hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
19F-MRSによる5-FU誘導体の腫瘍組織内分布と腫瘍効果との関係

腫瘍組織内における5FU誘導体の中間代謝物の存在比を19F-MRSを用いて経時的に定量し、ウラシルとの競合作用について解析する。予備実験としてマウスの生体内での5FUの代謝産物の測定を試みた。FdUMPとFUTPのケミカルシフトについて5FUから4.9PPMのシフト量から得られたが、掃引周波数を小さくフルップアングル等のシミングに時間を必要とする。FdUMPとFUTPのケミカルシフトを分離するためには、より高磁場(4.7T以上)のMRS装置が必要である。HCFU,5-DFURと5-FUの定量のための検量線は、各薬剤を生理食塩水に溶解し、mol数を1.0MM、0.5M、0.1Mを設定し、MRSのピークの測定値で作成できるが、マウスの生体内代謝物が微量のため、精製分離は不可能であった。マウスに移植した腫瘍内DNAとRNAに結合したフッ素のシフト量で、FdUMPとFUTPを計測したが信号が弱く、1時間のデータ収集時間でも分離測定は困難であった。またMRSによる測定は全て、日本シェリーリング社の高磁場MRSに依存しているため、マシンタイムが週4時間、と少ない。受信アンテナの改良も行えず、本研究も動物実験中断し、たままである。そのかわり、5FUと放射線併用での臨終研究での効果増強についての研究を行った。腫瘍内における5FU誘導体の代謝中間物質の比率をF-MRSを用いて経時的に定量し、5FUの上述のふたつの作用点における、ウラシルとの競合作用について解析した。DNAの生合成の抑制とRNAの生合成の抑制作用に差異はあるのかを解析した。DNAの生合成に不可欠なdUMPに拮抗する5FUの代謝産物であるFdUMPと、RNA合成に不可欠なUTPに直接拮抗するFUTPの動態定量を、F-MRSを用いて経時的かつ非侵襲的に測定した。ウラシルの併用による増強効果について、DNAとRNA代謝のどちらに作用しているのか、についてはウラシルの併用比に依存する様式が、二相性か一相性なのかを解析を試みた。【実験方法】1.使用薬剤の及び5-FU代謝産物のケミカルシフトの確定。2.HCFU、5'-DFURと5-FUの定量のための検量線の作製各薬剤を生理食塩水中に溶解し、モル数を1.0M、0.5M、0.1Mと3点設定して、MRSのピークの測定値をもって検量線を作成した。3.FdUMPとFUTPのケミカルシフトの確定FdUMPとFUTPケミカルシフトについては、文献的にはともに、5-FUから+4.9ppm(5.6T、226.79MHz、90°rfパルス、40KHz掃引周波数)3)となっているが、掃引周波数を小さくしフリップアングルを調整することによって、より分離度の高いスペクトルを得られ、FdUMPとFUTPのケミカルシフトが分離でき、定量が可能となる。しかしながらともに、生体代謝産物であるため、精製分離はほぼ不可能であり、マウスに移植した腫瘍内DNAとRNAに結合したフッ素をそれぞれ分離定量して、それぞれFdUMPとFUTPと反映させた。MRSのピークとの相関図を求め検量線とした。(N=10)【結果】19F-MRSを測定するには,高磁場6.7のMR装置が必要で,5-FU及びその分解,誘導物,FdUMP等の同定の為のシミング(調整)に時間を要し,また,マシンタイムがなく,今年度は検量線の作成だけで終了した。腫瘍組織内における5FU誘導体の代謝中間物の存在比率を、19F-MRSを用いて経時的に定量し、ウラシルとの競合作用について解析する。予備実験としてマウスの生体内での5-FUの代謝産物の測定を試みた。FdUMPとFUTPのケミカルシフトについては5-FUから4.9PPMのshunt量が得られたが、掃引周波数を小さくフリップアンブル等のシミングに時間を要した。FdUMPとFUTPのケミカルシフトを分離するためには、より高磁場(4.7T以上)MRS装置が必要である。

HCFU、5-DFURと5-FUの定量のための検量線は、各薬剤を生理食塩水に溶解し、mol数を1.0M、0.5M、0.1Mを設定し、MRSのピークの測定値で検量線を作成できるが、マウスの生体内代謝産物が微量のため、精製分離は不可能であった。マウスに移植した腫瘍内DNAとRNAに結合したフッ素のシフト量で、FdUMPとFUTPを計測したが信号が弱く、1時間のDate収集時間でも分離は困難であった。MRSによる測定は全て、日本シェーリング社の高磁場MRSに依存しているので、マシンタイムが週1回4時間と少なく、実験も現在進行中である。
生体機能における金属イオンの特異的作用の分子科学

本総合研究は、来年度よりスタートする重点研究「生体金属分子科学」の準備をするものであり、班長予定者による会合を数回開催すると共に、計画研究の班員として予定している人達の全体会議を開催した。本重点研究は、生命活動の中心を担う金属蛋白質及び金属錯体の構造と機能の相関について、分子科学的な新しい観点から研究を展開し、活性部位における金属原子と周囲との相互作用様式と、機能発現における蛋白質の役割を化学的に解明することにある。この分野は学際領域で物理化学、錯体化学、生化学、分子生物学の分野の専門家の共同研究が強く望まれる。そこで班長会では、生体分子の機能を、エネルギー変換、物質変換、情報変換、遺伝子発現という視点で眺め、各分野の基本的な問題を23件ずつ選択した。計11本のプロジェクトを設定し、このプロジェクトに対して「どのような寄与をするか」を各班員に全体会議で発表してもらった。それを基礎に共同研究チームをつくり、それぞれに必要な新設備と一箇所に設置して班員が共通的に利用する設備などについて計画を練った。また可能なものについては共同研究を先にスタートさせ、旅費を援助した。一方、この分野の埋もれた人材を発掘するためにも、公募研究を募集し、その内容を十分に検討するための班長会を2度開催した。このようにして、本年4月からスタートする重点研究に万全の準備をするためにこの総合研究を活用した。
神経細胞変性死に関する分子生物学的解析のための神経細胞株の樹立

われわれは神経系形成におれるレチノイン酸の生理作用の重要性を指摘してきたが、レチノイン酸が成熟脳において生理作用を示すか否かは明かではなかった。今回われわれは(1)レチノイン酸受容体が成熟ラット脳のそれぞれの神経核に発現しているのみならず、(2)レチノイン酸が脳血管関門を経て、線条体に選択的に取り込まれること、(3)レチノイン酸受容体βが線条体で投与したレチノイン酸により発現が調節されることを明らかにした。レチノイン酸受容体βの上流にはレチノイン酸応答配列が存在し、レチノイン酸受容体により直接その発現が調節されることが知られている。投与したレチノイン酸によりレチノイン酸受容体βの発現が線条体で制御されたことは、成熟脳の線条体ではレチノイン酸が受容体を介して応答配列を持つ遺伝子群の発現を調節するなどの生理的な役割をしていることを強く示唆している。線条体神経細胞は成熟脳で長期培養が可能な細胞であることから、今後線条体神経細胞を用いてレチノイン酸に応答する遺伝子の解析を予定している。また最近レチノイン酸が神経細胞死に関与しているとの報告がなされていることから、線条体を異常とするパーキンソン、ハンチントンン病などの病因との関連を調べていく予定である。
染色体の均等分配におけるPlk1とAuroraキナーゼ群のクロストークの役割

染色体の複製・分配過程の調節には,状況に反応して特異的に活性化されるプロテインキナーゼが中心的な役割を果たしているが,各キナーゼ間の連関については不明な点も多い。これまでに,我々は,DNA障害、複製チェックポイントの中心分子であるChk1が,分裂期において,サイクリン依存性キナーゼ(Cdk)1によって、そのSer286およびSer301がリン酸化されることを報告してきた。今年度,Chk1のSer301に対する抗リン酸化(ペプチド)抗体を作製し,その解析を行った。その結果,このリン酸化反応は,分裂前期から中期にかけて引き起こされ,分裂後期以降は,減弱することが判明した。興味深いことに,核膜が崩壊するの分裂前期においては,このリン酸化反応は染色体凝縮が弱い(分裂前期の初期と思われる)時点では核内および核外で認められるにもかかわらず,染色体の凝縮が進むにつれて,主に,核外において強く認められようになることが判明した。そこで,より詳細にこのリン酸化反応の生理的意義を解析するため,Chk1野生型(WT)および2つのリン酸化部位をアラニンに置換したChk1変異体(S286A/s301A)をテトラサイクリン誘導性に発現するHeLa細胞を確立した。これらの細胞を用いて分裂前期における誘導性蛋白質の局在を調べたところ,WTは核内および核外に局在するにもかからず,S286A/S301Aはほとんど核内に局在することが判明した。また,S286A/S301Aは、WTに比べて,分裂期への進行が遅れることが判明した。以上の結果より,Cdk1によるChk1リン酸化反応は,Chk1の核外移行を通して,分裂期への進行過程を制御している可能性が高いと考えられる。染色体の複製・分配過程の調節には、状況に反応して特異的に活性化されるプロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている。しかし、それぞれのプロテインキナーゼがどのように染色体動態を制御しているのかについては不明な点も多い。我々は、以下の2つのシグナル伝達経路に注目し研究を行い、染色体分配のメカニズムを解明するうえで端緒となる知見を得た。1)分裂期キナーゼ間のクロストーク機構による染色体分配制御我々は、Cdk1がAurora-Bの結合パートナーであるINCENPのThr59とThr388をリン酸化することを明らかにした。このINCENPのThr388のリン酸化反応は、分裂前期から中期にかけてのPlk1の動原体局在、および、分裂中期から後期への進行に重要な役割を担っていることが判明した。以上の結果は、INCENP上でAurora-BとPlk1が3者複合体を形成していること、さらに、これらの2つの分裂期キナーゼが協調しながら分裂期の染色体動態を制御している可能性を示すものといえる。2)サイクリン依存性キナーゼによる新規Chk1リン酸化反応以前より、Chk1は、紫外線照射やDNAの複製停止によって活性化されたATRにより、そのSer317およびSer345がリン酸化されることが知られていた。我々は、分裂期において、このChk1がCdk1によってもリン酸化されることを見いだし、そのリン酸化部位としてSer286およびSer301を同定した。さらに、このリン酸化反応は、Cdk阻害剤によって抑制されることが判明した。以上の結果は、Cdk1が普遍的にChk1の制御を行っている可能性を示すものと考えられる。
離散可積分幾何の深化と展開

(1)離散曲線・曲面論とその変形理論:空間離散曲線の等周等距離変形理論を完成させた(論文の査読に異例の時間がかかっている).相似幾何における空間曲線の変形理論を構築し,mKdV-Burgers方程式による変形とその進行波解,特にLame函数による厳密解が定める曲線の族を対数型美的曲線の空間曲線への拡張として考察した.また,相似幾何における空間曲線とユークリッド幾何における定曲率空間曲線の対応関係を発見した.(2)離散正則函数の理論:六角格子上の離散冪函数をABS分類のQ1, H1方程式が乗っている4-cubeから導出することに成功し,同時に2変数ガルニエ系のベックルント変換からも導出した.これを用いて,Appelの超幾何函数で表されるガルニエ系の超幾何τ函数による離散冪函数の明示公式を構築した.(3)曲線・曲面の離散化モデル構築:対数型美的曲線の相似幾何による可積分離散化の理論を構築し,可積分変形の進行波解としての定式化と変分原理による定式化で特徴付けることに成功した.相似幾何による定式化ではセグメント間の角を一定としセグメント長を制御して形状を統制するが,デザイン上の要求から変曲点をもつ離散曲線を生成するため,離散曲率円対応を利用してユークリッド幾何による離散化を構築し,実装した.また,平面弾性曲線によるフェアリングの離散化を行って実装し,建築設計の研究者と共同で,瓦の形状の特徴付けにこの手法を応用した.さらに,曲線短縮方程式の離散モデルとして数値的に安定で,かつ大域的な性質をよく保存した差分方程式を考察した.(4)曲面や界面の高精度数値解析手法:昨年土までに開発した高精度数値解析手法を応用して,植物の根による吸収効果が入った土壌中の水浸透モデルを考察し,さまざまな境界条件の下で現実の現象によく一致する高速かつ安定な数値モデルを構築した.研究実施計画はほぼ達成できている.唯一,空間離散曲線の等周等距離変形の理論の発表が遅れているが,これは論文の査読プロセスに異例な時間(2年近く)を要しており,そこでの査読結果を受けないと続編の執筆方針が固まらないためである.既に結果は得られているので,研究計画そのものの遅れではない.また,等積アフィン幾何やミンコフスキー平面における平面曲線の変形理論など,ユークリッド幾何とは異なる群作用をもつ幾何における理論の構築が予想以上に進んでいる.さらに,長年の難問であった六角格子上の離散冪函数の特徴付けについに最終的な結果を出し,背後にガルニエ系の構造が見出されたことは意義が大変大きい.対数型美的曲線の空間曲線,また曲面への拡張の研究は順調に進んでおり,クライン幾何による幾何学的形状設計の典型例として,次の展開のシーズとなることが期待される.離散平面弾性曲線による平面離散曲線の近似アルゴリズムの実装とその建築への応用など,新しい展開も見られる.なお,代表者を組織委員調として可積分系分野の主要な国際研究集会SIDE13を11月12-16日に福岡市で開催し,22ヶ国から142名の参加者を得て成功裡に終了した.以上のことから,本研究課題は順調に進展していると判断する.次年度は最終年度であり,空間離散曲線の等周変形理論,相似幾何における空間曲線の変形理論,対数型美的曲線の空間曲線への拡張,六角格子上の離散冪函数などについて結果を取りまとめて論文を発表する.また,ユークリッド幾何における擬球曲面の相似幾何類似と美的曲面,相似幾何における極小曲面,離散曲線短縮方程式,土壌の水浸透モデルに関する研究を進める.さらに,得られた数学的な成果を基盤に,理論を深め横に広げつつ,他分野と協働して本格的な応用研究につなげていく方向にも研究を進める.特に建築構造,意匠設計,造船,折紙工学などの研究者との連携を進め,幾何学的形状生成を基盤とした新しい設計など,社会的にインパクトのある応用研究にも着手する.(1)空間離散曲線の等距離等周変形を考察し,渦糸の離散モデルを構築し,τ函数による曲線の一般的な明示公式を得た.また,相似幾何における平面離散曲線の変形理論を確立した.(2)パンルヴェVI方程式に付随する離散冪函数をD4(1)型の格子から幾何学的に特徴付け,ABS理論との関連を明らかにした.また,離散パンルヴェ方程式の高階版,特にA4(1)型およびE7(1)型対称性を持つ4階の離散力学系を構成し,超幾何解を考察した.さらに,パンルヴェ・離散パンルヴェ方程式の幾何学的理論に関する包括的なレビュー論文を出版し,坂井理論の分類の全ての場合のデータを整備した.(3) CADにおける美的曲線を相似幾何の枠組みで定式化した.さらに相似曲率を用いた変分原理で特徴付けられることを示し,美的曲線がユークリッド幾何における弾性曲線の相似幾何類似であることを明らかにした.これを用いて,美的曲線を用いたフェアリングにおいて新しい手法を構築できる可能性を示した.(4)ホドグラフ変換の離散化の理論を確立し,退化Ostrovsky方程式などの方程式の離散化を自己適合移動型格子数値スキームとして構築した.また,相似幾何における離散曲線の変形理論を応用してBroadbridge-Whiteの液体浸透モデルの離散モデルを構築した.(5)構造方程式がTzitzeica方程式とよばれる2次元戸田方程式の一種(アフィンII型のA2ルート系に対する戸田方程式)で与えられる5次元球面内の水平的極小曲面を考察し,そのリーマン・テータ函数を用いた記述を与えた.

離散曲線の理論については,ユークリッド空間中の一般等距離等周変形の理論を考察し,陪法線流の離散化とτ函数による明示公式を得た.また,それを渦糸の離散モデルとして数値シミュレーションを行い,十分な安定性と速度を持ち,物理レンダリングのコアアルゴリズムとして実用性を持つことが判明した.また,相似幾何における離散平面曲線の変形理論を確立し,それを応用してBroadbridge-Whiteの液体浸透モデルの離散化を自己適合移動型格子数値計算スキームの形で得ることができ,ミュレーションも安定して高精度で行うことができた.これらの成果は予定通りである.また,離散正則函数の理論については,年度後半に急速に理論が進展し,パンルヴェVI方程式に付随する離散冪函数の幾何学的な構造をABS理論の視点を導入することで解明することができ,一般化に向けて確固たる基盤ができた.美的曲線の理論は予定以上に進展し,美的曲線が弾性曲線の相似幾何類似であるという見方を確立することができたことは,想定を超えるよい成果である.パンルヴェ方程式にかかわるレビュー論文(164ページ)の執筆に予想以上の時間を取られ,他の成果の論文執筆が遅れ気味であるが,次年度にまとめて出版できる予定である.以上のことから,研究計画はおおむね順調に進展していると判断できる.(1) (i)空間離散曲線の等距離等周変形のτ函数による明示公式を得た.また,ミンコフスキー,中心アフィン,等積中心アフィン幾何の(離散)平面曲線の変形理論を考察した.(ii)相似幾何における空間曲線とユークリッド幾何の定曲率曲線の密接な関係を明らかにした.(2)パンルヴェVI方程式に付随する離散冪函数をD4(1)型の格子のA3(1)部分格子上の離散力学系として特徴付け,ABS理論との関連を明確にした.この結果をA4(1)格子上の離散力学系に一般化することに成功し,それがAgafonov-Bobenkoによる六角格子上の離散冪函数に他ならないことを示した.関連すると予想される可積分系として2変数Garnier系や(q-)Sasano系の構造を調べた.(3) (i)対数型美的曲線を可積分等角変形の定常流として定式化し,変分原理で定式化することに成功した.この結果は対数型美的曲線がオイラーの弾性曲線の相似幾何類似であることを意味する.また,相似幾何における空間曲線の可積分等角変形の定常曲線を考察し,変分原理での定式化に成功した.これは対数型美的曲線の空間曲線への一般化を与える可能性がある.(ii)平面離散曲線の離散等角変形から対数型美的曲線の新しい離散化を提案し,離散変分原理による定式化を与えた.(iii)Nakayama-Wadatiによる曲線短縮方程式の離散化を見直し,新たな離散曲線短縮方程式を定式化した.(4)(i)ホドグラフ変換を通じて曲線の変形を記述する非収束型複素短パルス方程式やDegasperis-Procesi方程式などのソリトン解の構成と離散化を行った.(ii) Broadbridge-Whiteの土壌の水浸透モデルの離散化を再検討し,Crank-Nicholsonスキームをベースとした2次精度の可積分離散モデルを新たに構築してその有効性を示した.(1)離散曲線・曲面論とその変形理論(2)離散正則函数の理論(3)曲線・曲面の離散モデル構築(4)曲線や界面の安定な高精度数値解析手法,と大きく
ローマの信徒への手紙の聖書学的・修辞学的研究

本研究は、新約聖書中のローマ書の釈義的・修辞学的研究である。まず、本文批評の方法論を適用してローマ書のギリシア語本文の確定を行った。次に、確定された本文に対して釈義的・修辞学的考察を行った。特に、ディアスポラ書簡という視点から考察し、著者と異教社会の中に少数者として生きていたローマの信徒たちとのコミュニケーション手段として本書簡が機能していたことを明らかにした。本研究プロジェクトの初年度であるので、ローマ書の文献学的・聖書学的研究に関する詳細な文献リストを作成し、主要な業績を検討して、未解決の課題の把握に務めた。ローマ書は、初代教会最大の宣教者であり、思想家であったパウロがローマ帝国の首都ローマにある初期の教会に宛てた書簡であるので、帝政ローマ期初期のローマの政治的・社会的・文化的・宗教的状況を踏まえた上で、ローマのキリスト教徒が置かれた状況を史料に基づいて検討した。彼らは多神教的異教世界とは根本的に異なる宗教観を持つ宗教者の集団を構成しており、ユダヤ人達の置かれた状況に平行する宗教的ディアスポラ状況に置かれていたことを明らかにした。ローマ書はローマにあるディアスポラ共同体であるキリスト教会に対して書かれた書簡であるという性格を強く持っている。私はこの考察結果を平成25年9月13-14日に立教大学で開催された日本新約学会で、「ディアスポラ書簡としてのローマ書」という題で発表し、新約聖書学の研究者達と意見交換を行った。さらに、ローマ書全体の内容と構成について、書簡論的視点から分析することに努めた。まず、ローマ書の本文を子細に読んだ後に、先行研究を批判的に検討し、評価を加えた。次に、私自身の書簡論的分析を試み、「ローマ書の書簡論的分析」という論文にまとめて、東北学院大学ヨーロッパ文化総合研究所編『ヨーロッパ文化史研究』第15号(2014年3月)135-154頁に発表した。本年度前半は、ローマ書の文献学的考察の出発点として、本書簡のギリシア語本文の写本を校合して、本書簡の最も原初的な本文の確定する課題に取り組んだ。この研究は基礎的で地道な作業であるが、文献学的研究の土台を形成する上で不可欠である。この作業の成果は、「ローマ書の統一性についての文献学的考察」という論文にまとめ、東北学院大学文学部総合人文学科の紀要『人文学と神学』第7号(2014年)17-32頁に発表した。本年度後半は、ローマ書の1章から5章の本文の釈義的・神学的考察に従事し、将来に本書簡の註解書を書くための準備を行った。特に、ローマ書3章22,28節に出て来るギリシア語句のピスティス・イエースー・クリストゥーの文法的・神学的性格について、語学的・神学的考察を行った。2014年9月に関西学院大学を会場に開催された日本基督教学会第62回学術大会において、研究発表を行い、研究者諸氏と意見交換を行った。さらに、年度末にはこうした語学的・文法的分析を基礎にして、ローマ書3章に神学的・思想的考察を加えて、論文「パウロにおけるイエス・キリストのピスティスの意義」を執筆し、東北学院大学文学部総合人文学科の紀要『人文学と神学』第8号(2015年)17-34頁に発表した。今年度はローマ書1ー8章の釈義的・神学的検討を逐次進めることが出来た、新約聖書のギリシア語本文を正確に読み取る基礎作業を行った上に、修辞学的考察と神学的・思想史的な考察を加えて、本文が意味する内容を明らかにした。こうした準備作業を基礎として、ローマ書の各章各節についての注解を書き進めた。年度末には注解書の上巻部分の草稿を完成することが出来て、2016年度中に出版するために原稿・電子データを出版社に送付した。以後は、出版社と協力しながら、準備作業を続けていくことになる。ローマ書前半部に出て来るギリシア語名詞ピスティス(信実、真実、信仰)の意味について語学的・神学的に考察し、「イエス・キリストの信実か?、イエス・キリストへの信仰か?」という論文にまとめ、日本基督教学会の機関誌『日本の神学』第54号(2015年6月発行)76-95頁に発表した。パウロの生命観も含む新約聖書の生命観全般にわたる考察「新約聖書の生命観」を、東北学院大学キリスト教研究所発行の『キリスト教文化研究所紀要』第33号(2015年6月発行)1-12頁に発表した。ローマ書5章と8章においては神の愛とキリストの愛が重要なテーマとなっているが、パウロの愛についての包括的な考察である「パウロにおける愛の教説」を、フェリス女学院大学キリスト教研究所の機関誌『フェリス女学院大学キリスト教研究所紀要』創刊号(2016年3月発行)21-42頁に発表した。前半は、東北学院大学から、フェリス女学院大学に移ったために、新しい環境に慣れ、研究の体制を再構築するのに数ヶ月を要したが、半ば以降は本来の研究ペースを取り戻し、順調に研究の基礎作業を推進することが出来た。本研究は新約聖書中の重要文書のひとつであるローマの信徒への手紙(以下、「ローマ書」と略記)の釈義的・修辞学的研究である。平成25年度は、基礎作業として、ローマ書のギリシア語本文を検討し、本文批評の方法論を適用して主要写本を比較検討し、研究の基礎となる本文の確定を行った。

他方、ローマ書に関する先行研究を収集して批判的に検討すると共に、ローマ書を書簡論的分析することに努めた。特に、新約書簡をディアスポラ書簡という視点から、検討することを提唱し、ローマ書に適用できることを示して見せた。平成26年度は、ローマ書の語学的・神学思想の分析に努め、現在の新約学界の論争点の一つであるPistis Iesu Christouの意味について、先行研究と対話しながら、語学的・神学的考察を行い、一定の結論を得た。平成27年度は、ローマ書全体を修辞学的視点から分析することを試み、演示的弁論の性格が強いことを明らかにした。他方、パウロの倫理思想の中核にある愛の教説についての考察を行った。最終年度の平成28年度には、パウロの倫理思想への新しい視角として、同時代のユダヤ人思想家アレクサンドリアのフィロンの倫理思想とパウロの倫理思想の比較検討を行った。また、これまで積み重ねてきたローマ書研究の集大成として学問的注解書を書くことを試み、9月に『ローマの信徒への手紙上巻』新教出版社を刊行した。本研究は、新約聖書中のローマ書の釈義的・修辞学的研究である。まず、本文批評の方法論を適用してローマ書のギリシア語本文の確定を行った。次に、確定された本文に対して釈義的・修辞学的考察を行った。特に、ディアスポラ書簡という視点から考察し、著者と異教社会の中に少数者として生きていたローマの信徒たちとのコミュニケーション手段として本書簡が機能していたことを明らかにした。2014年度は、所属機関での公務の負担が比較的少なく、史料集めや分析、文献学的・神学的考察に割くことの出来る時間が比較的多かったので、研究に計画した通りの時間と労力を投入することが出来た。そのことが、研究を順調に進めることが出来た主な原因であると考えられる。所属機関が2015年4月より変わることになり、年度末の3月はそのための手配や準備に忙殺されることになったが、2月末までに2014年度に計画していた作業をほぼ完了していたので、年度全体としては予定していた研究計画を達成することが出来た。過去三年の研究作業の基礎の上に立って、ローマ書の後半部分である9-16章の釈義的・神学的考察を推進する。その成果は近い将来、注解書の下巻の形で公刊することになっているので、今年度中にその準備作業の主要部分を終えたいと考えている。その過程で、遭遇する重要な主題については、深く考察して、随時学会発表や論文の形で公表し、研究者諸氏との対話に努めたい。新約聖書学ローマ書の文献学的検討をさらに推進する。まず、三年来取り組んできたローマ書の修辞学的研究に区切りを付けて一定の結論を得た上で、一つの論文としてまとめ、発表する。次に、ローマ書の6章から8章の本文の釈義的・神学的考察を行う。この部分に含まれる解釈上の問題点を検討して一定の結論を得たい。その一部は、キリスト教学や聖書学の専門学会において、研究発表の形で公表し、研究者諸氏と意見交換をする。また、特定の問題についての考察は、論文として専門誌や大学の紀要に発表することを考えている。所属する東北学院大学には、聖書学関係の文献はかなり整備されているので、ローマ書に関する最新の文献や、特殊な主題に関する文献を検索して取り寄せれば、必要な研究資料は揃えることが出来た。本研究の主題は長い間温めて来たテーマであり、今までの研究の蓄積もあり、何を具体的になすべきかが明確である。本年度は大学の行政職の任期が終わり、研究と教育に時間と労力を割くことが出来たことも大きい。
地震マイクロゾーニングのための逆解析による地盤情報の抽出

地表面や地中で得られた地震観測記録から、周辺地盤のパラメータが得られれば、サイスミック・ゾーニングのための有用なデータを提供することが可能となる。しかし地震観測記録は至る所で得ることは事実上不可能であるので、限られた地点の地震記録から広い範囲の地盤情報を抽出することが重要となる。一方地震観測記録の中には、かなり観測地点から離れた地盤内で散乱された波も含まれていると考えられ、これら散乱波の特性から逆解析で広い範囲の地盤特性を求める手法の開発が必要である。しかし地盤内で発生する散乱波の特性に関する研究はあまり行われていない。そこで本研究では、まず地層境界で発生する散乱波が地表面地震応答にどのような影響を与えるかを調べた。解析手法としては確率AL法と拡張R/Tマトリクス法を新たに開発して用いた。これらの解析の結果、地盤境界の不規則性は地盤応答特性に(1)周波数依存型の増幅特性を付加したり、(2)水平層を仮定した解析では得られないピークを与えることが確認された。また、これらの影響を確率的に評価した。次に、これらの結果を用いて地盤情報を得るため逆解析を実施した。その結果散乱波を考慮した逆解析は、問題の非線形性が非常に強いため、正解に収束させることが難しいことが判明した。そこで、さらに拡張カルマンフィルタとニューラルネットワークを組み合わせることによって、ノイズや異常値に強い逆解析アルゴリズムの開発を実施した。既存のマイクロゾーニング手法を見直し、地盤条件の取り扱いについて再検討した結果,従来のマイクロゾーニングに用いられていた水平成層地盤の地盤応答解析に地盤内の波動散乱の効果を取り入れるのが最も現実的な方法であることが判明した.さらに3次元的な不規則な地下構造を有する地域の地震動特性も地盤内の波動散乱効果で近似できることが明かとなった.そこで地盤内の波動散乱を考慮した水平成層地盤の地震応答解析法を新たに開発し,解析プログラムを作成した。また,不整形性を有する地域として,大阪平野を選び,地盤上および周辺岩盤上で観測された記録を可能な限り収集した.また3次元的な地盤構造のデータも同時に収集し,地盤内の波動散乱を考慮した水平成層地盤の地震応答解析法による逆解析を行なう準備が整った.本研究で開発した地盤内の波動散乱を考慮した水平成層地盤の地震応答解析法は,R/Tマトリクス法を応用したものである.様々な形状をもつ地層境界における散乱特性を詳細に調べ,この結果を用いて散乱波を含んだ反射透過マトリクスをモデル化した.本手法は,地盤の地震応答特性における散乱波の影響を簡便に評価することができる画期的なものである.観測記録を用いた逆解析を行ない,地盤パラメータとして散乱係数を同定することにより,局所的な地盤の不均質性による地盤応答特性と,堆積盆地構造による地盤応答特性の両方を考慮できる地盤モデルを構築することができ,これによって地盤資料の乏しい地域においても3次元地盤構造を反映したマイクロゾーニングが可能となる.本年度に開発したものは地層境界面における散乱のみを考慮しているが,地盤媒質内の散乱にも簡単に拡張することができる.地表面や地中で得られた地震観測記録から,周辺地盤のパラメータが得られれば,サイスミック・ゾーニングのための有用なデータを提供することが可能となる.しかし地震観測記録は至る所で得ることは事実上不可能であるので,限られた地点の地震記録から広い範囲の地盤情報を抽出することが重要となる.一方地震観測記録の中には,かなり観測地点からかなり離れた地盤内で散乱された波も含まれていると考えられ,これら散乱波の特性から逆解析で広い範囲の地盤特性を求める手法の開発が必要である.しかし地盤内で発生する散乱波の特性に関する研究はあまり行なわれていない.そこで本研究では,まず地層境界で発生する散乱波が地表面地震応答にどのような影響を与えるかを調べた.解析手法としては確率AL法と拡張R/Tマトリクス法を新たに開発して用いた.これらの解析の結果,地盤境界の不規則性は地盤応答特性に(1)周波数依存型の増幅特性を付加したり,(2)水平層を仮定した解析では得られないピークを与えることが確認された.また,これらの影響を確率的に評価した.

次に,これらの結果を用いて地盤情報を得るための逆解析を実施した.その結果散乱波を考慮した逆解析は,問題の非線形性が非常に強いため,正解に収束させることが難しいことが判明した.そこで,さらに拡張カルマンフィルタとニューラルネットワークを組み合わせることによって,ノイズや異常値に強い逆解析アルゴリズムの開発を実施した.
Secure and Efficient Data Sharing for Information-Centric IoT

従来のネットワークシステムは、主にクラウドをベースとしたエンドツーエンドでモノのインタネット(IoT)サービスを提供している。そのため、重複データ転送や遅延増加などの欠点が存在する。IoT時代では、センサーデータのネットワーク内キャシングが発展するにつれて、効率的且つセキュアセンサーデータ流通への需要も高まってくる。この需要を満たすため、センサーデータがネットワーク内に遍在的にキャシングされるシナリオにおいて、情報セントリックネットワーキング技術を用い、低遅延且つ低コストの多対多データ流通および分散的センサーデータのセキュア取得を提供できる新しい機構の研究を行った。課題1:効率的な情報流通の研究。情報セントリックネットワーキング技術を利用し、効率的な多対多データ取得と転送の実現可能性を調べ、新たな多対多通信アルゴリズムを設計し、ルートデバイスの置き場所と数から多対多通信性能への影響を調べた上で、計算量の少ない最適化されたルート選択アルゴリズムを提案した。シミュレーションで性能評価を行い、提案アルゴリズムにより、トラフィックを低減できることを示した。課題2:分散的セキュアデータ取得の研究。センサーデータをネットワーク内で遍在的にキャシングを行うIoT環境では、データの分散アクセス制御が大変困難になる。この問題を解決するため、これまでの認証と暗号技術を調査しつつ、分散的データ取得に対する脅威分析を行い、CP-ABEを用い、分散的にキャッシュされたIoTデータを許可されたユーザーのみが収得できるようにする新しい分散型パブリッシャー駆動セキュアデータ共有スキーム(DPD-ICIoT)を提案した。DPD-ICIoTでは、属性マニフェストが新規に導入されるとともに、ネットワークにキャッシュされ、パブリッシャーは集中的な属性サーバではなく近くにあるデバイスから属性値を取得できるようになる。更に、効率的な暗号操作のためにキーチェーン機構が利用されており、属性値自動更新メカニズムを提案することにより、集中サーバに問い合わせることなく属性の高速更新も可能にする。モデリング技術にて、提案したスキームにより、バンド幅の利用量を低減できることを検証した。課題1最適化されたルート選択アルゴリズムを提案した。課題2新しい分散型パブリッシャー駆動セキュアデータ共有スキーム(DPD-ICIoT)を提案した。初年度にも関わらず、誌上論文1本、国際会議論文1本、国内学会論文1本を発表し、目標達成に向けて順調に進展し、特に完成度高いIoT環境での分散型アクセス制御方式を提案・検証済で、予想以上である。平成28年度に得られた結果を基にして、効率的多対多通信アルゴリズムの更なる検証を行い、セキュアデータ取得ための分散的認証・認可スキームとデータ中心型any-to-any認証方式を提案した。前年度に提案したアルゴリズムに基づいて、更なるシミュレーションおよび性能評価を行った。前年度のネットワーク内データへのアクセスコントロールアルゴリズムの設計と検証の上で、身分確認に対する脅威分析に基づきセキュリティ要件を明確化した。そして、IDベース暗号を用い、ネットワーク内データ取得を保護できる分散的認証・認可スキームを提案した。モデリング技術にて、提案した分散的認証・認可スキームにより、バンド幅の利用量を削減できることを検証した。更に、任意のエンティティから別のエンティティに認証できるように、サスペンションチェーン(SCM)というトラストモデルを設計し、新しいデータ中心型any-to-any認証方式であるDataTrustを提案した。また、提案方式のDataTrustのコストを評価するためにシミュレーションを実行した。論文調査と学会参加によって最新情報収集と研究交流や、メールベースと当面研究打ち合わせなど手段で当分野の研究者たちと共同研究によって、計画を遂行するように、引き続きネットワーク内で遍在的にキャシングを行うIoT環境で新しい分散的且つ効率良いセキュアデータ取得方式の設計と分析を行う。情報学平成28年度の研究が上手く行けたため、当該研究費を殆ど使え切れますが、最終のIEEE誌上論文に関する掲載料についてIEEE事務局からの説明不足・概算不明な原因で、結局約8万円が生じた。平成29年度110万円の申請額に合わせて、次年度が約118万円の使用見込み額があり、下記の計画通り遂行する予定である。【物品費】実験用計算機(18万);実験用センサー(5万);研究用図書など資料購入(5万)【旅費】国内外研究打ち合わせ、学会参加ための旅費(70万円);【その他】学会参加費、通信費、成果発表するための別刷り代など(20万円)
Smad6トランスジェーニックマウス作製による膵線維化抑制の機序解明 (TGF-β作用抑制を目指して)

3カ年計画の3年目にあたる平成13年度では、実際にSmad6トランスジェニックマウスを作製した。平成12年度までに作製した膵臓にSmad6を過剰発現させるためラットエラスターゼIのプロモーター領域および転写効率をあげるためのβグロビンイントロン領域、Smad6の全域をコードするcDNA領域、翻訳効率をあげるためにsmad6のあとにポリ(A)領域を結合させたベクターを完成させた。受精卵413個の対してマイクロインジェクションを行い、292個を仮親に移植し、28匹の産子が得られ、そのうち25匹が離乳まで至った。しかし、テールから抽出したDNAをもちいてPCRを行ったところ、すべてのマウスで挿入したSmad6のDNAを見い出せなかった。原因としては注入したDNAの精製が不良であることやプロモーターの不具合によること、Smad6が致死的に働くことなどの可能性が考えられた。原因は不明であったが、注入DNAの精製純度をあげて2度目のTgにトライした。213個に対して注入を行い、201個の移植胚が得られ、最終的に59匹の産子が得られた。さらにPCRにて5匹のトランスジェニックマウスを確認できた。5系統のFOから合計149匹のF1が得られ、PCRにて5匹のマウスにSmad6ベクターの伝達が認められた。順調にF1からF2のマウスも得られており、現在各々の系統のマウスの一部を選んで、膵臓を取り出して組織学的に検討しているところである。実際には抗Smad6抗体をもちいて免疫組織学的にSmad6の局在や発現量をみてみる予定である。十分な発現がみられるマウスの系統を選別し、選んだ系統マウスを大量に増やした後、膵組織を中心に経時的変化を観察する予定である。3カ年計画の1年目にあたる平成11年度では、トランスジェニックマウス作製のために導入するSmad6の全域をコードするcDNAを癌研の宮園浩平先生から提供していただいた。そのSmad6cDNAはpcDNA3プラスミドに組み込まれており、そのままpcDNA3プラスミドのプロモーターとともにトランスジェニックを行うと全身の臓器でSmad6の発現がみられることになるので、膵臓のみでSmad6を過剰発現させるためラットエラスターゼIのプロモーター領域をテキサス大学サウスウエスタンメディカルセンターのGalvin Swift博士から提供していただいた。そのエラスターゼIプロモーター領域、転写効率をあげるためのβグロビンイントロン領域、Smad6の全域をコードするcDNA領域、ポリ(A)領域をもつプラスミドを作製することができた。現在までにそれらの領域をプラスミド自身のDNA領域を除外して精製する段階まで至っている。来年度マイクロインジェクション法をもちいてトランスジェニックマウスを作製する予定である。実際には交尾を確認した採卵用雌マウスの卵管から受精卵を取り出し、ホールディングピペットで卵を吸入して固定した後、インジェクションピペットにて受精卵の前核へ、今年度精製したDNAを微量注入する予定である。3カ年計画の2年目にあたる平成12年度では、膵臓にのみSmad6を過剰発現させるためラットエラスターゼIのプロモーター領域と転写効率をあげるためのβグロビンイントロン領域を連結し、そこへsmad6の全域をコードするcDNAを結合させた。さらに翻訳効率をあげるためにsmad6のあとにポリ(A)領域もを連結させたプラスミドを完成させた。受精卵413個の対してマイクロインジェクションを行い、292個を仮親に移植した。28匹の産子が得られ、そのうち25匹が離乳まで至った。しかしながら、テールから抽出したDNAをもちいてPCRを行ったところ、すべてのマウスでsmad6のDNAを見い出すことは出来なかった。

原因としては注入したDNAの精製が不良であることやプロモーターの不具合によること、smad6が致死的に働くことなどの可能性が考えられた。プロモーター領域をシークエンスしてみたが、理論的には問題がなかった。smad6を提供してもらった癌研の宮園浩平先生に問い合わせしてみたが、smad6が致死的に働くどうかについては、現在のところ不明であるとのことであった。明らかな原因は不明であったが、注入DNAの精製純度をあげて2度目のTgにトライすることにした。213個に対して注入を行い、203個の移植胚が得られ、最終的に59匹の産子が得られたばかりの状況である。前回の産子率は9.6%であったが今回は27.7%と向上が認められた。3月中旬には産子が離乳を迎えるため、その後にPCRを行う予定である。来年度中までにトランスジェニックマウス作製を確立して、マウスに膵炎を発症させて膵線維化の検討をしていく予定である。3カ年計画の3年目にあたる平成13年度では、実際にSmad6トランスジェニックマウスを作製した。平成12年度までに作製した膵臓にSmad6を過剰発現させるためラットエラスターゼIのプロモーター領域および転写効率をあげるためのβグロビンイントロン領域、Smad6の全域をコードするcDNA領域、翻訳効率をあげるためにsmad6のあとにポリ(A)領域を結合させたベクターを完成させた。受精卵413個の対してマイクロインジェクションを行い、292個を仮親に移植し、28匹の産子が得られ、そのうち25匹が離乳まで至った。しかし、テールから抽出したDNAをもちいてPCRを行ったところ、すべてのマウスで挿入したSmad6のDNAを見い出せなかった。原因としては注入したDNAの精製が不良であることやプロモーターの不具合によること、Smad6が致死的に働くことなどの可能性が考えられた。原因は不明であったが、注入DNAの精製純度をあげて2度目のTgにトライした。213個に対して注入を行い、201個の移植胚が得られ、最終的に59匹の産子が得られた。さらにPCRにて5匹のトランスジェニックマウスを確認できた。5系統のF0から合計149匹のF1が得られ、PCRにて5匹のマウスにSmad6ベクターの伝達が認められた。順調にF1からF2,F3のマウスも得られた。抗Smad6抗体をもちいた免疫組織学的検討では、予想通りに膵腺房細胞に過剰発現がみられた。抗Smad2抗体をもちいた免疫組織学的検討では、抗Smad6抗体の場合と同様に腺房細胞に過剰発現がみられ、Smad6の過剰発現によりTGF-βのシグナル伝達が阻害されて代償的にSmad2の過剰発現がみられていることが判明した。
オーガナイザー形成におけるTEF転写因子の機能解析

本研究では、Foxa2遺伝子の発現を制御する転写因子としてTEFを単離し、マウスの胚発生におけるその機能の解析を行った。遺伝学的解析によりTEFの機能を明らかにする目的で、TEF1およびTEF4ノックアウトマウスを作成した。しかし、これらのミュータント胚はE8.5において、その形態は正常であった。そこで、TEF1とTEF4のダブルノックアウトマウスを作成し、その表現型を解析した。このミュータント胚はE8.5において、脊索とノード、体幹部の神経組織と体節が失われる表現型を示した。この胚の体幹部では、Brachyury,Mox1,Sox2の発現が失われていたことから、中軸中胚葉、沿軸中胚葉、神経外胚葉のいずれもが欠損していることが分かった。さらにミュータント胚における領域特異的なマーカー遺伝子の発現パターンを詳細に調べた結果、この胚ではロンボメア5から胴部の領域の神経組織が欠損していることが分かった。またTEF1,TEF4ダブルミュータント胚におけるFoxa2の発現は、脊索前盤では認められたが、体幹部および尾芽では失われた。一方で、尾部におけるBrachyury,Tbx6,Fgf8などの発現は認められたことから、原始線条は形成されていることが分かった。さらに、TEFに対する抗体を作成し、免疫組織染色によりTEF蛋白質の局在を解析した。するとTEF1 mRNAはE8.5において胚全体に一様に発現するにもかかわらず、TEF1蛋白質は内胚葉および脊索、フロアプレート、ノードに局在することが明らかとなった。以上の結果から、TEFには胚葉分化とノード、脊索の形成に必須な役割があることが明らかとなった。さらに、TEFは胚全体に広く発現しているが、その蛋白質が局在することで領域特異的に機能することが示唆された。TEFとWntシグナリングとの関連を調べるために、ゼブラフィッシュ胚に対する共注入実験を行った。抑制型TCE3によりWntシグナリングを遮断した胚では、活性化型TEFを注入してもFoxa2(HNF3β)の発現は活性化しなかった。また抑制型TEFを注入した胚では、Wnt8.1を注入してもFoxa2は発現しなかった。さらに活性化型TEF単独の注入では、胚の背側でのみFoxa2の発現が活性化されたが、活性化型TEFとWnt8.1を共注入すると、胚の全周にわたって、Foxa2の発現が活性化された。これらの結果から、TEFとWntシグナリングが協調して、Foxa2の発現を制御していることが示唆された。TEF1突然変異マウスは心臓の欠陥により致死となることが知られているが、E8.5においては特に異常は認められなかった。また、TEF4ノックアウトマウスには何の表現型も認められなかった。そこで、TEF1とTEF4のダブルノックアウトマウスを作成した。この胚はE8.5において胴体が短縮し、神経管や脊索などの中軸構造と体節が欠損していた。またTEF1,TEF4ダブルノックアウト胚におけるFoxa2の発現は、脊索前盤および頭部側の体幹部では認められたが、尾部側体幹部および尾芽では失われていた。このことから、TEFはオーガナイザー領域におけるFoxa2の発現の維持に必須であることが示唆された。さらに、それぞれ脊索、体節および神経組織のマーカー遺伝子であるBrachyury、Mox1、Sox2の発現を調べた。TEF1,TEF4ダブルノックアウト胚でのこれらの遺伝子の発現は、尾部では認められたが、体幹部では失われていた。従って、TEFには胚葉の分化またはその維持に必須な役割があることが示唆された。

以上の結果から、TEFには胚葉分化とノード、脊索の形成に必須な役割があることが明らかとなった。さらに、TEFは胚全体に広く発現しているが、その蛋白質が局在することで領域特異的に機能することが示唆された。
消化器がんの進展に関連する分子と治療・予後に関する研究

消化器癌について、癌浸潤、転移に関連する分子あるいは遺伝子の中から、治療選択や予後と深いつながりのある生体マーカーを見出そうとした。その結果、マトリライシンは大腸癌の浸潤、転移に関連する重要な分子であるばかりでなく、粘膜下層浸潤食道扁平上皮癌(以下、sm食道癌)のリンパ節転移に深く関わっていることを明らかにした。マトリライシンはsm食道癌の浸潤先端部に発現し、多変量解析においてリンパ節転移の有意なリスクファクターであるばかりでなく、誤差逆伝播アルゴリズムを用いたリンパ節転移予測ANNモデルにおいて、最も有意なリスクファクターであった。本モデルに関して多数の臨床例で実証実験を開始した。また、sm食道癌手術例の長期観察例において、マトリライシン陽性群は予後が有意に悪いことを認めた。これらの成績は、マトリライシンが重要な標的分子となり得ることを示しており、マトリライシン・アンチセンス投与により、食道癌細胞の浸潤能の低下を認めた。さらに、マトリライシンに対する阻害剤について検討を進めている。また、sm食道癌に先行して、多数の臨床例で実証実験を行ったsm大腸癌のANNモデルによるリンパ節転移予測システムの有用性を強く示唆する結果を得た。<BR>さらに、食道バレット粘膜について拡大内視鏡を用いてpit pattern分類を行い、pit4および5には有意に腸型ムチン形質の発現が高く、発癌している例も経験した。プロトンポンプインヒビター等の予防的な投与により陽上皮化生の消失が認められるか等についても多数例について検討を開始した。がんの制圧を阻害する最大の要因はがんの浸潤、転移である。その機序について多くの研究がなされてきた。本研究においては、我国のがんの60%以上を占める消化器癌について、がん浸潤、転移に関連する分子あるいは遺伝子の中から、臨床病理学的な検討を経て、治療選択や予後とも密接に関連する生体マーカーを見い出し、詳細かつ大規模な臨床疫学的研究を実施し、がんの制圧、予後の改善に貢献する。具体的には、マトリックスメタロプロテアーゼの一種マトリライシン、がん制圧遺伝子と考えられるDCC,KAI-1およびムチン分子について、癌の進展と予後あるいは治療選択の指標としての意義を明らかにする。その結果、マトリライシンはがん浸潤、転移に関連する重要な分子であるばかりでなく、早期大腸癌の浸潤先端部に発現し、かつ予後にも影響を及ぼしている可能性が本研究により明らかにされた。また、DCC mRNA発現低下の検出が、胃癌再発の予測因子となることがはじめて明らかとなった。さらに、食道の前癌病変とも考えられるバレット上皮に大腸型ムチンの発現が高頻度に認められ、この発現と発癌が密接に関連することを示し得た。この変化が治療の選択に役立ち得るかなどについて、さらに研究を進める予定である。消化器がんについて、がん浸潤、転移に関連する分子あるいは遺伝子の中から、治療選択や予後と深いつながりのある生体マーカーを見い出そうとした。同様の成績は食道癌についても認められた。また、マトリライシンと同時発現している分子にトリプシンが見い出され、分析の結果、トリプシンが非活性型のマトリライシンを活性型に変換させていること、マトリライシンとトリプシンの同時発現例は明らかに予後が不良であることを見い出した。さらに、食道バレット粘膜に大腸型ムチン分子の発現が高頻度であるばかりでなく、拡大内視鏡を用いてBarrett粘膜を観察しpit patternの型判定を行い、メチレンブルー染色能、ムチン形質との関係について検討したところ、5つの型に分類し得た。Pit4.5は全例に特殊円柱上皮が含まれており、pit1,2と比較して有意にメチレンブルー陽性率、腸型ムチン形質発現率が高く、細胞増殖能も高値であった。今回はじめて試みられたpit pattern分類は組織学的所見、メチレンブルー染色能、ムチンの発現、細胞増殖能を反映していた。今後この変化が治療の選択に役立ち得るかなどについて、さらに研究を進める予定である。消化器がんについて、がん浸潤、転移に関連する分子あるいは遣伝子の中から、治療選択や予後と深いつながりのある生体マーカーを見い出そうとした。その結果、マトリライシンはがん浸潤、転移に関連する重要な分子であるばかりでなく、早期大腸癌の浸潤先端部に発現し、今回144例の検討から、リンパ節転移の分子マーカーであることが判明した。このことより、マトリライシンの発現のみられない早期大腸癌(sm癌)の治療には、内視鏡的切除術を第1選択とすべきであることが示された。また、膵癌70症例についても検討を加え、マトリライシン発現が難治性膵癌の進行に深く関わっていることを明らかにした。実際、手術例の長期観察例において、マトリライシン陽性群は予後が有意に悪いことを認めた。これらの成績は、マトリライシンが重要な標的分子となり得ることを示しており、実際、マトリライシン・アンチセンス投与により、癌細胞の浸潤能の低下を認めている。さらに、食道バレット粘膜について拡大内視鏡を用いてpt pattern分類を行い、pit4および5には有意に腸型ムチン形質の発現が高く、発癌している例も経験した。

今後、プロトンポンプインヒビター等の予防的な投与により陽上皮化生の消失が認められるか等についても検討する予定である。消化器がんについて、がん浸潤、転移に関連する分子あるいは遺伝子の中から、治療選択や予後と深いつながりのある生体マーカーを見い出そうとした。その結果、マトリライシンはがん浸潤、転移に関連する重要な分子であるばかりでなく、早期大腸癌の浸潤先端部に発現し、今回150例以上の検討から、リンパ節転移の分子マーカーであることが判明した。このことより、マトリライシンの発現のみられない早期大腸癌(Sm癌)の治療には、内視鏡的切除術を第1選択とすべきであることが示された。また、膵癌70症例についても検討を加え、マトリライシン発現が難治性膵癌の進行に深く関わっていることを明らかにした。実際、手術例の長期観察例において、マトリライシン陽性群は予後が有意に悪いことを認めた。これらの成績は、マトリライシンが重要な標的分子となり得ることを示しており、実際、マトリライシン・アンチセンス投与により、癌細胞の浸潤能の低下を認めている。また、マトリライシンに対する阻害剤について検討を進めている。さらに、食道バレット粘膜について拡大内視鏡を用いてpt pattern分類を行い、pit4および5には有意に腸型ムチン形質の発現が高く、発癌している例も経験した。プロトンポンプインヒビター等の予防的な投与により陽上皮化生の消失が認められるか等についても多数例について検討を開始した。消化器癌について、癌浸潤、転移に関連する分子あるいは遺伝子の中から、治療選択や予後と深いつながりのある生体マーカーを見出そうとした。その結果、マトリライシンは大腸癌の浸潤、転移に関連する重要な分子であるばかりでなく、粘膜下層浸潤食道扁平上皮癌(以下、sm食道癌)のリンパ節転移に深く関わっていることを明らかにした。マトリライシンはsm食道癌の浸潤先端部に発現し、多変量解析においてリンパ節転移の有意なリスクファクターであるばかりでなく、誤差逆伝播アルゴリズムを用いたリンパ節転移予測ANNモデルにおいて、最も有意なリスクファクターであった。本モデルに関して多数の臨床例で実証実験を開始した。また、sm食道癌手術例の長期観察例において、マトリライシン陽性群は予後が有意に悪いことを認めた。これらの成績は、マトリライシンが重要な標的分子となり得ることを示しており、マトリライシン・アンチセンス投与により、食道癌細胞の浸潤能の低下を認めた。さらに、マトリライシンに対する阻害剤について検討を進めている。また、sm食道癌に先行して、多数の臨床例で実証実験を行ったsm大腸癌のANNモデルによるリンパ節転移予測システムの有用性を強く示唆する結果を得た。<BR>さらに、食道バレット粘膜について拡大内視鏡を用いてpit pattern分類を行い、pit4および5には有意に腸型ムチン形質の発現が高く、発癌している例も経験した。