hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
原子クラスターの形態を制御した硫化物熱電材料の開発

本研究では、新規熱電材料として、モリブデン(Mo)と硫黄(S)からなる原子クラスターを基本構造として持つシェブレル相硫化物に注目した。(1)原子クラスターがつながったMo6S6一次元チェーンを基本構造としているK_<3.0>Mo_6S_6、(2) Mo_6S_8クラスターを基本構造としているK_<1.1>Mo_6S_<8.2>とCu_<4.0>Mo_6S_8、(3) Mo_9S_<11>クラスターを基本構造としているK_<2.15>Mo_9S_<11>、(4) Mo_6S_8とMo_9S_<11>クラスターを基本構造としているK_<1.85>Mo_<15>S_<19>を合成し、それらの熱電特性を評価した。結果は、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態を制御することで、シェブレル相硫化物の熱電性能指数ZTを向上できることを示唆している。未利用のまま棄てられている膨大な量の熱エネルギーを有効利用できる技術として、熱電材料に大きな期待が集まっている。本研究では、モリブデン(Mo)と硫黄(S)から成る原子クラスターを基本構造として持つモリブデン硫化物に注目し、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態を制御することで、優れた熱電特性を発現させることを目的とした。本年度は、カリウム(K)と銅(Cu)を空隙に充填したモリブデン硫化物の高品質焼結体を作製して、室温から800 Kの温度範囲で熱電特性を評価した。昨年度開発したプロセスを用いて、1原子クラスターがつながったMo6S6一次元チェーンが基本構造のK3Mo6S6、2Mo6S8クラスターが基本構造のK1.1Mo6S8.2とCu4.0Mo6S8、3Mo9S11クラスターが基本構造のK2.15Mo9S11、4Mo6S8とMo9S11クラスターが基本構造のK1.85Mo15S19の単相で緻密な高品質焼結体の作製に成功した。優れた熱電材料には、低い格子熱伝導率と高い熱電出力因子が求められる。我々は、原子クラスターが基本構造のK1.1Mo6S8.2、Cu4.0Mo6S8、K2.15Mo9S11、K1.85Mo15S19の格子熱伝導率が、原子一次元チェーンが基本構造のK3Mo6S6のそれよりも低いことを見出した。さらに、同じMo6S8クラスターが基本構造のモリブデン硫化物において、Cu4.0Mo6S8の熱電出力因子が、K1.1Mo6S8.2のそれよりも高いことを明らかにした。これらの結果から、原子クラスターを基本構造に持ち、その間の空隙にはCuに代表される遷移金属が充填されていることが、熱電材料として相応しいモリブデン硫化物の形態であるという結論に至った。今後、本研究で得られた知見を基に、モリブデン硫化物の研究開発を加速することで、高い熱電性能指数が得られると期待される。熱電発電デバイスは、産業・民生・運輸部門から棄てられている膨大な廃熱を再生可能な電気エネルギーとして回収できるため、省エネルギーとCO2排出量削減の観点から大きな注目を浴びている。本研究では、モリブデン(Mo)と硫黄(S)から成る原子クラスターを骨格構造として持つモリブデン硫化物において、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態を制御することで、熱と電気の輸送特性の同時制御を実現し、優れたp型の熱電特性を発現させることを目的としている。本年度は、Mo6S6一次元ワイヤーを基本構造としているK3Mo6S6、Mo9S11クラスターを基本構造としているK2.4Mo9S11、Mo6S8とMo9S11クラスターを基本構造としているK2.2Mo15S19を合成して、原子クラスターの形態と熱の輸送特性(熱伝導率)の関係を明らかにした。出発原料であるMo、MoS2、K2MoS4を所定の割合で混合してMoるつぼに入れ、真空中で1413 K、8時間の条件で反応させることで、上記三種類のモリブデン硫化物の合成に成功した。

ここで、K2MoS4は、対応する酸化物(K2MoO4)を石英ボートに入れて、673 K、8時間の条件でCS2ガスを用いて硫化させることで作製した。次に合成したK3Mo6S6、K2.4Mo9S11、K2.2Mo15S19粉末をグラファイト型に入れて、真空中で40 MPa、1373 K、2時間の条件で焼結して緻密な焼結体を作製し、その熱伝導率を評価した。熱伝導率は各試料で異なる値を示し、この結果は原子クラスターの制御を通じて熱伝導率を調整できることを示唆している。ユニット・セルがもっとも大きく、かつ二つの原子クラスター(Mo6S8とMo9S11)から成る複雑な結晶構造を有しているK2.2Mo15S19において、熱電材料として有利な低い熱伝導率を見出した。本研究の目的は、MoとSから成る原子クラスターを骨格構造として持つモリブデン硫化物において、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態を制御して、優れたp型の熱電特性を発現させることである。本年度では、計画していた研究の中で最も困難とされていた原子クラスターの形態を制御したモリブデン硫化物の合成方法の確立に成功した。さらに、Mo6S8とMo9S11クラスターを基本構造としているK2.2Mo15S19において、熱電材料として有利な低い熱伝導率を見出した。合成方法が確立した結果、来年度は当初の予定通り、すなわち、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態と、熱と電気の輸送特性の関係を明らかにして、優れたp型の熱電特性を発現させるための研究に注力できる。本研究の目的を達成するためには、MoとSから成る原子クラスターを骨格構造として持つモリブデン硫化物において、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態と、熱と電気の輸送特性の関係を明らかにする必要がある。今年度の研究で、原子クラスターの形態と熱の輸送特性の関係が明らかとなり、熱電材料として有利な低い熱伝導率を達成した。来年度は、原子クラスターの形態と電気の輸送特性の関係と、空隙の形態と熱と電気の輸送特性の関係を明らかにして、原子クラスターとその間に存在する空隙の形態を最適とし、優れたp型の熱電特性を発現させる。予定していた学会への参加が他の出張と重なり、キャンセルしなくてはいけなくなったため、次年度に使用する予定の研究費が発生した。来年度は、主に、試料作製のための出発原料費、試料粉末と焼結体作製に必要な石英・グラファイト型の購入費に研究費を使用する。また、国内・国際学会発表や論文投稿といった成果発表を積極的に行うことを予定しており、それらにも研究費を使用する。
オーファン輸送体による多剤耐性機構の解明と新規治療薬開発

現在、臨床現場において様々な多剤耐性菌が出現し、耐性菌感染症は医療従事者が直面する重要な問題である。トランスポーターは生体異物や複数の抗菌薬を細胞外へ排出することにより細菌に多剤耐性をもたらす。これまで、病原細菌に数十個もの薬物・毒物を排出する輸送体が存在することを明らかにした。さらには、サルモネラが宿主中で毒性を発揮するためにトランスポーターの存在が必須であることも見出した。このことは、これらトランスポーターが何らかの生理的基質の輸送体であることを物語っている。これら輸送体は生理的基質が未知という点で、「オーファン輸送体」であると考えられる。本研究では、「オーファン輸送体」が担う生理機能を明らかにし、また、輸送体を阻害することにより、細菌の薬剤耐性と病原性を同時に軽減させることのできる新薬を開発することができるか、可能性を探る。今年度はオーファン輸送体の制御機構を中心に研究を進め、以下の結果を得た。宿主環境中での細菌オーファン輸送体制御機構を進める中で、腸内細菌が産生するインドールや、宿主が産生する胆汁酸によって、オーファン輸送体が誘導されるという新機構を明らかにした。本誘導には、サルモネラ特異的制御因子が関与していることを明らかにした、さらに、その詳細を明らかにする上では、蛋白質結晶の構造解析が必要であり、誘導シグナルと制御因子の複合体共結晶化に取り組んだ結果、基質結合型制御蛋白質の結晶構造を解くことに成功した。複数の化合物をマルチサイト結合により、制御因子が認識して、オーファン輸送体を誘導していることが明らかになった。これらの情報をもとに、オーファン輸送体のさらなる機能解明につなげ、耐性菌感染症克服に役立てたい。近年、細菌ゲノムには輸送体をコードしている遺伝子が数多く存在することが推定された。これまでに、大腸菌に存在する基質が不明のオーファン輸送体について解析を行った結果、数多くのオーファン輸送体が細菌多剤耐性化に関与していることを明らかにした。また、細菌の情報伝達システムが輸送体発現を調節し、多剤耐性化をコントロールしていることを見出した。さらに、研究を進める中で、オーファン輸送体が細菌病原性にも関与していることが分かってきた。本研究では、細菌オーファン輸送体の生理機能と制御ネットワークを解析し、細菌の多剤耐性化・病原性発現や毒性との関連について解明する。阻害剤の効果について検証し、細菌の多剤耐性化を克服しながら、病原性を軽減させることのできる新しい治療薬開発のため情報基盤を構築する。異物排出トランスポーターは生体異物や複数の抗菌薬を細胞外へ排出することにより細菌に多剤耐性をもたらす。これまでに私は、病原細菌に数十個もの薬物・毒物を排出する輸送体が存在することを明らかにした。さらには、サルモネラが実際に宿主の中で毒性を発揮するためにもトランスポーターの存在が必須であることも見出した。このことは、これらのトランスポーターが実際には何らかの生理的基質の輸送体であることを物語っている。本研究では、「オーファン輸送体」が担う生理機能を解析し、細菌感染における輸送体の役割を明らかにする。また、輸送体を阻害することにより、細菌の薬剤耐性と病原性を同時に軽減させることのできる新薬を開発することができるか、可能性を探る。今年度得られた成果は以下の通りである。1)サルモネラのオーファン輸送体を欠損させた株と野生株を用いて、オーファン輸送体の網羅的フェノタイプ解析を行った。その結果、これらオーファン輸送体は臨床の場で用いられる抗菌剤に対しての耐性に関与していることが明らかとなった。また、抗菌剤耐性だけではなく、銅や亜鉛といった金属耐性にも関与しているという新たな生理機構を発見した。2)オーファン輸送体がどのように発現調節されているのかを知るために、トランスクリプトーム解析を行った結果、酸耐性調節因子であるGadXや糖代謝調節因子であるCRPが輸送体発現を制御することで、薬剤耐性化を制御しているという新しい機構を発見した。3)極小チャンバーを用いることで、510分でオーファン輸送体の活性を測定することのできる簡便で迅速な実験方法を確立した。本研究成果は輸送体を理解する上で重要であるばかりではなく、耐性菌感染症を克服するのにも有用性をもつものであると評価され、日本抗生物質学術協議会および日本化学療法学会より表彰を受けた。さらには、サルモネラが実際に宿主の中で毒性を発揮するためにも輸送体の存在が必須であることも見出した。

これまでの解析の結果、サルモネラ病原性発現にオーファン輸送体が関与していることを見出したが、どのような機構でこれら輸送体が病原性発現に関与しているのかは明確ではなかった。宿主環境中での輸送体の役割について検討した結果、サルモネラのオーファン輸送体は、宿主免疫応答を回避するために必要であることが分かった。輸送体遺伝子欠損株は宿主血清や抗菌ペプチドへの耐性が大幅に減弱しており、また、野生株に比べて、マクロファージからのTNF-α誘導能が上昇していることが分かった。解析を進めた結果、オーファン輸送体がサルモネラリポポリ多糖(LPS)の糖鎖伸張に関与していることを突き止めた。この輸送体は病原性を軽減させることのできる新薬ターゲットとして期待される。研究成果は、輸送体を理解する上で重要であるばかりではなく、多剤耐性菌感染症を克服するのにも有用性をもつものであると評価され、文部科学大臣表彰若手科学者賞を受賞した。現在、臨床現場において様々な多剤耐性菌が出現し、耐性菌感染症は医療従事者が直面する重要な問題である。トランスポーターは生体異物や複数の抗菌薬を細胞外へ排出することにより細菌に多剤耐性をもたらす。これまでに、病原細菌に数十個もの薬物・毒物を排出する輸送体が存在することを明らかにした。さらには、サルモネラが実際に宿主の中で毒性を発揮するためにもトランスポーターの存在が必須であることも見出した。このことは、これらのトランスポーターが実際には何らかの生理的基質の輸送体であることを物語っている。これら輸送体は生理的基質が未知という点で、「オーファン輸送体」であると考えられる。本研究では、「オーファン輸送体」が担う生理機能を解析し、細菌感染における輸送体の役割を明らかにする。また、輸送体を阻害することにより、細菌の薬剤耐性と病原性を同時に軽減させることのできる新薬を開発することができるか、可能性を探る。今年度得られた成果は以下の通りである。サルモネラのオーファン輸送体は、β-ラクタム剤をはじめとする抗菌薬を排出し、細菌を多剤耐性化させる。一方で、この輸送体遺伝子欠損株はマウスに対する病原性が減弱している。オーファン輸送体は通常ほとんど発現していないが、鉄欠乏条件下において、これら輸送体が細菌の生育に必要であることが分かった。鉄は病原性細菌にとって必須の微量金属であり、細菌は効率的な鉄取り込み様式をもっている。細菌はシデロフォアとよばれるFe^<3+>と特異的に結合する分子(キレーター)を分泌し、シデロフォア-Fe^<3+>複合体を取り込むことにより鉄を吸収する。解析の結果、オーファン輸送体はシデロフォアであるエンテロバクチンを排出し、菌の鉄獲得に関与していることを発見した。病原細菌にとって鉄は病原性を成立させるために必須の元素であり、細菌が宿主から鉄を奪うのに対して、宿主側は細菌の鉄吸収を抑制することにより、その増殖を阻害する感染防御機構を保持している。オーファン輸送体によるシデロフォア排出は、宿主内において細菌が鉄を獲得するために必要であり、この機構が病原性成立に関与していることが強く示唆される。
繰りこみ群の数学的研究と力学系への応用

繰りこみ群の数理科学における応用を多様な視点から分析した。ペレルマンのリッチフロウを統計力学の臨界現象の視点から再検証し,相転移におけるPirogov-Sinai定理との関連が強いことを論証した。またナヴィエ・ストークス方程式の乱流解を繰りこみ群から計算するYa Sinaiの論文を追計算し,より詳細な計算が必要で,それにより新しい展開が可能なことを示した。格子ゲージ理論におけるクオーク粒子幽閉について,伊東は前に階層近似で立証したが,この近似では実際の系との相違を評価出来ないことも示した。しかしこれが証明されたという間違った論文が流布し,この論文の間違いの理由を,Max Planck研究所のE.Seiler教授との論文で明示した。伊東のσモデルの繰りこみ群による研究は第一段の変換についてはほぼ完成した。(1)伊東は昨年からの,E.Seler氏とのクオーク粒子の閉じこもりの問題についてUCLAのTomboulis教授との論争に終止符を打つため、共同研究をつづけ、Tomboulis氏の方法では証明はできないことを論証した。この結果はarXivに掲載され,2008年にMainz(ドイツ)で開催された「繰り込み群とハドロン物理」に関する国際学会で,Tomboulis氏と同じ場所で発表された。さらに伊東はフィールド賞を受賞した,ペレルマンが繰りこみ群のアイデアを使っていることから、そのアイデアを微分幾何に用いることが想定され、東京大学で開催する,数理物理セミナーで繰り込み群と微分幾何の関係について講義した。また若手のこの分野での研究を鼓舞するため、この分野で活動している若手を集めて「数理物理学若手セミナー」を主催し,Anderson局在で福島竜輝氏,非線形方程式で千葉逸人氏ら(ともに京大)との問題意識の共有につとめた。(2)島田はかねてから研究してきた,Aharanov-Bohm効果をシュレディンガー方程式の解を分析して証明することを、岩塚,峰両氏(京都工芸繊維大学)と共同研究し電流の流れている半径rのレノイドを含む系のHamiltonianがrが0の極限で,ある作用素に(Resolvent)収束することを示した。伊東は一昨年からE.Seiler氏(Max Planck研究所)と一緒にシグマ模型の質量生成やクオーク粒子の閉じこもりの問題について,繰りこみ群を用いて共同研究を続けてきた。非可換な対称性のときは,繰りこみ群が極めてややこしく未だに解決をみていないが,J.Froehrich等が開発したフーリエ変換を用いるduality変換を部分的に用いることによって,この困難が迂回できることに気がつき,実際最初の数ステップはこの方法がうまくいくことを確かめた。これは伊東の主催する数理解析研究所の共同研究集会で発表され,論文を準備中である。フィールド賞を受賞した,ペレルマンがポアンカレ予想の証明に繰りこみ群のアイデアを使っていることから,幾何学(あるいは相対論)への繰りこみ群の応用といったテーマでも研究を続け,いくつかの雑誌に成果を報告した。繰りこみ群はミクロからマクロにいたる橋渡しとして重要な計算手段で,微視的方程式から巨視的方程式をうる数少ない手法の一つである。上記研究会ではこの方面での最新の結果を,テキサス大学オースティン校のT.Chen教授を招き基調講演してもらい,日本の若手研究者との問題意識の共有につとめた。寺本は西田孝明(早稲田)と共同で熱移動による対流(ルナール流)が引き起こすパターン形成(味噌汁を沸かすときにできるブロック構造など)をいろいろな境界条件下でしらべた。これは昨年下川助教が発見した同様なパターンの生ずる流体力学現象にも応用できると期待している。当該年度においては,2次元シグマ模型について,UBCのD.Brydges教授との協力の元に,文字通り愚直にWilsonによって提唱されたブロック・スピン変換を行い,いかなる配位が相空間の主要な配位を占めるか分析した。そして第一ステップではあるがその流れの方向を確立した。すなわち,補助場とボソン場を導入して,シグマ模型を普通の0(N)対称のボソンモデルにして繰りこみ群変換が実行しやすい形にして,これら二つの場で,それぞれブロック・スピン変換を行って行く。これによって流れは制御しやすくなり,従前にDyson-Wilson階層近似から得られている近似的な流れと,自由度Nが大きいときには,ほぼ等しいことが確かめられた。これは我々の長年の直感(便宜的な知恵といわれる)がこの系で成り立つことを意味している。これらは今論文として準備中である。

流体力学の分野においてはSinai-Liがおこなったナヴィエ・ストークス方程式の,積分方程式を通じての漸化式からの乱流解の構成があり,その難解な計算を再チェックしたが,計算が荒っぽい部b准がいくつかあってそれらを詰めないと必ずしも構成に成功したとはいえないこと,そしてこれを精緻化することにより,次のステップにいけることを見出し,現在計算をチェックしている。またPerelmanのリッチ・フロウを統計力学の相転移の視点から研究し,このフロウは摂動第一次項から生じ,さらに相転移におけるPirogov-Sinai理論と強い関連があることを見出した。
コヒーレント放射光による電子バンチの計測と強力ミリ波光源の確立

短い時間幅の高エネルギー電子バンチからのコヒーレント放射は、サブミリからミリ波の領域で連続スペクトルを持ち、強力である。本研究の目的は、新しい高輝度ミリ波光源の確立である。産研電子ライナックの高強度ビームからのコヒーレント遷移放射のスペクトルを、干渉計とシリコンボロメータ遠赤外光検出器を用いて測定し、電子のバンチ形状を評価した。電子バンチのミクロな形状をモニタできるシステムが確立された。この測定系を利用しながら、安定で、高強度の放射が得られるように加速器要素の動作条件を最適化した。コヒーレント遷移放射を加速器室外に導き、回折格子を用いた遠赤外吸収分光測定系を構築した。このような測定系の例は他にない。光の平均強度、パルスピーク強度、スペクトル、安定性、集光特性、偏光特性などの特性を測定した。他の遠赤外光源と比較すると、ピーク出力で5桁以上、平均出力で1桁以上強い。比較的強い吸収を持つ物質の吸収分光や、特に非線型効果の研究に適した光源であることが明らかになった。基準試料としてN_2Oガスを用いて吸収分光測定を行い、光源としての基礎特性が明らかになった。吸収の強い水について吸収分光を行い、温度依存性を調べた。波長分解能1%、回折格子を用いて直接的に得られた初めてのデータである。電子ビームと放射が短時間パルスである特性を活かし、両者を同時に利用するパルスラジオリシス系を構築して予備実験を行った。本研究で従来なかった新しい遠赤外吸収分光系が確立された。今後広範な分野で種々の物質について新しい知見が得られることが期待される。産研電子ライナックの加速器室内に、コレーレント放射の発生系を設置した。偏向電磁石からのシンクロトロン放射光およびアルミ箔からの遷移放射の観測結果を比較し、後者を主として利用することにした。放射は、最適な条件に配置された金コート平面鏡および凹面鏡を用いて分光器に導いた。分光測定には干渉計を用い、遠赤外光検出器として液体ヘリウム冷却シリコンボロメータを主に用いた。コヒーレント放射のスペクトルを測定し、同時に得られたストリークカメラによる測定結果と比較してその結果を評価した。この測定系は、電子バンチ形状のモニタシステムとして良好な特性を示した。産研における高度強度のコヒートレント放射をミリ波域での分光用光源として利用するために、本研究で開発したバンチ形状の観測系を利用した。コヒーレント放射を観測しながら、加速器要素を制御した。バンチ内のミクロ形状についての知見を得ると共に、最も安定で高強度の放射が得られるように、加速器の動作条件を最適化した。今年度の研究において、コヒーレント放射を利用して、他の方法では計測できない電子バンチのミクロなら形状をモニタできるシステムを確立した。またこのシステムによって、電子のバンチ形状をモニタしながら加速器条件の最適化を行い、新しいパルス遠赤外光源の基礎が確立された。次年度は、この測定系で種々の試料に対して分光測定を行うと共に、時間分解ができるパルスラジオリシス法の確立をめざす。本研究は新しい高輝度ミリ波光源の確立を目的として行った。産研電子ライナックの加速器室内に、コヒーレント遷移放射の発生系を設置した。光輸送路を最適化し、加速器室外に導いた。回折格子とシリコンボロメータを用いた遠赤外吸収分光測定系を構築した。加速器の動作条件は、コヒーレント放射を観測しながら最適化した。加速器条件を最適化し光源として確立した例は他にない。

他の遠赤外光源と比較すると、ピーク出力で5桁以上、平均出力で1桁以上強い。比較的強い吸収を持つ物質の吸収分光や、特に非線型効果の研究に適した光源であることが明らかになった。基準試料としてN_2Oガスを用いて吸収分光測定を行い、吸収スペクトルのガス圧依存性を調べた。この結果吸収分光のための光源としての基礎特性が明らかになった。吸収の強い水について吸収分光を行い、温度依存性を調べた。波長分解能1%、回折格子を用いて直接的に得られた初めてのデータである。電子ビームと放射が短時間パルスである特性を活かし、両者を同時に利用するパルスラジオリシス系を構築して予備実験を行った。この結果本計測系が確立された。本研究で従来なかった新しい遠赤外吸収分光系が確立された。今後広範な分野で種々の物質について新しい知見が得られることが期待される。
新生児期マウスへの吸入麻酔薬暴露が脳神経栄養因子に与える影響

生まれて間もないマウスを吸入麻酔薬イソフルランに曝露することで、脳神経発達にどのような影響があるのか調査したが、曝露群と非曝露群では、神経細胞やシナプスの成長・発達に関わる因子(BDNFやGDNFなど)の遺伝子発現に差は見られなかった。曝露時期を変えても同様の結果であった。しかし、母子分離との併用によって発現量が変化するものもあった(NGFやLIMK-1)。また、それぞれについて成熟時での記憶学習能力を評価したが、いずれの条件下でも能力の差は認めなかった。新生期の実験動物が吸入麻酔薬であるイソフルランに曝露されたときに生じる脳神経変性について、その機序はいまだ明らかになっていない。今回、発達期の神経細胞の生存や、分化、機能維持に重要な「脳由来神経栄養因子(BDNF)」というタンパク質に注目し、暴露時期との関連について調べた。まず、生後週数の異なるマウス(生後1、2、3、4週目)を1%イソフルランに6時間曝露したのち、海馬を取り出し、BDNFの発現量を遺伝子レベルで調査(RT-PCR法)した。その結果、いずれの週数に曝露した群においても、非暴露群と差を認めなかった。曝露直後の海馬での発現量に変化を認めなかったため、次に生後1週目のマウスをイソフルランに曝露し、7週目まで発現量の推移を解析したところ、生後1週目曝露群および非暴露群ともに、生後3週目までに発現量は生後1週目の23倍程度に増加しその後横ばいに推移した。しかしながら、いずれの時期にも両群に発現量の差は認めなかった。さらに、発現レベルが低い生後1週目に組み換え型BDNFを皮下投与(5mg/kg)およびイソフルラン曝露を行い、その後生後89週目に空間認知記憶学習能力の評価として、8方向迷路実験を行ったところ、BDNF投与群と非投与群の間に学習能力の差を認めなかった。タンパク質発現や病理組織については現在サンプルを作製し、解析を進めている段階である。以上の結果より、少なくとも海馬における遺伝子レベルでは、新生期のイソフルラン曝露によってBDNFの発現が影響を受けないこと、また、外的なBDNF投与によって、将来の学習障害が改善されることはないことが明らかとなった。空間認知記憶学習と強い関連があると考えられている海馬領域において、通常発現レベルが高いBDNFへの影響が認められないということは、新生期のイソフルラン曝露による海馬の脳神経変性にはBDNF以外の因子が関与している可能性を示唆しているという点で、重要な知見である。新生児期のマウスへの吸入麻酔薬イソフルランの曝露がその後の脳神経発達に及ぼす影響について、生化学的、病理組織学的、行動学的手法を用いて調べた。また、同時期に母子分離を行うことで、これらの相互作用についても調査した。初年度の結果より、発達段階の神経細胞に重要な脳由来神経栄養因子(BDNF)は、イソフルラン曝露によって、海馬における発現量に明らかな影響をうけないことや、組み換え型BDNFを投与しても学習能力の改善に至らないことが明らかとなった。このため、脳神経系の発達に関わる他のタンパク質について、遺伝子レベルでの発現をスクリーニング的に調査(RT-PCR法)した。その結果、BDNFと同様の機能(神経細胞の成長促進・分化・機能維持に関与)を持つ神経成長因子(NGF)およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)、さらには細胞内シグナル伝達経路の構成要素であるLIMキナーゼ-1(LIMK1)について、イソフルラン曝露直後はその差が明らかでないものの、その後は曝露群では非暴露群より発現量が高い傾向がみられた(4週齢まで)。現在は、より正確な定量が可能なリアルタイムPCR法にて解析中である。また、新生児期のイソフルラン曝露による学習機能障害について、同時期の母子分離との相互作用を明らかにするために、8方向迷路実験を行い、空間認知記憶学習能力を評価した。まず、母子分離(生後翌日より1日6時間×5日間)そのものが迷路学習に与える影響を調べたところ(対照実験)、少なくとも我々が行う迷路実験には影響を及ぼさないことが判明した。カスパーゼ-3の発現や、病理組織(HE染色、TUNEL染色)にも影響を及ぼさなかった。次に母子分離群と非分離群それぞれの1週齢マウスをイソフルランに曝露し、その後89週齢目に迷路実験を行った。その結果、学習能力について差を認めなかった。新生児期のイソフルラン曝露が脳神経発達に関わるいくつかの因子の発現に影響を及ぼす事実は、細胞レベルでの障害機序の解明に寄与する可能性がある。また、母子分離との相互関係を示すことは、麻酔薬による脳神経系への障害が、より臨床的な視点から考察できるという点で、重要な意味を持つ。

前年度までにRT-PCR法を用いて行った神経細胞の成長・分化・機能維持などに重要なBDNF(脳由来神経栄養因子)、NGF(神経成長因子)、GDNF(グリア由来神経栄養因子)、さらに細胞シグナル伝達に関与するLIMK1(LIMキナーゼ-1)の各因子の海馬での遺伝子発現について、生後1週目のイソフルラン曝露(1%6時間)による影響を、今年度はリアルタイムPCR法を導入してより詳しい解析を行った。4週齢まで各々が週齢依存的な発現量変化を示すものの、いずれ時期にも曝露群と非曝露群の間に有意な差は認めなかった。また、出生翌日から行った母子分離(1日6時間×5日間)の影響を調べたところ、NGFについては2-4週目付近の発現レベルが分離群で増強した(1.5倍)が、その他の因子については明らかな変化はなかった。ただし、母子分離後にイソフルランに曝露(1週齢)した場合、NGFの増強に加えLIMK1の減弱(3週目、0.7倍)を認めた。さらに、イソフルラン曝露(1週齢)した後に母子分離を行った場合の影響も調査した。89週齢での空間認知記憶学習能力について評価(8方向迷路実験)したところ、曝露群と非曝露群で有意な差を認めなかった。遺伝子発現については、4週目までにBDNF(4週目)やNGF(2-4週目)ではイソフルラン曝露の重複で発現が増強した。タンパク質発現、形態変化については現在解析中である。以上の結果から、イソフルラン曝露や母子分離によるストレスは、それぞれ単独では影響が少ないものの、重複すると脳神経発達に関わる因子の遺伝子発現に影響することが示唆された。しかし、少なくとも空間認知記憶は障害されなかった。これらの事実は、イソフルラン単独では現われにくい影響も、臨床で想定される母子分離状況との重複によって、脳神経発達への影響が増強する可能性があるという点で、注目すべき知見である。初年度に行った研究により、新生児期の麻酔薬イソフルラン曝露が海馬における脳由来神経栄養因子の発現に明らかな影響を与えないことが判明したことから、脳神経発達に関わる他のタンパク質発現の影響についても検討・確認を進めている。母子分離との相互作用についても、条件を変えて行動実験を進めている。24年度が最終年度であるため、記入しない。いくつかの脳内因子が、新生児期のイソフルラン曝露の影響受ける可能性が出てきたため、母子分離との相互作用を含め、再度検討する。必要であれば、遺伝子レベルでの発現解析により正確な定量ができるリアルタイムPCR法を導入して、研究の迅速化を図る。
レプチンのエネルギー代謝調節作用に関する分子医学的研究と医学応用

インスリン分泌低下型糖尿病におけるレプチンの抗糖尿病作用を検討した。ストレプトゾトシン(STZ)負荷により膵β細胞を破壊した野生型マウスでは著しいインスリンの減少と高血糖を呈し、体重減少に伴う低レプチン血症と過食が認められた。レプチン過剰発現トランスジェニックマウスでも同様の糖尿病を発症したが、野生型マウスの糖代謝の改善に必要なインスリンの10分の1以下の投与量により血糖が正常化した。以上より、インスリン分泌低下型糖尿病におけるレプチンの病態生理的意義と抗糖尿病薬としての可能性が示唆された。虚血性網膜血管新生の進展におけるレプチンの病態生理的意義を検討した。新生仔期の高酸素負荷により、野生型マウスでは著しい虚血性網膜血管新生を認められた。ob/obマウスでは明らかに抑制されていたが、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスでは網膜血管新生の亢進が認められた。ob/obマウスの網膜組織ではVEGF遺伝子発現は野生型マウスと比較して有意に抑制されていたが、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスでは増強していた。網膜血管内皮細胞にレプチン受容体の発現が検出され、正常および低酸素条件下の培養ブタ網膜血管内皮細胞において、レプチンはSTAT3活性化を介してVEGF遺伝子発現を亢進することが証明された。動脈硬化症のバイオマーカーとしてのレプチンの有用性を検討した。肥満・2型糖尿病患者では、血中レプチンあるいはアディポネクチン濃度と脈派伝播速度(PWV)の間に有意な相関は認められなかった。しかしながら、レプチン/アディポネクチン比はPWと有意な相関を認められた。以上より、肥満に合併する糖尿病における動脈硬化症の進展には、血中アディポサイトカインが重要なメディエーターであると考えられ、動脈硬化症のバイオマーカーとしてのレプチン/アディポネクチン比の有用性が示唆された。レプチンは脂肪細胞より分泌され、主に視床下部を介して強力な摂食抑制とエネルギー消費亢進をもたらし、肥満や体重増加の制御に関与すると考えられている。本研究では、インスリン分泌低下型糖尿病におけるレプチンの抗糖尿病作用を検討した。ストレプトゾトシン(STZ)負荷により膵β細胞を破壊したSTZ糖尿病マウスでは著しいインスリンの減少と高血糖を示し、体重減少に伴う低レプチン血症と過食が認められた。肝臓においてレプチンを過剰発現するトランスジェニックマウスでは、STZ負荷により,野生型マウスと同様にインスリン分泌低下型糖尿病を発症した、しかしながら、トランスジェニックマウスマウスでは、野生型マウスの糖代謝の改善に必要なインスリンの10分の1以下の投与量により血糖の正常化が認められた。又、STZにより糖尿病を発症した野生型マウスの摂食量をレプチン過剰発現トランスジェニックマウスと同程度に制限するpair-feeding実験では、野生型マウスの高血糖の改善に必要なインスリンを減量できなかった。以上より、少量のインスリンを併用することによりレプチンの抗糖尿病作用が認められること、レプチンの抗糖尿病作用は摂食抑制作用と異なる機序によることが明らかになった。実際に、インスリン分泌がほとんど残存しないSTZ糖尿病マウスでは、レプチンあるいは少量のインスリン単独投与では高血糖の改善は認められなかったが、レプチンに少量のインスリンを併用することにより著しい糖尿病の改善が認められた。

本研究では、血管におけるレプチンの直接作用に注目して、1)虚血性網膜血管新生の進展におけるレプチンの病態生理的意義と2)動脈硬化症のバイオマーカーとしての可能性について検討した。1)新生仔期の高酸素負荷により、野生型マウスでは著しい虚血性網膜血管新生を認められた。レプチンを欠損するob/obマウスでは明らかに抑制されていたが、レプチン過剰発現マウスでは網膜血管新生の亢進が認められた。ob/obマウスの網膜組織におけるVEGF遺伝子発現は野生型マウスと比較して有意に抑制されていたが、レプチン過剰発現トランスジェニックマウスでは増強していた。網膜血管内皮細胞にレプチン受容体の発現が検出され、正常および低酸素条件下の培養ブタ網膜血管内皮細胞において、レプチンはSTAT3活性化を介してVEGF遺伝子発現を亢進することが証明された。2)肥満・2型糖尿病患者では、血中レプチンあるいはアディポネクチン濃度と脈派伝播速度(pulse-wave velocity ; PWV)の間に有意な相関は認められなかった。しかしながら、レプチン/アディポネクチン比はPWVと有意な相関を認められた(r=0.305,P=0.0455)。以上より、肥満に合併する糖尿病における動脈硬化症の進展には、血中アディポサイトカインが重要なメディエーターであると考えられ、動脈硬化症のバイオマーカーとしてのレプチン/アディポネクチン比の有用性が示唆された。以上より、肥満者では、視床下部を介するレプチンの抗肥満作用についてはレプチン抵抗性の状態と考えられているが、レプチンの血管作用含む末梢作用についてはレプチン感受性の状態と考えられ、選択的レプチン抵抗性が肥満やメタボリックシンドロームの病態の形成に関与すると考えられた。
意味ネットワークを利用したコンピュータ支援による言語学習教材の開発

1、聴覚障害児の語彙の概念構造の特徴を、聴覚障害児数名についてイメージの内化度から見てみたところ、いずれの聴覚障害児においても、準対外的なものが全体の60%前後で、一番よく概念化されていた。次いで、内的なものが10数%であり、象徴的なものはほとんど見あたらなかった。聴覚障害児では、概念は極めて少ないうえに、その構造が極めて片寄っており、視覚レベルに頼ったものが多かった。このため、概念間および、語彙間の関係図は十分には明らかにできなかった。2、読書力等を用いた文理解は、従来低いとみなされてきたが必ずしもそうではなく、応答への指示の理解が不十分なために、低得点にとどまっていることが明らかになった。これは、健聴小学生のみならず、健聴大学生でも小学生レベルの得点しかとれず、聴覚障害児と全く同様の傾向を示した。また、文理解の際の名詞以外の語の概念化が不十分なために、概念や項目間の関係図が十分に把握できず、誤りが多くなったものと推察された。3、故に、語と語ないしは、概念間の関係をネットワーク的に示すことばの指導の重要性が示唆された。助詞のみならず、聴覚障害児が持っている概念をベースにした、言語指導用のコンピュータプログラムによる指導は、期間が短く十分な効果が望めなかったが、関係図を視覚的に確認できるメリットは大きかった。今後、更なる概念の構築とそのための言語指導プログラムの幅広い適用が期待される。
在宅高齢者における閉じこもり予防施策のあり方に関する研究

研究目的:在宅高齢者のうち厚生省障害老人の日常生活自立度判定(以下,自立度)Jランクの死別者と有配偶者の閉じこもりの実態とその特性について検討し,施策化に向けての基礎資料とすることである。研究方法:調査対象は昨年度と同様である。分析対象も昨年度同様,死別者群189名(閉じこもり状況:risk群39.7%,non-risk群60.3%),有配偶者群132名(閉じこもり状況:risk群43.9%,non-risk群56,1%)とする。分析は,死別者群,有配偶者群の各々について,年齢,性別,老研式活動能力指標総得点,主観的健康感,友人との交流頻度,配偶者の健康状態(有配偶者群のみ)を調整し,多重ロジスティック回帰分析を行い,閉じこもりに影響を及ぼす要因について検討した。結果:閉じこもりに影響を及ぼす要因として,死別者群では老研式活動能力指標総得点,主観的健康感で有意な差が,友人との交流で傾向が認められた。有配偶者群では配偶者の健康状態,老研式活動能力指標総得点,友人との交流で有意な差が認められた。考察:身体・心理・社会的な機能低下が閉じこもりの状況に影響を及ぼしていることが明らかになった。自立度Jランクの在宅高齢者の活動能力をできる限り長期間維持し,自立した生活を営めるように予防的支援を行うことが必要である。対象の5割が主な移動手段が徒歩であり,高齢者のQOLに関連し最も重要な身体機能が歩行機能とされることから,徒歩で移動可能な日常生活圏内における定期的・継続的な支援が効果的である。さらに,有配偶者では,本人だけでなく配偶者の健康状況を考慮し,夫婦を1単位とした支援が重要だと考える。高齢者のニーズにあった支援を行うため,高齢者を身体・心理・社会的側面の他,環境的な側面からも多角的に検討し,ヘルスプロモーションの観点からのコミュニティづくりが,将来の寝たきり・痴呆予備群としての閉じこもりを予防する上で極めて重要であることが示唆された。本研究は事前調査で明らかにした「閉じこもり」現象の枠組みをもとに,在宅高齢者の閉じこもりの実態とその特性について検討し,施策化に向けての基礎資料とすることを目的とする。調査対象は,1994年112月の間に(1)65歳以上の配偶者と死別した65歳以上の高齢者及び(2)63歳以上の配偶者と婚姻状態にあった65歳以上の高齢者である。調査内容は,基本属性〔性別,年齢,厚生省障害老人の日常生活自立度判定(以下,自立度),痴呆性老人の日常生活自立度判定(以下,痴呆度)等〕,社会活動状況,移動能力,社会活動への意欲,生活機能,友人との交流等であり,保健婦有資格者が訪問面接を実施した。今年度はこれらのデータベースを作成した。分析対象は,(1)から死亡,拒否,転居,不在・不明,入院・入所中,痴呆度IIV,自立度ABCランクを除く206名(以下,死別者),(2)から死亡,拒否,転居,不在・不明,入院・入所中,痴呆度IIV,自立度ABCランク,配偶者死亡を除く143名(以下,有配偶者)とした。尚,本研究では行動範囲と活動意欲の2側面から「閉じこもり」「閉じこもりハイリスク」を操作的に定義した。その結果,閉じこもり,閉じこもりハイリスクの各出現率は死別者群1.6%, 38.1%,有配偶者群1.5%, 42.4%であった。また,閉じこもり,閉じこもりハイリスクを"risk群",非閉じこもりを"non-risk群"とし,各分析対象別に各要因について2群で比較した。死別者群,有配偶者群ともにrisk群はnon-risk群に比べ,年齢が高い,社会活動が不活発,活動意欲が低い,生活機能が低い,主観的健康感が低い,家庭内役割がない,趣味・楽しみがない,友人との交流頻度が少ない等,特に心理・社会的な機能の低さが認められ,寝たきり・痴呆予備群として「閉じこもり」「閉じこもりハイリスク」高齢者に対する予防的支援の必要性が示唆された。

自立度Jランクの在宅高齢者の活動能力をできる限り長期間維持し,自立した生活を営めるように予防的支援を行うことが必要である。対象の5割が主な移動手段が徒歩であり,高齢者のQOLに関連し最も重要な身体機能が歩行機能とされることから,徒歩で移動可能な日常生活圏内における定期的・継続的な支援が効果的である。さらに,有配偶者では,本人だけでなく配偶者の健康状況を考慮し,夫婦を1単位とした支援が重要だと考える。高齢者のニーズにあった支援を行うため,高齢者を身体・心理・社会的側面の他,環境的な側面からも多角的に検討し,ヘルスプロモーションの観点からのコミュニティづくりが,将来の寝たきり・痴呆予備群としての閉じこもりを予防する上で極めて重要であることが示唆された。
言語の非線形性に基づく自然な対話を実現するための発話モデルの構築

本研究では,言語の非線形性に着目した発話モデルの構築を行った.特に,発話を行う際に重要となる話題の選定と,話題選定の基盤となる連想システムに関する研究を行った.話題の選定については,TwitterのログデータとWikipediaから構築した語の階層構造を用いることで人間らしい話題選定を90%の高い精度で可能とし,連想システムに関しては,これまで人手で精錬していた概念ベースをほぼ自動的に構築できる見通しを立てることに成功している.本課題では,人間の発話に着目し、そのプロセスをモデル化することを目的としていた。その成果として、発話を行う上で重要となる話題の選定システムを構築することに成功している。特に,研究計画では話題抽出・話題選定の素材として新聞記事を想定していたが、より人間らしい会話を実現するために,Twitterのログデータを1年分入手し、テキストマイニング装置を用いて解析を行うことによって、話題候補の抽出を行った。その際,話題が人間の趣味趣向に適合するかを判定するため、日本語語彙体系を上位ノードとして持つWikipediaの階層構造化を行った。このシソーラスを利用し、関連度計算法を組み合わせることによって、対話の流れから人間に提示すべき話題を柔軟に抽出することを可能としている。なお、本業績については,言語処理学会第18回年次大会において報告済みである。今後は選定された話題を元に発話生成に関する研究を進めていく。また、話題選定の基盤をなす関連度計算を提供するための概念ベース構築を行った。概念ベースは従来,電子化辞書などを機械的に解析することによって構築されていたが、精錬作業においては人手が介在しており,その再現性が極めて低い物となっていた。本研究では、テキストマイニング装置を組み込むことにより、従来人手で処理していた連想語群の取得について完全な自動化を目指し、属性集合を黙視評価することによって、完全な自動構築の可能性を示した。本件については情報処理学会第75回全国大会,並びに言語処理学会第19回年次大会において報告済みである。本課題では、発話プロセスのモデル化とその評価を目的としていたが、発話生成というフェーズを除いて計画通りに実施できており、今後の研究にもつながっていく成果を得ることが出来ている。本研究では,言語の非線形性に着目した発話モデルの構築を行った.特に,発話を行う際に重要となる話題の選定と,話題選定の基盤となる連想システムに関する研究を行った.話題の選定については,TwitterのログデータとWikipediaから構築した語の階層構造を用いることで人間らしい話題選定を90%の高い精度で可能とし,連想システムに関しては,これまで人手で精錬していた概念ベースをほぼ自動的に構築できる見通しを立てることに成功している.本年度は,主として話題連想に関する検討を行ってきた.人と人の会話をコンピュータ上でエミュレートするための素材としてTwitterのログを利用し,テキストマイニングソフトを利用して語間の相関度を求め,話題候補語群を収集するシステムを開発した.さらに,概念ベースによる語の選別,Wikipediaと日本語語彙体系を複合した階層構造による話題選別を行うことで,よりユーザにとってふさわしいと考えられる話題を選定できるようになり,本件については言語処理学会第18回年次大会において研究成果報告を行っている.また,特に時間に関する情報に特化した話題抽出,選定の試みとして,物語文章からの時系列情報を抽出することにより,時間の流れに即した話題を選定するためのシステムを開発している.これに関しては,国際会議KEOD2012に投稿済みである.また,Twitterから抽出した話題候補語群を概念ベースを用いて選別する場合,概念ベースに含まれている語彙(約12万語)では対応できないような語も多く含まれており,概念ベースの自動拡張に関する課題が生まれた.そのため,Googleの検索結果を利用して,動的に概念ベースを拡張させるためのシステムを開発し,その性能評価を行った.本件に関しては,国際会議KEOD2011の特別セッション,並びに言語理解とコミュニケーション研究会で成果報告済みである.以上のことから,本年度の研究により,概念ベースの性能向上が話題選定において特に重要な役割を果たすことが判明した.本研究では,人間とコンピュータが自然に対話するための手法を構築するための足かがりとして,話題選定に着目し,語と語の関連を記述した概念ベースの有用性を検証することを目的としている.概念ベースや既存のシソーラスでは線形性に支配された語の連想しかできていないが,概念ベースの動的学習手法を検討することにより,連想範囲を拡大し,適切な語群を取得できるようになってきている.しかしながら,Web検索を利用した語の学習手法を用いる場合,通信速度等のボトルネックを解消する必要があるため,学習の並列化を並行して進めている.このことから,当初の研究計画に基づき,研究目的に即しておおむね順調に研究が進んでいると考えている.特に概念ベースを利用した話題選定方法に関する研究を進める予定である.しかし,概念ベースそのものが動的学習に耐えうる構造となっていないという問題があるため,概念ベースの再構築を行うことにより,より柔軟な学習に対応できるよう,また,並列化して学習させられる構造へ拡張していくことを予定している.なお,対話相手のログを適切な形式で保管し,参照できるようにする必要があるため,ログの保存方法に関しても同時に検討していく.次年度が本課題の最終年度であるため,研究費は主に学会での成果報告のため使用する.すでに投稿中の国際会議への出席も含め,主として旅費に使用する予定である.なお、国際会議の出席費用を10万円と見込んでいたが、83000円程度で済んだため、18000円ほどの残額が生じている。これについては、次年度参考
インスリン抵抗性の病態の解明と治療法の開発

2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序を明らかにするため、インスリン受容体基質(IRS)-2欠損マウスのインスリン抵抗性の機序を解析したところ、肝臓におけるインスリン抵抗性と中枢でのIRS-2欠損によるレプチン抵抗性による肥満が関与していた(Suzuki et al.,J.Biol.Chem.279,25039,2004)。また、視床下部特異的IRS-2欠損マウスの解析より、中枢でのIRS-2の欠損が肥満・インスリン抵抗性をきたすことが確認された(Kubota et al.,J.Clin.Invest.,114,917,2004)。一方、高脂肪食下のインスリン抵抗性には脂肪細胞でのアディポネクチンの発現や分泌の低下が関与している。アディポネクチンの受容体を発現クローニング法により同定した(Yamauchi et al.,Nature 423,762,2004)ところ、膜7回貫通型でAMPキナーゼ・PPARαなどの脂肪酸燃焼のパスウェイを活性化する作用を有していた。さらに、高脂肪食下・インスリン抵抗性のもとでは、このアディポネクチン受容体はダウンレギュレートされた(Tsuchida et al.,J.Biol.Chem.279,30817,2004)。脂肪細胞の肥大化に伴いインスリン抵抗性が増悪するが、肥大化の過程にはDGAT-2という中性脂肪合成の最終ステップの酵素が関与していることを明らかにした(Suzuki et al.,J Biol Chem.280,3331,2005)。血管障害に関してはIRS-1、IRS-2欠損マウスがともに代謝症候群を呈することと、血管においてはIRS-2が血管保護作用を担っていることを示した(Kubota et al.,Circulation 107,3073,2003)。発生工学的手法を用いてインスリン抵抗性の病態を個体レベルで研究してきた。第一にインスリン受容体のパスウェイに関する研究である。IRS-1欠損マウスは骨格筋でのインスリン抵抗性を示すが糖尿病の発症には至らず(Nature 372 : 182-186, 1994)、IRS-2欠損マウスは肝臓でのインスリン抵抗性と膵β細胞の増殖不全により糖尿病を発症する(Diabetes 49 : 1880-1889, 2000)ことを明らかにした。IRS-2欠損マウスはレプチン抵抗性も有しこれはインスリン抵抗性・肥満・脂肪肝の原因であることを示した(J.Biol.Chem.276 : 38337-38340, 2001)。第二に脂肪細胞のパスウェイに関してである。PPAR欠損マウスが小型脂肪細胞を有しておりインスリン感受性となること(Molecular Cell 4 : 597-609, 1999)、チアゾリジン誘導体が小型の脂肪細胞を増やすことでインスリン抵抗性を改善する(J.Clin.Invest.101 : 1354-61, 1998)ことを明らかにした。これらの作用は脂肪細胞が分泌する抗肥満・抗摂食ホルモンであるレプチンと抗動脈硬化・抗糖尿病作用を有するアディポネクチンを介してなされることを明らかにした(Nature Medicine 7 : 941-946 ; J.Biol.Chem.277 : 25863-25866, 2002)。

アディポネクチンの細胞内標的分子がエネルギー消費に関係するAMPキナーゼであることを示し(Nature Medicin 8 : 1228-1295, 2002)、最近ではアディポネクチン受容体adipoR1、adipoR2のクローニングにも成功した(Nature 423 : 762-769, 2003)。2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の機序を明らかにするため、インスリン受容体基質(IRS)-2欠損マウスのインスリン抵抗性の機序を解析したところ、肝臓におけるインスリン抵抗性と中枢でのIRS-2欠損によるレプチン抵抗性による肥満が関与していた(Suzuki et al., J.Biol.Chem.279,25039,2004)。また、視床下部特異的IRS-2欠損マウスの解析より、中枢でのIRS-2の欠損が肥満・インスリン抵抗性をきたすことが確認された(Kubota et al., J.Clin.Invest.,114,917,2004)。一方、高脂肪食下のインスリン抵抗性には脂肪細胞でのアディポネクチンの発現や分泌の低下が関与している。アディポネクチンの受容体を発現クローニング法により同定した(Yamauchi et al., Nature 423,762,2004)ところ、膜7回貫通型でAMPキナーゼ・PPARαなどの脂肪酸燃焼のパスウェイを活性化する作用を有していた。さらに、高脂肪食下・インスリン抵抗性のもとでは、このアディポネクチン受容体はダウンレギュレートされた(Tsuchida et al., J.Biol.Chem.279,30817,2004)。脂肪細胞の肥大化に伴いインスリン抵抗性が増悪するが、肥大化の過程にはDGAT-2という中性脂肪合成の最終ステップの酵素が関与していることを明らかにした(Suzuki et al., J Biol Chem.280,3331,2005)。血管障害に関してはIRS-1、IRS-2欠損マウスがともに代謝症候群を呈することと、血管においてはIRS-2が血管保護作用を担っていることを示した(Kubota et al., Circulation 107,3073,2003)。