hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高次元データにおける多数の仮説の信頼度計算

データからのリサンプリングによって信頼度を計算するブートストラップ法は近似誤差が大きい.高精度な信頼度を計算するために,データのサンプルサイズが変化するときの確率のスケーリング則を利用したマルチスケール・ブートストラップ法や,リサンプリングによって近似誤差を修正するダブルブートストラップ法が提案されている.本研究ではこの二つの方法を同時に適用するマルチスケール・ダブルブートストラップ法を提案して精度がさらに改善することを証明した.確率分布空間の幾何学を用いて,近似誤差は仮説境界の平均曲率や「平均曲率の平均曲率」として表され,これらをマルチスケール・ブートストラップ法が解消することが分かった.計算結果の頻度を数えるだけで統計的信頼度を求めるシミュレーション技法の研究が数理統計学で行われてきた.その中でも下平の先行研究はデータのサンプルサイズが変化するときの確率のスケーリング則を利用して,ベイズの事後確率を頻度論の確率値へ変換して高精度な信頼度を求める独創的な方法である.これを発展させて,本研究ではベイズと頻度論のギャップを埋める方法を研究する.本年度は次のような成果が得られた.1.マルチスケール・ブートストラップ法を再検討して,m=nとm=-nをつなぐ信頼度に関する理論的な理解が進んだ.サンプルサイズmの変化は仮説曲面の曲率の変化として解釈できるだけでなく,仮説領域の形を変化させるようなある種の空間の変換に等価であることがわかった.2.マルチスケール・ブートストラップを高速計算するために,これまでCPUのマルチコア並列実装を行っていたが,今回はさらに高速化を目指してGPGPUによる並列計算を行った.CPUとGPGPUのハイブリッド並列によって高速計算が可能になった.3.機械学習の判別分析では,予測ラベルの信頼性を適切に評価する必要がある.以前行った研究では,マルチスケール・ブートストラップ法による信頼性評価の方法を提案した.これを高次元データの変数選択を行う学習アルゴリズムに発展させる準備段階として,今年度は,ロバスト最適化における不確実性集合を用いる判別法について研究を行った.4.因果関係を有向グラフで表現するとき,そのグラフを推定することは統計的モデル選択になる.以前行った研究では,この問題にマルチスケール・ブートストラップ法を適用した.これを発展させる準備段階として,今年度は,有向グラフでは表現できない未観測交絡変数がある場合の因果分析法の研究を行った.理論的な考察に関していくつかの進展があった.マルチスケール・ブートストラップ法の高次漸近理論についてある種の正規性を仮定して4次の精度まで解析的な結果を得ることができた.頻度論的な不偏検定の観点から,通常のブートストラップ確率は仮説領域の境界曲率の影響によるバイアスがあり1次の精度しかないこと,および,ダブルブートストラップ法は3次の精度であることは以前から知られている.4次の精度まで評価すると,ダブルブートストラップ法は「曲率の曲率」の影響によるバイアスがあること,および,このバイアスがマルチスケール・ブートストラップ法によって解消することがわかった.このほかに,様々な幾何学的考察をすすめ,また,高次元・小標本の場合の漸近論の取り扱いを検討した.ブートストラップの応用を意識した研究でもいくつかの成果が得られた.(1)ガウシアングラフィカルモデルによるネットワーク推定においてLassoと一種のグループLassoをつなぐ正則化項のクラスを検討して,スパースなグラフの推定精度が高くなるような工夫を行った.(2)階層型クラスタリングのブートストラップの計算機実装についてGPGPU化を進め,GPGPUとCPUのハイブリッド計算を効率化する方法を検討した.(3)ネットワークデータの統計解析における優先的選択関数のノンパラメトリック推定法を考案してYouTubeのフォロー関係データに適用した.(4)因果解析のモデルが有向グラフでは表現できない未観測交絡変数がある場合の因果分析法の検討を進め,時間情報の利用や推定精度の向上にも取り組んだ.(5)機械学習の目的に合わせて損失関数を設計するために,さまざまなデータ変換に対して不変なダイバージェンスのクラスを導出した.ブートストラップの応用研究でいくつかの成果が得られ,さらにその一部が理論研究の推進に結びついた.(1)マルチスケール・ブートストラップ法の高次漸近理論について,ブートストラップのバイアスは仮説領域の境界曲率の影響であるが,このような幾何学的考察をすすめた.(2)文書ベクトルや画像特徴量ベクトルなどの高次元多変量解析について応用を行った.その過程で一般的な多変量解析の定式化の着想が得られ,さらに高次元データのリサンプリング手法とその理論解析を進めることができた.高次元データのリサンプリングによってクロスバリデーションするときの漸近理論について結果が得られた.(3)ネットワークデータの統計解析へ応用を行いソフトウエアを作成した.(4)潜在共通原因のある場合の因果分析法の研究を進めた.脳機能イメージングデータに基づく因果推論について予備解析を実施し,来年度に脳内因果ネットワークから属性予測する準備をした.(5)機械学習アルゴリズムの開発と理論的性能評価を行い,統計的推論におけるダイバージェンスの一般論とロバスト統計への応用について成果を得た.応用研究でいくつかの成果が得られ,さらにその一部が理論研究の推進に結びついた.(1)ブートストラップの応用研究の過程で情報統合の高次元多変量解析の着想を得た.画像や文書など様々な情報源をドメインと呼び,各ドメインから得られるデータベクトルと,ベクトル間の関連を表すマッチング行列を多変量解析する手法である.(2)この多変量解析にグラフのリサンプリング法を適用したクロスバリデーションを考案して,これが予測誤差の不偏推定量になることを高次元の漸近理論によって証明した.(3)この手法を文書ベクトルや画像特徴量ベクトルに適用して,とくにFlickr画像のタグ検索へ応用した.多言語文書ベクトルの翻訳タスクへの応用も試みた.

(4)ネットワークデータの統計解析を行った.(5)昨年度の予備解析をもとに,脳機能イメージングデータに基づく因果推論を行い,性別や公平性を好む度合いによって脳内因果ネットワーク構造のどの部分に有意な違いがあるかを調べた.(6)統計的推論とダイバージェンスに関する昨年度の成果を踏まえ,離散確率分布の正規化定数を計算せずに効率的に推定する方法を提案した.データからのリサンプリングによって信頼度を計算するブートストラップ法は近似誤差が大きい.高精度な信頼度を計算するために,データのサンプルサイズが変化するときの確率のスケーリング則を利用したマルチスケール・ブートストラップ法や,リサンプリングによって近似誤差を修正するダブルブートストラップ法が提案されている.本研究ではこの二つの方法を同時に適用するマルチスケール・ダブルブートストラップ法を提案して精度がさらに改善することを証明した.確率分布空間の幾何学を用いて,近似誤差は仮説境界の平均曲率や「平均曲率の平均曲率」として表され,これらをマルチスケール・ブートストラップ法が解消することが分かった.理論,実装,応用のそれぞれの観点で,成果が得られている.次年度への準備も比較的順調に進んでいる.27年度が最終年度であるため、記入しない。統計科学計画にしたがって研究を進めるが,アイデアの方向性に応じて研究の進捗を見ながら随時調整する.理論,実装,応用のそれぞれの観点で,ある程度の成果が得られつつある.次年度以降への準備が比較的順調に進んでいる.理論,実装,応用のそれぞれの観点で,成果が得られている.次年度への準備も比較的順調に進んでいる.27年度が最終年度であるため、記入しない。本年度使用額は当初計画に近いものであったが,前年度の残額が結果として使用残額となった.27年度が最終年度であるため、記入しない。初年度より研究代表者が所属機関を異動になり,業務,機材,学生を含めた研究環境が予想以上に変化した.今年度も新たな研究環境の改善につとめる.当初計画にしたがって研究を進める.理論的な側面についてはアイデアの方向性に応じて研究の進捗を見ながら調整する.次年度は旅費,人件費の増加が見込まれる.27年度が最終年度であるため、記入しない。研究代表者の異動によって学生等の研究協力者に対する謝金の利用が予定より少なくなった.現在,あらたな体制が整いつつ有り,今後は状況が改善する予定である.予定より旅費および人件費の使用が少なかった.状況の変化として,当初計画のあと研究代表者が所属機関を異動したこともあり,学生等の体制が整いつつも不十分だった.次年度は体制が整いつつあり,人件費の増加が予定されている.
カチオンークロライド共輸送体のイオン輸送機能を支える分子基盤の解析

細胞膜を介したイオン輸送は全ての細胞の生存に働く。イオン輸送体が担うこの機能は、高血圧、糖尿病等の様々な疾病の治療薬の標的であり、その遺伝子変異は様々な疾病を引き起こす。関連分子であるカチオン-クロライド共輸送体は電気的中性な活性を示すため、機能や薬物との相互作用の解析は難しかった。本研究では同輸送体の機能の解析を容易にするプラットホームとして、生細胞モデル実験系の構築に成功した。カチオンークロライド共輸送体(CCC)は細胞膜を介するイオン輸送に寄与し、細胞内のイオン濃度を調節することによって、細胞応答、恒常性、増殖などの様々な生理現象を調節する。CCCには疾患を発症する多くの遺伝性変異が同定されている。しかしながら、CCCのイオン選択、イオン輸送、利尿薬の作用機序、遺伝性疾患の発症機構等の詳細は不明である。本研究では、精製CCCを用いた再構成実験系によって、CCCの生理学的、薬理学的な分子機能解析を行うことを目的としている。昨年度までの検討で、古細菌メタノサルキナ属由来のCCCホモログは分子として安定に調製できたが、不安定な精製収量が課題として残っていた。そのため、新たに4種類の古細菌由来のCCCホモログを調製し、CCC機能解析に優れた分子を探求した。すると、当初より検討していた分子が安定性に優れていることが判った。しかし、再構築実験系での機能解析において、材料調整の不確実性は極めて問題である。そこで、本年度は代替発現システムとして、2種類のカリウム輸送体分子を欠損した酵母を入手した。本酵母株は培地中に高カリウムが存在すると生育可能だが、低カリウム存在下では増殖できない。本株にカリウム輸送体である内向き整流性カリウム(Kir)チャネルを導入すると、低カリウム条件下で酵母が増殖することを確認した。一方、本年度はKirチャネルKir3.2の細胞質ドメインにおける構造変化と分子機能の連関を検討した。その結果、細胞質ドメイン中央に位置するイオン透過系路は膜貫通ドメインと共に拡張すること、その拡張は一様ではないことが判った。この知見は、細胞質ドメインには活性化因子G蛋白質の結合に依存して動く構造成分と膜貫通ドメインと共に動く構造成分が存在することを示唆する。カチオンークロライド共輸送体(CCC)は細胞膜を介するイオンの輸送を司り、細胞内イオンの濃度を調節することによって、細胞応答、イオン恒常性、増殖などの様々な生理現象に関与する。そして、CCCは複数の遺伝性疾患の原因遺伝子であり、利尿薬の作用点である。しかし、CCCのイオン選択性、イオン輸送、作用薬の作用発現機序、遺伝性疾患の発症機構の詳細は不明であった。本申請研究の目的は、古細菌メタノサルキナ属C2A由来のCCCホモログをモデル分子としたCCCの機能解析であった。本ホモログは異所性発現が可能であり、熱安定性に優れていたが、不安定な発現がネックとなり、十分な研究が遂行できなかった。そこで、本年度は低濃度のK+を含む培地では生育できないK+輸送体欠損酵母株を導入した。本株は機能的なK+輸送体が発現すると低濃度のK+を含む培地で生育する。そのため、本酵母株でのCCCの機能的発現は、本株の同培地での生育を促すことが期待された。8種類のヒトCCCを検討したところ、3種のCCCが本株の生育を促した。これは本酵母株におけるCCCの機能的な発現を示している。現在、これらのCCCの活性を修飾する薬物との相互作用を検討している。カリウム輸送体蛋白質である内向き整流性カリウムチャネルに関する昨年度までの電気生理学、構造生物学的解析から、チャネル細胞質領域のサブユニット集合中心部に位置するポアはイオン透過を阻害する程の強い負の静電ポテンシャルを呈し、イオン透過にはそのポテンシャルを減弱させることが必須であることを報告した。本年度は、細胞質領域ポアの拡張を支える構造変化と、その分子作動と機能との連関を検討した。その結果、ポアを構成するβシートが柔軟な構造を持つこと、そのシートはチャネル活性化因子との相互作用に依存して動くβストランド、膜貫通領域と共に動くβストランドから構成されていることが判った。カチオンークロライド共輸送体(CCC)は細胞膜を介したイオンの輸送を司り、細胞内イオンの濃度調節を行うことによって、細胞応答、恒常性、増殖などの様々な生理現象に関与する。さらに、CCCは複数の遺伝性疾患の原因遺伝子であることが同定されている。しかしながら、CCCのイオン選択、イオン輸送、利尿薬の作用機序、遺伝性疾患の発症機構の詳細は不明である。本年度は機能解析のためのリポソーム再構成系の確立を目的に、調製に最適な分子の検討を行った。その結果、古細菌メタノサルキナ属から単離されたCCCホモログが異所性に発現できること、熱安定性に優れていることが判った。現在課題となっている発現量の安定化に取り組んでいる。

一方、本年度は膜イオン輸送体である内向き整流性カリウムチャネルKir3.2のリガンド結合を担う細胞質ドメインにおける構造変化と分子機能の連関を検討した。その結果、1)陽イオンと細胞質ドメインのイオン透過系路との相互作用から、細胞質ドメインはチャネルの開閉に伴いイオン透過系路の内径を変化させていること、2)Cd2+によるKir3.2の活性抑制の分子基盤の検討から、Cd2+は2つのCys残基を介し、閉状態構造を安定化することによって、活性を抑制することが判った。特に後者は、Cd2+結合部位がチャネルの開閉に伴って構造を変化する領域であること、そしてCd2+の逆アゴニスト様の作用がチャネル抑制の分子基盤であることを示している。CCCの再構成系実験を用いた機能解析において、CCCの安定供給は基盤である。これまで大腸菌を宿主としてCCCの発現条件を検討してきたが、熱力学的に安定な分子の不安定な収量は克服できず、本研究のボトルネックとなった。この精製蛋白質を用いた再構成実験系の困難を回避するため、発現宿主をカリウム輸送体欠損酵母へ置換することによって研究の打開を試みた。本酵母株を用いたCCC機能解析系は、1)蛋白質を精製せずに機能評価ができること、2)酵母の増殖を指標に輸送体分子の機能を推定できること、3)吸光度という簡便なリードアウトで、酵母の増殖を測定できることが利点として挙げられる。本手法は我々にとって新規であるが、他のカリウム輸送体蛋白質にも応用可能である。さらに、本研究手法を用いることによって、分子の構造情報を機能の側面から特徴づけることが可能となる。そのため、現時点までに集積した知見は有用であり、今後の研究の土台となってゆくことが期待される。本年度は、並行して遂行してきた同じ膜イオン輸送体である内向き整流性カリウムチャネルに関する研究の成果を報告することができた。さらにこれらの研究を遂行することによって、チャネルの開閉を支える分子基盤が明らかになりつつある。すなわち、膜貫通ドメインと細胞質ドメインの2つのドメインから成り立つリガンド作動性イオンチャネルである本チャネルの機能は、マルチプルなドメイン間の相互作用によって支えられており、その機能的共役の一つとして、細胞質ドメイン中の膜貫通ドメインと共に動く領域の制御機構を同定した。これは16年前に所属研究室から提示されたチャネル活性化の分子基盤を構造生物学的に支持する結果であり、是非とも成果としてまとめなくてはいけない。これらの研究は膜蛋白質の構造ー機能連関に関して極めて重要な知見である。そのため、研究全体から見たときには、大きく進展していると考えられる。一方で、CCCの機能解析に限定すると、熱力学的に安定な分子の同定には成功したが、その収量が不安定で、現在解析に十分な量が調製できていない。そのため、今以上の達成度が見込めると考えられる。本年度入手したカリウム輸送体欠損株は、カリウム輸送体の機能状態と酵母の増殖が対応することが期待される。実際既報どおり、恒常活性型内向き整流性カリウムチャネルの発現によって、低カリウム培地中での酵母の増殖が観察されることが確認できた。これは変異導入によるCCCの機能評価や、CCCとその機能修飾薬との相互作用様式を、酵母の増殖を指標に解析できる可能性を示唆する。酵母の取り扱いは我々の研究室では実績がない。
低次元量子多体系の理論

本プロジェクトにおいて,我々は日本,米国およびインドにおいて,様々な研究活動を行なった。時間順に述べると,まず9月に倉本がユタ大学に滞在し,分数量子ホール系についてのセミナーを行なうと共に,Sutherlandと1次元量子系についての詳しい議論をした。この中でも,長距離相互作用を持つスピン系での新奇な磁気秩序の可能性を,解析的手法と共にモンテカルロ法を用いて調べる可能性を追求した。12月には,倉本,川上,加藤がバンガロールのインド科学研究所に滞在した。Shastryはこれに合わせてシンポジウムを企画し,上記4人は主にインドの研究者に対して,それぞれの研究成果について詳しい講演を行なった。シンポジウムの成果を踏まえて,我々4人は広範囲なトピックについて議論を行なった。特に長距離相互作用を持つスピン鎖の厳密な動力学,戸田格子のフォノンとソリトンを内挿する性格,強磁場下の半導体量子ドットの電子状態などについては,集中的な検討を加えた。2月にはSutherlandとshastryが来日し,関西地区と仙台に滞在した。関西では,非専門家を含む聴衆に対して講演を行なうと共に,川上と議論を行なった。中でも共形場理論の適用可能性について,詳しく意見を交換した。仙台では,倉本が量子多体系についてのシンポジウムを開催し,Sutherland,Shastry,倉本を含む講演者を中心に活発な討論が行なわれた。両分担者は東北大の研究者のみならず,倉本の指導する大学院生とも詳しい議論をした。本共同研究の成果は,幾つかの共著論文としても発表する予定である。この中には,イジング異方性を有するスピン鎖の磁気秩序に関するものが含まれている。シンオジウムの成果を踏まえて,我々4人は広範囲なトピックについて議論を行なった。2月にはSutherlandとShastryが来日し,関西地区と仙台に滞在した。中でも共形場論理の適用可能性について,詳しく意見を交換した。
次世代分光観測で拓く暗黒物質探査の新展開

本年度では、銀河系ハロー星のコンタミネーションを統計的に考慮した動力学解析手法を球対称質量分布から非球対称質量分布に拡張したモデルの構築と、そのモデルを実際の観測データに適用し矮小銀河暗黒物質分布の制限、そして次世代分光装置であるすばるPFSを想定した暗黒物質分布の決定精度の評価を主に行ってきた。軸対称質量分布モデルとハロー星コンタミネーションを考慮した動力学解析手法を構築する際、これまでの研究では暗黒物質分布の形が外側で半径に対してマイナス3乗で変化するように冪を固定した制限的な分布を仮定していた。そこで本研究では、暗黒物質分布の内側の冪、外側の冪、そして内側から外側の冪への遷移の滑らかさをパラメータとしたより自由度の高い暗黒物質分布モデルを採用した。これによってより詳細な暗黒物質分布の制限が可能になる。この構築したモデルを分光観測のデータ数が豊富な明るい銀河系矮小銀河に適用して、暗黒物質分布の制限を行った。特にりゅう座矮小銀河とこぐま座矮小銀河の動力学解析と先行研究との比較を行い、どちらも先行研究の結果より暗黒物質が豊富である事がわかった。よって暗黒物質粒子の間接的検出実験に最も適した矮小銀河として、今後ガンマ線観測衛星での観測提案を行う予定である。また超低輝度矮小銀河も含めた他の矮小銀河について同様の解析を行い、矮小銀河暗黒物質分布への制限に対して包括的な動力学解析を行っていく。次にすばるPFSを想定した暗黒物質分布の決定制度の評価を行うために、非球対称質量分布の模擬データを作成し、データ数によって暗黒物質分布の決定精度がどの程度改善されるかを調べた。PFSで想定されるデータ数2500個と現在のデータ数500個を比較すると決定精度が50パーセント以上向上することがわかった。よってPFSを用いた矮小銀河観測の重要性を示すことが出来た。29年度が最終年度であるため、記入しない。銀河系に付随する矮小楕円体銀河は暗黒物質が含まれる割合が他の銀河に比べて大きい為、ガンマ線を用いた間接的検出実験による暗黒物質探査研究に最も適した天体である。この銀河の暗黒物質がどのように分布しているのかを正確に知ることがこの研究において最も重要な点である。この暗黒物質分布は矮小楕円体銀河の星の視線速度分布から求める事が出来るが、観測量や力学解析の不十分さに起因する系統誤差が大きく、この問題を検討する必要性が指摘されている。当該年度では、我々は矮小楕円体銀河暗黒物質分布評価における不定性の1つである銀河系ハロー星に注目し、このコンタミネーションを考慮した独自の解析手法を構築することに成功した。銀河系ハロー星は、その等級、色、金属量、表面重力を用いてある程度矮小楕円体銀河に付随する星と区別することが出来るが、それでも区別しきれないコンタミネーションが多く存在している。これまでの解析ではこれらのコンタミネーションを矮小楕円体銀河のメンバー星だとして動力学解析を行っていた可能性が高く、コンタミネーションの系統誤差を正しく考慮していなかった。この解析手法では、ある星が矮小楕円体銀河メンバー星である可能性と銀河系ハロー星である可能性をそれぞれ確率密度関数で表現する。この関数を星の空間・速度分布と矮小楕円体銀河中心からの距離を用いて定義し、暗黒物質分布のパラメータ推定と同時に計算する事でコンタミネーションの影響を直接考慮したパラメータ推定が可能になった。この解析手法を複数の模擬データを用いて検証した結果、暗黒物質分布を精度良く再現することに成功した。またこの手法はコンタミネーションの情報が多いほど効果的であるため、すばる望遠鏡に取り付けられる超広視野多天体分光器(PFS)を用いた矮小楕円体銀河の広範囲の深い分光観測が非常に重要であることも示す事が出来た。銀河系ハロー星のコンタミネーションによる暗黒物質分布の系統誤差は、当該研究において解決すべき問題の1つであった。この問題に対して新たな解析手法を構築し、様々なパターンの数多くの模擬データを用いて非常に詳細に調べた事で、この独自の解析手法を確立することが出来た。これは今後の矮小楕円体銀河動力学解析に及び暗黒物質探査研究において重要な成果である。さらにこの成果は現在計画が進められているすばるPFSの大規模サーベイの重要性を示唆している。当該研究の代表者もサーベイデザイン構築の一端を担っているこのサーベイは、銀河系矮小楕円体銀河が最重要サイエンスターゲットとなっており、これまでの観測データに比べてより広く深い分光データを取得する事が出来る。我々の解析手法は観測データが広天域で数多くあるほど効果的であるので、すばるPFSを用いた銀河系矮小楕円体銀河観測の必要性を示すことが出来た。またこれらの成果はすでに学術論文として2本執筆しており、うち1つは査読付き論文としてMonthly Notices of the Royal Astronomical Societyに掲載決定済である。一方でこの解析手法は、コンタミネーションによる暗黒物質分布の系統誤差のみに着目しており、暗黒物質分布の非球対称構造による不定性は考慮していない。当該研究の最終的な目標は考えられる主な系統誤差を全て考慮した解析手法の構築及び確立であり、それは翌年度に実施する予定である。以上の理由から、当該研究はおおむね順調に進展していると評価する。

本年度では、銀河系ハロー星のコンタミネーションを統計的に考慮した動力学解析手法を球対称質量分布から非球対称質量分布に拡張したモデルの構築と、そのモデルを実際の観測データに適用し矮小銀河暗黒物質分布の制限、そして次世代分光装置であるすばるPFSを想定した暗黒物質分布の決定精度の評価を主に行ってきた。軸対称質量分布モデルとハロー星コンタミネーションを考慮した動力学解析手法を構築する際、これまでの研究では暗黒物質分布の形が外側で半径に対してマイナス3乗で変化するように冪を固定した制限的な分布を仮定していた。そこで本研究では、暗黒物質分布の内側の冪、外側の冪、そして内側から外側の冪への遷移の滑らかさをパラメータとしたより自由度の高い暗黒物質分布モデルを採用した。これによってより詳細な暗黒物質分布の制限が可能になる。この構築したモデルを分光観測のデータ数が豊富な明るい銀河系矮小銀河に適用して、暗黒物質分布の制限を行った。特にりゅう座矮小銀河とこぐま座矮小銀河の動力学解析と先行研究との比較を行い、どちらも先行研究の結果より暗黒物質が豊富である事がわかった。よって暗黒物質粒子の間接的検出実験に最も適した矮小銀河として、今後ガンマ線観測衛星での観測提案を行う予定である。また超低輝度矮小銀河も含めた他の矮小銀河について同様の解析を行い、矮小銀河暗黒物質分布への制限に対して包括的な動力学解析を行っていく。次にすばるPFSを想定した暗黒物質分布の決定制度の評価を行うために、非球対称質量分布の模擬データを作成し、データ数によって暗黒物質分布の決定精度がどの程度改善されるかを調べた。PFSで想定されるデータ数2500個と現在のデータ数500個を比較すると決定精度が50パーセント以上向上することがわかった。よってPFSを用いた矮小銀河観測の重要性を示すことが出来た。これまでの研究により、矮小楕円体銀河暗黒物質分布の評価において大きな系統誤差の1つであるコンタミネーションとしての銀河系ハロー星を考慮した新たな解析手法を構築及び確立することに成功した。今後はこの解析手法をさらに拡張し最適化を行っていく。この手法も問題点の1つは矮小楕円体銀河の暗黒物質分布や恒星分布を球対称と仮定しているところである。観測から得られる矮小楕円体銀河は非球対称であり、宇宙論的銀河形成シミュレーションで得られる暗黒物質分布も非球対称である事が示唆されている。よってこれらの非球対称性は暗黒物質の制限に対して大きな不定性となっている。したがってこれらの非球対称構造を考慮した新たな解析手法の構築を行う。また非球対称構造に対応する模擬データを作成し、この解析手法を適用させることで暗黒物質分布の決定精度がどの程度改善されるかを調べ、この結果が暗黒物質質量と対消滅断面積にどれだけ正確な制限を与えられるのかを評価する。非球対称構造を考慮した動力学モデルは既に構築しており、これに先のコンタミネーションを考慮した解析手法に組み合わせ構築していく予定である。一方で模擬データの作成も球対称から非球対称への拡張が必要である。等級、色、金属量や表面重力などの恒星パラメータの星への割り振り方法や銀河系ハロー星の分布は前回と同様であるが、矮小楕円体銀河の星の空間及び速度分布の生成は大きく異なり、非球対称暗黒物質分布を仮定した分布関数を用いる。
典型元素の特性を活かした新規π電子系の創製と機能

高平面性パイ共役骨格に16族元素を導入したヘテロアセン類は新たな電荷輸送性有機材料として期待される.我々はすでに,ビス(o-ブロモアリール)ジアセチレンを出発原料に用いた分子内三重環化反応とつづく脱カルコゲン反応による一連の縮環オリゴチオフェンの合成を報告している.今回,この方法論を修飾することにより,パイ共役骨格がより高度に拡張された縮環オリゴチオフェンの合成について検討した.ビス(ブロモチエニル)アセチレンをt-BuLiを用いてジリチオ化し,続いて硫黄と反応させることにより,ジチイン環とチオフェン環の二つの環形成が同時におこったジカルコゲニド結合をもつ化合物が得られることを見いだした.得られた化合物からの脱カルコゲン反応を銅を用いて行うことにより,環が4つ縮環した縮環オリゴチオフェンへと誘導することができた.同様に、,6-ブロモチエノチオフェン誘導体を出発原料に用いると環が六つ縮環した化合物を合成することができた.さらに,この合成法を,アセチレン部位を二つ有する出発原料に適用することにより,8個のチオフェン環が縮環した化合物を合成することにも成功した.この化合物について,X線結晶構造解析を行ったところ,予想通りほぼ平面構造をとることがわかった.得られたこれら一連の縮環オリゴチオフェン化合物の電気化学特性を明らかにするために,サイクリックボルタンメトリーを測定した.これらの化合物は環の数が増えるに従い、酸化されやすくなることがわかった.すべての化合物について第一酸化過程は可逆に観測され,安定なラジカルカチオンを生成することが示唆された.また,8個縮環した化合物は同条件下で,可逆な第二酸化波を示した.さらに,得られた化合物の光物性を明らかにするために,紫外可視吸収スペクトルおよび蛍光スペクトルを測定した.環の数が4個から8個に増えると吸収極大と蛍光極大は,それぞれ約80nm長波長シフトし,量子収率の向上も観測された.今後,これらの化合物の電荷輸送特性などの物性評価を行っていく予定である.高平面性パイ共役骨格に16族元素を導入したヘテロアセン類やその類似のジカルコゲニド結合をもつ縮環多環式芳香族化合物は有望な電荷輸送性有機材料として期待できるが,効率的かつ一般的合成法の欠如のため,これまでこの分野に応用された例はほとんどない.新たな電荷輸送性有機材料の開発を目指し,16族元素を含む縮合多環式パイ電子系化合物の簡便な合成法の開発と物性について検討した.ビス(o-ブロモフェニル)ジアセチレンを出発原料に用い,t-BuLiによりジリチオ化した後,過剰量のカルコゲン(S, Se)と反応させることにより,分子内環化反応が進行し同時に三つの環の骨格形成がおこったジカルコゲニド結合をもつ縮合多環式化合物が得られることを見いだした.同様に,3-ブロモチエニル誘導体および3-ブロモベンゾチエニル誘導体を原料に用いることにより,環が五つおよび七つ縮環した化合物を合成することもできた.さらに,得られたジカルコゲニド結合をもつ化合物の脱カルコゲン反応について検討した結果,銅存在下,無溶媒で高温加熱することにより,ヘテロアセン系化合物へと容易に誘導できることも見いだした.得られたこれら一連の化合物の電気化学特性を明らかにするために,サイクリックボルタンメトリーを測定した.ジカルコゲニド結合をもつ化合物はヘテロアセン化合物よりも酸化されやすく,第一,第二酸化過程とも可逆に観測され,安定なラジカルカチオンとジカチオンを生成することが示唆された.それに対して,ヘテロアセン類は擬可逆な一電子酸化過程を示した.また,X線結晶構造解析を行ったところ,ジカルコゲニド結合をもつ化合物は中央の六員環の非平面性に起因し,ねじれたπ共役骨格構造をしているの対して,ヘテロアセン系化合物は,ほぼ平面構造をとり,ヘリンボーン状のパッキング構造を形成することがわかった.今後,これらの化合物の電荷輸送特性などの物性評価を行っていく予定である.(800字)高平面性パイ共役骨格に16族元素を導入したヘテロアセン類は新たな電荷輸送性有機材料として期待される.我々はすでに,ビス(o-ブロモアリール)ジアセチレンを出発原料に用いた分子内三重環化反応とつづく脱カルコゲン反応による一連の縮環オリゴチオフェンの合成を報告している.今回,この方法論を修飾することにより,パイ共役骨格がより高度に拡張された縮環オリゴチオフェンの合成について検討した.ビス(ブロモチエニル)アセチレンをt-BuLiを用いてジリチオ化し,続いて硫黄と反応させることにより,ジチイン環とチオフェン環の二つの環形成が同時におこったジカルコゲニド結合をもつ化合物が得られることを見いだした.得られた化合物からの脱カルコゲン反応を銅を用いて行うことにより,環が4つ縮環した縮環オリゴチオフェンへと誘導することができた.同様に、,6-ブロモチエノチオフェン誘導体を出発原料に用いると環が六つ縮環した化合物を合成することができた.さらに,この合成法を,アセチレン部位を二つ有する出発原料に適用することにより,8個のチオフェン環が縮環した化合物を合成することにも成功した.この化合物について,X線結晶構造解析を行ったところ,予想通りほぼ平面構造をとることがわかった.得られたこれら一連の縮環オリゴ

チオフェン化合物の電気化学特性を明らかにするために,サイクリックボルタンメトリーを測定した.これらの化合物は環の数が増えるに従い、酸化されやすくなることがわかった.すべての化合物について第一酸化過程は可逆に観測され,安定なラジカルカチオンを生成することが示唆された.また,8個縮環した化合物は同条件下で,可逆な第二酸化波を示した.さらに,得られた化合物の光物性を明らかにするために,紫外可視吸収スペクトルおよび蛍光スペクトルを測定した.環の数が4個から8個に増えると吸収極大と蛍光極大は,それぞれ約80nm長波長シフトし,量子収率の向上も観測された.今後,これらの化合物の電荷輸送特性などの物性評価を行っていく予定である.
ジベレリンシグナルの化学的利用を目指した技術基盤の開発

【ジベレリン代謝酵素(GA2ox)阻害剤】代謝酵素阻害剤であるCBTCやM14との共結晶のX線結晶構造解析情報取得に向けて、GA2oxの結晶化を試みたが、結晶は未だに得られていない。植物に対する投与効果が十分ではなかったため、植物に対して強い効果を有する更なるリード化合物を目指してスクリーニングから別骨格を有する化合物を3種取得した。それらの化合物に関しては今後植物に対する投与効果を検討していく予定である。【ジベレリンアゴニスト】今年度からジベレリン様活性を有することが古くから報告されていながら作用機構が定かではなかったAC94377の作用機構解析を実験に追加した。ジベレリン様の活性を強く示すという情報と農業においても市販されて利用されていたという状況から、この作用機構の解明は本研究課題の「ジベレリンシグナルの化学的利用を目指した技術基盤の開発」に大きくかかわりうる。昨年度ジベレリンアゴニストであると結論付けた67Dと同様に、ジベレリン受容体への結合実験、ジベレリン欠損変異株の回復、シロイヌナズナに対する投与におけるジベレリン応答性遺伝子の変動、ジベレリンシグナルが流れる際にプロテアソーム分解系によって分解される負の調節因子DELLAの分解実験においてジベレリンと同様の挙動を示すことが判明した。さらに、酵母2ーハイブリッド系タンパク質結合実験、プルダウンアッセイにおいて、AC94377はジベレリン受容体GID1と結合してGID1とDELLAの結合を導くことも確認することができた。これらのことから、作用不明であったジベレリン様活性物質AC94377はジベレリンと同様に受容体を通してジベレリン活性を発現するアゴニストであると結論付け、これらの内容を論文としてnature chemical biology brief communicationに投稿するべく準備中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。GA 2-oxidaseのタンパク質X線結晶構造解析に向けて、大量発現系の条件検討から構築、発現、精製方法、結晶化方法のスクリーニングまで計画通りに行った。GA 2-oxidaseは沈殿を生じやすかったが、精製方法を確立することに成功した。さらに結晶化方法のスクリーニングを行っていたが、現在まででは結晶化条件を発見するには至っていない状況である。今後CBTC、M14を添加した状態でGA 2-oxidaseの結晶化条件を探る予定である。構造展開によってCBTCはGA 2-oxidaseに対する特異性を失い、タンパク質の構造が似ているジベレリン化合成酵素のGA 3-oxidaseに対しても効果を持つものが得られた。GA 2-oxidaseに対して特異性を有しながら効果が強くなったような化合物は得られていないが、構造の少しの変化でGA 3-oxidaseに対して阻害効果を有して代謝酵素阻害剤から生合成阻害剤へと性状が変化した点は新規の知見である。有機合成の手法を用いて67Dの構造的類似化合物を13種調製してそれらの効力を検討したところ、フェニルアラニン由来構造をL-イソロイシンに置換した67D-Iがより強いGA様の活性を示すことが明らかになった。ジベレリンアゴニストとして探索した67Dは受容体との結合活性やジベレリン応答性遺伝子の変動、ジベレリン生合成欠損変異体の発芽、プルダウンアッセイにおけるGID1とDELLAの結合誘導実験などにおいてジベレリンと同様の効果を示した。これらの結果は、67Dが受容体に対するGAアゴニストであることを強く示唆する。またジペレリン様の活性を有していることが古くから知られていたが詳細な作用機構が判明していなかったAC94377に関しても67Dと同時にジベレリンアゴニストとしての検討に加えることにした。

26年度が最終年度であるため、記入しない。ジベレリンのシグナルを制御する化合物を数種類発見したことに加えて、それらの詳細な作用機構をあきらかにしつつあること。また、未だ論文化にまでは至っていないもののあと少しの進展で論文化できる位置まできていることから。GA2-oxidaseの結晶化条件のスクリーニングなどはこのまま継続して行うことで、目的を達成できると考えられる。さらに、有機合成による構造展開から、特異的な代謝酵素GA2-oxidase阻害能を有していた化合物の類縁体がGA2-oxidaseと類似した構造を持つジベレリン生合成酵素GA3-oxidaseにも阻害効果を有するものが含まれていたという新たな知見から、詳細な作用部位などの情報が非常に興味深いので、GA3-oxidaseの結晶化も視野に入れて検討したい。さらにジベレリンアゴニストであるという仮説に立ち検討を行っている67DとAC94377に関しては、ジベレリンアゴニストであるということが強くしさされる結果が出ているのでそれらについて詰めていく。
心停止後摘出肺の機能について

心停止後温阻血下の放置時間については、犬を使用した研究で2時間、さらにその後8°C、4時間の肺保存による肺移植への可能性が示唆されている。しかし、心停止(循環停止)の方法が通常の臨床面での現象に対応するかどうかは問題であり、中毒死(薬物死)あるいは出血死など、ショック状態の環境を考慮した条件設定も必要と考えられる。そこで、本年度は実験材料の妥当性を中心に検討した。対象動物は日本白色系兎を用いてsodium pentobarbital静脈麻酔後に気管切開を行い、人工呼吸器に接続した。この前処置後、(1)脱血死、(2)過量の静脈麻酔薬による心停止を行い、ドナー肺の変化を病理組織学的に検討した。(1)の場合、とくに急速脱血による心停止では肺の変化も軽微であると判断されたが、低血圧や喘ぎ呼吸(死戦期)の時間が長いものでは肺出血を来するものがみられた。(2)の場合、薬物投与から心停止まで1分以上時間を要した症例では肺水腫や肺出血を来するものがみられた。以上のことから、死因ことに心停止に至る経過がドナー肺の機能に大きく影響することが示唆された。通常、心停止から心肺摘出まで臨床上さまざまな手続きから2時間は必要と考えられ、本実験でも2時間の人工呼吸管理群を加えて検討した。呼吸条件はTv=7 ml/kg, 25 bpm, room air, 0.5 cmH^2Oとし,上記前処理後薬物死させ,(1)心停止直後に胸骨正中切開し,肺動脈本幹より低分子デキストラン(LPD)を60cmH^2O, 40ml/kg, 10°Cで灌流した。その直後,心ならびに両側肺を一魂として摘出し,病理組織学的検討を行った。(2)(1)と同様に心停止を得た後,2時間の人工呼吸管理(上記呼吸条件)を施行し、心肺摘出後に病理組織学的検討を行った。(3)として(1)と同様に心停止後、2時間無換気下に室温で放置した場合、LPD灌流開始直後より気道内へLPD液の流出を認め、再灌流モデルへの応用は困難と考えられた。(1)では灌流による障害はみられなかったが、(2)では肺胞の過膨張とともにLPD液が肺胞内へ流出するものもみられ、この所見を基にLPD液灌流圧を30 cmH^2Oとしたところ、肺胞内への流出は消失するとともに、組織学的にも明らかな異常はみられず、再灌流モデルへの応用が可能と判断した。心停止後温阻血下放置後の肺保存による移植臓器としての可能性の検討として,昨年度は摘出肺の灌流圧や灌流量についての設定に関する検討を行った.そこで,この結果を基に初期低灌流量,低灌流圧による再灌流障害の検討に加えて,灌流時の肺動脈血管内皮障害の軽減を目的にサーファクタントの気道内投与による検討を行った.なお,これまでの検討から,使用する動物はWistar rat(200255g,平均221g)を使用し,過量のエーテル麻酔による安楽死とした.1群:死後直ちに摘出後気管内挿管して人工換気(5ml/kg,50bpm,room air,PEEP=0)を行うと共に肺動脈より生理的食塩水の灌流(50ml/min)を開始し1時間継続した.24群:死後30分後に摘出.2群では摘出後1群と同様に直ちに1時間の灌流を施行した.3群では肺動脈内圧が40mmHgを越えないように徐々に灌流を開始,50ml/minとなったところで1時間の灌流を行った.4群では再灌流開始直前に,気道内へサーファクタント(100mg/kg,BW.)を注入し,3群と同様に灌流を行った.再灌流開始1,5,15,30,60分後に肺動脈圧,気道内圧を測定した.なお,肺静脈圧は0mmHgに設定した.また,上記再潅流後,肺動脈血管内皮の障害度を検討する目的で右肺動脈から0.4%トリパンブルー液30mlを注入した,さらに,左肺を用いて湿乾重量比を測定した.以上から,再灌流時の潅流圧ならびに流量については,肺動脈内圧が40mmHgを超えないように低流量から開始するとともに,再灌流開始直前にサーファクタント気道内注入を行うことによって肺動脈管内皮障害の軽減とともに肺水腫を予防し得る可能性が示唆された.
He希釈RFスパッタによるルチル型TiO_2結晶の低温成長とその機構解明

本研究では、反応性RFマグネトロンスパッタ法によるTiO_2薄膜作成において、He希釈によって低温でルチル結晶薄膜を作成する条件を明確にすると共に、ルチル相の成長機構を明らかにすることを目的として進め、以下のような成果を挙げることができた。まず成膜時と同一の条件下で、RFマグネトロンスパッタ過程のプラズマ特性を発光分光法、原子吸光方法、静電プローブ法、エネルギー分析器によって調べた。その結果、水平方向の磁場強度が最大となる径方向位置のターゲット近傍において電子温度10eV程度、電子密度10^<10>cm^<-3>程度の高温・高密度プラズマが生成されており、この領域の直下において低ガス圧のときルチル結晶が顕著に成長することが判明した。更にHeガスを導入して同様にプラズマ特性を調べた結果、全圧20mTorrとやや高い条件において、全空間に渡って電子温度が高くなることがわかった。このため、He希釈なしでは成長しないルチル相が基板の位置に関わらず成長するという結果が得られた。更に基板に入射するイオンの質量分析を行い、入射イオンはAr,O_2、Oイオンから構成されるが、ルチル結晶が成長する低圧域ではArイオンが支配的であること、及びHe希釈によってArイオン電流が増加することが判明した。この結果は、ルチル相の成長に対してArイオンのアシスト効果が必要であることを示した。以上により、He希釈はプラズマの電子温度を上昇させ、電子衝突電離を促進することによって基板へ入射するArイオン電流などを増加させ、その結果ルチルTiO_2薄膜の成長をもたらすという機構が明らかになった。これらの成果は、光学膜等への応用が進展しつつあるルチルTiO_2薄膜の低温成長への見通しを与えると共に、最近汎用されるようになってきたHe希釈の効果を示したもので、スパッタリング法を中心としてその波及効果は大きいと考えられる。
パニック障害の感覚情報ネットワーク異常:NIRSとρmaxによる検討

状況刺激に関する感覚入力は、視床前部を通り扁桃体の外側核に入り、そこで線維を換えて扁桃体の中心核に至る。大脳皮質から扁桃体への求心性の入力によって、通常、内臓性感覚情報は大脳皮質で正しい意味づけがなされ、適切な対処が行われる。一方、パニック障害(PD)では、この大脳皮質での認知処理過程に何らかの欠陥があり、不安の生理的徴候を"破滅的"と誤解し、扁桃体中心核の不安・恐怖ネットワークを活性化させてしまう。また、扁桃体は、感覚刺激を繰り返すことで生じる"慣れ(habituation)"を生じさせる機能を有する。我々は以前より、PDの血圧反射について血圧と心拍数の最大相互相関係数(ρmax)を指標として検討し、PDの自律神経異常を報告した。まず、PDの責任脳部位である扁桃体の機能異常を調べる為に、"自律神経系における慣れ"について検討した。PD患者と年齢・性をマッチさせた正常被験者(NC)にジェットコースターの3次元ビデオ映像(5分間)を2回繰り返して視聴させ、ρmaxを測定した。結果は、PD群では2回目の視聴時のρmaxの変動がNC群に比べて大きく、PDでは映像刺激に対する自律神経系の慣れが不十分であることがわかった。次に、ρmaxと非侵襲的に大脳皮質の活動を捉えることが可能なNIRSを用いて両側前頭葉の血流を測定し、両者の関連性を見つけると共に、PD患者でこの関連性の異常が存在するかどうか、検討した。PD群とNC群に対して、扁桃体を刺激させる不快(嫌悪)刺激のスライドと風景スライドを交互に30秒ずつ5回提示し、ρmaxと両側前頭葉の血流をそれぞれ経時的に測定した。結果は、PD群では不快スライド提示時に風景スライドに比べρmaxと両側前頭葉の血流との相関係数が有意に低下したが(特に左側)、NC群では両スライド共にその関連性は不変であったことから、PDにおける皮質性の感覚情報制御の異常が存在する。不安障害、特にPD患者においては、感覚刺激を繰り返し行うことによって生じる"慣れ(habituation)"が生じ難く、そのため例えばパニック発作のような内臓感覚刺激を生命的に危険な信号として誤って認識されてしまい、脳内に存在する恐怖ネットワーク回路が活性化してしまう可能性が指摘されている。そして、この様々な刺激に対する"慣れ"に関連した脳部位については、海馬や扁桃体を含む前部内側側頭皮質、特に扁桃体の関与が強く想定されているようである。そこで初年度である平成17年度では、PDにおける重要な責任能部位とされる扁桃体の機能異常を調べる為に、"自律神経系における慣れ"の機能について検討を加えた。我々は以前より、PD患者の自律神経系の調節異常、特に、血圧反射(baroreflex)の変動について、血圧と心拍数の最大相互相関係数(ρmax)を指標として検討を加えてきている。血圧反射とは、生体が日常的・自律的に行っているもので、例えば、血圧が少し低下するとその分心拍数が少し上昇するといったように、両者の関係を定常状態に維持するために自律性に働く反射性調節である。ρmaxは理論上01までの値をとり、一般に安静時に高く、精神的・身体的負荷がかかった時に低下する。我々は、PD患者と年齢・性をマッチさせた正常被験者にジェットコースターの3次元ビデオ映像(5分間)を2回繰り返して視聴してもらい(1回目と2回目の間には安静目的で環境ビデオを視聴)、慣れがρmaxおいても生じるかどうかを調べた。

結果は、PD群では2回目の視聴時のρmaxの変動がNC群に比べて大きく、PDでは映像刺激に対する自律神経系の慣れが不十分であることがわかった。不安と慣れに関する研究はまだ十分になされてはいないのが現状で、来年度は、前頭葉でのNIRSの測定も行い、より高次中枢との関連性についても調べるつもりである。状況刺激に関する感覚入力は、視床前部を通り扇桃体の外側核に入り、そこで線維を換えて扁桃体の中心核に至る。大脳皮質から扁桃体への求心性の入力によって、通常、内臓性感覚情報は大脳皮質で正しい意味づけがなされ、適切な対処が行われる。一方、パニック障害(PD)においては、この大脳皮質での認知処理過程に何らかの欠陥があり、不安の生理的徴候を"破滅的な"ものと誤解し、扇挑体中心核のネットワークを活性化させてしまう。PDでは、皮質性の感覚情報の調節だけでなく、前述した脳幹性の感覚情報の制御にも障害があり、かつ皮質性と脳幹性の協調が上手く行かないために、パニック発作が頻発し、様々な回避行動が生じるものと考えられている。我々は以前より、PD患者の自律神経系の調節異常、特に、血圧反射(baroreflex)の変動について、血圧と心拍数の最大相互相関係数(ρmax)を指標として検討を加え、PD患者の自律神経系の異常について報告してきた。今回我々は、新しい自律神経機能検査であるρmax(血圧と心拍数の最大相互相関係数)と非侵襲的に大脳皮質の活動を捉えることが可能な近赤外線分光法(NIRS)を用いて前頭葉の血流を測定し、両者の関連性を見つけると共に、PD患者でこの関連性の異常が存在するかどうか、検討した。対象者は16名の寛解期のPD患者と、年齢・性別をマッチさせた健常対照者(NC)である。扁桃体を刺激するとされている不快(嫌悪)刺激のスライドと風景スライドを交互に30秒ずつ5回提示し、ρmaxと両側前頭葉の血流をそれぞれ経時的に測定した。結果は、PD患者では不快スライド提示時に風景スライドに比べρmaxと前頭葉の血流との相関係数が有意に低下したが、NC群では不快・風景スライド共に両者の関連性は同等であった。以上の結果から、PDにおける皮質性の感覚情報の制御異常を示唆したものと思われる。
新規サイトカインIL-36に着目した急性腎障害の新たな治療戦略と診断法の開発

今回の基盤研究の概要は免疫細胞と尿細管細胞のクロストーク並びに、IL-36系がAKIの病態へどう関与するのかを遺伝子改変マウスと臨床検体の両方を用いて明らかにすることである。私たちは予備的な検討でAKIの患者尿でIL-36が亢進する事とAKI腎生検組織でIL-36陽性細胞が出現する事を見いだし、IL-36系に注目した(文献1:Kidney Int, in press)。本研究の独創的な点は遺伝子改変技術や細胞マーカーなどの技術を使用しつつ、豊富な臨床例での検体を蓄積してきた実績を生かして、基礎・臨床両面からAKIの病態解明とAKIからCKDに移行するメカニズムの解明を目指す点である。さらにIL-36系はAKIだけでなく、乾癬やクローン病などのTh17系が関与する病態に広く関わっている可能性があり、臓器をこえた普遍性のある内容でその解明は重要である。私たちは遺伝子改変マウスを用いた実験と腎生検検体やAKI患者尿を用いた検討でIL-36がAKIの病態に関与し、尿中の早期診断マーカーになりうることを既に見いだしている。本研究ではこの成果を発展させ、IL-36によるAKIからCKD移行のメカニズムを解明し、IL-36受容体抑制系の蛋白や抗体による新規治療法ならびに早期バイオマーカーとしての新規診断法を開発することにより、透析導入患者数の減少を目指したい。本研究の遂行による医療経済効果は計り知れない。平成30年度は論文発表までまとまらなかったデータがあり、次年度に論文を纏めるために次年度用額が生じた。