hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
動脈硬化予防・治療薬創薬へ向けての平滑筋細胞内Caイオンと一酸化窒素の機能解析

動脈硬化は虚血性心疾患や脳血管障害などさまざまの疾患を起こす要因となるため、動脈硬化の薬物による予防・治療法の開発が重要な課題になってきている。動脈硬化の進展には血管平滑筋細胞の異常な増殖が深く関わっているので、その増殖を制御することが動脈硬化の予防・治療につながると考えられる。本研究では、抗動脈硬化作用が示唆されているカルシウム拮抗薬をツールとして用い、カルシウムイオンと一酸化窒素の細胞増殖における機能を解析した。カルシウム拮抗薬の標的であるL型Ca^<2+>channelを欠くヒト扁平上皮がんA431細胞を標的細胞として用いた。細胞増殖解析の結果、アムロジピンなどのジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、容量性カルシウム流入の抑制を介してA431細胞の増殖を抑制することがわかった。また、容量性カルシウム流入を担うイオンチャネルの分子実体であるTRPC(canonical transient receptor protein)サブファミリーのうち、TRPC1とTRPC5がA431細胞に発現していることを確認した。更に細胞周期進行においても細胞内カルシウムイオン上昇が必要であるが、アムロジピンはA431細胞の細胞周期をG1期で停止させた。この時、G1期からS期進行に必須であるpRB(retinoblastoma protein)のリン酸化レベルは低下し、cyclin D1やcyclin dependent kinase 4(CDK4)など細胞周期関連因子のタンパク質発現レベルおよびそれらのキナーゼ活性が低下した。一方、細胞周期回転の抑制因子であるp21^<Waf1/Cip1>タンパク質の発現は亢進した。動脈硬化の進展にp21^<Waf1/Cip1>蛋白質が抑制的に作用していることが示唆されていることから、本蛋白質が動脈硬化予防薬の新規分子標的となる可能性が示された。動脈硬化は虚血性心疾患や脳血管障害などさまざまの疾患を起こす要因となる。そのため、動脈硬化の予防および治療は重要な課題となっできでいる。我々は、高血圧治療薬であるカルシウム拮抗薬が示す抗動脈硬化作用に着目した。本来、カルシウム拮抗薬は、L-type Ca^<2+> channel遮断により血管平滑筋を弛緩させ血圧を下げるが、ある種のカルシウム拮抗薬は、L-type Ca^<2+> channel遮断作用以外の機序によっで動脈硬化の一因である血管平滑筋細胞の増殖を抑制する。そこで我々は、内在性L-type Ca^<2+> channelを持たないヒト扁平上皮がん細胞(A431)を標的細胞としで用い、細胞内カルシウムイオン動態を指標にしでカルシウム拮抗薬の細胞増殖に及ぼす影響を検討した。その結果、アムロジピン、ニカルジピンなどのカルシウム拮抗薬が当該細胞の増殖を抑制することが分かった。また、その増殖抑制作用に容量性カルシウム流入の抑制が関与していることが明らかになった。また、細胞周期進行においで細胞内カルシウムイオンの上昇が必要であるが、カルシウム拮抗薬アムロジピンはA431細胞の細胞周期をG1期で停止させた。この時、G1期からS期進行に必須であるpRB(retinoblastoma protein)のリン酸化レベルは低下し、cyclin D1,cyclin dependent kinase4(CDK4)および転写因子E2F1のタンパク質発現レベルも低下した。一方、CDK inhibitorsの1つであるp21タンパク質の発現は亢進した。また、cyclin/CDK複合体のキナーゼ活性は低下した。このように、カルシウム拮抗薬の示す細胞増殖抑制作用の機序の一端が明らかになり,カルシウムシグナリング関連分子を標的とする抗動脈硬化薬の創薬にむけで有用な知見が得られている。動脈硬化は虚血性心疾患や脳血管障害などさまざまの疾患を起こす要因となるため、その予防および治療は重要な課題となってきている。

動脈硬化の一因として血管平滑筋細胞の異常な増殖の関与が示唆されているが、本研究では、細胞増殖におけるカルシウムイオンと一酸化窒素の機能に焦点を当て、血管平滑筋細胞の増殖抑制を介して抗動脈硬化作用を示すことが示唆されているカルシウム拮抗薬をツールとして用いて解析を行った。標的細胞として、カルシウム拮抗薬の標的であるL型Ca^<2+>channelを欠くヒト扁平上皮がん(A431)細胞を用いた。細胞増殖解析の結果、アムロジピンなどのジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬が、A431細胞の容量性カルシウム流入の抑制を介してその増殖を抑制することがわかった。また、A431細胞には、容量性カルシウム流入を担うイオンチャネルの分子実体であるTRPC(canonical transient receptor protein)サブファミリーのうち、TRPC1とTRPC5が発現していることが確認された。更に細胞周期進行においても細胞内カルシウムイオン上昇が必要であるが、アムロジピンはA431細胞の細胞周期をG1期で停止させた。この時、G1期からS期進行に必須であるpRB(retinoblastoma protein)のリン酸化レベルは低下し、cyclin D1やcyclin dependent kinase4(CDK4)など細胞周期関連因子のタンパク質発現レベルおよびそれらのキナーゼ活性が低下した。一方、細胞周期回転の抑制因子であるp21タンパク質の発現は亢進した。動脈硬化の進展にp21蛋白質が抑制的に作用していることが示唆されていることから、本蛋白質が動脈硬化予防薬の新規分子標的となる可能性が示された。
高密度Nラジカルと金属の反応による窒化物ナノ構造の形成

次世代半導体デバイス用III族窒化物ナノ構造の高能率製造プロセスの開発を目的として、大気圧プラズマ内部パラメータ(電子密度、電子温度、ガス温度等)をin-situ制御する方法を開発した。一般的に、効率的なプラズマプロセスの開発には、プラズマ内部パラメータおよび材料形成条件の関係を明らかにすることが、極めて重要である。これまで、狭ギャップ大気圧プラズマではラングミュアプローブを挿入できないため、実プロセスにおいて有効なプラズマ内部パラメータ計測技術が存在しなかった。そこで昨年度、簡易的in-situ大気圧プラズマ診断技術の開発を行った。新たな大気圧プラズマ診断法では、インピーダンス整合装置を含めたプラズマリアクター全体の電磁場シミュレーション解析によって、インピーダンス整合時の装置状態からプラズマ電子密度、電子温度を決定する。本年度は、本診断法を高精度化するための理論的手法および装置の開発を行った。理論解析では、電極ギャップ間インピーダンスをプラズマバルク部とシース厚さを考慮して決定する方程式を導くことにより、昨年度に比べ高精度に電子密度、電子温度をin-situで決定することを可能にした。実験結果では、本方法によって測定された電子密度は、ドリフト拡散法によるプラズマシミュレーションにより得られた電子密度と一致し、電子温度はシミュレーション結果より低くなることが分かった。この違いは、プラズマシミュレーションにおいてガス流れによる電力ロスを考慮すれば改善されると考えられる。また、高電力密度投入が可能な新装置およびプロセスの制御レスポンスを従来のオイルコンデンサ型共振器の1000倍に高めた整合器を設計・製作した。プラズマ生成実験によって新装置の性能確認を行うとともに、窒化物形成に用いる窒素プラズマ条件の基礎データを取得した。【1大気圧プラズマ窒化装置の整備】高電力密度、高速レスポンス、高精度プラズマ診断を可能にするため、電磁場シミュレーションにより装置性能を解析し、最適設計された新装置および整合器を製作した。プラズマ生成実験により、従来装置に比べて電力密度は約50倍、レスポンスは約1000倍、精度は約10倍を達成したことを確認した。【2大気圧プラズマ内部パラメータ計測技術の開発】理論的考察から、電極ギャップ間インピーダンスをプラズマバルク部とシース厚さを考慮して決定する方程式を導くことにより、昨年度に比べ高精度に電子密度、電子温度をin-situで決定することを可能にした。ネットワークアナライザによる共振特性の測定と電磁場シミュレーション結果の比較から、装置モデルが実験装置を正しく再現していることを確認した。また、ドリフト拡散法によるプラズマシミュレーション結果と実験結果の比較により電子密度は一致すること、電子温度はシミュレーション結果より低くなることが分かった。これらによって、新規開発した大気圧プラズマ診断法の有用性が確認された。【3In-situ制御窒化プロセスの開発】装置レスポンスが大幅に向上したため、in-situ制御窒化プロセスの開発が可能となった。【4金属窒化物ナノ構造の形成条件解明】昨年度のIn, Ga, Al蒸着膜のプラズマ窒化実験から、良好な窒化特性を得るには、電力密度の増加、およびガス温度の制御が必要であることが分かった。今年度は、約50倍の電力密度および水冷によるガス温度の制御が可能な装置を導入し、プラズマ窒化特性に関する基礎データの取得に着手した。【5ナノ構造の物性評価】この項目は未着手のため遅れているが、13が当初の計画以上に進展し、4は概ね順調に進展していることから、全体としては概ね順調に進展しているとした。【1大気圧プラズマ内部パラメータ計測技術の開発】ドリフト拡散法によるプラズマシミュレーションを高度化することにより、電子エネルギー分布をボルツマン分布と仮定することの妥当性、分子振動エネルギー分布の影響などを解明する。【2In-situ制御窒化プロセスの開発】新装置を用いて高精度に電子密度、電子温度をin-situで決定しつつ、様々な条件で大気圧プラズマ窒化実験を実施し、窒化物形成に及ぼすプラズマ条件の影響を明らかにする。【3金属窒化物ナノ構造の形成条件解明】In, Ga, Al等の単層膜、多層膜について、プラズマ窒化実験を行い、窒化特性およびナノ構造形態のプラズマ条件依存性に関する基礎データを得る。また、ナノ構造の組成分析、構造評価を行うとともに、形成された窒化物の組成・構造を明らかにし、プロセス開発の基礎データを取得する。【4物性評価およびデバイス応用の検討】Siおよびガラス基板上のIn, Ga, Al等の単層膜、さらにそれらの多層、混晶膜について、種々の条件での窒化特性、窒化物の組成・構造および物性を明らかにすることによりバンドギャップ制御のための基礎データを取得し、デバイス応用の可能性を検討する。次世代ワイドバンドギャップ半導体デバイス用In, Ga, Al窒化物ナノ構造の高能率製造プロセスの開発を目的とする。金属とNラジカルの反応では、通常の窒化では不可能なナノワイヤ、ナノロッド等の窒化物ナノ構造を高能率に形成できる可能性がある。その実現には、表面拡散を抑制できる低温と物理的スパッタが生じない条件下で、高密度のNラジカル生成が必要となる。N2は解離困難な分子であるが、我々が開発した狭ギャップ大気圧プラズマ技術は、低温で超高密度ラジカルの生成に実績があり、上記の必要条件を満たすと考えられる。そこで本研究では、窒化物ナノ構造の高能率形成を可能とする大気圧プラズマ窒化プロセスの開発に挑戦する。一般的に、効率的なプラズマプロセスの開発には、プラズマ内部パラメータ、ラジカル密度および材料形成条件の関係を明らかにすることが、極めて重要である。これまで、狭ギャップ大気圧プラズマでは、プラズマ内部パラメータの有効な計測技術が存在しなかった。

そこで、本年度は、装置の整備とともに、in situ大気圧プラズマ診断技術の開発を行った。新たな大気圧プラズマ診断法では、インピーダンス整合装置を含めたプラズマリアクター全体の電磁場シミュレーション解析によって、インピーダンス整合時の装置状態からプラズマ電子密度、電子温度を決定する。ネットワークアナライザによる共振特性の測定結果とシミュレーション結果の比較から、装置モデルが実験装置を正しく再現していることを確認した。また、窒化物ナノ構造形成に用いるN2/Heプラズマの電子温度、電子密度測定を行った。それらの電力、ガス流量、窒素濃度、基板温度依存性等の基礎データを取得することにより、新規開発した大気圧プラズマ診断法の有用性を確認した。【大気圧プラズマ窒化装置の整備】既存の大気圧プラズマチャンバーに窒化用電極を組込んだ上、Ar, N2, H2ガス導入口を追加し、大気圧プラズマ窒化装置を整備した。各種のプラズマ条件で、大気圧窒素プラズマ生成実験とプラズマ診断を実施し、装置特性を把握した。【大気圧プラズマ内部パラメータ計測技術の開発】狭ギャップ大気圧プラズマでは、狭い電極間にラングミュアプローブを挿入できないため、これまで電子密度計測が不可能であった。そこで、電磁場解析によりインピーダンス整合時の装置状態から電子密度を求める新しい手法を開発した。【新規開発した大気圧プラズマ診断法の有用性確認】ネットワークアナライザによる共振特性の測定結果とシミュレーション結果の比較から、装置モデルが実験装置を正しく再現していることを確認した。また、窒化物ナノ構造形成に用いるN2/Heプラズマの電子温度、電子密度測定を行い、それらの電力、ガス流量、窒素濃度、基板温度依存性を明らかにした。これによって、新規開発した大気圧プラズマ診断法の有用性が確認された。【金属窒化物ナノ構造の形成条件解明】In, Ga, Al蒸着膜のプラズマ窒化実験に着手した。予備的な実験結果から、良好な窒化特性を得るには、電力密度の増加、およびガス温度の制御が必要であることが分かった。さらに、電子温度・電子密度測定の高精度化、プロセスの制御レスポンスの高速化、および実験効率の向上のため、インピーダンス整合器の容量部をオイルーフリー化した新型構造の整合器を設計した。次世代半導体デバイス用III族窒化物ナノ構造の高能率製造プロセスの開発を目的として、大気圧プラズマ内部パラメータ(電子密度、電子温度、ガス温度等)をin-situ制御する方法を開発した。一般的に、効率的なプラズマプロセスの開発には、プラズマ内部パラメータおよび材料形成条件の関係を明らかにすることが、極めて重要である。
MEMによるフラーレン化合物の電子密度レベルでの構造研究

本研究により、世界ではじめて、孤立五員環則(IPR)を破る金属内包フラーレンSc_2@C_<66>の構造決定に成功し、IPRの破られ方と内包した金属との関係を明らかにすることができた。これまで、IPRを破るフラーレンの安定構造については、理論計算によっても、色々予測されていたが、本研究により、内包された2個の金属原子がダイマーを形成し、それが内包されている安定位置に隣り合った五員環が存在していることが新事実として明らかになった。このことは、金属を内包することが、IPRを破るフラーレンを創り出すことにとって重要な要素である事を示している。この研究成果は、英国の科学雑誌、Natureに掲載された。その他、Sc2C2を内包するSc2C2@C84の構造も決定することに成功しドイツの化学雑誌Angewandte ChemieにMost Important Paperとして掲載された。また得られた電子密度と構造モデルは、その雑誌の表紙も飾った。さらに、C_<70>分子をベースとするフラーレン化合物についても構造を明らかにし論文投稿中である。研究を行っている。研究を行っている。本研究により、世界ではじめて、金属原子であるScを3個内包したと思われている金属内包フラーレンの構造決定に成功した。これまで、3個原子を内包するフラーレンの安定構造については、理論計算によっても、予測不可能であった。しかし、本研究により、3個の金属原子が、単にフラーレンケージの中で安定位置に存在するのではなく、クラスターを形成しているということが、新事実として明らかになった。このことは、複数の原子を内包するフラーレンの研究の新しい方向付けとなる。この研究成果は、アメリカの物理学会誌、Physical ReviewLettersに掲載された。その他、C_<70>分子をべースとするフラーレン化合物についても構造研究を行っている。これらについては、来年度中には研究成果を発表できる状況にある。また、本研究のテーマの一つである、解析の方法論については、今話題となっている巨大磁気抵抗効果を示すマンガン酸化物の軌道整列の直接観察に成功し、フラーレン化合物においてもその存在が指摘され始めている軌道整列の研究に、本研究で用いているMEM/Rietveld法が有効であることを示すこととなった。この研究成果は日本物理学会欧文誌のLettersに掲載された。研究を行っている。
筋サイズと全身持久力を同時改善する新たなトレーニング方法の開発

3年間の本研究によって、(1) 3日/週程度トレーニングをしている中高齢サイクリストの全身持久力と大腿部筋サイズは一般若年男性と同程度であること、(2)乳酸性作業閾値に相当する強度で20分間のサイクリング運動によって筋肥大に関連するシグナル伝達経路が活性化されること、(3)一般成人男性において、「やや強く」の主観的強度による1日30分、週2日、6週間のサイクリングが全身持久力と大腿部筋サイズを増加させることが明らかになった。従って、主観的にやややきついと感じる程度の強度で20-30分/日、2-3日/週のトレーニングを継続すれば、全身持久力と大腿部筋サイズを向上できる可能性がある。本研究の目的は、運動習慣のない若年男性と中高齢男性サイクリストとの間で、下肢筋サイズ・筋力や最大酸素摂取量を比較するとともに、サイクリストにおいて、これらの形態的・機能的指標とトレーニング頻度との関係を検討することであった。中高齢のアマチュアサイクリスト[MOC]8名(年齢: 48-62歳、身長: 1.71±0.02 m、体重: 66.7±2.5 kg、トレーニング年数: 12±4年)と運動習慣のない若年男性[UY]9名(年齢: 25-30歳、身長: 1.74±0.02 m、体重: 66.5±2.0 kg)を対象とした。サイクリストに関しては、サイクリング以外に定期的な運動を実施していない者を対象とした。最大酸素摂取量はエルゴメータを用いて評価した。筋厚は超音波Bモード法により大腿部前面・後面、下腿前面・後面の計4ヶ所を計測した。筋力はBIODEX system4を用いて膝伸展・屈曲動作の等尺性・等速性最大筋力を測定した。最大酸素摂取量と大腿部・下腿部前面の筋厚に群間で有意な差は認められなかった。それにもかかわらず、膝伸展・屈曲動作における等尺性・等速性最大筋力はMOCにおいて、UYよりも有意に有意に低かった。MOCにおいて、最大酸素摂取量と大腿部前面の筋厚は1週間当たりのトレーニング頻度との間に有意な正の相関関係が認められた。さらに、大腿部前面の筋厚は最大酸素摂取量と正の相関傾向にあったものの、膝伸展最大筋力とは関係は認められなかった。結論として、中高齢サイクリストは運動習慣のない若年者と同等の大腿四頭筋のサイズ及び最大酸素摂取量を有しているが、膝伸展・屈曲動作の等尺性・等速性最大筋力の値は若年者よりも低いようである。さらに、トレーニング頻度の高いサイクリストほどより大きな筋サイズと最大酸素摂取量を有している。昨年度の研究目的は、運動習慣のない若年男性と中高齢男性サイクリストとの間で、下肢筋サイズ・筋力や最大酸素摂取量を比較するとともに、サイクリストにおいて、これらの形態的・機能的指標とトレーニング頻度との関係を検討することであった。研究の結果、当初の仮説通り、中高齢サイクリストは運動習慣のない若年者と同等の大腿四頭筋のサイズ及び最大酸素摂取量を有しており、さらに、トレーニング頻度の高いサイクリストほどより大きな筋サイズと最大酸素摂取量を有している可能性が示唆された。昨年度の研究目的は、異なる強度でのサイクリング運動が筋肥大に与える影響の違いについて解明し、筋肥大のために必要な『トレーニング強度』について明らかにすることであった。そこで、サイクリング運動の強度の違いが筋肥大に関連する細胞内シグナル伝達経路の活性化に与える影響について検討した。若年男性6名(年齢:28±1歳、VO2max:45.3±1.6 mL/kg/min)は、事前の負荷テストにより決定した乳酸性作業閾値(LT)もしくは血中乳酸蓄積開始点(OBLA)に相当する運動強度での20分間のサイクリング運動を約1ヶ月の期間を空けてそれぞれ実施し、運動前、運動30分後(Ex30)、60分後(Ex60)に筋サンプルを採取された。結論として、LT強度以上でのサイクリング運動によって、その強度にかかわらず、mTOR及びMAPKシグナル伝達経路が活性化される可能性が示唆された。昨年度の研究では、異なる強度でのサイクリング運動が筋肥大に与える影響の違いについて明らかにすることを目的としていた。当初の仮説通り、乳酸性作業閾値に相当する強度でサイクリングを実施すれば、筋肥大に関連するシグナル伝達経路が活性化することを明らかとなった。筋サイズと全身持久力は特に健康に関連の強い体力要素であり、これらを生涯に渡って高水準に保つことは加齢に伴う疾病リスクを遅延させるものと考えられる。従って、これらを維持・向上させる方法論を確立することは、スポーツ健康科学上の重要な研究課題である。1・2年目の研究のエビデンスに基づき、全身持久力の向上と筋肥大のための自転車運動のプロトコルを開発することが本年度の目的である。そこで、「やや強く」の主観的強度による1日30分、週2回、6週間のサイクリングが一般成人男子の有酸素能力および下肢筋量に及ぼす影響を検討した。被験者は日頃規則的な身体活動を行っていない一般成人男子14名とし、彼らを6週間にわたってサイクリングを行うトレーニング群(n=7、39±10歳)とトレーニングを行わないコントロール群とに分けた。両群とも6週間のトレーニング期間の前後に、筋厚の評価を超音波Bモード法により実施した。大腿長の50%の部位において、大腿部前面と後面の筋厚を測定した。

さらにトレーニング群においてのみ、有酸素能力評価のための最大運動負荷テストを実施した。サイクリングは、クロスバイクあるいはロード用バイクを用いて、平坦路を基調とした公道上を走行することによって行った。その結果、トレーニング群ではサイクリングによって最大運動負荷テストの運動持続時間、最大酸素摂取量および最大換気量が有意に増加し、最大下負荷に対する血中乳酸濃度が有意に低下した。また、トレーニング群でのみ大腿部前面と後面を合計した筋厚値が有意に増加した。これらの事実から、「やや強く」の主観的強度による1日30分、週2日、6週間にわたるサイクリングは、一般成人男子の中枢循環能力および筋サイズを増加させることが示唆され、筋肥大と全身持久力の向上のための自転車運動プロトコルの開発に成功した。3年間の本研究によって、(1) 3日/週程度トレーニングをしている中高齢サイクリストの全身持久力と大腿部筋サイズは一般若年男性と同程度であること、(2)乳酸性作業閾値に相当する強度で20分間のサイクリング運動によって筋肥大に関連するシグナル伝達経路が活性化されること、(3)一般成人男性において、「やや強く」の主観的強度による1日30分、週2日、6週間のサイクリングが全身持久力と大腿部筋サイズを増加させることが明らかになった。従って、主観的にやややきついと感じる程度の強度で20-30分/日、2-3日/週のトレーニングを継続すれば、全身持久力と大腿部筋サイズを向上できる可能性がある。本研究の目的、サイクリング運動によって全身持久力と筋サイズ・筋力を同時に改善するために必要なトレーニング条件を明らかにすることである。昨年度の研究では、これらにトレーニング頻度が大きく関与していることを明らかとした。引き続き本年度の研究では、トレーニング強度がこれらに与える影響について検討していく予定である。昨年度の研究結果から、乳酸性作業閾値に相当する強度でサイクリングを実施すれば、筋肥大に関連するシグナル伝達経路が活性化することが明らかとなった。そこで本年度の研究では、この強度条件でトレーニング実験を実施した場合に、どの程度の期間で筋肥大が認められるかについて明らかとする。トレーニング科学
光回路設計のための新しい積分方程式

本研究代表者らは1987-1989年に,いわゆる光導波路散乱問題において,散乱係数と導波モードの係数にこれまで見逃されていた数学関係式が存在することを見いだした.この関係式を用いることにより光回路の設計手法として,新しい積分方程式[導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Efuation(略してGMEIE)と呼んでいる]に基づいた新しいアルゴリズムを見い出した.この方法を用いれば,誘電体導波路散乱問題は大きなサイズの誘電体孤立物体の散乱問題に帰着させることができ,通常の境界要素法を利用して数値的に解くことができる.積分方程式を境界要素法を用いて解析する手法は,数値解析のもっともオーソドックスな手法であり,これまでに膨大な経験知識が得られている.従って,GMEIEを利用することにより光回路の設計にこれらを援用することができる.本研究では,以下の成果を得た.(1)光回路の新しい設計手法として,導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Equation(略してGMEIE)+境界要素法(モーメント法)に基づいたアルゴリズムについて詳しく調べ,新しい積分方程式GMEIEの数値解析における様々な性質について調べた.(2)新しい積分方程式(GMEIE)を用いて光導波路の各種不連続部を解析し,厳密解が知られている光回路については従来の結果と同じものを得た.さらに,従来の手法では解析が困難な光回路の設計問題を解き,光回路CADの基礎理論(solver)として利用できることを明かにした.(3)新しい積分方程式(GMEIE)は,最近注目をあびている近視野光学(Near Field Optics),および量子電子波導波路等の回路設計にも応用できることを明かにした.本研究代表者らは1987-1989年に,いわゆる光導波路散乱問題において,散乱係数と導波モードの係数にこれまで見逃されていた数学関係式が存在することを見いだした.この関係式を用いることにより光回路の設計手法として,新しい積分方程式[導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Efuation(略してGMEIE)と呼んでいる]に基づいた新しいアルゴリズムを見い出した.この方法を用いれば,誘電体導波路散乱問題は大きなサイズの誘電体孤立物体の散乱問題に帰着させることができ,通常の境界要素法を利用して数値的に解くことができる.積分方程式を境界要素法を用いて解析する手法は,数値解析のもっともオーソドックスな手法であり,これまでに膨大な経験知識が得られている.従って,GMEIEを利用することにより光回路の設計にこれらを援用することができる.本研究では,以下の成果を得た.(1)光回路の新しい設計手法として,導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Equation(略してGMEIE)+境界要素法(モーメント法)に基づいたアルゴリズムについて詳しく調べ,新しい積分方程式GMEIEの数値解析における様々な性質について調べた.(2)新しい積分方程式(GMEIE)を用いて光導波路の各種不連続部を解析し,厳密解が知られている光回路については従来の結果と同じものを得た.さらに,従来の手法では解析が困難な光回路の設計問題を解き,光回路CADの基礎理論(solver)として利用できることを明かにした.(3)新しい積分方程式(GMEIE)は,最近注目をあびている近視野光学(Near Field Optics),および量子電子波導波路等の回路設計にも応用できることを明かにした.将来の光集積回路の開発設計において,誘電体光導波回路用CAD(計算機支援設計)は必要不可欠である.申請者は1987年に,誘電体光導波回路中のCADソフトウェア開発の基礎理論に適用できる,新しいタイプの積分方程式(導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Eqaution:略してGMEIE)を見いだした.新しいGMEIEは,複雑な誘電体光導波回路中の光伝搬および散乱を厳密に記述する.本研究は,GMEIEの数値解析における性質を詳しく調べ,さらにGMEIEを利用して,これまで困難であった誘電体光回路用CADソフトウェアの試作をする.本年度は以下のような成果を得た.(a)GMEIEは新しいアイデアに基づいているので,方程式の数学的な妥当性を調べなければならない.GMEIEを使って,精密解が知られている導波路不連続問題に適用し,結果を比べた.その結果新しい積分方程式の結果は精密解とよく一致し,新しい方法の数学的な妥当性が検証できた.(b)GMEIEの数値解析上の性質を,精密解と比べることにより詳しく調べた.特に,新しい積分方程式の積分範囲に対する数値解の収束,仮想境界の位置依存性離散化要素の大きさ依存性等の数値パラメータの影響を調べた.(c)簡単なCADソフトウェアを作製し,従来困難であった誘電体光導波路の曲がりの設計に応用した.以上の結果は,電子情報通信学会(日本語論文),IEEE(英文),に発表,オーストラリア(シドニー)および,札幌で開催された国際学会発表(英文)で行った.特にシドニーでのURSI国際会議での申請者の発表論文は,会議委員会でRADIO SCIENCE誌会議特集号の掲載論文として推薦された.本研究代表者らは導波問題と散乱問題が混在する,いわゆる光導波路散乱問題において,散乱係数と導波モードの係数にこれまで見逃されていた数学関係式が存在することを見いだした.

この関係式を用いることにより光回路の設計手法として,新しい積分方程式[導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Eqaution(略してGMEIE)と呼んでいる]に基づいた新しいアルゴリズムを見い出した.この方法を用いれば,誘電体導波路散乱問題は大きなサイズの誘電体孤立物体の散乱問題に帰着させることができ,通常の境界要素法を利用して数値的に解くことができる.積分方程式を境界要素法を用いて解析する手法は,数値解析のもっともオーソドックスな手法であり,これまでに膨大な経験知識が得られている.従って,GMEIEを利用することにより光回路の設計にこれらを援用することができる.本研究では,以下の成果を得た.(1)光回路の新しい設計手法として,導波モード分離型積分方程式:Guided-Mode Extracted Integral Eqaution(略してGMEIE)+境界要素法(モーメント法)に基づいたアルゴリズムについて詳しく調べ,新しい積分方程式GMEIEの数値解析における様々な性質について調べた.(2)新しい積分方程式(GMEIE)を用いて光導波路の各種不連続部を解析し,厳密解が知られている光回路については従来の結果と同じものを得た.さらに,従来の手法では解析が困難な光回路の設計問題を解き,光回路CADの基礎理論(solver)として利用できることを明らかにした.(3)新しい積分方程式(GMEIE)は,最近注目をあびている近視野光学(Near Field Optics),および量子電子波導波路等の回路設計にも応用できることを明らかにした.
3次元仮想空間を利用した日本語教育システムの開発と評価

本研究では、3DMUDシステムを日本語教育に利用し、日本語と日本文化教育を行い、その有効性や長所・短所、渡日前日本語・日本文化教育などの実用化へ向けての課題などを模索することを目的としている。本研究では活用したのは、アメリカのCRGが開発した3DMUDシステムである。3DMUDシステムは日本の野村総研なども開発を行い、実用化を果たしているが、文字(チャット)を主たるコミュニケーション手段としている点で語学教育には不向きである。またボイスチャットやビデオチャットを導入したものも実用化されているが、3DMUDを活用した場合のように、同じ場に居合わせて授業を行っているといった臨場感はなく、また教師が発言の主導権を握り、学生同士が自由に討論を行うといった形式にはなっていない。本研究が用いたシステムは、音声を主たるコミュニケーション媒体とした3DMUDであるという点で、両者の限界を克服し、語学教育に最もふさわしい環境を提示してくれるものとなっている。授業は2004年度に日本への留学を予定している韓国の大学3年生12人を対象に行い、学生は韓国側から、教師は日本側から3D仮想授業に参加した。また後半の日本文化教育では、韓国、日本双方から学生が授業に参加し、討論型の授業が行われた。授業は2003年10月から2004年2月まで毎週行われ、前半は講義形式の日本語学習中心の授業、後半は討論形式の日本文化学習中心の授業が行われた。授業の後、学生には感想を書いて提出してもらった。感想文によると、おもしろい、家でも授業に加われるのでよい、国を越えて授業ができる、顔が見えないので自由に話ができるなどのよかった点がある反面、音がよくない、操作がうまくいかないときがある、顔が見えないので話しにくいといった問題点も指摘された。問題点の多くは音声や操作に関するものであることを考えると、今後の技術の発展を待てば、実用化の可能性は十分あり、今後渡日前の日本語・日本文化教育に役立てられると思われる。
非線形偏微分方程式系の大域理論をめざしての総合的研究

1.熱対流問題:解の分岐曲線を大域的に追跡し解空間の大域的な分岐構造を解明するための解析的理論及び計算機援用証明法を研究し、パラメーターの値に対応した解の存在を保証する判定法を提出した。この方法を適用し、上下の境界平面上でStress freeの境界条件を持つ場合について、Roll型解に対してその分岐曲線を大域的に追跡し、パラメーターの値に対応した解の存在を証明した。更に、空間3次元の場合のパターン形成として、Roll型、長方形型、六角形型の解の分岐曲線を追跡し、その安定性を見るために数値解析を行い、局所的には見えない分岐構造を解明した。2.Taylor問題:両円筒が逆向きにまわる時についても、Couette流の安定性は常微分方程式系に帰着されるので、計算機援用証明法が適用でき、臨界Taylor数を確定し、局所分岐理論を使って、Taylor渦と周期解分岐とが得られる事の証明ができる。多重度をもつ分岐点の考察は、今後の問題である。3.定常Navier-Stokes方程式の解に対する精度保証付き数値計算の定式化を行い、低レイノルズ数に対する検証実例を示した。4.力学系:ヴェクトル場の退化特異点とその摂動の構造については、特異点の退化の度合が大きくなるにつれて、そこから分岐する力学系の振舞いは、より複雑かつより大域的な現象が見られるようになる。解析的な方法を用いて、ある余次元3の退化特異点からヘテロクリニック・サイクルが分岐し、カオス的アトラクタも分岐することを示した。非線形偏微分方程式系の大域理論の構築のため,理論的研究の現状・問題点を把握し,殊に局所理論の有効性・限界を明らかにすると共に,大域的分岐理論を構成するために新しい方法の提案をめざして,以下の研究を行った.a)熱対流問題:局所的な定常分岐理論によって解の空間を制限すれば,固有値問題の単純性が示せ,roll状あるいは六角形のcell状の渦が現れることが示されているが,それらの安定性に関しては,理論的・数値的に明らかでない.実際,roll及び六角形のcellの現れるのは,水平方向周期境界条件の下で縦横比が1: 3の時であるが,この時には固有値問題は2重性を持ち,固有関数は夫々,roll状及び六角形cell状をしている.従って,その分岐はこれらの境界条件をみたす解の空間の中で,2重固有値を持つ時の局所分岐問題であって,その時の理論は一般に明らかになっていない.2重固有値を持つ分岐問題を理論的に増田が研究に取組んでいる.数値解析的には,池田が,差分法を用いて数値計算に取組んでおり,六角形cellパターンを初めてシミュレーションによって得た.これらの安定性解析を含めた局所分岐理論の整備は,今後の重要問題である.b)計算機援用証明法:roll状の解あるいは六角形cell状の解の大域的な分岐構造の解析は,局所解析的理論では不可能で,現在全く理論はなく,その解明は大域理論を構築するための中心的な問題であり,偏微分方程式系の場合の計算機援用証明法の提案と適用を西田・中尾が行いつつある.c) Navier-Stokes方程式:外部問題の解の構成に関して,Reynolds数が小さい時の定常解の構成・安定性に関して最終的な結果を小薗が得た.Reynolds数を大きくして行く時の解の変化が問題である.

また岡本は,2次元のいわゆるKolmogorov流に関してReynolds数が無限大になった時の解の特異点の構造を数値的に調べ,乱流との関連を研究した.d)力学系:大域的な分岐がある意味で縮約されている退化特異点の構造とその分岐の研究と共に,特異摂動的力学系の大域的構造の研究としてConley indexの理論をslow-fast systemと呼ばれるある種の特異摂動的ヴェクトル場に対して構築することをめざして,周期軌道,connecting orbit等の存在条件の研究を國府が始めている.非線形偏微分方程式系の解空間の大域的構造を解析するために主に計算機援用解析法の研究開発を進めた。(1)熱対流問題:平衡解から分岐した解の分岐曲線を大域的に追跡し、解空間の大域的な分岐構造を解明するための解析的基礎理論及び計算機援用証明法を研究し、パラメーターの値に対応した解の存在を保証する判定法を提出し検証しつつある。(2)Taylor問題:両円筒が逆向きにまわる時について、Couette流の安定性は、常微分方程式系に帰着されるので、計算機援用証明法が適用でき、臨界Taylor数を確定し、局所分岐理論を使って、Taylor渦と周期解分岐(ある場合には、wavy Taylor渦)とが得られる事の証明ができる。(3)定常Navier-Stokes方程式の解に対する精度保証付き数値計算の定式化を行い、低レイノルズ数に対する検証実例を示した。(4)圧縮性粘性流体の空間一次元、半空間上での初期境界値問題の解の時間的漸近挙動を考察し、遠方の流速に対応して粘性的衝撃波あるいは、希薄波へ漸近することを証明した。(5)燃焼合成反応の数理モデルの数値シミュレーションの結果、空間1次元問題において安定な振動進行波解が存在するような物理パラメータ領域では、ある程度以上の半径を持つ円柱領域においては振動進行波の波面が不安定化し、ヘリカル進行波が出現することがわかった。(6)力学系におけるヴェクトル場の退化特異点とその摂動の構造については、特異点の退化の度合が大きくなるにつれて、そこから分岐する力学系の振舞いは、より複雑かつより大域的な現象が見られるようになる。解析的な方法を用いて、ある余次元3の退化特異点からヘテロクリニック・サイクルが分岐し、カオス的アトラクタも分岐することを示した。(1)熱対流問題:上下の境界平面上でStress freeの境界条件を持つ場合について、大域的に分岐曲線を追跡し、解空間の大域的な分岐構造を解明するために、解析的基礎理論及び計算機援用証明法の研究を行い、パラメーターの値に対応した解の存在を保証する判定法を提出した。Roll型解に対してその方法を適用し証明した。更に、空間3次元の場合のパターン形成として、Roll型解のみならず、長方形型、六角形型の解の分岐曲線の追跡、それらの安定性、それによる分岐構造の解明のための数値解析を行った。(3)2次元のchannelにおける流れについて、Navier-Stokes方程式から導かれるProudmann-Johnson方程式を考え、斉次境界条件の場合には解の爆発が起きないことを証明した。これは10年間ほど解答が望まれてきた問題であった。(4)非線形楕円型方程式の解に対する分岐曲線の精度保証付き計算として、燃焼に関するパラメータに依存する非線形楕円型方程式(perturbed Gelfand方程式)について、その球対称解に対する分岐曲線自体を精度保証付きで包み込む方法を提案し、検証した。(5)3次元外部領域のNavier-Stokes方程式の定常解の安定性について、net forceがゼロであるという不自然な条件を克服するために、全空間R^nにおいてMorrey空間を実補間した空間を導入し、Navier-Stokes方程式を解くことに成功した。実補間空間の利点は、両立対の空間からより広い空間が得られることであり、これにより、Lorentz空間L^<p,q>(Ω)において外部定常解を構成し、net forceの条件を仮定することなく、その安定性を示すことができた。
フシコクシン誘導体による14-3-3たんぱく質の細胞内可視化

フシコクシン誘導体ISIR-042と蛍光タグを生体直交性反応基で連結した化学プローブにより、リン酸化リガンド依存的な遺伝子組換え型14-3-3たんぱく質および生細胞中の内在性14-3-3たんぱく質のHis164特異的蛍光ラベル化を達成した。本研究において、リン酸化リガンドの形状とラベル化効率の関係を詳細に明らかにするとともに、抗がん剤ISIR-042の細胞内標的の同定に初めて成功した。リン酸化ペプチド鎖に結合する14-3-3たんぱく質は、細胞内信号伝達経路のたんぱく質-たんぱく質間相互作用にて重要な役割を担っている。一方、ジテルペン系天然物フシコクシン(FC)誘導体ISIR-042は、がん細胞に対する分化誘導活性を有するなど特異な抗がん活性を持つことから、その作用機序の解明が急務である。本年度はコンピューターモデリングに基づいて、14-3-3たんぱく質のHis164を標的とする標識化剤を合理的設計し、ISIR-042にトシルリンカーを介して蛍光基DansylもしくはBOD PYを連結した標識化剤の合成を完了した。14-3-3たんぱく質に対し、標識化剤とリン酸化ペプチドを用いて種々の条件下でラベル化を試みた。14-3-3、標識化剤、リン酸化ペプチドを含む緩衝溶液を35度で24時間振とうしたのち、反応混合物をSDS-PAGEにて分離、蛍光およびCBB染色にて可視化した。その結果、期待したように、14-3-3たんぱく質の蛍光ラベル化反応はリン酸化ペプチド共存下において効率よく進行し、リン酸化ペプチドを加えない場合には全く進行しないことが明らかになり、ラベル化反応が3者会合体形成によって引き起こされることが支持された。Mass解析から、蛍光ラベル化は1:1の量論比で進行し、またその効率は37%であることも確認した。また、この反応はHis164を持つζ-isoformに特異的であり、Asn残基を持つσ-isoformに対しては起こらないことから、ラベル化反応がHis164に位置特異的に進行することが強く示唆された。このことは、His164Ala点変異体を用いるとラベル化反応が全く進行しない実験事実から証明することができた。以上、本年度は14-3-3たんぱく質に対して位置特異的かつリン酸化ペプチド依存的に、蛍光ラベルを導入する標識剤の開発に成功した。次年度は細胞内標的たんぱく質の標識化に焦点を当てる。14-3-3たんぱく質は標的たんぱく質中のリン酸化セリントレオニンを含むリン酸化ペプチド配列を認識して結合し、たんぱく質間相互作用、標的たんぱく質構造変化の誘起、または細胞内局在等を制御する。このように14-3-3は、セリン/トレオニンキナーゼが制御する信号伝達系において重要な生理的役割を担っているが、その詳細は明らかではない。14-3-3たんぱく質間相互作用を解明するための低分子ツールはその信号伝達ネットワークの解明に大きく寄与すると期待される。一方、真菌の2次代謝物であるジテルペン系天然物フシコクシン(FC)類は、14-3-3のリン酸化ペプチド結合溝に隣接する疎水性間隙に結合して、14-3-3とリン酸化リガンドと安定な3者会合体を形成する。かねてからその強い植物ホルモン様生理活性が知られていたFCだが、近年、FCの半合成的構造展開から見出された透導体ISIR-042が、白血病細胞に対する分化誘導活性を示すなど、有望な新規抗がん剤リードとなり得る可能性が報告された。ISIR-042に基づくさらなる抗がん剤開発を推進するうえで、その作用機序を解明することは重要な課題である。本研究では、フシコクシン誘導体ISIR-042と蛍光タグを生体直交性反応基で連結した化学プローブにより、リン酸化リガンド依存的な遺伝子組換え型14-3-3たんぱく質および生細胞中の内在性14-3-3たんぱく質のHis164特異的蛍光ラベル化を達成した。また、リン酸化リガンドの形状とラベル化効率の関係を詳細に明らかにするとともに、抗がん剤ISIR-042の細胞内標的の同定に初めて成功した。
RCはりのせん断破壊に及ぼす軸方向鉄筋の付着作用とダウエル作用の影響について

本研究は、せん断補強されていないRCはり部材におけるせん断破壊の耐荷機構を検討するために行われたものである。はり部材が曲げモーメントとせん断力の作用によって斜めひび割れが生じたとき、せん断補強されていない場合にはその斜めひび割れ面に沿って脆性的な破壊が起こる。特にせん断スパン比の大きなはりでは、終局時に軸方向の引張鉄筋に沿って割裂ひび割れが急速に発達するが、このひび割れの発生が部材全体の脆性的な破壊の大きな一因となっていることが考えられる。割裂ひび割れの発生原因は、古くから知られているように引張を受ける軸方向鉄筋が節によって伝達される放射状の応力によって周囲のコンクリートを押し開くこと、また、斜めひび割れ面で軸方向鉄筋が相対変位を生じてダウエル力が作用することである。本研究は、割裂ひび割れの発生メカニズムを調べるため、上記の軸方向鉄筋に作用する引張力とダウエル力の比を変数として実験を行った。本来、この問題を検討するにあたっては、鉄筋径、コンクリート強度、鉄筋のかぶり厚さおよび間隔、鉄筋の付着長さ等も同時に検討を行わなければならないが、組合せが多岐に渡るため現時点では検討から除外した。実験は5体の供試体を用いて行い、主に鉄筋の軸方向のひずみ分布と曲率分布を測定し、補足的に割裂ひび割れの開口変位を測定した。この実験結果を基に、鉄筋のすべり量および鉛直方向変位、鉄筋の付着力およびコンクリートの鉛直方向の支圧力に関連づけて、定性的なモデルを作成した。このモデルは、対象とした条件下(鉄筋径、かぶり厚さ、コンクリート断面を一定)におけるもので、汎用的なモデルの構築にあたっては既往の実験データの収集と今後の実験データの蓄積が必要である。また、モデルの適用にあたっては、FEM解析等においてコンクリート要素と軸方向鉄筋をリンクさせるために用いることを前提としている。
経済時系列における因果性検定の理論的基礎と応用

経済時系列における因果性検定の理論的研究として、岡本は一般化されたSimsの非因果性の概念を与え、ベクトルイノベイションの共分散関数が対角ブロックであるという仮定の下で、一般化されたSimsの非因果性と同等な二つの条件を示した。また多変量時系列の場合のノイズ寄与率RPCに相当する統計量MRPCを与えた。これはベクトル成分間の共分散行列と時系列の移動平均過程表現の係数行列とベクトル成分のスペクトルによって表わされる。次いでMRPCに対する漸近的検定統計量を導出した。一方因果性検定の実証的研究として北岡は因果性の検定法およびデータ加工の処理過程にいくつかの相異なる方法が使われている事に注目し、統計的方法の相違及びデータ加工の変化に対して検定結果が頑健かどうかを実証的に検討した。検定法とししては、Granger test,Sims test,Pierce and Haughtestのほかに分散分解法,RPCによるものを取上げ、変数はマネーサプライ、名目GNPのほかにコールレートを加えた3変数の場合について検討を行った。データ処理の前提として、1.Simsフィルター,階差フィルターによる定常化、2.季節ダミー変数,センサスX11法による季節調整済み系列と季節調整なしの原系列、3.変数選択としてコールレートを入れた3変数の場合とこれを除いた2変数の場合について行った。モデル選択はAIC基準によった。主な結論としてはダミー変数による季節調整法とRPCによる検定法が頑健性を有しており、定常化フィルターについてはSimsフィルターは適切ではないことがわかった。前川、谷口、藤越の漸近展開に基づく一連の研究は検定統計量の漸近的性質を導くのに有用と思われる。なお岡本の提案した検定統計量の実証的有用性については何等検討が行われていないので、これは今後に残された課題である。
グルコース感受性のメカニズムの解明と新たな膵β細胞の再生

糖尿病の病因はインスリンの作用不足であり、進行した病態では膵β細胞からのインスリン合成/分泌不全が生じる。インスリン遺伝子転写の生理的刺激は血中糖濃度の変化であり、インスリン遺伝子プロモーター内にグルコース応答領域が数カ所存在している。現在までにグルコース応答領域に結合する転写因子がいくつか報告されているが、我々はPDX-1がサイトカインに応答してインスリン遺伝子発現を制御すること(Eur J Biochem 2000)、また新たな転写因子PREBがグルコース応答領域に結合してインスリン遺伝子転写を促進することを明らかにした(Diabetologia 2006)。またグルコースによるインスリン遺伝子発現の細胞内情報伝達系としてCaMKK/CaMKIVカスケードを新規に同定してきた(Diabetes 2004)。これらの研究の最終目的は糖尿病患者の治療方法の改善にある。そこで現在までの研究を利用して新たな膵β細胞の再生実験を計画した。膵β細胞の再生実験は国内外の研究室でおこなわれており、ES細胞(embryonic stem cell)から膵β細胞が分化誘導されること、膵臓の外分泌細胞または腸管の未分化細胞からインスリン分泌細胞が誘導できること、肝細胞、骨髄幹細胞から誘導できることが知られている。我々が目指す再生膵β細胞は、生理的でより安全かつ簡便に作成できる細胞である。また、我々は血液疾患の治療として骨髄移植を手掛けてきた経験を生かして、多能性幹細胞としてのヒトの骨髄中のmesenchymal stem cellに着目している。今回の研究はこのmesenchymal stem cellから膵β細胞を分化誘導し、さらにグルコース応答性インスリン遺伝子発現機構の解明から得られた知見を利用して、再生膵β細胞に生理的なグルコース応答性を獲得させるものである。我々は現在までに膵β細胞におけるインスリン遺伝子転写機構について検討してきた。インスリン遺伝子転写の生理的刺激は血中糖濃度の変化であり、インスリン遺伝子プロモーター内にグルコース応答領域が数力所存在する。現在までにグルコース応答領域に結合する転写因子がいくつか報告されている。我々は新規転写因子PREB(prolactin regulatory element binding)の膵臓における役割について検討した。PREBが膵臓に強く発現されていたので、膵β細胞での発現および細胞内分布について検討した。PREBは膵β細胞に発現されており、インスリン発現細胞に共存していた。またPREBがインスリン遺伝子転写を促進することをみいだした。インスリンの生理的刺激であるglucose刺激によってPREBが核内に移行し、インスリン遺伝子プロモーター内のglucose-response element (A3)に結合することが明らかになった。PREB強制発現細胞においては、インスリン分泌能が数倍に上昇し、逆にPREB knock-down細胞においては、グルコース刺激に対するインスリン分泌が低下していた(Diabetologia, in press)。さらにPREBのknockout mouseの作成を行い、糖代謝にあたえるPREBの影響について検討を重ねている。今後は、これらに知見をもとに新たな再生膵β細胞を樹立する予定である。一方、臨床的には、MODYが疑われる患者において、PREB遺伝子の変異について検討する。

またグルコースによるインスリン遺伝子発現の細胞内情報伝達系としてCaMKK/CaMKIVカスケードを新規に同定してきた(Diabetes 2004)。これらの研究の最終目的は糖尿病患者の治療方法の改善にある。そこで現在までの研究を利用して新たな膵β細胞の再生実験を計画した。膵β細胞の再生実験は国内外の研究室でおこなわれており、ES細胞(embryonic stem cell)から膵β細胞が分化誘導されること、膵臓の外分泌細胞または腸管の未分化細胞からインスリン分泌細胞が誘導できること、肝細胞、骨髄幹細胞から誘導できることが知られている。我々が目指す再生膵β細胞は、生理的でより安全かつ簡便に作成できる細胞である。また、我々は血液疾患の治療として骨髄移植を手掛けてきた経験を生かして、多能性幹細胞としてのヒトの骨髄中のmesenchymal stem cellに着目している。今回の研究はこのmesenchymal stem cellから膵β細胞を分化誘導し、さらにグルコース応答性インスリン遺伝子発現機構の解明から得られた知見を利用して、再生膵β細胞に生理的なグルコース応答性を獲得させるものである。