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「科学教育学協会」における「教育的教授」論の誤読とその学校教育学的展開

さらに、研究上の文献解釈の枠組みとなった命題、すなわち「ヘルバルト学派は全体的にヘルバルト・オリジナルの『教育的教授』と『訓練』の共属性を看過していたのではないか」との命題に、二次文献の講読を進める中で修正を加えるべきことが判明した点は、とりわけ「おおむね順調に進展している」と判断できる、研究進捗上の成果だと見ることができる。ただし、先ほど「一部を除けば」と述べたように、本研究の最重要文献となる「科学教育学協会年報(Jahrbuch des Vereins fuer wissenschaftliche Paedagogik)」の一部がいまだ入手できていない現状がある。次年度がはじまり次第、これらの資料の探索を急ぐことにするが、この点において、平成23年度の研究課題について、若干のやり残しがあったことを明らかにしておかなければならない。平成24年度は、申請時の研究計画書に準拠しつつ、次の三つの課題に新たに取り組むことになる。研究課題の一つは、平成23年度に引き続き、ヘルバルトおよびヘルバルト学派の原典と二次文献の収集と講読に継続して取り組むことである。特に次年度は、二次文献というよりは、「科学教育学協会年報(Jahrbuch des Vereins fuer wissenschaftliche Paedagogik)」の中身を精読する方に力点がおかれる。この作業を通して、「協会」による諸活動の全般的な把握を試みると同時に、次の問いに対して妥当な回答を導き出そうと考えている。一つは、「ヘルバルト学派は師の『教育的教授』をどのように解釈していたか。そこにヘルバルトのオリジナルとの捉え方のちがいはどこにあるのか。そしてそうした差異に近代学校はどのように関係してくるのか」との問いである。もう一つは、「ヘルバルトによる『教育学ゼミナール』の取り組みはどのようなもので、『教育的教授』の理論構想とのつながりをどう読み取ることができるか。ヘルバルト学派による『教育学ゼミナール』の試みはどのようなもので、そこには師の『教育的教授』を誤読した結果がどのように反映されているか」との問いである。研究課題の二つ目は、上記の後半部の問いの回答に実証的な裏付けを与えるために、イエナ大学とライプツヒ大学への国外調査を実施することにある。両大学は、ヘルバルト学派において「教育学ゼミナール」が営まれた代表的な場所だからである。両大学の図書館の中心に調査を進めることになる。そして三つ目の研究課題は、上記の研究活動と並行して、研究成果の公表の準備を進めることにある。日本教育方法学会第48回大会の自由研究発表にて研究成果を公表することを予定するが、もちろんその他の公表の可能性も模索することにする。平成24年度の研究費の使用は、上記の研究の推進方策に対応して、次のように整理することができる。一つは、ヘルバルトおよびヘルバルト学派の原典と二次文献の収集にかかる費用に研究費が使用される、ということである。なお、平成23年度に繰り越した金額分は、その年度に入手すべきはずのものが、いまだ入手できていない資料、すなわち「科学教育学協会年報(Jahrbuch des Vereins fuer wissenschaftliche Paedagogik)」で現在も手元にないものを購入する費用として使用される。使用計画の二つ目は、国外調調査費として使用されるということである。
新規希少糖の口腔内常在性菌に対する作用の研究

本研究課題ではin vitroとin vivoの両方向よりD-タガトースとD-プシコースを中心に希少糖の口腔内常在性菌に対する作用を解明し、歯牙う蝕や歯周疾患予防効果を検証した。大量生産に成功した新規希少糖のうちD-タガトースをはじめとする『希少糖ガム』の作成に成功し、それらを用いた予備的臨床試験(in vivo)にて、ミュータンス連鎖球菌を抑制し、キシリトールよりも有効な「う蝕予防」効果を示唆した。しかし、その効果にはバラつきがあり、歯牙う蝕の原因菌であるミュータンス連鎖球菌以外の細菌にも有効である可能性が示された。in vivoの結果よりin vitroの実験として、被験者より唾液を採取し、キシリトール、D-タガトース、D-プシコースを添加したBHIならびにMSB寒天培地に塗布、37°Cにて培養、嫌気条件、好気条件の2条件で行った。両培地ともに、D-タガトース、D-プシコースを添加した培地で、嫌気条件、好気条件ともに、コントロールに比べ増殖が抑制された。また、キシリトールに比べても抑制を認めた。BHI培地において最も抑制されたのは、D-タガトースを添加した培地(好気条件)で、最も増殖が抑制された。また、D-プシコースでもコントロールに比べ抑制は著明であった。MSB培地においても、D-タガトース添加の培地(嫌気条件)とD-プシコース添加の培地で増殖が抑制された。さらに抗歯周病作用を証明するためにPorphyromonas gingivalis、Agregatibacter actinomycetemcomitans、Fusobacterium nucleatumの3菌株の増殖を培養液の濁度を測定により評価した。D-タガトース、D-プシコースを添加した培地では、コントロールに比べ有意に増殖が抑制され、キシリトールと同等もしくはそれ以上の増殖抑制効果を認めた。D-タガトース、D-プシコースは、虫歯の原因菌であるS.mutansに対し増殖抑制効果を示しており、S.mutansの増殖を促進するスクロース(砂糖)に代わる糖として希少糖を利用することで、虫歯の発症を抑制できる可能性が示唆された。3種の歯周病原菌に対しても、増殖抑制効果を示した。D-タガトースとD-プシコースを中心に希少糖のう蝕および歯周病菌をはじめとする口腔内常在性菌に対する抑制効果が示唆された。学会発表を行い、論文を作成中である。今後、他の細菌種への効果、増殖抑制の機序を明らかにする必要がある。希少糖の持つ血糖値上昇抑制、抗肥満作用に加えて、今後、う蝕や歯周病予防効果をさらに明らかにすることで、希少糖が生活習慣病を幅広く抑制できる糖として活用され、人々の健康増進に貢献することができると考える。In vitroとin vivoの両方向よりD-タガトースとD-プシコースを中心に希少糖の口腔内常在性菌に対する作用を解明し、歯牙う蝕や歯周疾患を効果的に予防する検証をおこなう。具体的には、口腔内常在性菌のメガシークエンスを行い大量の細菌種を一気に検索する。また、歯周病菌の発生する、ジンジパイン等のマーカーの検索を行う。

D-タガトースとD-プシコースを中心に希少糖のう蝕および歯周病菌をはじめとする口腔内常在性菌に対する抑制効果が示唆された。学会発表を行い、論文を作成中である。本研究課題ではin vitroとin vivoの両方向よりD-タガトースとD-プシコースを中心に希少糖の口腔内常在性菌に対する作用を解明し、歯牙う蝕や歯周疾患予防効果を検証した。大量生産に成功した新規希少糖のうちD-タガトースをはじめとする『希少糖ガム』の作成に成功し、それらを用いた予備的臨床試験(in vivo)にて、ミュータンス連鎖球菌を抑制し、キシリトールよりも有効な「う蝕予防」効果を示唆した。しかし、その効果にはバラつきがあり、歯牙う蝕の原因菌であるミュータンス連鎖球菌以外の細菌にも有効である可能性が示された。in vivoの結果よりin vitroの実験として、被験者より唾液を採取し、キシリトール、D-タガトース、D-プシコースを添加したBHIならびにMSB寒天培地に塗布、37°Cにて培養、嫌気条件、好気条件の2条件で行った。両培地ともに、D-タガトース、D-プシコースを添加した培地で、嫌気条件、好気条件ともに、コントロールに比べ増殖が抑制された。また、キシリトールに比べても抑制を認めた。BHI培地において最も抑制されたのは、D-タガトースを添加した培地(好気条件)で、最も増殖が抑制された。また、D-プシコースでもコントロールに比べ抑制は著明であった。MSB培地においても、D-タガトース添加の培地(嫌気条件)とD-プシコース添加の培地で増殖が抑制された。さらに抗歯周病作用を証明するためにPorphyromonas gingivalis、Agregatibacter actinomycetemcomitans、Fusobacterium nucleatumの3菌株の増殖を培養液の濁度を測定により評価した。D-タガトース、D-プシコースを添加した培地では、コントロールに比べ有意に増殖が抑制され、キシリトールと同等もしくはそれ以上の増殖抑制効果を認めた。D-タガトース、D-プシコースは、虫歯の原因菌であるS.mutansに対し増殖抑制効果を示しており、S.mutansの増殖を促進するスクロース(砂糖)に代わる糖として希少糖を利用することで、虫歯の発症を抑制できる可能性が示唆された。3種の歯周病原菌に対しても、増殖抑制効果を示した。今後、他の細菌種への効果、増殖抑制の機序を明らかにする必要がある。希少糖の持つ血糖値上昇抑制、抗肥満作用に加えて、今後、う蝕や歯周病予防効果をさらに明らかにすることで、希少糖が生活習慣病を幅広く抑制できる糖として活用され、人々の健康増進に貢献することができると考える。In vitroとin vivoの両方向よりD-タガトースとD-プシコースを中心に希少糖の口腔内常在性菌に対する作用を解明し、歯牙う蝕や歯周疾患を効果的に予防する検証をおこなう。具体的には、口腔内常在性菌のメガシークエンスを行い大量の細菌種を一気に検索する。また、歯周病菌の発生する、ジンジパイン等のマーカーの検索を行う。
行列不等式とそれに関連するノルム不等式の研究

A∈B(H)でA=U|A|をpolar分解とするとき,0【less than or equal】λ【less than or equal】1に対して,A_λ:=|A|^λU|A|^<1-λ>をλ-Aluthge変換とよぶ。特にA^^:=A_<1/2>をAluthge変換と呼ぶ。W(A)={<x, Ax>|‖x‖=1}をAの数域とするとき最近,Yamazaki, Wuによって,W(A^^)⊂W(A)...(*)が示されている。また,(*)から,w(・)を数域半径とするとき,w(A^^)【less than or equal】w(A)がいえるが,本研究ではこれらの結果をより拡張することに成功した。それらの結果は次のようなものである。(1)一般化された数域に関してA, C∈M_nとする。このとき,AのC-numerical rangeがWc(A)={tr(CU^*AU):U;ユニタリ行列}で定義される。C∈M_nをエルミート行列,または,階数が1の行列とする。このとき,fを多項式とするときWc(f(A^^))⊂Wc(f(A))がいえる。(2)セミノルムでの不等式に関してこれらの成果はLinear Algebra and Applications等国際的な専門雑誌に出版されたり,掲載されることになっている。1.M_n上での階数1の行列によるノルム近似スペクトラルノルムでの行列Aからランクkの行列への距離;min_<RankX=k>‖A-X‖=s_<k+1>(A),ただしs_I(A)は,Aの大きい方から並べた特異値((A^*A)^<1/2>の固有値)であることは知られている。より一般的に,とする。M_<nm>上のノルム‖・‖また,M∈M_<n,m>に対してM_p∈P_R_p(M)でrank(M-M_p)=max{rankM-p_10}ととれるとき,‖・‖はrank p reducingと呼ばれるが,ここではこの性質をもつノルムについて研究を行った。主な結果の1つは次のとおりである。Theorem‖・‖をM_<n,m>上のabsolute operator normとすると,‖・‖はrank n-1 reducing normである。2.Aluthge変換に関してA∈M_nでA=U|A|(U∈M_n:unitary)をpolar分解とするとき,0【less than or equal】λ【less than or equal】1に対して,A_λ:=|A|^λU|A|^<1-λ>をλAluthge変換とよぶ。特にλ=(1)/(2)のときAluthge変換と呼ばれる。W(A)={〈x,Ax〉|‖x‖=1}をAの数域とするときAluthge変換に関しては,山崎氏によって,W(A_<1/2>)⊂W(A)が示されているが,これらの結果をより拡張することに成功した。その結果の1つは次のようなものである。これらの成果はLinear and Multilinear Algebra等国際的な専門雑誌に出版されたり,掲載されることになっている。A∈B(H)でA=U|A|をpolar分解とするとき,0【less than or equal】λ【less than or equal】1に対して,A-λ:=|A|^λU|A|^<1-λ>をλ-Aluthge変換とよぶ。特にA:=A_1/2をAluthge変換と呼ぶ。W(A)={<x, Ax>

| ||x||=1}をAの数域とするとき最近,Yamazaki, Wuによって,W(A)⊂W(A)...(*)が示されている。また,(*)から,w(・)を数域半径とするとき,w (A)【less than or equal】w (A)がいえるが,本研究ではこれらの結果をより拡張することに成功した。それらの結果は次のようなものである。(1)一般化された数域に関してA, C∈M_nとする。このとき,AのC-numerical rangeがWc(A)={tr(CU^*AU):U;ユニタリ行列}で定義される。C∈M_nをエルミート行列,または,階数が1の行列とする。このとき,fを多項式とするときWc(f(A))⊂Wc(f(A))がいえる。(2)セミノルムでの不等式に関してこれらの成果はLinear Algebra and Applications等国際的な專門雑誌に出版されたり,掲載されることになっている。
有機コンピュータ化学の新展開に必要な計算プログラムの開発と応用

本研究の目的は理論有機化学と実験有機化学の研究を支援するための有機コンピュータ化学の構築とプログラム開発およびその計算プログラムの検証と応用にある。平成4年度は本研究のスタートの年であるので、研究代表者の西本がプログラム開発とプログラム管理のためのサーバーとしてワークステーション(WS)IBM-RS/6000-560を、研究分担者はプログラム開発とプログラム検証のためのWSをそれぞれ購入した。プログラム開発の研究では、(1)グラフィック入出力による対話型計算プログラム“時田-古後プログラム"と(2)MO計算結果の画像処理プログラム“岸本(西本研究室)プログラム-MOLFIG"を完成した。これらのプログラムを1993年10月に開催された化学ソフトウェア学会に出展したところ、黒山の人だかりの盛況で、予想以上の大きな反響があった。プログラムの検証についての研究成果は次のとおりである。西本が新しい2電子間反発積分の式を提案し、それを用いたPPP計質のプログラムを開発し、研究論文にまとめた。時田は機能性色素の分子設計のためのPPP計算の対話型プログラムを開発し、ホトクロミック化合物の分子設計プログラムもほぼ完成した。松岡は有機非線形光学材料の分子設計と結晶設計についての計算プログラムを開発し、それを用いていくつかの成果を出した。谷口、竹内、山本、藤尾はそれぞれ、ハロゲン化アリルビニルのソルボリシスの反応機構、固体の中でのスチルベンの分子内運動、有機ケイ素化合物のマススペクトル、置換基効果の理論の研究についてのGAUSSIAN-92の有効性を検証し、数多くの研究成果を出した。今年度は本研究のスタートの年であるので、研究代表者の西本がプログラム開発とプログラム管理のためのサーバーとしてワークステーション(WS)IBM-RS/6000-560(IBM-560)のセットを、分担者はプログラム開発とプログラム検証のためのWSをそれぞれ購入した(谷口+藤尾;IBM-340,竹内;FUJITSU S-4/IX、山本、時田、松岡;IBM-220各1セット)。プログラム開発とプログラムの検証についての研究成果は次のとおりである。西本が新しい2電子間反発積分の式を用いたPPP計算のプログラムを作成した。時田は機能性色素の分子設計のためのPPP計算の対話型プログラムを開発し、ホトクロミック化合物の分子設計プログラムも開発中である。松岡は有機非線形光学材料の分子設計と結晶設計についての計算プログラムを開発し、それを用いていくつかの成果を出している。谷口、竹内、山本、藤尾はそれぞれ、ハロゲン化アリルビニルのソルボリシスの反応機構、固体の中でのスチルベンの分子内運動、有機ケイ素化合物のマススペクトル、置換基効果の理論の研究についてのGAUSSIAN-92の有効性を検証中で、すでにいくつかの研究成果を出している。幸いにも、外国では化学研究支援システムが次々と開発され市販されつつあるので(CAChe、CHEMStation,GAUSSIAN-92,など)、われわれの開発している独自の計算プログラムと組み合わせることにより、当初の研究計画よりもさらに大きな研究の展開が可能となった。プログラム開発の研究では、(1)グラフィック入出力による対話型計算プログラム“時田プログラム"と(2)MO計算結果の画像処理プログラム“岸本(西本研究室)プログラム-MOLFIG"を完成した。プログラムの応用と検証では、西本は電子スペクトルの計算のための新しい電子間反発積分の式(この式は、特別の場合として西本-又賀の式を含む)を提案し、これをMO計算プログラムの中に組み込んだ。この式を用いると、従来の量子化学計算における不自然な近似は不必要となり、機能性色素の理論設計に向けて一歩前進できた。

竹内は有機ゲルマニウム化合物を体系的に研究し、GAUSSIAN-92を用いてMO計算を行い、結合様式や化学的性質を解明した。谷口は大きな分子分極率をもつ含複素芳香環両親媒性化合物の累積膜を作成し、その非線形光学効果を測定した。そして、2次元結晶配列モデルを用いてシミュレーションを行い、非線形光学効果にたいして分子間の静電相互作用の影響が特に大きいことを明らかにした。藤尾は置換ベンジルカチオンの最適化構造と電荷密度分布をab initio MO計算(6-31G*)で求め、実験結果と比較することにより、置換基効果の研究をおこなった。松岡はフェノール誘導体が特異的にSHG活性なパッキングをすることを発見し、分子集合体の形成過程を計算機シミュレーションで研究した。山本はアルキルモノシランのマススペクトルを測定し、フラグメンテーションのメカニズムをab initio計算により明らかにした。本研究のまとめを兼ねた公開シンポジウムを1994年4月4日と5日の両日、梅田センタービルと大阪市立大学文化交流センターで開催する。
債務超過会社の組織再編に関する法的諸問題

本研究は、従来は概念法学的な分析がなされてきた債務超過会社の組織再編について、実務の必要性も踏まえながら、一段と実践的な理論の構築を目標とするものである。従来は、形式的な論理を追いかける傾向が強くかったが、本研究においては、比較法的な検討も踏まえて、より実質的な観点から、債務超過会社の組織再編の可否を検討すべきとの結論に至った。すなわち、利害関係人の利益が適正に守られる限り、債務超過会社の組織再編を否定する根拠は少ない。独立当事者間の組織再編であれば、当事会杜間で真蟄な交渉が行われるから、通常は利害関係人の利益が損なわれることはない。他方で、支配・従属会社間の組織再編であっても、支配会社が債務超過の従属会社を組織再編によって救済しようとする場面では、従属会杜を単独で評価すると債務超過であっても、支配会社との組織再編によって相乗効果が生まれることが期待できたり、支配会社が従属会社を救済せずに破綻させれば、自らの信用を落とすという損失が救済に必要な額を上回ったりするのが通常である。この点に関する経営陣の判断が適切でなけれぱ、取締役の責任を論じれば足りる。また、債務超過会社が関係する会社分割の可否は難題であるが、会社法の解釈として、「履行の見込み」が必要と解しつつも、「従前の履行の見込み」があれぱ足りると解することによって、会社債権者の利益を害することがなく、効率的な組織再編が行われるような解釈を示した。本研究は、従来は概念法学的な分析がなされてきた債務超過会社の組織再編について、実務の需要も踏まえながら、一段と実践的な理論の構築を目標とするものである。これまでに刊行されている文献は、必ずしも多くないが、これらをおおよそ収集して、分析をほぼ終えている。また、会社法制の現代化との関係で、債務超過会社の組織再編の可否が議論されるという動きも見られたので、その点についても、文献等を適時に追いかけるように努めた。この作業は、今通常国会で会社法の制定が目指されていることから、今後も続ける必要があると考えている。実践的な対応を行っている地域として、カナダを研究対象と予定していたところ、ブリティッシュ・コロンビア大学に滞在して、資料等の収集だけではなく、同大学法学部のジャニス・サラ副学部長ら複数名に対してヒアリングを行った。同副学部長は、支払不能法の専門でもあり、質疑や議論をする相手方としては適任であった。カナダでは、理論的な障害は何らなく、財務状態が悪化した会社を合併等によって救済することは日常的に行われている。この場合、救済側の会社の経営陣の責任が問題となり得ると考えていたが、この点については、議論が十分に熟していないという。監査法人等による企業評価の問題でもあるとされ、今後も研究を継続していきたい。先頃、ブリティッシュ・コロンビア州会社法が根本的に改正され、昨年から施行されているが、組織再編に関する規定も整備された。同法も、支払不能状態になることは許されないと定めており、これがどのような実務的な意味を持つのか、今後の研究に待ちたい。会社法制の現代化により、会社法において、合併差損が生じる合併が可能であることが明らかにされた。これが、形式的な債務超過の会社を消滅会社とする合併を認めたものにとどまるのか、実質的な債務超過の会社の合併をも積極的に認めたものなのかは、必ずしも一義的ではない。今なお、形式的な論理を追いかける傾向が強いが、カナダでの更なる調査ヒアリングも踏まえつつ、また、誰の利益が守られるべきなのかを実質的に検討するように心がけた。シンガポールにおいては、昨年の会社法改正が行われ、イギリス法の枠組みから踏み出し、合併という手法を導入した。

カナダを含むイギリス法系の諸国においては、債権者保護が重視されてきたが、シンガポール会社法においては、支払不能とならないことにつき合併を提案する取締役に宣言させる(solvency statement)という形をとるようになった(会社法215C条)。わが国においても、利害関係人の利益が適正に守られる限り、債務超過会社の合併を否定する根拠は少ない。株主が不利益を被るとすれば、合併による相乗効果が期待できないにもかかわらず、債務超過会社を合併によって受け入れることであろうが、株式買取請求権でも、一応の手続的な保護はなされている。さらに、取締役の責任を最終的な担保にすれば十分であろう。その意味で、形式的にのみ債務超過なのか、資産の評価替えやのれんの計上を行った実質的な意味でも債務超過なのか、両者を区別して議論する意味は大きくない。以上のような研究成果については、別冊の金融・商事判例に提出した論文にも盛り込んだが、刊行が遅れており、そのほかには、見るべき論稿を公表するには至っていない。本研究は、従来は概念法学的な分析がなされてきた債務超過会社の組織再編について、実務の必要性も踏まえながら、一段と実践的な理論の構築を目標とするものである。従来は、形式的な論理を追いかける傾向が強くかったが、本研究においては、比較法的な検討も踏まえて、より実質的な観点から、債務超過会社の組織再編の可否を検討すべきとの結論に至った。すなわち、利害関係人の利益が適正に守られる限り、債務超過会社の組織再編を否定する根拠は少ない。独立当事者間の組織再編であれば、当事会社間で真摯な交渉が行われるから、通常は利害関係人の利益が損なわれることはない。他方で、支配・従属会社間の組織再編であっても、支配会社が債務超過の従属会社を組織再編によって救済しようとする場面では、従属会社を単独で評価すると債務超過であっても、支配会社との組織再編によって相乗効果が生まれることが期待できたり、支配会社が従属会社を救済せずに破綻させれば、自らの信用を落とすという損失が救済に必要な額を上回ったりするのが通常である。この点に関する経営陣の判断が適切でなければ、取締役の責任を論じれば足りる。また、債務超過会社が関係する会社分割の可否は難題であるが、会社法の解釈として、「履行の見込み」が必要と解しつつも、「従前の履行の見込み」があれば足りると解することによって、会社債権者の利益を害することがなく、効率的な組織再編が行われるような解釈を示した。なお、後掲の論文等のほか、より本格的な分析を行った論文が2つ脱稿済みであるが、所収予定の書物の刊行に至っていない。また、いずれも、組織再編法制の規制緩和という大きな枠組みに本研究課題を位置づけており、実際、この課題は他の大きな諸問題と密接に関係するため、本研究課題を単独で扱う形の論稿には仕上げていない。
本能性血小板症におけるTGF-βシグナル異常の解析

[はじめに]我々はこれまで主要な血小板増殖因子であるthrombopoietin(TPO)が骨髄ストローマ細胞から産生され、また血小板中に大量に含まれるTGF-bが骨髄ストローマ細胞からのTPO産生を促進し、産生されたTPOが巨核球のTGF-β1レセプター発現を高めることで結果的に血小板増血を抑制するという負の調節因子であることを明らかにした。しかしながら、本態性血小板血症(ET)患者では血小板数増加とその破壊により骨髄TGF-β濃度が高いにも関わらず巨核球増血は抑制されることなく過剰に認められる。そこで本研究ではその機序の解明を試みた。[方法]1.正常人およびET患者より骨髄を採取。TPO(100ng/mL),G-CSF(100ng/mL),EPO(2U/mL)存在下にそれぞれ培養し巨核球(CFU-Meg),顆粒球(CFU-GM),赤芽球(BFU-E)コロニー形成数を算定する。またTGF-β(0-1.0ng/mL)を添加培養しその抑制効果を検討する。2.上記培養day14にコロニー形成細胞を回収しtotal RNAを抽出。TaqMan RT-PCR法でSmad2,3,4,5mRNAの発現を定量的に解析する。発現低下を認めたなら、遺伝子導入にて補充し打ち消し実験を行う。[結果]正常者巨核球コロニーはTGF-β(1ng/mL)添加で100%抑制された。ET患者の抑制率は4565%程度であった。CFU-GM,BFU-Eコロニー形成率は健常者、ET患者ともにそれぞれ平均30%、40%であった。正常者のSmad4mRNA発現はCFU-Megで最も強く認められた。またET患者CFU-MegのSmad4発現は健常者のそれに比較し有意に低下していた。また,ET患者骨髄単核球にSmad4遺伝子を導入するとTGF-βによるCFU-Megコロニー形成抑制が強く認められた。[考察]ET患者CFU-MegではSmad4発現低下のためTGF-βによる増殖抑制から逸脱することが、血小板増多の一因となっていると考えられた。[目的]ETにおける巨核球過増殖の原因解明のため、本症の巨核球造血が生理的なTGF-β1の抑制から逸脱しているか否か、また逸脱していればその機序をあきらかにする。[対象と方法](1)正常人およびET患者骨髄単核球を採取。トロンボポイエチン(TPO)(100ng/mL),G-CSF(100ng/mL),エリスロポイエチン(EPO)(2U/mL)存在下にそれぞれ培養し巨核球(CFU-Meg)、顆粒球(CFU-GM)、赤芽球コロニー(BFU-E)形成数を算定する。またTGF-β(0-1.0ng/mL)を添加培養しそのコロニー形成抑制効果を検討する(2)培養day14にコロニーを回収しtotal RNAを抽出。

TaqMan real time RT-PCR法でSmad2,3,4,5mRNAの発現を定量的に解析する。(3)Smad4遺伝子発現レトロウイルスベクターでフィブロネクチンを用いてET患者骨髄単核球に遺伝子導入しCFU-Megコロニー形成に対するTGF-βの抑制効果を検討する。[結果]正常人の巨核球コロニーはTGF-β1.0ng/mL添加により完全に抑制されたがET患者の抑制率は4565%程度であった。CFU-GM,BFU-Eコロニー形成抑制率は正常者、ET患者ともにそれぞれ平均30%,40%であった。正常者のSmad4mRNA発現はCFU-Megで最も高く認められた。またET患者CFU-MegでのSmad4発現は正常者のそれに比較し有意に低下していた。また、ET患者骨髄単核球にSmad4遺伝子を導入するとCFU-Megコロニー形成はTGF-βにより抑制された。[はじめに]我々はこれまで主要な血小板増殖因子であるthrombopoietin(TPO)が骨髄ストローマ細胞から産生され、また血小板中に大量に含まれるTGF-bが骨髄ストローマ細胞からのTPO産生を促進し、産生されたTPOが巨核球のTGF-β1レセプター発現を高めることで結果的に血小板増血を抑制するという負の調節因子であることを明らかにした。しかしながら、本態性血小板血症(ET)患者では血小板数増加とその破壊により骨髄TGF-β濃度が高いにも関わらず巨核球増血は抑制されることなく過剰に認められる。そこで本研究ではその機序の解明を試みた。[方法]1.正常人およびET患者より骨髄を採取。TPO(100ng/mL),G-CSF(100ng/mL),EPO(2U/mL)存在下にそれぞれ培養し巨核球(CFU-Meg),顆粒球(CFU-GM),赤芽球(BFU-E)コロニー形成数を算定する。またTGF-β(0-1.0ng/mL)を添加培養しその抑制効果を検討する。2.上記培養day14にコロニー形成細胞を回収しtotal RNAを抽出。TaqMan RT-PCR法でSmad2,3,4,5mRNAの発現を定量的に解析する。発現低下を認めたなら、遺伝子導入にて補充し打ち消し実験を行う。[結果]正常者巨核球コロニーはTGF-β(1ng/mL)添加で100%抑制された。ET患者の抑制率は4565%程度であった。CFU-GM,BFU-Eコロニー形成率は健常者、ET患者ともにそれぞれ平均30%、40%であった。正常者のSmad4mRNA発現はCFU-Megで最も強く認められた。またET患者CFU-MegのSmad4発現は健常者のそれに比較し有意に低下していた。また,ET患者骨髄単核球にSmad4遺伝子を導入するとTGF-βによるCFU-Megコロニー形成抑制が強く認められた。[考察]ET患者CFU-MegではSmad4発現低下のためTGF-βによる増殖抑制から逸脱することが、血小板増多の一因となっていると考えられた。
多様な細胞機能を司る核小体蛋白質による細胞分裂と細胞増殖の間のクロストーク

酵母のリボソーム生合成調節タンパク質Ebp2とRrs1の機能を解析することにより、リボソーム生合成と細胞分裂間のクロストークを明らかにし、その分子機構を解明することを目指した。(1)two-hybrid法により、Rrs1およびEbp2と相互作用を示す蛋白質をコードする遺伝子をスクリーニングした。Ebp2が60S, 40S両サブユニットの生合成を協調的に制御することを示唆する結果を得た(JBC 2004)。また、リン酸化酵素、アクチン重合に関わるタンパク質、SUMO修飾に関連するタンパク質をコードする遺伝子を取得した。(2)TAPタグをつけたRrs1およびEbp2を発現する酵母株を作製し、これらの蛋白質を含む複合体の質量分析により構成因子を同定した。Rrs1pとEbp2pがリボソーム生合成のどのステップに必要であるかを推定した。(4)rrs1変異の合成致死変異株を取得した。原因遺伝子は5S rRNAの成熟に必須なRNaseをコードするREX1であった。Rrs1がL11およびL5-5S rRNA複合体をリボソームサブユニット前駆体へリクルートするというモデルを提出した。(NAR 2005)(5)PCRにより作製した温度感受性ebp2変異株が微小管重合阻害剤に感受性を示すこと、細胞がやや小さく、核形態の異常と短いスピンドル微小管が観察されることを見出した。GFP-Ebp2pが核小体以外に核膜辺縁にも存在することを見出した。ebp2-14変異株において、Ebp2は核膜に局在しないことから、Ebp2pが核の移行および核の位置決めに機能していることが示唆された。本研究では、酵母変異株を用いて細胞分裂と細胞増殖(リボソーム生合成)間のクロストークの実態を明らかにし、その分子機構を解明することを目指す。我々は、リボソーム生合成の制御機構を研究する過程で、酵母の細胞増殖における膜輸送系(分泌経路)とリボソーム合成系との間の密接な制御関係を見出した。さらにこの制御に必須な新規蛋白質Rrs1p、それと相互作用する蛋白質Ebp2pを同定し、Rrs1pおよびEbp2pがリボソーム生合成に必須であることを示した。一方、ヒトEbp2pはEBウィルスゲノムDNAの分配に関与することが示唆されている。本研究では、Ebp2pの機能解析を通じて細胞増殖と細胞分裂のクロストークの分子機構を解明する。今年度の成果は以下のとおりである。(1)RRS1およびEBP2をbaitとして、酵母ゲノムライブラリーおよびcDNAライブラリーから、two-hybrid法において相互作用を示す蛋白質をコードする遺伝子を取得した。(2)TAP(tandem affinity purification)タグをつけたRrs1pおよびEbp2pを発現する酵母株を作成し、アフィニティ精製によりこれらの蛋白質を含む複合体を調製して、質量分析により構成因子を同定した。その結果、2つの複合体に共通する成分と異なる成分が見つかり、Rrs1pとEbp2pが核小体におけるリボソーム生合成のどのステップに必要であるかを推定することができた。(3)PCRによりランダムに変異を導入し、rrs1変異株とebp2変異株を取得した。rrs1変異株の解析から、Rrs1pが60Sリボソームサブユニットの核外輸送に必須であることを明らかにした。また、ebp2変異株において、制限温度で娘細胞への核の分配異常が観察された。

我々は、リボソーム生合成の制御機構を研究する過程で、酵母の細胞増殖における膜輸送系(分泌経路)とリボソーム合成系との間の密接な制御関係を見出した。さらにこの制御に必須な新規蛋白質Rrs1p、それと相互作用する蛋白質Ebp2pを同定し、Rrs1pおよびEbp2pがリボソーム生合成に必須であることを示した。一方、ヒトEbp2pはEBウィルスゲノムDNAの分配に関与することが示唆されている。本研究では、Rrs1pとEbp2pの機能解析を通じて細胞増殖と細胞分裂のクロストークの分子機構を解明する。今年度の成果は以下のとおりである。(2)温度感受性rrs1変異株の解析から、Rrs1pが60Sリボソームサブユニットの組立のみならず、その核外輸送にも必須であることを明らかにした。(発表論文FEBS Let.565:106)(3)PCRによりランダムに変異を導入し、温度感受性ebp2変異株を取得した。ebp2変異株において、制限温度で核形態およびスピンドルの異常が観察された。本研究では、酵母変異株を用いて細胞分裂と細胞増殖(リボソーム生合成)間のクロストークの実態を明らかにし、その分子機構を解明することを目指す。さらにこの制御に必須な新規蛋白質Rrslp、それと相互作用する蛋白質Ebp2pを同定し、Rrs1pおよびEbp2pがリボソーム生合成に必須であることを示した。(1)PCRによりランダムに変異を導入して得た温度感受性rrs1変異株にUV照射し、合成致死変異株を取得した。この原因遺伝子は5S rRNAの成熟に必須なRNaseをコードするREX1であった。Rrs1pがリボソーム蛋白質L11,L5と相互作用することを示し、Rrs1pがL11およびL5-5SrRNA複合体をリボソームサブユニット前駆体ヘリクルートするというモデルを提出した。(発表論文Nucleic Acids Res. 33: 4553-4562)(2)PCRによりランダムに変異を導入し、温度感受性ebp2変異株を取得した。ebp2変異株において、制限温度で核形態の異常が観察された。Ebp2pが核小体以外に核膜周辺にも局在することを見出した。この局在と核形態維持との関連について検討中である。本研究では、相互作用を示す、出芽酵母のリボソーム生合成調節タンパク質Ebp2pとRrs1pの多機能性に着目し、その変異株を用いて、リボソーム生合成と細胞分裂の間のクロストークの実態を明らかにし、その分子機構を解明することを目指した。PCRにより作製した温度感受性ebp2変異株は60Sリボソームサブユニットのアセンブリおよび25S rRNAの成熟に欠陥を持つ。さらに、ebp
Zスキーム型BiVO4光触媒における不純物添加効果の物理機構解明

光触媒BiVO4にZrとMoをドープした試料の物性評価に取り組んだ。ZrもしくはMoをドープしたBiVO4試料では、H2Oの分解反応が促進されることを確認している。この物性を確認したところ、ドープした試料ではどちらもV-Oに関連したラマンピークがシフトし、同時にX線回折、バンドギャップなどの物性が全て系統的に変化することが明らかになった。この原因について、考察を行なった。Zrは4属、Moは6属元素であり、Vを置換するのであればMoはドナー、Zrはアクセプタとして働くはずである。一方、米国再生エネルギー研究所(NREL)の計算結果では、V5+はイオン半径が0.52オングストロームと小さく、Mo6+(イオン半径0.42オングストローム)は置換できるがZr4+(イオン半径0.78オングストローム)では置換できない。逆に、Bi2+はイオン半径が1.08オングストロームと大きいため、Zrで置換されうると報告されており、X線回折のリートベルト解析においてもBiの置換された構造がフィッティングより予想された。よってどちらのドープ元素もドナーとして働くであろうことが明らかになった。一方、今回二つのドープ試料では、ともに構造変化が誘起されており、この変化に伴い蛍光寿命も短くなった。このため、欠陥も導入されたと予想される。この欠陥生成と電子ドープのどちらが反応性を向上させているのかが不明瞭であり、研究を継続させる必要がある。本プロジェクトは受給者の就職に伴い一旦停止するが、引き続き取り組みを続ける予定である。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
アメリカ現代アートをめぐるジャーナリズムと芸術理論

本研究は、1950年代以降のアメリカ現代アートの理論的展開を、ジャーナリズムのテクストとヴィジュアルイメージが作品受容に与えた影響を主軸として調査・分析を目的とし、以下の3段階の研究作業を、同時進行を含めて行った。(1)1950年代以降の美術雑誌のデジタルデータ化や複写、文献資料収集、及び主要な国際美術展を中心に現地調査と画像+文献資料収集、(2)デジタル画像を含むデータベース作成を通しての資料の整理、及び考察、(3)学会・研究会における口頭発表と論文による研究発表。採用2年目の平成20年11月より平成21年3月末まで第二子出産のため研究を中断。平成21年4月から研究を再開し、8月末をもって採用期間が終了した。2年目は(1)調査と資料収集は、海外渡航が不可能であったため、国内での資料収集とインターネットを通じて海外の文献を購入するに留まった。しかし、(2)資料整理では、研究初年度に完了していた『ArtForum』誌に加えて、195080年代の『Art in America』誌と『ARTnews』誌もデジタルデータ化し、アメリカの三大美術雑誌の資料を揃えることができた。ただし、データベースとしての分類項目を整備していくための膨大な作業が残っている。(3)研究発表としては、平成20年2月に美学会西部会で口頭発表した研究論文を下敷きにした論文「イメージの行間-ミニマル・アートの写真図版の読解」を共著『芸術はどこから来てどこへ行くのか』(大森淳史他編著、晃洋書房、平成21年5月20日発行)において発表した。本論文は、1960年代の雑誌掲載時には写真図版が付随していたもののその後の度重なる転載・引用においては削除されていた重要な論文の写真図版を検証することによって、アメリカ現代美術理論形成におけるヴィジュアルイメージの関連を写真図版の機能の点から考察したもので、本研究の目的の一部をまとめた成果である。アメリカ現代アートの理論的展開を、その動向を伝えるジャーナリズムが作品受容に与えた影響の調査・分析を目的とする本研究の初年度の調査内容は、(1)国内での資料収集:アメリカ現代アートやジャーナリズムに関する資料、特に書籍、論文、美術展カタログ、雑誌、評論を国内の図書館、海外の書店・古書店、インターネット上で公開されている言説から収集。特に美術雑誌『ArtForum』についての研究書の収集および1962年6月の創刊号から、1980年6月号までをデジタルデータ化。(2)国内での他の調査:研究対象と関連する展覧会の見学とカタログ類の収集、およびシンポジウムへの参加。アメリカ現代アートの調査と平行して、現在、アメリカで評価を得ている日本の現代アートと作家についての調査も実施。(3)海外での調査:平成19年8月に10日間渡欧し、ヴェネツィア・ビエンナーレ、ドクメンタとミュンスター彫刻フェスティバルという重要な国際美術展におけるアメリカの作品を中心に見学と記録、および過去のものを含めたそれらについての報道と出版物を収集。以上の調査内容の研究発表として、(1)をもとに「彫刻と建築、そして写真-リチャード・セラの彫刻における批評性について-」と「メディウムとメディア-ミニマル彫刻の〈虚-実〉の連関について」の二論文を学会で口頭発表し、「イメージの行間-ミニマル・アートの写真図版の読解」という論文が共著書『芸術のアカデミア』で平成20年公刊予定。(2)をもとに「Otaku Culture and Contemporary Art: What does" Art exploits Otaku" mean?」という論文を国際学会で口頭発表した。(3)をもとに「ベニスビエンナーレはなにをもたらしたか」という論文が共著書『アートを学ぼう』で平成20年公刊予定である。アメリカ現代アートの理論的展開を、その動向を伝えるジャーナリズムが作品受容に与えた影響の調査・分析を目的とする本研究の二年目として初年度から継続して行った調査は、(1)国内での調査:アメリカ現代アートやジャーナリズムに関する資料、書籍、論文の収集、研究対象と関連する展覧会(主要なものとして第3回横浜トリエンナーレ)の見学とカタログ類の収集。(2)海外での調査:平成20年9月に韓国に行き、第7回光州ビエンナーレと釜山ビエンナーレという世界的な国際美術展の見学と記録、および過去のものを含めたそれらについての報道と出版物を収集。以上の調査から、アメリカ現代アートの実践とそのジャーナリズム活動を国際美術展というアートイベントを中心に、アメリカ国内だけでなく、日本や韓国といったアジアを含めたアートのグローバリゼーションの観点から考察した。それは「ベニス・ビエンナーレは何をもたらしたのか」という論文を収載した共著『アートを学ぼうINVITATION TO ART THEORY』(ランダムハウス講談社)で平成20年10月に公刊し、また1960年代よりアメリカ・ヨーロッパ・日本で活躍した韓国系アーティストのナムジュン・パイクや李禹煥の活動とそのジャーナリスティックな記録や評論を考察した。それは「国を超えたアイデンティティの確立-ナムジュン・パイクと李禹煥」という題で平成20年7月5日にアジアの美学・芸術研究会で口頭発表した。また、彼らについての論考を含む韓国ソウル大学美術史教授金英那の『20th Century Korean Art』(Laurence King Publishing,2006)の翻訳に携わり、金英那『20世紀韓国美術』として平成21年春に三元社より刊行の予定である。

本研究は、1950年代以降のアメリカ現代アートの理論的展開を、ジャーナリズムのテクストとヴィジュアルイメージが作品受容に与えた影響を主軸として調査・分析を目的とし、以下の3段階の研究作業を、同時進行を含めて行った。(1)1950年代以降の美術雑誌のデジタルデータ化や複写、文献資料収集、及び主要な国際美術展を中心に現地調査と画像+文献資料収集、(2)デジタル画像を含むデータベース作成を通しての資料の整理、及び考察、(3)学会・研究会における口頭発表と論文による研究発表。採用2年目の平成20年11月より平成21年3月末まで第二子出産のため研究を中断。平成21年4月から研究を再開し、8月末をもって採用期間が終了した。2年目は(1)調査と資料収集は、海外渡航が不可能であったため、国内での資料収集とインターネットを通じて海外の文献を購入するに留まった。しかし、(2)資料整理では、研究初年度に完了していた『ArtForum』誌に加えて、195080年代の『Art in America』誌と『ARTnews』誌もデジタルデータ化し、アメリカの三大美術雑誌の資料を揃えることができた。ただし、データベースとしての分類項目を整備していくための膨大な作業が残っている。(3)研究発表としては、平成20年2月に美学会西部会で口頭発表した研究論文を下敷きにした論文「イメージの行間-ミニマル・アートの写真図版の読解」を共著『芸術はどこから来てどこへ行くのか』(大森淳史他編著、晃洋書房、平成21年5月20日発行)において発表した。本論文は、1960年代の雑誌掲載時には写真図版が付随していたもののその後の度重なる転載・引用においては削除されていた重要な論文の写真図版を検証することによって、アメリカ現代美術理論形成におけるヴィジュアルイメージの関連を写真図版の機能の点から考察したもので、本研究の目的の一部をまとめた成果である。
腎尿細管特異的SAV1ノックアウトマウスによる腎癌悪性化のメカニズム解明

腎癌の中でも最も多い腎淡明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma: ccRCC)のうち予後不良とされている高悪性度ccRCCにだけ特異的にみられるゲノムの異常を解析したところ、低悪性度ccRCCと比べると高悪性度ccRCCでは14番染色体の欠失が有意に高頻度に見られ、14番染色体にあるSAV1遺伝子が重要であることがわかった。SAV1は腫瘍抑制に働くHippoパスウェイの主要因子であることが知られている。そこで実際にSAV1遺伝子が腎癌の悪性化にどのように関わっているかを調べる目的で、SAV1遺伝子を腎臓でのみ働かないようにするノックアウトマウスを作成した。またVHLノックアウトマウスと交配させダブルノックアウトマウスも作成した。SAV1片アレル欠失(ヘテロ)と両アレル欠失(ホモ)マウスについて、腎組織の形態変化、Hippoシグナル分子の活性化状態などを解析したところ、SAV1ホモマウスに特異的に尿細管上皮細胞の細胞数の増加・重層化・核の大型化を認めた。加えて、糸球体嚢胞や尿細管嚢胞の形成が認められ、パスウェイ解析によりTGFβパスウェイへの影響が示唆された。さらに、VHLとのダブルノックアウトマウスでは、個体数は少なかったが嚢胞壁の異型の増強は認められず、むしろSAV1ノックアウトマウスに観られた異型が改善した。また、SAV1を遺伝子導入した腎癌細胞株をヌードマウスに移植すると、コントロールと比較して腫瘍径は有意に小さく増殖マーカーの発現やTGFβタンパクは少なかった。以上により、SAV1は腎臓の尿細管上皮の核の大きさを制御し、ネフロン構造の維持に重要な生理機能を果たしていること、TGFβパスウェイを抑制することによって腫瘍の抑制を示したことなどがわかり、新たな腎発生や癌化のメカニズムを発見する礎となった。腎癌の中でも最も多い腎淡明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma: ccRCC)には、予後が比較的良好な低悪性度ccRCCと、予後不良とされている高悪性度ccRCCに分けることができる。これらのゲノム(染色体)の異常を比較し、高悪性度ccRCCにだけ特異的にみられるゲノムの異常を解析したところ、低悪性度ccRCCと比べると高悪性度ccRCCでは14番染色体の欠失が有意に高頻度に見られることがわかった。14番染色体の欠失により発現が低下する遺伝子のうち、SAV1遺伝子が、腎癌細胞を使った実験で細胞の増殖に関わっていることがわかった。また腎癌症例を調べると、高悪性度ccRCCでSAV1遺伝子の働き(発現)が抑制されていることがわかった。これらのことから、14番染色体が欠失し、そこに存在しているSAV1遺伝子の発現が低下することが腎癌の悪性化をもたらす原因の一つと考えられた。そこで、SAV1が実際に腎癌の悪性化にどのように関わっているかを調べる目的で、マウスにSAV1遺伝子を腎臓でのみ働かないようにするノックアウトマウスを作成し、個体レベルでの機能解析を行う。また腎癌モデルマウス作製をめざすことも目的とする。これらを調べることにより、高悪性度ccRCCになるメカニズムを解明し、予後不良な腎癌の治療方法を開発することができる。また腎癌モデルマウスが作製されると、治療効果の検証などを行うことが可能になるという点で重要な研究である。我々は既に前段階の実験により、SAV1遺伝子の第3エクソン(タンパク質の情報をもつ遺伝子の一部)が消失するように工夫された(両端にloxP配列という特殊な構造をもつ遺伝子を挿入した)ターゲティングベクターを作製し、ES細胞(胚性幹細胞)のクローンを樹立していた。そこで、平成27年度は、1)樹立されたES細胞をマウスの胚に注入(インジェクション)し、キメラマウス(正常の遺伝子とSAV1が失われた遺伝子の両方をもつマウス)を作製する。2)腎尿細管特異的遺伝子プロモーター(遺伝子を働くように命令する配列)にCre(loxP配列に働き、遺伝子を切り取ることができる)を持つトランスジェニックマウスと上記マウスを交配し、尿細管特異的にSAV1を欠失したコンディショナルノックアウトマウス(ある臓器や細胞でだけ遺伝子を失くしたマウス)を作製する、という2つを主に計画した。1)については、ホルモン刺激した雌マウスを交配させ回収した受精卵にES細胞を注入し、偽妊娠マウスの子宮に移植しキメラマウスを作った。体毛の色により選出し、尾の一部からDNAを抽出しPCR(Exon3を挟んだプライマーペアを設計)にて遺伝子組み換えの有無を確認した。その後、ベクターに入っていた余分な配列をFLPマウスと交配させることによって切り取り、SAV1ノックアウトF1-FLPマウスを作った。次に2)について、腎尿細管特異的遺伝子プロモーターにCreを持つトランスジェニックマウス(Jackson Laboratoryより購入済み)と1)で作ったマウスと交配させ、PCRで確認した。これにより、SAV1が腎臓の尿細管細胞でのみ発現しないマウスを作成できたことがわかった。

これらのゲノム(染色体)の異常を比較し、高悪性度ccRCCにだけ特異的にみられるゲノムの異常を解析したところ、低悪性度ccRCCと比べると高悪性度ccRCCでは14番染色体の欠失が有意に高頻度に見られることがわかった。14番染色体の欠失により発現が低下する遺伝子のうち、SAV1遺伝子が、腎癌細胞を使った実験で細胞の増殖に関わっていることがわかった。また腎癌症例を調べると、高悪性度ccRCCでSAV1遺伝子の働き(発現)が抑制されていることがわかった。これらのことから、14番染色体が欠失し、そこに存在しているSAV1遺伝子の発現が低下することが腎癌の悪性化をもたらす原因の一つと考えられた。SAV1は腫瘍抑制に働くHippoパスウェイの主要因子であることが知られている。そこで、SAV1が実際に腎癌の悪性化にどのように関わっているかを調べる目的で、マウスにSAV1遺伝子を腎臓でのみ働かないようにするノックアウトマウスを作成し、個体レベルでの機能解析を行う。また腎癌モデルマウス作製をめざすことも目的とする。これらを調べることにより、高悪性度ccRCCになるメカニズムを解明し、予後不良な腎癌の治療方法を開発することができる。また腎癌モデルマウスが作製されると、治療効果の検証などを行うことが可能になるという点で重要な研究である。平成27年度に、SAV1遺伝子第3エクソンを消失させるようにその両端にloxP配列もつ遺伝子を導入したES細胞をもとにSAV1ノックアウトマウスを作製した。このマウスを、腎尿細管特異的遺伝子プロモーターにCre(loxP配列に働き、遺伝子を切り取ることができる)を持つトランスジェニックマウスと交配させ、尿細管特異的にSAV1を欠失したコンディショナルノックアウトマウスを作製した。そこで平成28年度には、SAV1片アレル欠失(ヘテロ)と両アレル欠失(ホモ)マウスについて、腎組織の形態変化、Hippoシグナル分子の活性化状態を示すYAP1の細胞内局在などを解析した。まず、生後6か月、12か月、18か月後腎組織を採取し、嚢胞あるいは充実性細胞増生、異型の有無を観察した。すると、生後6か月の時点からSAV1両アレル欠失(ホモ)マウスに特異的に尿細管上皮細胞の細胞数の増加・重層化・核の大型化を認めた。加えて、糸球体嚢胞や尿細管嚢胞の形成が認められ、加齢とともに数は増加した。また間質の慢性炎症所見の増悪を認めた。増殖マーカーKi-67を用いた免疫組織学的解析では、Ki67陽性の尿細管上皮細胞の数はコントロールマウスに比べ有意に増加し増殖能の亢進を認めた。一方、SAV1片アレル欠失(ヘテロ)の腎では明らかな組織学的所見は認められなかった。次に、腎尿細管の各構成細胞に反応する抗体を用いて免疫組織学的あるいは蛍光免疫組織学的に詳細に解析した。またYAP1の細胞内局在を蛍光免疫組織学的に解析した。するとSAV1両アレル欠失(ホモ)マウスでは加齢とともに近位尿細管数が減少し、腎尿細管上皮細胞でのYAP1の核内移行がみられた。以上のことからSAV1遺伝子は腎臓の尿細管上皮の核の大きさを制御し、ネフロン構造の維持に重要な生理機能を果たしていることを明らかにすることができた。