hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ポーリング制御した圧電フィルムによる3次元音響撮像用符号化アレイ圧電素子の開発

本年度は,(1)ポーリング制御による符号化アレイ超音波トランスデューサの開発,(2)超音波非線形性測定用高分子超音波トランスデューサの開発,(3)エッジ波抑制型高分子超音波トランスデューサの開発,を主な項目として研究を行った.以下に,得られた研究成果について述べる.(1)昨年度の成果をふまえて単一の高分子圧電膜に31bit長のM系列で重み付け可能な符号化超音波アレイトランスデューサを作製した.これにより,膜内の双極子の方向分布のみで音響波を空間的に変調することが可能となった.しかも信号線は1本のみであり,大幅なシステムの簡略化が可能であることを見いだした.また,走査することなくワンショット・アクションによる2Dもしくは3D超音波撮像の可能性を実証した.(2)超音波の非線形性測定よって,これまで探傷が困難であった閉口亀裂の評価を提案した.そして,非線形測定に適した超音波探触子を高分子膜で開発することを試みた.高分子圧電膜を積層し,送信時と受信時でアクティブな圧電膜の厚さを変えることにより,超音波探触子自身の周波数特性を制御する方法を考案した.これにより,基本波成分と二次高調波成分を効率よく測定することが可能となり,非線形性の測定感度と定量性が向上した.(3)これまで,電極を漏洩レイリー波用と直接反射波用とに分割することにより,互いに干渉することなく漏洩レイリー波の音速を高精度に測定する集束超音波トランスデューサを開発してきた.しかしながら,有限な開口の端部から放射されるエッジ波が漏洩レイリー波の音速測定の精度に影響を及ぼしていることが明らかとなった.そこで,エッジ波の指向性を制御することで,その影響を低減することを考案し,そのように働く開口形状を持つ超音波集束トランスデューサを開発した.これにより,更なる高精度な漏洩レイリー波の音速測定が可能となった.本研究では,音響撮像用の低周波超音波素子を作製するために,高分子圧電フィルムを積層することを検討した.P (VDF-TrFE)などの高分子圧電材料を圧電素子として使う場合,まずこれらをフィルム状に成形し,分極(ポーリング)処理を行う必要がある.このとき圧電素子の周波数特性はフィルム化した厚みに依存する.高分子圧電材料で音響撮像や超音波非破壊検査用の超音波トランスデューサを作製する場合,低い(5MHz以下)周波数特性の圧電素子が必要であり,これを単層圧電フィルムで構成することは困難である.この理由は,圧電フィルムの厚みが大きくなると,(1)分極処理が難しい,(2)電気インピーダンスが高くなり整合が困難といった欠点を持つためである.そこで,熱処理・分極処理を施した膜厚約50μmの高分子圧電フィルムをエポキシ系接着剤で積層化し,5MHz以下の周波数特性を持つ圧電素子の作製を試みた.圧電フイルムの間に電極を入れ,各圧電フィルムの分極方向が並列の場合と直列の場合について検討した.積層した圧電フィルムの共振特性を調べるために,インピーダンスアナライザで周波数に対するインピーダンスと位相の変化を測定した.この結果,電極及び接着層を含む全体の膜厚から求められる1/2波長励振の共振周波数に近い周波数で共振特性が得られた.このことから,積層した圧電フィルムが一体となって振動しており,膜厚の増加に伴いより低い周波数特性が得られることが確認できた.また,分極方向を並列に積層した圧電フィルムのほうがはっきりした共振カーブを描いた.これは,並列に積層することによって,一つ一つの高分子圧電フィルムの電圧勾配が大きくなり,また電極面積が拡大することで電気インピーダンスが下がり,共振特性が向上したと考察した.以上の研究成果から,並列積層により高感度な低周波数特性の高分子圧電素子が作製可能であることが分かった.本年度は,(1)ポーリング制御による短冊状高分子圧電素子の作製,(2)高分子超音波トランスデューサの高性能化,(3)収束型高分子超音波トランスデューサの開発と軸受けの転動疲労評価への応用,を主な研究項目として研究を行った.以下に,得られた研究成果について述べる.(1)前年度作製した分極処理システムに直径約φ0.1mmの対向電極を取付け,電界の強さを時間的に制御することにより高分子圧電フィルム内に分極分布の作製を試みた.実験では,0.1mm×10.0mmの短冊状超音波素子を同じ高分子圧電フィル上に複数作製し,これらの素子の特性を評価した.その結果,フィルム面内に任意の分極方向分布を作製することが可能であり,分極、方向により受信波の極性も重み付けできることを実証した.また,0.1mmの素子間隔まではクロストークが発生しないことも確認した.(2)超音波トランスデューサを構成する電極や接着層の材料や厚みがトランスデューサの周波数特性に与える影響を,トランスデューサ内における弾性波の伝搬シミュレーションにより解析した.そして,実際に試作した超音波トランスデューサの周波数特性との比較を行った.その結果,任意の周波数特性を有するトランスデューサ作製のための条件(構成材料の音響インピーダンスや厚み,電極面積)が明らかとなった.(3)高分子圧電フィルムを積層化し凹面に成形することにより,7MHzを中心とする広帯域な周波数特性を有する収束型超音波トランスデューサを作製した.そして,電極を漏洩レイリー波用と直接反射波用とに分割することにより,互いに干渉することなく漏洩レイリー波の音速を高精度に測定することに成功した.

その応用として,稼働時間の異なる深溝玉軸受の疲労評価に適用した結果,稼働時間による音速の差異が見られ,提案手法の有効性が実証された.本年度は,(1)ポーリング制御による符号化アレイ超音波トランスデューサの開発,(2)超音波非線形性測定用高分子超音波トランスデューサの開発,(3)エッジ波抑制型高分子超音波トランスデューサの開発,を主な項目として研究を行った.以下に,得られた研究成果について述べる.(1)昨年度の成果をふまえて単一の高分子圧電膜に31bit長のM系列で重み付け可能な符号化超音波アレイトランスデューサを作製した.これにより,膜内の双極子の方向分布のみで音響波を空間的に変調することが可能となった.しかも信号線は1本のみであり,大幅なシステムの簡略化が可能であることを見いだした.また,走査することなくワンショット・アクションによる2Dもしくは3D超音波撮像の可能性を実証した.(2)超音波の非線形性測定よって,これまで探傷が困難であった閉口亀裂の評価を提案した.そして,非線形測定に適した超音波探触子を高分子膜で開発することを試みた.高分子圧電膜を積層し,送信時と受信時でアクティブな圧電膜の厚さを変えることにより,超音波探触子自身の周波数特性を制御する方法を考案した.これにより,基本波成分と二次高調波成分を効率よく測定することが可能となり,非線形性の測定感度と定量性が向上した.(3)これまで,電極を漏洩レイリー波用と直接反射波用とに分割することにより,互いに干渉することなく漏洩レイリー波の音速を高精度に測定する集束超音波トランスデューサを開発してきた.しかしながら,有限な開口の端部から放射されるエッジ波が漏洩レイリー波の音速測定の精度に影響を及ぼしていることが明らかとなった.そこで,エッジ波の指向性を制御することで,その影響を低減することを考案し,そのように働く開口形状を持つ超音波集束トランスデューサを開発した.これにより,更なる高精度な漏洩レイリー波の音速測定が可能となった.
新しい大学保健体育のあり方と教育内容,FDプログラムの開発に関する研究

大学設置基準の大綱化に伴って、保健体育科目の設置形態や教育内容に大きな変化が起きている。本研究は、その変化の実態を明らかにし、今後の保健体育教育の方向性を探ることを目的として平成5年度に開始された。平成5年度には、変化の実態を探るために短期大学を含めた全国の大学を対象に調査を実施した。平成6年度は、この調査結果を分析し、必修制から選択制への移行に関する問題、カリキュラム改訂に際しての新しい試み、学生による授業評価等に焦点を絞って追加調査を実施した。追加調査に際しては、カリキュラム改訂の進行状況や保健体育の取り扱いなど、昨年度の調査と同一の質問も入れて、結果が比較できるようにした。平成6年度の回収率は約50%であった。カリキュラム改訂は回答のあった大学の60%弱で既に施行されており、未施行の大学もあわせると70%の大学でカリキュラム改訂が決定されていた。カリキュラム改訂に際しての新しい試みとしては、「シラバスの提示を義務づけた」や「対象学年の幅を広げた」と回答した大学の割合が高かった。学生による授業評価を実施している大学は全体の約30%であり、今後実施予定の大学が約10%であった。これらの調査結果と、特徴ある変化を示している大学の実地調査をふまえて、大学保健体育のモデルの作成を試みた。このモデルにおいては、これからの大学保健体育のあり方に対する一つの回答を、具体的な姿として提示した。FDプログラムの開発に関しては、追加調査の際に各大学の資料を収集するとともに、「体育の科学」誌上で問題提起を行った。平成6年度は本研究の最終年度に当たるため、これらの成果をまとめて報告書を作成した。大学設置基準の大巾な改正に伴って,全国の大学でカリキュラムの全面的な改定が進められている。その中で、設置の法制上の担保のなくなった保健体育科目は.設置形態や教育内容に大きな変化が起きている。本研究はその変化の実態と方向性を探るために.短期大学を含む全国の大学を対象に、郵送によるアンケート調査を実施した。回収率は約60%である。まだ生データをえられた段階で結果の詳細は分析中であるが.保健体育科目が従来どおりの形態で存続している大学はきわめて少く、必修としての単位数あるいは時間数の減少に合わせて、選択科目としても開講されるようになった大学が多い。科目の名稱も、保健体育から、健康、スポーツ、体育、科学を複数組み合わせた名稱を使用している大学が多くなっている。これに伴って.設置の理念や教育内容にも変化が起きている。また特に国立大学では教養部の改廃によって、教員組織にも学部分属などの変化が進行している。このアンケートの回答内容から、特徴ある変化を示している大学を選んで,より詳細に変化の実態やその背景について実地に調査を進めている。またFDプログラムについても、実態やモデル作成のための調査研究を進めている。本研究は次年度までの継続が予定されているため、まだまとまった研究成果はえられていない段階である。

カリキュラム改訂は回答のあった大学の60%弱で既に施行されており、未施行の大学もあわせると70%の大学でカリキュラム改訂が実施されていた。カリキュラム改訂に際しての新しい試みとしては、「シラバスの提示を義務づけた」や「対象学年の幅を広げた」と回答した大学の割合が高かった。学生による授業評価を実施している大学は全体の約30%であり、今後実施予定の大学が約10%であった。これらの調査結果と、特徴ある変化を示している大学の実地調査をふまえて、大学保健体育のモデルの作成を試みた。このモデルにおいては、これからの大学保健体育のあり方に対する一つの回答を、具体的な姿として提示した。FDプログラムの開発に関しては、追加調査の際に各大学の資料を収集するとともに、「体育の科学」誌上で問題提起を行った。平成6年度は本研究の最終年度に当たるため、これらの成果をまとめて報告書を作成した。
MEMS・ホログラムを用いたリアルタイム視覚情報処理システム

近年、ロボット、自動車、飛行機などに人間の目、脳に相当する高度な画像識別能力を追加し、自律的に動かしたいとの要求が高まっている。しかし、人間の目や脳が行う並列処理は既存の集積回路の性能を大幅に超えており、模倣することは至難の業である。そこで本研究ではMEMS(Micro Electro Mechanical Systems)、レーザアレイ、ホログラムメモリ等の光技術を集積回路(VLSI)技術に導入して、コンパクトで組み込み可能なリアルタイムな視覚認識システムを実証した。例えば、イメージセンサから1msの周期で100万ピクセル数の画像を取り込み、その周期内に10万枚の同ピクセル数の参照画像とを比較する場合、その参照画像の転送とその識別速度はペタピクセル/秒にも達する。そこで本研究ではMEMS(Micro Electro Mechanical Systems)、レーザアレイ、ホログラムメモリ等の光技術を集積回路(VLSI)技術に導入して、上記仕様を満たせるコンパクトで組み込み可能なリアルタイムな視覚認識システムを実証した。MEMS・レーザインターリブ方式による、体積ホログラムメモリのアドレッシングモジュールを開発し、リアルタイムな視覚情報処理が可能なプロトタイプシステムを開発した。1つのレーザ、1つのミラーにより4つのコンテキストのアドレッシングが可能であることまでを実証した。将来的にはレーザを増やすこと無く、ミラーの数のみ増やすことで、10万枚のコンテキストやテンプレート画像情報などのアドレッシングが可能になる。また、外界から16階調までのアナログ画像を取り込み、ゲートアレイを使用して4つの画像を識別する試験も行い、それに成功した。MEMS・ホログラムを用いたリアルタイム視覚情報処理システムの光再構成部の研究では、本年度、144コンテキストの高速動的再構成が可能なMEMS光再構成システムを開発した。再構成はナノ秒で実施でき、10μs程度のわずかな時間でコンテキストの入れ替えが可能である。画像認識システムにおいては将来的に10万個程度のコンテキストが必要であり、まだ、十分な実証とは言えないが、次年度の研究において、さらにコンテキスト数の増大を目指す。そのコンテキスト数増大に対する施策として、MEMSの1つのミラーで2つのコンテキストをアドレッシングする試験にも成功している。また、外部から画像を取り込むパートについては新たにレンズアレイを導入し、開口率を改善したリアルタイム視覚情報処理システムを開発した。そして、このシステムを用いて、外界からバイナリーの画像を取り込み、識別を行う試験にも成功した。一方、画像処理を行う光再構成型ゲートアレイVLSIチップの開発においても、0.18μmプロセスを使用してその試作を完了した。本チップでは細粒度のゲートアレイに加えて、粗粒度のプロセッサも実装しており、複雑な画像処理に対応できるように工夫した。これを受けて、これまでのバイナリーの画像だけでなく、アナログの階調を持つ画像入力・処理が可能になるように、アナログセンシングの実証試験を行い、本試作チップがアナログのセンシングにも十分に使用できることを確認した。このように、全ての項目において当初の計画を達成した。研究実績に記載したように、全ての項目において研究目標を達成している。画像処理に適したビジョンチップ・ゲートアレイ構造の研究、画像処理アルゴリズムの研究を進める。特に、試作したVLSIチップ、システム向けに、最適な画像処理アルゴリズムの研究を遂行し、最終的に全ての開発要素を含めた総合評価を行う。昨年度にVLSIチップを試作しており、50万円以上の物品の購入は無い。消耗電子部品・消耗光学部品(280千円)、国際会議旅費(700千円)、国際鍵参加費・論文出版費(220千円)に使用する。
近年のグリーンランド氷床表面の暗色化と急激な表面融解に関する研究

(1)地上観測:光吸収性不純物や積雪の融解がアルベドに与える影響の長期変動を復元するため、2015-2017年にグリーンランド氷床で採取したアイスコアを分析し、融解履歴の復元や不純物の顕微鏡観察、不純物濃度の分析を行った。光吸収性エアロゾルが雪氷中に取り込まれたのちの物理化学成分の変化を、昇華実験と電子顕微鏡分析を組みあわせた実験手法で解析した結果、雪氷中ではBCなどに大きな変質はみられなかった。過去の裸氷域における雪氷微生物観測データを用いて暗色化に最も影響が強い緑藻の時間変化のモデル化を行った結果、積雪域と同様に比較的単純な数理モデルを適用可能であることがわかった。(2)衛星観測:2017年12月に打上げられた気候変動観測衛星GCOM-C搭載SGLIセンサの観測データを用いてグリーンランド氷床上の雪氷面温度の解析を行い、SIGMA-A、BサイトのAWSによる雪面温度観測値との比較を行った結果、二乗平均平方根誤差が2.4K以下で一致することを確認した。また、2000-2018年におけるMODISデータから表層積雪粒径の時空間変動を調べた結果、その経年変化は7-8月に10-11 um/10年の増加傾向を示したが、近年の夏季気温の変動により統計的には有意ではなかった。(3)数値モデリング:極域気候モデルNHM-SMAPを用いて、グリーンランド氷床上における1980年以降の詳細な表面質量収支計算を行い、数値モデルの国際相互比較実験に参加した。また、全球モデルによる近年を対象とした計算を実施し、地上・衛星観測と比較することで、グリーンランド域における積雪中BC濃度及び積雪粒径の再現性を定量的に検証した。シオラパルクやカナックにおけるおろし風による強風イベントを領域数値モデル実験によって再現した。また、両地点の強風出現特性の違いを地上観測と通年の数値実験をもとに明らかにした。(1)地上観測:2019年春に犬橇でSIGMA-Aサイトを訪れ、AWSのメンテナンスを実施した。AWS観測は順調に進んでいる。また、6-7月には内陸のEGRIP基地で衛星同期観測を行い、GCOM-Cの精度検証を実施した。さらに、7-8月に南西部イサンガータセミア氷河消耗域で微生物調査を行った。微生物のモデル化のための観測データも順調に得られた。光吸収性エアロゾルの分析では当初計画していた雪氷の昇華実験に成功し、1 um以下の微小なBC粒子を透過型電子顕微鏡で測定する技術を確立し、関連する光吸収性エアロゾルの挙動や氷晶核に関する論文を多く発表した。(2)衛星観測:GCOM-Cによる観測は2018年より現在まで順調に実施できており、解析される積雪関連物理量は地上検証データとも整合した結果を得られている。高精度衛星観測のための人工雪・自然雪のマイクロCTサンプルデータを用いた積雪粒子とその形状情報の抽出、粒子散乱特性の計算についての一連の処理過程を確立し、現実的な積雪粒子の散乱特性計算からボロノイ形状粒子モデルの妥当性が確認された。(3)数値モデリング:NHM-SMAPによる1980年から現在までの長期気候計算を実施できたことや国際比較に参加したことは想定以上の成果と言える。また、全球モデルの改良を行い、北極域での観測との比較を行い、モデル計算の再現性を検証した。グリーンランド北西部において観測されたクリオコナイトホールの深さの増減について、幾何的形状によって放射環境が変化する数値モデルを構築し、観測されたクリオコナイトホールの増減を再現することができた。領域気象化学モデルNHM-Chemにおいて、BCと鉱物ダストの外部混合を取り扱う5-category型を新規開発し、従来の世界標準である3-category型との違いを評価した論文が掲載された。(1)地上観測:引き続きグリーンランド氷床上においてAWSを用いた現場観測データ取得に努める。アイスコア分析では光吸収性不純物とフィルンの氷晶比表面積解析結果から放射伝達モデルを用いてアルベドの再現に取り組む。裸氷域では既存の観測データおよびサンプルの分析を進め、鉱物ダスト、栄養塩、表面地形、氷構造等と微生物繁殖の関係を明らかにしつつ、裸氷域微生物繁殖のモデル化を実現する。光吸収性不純物分析では、フィルターの分光透過率から不純物濃度を測定する手法の精度向上とともに,最適な光学パラメータの調整を行う。(2)衛星観測:GCOM-C観測データをMODISデータと接続し、雪氷物理量の長期間の時空間変動を調査する。また、MODISデータによる表面積雪粒径の時空間変動結果及びその要因解析結果をまとめる。X線マイクロCTデータを利用した降雪粒子のモデルと粒子散乱特性データセットの開発を継続して実施し、その成果をまとめる。(3)数値モデリング:NHM-SMAPによるグリーンランド氷床上表面質量収支についての長期気候計算を実施する。NHM-Chem-SMAPにより、グリーンランドにおける鉱物ダストの飛散、沈着シミュレーションを実施し、ダスト由来の積雪不純物による雪氷での放射収支の影響を評価する。北西グリーンランドにおけるローカルダストの拡散に対する局地風系の影響を、高解像度モデルを用いて評価する。新積雪粒子の形状や粒径に関するパラメータを、NHMを用いて予測できるようモデル開発を進める。全球モデルを用いて、グリーンランド氷床表面暗色化による放射強制力を推定する。

クリオコナイトホールの深さ変化を表現する数値モデルについて論文化を進めると共に、NHM-SMAP再解析データを入力としてグリーンランド全域での計算を行い、クリオコナイトホールの崩壊に伴うアルベド低下について定量評価を行う。(1)地上観測:雪氷中の光吸収性エアロゾル(LAA)を昇華装置で電子顕微鏡用試料に作成する方法を開発すると共に、LAA濃度をろ過したフィルターの透過率から推定するための装置を開発した。雪氷微生物の繁殖モデル開発のため、過去に取得したサンプル分析を実施し、表面暗色化に関わるシアノバクテリアがダスト量と強い相関のあることが分かった。また、クリオコナイトホール(CCH)は全体としてはアルベドを高く維持する効果があることが分かった。その他、次年度の現地観測のための自動気象観測装置の部品調達、CCHの3次元構造測定装置の開発を行った。(2)衛星観測:積雪のX線マイクロCTデータを使って、積雪粒子形状とその光散乱特性を計算し、アルゴリズムで用いられる粒子散乱モデルとの比較を行った。グリーンランド氷床上全積雪域において、表面積雪粒径の2000-2016年間における経年変化のトレンドをMODISデータから抽出した結果、夏季の7月に顕著な増加トレンドが確認された。また、1982-2013年の長期間の衛星光学センサの観測データを解析し、グリーンランド氷床上における雪氷微生物の繁殖に重要な湿雪被覆期間の経年変動を調べた。(3)数値モデリング:全球エアロゾルモデルMASINGAR及び全球化学気候モデルMRI-CCM2を側面・上部境界条件として気象庁非静力学・化学モデルNHM-Chemを走らせるフレームワークを構築した。また、NHM-Chemと積雪変質モデルSMAPを連携するためのインターフェースを構築した。グリーンランドのローカルダストの発生フラックスを計算できるモジュールをNHM-Chemに実装した。一方、NHMとSMAPを結合し、グリーンランド全域で、表面質収支の季節変化と年々変動を再現できるようになった。さらに、全球モデルで用いられている陸面モデルに生物起源の雪氷汚染を組み込む準備を進めた。(1)地上観測:2017年度に計画中の北西グリーンランド氷床上現地観測準備は順調に進んでいる。また、雪氷中LAA測定のための昇華装置開発は計画通り進み、次年度以降の観測の目処が立った。一方、過去の現地気象・雪氷観測データを用いて、衛星リモートセンシング及び数値モデルの計算値との比較を行い、それぞれの検証作業が概ね順調に進んだ。また、2014年に掘削したアイスコアの分析も順調に進み、1660年以降のブラックカーボン等濃度の季節変化が再現できる高い時間分解能の測定ができるようになった。微生物分析では、過去のサンプル分析が計画通り進み、表面不純物堆積量の決定要因を絞り込むことができた。(2)衛星観測:比較的長期に利用できるMODIS及びAVHRRデータを利用し、グリーンランドの涵養域、消耗域それぞれにおける表面状態変化の長期変動を精度良く抽出できた。衛星光学センサの長期データセットの整備が終わり、グリーンランド氷床上の湿雪域の時空間変動の解析が順調に進んだ。積雪の光散乱粒子モデルを開発するため、共同研究機関の協力で積雪のX線マイクロCTデータを入手し、積雪粒子形状の抽出を計画通り行い、さらに粒子の光散乱特性を幾何
ゲノム薬理学的手法によるパニック障害治療における最適なパロキセチン血中濃度の探索

パニック障害患者を対象としてパロキセチンによる治療(2週間)を行い、パロキセチン血中濃度と初期治療反応性の関係について検討を行った。重回帰分析により治療反応性に影響を与えている因子の分析を行ったところ、症状改善率とパロキセチン血中濃度との間に有意な負の相関がみられた。甲状腺疾患においてパニック障害様症状がみられることから、甲状腺機能と治療反応性との関連について解析したところ、治療前血中TSH値が正常範囲内で高いと治療反応性が良いことが判明した。パニック障害の代表的治療薬であるパロキセチンの血中濃度、およびパロキセチン血中濃度の決定因子として重要なcytochromeP450(CYP)遺伝子多型とパニック障害の臨床症状の推移・各個体での副作用出現との関係を解析し、治療反応性や副作用出現の投与前予測をめざし、パロキセチンによるパニック障害のオーダーメイド(個別化)治療の確立を目的とする。本研究は今日ではどの研究室でも容易になっているpolymerase chain reaction法などの分子生物学的手法によりCYP2D6のような薬物代謝酵素遺伝子多型とパロキセチン血中濃度とパニック障害の臨床症状の推移・各個体での副作用出現との関係を解析することによって、パロキセチンに対する臨床効果・副作用を予測できるか否かを検討することを目的としている。平成18年度の研究結果としては、末治療のパニック障害患者21例を対象としてパロキセチンによる初期治療(2週間)を行い、パロキセチン血中濃度と初期治療反応性の関係について検討を行った。本研究によりパロキセチンによるパニック障害の初期治療においてパロキセチン有効血中濃度に上限閾値が存在する可能性が示唆された。年齢、性別、体重、喫煙本数、常習飲酒、うつ病の合併、広場恐怖の有無、初診時パニック発作回数及び重症度、副作用などの各因子と症状改善率との間に有意な相関は認められなかった。CYP2D6遺伝子多型とパロキセチン血中濃度との関連については、変異アリル数により3群に分け(変異アリル数=0,1,2)、検定を行ったが、3群間に有意差がみられなかった。しかし変異アリルを2個もつ群は他の群より単位体重あたりの血中濃度が高めであった。平成19年度の研究結果としては、パニック障害患者を対象としてパロキセチンによる初期治療(10mg×2週間)を行い、パロキセチン血中濃度、セロトニン・トランスポータープロモーター領域(5-HTTLPR)遺伝子多型等の治療反応性に影響を与える因子について検討を行った。その結果、パロキセチン血中濃度、5-HTTLPR遺伝子多型と症状改善率との間に有意な相関が認められた。2週間以内の治療初期においてパロキセチン血中濃度高値と5-HTTLPR遺伝子多型L型は治療反応性を低下させる因子と考えられた。この結果は近年の脳PET研究や基礎実験によっても裏付けられている。また甲状腺疾患においてパニック障害様症状がみられることから、甲状腺機能と治療反応性との関連についても検討がなされ、治療前血中TSH値が正常範囲内で高いと治療反応性が良いという結果となった。今後も症例数を増やし、さらに詳細な報告を行う予定である。本研究は今日ではどの研究室でも容易になっているpolymerase chain reaction法などの分子生物学的手法によりCYP2D6のような薬物代謝酵素遺伝子多型とパロキセチン血中濃度とパニック障害の臨床症状の推移・各個体での副作用出現との関係を解析することによって、パロキセチンに対する臨床効果・副作用を予測できるか否かを検討することを言的としている。

平成19年度の研究結果としては、パニック障害患者を対象としてパロキセチンによる初期治療(10mg×2週間)を行い、パロキセチン血中濃度、セロトニン・トランスポータープロモーター領域(5-HTTLPR)遺伝子多型等の治療反応性に影響を与える因子について検討を行った。その結果、パロキセチン血中濃度、5-HTTLPR遺伝子多型と症状改善率との間に有意な相関が認められた。2週間以内の治療初期においてパロキセチン血中濃度高値と5-HTTLPR遺伝子多型L型は治療反応性を低下させる因子と考えられた。平成20年度はさらに症例の蓄積を重ね、治療開始4週後のデータを蓄積し、解析した結果、薬物治療開始4週後の臨床改善度に対してパロキセチン血中濃度は有意な影響を与える因子とはならないことが判明した。
参照の同一性判定に基づく複数Webページの検索閲覧方式の研究

オブジェクト識別は,文書集合等に現れる人名や店舗名などが実世界の同じオブジェクトを指しているか否かを判別する問題であり,通常,対象の名前を含む文書を,それらの間の類似度や距離に基づいてクラスタリングすることで解決される.しかしながら,目的に合致した適切な類似度や距離を用いなければ,望ましいクラスタリング結果を得ることはできない.従来,人手でラベル付けされた例題から,類似度や距離を学習させる研究が行われてきたが,人的なコストが掛かるという問題があった.我々は,オブジェクト識別を行う際にクラスタリングで用いる距離を,人間の教師を必要とせずに学習させる手法を提案した.提案手法は,別名の別オブジェクトへの対応と名前の恣意性という2つの仮定に基づいている.これらの2つの仮定が成り立てば,異なる名前を含むデータ対をリンク不可な例題として学習した距離を,同じ名前を持つデータのオブジェクト識別に用いることができるため,訓練集合の人手での作成が不要になる.リンク不可なデータ対のみを例題として用いる距離の学習は,凸2次計画問題として定式化され,一般の距離行列を学習する際に必要な半正定値計画問題よりも,高速に解くことが可能である.また,オブジェクトに関する情報を複数ページから抽出し統合する例として,対象となる人物の経歴情報をWeb検索結果中から収集する手法の研究を行った.さらに,複数Webページの検索閲覧を支援するために,ユーザが与えた語と兄弟関係にある語を発見する手法,およびユーザが与えたWebページの話題と兄弟カテゴリに属する話題を記述したページを発見する手法を開発した.そして,目的のオブジェクトに関するページを効率良く取得するため,話題語をノードとするグラフでWebページ集合を表現し,グラフを操作させることでユーザからのフィードバックを得るユーザインタフェースの研究を行った.Webでは,人物や商店といった実世界の単一のオブジェクトに対して,複数のページに記述がある場合や,複数の異なるオブジェクトが同じ名前で参照される場合がある.検索精度の向上のためには,一種の「名寄せ」の方式の開発が必要となる.本年度は,二つの参照が同じオブジェクトに対応するか否かを決定するペアワイズな分類器を機械学習を用いて構築する際に,異なる参照からの異なる素性の組合せを用いるためのカーネル法を開発した.同じオブジェクトに対応する二つの参照が共通の素性をわずかしか持たない場合,共通の素性のみに基づく既存の手法では類似度がゼロに近くなるため,これらの参照が同じオブジェクトに対応していると判定することができず,高い分類精度を達成することが困難であった.このゼロ類似度の問題を回避する方法の一つは,異なる参照からの異なる素性の組合せを分類器で用いることであるが,これを直接実現すると計算量が大きくなり,現実の問題に適用することが困難となる.もとの素性空間における内積のテンソル積の形をとるカーネルを用いることで,我々の手法は計算負荷のかかる高次元の素性空間への写像を行わずに,異なる参照からの素性の組合せを実質的に用いることを可能とし,分類精度の改善につながった.また,Web検索におけるオブジェクト同定の問題を質問修正によって解決するための手法の研究を行った.ユーザが現在閲覧している文書中から検索語を指定して検索を行う場合,検索語の閲覧文書での周辺テキストと,検索結果における周辺テキストを比較することで,ユーザの意図に合致した質問修正を行い,参照の曖昧性を低減することを可能にした.さらに,複数Webページの閲覧インタフェースとして,異なるWebサイトの共通の側面を表すページを視覚的に比較可能なように空間的に配置する方式を提案し,空間配置の指針および自動配置の方式についての研究を行った.Webでは,人物や商店といった実世界の単一のオブジェクトに対して,複数のページに記述がある場合や,複数の異なるオブジェクトが同じ名前で参照される場合がある.検索精度の向上のためには,参照の曖昧性を解消する一種の「名寄せ」の方式の開発が必要となる.これはオブジェクト識別問題と呼ばれ,重要な例としてWebに現れる同姓同名人物の識別問題が存在する.Webにおいては,予め全てのページに対してオブジェクト識別を行っておくことは処理時間やスケーラビリティの点から現実的ではなく,人名を入力とした検索結果を,ページ間の類似度に従ってその場でクラスタリングする方式が有効である.クラスタリングは,データの特徴ベクトルとしての表現,、データ間の類似度の定義,クラスタリング指標といった構成要素からなり,それぞれの要素に異なる手法が存在する.そこで我々は,クラスタリングにおける様々な構成要素の組合せに対して,実際のWebの検索結果を対象とした実験を行い,手法の比較と分析を行った.さらに,実験結果に基づき,Webにおける人物の識別精度を向上させるための方式の提案を行った.1つは,Webページからのプロファイル抽出を用いる方式であり,ルールによって抽出された人物のプロファイルに関連する語を特徴ベクトルにおいて重視する.もう1つは,Webの構造情報を用いる方式であり,ページ内で人名が含まれる段落と他の語とが含まれる段落との階層関係およびWebページ間のURLの類似度を考慮して,特徴ベクトルの重み付けを行う.評価実験の結果,提案手法により,識別精度が大きく改善されることが確認された.さらに,ユーザの文脈を考慮し質問修正と再ランキングを行うことで参照の曖昧性を解消する方式,複数Webページの比較閲覧を行うためのアルゴリズムとインタフェースの開発等を行った.オブジェクト識別は,文書集合等に現れる人名や店舗名などが実世界の同じオブジェクトを指しているか否かを判別する問題であり,通常,対象の名前を含む文書を,それらの間の類似度や距離に基づいてクラスタリングすることで解決される.しかしながら,目的に合致した適切な類似度や距離を用いなければ,望ましいクラスタリング結果を得ることはできない.

従来,人手でラベル付けされた例題から,類似度や距離を学習させる研究が行われてきたが,人的なコストが掛かるという問題があった.我々は,オブジェクト識別を行う際にクラスタリングで用いる距離を,人間の教師を必要とせずに学習させる手法を提案した.提案手法は,別名の別オブジェクトへの対応と名前の恣意性という2つの仮定に基づいている.これらの2つの仮定が成り立てば,異なる名前を含むデータ対をリンク不可な例題として学習した距離を,同じ名前を持つデータのオブジェクト識別に用いることができるため,訓練集合の人手での作成が不要になる.リンク不可なデータ対のみを例題として用いる距離の学習は,凸2次計画問題として定式化され,一般の距離行列を学習する際に必要な半正定値計画問題よりも,高速に解くことが可能である.また,オブジェクトに関する情報を複数ページから抽出し統合する例として,対象となる人物の経歴情報をWeb検索結果中から収集する手法の研究を行った.さらに,複数Webページの検索閲覧を支援するために,ユーザが与えた語と兄弟関係にある語を発見する手法,およびユーザが与えたWebページの話題と兄弟カテゴリに属する話題を記述したページを発見する手法を開発した.そして,目的のオブジェクトに関するページを効率良く取得するため,話題語をノードとするグラフでWebページ集合を表現し,グラフを操作させることでユーザからのフィードバックを得るユーザインタフェースの研究を行った.
ミクロ多孔性結晶触媒による石炭液化油の高度改質

石油資源が枯渇に向かい、将来必ず原油価格が高騰することが予想される中で、石炭の有効利用技術の開発は、現時点で続けておかなければならない重要な課題である。本研究では、石炭液化油を現在の消費構造で利用できる最終生成物に変換することを最終目標として、ミクロ多孔性結晶触媒による石炭液化油の改質反応を検討した。本年度は研究の初年度であり、新エネルギ-・産業技術総合開発機構(NEDO)が検討しているNEDOL法の1t/dのプロセスサポ-トユニットによって、ワンドアン炭から得られた液化油のナフサ溜分を用いた。主な成果は以下の通りである。(1)ナフサ溜分のGCーMSによる組成分析を行い、これらの溜分中に含まれている100種類以上の化合物を同定した。またこの組成分析をもとに、nーオクタン、および、シクロヘキサンをナフサ溜分のモデル化合物に選び、触媒の検索を行い、ペンタシル型構造を持つガロシリケ-ト触媒がこれらのモデル化合物を芳香族化合物に変換する極めて優れた触媒であることを見い出した。(2)石炭液化油のナフサ溜分を直接ガロシリケ-ト触媒上に流通させると、前述のモデル反応と異なり、ほとんど反応しないことを見い出し、この理由はi)フェノ-ル類よる反応阻害、ii)アミン類による反応阻害、iii)石炭液化油の貯蔵中に生成する高分子化合物等に由来するコ-クの析出、の3原因が複合していることを明らかにした。(3)石炭液化油のナフサ溜分を、酸および塩基で洗浄することにより、石炭液化油を約50%の選択率でBTX溜分に転化させることができることを明らかにした。さらに、石炭液化油をメタノ-ルー水系、あるいは、スルホランなどで洗浄することにより、60%以上の高い選択率でBTX溜分が得られることを明らかにした。また、生成物の詳細な分析により、反応がガロシリケ-トの細孔内で起こっていることを確認した。
VLBIの観測量間の理論的観測的な結合に関する研究

VLBI(超長基線電波干渉計)の観測量間の「理論的な結合」に関する方の研究は、最終の段階である個々の電波源のモデルを作り、位置の決定精度のシミュレーションを行うことを除いて殆ど終了した。米国カリフォルニア工科大学や国内の郵政省通信総合研究所・国立天文台野辺山宇宙電波観測所・宇宙科学研究所等にあるVLBIデータを郵送や出張によって集め、電波源の位置の定義を研究した。その結果、現在使用されている定義よりは、我々の主張するQSO(準星)のコアの位置をその定義位置とした方が長期に渡る安定性があり、しかも今後高精度の観測が行なわれた場合にはより現実的であることが判明した。その上さらに、観測周波数の異なる電波源の強度図の間に共通の原点を与えることが可能である。一方、「実験的な結合」に関する研究の方は、その計画が、科研費申請の時点ではまだ確定してはいなかったが、当時の東京大学・東京天文台にあった口径6mのパラボラアンテナを譲り受けることができたために、飛躍的に進展した。このアンテナを三鷹市(国立天文台三鷹地区)より水沢市(国立天文台水沢地区)へ運び、すでにオーバーホールを済ませた。現在、古くなった駆動系の更新と、我々の必要とする観測周波数(2GHzと8GHzの同時観測)に合うようにフロントエンド系の改修をしている。本会計年度中には改修の殆どを終了することができる予定である。特に「実験的な結合」に関する研究の計画が当初予定したものよりはるかに巨大になったため、現在、両方とも最終的な結論には至っていない。なお、実験的な結合に関する研究は次年度にパルサー電波源を用いて独自の観測を行うことを計画している。
NDRG1のマクロファージと血管新生を介したがん微小環境の制御と新規がん治療創出

我々は2001年に腫瘍関連マクロファージに高発現しているN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)を腫瘍血管新生制御因子として同定した。NDRG1ノックアウトマウスではがん移植モデル系で移植腫瘍の増大と血管密度と浸潤マクロファージ数の減少が観察された。さらにin vitro, in vivoの両方の系で腫瘍関連マクロファージの分化能や浸潤能、機能の低下とVEGF誘導特異的な血管新生の減少がみられた。本研究では、特に間質細胞におけるNDRG1が腫瘍関連マクロファージへの分化や腫瘍部位での活性化を介してがん血管新生を促進することを明らかにした。我々はこれまでに、野生型マウスとN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)ノックアウトマウスへのがん細胞の皮下移植実験より、NDRG1ノックアウトマウスにおける腫瘍体積及び腫瘍内新生血管密度と浸潤マクロファージ数の減少を観察している。現在、さらにNDRG1ノックアウトマウスで、1骨髄由来前駆細胞からマクロファージへの分化能の低下、2腫瘍内より単離した腫瘍関連マクロファージでのVEGFを含むがん悪性進展関連因子の発現量の減少、3大動脈リングアッセイ法におけるVEGF特異的に誘導される血管新生の減少を観察している。これらの結果より、がん微小環境におけるNDRG1は腫瘍関連マクロファージの分化能や浸潤能、がん悪性進展関連因子の産生能の変化とVEGF特異的に誘導される血管新生を制御している可能性が考慮される。そこで本年度は以下のことを明らかにした。1.マクロファージの分化能におけるNDRG1の関与:NDRG1ノックアウトマウス由来骨髄前駆細胞は野生型と比較して、マクロファージ系統細胞である1成熟型マクロファージ、2単球由来樹状細胞、3破骨細胞への分化能が有意に低下しており、それぞれ分化誘導因子刺激時の下流因子の活性が減少していることを明らかにした。2.腫瘍関連マクロファージのがん悪性進展促進能の獲得におけるNDRG1の関与:放射線照射により骨髄抑制をおこなった野生型マウスに、がん細胞と共にNDRG1ノックアウトマウス骨髄細胞由来マクロファージをマトリゲル内に封入し移植したところ、野生型マウス骨髄由来マクロファージ封入時と比較して有意に新生血管密度の減少が観察された。3.NDRG1のVEGF特異的に誘導される血管新生への関与:野生型マウスと比較してNDRG1ノックアウトマウスでは、1発生期における網膜血管形成が有意に遅延していた。2マウス角膜法におけるVEGF誘導の血管新生能が有意に低下していたが、FGF-2誘導の血管新生は同様に誘導された。本年度はNDRG1ノックアウトマウスを駆使することにより、特にNDRG1のマクロファージ系統細胞の分化への関与を明らかにした。NDRG1ノックアウトマウスでは、NDRG1によるがん血管新生マクロファージへの分化が誘導されず、その結果、腫瘍内新生血管密度及び腫瘍体積の減少が観察されることを明らかにした。また、NDRG1ノックアウトマウスでは大腿骨の骨密度の増加とともに破骨細胞数が減少していることを観察した。しかし、マクロファージ系統細胞ではない骨芽細胞数には変化が見られなかった。以上の結果より、NDRG1はマクロファージ系統細胞の分化に選択的に関与していることが明らかとなり、これらの結果は2016年1月のScientific Reportsに掲載された。我々は、がん微小環境におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)の腫瘍関連マクロファージの分化や活性化及びVEGF特異的に誘導される血管新生への関与を明らかにすることを目的に研究を進めている。前年度までに、NDRG1が骨髄由来前駆細胞からのマクロファージ系統細胞(成熟型マクロファージ、単球由来前駆細胞、破骨細胞)への分化を促進していることを明らかにした。さらに、NDRG1ががん細胞刺激による血管新生促進マクロファージへの分化・活性化を促進し、がん誘導血管新生を正に制御していることを明らかにした。そこで本年度はVEGF誘導による血管新生への関与について、血管内皮細胞特異的発現マーカーであるCD31の磁気ビーズ抗体を用いて、野生型マウス及びNDRG1遺伝子欠損マウスの肺組織よりそれぞれ単離した肺由来血管内皮細胞を用いて以下のことを明らかにした。1両マウス由来の血管内皮細胞の通常培養条件下における増殖能に差はみられなかった。さらに、代表的な血管新生促進因子であるVEGF及びFGF-2誘導の増殖能と遊走能について検討した。その結果、FGF-2刺激による増殖・遊走は両マウス由来の血管内皮細胞で誘導されたが、VEGF刺激による増殖・遊走はNDRG1遺伝子欠損マウス由来肺血管内皮細胞では誘導されなかった。2両マウス由来の肺血管内皮細胞をVEGF及びFGF-2で刺激したところ、NDRG1遺伝子欠損マウス由来肺血管内皮細胞ではFGF-2刺激では野生型と同様に下流シグナル因子の活性化が観察されたが、VEGF刺激では下流シグナル因子の活性化が観察されなかった。3両マウス由来の肺血管内皮細胞におけるVEGF受容体(VEGFR2)の全発現量と細胞膜上での発現量を比較検討したが、差はみられなかった。

さらにin vitro, in vivoの両方の系で腫瘍関連マクロファージの分化能や浸潤能、機能の低下とVEGF誘導特異的な血管新生の減少がみられた。本研究では、特に間質細胞におけるNDRG1が腫瘍関連マクロファージへの分化や腫瘍部位での活性化を介してがん血管新生を促進することを明らかにした。本年度はNDRG1のマクロファージの分化制御によるがん血管新生や骨代謝における役割に関する研究を主に進めた。今後は、NDRG1の血管内皮細胞におけるVEGFシグナルへの関与を検討するため、それぞれのマウスの肺組織より血管内皮細胞特異的マーカーであるCD31の磁気ビーズ抗体を用いて単離した肺血管内皮細胞を用いたin vitro系で、1VEGF誘導の増殖能や管腔形成能、2VEGFR-2の細胞膜上での発現量、3VEGFとVEGFR-2の結合能、4VEGF刺激時の受容体や下流シグナルのリン酸化や脱リン酸化に関連する酵素、5血管新生能に関連するPDGFなどの受容体やインテグリンなどの発現量へのNDRG1の関与を共免疫沈降法やフローサイトメトリー法、ウエスタンブロティング法などを用いて明らかにする。さらには、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVEC)を用いたin vitro系で、NDRG1やその関連因子のsiRNAや阻害剤処理によるVEGF/VEGFR-2シグナルや増殖能、管腔形成能を検討し、マウス肺血管内皮細胞を用いて観察された現象がヒト血管内皮細胞でも同様に観察されるか否か検討を行う。また、NDRG1やその関連因子のがん治療標的としての有用性をマウス投薬治療実験系を用いて評価する。その結果、血管新生や腫瘍の増大、転移などのがん悪性進展への治療効果を検討する。腫瘍血管新生
健康な摂食量を実現するための、「食べ止む」要因の実験的な解明とその応用

本プロジェクトでは、人間と動物の両方を対象として、「食べ止む」要因について検討した。人間では、食べ物のカロリー量を知らせない場合には、食物のカロリー量は食べ止むことに影響しなかった。ラットでは、食物の現在のカロリー量ではなく、過去のカロリー量に関する経験が食べ止むことに影響した。これらの結果は、「食べ止む」ことの直接の要因は、食物のカロリー量に関する過去の経験であることを示唆している。人間でも動物でもある食べ物を一定の時間(数十分程度)食べ続ける場合、最初のうちは速いペースで食べるが、徐々に食べるペースが低下して行く。この数十分間の実験時間を実験セッションと呼び、そこでの食べるペースの低下をセッション内減少と呼ぶ。セッション内減少は実験セッションの最初から最後まで一定の様式で生じる。このことからセッション内減少を生じさせる要因、すなわち「食べ止んで行く」要因は、セッションの最初から最後まで常に一貫して作用するものでなければならないことを意味する。常識的には、「食べ止んでいく」現象には、食事を摂ることによって生じる血糖値の上昇などの栄養回復要因が関与すると考えられるが、これらの要因は食事を摂ってから作用するまでに時間がかかるため、直接の要因とは考えられない。しかし、栄養に関する要因がセッション内減少に全く関与しないとも考えがたい。そこで、本研究課題では、栄養の要因が遅延を伴わずに作用するメカニズムを、栄養に関する過去の経験の学習に基づく「条件性飽和」の観点から分析し、健康な摂食量を実現するための食行動のコントロール法の再検討を行った。平成21年度は、ラットを対象とした実験を行い、過去の栄養の経験が、現在のセッション内減少パターンに影響する可能性が示された。しかし、セッション内減少パターンが不安定であったため十分な分析が行えず、実験条件をよりシンプルにして再吟味する必要が示された。人間を対象とした実験では、実験セッション前に栄養価のある食べ物を食べさせる経験がある場合と無い場合とを比較し、そこからセッション内減少を生じさせる要因を探った。その結果、実験セッション前に栄養のある食物を食べさせてもセッション内減少パターンに差違が生じないという結果を得た。この結果は、食行動のコントロールに、現在の栄養要因以外の観点から取り組む必要を示唆する。食べ物を一定の時間(数十分程度)食べ続ける場合、最初のうちは速いペースで食べるが、徐々に食べるペースが低下して行く。この数十分間の実験時間を実験セッションと呼び、そこでの食べるペースの低下をセッション内減小と呼ぶ。本研究課題では、栄養に関する過去の経験に基づく「条件性飽和」がセッション内減少に及ぼす効果を検討し、健康な摂食量を実現するための食行動のコントロール法の再検討を行った。平成22度は、ラットを対象とした実験を行い、過去の栄養の経験が、現在のセッション内減少パターンに影響することが示された。具体的には、ラットに風味Aと濃い柴養、風味Bと薄い栄養の関係を学習させた後、中間の濃度の栄養液に風味Aを付加したものあるいは中間の濃度の栄養液に風味Bを付加したものを摂取させ、リッキング行動のセッション内減少を調べた。その結果、現在の栄養の濃度が同じでも、過去に濃い栄養と結びついた風味Aが付加されているに摂取量が少なくなることがわかった。また、セッション内減少パターンも風味の影響を受けた。また、成22年度には人間を対象とした実験も行い、カロリーの高い液体食物を摂取した後にポテトチップを食べる場合と、カロリーの低い液体食物を摂取した後にポテトチップを食べる場合とを比較した。その結果、ポテトチップの摂食量にも、ポテトチップの摂食行動のセッション内減少パターンにも差がないことが示された。この結果は、直前に摂取したカロリー濃度の違いが、直後の摂食行動に影響しないことを示すものである。人間でも動物でも、食べ物を一定の時間(数十分程度)食べ続ける場合、最初のうちは速いペースで食べるが、徐々に食べるペースが低下して行く。この数十分間の実験時間を実験セッションと呼び、そこで見られる食べるペースの低下をセッション内減少と呼ぶ。本課題では、摂食に関する過去の経験がセッション内減少に及ぼす効果を検討し、健康な摂食量を実現するための食行動のコントロール法を探求した。平成23年度は、ラットを対象とした実験を行い、摂取する経験を繰り返すうちに"中毒"的な渇望状態を示すことが知られている砂糖水を報酬として、過去の摂取経験が、後のセッション内減少パターンに与える影響を検討した。具体的には、ラットがオペラント箱でレバーを押す度に砂糖水を報酬として提示し、同時に光と音の複合刺激を提示した。これにより複合刺激と砂糖水の関係の学習を10日間にわたり行わせた。この訓練の終了後、1ヶ月間は砂糖水を与えずに通常の餌と水は自由に与える自由摂食状態で飼育した。その後、再びオペラント箱に入れ、レバー押し行動に対して砂糖水と光と音の複合刺激を与えたところ、レバー押し行動が増加し、"渇望の孵化"が生じることが確認された。

この渇望の孵化には光と音の複合刺激が砂糖水と連合していることが重要であることが知られているが、渇望の孵化が生じる場合のセッション内減少のパターンは、空腹状態を変化させる実験操作および報酬の誘因価を変化させる実験操作のどちらとも異なるパターンであることが確認された。このパターンは平成22年度の研究で明らかになった条件性飽和のパターンとも異なっており、砂糖水を摂取する経験に基づく学習の効果は、単なる栄養状態の条件づけによる学習とは異なることが確認された。
環境因子から孤発性アルツハイマー病の病態を探る

アルツハイマー病の危険因子として、糖尿病をはじめとした生活習慣が言われている。申請者はこれまでに、糖尿病や高脂血症がアルツハイマー病の危険因子であることをモデルマウスを通じて報告してきた。高脂肪食を摂取したアルツハイマー病モデルマウスは、普通食摂取のモデルマウスに比べて、有意に認知機能の低下が見られる。しかしながら、この詳細なメカニズムについては依然として不明である。そこで、申請者は、高脂肪食摂取により引き起こされるアルツハイマー病増悪の病態について分子レベルでの解明を目的に、本研究計画を立案した。まず、アルツハイマー病モデルマウスに高脂肪食を摂取させる。すると、脳内の老人斑の増加が引き起こされるが、この老人斑の主成分はAβである。そこで、申請者は高脂肪食摂取によりAβの産生が亢進するのではないかという作業仮説をたてた。実際にAβ産生に関わっているBACEという酵素の活性が亢進していることが示されたため、このメカニズムについて、先のモデルマウスの脳を用いてプロテオミクス解析を行った。その結果、BACEと相互作用をしているAP-2というタンパク質が増加していることが明らかになった。BACEはAP-2およびclathrinと複合体を形成する。AP-2とより強固に結合することにより、細胞表面からendocytic pathwayに移動する。そこで基質であるAPPを切断する。結果として、高脂肪食によりBACEはAP-2との相互作用が増大し、細胞氷炎からendocytosisされる。それにより、より多くのAPPを切断してAβ産生の方向に向かわせるということが推測された。このように、高脂肪食摂取がAP-2とBACEの相互作用を増強させて、より多くのAβを賛成させることが明らかになったが、その詳細な機序については今後の研究が待たれる。26年度が最終年度であるため、記入しない。申請研究の採用前に、高脂肪食はAβ産生酵素(BACE1)を活性化し、アルツハイマー病(AD)病理を悪化させる事を報告してきた(Maesako et al.,2012 Neurobiol Aging)。採用期間中、まず、5から10週間の高脂肪食摂餌でBACE1の活性化が誘導される事を報告した(Maesako et al., 2013 PLoSONE)。次に、高脂肪食によるBACE1活性充進の詳細な分子機序を解明した。具体的には、BACE1/タンパクAの複合体形成が高脂肪食で元進する事を明らかにした。また、、高脂肪食は、アダプター分子Xの転写を充進し、分子Xタンパク量を増加させる事で、BACE1/タンパクA複合体形成を促進させる事を明らかにした。次に、培養細胞を用いて、BACE1/タンパクAの複合体形成を抑制する実験系、および、元進する実験系を立ち上げた。また、その実験系を用いて、BACE1/タンパクAの複合体形成の意義を、BACE1局在変化の面から解き明かした。加えて、BACE1/タンパクAの複合体形成がAPP代謝に与える影響を解明した。当初の計画に合わせて熱心に研究に取り組まれた。BACE1/タンパクA複合体形成が起こる詳細なメカニズムを解明されました。また、BACE1/タンパクAの複合体形成がAPP代謝に与える影響を解明されました。

以上の結果は、高脂肪食がBACE1活性を元進させる機序の解明に大きく寄与すると考えられます。現在、論文投稿準備中であるのに加え、採用期間中に、PLoS One誌に1報原著論文が掲載されました。また、国外および国内の主要な学術集会でも発表されました。今後も引き続き、タンパク質Aのアルツハイマー病における機能解明を行うとともに、その制御により、認知機能障害が改善されるかどうかをin vivoで検証していきたい。また、この目的のために、海外の共同研究先での研究も予定している。