hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
CRPSモデルラットにおけるTNF-α阻害薬の低用量局所静脈内投与の検討

本研究は、複合性局所疼痛症候群(CRPS)の病態機序解明と新規治療法確立を目指すものである。平成28年度にはCRPSモデル動物の作成方法を確立するための実験を行い、平成29年度には独自に作成したCRPSモデルマウスに対するTNF-α中和抗体の坐骨神経周囲への局所投与のもたらす効果について検討した。平成30年度には平成29年度までの結果をまとめ、これまでの成果を学会で発表するとともに、より精度の高いデータとするための追加実験を行なった。また、当初は、末梢神経での変化のみを検討する予定であったが、中枢での変化についても考察を加える必要があると判断し、脊髄組織を用いた実験を追加した。CRPS群では、患肢に腫脹と色調変化が出現し、痛み閾値の顕著な低下が坐骨神経部分結紮(pSNL)処置6週間後まで観察された。TNF-α中和抗体を投与後は痛み閾値が徐々に上昇し、6週間後には対照群レベルまで有意に回復した。pSNL処置のみを行い、ギプス固定は行わなかった神経障害痛モデル群にrecombinant TNF-αを投与すると、痛みの回復が遅れる傾向がみられた。CRPS群の坐骨神経および脊髄の免疫組織染色では、TNF-αのシグナルが増強し、マクロファージの浸潤・活性化が見られたが、TNF-α中和抗体を投与したCRPS群ではそのような炎症反応が抑えられていた。CRPSモデルでは、ギプス固定により、坐骨神経への物理的圧迫や強制的な不動状態が引き起こされ、神経障害性疼痛が増悪した可能性が考えられた。また、CRPSの発症早期においては、TNF-αを介する炎症性シグナルが重要であることが示唆された。さらに、直接障害されていない脊髄組織においても、発症早期から強い炎症反応が生じていることも、症状を強固にする要因と考えられた。本研究の一部は、日本麻酔科学会第65回学術集会で発表し、優秀演題に採択された。本研究は、複合性局所疼痛症候群(CRPS)の動物モデル実験系を確立し、その病態機序の解明と新規治療法の開発を目指すものである。平成28年度は、CRPSモデル動物の作製に取り組んだ。当初の計画では、成熟ラットの坐骨神経を部分結紮し、患肢をギプス固定によって2週間不動状態としてCRPSモデルを作製した上で、局所静脈内ブロックの手法で低容量のTNF-α阻害薬を投与し、有効性と安全性を検討する予定であった。TNF-α阻害薬としてインフリキシマブ(抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体)を投与する計画であったが、齧歯類への有効性が確立していないため、齧歯類への有効性が確立している抗マウス/ラットTNF-αモノクローナル抗体(市販の中和抗体)の投与に変更することとした。その結果、当初の予定よりも薬剤購入費が高騰したため、モデル動物をラットからマウスに変更した。マウスでは、局所静脈内への投与が困難であることから、神経周囲への局所投与によって対応することにした。現在までに、マウスの坐骨神経を部分結紮し、患肢をギプス固定によって2週間不動状態としたCRPSモデルを作製した。このCRPSモデル動物ではCRPS様の色調変化、腫脹、痛覚過敏が発現することを確認した。また、今回作製したCRPSモデルマウスでは、従来の坐骨神経結紮モデル動物では痛みが消失する時期にも痛覚過敏が持続することも確認できた。薬剤の投与方法としては、マイクロシリンジを用いてトリパンブルーを注入することで、坐骨神経周囲に薬剤を局所投与する手技を確立した。CRPSモデル動物をラットからマウスに変更したことで、結紮に用いる物品の選定、顕微鏡下手術や坐骨神経周囲への薬物局所投与の手技の確立が必要となり、本格的な実験の開始が少し遅れた。本研究は、複合性局所疼痛症候群(CRPS)の動物モデルを作成し、CRPSの病態機序を改名し、新規治療法の開発を目指すものである。平成29年度は、前年度に作成方法を確立したCRPSモデルマウスを用いて、坐骨神経周囲への薬物投与を中心に実験を行った。雄性ddYマウスを用い、坐骨神経部分結紮(PSNL)による一般的な神経障害痛モデルと、PSNL処置後に患肢を2週間ギプスで固定するCRPSモデルを作製した。PSNL処置2週間後から、TNF-α中和抗体(1μg)を患肢に隔週で3回局所投与し、痛み閾値をvon Frey testで測定した。また、坐骨神経結紮部を適時採取し、マイクロアレイ解析および免疫組織染色を実施した。CRPS群では、患肢に腫脹と色調変化が出現し、痛み閾値の顕著な低下がPSNL処置6週間後まで観察された。CRPS群の障害神経では、マイクロアレイ解析によりTNF-αを含む各種炎症関連因子の発現増加が、免疫組織染色によりマクロファージの浸潤・活性化が認められたが、TNF-α中和抗体を投与したCRPS群の障害神経ではそのような炎症反応が抑えられていた。一方、PSNL処置群では、患肢に腫脹や色調変化が観察されず、痛み閾値の低下も一時的であった。CRPSモデルマウスは、患者に類似した諸症状を呈し、炎症反応を伴う重篤な慢性痛を生じた。

TNF-α中和抗体が著効しており、CRPSの発症にはTNF-αを介する炎症性シグナルが重要であると考えられた。本研究の一部を第70回日本薬理学会西南部会で発表した。平成29年度の実験は概ね予定通りに進行したが、平成28年度にモデル動物の作成や局所投与の手技を確立するために時間を要し、本格的な実験の開始が遅れたため。本研究は、複合性局所疼痛症候群(CRPS)の病態機序解明と新規治療法確立を目指すものである。平成28年度にはCRPSモデル動物の作成方法を確立するための実験を行い、平成29年度には独自に作成したCRPSモデルマウスに対するTNF-α中和抗体の坐骨神経周囲への局所投与のもたらす効果について検討した。平成30年度には平成29年度までの結果をまとめ、これまでの成果を学会で発表するとともに、より精度の高いデータとするための追加実験を行なった。また、当初は、末梢神経での変化のみを検討する予定であったが、中枢での変化についても考察を加える必要があると判断し、脊髄組織を用いた実験を追加した。CRPS群では、患肢に腫脹と色調変化が出現し、痛み閾値の顕著な低下が坐骨神経部分結紮(pSNL)処置6週間後まで観察された。TNF-α中和抗体を投与後は痛み閾値が徐々に上昇し、6週間後には対照群レベルまで有意に回復した。pSNL処置のみを行い、ギプス固定は行わなかった神経障害痛モデル群にrecombinant TNF-αを投与すると、痛みの回復が遅れる傾向がみられた。CRPS群の坐骨神経および脊髄の免疫組織染色では、TNF-αのシグナルが増強し、マクロファージの浸潤・活性化が見られたが、TNF-α中和抗体を投与したCRPS群ではそのような炎症反応が抑えられていた。CRPSモデルでは、ギプス固定により、坐骨神経への物理的圧迫や強制的な不動状態が引き起こされ、神経障害性疼痛が増悪した可能性が考えられた。また、CRPSの発症早期においては、TNF-αを介する炎症性シグナルが重要であることが示唆された。さらに、直接障害されていない脊髄組織においても、発症早期から強い炎症反応が生じていることも、症状を強固にする要因と考えられた。本研究の一部は、日本麻酔科学会第65回学術集会で発表し、優秀演題に採択された。今後は、確立したCRPSモデルマウスにマイクロシリンジを用いて抗TNF-α中和抗体を局所投与し、機械刺激に対する感覚過敏の程度(治療効果)と結紮した坐骨神経の組織におけるTNF-α濃度の変化(病態機序)を検討する予定である。すでに予定した実験は概ね終了しており、データを整理し、論文にまとめる準備中である。平成28年度は、研究計画の変更によって、本格的な実験の開始が遅れたために、使用額が当初の予定よりも少なくなり、次年度への繰越が発生した。モデル動物を変更したために、平成28年度の実験計画に遅れが生じた。平成29年度は概ね予定通りに進行したものの、実験結果をまとめることができなかった。次年度使用額は、論文校正や統計処理等に用いる予定である。平成29年度は、抗マウス/ラットTNF-αモノクローナル抗体(市販の中和抗体)の投与や神経組織内のTNF-α濃度測定などを予定しており、全体では、当初予定した程度の金額を要するものと思われる。
在宅酸素療養を要するCOPD患者の社会参加を促進する看護支援プログラムの開発

COPD患者に対し、社会参加に対する認識や行動についてインタビューを基に明らかにした。COPD患者の社会参加を促進するための支援について看護師にインタビューを行った。結果、看護師は、患者が目標を持っている場合は前向きに社会とつながり、精神的不安があると受入れが困難であると捉えていた。支援として、患者が大事にしている事を引き出し、呼吸状態の安定化を図り社会とのつながりを後押ししていた。以上より、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加を促進する支援において患者が大事にしている事を引き出し、社会とつながるための手段を共に検討する重要性が示唆された。これらを取り入れた看護支援プログラムを作成した。平成26年度は在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用の状況を明らかにするという目標と、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するために行っている看護師の支援および必要と考える支援の内容を明らかにすることの2つの目標に焦点を当てて研究を進めた。ステップ1として、在宅酸素療法中のCOPD患者へのインタビューを通して、患者の社会参加や社会的相互作用に関わる認識や行動を明らかにすることに取り組んだ。COPD患者の在宅酸素療法に対する認識や生活の調整などに関して、COPD患者の書籍・文献から、COPD患者の酸素療法に関する認識や生活調整、社会参加のための工夫や取り組みを抽出した。COPD患者の酸素療法に関する認識には1外出時の注視による心理的打撃、2酸素療法に対する抵抗感、3呼吸困難感や死の連想から病状認識、4酸素を自己の一部とする価値観の肯定的変化、5呼吸困難による現状認知と酸素の必要性の再認識、など9つの認識が抽出された。生活調整、社会参加の活動については、1呼吸を安定させるための方略をもつ、2心身を安定させるための方略をもつ、3身体の調子と生活時間を調整する、4動ける体を維持するための方略をもつ、5療養法を生活の中にうまく取り入れる、など10つが抽出された。これに基づき、インタビューガイドを作成した。インタビューガイドは、在宅酸素療法中のCOPD患者が行っている仕事・役割、社会的活動、学習的活動、個人的活動に関連している活動に焦点を当て、社会参加や社会的相互作用についての認識と在宅酸素療法導入により変更した生活と社会参加への取り組みについて語ってもらうことができる内容とした。施設に協力依頼を行ったが、対象患者が少なく、他の施設に協力依頼を広げた。施設の倫理審査を受け、一部修正で承認され、その結果を受けて調査を開始する予定で準備を進めている。平成27年度は、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用の状況を明らかにするという目標と、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するために行っている看護師の支援および必要と考える支援の内容を明らかにすることの2つの目標に焦点を当てて研究を進めた。ステップ1として、在宅酸素療法中のCOPD患者へのインタビューを通して、患者の社会参加や社会的相互作用に関する認識や行動を明らかにすることに取り組んだ。依頼施設に対象者が少なかったことから、今年度は協力施設を拡大し研究を進めた。結果、14名のCOPD患者に対してインタビュー調査を行った。内1名はインタビュー実施後に対象外であることが判明したことから、この1名を除く13名の逐語録から分析を行っている。現在5ケースのデータ分析から、社会参加に関する認識として「自分のことは自分でできるよう歩くことで体力を付ける」「地域の資源を体調管理につなげる」「外出により気分転換を図る」「家での自分の役割を果たす」「社会貢献への困難感を抱く」などが抽出され、行動として「無理なことはしないよう自分のペースで歩く」「外出先での呼吸困難に予防策を講じる」「子どもに誘われたら外出する」などが抽出されている。今後残りのケースと統合し、内容の洗練化を進めていく。ステップ2の外来看護師へのインタビューを通して、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するために行っている支援および必要と考える支援の内容を明らかにするについては、患者のデータ分析と並行し倫理審査への準備を進めている。対象者が、確保できなかったこと、インタビューの日程調整に時間を要したことからインタビューが難航した。また、患者へのインタビュー調査の分析に時間を要している。本研究は、在宅酸素療法を必要としている慢性閉塞性肺疾患(以下COPD)患者の社会参加や社会的相互作用の状況を明らかにし、在宅酸素療法を必要としているCOPD患者の社会参加を促進する看護支援プログラムを開発することを目的としている。平成26年度はステップ1として、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用の状況を明らかにするために、在宅酸素療法中のCOPD患者へのインタビューを通して、患者の社会参加や社会的相互作用に関わる認識や行動を明らかにした。平成27年度は、ステップ2の外来看護師へのインタビュー調査に向けての倫理審査等の準備を進めた。平成28年度は、ステップ2の在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するために行っている看護師の支援および必要と考える支援の内容を明らかにするために、看護師へのインタビューを行った。当初の計画では外来看護師へのインタビューの実施を予定していたが、COPD患者への関わりを拡げるため慢性呼吸器疾患看護認定看護師へのインタビューを実施した。結果、COPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するための支援として<呼吸困難感に伴う日常生活動作を把握する><大事にしていることを引き出す><できていることを続けられるよう環境調整を行う>などの支援が抽出された。

ステップ1・2の結果を踏まえ、ステップ3として、在宅酸素療法を必要としているCOPD患者の社会参加を促進する看護支援プログラムの作成を進める。COPD患者に対し、社会参加に対する認識や行動についてインタビューを基に明らかにした。COPD患者の社会参加を促進するための支援について看護師にインタビューを行った。結果、看護師は、患者が目標を持っている場合は前向きに社会とつながり、精神的不安があると受入れが困難であると捉えていた。支援として、患者が大事にしている事を引き出し、呼吸状態の安定化を図り社会とのつながりを後押ししていた。以上より、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加を促進する支援において患者が大事にしている事を引き出し、社会とつながるための手段を共に検討する重要性が示唆された。これらを取り入れた看護支援プログラムを作成した。平成26年度は在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用の状況を明らかにするという目標と、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するために行っている看護師の支援および必要と考える支援の内容を明らかにすることの2つの目標に焦点を当てて研究を進めた。ステップ1では、在宅酸素療法中のCOPD患者へのインタビューを通して、患者の社会参加や社会的相互作用に関わる認識や行動を明らかにするため、面接調査を実施し、ステップ2では、外来看護師へのインタビューを通して、在宅酸素療法中のCOPD患者の社会参加や社会的相互作用を促進するために行っている支援および必要と考える支援の内容を明らかにするため、看護師へのインタビュー調査を実施する予定であった。しかし、現在ステップ1のCOPD患者へのインタビュー調査に向けて施設と調整中の段階にあり、インタビュー調査に至っていない。研究協力について依頼施設への交渉や施設での倫理審査委員会の結果が出るまでに時間を要しているところである。本年度が最終年度であり、在宅酸素療法を必要としているCOPD患者の社会参加を促進する看護支援プログラムを作成する、という目標に向け研究に取り組む。COPD患者のインタビューの分析を行いつつ、看護師へのインタビューを進める。当初対象者を外来看護師としていたが、外来での患者へのかかわりは短時間で支援に十分な時間を要することができないのではないかと考え、病棟看護師も含め、インタビュー調査を行う。また、予定では15名の看護師のインタビューを予定していたが10名程度とする。これらのの結果をもとに、COPD患者の社会参加を促進する看護支援プログラム(案)を作成する。作成した看護支援プログラム(案)を研究協力施設の看護師に内容を見てもらい、意見を得る。その意見を基に看護支援プログラム(案)を修正する。作成した看護支援プログラム(案)を用いて、看護師に看護介入を実施していただく。使用者と共に使用した事例ごとに振り返りを行い、使用する際の難しさ、使用による効果などを明らかにし、看護支援プログラム(案)を用いた看護介入の実施・評価を行う。基礎看護学1.平成27年度在宅
液晶状態での自己組織化による複数分子配列の制御

本研究では液晶という動的な秩序形成を利用して、生体での自己組織化をモデルとした複数分子の配列制御によるナノ・ミクロ構造の構築を目指した。即ちアデニンとチミンの液晶性誘導体を分子材料として下記のような超分子によるナノ・ミクロ構造の構築を明らかにした。1)アデニンとチミンなどの液晶性誘導体を初めて合成し、それらを塩基対形成することで液晶性を制御することを述べた。アデニンとチミンの液晶性誘導体の塩基対形成は液晶範囲を大きく広げ、またコレステリックガラスを造った。それらと他の分子との超分子会合体を研究した。両端がアデニンの分子とチミンの液晶性誘導体との会合体の液晶はチミンの液晶性誘導体の液晶と似ていたが、両端がチミンの分子とアデニンの液晶性誘導体との会合体はアデニンの液晶性誘導体の液晶性とは全く異なった。このことは分子の組立てる順序で液晶性が変わることを示す。2)チミンの液晶性誘導体とアントラセンの会合体は、チミンの液晶性誘導体のみの場合と異なり特異な結晶を造ることを述べた。その液晶状態がIRの温度変化から明らかにされた。シトシンの液晶性誘導体とアントラセンの会合体も同様の特異な結晶を造った。またアデニンとチミンの液晶性誘導体、アントラセンの会合体はらせん構造を造りながら結晶成長した。その液晶状態もIRの温度変化から明らかにされた。自然界においてらせん構造は一般的に知られており、それは最も基本的な自己組織化といえる。そのらせん結晶成長は液晶伏態においてアデニン誘導体とチミン誘導体の塩基対形成の後に、末端のコレステロール部位へのアントラセンの挿入による会合体形成することにより可能となる。生体での自己組織化においては、分子AとCまたBとCはそれぞれ単独では会合しないが、AとBが会合した後ではCと会合することが可能となることがある。上記の研究では分子AとBはアデニンとチミンの液晶性誘導体で、それらが塩基対形成することで、分子Cのアントラセンと会合し、らせん構造を造りながら結晶成長するというビルドアップ型ナノ構造の構築が述べられた。1)コレステリック液晶性メソゲンを核酸塩基に連結させた研究計画調書記載の分子を合成しました。アデニン、チミンの他に新たにシトシンをチミンの場合と同様の方法で、ヒポキサンチンをアデニンからの変換で合成しました。2)コレステリック液晶性メソゲンを連結させたアデニンとチミンにアントラセンを加えて混合し、液体まで加熱した後冷却すると、らせん状の結晶化がおこりました。一方同様にコレステリック液晶性メソゲンを連結させたヒポキサンチンとシトシンにアントラセンを加えて混合し、液体まで加熱した後冷却した場合、結晶化より前に300度近くですでにヒポキサンチンとシトシンによるガラス化がおこりました。このことはらせん状の結晶化のために液晶秩序が重要であることを示しています。3)上記1)のアデニンとチミンの塩基対形成の温度変化を本申請備品の加熱装置を用いて赤外分光により研究しました。その結果120度までは明瞭に水素結合が観測されました。このことは上記2)のらせん状の結晶化はアデニンとチミンの塩基対形成によるコレステリック液晶性に起因すると予測されます。

次年度MCT検出器を用いて、さらに高感度での会合体の温度依存性を研究します。4)コレステロールをもつ研究計画調書記載のピリジン誘導体を合成しました。この新規のピリジン誘導体はコレステリック液晶性を示しました。このピリジン誘導体とリン脂質(ジパルミトイルホスファチジルコリン)およびこの系にパルミチン酸を混合した系での液晶性を研究しました。また1)で合成したアデニンまたはチミン誘導体とリン脂質の混合系の液晶性を研究しました。これらの混合系はピリジン誘導体やアデニンまたはチミン誘導体が20%まではスメクチックA相を示し、30%を越えるとコレステリック等の他の相に変化しました。以上の結果は液晶状態での複数分子の配列制御を示しています。1)安息香酸コレステリルをメチレン鎖で連結させたコレステリック液晶性の核酸塩基誘導体としてアデニン、チミン、シトシン、ヒポキサンチン、3-メチルウラシル等の分子を合成した。2)チミンやシトシン誘導体とアントラセンは1:1の会合体の結晶を作った。さらにアデニン誘導体とチミン誘導体にアントラセンを1:1:2混ぜた混合物を加熱しコレステリック液晶にした後冷却すると、らせん状の結晶化が起こった。NMRからはこの結晶はアデニン、チミン、アントラセンの1:1:2であることが確認された。しかしチミンの代わりた3-メチルウラシルを用いたアデニンとアントラセンの混合物の場合には結晶化さえしなかった。このことはアデニンとチミンの塩基対形成が重要であり、液晶状態での複数分子配列を示している。3)上記1)の分子およびアントラセンとの混合物の赤外分光の温度変化を室温から200度まで研究した。たとえばチミンの場合は、結晶と液晶ではほとんど水素結合しており、液体状態で非水素結合が観測された。さらにアデニンとチミンとアントラセンの1:1:2の混合物の赤外分光の温度変化を室温から200度まで研究した。液晶状態で僅かに非水素結合が観測されたが大部分は水素結合しており、それが液体では大きく非水素結合が増加した。このこともまたアデニンとチミンの会合が重要であることを示している。4)上記のらせん状の結晶はアデニンとチミンの塩基対形成およびコレステロール部位へのアントラセンの挿入による自己組織化したもので、その会合体のらせん形成はコレステリル置換の核酸塩基対に起因すると考えられる。5)上記1)のアデニンとチミン誘導体をリン脂質の中に導入し、リン脂質のスメクチック液晶(サーモトロピック液晶)とラメラ相(リオトロピック液晶)中でのアデニンとチミン誘導体の会合を研究した。アデニンとチミン誘導体をリン脂質の中に20%まで導入してもその液晶性に変化はなく、30%導入するとスメクチック液晶はコレステリック液晶に変化した。またアデニン誘導体の入ったリン脂質とチミン誘導体の入ったリン脂質のラメラ相間で、アデニンとチミンの自己組織化によるリン脂質内での複数分子配列制御が可能であることが見出された。6)安息香酸コレステリルをメチレン鎖で連結したピリジン誘導体と脂肪酸との会合体のコレステリック液晶性が見出された。この会合体をリン脂質に導入した液晶性を研究した。その結果からピリジン誘導体の入ったリン脂質と脂肪酸の入ったリン脂質のラメラ相間でピリジン誘導体と脂肪酸との会合による、リン脂質内での自己組織化による複数分子配列制御が可能であることが見出された。
ホヤ遺伝子発現調節領域の構造と機能の網羅的解析

1.遺伝子上流領域の塩基配列の比較解析:カタユウレイボヤCionaintestinalisとその近縁種Ciona savignyiの50個の遺伝子の上流領域の塩基配列を比較した。計算機を用いて中枢神経系のニューロン特異的に発現する遺伝子、視細胞で発現する遺伝子、筋肉細胞特異的に発現する遺伝子の3グループについて、各グループの上流領域に特異的に共有されるDNA配列モチーフをみいだした。みいだされたモチーフのうちいくつかは脊椎動物の既知転写因子の結合コンセンサス配列に類似したものであったが、他の多くは既知の転写因子結合配列との類似性がみられず、新規なシス配列である可能性が高い。2.ホヤ胚への遺伝子導入実験による転写調節領域の機能解析:視細胞特異的遺伝子、コリン作動性ニューロン特異的遺伝子、GABA作動性ニューロン特異的遺伝子、ニューロン全般で発現する遺伝子、筋肉特異的遺伝子の上流領域にレポーター遺伝子をつないだ融合遺伝子を作製し、電気穿孔法よりホヤ胚に導入してレポーター遺伝子の発現を解析した。各細胞タイプで特異的に発現するために必要な上流領域を同定した。上記1で計算機を用いてみいだされたDNAモチーフに変異を導入したレポーター融合遺伝子を作製し、ホヤ胚体内でのレポーター遺伝子の発現を調べることにより、当該配列が細胞特異的な発現に重要なはたらきをもつシスエレメントであることを証明した。3.実験結果のデータベース化:カタユウレイボヤの神経系特異的遺伝子と筋肉特異的遺伝子について、各種遺伝子情報、遺伝子上流領域の塩基配列などを含むデータベースを構築した。
真空紫外光によるプラスチックの光脱現象の解明と有機エレクトロニクス技術への応用

有機エレクトロニクスの基板材料のプラスチックに着目し,これらの光脱離現象を解明する.加えて,得られる知見を基に有機エレクトロニクス技術に寄与する新しい光物質プロセスの開発を目的としている.平成30年度では,アクリル樹脂(PMMA)の光脱離現象の詳細について調査した.真空紫外光照射により,M/z = 28(CO), 29(CHO), 30(C2H6)に波長依存性のある光脱離が見られた.質量数M/z = 28(CO), 29(CHO), 30(C2H6)の質量スペクトルにおいて光脱離が観測され,いずれも170 nm付近にピークが検出された.このことから,アクリル樹脂は真空紫外域の中でも,170 nmに最も強い吸収を示すことがわかった.また,M/z = 28(CO), 29(CHO)においては,170 nm付近だけでなく,130 nmや200 nm付近にも小ピークが見られた.これらのピークの波長帯付近には,反結合性軌道であるσ*軌道の励起準位が存在することが示唆される.光脱離プロセスに着目すると,真空紫外光照射により光脱離した脱離種が,そのままの状態で,四重極質量分析装置(QMS)に検出されるような1次的なプロセスだけでなく,光脱離した後,試料室内の残留物質もしくは他の脱離種と反応してQMSに検出されるような2次的なプロセスも起こることが確認できた.C-C結合及びC-O結合にのみ結合の切断が生じていたことから,光脱離現象は,PMMA構造内の結合のエネルギーが低い結合間に真空紫外光が優先的に作用して,誘起していることが示唆された.また,結合の切断は側鎖上の結合において生じたものであると考えられる.しかしC-C結合は,主鎖上にも存在するため主鎖のC-C結合が切断された可能性も考えられるが今後詳細を調べる必要がある.主鎖と側鎖とでは,分子構造上光脱離のしやすさに違いが生まれることが考えられる.光脱離現象は,測定試料の分子構造内において,結合エネルギーが低い結合間に真空紫外光が優先的に作用して誘起されていることがPMMAにおいても確認された.この結果は,昨年度までに実施した,他の有機ポリマーに対しても同様な結果が得られていることから,このことは,光脱離現象を解明していくにあたり,重要な知見となることが考えられる.また光脱離の起こりやすさは分子構造にも大きく依存しており,今年度用いたPMMAでは,主鎖中に含まれるC-C結合よりも側鎖に含まれるC-C結合が真空紫外光照射によって切断されることが示唆される結果が得られた.また光脱離した後,脱離種が試料室内の残留物質もしくは他の脱離種と反応してQMSに検出されるような2次的なプロセスも起こることが確認できた.これらの結果より真空紫外光によって誘起されるPMMAの光脱離プロセスを理解することができた.またプラスチック材料の光脱離プロセスを理解する上で重要な知見であると考えられる.今年度に引き続き,光脱離に関する基礎データを収集し,その結果を基としてデータベースの構築を図る.このような分析技術では,リファレンスとなるデータの蓄積が必要不可欠であり,また本技術の有用性や信頼性を示すためにもデータベースの構築は重要であると考えられる.また真空紫外光を照射することで,一部の金属やプラスチック材料で試料表面が加工,改質,クリーニング等されることは,これまでの研究で判明している.まず光を照射した試料表面を多面的に観察し,その状態を調べる.また,光物質プロセスの結果,プラスチック材料表面にどのような機能性が付加されるのかを評価する.これらの結果より,有機エレクトロニクスデバイスの基板に有用な表面状態を検討し,それに最適な光物質プロセスの条件を見出す.光脱離を誘起する真空紫外光源として,現在使用しているレーザー生成アルゴンプラズマ光源に加えて,重水素ランプを用いることを計画している.これらを比較することによって,光脱離理現象を効果的に誘起するためにはピークパワーとアベレージパワーのどちらが重要であるかを判断する.本研究では有機エレクトロニクスの基板材料のプラスチックに着目し,これらの光脱離現象を解明する.加えて,得られる知見を基に有機エレクトロニクス技術に寄与する新しい光物質プロセスの開発を目的としている.平成29年度は,ポリ塩化ビニル(PVC),ポリ塩化ビニリデン(PVDC),ポリメタクリル酸メチル(PMMA)についてレーザー生成アルゴンプラズマからの広帯域真空紫外発光を波長掃引して照射することで光脱離の波長依存性について調査した.これら3つのプラスチック材料の光脱離において共通していることは以下の通りであった.(1)波長200 nm以下の光を照射することで光脱離が誘起される.(2)分子構造の中で,最も結合エネルギーが低い結合が選択的に切断され脱離している.これらの結果は,これまでに我々が他のプラスチック材料で得られた結果と整合性がとれており,光脱離現象を理解するうえで重要であると考えられる.構成元素が同様で構造も似ているPVCとPVDCでは,共に塩素(質量数:35,37)の脱離が観測されCーCl結合が真空紫外光照射によって切断されたためだと考えられる.塩素の質量スペクトルの形状は,PVCとPVDCで同様であったが,信号強度はPVDCの方が大きかった.これは塩素の含有量がPVDCの方が多いためだと考えられる.

一方,PMMAでも結合エネルギーの低いCーO結合やCーC結合が選択的に切断され,質量数28のCOやCHOが観測された.また,段階的に,もしくは同時に2つの結合が切断され光脱離が生じている可能性があることがわかった.光化学反応過程については,今年度新たに3つのプラスチック材料に関して光脱離種の真空紫外光の波長依存性を調査した.その結果,構成元素の中で結合エネルギーが低い原子・分子が選択的に光脱離されるというこれまでの結果と一致するデータが得られた.また同時に,もしくは段階的な光脱離が生じている可能性を示唆する新しいデータも得られており,光化学反応過程の解析に重要な知見が得られた.現状の,波長分解能の改善については,スリット幅を狭くすると信号が低下し,検出が困難であることがわかった.これは四重極質量分析装置の検出感度の低下も考えられるが,光源の発光強度,もしくはデューティー比の改善が必要であると考えられる.有機エレクトロニクスの基板材料のプラスチックに着目し,これらの光脱離現象を解明する.加えて,得られる知見を基に有機エレクトロニクス技術に寄与する新しい光物質プロセスの開発を目的としている.平成30年度では,アクリル樹脂(PMMA)の光脱離現象の詳細について調査した.真空紫外光照射により,M/z = 28(CO), 29(CHO), 30(C2H6)に波長依存性のある光脱離が見られた.質量数M/z = 28(CO), 29(CHO), 30(C2H6)の質量スペクトルにおいて光脱離が観測され,いずれも170 nm付近にピークが検出された.このことから,アクリル樹脂は真空紫外域の中でも,170 nmに最も強い吸収を示すことがわかった.また,M/z = 28(CO), 29(CHO)においては,170 nm付近だけでなく,130 nmや200 nm付近にも小ピークが見られた.これらのピークの波長帯付近には,反結合性軌道であるσ*軌道の励起準位が存在することが示唆される.光脱離プロセスに着目すると,真空紫外光照射により光脱離した脱離種が,そのままの状態で,四重極質量分析装置(QMS)に検出されるような1次的なプロセスだけでなく,光脱離した後,試料室内の残留物質もしくは他の脱離種と反応してQMSに検出されるような2次的なプロセスも起こることが確認できた.C-C結合及びC-O結合にのみ結合の切断が生じていたことから,光脱離現象は,PMMA構造内の結合のエネルギーが低い結合間に真空紫外光が優先的に作用して,誘起していることが示唆された.また,結合の切断は側鎖上の結合において生じたものであると考えられる.しかしC-C結合は,主鎖上にも存在するため主鎖のC-C結合が切断された可能性も考えられるが今後詳細を調べる必要がある.主鎖と側鎖とでは,分子構造上光脱離のしやすさに違いが生まれることが考えられる.光脱離現象は,測定試料の分子構造内において,結合エネルギーが低い結合間に真空紫外光が優先的に作用して誘起されていることがPMMAにおいても確認された.この結果は,昨年度までに実施した,他の有機ポリマーに対しても同様な結果が得られていることから,このことは,光脱離現象を解明していくにあたり,重要な知見となることが考えられる.また光脱離の起こりやすさは分子構造にも大きく依存しており,今年度用いたPMMAでは,主鎖中に含まれるC-C結合よりも側鎖に含まれるC-C結合が真空紫外光照射によって切断されることが示唆される結果が得られた.また光脱離した後,脱離種が試料室内の残留物質もしくは他の脱離種と反応してQMSに検出されるような2次的なプロセスも起こることが確認できた.
高濃度バイオマスの超臨界水ガス化における反応モデルの構築

エストニアにおいては、オイルシェールや各種バイオマスといった有機資源が存在しているが、その有効利用技術が十分に確立していない問題がある。特に、含水率が多い形で発生するこれらの資源を、効率よく、クリーンな燃料ガスとする技術の開発が必要である。これに対して、超臨界水を用いた変換を実現することを目指している。バイオマスについては、既に超臨界水中でガス化が実現できることが確認されているが、オイルシェールについて連続的な処理を行い、その反応特性を明らかにされた例はなく、また、オイルシェールとバイオマスの共処理の効果についても知られていない。また、このときに、実用的な操作に求められる高濃度での処理を行う時には、タール分の生成も考慮した反応モデルの確立が求められている。本研究においては、温度、圧力、滞留時間を変えたオイルシェールならびにオイルシェール・バイオマス混合物の超臨界水ガス化を行い、そのガス化特性を反応工学的に整理、技術の確立に必要な工学的知見を得ることを目的とする。連続式のラボスケール超臨界水ガス化装置に現有のものを利用して、オイルシェールならびにオイルシェール・バイオマスを供給するために、新たなラインを設置、実際にエストニア産のオイルシェールならびにマツの超臨界水ガス化を行って、ガス化特性を確認した。また、タール分の生成について、モデル化合物を用いた検討を行い、タールの生成モデルを構築した。
子どもの脆弱性と不屈性-相反する心理性を育む地域という土壌の臨床心理学的解析-

濃密な人間関係,豊かな自然環境との交流,伝統文化や行事と緊密に結びついた生活様式など,かつては地域社会の子どもの強さの形成に寄与していたと考えられる要因や構造が,いまなぜ機能しなくなり,人口の少ない地域社会の子どもの脆弱性につながっているのかの解明に取り組んだ。その結果「地域物語構造」「地域親子関係構造」「地域自己構造」の3つの視点から臨床心理学的地域支援を構想することの重要性が示唆された。本研究は,地域社会における子どもの心理臨床的問題の発生には,地域社会のさまざまな構造に由来する脆弱性が反映されているとの仮説に基づいている。かつては濃密な人間関係,豊かな自然環境との交流,伝統文化や行事と緊密に結びついた生活様式などが,地域社会の子どもの「不屈性」の形成に寄与していたとすると,おそらくその同じ構造が変質・変容した結果,今や何らかの形で地域社会の子どもの「脆弱性」形成に寄与したとしても不思議ではない。具体的にはA「地域物語の構造」,B「地域親子関係構造」,C「地域自己構造」の3つの解析から臨床心理学的地域支援の基盤となるモデルを得ようとするものである。本研究は,地域社会における子どもの心理臨床的問題の発生には,地域社会のさまざまな構造に由来する脆弱性が反映されているとの仮説に基づき,A「地域物語の構造」,B「地域親子関係構造」,C「地域自己構造」の3つの解析から臨床心理学的地域支援の基盤となるモデルを得ようとするものである。平成19年度においては,ACの3つの研究を次のように進めた。A.「地域物語構造の解析」『"地域"には人々の語りを独自の民俗的「文脈」によって縛りコントロールしている物語構造があり,それが目に見えない形で地域-学校-家庭を,良くも悪くも繋ぐものとなって機能している』という基本仮説の実証に関連するデータを,主にスクールカウンセリングにおける相談事例及びコンサルテーションエピソードの形で収集した。B.「地域親子関係構造の解析」平成19年度において,親子関係構造の分析に用いる事例収集のフィールドを確定する作業を進めた。エピソードの収集は進んだものの,町村合併による健診体制の変化,少子化による事例そのものの収集困難などにより,今年度中に長期追跡可能な事例選定に至らなかった。一方,親子関係について保護者(特に母親)の「子どもに対する抵抗感」を測定するアンケート調査を実施し,身体的な抵抗感の内実をとらえるのに有効な尺度項目を得ることができた。C.「地域自己構造の解析」「脆弱性-不屈性」尺度を試作するためのベースとなる子ども及び親子関係の"気になる様子"について,大規模な予備調査を実施した。これによって保育者による自由記述の収集を完了し,項目選定作業に入ることができた。一方「声」の解析については,文献研究,サンプル音声による機器の操作試験等を進めた。本研究は,地域社会における子どもの心理臨床的問題の発生には,地域社会のさまざまな構造に由来する脆弱性が反映されているとの仮説に基づき,A「地域の構造」,B「地域親子関係構造」,C「地域自己構造」の3つの解析から臨床心理学的地域支援の基盤となるモデルを得ようとするものである。平成20年度においては,ACの3つの研究を次のように進めた。A.「地域物語構造の解析」平成19年度に続き『“地域"には人々の語りを独自の民俗的「文脈」によって縛りコントロールしている物語構造があり,それが目に見えない形で地域-学校-家庭を,良くも悪くも繋ぐものとなって機能している』という基本仮説の実証に関運するデータを,スクールカウンセリングにおける相談事例,精神科における症例を中心にエピソード収集した。また都市部における状況との比較のため新たなデータ収集を行った。B.「地域親子関係構造の解析」平成19年度には親子関係について,保護者(特に母親)の身体的抵抗感をとらえるのに有効な尺度項目を試作した。その結果,親子のおかれた状況を反映した問題を捉えるためにはより多角的な視点が必要とされることが明らかになったため,平成20年度は再び事例エピソードの取集に努めた。C.「地域自己構造の解析」「脆弱性-不屈性」尺度を試作するためのベースとなる子ども及び親子関係の“気になる様子"について平成19年度における予備調査をもとに項目選定を実施した。この際,研究の性質上,データ収集地域の特性をどのような形でデータ化するか,が新たな研究課題として浮かび上がり,平成20年度はこの点に留意したデータ収集の方向性を再検討しながら,資料の追加収集を実施した。「声」の解析については文献研究を進めるとともに,実際の事例について資料収集及び分析を重ね課題の検討を行った。本研究は,地域社会における子どもの心理臨床的問題の発生には,地域社会のさまざまな構造に由来する脆弱性が反映されているとの仮に基づき,A「地域物語の構造」,B「地域親子関係構造」,C「地域自己構造」の3つの解析から臨床心理学的地域支援の基盤となるモデルを得ようとするものである。平成21年度には3つの研究を次のように進めた。A.

「地域物語構造の解析」引き続き『"地域"には人々の語りを独自の民俗的「文脈」によって縛りコントロールしている物語構造があり,それが目に見えない形で地域-学校-家庭を,良くも悪くも繋ぐものとなって機能している』という基本仮説の実証に関運するデータを収集した。山陰地域のスクールカウンセリング相談事例やコンサルテーションエピソードの収集を進めるとともに,対比的な「地域物語」の生成が予測される地域(東京)についても資料収集を進めた。B.「地域親子関係構造の解析」親子関係について保護者、(特に母親)の「子どもに対する抵抗感」について身体的な抵抗感の内実をとらえる尺度項目を用い,これらの尺度項目から試作した調査用紙を用いて,保育者及び保護者へのアンケート調査を実施した。また地域親子関係構造の分析に質的厚みを加えていくエピソードの収集を進めた。C.「地域自己構造の解析」「脆弱性-不屈性」尺度を試作するためのベースとなる子ども及び親子関係の"気になる様子"について予備調査を実施した。この分析から新たにresilience概念を援用することから地域自己構造モデルが形成できる見通しが得られた。また「声」から自己構造を分析する新たな試みについては,音声物理的な手法を心理臨床的な課題に関連づけるプロセスに技術的な問題が多いことが明らかとなり,保育者や保護者による印象評定法を試験的に導入し,その分析を行ったところより妥当な心理臨床的解釈が行える新たな可能性が見出された。本研究は,地域社会における子どもの心理臨床的問題の発生には地域社会のさまざまな構造に由来する脆弱性が反映されているとの仮説に基づき,A「地域物語の構造」,B「地域親子関係構造」,C「地域自己構造」の3つの解析から臨床心理学的地域支援の基盤となるモデルを得ようとするものである。平成22年度は3つの研究を次のように進め,全体的なまとめを行った。A.「地域物語構造の解析」『"地域"には人々の語りを独自の民俗的「文脈」によって縛りコントロールしている物語構造があり,それが目に見えない形で地域-学校-家庭を,良くも悪くも繋ぐものとなって機能している』という基本仮説の実証に関連するデータを収集・分析した。山陰地域のスクールカウンセリング相談事例やコンサルテーションエピソードを「遠野物語」の物語構造と関連づけて分析し,現代の思春期心性を読み解くポイントとなる事項を抽出した。B.「地域親子関係構造の解析」これまでの研究に基づき,山陰地域における家族問題を含むカウンセリング事例を総合的に分析した結果,「世代間のズレ」が子どもの心的不適応の背景要因として浮かび上がった。祖父母同居というこの地域の家族形態の特色が子どもの心的健全さを形成する方向にではなく,脆弱さを形成する要因として働きがちであることが,特に発達障害児の理解をめぐる世代間のズレの分析から実証的に示された。C.「地域自己構造の解析」今年度は子どもの情緒的自己制御がどのような要因と関係しているか,保育士へのアンケート調査調査により検討した。特に「情動伝染性」が「共感性」や「協調性」へと適応的に展開していく可能性についてモデル化することをめざした。
中性子星磁気圏における粒子加速理論の新展開

ガンマ線宇宙望遠鏡フェルミの成功によって、新しい観測事実の集積が急速に起こり、関連した多波長観測を加えて、新しい時代が始まろうとしている。そんな中で、本研究では、フェルミ時代の中性子星磁気圏理論の構築を目指して研究を実施した。そんな中で、本研究では、フェルミ時代の中性子星磁気圏理論の構築を目指す。初年度は、3次元構造解析のためのプログラム開発を行った。特に、従来の粒子シミュレーションプログラムの高精度化、Particle-in-Cell法の導入を行なった。また、ガンマ線パルスのプロファイルを計算するプログラムの制作に着手した。さらに、謎の天体とされるマグネターとパルサーの中間天体を見つけるための観測提案を行った。また、マグネターにおける粒子加速の解明もターゲットとし、中性子星および関連天体磁気圏理論全体へ成果の波及を図る。今年度は、マグネターからの放射のすざくによる観測の結果わかってきた年齢による系統的なスペクトルの変化を説明する現象論的なもでるを構築した。さらにそれを光子分裂によって説明するためのモデル計算を開始した。今年度は回転駆動型パルサーの加速現場の3次元構造を観測と理論を精密にすり合わせ実証しながら解明することをめざして、第一原理からのシミュレーションによってパルサー粒子加速領域の位置の特定を目指した。結果として、スロットギャップの位置が従来とは違っていること、新しいDead Zoneを発見した。さらに、謎の天体とされるマグネターとパルサーの中間天体が見つかって来たことを踏まえ、マグネターにおける粒子加速の解明もターゲットとし、中性子星および関連天体磁気圏理論全体へ成果の波及を図る。今年度は、マグネターからの放射は強い伝播効果を受けており、そのなかでも光子分裂が重要になるモデルを提唱した。また、回転駆動型パルサーでありながらマグネター様の活動を示す天体の探査を行った。特にすざく衛星によるPSR JO726-2612の観測を実施し、これもまた伝播パルサーでありながらマグネター活動をする天体であることを突き止めた。これは、今後マグネターの起源を探るうえで重要な発見となるだろう。(1)3次元構造の粒子シミュレーションを実施し、あたらしく、電流中性面を発見し、新しい観測の解釈を提示できた。従来のポーラーキャップモデル、スロットギャップモデル、アウターギャップモデルの関係を明確にした。(2)幾何構造からパルス波形を算出するプログラムの開発を行った。開発は予想以上複雑で現在も開発を続けている。(3)観測による検証を進めるため、電波パルサーでありながらマグネターの性質を示す天体を、日本のX線天文衛星「すざく」を新たにひとつ発見した。(4)強磁場パルサーの効果の研究を行った。特に、マグネターにおいて光子分裂の効果を入れて、マグネターからのスペクトルを説明するモデルを世界に先がけて提出した。(既成の考えとは異なる点も多いたまだ論文は受理されていない。)予定されていたパルサーの粒子シミュレーションが実施され、新しい知見を得(粒子加速の新しい場所を発見)、博士の学位論文を出せた。あたらしい、パルサーでありながらマグネターの活動を示す天体を発見した。24年度が最終年度であるため、記入しない。ガンマ線パルスの波形から構造を導くアルゴリズムは難しく完成を見ていない。この一年の数値実験で解決の予定である。
高血圧における遺伝-環境相互作用に関する研究

高血圧とこれに関係する循環器病の遣伝-環境相互作用の検討を行った.高血圧自然発症ラットの高発現遺伝子をマイクロアレイ法でスクリーニングした結果,キヌレイン分解酵素遺伝子を候補遺伝子として発見した.また先に同様の手法で同定されていたラット高血圧遺伝子Saのヒトにおけるホモログ,アシルCoA合成酵素遺伝子がメタボリック症候群の原因遺伝子である可能性を明らかにした(国立循環器病センターとの共同研究).またアンジオテンシノージェン235T遺伝子多型が夜間の血圧低下を起こさないノンディッパーと関連することを明らかにした.ノンディッパーは食塩感受性体質の者に多く現れ,合併症を多発することが知られている.一方,愛媛大学においても患者の同意を得た肥大型および拡張型心筋症患者からDNAを採取している.肥大型心筋症では心房細動を発症してくるものは予後不良である.アンジオテンシン変換酵素遺伝子多型と心房細動の発症はII型で有意に高値であった.さらに炎症関連遺伝子多型と疾患感受性との関連について検討し,拡張型心筋症ではMonocyte Chemoattractant Protein-1の遺伝子多型が,肥大型心筋症では内皮型一酸化窒素合成酵素の遺伝子多型が疾患感受性に関与していることを明らかにした.また各種循環器病に共通する病態についても検討し,インスリン抵抗性が,高血圧だけでなく,広く高血圧性心肥大や肥大型心筋症の病態にも遺伝的にかかわっていることを明らかにした.また転写因子C/EBPの働きに重要な関与をしているインターロイキン10遺伝子多型が寿命に影響する,おそらく重症の循環器病と関連することが示唆されており,現在検索を進めている.今後さらに研究を進めることでテーラーメイド医療への道が広がるものと考えている.高血圧とこれに関係する循環器病の遣伝-環境相互作用の検討を行った.高血圧自然発症ラットの高発現遺伝子をマイクロアレイ法でスクリーニングした結果,キヌレイン分解酵素遺伝子を候補遺伝子として発見した.また先に同様の手法で同定されていたラット高血圧遺伝子Saのヒトにおけるホモログ,アシルCoA合成酵素遺伝子がメタボリック症候群の原因遺伝子である可能性を明らかにした(国立循環器病センターとの共同研究).またアンジオテンシノージェン235T遺伝子多型が夜間の血圧低下を起こさないノンディッパーと関連することを明らかにした.ノンディッパーは食塩感受性体質の者に多く現れ,合併症を多発することが知られている.一方,愛媛大学においても患者の同意を得た肥大型および拡張型心筋症患者からDNAを採取している.肥大型心筋症では心房細動を発症してくるものは予後不良である.アンジオテンシン変換酵素遺伝子多型と心房細動の発症はII型で有意に高値であった.さらに炎症関連遺伝子多型と疾患感受性との関連について検討し,拡張型心筋症ではMonocyte Chemoattractant Protein-1の遺伝子多型が,肥大型心筋症では内皮型一酸化窒素合成酵素の遺伝子多型が疾患感受性に関与していることを明らかにした.また各種循環器病に共通する病態についても検討し,インスリン抵抗性が,高血圧だけでなく,広く高血圧性心肥大や肥大型心筋症の病態にも遺伝的にかかわっていることを明らかにした.また転写因子C/EBPの働きに重要な関与をしているインターロイキン10遺伝子多型が寿命に影響する,おそらく重症の循環器病と関連することが示唆されており,現在検索を進めている.今後さらに研究を進めることでテーラーメイド医療への道が広がるものと考えている.ヒト高血圧遺伝子のモデルとして高血圧自然発症ラットの高発現遺伝子をマイクロアレイ法でスクリーニングした結果,キヌレイン分解酵素遺伝子を候補遺伝子として発見した.また先に同様の手法で同定されていたラット高血圧遺伝子Saのヒトにおけるホモログ,アシルCoA合成酵素遺伝子が耐糖能異常,高中性脂肪血症,高血圧,肥満からなるマルチプルリスクファクター症候群の原因遺伝子である可能性を都市部一般集団(S研究)において明らかにした(国立循環器病センターとの共同研究).岩手県で行っている大迫研究(O研究)において,アンジオテンシノージェン235T遺伝子多型が夜間の血圧低下を起こさないノンディッパーと関連することを明らかにした.ノンディッパーは食塩感受性体質の者に多く現れ,合併症を多発することが知られている.ノンディッパーは我々の研究でアルドステロン合成酵素遺伝子多型とも関連することが明らかにされており,これらの食塩感受性に関与する複数の遺伝子多型が高血圧の臨床的サプタイプに関連していることが始めて明らかになった.また食塩感受性遺伝子と考えられているアルファアデュシン遺伝子多型が若年高血圧患者で低レニン血症の者と関連することも明らかにした.さらに動脈硬化の成因に関与することが示されているキマーゼの遺伝子多型がHDL-コレステロール値と関連することや,肥満に関与するレプチンの遺伝子多型が高血圧とも関連することを明らかにした.これらの結果は食塩感受性などからなる高血圧のサプタイプを遺伝子レベルで分類し,最適な予防・治療法をあてがうテーラーメイド医療の確立に寄与するものと考えられる.高血圧とこれに関連する循環器病の遺伝-環境相互作用の検討を行った.愛媛大学において151例の肥大型心筋症患者からDNA検体を採取した.このうち一回以上の心血管イベントの既往がある者は65名(43%),心血管イベントの既往のない者は86名(57%)であった.アンジオテンシン変換酵素遺伝子多型の頻度はDD,ID,II型おのおの14%,46%,40%であった.

心血管イベントの発症はDD型の36%,ID型の32%,II型の58%に認められた.心血管イベントの発症はII型において有意(3.1倍,P<0.01)に高値であった.その他,疫学研究に有用な高血圧・循環器病の臓器合併症の重症度を示す血中マーカーや診断法についても検討した.一方,動脈硬化に深く関わるPDGF受容体遺伝子(PDGF-R)の発現調節に関与するCCAAT/enhancer-binding protein δ(C/EBPδ)の過剰発現トランスジェニックラット(Tg)を作製し,PDGFsに対する細胞増殖能を比較した結果,non-Tg由来の細胞に比べTg由来細胞では基礎レベルならびにPDGFs刺激下における細胞増殖能は,ともに有意に増加していることを見出した.現在,日本人におけるC/EBPδ遺伝子多型の検索を進めており,高血圧および各種循環器病との関連研究を計画している.今回の遺伝子解析結果から,アンジオテンシン変換酵素遺伝子多型が肥大型心筋症の心血管イベントの発症に関与している可能性が示唆された.また,我々は高血圧・循環器病の原因候補遺伝子を転写因子に絞り,特にC/EBPの研究を進めているが,今回の成績から転写因子C/EBPδの血管壁における新しい役割が証明された.これらの知見をさらに分子疫学的に裏付けることで,テーラーメイド医療の可能性も高まるものと考えられた.高血圧およびこれに関係する循環器病の遺伝-環境相互作用の検討を行った.これまでに愛媛大学において患者の同意を得た肥大型および拡張型心筋症患者からDNAを採取している.肥大型心筋症では心房細動を発症してくるものは予後不良である.アンジオテンシン変換酵素遺伝子多型と心房細動の発症はII型で有意に高値であった.さらに炎症関連遺伝子多型と疾患感受性との関連について検討し、拡張型心筋症ではMonocyte Chemoattractant Protein-1(MCP-1)の遺伝子多型が、肥大型心筋症では内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の遺伝子多型が疾患感受性に関与していることを明らかにした.また各種循環器病に共通する病態についても検討した.なかでもインスリン抵抗性は,最近注目されているメタボリック症候群の基本的病態として,各種の循環器病の発症に重要な役割を果たしている.我々はインスリン抵抗性が,高血圧だけでなく,広く高血圧性心肥大や肥大型心筋症の病態にも遺伝的にかかわっていることを明らかにした.また我々は高血圧・循環器病の原因候補遺伝子として転写因子C/EBPの研究を進めており,C/EBPδの働きに重要な関与をしているインターロイキン10に注目してその多型と循環器疾患との関連について検討を行った.現時点でインターロイキン10遺伝子多型は59歳以上の高齢者では若中年者に比して頻度に有意差が認められており,寿命に影響するなんらかの疾患,おそらく重症の循環器病との関連が示唆されており,現在検索を進めている.今回の遺伝子解析結果から,アンジオテンシン変換酵素遺伝子多型が肥大型心筋症の心血管イベントの発症に関与している可能性がさらに強く示唆された.またインスリン抵抗性や炎症など循環器病の共通病態の解析の重要性も明らかになった.