hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Webからの最新トピック検出・追跡技術に関する研究

本研究では,Webサイト毎の特性を利用して,最新トピックの検出・追跡を行う技術の確立を目的とする.具体的には,オンラインニュースで配信される最新トピックについて,そのトピックに興味を持ち,かつ迅速に反応するであろうWeb(ポータル)サイトを推定することにより,最新トピックの関連ページを効率よく収集・提示することを試みる.3年目にあたる今年度は,関連情報間の関連度計算手法の提案,これに基づく情報収集及び情報可視化を用いた対話型インタフェースを組み合わせたプロトタイプシステムの実装を行った.可視化対象オブジェクトを(Blogエントリ中で参照されている)ニュース記事,Blogエントリ,Blogサイトの3種類とし,同種オブジェクト間および異種オブジェクト間の関連度を前年度までの成果に基づき定義した.また,新聞記事をシードとして関連オブジェクトを収集し,関連度を求めるモジュールも実装した.最新トピックの検出・追跡を行うためには,数多くのオブジェクトを考慮する必要があるが,これはユーザによる把握を困難にする.また,トピックの着目度や重要性を判断する指標は単一・固定的ではないため,ユーザに多様な観点からの手がかりを提供する必要がある.そこで本研究では,ある検索時点でユーザが着目しているオブジェクトと関連性に基づいて,可視化オブジェクトのフィルタリングおよび関連度の選択を行う手法を提案し,ユーザの操作履歴から着目オブジェクト・関連度を推定する手法についても提案した.開発したプロトタイプシステムを用いて被験者実験を行い,通常のブラウザおよびBlog検索エンジンを用いた場合(従来手法)と比較した結果,従来手法では利用可能な操作・手がかりが限られているため被験者の観点が限定されるのに対し,プロトタイプシステムを用いた場合は多様な手がかり・観点に基づきトピックやサイトが評価されることを示した.本研究では,Webサイト毎の特性を利用して,最新トピックの検出・追跡を行う技術の確立を目的とする.具体的には,オンラインニュースで配信される最新トピックについて,そのトピックに興味を持ち,かつ迅速に反応するであろうWeb(ポータル)サイトを推定することにより,最新トピックの関連ページを効率よく収集・提示することを試みる.初年度にあたる今年度は,新規トピックの出現に迅速に反応するWebサイトの収集に関する検討を行った.Web上での新たな情報発信手段の一つとして注目を集めているBlogは頻繁かつ迅速な情報発信が行われている事に着目し,Blogサイトに適した情報収集インタフェースの検討,および情報源としてのBlogの特性について分析を行った.Blogサイトに適した情報収集インタフェースとして,Blogでは多様な話題が(通常のWebページよりも)短い記事単位によって公開されている点に着目し,従来Web検索のようなページ単位での情報提示ではなく,文書集合から求めたキーワード間の関連度を可視化し,キーワードの群れとして話題分布を提示するキーワードマップ型情報可視化システムをBlog検索向けに開発した.また,ユーザによるキーワードマップの編集操作から次の検索要求を推定する新たな適合性フィードバック手法を導入し,インタラクティブな検索を実現した.情報源としてのBlogの特性については,オンラインニュースサイトで配信された記事をクエリーとして通常のWeb検索エンジンとBlog専用の検索エンジンを用いて検索を行い,時間経過に伴うヒット数の変化について比較実験を行った.その結果,単純なヒット数の比較ではWeb検索エンジンの方が多くのサイトを検索可能であるが,検索結果のほとんどが記事配信を行うサイトであり,記事に対する反応(コメント)の検索に関してはBlog検索の方が効率的であるとの知見を得た.本研究では,Webサイト毎の特性を利用して,最新トピックの検出・追跡を行う技術の確立を目的とする.具体的には,オンラインニュースで配信される最新トピックについて,そのトピックに興味を持ち,かつ迅速に反応するであろうWeb(ポータル)サイトを推定することにより,最新トピックの関連ページを効率よく収集・提示することを試みる.2年目にあたる今年度は,ニュースに対するコメントを含むBlog記事の収集および重要度測定に関する検討を行うと共に,Blogサイトに適した情報収集インタフェースの改良を行った.最新トピックに関する情報を効率よく収集するためには,反応(コメントの投稿)が早いだけではなく,サイト自体の専門性,注目度なども考慮する必要があるため,Blog記事の重要度測定手法について検討した.具体的には,同一のニュースに対するコメントであっても,コメント作成者(ブロガー)のその分野における専門度や注目度によって,そのコメントが社会に与える影響は異なるとの考えから,トラックバック数,コメント数,ブログ過去記事とコメントとの類似度に基づきコメントの影響度を測定する手法を開発した.インタフェースに関しては,Blogでは多様な話題が(通常のWebページよりも)短い記事単位によって公開されている点に着目し,従来Web検索のようなページ単位での情報提示ではなく,文書集合から求めたキーワード間の関連度を可視化し,キーワードの群れとして話題分布を提示するキーワードマップ型情報可視化システムをBlog検索向けに開発した.昨年度開発したプロトタイプシステムに対話的機能を充実させることにより,利用者が試行錯誤的に検索結果を分析可能なシステムへの改良を行った.本研究では,Webサイト毎の特性を利用して,最新トピックの検出・追跡を行う技術の確立を目的とする.具体的には,オンラインニュースで配信される最新トピックについて,そのトピックに興味を持ち,かつ迅速に反応するであろうWeb(ポータル)サイトを推定することにより,最新トピックの関連ページを効率よく収集・提示することを試みる.3年目にあたる今年度は,関連情報間の関連度計算手法の提案,これに基づく情報収集及び情報可視化を用いた対話型インタフェースを組み合わせたプロトタイプシステムの実装を行った.可視化対象オブジェクトを(Blogエントリ中で参照されている)ニュース記事,Blogエントリ,Blogサイトの3種類とし,同種オブジェクト間および異種オブジェクト間の関連度を前年度までの成果に基づき定義した.

また,新聞記事をシードとして関連オブジェクトを収集し,関連度を求めるモジュールも実装した.最新トピックの検出・追跡を行うためには,数多くのオブジェクトを考慮する必要があるが,これはユーザによる把握を困難にする.また,トピックの着目度や重要性を判断する指標は単一・固定的ではないため,ユーザに多様な観点からの手がかりを提供する必要がある.そこで本研究では,ある検索時点でユーザが着目しているオブジェクトと関連性に基づいて,可視化オブジェクトのフィルタリングおよび関連度の選択を行う手法を提案し,ユーザの操作履歴から着目オブジェクト・関連度を推定する手法についても提案した.開発したプロトタイプシステムを用いて被験者実験を行い,通常のブラウザおよびBlog検索エンジンを用いた場合(従来手法)と比較した結果,従来手法では利用可能な操作・手がかりが限られているため被験者の観点が限定されるのに対し,プロトタイプシステムを用いた場合は多様な手がかり・観点に基づきトピックやサイトが評価されることを示した.
皮膚の電気的簡易診断・治療を可能とする微小針電極デバイスの開発

皮膚は体外情報のセンシング,体内恒常性の維持にかかわる重要な臓器である.皮膚最外層である表皮角質層は,外的異物や内部の水分を通さない“バリア機能"をもち,生命維持に大きな役割を担う.皮膚機能に関する研究の糸口の一つとして,近年「表皮電位」とよばれる生体電位が注目されている.表皮は角質層を産生する細胞の積層であり,イオン輸送の働きによって皮膚の厚み方向に電位差を生むと考えられている.この電位の値はバリア機能に連動して変化することなどが報告されており,皮膚機能の定量評価のための新たな指標となることが期待できる.本研究では低侵襲な表皮電位測定系を構築し,皮膚の生体メカニズムや治療法について知見を得るとともに,それらを皮膚の診断や治療へと応用する新たな電気デバイスの開発を目指している.当該年度は,前年までに開発・改良した表皮電位測定用の小型プローブを応用し,皮膚サンプルへの刺激が表皮電位に及ぼす影響を評価した.まず,生体皮膚に加わる代表的な刺激の一つとして伸展刺激を取り上げた.皮膚サンプルを繰返し伸展すると,刺激中に表皮電位が小さくなることを初めて観察した.また,先行研究でバリア治癒促進効果があると報告されている光刺激についても,前年に引き続き調査した.光刺激条件により治癒促進効果が変化することが判明し,診断・治療デバイス開発につながる知見を得た.さらに,先行研究でバリア治癒促進効果があると報告されている電気刺激について,表皮電位など複数の指標からの評価を試み,治癒メカニズム解明を目指した.前年までに開発・改良した表皮電位測定用のプローブ型デバイスを応用し,様々な刺激に対する表皮電位の応答を評価することができた.プローブ型デバイスを使用したことで,当初のねらい通り,皮膚機能の状態および治療効果の局所的な評価を簡便に行うことが可能となった.皮膚サンプルへの光刺激や電気刺激を行いながら,皮膚の表皮電位応答を観察し,刺激条件による効果の変動などを見出した.こうした知見を積み重ねることで,バリア機能治癒促進の機序解明につながると考えられる.さらには,表皮電位を指標として,安全に治療効果を得るための刺激条件探索や,治療効果の確認などが可能であると期待される.また,測定デバイス形状・機能は目的に合わせて変更・拡張が可能であることを確認し,ポータブルデバイス・パッチ型デバイスなどを試作して,より利便性の高いデバイス開発に向け準備を進めることができた.本研究の目標である皮膚の電気的診断・治療に向けておおむね順調に研究が進展していると考えられる.引き続き,電位計測などの基礎的な実験を重ね,皮膚の電気的応答に関する情報を集める予定である.特に皮膚への電気刺激が皮膚に及ぼす影響を検討し,バリア治癒促進の機序を考察するとともに,治療効果を効率よく,かつ安全に得られる刺激条件を探索する.表皮電位をはじめとする電気的指標や,生命科学分野で用いられる指標・観察法などを組み合わせることで,現象を多角的に分析する.また,これらの知見を応用したデバイスの開発を進める予定である.目的に合わせた形状や機能を検討し,新たな皮膚診断・治療のツールとして提案することを目指す.所属研究室で確立されている,小型の電気デバイスや,生体親和性の高い材料に関する技術の応用も見込まれ,試作や検討をスムーズに行うことが期待できる.皮膚は体外情報のセンシング,体内恒常性の維持にかかわる重要な臓器である.皮膚最外層である表皮角質層は,外的異物や内部の水分を通さない“バリア機能"をもち,生命維持に大きな役割を担う.皮膚機能に関する研究の糸口の一つとして,近年「表皮電位」とよばれる生体電位が注目されている.表皮は角質層を産生する細胞の積層であり,イオン輸送の働きによって皮膚の厚み方向に電位差を生む.この電位の値はバリア機能との関連が示唆されており,皮膚機能の定量評価のための新たな指標となることが期待できる.当該年度はまず,以前開発した表皮電位測定用の小型プローブについて改良を進め,より簡便に安定した測定が行えるよう,持ちやすく堅牢な構造や皮膚になじみやすい素材などを取り入れた.皮膚機能治療研究の例として,先行研究で報告されている光照射によるバリア治癒促進法を取り上げ,プローブ型デバイスで電位測定を行い,光刺激時に表皮電位が回復する様子を観察することに成功した.また,先行研究で報告されている負電位印加によるバリア治癒促進法について,表皮電位をはじめとする様々な指標の測定を行い,回復の様子を多角的に評価することを試みた.表皮および角質層の状態を反映する各指標でそれぞれに治癒傾向が得られており,今後詳しく解析を進める予定である.さらに,皮膚への負電位印加のためのパッチ型デバイスを試作し,簡易的な実験で皮膚への電気刺激が問題なく行えることを確認することができた.表皮電位測定用のプローブ型デバイスを改良し,本研究の推進に不可欠な,皮膚機能の状態および治療効果の評価をより簡便に行えるようになった.また,プローブ型デバイスにはバリア機能治癒を促進する光照射用の光ファイバなど様々な機能を内蔵することが可能であり,研究・治療デバイスとしての拡張性が示唆される.また,表皮電位とあわせて,皮膚インピーダンスなどの指標からも皮膚バリア機能の治癒過程を評価し,治癒促進機序にかかわる考察のための大きな手掛かりが得られた.表皮生細胞層や角質層が実験的なバリア破壊状態から回復する様子を観察することで,よりよい治療効果を得る条件を的確に探索できるようになると期待できる.さらに,負電位引加用パッチ型デバイスの開発にも着手することができ,試作段階ではあるものの,デバイスを形にすることができた.皮膚バリア機能の治癒を促進する実用的なデバイスの提案に向けて一歩前進したといえる.

皮膚は体外情報のセンシング,体内恒常性の維持にかかわる重要な臓器である.皮膚最外層である表皮角質層は,外的異物や内部の水分を通さない“バリア機能"をもち,生命維持に大きな役割を担う.皮膚機能に関する研究の糸口の一つとして,近年「表皮電位」とよばれる生体電位が注目されている.表皮は角質層を産生する細胞の積層であり,イオン輸送の働きによって皮膚の厚み方向に電位差を生むと考えられている.この電位の値はバリア機能に連動して変化することなどが報告されており,皮膚機能の定量評価のための新たな指標となることが期待できる.本研究では低侵襲な表皮電位測定系を構築し,皮膚の生体メカニズムや治療法について知見を得るとともに,それらを皮膚の診断や治療へと応用する新たな電気デバイスの開発を目指している.当該年度は,前年までに開発・改良した表皮電位測定用の小型プローブを応用し,皮膚サンプルへの刺激が表皮電位に及ぼす影響を評価した.まず,生体皮膚に加わる代表的な刺激の一つとして伸展刺激を取り上げた.皮膚サンプルを繰返し伸展すると,刺激中に表皮電位が小さくなることを初めて観察した.また,先行研究でバリア治癒促進効果があると報告されている光刺激についても,前年に引き続き調査した.光刺激条件により治癒促進効果が変化することが判明し,診断・治療デバイス開発につながる知見を得た.さらに,先行研究でバリア治癒促進効果があると報告されている電気刺激について,表皮電位など複数の指標からの評価を試み,治癒メカニズム解明を目指した.前年までに開発・改良した表皮電位測定用のプローブ型デバイスを応用し,様々な刺激に対する表皮電位の応答を評価することができた.プローブ型デバイスを使用したことで,当初のねらい通り,皮膚機能の状態および治療効果の局所的な評価を簡便に行うことが可能となった.皮膚サンプルへの光刺激や電気刺激を行いながら,皮膚の表皮電位応答を観察し,刺激条件による効果の変動などを見出した.こうした知見を積み重ねることで,バリア機能治癒促進の機序解明につながると考えられる.さらには,表皮電位を指標として,安全に治療効果を得るための刺激条件探索や,治療効果の確認などが可能であると期待される.また,測定デバイス形状・機能は目的に合わせて変更・拡張が可能であることを確認し,ポータブルデバイス・パッチ型デバイスなどを試作して,より利便性の高いデバイス開発に向け準備を進めることができた.本研究の目標である皮膚の電気的診断・治療に向けておおむね順調に研究が進展していると考えられる.今後も当初の計画にもとづいて研究を進める予定である.皮膚機能の状態及び治療効果を正しく簡便に評価するため,引き続き電位計測実験などによって基礎的な情報を集める.表皮電位等を手掛かりに,皮膚機能の電気的な側面について考察を深めていく予定である.また,治癒促進法での刺激条件を検討し,治療効果をさらに高める条件を探索する.治療用デバイスについては,条件探索の結果を反映するとともに,当該年度に試作したパッチ型デバイスやプローブ型デバイスの構造をもとにして改良を進める予定である.ウェアラブル性・ディスポーザブル性など,さらに実用的なものとなるよう機能付与を進めていく.
教育の交流と東アジア国際関係ー中国人留学生の派遣と交流

本研究は、留学生を日中の教育交流史の重要なアクターとして位置づけ、明治以来の中国人留学生と日本との関係を「教育」の交流という視点から捉えなおすことで、日中間の人的往来がもたらしてきた正負の遺産を明らかにするとともに、日本における研究蓄積を中国語圏に発信していくことで、東アジアの高等教育研究の交流を実現することを目的とする。具体的には(1)中華民国教育部(台湾)と日本側の「日米学生会議」や「国際学生会議」等の資料との比較検討を行い、アメリカの学生との交流という複合的視座を確保する、(2)東京大学、東京都立図書館の実藤文庫の再調査を実施する他、終戦前後に解散、改編を迫られた留学生支援団体の実態を明らかにする、(3)国際シンポジウムを中国などで開催する他、中国語の論文集を刊行(上海人民出版社を予定)し、日本側の優れた研究業績を中国と欧米諸国の研究者が共有できる研究インフラを構築する。以上の研究目的を達成するために2018年度には1論文集の刊行(2019年3月)、2中国徐州・江蘇師範大学で開催された国際会議の参加(2018年5月)、3神奈川大学での国際円卓会議(2019年3月)を実施した。これらの諸活動については研究会のHPにすべての情報を公開していいる。http://chineseovers.jugem.jp/2018年度の研究活動の中で特筆すべきことは、論文集『中国人留学生と「国家」・「近代」・「愛国」』(A5判・上製、東方書店、2019年3月)を刊行でき、中国徐州・江蘇師範大学で開催された国際会議に関連研究者が参加し、日本側の優れた研究成果を披露する機会に恵まれたことである。その一方で、台湾の中華民国教育部の資料調査と発掘はやや遅れているので、改善を急ぎたい。研究活動については、http://chineseovers.jugem.jp/を参照のこと。2019年度には従来の研究会例会に加え、5月特別例会として、阿部洋氏をお招きした研究会、8月には江蘇師範大学の国際大会参加、11月には横浜会議を開催するなど日本側の研究を中国語圏の研究者に広めるべく年次計画を作成している。また、今回出版した書籍の中国語版を出版することについて北京、上海の複数の出版社と打ち合わせを持つ予定である。具体的には(1)中華民国教育部(台湾)と日本側の「日米学生会議」や「国際学生会議」等の資料との比較検討を行い、アメリカの学生との交流という複合的視座を確保する、(2)東京都立図書館の実藤文庫の再調査を実施する他、終戦前後に解散、改編を迫られた留学生支援団体の実態を明らかにする、(3)国際シンポジウムを中国などで開催する他、中国語の論文集を刊行(上海人民出版社を予定)し、日本側の優れた研究業績を中国と欧米諸国の研究者が共有できる研究インフラを構築する。以上の研究目的を達成するために2017年には大連の遼寧師範大学、天津の南開大学で開催されたシンポジウムに参加し、活発な意見交換を行い、神奈川大学においても研究会を複数開催することができた(東亜同文会関連、現代留学生問題などを取り上げたもの)。また、東京大学文書館にも関連資料が保存されていることを確認することができた。これらの諸活動についてはHPのhttp://chineseovers.jugem.jp/にすべての情報を公開している。具体的な研究計画の中で取り上げたのは、(1)中華民国教育部(台湾)と日本側の「日米学生会議」や「国際学生会議」等の資料との比較検討を行い、アメリカの学生との交流という複合的視座を確保する、(2)東京都立図書館の実藤文庫の再調査を実施する他、終戦前後に解散、改編を迫られた留学生支援団体の実態を明らかにする、(3)国際シンポジウムを中国などで開催する他、中国語の論文集を刊行(上海人民出版社を予定)し、日本側の優れた研究業績を中国と欧米諸国の研究者が共有できる研究インフラを構築する、ことであるが、(2)と(3)について概ね順調に研究が進展しているが、日米学生会議、国際学生会議についての資料調査がやや遅れているので、改善を急ぎたい。研究活動については、HPのhttp://chineseovers.jugem.jp/を参照のこと。具体的には(1)中華民国教育部(台湾)と日本側の「日米学生会議」や「国際学生会議」等の資料との比較検討を行い、アメリカの学生との交流という複合的視座を確保する、(2)東京大学、東京都立図書館の実藤文庫の再調査を実施する他、終戦前後に解散、改編を迫られた留学生支援団体の実態を明らかにする、

(3)国際シンポジウムを中国などで開催する他、中国語の論文集を刊行(上海人民出版社を予定)し、日本側の優れた研究業績を中国と欧米諸国の研究者が共有できる研究インフラを構築する。以上の研究目的を達成するために2018年度には1論文集の刊行(2019年3月)、2中国徐州・江蘇師範大学で開催された国際会議の参加(2018年5月)、3神奈川大学での国際円卓会議(2019年3月)を実施した。これらの諸活動については研究会のHPにすべての情報を公開していいる。http://chineseovers.jugem.jp/2018年度の研究活動の中で特筆すべきことは、論文集『中国人留学生と「国家」・「近代」・「愛国」』(A5判・上製、東方書店、2019年3月)を刊行でき、中国徐州・江蘇師範大学で開催された国際会議に関連研究者が参加し、日本側の優れた研究成果を披露する機会に恵まれたことである。その一方で、台湾の中華民国教育部の資料調査と発掘はやや遅れているので、改善を急ぎたい。研究活動については、http://chineseovers.jugem.jp/を参照のこと。当初の研究目的と研究計画の通り、概ね進展している。今年は横浜における国際シンポジウムを開催するほか、活発な研究例会の成果を社会に還元するために論文集の発行準備に取り掛かる計画である。また、江蘇師範大学にて開催されるシンポジウムにも参加の予定である。さらに、東京大学文書館にも中国人留学生関連の資料が所蔵されていることが分かったので、基礎調査を実施したい。2019年度には従来の研究会例会に加え、5月特別例会として、阿部洋氏をお招きした研究会、8月には江蘇師範大学の国際大会参加、11月には横浜会議を開催するなど日本側の研究を中国語圏の研究者に広めるべく年次計画を作成している。また、今回出版した書籍の中国語版を出版することについて北京、上海の複数の出版社と打ち合わせを持つ予定である。
CNRカドヘリンファミリー分子多様性の機能解析

CNRカドヘリン分子群は、高次脳機能に重要なFynチロシンリン酸化酵素の結合分子である多様化したカドヘリン型の受容体ファミリーである。CNRカドヘリン分子群はマウス脳に広く発現しており、神経細胞分画法および免疫電顕法によりシナプス部位に存在する。また、神経細胞ごとに組み合わせをもってCNR遺伝子が発現することが示されている。マウス個体発生過程においては大脳皮質皮質板における発現が認められ、大脳皮質形成機構に重要なReelinの受容体の一つとしての役割を担っている。CNRカドヘリン分子群はそのアミノ酸構造から接着分子としての機能が想定されるが、これまでCNRカドヘリン分子の細胞接着活性は明らかではなかった。そこで、CNR1をHEK293T細胞に強制発現させホモフィリックな細胞接着活性を調べたところCNR1を発現させた細胞においてカルシウム依存的な細胞接着能が認められ、また、その機能ドメインはReelin結合領域と同じEC1領域に存在した。しかしながら、CNR1の細胞接着能はCNR1を発現させていないHEK293T細胞との間にもみとめられ、ホモフィリックな結合性ではない可能性が示唆された。そこで、CNR1と結合するHEK293T細胞に既存のタンパク質の同定を試みβ1インテグリンとのヘテロフィリックな結合性が示された。また、マウス発生段階の小脳においてCNRタンパク質とβ1インテグリンタンパク質との局在の一致が認められ、マウス生体内においてもCNR分子とβ1インテグリン分子が結合して機能していることが示唆された。以上の結果はCNR分子がβ1インテグリン分子とヘテロフイリックな結合により細胞接着能を有すること、および、CNR分子がβ1インテグリン分子との結合により機能していることを示す。以上の結果はCNR分子がβ1インテグリン分子とヘテロフィリックな結合により細胞接着能を有すること、および、CNR分子がβ1インテグリン分子との結合により機能していることを示す。この結果を論文にまとめ報告した(Mutoh et al.,2004)。
視覚情報がアクティヴタッチによる質感に与える影響

手や指を能動的に動かして物体の形状や質感を得ることをアクティヴタッチという。近年、触知覚は指先からの体性感覚入力だけでなく、視覚の影響を強く受けることが示されてきたが、これまでの実験では触刺激、視覚刺激がともに被験者に対して受動的に与えられており、能動的に指を動かすアクティヴタッチも視覚の影響を受けるかどうかは明らかでなかった。本研究において、我々はミラーハンド錯覚という現象を利用し、手でスポンジのパッドを触知して硬さの評定を行なう時、異なる硬さのパッドを押しているもう一方の手の鏡像を注視すると、常に同じ硬さのパッドを押しているにもかかわらず、知覚される硬さが鏡像のパッドの方向に変化することを見出した。この変化は閉眼で行なうと生じないことから、鏡像の注視が硬さ知覚に影響を与えていることを示している。本年度の実験で、我々は健常な被験者21名に対してこの実験を行なった。硬さの評定を行なう手を利き手と非利き手で行なっても、同様の硬さ知覚の変化が観察されたことから、利き手には関係なく生じるものと思われる。また、鏡像を注視していても、パッドを押す両手指のタイミングをずらすと変化は生じなかったことから、視覚と体性感覚入力の同期が硬さ知覚の変化に重要であることが示唆された。さらに、パッドを押している時の指の押し込み量を測定したところ、知覚される硬さはより柔らかだったり、より硬かったりと変化しているにもかかわらず、指先の動きの量に変化はなかった。このことは、観察された硬さ知覚の変化が指先の動きが同化することによって生じているのではないことを示している。以上の結果から、アクティヴタッチによる硬さ知覚も、視覚情報の影響を強く受けて成り立つことを示している。24年度が最終年度であるため、記入しない。初年度は、視覚情報がアクティヴタッチによる質感知覚に与える影響について調べるため、心理物理実験を行なった。健常被験者23名を対象とした。机の上に置いた被験者の両手の間に鏡を置き、被験者から見て、左手の鏡像が右手の位置に重なるようにした。それぞれの手で硬さの異なるスポンジを同時にゆっくりと押し、右手で知覚されたスポンジの硬さを数値で回答してもらった(マグニチュード推定法)。この時、右手には常に同じ硬さのスポンジが呈示されたにもかかわらず、それより硬いスポンジを押している左手の鏡像を見ている時には右手のスポンジも有意に硬く知覚され、逆により柔らかいスポンジを押している鏡像を観察すると右手のスポンジも柔らかく知覚された。このような触知覚の変化は目を閉じてスポンジを押した時や、直接、スポンジを押している右手、または左手を見ながら行なった時は観察されなかった。また、鏡の向きを反転させて右手の鏡像を左手の位置に重ねて同様の実験を行なうと、左手で触知されるスポンジの硬さに同様の変化が観察された。鏡像を見ながらスポンジを押している時、被験者は鏡像の左手(または右手)を、自分の本物の右手(または左手)のように感じていたことがわかった。しかし、この感覚は両手で交互にスポンジを押すと消失し、右手(または左手)の硬さの知覚の変化も生じなかった。また実験中、左右の手の位置感覚に変化はなかった。以上の結果から、アクティヴタッチによる触知覚においても、指からの体性感覚の情報に加えて視覚情報が重要な役割を果たすこと、またそれには鏡像の手を自分の手のように感じること(身体所有感)が重要であることが明らかとなった。

本研究では、初年度に心理物理実験を行ない、次年度に機能的MRI実験を行なう計画であるが、平成24年3月までに心理物理実験は終了し、その成果をもとに機能的MRI実験の計画を立案中であるため。24年度が最終年度であるため、記入しない。心理物理実験により、視覚刺激がアクティヴタッチによる物体の硬さ知覚に影響を与えることが明らかとなった。この結果をふまえ、視覚情報と指からの体性感覚情報が統合され、アクティヴタッチによる触知覚の成立に関与する脳部位を、健常被験者による機能的MRI実験で明らかにする。
チロシンキナーゼ受容体EphファミリーのPIXを介した信号伝達経路の解析

これまでに、Rac1のヌクレオチド交換因子であるPIXはNckやPI3-キナーゼの調節サブユニットを介してEphB2と複合体を形成し、リガンドによるEphB2の活性化はPI3-キナーゼによるPIXの活性化を促し、その結果Racが活性化されるという結果を得た。そこでEphBおよびEphrinBファミリーとPIXのヒト腫瘍組織での発現をスクリーニングした。EphB1,EphB2,EphB3,EphB4,EphB6およびEphrin B1,Ephrin B2,Ephrin B3につき、RT-PCRで検索したところ、高分化胃癌と大腸癌の進行癌組織を検索した範囲では、EphB2とEphrin B1,Ephrin B2の発現が高頻度に認められた。一方、EphB1,EphrinB-3の発現していた症例の頻度は低い傾向がみられた。PIXは、乳癌組織の症例で高発現している頻度が高かったが、消化器癌でEph/Ephrinと共発現している症例は検索範囲では多くはなかった。一方、同じくRac1のヌクレオチド交換因子であるTiam1についても検索したところ、消化器癌組織で高発現している症例がみられ、Eph/Ephrinとの相互作用や癌の形態形成において協調的な役割が考えられる結果であった。またTiam1と複合体を形成する蛋白質をスクリーニングしたところ、転移抑制遺伝子として知られるnm23H1が単離された。Tiam1は、そのN末端部でnm23H1と複合体を形成することにより、Rac1に対するヌクレオチド交換因子としての活性が阻害された。さらにnm23H1の過剰発現により、細胞膜ラッフルの形成が阻害され、Tiam1の細胞膜での局在もnm23H1の共発現により修飾されるという結果が得られた。これらのことから今後、Eph/Ephrin,Tiam1およびnm23H1の複合的な発現検索を行えば、あるタイプの癌の転移、進行度をより密接に示唆できる可能性があると考える。P21-activated kinase(PAK)はrhoファミリーに属するRac.Cdc42の標的蛋白として、MAPキナーゼの活性化や細胞骨格の修飾に関与している。我々はPAKに結合するヌクレオチド交換因子として近年報告されたPIXをクローニングした。PIXの活性化の機序やPIXが関与する情報伝達経路はほとんど解明されていなかったが、我々はPIXが、チロシンキナーゼ受容体であるEphB2受容体やPDGF受容体、または細胞外基質フィブロネクチンによる細胞刺激により活性化されることを明らかにした。PIXは、PAKとSHアダプターであるNckを介して、またはホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3-キナーゼ)のp85調節サブユニットとの結合を介して細胞膜にて上記受容体と複合体を形成し、PI3-キナーゼによってヌクレオチド交換因子としての活性が亢進されることをみいだした。その際、PI3-キナーゼの産生物であるPI-3,4,5-P3がPIXのPH領域に結合することが、PIXの活性化に重要であることが示唆された。またアフリカツメガエル初期胚の中胚葉細胞塊を用いた実験により、上記受容体ヘリガンド刺激を加えるとPI3-キナーゼによりPIXは活性化され、その結果、中胚葉細胞塊は細胞骨格の修飾を受け、フィブロネクチン基質上で周囲に移動、浸潤していくことが明らかとなった。これらのヌクレオチド交換因子活性の亢進や細胞移動、浸潤は癌の特性のひとつを説明する機序として理解できる。

これらのことから今後、Eph/Ephrin,Tiam1およびnm23H1の複合的な発現検索を行えば、あるタイプの癌の転移、進行度をより密接に示唆できる可能性があると考える。
バイオ医薬品の活性維持を目的とした凍結タンパク質水溶液のin-situ評価

バイオ医薬品の製造や輸送・保存のためには薬剤溶液の凍結が行われる.本研究は,この凍結過程が原因で生じる薬剤の失活を可能な限り防止することを目的とした.氷,溶質,未凍結濃縮液の相互作用を知るために,方向性凝固ステージとレーザーラマン顕微鏡を組み合わせた独自のシステムを用いて凍結状態のタンパク質および糖の水溶液を観察し,さらに,タンパク質の変性を定量化する手法を開発した.タンパク質とトレハロースの濃度比を変化させるとともに凍結界面の進行速度をコントロールして両溶質が共局在できるようにすれば,凍害防御効果が期待できることが明らかになった.平成26年度は,実験装置を製作し,変性しやすい生体高分子の探索と計測するピークの測定および試料水溶液の凍結速度の測定を行った.本研究では,凍結条件がタンパク質や酵素などの生体高分子水溶液の機能の失活に及ぼす影響とそのメカニズムを明らかにし,効果的な凍結法を提案することを目的としている.このことは,凍結状態の生体高分子水溶液を方向性凝固ステージとレーザーラマン顕微鏡を組み合わせた独自のシステムを用いて氷,溶質,未凍結濃縮液の分布をラマンイメージングで可視化するとともに,生体高分子の変性を定量化する手法を開発することで達成できると考えられる.そこでまずは測定に用いる試料および観察するピークの探索を行った.物質量および主要な二次構造の割合が異なる4つの生体高分子試料(アルブミン,リゾチーム,β-ラクトグロブリン,キモトリプシノゲン)において,溶液pHを変化させた状態,溶液状態,凍結状態にて測定を行ったところ,生体高分子の二次構造(α-helixおよびβ-sheet)に関連するピーク位置やスペクトル強度が変化していることが確認できた.試料の凍結速度は,方向性凝固ステージをレーザーラマン顕微鏡に組み込んだ装置を製作し,観察チャネル内の試料の凍結の様子を動画撮影することで測定した.撮影した動画からフレーム毎に画像を切り出し,凍結界面の移動量を測定することで,凍結速度を算出した.リゾチームと凍害防御剤として用いられているトレハロースの混合水溶液を試料として用い,温度調節ステージ間の温度差を30 Kとして測定を行ったところ,トレハロースの濃度が高くなるにしたがって凍結速度が遅くなった.これは同じ質量分率ではトレハロース水溶液の方がリゾチーム水溶液よりもモル濃度が高くなること,トレハロースの水和力が高いことが原因だと考えられる.平成27年度は,1方向性凝固低温ラマン顕微鏡システムを用いて凍結実験を行い,氷やタンパク質の分布に及ぼす凍結条件の影響を明らかにするとともに,2タンパク質変性の定量的評価を行った.1については,26年度に製作した方向性凝固ステージをレーザーラマン顕微鏡に組み込んだ装置を用いて実験を行った.試料を置いた両側のステージに温度差を与え,植氷用チャネルにヨウ化銀を一滴落として凍結を開始させた.凍結完了後,凍結開始位置から凍結終了位置まで顕微鏡のステージを移動させて,全範囲のラマン分光データを取得し,ラマンイメージング像を得るとともにデータの定量化を行った.試料には,濃度の異なるリゾチームとトレハロースを混合した水溶液を用いた.しかしながら,2つの溶質のスペクトルピークが重なる問題が生じた.そこで,Amide IとCHの2つのピークを用いて,凍結試料中に分散するそれぞれの溶質の濃度を算出する方法を開発した.実験の結果,リゾチームとトレハロースが共局在していること,トレハロースの濃度が水溶液とリゾチームの動態に影響すること,トレハロースの添加がリゾチームの濃縮を抑制して凍害防御効果に繋がっている可能性のあることなどを明らかにした.2については,リゾチームのAmide Iバンドが変性によって低波数側にシフトすることに着目して評価を行った.その結果,リゾチーム単溶質の試料では凍結後に変性(Amide Iバンドの低波数側シフト)が認められ,特に凍結界面の進行速度が遅い領域でその変性は顕著であった.また,界面進行速度が速い領域においては,トレハロース添加によってその変性が抑制されることを明らかにした.本実験によって,凍害防御効果を期待できるトレハロース添加濃度と界面進行速度の範囲を示すことができた.バイオ医薬品の製造や輸送・保存のためには薬剤溶液の凍結が行われる.本研究は,この凍結過程が原因で生じる薬剤の失活を可能な限り防止することを目的とした.氷,溶質,未凍結濃縮液の相互作用を知るために,方向性凝固ステージとレーザーラマン顕微鏡を組み合わせた独自のシステムを用いて凍結状態のタンパク質および糖の水溶液を観察し,さらに,タンパク質の変性を定量化する手法を開発した.タンパク質とトレハロースの濃度比を変化させるとともに凍結界面の進行速度をコントロールして両溶質が共局在できるようにすれば,凍害防御効果が期待できることが明らかになった.平成26年度は,方向性凝固ステージとレーザーラマン顕微鏡を組み合わせた実験装置の製作を行い,1実験に用いる生体高分子の探索と計測対象となるピークの決定,ならびに2実際の試料の凍結速度を測定する予定であった.1について,質量および基本構造が異なる4種類の生体高分子を選定し,水溶液を調製してラマン計測を行った.凍結過程で溶質の凝集によってpHの変化が生じると考えられるので,これを想定した実験を行った.その結果,タンパク質の二次構造(α-helix,β-sheet)に由来する1650 cm-1付近のAmide Iバンドのメインピーク位置がシフトすること,また,α-helix構造に由来する930 cm-1付近のピーク強度が減少することが確認できた.繰り返し凍結解凍実験においてはこれらピーク変化を確認することはできなかったが,1620 cm-1付近のβ-sheetのピーク強度に変化が認められた.

これらのことから,生体高分子の二次構造に関連するピークを中心に探索を行うことで,生体高分子の変性判断に使用できるピークを同定できることが分かった.2については,製作した方向性凝固ステージをレーザーラマン顕微鏡に組み込み,観察チャネル内の試料の凍結界面を動画撮影することによって,試料の凍結速度を計測することができた.試料にはリゾチームと凍害防御剤として用いられているトレハロースの混合水溶液を用いた.以上のように,当初の計画通りに研究を遂行することができた.熱工学平成27年度は,方向性凝固低温ラマン顕微鏡システムを用いて凍結実験を行い,氷やタンパク質の分布に及ぼす凍結条件の影響を明らかにするとともに,タンパク質変性の定量的評価を行う.実験方法は次の14の通りである.1試料を置いた両側のステージを0°C以上に保った後,片側のみを所望の温度まで冷却する.2植氷用チャネルに氷結晶またはヨウ化銀を一滴落として凍結を開始させる.3凍結完了後,その状態をレーザーラマン顕微鏡で観察する.一視野で観察できる範囲は限られているので,凍結開始位置から凍結終了位置まで顕微鏡のステージを移動させて,全範囲の観察を行い,ラマン分光データを取得する.4急速加熱によりステージ温度を5°Cまで上げて解凍し,速やかに通常の明視野像を記録する.得られた結果より次の13の解析を行う.1解凍水溶液の明視野観察像より,凝集物の有無およびその分布を明らかにする.2ラマンスペクトルを解析し,氷,水溶液,タンパク質に対応するピークを検出してラマンイメージング像を得るとともに,得られたデータの定量化を図る.その方法としては(1)ピーク部分からそのベースを除いた面積を求める方法,(2)予め基本ピークを登録しておき,それらの重み付き重ね合わせで得られたスペクトルの分布を近似し,その重みを指標とする方法,(3)スペクトル分布を波長(波数)で微分したものについてそのピーク面積を求める方法,のいずれかを用いる.3氷,タンパク質の分布およびタンパク質変性に及ぼす凍結条件の影響を定量的に明らかにする.研究の進捗具合と工夫によって,当初の予定より消耗品の使用を節約できたために未使用額が生じた次年度の購入予定消耗品の化学物質(タンパク質等)や顕微観察用の石英ガラス等の購入に充て,使用する.
ホスファチジルイノシトルキナーゼ活性調節機序の解明

多くのホルモン、神経伝達物質、細胞増殖因子が、イノシトールリン脂質代謝亢進をひきおこして、細胞内情報伝達を伺るシグナルを発生し、作用発現へ至ることは良く知られている。その際分解されてシグナルを発生するホスファチジルイノシトル4,5-2リン酸(PIP_2)は微量にしか存在しないため涸渇し易い。それを防ぐためホスファチジルイノシトール(PI)からの代償性合成が活発となり、PIP_2量減少を抑制している。PIよりPIP_2合成の律速はPIキナーゼにあると考えれており、PIキナーゼが作用持続のキイを握っている。よってこおPIキナーゼを精製し、その性質を調べると共に、そのcDNAをフローニングし構造解析を試みた。ラット脳ホモジネートのPIキナーゼの約15%が細胞質画分に、残りが膜画分に回収された。細胞質画分をアフィゲルブル-DEAEバイオゲル、スーパーロースにて精製したところ、少なくとも4種のPIキナーゼが存在することが明らかとなった。一方、膜結合型PIキナーゼをトライトンX-100で可溶化後、QセファロースFF,ホスホセルトースカラム、トヨパールHW55、アフィゲルブルカラムにかけ単一まで精製した。分子量8万で収率2.3%、精製倍率は約1万1千倍、比活性は143.7nmol/mim/mgタン白であった。本標品100kgを用い、リジルエンドペプチダーゼにより限定分解し、C_<18>逆相クロマトによりペプチドを分取した。アミノ酸配列を決定し、それに相応するスクレオチドを合成した。一方ラット脳のcDNAライブラリーを作成し、オリゴヌクレオドプローブによってPIキナーゼをコードするcDNAをスクリーニングしている。ラット脳より膜結合性ホスファチジルイノシトールキナーゼの精製をおこなった.酵素は塩で洗浄した膜をトライトンXー100で可溶化し, 11,183倍にまで精製した.比活性は150nmol/min/mg蛋白であった.精製はQセファロースFF,セルロースホスフェイト,トヨパールHW55及びアフィゲルブルーで行い,分子量は80,000であった.本酵素はホスファチジルイノシトールだけをリン酸化し,ホスファチジルイノシトール4ーホスフェイトやジアシルグリセロールはリン酸化しなかった.Km値はホスファチジルイノシトールに対して115μM, ATPに対して150μMであり,活性にMg^<2+>かMu^<2+>を要求した.ヌクレオシド3ーリン酸やヌクレオシド2ーリン酸は活性を著明に阻害したがアデノシン, cAMP,ケルセチンは阻容しなかった.この様な性質のホスファチジルイノシトールキナーゼを精製したのは我々が初めてである.現在,大量精製が終り, cDNAクローニングのためのプローブの作成とモノクローナル抗体の作成を始めている. 63年度は遺伝子のクローニングを行ってアミノ酸配列を推定し,既知の細胞増殖因子受容体や癌遺伝子産物,チロシンキナーゼなどとの相同性,基質結合部位,リン酸化部位などの考察を行い,活性調節の分子機序を明らかにしたい.ラット脳より膜結合PIキナーゼを精製した。まずTritonX-100で可溶化後、Q-Sepharose.F.F.celluroce、Toyo pearl HW 55及びAff Gel Blueにて電気泳動的に単一にまで精製した。specific Activityは150nmol/min/mgタン白で11,183倍に精製された。分子量は8万でPIのみを基質とした。PI及びATPに対するKm値は115μmと150μmであった。

更に本酵素の性質を明らかにすべくcDNAのクローニングを試みた。まず酵素を大量精製し、リヂルエンドペプチターゼで分解した後、C_<18>逆相カラムにかけた。分離してきたオリゴペプチドのアミノ酸組成を気相シークエンサーで決めた。常法によりそれに相当するオリゴヌクレチドを合成、ラット脳cDNAライブラリーよりPIエキナーゼをコードするcDNAをクローニング中である。
腎不全患者で頻発する薬剤性横紋筋融解症の発症機構の解明と薬物適正使用法の確立

本研究では、末期腎不全患者において生じる薬剤性横紋筋融解症の発症機構の解明を目指した。本研究成果により、末期腎不全患の体内に蓄積した尿毒症物質が、様々な薬剤の解毒に関与する酵素(チトクロームP450)の機能低下を引き起こすことを明らかにした。また、尿毒症物質は、横紋筋融解症を引き起こすスタチン系高脂血症治療薬の横紋筋毒性を増強すること、この増強にメバロン酸及びゲラニルゲラニルピロリン酸の欠乏が関与していることを明らかにした。以上のことから、末期腎不全患者において生じやすいスタチンによる横紋筋融解症の回避には、メバロン酸及びゲラニルゲラニルピロリン酸の補充が有益であることが示唆された。腎機能の廃絶した末期腎不全患者において、多くの薬剤服用による重篤な有害事象が報告されている。特に、高脂血症治療薬であるスタチン類による横紋筋融解症の顕在化が有名である。この有害事象増強の原因として、スタチンの血中濃度上昇が一つの原因として考えられるが、スタチンは肝消失型薬剤が多く、腎障害時に血中濃度が変動しないはずである。昨年度に、そのメカニズムの一つとして、末期腎不全患者ではスタチンの代謝酵素の一つであるCYP3A4が機能低下している可能性について指摘した。ただし、CYP3A4の機能低下のみではスタチンによる横紋筋融解症の発症を十分に説明することが出来ない。そこで本年度は、1.腎障害時におけるスタチンの肝取り込みに関与する有機アニオン輸送ポリペプチド(OATP)1B1の機能低下、2.腎障害時におけるスタチンの横紋筋感受性の亢進の2点に着目して検討を加えた。高濃度の尿毒症物質は、OATP1B1機能を有意に阻害した。しかしながら、その阻害は、生体内を反映する尿毒症物質の遊離型濃度では十分な阻害効果が認められなかった。一方で、より生体内を反映するように行った、アルブミン(3.8 g/dL)を添加した実験において、4種の尿毒症物質の混合がOATP1B1機能を有意に阻害した。さらに重要なことに、この阻害の程度は、健常者血清成分を添加することで増強した。すなわち、末期腎不全患者において蓄積した尿毒症物質は、自身がOATP1B1阻害活性を有するだけでなく、生体内成分のOATP1B1阻害活性を増強する可能性を示唆している。また、これら尿毒症物質は、スタチンによる横紋筋毒性アポトーシスの亢進を伴い増強すること、その毒性増強は、メバロン酸の補給により完全に回復することを明らかにした。すなわち、尿毒症物質は、スタチン処置時のメバロン酸生成阻害効果を増強していることが示唆された。腎機能が廃絶した末期腎不全患者において、様々な薬剤服用により重篤な有害事象が生じることが報告されている。例えば、高脂血症治療薬であるHMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン類)による横紋筋融解症の顕在化が有名である。この原因として、スタチン類の血中濃度上昇、末期腎不全患者の横紋筋におけるスタチン類の感受性増大が考えられる。昨年度までに、一部のスタチン類を分解する酵素であるCYP3A4機能が、末期腎不全患者において低下している可能性を指摘しており、そのメカニズムとして、末期腎不全患者血清中に蓄積する尿毒症物質による阻害、末期腎不全患者で低下する活性化ビタミンDの低下の可能性を指摘している。また、尿毒症物質の蓄積は、スタチン類の横紋筋毒性を増強することも報告している。本年度は、次に挙げる2点について明らかにした。まず、末期腎不全患者血清中には、CYP2D6の機能を低下させる物質は蓄積しておらず、CYP1A2の機能を低下させるキサンチン誘導体が蓄積していることである。また、昨年度までに示した尿毒症物質による横紋筋毒性の増強は、アポトーシスの増大により生じていることを示し、末期腎不全患者血清長期暴露細胞でも同様の結果が得られることを確認した。また、これらの毒性増強は、メバロン酸経路代謝産物であるゲラニルゲラニルピロリン酸で完全に回復し、ファルネシルピロリン酸により部分的に回復させることを明らかにした。一方で、他のメバロン酸経路代謝産物であるスクワレン、補酵素Q10及びドリコールの処置では回復しなかった。すなわち、尿毒症物質は、ゲラニルゲラニルピロリン酸の欠乏を助長することにより、スタチン類の横紋筋毒性を増強することが示された。以上の結果から、横紋筋細胞におけるゲラニルゲラニルピロリン酸の欠乏を防ぐことが、末期腎不全患者におけるスタチン類による横紋筋毒性を予防することに繋がることが示唆された。末期腎不全患者において、薬剤の重篤な有害事象報告は後を絶たない。

特に、末期腎不全患者では、脂溶性・水溶性を問わず、スタチンによる横紋筋毒性が顕在化することが有名である。この現象には、血中濃度の上昇を伴う場合、伴わない場合が考えられている。血中濃度の上昇を伴う場合は、一部の脂溶性スタチンの代謝に関与する薬物代謝酵素CYP3A4の機能低下が疑われる。本検討において、末期腎不全患者血清において、ビタミンD受容体の機能低下に伴いCYP3A4機能が顕著に低下している可能性を示した。よって、末期腎不全患者における一部のスタチンの血中濃度上昇ならびに横紋筋障害の顕在化は、CYP3A4機能の低下に起因する可能性が示唆された。一方で、血中濃度の上昇を伴わない場合は、スタチンの横紋筋分布の増大、または感受性増大が疑われる。本検討において、末期腎不全患者で想定される遊離型濃度における4種の尿毒症物質(CMPF,馬尿酸,インドキシル硫酸,インドール酢酸)は、単独処置では横紋筋モデル細胞に対して障害性を示さなかった。一方で、これら尿毒症物質の前処置は、LDHやCPKの漏出増大を伴い、スタチンによる横紋筋障害性を有意に増強させることが示された。さらに、尿毒症物質の前処置は、スタチンの細胞内取り込み量に有意な影響を及ぼさないことが明らかとなった。よって、尿毒症物質によるスタチン毒性の増強は、スタチンの組織分布の増大ではなく、感受性の増大に起因することが明らかとなった。以上の本年度の検討から、末期腎不全患者におけるスタチンによる横紋筋毒性の増悪は、1.活性化ビタミンD受容体の機能低下に伴うCYP3A4機能の低下、2.慢性的な尿毒症物質の蓄積によるスタチン感受性の増大の2点が関与していることが示唆された。本年度は、まず昨年度見いだした、末期腎不全患者血清によるCYP3A4機能低下メカニズムの解明を行った。その結果、末期腎不全患者では活性化ビタミンDの不足により、核内受容体VDRの機能不全が起きていること、並びに、尿毒症物質の蓄積が、同じくVDRの機能障害を引き起こすことを明らかにした。この結果は、昨年度に目標とした通りに、英語論文としてまとめており、現在、投稿中である。また、本年度は、CYP3A4の基質以外のスタチンの血中濃度上昇メカニズムとして、肝取り込みトランスポーターであるOATP1B1に着目して検討を行った。その結果、末期腎不全患者血清中には、OATP1B1を阻害する物質が蓄積していることを明らかにした。また、これは典型的な4種の尿毒症物質であることを突き止めただけでなく、生体内に存在するOATP1B1阻害物質の効果を尿毒症物質が増強する可能性も示唆している。このように、OATP1B1に関するメカニズムの解明等に多くの時間を費やした。なお、この検討結果に関しては、日本薬学会にて優秀演題賞に輝くなどの評価を受けている。また、申請当初から、最も疑っていた尿毒症物質が横紋筋細胞へのスタチンの感受性を高める可能性についても順調に検討が進んでいる。本年度は、そのメカニズムとして、ある種の尿毒症物質が、スタチンの薬理作用であるHMG-CoA還元酵素阻害活性を増強し、アポトーシスを誘導する事実を突き止めている。以上のような研究成果を挙げていることからも分かる通りに、本研究はおおむね順調に進展していると考える。当初の想定に反して、末期腎不全患者血清前処置時に健常者血清前処置時よりCYP3A4活性が顕著に低いことを見いだした。
近代日本の植民論・移民論に関する研究

「近代日本の植民論・移民論に関する研究」という課題に取り組むに当り、明治20年代に輩出した海外植民論者の一人である稲垣満次郎に焦点を絞った。東邦協会の中心的存在として、外交官として知られる稲垣は、明治中期に未だ小国であった日本の独立と発展という課題を、西欧の側にすりよる脱亜入欧論でもなく、アジアの側に身を置く興亜論でもなく、独自のスタンスで解こうとした。その結果彼が主張したのが、日本を「アジアにおける問屋」とする商業政策であり、アジア諸国へは日本製品を輸出する加工貿易を、西欧諸国には日本の優れた美術品を輸出するという工業政策であった。日本は太平洋に向かって開かれた港、それも世界各国を結び付けている貿易航路の中継点にあり、その地理的な位置を生かした発展が構想された。さらに外交的にはいたずらな同盟政策はとらず、フリーハンドの位置を保ちながら「東洋の覇権」を握ること、そのために欧米列強の専横を許している「万国公法体制」に挑戦することで、日本の自立を長いパースペクティヴの中で展望した。植民論もその構想の一環であり、過剰人口対策としてとともに、日本が上記の商業的発展を遂げるための拠点を作るべく植民が必要とされている。さらに彼の植民論を際立ったものにしているのは、植民は「シビライゼーション」を進めるものでなければならないという思想である。これは欧米列強の植民地獲得を正当化する論理を逆手にとった、したたかな発想であると同時に、小国日本が植民事業に参入し、自立的な発展を遂げていくための論理であった。「シビライゼーション」には稲垣の独特の文明観・文化観が込められており、この「シビライゼーション」のモデルを、植民地に造ろうとしたのである。その植民地の発展が日本の発展にもつながると彼は考えていた。東邦協会の中心的存在で外交官として活躍した稲垣満次郎(18611908)の思想を検討するために、彼の著作を読み進めた。著作は(1)『東方策第壹編』(哲学書院、1891年)(2)『東方策第弐編』(博文堂・哲学書院、1891年)(3)『東方策結論草案上』(哲学書院、1892年)(4)『対外策全』(博文堂、1891年)(5)『西比利亜鉄道論完』(哲学書院、1891年)(6)『南洋長征談』(非売品、1893年)である。明らかになった点は、明治中期(明治10年代後半から日清戦争前)の日本にあって、稲垣満次郎が極めて独創的な思想を展開したということである。明治中期はアジアの小国日本に西欧列強が圧力をかけた時期であり、その強大な力を前にして日本の独立と発展がいかにしたら可能であるかが問われた。脱亜入欧論あるいは興亜論(=アジア連帯論)はそれへの回答であったと見ることができる。前者は西欧よりスタンスをとった思想的潮流であるし、後者はアジアよりのスタンスをとったそれといえる。こうした日本を取り巻く思想状況にあって稲垣の主張は、脱亜入欧論でもなく興亜論でもない。彼は西欧・アジアを“相対的に見る"という立場を堅持した。西欧列強のアジア侵略に対して、文明を唱えながら文明に悖る行為だと批判する一方で、西欧の育んだ「国民的精神」に日本も深く学べと主張する。さらに文明の核心には道徳が必要であるという見解を示し、西欧文明を、またそれを直輸入しようとする日本の文明導入のありかたをも批判する。西欧対アジアという二分法的思考から自由な地点に立っているという点に彼の思想の独創性を見ることができるのである。その稲垣の移民論・植民論の具体的分析は来年度に行う予定である。