hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
均一な糖鎖を持つバイオ医薬品の微生物酵素を用いた革新的生産技術

ヒト由来インターフェロン-γ(IFN-γ)の遺伝子をメタノール資化性酵母Pichia pastorisにより発現し、得られた組換えIFN-γの糖鎖のヒト型糖鎖へのリモデリングを試みて、発現した糖タンパク質の糖鎖の切断遊離をEndo-Hにより行ったが、得られたN-アセチルグルコサミン残基を有するIFN-γに対するEndo-MのN175Q変異酵素によるヒト型糖鎖への糖転移付加反応が進行しなかった。そこで、サイトカインのモデル糖タンパク質として骨髄幹細胞を刺激するインターロイキン-3(IL-3)について、酵母により発現したIL-3のヒト型糖鎖へのリモデリングを試みた。先ず、IL-3のアミノ酸配列から酵母発現用に塩基配列を最適化して外注した合成DNAをpUC57に挿入したプラスミドを大腸菌DH5αに形質転換し、培養後に抽出したDNAを鋳型としてPCRによりIL-3遺伝子を増幅した。次に、目的タンパク質を菌体外に発現させるためにα-FactorをN-末端側に、His-tagをC-末端側に付加するように設計した酵母用ベクターpPICZαAに、この遺伝子をInfusion法で導入し、Pichia pastoris KM71株へエレクトロポレーション法により形質転換した。形質転換株をメタノール含有培地で培養して、IL-3の発現誘導に成功した。発現した組換えIL-3にEndo-Hを作用して高マンノース型糖鎖を切断遊離し、一残基のN-アセチルグルコサミンを含有したIL-3を得て、MALDI-TOF-MS分析により確認した。これを受容体とし、ヒト型糖鎖であるシアロ複合型糖鎖を有する糖ペプチドを供与体としてEndo-M-N175Q変異酵素の糖転移活性によりシアロ糖鎖の転移付加を試みてシアロ糖鎖に特異的なSNAレクチンを用いたLectin blottingで糖鎖のリモデリングを調べている。Endo-Mの変異酵素の糖転移活性を用いることにより、酵母によって発現生産した組換え糖タンパク質の糖鎖をリモデリングしてヒトに適応したヒト型糖鎖を有するバイオ医薬品を得るという目的で、インターフェロン-γを対象とした糖鎖のリモデリング技術開発を試みたが、ヒト型糖鎖への変換に成功することができなかった。そこで、糖鎖リモデリングの対象をインターロイキン-3に変えた。現在、酵母による組換え糖タンパク質の発現には成功したが、糖鎖のリモデリングに難航している。しかし、バイオ医薬品であるインターロイキン-3やインターフェロン-γなどのバイオ医薬品の酵母による生産に成功するなどの成果を挙げることができた。今後はEndo-Mの変異酵素を用いた糖鎖のリモデリングの技術開発に注力することで、一応、全体的には目的に沿った形で研究は進行している。当初、計画していたコアフコースを含有するN-型糖鎖に対して作用するEndo-Mの変異酵素の取得については計画を先送りした。本研究はバイオ医薬品である糖タンパク質のヒト
悪性黒色腫細胞株(SSM-1)の浸潤-転移に関する免疫組織学的.分子生物学的検討

口腔悪性黒色腫は高い浸潤性増殖能と転移巣形成能を有する。私は高メラニン色素産生能を有する本症の株化(SSM-1)に成功したので浸潤・転移のメカニズムについて研究を行った。実験ではコラーゲン・ゲル培養法により単層培養の欠点である分化機能喪失を防ぎ、細胞の3次元形態、組織構築が観察でき生体に近いモデル実験が可能となった。その結果1.継代したSSM-1をコラーゲン・ゲルキットにて3次元培養を行った。細胞がゲル中にconfluentになるには23週間を要し、同時にゲルは収縮した。2.その時期にホルマリン固定、パラフィン切片、H-E染色を行い顕鏡した。細胞は紡錘形、樹枝状突起を出し、2次元培養とは異なった形態で、より生体に近い形態を得られた。3. in vitroで悪性黒色腫と間質細胞との反応をみるために,(第1法)患者よりの線維芽細胞を継代し、コラーゲン・ゲルキットで培養し、コロニー状になったSSM-1と混合した。(第2法)コラーゲン・ゲル培養キット中に培養した線維芽細胞の上にSSM-1浮遊液を重積した。以上2方法により悪性黒色腫と間質の浸潤モデルが作成できた。4.パラホルムアルデヒド固定し、抗ヒトEカドヘリン抗体で免疫組織化学染色を行った。染色の安定性から、当初のABC法でなくSAB法を用いた。その結果、SSM-1は染色されず、初診時生検材料も陰性であり、細胞間の接着の弱いことが確認された。5. MMP-2をRT-PCR法で検索し、バンドの検出を確認した。6. MMP-2,MMP-9は抗MMP-2,9抗体で免疫組織化学染色を行った。初診時生検材料も染色したが、メラニン色素のため判定困難で、メラニンの脱色を試みたが不可能であった。その結果、MMP-9は陰性、MMP-2は腫瘍細胞、線維芽細胞とも陽性を示した。それにより、腫瘍の浸潤・転移には線維芽細胞の関与が重要であることが示唆された。口腔悪性黒色腫は強い浸潤性増殖能と転移巣形成能を有する。私は高メラニン色素産生能を有する本腫瘍の株化(SSM-1)に成功し、浸潤・転移巣形成能のメカニズムについて研究を行った。今回はコラーゲン・ゲル培養法を用い、単層培養法の欠点である、分化機能の喪失を防ぎ、細胞の三次元的形態、組織構築が観察でき,その結果以下を得た。1.継代培養した悪性黒色腫株をプラスチックシャーレがconfluentになった時期に浮遊液とし、コラーゲン・ゲル培養キットを用い3次元培養を行った。Eagle MEM培地にて細胞浮遊液は1×10^5/mlとしたが、細胞がゲル中にconfluentになるには23週間を要し、その間にゲルは収縮しシャーレ中に浮遊するようになった。2.3次元培養でconfluentになった時期に10%中性緩衝ホルマリン固定した。パラフィン包埋4ミクロン切片、H-E染色を行い顕鏡、写真撮影を行った。細胞は紡錘形で、樹枝状突起を出し、2次元培養とは異なった形態で、より生体に近い形態を得られた。

3.このホルマリン固定、パラフィン切片についてヒト-E-エカドヘリンの免疫組織化学的染色を行った。当初、ABC法においてを行う予定であったが、染色の安定性を考え、SAB法にておこなった。その結果、腫瘍細胞ではほとんど染色されなかった。4.in vitroで黒色腫と間質細胞との反応をみるために線維芽細胞の初代培養を行った。継代後、3次元培養でコロニー状になったSSM-1と線維芽細胞の浮遊液とを混合し、培養した後、同様の方法で染色を行った結果、腫瘍細胞が胞巣状にみられ、その周囲に線維芽細胞が増殖し、腫瘍の浸潤モデルができたことが確認された。ヒト-E-エカドヘリンの免疫組織化学的染色ではわずかながら細胞の輪郭にそって染色されていた。5.MMP-2の免疫染色は来年度に回し、PCR法での検索を行い、バンド検出を確認した。口腔領域の悪性黒色腫は強い浸潤性増殖能と高い転移巣形成能を有している。今回、私は高メラニン色素産生能を有する本腫瘍の株化細胞(SSM-1)を樹立したので、本株を用いて、浸潤・転移巣形成能のメカニズムについて研究を行った。今回の実験では、コラーゲン・ゲル培養法を用いたが、本法は単層培養法の欠点とされる分化機能の喪失を防ぐ新しい方法であり、細胞の三次元的形態形成、組織構築を観察できる。本法により、よりin vivoに近い条件でのモデル実験が可能となり、下記の結果を得た。1. in vitroで悪性黒色腫と間質細胞との反応をみるために,(第1法)患者より線維芽細胞を採取し、継代培養を行った後、コラーゲン・ゲル培養キットを用い3次元培養でコロニー状になったSSM-1との浮遊液を混合する。(第2法)コラーゲン・ゲル培養キット中に培養した線維芽細胞の上にSSM-1浮遊液を重積する。以上の2方法を行った。本法により悪性黒色腫と間質の浸潤モデルが作成できた。2.細胞固定はパラホルムアルデヒドを用い、抗カドヘリン抗体を用いた免疫染色検索を行った。その結果、SSM-1は染色されなかった。同様に初診時の生検材料も染色を行ったが陰性であった。3.抗MMP-2,MMP-9の検索も同様に行った。また初診時の生検材料も染色を行ったが、メラニン色素のため判定困難であったため、メラニンの脱色を試みたが不可能であった。その結果、MMP-9は陰性であったが、MMP-2は腫瘍細胞、線維芽細胞とも陽性を示した。それにより、腫瘍の浸潤には間質、特に線維芽細胞の関与が重要であることが示唆された。
量子確率模型による環境制御とディコヒーレンス抑制の理論

非平衡統計力学、および量子情報分野において重要な課題の一つである量子コヒーレンスの消失過程および消失抑制法の研究を行った。すなわち、注目するスピン系(キュービット)を囲む環境系を確率的揺動磁場と考え、2状態遷移マルコフ過程およびガウス過程を用いた量子確率模型を設定した。注目するスピン系の密度行列および特性関数の時間発展を非平衡統計力学の手法により厳密に解き、ダイナミカルな振舞いを詳細に検討した。非平衡統計力学の手法を用いた量子コヒーレンスの消失過程とその抑制に関する研究を行った。この研究はY. Kondoによる実験との対応を考慮しつつ行われている。第一に、注目系を取り囲む揺動磁場として、2状態遷移マルコフ過程を用いた量子確率模型について論じた。この過程では2状態間を遷移する際の頻度によってランダムさが特徴づけられる。具体的には、注目系を大きさ1/2のスピンなどの2状態系として、密度行列の非対角要素の時間発展を追うために必要な環境系の相関関数を求めることができる。これにより、注目系の自由度をあらわす物理量の時間発展を調べ、物理量の期待値、エントロピーの定式化を行った。これによりコヒーレンス消失過程の詳細を論じる。第二に、上記の結果をもとに、パルス印加によるコヒーレンス消失抑制の問題に取り組んだ。具体的には、2状態遷移模型に対して、コヒーレンス消失抑制のためのパルスハミルトニアンを導入した。すなわち、注目系が揺動磁場によってひきおこされるコヒーレンス消失過程にたいし、等時間間隔でパルスを印加するメカニズムを取り入れ、模型の拡張を行った。この模型に対して、注目系の時間発展を追うために上記同様に相関関数を求めると、パルス印加の効果は、相互作用の効果を打ち消すように働く様子が時間発展の方程式中に現れ、直観的には理解可能である。しかし、この方程式の解析解を求めることは容易ではないので、現在、数値計算によってその振る舞いを調べ、パルス印加効果の詳細を検討しつつある。非平衡統計力学の視点から理論枠組みを構築し、量子コヒーレンスの消失過程および抑制過程の研究を行った。前年度に引き続き、注目系とそれを取り囲む環境系で構成される物理系を対象とした。注目するスピン系(キューピット)に作用する揺動磁場を環境系としたときに生じるコヒーレンス消失過程、並びにパルス印加による効果を詳細に検討した。すなわち、典型的な2つの確率過程、2状態遷移マルコフ過程及びガウス過程を用いた確率模型を考察の対象とした。従来の諸研究と異なる本研究の特徴は、パルス印加時における非対称模型の採用、さらには定常過程のみならず非定常過程をも対象としたことにある。加えて、非平衡系の特質を用いることにより、これら全ての扱いにおいて厳密な解析解を得ることに成功した。前年度は、パルス印加の効果を密度行列の非対角要素を数値的に解くという方法で行ったが、本年度の研究は進展して解析的厳密解を得た。これらの結果を用いると、揺動場の強さ、速さ、またパルス間隔などのパラメータを任意に設定可能となり、実験との対応を詳細に行い得る基礎を据えることができた。この結果は現在、査読付論文に投稿中である。これを踏まえて、方法論を拡張して非πパルスの印加に関する検討を進めている。さらに、2状態遷移マルコフ過程と等価な量子論的模型を構成することにより、量子マスター方程式から注目系の密度行列の時間発展を超演算子によって抜き出すことができる。このことを用いてπパルス印加効果を取り入れ、超演算子を繰り返し演算することで密度行列を表現するという方法論により、さらなる検討を進めている。
Ｐ－カドヘリンのホモ二量体形成蛋白質間相互作用に対する特異的低分子制御剤の創成

P-カドヘリンは細胞外で二量体化することで細胞接着機能を発揮する蛋白質である。その二量体化と癌の増殖・浸潤に深い相関があることが知られていることから、二量体化阻害分子は新規分子標的薬としての応用が期待される。本研究ではこうした薬剤開発を指向し、P-カドヘリンの二量体化を阻害する低分子化合物を創出する。構造生物学に基づく化合物の設計・合成、物理化学的手法および細胞アッセイによる実際の活性の確認をサイクル化し、目的の化合物の骨格を洗練していく。その過程で低分子化合物が蛋白質という生体高分子を制御するメカニズムを解明する。
可変加振振動数を有するティンパノメーターの開発

以下の順序で研究を行なってきた。1.簡単な電気回路を組みまた簡単な中耳モデルを製作し中耳動特性の測定を行ない、基本原理の妥当性を確認した。2.試作機の成否を左右する周波数特性のフラットなプローブの開発を行なった。3.試作機の製作を行なった。予定より遅れ昭和62年1月に完成した。試作機の名称を三次元ティンパノメーターと名付けた。4.人間の中耳と似たような動特性を示す人工中耳モデルを製作し、種々のパラメーターを変えて試作機により中耳動特性の測定を行なった。5.4.と平行して理論解析を行ない、実験結果と比較・検討を行なった。6.正常な聴力を有する人間で中耳動特性の測定を行なった。7.6.と平行して理論解析を行ない、測定結果と比較・検討を行なった。その結果、またデーターは十分に整っていないが、試作機を用いると従来型のティンパノメーターよりはるかに多くの情報が得られることを確認した。今後の研究の展開1.試作機にはまだ2、3の問題点があるので至急改良を行なう。2.その後正常な聴力を有する人間でできるかぎり多くの測定を行なう。3.中耳病変を有する人間で測定を行ない、正常者の測定結果と比較することにより、三次元ティンパノメーターによる中耳病変診断法を確立する。
院内研修評価モデルの開発－総合的評価による院内教育の確実な質改善に向けて－

この研究の目的は、医療機関において看護師を対象に提供されている院内研修の質改善に向けて、研修を評価するためのモデルを開発することである。研修の評価は、研修のデザイン、過程、成果の3側面から評価する必要があることを前提に、研修のデザインを評価するための「研修デザイン評価スケール」を作成し、調査を経て信頼性と妥当性を検証した。すでに開発している「研修過程評価スケール」と「研修デザイン評価スケール」を用いた研修のデザイン、過程の評価と研修の目標達成度に基づく成果の評価により、研修を総合的に評価する方法を提示する院内研修評価モデルを考案した。質的帰納的に解明した看護職者が院内教育の研修を評価する視点に基づき、研修のデザインの質を測定するスケールの質問項目を作成し、尺度化した。院内教育の参加者の立場にある看護職者2名と研修を企画する立場にある看護職者3名の計5名による専門家会議を実施し、スケールおよび特性調査紙の内容的妥当性を検討した。専門家会議を経て修正したスケールについては、再度、研修を参加する立場にある看護職者に質問項目の表現の適切性を確認した。これらを経て修正したスケールと特性調査紙を用いて、5病院6研修の参加者および研修企画担当者を対象にパイロットスタディを実施した。研修に参加した看護職者には、スケールを用いて参加した各研修のデザインの側面を評価してもらうとともに、研修参加者用の特性調査紙への回答を依頼した。また、研修の企画担当者には、スケールの妥当性検討のための変数を含む研修の概要と企画担当者の背景を問う特性調査紙への回答を依頼した。研修参加者184名に質問紙を配布し、179部を回収した(回収率97.3%)。有効回答169部について、スケールの総得点分布、各質問項目への反応分布、得点分布を検討し、スケールの内容的妥当性を確認した。また、パイロットスタディの結果に基づき、スケールの体裁と、研修参加者用および企画担当者用の特性調査紙の内容を一部修正した。修正したスケールと特性調査紙を用いて、本調査を実施する予定である。パイロットスタディを通して、研修デザインが、各病院の特徴を反映する可能性が高いことが確認できたため、本調査は、同一病院2研修までに限定し、多様な研修の状況を反映したデータを収集することを目指す。本研究は、看護職者を対象とする院内教育の評価に活用できる「院内研修評価モデル」の開発を目的としている。院内教育評価モデルは、院内教育プログラムの一環として提供される研修を1デザイン、2過程、3成果の3側面から総合的に評価するモデルである。院内研修評価モデルの開発に向けて、研修のデザインの側面を評価するスケールを作成し、パイロットスタディおよび専門家会議を経て内容的妥当性を確保したスケールの信頼性と妥当性の検討に向けて、全国調査を実施した。平成28年3月までに、研究協力が得られた全国の16病院にて実施された22研修の参加者を対象にスケール及び特性調査紙を用いてデータを収集した。研修に参加する看護職者には、スケールを用いて各研修のデザインの側面を評価してもらうと共に研修参加者用特性調査紙への回答を依頼した。また、各研修の企画担当者にはスケールの妥当性検討のための変数を含む研修の概要と企画担当者の背景を問う特性調査紙への回答を依頼した。研修参加者への質問紙配布数は638部、回収数は603部(回収率94.5%)であり、そのうち有効回答は577であった。有効回答577部を分析した結果、各質問項目毎の得点および総得点分布の高得点への偏りが認められた。得点分布の偏りの原因について検討した結果、スケールに用いている5段階リッカート型の評定尺度に関し、研修デザインの質の差異を識別できていない可能性があると判断した。そのため、評定尺度の選択肢を修正し、平成28年度に再度データ収集を実施することとした。研修のデザインの側面を評価するスケールの信頼性と妥当性を検証するための調査は、研究協力施設の研修予定によりデータ収集の日程が決定するため、研究協力依頼から実際のデータ収集までに時間を要した。加えて、前述の通り、調査の結果、スケールに修正の必要が生じたため、完成に至っておらず、研修評価モデルの作成が進んでいない。院内研修評価モデルの開発に向けて、平成28年度は、「研修デザイン評価スケールー院内教育用ー」改訂版による全国調査を実施した。「研修デザイン評価スケールー院内教育用ー」改訂版は、平成27年度に実施した全国調査の結果に基づき、スケールの評定尺度を修正した。全国11病院で実施された22研修に参加した看護職者を対象に、スケールおよび特性調査紙を用いてデータを収集した。また、各研修の企画担当者にはスケールの妥当性検討のための変数を含む研修の概要と企画担当者の特性を問う特性調査紙への回答を依頼した。研修参加者444名に質問紙を配布し、回収数は408であった。そのうち有効回答385を分析した結果、α信頼性係数によるスケールの信頼性と構成概念妥当性を確認した。スケール開発に関する結果は、平成29年度に看護系学会において発表する予定である。また、「研修過程評価スケールー院内教育用ー」と「研修デザイン評価スケールー院内教育用ー」を用いた研修のデザイン、過程の評価と各研修の目標に基づく成果の評価をあわせた研修評価について、モデルの全体構造を構想し、図式化した。続いて、医療機関の院内教育担当者が単独でモデルを運用できることを目指し、評価方法の詳細を明文化した「院内研修評価モデル運用ガイド」の作成に現在取り組んでいる。

平成29年度中にガイドを完成させ、研究協力が得られた医療機関2から3施設の院内教育担当者による実際の院内教育の評価への運用を行う予定である。「研修デザイン評価スケールー院内教育用ー」の第2次調査を実施する必要があり、院内研修評価モデルの作成および運用が当初の予定よりも遅れている。本研究の目的は、看護職者を対象とする院内教育の評価に活用できる「院内研修評価モデル」を開発することである。院内研修評価モデルは、研修を1デザイン、2過程、3成果の3側面から総合的に評価するモデルである。平成29年度は、次の活動を実施した。1.研修デザインの側面を評価するための測定用具「研修デザイン評価スケールー院内教育用ー」の開発に関する研究成果を、国内学会、国際学会において発表した。2.「研修デザイン評価スケールー院内教育用ー」および「研修過程評価スケールー院内教育用ー」を用いた研修デザイン、研修過程の評価と研修の目標達成度に基づく成果の評価を総合して行うための研修評価モデルを構造化した。院内教育担当者が研修モデルを運用するための院内研修評価モデル運用ガイドを開発した。この研究の目的は、医療機関において看護師を対象に提供されている院内研修の質改善に向けて、研修を評価するためのモデルを開発することである。研修の評価は、研修のデザイン、過程、成果の3側面から評価する必要があることを前提に、研修のデザインを評価するための「研修デザイン評価スケール」を作成し、調査を経て信頼性と妥当性を検証した。すでに開発している「研修過程評価スケール」と「研修デザイン評価スケール」を用いた研修のデザイン、過程の評価と研修の目標達成度に基づく成果の評価により、研修を総合的に評価する方法を提示する院内研修評価モデルを考案した。研修評価のためのスケールであるため、データ収集は、病院が実施する研修当日に行う必要がある。そのため、研修の開催状況によりデータ収集の日程が決定し、研究協力の依頼から実際のデータ収集までに時間を要した。その結果、パイロットスタディが当初の予定よりも長引き、本調査に移行できなかった。研修のデザインの側面を評価するスケールの信頼性と妥当性を検証するための調査は、平成28年10月までに終了する。データ収集と並行し、研修のデザイン、過程、成果の3側面を総合して研修の全体を評価し、その結果に基づき研修を改善する方法を解説する「院内研修評価モデル(案)」の作成を進め、平成29年度に実際の院内教育への適用を目指す。スケールが完成したため、平成29年度は、「院内研修評価モデル」の作成と実際の院内教育における運用を行う。看護教育学平成27年度は、本調査を実施する。研修が比較的多く実施される年末までに、データ収集を終了する。研究協力施設は、全国的にネットワークを使い探索する。調査と並行して「院内研修評価モデル(案)」の作成を行う。当初計画では、「研修評価モデル」に関する専門家会議の実施等の会議費、謝金などとして使用する予定であったが、研究進行の遅れにより、使用しなかった。また、調査終了後に、スケールの開発に関して研究成果の発表を行う予定であったが、これも進行がおくれ完成に至らなかったため、使用しなかった。
真宗宗教社会史の研究

本年度解明した主要な点は次のようである。(1)真宗門徒の信仰と倫理について。従来この点は妙好人伝等による妙好人の研究として進められた。しかし,妙好人伝等の記述は信仰の一点に収斂され,世俗の営為が捨象されている。従って門徒は在俗信仰者でありながら,その社会経済生活との関連が未解明であった。研究者は真宗篤信地帯の地方史誌類から家訓・遺言・村掟・講規約等を収集しこれらを総合的に解析した。その結果,真宗の教義・信仰が門徒の世俗営為を深く規制し生活の合理化が進んでいること,前期的な富を排除すると共に正当な労働の対価を獲得することに意欲的であることを知りえた。こうして開港・明治維新により西欧から資本主義のシステムが輸入されると,それらを摂取する精神的基礎が形成されつつあることを解明した。(2)真宗門徒の移住について。先に真宗篤信地帯においては,門徒は堕胎・間引きをせず,人口が増加することを実証した。これが彼らの勤勉なエートスと結合して出稼ぎ・行商・移住等の経済活動が活発となるのである。本年度はこのうち,(イ)寛政以降における北陸門徒の関東・東北移住,(ロ)明治以降の北海道移住,(ハ)1885年以降西日本門徒地帯からのハワイ・北米等への移民について三つの論文を作成した。彼らの移住活動は正直・勤勉・忍耐・節倹等のエートスによって質量的に高いものとなった。現在までに解明し得た点は次の如くである。1)ほぼ明治1322年頃までの府県統計書によって郡制施行前の旧郡単位に宗派別寺院率を計算・作表し、これによって徳川期旧郡単位に真宗優越地帯を検出することができた。(資料紹介「明治前期宗派別寺院統計、印刷中)。2)真宗篤信地帯における門徒の特徴的エ-トスとして殺生忌避を上げることができる。特に堕胎・間引の忌避について、史科的には越後・越中・安芸・石見等で確認でき、武陽隠士の『世事見聞録』によって全般的に知ることができる。殺生忌避は養蚕・殺蛹の忌避にまで及ぶ。この点、肥後・安芸・石見・越前足羽郡等において確認できた。特に越前足羽郡においては養蚕のみならず家貧の飼育忌避があったことが知られる。この点安芸国を対家として「安芸門徒の信仰とエ-ス」を印刷中であり、また目下「近世真宗門徒における殺生忌避」を執筆中である。3)真宗門徒のいま一つの特徴的なエ-トスとして勤勉がある。勤勉のエ-トスと、堕胎、間引の忌避よりもたらされる人は増加=潜在的過剰人口の圧力が結合するとき出稼ぎ、移住型経済活動が活発となる。しかも彼らは量的に多いのみならず質的にも優劣である。明治期までに限ってみれば、北陸門徒地帯の民衆が北海道開発の中間的担い手となり、西日本門徒地帯の広島・山口・熊本・福岡の四県民がハワイ・北米移民の中心となる。亦西日本門徒地帯の民衆が台湾・関東州・朝鮮等旧植民圏移住民の中核である点等を、広島県を中心として完証した。(「広島県移民の特質と背景」印刷中)。以上の他に平成四年度の史料採取と並行しつつ、真宗宗教社会史研究の前提となる「近世真宗の構成と特質」と題する大型論文を本年9月初旬までに作成予定である。昨年度「実績報告書」で執筆中と記した「近世真宗門徒における殺生忌諱」については、目下『日本史研究』に投稿し、掲載許可を得ている。本年度の主要な作業は真宗宗教社会史研究の前提となる、近世真宗の構成およびその特質解明に向けられた。近世真宗に関する個別論文は極めて多いが、近世真宗とは何か、いかなる構成でその特徴は何かに直接答えてくれるものでない。

本年度発表の大型論文「近世真宗の構成と特質-真宗宗教社会史研究の前提-」は、以下の四つの章でこの点を論じたものである。第1章「近世真宗の編成基軸-『如来の御代官』制-」では、本願寺法主の生き仏体制を問題とし、これを「如来の御代官」制として捉え、近代真宗の編成基軸をなすものとみる。これが真宗の教団・教義をはじめ門徒の地帯性にまで及び背柱的位置を占めるものとする。第2章「真宗教団の構成と特質」は、近世真宗教団が、(イ)御主信仰、(ロ)門徒の報謝、(ロ)教団の統制の三位一体の体制をもつものとし、この体制が門徒の世修論理を教化した体制であるとする。第3章「真宗教義の構成と特質」は、近世真宗の教義が世俗倫理を色摂することによって自力と他力の統合物に転化しいてることを論証した。この自力要素が門徒に独自の禁欲のエートスを陶治するのである。第4章「門徒地帯の構成と特質」は、主要門徒地帯を(イ)北陸、(ロ)西日本、(ハ)近畿の三門徒地帯とし、そこにおける院仰の浅深と信仰組織の特徴に及ぶ。結局(イ)が信仰が最も深く、(ロ)がこれに次ぐ。両地帯には信仰の末端組細組織ともいうべき小寄溝的組織のあることを明らかにした。これに対し、(ハ)では先進的な経済発展のためか比較的早期に信仰の形式化、多神教的雑居信仰となり、小寄溝的組織も解体ないし弱化したものと思われる。真宗門徒の強固なエートスは前二者の地帯を中心に形成されるとする。本年度解明した主要な点は次のようである。(1)真宗門徒の信仰と倫理について。従来この点は妙好人伝等による妙好人の研究として進められた。しかし,妙好人伝等の記述は信仰の一点に収斂され,世俗の営為が捨象されている。従って門徒は在俗信仰者でありながら,その社会経済生活との関連が未解明であった。研究者は真宗篤信地帯の地方史誌類から家訓・遺言・村掟・講規約等を収集しこれらを総合的に解析した。その結果,真宗の教義・信仰が門徒の世俗営為を深く規制し生活の合理化が進んでいること,前期的な富を排除すると共に正当な労働の対価を獲得することに意欲的であることを知りえた。こうして開港・明治維新により西欧から資本主義のシステムが輸入されると,それらを摂取する精神的基礎が形成されつつあることを解明した。(2)真宗門徒の移住について。先に真宗篤信地帯においては,門徒は堕胎・間引きをせず,人口が増加することを実証した。これが彼らの勤勉なエートスと結合して出稼ぎ・行商・移住等の経済活動が活発となるのである。本年度はこのうち,(イ)寛政以降における北陸門徒の関東・東北移住,(ロ)明治以降の北海道移住,(ハ)1885年以降西日本門徒地帯からのハワイ・北米等への移民について三つの論文を作成した。彼らの移住活動は正直・勤勉・忍耐・節倹等のエートスによって質量的に高いものとなった。
消化器癌に対する画像誘導選択的音響化学療法システムの開発

消化器癌を対象として、超音波エコーや蛍光検出法等の画像診断法に対応する機能化造影剤を開発した。これらの薬剤は癌部への集積性を有し、同時に光あるいは音響などの物理刺激に対する増感作用を有する。この新しい機能性造影剤を各種の画像診断装置等と組み合わせることにより、これまでよりも遙かに精密な癌治療システムを構築することが可能である。(1)光感受性物質の音響活性賦活条件及び抗腫瘍効果の検討(小西、橋爪、掛地)HPE/Npe6/アクリジンオレンジは癌細胞に選択的に蓄積し、正常細胞にも生理的に分付するが、蓄濃度は低く時間が経てば生理的に排出され、現時点で理想的なSDT用薬剤だと考えられる。抗腫瘍効果は,一重項酸素を産出することと収束された超音波エネルギーの直接作用が混合して作用する。平成21年度は以下のin vivo実験で、ラット腫瘍モデル(肝癌及び膵癌腹膜播種)に対してHPE/Npe6/アクリジンオレンジを投与し、抗腫瘍効果の得られる薬剤濃度及び超音波照射条件があきらかになった。対照群と比較して薬剤投与群では明確な抗腫瘍効果が得られた。(2) MRI対応収束超音波プローブマニピュレータの開発(小西、村垣)平成21年度は、小型超音波プローブの試作を行った。鏡視下手術や内視鏡的治療で使用可能なサイズにするための仕様決定のための試作を行った。(3) MRI画像誘導システムの開発(洪、村垣)OpenMRIのリアルタイムデータに基づいてMRIガントリ内で正確に腫瘍に超音波照射を行う画像誘導(ナビゲーション)システムの基盤技術開発を行った。H21年度は磁気式センサと赤外線センサの双方を利用可能な超音波画像とMRI画像の統合(2D-3Dレジストレーション)ソフトウェアのプラグイン並びに精度検証を行った。癌部に集積した増感剤を音響化学的に励起するための集束超音波トランスデューサを開発した。収束超音波トランスデューサは、最大で150V前後の印加電圧、数MHzの周波数にて振動させるため、その素子自体の発熱が問題になる。そこで、まずシミュレーションにより水中音響伝播過程および熱伝導過程を計算した。PZFlexを用いて次元曲面状振動子をモデル化し、水中波動伝播解析および熱伝導解析を行った結果、媒質中で最も音響エネルギーが集中する焦点付近で摂氏1度程度の温度上昇が起こる様子が確認された。このトランスデューサを用いて、ブタの肝臓を対象とする超音波照射実験を実施したところ、焦点をピンポイントで加熱することに成功した。この結果から、癌部に集積した増感剤を励起するために十分なエネルギーを照射できることが示唆された。周波数と印加電圧で熱変性の仕方が変わり、周波数が高ければ比較的浅い(近い)部位がピンポイントで、周波数が低ければ深い(遠い)部位が比較的広範囲に熱変性を起こす。癌部だけをピンポイントで照射するには高い周波数を用いたいところではあるが、患部の位置によっては周波数を下げざるを得ない場合もある。しかしこの場合、広範囲に熱変性を生じてしまうことから、周囲の重要血管等の走行に注意する必要となる。収束超音波装置による安全な照射位置制御を実現するためには、リアルタイム超音波画像を用いた照射位置自動追尾機能を持たせ、呼吸や蠕動などによる刻々と変化する照射部位確実に捉え、あらかじめ決めた部位のみに照射可能なシステムを構築することが必要であろう。周波数と印加電圧で熱変性の仕方が変わり、周波数が高ければ比較的浅い(近い)部位がピンポイントで、周波数が低ければ深い(遠い)部位が比較的広範囲に熱変性を起こすことが明らかとなった。癌部だけをピンポイントで照射するには高い周波数を用いればよいが、患部の位置によっては周波数を下げざるを得ず、広範囲に熱変性を生じてしまう結果となり、周囲の重要血管等の走行に十分注意を要することがわかった。収束超音波装置による安全な照射位置制御を実現するためには、リアルタイム超音波画像を用いた照射位置自動追尾機能を持たせ、呼吸や蠕動などによる刻々と変化する照射部位確実に捉え、あらかじめ決めた部位のみに照射可能なシステムを構築する必要があることが明らかとなった。
遷移金属錯体を触媒とする新しい触媒的不斉合成反応の開発

医薬・農薬を始め新規有機材料に至るまで,その研究開発において光学活性体の役割は非常に大きく,様々な光学活性化合物を自在に合成し供給する方法の開発はきわめて重要である.ごく少量の不斉触媒から原理的に無限に光学活性化合物を供給できる触媒的不斉合成は,効率性に優れた手法である.従って,完成度の高い触媒的不斉合成反応の確立が,エネルギー・エコロジーの両面からも望ましい.このような実用上の利点および学術的な観点から,触媒的不斉合成に関する研究は過去30年間ほど活発に行われており,その知見は年々蓄積されてきているが,実用に適した反応例は意外に少なく,より信頼性・効率性に優れたプロセスの開発が求められている.SOERGEL君はまずキラルジエン配位子の高効率合成の開発に取り組んだ.キラルジエンは遷移金属錯体触媒不斉合成の新しい不斉配位子であるが,このキラルジエンを触媒的不斉合成により合成しようとするものである.残念ながらこの研究テーマは,いくつかの困難な反応行程を乗り越えることができず半年ほどで断念し,次にロジウム触媒不斉共役付加反応を生理活性化合物の合成に応用することを目的とするテーマへと移行した.幸い短行程で尿失禁治療薬として用いられているTolterodineの光学活性体を合成することに成功した.またこの全合成研究の中で,共役付加反応の基質としてアルキリデンシアノ酢酸エステルが反応活性や立体選択性の点で優れていることを見出した.これらの成果は,アメリカ化学会の有機化学の主要な専門誌の一つであるOrganic Lettersに一報の論文として掲載された.1年間以上にわたる実験結果の論文数としては一報のみというのは必ずしも多くはないが,手のかかる生理活性化合物の全合成が実験の中心であり,妥当なところである.光学活性化合物の効率良い供給法の開発は急務である.さまざまな供給法の中で,触媒的不斉合成は原理的に極少量の不斉触媒が無限の光学活性化合物を供給し続けることができる高効率プロセスであり,この触媒的不斉合成は最近30年間程に活発に研究されてきたが,完成度の高い不斉反応は極くわずかである.ロジウムまたはルテニウム触媒による不斉還元反応のように信頼性の高い,中には工業的利用にまで到達したものも開発されているが,未だに効率的な不斉化に成功していない重要な化学変換工程は多い.特に炭素一炭素結合形成反応の不斉化は完成度が低くチャレンジングな研究課題である.ここでは,不斉炭素一炭素結合形成反応として受入研究者がこれまで取り組んできたロジウム触媒不斉1,4-付加反応とキラルジエン配位子を取り上げ,その新しい展開を目指した研究を行った.平成18年度に特に重点的に研究したのは,キラルジエンの新規高効率合成法の開発である.2環性ジエンであるビシクロ[2.2.2]オクタジエン骨格をもつ光学活性ジエンをロジウム触媒不斉1,4-付加反応を鍵行程として用いて合成する方法を模索した.まだ完成には至っていないがラセミ体の光学分割を経ることなしに光学活性ジエンを得る反応経路を考案し,実際に合成反応に着手した.また有機ボロン酸のロジウム触媒不斉1,4-付加反応の反応機構を反応速度論の研究から解明し,この反応の律速段階は有機ボロン酸からロジウムへのトランスメタル化の段階にあると結論した.医薬・農薬を始め新規有機材料に至るまで,その研究開発において光学活性体の役割は非常に大きく,様々な光学活性化合物を自在に合成し供給する方法の開発はきわめて重要である.ごく少量の不斉触媒から原理的に無限に光学活性化合物を供給できる触媒的不斉合成は,効率性に優れた手法である.従って,完成度の高い触媒的不斉合成反応の確立が,エネルギー・エコロジーの両面からも望ましい.このような実用上の利点および学術的な観点から,触媒的不斉合成に関する研究は過去30年間ほど活発に行われており,その知見は年々蓄積されてきているが,実用に適した反応例は意外に少なく,より信頼性・効率性に優れたプロセスの開発が求められている.SOERGEL君はまずキラルジエン配位子の高効率合成の開発に取り組んだ.キラルジエンは遷移金属錯体触媒不斉合成の新しい不斉配位子であるが,このキラルジエンを触媒的不斉合成により合成しようとするものである.残念ながらこの研究テーマは,いくつかの困難な反応行程を乗り越えることができず半年ほどで断念し,次にロジウム触媒不斉共役付加反応を生理活性化合物の合成に応用することを目的とするテーマへと移行した.幸い短行程で尿失禁治療薬として用いられているTolterodineの光学活性体を合成することに成功した.またこの全合成研究の中で,共役付加反応の基質としてアルキリデンシアノ酢酸エステルが反応活性や立体選択性の点で優れていることを見出した.これらの成果は,アメリカ化学会の有機化学の主要な専門誌の一つであるOrganic Lettersに一報の論文として掲載された.1年間以上にわたる実験結果の論文数としては一報のみというのは必ずしも多くはないが,手のかかる生理活性化合物の全合成が実験の中心であり,妥当なところである.
高分子膜の気体・蒸気混合物に対する選択透過機構に関する研究

ガラス転移温度Tgを包含する広い温度域において、非多孔質高分子膜の気体・蒸気混合物に対する選択透過機構を明らかにすることを目的として、ポリエチレン(PE)延伸膜,ポリ[1-(トリメチルシリル)-1-プロピン][P(TMSP)]膜,ポリ酢酸ビニル(PVAc)膜への気体・蒸気及びその混合物の透過挙動を調べた。1.二軸延伸PE膜への、25°C,1気圧以下の圧力域におけるメタン/イソブタンの透過挙動は、自由体積モデルによってよく説明された。われわれが以前に研究したABA型のスチレン-ブタジエンブロツク共重体膜への炭化水素気体混合物の透過測定結果と併せて、ゴム状高分子膜への気体・蒸気混合物の選択透透過特性は自由体積概念によって解釈され、また定量的に予測できることが明らかになった。2.P(TMSP)膜への、二酸化炭素,イソブタン,アセトン蒸気より成る2成分混合物の透過測定を、30°C,全圧1気圧という条件下で行った。透過挙動は、ポリイミド膜等についての測定結果に基づいて提出された二元移動度モデルの予測とは、全く異なるものであった。P(TMSP)膜についての測定結果の一部はむしろ、系の自由体積を考慮することによって説明された。ガラス状高分子膜への気体・蒸気混合物の透過に関して、このような結果が見いだされたのは国内外を問わず最初であり、ガラス状高分子膜の低分子選択透過機構に対して、P(TMSP)のトリメチルシリル基のように、大きい側鎖、並びに主鎖の分子運動性が極めて重要な因子であることを示すものである。3.PVAc膜への気体、蒸気の拡散・透過測定を、Tgより若干高い温度域で行った。この領域における低分子の輸送過程はフィック型ではなく、高分子鎖の緩和機構も過程に大きく寄与していることが明らかになった。
リン酸カルシウム系生体材料によって閉鎖された人工的顎裂部への歯の移動

本実験はリン酸カルシウム系生体材料をヒトロ腔領域へ応用した際に歯の移動や排列に適する必要充分量の骨再生が可能であるかイヌ実験モデルを用いて確認することを目的とした.ビーグル犬の頭蓋骨臨界欠損部,上顎骨の第3切歯抜歯窩を拡大した骨欠損部および人工的顎裂部に対しリン酸オクタカルシウム・コラーゲン(OCP/Collagen)複合体を応用して3系統の実験を行った.その結果,イヌ頭蓋骨の直径20mm大の自己修復不可能な骨欠損部においてOCP/Collagen複合体埋入により6か月以内に骨再生が確認された.摘出した頭部標本ではOCP/Collagen複合体埋入部位は触診にて周囲健常骨と同等な硬さで,硬組織の存在が窺われた.また,軟X線写真所見では周囲健常骨同様のX線不透過像が見られた.また,抜歯窩に応用した場合は3か月以内で抜歯のみ行った対照側に比して顎堤の形態は良好であった.人工的顎裂部への応用ではOCP/Collagen複合体の埋入により4か月でX線写真上,良好な骨架橋が形成された.形成された硬組織を粉末にしてX線回折を行ったところ,頭部および顎骨ともに周囲健常骨と同様なパターンを示す骨組織であることが判明した.以上の結果からヒトへの臨床応用のモデルとして中動物においてもOCP/Collagen複合体による骨再生能が確認された.これにより生体材料のみで顎骨において骨再生が充分可能であることが示唆された.今後,再生骨の組織学的検討,強度等を検索し歯の移動や排列が可能か否か継続研究を行う.本実験はリン酸カルシウム系生体材料をヒトロ腔領域へ応用した際に歯の移動や排列に適する必要充分量の骨再生が可能であるかイヌ実験モデルを用いて確認することを目的とした.ビーグル犬の頭蓋骨臨界欠損部,上顎骨の第3切歯抜歯窩を拡大した骨欠損部および人工的顎裂部に対しリン酸オクタカルシウム・コラーゲン(OCP/Collagen)複合体を応用して3系統の実験を行った.その結果,イヌ頭蓋骨の直径20mm大の自己修復不可能な骨欠損部においてOCP/Collagen複合体埋入により6か月以内に骨再生が確認された.摘出した頭部標本ではOCP/Collagen複合体埋入部位は触診にて周囲健常骨と同等な硬さで,硬組織の存在が窺われた.また,軟X線写真所見では周囲健常骨同様のX線不透過像が見られた.また,抜歯窩に応用した場合は3か月以内で抜歯のみ行った対照側に比して顎堤の形態は良好であった.人工的顎裂部への応用ではOCP/Collagen複合体の埋入により4か月でX線写真上,良好な骨架橋が形成された.形成された硬組織を粉末にしてX線回折を行ったところ,頭部および顎骨ともに周囲健常骨と同様なパターンを示す骨組織であることが判明した.以上の結果からヒトへの臨床応用のモデルとして中動物においてもOCP/Collagen複合体による骨再生能が確認された.これにより生体材料のみで顎骨において骨再生が充分可能であることが示唆された.今後,再生骨の組織学的検討,強度等を検索し歯の移動や排列が可能か否か継続研究を行う.本年度は,骨代用剤として製品開発中のリン酸オクタカルシウム(以下OCP)を用いて実験を行った.ビーグル犬の下顎骨および頭蓋冠において人工的に形成した骨欠損部に対しOCP単独移植,およびOCP+コラーゲンの複合物の移植を行った.これはOCPをヒト口腔領域へ応用した際に歯の移動や排列に適する必要充分量の骨形成が可能か否かを確認することを目的とした.実験の内容は下顎骨において口腔内より左右両側各々の臼歯部の粘膜骨膜を切開剥離し,下顎下縁部まで露出させ下顎骨下縁を含む10×20mmの矩形の骨欠損を作製した.左右両側それぞれにOCP単独,OCP+コラーゲンの複合物質を移植し,剥離した粘膜骨膜を復位縫合し同部の手術を終了した.次いで骨代用材の効果を評価する一方法である頭蓋冠規格化骨欠損モデルを形成した.これは頭蓋冠に直径20nmの円形の骨欠損を2箇所作製し,下顎骨と同様にOCP単独,OCP+コラーゲンの複合物質を移植した.これまでラットなどの小動物において頭蓋冠規格化骨欠損モデルを用いOCPを応用した骨形成に関する実験が行われてきた.それによればOCP移植により骨形成が促進され,あるいは移植したOCP自体が骨形成の土台となり,欠損部は新生骨の産生により修復促進された^<1)>.しかし,本実験のようにイヌなどの中動物においてOCPを移植した場合の骨形成能に関わる実験は未施行であったため,その効果は確認されていなかった.本年度は臨床応用のモデルとして中動物においてもOCPによる骨形成が可能であるかを確認し,将来的にヒトの口腔領域において形成された新生骨への歯の移動,排列が可能となるかさらに顎骨欠損が修復されうるかの指標を得ることとした.次年度において実験件数を増やし骨形成状況等の評価を行う予定である.参考文献1)鎌倉慎治:新しい骨再生療法の試み東北大学歯学雑誌21:75-86,2002本年度は,前年度に引き続き骨代用剤として製品開発中のリン酸オクタカルシウム(以下OCP)を用いて実験を行った.

ビーグル犬の上顎骨および頭蓋冠において人工的に形成した骨欠損部に対し,OCP/コラーゲンの複合物の移植を行った.これはOCPをヒト口腔領域へ応用した際に歯の移動や排列に適する必要充分量の骨形成が可能か否かを確認することを目的とした.実験の内容は口腔内の上顎左右両側の第3切歯を抜歯し,抜歯窩を拡大するために頬側皮質骨を歯槽頂側から鼻腔側まで除去し3壁性の骨欠損部を作成した.その後一側にOCP/コラーゲンの複合物を移植,反対側は対照として何も移植せず,両側骨欠損部をそれぞれ周囲粘膜骨膜で過不足なく閉鎖し手術を終了した.また,同一犬を使用し骨代用材の効果を評価する一方法である頭蓋冠規格化骨欠損モデルを形成した.これは頭蓋冠に直径20mmの円形の骨欠損を2箇所作製し,一方にOCP/コラーゲン複合物質,もう一方にコラーゲン単独物質を移植した.顎骨実験は1か月と3か月観察,頭部実験は6か月と12か月の経過観察を行っている.これまでラットなどの小動物において頭蓋冠規格化骨欠損モデルを用いOCPを応用した骨形成に関する実験が行われてきた.それによればOCP移植により骨形成が促進され,あるいは移植したOCP自体が骨形成の土台となり,欠損部は新生骨の産生により修復促進された^<1)>.しかし,本実験のようにイヌなどの中動物においてOCPを移植した場合の骨形成能に関わる実験は未施行であったため,その効果は確認されていなかった.本年度はヒトへの臨床応用のモデルとして中動物においてもOCPによる骨形成が可能であるかを確認し,将来的にヒト口腔領域の顎骨欠損部に形成された新生骨への歯の移動,排列が可能となるかさらに顎骨欠損が充分修復されうるかの指標を得ることとした.次年度において実験件数を増やし経過観察期間をおき骨形成状況等の評価を行う予定である.参考文献1)鎌倉慎治:新しい骨再生療法の試み東北大学歯学雑誌21:75-86,2002本年度は,前年度に引き続き骨代用剤として製品開発中のリン酸オクタカルシウム(以下OCP)を用いて実験を行った.ビーグル犬の頭蓋冠および上顎骨において人工的に形成した骨欠損部に対し,OCP/コラーゲン複合体の埋入を行った.また,経過観察期間の終了したビーグル犬の頭蓋骨および上顎骨の標本を摘出し骨再生について確認した.本実験はOCPをヒト口腔領域へ応用した際に歯の移動や排列に適する必要充分量の骨形成が可能か否かを確認することを目的とした.実験の内容は,骨代用材の効果を評価する一方法である頭蓋冠規格化骨欠損モデルを形成した.すなわち頭蓋冠に直径20mmの円形の骨欠損を2箇所作製し,一方にOCP/コラーゲン複合体,もう一方にコラーゲン単独物質を埋入した.また,同一犬を使用し口腔内の上顎左右両側の第3切歯を抜歯し,抜歯窩を拡大するために頬側皮質骨を歯槽頂側から鼻腔側まで除去し3壁性の骨欠損部を作成した.その後一側にOCP/コラーゲン複合体を埋入,反対側は対照として何も移植せず,両側骨欠損部をそれぞれ周囲粘膜骨膜で過不足なく閉鎖し手術を終了した.頭部実験は6か月と12か月,顎骨実験は1か月と3か月の経過観察を行い,期間終了したビーグル犬を屠殺し標本を摘出した.頭部実験6か月経過後に摘出した標本では,軟X線写真所見およびX線回折によりOCP/コラーゲン複合体埋入部位に骨再生されていることが確認された.また,顎骨実験3か月経過後の上顎抜歯窩においても,顎堤形態が良好に保持されていることが確認された.本年度,ヒトへの臨床応用のモデルとして中動物においてもOCPによる骨再生が確認された.
ビタミンA酸および関連化合物による分化誘導とその作用機作

ビタミンAは食品の微量成分の中で最も重要なものである。ビタミンAの作用としては従来、専ら視覚に関する役割が強調されてきたが、その役割は視覚よりむしろ細胞の増殖と分化の調節にある。とくに、ビタミンA酸は生体でその生成が制御され、低温度で特異的作用を発揮する。本研究はこのビタミンA酸に代表されるレチノイドの作用機構と新しいレチノイドの創製に関するものである。レチノイン酸のレセプタ-に関する研究:ヒト白血病細胞を用いてレチノイドに特異的に結合するタンパクの性質をしらべた。このタンパクは液体クロマト分析、ウエスタンブロット法などによりレチノイン酸レセプタ-遺伝子RARαおよびRARβでコ-ドされていることを明らかにした。すなわち、このタンパクこそが、レチノイン酸レセプタ-の実態である。レセプタ・タンパクの分析法を確立するためニワトリ胚腸管のタンパク質を用いて検討をすすめ、この分画には少くとも三種のレチノイン酸特異的結合タンパクが存在することを明らかにした。この結果はビタミンAに関連する疾病の病態分析に有効に利用できるものと考えている。新しいレチノイド活性物質の合成に関する試みは、従来の研究成果に基づく構造活性相関から硅素あるいはゲルマニウムを含む化合物を設計し、多数の化合物を合成し検定した結果、レチノ安息香酸のベンゼン環上にトリメチルシリル基あるいはトリメチルゲルミル基を1ないし2個置換した化合物に著しく強力なレチノイド活性を見いだした。この成果はビタミンAの新しいタイプの化合物としての意義に加え、医薬品の分子設計に対しての新しい考え方をも与えるものである。
抗菌活性を有する海洋アルカロイドStellettamide類の全合成研究

不斉補助基として用いる(R)-2-(1-アミノエチル)フェノールと無水グルタル酸を縮合してイミド体とし、vitrideによる部分還元を行い、三環性N-アシル-N,O-アセタールを単一の成績体として得た。三環性N,O-アセタールに四塩化チタン及びアリルトリメチルシランを作用させるとアシルイミニウムイオンが生成し、不斉補助基のベンジル水素がイミニウムC=N結合とのA^<1,3>ひずみを避けたコンホメーションをとることにより、ジアステレオ選択的にR-アリル化体が優先的に生成した。次いで側鎖変換により調製した2-ピペリジル酢酸エステル誘導体に立体選択的アリル化を行い、分子内還元的アミノ化を経てstellettamide類の共通フラグメントであるアミノメチルインドリジジン誘導体を得た。次にファルネソールより、stellettamide Aに相当するトリエンカルボン酸を合成し、先に合成したアミノメチルインドリジジンとアミドカップリングを経てstellettamide Aの最初の天然型エナンチオマーの合成が達成された。またゲラニオールより導かれた(6S)-トリエンカルボン酸とアミノメチルインドリジジンとをアミド結合してstellettamide B提出式を合成したが,天然物と一致しなかった。一方(6R)-配置を有するトリエンカルボン酸とのアミド化により合成した1S,4S,8aR,6"R体は天然(-)-stellettamide Bと一致し、stellettamide Bの最初の全合成を達成するとともに、提出相対位置を訂正及び絶対配置の確定を行うことができた。さらにstellettamide Cがファルネソールより導いたトリエンカルボン酸との結合により合成された。現在天然品と比較すべくスペクトル,物性データを取得中である。以上本課題研究では当初予定していた目標が達成された。また本課題研究で用いられた不斉補助基は光学活性オキシムエーテルへの炭素-炭素結合形成反応により効率良く合成できることが判明し、この一般的な適用についても併せて行った。三環性N,O-アセタールに四塩化チタン及びアリルトリメチルシランを作用させるとアシルイミニウムイオンが生成し、不斉補助基のベンジル水素がイミニウムC=N結合とのA^<1,3>ひずみを避けたコンフォメーションをとることにより、ジアステレオ選択的にR-アリル化体が優先的に生成した。次いで側鎖変換により調製した2-ピペリジル酢酸エステル誘導体に立体選択的アリル化を行い、分子内還元的アミノ化を経てアミノメチルインドリジジン誘導体を得た。次に(6S)-配置を有するウンデカン酸誘導体の合成をゲラニオールより出発して、不斉エポキシ化、位置選択的開環反応を経由して行った。このようにして合成した(6S)-カルボン酸を先のアミノメチルインドリジジンとアミド化により結合しstellettamide B提出式を合成したが、天然物と一致しなかった。一方(6R)-配置を有するカルボン酸を別途合成し、これをアミノメチルインドリジジン誘導体と縮合して合成した1S,4S,8aR,6"R体は天然(-)-stellettamide Bと一致し、stellettamide Bの最初の全合成を達成するとともに、提出相対配置を訂正、また絶対配置を確定することができた。