存則を正しくも掲げるに至る。本研究によれば、初期の失敗は、創造論という形而上学上の理論が自然学に対して過度の干渉をなしていたことに由来する。保存則の正否は、実験という自然学内部の手続きではなく、創造論によって決せられるべきものと考えられていたのである。そしてこの失敗が後に自然学内部の理論によって乗り越えられることによって、衝突論に対する創造論の役割は縮小され、自然学は相対的な自律を獲得するに至る。本研究の今後にとって、衝突論への着目を通して得られた以上の見解は、重要なものである。マルブランシュが天体運動論や重力論、そして光学研究を本格的に開始させるのは、自然学と形而上学の関係をめぐる以上の転回が果たされて以後のことであり、本年度の成果は、それらと形而上学との関係を今後探っていく際の立脚点となることが期待されるからである。マルブランシュ哲学における自然学の位置づけ、とくにそれが形而上学の諸理論と取り結ぶ関係について調査するという本研究の課題のもと、昨年度はとくに以下の二点について検討した。一.前年度の研究を踏まえ、創造論を当時の他の哲学者、神学者との比較において検討し、マルブランシュの理論に固有な点を取り出しつつその独自性を明らかにするべく努めた。この創造論は、その根幹に人間と神の理性について主張される一義性テーゼを据える点においてデカルトと、神の個別意志を低く見積もりその一般性を礼賛する点においてアルノーと、神の知性の役割を最大化することで意志の力能を減ずる点においてフェヌロンとそれぞれ対立した。創造論はこれら諸テーゼを駆使することによって自然学へと原理的基盤を供給することを試みたわけだが、1690年代に衝突論が失敗をみたことによって、創造論のかかえる問題が明るみとなり、上の諸論点においてマルブランシュは後退の余儀なきに至った。二.創造論が自然学の失敗によって被った余波を検討するべく、1690年代後半に神秘主義者とのあいだで争われた純粋愛をめぐる論争を追った。『神の愛についての論考』を中心に論敵であるラミやフェヌロンの著作をも繙きつつマルブランシュの立場を整理した。神への愛ですら純粋ではありえず、その根底には快への欲望が存することを主張するマルブランシュの根拠には、神的意志の個別性への着目が見いだされることを見抜き、自然学上の失敗以前には見られることのなかった神論の新たな展開を認めた。基礎資料の読解作業に専念したため成果の公表には至らなかったが、今後の発表を見据えての体力作りは十分になされたと考える。

マルブランシュ哲学における自然学の位置づけ、とくに自然学が形而上学の諸理論と結ぶ関係を調査するという本研究の課題のもと、採用第三年度においては物体の存在論について検討した。17世紀の存在論において広く共有された基本概念に実体と様態があるが、自然学で扱われる物理的対象、すなわち物体についてこれを存在論的にどう捉えるかについては、大きく分けて二つの立場があった。デカルトのように実体と捉えるか、あるいはスピノザのように様態と捉えるかである。マルブランシュは従来から指摘されるようにデカルト陣営に立ち、物体=実体論者であるが、特に晩年の「メランとの往復書簡」での議論を検討し、そこに現代で言うところのactual parts theoryを確認した。全宇宙を構成する延長の任意の部分は実体なのである。スピノザ主義者であるメランからはこの主張に対して様々な批判が寄せられたが、マルブランシュはこれに自身の自然学ないしそれを支える実体論の枠内では論理的に答えることができておらず、自然学の基本的対象である物体について、マルブランシュの存在論には脆弱さがあることが確認された。ともあれ、物体=延長の部分、延長の部分=実体という存在論的立場のもと自然学を構築するマルブランシュであるが、このようなデカルト的自然観には反対者が多くいた。その中でも興味深いのがレジスであり、彼は明白なデカルト主義者でありつつも物体=様態説を唱え、物体を(性質の基体ではなく)性質そのものと捉えた。この立場のもと展開される彼の自然学を『哲学体系』(1690年)の読解によって確認し、17世紀終盤という時代のなかでマルブランシュの自然学を批判的に検討するための土台作りを行った。以上の検討作業によって得られた研究成果については、まことに残念なことではあるが年度内に発表を行うことができなかった。今後積極的に公表していきたい。昨年度はおもに形而上学上の諸理論を整理することに傾注した結果、自然学の個別分野(とくに光学、宇宙論)の解明作業にはほとんど着手できなかった。今年度全力を挙げてその全容解明に取り組む。27年度が最終年度であるため、記入しない。これまでと変わらずマルブランシュのテクストの読解作業が中心となるが、当時マルブランシュが巻き込まれていた各種の論争ー観念論争、恩寵論争、無限小論争でのその立場を正確に位置づけることで、多角的な視点から彼の哲学大系を捉えることを試みる。よって他の哲学者、神学者、自然学者の著作を検討範囲にいれることをいとわずに研究をすすめていく。当初の予定通り、マルブランシュの運動論研究を遂行し、創造論との相互影響関係が明らかになったと考えている。ただし、衝突論のテクニカルな細部についてはいまだ不分明な箇所が残されており、その解明作業は今俵の研究へと持ち越される。研究の核となるべきは、やはりマルブランシュのテクストの読解作業であるが、同時代に形而上学と自然学の双方において体系的な議論を展開していたデカルトやライプニッツについても理解を深め、彼らとマルブランシュの理論を戦わせながら、その強み、弱みを把握していく。また本年9月より、フランスパリ第十大学のシュバルツ准教授のもとに研究留学することが決まっており、フランス本国でのマルブランシュ研究の成果を吸収しつつ、研究を推進していく。
電離層プラズマ中での非線形波動・波動相互作用の研究

仏国アーカッド衛星(高度2000Km)によるVLF広帯域(≦16KHz)電波観測信号のテレメトリ受信を菅平にて行い、多くのデータを得た。データの主ななものとしては、(1)プラズマ圏ELFヒス,(2)ホイスラの如き従来から知られている電波現象の他に、多数ではないが、かなりの軌道にて、新しい電波現象が発見された。即ち、ソ連ハバロフスク近くの高出力(500KwaHs)VLF送信局電波に伴うもので、(1)送信周波数が拡がるDoppler broadening現象及び(2)送信周波数の上,下にサイドバンドを持つものの二種類が観測された。(1)は米国研究者により数年前に発見されたもので、電離層での電波の散乱による準静電ホイスラ波によるドップラ偏位である。然るに、(2)は全く新しい現象で、観測されたすべてのデータを詳しく調べた結果、次の事実が明らかになった。サイドバンドと送信周波数との差が衛星場所でのプロトンジャイロ周波数であり、サイドバンド構造はバイスペクトル解析により、強振巾のVLF送信局電波と局所に存在するイオン波(例えば静電イオンサイクロトロン波)との非線形波動・波動相互作用(三波過程)により発生している事が検証された。このような非線形波動・波動相互作用を実験的に明らかにしたのは本研究がはじめてで、多くの注目を集めよう。更に、この様な現象が観測される必要条件として、電離層がかなり荒れている事もわかった。
巨大災害時の品目・時間価値を踏まえた外貿コンテナ輸送需要・経路選択推計モデル開発

巨大災害時において、地域産業の復旧・復興を支える港湾機能の維持を図るためには、港湾BCPにおいて、予め災害後の需要量の見込みを立て、当該港湾にて対応できない場合には、他の代替港湾で一時的に機能を担う必要がある。以上の点を踏まえ、本研究は、大規模津波・地震後の外貿コンテナ貨物の需要の復旧曲線を定量化し、代替港湾を推計する手法を構築したものである。本研究の成果は、国内外の学会での発表や書籍出版に加え、東北広域港湾BCPの策定にも活用された。東日本大震災により被災した製造業等の事業所へのアンケート結果を用いて,地震動強度(気象庁震度階)及び津波浸水深(浸水なし・2m未満・2m以上)により,事業所操業度の復旧曲線をモデル化し,その結果を,被災県の鉱工業生産指数により検証し,妥当な精度が得られていることを確認した.さらに,東日本大震災後におけるコンテナ貨物荷主へのアンケート結果より,操業度とコンテナ貨物需要の関係性をモデル化し,コンテナ貨物需要の復旧曲線をモデル化した.その結果を,米国輸出入貨物データにより検証し,妥当な精度が得られていることを確認した.また,平時を対象として策定された外貿コンテナ貨物の港湾・経路選択モデルを基礎として,1被災港の機能停止,2周辺港の便数変化(日本海側港湾の増便及び東京湾の抜港)及び3時間価値の変化を設定して,東日本大震災における経路や代替港湾を推計可能とし,港湾統計,アンケート結果や米国輸出入貨物データにより検証して,妥当な精度が得られていることを確認した.貨物の時間価値については,過去の時間価値の変化率と貨物価値の変化率がほぼ同じであることを踏まえ,貿易統計データより,単位重量当たりの貨物価値の変化率を算定して,これを適用した.研究成果については,土木学会(計画学春大会:広島,秋大会:大阪),国際総合防災学会(IDRiM:イギリス・ニューキャッスル),防災計画研究発表会(京都)等にて発表し,議論を深めた.さらに,その結果を踏まえて内容を改良し,現在,土木学会論文集等へ投稿中である.大規模地震・津波後の外貿コンテナ貨物の代替港湾の推計手法を構築した.港湾選択モデルについては,平時を対象として策定された犠牲量モデルの精度を改善した.地震・津波後のコンテナ貨物輸送需要については,東日本大震災のアンケート結果を基に,平成25年度に定量化した需要復旧曲線を使用した.代替港湾の能力は,蔵置能力もしくは港湾運送業の対応能力から推計できることを明らかにし,港湾選択モデルの繰り返し計算により,この能力制約を踏まえた港湾選択の推計を可能とした.構築された推計手法を用いて,東北広域港湾BCPのための代替港湾の推計を行った.推計のためのシナリオ地震・津波は,太平洋側は東日本大震災の再来,日本海側は秋田・山形・新潟県の想定最大地震・津波とした.この推計結果を基本として,災害時の港湾の広域連携の検討を進めた.研究成果については,昨年度の研究成果が,土木学会論文集D3(土木計画)にて掲載された他,今年度は,土木学会(計画学春大会:仙台),国際総合防災学会(IDRiM:カナダ・ロンドン),災害被害軽減と復興に関する国際地盤工学会(GEDMAR:京都)等にて発表し,議論を深めた.さらに,その結果を踏まえて内容を改良し,現在,IDRiM Journal及び土木学会論文集へ投稿中である.大規模地震・津波後の外貿コンテナ貨物の需要の復旧度を定量化する共に,代替港湾の推計手法を構築した.需要復旧曲線は平成25年度に定式化しており,代替港湾の推計を行う港湾選択モデルは,平成2526年度に,平時を対象として策定された犠牲量モデルを改良して適用可能とした.その際,代替港湾の能力を推計すると共に,能力制約を考慮するための繰り返し計算のアルゴリズムも策定した.構築した推計手法により,東北広域港湾BCPのための代替港湾の推計を行った.この推計結果を基にして,災害時の港湾の広域連携が進められた.研究成果については,平成27年度に土木学会海洋開発シンポジウムにて発表の上,土木学会論文集B3(海洋開発)にて掲載されると共に,IDRiM Journalにも掲載された。またに、京都大学防災研究所年報にも掲載された。さらに,本研究の内容は,平成28年1月に発刊された港湾BCPに関する書籍「大規模災害時の港湾機能継続マネジメント」にも掲載された.巨大災害時において、地域産業の復旧・復興を支える港湾機能の維持を図るためには、港湾BCPにおいて、予め災害後の需要量の見込みを立て、当該港湾にて対応できない場合には、他の代替港湾で一時的に機能を担う必要がある。研究の主要4項目のうち,(1)操業度復旧曲線の定量化,(2)外貿コンテナ貨物の需要復旧曲線の定量化及び(3)代替港湾・経路船隊モデルの開発までが完了し,(4)巨大災害へ対応するための港湾政策案の作成に入っているため.国際物流、港湾BCP最終年度となる平成27年度は,シナリオ地震・津波の算定結果を基に,災害時の港湾の広域連携施策について検討を進める.さらに,代替港湾の負担軽減に資する被災港湾の強靱化・早期復旧効果の評価を進め,大規模地震・津波に対応可能なレジリエントな港湾物流の実現を目指す.製造業等の事業所の操業度復旧曲線のモデル化や,コンテナ貨物需要の復旧曲線のモデル化は,平成25年度中に終わっており,当初の計画通りである.

代替港湾・経路選択モデルの開発についても,東日本大震災の状況を再現できており,順調であると言える.なお,代替港湾での港湾取扱能力については,東日本大震災後の状況について日本海側港湾の関係者へのヒアリングを済ませており,現在定量化を行っているとことである.物品購入や旅費の端数が残額となったもの.平成26年度は,南海トラフ地震や首都直下地震等の巨大災害を想定して,外貿コンテナ輸送需要・経路選択の推計を行う.まず,外貿コンテナ貨物の輸送需要については,平成25年度の成果である復旧曲線を当てはめて,災害後の状況を推計する.さらに,代替港におけるコンテナ取扱能力は,平常時と異なる状況があることから,これを推計し,その結果を踏まえて,災害時の港湾能力を踏まえた代替港湾・経路推計モデルを開発する.そして,このモデルを用いて,巨大災害後の代替港湾・経路を推計する.その結果を踏まえて,最終年度である平成27年度には,耐震強化バース等の配置,代替港における機能強化,巨大災害時の港湾連携等の港湾政策案の作成に繋げる.今年度の予算と合算して使用する.購入予定であった一部の物品の購入を次年度にまわしたため.次年度当初において,当該物品を購入すると共に,計画的に執行する.
Perfluorocarbonを用いた移植臓器保護方法の開発

肺移植の際の臓器保存液には、ETK液(大塚製薬)が用いられることが多いが、今実験では、ETKを溶質として、超音波ホモジナイザーなどを使用して、perfluorocarbon(PFC)を混合して使用した。PFC溶液を臓器灌流液に用いると、先行研究でも報告はあったが、炎症の惹起が見られるのみで、低酸素状態の改善は見られなかった。これの原因としては、肺動脈内の酸素含有量が少ないのが原因とかんがえられるために、今後はex vivolung perfusion中での使用を想定している。本研究では従来の臓器保存液に加え、高い酸素溶解度を持つperfluorocarbon(PFC)もしくは人口酸素運搬体を併用することで、虚血・低酸素による組織障害、特に温虚血時間帯の障害を軽減する新たな臓器保護方法の検討を目的とする。当研究室ではラット肺移植モデルの確立はすでに済ませており、本モデルでの検討を開始している。ラットグラフト肺の血液含量はごく少量(1ml-2ml)であり、臓器保存液、肺潅流液に人工酸素運搬体を溶解して使用するため、その至適使用条件の検討が中心となった。条件検討を行ったのは以下の内容についてである。・潅流液:臓器保存液の潅流量(ラット片肺の場合)の実測、分時当たりに必要な潅流量計測、等を決定した。・ラット肺組織移行性:人工酸素運搬体のラット肺組織中での酸素移行の効率、適切な濃度(粘度が上昇するため)についても最適量に関して検討を進めた。・肺潅流:潅流に関しては潅流圧、流速等の計測が必要であり、現在パイロット実験を行っている。温度:潅流の際の温度設定も、組織障害の程度に関わる。つまり常温では組織虚血障害は進みやすい、低温では虚血からの保護はうまくいく一方、人工酸素運搬体の酸素リリースについてその効果に与える影響がある。以上より、低温潅流、常温潅流での虚血障害の程度について検討を開始している。以上より、本年度は当ラットモデルでの条件設定でのデータ解析、検討を進めた。引き続き至適条件の設定を行っている。ラットを用いたドナー臓器(肺)の潅流法を確立し、肺のフラッシュに必要な潅流液量の定量行った。またラット肺移植のモデルを確立済だが、さらにこのモデルで使用するドナー肺グラフトの保存方法(臓器保存液に必要とする人口酸素運搬体、PFCの濃度)について検討した。PFCはperfluorodecalinを使用し、用意した溶液は当日中に使用することとした。移植実験の前段階として、グラフトの評価を行う方針として1PFC溶液で灌流した肺グラフトを、肺門一括クランプで膨張した状態で、酸素を飽和させたPFC溶液中で37°C2時間保存した。対照は、ETKのみで灌流したグラフトを、ETK内で37°C2時間保存した。グラフトの状態をRT-PCRで評価した。2PFC溶液で灌流したグラフトを、片肺は肺門一括クランプで膨張した状態で、もう片肺は肺動脈・肺静脈のみをクランプし、気管支は開放し虚脱した状態で、乾燥を防ぐために、生理食塩水に浸したガーゼで保護し、37°C2時間保存した。グラフトの状態はRT-PCRで評価した。実験結果:1各々n=4で評価をした。GAPDHの発現量をhouse keeping geneとして、CXCL1、TNF、HIF-1α、HIF-2α、SOD1の発現を検討したところ、低酸素のマーカーとなるHIF-1α/HIF-2αの発現には有意差を認めなかったが、PFC群で有意にCXCL1の発現を多く認めた。これは、膨張状態での肺胞気管支内に存在している酸素の量が、肺動脈内の溶液内の酸素の量よりも多い計算になり、PFCの炎症を惹起する作用が大きくでた結果と考えられた。2上記実験での気管支内の酸素の有無を排除するために、検討した。各々n=4で評価を行い、対照はETKで灌流し、肺門一括クランプで肺を膨張した状態で保存した物とした。「PFCで灌流、膨張」「PFCで灌流、虚脱」「ETKで灌流、虚脱」の3群に関して、GAPDHの発現量をhouse-keeping geneとして、CXCL1、TNF、HIF-1α、HIF-2α、SOD1の発現を検討したが、いずれも有意差は認められなかった。今年度はラットドナーグラフトを用いてコントロール群(臓器保存液のみで保存する群)と、人工酸素運搬体、PFC付加群の組織障害の程度を比較する。さらに各群のドナー肺グラフトを移植し、術後ガス交換能、各種炎症性・抗炎症性サイトカインの定量、組織学的肺組織障害の程度(スコア化)の比較を行う予定である。

肺移植ラット肺を潅流するのに必要な臓器保存液の正確な量と、その中に添加する人工酸素運搬体の濃度、組織障害に対する酸素化効果の定量等の条件最適化に予定より時間を要したため。コントロール群との比較に際して、肺障害の炎症性・抗炎症性サイトカイン・ケモカインのPCRによる測定、比較検討を行う。またラット肺移植を行い、移植後のガス交換能等の組織障害が引き起こす酸素化障害を比較検討する。上記遂行するために予算を使用する。
資料解析に基づく防災ポテンシャルの変遷に関する研究

本研究は,既存の資料を収集し,比較検討し,デ-タ解析して,社会が潜在的にもつ自然災害に対する防災の能力が長期にわたっていかに変遷してきたかを考究するを目的としている。当初の計画に従って,相互の討論を通じ,共通の問題を検討し,それぞれの立場から,各課題について各研究分担者ごとに報告をまとめた。すなわち,北海道から九州にいたる地方別に問題をとらえ,各地域において特色ある自然災害現象の資料を集め,解析し,検討した。自然災害は,雪永災害や冷害,水害,地盤災害,地すべり,震災,火山噴火,農林災害など現象別に特有の社会環境との関係をもつ。これらの問題について,それぞれ専門分野の立場からばかりでなく,社会学や経済学的な見地からも,社会との関係を調査し,検討した。これらの研究は,災害現象の周期性,歴史的変遷,自然現象と社会との関わり方,経済投資の問題。地域住民の考え,など多義にわたっている。一方では,災害に関係する自然現象が1000年以上の長い周期のものから10年程度の周期のもの,ごく最近の短期間の現象といったように変化の周期とその集積効果に特性があることが明らかになったが,同時に,他方では,社会自体も,数百年前にさかのぼる歴史時代から現在にいたる変化。戦前から戦後にかけての変遷,そして最近の都市化に関係した変化といったように,著しい変化の特色が認められる。災害はこれら相互の関係において発生するため,被災形態やその特質,そしてその対策はこれら両者の特性に大きく依存する。そして,それぞれの時期に起こった河川災害,地盤災害,農林災害にその時代的な特徴が現れている。以上の結果を24編の論文からなる総括報告書としてまとめた。
生体材料の三次元的表面構造の違いが間葉幹細胞の分化に与えるメカニズムの解明

マイクロ・ナノパターン構造を持つ生体材料が細胞の接着・形態・分化に影響を及ぼすことを発見し,報告してきた.しかし,材料の表面性状が細胞に与える分子生物学的メカニズムは解明されていない.そのメカニズムを解明することは,種々の目的に適応し多様な分野に応用可能な生体材料の開発に繋がる.本年度は、数種のマイクロナノパターンを持つチタンシート及びPLGAシートを調製し,骨芽細胞様細胞Saos-2とヒト歯肉上皮系細胞Ca9-22の接着・増殖能の比較検討を行った.熱ナノインプリント法にて、GrooveおよびPillar構造を持つチタンシートとPLGAシートを作製することができた。パターン化シート上にてSaos-2とCa9-22を播種し、SEMにて形態観察,光学顕微鏡にて細胞接着数の算出を行った。また蛍光顕微鏡にて接着斑の観察を行った。Saos-2において、1時間、24時間、5日後でGroove及びPillar構造を付与することにより、パターンを付与していない面と比較し細胞付着数は増加した。一方で、Ca9-22においては、Groove及びPillar構造を付与することにより、細胞接着数は減少した。特に、Pillar上では細胞の増殖が認められなかった.細胞の形態は、Saos-2とCa9-22ともにSmoothでは四方へ伸展するがGroove上では溝に沿って一部の細胞の配向が観察された。Saos-2は,Pillar上ではPillar構造に接着する仮足が観察された.細胞培養24時間後に,接着斑であるvinculinの定量した結果,vinculinの数は細胞接着数と類似したデータが得られた.骨芽細胞では、マイクロ・ナノパターンを付与することで細胞接着数は時間軸とともに増加したが、上皮細胞においては、Pillar構造を付与することで細胞増殖を抑制する可能性が示唆された。骨芽細胞および上皮細胞における細胞接着ならびに接着斑に影響を及ぼすことが明らかとなった。PLGAシートへのマイクロ・ナノパターン付与の設定条件に時間を取られた。PLGAシートの厚みを0.2 mmとし、パターンのサイズを500nm、1μm、2μmと条件の見直しを行い、Groove及びPillar構造を持つPLGAシートの調整を行った。また、動物実験によるマウスの未分化間葉幹細胞での実験にまで至ることができなかったため、マウス由来間葉系幹細胞を使用し、細胞培養実験を行う。各生体材料の細胞接着に及ぼす影響についてタンパクレベルでの解析を進め、骨芽細胞や上皮細胞の接着や増殖に有利なパターンを見いだすとともに、パターン化PLGAシートの安定化を検討する。さらに、生体材料の三次元的表面構造が細胞分化にどのように影響するのかを検討し、生体材料の表面性状と表面形状がそれぞれ、間葉系幹細胞の分化に与えるメカニズムを解明する。合わせて、パターン化生体材料表面へ、Bio-activeな材料であるS-PRGを修飾し、骨誘導能力の有無を検討する。課題として、チタンシートでは問題ないが、PLGAシートは培地中に長期間浸漬すると溶解しやすいため、材料の安定化を検討する必要がある。

各生体材料の細胞接着に及ぼす影響についてタンパクレベルでの解析を進め、骨芽細胞や上皮細胞の接着や増殖に有利なパターンを見いだすとともに、パターン化PLGAシートの安定化を検討する。さらに、生体材料の三次元的表面構造が細胞分化にどのように影響するのかを検討し、生体材料の表面性状と表面形状がそれぞれ、間葉系幹細胞の分化に与えるメカニズムを解明する。合わせて、パターン化生体材料表面へ、Bio-activeな材料であるS-PRGを修飾し、骨誘導能力の有無を検討する。課題として、チタンシートでは問題ないが、PLGAシートは培地中に長期間浸漬すると溶解しやすいため、材料の安定化を検討する必要がある。
日本人悪性中皮腫におけるゲノム不安定性に基づく治療戦略の基礎的検討

悪性中皮腫(MM)ゲノムでは染色体3p21にあるBAP1遺伝子の機能欠失が共通するが、この部位に微細欠損等のゲノム不安定性を見出した。マイクロサテライト不安定性(MSI)は免疫チェックポイント阻害剤の有効性と関わるため、MMでのMSIを調べたが、高MSIは見られなかった。他の複数の染色体領域にもゲノム不安定性が見出された。当該部位にある遺伝子に部分欠失があるMMもあり、タンパク補充療法の有効性が示唆された。MM発症にはBAP1に生殖細胞系列変異を持つBAP1症候群も関わる。この症候群のMMは予後が良い傾向があるため、この症候群の検討は、新たな治療方策につながる可能性がある。悪性中皮腫(MM)ゲノムで、3p領域を解析した。我々は、MM腫瘍で3pに存在するBAP1等の複数の遺伝子の欠損、点変異等が生じており、その患者の生殖細胞系列ではその領域の機能障害性のrare variantを見いだしていた。一方で、成人の腎細胞がん(RCC)でも3p末端のVHL遺伝子に加え、BAP1変異が報告されているが、RCCは比較的予後がよい。悪性度が高いMMとRCCのゲノム比較でMMの悪性度の原因を探ることとした。RCCでは、ほぼ全例に3pの1アレルの欠損が見られ、残存する1アレルはintactであったが、MMでは3p全体で両アレルに小領域の欠損や、複数の遺伝子に塩基配列レベルの変異が生じていた。このような不安定性は、全ゲノム中でも特に3pに特異的であり、MMの細胞株ごとにも欠損部位の違いがあった。この不安定性を作る要因が判明すれば、MMゲノムの特性がさらに明かになると期待される。さらに我々は、MMでは9pのCDKN2Aの欠損頻度が高いことを見出した。この欠損は、CDKN2A、2Bに限定される短い欠損の場合と、近傍に位置するMethylthioadenosine phosphorylase(MTAP)遺伝子が併せて欠損している場合がある。MTAPは、adenineのリサイクルに関わる。MethotrexateはMTAPが正常か欠損かにかかわらず細胞毒性を示すが、methylthioadenosineを添加するとMTAP欠損細胞が選択的に死滅し正常細胞は生存すると報告されている。よってまず、ゲノムデータからMTAP欠損MM株と非欠損MM株でMTX感受性を調べたが、どちらもMTXに抵抗性で、この経路を利用するためには再検討が必要となった。CDKN2A欠損やBAP1不活化についても薬剤との関係は知られていない。MMゲノムの特徴を見直しし、同じ3p領域が関係するRCCと比較してもゲノムの不安定性が特徴であることが明らかにできた点では、順調な進展であった。しかし、遺伝子欠損の有無で効果が異なると報告されている薬剤の効果を検証する第一段階で、遺伝子欠損の有無にかかわらず細胞障害性が見られる条件を用いて実験を行った。その結果、MM細胞ではこの薬剤が細胞障害性をほとんど示さないことが判明し、よってこの計画を初期の通りに進めることができず、見直しが必要となった。悪性中皮腫(MM)では9p領域のMTAP遺伝子欠損症例がある。血液腫瘍ではこの欠損にMTXが有効と報告されたが、MM細胞では同様の効果が確認できなかったため、治療ターゲットを見つける目的でMMのゲノム特異性を解析した。我々はすでに3p21領域のBAP1遺伝子の両アレル不活化と、この領域の再配列をMMで高頻度に見出していたため、3p21領域に注目した。また我々が解析した本邦症例でのBAP1変異頻度は海外の報告よりも高いため、本邦・米国症例を併せ33例の生検材料を解析した。方法として、アレイCGHと次世代シークエンサー(NGS)解析を用いた。まず、3p21の10.7Mb領域の高密度カスタムアレイCGHを行ない、この領域にある251遺伝子のうち46遺伝子に両アレル欠損を見出した。これらはBAP1周囲のクラスター1、SETD2周囲のクラスター2に集中した。46遺伝子のうちで腫瘍関連のSETD2、BAP1、PBRM1、SMARCC1は、さらにNGSで解析した。その結果、33例中27例、82%に2つのクラスターのいずれかに両・片アレル欠損、もしくは上記4遺伝子のいずれかに両・片アレル変異を見出した。まとめると、BAP1で48%、SETD2で27%、PBRM1で15%、SMARCC1で6%の症例で両アレルが不活化しており、両アレル変異頻度は従来の欧米の報告よりも高いことが確認できた。さらにゲノム不安定をきたすことで有名なp53遺伝子を検索し、1アレル欠損等を含め約20%に変異が見出され、詳細を検討中である。以上より、MMでは、BAP1、p53等の複数の遺伝子の不活化がゲノム不安定性に寄与していると推測された。今回の結果は直接の治療ターゲットを示すには至らないが、MMの診断確定のための免疫染色等に有効な情報を提供することから、早期の診断・治療には有効な情報となると考えられる。3p21ゲノムのMM特異性を明らかにしたという点では順調である。この結果から、診断については有効な情報が得られたと考えられるが、治療のターゲットとしてこれらを対象とできるかどうかについては、まだ検討ができていない。

今年度に予定した、3p21のゲノム不安定性が認められない症例と不安定性の高い症例の2群比較であるが、前者が症例の1/5程度と少数であることが今年度の結果から判明したため、2群で比較することが困難であるとの結論も得られた。ゲノム不安定性をもつ腫瘍細胞は免疫チェックポイント阻害剤に感受性が高いことが報告されている。ゲノム不安定性はマイクロサテライトリピートの不安定性(MSI)で測られ、ミスマッチリペアの欠損によって生じる。これまでの我々の悪性中皮腫(MM)細胞のゲノム解析で、BAP1遺伝子領域を含む染色体3p領域には特にゲノム不安定性があり、ゲノムの微細欠損が集積していた。またすべてのMMではないが、ミスマッチリペア遺伝子欠損があるMM細胞もあることから、MMにおけるMSIを調べた。結果としては、MSIが顕著な細胞はなかった。よって免疫チェックポイント阻害剤も悪性中皮腫の治療には著効が期待できないことを示唆する結果となった。一方、digitalMLPAの解析から、これまで我々が注目していた染色体3p以外の染色体17,19にもゲノム構造異常が見いだされた。特に染色体17にあるp53遺伝子にもエクソン単位の欠損が見いだされた。一般的な腫瘍ではp53遺伝子の点変異による変異p53タンパクが正常p53タンパクに対してdominant-negativeに働くため、正常p53タンパクの補充ができても直接的な効果の期待は少ないこととなるが、p53欠損であればp53タンパク補充が治療に結び付く可能性がある。p53タンパク発現ベクターはすでに開発されていることから、今後の治療の方向を示唆する。腫瘍細胞の解析には、生殖細胞系列のゲノムとの対比が重要であるが、遺伝性BAP1遺伝子変異関連腫瘍(悪性中皮腫、腎がん、ぶどう膜黒色腫、BAP1症候群とも称する)患者の生殖細胞系列変異も検索し、腫瘍発生と予後の関係を調べた結果、腫瘍発生年齢は散発性のよりも早いが腫瘍自体の予後が良い傾向がわかりつつあり、予後を左右する機構が判明すれば治療のターゲットとなる可能性が示された。悪性中皮腫(MM)ゲノムでは染色体3p21にあるBAP1遺伝子の機能欠失が共通するが、この部位に微細欠損等のゲノム不安定性を見出した。マイクロサテライト不安定性(MSI)は免疫チェックポイント阻害剤の有効性と関わるため、MMでのMSIを調べたが、高MSIは見られなかった。他の複数の染色体領域にもゲノム不安定性が見出された。当該部位にある遺伝子に部分欠失があるMMもあり、タンパク補充療法の有効性が示唆された。MM発症にはBAP1に生殖細胞系列変異を持つBAP1症候群も関わる。この症候群のMMは予後が良い傾向があるため、この症候群の検討は、新たな治療方策につながる可能性がある。ゲノムの特徴の解析を継続し、代謝やDNA不安定性に関する遺伝子の関与がないかを検討し、薬剤等のターゲットとなるポイントを見つける。ゲノム不安定性がMMの特徴と考えられることから、ゲノム不安定性にかかわる遺伝子群(p53、ATM等)の発現を調べる。やはり悪性度が高く進展が早い卵巣がんの腹腔播種については、低酸素濃度耐性の獲得が注目されていることから、MMも胸腔播種についての同様の検討が必要である。
死戦期を伴う心停止ドナーからの肝移植における障害発生機序の解明とその予防法の確立

【目的と方法】移植臓器の不足は我が国のみならず世界的にも深刻な問題である.その解決策の一つとして心停止ドナー(NHBD)からの肝移植が考えられるが,グラフトヘの過大な虚血・再灌流障害の加わる事が想定され,臨床への導入は困難である。我々は本研究においで心停止肝移植の臨床応用を目的として,NHBD肝における障害発生メカニズムを解明するとともに,その防止方法について検討した。<実験1>NHBD肝における分子生物学的変化:サイトカイン・エイコサノイド産生と転写因子活性についてラット肝灌流モデルを用いて検討し,併せてクッパー細胞機能による変化を比較検討した。<実験2>NHBDからの肝移植実験:温阻血障害発生予防の薬剤で前処置を施したブタNHBDを用いて肝移植実験を行い,主として再灌流時の問題点について検討した.クッパー細胞除去の有無もしくはプロテアーゼインヒビター(PI)リンス投与の有無で四群に分け比較検討した.<実験3>臨床を想定したNHBDからの肝移植実験:臨床応用を念頭に置き,術中投与可能な薬剤のみを用いてブタNHBDからの移植実験を行った.PGE_1投与の有無,IL=1β拮抗薬(FR)の投与の有無で四群に分けた.【結果】<実験1>NHBD肝では再灌流後に各種転写因子活性とIL-1β産生が上昇し,エイコサノイド産生ではトロンボキサン優位に傾いた.これらの変化はクッパー細胞除去により抑制された.<実験2>クッパー細胞除去は類洞内皮細胞障害を軽減し,PIリンスは類洞の狭小化を改善した,両方の処置を行ったレシピエントで生存を得た。<実験3>PGE_1は温阻血時の,またFRは再灌流時の類洞内皮細胞および肝実質細胞障害を軽減した.両方の処置を行ったレシピエントで生存を得た.【まとめ】NHBDからの肝移植成功の鍵は,1)温阻血時の細胞膜脆弱化の制御:PGE_1およびPIが有効,2)再灌流時のクッパー細胞機能の制御:FRおよびPIが有効,3)再灌流時の類洞狭小化に伴う肝微少循環の維持:PIリンスが有効,以上三点に要約されると結論できる.【目的と方法】移植臓器の不足は我が国のみならず世界的にも深刻な問題である.その解決策の一つとして心停止ドナー(NHBD)からの肝移植が考えられるが,グラフトヘの過大な虚血・再灌流障害の加わる事が想定され,臨床への導入は困難である。<実験3>PGE_1は温阻血時の,またFRは再灌流時の類洞内皮細胞および肝実質細胞障害を軽減した.両方の処置を行ったレシピエントで生存を得た.【まとめ】NHBDからの肝移植成功の鍵は,1)温阻血時の細胞膜脆弱化の制御:PGE_1およびPIが有効,2)再灌流時のクッパー細胞機能の制御:FRおよびPIが有効,3)再灌流時の類洞狭小化に伴う肝微少循環の維持:PIリンスが有効,以上三点に要約されると結論できる.今年度はラットを用いた実験を行い以下に述べる結果を得た。1、死戦期を伴うラット心停止モデルの作成;我々は、開胸することにより呼吸停止とし心臓停止を導く方法で心臓死モデルを作成した(以下死戦期モデルとする)。従来型では140分温疎血でもラット肝移植の成功の報告もあり、我々の経験とは全く異なる。死戦期モデルでは、全身ヘパリン化にもかかわらず、開胸後1時間程度の温疎血で門脈からのwash outも不良となる。従来型モデルと死戦期モデルでの違いを特に肝血流の変化、血液生化学検査(肝機能、血液ガス分析、サイトカイン、アラキドン酸代謝産物)、組織学的検査の面から検討した。

2、死戦期を経た肝臓を冷保存・再潅流した際の分子レベルの変化の検討;無処置群とKupffer細胞消去群において、実験(1)で作成した死戦期モデルを用いて、I)NF-kappaBの活性変化、II)NF-kappaBにより誘導されるサイトカイン(IL-1,IL-2,IL-6,)、III)免疫応答や炎症反応の際活性化されるアラキドン酸代謝のkey enzymeであるホスホリパーゼA2活性変化ならびにその代謝産物を検討し、総合的に阻血再潅流障害の発生機序を分子レベルでの解明することを試みた。その結果死戦期を伴うラット心停止モデルではKupffer細胞をあらかじめ消去しておくと保存再灌流後のNF-kappaBの活性、炎症性サイトカインの分泌、アラキドン酸代謝系の活性化が抑制されることを明らかにした。【目的と方法】移植臓器の不足は我が国のみならず世界的にも深刻な問題である.その解決策の一つとして心停止ドナー(NHBD)からの肝移植が考えられるが,グラフトへの過大な虚血・再灌流障害の加わる事が想定され,臨床への導入は困難である。我々は本研究において心停止肝移植の臨床応用を目的として,NHBD肝における障害発生メカニズムを解明するとともに,その防止方法について検討した。<実験1>NHBD肝における分子生物学的変化:サイトカイン・エイコサノイド産生と転写因子活性についてラット肝灌流モデルを用いて検討し,併せてクッパー細胞機能による変化を比較検討した。<実験2>NHBDからの肝移植実験:温阻血障害発生予防の薬剤で前処置を施したブタNHBDを用いて肝移植実験を行い,主として再灌流時の問題点について検討した.クッパー細胞除去の有無もしくはプロテアーゼインヒビター(PI)リンス投与の有無で四群に分け比較検討した.<実験3>臨床を想定したNHBDからの肝移植実験:臨床応用を念頭に置き,術中投与可能な薬剤のみを用いてブタNHBDからの移植実験を行った.PGE_1投与の有無,IL-1β拮抗薬(FR)の投与の有無で四群に分けた.【結果】<実験1>NHBD肝では再灌流後に各種転写因子活性とIL-1β産生が上昇し,エイコサノイド産生ではトロンボキサン優位に傾いた.これらの変化はクッパー細胞除去により抑制された.<実験2>クッパー細胞除去は類洞内皮細胞障害を軽減し,PIリンスは類洞の狭小化を改善した.両方の処置を行ったレシピエントで生存を得た。<実験3>PGE_1は温阻血時の,またFRは再灌流時の類洞内皮細胞および肝実質細胞障害を軽減した.両方の処置を行ったレシピエントで生存を得た.【まとめ】NHBDからの肝移植成功の鍵は,1)温阻血時の細胞膜脆弱化の制御:PGE_1およびPIが有効,2)再灌流時のクッパー細胞機能の制御:FRおよびPIが有効,3)再灌流時の類洞狭小化に伴う肝微少循環の維持:PIリンスが有効,以上三点に要約されると結論できる.