hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
中学校保健体育科の評価における潜在的カリキュラムと評価システム開発

本研究は、中学校保健体育授業における評価をめぐる潜在的カリキュラムと新たな評価システムの開発に取り組むことが目的である。研究の結果、中学校は複数クラスを体育教師が担当するため、偶発的に生まれる学びは、他のクラスと不平等になるという教師の評価に対する意識によって、学ぶべき内容は一律でなければならないという潜在的カリキュラムが明らかとなった。新たな評価システムについては、ムービーメイク評価法が開発され、子どもと教員のキー・コンピテンシーを高める可能性が示唆された。本研究の目的は、中学校保健体育科の評価をめぐる潜在的カリキュラムについて実証的に明らかにすることと、教員のキー・コンピテンシーを高める評価システム開発をすることにある。本年度は、文献を整理することと、そのなかでも特に複数のクラスに対して同じ授業を行いながら評価活動が進められる中学校体育授業の現状から、子ども達が学び取ってしまう潜在的カリキュラムについて言及することに主眼を置いて研究を進めてきた。その結果、1学習集団に影響を受ける評価の潜在的カリキュラム、2絶対評価と相対評価をめぐる潜在的カリキュラム、3生徒の言語能力をめぐる潜在的カリキュラムという3つの特徴をとらえることができた。これらは,複数クラスの指導をする中学校だからこそ抽出できたものと考えられる。つまり、複数のクラスを担当するというシステムが存在するが故に、クラス間の格差をいかに少なくするのかといった論理と、現状の子ども達を正確に捉えなければならないという規範とのせめぎ合いの中で、教員は評価を行い、またそれが授業の内容や行い方に反映されているということである。また、部活動の影響も多く受けており、体育授業の評価とともに部活動の地位が子ども達の進路形成に密接に関連し、「夢追い型の進路形成」に教師の評価が荷担しているという構造的な側面からの現状把握もすることができた。このような現状を踏まえた評価システムを構築しなければ、方法論のみ評価方法開発が行われても活用されにくい現状もつかむことができた。以上のことから、次年度の研究をさらに発展推進させていきたい。本研究は、中学校保健体育科の評価をめぐる潜在的カリキュラムの検討と、評価システムの開発をすることが目的である。まず、目的の1つ目の中学校保健体育科の評価をめぐる潜在的カリキュラムについて、「評価に影響を及ぼす要因」と「子どもにとっての評価の意味」という視点から、教員と生徒を対象とした質的・量的研究をすることによって実証的に明らかにすることについてである。当該年度においては、このことをめぐって再度、近年様々な方法が検討され、議論されてきている教育評価について検討を行った。その理由は、そもそも評価が子ども達にとってどのような意味があるのかについて検討するためである。近年開発されてきた様々な評価法は、従来の学習観では無く、社会構成主義的な学習観に経っていることや評価をする前提としての課題が重要となることが明らかとなった。しかし、体育の授業評価をめぐっては、これらのことが十分に検討されず、授業実践の中で課題が教師と生徒の中で共有されないまま評価活動がなされていることが示された。次に、理論的に検討されたことをもとに、子どもにとって評価が意味ある活動になるためには、そもそもどのような課題に向かって学習を進めているのかを明確にしなければならないのかについて実践的に検討を行った。このように具体的な授業を検討することによって、前年度の質的な研究と合わせて児童にとって評価が潜在的カリキュラムとしてどのように機能しているのかを調査できるような項目の抽出と選択まで進むことができた。また研究目的の二つ目である、中学校教員のキー・コンピテンシーを高める評価システムについてのアイディアが生み出され、大学生を対象にプレ実施をすることができた。生きた評価システムを中学校教員との連携においてモデル実施することの準備まで整った状況である。当該年度においては、研究の目的に迫るために理論的な再整理と実際の授業検討を先行して行った。そのため、当初の予定では、質問紙調査を予定していたが、項目の検討まででとどまることとなった。しかし、そのことにより、質問紙調査の内容がより精選され、意味のある調査が次年度できるような状況になっている。また、イギリスの評価について海外調査する計画については、本年度研究し開発されたムービーメイク評価方法についてカウンターパートとディスカッションするために次年度にまわすこととなった。当初の計画とは異なった状況にはなっているが、その分、本研究で重要視している実践現場に活かされるような研究になりつつあり、当初の計画よりも深い検討ができる状況になっている。以上のことから、概ね順調に進展していると評価できる。本研究では、次の二点を研究目的とし理論的・実証的・国際的に明らかにしようとするものであった。目的は、1中学校保健体育科の評価をめぐる潜在的カリキュラムについて、「評価に影響を及ぼす要因」と「子どもにとっての評価の意味」という視点から、教員を対象とした質的研究を実施しすることによって実証的に明らかにすることと、2実証的研究において明らかになったことと海外調査の結果を踏まえて、中学校教員のキー・コンピテンシーを高める評価システムを開発し、教育委員会と中学校教員との連携においてモデル実施することで生きた評価のあり方について提言することである。特に今年度は、海外での調査と評価システム開発に取り組んだ。海外調査からは、日本の中学校保健体育が抱える評価をめぐる諸問題が、海外でも同様に問題視されており、これらを如何に解決していくのかその方法論の開発に対して期待されている状況が確認された。そのうえで、本研究がパイロット的に行った、評価システムについての情報交換を行った。

結論としては、本方法が重要な示唆や可能性に富んでいることが確認できた。本研究において、開発された評価システムとは、ムービーメイク評価法という方法であり、単元を通して生徒自身が写真や動画を蓄積し、最終的にそれらをつなぎ合わせながら1分間動画で物語を紡ぐ方法であった。この方法によって、生徒自身が、いかに体育授業の内容を意味づけ、言語だけでは表現しにくい自らのプレーを学びとして意味づけていくことが可能となっていることが確認された。さらには、教師は生徒がどのような物語を紡ぎながら学びを深めていくのかについて考えることにつながり、教師自身の学びにも寄与することが確認された。ただし、動画を作成する上で、どのような機器やソフトを用いるのかについては、課題が残り継続的に研究を進める必要性が認められた。本研究は、中学校保健体育授業における評価をめぐる潜在的カリキュラムと新たな評価システムの開発に取り組むことが目的である。研究の結果、中学校は複数クラスを体育教師が担当するため、偶発的に生まれる学びは、他のクラスと不平等になるという教師の評価に対する意識によって、学ぶべき内容は一律でなければならないという潜在的カリキュラムが明らかとなった。新たな評価システムについては、ムービーメイク評価法が開発され、子どもと教員のキー・コンピテンシーを高める可能性が示唆された。本年度は、研究目的としてた中学校保健体育教員に対して、インタビュー調査やフィールドワークをすることを通して、教員がどのような意識を持ち、評価を行う際に何を考慮しているのかという内容について検討することが最重要課題であった。本年度は、フォーカスグループディスカッションをすることを通して、教員が普段あまり意識しないような内容まで深く調査することができた。また、この成果を学会発表としてまとめ、報告することとなった。報告内容に対して、他大学の教員とディスカッションすることが可能となり、情報交換することができたため、概ね順調に進展していると判断した。次年度の計画は概ね立てられており、海外調査の調整もある程度まで整いつつある。そのため、次年度は加速度的に研究が進む。ただ、加速度的に研究を進めるためには、若干の人的配分が必要である。そのため、大学院性を中心とした組織体制を再度整えることとしている。また、県外の実践現場(ICT先進県である佐賀県)ともネットワークを構築し、生きた評価システム開発を行うこととなっている。体育科教育今後は、平成27年度に予定していた以下の項目に対して調査を進めていく予定である。1)中学校保健体育教員に対する集団面接調査の結果をうけ、「子どもにとっての評価の意味」を中学校教員に対する質問紙調査とともに、中学校の生徒に対して質問紙調査を行う。配布部数は2000部程度を予定しており、学校単位の留め置き法によって実施する。2)イギリスにおける評価システムを調査し、評価システム活用の原理を分析する。また、評価システムを運用する上での成果と課題について明らかにする。
超大電力用に適した新方式電力変換回路

現在の電力用スイッチングデバイスの能力の制約から、超大電力変換回路には、(1)500Hz以下の低いスイッチング周波数で動作し、(2)しかも、低ひずみ波形を発生できる、ことが要求される。この要求に対応できる電力変換回路として、電力系統周波数と同一周波数、すなわち、50または60Hzで動作する中性点クランプ(NPC)方式三相コンバータに、その3倍周波数(150または180Hz)で動作する単相NPCコンバータを付加した新方式を提案した。提案方式はこのような低周波動作ではあるが、その電圧波形ひずみ率は10.7%となり、従来の6ステップコンバータの場合の約1/3に減少する。さらに大電力化するために、二重化する場合には波形ひずみ率は5.1%、四重化する場合には2.6%と非常に小さくなる。このように、提案方式の波形は従来方式に比べて著しく良くなるが、回路構成がいくらか複雑化する欠点がある。そこで、二重化システムにおいては、2台の三相コンバータで1台の単相コンバータを共用する簡単化回路を考案した。この回路でも先の二重化回路と同一の良好な波形を得ることができる。このような利点がある反面、簡単化回路では、単相コンバータの動作周波数が系統周波数の9倍になる欠点がある。したがって、この方式は、450Hzまたは540Hz動作が許容されるような中容量変換装置に実用性がある。この研究では、超大電力変換のための基本回路方式だけを検討し、その有効性を理論的・実験的に明らかにした。しかし、提案回路を適用した超大電力変換装置を実現するには、(1)大電流化するための装置並列接続技術、(2)スナバ回路とスナバ電力の回生、(3)ゲートドライブ回路など多くの課題が残されている。引き続き、これらの問題解決に向けて研究を継続したい。研究代表者が考案した新方式電力変換装置は、現在、大容量変換装置として実用化が進んでいる、三相3レベルインバータに単相3レベルインバータを付加したものである。本方式には、パワーデバイスの使用個数が少なくて、5レベルの良好な電圧波形が得られる大きな特長がある。この結果、低スイッチング周波数でも低ひずみ波形が合成できるので、大電力用に適している。今年度は、実験装置の試作と出力電圧のパルス幅変調法についての検討を行った。通常の5レベルインバータでは、61個の空間電圧ベクトルが利用できるが、本方式では、回路構成を簡単化したために、利用できるベクトルが43個に減少する。そこで、この方式に適した変調方式を検討した結果、低出力電圧範囲では、5レベル動作を、中間電圧範囲では3レベル動作を、高出力電圧範囲では5レベル動作を行わせることにより、広い出力電圧範囲に渡って連続的に電圧制御可能な方式を見いだした。次に、出力波形のひずみ特性を理論的に検討し、本方式の特性は5レベル方式よりはいくらか劣るが、3レベル方式よりはかなり良いことを明確にした。さらに、電力用パワーデバイスIGBTを用いた装置を2組試作し、一方を順変換装置として、他方を逆変換装置として動作させる電力可逆システムを構成した。時間的制約から、開ループ制御の場合しか検討できなかったが、上述の理論的検討結果を実験的に確認することができた。閉ループ制御装置の製作とその実験的検討については、次年度の課題としたい。前年度製作した電力変換装置2台を用いた実験的検討と理論的考察から下記の成果が得られた。1.簡単化二重化システムの考案波形改善用に付加した単相コンバータの動作期間が、二重化時には半減することに着目して、2台の変換装置で1台の単相コンバータを共用する簡単化方式を考案した。

簡単化しない基本方式と全く同一の良好な波形と動作特性が得られることを実験的にも確認した。しかし、本方式では、回路が簡単化される反面、単相コンバータの動作周波数が系統周波数の9倍に増加する欠点が生じる。したがって、中容量の用途に実用性があると考えられる。2.装置の大電流化装置の電流容量を増大する手段として、相間リアクトルによる並列接続を検討し、コンバータの出力電圧波形を工夫することにより、スイッチング周波数を増加することなく波形改善ができることを示した。従来方式のコンバータを並列接続しても、合成電圧は12ステップ波形にしかならないが、提案方式では36ステップ波形となる結果、波形ひずみ率が焼く1/3に低減できる。3.系統連系実験今回製作した実験装置には、製作期間短縮のために当研究室としては初めて市販のゲートドライバを使用した。しかし、ドライバから流失するノイズのために変換器の電流検出が困難になり、当初意図した閉ループ運転を行えなかった。中小容量変換装置では、スイッチングデバイスの使用個数が少ないために実用可能なドライバ方式も、32個という数多くのデバイスを使用する超大容量装置には不適であることがわかった。この目的に適したドライバ開発が今後の課題として残った。4.まとめ低スイッチング周波数で良好な電圧波形が得られる電力変換装置の実現可能性を確認できた。提案方式回路を用いた電力系統機器の開発や新しいドライバの開発が今後の課題である。
新しい消散構造をもつ非線形偏微分方程式の統一的な安定性解析理論

本研究では,流体力学や弾性体力学などに現れる非線形偏微分方程式系が共通して持つ「消散構造」に着目し,その特徴に基づいた最良のエネルギー減衰構造を決定し,関連する非線形波動や振動の安定性問題について有効な解析手法の整備と,統一的な安定性解析の一般論の構築を目指している。特に,これらの多くが属する緩和的双曲型保存則系に対する安定性解析の従来の一般論に乗らない,剪断変形を考慮した梁の振動を表現するTimoshenko系など,各物理量が複雑に影響を及ぼし合う方程式系のエネルギー評価などに現れる「可微分性の損失」と呼ばれる新しい現象の解明と起因する困難の解決にこれまで貢献してきた。この研究目標に対して,平成30年度は次の成果を得た。1.記憶型の拡散効果を含む線形対称双曲型方程式の初期値問題を全空間で考察し,従来の一般論と同様の時間減衰率を持つ評価を得ることができた。とくに記憶項については,通常より一般的に拡張した仮定を施しており,これを扱う上で必要な解析手法の整備を行った。2.梁の振動を表すTimoshenko系に力学的消散効果を一切課さず,Cattaneo型の熱力学的消散効果のみを導入した非線形版のモデルの初期値問題を全空間で考察し,時間大域解の存在を,小さい初期値に対して物理的に意味付け可能な最小限のなめらかさのみを仮定して示すことに成功した。力学的消散効果を課した場合との比較が興味深い点である.さらに特筆すべき点として,Fourier型の熱力学的消散効果を導入した場合は方程式のタイプが双曲型方程式から双曲・放物型方程式に変わるが,解に相当する関数の作り方を工夫することで,同時に同じ結論が導けることを示した。上記の研究成果を携えて,平成30年度は国内で招待講演を2件行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、流体力学や弾性体力学などに現れる非線形偏微分方程式系が共通して持つ「消散構造」に着目し、その特徴に基づいた最良のエネルギー減衰構造を決定し、関連する非線形波動や振動の安定性問題について有効な解析手法の整備と、統一的な安定性解析の一般論の構築を目指している。特に、これらの多くが属する緩和的双曲型保存則系に対する安定性解析の従来の一般論に乗らない、剪断変形を考慮した梁の振動を表現するTimoshenko系など、各物理量が複雑に影響を及ぼし合う方程式系のエネルギー評価などに現れる「可微分性の損失」と呼ばれる新しい現象の解明と起因する困難の解決にこれまで貢献してきた。この研究目標に対して、平成29年度は次の成果を得た。1.消散的Timoshenko系にCattaneo型の熱力学的消散効果を導入した非線形版のモデルの初期値問題を全空間で考察し、時間大域解の存在と最良の減衰率を持つ減衰評価を、小さい初期値に対してそれぞれ物理的に意味付け可能な最小限のなめらかさのみを仮定して示すことに成功した。2.安定性解析の一般論で鍵となる職人技条件を、可微分性の損失を誘発する新しい消散構造をもつ狭義消散的な対称双曲型方程式系すべてに適用できるように一般化し、新しい職人技条件「S & K混合条件」を開発した。これにより、これまで理解が困難であった可微分性の損失をもつ方程式系の各物理量が複雑に及ぼし合う影響と、エネルギー減衰の仕方や特性との関係を完全に解明することができた.更に、上記の研究成果を携えて、学会等での研究発表も積極的に行った。平成29年度は、学会一般講演3件、招待講演2件(海外1件、国内1件)を含む研究発表を行っている。研究目標の最重要課題である「新型の可微分性損失型消散構造」に対して、職人技条件「S & K混合条件」を開発できたことは、安定性解析における新しい一般論の構築に大きく寄与する成果であり、当初の計画以上のものであるから。力学的消散効果を課した場合との比較が興味深い点である.

さらに特筆すべき点として,Fourier型の熱力学的消散効果を導入した場合は方程式のタイプが双曲型方程式から双曲・放物型方程式に変わるが,解に相当する関数の作り方を工夫することで,同時に同じ結論が導けることを示した。上記の研究成果を携えて,平成30年度は国内で招待講演を2件行った。研究は順調に進展しており、今後も当初の計画通り研究を進める予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
抗凝固療法不要な、自己組織による内皮化人工血管の作成、臨床応用

本研究は「自己組織で内皮化された人工血管,再生小口径動脈の臨床応用」を最終目的に,吸収性ポリマーと人工血管(ePTFE)を組み合わせ,自己細胞とバイオリアクターを用いて完全内皮化された再生細小動脈グラフトおよび静脈グラフトの作成を目的としている.内皮化された人工血管は,感染性,抗凝固療法血管開存の点で人工血管に比して理想的であり,人工血管としての耐久性も期待できる.自己骨髄細胞および吸収性ポリマーを共培養した重合体を生体移植することで心臓大静脈の再生が臨床応用されているが,同方法を用いてバイオリアクター内で生体移植可能な再生血管グラフト作成を行い,機能組織学的な経時的評価を行う.本研究は「自己組織で内皮化された人工血管、再生小口径動脈の臨床応用」を最終目的に、吸収性ポリマーと人工血管(PTFE)を組み合わせ、自己細胞とバイオリアクターを用いて完全内皮化された再生細小動脈グラフトおよび静脈グラフトの作成を目的としている。内皮化された人工血管は、感染性、抗凝固療法血管開存性の点で人工血管に比して理想的であり、人工血管としての耐久性も期待できる。自己骨髄細胞及び吸収性ポリマーを共培養した重合体を生体移植することで心臓大静脈の再生が臨床応用されているが、同方法を用いてバイオリアクター内で生体移植可能な再生血管グラフト作成を行い、生体移植後の機能、組織学的な経時的評価を行う。本研究は「自己組織で内皮化された人工血管,再生小口径動脈の臨床応用」を最終目的に,吸収性ポリマーと人工血管(PTFE)を組み合わせ,自己細胞とバイオリアクターを用いて完全内皮化された再生細小動脈グラフとおよび静脈グラフトの作成を目的としている.内皮化された人工血管は,感染性,抗凝固療法血管開存性の点で人工血管に比して理想的であり,人工血管としての耐久性も期待できる.自己骨髄細胞および吸収性ポリマーを共培養した重合体を生体移植することで心臓大静脈の再生が臨床応用されているが,同方法を用いてバイオリアクター内で生体移植可能な再生血管グラフと作成を行い,生体移植後の機能,組織学的な経時的評価を行う.生分解性ポリマーを応用した組織工学による小口径動脈グラフトは,岩崎らがハーバード大学にてポリマーと血管細胞の共培養複合体から,三層構造を持った直径6mmの動脈グラフトの作成に成功しているが,国内外を通じてその臨床応用の報告例はなく、また遠隔期での血管の瘤化は懸念事項である。また、「自己骨髄細胞と吸収性ポリマーを用いた再生医工学による肺動脈弁の開発と臨床応用」(2003年日本胸部外科学会研究発表)において、ビーグル犬の内頚動脈を置換した約5mmの生体吸収性ポリマー(自己骨髄細胞もしくは自己大腿静脈細胞播種後の共培養重合体同)は、生体内でのポリマーの吸収過程で人工血管の壁強度が低下し、血管の瘤化破裂した。これは自己細胞による組織再生より早期にポリマーが消失したことによる。安全性の求められる臨床医療の現場の実態をふまえ、小口径PTFEグラフトの内側に生体吸収性ポリマーを密着、接着するハイブリッド血管を作成し、血管瘤化や破裂の危険の全くない臨床応用可能な人工再生血管を作成したい。生体吸収性ポリマーからなる内層血管が自己組織に置き換わるとき、内皮化したPTFEグラフトが完成すると考えている。吸収性ポリマーと人工血管(PTFE)の組み合わせについて,人工血管は現在医療器具として使用されているゴアテックス人工血管を使用している.吸収性ポリマー(生体吸収性)との共合体の作成は外部委託(グンゼ)していますが,吸収性ポリマーの薄いコーティング層を,細径人工血管内に作成するのが技術的に困難で,難航している.本研究は「自己組織で内皮化された人工血管、再生小口径動脈の臨床応用」を最終目的に、吸収性ポリマーと人工血管(PTFE)を組み合わせ、自己細胞とバイオリアクターを用いて完全内皮化された再生細小動脈の作成を目的としている。内皮化された人工血管は,感染性,抗凝固両方血管開存性の点で人工血管に比して理想的であり,人工血管としての耐久性も期待できる.自己骨髄細胞および吸収性ポリマーを共培養した重合体を生体移植することで,心臓大静脈の再生が臨床応用されているが,同方法を用いてバイオリアクター内で生体移植可能な再生血管グラフトと作成を行い,生体移植後の機能,組織学的な経時的評価を行う.生分解性ポリマーを応用した組織工学による小口径動脈グラフトは,岩崎らがハーバード大学にてポリマーと血管細胞の共培養複合体から,三層構造をもった直径6mmの動脈グラフトの作成に成功しているが,国内外を通じてその臨床応用の報告例はなく,また遠隔期での血管の硫化は懸念事項である.また,「自己骨髄細胞と吸収性ポリマーを用いた再生医工学による肺動脈弁の開発と臨床応用」(2003年日本胸部外科学会研究発表)において,ビーグル犬の内頚動脈を置換した5mmの生体吸収性ポリマー(自己骨髄細胞もしくは自己大腿動脈細胞播種語の共培養重合体)は,生体内でのポリマーの吸収過程で人工血管の壁高度が低下し,血管の瘤化破裂した.これは自己細胞による組織再生により早期にポリマーが消失したことによる.安全性の求められる臨床医療の現場の実態をふまえ,小口径EPTFEグラフトの内側に生体吸収性ポリマーを密着,接着するハイブリッド血管を作成し,血管瘤化や破裂の危険の全くない臨床応用可能な人工再生血管を作成したい.生体吸収性ポリマーからなる内層血管が自己組織に置き換わるとき,内皮化したPTFEグラフトが完成すると考えている.

吸収性ポリマーと人工血管(ePTFE)の組み合わせについて,人工血管は現在臨床使用されているゴアテックス人工血管を使用している.吸収性ポリマー(生体吸収性)との校合体の作成は外部委託(グンゼ)しているが,吸収性ポリマーの薄いコーティング層を,細い経の人工血管内に作成すると,内腔がなくなったり,ポリマーが剥離してしまったりして,作成の技術的な問題が生じている.本研究は「自己組織で内皮化された人工血管,再生小口径動脈の臨床応用」を最終目的に,吸収性ポリマーと人工血管(ePTFE)を組み合わせ,自己細胞とバイオリアクターを用いて完全内皮化された再生細小動脈グラフトおよび静脈グラフトの作成を目的としている.内皮化された人工血管は,感染性,抗凝固療法血管開存の点で人工血管に比して理想的であり,人工血管としての耐久性も期待できる.自己骨髄細胞および吸収性ポリマーを共培養した重合体を生体移植することで心臓大静脈の再生が臨床応用されているが,同方法を用いてバイオリアクター内で生体移植可能な再生血管グラフト作成を行い,生体移植後の機能組織学的な経時的評価を行う.ポリマー重合体人工血管に培養細胞を播種し培養を行った.培養の手法は段階的にシャーレ内で細胞播種後の培養,細胞固着後のバイオリアクター内での流体,圧加後の培養細胞増殖を行うことが可能であった.バイオリアクターは市販品がなく,気密性,滅菌の問題のためcontamination(細菌混入)を生じた.Contaminationを生じた培養体は本来の細胞は培養継続することはできず,細胞の混入防止方法を試みながらの再培養となった.人工血管と生体吸収性ポリマー重合体では両者の密着性では,ポリマーと人工血管の解離が生じる傾向があり,人工血管の内皮化の寄与に至らなかった.またポリマーの菲薄化の点で至適な厚さの再現が小口径人工血管には必要であった.目的としていた3.0から3.5mmePTFEグラフトでは内腔の保持が困難で,結果的に5mmの人工血管で内腔を確保することが可能であり,現状の内皮化人工血管は5mm程度が限界であった.本研究は「自己組織で内皮化された人工血管,再生小口径動脈の臨床応用」を最終目的に,吸収性ポリマーと人工血管(ePTFE)を組み合わせ,自己細胞とバイオリアクターを用いて完全内皮化された再生細小動脈グラフトおよび静脈グラフトの作成を目的としている.内皮化された人工血管は,感染性,抗凝固療法血管開存の点で人工血管に比して理想的であり,人工血管としての耐久性も期待できる.自己骨髄細胞および吸収性ポリマーを共培養した重合体を生体移植することで心臓大静脈の再生が臨床応用されているが,同方法を用いてバイオリアクター内で生体移植可能な再生血管グラフト作成を行い,機能組織学的な経時的評価を行う.吸収性ポリマーと人工血管(PTFE)を組み合わせ、は市販のゴアテックス人工血管を使用。吸収性ポリマーとの共合体は外部委託(グンゼ)していますが、吸収性ポリマーの薄いコーティング層を、細径人工血管内に作成するのが技術的に困難で、難航しています。当該研究は,細径人工血管での血管内皮化を目標としているが,人工血管の内皮化は大口径でも可能であることから,大口径人工血管での実験も検討しています.ただし,大口径ではさらに大型動物実験を要します.当該研究は細い径の人工血管内での血管内皮化を目標としているが,人工血管の内皮化は大口径でも可能であることから,よりモデルとして技術的に用意な大口径血管での施行を検討している.
福山型筋ジストロフィーおよび新規リビトールリン酸異常症の治療薬開発と分子病態解明

我々は、Xyl-GlcAリピートが効率的に修飾される組み換えDGの発現・調製方法を世界で初めて開発し、糖タンパク質質量分析法、精密質量分析法、ガスクロマトグラフィー、二次元NMRなどの糖質化学的な手法を駆使し、糖鎖の中に、リビトールリン酸という物質が2つ連なった形で存在することを見出した。このリビトールリン酸のタンデム構造がXyl-GlcAリピートとCoreM3と呼ばれるO-マンノース型糖鎖を結び、糖鎖がコアタンパク部分に連結する様式が初めて明らかになった。リビトールリン酸は、ペントース系の糖アルコールリン酸で、これまで哺乳類で存在が確認されておらず、我々が発見した新規翻訳後修飾体となる。次に我々は、タンデムリビトールリン酸の生合成系の解析を行った。リビトールリン酸は哺乳類で用いられている前例はなかったが、バクテリアの細胞壁成分として用いられている報告がある。バクテリアでは、CDP-リビトールという物質を供与体に糖鎖にリビトールリン酸が組み込まれる。興味深いことにバクテリアCDP-リビトール合成酵素TarIは、DG異常症遺伝子のひとつISPDと類似性があり、我々は実際にISPDがCDP-リビトールを合成するヒト酵素であることを証明した。更に、フクチン、そして、肢帯型筋ジストロフィー2I/先天型筋ジストロフィー1Cの原因遺伝子FKRPが、CDP-リビトールを供与体基質として、リビトールリン酸を糖鎖に順に組み込むリビトールリン酸転移酵素であることを発見した。また、CRISPR/Cas9システムにより、それぞれの遺伝子を欠損させた疾患モデル細胞を樹立し、リビトールリン酸修飾の不全が生じていることを示した。平成30年度までの計画として病態解明が進んでおり、おおむね順調に進展している。ポストリン酸糖鎖の構造の全同定を行い、フクチンなどαジストログリカノパチー関連分子の酵素活性同定と病態解明を行う。また至適薬剤の選択がなされたアンチセンス・モルフォリノ治療を、臨床応用に向けて開発を進めるとともに、実験的に中枢神経系への有効性を証明する。

また、CRISPR/Cas9システムにより、それぞれの遺伝子を欠損させた疾患モデル細胞を樹立し、リビトールリン酸修飾の不全が生じていることを示した。平成29年度までの計画として病態解明が進んでおり、おおむね順調に進展している。ポストリン酸糖鎖の構造の全同定を行い、フクチンなどαジストログリカノパチー関連分子の酵素活性同定と病態解明を行う。また至適薬剤の選択がなされたアンチセンス・モルフォリノ治療を、臨床応用に向けて開発を進めるとともに、実験的に中枢神経系への有効性を証明する。
自言語による漢文文献の訓読についての理論的及び実証的研究

訓読は古典籍(漢文文献)を読解する方法の一つで、外国語文献として読解する段階と読解者の言語(自言語)で読解する段階に応じて古典籍本文に加点現象が起こる。加点内容には自言語を超えた共通性と自言語に依存する特殊性とがあり、古典籍の言語と読解者の言語の類型の違いによって加点内容も異なる。漢文文献に直接加点を行った資料が現存する言語は、日本語、中国語、朝鮮語、ベトナム語である。同様の現象は中世欧州のラテン語文献にも存在し(欧州諸語による加点・書込)、これら以外の言語文化圏においても古典語文献を有する場合には同様の現象が存在することが推測され、言語文化圏を超えた普遍的な活動が存在したと考えられる。1.海外資料調査として、11月にイギリス大英図書館で敦煌文献調査、2月にベトナム(ハノイ、ホーチミン)で漢文文献調査を実施し、研究資料の拡充を行った。特にベトナム調査では、これまで把握できていなかった現存資料、所蔵目録、デジタルデータベースを確認し、さらに日本語研究者・字喃資料研究者と情報交流を行った。2.国内における情報交流・発信活動としては、7月に富山大学において国立国語研究所との共同開催セミナー「漢文訓読再発見」を行い、録音記録資料(文字起こしデータ)を国立国語研究所共同研究報告書12-08「訓点資料の構造化記述成果報告書」(高田智和・小助川貞次編、2013.3、国立国語研究所)に掲載した。また、3月には龍谷大学において開催された国際ワークショップ「漢文文献の写本学」で研究発表「敦煌漢文文献(漢籍)について」を行なうとともに、イギリス、フランスの敦煌文献研究者と情報交流を行った。さらに日本の漢文訓読史に関する研究情報を海外に発信するための準備として、小助川貞次「漢文訓読史概説の構想」(富山大学人文学部紀要第56号、2012年3月発行)の英語訳を上述の「訓点資料の構造化記述成果報告書」に掲載するとともに中文訳の作成を行った03.海外資料調査時にヨーロッパにおける注釈資料の専門家との情報交流は実現しなかったが、連絡調整・交渉を行った結果、2013年7月下旬に上記専門家を日本に招聘して漢文訓読資料調査と情報交流を兼ねたワークショップを開催することになった。1.漢字文化圏における確実な訓読資料の実地調査:海外所蔵の敦煌文献について、6月にイギリス大英図書館、11月にフランス国立図書館で実地実施を行い、研究資料の拡充を図った。2.中世ラテン語注釈文献についての予備調査:11月-12月にアイルランド・ゴールウェイ大学及びフランス国立図書館で中世ラテン語文献の閲覧調査を行い、1月にはイギリス・オックスフォード大学とケンブリッジ大学で欧州中世注釈資料について研究打合せを行い、今後の見通しを立てた。3.海外研究者の日本招聘と情報交流:7月にヨーロッパの研究者を招聘し、国内現存の漢文文献の実地調査を共同で行なうとともに、早稲田大学で国際ワークショップ「自言語による古典語文献の読解」を開催し情報交流を行った。10月にはベトナムの研究者を招聘してベトナムの漢文訓読について情報交流を行った。さらに、2014年夏にヨーロッパの研究者を招聘する準備に取りかかった。4.理論的枠組みの再検討と構築:理論的枠組みの前提となる「訓読」の概念について検討を行い、ベトナム・ハノイ大学での国際シンポジウムにおいて研究発表を行った。5.研究成果を一般社会に向けて発信するための仕組みの開発:国内の学会においてワークショップ形式でこれまでの研究成果を発信する準備に取りかかった。1.漢字文化圏における確実な訓読資料の実地調査:口訣資料調査(5月:ソウル)、字喃資料調査(12月:ハノイ)、国内現存訓点資料調査(東洋文庫、東京大学、国立公文書館、国立国語研究所、東京国立博物館)を行い、研究資料の拡充を図った。2.中世ラテン語注釈文献についての調査:実施調査はできなかったが、中世ラテン語注釈文献研究者を日本に招聘し、研究情報の交流を行うことができた。3.理論的枠組みの再検討と構築:国内資料調査時に研究会を開催し、各自の研究成果を持ち寄って理論的枠組みを検討し、漢字文化圏と欧州ラテン語文化圏を含めた理論的枠組みを構築し、最終的に日本語学会秋季大会におけるワークショップへ繋げた。4.海外研究者の日本招聘と情報交流:4月初旬、ベトナムの日本語研究者を富山に招聘し、ベトナムにおける言語研究の状況について情報交流を行い、また7月下旬、中世ラテン語注釈文献研究者を国際ワークショップ「自言語による古典語文献の読解(2)」(東京)に招聘し、国内現存の漢文文献の実地調査を共同で行うとともに研究情報の交流を行い、さらに8月初旬、韓国の漢文訓読研究者を京都に招聘し、漢文文献の実地調査を行うとともに研究情報の交流を行った。

5.研究成果の公表・発信方法の再検討と研究の取り纏め:研究成果の公表・発信については種々の制約が多いため、十分な再検討を行った上で国内外の学会・研究会において発表し、本研究の取り纏めとして日本語学会秋季大会(10月、北海道大学)においてワークショップ「自言語による漢文文献の訓読」を実施した。26年度が最終年度であるため、記入しない。日本語学、訓点語学26年度が最終年度であるため、記入しない。ヨーロッパの注釈文献の調査および専門家との情報交流、さらに研究成果を一般市民に向けて発信するために仕組み作りが十分にはできなかったが、計画の中心をなす海外資料調査、研究交流、情報発信(研究者向け)は、いずれも予定通り進行した。研究成果を一般市民に向けて発信するために仕組み作りが本格的に稼働していないが、計画の中心をなす海外資料調査、研究交流、情報発信(研究者向け)は、いずれもおむね予定通りである。本年度同様の調査・研究を継続するとともに、本年度実施できなかったヨーロッパの注釈資料の調査および専門家との情報交流の準備的取組として7月下旬に国内でワークショップを行い、さらに研究成果を一般市民に向けて発信するための仕組みの試作に取りかかり、自言語による漢文文献の訓読について理論的・実証的な解明を進める。前年度の調査・研究を継続し、自言語による漢文文献の訓読について理論的・実証的な解明を進める。【1】漢字文化圏における確実な訓読資料の実地調査(継続)、【2】中世ラテン語注釈文献についての調査、【3】理論的枠組みの再検討と構築、【4】海外研究者の日本招聘と情報交流、【5】研究成果の公表・発信方法の再検討と研究の取り纏めを行なう。ヨーロッパの注釈資料の調査・情報交流ができなかったので、その準備的取組としてヨーロッパの注釈資料の専門家を日本に招き、国内資料調査を含めたワークショップを行なう。また研究成果を一般市民に向けて発信するために仕組み作りについては専門業者の協力を得ながら試作を行なう。初年度(平成24年度)の旅費繰越額があったため。最終年度として調査、打合せ、成果発表のためのワークショップ等を計画しており、交付額を全額使用する。
位相的弦理論の非摂動的定式化の研究

今年度は、去年度発表した論文を広く知ってもらうため、国内外問わず、様々な地に赴き研究発表を行った。さらに、自身の研究の幅を広げるべく、海外に半年間滞在した。以下には今年度発表した論文2つに関する概要を述べる。1つは、慶應義塾大学の木村太郎氏と共に、位相的弦理論のブレーンを挿入した時の分配関数を用いることにより、非トーリックの一つの例である周期的幾何に対するミラー曲線を導出した。この表示から、現在提唱されている位相的弦理論の非摂動的定式に対する仮説が非トーリックの場合にも検証できると思われる。また、分配関数の表示から、5次元と6次元のゲージ理論の間に非自明な対応が存在することを指摘した。これは位相的弦理論に限らず、弦理論のまだ明らかになっていない性質の存在を示唆している。この論文は現在雑誌に投稿中であり、査読者からは好意的な返事を貰っている。よって出版されるのは時間の問題である。2つ目は、去年に提唱された、(超)弦理論の非摂動的定式を与えると予想される弦幾何理論と呼ばれる理論を位相的弦理論に適用すべく、弦幾何理論の提唱者である弘前大学の佐藤松夫氏と共に、位相的弦幾何理論を定義した。この理論から、ターゲット時空が特殊な場合においては、位相的弦理論の摂動論的振幅が導出できることを示した。さらに、位相的理論であることの恩恵として、位相的弦幾何理論の作用がQ-exactで書けることを示した。これにより、局所化の手法を用いて位相的弦理論の非摂動効果を含めた振幅が位相的弦幾何理論から導出できると期待される。この論文は2019年3月中旬に提出したため、雑誌に投稿し、査読を経て出版の是非が決定するのは当分先のことになる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今年度は開弦に関するリファインド位相的弦理論に関する研究を精力的に行った。非摂動効果を加えた位相的弦理論の計算には、リファインド位相的弦理論に対する自由エネルギーを計算する必要がある。閉弦に対する計算手法はリファインド位相的頂点を用いることにより計算できるが、開弦に関しては上述のような確立した計算手法が存在しない。そこで間接的に計算すべく、幾何転移と呼ばれる、開弦と閉弦の間に成立する双対性が利用されることがある。私は慶應義塾大学の木村太郎氏と基礎物理学研究所の森裕紀氏と共に、従来知られていたリファインド位相的弦理論に対する幾何転移には不備があることを指摘し、矛盾のない結果を得るための処方箋を与えた。得られた処方箋の応用として、サイバーグウィッテン曲線の二重量子化であるqq指標が開弦におけるリファインド位相的弦理論で与えられることを示した。この時、2種類のDブレーンを挿入する必要があるが、その構成から世界体積理論が超群になることが示唆される。さらに、位相的弦理論の非摂動的定式が2次元曲面の量子化で与えられる事を考慮に入れると、サイバーグウィッテン曲線の二重量子化はリファインド位相的弦理論の非摂動的定式を与える可能性があることを示唆している。リファインド位相的弦理論の分配関数は、4次元超対称ゲージ理論の分配関数と対応しており、その観点からもこの研究成果は有意義であると言える。上述の通り、位相的弦理論の非摂動効果を計算するためには、開弦に関する計算方法を確立する必要があるが、本研究ではそれに成功した。現在、非摂動効果を計算し、任意の弦の結合定数に関して自由エネルギーが有限であることを確かめ、さらに2次元曲面の量子化を行い、両者の結果を比較することにより、我々の処方箋の妥当性を検討するつもりである。

この論文は2019年3月中旬に提出したため、雑誌に投稿し、査読を経て出版の是非が決定するのは当分先のことになる。去年度の私の研究に、非摂動効果を含めた位相的弦理論とホフスタッター模型と呼ばれる物性理論の対応を述べたものがある。それは閉弦理論に関するものだったので、開弦に関しても対応があるのかを調べていくつもりである。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
SrTiO3における(強誘電)量子臨界点近傍の超伝導/強誘電相の探索

希薄な電子ドープによって現れるSrTiO3の超伝導は、従来、試料中に酸素欠損δを生成させ電子ドープを施す(SrTiO3-δ)ことによって研究されてきた。本研究では、Srを希土類イオンで置換したSr1-xRExTiO3 (RE = La, Pr, Nd,...)、TiをNb等で置換したSrTi1-xMxO3 (M = Nb, Ta, and Mo)を対象とし、大型単結晶の育成を始め、酸素同位体置換によって、(強誘電性)量子臨界点近傍での強誘電ゆらぎを制御し、強誘電ゆらぎと超伝導の関係を明らかにする。SrTiO3-δでは見えなかった、超伝導に与える強誘電性の影響に踏み込んでいく。
鹿児島県におけるツツガムシ病の疫学とその媒介ツツガムシ

ツルグレン法を用いてタテツツガムシの分布を草地・自然林およびスギ林で比較したところ,自然林で最も多く,草地やスギ林でも多数の個体が生息してた。その結果,タテツツガムシンの生息地として最適とされている草地だけでなく,これまで適していないと考えられていた自然林やスギ林も重要な生息地となっていた.山間部の道に沿って約1km間隔で黒布法によるタテツツガムシの採集を5地区で実施した.その結果,52地点のうち41地点(78.8%)でタテツツガムシが見つかり,鹿児島県ではタテツツガムシが広範囲に分布していることが確認された.加世田市・姶良町及び大隅町でアカネズミの捕獲をツツガムシ病の流行が終った13月に実施し,間接蛍光抗体法によるアカネズミの血清からのツツガムシ病リケッチア抗体の検出を行った.その結果,捕獲されたアカネズミ18頭のうち10頭(55.6%)からツツガムシ病リケッチア抗体が検出され,野鼠が高率で抗体を保有していることが明らかになった.ここ数年間に3症例(そのうちの2例は夫婦)が発生した姶良町上枦山の山沿いの地域で,患者の住宅敷地内5ヶ所と裏山15ヶ所でタテツツガムシを採集し,PCR法を用いて,タテツツガムシからツツガムシ病リケッチアDNAの検出を試みた.その結果,敷地内の1ヶ所と裏山の3ヶ所からツツガムシ病リケッチアDNAが検出された.PCR産物を制限酵素で処理して得られたDNA断片の分析により,検出されたリケッチア型はKarp,KawasakiおよびKuroki型であった.これらの結果から,鹿児島県のツツガムシ病媒介者がタテツツガムシであることが実証され,複数のリケッチア型が狭い地区でも混在していることが明らかになった.ツルグレン法を用いてタテツツガムシの分布を草地・自然林およびスギ林で比較したところ,自然林で最も多く,草地やスギ林でも多数の個体が生息してた。その結果,タテツツガムシンの生息地として最適とされている草地だけでなく,これまで適していないと考えられていた自然林やスギ林も重要な生息地となっていた.山間部の道に沿って約1km間隔で黒布法によるタテツツガムシの採集を5地区で実施した.その結果,52地点のうち41地点(78.8%)でタテツツガムシが見つかり,鹿児島県ではタテツツガムシが広範囲に分布していることが確認された.加世田市・姶良町及び大隅町でアカネズミの捕獲をツツガムシ病の流行が終った13月に実施し,間接蛍光抗体法によるアカネズミの血清からのツツガムシ病リケッチア抗体の検出を行った.その結果,捕獲されたアカネズミ18頭のうち10頭(55.6%)からツツガムシ病リケッチア抗体が検出され,野鼠が高率で抗体を保有していることが明らかになった.ここ数年間に3症例(そのうちの2例は夫婦)が発生した姶良町上枦山の山沿いの地域で,患者の住宅敷地内5ヶ所と裏山15ヶ所でタテツツガムシを採集し,PCR法を用いて,タテツツガムシからツツガムシ病リケッチアDNAの検出を試みた.その結果,敷地内の1ヶ所と裏山の3ヶ所からツツガムシ病リケッチアDNAが検出された.PCR産物を制限酵素で処理して得られたDNA断片の分析により,検出されたリケッチア型はKarp,KawasakiおよびKuroki型であった.これらの結果から,鹿児島県のツツガムシ病媒介者がタテツツガムシであることが実証され,複数のリケッチア型が狭い地区でも混在していることが明らかになった.鹿児島県のツツガムシ病はタテツツガムシが主に媒介していると考えられている.ツルグレン法を用いてタテツツガムシの分布を草地・自然林およびスギ林で比較したところ,自然林で最も多く,草地たスギ林でも多数の個体が生息してた.タテツツガムシの生息地として最適とされている草地だけでなく,これまで適していないと考えられていた自然林やスギ林も重要な生息地となっていた.黒布法を用いて山間部の道に沿って約1km間隔でタテツツガムシの採集を行った.採集地点の植生は自然林・人工林(スギ林・ヒノキ林)・竹林であった.採集を行った3地区では、7183%の地点(10/12,9/11,10/14)でタテツツガムシが採集された.鹿児島県でのツツガムシ病患者が多い理由として,タテツツガムシが多様な植生で広範囲に分布していることが考えられた.鹿児島県北部大隅地区のツツガムシ病患者を対象に,ツツガムシ病リケッチア各株に対する血清抗体価の測定を行い,浸淫するリケッチアの血清型の検討を行った.

34名の患者のうち19名(55.9%)がKawasaki株に,13名(38.2%)がKuroki株に最も高い血清抗体価を示した.また,2名(5.9%)の患者は最も高い抗体価を示す株を特定できず,このうち1名はGilliam株,Karp株,Kato株およびKuroki株の4株に,他の1名はGilliam株とKawasaki株の2株に同程度の血清抗体価を示していた.この地区では,ツツガムシ病リケッチアはKawasaki型とKuroki型が分布し,Kawasaki型が優勢であることが示唆された.鹿児島県のツツガムシ病はタテツツガムシによって主に媒介されると推測されていることから,山間部の道に治って約1km間隔で黒布法によるダテツツガムシの採集を5地区で実施した.地表面に数回押しつけることによりツツガムシが付着した黒布をツルグレン装置に一晩入れ,翌日落下した個体の同定を行った.その結果,52地点のうち41地点(78.8%)でタテツツガムシが見つかり,鹿児島県ではタテツツガムシが広範囲に分布していることが確認された.加世田市・姶良町及び大隅町でアカネズミの捕獲をツツガムシ病の流行が終わった13月に実施し,間接蛍光抗体法によるアカネズミの血清からのツツガムシ病リケッチア抗体の検出を行った.リケッチア抗原はGilliam・Karp・Kato・Kawasaki・Kurokiの5株をそれぞれ感染させたL-929細胞塗抹標本を用い,これに被検アカネズミの20倍希釈血清を反応させた.その結果,捕獲されたアカネズミ18頭のうち10頭(55.6%)からツツガムシ病リケッチア抗体が検出され,野鼠が高率で抗体を保有していることが明らかになった.鹿児島県大隅地区のツツガムシ病流行地の住民血清について,間接蛍光抗体法によるツツガムシ病リケッチア抗体の検出を行った.検査を行った168検体のうち27検体(16.1%)からツツガムシ病リケッチア抗体が検出され,一般住民にもある程度の不顕性感染があると推測された.本調査の対照として長崎県で行った調査では,タテツツガムシは43地点のうち4地点(7.7%)で見つかり,リケッチア抗体を保有したアカネズミは56頭のうち13頭(23.2%)で,鹿児島県での調査と比較しいずれもかなり低くなっていた.1.ツツガムシからのツツガムシ病リケッチアの検出鹿児島県では毎年100例程度のツツガムシ病患者の発生が報告されているが,実際に患者がツツガムシの刺咬を受けた場所を特定できる症例は少ない.姶良町上枦山の山沿いの地区でここ数年間に3症例(そのうちの2例は夫婦)が発生したという情報を得ることができた.この情報に基づいて,患者夫婦の敷地内5ヶ所と裏山15ヶ所で未吸着のタテツツガムシを黒布法によって採集し,70%アルコールで保存した.2step PCR法を用いて,タテツツガムシからツツガムシ病リケッチアDNAの検出を試みた.その結果,敷地内の1ヶ所と裏山の3ヶ所からツツガムシ病リケッチアDNAが検出された.PCR産物を制限酵素で処理して得られたDNA断片の分析により,検出されたリケッチア型はKarp,KawasakiおよびKuroki型であった.これらの結果から,鹿児島県のツツガムシ病媒介者がタテツツガムシであることが実証され,複数のリケッチア型が狭い地区でも混在していることが明らかになった.2.ツツガムシ発生の周年変化大隅町飛佐の自然林内で1998年3月2000年2月にツツガムシの定期採集を行った.地表の土20kg(2kgを10サンプル)と小型ほ乳類の巣穴の土4kgを毎月採集し,ツツガムシの発生の周年変化を調べると共に地表と巣穴での採集成績を比較した.今回の調査では,地表から14種,巣穴から13種,合計16種が採集された.採集された個体数を同じ土の量で比較すると,巣穴の土からは表面の土の5.6倍の個体が採集された.タテツツガムシの総個体数に占める割合は,表面の土では23.0%であったが,巣穴の土では僅か2.6%であった.この結果は,タテツツガムシの宿主としては,野鼠類より大型のほ乳類が重要であることを示していると考えられた.
造血幹細胞ニッチ制御モジュールの加齢性変化と造血システム異常の関連

平成27年度の研究によって、交感神経刺激が血球のアラキドン酸経路を活性化し骨髄でPGE2を増産すること、またPGE2が前骨芽細胞を特異的に刺激してオステオポンチン蛋白の発現を増強し、未分化造血細胞の環境が破綻するのを防ぐ構図が見えて来ていた。平成28年度では、この血球が好中球であることをin vivoで確認していく研究を進めた。野性型マウスでは、G-CSF 12時間毎の第46投与あたりに発熱がみられるが、mPGES-1-/-マウスではG-CSF投与にてもこの体温上昇がみられず、mPGES-1を血球側でのみ欠損したマウスでも同様に発熱はみられなかった。すなわち、血球がPGE2産生に基づく発熱を惹起していることが示された。抗好中球抗体で好中球除去したマウスや神経毒で交感神経を不活化したマウスではG-CSF投与での発熱が起こらず、交感神経に支配された骨髄好中球からのPGE2産生が確立された。また、mPGES-1を血球側でのみ欠損したマウスでのG-CSFによる造血前駆細胞動員効率は約2倍に増加しており、好中球から産生されるPGE2は動員を抑制する方向に働いている事が明らかとなった。また、血球系におけるアラキドン酸経路は非常に反応が鋭敏であり、骨髄中PGE2の測定がマススペクトロメトリーを用いても安定しなかったが、骨髄採取の際のメディウムと採取後の処理を工夫することにより、手技に伴う非特異的なPGE2上昇を抑制でき、G-CSF投与中の変化を正確に再現性をもって評価する事ができた。これによりG-CSF 4回投与時の骨髄でのPGE2レベル上昇が確認できた。以上より、成熟造血細胞が神経支配下でPGE2産生を介して未分化造血細胞ニッチを制御する構図をin vivoで示す事ができた。現在この経路を老齢マウスと造血器疾患モデルで検討中である。28年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度はニッチモジュールとしての骨髄好中球の役割と神経シグナルによる制御機構の確立を主な目標として研究を行った。G-CSF投与により交感神経が興奮すると、骨髄血球でmPGES-1のmRNA発現が上昇、特に成熟好中球がG-CSFによって増える事に起因してこの現象がおこることを確定できた。骨髄成熟好中球をソーターで分取し、汎βアドレナリン受容体アゴニストで刺激する事により、PGE2産生が有意に増加することを確定した。mPGES-1ノックアウトマウスでは、G-CSF投与での体温上昇がみられず、また造血前駆細胞の動員効率が野性型マウスに比べて良いことが確認できた。すなわち、G-CSF投与によって惹起された交換神経シグナルが、骨髄好中球を刺激することでPGE2産生を促し、これによる発熱と動員抑制を引き起こすことが考えられた。野性型マウスに外部からPGE2を投与すると、G-CSFでの動員が抑制されるが、この現象がEP4ノックアウトマウスでは消失していた。骨髄移植によるキメラマウスで、EP4が血球ではなく骨髄環境側でのみ欠損していることが、この現象に寄与していることも確認した。野性型マウスにPGE2を投与した場合の動員抑制は、抗オステオポンチン抗体を投与することで解除できたため、PGE2によるEP4を介した骨髄ニッチ細胞でのオステオポンチン発現増強が動員抑制機序である事が強く示唆された。G-CSF投与時の交感神経刺激が好中球を刺激することを更に詳細に解析した。ソーターで分取した骨髄成熟好中球に3種類あるβアドレナリン受容体のそれぞれの選択的アゴニストを投与することにより、β1、β2アゴニストでは同効果は認めず、β3アゴニストのみでPGE2産生亢進効果があることが明らかとなった。以上より、G-CSF投与により骨髄中で増加した成熟好中球は、同時に交感神経刺激を受けてアラキドン酸カスケードをPGE2産生方向に活性化して、骨髄環境モジュールとして作用している構図が確立できた。当初の研究計画にほぼ沿った形で研究は進行しており、結果も当初の仮説を十分裏付ける形になっているため、研究計画の大きな変更がない。

また、mPGES-1を血球側でのみ欠損したマウスでのG-CSFによる造血前駆細胞動員効率は約2倍に増加しており、好中球から産生されるPGE2は動員を抑制する方向に働いている事が明らかとなった。また、血球系におけるアラキドン酸経路は非常に反応が鋭敏であり、骨髄中PGE2の測定がマススペクトロメトリーを用いても安定しなかったが、骨髄採取の際のメディウムと採取後の処理を工夫することにより、手技に伴う非特異的なPGE2上昇を抑制でき、G-CSF投与中の変化を正確に再現性をもって評価する事ができた。これによりG-CSF 4回投与時の骨髄でのPGE2レベル上昇が確認できた。以上より、成熟造血細胞が神経支配下でPGE2産生を介して未分化造血細胞ニッチを制御する構図をin vivoで示す事ができた。現在この経路を老齢マウスと造血器疾患モデルで検討中である。mPGES-1ノックアウトマウスをドナーないしはレシピエントとして骨髄移植をすることで、血球側ないしは環境側にのみストレス性PGE2産生機構不全を起こさせることで、G-CSF投与時の発熱や動員効率を検討する。また、抗好中球抗体を投与し生体内の好中球を除去することでG-CSF投与時の発熱等PGE2に伴う現象がどう変化するか検討する。これらにより、好中球がG-CSF投与時の主なPGE2産生と発熱等の制御細胞であることが確定する。この交感神経、好中球PGE2、骨髄環境という機能連鎖を、高齢マウスや早期老化マウスを用いて検討し、加齢性骨髄環境変化を具体的に捉えて行く。28年度が最終年度であるため、記入しない。