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CFPR積層板機械ピン継手の疲労内部損傷の進展と強度に関する研究

標準的複合材料積層板CFRPの機械継手の引張疲労試験を実施し,その疲労損傷機構を初めて明らかにした.主に積層構成[0/45/-45/90]3sを使用したが,積層構成を3Sから2S, [0/45/-45/90]から[90/45/-45/0],また複合材供給メーカを代えてもほぼ同様の結論が得られた.つまり,静的破壊では繊維の急激な坐屈が破壊の起点であるが,疲労では接触部の緩やかな圧縮崩壊損傷の進展が破壊の起点である.また,疲労では接触部での摩擦の不安定性に起因して発生する繰り返し横荷重の役割が大きい.標準的複合材料積層板CFRPの機械継手の引張疲労試験を実施し,その疲労損傷機構を初めて明らかにした.主に積層構成[0/45/-45/90]3sを使用したが,積層構成を3Sから2S, [0/45/-45/90]から[90/45/-45/0],また複合材供給メーカを代えてもほぼ同様の結論が得られた.つまり,静的破壊では繊維の急激な坐屈が破壊の起点であるが,疲労では接触部の緩やかな圧縮崩壊損傷の進展が破壊の起点である.また,疲労では接触部での摩擦の不安定性に起因して発生する繰り返し横荷重の役割が大きい.CFRP擬似等方性板のピン継手についてベアリング疲労試験を行い、静的引張りでの強度や損傷進展と比較検討し以下の結論を得た。1.疲労による明瞭な強度低下が認められる。また、[90/±45/0]_<3S>の疲労強度は[0/±45/90]_<3S>の場合より大きい。この傾向は静的引張強度の場合と同様であり、[90/±45/0]_<3S>における表面層繊維の横方向の連続性により横方向変形が抑制されるためである。2.疲労の荷重-伸び曲線には当初よりヒステリシスがあり、繰返し数の増大と共にヒステリシス・ループは負荷方向に移動する。前者はピンとCFRP孔の界面の摩擦に起因し、後者の移動は損傷進展に対応する。ループの変位幅と移動量は更に増大するが、これは損傷進展が一層加速していることを意味する。3.疲労内部損傷の進展は次の通りである。まず、表面第1(表面層が90度層の場合は2番目の)層間に剥離が発生する。0度層の圧壊も発生する。繊維方向が90度違う界面や表面に近い界面にも剥離が現れる。静的負荷の場合に比べ表面0度層の剥離はかなり長い。次には、既存剥離の成長や0度層圧壊下部からの界面剥離が発生成長する。更には、0度層損傷下部(多くは圧壊だが、キンク状の物もある)から剥離に加えほぼ下側45度方向にせん断マトリックス・クラックが進展する。最後に、損傷セットが連結し、複数の楔型の最終破壊形態ができる。静的負荷時の最終破壊形態に比べ剥離の開き量が大きい。4.疲労内部損傷の主な特徴は次の2点になる。剥離の割合が大きい;最終破壊のトリガーとなるのが静的負荷時のようなキンクではなく主に圧壊である。5.全円孔試験片の静的負荷時の強度と内部損傷は、半円孔試験片で得られた従来の研究結果と大略同じであるが、円孔リガメント部による横方向変形への抑制効果により、[90/±45/0]_<3S>と[0/±45/90]_<3S>の強度差が小さくなる。また、この抑制効果により、[0/±45/90]_<3S>試験片でも最終損傷形態は複数の楔型状となる。これらの研究結果は日本複合材料学会誌に投稿している。1昨年度とは異なる炭素繊維プリプレグを用い、4種類の擬似等方性炭素繊維強化積層板CFRPの機械ピン継手について静的負荷試験及び疲労負荷試験を行い、概ね、H18年度に得た実験結果と同じ損傷傾向が求められた。(1)静的負荷の場合、せん断マトリックス亀裂に導く限界損傷はキンクであり、最終破壊がおきる条件は全内部0度層にキンクが現れることである。(2)疲労負荷の場合、静的最大強度の80%程度の通常疲労荷重では、せん断マトリックス亀裂に導く限界損傷はピン負荷端での崩壊フロントに形成されるキンク状損傷であり、90%程度の高疲労荷重では、むしろキンクが多い。(3)静的負荷と疲労負荷の両方で表面90度層を持つ積層構成のCFRPがやや高強度をしめ(4)剥離長さは疲労負荷の方が大きい。この結果、昨年度の結果は多くのCFRP積層板機械ピン継手について成立する傾向であることが明らかになった。2最終疲労破壊がおきる条件として、通常疲労荷重の場合、以下の結果が得られた。(1)疲労の荷重最大値における非弾性変位U_<NE>*(初期不整を除くため10サイクルでの値をゼロとする)は損傷伸展の良い指標と考えられる。この値の安定伸展が終わる時が最終疲労破壊の開始になり、概ね今回の材料ではU_<NE,F>*=50 to 65μmである。(2)U_<NE,F>

*での最終破壊がおきる条件(ミクロ損傷の状況)は、全内部0度層に、多くは(コラプス・フロント)キンク様損傷、時にはキンクが現れることである。H19年度までの実験解析で継手部の非弾性変形量がCFRP機械ピン継手の疲労損傷パラメータとして妥当であることを示し、その大まかな意義を捉えた。そこで,非弾性変形増加量が最終破壊時に急上昇することから,破壊予測方法の検討を行うことを計画の1つにした.更に,他の継ぎ手についても解析を行う事とした.(1)従前の実験結果を総括し,更に追加実験を実施し,機械ピン継ぎ手の静的負荷から高サイクル領域まで,連続的に変化して行く損傷連鎖図を示した.(2)(静的;低サイクル疲労;高サイクル疲労)において,ピン中心と円孔中心の相対位置(不動;摩擦の不安定現象での変動;同左),限界損傷(キンク;キンクが主+キンク様損傷と崩壊進展;キンク様損傷が主+キンクと崩壊進展),耐荷限界での全内部0度層の状況(キンク;殆どキンク;殆どキンク様損傷),剥離(短く細い;少し長く巾がある;長く巾がある),剪断母層亀裂(最大負荷では少なくその後に成長;限界伸びでは少なくその後に成長;限界伸びでは少なく,その後に有る程度は成長)の違いがある.(3)しかし,限界となる非弾性変形量は,昨年度までの50μmに対し,今回は35μmであった.同じような用途材では同じような損傷パターンが発生するものの,耐荷限界の疲労指標となるピン円弧の非弾性変形量は,素材メーカーによって変わる材料定数となった.以上の内容は第50回構想と強度に関する講演会で報告した.(4)その他の計画については,ボルト継ぎ手の損傷をピン継ぎ手と比較した解析を実施した.また,積層板として注目されているFRL形式の複合材ピン継ぎ手の損傷解析を実施した.後者はACCM国際会議で講演発表した.
コラーゲン内における自由水の効率的除去による接着耐久性の改善

コンポジットレジンと象牙質の接着において、酸エッチングによって露出したコラーゲン中に存在する水素結合をしていない水、すなわち自由水や不完全結合水が、アドヒーシブ中のモノマーと置換することで接着性を獲得している。しかし、それらの水が合理的に除去・置換されないと、コラーゲンは水素結合により凝集し、十分な接着を得ることができない。以前の研究より、エタノールを用いると、MMP抑制物質や架橋結合作用物質を使用しなくても接着耐久性が得られることが示唆されている。エタノールは脱灰象牙質から自由水および不完全結合水を除去し、湿潤コラーゲンやプロテアーゼにレジンモノマーを浸透させる働きがある可能性がある。本年度までに、固定相に脱灰象牙質パウダーを用いたサイズ排除クロマトグラフィーを応用して行った。先行研究で、水を移動相としてHEMAやTEGDMAの分子が水に浸した脱灰象牙質中のコラーゲンに浸透できるということを実証してきたが、このサイズ排除クロマトグラフィーの移動相に無水エタノールを用いて、自由水や不完全結合水を化学的に除去してもコラーゲン分子間のスペースが保たれ、ジメタクリレートがコラーゲン間に侵入できるかどうかについて検証をおこなってきた。また、エタノールに一定量の水を加え同様の実験を行ったところ、結果、コラーゲン中にジメタクリレートが浸透するために、最適な水の添加割合を知ることができる可能性が示唆された。本年度は,HEMAを用いて同様の実験を行ってきた.コラーゲン中へのじめたメタクリレートへの浸透は,エタノールほどではないが,HEMAにも促進効果がある可能性が示唆された.次年度は、移動相にTEGDMAを使用し、同様の実験を行う予定である。サイズ排除クロマトグラフィーのセットアップを行い,象牙質パウダーを用いて,脱灰象牙中のコラーゲンへのジメタクリレートの移動に関する知見が蓄積された今後は治療計画に基づき、エタノール,HEMAのみならず,TEGDMAを用いたサイズ排除クロマトグラフィを行っていく予定としている。ただし、吸光度の観点から分光光度計での検出が難しい場合,水もしくはエタノールで希釈して検出させるか、トレーサーとして使用するジメタクリレートを変更する必要があるかもしれない。コンポジットレジンと象牙質の接着においては、酸エッチングによって露出したコラーゲン中に存在する水素結合をしていない水、すなわち自由水や不完全結合水が、アドヒーシブ中のモノマーと置換することで接着性を獲得している。本年度は、固定相に脱灰象牙質パウダーを用いたサイズ排除クロマトグラフィーを応用して行った。先行研究で、水を移動相としてHEMAやTEGDMAの分子が水に浸した脱灰象牙質中のコラーゲンに浸透できるということを実証してきたが、このサイズ排除クロマトグラフィーの移動相に無水エタノールを用いて、自由水や不完全結合水を化学的に除去してもコラーゲン分子間のスペースが保たれ、ジメタクリレートがコラーゲン間に侵入できるかどうかについて検証した。また、エタノールに一定量の水を加え同様の実験を行ったところ、結果、コラーゲン中にジメタクリレートが浸透するために、最適な水の添加割合を知ることができるのではないかという可能性が示唆された。次年度は、移動相にHEMAを使用し、同様の実験を行う予定である。本年度は、計画書に従い、サイズ排除クロマトグラフィーのセットアップを行うこと、象牙質パウダーの作成ステップを確立することが出来た。本年度は,HEMAを用いて同様の実験を行ってきた.

コラーゲン中へのじめたメタクリレートへの浸透は,エタノールほどではないが,HEMAにも促進効果がある可能性が示唆された.次年度は、移動相にTEGDMAを使用し、同様の実験を行う予定である。サイズ排除クロマトグラフィーのセットアップを行い,象牙質パウダーを用いて,脱灰象牙中のコラーゲンへのジメタクリレートの移動に関する知見が蓄積された今後は治療計画に基づき、HEMAを用いたサイズ排除クロマトグラフィを行っていく予定としている。ただし、HEMAの吸光度はTEGDMAおよびBisGMAのそれと同値あるいは非常に近いため、分光光度計での検出が難しい可能性がある。その場合、HEMAを水もしくはエタノールで希釈して検出させるか、トレーサーとして使用するジメタクリレートを変更する必要があるかもしれない。HEMAを用いてサイズ排除クロマトグラフィーをスタートさせる前に、検出方法についての何らかの方策が必要であるとかんがえられる。今後は治療計画に基づき、エタノール,HEMAのみならず,TEGDMAを用いたサイズ排除クロマトグラフィを行っていく予定としている。ただし、吸光度の観点から分光光度計での検出が難しい場合,水もしくはエタノールで希釈して検出させるか、トレーサーとして使用するジメタクリレートを変更する必要があるかもしれない。本年度は、購入を予定しておいた、分光高度計などは、次年度購入予定である。消耗品の使用量,研究成果発表時期変更のため
高温高圧水中でのフェノールを分子触媒とした高速脱水反応機構と分子触媒能の評価

有機物を触媒とする環境調和型脱水反応プロセスの構築を目的とし、高温高圧水中にフェノールを共存させた系での脱水反応を行った。まず、流通式反応装置を作成し、360 °Cから440 °Cの高温高圧水中、フェノール存在下にてアルコール脱水反応を行った。その結果、2-プロパノールからプロペンが生成する脱水反応が、フェノール共存下にて秒オーダーにて進行することがわかった。また、種々の条件での実験を通じ、脱水反応速度が水中の水素イオン濃度に強く依存しており、フェノールは主に解離による水素イオン供与源として反応に寄与することを明らかとした。ファインケミカル合成等において重要な脱水反応について、フェノールを分子触媒とした高温高圧水中での高速脱水反応を導入することで、従来の強酸触媒を用いる方法によりも環境負荷を低減させる目的にて研究を行った。本年度は、反応評価に必要な高速脱水反応装置の開発を行った。本装置は、試料供給部、反応部、冷却部、気液分離部から構成される。高圧ポンプにて、蒸留水を予熱路を通した配管にて予熱して反応器に供給した。フェノールのアルコール溶液は、別のラインから高圧ポンプにて供給する。これらを混合し急速昇温させ反応を開始した。反応器は仮の1ccのものとした。反応器通過後、反応器出口にて直接・間接冷却により急速冷却を行い、反応を停止させた。背圧弁にて減圧後、反応物を回収し、分析した。予備実験として、フェノールの2-ブタノールおよびtert-ブタノール溶液を用いた脱水反応実験を行った。tert-ブタノールに関しては、本装置で反応が進行し、ガスが生成することを確認した。しかし、2-ブタノールの場合には反応がほとんど進行せず、tert-ブタノールの場合でもフェノール濃度を10wt%程度までかなり高くする必要があることがわかった。反応速度の解析には、より低いフェノール濃度とした条件で測定する必要があり、反応器容積1ccでは滞在時間が短すぎるということがわかった。以上を通じ高温高圧水用の装置に関するノウハウを蓄積した。これをもとに、反応器容積を10cc程度とすることとし、外径1/8インチのチューブと混合部・冷却部をコンパクトに内包したユニットから成る高温高圧用マイクロ反応器を新たに作成した。現在はその組み込み作業を行っている所である。本年度は、前年度作成した高速脱水反応装置による脱水反応実験を、温度360-440°C、圧力25-35MPaにて行った。具体的には、水中、フェノール水溶液中、硫酸水溶液中等にて主に2-プロパノールの脱水反応を行い、温度・圧力が脱水反応速度におよぼす影響を検討した。その結果、反応温度380-420°C、反応圧力35MPaにおいて、反応時間約100秒でのプロパノール残存率が、水中およびフェノール水溶液中では80-90%程度、硫酸水溶液中では20%程度であることがわかった。温度・圧力が異なるデータについて、2-プロパノール濃度に1次として反応解析を行ったところ、フェノール水溶液では圧力増大により反応速度定数が増大すること、水中とフェノール水溶液中にほとんど差がないこと、硫酸水溶液中で脱水反応が顕著に進行することがわかった。次に、水酸化ナトリウム等も導入し、反応系の水素イオン濃度を変化させた諸条件での実験を行い、1次反応速度定数と水素イオン濃度の関係を整理した。その結果、水素イオン濃度の増大により反応速度定数も増大しており、脱水反応速度が水素イオン濃度に強く依存していた。これらの結果は、高温高圧水中で安定な化合物であるフェノールの解離を利用し、温度・圧力の操作により水素イオン濃度を変化させることで、様々な酸触媒反応速度の制御が可能となることを示している。
腎障害進展機構におけるRhoAの機能解析

近年の研究により、Rhoキナーゼが血管トーヌスのみならず、血管肥厚、動脈硬化などにわたる病態生理活性を有することが明らかにされた。Rhoキナーゼは、高血圧自然発症ラットにおける高血圧の維持への関与や、細胞増殖にも影響することが示された。本研究では、Rhoキナーゼ作用を、腎血管トーヌス、細胞増殖、内皮機能等にわたる腎障害の進展の観点から検討した。まず、正常血圧ラット(ウィスタ-京都ラット)の腎微小循環の基礎血管トーヌスにおけるRhoAの役割を検討するため、腎灌流圧による血管収縮反応のない状態(80mmHg)における、Rhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)の作用を検討したところ、輸入輸出細動脈ともに拡張作用を示した。このことより、基礎血管トーヌスにRhoキナーゼが関与していることが明らかとなった。さらに輸入・輸出細動脈との比較では、輸入細動脈において、その活性がより強く関与していることが示された。さらに、アンジオテンシンIIによる微小循環への影響に対してY-27632は濃度依存性に拡張作用を示したが。その作用は、輸出細動脈に比し輸入細動脈の方が強力であった。このRhoキナーゼ阻害薬の作用を、腎灌流圧上昇に伴う血管収縮反応である筋原性収縮、ならびに高カリウムによる電位依存性カルシウムチャネル活性化による収縮作用において同様の検討を行ったが、その作用はアンジオテンシンII収縮に対する抑制作用と比して減弱していた。次に、Rhoキナーゼ抑制薬を用い、腎におけるRhoの病態生理作用を検討した。部分腎摘を高血圧自然発症ラットに施し、慢性腎不全モデルを作成した。その後Rhoキナーゼ阻害薬であるfasudil(3mg/日,腹腔内注射)を連日8週間投与した。その結果、血圧の上昇は抑制しなかったが(149・3から217・14mmHg)、蛋白尿の増加を抑制した(26・3から79・12mg/day vs.21・1から124・16mg/day)。さらに、腎病変として糸球体病変ならびに尿細管間質病変のスコアも改善を示した。すなわち、部分腎摘に伴う腎障害の進行において、Rhoキナーゼが活性化を受けることが明らかとなった。この活性化を抑制することが、腎障害進展抑制が発揮される可能性が示唆された。腎障害に対する、カルシウム拮抗薬などの従来の薬剤は降圧と関連することが重要な作用であるが、本研究によりRhoキナーゼは血圧に関連しない腎保護作用の存在が強く示唆された。近年、RhoAならびにRhoキナーゼが血管トーヌスの調節に重要な役割を果たしていることが報告された。RhoAおよびRhoキナーゼはCa^<2+>感受性に深く関与し血管トーヌスを調節する働きをするが、新しく開発されたRhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)は、高血圧自然発症ラットの全身血圧を低下させることが報告されている。

さらにRhoAが細胞増殖や、血管内皮での一酸化窒素合成酵素の誘導、インスリン感受性にも影響し、逆に酸化LDLがRhoキナーゼを活性化することが示されており、RhoAの生体内で血管緊張作用のみならず細胞増殖等多方面にわたる重要な役割が示唆されている。一方、RhoAおよびRhoキナーゼ作用を、腎血管トーヌス、細胞増殖、内皮機能等にわたる腎障害の進展の観点から検討した研究はない。本年度の研究ではRhoAキナーゼ抑制薬を用い、腎におけるRhoAの生理作用を検討するため、(1)腎微小血管(糸球体微小循環)における役割、および(2)腎微小血管内皮によるトーヌス調節の観点から検討を行った。すなわち、本研究では腎微小循環の中心的役割を果たしている輸入・輸出細動脈におけるRhoAの役割を、単離水腎症モデルを用いて薬理学的に評価した。まず、正常血圧ラット(ウィスター京都ラット)の腎微小循環の基礎血管トーヌスにおけるRhoAの役割を検討するため、腎灌流圧による血管収縮反応のない状態(80mmHg)における、Rhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)の作用を検討したところ、輸入輸出細動脈ともに拡張作用を示した。このことより、基礎血管トーヌスにRhoAの活性が関与していることが明らかとなった。さらに輸入・輸出細動脈との比較では、輸入細動脈において、その活性がより強く関与していることが示された。さらに、アンジオテンシンIIによる微小循環への影響に対してRhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)は濃度依存性に拡張作用を示したが。その作用は、輸出細動脈に比し輸入細動脈の方が強力であった。このRhoキナーゼ阻害薬の作用を、腎灌流圧上昇に伴う血管収縮反応である筋原性収縮、ならびに高カリウムによる電位依存性カルシウムチャネル活性化による収縮作用において同様の検討を行ったが、その作用はアンジオテンシンII収縮に対する抑制作用と比して減弱していた。近年の研究により、RhoAならびにRhoキナーゼが血管トーヌスのみならず、血管肥厚、動脈硬化など幅広い領域にわたる病態生理活性を有することが明らかにされた。すなわち、新しく開発されたRhoキナーゼ阻害薬(Y-27632)は、高血圧自然発症ラットの全身血圧を低下させることが報告されている。さらにRhoAが細胞増殖や、血管内皮での一酸化窒素合成酵素の誘導、インスリン感受性にも影響し、RhoAの生体内で血管緊張作用のみならず細胞増殖等多方面にわたる重要な役割が示唆されている。本年度の研究ではRhoAキナーゼ抑制薬を用い、腎におけるRhoAの病態生理作用を検討した。部分腎摘を高血圧自然発症ラットに施し、慢性腎不全モデルを作成した。その後Rhoキナーゼ阻害薬であるfasudil(3mg/日,腹腔内注射)を連日8週間投与した。実験経過中は2週間ごとに収縮期血圧・蛋白尿の定量を行い、実験最終日には血液生化学成績および腎組織を評価した。まず、部分腎摘による腎不全モデルの作成では、血圧は上昇を示し(149±3から217±14mmHg)、著明な蛋白尿を呈した(21±1から124±16mg/day)。一方、Fasudilの連日投与群では、血圧は非投与群と差異を認めなかったが、蛋白尿の増加を有意に抑制し(26±3から79±12mg/day)、腎病変として糸球体病変ならびに尿細管間質病変のスコアも改善を示した。
リスク社会における国際都市間連携による物流・人流の推進と地域発展に関する経済分析

本研究課題では、人的資源や経営資源に限界を抱えている地方自治体を調査・研究対象として、新しい都市間連携のあり方を検討した。近隣や隣接した都市同士では、人流や物流の取り合いになり、従来の広域行政は機能しにくいため、空間的に離れた2つ以上の都市を対象に、地方都市同士の連携による地域発展の意義を理論的に考察し、その効果を現地調査による事例研究や計量分析による実証研究に基づき追究してきた。国際的な都市間連携は、1)安全安心をはじめとするある種のサーチコストの低減を通じて、インバウンドの増加に寄与していること、2)ネットワークの海外展開を通じて、産学連携さらには市場創造を生み出していることを示した。本研究課題では、地方都市を調査・研究対象として、(国境を越えた)地方都市同士の連携によって地域活性化を図ることができるかどうかを理論的に考察し、その効果を実証的に解明していくことを目的としている。地方都市は人的資源や経営資源に限界を抱えており、解決策の1つとして、近隣都市との広域行政によって課題の解決に取り組んでいる。しかし、物流や観光のように近隣都市同士で貨物や旅客の取り合いになる場合、広域行政は機能しない。本研究では、空間的に離れた2つ以上の都市を対象に、(国境を越えた)地方都市同士の連携によって地域活性化を図ることができるかどうかを理論的に考察し、その効果を実証的に解明していく。平成25年度は、物流や観光における都市間連携によって相互の地域活性化に繋げている事例の調査として、高知県をはじめとする国内の地方都市とともに、シンガポールの調査を行った。シンガポールは、(日本の地方都市と)相互の投資を推進していくことを目的に、日本の地方自治体との連携を模索している。高知県は柚子の輸出による産業振興と物流振興を進めているが、シンガポールを拠点とした柚子の輸出(製品化)に成功している。このことに関して、現地での受け入れ態勢や展開を調査した。また、高松市において、買物や観光のための消費行動にともなう域内と域外の交通手段や移動範囲などに関するアンケート調査を行った。さらに、国内の地方都市の調査では、東北被災地の調査(松島町)から、防災における都市間連携の意義が確認された。防災における都市間連携は、当初の想定になかった都市間連携の意義であり、引き続き追究していきたいと考えている。本研究課題では、人的資源や経営資源に限界を抱えている地方都市を調査・研究対象として、新しい都市間連携のあり方を検討する。物流や観光のように近隣都市同士で貨物や旅客の取り合いになる場合、従来の広域行政は機能しない。そのため、空間的に離れた2つ以上の都市を対象に、(国境を越えた)地方都市同士の連携によって地域活性化を地域活性化を図ることができるかどうかを理論的に考察し、その効果を現地調査による事例研究や計量分析による実証研究によって解明していく。平成26年度は観光における都市間連携の実態や意義の経済学的なとりまとめに目処を付けることができ、一部を論文にまとめて国内雑誌に投稿した。現在、物流自体の都市間連携に加えて、中小企業を調査対象としたイノベーションと連携の分析も進み、国内外の学会や研究会で報告を行った。コメントを踏まえて修正を進めており、論文を投稿できる段階にきている。防災や国際的な開発援助に関する都市間連携を取り上げた論文の執筆も進んでおり、もう少しで論文を投稿できる段階にきている。買物や観光のための消費行動にともなう域内と域外の交通手段や移動範囲などの調査は、平成25年度に実施したアンケート調査の集計を終えて、報告書にまとめることができた。平成26年度は物流や観光における都市間連携によって相互の地域活性化に繋げている事例の調査として、新たに唐津市を調査した。唐津市では、石材を海外に輸出し、廃タイヤを海外から輸入し、輸入した廃タイヤを市内の中小企業が燃料に加工して、国内で販売しており、都市間連携と産官連携によるビジネスの創出の仕組みを知ることができた。これらの調査を踏まえて、都市間連携と産官連携(あるいは、産学官連携)の実態と意義を経済学的に考察し、論文のとりまとめを進めている。近隣や隣接した都市同士では、人流(観光)や物流の取り合いになり、従来の広域行政は機能しにくい。空間的に離れた2つ以上の都市を対象に、地方都市同士の連携による地域発展の意義を理論的に考察し、その効果を現地調査による事例研究や計量分析による実証研究に基づき追究してきた。平成27年度は、昨年度、インバウンドと国際的な都市間連携の実態や意義を経済学的に考察し、国内雑誌に投稿した論文に関して、査読結果を受けて再投稿した。この関連で、インバウンドと国際的な都市間連携の関係に関する分析を行い、国際的な都市間連携は、安全安心をはじめとして地域に対するある種のサーチコストの低減を通じて、インバウンドの増加に寄与していることを示した。また、クルーズ旅客を対象とした寄港地に対する魅力度評価のために門司港で聞き取り調査を実施し分析を行い、観光案内の充実度が高く評価されており、受け入れる地方自治体としては、観光案内のコンテンツを充実させていくことが重要であることを示唆した。これらの成果は、ワーキングペーパーにまとめ、今後、学会報告や投稿を行う予定である。次に、震災復興(防災を含む)や国際的な開発援助と都市間連携に関する現地調査や共同研究を実施し、域内連携、広域連携、都市間連携がそれぞれ違った効果をもっていることを議論した。これらの成果は次年度中に書籍として出版の予定である。

最後に、買物や観光のための消費者行動にともなう域内と域外の交通手段や移動範囲などの調査は、平成25年度に実施したアンケート調査に基づき計量分析を行い報告書にまとめた。本研究課題では、人的資源や経営資源に限界を抱えている地方自治体を調査・研究対象として、新しい都市間連携のあり方を検討した。近隣や隣接した都市同士では、人流や物流の取り合いになり、従来の広域行政は機能しにくいため、空間的に離れた2つ以上の都市を対象に、地方都市同士の連携による地域発展の意義を理論的に考察し、その効果を現地調査による事例研究や計量分析による実証研究に基づき追究してきた。国際的な都市間連携は、1)安全安心をはじめとするある種のサーチコストの低減を通じて、インバウンドの増加に寄与していること、2)ネットワークの海外展開を通じて、産学連携さらには市場創造を生み出していることを示した。平成26年度は観光における都市間連携の実態や意義の経済学的なとりまとめに目処を付けることができ、一部を論文にまとめて国内雑誌に投稿した。現在、物流自体の都市間連携に加えて、中小企業を調査対象とした産学官連携の空間範囲に関する分析も進み、国内外の学会や研究会で報告を行った。コメントを踏まえて修正を進めており、論文を投稿できる段階にきている。防災や国際的な開発援助に関する都市間連携を取り上げた論文の執筆も進んでおり、もう少しで論文を投稿できる段階にきている。買物や観光のための消費行動にともなう域内と域外の交通手段や移動範囲などの調査は、平成25年度に実施したアンケート調査の集計を終えて、報告書にまとめることができた。都市経済学今後の本研究課題の推進方策は、これまでと同様に、第1に、文献調査の基づき(物流や観光における)都市間連携の実態や意義を経済学的な視点から論文にまとめていく。先述したように、平成26年度は観光における都市間連携の実態や意義の経済学的なとりまとめに目処を付けることができ、一部を論文にまとめて国内雑誌に投稿した。物流の関連では、中小企業を調査対象とした産学官連携の空間範囲に関する分析も進めており、論文を投稿できる段階にきている。第2に、防災における都市間連携の調査を推進し、その実態や意義を経済学的な視点から論文にまとめていく。平成26年度は防災における都市間連携の実態や意義の経済学的なとりまとめが進み、もう少しで論文を投稿できる段階にきている。第3に、買物や観光のための消費行動にともなう域内と域外の交通手段や移動範囲などの調査は、地方自治体が実施している定住化促進とも関係があることから、これらの要素を加味したモデルの構築と実証分析を検討しているところである。これら一連の分権法さや現地調査(含むアンケート調査)に基づき、都市間連携と産官連携(あるいは、産学官連携)の実態と意義を経済学的に考察し、論文にまとめるとともに、都市間連携に関して現実を踏まえた計量経済分析を進めていきたい。作成した論文は、順次、応用地域学会、日本交通学会をはじめとする関連の学会や研究会で報告し、コメントを踏まえて研究成果をまとめていきたい。
活性酸素消去剤ネオプテソンによる家免肺虚血再滑流障害の抑制

家免を用いた片側肺結紮モデルの確立本実験に入る前に、適度な肺障害を起こすモデルの確立を行った。一定の肺障害を再現できるモデルを作成するため試行錯誤した結果、(1)家免の体温保持が極めて重要である。体温が35°C以下になると障害が大幅に減少する。このため、温水潅流式ブランケットを使用、直腸温を38°Cに保持した。(2)肺門をクランプする器具が重要である。家免の肺血管・気管支は極めて脆弱なため、器具によってはクランプによる組織損傷で実験結果が左右される。最終的に、バクスター社製ラバークッション付きクランプ鈕子を採用した。(3)肺門遮断時間は120分が適当である。我々の使用したモデルは、左肺動静脈、気管支の遮断にて温阻血を加えるものであるが、この温阻血時間で障害の程度を調節できる。温阻血時間を90分とすると、再潅流120分後の純酸素呼吸による動脈血ガスは平均10mmHg程度となり、コントロール群の差が有意に出ない恐れがある。一方、温阻血時間を120分とすると、再潅流120分後の純酸素呼吸による動脈血ガスは平均110mmHg程度となり、ネオプテリンが有効であれば有意差を持って高い酸素化を示す可能性がある。以上のようにモデルを確定し、ネオプテリンを投与する実験を開始した。以上のように、ネオプテリンは家免肺門クランプによる温阻血障害を全く抑制しなかった。われわれはネオプテリンのラットにおける脳虚血再潅流障害抑制効果を既に証明しており、今回の結果が種差によるものか臓器の違いによるものかを明らかにする必要がある。われわれは続いて酸化型ネオプテリンを用いて実験を重ねて行く方針である。
大気CO2濃度の増加が水田雑草と水稲の競合に及ぼす影響の解明

イヌホタルイ・コナギは水稲よりも大きな高CO_2応答を示した。一方、タイヌビエでは高温条件においてのみ高CO_2応答を示し、温度・CO_2濃度の相互作用が存在する雑草種があることが示唆された。そして、大気CO_2濃度の上昇により水稲と水田雑草の競合が激しくなり、水稲の減収率が高まることが示唆された。また、水田雑草の密度が高いほど水稲のN吸収量が減少し、減収率が高まることが示唆された。本研究は、水田雑草の生長やイネとの資源の競合に及ぼすCO_2増加の影響を明らかにし、大気CO_2濃度上昇時のイネの生産量の変動予測に資することを目的とする。本年度は、主要な水田雑草を対象として、大気CO_2濃度の増加が各種雑草の生理、生長および種子生産量に及ぼす影響を明らかにすることを目的に研究を行った。野外型人工気象室を用い、外気(380ppmv)および高濃度(680ppmv)の2水準のCO_2濃度条件下で水田雑草を生育させた。タイヌビエ(イネ科)、コナギ(広葉)、イヌホタルイ(カヤツリグサ科)、アカウキクサ(浮遊生雑草)および対照としてイネ(品種:コシヒカリ)を供試した。水田雑草およびイネのバイオマスはCO_2濃度増加により増加したが、その増加率は移植後3040日の生育初期に最も高く、以後生育に伴い増加率は低下した。生育初期のバイオマス増加率はイヌホタルイ、コナギ、タイヌビエ、イネの順に大きく、それぞれ147、58、36、22%であった。穂数はイヌホタルイ、タイヌビエでそれぞれ73、47%増加した。種子生産量(穂重)はイヌホタルイで有意に増加したが、その他の雑草では有意な増加は認められなかった。イヌホタルイでは生育後半にCO_2濃度増加に対する光合成の適応がみられ、最大電子伝達速度に対する最大炭素固定速度の比が有意に増加した。アカウキクサのバイオマスは、CO_2濃度増加およびリン施肥の相互作用がみられ、CO_2濃度増加によるバイオマス増加率はリン施肥をした揚合で32%、無施肥の場合では20%であった。これらの結果は、水田雑草の高CO_2に対する生長応答ポテンシャルがイネよりも高く、大気CO_2濃度が増加した環境においては雑草による減収率が高まる可能性があることを示唆している。本研究は、水田雑草の生長やイネとの資源の競合に及ぼすCO_2濃度増加の影響を明らかにし、大気CO_2濃度上昇時のイネの生産量の変動予測に資することを目的とする。本年度は、CO_2濃度と温度の上昇が水田雑草の生長に及ぼす影響を調査し、高CO_2濃度と高温の相互作用があるか検証を行うことを目的に研究を行った。野外型半閉鎖系人工気象室(高さ2.61m、幅4m、奥行き3.05m)4室を用い、外気(380ppmv)、高濃度(680ppmv)の2水準のCO_2濃度および標準(29/21°C;昼/夜)、高温(34/26°C)の2水準の温度条件において水田雑草を約80日間ポット栽培した。水田雑草としてタイヌビエ(イネ科)、コナギ(広葉)、イヌホタルイ(カヤツリグサ科)を供試した。タイヌビエにおいては、最終地上部バイオマスは温度上昇により有意に34%増加したが、CO_2濃度増加によっては有意には増加なかった。しかし、高温区においてはCO_2濃度増加により17%増加し、高CO_2と高温の有意な相互作用がみられた。コナギにおいては、最終地上部バイオマスは温度上昇およびCO_2濃度増加により有意に増加し、その増加率はそれぞれ51%、13%であった。しかし、両者の相互作用はみられなかった。イヌホタルイにおいては、最終地上部バイオマスはCO_2濃度増加により有意に増加し、その増加率は3種中で最大の81%であった。温度増加によりイヌホタルイの最終地上部バイオマスは有意に減少したが、穂重(種子生産量)は逆に41%増加していた。これらの結果より、水田雑草の種によってCO_2濃度・温度の上昇に対する生長応答が大きく異なること、バイオマス生産に対する高CO_2濃度・高温の相互作用が存在する雑草種があることなどが示唆された。本年度は、高CO_2条件下でイネとの競合実験を行い、高CO_2濃度によるイネの増収率に及ぼす影響を定量的に明らかにすることを目的に研究を行った。試験は、農業環境技術研究所内にある野外型半閉鎖系人工気象室(高さ2.61m、幅4m、奥行き3.05m)2室を用いて行った。

2水準のCO_2濃度条件(外気レベル(380ppmv)および外気+300ppmv)において、水稲および水田雑草を成熟期までポットにおいて栽培した。水田雑草の主要な構成種であるイヌホタルイ(カヤツリグサ科)およびコナギ(広葉雑草)の2種を試験に供試した。両水田雑草について、水稲1個体に対して5、10、15個体の3水準の密度でポットに移植し、水稲と同一のポット内で競合させた。成熟期の水稲のバイオマスは、コナギおよびイヌホタルイとの競合によりそれぞれ22、20%低下した。また、高CO_2濃度によりその低下率は大きい傾向がみられた。水稲の精籾収量、精玄米収量ともに、両水田雑草との競合により27%低下した。コナギとの競合では外気CO_2濃度および高CO_2濃度下でそれぞれ22、32%の減収、イヌホタルイとの競合ではそれぞれ24、31%の減収がみられ、高CO_2濃度により水稲の減収率が高まった。また、雑草密度が高いほど水稲の減収率は高まった。以上の結果から、大気CO_2濃度の上昇により水稲と水田雑草の競合が激しくなり、水稲の減収率が高まることが示唆された。そして、水田雑草の密度が大きいほど、水稲の減収率は高まることが示唆された。このことは、将来環境においては、より確実な雑草管理が必要になることを意味している。
十八世紀におけるイングランド国教会の発展

18世紀におけるイングランド国教会についての研究は、イギリスにおいても少なく、日本ではまだほとんど研究がなされていないといってよい。一般的に、国教会は停滞しており不活発であったとみなされてきた。近年、イギリスの教会史研究ではそのような従来の見方を修正する方向にあるが、イギリス国内の教会改革といったテーマに限られている。本研究では、海外へのイングランド国教会の関係に注目し、布教活動を通じて国教会が活発に活動していたことを明らかにし、18世紀における国教会の意義、重要性を示すことを目的としている。本年度は最終年度であり、以下の研究成果をまとめた。まず、18世紀後半のアメリカ独立革命の時期の布教活動と王党派の動向について口頭発表を行った。(「アメリカ革命と主教制教会」日本西洋史学会第56回大会、2006年5月)この報告内容は「イングランド国教会とアメリカ独立」『史潮』60号に論文として掲載された。また、アメリカの国教会聖職者がイギリスの神学者フッカーの影響を受けながら、独立後のアメリカで主教制教会を確立したことを論文としてまとめ、「リチャード・フッカーと教会統治の可変性」『イギリス哲学研究』第30号に掲載された。18世紀半ばのアメリカ植民地への布教活動やアメリカ主教派遣計画については、「一八世紀半ばのアメリカ植民地におけるイングランド国教会」『西洋史学』に論文を投稿した。そのほか、重要な国教会の布教団体SPGの具体的なアメリカでの異教徒への活動も研究した。以上のように、国教会によるアメリカ植民地への布教・拡大を検討し、18世紀の国教会の発展を明らかにするとともに、学会発表および学術論文としてその内容をまとめ、研究成果をあげることができた。本研究では、政教分離がすすんだ18世紀後半において、イングランド国教会がどのような活動を行なっていたのかを検討し、国教会の重要性を明らかにすることを目的としている。従来、18世紀の国教会は次第に衰退していたと考えられがちであるが、聖職者たちの活動や、海外布教といった運動に注目し国教会の意義を示す論文作成をめざしている。18世紀の国教会に関しては、イギリスにおいてようやく近年、評価の見直しがすすんでいるが、日本ではあまり研究されていないため、イギリス、アメリカにおける今までの研究書・論文を収集し研究を整理する作業をすすめている。国教会の活動の題材としては、まず、高位聖職者の教会改革、つまり教区での巡察、説教、教理問答、牧師や教区民への教育などの活動を挙げることができよう。特に、カンタベリ大主教トマス・セッカー(在任1758-68年)は教区巡察記録、自伝、著作集など豊富な一次史料がある。今年度はこのような聖職者の史料を中心に収集した。今後も、教会改革に重要な役割を果たした聖職者の活動を、貴族院での議会活動も加えて検討していく。第二に、海外、特に北アメリカ植民地への布教がある。伝道が本格化するのは19世紀であるが、18世紀後半、アメリカ融立革命をのりこえて国教会は存続した。イギリス本国ではセッカーをはじめ何人かの主教がアメリカ主教派遣を提唱しており、アメリカでも派遣を要望していた。しかし、アメリカには非国教徒宗派が多数存在していた上に、本国とアメリカは対立が深まり、布教活動も困難になった。本研究ではまだ日本で研究がほとんどなされていない独立革命期の布教活動を扱って、二次文献、聖職者による一次史料の収集、解読を行った。また、本研究の特徴として、映像も用いることにしており、イギリスでの国教会の史跡、教会などをデジタル・カメラで撮影した。また、大英図書館において史料収集を行った。従来、18世紀の国教会は次第に衰退していたと考えられがちであるが、福音普及協会が派遣した聖職者たちの海外布教や、主教の政治的活動に注目し国教会の意義を示す論文を作成する。日本、イギリス、アメリカにおける18世紀国教会とアメリカ植民地の関係についての研究をふまえ、夏休みにロンドンで主要な主教や政治家の著作、書簡、福音普及協会のパンフレットなどの一次史料を収集し、目を通した。本研究は18世紀イングランド国教会の意義を植民地への布教活動を通して明らかにすることであるが、主に3つの論点がある。1)イギリス領アメリカ植民地での宗教状況および、日本の西洋史分野においてもほとんど研究されていない福音普及協会の活動を明らかにすること。2)17世紀から18世紀半ばまでの福音普及協会の活動と、布教に消極的なイギリスによる対アメリカ宗教政策の違いを示し、国家的支援のない中で国教会が活動した意義を明らかにすること。3)アメリカ独立革命期における本国国教会と在米国教徒の関系を検討すること。愛国派と王党派という分裂、戦争状況の中で、本国支配と結びつく国教会はアメリカでどのような教会となったのかを明らかにする。1、2点目は、昨年9月に「北アメリカ植民地におけるイングランド国教会-アメリカ主教派遣をめぐる論争を中心に-」キリスト教史学会第56回大会で、3点目は昨年12月に「イングランド国教会とアメリカ独立」歴史学会第30回大会において、口頭発表した。これらのテーマで現在論文を執筆中である。

一般的に、国教会は停滞しており不活発であったとみなされてきた。近年、イギリスの教会史研究ではそのような従来の見方を修正する方向にあるが、イギリス国内の教会改革といったテーマに限られている。本研究では、海外へのイングランド国教会の関係に注目し、布教活動を通じて国教会が活発に活動していたことを明らかにし、18世紀における国教会の意義、重要性を示すことを目的としている。本年度は最終年度であり、以下の研究成果をまとめた。まず、18世紀後半のアメリカ独立革命の時期の布教活動と王党派の動向について口頭発表を行った。(「アメリカ革命と主教制教会」日本西洋史学会第56回大会、2006年5月)この報告内容は「イングランド国教会とアメリカ独立」『史潮』60号に論文として掲載された。また、アメリカの国教会聖職者がイギリスの神学者フッカーの影響を受けながら、独立後のアメリカで主教制教会を確立したことを論文としてまとめ、「リチャード・フッカーと教会統治の可変性」『イギリス哲学研究』第30号に掲載された。18世紀半ばのアメリカ植民地への布教活動やアメリカ主教派遣計画については、「一八世紀半ばのアメリカ植民地におけるイングランド国教会」『西洋史学』に論文を投稿した。そのほか、重要な国教会の布教団体SPGの具体的なアメリカでの異教徒への活動も研究した。以上のように、国教会によるアメリカ植民地への布教・拡大を検討し、18世紀の国教会の発展を明らかにするとともに、学会発表および学術論文としてその内容をまとめ、研究成果をあげることができた。
MRI非侵襲的温度計測法を用いた脳腫瘍に対する新しい温熱治療システムの創生

本プロジェクトは、(1)組織内の温度を非侵襲的にMRIで計測し、(2)腫瘍組織で熱感受性に抗腫瘍効果を発揮するターゲッティング温熱化学療法を開発し、(3)MRI内部で非侵襲的に組織の物理的要素をリアルタイムにモニターしつつ腫瘍をレーザーで安全に加温し、(4)加温された腫瘍組織において温熱療法と化学療法の相乗効果を有する低侵襲治療システムを創生する。以上を臨床応用するにあたり必要な基礎研究を行い、臨床応用への可能性を検討する。腫瘍組織にて最も高い薬理効果を得、しかも毒性発現組織への分布を抑制し、かつ腫瘍組織の温度上昇に応じて封入された抗ガン剤を放出する、温熱感受性リポソームを開発した。網内系に取り込まれにくく血中での停滞が長期にわたり持続するステルスリポソームの開発を,in-vitroとin-vivoでの実験を繰り返しながら行った。リポソームに封入する抗ガン剤は、現在リポソームに封入される抗ガン剤として最も広く選択されるドキソルビシンを使用した。In-vitroの実験系においては、温度感受性ステルスリポソームの開発試験を行うが、具体的には37°Cで封入された抗ガン剤が放出されず、しかも42°Cにて放出が促されるように、リポソームの脂質組成を調整した。ステルスリポソームの処方が終了した段階で、MRI用造影剤ガドリニュームをリポソームへ封入し、大腸がん皮下移植ヌードマウスの腫瘍組織をレーザー光で加温する実験を行った。この結果、MRI装置内部でレーザー光による温度上昇に応じたガドリニュームの造影効果が確認され、さらに組織内ドキソルビシン濃度の上昇が確認され当初の目的が完結した。今後治療の長期効果を判定する実験を計画する。今回我々は、効率的な脳腫瘍に対する化学療法を確立するため、ステルスリポソームの開発を行った。まずわれわれは、37°C血漿中ではリポソーム内に封入されたDoxorubicin (DXR)はほとんど放出されず、45°C血漿中でのみ放出されるリポソームをまず調整開発することができた。さらにこのリポソームはラットの静脈内に投与すると、投与後24時間経過してもまだ約10%が血中に停滞を示しており、そのステルス性も証明された。<担癌ヌードマウスモデルにおけるリポソームの体内動態>ヒト大腸癌株をヌードマウス皮下に移植した動物モデルに対し、DXR封入リポソームを静脈内投与したところ、24時間経過しても肝臓にDXR総投与量の3-10%が残留分布しており(freeDXRを投与すると0.5%の肝臓内残留にすぎない)、そのステルス性が認められた。またわれわれが開発したステルスリポソームはコントロールリポソーム(ステルス性をもたないもの)に比べ・肝臓内DXR残留率は50%に、脾臓内DXR残留率は20%に抑えられており、さらに移植腫瘍組織内には約2倍のDXR濃度を示した。これは開発したリポソームがそのステルス性を十分発揮することの証明であり、現在同一実験動物モデルを用いた腫瘍局所加温にともなう抗腫瘍効果を検討している。まずわれわれは、37°C血漿中ではリポソーム内に封入されたDoxorubicin(DXR)はほとんど放出されず、45°C血漿中でのみ放出されるリポソームをまず調整開発することができた。<担癌ヌードマウスモデルにおけるリポソームの体内動態

>ヒト大腸癌株をヌードマウス皮下に移植した動物モデルに対し、DXR封入リポソームを静脈内投与したところ、24時間経過しても肝臓にDXR総投与量の3-10%が残留分布しており(freeDXRを投与すると0.5%の肝臓内残留にすぎない)、そのステルス性が認められた。またわれわれが開発したステルスリポソームはコントロールリポソーム(ステルス性をもたないもの)に比べ、肝臓内DXR残留率は50%に、脾臓内DXR残留率は20%に抑えられており、さらに移植腫瘍組織内には約2倍のDXR濃度を示した。これは開発したリポソームがそのステルス性を十分発揮することの証明である。本年度はさらに腫瘍に対する慢性実験をおこなった。Doxorubicin封入リポソームを投与後、温熱をかけ腫瘍の縮小を観察した。しかし辺縁温度が高すぎ、温熱治療翌日に腫瘍組織が脱落する現症を観察した。よって、加温する温度を低下させ更なる実験を計画した。またMRI造影剤であるガドリニュームをリポソームに封入して注射し、腫瘍組織を加温することにより、造影剤の組織内への流入を確認した。【目的】我々は、Doxorubicin(DXR)を封入した温度感受性血中滞留型(ステルス化)リポソーム(DXR-TSL)を開発し、その血中滞留性と局所加温による腫瘍組織へのDXR集積効果(ターゲティング)を検討した。【方法】まずはDXR-TSLを数処方調整して、粒径、封入率、in vitroでの温度感受性について確認し、最適処方を決定した。次にヒト大腸癌ヌードマウス皮下移植株を対象として対象薬剤(DXR-TSL、DXR単独、非ステルス化リポソーム)を全身投与し、DXR-TSLが細網内皮系(RES)へ捕捉されにくく血中滞留性をもつことをin vivoの系として確かめた。さらにDXR-TSLの腫瘍組織への集積効果を検討した。【結果・結論】DXR-TSLは45°C生理食塩水や37°C血漿中ではほとんどDXRは放出されず、45°C血漿中でのみすみやかに放出された。DXR-TSLは非ステルス化リポソーム(CL)に比べ全身投与24時間後、肝臓には約50%、脾臓には約20%しか存在せずRESからの取り込みが回避されることを確認した。逆に血漿中では、DXR-TSLはCLの約120倍のDXR量を認め、その血中滞留性をも証明された。DXR単独を全身投与するとすみやかに血中DXR濃度は低下し投与後6時間でほぼ血中から消失してしまったが、DXR-TSLでは投与してから24時間経過してもなお血中に滞留した。DXR-TSLを全身投与して6時間後、腫瘍局所を45°Cに温熱処置すると、腫瘍組織内DXR量は非温熱群より約7倍量集積した。おもしろいことにDXR-TSLを全身投与して10分後に温熱処置すると、6時間後に処置するよりさらに約5倍量の腫瘍組織内DXR集積効果を認めた。よって我々の開発したDXR-TSLは十分な血中滞留性をもち、さらに局所加温による腫瘍組織へのDXR集積効果を示すことが確認された。本プロジェクトは、(1)組織内の温度を非侵襲的にMRIで計測し、(2)腫瘍組織で熱感受性に抗腫瘍効果を発揮するターゲッティング温熱化学療法を開発し、(3)MRI内部で非侵襲的に組織の物理的要素をリアルタイムにモニターしつつ腫瘍をレーザーで安全に加温し、(4)加温された腫瘍組織において温熱療法と化学療法の相乗効果を有する低侵襲治療システムを創生する。以上を臨床応用するにあたり必要な基礎研究を行い、臨床応用への可能性を検討する。
デルタオピオイド・受容体アンダゴニストによる移植免疫抑制効果の検討

NTI投与によるラット腎移植における生着延長効果が得られたことより、つぎに大動物の臓器移植におけるNTIの投与による移植臓器の生着延長効果の検討が必要となってきた。本年度、我々はビ-グル犬を用いて同種腎移植を行ないNTIの生着延長効果を検討した。〈実験群〉免疫抑制剤の投与プロトコールは以下のごとくである。I群(n=7):コントロール、10%DMSO10mlを術当日より七日間筋注(CNT群)、II群(n=10):術当日よりNT12mg/mg/日を七日間連日筋注(N2群)、III群(n=7):サイクロスポリン1mg/kg/日を連日筋注(C1群)、IV群(n=8):術当日よりNTI(2mg/kg/日)とサイクロスポリン(1mg/kg/日)を併用して筋注(N2C1群)、V群(n=6):術当日よりサイクロスポリン(2mg/kg/日)を連日筋注(C2群)およびVI群(n=6):サイクロスポリン(2mg/kg/日)とNTI(2mg/kg/日)を併用して筋注(N2C2群).生着日数:I(CNT)群は、平均15.3日、II(N2)群では平均20.7日、III(C1)群では、平均19.0日、IV(N2C1)群では、平均28.4日と相乗効果を示した。V(C2)群は、平均22.2日、さらにNTIを併用した群(M2C2)では(VI群)では平均45.0日、最長生着日数100日以上であった。NTIの副作用:II群(N2),IV群(N2C1)およびVI群(N2C)のNTI投与群において、術後の末梢血中の腎機能、肝機能および末梢血液像に対する副作用は拒絶反応による影響以外には見られなかった。術後の消化器系に対する影響においても食欲不振、下痢、嘔吐、イレウスや体重減少などの副作用は見られなかった。以上、平成5年度の研究計画は滞り無く実行された。平成4年度に予定された研究は以下の如く順調に達成されると同時に新たな知見も得られた。(1)NTIの投与時期の検討:BNをドナーLEWをレシピエントとした異所性ラット心移植を行い、生着延長効果を検討した。投与時期は術後7日間が最も良好な結果を得た(MST=9.5日)。(2)NTIの投与量の検討:2mg/kg(MST=9.5日)投与群は10mg/kg(MST=10.3日)投与群と同程度の生着延長効果を得た(コントロールMST=6.9日)。(4)in vitroのNTIの効果に関する基礎的究:MLRおよびリンホカインの産生能の抑制効果はいずれも認められた(IC_<50>=7μg/ml)また、リンパ球遊走能も同様に抑制した。(国際移植学会、パリ、シンポジウムで発表)(5)オピオイド関連ペプチドの変動:活性化T細胞がオピオイドアゴニストであるM-enkを産生していることが明らかになると伴に、新たなる知見として、オピオイド関連ペプチドのACTHが移植後の拒絶反応の進行に従ってレシピエントの脾リンパ球で増大していることが明らかになった。

これはオピオイドを介した拒絶反応に対する内因性のteedback機構が働いているものと考えられる。(日本外科学会発表、1992年、1993年)NTI投与によるラット腎移植における生着延長効果が得られたことより、つぎに大動物の臓器移植におけるNTIの投与による移植臓器の生着延長効果の検討が必要となってきた。本年度、我々はビーグル犬を用いて同種腎移植を行ないNTIの生着延長効果を検討した。<実験群>免疫抑制剤の投与プロトコールは以下のごとくである。I群(n=7):コントロール、10%DMSO10mlを術当日より七日間筋注(CNT群)、II群(n=10):術当日よりNTI2mg/kg/日を七日間連日筋注(N2群)、III群(n=7):サイクロスポリン1mg/mg/日を連日筋注(C1群)、IV群(n=8):術当日よりNTI(2mg/kg/日)とサイクロスポリン(1mg/kg/日)を併用して筋注(N2C1群),V群(n=6):術当日よりサイクロスポリン(2mg/kg/日)を連日筋注(C2群)およびVI群(n=6):サイクロスポリン(2mg/kg/日)とNTI(2mg/kg/日)を併用して筋注(N2C2群)。生着日数:I(CNT)群は、平均15.3日、II(N2)群では平均20.7日、III(C1)群では、平気19.0日、IV(N2C1)群では、平均28.4日と相乗効果を示した。V(C2)群は、平均22.2日、さらにNTIを併用した群(N2C2)では(VI群)では平均45.0日、最長生着日数100日以上であった。NTIの副作用:II群(N2)、IV群(N2C1)およびVI群(N2C)のNTI投与群において、術後の末梢血中の腎機能、肝機能および末梢血液像に対する副作用は拒絶反応による影響以外には見られなかった。術後の消化器系に対する影響においても食欲不振、下痢、嘔吐、イレウスや体重減少などの副作用は見られなかった。以上、平成5年度の研究計画は滞り無く実行された。