hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
RC柱の耐震性能に関する配筋詳細と補強工法の評価システム

(1)多方向ひび割れを有する鉄筋コンクリートの構成モデル独立4方向までひび割れを許容できる鉄筋コンクリート構成モデルの開発と,交番載荷時における実証を行った。これにより,多方向入力や常時荷重と地震荷重の組み合わせ状態まで,有限要素解析を実行することが可能となった。(2)配筋詳細とRC/無筋領域のゾーニング鉄筋が局所配置されている大型RC柱およびはり構造に対して,付着応力伝達が確保される領域(RC領域と定義)と,付着機構が及ばない無筋領域を,配筋詳細から決定する簡易な方法を提案した。RC領域では(1)で開発した構成モデルを,無筋領域では引っ張り軟化挙動をモデル化した構成モデルを適用し,低鉄筋から高鉄筋比を有する構造に対して,ゾーニング手法を提示,大型/小型を問わず,一般的なRC柱のせん断破壊耐力と靱性の評価を行うことが可能となった。(3)RC柱3次元解析と多方向入力応答多方向せん断を受ける短柱のせん断耐力と変形性能解析,寸法の異なる曲げせん断を受けるRCはりから,鉄筋降伏以前のせん断強度に寸法効果が見られることを解析から確認した。鉄筋降伏以後にせん断破壊が生じる場合についても検証を行い,側方鉄筋のない部材については,靱性を適切に評価できることを示した。(4)RC骨組み立体構造の耐震性能照査法の提案RC体骨組み構造に対しては,3次元動的非線形解析を実行し,部材に発生する2方向せん断力を算定して,(3)による方法で安全性を検討するシステムを提案した。阪神淡路大震災で被災した鉄道高架橋の被害事例を使い,提案したシステムの適用性を検証した。(1)4方向ひび割れを有する鉄筋コンクリート構成則既存鉄筋コンクリート橋脚の段落とし部に導入される,多方向ひび割れのモデル化に必要な4方向ひび割れを許容するコンクリート構成則の定式化を行った。特に,先行ひび割れに非直交する後発ひび割れの影響と,圧縮応力による先行ひび割れの閉合に関するモデル化を新たに導入した。(2)多方向ひび割れを含む鉄筋コンクリート要素の挙動実験円筒に先行したひび割れを導入したのちに,交番せん断応力を導入する実験を行い,せん断挙動が先行ひび割れによって影響を受けること,鉄筋塑性以後には影響は消滅することが明らかとなった。(3)鉄筋定着の詳細と引き抜け挙動鉄筋端部の定着パターンを3種類に変化させて引き抜き実験を行った。90度フック,135度フックおよび曲げ定着を施さず,50の定着長さのみを配置したケースならびに鋼板溶接定着を対象とした。(4)単部引き抜け要素の定式化鉄筋端部のずれを表現する3次元リンク要素をプログラム化し,耐震補強効果を考慮した3次元有限要素解析プログラムの整備を,既解析済のCOM3に組み入れた。(1)RC柱の3次元解析と多方向入力応答3次元的に配置された鉄筋からゾーニングを行い,多方向せん断を受ける短柱のせん断耐力と変形性能を解析と実験で比較を行い,精度の検証を行った。また、,寸法の異なる曲げせん断を受ける鉄筋コンクリートはりを用い,鉄筋降伏以前のせん断強度に寸法効果が見られることを解析からも確認した。また、鉄筋降伏以後にせん断破壊が生じる場合についても検証を行い,側方鉄筋のない部材については,靭性を適切に評価できることを示した。なお,内部に中間鉄筋を配した部材については,耐力は若干,実際よりも高めに評価することが分かり,さらに3次元ゾーニングの精度を高める必要があることも分かった。鉄板で横拘束されている柱では,鉄板拘束のないものに比較してじん性が向上することが,解析的にも認められ,補強補修工法の性能判定に使用できる見込みを得た。今後は鉄板とコンクリート間の境界特性を詳細に詰める必要がある。(2)RC骨組み立体構造の耐震性能照査法の提案鉄筋コンクリート立体骨組み構造に対しては,3次元動的非線形解析を実行し,各々の部材に発生する

2方向せん断力を算定して,(1)による方法で安全性を検討するシステムを提案した。また,このシステムの適用性を確認するために,阪神淡路大震災で被災した約60の鉄道高架橋の被害事例を使用した。その結果,妥当な精度で実構造の耐震性能-崩壊に対する安全性と地震荷重以後の残存機能性-を判定できることが確認された。
構造生物学的手法を用いた、自然免疫受容体TLRのシグナル伝達機構の解明

本研究は,自然免疫受容体の一つであるToll様受容体(TLR)の担う膜を介した細胞内外のシグナル伝達について,全長タンパク質の構造解析を通じて理解することを目的とする。この目的を達成するため,TLR全長試料を人工的な脂質二重膜環境であるナノディスク(ND)に再構成し、脂質二重膜上で性状解析およびクライオ電子顕微鏡での構造解析を行う。得られた情報を基に,シグナル伝達機構について考察し,TLRを起点とする自然免疫の分子メカニズムを明らかにすることを目指す。
末梢血由来MDSCおよびトランスジェニックブタ細胞を用いた異種移植拒絶反応の抑制

また、様々なgene-modifiedブタ血管内皮細胞における異種移植拒絶反応の抑制を検討し、さらに有効な異種移植免疫寛容誘導法の可能性を示した。Myeloid Derive Suppressor Cells (MDSC)は自然免疫および獲得免疫の両方を抑制する非常に多能な免疫抑制性の細胞である。そもそもは癌患者においてMDSCは癌細胞周囲に集積し、癌細胞のimmune escapeに関与していることが報告されたが、その免疫抑制効果は移植における拒絶反応においても有効であることが報告されている。今回はさらに研究を推し進め、MDSCがマクロファージによる細胞障害活性を抑制することが我々の手により明らかとなった。またIDO-1インヒビターの投与によりこの抑制効果が消失したことよりIDO-1依存的なメカニズムによりマクロファージの機能を抑制していることが明らかとなった。この成果は、2014年の第50回日本移植学会において口頭発表した。これらの結果はMDSCの非常に多能な機能を示しており、異種移植においても有効であることを示している。Myeloid Derive Suppressor Cells (MDSC)は、自然免疫および獲得免疫の両方を抑制する非常に多能な免疫抑制性の細胞である。そもそもは、癌患者においてはMDSCは癌細胞周囲に集積し、癌細胞のimmune espapeに関与していることが報告されたが、その免疫抑制効果は移植における拒絶反応においても有効であることが報告されている。その後も、さらに研究を推し進め、MDSCがマクロファージによる細胞障害活性を抑制することが我々の手により明らかとなった。また、IDO-1インヒビターの投与により、この抑制効果が消失したことよりIDO-1依存的に、NO産出を抑制することにより、細胞障害活性を抑制していることが明らかになった。MDSCの異種移植における機能に関してのin vitroの研究は、おおむね順調に進行している。現在までに、NK,CTL,マクロファージなどの細胞障害活性を抑制することを確認し、報告した。さらに、ヒト遺伝子のブタ血管内皮細胞への導入も行っており、いくつかの遺伝子に関してはすでにクローニングも終了し、ヒト遺伝子発現株を樹立している。またこのMDSCによって誘導される免疫抑制のメカニズムも明らかにした。MDSCにおいては非常に高いIDO-1の発現を認め、IDO-1インヒビターの投与により抑制効果が消失したことからMDSCはIDO-1依存的に様々な免疫細胞による拒絶反応を強力に抑制していることが明らかとなった。さらに様々なgene-modifiedブタ血管内皮細胞における異種移植拒絶反応の抑制効果も検討した(Transpl immunol 2015:32:109-15)。これらの結果は、gene-modifiedブタ臓器若しくはブタ細胞をMDSCと併用することにより、さらに強力な異種移植に対する免疫寛容が誘導され、異種移植臓器若しくは細胞のさらなる長期生存が得られる可能性を示している。MDSCの異種移植における機能に関してのin vitroの研究はおおむね順調に進行している。現在までにNK,CTL,マクロファージなどの細胞障害活性を抑制することを確認し報告した。さらにヒト遺伝子のブタ血管内皮細胞への導入も行っており、いくつかの遺伝子に関してはすでにクローニングも終了し、ヒト遺伝子発現株を樹立している。今後は、MDSCの機能に関する研究をさらに推し進めるとともに、今までと同様、ブタ血管内皮細胞への遺伝子導入とクローニングを続ける。さらに、in vivo研究のために必要なNOGマウスを実験施設へ導入するための準備中である。異種移植今後はMDSCの機能に関する研究をさらに推し進めるとともに、今までと同様ブタ血管内皮細胞への遺伝子導入とクローニングを続ける。さらにin vivo研究のために必要なNOGマウスを実験動物施設へ導入するための準備を行う。
学校調査に基づくいじめ被害生徒のメンタルヘルスー自殺念慮を中心にー

学齢期のいじめは、短期的には不登校や成績低下、長期的には抑うつや不安、自殺念慮等、精神的健康に様々な影響を及ぼす。しかし我が国では、信頼性と妥当性が検討されたいじめ測定のための尺度はない。我々は、2334名の小中学生(49年生)を対象にいじめ調査を行い、項目反応理論(Item Response Theory: IRT)を用いて尺度の信頼性と妥当性の検討を行った。そして、被害尺度、目撃尺度、加害項目からなる日本いじめ尺度(the Japan Ijime Scale: JaIS)を開発した。JaISを用いて、35.8%の児童生徒が23か月以内に一度でもいじめ被害を受けていることを特定した(うち27.6%は被害のみ、8.3%は被害/加害)。また32.8%の児童生徒が何らかのいじめを目撃したことがあると回答し、11.8%の児童生徒が加害経験があると回答した。さらに、いじめ被害尺度の合計得点は抑うつのスコアと有意に関連しており(β= 0.56, 95% CI 0.47, 0.65, p < 0.001)、目撃尺度の合計得点もまた抑うつのスコアと有意に関連していた(β= 0.32, 95% CI 0.24, 0.40, p < 0.001)。加害尺度の合計得点は、子どもの強さと困難さアンケート(SDQ)で測定される行為問題の得点と有意に関連していた(β= 0.63, 95% CI 0.51, 0.75, p < 0.001)。本結果を論文としてまとめ、現在投稿中である。初年度は、I市内の参加同意を得ることができた小学校6校、中学校3校、計9校を対象として調査を行った。対象者数は児童生徒2384名、保護者238名、教職員266名であった。児童生徒、保護者、教職員とも回収率は非常に高く(ほぼ90%以上)、大規模で包括的な調査を行うことができた。いじめに関する調査において、調査前の23か月の間に何らかのいじめ被害を一度でも受けたことがあると回答した児童生徒の割合は41.1%であった。また1度でもいじめを見たり聞いたりしたことがあると回答した児童生徒の割合は33.5%であった。一方で一度でも子どもがいじめられたことがあると回答した保護者の割合は16.1%であった。また一度でもいじめを見聞きしたことがあると回答した教職員の割合は68.4%であった。いじめの種類の中では、言葉のいじめが最も多くみられた。いじめ加害については、17.5%の児童生徒がいじめに加わったことがあると回答した。いじめ被害を一度でも受けたことがあると回答した場合、抑うつ尺度のスコアが1.9点(0.5標準偏差)増加すること(p<0.001)、不安尺度のスコアが2.1点(0.5SD)増加すること(p<0.001)が分かった。また、いじめ被害を受けたと回答した場合、子どもの強さと困難さ尺度(SDQ)の全体的な困難さのスコアは1.9点(0.4SD)増加することが分かった。さらに、登校状況について、調査前1ヶ月間の欠席日数3日以上、遅刻2日以上、早退2日以上(いずれも1SD以上)のいずれかに該当するケースを「登校不安定」群とした時、いじめ被害を受けたと回答した児童生徒が登校不安定群である確率が高いことが分かった(オッズ比2.9、p=0.002)。ただし、これらは単年度の調査であるため、いじめ被害との因果関係を特定することは難しいため、今後の追跡調査によって明らかにしていく必要がある。初年度はI市全市調査を計画していたが、各学校の都合もあり、全市調査は困難であった。また、自殺念慮について直接的に尋ねることについて抵抗感があり、抑うつ尺度の中に含まれる項目の中で尋ねている。この他、調査協力の同意を得られた学校については、予定通りの調査を進めることができている。いじめは学齢期の子どものメンタルヘルスや学業成績に及ぼす影響のみならず、成人後の抑うつや不安、自殺念慮等にも影響を及ぼすとして、多くの研究がなされている。わが国でも、いじめが問題視されているが、実際にいじめ被害がメンタルヘルスにどのような影響を及ぼすのか、包括的な科学的研究はなされていない。本申請では、学校をベースに大規模研究な前方視追跡研究を行っている。前年度の調査において、調査前1ヶ月間の欠席3日・遅刻2日・早退2日以上(いずれも1SD以上)のいずれかに該当するケースを「登校不安定」群とした時、いじめ被害を受けたと回答した児童生徒が登校不安定群である確率が高いことが分かった。今年度は、いじめ被害と不登校傾向の因果関係を調べるため、前年度からの経年調査を行った304名について、平成28年度の年間欠席日数、年間遅刻日数、年間早退日数といじめ被害・加害が関連しているかどうかを調べた。平成28年度の年間欠席日数は、平均6.3日(SD=24.9)であった。遅刻は平均1.6日(SD=8.1)、早退は平均0.6日(SD=2.9)であった。いずれの変数もゼロが大多数を占め、過分散であったため、負の二項回帰モデルを用いて解析を行った。

その結果、いじめ被害経験がある場合、欠席日数の発生率のリスクが増加した(incidence rate ratio, IRR = 2.31, p = 0.04)。子どもの強さと困難さアンケート(保護者記入)のtotal difficulty scoreで示される特別なニーズの必要性がある場合、抑うつスコア(DSRS-C短縮版)が高い場合にも、欠席日数の発生リスクは増加した(それぞれ、IRR = 6.13, p = 0.02; IRR = 1.15, p = 0.01)。年間遅刻・早退日数については、いずれの変数とも有意な関連はみられなかった。調査対象は当初の予定より縮小となり、質問項目についても学校現場からの要望を取り入れて一部縮小となったが、概ね当初の計画通り進行している。データの整備と論文化についてはやや遅れており、今後は論文化に向けて結果をまとめていく予定である。学齢期のいじめは、短期的には不登校や成績低下、長期的には抑うつや不安、自殺念慮等、精神的健康に様々な影響を及ぼす。しかし我が国では、信頼性と妥当性が検討されたいじめ測定のための尺度はない。我々は、2334名の小中学生(49年生)を対象にいじめ調査を行い、項目反応理論(Item Response Theory: IRT)を用いて尺度の信頼性と妥当性の検討を行った。そして、被害尺度、目撃尺度、加害項目からなる日本いじめ尺度(the Japan Ijime Scale: JaIS)を開発した。JaISを用いて、35.8%の児童生徒が23か月以内に一度でもいじめ被害を受けていることを特定した(うち27.6%は被害のみ、8.3%は被害/加害)。また32.8%の児童生徒が何らかのいじめを目撃したことがあると回答し、11.8%の児童生徒が加害経験があると回答した。さらに、いじめ被害尺度の合計得点は抑うつのスコアと有意に関連しており(β= 0.56, 95% CI 0.47, 0.65, p < 0.001)、目撃尺度の合計得点もまた抑うつのスコアと有意に関連していた(β= 0.32, 95% CI 0.24, 0.40, p < 0.001)。加害尺度の合計得点は、子どもの強さと困難さアンケート(SDQ)で測定される行為問題の得点と有意に関連していた(β= 0.63, 95% CI 0.51, 0.75, p < 0.001)。本結果を論文としてまとめ、現在投稿中である。今後の研究では、I市内の同一対象者について、初年度と同様の調査を行う。この際、学校に協力を得て、前年度の学年・組・出席番号と本年度学年・組・出席番号を紐づけてもらう。この情報をもとに、前年度のIDと本年度のID番号を紐づけることにより、無記名式かつ年度をまたいだ調査を継続し、引き続きいじめの調査を行う。そして初年度のいじめ被害の有無と、翌年度の抑うつや不安、登校の問題等について解析を行い、因果関係を明らかにすることを目的とする。また、保護者の評価項目から、保護者の年収や教育歴、子どもの発達障がいやアレルギー等といじめとの関連についても解析を進める。さらにこれらの成果を教員対象の夏季研修にて報告し、対策について検討する。3年間の追跡調査が終了し、いじめや不登校傾向と、それらに関連する抑うつ、特別な支援の必要性、学校風土に対する感じ方等の要因についても調査することができた。今後はこれら3年間のデータの紐づけを行い、データのクリーニングと解析、論文化を進めていく予定である。初年度は調査用紙の配布、回収、データ入力等のための人件費と、収集したデータの管理のためのデータベース構築を予定していたが、まだデータベースの構築が完了していない。調査実施対象者が当初予定していたより少なかったこと、学会発表等に時間を割くことが出来なかったこと等により、人件費、旅費等に差額が生じた。
光ファイバーセンサーを用いたFRP断熱支持体の知的構造の開発

磁気浮上列車用超伝導コイルの複合材料製断熱支持体はコイルを極低温に保持するため完全密閉されており、支持体の構造健全性は目視では確認できない。そこで、変動磁場の影響を受けず、小型で安価な屈曲光ファイバーを用いた複合材料製断熱支持体の損傷検出スマート構造化が望まれている。そこで本研究では屈曲光ファイバーによるひずみ検出に基づく損傷検出スマート構造の開発を目的として、ひずみ検出システム及び光ファイバー埋込による強度低下の影響の検討を解析的・実験的に実施した。本研究では、曲げによる光伝播損失の解析結果から、ゲージ部だけの光ファイバーの曲げによる光伝播損失の影響を大きくするために、コアとクラッドの屈折差が小さい光ファイバーをゲージ部に採用し、ひずみゲージ部の形状最適化の結果から、光伝播損失の変化が大きい1/4-円形屈曲型高感度光ファイバーひずみセンサーを開発した。開発したひずみ計測システムを用いて引張ひずみを計測し、静的および繰返しひずみの実測が可能であることを実証した。屈曲光ファイバー埋込による強度低下を検証することを目的として、3種類の被覆で直径が140400μmの6種の光ファイバーを複合材料試験片に埋込み、3点曲げ試験を実施した。この結果、直径200μm以下の光ファイバーであれば曲げ強度低下が無視し得ることを確認した。さらに光ファイバーを隣接して埋込む影響を実験的に検討した。その結果、隣接埋め込みによっても曲げ強度・引張強度の低下がないことを実証した。以上により直径200μm以下の光ファイバーセンサーを用いたFRP断熱支持体の知的構造の開発し、その有効性を明らかにした。磁気浮上列車などの超電導コイルを支持するFRP製断熱支持体は,強い磁場と密封状態にあり,さらに過酷な繰返し荷重を受けるため,リアルタイムに損傷を検出するスマート構造化が期待されている.しかし,強磁場と高周波数負荷に起因して,従来のひずみ計測技術では困難な点が多い.そこで本研究では光ファイバー曲げによる伝播損失を利用して,あらかじめ曲げた状態で光ファイバーを埋込み,構造の受けるひずみを光伝播損失の変化で検出するシステムを開発することを目的としている.本年度では,まず基礎的な光ファイバーの曲げによる伝播損失特性の解析的検討に基づいて,簡単なひずみ計測システムを試作し,その有効性を実験的に検討した.その結果,半円形に曲げた場合には,およそ2000μのひずみで出力が飽和してしうことが明らかになった.また,半楕円形や1/4円形に曲げた場合には,ひずみ変化による光伝播損失の変化はほぼ線形であり,スマート構造の光ファイバーひずみ計測システムとして優れていることが明らかとなった.ただし,解析値と実測値には定量的な差異が認められ,今後検討する必要があることがわかった.リニアモーターカ-の超伝導コイル支持構造に使用されるFRP製断熱支持体は稼動時にはステンレス製断熱シールド内に密閉されるため、コイル支持体を保証する目的でリアルタイムに損傷検出を可能とするスマート構造化が期待されている。このスマート構造に適用される予定の屈曲型光ファイバーを用いたひずみ計測システムのプロトタイプの作成とひずみと埋め込み光ファイバーの伝播損失の関係の評価、埋め込み形状の最適化を実施した。前年度までに、模擬的な屈曲型光ファイバーを用いたひずみ測定と、光ファイバーを埋め込んだ試験体の曲げ試験を終了させた。模擬的な光ファイバーを用いた試験では、曲率をつけて埋め込まれた光ファイバーを用いた曲げによる光伝播損失の変化によりひずみの計測が可能であることを、ゲージ部に屈曲率差を小さくした特殊な光ファイバーを用いて実証し、光ファイバーの屈曲形状の最適設計が重要であることを示し、埋め込み形状の最適化を実施して、光伝播損失の変化がほぼ線形となる1/4円形光ファイバーセンサーを開発し、その有効性を明らかにした。

そこで今年度は、光ファイバーを埋め込んだ試験体におけるひずみと光伝播損失の関係をMarcuseの方法を用いて解析した。模擬的な光ファイバーを用いた試験片における実験結果と解析結果を比較して、センサー接着部およびコネクターの影響を検討し、接合条件による感度変化の影響とその対策を明らかにした。さらに、光伝播損失の関係から屈曲形状の最適設計について検討し、光伝播損失の変化がほぼ線形となり前年度のものよりも感度のよい光ファイバーセンサーの開発に成功した。磁気浮上列車用超伝導コイルの複合材料製断熱支持体はコイルを極低温に保持するため完全密閉されており、支持体の構造健全性は目視では確認できない。そこで、変動磁場の影響を受けず、小型で安価な屈曲光ファイバーを用いた複合材料製断熱支持体の損傷検出スマート構造化が望まれている。そこで本研究では屈曲光ファイバーによるひずみ検出に基づく損傷検出スマート構造の開発を目的として、ひずみ検出システム及び光ファイバー埋込による強度低下の影響の検討を解析的・実験的に実施した。本研究では、曲げによる光伝播損失の解析結果から、ゲージ部だけの光ファイバーの曲げによる光伝播損失の影響を大きくするために、コアとクラッドの屈折率差が小さい光ファイバーをゲージ部に採用し、ひずみゲージ部の形状最適化の結果から、光伝播損失の変化が大きい1/4-円形屈曲型高感度光ファイバーひずみセンサーを開発した。開発したひずみ計測システムを用いて引張ひずみを計測し、静的および繰返しひずみの実測が可能であることを実証した。屈曲光ファイバー埋込による強度低下を検証することを目的として、3種類の被覆で直径が140400μmの6種の光ファイバーを複合材料試験片に埋込み、3点曲げ試験を実施した。この結果、直径200μm以下の光ファイバーであれば曲げ強度低下が無視し得ることを確認した。さらに光ファイバーを隣接して埋込む影響を実験的に検討した。その結果、隣接埋め込みによっても曲げ強度・引張強度の低下がないことを実証した。以上により直径200μm以下の光ファイバーセンサーを用いたFRP断熱支持体の知的構造の開発し、その有効性を明らかにした。
ラット肝培養伊東細胞のヒアルロン酸合成に及ぼすエタノールとその代謝産物の影響

アルコール(AL)性肝障害では、血中ヒアルロン酸(HY)値が高値を示す例が少なくないが、その機序として類洞内皮細胞でのHYの分解能の低下、ないしはFat storing cell(FSC)によるHYの合成亢進の可能性が考えられる。そこで、正常および慢性AL投与ラット肝より分離・培養したFSCのHY合成能について検討することとした。1.FSCの分離・培養・正常および慢性AL投与Wistar系雄性ラットからTsutsumiらの方法に従ってFSCを分離・培養した。すなわち、ラット肝をプロナーゼとコラゲナーゼで潅流後、メトリザマイドを用いた比重遠心法により、FSCを分離・採取し、Dulbecco's MEMを用い、37°C、5%炭酸ガス下で培養した。なお、培養FSCの同定はデスミン染色によって確認した。伊東細胞は培養開始3日目より細胞数が増加し始め、9日目以降は定常状態を示した。2.HY濃度の測定:HY結合蛋白(HABP)を用いたSandwich Binding Protein Assay(SBPA)法により測定した。すなわち、ポリスチレンビーズ上に固相化したHABPと回収した培養液とを反応させた後、ビオチン化HABPを加え、さらにペルオキシダーゼ標識化アビジンを結合させ、o-phenylene-diamineを加えて発色後、492nmにおける吸光度を測定し、標準曲線からHY濃度を測定した。なお、FCS加Dulbecco's MEMに含まれているHY濃度を測定し、検体の濃度を補正した。3.正常ラット肝由来培養FSCにおけるHY合成能:FSCの増殖にともなうHYの経時的推移についてみると、培養3日目254±54mg/dl、5日目846±43mg/dl、9日目1026±86mg/dおよび、12日目1580±120mg/dlであった。これらの結果から、SABP法によるHYの測定は培養3日目から可能であり、またFSCの増殖とともに、HY産生の増加することが明らかとなった。4.慢性AL投与ラット肝由来培養FSCにおけるHY合成能:培養3と5日目のHY濃度は、287±78mg/dl、912±122mg/dlであり、いずれも対応する正常ラットのHY濃度より高い傾向を示し、培養9日目では1500mg/dl以上、培養120日目では2000mg/dl以上で、正常ラットより明らかに高い値であった。これらの実験結果から、慢性AL投与が培養FSCのHY合成能を促進することが推定された。
金属薄板と金属箔の衝撃電磁シーム溶接

本研究の目的は,金属板及び金属箔の電磁シーム溶接に関する動的変形プロセスを調べることである.その結果,磁気圧力シーム溶接の衝突挙動が,この研究によってある程度明確にすることができた.1)金属板表面の間の衝突点移動速度は初期衝突点では非常に高速であるが,初期衝突点から離れるにしたがって減少した.2)間隙が狭くなると,衝突点移動速度は速くなった.3)金属板表面の間の衝突角度は,初期衝突点では0度であるが,初期衝突点から離れるに従って増加した.4)間隙が狭くなると衝突角度はゆっくり増加した.衝撃電磁シーム溶接法は「アルミニウム薄板や銅薄板を特性の大きく異なる鋼板など異種金属材を容易に溶接できる」など様々な利点を持つ.しかしながら,本接合に関する最適な接合条件に関しては,経験的にしか得られていないのが現状である.本研究の目的は,衝撃電磁シーム溶接法における最適な接合条件を明らかすることである.これまでの実験において,「シーム溶接された部分は,面でなく2本の線状に溶接されること」などが明らかになっている.このことに衝突パラメーターが大きく関わっていることが考えられる.そこで研究の初年度(平成23年度)に導入した構造解析用コンピューターを用いて,引き続きアルミニウム薄板同士および異種金属材を接合する場合の変形シミュレーションを行った.ここで検討した項目は,「薄板衝突時の変形挙動」「接合部近傍の変形の状態」「薄板衝突時の速度」「衝突後の速度変化」「薄板衝突時の角度変化」などの衝突パラメーターである.その結果,「衝突点移動速度は,初期衝突点から離れるにしたがって減少すること」「衝突角度は,初期衝突点から離れるにしたがって増加する」「初期衝突点近傍で2枚のアルミニウム薄板が接合されない原因は,初期衝突点近傍の衝突点移動速度が非常に速く,衝突角度が小さいためである」「間隙を与えることで衝突の効果が得られ板材同士が強く押圧される」「良好な接合を得るためには間隙を設け,適切な衝突角度を与えることが不可欠である」ことなどが明らかになった.衝撃電磁シーム溶接法は「アルミニウム薄板や銅薄板を特性の大きく異なる鋼板など異種金属材を容易に溶接できる」など様々な利点を持つ.しかしながら,本接合に関する最適な接合条件に関しては,経験的にしか得られていないのが現状である.本研究の目的は,衝撃電磁シーム溶接法における最適な接合条件を明らかすることである.これまでの実験において,「シーム溶接された部分は,面でなく2本の線状に溶接されること」などが明らかになっている.このことに衝突パラメーターが大きく関わっていることが考えられる.そこで研究の初年度に導入した構造解析用コンピューターを用いて,引き続きアルミニウム薄板同士および異種金属材を接合する場合の変形シミュレーションを行った.ここで検討した項目は,「薄板衝突時の変形挙動」「接合部近傍の変形の状態」「薄板衝突時の速度」「衝突後の速度変化」「薄板衝突時の角度変化」などの衝突パラメーターである.その結果,「間隙が広くなるとFlyer plate肩部の相当塑性ひずみが大きくなる」「板材同士をしっかり押圧させるためには十分な間隙が必要である」「良好な接合を得るためには間隙を設ける必要がある」などの結論を得た.本年度は研究最終年度であるため,研究期間全体で得られた結果をまとめるとともに,その総括をした.なお,これまでに得られた結果の一部がMaterials Science Forum Vol. 767 (2014), pp. 166-170に掲載された.本研究の目的は,金属板及び金属箔の電磁シーム溶接に関する動的変形プロセスを調べることである.その結果,磁気圧力シーム溶接の衝突挙動が,この研究によってある程度明確にすることができた.1)金属板表面の間の衝突点移動速度は初期衝突点では非常に高速であるが,初期衝突点から離れるにしたがって減少した.2)間隙が狭くなると,衝突点移動速度は速くなった.3)金属板表面の間の衝突角度は,初期衝突点では0度であるが,初期衝突点から離れるに従って増加した.4)間隙が狭くなると衝突角度はゆっくり増加した.衝撃電磁シーム溶接法は「アルミニウム薄板や銅薄板を特性の大きく異なる鋼板など異種金属材を容易に溶接できる」「厚さ3 mmの薄板から厚さ6.5 μmの金属箔のシーム溶接が可能である」など様々な利点を持つ.しかしながら,本接合に関する最適な接合条件に関しては,経験的にしか得られていないのが現状である.本研究の目的は,衝撃電磁シーム溶接法における最適な接合条件を明らかすることである.これまでの実験において,「接合部には2カ所の溶接部とその間の非溶接部が存在すること」「シーム溶接された部分は,面でなく2本の線状に溶接されること」が明らかになっている.このことに衝突パラメーターが大きく関わっていることが考えられる.そこで研究の初年度(平成23年度)は,最適な接合条件を明らかにするために構造解析用コンピューターを導入し,アルミニウム薄板同士を接合する場合の変形シミュレーションを行った.ここで検討した項目は,「薄板衝突時の変形挙動」「接合部近傍の変形の状態」「薄板衝突時の速度」「衝突後の速度変化」「薄板衝突時の角度変化」などの衝突パラメーターである.その結果,「衝突点移動速度は,初期衝突点から離れるにしたがって減少すること」「衝突角度は,初期衝突点から離れるにしたがって増加する」

「初期衝突点近傍で2枚のアルミニウム薄板が接合されない原因は,初期衝突点近傍の衝突点移動速度が非常に速く,衝突角度が小さいためである」「間隙が広くなるとFlyer plate肩部の相当塑性ひずみが大きくなる」「良好な接合を得るためには間隙を設け,適切な衝突角度を与えることが不可欠であるが,注意して間隙を設ける必要がある」ことなどが明らかになった.なお,研究初年度に得られた結果については,本年度末に開催が予定されている衝撃関係の国際会議で発表する予定である.震災の影響もあり,科研費が減額され研究計画の変更が必要になる恐れがあったことから,物品の購入を控え現有の設備を利用した予備実験などを行った.そのため研究の進行にやや遅れが生じた.その後全額の助成が決定したことから,予定していた物品を購入し予定通りの研究を開始した.現在,当初の研究の遅れを取り戻すべく研究を進めている.今後の研究に及ぼす影響はそれほど大きくはないと考えている.平成23年度と平成24年度に得られた結果を基にして,接合シミュレーションを行うとともに接合実験を行う.研究最終年度となるためこれまでに得られた結果を含めて総括する.方法については平成24年度と同様である.平成23年度に得られた結果を基にして,接合シミュレーションを行うとともにアルミニウム薄板同士の接合実験を平成23年度に引き続いて行う.アルミニウム薄板同士を接合する場合の接合界面状態と衝突パラメーターとの相関については平成24年度中頃を目標に明らかにする.上記研究とともに,ここまで得られた結果をもとに特性の大きく異なる異種金属同士を接合した場合の接合界面状態と衝突パラメーターの検討にも着手する.方法については平成23年度と同様である.初期の遅れに関してはだいぶ取り戻したとはいえ,まだ若干の遅れが生じている.そのため次年度に使用する研究費がある.この研究費については,昨年度購入を控えたデータ出力装置を導入にあてる予定である.平成25年度分の研究費については,主に供試材の購入費と成果報告にあてる予定である.前々項述べたような研究計画の遅れから,次年度に使用する研究費が生じている.この研究費については,昨年度購入を控えた動ひずみデータ収集処理装置の購入に充てる予定である.組織観察については現有設備で対応できるが,接合界面の評価のための設備の拡充が望まれる.そこで本年度中にLinuxによるデータ処理用コンピューターとそれに対応したデータ出力装置を導入し,現有設備と組み合わせて改善を図る.昨年度得られた結果について平成25年3月に開催予定の衝撃関係の国際会議で発表するとともに,学術論文を投稿する.
流体シミュレータを用いた砕波の発生メカニズムおよび砕波と衝撃波圧の関連性の解明

今年度は理論解析や数値計算の結果から定義した,水表面の水粒子の運動エネルギーが発散的に増加するという砕波条件を基に,波の条件として波高や周期,造波水槽の条件としてスロープの勾配などを変えて,数値計算によって進行波の遡上計算を行った。計算結果は,定性的に砕波と判断される波形になる前に,水表面の1つの水粒子の運動エネルギーの発散的な増加を示した。このことは,砕波が個々の水粒子の動きに起因する局所的な現象であることを示している。また,発散的な増加が起こる水粒子の位置は波峰よりも前方にあり,周期波と比較して孤立波の結果がその傾向が顕著であった。さらに砕波後,運動エネルギーが増加し波の運動から外れる水粒子の数は増え,これらの水粒子は水平成分の速度をある程度維持したまま流れに変化した。今年度の研究成果は,新しい砕波条件の定義によって波が砕波と判定され,その波の水粒子が波の運動から外れて流れに変わるという一連の現象を粒子法の特徴を生かしてシミュレーションできたことである。今後は,砕波した波の変形から砕波の種類の予測することや,砕波帯で繰返し起こる波から流れへの変化,流れから波へ変化するような現象の解明に役立つと考えられる。また,遡上した波が流れに変わり,海岸構造物などに衝突することで発生する衝撃砕波圧に関しても,新しい砕波条件の定義で砕波の有無を判定し圧力を分析することで,新しい知見も得られる可能性がある。平成28年度は,波の微小領域の力学的なエネルギーを算出することができる粒子法の数値シミュレータの開発と,一様勾配斜面上での波の遡上シミュレーションを実施した。粒子法の数値シミュレータの開発としては,オリジナルのコードに対し高精度化が施されたコードの整備を行った。主な高精度化の内容としては,波の水表面付近での圧力の安定化である。また,波の微小領域の力学的なエネルギーの算出するために,ポスト処理用のコードを開発した。このポスト処理用のコードによって,すべての粒子に対して各タイムステップで計算される位置や速度から力学的なエネルギーを算出した。数値シミュレーションとしては,砕波と力学的なエネルギーの関連性を調べるために一様勾配斜面で波の遡上シミュレーションを実施した。波の条件としては海の波を想定し,周期は210秒,波高が15mの波を力学的な相似則を使ってシミュレーションに反映させた。シミュレーションには後で評価が行いやすいように,波高の1/10程度を粒子径とする高解像度なモデルを使用した。さらに,粒子法でのシミュレーション結果の妥当性を確かめるため,同じ波の条件で差分法をベースとする遡上シミュレーションを行った。両計算は,水平床上での波の伝搬や一様勾配斜面上での浅水変形について同様な結果を示した。また,両計算結果とも遡上に伴い波が崩れる様子を示し,波が崩れる直前で力学的なエネルギーが大きく変化することを示した。平成28年度に予定していた数値シミュレータの開発と数値シミュレーションを滞りなく行うことができている。また,平成29年度に予定している波の力学的エネルギーの評価についてはすでに実施中で,結果についても良好である。本年度は,砕波の発生条件を明らかにすることを目的とし,一定水深域での進行波の理論解析と,一様勾配水深域での進行波についての数値計算を粒子法で行った。一定水深域でのハイパボリック波と孤立波の理論解析においては,波高水深比の増加に伴い水表面の水粒子の運動エネルギーが急増し,特に波峰の水粒子においては発散的に増加することを明らかにした。また,この発散的な増加は,砕波が起こるとされている波高水深比と同程度の波高水深比で起こっていることも明らかにした。一様勾配水深域での周期波と孤立波の数値計算においては,理論解析の結果と同様に,波高水深比が増加すると水表面の水粒子の運動エネルギーが発散的に増加することを確認した。この時,運動エネルギーは最高値の一点が尖角となる波形になり,その直後に波が崩れるのを定性的に確認した。このように,水表面の水粒子の運動エネルギーの発散的な増加は,一定水深域では波高水深比が砕波が起こるとされている波高水深比と同程度の時,一様勾配水深域では定性的に波が崩れる直前に起こることを明らかにした。この結果から,水表面の水粒子の運動エネルギーの発散的な増加に起因して波は砕波に至るという新しい砕波条件を定義することができた。この定義は既往の研究で用いられている砕波の定義とは全く異なるため,今年度の研究成果は,今後の砕波の研究や護岸や堤防などの海岸構造物の設計に応用できる可能性があると考えられる。平成29年度に予定していた数値シミュレーションを滞りなく行うことができた。また,新しい砕波条件についても定義することができた。ただし,論文の掲載までに予定以上に時間を費やしてしまった。

また,発散的な増加が起こる水粒子の位置は波峰よりも前方にあり,周期波と比較して孤立波の結果がその傾向が顕著であった。さらに砕波後,運動エネルギーが増加し波の運動から外れる水粒子の数は増え,これらの水粒子は水平成分の速度をある程度維持したまま流れに変化した。今年度の研究成果は,新しい砕波条件の定義によって波が砕波と判定され,その波の水粒子が波の運動から外れて流れに変わるという一連の現象を粒子法の特徴を生かしてシミュレーションできたことである。今後は,砕波した波の変形から砕波の種類の予測することや,砕波帯で繰返し起こる波から流れへの変化,流れから波へ変化するような現象の解明に役立つと考えられる。また,遡上した波が流れに変わり,海岸構造物などに衝突することで発生する衝撃砕波圧に関しても,新しい砕波条件の定義で砕波の有無を判定し圧力を分析することで,新しい知見も得られる可能性がある。平成28年度で開発した数値シミュレータを利用して,引き続き波の遡上計算とその力学的エネルギーの評価を行う。遡上計算と評価には平成28年度に購入した複数台のコンピュータを使い,大量のデータを処理する予定である。論文の掲載までに予定以上に時間を費やしてしまったが,研究の進捗としては遅れていないため,当初の予定通り新しい砕波条件の定義に基づき,衝撃波圧に関する研究を進める。研究に必要な物品をすべて購入することはできたが,物品の価格の変動により当初の予定額に達しなかった。論文の掲載までに予定より時間を費やしてしまい,論文掲載費の支払いを実行することができなかった。また,その遅れに伴い,学会への参加することを見送り,旅費に関しての予算を実行することがでいなかった。これらについては,すべて31年度の計画と並行して実行する。次年度の予算と合わせて適切に使用する。
二連発刺激による誘発電位を用いた麻酔深度・睡眠深度の新しい評価方法の開発

我々は二連発感覚刺激に対する2つの誘発電位の振幅比が麻酔深度に応じて動的に変化する現象を新たに見いだした。セボフルラン麻酔下のオスのSDラットを用い、前肢に二連発の電気刺激をあたえ、頭蓋骨上に設置したネジ電極から体性感覚誘発電位を記録した。第1および第2の刺激に対する誘発電位の振幅R1およびR2とその比(R2/R1)を求めた。二連発刺激間隔が300 msecではR2/R1は麻酔を深くすると明らかに低下した。刺激間隔を広げるとこの現象は認めにくくなった。刺激間隔の短い二連発刺激による感覚誘発電位の比(R2/R1)は麻酔深度の新しい評価方法となる可能性が示唆された。1.具体的内容:本研究の目的は、二連発の感覚刺激を与える事で得られる2つの大脳誘発電位の振幅の比から、その感覚系全体の不応期を推定し、それを神経活動の新たな指標として用いる事で、神経活動の変化に伴って変動する麻酔深度や睡眠深度の評価方法に利用出来るかどうかを確かめる事である。平成23年度の報告書に記載したように平成23年度の時点でも、研究実施計画の内容と比べると実際の進捗状況にはやや遅れがあったが、平成24年度に申請者の所属機関が浜松大学から産業医科大学へと異動したこともあり、残念ながらこの遅れを平成24年度中に回復させることはできなかった。以下平成24年度の研究実績について具体的に記載する。(1)実験系の確立:麻酔深度を深くすると自発呼吸数が低下し、実験結果への影響が懸念される状況があった。実験を安定して行うため、麻酔下の動物に対しベンチレーターによる呼吸管理を行うよう、実験方法を変更した。また、H24年度前半はイソフルランを用いて実験を行っていたが、実験環境が変化した影響もあり、年度後半からはイソフロランからセボフルランに使用吸入麻酔薬を変更した。セボフルランは、イソフルランよりも気道刺激性が少ないとされるなどの利点もあり、この変更は適切であると考えている。(2)麻酔深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討について:実験が安定して行えるようになり、現在実験を重ねているところである。2.意義および重要性:安定して麻酔下実験を行う事が出来るようになったことは、本研究計画遂行において重要な意義があると考えている。これにより平成25年度は「麻酔深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討」についてのまとめが出来ると考えている。本研究の目的は、2連発の感覚刺激を与える事で得られる2つの大脳誘発電位の振幅の比から、その感覚系全体の不応期を推定し、それを神経活動の新たな指標として用いる事で、神経活動の変化に伴って変動する麻酔深度や睡眠深度の評価方法に利用出来るかどうかを確かめる事であった。当初研究計画に比べ、平成25年度の実施状況報告書で述べたような実施の遅れや内容の変更もあったが、最終的には産業医科大学において安定した実験系の確立が出来た。そこで、麻酔深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討について実験を重ね、以下のような新しい知見を得ることが出来た。麻酔深度を深くすると、第1発目の刺激に対する体性感覚誘発電位の振幅は、低くなる場合が多いものの、必ずしも全ての場合に当てはまる訳ではなく、逆に大きくなる場合もあるなど反応はさまざまであった。一方、第1発目の刺激に対する体性感覚誘発電位の潜時については、麻酔深度を深くすると必ず延長し、麻酔深度が浅くなるともとの潜時に戻るパターンを示した。単発刺激による体性感覚誘発電位を用いる場合は、麻酔深度の評価には振幅ではなく、潜時を用いたほうが良いと考えられる。ただし、我々の実験では延長する傾向は示したものの、有意な差は残念ながら認めなかった。一方、第2発目の刺激に対する反応の振幅を、第1発目の刺激に対する反応の振幅で除したものは、第1発目あるいは第2発目の刺激に対する反応の潜時と同様、麻酔深度が深くなると低下し、浅くなると回復する現象を認め、かつその低下は有意であった。このことから、麻酔深度の評価には、潜時よりも、2連発の感覚刺激を与える事で得られる2つの大脳誘発電位の振幅の比のほうを用いる事が、より適切である事が明らかとなった。この知見は2014年の第91回日本生理学会で報告し、現在論文として報告するためにまとめをおこなっているところである。1.具体的内容:本研究の目的は、二連発の感覚刺激を与える事で得られる大脳誘発電位の振幅の比からその感覚系全体の不応期を推定し、それを神経活動の新たな指標として用いる事で、神経活動の変化に伴って変動する麻酔深度や睡眠深度の評価方法に利用出来るかどうかを確かめる事である。

交付申請書に記載した平成23年度の研究実施計画に基づいて以下に平成23年度の実際の進捗状況を記載する。(1)実験系の確立について:ほぼ終了させる事が出来た。すなわち麻酔下で実験動物(ラット)の末梢感覚神経を電気刺激し、頭蓋骨に留置したねじ電極から大脳誘発電位を記録する実験系については確立する事が出来た。ただし、当初使用する予定であったAD変換装置が故障し新たに購入する必要があったことは物品購入計画の変更を余儀なくさせた。また、学会発表の際に「感覚系の中継点である視床における記録あるいは刺激も検討する必要があるのでは」という指摘を受けたが、平成24年度以降の計画に盛り込む必要があると考えている。(2)麻酔深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討について:本実験で使用する麻酔薬であるイソフルランを本大学で使用するための「向精神薬試験研究施設設置者登録」が平成23年10月に許可され、その後実験を開始する事が出来たが、実験開始が遅れたためまだ例数が少なく平成24年度以降も継続して行う必要がある。2.意義および重要性:残念ながらまだ実験目的を支持するような結果は得られていないが、本研究を推進するための実験系をほぼ確立出来た点については平成23年度の重要な成果であると考えている。研究実績の概要でも述べたが、申請者の所属変更に伴い研究設備等の一部変更があった。そのため、実験系を改めて立ち上げるために、暫くの時間を要する事となった。さらに、貸与してもらっていた刺激装置は平成24年度前半で返却し、当初の予定通り刺激装置を購入したが、刺激装置単体では本研究に必要な二連発の電気刺激をうまく発生させる事が困難で、外部トリガを用いる必要がある事が購入後判明した。そこで、外部トリガ刺激発生およびデータ収録用プログラムの開発を新たに行うなどの状況が生じることとなった。これらの要因により、当初の遅れが取り戻せていない状況にある。具体的には、交付申請書に記載した平成24年度中に開始する予定であった「睡眠深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討」については未だ開始していない状態である。以上の事から、申請書に記載した計画からはやや遅れていると判断した。交付申請書に記載した平成23年度実験計画のうち実験系の確立は十分行えたが、先にも述べたように、本実験で使用するイソフルランを使用するための「向精神薬試験研究施設設置者登録」の許可を受けるために時間がかかり、平成23年度中に行う予定であった実験のうちの一部の例数が少なく、一定の結論を出すには至っていないため「やや遅れている」と判断した。平成25年度は、まずは現在実験を重ねている「麻酔深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討」について結果をまとめ、学会および論文での報告を目指して計画を遂行することを最大の目的としたいと考えている。麻酔深度の評価に本研究計画で提案している方法を用いる事ができると言う事が明らかとなれば、それだけでも十分に新しい発見であり、また臨床応用の点からも意義のある事であると考えている。本研究の申請書で記載していたもうひとつの研究計画である「睡眠深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討」についても、「麻酔深度と誘発電位の振幅比の変動との関連の検討」の結果がまとまり次第、可及的に実験を行うことを考えている。さらに、視床での刺激あるいは記録という検討課題についても、将来的な課題として取り組むために、基礎的な情報収集や予備実験も行いたいと考えている。
ストレスに対する生体応答と疾患形成

ストレス刺激による組織損傷に対し、生体の免疫系が作用し、損傷組織を貪食修復し、組織の再生へと向かう。組織破壊後、好中球、マクロファージがB細胞の産生する自己抗体の助けを借りて創傷組織を貪食し、組織再生が進行する。ところが、ブレオマイシン、DSSといった活性酸素を産生するストレス刺激が持続的に存在すると、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、動脈硬化へと進行することを個体レベル(マウス)、細胞、分子レベルで明らかにした。環境ストレス、心理的ストレスが免疫糸に与える影響を細菌成分である、ブレオイマシンの皮下連続投与、DSSの経口投与実験、拘束ストレス実験を行った。拘束ストレスは胸腺を著しく縮小させた。ブレオマイシンは従来知られていた皮膚の強皮症にくわえ、食道を中心とした全身強皮症の病態を呈した、この病態はCD4T細胞の移入のみで再現できたため、自己免疫疾患である。DSSは予想どおり潰瘍性大腸炎を呈した。これら、自己免疫マウスの病態が拘束ストレスによって変化するか否かみるため、まず、これらのマウスの胸腺を検索したところどちらも、胸腺萎縮を示し、すでに心理的ストレスがかかっている可能性が示唆された。DSSマウスはDSSがHPA介して、心理的ストレスになることが判明した。ブレオマイシン連続投与はmyofibroblastの増殖によって、皮膚、消化管のみでなく、血管周辺のコラーゲンの蓄積をもたらした。CD4の移入のみでこれらの病変が再現できることから、従来膠原病といわれていたものが細胞性免疫の立場から理解できる可能性が開けた。ブレオマイシンもDSSも活性酸素を産生することからこれが、DNA傷害をはじめとする、細胞成分の傷害、細胞死をもたらし,自己成分の樹状細胞による貧食、T細胞への提示がすでに存在する自己反応性T細胞のクローナルな増殖をもたらし、それが自己反応性B細胞へのヘルプとなって自己抗体が産生されると説明できる。活性酸素を産生するこれらの刺激物は自己免疫マウスのみでなく、BALB/c.C3Hといった遺伝的には自己免疫が発症しないマウスでもこれらの刺激によって強い自己免疫疾患になることから環境要因の自己免疫発症機序を調べるよいモデルとなる。私たちは様々なストレス性環境要因(放射線、紫外線、薬物等)が細胞を死に至らしめる時、細胞がどのように反応し、免疫系が変化した自己をどのように認識するかを解析している。私たちの仮説は以下である。ストレス性環境要因は細胞に多量の活性酸素を発生させ、この活性酸素が細胞死を導くとともに様々な細胞成分を酸化させる。マクロファージ系の細胞は死細胞を貪食し、非自己に変異した細胞成分をT細胞に提示する。自己あるいは変異自己に反応するT細胞はB細胞に作用し、自己抗体を産生させる。この反応は一過性であり、多くは自己免疫を制御するT細胞、樹状細胞の働きでもとに復帰する。全身性強皮症は現在対症療法しか治療法がなく、予後が不良である。これまで、ブレオマシン皮下投与による皮膚限局性強皮症モデルマウスが東京医科歯科の皮膚科のグループ,米国のグループが報告して来た。私たちは活性酸素を産生するブレオマイシンを2ヶ月齢マウスに連続皮下投与すると、著しく病態がひとの全身性強皮症に似ているモデルマウスの作製に成功した。このモデルマウスはBALB/c.C3Hマウスで、ブレオマシン連続投与後、皮膚病変のみでなく、全身に病変がみられることが、組織染色で判明した。特に食道の病変は全身性強皮症に特徴的であり、食道平滑筋の萎縮、繊維芽細胞の増殖とコラーゲン繊維の増大が見られた。また、胃粘膜、腸粘膜のびらんもみられ、T細胞浸潤が見られたそのマウスの脾臓細胞を採取し、そのまま、あるいは磁気によりCD4T細胞のみを分離後、正常ヌードマウスに移入すると、皮膚病変、食道等強皮症の病変が再現できた。一方ブレオマイシンを生後3日以内のマウスに投与すると、唾液腺の破壊と、リンパ球浸潤がみられるシェーグレンモデルマウスが作製された。活性酸素で変異した自己成分をマクロファージが認識することで、従来の自己免疫ばかりでなく、成人病として知られる多くの疾患の病態を形成すると考えられる。例えば、酸化LDLは動脈硬化を引き起こす。

ここでは環境ストレスは免疫系に作用し、多くの疾患の引き金になったり、病態形成に関与するといった仮説の実証の研究を多なった。昨年までに、活性酸素を産生させることで知られるブレオマシンが、全身性強皮症や、唾液線炎を誘発すること、同様に活性酸素を産生させるDSSは腸炎を起こすと同時に全身性ストレス応答を誘起して胸腺を萎縮させることを見いだした。最終年度はDSS腸炎が潰瘍性大腸炎を発症させる生体はそれを抑制するモノサイト系細胞が脾臓中心に現れてくることを見いだた。また、免疫系細胞は老化に伴いT細胞系が低下し、ミエロイド系が相対的に増加することが知られているが。ストレス応答で発現が上昇するGADD34遺伝子欠損マウスではこの現象が早期にみられ、GADD34はミエロイド系への分化に何らかの影響を与えている可能性を見いだした。