hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
地域医療システム構築を推進する保健所保健師のコア評価指標の開発および実証研究

研究の初年度にあたる平成29年度は、地域医療システム構築における保健師のコア活動指標を探求する為の基礎調査期間とし、コア指標を開発する為に(1)文献検討、(2)研究者が平成24年に保健所での地域医療システム構築に関する調査結果の再度の分析、(3)保健所保健師に対する聞き取り調査に取り組んだ。(1)と(2)は計画通りに進めることができたが、(3)の聞き取り調査に関しては、3名の実施で留まっている。これは、当初予定していなかった職場での欠員に伴う仕事量の負担増と、役割の変化によるマネジメントの仕事量の増加等により十分な研究時間を確保することが難しい状況が発生した為である。本研究では「地域医療システム構築を推進する保健師の評価指標を科学的に開発し試行した上で、“コア"評価指標を含めて実践活動に役立つ指標として確立することを目的としている。平成30年度は、研究の2年目であり(1)地域医療システム構築活動に関わっている都道府県の保健所保健師の視点から、コア指標を探求する為に、「5疾病5事業および在宅ケアシステム構築」に係わっている保健所保健師に対して半構造化インタビューを実施し、逐語禄を作成して評価指標項目の抽出を完成させること、(2)上記の結果から活動のコア指標を用いての活動実態調査票を開発し、保健所保健師に本研究で開発した活動コア指標を用いた質問紙を作成し、活動状況を把握するとともに指標の評価を得ること、(3)昨年度の研究結果を学会等で報告することを目指した。その結果、(1)に関しては10名の保健所保健師へのインタビュー調査を実施し、コア指標と推測される事柄として関係者や関係機関の連携の状態に関する状況のレベルの判断の指標が明らかになった。具体的には、連携の状態は「連携がない(情報交換がされていない)」「連携し始めている(必要があった場合にのみ情報交換する)」「条件付きで連携ができている(会議の場などでは情報交換ができる)」「条件ナシでも充分に連携ができている(会議の場以外でも関係機関同士で主体的に情報交換ができる」の4段階であった。したがって、コア指標とは「情報交換の場所、頻度、質」から構成されているのではないかと考えられる。現在は、調査結果の分析と追加の調査を実施している。(2)に関しては、文献検討と以前取り組んだ先行研究の結果から、調査票の作成に取り組んでいる。(3)に関しては、昨年度に再度分析を行った先行研究の結果を保健医療科学に投稿(資料)し発表した(査読付き)。平成30年度の計画は、(1)保健所保健師へのインタビュー調査の継続と分析、(2)これまでの研究の結果を踏まえての全国調査の実施、(3)昨年度の研究結果の論文化であった。(1)は計画通りに進めることができたが、(2)は、質問票の作成に留まり調査の実施には至っていない。(3)は、査読付きの論文として投稿し発表している。当初の予定より遅れている理由は、当初予定していなかったが研究代表者の職場で中堅の研究者が急に複数退職し、その代わりに若手研究者や専門外で経験が乏しい研究者が採用されたり、在職中の職員の体調が悪化し充分に役割を果たせなかったりした状況にともなって、研究代表者の研究や研修実施などに関する仕事量やマネジメントの仕事量の増加し、十分な研究時間を確保することが難しい状況が発生した為である。
アト秒電子ダイナミクスの第一原理計算

平成28年度は、高強度・超短パルス光と物質の相互作用によっておこる極限的な非線形現象を微視的に理解するための理論的解析を行い、特に次の研究で成果があった。(i)高強度フェムト秒レーザーが誘電体に誘起する超高速光学特性変化の第一原理計算この研究では、国外の実験グループとの共同研究により、高強度なフェムト秒パルスレーザーが引き起こす誘電体の超高速な光学特性の変化を調べた。特に、ダイアモンド薄膜に対する実験結果の理論解析においては、第一原理計算によって実験で観測される超高速光学特性変化を定量的によく再現することに成功した。さらに、ダイアモンドにおける超高速光学特性変化の微視的起源を明らかにするため、理論計により得られた情報をの詳細な解析を進めた。その結果、実験で観測された超高速な光学特性の変化は、高強度フェムト秒レーザーがダイアモンドの特定のバンド構造に引き起こすバンド内遷移(intra-band transition)に起因する動的Franz-Keldysh効果であることを明らかとなった。また、さらにこの共同研究を発展させ、異なる物質・条件の下での超高速光学特性変化を実験と理論の両面から調べることにより、高強度超短パルスが引き起こすバンド内遷移、及びバンド間遷移(inter-band transition)からの異なる寄与の両方が超高速光学特性変化に対して重要な役割を果たすことが明らかとなってきた。28年度が最終年度であるため、記入しない。平成26年度は、高強度・超短パルス光と物質の相互作用によって起こる極限的な非線形・超高速現象を微視的に理解するための理論的解析を行い、特に次の二つの研究で成果があった。(i)非熱的レーザー加工現象の初期過程の微視的解析(ii)高強度・超短パルス光による物質中での非線形電子ダイナミクスの解析まず、(i)は、レーザー損傷閾値を超えるような高強度・超短パルスレーザーによって起こる非熱的な物質の加工現象の初期過程を微視的に解析したものである。この研究では、結晶SiO2に対する高強度・超短パルスレーザーの照射シミュレーションを行うことで、レーザー加工現象の初期に起こるレーザーパルスから物質へのエネルギー移行を微視的に解析した。その結果、超短パルスレーザーによる非熱的レーザー加工現象では、その初期過程で生じた移行エネルギーの空間分布が極めて重要な役割を果たすことが示唆された。この成果は、現在、論文にまとめ投稿中である。(ii)では、(i)とは異なり、非破壊領域における高強度・超短パルス光と物質の非線形な相互作用を研究した。この研究では、国外のいくつかの実験グループとの共同研究により、理論と実験の両面から、高強度な光の下で起こる、物質の光学特性の超高速変化、物質中の非線形分極の実時間ダイナミクス等を調べた。それぞれの共同研究において、我々の理論計算結果が実験により得られた結果をよく再現しており、現在、理論計算の側から現象の微視的理解を深めるために、さらなる研究に取り組んでいる。平成27年度は、高強度・超短パルス光と物質の相互作用によって起こる極限的な非線形・超高速現象を微視的に理解するための理論的手法の開発、及びその応用を行い、特に次の二つの研究で成果があった。(i)定量性のある電子ダイナミクス計算手法の開発(ii)高強度・超短パルス光が物質中に誘起する非線形電子ダイナミクスこの研究では、国外のいくつかの実験グループとの共同研究により、理論と実験の両面から、高強度な光のもとで起こる、物質の光学特性の超高速変化、物質中の非線形分極の実時間ダイナミクス等を調べた。物質中に誘起される非線形分極の実時間ダイナミクス、及びその微視的起源について調べた成果については、論文"Attosecond nonlinearpolarization and light-matter energy transfer in solids"として科学誌Natureから出版が予定されている。実験グループとの共同研究において、一部の研究成果がすでに論文にまとめられ出版予定となっており、更に他の研究成果についても実験グループと議論しつつ論文をまとめる段階にまで到達しているため、当初の予定通りにおおむね順調に進展している。

実験グループとの共同研究において、情報を交換しつつ議論を繰り返していった結果、実験結果と理論結果を直接比較し、現象の微視的理解について議論を深める段階にまで到達しているため、当初の予定どおりにおおむね順調に進展している。高強度・超短パルス光によって起こる物質中の超高速・非線形電子ダイナミクスに関する実験グループとの共同研究において、実験結果と我々の理論計算がよい一致を示すことが確認されている。また、さらに詳細な解析を行うことで、理論計算の側から現象の微視的起源が明らかとなった。今後は、現在の知見を応用して、さらに興味深い現象を見出すために、理論計算の側から実験の提案等を行っていく予定である。28年度が最終年度であるため、記入しない。現在、高強度・超短パルス光によって起こる物質中の超高速・非線形電子ダイナミクスに関する実験グループとの共同研究において、実験結果と我々の理論計算結果がよい一致を示すことが確認されている。今後は、理論計算の側から現象の微視的理解を深められるように研究を行っていく予定である。
前頭側頭葉変性症の多様性についての臨床病理学的研究

まず、前頭葉側頭葉変性症(FTLD)様の症状を呈した非定型な症例として3例のNasu-Hakola病とハンチントン舞踏病に神経線維腫症I型を合併した1例について臨床病理学的特徴をまとめ報告した。次に66例のFTLDについて臨床病理学的特徴をまとめた。その結果、FTLD-TDPの臨床症状は多様だが亜型によって症状が異なる傾向がみられた。さらにFTLDの原因タンパクの1つであるFUS proteinは神経細胞の核内や樹状突起の後シナプスに存在し、FUS顆粒の量が増加していることが病態と関連しているのではないかと考えられた。本年度はFTLDに関連した臨床特徴の研究として、FTLD様の症状を呈した橋本脳症の症例群の臨床的特徴について共同演者として論文報告を行った。同様にFTLD様の症状を呈した間歇型一酸化炭素中毒の症例について共同演者として論文報告を行った。これらの報告を通してFTLD類似の臨床症状を呈する症例の背景が多様であることについて理解を深めることができた。さらにFTLD剖検脳の症例の臨床記録から、FTLDに特徴的な臨床症状について、出現時期、出現期間、重症度などの調査を行っている。また、FTLDに関連した臨床病理学特徴の研究として、29例のFTLD-TDPの臨床症状をまとめ、その中の進行性非流暢性失語を呈した1症例について共同演者として論文報告を行った。また、FTLD様の症状を呈したハンチントン病に神経線維腫症1型を合併した1剖検例について共同演者として論文を投稿中である。これらの報告を通してFTLDの臨床症状や病理所見が多様であることについて理解を深めることができた。さらに、最近、FTLD脳に蓄積する異常構造物の主構成成分がTAD-DNA-binding protein 43 (TDP-43)もしくはfused in sarcoma (FUS) proteinであることが明らかにされ、病態の解明が急務となっている。このうちFUS proteinに関連する研究として正常脳のニューロピルにFUS陽性微細顆粒として認められることを共同演者として論文報告を行った。これはFUS proteinの病的蓄積の手掛かりとなる研究である。本年度はFTLDに関連した臨床特徴の研究として、FTLD様の症状を呈した非定型の自己免疫性脳炎、中枢神経ループス、神経ベーチェット病の症例群の臨床的特徴について共同演者としていくつかの学会発表を行った。また、FTLD様の症状を呈した中枢神経ループスの症例については論文報告を行った。さらにFTLD剖検脳の症例の臨床記録から、FTLDに特徴的な臨床症状について、出現時期、出現期間、重症度などの調査を行った。その結果、FTLD-FUSでは舞踏病様不随意運動を呈することがあることが新たに判明し、病理学的所見と合わせて共同演者として学会発表を行った。また、舞踏病様不随意運動とFTLD様の症状を呈したハンチントン病に神経線維腫症1型を合併した稀な1剖検例について共著者として論文報告を行った。さらに、FTLDと関連疾患であるレビー小体型認知症についてhypocretin発現に関する臨床病理学的研究を行い、共同演者として学会発表および論文報告を行った。前頭側頭葉変性症(frontotemporal lobar degeneration:FTLD)は、多様な臨床症状を呈し、いくつかの異なる病理学的背景を有する疾患群である。本年度はFTLDに関連した臨床特徴の研究として、FTLD様の症状を呈した橋本脳症の症例群の臨床的特徴について共同演者として学会報告を行った。同様にFTLD様の症状を呈した間歇型一酸化炭素中毒の症例について共同演者として学会報告を行った。また、FTLDに関連した病理学特徴の研究として、FTLD様の症状を呈したNasu-Hakola病における灰白質の病理所見について共著者として論文報告を行った。また、FTLD様の症状を呈したハンチントン病に神経線維腫症1型を合併した1剖検例について共同演者として学会発表を行った。これらの報告を通してFTLD類似の臨床症状を呈する症例の病理所見も多様であることについて理解を深めることができた。

このうちFUS proteinに関連する研究として正常脳のニューロピルにFUS陽性微細顆粒として認められることを共同演者として学会報告を行った。これはFUS proteinの病的蓄積の手掛かりとなる研究である。まず、FTLDに関連した臨床特徴の研究として、FTLD様の症状を呈した非定型の自己免疫性脳炎、中枢神経ループス、神経ベーチェット病の症例群の臨床的特徴について複数回の学会発表を行った。これらの報告を通してFTLDの臨床症状が多様であることについて理解を深めることができた。次に、最終年度は現在までのFTLDに関する臨床病理学的研究をまとめるだけでなく、FTLDと関連疾患であるTangle-predominant dementiaの側坐核における病理学的特徴と精神症状との関連について検討を行い、共著者としてに学会発表を行った。具体的にはTangle-predominant dementiaではアルツハイマー型認知症と比べ、側坐核においてタウの蓄積が顕著であり、このことが幻覚などの精神症状と関連している可能性が示唆された。さらに、関連疾患であるレビー小体型認知症についてhypocretinおよびMelanin-Concentrating Hormoneの発現に関する臨床病理学的研究を行い、共同研究者として論文報告および学会発表を行った。これらの報告を通してFTLDの臨床病理学的研究に加えて関連疾患についての臨床病理学的理解を深めることができた。認知症一部、当初の計画と異なる点もあるが、研究の目的に沿って研究対象を拡大した結果である。さらに、これらの研究について学会発表や論文報告を行うことができている。一部、当初の計画と異なる点もあるが、研究の目的に沿って研究対象を拡大した結果である。さらに、これらの研究について学会報告や論文発表を行うことができている。前述の学会発表を行った研究や症例報告について国内外の論文に投稿する予定である。また、今後はさらにFTLD剖検脳についてヘマトキシリン・エオジン染色等のルーチン染色に加え、リン酸化タウ、ユビキチン、TDP-43、FUS proteinなどに対する抗体を用いた免疫組織化学を行い病理学的検討を進めていく予定である。また、FTLD剖検脳について補助的な免疫組織化学を行い病理学的検討を進めていく予定である。次年度繰越金が7,356円生じたが、ほぼ予定通りで誤差範囲の金額である。学会報告や論文作成に必要な費用、試薬や免疫組織
心不全心における致死的不整脈発生の新仮説に対する検証

1.カルシウム波に一致して、遅延後脱分極(DAD)が記録された(n=8)。2.高頻度電気刺激の最終刺激に同期して一過性の5あるいは10%伸展(0.15-0.2秒間)を加えた。これらの伸展刺激によって、最終刺激から後収縮あるいはその際の細胞内カルシウム([Ca^<2+>]_i)上昇のピークまでの時間が有意に短縮し、そのピーク値も有意に増加した(n=10)。それらの増加は伸展の程度と有意な相関を示した。3.後収縮とその[Ca^<2+>]_iの増加がある閾値を越えると単収縮が誘発された。4.一過性の伸展刺激によって、最終刺激からDADのピークまでの時間が有意に短縮し、そのピーク値も有意に増加した(n=8)。5.一過性の伸展によって、後収縮時のカルシウム波の伝播速度は有意に増加し(n=7)、その変化は伸展による発生張力の変化と有意な相関を示した(n=12、r=0.84、p<0.01)。6.ガドリニウムは伸展による後収縮と[Ca^<2+>]_i、の増加を抑制しなかった。【結語】心筋伸展は、収縮蛋白からの解離Ca^<2+>を増やすことによりカルシウム波の伝播速度を増加させ、結果として不整脈を引き起こすことが示唆された。1.ラット右室から摘出したトラベクラを用いた。張力を力トランスデューサーで、その際の細胞内カルシウム変化をフラ2で、サルコメア長をレーザー回折法で測定した。さらに膜電位を可動性微小電極法で記録した。高頻度電気刺激(2-3Hz,7秒間)によって後収縮とカルシウム波を誘発したところ、カルシウム波に一致して、遅延後脱分極が記録された(n=8)。これらの伸展刺激によって、最終刺激から後収縮あるいはその際の細胞内カルシウム上昇のピークまでの時間が有意に短縮し、そのピーク値も有意に増加した(n=10)。3.一過性の伸展刺激によって、最終刺激から遅延後脱分極のピークまでの時間が有意に短縮し、そのピーク値も有意に増加した(n=8)。4.一過性の伸展によって、後収縮時のカルシウム波の伝播速度は有意に増加し(n=7)、その変化は伸展による発生張力の変化と有意な相関を示した。【考察と今後の展開】これらの結果はトラベクラ長の変化による収縮蛋白からのカルシウム放出がカルシウム波の伝播速度の変化に関係すること、カルシウム波の伝播速度が遅延後脱分極の大きさに関係することを示唆している。現在、カルシウム波の伝播速度と遅延後脱分極の大きさとの関係を検討中であり、今後はガドリニウム、カフェインを使用予定である。
マイクロ流路内を自励駆動する感温磁性流体の可視化と熱輸送特性に関する研究

本研究は感温磁性流体を用いたマイクロ熱輸送機器の開発を目的として可視化実験を行った.実験の結果,感温磁性流体は,加熱部近傍において磁場に影響を受けた特異な流動様相を示すことが明らかになった.また加熱部において熱伝達率促進効果が期待できることも明らかになった.さらに感温磁性流体中に混入することにより,熱輸送量の増大を目的とした相変化ナノエマルションに関する付随的研究では,流動性を有する新たな蓄熱材開発の可能性を得ることができた.本研究は感温磁性流体を用いたマイクロ熱輸送機器の開発を目的として可視化実験を行った.実験の結果,感温磁性流体は,加熱部近傍において磁場に影響を受けた特異な流動様相を示すことが明らかになった.また加熱部において熱伝達率促進効果が期待できることも明らかになった.さらに感温磁性流体中に混入することにより,熱輸送量の増大を目的とした相変化ナノエマルションに関する付随的研究では,流動性を有する新たな蓄熱材開発の可能性を得ることができた.研究初年度である平成20年度は,当初の研究実施計画通り,磁性流体の流動様相および伝熱特性に関する実験的検討を行った.研究過程としては,まず加熱部近傍の流動様相の可視化ならびに磁力付与近傍における伝熱特性を把握するため,新たな装置を製作した.その後,各種パラメータを制御した実験を行った.実験パラメータとして流動特性および伝熱特性に及ぼす温度差,磁力強さ,および磁場供給位置の影響について集中的に検討を行った.結果として,以下の2つの成果を得ることができた.(1)マイクロ流路内の感温磁性流体は,温度差に基づく磁化の非平衡を起因として,特異な流速分布を示すことが分かった.具体的には,一般的な管内におけるニュートン流体による速度分布と異なり,管壁近傍の速度が流路中央部より大きな値を示すとともに,流路内の速度分布に基づく旋回流が形成されることが分かった.(2)上記に示す特異な速度分布による影響として,加熱部近傍における平均熱伝達率が従来のマイクロ型熱輸送装置に比べて高いことが分かった.具体的には,相変化を利用しない液単相流による流路壁振動を利用した場合に比べ,本装置のヌセルト数(熱伝達率に関する無次元数)が高くなることが分かった.また本装置がポンプを使用しない自励駆動を採用していることから,他のポンプを使用する単相流を利用するマイクロ熱輸送ディバイスに比べて大きな優位性を有していることも明らかになった.さらに本研究が対象としている感温磁性流体を利用した熱輸送マイクロディバイスは,作動温度が室温に近く,現在電子機器の冷却用ディバイスとして利用されているヒートパイプに比べて,極端に低いことを考慮すると,冷却装置として大きなアドバンテージを有していることが分かった.感温磁性流体を自励駆動させるマイクロ流路装置を透明アクリルにて製作し,可視化実験を行った.流路は,深さ500μm,幅3mmの矩形断面を有する密閉流路である.流路長は250mmである.主な結果としては,磁性流体の可視化実験により磁化の非平衡状態と温度差に起因する自励駆動を確認することができた.さらに磁場を付与させた領域の流動様相について詳細な観察を行った.その結果,磁場付与部(加熱部近傍)において,マイクロ流路壁面の近傍で流速分布が大きくなるという特異な速度分布を形成することが分かった.また特異な流動様相によって,熱伝達率の上昇が見込まれるため,高い排熱効果が期待できることを伝熱工学的に明らかにした.一方,当初の研究実施予定であった磁性流体内へ混入する相変化物質について基礎的資料を得た.その結果,相変化物質として非イオン系界面活性剤を利用したナノエマルションが適していることを明らかにした.実験では,テトラデカンを用いたナノエマルションの生成方法,およびエマルションの各種物性値測定を実施した.特にナノエマルションの粘度と粒子径の関係,および保持状態を変化させた時の長期安定性について検討を行った.さらに,次年度への継続的課題となったが,数値シミュレーションに関する検討を一部実施した.結果として磁性流体の磁化の温度依存性を考慮した熱流動シミュレーションにおいて,流れをラグランジェ的に表現することが可能な粒子法の利用が適当であることを確認した.本申請課題の最終年度にあたり平成22年度は,当初予定していた通り,感温磁性流体による熱輸送量の増加を目的とした研究に従事した。具体的には,感温磁性流体内に相変化によって蓄熱および高い熱輸送が可能な流動性を有するエマルションを混入することによる熱輸送効率の向上を目的とした体系的な研究を行った。特に感温磁性流体中に混入することを目的としている相変化ナノエマルションの物性,およびその特性を把握する基礎的研究を行った。その結果,以下に示す通り,いくつかの研究成果を得る事が出来た。まず相変化ナノエマルションに関しては,アルカン系材料の一つであるテトラデカンを用いた全く新しい流動性を有する蓄熱材を生成する事ができた。またその相変化現象について比熱測定方法を用いて明らかするとともに,相変化蓄熱材としての利用が可能であることを示した。さらにナノエマルションの熱伝導率,粘度,および密度等の熱物性値を明らかにする事が出来た。以上の成果を踏まえると,ナノエマルションによるマイクロ蓄熱技術が新たなイノベーション技術として期待できる事が明らかになった。

現時点においてナノエマルションを混入した感温磁性流体の製作には至っていないが,これまでの研究成果を集大成することにより,相変化ナノエマルションの潜熱輸送効果によって,さらなる熱輸送効率の向上が見込める事が示唆された。さらに粒子法を利用した感温磁性流体の流動特性の把握に関しては,現時点において継続テーマとして研究を続けている。
経済成長と社会保障

平成三年度には,先進諸国における年金制度と出生率,そして景気循環の関連性を調査した。平成四年度には年金を含む経済動学モデルで,出生率の内生的決定のメカニズムを検討した。モデルの妥当性と,分折の方法については,学会等での発表を通じて,我国内外の研究者との議論を通じて,論文としてまとめてきた。この研究の目的の一つは,年金に代表される社会保障が行われることが,社会的にも望ましいモデルの作成である。しかも出生率が内生的に決定されるモデルである。社会保障が社会的にも望ましい為には,ある世代が何らかの形で,その親の老後の生活に関心を持っていることが必要となる。また,彼らは,自分達の老後が,子供達の世代から徴集された税金で,賄われる年金で支えられることを知っている。従って,この世代が生む子供の数が将来の年金額にもたらす影響も知られているとする。このようなモデルでは,社会保障の導入が出生率を低めることが明らかになる。そして,社会保障を導入することによって,社会的な厚生も向上するのである。以上の結果は,従来の研究の結果といくつかの点で異なっている。従来のこの分野では,社会保障を導入すると,社会的厚生が低下するというのが通常であった。また,出生率は,外生的な与件とするのが通常であったので,出生率への影響は分折されていなかった。本研究の目的の一つである経済成長については,いくつかの論文にまとめることができた。しかし,資本市場を含めたモデルでの利子率と,公的年金,出生率の関係は十分に研究できたとはいえない。この点は,将来の研究によって明らかにするつもりである。平成三年度に始められた本研究では、まず三年度内に、国内におけるデ-タの収集・整理を行なってきた。加えて、6月にオ-ストリア(ウィ-ン工科大学)、7月にアメリカ(ノ-スウェスタン大学)での国際会議で、研究交換と討論を行い、8月以降来日した何人かの外国人研究者とデ-タ及び技術的な意見交換を通じて、研究の発展を促すことができた。デ-タの収集も基本的な部分は終わり、日本及び米国の景気変動、また、先進国と発展途上国の出生率の差についての現状についてもほぼつかむことができた。平成4年度の1月においては、骨格となるモデルの作成も終えている。4月以織、新年度においては、経済モデルをより完全なものとして、そこで検討する結果と現実のデ-タとの対応関係を吟味するつもりである。現在までの研究実績は、今後の研究の進むべき方向を予測させるに十分なものがある。まず、出生率が振動的に変動する傾向の説明を行うことである。過去のデ-タに照らしてその意味はある程度つかめてきた。次に景気循環の内生的原因をとらえる。そして、第3に年金を含む社会保障水準の将来予測をすることである。これらは多くの学者がこれまで様々な議論を交わしてきた問題であるが、これまでの経過は、それらの3点について一定の成果を期待するに十分なものである。平成四年度内には、国内におけるデータの収集・整理を行ってきた。加えて、国際会議での研究交換と討論を行い、海外研究者ともデータ及び理論面の意見交換をした。特に、アメリカのカリフォルニア大学(サンディエゴ校)のラウト教授、カナダのウエスタン・オンタリオ大学のザン教授と研究交換を行った。また、6月には、アメリカのコーネル大学での学会出席を通じ、マジュンダー(コーネル大学)、ラドナー(ベハ研究所)、ゾーガー(ウィーン大)教授との議論、7月には、ロチェスター大学とニューヨーク州立大学で講演を行い、研究の発表をした。

7月と平成5年1月には、電子通信学会の箱根と京都でのワークショップで講演をして、工学者と、11月には京大の数理解析研で講演をして、アメリカのサンフェ・インスティテュートを中心とする物理学者と研究交換をした。その結果、数理生物学を含めた、工学、数学等の分野の手法を応用して、人口成長の資源環境に及ぼす影響までも分析することができた。本研究の主目的である、社会保障と出生率の関係については、社会保障の充実が出生率を低下させること、一方、各家庭の生活水準は向上することが実証された。この研究の新しい部分は、出生率が経済的メカニズムで決定されることを明らかにした点である。また、派生的に、公的年金と民間資本市場の関係について、更に、研究をする必要がでてきた。これは、海外の研究者によって指摘された点である。この点は将来の研究の中で明らかにしてゆきたい。
細胞アッセイ用マイクロデバイスの開発

細胞培養から遺伝子発現解析までの一連のバイオアッセイが可能なマイクロバイオデバイスの開発を行った。浮遊性細胞(酵母)を培地交換をしながら還流培養を可能とするデバイスと、遺伝子解析(リアルタイムPCR)が可能な分析・解析デバイスを開発した。これら二つのデバイスを統合した統合デバイスを試作し、その性能評価・最適化を行い、当初目的を達成することに成功した。培養・細胞破砕デバイスの開発:前年度に開発した細胞培養デバイスの細胞回収効率を向上させるために、流路内部に構築した円柱状構造物(マイクロピラー)の配置を実験とシミュレーションにより最適化した。その結果、細胞は細胞懸濁液の流量には依存せず、構造体の配列傾斜に依存することが明らかになった。酵母細胞を用いた場合は、配列傾斜が7.6°までが回収に有効であることがわかった。DNA抽出・リアルタイムPCRデバイスの開発:前年度に開発したDNA抽出デバイスを用いて、デバイスのDNA抽出効率を評価した。3-アミノプロピルトリエトキシシランにより表面をアミノ化したシリカビーズを流路内に充填し、その表面を利用してDNAを抽出した。バルクに比較すると抽出率は低いものの、41.6%の抽出効率でDNAを抽出できることがわかった。抽出したDNAをPCRにて増幅し、マイクロチップ電気泳動で測定したところ、試料DNAの信号を確認することに成功した。さらに、前年度に開発したリアルタイムPCRデバイスの評価を行った。参照遺伝子と測定遺伝子の同時増幅・同時検出に成功し、開発したリアルタイムPCRデバイスが本研究の目的に充分な性能を有していることを確認した。統合デバイスの開発:培養・細胞破砕デバイスとDNA抽出・リアルタイムPCRデバイスを統合したデバイスを開発するためには、流体の精密制御を可能とするマイクロバルブが必須である。光硬化性樹脂とテフロンのフィルムを利用した2種類のマイクロバルブを試作し、その性能の評価を行った。また、マイクロバルブを組み込んだ統合デバイスの概念設計および試作を行った。本年度は、前年度に概念設計した統合デバイス(培養・細胞破砕デバイスとDNA抽出・リアルタイムPCR・蛍光検出デバイスを統合したデバイス)を試作し、試作したデバイスの性能評価と改良・最適化を行った。(1)統合デバイスの性能評価:酵母をモデル細胞として試作した統合デバイス内で培養し、破砕・DNA抽出を行った後に、リアルタイムPCR・蛍光測定を行ったが、リアルタイムPCRの際に溶液が漏れることが分かった。この溶液の漏れは、温度昇降(PCRサイクル)によりバルブ部から溶液が漏れることが原因であるごとが分かった。(2)統合デバイスの改良・最適化:温度昇降に伴う溶液の漏れをなくすために、前年度から取り組んできた新規ニューマチヅクバルブ(光硬化性樹脂とテフロンのフィルムを利用したマイクロバルブ)を組み込んだ。これにより加熱時の溶液の漏れをなくすことに成功した。さらに、これらの評価のより、このバルブは熱応答性を持つことが明らかとなった。このバルブの弁は加熱により大きく変形するため、弁を閉じるために空気圧を必要としない。つまり、PCR時には自発的に弁が閉じて、DNAを含む溶液をデバイスのチャンバー内に閉じ込めることができる。このバルブは、空気圧を供給するボンベなどの外部装置がいらないので、デバイスの小型化・低コスト化が可能となる。今後は、この統合デバイスの並列化に取り組んでいく予定である。
プリオン蛋白特異的モノクローナル抗体を用いたプリオン病の血清学的診断方法の確立

プリオン蛋白の高いイムノアッセイ法の確立を目指して、本研究期間内に開発した可溶性プリオン蛋白とそれによって作成したモノクローナル抗体を用いて、ELIZAのアッセイ方法を開発した。このアッセイ系の有用性を確かめるために、神経芽細胞に強制発現させたヒト型プリオン蛋白をホスホリパーゼ処理によって培養液中に遊離させたサンプルと発現させていない陰性コントロールサンプルを比較して測定した結果、このELIZA系では十分な感度でヒト型プリオン蛋白を測定できることが明らかとなった。さらにこのELIZA系を用いて実際にヒト血漿中のプリオン蛋白の濃度を検討した結果、陽性と判断されるサンプルがクロイツフェルト・ヤコブ病の患者のなかで見つかった。しかしながら、陽性率は高いものでなく、また正常人のなかにも陽性と判断される例も明らかになったことより、このELIZA系だけでクロイツフェルト・ヤコブ病の診断をするにはいまだ困難であると考えた。もちろんプロテアーゼ処理後のサンプルでは、陽性反応は弱まり、当初予想していたようにプロテアーゼ抵抗性の前にはプロテアーゼ感受性の異常プリオン蛋白が存在し、このプロテアーゼの感受性によって正常型プリオン蛋白との鑑別が困難であることが明らかになった。正常型プリオン蛋白とプロテアーゼ感受性の異常プリオン蛋白を量的な区別だけでは診断法として無理であったのである。異常プリオン蛋白の構造のみを認識するモノクローナル抗体の必要性が確認でき、プリオン蛋白のノックアウトマウスに異常型プリオン蛋白を直接接種し、異常プリオン蛋白の変性前と変性後の免疫反応性で構造特異的な抗体のスクリーニングへと繋がりさらなる研究の方向が明らかとなった。プリオン蛋白の高い感度のイムノアッセイ法の確立を目指して、平成12年度は可溶性プリオン蛋白の精製とそのモノクローナル抗体の作製を行った。簡便なELISAシステムの確立のためには、標準となる可溶性蛋白が必要である。プリオン蛋白は、GPIでアンカーを受けた膜表面蛋白であり、S-S結合を1つ持つ蛋白である。レコンビナント蛋白として、大腸菌で発現させた場合従来多く試されている細胞質内での発現系では、S-S結合も形成されず不溶性の蛋白としてのみ回収できるだけで、ほとんど可溶性とはならなかった。今年度は、ペリプラズマへの発現系を確立し、プリオン蛋白のコドン122-230までのフラグメント化したレコンビナント蛋白として発現させることによって、初めて可溶性のヒト型プリオン蛋白の高発現系の開発に成功した。また、可溶性プリオン蛋白は、ペリプラズマだけでなく培養液中に分泌され、可溶性プリオン蛋白を10-20mg程度精製するという大量の精製系の確立にも成功した。このようにして得られたヒト・プリオン蛋白を用いて、プリオン蛋白のノックアウトマウスに免疫しエピトープの異なる3種類のモノクローナル抗体の作製に成功した。これらのモノクローナル抗体は、レコンビナント蛋白だけでなく、脳内のプリオン蛋白もWestern blotで検出できる、高い親和性を有する抗体であることが確かめられた。来年度は、今年度作製したモノクローナル抗体を用いてのELISA法の確立を検討する予定である。可溶性プリオン蛋白の発現系の確立によって、順調に新しいモノクローナル抗体の作製が進んでおり、研究の進捗状況は順調である。プリオン蛋白の高い感度のイムノアッセイ法の確立を目指して、昨年度開発した、可溶性プリオン蛋白の精製プリオン蛋白とそれによって作成したモノクローナル抗体を用いて、ELISAのアッセイ系を開発した。このアッセイ系の有効性を確かめるために、神経芽細胞に発現させたヒト型プリオン蛋白をホスホリパーゼ処理によって溶液中に遊離させたサンプルとヒト型プリオン蛋白を強制発現させていない遊離サンプルを比較して測定した結果、このELASAの系では、十分な感度でヒト型プリオン蛋白を測定できることが明らかとなった。また、可溶性レコンビナント・プリオン蛋白を用いて測定限界を検討した結果100ピコグラムまでは、この測定系で評価できることが明らかになった。さらに、ヒト血漿をもちいて、直接ELISAでプリオン蛋白量を検索したところ、陽性のサンプルがCJDの症例を中心として存在することが明らかになりつつある。しかしながら、測定の感度とその特異性を増すためにはさらに数多くの我々の作成したモノクローナル抗体の組み合わせが必要であり、来年度からは、2年間で作成したモノクローナル抗体のパネルを用いてのELISA法の高感度化を検討する予定である。本年度確立したELISA法、レコンビナント・プリオン蛋白の調整、さらに可溶性プリオン蛋白の大量発現系の確立によって、順調に新しいモノクローナル抗体の作製が進んでおり、研究の進捗状況は順調である。また、測定系の特異性を確かめる手段の開発も同時に行っており、CJD患者の測定すべきサンプルの準備も順調である。

しかしながら、陽性率は高いものでなく、また正常人のなかにも陽性と判断される例も明らかになったことより、このELIZA系だけでクロイツフェルト・ヤコブ病の診断をするにはいまだ困難であると考えた。もちろんプロテアーゼ処理後のサンプルでは、陽性反応は弱まり、当初予想していたようにプロテアーゼ抵抗性の前にはプロテアーゼ感受性の異常プリオン蛋白が存在し、このプロテアーゼの感受性によって正常型プリオン蛋白との鑑別が困難であることが明らかになった。正常型プリオン蛋白とプロテアーゼ感受性の異常プリオン蛋白を量的な区別だけでは診断法として無理であったのである。異常プリオン蛋白の構造のみを認識するモノクローナル抗体の必要性が確認でき、プリオン蛋白のノックアウトマウスに異常型プリオン蛋白を直接接種し、異常プリオン蛋白の変性前と変性後の免疫反応性で構造特異的な抗体のスクリーニングへと繋がりさらなる研究の方向が明らかとなった。
微分幾何学的ショトキー問題について

n次元ユークリッド空間の単連結極小曲面への複素直交行列の作用をWeierstrassの表現公式を使って与えることができる。最初に与えられた極小曲面のこの作用による変形の極限で現れる極小曲面を決定した。それはEnneper極小曲面の一般化と考えられる。特に応用として正則曲線でない極小曲面への作用は極小曲面を不安定化することがわかった。岡本崇氏との共同研究ではこのような不安定化で起こる分岐現象(カタストロフィー現象)について、3次元ユークリッド空間におけるNitsch枠と類似な枠を考えた。その枠を境界とする極小曲面について枠の変形の下でカタストロフィー現象が起こるかどうかコンピュターシュミュレーションを行い可視化を与えた。トーラスの極小曲面についてトーラスの変形の下での極小曲面の変形空間を考える。このときトーラスの変形をパラメータとするエネルギー汎関数の極値問題と捉えることができる(微分幾何学的ショトキー問題)。したがってパラメータ空間の余法束のカタストロフィーセットであるラグランジュ部分多様体を考えることになる。これは複素構造を持つラグランジュ錐であることを示し、その構成方法を一般化した。余次元が高い極小曲面のグラフの方程式であるminimal surface systemについて考える。境界写像によっては解の存在、非存在が起こる。境界写像の変形の下でのグラフ解の変形の極限として特異点を持つグラフ解が現れると考えられ、実際LawsonとOssermanは錐を与えるグラフ解を構成した。彼らの方法を一般化して錐となるグラフ解の構成方法を与えた。更にこれらの解は変形空間を持っていることもわかった。これらの研究を統合した極小曲面の変形理論を与えることは重要であり今後の課題として残った。極小曲面に対し曲面のある領域が安定か不安定であるかはゼロでない変分について第2変分が常に正、あるいは負となる場合が有るかどうかによって決まる。不安定極小曲面の場合増大する領域を考えれば、安定から不安定に移るときにヤコビ場と呼ばれる変分ベクトル場を持つ領域が現れる。安定から不安定になる極小曲面の分岐現象を調べることはEnneper's surfaceについてのBeesonとTrombaによるくさび型カタストロフィーの出現の研究以来興味ある問題である。N次元ユークリッド空間の安定極小曲面の重要な例はN次元ユークリッド空間の複素部分空間の"正則曲線"である。単連結極小曲面にSO(N,C)の作用を考えれば、正則曲線は正則曲線に移る。このことを弱い条件「SO(n,C)の作用が1つの単連結安定極小曲面を常に単連結安定極小曲面に移す」に変えた場合でも、最初の極小曲面は正則曲線となることを証明した。即ち、SO(N,C)のone parameter sub groupの作用で正則でない安定極小曲面は安定でない極小曲面に移ることが示された。従ってある領域はヤコビ場を持つ(弱)安定極小曲面が現れることになる。残念ながらそこで起こる現象を解析することはかなり困難である。そこで起こる現象を解析するためにコンピューターシュミレーションを用いることが重要となる。数式処理ソフトMATHEMATICAを使って岡本氏と私はある動く境界に張る極小曲面のシュミレーションを実行し安定極小曲面から分岐しくさび型カタストロフィーが出現するようすを調べた。これは数値計算であり数学的証明はまだであるが可能性を示した結果と考えられる。グラフで与えられる極小曲面の方程式をminimal surface systemという。余次元が2以上の場合では興味深い現象が現れる。Dirichlet問題についてある境界写像の値を定数をかけて大きく変えていくとき滑らかな解から解のない状態へ移行する。この現象をあるところで解の特異性が現れてくると考えることができる。1つの可能性としてはminimal coneの解が現れることである。実際LawsonとOssermanはそのような解の存在をHopf写像を使って示した。

これよりminimal surface systemの解としてLipchtz連続であるがC^1級でない解が得られる。このnon-parametric minimal coneの構成方法を一般化することができた。これを平成17年10月24日26日幾何学唐津研究集会にて「Catenoid, Ennepers' surface and non-parametric minimal cones」として講演した。Sigel上半空間内のリーマン行列のなす複素部分多様体(特異点集合を持つ)上のある関数族のcritical pointsの性質を調べることはトーラスの極小曲面のモジュライを調べることになる。一般化してSigel上半空間の複素部分多様体で考えれば興味深い対象となる(そのためにもSigel上半空間の対称性を詳しく知らなければならないことがわかり、Sigel上半空間についての専門的知識を提供してもらうために名城大学にて研究集会「等質空間の幾何学的諸相」を開催者の1人として開いた。これらの研究は相互関係があると思われる。その関係を明らかにすることが今後の課題である。Sigel上半空間内のリーマン行列のなす複素部分多様体(特異点集合を持っ)上のある関数族のカタストロフ集合はトーラスの極小曲面のモジュライの研究と深く関わっている。一般にSigel上半空間の複素部分多様体上の同様な関数族を考えたときそのカタストロフ集合はある複素構造に関してanalytic setとなり各既約成分はパラメター空間の余接バンドルのLagrangian (Isotropic) tangent coneとなることがわかった。この結果を平成18年6月14日大阪市立大学微分幾何セミナーで講演また関連する事柄について平成19年3月6日8日名城大学にて研究集会「幾何構造と部分多様体の交差する領域」を開催者の1人として開いた。
炭化珪素の粒界化学構造と力学特性との相関

炭化珪素は(SiC)は耐熱性,耐食性に優れていることから,ガスタービンや原子炉などの熱機関において極限環境下で用いられる次世代の材料として期待されて久しい.しかし,実用化のためには,粒界破壊,高温酸化脆化,耐摩耗性など粒界特性が深く関与する力学特性の向上が不可欠である.本研究では、炭化珪素の力学特性向上のための粒界微細組織,粒界化学構造の制御方法に関する知見を得ることを目的として以下の研究を行い,下記の知見が得られた.1.粒界微細組織に及ぼす材料プロセスおよびドーパントの影響:周期律表の同一周期で価数の異なるMg, Al, Pを微量添加したβ-SiCをホットプレス法(HP)および放電プラズマ焼結法(SPS)により作製し,粒界微細組織に及ぼす焼結プロセス,ドーパントの影響を調査した結果,添加元素とSiとのイオン半径差が大きい元素ほど粒成長を促進すること,放電プラズマ焼結により低エネルギー対応粒界を高頻度に導入できることが見出された.2.力学特性に及ぼす粒界微細組織の影響:破壊応力およびビッカース硬度は平均粒径が小さくなるにしたがい高くなるHall-Petchの関係が成り立つが,粒界性格分布の相違により粒径依存性が異なり,対応粒界頻度が高くなるにしたがい破壊応力、硬度が高くなる.3.高温酸化および粒界酸化脆化に及ぼすドーパント,粒界微細組織の影響:微量元素添加したいずれの試料もパッシブ酸化により重量増加が起こり,特にMg添加材では他の試料に比べ1桁以上も酸化重量変化が大きかった.酸化後の破壊試験のより,パッシブ酸化が生じているにもかかわらず,粒界破壊に起因する酸化脆化が起こることが明らかになった.また,酸化脆化は粒径および粒界性格分布に依存し,ランダム粒界の頻度が低く,粒径が小さいほど抑制されることを見出した.4.耐摩耗特性に及ぼすドーパント,環境の影響:摩耗特性および摩耗特性に対する添加元素の影響は環境に著しく依存することが明らかとなった.湿度30%のドライな環境における摩擦係数は,微量元素無添加材では約0.8であるのに対し,Mgの添加により約0.4程度まで低下することが見出された.A1添加材では,摩擦距離の増加と共に摩擦係数が0.40.6の範囲で変化し,安定したすべり特性が得られなかった.一方,摩擦環境の湿度が増加するに従い,摩擦係数は次第に低下し,湿度60%では,約0.2となった.また,湿度が高い環境下では,微量元素添加の有無および添加元素の種類による摩擦係数の相違がほとんど見られなくなった.炭化珪素は(SiC)は耐熱性,耐食性に優れていることから,ガスタービンや原子炉などの熱機関において極限環境下で用いられる次世代の材料として期待されて久しい.しかし,実用化のためには,粒界破壊,高温酸化脆化,耐摩耗性など粒界特性が深く関与する力学特性の向上が不可欠である.本研究では、炭化珪素の力学特性向上のための粒界微細組織,粒界化学構造の制御方法に関する知見を得ることを目的として以下の研究を行い,下記の知見が得られた.1.粒界微細組織に及ぼす材料プロセスおよびドーパントの影響:周期律表の同一周期で価数の異なるMg, Al, Pを微量添加したβ-SiCをホットプレス法(HP)および放電プラズマ焼結法(SPS)により作製し,粒界微細組織に及ぼす焼結プロセス,ドーパントの影響を調査した結果,添加元素とSiとのイオン半径差が大きい元素ほど粒成長を促進すること,放電プラズマ焼結により低エネルギー対応粒界を高頻度に導入できることが見出された.2.力学特性に及ぼす粒界微細組織の影響:破壊応力およびビッカース硬度は平均粒径が小さくなるにしたがい高くなるHall-Petchの関係が成り立つが,粒界性格分布の相違により粒径依存性が異なり,対応粒界頻度が高くなるにしたがい破壊応力、硬度が高くなる.3.高温酸化および粒界酸化脆化に及ぼすドーパント,粒界微細組織の影響:微量元素添加したいずれの試料もパッシブ酸化により重量増加が起こり,特にMg添加材では他の試料に比べ1桁以上も酸化重量変化が大きかった.酸化後の破壊試験のより,パッシブ酸化が生じているにもかかわらず,粒界破壊に起因する酸化脆化が起こることが明らかになった.また,酸化脆化は粒径および粒界性格分布に依存し,ランダム粒界の頻度が低く,粒径が小さいほど抑制されることを見出した.4.耐摩耗特性に及ぼすドーパント,環境の影響:摩耗特性および摩耗特性に対する添加元素の影響は環境に著しく依存することが明らかとなった.湿度30%のドライな環境における摩擦係数は,微量元素無添加材では約0.8であるのに対し,Mgの添加により約0.4程度まで低下することが見出された.A1添加材では,摩擦距離の増加と共に摩擦係数が0.40.6の範囲で変化し,安定したすべり特性が得られなかった.一方,摩擦環境の湿度が増加するに従い,摩擦係数は次第に低下し,湿度60%では,約0.2となった.また,湿度が高い環境下では,微量元素添加の有無および添加元素の種類による摩擦係数の相違がほとんど見られなくなった.炭化珪素(SiC)は高温強度に優れていることから、1273Kを超える超高温環境下での利用が検討されている。一般にSiCは耐酸化性に優れると考えられている。しかし、高温、低酸素分圧下においては、SiC+O2→SiO+COの反応が生じ、蒸気圧が高いSiOが形成され、激しい蒸発により酸化脆化が生じる。

SiCの酸化脆化は、温度、酸素分圧ばかりでなく、焼結材料の粒界微細組織の相違にも依存するものと推察される。さらに、セラミック材料の力学的特性、機能特性は微量不純物の影響を強く受けることから、作製プロセスが同じであっても、添加元素の影響を受けることが予測される。そこで、本年度は、Siと同一周期で価数の異なるMg,Al,Pを添加した試料を作製し、粒界酸化脆性に及ぼす微量添加元素および粒界微細組織の影響を調べた。得られた結果を下記に示す。1高温酸化挙動に及ぼす微量添加元素の影響いずれの試料も放物線的に酸化重量増加が生じた。特にMg添加材では、他の試料に比較し約1桁も酸化重量変化が大きいことが見出された。酸化表面のSEM観察から、Mg添加材では、粒界に沿って著しい粒界酸化が生じていることが明らかになった。また、酸化された試料を室温において3点曲げ試験を行い、破面を観察したところ、Mg添加材では粒界破壊が起こっていたのに対し、他の試料では主に粒内破壊が生じていた。2粒界酸化脆性に及ぼす粒界微細組織の影響得られた多結晶試料の結晶粒方位分布、粒界性格分布などをFE-SEM/EBSP/OIM方位自動解析装置を用いて定量的に評価し、粒界微細組織に及ぼす微量添加元素の影響を調べた結果、微量元素の種類により粒界性格分布、特に耐酸化性が高いΣ3双晶粒界の存在頻度を有効に変化させうることが見出された。また、粒界酸化脆性は、粒径および粒界性格分布に依存し、試料中のランダム粒界の存在頻度が低く、粒径が小さいほど酸化脆性が抑制されることが明らかとなった。炭化珪素は耐熱性、耐食性に優れていることから、ガスタービンや原子炉などの熱機関において極限環境下で用いられる次世代の材料として期待されて久しい。しかし、優れた特性を持ちながら破壊靭性に劣ることから実用化が著しく遅れているのが現状である。本研究グループでは、本質的に脆性な高融点金属や金属間化合物の脆性が、粒界微細組織の制御により著しく改善しうることを既に報告している。そこで本研究では、炭化珪素の靭性向上のために粒界微細組織の制御方法に関する知見を得ることを目的として以下の研究を行った。炭化珪素の積層欠陥エネルギーは不純物あるいは焼結助剤の添加により著しく変化しうる(川原ら,日本金属学会誌,62(1998),246)ことに着目し、微量元素の添加による粒界微細組織制御の可能性を検討した。本研究では、Siと同一周期で価数の異なるMg,Al,Pを添加した試料を超高純度β-SiC粉末を用いてホットプレス法(2373K,40MPa,5min.)で作製した。また、材料の粒界微細組織は材料プロセスにも存在するので、最近、新しい焼結方法として注目されている放電プラズマ焼結(SPS)法によりSiC焼結体を作製した。放電プラズマ焼結の条件は、2273Kおよび2073K,50MPa,5min.とした。得られた焼結体の粒界微細組織をFE-SEM/EBSP/OIM結晶方位自動解析装置を用いて定量的に評価し、粒界微細組織に及ぼすドーバントの影響、焼結プロセスの影響について調査した。さらに、硬度、破壊強度、破壊靭性値などの力学物性を評価し、粒界微細組織との関連を検討した。(1)粒界微細組織に及ぼす材料プロセスおよびドーバントの影響:ホットプレス焼結SiC(HP-SiC)では粒組織は比較的均質で平均粒径が12μmであるのに対し、放電プラズマ焼結
適応的な情動性、社会性を育む各性に適した養育環境の検討

申請者は、ストレス不応期中期に母子分離を施した雄性ラットで不安が高まり、社会性が低下することを発見した。さらに、プロテオーム解析を用いて、この行動異常への関連が示唆される脳内分子を複数列挙することに成功し、その多くが神経細胞の可塑性に関わるタンパク質であることを明らかにした。先行研究は、ストレス不応期中期の母子分離操作が思春期後に統合失調症の陽性症状を模した行動表現型を導くことを報告しており、今回、申請者が得た行動表現型異常は、統合失調症の陰性症状に該当することが明らかとなった。そこで、統合失調症に関わりがあり、かつ、神経細胞の可塑性に関わるタンパク質の発現が統合失調症の責任部位と目される海馬体で変化していると考え、海馬体におけるカルシニューリンの発現量を調べた。その結果、母子分離操作を施された雄性ラットで当該分子の発現量が減少していることが示された申請者は養育環境が行動および脳機能に対して発達段階依存的に、また、性特異的に影響を与えることを一連の研究から明らかにした。また、包括的行動評価系を用いて、雌雄ラットに乳児期後期から幼児期初期に母子分離を施すと、成熟後、雄性ラットのみで不安が高まり、社会性が低下することを発見した。さらに、プロテオーム解析を用いて、この行動異常への関連が示唆される脳内分子を複数列挙することに成功した。本研究は、これら行動異常の背景にある脳内メカニズムの更なる解明を目指し、情動性、社会性の脳基盤を神経回路レベル、分子レベルで明らかにすることが目的であった。しかし、先行研究は、この時期の母子分離操作が思春期後に統合失調症の陽性症状を模した行動表現型を導くことを報告しており、今回、申請者が得た行動表現型異常は、統合失調症の陰性症状に該当することが明らかとなった。すでに雄性ラットの扁桃体の全画分で行動異常に関連する脳内分子候補22個の発現量が得られており、そのうちの大部分が神経細胞の可塑性に関わる分子であった。そこで、統合失調症に関わりがあり、かつ、神経細胞の可塑性に関わるタンパク質の発現が、統合失調症の責任部位と目される脳領域で変化していると考え、海馬体におけるカルシニューリンの発現量を調べたところ、母子分離操作を施された雄性ラットで減少していることが示された。ラットの乳児期後期から幼児期初期はストレス不応期の中期であり、この時期の母子分離操作は雄性特異的に統合失調症の陽性、陰性症状関連行動を引き起こすこと、さらにその分子機構として、海馬におけるカルシニューリンの発現が関わることが明らかとなった。申請者は、これを論文としてまとめて発表した。最終年度は統合失調症モデルとして確立した当該ラットを対象に、生化学的、生理学的、形態学的解析を更に進め、候補分子間の相互作用について検討を行った。

申請者は、これを論文としてまとめBehavioural brain research誌に発表した。現在、統合失調症モデルとして確立した当該ラットを対象に、生化学的、生理学的、形態学的解析を更に進めている。当初は、情動性、社会性の異常の性特異性が認められる動物モデルという意義しか認められなかったが、研究の途上で、これが統合失調症の病態の性特異性を反映するモデルであることが示され、社会的還元性が増す結果となった。すなわち、現在までに行われている当該ラットの行動異常に関わる分子機構の解明は、統合失調症治療薬開発に繋がる創薬シーズの探索に該当することが示された。また、統合失調症の動物モデルは雄性のみが対象となるケースが大半であるが、当該モデルは申請者がこれまで取り組んできた性差研究の延長線上に位置づけられ、今後、一層の広がりが認められる魅力的なモデルである。今後、当該ラットを対象に、生化学的、生理学的、形態学的解析を更に進めることにより、心の病の最大の難問である統合失調症の病因解明、治療法開発について、一定の解答を導ける可能性が示唆された。そのため、当初の計画以上に進展していると回答した。当初の計画では、雄性ラットの扁桃体の全画分で現在までに列挙された行動異常に関連する脳内分子候補22個の発現量が、統制群のラット、母子分離群のラット間で実際に異なるのかをウェスタンブロット法により検討する予定であったが、先行研究と照会した結果、当該モデルが統合失調症モデルであることが判明した。速報性が高い知見と判断し、海馬のカルシニューリンの発現量の解析のみに焦点を当て、論文としてまとめたため、当初立てた予算より、消耗品費の支出を抑えられた。本年度は繰り越された資金を合わせて、統合失調症モデルの脳タンパク質解析という新たな枠組みで、生化学的解析を進め、創薬シーズの探索に務める。上記解析に必要な物品および消耗品の購入に研究費を充当する。また、得られた成果を学会や学術誌上で発表するための経費に充当する。