hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電子カルテデータに基づく母集団解析法を用いた薬効動態解析

多くの医療機関で電子カルテシステムが普及した現在、患者の治療に関する情報は電子カルテデータベースに記録・蓄積されている。近年、厚生労働省が推進する医療情報データベース基盤整備事業やPMDAの電子診療情報等を安全対策へ活用するMIHARIプロジェクトなど、電子カルテデータベースを含めた大規模データを用いた医薬品の有効性・安全性を評価する研究が盛んになりつつある。このように、大量の情報が蓄積された電子カルテデータベースの利用価値は高いと考えられているが、その利活用についての検討は不十分であると言える。そこで、電子カルテデータベースを基盤とした研究として、医薬品の効果や副作用に対する影響因子(併用薬、年齢、臨床検査値など)を探索できるか、さらには患者や医療従事者に対して個別適正使用に供する情報を提供しうるかについて、脂質異常症治療薬に着目し検討を行った。本年度は、電子カルテデータを用いて、日本人患者における脂質異常症治療薬(プラバスタチン、フルバスタチン、エゼチミブ、エイコサペンタエン酸、フェノフィブラート、ベザフィブラート)のLDL-Cの経時的推移と併用薬の影響を表現したモデルを構築し、シミュレーションにより併用療法の有用性について検討した。LDL-Cの経時的推移は、間接反応モデルを用いて、LDL-C生成速度定数を脂質異常症治療薬の用量依存的に阻害するモデルで表現した。また、構築したモデルに基づいたシミュレーションの結果、プラバスタチンとエゼチミブの併用療法に比べて、ロスバスタチンとエゼチミブの併用療法の優越性が示唆された。さらに、患者個々の経時的な治療情報を収集することができれば、併用療法、他治療薬への切り替え、治療中断を考慮した母集団薬効動態解析が可能であることを示唆することができた。28年度が最終年度であるため、記入しない。そこで、電子カルテデータベースを基盤とした研究として、医薬品の効果や副作用に対する影響因子(併用薬、年齢、臨床検査値など)を探索できるか、さらには患者や医療従事者に対して個別適正使用に供する情報を提供しうるかについて、脂質異常症治療薬に着目し検討を行っている。脂質異常症は冠動脈疾患の危険因子の一つとして位置づけられており、動脈硬化性疾患予防ガイドラインでは冠動脈疾患の一次予防および二次予防の観点からトリグリセリド、HDL-C、LDL-Cの管理目標値が設定されている。従って、脂質異常症治療薬による血中脂質値の変動を予測することの有用性は高いと考え、母集団解析法を用いて血中脂質値の変動の推移を表現する母集団薬効動態モデルを構築することとした。本年度は、データ収集を行った。対象は、福岡徳洲会病院の電子カルテデータベースより、2009年11月1日から2015年4月30日までに、脂質異常症治療薬が処方された日本人患者とした。対象患者人数は、3227名であり、それらの患者の処方歴および臨床検査値のデータを機械的に抽出した。また、各患者の電子カルテデータを閲覧し、抽出したデータの整理および精査を行った。下記に示す研究の進捗状況から、おおむね順調に進展していると判断した。脂質異常症治療薬の母集団薬効動態解析に関しては、データ収集を行った。DPP-4阻害薬の母集団薬効動態解析は、Journal of Diabetes and its Complicationsに投稿中である。本論文では、電子カルテデータを用いて、DPP-4阻害薬の一つであるシタグリプチンを他糖尿病治療薬に追加投与した場合における併用薬の影響を加味したHbA1cの経時的推移のモデリングを行い、個別適正化使用に供する情報の提供を目的に研究を行っている。HbA1cの経時的推移は、HbA1c生成速度定数(Kin)を阻害するモデルで表現でき、ピオグリタゾンへのシタグリプチンの追加投与は、他の糖尿病治療薬への追加投与に比べてKinを有意に低下させることを示した。母集団薬効動態解析におけるK-PD modelを用いた共変量探索に関する検討の研究は、Population Pharmacokinetics研究会年会において口頭発表を行った。電子カルテデータでは、薬物血中濃度が得られていないデータが存在し、その場合、解析方法の一つとして、薬物の体内動態について仮想1-コンパートメントモデルを仮定して、薬効マーカーの経時的推移を表現するK-PD modelが用いられる。本検討では、CLを変動させる共変量の効率の良い探索パラメータの同定を行った。

近年、厚生労働省が推進する医療情報データベース基盤整備事業やPMDAの電子診療情報等を安全対策へ活用するMIHARIプロジェクトなど、電子カルテデータベースを含めた大規模データを用いた医薬品の有効性・安全性を評価する研究が盛んになりつつある。このように、大量の情報が蓄積された電子カルテデータベースの利用価値は高いと考えられているが、その利活用についての検討は不十分であると言える。そこで、電子カルテデータベースを基盤とした研究として、医薬品の効果や副作用に対する影響因子(併用薬、年齢、臨床検査値など)を探索できるか、さらには患者や医療従事者に対して個別適正使用に供する情報を提供しうるかについて、脂質異常症治療薬に着目し検討を行った。本年度は、電子カルテデータを用いて、日本人患者における脂質異常症治療薬(プラバスタチン、フルバスタチン、エゼチミブ、エイコサペンタエン酸、フェノフィブラート、ベザフィブラート)のLDL-Cの経時的推移と併用薬の影響を表現したモデルを構築し、シミュレーションにより併用療法の有用性について検討した。LDL-Cの経時的推移は、間接反応モデルを用いて、LDL-C生成速度定数を脂質異常症治療薬の用量依存的に阻害するモデルで表現した。また、構築したモデルに基づいたシミュレーションの結果、プラバスタチンとエゼチミブの併用療法に比べて、ロスバスタチンとエゼチミブの併用療法の優越性が示唆された。さらに、患者個々の経時的な治療情報を収集することができれば、併用療法、他治療薬への切り替え、治療中断を考慮した母集団薬効動態解析が可能であることを示唆することができた。平成28年度は母集団解析法を用いて脂質異常症治療薬における血中脂質値の変動の推移を表現する生理学的メカニズムに基づいた母集団薬効動態モデルを構築する。その際、脂質異常症治療薬のモデルにおける作用点を明らかとし、その作用点に及ぼす影響を定量的に評価する。また血中脂質値の変動に影響を与える因子を探索し、その影響因子の定量化を行う。構築したモデルの妥当性を検証するため、モデル構築に利用したデータとは別にデータを収集し、評価用データセット(外部データ)を作成する。外部データにおける血中脂質値の実測値とモデルからの予測値を比較することで、モデルの予測性を評価する。構築したモデルに基づいて様々な影響因子を考慮したシミュレーションを行い、その結果を臨床現場へ個別適正使用の情報として提供する。脂質異常症治療薬における血中脂質値の病態モデルを構築することができれば、実臨床での個別投与設計に役立てられることに加えて、医薬品開発での臨床試験デザインの最適化に利用することもできる。さらにこの病態モデルは薬剤に依存しないモデルであることから、他の脂質異常症治療薬の解析をする際にはこのモデルを再利用することができるため、汎用性の高いモデルになることが期待される。以上の研究成果を学会発表及び論文として報告する予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。
糸球体病変を規定する分子の同定とその応用

糸球体腎炎の診断は糸球体の光顕所見を基になされるが、形態以外の客観的指標に乏しく、しばしば診断の確定に難渋する症例が経験される。本研究では、質量分析を用いて糸球体病変を規定する分子群の同定を行い、形態学のみならず糸球体病変を規定する分子に着目し診断への応用を目指した。質量分析を用いた解析方法を確立するため、まず剖検症例の腎切片を用い、レーザーマイクロダイセクションにて糸球体のみを抽出し、蛋白質を精製し解析した。続いて、腎生検検体を用いて同様の検討を行った結果、腎生検検体のわずかな糸球体からも蛋白質の解析を行うことが可能となった。アミロイドはしばしば免疫染色が困難で、特に免疫グロブリン軽鎖の場合、前駆物質の同定に苦慮することがしばしば経験される。質量分析を行うことで、kappa鎖もしくはlambda鎖の同定が極めて容易となった。特に、解剖例において初めてアミロイドーシスであることが明らかとなった症例は、患者血清を用いたfree light chain等の解析を行うことができないため、質量分析による前駆物質の同定が非常に有効であった。また、非アミロイド物質による沈着症においても質量分析が有効であることが証明された。膜性腎症を呈する症例で、われわれはapoEによる沈着症であることを明らかにした。さらに、ある特定の蛋白質が沈着物と考えられる症例も経験しており、従来の沈着症の概念が大きく変わる可能性が示唆された。この特定の蛋白質については引き続き実験を行い学会発表、論文投稿を行う予定である。本研究では、糸球体に含まれる蛋白質を定性的・定量的に解析を行い、各疾患特徴的な沈着物・発現物のプロファイルを決定することを目的としている。具体的には腎生検検体からレーザーマイクロダイセクションにて糸球体のみを単離、蛋白質の精製を行い質量分析を用いた解析を行うことで各種糸球体腎炎特徴的な沈着物・発現物のプロファイルを決定する。平成28年度は診断が確定困難な腎生検検体に対して、質量分析を用いた解析を行った。1つの症例でApoEの高度沈着が疑われ、パラフィン切片を用いた免疫染色、さらには免疫電顕を施行したところ、ApoEによる膜性腎症であることを明らかにした。同症例はApoE Ser197cys変異ヘテロ接合体であることが明らかとなり、質量分析を用いた解析が有効であることが証明された。今後、ApoEの変異症例をさらに集積し解析を行い質量分析の有用性を確認する予定である。加えて原発性アミロイドーシスが疑われる症例に対して質量分析を行い、免疫グロブリンの軽鎖の一方が沈着していることを確認した。さらに解析する症例数をさらに増やす目的でヒト腎生検検体および臨床情報の収集を行う必要が生じたため、日本医科大学倫理委員会の規定に基づき倫理委員会への申請準備、各連携病院との連携および調整を行い、大学のみならず連携病院からも腎生検検体を受け入れる準備を行っている。今後はApoE異常症のみならず他の腎炎、沈着症において質量分析の有用性を明らかにしていく。共同利用機器であった質量分析機器が使用不能となったことが年度内に数回あり、その都度修理・回復まで時間を要し、解析を行うことができなかった。また、過去に得られた検体についてカルテ等確認したところインフォームドコンセントの取得が明記していないものや取得困難な症例が予想よりも多かった。本研究計画では、腎生検に含まれる蛋白質を定性的・定量的に解析を行い、各疾患特徴的な沈着物・発現物のプロファイルを決定することを目的としている。具体的には腎生検検体からレーザーマイクロダイセクションにて糸球体あるいは特異な変化が見られる病変部のみを単離し同部位から蛋白質を精製する。得られた蛋白質について質量分析を用いた解析を行い各種糸球体腎炎特徴的な沈着物・発現物のプロファイルを決定する。最終的には従来の病理組織学的検討のみでは診断困難な症例について質量分析により解析し診断、治療への応用を目指す。平成29年度は研究代表者の異動に伴い、これまで解析を行っていたものとは異なる機器で病変部の単離および質量分析による解析を行う必要がありその条件検討で時間を費やした。複数の論文を参考に界面活性剤や方法を変更し、種々の条件下にて蛋白の抽出、精製を行い検討を行った。最も最適と思われる条件を設定した上で、既に診断が確定している症例(免疫グロブリン軽鎖による全身性アミロイドーシスのほか家族性アミロイドーシス)について検討したところ、それぞれ免疫グロブリン軽鎖およびトランスサイレチンを検出することができた。ただし、腎生検検体ではなく解剖例の腎組織を用いての解析であったため、検体量が限られている腎生検検体を用いた場合は機器の感度等再度設定を行う必要で、今後腎生検を用いた方法について解析方法を確立する必要がある。研究代表者の異動に伴い、従来とは異なる機器でレーザーマイクロダイセクション、質量分析を行わなくてはならず、その条件を検討する必要があった。また、異動先の杏林大学で倫理委員会の承認を得る必要がありその準備等に大きく時間を割かれた。

質量分析を用いた解析方法を確立するため、まず剖検症例の腎切片を用い、レーザーマイクロダイセクションにて糸球体のみを抽出し、蛋白質を精製し解析した。続いて、腎生検検体を用いて同様の検討を行った結果、腎生検検体のわずかな糸球体からも蛋白質の解析を行うことが可能となった。アミロイドはしばしば免疫染色が困難で、特に免疫グロブリン軽鎖の場合、前駆物質の同定に苦慮することがしばしば経験される。質量分析を行うことで、kappa鎖もしくはlambda鎖の同定が極めて容易となった。特に、解剖例において初めてアミロイドーシスであることが明らかとなった症例は、患者血清を用いたfree light chain等の解析を行うことができないため、質量分析による前駆物質の同定が非常に有効であった。また、非アミロイド物質による沈着症においても質量分析が有効であることが証明された。膜性腎症を呈する症例で、われわれはapoEによる沈着症であることを明らかにした。さらに、ある特定の蛋白質が沈着物と考えられる症例も経験しており、従来の沈着症の概念が大きく変わる可能性が示唆された。この特定の蛋白質については引き続き実験を行い学会発表、論文投稿を行う予定である。解析可能な症例数を増やすと同時に診断困難例について重点的に解析を行い、質量分析の有用性、信頼性をさらに高める。得られた結果に基づいてパラフィン切片を用いて免疫染色で診断可能な分子の同定に努め、診断困難例について質量分析を用いずとも診断可能な方法を検討する。同時にApoEの変異例についても集積を行いApoE関連腎症の形態学的な変化について更なる検討を加える予定である。また解析可能な試料を増やすため協力病院と連携を進める。現所属先である杏林大学倫理委員会の承認を得た後、解析可能な症例数を増やすと同時に、腎生検を用いた場合の質量分析の方法について最適な条件をすみやかに見出す。その後、診断困難例について重点的に解析を行い、質量分析の有用性、信頼性をさらに高める。また解析可能な試料を増やすため協力病院との連携をさらに進める。主に質量分析の消耗品にて使用する予定であったが、質量分析器が故障等のため当初の予定よりも解析できず、従って消耗品を使用する機会が当初の予想より減少した。所属施設を変更したため、従来とは異なる機器にて解析を行う必要が生じた。条件検討等に時間を費やし、予想よりも機器の使用頻度が低く消耗品等の購入が前年度よりも少なかった。次年度は条件検討を終えて機器を用いた解析に集中する予定で、そのための消耗品の購入に使用する。前年度よりもさらに症例を増やして質量分析を行う予定であり、その消耗品の購入に使用する。
重合ポリフェノールの消化管ホルモンを介した代謝調節機構に関する研究

重合ポリフェノールのインクレチン効果解明を行った。重合ポリフェノールとしてプロシアニジン高含有組成物を明期にマウスに投与すると、投与一時間後に血中GLP-1とアディポネクチンの分泌が促進することを明らかにした。この効果は、投与するタイミングによって異なり、暗期では弱くなった。このことから、GLP-1によるインスリン分泌促進が時計遺伝子の位相を前進させていること可能性が示唆された。また、テアフラビンを投与するとカテコールアミンの分泌も促進していた。つまり、重合ポリフェノールは消化管を初発段階として、腸管ホルモンやカテコールアミンの分泌を促進して、糖代謝の改善に寄与している可能性を見出した。本年度の研究の成果として、(1)重合ポリフェノールの消化管ホルモン分泌調節作用の解明については、平成26年度実施予定であるプロシアニジンを用いた実験動物における効果を検証した。その結果、カカオ由来プロシアニジン高含有組成物(CLPr)を投与すると、GLP-1やインスリン分泌が促進することを明らかにした。CLPrをICR雄性マウスに強制経口投与し,60分後にグルコースを経口投与することで糖負荷試験を実施した。その結果,CLPrは濃度依存的にマウスの血糖値上昇を抑制した。この時,筋肉組織においてインスリン系経路とAMPK経路の活性化を介したGLUT4の細胞膜移行を促進することが明らかとなった。また、GLP-1レセプターアンタゴニストを投与した際の検証も行ったが、さらに継続した検証が必要である。アディポサイトカインの関与については、CLPrは投与後に急性のアディポネクチン分泌促進を起こさないことが判明した。カテコールアミンの関与については、本研究室で実験系を確立するまでの条件検討を要したため、系の確立の段階でとどまっており、今後プロシアニジンの効果検証に適用する段階である。さらに、現在はGLP-1Rノックダウンマウスの作成にも着手している。なお、現時点での作用機構の仮説として、カテコールアミンなどの神経伝達物質が関与することを考えたため、本年度実施予定であった培養細胞における効果検証は実施していない。(2)の初発標的分子と活性本体の解明については、計画からやや遅れており、現時点でプロシアニジンの抗体を作成する準備に着手した段階である。その他の方策についても、至急解析を進める予定である。概ね動物実験については、計画の基盤となる方法の確立は完了したと考えており、プロシアニジンの評価を深めると同時に、平成27年度に実施予定である、他の成分(テアフラビン類)への展開も進めている。本年度の研究成果として、重合ポリフェノールによる消化管ホルモン分泌調節作用の解明では、プロシアニジン4量体までを、化合物レベルで投与した際の活性強度の比較検討を行った。その結果、GLP-1分泌能が重合度依存的に高まることを解明した。その下流因子である、インスリン分泌や筋肉でのインスリンシグナル経路も同様の反応を示していることを確認した。また、プロシアニジン類は、体内でほぼ検出できないほどの微量で血糖上昇抑制効果を示したことから、消化管での作用を強く示唆する結果であると考えられた。テアフラビンについてもGLP-1分泌促進作用を有するか否かを測定したところ、分泌促進傾向が得られた。また、糖負荷試験を行ったところ、血糖上昇抑制効果を示した。小腸ホルモン分泌細胞であるSTC-1を用いて、GLP-1分泌能を有する因子のスクリーニングならびに詳細な作用機構解明に必要な実験系を構築することができた。次に、プロシアニジンが神経伝達物質であるカテコールアミンに及ぼす影響を検討するための、動物実験を用いた継時的なカテコールアミン血中濃度測定方法を確立した。この方法を用いて、プロシアニジンならびにテアフラビン類がカテコールアミンの分泌を促進するか否かを検討したところ、テアフラビンでアドレナリンやノルアドレナリンの分泌を促進することが明らかとなった。初発標的分子と活性本体の解明、ならびにインクレチンホルモンとカテコールアミン類のホルモン間相互作用については、今後の検討課題である。重合ポリフェノールによる消化管ホルモン分泌調節作用は、in vivoとin vitroの両方で検証することができた。いまだ詳細なメカニズムが判明していない点が、最終年度の課題である。本年度はプロシアニジン以外の重合ポリフェノールの候補として、テアフラビンにおける評価を目標に掲げていたが、テアフラビンの血糖上昇抑制効果と消化管ホルモンならびに神経伝達物質分泌促進効果を解明できた点は、研究が進んだと評価できる。消化管ホルモンと神経伝達物質の相互作用についても、次年度の残された課題である。重合ポリフェノールのインクレチン効果の解明を行った。重合ポリフェノールとしてプロシアニジン高含有組成物をマウスに投与すると、投与一時間後に血中GLP-1とアディポネクチンの分泌が促進することを明らかにした。この効果は、投与するタイミングによって異なり、明記開始時で効果が高いことが明らかとなった。体内時計を司る時計遺伝子が関与する可能性が示唆された。GLP-1によるインスリン分泌の促進が時計遺伝子の位相を全身させている可能性が示された。また、テアフラビンを投与した際にも、高血糖抑制効果を発揮して筋肉でのGLUT4細胞膜移行を促進していることが判った。テアフラビンを投与するとカテコールアミンの分泌も促進していた。つまり、重合ポリフェノールは消化管を初発段階として、アディポサイトカインやカテコールアミンの分泌を促進して、糖代謝に寄与している可能性が示唆された。その標的分子探索として、GLP-

1レセプター阻害剤を投与したが、プロシアニジンの分子ターゲットはGLP-1分泌だけではなく、別の経路も存在する可能性が示された。重合ポリフェノールの分子標的の探索を行う実験系確立を試みた。分析系を構築するためのモデルとして、カテキンとアルブミンの結合を調べた。その結果、カテキンの3位がアルブミンの分子表面と薬物結合サイトにあるトリプトファン残基との結合に重要であり、エピガロカテキンガレートでは、ガレートエステルとこれらのトリプトファン残基とが結合していることを明らかにした。重合ポリフェノールのインクレチン効果解明を行った。重合ポリフェノールとしてプロシアニジン高含有組成物を明期にマウスに投与すると、投与一時間後に血中GLP-1とアディポネクチンの分泌が促進することを明らかにした。この効果は、投与するタイミングによって異なり、暗期では弱くなった。このことから、GLP-1によるインスリン分泌促進が時計遺伝子の位相を前進させていること可能性が示唆された。また、テアフラビンを投与するとカテコールアミンの分泌も促進していた。つまり、重合ポリフェノールは消化管を初発段階として、腸管ホルモンやカテコールアミンの分泌を促進して、糖代謝の改善に寄与している可能性を見出した。本年度実施予定の計画(1)に関しては、概ね計画通りに進展し、プロシアニジンがGLP-1分泌を促進することで、糖負荷後の血糖上昇を抑制することを明らかにした。続いて、当初の計画では培養細胞レベルにおいて、作用機構の詳細を検討する予定であったが、GLP-1分泌の促進に神経伝達物質が関与している可能性を考えたため、培養細胞での評価を変更し、動物実験における評価を進展させた。(2)に関しては、実験の進捗がやや遅れ気味であり、分子標的の探索が進まなかった。現在、プロシアニジン抗体の作成を試みている段階であり、今後早急に分子標的の探索にも注力していく予定である。以上の理由から、現在までの達成度はやや遅れていると判断した。1.重合ポリフェノールによる消化管ホルモン分泌調節作用は、ホルモン間相互作用について検討する。GLP-1あるいはカテコールアミンを投与した際に、他方のホルモン分泌が促進されるかについて検証するとともに、いずれかの分泌機構を阻害した際に、他方の分泌能が維持されるか否かを検証し、相互間作用を検証する。さらに2.プロシアニジンとテアフラビンが消化管ホルモンや神経伝達物質の分泌を促進する詳細な分子機構解明が必要である。その方策として、近年GLP-1分泌に関わると報告されている受容体について、それらをサイレンシングして重合ポリフェノール類の機能性を評価し、分子ターゲットを解明する予定である。食品機能(1)の重合ポリフェノールによる消化管ホルモン分泌作用調節の解明に関しては、プロシアニジンを用いてさらに詳細な分子機構を解明する。
制度設計の失敗による誤ったインセンティブ-なぜ経営者は法律の目的を読み違えるのか-

平成19年度の研究課題は、制度設計の歪みが原因で、経営者に対して誤ったインセンティブがもたらされた事例を収集し、それを体系化する課題に取り組んだ。この課題だけでも、経済学、社会心理学、組織行動学、犯罪心理学、法学の他分野を含む複合的な研究が必要である。多国籍企業学会などで研究成果を報告し、成果の一部を「立教大学ビジネスレビュー」(2009年3月刊、Vol.2,pp.9-17)に報告した。平成20年度は、前年に収集した事例や著書を手がかりに、グローバルなパースペクティブに基づき、シミュレーションの可能性を探る予定にしていた。ところが、アメリカのサブプライム問題に端を発する世界金融恐慌が勃発した。まさに、この研究が狙いとしていた「制度設計の失敗」が目前で発生した。そこで、急遽テーマの対象を絞り、世界同時不況がなぜ起こったかの研究に集中した。このサブプライムローンの仕組みが、制度設計の失敗の典型であることが判明した。どんなに優れた制度(アメリカの住宅ローンはノンリコース制であり、ローンの返済が不能になったとき、抵当である住宅を銀行に返せば、それ以降の返済からまぬがれる。弱者寄りの制度であり、日本のリコース制と対照をなす)であっても、それが時代とともに変質し、最後は、モラルハザードを伴う犯罪行為に加担してしまう。同質的な教育を受けたエリート金融マンは、互いの競争を通じて、倫理的に不誠実な取引に誘導される。以上の研究成果を踏まえて「制度設計の失敗」学を体系化する。平成21年度は、多国籍企業学会の全国大会(2009年7月11日)で「制度設計の失敗と多国籍企業」と題する研究報告を行う。国際ビジネス研究学会全国大会(11月24日)で「グローバルな制度設計の失敗」を報告する。社会制度が高度に発達し、グローバルな相互依存と各国間の整合性が必要になると、一国・地域における「制度設計の失敗」が、世界の社会経済秩序にたいして、きわめて重大な影響をもたらすことになる。その結果、一国の制度設計は極めて高度の分析能力、設計技術、および社会的責任が伴うものに変質したといえる。そのため制度設計には、高等で広範囲の知識と深い洞察力と専門性、スーパーコンピユータ等を活用した大規模なシミュレーションが必要になってきた。この結果、法律の施行や制度の実施には、社会科学の総合化、実験化が不可欠の条件となっているのである。本研究の目的は、そうした制度設計の誤りにより引き起こされる「間違ったインセンティブ」の発生プロセス。制度設計のミスによって、経営者が誤った動機付けを受け、企業犯罪に誘引されるメカニズムの解明、誤った意思決定を防ぐ早期警戒システムなどである。この研究目的のため、19年度は、制度設計の失敗事例を収集・分析し、概念枠組みの構築を行った。経営者の意思決定の失敗に至るメカニズムの究明と理論化を意図した。とくに、同業他社の動向に共鳴する形でなされる「集団意思決定の錯誤」(グループ・シンク)ノメカニズムを中心に考察を進め、ある程度の成果が得られたと考えている。20年度は、制度設計の誤りがもたらすインセンティブの強さを測定する方法について、具体的な成果を出したい。可能ならば、大規模シミュレーションに至る筋道をデザインしたい。
中世初期南アジア農村社会における権力と支配

当研究により、中世初期ベンガル各下位地域間/内の環境・歴史的経緯の差による農業発展および土地保有層の権力の在り方の相違が明らかにになるとともに、彼らや王権を含む様々な権力・社会集団の相互作用と交渉の過程として中世初期南アジアにおける社会変化を捉える展望が得られた。加えて未公表のもの1点を含む4点のパーラ朝銅板文書が校訂され、現地調査を通して多くの未公表碑文史料が撮影された。今年度はまず、中世初期南アジア農村社会における権力構造を考える上での基本史料となる碑文、特に銅板文書の読解を進めた。その結果の一部は、パーラ朝王ゴーパーラ2世の未公表銅板文書の校訂・研究と、公表済み銅板文書二点の再校訂・研究として公表した。前者においては、当該文書に見られるパーラ朝支配下の将軍による仏教僧院の建立とそれへの村落施与の申請という事例を、他の碑文に見られる同様の事例と関連付けることで、これらの事例にパーラ朝初期の従属支配者層による、宗教施設の建立とそれらへの土地・村落施与の申請を通ていした在地支配の拡大とパーラ朝王の権威の合法的な蚕食の意図が認められることを論じた。後者においては、対象とした二点の銅板文書に施与地の属性として言及される数値が、パーラ朝後期の何点かの銅板文書に見られ、続くセーナ朝の銅板文書において一般的となる、貨幣価値として計算された土地生産の指標であること、またこのような慣行がゴーパーラ2世の治世に始まることを論じた。これらの研究は、未公表文書の校訂と公表済み文書の再校訂により、近年発見された重要史料を研究者の利用に供する一方で、中世初期ベンガルの農村社会における従属支配者層の活動を、王権による支配の精緻化とそれへの抵抗・両者の交渉という文脈で捉えなおす可能性を示した点に意義があった。これらに加え、ベルリン、ロンドン、コルカタおよび北ベンガル各地の諸博物館所蔵の像銘・碑文の撮影・記録と、中世初期僧院址など北ベンガルの碑文発見地の調査を行なった。特にコルカタではインド博物館所蔵のダルマパーラの未公表銅板文書を撮影するとともにアジア協会・ベンガル文学協会所蔵の諸碑文についても写真を収集した。これらの史料の解読・校訂・分析は今後の課題ではあるが、すでに北インド各地の像銘からはそれらを施与した農村有力者層の識字に関する重要な示唆が得られている。今年度はまず、近代のベンガル諸地方における農業の経営・形態の研究を踏まえて同地域の銅板文書の再解釈を図り、中世初期ベンガルにおける土地制度と土地保有者層の権力の在り方および相互の利害対立・交渉とそれらの歴史的変化について考察した。その成果の一部は7-8世紀東ベンガルにおける農業拡大と在地権力関係に関する研究として口頭で発表したが、それにより対象時期の東ベンガル各地方において環境および歴史的経緯の違いに伴い異なる段階の農業発展が共時的に見られ、その結果、在地従属支配者層の活動と上位政治権力との関係に対応する相違が認められることを明らかにした。バングラデシュにおける調査では、ダカのバングラデシュ国立博物館、ラジシャヒのヴァレンドラ研究博物館、モハスタンおよびパハルプルの現地考古博物館所蔵の碑文を撮影し、モハスタン、パハルプル、ジャガッダラの遺跡の現地調査を行った。インドでの調査では、まずコルカタにてインド博物館所蔵の銅板文書の撮影、ベンガル文芸協会博物館所蔵諸碑文のデジタル写真データ収集および東インド考古研究・訓練センターでの資料調査を行った。加えて、パトナのパトナ博物館およびK.P.ジャヤスワル研究所およびヴァーラーナシーのベナレスヒンドゥー大学においても所蔵品および資料の調査を行った。これらに加えて識字エリート層の活動と権威の確立・浸透が地域アイデンティティー形成に果たす役割についても中世初期ベンガルのブラーフマナ層を対象として口頭で発表を行った。また、これまで不十分な校訂しか行われていなかったマヒーパーラ1世のビヤーラー銅板文書についても再校訂を行い、近刊のPratna Samiksha 13巻にて公表の予定である。
胸腺におけるナチュラルキラーティー細胞の新規分化経路の解明

CD1d拘束性のナチュラルキラーT(NKT)細胞は胸腺のCD4陽性CD8陽性のダブルポジティブ(DP)から分化発生すると考えられている。我々はNKT細胞前駆細胞が、野生型及びにCD1d欠損マウス両方に、DPよりも未分化なCD4陰性CD8陰性ダブルネガティブ(DN)のステージ4(DN4)に存在することを明らかにし、NKT細胞のT細胞抗原受容体であるVα14Jα18受容体が細胞表面に発現する前にNKT細胞の発生を特徴づける新しい概念を提唱した。ナチュラルキラーT(NKT)細胞の分化経路は胸腺のCD4陽性CD8陽性のダブルポジティブ(DP)から生まれてくると考えられている。我々はNKT細胞前駆細胞がDPよりも未分化なダブルネガティブ(DN)のステージ4(DN4)に存在することを明らかにした。このNKT細胞前駆細胞は野生型、CD1d欠損マウス両方に存在することも確認している。これらの結果はNKT細胞のT細胞抗原受容体であるValpha14受容体が細胞表面に発現する前にNKT細胞の発生を特徴づける新しい概念を提唱するものである。また、胸腺におけるNKT細胞への発生分化は、alphabetaT細胞のそれと異なることを示すものであり、より未分化な段階でT細胞発生分化系列から分岐するものであると考えることができる。DN4の胸腺細胞は大半がDPに分化する直前の不均ーな細胞集団と捉えることができるため、DN4中のNKT前駆細胞の分離同定とその後の分化経路の明確化を試みた。DN4胸腺細胞中のおよそ0.05%がNKT細胞前駆細胞であり、試験管内および生体内における実験によってDN4胸腺細胞中のNKT細胞前駆細胞はNKT細胞の選択に必須と考えられていたCD1dの存在なしにCD44陽性の前駆細胞へと分化することを見出した。これらの結果はCD1dによる正の選択前にNKT細胞前駆細胞から分化する新しい経路があることを示したものであり、CD1dは分化成熟したNKT細胞の発生に必須の分子であると捉えることができる。このNKT細胞前駆細胞は野生型、CD1d欠損マウス両方に存在すること確認した。これらの結果はNKT細胞のT細胞抗原受容体であるVα14Jα18受容体が細胞表面に発現する前にNKT細胞の発生を特徴づける新しい概念を提唱するものである。また、胸腺におけるNKT細胞への発生分化は、αβT細胞のそれと異なることを示すものであり、より未分化な段階でT細胞発生分化系列から分岐するものであると考えることができる。DN4の胸腺細胞は大半がDPに分化する直前の不均一な細胞集団と捉えることができるため、DN4中のNKT前駆細胞の分離同定とその後の分化経路の明確化を試みた。現在一細胞PCR法によりNKT前駆細胞を規定する責任遺伝子の抽出を行っている。このNKT細胞前駆細胞は野生型及びにCD1d欠損マウス両方に存在する。また、胸腺におけるNKT細胞への発生分化は、他のαβT細胞のそれと異なることを示すものであり、より未分化な段階でT細胞発生分化系列から分岐するものであると考えることができる。DN4胸腺細胞中のおよそ0.05%がNKT細胞前駆細胞であり、試験管内および生体内における実験によってDN4胸腺細胞中のNKT細胞前駆細胞はNKT細胞の選択に必須と考えられていたCD1dを必要とせず、転写因子PLZF依存的にCD44陽性の前駆細胞へと分化することを見出した。

さらに一細胞qPCR方法によるNKT細胞前駆細胞の割合と転写因子の発現パターンの解析の結果、他のαβT細胞のそれと大きく異なることを見出した。これらの結果はNKT細胞がCD1dによる正の選択前に特異的前駆細胞から分化する新しい経路があることを示したものであり、CD1dは分化成熟したNKT細胞の発生に必須の分子であると捉えることができる。
インド洋津波に起因したスリランカにおける再定住事業の実態と住民の環境適応条件

前年度(平成20年度)は、インド洋津波に起因したスリランカにおける再定住事業の全体像を把握するために、政府・統計資料を用いて事業制度の分析、再定住地の建設動向と計画内容の分析、被災地から再定住地への人口移動の分析を行った。また、分析を踏まえ、再定住事業の影響が特に大きいと予想されるスリランカ南部・ウェリガマ郡の津波被災集落と再定住地を対象として、居住者の再定住プロセスと行政・NGOの再定住支援に関する実地調査を実施した。本年度は主に調査結果の分析を行い、再定住事業における環境移行にともなう居住者の環境適応の困難化の実態を指摘するとともに、従前居住地コミュニティ内のソーシャル・キャピタルの蓄積が環境移行の影響を緩和し住民環境適応を促進する可能性を指摘した。本研究は、再定住地の実態を踏まえ、従前居住地コミュニティ内のソーシャル・キャピタルを、世帯間関係(地縁関係、血縁関係、マイクロクレジットの関係)および住宅敷地の所有・利用関係という具体的な関係に着目して把握している。そして、それら関係の再編プロセスの分析を通じて、再定住地に環境適応している住民は従前居住地コミュニティとの関係性を何らかの形で維持していること、従前居住地との関係性は地縁・血縁だけでなくマイクロクレジットのような地縁・血縁によらない関係によっても維持されていることを明らかにした。自然災害に起因した再定住事業は一般的に、「住宅再建」と「住宅移転」の二者択一に陥りがちである。また、居住地の範囲で完結した計画が行われ、再定住地と従前居住地の関係性が無視されがちである。しかし、上記した調査結果は、「住宅再建」と「住宅移転」の二者択一の限界を改めて指摘するとともに、従前居住地と再定住地を補完的に捉えて住宅移転および再定住地を計画することの有効性を指摘しており、自然災害に起因した再定住事業の計画論に関する有意義な研究成果になり得ると考えられる。研究採用1年度目は、GIS(地理情報システム)を用いて、スリランカ全土のインド洋津波被災地と再定住地360ヵ所の情報をデータベース化し、再定住地の立地環境を生活利便性と津波災害に対する安全性の観点から分析し、インド洋津波後の住宅再建の全体像を把握した。2008年11月から翌年1月にかけてスリランカ・ウェリガマ郡の住宅再建に関する実地調査を行った。郡役所職員への聞き取り調査を行い、住宅再建支援制度の運用実態を把握した。研究対象である再定住地の住民93世帯に対する対面式アンケート調査、再定住地におけるローカルNGOの活動の参与観察調査、ウェリガマ郡内の再定住地の悉皆調査、ウェリガマ郡役所の津波災害復興担当の職員に対する聞き取り調査を行った。実地調査から、ウェリガマ郡の住民は「ワック」と呼ばれる地縁コミュニティの人間関係と土地住宅を生活手段として重要視していることがわかった。一方で、政府の住宅再建支援策はワックの居住形態やコミュニティに配慮しておらず、居住地移転によってワックが離散していることがわかった。ウェリガマ郡において、ワックが離散した再定住地ではNGOによるコミュニティ・ベースの生活再建支援活動が始動・継続しにくく、空き家の発生し居住環境の荒廃が進行している。このことから再定住事業において、ワックの居住形態と人間関係を再生することが住民の環境適応条件の重要な要素であるとともに、ワック再生を怠ることは結果的に、住宅地管理・運営コストの増大を招き、住民だけでなく政府にとってもプラスにならないことが実証された。
Lーアルギニンの血圧降下作用機序の解明

Lーアルギニンによって種々の降圧物質増加の可能性あるいは昇圧物質減少の可能性を検討するために、血圧調節に関与する各種ホルモンを健常者において測定した。さらにNOの酸化物であるNO^<2->/NO^<3->の尿中排泄量を測定した。血圧正常健常者において、Lーアルギニンの静注により血圧は低下し、心拍数および胸部電気的バイオインパ-ダンス法により求めた心拍出量は増加し、全末梢血管低抗は減少した。この結果は、Lーアルギニンが血管拡張を引き起こしたことを示している。血漿中Lーアルギニン濃度は静注前の約70倍に増加した。LーアルギニンからNOが生成させる際の副産物であるLーシトルリンと、NOのセカンドメッセンジャ-であるcーGMPは有意に増加した。血漿中の各種ホルマン(心房性Na利尿ペプチド、アルドステロン、血漿レニン活性,アルギニンバゾプレシン、ノルアドレナリン、アドレナリン、ドパミン)はLーアルギニン点滴静注によりわずかに変化したが、血行動態に影響するには変化が小さすぎるものと思われた。さらに、尿中NO^<2ー>/NO^<3->もLーアルギニン点滴静注により有意に増加していた。哺乳類においては,内因性硝酸塩の既知で唯一の源はLーアルギニンーNO経路によるNO合成である。これらの結果は、Lーアルギニン点滴静注による全身的な心脈管系への影響はNO遊離によるという解釈を支持している。心房性利尿ペプチドはわずかに増加したが、Lーアルギニンによる降圧を説明できるほど高値てはなかった。Lーアルギニンによる血圧降下は、今回測定した既知ホルモンの作用ではうまく説明できない。Lーアルギニン静注により血漿cyclicGMPが増加することおよびNO生成と共に産生されるシトルリンが増加すること,さらに尿中NO^<2->/NO^<3->も増加することより、Lーアルギニンによる降圧には内因性NO遊離が関与しているものと思われる。
プラズマ環境AFMの関発とそのプラズマ薄膜プロセスナノスケール制御への応

本研究では、世界に先駆け、(1)プラズマ環境中で作動する原子間力顕微鏡(AFM)の開発。(2)上記装置を用い、シリコン(Si)およびSrTiO_3のプラズマ・エッチング/ポリッシングナノスケールその観察および制御を通じて、固体-プラズマ界面構造の原子オーダー制御への応用。を試み、従来,成しえなかった"固体-プラズマ界面構造の原子オーダー計測/制御"を目指したものである。今年度の研究経過は以下のようである。(A)プラズマ環境中で作動する原子間力顕微鏡(AFM)の開発世界初のプラズマ環境中で作動する原子間力顕微鏡(プラズマAFM)の開発を試みた。主な要素技術のうち、(1)AFMプローブ部。(2)プラズマ発生部。の完成はみたものの、(3)AFM本体のアセンブリーは今年度中には終了しなかった。(B)プラズマエッチング/ポリシングのナノスケールその観察/制御装置開発は完成には至らなかったため、ex-situでプラズマスパッタリングで作製したcBN膜のAFMによる微細組織蜆察、微小領域での力学測定を行った。測定法の標準化に計る提案を行った。
重複受精ライブイメージングによる配偶子融合ダイナミクスの解明

被子植物の受精では、2つの精細胞(雄性配偶子)がそれぞれ雌性配偶子である卵細胞または中央細胞と合体する。この受精様式は「重複受精」と呼ばれ、有性生殖を行う生物種の中でも被子植物にだけ見られる独特の現象である。精細胞は花粉管によって、雌性配偶子が内包される胚珠組織まで運ばれる。その後花粉管が破裂して精細胞が雌性配偶子に到達し、受精が起こるが、放出された精細胞がどのように雌性配偶子に到達するのか、また受精時には精細胞が雌性配偶子細胞に「侵入」するのか、雌雄の配偶子同士が「融合」するのかも明らかになっていなかった。本研究では受精時における配偶子細胞ダイナミクスの解明を最終目的として、受精観察に利用できるシロイヌナズナ配偶子可視化マーカーラインの確立を行った。受精時には配偶子細胞の細胞膜や細胞骨格の構造変化が関与することが、他生物種でも報告されている。そこで精細胞、卵細胞、中央細胞の細胞膜または細胞骨格を蛍光タンパク質可視化したラインを用いて、配偶子細胞が生きた状態で重複受精を観察した。他植物種において、配偶子内のアクチンが重複受精時の配偶子ダイナミクスに関与する観察結果が報告されていたが、本研究では反証的な結果が得られた。また、ライブイメージングによって配偶子膜構造の重複受精時ダイナミクスを捉えることに成功した。被子植物において配偶子膜の動態を観察した例は本研究が初めてであり、学術論文として研究成果の発信を行う。その後花粉管が破裂して精細胞が雌性配偶子に到達し、受精が起こるが、放出された精細胞がどのように雌性配偶子に到達するのか、また受精時には精細胞が雌性配偶子細胞に「侵入」するのか、雌雄の配偶子同士が「融合」するのかも明らかになっていない。本研究では受精時における配偶子細胞ダイナミクスの解明を最終目的としている。そこで今年度は受精観察に利用できる配偶子可視化マーカーラインの確立を行った。そこで精細胞、卵細胞、中央細胞で特異的に発現するプロモーターで細胞膜または細胞骨格と蛍光タンパク質の融合タンパク質をドライブさせた遺伝子カセットをシロイヌナズナに形質転換した。これまでに、観察に利用可能な蛍光レベルを保持する配偶子細胞膜または細胞骨格マーカーラインを得ることができた。これらのラインを用い、ホール蛍光顕微鏡と共焦点レーザー顕微鏡での観察条件を検討した。現在、受粉から継時的に固定した胚珠組織を観察して得られた画像データから、受精時配偶子細胞の動態を解析中である。
ゲージ理論的手法によるアインシュタイン計量及びリッチフローの研究

4次元多様体上のアインシュタイン計量及びリッチフロー解の非存在に関して成果を得ることができた。特に、4次元多様体上のアインシュタイン計量及びリッチフローの解の存在に対する新しい障害を証明した。その障害を応用して、アインシュタイン計量を許容しない4次元多様体の新しい存在定理を証明した。また、体積エントロピー付きHitchin-Thorpe不等式を満たすにも関わらず、アインシュタイン計量を許容しない4次元多様体が存在することを証明することができた。さらに、Hitchin-Thorpe型不等式を満たすにも関わらず、正規化Ricci flowの非特異解を持たない4次元多様体が無限に存在することを証明した。以下の(1),(2)に分けられる(1)4次元多様体上のアインシュタイン計量およびリッチフローの時間大域解の存在、非存在問題に対し、Seiberg-Witten方程式に付随する様々なゲージ理論的不変量を応用するアプローチを取る。特に、4次元多様体上にアインシュタイン計量もしくは、リッチフローの時間大域解が存在するとき、その4次元多様体に幾何学的にどのような制限がつくのかを、ゲージ理論的不変量を応用することで調べる。(2)Seiberg-Witten方程式に付随するゲージ理論的不変量の構成に関するホモトピー論的、代数幾何学的基礎付けに関して研究する。本研究の目的は、大きく2つに分けられる。1.4次元多様体上のアインシュタイン計量及びリッチフローの解の振る舞いへのSeiberg-Witten方程式に付随する種々なゲージ理論的不変量の応用について研究すること。上記の研究課題1については、4編の学術論文が専門雑誌に受理された(雑誌論文の項を参照)。特に4次元のアインシュタイン計量の非存在に関する論文では、2003年以来懸案であった問題「体積エントロピー項付きヒッチンーソープ不等式を満たすが、アインシュタイン計量を許容できない4次元多様体は存在するのか?」に肯定的に答えることができた。即ち、そのような性質を満たす4次元多様体が無限に存在することを具体例を構成することにより証明した。その証明の過程で、4次元多様体上のアインシュタイン計量の存在に対する新しい障害を証明し、さらに多様体の連結和の下での体積エントロピーの振る舞いについての公式を導き出した。また、リッチフローの解で非特異と呼ばれる非常に性質のよい時間大域解の存在、非存在問題についても研究を行った。特にそのような解の存在に対する新しい障害を証明するなど、新しい結果を得ることができた。上記の研究課題2については、関連する文献の精読を行ったが、具体的に研究を開始する段階に入れなかった。研究計画に沿って、アインシュタイン計量及びリッチフローの研究を行った。特に、アインシュタイン計量については、4次元多様体上のアインシュタイン計量の非存在に関するSambusettiの結果の一般化をゲージ理論的手法を用いて証明することができた。Sambusettiの手法は体積エントロピーを使ったリーマン幾何的な手法であり、我々の手法はそれとは全く異なる。特に、以前のSambusettiの結果ではカバーされていなかった、アインシュタイン計量を許容しないスピン4次元多様体の存在に関する新しい結果を得ることができた。これらの成果については、現在、論文を準備中である。また「反自己双対アインシュタイン4次元多様体は自明なSeiberg-Witten不変量を持つであろう」というLeBrun予想については、具体例の計算に終始した。今後の発展を期待したい。さらに、リッチフローに関する研究では、特に、Fang-Zhangによる予想を考察した。この予想の主張は、リッチフローの非特異解を許容するような4次元多様体が、オイラー数、符号数に関するHitchin-Thorpe型の不等式を満たす、というものである。予想自体は未解決であるが、そのHitchin-Thorpe型の不等式を満たすにも関わらず、リッチフローの非特異解を許容できないような4次元多様体が無限に存在することを、Seiberg-Witten方程式を応用して証明した。この成果についても、現在、論文を準備中である。本年度は、以下の成果があった;1. 4元元球面及び2次元複素射影空間の下部構造としての位相多様体が異種微分構造を許容するのかどうかは、4次元微分ボアンカレ予想に関連し、4次元トポロジーにおける懸案の問題の1つである。その次に位置する問題として、2次元球面の2つの直積の下部構造としての位相多様体が異種微分構造を許容するのか否かも現在までに解決を見ていない難問である。これに関し、この方面で顕著な成果を上げている、Anar Akhmedov(University of Minnesota)とB.Dong.Park(University of Waterloo)の両氏と議論する機会に恵まれ、共同研究が始まった。具体的には、両氏の2次元球面の2つの直積上の異種微分構造の構成のアイデアの検証及び、拡張に関するものである。

応用として、正スカラー曲率計量の存在に関するローゼンバーグ予想に対し新しい反例を構成する1つのアイデアを得た。この共同研究は現在も進行中である。この研究は本研究課題に深く関連している。2. 2008年に証明した安定コホモトピー不変量の非消滅定理の条件を満たす、4次元多様体の新しい無限族をI.Baykur(Brandeis University)氏と共に構成した。これは2008年に構成した特殊な2つの系列を含む無限族になっている。さらにこれをリッチフロー解の存在に関するFang-Zhang予想に応用した。この予想は4次元多様体上のリッチフローの非特異解の存在が、位相的な制限を与えるであろうと予想するものである。我々は、新しく構成した無限族に対して、その位相的制限を満たすにも関わらず、非特異解が存在しないことを証明した。これは、一般にFang-Zhang予想の逆が成立しないことを意味している。さらにその予想を、体積エントロピー項を持つ場合にまで拡張して考察し、その場合もやはり予想の逆が我々の新しい無限族に対しては成立しないことを見出した。これらの成果は、arXiv上にarXiv:1011.2744として発表した。この他にも、アインシュタイン計量と異種微分構造に関する新しい結果を証明することができ、論文として、専門雑誌に現在投稿中である。本研究課題の研究計画は大きく次の2点に分けられる。(1)4次元多様体上のアインシュタイン計量およびリッチフローの時間大域解の存在、非存在問題に対し、Seiberg--Witten方程式に付随する様々なゲージ理論的不変量を応用するアプローチを取る。特に、4次元多様体上にアインシュタイン計量及び、リッチフローの時間大域解が存在するとき、その4次元多様体に幾何学的にどのような制限がつくのかを、ゲージ理論的不変量を応用することで調べる。(2)Seiberg-Witten方程式に付随するゲージ理論的不変量の構成に関するホモトピー論的、代数幾何学的基礎付けに関して研究する。研究計画(1)については、これまでの研究をもとに、リッチフローの時間大域解の一つである非特異解をもたない4次元多様体の新しい例を構成した。これはある意味でトポロジーが小さい4次元多様体であり、それ自身、興味深い性質を持っている。これについては現在、論文を準備中である。さらに本年度は、リッチフローの特異点解析で基本的な手法となっているペレルマンの非局所崩壊定理をはじめとする一連の結果を深く学び直し、さらにそれらの結果をリッチフローのある種の拡張版に拡張することも試みた。具体的には調和写像とリッチフローを組み合わせた新しいフローに対するペレルマン汎関数の類似物を、従来とは違ったより統一的な視点から導き出す機構を見出すことができたので、この方向でも興味深い結果を得つつある。これについても近い将来、論文を準備する予定である。
鉄筋コンクリート架構の外部柱・はり接合部の設計法についての研究

梁筋の柱への定着機構と接合部せん断力伝達機構が重複する外部接合部に焦点を当てた研究成果・知見をとりまとめると次の通りである。1.外部接合部では、接合部剪断力の大部分が梁筋の定着折り曲げ部分から伝達されるので、トラス機構の成立が困難であり、斜め左縮束機構によって剪断力が伝達される。そのため、接合部横補強筋は剪断耐力に対する補強より、斜め圧縮材機構の維持のための拘束効果の役割を果たす。2.梁下端筋の曲げ下げ定着は、接合部への剪断力伝達機構を複雑にするので、接合部内定着にくらべて、接合部の剪断剛性が低下する。これを補うためには、曲げ下げられた柱頭部の横補強を増強すべきである。3.接合部の鉛直補強筋としての柱主筋は、横補強と同様に拘束効果を重視するのが適当と考えられる。柱主筋の中間筋の適正配置は必要ディテールとして規制すべきで、それを前提とした供試体による実験データが望ましい。4.柱軸力の接合部挙動への影響は鈍感とする従来の知見に拘らず、斜めひびわれの進展を遅延させ、性状を著しく改善する。5.接合部の剪断耐力は繰り返し載荷によって低下するが、架横の要素として見れば、剪断剛性の著しい低下によって、大変形をもたらす点の方を重視すべきであり、剪断剛性の劣化モデルによって、架横としての限界変形時の耐力劣化を説明できる。6.直交梁およびスラブの存在は外部接合部の剛性・耐力を著しく増強するが、直交方向の塑性変形履歴を受けた後では、その効果は著しく低下する。同時二方向載荷によって、復元力特性は見かけ上高エネルギー吸収型へ変化する。スラブが片側にのみ付く場合は、その影響は無視できる。7.以上の実験的研究の成果に基づいて、外部柱・梁接合部の設計法を立案した。