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E型肝炎ウイルスのゲノムRNAの複製機構に関与する宿主因子の機能解析

細胞内におけるHEVゲノムRNAの複製機構を明らかにするために、細胞内でゲノムRNAのみが複製するHEVレプリコンを構築した。試験管内で合成したレプリコンRNAを細胞に導入すると、細胞内でレプリコンRNAの複製と、複製産物であるsubgenomic RNAから翻訳されるORF3蛋白質を確認することができた。この結果、レプリコンRNAを用いることで、ゲノムRNAの複製機構の解析が可能であることが示唆された。また、ラットHEVのORF3蛋白質はウイルス粒子の放出に必須のアミノ酸配列(PSAP)を欠いている。そこで、各種変異体を構築し、PxYP配列の2つのプロリンが重要であることを明らかにした。HEVのゲノムRNAの複製機構は未だよく分かっていない。そこで本研究では、細胞内におけるHEVゲノムRNAの複製機構を明らかとするために、従来のリバースジェネティクス法で用いるcDNA由来の全長RNAだけではなく、細胞内でゲノムRNAのみが複製するHEVレプリコンの構築を検討した。HEV感染性cDNAクローン由来のRNAをPLC/PRF/5細胞(肝癌細胞)に導入すると、HEV粒子が得られる。そこで、全長のゲノムRNAからORF2の領域に、レポーター遺伝子を組み込こんだHEVレプリコンを構築した。そのcDNAに由来するRNAを試験管内で合成したレプリコンRNAをPLC/PRF/5細胞に導入し、2日毎に培養上清の回収と培地の交換を行い10日間培養した。細胞内でレプリコンRNAが増殖しているかどうかを確認するために、細胞内からRNAを抽出し、複製中間体であるdsRNAをノーザンブロッティング法で検出すると、従来の全長ゲノムRNAを導入した場合と同等の効率で複製していることが分かった。また、ゲノムRNAの複製産物であるsubgenomic RNAから翻訳されるORF3タンパク質も同様の発現効率であることが示された。また、感染性cDNAクローン由来のHEV粒子をPLC/PRF細胞に感染させて継代培養を10回繰り返した結果、ウイルスの増殖効率が100倍に上がった。このゲノムの全塩基配列を解析すると、ORF1領域内で6つの塩基配列が変異し、そのうちの2つはアミノ酸変異を伴うものであった。6つの変異の中で4つ(C1213T, T2557C, T2808C, A5054G)が増殖効率の上昇に関与していることが明らかとなった。H28年度の研究目的は1HEVレプリコンの構築と細胞内での複製複合体の局在の解析である。HEVレプリコンの構築は研究実績の概要に記したように、細胞内でレプリコンRNAの増殖を確認することができた。さらに、ゲノムRNAの複製の指標であるdsRNAをノーザンブロッティング法で、ORF3タンパク質をウエスタンブロッティング法で検出することができた。しかし、ウエスタンブロッティング法及び免疫抗体染色法で解析したがレポータータンパク質を検出することができず、発現量が十分でなかったことが推測された。高発現がえられるよう、検討中である。感染性cDNAクローン由来のHEVを継代培養することで、ウイルスの増殖効率が100倍になった。塩基配列を解析すると、ORF1領域の6つの塩基(C1213T, T2557C, T2808C, C3118T, C4435T, A5054G)が変異していることが確認され、そのうちの2つ(T2808CはValからAla、A5045GはIleからVal)はアミノ酸の変異を伴っていたが、アミノ酸変異を伴わない変異であっても高い増殖効率に関与していることを明らかにすることができた。本研究では、細胞内におけるHEVゲノムRNAの複製機構を明らかとするために、従来のリバースジェネティクス法で用いるcDNA由来の全長RNAだけではなく、細胞内でゲノムRNAのみが複製するHEVレプリコンの構築を検討した。さらに、全長のゲノムRNAからORF2の領域に、レポーター遺伝子を組み込こんだHEVレプリコンを構築した。試験管内で合成したレプリコンRNAをPLC/PRF/5細胞に導入し、レプリコンRNAの増殖を解析したが、レポーター蛋白質(eGFP)を検出することができなかった。そこで、レポーター蛋白質をより蛍光強度が強いAcGFPやmOrangeに変更し、蛍光発色を解析したが、レポーター蛋白質を検出することができなかった。しかし、細胞内のレプリコンRNAの増殖をノーザンブロッティング法で解析すると、複製中間体であるdsRNAを検出することができ、ゲノムRNAの複製産物であるsubgenomic RNAから翻訳されるORF3蛋白質も同様の発現効率であることが示された。この結果、レポーター蛋白質の蛍光発色を検出するまでの効率はないものの、細胞内でレプリコンRNAを複製させることができ、ゲノムRNAの複製機構を解析することが可能であることが示唆された。また、ヒトHEVのORF3にはPSAPモチーフといわれるウイルス粒子の放出に重要なアミノ酸配列が存在するが、ラットHEVにはPSAPモチーフは存在していなかった。そこでラットHEVのORF3のプロリンリッチの領域に着目し、93、96、98番目のプロリンをそれぞれロイシンに置換し、ラットHEVの増殖効率を解析した。93、96番目のプロリンを置換した変異体はウイルスの増殖効率が1/100-1,000に減少し、ウイルスが細胞から放出される際に付加される細胞由来の膜成分も減少していた。このことから、93、96番目のプロリンはウイルスの放出に関与していることが明らかとなった。

細胞内におけるHEVゲノムRNAの複製機構を明らかにするために、細胞内でゲノムRNAのみが複製するHEVレプリコンを構築した。試験管内で合成したレプリコンRNAを細胞に導入すると、細胞内でレプリコンRNAの複製と、複製産物であるsubgenomic RNAから翻訳されるORF3蛋白質を確認することができた。この結果、レプリコンRNAを用いることで、ゲノムRNAの複製機構の解析が可能であることが示唆された。また、ラットHEVのORF3蛋白質はウイルス粒子の放出に必須のアミノ酸配列(PSAP)を欠いている。そこで、各種変異体を構築し、PxYP配列の2つのプロリンが重要であることを明らかにした。H29年度の研究計画は、H28年度に解析することができなかった1HEVレプリコンの細胞内での複製複合体の局在と、2ゲノムRNAの複製に関与する宿主因子の解明である。まず、レポーター遺伝子をeGFPから、より蛍光強度が強いAcGFP(クロンテック社)、TurboYFPやTurboRFP (Evrogen社)に変更し、レポータータンパク質を検出する。また、in situハイブリダイゼーション法を用いて、細胞内でのRNAの局在を明らかとする。さらに、ショ糖密度勾配遠心法により、ゲノムRNAの複製に関与する宿主因子やウイルスタンパク質を分画し、MALDI-TOF/TOF型質量分析計を用いて解析を行う。最後に、siRNAを用いてゲノムRNAの複製に必要な因子をノックダウンし、同定した因子がHEVのゲノムRNAの複製に関与しているかを明らかとする。ウイルス学
大腸癌肺転移に対する経皮的ラジオ波凝固療法と肺切除の無作為化臨床比較試験

切除可能な大腸癌肺転移症例を対象として、ラジオ波焼灼術(以下RFA)の有用性を検討する多施設前向き臨床試験を行った。主目的を3年生存率とした。平成26年4月に目標症例の70症例を登録することができた。今後3年間の経過観察を行い、RFAが患者の予後に寄与するかを検討する。結果は平成29年にあきらかになる。当初、肺ラジオは凝固療法と、肺切除の無作為試験を計画し、臨床試験を開始した。しかし、患者へ臨床試験の趣旨をお話ししても臨床試験に参加くださる方は少ないのが現状であった。ほとんどの患者は手術を希望せず、ラジオ波凝固療法を希望した。このため、当院倫理委員会へ計画変更を届け出て、臨床試験を、"切除可能な大腸癌肺転移に対する経皮的ラジオ波凝固療法の前向き試験"へと変更した。以下の条件をすべて満たす症例を対象とした前向き試験である。1)(a)大腸癌原発巣が制御されこている。(b)経過および画像所見から肺転移と考えられる病変が出現した症例。(c)肺以外に転移病変が認められない、または局所治療済みである。(e)呼吸器外科医によって切除可能であると判断された症例。5)同意取得時の年齢が20歳以上である。6)PSが0、1である。7)1年以上の生存が見込める。8)患者本人から文書による同意が得られている。Primary endpoint:3年生存率、Secondary endpoints:安全性、3年癌関連生存率、3年無再発生存率、局所再発率、呼吸機能変化とした。現在15例の登録が終了している。1)(a)大腸癌原発巣が制御されている。2)CT肺野条件にて5個以下の長径3.0cm以下の標的病変を有する。3)治療前4週以内にPET検査がなされている。現在34例の登録が終了している。今年度のみの登録症例数は19例である。当初は、肺切除と肺ラジオ波凝固療法(RFA、Radiofrequency ablation)の無作為化臨床比較試験を計画したが、症例の集積が困難なため、"切除可能な大腸癌肺転移に対する経皮的ラジオ波凝固療法:第2相臨床試験"へと計画を変更した。対象も以下のごとく変更した。1)大腸癌原発巣が制御されていて、肺以外に転移病変が認められないRFAでも肺切除でも局所制御が可能と考えられる肺転移症例、2)CT肺野条件にて5個以下の長径3.0cm以下の標的病変を有する。4)主要臓器機能が保たれている。8)患者本人から文書による同意が得られている今回の臨床試験は、計画変更は行ったが、いわゆる切除可能症例を対象として、RFAが現在の標準治療とされている肺切除に劣らない3年生存率が得られるか否かを検討することが目的であり、肺転移の新しい治療を開拓する上で非常に意義深いと考えられる。本来であれば、2年間で症例集積を行う予定であったが、計画変更のため、倫理委員会への申請の手続き等のため、症例集積は遅延している。3年目の平成24年3月末時点で、約70%の症例集積が達成されている。計画の遅延はあるものの、肺RFAのエビデンスは少ないことから、本臨床試験を継続させることは重要であると考えられる。このため、今後も継続して、症例登録を行っていく予定である。当初は、肺切除と肺ラジオ波凝固療法(Radiofrequency ablation,以下RFA)の無作為比較試験を計画したが、症例の集積が困難なため、“切除可能な大腸癌肺転移に対する経皮的ラジオ波凝固療法:第2相臨床試験“へと計画を変更した。

今回の臨床試験は、計画変更は行ったが、いわゆる切除可能症例を対象として、RFAが現在の標準治療とされている肺切除に劣らない3年生存率が得られるか否かを検討することが目的である。平成26年4月に予定登録症例の70例を達成した。現在3年間の経過観察中である。登録終了時点での急送報告を必要とする有害事象は、死亡例が1例であった。その他の急送報告を有する有害事象は指摘できなかった。現在、脱落症例もなく経過観察は順調に進んでいる。平成29年度には臨床試験の結果を公表できる。当初は、肺切除と肺ラジオ波凝固療法(Radiofrequency ablation,以下RFA)の無作為比較試験を計画したが、症例の集積が困難なため、「切除可能な大腸癌肺転移に対する経皮的ラジオ波凝固療法:第2相臨床試験」へと計画を変更した。適格基準も以下のごとく変更した。1)大腸癌原発巣が制御されている。2)経過および画像所見から肺転移と考えられる病変が出現した症例。3)以外に転移病変が認められない、または局所治療済みである。4) RFAによって肺転移巣の局所制御が可能であると判断された症例。5)呼吸器外科医によって切除可能であると判断された症例。6) CT肺野条件にて5個以下の長径3.0cm以下の標的病変を有する。6)治療前4週以内にPET検査がなされている。7)主要臓器機能が保たれている。7)同意取得時の年齢が20歳以上である。8)PSが0、1である。9)1年以上の生存が見込める。8)患者本人から文書による同意が得られている。本研究の主目的は、3年生存率、副次的目的は、安全性、3年癌関連生存率、3年無再発生存率、局所再発率、呼吸機能変化とした。達成度は計画よりも遅れているが、平成24年度末までに予定登録症例70例の約90%の62例の患者様の登録がなされた。また、この結果は平成24年12月1日に三重県津市で開催された、三重県肺癌研究会で報告された。計画変更を行ったため、倫理委員会への申請の手続き等のため、症例集積は遅延している25年度が最終年度であるため、記入しない。当初は、肺切除と肺ラジオ波凝固療法(Radiofrequency ablation,以下RFA)の無作為比較試験を計画したが、肺切除を嫌う患者が多く、症例の集積が困難であったため、「切除可能な大腸癌肺転移に対する経皮的ラジオ波凝固療法:第2相臨床試験」へと計画を変更した。これが当初研究目的の達成度が遅れている最たる理由である。しかし、確実に症例登録は進んでおり、平成25年度には予定登録症例に達する予定である。平成24年3月末時点で、約70%の症例集積が達成されている。計画の遅延はあるものの、肺REAのエビデンスは少ないことから、本臨床試験を継続させることは重要であると考えられる。このため、今後も継続して、症例登録を行っていく予定である。25年度が最終年度であるため、記入しない。平成25年度には、予定登録症例に達する予定で、最終の70例目が登録されてから、3年間の経過観察を行う。
海溝型巨大地震の震源不均質の階層性が支配する強震動生成メカニズムの解明

海溝型地震の震源破壊過程の空間的不均質と強震動生成の関係を解明し、将来の地震の強震動予測の高度化に資することを目的に、震源の空間的不均質の階層性に着目し、解析手法の高度化と実地震記録の解析に重点を置いた研究を実施した。2011年東北地方太平洋沖地震の特性化震源モデルの広帯域化を行った。気仙沼沖の繰り返し地震の強震動生成域のモデル化を行い、応力降下量のばらつきを明らかにした。南海トラフと東北日本で発生する海溝型地震の強震動生成域の震源特性の違いを示した。震源の空間不均質の階層性を把握するため、震源過程解析手法の改良を進め、実際の地震に適用した。三次元差分法による地震動並列化計算コードを改良した。2011年東北地方太平洋地震を契機とした巨大海溝型地震の震源破壊過程や強震動予測に関する研究により、従来の「アスペリティ≒強震動生成領域」の考え方が十分とはいえないことが明らかとなり、「アスペリティ」と「強震動生成領域」の関係の再定義が求められている。このため、巨大地震に対応した震源過程解析手法を確立し、震源の空間的不均質の階層性と強震動生成メカニズムの関係を解明し、「強震動生成領域」の物理的実体を解明することを主たる目的としている。平成25年度の主な成果は以下の通りである。大学院生1名の協力を得た。1震源の空間不均質の階層性を把握するための新しい震源インバージョン解析手法の開発にチャレンジした。インバージョンのターゲットとするデータとして、速度波形そのもののほかに、加速度エンベロープ、Cumulative Squared Accelrationなどを検討した。また、複数の周波数帯に分割して、周波数帯別の波形インバージョンを行う手法の開発に着手した。2三次元地下構造を考慮した理論グリーン関数の作成に必要である大規模領域でのグリーン関数(震源から観測点までの波動伝播)を計算するため、差分法による地震動並列化計算コードを整備した。開発した計算機コードで、淡路島の地震の長周期地震動シミュレーション、西南日本における地震波動伝播の計算などを行って、計算機コードや地下構造モデルのチェックを行った。3 2011年東北地方太平洋沖地震本震の強震動生成領域にもとづく特性化震源モデルの広帯域化を実施した。震源域やや深部の4つの強震動生成領域(Asano and Iwata, 2012)に加え、海溝軸付近の大すべり域に対応する矩形パッチを設定することで、経験的グリーン関数法により周期0.150秒までの広帯域地震動をシミュレーションすることに成功した。2011年東北地方太平洋沖地震を契機に、巨大海溝型地震の震源破壊過程や強震動予測に関する研究が進められている。従来の「アスペリティ(大すべり域)≒強震動生成域」の考え方が十分ではないことが明らかとなり、「大すべり域」と「強震動生成域」の関係の再定義が求められている。関連する知見を収集して総合化することともに、巨大海溝型地震のもつ震源の空間的不均質の階層性に対応した震源過程解析手法を確立し、震源でのすべりの空間的不均質の階層性と強震動生成メカニズムの関係を解明し、「強震動生成域」の物理的実態に迫ることを主たる目標としている。研究の実施に当たっては、大学院生1名の協力を得た。1.2011年東北地方太平洋沖地震本震を研究対象として、特性化震源モデルの広帯域化に関する研究を継続した。平成25年度に提案した手法によるシミュレーション結果を分析して、各観測点での波形の特徴を検討し、問題点の把握を進めた。2.連続的に複数の周期帯に分割した震源インバージョン手法を開発し、2011年茨城県沖地震に試験的に適用した。本震と同様、すべりの中心が解析周期帯によって異なっていることがわかった。3.沈み込み帯など地下速度構造の複雑な地域において三次元地下速度構造を考慮した理論グリーン関数の計算に必要となる地震動並列化計算コードの整備、および三次元地殻速度構造モデルの検証を継続した。4.研究期間中に発生した2014年11月22日長野県北部の地震について、震源破壊過程と震源域強震動の関係を議論するため、強震波形を用いた震源インバージョン解析を実施した。震源断層南部において、地表に明瞭な地表地震断層が発見されているが、強震動を伴う大きなすべりは、断層北部のやや深い領域に推定された。地表地震断層の変位量分布と震源断層のすべりの関係を考える上での重要な知見が得られた。2011年東北地方太平洋沖地震を契機に、巨大海溝型地震の震源破壊過程と強震動予測に関する研究の進展が必要とされている。本課題は、海溝型地震の破壊過程の空間的不均質と強震動生成の関係を解明し、将来の巨大海溝型地震の強震動予測の高度化に貢献することを研究目的としている。このため、海溝型地震のもつ震源の空間的不均質の階層性に着目し、解析手法の開発と実地震の解析に関する研究を実施した。1.海溝型地震の詳細な震源特性のばらつきについて調べるため、同じ震源域で繰り返し発生しており、複数回の地震の強震記録が得られている地震について、震源特性のばらつきを把握するための研究に着手した。

まずは、気仙沼沖で、1973年、1986年、2002年、2015年と繰り返し発生している海溝型地震の強震記録を各機関から収集し、波形やスペクトル形状の比較を行った。同一地点で観測が継続されている大船渡港での波形を比較したところ、最大速度振幅は2015年の地震が最も大きく、1986年の地震が小さいなど振幅に違いが見られたが、パルス幅はほとんど同じであった。このことから、応力降下量の違いがある可能性があり、次年度に応力降下量や断層サイズ見積もりの詳細な分析を継続する。2.三次元地下構造を考慮した地震動を計算するための差分法並列化計算コードについて、E2VPのテスト用モデルシミュレーションに基づく、コード検証を行った。同プログラムを用いて、2013年淡路島の地震の地震動シミュレーションを行った結果について、査読論文として公表した。3.昨年度以前より継続して開発している、連続的に複数の解析周期帯に分割した震源インバージョン手法を査読論文として公表するとともに、2011年東北地震本震への適用を進めた。平成2526年度に引き続き、特性化震源モデルの広帯域化のための課題把握とデータ解析、新しい震源過程解析手法の開発、三次元地震動計算コードの改良の継続を進めるとともに、成果の一部を査読論文として公表することができた。また、プレート境界の物理特性と強震動生成域の関係を調べるため、プレート境界の地殻構造や地震活動などに関連する文献調査を進めた。当初の研究目的、実施計画をもとにしつつ、学術研究の進展に応じ、臨機応変な対応も取りつつ、概ね順調に進展しているものと判断した。2011年東北地方太平洋沖地震を契機に、巨大海溝型地震の震源破壊過程と強震動予測に関する研究の進展が必要とされている。本研究課題は、海溝型地震の破壊過程の空間的不均質と強震動生成の関係を解明し、将来の巨大海溝型地震の強震動予測の高度化に貢献することを研究目的としている。このため、海溝型地震のもつ震源の空間的不均質の階層性に着目し、解析手法の開発と実地震の強震波形記録の解析に重点を置いた研究を実施している。1.東北地方の気仙沼沖で、1973年、1986年、2002年、2015年と平均繰り返し間隔15.5年で発生している海溝型地震について、同一地点で観測が継続されている大船渡での強震波形記録を解析し、経験的グリーン関数法による強震動生成域(SMGA)のモデル化を実施した。その結果、古いイベントの震源決定誤差が東西約5kmあることを考慮すると、1973年、1986年、2002年のSMGAは2015年のSMGA1と同一のSMGAの活動の可能性が高い。しかし、2015年の地震は2つのSMGAを有しており、過去3回の地震に比べ複雑な破壊様式であった。4回の地震では、1986年と2002年の地震のSMGAの応力降下量が小さく、2015年の地震のSMGAは2002年の1.4倍の応力降下量を持っていることが分かった。これらのばらつきは、強震動予測の際の震源パラメータ設定に有力な知見となる。2.新たな震源インバージョン手法の開発を昨年度より継続した。本年度は、解析時のサブ断層の点震源近似による表現において、断層の有限性を適切に表現するため、断層面上に点震源を密に分布(0.2km間隔)させつつも、従来と同程度の間隔(1.8km)で未知パラメータを配置する手法改良に取り組んだ。海溝型地震ではないが、2016年熊本地震本震を対象に適用し、新手法により断層近傍強震動の再現性が向上することを確認した。2016年4月に発生した2016年熊本地震の解析・調査研究を優先したため、本研究課題の進捗に多少の遅れが生じている。
キューバ国民文学編成における「キューバ性」の研究

20世紀のキューバ文学における「キューバ性」は、1902年の独立とともにカリブ周辺国とは様相を異にして、国民文学創設とともに議論された。クリオーリョ知識人たちはアヴァンギャルド期に「キューバ大国主義」とも言うべき言説を立ち上げ、仏語圏カリブ諸島で展開されていた黒人文学運動の影響は受けつつも、軽微にとどまり、キリスト教的世界観に基づいたキューバ像を打ち立てた。「革命」はその「キューバ性」を強固にした。革命後キューバを離れた亡命者によって編み出されたキューバをめぐる言説は、革命政権の言説と鏡のように対をなし、革命派と亡命知識人側が「キューバ性」をめぐり所有権争いを行う状況であることを確認した。平成22年度は、研究実施計画の第一段階として、研究インフラの整備としておもに文献の収集を行った。当初の目標として考えていた資料を網羅的に入手することはかなわなかったが、研究を進めるに不足することはなかった。文献については引き続き来年度も継続して収集につとめるつもりである。また、研究課題に関係する現地に赴いて研究者や作家と意見交換を行いながら研究を進めることができた。第一段階の研究として、1940年代から50年代にかけて、キューバ島をめぐる文化的なアイデンティティについて、文学の領域でどのような詩学が議論されたのかを分析した。具体的には、該当する時代における代表的な文芸誌をコーパスとして、そこに主体的に関わり、表現活動を行った人々のテクスト(小説、詩、評論)を時代順に、またその表現者たちの空間的な移動も考慮に入れながら探った。その結果得られた暫定的な成果として、1940年代から50年代にかけてのキューバにおいては、ヨーロッパの文化的な動向(コスモポリタニズム)を受け止めつつ、キューバ島独自の文化のあり方(アメリカニズム)を立ち上げようとするグループが複数の方向性をもって生まれたことを実証的に示すことができた。研究代表者はとりわけヨーロッパとの直截的な関わりを換骨奪胎した「アメリカニズム」の様相を分析した。またその実証プロセスにおいて、「アメリカニズム」を立ち上げた複数のグループの方向性が大きく二つに分かれていることが示され、その分岐点が、キューバと隣接するカリブ海地域の他の諸島の文化的な動向と関わっていることが判明してきた。この点については来年度以降の課題として取り組んでいくつもりである。平成23年度は、研究実施計画の第二段階として、文献の収集を引き続き行ないながら、関連する地域に赴いて研究機関を訪問して研究を進めた。文献の収集については、当初の計画を超えて予算が必要となることがわかり、雑誌のコレクション全体を入手することは難しいことがわかった。この点について、本年度は蔵書を所蔵する研究機関を訪れて複写を入手するようにつとめ、翌年度以降に実際に訪問できる研究機関があれば、複写の収集に専心する。前年度の課題として、キューバと隣接するカリブ地域における文化的な動向との関わりを調査する必要が生じたため、本年度はドミニカ共和国と米国の自治領であるプエルト・リコを訪問する予定にしたが、気象状況により断念せざるをえず、プエルト・リコの研究機関のみ訪問が可能となった。研究成果としては、昨年度口頭発表した内容を論文にまとめ、「キューバ、否定の詩学と肯定の詩学」『立命館言語文化研究』第23巻2号(2011年10月)、pp.113-120として公表した。また、カリブ圏の小説、パトリック・シャモワゾー『カリブ海偽典』の書評を「図書新聞」3056号(2012年3月31日)に掲載し、キューバ作家の短篇「ハリケーン」の翻訳を「群像」(2011年11月号)に掲載した。本年度の研究内容として、隣接地域における文化的動向の調査を進め、プエルト・リコの事例を考察した。その成果は、立命館大学国際言語文化研究所主催の第2回環カリブ文化研究会(2012年3月9日、立命館大学)で「プエルト・リコのアヴァンギャルド」と題して口頭発表を行なった。来年度はプエルト・リコの事例と比較しつつ、キューバおよび隣接地域の文化的動向について取り組み、その成果を論文、研究ノートとして公表するつもりである。平成25年度は持ち越しとなっていた研究資料の収集につとめた。最終的には当初の予定を完遂することはできなかったが、研究を進めるための資料を整えることはできた。また、国内の研究会にいくつか出席し、口頭発表を行なったり、自分の研究に関してのコメントを発表した。それらの活動とともに、最終的な成果のとりまとめ作業に入り、キューバ革命後の芸術家の表現活動についての分析と考察を経たうえで、論文の執筆を進めた。今年度考察の対象としたのは、革命後、島にとどまって「キューバ性」について思索を続けた表現者のなかで、その後亡命者によるテキスト生成に影響を及ぼしたと考えられるテキストである。

このテキストの分析を通じ、キューバにおける「全体主義的体制」を支える文芸思想上の「全体主義的キューバ性」の議論とその影響力の大きさについて実証することができた。キューバをめぐるこのような「分割不能としてのひとつの島」の議論(これをさしあたって「キューバ性」と呼ぶ)は、他のカリブ諸島、とりわけ分断を余儀なくされた「プエルト・リコ性」と比較検討したとき、堅牢なひとつの建造物のようなものとして立ち上がる。20世紀の国民文学論編成を通じ、キューバが作り上げてきたキューバをめぐる概念は、世紀半ばの革命によって、さらに外部の侵入を拒む言論制度になったと言える。また、島の外部において行なわれるキューバ性をめぐる議論は、島の内部とは異なるコンテクストで編み上げられた、やはり堅牢な制度のようなものであり、現在のキューバ文学に関する議論は、島の内と外の双方がそれぞれ「キューバ」の所有権をめぐって争いを続けている状態であることを確認するに至った。平成24年度は、研究代表者が滞在していたブエノスアイレス(アルゼンチン)で研究を実施した。関連図書の入手とその分析については、予算の制約もあったために最終年度に持ち越しとなった部分もある。とはいえ、以下に述べるとおり、研究の具体的な実施について支障があったわけではない。研究実施計画のとおり、研究代表者はニューヨーク、プエルト・リコ、ロンドンで研究調査を行ない、関係機関を訪問するとともに、研究者や作家と意見交換を行なった。また、滞在していたアルゼンチンでは、コルドバ大学の研究者、ラプラタ大学の研究者、ブエノスアイレス大学の「イスパノアメリカ文学研究所」内の「カリブ研究班」メンバーとともに、スペイン語圏、仏語圏、英語圏カリブ文学に関する討議を定期的に行なった。国際学会では研究成果を発表した。今年度の研究実績としては、前年度に参照項として設定した「プエルト・リコ性」を踏まえ、1990年代以降の「キューバ国民文学」の編成の様態を、キューバの内と外の双方から検討を進めた。とりわけ今年度は外から「キューバ性」を問い直している亡命作家の思想的立場について文献を渉猟し、考察を進めた。この作業を通じ、亡命キューバ人作家たちは「キューバ性」の概念について、「ポストコロニアル」の観点から考察を行なっていることを実証できた。従来の研究では、1970年代を中心にキューバ内部で議論された「ポストコロニアル性」に焦点が当てられていたが、本研究によって、それとは観点の異なる立場を検討することができたものと考えている。この研究成果は今後、キューバだけでなく、スペイン語圏カリブ、仏語圏・英語圏カリブといったより広い地域の文学現象と比較検討する材料にもなりうると考えている。初年度および二年目の本年度については、文献の収集や研究調査に多少の困難が生じつつも、少なくとも当初の研究目的に即して研究を進めることができ、また、成果の公表についても随時行なっている。そのため、当初の計画以上の進展は見られないが、やや遅れていると見なす大きな要因は見当たらないものと考えている。25年度が最終年度であるため、記入しない。当初の研究実施計画にある関連図書の入手とその分析については、若干の遅れが出ているが、必要となる文献を別途補い、研究調査そのものは順調に進んでいる。
環境応答性高分子界面活性剤と水系ラテックス間の分子認識架橋によるタフフィルム創製

本研究では、ホスト分子を含有した両親媒性高分子界面活性剤とゲスト分子鎖を有するアクリルラテックス粒子間のコロイダルブレンドを利用した分子認識架橋型ネットワーク形成と、ラテックス微粒子分散液の乾燥プロセスを経ることで高強度および粘弾性を兼ね揃えた新規タフフィルムの作製を目的としている。当該年度は、ホスト・ゲスト相互作用が可能な分子認識ホスト部位を高分子側鎖に有する両親媒性高分子界面活性剤の合成を行った。具体的には、ホスト分子としてシクロデキストリン(CD)を側鎖に有し、感熱応答性高分子であるポリN-イソプロピルアクリルアミド(PNIPAM))とポリアクリル酸(PAA)からなるランダムコポリマーの合成を行った。PNIPAMおよびPAAはそれぞれ温度およびpHにより親・疎水性が変化することから、条件の厳密制御により、両親媒性構造を制御可能である。特に当該年度は、異なる共重合比からなるコポリマーの合成を行い、温度変化に対する透過率(濁度)測定による下限臨界溶解温度(LCST)の評価、動的光散乱測定による粒径値の評価を行った。これらの評価により、各溶液条件における親・疎水性高分子の挙動を明らかにした。当該年度予定の研究内容についておおむね達成した。一方、これらの両親媒性高分子の界面物性評価として、表面張力測定による臨界会合濃度決定に関する詳細な検討が必要である。次年度は、乳化重合によるラテックス微粒子の作製・評価および混合塗膜の作製・評価を行う。薄膜作製において、ガラス転移温度(Tg)が強度や粘弾性に関連しており、自己支持性膜形成条件を明らかにするために、Tgを制御したアクリル系ラテックコポリマーを乳化重合により作製する。コポリマーのモノマー組成比を変え、作製・評価を行う。また、得られたアクリルラテックスとCD含有両親媒性高分子(界面制御剤)とのブレンドにより薄膜作製を行う。塗膜評価は、赤外分光(高感度反射法)や対水接触角の経時変化測定を行い、表面の水に対するぬれ性(経時的膨潤度)についても評価する予定である。初年度は高分子合成を主要に行い、当初予定の物品や備品の購入を行わなかったため、次年度使用額が生じた。次年度は、材料評価についても行う予定であるため、当初予定の物品や備品について購入する予定である。旅費に関しても、当初予定の学会数よりも減少し、支出が減ったことから、次年度使用額が生じた。
低コスト人工飼料の開発と周年養蚕に関する基礎的研究

本研究は人工飼料無菌飼育法によって周年養蚕を実施し、年間を通して安定的、高品質の繭生産によって蚕糸業の活性化を計ることを目的としている。蚕の飼料としては桑に変わる低コストの人工飼料の開発には特に産業廃棄物オカラを50%(壮蚕期)を含む人工飼料を作成し、天日乾燥の桑葉粉末と主要素材の添加量およびビタミン、ミネラルの添加量を明らかにし、低コストで飼育結果の良好な飼料組成を明らかにした。飼育法については原蚕と交雑種の全齢2回および3回給餌法による飼育標準表を作成し、飼育成績、化蛹、化蛾歩合および産卵量を明らかにした。養蚕の施設および設備については既設のもの及び新しく工学的手法を導入する場合について検討し、無菌室および無菌施設についても明らかにし、人工飼料の調製装置などについても検討し、機械化によって省力化を計った。周年養蚕においては、本研究成果に基づいて生産した糸繭用交雑原種を年間蚕種製造し、月2回年24回、全齢3回給餌法で繭生産した場合、経過日数は2425日、収繭量(1箱当たり)は3235kg、解じょ率6085%、生糸量歩合14.516.5%、繭糸長10001150m、繭糸繊度約2.22.6デニールで、黄変のない光沢のある絹糸が得られることが明らかとなった。また人工飼料育では世界で初めて全齢3回給餌法の作業項目と時間また、生産費目および生産費を明らかにし、本法で100万トン繭生産する場合の経営試算などについても明らかにした。桑に変わる人工飼料の開発によって日本の養蚕は桑樹の成育による5月から10月までの季節産業から周年養蚕が可能になった.本研究はその実用化のための基礎研究である.先ず飼料を桑より安価な人工飼料を年中製造するために高価な素材である桑葉粉末については国産のものと外国(中国)産のものについて検討しその製造法として天日乾燥によっても問題がないことを明らかにした.つぎに蛋白源として脱脂大豆粉末と産業廃棄物オカラ粉末の稚蚕期と製蚕期の量比を明らかにし,それは前者が1525%後者が1550%であれば発育成長や両指に悪影響がない.今後はオカラの湿体での保存利用法の検討が重要と思われる.現在人工飼料者での給餌法は1日に1回又は2日に1回であるが本研究では全会25日3回毎を常法とし全会2会給餌法を検討を進めたが飼料の成型を工夫する必要があり我産期は波型又は捍状が摂食によいことが明らかとなり,大量者での検討に入つた.人工飼料を用いて有菌・無菌毎での牛脂の無糖分解酵素を中心とした研究では現在では両者に大きな差異は認められない。

周年養蚕においては、本研究成果に基づいて生産した糸繭用交雑原種を年間蚕種製造し、月2回年24回、全齢3回給餌法で繭生産した場合、経過日数は2425日、収繭量(1箱当たり)は3235kg、解じょ率6085%、生糸量歩合14.516.5%、繭糸長10001150m、繭糸繊度約2.22.6デニールで、黄変のない光沢のある絹糸が得られることが明らかとなった。また人工飼料育では世界で初めて全齢3回給餌法の作業項目と時間また、生産費用および生産費を明らかにし、本法で100万トン繭生産する場合の経営試算などについても明らかにした。
セラミック材料における3次元破壊シミュレーション・システムの開発

球形粒子が分散されたセラミック複合材料におけるき烈進展挙動をシミュレーションするシステムを開発し,き烈進展経路及び破壊抵抗に及ぼす熱残留応力の影響を対して調べた.材料としては,SiC粒子分散Al_2O_3マトリックス複合材料とAl_2O_3粒子分散Sicマトリックス複合材料を対象とし,粒子とマトリックス間の熱膨脹係数差により発生する熱残留応力とき列による集中応力との相互作用に関して調べた.複数に偏向した長いき烈の応力拡大係数は体積力法による数値解析から求め,粒子体積率5%30%の範囲でき列の2次元的な連続進展挙動をシミュレーションした.Sic_<(p)>-Al_2O_3複合材料においてはSiC粒子まわりの円周方向に存在する引張の残留応力がき裂を引き寄せる傾向があり,Al_2O_<3(p)>-SiC複合材料においてはAl_2O_3粒子まわりの半径方向に存在する引張の残留応力がき烈を押し出す傾向がある.これら残留応力の影響でSiC_<(p)>-Al_2O_3複合材料の破壊抵抗はき烈進展と共に上昇するRカーブ挙動が現れ,この上昇Rカーブ挙動は界面の破壊靭性にあまり影響されないことが分かった.一方,ホットプレスにより作製されたSiC_<(p)>-Al_2O_3複合材料においても同様のRカーブ挙動が確認され,残留応力のみによるRカーブ挙動の発現機構が解明された.また.Sic_<(p)>-Al_2O_3複合材料の場合は粒子体積率と共に破壊靭性が上昇するのに対して,Al_2O_<3(p)>-SiC複合材料の場合は逆に減少するシミュレーション結果が得られた.これはき烈が熱残留応力と相互作用し偏向進展した結果であり,き烈の直線進展モデルから予想される結果とは異なるものである.この場合はき烈の3次元的な進展が破壊抵抗上昇の主な機構であると判断される。粒子分散複合材料におけるき裂進展挙動をシミュレーションするシステムを開発し,き裂進展経路及び破壊靱性に及ぼす熱残留応力の影響を対して調べた.材料としては,SiC粒子分散Al_2O_3マトリックス複合材料とAl_2O_3粒子分散SiCマトリックス複合材料を対象とし,粒子とマトリックス間の熱膨張係数差により発生する熱残留応力とき裂との相互作用に関して調べた.複雑に偏向した長いき裂の応力拡大係数は体積力法による数値解析から求め,粒子体積率5%30%の範囲でき裂の2次元系な連続進展挙動をシミュレーションした.SiC_<(p)>-Al_2O_3複合材料においてはSiC粒子まわりの円周方向に存在する引張の残留応力がき裂を引き寄せる傾向があり,Al_2O_<3(p)>-SiC複合材料においてはAl_2O_3粒子まわりの半径方向に存在する引張の残留応力がき裂を押し出す傾向がある.これら残留応力の影響でSiC_<(p)>-Al_2O_3複合材料の破壊靱性はき裂進展と共に上昇するRカーブ挙動が現れ,この上昇Rカーブ挙動は界面の破壊靱性にあまり影響されないことが分かった.一方,ホットプレスにより作製されたSiC_<(p)>-Al_2O_3複合材料においても同様のRカーブ挙動が確認され,残留応力のみによるRカーブ挙動の発現機構が解明された.また,SiC_<(p)>-Al_2O_3複合材料の場合は粒子体積率と共に破壊靱性が上昇するのに対して,Al_2O_<3(p)>-SiC複合材料の場合は逆に減少するシミュレーション結果が得られた.

これはき裂が熱残留応力と相互作用し偏向進展した結果であり,き裂の直線進展モデルから予想される結果とは異なるものである.球形粒子が分散されたセラミック複合材料におけるき裂進展挙動をシミュレーションするシステムを開発し,き裂進展経路及び破壊抵抗に及ぼす熱残留応力の影響を対して調べた.材料としては,SiC粒子分散Al_2O_3マトリックス複合材料とAl_2O_3粒子分散SiCマトリックス複合材料を対象とし,粒子とマトリックス間の熱膨張係数差により発生する熱残留応力とき裂による集中応力との相互作用に関して調べた.複雑に偏向した長いき裂の応力拡大係数は体積力法による数値解析から求め,粒子体積率5%30%の範囲でき裂の2次元な連続進展挙動をシミュレーションした.SiC_<(P)>ーAl_2O_3複合材料においてはSiC粒子まわりの円周方向に存在する引張の残留応力がき裂を引き寄せる傾向があり,Al_2O_<3(P)>ーSiC複合材料においてはAl_2O_3粒子まわりの半径方向に存在する引張の残留応力がき裂を押し出す傾向がある.これら残留応力の影響でSiC_<(P)>ーAl_2O_3複合材料の破壊抵抗はき裂進展と共に上昇するRカーブ挙動が現れ,この上昇Rカーブ挙動は界面の破壊靱性あまり影響されないことが分かった.一方,ホットプレスにより作製されたSiC_<(P)>ーAl_2O_3複合材料においても同様のRカーブ挙動が確認され,残留応力のみによるRカーブ挙動の発現機構が解明された.また,SiC_<(P)>ーAl_2O_3複合材料の場合は粒子体積率と共に破壊靭性が上昇するのに対して,Al_2O_<3(P)>ーSiC複合材料の場合は逆に減少するシミュレーション結果が得られた.これはき裂が熱残留応力と相互作用し偏向進展した結果であり,き裂の直線進展モデルから予想される結果とは異なるものである.この場合はき裂の3次元的な進展が破壊抵抗上昇の主な機構であると判断される。
イメージング技術を用いた南根腐病による樹木枯死メカニズムの生理学・組織学的解明

南根腐病菌を接種したシャリンバイおよびアカギのポット実生苗を対象に、接種後定期的に光合成のクロロフィル蛍光を測定した。また、シャリンバイは接種50-60日後、アカギは約30日後に、病徴の現れていない葉において光合成特性(葉内CO2濃度ー光合成曲線)を測定した。測定後にサンプリングし、葉のABA濃度および非構造性炭水化物量(NSC)を測定した。また根を化学固定後に光学切片を作成しF-WGAによる染色で、根への菌の侵入状態を蛍光顕微鏡で観察した。侵入の程度から病気の進行をスコア化し、このスコアに対する各測定値の変化を評価した。前年度までの結果と同様、可視障害がおきる前に、葉のストレス症状が認められた。両樹種とも水ポテンシャルが下がらない状態でも罹病により最大光合成速度、炭酸固定効率(Vcmax)およびがNSC含量が低下していた。また、シャリンバイではFv/Fmが低下していた。アカギではNPQ(非光化学系消沈)が増加した一方でABAが増加していた。スコアで評価した病気の進行に伴う根の枯損や機能障害はシャリンバイで認められた一方、アカギでは試験期間中にはほとんど認められなかった。したがって、南根腐病罹病木では、根の障害に先立って、葉でストレス反応がおきている可能性があることが示された。継続して、小笠原諸島父島および母島において、2014年に設置した45ヵ所のプロットにおける南根腐病被害拡大調査を行ったところ、前年同様、乾燥性の立地において被害が拡大する傾向がみられた。被害拡大地およびそれに隣接する類似した林地において気温、湿度および土壌水分状態を一年間モニタリングしたが、被害地と対象地に顕著な微気象条件の差異は検出できなかった。菌を実験的に低温・乾燥状態において、生存可能な環境条件を調べたところ、低い水分状態や-10 °C程度でも生存していることが確認された。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。南根腐病は、担子菌類(キノコ)であるPhellinus noxiusを病原とする樹木の病害で、樹木の根に感染することで、葉の変色や枝枯れを引き起こし、やがて枯死に至らしめる。熱帯地方に広く分布し、大規模な集団枯損を起こす病原菌である。しかしながら、南根腐病に罹病した樹木が枯死する病理学的なプロセスについては明らかになっていない。本研究では、南根腐病の病状の進行過程と、宿主樹木の生理反応や解剖学的特性の変化を解明する。また、接種試験による脆弱性樹種のスクリーニング、感染個体の環境要因への反応特性を実験的に明らかにし、野外における実際の病徴の状況と照合することで、実体に即した南根腐病の枯死メカニズムを明らかにすることを目的とする。初年度は、シャリンバイの苗木にP. noxiusを接種し、気孔コンダクタンスや木部通水特性の経時変化を調べた。また、得られた組織サンプルより凍結切片を作成し、F-WGA染色によるP. noxiusの樹体内感染状態と、木部内の水分状態を観察した。その結果、接種後2-3ヶ月でほぼ全個体が枯死した。気孔コンダクタンスは接種木で若干低い傾向で推移した。F-WGAによる蛍光染色でP. noxius菌糸が可視化でき、葉が褐変した個体においては、木部の道管内腔まで菌糸が侵入していた。一方、cryo-SEMで同部位を観察した結果、木部内に多くの水分が保持されていた。このことは、P.noxiusによる枯死がキャビテーション以外の原因で生じた通水阻害によるものと推定された。小笠原諸島父島・母島における南根腐病調査地における病害の進行状態を調査し、乾燥地で被害がより進行していることを確認した。また、調査地の気温や土壌水分などの経年モニタリングの準備を行った。接種試験による実験は順調に進行しており、現在次年度の接種試験の準備をしているところである。小笠原における病害の実態調査は、最低でも年一回は確実に実施できる見込みである。シャリンバイおよびアカギの実生をポットに植栽したものを供試木とし、人為的にP. noxiusを根の先端に接種した。定期的にサンプリングし、気孔コンダクタンス(gs)、木部水ポテンシャル、根の通水機能(透水コンダクタンス)、根の乾重量を測定した。測定個体の根の三箇所以上から横断面切片を作成し、前年に確立したF-WGAによる蛍光染色で菌の組織内分布を観察した。観察像より菌の侵入状態をスコア化し、これより病徴の進行ステージ定義、生理・形態特性との関係を調べた。結果として、接種後、シャリンバイは約2ヶ月後、アカギは約1ヶ月後に、地際部の樹軸に菌糸膜が観察され、葉の変色が認められた。しかしながら葉の変色に先立ち、感染ステージの進行に伴い気孔コンダクタンス比(=採取直前のgs/初期のgs)が低下していた。根の透水コンダクタンスは微減で、木部水ポテンシャルに変化はみられなかった。従って、南根腐病による枯死の要因は、根の吸水機能の低下ではなく、気孔の閉鎖によって土壌と葉の間のポテンシャル勾配が発生せず、通水が滞ることが原因であることが示唆された。

2017年の冬に小笠原諸島父島および母島において、2014年に設置した45ヵ所のプロットにおける南根腐病被害拡大調査をおこなった。父島の時雨山および母島の石門プロット等いくつかのプロットでは被害の拡大は見られないが、父島大神山公園や母島の万年青のプロット等においては、新たな衰弱木や枯死木があり被害の拡大がみられた。また、南西諸島および小笠原産南根腐病18菌株について、培地上での温度試験により成長最適温度と低温耐性を明らかにした。南根腐病菌の成長最適温度は約30度であり、菌糸成長可能温度は1035度であった。40度で28日間培養するとすべての菌株は死滅した。-10度でも少なくとも49日間生存できる菌株も存在した。接種試験においては目標としていた測定を行うことができ、また生育分布の異なる二樹種を用いたことで病徴進行の違いと生理特性との関係を比較することができた。野外調査も順調に行えている。南根腐病菌を接種したシャリンバイおよびアカギのポット実生苗を対象に、接種後定期的に光合成のクロロフィル蛍光を測定した。また、シャリンバイは接種50-60日後、アカギは約30日後に、病徴の現れていない葉において光合成特性(葉内CO2濃度ー光合成曲線)を測定した。測定後にサンプリングし、葉のABA濃度および非構造性炭水化物量(NSC)を測定した。また根を化学固定後に光学切片を作成しF-WGAによる染色で、根への菌の侵入状態を蛍光顕微鏡で観察した。侵入の程度から病気の進行をスコア化し、このスコアに対する各測定値の変化を評価した。前年度までの結果と同様、可視障害がおきる前に、葉のストレス症状が認められた。両樹種とも水ポテンシャルが下がらない状態でも罹病により最大光合成速度、炭酸固定効率(Vcmax)およびがNSC含量が低下していた。また、シャリンバイではFv/Fmが低下していた。アカギではNPQ(非光化学系消沈)が増加した一方でABAが増加していた。スコアで評価した病気の進行に伴う根の枯損や機能障害はシャリンバイで認められた一方、アカギでは試験期間中にはほとんど認められなかった。したがって、南根腐病罹病木では、根の障害に先立って、葉でストレス反応がおきている可能性があることが示された。継続して、小笠原諸島父島および母島において、2014年に設置した45ヵ所のプロットにおける南根腐病被害拡大調査を行ったところ、前年同様、乾燥性の立地において被害が拡大する傾向がみられた。被害拡大地およびそれに隣接する類似した林地において気温、湿度および土壌水分状態を一年間モニタリングしたが、被害地と対象地に顕著な微気象条件の差異は検出できなかった。菌を実験的に低温・乾燥状態において、生存可能な環境条件を調べたところ、低い水分状態や-10 °C程度でも生存していることが確認された。初年度の接種実験の結果を踏まえ、キャビテーション以外の通水阻害要因を比較できる実験系を検討する。本病は進行速度に個体差が大きいことから、初年度に確立した菌の可視化手法により、樹体内の菌の進行状態に対する、根・葉の各種生理特性を比較することで、病徴進行に対する生理・形態特性変化を追跡する。本病に特異的な生理特性を探索し、罹病木の診断を目指す。接種試験において得られた葉の二次元クロロフィル蛍光画像、光合成特性の経時変化および分光スペクトルの解析を行い、当年度評価した病徴の進行の程度との関係を調べる。野外において計測した微気象データと南根腐病被害の拡大との関係を評価する。研究を取りまとめ、論文を作成する。
ケトイミンへの触媒的不斉アルキニル化反応の開発

当初目的である末端アルキンのケトイミンへのダイレクト型触媒的不斉付加反応の開発は前年度初期に成功し、前年度はソフトLewis酸/ハードBronsted塩基協奏機能型不斉触媒の応用範囲拡充を追求し、ソフトLewis塩基性求電子剤に対する原子効率100%の触媒的不斉付加反応を種々開発した。本年度はソフトLewis塩基性求電子剤の不斉4置換炭素構築型反応の開発を推進することとした。求電子剤として、チオフォスフィノイルケトイミン・不飽和チオアミドを用い、求核剤として亜リン酸エステル・γ-ブテノライドを組み合わせた反応系は奏功し、いずれも本触媒概念の下に反応最適化を施すことで、種々の不斉4置換炭素含有キラルビルディングブロック群の迅速不斉合成を達成するに至った。これらの反応は全て原子効率100%の環境調和型反応であり、実践的有用性も兼ね備えている。亜リン酸エステルとチオフォスフィノイルケトイミンのMannich型反応は、医薬化学的に特に重要な生成物である光学活性α,α-2置換-α-アミノ酸を与える事から、特許出願を行っている。さらに、医薬化学への貢献を追求したキラルビルディングブロック合成法を探索した結果、α-トリフルオロメチルアミドを求核剤とするMannich型反応の開発に至り、不斉炭素上にCF3基を有する化合物群の簡便合成法の開発に成功した。26年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、現代有機化学における最重要課題の一つである不斉4置換炭素の効率的な構築法の開発を主眼としている。大きな立体障害を伴う4置換炭素構築反応は非常に反応性が低く、多量の活性化試薬等の援用により低反応性の克服がなされているのが現状であるが、本手法では必然的に多量の副産物の生成を伴うため、原子効率・低環境負荷有機合成の観点から改善の余地が残されている。本研究計画では、求核剤・求電子剤の同時活性化機構を発現する協奏機能型不斉触媒を用いることで、余剰の活性化試薬の使用を排除した完全原子効率の4置換炭素構築型触媒的不斉炭素-炭素結合形成反応開発を目指す。ターゲット反応として、未だ達成されていない末端アルキンのケチミンへのダイレクト型触媒的不斉付加反応の開発を目指し、研究に着手した。ケチミンの低い求電子性が反応進行の大きな妨げとなっている実験的事実が得られたため、ケチミンの触媒的活性化を可能にする反応系のデザインを行った。種々検討の結果、ケチミンの窒素上の保護基としてチオフォスフィノイル基を用いることで、ソフトルイス塩基性のP=S官能基のソフトルイス酸触媒による活性化機構が駆動することを見いだした。触媒として、mesitylcopper/Ph-BPEを用いることで、末端アルキンのチオフォスフィノイルケチミンへの触媒的不斉付加反応が効率的に進行し、最高80%eeでα-4置換アミンが得られた。24年度にターゲット反応である末端アルキンのケトイミンへのダイレクト型触媒的不斉付加反応の開発に成功し、求電子剤にソフトLewis塩基性官能基を組み込むことで、ソフトLewis酸触媒による求電子剤・求核剤の同時活性化機構が非常に有効であることが判明したため、25年度は本活性化機構を鍵とする、ソフトLewis塩基性求電子剤の不斉4置換炭素構築型反応の開発を推進した。求電子剤として、チオフォスフィノイルケチミン・不飽和チオアミドを用い、求核剤として亜リン酸エステル・g-ブテノライドを組み合わせた反応系は奏功し、種々の不斉4置換炭素含有キラルビルディングブロック群の迅速不斉合成を達成するに至った。

亜リン酸エステルとチオフォスフィノイルケトイミンのMannich型反応は、医薬化学的に特に重要な生成物である光学活性α,α-2置換-α-アミノ酸を与える事から、特許出願を行っている。さらに、医薬化学への貢献を追求したキラルビルディングブロック合成法を探索した結果、α-トリフルオロメチルアミドを求核剤とするMannich型反応の開発に至り、不斉炭素上にCF3基を有する化合物群の簡便合成法の開発に成功した。26年度が最終年度であるため、記入しない。当初の目的であった原子効率100%のケチミンの触媒的不斉アルキニル化を開発するに至った。種々の新規反応の開発に至り、事前の計画以上の触媒の汎用性が示されていると言える。ソフトルイス塩基性求電子剤を用いる求核剤・求電子剤の同時活性化機構が強力な反応進行の駆動力となる事を見いだした。今後は、本触媒機構を利用して種々の不斉4置換炭素構築型反応の開発に注力する。最終年度では、alpha-CF3アミドの触媒的不斉アルドール反応、Mannich型反応の開発を行う。今や低分子医薬品の20%以上が含フッ素化合物であり、フッ素含有キラルビルディングブロックの需要はこれまで以上に高まっている。アミドN置換基に配位性官能基を配置することでアミドの優先的なエノラート形成が進行する事を既に見いだしており、alphaキラルトリフルオロメチル基をもつ化合物群の迅速供給法の確立を目指す。