hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メカノセンサーを標的とした新たな口腔粘膜バリア薬開発

皮膚や粘膜への創傷は常に速やかな治癒が望まれている。口腔は常に多様な刺激に暴露され損傷が生じやすい一方で、高い再生力を持ち、皮膚よりも速やかに治癒し瘢痕が生じにくいことが知られている。私たちは口腔粘膜に常に加わっている機械刺激に着目し、機械刺激により活性化するカルシウム透過性チャネル(TRPV4)の活性制御という新たな観点から、創傷治癒への影響を調べた。TRPV4の遺伝子欠失マウスを用いた実験から、TRPV4が口腔上皮細胞の細胞移動や細胞間の接着を制御し、創傷治癒を抑制することわかった。TRPV4制御によるアプローチは新たな口腔粘膜バリア薬として期待出来る。火傷や外傷、さらには糖尿病患者や、アスピリンなど非ステロイド消炎鎮痛剤の投与による創傷の治癒不全はしばしば生命に関わる重篤な病態につながる。また、超高齢化社会を迎え、寝たきりになることで生じる「褥瘡」が、医療や介護の現場で大きな問題となっていることも考え合わせると軟組織創傷の新たな治療法や薬剤の開発は急務である。口腔は身体の他の部位に比べ、多様な化学・機械・温度刺激に曝されている。ゆえに粘膜が損なわれ、創ができることも少なくないが、再生能力が高く速やかに治癒し、瘢痕も生じにくいことが知られている。しかし、その理由は明らかとはいえない。私たちは、口腔上皮や皮膚上皮にTRP(transient receptor potential channel)チャネルというカルシウム透過性チャネル群が機能的に発現していることを見いだし、生理的な機能を明らかにしてきた( Kido et al., 2003, Shimohira et al., 2009, Wang et al.,2011)。近年、機械的な刺激が創傷治癒を促進させるとの報告も蓄積されてきている。そこで、口腔上皮に発現する機械刺激センサーとしてTRPチャネルを想定し、その制御による創傷治癒への影響を解明することとした。口腔上皮では、部位によりTRPチャネルの発現分布に差があることがマウス口腔粘膜の免疫染色により明らかになった。さらに、初代培養口腔上皮細胞におけるスクラッチアッセイでは、TRPV4の制御により差が認められたことから、TRPVチャネルが創傷治癒に関連することを見いだすことができた。口腔上皮に発現する機械刺激および温度感受性のイオンチャネルTRP(transient receptor potential channel)チャネルが創傷治癒に関わることは以前報告してきたが、TRPV3, TRPV4とともに同程度の温度で活性化することから、口腔上皮の細胞増殖や移動にどのように関わるのかを調べた。TRPV3が細胞増殖に関わる一方でTRPV4は増殖を抑制している可能性が示唆される結果が出た。口腔上皮細胞は温度により細胞間の接着を強める傾向も示された。創傷治癒の細胞レベルおよび個体レベルの実験も順調に進んでいる。私たちは口腔粘膜に常に加わっている機械刺激に着目し、機械刺激により活性化するカルシウム透過性チャネルの活性が口腔上皮の細胞増殖や移動に関与するとの仮説を立てて実験を行った。創傷治癒に重要な役割を果たす細胞増殖に標的イオンチャネルがどのように関与するのか、を知るため培養細胞を用いた実験を実施した。株化口腔上皮細胞を用い、標的イオンチャネルの活性化を行ったところ、細胞の増殖が抑制された。一方、チャネルの活性化を抑制すると細胞の増殖が活発になり、培養細胞の細胞シートへの傷が早期に修復されることがわかった。また、細胞の移動への影響も調べたところ、標的イオンチャネルの抑制は細胞の移動距離を上昇させることが見出された。これらには、細胞間の接着分子群の関与とともに、細胞骨格を担う、アクチンと非筋ミオシンが関与していることを示すことができた。さらに、イオンチャネルのチャネル活性が抑制された遺伝子改変マウスからの細胞においても、細胞の増殖や細胞の移動が野生型のマウスからの細胞に比較して活性化していることが明らかになった。加えて、マウス口腔粘膜の創傷モデルにおいて、チャネル活性が抑制された遺伝子改変マウスでは創傷治癒が促進していた。よって、低浸透圧、伸展刺激などで活性化されるイオンチャネル制御は新たな口腔の創の治癒促進の標的となる可能性が示唆される。マウス個体レベルにおけるTRPVチャネルの制御を行い、創傷治癒への影響を明らかにする。口腔解剖学
知的障害者の「住まい」に関する社会福祉学的研究-規模に着目した機能の類型化-

本研究は、知的障害者の「住まい」の保障形態について、その規模による相違に着目し、その規模がどのような機能をもたらしているか社会福祉学的に研究することを目的としてきた。なお事例による研究であり、仮説を導きだしてきた。「住まい」の規模を移行した障害者の事例検討から次の点が明らかにされた。1.大規模からより小規模への移行は、予想したとおり、より自由な生活の保障がめざされ、そうした結果が生じている。しかしそれに伴って、より小規模になるほど援助や条件整備もより手厚くなっていることが明らかにされた。それ故、大規模だから管理的で自由がない、とは必ずしも実証できた訳でもない。また自由な生活を求めて障害者がより小規模を選択する訳でもないことも明らかにされた。規模の問題は、必ずしも生活の自由と相関関係にないと仮説できる。2.他方、より小規模なほど障害者のまとまりが強く、そのまとまりをつくるために障害者が自律努力をしていること、より大規模なほど障害者の個々の要望が発揮され奔放であること、便利な生活が展開されていることも明らかにされた。これらは、規模が持っている共同生活、共同空間、共有資源の固有さとして考えられる。個の要望を実現していくための集団の多様さ、規模が備えなければならない共同空間や共有資源の多様さが相違を規定している。従って、規模の相違は、それが備えなければならない社会資源の固有さとそれがもつ機能を規定していると仮説できる。今後、規模によって類型化するための仮説にすることができる。当初に計画したとおり、知的障害者の入所更生・授産施設について、知的障害者の住まいが実践上どのように位置づけられているか、事情聴取・資料収集してきた。該当施設はいずれも同一法人内に、グループホームや通勤寮、別棟の小舎などを持ち、住まいの規模を移動しやすい条件があり、かつその条件を積極的に活用していた。研究対象の選定は正しかったと言える。住まいの実践上の位置づけについては、共通して、「のんびり、ゆったり、自由」な空間・時間・仲間を保障するものと、昼間の活動とは違うという視点で指摘されていた。しかし住まいの移動は、昼間の活動をさらに「いきいきと、しっかりと」充実して取り組めるきるように、という視点から、かなり意図的に実践されていた。従って、住まいの規模の移動は、より「のんびり、ゆったり、自由」になる規模という視点から実践上位置づけられていることが明らかにされた。また、住まいの場の移動は、単純な選択でなく、昼間の活動の変革も含めた教育力の発揮という、転居の自由を獲得する視点から、実践上位置づけられていることも明らかにされた。今後は、こうした結果から導き出された視点をもとに、少し移動事例に焦点を限定し、かつその事例に対する職員の総合的な評価にも着目し、どのような課題をもつ知的障害者が、規模の移動でどのような変革をとげたか、いくつか検討を積み上げ、そのうえで普遍化できる課題を検討したい。
表面吸着分子の回転運動の直接観測

本研究では、当初計画に従い、初年度に主に装置の立ち上げを行い、それ以降、アルミニウム(Al)やマグネシウム(Mg)へのCOやCNの吸着システムに関した分光学的実験を試みた。その結果、いくつかの吸着システムに関し、新たなスペクトルの観測に成功した。さらに、得られたスペクトルの詳細な解析から、吸着分子の回転運動ポテンシャルに関する新たな知見を得ることができた。この成果は、今後、表面吸着分子の配向を外部操作により制御する方策に関し、重要な指針となることが期待される。(1)実験装置申請者は、不安定分子種を120Kという極低温状態で、しかも、無衝突条件下で生成することが可能な装置を所有していたが、それはレーザー誘起ケイ光法のみ適用可能な装置であった。そこで、本研究費により、レーザーイオン化法も実施可能な装置に改良した。その結果、これまでに観測されていなかった新たな吸着分子システムの観測が可能となった。(2)実験結果本研究では、ケイ素(Si)クラスターの観測に関し、炭化水素燃焼過程の中間体であるCCHラジカルが吸着したSiCCHの観測に成功した。さらに、SiCNおよびSiNCというケイ素にシアノラジカル(CN)が吸着したクラスターは、吸着分子の回転運動が極めて複雑であることが判明した。一方、従来より観測経験のあったAlやMgのクラスターに関しては、実験結果から回転ポテンシャルを決定でき、このポテンシャルが表面金属より吸着分子の違いにより、著しく異なることが明らかとなった。例えば、MgにOHが吸着したクラスターでは、回転ポテンシャルが主成分が4次の非調和項であるのに対し、CNが吸着したクラスターでは、MgNC⇔MgCNの異性化反応ポテンシャル障壁が低く、回転ポテンシャルは三角関数型で良く記述されることがわかった。今年度は、当初計画の通り、主に、装置の立ち上げ、および、装置の性能チェックを行った。以下申請書の研究計画の各項目に従って今年度の実績を説明する。(1)金属クラスターの生成これまでの研究で、アルミニウム(Al)やマグネシウム(Mg)のクラスター生成を経験していたが、本研究にて、ケイ素(Si)クラスターの生成を、初めて試みた。この結果、無事にSiクラスターを生成することができた。Siは、AlやMgに比べて硬いせいか、アブレーション用レーザーのパワーが、多少、多く必要であった。(2)金属クラスター表面への分子の吸着予めアセトニトリル(CH_3CN)を混入させた希ガス(アルゴン、Ar)を用いて分子線を生成させ、この状態でSiクラスターの生成を試みたところ、SiCNとSiNCという分子の生成が確認できた。これらの化学種は、純回転スペクトルの報告例はあるが、その電子遷移の観測は、本研究が初めてである。(3)吸着分子のスペクトル測定上記(2)で生成したSiCNとSiNCのスペクトルをレーザー誘起ケイ光(LIF)法により観測し、そのLIF励起スペクトル、および、単一振電準位(SVL)からの分散ケイ光スペクトルを測定した。(4)スペクトルの解析測定できたLIFスペクトルの回転、および、振動構造を解析し、SiCNとSiNCの分子構造などに関する新たな知見が得られた。(5)回転運動ポテンシャルの解析現在、スペクトルの解析結果から、Si原子の近傍でのクラスター内におけるCNの回転運動に関するポテンシャルの決定を試みている。(補足)上記のSiに関する研究成果は、平成17年日本化学会第85回春季年会、および、60^<th> Columbus Meetingにて発表予定である。また、今年度、本研究の研究期間内にSiの実験の予備的実験として行ったMgの実験では、MgNC/MgCN分子系に関し、Mg原子近傍におけるCNの分子内回転に関するポテンシャルを決定することができた。

今年度は、当初計画に従い、初年度に立ち上げた装置を用いて、多種の吸着システムに関した実験を試み、データの蓄積を図ると共に、現有設備、特に測定機器の精度不足を補う方策を検討した。さらに、得られたデータを基に回転運動ポテンシャルを詳細に解析し、表面吸着分子の配向を外部操作により制御する方策について検討を行った。(1)データの蓄積昨年度から開始したケイ素(Si)クラスターの観測に関し、炭化水素燃焼過程の中間体であるCCHラジカルが吸着したSiCCHの観測に成功した。また、従来より観測経験のあったアルミニウム(Al)やマグネシウム(Mg)のクラスターの回転運動ポテンシャルに関し、さらに詳細な情報が得られた。(2)測定機器精度の改善実験装置に新たな高性能ゲート型積分器を導入し、測定精度の向上が図られた。新規積分器は、従来設備に比べ、周波数帯域が広く、高い時間分解能を有するため、クラスターからの高速な信号の確実な計測が可能となった。(3)回転運動ポテンシャルの決定と吸着分子配向制御の検討昨年度観測に成功したSiCNおよびSiNCというケイ素にシアノラジカル(CN)が吸着したクラスターは、吸着分子の回転運動が極めて複雑であることが判明した。一方、AlやMgのクラスターに関しては、実験結果から回転ポテンシャルを決定でき、このポテンシャルが表面金属より吸着分子の違いにより、著しく異なることが明らかとなった。例えば、MgにOHが吸着したクラスターでは、回転ポテンシャルは主成分が4次の非調和項であるのに対し、CNが吸着したクラスターでは、MgNC⇔MgCNの異性化反応ポテンシャル障壁が低く、回転ポテンシャルは三角関数型で良く記述されることがわかった。(補足)上記のMgに関する研究成果は、平成18年日本化学会第86回春季年会、および、61^<th> Columbus Meetingにて発表予定である。また、現在、MgおよびSiに関する研究成果の論文発表を進めている。
フロリゲン（花成ホルモン）の分子機能解明と植物改良への展開

開花ホルモン(フロリゲン)の分子機能を解明するために、フロリゲンの総合的な解析を進めた。そして、イネフロリゲンHd3aの茎頂メリステムへの蓄積、フロリゲン複合体の構造の詳細、フロリゲンと拮抗する花成リプレッサーRCNの複合体形成とその構造、茎頂メリステムにおける転写物やゲノムメチル化の変化、ジャガイモ形成におけるフロリゲン複合体形成による制御、などを明らかにした。また、フロリゲン改変による、バイオマス増加や収量向上の可能性について検討した。フロリゲンは植物の花芽分化を決定づける因子として、約75年前にその存在が提唱された。我々はその分子実体がHd3a/FTと呼ばれるタンパク質であることを明らかにした。Hd3aは葉の維管束で発現した後、茎頂メリステムまで長距離移動して花芽形成を開始させる。さらに我々はフロリゲンの細胞内受容体が14-3-3タンパク質であることを見出し、またフロリゲンの活性本体であるタンパク質複合体「フロリゲン活性化複合体(FAC)」を同定した。フロリゲンは茎頂細胞内の細胞質で14-3-3と結合した後、核移行して転写因子FDとFACを形成して花メリステム決定遺伝子AP1ホモログの転写を活性化すると考えられている。このようにフロリゲンの分子機能は明らかになりつつあるが、その長距離輸送のメカニズムや茎頂メリステムの相転換の全体像など、多くの重要な問題が未解決のまま残されている。本研究ではフロリゲンの分子機能を明らかにし、植物改良への応用の可能性を探ることを目的にしている。本年度は茎頂メリステムのトランスクリプトーム解析、花成リプレッサーTFL1の機能解析、フロリゲンの花成以外の器官形成機能等の解析を進め、フロリゲンは基本的にFAC形成に依存して多様な機能を発揮していることを明らかにした。またFACはモジュール構造を取っており、その構成因子を交換することによって植物発生の多様な局面で機能することを見出した。茎頂メリステムの相転換の解析に関しても、大規模転写解析やメチローム解析の主要な部分を実施した。さらにジーンターゲティングによって作出したフロリゲン機能のレポーター植物を用いて、フロリゲンの茎頂への到達の様子と下流遺伝子の活性化の様子を初めて詳細に捉えることができた。これらの解析を通じて、フロリゲンがFAC形成を介して機能するメカニズムに関する重要な知見を得ることが出来た。「1.フロリゲンの分子機能の解明」では以下の結果を得た。花成誘導子子の発現追跡のためHd3a末端にGFP、転写因子OsMADS15末端にmOrangeあるいはLuciferaseを連結した可視化ノックイン変異イネを作出した。これらの観察の結果、Hd3aは花成初期から後期までメリステムに蓄積し、OsMADS15は花成の早い段階からメリステム全体で発現開始することが分かった。FACを含むタンパク質複合体の解析では、質量分析を行いFAC相互作用候補因子を得た。また、ChIP法によりin vivoでのFAC結合領域の同定を行なった。RCNタンパク質についても解析し、これが茎頂で蓄積して植物細胞内でFAC様の複合体を形成できることを明らかにした。RCNを含む花成リプレッサー複合体FRCの構造解析からは、Hd3aとRCNが受容体上で同一部位に結合している事が判明した。また、in vitroでの結合アッセイにより、Hd3aとRCNが14-3-3に対して競合的に結合することが明らかになった。以上から、花成の促進・抑制は受容体上でフロリゲンと花成リプレッサーが結合競合する事で切り替わっていることが強く示唆された。花成に関する大規模解析として、茎頂メリステムのプロテオーム解析、メチローム情報解析及びsmall RNA-seqの情報解析を実施した。フロリゲン多機能性の解析として、ジャガイモのFT、FDおよび14-3-3ホモログの機能解析からイモ形成におけるFACの重要性が示唆された。またフロリゲンが移動性の分子刺激として機能することが示唆された。「2.フロリゲンによる植物改良への展開」では以下の成果を得た。Hd3a-RNAiイネを用いて収量とバイオマスへの影響を調査したが、野生型と比較して顕著な違いはなかった。フロリゲンRFT1によるイネ改良に向けR63GとR131Aの二重変異導入後にポジティブマーカーの自律的削除を誘導する改変法を確立し、変異導入候補カルス3系統を得た。フロリゲンの分子機能の解析については、概ね計画通りに進展している。すなわち茎頂メリステムのトランスクリプトーム解析、花成リプレッサーTFL1の解析、フロリゲンの長距離移動に関する形質転換イネ作出等を計画通り実行した。さらに、新規な花成応答遺伝子の同定やTFL1の細胞生物学的な知見など、一部で当初想定を上回る成果も得られている。フロリゲンの構造生物学的な解析については、概ね計画通りに進展している。

すなわちFACの構成タンパク質に関する発現系の構築や、花成リプレッサーTFL1に関する生化学的な解析などが計画通りに進行した。さらに、活性化複合体と抑制複合体の間の変換過程を生化学的に検討するなど、一部で当初想定を上回る成果も得られている。茎頂メリステムの相転換の解析については、当初計画した微量DNAによるメチル化DNAのシーケンシングを完了することが出来た。解析に十分な質のデータが得られたので、情報解析を進めている。またジーンターゲティングにより作出したOsMADS15-mOrangeイネは茎頂で強いmOrange蛍光を検出可能であったので、花成初期の詳細なイメージング解析を行うことが出来た。フロリゲンによるジャガイモ形成については、種々のプロモーターの制御下でイネHd3a及びジャガイモFTホモログを発現する形質転換ジャガイモを作出した。また変異導入したFTによる機能解析も計画通り進行している。フロリゲンによるイネの分枝形成についても、FACが関与することを明らかにした。フロリゲンによる植物改良の可能性についても、これまでに作出したHd3aの発現量を変化させたイネをもちいて穂形質の調査をおこない、Hd3a量と穂の分枝の関連を明らかにした。ジーンターゲティングによるフロリゲン機能改変イネの作出も継続している。フロリゲンの分子機能の解析については、茎頂メリステムのトランスクリプトーム解析で見出した遺伝子の詳細な発現解析を開始する。花成リプレッサーTFL1の解析では、受容体との相互作用能の関与を形質転換の手法によって検討する。また、TFL1の長距離移動能についても、その発現部位と蓄積部位の詳細な比較を通して明らかにする。フロリゲンの長距離移動に関しては、FTIP1の細胞内局在やフロリゲンとの関連など細胞生物学的な解析を開始する。フロリゲンの構造生物学的な解析については、標的DNAを含むFACの構造解析を継続すると共に、花成リプレッサーTFL1複合体の構造解析も行う。また、活性化複合体と抑制複合体の間の変換過程もNMRを用いてより定量的に進める。茎頂メリステムの相転換の解析については、メチロームデータの情報解析を継続すると共に、mRNA-seqやsmall RNA seqの結果との統合を試みる。茎頂メリステムのイメージングでは、OsMADS15-mOrangeイネに野生型や変異型のHd3a-GFPを2重に形質転換した植物を育成し、これらのメリステムの経時的な観察を試みる。フロリゲンによるジャガイモ形成については、前年度までに作出した多数の形質転換ジャガイモを材料に、フロリゲンによるジャガイモ形成がFACを介している可能性について検討する。フロリゲンによる植物改良の可能性についても、昨年度のHd3aに加えて、これまでに作出したRFT1の発現量を変化させたイネを用いた穂形質の調査を開始し、フロリゲン量と穂の分枝の関連を明らかにする。ジーンターゲティングによるフロリゲン機能改変イネの作出も継続する。
Ex vivo増幅性血管新生Fibrocyteを用いた新規血管新生療法の開発

受傷臓器の修復過程で一過性に形成される肉芽組織は一部が骨髄由来の間葉系細胞から構成されているが,骨髄由来間葉系細胞の機能や由来は不明な点が多い.中でも組織修復において出現する線維芽細胞の由来は長年不明であったが,近年一部の線維芽細胞は骨髄細胞由来であることが判明しFibrocyteと名付けられた.FibrocyteはFibroblastとLeukocyteの両方の特徴を持ち,白血球抗原と細胞外基質マーカーの二重染色で同定される細胞の総称である.これまで我々の研究では,in vivoの実験系において,組織修復過程におけるbFGF投与後のラット皮膚肉芽組織をCD34とProcollagen1の蛍光二重染色を行うと両者が共発現しているFibrocyteが同定された.このFibrocyteは薄い壁を有する管腔様構造を作り,その中に赤血球が確認でたことから新生された毛細血管であると考えられた.即ち,bFGFにより集積したCD34+/procollagenI+fibrocyteが血管内皮様構造を形成し,血管新生に関与していることをin vivoの実験系で証明した.本研究ではbFGFによるFibrocyte誘導と血管様構造の誘導をin vitroで実証するため,創部の肉芽組織をコラーゲンゲル3次元細胞培養し検討した.この結果bFGFによる管腔様構造形成,CD34 mRNA発現増加,蛍光二重染色でのFibrocyte増加がin vitroで証明されつつある.従来,2次元培養でのみ解析されてきたFibrocyteであるが,今回3次元培養によりbFGFの関与による血管様構造の誘導がin vitroで実証されつつある.同培養法は,in vitroでFibrocyteの血管新性能を解析するのに有効と考えている.in vitroにおけるFibrocyteの発現解析を行うために,コラーゲンゲルを用いた三次元培養の実験系を確立した.具体的には,ラット背部に作成した全層性皮膚欠損創から修復組織を採取し,これをコラーゲンゲルに移植して培養することに成功した.また培養された組織では,Fibrocyteの増殖と血管様構造の新生が確認できた.以上より研究はおおむね順調に進行していると考えられる.本研究の最大の課題であるin vitro系でのFibrocyteの解析はおおむね順調に進んでいるが,今後は,in vitroにおけるFibrocyteとbFGFの関連性をさらに検索する必要がる.具体的には,血管増殖因子であるVEGF投与時のとの比較検討や,CD31,Podplaninなど類似の管腔様構造形成因子についても解析が必要である.最終的には,Fibrocyte移植による新規の血管新生療法のため,最適な培養法の確立を行い,CD34+/procollagenI+fibrocyteをラット皮膚潰瘍へ移植し,血管新生能や組織修復能の変化を観察する.受傷臓器の修復過程で一過性に形成される肉芽組織は一部が骨髄由来の間葉系細胞から構成されているが,骨髄由来間葉系細胞の機能や由来は不明な点が多い.中でも組織修復において出現する線維芽細胞の由来は長年不明であったが,近年一部の線維芽細胞は骨髄細胞由来であることが判明しFibrocyteと名付けられた.FibrocyteはFibroblastとLeukocyteの両方の特徴を持ち,白血球抗原と細胞外基質マーカーの二重染色で同定される細胞の総称である.これまで我々の研究では,in vivoの実験系において,組織修復過程におけるbFGF投与後のラット皮膚肉芽組織をCD34とProcollagen1の蛍光二重染色を行うと両者が共発現しているFibrocyteが同定された.このFibrocyteは薄い壁を有する管腔様構造を作り,その中に赤血球が確認でたことから新生された毛細血管であると考えられた.即ち,bFGFにより集積したCD34+/procollagenI+fibrocyteが血管内皮様構造を形成し,血管新生に関与していることをin vivoの実験系で証明した.本研究ではbFGFによるFibrocyte誘導と血管様構造の誘導をin vitroで実証するため,創部の肉芽組織をコラーゲンゲル3次元細胞培養し検討した.この結果bFGFによる管腔様構造形成,CD34 mRNA発現増加,蛍光二重染色でのFibrocyte増加がin vitroで証明されつつある.従来,2次元培養でのみ解析されてきたFibrocyteであるが,今回3次元培養によりbFGFの関与による血管様構造の誘導がin vitroで実証されつつある.同培養法は,in vitroでFibrocyteの血管新性能を解析するのに有効と考えている.in vitroにおけるFibrocyteの発現解析を行うために,コラーゲンゲルを用いた三次元培養の実験系を確立した.具体的には,ラット背部に作成した全層性皮膚欠損創から修復組織を採取し,これをコラーゲンゲルに移植して培養することに成功した.また培養された組織では,Fibrocyteの増殖と血管様構造の新生が確認できた.以上より研究はおおむね順調に進行していると考えられる.本研究の最大の課題であるin vitro系でのFibrocyteの解析はおおむね順調に進んでいるが,今後は,in vitroにおけるFibrocyteとbFGFの関連性をさらに検索する必要がる.具体的には,血管増殖因子であるVEGF投与時のとの比較検討や,CD31,Podplaninなど類似の管腔様構造形成因子についても解析が必要である.最終的には,Fibrocyte移植による新規の血管新生療法のため,最適な培養法の確立を行い,CD34+/procollagenI+fibrocyteをラット皮膚潰瘍へ移植し,血管新生能や組織修復能の変化を観察する.

前述したように研究は概ね良好に進んでいるが,今後,bFGFとFibrocyteの関係性をより詳細に解析するために,real time PCRに用いるプライマーや免疫二重染色に使用する特殊抗体などある程度高価な複数の実験試薬を購入する必要がある.そのため,助成金の一部を次年度の繰り越すこととした.
GISとリモートセンシング技術を使用した地すべり地形のマッピングと評価の研究

2001年9月20日から、2003年9月19日までの24ヶ月間、テーマ「GISとリモートセンシング技術を使用した地すべり地形のマッピングと評価の研究」で、アジスアベバ大学からLulseged Ayalew博士をポストドクターとして受け入れ、受け入れ研究者である山岸と実施してきた。1)エチオピア青ナイル川流域のDEMを地形図から作成し、GISによる地形解析と地すべり地形解析を実施し,斜面形の垂直および水平断面を元に9つのタイプに分けて斜面災害の発生しやすさの区分を行った。その結果、平面的断面では平行すべりが、凹型断面では泥流や後退型円弧すべりが発生しやすいことがわかった。2)角田・弥彦山地の写真判読によるリニアメント判読と地すべり地形判読を行ない、地すべり地形の面積、標高、基盤地質、崩土特性、運動タイプなどを種々の地形図、地質図、および現地調査から明らかにし、DEM(10mメッシュ数値地図)を基本に、これらを地理情報システム(GIS)を使用して、解析を行い、ゾーンとしての地すべり危険度判定図を作成した。まず、2万分の1空中写真の判読により、角田・弥彦山地には87個の地すべりを認定し、それをデジタイズしてGISに組み込み、ラスターデータ化して解析に使用した。認定された地すべり地の合計面積は5.82Km^2で全体の5.5%にあたる。そのうちの最小の地すべりは153m^2、最大のそれは1.21Km^2で弥彦山の南西部に位置する。また、崩壊地は37箇所認定されたが、その物質は岩石と土壌の混在相である。さらに、これらの山地の岩相、地層の傾斜、リニヤメント、標高、斜面傾斜、アスペクトなどの地形要素や合計617の水系要素を元に、4つに区分した斜面災害危険度マップを作成した。この山地全体では75%が災害はほとんど発生しないが、1.39%が災害発生の確率が最も高く、8.72%がついで高く、14.02%がやや低いという結果となった。3)この研究の最後には、阿賀野川流域津川地域についても、GISやリモートセンシングを使用した地すべり危険度判定の総合的解析について実施した。以上の研究成果は、以下の雑誌論文や図書にすでに発表および発表予定である。以上が、実施状況と成果の概要であるが、研究の期間が短かったこともあり、十分なデータ収集がなかなかできない面があったが、当初の目標どおりの成果をあげることができた。作業環境の構築研究環境として、コンピューターと英語版OSを導入し、GISソフトとしてARCGIS8.1.2を英語版・日本語版を購入し、さらに、地質図などからベクトルデータを作成のために、A2版用デジタイザーを購入した。さらに、国士地理院の数値地図(2.5万分の1)とDEM(5万分の1)とそのARCGISへの変換ソフトを導入した。さらに、国土地理院のDEMでは、50mメッシュのため精度が粗すぎるので、北海道地図による10mメッシュデータを、調査地の弥彦・角田地域、阿賀野川地域、小佐渡地域を導入した。また、エチオピアの青ナイル地域の20mメッシュのDEMを作成した。作業の実施と成果これらの地域の空中写真判読と現地調査により、地すべり地形の判読と、その画像解析を行なっった。その上で必要データの取捨選択、データレイヤーの構築を完了した。地形解析では、リニヤメント図、水系図、傾斜区分図を作成し、地質図と地すべり地形をデジタイザーにより入力した。さらに、GISデータレイヤーの構築と種々の地形・地質データの解析を実施した。以上のデータの構築により、GISを活用して、1)青ナイル盆地の斜面災害の研究と2)弥彦・角田地域の地すべりの研究とを行った。1)については、青ナイル中流域のDEJENの5万分の1地形図のDEMを解析して、地形景観と斜面災害との関連を、9つの斜面単位区分と地すべりの発生頻度から解明した。2)については、合計87個の斜面災害(地すべり、崩壊、崩落)のデータベースを構築した。その上で、岩相、地層傾斜、標高、斜面勾配、斜面アスペクト比、斜面地形断面などのパラメーターとの関連性を解析した。その結果、流紋岩などの岩相や堆積岩の傾斜が最も高い相関を示した。これらを総合して、4つの斜面災害危険度ランクを設定した。なお、これらの成果のうち、1)はGeomorphologyに発表した。また2)は環境地質科学研究所研究年報に発表予定である。

2)角田・弥彦山地の写真判読によるリニアメント判読と地すべり地形判読を行ない、地すべり地形の面積、標高、基盤地質、崩土特性、運動タイプなどを種々の地形図、地質図、および現地調査から明らかにし、DEM(10mメッシュ数値地図)を基本に、これらを地理情報システム(GIS)を使用して、解析を行い、ゾーンとしての地すべり危険度判定図を作成した。まず、2万分の1空中写真の判読により、角田・弥彦山地には87個の地すべりを認定し、それをデジタイズしてGISに組み込み、ラスターデータ化して解析に使用した。認定された地すべり地の合計面積は5.82Km^2で全体の5.5%にあたる。そのうちの最小の地すべりは153m^2、最大のそれは1.21Km^2で弥彦山の南西部に位置する。また、崩壊地は37箇所認定されたが、その物質は岩石と土壌の混在相である。さらに、これらの山地の岩相、地層の傾斜、リニヤメント、標高、斜面傾斜、アスペクトなどの地形要素や合計617の水系要素を元に、4つに区分した斜面災害危険度マップを作成した。この山地全体では75%が災害はほとんど発生しないが、1.39%が災害発生の確率が最も高く、8.72%がついで高く、14.02%がやや低いという結果となった。3)この研究の最後には、阿賀野川流域津川地域についても、GISやリモートセンシングを使用した地すべり危険度判定の総合的解析について実施した。以上の研究成果は、以下の雑誌論文や図書にすでに発表および発表予定である。以上が、実施状況と成果の概要であるが、研究の期間が短かったこともあり、十分なデータ収集がなかなかできない面があったが、当初の目標どおりの成果をあげることができた。
始原生殖細胞の腸管上皮移動とSox17因子の分子制御

本研究課題では、我々が作出したSox(Sry[精巣決定遺伝子]related HMG Box)17遺伝子ノックアウトマウスを材料とし、マウス内胚葉分化、腸管発生過程から連動して引き起こされる形態形成現象を解明する。具体的には腸管発生から誘導され、PGCsが腸上皮を移動するダイナミックスに着目し、細胞移動過程における生殖細胞-後腸上皮細胞の細胞間communicationを分子レベルで解決することを目的として研究を行った。まずは、epon厚切り/薄切切片を用いて形態学的にアプローチを行った結果、PGCsの数増殖能は変化が無いものの、胚性内胚葉への移動が行われず、尿膜に留まることが明らかとなった。Rosa26-LacZ挿入トランスジェニックマウスの受精卵にSoxl7-/-ES細胞をinjectionしキメラ作成し、high contributionキメラを作出したところ、腸管にのみLacZ陽性細胞がcontributeしていたことから、Sox17の自律的分化能が観察されたが、今回も同様の方法でCAG-GEFP受精卵にSox17-/-ES細胞のcontiributionを蛍光顕微鏡下で観察すると共に、PGC7等の始原生殖細胞マーカーをdouble stainingして腸管移動の異常が生殖細胞によるものなのか、もしくは腸管そのものの問題なのかを検討した。また更には胚性内胚葉の組織培養を用いて生殖細胞移動が正常であるかどうかを観察したところ、本mutantの生殖細胞の移動の変異は主に腸管内胚葉に由来するものである可能性が示唆された。PGCs(始原生殖細胞)は胚発生のごく初期段階で、多能性幹細胞集団であるエピブラスト(原始外胚葉)から分化する約40個の細胞として始めて同定される。6.5日胚のエピブラスト内ではまだ前駆細胞の状態であるが、その後7.25日胚までに分化し、細胞増殖を伴って腹腔内生殖原基へと移動する。PGCsが前述のごとく原始外胚葉から腹腔内生殖原基へ移動する際の足場として腸管原基を使用すること、後腸を移動したPGCsは、9.5-10.5日胚で、間葉系細胞からなる生殖原基へと到達することが形態的に証明されている。しかしながら、哺乳類PGCsの細胞移動を司る分子制御についての生体における詳細は殆ど明らかにされていない。更に詳細な解析を行う為、DiIにて細胞のマークを行い、移動能について検討を加えた。今後は更に、正常内胚葉の移植実験/全胚培養法などを用いて詳細な検討を加えていく予定である。(1)マウスSoxl7遺伝子は、初期発生過程において、腸原基などの内胚葉由来細胞に特異的に発現していること、(2)Soxl7欠損マウスは、中、外胚葉組織の発生は正常であったが、胞子内胚葉の特異的な欠損により腸原基形成不全を示し、10.5日齢までに胎生致死になること、(3)キメラ解析により、Sox17欠損ES細胞は、外、中胚葉組織に高頻度に寄与するが、腸管へ派生すべき内胚葉への分化が誘導されず、宿主由来のSox17+/+細胞により構成されることを明らかにした。Sox17遺伝子ノックアウトフウスが腸管形成不全を生じるもののヽ

一部の上皮細胞が遺残、索状構造を呈し、9.5日胚の遺残細胞には、生殖細胞が停滞している形態像を観察した。そこで、CAG-GEFP胚盤胞にSox17-/-E S細胞をinjectionし、キメラ個体作出した。得られた治子をOCT compound包埋しその切片作成、観察を行った。作成した切片はPGC7 (始原生殖細胞マーカー)または、AP抗体と二重染色することで細胞固定を行った。これらの観察結果から少なくともSox17欠損ES細胞が生殖細胞へと分化し、前期の異常は腸管細胞による影響である事を証明した。
エンドセリンにより活性化される陽イオンチャネルのクローニングとその機能解析

血管収縮ペプチドであるエンドセリン(ET)により活性化されるCa^<2+>チャンネルの構造と機能を解析した。まず、パッチクランプ法および細胞内Ca^<2+>濃度測定を用いて、血管平滑筋においてETにより活性化されるCa^<2+>チャンネルを解析し、3種類のチャンネル-2種類の非選択的陽イオンチャンネル(NSCCs)およびストア作動性Ca^<2+>チャンネル(SOCC)-が関与することと、それらの機能および性質を分子レベルで明らかにした。また、これらのチャンネルがSK&F96365およびLOE908という薬物を用いることにより薬理学的に区別できることを示すとともに、ETにより誘発される血管収縮に実際に関与することを示した。次いで、これら3種類のチャンネルのcDNAクローニングを2とおりの方法を用いて試みた。一つはPCRクローニングであり、もう一つはアフリカツメガエル卵母細胞を用いた発現クローニングである。前者の場合には、これまでに発表されているtrpというCa^<2+>チャンネルの共通部分をプローブとして用い、また、発現クローニングの場合には通常の2電極ボルテージクランプ法ではなく^<45>Ca^<2+>の取り込みをスクリーニング法として開発した。PCRクローニングの結果、これまでに報告されているtrp4というCa^<2+>チャンネル(通常、6回膜貫通構造を有する)遺伝子の他に、trp4のスプライス変異型と考えられる遺伝子を得た。後者は第1、2番目の膜貫通領域を欠損していた。これら2つの遺伝子を卵母細胞あるいはHEK293細胞に発現させて、その電気生理学および薬理学的性質を検討した。その結果いずれの遺伝子もストア枯渇により活性化されるCa^<2+>チャンネルをコードしており、SOCCと同じ薬理学的性質を有することがわかった。さらに、スプライス変異型ではより大きい反応が得られることがわかった。NSCCsについては、発現クローニングにて陽性クローンを得て、その構造について詳細な検討を行っている。我々は,血管平滑筋細胞において,エンドセリン(ET)により3種類の電位非依存性Ca^<2+>チャネルが活性化されることを明らかにしてきた-すなわち,2種類のCa^<2+>透過性非選択的陽イオンチャンネル(type1及びtype2-NSCCと命名)とストア作動性Ca^<2+>チャンネルである。本研究の目的はこれらのチャンネルのcDNAクローニングを行うことであるが,本年度はクローニングのために,卵母細胞を用いたスクリーニング系の開発を行うとともに,これらのチャンネルを多く含む組織および細胞の検討を行った。我々はエンドセリン受容体により活性化されるチャンネルのcDNAクローニングを行おうとしているので,卵母細胞にチャンネル分子を含むmRNAとともにクローン化したエンドセリン受容体を同時に発現させなければならない。ボルテージクランプ法を用いて検討したところ,エンドセリン受容体だけを発現させた場合にもエンドセリン刺激により大きな電流が誘発されるので,この実験系は我々の目的に使用できないことが判明した。そこで,細胞外からのCa^<2+>流入を比較的選択的に検出できると考えられる^<45>Ca^<2+>の取り込みを卵母細胞で行うことにした。この方法を用いることにより,エンドセリン刺激により誘発されるCa^<2+>流入を検出できることがわかった。この方法を用いて,ラット脳,心臓,大動脈,肝臓,腎臓,消化管などの組織および培養細胞(A7r5細胞,CHO細胞,C6細胞,)などのスクリーニングを行ったところ,ラット脳,肝臓,CHO細胞などで高レベルに発現しているとともに,量的にも比較的大量に手に入りやすいことが判明した。そこで,来年度はこれらのスクリーニング系とこれらの組織・細胞から調整したmRNAを用いて,チャンネルのcDNAクローニングを行う。

血管収縮ペプチドであるエンドセリン(ET)により活性化されるCa^<2+>チャンネルの構造と機能を解析した。まず,パッチクランプ法を用いて,血管平滑筋においてETにより活性化されるCa^<2+>チャンネルを解析し,3種類のチャンネルが関与することと,これらのチャンネルに選択的な遮断薬を発見した。次いで,これら3種類のチャンネルのcDNAクローニングを2とおりの方法を用いて試みた。一つはPCRクローニングであり,もう一つはアフリカツメガエル卵母細胞を用いた発現クローニングである。PCRの場合には,これまでに発表されているtrpというCa^<2+>チャンネルの共通部分をプローブとして用い,また,発現クローニングの場合には通常の2電極ボルテージクランプ法ではなく^<45>Ca^<2+>の取り込みをスクリーニング法として開発した。その結果,これまでに報告されているtrp4というCa^<2+>チャンネル(通常,6回膜貫通構造を有する)の他に,trp4のスプライス変異型と考えられる平滑筋に特異的なチャンネルを得た。後者は第1,2番目の膜貫通領域を欠損していた。これら2つのチャンネルを卵母細胞あるいはHEK293細胞に発現させて,その電気生理学的特徴を明らかにした。残りの2種類のチャンネルについては現在精力的に研究を進めている。
前立腺癌における遊離型、結合型PSAとこれに及ぼす分子種に関する免疫組織学的研究

本研究の目的は当教室が開発した高感度freePSA, complex PSAのモノクローナル抗体を用いて、前立腺癌における発現程度と分泌様式、腫瘍の分化度、臨床病期などとの関連を検討することである。そのため、free PSA, total PSAの血清値を測定するとともに、α1-アンチキモトリプシンを含む免疫組織染色と分泌様式を検討するためPSG (prostatic secretory granule)の分布を調べた。(結果)PSGについて、正常腺房細胞の先端部に無数の好酸性顆粒(PSG)を認めたが、正常導管細胞内にはPSGは存在しなかった。癌細胞ではPSGは著明に減少ないし欠如しており、free PSAは正常腺房細胞ではPSGに一致して先端部に陽性を示したが、癌細胞内ではび漫性に陽性を示した。α1-アンチキモトリプシンは正常腺房細胞ではほぼ陰性であったが、正常導管細胞では陽性であり、癌細胞においては特にGleason gradeの高い症例で陽性を示した。以上のことから正常腺房細胞ではfree PSAはPSGとして管腔内に分泌されるのに対して、癌細胞ではPSGの形成障害があり正常の分泌過程が障害されることによりfree PSAが癌細胞内にび漫性に蓄積し、血中に漏出すると考えられた。また、free PSAの一部は癌細胞内でα1-アンチキモトリプシンと結合し、complexed PSAとして血中に漏出し、これが癌においてはf/t-PSA比ないしf/c-PSA比が低下する原因の一つであると考えられた。なお、統計学的にf/t-PSA比と腫瘍の分化度、f/t-PSA比とGleson scoreの間に有意な関係はみられなかった。前立腺癌のマーカーとしてPSA(prostate specific anitigen)は広く利用されているが、血清中では非結合型と結合型の存在が知られている。本研究では、free-PSA及びcomplex-PSAの測定を行うとともに、全摘症例から得られた組織切片においてtota1-PSA, free-PSA及びα1-アンチキモトリプシンの免疫組織染色を行い、その分布を検討した。(結果)free-PSA及びoomplex-PSAのモノクローナル抗体は当教室で作製した。PSAに対するIgG型モノクローナル抗体は211種あり、この中の12種がfree-PSAに特異的であった。これらを用い19例の全摘標本における免疫組織染色を行いその分布をみると、free-PSAはtotal-PSAに比べ弱陽性傾向であった。また、α1-アンチキモトリプシンとの染色性とは一致しなかった。正常腺管で強く染色される患者の血清f/t-PSA比は高く、逆に癌細胞で強く染色される患者のf/t比は低かった。以上のことから癌細胞で産生されるPSAがcomplex型を形成しやすいことが示唆された。
肺高血圧症に対する新しい治療法の開発:血管再生療法による試み

7週齢の雄性Lewisラットにモノクロタリン(MCT)60mg/kgを皮下投与し、肺高血圧(PH)モデルを作成。またラットの大腿骨より骨髄を採取、単核球を分離し、2×10^7/6cm dishで間葉系幹細胞増殖培地(MF-Medium)を用い培養。6080%コンフルエントで継代した。モノクロタリン投与後、2週間経過したラットの外頚静脈よりMillarマイクロチップカテーテルを挿入し、大動脈圧、右室圧を測定した。PHモデル全例で右室圧が上昇しているのを確認。確認後、PKH2-GLで蛍光標識した培養細胞を肺動脈内に投与した。投与後,1日後,2週間後に犠牲死させ,移植細胞の動態をRIにて評価した。細胞投与1日後、2週間後ともに、肺内に生理食塩水を投与したコントロール群に比し、PHモデルでは、有意に標識培養細胞が肺組織内に分布していることがRI検査で確認出来た。また、半減期で補正して、標識培養細胞の経時的変化をみた。RI検査にて、PHモデルでは、コントロール群に比べ、標識培養細胞が2週間後でも肺内により多く残存している傾向がみられた。また、培養細胞投与2週間後に、再度カテーテル検査を行い、右室圧の評価を行った。PHモデルでは、培養細胞投与前およびコントロール群に比し、投与後右室圧の減少を示した。肺動脈の血管造影では、投与前に比べ、肺血管が増強している傾向がみられた。カテーテル終了後、PHモデルを犠牲死させ、心臓および肺組織を摘出し、現在、肺病理像およびVEGF蛋白発現の検討を行っている。
近世フランスの外務卿府書簡文書と対英米外交に関する史料学的研究

本年度は、研究最終年度であるが、「研究目的」(2)、「実施計画」3の観点から、継続して近世フランスの外務卿府における外交書簡文書にかんする包括的な文献史料の調査と渉猟を行いつつ、論稿執筆の準備を行なった。本年はとくに、17世紀初期から中期にかけてのフランス初期外交問題と、17世紀から18世紀への世紀転換期にかけての外交政策に関する調査と分析を行なった。2011年3月に、フランス現地にて約1週間、フランス国立図書館及びフランス国立古文書館、ポンピドーセンター図書館所蔵の史料調査と研究文献調査を敢行した。すでに史料の時系列、地域別、内容別の分類・整理に着手していたが、その作業を継続して行い、データの集成を図りつつ、図表・グラフの作成をすすめている。個別の分析としては、17世紀前期から中期にかけて、T・ルノードーによって創刊されたフランス最初の新聞『ガゼット』と当時のフランス外務卿府との関わりについて、当時のアカデミー等の文化行政と知識社会・知識人の状況、さらには当時の科学・哲学・宗教思想等の背景などから考察を行なった。また18世紀への世紀転換期については、当時の外務卿コルベール・ド・トルシー時代の外交問題に関して考察をすすめた。とりわけ1685年ナント勅令の廃止以降、いわゆる「ヨーロッパ精神の危機」の時代のヨーロッパ外交政策・理念の問題を、最近の研究書を手がかりにしながら検討した。最終年度にあたり、これまでの調査・分析の総括的な整理と考察の段階に入り、具体的な個々の研究課題と全体の研究課題の絞り込みを行ない、研究報告書執筆に向けての準備やタイムスケジュールの設定のプランづくりを検討した。「研究目的」としてあげた(2),実施計画2の観点から,まず近世フランスの外務卿府における外交書簡文書にかんする包括的な文献史料の調査と渉猟を行った。現地にて、フランス国立古文書館における関連史料調査と国立図書館における研究文献調査を敢行した。その史料の時系列、地域別、内容別の分類・整理を行い、史料全体の見取り図の作成を行っている。また研究文献についても、研究史に基づくおおまかな系統別の分類整理を実行した。個別の分析としては、近世フランスの外務卿府の実態を、とくにルイ15世期の「筆頭係官」premier commisの職務や機能、役人層の徴募や出身階層の実態などについて、プロソフォーグラッフィ的な分析をすすめた。J.-P.Samoyault(1971年)や、Arnaud de Maurepas(1996年)の研究なども取り入れながら、グラフや図表、系統図作成などを検討した。また,目的(1),実施計画3の観点から,ヴェルジェンヌ外務卿時代に焦点を当て、ヴェルジェンヌに関する伝記や評伝などの個人研究書を渉猟することで、ヴェルジェンヌ自身の生涯を追跡調査した。M.PriceやJ.-F.Labourdetteなどの研究文献を参考にしながら、ヴェルジェンヌの外交路線の検討に入った。ルイ16世との往復書簡を手がかりにしながら(J.Hardmanの研究、1998年)、とくに英米に対する均衡政策のメカニズムなどについて検討した。また、1778年に焦点を絞り、当時の新聞・雑誌の記事分析から、アメリカの独立戦争への介入をめぐる、当時の外交問題に対する議論を分析し始めており、これとヴェルジェンヌ個人の外交理念がいかに関係していたかを今後詳細に検討したいと考えている。「研究目的」(2)、実施計画2の観点から、継続して近世フランスの外務卿府における外交書簡文書にかんする包括的な文献史料の調査と渉猟を行った。2010年3月に、現地にて約1週間、フランス国立図書館所蔵の史料調査と研究文献調査を敢行した。その史料の時系列、地域別、内容別の分類・整理を継続して行った。また研究文献についても、研究史に基づくおおまかな系統別の分類整理を実行し、リストを作成した。個別の分析としては、近世フランスの外交問題に関して、18世紀後期、とくにルイ16世の治世期を中心に考察をすすめた。とりわけ1778年時点におけるフランス外交の問題を、P.Jansen et als.の1982年の研究書を手がかりにしながら、アメリカの独立戦争に加担してゆく当時のフランス外交の問題点を考察した。併せて、同時代におけるイギリスの対米・対仏外交についても、フランス語新聞に掲載された記事の比較検討をとおして分析した。また、研究目的(1)、実施計画3の観点から、ヴェルジェンヌ外務卿時代に継続して焦点を当て、ヴェルジェンヌに関する伝記や評伝などの個人研究書を渉猟することで、ヴェルジェンヌ自身の生涯を追跡調査した。今年は、J.HardmanやM.Priceなどの研究文献を参考にしながら、ヴェルジェンヌとルイ16世の往復書簡をもとに、個々の問題に関するフランス外交路線の検討を継続して行った。また18世紀後期のショワズール外務卿の外交政策についても関連文献の渉猟を行い、具体的な研究課題に基づく個別研究の検討に入った。

すでに史料の時系列、地域別、内容別の分類・整理に着手していたが、その作業を継続して行い、データの集成を図りつつ、図表・グラフの作成をすすめている。個別の分析としては、17世紀前期から中期にかけて、T・ルノードーによって創刊されたフランス最初の新聞『ガゼット』と当時のフランス外務卿府との関わりについて、当時のアカデミー等の文化行政と知識社会・知識人の状況、さらには当時の科学・哲学・宗教思想等の背景などから考察を行なった。また18世紀への世紀転換期については、当時の外務卿コルベール・ド・トルシー時代の外交問題に関して考察をすすめた。とりわけ1685年ナント勅令の廃止以降、いわゆる「ヨーロッパ精神の危機」の時代のヨーロッパ外交政策・理念の問題を、最近の研究書を手がかりにしながら検討した。最終年度にあたり、これまでの調査・分析の総括的な整理と考察の段階に入り、具体的な個々の研究課題と全体の研究課題の絞り込みを行ない、研究報告書執筆に向けての準備やタイムスケジュールの設定のプランづくりを検討した。
情報構造と複雑性の総合的研究

情報構造や計算の複雑性の問題は、例えば高速離散フーリエ変換や、行列の積の効率的計算法、素数の判定法や巨大な素数の素因分解のように、ギリシャ時代から今日の情報処理の諸問題までの根本に横たわるものである。中でも計算量の理論(computational complexity)は特定の問題の処理手続きの限界計算量を問うもので、現在の数学ならびに情報工学の一つの中心的研究課題である。この研究で得られた成果は1)有限体上の楕円曲線とそれから自然に定まる可換群の位数と、有限体上のガウス型微分方程式の関係、特にワイヤストラスの標準形に対応してa_<12>(x)=x^<{(p+1)/4}>F(1/12,5/12,1,1-x)の素数pに対する絶対値最小剰余に関する研究を深めたこと。解析的性質と代数的性質の両面に関わる具体的成果が得られたこと。2)一連の楕円曲線の類に対応する不変量jを変数として、有限体の原始根の冪から生ずる列から、絶対値の小さい整数、つまりa_<ij>/p(|a_<ij>|<2√p)を成分とする巡回直交行列の新しい系列を見つけたこと。非常に大きいpについては、位置の同定や計算過程の加え合わせなど今後の応用が期待される。3)p=3n^2+3n+1型の素数を因数にもつ合成数の確率的多項式時間計算法を見つけたこと。情報構造の複雑性の問題は、例えば大きな桁数の整数の乗法に関する高速フーリェ変換による方法や整数の素因数分解の能率の良いアルゴリズムの研究など、計算量の下限の研究や計算量の平均の下限の問題など、現在の数学ならびに情報工学などでの一つの中心的研究課題である。当該研究では色々の課題について研究を進めているが、特に研究代表者に関係した部分についてまとめてみる。我々の直接の研究対象は、有限体上の楕円曲線とそれから自然に定まる可換群の位数に関するものである。有限素体F_p上の楕円曲線を用いて、【numerical formula】で表現されることが知られている。れらを通じて、例えばp=【numerical formula】のような形の素数を因数とする合成数に関する素因数計算の確立的多項式時間アルゴリズムを得るなるzの高確率な分布がどういつた構造をもっているか研究して行きたい。いずれにしてもこの研究は代数と離散的数の上の微分方程式のモノドロミ-を結び付けるもので理論と応用の両面からも重要なものと考え引き続き研究に集中したいと考えている。この研究は数学ならびに情報構造における複雑性に関するものである。計算量や複雑性の問題の具体例として、整数の素因数分解や素数判定のアルゴリズムの複雑性(complexity)を研究している。具体的アルゴリズムの適用例として、有限体の上の楕円曲線のj-不変量を助変数xとして、楕円曲線から自然に定まる可換群の位数を表現する関数を用いることを試みている。例えば、楕円曲線のワイヤストラス標準型に対応しては、ガウスの微分方程式の解であるフックスの関数で表現されることが解る。特に、関係a_<12>(x)=±1は整数の素因数分解と深く関係している。勿論、関係a_<12>(x)=0の方はスーパー・シンギュラーの場合に対応しているが、素因数分解に関連する方は乗法の単位元1の方である。特に、p=(n+1)^3-n^3=3n^2+3n+1の形の素数に対しては確率1/6の確率的多項式時間の素因数発見法が存在する。これは数年前に既に発見されたものであるが、このような多項式が他に存在するかどうかは非常に興味のある問題である。将来の研究に待たなければならない。有限体の上の微分方程式という立場から、楕円曲線に付随したアーベル群の位数を見ると代数的関係と、微分方程式のモノドロミ-群の構造を、有限体上4次元の空間の幾何学を通じて見るのが自然であるとの感を強くする。この研究を通じて、有限体の微分方程式という視点にいくらかの光を当てることができたと考えている。