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エピジェネティック因子MeCP2による骨形成制御機構の解明

MeCP2遺伝子はレット症候群の原因遺伝子である。レット症候群は、神経発達障害による精神遅滞を示すが、それ以外に骨減少症がしばしばおこることが知られている。しかしながら、骨減少症の発症メカニズムは不明である。今研究では、レット症候群のモデルマウスであるMeCP2欠損マウスの大腿骨を解析し、骨形成におけるMeCP2の役割を調べた。その結果、MeCP2は骨形成には関与しないことが分かった。レット症候群における骨減少症は、神経発達障害による運動障害によって2次的に引き起こされていると考えられる。1、MeCP2による骨制御機構の解明MeCP2欠損マウスは精神遅滞を示すレット症候群のモデルマウスである。骨形成におけるMeCP2の役割を解析するにあたっては、その精神遅滞が発症する前に解析する必要がある。なぜなら、精神遅滞発症により運動が制限され、そのことが骨に影響している可能性が否定できない為である。今回、2匹の2週齢のMeCP2欠損マウスをパラホルムアルデヒドにて灌流固定後、大腿骨をヘマトキシレン・エオジン染色し、骨組織の状態を解析した。同腹でコントロールとなる野生型マウスを得られなかったため、MeCP2欠損マウスとの比較は出来なかったが、骨芽細胞と破骨細胞の形成に著名な異常は認められず、また骨組織も正常に形成されていた。今後、サンプル採取時期を考慮する必要があると考える。2、癌の浸潤とMeCP2欠損線維芽細胞癌細胞において、腫瘍抑制遺伝子のDNAメチル化による遺伝子発現抑制はよく知られている。MeCP2は、そのDNAメチル化を認識し、その抑制を確立するのに必要な一つの因子である。しかしながら、癌間質におけるMeCP2の役割は知られていない。そこで、新生仔の皮膚から野生型とMeCP2欠損線維芽細胞を樹立した。今後、これらの細胞を用いて、MeCP2欠損線維芽細胞がマウスメラノーマ細胞の浸潤に与える影響をinvasion assayにより解析する。3、皮膚組織におけるMeCP2の役割MeCP2(-/+)雌とMeCP2欠損の雄は、高齢になると皮膚病変を発症することを見いだした。今後、この皮膚病変を病理学的に解析する。1.MeCP2による骨制御機構の解明MeCP2欠損マウスは精神遅滞を示すレット症候群のモデルマウスである。なぜなら、精神遅滞発症により運動が制限され、そのことが骨に影響している可能性か否定できない為である。今年度は、さらに解析する2週齢のMeCP2欠損マウスを増やし、HE染色にて、大腿骨組織の状態を解析した。その結果野生型と比べて、骨芽細胞と破骨細胞の形成に著名な異常は認められず、また骨組織も正常に形成されていた。つまり、MeCP2は、骨形成の制御に重要でないかもしれないことが示唆された。また、レット症候群において見られる骨減少症は、精神遅滞による運動制限により発症していることが予想される。そこで、新生仔の反膚から野生型とMeCP2欠損線維芽細胞を樹立し、これらの細胞を用いて、MeCP2欠損線維芽細胞がマウスメラノーマ細胞の浸潤に与える影響をinvasion assayにより解析した。結果、野生型とMeCP2欠損線維芽細胞間で有意な差を見いだせなかった。この皮膚病変を病理学的に解析したところ、上皮の基底膜層が欠如していた。このことは、基底膜層にある幹細胞が正常なライフサイクルを失っていることを示唆しているのかもしれない。1、MeCP2による骨形成制御機構の解明MeCP2欠損マウスは精神遅滞を示すレット症候群のモデルマウスである。なぜなら、精神遅滞の発症により運動が制限され、そのことが骨の性状に影響している可能性を否定できない為である。今年度は、さらに解析する2週齢のマウスを増やし、HE染色にて大腿骨組織を解析した。その結果、野生型と比べて、骨芽細胞と破骨細胞の形成に異常は認められず、また骨組織も正常に形成されていた。つまり、MeCP2は骨芽細胞と破骨細胞への分化と骨形成機構に重要でないことが分かった。

MeCP2は、そのDNAメチル化を認識し、その抑制を確立するのに必要な一つの因子である。しかしながら、癌間質におけるMeCP2の役割は知られていない。そこで、新生仔の皮膚から野生型とMeCP2欠損線維芽細胞を樹立した。これらの細胞を用いて、MeCP2欠損線維芽細胞がマウスメラノーマ細胞の浸潤に与える影響を、今年度は種々のinvasionassayにより解析した。結果、どの方法においても野生型とMeCP2欠損線維芽細胞間で有意な差を見いだせなかった。3、皮膚組織におけるMeCP2の役割MeCP2(-/+)雌とMeCP2欠損の雄は、高齢になると潰瘍様の皮膚病変を発症することを見いだした。この病変を病理学的に解析したところ、上皮の基底膜層を欠如していた。この病変は、その後重篤になるため、うまく治癒機構が働いていないことが示唆される。
アレルギー炎症における転写制御因子BCL6の制御機構の解析

転写抑制因子であるBCL6はTh2サイトカインの産生に対して負の制御を行っている可能性が示唆されている。我々は、Th2型気道炎症を呈する気管支喘息の病態の解明や新たな治療の開発のための基盤研究として、BCL6のTh2サイトカイン産生および喘息性気道炎症における作用メカニズムについて解析した。本研究では、以下の点について明らかにすることができた。1.BCL6はT細胞によるTh2サイトカインの産生を抑制し、少なくともIL-5遺伝子はBCL6の標的遺伝子であり、その機序としてIL-5遺伝子の第4エクソンの3'末端の非翻訳領域にBCL6が直接結合して転写活性を抑制することを示した。2.BCL6はTh1細胞や休止期のTh2細胞に対してIL-5遺伝子のstabilityに関与する。3.マウスの喘息モデルでBCL6の強発現によってのTh2サイトカイン産生を抑制し、好酸球を中心とする気管支喘息の気道炎症を減弱することによって気道過敏性の亢進を抑制した。3.BCL6は樹状細胞(DC)の分化や機能を介してTh2細胞の分化を制御する。したがって、BCL6はリンパ球以外に抗原提示細胞の機能も制御してTh2型反応を総合的に制御すると考えられた。以上よりBCL6はリンパ球とDCの両方に対してTh2細胞の分化や機能を制御してTh2喘息性気道炎症の病態に関与する可能性があることを示した.このような研究成果は単に気管支喘息の治療法の開発につたがるばかりか、アレルギー性疾患の発症メカニズムの解明にもつながることが期待できる点において大変重要である.転写抑制因子であるBCL6はTh2サイトカインの産生に対して負の制御を行っている可能性が示唆されている。以上よりBCL6はリンパ球とDCの両方に対してTh2細胞の分化や機能を制御してTh2喘息性気道炎症の病態に関与する可能性があることを示した.このような研究成果は単に気管支喘息の治療法の開発につたがるばかりか、アレルギー性疾患の発症メカニズムの解明にもつながることが期待できる点において大変重要である.気管支喘息の病態に、Th2細胞の機能が極めて重要である。ヒストン脱アセチル化を介して転写抑制因子として働くBCL6はTh2型炎症を強力に抑制すると考えられるが、そのメカニズムは明らかでない。我々は本研究過程において、BCL6ノックアウト(Ko)マウスでIL-4、IL-5、IL-13の産生が亢進していることや、BCL6をリンパ球に特異的に強発現させIck-BCL6トランスジェニック(Tg)マウスで、実験的喘息の発症が抑制されることを見出した(投稿中)。そこで申請者は、BCL6を分子レベルで有効に制御する方法を確立し、新たな喘息治療の開発を目指す。また、我々はIL-5遺伝子がBCL6の標的遺伝子であることを発見した。またTh1細胞ではBCL6のIL-5遺伝子への結合が維持されるのに対してTh2細胞では機能的修飾によりその結合能すなわち転写抑制能が刺激により解除され(J. Immunol,2002)、BCL6はエフェクター細胞レベルでTh2サイトカイン遺伝子の転写制御に働くことを示唆している。一方、Th2型メモリーT細胞の分化には、これらTh2サイトカインの遺伝子によって構成されるTh2 cytokine gene clusterのヒストンのアセチル化による特異的なクロマチンの構造的変化、すなわちリモデリングが必須とされることから、BCL6は、メモリーT細胞におけるIL-4、IL-5そしてIL-13の遺伝子群をepigeneticに制御する重要な因子であることが想定される。そこで、申請者はTh2 cytokine geneclusterのクロマチンリモデリング化に重要と考えられているIL-13とIL-4遺伝子間に存在する領域(conserved non-coding sequence 1: CNS-1)にBCL6の結合塩基配列が2ヶ所、重複して存在することを見出し、現在、これらの領域におけるBCL6の機能を解析している。

1.BCL6はT細胞によるTh2サイトカインの産生を抑制し、少なくともIL-5遺伝子はBCL6の標的遺伝子であり、その機序としてIL-5遺伝子の第4エクソンの3'末端の非翻訳領域にBCL6が直接結合して転写活性を抑制することを示した。2.BCL6はTh1細胞や休止期のTh2細胞に対してIL-5遺伝子のstabilityに関与する。3.マウスの喘息モデルでBCL6の強発現によってのTh2サイトカイン産生を抑制し、好酸球を中心とする気管支喘息の気道炎症を減弱することによって気道過敏性の亢進を抑制的に制御することが可能であった。4.BCL6は樹状細胞(DC)の分化や機能を介してTh2細胞の分化を制御する。したがって、BCL6はリンパ球以外に抗原提示細胞の機能も制御してTh2型反応を総合的に制御すると考えられた。以上よりBCL6はリンパ球とDCの両方に対してTh2細胞の分化や機能を制御してTh2喘息性気道炎症の病態に関与する可能性があることを示した.このような研究成果は単に気管支喘息の治療法の開発につながるばかりか,アレルギー性疾患の発症メカニズムの解明にもつながることが期待できる点において大変重要である.
オルガネラ損傷により誘導される細胞応答の分子機序解明

神経変性疾患や塵肺のように十分な治療法が確立しているとは言い難い疾患の新たな治療法開発のため、環境因子や自己代謝物などが引き起こすオルガネラ損傷について、その詳細な分子機序や制御機構を解明することが求められている。そこで本申請研究では、これまで未知だった細胞外因子に起因するファゴソーム損傷やそれに続くミトコンドリア損傷の分子機序に着目することで、炎症応答の制御機構、及び疾患の発症機序解明を目指す。具体的には(1)ファゴソーム損傷に起因するミトコンドリア損傷に関わる因子の同定、(2)同定因子の、生体における機能解析、(3)ファゴソーム損傷に起因するミトコンドリア損傷の分子機序解明を目指す。
多重突然変異系統を用いたイネの新規花成誘導機構の解明

出穂期突然変異系統を利用し、イネの出穂期制御に関与する新規遺伝子を単離することを目的として、すでに変異遺伝子の候補領域が決定されている早生突然変異系統HS112およびHS254については、詳細マッピング集団を育成し、変異遺伝子を単離した。その結果、HS112の原因遺伝子は染色体3に座乗する遺伝子(Os03g0151300)であることが明らかになった。一方、HS254の原因遺伝子は染色体10に座乗する遺伝子であることが明らかになった。発現解析の結果から、これらの系統はともに早生遺伝子Ehd1の発現制御に関与し、突然変異系統ではEhd1の発現が長日条件下において誘導されることでそれぞれ出穂期が早生化することが明らかとなった。これらの遺伝子は出穂期制御に関わる新規の遺伝子であることから、出穂期制御機構の解明に向け大きく貢献すると考えられる。次に、多重突然変異系統を用いた未同定の出穂期遺伝子の探索を目的として、すでに遺伝子が単離されている早生突然変異系統X61、晩生突然変異系統HS169およびそれらの2重突然変異系統DMG2に新たな突然変異を誘発し、出穂期突然変異系統を作出した。各系統M2個体由来M3種子を播種し、3系統合計約15, 000系統から出穂期突然変異と思われる系統を168系統選抜した。これらの個体の中には、野生型への変異誘発では表現型に反映されなかった遺伝子への変異も含まれていると考えられることから、今後の解析によって未同定の出穂期遺伝子の単離が期待される。新規出穂期遺伝子の同定を目的として、銀坊主に由来する早生突然変異系統NS112の原因遺伝子の詳細マッピングを行ったOHS112×日本晴のF2集団389個体を用いて解析を行った結果、HS112のもつ突然変異遺伝子は染色体3のRM14388とmPing SCARマーカーMK3_6の間約1Mbに座乗することが明らかとなった。同様に早生突然変異系統HS118および254はそれぞれ染色体1および10に座乗することが明らかとなった。これらの領域にこれまで出穂期関連遺伝子の存在は報告されていないことから、これら3系統のもつ突然変異遺伝子は新規出穂期遺伝子の可能性が高い。次年度以降はさらなる詳細マッピングを行い、遺伝子単離を試みる。多重突然変異系統を育成するために、すでに遺伝子単離が済んでいる早生突然変異系統X61、晩生突然変異系統HS169およびそれらの2重突然変異系統DMG2を用いてカンマ線照射によって新たな突然変異を誘発した。X61、HS169およびDMG2の種子各4000粒にガンマ線を照射し、それぞれ2277、3650、2920系統から成る変異誘発M2集団を育成した。それぞれの系統はM2集団の選抜を行うための十分な種子を確保できたことから、今後はこれらM2系統を栽培し、出穂期突然変異系統の選抜およびマッピング集団の育成を行う予定である。上記6種の突然変異系統に加え、すでに遺伝子単離が済んでいる晩生突然変異系統HS276の計7系統を用いて相互交配を行い、多重突然変異系統の育成を行った。約40種類の交配組み合わせを行い、F1種子を得るとともに、一部組み合わせは冬季世代健進栽培を行い、次年度播種できるF2種子を得た。出穂期突然変異系統を利用し、イネの出穂期制御に関与する新規遺伝子を単離することを目的として、すでに変異遺伝子の候補領域が決定されている早生突然変異系統HS112および晩生突然変異系統HS276については、詳細マッピング集団を育成し、変異遺伝子を単離した。その結果、HS112の原因遺伝子は染色体3に座乗する遺伝子(成果未発表のため遺伝子名は非公表)であることが明らかになった。

一方、HS276の原因遺伝子は染色体6に座乗する遺伝子(同じく非公表)であることが明らかになった。発現解析の結果から、これらの系統はともに早生遺伝子Ehd1の発現制御に関与し、HS112ではEhd1の発現が誘導されることで、HS276ではEhd1の発現が抑制されることでそれぞれ出穂期が早生化および晩生化することが明らかとなった。これらの遺伝子は出穂期制御に関わる新規の遺伝子であることから、出穂期制御機構の解明に向け大きく貢献すると考えられる。次に、多重突然変異系統を用いた未同定の出穂期遺伝子の探索を目的として、すでに遺伝子が単離されている早生突然変異系統X61、晩生突然変異系統HS169およびそれらの2重突然変異系統DMG2に新たな突然変異を誘発し、出穂期突然変異系統を作出した。各系統M_1個体由来M_2種子を播種し、3系統合計約15,000系統から出穂期突然変異と思われる個体をおよそ1,200個体選抜した。これらの個体の中には、野生型への変異誘発では表現型に反映されなかった遺伝子への変異も含まれていると考えられることから、今後の解析によって未同定の出穂期遺伝子の単離が期待される。出穂期突然変異系統を利用し、イネの出穂期制御に関与する新規遺伝子を単離することを目的として、すでに変異遺伝子の候補領域が決定されている早生突然変異系統HS112および晩生突然変異系統HS276については、詳細マッピング集団を育成し、変異遺伝子を単離した。その結果、HS112の原因遺伝子は染色体3に座乗する遺伝子(Os0390151300)であることが明らかになった。一方、HS276の原因遺伝子は染色体6に座乗する遺伝子(Os0690142600)であることが明らかになった。各系統M_2個体由来M_3種子を播種し、3系統合計約15,000系統から出穂期突然変異と思われる系統を168系統選抜した。
認知機能変動観察記録を用いたレビー小体型認知症のケア方法の構築

本研究の目的は、レビー小体型認知症(DLB)の中核的特徴である認知機能変動に対するケア方法を、認知機能変動の観察とDLB本人・家族・介護医療専門職者(以下、専門職者とする)へのインタビューから明らかにすることである。認知機能変動へのケアは、現在、症状の評価の難しさから専門職者であっても、症状の実態すら把握しきれない状況にあり、変動に対して受け身で対応するしかない。そこで本研究では、認知機能変動を意図的に観察する方法の開発に加え、DLB本人・家族・専門職者の認知機能変動に関する経験・実践に注目して検討することで、認知機能変動へのケアに示唆を与え、かつ認知症看護の新たな視点を提示する研究を目指す。
結晶成長における元素の有効分配係数に対する非平衡効果の研究

本研究の目的は、鉱物結晶に見られるセクター構造の形成を理解するために、溶液(あるいは気相)から成長する固溶体結晶の第二元素に関する有効分配係数Keffと成長速度Rを溶液の化学組成および結晶表面の方位の関数として同時に求めることにある。溶液中の拡散過程と荒れた結晶表面での最も簡単なカイネティック過程を考慮した前年度の結果を踏まえて、今年度は次の成果をあげた。1.結晶表面のアイネティック過程として特異面(分子レベルでみて平らな面)のスパイラル成長に前年度の理論を拡張した。ここで、A,B元素の溶液と結晶の化学ポテンシャル差をΔ【μ_A】,Δ【μ_B】とするとき、特異面上のステップのところでA,B元素が結晶に組み込まれる結晶化フラックス【γ_A】,【γ_B】として次式を用いると実験結果と矛盾のないKeffが理論的に得られることが確認された。【γ_A】=【β_(AA)】Δ【μ_A】+【β_(AB)】Δ【μ_B】-(1),【γ_B】=【β_(AB)】Δ【μ_A】+【β_(BB)】Δ【μ_B】-(2)。2.成長速度を支配する成長丘の勾配(ステップ間隔に反比例)が溶液の組成だけでなく結晶の組成に強く依存することが示された。また、そのことがKeffの異方性とも深くかかわることが明らかにされた。3.(1),(2)式の係数【β_(AA)】,【β_(BB)】,【β_(AB)】とA,B元素の表面拡散距離【λ_A】,【λ_B】の関係が定性的に議論された。4.また、高真空に排気したクライオスタット中に導入された【H_2】O,【CO_2】,【CH_4】,【NH_3】の混合気体を10Kから100Kで冷却凝縮させてつくったアモルファス氷を蒸発させて質量分析計でで各成分の飽和蒸気圧の温度依存性を測定した。その結果、太陽系の進化を明らかにする上で重要な知見が得られた。
不斉自己触媒反応を用いるキラル有機化合物のホモキラリティー起源の解明

生物はL-アミノ酸などに示されるように,像と鏡像の関係にあって重ね合わせることができない一方のキラル化合物のみから成り立っており,その起源は生命の起源にも関連する長年の謎とされている。鏡像体過剰率が増幅する不斉自己触媒反応(硤合反応)を用いてホモキラリティーの起源を解明する。すなわち,絶対不斉合成やキラルでない化合物が形成するキラル結晶を不斉の起源として不斉自己触媒反応と組み合わせてホモキラリティーに至る過程を解明する。
抑うつに対する両側性刺激の基礎的研究

脳卒中後に抑うつ状態が高頻度で起こることが知られているが、近年、脳内神経ネットワークの障害とその回復に伴う抑うつ症状の改善が示されている。本研究の目的は、脳を直接的に刺激する両側性交互刺激の脳内神経ネットワークへの作用と、その抑うつ状態改善への影響の確認を検討することである。方法としては両側性刺激に音を用いて、受動的刺激である聴覚刺激の提示内容の違いが脳内神経ネットワークに及ぼす作用を、脳機能画像によって調べた。fMRI実験は、感情喚起スライド(International Affective Picture System)から評定項目を用いて選択された視覚的情動刺激に、聴覚刺激を組み合わせた実験タスクを作成し、ブロック・デザインで行った。平成27年度は脳ファントムによるfMRI実験を実施し、実験タスクの調整を行った。平成28年度および平成29年度は、平成27年度に行ったパイロット実験に基づき、健常成人被験者を対象としたfMRI実験を実施した。実験では視覚刺激を呈示しながら、聴覚刺激(両側性交互条件、両側性同時条件、無音条件)を加えて、fMRI撮像を行った。解析の結果から両側性刺激が扁桃体への働きかけを行っていることが示唆され、情動的処理過程に影響を与える可能性が考えられた。また音楽を聴覚的刺激に用いた実験では、音よりも両側性交互刺激による前頭前野領域への影響が示された。平成30年度は追加実験を行う予定であったが、機器の不調から実施できなかったため、これまでの実験に基づく報告準備を進めている。本研究の目的は、脳を直接的に刺激する両側性交互刺激の脳内神経ネットワークへの作用と、その抑うつ状態改善への影響を検討することである。平成27年度は、両側性刺激に音を用いて、受動的刺激である聴覚刺激の提示内容の違いが脳内神経ネットワークに及ぼす作用を、脳機能画像によって調べることを目的とした。fMRI実験は、感情喚起スライド(International Affective Picture System)から評定項目を用いて選択された視覚的情動刺激に、聴覚刺激である音を組み合わせた実験タスクを作成し、ブロック・デザインで行った。始めに脳ファントムによるfMRI実験を実施し、実験タスクの調整を行った。パイロット実験を行った結果では、聴覚刺激条件の内容により、前頭領域での賦活傾向の違いが示された。賦活された領域は情動に関与すると考えられている部位であり、聴覚的両側性刺激の内容の違いによる影響を示す可能性があると考えられた。また情動刺激に対する被験者の主観的印象評価を測定したところ、印象評価が変化していないにも関わらず、脳機能画像では変化が示され、馴化が起きていることが示唆された。平成28年度はこれらの結果を踏まえて、被験者数を増やしての実験を行い、検討を進めていく予定である。実験機材の準備やMRI装置のメンテナンス作業、予備実験の実施等に時間を要したため。平成28年度は平成27年度に行ったパイロット実験に基づき、健常成人被験者を対象としたfMRI実験を実施した。fMRI実験の結果、中立視覚刺激と比較した嫌悪視覚刺激において、両側性刺激条件での後頭皮質と左扁桃体の賦活が示された。平成29年度はこれらの結果を踏まえた追加実験を行うとともに、結果をまとめ、発表を行う予定である。実験機材の故障やMRI装置のメンテナンス作業等があり、実験が一部計画通りに実施されなかったため。

平成28年度および平成29年度は、平成27年度に行ったパイロット実験に基づき、健常成人被験者を対象としたfMRI実験を実施した。実験では視覚刺激を呈示しながら、聴覚刺激(両側性交互条件、両側性同時条件、無音条件)を加えて、fMRI撮像を行った。解析の結果から両側性刺激が扁桃体への働きかけを行っていることが示唆され、情動的処理過程に影響を与える可能性が考えられた。また音楽を聴覚的刺激に用いた実験では、音よりも両側性交互刺激による前頭前野領域への影響が示された。平成30年度はこれらの結果をまとめ、発表を行う予定である。実験機材の故障等があり、実験が一部計画通りに実施されなかったため、研究成果の発表に遅れが生じている。脳卒中後に抑うつ状態が高頻度で起こることが知られているが、近年、脳内神経ネットワークの障害とその回復に伴う抑うつ症状の改善が示されている。本研究の目的は、脳を直接的に刺激する両側性交互刺激の脳内神経ネットワークへの作用と、その抑うつ状態改善への影響の確認を検討することである。方法としては両側性刺激に音を用いて、受動的刺激である聴覚刺激の提示内容の違いが脳内神経ネットワークに及ぼす作用を、脳機能画像によって調べた。fMRI実験は、感情喚起スライド(International Affective Picture System)から評定項目を用いて選択された視覚的情動刺激に、聴覚刺激を組み合わせた実験タスクを作成し、ブロック・デザインで行った。平成27年度は脳ファントムによるfMRI実験を実施し、実験タスクの調整を行った。平成30年度は追加実験を行う予定であったが、機器の不調から実施できなかったため、これまでの実験に基づく報告準備を進めている。健常被験者群を対象とした実験開始状況を早急に構築する。そして広く被験者を募り、一定の結果を得ることを目指す。さらに共同研究者間の情報の円滑な共有を図り、成果の公開が早急におこなえるよう工夫する。引き続き、広く被験者を募り、健常被験者群を対象とした実験を追加実施することにより、一定の結果を得ることを目指す。また共同研究者間の情報の円滑な共有を図り、成果の公開を行う。概ね予定されていた実験が実施されたため、今後は実験結果を取りまとめると共に、共同研究者間の情報の円滑な共有を図り、成果の公開を行う。実験準備に時間を要したことから、実験の実施に伴い使用される予定の金額が次年度に持ち越されたため。
サブバリヤエネルギ反応による新同位体264Sgの合成

本研究は、ウラン238(^<238>U)とケイ素30(^<30>Si)の融合反応により、超重元素の新同位体シーボーギウム264(^<264>Sg)を合成し、この原子核の崩壊特性、特に自発核分裂特性を測定することを目的とする。^<238>Uはラグビーボール型に変形している。このため、^<30>Siと^<238>Uの先端部衝突では、1次元モデルに比べてクーロン障壁が低くなり、サブバリヤエネルギでも反応がおこる。このエネルギー領域で原子核どうしを融合させることで複合核の励起エネルギーをおさえ、4nチャンネルとして^<264>Sgを合成するところに特徴がある。昨年度は、原子力機構タンデム加速器施設において、^<30>Siと^<238>Uがクーロン障壁を透過する断面積(核分裂断面積)を測定し、^<238>Uの先端部と赤道面への衝突に相当するクーロン障壁の高さを明らかにした。本年度は、融合反応で^<264>Sgの合成を行った。実験は、ドイツ重イオン研究所(GSI)の線形加速器施設から供給される^<30>Siビームを用いて行った。生成された超重元素を飛行分析型の分離装置でビームから分離して、崩壊イベントを測定した。まず、赤道面衝突に相当する反応エネルギーで5nチャンネルの^<263>Sg(既知核)を合成し、α崩壊を測定した。ここから反応エネルギーを11MeV下げ、3イベントの自発核分裂核種を同定した。複合核の励起エネルギーが11MeV低いことから、4nチャンネルの蒸発残留核、すなわち新同位体^<264>Sg(中性子数158)であると決定した。半減期は120msであった。この値は、Sgの他の軽い同位体(^<258>Sg,^<260>Sg,^<262>Sg)に比べて長いことから、中性子数162で閉殻構造になるという理論予測と一致した。1イベントについては、2つの核分裂片の運動エネルギーを同時計測し、全運動エネルギーとして197MeVを得た。これは、プルトニウム同位体の自発核分裂に比べて約20MeV高いエネルギーであり、原子番号が106と大きいため多くのエネルギーが解放されることを示す。本研究の目的は、ウラン238(^<238>U)にケイ素30(^<30>Si)をサブバリヤエネルギで反応させることで、超重元素の新同位体シーボーギウム264(^<264>Sg)を合成することを目的とする。^<238>Uはラグビーボール型に変形しているため、^<30>Siと^<238>Uは1次元モデルのクーロン障壁よりも低いエネルギーで反応できる。本年度は、^<30>Si+^<238>U反応における核分裂断面積の測定を行うことで、サブバリヤ領域の融合断面積の励起関数を測定した。この分布を決定することにより、蒸発残留核としての^<264>Sgの生成断面積を統計モデルで計算するとともに、合成に最適な反応エネルギーを決定した。実験は、日本原子力研究開発機構のタンデム加速器施設で行った。^<30>Siビームを160MeVから143MeVにわたって、10点変化させた。それぞれのエネルギーにおいて、ビーム軸に対して90、120、150°に設置した3組のΔE-E検出器で核分裂片を測定した。この検出器は、ガス検出器(ΔE)とシリコン検出器(E)からなり、これにより核分裂片を、散乱粒子など他の原子核と区別して記録した。核分裂断面積(融合断面積に近似できる)は、1次元モデルに対して5桁近く高い値を示し、^<238>Uの変形をとりいれたチャンネル結合法による計算に一致した。統計モデル計算の結果、^<264>Sgは重心系エネルギ132MeVで最大40pbの断面積であることを求めた。次年度、蒸発残留核^<264>Sgを合成するために、大強度の^<30>Siビームを天然ウランターゲットに照射して実験する。17年度にイオン源からの^<30>Siのビーム開発を行い、実験可能なビーム電流が得られる見込みである。実験に用いる酸化ウラン・ターゲットを作るためのスパッタリング装置を開発している。これはRF方式のスパッタリングで、高融点で安定性が期待できるウラン酸化物の薄膜を作る。

昨年度は、原子力機構タンデム加速器施設において、^<30>Siと^<238>Uがクーロン障壁を透過する断面積(核分裂断面積)を測定し、^<238>Uの先端部と赤道面への衝突に相当するクーロン障壁の高さを明らかにした。本年度は、融合反応で^<264>Sgの合成を行った。実験は、ドイツ重イオン研究所(GSI)の線形加速器施設から供給される^<30>Siビームを用いて行った。生成された超重元素を飛行分析型の分離装置でビームから分離して、崩壊イベントを測定した。まず、赤道面衝突に相当する反応エネルギーで5nチャンネルの^<263>Sg(既知核)を合成し、α崩壊を測定した。ここから反応エネルギーを11MeV下げ、3イベントの自発核分裂核種を同定した。複合核の励起エネルギーが11MeV低いことから、4nチャンネルの蒸発残留核、すなわち新同位体^<264>Sg(中性子数158)であると決定した。半減期は120msであった。この値は、Sgの他の軽い同位体(^<258>Sg,^<260>Sg,^<262>Sg)に比べて長いことから、中性子数162で閉殻構造になるという理論予測と一致した。1イベントについては、2つの核分裂片の運動エネルギーを同時計測し、全運動エネルギーとして197MeVを得た。これは、プルトニウム同位体の自発核分裂に比べて約20MeV高いエネルギーであり、原子番号が106と大きいため多くのエネルギーが解放されることを示す。
重金属による血液線溶系の撹乱を介在する細胞内情報電圧経路

ヒト臍帯静脈血管内皮細胞,ヒト大動脈血管平滑筋細胞およびヒト胎児線維芽細胞(IMR-90)の培養系を用い,線溶蛋白の産生に対するカドミウムおよび鉛の作用を組織プラスミノーゲンアクチベータ-(t-PA)およびプラスミノーゲンアクチベタ-インヒビター1(PAI-1)遺伝子の発現(RT-PCRによる検出)と放出抗原量の変化を指標として検討し,以下の知見を得た。1.カドミウムおよび鉛による線溶蛋白遺伝子の発現の撹乱カドミウムは内皮細胞および線維芽細胞のPAI-1遺伝子の発現を選択的に増加させ,一方,血管平滑筋細胞においては,t-PA遺伝子発現を選択的に増加させた。これに対し,t-PAおよびPAI-1遺伝子の発現は,鉛による有意な影響を受けなかった。これらの変化は,放出抗原量の変化と必ずしも一致していなかった。2.カドミウムおよび鉛による内皮細胞の線溶蛋白産生の撹乱を介在する細胞内情報伝達経路内皮細胞について,カドミウムおよび鉛による線溶蛋白産生の撹乱を介在する細胞内情報伝達経路を検討した。その結果,カドミウムによるPAI-1産生の刺激がプロテインキナーゼCの活性化によって介在されていること,一方,鉛によるt-PA産生の抑制はCyclic AMP依存性の経路によって生じることが示された。以上から,カドミウムおよび鉛による線溶蛋白の産生調節に対する撹乱は,t-PAおよびPAI-1の転写および翻訳段階に対して異なる様式で作用するだけでなく,細胞種の間に応用様式の違いがあること,また,内皮細胞については,カドミウムと鉛の作用を介在する細胞内情報伝達経路が異なることが示された。
レーザー核融合ロケットの磁気ノズルに関するスケーリング則確立と最適化

核融合は宇宙推進に非常に適している。なぜなら、核融合反応では、他の化学反応や核分裂反応に比較して、単位質量あたりに発生するエネルギーが非常に大きいため高温・高速のプラズマが容易に得られる。核融合反応で生成した膨大なエネルギーを持つプラズマを、磁気ノズルにおいて磁場との相互作用を利用し(固体壁との相互作用無く)運動方向を変えることにより,推力を得ることが出来る。従って、従来の推進機では不可能な、高い排出速度(即ち高い比推力)と大きな比出力を同時に達成可能であり、核融合プラズマを利用した宇宙推進システム(ロケット)は、画期的な高速推進システムとして非常に有望である。磁気ノズルにおいては、磁場がバネの役割をし、プラズマを跳ね返し、放出することによって、推力が発生すると考えられている。磁気ノズル中のプラズマ挙動に関して、我々は長年にわたり数値解析により解明してきた。また、実験による原理実証を通しても解明する努力を続け、ようやく大阪大学レーザーエネルギー学研究センター(レーザー研)の装置(激光)を用いて、磁気ノズル中のプラズマ挙動について模擬実験(レーザー生成プラズマを使用)を行い、世界に先駆けてスラスト・スタンドにより推力を直接的に評価し、磁気ノズルが実際に働くことを証明した。残された課題は、実用機にいたる設計の指針となるスケーリング則を確立すること、また、推進効率の大きな最適な磁気ノズル形状を探ることである。残された課題は、我々のこれまでの実験を発展させて、最終的には、実用機にいたる設計の指針となるスケーリング則を確立すること、また、推進効率の大きな最適な磁気ノズル形状を探ることである。本年度は、激光装置を用いて、磁場中でのプラズマ挙動を観測した。磁場強度が強くなるにつれ、プラズマ膨張が押しとどめられるのを明確にした。この成果は、現在論文化の作業中である。核融合反応で生成したプラズマを、磁気ノズルにおいて磁場との相互作用を利用し(固体壁との相互作用無く)運動方向を変えることにより,推力を得ることが出来る。従って、従来の推進機では不可能な、高い排出速度(即ち高い比推力)と大きな比出力を同時に達成可能であり、核融合プラズマを利用したロケットは、画期的な高速推進システムとして非常に有望である。また、実験による原理実証を通しても解明する努力を続け、ようやく大阪大学レレーザーエネルギー学研究センターの装置(激光)を用いて、磁気ノズル中のプラズマ挙動について模擬実験(レーザー生成プラズマを使用)を行い、世界に先駆けてスラスト・スタンドにより推力を直接的に評価し、磁気ノズルが実際に働くことを証明した。そのためには、強磁場中でのプラズマの振る舞いの観察が必要不可欠であるが、これまでは実験装置の制約上磁場強度を上げることが出来なかった。そこで新たに強磁場発生装置を開発し、この装置を用いて、強磁場中でのプラズマと磁場の相互作用を観察した。その結果、1Tの磁場発生に成功し、また、磁場によってプラズマの運動が制御されることを、ICCDカメラにより捕らえることが出来た。目標の1Tの磁場を発生した。また、磁場中のプラズマ挙動をICCDカメラ等で観察できた。2次元流体コードを3次元ハイブリッドコードと結合することに成功し、1方向レーザー照射後のプラズマ挙動を実験と比較できるようになった。

これにより、今までの実験結果を説明できるようになった。新しく研究に参加した2人にとも、計測装置使用法に習熟してもらった。J. Propulsion & Powerに投稿中の論文が、掲載を認められた。今後は、チャージコレクタ(電流計測装置)に流れる電流値を、シミュレーション結果と比較する等、磁場ープラズマ相互作用をさらに詳細に解析し、推進のメカニズムの解明、最適化に挑む。また、イオンバックライト法により、磁場変化を計測する装置の開発も開始する。
算数・数学科における総合的な学習の開発研究

本研究の目的は、小学校から高等学校にかけての算数・数学科において社会や文化と数学を総合した、総合的な学習に適した課題、学習過程、評価方法を開発することにあった。また、諸外国を含め教科書を分析することにあった。平成9年度からの3年間の研究において、算数・数学科において総合的な学習に適した授業として、小学校・中学校・高等学校で10数例の授業例を構想・実践した。これらの結果については、そのつど、毎年の研究報告書に掲載してきた。本研究を通して、課題、学習過程、評価方法について、次のような一般的な知見が認められた。課題については、子供の身の回りのあらゆる所にあることが分かり、また、国際的な話題、環境や福祉にかかわる話題、地域に密着した話題も教材とすることができた。なお、子供身の回りにある問題場面を生活場面に則して分類して例示してある。学習過程については、子供自身の実際の活動、グループによる活動、学級全体の話し合い、から構成できることが分かった。授業によっては、授業中は子供の反応を観察し、授業後は感想やつぶやきを収集し分析・分類することによって行える。さらに、授業で扱った問題場面と類似な問題を工夫し、社会で使う数学的な能力を実際に評価することもできる。教科書の調査からは、アメリカには多くの良い問題場面があることが分かった。一方、全般的に、我が国の算数・数学科の教科書には、本研究で目指している子供の身の回りの問題場面や扱いが少ないことが分かった。したがって、本研究を通して授業事例集を作ることの有用性が追認された。初年度の平成9年度は、当初計画した授業開発、教科書分析に加え調査再分析も行った。授業開発は、小中高大の研究メンバーが、本研究の目的に沿って行われた。その成果は、科研報告書『算数・数学科における総合的な学習の試み(1)』としてまとめられている。教科書分析は、日英米の教科書について行われた。来年度にその成果をまとめる予定である。調査再分析は、昨年度まで3年間継続で行われた科研「数学と社会的文脈の関係に関する研究」における教師・保護者対象の調査結果について行われた。その成果は、科研報告書『算数・数学教育に対する教師・保護者の態度』としてまとめられている。第2年次の平成10年度は,当初計画した授業開発,教科書分析レビューに加え,インタビュー調査を行った。授業開発は,小中高大の研究メンバーが本研究の目的に沿って行われた。それらの成果は科研報告書『算数・数学科における総合的な学習の試み(2)』としてまとめられている。教科書分析は,日英未の教科書について行われたがその成果は,教科書研究センターの科研報告書に載せられる予定である。レビューは,イギリスの学者によって行われ,現状のまま研究を進めることになった。インタビュー調査は,昭和20年代の単元学習について行われ,その記録は,上記報告書に載せられている。平成9年度からの3年間の研究において、算数・数学科において総合的な学習に適した授業として、小学校で12例、中学校で18例、高等学校で8例の授業例を構想・実践した。これらの結果については、そのつど毎年の研究報告書に掲載してきた。なお、子供の身の回りにある問題場面を生活場面に則して分類して例示してある。授業によっては、授業後に子供が自ら課題を発展させていくこともあった。

評価については、授業前に子供の反応を予想し、授業中は子供の反応を観察し、授業後は感想やつぶやきを収集し分析・分類することによって行える。さらに、授業で扱った問題場面と類似な問題を工夫し、社会が使う数学的な能力を実際に評価することもできる。教科書の調査からは、アメリカには多くの良い問題場面があることが分かった。一方、全般的に、我が国の算数・数学科の教科書には、本研究で目指している子供の身の回りの問題場面や扱いが少ないことが分かった。したがって、本研究を通して授業事例集を作ることの有用性が追認された。
脳発生（大脳6層構造）から見た胎児・新生児脳障害の病態解析へのアプローチ

早産・感染モデルマウスを構築し、早産・子宮内感染によって神経発達に障害を及ぼす現象が未熟性によるものか感染・炎症によるものかを解析し、早産における児の神経発達障害の予後改善・予防に繋がる要素・因子を見出すことを目的として胎生15日目(E15)の妊娠マウスの子宮内胎嚢間にLPS (Lipopolysaccharide)を投与し、投与量を規定するとともにLPS投与翌日(E16)、および生後12日目(P12)における新生児から取り出した脳の炎症の程度をRT-PCRを用いて対照群と比較した。対照群としてはLPSに代えて無毒化したLipopolysaccharides Detoxified(Dtx)を用いた。投与量として0.010.1μg/damの間に流産しないLPSの濃度の上限が見出され、E16の脳の炎症性遺伝子群の発現が有意に増えていることが判明し、P12においては炎症性遺伝子群の発現はむしろ下がっていた。今回検討した炎症マーカーの中でIL-6が最も顕著に炎症反応を呈した。さらに大脳組織における大脳6層構造での細胞移動においてE16においてはLPS投与における細胞移動に関して大きな差異は認めなかったが、P2においては大脳組織における大脳6層構造での細胞移動のばらつきが観察され、感染による炎症反応によって大脳組織における大脳6層構造での細胞移動が障害されている可能性が示唆された。マウスの子宮内感染・早産モデルにおいて胎生期において炎症反応が亢進したにもかかわらず、生後は減弱したのはLPSを投与してから自然免疫が反応し生まれるまでに免疫反応が治まったと考えられる。LPS刺激による子宮内感染によって大脳における炎症は胎生期から出生にかけて一旦終息するものの大脳組織に対する影響は継続し、新生児の脳に影響すると考えられた。本研究は臨床的検討と基礎的検討を両面から行い、胎児・新生児脳障害/脳機能障害の大脳皮質発生の観点から見た新たな病態の解明を行うもので臨床的検討から早産・胎児発育不全・子宮内感染・脳機能障害における遺伝子および蛋白レベルで解析をもとに基礎的検討を行う。川崎医科大学産婦人科及び関連施設において倫理委員会承認のもと妊娠初期から後期にかけての全分娩(流産・人工妊娠中絶を含む)の胎盤、卵膜組織、脱落膜および母体血、臍帯血(可能な症例のみ)、羊水(可能な症例のみ)を採取し、保存する。卵膜、胎盤から蛋白およびmRNAの回収を開始した。また一部組織を免疫組織染色およびin situ hybridizationに供する目的で保存した。マウスは妊娠ICRマウスを用いて新生仔のマウス大脳の免疫組織学的解析を施行し、形質性アストロサイトのマーカーとしてS100β,繊維性アストロサイトのマーカーとしてGFAP,オリゴデンドロサイトのマーカーとしてOlig2,O4,ニューロンのマーカーとしてNeuN、核はDAPIにて染色する。染色後の観察に蛍光顕微鏡(Olympus, BX61, Japan)と,共焦点レーザー顕微鏡(Olympus, FV-1000,Japan)を用いて定量解析する系を確立させた。さらに子宮内感染・早産モデルを構築する目的で妊娠ICRマウス13.515.5日目(E13.515.5)において腹腔内にLPSを投与して感染モデルを作成し、新生仔のマウス大脳の免疫組織学的解析を行い、6層構造の乱れを認めた。臨床研究としての検体採取保存の開始がやや遅れ、現在症例の蓄積を行うとともに各種病態における網羅的遺伝子解析の準備に手間取ったため、臨床的検討の遂行がやや遅延している。一方、基礎的検討に関してはおおむね順調に推移しており、感染モデルの構築をほぼ完了させている。大脳6層構造の検討は順調に推移しており、さらに感染に関連した遺伝子導入モデルの構築を検討している。周産期医療の進歩により母子の予後は飛躍的に改善されているものの依然として新生児の脳障害は大きな課題である。胎児心拍モニタリングなどの分娩中の管理体制は整備されているにも拘らず、脳性麻痺の発生頻度には大きな変化を認めていない。母体のストレスが発達障害などのリスクとなり、胎児・新生児の感情表現が制限されることも報告されている。こうした脳の微細な変化も含めて脳障害を理解するためには脳の発生・発達も含めた包括的理解が必要となる。大脳皮質6層構造は哺乳類に特徴的な構造で、胎生期の神経上皮での神経前駆細胞(NPC)からの神経細胞への増殖・分化によって構築される。NPCからの細胞運命の決定には、細胞分裂を中止して分化を始めるシグナルが関与するとされ、脳の発生構築には様々な制御因子が関与していることが考えられ、周産期事象による生理的・病的因子が脳の発生構築に影響を及ぼすと考えられる。周産期脳障害において重要な課題である早産に着目し、子宮内感染による早産モデルを構築した。羊水腔内にLPSを投与する早産モデルを構築し、形質性アストロサイトのマーカーとしてS100β,繊維性アストロサイトのマーカーとしてGFAP,オリゴデンドロサイトのマーカーとしてOlig2,O4,ニューロンのマーカーとしてNeuN、核はDAPIにて染色して解析を行い、マウス大脳構造の変化を解析したところ、大脳6層構造の乱れが示唆された。また、臨床検体を用いた検討で母体のストレスマーカーによる母性行動の変化の可能性が示され、報告を行った。マウスの羊水内早産モデルの構築に時間を要したが、LPS投与量の確立を行い、大脳構造の解析、脳組織への感染関連遺伝子導入に着手できつつあり、遅れを回復しつつある。

臨床検体の集積に関しては病的検体数が少なく目標を達成できていないため、やや遅れていると判断した。周産期医療の進歩により母子の予後は飛躍的に改善されているものの依然として新生児の脳障害は大きな課題である。母体のストレスが発達障害などのリスクとなり、胎児・新生児の感情表現が制限されることも報告されている。本研究では脳の微細な変化も含めて脳障害を理解するため、脳の発生・発達も含めた包括的解析を行った。臨床検体を用いた検討で母体のストレス指標を質問票およびストレスマーカー測定によって評価したところに母体の産褥行動変化との間に相関が認められた。しかしながら、児の予後との間には相関を認めなかった。さらに早産および前期破水において炎症性サイトカイン(フラクタルカイン、6Ckine)の有意な上昇が認められていたが、新生児の予後ならびに脳障害との関連は認められなかった。基礎的検討として、脳皮質6層構造は哺乳類に特徴的な構造で、胎生期の神経上皮での神経前駆細胞(NPC)からの神経細胞への増殖・分化によって構築される。NPCからの細胞運命の決定には細胞分裂を停止して分化を開始させるシグナルが関与する。周産期医療において最も脳障害発症に関与する早産に着目して妊娠マウスにおける早産モデルマウス(LPS腹腔内投与、LPS羊水腔内投与、LPS腟内投与)の構築を図り、形質性アストロサイトのマーカーとしてS100β,繊維性アストロサイトのマーカーとしてGFAP,オリゴデンドロサイトのマーカーとしてOlig2,O4,ニューロンのマーカーとしてNeuN、核はDAPIにて染色する。染色後の観察に蛍光顕微鏡(Olympus, BX61, Japan)と,共焦点レーザー顕微鏡にて検討し、マウス大脳障害の変化を解析し、大脳6層構造の乱れを認めたが、早産モデルマウスの安定的構築に難渋し、変化に関与するシグナルの同定には至らなかった。また、本年度中のマウス大脳からのNPC樹立には至らなかった。妊娠マウスにおける早産モデルマウス(LPS腹腔内投与、LPS羊水腔内投与、LPS腟内投与)の構築において早産を引き起こすLPS投与量が安定せず、LPSのロット間の差異も認められるため、モデルマウス構築に難渋したが、昨年度の最終段階で投与量を決定することができた。また、NPCの確立に関しても細胞抽出に難渋し、組織からの単離細胞樹立系の確立と表面マーカーの解析による細胞同定を行う予定としている。そのため早産モデルマウス構築を行っている施設の研究者との情報交換を学会等において密に行い、モデルマウス構築および細胞樹立に努めている。本年度は、既に保存した早産モデルマウスより出生した新生児の脳組織を用いて、NPCの動態に関与する遺伝子発現の変化に関する検討の準備体制を整備している。早産・感染モデルマウスを構築し、早産・子宮内感染によって神経発達に障害を及ぼす現象が未熟性によるものか感染・炎症によるものかを解析し、早産における児の神経発達障害の予後改善・予防に繋がる要素・因子を見出すことを目的として胎生15日目(E15)の妊娠マウスの子宮内胎嚢間にLPS (Lipopolysaccharide)を投与し、投与量を規定するとともにLPS投与翌日(E16)、および生後12日目(P12)における新生児から取り出した脳の炎症の程度をRT-PCRを用いて対照群と比較した。
ｉｎ　ｖｉｖｏ重合により接着性を発揮する分子糊の開発と革新的抗腫瘍剤の創製

多数の非共有結合を複合的に利用した多点相互作用は、様々な生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしているだけでなく、標的に強く結合する薬剤の開発といった生医学分野においても注目を集めている。しかしながら、実際に生体での応用を考える場合には、いかに多点相互作用を対象組織に位置特異的に働かせるかということが大きな課題となっている。例えば、相田らは2009年にアルギニンの側鎖官能基であるグアニジニウムイオンを多数有する高分子が、生体高分子のオキシアニオン性表面に対する多価的塩橋形成により、生理学的条件下でもそれらに強く接着する「分子糊」として働くことを見出した。またこの分子糊が生体高分子の会合状態を安定化し、その機能を制御することを報告している。この分子糊には様々なオキシアニオン種に対して汎用的に接着できるという利点があるが、一方で生体内には無数のオキシアニオンが存在するため、標的の組織のみで分子糊を作用させることは不可能であった。本研究において研究員は、光重合性部位とグアニジニウムイオンを一つだけ有する接着力の弱い分子糊モノマーを、接着対象となるオキシアニオン表面に動的に濃縮させておき、望みの位置に光照射して重合させることで、in situで接着力の強い多価性分子糊ポリマーを構築するという、これまでに例の無い手法で分子糊の位置特異的な接着を達成した。さらに、この分子糊を用いて生細胞の蛍光飾及び細胞死誘導が可能であることを見出した。本成果は総合化学誌であるAngewandte Chemieに採録されており、多価性高分子の医学的応用への発展に大きく寄与するものである。27年度が最終年度であるため、記入しない。生体に作用し、その機能を調節する機能性分子は、生物学的機構の解明や疾病の治療に繋がる。意図しない部位でこれらの分子が作用することは副作用に繋がるため、標的とする部位に選択的に作用させることが望まれる。これを実現するため、従来はドラッグデリバリーシステムやプロドラッグのように元々活性な分子を不活性な状態にして運ぶという戦略が広く用いられてきた。しかし、これらの方法では、活性化と作用が段階的に起こるため、この間に分子が拡散し位置選択性が低下する要因になる。一方、作用させる生体高分子表面で機能性分子を直接構築することができれば、活性化と作用が同時に起こるため、より位置選択的な機能発現が期待されるが、このような方法論は過去に確立されていない。本研究ではその概念実証として、テトラゾールとオレフィンの生体直交型光反応を用いて低接着性の一価性の分子糊モノマーをオキシアニオン表面上でテンプレート重合することで、高接着性の多価性分子糊ポリマーを高度に位置選択的に生成・接着させることに成功した。モノマーを細胞に投与して光照射した場合に細胞死を引き起こすことにも成功しており、これは必要な場所でin situで機能性分子を作り出すというアプローチが次世代の投薬治療法となりうることを提示している。前駆体のモノマーの小ささを考慮すると、本研究の方法論は小分子のみが通過できるような脳癌のような難治性の病気への、新しいタイプの化学療法を提供することが期待される。分子糊モノマーのもつテトラゾールへの光照射によって生じるニトリルイミンが、オレフィンの非存在下では溶媒の水によってクエンチされることを利用して、モノマーが濃縮されるテンプレート表面では重合、濃度の薄いバルク中ではクエンチするという差を生み出し、高度に位置選択的な接着を実現できたから。脳毛細血管に存在する血液脳関門と呼ばれる異物排斥機構は、生命活動に必須な栄養素などを除く大部分の物質の通過を制限するため、脳腫瘍を始めとする脳疾患の投薬治療における最大の課題となっている。血液脳関門を通過するための条件は明確ではないが、一般的に低分子量、カチオン性の化合物が有効とされている。

本研究における分子糊モノマーが上記性質を併せ持つため、その脳内郵送特性を評価し、また二光子吸収過程を経る重合が可能かどうかについて検討する。27年度が最終年度であるため、記入しない。