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国際的日本研究における古典文学研究の基層と戦略

本研究3年目の本年も、1日本古典文学の海外での教授システムの把握と構築、2バイリンガル等の教材作成の構想、3大衆文化研究の日本古典文学における応用、4日本古典文学における「世界」と「世界」の中での日本古典文学提示の方法論の確立、5対外観の中での日本古典文学史の再構築、6自照性の比較文化史的問題、という6項目を軸に推進し、その上で、日本古典文学の可能性と学術的根拠を問いながら研究を開発した。特記すべき研究展開は以下の通りである。(1)ジャポニスム2018に、国際交流基金・人間文化研究機構と共同で参画し、パリ日本文化会館開催のシンポジウムについて実行委員とパネルチェアを努めた。(34)(2)ハンブルク大学と名古屋大学共催の古写本文化をめぐるワークショップに参加して発表した。(4)(3)コロンビア大学と名古屋大学共同開催のbordersをテーマとするシンポジウムに参加し、日英バイリンガルのペーパーを共有して発表と議論を進めた。(35)(4)ラトビアで開催されたバルト三国のアジア学会で夢文化に関する基調講演を行った。(34)(5)日本古典文学の研究・教育・教科書作成を研究課題とするベトナム国家大学のニュー講師をJSPSの外国人特別研究員として受け入れ、教材開発の議論を進めた。(12)(6)日文研の基幹プロジェクト「大衆文化の通時的・国際的研究による新しい日本像の創出」に連動する日文研共同研究「投企する古典性ー視覚/大衆/現代」を推進し、中国の研究機関他で成果報告を行った。(34)(7)フランスの学術誌からの依頼で、夢の文化に関する国際的比較研究に関するフランス語の論文が公刊された。(24)(8)対外観の中での古代中世説話文学の生成について、研究論文を発表した。(45)(9)日本中世文学の死生観・世界観と自照性に関する比較文化的考察について、学会誌に論文を発表した。(6)研究実績の概要で述べたように、当初の6項目の研究テーマについては、それぞれ順調に成果を上げている。その上で、関連テーマについて、ラトビア、ドイツ、中国、フランス、アメリカの各国において、研究発表、シンポジウム企画・参加、ワークショップの開催などを行い、当初の予定よりはるかに多くの場で、研究成果の公表が達成されている。また、フランスより依頼を受け、『源氏物語』や『ハムレット』について比較分析した夢文化研究(古典・大衆・国際に関連する)についての論文が、フランス語で公刊された。その他、英語論文、中国語論文を準備中である。上記は海外の研究者の広いリアクションを得て、新たな研究構想へと進展することが期待される。またフランス語論文の刊行により、2020年3月、パリINALCOにおいて開催予定の『源氏物語』についての国際シンポジウムをはじめとするフランスとの研究交流について、十二分の準備もできたと考える。2020年3月にフランス・パリのINALCOにおいて『源氏物語』をめぐる大規模な国際研究集会が開催される。同シンポジウムの参加と発表(招聘)を本研究テーマの重要な結節と考え、研究期間を一年延期して、本年度を課題研究の最終年度とし、研究の集大成を図る。なお同時期にパリの大学からの招聘プランもあり(現在当該大学で審議中)、それが実現すれば、教育・教材面での研究進展も期待される。また本年は課題研究と密接に関連する共同研究「投企する古典性ー視覚/大衆/現代」の最終年度でもあり、同研究成果の集成を通じて、日本文学研究の国際的な展開について、新たな方向性を模索したいとも考えている。さらに古代・中世を中心とする古典文学や周辺資料(絵巻など)の研究については、新聞連載や、大学院生や留学生をを中心とする国際日本文化研究センターの基礎領域研究などの場において、幅広い比較研究と成果発信を試みる。その上で、今日の国際的な日本研究や文化論の中で、日本古典文学研究が、いかなる学術的コンテクストを形成し、いかなる貢献をなしうるのか、という、本研究テーマにおける本来の根幹的目的の達成を志向するとともに、新たな研究テーマの開発にも繋げたいと思量する。本研究は、古代・中世を中心とする古典文学や周辺資料(絵巻など)の研究が、今日の国際的な日本研究や文化論の中で、いかなる学術的コンテクストを形成して達成され、貢献しうるのか、という問題について、研究代表者の研究蓄積を基盤として、日本文化研究の未来図にも視界を拓くべく、日本古典文学研究の基層と戦略のありかを探り、分析して、その成果を提示しようとするものである。1日本古典文学の海外での教授システムの把握と構築、2バイリンガル等の教材作成の構想、3大衆文化研究の日本古典文学における応用、4日本古典文学における「世界」と「世界」の中での日本古典文学提示の方法論の確立、5対外観の中での日本古典文学史の再構築、6自照性の比較文化史的問題という項目を基軸に研究を開発し、日本古典文学の可能性と学術的根拠を問いながら研究を開発する。以上の六つほどの項目テーマを想定する。28年度は、以下のような研究展開があった。(1)タイ、ブルガリアでの客員教授という経験の中で、英語・日本語の教材とともに、それ以外の言語を使用する国での日本古典文学教育の推進と教材作成を行った。(研究テーマ12)(2)日文研の基幹プロジェクト

「大衆文化の通時的・国際的研究による新しい日本像の創出」のスタートに伴い、日文研共同研究「投企する古典性ー視覚/大衆/現代」を発足させ、本課題研究と連動して、古典研究と大衆文化研究をめぐる通時的・国際的・現代的視点からの考察を開始した。(研究テーマ34)(3)対外観の中での日本古典文学史に関する論文を発表した。(研究テーマ4)(4)これまでの研究成果をもとにして、日本中世文学の「自照性」に関する比較文化的考察を開始し、学会発表をもとに、その一部を成稿した(印刷中)。(研究テーマ6)(5)国際学会・国内学会を中心に、それぞれの研究テーマに即した国内外の専門的研究者との研究交流を行った。計画していた研究課題については、海外での客員教授、国内外の学会での研究発表等を通じて、順調に進んでいる。論文も着実に執筆した。また当初より連動を構想していた、日文研の基幹プロジェクト「大衆文化の通時的・国際的研究による新しい日本像の創出」のスタートに伴い、日文研共同研究「投企する古典性ー視覚/大衆/現代」を発足させ、古代・中世班のグループリーダーを勤めるなど、総合的な研究計画は予想以上の展開を見せている。ただ、申請当初に構想していたベトナム語との対訳的教科書については、協力体制で作成すべく準備をしていたカウンターパートの事情もあり、早急な対応が難しくなった。この面を考慮して、おおむね順調に推進している、というレベルの自己評価を行った。なお対訳的教材については、ベトナム研究者との情報交換を継続するとともに、28年度、タイ及びブルガリアで行った客員教授としての講義を通じて、個別に実践において作成を試みるなど、調査・研究を行った。29年度は、1日本古典文学の海外での教授システムの把握と構築、2バイリンガル等の教材作成の構想、3大衆文化研究の日本古典文学における応用、4日本古典文学における「世界」と「世界」の中での日本古典文学提示の方法論の確立、5対外観の中での日本古典文学史の再構築、6自照性の比較文化史的問題という項目を基軸に研究を開発し日本古典文学の可能性と学術的根拠を問いながら研究を開発する、以上の諸点とその展開について、下記の如く実現した。(1)リスボンでの15th EAJS International Conferenceにおいて、Dream Vision in Premodern Japanというパネルを組み、『源氏物語』と夢文化をめぐる英文発表を行った。(2)ベトナム国家大学外国語大学で開催された国際シンポジウムに招聘出席し、日本古典文学研究の立場から、日本古典文学教育の分析と方法について議論と検討を行った。(研究テーマ12)(2)ブルガリア・ソフィア大学で行われた日本研究のワークショップに企画から参加し、日本古典文学の立場から基調講演も行った。(3)日文研の機関拠点型基幹研究プロジェクト「大衆文化の通時的・国際的研究による新しい日本像の創出」に連動する日文研共同研究「投企する古典性ー視覚/大衆/現代」を推進するとともに、古典研究と大衆文化研究をめぐる論文を韓国の学会誌に発表した。(研究テーマ34)(4)日文研所蔵の絵巻類のリストを作成し、その内容について京都新聞の連載「文遊回廊」などで取り上げた。(5)対外観の中での日本古典文学史に関するユニークな論文を発表した。(研究テーマ45)(6)日本中世文学の「自照性」に関する比較文化的考察について、学会誌に論文を発表した。(研究テーマ6)
シニア・シミュレータを用いた高齢化社会のための都市環境評価

都市空間整備において高齢者の利用に配慮する必要性が高まっている。しかしながら、良好な歩行空間の整備には莫大な費用を要するため,その財源問題を考える上で,整備による効果を貨幣タ-ムで計測する必要が生じる。本研究は、被験者に直接、環境質の貨幣的評価値(支払意志額)を尋ねる手法である仮想市場評価法(以下CVMとする)に注目し、高齢者に配慮した都市空間整備に対する経済評価のための基礎的知見を得ることを目的とした。特に近年関心が高まっている、被験者への情報提示内容の問題に着目し、支払意志額への影響、また測定対象となる財の大きさが評価値に正しく反映されないという包含効果への影響について定量的な把握を行った。このために本研究では、整備対象施設の「図による視覚的情報」、高齢者に配慮した施設を実地に被験者に説明する「歩行体験」、70歳の高齢者の視覚、聴覚、身体のバランス感覚が再現できるシニアシミュレータを装着しての「擬似的高齢化歩行体験」の3種の情報提示内容を設定した上で実験的なCVM調査を行った。調査は、先進的な歩道の整備がなされている横浜市のみなとみらい21地区において、被験者計50名の参加を得て行われた。この結果、第一に「図による視覚情報」に比べ「擬似的高齢化歩行体験」による情報提示が支払意志額を有意に増大させることが示された。第二に、今回の調査では、いずれの情報提示においても包含効果が見られたが「擬似的高齢化歩行体験」が包含効果の程度を軽減させることが明らかになった。一方、「歩行体験」による改善効果は見られず、高齢者に配慮した施設整備に対するCVM調査を行う場合に、シニアシミュレータ等の実感的な装置を用いて適切な情報提示を行うことの重要さが示された。「高齢化社会における都市内の安全かつ快適な歩行空間」の意識に対する意識構造評価モデルを構築した.ここでいうモデルは,疑似体験することによる将来の不確実性の定義および,支払い意思額を調査する時点(現時点での評価地であるか将来,高齢者になった時点での評価値)での割引率の想定を含めた意識構造評価モデルである.また,高齢者の日常生活の行動圏である住宅地および商業値を、東京区部内において実際的に選定する.また,前述したモデルに基づき,調査対象地域における高齢者の歩行時の問題点をビデオ撮影により抽出し,意識調査項目の選定を行った.さらに,調査票を設計し,プレ調査を行うことにより,調査票の問題点を修正し,調査精度の向上を図った.プレ調査の成果を踏まえ,本研究は,高齢者層と若中年層(シミュレータ装着有無の2回)を被験者とするため、事前の承諾を受けた対象者を選抜し,作成した調査票を基に本調査を行った.上記,調査結果をコーディングし,データ・ベース化し,さらに,クロス集計を行うことにより,標本特性および階層別の特性等を把握し,補正方法を検討し,現在,補正中である.都市空間整備において高齢者の利用に配慮する必要性が高まっている。

このために本研究では、整備対象施設の「図による視覚的情報」、高齢者に配慮した施設を実地に被験者に説明する「歩行体験」、70歳の高齢者の視覚、聴覚、身体のバランス感覚が再現できるシニアシミュレータを装着しての「擬似的高齢化歩行体験」の3種の情報提示内容を設定した上で実験的なCVM調査を行った。調査は、先進的な歩道の整備がなされている横浜市のみなとみらい21地区において、被験者計50名の参加を得て行われた。この結果、第一に「図による視覚情報」に比べ「擬似的高齢化歩行体験」による情報提示が支払意志額を有意に増大させることが示された。第二に、今回の調査では、いずれの情報提示においても包含効果が得られたが「擬似的高齢化歩行体験」が包含効果の程度を軽減させることが明らかになった。一方、「歩行体験」による改善効果は見られず、高齢者に配慮した施設整備に対するCVM調査を行う場合に、シニアシミュレータ等の実感的な装置を用いて適切な情報提示を行うことの重要さが示された。
タクロリムス血中濃度測定に加えCYP3A5遺伝子多型解析を行う意味はあるのか？

固定用量でタクロリムスの投与を開始した場合、トラフ濃度を目標域に到達させるためには、CYP3A5 expressorはnonexpressorより多くの時間と増量を必要とする。一方、CYP3A阻害活性を有するアゾール系抗真菌薬との併用時におけるタクロリムストラフ濃度の上昇は、CYP3A5 nonexpressorにおいて顕著に認められる。ゆえに、タクロリムス投与開始、またはCYP3A阻害薬併用前に、CYP3A5遺伝子多型に基づき、タクロリムスの投与量を最適化できる。CYP3A5遺伝子多型は、タクロリムスのtherapeuticdrug monitoringにおいて有用な情報となり得る。下記研究成果を第50回日本移植学会総会および論文(Int J Mol Sci. 2015, 16: 1840-54)で発表した。【研究成果】タクロリムス(以下FK)の体内動態はCYP3A5遺伝子多型に影響を受けることが知られている。しかし、CYP3A5遺伝子多型がFKの体内動態に及ぼす影響に関して、腎移植後の効果発現時期やその程度については明らかにされていない。そこで、CYP3A5遺伝子多型のFK投与量に及ぼす術後早期における影響の経時的変化について解析を行った。本検討では、固定投与量(0.2mg/kg/日)でグラセプター(1日1回投与のFK徐放性製剤)の投与を開始した50名の患者を対象とした。FKの投与量はトラフ濃度に基づいて調整された。移植前、移植後1、2、3および4週目(以下ステージ)において、FKの投与量を目的変数、CYP3A5遺伝子多型、年齢、性別、各ステージにおける体重や臨床検査値の患者要因を説明変数とし多変量解析を行い、各要因の寄与率を算出した。患者の平均体重は57.9±13.0kg、CYP3A5遺伝子多型は*1/*1:*1/*3:*3/*3 = 4:13:33であった。FK投与開始後24時間目の投与量で補正した血中濃度は、*1アレル保有者群と比較し*3/*3群で有意に高かった(0.59 vs. 0.97ng/mL/mg、P<0.001)。各ステージにおける投与量に対する体重の寄与率は、84.2%、38.9%、10.3%、10.7%および12,8%であったのに対し、CYP3A5遺伝子多型の寄与率は、0%、0%、7.2%、18.4%および19.5%であった。移植後4週目(トラフ濃度目標値:8ng/mL)における投与量の中央値は、*1アレル保有者群で0.21mg/kg/日、*3/*3群で0.13mg/kg/日だった(P<0.001)。FK投与直後から、血中濃度はCYP3A5遺伝子多型の影響を受け、4週目におけるCYP3A5遺伝子多型別にみた投与量の間には明らかな差が認められた。以上の結果から、移植前のCYP3A5遺伝子多型解析結果は、腎移植後のFK個別化投与設計における有用な情報となりうると考えられる。本研究成果を以下の学会およびジャーナルに報告した。【学会】1.日本薬学会第135年会、2.第58回日本腎臓学会学術総会、3.第51回日本移植学会総会、4.日本医療薬学会第25回年会【研究成果】タクロリムス(FK)は膠原病患者に対する免疫薬物療法として広く用いられる。ループス腎炎患者を対象に、FK投与設計におけるCYP3A5遺伝子多型情報の有用性について検討した。急性腎障害発現群のFK投与12時間後の血中濃度(C12h)中央値は、非発現群と比較し有意に高かった(6.6 vs. 2.8ng/mL、カットオフ値:5.2ng/mL、P=0.001)。また、CYP3A5*3/*3患者群のC12hの中央値は、CYP3A5*1アレル保有患者群と比較し有意に高かった(4.6 vs. 2.5ng/mL、P=0.002)。FK投与期間中にイトラコナゾール(ITCZ)が投与された患者においては、併用後のC12hが有意に増加し(P<0.001)、C12hが5.2ng/mL(カットオフ値)以上に達する症例は、CYP3A5*3/*3群のみに認められた。加えて、ITCZ併用前後におけるeGFR減少率は、併用後におけるC12hと有意な相関関係を示した(r=0.482、P=0.009)。これらの結果から、CYP3A5遺伝子多型は、FK薬物療法が施行されている膠原病患者の急性腎機能障害発現を予測するバイオマカーとして有用と考えられる。一方、腎移植患者におけるFKの体内動態は、CYP3A5遺伝子多型に関係なく、エベロリムスの併用により影響を受けないことが明らかとなった。アゾール系抗真菌薬併用時におけるFKの血中濃度上昇率は患者間で大きく異なるが、その個体差については明らかにされていない。H27年度は、FKの投与設計におけるCYP3A5遺伝子多型解析の有用性について、薬物動態学的相互作用に及ぼすCYP3A5遺伝子多型の影響に関する研究を中心に行った。

研究実績の概要にも記載した通り、膠原病患者を対象に実施したFKとITCZとの薬物動態学的相互作用研究においては、CYP3A5*3/*3群で、ITCZ併用後のFK血中濃度が高値を示し、FK血中濃度の上昇に伴い、急性腎機能障害の発現するリスクが高まることが明らかとなった。また、骨髄移植患者を対象に実施他したFK(タクロリムス1日1回投与製剤:FK-QD)とフルコナゾール(FLCZ)との薬物動態学的相互作用研究においても、CYP3A5*3/*3群ではFLCZ併用後にFK血中濃度が高値を示すことが明らかとなり、膠原病患者を対象とした研究結果と同様に、FK血中濃度の上昇に伴い急性腎機能障害の発現リスクが上昇した。これらの結果については、20th Congress of European Hematology Association(2015, June, Vienna)で報告し、現在,英文雑誌に投稿中である。以上のことから、申請時に立案した研究計画は予定通り進行しており、これまで報告されていない新たな情報/成果が得られている。腎移植術後における有害事象発現に影響及ぼす要因を明らかにするため、以下の検討を行った。術後1年目における拒絶反応発現率および血清クレアチニン値(SCr)を評価項目とし、これらに及ぼす、CYP3A5遺伝子多型(CYP3A5*1アレル保有者群vs. *3/*3群)、性別、年齢、体重、タクロリムス(Tac)製剤(1日2回製剤:Tac-BID vs. 1日1回製剤:Tac-QD)、Tacトラフ濃度(C0)、および、移植後1年間の投与量(D)で補正したC0(C0/D)の月間変動(%CV=平均値/S.D.)の影響について解析を行った。多変量解析の結果、拒絶反応発現に影響を及ぼす要因として独立性が認められたのは、Tac製剤、CYP3A5遺伝子多型、および%CVだった。特に%CVの寄与率が大きかった(オッズ比:1.028、P = 0.033)。一方、SCrに影響を及ぼす要因は特定されなかった。Tac-BIDおよびTac-QD服用患者群において、CYP3A5遺伝子多型間で%CVに有意差は認められなかったが、CYP3A5*1アレル保有者群の%CVは、Tac-BID服用患者群と比較し、Tac-QD服用患者群で有意に小さかった(23.3% vs. 20.4%、P = 0.003)。これまでの検討において、我々は、Tac-QD服用患者のC0/Dは、Tac-BID服用患者と比較し、CYP3A5遺伝子多型間で、より明確な差が認められることを明らかにしている。したがって、Tac-QDのCYP3A5遺伝子多型に基づく個別化投与設計は、目標域にC0を迅速に到達させるための有用な戦略になり得ると考えられる。かつ、本年度の研究結果から、Tac-QD服用患者のC0は、目標域に到達後、特にCYP3A5*1アレル保有者において、安定して推移することが明らかとなり、本戦略の更なる有用性が示唆された。本年度は本研究期間の最終年度にあたるが、課題の最終達成目標の1つである、腎移植患者の拒絶反応に及ぼすCYP3A5遺伝子多型の影響について、明らかにすることができた(Niioka T, et al., Clin Exp Nephrol. 2017, doi: 10.1007/s10157-016-1375-4.)。また、もう1つの最終達成目標である、骨髄移植患者におけるタクロリムスの薬物動態学的相互作用に及ぼすCYP3A5遺伝子多型の影響についても、平成27年度の報告書に記載した通り、アゾール系抗真菌薬併用時においては、CYP3A5*3/*3患者群で、タクロリムスの血中濃度の著しい上昇を認めることを論文報告している。
Siクラスターを増感材とした高効率石英系光導波路アンプの開発

以下の点について研究成果を得た。1スラブ膜でのゲイン測定:高利得導波路型光増幅器の実現に向けての基礎研究として、コアとなるSiナノ結晶とErを共添加したSiO_2スラブ膜の増幅特性を調べた。増幅ゲイン測定にはVSL(variable strip length method)法を用いた。Er発光強度の励起長依存性から、励起長60μm以下の領域で増幅が観測された。ネットゲインは991cm^<-1>であった。2 Siナノ結晶のサイズと光損失の関係:Siナノ結晶の直径が3.1nm以上の時、励起光照射によって生じるエキシトンによって、波長が1.5μmの信号光が吸収されることが確認された。一方、この効果の小さいと考えられる直径が2.8nm以下のSiナノ結晶を含む試料からは、信号光の増幅が観測された。すなわち、アンプコア膜製作時に、アニール温度制御が重要であることを示した。3コア膜の大面積化:長尺な光導波路を作製して正確なアンプ素子としての評価をするため、大面積化として4インチ基板上にアンプコア膜を作製し、膜厚とEr発光強度等の均一性評価を行った。その結果、光回路として少なくとも4cm×8cmの範囲で、デバイス評価に必要な±10%程度の均一性を確保できた。4コア膜加工条件の検討:滑らかな加工形状を持つ石英系膜のRIE(Reactive Ion Etching)加工条件について検討した。金属等のマスクに置き換える事なく、標準的なフォトレジストのマスクパターンを用い、RIEにより、6μm深さで十分エッジのなめらかな加工条件を確立した。5リッジ型アンプ素子作製と導波特性の評価:上記3、4の製作条件を適用し、リッジ型アンプ素子の製作が可能なことを確認した。本年度は、以下の点について研究を実施した。1)Siナノ結晶から希土類イオンへのエネルギー移動のメカニズムの解明:本年度は特に希土類イオンとしてYb^<3+>に着目し、Yb^<3+>の電子遷移エネルギーに対してSiナノ結晶のバンドギャップエネルギを種々変化させ、エネルギー移動のメカニズムを詳細なPL測定により探った。その結果、Siナノ結晶からYb^<3+>へのエネルギー移動過程のみならず、隣接するSiナノ結晶間でのYb^<3+>を介したエネルギー移動、さらにフォノン吸収を伴ったYb^<3+>からSiナノ結晶へのエネルギー移動の過程が存在する事が明らかとなった。2)Siナノ結晶-Er共添加SiO_2膜の光増幅作用:同時スパッタリング法により、Siナノ結晶-Er共添加SiO_2膜スラブ導波路を作製した。その導波路に対して、Variable Stripe Length法を適用し光増幅作用の実証し、増幅ゲインを見積もることを試みた。実験の結果、励起長を長くするとともに指数関数的に増大する光強度が観測され、光増幅効果が存在することが判明した。さらに、データーの解析より求めたゲイン係数は、約900cm^<-1>となり、非常に高い値が得られた。3)平面導波路の作製:実用可能な導波路型光増幅器を開発するために、光リソグラフィーおよびRIEによる一次元導波路の作製の為の基礎的なデーターを収集した。各種材料に対するRIEのエッチング率、マスクの耐性、マスクの除去等に関する基礎的なデーターがほぼ出揃い、本格的な導波路作製の段階に到達した。1)Siナノ結晶から希土類イオンへのエネルギー移動のメカニズムの解明:Siナノ結晶とEr共添加SiO_2膜試料作製時のSi濃度やアニール温度を変えて、Erイオンからの発光寿命を詳しく調べた。

その結果、Siナノ結晶のエネルギー準位間の遷移確率が増加すると、Siナノ結晶からErイオンへのエネルギー移動率も増加し、両者に強い相関があることがわかった。2)Siナノ結晶とEr共添加SiO_2膜の光増幅作用:増感剤として導入されるSiナノ結晶の大きさと、光損失の有無による増幅度の変化を調べた。その結果、Siナノ結晶の直径が3.1nm以上の時、励起光照射によって生じるエキシトンによって、波長が1.5μmの信号光が吸収されることが確認された。また光増幅測定の結果、直径が2.8nm以下のSiナノ結晶を含む試料から、信号光の増幅が観測された。一方、直径が3.2nmのSiナノ結晶を含む試料からは、信号光の減衰が確認された。3)平面光導波路型の増幅器作製:平面光導波路型の増幅器を作製するために、まず導波路膜の大面積化を行った。その結果、4インチ基板上に均一な膜が作製でき、今後実際のデバイスに近い50cm程度の長さを持つ光導波路が作製可能となった。また導波路加工条件を検討し、反応性イオンエッチング(RIE)を用いて、矩形断面形状をもつパターンを作製する条件を確定した。両方の結果を合わせて、今後実際のデバイス形態に近い光導波路増幅器を作製し、その評価を行う基盤が構築された。本年度は,以下の点について研究を実施した.1 4インチ基板上での均一なコア膜作製:長尺な光導波路を作製して正確なアンプ素子としての評価をするために,昨年度に引き続いて4インチ基板上にアンプコア膜を作製し,そのEr発光強度等の均一性評価を行った.昨年度もEr発光強度の均一性自体はある程度得られていたが,その際の発光強度が低下していた.今年度は特にターゲットの組成比を詳細に検討し,重要なパラメーターであるErの発光強度を保ったまま,その分布を大幅に改善する事ができた.また膜厚分布についても,十分な均一性が得られた.この結果,光回路として少なくとも3cm×9cmの範囲で,デバイス評価に必要な均一性を確保できた.2コア膜加工条件の検討:滑らかな加工形状を持つコア膜のRIE(Reactive Ion Etching)加工条件について検討した.金属等のマスクに置き換える事なく,標準的なポジ型フォトレジストをRIE用マスクとして用い,RIEにより,5μm深さで十分エッジのなめらかな加工条件を確立した.3リッジ型アンプ素子作製と導波特性の評価Siナノ結晶内のエキシトンによる光導波損失の評価を目的として,まずErの添加されていないSiナノ結晶添加SiO_2膜の光導波測定を行った.まだ十分確定的な結果は出ていないが,エキシトンによる光吸収に差が出る条件で作製した2種類のコア膜について,光導波損失の差が測定できた.また,アンプコア膜の正確な光導波特性評価を目的として,リッジ型アンプ素子の製作を進めており,4μm厚さのコア膜を2μm深さまでエッチングし,試料の製作を完了した.
腎不全進展におけるasymmetric dimethylarginineの役割

1.全モデルとして5/6あるは4/6腎摘ラットを作成した。作成したモデルの腎機能は4/6Nx群でsham ope群の約50%に、5/6Nx群では、約15%に低下した。Tail cuffによる血圧測定では、腎機能に応じ、有意に収縮期血圧上昇が観察された。2.上記モデルの血清中のADMAは腎機能の程度に応じ、上昇していた。(5/6Nx群で約50%の上昇)、し同様にADMAの構造異性体であるSDMA(ADMAと異なり、NO合成酵素の阻害効果はなく、ADMAの特異的酵素DDAHにより代謝も受けない)の上昇も観察された。またそれぞれの腎でのクリアランスを比較した所、SDMAは腎でのクリアランスが低下することにより、血清中のSDMAが上昇することが明らかとなったが、予想に反してADMAの腎でのクリアランスは5/6Nx群でsham ope群に比し約10倍上昇していた。また上昇したADMAはこのモデルのNO産生と負に相関し、また多変量解析により、この疾患モデルの高血圧、心肥大の独立した危険因子であることが明らかとなった。血清ADMAは腎でのクリアランスも亢進しているにもからわらず上昇していたことから、ADMAの産生・代謝に関与する酵素、PRMT、DDAHの全身での発現、酵素活性を比較した所、産生に関与するPRMTの発現は亢進し、代謝に関与するDDAHは明らかに低下していることが観察された。3.上記モデルにDDAHを発現するアデノウィルスベクターを尾静脈より、静注することにより血清ADMAは低下し、それに伴い、進行性の血圧上昇、腎機能の低下、心肥大が抑制されることが観察された。DDAH過剰発現群では、腎の微小血管網(傍尿細管毛細血管)の喪失が有意に抑制され、腎間質の虚血を抑制し、さらには間質の線維化、糸球体硬化が抑制されていた。1.雄性Sprague-Dawleyラットの右腎および左腎の2/3(5/6Nx群)あるは1/3(4/6Nx群)を外科的に切除し、進行性腎障害モデルを作成した。作成したモデルの腎機能は4/6Nx群で尿素窒素(BUN)25、24時間クレアチニンクリアランス(Ccr)はsham ope群の約50%に、5/6Nx群では、BUN 84、Ccrはsham ope群の約15%に低下した。Tail cuffによる血圧測定では、腎機能に応じ、有意に収縮期血庄上昇が観察された。(sham 122,4/6Nx 151,5/6Nx 176mmHg)2.上記モデルの血清中のADMAは腎機能の程度に応じ、上昇していた。またそれぞれの腎でのクリアランスを比較した所、SDMAは腎でのクリアランスが低下することにより、血清中のSDMA`が上昇することが明らかとなったが、予想に反してADMAの腎でのクリアランスは5/6Nx群でsham ope群に比し約10倍上昇していた。3.血清ADMAは腎でのクリアランスも亢進しているにもからわらず上昇していたことから、ADMAの産生・代謝に関与する酵素、PRMT、DDAHの全身での発現、酵素活性を比較した所、産生に関与するPRMTの発現は亢進し、代謝に関与するDDAHは明らかに低下していることが観察された。

3.上記モデルにDDAHを発現するアデノウィルスベクターを尾静脈より、静注することにより血清ADMAは低下し、それに伴い、進行性の血圧上昇、腎機能の低下、心肥大が抑制されることが観察された。DDAH過剰発現群では、腎の微小血管網(傍尿細管毛細血管)の喪失が有意に抑制され、腎間質の虚血を抑制し、さらには間質の線維化、糸球体硬化が抑制されていた。
結核菌感染におけるサイトカイン・ネットワークの構築およびその感染防御機構の解明

近年、炎症誘導性サイトカインの一つであるIL-17Aが注目されている。我々は、結核菌感染モデルの検討により、感染初期の自然免疫レベルでもIL-17Aが感染防御に重要であり、感染局所への好中球浸潤や抗菌ペプチドの産生を誘導することを明らかにした。また自然免疫レベルのIL-17A産生細胞はTh17細胞ではなく、TCR γδ型T細胞であることを明らかにし、そのTCR γδ型T細胞のIL-17発現が獲得免疫の誘導、特に抗原特異的遅延型過敏反応や肉芽腫形成の誘導にも重要であることを見出した。以上のことから、IL-17Aは自然免疫レベルでの感染防御に加え、獲得免疫レベルでの細胞性免疫の誘導にも積極的に関与する、感染防御に重要なサイトカインであることを証明した。炎症誘導性サイトカインであるIL-17による免疫応答誘導制御メカニズムは未だ不明であり、IL-17の感染症に対する生体防御の意義も不明瞭な点が多い。本研究では「IL-17を共通な要素とするサイトカインネットワークによる免疫制御および感染防御機構の解明」を目的にし、以下の結果を得た。1.マイコバクテリア感染IL-17A遺伝子欠損マウスの肉芽腫形成異常の動態肉芽腫形成はマイコバクテリア感染において最も特徴的な病変のひとつである。マイコバクテリア感染肺でのIL-17依存性肉芽腫形成時期を明確にするため、正常およびIL-17A遺伝子欠損(KO)マウスにM.bovis BCGを経気道感染させ、肉芽腫形成異常時期を調べた。IL-17AKOマウスの感染肺での肉芽腫形成は、感染早期では正常マウスとの問に顕著な差が認められず、感染後期で有意な差が認められた。このことから、感染早期から認められる肉芽腫の形成段階にはIL-17A以外の因子が関与し、その後IL-17A依存性の肉芽腫形成に発展していく可能性が示唆された。2.肉芽腫形成におけるIL-17A産生γδ^+T細胞の局在我々は既にM.bovis BCGを感染させた肺においてIL-17Aが感染早期から発現し、その産生細胞が主に特定のγδ^+T細胞であることを明らかにしている。肉芽腫内のIL-17A産生γδ^+T細胞の局在を確認した。正常マウスではマクロファージを中心とした肉芽腫内にγδ^+.T細胞が多数存在したが、IL-17AKOマウスではγδ^+T細胞が散々した状態であり、肉芽腫の形成も不完全であった。また、肉芽腫内あるいは周囲のγδ^+T細胞の多くはIL-17A産生細胞であった。これらの結果は、IL-17Aを生産するγδ^+T細胞がM.bovis BCG感染肺の肉芽腫形成に深く関与しているという我々の仮説を支持するものとなった。炎症誘導性サイトカインであるインターロイキン(IL)-17による感染免疫応答メカニズムは未だ完全に理解されておらず、特にIL-17の結核菌感染に対する生体防御の意義も不明な点が多いのが現状である。肉芽腫形成の過程にIL-17Aがどのように関与するのか、Mycobacterium bovis Bcille de Calmette et Guerin(BCG)を感染させた正常マウスおよびIL-17A遺伝子欠損(KO)マウスの肺組織から経時的に相補的DNAを調製し、real-time RT-PCR法で細胞接着分子および単球走化性因子の発現を比較した。その結果、感染14日目において、ICAM-1ならびにLFA-1の発現が正常マウスに比べIL-17A KOマウスで有意に低いことが認められた。このICAM-1およびLFA-1の発現増強にIL-17産生TCRγδ^+T細胞が直接的に関与しているのかin vitroにおける解析を試みた。正常マウス由来のTCRγδ^+T細胞の混合培養でのみ細胞接着分子の発現増強が認められた。また、このIL-17Aにより一部制御される細胞接着分子の発現を抗体でブロックすることで肉芽腫形成を減弱出来るか検討を加えた。コントロール抗体あるいは未処理群の肉芽腫形成に比べ、細胞接着分子を抗体処理した群は顕著な肉芽腫形成の抑制を示した。さらに、この細胞接着分子の発現増強にはCD40Lが関与することも明らかにした。

以上の結果から、TCRYγδ^+T細胞から産生されるIL-17Aが細胞表面に発現するCD40Lを介した細胞間相互作用と共同して、細胞接着分子ICAM-1およびLFA-1の発現を誘導し、迅速に感染局所での肉芽腫形成を誘導する役割を担っていることが示唆された。これまでに我々は、Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin(BCG)感染におけるIL-17Aの役割について追究し、BCG感染肺ではTCR γδ型T細胞からIL-17Aが産生されること、IL-17A遺伝子欠損(KO)マウスでは肉芽腫形成が不完全になることを明らかにしてきた。しかし、このBCG感染モデルでは菌の排除能を指標としたIL-17Aの抗マイコバクテリア免疫応答の重要性が確認できなかった。そこで、本研究ではIL-17A依存性免疫応答をヒト型結核菌感染モデルで検討した。野生型C57BL/6およびIL-17AKOマウスに1x10e3 cfuのM. tubeuculosis H37Rv株を経気道感染させ、経時的に生存率、臓器内(肺、肝臓および脾臓)菌数、肺組織における肉芽腫形成を解析した。その結果、結核菌感染においてIL-17A KOマウスは野生型マウスに比べ顕著に生存率が低下し、菌の排除能も有意に低下していた。肉芽腫形成も、BCG感染同様、IL-17A欠損状態で低下していた。また、結核菌感染肺においてもIL-17Aの主な産生細胞はTCR γδ型T細胞であり、長期に渡って産生維持されていた。さらに、BCG感染IL-17A KOマウスにおいて肺浸潤T細胞のマイコバクテリア抗原特異的IFN-γ産生能が対照群に比べ低いこと、遅延型過敏反応も低下していること、肺病変部へのリンパ球浸潤が弱いことなどから、IL-17Aが感染防御獲得免疫の誘導に強く関与していることが示唆された。未だ、結核菌を含む細胞内寄生性細菌の感染症におけるIL-17Aの関与する詳細な生体防御メカニズムは明瞭になっていないが、これまでの情報を熟考すると、IL-17Aが早期の炎症反応誘導のみならず、獲得免疫誘導の増強に重要な役割を担っていると考えている。
中高年男性の自殺防止に関する研究-沖縄県における自治体レベルの介入実践の試み

本研究は増加する中高年男性の自殺防止対策について、自治体レベルで介入実践を試みその結果について評価を行ったものである。各種実行計画を基に全県的取り組みを行った結果、一旦は減少するかにみえた自殺は全世界的な同時不況の煽りを受け、脆くも増加に転じた。対策は変動するどのような社会的要因にさらされても幾重にも張り巡らされた万全のセーフティネットを用意し、十全なる介入を行う必要のあることが痛感された。(1)沖縄県内自殺急増要因の検討は、研究代表者の名嘉、分担者の和氣、渡久山、研究協力者の山本、親富祖以外に琉大精神病態医学講座の近藤、田中、県医師会理事の稲田、沖縄県福祉保健部障害保健福祉課の担当者らの協力を得て沖縄県精神保健医療福祉連絡協議会「自殺防止実行委員会(委員長:名嘉)」を組織し、その委員会で鋭意検討を重ねてきた。これまで行われてきた5回にわたる実行委員会での調査・検討結果からいくつかの特徴が浮かび上がってきた。ちなみに平成16年から3年間の県内自殺者の特徴は、男女共に40代、50代の働き盛りの自殺率が高く、地域別では本島中部と那覇地区で増加が著しく、原因・理由としては男性で「経済・生活問題」、女性では、「病気苦」が最も多く、「精神障害」を理由とするものは男女共に増加傾向にあることが判明した。なお職業別では男性の56%、女性の58%が無職であった。(2)自殺防止活動への着手は、代表者の名嘉や分担者、協力者がそれぞれ委員として参画している県の沖縄県自殺対策連絡協議会(県内関係15団体で構成)や沖縄県自殺対策関係機関実務者会議等での検討を経て平成19年12月に沖縄県自殺総合対策行動計画が策定された。現在その行動計画に基づいた県内関係機関・団体のネットワークを網羅した広域の自殺防止活動が展開されているところである。前年に引き続き「自殺防止実行委員会」主導の沖縄県内における種々の対策活動を行ってきた。その中心になったのは平成20年9/19/30の1ヶ月間かけて行われた県の「平成20年度沖縄県自殺防止キャンペーン」期間中の各種活動である。キャンペーン期間中の相談事業には県内8機関が参加し、605人から相談が寄せられた。9/109/15の「多重債務・こころの健康相談」には「多重債務」80件、「こころの健康相談」22件の相談があった。その内容はギャンブル依存症やアディクションというよりは生活苦から多重債務→うつというケースが多かった。具体的には「夫の負債→生活苦→妻の借金→さらなる生活苦→別の業者からの借金→とり立てによる追い込まれ→ストレス→うつ」等といった負のスパイラルが起きていた。このような多問題ケースの負のスパイラルに対しては多職種(司法書士・弁護士・ケースワーカー・臨床心理士・心のケアナースなど)のチームによる強力な介入の必要が痛感された。研究代表者名嘉をコーディネーターとする県の自殺防止対策シンポジウムは那覇市と宮古島市でそれぞれ行われ、多くの県民が参加した。平成20年度現在これら活動は徐々に効を奏しつつあるとみられ、昨年秋から始まったアメリカ発未曾有の大不況下にも関わらず沖縄県の自殺者は平成18年度の400人から平成19年度347人、平成20年度333人と減少してきていることが確認されている。昨年(平成20年度)の実績報告書には経済不況が続いているにもかかわらず、沖縄県の自殺者は平成18年の400人から平成19年347人、平成20年337人と減少しつつあると報告した。ところが平成21年度に入ると様相が一変した。年度当初の1月から前年度同月をはるかに上回る自殺者が続き、8月までの年度途中で県内自殺者は298人に及び、21年度年度末にはついに過去最多の406人という自殺者を記録した。ようやく軌道に乗りかけたかにみえた県内の自殺者対策であったが、全国および類似県でもそうであったようにリーマンショックによる世界同時不況という未曾有の経済危機は、国内および県内における様々なレベルの自殺対策を一挙に吹き飛ばしてしまった感がある。平成18年以来ようやく減少に転じるかに見えた沖縄県内中高年男性の自殺もここにきて再び足踏み状態に入った。以上のような県内における危機的状況に対処するため、21年度年度途中からは急遽国の「地域自殺対策緊急強化基金」の支援も得て、(1)対面型相談支援事業、(2)電話相談支援事業、(3)人材養成事業、(4)普及啓発事業とりわけ中高年男性にターゲットを絞った"睡眠キャンペーン"等の強化に取り組んだ。21年度年度末にかけてはさらに県内離島の宮古・石垣地区の対策を強化ずべく奔走した。石垣市ではたまたま遭遇した中学生の自殺ケースに対して学校や関係者への緊急支援も行った。上に述べたような状況から、県内でこれまで行ってきた様々なレベルの介入実践や各種の自殺対策については今後、改めて検証し直さなければならないと考えている。

さて、科研助成による当プロジェクトは今年度で最終年度になった。これまでの活動成果についてはその評価と課題について、とりあえず第41回沖縄県公衆衛生学会(平成21年11月、那覇市)と、第29回日本社会精神医学会(平成22年2月、松江市)で学会報告を行った。
戦略型企業の会計情報システムの設計に関する理論的・実証的研究

本研究の目的は、企業戦略と会計システムの関係に諸側面について議論し、かつそれを実証的に検討することである。われわれは、独自の調査研究から、企業の戦略として4つの類型ー防衛型、攻撃型、分析型、反応型ーを識別した。これらの戦略タイプは、いずれも企業における会計情報システムを設計するのに役立つ。われわれは、研究の結果、次のことを指摘した。すなわち、(1)組織は、自らの環境における諸条件を安定化させるためにさまざまな戦略を採る、(2)それぞれの戦略型企業は、環境条件に適応する固有の会計システムをもっている、(3)企業戦略と会計システムとの間には有意な関係がある。こうした仮説から、質問調査表を作成し、それを日本の東証一部上場の鉱・製造業の全社680社に対して郵送し、かなり高い(約33%)有効固答を得て、それについて実証的に検討を加えた。ところで、最近、管理会計環境が変化しているために、それに対応した新しい管理会計システムの構築の必要性が生じている。事実、今回の実態調査からも、多くの革新的(戦略的)企業が、生産性と競争力の改善のために新しい技術、たとえば、JIT、FMS、CAD/CAM、CIMなどを採用していることがわかった。FMSは、すでに多くの企業で導入されており、FMSそして究極的にはCIMが利用可能であるということは、日本の産業に多くの面で根本的な変革をもたらすことが予測される。本研究の目的は、企業戦略と会計情報システムとの関係を経験的かつ理論的に実証することである。そこで、まず、企業の会計情報システムに環境要因と組織要因とを取り込んでそれとの関係を理論的に分析し、また分析フレ-ムワ-クについて検討することによって、実証研究を行うだけの理論的な準備をした。その結果、次のような仮説を発見・提示することができた。すなわち、(仮説一)企業の会計情報システムは、組織の直面する環境要因にコンティンジェントである。(仮説二)企業は、それぞれ戦略類型に適応した会計情報システムを設計している。(仮説三)変化の激しい経営環境に適応していく企業は、定量的な指標だけでなく、定性的な指標をも提供しうる会計情報システムを開発している。(仮説四)企業が長期的に存続・発展していくには、ハイテク環境下において適応するような会計システムをも保持している。こうした仮説から得られた成果を踏まえて質問調査票を作成し、それを日本の東証一部上場の鉱・製造業の全社680社に対して、各社の経理担当役員(または経理部長)に郵送し、回答を得た。そして現在、これを次年度の(実証)研究に利用できるようパソコンに入力してデ-タベ-スを作成している。いまのところ、新しい知見としては、ア)企業の環境行動のパタ-ンにそれぞれ固有の会計システムがある、イ)企業戦略と管理会計システムとの間に有意な関係がある、ウ)コンティンジェンシ-理論になんらかの有効性がある、の三つの含意であり、これに確信を深めている。なお、今年度はとくに仮説四を導き出すにあたり、新たな論文(別記)を執筆した。本研究の目的は、企業の戦略と会計システムとの関係を経験的かつ理論的に実証することである。まず、両者の関係を理論的に分析していく過程で、いくつかの仮説を発見し提示することができた。そして、実証研究を行うための理論的な準備段階で、ア)企業の環境行動のパタ-ンにはそれぞれ固有の会計システムがある、イ)企業戦略と管理会計システムとの間に有意な関係がある、ウ)コンティンジェンシ-理論には何らかの有効性がある、の三つの含意を得た。他方、仮説から得られた成果を踏まえて質問調査票を作成し、それを日本の東証一部上場の鉱・製造業の全社680社に対して、各社の経理担当役員(または経理部長)に郵送し、回答を得た。そこでは、とくに技術環境と会計システムとの関係について、ア)日本企業は、バランスのとれた分析型が多く、攻撃型も3割近く占めている、イ)攻撃型は、かなり技術的要因を重視している、ウ)

工場の生産の自動化をフォロ-する管理システムが、かなりの範囲にわたってコンピュ-タ化されている、エ)FAの形態でいえばFMSがかなり導入され、CAD&CAMの導入率が顕著である、などが見てとれた。この成果は学会(日本会計研究学会第37回東北部会ー平成2年10月ー)で発表した。さらに今年度は、環境、なかでも技術環境の変化に企業がどのように対応しているかを見るために、工場の生産の自動化であるFMSやCIMについて何社か訪問調査を試み、理論を検証する上で有意義な成果を得た。これについても、学会誌で発表(本年7月)の予定である。
気道上皮細胞の再生・修復因子を用いた気管支喘息の制御に関する実験的研究

気管支喘息における肝細胞増殖因子(HGF)の意義について、マウス実験モデルによって検討した。1)内因性HGFの発現の経時的変化の検討。BALB/cマウスを卵白アルブミン(OVA)抗原で免疫感作し、さらにOVA溶液を吸入させて喘息様反応を惹起した。経過中、肺抽出液ならびに血清中のHGF濃度を測定した。その結果、抗原感作の成立とともに肺におけるHGFの量は増加した。気道での炎症の進展に伴って、HGFはさらに増加した。2)HGF産生プラスミドペクターの生体内導入の検討。まず、HGF産生プラスミドペクターを筋肉内で発現させる事を試みたが、効果的発現は認められなかった。次に、リポゾームとともにマウス気管内に投与した。その結果、肺においてHGFの発現は確認されたが、一方でこの投与方法は、肺に非特異的炎症を惹起し、肺内への好中球の遊走浸潤が認められたため、実用化が因難と判定された。次に、ベクターを皮下注射して発現させる方法を試みたが、HGFは生体内で殆ど発現されなかった。そこで、4番目の方法としてベクターの急速静脈内投与による発現を試みた。その結果、投与1日後より、血中濃度で5080ng/mlの発現が認められ、発現効果はおよそ5日後まで続いた。3)そこで、静脈内投与のシステムを用いて、気管支喘息モデルにおけるHGFの生体内での効果を検討した。BALB/cマウスを卵白アルブミン(OVA)で全身感作した後、OVAを3日間吸入チャレンジした後、24時間後にサンプルの解析を行なった。吸入投与の前日にHGF産生ベクターあるいはコントロールベクターを単回投与した。その結果、HGFベクターの投与により、気道過敏性の亢進と好酸球性気道炎症は強く抑制された。従ってHGFは生体内においてアレルギー反応を抑制する事が始めて明らかにされ、今後その抑制機序について検討する必要があると考えられた。交付申請書時の実験計画に則り、マウス気管支喘息モデルにおけるHGFの効果を検討した。(目的)マウス気管支喘息モデルを用いて、気道過敏性の亢進ならびに気道炎症に対する肝細胞増殖因子(HGF)の効果を検討する。(方法)BALB/cマウスに卵白アルブミン(OVA)を水酸化アルミゲルと共にday0とday11に腹腔内投与し、day18から3日間、OVA溶液(3%)をネブライザーを用いて吸入投与した。リコンビナントHGF(100μg/ml x 2ml)はday11からday20まで、ネブライザーを用いて一日一回投与した。Day21にPenh法による気道過敏性の測定、気管支肺胞洗浄(BAL)を施行し、効果を検討した。(結果)HGFの吸入投与は、第一回実験において、気道過敏性ならびに気道への好酸球浸潤を部分的に抑制した。しかし、第二回目の実験においては、第一回目ほどの効果は認められなかった。従って、今年度の2回の実験のみから、効果について、最終的な結論を下すには至らなかった。(考察)HGFの吸入効果が十分では無かった理由として、1)ネブライザーシステムによる肺組織への供給が不十分であった可能性とともに、2)吸入投与したrHGFが短時間に肺から代謝されてしまい、肺組織における実質濃度が十分に上がらなかった可能性がある。

従って、今後の方針として、ネブライザーシステムの改良ともに、肺へ持続的にHGFを供給することも重要と考えられた。平成14年度は、気管支喘息の病態における気道細胞の修復因子の意義について検討するために、すでに研究計画に申請したマウス喘息モデルを用いて、肝細胞増殖因子(hepatocyte growthfactor : HGF)の内因性の発現について解析した。卵白アルブミン(OVA)抗原を用いてマウスを腹腔内感作したのちに、吸入投与し、気道にアレルギー性炎症を惹起した。気管支肺胞洗浄液(Bronchoalveolar lavage fluid : BALF)中のHGF濃度は、気道における炎症が進展するとともに上昇した。一方で、肺組織抽出液中の濃度は、抗原の感作とともに徐々に上昇を来し、気道炎症が進行している時点(21日目)にピークに達した後、以後漸減し、気道組織の線維化、リモデリングが形成される時点(28日目)では低値を示した。一方、線維化促進因子であるtransforming growthfactor (TGF)-βは21日目より上昇傾向を示し、28日目に最大となった。免疫組織染色ではHGF, TGF-βともに肺胞マクロファージ、好酸球の細胞質に陽性が認められた。以上の結果より、気道が線維化を来す時期には、線維化促進因子(TGF-β)と抗線維化因子(HGF)とのバランスが線維化の側に傾いている可能性が示唆された。従って、この時期に抗線維化因子(HGF)の発現を高めれば、気道のリモデリングを抑制できる可能性が示唆された。今年度は、マウス気管支喘息モデルにおける肝細胞増殖因子(HGF)の効果について検討した。HGFを気道・肺組織にin vivoで投与する場合の問題点として、組織からの流出代謝が著しく早い為、効果が十分に発揮されない事が擧げられる。リコンビナント蛋白を投与する場合には、多量を頻回(連日)投与する必要があり、大量のリコンビナント蛋白を調整準備する必要があるが、サンプルの入手調整には限界があり、将来的な臨床応用を考えた場合、困難と考えられた。そこで、本研究ではHGFの投与方法としてベクターを用いて検討した。まず、HGF産生プラスミドベクター(pCCAG-HGF)をリポゾームとともにマウス気管内に投与した。その結果、肺においてHGFの発現は確認されたが、一方でこの投与方法は肺に非特異的炎症を惹起し、肺内への好中球の遊走浸潤が認められたため、実用化が困難と判定された。次に、ベクターを皮下注射して発現させる方法を試みたが、HGFは生体内で殆ど発現されなかった。そこで、三番目の方法としてベクターの急速静脈内投与による発現を試みた。その結果、投与1日後より、血中濃度で5080ng/mlの発現が認められ、発現効果はおよそ5日後まで続いた。そこで、このシステムを用いて、気管支喘息モデルにおけるHGFの生体内での効果を検討した。BALB/cマウスを卵白アルブミン(OVA)で全身感作した後、OVAを3日間吸入チャレンジした後、24時間後にサンプルの解析を行なった。吸入投与の前日にpCCAG-HGFベクターあるいはコントロールベクターを単回投与した。その結果、HGFベクターの投与により、気道過敏性の亢進と好酸球性気道炎症は強く抑制された。従ってHGFは生体内においてアレルギー反応を抑制する事が始めて明らかにされ、今後その抑制機序について検討する必要があると考えられた。