hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
科学教育カリキュラムの編成システムに関する国際比較研究

本年度は、イギリスを中心としながら、ヨーロッパ諸国の教育課程編成制度に関する文献資料を収集するとともに、わが国において欧米諸国の教育課程の研究を行っている専門家から事情聴取を進め、各国のシステムの比較検討を行った。また、アジア諸国のうち特に韓国に注目して、同国に1998年に創設されたKICE(Korea Institute of Curriculum and Evaluation,韓国教育課程評価院)が韓国の学校教育課程の編成と評価に果たす役割を分析した。教育課程の編成シ不テム・内容・方法等は国ごとに異なっており、それらは各国の教育に対する理念や伝統、歴史、国民的ニーズなどを反映して法的に、あるいは歴史的・自然発生的に定められてきている。世界のほとんどの国では、中央政府(教育担当省)がカリキュラムの法的な編成権を有し、中央政府によって定められた基準(わが国の学習指導要領に相当するもの)に基づいて、地方政府が地域の教育委員会や各学校の教育課程の監督・指導を行うという形態が取られている。一方、アメリカとドイツでは、教育課程の基準の編成権を地方(各州)政府がもっており、この点がその他の国との基本的な相違点となっている。また、イギリスは歴史的に教育に対する国家関与を回避してきたが、1988年の教育改革法により、ナショナル・カリキュラムを導入し、中央政府が学校教育のリーダーシップを取ることとなった。本年度は、米国から専門家を招いて、同国におけるカリキュラム編成システムについてレクチャーを受けた。同国は、わが国のように中央政府(文部省)が教育課程の基準を編成し、統一的な教育を行う制度を採用していない。1996年に公刊されたNationalScience Education Standards(全米科学教育基準)の策定においては、全米の科学、技術、医学、科学教育、数学教育、環境教育、情報教育、教師教育、指導主事、PTA等、科学教育に関係するあらゆる専門家を網羅した委員会を組織し、それらの専門家が教育内容、教育組織、教育評価、教師教育、教育プログラムなどの小委員会を構成して、原案の執筆と協議を行い、最終的な基準をまとめるという手続きをとっている。このほかに、韓国のKEDI(Korean Educational Development Institute,韓国教育開発研究所)について若干の情報収集を行った。同研究所は、韓国における学校教育について様々な調査・研究を行っている。韓国はわが国と同様に、中央政府が学校教育の統一基準を策定し、指導・助言を行うシステムを採用している。韓国の国家カリキュラムの策定とKEDIとのかかわりについては、現在のところ資料不足のため、十分な説明を行うことができない。また、イギリス、フランスのカリキュラム編成システムについても、わが国で当該国の教育を研究している専門家から若干の資料を収集した。また、アジア諸国のうち特に韓国に注目して、同国に1998年に創設されたKICE(Korea Institute of Curriculumand Evaluation,韓国教育課程評価院)が韓国の学校教育課程の編成と評価に果たす役割を分析した。教育課程の編成システム・内容・方法等は国ごとに異なっており、それらは各国の教育に対する理念や伝統、歴史、国民的ニーズなどを反映して法的に、あるいは歴史的・自然発生的に定められてきている。
ステージ1進行胃癌における再発予測システムの開発

ステージ1進行胃癌(T2N0)は生存率が90%近くあり、術後補助療法の適応患者とならない。一方で、再発した患者はほぼ全例癌死するため、その再発を予測し再発が予測された患者群に補助療法を行い治療成績向上を目指す介入治療が課題となっている。今回、この介入治療を目的としたバイオマーカー探索研究を企画した。研究当初、原発癌のHOPX遺伝子メチル化の定量化に成功し、進行癌における独立予後因子として同定されていた。その後、さらに症例を増やし予後因子としての検討を加えた結果、検証セットにおいても予後因子としては確定し、予後因子としての重要性を成果として発表できた(Ooki A and Yamashita K et al, Oncogene 2010)。その過程において、HOPXメチル化症例は予後が悪いことが改めて判明したが、Stage I<StageII/III<Stage IVの順にその差が強くなることが判明しStage Iにおける予後因子としての可能性が低いことが明らかになった。そこでStage I症例の予後因子としては別の分子の変化に注目することとした(PRL-3)。この分子はN0の進行癌において特に強く予後因子となるため、ハイリスク症例の同定に極めて有用である可能性を秘めている(Ooki A and Yamashita K, Oncol Rep, 2009)。現在、PRL-3分子のStage Iハイリスク症例の選別の可能性を明らかにすると同時にHOPXメチル化のStage II/III症例における予後因子としての可能性を検討中である。われわれは胃癌特異的メチル化を示すHOP遺伝子を同定したが、その臨床病理学的解析をさらに進めバイオマーカーとしての可能性を示すことを本研究の最大の目標としている。目的としてstage IB症例のハイリスクマーカーとしての意義をあきらかにすることで術後補助化学療法の適応拡大を試みた。われわれは、進行胃癌155例のHOPメチル化のレベルを方法に記載したQ-MSP法を用いて詳細に検討しその結果、stage IB症例においてHOPメチル化は明らかな予後の差を示さず、補助化学療法の適応拡大という目的は達成されなかった。しかし、単変量、多変量予後解析で独立した予後因子になり(p=0.0003)、進行胃がんにおける再発予測因子として極めて重要である可能性が示されている。Microdissectionによるメチル化の解析で、HOPメチル化はheterogeneietyを示さないことが明らかになり、生検検体による術前診断の道が期待された。今後は、現在の標準治療(術後S1投与)例においても予後因子として使用できるか、あるいは今後胃癌治療で台頭してくるであろうneoadjuvant治療においてバイオマーカーとして使用できるかどうか詳細な検討をくわえていきたい。進行癌におけるメチル化の予後的意義と癌特異性を用いた癌の存在診断に関してはOoki et al, Oncogene, 2010に発表した。われわれは独自の方法(pharmacological unmasking microarray)を用いて食道扁平上皮癌におけるメチル化癌抑制遺伝子HOPXを同定していた(2008 Mol Cancer Res, Yamashita et al)。今回胃癌原発巣組織におけるメチル化レベルを詳細に解析しStage I胃癌におけるハイリスク患者の同定を目指した研究を展開した。癌では約80%の症例でHOPXメチル化が亢進しており、一方で正常粘膜ではメチル化がわずかに10%にしか認められずHOPXの胃癌におけるメチル化は癌組織特異的であることが明らかになった。研究当初、HOPXのメチル化レベルをカットオフ11.28で設定すると進行癌における予後因子になることから、Stage I進行胃癌の予後因子にならないか検討することとし症例を増やしてさらに検証を加えた。その結果、学習セットおよび検証セット(それぞれ170例づつ)において進行胃癌で予後因子になるもののStage I症例では予後因子にはならないことが明らかになった。

この時点でPublication(2010 Oncogene,Ooki et al.)しているが、Stage I患者の選択マーカーとしての戦略変更を考慮せねばならにと考えている。原発巣のメチル化レベルに関してはStage II以降の症例の予後因子として検討を進める一方で、Stage I症例に関する予後因子としてはリンパ節微小転移や血中メチル化同定などの可能性を探り予後因子としての検討に変更する予定である。
四元数ケーラー多様体の分類

1.C型四元数部分多様体の分類については、E_7による対角化定理の証明を3通り得た。(現在、プレプリント準備中)3通り目で用いられたexp写像の公式は、最初数式処理ソフトMATHEMATICAを使って、大体の形が予想された。その際、非結合性をうまく組み込むことができなかったので最後は、手計算によって結果を訂正する必要があった。そのため、MAPLE及びそれが動くDOS-V型コンピュータを購入して、手計算なしで済むようにケーリー代数の計算をプログラムすることを現在研究している。また、対角化定理を用いてC型四元数部分多様体を完全に分類する問題も残っている。2.四元数ケーラー多様体の分類については、完備でスカラー曲率正なものは四元数対称空間(Wolf space)であることが証明された。(現在、投稿中)これは、以前の不充分な証明を、泊、C.LeBrun、竹内勝の各氏による指摘に基づいて、新たな視点(複素多様体論、微分方程式論)から証明を見直して訂正することができたものである。スカラー曲率が負なものや零なものについては、分類は分っていない。
中耳手術における移植用細胞シートの臨床応用化にむけて

術後に障害された中耳粘膜を早期に再生させることが可能になれば、鼓膜の再癒着を防止することができ、中耳真珠腫の再発を予防することが可能になり、これまで困難であった再発の防止が格段に期待できる。そこで我々は鼻腔粘膜を用いて温度応答性培養皿で自己の培養上皮細胞シートを作製し、術後の中耳腔へ移植する新たな治療法を開発した。前臨床試験における良好な結果を踏まえ、この新規治療のヒトでの臨床応用に成功した。現在までに真珠腫性中耳炎の患者5例に対して、自己鼻腔粘膜上皮細胞シート移植を併用した中耳手術を施行した。いずれも移植後経過は非常に良好で細胞シート移植による有害事象も認められていない。中耳手術(鼓室形成術)において病的粘膜を除去した後の骨面に、ヒト鼻腔粘膜上皮細胞シートを移植して正常な粘膜を再生させ、中耳腔とそれに連続する乳突腔が正常に機能させることで、中耳真珠腫の再発や鼓膜の再癒着を防止し、手術成績の向上が期待できる。作製するヒト鼻腔粘膜上皮細胞シートがヒトの中耳への移植を前提とした品質と安全性を満たすか確認を行う。それらの結果を踏まえ、厚生労働省より告示されている「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に準じ、厚生労働省への申請を行い、ヒトの中耳への細胞シート移植の臨床応用化を目指す。細胞シートの詳細な製造工程を決定し、採取した提供者の鼻腔粘膜組織を、東京慈恵会医科大学GMP対応施設にて、提供者の自己血清を用いて培養し、4症例の培養上皮細胞シートの試験製造(cold run)を行い、今後のヒトでの臨床研究における移植を前提とした品質と安全性を満たすかどうかを検証した。「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」の品質基準であげられている工程内試験(性状確認、物理的構造確認、細胞数、細胞生存率、細胞純度、エンドトキシン試験や無菌試験などの各種否定試験)を施行し、作製したいずれも4症例全ての細胞シートが、予め設定した規格値を満たしていることを確認した。また、試験製造した4症例とも、最終製品においても無菌試験は陰性であり、全工程において良好な品質管理下での細胞シートの作製が可能であることを確認した。中耳手術後(鼓室形成術)において病的粘膜を除去した後の骨面に、ヒト鼻腔粘膜上皮細胞シートを移植して正常な粘膜を再生させ、中耳腔とそれに連続する乳突腔が正常に機能させることで、中耳真珠腫の再発や鼓膜の再癒着を防止し、手術成績の向上が期待できる。ヒト鼻腔粘膜上皮細胞シートの試験製造(cold run)結果を含めた良好な前臨床試験結果を踏まえ、「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に準じ、厚生労働省への申請後、承認を得て厚生労働大臣からの意見書も取得した。その承認をもって、中耳手術における自己鼻腔粘膜上皮細胞シート移植を併用する新規治療法のヒト臨床研究を開始した。弛緩部型中耳真珠腫の患者に対して、外来にて内視鏡下に約10×10mm大の下鼻甲介の鼻粘膜組織を採取し、自己血清含有KCM(Keratinocyte Culture Medium)培地を用いて、GMP(Good Manufacturing Practice)に対応した細胞培養センター(CPC: Cell Processing Center)での無菌操作により26日間の培養期間を経て自己の鼻腔粘膜上皮細胞シートを作製した。外耳道後壁保存型鼓室形成術施行時に、上鼓室や乳突腔の中耳粘膜が欠損し露出した骨面に作製した自己の培養上皮細胞シートの移植を行った。移植後の術後CT所見では非常に良好な中耳腔、乳突腔の含気化が確認され、理想的な術後形態が得られた。術後平均聴力も術前23.3dBから術後10.7dBへと改善を認めた。これまでに中耳真珠腫の患者4例に対して、自己鼻腔粘膜上皮細胞シート移植を併用した外耳道後壁保存型鼓室形成術を施行した。いずれも移植後経過は非常に良好で、細胞シート移植による有害事象や合併症も認めていない。難治性中耳疾患の代表である真珠腫性中耳炎に対する治療は鼓室形成術といわれる中耳手術であるが、手術が成功するにあたっては、術後に含気ある中耳腔が形成されることが重要である。それには術後の中耳粘膜の再生が最も不可欠な因子であるが、病変の除去や病的粘膜を除去した箇所は粘膜が欠損し、骨が露出してしまうことが多い。術後の粘膜再生が良好であれば、術後聴力も安定し病変の再発が抑えられ、良好な術後経過を期待できるが、術後の粘膜再生が不良であると、再発のリスクが高まる。この結果、従来の手術法では残念ながら再発を確実に予防することができず、未だ確立された治療法はない。そこで我々は術後の中耳粘膜の再生を目的として、温度応答性培養皿を用いて自己の鼻腔粘膜上皮細胞シートを作製し、中耳の粘膜欠損部へ移植する方法を開発した。東京慈恵会医科大学内のGMP(good manufacturing practice)に準拠した細胞培養施設(cell processing center: CPC)の設備を整え、移植にいたるまでの一連の工程が一貫して円滑に稼働するようなシステムを構築した。ボランティアドナーから提供されたヒト鼻腔粘膜組織を用いて、実際にCPCでヒト鼻腔粘膜上皮細胞シートを作製し、数例の試験製造を行い、移植を前提とした品質試験結果と一連の作業工程が問題ないことを十分確認した。

これら前臨床試験の良好な結果を踏まえ、「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に準じ、厚生労働大臣からの意見書を取得し、ヒト臨床研究を開始した。現在までに5人の真珠腫性中耳炎の患者に細胞シート移植を施行し、有害事象、合併症は認められておらず経過は良好である。術後に障害された中耳粘膜を早期に再生させることが可能になれば、鼓膜の再癒着を防止することができ、中耳真珠腫の再発を予防することが可能になり、これまで困難であった再発の防止が格段に期待できる。そこで我々は鼻腔粘膜を用いて温度応答性培養皿で自己の培養上皮細胞シートを作製し、術後の中耳腔へ移植する新たな治療法を開発した。前臨床試験における良好な結果を踏まえ、この新規治療のヒトでの臨床応用に成功した。現在までに真珠腫性中耳炎の患者5例に対して、自己鼻腔粘膜上皮細胞シート移植を併用した中耳手術を施行した。いずれも移植後経過は非常に良好で細胞シート移植による有害事象も認められていない。「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に準じ、厚生労働省への申請後、承認を得て厚生労働大臣からの意見書も取得し、現在、中耳手術における自己鼻腔粘膜上皮細胞シート移植を併用する新規治療法のヒト臨床研究を開始しているため。耳鼻咽喉科学ヒト臨床研究を遂行し、この新規治療法の安全性を客観的に評価し、また各種の臨床的評価を実施して、効果に関するデータを収集する。ヒト鼻腔粘膜上皮細胞シートの試験製造結果を踏まえ、「ヒト幹細胞を用いる臨床研究に関する指針」に準じ、厚生労働省への申請後、承認を得て厚生労働大臣からの意見書も取得し、中耳炎手術において鼻腔粘膜上皮細胞シート移植を併用する新規治療法のヒト臨床研究の開始が可能となったため。当該年度における細胞培養における試薬や実験器具などの消耗品が抑えられたため。ヒト臨床研究を遂行し、中耳炎手術(鼓室形成術)において病的粘膜を除去した後の骨面に鼻腔粘膜上皮細胞シートを移植して正常な粘膜を再生させ、中耳腔とそれに連続する乳突腔が正常に機能するようにする。これにより真珠腫の再発や鼓膜の再癒着を防止し、手術成績の向上を期待する。この新規治療法の安全性を客観的に評価し、また、各種の臨床的評価を実施して、効果に関するデータを収集する。ヒト臨床研究の遂行にあたり、細胞培養に用いる試薬や実験器具、備品、解析に用いる免疫染色に対する消耗品や、今後のヒト臨床研究の成果の学会発表、論文作成に際する研究経費に使用する。当該年度における細胞培養に用いる試薬や実験器具などの消耗品費が抑えられ、また海外での研究成果の学会発表などもなく、旅費などの支出がなかったため。ヒト幹細胞臨床研究の遂行にあたり、細胞培養に用いる試薬や実験器具、解析に用いる免疫染色に対する消耗品費や、今後の本臨床研究の成果の学会発表、論文作成に際する研究経費に使用する。
協調的学習過程のメタ認知を育成する教育方略に関する実証的研究

1.ProjectBoardの開発近年、高等教育では小グループで1つの目標を決めて問題解決活動を行うプロジェクトベース学習が広がってきているが、授業時間外の活動が多いため、それを支援したり進捗をモニターしたりすることが難しく、そのためのシステムが望まれていた。ProjectBoardはそういったプロジェクトベース学習の運営を支援するためのWeb上で動作するクライアント=サーバーシステムであり、OSの種類によらず一般的なブラウザの環境で動作することを目標としている。主な機能としては、スケジュール管理、作業分担と進捗の表示、ファイルのバージョン管理である。本年度、第1バージョンが完成した。これを用いて、次項で述べる実践的評価を行った結果、明らかになった不具合を修正し、ニーズが判明したメール連携等の機能を追加し、操作性の改善を施したVer.1.1を完成させた。2.ProjectBoardの実践的評価某私立大学における12年生を対象としたプレゼンテーション教育の授業2クラスで、講義の中で小グループを作り、3ヶ月にわたってProjectBoardを用いて協調学習を行わせる実験を実施した。本システムは作業分担の他に、プレゼンに対する質問への回答を分担して考えることや、プレゼンの資料を分担して作成することなどに使用した。学生への質問紙調査の結果で、グループ学習活動の共有や再構成を支援できる点で高い評価を得た。また、操作ログから、学生は授業時間外にも本システムを利用して、情報を共有し共同作業を行っていたことがわかった。この結果は現在教育工学会論文誌へ投稿中である。1.メタ認知を促進する教育方法の検討高等教育で実施されるプロジェクト型の演習は少人数のグループワーク形式をとることが多い。そこで、そのような活動を支援することを想定して、そのための方法を検討した。その結果、学習者が自由に他メンバーとの社会的関係を表現し,それを視覚的かつ動的に確認できるようにするためのアウェアネスを提供することが重要であろうという仮説を得た。そこで、具体的な利用場面としてプレゼンテーション教育を対象にプロジェクト型の教育方法を検討した。2.学習者用プロジェクト管理ツールの仕様設計前記の検討をもとに、学習者の小集団によるプロジェクトベースの学習を支援するためのツールProject Boardの仕様を検討した。設計にあたっては、プロジェクト管理を省力化するためのツールではなくプロジェクトについてメンバーがより良く語るためのリソースを提供することを目標とした。具体的には、次のような設計目標をたてた。・計画性を持ってプロジェクトを遂行させる・責任の所在を明らかにさせる・プロジェクトのプロセスを可視化して共有させる・プロジェクトの現在の進行状況を共有させる・他のグループの進行を参考にさせる・過去の蓄積も参考にさせる3.プロトタイプ開発基本的な設計を終了し、現在開発にかかっている。夏前に完成させ、研究代表者が行う後期のプレゼンテーションの授業で評価実験を行う予定である。
高速分圧抵抗スイッチング電極による脳深部信号の計測

生体内電気信号の計測電極とグラウンド電極の間に設置した分圧抵抗値を切り替えることによって、信号源の電圧とその深さに関する情報を取り出すことができる.本研究では、1)高速分圧抵抗スイッチング計測システムの基礎研究と、1つの電極に対する計測システムの開発、2)複数の電極に対する高速分圧抵抗スイッチング計測システムの開発、3)脳内電気信号の3次元分布の推定法の開発、4)グラウンド位置の高速切り替えによる体内電気信号分布断層計測精度の向上、5)インナーマッスルの筋電図の分離への応用、6)事象関連電位の計測精度向上への応用、の6つの研究項目を実施し、所定の成果を得ることができた.生体内電気信号の計測電極とグラウンド電極の間に設置した分圧抵抗値を切り替えることによって、信号源の電圧とその深さに関する情報を取り出すことができる、「分圧抵抗の高速スイッチングによる脳深部電気活動の3次元計測装置」を開発している.研究初年度には、1つの電極に対して、8つの抵抗と8つのグラウンドを切り替えるCPU内蔵の高速分圧抵抗スイッチング計測システムを開発した.この試作回路を用い、実際に、事象関連電位の一種である脳波のP300を計測し、ターゲット音刺激に対して約300ms後に発生する陽性電位の発生場所について検証した.その結果、P300が脳の深部から発生するとの結果を得た.また、スイッチング直後に発生する計測波形の一過性の変化などの問題点も明らかとなり、これらの結果を踏まえ、20チャンネルの高速分圧抵抗スイッチング計測システムの設計を完了した.生体内電気信号の計測電極とグラウンド電極の間に設置した分圧抵抗値を切り替えることによって、信号源の電圧とその深さに関する情報を取り出すことができる、分圧抵抗の高速スイッチングによる脳深部電気活動の3次元計測装置を開発している.研究2年度の研究項目は、1)電気信号の3次元分布の推定法の開発、2)グラウンド位置の高速切り替えによる体内電気信号分布断層計測精度の向上の2項目である.項目1)に関しては、当初計画では従来の研究同様、生体内電気信号源の大きさは持たないとしていたが、信号源のポテンシャル、位置、向き、大きさの4つを考慮しなければならないことが明らかとなったため、項目2)のグラウンドの設置方法も含め、この4つを推定できる理論を考案した.この理論では、空間内の任意の2点に信号源の正極と負極を設置し、信号源で各々の電圧を示し、離れた地点で0電位を示すようなラプラスの条件を満たす空間内のポテンシャル分布を考案した.また、テブナンの定理に従って得た内部抵抗と組み合わせることによって、生体内電気信号源までの抵抗値を推定できることを示した.水槽実験によって、以上の信号源位置の推定方法の検証を行った結果、正負電極間距離20mmに対して、10mm離れた信号電極での計測電圧データから、前後方向0.8mm.左右方向0.3mmの精度で位置が推定できることが明らかとなった.また、本手法の応用として、下肢のむくみの計測を試みた.従来の電流を流す方法と異なり、筋電図を利用することによって、むくみに伴う細胞外液量を正確に計測できる低周波領域での計測が可能となる.計測の結果、下肢のむくみを正確に計測できることが示された.生体内電気信号の計測電極とグラウンド電極の間に設置した分圧抵抗値を切り替えることによって、信号源の電圧とその深さに関する情報を取り出すことができる、分圧抵抗の高速スイッチングによる脳深部電気活動の3次元計測装置を開発している.研究最終年度の研究項目は、4)インナーマッスルの筋電図の分離への応用、5)事象関連電位の計測精度の向上への応用の2項目である項目4)に関しては、前腕の手指屈曲・伸展筋群を対象に、8組の高速分圧抵抗スイッチング電極を周囲に配置し、各々の電極で得られた筋電信号源電圧と深さ情報を組み合わせることで、インナーマッスルの筋電位成分に応じた変化を電極から得られることが示され、積分筋電図を用いた大まかなインナーマッスル成分の分離に成功した.ただ、筋電図が高速に変化するため、筋電パルス毎の分離には更に回路の高速化が必要である.更に、項目5)の計測精度の向上に関しては、複数チャンネルの切り替えのタイミング、個々の電極での分圧抵抗の切り替えのタイミング、避けられない時間のずれを補償するための補間方法の検討など、回路そのもの飲み直しを行った.その結果、より精度よく深さ情報を得ることが示された.以上、当初予定していた研究項目全てについて所定の成果を上げることができた他、製品化を前提としたメーカとの共同研究も開始することができた.生体内電気信号の計測電極とグラウンド電極の間に設置した分圧抵抗値を切り替えることによって、信号源の電圧とその深さに関する情報を取り出すことができる.本研究では、1)高速分圧抵抗スイッチング計測システムの基礎研究と、1つの電極に対する計測システムの開発、2)複数の電極に対する高速分圧抵抗スイッチング計測システムの開発、3)脳内電気信号の3次元分布の推定法の開発、4)グラウンド位置の高速切り替えによる体内電気信号分布断層計測精度の向上、5)インナーマッスルの筋電図の分離への応用、6)事象関連電位の計測精度向上への応用、の6つの研究項目を実施し、所定の成果を得ることができた.前年度積み残した20チャンネルを想定の電極に対する高速分圧抵抗スイッチング計測システムの開発に関しては、必要台数の製作を完了し、現在、脳波計測実験を実施しつつある.その中で、信号源の大きさを考慮しなければならないとの問題点が明らかとなった.

そのため、当初の計画に加えるに、信号源のポテンシャル、位置、方向、大きさの4つの未知数を求めるための理論を再考した.水槽実験の結果は、新しい推定手法が妥当であることをしめしていた.このような理論の再構築に時間を要したため、脳波計測実験が年度後半にずれこみ、研究計画にずれを生じた.ただ、大きな問題は解決したため、最終年度では研究計画は予定通り終了する予定である.27年度が最終年度であるため、記入しない。生体医工学研究最終年度には、次の2つの研究項目を実施し、研究を総括する.1つめの項目は、インナーマッスルの筋電図計測への応用である.本高速分圧抵抗スイッチング計測システムによって、大きな分圧抵抗に対しては、表層筋と深層筋の筋電図の重畳した筋電図信号が得られ、小さな分圧抵抗によって、深層筋の筋電図を小さく計測することが出来るため、その差から深層筋の筋電図が分離できる.ただし、脳波に比べ、筋電図の周波数帯域は広いので、分圧抵抗の切替周波数をどこまで上げることができるかも本研究項目の重要な課題である.周波数の増加がうまく行かない場合には、積分筋電図を利用する.筋電図は両極に均等に振幅を有し、特徴的な波形を有しないため、皮膚表面で計測される積分筋電図は表層筋、深層筋各々の積分筋電図の和と考えることができる.従って、分圧抵抗を低周波で切り替え、区間毎に積分筋電図を求めることで、インナーマッスルの筋電図成分を分離できる.研究の第2項目は、脳内信号の3次元分布推定方法の精度の向上である.これまでは、他の研究同様、脳内のインピーダンスは均等であると仮定して、その位置を推定してきたが、実際には頭蓋骨のインピーダンス、脳腔内のインピーダンスはそれ以外の部分と異なるとしなければならない.これらのインピーダンスの違いを考慮して、位置推定精度を向上させる.研究初年度の当初計画は、1.高速分圧抵抗スイッチング計測の基礎研究と、1つの電極に対する計測システムの開発、ならびに2.複数(20チャンネルを想定)の電極に対する高速分圧抵抗スイッチング計測システムの開発、の2つである.この内、1.に関しては、1つの電極に対して、8つの抵抗と8つのグラウンドを切り替えるCPU内蔵の高速分圧抵抗スイッチング計測システムを開発し、実際に、脳波計測に適応し、基本的な問題を明らかにすると共に、その解決策を講じた.その結果、脳の事象関連電位の発生位置の推定に適応できることを示すことができた.2.の複数(20チャンネルを想定)の電極に対する高速分圧抵抗スイッチング計測システムの開発に関しては、3チャンネル/8種の分圧抵抗切替/8個のグラウンド切替から構成される高速分圧抵抗スイッチング計測システムのプロトタイプを完成した.当初の想定である20チャンネルを実現するためには、7組のシステムを製作する必要があるが、この点については、基本的な設計を完了しており、早々に製作を外部委託する予定である.以上のように、当初計画はほぼ達成出来たと考えている.27年度が最終年度であるため、記入しない。論文掲載は平成26年度内に完了したが、掲載費の請求、支払いが年度内に完了しなかったため、論文掲載費の予定額を次年度に繰り越した.27年度が最終年度であるため、記入しない。研究2年目には、昨年度、設計を完了した3チャンネル/8種の分圧抵抗切替/8個のグラウンド切替から構成される高速分圧抵抗スイッチング計測システムを15台製作する.
Ｆｇｆｒ３の神経幹細胞特異的な発現制御機構解析と大脳形成メカニズムの解明

Fibroblast growthfactor receptor 3 (Fgfr3)は脳の神経幹細胞の分化を制御し、哺乳類の大脳形成過程で中心的な役割を果たす分子であるが、Fgfr3の神経幹細胞特異的なの発現制御機構はこれまで謎であった。我々は、神経幹細胞に限局したFgfr3の発現制御が、1プロモーターによる制御と2Fgfr3の相互排他的なexon 9 / exon 10の選択的スプライシング調節を介した制御、により2重に調節されている事を明らかにし、さらに2の制御に関わる因子の同定と解析から、大脳形成の分子メカニズムの一端を明らかにした。Fibroblast growth factor receptor 3 (Fgfr3)は脳の神経幹細胞の分化を制御し、哺乳類の大脳形成過程で中心的な役割を果たす分子であるが、Fgfr3の神経幹細胞特異的なの発現制御機構はこれまで謎であった。哺乳類の大脳形成過程における神経細胞の分化制御と増殖調節は、シグナルセンターと呼ばれる脳の特定の部位から分泌される細胞増殖因子により制御されており、特にFibroblast growth factor 8(Fgf8)とそのレセプターのFibroblast growth factor receptor 3(Fgfr3)が中心的な役割を担っている。このFgfr3の発現は神経幹細胞に限局し、かつその発現に脳内での部位特異性があるが、このFgfr3の発現制御メカニズムはまだほとんど明らかにされていない。そこで我々は、哺乳類の大脳形成過程において、神経幹細胞に特異的に発現するFgfr3の発現制御機構を解明することにより、Fgfr3を介した神経幹細胞の分化・増殖制御機構、領域特異的性質の獲得機構を明らかにし、さらに制御因子の機能解析から大脳形成の分子メカニズムの解明を目指した。本年度で神経幹細胞に限局したFgfr3の発現制御は、(1)プロモーターによる制御、(2)Fgfr3の相互排他的なexon9/exon10の選択的スプライシング調節を介した制御、の2つにより調節されている事を明らかにした。さらにこの2つの制御が、神経幹細胞のみに限局させる制御と神経幹細胞発現の部位特異性形成にどのように関与しているのかを明らかにするために、蛍光タンパク室をコードするcDNAを用いて2つの制御それぞれをモニターするレポーターベクターを作製して、in utero electroporation(子宮内マウス胎児遺伝子導入法)にてアッセイを行った。その結果、内在性の(1)(2)の両方の制御が予想外に厳密に働くことでFgfr3の発現を強く抑制している事が判明し、Fgfr3の発現レポーターが十分機能しない事が明らかとなった。そこで我々は、このアッセイ系をさらに改良して、一過性発現から神経幹細胞での恒久的な発現が得られるようなベクターシステムへと改変を行った。この改良したレポーター系を用いて、次年度以降さらに解析を進める。哺乳類の大脳形成過程における神経細胞の分化制御と増殖調節は、シグナルセンターと呼ばれる脳の特定の部位から分泌される細胞増殖因子により制御されており、特にFibroblast growth factor 8 (Fgf8)とそのレセプターのFibroblast growth factor receptor 3 (Fgfr3)が中心的な役割を担っている。平成23年度は、神経幹細胞に限局したFgfr3の発現制御は、分化神経細胞での1プロモーター活性の抑制、2Fgfr3の相互排他的なexon 9 / exon 10の選択的スプライシング調節を介したタンパク非産生アイソフォームへのスイッチングによる非常に強力なFgfr3の発現抑制機構を明らかにした。この制御メカニズムを明らかにするために、このアッセイ系を染色体組み込み型のベクターに改良して、一過性発現から神経幹細胞での恒久的な発現が得られるようなベクターシステムへと改変を行った。この実験系で発現抑制領域の同定を行い、さらにこの領域が分化した神経細胞でも同様に働いているのかどうかを確認したが、分化神経細胞での抑制が強力であったため、制御因子の網羅的なスクリーングでの同定を試みた。哺乳類の大脳形成過程における神経細胞の分化制御と増殖調節は、シグナルセンターと呼ばれる脳の特定の部位から分泌される細胞増殖因子により制御されており、特にFibroblast growth factor 8 (Fgf8)とそのレセプターのFibroblast growth factor receptor 3 (Fgfr3)が中心的な役割を担っていることが知られている。このFgfr3は胎児脳において神経幹細胞に限局して発現しており、かつその発現に脳内での部位特異性があることで神経発生の調節に重要な機能を果たしているが、このFgfr3の神経幹細胞特異的発現制御メカニズムはまだほとんど明らかにされていない。

そこで我々は、哺乳類の大脳形成過程において、神経幹細胞に特異的に発現するFgfr3の発現制御機構を解明することにより、Fgfr3を介した神経幹細胞の分化・増殖制御機構、脳の領域特異的性質の獲得機構を明らかにし、さらに制御因子の機能解析から大脳形成の分子メカニズムの解明を目指した。平成24および25年度は、Fgfr3の制御因子を同定することで、Fgfr3の選択的スプライシングを介した発現制御と神経幹細胞の分化・増殖制御機構の解明を行った。Fgfr3の発現が見られる胎生15日齢のマウス胎児脳にて、LaserCaptureMicroscopeを用いて顕微鏡下で神経幹細胞の領域と分化神経細胞の領域をそれぞれ単離して、そこからtotal RNAを抽出し、MicroArray解析によるトランスクリプトーム解析を行った。この結果、神経幹細胞特異的および分化神経細胞特異的な発現を示すRNA結合タンパク質を網羅的に同定した。さらにこれらの神経発生過程における発現プロファリングおよびRNA制御機構を解析して、Fgfr3の発現制御および神経分化機構を制御する可能性のあるRNA結合タンパク質を同定を行った。ほ乳類の脳の形成過程における細胞増殖因子レセプターFgfr3遺伝子の神経幹細胞特異的な発現制御機構の解明を行っており、その過程で予想外に神経幹細胞でも神経細胞と同様のメカニズムで発現量の厳密な制御が行われている可能性を見いだした。H23年2月から新たな実験系でそのメカニズムの解明を行ったが、この制御メカニズムが予想よりも複雑であることが予測されたため、更なる実験系の改良と改良した実験系でこの発現抑制領域の同定を行い、さらにこの領域が分化した神経細胞でも同様に働いているのかどうかを確認する必要が生じたため。25年度が最終年度であるため、記入しない。選択的スプライシング調節を介したFgfr3の発現制御機構を明らかにするために、分化神経細胞でのFgfr3の選択的スプライシング調節調節に働くスプライシング制御因子の探索を行う。発生過程の大脳をlaser capture microscopeにより神経幹細胞および分化神経細胞の領域に切り分け、そこからtotal RNAを抽出し、Micro Array解析を行い、神経分化過程で発現変動するスプライシング制御因子を同定し、Fgfr3の選択的スプライシング調節を介した発現制御機構の分子メカニズム解明を行う。
多成分蛍光タグ技術によるアミロイドβ結合ペプチドの高効率な探索

私は、様々な光で励起することによって様々な光に発光するたくさんの色素(蛍光色素)を色々な配列のペプチドに連結させた。私は、そのペプチドをまとめてアルツハイマー病の原因と考えられているアミロイドβの集合体と水溶液中で混合させた。私は、そのペプチドの中からアミロイドβの集合体により強く結合するペプチドをそのペプチドに連結させた蛍光色素の蛍光発光から一度に見つけることに成功した。本研究では、アルツハイマー病の診断薬としてのペプチドプローブの開発を目的としている。その目的のために、アルツハイマー病の原因物質とされるAβ凝集体に結合するペプチドを探索した。このペプチドを探索するために、我々は現在研究室で開発中である多成分蛍光タグ法を用いた。多成分蛍光タグ法は、多種類の蛍光基をペプチドライブラリーに修飾させ、蛍光から標的物質に結合したペプチドを定量分析できる手法である。Aβ凝集体に結合する配列として、Aβ(14-23)(1次構造:HQKLVFFAED)が存在する。この配列のFの部分にPheアナログを導入し、本来の配列よりもAβ凝集体に強く結合するペプチドを探索した。これらのPheアナログが導入された蛍光基修飾ペプチドはペプチド固相合成法により作製し、それぞれのペプチドはMALDI-TOF Massより同定された。多成分蛍光タグ法によるスクリーニングの結果、予想に反して、Aβ凝集体にペプチドが結合するためには蛍光基が重要であることが分かった。塩の入っていない溶液中では、蛍光基としてDEAC (diethylaminocoumarin)が結合したペプチドが良く結合した。また、より生理条件に近い塩を加えた溶液中では、蛍光基としてBacd (Benzoacridinoylalanine)が結合したペプチドが良く結合した。しかし、決してペプチド配列が重要でないというわけでなく、Aβ(14-23)配列の配列がAβ凝集体への結合に重要であることもわかり、さらにのFにPheアナログとしてBztを導入したペプチドが良く結合することが明らかになった。塩の入っていない溶液中では、蛍光基としてDEAC(diethylaminocoumarin)が結合したペプチドが良く結合した。また、より生理条件に近い塩を加えた溶液中では、蛍光基としてBacd(Benzoacridinoylalanine)が結合したペプチドが良く結合した。今回見つけたペプチドは従来のAβ結合物質であるチオフラビンTとは異なる様式で結合することも明らかとした。
超音速軸流速度ファン翼列の定常及び非定常空力特性

1.回転翼列の三次元定常線形揚力面理論に基づく数値計算コードを完成した。それにより数値解析を実行し、軸流マッハ数、回転速度、ボス比、羽根枚数、翼型などの設計パラメーターと三次元流れ場、全圧比などの定常性能との関係を明らかにする詳細な数値資料を得た。2.回転翼列の三次元非定常線形揚力面理論に基づく数値計算コードを完成した。それにより数値解析を実行し、設計パラメーターとフラッタ(羽根の振動の空力的不安定)発生条件との関係を明らかにする詳細な数値資料を得た。その結果、定常負荷が小さい場合は、純曲げ一自由度振動は常に空力的に減衰されること、ねじり一自由度振動は、背面翼が位相遅れの場合には、ねじり中心が翼前縁側に近いほど空力的不安定度を増すが、腹面翼が位相遅れの場合は、逆にねじり中心が翼後縁側に近いほど空力的に不安定となることなどが明かとなった。3.直線翼列及び回転翼列の三次元非定常二重線形揚力面理論に基づく数値計算プログラムを完成し、定常負荷効果を含んだフラッター特性を考察した。定常負荷の存在は曲げ振動1自由度フラッタの発生を可能にすること、空力励振力及び定常性能に最も強い影響を及ぼす設計パラメーターは翼の反りであることなどが明かとなった。4.二次元翼列の非線形定常流れ場を解析する時間進行法オイラーコードを作成した。オイラーコードによる数値計算と線形理論解との比較から、線形理論は約10%の誤差の範囲内で定常性能を予測し得ることなどを確認した。5.本補助金で購入したマッハツェンダー干渉計を含む計測システムと画像解析システムを完成した。楔翼による検証実験により、画像のノイズ除去法と信頼度の高い解析法を開発中である。6.オイラーコードによる非定常計算および翼列風洞による実験研究などは次年度以降に持ち越すこととなった。1.回転翼列の三次元定常線形揚力面理論に基づく数値計算コ-ドを完成した。それにより数値解析を実行し、軸流マッハ数、回転速度、ボス比、羽根枚数、翼型などの設計パラメ-タ-と三次元流れ場、全圧比などの定常性能との関係を明らかにする詳細な数値資料を得た。得られた新知見の要約は以下の通りである。一般に高い全圧比を実現するには、節弦比を小さくし、反り比および厚み比を大きくすること、更に翼後縁に近い位置に最大厚みをもつ翼型にすること、が望ましい。マッハ数が高くなると反りおよび厚みの寄与は減少し、迎え角の寄与が支配的になる。迎え角、反りおよび厚みを一定に保てば、全圧比を最大にする最適マッハ数が存在し、それは軸流マッハ数約1.5と2の間になる。2.回転翼列の三次元非定常線形揚力面理論に基づく数値計算コ-ドを完成した。それにより数値解析を実行し、設計パラメ-タとフラッタ(羽根の振動の空力的不安定)発生条件との関係を明らかにする詳細な数値資料を得た。定常負荷が小さい場合は、純曲げー自由度振動は常に空力的に減衰される。ねじりー自由度振動は、背面翼が位相遅れの場合には、ねじり中心が翼前縁側に近いほど空力的不安定度を増すが、腹面翼が位相遅れの場合は、逆にねじり中心が翼後縁側に近いほど空力的に不安定となる。

曲げ-ねじり連成振動は、曲げ振動とねじり振動の位相差が90°近傍で最も不安定になるが、不安定度はねじり中心位置を変えても余り変化しない。一般に軸流マッハ数が高くなると空力的不安定度は減少する。1.回転翼列の三次元定常線形揚力面理論に基づく数値計算コードを完成した。それにより数値解析を実行し、軸流マッハ数、回転速度、ボス比、羽根枚数、翼型などの設計パラメーターと三次元流れ場、全圧比などの定常性能との関係を明らかにする詳細な数値資料を得た。2.回転翼列の三次元非定常線形揚力面理論に基づく数値計算コードを完成した。それにより数値解析を実行し、設計パラメーターとフラッタ(羽根の振動の空力的不安定)発生条件との関係を明らかにする詳細な数値資料を得た。その結果、定常負荷が小さい場合は、純曲げー自由度振動は常に空力的に減衰されること、ねじりー自由度振動は、背面翼が位相遅れの場合には、ねじり中心が翼前縁側に近いほど空力的不安定度を増すが、腹面翼が位相遅れの場合は、逆にねじり中心が翼後縁側に近いほど空力的に不安定となることなどが明かとなった。3.直接翼列及び回転翼列の三次元非定常二重線形揚力面理論に基づく数値計算プログラムを完成し、定常負荷効果を含んだフラッター特性を考察した。定常負荷の存在は曲げ振動1自由度フラッタの発生を可能にすること、空力励振力及び定常性能に最も強い影響を及ぼす設計パラメーターは翼の反りであることなどが明かとなった。4.二次元翼列の非線形定常流れ場を解析する時間進行法オイラーコードを作成した。オイラーコードによる数値計算と線形理論解との比較から、線形理論は約10%の誤差の範囲内で定常性能を予測し得ることなどを確認した。5.本補助金で購入したマッハツェンダー干渉計を含む計測システムと画像解析システムを完成した。楔翼による検証実験により、画像のノイズ除去法と信頼度の高い解析法を開発中である。6.オイラーコードによる非定常計算および翼列風洞による実験研究などは次年度以降に持ち越すこととなった。
階層分散型最適制御とその運動制御モデルへの応用

本研究では、大規模最適化問題の分解手法である主分解、または双対分解をマルチエージェント系のフォーメーション問題、コンセンサス問題などの制御問題に適用し、階層分散構造をもつ制御アルゴリズムを提案した。また、主分解と双対分解を同時に実行することで、全体システムの安定性を保証しつつ、エージェント間の通信負荷を低減できるアルゴリズムを提案した。さらに、双対分解による階層分散型制御の応用として、脊髄を中心とした運動制御系の構造との類似性に着目し、新たな運動制御モデルを提案した。本研究の目的は、複数の制御対象から成る全体システムに対して、階層的かつ分散的な最適制御の手法の研究を行うことである。とくに、最適化における分解手法を制御問題に応用することを試みる。これによって、大規模制御問題を小規模の部分問題に分解し、各制御対象における負荷の低い計算と制御対象間の負荷の低い通信で実現できる制御系が構築される。また、運動制御モデルとの関連を考察し、その応用を試みる。本年度の研究成果は、以下のとおりである。(1)大規模最適化問題の分解手法め一つである双対分解を用いて、サブシステム間の相対位置を制約とするフォーメーション制御問題を分散的に解く制御アルゴリズムを提案した。情報交換は隣接するサブシステム問のみで行われるにも関わらず、全体のシステムが制御されるのが特徴である。この結果を、IEEE Conference on Decision and Controlにて発表した。(2)集中型の制御方法と比べ、提案する分散型制御法の計算量が低減されることを数値的に検証した。上記(1)、(2)の結果をまとめて学術誌に投稿中である。(3)運動制御システムへの応用の準備として、人工筋肉型のアクチュエータとして注目される形状記憶合金アクチュエータの制御システムを構築した。さらに形状記憶合金アクチュエータの応答性を向上させることを目的として、ペルチェ素子を併用した制御方法を検討した。この結果をIEEE In ternational Conference on Mechatronics and Automationにて発表した。本研究の目的は、複数の制御対象からなる全体システムに対して、階層的かつ分散的な最適制御の手法の研究を行うことである。(1)大規模最適化問題の分解手法の一つである主分解を用いて、複数のサブシステムの状態が共通点に収束する制御問題(コンセンサス問題)を分散的に解く制御アルゴリズムを提案した。情報交換は隣接するサブシステム間のみで行われるにも関わらず、全体のシステムが制御されるのが特徴である。この結果をSICE Journal of Control, Measurement, and System Integrationにて公表した。(2)状態のコンセンサス問題の枠組みを発展させ、より一般的な出力コンセンサス問題に対しても(1)と同様の手法を利用できることを示した。この結果を第11回IEEE広島支部学生シンポジウムにて指導学生が発表した。(3)運動制御モデルへの応用のために構築した形状記憶合金アクチュエータによる実験装置に対して、システムの解析および制御法の検討を行った。(1)大規模最適化問題の分解手法の一つである双対分解を用いて、複数のサブシステムの状態が共通点に収束する制御問題(コンセンサス問題)を分散的に解く制御アルゴリズムを提案した。この結果を学術論文にまとめた。International Journal of Innovative Computing, Information and Controlに掲載予定である。(2)双対分解、あるいは主分解による分散的アルゴリズムは、一般にサブシステム間の通信負荷が大きい。そこで、双対分解と主分解を同時に実行することによって、アルゴリズムの収束性を保証しつつ、計算負荷を低減する方法を提案した。この結果を国際会議2010 IEEE International Conference on Control Applicationsで発表し、また、学術論文としてまとめ、SICE Journal of Control, Measurement, and System Integrationに掲載予定である。(3)双対分解のもつ階層性と分散処理を脊髄を中心とした運動制御システムに対応させ、計算論的アプローチによる新たな運動制御モデルを提案し、国内会議等で発表した。
捕食者の餌追跡運動における戦術性の解明

本研究では、捕食者の餌追跡行動における戦術の進化要因の解明に寄与することを目的とする。餌追跡時の移動の仕方は捕食者によって様々であるため、捕食者種間で餌追跡運動の機能を比較すれば、どのような追跡運動が餌捕獲に有効なのか、そしてどのように追跡行動が進化しうるのかを探ることができる。本研究では追跡運動の種間比較を通して、各種追跡運動が餌捕獲に効果的となる条件を特定し、捕食者ごとの追跡運動の戦術性を明らかにする。
海綿由来抗腫瘍性マンザミンアルカロイドの合成と高活性機能性分子の開発研究.

海綿由来アルカロイド、マンザミンAは細胞毒性を有すると共に、強力な抗マラリア活性を示すことから注目されている。マンザミンA及び関連するアルカロイド類の不斉全合成、さらにそれらを分子基盤とする高活性機能性分子の開発、またマンザミン骨格に特徴的な大環状アザシクロアルケンの合成に必要なオレフィンメタセシス反応の改良を目的として研究を行った。1)L-セリンを不斉源として合成したジヒドロピリジノン環を有するキラルジエノフィルとシロキシジエンのDiels-Alder反応、続く分子内Mannich反応を経て光学活性ABC三環性中間体の大量合成法の確率に成功し、オレフィンメタセシス反応を用いてアゾシン環を構築しABCD四環性中間体を得ることに成功した。2)光学活性ABCD四環性中間体よりB環部のエノン構造を構築しE環構築に必要な炭素鎖の導入を検討しようとしたが、三級アミンが近接するためアリルアルコールの酸化が進行せず合成経路の変更を余儀なくされた。そこで、ABC三環性中間体を用いてE環構築の手がかりとなるエノン構造の構築、さらにエノンカルボニル基への炭素鎖の付加を検討した。その結果、目的とする付加体が得られることが判明した。また、B環部にβ-カルボリン構造の構築も行った。現在さらにマンザミンA合成へ向けて検討中である。3)3-シロキシビニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン誘導体とプロピオール酸メチルとのDiels-Alder反応を検討し、ヒドロイソキノリン骨格を有する付加体を高収率で得ることに成功した。本付加体を、モレキュラーシーブス4Aおよびメチルアクリレート存在下、テトラブチルアンモニウムフロリドと反応させたところ、環接合部に立体選択的にアルキル側鎖が導入されたシスヒドロイソキノリノンを合成することができた。本化合物を用いてマンザミンBの全合成を検討中である。4)ナカドマリンAは、抗菌性、抗腫瘍性を有し、マンザミンファミリーの一つであり、イルシナールAからの生合成経路が提唱されている。ナカドマリンAは他のマンザミンにはないフラン環を含む8/5/5/5/15/6ring systemをもち、これまで全合成例はない。我々は、先のマンザミン合成中間体のB環を環縮小し立体化学を保持したままナカドマリンのring systemを構築するルートと4-ケトピペリジン誘導体を出発原料としスピロラクタムをへて、ハロフランとのカップリング、カチオン性閉環反応を経る合成経路を検討中である。また、得られた合成中間体の生物活性も検討した。マンザミンA及び関連するアルカロイド類の不斉全合成、さらにそれらを分子基盤とする高活性機能性分子の開発を目的として研究を行った。

その結果、L-セリンを不斉源として合成したジヒドロピリジノン環を有するキラルジエノフィルとシロキシジエンのDiels-Alder反応、続く分子内Michael反応を経て光学活性三環性重要中間体の不斉合成法の確率に成功した。本合成は数十グラムから100グラムスケールでも効率良く進行し大量合成に適した合成経路である。さらにB環部にメチルシアノホルメートを用いる⊂1単位の導入、β-ケトエステルのα、β-不飽和エステルへの変換、アリル位酸化を行った。続いて⊂環部にα、ω-ジエン構造を構築後、ルテニウム触媒を用いる閉環メタセシス反応を行いアゾシン環(マンザミンA、D環部)を含む四環性中間体の合成に成功した。さらにB環部酸化段階の調整、E環部の構築をへて、まずイルシナールAへと変換し、さらにカルボリン構造を構築しマンザミンAへと変換する予定である。海綿由来アルカロイド、マンザミンAは細胞毒性を有すると共に、強力な抗マラリア活性を示すことから注目されている。マンザミンA及び関連するアルカロイド類の不斉全合成、さらにそれらを分子基盤とする高活性機能性分子の開発、またマンザミン骨格に特徴的な大環状アザシクロアルケンの合成に必要なオレフィンメタセシス反応の改良を目的として研究を行った。昨年度合成した光学活性ABCD四環性中間体よりB環部のエノン構造を構築しE環構築に必要な炭素鎖の導入を検討しようとしたが、三級アミンが近接するためアリルアルコールの酸化が進行せず合成経路の変更を余儀なくされた。そこで、ABC三環性中間体を用いてE環構築の手がかりとなるエノン構造の構築、さらにエノンカルボニル基への炭素鎖の付加を検討した。その結果、目的とする付加体が得られることが判明した。また、B環部にβ-カルボリン構造の構築も行った。現在さらにマンザミンA合成へ向けて検討中である。一方、3-シロキシビニル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン誘導体とプロピオール酸メチルとのDiels-Alder反応を検討し、ヒドロイソキノリン骨格を有する付加体を高収率で得ることに成功した。本付加体を、モレキュラーシーブス4Aおよびメチルアクリレート存在下、テトラブチルアンモニウムフロリドと反応させたところ、環接合部に立体選択的にアルキル側鎖が導入されたシスヒドロイソキノリノンを合成することができた。本化合物を用いてマンザミンBの全合成を検討中である。ナカドマリンAは、抗菌性、抗腫瘍性を有し、マンザミンファミリーの一つ、イルシナールAからの生合成経路が提唱されている。ナカドマリンAは他のマンザミンにはないフラン環を含む8/5/5/5/15/6ring systemをもち、これまで全合成例はない。我々は、先のマンザミン合成中間体のB環を環縮小し立体化学を保持したままナカドマリンのring systemを構築するルートと4-ケトピペリジン誘導体を出発原料としスピロラクタムをへて、ハロフランとのカップリング、カチオン性閉環反応を経る合成経路を検討中である。また、得られた合成中間体の生物活性も検討した。