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微高圧炭酸ガス殺菌技術のメカニズムと適用性に関する基礎的・基盤的研究

微高圧炭酸ガス殺菌技術は、高圧ガス保安法の適用外の10気圧以下で、液状・半液状の食品を殺菌するための全く新しい技術である。梅干し、果汁、生酒、魚醤油、等への適用が開始され、製品が供給されつつある。しかしながら、当該技術の殺菌メカニズムや適用微生物種についての基礎的な研究は遅れている。そこで、1酵母細胞を指標とした網羅的遺伝子発現(ゲノミクス)解析、メタボロミクス解析、および遺伝子破壊株等を用いた殺菌メカニズムの解明、2酵母等微生物のタイプカルチャーを用いた殺菌効果のプロファイル作成を行い、微高圧炭酸ガス殺菌技術の「メカニズム」「有効微生物プロファイル」の基盤情報を蓄積した。微高圧炭酸ガス殺菌技術は、高圧ガス保安法の適用外の10気圧以下で、液状・半液状の食品を殺菌(滅菌ではない)するための全く新しい技術である。梅干し、果汁、生酒、等への適用が開始され、製品が供給されつつある。「メカニズム」5気圧炭酸ガス処理条件下のゲノミクス解析では、2倍誘導で507遺伝子であった。これら遺伝子産物の細胞内局在性を解析したところ、液胞、細胞膜、に局在する遺伝子産物をコードする遺伝子の誘導が顕著であった。続いてメタボロミクス解析を行った。有意に蓄積した物質は、GABAや尿素などであった。逆に、有意に減少した物質は、チロシンやUTP、グルタミン酸などであった。「有効微生物プロファイル」微高圧炭酸ガス殺菌技術は、高圧ガス保安法の適用外の10気圧以下で、液状・半液状の食品を殺菌するための全く新しい技術である。(1)殺菌メカニズム解析23年度は、ゲノミクスによる遺伝子発現解析を進めて、より信頼できる結果を蓄積した。メタボロミクス解析については、条件を設定し、来年度開始できる状態にした。遺伝子発現解析の結果をまとめる。5気圧炭酸ガス処理により誘導された遺伝子は、2倍誘導で507遺伝子、4倍誘導で、67遺伝子であった。これらを機能解析したところ、2倍誘導では、アルギニン代謝、尿素サイクル等の代謝系、鉄イオンの輸送、イオンの輸送など細胞膜トランスポーター系、熱ショック応答によるストレス応答系、熱感作反応、グルタチオン関連、過酸化反応などの解毒系、等の機能群が顕著に誘導されていた。4倍誘導では、上記の内、尿素サイクル、イオンの輸送系が残り、これら機能が顕著に誘導されている可能性を示している。2倍誘導遺伝子産物の細胞内局在を解析したところ、液胞、細胞膜、に局在する遺伝子産物をコードする遺伝子の誘導が顕著であった。特に液胞に局在する因子をコードする遺伝子の誘導が顕著であった。誘導された遺伝子のリストを解析すると、上位に位置する遺伝子のほとんどが、細胞膜に局在する鉄イオン輸送に関与する遺伝子であった。また、界面活性剤などのように細胞膜に影響を与えると誘導される遺伝子マーカーとして知られる、INO1とOPI3の誘導が顕著であった。以上を総合すると、液胞、を構成する細胞膜に、大きな影響を与えていることが推定される。また、鉄イオンの細胞内輸送に何らかの影響を与えていることを示している。今後の解析ターゲットとして確認実験を行う予定である。(2)適用微生物種プロファイルの作成本研究開始時期に、職場を移動した事と旧職場が被災したため、保存菌株の移送が不可能と成った。このため指示菌株の収集を開始、菌株の再収集を完了することができた。メタボロミクス解析に関して、条件検討が定まらず、遂行できていない。解析は依頼分析で行う予定であり、費用がかさむため、再依頼ができないため慎重を期した。転職による職場の変更並びに旧職場における地震被害のため、殺菌プロファイル部分が遅れている。従来の研究計画では、25年度は以下のの予定であった。殺菌メカニズム解析(確認実験の追加)25年度には、定法に従い分子生物学的改変や解析実験を通して、確認実験や補足実験を追加、さらには、論文作成などの成果発信が中心的課題となる。適用微生物種プロファイルの作成(より広範に)25年度には、24年度に評価したタイプカルチャーに追加を行い、広範なプロファイリングを完成させる。前年度遅れていた2に関しては、遅れを取り戻し、計画通りに実施する予定である。1に関しては、メタボロミクス解析を終了、殺菌メカニズムに関する研究を25年度も引き続き行う。GFPで標識された膜局在タンパク質についても蛍光顕微鏡観察、さらに、誘導遺伝子、誘導されないが誘導機能群に属する遺伝子等に対する分子生物学的改変や解析に関しても終了し、論文作成などの成果発信を行っていく予定である。

(1)殺菌メカニズム解析(推定から確認実験へ)24年度にはメタボロミクス解析を終了する。これにより、炭酸ガス殺菌効果のメカニズム推定が可能になる。推定の根拠となるのは、炭酸ガスによって誘導される遺伝子の機能群に関する情報と、その結果、変動が期待される代謝物質量がメタボロミクス解析結果で確認できるか否かとなる。ゲノミクス・メタボロミクス結果から推定されるメカニズムの確認実験が、24年度以降の中心的課題となる。まず、特定の機能群が誘導されているという情報を利用して、これに該当する機能群に属する遺伝子について、遺伝子破壊株を用いた確認実験を行う。選択する遺伝子破壊株は、炭酸ガスによって誘導される遺伝子ではなく、誘導される機能群に含まれる遺伝子である。遺伝子を標的とするよりは機能を標的とした方が、メカニズム解析に有効であることは既に報告している。予備的検討からは、細胞膜にその遺伝子産物が局在する遺伝子の誘導が顕著であることが示唆されている。この点が確認されれば、誘導された遺伝子の中で、GFPで標識された膜局在タンパク質についても蛍光顕微鏡観察を行う予定であるが、現時点では確定しない。さらに、誘導遺伝子、誘導されないが誘導機能群に属する遺伝子、GFP融合タンパク質観察によりその重要性が確認された遺伝子については、定法に従い分子生物学的改変や解析を行う予定であるが、前述のように高圧ガスが生物に与える影響についてはその知見がほとんどないことから、現時点では、操作を特定できない。24年度には、メカニズムに関する研究をほぼ終了させたいと考えている。24年度は遅れている真核微生物に加えて、原核微生物を対象として、適用微生物種プロファイリングの作成を行う。対象は、大腸菌、枯草菌、非病原性サルモネラ属株等、入手可能なタイプカルチャーを計画している。メタボロミクス依頼分析に約100万円程度を予定している。この他、培地や分子生物学試薬に150万円程度が必要であり、学会参加などの旅費(20万円程度)も必要となる。極力節約に努め研究計画の遂行を図る。培地等の実験試薬消耗品(100万円)、メタボロミクス解析にかかる委託分析費(100万円)または分析消耗品の支出が予定されている。滋賀での国際学会などへの参加費を含めた学会発表並びに情報交換にかかる交通費(30万円)が考えられるが、予算ではまかなえないため、極力節約に努める。
統合失調症患者由来iN細胞を用いたマイクロエンドフェノタイプの同定と病態解明

誘導性神経(iN)細胞はiPS由来神経細胞と比較して非常に短期間に解析可能な生きたヒトの神経細胞を得られるという点で注目を浴びた技術であったが、成人由来の線維芽細胞を用いるとiN細胞の作成効率が低下するという欠点があった。このiN細胞の誘導と培養の条件を工夫し、年齢を問わず幅広い年齢層からのiN細胞作成の方法の樹立に成功した。このiN細胞を用い、成人の統合失調症患者と健常者からそれぞれ作成したiN細胞を比較したところ、統合失調症患者の神経細胞特異的にmRNA発現レベルが約2倍に増加している遺伝子を発見した。既存の直接誘導神経(iN)細胞作成法では未成年由来皮膚繊維芽細胞(FB)と比較して成人由来FBからの転換効率が低いという問題があった。平均発症年齢が20ー30代である統合失調症の研究においては成人が主な研究対象となるため、成人由来FBからの転換効率を高める必要があった。既存の方法で使用されている培地にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤バルプロ酸や成長因子FGF2などを添加し、1歳-69歳の皮膚由来FB (20細胞株)よりiN細胞を作成したところ、20株中19株において明らかな神経細胞様形態変化(立体的な球形細胞体と長く分枝した神経突起)を認めた。さらに転換前のFBと転換後のiN細胞におけるニューロンマーカーMAP2のmRNA発現量を細胞株毎に比較した結果、未成年者(平均年齢10.2歳、6細胞株)では約156.6倍、成人(平均年齢24.5歳、6細胞株)では約126.5倍、中高年者(平均年齢54.6歳、8細胞株)では約107.8倍のMAP2増加が確認できた。この3者間におけるMAP2発現量増加に有意差はなく、成人・中高年者由来のFBにおいても未成年者由来のFBと同程度の転換効率が示された。以上のことから、本研究のターゲットとなる成人の統合失調症罹患者のみならず中高年の精神疾患罹患者のiN細胞も作成可能となり、その意義は本研究に留まらず他の精神疾患研究にも大きな影響を与えうるものであると思われる。健常者4名の皮膚繊維芽細胞(GM03440, GM05399, GM05565, GM07522:すべてCoriell Instituteより購入)及び統合失調症罹患者4名の皮膚繊維芽細胞(GM01792, GM01835, GM02497, GM02503)にそれぞれBAM因子(BRN2, ASCL1, MYT1L)を強制発現させ、昨年度改良・報告した方法で健常者・罹患者両群のiN(誘導神経)細胞を誘導・培養した。細胞形態の神経細胞様変化やニューロンマーカーであるMAP2の増加、繊維芽細胞マーカーS100A4の減少が確実に再現される誘導後14日において健常者・罹患者両群のiN細胞のmRNAを回収し、リアルタイムPCR (LightCycler 480 real-time PCR system, Roche)によってmRNA発現レベルを比較した。その結果、統合失調症罹患者由来のiN細胞特異的にmRNA発現レベルが健常者の約2倍に増加している遺伝子を発見した。統合失調症罹患者の生きた神経細胞において健常者と有意に異なる発現を示す遺伝子の一つを明らかにし、本研究の目的である統合失調症のマイクロエンドフェノタイプの同定を一つ達成した。健常者4名の皮膚線維芽細胞(GM03440, GM05399, GM5565, GM07522: Coriel Instituteより購入)および統合失調症患者4名の皮膚線維芽細胞(GM01792, GM01835,GM02497, GM02503)にヒトBAM因子(BRN2, ASCL1, MYT1L)を強制発現させてヒト誘導神経(iN)細胞を作成した。ヒト成人の皮膚線維芽細胞からiN細胞への転換効率を上げるための誘導培養方法を改良し、統合失調症患者由来のiN細胞特異的にmRNA発現量が健常者と比較して約2倍に増加している遺伝子を発見した。我々の作成したiN細胞はオリジナル(Pang et al., 2011)や特に参考にしたもの(Kano et al., 2015)などと比較して細胞体が球形に近く神経突起を多く伸長させた神経細胞に特徴的な形態に似た細胞が多く、従来法によるiN細胞と細胞形態が異なるものが多かった。そのため以上の結果をまとめた報告書の作成に際し、電気生理学的な検討も必要であると助言を受けた。従って当初の計画の期間中に完了しなかったが、報告に必須なデータであるとしてホールセルパッチクランプ法による活動電位等の特性を確認中である。

最も大きな課題であった、成人由来皮膚繊維芽細胞からの直接誘導神経細胞への転換効率を改善することができたため、年次計画の主目的は達成できたと考えている。今回明らかにした統合失調症マイクロエンドフェノタイプの一つ(遺伝子XのmRNA発現量倍加)のタンパク質レベルでの検討とその下流に及ぶ影響を評価したい。分子精神医学当初の研究計画通り、作成したiN細胞を用いた機能解析等を詳細に行う。ただし、研究計画の1つであったGABA作動性iN細胞の樹立については現在のところ困難を極めているため、研究計画にも記載していたグルタミン酸作動性・GABA作動性iN細胞の混在系を利用し、統合失調症や自閉症などにもみられる興奮-抑制バランスの崩壊をin vitroで再現できないかと考えている。他の財源による類似の研究と本研究を並行して行った解析(real-time PCR)があり、それらに必要な消耗品費用(RNA抽出キット・cDNA合成キット・PCR関連試薬等)を浮かせることが出来た。本研究独自に必要な解析であり、申請時の計画にはなかったTali(イメージベースドサイトメーター)を利用したタンパク質発現量解析に使用したい。
円形脱毛症におけるサイトカイン発現分析

(目的)円形脱毛症におけるリンパ球の役割を【1】治療前後での新鮮末梢血単核球のサイトカイン発現を調べることにより明らかにする【2】局所での発現をin situ hybridizationを用いて検討する。【1】(修正目的)治療前後での検体が少なく,また改善時期の評価が難しいため,末梢血単核球では,アトピー素因と重症度について検討した。(材料と方法)円形脱毛症患者27名(重症16名内11名アトピー素因あり,軽症11名アトピー素因1名)と健常人8名の新鮮末梢血単核球におけるサイトカインの発現を^<32>P-CTPを用いた半定量的RT-PCR法にて検討した。(結果)前年の結果では円形脱毛症患者全体では健常人と比べてIL-4、IL-13の発現が多く、IFNγの発現が少なかった。しかし,今回の検討では軽症例ではIFNγの発現は弱い(健常人より弱く,アトピー性皮膚炎患者と同程度)がIL-4,IL-10は健常人と差がなく,重症例ではアトピー素因により修飾されているがIFNγの発現が亢進し,IL-4,IL-10の発現もわずかに亢進していた。(考察)IFNγが重症度に関与していると考えられた。また,今まで報告されていないが,軽症例でも末梢血単核球のサイトカインレベルでの変化が起きていることが明らかになった。重症例との違いは病変局所での違いを反映しているのか,病勢の抑制のためなのかを検討する必要が有る。【2】in situ hybridization用のプローブをPCR産物からTベクターを用いて作成した。IL-13でのみ検討したが,陽性所見が少なく,今後他のプローブを作成し検討する予定である。
組織スライス系での放射機能分子動態の高解像画像解析法の開発と脳機能解析への応用

本研究は、短時間内に広い範囲にわたり放射能量を定量性高く測定可能であるラジオルミノグラフィを利用して、放射性核種で標識された生理・生化学反応に特異性の高い機能分子の脳スライスでの動態の局所的変化を空間的・時間的に高い解像力をもって定量画像解析するという、放射線を利用した新しい生体機能の状態分析法を開発するとともに、それを用いて、エネルギー代謝および神経伝達機能を中心とする脳機能の解析、特に機能の局所的、特異的変化、各種神経系の機能連関などに関する有効な情報を得ることを目的とする。そこで、脳スライスを液通過性の高いナイロンネットで固定し、その下にラジオルミノグラフィ用フィルム(イメージングプレート)をできるだけ近づけるように置くシステム(インビトロリビングスライス実験系)を試作し、その画像化の可能性について検討した。まず、放射性化合物として糖代謝状態の指標となる18F-フロロデオキシグルコース(FDG)を用い、虚血状態を想定した低酸素状態でのスライスへの放射能の取り込み状態の画像化をラジオルミノグラフィ解析装置を用いて試みた。その結果、低酸素状態下ではエネルギーの産生は嫌気的糖代謝に依存していることを認め、虚血時においても脳細胞の生存を維持するためにグルコースが重要な役割を演じていることを示唆していることを見いだした。さらに、ベンゾジアゼピン受容体結合剤であるRo-15-4513の受容体結合性をインビトロとインビボの両系で測定した結果、両者には同じ特異的結合/非特異的結合の比が得られる薬物濃度に大きな差があり、インビボでは実効遊離リガンド濃度が小さくなっていることを見いだした。また、現在の方法では画像の解像力が悪く、より定量性の高い測定を行うには今後画像の解像力を向上させる方法の開発が必要てあることが認めた。そこで、本年度は実験系の作成とその評価を行うことを計画し、脳スライスを液通過性の高いナイロンネットで固定し、その下にラジオルミノグラフィ用フィルム(イメージングプレート)をできるだけ近づけるように置くシステム(インビトロリビングスライス実験系)を試作し、その画像化の可能性について種々の条件と検討した。放射性化合物として糖代謝状態の指標となる18F-フロロデオキシグルコース(FDG)を用い、虚血状態を想定した低酸素状態でのスライスへの放射能の取り込み状態の画像化をラジオルミノグラフィ解析装置を用いて試みた。その結果、低酸素に置かれている時間とともに18FDGの取り込みは増加し、また乳酸の濃度も増加し、低酸素状態下ではエネルギーの産生は嫌気的糖代謝に依存していること、また低酸素状態時にグルコースをインキュベーション溶液中に入れておかないと再酸素化した場合も18FDGの取り込みは正常時までは戻らないことを認めた。このことは、虚血時においても脳細胞の生存を維持するためにグルコースが重要な役割を演じていることを示唆しているものと考えられる。また、現在の方法では画像の解像力が悪く、局所の動態を定量的に把握するには今後画像の解像力を向上させる方法の開発が必要であることが認められた。

本研究は、短時間内に広い範囲にわたり放射能量を定量性高く測定可能であるラジオルミノグラフィを利用して、放射性核種で標識された生理・生化学反応に特異性の高い機能分子の脳スライスでの動態の局所的変化を空間的・時間的に高い解像力をもって定量画像解析するという、放射線を利用した新しい生体機能の状態分析法を開発するとともに、それを用いて、エネルギー代謝および神経伝達機能を中心とする脳機能の解析、特に機能の局所的、特異的変化、各種神経系の機能連関などに関する有効な情報を得ることを目的とする。前年度に、脳スライスを液通過性の高いナイロンネットで固定し、その下にラジオルミノグラフィ用フィルム(イメージングプレート)をできるだけ近づけるように置くシステム(インビトロリビングスライス実験系)を試作し、グルコース誘導体、18-F-フルオロデオキシグルコース(FDG)を用いた局所の糖代謝状態の解析を対象として、その画像化の可能性について種々の条件を検討し、本法では画像の解像力の向上が必須であることを認めた。そこで、本年度はこの問題点を改良すべく、イメージングプレートおよびスライス系の両方について種々の条件を検討した。その結果、イメージングプレートに接する面の水分が大きく影響することを見いだし、水分に対する耐久性の高いイメージングプレートの開発が必要であること、また画像強度の強い部分の周囲に薄く伸びる画像の影(フレアー)をできるだけとるために発光体である輝尽発光物質層の厚さを薄くしたイメージングプレートを開発する必要性があることを見いだした。また、べンゾジアゼピン受容体の部分インバースアゴニストであるRo-15-4513の受容体結合性をイメージングプレートを用いて測定した結果、インビトロとインビボで同じ特異的結合/非特異的結合の比が得られる薬物濃度に大きな差があり、インビボでは実効遊離リガンド濃度が小さくなっていることを見いだした。
人とのかかわりを深める授業づくり

本研究では、知的障害特別支援学校での協同学習の考え方を取り入れた授業実践を通し、人とのかかわりを深める授業づくりの在り方を追究し、具体的な活動を介したかかわりにおける自らを調整する力の獲得を目指した。授業実践に当たっては、協同学習の5つの基本要素に照らし合わせて授業づくりをした。授業実践を通して、明らかになった点は以下の二つである。1.生徒たちの学びにおけるPDCAサイクルを見出した。知的障害特別支援学校において、生徒が見通しをもてる状況づくりは必要不可欠であった。授業の流れの一定化を図ったことで、活動への見通しにつながり、生徒の主体的な取り組みや友達との相互交渉に結びついた。研究を進めるに当たり「目標設定」「具体的な活動を介したかかわり」「振り返り」に焦点化したことで、具体的な支援が明確となり、生徒たちの学びにおけるPDCAサイクルを導き出した。2.自らを調整する力の高まりにつながった。生活単元学習における協同学習の考え方を取り入れた授業実践を通して、日常生活での生徒相互のかかわりが増え、ポジティブな対人関係が構築された。ひと、もの、こととの具体的な活動を介したかかわりにより、自らを調整する力が高まった。同じ目的に向かい、生徒同士で協力して課題解決を図る経験を繰り返したことで、学習で身に付けたスキルや社会性を日常生活場面で生かすようになった。生徒たちの具体的な姿は、「友達の良い所や改善点を見付けて具体的に伝えていた。」「掲示物作成や委員会活動を役割分担して行い、ペアでの学習活動が定着した。」「自分たちで準備や片付けをしたり、朝の会や帰りの会を始めたりしていた。」等である。今後は、授業で身に付けた力をさらに日常生活に生かして、生徒同士で自主準備や自主練習などを行う「自然発生的な協同学習」をする姿につなげたいと考える。」等である。
マラリア原虫の赤血球侵入期における滑走運動の役割

マラリアの病原体であるマラリア原虫は、宿主赤血球に感染して致死的な病原性を示すため、赤血球感染を阻害することで原虫増殖を防ぎ、病状を抑えることができる。本研究は申請者が最近発見した、赤血球侵入期のマラリア原虫の「滑走運動」に着目し、マラリア原虫メロゾイトの滑走運動および赤血球接着時における赤血球変形の動きの背景にある分子機序を明らかにするとともに、滑走運動に対する阻害剤を見つけることで、マラリア克服のための新たな標的とシーズを創出する。
スーパーアースの放射過程のモデリングとハビタブルゾーンマッピング

スーパーアースを含む系外惑星のハビタビリティの議論を目的として、汎用性の高い放射伝達モデルの開発を行った。波数スペクトルを高分解能で計算するline-by-line放射伝達モデルを基本とし、任意の温度、大気組成プロファイルをもとに惑星大気の放射伝達過程を計算できる。大気大循環モデルや放射対流平衡モデルのためのk-分布モデルの開発も行った。本モデルを用いた計算により、ハビタブルゾーンの決定に重要な惑星の対流圏界面には、2つのレジーム(低温で乾燥した圏界面と高温で湿潤な圏界面)があることが明らかとなった。当該年度は、スーパーアースの放射過程のモデル化・計算コード開発を主に行った。吸収線データベースはHITRAN2008、HITEMP2010を基本とし、連続吸収はMT_CKDモデルを採用した。GEISAやPartridge & Schwenke,1997やBarber et al.,2006といった別の吸収線データベース、また連続吸収についてもBPSモデルや吸収線のカットオフを変えて表現する方法などを検討したが、汎用性、計算効率、ユーザビリティなどの観点から上記を基本とした。本研究ではスーパーアースを想定しており、地球よりも広い大気の温度圧力範囲での放射計算が必要である。特に高温での計算を行うために、HITEMP2010での効率的な吸収断面積の計算を検討した。放射計算を行いながら必要な温度圧力の吸収断面積を計算することは大きな計算コストが必要であり現実的でない。本研究ではあらかじめ温度間隔100K、圧力間隔1桁Pa、波数解像度0.01cm-1のデータセットを用意し、3次Spline補間によって効率的に、かつ精度よく吸収断面積を計算するアルゴリズムを開発した。本計算コードは汎用性を考慮して、温度の鉛直プロファイルなどは外部データを読むように設計されている。系外惑星の進化を考えるうえで重要なH2O大気の計算を高温高圧環境にまで拡張して計算できるように、水の物性をIAPWS95の定式化を用いて計算できるプログラムを開発した。これにより気相液相領域や、超臨界流体領域をまたいで放射計算を行うことが可能となった。上記の光学特性の計算、鉛直プロファイルの計算、放射伝達の計算を組み合わせることで、惑星表面のH2O量と温度を変化させた高波数分解能の放射特性計算を行った。この結果、赤外可視領域の複数のバンドで観測することにより、惑星の温度プロファイルとH2O量の推定の可能性を明らかにした。当該年度は、大気大循環モデルに組み込むための放射スキーム開発と、惑星環境の推定を行った。大気大循環モデルに組み込むための放射スキーム開発は、単色バンドモデルから検討を始めた。単色モデルは計算コストが小さいことが利点である。line-by-line放射計算によるフラックスを再現するようにバンドの吸収係数を決めるアルゴリズムを採用し、地球、同期回転惑星を例に検証を行った。単色モデルではline-by-lineモデルとの加熱率の差を2 [K day-1]程度まで小さくすることができるが、さらに精度が必要な場合には、k分布モデルが必要であり、単一の吸収物質を含むモデルまで完成している。惑星環境推定の観点では、放射モデルを用いて水蒸気を含む惑星大気の圏界面の推定を行い、ハビタビリティの考察を行った。この議論には大気の鉛直温度構造が重要であるが、Kasting et al., 1993などで仮定されている大気構造は放射対流平衡構造を実現していない。放射対流平衡により圏界面が決まると仮定すると、対流圏界面は先行研究よりも高高度に存在し、成層圏の水蒸気量が小さくなることが示唆された。しかしwater loss limitは先行研究と大きく変わらないことが分かった。また地球に似た条件の惑星でも、オゾンを持たない大気では圏界面が現在の地球よりも高くなることが示唆された。オゾンは大気進化の後半で獲得される分子種であり、大気進化の過程で圏界面の位置が変化する可能性が考えられる。圏界面は成層圏と対流圏を分ける境目であり、大気進化の段階で大気大循環や物質循環が変化したことが示唆される。さらに私が開発したline-by-lineモデルによる吸収係数を東大濱野景子研究員の開発したエネルギーバランスモデルに組み込むことで、マグマオーシャンを持つ惑星の進化と観測可能性について新たな知見を得た。当該年度は、大気大循環モデルに組み込むための放射スキーム開発と、系外惑星におけるハビタブルゾーンの内側境界の推定を行った。大気大循環モデルに組み込むための放射スキーム開発は、k分布法を用いて行った。想定する大気の強吸収帯、弱吸収帯を分けるように吸収バンドを設定し、バンド内の吸収断面積は積算確率関数で表現する。バンド内は複数のサブバンドで区切り、その区切り方はリファレンスとなる大気構造により計算したline-by-line放射計算による加熱率を用いて最適化する。この最適化方により、計算したい大気に合わせて精度よく放射計算を行うためのk分布法吸収係数を計算することができる。この方法による放射スキームを1次元放射対流平衡モデルに導入し、水蒸気を含む大気の放射対流平衡構造の推定を行った。背景大気1 barを含む場合、地表面温度が345Kよりも低い場合には、圏界面温度が120K付近と低温となり、350K以上では200K程度となる2つの大気構造が示唆された。低温の圏界面は、非灰色の効果によることが物理的に説明された。

一方、系外惑星のような地球と異なる条件で計算する場合、k分布モデルを作る上で基本となるline-by-line放射モデルにつても課題が明らかとなった。ハビタブルゾーンの内側境界を推定しようとする場合、cold trapとなる対流圏界面の温度圧力の推定が重要であるが、地球よりも高高度に圏界面が現れる場合には、圏界面はより低圧になる。低圧条件では、線吸収の吸収線形は非常に細くなり、吸収線のピークを捉えるように十分高解像度で計算しないと加熱率を精度よく計算できない。このことは圧力広がりが支配的となる長波長帯で重要で、1Pa付近まで計算する場合には,波数解像度を1e-4 cm-1以上とすることが必要である。系外惑星の放射環境推定はこれらの知見を踏まえて行うことが重要である。スーパーアースを含む系外惑星のハビタビリティの議論を目的として、汎用性の高い放射伝達モデルの開発を行った。波数スペクトルを高分解能で計算するline-by-line放射伝達モデルを基本とし、任意の温度、大気組成プロファイルをもとに惑星大気の放射伝達過程を計算できる。大気大循環モデルや放射対流平衡モデルのためのk-分布モデルの開発も行った。本モデルを用いた計算により、ハビタブルゾーンの決定に重要な惑星の対流圏界面には、2つのレジーム(低温で乾燥した圏界面と高温で湿潤な圏界面)があることが明らかとなった。当該年度で目指したことは、大気大循環モデルに組み込むための放射モデル開発と、観測への提案を目指した惑星の環境推定である。大気大循環モデルに組み込むための放射モデル開発では、単色モデルとk分布モデルの開発を行ったが、k分布モデルでは複数の物質を扱う場合については現在開発段階である。k分布法を用いた枠組みで複数の物質を扱うモデルとする部分について計画が遅れている。惑星環境の推定については、ハビタブルゾーンの内側限界の決定に重要な圏界面の高度推定を行った。上空まで対流混合したプロファイルによる推定から先行研究で考えられていたよりも上空の水蒸気量が少なくなることや、大気大循環や物質循環が惑星大気進化の段階で変化したことの示唆を得た。さらに私が開発したline-by-lineモデルによる吸収係数を東大濱野景子研究員の開発したエネルギーバランスモデルに組み込むことで、マグマオーシャンを持つ惑星の進化と観測可能性について新たな知見を得た。以上、大気大循環モデルへ組み込むための放射モデル開発という点で、当初計画よりやや遅れている。惑星科学今後の方針は2点。1点目は、大気大循環モデルに組み込むための放射モデルの完成である。前年度に開発したモデルの拡張として、k分布法を用いて複数の物質の混ざった混合大気を扱えるモデルを開発する。複数の物質を扱う場合に難しいのは、オーバーラップの問題である。私はこの点に関して以下のような方針で開発を進める。対象とする惑星大気の吸収スペクトルのline-by-line計算をもとに複数の物質の吸収スペクトルの大小関係を比較し、最も吸収の強い物質の波数範囲を目安にバンドを切る。その上で最も強い吸収物質の吸収断面積をk分布法のやり方で並べ替え、同時に吸収の弱い物質についても同時に吸収断面積を並べ替える。
文学テクストの生成と享受・収集・伝来との相関関係の研究

本研究の究極の狙いは、国文学研究資料館において我々が作成しつつある古典籍関係目録データベースを活用して、我が国における文学テクストの生成とその享受・収集・伝来の相関関係を解明することにある。今回の科学研究費補助金による研究では、上記の狙いのもとに今後なされるべき将来の本格的研究の基盤づくりとして、(1)方法論の探求、及び(2)文学テクストの新しい分類のあり方の開発、を二つの大きな目標とした。その成果は、何よりも、我々を中心とする国文学研究資料館の目録作成ティームによって、平成9年度までに『国書基本データベース』(著作篇)を完成させることができたこと、そしてそれに今回の研究が大きく寄与できたことにある。(1)の方法論の探求を踏まえて、(2)で試みた新たな分類の実際例を、そのまま『国書基本データベース』中の分類に活かして用いてある。『国書基本データベース』は上述のとおり、平成9年度をもって完成し、平成10年3月15日より、インターネット上において広く一般の研究者、利用者に公開した。日本国内はいうまでもなく、世界のどこからでも利用できるようになっている(http://quartet.nijl.ac.jp/IKDBpublic/IKDB.html)。『国書基本データベース』とは日本人の手になるすべての著作の基礎台帳ともいうべきものであり、その大きな特徴の一つは、これをさらに他の目録とリンクさせることで既存目録データベースの多元的活用が計れるようになるところにある。今回の研究でも、当初からの目標であった「マイクロ資料データベース」とリンクさせて、文学テクストのかつてない肌理の細かい分類が可能になるとの結論を得た。たとえば、「聞書」「古条揃」「雛形」等の、近代的学問分類、あるいは書物管理中心の図書館分類等、通常の分類では省みられなかった歴史的ジャンルが、はっきりと確認できるようなったのはその一例である(「研究成果報告書」参照)。1.国文学研究資料館収集古典籍マイクロ資料および同データベースが、本研究を推進する上で有効利用できるよう基礎的な条件整備を行った。具体的には、当館で構築してきた古典籍総合目録著作典拠ファイル・データベースと突き合わせ、前者データベースの資料が現在認知されている古典籍著作をどの程度平均的にカバーしているかの検討を行い、文学テクストを古典的文学作品という意味での狭義に取れば、90%近いカバー率であるとの結果を得た。思想・宗教・歴史・美術等々を含む広義の意味では、現時点で約40%のカバー率である。当データベースの有効性の確認の上に立ち、後者著作典拠ファイル・データベースとの照合によるデータの分析を、さまざまな角度から可能とすべくシステム開発にも着手した。2.複雑な生成・伝播過程を経て今日に伝存する文学テクストの、歴史的形成の様相を考究する手がかりを得るため、古典籍マイクロ資料データベースからの検索により、「扶桑拾葉集」等特定書目の収蔵状況を割り出した。併せて当該作品の内容を検討し、文学ジャンルと連関する伝世・分布状況の考察を行った。本年度実施した数箇所の調査に引き続き、今後重点的に図書館・文庫を訪問し来歴調査をする予定である。3.古典籍マイクロ資料のデータ抽出・分析を進めつつ、並行して古典籍分類法の体系的・比較文化的研究のための資料収集ならびに整理を行った。その底流には当館収集資料に基づく文学テクストの新たな分類法の探究がある。具体的には、分類別検索により採集古典籍(約15万点)の系統樹の作成に着手した。また「本朝書籍目録」「群書類従」など特に重要な分類事例について検討し、原本、複製他関連する研究文献の収集・整理を行った。

本研究の課題は、国文学研究資料館が過去25年間に形成してきた「国文学文献マイクロ資料目録データベース」を活用し、文学テクストの生成と受容に関する包括的研究を行うことにある。三年間の研究計画の第二年目である平成8年度においては、初年度に整備したデータにもとづき、文学テクストの分類法の再構築の試みに入った。従来の日本の古典籍の分類法は、多くは書籍管理の視点に立ち、その一面において研究的視点を加味するといったものであった。しかも問題の研究的視点自体が、西洋あるいは中国の伝統的な図書分類の枠組をモデルとしたものであったため、日本の歴史の中で現実に生成し受容されてきた「内在的ジャンル」とでもいうべきものを十分に掬い取った分類であるとは言い難いところに問題があった。それを克服するべく、今年度の研究では次の二つの点に重点を置いた。(1)歴史上のさまざざまな分類法を反省的に検討する。(2)「マイクロ資料目録データベース」のとくに書名に着目し、書名中に含まれる語句の統計的処理・分析によって、テクスト間の有機的連鎖の状況を探る。このうち、(1)については、初年度来収集してきた分類関係基礎文献を体系的に調査し、大きな問題点として、分類の編み目を構成する「物語」「説話」「随筆」等の概念があまりにも近代的なものでありすぎること、並びにすべての分類が一義的に定まることをむねとし融通性のきわめて希薄なものであることを確認した。(2)では、国文学研究資料館が「マイクロ資料目録」と同様、過去において構築してきた「著作典拠ファイル」を、マイクロ目録とリンクさせて調査することにより書名、の中の語句が、歴史的に生成してきた文学テクストを、近代的な分類を超えて縦横に結びつける有様を探るのにきわめて有効であることが明らかになった。たとえば、「聞書」「古状揃」「雛形」等の通常の分類では省みられなかった歴史的ジャンルが、この書名中の語句の検索の活用により体系的に浮かび上がってきた。来年度に向けて十分な成果が期待できると思われる。本研究の最終的な課題は、国文学研究資料館が過去25年間に形成してきた「古典籍マイクロ資料目録データベース」を活用し、文学テクストの生成と受容に関する包括的研究を行うことにある。今回の科学研究費補助金による研究は、将来になされるべきその包括的かつ本格的研究のための最初の基盤作りを目指したものである。直接的には、文学テクストの生成と受容の分析に不可欠な、そしてその目的に最もよく合致した効果的な枠組として、伝統的な分類法に変わる新たな方法の探求を志している。それを克服するべく、昨年度の研究では(1)歴史上のさまざまな分類法を反省的に検討し、(2)「マイクロ資料目録データベース」のとくに書名に着目し、書名中に含まれる語句の統計的処理・分析によって、テクスト間の有機的連鎖の状況を探ってきた。
0次反応で高分子反応の高効率化は可能か

高分子反応を100%の効率・収率で速やかに達成することは、通常極めて困難である。なぜならば、高分子鎖中の反応中心では高分子であるがゆえに大きな立体障害を受け、溶解性が低いことによる基質濃度の低下、粘性の高い溶液では触媒や反応剤の拡散速度の低下、糸鞠状構造の形成による反応点が被覆されるなどといったいわゆる高分子効果のためである。本研究ではマクロサイクル触媒を用い、その内孔を高分子鎖が貫通しながら主鎖の変換反応が進行することで、高分子効果を克服可能であり、高分子鎖上の変換反応の高効率化が達成されることを明らかにした。申請者は反応後期でも効率よく進行するマクロサイクル触媒を用いた高分子反応を見出している。この反応系では通常の高分子効果では説明がつかない現象がいくつか観測されている。本研究は、この新しいタイプの高分子反応を丁寧に解析し、0次反応経由の高分子反応の価値と意義を示すことである。今年度は、反応点間に嵩高い置換基を有するポリアリルウレタンを合成し、それを用いたヒドロアミノ化反応を行った。その結果、マクロサイクル触媒の内孔よりも嵩高い置換基をリンカー部位に有する高分子基質では反応が進行せず、その触媒活性の発現には貫通構造形成が重要であることが示唆された。非環状触媒を用いた比較実験では同条件で反応が完了しており、この仮説を支持している。また反応後期で観測される加速効果の普遍性について確認するため、様々なリンカー構造からなる貫通構造形成可能な高分子基質を用いて、ヒドロアミノ化反応を検討した。いずれの基質でも高分子量体でより顕著に加速効果が発現し、いずれも0次反応を含んだ高分子反応が進行していることが明らかとなった。また、軸上に複数の反応点を有する非対称アリルウレタン基質を合成し、その反応性を評価した。反応転化率がおよそ50%の際に得られた生成物の構造を調査した結果、4つの反応点のうち2つが反応した軸基質とマクロサイクル触媒が擬ロタキサン構造を形成した化合物が主生成物として得られていた。このとき、マクロサイクル触媒は未反応点に隣接した配位点と錯形成していることが示唆された。一方で、すべてが反応した基質はほとんど得られなかった。このことはマクロサイクル触媒が2つの反応点を触媒した後、次の未反応点へと移動した可能性を示している。今後、より連続する非対称基質を合成し、触媒量を変化させながらその反応途中で得られる生成物を評価することで、0次反応経由の分子モーターへの展開が可能になると期待される。ポリアリルウレタンのマクロサイクル触媒を用いたヒドロアミノ化反応において、貫通構造を形成可能な基質において0次反応を含んだ反応が進行していることを確認でき、その基質一般性を示すことができた。また、分子モーターへの展開を見据えた非対称ポリアリルウレタンについても、モデル分子の合成とその反応性評価については一定の成果が得られてきており、今後の展開が期待される。総合的に考えて、研究は概ね当初の研究計画通り進展していると考えられる。マクロサイクル触媒を用いた高分子反応では、反応後期における加速効果など、通常の高分子効果では説明がつかない特徴的な現象が観測される。本研究は、この新しいタイフの高分子反応を精査し、0次反応経由の高分子反応の価値と意義を示すことを目的としている。今年度は、マクロサイクル触媒を用いたポリプロパルギルウレタンのヒドロアミノ化反応及びポリプロパルギルアミンのカルボキシル化反応を行った。その結果、ポリプロパルギルウレタンを用いた反応では、マクロサイクル触媒の内孔サイズにより反応の進行具合が大きく異なることがわかった。つまり、ポリマー鎖を貫通できない内孔サイズの小さい触媒では反応が進行しなかった一方で、十分なサイズを有する触媒では反応が効率的に進行した。非環状の触媒を用いた高分子反応では反応が完結しないことや、モデルとして合成した低分子基質に対してマクロサイクル触媒を用いた場合は反応が100%完結しないことも明らかとなり、マクロサイクル触媒を高分子反応に用いる優位性を明らかにした。ポリプロパルギルアミンのカルボキシル化反応においては、常圧下で効率的に二酸化炭素を高分子に固定化することに成功した。今後、これらの反応の分子量依存性を明らかにし、反応が0次反応で進行しているかを解析する。今年度は新たにポリプロパルギルウレタンの高分子反応に対して、マクロサイクル触媒の優位性を見出したため。今後は分子量効果を検討し、0次反応を含む反応系であることを確認する。分子量の異なるポリプロパルギルウレタンの合成については、イソシアネートとアルコールの重付加反応の仕込み比を変えることにより、その制御を比較的容易に行うことができると考えられる。一方、今回合成しているポリプロパルギルアミンは非対称の構造を有しており、分子モーターへの展開も容易であると期待される。これらの結果より、総合的に研究は概ね当初の計画通り進展していると言える。本研究は、この新しいタイプの高分子反応を精査し、0次反応経由の高分子反応の価値と意義を示すことを目的としている。最終年度となる29年度は、Pd(II)マクロサイクル触媒を用いた内部アルキンのブロモアリル化反応について検討を行った。マクロサイクル触媒は高分子基質の反応において、非環状のマクロサイクル触媒よりも速く反応が完了することを見出した。前年度までに検討してきたヒドロアミノ化反応では、Pdマクロサイクルの内孔に配位するよう、高分子基質にピリジン部位を導入してきた。

しかし、ブロモアリル化反応で用いた高分子基質は、ピリジン部位を含まないポリエーテルであり、配位点は反応点でもあるアルキン部位のみである。このような弱い相互作用部位であっても、高分子基質において非環状触媒より反応が速く完結するという結果から、ポリマー鎖がPdマクロサイクル触媒の内孔を通過した擬ロタキサン構造で反応が進行したことが示唆された。低分子の基質ではこのような明確な反応速度の違いは見られなかったことから、高分子基質の反応において、特にマクロサイクル反応場の効果が得られるということがわかった。また、これまで行っていた分子内ヒドロアミノ化反応と異なりブロモアリル化反応は分子間反応である。分子間反応においても、マクロサイクル反応場が触媒ー高分子基質複合体の解離を抑制するために、高分子反応には効果的であることが明らかとなった。また、ロタキサン構造により高分子基質が受ける影響について調べるため、高分子鎖にマクロサイクルを1つだけ含む高分子[2]ロタキサンを合成し、熱物性評価を行ったところ、マクロサイクルによる結晶化阻害効果が観察された。高分子反応を100%の効率・収率で速やかに達成することは、通常極めて困難である。なぜならば、高分子鎖中の反応中心では高分子であるがゆえに大きな立体障害を受け、溶解性が低いことによる基質濃度の低下、粘性の高い溶液では触媒や反応剤の拡散速度の低下、糸鞠状構造の形成による反応点が被覆されるなどといったいわゆる高分子効果のためである。本研究ではマクロサイクル触媒を用い、その内孔を高分子鎖が貫通しながら主鎖の変換反応が進行することで、高分子効果を克服可能であり、高分子鎖上の変換反応の高効率化が達成されることを明らかにした。今後はマクロサイクル触媒を用いた高分子反応における配位点の効果について検討していく。多数の配位点が軸上に存在していることは、連続的反応の効率的な進行を抑制している可能性が考えられる。そこで、軸上の配位点を極力減らした基質を合成し、その貫通特性と反応挙動を評価していく。また、分子内ヒドロアミノ化反応では環化に伴い、不斉点が生じる。これに着目し、キラルマクロサイクル触媒を用いた効率的高分子反応による高次構造誘起についても検討する。さらに、分子モーターへの展開を目指し、分子量の大きい非対称ポリアリルウレタンを合成し、その反応挙動を精査していく。高分子基質の分子量効果を明らかにする。また、それぞれの高分子基質とマクロサイクル触媒の錯形成能に関する知見を得る。反応後得られた高分子の特性を評価するとともに、環化反応に伴う二重結合への連続的付加反応についても新たに検討する。マクロサイクル触媒と強く相互作用する部位を持たない高分子基質に対する高分子反応についても調査し、その一般性の拡張を図る。高分子化学当初予定していた恒温装置の購入を延期したため、繰越額が生じた。計画当初予定していた恒温装置の購入が不要となったため(他研究費で購入した装置を共通して使用できることが分かったため)、繰越額が生じている。
初期宇宙における宇宙論的磁場と再電離時期の精密制限

宇宙背景放射(Cosmic Microwave Background、以下、CMB)温度偏光揺らぎは、小さいスケールにおいて観測と理論計算の矛盾が指摘されているが、宇宙論的な初期磁場(Primordial magneticfield:PMF)を考慮することでこの矛盾が解消できることが知られている。当研究では、先行研究の解析的な近似を数値計算に置き換えることにより精度を格段に向上させたプログラムを使用し、かつ、それまで考慮されていなかった磁場と密度場の相関関係を初めて取り入れ、宇宙論的スケールにおける密度場揺らぎぺのPMFの影響を精密に研究し、CMB温度偏光揺らぎに対するPMFの影響を考慮した理論計算と、複数の観測結果(WMAP, ACBAR, CBI, VSA, Boomerang)と比較した。その結果、PMFがnG程度存在した場合、銀河団スケール(110Mpc)において、従来の効果では説明できなったCMBの温度揺らぎだけでなく偏光揺らぎにおいても揺らぎの理論と観測の矛盾を定量的に説明できることを初めて示した。同時に、将来のCMB温度・偏光揺らぎの観測計画や銀河の数密度分布の観測結果と、PMFを考慮したCMBや宇宙論的スケールの密度場進化を比較することにより、磁場のパラメータだけでなく、PMFの生成論に対しても制限を与えられることを見出した。先行研究(Gopal & Sethi, Phys. Rev. D72, 2005, 103003)において、nG程度のPMFが存在すると初期天体の形成時期を早める効果があると指摘されているが、この結果と私の結果を組み合わることによって、初期天体形成(再イオン化)時期が、PMFを考慮しない時に比べて早期になることを予想した。宇宙背景放射(Cosmic Microwave Background、以下、CMB)温度揺らぎは、小さいスケールにおいて観測と理論計算の矛盾が指摘されているが、宇宙論的な初期磁場(Primordial magneticfield : PMF)を考慮することでこの矛盾が解消できることが知られている。当研究では、CMBに対するPMFの影響を考慮した理論計算と複数の観測結果を、パラメータサーチに最も良く使用されているMarkov Chain Monte Carlo法(MCMC法)用いて比較することによって、PMFの振幅とパワースペクトラルインディクスを先行研究に比べてさらに精密に制限した。また、先行研究の解析的な近似を数値計算に置き換えることにより精度を格段に向上させたプログラムを使用し、かつ、それまで考慮されていなかった磁場と密度場の相関関係を初めて取り入れ、宇宙論的スケールにおける密度場揺らぎへのPMFの影響を精密に研究した。その結果、PMFがnG程度存在した場合、銀河団スケールにおいて、密度場揺らぎを数パーセントから十数パーセント変化させることを確認し、PMFが存在した場合、大規模構造形成に無視できない影響が現れることを確認した。さらに、銀河の数密度分布の観測結果と、PNIFを考慮した宇宙論的スケールの密度場進化を比較することにより、磁場のパラメータをCMBは別の方法で制限するだけでなく、同時にPMFの生成論に対しても制限を見出した。この結果、PMFのパワースペクトラルインディックスは小さいほうに制限され、インフレーション起源といった、大きいスケールにパワーをもつPMFを生成する理論が比較的有効であることを示した。
支払意志と財源規模を整合させる公的保険の収載基準の理論構築に関する研究

医療保険制度に関するWTPの研究(国民互助の精神で他人の救命・改善を行う治療費の負担額)の結果は、674件(回答率24.2%)の標本において、327.2(万円/Qaly)となった(ランダム効用モデル、コンジョイント解析)。先行研究に無い「診療負荷」の属性が期待効用値に及ぼす影響を分析したところ、全ての要件が統計学的に有意であった。例えば「期間(短)・負担(小)」は、標準化係数が0.570(p<0.001)になった。末期腎不全の維持血液透析の費用対効果分析の文献サーベイの例では、その費用対効果は、4万6万(US$/Qaly)と考えられた。増分費用効用比における改善値と前述の支払意思額と透析患者数(受療率)から、透析療法に伴う全体便益の総計をモンテカルロシミュレーション法によるモデルリングで算出した。その結果、現役世代の支払意思額に限定すると、平均で年間1兆5,203億円の全体便益(2011年推計)になり、実際の公的医療費に比べると年間611億円多い結果となった。医療保険制度に関するWTPの研究は、674件(回答率24.2%)の標本において、ランダム効用モデルによる条件付ロジットによるコンジョイント解析(プロファイル;5属性・5水準)を実施した。本研究は、先行研究に無い「診療負荷(治療に伴う痛みや不快の程度と持続の期間を設定)」を属性に含むのが特徴的であるが、分析の結果、1Qaly相当の支払意思額(社会互助として直ぐにでも亡くなる他人を治療する国民負担の限度額)は、人口構成等の補正後、全体で327.2万円、平均年収帯よりも上の層で510.0万円となった。また、「診療負荷」の属性が期待効用に及ぼす影響を分析したところ、全て統計学的に有意であり、例えば「期間(短)・負担(小)」は、標準化係数が0.570(p<0.001)になった。なお、「期間(長)・負担(小)」の診療負荷の属性は、全ての年収帯で655.2万円/Qalyとなった。以上から、診療負荷は支払意思額に大きな影響を与えると示唆され、結果が先行研究と一部異なるのは、治療プロセスを明示したことが理由と推察された。なお、新たな治療技術の追加導入に対する自己負担増加(世帯)の許容額は、約7.1万円/Qalyとなった。財政規模との関係の研究は、影響の大きい病態(腎不全、心不全等)への介入の費用効果をPubMed等で検索した結果、例えば、末期腎不全の維持血液透析で4万6万US$/Qalyとなった。この増分費用効用比における改善値と、前述の支払意思額と受療件数から、透析療法に伴う効用の総計をモンテカルロシミュレーション法によるモデルリングで算出した。その結果、現役世代の支払意思額では、平均1兆5,203億円/年の全体便益(2011年推計)になり、実際の公的医療費に比べて年間611億円多い結果となった。以上から、透析は他領域と同様に、実際の医療費が国民の負担許容を下回ると示唆された。医療保険制度に関するWTPの研究は、633件(回答率26.3%)の標本において、ランダム効用モデルによる条件付ロジットによるコンジョイントの解析(プロファイル;5属性・5水準)の結果、1Qalyあたりの支払意思額(社会互助として直ぐにでも亡くなる他人を治療する国民負担の限度額)が平均年収以上の層で360.8万円となった。また、先行研究が無い「診療負荷(治療に伴う痛みや不快の程度と持続の期間を設定)」の属性が全体効用値に及ぼす影響を分析したところ、期間(短)・負担(小)等の条件は統計学的に有意であり、標準化係数が0.339(p<0.001)になった。また、診療負荷の属性が期間(短)・負担(小)の条件では、全ての年収帯で943.5万円/Qaly・件となった。以上から、診療負荷は治療に対する支払意思額に大きな影響を与えることが示唆され、本研究の結果が先行研究と一部異なるのは治療プロセスを明示したことにあると推察された。

なお、新たな治療技術の追加導入に対する自己負担増加(世帯)の許容限度額は、約7.1万円/Qaly・件となった。特定領域の費用対効果分析の文献レビューについては、生命予後との関係が大きく、技術進歩の速い悪性腫瘍系の分子標的治療薬および医療費の増加が著しい整形外科領域と循環器領域の各種治療について実施した。例えば、悪性腫瘍系の分子標的治療薬の文献レビュー結果は、大腸癌のケースで増分費用効果比(ICER)が35,041ポンド/Qaly(セツキシマブ)から93,128ポンド/Qaly(ベバシズマブ)となり、英国の公的給付の閾値(1Qaly獲得に3万ポンド前後)に比べるとやや下回る傾向にあった。1QALY獲得のWTPと医療保険の財源規模の関係整理については、動的な解析モデルで第二世代VASの社会経済的な解析を行った結果、1,042万円/年の経済価値の増加が見込まれた。本研究では、公的医療保険などへ社会資源を適切に配分するための理論と根拠の構築を目的に、WTPに関わる次の2つのテーマを試行する予定である。(1)医療技術の個別評価と医療保険の財源規模の整合性について検証:公的医療制度に対する支払意思の総額を推計する新モデルを開発し、得られた結果と実際の総医療費を比較検証する。(2)オプション価値や代位価値に着目したWTPの評価:支払意思と財源規模の比較情報をフィードバックした支払動機の変化を分析し、"気づき"が負担に対する理解を促すのか考察する。平成23年度は、上記(1)の「医療技術の個別評価と医療保険の財源規模の整合性について検証」への対応を主な目標としていた。具体的には、「社会保障費を負担する世代に対するWTPの調査」および「特定領域の費用対効果分析の文献レビューの実施」、「1QALY獲得のWTPと医療保険の財源規模の関係整理」を予定していた。実施状況として、「社会保障費を負担する世代に対するWTPの調査」については、コンジョイント法により1Qaly獲得に対する支払意思額の分析を実施し、社会互助として直ぐにでも亡くなる病気の方(他人)を治療する国民負担の限度額を明らかとした。また「特定領域の費用対効果分析の文献レビューの実施」は、悪性腫瘍疾患や循環器疾患の薬物療法等の費用対効果の国内外の文献レビューを実施し、診療技術の費用対効果($/Qaly)を整理した。さらに「1QALY獲得のWTPと医療保険の財源規模の関係整理」については、補助人工心臓(VAS)を対象に社会経済的な解析モデルを構築し、モンテカルロシミュレーション法の応用した推計を試行し、層化したn個のブロックを用意の上、その開発モデルについて交差検証を実施し推定精度を算出するための準備を整えた。以上から現在の進捗は、当初の目標に対して概ね達成されていると考える。平成24年度は、「オプション価値や代位価値に着目した自発的支払意思額の評価」を中心に実施する。(1)支払意思と財源規模の比較情報をフィードバックしたWTPの再調査平成23年度に得られた公的医療制度に対する支払意思の推計総額と実際の総医療費を比較した情報を追加した上で、同一の回答群に再度WTPを訊ね、オプション価値や代位価値の変化の観測を行う。調査内容は、基本的に昨年度のテーマと同じ構成にするが、調査票の最初に昨年度で得られた結果の情報、およびそれに対する解説を追加した上で、健康保険料や自己負担金に関わる設問も設定する。分析にあたっては、回答者と世帯の経済社会的属性の変化、および再調査の影響を検証するために、必要に応じてサブ解析を実施する。結果は、支払動機(オプション価値や代位価値など)の変位を中心に整理を行う。(2)支払意思と財源規模を整合させる公的保険の収載基準の理論構築に関する考察診療実績や請求金額に基づく係数を用いたモデルの限界などを考慮しつつ、本研究の2つのテーマから得られた結果を総合的に論じる。