hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
海綿体神経損傷モデルに対する急性期骨髄幹細胞移植の有効性～勃起機能は回復するか～

勃起障害は前立腺全摘除術の手術合併症の一つであり、患者QOLの低下を導く。本邦では年間約16000件の前立腺全摘除術が施行され、約10000人の術後勃起障害が発生している。術後の勃起機能は術直後で最低となる。その後、徐々に自然回復を認めるものの、術前の勃起能まで戻るのは30%程度と報告されている。術中操作による陰茎海綿体神経の損傷が勃起障害の主な原因であり、これまでに神経温存術の開発・工夫が重ねられてきたが、十分な効果は得られていないのが現状である。また、近年ではロボット支援腹腔鏡下前立腺全摘除術が本邦でも普及し、勃起機能温存への期待を持たれているが、術式間の大規模比較試験の報告はない。この医原性勃起障害に対する既存の治療としてPDE5阻害薬投与による陰茎リハビリテーション、陰圧式勃起補助具の使用、プロスタグランジンE1の陰茎海綿体注射などが報告されているが、効果が限定的であり、新規治療の開発が求められている。これまでに我々は骨髄間葉系幹細胞をラット陰茎海綿体圧挫モデルに経静脈的に移植することで勃起機能が回復することを報告した。本研究の目的は、より臨床に近いラット陰茎海綿体神経電気損傷モデルを開発し、勃起障害に対する骨髄幹細胞治療の有効性、治療メカニズムを明らかにすることである。本研究費によって、陰茎海綿体神経電気損傷モデルへの損傷後急性期MSC移植および損傷後亜急性期MSC移植、損傷後慢性期MSC移植による勃起機能の保護・改善を生理学的、組織学的に明らかにした。さらにMSC移植の治療メカニズムとしてreal-time PCRによる神経栄養因子の発現を確認した。以上のように、補助金は補助条件に従って、有効に使用されている。また、近年ではロボット支援前立腺全摘除術が本邦でも普及し、勃起機能温存への期待を持たれているが、術式間の大規模比較試験の報告はない。これまでに我々は骨髄間葉系幹細胞(Mesenchymal stem cell:MSC)をラット陰茎海綿体圧挫モデルに経静脈的に移植することで勃起機能が回復することを報告した。本研究の目的は、より臨床に近いラット陰茎海綿体神経電気損傷モデルを開発し、勃起障害に対するMSC治療の有効性、治療メカニズムを明らかにすることである。現在までに本研究費によって、陰茎海綿体神経電気損傷モデルへの損傷後急性期MSC移植による勃起機能の保護・改善を生理学的、組織学的に明らかにした。ラット陰茎海綿体電気損傷モデルを開発し、MSC移植による勃起機能の保護・再生を生理学的、組織学的に明らかにしている。骨髄幹細胞移植による勃起機能の保護・再生を生理学的、組織学的に明らかにした。

また、急性期モデル以外に亜急性期・慢性期モデルを作成し、同様に骨髄幹細胞移植による勃起能の保護作用を確認した。勃起障害は前立腺全摘除術の手術合併症の一つであり、患者QOLの低下を導く。本邦では年間約16000件の前立腺全摘除術が施行され、約10000人の術後勃起障害が発生している。術後の勃起機能は術直後で最低となる。その後、徐々に自然回復を認めるものの、術前の勃起能まで戻るのは30%程度と報告されている。術中操作による陰茎海綿体神経の損傷が勃起障害の主な原因であり、これまでに神経温存術の開発・工夫が重ねられてきたが、十分な効果は得られていないのが現状である。また、近年ではロボット支援腹腔鏡下前立腺全摘除術が本邦でも普及し、勃起機能温存への期待を持たれているが、術式間の大規模比較試験の報告はない。この医原性勃起障害に対する既存の治療としてPDE5阻害薬投与による陰茎リハビリテーション、陰圧式勃起補助具の使用、プロスタグランジンE1の陰茎海綿体注射などが報告されているが、効果が限定的であり、新規治療の開発が求められている。これまでに我々は骨髄間葉系幹細胞をラット陰茎海綿体圧挫モデルに経静脈的に移植することで勃起機能が回復することを報告した。本研究の目的は、より臨床に近いラット陰茎海綿体神経電気損傷モデルを開発し、勃起障害に対する骨髄幹細胞治療の有効性、治療メカニズムを明らかにすることである。本研究費によって、陰茎海綿体神経電気損傷モデルへの損傷後急性期MSC移植および損傷後亜急性期MSC移植、損傷後慢性期MSC移植による勃起機能の保護・改善を生理学的、組織学的に明らかにした。さらにMSC移植の治療メカニズムとしてreal-time PCRによる神経栄養因子の発現を確認した。以上のように、補助金は補助条件に従って、有効に使用されている。急性期における勃起障害に対するMSC移植の有効性は明らかにした。亜急性期、慢性期におけるMSC移植による勃起障害への有効性を同様に確認する。さらに陰茎海綿体神経損傷モデルに対するより効果的なMSC移植法の開発を進める予定である。急性期に加えて、亜急性期・慢性期における勃起障害に対する骨髄幹細胞移植の有効性を明らかにした。今後は陰茎海綿体神経損傷モデルに対するより効果的な骨髄幹細胞移植法の開発を進める予定である。
口腔内グラム陽性菌が産生するグルタミン酸特異的プロテアーゼの生理的機能の解析

Stephylococcus epidermidisが産生するプロテアーゼを精製し,その生化学的性状の検討,および同遺伝子のクローニングを行った.精製プロテアーゼの分子量はSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で27kDaであった.酵素活性の至適pHは8.0で,Z-LLE-MCAを特異的に加水分解した.N末端アミノ酸配列26残基と,相同生が認められたS.Aureus Glu-特異的セリンプロテアーゼ遺伝子配列をもとにして,S. epidermidis ATCC14990株ゲノムDNAより12,143bpのDNA配列をクローニングした.プロ酵素は282アミノ酸残基,推定分子量は30,809で,66残基のシグナル配列を有し,成熟酵素の推定分子量は23,580であった.検討したいずれの培地でも液体培養ではプロテアーゼの産生は見られず,一方,寒天培地を用いた透析膜状培養によってのみバイオフィルムの形成と一致した発現が認められた.このことから,本プロテアーゼ(GluSE)はS. epidermidisのプラスチック表面への接着機構に関与する可能性が考えられた.サザンプロット解析により本遺伝子の1コピーが染色体DNA上に存在することが示された.さらに,口腔由来コアグラーゼ陰性staphylococci(CNS)を含むCNS臨床分離株についてGluSE遺伝子の保有状況をPCRで検討した.その結果,S. epidermidis分離株の本遺伝子の保有率は100%(65/65)であり,うち72.3%(47/65)の分離株がGluSEを産生した.一方,S. aureusとS.capitis, S. Haemolyticus, S. hominisおよびS. warneriを含むCNS株には遺伝子の保有を認めなかった.以上の結果からGluSE遺伝子はS. epidermidisに種特異的に存在することが示唆された.Stephylococcus epidermidisが産生するプロテアーゼを精製し,その生化学的性状の検討,および同遺伝子のクローニングを行った.精製プロテアーゼの分子量はSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で27kDaであった.酵素活性の至適pHは8.0で,Z-LLE-MCAを特異的に加水分解した.N末端アミノ酸配列26残基と,相同生が認められたS.Aureus Glu-特異的セリンプロテアーゼ遺伝子配列をもとにして,S. epidermidis ATCC14990株ゲノムDNAより12,143bpのDNA配列をクローニングした.プロ酵素は282アミノ酸残基,推定分子量は30,809で,66残基のシグナル配列を有し,成熟酵素の推定分子量は23,580であった.検討したいずれの培地でも液体培養ではプロテアーゼの産生は見られず,一方,寒天培地を用いた透析膜状培養によってのみバイオフィルムの形成と一致した発現が認められた.このことから,本プロテアーゼ(GluSE)はS. epidermidisのプラスチック表面への接着機構に関与する可能性が考えられた.サザンプロット解析により本遺伝子の1コピーが染色体DNA上に存在することが示された.さらに,口腔由来コアグラーゼ陰性staphylococci(CNS)を含むCNS臨床分離株についてGluSE遺伝子の保有状況をPCRで検討した.その結果,S. epidermidis分離株の本遺伝子の保有率は100%(65/65)であり,うち72.3%(47/65)の分離株がGluSEを産生した.一方,S. aureusとS.capitis, S. Haemolyticus, S. hominisおよびS. warneriを含むCNS株には遺伝子の保有を認めなかった.以上の結果からGluSE遺伝子はS. epidermidisに種特異的に存在することが示唆された.Staphylococcus epidermidisが産生するプロテアーゼを精製し,その生化学的性状の検討,および同遺伝子のクローニングを行った.透析膜上培養後,菌体外生成物画分からイオン交換,およびゲルろ過クロマトグラフィーによりプロテアーゼを精製した.本プロテアーゼは透析膜上培養で得られる菌体外タンパク質の約50%に相当し,その分子量はSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で27kDaであった.N末端アミノ酸解析より26残基が明らかになり,成熟型Staphylococcus aureus V8プロテアーゼのN末端配列との相同性が認められた.本酵素活性の至適pHは約8.0で,グルタミン酸のカルボキシル基側の結合を特異的に加水分解し,アスパラギン酸の同基側も若干分解した.酵素活性はdiisopropyl fluorophosphateで阻害され,また,iodoacetic acidで部分的に抑制されたことから,本酵素はセリンプロテアーゼであると判定した.N末端配列をもとにして,S.epidermidis ATCC 14990株ゲノムDNAよりPCRダイレクトシークエンス,およびインバースPCRによりCDS 849bpを含む,1213bpのDNA配列をクローニングした.プロ酵素の推定分子量は30,783で,66残基のシグナル配列を有し,成熟酵素の推定分子量は23,554であった.V8プロテアーゼとDNA配列で57.6%,アミノ酸配列で31.7%の相同性が認められた.以上の結果より本酵素遺伝子は新規のS.

epidermidisグルタミン酸特異的プロテアーゼをコードし,本菌の増殖や生体への定着に関与する可能性が示唆された.S.epidermidis菌体外成分から27kDaセリンプロテアーゼを精製した.酵素活性の至適pHは8.0で,Z-LLE-MCAを特異的に加水分解した.N末端アミノ酸配列と,相同性が認められたS.aureus Glu-特異的セリンプロテアーゼ遺伝子配列をもとにして,S.epidermidis ATCC14990株ゲノムDNAより1213bpのDNA配列をクローニングした.プロ酵素は282アミノ酸残基、推定分子量は30,809で,66残基のシグナル配列を有し,成熟酵素の推定分子量は23,580であった.検討したいずれの培地でも液体培養ではプロテアーゼの産生は見られず,一方,寒天培地を用いた透析膜上培養によってのみバイオフィルムの形成と一致した発現が認められた.このことから,本プロテアーゼ(GluSE)はS.epidermidisのプラスチック表面への接着機構に関与する可能性が考えられた.サザンブロット解析により本遺伝子の1コピーが染色体DNA上に存在することが示された.さらに,口腔由来コアグラーゼ陰性staphylococci(CNS)を含むCNS臨床分離株についてGluSE遺伝子の保有状況をPCRで検討した.その結果,S.epidermidis分離株の本遺伝子の保有率は100%(65/65)であり,うち72.3%(47/65)の分離株がGluSEを産生した.一方,S.aureusとS.capitis,S.haemolyticus,S.hominis,およびS.warneriを含むCNS株には遺伝子の保有を認めなかった.以上の結果からGluSE遺伝子はS.epidermidisに種特異的に存在することが示唆された.
ゲノム情報と化学情報の融合に向けたケミカルーゲノム統合ネットワークの構築

ゲノム研究は、とかく遺伝子、タンパク質を中心に考えられがちであるが、より高次な生命システムの解明には、化学物質とゲノム・プロテオームとの関わりに焦点をしぼった研究の推進が必要不可欠である。そこで本研究の目的は、増加しつづける遺伝子やタンパク質の情報と化学物質とをゲノムスケールで結びつけるための情報学的手法の開発と実行にある。ケミカル-ゲノム統合ネットワークの構築には、1)遺伝子間の相関エッジ、2)化学物質-遺伝子間の相関エッジ、3)化学物質間の相関エッジの3種類のエッジ情報を定義することが必要である。ここで、1)遺伝子間の相関エッジには遺伝子共発現性を、2)化学物質-遺伝子間の相関エッジの定義にはPubMed文献共起性を用い、3)化学物質間の相関エッジの定義には、化学物質の構造類似性、PubMed文献共起性、およびネットワーク構造類似性を用いた。さらにケミカル-ゲノムネットワークから算出した化学物質間の類似性は、マイクロアレイデータに基づく遺伝子発現ネットワーク構造を反映していることから、この指標を化学物質の遺伝子相関活性の尺度とし、約600種の薬物についてクラスター解析を行った。本研究において構築した統合ネットワークを、遺伝子発現やタンパク質間相互作用による実験に基づく既知ネットワークとの比較、重ね合わせを行うことにより、生命現象における化学物質と遺伝子、タンパク質との新たな関係の発見につながるものと考えている。従って本研究は化学・医学・薬学分野への波及におおいに貢献するものと考えられる。
感性を測定するセンサに関する研究

味や匂いを測定するには感性を測定するセンサが必要不可欠である.これは従来の単純な物理量測定を実現するセンサと本質的に異なる部分であり,分子生物学を含めた感覚生理学,脳の神経情報処理機構,味や匂いの心理学を統合し,その成果をセンサ技術に取り込む必要がある.このような横断的な研究開発はその要となる技術・学問分野を必要とするが,感性を測定するという目的の場合,計測技術とセンサデバイスの開発がその中心となり,このように極めて学際的な学問領域の形成と技術開発が可能となる.本研究はそのようなセンサ開発の立場から,味や匂いを中心とした感性を測定するセンサに関して,企業におけるセンサの開発技術者,味や匂いに関連する分野の技術者をメンバーとして含め,センサデバイス開発という立場から調査研究を行った.その結果として,現在,食品や化学製品の生産技術の高度化,匂いに関連するさまざまな問題の重要性が確かめられ,それらを感性という立場から明確なスケールに基づいた計測を可能とするセンサの開発が今後の技術革新と発展に際して必要不可欠な課題であることが明らかとなった.また,味覚・嗅覚生理学とセンサ技術さらに感性心理学を融合することが重要であり,国際的でグローバルなスタンダードとなりうる感性のスケール(ものさし)の確立が重要であるという認識に至った.本研究では,数回にわたる調査,会合および電気学会技術委員会と連携した研究会を通じ,以上の研究成果を得た.さらに科学研究費平成13年度発足特定領域として特定領域(B)「味覚・嗅覚生理学とセンサ技術のインテグレーションによる感性スケールの確立」を領域申請した.申請にあたって感性バイオセンサの開発を中心として味覚・嗅覚生理学と感性評価について中心となる先端的な研究者により研究グループを構成した.味や匂いを測定するには感性を測定するセンサが必要不可欠である.これは従来の単純な物理量測定を実現するセンサと本質的に異なる部分であり,分子生物学を含めた感覚生理学,脳の神経情報処理機構,味や匂いの心理学を統合し,その成果をセンサ技術に取り込む必要がある.このような横断的な研究開発はその要となる技術・学問分野を必要とするが,感性を測定するという目的の場合,計測技術とセンサデバイスの開発がその中心となり,このように極めて学際的な学問領域の形成と技術開発が可能となる.本研究はそのようなセンサ開発の立場から,味や匂いを中心とした感性を測定するセンサに関して,企業におけるセンサの開発技術者,味や匂いに関連する分野の技術者をメンバーとして含め,センサデバイス開発という立場から調査研究を行った.その結果として,現在,食品や化学製品の生産技術の高度化,匂いに関連するさまざまな問題の重要性が確かめられ,それらを感性という立場から明確なスケールに基づいた計測を可能とするセンサの開発が今後の技術革新と発展に際して必要不可欠な課題であることが明らかとなった.また,味覚・嗅覚生理学とセンサ技術さらに感性心理学を融合することが重要であり,国際的でグローバルなスタンダードとなりうる感性のスケール(ものさし)の確立が重要であるという認識に至った.本研究では,数回にわたる調査,会合および電気学会技術委員会と連携した研究会を通じ,以上の研究成果を得た.さらに科学研究費平成13年度発足特定領域として特定領域(B)「味覚・嗅覚生理学とセンサ技術のインテグレーションによる感性スケールの確立」を領域申請した.申請にあたって感性バイオセンサの開発を中心として味覚・嗅覚生理学と感性評価について中心となる先端的な研究者により研究グループを構成した.
光導波路グレーティングカップラの高機能化に関する研究

平成10年度は昨年度に設計した高機能グレーティングカップラの試作および特性評価を行ない、実験的に有用性を確認すると共に問題点を明らかにした。導波路や電極、グレーティング素子を設計・作製し、条件の最適化や各構成要素の基礎特性を評価した。1.スイッチング機能付グレーティングカップラ基板上の薄膜導波路を伝搬してきた導波光はグレーティングカップラの1次回折により空間中に放射出力される。3次回折による導波光-導波光結合の導波モード屈折率の高い選択性利用する出力光スイッチングを試みた。高分子材料の熱光学効果を利用して、10°Cの温度変化で3dBの消光比を得た。2.高次グレーティングカップラの高効率化高屈折率導波路への集積化や短波長領域での使用には極短周期グレーテイングが必要となる。そのような要求を緩和するために、より周期の長い高次回折グレーテイングカップラを検討した。一般的に高次回折は効率が非常に低いが、低次回折の抑圧を行なうことで高効率化できることを理論的・実験的に明らかにした。3.紫外光導波路評価用グレーティングカップラ紫外波長領域の導波路にグレーテイングカップラを集積して、導波モード離散性と組み合わせて、モード屈折率、伝搬損失、モードプロファイル等の導波特性の評価をおこない、紫外波長用導波路作製に関する知見を得た。平成9年度はグレーティングカップラの高機能化の具体構成の提案、理論解析、素子設計および要素技術の開発を主眼とし、高性能化の手法として高次回折の利用を検討した。具体的にはスイッチング機能の付加および高屈折率導波路への応用を取上げた。1.スイッチング機能付グレーティングカップラスイッチング機能を付加したグレーティングカップラの構成を検討した。基板上の薄膜導波路を伝搬してきた導波光はグレーティングカップラの1次回折により空間中に放射出力される。しかし、3次回折光が左方へ逆進する導波モードに結合する条件では、入射光パワーの大部分が逆進導波光に結合し、放射光パワーは小さくなる。電気光学効果や熱光学効果を用いて、屈折率をその結合条件付近で制御することで、カップラの出力結合特性を変化させることが期待できる。高分子材料の屈折率の温度依存性が非常に大きいことを利用して、この熱光学効果を利用するデバイスを設計した。2.高次グレーティングカップラの高効率化高屈折率導波路への集積化や短波長領域での使用には極短周期グレーティングが必要となる。そのような要求を緩和するために、より周期の長い高次回折グレーティングカップラを検討した。一般的に高次回折は効率が非常に低い。そこで、低次回折の抑圧による高効率化の理論解析を行ない、実現可能性を検討した。
個別化医療の実現に向けた情報統計力学的理論構築及び手法開発

一人ひとりの遺伝情報を活用して,診断や予後,副作用の予測精度をより高める個別化医療に必須のhaplotype推定手法について研究した.これは一塩基多型(SNP)データより,被験者の遺伝情報を父・母由来に分離する情報処理技術である.結果,従来法よりも大規模なデータを高精度で推定できる斬新なアルゴリズムを開発し,フリーソフトウエアとして公開した.他にも,情報統計力学的手法を用いた高速な近似推定手法を開発した.個別化医療(オーダーメイド医療)を実現するための情報統計力学的理論構築,手法開発を行う.特に,患者の一塩基多型(SNP)データからhaplotype推定し,集団でのhaplotype頻度を構造解析・クラスタリングし,治療効果との関連付けを行い,最終結果を採取すべきSNP座位へとフィードバックする理論・手法を構築開発し,患者一人ひとりに応じた診療を行うことを技術的に可能とする道筋をつける.何れの情報処理ステップも,データが高次元であるために従来の枠組みでは上手く扱えておらず,情報統計力学的手法がブレークスルーになると期待される.一人ひとりの遺伝情報を活用して,診断や予後,副作用の予測精度をより高める個別化医療に必須のhaplotype推定手法について研究した.これは一塩基多型(SNP)データより,被験者の遺伝情報を父・母由来に分離する情報処理技術である.結果,従来法よりも大規模なデータを高精度で推定できる斬新なアルゴリズムを開発し,フリーソフトウエアとして公開した.他にも,情報統計力学的手法を用いた高速な近似推定手法を開発した.一塩基多型(SNP)データより,haplotypeを推定する問題を扱い,従来手法の適用限界を大幅に改善した.今後更に細部を詰める必要があると思われる.haplotype推定とは,個別化医療で欠くべからざる基礎情報処理技術の一つである.従来,このhaplotype推定にはEMアルゴリズムを用いる推定手法が定番であったが,この方法は精度は良いものの,SNP部位数が24箇所程度までがメモリの許す限界で,それ以上の部位数は扱うことが出来なかった.一方,SNPデータはDNA microarray技術の進歩により年々多数の部位について簡便に測定を行うことが可能となっており,更なる推定手法が望まれていた.今回開発した手法は全く近似を使わずに,従来のEMアルゴリズムと同等の推定を可能とするもので,実データでも約40箇所,約750固体のデータの解析に成功した.基本となるアイデアは,従来haplotypeの可能性数が2の指数乗に増加していたものを,可能性の同等なhaplotype同士をグルーピングすることで抑制するというもので,データの統計的性質から,殆どのケースで大幅な改善が見込める.また,原データ中に観測に失敗したデータが含まれていると可能性数が更に増加するが,これについても有効に抑制することに成功した.開発した手法の大部分はアルゴリズムが占めており,今後細部を詳細に検討することで更にメモリ必要量や計算量を改善できる可能性が十分あると思われる.データに観測失敗を含まない場合の推定手法については,本領域の平成18年度研究成果発表会にて発表を行った.これ以外に,情報統計力学的な課題について低密度パリティ検査符号及び画像修復などの課題に取り組み,それぞれ論文発表及び学会発表を行った.昨年度に引き続き,一塩基多型(SNP)データよりhaplotypeを推定する問題を扱い,従来手法の適用限界を大幅に改善した.アルゴリズムの細部を詰め,現在フリーソフトとして公開している.また,英文論文を投稿中である.今年度はhaplotype blockの区切り(組換hot spot)をSNPデータから推定する研究を主に行った.これは,連鎖不平衡(LD)指標とも呼ばれ古くから研究されているが,未だに複数の指標値を人間が総合的に判断するという主観的な方法が主流であり,問題となっている.この問題を突き詰めたところ,これは「独立性の検定」と極めて類似度の高い問題であり,更に,「独立性の検定」自体が計算量を削減するために様々な近似が導入されたバリエーションが多数存在する,学問的に整理されていない分野であることが分かった.具体的には,医学,生物分野で極めてよく用いられるカイ二乗検定は近似で歪められた検定であり,十分な計算機資源がある現在では使うべきでない検定であるとの結論に至った.また,組換hot spot推定について,尤度比検定,相互情報量に基づく新たな指標を開発した.haplotype推定されたデータであれば,この手法は従来手法に比べて正しく組換hot spotを推定できた.しかしながら,本来はhaplotype推定されていないデータから推定を行わなければならないこと,また開発手法の厳密な妥当性が証明できていないこと,の二点が主要な問題として依然残っている.これら以外に情報統計力学的な課題について,一次視覚野をGaborフィルタで摸し,一次視覚野の脳計測データから視覚画像を逆推定するという課題や,適応的自然勾配法を特異モデルにおいても使えるようにする手法の開発,低密度パリティ検査符号(LDPC)の可視化などの課題に取り組み,学会発表等を行った.昨年度に引き続き, haplotypeを推定する問題を扱った.本年度は一塩基多型(S閥P)データに基づく推定手法について英文論文が掲載された.また,近年注目されつつあるコピー数多型(CNV)データについても同様のhaplotype推定が行える手法を開発し,英文論文を執筆中である.また,近似を用いると,この推定問題は統計力学的な二体相互作用モデルの基底状態を求める問題に置き換え可能であることを発見し,これを学会報告した.推定精度は既に開発した手法に比べて劣るものの,高速計算が可能な点は有用である.

今後, K体相互作用モデルに一般化することで近似精度を任意に設定できるよう拡張を行う予定である.連鎖不平衡(LD)指標に関する研究は,元になるSNPデータに対して隠れMarkovモデルを構築し, EMアルゴリズムでの解法を考案した.しかしながら,この手法では最適解がなかなか求まらず,モデルの評価まで至らなかった(12月の成果発表会にて報告).このため,より強力な探索手法である遺伝的アルゴリズム等の適用を模索している.遺伝子と疾患との関連を見出す研究については,多重検定とFisherの正確確率検定を組み合わせることで,従来用いられている近似手法に比して,検定の有意度を表すp値の正確な上界評価が可能であるというアイデアを考案した.現在,これを実装中である.これら以外に情報統計力学的な課題について, Bayes推定を用いた画像修復課題について,岡田真人教授との共同研究により英文論文掲載に至った.また,適応的自然勾配法を特異モデルにおいても使えるようにする手法の開発については学会発表を行い,現在英文論文を執筆中である.低密度パリティ検査符号(LDPC)についての新しい解法についても樺島祥介教授との共同研究により学会発表を行い,英文論文を投稿中である.昨年度に引き続き,haplotypeを推定する問題を扱った.前年度までに開発した集合演算に基づく推定方法を,一塩基多型(SNP)データだけでなく,コピー数多型(CNV)データに対しても行えるよう拡張し,これを英文論文に纏めて掲載された.また,この手法はデータが複雑な場合は依然計算量爆発を起こす可能性があるため,最悪ケースでの計算量が多項式時間となる保証のある推定手法を開発した.これは,統計力学分野で良く用いられる二体相互作用モデルを一般のK体相互作用モデルに拡張したもので,Kの値を大きくすればするほど推定精度が高まると同時に,計算量も増加する方法となっている.従って,許容できる最大の計算量からKの値を逆に見積もって推定を行うことが可能となった.これについても,英文論文に纏めたものが来年度掲載される予定である.連鎖不平衡(LD)指標に関する研究は,前年度までで隠れMarkovモデルを構築し,EMアルゴリズムによる解法を開発していたが,これに,モデルに関しては自由度を更に増やしてモデル選択の要素を加え,解法に関しては,遺伝的アルゴリズムの適用を行った.これにより,交叉ホットスポット部位の推定に関しては良い解を求めることに成功したが,交叉率の量的推定についてはまだ満足な結果が得られていない.遺伝的アルゴリズムは実装方法にかなりの自由度があるため,実装細部の調整が今後の課題として残った.これら以外に情報統計力学的な課題については,自己相関型連想記憶モデルの解析について,永田賢二氏,岡田真人教授,福島孝治准教授との共同研究により,4回の国内学会発表を行った.また,低密度パリティ検査符号(LDPC)についての新しい解法について,樺島祥介教授との共同研究により英文論文が掲載された.
加齢による時間分解能の劣化が日常音場での語音聴取に与える影響

研究は多くの高齢者が直面する『音は聞こえるが聞き取れない』現象の原因として時間分解能の劣化を計測分析することを目標としている。最小化聴域の低下だけでは説明できない高齢者の聞き取り能力の低下、まわりがうるさい環境での聞き取りの低下、複数の話者から話しかけられた音を聞き分けられないなどの現象を音圧や周波数の側面だけからではなく音の時間分解能に焦点をあてての分析を目指した。得られた知見から補聴器の音声信号処理の新たなデザインを提案することが最終的な目標である。研究期間一年目では実験環境の構築と正常被験者の計測を主に行った。正常被験者である医局員のボランティアにて予備実験をおこない、実験環境の妥当性を検討し実験スケジュールの忍容性を実証した。研究期間二年目では、謝礼を伴う被験者実験の施行をおこないデータを収集する予定であったが、進捗状況は当初の予定より遅れ十分な被験者数の実験をおこなえていなかった。次年度(3年目)もひきつづき被験者実験をおこなった。また三年目には本研究以前にすすめていた関連する内容の研究について学会発表および論文執筆し論文掲載をすることができた。4年目の最終年度も被験者実験の遂行がおもな業務であった。当該研究のデータ解析と論文発表は行えていないので、補助期間終了後に継続して行いたい。高齢者データには難聴がほとんどない(golden ears)の被検者と年齢相応の難聴のある被験者が混在しており、若年被験者とひかくすることで高齢者の種々の聞き取り能力にたいして、聴力の加齢要素および聴力以外の加齢要素がどう影響するかも解析予定である。当研究は多くの高齢者が直面する音は聞こえるが聞き取れない現象の原因としての時間分解能の劣化を計測分析することを目的としている。聴力閾値の上昇だけでは説明できない高齢者の語音聴取の低下、雑音した聴取能低下、音源分離能の低下を音圧や周波数分解能の側面だけからではなく聴覚の時間分解能に焦点を当てて分析する。得られた知見から補聴器における信号処理の新たなデザインを提案する。研究期間一年目である当該年度は実験環境構築と正常被験者の計測を主に行った。実験環境は防音室を含めた音響機器やPC・アンプ・ヘッドホン・スピーカなど、既に研究者が行った研究の実験環境を利用しつつ当該研究にあわせたセットアップのし直しを行った。MATLAB(Mathworks.Inc)等を使用したプログラミングにて自動的に閾値を取得するシステムを組み上げた。そのうえで、正常被験者である医局員のボランティアにて予備実験を行った。実際に論文発表するためのデータ取得は一人当たり長時間を要するので、謝礼を伴う若年被験者の手配を行った。日本語音声コーパスの選定・ノイズの選定と音声刺激との融合をおこなった。進捗状況は当初の予定よりやや遅れており、年度末時点で報酬を伴う被験者データの取得には至っていないため、今後の研究遂行に力を入れたい。学会発表や論文発表は行っていないが、筆者が過去に行った本研究と関連する研究結果を基に依頼原稿(抗加齢医学に関する教科書)の執筆を行った。研究環境のセットアップをおこなった。ボランティア被験者による基礎データの取得を行った。謝礼を伴う被験者実験に関して事務的な準備をすすめている。当研究は多くの高齢者が直面する『音は聞こえるが聞き取れない』現象の原因として時間分解能の劣化を計測分析することを目標としている。聴力域値の悪化だけでは説明できない高齢者の語音聴取の低下、雑音下聴取能低下、音源分離能の低下を音圧や周波数分解能の側面だけからではなく聴覚の時間分解能に焦点を当てて分析する。得られた知見から補聴器内の音声信号処理の新たなデザインを提案することが最終的な目標である。実験環境は防音室を含めた音響機器やPC/アンプ・ヘッドホン・スピーカなど、すでに研究者が行った研究の実験環境を利用しつつ当該研究にあわせたセットアップのしなおしを行った。MATLAB(Mathworks,Inc)等を利用したプログラミングにて自動的に域値を取得するシステムを組んだ。正常被験者である医局員のボランティアにて予備実験をおこない、実験環境の妥当性を検討し実験スケジュールの忍容性を検証した。当該年度である研究期間二年目では、謝礼を伴う被験者実験の施行をおこないデータを収集する予定であったが、実験の進捗状況は当初の予定より遅れており、予定していた人数の被験者実験を遂行することは出来なかった。次年度(今年度)は被験者実験をすすめ予定のデータ収集を終えたい。本研究以前にすすめていた関連する内容の研究について学会発表および論文執筆を行い論文掲載をすることができた。研究環境のセットアップ、ボランティア被験者による基礎データの取得を行った。謝礼を伴う被験者実験に関して一部を開始している。研究期間

12年目では実験環境の構築後に、正常被験者の計測を主に行った。実験環境は防音室を含めた音響機器やPC/アンプ・ヘッドホン・スピーカなど、すでに研究者が行った研究の実験環境を利用しつつ当該研究にあわせたセットアップのしなおしを行った。MATLAB(Mathworks,Inc)等を利用したプログラミングにて自動的に域値を取得するシステムを組んだ。正常被験者である医局員のボランティアにて予備実験をおこない、実験環境の妥当性を検討し実験スケジュールの忍容性を検証した。本研究以前にすすめていた関連する内容の研究について学会発表および論文執筆を行い論文掲載をすることができた。当該年度である研究期間3年目では、謝礼を伴う被験者実験の施行をおこないデータを収集する予定であったが、実験の進捗状況は当初の予定より遅れており、予定していた人数の被験者実験を遂行することは出来なかった。研究機関延長を願い出て次年度(今年度)が最終年度であるため、被験者データ収集を終えたい。適当な被験者の選定がうまくいかなかったこと、また主研究者が医業(臨床)面で転勤および勤務体制の大きな変化があり、研究面に割く時間がかぎられてしまったことなどである。研究は多くの高齢者が直面する『音は聞こえるが聞き取れない』現象の原因として時間分解能の劣化を計測分析することを目標としている。最小化聴域の低下だけでは説明できない高齢者の聞き取り能力の低下、まわりがうるさい環境での聞き取りの低下、複数の話者から話しかけられた音を聞き分けられないなどの現象を音圧や周波数の側面だけからではなく音の時間分解能に焦点をあてての分析を目指した。得られた知見から補聴器の音声信号処理の新たなデザインを提案することが最終的な目標である。研究期間一年目では実験環境の構築と正常被験者の計測を主に行った。正常被験者である医局員のボランティアにて予備実験をおこない、実験環境の妥当性を検討し実験スケジュールの忍容性を実証した。研究期間二年目では、謝礼を伴う被験者実験の施行をおこないデータを収集する予定であったが、進捗状況は当初の予定より遅れ十分な被験者数の実験をおこなえていなかった。次年度(3年目)もひきつづき被験者実験をおこなった。また三年目には本研究以前にすすめていた関連する内容の研究について学会発表および論文執筆し論文掲載をすることができた。4年目の最終年度も被験者実験の遂行がおもな業務であった。当該研究のデータ解析と論文発表は行えていないので、補助期間終了後に継続して行いたい。高齢者データには難聴がほとんどない(golden ears)の被検者と年齢相応の難聴のある被験者が混在しており、若年被験者とひかくすることで高齢者の種々の聞き取り能力にたいして、聴力の加齢要素および聴力以外の加齢要素がどう影響するかも解析予定である。謝礼を伴う被験者実験を開始し、難聴のない高齢者および難聴のある高齢者の時間分解能を測定し、音場下での聴取能、雑音負荷下の聴取能も合わせて測定する。謝礼を伴う被験者実験の数を増やし、難聴のない高齢者および難聴のある高齢者の時間分解能を測定し、音場下での聴取能、雑音負荷時の聴取能もあわせて測定する。補助事業期間延長が認められたことで、残りの1年間で被験者実験を予定通りおこなうこととする。
単色陽電子線による金属ー半導体界面の電子状態・格子欠陥の研究

陽電子消滅法による電子状態・格子欠陥の研究は、放射性同位元素からの0数100keVの白色陽電子をそのまま用いる方法で、バルクの分析法として非常な発展を逐げたが、本研究では、この方法を高度化して単色陽電子線を発生させ、そのエルネギ-を単色のままで可変とし、対象試料への深さの関数として、電子状態・格子欠陥分布を調べる方法とし、金属ー半導体界面の評価,界面反応過程の解明に応用した。エネルギ-分解能0.5eV,エネルギ-可変領域0.150keV(陽電子の侵入深さ0.5nm5μmに対応)、陽電子電流10^5e^+/secの性能を有する単色エネルギ-可変陽電子ビ-ムラインを利用して、以下の項目の研究を行った。(1)イオン注入したSi,GaAs中の原子空孔型欠陥の深さ分布および焼鈍過程の測定,(2)Si上に形成したTiN膜,ダイアモンド膜の欠陥評価(3)Si上の酸化膜,窒化膜の応力に誘起されたCZーSi中の酸素の再配列,(4)SiをMBEでド-プしたGaAs膜中のGa空孔の生成・移動の直接測定と不純物拡散機構との関連に関する研究,(5)GaAs中のpn接合の劣化とGa空孔の生成・移動,Ga格子間原子の生成・移動の関係に関する研究,(6)硫黄処理したIIIーV化合物半導体(GaAs,GaP etc)表面の欠陥形成抑制に関する研究,(7)イオン注入によりSiをド-プしたGaAsのRTAによる活性化機構の解明,(8)イオン注入によりSeをド-プしたGaAsの活性化機構の解明,(9)normalーHEMTおよびinverted HEMT中の欠陥解析と電子の移動度の関係に関する研究,(10)MOVPEおよびMBEにより形成したZnSe膜中の欠陥解析とGaド-プとの関係,(11)MOSFET中の電場勾配の測定、等である。以上の研究成果の一部は、既に、学術刊行誌に公表された。
ニュートリノ質量測定と高位置分解能力solid state β線検出器の開発

(2)面積60×200mm^2の演算3H線源製作技術を新しく確立した。(3) position sensitive MWPCを製作し、上記線源を用いて本番実験と同じ条件下でスペクトロメータの特性を調べた。Si detector開発の暁には上記大面積線源の使用と合せて、目標とする計数率1030倍の向上及びエネルギー分解能10-15eVが達成できることを確認した。この時の計数率は従来と比べて10倍であり、2ヶ月間のデータ収集を行い、バックグラウントの特性やデータ収集法の研究をも行った。このデータは解析中であり、20eV前後の質量上限値が得られる見通しである。
ハイエントロピー型合金のマルテンサイト変態特性解明と新規高温形状記憶合金の開発

数%の歪みの範囲内では、どのように変形しても除荷または加熱により元の形に戻る特異な機能を持つ形状記憶合金は、非常に魅力的な機能性金属材料である。近年、自動車や家電、航空・宇宙、発電分野、医療など幅広い産業分野において、より高温でより高応力作動する形状記憶合金が強く求められている。本研究では、ハイエントロピー合金の概念で設計した多主成分合金における結晶構造、マルテンサイト変態、微細組織について調査し、高温・高強度で作動する新たな多主成分高温形状記憶合金の開発を目指す。
標的タンパク質探索のための新しい光クロスリンク官能基の開発

以前独自に開発した、bioorthogonalな官能基であるアジド基やエチニル基の特性を活用した非放射性光親和性標識法のさらなる有効化を目指し、光反応性官能基であるジアジリニル基とアジド基またはエチニル基とを融合させた新規検出基導入用タグ一体型の光クロスリンク官能基の開発を試みた。その結果、アジドジフルオロメチルジアジリニル基およびエチニルジフルオロメチルジアジリニル基を有する化合物の合成に成功するとともに、光反応および修飾反応のモデル実験からこれら官能基の実用性を示すことができた。本研究の目的は、以前我々が開発したアジド基の特性を活用した非放射性光親和性標識法をさらに有効なものにするために、光反応性部位と検出用タグ(脂肪族アジド基)とを一体化させた、よりコンパクトにした新たな光親和性標識用官能基の開発である。本年度はまず、そのような検出用タグ一体型官能基としてアジドジフルオロメチルジアジリニル基を設計した。本官能基は、光反応基としてカルベン前駆体であるジアジリニル基を、また、検出ユニット導入用タグとして脂肪族アジド基を有している。脂肪族アジド基は、構造上コンパクトかつ低極性であり、プローブ化に伴う生物活性の失活を最小限に抑えることが可能であると考えられる。検討の結果、高収率で本官能基を有するベンゼン誘導体の合成に成功した。つづいて、本官能基の光反応性について検討を行った。重メタノール中でジアジリニル基の光反応条件下で反応を試みたところ、主生成物として期待した重メタノール付加体が収率よく得られ、アジド基は未反応のまま残存することが判った。さらに、光反応生成物中のアジド基が検出用官能基の導入に用いることができるかどうかを検討した。まず、各種エチニル化合物とのHuisgen 1,3-双極子環化付加反応(Click反応)を検討した結果、環化付加生成物が高収率で得られることが判った。一方、トリアリールホスフィン誘導体とのStaudinger-Bertozzi ligationも試みたが、期待した生成物は得られず、通常のStaudinger反応が進行しアジド基が還元された後加水分解が進行したと考えられるアミド体が得られることが判った。以上、本研究によって開発されたアジドジフルオロメチルジアジリニル基は非放射性光親和性標識法に有用な官能基であると考えられ、今後、本官能基を有する光親和性標識プローブを用いた標的タンパク質の同定に向けた研究の推進が期待される。前年度に、そのような検出用タグー体型官能基としてアジドジフルオロメチルジアジリニル基を設計し、その合成に成功するとともに光反応性の検証を行った。本年度は引き続き、エチニルジフルオロメチルジアジリニル基の開発を検討した。本官能基は、光反応基としてカルベン前駆体であるジアジリニル基を、また、検出ユニット導入用タグとしてエチニル基を有している。エチニル基は、構造上コンパクトかつ低極性であり、プローブ化に伴う生物活性の失活を最小限に抑えることが可能であると考えられる。検討の結果、本官能基を有するベンゼン誘導体の合成に成功した。重メタノール中でジアジリニル基の光反応条件下で反応を試みたところ、主生成物として期待した重メタノール付加体が収率よく得られ、エチニル基は未反応のまま残存することが判った。さらに、光反応生成物中のエチニル基が検出用官能基の導入に用いることができるかどうかを検討した。各種アジド化合物とのHuisgen 1,3-双極子環化付加反応(Click反応)を検討した結果、環化付加生成物が高収率で得られることが判った。以上、本研究によって開発されたエチニルジフルオロメチルジアジリニル基は非放射性光親和性標識法に有用な官能基であると考えられ、今後、本官能基を有する光親和性標識プローブを用いた標的タンパク質の同定に向けた研究の推進が期待される。
終末呼気陽圧呼吸と臓器血液量

終末呼気陽圧人工呼吸(PEEP)の開始時、一般に心拍出量が減少するが、その機序に関して定説が示されていない。PEEPが循環血液の末梢移動を起こすためとする説は強く支持されているが、われわれはこれを確かめ、その移動の部位、持続時間を知り、さらにこれに対する予防策を探す目的で以下の研究を行った。筋弛緩薬を用い人工呼吸管理された麻酔ビ-グル犬の赤血球の一部に^<99m>Tcを標識、これをValmet社製脳局所血流量計の検出器にて測定、動脈血、および臓器からの流出血液のヘマトクリット値とから循環血液量、ならびに脳、胸部臓器(心、肺)、肝、脾、大腿内側広筋の血液量を経時的に測定した。PEEP圧は0、5、10、15、20cmH_2Oとしたが、PEEP圧が上昇するにしたがって胸腔臓器血液量、循環血液量が減少、肝、脾、大腿筋の血液量は増加した。また心拍出量はPEEP圧に平行して低下した。この変化はPEEP終了後少なくとも30分は持続した(平成4年度研究)。次に動物の下腹部を空気駆血帯にて圧迫、腹腔内圧を10、20cmH_2O上昇させた。これにより上記の変化は軽減され、とくに循環血液量の減少:大腿筋血液量の増加は認められなくなった。ただし静脈還流圧、胸腔臓器血液量が維持されていたにもかかわらず心拍出量はなお低下していた(平成5年度研究)。このようなPEEPと腹腔内圧上昇とが共存する状態下でドパミン(5μg・kg^<-1>・min^<-1>)、isosorbide dinitrate(2μg・kg^<-1>・min^<-1>)を作用させたが、いかなる臓器の血液量にも、また循環血液量にも変化は認められなかった。しかしドパミン投与によって減少していた心拍出量は基本値に回復した。isosorbide dinitrateでは変化しなかった(平成6年度研究)。以上の結果からPEEP時の心拍出量の減少に複数の因子が関与し、とくに今後内分泌的変化の追求からその原因を求めることが必要と思われた。研究には全身麻酔、調節呼吸された10頭のビーグル犬を使用した。各臓器血液量、循環血液量はVALMET社製脳局所血流測定装置BI1400の検出器を頭部(脳を中心に)、胸部(心、肺を中心に)、肝部、脾部、下腹部(骨盤内臓器を中心に)、右大腿部骨格筋部、固定容量の内頚静脈にそれぞれ可及的に接近させて固定、^<99m>Tcで標識した赤血球を静脈内へ注入、上記各部位の放射能値の変化から求めた。PEEPはpressure threshold方式で、0、5、10、15、20cmH_20(P_0、P_5、P_<10>、P_<15>、P_<20>)の5種類を負荷した。無作為に選択した順番で上記5種類のPEEPをそれぞれ30分間ずつ負荷した。各部位の血液量と循環血液量はP_0を100として、各PEEP値、ならびにPEEP解除30分後(Post-P)の値をP_0値の百分率で表した。

PEEP値の増加に伴い平均肺動脈圧、食道内圧はP_5から、右心房、門脈股静脈の各圧はP_<10>から、腹腔内圧はP_<15>からそれぞれ上昇した。平均動脈圧、心拍出量はP_<10>から減少し、心拍数は終始変化しなかった。そして平均動脈、食道内、腹腔内の各圧を除いてPost-Pまで持続した。循環血液量はP_<15>から90.86%と減少し、Post-Pで94%となった。胸部血液量はP_<10>で84%に、P_<20>で74%になった。これに反して頭部ではP_5で109%まで増加し以後変化なく、Post-Pにおいても105%であった。肝部はP_5から増加しP_<20>で133%に達し、Post-Pにおいても113%のままであった。脾部、下腹部、大腿部は最高で110%に増加し、Post-Pにおいても105%のままであった。すなわち、PEEPはその圧が上昇する平行して胸腔内血液量の減少を来し、一般に他臓器の血液量を増加させ、それがPEEP解除後も持続することを認めた。しかし脳では5cmH_2Oで血液量が最高に達し、他の臓器血液量の増加とともに減少した。またPEEPに伴う血漿の血管外移行は著明でなく、むしろ赤血球が末梢血管内に補足されることが示唆された。ケタミン麻酔されたビーグル犬において赤血球に^<99m>Tcを標識し、頭部(主として脳)、胸腔臓器、肝、脾、大腿骨格筋部からの放射能と、それぞれの臓器血液のヘマトクリット値とを測定、経時的にこれらの臓器血液量の変動を観察した。また遊離頸動脈からの放射能と同部ヘマトクリット値から循環血液量の変化を観察した。間欠的陽圧呼吸の呼気終末に陽圧(PEEP)を5,10,15cmH_2Oと負荷するにしたがって動脈血圧は低下し、循環血液量と胸部の血液量は減少、反対に肝部、脾部、大腿部の血液量は増加した。とくに肝部における増加率が最大であった。ここでHolborn社製空気駆血帯を動物の下腹部に装着、空気圧によって動物腹部を圧迫し、動物の腹腔内圧(肝下面に留置した多孔カプセルに接続されたチューブの一端を腹腔外に出して測定)を10,20cmH_2Oと上昇させたところ、上述のPEEP負荷にともなう循環血液量減少と大腿骨格筋の血液量の増加とが認められなくなった。またPEEPによる胸部の血液量減少、肝部、ならびに脾部血液量の増加は腹腔内圧20cmH_2Oでそれぞれ抑制された。一方頭部血液量はPEEPの影響、腹腔内圧上昇の影響もまた腹腔内圧上昇時のPEEPの影響もなんら受けることはなかった。したがってPEEP時における腹腔内圧負荷はPEEPによる循環血液量の減少を抑制し、かつその各臓器への分布を正常に近づけることに有効であった。しかしその有効効率から推定して10cmH_2O程度が適切であるように思われた。過去の研究において終末呼気陽圧呼吸(PEEP)は胸部臓器の血液量、循環血液量を減少させ、腹部臓器(肝,脾)の血液量、大腿内側広筋の血液量を増加させることを認めた。そしてその変化が腹腔内圧を人為的に上昇させることによって少なくなり、とくに循環血液量の減少や大腿内側広筋の血液量の増加を消失させることを認めた。そして心拍出量の減少はなお持続することも認めた。これらの臓器血液量の変化、とくに臓器血液量の増加は主としてその臓器内の静脈側に生じていると想像されるので、静脈系に作用すると考えられるドパミン(5μg・kg^<-1>・min^<-1>)、イソソルビッド(2μg・kg^<-1>・min^<-1>)を投与することによって前回観察された変化がいかなる修飾を受けるか観察した。
神経因性疼痛におけるDセリンの作用に関する研究

1)Dセリン量:前脳部において多量に存在し、脊髄内は脳内に比べ微量であった。神経細胞においてDセリンは主に観察された。2)Srr mRNA分布:Srr mRNA発現全ての脳部位の神経細胞において観察された。脊髄内は脳内に比べ微量であった。3)Srrタンパク質分布:Srr発現は全ての脳部位の神経細胞において観察された。今回の実験結果より、生理的状態の脊髄内ではDセリン量、並びにSrr mRNA、タンパク質量は脳内に比べ微量であることが明らかとなった。神経因性疼痛はペインクリニック領域でも最も治療に難渋する慢性疼痛性疾患である.その理由のひとつに発生機序・病態が一様ではないことがあげられる.神経因性疼痛の発生と維持の機序の一つとしてN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体を介した中枢神経系の過敏が知られている。しかし、神経因性疼痛の発症に際して、NMDA受容体の活性化のメカニズムについては不明である。NMDA受容体系はモデルによって、また疼痛の種類によって関与の程度が大きく異なる。この発症機構を解明し有効な治療法を確立することを目的として、各種神経因性疼痛モデルを用いてDセリンの神経因性疼痛に対する作用を明らかにする。すなわち、Dセリン合成酵素のセリンラセマーゼ(Srr)の脊髄内・脳内におけるmRNA量、タンパク質量、内在性Dセリン量が神経因性疼痛の発症(アロディニア、痛覚過敏)に伴ってどのように変化するのかを明らかにする。実験結果:1)Dセリン量:前脳部において多量に存在し、脊髄内は脳内に比べ微量であった。(2)Srr mRNA分布:Srr mRNA発現全ての脳部位の神経細胞において観察された。(3)Srrタンパク質分布:Srr発現は全ての脳部位の神経細胞において観察された。すなわち、1988年にBennettとXieによって報告された神経損傷モデルでBennettモデルとも呼ばれる絞扼性神経損傷(chronic constriction injury, CCI)モデルの作成を行った。ラットの大腿中央部の坐骨神経をクロム処理した4-0縫合糸で緩く4カ所絞扼する(約1mm間隔で)ことにより作製する.絞扼部位は坐骨神経が三叉に分かれる近傍(中枢側)である。末梢神経の緩やかな圧迫による疼痛は臨床でもみられることから、CCIモデルは有用なモデルである。本研究により疼痛様反応が観察されたが、疼痛様反応の発症率が高くないことと、絞扼の程度を一定にするのが難しいことが明らかとなった。今後は1992年にKimとChungによって報告されたモデルでChungモデルとも呼ばれる脊髄神経結紮損傷(spinal nerve ligation. SNL)モデルを作成し実験に供試する予定である。