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分子シミュレーションによるF_1_分子モーターの化学-力学エネルギー変換機構の解

分子シミュレーションの手法を用い、可逆的回転分子モーターであるF_1-ATPaseの化学-力学エネルギー変換機構を原子・電子レベルから解明した。まず、ATP分子の触媒活性およびその制御機構について、ハイブリッド量子力学・分子力学法を用いて理論的及び実験的に解明するとともに、触媒活性を増強する変異酵素の人工設計を行った。また、分子動力学計算を行うことにより、モーター動作に関わるタンパク質の構造変化を原子レベルから明らかにした。研究代表者の林と分担者の池口は、分子シミュレーションの手法を用い、可逆的回転分子モーターであるF1-ATP合成酵素の化学-力学エネルギー変換機構を原子・電子レベルから解明することを目指す。サブユニット回転に伴うタンパク質の大域的構造変化から電子レベルの基質化学反応までの広い現象間の相関を考慮する最先端分子シミュレーション技術を駆使し、回転に伴う立体構造化、及びATP合成・加水分解反応過程を原子・電子レベルから明らかにする。また本領域内の一分子測定・生化学実験グループとのフィードバックループの形成し、一分子操作実験での回転計測と、原子・電子レベルでのタンパク質立体構造変化の直接的な対応を目指す。分子軌道法、ハイブリッドQM/MM法、及び分子動力学法を用いて、F1-ATP合成酵素分子モーターの動作原理解明のためのシミュレーション手法の開発及び実行を行った。まず、F1-ATP合成酵素中のATP加水分解反応のQM/MM計算において、タンパク質環境の熱揺らぎの効果を取り込むために、線形応答理論を用いた自由エネルギー計算の手法を開発した。これにより、熱揺らぎを含んだ自由エネルギー局面上での反応の遷移状態の決定などの反応性解析が可能になった。この手法をコリスメート異性化酵素に適用し、この酵素反応の反応経路を解析することにより、酵素活性の分子機構を調べた。その結果、酵素活性は、主にタンパク質結合部位において基質分子が遷移状態に近いnear attack conformationをとることによる安定化によりもたらされていることを見出した。次に、タンパク質の大域的な構造変化を記述するために、多時間スケール分子動力学法の開発を進めている。この手法では、運動の時間スケールを制御することにより、effectiveに長い時間スケールの現象のシミュレーションを行うことを目指している。現在、テスト計算として、開発された手法をカルモジュリンのカルシウムイオン結合における構造変化に適用している。これまでに、NMR実験で得られている構造変化に類似の構造変化をするトラジェクトリが少ないながらも得られており、さらに確度を確度を上げるべく開発を行っている。さらに、西坂らの一分子観測実験における蛍光分子の角度変化の分子状態をシミュレーションするために、実験で用いられているローダミン類蛍光分子の分子モデリングを行っている。ローダミン分子は、大きく変化しうる内部自由度があり、遷移モーメントの角度の決定に重要となりうる。そこで、内部自由度の変化に対して量子化学計算を行い、そのポテンシャルエネルギー曲線を得た。まず、分子動力学法を用いて、F1-ATPaseのα3β3γの立体構造に対し、平衡状態の分子動力学シミュレーションを30ns行った。その結果、立体構造のゆらぎには、回転の初期のあたる構造変化に類似した動きが含まれていることが明らかになった。その平衡状態のシミュレーション結果をもとに、QM/MM計算の初期構造を作成するとともに、まだ立体構造が明らかになっていないATP結合待ちの立体構造のモデリングを行った。ATP結合待ち構造では、1分子計測により、現在得られている加水分解待ちの構造よりγサブユニットが40度ずれている、βDPサブユニットが半分ほど開いているなどのことがわかっている。それらの情報を満たす構造を探索した。次に、分子動力学シミュレーションにより得られた初期構造を基に、QM/MM計算によりATP加水分解反応経路の探索を行った。まず、反応部位の結晶水分子は反応に大きく関わるものの、その配置に不定性があるため、様々な結晶水配置を持つ初期構造に関してQM/MM計算を行った。その結果、非常に安定なpre-hydrolysis中間状態を取る配置を見出した。その配置は、以前の計算のそれに比べて水分子の水素結合が多く、反応に不可欠なプロトン輸送を容易にしていることがわかった。また、基底関数のテストにより、以前になされた同様の計算よりも大きな基底関数が必要であることを明らかにした。また、タンパク質環境の熱揺らぎの効果を取り入れる手法も開発した。一方、εサブユニットについては、ATP結合による構造変化をモデリングするために、ATP結合状態および非結合状態におけるX線溶液散乱を測定した。その結果、ATP非結合状態では結合状態と違い、構造がかなり開いていることが明らかになった。今年度は、次のような研究成果を得た。(i)ATP反応待ち構造における平衡揺らぎの解析: F1分子モーターのATP反応待ち構造においてMDシミュレーションを遂行し、平衡揺らぎの相関を明らかにした。特に、αとβサブユニットの間の顕著な揺らぎの相関を見出し、酵素活性の共同性におけるそれらの間の構造揺らぎの重要性を明らかにした。(ii)ATP反応待ち構造における加水分解反応機構の解析: ATP加水分解反応の反応機構をQW/MM法を用いて解析した。その結果、反応の遷移状態はプロトン移動であることを明らかにした。

また,ATPγSアナログ基質の反応性も計算することにより、加水分解反応の際の水分子の活性化がリン酸のP(γ)-O(β)結合解離の後に引き起こされることを証明した。(iii)ATP結合待ち構造のモデリング:外力をかけて構造変化させるsteered MDとある特定の目標構造に向かってモデリングを行うtargeted MD法を併用し、未解明のATP結合待ち構造のモデリングを行った。(iv)εサブユニットのX線溶液散乱実験と構造モデリング: εサブユニットのATP結合型と非結合型の溶液構造をX線溶液散乱法により測定した。その結果、ATP結合型は結晶構造に相当する散乱が得られたが、非結合型はかなり伸びた構造であることが明らかになった。また,本領域の久掘グループにより決定された葉緑体型のεサブユニットの立体構造をもとにMD計算を行い、各種のεサブユニットの動的構造の違いを明らかにした。本課題研究は、分子シミュレーションの手法を用い、可逆的回転分子モーターであるF1-ATP合成酵素の化学-力学エネルギー変換機構を原子・電子レベルから解明することを目指す。今年度は、次のような研究成果を得た。(i)分子モーターの力学エネルギー発生の主原因と考えられるATP結合時のβサブユニットの構造変化について、構造変化過程の自由エネルギープロファイルを得た。ATP結合状態と非結合状態の双方について、βサブユニットの構造変化過程の自由エネルギープロファイルを計算したところ顕著な違いが認められ、ATP結合によってどのようにβサブユニットの構造変化が誘導されるのか、側鎖レベルまで詳細なメカニズムが明らかになった。ここで得られた知見はNMRなどの実験結果とよく一致していた。(ii)ATP加水分解のメカニズムを明らかにするために、重要な残基と考えられるアルギニン残基(アルギニンフィンガー)をリシンに置換した変異体についての化学反応性解析を行い、実験結果との比較検討を通して、アルギニンフィンガーの化学-力学エネルギー変換における役割と重要性を明らかにした。リシン変異体の構造を分子動力学計算によりモデルし、非経験的QM/MM法により化学反応プロファイルを計算した。その結果、天然タンパク質よりも加水分解速度が減少し、また天然タンパク質で観測された重水による同位体効果が表れないことが予測され、変異体を用いた一分子実験でも実証された。この変異による変化は、リシンの構造的要因により、重要な結晶水分子を含むATP結合部位の構造変化によりもたらされることを見出した。
視細胞細胞内情報伝達系におけるイノシトールリン脂質代謝系の役割

感覚受容細胞は外来刺激を体内情報として電気信号に変換するが、この情報変換に関る細胞内機構は不明なものが多い。脊椎動物の視細胞では細胞内のcGMP濃度変化がイオンチャネルの開閉を制御すると考えられ、これを支持する多くの実験事実がある。一方、無脊椎動物の視細胞では光刺激直後細胞内のカルシウム濃度の上昇が見られ、このカルシウム上昇はイノシトール三リン酸(IP3)を仲立ちとすること、IP3を細胞内は注入すると光応答様の電位が観察されることなどからIP3セカンドメッセンジャー説が唱えられた。しかしIP3によりもたらされるカルシウムの細胞内濃度上昇をEGTAなどのカルシウムキレータにより抑えても光応答は依然として発現することから疑問視されはじめた。一方、ショウジョウバエの突然変異体の実験から視興奮にはIP3の前駆体であるPIP2の加水分解を触媒するフォスフォリパーゼC(PLC)が必須なことが示された。光応答の発現にはPLCは必須だがIP3は必要ないという実験事実を説明するモデルとしてPIP2の加水分解に伴う細胞膜での電荷の変動に着目した。すなわちPIP2、IP3はともに5個の負電荷を持つが、PIP2の加水分解の結果、IP3は細胞質へ移動し膜には電荷を持たないヂアシルグリセロール(DG)が残り、膜表面では5個の電荷が変動したことになる。この電荷変動をネオマイシン、スペルミンなど正電荷の物質で中和すると光応答は著しく減弱した。またイノシトールリン脂質代謝回転系の各部を種々の薬物でとめても光応答の変化が観察された。これらの詳細は現在学会誌に投稿中である。
本態性高血圧症に対する鍼治療の血圧に及ぼす効果と作用機序に関する研究

平成30年度はプロトコール2を行った。プロトコール2では高血圧治療ガイドライン2014(JSH2014)に基づき収縮期血圧が140-159mmHgか、拡張期血圧が90-99mmHgに該当する1度の本態性高血圧症患者8例を対象とした。プロトコールは仰臥位にて安静10分測定後、鍼治療を15分、回復期を20分の計45分、測定した。鍼治療は百会穴、両側の合谷穴、内関穴、足三里穴、太衝穴に置鍼した。測定項目は心電図、血圧、心拍数とした。心電図から得られたRR間隔の時系列データをMemCalc(GMS社)を用いて最大エントロピー法による周波数解析を60秒毎に行った。結果、本態性高血圧症患者は鍼治療により、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数がベースラインに比べて有意に低下した。心拍変動解析により、LF成分は安静時に比べて、回復期で有意に増加し、心臓副交感神経活動を反映するHF成分は安静時に比べて、鍼治療中、回復期で有意に高値を示した。心臓交感神経活動を反映するLF/HFは安静時に比べて鍼治療中に低値を示したが、有意差は認めなかった。以上の結果から、本態性高血圧症患者では鍼治療により、血圧と心拍数は低下し、この反応には心臓副交感神経の亢進が関与していることが示唆された。ポスターで募集を行っているが、目標数に達していない。心拍変動解析の機器の購入に時間がかかったため。今後はプロトコール3として本態性高血圧症患者と年齢、性別をマッチングした正常血圧者を対象に血圧や心拍数、心拍変動解析に鍼治療が及ぼす影響について比較検討を行う。平成29年度はプロトコール1を行った。プロトコール1では高血圧治療ガイドライン2014(JSH2014)に基づき収縮期血圧が140-159mmHg、あるいは拡張期血圧が90-99mmHgの1度に該当する本態性高血圧症患者7名と正常血圧者7名を対象とした。本態性高血圧症患者は非喫煙者で7名のうち、降圧剤を服用しているものが3名であった。正常血圧者は高血圧症患者と年齢、性別をマッチングした非喫煙者とした。プロトコールは検査室で安静仰臥位にて室温順応後、安静10分、鍼治療を15分、回復期を20分、測定した。心電図は胸部誘導より記録し、血圧は上腕からカフにて2分毎に測定した。鍼治療は有資格者が百会穴、両側の内関穴、合谷穴、足三里穴、太衝穴に置鍼を行った。結果、高血圧症患者では鍼治療により収縮期血圧、平均血圧、心拍数が低下し、鍼治療後も低値を維持した。一方、正常血圧者は心拍数は低下したが、血圧はほぼ一定であった。拡張期血圧は正常血圧者と高血圧症者で治療後の値は変わらなかった。以上の結果より、鍼治療は本態性高血圧症患者の血圧を下げる効果がみられた。また、それらの降圧効果は収縮期血圧において拡張期血圧より顕著であった。さらに降圧剤を服用している高血圧症患者においても血圧の低下がみられたことから、鍼治療は本態性高血圧症に対して降圧剤の併用療法としての効果も期待されると思われた。今後は鍼治療の血圧の降圧効果に対する交感神経の関与について検討を行う。ポスター募集を行っているが本態性高血圧症患者のリクルートに時間がかかっている。また、測定機器の不具合もあり、研究課題の遂行が若干、遅れている。今後はプロトコール1の結果を踏まえて、本態性高血圧症に対する鍼治療の降圧効果の機序について心拍変動解析やマイクロニューログラフィを用いて交感神経の関与を明らかにする。

今後はプロトコール3として本態性高血圧症患者と年齢、性別をマッチングした正常血圧者を対象に血圧や心拍数、心拍変動解析に鍼治療が及ぼす影響について比較検討を行う。当初、購入予定であった連続血圧計が高額なため、従来の周波数解析より短時間での周波数解析が可能なMemCalc社の心拍変動解析ソフトならびにコンピューターの購入を予定している。当初、購入を予定していた連続血圧計が高額なため、購入を見送り、連続血圧計より低額な心拍変動解析システムを購入し、心拍変動解析を用いた研究を予定している。
強いスピン軌道相互作用を持つ層状化合物の開拓　－トポロジカル絶縁体から超伝導まで

我々はトポロジカル絶縁体化やラシュバ効果,空間反転対称性の破れた超伝導などを引き起こす強いスピン軌道相互作用を持つ物質群に着目し,これらの発現しうる新しい新規物質開拓を目的とした研究を行った.特に本年度は強いスピン軌道相互作用持つ極性ナローギャップ半導体BiTeX(X=Br, I)をトポロジカル絶縁体化することを考え,二次元トポロジカル絶縁体であるBi2層を挿入した物質(Bi2)m(BiTeX)n(X=I, Br)の開拓を行った.BiTeIのスピン軌道相互作用を増大させることを目的に(BiTeI)-(BiTeI)層の層間にBi2層を挿入することを試み, m:n=1:2で交互に規則的に積層したBi2TeIの単結晶育成に成功した.単結晶X線回折による構造解析を行い,その結果を反映させた第一原理計算により電子構造の波動関数を解析したところ, Bi2TeIがナローギャップ半導体であること,および今までにほとんど報告例のない弱いトポロジカル絶縁体である可能性を示した.育成に成功した試料の輸送特性を評価したところ,ゼーベック係数の測定の結果からp型とn型にキャリア制御出来ていることが明らかになった.本研究課題は平成27年度の交付申請を辞退するため、記入しない。本研究課題は平成27年度の交付申請を辞退するため、記入しない。
遷移金属触媒によるアレンの合成化学

有機合成化学において重要なシントンであるアレン類の合成化学を遷移金属触媒を用いて展開した。従来より研究代表者が見出しているパラジウム触媒アレン合成反応に環状ビススルホンを求核剤として用いると、対応する軸不斉アレンが高収率、かつ高エナンチオ選択性で得られた。この反応を利用することにより、ホマレン酸などのアレン骨格を有する種々の天然物を高いエナンチオ選択性で不斉全合成することに成功した。酢酸ブロモペンタジエニルを基質として上記のパラジウム触媒反応に用いたところ、二重求核置換反応が進行し、C2対称の二重官能基化アレンが高い収率で選択的に得られることを見出した。申請者が見出しているパラジウム触媒アレン合成反応に、環状ビススルホンであるBDTを求核剤として用いると、対応するアレンが高収率で得られた。こうして得られたアレンを常法によりアルキル化した後、金属マグネシウムを用いて還元的に脱スルホン化すると、アルキルアレンが得られる。この反応に、立体的に嵩高い軸不斉ビアリールポスフィンを用いると、95%を越える非常に高いエナンチオ選択性で軸不斉アレンが得られることを見出した。このBDTを用いるアレン合成反応を利用することにより、ホマレン酸などのアレン骨格を有する種々の天然物を高いエナンチオ選択性で不斉全合成することに成功した。また、インゲンマメゾウムシの性フェロモンの合成も同様の手法により、従来法よりも高い光学純度で得られることを見出した。3-Bromopenta-2,4-dienyl Acetateを基質として上記のパラジウム触媒反応に用いたところ、二重求核置換反応が進行し、C2対称の二重官能基化アレンが高い収率で選択的に得られることを見出した。この反応にSegphosを不斉配位子として用いると、90%を越える高いエナンチオ選択性で軸不斉C2対称アレンが得られた。また、3-bromo-5-silylpenta-1,3-dienesを基質とするパラジウム触媒反応によって、種々の軸不斉(アレニルメチル)シラン類不斉合成できる。こうして得られたアレンは、適当な求電子剤と反応して不斉転写により中心不斉化合物を生じる。軸不斉アレンのエナンチオ選択性、不斉転写効率が、シリル基の嵩高さにより大きな影響を受けることを見出した。前年度の研究において、申請者が報告したパラジウム触媒アレン合成反応に環状ビススルホンであるBDTを求核剤として用いることにより、対応するアレンが高収率で得られることを見出していた。この反応に、立体的に嵩高い軸不斉ビアリールホスフィンを用いると、95%を越える非常に高いエナンチオ選択性で軸不斉アレンが得られた。BDT化アレンには酸性水素が1つ残っているため、これを塩基で脱プロトンした後にアルキル化することができる。こうしてBDTアレンに適宜置換基を導入した後、還元的にスルホニル基を除去すると、様々な天然物アレンを合成することが可能である。本年度は、ラバレン酸、ホマレン酸、および日本産シラキから見出されている抗菌作用を有するヒドロキシ・アレンカルボン酸を不斉全合成することに成功した。また、同様の手法を用いる事により、消化性胃潰瘍治療薬として市販されているプロスタグランジン誘導体「エンプロスチル」のアレン側鎖を高いエナンチオ選択性で軸不斉を制御して合成することに成功した。エンプロスチルは、アレンの軸不斉に関する立体異性体の混合物が市販されているが、アレン軸不斉がRの絶対配置を持つ立体異性体がもっとも高い薬理活性を有することが知られており、我々の合成手法を用いるならば市販薬よりもより薬理活性の高い化合物を供給できることになる。前年度までの研究において、申請者が従来報告している「パラジウム触媒による軸不斉アレン合成反応」における求核剤として、環状ビススルホンであるBDTを用いると、高いエナンチオ選択性が実現できることを見出している。この反応系のエナンチオ選択性をさらに高めるべく、不斉パラジウム触媒の不斉ホスフィン配位子の検討をおこなった。その結果、軸不斉二座ホスフィン配位子であるSegphosの4,4'-位に嵩高いt-ブチル基を導入し、リン上のアリール基として同じく嵩高い3,5-di-tert-butyl-4-methoxy-phenyl基を持つSegphos誘導体を用いると、最高99%eeを越える非常に高いエナンチオ選択性を達成することができた。また、この新たに合成した不斉配位子を用いた場合,エナンチオ選択性とともに触媒の活性の向上も見られ、軸不斉アレンの収率も向上した。この触媒活性の向上は、高い塩基性によるものと考察される。さらには、触媒の高活性化にともないパラジウム触媒反応を低温で行うことが可能となり、さらなるエナンチオ選択性の向上も達成できた。

パラジウム触媒反応の新たな基質として、3-Bromopenta-2,4-dienyl Acetateを検討した。この基質は、ブロモジエン部位と酢酸アリル部位の両方を単一分子内に有していることから、ダブル置換反応が進行し、C2-対称性を有する「二重官能基化軸不斉アレン」が高い収率で得られることを見出した。26年度が最終年度であるため、記入しない。有機金属化学26年度が最終年度であるため、記入しない。初年度の計画で、官能基を自在に導入できるアレン合成法を確立し、種々の天然物アレンの全合成を達成している。1年間の研究成果としては、順調だと考える。初年度の知見により得られた反応を応用する事により、二年目には種々の天然物アレン/薬理活性アレンの不斉全合成に成功した。概ね順調な研究成果である。今後は、初年度に見出した「アルキルアレン類の不斉合成法」を基に、さらに複雑な天然物アレンの全合成に挑戦する。また、生理活性、薬理活性を有するアレン化合物の合成への応用も検討する。また、全く新規なアレン合成法の開発も検討する。最終年度には、我々の反応をより複雑なアレン化合物の合成へ応用することを試みる。また、主鎖にアレン骨格を有する新規なポリマーの合成も検討する予定である。「平成24年度に生じた未使用額については、平成25年度に雇用予定の研究補助員の雇用経費に組み込み使用する。以前に合成して研究室にストックしてあった試薬/触媒を利用することができたため、効率よく研究をすすめることができ、かつ出費を抑えることができたため平成26年度は、研究室の人員が減る予定であるため、効率良く研究を遂行するために研究補助員を雇用することを検討中であり、そのための人件費に充てる予定である。
「演歌型」大衆音楽の国際比較研究：東欧とアジアを中心に

平成30年度は、次の諸点について作業を進め、3年間の総括を行った。1)本研究課題の直接の成果として計画している論集『東欧演歌の地政学』については、筆者自身による序論、および連携研究者である小島亮氏(中部大学教授)、奥彩子氏(共立女子大学准教授)、濱崎友絵氏(信州大学准教授)、新免光比呂氏(国立民族学博物館准教授)、本研究課題と関連した研究を行ってきたクララ・フルヴァティン博士(リュブリアナ大学助手)、阪井葉子氏(故人)、高岡智子氏(龍谷大学講師)、齋藤桂氏(京都市立芸術大学講師)、上畑史氏(日本学術振興会特別研究員、国立民族学博物館)などによる論考が揃い、出版社との打ち合わせを進めた。2)新たに平成29年2月の国際フォーラムに招聘したイヴァ・ネニッチ博士(ベオグラード芸術大学講師)による論考"Regionalism in Music: Pop-folk in Southeastern European Countries"が寄稿されたので、上記論集に収録すべくその翻訳を進めた。3)平成31年3月には、ソフィア大学において開催された国際シンポジウム"Pop-culture and Youth in Japan and Bulgaria"において、基調報告を行い、さらに本研究課題に協力を要請しているステラ・ジブコヴァ博士(ソフィア大学講師)と、今後の研究の方向について話しあった。(この国際シンポジウムは平成30年秋に予定されていたものだが、ブルガリア側の都合で年度末に会期を改めて開催されたものである。)4)本研究課題連携研究者の一人、太田峰夫氏(宮城女子大学准教授)と研究代表者伊東との共訳書、バルトーク著『バルトーク音楽論選』(ちくま学芸文庫、全287頁)が、平成30年6月に、また筆者自身の単著『東欧音楽綺譚』(音楽之友社、全256頁)が同年10月に刊行された。本研究は、1990年代以降、旧東欧の各国で同時多発的に成立した民俗風大衆歌謡(本研究ではそれらを「演歌型」大衆音楽と呼んでいる)の諸ジャンルを、東アジアにおける類似の諸ジャンルと比較しながら考察することを目指している。平成28年度には、ブルガリアにおける「演歌型」大衆音楽である「チャルガ」の研究の先駆者であるV・ディモフ博士(ソフィア大学)とR・ペイチェヴァ博士、日本、韓国、台湾など東アジアの大衆音楽研究における気鋭の研究者、山内文登博士(台湾大学)、セルビアの若い世代を代表する音楽学者、I・ネニッチ博士(ベオグラード芸術大学)など、本研究にとって最も重要な研究者たちとの連携が進み、彼らを大阪大学に招へいして、国際フォーラム「東欧演歌と東アジアのポップフォーク:ユーラシア両端の音楽的平行現象」を開催することができた(平成29年2月14、15日、大阪大学21世紀懐徳堂スタジオ)。このフォーラムにおいて、前述のゲスト・スピーカーからはそれぞれブルガリア、セルビア、韓国を中心とした「演歌的」ジャンルに関する研究発表を聞くことができた一方で、本研究の連携研究者の大部分(輪島裕介(大阪大学)、新免光比呂(国立民族学博物館)、太田峰夫(宮城学院女子大学)、濱崎友絵(信州大学)の各氏)および研究協力者(斎藤桂(大阪大学)、高岡智子(静岡大学)、クララ・フルヴァティン(リュブリアナ大学講師)、上畑史(日本学術振興会特別研究員)の各氏)による研究発表が行われ、各地域間、各国間の比較のための前提などについて討議した。これらの研究発表については、すでに論考として初稿が提出されており、今後このフォーラムでの討議を含めて、論集としてまとめる作業を行う。国際シンポジウムについては、当初平成29年度に開催することを予定していたが、東欧や東アジア各国の研究者と円滑に連携を行うことができ、平成28年度中に開催できた。その点では、当初の期待以上に研究の進捗があった。一方で、その会議開催の準備などのため、平成28年度に予定していた台湾などにおける現地調査を平成29年度以降に行うことにした。この点では、当初計画の変更があり、全体としては概ね順調に進展していると判断した。平成29年2月に、国際フォーラム"Pop-folk genres in East Europe and EastAsia: Parallel Phenomena on Both Sides of Eurasia"を開催したが、平成29年度は、このときの報告に基づく書籍『東欧演歌の地政学』の編集を行った。現在までのところ、序論「東欧演歌研究序説」を脱稿し、小島亮(北朝鮮歌謡に関する研究)、奥彩子(レーパ・ブレナに関する研究)、濱崎友絵(トルコのアラベスクに関する研究)、新免光比呂(ルーマニアのマネレに関する研究)、阪井葉子(東ドイツのフォーク・リバイバルに関する研究)、高岡智子(東ドイツのロックに関する研究)、斎藤桂(北欧のフォーク・メタルに関する研究)、上畑史(セルビアのターボフォークに関する研究)による論考が仕上がり、クララ・フルヴァティン(スロヴェニアのターボフフォークに関する研究)、ステラ・ジブコヴァ(ブルガリアに関する研究)の英語論文の翻訳がほぼ完成している。出版社との交渉も進めており、刊行の見通しも立っている。ただし現地の研究者によるレビューを経て完成させたいと考えており、平成30年度の冬にブルガリアでポップフォーク研究の第一世代で国際フォーラムに際して基調報告を行ってもらったヴェンツィスラフ・ディモフ博士(ソフィア大学)、およびロザンカ・ペイチェヴァ博士(民俗学研究所)との面会を行う予定である。その他、東欧各国のポップフォークについては、近年まとまった研究書が刊行されているので、これらをフォローすることにも多くの時間を費やした。さらにロシアのフォークロアの舞台化についても調査を行った。

研究実績の概要でも記したとおり、国際フォーラムに基づく研究書の準備は順調に進んでいるが、最終的なレビューを行うに際して、ブルガリアの研究者とのスケジュール調整に多少手間取り、平成30年度にずれ込んでいる。平成30年度は、次の諸点について作業を進め、3年間の総括を行った。1)本研究課題の直接の成果として計画している論集『東欧演歌の地政学』については、筆者自身による序論、および連携研究者である小島亮氏(中部大学教授)、奥彩子氏(共立女子大学准教授)、濱崎友絵氏(信州大学准教授)、新免光比呂氏(国立民族学博物館准教授)、本研究課題と関連した研究を行ってきたクララ・フルヴァティン博士(リュブリアナ大学助手)、阪井葉子氏(故人)、高岡智子氏(龍谷大学講師)、齋藤桂氏(京都市立芸術大学講師)、上畑史氏(日本学術振興会特別研究員、国立民族学博物館)などによる論考が揃い、出版社との打ち合わせを進めた。2)新たに平成29年2月の国際フォーラムに招聘したイヴァ・ネニッチ博士(ベオグラード芸術大学講師)による論考"Regionalism in Music: Pop-folk in Southeastern European Countries"が寄稿されたので、上記論集に収録すべくその翻訳を進めた。3)平成31年3月には、ソフィア大学において開催された国際シンポジウム"Pop-culture and Youth in Japan and Bulgaria"において、基調報告を行い、さらに本研究課題に協力を要請しているステラ・ジブコヴァ博士(ソフィア大学講師)と、今後の研究の方向について話しあった。(この国際シンポジウムは平成30年秋に予定されていたものだが、ブルガリア側の都合で年度末に会期を改めて開催されたものである。)4)本研究課題連携研究者の一人、太田峰夫氏(宮城女子大学准教授)と研究代表者伊東との共訳書、バルトーク著『バルトーク音楽論選』(ちくま学芸文庫、全287頁)が、平成30年6月に、また筆者自身の単著『東欧音楽綺譚』(音楽之友社、全256頁)が同年10月に刊行された。上記国際フォーラムを中心とする成果を論集として刊行することを、今後の研究推進の主力と考えている。この論集は『東欧演歌の地政学』(仮題)として、すでに出版準備に入っている。またこの出版準備のための国内研究会を開催することも予定している。平成30年12月にソフィア大学で日本とブルガリアの若者文化に関するシンポジウムが開催される予定であり、筆者が基調報告を行うことが予定されている。このシンポジウムに際して、本研究課題についてもソフィアの研究者と話し合う予定をしており、これを持って本研究課題の成果発表の準備を完成させる予定である。当初予定で平成29年度に開催予定であった国際シンポジウムを平成28年度中に開催することになった一方、平成28年度に予定していたドイツ、台湾などでの現地調査を翌年度に行うことにしたため。
胃瘻栄養者の下痢や誤嚥性肺炎予防に食感覚を応用するための基礎的検討

高齢者介護現場の深刻な問題である胃瘻栄養者の下痢や誤嚥性肺炎は、食感覚を惹起せずに摂取される流動食を消化管が適切に受容しないために生じるとの仮説に基づき、食感覚を模倣した口腔感覚刺激が流動食摂取後の消化管活動に及ぼす影響を検討した。咀嚼と同等の律動性の機械刺激と比較し、味覚刺激が消化管運動の賦活に有効であることが示された。この結果は、実験的に唾液分泌を抑制した場合にも同様であった。胃痩栄養者に現れる下痢などの下部消化管症状や誤嚥性肺炎は、高齢者介護現場の深刻な問題である。口腔や食道に感覚を惹起することなく注入される流動食が胃で適切に受容されず、滞胃時間が過度に短縮もしくは延長するとき、前者は下痢を、後者は食道逆流やそれに継発する誤嚥性肺炎を、それぞれ誘発すると推察される。本研究の目的は、胃痩栄養者に摂食時と類似する口腔感覚刺激を与えることで、経口摂食時に現れる消化管の反応を擬似的に惹起し、流動食の適切な受容と消化吸収を促す臨床手段の開発に向けた、基礎的検討にある。初年度である本年度の検討課題は消化管の反応を惹起しうる口腔感覚刺激の特定である。この課題の遂行には、消化管の反応を的確に把握する手段が不可欠だが、本研究で非侵襲的に胃運動を計測する方法として採用した胃電図には、いまだ標準的な解析方法や評価基準が示されていない。0.0050.1Hzのバンドパスフィルタを備えた増幅器を用いて経皮的に導出し、サンプリング周波数5Hzでデータロガーに記録した胃電図の周波数に離散フーリエ変換アルゴリズムを応用し、Sternらの報告に準拠して、速波と徐波を含めた胃電図全帯域(00.15Hz)および正常波帯域のみ(0.0330.067Hz)のパワー値を、5分間毎に算出した。両パワー値の経時変化ならびに全帯域パワー値に対する正常波パワー値の比に基づき、胃運動を評価する方法を検討した。この検討には、健常な若年成人より軽食程度の食事摂取の30分前から食後240分までの期間にわたって導出した胃電図記録を用いた。その結果、食前空腹期の正常波パワー値の平均に標準偏差の2倍を加えた値を閾値として、正常波パワー値が閾値を超えた時間の記録期間に対する比率を評価指標に用いる方法の妥当性が確認された。本年度直前の平成23年3月に東日本大震災が発生し、研究施設や協力施設の位置する宮城県は沿岸部を中心に甚大な被害を蒙った。協力施設である老人保健施設の罹災損傷は幸い軽微であり、2ヶ月を経ずして震災前の機能を回復したが、沿岸部などの機能不全に陥った施設の入所者を受け入れるなどの必要から業務が逼迫し、入所者を被験者に用いる本研究への協力が困難な状況が長らく続いた。加えて本研究の初期の成果を投稿に対し、編者より研究デザインの一部改善が求められたことから、第3年度以降の研究に向けた基礎的検討を初年度に続いて行った。0.0050.1Hzのバンドパスフィルタを備えた増幅器を用いて経皮的に導出した胃電図の、速波と徐波を含めた全帯域(00.15Hz)、ならびに正常波帯域(0.0330.067Hz)のパワー値を5分区切りで算出し、両パワー値の経時変化ならびに後者の対前者比に基づいて胃運動を評価する方法と、日本語GSRSによる消化管症状の主観的評価に加え、食欲、空腹感、悪心などの問診、排便回数、排便間隔、ブリストル・スケールによる便性状の評価を加えることとし、若年成人を被験者に用いたテスト・ランを反復実施に基づいて、方法の妥当性の確認に努めた。胃瘻栄養者に現れる下痢などの下部消化管症状や誤嚥性肺炎は、高齢者介護現場の深刻な問題である。

本研究の目的は、胃瘻栄養者に摂食時と類似する口腔感覚刺激を与えることで、経口摂食時に現れる消化管の反応を擬似的に惹起し、流動食の適切な受容と消化吸収を促す臨床手段の開発に向けた、基礎的検討にある。本研究は、当初、胃瘻栄養者を対象として実施することを計画していたが、東日本大震災以降、各施設の要介護者の受け入れ負担が増し、入所者を被験者に用いる研究への協力が困難な状況が続いていた。やむなく若年の健康な成人に対象者を変更して研究を実施してきたが、口腔刺激に対する消化管の反応を、胃電図解析、日本語GSRSによる消化管症状の主観的評価、食欲、空腹感、悪心などの問診、排便回数、排便間隔、ブリストル・スケールによる便性状の評価などにより評価することの妥当性が確認できた。また若年者を対象とした検討により、咀嚼と同等の周期性を具える機械刺激などと比較して、口腔への味覚刺激が消化管運動の賦活に有効であることが判明した。この結果は、実験的に唾液分泌を抑制した場合にも変わらなかった。味覚刺激は口腔に比較的安全かつ容易に惹起できるものであり、本研究で探索した口腔感覚刺激として、他の感覚に増して有用かつ有望であると推察された。胃瘻栄養者に現れる下痢などの下部消化管症状や誤嚥性肺炎は、高齢者介護現場の深刻な問題である。口腔や食道に感覚を惹起することなく注入される流動食が胃で適切に受容されず、滞胃時間が過度に短縮もしくは延長するとき、前者は下痢を、後者は食道逆流やそれに継発する誤嚥性肺炎を、それぞれ誘発すると推察される。昨年度以来、東日本大震災の影響が尾を引き、施設入所者を被験者に用いる本研究への協力が困難な状況が続いている。この間、胃電図解析、日本語GSRSによる消化管症状の主観的評価、食欲、空腹感、悪心などの問診、排便回数、排便間隔、ブリストル・スケールによる便性状の評価などについて、若年成人を被験者に用いたテスト・ランを行い、その妥当性の確認をおおむね完了したほか、これも若年成人を用いて行った予備的検討において、消化器系の運動や分泌に味覚の関与がきわめて大きいことが示された。味覚刺激は口腔に比較的安全かつ容易に惹起できることから、本研究で探索している口腔感覚刺激として、他の感覚に増して有用かつ有望であると考えられた。本年度直前の平成23年3月に東日本大震災が発生し、研究施設や協力施設の位置する宮城県は沿岸部を中心に甚大な被害を蒙った。協力施設である老人保健施設の罹災損傷は幸い軽微であり、2ヶ月を経ずして震災前の機能を回復したが、沿岸部などの機能不全に陥った施設の入所者を受け入れるなどの必要から業務が逼迫し、入所者を被験者に用いる本研究への協力が困難な状況が長らく続いた。25年度が最終年度であるため、記入しない。東日本大震災の影響が尾を引き、協力施設である老人保健施設などにおいて、入所者を被験者に用いる本研究への協力が困難な状況が長らく続いている。やむなく若年成人の健常者を被験者に用いた予備的検討を主とした研究を続けており、研究方法の妥当性、信頼性を向上させたり、一部で実験条件を絞り込むことができたなどの成果を得たが、研究進捗の遅れは否みがたい状況にある。本研究課題は、施設入所者を被験者に用い、施設職員の協力を得て行うことから、多数の被験者について一斉に検討を行うことが困難である。そこで、選択基準を満たした施設入所者や協力者である施設職員の離開と協力が得られ次第、当該者を被験者とする検討を、随時行う方法を採用した。その際、一定のプロトコルを採用することが重要であり、本年度の検討でそれを確立できた。進捗の遅滞に対しては、次年度以降、被験者の採用に鋭意努力することで対応する予定である。
グリアの動態変化に及ぼす全身麻酔薬の作用～麻酔メカニズムの統一化に向けて～

本研究は、未だに統一化されていない麻酔メカニズムの統一化を目指し、特に麻酔薬の非リア細胞に対する効果の検証を目的とした。SDラットを用いた研究では異なる濃度のセボフルラン麻酔したの動物を検証することにより、吸入麻酔薬のセボフルレンがグリア細胞に対して作用を及ぼしている可能性を、Acetate-PETのWash-out rateを用いた解析で証明することに成功した。グリア細胞モデルを確立し、その表面レセプターインテグリンの機能制御が麻酔メカニズムとリンクすることを示すためのフレームワークを構築した。またエキソソームによる新たな情報伝達経路に対する麻酔薬の影響を研究する方向性を示した。本年度は細胞レベルの検討においては、計画通り麻酔薬の細胞接着分子に対する影響を検討した。麻酔薬がインテグリンの活性化をアロステリック抑制する知見を得た。個体レベルの検討では、脳内のグリア細胞の代謝をを測定する目的で、FDGーPETとAcetatePETの撮像を行った。各群有効データ6匹ずつであった。その解析の検討において、全脳レベルの検討では、6匹ずつでの検討でも浅麻酔・深麻酔の間でFDGーPETとAcetate-PETのいずれも有意差を認めた。しかし、脳内各部位のどの部位により影響が強いかが重要と考え、その解析を試みたが、解像度の比較的低めなPETの特徴から、6匹ずつの検討は不十分との検討に至り、各群4匹ずつを目標にAcetatePETのみ再撮像を行った。現在解析検討中である。本実験により特にグリア細胞の活動の抑制されている部位が明らかになれば、それ自身が大きな成果であると共に、脳内ネットワークの異常を明らかにする次の段階において、どの部位がハブとなる可能性があるかどうかの有力な手がかりとなり得る重要な知見を得ることが出来る。本研究は「麻酔は何故効くか」について、すべての麻酔薬に共通する作用メカニズムを解明するために、この研究領域ではこれまで着目されてこなかったグリア細胞に焦点を当てて、マクロとミクロのレベルでの麻酔薬の作用を明らかにすることを目的とする。そのために、グリア細胞の機能低下をどのように示すかの検討を詳細に行い、まず、AcetatePETの解析を進めた。その結果、アセテートの洗い出し曲線を用いた解析において、比較的浅い麻酔であるセボフルレン1.5%と深麻酔である4.0%セボフルレンの間に有意なグリア細胞の機能低下を認めた(p<0.05)。さらに、FDGーPETにおいても同様にグルコース代謝の低下を認め、従来の知見、人における知見との一致をみた。さらに、部位ごとの解析を進めていくにあたり、検討した結果、現在の個体数では有意な変化を得られにくいとの結論に達し、さらに8週令のSDラットを用いて、各群5匹ずつAcetatePETの撮像を行った。撮像が3月半ばまでかかったため、解析はこれから進める予定である。さらに、MRIにおける機能的脳結合の解析についての検討を行った。動物で高解像MRIで機能的な脳結合を明らかにすることは非常に困難であるが、そのネットワーク形態変化を明らかにすることを目標とすると同時に、特定部位を中心とした解析方法の可能性の検討を行い、撮像方法論の候補を挙げることが出来た。次年度の実際の撮像に向けて詳細の検討を終了することが出来た。1.本年度は前年度に引き続きAcetate-PETの解析を行った。ラットの脳には個体差があるため、その標準化を行う必要があった。Matlab、P-Modなどの解析ソフトを用い、標準化を行うその標準脳に対し52の領域に分割し、おのおのの領域のアセテートの代謝速度を解析した。全脳では解析可能であった個体であっても領域ごとの解析を行うには不適切な個体が多く、特にセボフルレン1.5%で維持した個体については、十分なN数を残すことが出来なかった。今後、更なる解析で、統計学的に優位な部分を明らかにするための方法を確立する必要があることが明らかになった。2.本年度は新たに脳内のネットワークの変化を明らかにするため、高解像MRIを用いたネットワーク解析の系の立ち上げを行った。当初、画像のゆがみで苦労したが、ほぼ全脳にわたって撮像を施行することに成功した。PET撮像はおおむね解析ができ、高解像MRIの撮像に成功したため。本年度は昨年度までに行ったAcetate-PETの解析を続行するとともに、麻酔下でのネットワーク解析を行う元となるMRI撮像法の開発を行った。その時に問題となった麻酔深度によって脳血流が異なることによる影響の有無を調査するために、MRIでとられることの多い立位と臥位での血液ガスの変化についての検討を行った。立位でのpO2 (mmHg)はそれぞれのセボルレン濃度下で、90.5±5.5(2%)、85.4±6.9(2.5%)、89.5±12.1(3%)、86.7±4.6(3.5%)、67.4±6.7(4%) (Mean±S.D., n=5-6)臥位ではそれぞれ、85.3±6.8, 75.3±6.3, 78.3±8.2, 68.5±9.7 and 55.5±6.9 (Mean±S.D., n=6)であった。立位でのSEV 2%, 2.5% and 3.5%におけるpO2は臥位より有意に高値であった.

立位でのpCO2 (mmHg)は50.8±5.9, 54.9±8.0, 57.2±5.8, 59.9±6.9 and 66.3±9.6 (Mean±S.D., n=6)臥位では53.1±10.4, 57.6±7.7, 62.1±4.3, 71.1±9.2 and 70.5±7.8 in the Horizontal position (Mean±S.D., n=6)であり、我々の予測に反して立位のほうが脳血流への影響が少ない可能性が示唆された。さらに、医薬品と同等の化合物をポジトロン放射性核種で標識し、その体内動態をPET装置で測定することにより、ヒトでの医薬品の臓器内分布量(ppm)の経時的変化を非侵襲的かつ定量的に推定する方法を開発し、論文化した。グリアタイプの細胞に対する麻酔薬の影響をより深く解析するための新規方法論の開発として、グリアタイプ細胞のモデルを試験管内で培養し、エキソソーム分泌機序を検討し、プロテオミクス解析を行った。本研究は、未だに統一化されていない麻酔メカニズムの統一化を目指し、特に麻酔薬の非リア細胞に対する効果の検証を目的とした。SDラットを用いた研究では異なる濃度のセボフルラン麻酔したの動物を検証することにより、吸入麻酔薬のセボフルレンがグリア細胞に対して作用を及ぼしている可能性を、Acetate-PETのWash-out rateを用いた解析で証明することに成功した。グリア細胞モデルを確立し、その表面レセプターインテグリンの機能制御が麻酔メカニズムとリンクすることを示すためのフレームワークを構築した。またエキソソームによる新たな情報伝達経路に対する麻酔薬の影響を研究する方向性を示した。本年度は計画通り麻酔薬の細胞接着分子に対する影響を検討した。麻酔薬がインテグリンの活性化をアロステリック抑制する知見を得た。また、画像取得を終了できたので、おおむね順調と考える。本年度AcetateーPETの結果の解析により、麻酔深度が深くなるにつれてグリア細胞の機能が低下していることが明らかとなり、全脳レベルでのグリア細胞の機能低下という、第一段階の証拠をつかむことが出来たため。28年度が最終年度であるため、記入しない。麻酔科学麻酔薬の細胞接着とインテグリン活性化に与える影響を引き続き検討する。画像解析を進め更なるメカニズム解明に向けて、準備を行う。本年度取得したデータを加えて、脳を標準画像に変換し、各部位ごとのグリア細胞の機能変化を明らかにする。さらに、本年度はMRIで機能的ネットワークの変化を同定できる実験系を立ち上げ、特にグリア細胞の活動の低下した部位と他の重要な領域の機能的ネットワークの変化を明らかにすることを目指していく。細胞レベルの研究についてはグリア細胞を用いたモデルで中枢神経系細胞と院大邱リンを介した相互作用を解析するシステムの構築が出来た。その中で麻酔薬の院大邱リンに対する作用の分子機構の一部を明らかにできており、計画より進んでいる一方、動物実験の方では、MRI対応の麻酔器・人工呼吸器に関し、通常対応では問題が生じ、特注となったため納品が大幅に遅れた。そのため、麻酔下のMRI研究に昨年度前半に着手する予定であったものが、遅れている。
体内伝導音認識を用いた発声機能障害者支援装置の開発

本研究では発声機能障害者のコミュニケーション障害を解決すべく,骨導などの体内伝導音を利用した発声支援システムを開発した.初めに健常者における場合のシステムを構築し,そのシステムとアルゴリズムの有効性を検証した上で機能障害者への適用を行った.同時に発発声障害者音声データベースの構築も行った.発声機能障害者はその手術形式により多様であり,本手法による性能向上が認められるものの,実際の受聴効果を高めるためにさらなる工夫が必要であることが明らかになった.本研究では発声機能障害者のコミュニケーション障害を解決すべく,骨導などの体内伝導音を利用した発声支援システムを開発した.初めに健常者における場合のシステムを構築し,そのシステムとアルゴリズムの有効性を検証した上で機能障害者への適用を行った.同時に発発声障害者音声データベースの構築も行った.発声機能障害者はその手術形式により多様であり,本手法による性能向上が認められるものの,実際の受聴効果を高めるためにさらなる工夫が必要であることが明らかになった.本研究では発声機能障害者のコミュニケーション障害を解決すべく、骨導などの体内伝導音を利用した発声支援システムを開発する.まず、健常者における場合のシステムを構築し、そのシステムとアルゴリズムの有効性を検証した上で機能障害者への適用を行うため、健常者でのシステム構築を行った.そこで、以下の点を検討した.(1)体内伝導音によるサブワードレベルでの連続認識可能性の検討(2)各サブワードレベルでの伝達関数の導出(3)誤認識時の音声明瞭度に及ぼす影響調査(4)明瞭度評価手法の検討.以上の検討から、サブワードレベルでの連続認識が可能であり、さらに、誤認識時も音声の明瞭度に及ぼす影響が少ないことを明らかにした.サブワードレベルでの伝達関数作成については、サブワード長による誤差解析も行った.また、明瞭度をさらに上げるために、加速度差分法を開発した.本手法は非常に簡単なアルゴリズムで音声成分の明瞭度化と抽出が可能である.これにより、信号そのものの明瞭度を上げ音声認識率を向上させることに成功した.本提案手法は音声認識により伝達関数を次々と呼び出すので、その有効性をさらに向上させることができた.また、音声の明瞭度自体を向上させるのに適応フィルタが有効であることも示した.これらの評価には音声認識率はもちろんであるが、時間周波数解析による比較や対数断面積比等の評価指標によりその有効性を明らかにした.次年度は発声機能障害者へのシステム適用と構築を行う予定である.本研究では発声機能障害者のコミュニケーション障害を解決すべく,骨導などの体内伝導音を利用した発声支援システムを開発する.日本大学病院の協力を得て発声機能障害者の音声並びに体内伝導音を収録し,発声障害者音声データベースの構築に着手した.発声機能障害者はその手術形式により,多様であった.つまり,食道発声のみではなく,音声再建法など特殊な音声獲得方法もあり,そのような発声方式についても提案手法が対応可能であるかを調査した.まず,障害者音声における体内伝導音連続音節認識システムの構築については,連続サブワード認識を行い,認識状況を調査した.その結果,体内伝導認識率は健常者の半分となり,適応処理が必要であることを確認した.適応処理により認識率は向上したため,特定話者体内伝導音認識モデルは新たに作成する必要はないこともわかった.発声機能障害者の音声特徴量を解析したところ,症状が深刻になるにつれてパワーが弱くなり,音声認識特徴量であるメルケプストラム値も大きくずれていくことを確認した.次に,各サブワードモデルでの伝達関数の推定を行った.これには発声機能障害者の喉頭摘出前のビデオ音声を利用した.サブワード認識による区間推定誤差回避のため,今回は手作業により区間推定を行った.このため,この作業にかなりの時間を要した.ある程度,サブワード伝達関数データベースが構築できたところでシステムを稼働させ,その有効性を確認した.時間周波数平面上で評価をすると高域成分が回復し,障害音声に比べ,品質が向上したように観測できたが,実際に受聴すると,障害前の音声にまでは達していない.このため,音声認識特徴量的には性能向上が認められるものの,実際の受聴効果を高めるためにさらなる工夫が必要であることが明らかになった.しかし,問題点も明らかになったため,今後は音声品質をさらに向上させた実用システムを構築することを検討する.
Ｘ線領域におけるフェムト秒光学遅延と自己相関器の研究開発

X線自由電子レーザーからのフェムト秒パルスの時間幅を決定するために自己相関器の研究を行った。自己相関器に必要な2光子過程として、内殻2重イオン化をクリプトンで、また、2光子吸収をゲルマニウムで、それぞれ観測することに成功した。内殻2重イオン化で得られた蛍光X線スペクトルを解析し、パルス幅を2.5 fsと見積もった。また、ゲルマニウムのK殻での2光子吸収が、L殻での1光子吸収と競合していることを発見した。この競合過程を取り入れて解析することで、2光子吸収のパルスエネルギー依存性を再現し、2光子吸収断面積の見積りに成功した。このために自己相関器で利用するためには、強度に上限があることが判明した。本研究は、X線領域でのガスの非線形光学過程を理論的・実験的に理解し、これを応用してX線自由電子レーザーのパルス幅を測定することを目標としている。初年度である平成23年度は、ガスの非線形光学過程を測定するためのガスチェンバの開発を行った。まず、X線領域での2光子過程を検討し、相文寸論的な寄与がどの程度であるか見積もった。その結果、特殊な条件下でなければ、その効果は1%以下であることが判明した。この知見をもとに、2光子吸収(TPA,two-photon abosorption)過程と2光子による1s電子の2重イオン(DCH,double core-hole)状態の散乱断面積を評価した。そして日本のX線自由電子レーザー(SACLA)での実験を想定して、TPA過程とDCH状態が観測可能なパラメータをそれぞれ検討した。これらをもとにガスチェンバを入念に設計した。製作されたガスチェンバ本体は、5つの区間から構成される。その中央がガスの非線形光学過程を起こす区間であり、前後に2段の差動排気区間を設けている。こうすることでSACLAのビームラインに直結できるようにし、空気散乱に起因するバックグランドを抑えるようにした。また、ガスチェンバ本体は多軸の方位調整架台に搭載し、容易に光軸に合わせられるように工夫した。TPA過程やDCH状態の観測には、励起状態からの発光を利用するとととし、このための高効率な分光光学系をガスチェンバに最適化させて製作した。さらに、外部からX線レーザーとは別に赤外レーザーを導入できるようにし、将来2つのレーザーを同時に用いた相互相関器への拡張も出来るようにした。以上により、SACLAでの供用実験の準備が完了した。本研究は、X線領域での原子の非線形光学過程を理論的・実験的に理解し、これを応用してX線自由電子レーザーのパルス幅を測定することを目標としている。既にX線自由電子レーザー、SACLA、のパルス幅を2.5 fsと見積もることに成功したので、最終年度である平成25年度は、より短いパルス幅にも対応できるよう2光子吸収の観測を試みた。その結果、5.6 keVのX線で束縛エネルギーが11.1 keVのゲルマニウムのK殻を励起する、X線2光子吸収に世界で初めて成功した。前年度に観測に成功した内殻2重イオン化は、フェムト秒領域での高効率な自己相関器として使える。一方で、今年度観測に成功した2光子吸収を使えば、アト秒領域までカバーできる超高時間分解能の自己相関器を構築できる。内殻2重イオン化では効率が高いが、バックグラウンドも高く測定が難しい。2光子吸収は効率が悪いが、信号のバックグラウンドが非常に低く測りやすい。このため総合的に判断すると、2光子吸収の方が自己相関器として利用しやすいことが分かった。また、我々の測定した2光子吸収の強度依存性から、並行して起こる1光子吸収過程や逐次的な多光子吸収過程と競合することを見出した。これらの競合過程を、レート方程式を使ってシミュレーションすることで、2光子吸収の強度依存性を上手く再現することが出来た。その結果、X線の強度が強い領域では競合過程によりイオン化が進み、K殻の束縛エネルギーが大きくなるため、2光子吸収が抑制されることが明らかになった。さらに、このシミュレーションから2光子吸収の散乱断面積を見積もることに成功した。平成24年度は、前年度に開発したガスチェンバと高効率の分光器を用いて、2光子による内殻2重イオン化の観測に成功した。15 keVのX線光子を2個続けて吸収させ、クリプトンの1s電子を1つずつ励起し、そこからの蛍光X線を測定することで内殻2重イオン化状態を確認した。