hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
老朽化する都市インフラの選択集中整備に関する理論・実証研究

本研究課題は,老朽化する都市インフラ整備の選択集中に関して,独自にデータ収集し,実証分析を実行し,同時に理論的知見を導くことを通じ,施設整備に関する具体の政策を提言することを目的としている.最初に研究基盤を構築した上で,逐次廃止手法の効率性評価,リスク分析における効率性と冗長性とのトレードオフ構造等に関する理論研究・実証研究を展開した.様々な自治体と意見交換・情報収集することから,実装対象を北海道網走郡津別町,茨城県土浦市,茨城県常総市に絞り,研究・理論の自治体への実装を進めた.●政策反映:つくば宿舎廃止問題について,学生提案,プロシージャルモデリングも含め市民参加型シンポジウムを開催した.日本と北米の公共住宅の整備状況や課題,近年の取り組みに関する調査研究を行った.既存建築ストックの維持更新に向けたBIMによる設計図書電子化の検討を,筑波大学施設を題材として行った.●理論構築:老朽橋梁の修繕に伴う通行止めの影響を通行の遅延として定量化し,数理計画法を用いて,遅延が最小となるような橋梁の架け直しスケジュールを提案した.様々に与えられた円の領域を最小の円で包含させる円の配置の最適化モデルに関する基礎理論の研究を行い,応用可能性について検討を行った.●実証分析:周期的に変動する人口分布に対して最適な施設建設・廃止のタイミングと配置を求める問題を時空間配置モデルとして定式化した.人口の変動を一定程度小さくすることができれば,人口密度の高い時期における再配置によるコスト増を抑制できることを明らかにした.高速バスと電車の運賃・時間データを収集し,運賃差・時間差に基づいた高速バスの優位性の指標を提案し,笹子トンネルの天井板落下事故が交通手段選択に及ぼす影響を明らかにした.●計算支援:経済活動に直面する「他者の行動に対する不確実性」を検証するため,被験者実験により,取引未経験者の参加によるファンダメンタルズからの乖離を,実現価格及び価格予想のデータから検証した.●データ構築:将来の人口減少が見込まれる地域において,全域において等しい水準のインフラを維持することが困難である.道路網や上下水道などのネットワーク施設を,できるだけその機能を損なわせることなく段階的に縮小するモデルを構成するために,茨城県常総市,高萩市の線的インフラデータベースを構築した.(1)インフラ維持管理データの整理・収集:自治体ヒアリング・視察(土浦,桜川,大子,神栖,つくば,いわき,常総,新潟.津別など),新聞(日経,朝日,東京,茨城)などの情報から全国の都市インフラ整備に関する課題を俯瞰的にかつ体系的に整理した.そして,理論の実装を目指し,茨城県および茨城県市町村(土浦市,桜川市など)と調整を行った.(2)逐次廃止手法の効率性評価:街路樹削減による緑視率減少の特徴付け,過疎地域での給油所廃止によるアクセス評価,道路修繕における通行止めの順序,既存ストック転用のための建築図書電子化,成熟都市での集合住宅廃止,道路網階層構造のメンテナンスの合理化などについて研究を行った.(3)地域単位の大きさや計画時間の長さの影響分析:人口減少も含め施設の動的配置など最適化,ゲーム論という視点から自治体の規模,施設までの距離分布の動学的考察,など時空間的視座による研究が発表された.(4)リスク分析効率性と冗長性とのトレードオフ:ネットワークの冗長性の影響,関係主体の離脱のゲーム論的思考,風車など自然エネルギー施設立地,復興計画策定期間の影響分析,不確実性を表す確率分布の推定などの研究を展開した.(5)成果発表:査読付き論文発表に加え,応用地域学会(2014年11月30日)にて,「インフラ維持管理」という特別セッションを企画し成果の一部を発表した.その他,国内においては都市計画,建築,OR,経済学,ソフトウェア科学,国外においては地域科学,立地論,ファイナンス,都市デザイン,最適化,制御,CADなどの関連学会にて発表を行った.14名体制,4年間という大規模なプロジェクトの3年目の概要となる.(1)逐次廃止手法やネットワーク型施設の効率性評価:街路樹削減による緑視率現象の特徴づけ,道路修繕における通行止めの順序,既存ストック転用のための建築図書電子化,成熟都市での集合住宅廃止,道路網階層構造のメンテナンスの合理化などについて研究を行った.(2)リスク分析効率性と冗長性とのトレードオフ:東日本大震災,鬼怒川水害を踏まえ,ネットワークの冗長性の影響,関係主体の離脱ゲーム論的思考,復興計画策定期間の影響分析,不確実性を表す確率分布の推定などの研究を展開した.(3)基礎理論の構築;アセットマネジメントに関する最適化,ゲーム理論,空間統計学,都市解析に関する基礎理論を構築した.(4)自治体との連携:自治体ヒアリング・視察(土浦市,桜川市,大子町,神栖市,つくば市,常総市,石岡市,潮来市,津別町など),新聞(日経,朝日,東京,茨城)などの情報から全国の都市インフラ整備に関する課題を俯瞰的,かつ体系的に整理した.標記自治体の中で,とりわけ鬼怒川水害が発生した常総市において,河川整備インフラに関連する維持管理・情報整備に関して議論を行った.特に,代表者は常総市復興計画の委員長でもあり,若い世代流出の中で公共施設のアセットマネジメントに関して議論を深めた.(5)成果発表:国内外を含め多数の査読付き論文発表や口頭発表を行った.これらに加え,2016年1月,北海道網走郡津別町において研究会を開催し,科研メンバーに加え全国各地から多岐にわたる分野の研究者ら25名が参加し研究報告会を開催した.

GISやIoTなども含め学際的な議論を通すことで研究が理論的に深化・発展した.一方で,津別町長も含め津別職員が参画し情報交換により実証的にも精緻化できた(1)理論研究:本研究課題は,都市建築土木,最適化,経済学,物理学,さらには環境という様々な分野を基盤とする学際領域の上に成立する.そのため,広範にわたる領域で代表的国際誌を含め,多数の論文を発表できた.(2)実証研究:自治体との連携において,北海道網走郡津別町にて視察研究発表会を行い,その行政担当者と密にヒアリング,情報交換を実施した.また,茨城県常総市水害において,復興のための積極的な情報収取・意見交換を行った.コンパクトシティや土地利用計画の見直しなど自治体固有の問題との関連性を含め,それら課題解決にむけて茨城県や市町村との調整が順調にすすんでいる.(3)組織体制:連携自治体において研究発表会を開催するなど,成果の社会還元を組織的に実施している.(4)成果発信:研究代表者の研究室が内閣官房まち・ひと・しごと創生本部事務局主催・地方創生☆政策アイディアコンテスト2015・地方創生担当大臣賞を受賞した.応募701件の第一位である.タイトルは「日本の将来を描写する北海道津別町若い世代が地域を解析する」でありインフラ維持管理においても言及している.最終年度の平成28年度は,14名体制にて理論構築と実証分析を継続しつつ,自治体などへの政策提言について整理・再構築した.また産官学連携について検討した.(1)基礎理論の発展:インフラの選択と集中,維持管理のフリーライダー問題等,アセットマネジメントに関する最適化,ゲーム理論,空間統計学,幾何確率,都市解析に関する基礎理論の構築に引き続き取り組んだ.(2)逐次廃止手法やネットワーク型施設の効率性評価:跨道橋の集約化,過疎地域における持続可能な市町村道維持管理,道路修繕スケジューリングのための数理モデル構築,建築ストック長寿命化のための設計図書・修繕履歴の利用,未利用公的不動産の利活用などの研究を展開した.(3)リスク分析効率性と冗長性とのトレードオフ:東日本大震災,鬼怒川水害,熊本地震を踏まえ,道路ネットワークの頑健性評価,高速交通網整備と所用時間短縮効果,関係主体の離脱ゲーム論的思考,復興計画策定期間の影響分析,不確実性を表す確率分布の推定などの研究を展開した.(4)成果発表:国内外を含め多数の査読付き論文発表や口頭発表を行った.これらに加え,2017年2月,立正大学熊谷キャンパスにおいて研究報告会を開催した.科研メンバーに加え全国各地から多岐にわたる分野の研究者ら23名が参加した.GISやマッチング理論なども含め学際的な議論を通すことで政策提言に向けた課題整理が進んだ.(5)研究・理論の自治体への実装:昨年度、対象に絞った北海道網走郡津別町,茨城県土浦市,茨城県常総市において,各自治体に即したアセットマネジメントを展開した.例として,市町村道の維持管理における負担の見直し,GISを用いた道路維持管理業務の提案が挙げられる.組織的対応を進めることで,研究・理論からの自治体への実装を推進させた.
日本脳炎ウイルスE糖蛋白の構造に基づく病原性の解析

日本脳炎ウイルスの示す神経組織特異的病原性が、どのような因子によって現れるかについて解析した。ラット脳細胞初代培養および培養株細胞を用いて、以下のことが明らかになった。1、日本脳炎ウイルスは、神経細胞においてのみ感染増殖し、グリア細胞には感染しない。2、日本脳炎ウイルスは、幼若型神経細胞には吸着・感染するが、分化成熟が進行しシナプス形成するようになった神経細胞には吸着・感染しない。3、日本脳炎ウイルスに感受性の細胞は、非感受性細胞に比べウイルスの吸着及び細胞内への取り込み効率が高い。4、細胞内にウイルスから抽出したゲノムRNAを直接注入すると、非感受性細胞内でもウイルスが増殖できる。5、感受性細胞膜画分から、非感受性細胞には存在しないウイルス粒子E蛋白と結合する受容体候補蛋白を検出分離し、cDNAの一部をクローニングする事ができた。一方日本脳炎ウイルス粒子形成機構を解析して、以下のことが明らかになった。1、ウイルス粒子エンベロープを形成するprM蛋白とE蛋白は、細胞内でヘテロ2量体を形成する形で合成され、細胞外に放出される過程でprM蛋白がM蛋白へとプロセスされる。2、プロセスされたM-Eヘテロ2量体は酸性条件下でEホモ3量体へと変化する。3、E蛋白のこの構造変化は、細胞受容体との結合後に起こる細胞膜とエンベロープとの融合反応を誘導する。4、prM-Eヘテロ2量体の形成には、prM蛋白C末端が関与しており、E蛋白の構造構築と細胞内輸送に必要である。5、E蛋白の中和抗体エピトープを構成するアミノ酸に置換を導入すると、神経病原性が低下する。以上の結果から、日本脳炎ウイルスの示す神経病原性は、感受性細胞膜に存在する細胞受容体とE蛋白との結合効率とE蛋白の構造変化によって規定されており、E蛋白構造構築と細胞内輸送には、prM蛋白が重要な役割をしていることが明らかになった。ラット脳初代培養系を用いて、神経細胞の分化・成熟と日本脳炎ウイルスに対する感受性との関係を調査した。その結果日本脳炎ウイルスは神経細胞に感染するが、グリア細胞にはほとんど感染増殖しないこと、培養初期の未熟神経細胞は高い感受性を持っているが、分化・成熟が進んだ神経細胞は感受性が低下しておりほとんど感染しないことが明らかになった。この感受性の変化がE蛋白と神経細胞に存在する受容体との結合力に起因するものであるかどうかを明らかにするための第一段階として、神経系細胞を中心とした各種培養細胞株の感受性と日本脳炎ウイルスの細胞への吸着および侵入効率の関係を調ベた。その結果、日本脳炎ウイルスに対する各種細胞の感受性と、ウイルスの細胞への吸着および侵入効率との間には正の相関があることが明らかになった。また高感受性細胞は低感受性細胞に比較して、親和性の高い受容体が存在していることが明らかになり、日本脳炎ウイルス受容体とおもわれる蛋白を検出した。一方日本脳炎ウイルスの粒子の分子構造、特にE蛋白の構造を解析した。その結果、日本脳炎ウイルスは小胞体腔で粒子が形成され、E蛋白はpreM蛋白とヘテロダイマーとして合成され、ゴルジ装置においてpreM蛋白がMへとプロセスされ感染性を持った成熟粒子となって細胞外へ放出されること、プロセスされたM蛋白は、E蛋白とヘテロダイマーを形成し、E蛋白の抗原構造の構築とそれを維持する役割を担っていることが分かった。またM蛋白へとヘテロダイマーを形成しているE蛋白は、酸性条件下で処理するとホモトライマーとなることが明らかになった。

この結果は、ウイルス粒子上のE蛋白が細胞受容体と結合後構造変化を起こし膜融合を誘導する反応を示しており、ウイルス感染の初期過程の素反応を解析できる系ができたことを表している。1,日本脳炎ウイルスのビリオンおよびエンベロープ形成におけるE蛋白の構造構築過程を詳しく解析し以下の結果を得た。E蛋白は、ERlumen内にpreM蛋白とヘテロ2量体を形成する形で産生される。preM蛋白は、ゴルジ装置においてプロセスされM蛋白となり、E-Mヘテロ2量体の3つが1つの単位となったエンベロープを持つ粒子として完成する。この完成されたエンベロープ上のE蛋白は、酸処理によってE-Mヘテロ2量体からE蛋白のホモ3量体を形成するように変化する。この構造変化は、細胞レセプターとの反応後に起こるエンベロープ蛋白の構造変化を反映しており、細胞膜とエンベロープとの融合を誘導するのに必須の過程である。このような構造変化をE蛋白に誘導させるためには、M蛋白の存在が必要である。特定の領域にアミノ酸変異を導入したE蛋白は3量体への構造変化の生じるpHが異なっており、抹消からの病原性の低いウイルス株は、低いpHで構造変化が生じた。2,ウイルス粒子のcoreを形成しているC蛋白は、アンカーC蛋白からNS3と細胞のシグナシーゼによる2段階のプロセシングを受けてウイルス粒子中に組み込まれることが明らかになった。このアンカーCおよびプロセスを受けたC蛋白はエンベロープ蛋白とゆるい分子会合をしていた。3,感受性細胞から75KDの日本脳炎ウイルスのレセプター分子候補を精製しそのN末端アミノ酸配列を決定することができた。ウイルスとレセプター蛋白の結合はHI活性を示すモノクローン抗体によって阻害された。日本脳炎ウイルスは、脳内で増殖して脳炎を起こす。デングウイルスや黄熱病ウイルスは、脳炎を起こさず肝臓に障害を起こす。フラビウイルスの示すこのような組織特異的病原性が、どのような因子によって規定されているのかについて、日本脳炎ウイルスをモデルとして用いて解析した。ラット脳細胞初代培養および培養株細胞を用いて、以下のことが明らかになった。1、細胞内にウイルスから抽出したゲノムRNAを直接注入すると、非感受性細胞内でもウイルスが増殖できる。2、感受性細胞膜画分から、非感受性細胞には存在しないウイルス粒子E蛋白と結合する75Kdの受容体候補蛋白を検出分離し、そのN末端アミノ酸配列を明らかにすることができた。3、75Kd蛋白のcDNAの一部をクローニングする事ができた。一方日本脳炎ウイルス粒子及び遺伝子cDNAを用い、ウイルス粒子形成機構を解析して、以下のことが明らかになった。1、ウイルスエンベロープを形成する蛋白であるprMとEのプロセシングには、NS3蛋白によるC蛋白アンカー部分のプロセシングが必要である。2、prM-Eヘテロ2量体の形成には、prM蛋白C末端が関与しており、E蛋白の構造構築と細胞内輸送に必要である。3、E蛋白の中和抗体エピトープを構成するアミノ酸に置換を導入すると、神経病原性が低下する。
磁硫化鉄(グライガイト)がメタン菌の代謝を促進する機構の分子生物学的解明

メタン菌を磁硫化鉄の一種であるグライガイト(Fe3S4)の存在下培養すると、メタン生産と増殖が促進される新奇の現象が報告されている。本研究の目的は、このグライガイト依存的な促進機構を、化学および分子生物学的なアプローチにより解明することである。昨年度までに、代表的なメタン菌であるMethanocaldococcus jannaschiiを対象に、グライガイト存在下で発現が変化する遺伝子を複数個同定した。本年度はそれらの遺伝子を主な対象として、他のメタン菌においても同様の遺伝子発現変化が起こるかを検証した。その結果、一部の遺伝子では共通してグライガイトによる発現上昇が観察されたが、特定の代謝経路で共通した変化は見られなかった。これは、実験に用いた複数のメタン菌間で代謝様式の違いがあることに起因すると推察される。また、これまでにメタン菌の種類により代謝促進の度合いに差異があることが報告されていたが、この違いは遺伝子発現変化の大きさとある程度相関することが明らかになった。昨年度に、グライガイトによるメタン生産の促進は、メタン菌と発酵性細菌との共培養系においても起こることが分かった。本年度は、この促進技術の応用可能性を評価するため、グライガイト依存的な促進がおこる培養条件を探索した。その結果、メタン生産の促進は、有機酸や糖類を基質とした場合で起こり、タンパク質系有機物を基質に用いた場合はほぼ見られないことが明らかになった。そして、グライガイトは鉱物的特性(結晶構造や原子価)が保たれてさえすれば、培養に複数回使用したとしても同レベルの促進効果を保つことが明らかになった。30年度までにグライガイト依存的な促進機構の解明を予定していた。トランスクリプトーム解析により、代謝促進に関わる遺伝子を概ね特定することができたものの、遺伝子発現の包括的な解析とプロテオーム解析がやや滞っており、機構の全容解明には至っていないため。M. jannaschiiのトランスクリプトーム解析の結果から、グライガイトによって発現が変化する複数の機能未知遺伝子が見つかっている。これらについては他のメタン菌での発現解析を進められていないため今後の課題である。また、メタン菌の単独培養時と、発酵性細菌との共培養時における促進機構の違いについても遺伝子発現の観点から解析する予定である。複数の培養条件においてプロテオームを含むメタオミクス解析を行い、代謝促進機構の解明を目指す方針である。地球上の様々な嫌気環境において、メタン菌と硫化鉄はしばしば共存している。先行研究によって、メタン菌を磁硫化鉄の一種であるグライガイト(Fe3S4)の存在下培養すると、メタン生産と増殖が著しく促進されることが明らかにされている。本研究の目的は、このグライガイト依存的に代謝が促進される機構を、化学および分子生物学的なアプローチにより解明することである。29年度の実施内容として、はじめにグライガイトの鉱物学的特性と代謝促進との関係性について調査した。その結果、グライガイト以外の硫化鉄種や酸化処理を施したグライガイトを用いた場合には、代謝促進がおこらないことが明らかになり、グライガイト特有の鉱物的特性(例えば結晶構造や原子価)が代謝を促進する生理活性に寄与することが示唆された。次に、グライガイト依存的な代謝促進時におこるメタン菌の遺伝子発現の変化を解明するために、顕著な代謝促進が見られたメタン菌Methanocaldococcus jannaschiiを対象にトランスクリプトーム解析を行った。その結果、代謝促進時には、鉄-イオウクラスター依存的な反応でtRNAの転写後修飾に関わる遺伝子、そして複数の陽イオントランスポーターの遺伝子などの発現が上昇しており、鉄-イオウクラスターの合成や利用に関わる経路が代謝促進に関与する可能性が示された。しかし、上記の結果を裏付けるために当初予定していたプロテオーム解析には着手できておらず、細胞内における代謝変化の全容解明には至っていない。一方、30年度に予定していた、グライガイトによる代謝促進の応用利用性についての研究を前倒しして開始した。その結果、有機物からのメタン生産が可能な共培養系においてもグライガイトによるメタン生産の促進が観察され、この技術をメタン生産微生物群集を用いた廃棄物処理へ応用できる可能性が示された。29年度はグライガイトによって影響を受ける代謝経路を、トランスクリプトーム解析とプロテオーム解析によって明らかにすることを計画していた。トランスクリプトーム解析により、代謝促進に関わる遺伝子を概ね特定することができたものの、プロテオーム解析については、想定よりも実験準備に時間がかかり着手できなかった。しかし、30年度に予定していた応用利用性についての研究を前倒しして完了できたため、この遅れは十分に挽回できると考えられる。

これは、実験に用いた複数のメタン菌間で代謝様式の違いがあることに起因すると推察される。また、これまでにメタン菌の種類により代謝促進の度合いに差異があることが報告されていたが、この違いは遺伝子発現変化の大きさとある程度相関することが明らかになった。昨年度に、グライガイトによるメタン生産の促進は、メタン菌と発酵性細菌との共培養系においても起こることが分かった。本年度は、この促進技術の応用可能性を評価するため、グライガイト依存的な促進がおこる培養条件を探索した。その結果、メタン生産の促進は、有機酸や糖類を基質とした場合で起こり、タンパク質系有機物を基質に用いた場合はほぼ見られないことが明らかになった。そして、グライガイトは鉱物的特性(結晶構造や原子価)が保たれてさえすれば、培養に複数回使用したとしても同レベルの促進効果を保つことが明らかになった。30年度までにグライガイト依存的な促進機構の解明を予定していた。トランスクリプトーム解析により、代謝促進に関わる遺伝子を概ね特定することができたものの、遺伝子発現の包括的な解析とプロテオーム解析がやや滞っており、機構の全容解明には至っていないため。30年度は、グライガイトによる代謝促進機構の普遍性を明らかにするため、多様な種類のメタン菌に対する遺伝子発現解析を行い、促進に関わる代謝経路の共通性を調べる実験を行う。また、プロテオーム解析および酵素活性の変化を解析することで、促進に寄与する代謝経路の詳細な解明を目指す。M. jannaschiiのトランスクリプトーム解析の結果から、グライガイトによって発現が変化する複数の機能未知遺伝子が見つかっている。これらについては他のメタン菌での発現解析を進められていないため今後の課題である。また、メタン菌の単独培養時と、発酵性細菌との共培養時における促進機構の違いについても遺伝子発現の観点から解析する予定である。複数の培養条件においてプロテオームを含むメタオミクス解析を行い、代謝促進機構の解明を目指す方針である。29年度の研究内容において、手法の改良、およびプロテオーム解析を行わなかったことから未使用額が生じた。30年度の使用額は上記の未使用額も含めて、培養と分子生物学実験に必要な試薬等の消耗品、およびプロテオーム解析のための外注分析費等に使用する予定である。当初の計画では30年度までにプロテオーム解析の実施を予定していたが、計画の変更に伴い実施しなかったため未使用額が生じた。31年度の使用額は上記の未使用額も含めて、培養と分子生物学実験に必要な試薬等の消耗品、およびプロテオームを含むメタオミクス解析のための外注分析費等に使用する予定である。
病理組織学的アプローチによるtargetableながん遺伝子の新規同定

研究期間中に、肺癌、婦人科癌、乳癌、大腸癌、膵癌、頭頸部癌、リンパ腫などにおいてのべ10万件以上のFISHスクリーニングを行った。婦人科癌、大腸癌、膵癌、頭頸部癌、リンパ腫において未報告の融合遺伝子を同定した。各種のリンパ腫において、遺伝子異常の網羅的探索を行い報告した。ROS1肺癌のトランスジェニックマウスを作成し、治療実験も行い、報告した。ALK肺癌の耐性機構の報告を行った。RET肺癌、ALK肺癌に関して阻害剤を用いた臨床試験、治験がそれぞれ行われ、中央診断を担当した。ALK肺癌の診断法につき提言を行った。本研究の目的は、独自の探索システムを用い、多種の固形がんにおいて、新しいチロシンキナーゼ(TK)融合遺伝子を同定することにある。TK融合遺伝子は多くの場合がんの第一義的病因であり、多くの阻害剤が存在または開発中であるので、その発見はがんの診断および治療の革新的進歩に直結する。現在、肺癌(1,500例)、乳癌(400例)、卵巣・子宮癌(1,500例)、大腸癌(1,500例)、腎癌(400例)などにおいてFISHスクリーニングが進行中である。またH25年度には新たに膵癌、頭頸部癌における検索を開始した。成果として、4種の新たな融合遺伝子を同定した。肺癌、乳癌、腎癌に関しては我々や諸家のデータにより新規の融合遺伝子が同定される可能性が低くなったため探索を凍結した。卵巣・子宮癌、頭頸部癌は進行中。大腸癌は探索を終了した。リンパ腫に関してはある特定のサブタイプにおいて高頻度に出現する遺伝子異常を同定した。ALK肺癌の診断法として開発したiAEP免疫染色法が、製造販売承認されコンパニオン診断薬として保険収載された。本研究の目的は,独自の探索システムを用い,多種の固形がんにおいて,新しいチロシンキナーゼ(TK)融合遺伝子を同定することにある.TK融合遺伝子は多くの場合がんの第一義的病因であり,多くの阻害剤が存在または開発中であるので,その発見はがんの診断および治療の革新的進歩に直結する.ALK陽性大細胞型B細胞性リンパ腫に関して,新規ALK融合遺伝子を発見し,これまでの同疾患の英文報告のレビューと共に報告した.腎細胞癌においては,STRN-ALK融合遺伝子を発見し2例を報告した.ALK肺癌において,ALK FISHパターンが非定型的であり現状のクライテリアでは陰性と判定されるような2症例を同定し,それらがALK阻害剤に反応することを報告した.節外性NK/T細胞性リンパ腫において,BCOR遺伝子の機能喪失変異が高頻度に生じていることを報告した.研究期間中に、肺癌、婦人科癌、乳癌、大腸癌、膵癌、頭頸部癌、リンパ腫などにおいてのべ10万件以上のFISHスクリーニングを行った。スクリーニングは順調であり、新規融合遺伝子、遺伝子異常が同定されている。ALK肺癌の診断法として開発したiAEP免疫染色法キットが承認され、実地臨床に貢献することができた。27年度が最終年度であるため、記入しない。人体病理学引き続き、探索および新規同定した融合遺伝子の造腫瘍能の解析を進める。スクリーニングは順調であり、新規融合遺伝子も同定されている。引き続き探索を進める。
重症心身障害児の養護・訓練指導時の生理的状態把握による教育効果の評価に関する研究

本研究は、重症心身障害児の「養護・訓練」(現在、「自立活動」)の指導において従来より多用されてきた、前庭感覚を主とする複合刺激である「ゆらし」の効果に関する研究を、継続、発展するものである。前年度は、重症心身障害児のコミュニケーション指導という視点で「ゆらし」を単なる感覚刺激としてではなく、対人的文脈における刺激として捉え、「ゆらし」中の児の心臓活動と微笑などの快の情動表出に関する評価を行った。しかしながら、コミュニケーションを成立させるためには呼びかけに応えるといった刺激応答性が問題となった。重症心身障害児は刺激への応答性が乏しいとされているためである。そこで本年度は、重症心身障害児において比較的刺激への応答を引き出しやすいとされる呼名刺激への応答性と、それに対する「ゆらし」の影響を検討した。具体的には、重症心身障害者1例を対象とし、8方向からそれぞれ与える呼名を30秒間隔で行った。心電図を記録し、心臓拍動率(心拍値)を算出した。その結果、臥位姿勢と座位姿勢における各方向からの呼名に対する一過性心拍反応の出現頻度をみると、各姿勢とも加速あるいは減速反応の出現頻度の呼名方向による差異が認められた。このことから、呼名に対する一過性心拍反応は、呼名を与える方向が影響すると指摘できた。またその影響の特徴は、刺激受容姿勢との関連も指摘できた。一方、1周期約3秒の「シーツブランコ」を10周期行う「ゆらし」の後では、加速、減速反応の出現頻度の表れ方が「ゆらし」前と逆転するなど、呼名を与える方向の影響は異なった。上記は本研究費による設備のもとに遂行された。現在成果がまとまったところであり、これから投稿の予定である。現在も本研究課題は継続、検討中である。本研究は、知的側面と運動的側面の両者において重度の障害がある重症心身障害児の「養護・訓練」(現在、「自立活動」)の指導において従来より多用されていることからこれまで検討を行ってきた、前庭感覚を主とする複合刺激である「ゆらし」の効果に関する研究を、継続、発展するものである。重症心身障害児は著しく行動表出が制限されていることから、コミュニケーション指導という視点で情動的交流を実現するために、児の微笑などの快の情動表出をいかに活発化するかが重要な検討課題となる。そこで本研究は、「ゆらし」を単なる感覚刺激としてではなく、対人的文脈における刺激として捉え、「ゆらし」中の児の心臓活動と微笑などの快の情動表出に関する評価を行い、授業等で実際に行われる指導手段の効果の科学的評価をねらいとした。具体的には、一試行ごとに、刺激受容中の心臓活動の時系列情報と情動表出の時系列情報から、心臓反応と情動表出の関連を検討した。このようなアプローチによって、従来のような対象者間、あるいは試行間の平均化処理による統計的手法では明らかにできなかった、より直接的な関連性を明らかにした。すなわち、各事例とも「ゆらし」開始後のある時点で心拍値(1秒ごとの心臓の拍動率)が収束する反応動態を示す傾向が認められた。さらに情動表出はこの時点以後に生起する傾向が認められ、心拍値の時間経過の動態との関連が明らかになった。また、「ゆらし」に伴う心臓反応動態の特徴は、各事例で明らかに異なった。このことは、前庭複合感覚刺激の有す生理的作用は、個体内変数によってその影響の表れ方が異なり、その結果の一表現として情動表出が位置づけられることを示唆するものといえた。上記は本研究費による設備のもとに遂行され、福岡教育大学の研究紀要において発表された。
手取層群の白亜紀初頭の古生態系,古環境の研究,及び地域住民の理解促進,地域資料館,産地保護の在り方の研究

2062点について化石の剖出,部位の同定,標本の登録を行った.動物化石39種と卵化石3種を確認した(内訳:貝類9種,魚類4種,両生類1種,トカゲ類7種,カメ類3種,コリストデラ類3種,恐竜6種,翼竜2種,鳥類1種,単弓類1種,哺乳類2種).爬虫類化石では,世界最古かうアジア初の化石記録となる海生爬虫類ドリコサウルス類が発見された.ヘビが白亜紀後期のヨーロッパの海で進化したとする仮説を揺るがす証拠と考えられる.魚類化石では南米起源とされてきたファレオドゥス類(アロワナ類)の世界最古,アジア初の化石記録を確認した.海外から6名の研究者を招聘(中国3名,スペイン1名,アメリカ1名,イギリス1名)し,北九州市立自然史・歴史博物館を会場に「東アジアの白亜紀前期陸生古生物相と古生態」(平成15年9月1日2日)を開催した.千葉県立中央博物館で平成14年度の特別展「恐竜時代の生物たち-桑島化石壁のタイムトンネル-」として公開した.約2ヶ月間の会期中に約14000人の入館者があり,同館の行事としては最大集客数を記録した.同展は平成15年1月18日2月16日,群馬県立自然史博物館に企画展「アジアの恐竜時代」として巡回し約10300人の入館者を得た.さらに,平成15年9月19日から10月13日,北九州市立自然史・歴史博物館に特別展「恐竜時代の生き物たち」として巡回し,約13000人の入館者を得た.白亜紀は,それまでのジュラ紀とは一転して,大陸の分化とそれに伴う環境変化がおこり,生物進化が著しく進んだ時代で,生態系進化における最も重要な転換期の一つだった.本研究は,手取層群の白亜紀初頭の小型脊椎動物化石産出層準の研究を行うことによって,ジュラ紀から白亜紀の生態系の転換を解明しようとするものである.天然記念物指定地におけるトンネル工事によって掘削された,化石を含有する岩石の未処理分(石川県白峰村),自然災害によって一時的に露出した,化石を含有する岩石(岐阜県荘川村)などの緊急調査・研究を中心とし,さらに,産地保護としての天然記念物の指定のあり方についても研究,提言することを目的とするものである.平成12年度は,桑島化石壁(石川県白峰村)のトンネル工事で掘削された化石含有層の未処理分を白峰村や千葉県立中央博物館,京都大学,帝京平成大学,国立科学博物館で分担し,化石の確認,剖出作業を進め,約2立米の岩石を新たに処理した.剖出作業に使用する双眼実体顕微鏡3台(千葉県立中央博物館,帝京平成大学,京都大学),ダイヤモンドカッター替刃,瞬間接着剤などを購入した.平成11年夏の暴風雨による土砂崩れによって岐阜県荘川村内に新たに露出した手取層群のうち,森林管理署による復旧工事が近い将来行われることが予想される大黒谷の林道沿いなどで,化石が含まれると予想される岩石の追加採集を行った.2062点について化石の剖出,部位の同定,標本の登録を行った.動物化石39種と卵化石3種を確認した(内訳:貝類9種,魚類4種,両生類1種,トカゲ類7種,カメ類3種,コリストデラ類3種,恐竜6種,翼竜2種,鳥類1種,単弓類1種,哺乳類2種).爬虫類化石では,世界最古かうアジア初の化石記録となる海生爬虫類ドリコサウルス類が発見された.ヘビが白亜紀後期のヨーロッパの海で進化したとする仮説を揺るがす証拠と考えられる.魚類化石では南米起源とされてきたファレオドゥス類(アロワナ類)の世界最古,アジア初の化石記録を確認した.海外から6名の研究者を招聘(中国3名,スペイン1名,アメリカ1名,イギリス1名)し,北九州市立自然史・歴史博物館を会場に「東アジアの白亜紀前期陸生古生物相と古生態」(平成15年9月1日2日)を開催した.千葉県立中央博物館で平成14年度の特別展「恐竜時代の生物たち-桑島化石壁のタイムトンネル-」として公開した.約2ヶ月間の会期中に約14000人の入館者があり,同館の行事としては最大集客数を記録した.同展は平成15年1月18日2月16日,群馬県立自然史博物館に企画展「アジアの恐竜時代」として巡回し約10300人の入館者を得た.さらに,平成15年9月19日から10月13日,北九州市立自然史・歴史博物館に特別展「恐竜時代の生き物たち」として巡回し,約13000人の入館者を得た.白亜紀は大陸の分化とそれに伴う環境変化がおこり,生物進化が著しく進んだ時代で,生態系進化における最も重要な転換期の一つだった.ジュラ紀から白亜紀の生態系の変遷の過程は,最近まで白亜紀初頭の良い化石産地が少なかったことから,よく理解されていなかった.本研究は,手取層群の白亜紀初頭の小型脊椎動物化石産出層準の研究を行うことによって,白亜紀初頭の生態系を可能な限り復元,解明しようとするものである.平成13年度は,天然記念物指定地におけるトンネル工事によって掘削された,化石を含有する岩石の未処理分(石川県白峰村),自然災害によって一時的に露出した,化石を含有する岩石(岐阜県荘川村)などの採集,標本の確認,剖出,予察的な分類を進めた.6月の日本古生物学会

年会では,当研究組織を中心に「白亜紀初頭の陸の生態系を考える」と題する10件の研究発表で構成されるシンポジウムを開催した.9月の日本地質学会(金沢大学)では,学会参加者に対して巡検(現地見学)を実施した.また,オーストラリアでボランティアによる発掘や,小学校で化石教室を主催している豪モナッシュ大学の担当者2名を招聘し,11月に白峰村を会場にワークショップを開催し,地域住民や一般の理解を促進する方策について意見交換を行ったり,白峰小学校,荘川小学校,荘川中学校で特別授業を行った.3月に荘川村を会場に6件の基調講演からなるシンポジウム「中生代に想いを馳せる」と一般公開講演を開催し,荘川中学校で特別授業を行い,白峰村でも村民を対象とした普及講演を行った.<調査,研究>平成14年度は,毎夏実施している夏期集中調査の参加者を拡大し,千葉大学,早稲田大学,北海道大学の学生も交えて,大規模な調査を実施した.このような活動を通じて,石川県白峰村が調査研究用に保管する手取層群桑島層の岩石のうち,約8立米について化石の有無の確認,予備的な剖出を行った結果,約200点の脊椎動物化石を新たに標本として登録することが出来た.11月にはロシア・サンクトペテルブルグ動物学研究所のIgor Danilov博士を招聘し,平山と手取層群のカメ類について,系統分類学的,古生物地理的なディスカッションを行った.魚類化石の新標本について,オーストラリアの種と類似性が指摘されたため,2月に籔本,岡崎をメルボルン州インバーロックでの集中調査に派遣した.籔本は比較標本調査のために訪問したクィーンズランド博物館で,収蔵標本の中にオーストラリアから初の産出記録となるアミア類魚類を確認し,同標本の研究を担当することになった.3月には国立科学博物館で,平成15年度の集中調査参加予定者に対する,化石の有無の確認作業,予備的な剖出作業に関するオリエンテーションを実施した.<教育,普及>伊左治が中心となり,千葉県立中央博物館で桑島層の古脊椎動物を中心とした特別展「恐竜時代の生き物たち」を開催し(7月から9月),晶文社出版から同名の書籍を出版した.展覧会は群馬県立自然史博物館に巡回し(1月から2月),平成15年度には北九州市立自然史・歴史博物館にも巡回する予定である.8月には岐阜県荘川村で第4回化石フォーラムを実施,真鍋,松岡が手取層群の古脊椎動物の意義を解説した.11月には白峰村でDanilov博士がカメ進化について講演,福井県在住の歯科技工士の協力を得て,化石のレプリカ作成について小学生を対象に実習授業した.3月には真鍋が,別経費で来日した大英自然史博物館のPaul Barrett博士,ロンドン大学のSusan Evans博士と一緒に荘川小学校で5,6年生を対象とした化石の特別授業を実施した.本研究のこれまでの成果の公開,中国など他地域との比較から今後の展開を検討すべく,北九州市立自然史・歴史博物館で9月1日と2日にシンポジウム「東アジアの白亜紀前期陸生古生物相と古生態」を開催した。中国より3名,米国より1名,スペインより1名,イギリスより1名の講演者を招聘した.シンポジウムに先立ち,8月31日に講演会「恐竜時代の生き物たちスペイン、白亜紀熱帯の湖」を開催し,北九州市立自然史・歴史博物館のミュージアムスクールの参加者に特別講義,質疑応答などを行った.ミュージアムスクールでは,石川県白峰村の手取層群桑島層の岩石から,実際に化石を探し,岩石から化石を剖出する体験教室を実施した.北九州市立自然史・歴史博物館において,9月19日から10月13日まで,本研究グループが企画した,特別展「恐竜時代の生き物たち」を開催し,12828人の特別展入館者があった.また,フィールドワークでは,石川県白峰村に分布する北谷層において、保存状態の良い介形虫化石を産出する泥岩層を発見した。
地域ブランド価値形成視点からのご当地キャラクター開発の基礎的研究

ご当地キャラクターがご当地の地域ブランド価値構築に貢献しうるツールの一つであると仮定したうえで、ご当地キャラクターを開発するときの指針となるキャラクターの属性と地域ブランド価値との関係を分析した。おもな結果は、(1)キャラクターとの接触時に感じるパーソナリティ・イメージによってキャラクターを識別可能と仮定して、明朗性、幼児性、誠実性(逆)、開放性、外向性の5つの構成概念が属性の要素であること、(2)これらの属性が、ご当地キャラクターに対す好意的な態度によって媒介され、明朗性、幼児性、誠実性(R)(ネガティブに)、外向性の4つの構成概念が地域ブランド価値と有意な関係があることである。刺激素材としてのご当地キャラクターの選定とパーソナリティ属性の評定項目の選定のための予備調査をそれぞれ実施した。両調査とも20歳から75歳までの男女およそ1100サンプルをWeb調査会社のモニターから抽出し、アンケート調査の形で調査を実施した。1回目の調査では、純粋想起で気になるあるいは好きなご当地キャラクターを5体まで記述を求め、その結果298体を得ることができた。さらに、5体の中で一番気に入っているご当地キャラクターを人間とみなしてもらい、そのキャラクターに感じるパーソナリティに関するイメージ・ワードを自由記述方式で収集した。整理の結果1439ワードを得ることができた。このデータから、今後の調査の評定尺度を探るためキャラクターとパーソナリティの関係を明らかにする分析を行った。回答数の多いキャラクター18体を選び出し、イメージ・ワードを用いたクラスター分析により7つのグループに分類し、整理の結果162ワードに絞り込んだ。さらに、多くのキャラクターで共有されているワード群と特定のキャラクターでのみ感じられるワード群の抽出を試みた。これはご当地キャラクターの開発の際に、当然具有すべきパーソナリティとユニークさとして選ばれる可能性のあるパーソナリティの二つを見極めるという意味を持っている。その結果、共通性の強いワード8個、ユニークなワード19個を抽出することができた。次に2回目の予備調査を先の調査結果をもとに行った。先の調査で出現頻度の高い84ワードをパーソナリティ・イメージの尺度項目とし、解答数の多かった30体のキャラクターを刺激対象とした。調査では、被験者によく知っているものを複数個選んでもらい、そのキャラクターの中からランダムに1体を抽出し、そのキャラクターに感じるパーソナリティ・イメージに関する84の評定尺度に対して7件法で回答を求めた。このデータの整理を行った。前年度実施した2回目の予備調査の結果をもとに以下の2つの活動を行った。まず、先の予備調査データの分析をおこなった。18体のキャラクターのパーソナリティ・イメージ変数に対して因子分析を行い、5つの因子(以下キャラと呼ぶ)を抽出した。すなわち、親しみやすさ、幼児性、粗忽、開放・誠実、個性的である。これらのキャラで18体のご当地キャラクターを特徴化し可視化した。個々のキャラクターが5つのキャラ特徴量をどのように持っているかが明らかとなった。さらに、k-平均法を用いて、キャラによってよく似たキャラクター同志に分類を行い、ご当地キャラクターの特徴を把握することができた。この種の学術的分析としては初めての結果で意義深いものとなった。2つ目の活動は、18体のご当地キャラクターの84のパーソナリティ項目をさらに絞り込み、計画よりは早いがご当地ブランド価値との関係を探る調査の実施と分析である。調査はこれまでとほぼ同じ構成のWeb調査によって行った。得られたデータを因子分析し、因子負荷量の強さを用いて、最終的に21個のパーソナリティ項目に集約することができた。キャラは予備調査とほぼ同じ構造の5つとなった。一方ご当地ブランド価値は、計画書通り電通プロジェクト(2009)『地域ブランドマネジメント』の評定尺度によって測定し、4因子を抽出した。そのうち解釈可能な自己実現価値因子、関係絆価値因子、ゆとり価値因子の3因子を分析に用い、それぞれのブランド価値を5つのキャラに回帰した。分析の結果、5つのキャラと3つのご当地ブランド価値因子の間には強くはないが多くの有意な正の関係を発見することができた。特に"明るく陽気"と"幼児性"の2つのキャラはブランド価値すべてに正の有意な関係を持っていることがわかり、先の5つのキャラの特徴とあわせるとご当地キャラクター開発に1つの知見をもたす有意義な結果となった。前年度までに2回の予備調査を実施し、その結果を受けて計画通りパーソナリティを特定化する1回目の本調査を実施した。3回の調査で認知している当地キャラクターの種類やイメージの反応に大きな違いがなく、安定していると判断できたので評定項目を絞り込むことができた。このため予算に余裕が生じ、次年度調査予定のご当地ブランド価値も測定し、キャラとブランド価値の関係の分析も完了した。前年度中に、中心的な部分であるご当地キャラクターの属性としてのパーソナリティ・イメージとご当地ブランド価値との関係分析が終了したので、今年度の前半は、これまでの分析結果に関する論文執筆と学会報告を行った。今年度の後半は、11月に以下のような内容のWeb調査を実施した。すなわち、これまでの調査と同様に認知度の高い18体のキャラクターの21のパーソナリティ・イメージ測定尺度、ブランド価値測定尺度(電通プロジェクト(2009)『地域ブランドマネジメント』の評定尺度による)、ブランド資産測定尺度(同書による)、キャラクターに対する好意的態度尺度、ご当地に対する態度尺度(ご当地産品の購買、訪問、居住意図)など対するアンケート調査である。

この調査データをもとに、当初の計画を拡張して、ご当地ブランド資源(消費者が知覚しているご当地の観光資源)をモデルに追加して、ブランド価値の説明力を増加させるモデルの分析と、研究目的に書かれていたパーソナリティ・イメージとブランド価値の間に、キャラクターに対する態度変数を媒介させるモデルの分析を行った。前者に関しては、これまでと同じパーソナリティ・イメージ5変数に加えて、ブランド資産6変数を追加することで、ブランド価値に対する説明力がR2乗値で0.45から0.9程度に増加することが分かり、ブランド資産の説明力強さと、若干ではあるがキャラクターのブランド価値への貢献があることが改めて確認された。後者に関しては、キャラクターに対する好意的な態度が有意にブランド価値に作用することが分かったが、態度の媒介の有無でモデルのフィットネスは大きく変化しないことも分かった。しかし、媒介させた方が有意なパスの数が増える効果があり、キャラクターに対する好意的な態度を経由してご当地ブランド価値に正の影響を与えるという当初の想定がある程度正しいことが確認された。ご当地キャラクターがご当地の地域ブランド価値構築に貢献しうるツールの一つであると仮定したうえで、ご当地キャラクターを開発するときの指針となるキャラクターの属性と地域ブランド価値との関係を分析した。おもな結果は、(1)キャラクターとの接触時に感じるパーソナリティ・イメージによってキャラクターを識別可能と仮定して、明朗性、幼児性、誠実性(逆)、開放性、外向性の5つの構成概念が属性の要素であること、(2)これらの属性が、ご当地キャラクターに対す好意的な態度によって媒介され、明朗性、幼児性、誠実性(R)(ネガティブに)、外向性の4つの構成概念が地域ブランド価値と有意な関係があることである。計画通り2回の予備調査を実施し、来年度以降の本調査の評定項目および刺激素材の候補をある程度選定することができた。しかし、2回目の予備調査分析結果によっては、追加的な調査が必要になるかもしれないが、おおむね順調といえる。今年度実施した1回目の本調査の結果をさらに精査し、6月の学会報告に向けての準備を行う。さらに現在の説明変数では、ブランド価値の説明力があまり大きくないので、ご当地の物理的資産価値も測定し、これらも同時にブランド価値の推定に用いるモデルに変更することを検討している。マーケティング今年度の予備調査の結果84個のパーソナリティ・イメージ・ワードが得られたので、これらをキャラクターへの好意度と関連づけながら構造化し、さらに評定項目数を絞り込むことを来年度は行う予定である。さ来年度は、絞り込んだ4060の評定項目とキャラクターへの好意的態度、既存の地域ブランド尺度を同時に調査することで、地域ブランドとご当地キャラクターのパーソナリティとの関連を明らかにしたいと考えている。想定よりもかなりご当地キャラクターに対する認知度が広い範囲で高かったため、多くの被験者を集めて認知者だけに絞り込む必要がなく、その分費用が大幅に節約できたことがおもな理由である。
分子標的治療における残存・耐性化機序の解明と克服に向けた基礎研究

イマチニブなどシグナル伝達阻害薬あるいはリツキシマブなど抗体薬によって、造血器腫瘍の治療成績は大きく向上したが、治療後の残存や耐性化が今日的な問題となっている。本研究では(1)慢性骨髄性白血病CMLにおけるABL阻害剤(2)B細胞悪性リンパ腫におけるリツキシマブ療法(3)急性前骨髄球性白血病APLにおける亜ヒ酸療法における残存・耐性について、その機序の解明と克服について研究した。本研究ではABLキナーゼ阻害剤治療におけるフィラデルフィア染色体陽性(Ph+)白血病の残存と耐性化の機序の解明ならびにその克服を目的とした。また急性前骨髄球性白血病(APL)における亜ヒ酸治療耐性機序に関する機序解明についても解析した。invaderアッセイによって、イマチニブ耐性を示す慢性骨髄性白血病(CML慢性期29例、AP/BC14例)、Ph+急性リンパ性白血病(ALL)17例においてBCR-ABL変異を50%に認めた。またBCR-ABLにおけるキナーゼドメイン領域の新たな挿入変異K249RGGを発見し、さらにイマチニブ治療中にT315Iが出現した患者では、CD34+CD38+前駆細胞分画に最初の出現を認めた。Ph+ALLのex vivoでのイマチニブ処理ではCD34+38-分画でより残存傾向を示した。この分画ではBCR-ABLのリン酸化は抑制されていたが、静止期細胞が多いことが残存の原因と考えられた。PI3K-AKT-mTORシグナルは幹細胞の生存・維持に重要であることが示されており、mTOR阻害剤エベロリムスの併用の効果を確かめた。ex vivoおよびin vivoにおいて、エベロリムス併用が有意に白血病の増殖を抑制することを示した。一方、APLでは亜ヒ酸がレチノイン酸の感受性と関わりなく有効であることが示されているが、その作用機序は十分明らかではない。我々は15例中2例に亜ヒ酸抵抗例を認め、この2例でPML-RARAキメラ転写因子のPML部分におけるB2ドメインにおける点変異を見いだした。この変異はPML-RARAの亜ヒ酸感受性と関わっていた。最近この部位は亜ヒ酸結合領域としてPMLオリゴマー形成に関わると報告されており、この所見とあわせると亜ヒ酸はPML-RARAを標的とする治療法であるといえる。研究の目的本研究では、造血器腫瘍に対する分子標的療法後の残存・耐性化機構を理解しそれを克服するため、系統的かつ複眼的な研究を推進する。実績本年度は、(1)急性前骨髄球性白血病における亜ヒ酸耐性機序として、PML-RAPAキメラ転写因子におけるPML部分の点変異が関与することを耐性臨床例での検討から明らかにし、亜ヒ酸治療がPML-RAPA蛋白のPML部分を標的とした"がん分子標的薬"であることを世界で始めて示した(BLOOD 2011)。(2)イマチニブ治療において、新たな耐性変異K294RGGを見いだし、その臨床的な意義を明らかにするとともに、日本の白血病研究グループJALSGでの耐性・再発Ph陽性白血病における変異の実態調査を行った(Leuk Res 2011)(3)細胞内セグナル分子に対する新たな標的剤を国内メーカーと共に開発し、その作用機序がSTATをJAKキナーゼ非依存的に抑制することを明らかにした(米国血液学会2011口頭発表)。(4)慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ治療によって、白血病幹細胞が残存する機序について研究を進め、BCR-ABLキナーゼ阻害がされているにもかかわらず細胞周期停止がその原因であり、mTOR阻害剤の併用が克服できる可能性を示した(Blood Cancer Journal 2011)。来年度今後は骨髄ニッチに細胞周期停止細胞が集積する機序や、幹細胞を標的としたヘッジホッグ阻害剤について、その作用機序、各種細胞株および臨床検体(ex & in vivo in NOG mice)に対する抑制効果、糖代謝その他への影響を明らかにしたい。リツキシマブへの耐性について1野生型CD20の細胞膜への発現があるにもかかわらずリツキシマブ耐性を示す症例でのリンパ腫細胞を用い、その分子メカニズムを解析した。リツキシマブが膜表面に結合した後のリピッドラフトへの移動、カルシウム流入、細胞内シグナル伝達に異常がある可能性が認められ、CD20の蛋白修飾がこれに関わっている可能性が示された。2CD20発現が細胞内免疫染色(+)/フローサイトメトリー(-+)を示す腫瘍細胞におけるリツキシマブ反応性についてin vitroで検討し、第二世代抗CD20抗体の有効性は発現量との関わりにおいて決定されること、クラスIとクラスIIとは細胞傷害性のメカニズムに違いがあることを明らかにした。3リツキシマブ耐性化を示す腫瘍細胞をNOG/SCIDマウスに移植し(Xenograftモデル)、in vivoの系におけるリツキシマブ耐性の確認と、他の抗CD20抗体や分子標的薬との併用による、耐性化の克服の可能性を検討した。イマチニブ治療で残存する慢性骨髄性白血病幹細胞分画へのアプローチ

1イマチニブIM治療後残存白血病は主にCD34+38-分画にありBCR-ABLは非活性化しているにもかかわらず細胞周期が停止した状態で生存していた。2薬剤スクリーニングによって、PI3K/AKT/mTORシグナル経路に対する阻害剤あるいはHedgehog経路に対する阻害剤が細胞死を誘導することが明らかになった。BEZ235低濃度ではnegative feedback-loop効果をみることなく細胞死が誘導された。また実際、Hedgehog阻害剤のin vivoでの併用における有効性を明らかにした。3新規STAT阻害剤・mTOR阻害剤について、その作用機序、各種細胞株および臨床検体に対する抑制効果、糖代謝その他への影響、幹細胞への影響を明らかにした。NOGマウスを用いた移植系における実験のみ進行度が遅い。その原因は、骨髄内白血病細胞からのレザーマイクロダイセクションによる切り出し切片からのRNA抽出がうまくいかないことにある。原因を確かめたところ、骨髄標本の脱灰中に、RNAが分解する可能性が明らかとなった。24年度が最終年度であるため、記入しない。脱灰・固定を行わず、骨髄からの押し出し標本で代用できるので、問題ない。
新第4世代CTによる患者線量およびその健康リスク評価に関する研究

1975年にわが国で始めてCTエックス線装置が導入されてからすでに、20年が経過した。人体の横断面を観察できる装置として注目されたが、心臓などの動く臓器を撮影できるようにするために撮影時間の短縮を目指してさまざまな改良が加えられてきた。最近になり、従来のX線CTと、走査機構の全く異なる、電子ビーム走査方式の新しいCT装置、超高速CTスキャン(IMATRON)が、わが国でも導入されつつある。そこで、著者等は超高速CTスキャンの利用実態の調査を、この装置を導入している全ての医療機関に行うと共に、ファントム実験により患者の被ばく線量を測定・評価し、以下の結果を得た。【.encircled1.】超高速CTを用いた検査としては、腹部検査が最も多く、超高速CTスキャンの本来の適用である心臓検査に用いられるよりも、従来型CTの代替として用いられている場合が多いことが明らかとなった。【.encircled2.】心臓検査の場合の患者線量は、入射面の皮膚線量で約170mGyで、実効線量当量で、15mGyである。【.encircled3.】超高速CTを腹部検査に用いた場合の患者線量は、入射面の皮膚線量で約60mGy、実効線量当量で約10mGyとなり、従来型のCT装置に比べて患者線量が高いことが明らかとなった。超高速CTの本来の目的である心臓検査に用いる場合は正当化されるが、従来型の代替えとして用いる場合には患者線量が数倍高くなることを認識する必要がある。超高速CT(IMATRON C100)の診断部位別の利用件数、代表的な診断方法についての撮影条件等について、アンケート調査を行ない、超高速CTが心血管系の撮影を目的として開発された機器であるにも拘らず、心血管系の検査は全体の13%に過ぎず、従来型CTの代用として腹部検査が全体の45%と多いことが判った。超高速CTによる、心臓診断および腹部診断の際の患者の入射面皮膚線量および臓器線量の測定を、TLD(Mg2SiO4)およびランドファントムを用いて行ない、(1)40スライスの腹部撮影時の患者の入射面皮膚線量の最大値は58.9mSvであること、(2)心臓検査(3つのモードによる200スキャンの撮影)時の患者の入射面皮膚線量の最大値は166.8mSvとなることが判った。1スライスの場合の皮膚線量の最大値は19mGyであったが、一連の検査の場合の皮膚線量の最大値は59mGyとなり、従来のCT検査による腹部皮膚線量と比べて高い。超高速CTの1スライスの幅を歯科用フィルムを用いて実際に測定したところ14mm(ファントム入射面)であり、名目上のスライス6mmに比べて2.3倍の幅となっていた。このために、隣り合うスライスでX線ビームの重なりが生じるとともに、前後約10スライスまでのスライスからの散乱線が寄与し、皮膚、臓器線量が大きくなると推定される。本年度の研究の結果、腹部検査および心臓検査の際の各臓器線量は従来型CTと比べて有意に高く、腹部検査において超高速CTを従来型CTの代替機として使用することは、医療放射線防護上問題であること、心臓検査への適用についても、適用の判断の再確認、および、患者の被ばく線量を減らすための努力が必要であることが判った。