hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
東アジア地域における黄砂による健康影響評価（直接的・効果修飾的影響）

その他、気象衛星(主にひまわり8号)が、黄砂の健康影響評価研究へ利用できるかについての検討を実施した。現在の進捗はやや遅れている。一部、アウトカム情報と曝露情報の入手に時間を要したため、データセット作成と解析作業が一部次年度へ持ち越している。そのため、当初購入予定だった解析ソフトの一部を、次年度の購入へ持ち越した。本年度は平成28年度から持ち越された一部作業および次の項目を実施した。1解析データ(曝露と健康アウトカム)の入手を実施し、気象庁より入手した気象情報(気温、湿度等)と連結し曝露に関するデータセットの作成は完了した。次に一部健康データと曝露データを連結したデータセットを用いて2黄砂の健康影響に関する解析作業を実施した。また併せて3個人曝露推定モデルの作成と4衛星データの疫学研究への利用に関する検討に関する項目を引き続き実施した。黄砂の健康影響に関する解析作業は、黄砂による健康への影響が個々の特性(疾病の既往歴)によってどのように異なるかに関する知見を、国際誌へ論文として昨年度より投稿を行っていたが、revised作業を経て本年度に論文が掲載された。また、同研究に関連して生物的なメカニズムが異なる男女間の違いを明らかにすべく解析を実施し、得られた知見を、第29回国際環境疫学会年次総会(シドニー)で発表を行い、世界の大気汚染研究者と相互に、アジアの知見について議論した。加えて、「2017年大気汚染にかかる政策者会議」(2017 Thematic Working Groupon Air Quality Meeting,シドニー)へ参加し、黄砂の健康影響評価の発表を行った。加えて世界保機機関西太平洋事務局が主催する「大気汚染に関する協議会」(Member states consultation on addressing health impact of air pollution)でも発表を行った(2017年10月,マニラ)。その他、個人曝露濃度推定モデルの作成及び、衛星が測定したデータ(ひまわり8号など)の、黄砂の健康影響評価研究へ利用できるかについての検討を実施した。平成29年度に、黄砂の健康影響評価分析を完了する予定であったが、健康影響評価の分析において、研究者間での協議により一部アウトカム指標(死因コード)をより詳細に調査を行うこととなり、死亡データの一部再取得及びデータセットの作成作業を行った。そのため、メイン解析および論文の疾病に関して一部遅延が発生したため、研究期間延長を申請し日本学術振興会より1年間の承諾を得た。延長申請後の研究進捗に関しては、おおむね良好に進捗している。平成30年度は:1間接的影響評価を実施するための個人曝露推定モデルの作成、2衛星データ等の疫学研究への利用に関する検討を行った。1の個人曝露モデル作成では、大阪府・兵庫県・岡山県・広島県のNO2とPM2.5のモデル作成が成功し、成果の一部は国際誌へ論文として投稿を行い掲載された。また同研究は、第30回国際環境疫学会年次総会(オタワ)で発表を行った。
位相空間回転・イオン化冷却による超高強度高輝度二次粒子ビームの国際的研究

本研究の目的は、10^<11>-10^<12>個/秒という従来の十万倍以上に強度を有する画期的な超高強度・高輝度二次粒子ビーム源を建設するために、国際的研究の可能性を調査し、その開始に向けて準備を整えることである。ここで検討する二次粒子ビームは主としてミューオンである。もし、このような世界最高強度の二次粒子ビーム源を作り出すことができれば、そのビーム強度の飛躍的な増加により、素粒子物理学(ミューオン稀崩壊やニュートリノ振動)、原子核物理学そして応用物理学など幅広い加速器科学の研究分野において革命的な進展が期待できる。平成12年度5月には、海外での関連する計画であるニュートリノ・ファクトリーのワークショップが米国で開かれ、そこで我々の検討を発表し、海外の研究者から高い評価をえた。その成果もあり、平成13年度はこの会議を日本で行うことになった。さらに、平成12年度10月には、ハワイ大学で「New Initiative of Lepton Flavor Violation and Neutrino Oscillation」という会議が開かれ、多数の外国人研究者を集め、国内外の研究者を交えて、計画を議論した。こ特に、我々が日本で推進しているPRISM(=Phase Rotation Intense Slow Muon beam)計画に関しては、その着想のユニークさと計画の合理性などが高く評価された。平成11年度においては、海外での関連する計画であるニュートリノ・ファクトリーのワークショップが夏にフランスで開かれ、そこで我々の検討を発表し、海外の研究者から高い評価をえた。さらに、12月には、つくばの高エネルギー加速器研究機構に多数の外国人研究者を集め、国内外の研究者を交えて、計画を議論した。特に、我々が日本で推進しているPRISM(=Phase Rotation Intense Slow Muon beam)計画に関しては、その着想のユニークさと計画の合理性などが高く評価された。この議論に基づき、日本と米国フェルミ国立加速器研究所との共同研究の道が開かれた。また、欧州のセルン研究所からもPRISMに関しての講演を依頼された。更に、カナダのTRIUMF研究所とのR&D検討計画も進みつつあり、ワークショップをもって検討することになった。このように、初年度から外国研究者との共同研究の道がすでに開けつつある。さらに、平成12年度10月には、ハワイ大学で「New Initlative of Lepton Flavor Violation and Neutrino Oscillation」という会議が開かれ、多数の外国人研究者を集め、国内外の研究者を交えて、計画を議論した。
新規聴力制御分子を標的にした、騒音性難聴の解析と予防法の開発

本研究は騒音や耳毒性を誘発する環境因子の曝露を行い、難聴などの内耳機能障害の予防法開発の基礎データを得る事を目的に、評価法の開発と標的候補分子として内耳のc-Retを解析した。聴覚に影響する環境因子としてマンガン(Mn)をマウスに飲水投与した所、ラセン神経節のRetは環境ストレスによる聴覚障害の標的分子になる可能性が示唆された。また、騒音の周波数を変化させて曝露すると、聴覚には影響せず、平衡感覚に重要な内耳前庭に影響する周波数がある事が分かった。【研究目的】感音性難聴には、生まれた時より発症する先天性難聴、あるいは加齢性難聴、騒音性難聴などが含まれ、それらの発症の原因として、遺伝的要因あるいは騒音等の環境ストレスが関わっていると考えられているが、未だ不明な点が多い。一方、我々はマウスでR分子機能を低下させると加齢性難聴を発症する事、その機能増強により加齢性難聴の予防に成功してきた(Neurobiol Aging 2012)。騒音ストレスは難聴の主要な危険因子であるが、騒音性難聴とR分子の関連は全く報告されていない。そこで、騒音性難聴予防の新たな標的分子として内耳の聴(ラセン)神経節のR分子を解析した。【結果】R分子機能亢進マウス(n=10)と野生型マウス(n=10)に騒音曝露を行い、聴性脳幹反応(ABR)測定を実施した所、環境(騒音)ストレスに対する耐性がある事が判明した。一方、神経成長因子G分子はR分子のリガンドであり、R分子活性を賦活化させるが、コストやドラッグデリバリー等の点から聴覚系疾患への応用が難しい。そこで我々は、海馬細胞などでG分子の発現レベルを上昇させる事が報告されている低分子ペプチド(Nitta, J Neurosci 2006)に着目し、騒音性難聴予防効果を検討した。野生型マウス(n=5)に低分子ペプチド(0.1 mg/kg)を生後2.5日から5週齢まで23日毎に腹腔内投与した。3週齢時に騒音曝露した後、ABR測定を実施したが、今回の実験条件では、投与群は非投与群と比較して有意な予防効果を示さなかった。【今後の検討課題】低分子ペプチド等の低分子化合物を静注等の他の投与法で投与し騒音性難聴の予防・改善効果を検討する。【研究目的】我々はマウスでR分子機能を低下させると加齢性難聴を発症する事、その機能増強により加齢性難聴の予防に成功してきた(Neurobiol Aging 2012)。また、予備的解析より、R分子機能亢進マウスと野生型マウスに騒音曝露を行い、聴性脳幹反応(ABR)測定を実施した所、環境(騒音)ストレスに対する耐性がある事が分かってきた。一方、騒音ストレスは難聴の主要な危険因子であるが、騒音性難聴とR分子の関連は未だ不明な点が多い。そこで、本年度はR分子機能亢進マウスの騒音曝露に対する感受性を更に検討し、R分子機能亢進による騒音性難聴耐性効果を検証すると共に、R分子の下流シグナル分子を標的に、内耳のコルチ器の形態学的解析を実施した。【結果】本年度の結果より、R分子機能亢進マウスは騒音性難聴に部分的ではあるが有意に耐性を示す事が示唆された。また、内耳の形態解析により、騒音による聴神経の変性も予防出来る事が示唆された。一方、過去の我々の研究成果により、R分子は内耳の聴神経に発現しており、その下流シグナル分子にNF-κBが存在する事が分かっている(PNAS 2010)。そこで、騒音曝露前後で聴神経のR分子とNF-κBの活性を形態学的に検討した所、騒音曝露によりR分子とNF-κBの活性が低下し、R分子機能亢進マウスでは活性低下がレスキューされる事が示唆された。【今後の検討課題】R分子シグナル関連分子を標的に、賦活化剤を静注等の投与法で投与し騒音性難聴の予防・改善効果を検討する。我々の予備検討により、R分子機能亢進マウスの内耳では、メラニン沈着の亢進が示唆されている。その生理的意義を解析する目的で、アルビノ系バックグランドのR分子機能亢進マウスを用いた解析も平行して進める為に、現在アルビノ系マウスとの戻し交配も進行中である。【研究目的】我々の遺伝子改変マウスで加齢性難聴を発症する事、その機能増強により加齢性難聴の予防に成功してきた。また、予備的解析より、標的分子機能亢進マウスと野生型マウスに騒音曝露を行い、聴性脳幹反応(ABR)測定を実施した所、環境(騒音)ストレスに対する耐性がある事が分かってきた。一方、騒音ストレスは難聴の主要な危険因子であるが、騒音性難聴と標的分子の関連は未だ不明な点が多い。そこで、本年度は標的分子機能亢進マウスの騒音曝露に対する感受性を更に検討し、標的分子の機能を亢進させる化合物を投与し、騒音性難聴の予防効果を検討した。【結果】本年度の結果より、標的分子の機能を亢進させる化合物は騒音性難聴に部分的ではあるが有意に耐性を示す事が示唆された。また、内耳の形態解析により、標的分子の賦活化も観察された。

一方、過去の我々の研究成果により、無機元素のバリウムが聴覚障害を誘発する事が示唆されている(Neurotoxicology 2012)。ヒトを対象にした疫学研究により、飲料水や食物に含まれるバリウムが、耳毒性を誘発する新規の環境因子である事が明らかになった(J Expo Sci Experimental Epidemiol 2015)。【今後の検討課題】化合物投与によるレスキュー実験の例数をふやし予防効果を確定する。また、内耳の形態解析の例数もふやし、標的分子の賦活化効果の半定量的解析も実施する。標的分子のトランスジェニックマウスが騒音性難聴に耐性を示す分子メカニズムが明らかにされつつあり、おおむね計画通りに進行している。なお、本年度は、前年度に研究代表者が所属を変更した事に伴い、遺伝子改変マウスの移動に時間を費やした為、研究期間の延長を申請したが、研究の進捗については全く問題ない状況である。【研究目的】本研究は騒音や耳毒性を誘発する環境因子の曝露による難聴などの内耳機能障害の予防法の開発に向けた基礎データを得る為に、聴性脳幹反応(ABR)および行動解析を組み合わせた評価、さらに内耳のコルチ器と前庭の形態解析を実施した。【方法】乳児期のICR系統の野生型マウスに100 Hzの周波数にピークを持つ騒音を約4週間曝露し、ABR、ロータロッド、平均台試験、内耳の形態解析を実施した。また、耳毒性を誘発する環境因子としてマンガン(Mn)の飲水曝露実験もC57BL/6系統の野生型を対象に実施した。【結果】乳児期のマウスに100 Hzの周波数にピークを持つ騒音を曝露すると、非曝露群と比較して行動解析の成績が有意に低下し平衡感覚異常を示した。また、曝露群の内耳前庭はcalbindin-D28k陽性の有毛細胞の減少を示した。一方、ABRでマウスの聴力を測定した所、今回の100 Hzにピークを持つ騒音の曝露条件では聴力への影響はみられなかった。以上の結果より、100 Hzにピークを持つ騒音は内耳前庭の障害を介して平衡感覚障害を誘発する事が分かった。また、聴覚に影響する環境因子としてMnをマウスに飲水投与した所、Mn投与群で内耳のMnレベルが有意に増加し、ラセン神経節の変性を伴い難聴を誘発する事が分かった。【今後の予定】我々は遺伝子改変マウスで加齢性難聴を発症する事、その機能増強により加齢性難聴の予防に成功してきた。今後、これらの知見を元に分子メカニズムを解明し、実験研究で得られた新知見について、ヒトを対象にした疫学研究で検証を進めたい。本研究は騒音や耳毒性を誘発する環境因子の曝露を行い、難聴などの内耳機能障害の予防法開発の基礎データを得る事を目的に、評価法の開発と標的候補分子として内耳のc-Retを解析した。聴覚に影響する環境因子としてマンガン(Mn)をマウスに飲水投与した所、ラセン神経節のRetは環境ストレスによる聴覚障害の標的分子になる可能性が示唆された。また、騒音の周波数を変化させて曝露すると、聴覚には影響せず、平衡感覚に重要な内耳前庭に影響する周波数がある事が分かった。標的分子のトランスジェニックマウスが騒音性難聴に耐性を示す分子メカニズムが明らかにされつつあり、おおむね計画通りに進行している為。今年度用いた化合物以外にも、内耳の聴神経系の維持に関わる分子群の発現・活性を制御出来る化合物の選定をいくつかの投与法で進め、騒音性難聴発症の予防薬の開発をマウスレベルで展開する。環境衛生学内耳の聴神経系の維持に関わる分子群の発現・活性を制御出来る化合物の選定をいくつかの投与法で進め、騒音性難聴発症の予防薬の開発をマウスレベルで展開する。
蛋白質構造変換酵素PPIaseによる遺伝子発現制御機構論の構築

Fpr4によるピストンH2B-P106の異性化がどのようにして遺伝子発現制御に関与しているかについて考え、Fpr4がピストンH2AのバリアントHtz1と相互作用するという過去の知見から、Htz1が関係する反応系にピストン構造変換が寄与することを予想した。H2B-P106のすぐC末端側にはピストンH2Bだけが有するαヘリックス(H2BαC)が存在する。ラパマイシン感受性残基がH2BαCの一側面に規則的に位置していることから、このαヘリックスとHtz1に機能的な関連性があると予測した。そこで、H2BαC上の点変異とhtz1遺伝子破壊変異の二重変異による合成致死性を検定したところ、驚くべきことに合成致死性(または合成生育阻害性)を示す残基が、H2BαC上のラパマイシン感受性残基と完全に一致することがわかった。Htz1が組み込まれたヌクレオソームはゲノム上に10個に1個の割合で存在する。そして、その多くは遺伝子のプロモーター領域に存在し、転写制御に関わることが示唆されている。このことと、Fpr4のPPIase活性がrDNAサイレンシング反応に関わるという当研究室の過去の知見から、Fpr4によるH2B-P106の異性化反応とヒストンバリアントHtz1の両方が関与する分子機構として、rDNA領域上のHtz1局在制御が考えられた。そこで、Chromatin IPによりrDNA領域上のHtz1とH2Aの局在を観察した。H2B-P106A変異株では、野生株と比べて顕著なHtz1の局在低下が見られ、また逆にH2Aの局在上昇が見られた。この結果を踏まえ、Fpr4によるH2B-P106の異性化がヌクレオソーム中のHtz1とH2Aの交換反応を促進するというモデルを立てた1.PPIase-ヒストン間相互作用の生化学的検証ヒストンH2B-P106の異性化に半ってヒストン複合体の解離が促進されるという仮説の素反応を検証するため、PPIase-ヒストン間相互作用の相互作用検定、ヒストンシャペロン活性の測定、表面プラズモン共鳴分析装置(BIACORE)を用いた解析を行った。結果、PPIaseがN末端でヒストンH3、H4と相互作用することを見出し、PPIaseがヒストンH3、H4を足場として利用し、H2A、H2Bの構造変換を行ってヌクレオソーム破壊を行うというモデルを立てた。2.ヒストン蛋白質の大量精製実験材料となるヒストン蛋白質の大量精製法を学ぶために共同研究先で技術研修を行った。そこで習得した調製法をもとに研究室でヒストン精製系の立ち上げを行い、大量精製に成功した。3.セミインタクトセルを用いたPPIaseの細胞内解析系の構築細胞内でのPPIaseゐ働きを蛍光ラベルしたヒストンにより観察することを目的とし、そのための実験技術であるセミインタクトセルの作出方法を共同研究先で学んだ。現在、この方法を応用した実験系の構築を進めており、将来的にはPPIaseの機能解析のみならず、ヌクレオソームの複製問題を解決する上でも有用となることが期待できる。また、研究対象の因子であるFpr3、Fpr4は蛋白質構造変換酵素PPIaseであると同時にヒストンシャペロンであることを当研究室が世界に先駆けて発見している(Nat.Struct.Mol.Biol,11,275-283,2004)。これに関連して、ヒストンシャペロン研究の30年の歴史および、これまで見出されてきた各ヒストンシャペロンの知見を網羅した30ページに渡る総説を執筆した。海外の研究者からも反響を得ているほか、以降のヒストンシャペロンに関する論文の多くに引用されるに至っている。Fpr4は全長蛋白質よりも、C末端側のPPIaseドメインを失ったヒストンシャペロンドメインのみの蛋白質の方が高いヒストンシャペロン活性を有する。このときPPIase活性の阻害剤であるラバマイシンを加えると、全長蛋白質のヒストンシャペロン活性が、ヒストンシャペロンドメインのみの蛋白質と同程度まで回復することを見出した。これはFpr4のもつヒストンシャペロン活性(ヌクレオソーム形成活性)に、自身のPPIase活性が影響を及ぼすことを示している。このことから、Fpr4のPPIase活性の標的はヌクレオソームであり、Fpr4がヒストン蛋白質上のプロリン残基を異性化することを予想した。ヒストン上のプロリン残基の中からFpr4の基質となるプロリン残基を同定するにあたり、まずヒストン包括的点変異株ライブラリー(ヒストンのアミノ酸一つ一つをアラニンに置換した出芽酵母439株からなるライブラリー)の中からラパマイシンに対して感受性を示す株をスクリーニングした。感受性を示した株の点変異残基をヌクレオソーム上にマップするといくつかのクラスターが形成されていた。それらラパマイシン感受性残基クラスターの近傍に位置するプロリン残基それぞれに対して、プロリン周辺5アミノ酸からなるペプチドを作成し、Fpr4が高いPPIase酵素活性を発揮する基質ペプチドを探した。結果、ヒストンH2Bのプロリン106(H2B-P106)を含む基質ペプチドに対し、Fpr4はほぼ最大限度のPPIase活性を発揮した。このことから、細胞内でもFpr4がH2B-P106を異性化することで、ヒストンの構造変換反応を担っていることが強く示唆された。

Fpr4によるピストンH2B-P106の異性化がどのようにして遺伝子発現制御に関与しているかについて考え、Fpr4がピストンH2AのバリアントHtz1と相互作用するという過去の知見から、Htz1が関係する反応系にピストン構造変換が寄与することを予想した。H2B-P106のすぐC末端側にはピストンH2Bだけが有するαヘリックス(H2BαC)が存在する。ラパマイシン感受性残基がH2BαCの一側面に規則的に位置していることから、このαヘリックスとHtz1に機能的な関連性があると予測した。そこで、H2BαC上の点変異とhtz1遺伝子破壊変異の二重変異による合成致死性を検定したところ、驚くべきことに合成致死性(または合成生育阻害性)を示す残基が、H2BαC上のラパマイシン感受性残基と完全に一致することがわかった。Htz1が組み込まれたヌクレオソームはゲノム上に10個に1個の割合で存在する。そして、その多くは遺伝子のプロモーター領域に存在し、転写制御に関わることが示唆されている。このことと、Fpr4のPPIase活性がrDNAサイレンシング反応に関わるという当研究室の過去の知見から、Fpr4によるH2B-P106の異性化反応とヒストンバリアントHtz1の両方が関与する分子機構として、rDNA領域上のHtz1局在制御が考えられた。そこで、Chromatin IPによりrDNA領域上のHtz1とH2Aの局在を観察した。H2B-P106A変異株では、野生株と比べて顕著なHtz1の局在低下が見られ、また逆にH2Aの局在上昇が見られた。この結果を踏まえ、Fpr4によるH2B-P106の異性化がヌクレオソーム中のHtz1とH2Aの交換反応を促進するというモデルを立てた
心身のオノマトペの形態と意味の相関についてー医療福祉分野への貢献を目指してー

心身の状態を表すオノマトペに特化した習得研究は未だ希少であり形態と意味・用法の関係についても体系的な研究は殆どない。国際的な医療福祉人材の養成は喫緊の課題であるが、特に痛覚を表わすオノマトペの理解は重要であり、形態と意味・用法の関係性を明らかにすることは、効率的指導に有効である。また、心身の状態を表すオノマトペの他言語対照も体系的な先行研究がなく、是非必要であると考える。心身の状態を表すオノマトペの使用実態や習得状況の言語調査に基づいて、言語対照の観点を踏まえて言語分析を行い、成果を教授法やビジュアル教材の開発などに応用する。言語コーパスを構築・公開し、不足している現場のデータ供与に貢献する。
ドナルド・バーセルミの小説作品における視覚的要素の研究

また、夏にはハーバード大学主催で行われた世界文学学会(The Institute for World Literature)のプログラムに一ヶ月間参加し修了した。ここでは主により広く、(しばしば図像入りの作品も生み出した)20世紀初頭の世界の前衛文学運動と、また(しばしばプロットを持たず、図像が挿入され、父親が建築家であったバーセルミにとっても重要な問題である)空間性の表象と世界の古今の文学がどのように関わってきたかを学んだ。また、プログラム内のコロキアムでは、バーセルミが図像を使用しなくなった後期の作品に関する発表を、北米外の文化からの影響がどのように見られるかという点に焦点を当てて行った。やや本筋から離れた活動としては、NHKブックス『基礎英語1』にて、主に中学生を対象とするアメリカ文学解説コラムの連載を開始した。予定していた通りに、論文の発表と学会発表を行うことができた。前年度に収集、購読した資料に基づき、とりわけ学会発表ではこれまで体系的な研究が行われて来なかったドナルド・バーセルミの図像入り作品に関し、暫定的なものではあれ、とりあえず研究の足がかりとなる網羅的な分類を行うことができた。また発表の準備を進める中で、バーセルミが作家になる以前から同時代の(雑誌)広告に強い関心を持ち、批判的な思考も行っていたことがわかった。この論点は、特にバーセルミが作品に挿入する図像のうち、コラージュ作品のものにおいて、イメージの一部が、バーセルミの時代には古くなった広告やカタログから切り取られて貼り付けられたものであるという点において、重要な問題となりうる。作家を歴史に位置づけ、また作家の歴史への意識を探ることが可能な具体的な切り口を発見できた。予期していない点としては、本来博士課程三年目に予定していた世界文学学会への参加が前倒しにされ、平成30年度の参加となった。進捗状況で触れた、新たに発見した論点を掘り下げてゆく。バーセルミが同時代の広告、同時代の消費文化に抱いていた関心と、バーセルミが作品内に挿入したとりわけコラージュの技法によって作られた図像において用いられている広告カタログや新聞などからの図像の切り貼りに注目して研究を進めてゆくためには、作家が使用した図像の出展を詳しく調べる必要がある。この作業は、ヒューストン大学がバーセルミに関する非常に広範で手厚い資料のアーカイブを保存しているものにアクセスすることによって進展が期待できるため、当大学を訪れ、資料のさらなる収集を行う予定である。平成29年度は主に資料の収集、購読など、準備段階的な作業を進めた。研究の中心的な対象であるドナルド・バーセルミが関わり、また影響を受けたとりわけ同時代の北米美術に関する論考、また激しい変化の渦中にあった当時のメディア環境に関する理論を中心に調査し、並行して文学作品や文学理論を読んでゆくことで、視覚芸術を中心とした文学以外のメディアと文学研究との接合を探った。以上のような理論的な調査とは別に、平成30年3月には北米に一週間ほど調査へ赴いた。ドナルド・バーセルミが作家としてのキャリアを送っている時期に住んでいたニューヨーク、マンハッタンのグリニッチ・ヴィレッジや、また彼がしばしば作品の背景に書き込むロケーションにも訪れた。また、マンハッタンのいくつかの美術館において、とりわけ20世紀前半の西洋視覚芸術(シュールレアリスムやキュビズムなど)、20世紀後半の北米視覚美術を中心として調査を行った。これらは、視覚芸術の中でもとりわけドナルド・バーセルミが直接的・間接的な影響を受け、また深い関係を持っていたと考えられるものである。バーセルミは美術批評を自ら行いもし、また同時代の美術批評家やメディア研究者の著作からも深く影響を受け、自らの作品にも様々な形でその影響を組み込んでいたことが確認された。また中心的な研究対象からやや離れたものとしては、現代の詩人であり、バーセルミと同様にしばしば図像を作品に組み込み、タイポグラフィカルな特徴を持つ詩を書く最果タヒの小説作品への論考を行った。その他、書評の翻訳を2点行った。予定していたとおりに、29年度は視覚造形美術や視覚そのもの、メディアに関する論考や理論理論を中心的に扱い、また直接20世紀の欧米視覚芸術作品を実地で調査することができた。とりわけ発見であったのは、美術批評家のハロルド・ローゼンバーグの著作がバーセルミの作品に影響を与えていたのと同様に、例えばマーシャル・マクルーハンの著作といったメディア論の書物が、単に同時代的な現象に共に反応していたというだけでなく、当時の芸術家たちの作品制作や、バーセルミの作品にも、かなり直接的な影響を与えたのではないかと思われる点を見つけたことであった。未だ仮説に留まる部分が大きいが、精査することでバーセルミ作品の理解、研究が大きく進む可能性があるように思われる。今年度に執筆・発表する予定であった論文は、掲載先の論集発行の遅れによって未発表のままであるが、平成30年度の前半には発表となる予定である。

やや本筋から離れた活動としては、NHKブックス『基礎英語1』にて、主に中学生を対象とするアメリカ文学解説コラムの連載を開始した。予定していた通りに、論文の発表と学会発表を行うことができた。前年度に収集、購読した資料に基づき、とりわけ学会発表ではこれまで体系的な研究が行われて来なかったドナルド・バーセルミの図像入り作品に関し、暫定的なものではあれ、とりあえず研究の足がかりとなる網羅的な分類を行うことができた。また発表の準備を進める中で、バーセルミが作家になる以前から同時代の(雑誌)広告に強い関心を持ち、批判的な思考も行っていたことがわかった。この論点は、特にバーセルミが作品に挿入する図像のうち、コラージュ作品のものにおいて、イメージの一部が、バーセルミの時代には古くなった広告やカタログから切り取られて貼り付けられたものであるという点において、重要な問題となりうる。作家を歴史に位置づけ、また作家の歴史への意識を探ることが可能な具体的な切り口を発見できた。予期していない点としては、本来博士課程三年目に予定していた世界文学学会への参加が前倒しにされ、平成30年度の参加となった。前年度に執筆・発表する予定であった論文を終え、次の論文の執筆へと取り掛かる。夏にはハーヴァード大学が主催するプログラム、The Institute for Wold Literatureに参加し、研究の中心的な手法の一つであるグローバリズムの環境の中で作品を捉える方策への理解を深める。また、平成31年1月に行われるアメリカ文学会支部会において、中心的な関心であるドナルド・バーセルミの作品を対象として発表を行う予定である。論文、発表において、具体的に何を対象にするかは両者の兼ね合いではありまだ明確ではないが、バーセルミの長編『死父(The Dead Father)』の一部を成す"manual forsons"の部分と、コメニウスの『世界図絵』の比較を、とりわけ両者における図像と文章、そしてそれらが提出する世界像に関して行う予定である。『世界図絵』は、文学研究やメディア研究よりも、教育学においてしばしば取り上げられる書物であるため、中心的な研究対象を離れ、教育学と関わる資料を読む必要があると考えられる。進捗状況で触れた、新たに発見した論点を掘り下げてゆく。バーセルミが同時代の広告、同時代の消費文化に抱いていた関心と、バーセルミが作品内に挿入したとりわけコラージュの技法によって作られた図像において用いられている広告カタログや新聞などからの図像の切り貼りに注目して研究を進めてゆくためには、作家が使用した図像の出展を詳しく調べる必要がある。この作業は、ヒューストン大学がバーセルミに関する非常に広範で手厚い資料のアーカイブを保存しているものにアクセスすることによって進展が期待できるため、当大学を訪れ、資料のさらなる収集を行う予定である。(1)(2)共にレアード・ハント『英文創作教室』の書評であり、それぞれ(1)David Peace, (2)Roland Keltsが書いたものを、(1)週刊読書人、(2)図書新聞からの依頼により翻訳した。
上皮間葉移行状態に基づいたKRAS変異肺がんに対する治療開発

昨年度は、KRAS変異肺がんにおいて、上皮系と間葉系の性質を示す細胞株の双方に対して有効な治療法の同定を試み、アダプタータンパクであるSHP2の発現・活性抑制により上皮系・間葉系いずれのKRAS変異細胞株でもMEK阻害後のフィードバックが抑制される結果を得た。本年度は、SHP2がフィードバック機構を抑制するメカニズムの解明およびSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用効果について、in vitro、in vivoの系で評価を行った。SHP2は受容体もしくはアダプタータンパクに結合し、さらに下流のGRB2、GAB1に結合することで受容体の活性をRASに伝達することが知られている。まず、間葉系KRAS変異細胞株ではFGFR1とそのアダプタータンパクであるFRS2がSHP2と常時複合体を形成する結果を得た。MEK阻害薬の投与はMAPKシグナルを抑制するSPRYタンパクの発現を低下させ、これによりSPRYと結合していたGRB2がSHP2に結合できるようになり、MAPKシグナルが再活性化することを示した。また、SHP2は脱リン酸化酵素としての役割と下流タンパクであるGRB2、GAB1にシグナルを伝えるアダプタータンパクの両者の役割を有する。脱リン酸化酵素活性のないSHP2を発現させることにより、KRAS変異細胞株において、SHP2が機能するには脱リン酸化酵素活性に加えアダプタータンパクの役割が必要である予備的な結果を得た。これら併用効果のメカニズムの解析に加え、マウスゼノグラフトモデルを用いた検討を行った。その結果、上皮系・間葉系いずれの性質を有するKRAS変異肺がんゼノグラフトモデルにおいてもSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用療法が有効であることが示された。本研究の背景として、KRAS変異肺がんが上皮間葉移行状態により2種類に大別できること、それぞれの性質を持つ腫瘍においてMEK阻害薬の投与は異なるフィードバック機構を誘導することを明らかにしていた。そこで、平成28年度は、上皮系マーカー陽性のKRAS変異肺がんに対し汎EGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法、間葉系マーカー陽性のKRAS変異肺がんに対しFGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法の有効性について検討を行った。上皮系細胞株5株、間葉系細胞株11株を用いた検討において半数以上の細胞株において併用により細胞増殖の抑制およびアポトーシスの誘導が認められた。それぞれの細胞株より樹立したゼノグラフトモデルについても検討を行った。汎ERBB阻害薬アファチニブとMEK阻害薬トラメチニブによる併用は上皮系マーカー陽性細胞株NCI-H358のマウスゼノグラフトにおいて腫瘍の縮小を認めた。FGFR阻害薬BGJ-398とトラメチニブの併用についても、間葉系マーカー陽性細胞株LU99とNCI-H23のマウスゼノグラフトにおいて腫瘍の縮小を誘導することが可能であった。これらの検討結果を踏まえ、ジャクソン研究所が保有するヒト患者由来ゼノグラフト(PDX)を用いて併用療法の効果について検証した。このPDXは間葉系マーカー陽性(E-カドヘリン陰性、ビメンチン陽性)であり、FGFR阻害薬とMEK阻害薬それぞれでは治療効果を認めなかったのに対し、両者の併用により腫瘍の縮小を認めた。これらの知見をまとめ論文を投稿、Cancer Discovery誌2016年5月号に掲載された。MEK阻害薬と併用効果を示す薬剤については、上皮系マーカー陽性腫瘍ではERBB3、間葉系マーカー陽性腫瘍ではFGFR1であることが、細胞株・マウスゼノグラフトを用いた検討から明確となった。患者由来ゼノグラフトモデルについても、自施設で樹立したものではないが、ジャクソン研究所が保有するモデルを用いて、その有用性を明らかにすることができた。一方で、上皮間葉移行に基づいた分類を行ってもMEK阻害薬と併用効果を示さない腫瘍が一定数存在する。これらに対する標的分子の同定については今後の課題である。昨年度までに、KRAS変異肺がんが上皮間葉移行状態(EMT)により2種類に分類されること、上皮系・間葉系の腫瘍ではMEK阻害薬投与後のフィードバック機構がそれぞれ異なることを示した。上皮系腫瘍ではERBB3、間葉系腫瘍ではFGFR1がそれぞれフィードバック機構に関与していた。KRAS変異腫瘍の治療においてEMTの状態をバイオマーカーとして個別化治療を行う可能性(上皮系では汎EGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法、間葉系ではFGFR阻害薬とMEK阻害薬の併用療法)を示したが、TCGAのヒト肺がんデータセットの解析では、同一腫瘍内で上皮系と間葉系の細胞が混在していることが示唆され、腫瘍内不均一性(intra tumor heterogeneity)を考慮した治療開発が必要であると考えられた。このため、上皮系と間葉系の細胞株の双方に有効な治療法の開発を試みた。MEK阻害後にはフィードバックにより受容体が活性化され、受容体が下流のRAS-RAF-MEKを活性化する。このMAPKシグナルのうち、受容体がRASを活性化するまでに必要な分子群に注目した。SHP2は受容体もしくはアダプタータンパクに結合し、さらに下流のGRB2,GAB1に結合することで受容体の活性をRASに伝達していく。SHP2の発現抑制はMEK阻害後のフィードバックを抑制し、この効果は上皮系・間葉系いずれのKRAS変異細胞株でも認められた。

またKRAS変異腫瘍においてはMEK阻害薬の効果を増強する因子のスクリーニングが報告されているが、CRISPR法を用いたスクリーニングの既報データを再解析したところ、SHP2遺伝子のCRISPR法によるknockdownはMEK阻害薬との強い効果増強を示していた。これらのことから次年度ではSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用効果について検討を進める予定である。上皮間葉移行に着目した新規の治療開発については、初年度に一定の成果を示すことが可能であった。理論的には、汎EGFR阻害薬+FGFR阻害薬+MEK阻害薬の3剤併用療法を行えばEMTの状態に関わらずKRAS変異腫瘍の治療が可能になる。しかしながら、分子標的薬の併用は毒性を増強させることが知られており、3剤併用療法は現実的ではないと考えられる。もう一つの方法としては、上皮系もしくは間葉系のどちらかに対する治療を先に行い、一定のサイクル治療後にもう一方の腫瘍型に対する治療を行う交替療法が考えられる。ただし、交替療法については、臨床試験を行う際の試験デザインが複雑になることが問題である。また、この場合、汎EGFR阻害薬+MEK阻害薬については現在臨床試験が他国で行われているが、FGFR阻害薬+MEK阻害薬については現在臨床試験が行われていないことから、まず、FGFR阻害薬+MEK阻害薬の安全性を示すことが必要となる。このため、本研究課題は2年目の研究内容として、EMTの状態に関わらず効果を示す方法の開発を新たに行うこととした。その結果、SHP2を有望な標的として同定することができた。現在SHP2阻害薬の開発が進んでいることから、SHP2阻害薬+MEK阻害薬の有効性を検討することは意義があると考えられる。このように、計画当初に設定した課題に対する結果が得られていること、その結果が内包する問題点に対し新たな治療法の開発に着手していることから、当初の計画以上に進展していると判断した。昨年度は、KRAS変異肺がんにおいて、上皮系と間葉系の性質を示す細胞株の双方に対して有効な治療法の同定を試み、アダプタータンパクであるSHP2の発現・活性抑制により上皮系・間葉系いずれのKRAS変異細胞株でもMEK阻害後のフィードバックが抑制される結果を得た。本年度は、SHP2がフィードバック機構を抑制するメカニズムの解明およびSHP2阻害薬とMEK阻害薬の併用効果について、in vitro、in vivoの系で評価を行った。SHP2は受容体もしくはアダプタータンパクに結合し、さらに下流のGRB2、GAB1に結合することで受容体の活性をRASに伝達することが知られている。まず、間葉系KRAS変異細胞株ではFGFR1とそのアダプタータンパクであるFRS2がSHP2と常時複合体を形成する結果を得た。MEK阻害薬の投与はMAPKシグナルを抑制するSPRYタンパクの発現を低下させ、これによりSPRYと結合していたGRB2がSHP2に結合できるようになり、MAPKシグナルが再活性化することを示した。また、SHP2は脱リン酸化酵素としての役割と下流タンパクであるGRB2、GAB1にシグナルを伝えるアダプタータンパクの両者の役割を有する。脱リン酸化酵素活性のないSHP2を発現させることにより、KRAS変異細胞株において、SHP2が機能するには脱リン酸化酵素活性に加えアダプター
ＰＣＢによるヒト甲状腺ホルモン撹乱作用発現メカニズムの解明を目指した包括的研究

本研究では、ラット、マウスのpolychlorinated biphenyl(PCB)による血中サイロキシン(T4)濃度の低下は、主として肝臓へのT4の蓄積量の増加に起因し、一部は、核内レセプターに結合するPCBのタイプによって異なり、胆汁中へのT4のグルクロン酸抱合体の排泄の増加や肝肥大、T4とトランスサイレチンとの結合阻害も関与していることを明らかにした。今後、ヒトを含む多くの動物種のPCBによる血中甲状腺ホルモン濃度の低下作用発現メカニズムを解明するために、さらに研究する必要がある。本研究では、新たに提案した血中サイロキシン(T4)濃度低下作用機構におけるT4の肝臓への蓄積メカニズムの実体を解析するために、以下の検討を行った。C57BL/6系マウス及びDBA/2系マウスに、TCDD様作用とフェノバルビタール様作用を併せ持つ混合タイプのPCB、2,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl (CB118)を投与し、5日後に血清中甲状腺ホルモン濃度及び肝臓の薬物代謝酵素活性を測定した。また、その時に[125I]T4を静脈内投与し、胆汁中[125I]T4のグルクロン酸抱合体の排泄量、血中[125I]T4とトランスサイレチン(TTR)との結合率、[125I]T4の組織分布量を測定した。両マウスにCB118を投与したとき、血清中総T4、遊離T4及び総T3濃度はいずれも有意に低下した。一方、肝臓のT4のグルクロン酸抱合酵素活性、UGT1a及びUGT1a1の発現量及び胆汁中[125I]T4のグルクロン酸抱合体の排泄量は、C57BL/6系マウスでは有意に増加したが、DBA/2系マウスでは変化しなかった。また、C57BL/6系マウスにCB118を投与すると、[125I]T4とTTRとの結合率は低下し、アルブミン、サイロキシン結合グロブリンとの結合率は増加した。一方、DBA/2系マウスではこれらの変化は認められなかった。さらに、肝臓の[125I]T4のKp値(血清ー肝臓間分配係数)、肝臓の[125I]T4の分布量及び肝臓単位重量当たりの[125I]T4の分布量は、両マウスにCB118の投与により顕著に増加した。また、CB118を投与したとき、両マウスの肝臓重量は有意に増加した。以上、CB118による血清中T4濃度の低下は、主として肝臓へのT4の蓄積によって起こり、胆汁中へのT4のグルクロン酸抱合体の排泄も一部関与していることが示された。C57BL/6系マウス及びDBA/2系マウスに、TCDDタイプであるがAhレセプター非依存的であることが報告されているPCB、3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl(CB77)を投与し、7日後に血清中総T4、遊離T4濃度及び肝臓のT4-UDP-GT活性を測定した。また、その時に[125I]T4を静脈内投与し、胆汁中[125I]T4のグルクロン酸抱合体の排泄量、血中からの[125I]T4のクリアランス、血中[125I]T4とトランスサイレチン(TTR)との結合率、[125I]T4の組織分布量を測定した。両マウスにCB77を投与したとき、血清中総T4及び遊離T4はいずれも有意に低下した。一方、肝臓のT4-UDP-GT活性、UGT1a及びUGT1a1の発現量は、いずれの場合にも変化しなかった。胆汁中[125I]T4のグルクロン酸抱合体の排泄量は、C57BL/6系マウスでは有意に増加したが、DBA/2系マウスでは変化しなかった。また、両マウスにCB77を投与すると、[125I]T4とTTRとの結合率は低下し、アルブミン、サイロキシン結合グロブリンとの結合率は増加した。さらに、肝臓の[125I]T4のKp値(血清ー肝臓間分配係数)、肝臓の[125I]T4の分布量及び肝臓単位重量当たりの[125I]T4の分布量は、両マウスにCB77の投与により顕著に増加した。また、CB77を投与したとき、C57BL/6系マウスでは、肝臓重量は有意に増加した。以上、CB77による血清中T4濃度の低下は、主として肝臓へのT4の蓄積によって起こり、胆汁中へのT4のグルクロン酸抱合体の排泄や肝肥大も一部関与していることが示された。

本研究では、新たに提案した血中サイロキシン(T4)濃度低下作用機構におけるT4の肝臓への蓄積メカニズムの実体を解析するために、T4の輸送タンパクであるトランスサイレチン(TTR)をノックアウトしたマウスに、2,2',4,5,5'-pentachlorobiphenyl (PentaCB)を投与し検討を行った。野生型(C57BL/6系)マウスにPentaCB (112 mg/kg)を投与した時、血清中総T4濃度は著しく低下した。一方、TTRノックアウトマウスでは変化しなかった。この時、両マウスにおいて肝臓のUgt1a1の発現量は、PentaCBにより同程度に増加した。また、PentaCBを処置した両マウスに[125I]T4を静脈内投与した時、血中から[125I]T4の消失は、PentaCBを投与した野生型マウスにおいて著しく促進したが、TTRノックアウトマウスではその促進はわずかであった。この時、両マウスにおいて、PentaCBの投与により[125I]T4の分布容積(Vd)及び[125I]T4の肝臓におけるKp値は顕著に増加し、[125I]T4は主に肝臓に移行した。また、野生型マウスにおいて、PentaCBを投与した場合、[125I]T4とTTRとの結合率は減少した。一方、TTRノックアウトマウスでは、PentaCB処置により、[125I]T4と血清タンパクとの結合率は変化しなかった。以上、野生型マウスにおいて、PentaCBによる血清中T4濃度の低下は、T4の血中から肝臓へ蓄積によって起こることが示された。また、PentaCBによるT4とTTRとの結合阻害は、血清中T4濃度の低下を促進することが示された。C57BL/6系マウス及びDBA/2系マウスに、TCDDタイプであるがAhレセプター非依存的であることが報告されているpolychlorinated biphenyl(PCB)、3,3',4,4'-tetrachlorobiphenyl(CB77)及びTCDD様作用とフェノバルビタール様作用を併せ持つ混合タイプのPCB、2,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl(CB118)を投与し、解析の結果、CB77及びCB118による血清中T4濃度の低下は、主として肝臓へのT4の蓄積によって起こり、胆汁中へのT4のグルクロン酸抱合体の排泄や肝肥大も一部関与していることが示された。また、T4の輸送タンパクであるトランスサイレチン(TTR)をノックアウトしたマウスに、2,2',4,5,5'-pentachlorobiphenyl(PentaCB)を投与することにより、野生型マウスにおいて、PentaCBによる血清中T4濃度の低下は、T4の血中から肝臓へ蓄積によって起こることが示された。また、PentaCBによるT4とTTRとの結合阻害は、血清中サイロキシン(T4)濃度の低下を促進することが示された。さらに、Wistar系ラット及びUGT1ファミリーを欠損したGunnラットにKanechlor-500(KC500)を投与した実験結果及びKC500投与後4日に、[125I]T4を静脈内投与した実験結果から、KC500を投与したWistar系ラットでは、T4のグルクロン酸抱合体の胆汁中排泄は起こるが、それを大きく上回る肝臓へのT4の移行量の増加が血清中T4濃度の低下の主要な要因となることが示唆された。以上、PCBによる血中T4濃度の低下は、主として肝臓へのT4の蓄積量の増加に起因していることを明らかにした。
分子ダイナミクスの非対称性に誘起された高分子溶液系の異常相分離現象とその普遍性

申請者らは、高分子水溶液系の相分離現象の研究において、高分子リッチな粘弾性相と溶媒リッチな液体相という全く力学的性質の異なる2つの相に相分離する場合、従来の常識に全く反して粗大化を伴わない安定な、粒子状異常相分離現象が起こることを見出した。我々はこの相が、≪動的対称性(成分間の分子ダイナミクスの対称性)≫という新しい概念により包括的に説明できると考えた。平成6年度において本科学研究費により購入した設備備品により(a)動的光散乱測定装置、(b)静的光散乱測定装置を作成した。この年度における予備的な測定から、両測定装置共に、計画した測定精度を十分上回り、計画の遂行に十分な性能を有していることを確認した。平成7年度はこの測定装置を用いて、まず高分子溶液系の測定を行った。1.高分子溶液系の臨界点近傍における濃度揺らぎのダイナミクスを中心にして(a)の装置により研究を行った。濃度拡散モードが粘弾性効果により抑制されるという結果が得られ、粘弾性効果の存在を証明した。2.(b)のシステムを用いて高分子溶液の不安定領域の測定を行った。顕微鏡観察では測定不可能であった相分離初期過程の測定が可能となり、この過程における構造形成のダイナミクスに関する知見を得た。また各種の複雑流体系へのアプローチから粘弾性効果の普遍性、工学的応用に対する実験を遂行した。3.普遍性の検証:≪動的対称性≫の概念の普遍性を探るため、高分子溶液系に限らず、高分子混合系、ミセル溶液系などの複雑流体に関しても、相分離ダイナミクスの研究を行い、≪動的対称性≫が高分子系に特有のものなのか、より広い物質群に共通の普遍的な現象なのかについての検証を行った。現在の研究効果には、我々の考え方を強く肯定する結果が得られていると考えらいる。4.工学的応用:上記の物理現象の工学的応用として、粘弾性効果により発現するネットワーク型相分離構造などを積極的に用いることによりポリマーアロイの新しい構造制御法を考案した。以上、研究計画は、現象のモデル化を含めて、概ね順調に完了した。我々は、高分子水溶液系の相分離現象の研究において、高分子リッチな粘弾性相と溶媒リッチな液体相という、全く力学的性質の異なる2つの相に相分離する場合、粒子状異常相分離現象が起こることを見出した。さらに、この現象が《動的対称性(成分間の分子ダイナミクスの対称性)》という新しい概念により包括的に説明できる可能性を示唆した。この概念は、高分子溶液のみならず、種々の複雑流体すべてに適用することができ、さらには半導体・金属などの物質種を越えた普遍的な概念となりうると考えられ、動的臨界現象の臨界普遍性の基本的理解に関わる重要な意義を持っている。本研究では高分子溶液系に対する粘弾性効果を以下の2つの手法を用いて明らかにする。研究計画に従い2つの実験装置の開発をほぼ終了し、現在は高分子溶液(polystyrene(PS)/diethyl malonate(DEM)系を用いて定量的な実験を行っている。1.安定領域の臨界ダイナミクス:本研究で開発したヘテロダイン方式の動的光散乱装置を用いて、PS/DEM系の臨界点近傍で測定を行い、濃度拡散モードが粘弾性効果により抑制されるという結果を得た【動的対称性の破れと高分子系の相分離・臨界現象の異常性、日本物理学会1994年秋の分科会】。

さらに分子量、濃度等を変数とし、粘弾性効果の定量的な実験を行っている。2.不安定領域での相分離ダイナミクス:同様に開発した広帯域・時分割静的光散乱測定システムにより、これまでの顕微鏡観察・画像解析では測定不可能であった相分離初期・中期過程の測定が可能となった。PS/DEM系での実験から、深いクエンチをした場合、通常の流体力学的効果による相分離の進行と異なり、粘弾性効果が相分離のダイナミクスに影響を与えることが示された【高分子溶液系の臨界現象、相分離現象に対する粘弾性効果、日本物理学会1995年春の分科会】。我々はさらに、クエンチ深さ依存性、分子量、濃度依存性などの測定を行っている。申請者らは、高分子水溶液系の相分離現象の研究において、高分子リッチな粘弾性相と溶媒リッチな液体相という全く力学的性質の異なる2つの相に相分離する場合、従来の常識に全く反して粗大化を伴わない安定な、粒子状異常相分離現象が起こることを見出した。我々はこの相が、《動的対称性(成分間の分子ダイナミクスの対称性)》という新しい概念により包括的に説明できると考えた。本研究では、高分子溶液系の安定領域の臨界点近傍におけるゆらぎのダイナミクスや、準安定・不安定領域でみられる相分離現象に対する粘弾性効果の影響を測定し、この《動的対称性》の概念を確立することを目的とした。平成6年度において本科学研究費により購入した設備備品により開発した、(a)動的光散乱測定装置、(b)静的光散乱測定装置を用いて、当該年度は粘弾性効果の普遍性に対する実験を遂行した。普遍性の検証:《動的対称性》の概念の普遍性を探るため、高分子溶液系に限らず、高分子混合系、ミセル溶液系などの複雑流体に関しても、相分離ダイナミクスの研究を行い、《動的対称性》が高分子系に特有のものなのか、より広い物質群に共通の普遍的な現象なのかについての検証を行った。開発した2つの測定装置を用いて、(1)動的光散乱を用いた安定領域でのダイナミクスの研究、(2)静的光散乱を用いた不安定性領域での相分離パターン形成のダイナミクスの研究の2つを同時に遂行した。これにより、同一の系に対して相補的な情報を抽出することができた。現在の研究成果には、我々の考え方を強く肯定する結果が得られていると考えている。工学的応用:上記の物理現象の工学的応用として、粘弾性効果により発現するネットワーク型相分離構造などを積極的に用いることによりポリマーアロイの新しい構造制御法を考案した。以上、研究計画は、現象のモデル化を含めて、概ね順調に完了した。
筋圧痛測定システムを用いた各年齢別咀嚼筋の異常部位診断に関する研究

顎機能異常患者の症状のひとつに筋の疼痛があげられるが、この筋痛に対する客観的評価法は確立されていない。そこで申請者は、各個人において痛みの感受性を表す部位といわれる、耳介後部を基準点とした咀嚼筋の圧痛閾値の検討を、本講座で開発したPPT測定システムを用いて進めている。本装置は、筋圧痛計、グリップスイッチ、圧センサ・シグナルコンディショナ、A/Dコンバータをノート型パーソナルコンピュータに一体化したものであり、被験者に座位をとらせ、咬頭嵌合位で軽く咬みしめた状態において、術者が被験者の頭部を固定し圧痛計先端の鋼球を顔面皮膚上の測定部分に押しつけていき、被験者が最初に痛みを感じた時点で被験者自身が手にしているスイッチボタンを離し、そのときの押しつけ荷重量がコンピュータ内に記録保存されるものである。その値を圧痛閾値(Pressure Pain Threshold,以下PPTと略す)と表し、側頭筋前部(T1)、後部(T2)、咬筋浅層上方(M1)、中央(M2)、下方(M3)、咬筋深層(M4)、耳介後部(S)の7部位、両側で14部位におけるPPTを測定している。これらの測定値から耳介後部を基準とする咀嚼各部位の圧痛閾値との相関関係について分析し、健常者における正常範囲の決定および顎機能異常患者の異常部位の確定に向けて研究を進めている。そして、現在までは20歳代を主に測定対象としてきたが、疫学におけるマッチングの問題から測定対象の年代を広げ、データの収集を行った。また現在の測定装置では、耳介後部と咀嚼筋各部位の測定は別々に行わねばならず、分析も別個に行っている。今後、各年代の被験者を測定して行くことにより膨大なデータ量が蓄積されることとなるため、測定やデータの収集、保管および分析をより円滑に行うために、測定システムの改良も行った。本装置は、筋圧痛計、グリップスイッチ、圧センサ・シグナルコンディショナ、A/Dコンバータをノート型パーソナルコンピュータに一体化したものであり、被験者に座位をとらせ、咬頭嵌合位で軽く咬みしめた状態において、術者が被験者の頭部を固定し圧痛計先端の鋼球を顔面皮膚上の測定部位に押しつけていき、被験者が最初に痛みを感じた時点で被験者自身が手にしているスイッチボタンを離し、そのときの押しつけ荷重量がコンピュータ内に記録保存されるものである。その値を圧痛閾値(Pressure Pain Threshold,以下PPTと略す)と表し、側頭筋前部(Tl)、後部(T2)、咬筋浅層上方(Ml)、中央(M2)、下方(M3)、、咬筋深層(M4)、耳介後部(S)の7部位、両側で14部位におけるPPTを測定している。これらの測定値から耳介後部を基準とする咀嚼筋各部位の圧痛閾値との相関関係について分析し、健常者における正常範囲の決定および顎機能異常患者の異常部位の確定に向けて研究を進めている。そして、現在までは20歳代を主に測定対象としてきたが、疫学におけるマッチングの問題から測定対象の年代を広げ、データを収集中である。今後、各年代の被験者を測定して行くことにより膨大なデータ量が蓄積されることとなるため、測定やデータの収集、保管および分析をより円滑に行うために、測定システムの改良にも着手している。