hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
胎児中脳培養細胞より分化増殖させたドーパミン神経を用いたパーキンソン病への脳移植

1.先ず前段階の作業として未分化幼若細胞をドーパミン細胞へと誘導分化させる物質:活性型sonic hedgehog(SHH-N)を遺伝子導入したラットグリア細胞(A1細胞)を作成した。2.次にこのA1細胞とのco-cultureにより、胎児中脳未分化細胞がドーパミン細胞へと分化増殖していくかの検証をin vitroで行った。胎生11日目のラット胎児中脳未分化分散細胞をA1細胞とco-cultureしたA1群と、単独で播いたC群とに分け、ドーパミン産生細胞のマーカーであるtyrosine hydroxylase(TH)に対する抗体で免疫組織化学染色した。(1)A1群では34日目でTH免疫陽性細胞が樹状突起を出し、神経細胞へと成長しながら細胞塊(cluster)を形成し始め、その数・大きさは共にC群に比して有意に増加した。(2)7日目以降にはTH免疫陽性を示すclusterは、お互いに密な線維連絡を取り合うほど神経としての形態を獲得してきたのに対し、C群では線維連絡は殆ど認められなかった。3.この結果は、未分化幼若細胞である早期胎児神経細胞や神経幹細胞をこのA1細胞とco-cultureした後に移植することにより、パーキンソン病に対する外科的治療としてのドーパミン産生細胞の脳内移植に、新たな、しかも豊富なdonor細胞を供給できる可能性を示した。さらに、現存のドーパミン産生細胞の移植に、A1細胞をco-graftすることにより、移植効果の増大をも期待させるものである。本研究では、未分化幼若細胞をドーパミン細胞へと分化誘導する物質である活性型sonic hedgehog(SHH-N)を遺伝子導入したグリア細胞(A1細胞)とのco-cultureにより、ラット胎児中脳未分化分散細胞がドーパミン細胞へと分化増殖していくかを先ず検討した。胎生11日目のラット胎児中脳分散細胞をA1細胞とco-cultureした群(A1群)と、中脳分散細胞を単独で播いた群(C群)に分け、各々をドーパミン産生細胞の特異的マーカーであるtyrosine hydroxylase(TH)に対する抗体で免疫組織化学染色した。A1群では34日目でTH免疫陽性細胞から神経突起が出現し、成長してTH免疫陽性細胞を多く含む細胞塊(cluster)を形成し始め、その数・大きさ共にC群に比して有意に増加していった。また、7日目以降にはTH免疫陽性を示すclusterはお互いに密な線維連絡を取り合うほど、神経としての形態を獲得してきたのに対し、C群では線維連絡はほとんど認められなかった。この実験結果は、未分化幼若細胞である胎児期早期の神経細胞や、神経幹細胞をこのA1細胞と共にco-cultureした後に移植することにより、パーキンソン病に対する外科的治療としてのドーパミン産生細胞の脳内移植に、新たな、しかも豊富なdonorを開拓できる可能性を示唆した。
糖尿病の改善効果を評価するための新規指標物質の開発

食事コントロールによる糖尿病の予防・改善効果を評価するための新規指標物質の開発を目指し、糖尿病発症に関わるO-GlcNAc化タンパク質を中心に指標候補物質を探索した。有望な候補として、インスリンシグナル伝達に関与するAktタンパク質を見出し、高血糖下のマウス肝臓ではAktがO-GlcNAc化されることで、その活性化に必要なリン酸化修飾が妨害されることを示す知見も得た。更に、糖タンパク質や糖脂質に見られるシアリル化糖鎖を指標候補として見出し、その発現量が低炭水化物食(ケトン食)の摂取やレプチンにより影響を受けることを明らかにした。またケトン食に、過食による脂肪肝の形成を抑制する効果を見出した。糖尿病発症への関与が示唆されているO-GlcNAc化タンパク質と高血糖が惹起する耐糖能低下や代謝異常などの慢性的な組織病変とが、どのように相関するのかを明らかにするため、食餌により血糖値を慢性的に高低にコントロールしたモデルマウスを用いて、体内におけるO-GlcNAc化タンパク質の発現動態の解析を進めた。本年度は、昨年度より引き続き確立したモデルマウスの肝臓において、その発現量が血糖値の変化に応じて変動するO-GlcNAc化タンパク質についての解析を進めた。検討の結果、インスリンシグナル経路の細胞内メディエーターであるAktキナーゼタンパク質が、高血糖下の肝臓にてO-GlcNAc化されていることを見いだし、慢性的な高血糖と相関して肝臓に蓄積していることを明らかにした。一方で、高血糖を持続的に改善したマウス肝臓では、O-GlcNAc化Aktがほとんど検出されなくなることを見いだした。AktのO-GlcNAc化は、Aktの活性化に必要なリン酸化修飾を妨害することが細胞レベルでの研究にて示唆されていいたため、Aktのリン酸化修飾についても解析したところ、O-GlcNAc化Aktが蓄積する高血糖下の肝臓では、高濃度のインスリン存在下であってもAktのリン酸化がほとんど起きていないことを見いだした。本成果は、肝臓のインスリン抵抗性とO-GlcNAc化Aktの蓄積が相関して起きることと、見いだしたO-GlcNAc化Aktの蓄積が目標とする糖尿病関連病態の改善効果を評価するための有用な指標候補であることを示している。また、O-GlcNAc化タンパク質の実用的な定量的評価系についても検討したが、市販抗体では高感度な定量化法の構築が困難であったため、新たに抗体の作製を検討したところ、糖タンパク質に対して効率よく抗体を誘導する方法の確立に成功した。この方法にて開発した抗体を用いて解析したところ、新たな指標候補物質としてシアリル化糖タンパク質を見いだした。糖尿病発症に関わるN-アセチルグルコサミン付加(O-GlcNAc化)ならびにその蓄積と、高血糖が惹起する耐糖能低下や代謝異常などの慢性的な組織病変とが、どのように相関するのかを明らかにするため、食餌により血糖値を慢性的に高低にコントロールしたモデルマウスを用いて、体内におけるO-GlcNAc化タンパク質の発現動態の解析を進めた。本年度は、確立したモデルマウスの肝臓において、その発現量が血糖値の変化に応じて変動するO-GlcNAc化タンパク質についてその実体同定を試みた。検討の結果、インスリンシグナル経路の細胞内メディエーターであるAktプロテインキナーゼタンパク質が、高血糖下の肝臓にてO-GlcNAc化される基質タンパク質の一つであることを見いだした。更には、このAktのO-GlcNAc化が高血糖下の肝臓において増強していることを見いだし、一方で高血糖表現型を持続的に改善したマウス肝臓では、AktのO-GlcNAc化レベルが低下することを見いだした。AktのO-GlcNAc化は、Aktが活性化する際に起こるリン酸化修飾に影響を及ぼすことが細胞レベルでの研究にて明らかにされていたため、このAktのリン酸化修飾について解析したところ、生体内においてもO-GlcNAc化の増強にともないAktのリン酸化修飾量が低下していることが確認された。この成果は、糖尿病の病態(インスリン抵抗性)の発症メカニズム解明に資する知見であり、また今回見いだしたO-GlcNAc化Aktが、最終目標とする糖尿病の改善効果を評価する指標物質として有用であることを示す。最終年度は、(1)ケトダイエット(KD)による脂肪肝改善効果の詳細な解析と、(2)本効果の解析手法確立および更なる評価指標候補の探索について検討した。(1)我々は過食により肥満化し、高血糖や肝腫大を伴う脂肪肝を発症するミュータントマウス(ob/obマウス)に低炭水化物食かつ高脂肪食であるKDを持続的に摂取させると、肥満は進行するが脂肪肝が著しく改善することを見出している。一方、他グループによる過去の研究結果では野生型マウスにKDを持続的に摂取させると、脂肪肝の形成が進行すると報告がなされていた。

このKDの相反する効果について我々の実験条件下にて再評価したところ、野生型では確かにKD摂取による脂肪肝形成が確認され、一方でob/obマウスでは改善することが再確認された。詳細な解析により、高脂肪食であるKDは健常なマウスに摂取させた場合、ある程度の脂肪肝形成を誘発するが、ob/obマウスに見られるような過食によって誘発される脂質生合成を伴う脂肪肝形成については効果的に抑制する作用を有することを明らかにした。(2)食餌による脂肪肝の改善とシンクロして発現量が変化する生体分子として、O-GlcNAc化された細胞内タンパク質(Aktキナーゼ)を同定したが、細胞内タンパク質では指標として活用する際に問題があるため、更なる有用な指標候補を探索した。昨年度中にシアリル化糖鎖を含有する生体分子に指標候補としての有用性を見出していたため解析したところ、意外なことに肝臓に発現するスフィンゴ糖脂質糖鎖として存在するシアリル化糖鎖が大きく変化していることを新たに発見した。詳細な解析により、KD摂取や満腹中枢刺激ホルモンであるレプチンがこの発現変化に影響することを明らかにした。これらの糖鎖変化を評価するため抗体を開発し、関連特許を2件出願(PCT)した。糖鎖生物学、糖鎖抗原、糖鎖発現制御最終年度の目標としていた指標候補O-GlcNAc化タンパク質の病態との関連について、昨年度中に成果が得られた。具体的には、有力な指標候補物質としてO-GlcNAc化Aktを同定することに成功し、O-GlcNAc化Aktの蓄積が肝臓のインスリン抵抗性と相関していることを明らかにした。本成果は2件の論文(Okuda T, et al. Nutr. Diabetes. 2, e50, 2012年、Okuda T, et al. Glycoconj. J. 30, 781-789, 2013年)として成果公表も達成した。一方で、O-GlcNAc化Aktだけでなく新たな指標候補物質としてシアリル化糖タンパク質を発見するなどの予期せぬ成果もあり、その検出に必要な抗体の開発や検出系の確立についても特許出願や学会等における成果公表を達成している。以上のように、当初の計画以上に研究が進展している。目標とした指標物質の候補となるO-GlcNAc化タンパク質の実体同定について検討し、Aktプロテインキナーゼタンパク質の同定に成功した。更には、当初の計画以上の成果として、慢性的な高血糖によるAktの過剰なO-GlcNAc化が、インスリン抵抗性の分子病態に関与していることを示す知見を得た。また一方で、血糖値の変動にともないその発現量が大きく変動するタンパク質の同定にも成功し、今年度中に誌上発表を達成した。(Okuda T, et al. Nutr. Diabetes.2,e50)最終年度は、指標候補物質として見いだしたO-GlcNAc化タンパク質やシアリル化糖タンパク質の測定のための実用化に資するレベルの定量的評価法の構築と、その実用性の検証について検討する。定量化法の構築の課題として、糖タンパク質を感度よく検出するための抗体が開発されていないため、その開発を検討課題の一つとする。新たに見いだしたシアリル化糖タンパク質については、構造解析や病態との相関性について検討を進める。
農業害虫ナミハダニにおける農薬抵抗性発達メカニズムの集団遺伝学的解析

1、遺伝マーカーによる染色体地図作製と殺虫剤抵抗性遺伝子の連鎖関係の解明Tetranychus属ハダニの殺ダニ剤に対して複雑な抵抗性遺伝子の背景を明らかにするため、マイクロサテライトによる連鎖地図によって連鎖地図の作成を行い、その抵抗性の生理機能による分類を容易にできるようにするための研究を行うことを目的とした。現時点ではナミハダニについて30遺伝子座のマイクロサテライトが作られているが、昨年までの研究結果から30遺伝子座による連鎖地図は精度が足りないことが示唆されている。今年度は、ハダニのジェノミックライブラリから144のDNAフラグメントの遺伝子配列を決定した。そのうち、72でマイクロサテライトのモチーフが存在するシーケンスを見つけた。2、圃場での集団構造の経時的変化の解析本研究では、圃場間でナミハダニの抵抗性遺伝子が拡散しているか、またもし拡散しているならその拡散の速度とパターンはどうなっているのかを調べることを目的とする。本年度は、奈良県の平群群の花卉(キク・バラ)生産地域を調査地に選び、その地域レベルでの集団構造と殺ダニ剤発達レベルを調べることで、地域の圃場間でのハダニの抵抗性遺伝子の拡散パターンを推定することを目的とした。殺ダニ剤はテデオン乳剤、カネマイトフロアブル、マイトコーネフロアブル、アファーム乳剤、コロマイトフロアブル、ダニサラバフロアブル、およびスターマイトフロアブルについて生物検定を行った結果、調査地域でこれらの剤全てで抵抗性が見られた。抵抗性の発達パターンは、地域によって極端に異なる剤(マイトコーネ、アファーム・スターマイト)と、まんべんなく抵抗性が発達している剤(その他)とに分かれた。この結果は、抵抗性の発生初期は、抵抗性遺伝子は小さな範囲に止まっているが、その後風分散などの長距離移動によって拡散していくことを示唆した。1.「殺虫剤抵抗性遺伝子の連鎖関係の解明」についての研究成果本研究では、中立遺伝マーカーを用いた遺伝子地図上での、ハダニの殺ダニ剤抵抗性遺伝子の相対的位置を調べることで、これまでハダニが獲得した抵抗性の種類と数のパターンを調べる。具体的には、複数の全く異なる作用機構を持つ殺ダニ剤に抵抗する単一の遺伝子や遺伝子群を発見することが期待される。以下は、本研究テーマの進行状況である。ナミハダニとその近縁種であるカンザワハダニついて、10世代の連続母子交配による近交系統を作成した。ナミハダニについては、交配実験によって3つの組み合わせ(8遺伝子座)で連鎖関係が見つかった。さらに、マイクロサテライトと殺ダニ剤の1種であるエトキサゾールとの間に強い連鎖関係があることが判明した。2.「圃場での集団構造の経時的変化の解析」についての研究成果ナミハダニの分散には、小スケールでの移動に関わる歩行分散と大スケールの移動に関わる風分散の2つのタイプがある。これら2つのスケールにおける個体の移動能力を明らかにすることは、薬剤抵抗性の発達や拡散のパターンを推定するための手助けとなる。本研究ではマイクロサテライトマーカーを使って遺伝的交流の頻度を解析し、2つのタイプの圃場環境(ガラス室のバラ圃場と露地栽培のリンゴ圃揚)での分散の実態を解明することを試みた。結果、バラ圃場では、歩行分散を中心とした短距離分散による集団構造、リンゴ圃場では風分散など長距離分散による集団構造が見られた。「殺ダニ剤抵抗性遺伝子の連鎖関係の解明」についての研究成果本研究では、中立遺伝マーカーを用いた遺伝子地図上での、ハダニの殺ダニ剤抵抗性遺伝子の相対的位置を調べることで、これまでハダニが獲得した抵抗性の種類と数のパターンを調べる。これによって、染色体上の位置による抵抗性遺伝子の分類が可能となる。この分類を基礎とした殺ダニ剤のクラス分けによって、ローテーション散布がより効果的に抵抗性の発達を抑制できるようになると期待される。まず、ナミハダニ(Tetranychus urticae)とその近縁種であるカンザワハダニ(T.Kanzawai)ついて、10世代の連続母子交配による近交系統を作成した。そして、近交系統間で戻し交雑を行い、1世代目のメス個体のマイクロサテライトの遺伝子型を調べた。多型のあった遺伝子座の大半が連鎖地図上に位置づけられたことから、この連鎖地図は染色体の大部分をカバーするものである可能性が高い。また、両種の染色体は2n=6であり、3つのマイクロサテライト連鎖群が、それぞれ染色体に該当する可能性が高い。ナミハダニにおいて、殺ダニ剤であるエトキサゾール抵抗性近交系統と感受性近交系統間の戻し交雑1世代目個体をエトキサゾールで淘汰したもののマイクロサテライト遺伝子型を調べた結果、遺伝子座TuCT09とTu11において有意なハーディーワインベルグ平衡からの遺伝子型のずれが検出された。これは、殺ダニ剤エトキサゾールの抵抗性遺伝子が両マイクロサテライト遺伝子座の近傍に位置することを示している。今後は得られた連鎖地図の成果を元に、さらに多くの抵抗性遺伝子の染色体上の相対的位置を特定できるものと期待される。1、遺伝マーカーによる染色体地図作製と殺虫剤抵抗性遺伝子の連鎖関係の解明

Tetranychus属ハダニの殺ダニ剤に対して複雑な抵抗性遺伝子の背景を明らかにするため、マイクロサテライトによる連鎖地図によって連鎖地図の作成を行い、その抵抗性の生理機能による分類を容易にできるようにするための研究を行うことを目的とした。現時点ではナミハダニについて30遺伝子座のマイクロサテライトが作られているが、昨年までの研究結果から30遺伝子座による連鎖地図は精度が足りないことが示唆されている。今年度は、ハダニのジェノミックライブラリから144のDNAフラグメントの遺伝子配列を決定した。そのうち、72でマイクロサテライトのモチーフが存在するシーケンスを見つけた。2、圃場での集団構造の経時的変化の解析本研究では、圃場間でナミハダニの抵抗性遺伝子が拡散しているか、またもし拡散しているならその拡散の速度とパターンはどうなっているのかを調べることを目的とする。本年度は、奈良県の平群群の花卉(キク・バラ)生産地域を調査地に選び、その地域レベルでの集団構造と殺ダニ剤発達レベルを調べることで、地域の圃場間でのハダニの抵抗性遺伝子の拡散パターンを推定することを目的とした。殺ダニ剤はテデオン乳剤、カネマイトフロアブル、マイトコーネフロアブル、アファーム乳剤、コロマイトフロアブル、ダニサラバフロアブル、およびスターマイトフロアブルについて生物検定を行った結果、調査地域でこれらの剤全てで抵抗性が見られた。抵抗性の発達パターンは、地域によって極端に異なる剤(マイトコーネ、アファーム・スターマイト)と、まんべんなく抵抗性が発達している剤(その他)とに分かれた。この結果は、抵抗性の発生初期は、抵抗性遺伝子は小さな範囲に止まっているが、その後風分散などの長距離移動によって拡散していくことを示唆した。
日本語音声における韻律的特徴 ー 音声デ-タベ-スの作成・保存と利用に関する研究

音声デ-タベ-スの細部の仕様については、音声デ-タベ-ス委員会と密接に連絡をとって検討を進めた。今後CDを15種、CDーROMを3種作成することに決めた。CDの内訳は全国共通項目(160項目、100地点)、東日本方言(300項目、30地点)、西日本方言(300項目、30地点)、共通項目全体(約1500項目、4地点)、琉球方言(延3000項目)、日本語・国語教育用であり、CDーROMの中の1種は文章項目(桃太郎、天気概況、40地点)としたが、他は今後検討する。今年度は、文章項目のCDーROM1種と、共通項目(532項目、4地点)のCDを1種作成した。DAT/CD用デ-タベ-スの作成:昨年度作成したCD「桃太郎・天気予報」を更に使いやすくするためには、音声の内容や話者の属性等を示すラベルを付与する必要がある。そこで、これらの情報をフロッピディスク1枚に収め、市販のデ-タベ-スシステムで検索できるようにした。ラベルは29項目あり、例えば、ある地点の70才以上の男性話者に関する情報等を表示することができ、また、それがCDやDATのどのプログラム番号に収録されているか等を示すことができる。音声デ-タベ-スの階層的ラベリングの検討:音声デ-タの表記には様々な問題がつきまとう。現在のところ、カナ表記で統一しようということになっているが、我々はそれを階層的に行うことを検討した。ATRでは5階層に分けることを提案しているが、これは主として音声自動認識研究を目的としている。本方法は方言の対照研究や言語教育等への利用を目的として、より言語学的な目的を持ったものである点が異なる。これはa)カナ表記、b)ロ-マ字表記、c)音素記号、d)異音、e)音響素性からなる。これによって各自の研究目的に適した利用が可能になるものと思われる。
8の字形3次元工具振動システムによる金型の高能率・高精度鏡面仕上げ

異形状金型の多くは,形彫り放電加工後にハンドラッピングで仕上げられている.金型製作の高能率化と高精度化を目指し,本研究では3次元工具振動研磨加工システムを開発し,その基本的研磨特性を調べた.その結果,8の字形3次元振動により良好な表面粗さが得られるが,被研磨面に大きな形状崩れが生じることが明らかになった.一方,中心軸が工作物送り方向に平行な円振動を用いると被研磨面の形状崩れが小さくなることがわかった.異形状金型の多くは,形彫り放電加工後にハンドラッピングで仕上げられている.金型製作の高能率化と高精度化を目指し,本研究では3次元工具振動研磨加工システムを開発し,その基本的研磨特性を調べた.その結果,8の字形3次元振動により良好な表面粗さが得られるが,被研磨面に大きな形状崩れが生じることが明らかになった.一方,中心軸が工作物送り方向に平行な円振動を用いると被研磨面の形状崩れが小さくなることがわかった.金型製作の高能率化と高精度化を目指し,本研究では8の字形3次元工具振動とダイヤモンドコンパウンドを用いて放電加工面を鏡面に仕上げる研磨システムの開発を行っている.当該年度は,以下の実験および開発を行った.(a)マイクロスコープを用いた砥粒挙動の観察工具振動形態が工具と工作物間での砥粒挙動に与える影響を調べるため,工作物としてガラス板を用い,ガラス板の下側からマイクロスコープを用いて砥粒挙動を観察した.その結果,8の字形3次元振動の交差角(8の字の交差する部分の外側の角度)が小さいほど砥粒の流れの方向性が強くなり,交差角が大きくなると砥粒が広がって流れる傾向が見られた.また,被研磨面に対して垂直方向の振幅が大きくなると砥粒が工具端面の中央に集まる傾向が見られた.(b)研磨条件が被研磨面の表面粗さや表面テクスチャに与える影響を調べる実験形彫り放電加工されたSKD11改良材を被研磨面として用い,8の字形3次元工具振動の振動形態をパラメータにして研磨実験を行った.実験では工具振動形態が表面粗さの異方性に与える影響について調べた.表面粗さの異方性を調べるために,工作物送り方向とそれに対して直角方向の表面粗さを測定し,両者を比較した.その結果,交差角が90°の8の字形3次元工具振動で得られた研磨面は粗さの異方性が小さくなることがわかった.マイクロスコープを用いた観察においてもその傾向を確認できた.(c)工具振動を制御するPZTドライバのデジタル化工具振動形態をより柔軟に設定できるようにするため,工具振動を制御するPZTドライバのデジタル化を行った.デジタル化にあたってはDA変換ボードの機能(DA変換ボードに内蔵されたメモリに予め波形1周期分のデータを書き込んでおき,それを高速に連続出力する機能)を利用した.PZTドライバをデジタル化した後,指令通りの振動形態が得られることを確認した.金型製作の高能率化と高精度化を目指し,本研究では8の字形3次元工具振動とダイヤモンドペーストを用いて放電加工面を鏡面に仕上げる研磨システムの開発を行っている.当該年度は以下の実験を行った.(a)ダイヤモンドペーストの流動状態観察(平成21年度から継続)ガラス板を工作物に見立て,研磨工具と被研磨面との間におけるダイヤモンドペーストの流動状態をガラス板の裏側からマイクロスコープで観察した.砥粒サイズ1μmと3μmのダイヤモンドペーストのそれぞれについて8の字形3次元工具振動による流動を調べたところ,1μmのダイヤモンドペーストではダイヤモンド砥粒が分散した一様な流れが観察されたのに対し,3μmのダイヤモンドペーストでは淀みを伴う流れが観察された.また,研磨力が大き過ぎると,ダイヤモンドペーストの流れが悪くなったりダイヤモンド砥粒が工具端面に固着したりする傾向が現れることがわかった.さらにダイヤモンドペーストの分散媒の粘度の影響を調べた.粘度の高い油ベースのダイヤモンドペーストに比べ,粘度の低い水ベースのダイヤモンドペーストは工具端面の中央に砥粒が集まる傾向が見られた.(b)8の字形3次元工具振動形態の局所的平坦化が研磨効率に与える影響を調べる実験平成21年度に,3次元工具振動システムの構成要素である圧電アクチュエータのドライバをデジタル化した.これにより,発生させることのできる工具振動形態の自由度が高まった.平成22年度は,8の字形3次元工具振動を局所的に平坦化することで振動1周期中に工具が被研磨面に接触している時間が長くなるようにし,その平坦化の度合いが材料除去効率に与える影響を調べた.実験の結果,3μmのダイヤモンドペーストを用いたときに平坦化の度合いが大きいほど材料除去効率が高まる傾向が見られた.平成22年度に,それまでアナログ回路で構成されていたPZTドライバをデジタル化し,発生可能な工具振動形態の自由度を高めた.従来のアナログ式PZTドライバで得られる8の字形3次元振動は,振動1周期中に工具が被研磨面を研磨する研磨距離(以下,1周期当り研磨距離と呼ぶ)が非常に短かった.1周期当り研磨距離を長くすることができれば材料除去効率が向上することで研磨効率も向上すると考えられる.工具と被研磨面の間の最大すき間を小さくせずに1周期当り研磨距離を長くするため,扁平した8の字形3次元振動を発生させ,その扁平の度合いが研磨結果に与える影響を調べた.扁平の度合いを変えた3種類の8の字形3次元振動,砥粒サイズ

1μmのオイルベースダイヤモンドペーストと水ベースのダイヤモンドペースト,砥粒サイズ3μmのオイルベースダイヤモンドペーストと水ベースのダイヤモンドペースト,研磨力4N,6N,8N(工具端面は2mm×2mm)のすべての組み合わせで研磨実験を行った.その結果,研磨力が8Nのとき,8の字形3次元振動の扁平の度合いが大きくなるほど材料除去効率が高くなる傾向が見られた.しかしながら,その扁平の度合いを大きくしても被研磨面の表面粗さの低減率が向上したり断面プロファイルの崩れが小さくなったりするといった効果はほとんど得られないことがわかった.一方で,8の字形3次元振動によって得られる研磨面の断面プロファイルには,どの研磨条件においても形状の大きな崩れが見られた.これは工具が上下に振動することで工具端面と被研磨面との間に砥粒の滞留が生じ,それが8の字形3次元振動によって工作物送り方向に運ばれるためであることがわかった.この問題を解決するため,工作物送り方向に対して直角方向にダイヤモンドペーストを運ぶような円振動を用いて研磨実験を行ったところ,形状崩れの小さい研磨面が得られた.
脳卒中急性期におけるサルコペニアによる嚥下障害を予防する包括的プログラム

脳卒中急性期には摂食嚥下障害を高率に認めるため、その対応策が重要である。脳卒中急性期には麻痺や廃用以外にも脳卒中に関連したサルコペニアが生じるとされている。一方、最近の研究において嚥下関連筋群にもサルコペニアが生じ、摂食嚥下障害の一因となることが示唆されている。脳卒中後の摂食嚥下障害は神経生理学的な要因により起こることは明らかであるが、これに加えて嚥下関連筋群のサルコペニアが関与している可能性があると考えた。脳卒中に関連した骨格筋委縮が嚥下関連筋にも発生するかを検証した報告はなく、摂食嚥下障害との関連についても明らかになっていない。本研究では脳卒中急性期において嚥下関連筋群のサルコペニアが生じた結果、摂食嚥下障害の一因となっていることを検証して、包括的予防プログラムの構築を目指すことした。本年度は2017年度に東京歯科大学市川総合病院の脳卒中センターに入院した脳卒中患者のMRI画像から、側頭筋の厚みを測定し側頭筋に萎縮を評価した。そして、急性期病院退院時の摂食嚥下機能をFOISで評価し、その関連性を検証した。その結果、側頭筋厚みは年齢と関連しており、高齢者ほど萎縮が進行していた。退院時の摂食嚥下機能との関連も認め、重度の摂食嚥下障害患者ほど側頭筋の萎縮が進行していた。また、側頭筋の委縮は年齢や脳卒中重症度とともに、脳卒中後の摂食嚥下障害の独立した予測因子に抽出された。これらの結果から、脳卒中後の摂食嚥下障害には神経生理学的な要因に加えて、筋委縮が関与している可能性が示唆された。当初超音波エコーを用いて嚥下関連筋の萎縮を経時的に評価する予定であった。しかし検査手技の確立に手間取り着手ができずに、研究計画に遅れが生じている。本年度はMRI画像を用いた後ろ向き研究を行い、脳卒中患者の筋委縮と摂食淵源機能の関連について検討した。脳卒中発症患者の嚥下関連筋(舌およびオトガイ舌骨筋)の萎縮を、超音波エコーで評価する研究を立案し、現在倫理審査委員会に申請中である。本年度中に50症例での検討を予定している。研究計画の遅れから脳卒中後の摂食嚥下障害と嚥下関連筋の筋委縮の関連についての前向き研究が施行できなかった。本年度はこれらの前向き研究を実行するとともに、神経金刺激装置を購入して、脳卒中後のサルコペニアによる嚥下障害の予防プログラム確立を目指す予定である。
アジア洪水圏におけるサスティナブルデザインによる災害対策建築モデルの実践的研究

H29年8月にメコン川下流域に面するCan Tho, Sa Dec, My tho, Tra Vinhの4地域の現地調査を実施した。その上でベトナム・メコン川下流域の基本情報、住居形式の類型化、水上住宅における養殖業に営む職住近接の生活スタイルを明らかにした。さらに水上生活では政府機関への陸上住宅の10分の1程度の賃料が発生しており、居住認可が必要であることを明らかにした。2018年8月にメコン川流域のベトナム・チャウドック、ハロン湾、マレーシア・コタキナバル、ブルネイ・バンダルスリブガワンの水上集落の調査を実施した。現存する水上集落の生活実態調査として、具体的には、実測調査、ヒアリング(世帯人数、収入、居住年数、建設費用)、集落悉皆調査(施設分布、家屋類型)をおこなった。今年度は、以上の海沿いと河川沿いの水上集落を比較考察した上で、近年河川造成事業によってその形態が大きく変わってきているメコン川流域にあるチャウドックを対象にして、災害対策建築の基本設計・実施設計・施工を進めていく。東南アジアに現存する水上集落を概観しながら、ベトナムメコン川下流域にあるチャウドック焦点を絞り、現地の建築家と連携を取りながら、水上住宅に関する情報、政府による水害対策などの情報を得るなど概ね順調に遂行している。今後も引き続きベトナムメコン川下流域にあるチャウドックに焦点を絞り、水上住宅に関する実施調査による情報、さらに詳しい政府による水害対策などの情報を得て、現地の建築設計事務所と協働して水害対策建築物モデルの制作を実施していく予定である。比較対象のエリアとしてその他のメコン川流域の集落、チャオプラヤ川流域の集落も現地調査をおこなう予定である。H29年8月にメコン川下流域に面するCan Tho, Sa Dec, My tho, Tra Vinhの4地域にある住宅7軒を実測調査した。ベトナムメコン川下流域に焦点を絞り、水上住宅に関する実施調査による情報、政府による水害対策などの情報を得るなど概ね順調に遂行している。今後も引き続きベトナムメコン川下流域に焦点を絞り、水上住宅に関する実施調査による情報、さらに詳しい政府による水害対策などの情報を得て、現地の建築設計事務所と協働して水害対策建築物モデルの制作を実施していく予定である。差額についてはわずかな金額であり、研究に支障がないと考える。わずかな残金のため、年度内に予算を執行することができませんでした。
液体のように振舞うナノ粒子:宇宙ダスト類似物の生成過程を観る“その場"観察実験

惑星系の形成過程に伴う物質進化過程の解明という地球惑星科学の第一級の課題に対して、宇宙固体微粒子(宇宙ダスト)の形成や結晶化過程を実験的に解明する。宇宙ダストは容器の無い宇宙空間で生成する為に、大きな過冷却度がついた後に生成することが容易に想像できる。特に、気相からの凝縮実験(煙の実験)において非接触で生成するナノ粒子の成長過程を干渉計を用いてその場観察することで、気相中でのナノ粒子生成時の核形成温度(過冷却度)や成長速度などを定量化することが目的である。ここで、ナノ粒子の"液体のような"非常に早い拡散現象が鍵になると考えている。物質科学と地球惑星科学分野との境界領域に新たな研究分野を形成する研究課題になる。初年度に組んだ、2波長マッハツェンダー干渉計を用いて、核形成温度と濃度を同時に測定することに成功した。また、凝縮温度と生成粒子のサイズを同時に説明可能なナノ粒子の"実効的な"表面張力と吸着係数を、核生成理論を用いることで同時に決定できることが明らかになり、当初の想定以上の成果を挙げられた。例えば、マンガンに関しては、表面エネルギーはナノ粒子であっても、バルクと同程度の値で、吸着係数は約0.4であった。さらに、ナノ粒子の融点降下や拡散速度の特異現象により液滴状融合成長が頻繁に起こることで核の数を減らす現象を定量的に示した。これにより、実際に宇宙ダストが生成する温度、そのサイズ、数密度などを核生成理論から予測可能になると期待される。従来、宇宙のダストは平衡に近い条件で生成すると考えられてきた。これに対し、気相からの凝縮実験によりナノ粒子の生成する温度場と濃度場を、干渉計を用いてその場観察した。その結果、均質核生成を伴う凝縮においては極めて大きい過冷却が必要であるという、既成概念とは完全に異なるデータを得た。これは、均質核生成は非常に起こりにくいイベントであることを意味する。また、生成したナノ粒子の個数を核生成理論から期待される値と比較したところ、実際の粒子数は理論値よりも1-2桁少ないことが分かった。これは、凝縮によって生じた結晶核が単純に成長するだけでなく、接合成長過程に伴って核の数を減らしていることを意味する。さらに、古典的核形成論に従って、表面エネルギーが核生成頻度を決めていると信じられてきたのに対して、半現象論的モデルを用いた解析の結果、核生成頻度はダイマーの結合エネルギーに対応する第二ビリアル係数に強く依存していることが示唆できた。つまり、解離エネルギーが小さい物質は、粒子の成長における接合成長の寄与が小さい傾向になる。本成果は、(少なくとも最初の)ダストは超高過飽和な想像以上の非平衡環境下で生成する可能性を示唆している。
1，4−二置換共役エンインを用いたヒドロシリル化反応の機構解明

オレフィン、アセチレンなどの不飽和有機化合物の触媒的ヒドロシリル化反応は有機ケイ素化合物の最も一般的な合成法である。そのメカニズムについては、不飽和結合が遷移金属-水素結合間に挿入するChalk-Harrod機構と、遷移金属-ケイ素結合間に挿入するModified Chalk-Harrod機構が提案されている。触媒や反応基質の種類によって、両者のいずれかが進行するものと考えられているが、反応条件によって機構がこの様に変化する理由について、これまで明確な説明はなされていなかった。本研究では、ルテニウム、ロジウム、白金等の遷移金属錯体を用いて、このヒドロシリル化触媒反応機構の研究に適した反応系の探索を行った結果、ヒドリドルテニウム錯体RuHCl(CO)(PPh_3)_3(1)を触媒として用いた4-トリメチルシリン-1-ブテン-3-イン(2)のヒドロシリル化反応系で、二種類の触媒サイクルを別々に検証することに成功した。まず、1を触媒とする基質(2)のヒドロシリル化反応で、付加形態の異なった五種類が生成物を確認した。錯体化学的手法により、これら五種類の化合物の生成に関与する全ての中間錯体の単離、および構造決定に成功した。この中間錯体の反応性を詳細に調べた結果、全触媒反応の機構は、1より始まるChalk-Harrod機構と、反応系中で生成製するシリルルテニウム錯体Ru(SiR_3)Cl(CO)(PPh_3)_2(3)より始まるModified Chalk-Harrod機構、およびこれらのサイクルをつなぐ変換過程によって構成されていることを明らかにした。また二種類の機構の選択性は、それぞれのサイクルで中間体として形成される二種類のアルケニルルテニウム錯体とヒドロシランとの反応の選択性の違い、すなわち(C-Si+Ru-H)結合形成が生ずるか、あるいは(C-H+Ru-Si)結合形成が生ずるかによって支配されていることを明らかにした。
希土類錯体を用いた無機-有機ハイブリッド材料の創製

無機-有機複合体は,無機の骨格中へ有機分子あるいは遷移金属錯体などを取り込み,一次元三次元まで様々な構造を持つ化合物であり、無機成分の硬さと有機成分の柔軟さを備えた新しい材料への可能性をもっている。本研究では、大きなイオン半径を有する希土類元素の特徴を生かして、構造的に制御されたナノサイズの細孔を有する希土類含有無機-有機複合体の合成を検討した。その結果、ピロジン-2,4-ジカルボキシレートなどを用いた新規な希土類ハイブリッド化合物を合成し、その比表面積が400m^2g^<-1>に達することを見出した。この希土類含有無機-有機複合体には新しい吸着剤としての可能性を有することがわかった。大きなイオン半径を有する希土類元素の特徴を生かして、構造的に制御されたナノサイズの細孔を有する希土類含有無機-有機複合体の合成を検討する。ゼオライトやリン酸アルミニウムなどでは達成できないナノサイズの空孔を創生する目的で、バナジウムを無機骨格とする無機-有機複合体の合成が盛んにされている。今回、これまでに得られた複合体の中でも大きな細孔を持つことが確認された[Ln_2(dipic)_3(DMF)_2]・nH_2O(Ln=Eu,Tb)の詳細な構造解析(Eu化合物の構造が不明であった)とガス吸着特性を検討するとともに、細孔形成のテンプレートとなる有機分子としてDMFの替わりにN, N-dimethylaoetoamide(DMA)を用いて合成した新しい複合体の特性について検討した。その結果、DMFおよびDMAをテンプレートとして用いることにより、ガス吸着能を示す細孔を有する希土類-有機複合体を新規に合成した。合成された複合体中は、有機配位子から希土類発光中心への効率的エネルギー移動による強い発光を示した。さらにこの発光スペクトルと強度は吸着分子の結晶中へ脱離/挿入により大きく変化することがわかった。この現象を利用して新しいタイプの湿度或はガスセンサーへの展開が期待される。工学
加齢黄斑変性に対する新規治療法の開発-ナノテクノロジーによる創薬および黄斑再生-

脈絡膜新生血管(CNV)により惹起され、急激な中心視力の低下を来す加齢黄斑変性は、欧米では中途失明原因の第一位を占め、本邦においてもその患者数が急増している。本研究では加齢黄斑変性の新規治療法の確立を目的として、以下の検討を行った。まず、高分子ミセルを用いた光線力学療法(PDT)のサルに対する安全性を評価する目的で、サルに臨床使用されているベルテポルフィンおよび高分子ミセルを用いたPDTを行い、PDT前および1週間後に造影検査、および黄斑部機能の変化を黄斑部局所網膜電図により測定した。その結果、高分子ミセルによるPDTは、CNV閉塞効果が高いだけでなく、正常な網脈絡膜循環および黄斑部網膜機能に対する影響が通常のPDTよりも少なく、安全性が高いことが示された。次に、マウスCNVモデルを用いてにVEGFR2をターゲットとした特異的免疫賦活化療法を行い、免疫担当細胞である細胞障害T細胞が実際にVEGFR2含有細胞に対して殺傷効果があるか否か検討した。治療後1日から6ヶ月にわたり蛍光眼底造影検査を行いCNVの閉塞効果が高いこと、さらに、免疫組織学的検討により,CNV内のVEGFおよびVEGFR2発現、またVEGFR2発現細胞への細胞障害T細胞の反応が実際に生じている事を確認した。さらに、黄斑部で特異的あるいは高いレベルの発現が認められた遺伝子の全長cDNAをそれぞれ単離した。このためにアカゲザル網膜からtotal RNAを単離後、mRNAを精製し、アカゲザル網膜cDNAライブラリーを作成した。マウスのホモログを単離し、マウスの錐体でも発現しているかin situハイブリダイゼーションを行って、マウス錐体でも発現しているクローンを優先的に解析し、いくつかの遺伝子がサル黄斑部で高発現していることが確認された。加齢黄斑変性(AMD)は、欧米では成人失明原因の第一位であり、特に脈絡膜新生血管(CNV)により惹起される滲出型AMDは、視力予後が不良で、その治療法の開発は急務である。そこで、AMDに対する新規治療法の開発を目的として、CNVに対する抗血管新生療法、および障害された網膜再生医療の両面から、新しいアプローチを試みた。Polyion complex (PIC)ミセルは静電相互作用により形成される直径数十nmのナノ粒子であり、EPR効果により固形腫瘍に高い集積性を示す。FITC-P (Lys)を内包したPICミセルをラットCNVモデルに静脈内投与した検討では、CNVにおける集積は投与168時間後まで持続し、ラットCNV部に高い集積性を示した。PICミセルはCNVに対するドラッグデリバリーシステムとして有用である可能性が示された。光線力学療法(PDT)はAMDに対する現在の標準的治療法であるが、問題点として施行後のCNV再発がある。AMDに対するPDTの効果を高めるためには、光増感剤をCNV領域へ選択的に送達することと、CNV領域での効果的な光力学反応を惹起することの双方が必要である。デンドリマー型光増感剤は内核に位置する光増感剤が高濃度においても凝集しないという性質により、高効率の光力学反応を惹起することが期待できる。デンドリマーポルフィリン(DP)をミセル化したDPミセルにより、CNVへのDPの高い集積性が得られ、より低いエネルギー照射のPDTによりCNV閉塞が可能となった。DPミセルを用いたPDTは、CNV閉塞効率が高いのみならず、正常な網脈絡膜血管や皮膚に対する障害も少ないことが示された。デンドリマー型光増感剤とそのミセル化はCNVに対するPDTにおいて非常に有用であることが強く示唆された。

生体内において遺伝子の導入部位の制御が可能となればAMDを含む眼局所の疾患に対する遺伝子治療にとって非常に有用である。光応答性遺伝子導入はDNA/ペプチド複合体とともに光増感剤を作用させ、エンドソーム膜を障害することにより導入効率を上げる遺伝子導入法であるが、その細胞毒性のためin vivoには応用されていない。そこで、DNA/ペプチド複合体がデンドリマー型光増感剤(デンドリマーフタロシアニン)の外殻に覆われた新規三元系コンプレックスを調整し、ラット結膜下へ注入した後にPDT用レーザーを照射したところ、光線照射部位に特異的なレポーター遺伝子の発現上昇を認め、光線照射により眼組織への遺伝子導入を制御可能な遺伝子キャリアとなりうることが示唆された。AMDで障害される黄斑形成に関わる遺伝子やその形成の分子機構について検討するため、発生期のアカゲザル網膜を黄斑部と周辺部に分けて採取し、サルゲノムマイクロアレイを用いて黄斑部と網膜周辺部での遺伝子発現比較を行なった。さらに、黄斑部に高い発現がみられるもの、あるいは黄斑部の形成時期に特異的に発現する遺伝子群を選び、これらの発現をin situハイブリダイゼーションによって検討した。本研究は、黄斑形成の分子機構の解明、さらには錐体の再生医療を可能にする基盤研究になりうると期待される。脈絡膜新生血管(CNV)により惹起され、急激な中心視力の低下を来す加齢黄斑変性は、欧米では中途失明原因の第一位を占め、本邦においてもその患者数が急増している。本研究では加齢黄斑変性の新規治療法の確立を目的として、以下の検討を行った。まず、高分子ミセルを用いた光線力学療法(PDT)のサルに対する安全性を評価する目的で、サルに臨床使用されているベルテポルフィンおよび高分子ミセルを用いたPDTを行い、PDT前および1週間後に造影検査、および黄斑部機能の変化を黄斑部局所網膜電図により測定した。その結果、高分子ミセルによるPDTは、CNV閉塞効果が高いだけでなく、正常な網脈絡膜循環および黄斑部網膜機能に対する影響が通常のPDTよりも少なく、安全性が高いことが示された。次に、マウスCNVモデルを用いてにVEGFR2をターゲットとした特異的免疫賦活化療法を行い、免疫担当細胞である細胞障害T細胞が実際にVEGFR2含有細胞に対して殺傷効果があるか否か検討した。治療後1日から6ヶ月にわたり蛍光眼底造影検査を行いCNVの閉塞効果が高いこと、さらに、免疫組織学的検討により,CNV内のVEGFおよびVEGFR2発現、またVEGFR2発現細胞への細胞障害T細胞の反応が実際に生じている事を確認した。さらに、黄斑部で特異的あるいは高いレベルの発現が認められた遺伝子の全長cDNAをそれぞれ単離した。このためにアカゲザル網膜からtotal RNAを単離後、mRNAを精製し、アカゲザル網膜cDNAライブラリーを作成した。マウスのホモログを単離し、マウスの錐体でも発現しているかin situハイブリダイゼーションを行って、マウス錐体でも発現しているクローンを優先的に解析し、いくつかの遺伝子がサル黄斑部で高発現していることが確認された。
分子手術法による新規内包フラーレン類の有機合成

炭素原子のみからなる球状の分子であるフラーレンの内部空間に小原子や分子を入れた「内包フラーレン」を、従来用いられてきた効率の低い物理的手段ではなく、「分子手術法」とよぶ有機化学的手法によって合成した。すなわち、フラーレン分子C60およびC70について、有機化学反応によってまず骨格に開口部を設け、それを適当なサイズに拡大した後に、ヘリウム、水素、重水素などを内部に入れ、最後に開口部を閉じることによって、これらの化学種を含んだ内包フラーレンを合成することに初めて成功した。新世代の炭素ナノマテリアルの重要な基幹材料と期待されているにもかかわらず、その製造効率が極端に低いため応用開発が大きく立ち後れていた内包フラーレン類の効率的有機合成のための分子変換技術を確立することを目的に本研究を行ない、下記に示す結果を得た。1、ヘリウム内包フラーレンの合成13員環開ロフラーレンにヘリウムを導入後、直ちに開口部を11員環に縮小した開ロフラーレンを合成した。開口部外側に結合した水素のNMRシグナルは内包ゲスト分子の存在を敏感に反映することが明らかとなった。さらに、先に確立した手法によりヘリウム内包フラーレンへと変換し、その物性を明らかにした。2、水素内包フラーレン2価アニオンの合成とNMR水素内包フラーレンを2当量以上のNaSMeで還元することにより2価アニオンを合成した。フラーレン骨格の5員環と6員環の芳香族性は逆転し、内包水素はδ26.4ppmという驚くべき低磁場にNMRシグナルを示すことを見出した。3、水素内包フラーレン誘導体カチオンおよびアニオンの合成とNMR水素内包フラーレンに適切な有機基を結合させたアルコールおよび水素付加体から、酸および強塩基の作用により、それぞれ対応するカチオンおよびアニオンを合成した。内包水素のNMRシグナルは、カチオンではδ-2.89、またアニオンではδ-0.60ppmといずれも中性状態に比べて低磁場シフトし、フラーレンπ共役系の芳香族性が低下していることが明らかとなった。4、新規16員環開ロフラーレン誘導体の合成12員環の開口部をもつフラーレン誘導体と種々の芳香族ヒドラジンとの反応によって、新たな10種類の16員環開ロフラーレンを合成した。1、水素分子を1個および2個内包した開口フラーレンの合成13員環の開口部をもつフラーレンC70を新たに合成し、これに高圧水素を作用させることによって、水素分子を1個および2個内包した開口フラーレンを合成した。さらに温度可変低温NMRを測定することによって、骨格内部の2個の水素分子が活性化エネルギー8 kcal/molで非常に速い相互位置交換運動を起こしていることを明らかにした。2、水素分子を1個および2個内包したフラーレンC70の合成上記の開口フラーレンの開口部を先に確立した手法を用いて完全に閉じ、水素分子を1個および2個内包したフラーレン、すなわちH2@C70および(H2)2@C70を合成し、それぞれを純粋に単離することに初めて成功した。それらの物性を明らかにするとともに化学反応性について検討した。すなわち9, 10-ジメチルアントラセンの[4+2]付加反応において、見かけ上(H2)2@C70の方がH2@C70よりも約15%反応性が低いことを明らかにした。3、ネオンを内包した開口フラーレンの合成先に合成した13員環開口部をもつフラーレンC60に対するバイヤー・ビリガー酸化により開口部を14員環に拡大し、これに高圧ネオンを作用させることにより、内包率約50%でネオンを含んだ開口フラーレンの合成に初めて成功した。
防災集団移転の移転元地の利活用に関する基礎的研究

本研究は、防災集団移転促進事業、いわゆる防集事業を取り上げて、移転元の土地利用の変遷と現状について、文献・資料調査および現地調査を行う。防集事業は、東日本大震災に際して注目されたが、過去にも多く実施されている。しかし、これまでの研究には、移転元地の利活用を網羅的に調べた研究は見当たらない。本研究では、文献・資料調査を全防集事業について行う。さらに代表的な類型の数地域を選定して現地調査を行うことで、防集事業の移転元の利活用需要の有無等について明らかにする。以上によって、現状の制度運用で移転元に行われている用途規制の緩和など、制度運用の見直しに対する基本的知見を得ることができると考えている。
住宅ローン証券化商品の価値評価のためのローンの期限前償還モデルの研究

効用最大化問題に基づくプリペイメント分析に関して、川口宗紀氏と共著で「インパルスコントロールを用いた住宅ローン・プリペイメントモデル」という論文がMTECジャーナル,18(2006),103-122(査読無し)に掲載された。また、本研究に関する口頭発表(国際学会1件、国内学会1件)を行った。観測不可能なプリペイメント・コスト過程に基づく住宅ローン担保証券(MBS)の分析については、国内研究集会で梗概発表を行った。その他、今年度の進捗は以下の通り(1)効用最大化問題に基づくプリペイメント分析では、プリペイメント回数を制限した場合に、ベルマン原理に基づいて実際に最適プリペイメント行動を数値的に記述することに成功したが、より一般的な場合について、現在の再帰的アルゴリズムのフレームワークで高速化させることは困難であるという認識に至り、シナリオシミュレーションによるアプローチ適用可能性の研究に着手した。(2)住宅ローンの証券化のために考案したプリペイメントの数理モデルのフレームワークを、中途解約権付き配当支払い付き生命保険のプライシングモデルにも応用する研究を、保険プライシングで業績のある、フランスEM Lyonの01ivier Le Courtois氏と8月に集中的に共同研究を行い、モデルの定式化と数値実験の進め方を決めた。本研究の目的は、住宅ローン事情のプリペイメント・モデルおよびMBSの理論価格モデルを金融工学的見地から研究・構築することである。今年度の主な成果は以下の通りである。1.正田智昭氏との共同研究によって、プリペイメント・コストが時間とともにランダムに変化しうる拡張モデルを構築し、そのモデルの数理的性質の考察およびシミュレーションによる数値実験を行った。具体的には、各ローン債務者のプリペイメント・コストの分布が、マクロな情報と共通の観測不能なリスク(Loan Pool Risk,以下LPR)を所与としたときに条件付き独立になるという仮定のもとで、プリペイメント分析のコアな概念となる条件付き非プリペイメント確率およびLPRの事後分布を計算した。また、それをもとにプリペイメント発生時刻の条件付き同時分布やMBSの理論価格式を導出した。数値実験では、債務者のクラス分けという概念を導入して本質的な計算量の軽減を行った。また、市場データの入手が困難なため、プリペイメントのデータをモデルに基づいてシミュレーションにより生成し、モデルの含むパラメータの推定およびLPRのフィルタリングを行い、モデルの有効性を確認した。2.債務者の効用関数最大化の観点に基づいた、部分的なプリペイメントも含む最適なローン返済戦略の研究については、国内で2回発表・討論を行った。プリペイメントの種類による経済的効果の違いを反映させて、離散時間および有限な選択肢を持つ基本的な効用最大化モデルの設計を行った。観測不可能なプリペイメント・コスト過程に基づく住宅ローン担保証券(MBS)の分析については、漸近的無裁定による価格付け方法の議論を加えて、国際会議で2件の報告を行った。その結果を正田智昭氏との共著論文また、上記論文の理論的部分をまとめたものが、国際会議の(査読付き)Proceedingsに掲載された。もう一つの課題である効用最大化問題に基づくプリペイメント分析では、最適停止問題とインパルス制御の混合問題として定式化を行った。本問題に対するベルマン原理を証明し、それをもとに導出される擬変分不等式(QVI)と最適化問題の解の関係を示すverification theoremもある仮定の下で証明した。この結果は、今年度中に川口宗紀氏と共著で株式会杜三菱UFJトラスト投資工学研究所のジャーナルに査読無し論文として掲載される予定である。
前立腺癌骨転移巣に対する遺伝子治療における、PETを用いた評価法の確立

前立腺癌に対する遺伝子治療の治療効果を評価するために、フッ素18標識フルオロデオキシグルコース([^<18>F]FDG)をトレーサーとして用いたPositronEmissionTomography(PET)撮影を施行し、コントロール群と遺伝子治療群について[^<18>F]FDGの集積を比較し治療効果判定を行った。まず、Balb/Cヌードマウスを用いて前立腺癌細胞株であるPC-3の皮下腫瘍および骨腫瘍を形成した。腫瘍径が3-5mmとなった時点(骨腫瘍では4週間後)で、コントロール群ではPBSを、治療群では2.5×10^9plaque-formingunit(PFU)の臓器特異性オステオカルシンプロモーターを組み込んだアデノウイルスベクター(Ad-OC-TK)を治療1日目、8日目の計2回皮下および骨腫瘍内に注入した。また、マウス腹腔内には1g/1ml/日のバラシクロビルを1日目から21日目まで投与した。治療21日目にペントバルビタール麻酔下で[^<18>F]FDG5.3MBqを尾静脈から投与し、1時間後に頚椎脱臼により安楽死させた。更に、3%カルボキシメチルセルロース(CMC)で包埋してドライアイス-ヘキサンで凍結させた後、腫瘍部のブロックを横断面で切り出し、クリオスタットを用いて30μmの横断切片を作製した。コントロール群は、腫瘍部位に一致して[18F]FDGが高い集積を示し、腫瘍のグルコース利用率が高いことが示唆された。遺伝子治療群は、腫瘍部位への[18F]FDG集積が低く、腫瘍のグルコース利用率が低いことが示唆された。さらに同様のプロトコールでフッ素18で標識したグアニン誘導体([^<18>F]FHBG)を用いたPETを施行することで、遺伝子治療後の治療部位におけるHSV-TKの発現を検討した。治療群では治療部位に[^<18>F]FHBGの高い集積を認め、目的遺伝子の高い導入効率を証明した。前立腺癌骨転移巣に対する遺伝子治療における、PETを用いた評価法の確立のための基礎的実験として、まず非担癌マウスと皮下担癌マウス、すなわちヒト前立腺癌細胞PC-3の10^6個を50μLのRPMI-1960ミディアムに溶解し、これを皮下移植したマウスの2群で検討をおこなった。マウス尾静脈より5.0MBqのフッ素18標識フルオロデオキシグルコース[^<18>F]FDGを投与し、投与1時間後にPET(まず[^<18>F]FDGの集積をBASで確認)を施行する。非担癌マウスと担癌マウスともに、心臓、脳への自然集積を認め、担癌マウスにおいては癌部に糖代謝率の指標となる[^<18>F]FDGの集積を認めた。次に担癌マウスに対し臓器特異性オステオカルシンプロモーターを組み込んだアデノウイルスベクター(Ad-OC-TK)およびバラシクロビルを用いた遺伝子治療を行い、[^<18>F]FDGを用いて経時的に治療効果の判定を行う。対照群にはPBS注入群を設ける。遺伝子治療群において腫瘍径の低下にともない[^<18>F]FDGの集積の低下傾向を認めた。また単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ(Herpes Simplex Virus-Thymidine Kinase、以下:HSV-TK)の発現部位に集積する[^<18>F]FHBGについて合成しており、その集積によりAd-OC-TK導入効率を評価できた。