hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
病原体伝播を阻止するマダニの遺伝子改変ドライブの開発

[全体構想]近年標的配列選択の自由度が高く、作製の簡便なCRISPR/Cas9ゲノム編集システムが開発され、これまで標的遺伝子の改変が困難であった生物でのゲノム編集が可能となった。しかし、マダニ遺伝子機能の解析ではRNA干渉法による遺伝子破壊が用いられてきたが、ノックアウト技術は確立できていない。そこで、研究代表者はCRISPR/Cas9システムに着目し、マダニの感染防御に関わる遺伝子ノックアウト技術の確立を試み、これらを用いた感染症モデルを作製することを本研究の主要目的とする。[今まで得られた研究実績]マダニのウイルス感染防御に関わる遺伝子を同定するために、ウイルス感染防御に関わることが予想されるディフェンシン、スカベンジャーレセプター遺伝子を標的として、これらの遺伝子をノックダウン後、ウイルス感染実験を行った。これらのマダニにランガットウイルスを肛門接種によって感染させた後、マダニの生存率やマダニのウイルス感染量を調べることによって、ディフェンシン、スカベンジャーレセプター遺伝子の感染防御の役割について検討したが、マダニの生存率やウイルス感染量はノックダウン未処置群と比べて、大きな差は認められなかった。次に、遺伝子操作系を確立する上で必要となる、マダニ細胞内で外来遺伝子を高発現する遺伝子発現ベクターの探索並びに構築した。その結果、マダニアクチン遺伝子の推定プロモーター配列に引き続きマダニフェリチン遺伝子の推定プロモーター配列を決定することに成功し、その活性部位も同定した。このプロモーターは鉄濃度によってスイッチをオン・オフすることが可能であり、マダニ遺伝子操作系の確立において、鉄濃度依存による遺伝子発現ベクターとして使用できることが分かった。マダニのウイルス感染防御分子は同定できていないが、マダニ細胞を用いた遺伝子ノックアウト、遺伝子導入の実験系が確立されつつある。これらの研究成果は論文に公表されている。研究代表者はCRISPR/Cas9システムを用いて、これまで通りマダニ細胞やマダニの遺伝子ノックアウト技術の確立を行う。ノックアウト技術が確立できたら、引き続きノックイン技術の確立をめざしていく。また、新たにマダニのウイルス感染防御分子の同定をおこなっていく。その結果、マダニアクチン遺伝子の推定プロモーター配列に置換した発現ベクターは、マダニ遺伝子操作系の確立において、遺伝子高発現ベクターとして使用できることが分かった。マダニのウイルス感染防御に関わる分子は同定できていないが、マダニ細胞を用いた遺伝子ノックダウン、遺伝子導入の実験系を確立することができた。研究代表者はCRISPR/Cas9システムを用いて、マダニ細胞やマダニを用いて遺伝子ノックアウト技術の確立を行う。

ノックアウト技術が確立できたら、引き続きノックイン技術の確立をめざしていく。研究代表者はCRISPR/Cas9システムを用いて、これまで通りマダニ細胞やマダニの遺伝子ノックアウト技術の確立を行う。また、新たにマダニのウイルス感染防御分子の同定をおこなっていく。(理由)平成29年度は当初予定していた研究計画を行ったが、物品の購入が滞ってしまった。しかし、平成30年度は研究が計画通り円滑に進むことが予想される。(使用計画)平成30年度の予算使用計画は分子生物学用消耗品が主であり、その他、研究打ち合わせ・研究成果発表のための旅費、人件費・謝金、論文投稿料として使用するつもりである。(理由)当初計画していたディフェンシン遺伝子ノックアウトマダニを作製し、そのマダニにウイルスを感染させた結果、当初の予想に反し、ディフェンシンによる影響が認められなかった。そのため、その問題を解決するために新たな標的分子として、ディフェンシンと同様の抗微生物活性をもつ可能性があるグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)に焦点を絞った。その結果、GST遺伝子ノックアウトマダニを作製する必要性が生じた。そのため、物品の購入が滞ってしまった。しかし、現在は順調に計画は進んでいる状況である。(使用計画)平成31年度の予算使用計画は分子生物学用消耗品が主であり、その他、研究打ち合わせ・研究成果発表のための旅費、人件費・謝金、論文投稿料として使用するつもりである。
健康診断における主観的健康観の新しい活用～二次健診受診率との関連

20歳以上、無症状の健診センター受検者を対象に前向きに主観的健康観と二次健診受診・検査データ改善・行動変容等の保健行動を追跡し、その関連を検討する。2020年度を例とすると、2019年度に要精密検査・要医療の判定があったリピーターの2019年度主観的健康観と2020年度に聴取した二次健診受診状況との関連について交絡因子を調整し、多変量ロジステック回帰分析を行う。さらに、2019年度各疾患の判定区分と2020年度の主観的健康観の相関解析を行い、主観的健康観と健診結果判定区分との乖離を検討する。
前頭前野機能障害に対する認知課題を用いたリハビリテーションの有用性に関する研究

本研究は、脳血管障害患者に対する前頭前野を賦活する課題が安静時の脳内神経活動とその機能的連関(Default mode network: DMN)に影響をおよぼすかを検討した。安静閉眼、暗算課題、安静閉眼の順で、それぞれ2分間の脳波計測を実施した。若年健常成人では安静時の内側前頭前野と楔前部の神経活動に機能的連関を認めたが、脳血管疾患患者では領域間の機能的連関は認められなかった。前頭前野賦活課題後にも領域間の機能的連関は認められなかった。この結果から、脳血管疾患患者はDMNの変調を生じている可能性があり、単回の認知課題では、DMNの直接的変化を生じる即時効果は認められなかった。本年度は,若年健常人の安静課題時の脳内神経活動を計測するとともに,認知課題時の脳内神経活動の変化,および周波数特性を検討した.安静課題時には,前頭前皮質,後部帯状回,楔前部,下頭頂小葉の活動を認めた.認知課題時には前頭前皮質の活動が顕著となることが示された.安静時-課題時の脳内神経活動の差異は,先行研究と同様の結果が得られ,脳波LORETA解析によるDefault mode networkの検討可能性が示唆された.認知課題終了後には,脳内神経活動はゆるやかに安静課題時の状態へと戻っていくことが確認されたが,課題修了30分後おいても,前頭前皮質の活動は,課題前の状態よりも高い値であることから,短時間の課題であったとしても,その効果は持続する可能性が推察される.さらに,安静時のα波が先行研究で示されたDefault mode network領域と同部位の活動を認めることから,周波数解析の応用可能性も示唆される.また,プレ実験として,脳血管障害患者1例に対して,脳波を用いたDefault mode networkの検討を行った.その結果,若年健常人と同様に,前頭前皮質,楔前部,下頭頂小葉に安静時の神経活動を認めたが,後部帯状回では神経活動が認められなかった.このことから,脳血管疾患のDefault mode networkは変調をきたしており,障害との関わりが見いだせる可能性が示唆された.目的は、健常者と脳血管障害患者における安静時の脳内神経活動とその機能的連関(Default mode network:DMN)を脳波にて検証し、さらに認知課題負荷により、課題後の安静状態ではDMNが変化しているかについて解明することである。これにより、脳活動を賦活する課題が、その後の安静状態の脳活動にまで影響するかが明らかとなり、認知機能の維持・改善に向けた介入方法の根拠となる。本研究は、認知機能の維持・向上に向けた介入方法創出のための基礎研究である。平成26年度の健常者の測定において、脳波計測と脳イメージング解析によるDMNの検討可能性が示された。平成27年度は脳血管障害患者を対象に、安静状態および認知課題時の脳波計測を行った。脳イメージング解析の結果、安静時には内側側頭葉、下側頭回、内側前頭前野に高い神経活動を認めたが、それらの間に機能的連関を認めなかった。認知課題時には中前頭回に高い神経活動を認めた。認知課題後の安静時においても、脳内の神経活動部位間の機能的連関が認められなかった。このことから、脳血管障害患者ではDMNが変調を来していることが明らかとなった。DMNの変調は認知機能障害を引き起こすため、脳血管障害患者のDMN改善が認知機能維持・向上のために求められる可能性がある。また、認知課題時後の安静時においても、DMNに変化を認めなかったことから、単回の脳活動を賦活する課題ではDMNの改善が得られない可能性が示唆された。本研究の目的は,脳波によるDefault mode networkの検討が可能か否かを明らかにするとともに,脳血管障害患者の認知機能との関連を検討することである.本年度は,若年者での検討に加え,脳血管障害患者のデータ収集を開始できていることから,本年度の達成度は「おおむね順調に進展している」に該当すると考える.リハビリテーション科学・福祉工学脳血管障害患者のデータ収集を進めるとともに,脳血管障害を有さない同年代の高齢者のデータ収集を行う.さらに,得られたデータを学術誌などで広く発信する.脳波測定機器が定価よりも低く納入できたことによる.データ収集に必要な消耗品,学会発表旅費,論文投稿に関わる諸経費としての使用を計画する.
企業活動監督法の新潮流・・・インターネット時代の商取引・証券・金融

本年度は、技術革新とそれに伴う規制の変容のなかで活力の維持増進に取り組む諸業種について、一般的なコーポレートガバナンスの観点からはコンプライアンスやCSRと呼ばれる取り組みについて考察を深め(2005年11月麹町にて・学振プロジェクト予備発表)銀行の融資業務に関するまた業種のなかでも、特に銀行規制のあり方についての研究を行った。前者については、研究の過程で、特に新会社法の制定に伴って、複数種類の株主の要望が食い違う場合の調整のあり方等について問題が生じていることを認識した。一般法たる会社法が特段の規制を定めないことが、規制の追いつかない現状の一因とも考えられる(b)。立法過程から各業種を所轄する担当官が明確な問題意識を持ち、ガバナンス自体に踏みこんだレギュレーションを制定する必要が高まっているように思われた。後者に関しては、銀行の融資業務に関する手続きのマニュアル化・透明化が結果として銀行の健全性とどのように連動するかについて考察し、プロセス規制が実体規制となっていく仕組みに関する以上の考察をもとにして、融資規制についても執筆を行った(d)。手続き規制をよりマクロ的に考察すると、銀行業務には構造的に規制によるコスト増加という特色があることが看守された。これへの対応の一環としてコングロマリット化による金融事業全体としての安定が図られていた。ここからは、将来的な銀行の預金業務離れが予想されるのであり、家計が金融から隔絶されないために直接投資の必要性が痛感された。なお、今年度は、証券取引不祥事が続き、証券取引レギュレーションに関する研究は休止したが、年度の後半には、学術振興会プロジェクトにおいてジョイントで研究を発展させていくめどをつけることができ、引き続いて同様の問題意識のもと研究を進めていく予定である。本年度は、金融機関および会社以外の組織体等、特殊な組織に対する行政的規制にどのようなものがあるかを調査し、これが会社法等一般法とどのような関係に立つかを検討した。本年度の研究は、3つのアプローチをとった。第1は、金融機関の破綻規制のあり方に関する研究である。「破綻銀行の元取締役の融資決裁と善管注意義務-札幌地判平成14・9・3破綻銀行の元取締役の融資決裁と善管注意義務-札幌地判平成14・9・3」は、金融庁による貸出しガイドラインがどのように銀行取締役の責任のあり方に反映されるか、民事責任に影響を及ぼすかについて述べている。第2は、非営利団体の規制に関する研究である。入会団体による山野の利用のあり方に関する研究(2004年6月東北大学民法研究会発表・未公表)は、明治期以来の行政による介入が、私権それ自体のあり方を左右してきたことを示している。第3は、登記を通じての一般事業会社の把握のあり方を理解し、それが日本による会社の民事的・行政的コントロールにどのようにつながるかについて、国際私法を通じて論じていくアプローチである。これらはそれぞれ、私法と行政レギュレーションとの協働関係を正面から取り扱うものとして、高い新規性を有していた。行政が実際に行っている業界への影響力行使についてのより行政学的観点からの研究は公表に至っていないが、一般的に世間の関心が高まっていることもあり、今後はより容易になっていくであろう。なお、本年度は、同族企業とよばれる家族企業のパフォーマンスについて、業種別に非同族会社のそれとの国際比較を行う共同プロジェクトに参加し、情報交換のため渡仏した。このプロジェクトは現在手法等について模索段階にあるが、多くのサンプルについて経年比較を行うことで、業種・株主分布・事業規模別に存在する各種規制とパフォーマンスとを比較することで、行政による企業把握の影響についても評価が可能になると期待される。
福祉教育の教育課程作成に関する基礎的研究

本研究は、義務教育段階で教える教職員の「福祉教育」に対する意識を明らかにするものであった。小・中学校214人に対する質問紙によるアンケート調査の結果、(1)多くの教師が福祉教育の意義を認め、すでに「障害理解」教育の指導を中心に実践していることがわかった。(2)福祉教育が必要な理由として、現代の児童、生徒を取り巻く家庭環境、社会状況を捉え、将来の社会を支える担い手である子どもたちにしっかりとした「共生」や「支えあい」の価値観を育む必要があると考える教職員が多い。(3)福祉教育の内容は、福祉に関連する知識の習得を目ざした学習活動や経験活動に目を向けたプログラムが多く、発達段階を考慮した取り組みが推進されていた。高学年以降の段階での本格的な教育の必要性を考えている。(4)指導時間や教育課程での位置付け、学習計画、副教材の利用などについても教職員の意識から、福祉教育の推進にあたり、学習プログラムや副教材、関係機関(資源)との連携を含めた専門的なコーディネート役の必要性が示唆された。これらの調査結果を踏まえて、「障害理解」を目的とした映像資料を試作した。聴覚障害学生が、自らの「聴覚障害」について語る映像資料を作成し、それを用いての参加型学習プログラムを考えた。小・中学生165名に映像を視聴させ、その効果を視聴後のアンケート結果から検討した。自由記述に示された児童、生徒の受け止め方は、「聴覚障害」に関係する知識、イメージ、行動の各面に結びつく共感的な理解が多く示された。「福祉教育」の教育課程に関する基礎研究を進めるうえで、中心課題に「障害理解」に関することを再確認し、今年度は以下の内容で研究を進めた。1.義務教育段階で学ぶ児童,生徒が「障害」に対してどのように理解しているのか、予備的調査を行なうための準備作業を行なった。過去に実施された主に大学生を対象にした先行研究から質問項目を検討した。その結果、障害に関して主に知識、経験、イメージの面から質問内容を作成することで調査の方向性を見出した。2.1に関連して、実際に小学生、中学校に対して簡単な質問を行ない、予備的資料を集めた。今後さらに予備的調査を実施し、調査項目の決定、本調査に結びつけていく予定である。3.1に関連して、調査項目を充実させるために、義務教育段階を通常の学校で過ごした経験のある障害学生(現在、大学生)に面談をし、義務教育段階における学校生活の経験を[障害理解」の観点から調査した。4.1に関連して、調査項目を充実させるために、就学前および、義務教育段階での交流教育の実際を参観し、幼児、児童の様子を観察した。さらに担当教師への面談や、作文の収集など、研究テーマに即した情報を集めた。義務教育段階の児童、生徒に対して福祉教育を推進するうえで必要となる資料収集をこれまで進めてきたが、今年度は以下の調査とそれに関連する教材作成を中心に進めた。1.小学校、中学校の教師、約100名ずつに、福祉教育の実施にあたっての目的、方法、実施経験の有無、指導上の配慮事項などについてアンケート調査を実施した。2.1の結果について整理、分析を行った。さらに、これに関連して、昨年度実施した「福祉教育」のなかの一領域と考えられる「障害理解」に関する児童、生徒の意識調査等の結果と照応し、教育課程作成のうえでの情報を得た。3.「障害理解」に関係して、障害のある当事者自身によって、自身の障害について小、中学生に語りかける内容のビデオ教材の作成を進めた。聴覚障害学生の協力のもとに、聴覚障害が実際の生活場面でどのような影響を及ぼすのか、コミュニケーション、音声情報の面から考えられる内容で構成した。さらに受けてきた専門教育、将来の夢、願いなどを語る内容となっている。今後、本教材がどのように児童、生徒に受け取られるか調査していく。昨年度に引続き,義務教育段階の児童,生徒に対する福祉教育を進めるうえで必要となる資料収集を行った。最終年度にあたる今年度は以下の作業を中心に進めた。

1.「障害理解」に関係する映像教材を試作した。Tさん(大学4年生,聴覚障害者)が,手話を交えながら,聴こえないことの不便さ,それに対する対処(生活面での工夫),小学時代の様子(発音や音楽の授業),趣味,将来の夢(教職につくこと),視聴者への願いを語る内容で構成されている。この映像を小,中学生、約200名に視聴してもらい,映像を通してどのような効果をもたらしたかを自由記述を中心にしたアンケートで検討した。2.1の結果をふまえて,映像教材を用いた「障害理解」プログラムを検討し,児童,生徒の望ましい態度形成に結びつく学習プログラムを検討した。さらに同じ映像を使って児童,生徒の関心のもとに主体的に教材にアクセスできるように,パソコン画面からTさんに関する話題を選択し,そこにアクセスできる教材も試作した。3.義務教育段階における福祉教育に関して実施した教職員に対するアンケート結果と,今年度,実施した障害理解教育に関連する教材活用及び教育プログラムの検討結果を統合するなかで,3年間にわたる研究の成果をまとめ,併せて今後の研究課題も明らかにした。
パイ共役炭化水素における炭素-炭素共有結合とイオン結合のスイッチングの精密制御

1.新しいπ共役イオンとしてのモノアルキルフラーレンカチオンの性質従来発生が困難と考えられて来たカチオン種RC_<60>^+の性質を明らかにするために、AlCl_3存在下でC_<60>に対するクロロアルカンRClの求電子付加を検討した。その結果、ポリクロロアルカン類はC_<60>に容易に付加し、モノ付加体RC_<60>Clを高収率で与えたの対し、モノクロロアルカンは付加体を与えず、クロロアルカン由来のオレフィンの重合によるポリマーが多量に生成した。この事実から、中間体カチオンRC_<60>^+が塩素原子の分子内配位による安定化を受けない場合にはC_<60>への求電子付加が著しく不利になることを示された。付加体Cl_2CH-C_<60>-Clのアニソール-CF_3CH_2OH(9:1)中におけるS_N1反応速度は、同一条件下でのt-BuClの反応速度の70倍であることが明らかになり、中間体イオンCl_2CH-C_<60>^+が単純な第3級アルキルカチオンを上回る安定性を有することが示された。2.t-BuC_<60>^-とカルボカチオンとの反応における共有結合生成と炭化水素塩生成の選択性安定アニオンとして知られているt-BuC_<60>^-と種々のシクロプロペニリウムイオンの結合反応を検討し、1)カチオンの熱力学的安定性が高い場合、またはカチオンが立体的に大きな置換基を持つ場合には、C-C結合を形成せず炭化水素塩を与えること、2)カチオン安定性が十分でない場合にはC-C結合形成により共有結合性炭化水素を与えるが、この結合は極性溶媒中で可逆的にイオン解離を起こし、もとのカチオンとアニオンを再生することを見つけた。この結果から、フラーレン骨格の特質によるt-BuC_<60>^-の高い熱力学的安定性に基づいて各種の特異な炭化水素が合成できること、またイオン間のC-C結合の形成が、イオン種の安定性、立体効果、溶媒効果により制御可能であることが示された。
20世紀アメリカ医療史の展開―望ましき身体と機構

本共同研究は、医療保険制度と優生学運動の研究に限られていたアメリカ医療史の裾野を広げることを目的として開始された。最終的に、20世紀初頭の時代を中心とした訪問看護史、産業看護史、公衆衛生史、精神衛生史、病院制度史を充実させることとなった。このような個別領域の充実と並んで、共同で発見した事項として、身体管理の強化がすすんだ20世紀前半に、「健常ではない者」を包摂しつつ同時に排除する方法が模索されていたことを明らかにした。本プロジェクトの目的は、複数の学問領域にわたる研究者との共同研究を通して、20世紀アメリカ医療史を社会史、制度史、政治史の分野から検討することである。25年度は7月に20世紀初頭イギリス公衆衛生史の専門家を、12月に19世紀末から20世紀にかけての中国医療史を専門としている講師を招聘し、合同研究会を開催した。アメリカ史の分野において議論の根幹となる移民や人種を元にしたアプローチや、医療の制度化をめぐる抵抗を、より複合的に見ていくための視点を得ることとなった。それぞれの研究としては、研究チームのうち2名が資料収集のためにアメリカの研究機関と公文書館に滞在した。また全員が、これまでの研究から得られた知見を整理し、アメリカ医療史研究に接合するための基礎文献の読み込みを行った。合同研究会、および個人的な情報交換や議論を通して、当初想定していた、国民としてあるべき「身体」をいかにコントロールするかの問題とともに、「科学」および「専門家」がどのように社会において足場を固めていったかについての議論を深めていく必要があることで一致した。科学のポリティクスについてはすでに様々な分野で検討が始められているが、我々としては(1)社会はなぜ国民化へむけた規律化を支持するのみならず積極的に求めたのか、(2)その際に専門家はどのように議論に説得力を持たせたのか、(3)科学はアメリカの文脈の中で独特の位置を占めたのか、占めたとしたらそれは他国とどのように違うのか、について考察を続けることとなった。昨年度に引き続き、今年度も個人の情報収集並びに分析、他地域関連分野の研究を行っている講師をお招きしての合同研究会、および個人の研究発表を行った。情報収集および個人の研究発表としては、研究分担者2名がアメリカに赴き、それぞれ病院制度とソーシャルワーカーについての一次史料の収集を行った。また昨年度アメリカに史料収集に出かけた2名は、史料分析をすすめ、得られた知見の一部をアメリカ学会(6月@沖縄コンベンションセンター)、および当科研グループにおける合同研究会(12月)で報告した。合同研究会については以下の通りである。7月の合同研究会においては、日本の精神医療と患者の語りについての研究をお話しいただき、一次史料の「読み」の多様性と、そこから見えてくるさまざまな可能性について、知見を広げることができた。精神医療とそれ以外の医療を研究上区別することの意味と、統合することによって見える可能性について示唆を得た。12月の合同研究会では、日本の戦時救護と平時救護の問題に関して、第一次世界大戦後の赤十字病院と看護婦の役割の検討する研究についてお話しいただいた。ここで医療構造の中に立ち現れる社会的地位や秩序の問題、平時における軍の位置づけの問題、先進国で第一次大戦後同時に発生したように思われる健康維持に関する言説と赤十字の役割についてなど、さまざまな研究上のモチーフを組み合わせた議論を交わすことができた。アメリカ以外の様々な研究を多角的に吸収し、合同研究会において議論することで、個人ですすめる研究に様々な肉付けをすることが可能となった。とりわけ史料の読み方を一人一人が再検討することにより、今後発表していく研究成果に、より深みをもたらすことができるものと思われる。本共同研究は、医療保険制度と優生学運動の研究に限られていたアメリカの医療史の裾野を広げ、さまざまな論点を多角的にとらえなおすことを目的として行われたものである。合計6回にわたる共同研究会では、社会史、政治史、産業史、政治学の専門家が一堂に会し意見をたたかわせただけでなく、日本史や中国史、イギリス史など、研究の蓄積が豊かな分野の研究者をお招きして講話をたまわり、アメリカ医療史研究との比較について議論することができた。そこで得られた知見を各自が個別の調査と考察で練り上げ、さらに次の共同研究会で議論を展開した。この3年間にわたり、我々は自らの知見を広げただけでなく、学会報告やシンポジウムを通して、日本のアメリカ研究界に少なからぬ貢献をしたと考える。これまでのアメリカ研究は、理念や心情、アイデンティティなどに焦点をあて、緻密な分析を行うものであった。本共同研究はそこに医療史の方法を提示することで、ある意味「裏口」からアプローチする可能性を提示した。たとえば社会史において人種は、差異を出発点として平等なシティズンシップを追求する運動として描かれる。医療史ではこれが逆転する。すなわち、誰でも等しく感染・発症する可能性があるという現実を出発点として、社会がこれまで構築してきた差異をいかにそこに実現するかという運動が出現する。この構造を明らかにすることによって、身体や病という現実が、いかに心情やアイデンティティと衝突を繰り返しつつ、実際の制度や機構を作り上げてきたかについて、光を当てることができた。個別化に向かいがちなアイデンティティ研究に対し、世界共通の理論に基づく、人種や性の差異にほとんど左右されない医療の歴史の方法論が、より豊かな可能性を提供することが明らかになった。本共同研究の成果は、2016年中に論集として発表することを予定している。

本共同研究は、医療保険制度と優生学運動の研究に限られていたアメリカ医療史の裾野を広げることを目的として開始された。最終的に、20世紀初頭の時代を中心とした訪問看護史、産業看護史、公衆衛生史、精神衛生史、病院制度史を充実させることとなった。このような個別領域の充実と並んで、共同で発見した事項として、身体管理の強化がすすんだ20世紀前半に、「健常ではない者」を包摂しつつ同時に排除する方法が模索されていたことを明らかにした。当初の予定通り、26年度も講師を招聘しての合同研究会(2回)、各参加者による出版資料・オンライン資料の収集、アメリカ合衆国における一次史料の収集(松原、山岸)を行った。合同研究会については、7月の合同研究会に慶応大学の鈴木晃仁教授(イギリス医療史、日本精神医療史)をお招きし、患者が主体的にかかわる精神医療の形を、症例誌の分析から浮かび上がらせる手法について学んだ。12月には京都産業大学の山下麻衣教授(日本医療史、看護史)にお願いし、戦間期における日本赤十字の活動についてお話しいただいた。そこで医療従事者全体における看護婦の地位の複雑さ、および看護婦の種類の違い(病院看護婦の他、訪問看護婦や派出看護婦など)がもたらした地位の揺らぎなどについて、アメリカと比較しながら考える機会を得た。合同研究会はまた、それぞれ内にこもりがちな歴史研究者にとって、知見を交換し合うことによる創造的な場になったことを強調したい。一次史料収集のための海外出張としては、松原がニューヨーク市立図書館においてリリアン・ウォルドを中心とするソーシャルワーカー兼活動家たちに焦点を絞り、個人史料収集を行った。また山岸はジョンズ・ホプキンズ大学医学部と大学病院の、20世紀転換期、すなわち病院が貧民対象の慈善事業からミドルクラスが受容する機構に移行する時代の史料を収集した。26年度を通して、人種・エスニシティ論を中心とした国民化論と、専門家と市民とのコミュニケーションギャップを埋めるための科学コミュニケーション論との接合について、それぞれがある程度の議論を展開できる段階に達したといえる。20世紀初頭アメリカ政治史25年度、26年度の個人研究および合同研究会を通して、我々は「国民として望ましい身体」を考察するうえで考えうる様々なアプローチ方法を、それぞれ試みてみる機会を得た。具体的には「科学」と「専門家」の社会的立ち位置をめぐるポリティクス、人口動態統計と人口移動の考え方、軍隊と社会の接点のとらえ方、「患者」の主体性の取り込み方などがそれにあたる。27年度は、上のアプローチ群から各自がそれぞれのテーマに合わせて問題への接近方法を検討し、実際に学会部会や小シンポジウムで学界へと問いかけ、そこでの議論を経て全体として新しいアメリカ医療史の提案をまとめる時としたい。個人の調査研究とともに、9月のアメリカ史学会(札幌)では部会報告として平体、小野、山岸が報告を、松原が全体を俯瞰してのコメント行う。また10月には東京都内で、9月の札幌でのアメリカ史学会に参加が難しい大学院生や若手研究者をターゲットに、アメリカ政治研究会と共催で小シンポジウムを開催する。そこでは平体が全体趣旨の説明を、小野、松原が報告を、山岸がコメントを行う。
ヴィクトリア朝シェイクスピア視覚的受容のインターテクスチュアリティ

平成31年度の研究に関しては、平成28年度・29年度・30年度に実施したシェイクスピア視覚的受容資料調査とそれらに関する分析研究の成果を踏まえてさらにケース・スタディを重ねながら視覚的受容に関する体系的な分析研究をさらに深める。特に上記の国際学会で発表したシェイクスピア絵画と挿絵入り全集に関する研究をシェイクスピア俳優やシェイクスピア崇拝の伝統とヴィクトリア朝視覚文化と関連付けながら論文化していく。最終的には多様なヴィクトリア朝シェイクスピア受容を歴史学・政治学的な知見を援用しながら検討し、当時の舞台演出や初期サイレント映画に見られるスペクタクル性をヴィクトリア朝の帝国主義的な眼差しと結び付けながら解明することを目指しているが、今年度は、当初の研究計画にあるように、サラ・シドンやエレン・テリー等の女優に注目しながら、女優がシェイクスピアの視覚的受容に果たした役割を絵画・文献資料分析により明らかにしていく。シェイクスピア女優に関してはさらに視覚的資料を収集する必要があるので、フォルジャー・シェイクスピア・ライブラー(米国ワシントン)での調査を計画中である。研究成果は論文化し関連学会にて研究発表を行い、関連学会誌等での論文の出版も目指す。研究成果の社会的還元としては、10月に女優に注目した公開講座を開催する予定である。本年は初年度にあたり、従来から行い,本研究の基盤となる「シェイクスピア受容のインターテクスチュアリティ」研究のケーススタディを,英国ストラットフォード・アポン・エイヴォンとロンドンで開催されたシェイクスピア没後400年記念シェイクスピア国際学会における『リア王』セミナーにおいて発表し,視覚的受容をインターテクスチュアリティ受容批評の中に組み込みながらその方法論と研究成果を国際的な場で検証した。シェイクスピア研究所においてシェイクスピア俳優舞台図像の予備調査を行い,公演プログラムや絵画や挿絵等の画像資料からヴィクトリア朝シェイクスピア受容について調査し、シェイクスピア崇拝が誕生し、シェイクスピアが国家的アイコンになっていく中で,視覚的要素が,ロンドン万国博覧会等にも見られる帝国主義的眼差しの発達とともにこの時代のシェイクスピア受容の重要な一部となることを確認した。視覚的受容の重要性は今も変わらず,ロイヤル・シェイクスピア・カンパニーや,グローブ座,新設エリザベス朝屋内劇場型サム・ウォナメーカー劇場でのシェイクスピア公演でも体感したが、特にグローブ座やサム・ウォナメーカー劇場を会場とする基調講演からもシェイクスピア演劇における視聴覚的要素の重要性を再確認した。このような知見は、ロンドン・オリンピック開催時のグローブ座シェイクスピア多言語上演を取りあげた研究書の書評の中に活かすことができた。オリンピックは,万国博覧会とともに,帝国主義的眼差しが強まる国家的イベントであり,多様な言語・文化を背景としたシェイクスピア劇公演を集めた"Globe to Globe"プロジェクトにはヴィクトリア朝シェイクスピア受容にも見られる帝国主義的眼差しが根底に有る。研究成果社会還元として市民対象公開講座「シェイクスピア絵画の世界」(10月22日)を開催し,受講者アンケートによると好評を得た。ストラットフォード・アポン・エイヴォンとロンドンで開催されたシェイクスピア没後四百年記念シェイクスピア国際学会での『リア王』セミナーにおいて研究発表を行い、シェイクスピア研究所においてヴィクトリア朝シェイクスピア俳優・上演に関する画像資料について予備調査を行うことにより今後の調査の方向性を明確化することができた。大英図書館,ジョン・ソーン博物館、ストラットフォードのシェイクスピア関連博物館の没後四百年記念展,国立肖像美術館、テート美術館等においてもシェイクスピア受容研究に関する資料調査・収集を行い、視覚的な要素がこの時期のシェイクスピア受容において果たした重要な役割を確認することができた。シェイクスピア俳優の伝統とシェイクスピア崇拝とは密接に関係している。シェイクスピア崇拝の起源ともなった百年祭(生誕・没後)に今回自ら参加し,百年祭が持つシェイクスピア受容形成に果たす重要な役割を身を以て発見したことは何よりの収穫であった。学会会場となったシェイクスピア劇場でのロイヤル・シェイクスピア・カンパニー公演やグローブ座やサム・ウォナメーカー劇場におけるシェイクスピア公演・基調講演・セミナーからも視覚的受容に関する貴重な知見が得られた。国際学会と受容関連調査の成果は,九州シェイクスピア研究会において発表し、ロンドン・オリンピック開催時のシェイクスピア多言語上演プロジェクト"Globe to Globe"を取りあげた研究書の書評執筆においても活かすことができた。昨年度科研費研究の研究成果は、学術論文として執筆している段階だが、今年度10月開催予定の関連学会において研究発表を行う予定であり,その後、学会誌への投稿を行う。研究成果の社会還元としては,市民対象公開講座「シェイクスピア絵画の世界」(10月22日)を計画通りに開催し,受講者アンケートによると好評を得た。研究プロジェクトの二年目にあたり、シェイクスピア受容のインターテクスチュアリティ研究のケーススタディとしてヴィクトリア朝期シェイクスピア視覚的受容に関して英国ロンドン大英図書館、テイト・ギャラリー、ナショナル・ギャラリー、ストラットフォード・アポン・エイヴォンのシェイクスピア・インスティテュートなどにおいてシェイクスピア俳優舞台図像・シェイクスピア絵画・シェイクスピア版本挿絵の調査を行い、シェイクスピア崇拝とシェイクスピアの帝国主義的な国家的アイコン化などに関する研究を進めている。特に視覚的な情報がシェイクスピア受容に果たした役割に焦点をあてたインターテクスチュアリティ研究としてヴィクトリア朝期だけに限らず同時期の翻案上演や日本におけるシェイクスピア受容などとも比較検討しながら研究を展開している。シェイクスピア俳優に関してはMichael Caines編, "Lives of Shakespearean Actors"などの資料集成と九州大学英国演劇版本アーカイブによる調査を行っている。関連する研究成果は10月27日長崎大学における英文学会九州支部第70回大会において招待研究発表(題目:「『テンペスト』とファースト・フォリオのジェームズ朝的インターテクスチュアリティ」)を行った。研究成果の社会還元として市民対象九州大学芸術工学部公開講座「名優で楽しむシェイクスピア」(11月11日)を開催し、受講者アンケートによると好評を得た。

関連するシェイクスピア受容研究に関して5月でマニラで開催されるAsian Shakespeare Association国際学会において発表することが決定しており、7月にデュプロブニクで開催予定のPsychology and Art国際学会においてもヴィクトリア朝シェイクスピアの視覚的重要に関する研究発表が受理されている。今年度に予定していた英国ロンドンの大英図書館、テイト・ギャラリー、ナショナル・ギャラリー、ストラットフォード・アポン・エイヴォンのシェイクスピア・インスティテュートなどにおけるシェイクスピア俳優舞台図像・シェイクスピア絵画・シェイクスピア版本挿絵の研究調査と資料収集が進み、研究成果は10月27日長崎大学における英文学会九州支部第70回大会において招待研究発表(題目:「『テンペスト』とファースト・フォリオのジェームズ朝的インターテクスチュアリティ」)を行い、現在、プロシーディング掲載概要を執筆し、論文化して学会誌に投稿する作業を進めている。研究成果社会還元としては市民対象九州大学芸術工学部公開講座「名優で楽しむシェイクスピア」を開催して好評を得た。研究発表や論文により研究成果を出していくための今後の研究のための基礎が整いつつある。平成29年度の研究に関しては,平成28年度に実施したシェイクスピア視覚的受容資料調査・収集の成果を踏まえて、インターテクスチュアリティの観点からヴィクトリア朝シェイクスピア視覚的受容を体系的に分析する。特にシェイクスピア俳優の伝統とシェイクスピア崇拝の関係に注目し、シェイクスピア絵画と歴史主義的スペクタクル重視の演出を眼差しの政治学の観点から関連付けながら分析することによって、視覚がシェイクスピア受容において果たした役割をより具体的に明確化する。
光反応に対する固相および界面の効果

固相および個体表面の関与する光化学反応を次の四つに分けて研究した.1.固相そのものの光化学反応, 2.個体表面存在下での気相または液相光化学反応, 3.個体表面を介して起る光化学反応,および4.吸着相の光化学反応.1.については低温マトリックスおよび固相における無機光化学反応,有機スズ化合物のArFエキシマレーザによる固相光化学反応,固相系の可視光誘起電荷分離.2.については,光CVD法によるa-Si核形成初期過程一前駆体ラジカルとその表面反応機構の検討,ジシランの光CVDによるa-Si核の形成,個体表面の関与するレーザ光化学反応,金属基板へのパルスレーザ光照射:質量分析法によるイオン一分子反応および電子一分子反応.3.については,半導体光電極に及ぼす金属薄膜の効果,白金担持カドミウムカルコゲニド粉末の光触媒反応性,光界面挙動のダイナミックス:銅酸化物による光応答とインヒビター効果, SiC半導体光電極の挙動,酸化物半導体の光還元および光酸化活性を支配する因子,半導体表面の状態と光触媒活性,光励起反応におよぼす半導体表面の不均一性の効果とその応用的展開一光励起反応を利用したポリチオフェンパターンの形成,粘度鉱物モンモリナイトに固定された酸化物半導体超微粒子の光化学.4.については,シリカゲルに吸着したアクリドン類の電子スペクトルと吸着発光種の帰属,ろ紙に吸着したピレンのモノマーとエキシマー発光のハロゲン化アルカリによる消光,ミクロン粒子担持蛍光分子による液一固界面へテロ環境の研究一微小液滴中の色素分子の蛍光寿命測定,吸着相における脂肪族ケトンの光化学一担持Ni酸化物上でのケトン光化学反応性の向上.以上各種の研究はいずれも固相および個体表面の光化学特異現象を示すものとして統一することができる.固相および個体表面の関与する光化学反応を次の四つに分けて研究した.1.固相そのものの光化学反応, 2.個体表面存在下での気相または液相光化学反応, 3.個体表面を介して起る光化学反応,および4.吸着相の光化学反応.1.については低温マトリックスおよび固相における無機光化学反応,有機スズ化合物のArFエキシマレーザによる固相光化学反応,固相系の可視光誘起電荷分離.2.については,光CVD法によるa-Si核形成初期過程一前駆体ラジカルとその表面反応機構の検討,ジシランの光CVDによるa-Si核の形成,個体表面の関与するレーザ光化学反応,金属基板へのパルスレーザ光照射:質量分析法によるイオン一分子反応および電子一分子反応.3.については,半導体光電極に及ぼす金属薄膜の効果,白金担持カドミウムカルコゲニド粉末の光触媒反応性,光界面挙動のダイナミックス:銅酸化物による光応答とインヒビター効果, SiC半導体光電極の挙動,酸化物半導体の光還元および光酸化活性を支配する因子,半導体表面の状態と光触媒活性,光励起反応におよぼす半導体表面の不均一性の効果とその応用的展開一光励起反応を利用したポリチオフェンパターンの形成,粘度鉱物モンモリナイトに固定された酸化物半導体超微粒子の光化学.4.については,シリカゲルに吸着したアクリドン類の電子スペクトルと吸着発光種の帰属,ろ紙に吸着したピレンのモノマーとエキシマー発光のハロゲン化アルカリによる消光,ミクロン粒子担持蛍光分子による液一固界面へテロ環境の研究一微小液滴中の色素分子の蛍光寿命測定,吸着相における脂肪族ケトンの光化学一担持Ni酸化物上でのケトン光化学反応性の向上.以上各種の研究はいずれも固相および個体表面の光化学特異現象を示すものとして統一することができる.
ナノテク・デリバリー・システムを用いた脳梗塞に対する画期的遺伝子治療戦略の構築

1.ナノ粒子の細胞内送達培養ヒト冠動脈血管平滑筋細胞の蛍光色素封入ナノ粒子の取り込みを観察した。PLGA濃度のFITC封入PLGAナノ粒子あるいはFITC単独を0.5mg/mLを添加したところPLGAナノ粒子では少なくとも1週間以上細胞に送達、停留することが明らかになった。FITC単独では細胞内に送達されないことを確認した。このことから我々の開発したPLGAナノ粒子が優れた細胞送達性、細胞停留性を有していることが示された。また、共焦点レーザー顕微鏡および透過型電子顕微鏡で観察したところ細胞質内にナノ粒子が取り込まれているのが観察された。2.ラット脳虚血、再灌流モデルの作製および虚血領域へのナノ粒子の送達効率昨年度はIwaiらの報告にある方法に準じて、マウスモデルを作製しマーカー(FITC)封入ナノ粒子が細胞内に送達されることを脳虚血一再灌流モデルで明らかにしたが、ナノ粒子が脳内にわずかに認められたに過ぎなかった。したがって、本年度はKumaiらの報告にあるレーザー照射によるラット中大脳動脈閉塞モデルを用いて、マーカー封入ナノ粒子の脳虚血領域および正常領域へのナノ粒子の送達効率を確認した。その結果、虚血領域とくにペニンブラ領域の神経細胞に多数のナノ粒子が認められた。脳には血液脳間門があり、神経細胞への薬剤・遺伝子の送達は極めて困難であることから本研究成果の意義は極めて大きい。次にGFPプラスミド封入ナノ粒子を同モデルに投与し、GFPプラスミドのナノ粒子からの放出およびタンパク発現を観察したところ虚血領域にGFPタンパクの蛍光が認められた。今後、この画期的脳内ナノテクDDSによる抗MCP-1遺伝子(7ND)の脳梗塞、虚血再灌流部位の炎症、酸化ストレス抑制作用を検討し、脳梗塞ならびに脳虚血-再灌流に対する画期的ナノ遺伝子治療の開発を目指す予定である。血清を加えた培養液に異なるPLGA濃度のPLGAナノ粒子(0.1mg/mL、0.25mg/mLおよび0.5mg/mL)を添加したところPLGAナノ粒子は60分以内に90%以上の細胞に取り込まれることが観察された。また興味深いことに核周囲に集積している像が観察された。導入効率を経時的に観察したところ低濃度のナノ粒子であっても5分後には60%以上、高濃度だと90%以上の細胞に取り込まれた。また、共焦点レーザー顕微鏡で三次元的に観察したところ確かに細胞内にナノ粒子が取り込まれていることを確認した。また、透過型電子顕微鏡で観察したところライソゾームにナノ粒子が取り込まれているのが観察されたほか、細胞質内に多くの空胞が観察され、ライソゾームに取り込まれなかったナノ粒子も多く細胞質内に存在することが示唆された。2.マウス脳虚血、再灌流モデルの作製Iwaiらの報告にある方法に準じて、脳虚血、再灌流モデルを作製した。左総頚動脈および外頚動脈を剥離し、8-0ナイロン系の先端に直径が0.2ミリになるようシリコンでコーティングした栓子を内頚動脈から挿入し中大脳動脈に達した部分で留置し結紮した。虚血-再灌流モデルはこの時点で結紮せず1時間後に栓子を抜き血行を再灌流させた。3.マウス脳虚血、再灌流モデルへの静脈内投与マーカー(FITC)封入ナノ粒子が効果的に細胞内に送達されることを脳虚血-再灌流モデルで明らかにした。マーカー封入ナノ粒子を再灌流直後に静脈内投与したところ、脾臓、腎臓、肝臓、すい臓に多量のナノ粒子がトラップされているのが観察された。脳においては虚血領域、正常領域とも、わずかにナノ粒子が認められたに過ぎなかった。ナノ粒子の脳への送達効率をさらに向上させる必要があると思われる。

次にGFPプラスミド封入ナノ粒子を同モデルに投与し、GFPプラスミドのナノ粒子からの放出およびタンパク発現を観察したところ虚血領域にGFPタンパクの蛍光が認められた。今後、この画期的脳内ナノテクDDSによる抗MCP-1遺伝子(7ND)の脳梗塞、虚血再灌流部位の炎症、酸化ストレス抑制作用を検討し、脳梗塞ならびに脳虚血-再灌流に対する画期的ナノ遺伝子治療の開発を目指す予定である。
有機金属化学反応中間体の直接観測

遷移金属原子は有機金属化学反応にとって非常に重要な役割を果たしている。本研究は、この遷移金属原子と反応分子の相互作用を実験的に解明することを目的として、次の二つの方法で研究を行った。1.気相遷移金属原子と簡単な分子の反応速度定数を、金属原子の電子状態を選別して測定し、電子配置・スピン多重度・電子状態・電子エネルギーなどと反応性の関係を明らかにした。本研究では、第1列遷移金属原子(Ti、V、Cr、Co、Ni)について、その基底状態と2,3の電子励起状態と、酸素原子を含む分子(O_2、NO、N_2O)および炭化水素分子(CH_4、C_2H_6、C_2H_2、C_2H_4、C_3H_6)との反応を測定した。これらの測定により、最外殻s軌道の占有数が反応性と大きな関連を持つこと、酸化反応ではイオン性のポテンシャル面が重要な役割を果たすことなどが明らかになった。2.1.のような定性的な情報にとどまらず、より定量的なポテンシャルに関する情報を得るために、金属原子-分子の錯体についてその電子スペクトルの観測・解析を行った。Ni・Rg(Rg=Ar、Kr)については励起状態のポテンシャル定数が決定され、また、発光スペクトルを解析することから電子励起状態の動的な挙動も解明された。この方向は、今後反応性分子との錯体へと研究を発展させる予定である。以上の研究によって、遷移金属原子と分子の相互作用ポテンシャルは非常に複雑で、交差・非交差がそのダイナミクスを支配していることが明らかになった。本研究の目的は、遷移金属原子と簡単な分子の反応における反応中間体を直接観測し、反応を理解し制御するのに必要な情報を得ることである。そのために本年度は次のような項目で研究を進めた。(1)遷移金属原子-反応性分子クラスターの第1段階として、希ガス原子との2原子クラスターを生成し、その電子スペクトルの解析からポテンシャル曲線に関する情報を得た。遷移金属原子はレーザー蒸発法ではなく、金属原子を含む錯体の光解離を用いた。ニッケロセンの266nm光解離でニッケル原子を生成し、Arなどとの超音速膨張によってNi-Ar、Ni-Krを生成し300nm付近の吸収帯を見出した。この電子スペクトルを解析することから、励起状態のポテンシャルパラメータを決定した。KrはArより深いポテンシャルを持つが、いずれも非常に浅い井戸を持っている。また、励起後の発光スペクトルを解析すると全てニッケル原子の励起状態からの発光で、励起状態は非常に速く前期解離していることが明らかになった。前期解離で生成するニッケルは選択的に特定の電子状態のみが生成していること、ArとのクラスターとKrとのクラスターでそれが変化することが観測され、前期解離性のポテンシャル曲線との交差が変化していることが明らかになった。(2)反応性分子とのクラスターでは発光を介した観測では測定できない可能性もあるために、多光子イオン化を用いた飛行時間型質量分析計の製作立ち上げを行った。本研究は、この遷移金属原子と反応分子の相互作用を実験的に解明することを目指して次の問題の解明を行った。(1)気相遷移金属原子と簡単な炭化水素分子との反応を、金属原子の電子状態を選別して観測し、電子配置・スピン多重度・電子状態と反応性の関係を明らかにすること。(2)遷移金属原子と簡単な分子との気相クラスターを分光学的に観測することで、「反応領域」のポテンシャル面の詳細を明らかにすること。本年度は、これまで測定を進めてきた第1列遷移金属原子の中で中心に近いCrについて、その基底状態・3番目までの励起状態(a^7S_3、a^5S_2、a^5D_J、a^5G_J)について、OXおよび簡単な炭化水素との反応速度定数を決定した。

また、Ni-Ar、Ni-Kr錯体についてその電子スペクトルの観測を進め、励起状態が非常に速く前期解離していること、励起振動準位によって解離生成物が大きく変化すること、が明らかになりポテンシャル面の交差の実態が明らかになった。また、遷移金属原子の中では比較的簡単な電子状態構造を持つと思われるWについても、Arとの錯体を検出しその電子スペクトルの観測を進めている。
Deep learningを用いたFLAIR画像の合成・新手法と従来法との比較

人工知能を用いて、MRI画像の新たな合成方法を開発します。MRI画像は病気の診断のために必要不可欠ですが、撮影時間が長いのが問題です。MRIにはT1強調画像(WI)、T2WI、FLAIRなど様々な画像があり、これらを別々に撮影する必要があるため時間が長くかかってしまいます。この研究では人工知能でT1WIやT2WIからFLAIR画像を合成し、診療の役に立つ医用画像を得ることを目的としています。T1WIやT2WIを人工知能に入力して画像合成を行い、FLAIRにより類似した画像が合成できるように人工知能を調整していきます。
異常構造型脳タンパク質の経口摂取による神経変性疾患発症の可能性

酸化ストレスの増大は、タンパク質などの生体分子に酸化的な修飾を施すことが知られており、様々な疾患で観察される。例えば、神経変性疾患の一種である筋萎縮性側索硬化症(ALS)では、各種の酸化ストレスマーカーが病変部位である脊髄において増大するとともに、銅・亜鉛スーパーオキシドディスムターゼ(SOD1)の構造異常化(ミスフォールディング)が進行するとされている。実際、精製したSOD1に高濃度(mM)の過酸化水素(H2O2)を添加することでTrp/His/Cysが酸化されることから、酸化修飾によるSOD1のミスフォールディング機構が提案されている。しかし、生体内でのH2O2濃度がmMレベルにまで高くなることがあるのかは甚だ疑問であり、酸化ストレスの増大がSOD1の構造にもたらす影響は明らかとなっていない。そこで、低濃度(microM)のH2O2がSOD1の構造にもたらす影響を検討したところ、タンパク質表面に露出したCys111のチオール基がスルフェニル化されることが確認された。天然状態のSOD1はホモ二量体として存在しているが、スルフェニル化を通じて異常化したSOD1は単量体となり、構造揺らぎが増大したミスフォールド体となっていることも分かった。つまり、生体内で生じるH2O2によって、SOD1はスルフェニル化されうることが十分に考えられ、金属イオンがさらに解離することでミスフォールドすることが考えられた平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。SOD1をコードする遺伝子への変異は、神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症原因となる。ALSの詳細な発症メカニズムは不明であるものの、脊髄運動ニューロン内での変異型SOD1タンパク質のオリゴマー化・凝集が主要な病理学的特徴であるとされている。SOD1は銅・亜鉛イオンを結合する金属タンパク質であるが、それらが解離してアポ化すると、タンパク質構造の熱安定性が失われ、オリゴマー化しやすくなることを我々は報告してきた。しかし、ALS病態が形成する際に、SOD1のアポ化が生体内で実際に進行しているのかについては未だ明らかとなっていない。そこで本研究では、アポ型のSOD1を特異的に認識する抗体を作製し、モデルマウスやALS患者におけるアポ型SOD1の免疫化学的な検出を試みた。SOD1の金属イオン結合部位を含むペプチドでウサギを免疫し、抗血清をアフィニティー精製することでアポ型SOD1を認識する抗体(アポ抗体)を得た。アポ抗体は、野生型のSOD1や金属イオンを結合した変異型のSOD1とは反応せず、銅イオンを結合していない変異型のSOD1とのみ反応する認識特異性を示すことが分かった。また、ALSモデルマウスにおいて、アポ抗体との反応性は脊髄特異的に観察されたものの、発症前で最も高く、病態の進行と共に低下した。一方で、病変が認められない小脳は、アポ抗体との反応性を示さなかった。さらに、SOD1変異を伴うALS患者の主要な病変部位である脊髄前角においても、アポ抗体との反応性を確認することができた。ALSの病因タンパク質である変異型のSOD1は、疾患早期の脊髄において、銅イオンを解離した状態として存在しており、それらがオリゴマー化の前駆体として病態の形成に関与することが考えられた。本課題では、線虫をモデルにした脳タンパク質の毒性評価を行う計画であり、本年度は脳タンパク質の一つであるSOD1に着目し研究を進めた。実績の概要にも記載した通り、神経変性疾患の発症に関わるSOD1の構造変化を同定し、その検出にかかる抗体を作製することに成功した。よって、本計画は概ね順調に進展していると考えられ、今後は毒性評価のための線虫モデルの確立をさらに進める予定である。つまり、生体内で生じるH2O2によって、SOD1はスルフェニル化されうることが十分に考えられ、金属イオンがさらに解離することでミスフォールドすることが考えられたSOD1の他に、パーキンソン病の原因タンパク質であるαシヌクレインにも着目して研究を進める。特に、線虫を用いた脳タンパク質の老化に伴う毒性発揮について、定量的に評価できるシステムを構築する計画である。
シスプラチン投与におけるショートハイドレーションによる安全性および忍容性の評価

【研究目的】シスプラチン(CDDP)は優れた抗腫瘍効果をもつ反面、副作用の発現率が高く、腎障害もその一つに挙げられる。本邦では、CDDPの腎障害を軽減する目的で10時間以上におよぶ大量の水分負荷を行うことが推奨されている。海外においては、より少量の水分負荷(ショートハイドレーション:short hydration)で腎毒性管理が可能であることが報告され、外来にて投与されている。本邦においても外来でのCDDP投与が可能となれば、患者のQOL維持や医療費の負担軽減が期待できる。近年、優れた制吐剤の開発によりhydrationの削減に関する検討が可能となり、肺癌患者でのCDDPを含む化学療法のshort hydrationレジメンを検討した。このshort hydrationレジメンによる治療を受けた患者と従来のレジメンによる治療を受けた患者の腎機能を比較し、肺癌患者におけるshort hydrationでの安全性および忍容性について評価を行った。【研究方法】対象者は、CDDP 60mg/m^2以上を投与された肺癌患者とした。2007年9月から2008年12月に従来のレジメンによる治療をされた患者をstandard群、2009年1月から2010年4月にshort hydrationレジメン(Day 1における輸液量:約2/3、投与時間:約1/2)によって治療された患者をshort群とした。【研究成果】対象者は、両群ともに28症例であった。short群において1例(3.6%)のみが腎機能障害のために治療が中止された。1コース目において腎機能障害がgrade 1 (CTCAE v3.0)であった患者は、standard群9例、short群3例であり、grade 2以上は見られなかった。血清Creatinine値の150%以上の上昇かつ施設基準の上限を超えた患者数はstandard群で3例、short群は1例であった。尿素窒素値で10mg/dL以上の上昇かつ施設基準の上限を超えた患者数はstandard群で6例、short群は6例であった。腎障害の発症頻度は、両群間で有意な差はなかった。また、short群の13例(46.4%)については2コース目に外来治療へ移行することができた。本研究の成果として、肺癌患者におけるCDDPを含む併用化学療法でのshort hydrationは忍容可能であることが示唆された。