hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
５α還元酵素阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤がおよぼす前立腺組織への直接作用

前立腺肥大症(BPH)に対する第一選択であるα1遮断剤のみでは十分な効果を得られない場合もある。最近、5α還元酵素阻害剤はα1遮断剤との併用効果など高い有用性が報告されている。また、これまで勃起障害に対する治療薬とされたPDE5阻害剤もBPHによる下部尿路症状に有効とされ、平成26年中には適応拡大される見込みである。新しい薬剤であるタダラフィルとデュタステライドの前立腺組織への影響を、super-SCIDマウスモデルで検討した。両剤とも、早期から前立腺増殖を抑制することが確認された。NOやPGの関与も推測された。前立腺肥大症に対する治療効果が期待できるものである。タダラフィル、デュタステライドが前立腺組織へ与える影響を、ヒト臓器・組織置換(super-SCID)マウスを用いたヒト前立腺肥大症xenograftモデルを用いて解析した。これまで、ヒト前立腺組織を移植し、1年間継代した組織の評価を行ってきたが、前立腺特異抗原(PSA)やアンドロゲン受容体(AR)を含めた免疫組織染色による解析で、1年間継代できた組織はオリジナル(移植前)のヒト前立腺肥大症組織とほぼ同様の性質を持つことから、モデルが確立できたものと判断した。デュタステライドを与えたマウスとコントロールマウスにおいて、ヒト前立腺肥大症組織の比較を行ったところ、投与2ヶ月目からKi-67の陽性率がデュタステライド群で上皮、間質ともに低下していることが確認された。この傾向は投与6ヶ月目まで観察された。TUNEL染色により、アポトーシスを評価したが、アポトーシスにおいては、有意な所見は得られなかった。興味深いことに、投与2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月目にCOX-2、RhoAの発現がいずれもデュタステライド群で有意に低下していた。デュタステライドは投与早期から前立腺組織を縮小させる可能性が示唆されるとともに、排尿機能の改善には前立腺組織内のCOX-2、RhoA発現の低下による平滑筋弛緩が関与している可能性が考えられた。一方、タダラフィルについては、タダラフィルを投与することで、投与2ヶ月目からKi-67の発現が上皮、間質ともに有意に減少させたが、同時にeNOSの発現も有意に増加させた。従って、タダラフィルの排尿機能の改善メカニズムには、eNOSの増加からCOX-2の発現を減少させているものと考えられた。NO signalingを通した前立腺組織に対する増殖抑制効果が推測される。以上の知見は、これまで報告されておらず、両薬剤の新たな作用機序の解明に繋がるものと思われる。これまでに、我々は雄Super-SCIDマウスの皮下に手術時に得たヒト前立腺肥大症(BPH)組織を移植し、長期間生着させる実験系の確立させた。すでに1年以上経過した移植組織を検討し、腺構造を有した正常BPH組織に近い組織像を確認している。さらに、PSA、アンドロゲン受容体(AR)の免疫組織染色を行い、移植前の組織同様、1年以上経過した組織も腺管上皮にPSAやARが発現していることを確認し、移植組織は機能的な前立腺組織であると判断、Super-SCIDマウス・ヒトBPHモデルが確立した。次に手術で得られたBPH組織をSuper-SCIDマウスに移植し、その後、5α還元酵素阻害剤(デュタステライド)およびPDE5阻害剤(タダラフィル)を半年間投与し、BPH組織の変化を投与開始後、経時的に評価、両薬剤のBPH組織への直接作用を組織学的に観察した。デュタステライド投与群に非投与群に比べ、2ヵ月目からKi67染色陽性率が低下し、アポトーシス陽性細胞率が低下した。また、COX2陽性細胞率が有意に低下した。タダラフィル投与群は、非投与群に比べ、2ヵ月目からKi67染色陽性率が低下し、同時にeNOS陽性率が上昇した。BPH組織については、両剤とも細胞増殖が抑制されているが確認され、それぞれNOやPGの関与が推測された。また、投与2ヶ月という早期から効果を発現しているものと思われた。タダラフィルおよびデュタステライドは前立腺の増殖を抑えることから、BPHに対して有用な薬剤である。これまでに、我々は雄Super-SCIDマウスの皮下に経尿道的ホルミウムレーザー前立腺核出術により得たヒト前立腺肥大症(BPH)組織を移植し、長期間生着させる実験系の構築を試みた。すでに1年以上経過した移植組織を検討し、腺構造を有した正常BPH組織に近い組織像を確認した。さらに、PSA、アンドロゲン受容体(AR)の免疫組織染色を行い、移植前の組織同様、1年以上経過した組織も腺管上皮にPSAやARが発現していることを確認し、移植組織は機能的な前立腺組織であると判断した。

ただし、移植されたBPH組織は時間の経過とともに扁平上皮化が認められ、さらにやや管腔が小さくなる傾向が見受けられた。この変化については、経尿道的ホルミウムレーザー前立腺核出術で得られたサンプル組織はすでにミンチ状に変性している可能性が高い点、さらに正常BPH組織がそのままの形で生着・維持されるには、マウス自身由来のテストステロン量では不足していることが推測された。そこで、恥骨後式前立腺摘除術で得られたBPH組織を8-10mm3の大きさに細切し、雄super-SCIDマウスの皮下に移植、同時にテストステロンペレット(5mg/90日)を皮下投与(90日ごとに継続投与)する形で、再度、実験系を構築した。移植前の組織と、移植後2ヵ月目、4ヵ月目、6ヵ月目のBPH組織に対して、再度、PSA、ARの免疫組織染色を行い、移植後のBPH組織は移植前とほぼ同様の管腔形成が認められ、腺管上皮にPSAやARが発現していることも確認し得た。また、懸念された扁平上皮化や管腔の狭小化は認められず、Super-SCIDマウス・ヒトBPHモデルが確立できたものと考えられた。すでにデータの解析を終え、学会発表を行ってきた。再度、整理し、論文作成へ向かう段階である。本年度の目標は、5α還元酵素阻害剤とPDE5阻害剤の直接作用を観察するための、Super-SCIDマウス・ヒトBPHモデルの確立である。テストステロンペレット(5mg/90日)の皮下投与と同時に移植することで、組織学的にも、機能的にもBPHと考えられる移植組織が長期間移植後に得られたことより、Super-SCIDマウス・ヒトBPHモデルが確立できたものと考えられた。ほぼ予定した研究を終え、論文発表に向けて準備する。実験モデルが確立できたので、次に5α還元酵素阻害剤(デュタステライド)とPDE5阻害剤(タダラフィル)を投与し、両薬剤のBPH組織への直接作用を組織学的に観察し、得られた結果を発表、論文化することとする。すでに国際学会を含め、学会発表を行ってきたが、今後は論文作成にむけて準備する。Super-SCIDマウス・ヒトBPHモデルにタダラフィルおよびデュタステライドを半年間投与これまでの報告からマウスに対する各薬剤の投与量をタダラフィル、デュタステライド1mg/kg/dayとし、それぞれを経口ゾンデにて連日投与する。投与開始1ヶ月後、2ヶ月後、3ヶ月後、半年後にBPH組織を約2mm3程度採取し、組織学的検討を行う。組織学的検討は以下のごとく行う1) HE染色、2) PCNA(細胞増殖能)、3) TUNEL(アポトーシス)4) CD34(血管新生能)、5 )NOS/NO、6) COX-2、7) HIF-1、8) VEGF、9) Rhoキナーゼ、10) PSA
具現化された進化に基づく群ロボットにおける社会性の創発

生物進化の仕組みを自律ロボットの設計に応用する進化ロボティクスが有望であるが,シミュレーションと実ロボットのギャップに起因する問題が無視できない.本研究では,「具現化進化」の概念やそのための進化的計算手法を確立し,その実験環境を構築した.そして,この具現化進化の概念や実験環境のフレームワークを土台として,人間の心や行動,社会的現象の進化的理解を試みた.具体的には,第一に,複数ロボットが遺伝子情報を交換しながらその行動を進化させる具現化進化実験環境を実現する概念や進化計算手法を確立し,群ロボットを用いた具現化進化の実験環境を構築した.また,多数のロボットによる協調行動を進化させるための可能な方式を網羅的に比較評価した.第二に,協調行為の進化に関する包括的メカニズムである「マルチレベル選択」に関して,動的なグループ形成を導入したモデルを構築し進化シミュレーションを行った.第三に,ロボットにおける感情を行動のモジュレータの組み合わせとして定義し,環境条件に応じた適応としてモジュレータが創発しうることを進化シミュレーションで示し,感情の進化的な基盤に関して検討した.第四に,「心の理論」が適応進化の結果であり,また,再帰レベルが知能の深さに密接に関連するとの前提のもとに,基本的な衝突回避行動における心の読み合いの状況を対象とした心の理論の再帰性に関する計算論的モデルを設計し,シミュレーション実験した.第五に,進化と学習の動的な相互作用に対するエピスタシスの影響について検討するために,NK適応度地形モデルを量的形質が扱えるよう拡張し,表現型可塑性の進化を導入して実験を行った.さらに,進化,学習,発生の3つの適応メカニズムの相互作用を検討するために,囚人のジレンマゲーム戦略を対象としたモデルを作成し実験を行った.生物進化の仕組みを自律ロボットの設計に応用する進化ロボティクスが有望であるが,シミュレーションと実ロボットのギャップに起因する問題が無視できない.本研究では,「具現化進化」の概念やそのための進化的計算手法を確立し,その実験環境を構築した.そして,この具現化進化の概念や実験環境のフレームワークを土台として,人間の心や行動,社会的現象の進化的理解を試みた.具体的には,第一に,複数ロボットが遺伝子情報を交換しながらその行動を進化させる具現化進化実験環境を実現する概念や進化計算手法を確立し,群ロボットを用いた具現化進化の実験環境を構築した.また,多数のロボットによる協調行動を進化させるための可能な方式を網羅的に比較評価した.第二に,協調行為の進化に関する包括的メカニズムである「マルチレベル選択」に関して,動的なグループ形成を導入したモデルを構築し進化シミュレーションを行った.第三に,ロボットにおける感情を行動のモジュレータの組み合わせとして定義し,環境条件に応じた適応としてモジュレータが創発しうることを進化シミュレーションで示し,感情の進化的な基盤に関して検討した.第四に,「心の理論」が適応進化の結果であり,また,再帰レベルが知能の深さに密接に関連するとの前提のもとに,基本的な衝突回避行動における心の読み合いの状況を対象とした心の理論の再帰性に関する計算論的モデルを設計し,シミュレーション実験した.第五に,進化と学習の動的な相互作用に対するエピスタシスの影響について検討するために,NK適応度地形モデルを量的形質が扱えるよう拡張し,表現型可塑性の進化を導入して実験を行った.さらに,進化,学習,発生の3つの適応メカニズムの相互作用を検討するために,囚人のジレンマゲーム戦略を対象としたモデルを作成し実験を行った.本年度の第一の成果は,具現化進化の実験環境(=ホスト計算機なしに複数のロボットが遺伝子情報を交換しながらロボット行動を進化させていく手法を様々なタスクに関して実験できるシステム)を実現する進化計算手法を確立し,群ロボットを用いた具現化進化の実験環境を構築したことである.各ロボット(Khepera)内部に「遺伝子プール」と「遺伝子キュー」を持ち,遺伝子プールには進化させている遺伝子集団がある.ルーレット選択によりここから2個体が選び出され交叉と突然変異により新個体が生成され遺伝子キューに入れられる.遺伝子キューには,他ロボットと遭遇する際に他ロボットから送信された優良個体も同様に格納されており評価を待つ.具現化進化のプロトタイプ実験環境において,すれ違いにおける「譲り合い行動」を対象とし,その発現を確認した.第二の成果は,人間の社会性の典型例として,感情,及び誤認に関して,ロボットを想定した構成的アプローチにより進化的基盤を明らかにしたことである.感情に関しては,デルナーの感情理論をロボット行動に適用したモデルを作成した.アクチュエータの動作内容は行動生成機構に従うが,その制御方法に影響を及ぼすのが感情であり,典型的な影響の及ぼし方がそれぞれの感情であるとする.そして,感情モジュレータ説に基づくロボット行動モデルに関して,進化シミュレーションを行い,環境の変化に対応して,典型的な感情パターンが適応進化の結果として発現することを確認した.一方,誤認に関しては,認知における不正確性の進化的基盤を理解するため,資源探索問題でロボットが情報を獲得する際の誤りやすさを進化させる計算機実験を行った.その結果,基本的に集団としての最適点の近くに進化するが,資源の偏りが集団レベルの適応性と個体レベルの適応性の差を生み,誤認度の低い方向へ進化する傾向が示された.生物進化の仕組みを自律ロボットの設計に応用する進化ロボティクスが有望であるが,シミュレーションと実ロボットのギャップに起因する問題が無視できない.そこで,本研究では,ホスト計算機なしに複数のロボットが遺伝子情報を交換しながらロボット行動を進化させていく「具現化進化」を実現する進化計算手法を確立し,その実験環境を作成改良した.そして,この具現化進化の実験環境や概念を土台として,人間の行動,社会の現象の進化的理解を目指して以下の5つの方面から研究した.

まず第一に,ロボットのグループによる協調的行動を進化的に生成する手法について検討した.その際の設計指針を示し,考えうる18手法に関して単純化したサッカーゲームを題材として比較評価した.第二に,利己的集団における協調の進化を包括的に説明しうると考えられるマルチレベル選択に関して,N人版囚人のジレンマゲームを基に,動的なグループ構造を導入したモデルを構築し,シミュレーションによりその進化に与える影響を検証した.第三に,人間の感情に対する行動主義的理論に基づいてロボットにおける感情を行動のモジュレータの組み合わせとして定義した.そして,環境条件に応じた適応として,そのモジュレータのが創発しうることを進化シミュレーションで示し,感情の進化的な基盤に関する議論を行った.第四に,心の理論の再帰性に関して計算論的モデルを設計し,様々な個体間関係性における再帰のメカニズムに関する進化シミュレーションを行った.その結果,適応度において再帰レベルの奇数・偶数に非連続的な違い存在することや他者との関係性が再帰レベルの適応性の支配要因となることが示された.第五に,進化と学習の動的な相互作用の過程に対して,遺伝子間の相互作用であるエピスタシスが及ぼす影響について知見を得ることを目的として,NK適応度地形を拡張したモデルを提案し分析した.
疑似生態系型処理に基づく自律的知能構成に関する研究

本研究は将来のロボット開発に向けて人工生命的観点に基づく進化発展的機能をロボットに埋め込むことを目的としている.このためにロボット群をエージェント群とみなし,状況に応じた適応的機能分化を伴う自律的知能構成の実現への取り組みを行った.本年度は『場の空間を利用した協調関係の適応的生成』および『モチペーション生成に基づく行動選択』に対する考察と理論展開に重点をおいた.すなわち,(1)『場の空間を利用した協調関係の適応生成』に関する理論展開として,生物フェロモンを利用した通信形態を導入した方法論を提案し,エージェント群による協調的タスク処理問題において有効であることを示した.(2)『組織的行動』を各エージェントが支援する上で,状況に応じたモチベーションの使い分けが必要になる.そこで,個体間のメッセージ行為を含めたモチベーション生成とその行動選択への展開を試みた.すなわち,エージェントの意志決定機構をネットワーク構造に基づく2層構造型のアーキテクチャを提案し,モチベーションに基づく個々のエージェントの行動が状況に応じた,柔軟に切り替え可能であることを確認した.以上の理論応用として,マルチエージェント系モンキーバナナ問題を取り上げ,その行動戦略の特性について考察し,静的環境を生成する行動戦略アピロ-チの提案と,組織化過程におけるフェロモン型コミュニケーションの利用に関する考察を行い,その有効性を確認した.本研究は将来のロボット開発に向けて人工生命的観点に基づく進化発展的機能をロボットに埋め込むことを目的としている.このためにロボット群をエージェント群とみなし,状況に応じた適応的機能分化を伴う自律的知能構成の実現への取り組みを行った.本年度は『場の空間を利用した協調関係の適応的生成』および『モチペーション生成に基づく行動選択』に対する考察と理論展開に重点をおいた.すなわち,(1)『場の空間を利用した協調関係の適応生成』に関する理論展開として,生物フェロモンを利用した通信形態を導入した方法論を提案し,エージェント群による協調的タスク処理問題において有効であることを示した.(2)『組織的行動』を各エージェントが支援する上で,状況に応じたモチベーションの使い分けが必要になる.そこで,個体間のメッセージ行為を含めたモチベーション生成とその行動選択への展開を試みた.すなわち,エージェントの意志決定機構をネットワーク構造に基づく2層構造型のアーキテクチャを提案し,モチベーションに基づく個々のエージェントの行動が状況に応じた,柔軟に切り替え可能であることを確認した.以上の理論応用として,マルチエージェント系モンキーバナナ問題を取り上げ,その行動戦略の特性について考察し,静的環境を生成する行動戦略アピロ-チの提案と,組織化過程におけるフェロモン型コミュニケーションの利用に関する考察を行い,その有効性を確認した.
土壌における多種類の芳香族化合物の分解に関与する微生物群の動態解析

本研究では、(1)土壌中の芳香族化合物分解微生物群の活性プロファイルと菌数、(2)キノンプロファイルによる単一基質の分解菌の検出、(3)キノンプロファイルによる複数基質の分解菌の検出に関する研究を行った。まず、芳香族化合物分解微生物群のプロファイルを検出する方法として、デヒドロゲナーゼ指示薬および脱塩素活性指示薬を用いた自作マイクロプレートを作製した。その結果、各種の芳香族化合物に対する土壌の分解ポテンシャルのプロファイルを得ることができた。堆厩肥を入れている土壌では、芳香族化合物の分解ポテンシャルがより多様であることが示された。一方、脱塩素活性を測定して、塩素化芳香族化合物の分解菌数プロファイルを調べたところ、堆厩肥の施用によって2,4-dichlorophenolは分解菌数が増えるが3-chlorophenolでは影響が無いという興味深い現象が見いだされた。次に、全キノンの分析と同時に14C標識キノンを検出することによって、土壌中の全微生物群の構造と特定の基質を資化する微生物群の構造を同時に調べる方法の開発を行った。グルコースあるいはグリシンの様に土壌中に資化菌が多く存在すると思われる物質の場合、非常に高い再現性が得られ、単一基質を土壌に添加した場合の分解菌の検出法を確立することができた。しかし、芳香族化合物のモデルとしてフェノールと安息香酸を用いた実験では、土壌中の無機化率や全キノンプロファイルおよびキノンの14C標識率は、2連の間で一致しており再現性が得られているのに、^<14>C標識されるキノン種は、2連の間で大きくばらつく結果となった。そのばらつきの原因は、土壌の微視的性質のばらつきによるものか、分解菌数が少ないためなのか、現時点では不明である。しかし、無機化率とキノンの^<14>C標識率の結果から、同時にフェノールと安息香酸が存在した場合には、無機化率が単独の場合とは異なることが明らかにされた。複数の基質が存在する場合でも^<14>C標識キノンを検出することによって資化菌群を検出するという方法が利用可能であることが、明らかとなった本研究では、(1)土壌中の芳香族化合物分解微生物群の活性プロファイルと菌数、(2)キノンプロファイルによる単一基質の分解菌の検出、(3)キノンプロファイルによる複数基質の分解菌の検出に関する研究を行った。複数の基質が存在する場合でも^<14>C標識キノンを検出することによって資化菌群を検出するという方法が利用可能であることが、明らかとなった現在、ダネオキシン等の芳香族化合物が土壌等の環境に低濃度ではあるが残留し、人体や生態系への影響が懸念されている。低濃度多種類の芳香族化合物による汚染除去技術として、土着分解微生物の活性化による方法が有望視されている。合理的な土着微生物の活性化技術の実現のためには、土壌中の芳香族化合物の分解に関与する微生物群集を明らかにすることが必要である。本研究グループは、分解に関与する微生物群を測定する部分阻害法や^<14>C標識キノン法を開発してきた。本研究ではこれらの方法を用い、種類の異なる複数の芳香族化合物の土壌中での分解に関与する主要微生物群集を同定し、異なる土壌条件での主要分解菌群の変動と芳香族化合物の分解速度との関係を明らかにすることを目的としでいる。2年間の研究期間の1年目である本年は、芳香族化合物分解菌群解析法(抗生物質による部分阻害法および^<14>C標識キノン法)の確立および一種の芳香族化合物の分解速度を調べた。^<14>C標識キノン法の確立のために、^<14>Cグルコースを用いて標識時間と分解速度の関係を明らかにした。

グルコースの場合、26時間で分解消失し、キノンの標識は6時間くらいまで単調増加することが示された。添加量によって、グルコース分解菌群は変化しなかった。代表的な環境汚染芳香族化合物であるフェノールと安息鉱酸を用い、土壌中の芳香族化合物が1種類の場合の分解速度を調べた。土壌有機物含量の多い土壌で分解速度が速かった。今後は、^<14>C標識キノン法および抗生物質による部分阻害法によって、芳香族化合物の土壌中における分解菌を培地で培養することなしに検出する方法を確立する計画である。本研究では2年間で、(1)土壌中の芳香族化合物分解微生物群の活性プロファイルと菌数、(2)キノンプロファイルによる単一基質の分解菌の検出、(3)キノンプロファイルによる複数基質の分解菌の検出に関する研究を行った。本年度行ったのは、(1)の継続部分と(3)である。昨年度までに、芳香族化合物分解微生物群のプロファイルを検出する方法として、デヒドロゲナーゼ指示薬および脱塩素活性指示薬を用いた自作マイクロプレートを作製し、各種の芳香族化合物に対する土壌の分解ポテンシャルのプロファイルを得ることができた。堆厩肥を入れている土壌では、芳香族化合物の分解ポテンシャルがより多様であることが示された。本年度は、脱塩素活性を測定して、塩素化芳香族化合物の分解菌数プロファイルを調べた。その結果、堆厩肥の施用によって2,4-dichlorophenolは分解菌数が増えるが3-chlorophenolでは影響が無いという興味深い現象が見いだされ、この方法の有用性が示された。昨年度、全キノンの分析と同時に^<14>C標識キノンを検出するという方法によって、土壌中の全微生物群の構造と特定の単一基質を資化する微生物群の構造を同時に調べる方法を開発した。グルコースあるいはグリシンの様に土壌中に資化菌が多く存在すると思われる物質の場合、非常に高い再現性が得られ、単一基質を土壌に添加した場合の分解菌の検出法を確立することができた。本年度は、芳香族化合物(モデルとしてフェノールと安息香酸)を対象として複数の基質の資化菌群を検出する方法を開発した。片方の化合物のみを^<14>C標識することによって、それぞれの資化菌群を検出することに成功した。土壌中の無機化率や全キノンプロファイルおよびキノンの^<14>C標識率から、フェノールと安息香酸が同時に存在する場合、フェノールはより生合成に用いられ、安息香酸はより無機化されることが明らかとなった。また、単一基質の場合はフェノールでも安息香酸でも濃度が高い方が、生合成系へ使われる割合が、増加することが明らかにされた。土壌中の無機化率や全キノンプロファイルおよびキノンの^<14>C標識率に関しては、2連の土壌間で一致しており再現性が得られているのに、^<14>C標識されるキノン種は、2連の間で大きくばらつく結果となった。そのばらつきの原因は、土壌の微視的性質のばらつきによるものか、分解菌数が少ないためなのか、現時点では不明である。しかし、無機化率とキノンの^<14>C標識率の結果から、同時にフェノールと安息香酸が存在した場合には、無機化率が単独の場合とは異なることが明らかにされた。複数の基質が存在する場合でも^<14>
強迫性障害患者の多様性に関する多角的臨床的研究

平成13年度にば強迫性障害(OCD)患者の多様性に関する多角的臨床研究について、主に3つの視点から検封した。最初は「洞察レベル」を基準とするもので、強迫症状の不合理性に関する洞察を客観的に評価し、「洞察良好群」、「不良群」間の比較を治療反応性など多角的に行い、洞察を基準とした場合の臨床的有用性を検討した。初診時の洞察レベルは改善する可能性はあるが、不良な状態を継統する患者はより精神病理学的問題が重度で治療抵抗的であり、DSM-IVの「洞察に乏しい場合」の亜型分類を一部支持するものであった。次に強迫症状を「生涯」の中で評価するlifetime symptom typologyを用いて、「汚染/洗浄」、「確認」、及び「両者を併有する群」に分け長期的に比較検討した。この結果は、OCDの中でも多様な症状を経験している患者は、subtypeを形成する可能性が窺えた平成14年度には、標準化した薬物と行動療法の定型的併用療法(combined treatment ; CT)に対する一年間の治療予後を調査した。そしてYale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS)の重症度評価を用い、20%未満の改善率に留まった群を反応不良群、60%以上の改善を示した群を反応良好群として、「両者の初診時の臨床特徴を比較した。その結果、不良群の初診時の特徴として、1)初診時の強迫症状の内容が多彩であること、2)全体的機能水準が低レベルであること、3)症状の不合理性に関する洞察が不良であること、4)cluster Aの人格障害が高率であること、などを認めた。そしてOCDに対する標準的治療に抵抗的な患者への付加的治僚を、以下の様にまとめた;1)薬物の再調整、例えば主要薬物の増量、同系統他剤への変更や、他の系統薬物、非定型抗精神病薬(例えばリスペリドン、オランザピン)や、ノルアドレナリン系に作用する抗うつ薬の併用(大うつ病の併存を認める場合)、2)認知行動療法;曝露反応妨害法の工夫、認知面への治療を付加し、洞察や治療的動機づけの強化,3)家族療法など他の精神療法の併用,4)行動療法の集中的練習を目的とした1ヶ月の短期入院、または3ヶ月の定型的入院などである。強迫性障害(OCD)患者の多様性に関する多角的臨床研究について、主に3つの視点から検討した。結果は、洞察レベル自体が経時的に変動したが、治療後も洞察不良を維持した患者は治療抵抗的であった。この様に、初診時の洞察レベルは改善する可能性はあるが、不良な状態を継続する患者はより精神病理学的問題が重度で治療抵抗的であり、DSM-IVの「洞察に乏しい場合」の亜型分類を一部支持するものであった。

次に強迫症状を「生涯」の中で評価するlifetime symptom typologyを用いて、「汚染/洗浄」、「確認」、及び「両者を併有する群」に分け長期的に比較検討した。その結果、「汚染/洗浄」と「確認」群間には精神病理学的および治療反応性における差を認めず、一方「両者を併有する群」はより重度で、治療抵抗的であった。この結果は、OCDの中でも多様な症状を経験している患者は、subtypeを形成する可能性が窺えた。さらに症状を基準とした亜型分類の妥当性を検討する為に、従来の報告において単一のsubtypeとされている「「汚染/洗浄」患者について、強迫観念の内容(汚染恐怖の対象)を基準に3群に分けて比較検討した。この結果は「汚染/洗浄」の高度の均質性を支持するものであり、このsubtypeの妥当性が窺えた。これらはいずれも、既に雑誌論文として投稿し受理されている。また上記以外にも、チックなど神経疾患の既往を有する患者の治療について検討し報告を行った。今後はさらに、生物学的見地からこれら結果を検証し、推論を裏付けして報告していく予定である。前年度報告した研究結果に加え、今年度は、標準化した薬物と行動療法の定型的併用療法(combined treatment ; CT)に対する一年間の治療予後を調査した。そしてYale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (Y-BOCS)の重症度評価を用い、20%未満の改善率に留まった群を反応不良群、50%以上の改善を示した群を反応良好群として、両者の初診時の臨床特徴を比較した。その結果、不良群の初診時の特徴として、1)初診時の強迫症状の内容が多彩であること、2)全体的機能水準が低レベルであること、3)症状の不合理性に関する洞察が不良であること、4)clduster Aの人格障害が高率であること、などを認めた。この結果から、強迫症状の不合理性に関する洞察不良、すなわち症状の合理性、正当性に関する頑な信念が、OCDの治療抵抗性に関わる主要な要因として示唆された。この出現に、大うつ病などに伴う認知的歪みの関与が考えられる場合には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)とノルアドレナリン系に作用する抗うつ薬との併用が、そしてcluster Aなど精神病的箱神病理の関与が疑われる場合には、SSRIとドーパミン系を中心とした抗精神病薬の付加投与、又は洞察を促す認知療法などを、定型的CTへの付加的治療とした。この方法による継続的治療により、不良群に対し、有意な治療効果を認めたことから、標準的CTに抵抗的な患者への付加的治療を、以下の様にまとめた;1)薬物の再調整、例えば主要薬物の増量、同系統他剤への変更や、他の系統薬物、非定型抗精神病薬(例えばリスペリドン・オランザピン)や、ノルアドレナリン系に作用する抗うつ薬の併用(大うつ病の併存を認める場合)、2)認知行動療法;曝露反応妨害法の工夫、特に認知面の修正を重視した洞察や治療的動機づけの強化、3)家族療法など他の精神療法、4)行動療法の集中的練習を目的とした1ヶ月の短期入院、または3ヶ月の定型的入院。この様なOCD治療のアルゴリズムについて最近学会で発表し、一部は論文にも報告した。また総括的な論文を執筆し、英文投稿も試みる予定である。
心筋分化における環状RNAの分子メカニズムの解明

本研究では、非コーディングRNAでもまだ機能が十分に解明されていない環状RNAに着目している。かつては意味のない配列と考えられていた非コーディングRNAであるが、今までは転写制御に関する重要な機能を持つことがわかってきている。今までにも。心臓発生では心筋特異的microRNA配列の解析が進んでおり、心臓で高発現するmicroRNAの特異的欠損マウスでは、心臓に重大な欠陥を呈することがわかってきている。また、ES細胞を用いた研究でも、心筋分化をmicroRNAが効率上昇に寄与することがわかってきている。心筋特異的な環状RNAの作用機序に関する具体的な報告は少なく、クロマチン修飾によってエピジェネティックな転写制御を心臓発生、心筋分化過程で解明することを目標としている。心筋分化誘導の最終的な応用は再生医学という実臨床へ結び付けることを目的としている。現在、iPS細胞の心筋分化誘導が確立され、より効果的な心筋分化誘導を開発することが将来の心筋再生医療への大きな発展となる。環状RNAは、直鎖状RNAとは異なり、共有的に閉じた連続ループを形成し、真核生物のトランスクリプトームにおいて高度に表される新規な種類のRNAである。最近の研究により、哺乳動物細胞中に数千の内在性circRNAが発見された。CircRNAはエクソンまたはイントロン配列から大部分生成され、そして逆相補配列またはRNA結合タンパク質(RBP)がcircRNA生合成には必要である。circRNAの大部分は種を超えて保存されており、RNase Rに対して安定で耐性があり、そしてしばしば組織/発生段階特異的な発現を示します。最近の研究では、circRNAがmicroRNA(miRNA)スポンジ、スプライシングと転写の調節因子、そして親遺伝子発現の修飾因子として機能できることが明らかにされている。心臓発生と心筋分化誘導下において必要な環状RNAを同定するためにマウス胎児、出生後、成獣からRNAを抽出した。また、ES細胞から心筋分化誘導し作成した心筋細胞と未分化状態のES細胞からRNAを抽出した。これらの、サンプルより心筋特異的な環状RNAを特定することができた。CRISPR-Caspシステムを用いて、特定の遺伝子領域の欠失を目指しているが、まだ変異細胞株を得られていない。また、免疫クロマチン沈降を施行し、心筋特異的な環状RNAと関連するヒストン修飾因子の同定をおこなっているが、現在明らかなに分化誘導に関する因子の特定に至っていないために予定よりも遅れを認めている。同定した心筋特異的環状RNAに対する特異的抗体を用いて、転写因子や結合タンパク質の同定、DNAとの相互作用やヒストン修飾のゲノム上での局在を同定する。心臓発生における作用を調べるために、ES細胞やマウス心臓、ips細胞からのサンプルを用いる予定である。ヒストンの翻訳後修飾は様々な細胞機能制御に重要な役割を果たすことがわかっているが、遺伝子の発現やクロマチン構造の制御には特にヒストンH3の9番のメチル化が注目されている。遺伝子の発現制御やゲノムの安定性関わるヘテロクロマチンの維持に重要であるメチル化酵素、脱メチル化酵素、複合タンパク質との相互作用に重点をおいて解析する。免疫クロマチン沈降のみでは修飾因子の同定が困難である場合には次世代シークエンサーを用いてより詳細な解析を加える。発生過程や癌疾患をはじめとした多くの病態では蛋白質をコードしないRNA (non-coding RNA)が遺伝子発現制御に大きく関わる。更に、近年の知見として新たにスプライシングにより除去されたRNA断端が融合し形成されるcircular RNA (circRNA)と呼ばれる環状RNAが同定された。しかし、多くのcircRNAの疾患機序、発生過程における重要な役割は未だ十分には解明されておらず、循環器領域においてもcircRNAの疾患発症、病態生理に関する報告は少ない。そこで、特に心臓に高発現する心筋特異的circRNAに注目し、RNA-seqを用いて心臓発生、心筋分化誘導に重要な機能を果たすcircRNAを解析する。今までにも。心臓発生では心筋特異的microRNAやlincRNAの配列解析が進んでおり、心臓で高発現するmicroRNAやlincRNAの特異的欠損マウスでは、心臓に重大な欠陥を呈することがわかってきている。免疫クロマチン沈降を施行し、心筋特異的な環状RNAと関連するヒストン修飾因子の同定をおこなっているが、現在明らかなに分化誘導に関する因子の特定に至っていないために予定よりも遅れを認めている。

本研究では、非コーディングRNAでもまだ機能が十分に解明されていない環状RNAに着目している。かつては意味のない配列と考えられていた非コーディングRNAであるが、今までは転写制御に関する重要な機能を持つことがわかってきている。今までにも。心臓発生では心筋特異的microRNA配列の解析が進んでおり、心臓で高発現するmicroRNAの特異的欠損マウスでは、心臓に重大な欠陥を呈することがわかってきている。また、ES細胞を用いた研究でも、心筋分化をmicroRNAが効率上昇に寄与することがわかってきている。心筋特異的な環状RNAの作用機序に関する具体的な報告は少なく、クロマチン修飾によってエピジェネティックな転写制御を心臓発生、心筋分化過程で解明することを目標としている。心筋分化誘導の最終的な応用は再生医学という実臨床へ結び付けることを目的としている。現在、iPS細胞の心筋分化誘導が確立され、より効果的な心筋分化誘導を開発することが将来の心筋再生医療への大きな発展となる。環状RNAは、直鎖状RNAとは異なり、共有的に閉じた連続ループを形成し、真核生物のトランスクリプトームにおいて高度に表される新規な種類のRNAである。最近の研究により、哺乳動物細胞中に数千の内在性circRNAが発見された。CircRNAはエクソンまたはイントロン配列から大部分生成され、そして逆相補配列またはRNA結合タンパク質(RBP)がcircRNA生合成には必要である。circRNAの大部分は種を超えて保存されており、RNase Rに対して安定で耐性があり、そしてしばしば組織/発生段階特異的な発現を示します。最近の研究では、circRNAがmicroRNA(miRNA)スポンジ、スプライシングと転写の調節因子、そして親遺伝子発現の修飾因子として機能できることが明らかにされている。心臓発生と心筋分化誘導下において必要な環状RNAを同定するためにマウス胎児、出生後、成獣からRNAを抽出した。また、ES細胞から心筋分化誘導し作成した心筋細胞と未分化状態のES細胞からRNAを抽出した。これらの、サンプルより心筋特異的な環状RNAを特定することができた。CRISPR-Caspシステムを用いて、特定の遺伝子領域の欠失を目指しているが、まだ変異細胞株を得られていない。また、免疫クロマチン沈降を施行し、心筋特異的な環状RNAと関連するヒストン修飾因子の同定をおこなっているが、現在明らかなに分化誘導に関する因子の特定に至っていないために予定よりも遅れを認めている。同定した心筋特異的環状RNAに対する特異的抗体を用いて、転写因子や結合タンパク質の同定、DNAとの相互作用やヒストン修飾のゲノム上での局在を同定する。心臓発生における作用を調べるために、ES細胞やマウス心臓、ips細胞からのサンプルを用いる予定である。
歯髄組織のロバストネス強化による歯髄炎予防に関する研究

徳島大学医学部・歯学部附属病院を受診し、説明の上、同意の得られた患者から、健康抜去歯(う蝕や歯周病に罹患していない小臼歯、智歯)の提供を受けた。それらの抜去歯から歯髄組織を摘出後、無菌的に培養し、歯髄細胞を得た。さらに、ある種の抗菌ペプチド遺伝子の発現は、細菌の菌体成分の一つであるLPSで誘導されることを確認した。なお、この研究計画は、ヒトの歯髄組織の提供を受けることから、事前に徳島大学医学部・歯学部附属病院倫理委員会に申請の上、認証を得たものである。歯髄組織は、その周辺を硬組織に囲まれている特殊な環境にあるため、歯髄の起炎細菌による感染の進行に対しては抵抗力が弱い。そのため、不可逆性歯髄炎の治療に際しては感染歯髄を除去する必要があり、長期にわたり健全なロ腔機能を維持する観点から不利は否めない。そこで本研究計画は、生体が本来有するバイオロジカルロバストネス(生物学的頑強性)の概念を、歯髄組織において強化して応用しようとするものであり、今年度の研究はその先駆的な位置づけとなる。我々は、歯髄組織においてロバストネス強化となる主休はカルプロテクチンやディフェンシンといった抗菌ペプチドであると考えるため、それらを医療に応用するためには、まず歯髄組織におけるそれら遺伝子発現の様態や調節機構、その過程における転写因子による制御、およびそれらペプチド分子の産生・分泌の様態を確認する必要があると思われる。まず、同意を得て提供されたヒト健全抜去歯から歯髄組織を無菌的に分離し、歯髄細胞を培養した。その培養した歯髄細胞からRNAを抽出し、各種抗菌ペプチドの遺伝子発現を調べた。その結果、生体内で自然免疫の重大な役割を担っているディフェンシン遺伝子の発現をPCR法にて確認した。また、生体の炎症過程において重要な役割を担っているカルプロテクチンや、その他抗菌ペプチドの発現について現在確認作業を進めている。抗菌ペプチドが分泌に至るまでには、様々な因子が関与していることが知られている。そこで、歯髄細胞培養系に、各種因子を添加して、それによる抗菌ペプチド遺伝子発現の変化を確認した。その結果、ディフニンシン遺伝子は、炎症性サイトカインとされるIL-1βによって、その発現が何らかの調節を受けていることも判明した。最終的に抗菌ペプチド分子の産生・分泌を制御するためには、その遺伝子発現経路や転写因子による制御を知る必要があるため、遺伝子欠失変異体(Deletion mutant)を作成し、今後研究を進める予定である。そのため、不可逆性歯髄炎の治療に際しては感染歯髄を除去する必要があり、長期にわたり健全な口腔機能を維持する観点から不利は否めない。そこで本研究計画は、生体が本来有するバイオロジカルロバストネス(生物学的頑強性)の概念を、歯髄組織において強化して応用しようとするものである。我々は、歯髄組織においてロバストネス強化となる主体は、カルプロテクチンやディフェンシンといった抗菌ペプチドであると考えるため、それらを医療に応用するためには、まず歯髄組織におけるそれら遺伝子発現の様態を確認する必要があると思われた。そこで、同意を得て提供されたヒト健全抜去歯から歯髄組織を無菌的に分離し、歯髄細胞を培養した。その培養した歯髄細胞からRNAを抽出し、各種抗菌ペプチドの遺伝子発現をRT-PCR法を用いて調べた。その結果、炎症と深い関連を有し、自然免疫の重大な役割を担っているとされるディフェンシン遺伝子や、S100A8/A9遺伝子、アドレノメデュリン遺伝子、シスタチン遺伝子の恒常的な発現を確認した。そこで、歯髄細胞培養系に、各種因子を添加してそれによる抗菌ペプチド遺伝子発現の変化を確認した。その結果、ディフェンシン遺伝子は、炎症性サイトカインとされるIL-1βによって、リポカリン遺伝子は、細菌自体の起炎物質であるLPSによって、それぞれの発現が何らかの調節を受けていることが判明した。最終的に、抗菌ペプチド分子の産生や分泌を制御するためには、その遺伝子発現の経路や転写因子による制御を知る必要があるため、今後にそれらを展開していく必要がある。
多様な刺激に応答するπ組織体の構築

昨年度までの成果から、芳香族性部位とオリゴエチレングリコールを交互に連結した環状分子のうち、芳香族性部位ビス(フェニルエチニル)ベンゼンの一部に屈曲した構造を有する化合物において、温度に応答して結晶から結晶へ、または結晶から高次の液晶相への転移が示唆される結果が得られていた。本年度はその応用として、光学的な物性の変化について詳細に調べた。特に偏光についてのレタデーションに注目して調べた所、結晶から結晶への転移に応じて、レタデーションが変化した。このことから、本研究で開発を目指した、刺激応答π組織体について、熱応答結晶ー結晶転移に基づき、レタデーション特性をスイッチする温度応答性材料を開発することが出来た。また、芳香族性部位とオリゴエチレングリコールを交互に連結し、リン酸エステル基を導入した鎖状、および環状分子について、水中でスモール単層ベシクルを形成することが明らかとなった。両者のトポロジー効果について調べた所、鎖状分子で形成されるベシクルの方が環状分子に比べて高い熱安定性を示すことが明らかとなった。天然のリン脂質では、環状構造の導入が膜安定性を向上させることが示唆されているが、それと逆に傾向を示す本研究成果は興味深い。本系では、環状構造はPEG鎖を用いて構築した。PEGは加熱により直線状構造へ変化する。環状構造の場合、このコンフォメーション変化により分子全体の立体構造が大きく変化し、膜を形成するパッキング構造が不安定化したと推察される。28年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は、熱応答結晶多形を軸とする機能性分子開発を行う上で必要となる、結晶多形を示す分子構造の一般化を目指した。これまでの知見から、芳香族性部位とオリゴエチレングリコールを交互に連結した環状構造が熱応答結晶多形において有効であることが示されており、今回は特に芳香族性部位の構造について一般化を試みた。比較的単純な構造であるビス(フェニルエチニル)ベンゼンを基盤構造とし、オリゴエチレングリコールとの連結部位や連結構造について複数の分子を開発し、示差走査熱量測定、および偏光顕微鏡観察を行い比較検討を行った。また、オリゴエチレングリコールとして、テトラエチレングリコールを用いた。その結果、対称性が高い分子構造では、加熱により結晶から液体への通常の相転移が見られたが、一部に屈曲した構造を導入することで、融点の低下と液晶などの中間相が現れることが示された。また加熱の速度や前処理等を工夫することで、結晶から結晶へ、または結晶から高次の液晶相への転移が示唆される結果が得られた。この結果より、結晶多形を示す分子構造の条件として屈曲構造が挙げられることが示唆されている。連結構造について、エーテル結合とエステル結合を検討したところ、エーテル結合において結晶多形を示唆する現象が見られた。以上より、熱応答結晶多形を示す分子構造条件を絞り込む成果を上げることができ、次年度においてその応用を試みる下準備ができたと考えている。研究目的である熱応答性結晶多形現象を利用した動的π電子系分子材料開発を行う上で重要と成る結晶多形を示す分子構造の一般化において、一定の成果を上げることができ、これまでのところ順調に進展している。熱応答性結晶多形を示す分子は大変珍しく、これまでに知られているものは互いに構造類似性が無く、「狙って実現する」ことは極めて困難であった。その点において、これまでに得られた成果に基づく必要条件を満たす分子設計を行うことで、熱応答性結晶多形を高確率に実現する道筋が得られたことは、重要な進展であると考えている。これまでに得られた熱応答性結晶多形を示す分子の構造必要条件を踏まえ、今後は芳香族性部位に機能性ユニットを導入し、熱応答性結晶多形を利用した動的機能性分子材料開発を目指す。具体的には、伝導率や光誘起電子移動などの物性制御を目指す。
角度分解型トンネル分光による擬二次元物質の電子状態の異方性の観測

結晶の電子状態の異方性を調べる能力を有する,新しいトンネル分光法である角度分解型トンネル分光(ARTS)法を実証することを目的として,擬二次元的な電子状態をもつ遷移金属ダイカルコゲナイド(MX_2)であるTiSe_2および1T-TaS_2のcommensurate-CDW(CCDW)相に対して,77KにおいてARTS測定を行った。多くのMX_2においてCDWが存在することはよく知られているが,低次元物質であっても,現実に存在する物質は必ず三次元性をもつために,フェルミ面のネスティングがフェルミ面の全面で起こることはなく,そのためにCDWギャップは波数空間において異方性を有することが期待されるが,このギャップの異方性の観測例はこれまでほとんどなかった。TiSe_2-TiSe_2の場合,トンネルスペクトルは結晶軸相対角に強く依存し,60°対称性を示すことが明らかになった。そして,得られたトンネルスペクトルを,6回対称な異方性をもったバンドモデルと横方向波数保存則とを仮定したモデル計算結果にフィッティングすることにより,CDWギャップの異方性およびギャップ端構造を定性的に得ることができた。一方,1T-TaS_2-1T-TaS_2の場合,トンネルスペクトルの角度依存性はTiSe_2の場合と比較すると小さかった。これは1T-TaS_2のCCDW相におけるネスティングがTiSe_2に比べて完全であり,フェルミ面のほぼ全面においてギャップが開いており,CDWギャップの異方性が小さいことを意味している。また,1T-TaS_2の場合の方がTiSe_2と比べて,ギャップ内の状態密度が小さいことも観測された。こららの事実は,両物質の転移点での抵抗率-温度特性の質的な違いとも対応しており,妥当な結果であると言える。このように,波数空間における電子状態の異方性を調べる上での,ARTSの有効性が実証された。
ホスホリパーゼDによる負電荷産生の細胞内輸送に及ぼす影響

PI(4,5)P_2は種々の細胞プロセスを制御する因子であるので、この脂質を合成する酵素であるPI(4)P5キナーゼおよびPI(5)P4キナーゼを研究することは重要と考えられる。当研究は、出芽酵母でPI(4,5)P_2合成酵素をコードする遺伝子であると考えられているMSS4を対象にした。まず3HAタグを導入したMSS4遺伝子産物を抗HA抗体を用いて免疫沈降し、PI(4)Pを基質として活性測定した結果、PI(4,5)P_2が産生されることが明らかになった。またmss4-1温度感受性変異株で同様に活性を測定したところ、制御温度下で培養した場合は許容温度で培養した場合に比べPI(4,5)P_2の産生が減少することを見いだした。これらはMSS4遺伝子産物がPI(4)P5キナーゼ活性を有し、温度感受性株では活性が低下していることを示唆するが、基質に含まれた微量のPI(5)PがPI(5)P4キナーゼ活性によりPI(4,5)P_2が産生されたという可能性も残る。しかしさらにこの研究ではMSS4遺伝子産物のキナーゼ活性が50μMのホスファチジン酸存在下で活性化されることを発見した。PI(4)P5キナーゼはホスファチジン酸によって活性化されるがPI(5)P4キナーゼは活性化されないので、MSS4遺伝子産物はPI(4)P5キナーゼ活性を有すると考えられる。また必須遺伝子であるMSS4はマウスのPI(4)P5キナーゼ遺伝子により相補されるが、ヒトのPI(5)P4キナーゼ遺伝子によっては相補されないことも判り、この結論を支持した。MSS4遺伝子産物は既報の通り細胞膜に局在し、またmss4-1温度感受性変異株は制限温度下では形態とアクチン局在の異常を示す。この観察と本研究の結果は、細胞膜上でのPI(4)P5キナーゼ活性を持つMSS4遺伝子産物によるPI(4,5)P_2の産生が、アクチンによる形態形成を制御する可能性を示唆する。このように当研究は、新たなシグナル伝達系を研究する端緒となったと考えられる。
肝線維化抑制を目指した血管内皮機能評価による治療効果予測への試み

本研究は、慢性肝疾患のNO調節経路として注目される内因性NOS阻害剤であるADMA(ネチルアルギニン誘導体)を含むDDAH/ADMA/NOS/NO経路の分析を行い、慢性肝疾患におけるNO上昇の機序および病態悪化への影響を検証する。さらに、門脈圧亢進症に対する経皮的血管内治療法の施行前後の病態およびNO調節経路の変化を分析することによって、NOを反映する血管内皮機能評価が治療効果の予測因子としての有用性を検討する。最終目標は、血管内皮機能を主要な治療マーカーとした治療方法選択ガイドラインの構築である。
非定形節における発音されない主語の意味解釈の研究

本研究では、非定形節の発音されない主語PROとその先行詞との関係であるコントロール現象について考察した。PROの解釈は非定形節が生起する統語位置により異なる。非定形節が動詞の目的語や副詞節として生起する場合、不定詞節を直接支配する定形節の項が義務的にPROの先行詞として解釈され、このようなPROと先行詞の関係は義務的コントロールと呼ばれる。他方、非定形節が主語として生起した場合、PROの先行詞は義務的に決まらず、PROと先行詞の関係は非義務的コントロールと呼ばれる。Hornstein (1999, 2003)は、義務的・非義務的コントロールの違いを移動操作に基づいて説明しようと試みている。具体的には、動詞の目的語や副詞節として生起する非定形節の主語はA移動の痕跡として、また、主語に生起する非定形節の主語は空の代名詞として分析される。しかし、この移動分析の下では、許されないはずのコントロール関係も誤って許してしまうという問題が生じる。本研究では、移動分析の代案として、Chomsky (2000, 2001)で仮定されているフェイズ理論に基づく、非定形節の発音されない主語の解釈を決める新たな解釈条件を提案した。この分析によると、PROは値が決まっていない変項として派生に導入され、その値は派生のできるだけ早い段階で統語構造の構築に課せられるフェイズ不可侵条件に基づいて決まるが、派生の段階で値を決めることができないPROは文脈により値が決められる。本研究が提案する分析は、義務的コントロールと非義務的コントロールの違いを説明できるだけでなく、非定形節が副詞節として生起する場合に見られる非義務的コントロール現象についても説明できる。当初の計画では、動詞の目的語に生起する非定形節のPRO解釈を集中的に研究する予定であったが、本研究が提案するフェイズに基づくPROの解釈条件の経験的妥当性を示すためには、代替分析の1つであるコントロールの移動分析と比較検討した方が良いと判断し、軌道修正を行った。今後は、非定形節が動詞の目的語として生起する場合を集中的に研究し、本研究が提案する分析の経験的妥当性を更に検証する予定である。本研究では、非定形節(non-finite clause)の発音されない主語PROとその先行詞との関係であるコントロール現象について考察した。具体的には、PROの意味解釈を決定する条件として、「PROは、意味解釈部門であるLFに転送(transfer)される段階で同一の転送領域内にPROを束縛する要素が存在する場合、その変項(variable)として解釈される。他方、同一の転送領域内にPROを束縛する要素が存在しない場合、PROは自由変項(free variable)として解釈される。」という解釈条件を新たに提案した。また、統語構造の構築や統語構造を意味解釈部門に転送する際のサイクルとして機能するフェイズに関して、動詞句のvPと定形節のCPのみがフェーズを形成し、非定形節のCPはフェイズを形成しないと仮定した。これらのPROの解釈条件とフェイズに関する仮定に基づき、非定形節が動詞の目的語として生起する場合、付加詞として生起する場合、主語として生起する場合の3つのケースについて見られる様々なコントロール現象(具体的には、(i)PROと先行詞が同一節内に生起する必要があるかどうか、(ii)先行詞はPROをC統御(c-command)する必要があるかどうか、(iii)先行詞が焦点化されると、PROの解釈は多義的になるかどうか、(iv)PROは事象様相(de re)と自己知的様相(de se)の解釈を持つかどうか、(v)表面上現れない潜在項(implicit arguments)がPROの先行詞になれるかどうか、等々)に対して統一的説明を試みた。当初の計画では、動詞の目的語に生起する非定形節のPROの解釈に限定して研究を進める予定であったが、動詞の目的語として生起する場合以外に、付加詞や主語として生起する場合も合わせて比較検討した方が良いと判断し、軌道修正を行った。

この分析によると、PROは値が決まっていない変項として派生に導入され、その値は派生のできるだけ早い段階で統語構造の構築に課せられるフェイズ不可侵条件に基づいて決まるが、派生の段階で値を決めることができないPROは文脈により値が決められる。本研究が提案する分析は、義務的コントロールと非義務的コントロールの違いを説明できるだけでなく、非定形節が副詞節として生起する場合に見られる非義務的コントロール現象についても説明できる。当初の計画では、動詞の目的語に生起する非定形節のPRO解釈を集中的に研究する予定であったが、本研究が提案するフェイズに基づくPROの解釈条件の経験的妥当性を示すためには、代替分析の1つであるコントロールの移動分析と比較検討した方が良いと判断し、軌道修正を行った。今後は、非定形節が動詞の目的語として生起する場合のケースに絞り、PROと先行詞に見られる様々な現象を集中的に行っていく予定である。今後は、非定形節が動詞の目的語として生起する場合を集中的に研究し、本研究が提案する分析の経験的妥当性を更に検証する予定である。昨年度使用額の残金は、次年度において物品費として使用する予定