hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
英語前置詞学習における空間イメージを利用したウェブ・ラーニングシステムの開発

研究はほぼ予定通り進めることができた。基礎実験の後、英語前置詞学習のための教材をウェブ上に作成し、空間イメージの形態の違いがどこまで学習効果に影響を与えるかについて検証を行い、その成果を国内外で発表することができた。平成19年度は3年計画の1年目ということもあり、早急なシステム構築は見送り、本研究の関連領域に関する知見を得、そしてそれを深化させることを主目的とした。そのために英語教育、応用言語学、教育心理学、教育工学の学会や研究会に参加して最新の知見を得、また多くの専門の異なる研究者、教育者との議論を通して、よりよいラーニングシステム構築のために向かうべき方向性を明確にすることが出来た。例えば、本研究の「空間イメージ」の概念は認知言語学の「イメージ・スキーマ」から引用したものであるが、この概念の「外国語学習」としての有効性を検証する上で、認知心理学、とりわけ文章理解の分野で論じられている「理解の三表象」を用いることが出来ることが判明した。前置詞のような空間概念を示す多義的な語彙項目を学習する上で、空間イメージを学習補助として提示することは、語義間の関連性を明確化させ、その結果その後を含む文章の理解がより深いレベル(状況モデル)に到達することができる、という仮説を立てるに至った。上述の活動は、平成20年度から開始する本システム開発の理論的根拠を盤石なものとし、かつ効果的な学習を可能にする上で必要不可欠なものであると考えている。平成20年度は、前年度に学会参加や資料収集によって得た知見を元に、ウェブ・ラーニングに適した空間イメージのあり方を実証的に研究し、それを踏まえてコンピュータメディアの特性を生かした空間イメージを作成するところまで到達したという点において、研究はほぼ計画書通りに進行できていると言うことが出来る。具体的には、前置詞の語義説明における注釈としての空間概念イメージの表示は、学習者の空間概念理解を命題的なものから各状況の心的表象を可能し、その結果状況ごとの適切な語義選択を可能にする働きがあることを、実験を通して検証することができた。ところが、空間イメージを語義の説明の補足ではなく。各例文の説明として訳語の代わりとして具体的な状況を表すものとして提示すると、従来の語義と例文の和訳を掲載している辞書と比べても前置詞理解に有意な差を見いだすことが出来なかった。即ちこのことは、イメージ表示の役割は、語義の適切な理解を阻害されるとされる語義あるいはその例文の和訳の代用としてではなく、言語的説明の補助としてイメージ表示を用いることによって語義理解を促進することを示している。これらの検証は、ニューメディアを利用した外国語教材作成を適応すれば、イメージは各語義を包括的に説明するような「概念イメージ」として、従来の前置詞の語義とそれに従った例文の補足として提示することの必要性を示唆していると言える。この考察は、国際学会で発表することが出来た。次に、空間概念的イメージの提示の必要性を立証することが出来たので、どのようなイメージを提示することが学習者の多義語としての前置詞の語義理解を促進し、適切な語・語義使用につながるのかを検証するために、3種類の空間イメージを伴った前置詞学習システムを開発した。1つは紙媒体の辞書と同様に、平面的な空間イメージ、次は動作を伴う平面的な空間イメージ、そして最後に動作を伴う立体的な空間イメージを作成した。これは空間概念イメージは本来、人間が現実に知覚する空間概念の集積によって抽象化されたものであるとするならば、知覚した状況に近い立体的な空間イメージの方が各語義の空間概念をより適切に理解し、それが語義理解とその適切な使用に繋がるという仮説に基づいている。そこで最終年度である21年度は、空間イメージの形態に関する検証に焦点を当て、その結果として作成した前置詞学習システムをウェブ上に公開し、学習者が利用できる状況にすることを目的として進めていく予定である。なお、上述の前置詞学習における空間イメージの形態についての研究結果は、すでに国内の全国大会と国際学会にて発表することが既に決定している。研究最終年度である平成21年度は、前年度までに制作が完了した前置詞学習教材を用い、その学習効果を検証し、その結果を様々な場で発表することを主眼に置いた。具体的には、今後のウェブラーニングの可能性を検証するために、前置詞が持つ空間概念をイメージ化した図(イメージ・スキーマ)を(1)紙媒体同様に平面的な静止画として、(2)平面的だが動画として、(3)そして立体的な動画として表示したそれぞれの教材を用いることが、前置詞を含む文の意味理解が促進されるかについて、実験を通して検証を試みた。その結果として、空間概念を表すイメージを「補助」として利用することはそれを言語的に説明するよりも有意に学習効果があることは判明したものの、ウェブラーニングの特性を活かして、動画や立体的なイメージを用いて学習しても、極めてシンプルな平面的静止画としてのイメージを利用した場合と比べて統計的に有意な差が見られないことが判明した。この結果は、今後のウェブラーニングを含めたコンピュータを利用した言語学習研究に対して1つの大きな知見を与えると思われる。

それは、我々はそれを意識しているか否かに関わらず「より高度なメディアを用いることは学習者の理解や記憶をより高める」という前提に立って教材を開発し、研究を行う傾向にあるが、それが必ずしも学習者によい効果を与えるとは限らないことが判明したからである。本研究は「どのようなメディアを利用すれば、どのような学習項目に対し、どのような効果が現れるか」について、今後明確なガイドラインの作成が必要となることを示した点において、非常に意味のある研究であったと考えている。
プライマリヘルスケアの推進に関わる地域レベルの自発的間題解決能力の理論化

近年の健康問題の変化、専門家と一般の人々の問題解決にあたっての関係の変化、家族構成の変化、産業の変化、そしてこれらに伴う地域社会の構成と機能の変化は、程度の差こそあれ、先進国、開発途上国を問わず表面化しつつある。今回、米国(ハワイ)、タイ、日本の三ケ国の研究者が共同して本課題に取り組んだのは、保健領域においてもパラダイムの変換を迫られている今日、一つの国だけでなく、国際的なレベルの地域社会を基盤としての健康問題への取り組みの研究の必要性を感じたからである。本年度の研究の大枠は、文献研究と現地調査から成り立っている。文献研究は、保健分野での地域レベルの自発的問題解決の歴史的考察と、自発的問題解決能力に関連する鍵概念を同定し、その意味について考察した。現地調査は、原則として都市部とし、米国はホノルル市、そしてタイはバンコク市に定め、それぞれ活発な地域活動を展開している地域を現地の研究者に選んでもらい、各地域を訪問し、観察を実施し、コミュニティ・リ-ダ-、専門家、行政側の人々への面接や資料分析によって調査を行なった。《文献研究》歴史的には、米国も日本も、公衆衛生関連の地域をベ-スにした自発的問題解決の活動が1900年頃には始まっていることが文献にはみられるが、内容やプロセスには違いがある。しかし、その後の政治、経済、社会情勢により、拡大されたり、反対に縮小されたりしている。地域を基盤とした取り組みがとりわけ必要とされている現在の健康問題としては、日本では高齢者や障害者の健康・福祉、育児、慢性疾患のケア、リハビリテ-ション、精神保健、環境保健などが、米国においては環境問題、過剰人口や搾取されている人々の問題、精神保健、薬物・アル-ル依存、医療費の高騰、高齢者保健・福祉などの問題が、そしてタイでは従前からの低栄養、伝染病などに加えて、成人病の増加、エイズの問題がクロ-ズアップしてきている。《現地調査》米国については、一つはホノルル市のカリヒバレ-プロジェクトという低所得者層の居住する公営住宅地域の活動で、住民組織があり、専門家と協力して問題解決をしている。住民の30%は10年以上居住しているが、毎年20%程度の出入りがある。母子保健では特に片親家庭の育児問題がある。次は、ワイアナエ-コ-スト包括保健センタ-プロジェクトで、ハワイ系住民の多い農村地域で、行政、ハワイ大学、民間組織が協力して一種のモデル地域活動であり、住民参加のフォ-マルな型ができ上がっている。地域保健での行政の対応をみると、日本の場合は、全住民を対象に平等なサ-ビスをしようとする方針があるのに対し、米国ではプロジェクト方式で低所得者層またはマイノリティグル-プに絞ってサ-ビスすることが多いので、今後行政の係わり方を含めた検討が必要である。さらに、ホノルル市の中産階級の多く居住する地域の調査が必要である。タイのバンコク市では、マヒドン大学と市が協同で実施しているスラム地区を対象とした地域開発プログラムの4カ所を調査した。世帯数、人口、地域特性、住民組織の委員会の構成、健康問題、ヘルスケアサ-ビスの利用、ヘルスボランティアの活躍について調査した。これらの地域は、親戚や同郷出身者が集まっていることもあり、地域の結束が元来強い事が分かった。次には、地方から出てきて市内の工場に勤める人の多い地域を対象とした調査が必要である。《現地調査》

米国については、一つはホノルル市のカリヒバレ-プロジェクトという低所得者層の居住する公営住宅地域の活動で、住民組織があり、専門家と協力して問題解決をしている。住民の30%は10年以上居住しているが、毎年20%程度の出入りがある。母子保健では特に片親家庭の育児問題がある。次は、ワイアナエ-コ-スト包括保健センタ-プロジェクトで、ハワイ系住民の多い農村地域で、行政、ハワイ大学、民間組織が協力して一種のモデル地域活動であり、住民参加のフォ-マルな型ができ上がっている。地域保健での行政の対応をみると、日本の場合は、全住民を対象に平等なサ-ビスをしようとする方針があるのに対し、米国ではプロジェクト方式で低所得者層またはマイノリティグル-プに絞ってサ-ビスすることが多いので、今後行政の係わり方を含めた検討が必要である。さらに、ホノルル市の中産階級の多く居住する地域の調査が必要である。タイのバンコク市では、マヒドン大学と市が協同で実施しているスラム地区を対象とした地域開発プログラムの4カ所を調査した。世帯数、人口、地域特性、住民組織の委員会の構成、健康問題、ヘルスケアサ-ビスの利用、ヘルスボランティアの活躍について調査した。これらの地域は、親戚や同郷出身者が集まっていることもあり、地域の結束が元来強い事が分かった。次には、地方から出てきて市内の工場に勤める人の多い地域を対象とした調査が必要である。
医師・薬剤師の医薬品選択行動と後発医薬品の有効な使用促進策に関する研究

後発医薬品と先発医薬品の多様な特徴・条件に対する医師の選好を定量的に把握し、後発医薬品の有効な使用促進策を検討した。内科系の診療所医師にアンケートを実施し、特徴・条件の異なる先発薬と後発薬から処方薬を選択する質問を行った。その結果、回答者は後発薬の特徴の中でも先発薬と異なる副作用症例がないことや患者自己負担額が下がることを特に重視し、先発薬の特徴では売上を新薬の研究開発に使う割合が高いメーカーであることやかかりつけ薬剤師が調剤担当であることを特に重視していた。医師が重視するこれらの医薬品の特徴を改善することにより、後発薬の使用を促すことが重要である。本研究の目的は、コンジョイント分析を用いて、後発医薬品の多様な特徴・条件に対する医師・薬剤師の選好の強さと先発医薬品に対する医師・薬剤師の慣性の強さを把握することにより、後発医薬品の有効な使用促進策とその医療費・患者負担額の削減効果を明らかにすることである。当該年度は、コンジョイント分析に用いる仮想後発医薬品の特徴・条件を選定するため、後発医薬品の選択要因や使用促進策に関する文献調査を行った。また、先発医薬品に対する医師と薬剤師の慣性の強さを評価するため、現状維持バイアスに関する文献調査と有識者へのヒアリング調査を行った。次に、文献調査とヒアリング調査で得られた情報を基に、医師と薬剤師を対象とした医薬品選択に関するアンケート調査票を設計した。調査票の内容は、調査対象者が品質・副作用に関する情報量や患者の自己負担額などの特徴・条件が異なる複数の仮想後発医薬品と先発医薬品を比較・選択する質問や、調査対象者の性・年齢や先発医薬品の使用歴、現在の後発医薬品の処方・調剤状況といった個人属性に関する質問などである。本研究の意義は、コンジョイント分析により、後発医薬品の様々な特徴・条件と先発医薬品に対する医師と薬剤師の選好を支払意思額・受取補償額といった金銭価値で表し、医薬品選択における各特徴・条件の重要性を評価すること、また、その金銭価値に基づいて医師と薬剤師の後発医薬品使用促進策の効果を総合的に評価することである。本研究の重要性は、後発医薬品の有効な使用促進策とその医療費・患者負担額の削減効果が明らかになることである。コンジョイント分析では後発医薬品の特徴・条件や先発医薬品に対する選好を金銭価値で定量的に把握できるため、医師と薬剤師に選択されるために必要な後発医薬品の特徴・条件の改善策と、その施策の総合的な医療費・患者負担額削減効果を提示することができる。アンケート調査票の設計にあたり、医師と薬剤師では後発医薬品の選択要因が異なる点を考慮する必要があったため、それぞれの選択質問に用いる仮想後発医薬品の特徴・条件の選定に時間を要した。また、個人属性に関する質問についても、医師と薬剤師で異なる内容の質問を数多く用意する必要性が生じたため、その検討に時間を要した。そのため、当該年度内に予定していた医師に対するアンケート調査を実施できなかった。当該年度は、後発医薬品と先発医薬品の特徴・条件に対する医師・薬剤師の選好の金銭評価について、コンジョイント分析以外の手法を検討するための文献調査を行った。その結果、コンジョイント分析に加えてWell-being Valuation Method(WBVM)を実施し、両手法から把握される医師・薬剤師の選好を比較・検討することによって、本研究の目的をより精緻に達成できることが判明した。コンジョイント分析に用いるアンケート調査票は、昨年度に作成済みである。本研究でコンジョイント分析に加えてWBVMも実施するため、当該年度は更にアンケート調査票の改良を行った。改良されたアンケート調査は、平成29年度に医師・薬剤師に対して実施予定である。本研究の意義は、コンジョイント分析により、後発医薬品の様々な特徴・条件と先発医薬品に対する医師と薬剤師の選好を支払意思額・受入補償額で表し、その金銭価値に基づいて後発医薬品使用促進策の効果を総合的に評価することである。コンジョイント分析に加えてWBVMも実施することにより、後発医薬品の各特徴・条件の重要性や使用促進策の評価をより精緻に行うことができる。コンジョイント分析とWBVMでは後発・先発医薬品に対する選好を金銭価値で定量的に把握できるため、医師と薬剤師に選択されるために必要な後発医薬品の特徴・条件の改善策と、その施策の総合的な医療費・患者負担額削減効果を提示することができる。後発医薬品と先発医薬品の特徴・条件に対する医師・薬剤師の選好を定量的に把握するため、コンジョイント分析に用いるアンケート調査票を作成したが、本年度の文献調査の結果、コンジョイント分析に加えてWBVMを実施する必要性が生じた。よって、コンジョイント分析に用いるアンケート調査票を、WBVMも実施できるように改良する作業に時間を要した。そのため、本年度内に予定していた医師・薬剤師に対するアンケート調査を実施できなかった。本研究の目的は、コンジョイント分析を用いて、後発医薬品の多様な特徴・条件と先発医薬品に対する医師の選好の強さを定量的に把握することにより、後発医薬品の有効な使用促進策等を明らかにすることである。

内科系の診療所医師を対象に、異なる特徴・条件を持つ仮想の後発医薬品(後発薬)と先発医薬品(先発薬)から処方薬を選択する質問や、現職での医薬品の処方状況などについてアンケートを行った。内科系の診療所で一般的な外来患者に処方薬を選択する状況を想定し、仮想後発薬の特徴・条件には、(1)先発薬との患者自己負担額の違い、(2)品質・副作用の情報入手方法、(3)先発薬との副作用症例の内容の違い、(4)販売メーカーの国籍、(5)販売メーカーの規模・分類、(6)販売メーカーの売上の使途、(7)患者のかかりつけ薬剤師による調剤の有無を採用した。仮想先発薬の特徴・条件には、このうち(4)、(5)、(6)、(7)を用いた。診療所医師にアンケートを行った結果、414名から回答を得た。仮想医薬品の選択結果を統計モデルにより解析した結果、回答者は平均的に先発薬よりも後発薬を選択する傾向があることがわかった。また、後発薬の特徴・条件の中でも、先発薬と異なる副作用症例がないことや患者自己負担額が下がることを特に重視し、先発薬の特徴・条件では、売上を新薬の研究開発に使う割合が高いメーカーであることやかかりつけ薬剤師が調剤担当であることを特に重視していた。本研究の意義・重要性は、後発薬と先発薬の特徴・条件に対する医師の選好と後発薬の具体的な使用促進策が明らかとなることである。薬剤師に対するアンケートが実施できなかったため、医薬品選択における薬剤師の重要性は医師のかかりつけ薬剤師に対する選好から把握した。本研究により、診療所医師に選択されるために実施すべき後発薬の特徴・条件の改善策を明らかにすることができた。後発医薬品と先発医薬品の多様な特徴・条件に対する医師の選好を定量的に把握し、後発医薬品の有効な使用促進策を検討した。内科系の診療所医師にアンケートを実施し、特徴・条件の異なる先発薬と後発薬から処方薬を選択する質問を行った。その結果、回答者は後発薬の特徴の中でも先発薬と異なる副作用症例がないことや患者自己負担額が下がることを特に重視し、先発薬の特徴では売上を新薬の研究開発に使う割合が高いメーカーであることやかかりつけ薬剤師が調剤担当であることを特に重視していた。医師が重視するこれらの医薬品の特徴を改善することにより、後発薬の使用を促すことが重要である。当該年度の研究作業で得られた知見に基づき、平成28年度には医師と薬剤師の医薬品選択に関する2つのアンケート調査を実施し、データ解析を行う。いずれの解析結果についても、国内外の学会および学術雑誌にて成果発表を行う。平成27、28年度の文献調査やヒアリング調査等に基づき作成したアンケート調査票を用いて、平成29年度には医師・薬剤師に対して医薬品選択に関するアンケート調査を実施する。調査によって得られたデータを、コンジョイント分析とWBVMにより分析する。両手法により後発医薬品と先発医薬品の特徴・条件に対する医師・薬剤師の選好を金銭価値で評価し、国内外の学会および学術雑誌にてその研究成果を発表する予定である。経済理論、医療経済学、医療・福祉政策当該年度内に予定していた医師の医薬品選択に関するアンケート調査が実施できなかったため、未使用の研究費が発生した。
体育学の全体像および独自性の解明

フランスの哲学者・数学者ルネ・デカルトにおける「学問の樹」の構想を用いて体育学を一本の樹木になぞらえることにより、「体育学の全体像」について次の結論が得られた。体育学の「第一の研究対象」として「人間」、そして「第二の研究対象」として「身体運動」が定められ、両者をふまえた「身体運動する人間」が体育学における研究対象の根幹である。さらに、幹から伸びる「枝」に相当するものが体育学に属する諸専門領域であり、枝の先に実る「果実」が研究成果に相当する。他方、体育学の独自性としては「人間の身体運動の最高度の可能性を構想し、その実現を試みる学問」として同じ人間を研究対象とする医学との違いが明確化された。平成25年度の当研究課題において、発表者は後述するように学会発表を通じた若手奨励賞を受賞するなど、研究内容および成果に一定の評価が与えられたと結論づけられる。当該年度の研究成果については、以下のようにまとめられる。まず、研究資料をフランス哲学および体育原理分野から取り寄せることによって検討が開始された。というのも、本研究は体育原理(哲学)分野の未検討課題をデカルト哲学の視点から解決するプロットを有するからである。そしてこれらの資料を通じた文献研究により、先行研究の概要および本研究課題の<目玉>となるデカルトの「学問の樹」およびそれらを援用した研究成果の青写真など計画段階にも増して明瞭なものとなった。発表については、2013年7月における「日本体育学会体育哲学専門領域夏季研究合宿」において成果の概要を発表し、体育哲学分野の諸研究者より検討の機会をいただいた。そして先行研究のより詳細な検討の必要性、「学問の樹」とは体育学に限定されたものであるかなどの批判が提起され、研究代表者はより根本的な段階から計画の再考を迫られた。というのは、本研究が取り組む課題ー体育学の全体像および独自性ーについて、研究代表者の議論の進め方に「甘さ」が見られ、再度文献資料の抜本的な見直しの必要性が認識されたからである。翌8月の研究成果発表(日本体育学会第64回大会)においては、研究代表者の努力が認められ、当該成果発表は「若手研究者奨励賞」を受賞した。この受賞の背景と考えられるものとしては、1先行研究の再検討の成果2仏語文献を中心とする文献資料の充実を通じた議論の堅固化3「知恵の探求」「他者への貢献」「実際的学問」など体育学の学的特徴と考えられる仮説を体育原理分野の資料により説得力ある形で提示することの達成といった諸原因が挙げられよう。最終年度となる平成26年度の当研究課題において、当初の計画に基づく研究が完遂された。具体的には以下に記すように当研究の成果論文が『体育学研究』に原著論文として掲載予定の状況に達し、学術的成果として公に認められることとなった。平成26年度の具体的作業について言えば、平成25年度において行われた議論を礎とした成果論文の投稿および受理が本研究計画における最大の課題として位置づけられた。2014年3月下旬から4月上旬にかけて完成および初回投稿された原著論文『体育学の全体像および独自性の解明に向けた試論:ルネ・デカルトにおける「学問の樹」を手がかりとして』は『体育学研究』の査読者によって厳正な審査が行われた。具体的には2014年5月から8月にかけて「要修正」の判定を通じた3度の往信が著者と査読者とのあいだで行われたほか、10月から12月にかけては2度にわたる「条件付き掲載可」の判定に基づいて審査が行われた。その結果、2015年1月23日付けの採否決定判定において「受諾」の判定が行われた。都合5度に及ぶ著者と査読者との議論を通じて原著論文の内容がより精錬されるとともに、完成度の高い論文として『体育学研究』第60巻第1号掲載予定として江湖に問われることとなった。さらに、成果論文はいわゆる「学問論」のカテゴリに収容されることから多くの論者による批判と論駁とが予想できる。それゆえ向後の諸論者による批判論文および議論の生起を研究代表者は予想し、残された直接経費を事典および書籍の購入に充当した。。今回の成果論文は未解決問題としてしばしば話題に登場する「体育学の全体像および独自性」の問題に対して体育学人文社会系の若手研究者から放たれた回答であって、分野を問わず多くの論者による応答を期待できる成果である。体育・スポーツ哲学研究成果は2013年8月の学会発表における「若手研究者奨励賞」受賞により、おおむね議論の妥当性が確認された。平成26年度は研究資料の取り寄せおよび情報収集、そして研究成果を論文として発表することを予定しているところだが、研究成果はすでに原著論文として初回投稿を済ませている。

査読(修正再審査)によって研究資料の増強を予定しているものの、これまで研究代表者は今回の投稿先学術雑誌に投稿・受理された実績を複数有しており、今回の成果論文も約1年という余裕ある期間で掲載へ向けた努力を行うことができる。したがって研究計画通りの進捗を進めていると結論づけられる。研究は現在のところ「順調」である。投稿中の論文における査読の結果によっては使用する研究資料の変更や追加、削除などを随時行う必要がある。より偏りのないパースペクティブから議論を進めるには、論文の論理を裏付けるための「主力」となる仏語文献だけではなく、英語文献や状況によって独語文献も、必要とされることが見込まれる。研究代表者として諸学会・研究会での聴講を通じた情報収集を図るとともに、デカルト哲学に関する最新の研究資料を取り寄せ、より説得力ある議論の構築に努めたい。
構造と環境の柔らかさが相関した光駆動イオン輸送の解明

MDシミュレーションと3D-RISMにより、チャネルロドプシンの閉状態および初期開状態の構造探索及びチャネル内の水分布に関する研究を行った。得られた研究結果は現在論文として国際誌に投稿準備中である。また、3D-RISM理論とストリング法を組み合わせた効率的なチャネル内イオン輸送経路探索手法を開発した。この手法では、与えられたタンパク質構造(たとえばMDなどで求める)に対して、3D-RISM理論を用いて、イオンの平均場ポテンシャルを求め、その平均場ポテンシャル曲面上の自由エネルギー最小経路をストリング法で決定するというものである。この手法をチャネルロドプシンの閉構造の細胞外側チャネルに適用し、解離性残基のプロトン化状態に依存したイオン透過の自由エネルギープロファイルの変化を明らかにした。この成果はChemical Physics Letters誌に掲載された。さらに、本新学術領域から旅費援助を受けて、タイ・カセサート大学との共同研究を行った。共同研究では3D-RISM理論を用いてプルシアンブルーによるセシウムイオンの吸着過程を明らかにした。この成果もChemical Physics Letters誌に掲載された。29年度が最終年度であるため、記入しない。本年度はチャネルロドプシンの閉状態および初期開状態の構造サンプリングと、チャネル内水およびイオン分布、そして初期開状態で新規に形成されるαヘリックスカルボニル酸素の水との水素結合についての解析を行った。これまでの研究から、既存のレチナール力場では正確な構造変化が起こらないことが分かっていたため、京都大学林グループと共同でQM/MMーRWFE-SCF法による力場作成をおこなった。作成した力場を用いて、MDシミュレーションにより閉状態/初期開状態のサンプリングを行った。得られた構造に対し、3D-RISM法を適用し、水及びナトリウムイオン分布を計算した。得られた分布から、チャネル内水分布、ナトリウムイオンの平均場ポテンシャルをもとめ、初期開状態でもチャネルは十分には開いておらずバリアが依然として残っていることが分かった。また、実験により示唆されている、初期開状態で新たに生成するαヘリックスカルボニル酸素と水との水素結合の候補を特定した。また、本領域内の国際共同研究支援をうけて、タイ・カセサート大学のSaree Phongphanphanee博士を招聘し、プルシアンブルーによる選択的イオン吸着に関する研究を行った。まず、量子化学計算によってプルシアンブルー粒子の構造および静電パラメータを決定し、3D-RISM法により、粒子内外の種々のイオン分布(Li+, Na+, K+, Cs+)を求めた。分布はCs+の選択的な吸着を示しており、実験と整合する結果が得られた。また、詳細な結合状態の解析から、吸着位置のイオンサイズ依存性を明らかにした。チャネルロドプシンの閉状態および初期開状態を得るための適切な力場の作成および初期開状態の構造サンプリングに成功した。また、国際共同研究も行うことができた。サンプリングをさらにすすめ、開状態の構造を明らかにするとともに、イオン輸送経路を解明する。また、NaRについての解析も領域内共同研究によりすすめる。
強迫症に対する予後改善パッケージプログラムの開発と効果検証

強迫症は長期予後が不良であることが多く、寛解に至った強迫症患者の約半数が再発を経験しており、再発率の高さが指摘されている。予後不良の要因として、強迫症やうつ症状の重篤性、家族機能の不全、社会機能の低さなどがあげられている。さらに、治療後に残存する軽度の強迫症状が強迫症患者のQOL低下を維持し、強迫症の再発リスクとなる可能性があると報告されている。このような背景を踏まえ、本研究の目的は、強迫症に対して薬物療法以外の治療を終えた患者の予後を調査し、予後予測モデルを構築すること、さらに残遺症状別に介入可能な予後改善パッケージプログラムを開発し、その有効性を検討することである。今年度は、前年度に実施した強迫症の長期予後に関する実態調査の結果について統計解析を行い、残遺症状別に介入可能な予後改善パッケージプログラムについて検討した。プログラムの介入要因として行動活性と回避、心理学的ウェルビーイング、マインドフルネス、家族への巻き込みについて評価しており、今年度は、各介入に関する文献収集やワークショップ参加を通して情報を収集し、これらの介入の実施回数、介入内容を検討した。予後改善パッケージプログラム案の作成を進め、内容について検討を重ねた。強迫症患者に対する大規模な予後調査、及び予後まで含めた介入パッケージプログラムは国内ではほぼ皆無である。本研究は、強迫症患者だけでなく、強迫症患者の家族機能を高めることも期待され、臨床的にも社会的にも意義があると考える。前年度に「強迫症に対する薬物療法以外の治療を終えた患者」を対象に予後調査を実施した。今年度はそのうち回答の得られた114名を対象に統計解析を行った。予後の機能水準として、強迫症状、QOL、うつ症状を、患者要因として、家族の巻き込み、属性、発症年齢、罹患期間、薬物療法実施期間を、介入要因として行動活性と回避、心理学的ウェルビーイング、マインドフルネスを評価した。今年度は予後改善プログラムの構成内容やその回数、実施方法について検討したほか、プログラム案を作成した。当初の予定どおり予後改善プログラム案作成まで進んでいることから、本研究課題の進捗状況は、おおむね順調に進展していると判断した。今年度に作成した強迫症の予後改善プログラム案を、強迫症に対する薬物療法以外の治療を終えた強迫症患者を対象に、パイロットスタディとして実施予定でいる。今後は倫理委員会への申請を経て、数症例を対象に予後改善プログラムを実施予定でいる。本研究により予後改善プログラムの安全性と有効性について検討を進めていく。さらに、前年度の強迫症予後調査の結果については、論文や学会発表で行う予定である。強迫症は長期予後が不良であることが多く、寛解に至った強迫症患者の約半数が再発を経験しており再発率の高さが指摘されている。本研究の目的は、強迫症に対する治療を終えた患者の予後予測モデルを構築すること、さらに残遺症状に介入可能な予後改善パッケージプログラムを開発し、その有効性を検討することである。今年度は、国立精神・神経医療研究センター倫理委員会の承認を得て、強迫症の長期予後に関する実態調査を実施した。当初の予定では当センターにおいて「強迫症に対する認知行動療法を終えた患者」を対象としていたが、連絡がつかない患者が予想以上に多かったことから、ネット調査を追加実施することとした。しかしネット調査会社のモニター登録者で、強迫症に対する認知行動療法を終えたモニターが予想よりも少なかったことから、ネット調査の対象者を「強迫症に対する治療を過去5年以内に終えた患者」に変更した。ネット調査と併行して、当センターでこれまでに強迫症に対する認知行動療法プログラムを終えた患者とその家族を対象に同様の調査を実施した。調査対象者数は、ネット調査が強迫症患者100名、当センターにおける調査が強迫症患者14名とその家族14名であった。当センターで実施した調査については患者家族に対して強迫症状への巻き込まれについて評価した。現在調査結果を解析しており、長期予後に関する結果を学会や論文で発表予定である。さらに調査結果を踏まえて、次年度には残遺症状別に介入可能な予後改善パッケージプログラムを開発予定である。当初の予定では当センターにおいて強迫症に対する認知行動療法プログラムを終えた患者が対象であったが、すでに通院を終えている患者も多数おり、連絡がつかない患者が予想以上に多かったため、ネット調査を追加で実施することにした。またネット調査会社の登録モニターには、過去強迫症に対する認知行動療法を終えた患者が予想よりも少なかったことから、対象者の条件を「強迫症に対する治療を過去5年以内に終えた患者」とした。調査方法や対象条件の変更はあったが、ネット調査では強迫症患者100名、当センターの調査では患者14名とその家族14名から調査回答が得られた。強迫症の予後改善パッケージプログラム開発に向けたデータ解析も進んでいることから、本研究課題の進捗状況は、おおむね順調に進展していると判断した。

さらに、治療後に残存する軽度の強迫症状が強迫症患者のQOL低下を維持し、強迫症の再発リスクとなる可能性があると報告されている。このような背景を踏まえ、本研究の目的は、強迫症に対して薬物療法以外の治療を終えた患者の予後を調査し、予後予測モデルを構築すること、さらに残遺症状別に介入可能な予後改善パッケージプログラムを開発し、その有効性を検討することである。今年度は、前年度に実施した強迫症の長期予後に関する実態調査の結果について統計解析を行い、残遺症状別に介入可能な予後改善パッケージプログラムについて検討した。プログラムの介入要因として行動活性と回避、心理学的ウェルビーイング、マインドフルネス、家族への巻き込みについて評価しており、今年度は、各介入に関する文献収集やワークショップ参加を通して情報を収集し、これらの介入の実施回数、介入内容を検討した。予後改善パッケージプログラム案の作成を進め、内容について検討を重ねた。強迫症患者に対する大規模な予後調査、及び予後まで含めた介入パッケージプログラムは国内ではほぼ皆無である。本研究は、強迫症患者だけでなく、強迫症患者の家族機能を高めることも期待され、臨床的にも社会的にも意義があると考える。前年度に「強迫症に対する薬物療法以外の治療を終えた患者」を対象に予後調査を実施した。今年度はそのうち回答の得られた114名を対象に統計解析を行った。予後の機能水準として、強迫症状、QOL、うつ症状を、患者要因として、家族の巻き込み、属性、発症年齢、罹患期間、薬物療法実施期間を、介入要因として行動活性と回避、心理学的ウェルビーイング、マインドフルネスを評価した。今年度は予後改善プログラムの構成内容やその回数、実施方法について検討したほか、プログラム案を作成した。当初の予定どおり予後改善プログラム案作成まで進んでいることから、本研究課題の進捗状況は、おおむね順調に進展していると判断した。今年度の調査結果を踏まえて、強迫症の予後改善パッケージプログラムを開発する。患者個人の残遺症状や機能不全などに応じて、マインドフルネスやウェルビーイング療法などをどのように構成するのか、構成要素やその回数について検討するとともに、次々年度のプログラム実施に向けてリクルート方法や研究デザインをあらためて検討する。今年度に作成した強迫症の予後改善プログラム案を、強迫症に対する薬物療法以外の治療を終えた強迫症患者を対象に、パイロットスタディとして実施予定でいる。今後は倫理委員会への申請を経て、数症例を対象に予後改善プログラムを実施予定でいる。本研究により予後改善プログラムの安全性と有効性について検討を進めていく。さらに、前年度の強迫症予後調査の結果については、論文や学会発表で行う予定である。今年度に予定していた英語論文の投稿と研究のコンサルテーションを受けるために予定していた海外出張が次年度に延期された。また調査協力の謝礼として予算を計上していたが、調査に協力しても謝礼を辞退する対象者が多かった。次年度は今年度に計上していた予算を、英語論文の英文校正費、海外出張費として使用予定でいる。予後調査結果に関する英文論文作成、及び学会発表を次年度に延期した。論文は計3本作成予定であり、その英文校閲費、投稿費、学会
帝国日本の南方支配をめぐる『グローバル人材』教育にかんする研究

2018年度は、台湾調査を2回(2018年9月、2019年1月)実施し、史料収集を行なった。また日本統治下の台湾史を専門とする研究者とも研究交流を行なった。特に台湾図書館は、日本統治時代の南方資料館の資料を所蔵しているため、貴重資料および重要資料を効率的に閲覧することができた。その結果、「拓南農業戦士訓練所」「拓南工業戦士訓練所」など、台湾の南方要員訓練機関や、台湾女性の訓練機関などについての解明がすすみ、当時の「内地」と台湾総督府の人的連鎖、政策的関連などについても成果を得た。また、9月には沖縄で開催された琉球アジア社会文化研究会主催のシンポジウムに参加し、沖縄のオーラルヒストリー研究者や、自治体史に関わる研究者らと研究交流を行うことができた。次年度は、昨年度金武村で行なった調査をベースにして、沖縄の南方移民および戦時南方移民訓練機関についての研究発表、および論文執筆を行なう予定である。2018年度は沖縄調査1回、台湾調査2回と、現地調査を昨年以上に実施し、資料収集が進んだ。このため、それまでの2年に比して進捗状況は改善したが、全体としては執筆が遅れているため。今年度は、これまでの沖縄調査に基づき、研究調査報告および執筆をすすめ、また台湾調査においては、資料収集に加えてインタビュー調査を進める予定である。ただし、聞き取り対象者らの高齢化によりインタビューが困難になっており、その際は個人史料の収集に注力する。初年度である2016年度は、研究計画にもとづいて沖縄県における南方移民史および移民教育史に焦点をあて、文献調査および現地調査を実施した。現地調査は2016年9月1日6日、那覇市の県立公文書館、琉球大学図書館などで公文書および市史を中心とする資料調査を実施し、また本研究での調査対象である、旧拓務省管轄の県立拓南訓練所が設置されていた金武町での調査を実施した。金武町は沖縄県においても「移民発祥の地」として知られる土地柄であり、地域史としての資料の収集は順調に進んでいる。しかし、拓南訓練所に関しては運営機関が主として戦時であったために、一次資料の発掘は極めて困難であることが判明した。このため、今後は関係者への聞き取り調査を中心的に行うことで研究を進め、今年度中に論文発表を行う予定である。戦時に運営された県立拓南訓練所については残存資料がかなり少ないため、関係者への聞き取り調査が必須となったが、2016年度は現地調査を実施するための日程を長期で取ることが困難であった。このため、本年度は短期での調査の回数を増やすことにより、調査を進める予定である。2017年度は、昨年度実施した沖縄での調査をもとに、引き続き文書資料の収集と分析を行い、さらに2018年3月に現地調査を実施した。また、沖縄調査を含めた南方移民研究について、学会報告および論文執筆を行った。昨年度は、沖縄県立拓南訓練所の所在地であった金武村(現・金武町)が、沖縄県のなかでも特に移民送出村としての歴史を持っており、そうした背景から県中心部の那覇からは遠隔地となる金武村に訓練所が設置されたことが分かった。また実際に訓練所で補導として中心的役割を果たした人物が、戦後も金武町だけでなく沖縄県議会にも貢献していた人物であることが判明した。これを受けて本年度は、沖縄県立公文書館および那覇市立博物館、琉球大学図書館で自治体史を中心にさらに調査を進め、当時の写真などの資料収集を進めた。また県中部の金武町での調査を進め、訓練所跡や「沖縄海外移民の父」と呼ばれる當山久三記念館を見学した。自治体史編纂を長期にわたり活発に行ってきた金武町史編さん室にて、これまで編纂された町史だけでなく編纂のために集められた新聞記事集成、さらに各区誌を収集した。また聞き取り調査の原資料も確認できた。訓練所の関係者はすでに亡くなり、新たな聞き取り調査は困難であることが分かったが、金武町史編さん室の協力のもとで、その子孫の方々へ聞き取りを今後行う予定である。2018年度については、再度沖縄の調査を行った上で、研究会等で報告を行い論文執筆を行う予定である。また、当初の予定であった台湾での調査が昨年度は行えなかったため、今年度は台湾調査も開始する予定である。勤務校の勤務体制および業務内容により、当該研究を行う時間、特に長期出張できる期間がかなり限られている。実際に現地調査は年1回10日ほどしか確保できない状況である。

次年度は、昨年度金武村で行なった調査をベースにして、沖縄の南方移民および戦時南方移民訓練機関についての研究発表、および論文執筆を行なう予定である。2018年度は沖縄調査1回、台湾調査2回と、現地調査を昨年以上に実施し、資料収集が進んだ。このため、それまでの2年に比して進捗状況は改善したが、全体としては執筆が遅れているため。本研究は現地調査においても特に聞き取り調査が必須となるが、そのためには少なくとも週単位での調査が欠かせない。本年度は昨年度の課題であった沖縄に加えて、台湾調査も予定しているため、短期滞在を積極的に実施する。また研究補助者を内外で雇用あるいは同行するなどの対応で、今後の研究を推進していきたい。今年度はこれまでの調査や収集資料をもとに、研究発表を行って多方面での意見交換を行い、論文執筆を進める予定である。また台湾調査は期間内に十分に行うことができないため、期間を一年延長して調査を進めたい。今年度は、これまでの沖縄調査に基づき、研究調査報告および執筆をすすめ、また台湾調査においては、資料収集に加えてインタビュー調査を進める予定である。ただし、聞き取り対象者らの高齢化によりインタビューが困難になっており、その際は個人史料の収集に注力する。2016年度は、当初の計画よりも現地調査のための十分な日程を確保することができず、助成金を十分に活用して研究を進めることが困難であったため。予定では、現地調査を年2回、1ヶ月程度を見込んでおり、予算は特に台湾調査において通訳および現地コーディネーターなどの人件費を計上していた。しかし、勤務校の事情により年1回10日程度しか長期出張ができないため、国内の沖縄調査を2回行っただけで、台湾調査ができていない。このため、次年度においては短期間であっても台湾調査を実施し、回数を多くすることで研究を進めたい。2016年度の科研費交付決定と同時に現職に就いたが、勤務体制および業務内容により研究にさくエフォート率が大幅に減った。特に沖縄と台湾の現地調査を中心として計画をたてた研究であったが、肝心の調査の時間が取れず研究の進捗が遅れる結果となった。特に台湾でのインタビュー調査が進んでいないため、2019年度はインタビューを進め、主に通訳等の人件費・謝金として使用したい。また「南進政策」に関する貴重な古書籍の収集にも注力したい。今年度は、昨年度を踏まえて長期での調査だけでなく、短期調査を積極的に実施し、特に現地調査を中心に進める計画である。また、沖縄だけでなく、台湾での調査も実施し、基礎的な調査を終える予定である。
UDP-グルクロン酸転移酵素の活性発現における蛋白-蛋白相互作用の役割

昨年度までに、ヒトUGTIA分子種がヘテロダイマーを形成し、これによりUGT酵素活性に影響を与えることを明らかにした。今年度は、フェニトインの主代謝物である4'-HPPHのグルクロン酸抱合活性についてヘテロダイマー形成の影響を検討した。また、ヒト肝における主要なUGT2B分子種であるUGT2B7とUGTIA分子種との蛋白相互作用についての検討も行った。1.4'-HPPHのグルクロン酸抱合反応4'-HPPHはキラル中心を持ち、(S)体、(R)体の2種類が存在する。これらのグルクロン酸抱合反応を触媒するUGT分子種について検討したところ、これらは共にUGTIA1およびUGTIA9により触媒されるが、(S)体はUGT1A9の、(R)体はUGT1A1の寄与が大きいことを明らかにした。次に共発現系を用いて酵素活性を検討し、UGT1A1活性ではUGT1A4とのヘテロダイマー形成によりS50値が上昇し、UGT1A9活性ではUGT1A6とのヘテロダイマー形成によりS50値が上昇、Vmax値が低下することを明らかにした。また、この影響は(S)体、(R)体でほぼ同様であったことから、ヘテロダイマー形成による酵素活性への影響には基質の化学構造など何らかの法則がある可能性が示唆された。2.UGT1AとUGT2B7とのヘテロダイマー形成に関する検討HEK293細胞にUGT1A1、UGT1A4、UGT1A6またはUGT1A9とUGT2B7を共発現させた安定共発現系を構築した。これらを用い免疫沈降法、熱安定性試験を行い、UGT1A分子種はUGT2B7ともヘテロダイマーを形成することを明らかにした。また、ヘテロダイマー形成の酵素活性への影響について検討したところ、UGT1A1とUGT2B7とのヘテロダイマー形成により、UGT1A1特異的エストラジオールグルクロン酸抱合活性のS50値が減少し、Vmax値とHill係数が増加することや、UGT2B7特異的モルヒネグルクロン酸抱合活性のKm値が減少し、Vmax値が増加することなどを明らかにした。本研究において明らかにしたUGTのダイマー形成はヒト臓器においても起こっている可能性があり、ヒトにおけるグルクロン酸抱合反応を予測する際にはUGT蛋白相互作用を考慮する必要があることが示唆された。ヒト臓器由来mRNAよりUGT1A1、UGT1A4、UGT1A6およびUGT1A9のcDNAを合成し、発現ベクターを作成した。各分子種の塩基配列はシークエンス解析により確認した。得られた発現ベクターをヒト胚腎由来HEK293細胞に導入し、各分子種の単分子種発現系および2種ずつさまざまな組み合わせで同時に組み込んだ異分子種共発現系を構築した。異分子種共発現系においてクローニングを行い、様々な発現比および発現量のクローンを得た。作成した発現系よりtotal cell lysateを調製し、UGT1Aすべての分子種に共通の認識配列をもつ抗体を用いたWestern blot解析により、UGT各分子種の蛋白量を移動度の差を利用し分離して求めた。認識配列が同じであるため、各分子種における抗体の反応性が等しいと仮定し、分子種間の比較を行った。酵素活性の比較は基準クローンのmg蛋白あたりのUGT1A蛋白発現量を1unitと定義し、1unitあたりの活性値で評価した。各分子種に特異的な基質として、エストラジオール(UGT1A1)、イミプラミン(UGT1A4)、セロトニン(UGT1A6)、プロポフォール(UGT1A9)を選択し、グルクロン酸抱合活性を測定した。共発現による酵素活性への影響を検討したところ、UGT1A1酵素活性において、UGT1A4、UGT1A6との共発現によりK_m値の増大が、UGT1A9との共発現によりV値の低下が認められた。UGT1A4酵素活性は、UGT1A1やUGT1A6との共発現の影響は受けないものの、UGT1A9との共発現によりKm値とV値の増大が認められた。UGT1A6酵素活性は、UGT1A1やUGT1A4との共発現の影響は受けないものの、UGT1A9との共発現によりV値の低下が認められた。このように、異分子種との共発現により酵素活性のキネティックパラメータが変化し、分子種によって異なる影響を受けることを明らかにし、ヒト肝ミクロソームにおけるUGT酵素活性を評価する上で有用な情報となった。昨年度、ヒトUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)1A分子種のうち、UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9をそれぞれ2種類ずつ同時に発現させた共発現系を構築して酵素活性を評価したところ、異分子種の発現により当該酵素のキネティックが変化することを明らかにした。今年度は、酵素活性の変化がヘテロダイマー形成による蛋白一蛋白相互作用によるものかどうか、以下の検討を行った。1.熱安定性の検討熱に対する安定性は各蛋白に固有のものと認識されている。

そこでUGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9の単分子種発現系を57°Cで15分プレインキュベートした後、特異基質を用いて酵素活性を測定したところ、UGT1A1、UGT1A4およびUGT1A6はほとんど失活しているのに対し、UGT1A9は熱に対し強い抵抗性を示すことを明らかにした。また、UGT1A1、UGT1A4およびUGT1A6はUGT1A9と共発現させることにより熱耐性を獲得することを明らかにし、UGT1A異分子種間で相互作用していることが示された。2.UGTヘテロダイマーの検出免疫共沈降法によりUGTの蛋白相互作用の検出を試みた。UGT1A6/UGT1A9の共発現系において、UGT1A6特異的抗体によりUGT1A9も免疫沈降されたことより、UGT1A6とUGT1A9が直接相互作用していることが示された。UGT各分子種に対する特異抗体が限られているため、他の分子種の組み合わせを検討できず、Native-PAGEによる検討を行った。その結果、単発現系において50kDa付近にモノマー由来のバンドが認められただけでなく、100kDa付近にホモダイマー由来のバンドが認められた。また、UGT1A1/UGT1A4の共発現系では特有のバンドが認められ、ヘテロダイマーを形成している可能性が示唆された。以上、昨年度明らかにしたUGT異分子種共発現による酵素活性の変化はUGTのヘテロダイマー形成が関与していることが示唆された。昨年度までに、ヒトUGTIA分子種がヘテロダイマーを形成し、これによりUGT酵素活性に影響を与えることを明らかにした。今年度は、フェニトインの主代謝物である4'-HPPHのグルクロン酸抱合活性についてヘテロダイマー形成の影響を検討した。また、ヒト肝における主要なUGT2B分子種であるUGT2B7とUGTIA分子種との蛋白相互作用についての検討も行った。1.4'-HPPHのグルクロン酸抱合反応4'-HPPHはキラル中心を持ち、(S)体、(R)体の2種類が存在する。これらのグルクロン酸抱合反応を触媒するUGT分子種について検討したところ、これらは共にUGTIA1およびUGTIA9により触媒されるが、(S)体はUGT1A9の、(R)体はUGT1A1の寄与が大きいことを明らかにした。次に共発現系を用いて酵素活性を検討し、UGT1A1活性ではUGT1A4とのヘテロダイマー形成によりS50値が上昇し、UGT1A9活性ではUGT1A6とのヘテロダイマー形成によりS50値が上昇、Vmax値が低下することを明らかにした。また、この影響は(S)体、(R)体でほぼ同様であったことから、ヘテロダイマー形成による酵素活性への影響には基質の化学構造など何らかの法則がある可能性が示唆された。2.UGT1AとUGT2B7とのヘテロダイマー形成に関する検討HEK293細胞にUGT1A1、UGT1A4、UGT1A6またはUGT1A9とUGT2B7を共発現させた安定共発現系を構築した。これらを用い免疫沈降法、熱安定性試験を行い、UGT1A分子種はUGT2B7ともヘテロダイマーを形成することを明らかにした。また、ヘテロダイマー形成の酵素活性への影響について検討したところ、UGT1A1とUGT2B7とのヘテロダイマー形成により、UGT1A1特異的エストラジオールグルクロン酸抱合活性のS50値が減少し、Vmax値とHill係数が増加することや、UGT2B7特異的モルヒネグルクロン酸抱合活性のKm値が減少し、Vmax値が増加することなどを明らかにした。本研究において明らかにしたUGTのダイマー形成はヒト臓器においても起こっている可能性があり、ヒトにおけるグルクロン酸抱合反応を予測する際にはUGT蛋白相互作用を考慮する必要があることが示唆された。
求心性迷走神経を介した末梢ホルモン受容―中枢伝達―摂食行動連関の解明

求心性迷走神経は末梢情報を感受し、それを脳に伝達して摂食行動を調節する。しかし、求心性迷走神経がどのような末梢因子を直接感受し、投射先である延髄孤束核にどの神経伝達物質を放出することで摂食を調節しているかは不明である。本研究では、インスリン、膵ポリペプチド、Peptide YY3-36、oxytocinが求心性迷走神経に直接作用し、摂食を抑制することを明らかにした。また、摂食抑制に関連する求心性迷走神経から延髄孤束核への神経伝達物質候補としてCARTが考えられた。さらに、空腹vs.満腹時の求心性迷走神経内で発現変動する遺伝子を12個同定した。これら遺伝子の摂食調節への関与は今後検討する。求心性迷走神経は様々な末梢因子を受容してその神経情報を延髄孤束核へ伝達し、最終的に摂食量を調節する。求心性迷走神経は保有神経伝達物質、支配臓器が様々なヘテロな神経集団で有り、どの求心性迷走神経がどの末梢因子を受容し、その神経情報をどのような神経伝達物質を介して延髄孤束核に伝達して摂食を調節しているか、全く不明である。平成25年度はまず、食後膵ホルモンのインスリンが膵臓を支配する求心性迷走神経を直接活性化する事を見出し、論文発表した(PLoS One, 2013, 8(6), e67198)。胃ホルモンのグレリンは空腹時に高値となり、迷走神経求心路を介して摂食量を亢進させることが知られている。しかし、グレリンの求心性迷走神経への直接作用は明らかでない。本研究では、マウスより単離した単一求心性迷走神経に対してグレリンが直接作用し、細胞内カルシウム濃度を増加させることを発見した。さらに、グレリン応答ニューロンは、満腹感を誘導する末梢ホルモン(コレシストキニン、オキシトシン)には応答しなかった。従って、空腹ホルモングレリンは満腹ホルモンが作用する求心性迷走神経とは異なるニューロンに作用することが明らかとなった。さらに、求心性迷走神経には摂食亢進性と摂食抑制性の2つのニューロン種が存在し、異なる神経伝達物質を延髄孤束核へ伝達することで摂食量を調節している可能性が示唆された。摂食量を調節する求心性迷走神経内神経伝達物質を同定するために、満腹時(自由給餌条件での明期前半)と空腹時(一晩絶食後の明期前半)におけるマウス求心性迷走神経節(nodose ganglion)での遺伝子発現量を、DNAマクロアレーにて解析した。絶食によって発現変動比が2倍以上に減少した遺伝子を6個、上昇した遺伝子を6個、同定した。今後、これら遺伝子関連物質が延髄孤束核を介して摂食を調節しているのか検討する予定である。求心性迷走神経は末梢臓器と脳を繋ぐ内臓感覚神経である。本研究では、求心性迷走神経に作用して摂食量を調節する末梢因子を同定し、その際の迷走神経から延髄孤束核への神経伝達機構を明らかにすることである。H24年度は、下垂体後葉ホルモンであるオキシトシン(OXT)の末梢投与が、直接迷走神経求心路をを活性化し、摂食量を抑制することを明らかにした。マウスへの末梢OXT投与は、摂食量を減少させ、求心性迷走神経の投射先である延髄孤束核(NTS)にでのc-fosタンパク質(神経活性化マーカー)の発現量を増加させた。これらOXTによる作用は、横隔膜下迷走神経切断によって完全にキャンセルされた。OXTは求心性迷走神経であるnodoseganglion neuron (NGN)に直接作用し、単離培養したNGNの細胞内Ca2+濃度([Ca2+]i)を上昇させた。OXTによる[Ca2+]i上昇はオキシトシン受容体阻害剤によって抑制された。さらに、OXTに応答するNGNの90%以上が求心性迷走神経を介して満腹感を誘導することで知られるコレシストキニン(CCK)によって活性化され、約80%が神経伝達物質のCART (コカイン・アンフェタミン調節転写産物)ペプチドを含有していた。これら結果より、末梢OXTはCARTペプチドを含有し、CCKにも応答する求心性迷走神経を、オキシトシン受容体を介して活性化し、その神経情報はNTSに伝達され、最終的に摂食量を低下させることを明らかにした。これまで申請者が明らかにした満腹を誘導する迷走神経作用物質は、OXTが作用する神経とオーバーラップする。