hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
様々な低品質データに対応するロバストな分類アルゴリズムの開発

その結果,ノイズ分布が未知の場合において,分類アルゴリズムを構成しその性能を実験により確認したまた,同様の条件のもとで,構成した分類アルゴリズムの漸近的な性能を理論評価により明らかにした.2018年度の具体的な計画は,基本的な生成モデルに対する分類アルゴリズムの性能評価および,高性能な分類アルゴリズムの開発.生成モデルとして基本的な確率モデルを仮定したもとで,EMアルゴリズム,変分ベイズアルゴリズム,MCMC法などを利用した基本的な分類アルゴリズムを構成し,それぞれの性能を人工データと実データ(新聞記事データ,企業ECサイトの購買データ)に対し評価する実験を行こと,更に実験結果を分析することで高性能な分類アルゴリズムの開発を行ことであった.しかし,実際に構成し評価を行ったアルゴリズムはEMアルゴリズムを利用したアルゴリズムのみであり,その他,変分ベイズやMCMCによるアルゴリズムとの比較はできていない.しかしながら,当初予定していたノイズ分布が未知のアルゴリズムではなく,ノイズ分布が未知の場合のアルゴリズムを構成できたため,当初予定よりも発展した結果を得られたと考えられる.更に,アルゴリズムの実験的な評価だけでなく,漸近解析を用いた理論的な評価も行った.これは当初計画以上の成果であると考えられる.以上のよるに,当初計画から微修正を行った結果,得られた結果は当初予定通りではないが,「計画が予定通り進まない場合」に想定していた範囲内の変更であり,概ね順調に進行していると考えている.前述の「現在までの進捗状況」の通りここまでは概ね順調に研究が進展しているが,今後については計画を修正したいと考えている.当初予定では,2019年度,2020年度と,2018年度に構成した分類アルゴリズムを元にし,ラベルノイズモデルは固定したまま,データの発生モデルを拡張または変更することで新たなアルゴリズムの開発を予定していた.しかしながら,研究を進める中で,実社会における問題に対応するには,データの発生モデルの検討より,ラベルノイズモデルに対し,モデルの拡張や新たなモデルの検討の方がより重要な問題である事が分かってきた.そのため,今後の研究計画を以下のように変更し研究を推進したい.2019年度は,様々な実際の低品質データの特徴を考慮し,2018年度に利用したラベルノイズモデルの一般化および他のラベルノイズモデルを提案し,そのもとでデータの発生モデルとしては生成モデルを仮定した場合の分類アルゴリズムの提案およびその性能評価を行う.2020年度は,2019年度に提案したあらたなラベルノイズモデルに対し,データの発生モデルを識別モデルや非線形構造を仮定した場合に拡張し,より実際の分類問題に対応可能な分類アルゴリズムの開発およびその性能評価を行う.但し,上記変更は,当初計画における「計画が予定通り進まない場合の対応」で想定していた範囲内の変更である.2018年度の支払い請求額1,400,000円に対し,実際の直積経費使用額は1,358,799円であり,ほぼ計画通りの執行であると考えている.差額については41,201円と比較的少額であり,この差額分については,2019年度の当初予定に対し消耗品費に上乗せし使用予定である.
心理的成長の構造と生起予測性を搭載した小児がん経験者のPTG尺度の開発

近年,小児がん医療の主要なテーマは「成人移行期支援」である.成人移行期支援では,小児がん治療がおよぼす臓器・機能への長期的影響による晩期合併症とともに,闘病体験による心理的晩期合併症が引き起こす問題も明らかにされている.その一つに,医療PTSDがある.国内外では医療PTSDに対するケアを考える際の新たな視点として心的外傷後成長(PTG)の概念の有効性が示されている.これをふまえ,本研究は,小児期に外傷体験を負いながら成長した小児がん経験者のPTGの生起と構造に着眼し,小児がん経験者に感受性の高いPTG尺度を開発することを目的とした.近年,小児がん医療の主要なテーマは「成人移行期支援」である.成人移行期支援では,小児がん治療がおよぼす臓器・機能への長期的影響による晩期合併症とともに,闘病体験による心理的晩期合併症が引き起こす問題も明らかにされている.その一つに,医療PTSDがある.国内外では医療PTSDに対するケアを考える際の新たな視点として心的外傷後成長(PTG)の概念の有効性が示されている.これをふまえ,本研究は,小児期に外傷体験を負いながら成長した小児がん経験者のPTGの生起と構造に着眼し,小児がん経験者に感受性の高いPTG尺度を開発することを目的とした.
microRNAによる滑膜細胞の制圧-骨分化誘導および薬剤応答の改善の検討-

関節リウマチ患者由来滑膜細胞は骨芽細胞への分化能を有しており、その分化の過程においてmicroRNA-218(miR-218)の発現低下を認めた。miR-218は骨芽細胞分化の初期に上昇を認め、miRNA-218を強制発現することにより骨芽細胞への分化を誘導した。miR-218は滑膜細胞においてROBO1を標的遺伝子とし、Wnt-β/カテニン経路の抑制因子であるDKK-1の分泌を抑制していた。今後は関節リウマチ動物モデルでのmir-218による骨破壊抑制/修復の検証が必要である。研究計画に基づき、関節リウマチ(RA)患者から得られた滑膜線維芽細胞(RASF)を用い、骨芽細胞へ分化誘導し、分化において変動するmicroRNA(miR)の同定を行った。骨芽細胞への分化についてはALP染色およびRUNX2、ALPのmRNAレベルにおける発現上昇にて確認した。5例のRASFにて解析を行った結果、miR-218の発現変動を認めた。次にmiR-218をlipofectaminを用いたtransfection法にてRASFに強制発現/抑制し、機能解析を行った。RASFにmiR-218を強制発現することにより骨芽細胞への分化を認めた。一方、miR-218を抑制した群では骨芽細胞への分化は認めなかった。以上よりmiR-218はRASFを骨芽細胞へ分化させうるmiRであることが判明した。今後、その標的遺伝子の同定などさらなる解析を進めていく。次に、RAの治療薬である、メトトレキサート(MTX)およびトファシチニブ(TOF)によるmiRの発現修飾の解析をおこなった。MTXを1uM、TOFを500nMの濃度で48時間処理した滑膜線維芽細胞を用い、miRアレイによる網羅的解析をおこなった後に、個々のmiRについて発現解析を行った。Control群にくらべ、MTX処理群ではmiR-887の発現上昇を認めた。TOFによる有意なmiRの発現変動は認めなかった。RA滑膜線維芽細胞においてMTXはmiR-887を介し、RA抑制的に働いている可能性が示唆された。MTXはRA治療において根幹をなすものだが、その滑膜線維芽細胞における効果は解明されておらず、本実験がMTXの作用機序およびRA病態の解明につながる可能性が示唆された。前年度の研究においてmicroRNA-218(miR-218)が関節リウマチ患者の滑膜細胞(RASF)を骨芽細胞に分化することをあきらかとした。このmiR-218についてさらなる解析をおこなった。miR-218は骨芽細胞分化後に発現低下していたのにもかかわらずmiR-218の強制発現により骨芽細胞への分化を誘導したため、骨芽細胞分化の時系列での変動を解析した。miR-218は骨芽細胞分化誘導後12時間で上昇し、24時間後より徐々に低下していた。次にmiR-218のRASFにおける標的遺伝子の同定を試みた。lipofectaminを用いたtransfection法によりmiR-218をRASFに強制発現/抑制し、変動する遺伝子について網羅的に解析した。変動した候補遺伝子のうち骨形成分化との関連が報告されている遺伝子についてさらに多数例にて解析したところ、Roundabout(ROBO)1はmiR-218の強制発現により発現低下し、miR-218の発現抑制により発現上昇し、microRNAの翻訳後修飾の機序を加味するとRASFにおけるmiR-218の標的遺伝子であると思われた。また、miR-218の強制発現によりRASFからのDickkopf1(DKK1)の分泌低下を認め、miR-218による骨分化誘導はWnt/βカテニン経路の活性化によるものと思われた。また、前年度の研究にて同定したメトトレキサート(MTX)投与により変動するmicroRNAであるmiR-887についても解析を行った。miR-887を強制発現したRASFはGM-CSF、MIP-1a、MIP-1bなどのサイトカイン、ケモカインの分泌抑制を認め、これらの分泌抑制を介してRAに保護的に作用している可能性が示唆された。関節リウマチ滑膜線維芽細胞を骨芽細胞へ分化させるmiRの同定が終了し、さらなる解析へと移行している。リウマチ・膠原病内科今後は研究計画に基づき、同定されたmicroRNA(miRNA)の機能解析を行っていく。まずは標的遺伝子の同定を行い、その後マウスモデルでの検証を予定している。ただし、マウスへのmiRNAの移入については一定した方法が確立されておらず、共同研究者と連絡をとりながら有効なmiRNAの移入方法を確立する必要がある。同定されたmiRNAの機能解析が必要なため。滑膜細胞へ同定されたmiRNAを移入し、強制発現/抑制させ変動する遺伝子を抽出する。その後、モデルマウスでの検討を行う。
数論に現れる周期の独立性に関する研究

有限体上の有理関数体Kに対し,K上の多重ゼータ値(MZV)とCarlitz多重ポリログ(CMPL)の研究を行った(Chieh-Yu Chang氏との共同研究).正確には,無限/v進CMPLがある具体的なt加群の対数関数の座標に現れることを示した.ここで,vはKの有限素点である.これ用いて,無限進CMPL値がEulerianであることと,対応するv進CMPL値たちが0になることが同値であることを証明した.さらに,v進MZVを定義し,無限進MZVが満たすK上の線形関係式は対応するv進MZVも必ず満たすことを証明した.また,有限CMPLを定義し,K上の有限MZVを有限CMPLを用いて記述した.Kを有限体上の1変数有理関数体とし,有限素点vを固定する.標数0の古典的な(多変数)多重ポリログの正標数類似として,Carlitz多重ポリログがあり,K上代数的な点における値を無限進とv進の世界で考えることができる.Chieh-Yu Chang氏との共同研究により,(スター付)v進Carlitz多重ポリログ値をあるt加群の対数関数の代数的点における値として記述した.また,Carlitz多重ポリログとスター付Carlitz多重ポリログの間の関係式を示した.これらの事実を用いて,適切な収束条件を満たす代数的点におけるv進Carlitz多重ポリログ値の族が0となるためには,前述のt加群の代数的点が捩れ点となることが必要十分であることを示した.この応用として,Chang氏の無限進における結果と合わせると,無限進Carlitz多重ポリログ値がEulerianであるためには,対応するv進Carlitz多重ポリログ値の族が0となることが必要十分であることが分かる.以上の結果を論文として書き上げ,現在雑誌に投稿中である.本研究の主目的は種々の周期の間の独立性を示すことである.特に正標数のv進においては,v進Carlitz多重ポリログの代数的点における値に対し,重さによる直和性を示すことが目標である.この前提として,この値をt加群を用いて記述する必要があり,ほぼ理想的な形でこれを実現することができた.また,当初予定していなかったv進Carlitz多重ポリログ値が0となる判定,及び無限進との繋がりも示すことができた.一方,他の設定においての進展は得られなかった.以上のことから,本区分とした.標数0における通常の多重ゼータ値や多重ポリログ値の関数体類似として,関数体上でも無限進の世界でCarlitz多重ゼータ値やCarlitz多重ポリログ値といった対象が考えられる.また,p進の設定の関数体類似として,有限素点vに対するv進の世界があり,そこでもこれらの類似物を研究することができる.今年度はChieh-Yu Chang氏との共同研究により,以下の結果を得ることができた.まず,昨年度に得られた結果を推し進め,v進Carlitz多重ポリログの解析接続を得ることができた.これにより,無限進Carlitz多重ポリログ値がEulerianであることおよびv進Carlitz多重ポリログ値が0となることの同値性についての定理において,収束性に関する条件をより自然なものにすることができた.また,この解析接続を用いることで,v進Carlitz多重ゼータ値をv進Carlitz多重ポリログの整点での値を用いて定義することに成功した.また,有限Carlitz多重ゼータ値および有限Carlitz多重ポリログ値を定義し,その性質を研究した.特に,後者を用いて前者を記述することができた.この結果は論文にまとめ,現在投稿中である.さらに,Carlitz多重ゼータ値が対数関数のある座標に現れるようなt加群を構成することにも成功した.但し本結果については,まだ改良の余地があり,引き続き研究を行っている.また,この結果を用いた応用についても研究中である.正標数の世界において,昨年度に示した無限進Carlitz多重ポリログ値とv進Carlitz多重ポリログ値の関係を改良し,不自然な仮定を外すことができた.これにより,本研究の主目的の一つである周期の線型独立性について,より広範な結果を得た.同時にv進Carlitz多重ポリログの解析接続を得ることで,v進Carlitz多重ゼータ値の定義を与えることもできた.また,別の設定として,正標数における有限Carlitz多重ゼータ値および有限Carlitz多重ポリログ値についての研究も進んだ.しかし,こちらは独立性に関する結果を得るには至っていない.以上のことから,本区分とした.本研究では,有限体上の一変数有理関数体K上のCarlitz多重ゼータ値やCarlitz多重ポリログ値について詳しく調べた.本研究により得られた結果は大きく分けて以下の3つである.これらは何れも,台湾のChieh-Yu Chang氏との共同研究による.(1) Kの有限素点vに対し,v進Carlitz多重スターポリログを,あるt加群の対数関数を用いて記述した.この表示を用いて,v進Carlitz多重ポリログの単位閉円盤への解析接続を与えた.また,無限進Carlitz多重ポリログ値がCarlitz周期の冪とKの元の積で表されることと,対応するv進Carlitz多重ポリログ値の族が0になることが同値であることを示した.(2) K上の有限多重ゼータ値および有限多重ポリログ値を導入し,それらの基本的性質を調べた.特に,前者が後者のK上の線形結合で表されること,およびThakur氏による無限進Carlitz多重ゼータ値に対する調和積の有限類似が成立することを示した.(3)無限進

Carlitz多重ゼータ値を,あるt加群の対数関数を用いて記述した.この表示および(1)の解析接続と同様の手法を用いて,Thakur氏によって定義されたものとは異なる,新たなv進Carlitz多重ゼータ値を定義した.また,無限進Carlitz多重ゼータ値の張る空間からv進Carlitz多重ゼータ値の張る空間へのwell-definedな線形写像を与えた.これにより,v進Carlitz多重ゼータ値の間の線形独立性から無限進Carlitz多重ゼータ値の間の線形独立性が従う.(1)と(2)は前年度までに得られた結果であり,投稿した論文が雑誌に掲載された.(3)の結果は主に今年度に得られたものであり,論文にまとめて現在投稿中である.有限体上の有理関数体Kに対し,K上の多重ゼータ値(MZV)とCarlitz多重ポリログ(CMPL)の研究を行った(Chieh-Yu Chang氏との共同研究).正確には,無限/v進CMPLがある具体的なt加群の対数関数の座標に現れることを示した.ここで,vはKの有限素点である.これ用いて,無限進CMPL値がEulerianであることと,対応するv進CMPL値たちが0になることが同値であることを証明した.さらに,v進MZVを定義し,無限進MZVが満たすK上の線形関係式は対応するv進MZVも必ず満たすことを証明した.また,有限CMPLを定義し,K上の有限MZVを有限CMPLを用いて記述した.まずは引き続き正標数のv進の状況を研究する.具体的には,Yu氏による部分t加群定理のv進版を証明し,これを用いてv進Carlitz多重ポリログ値に対する重さによる直和性を証明する.また,v進多重ゼータ値との関連性についても調べる.これらが完了したら,他の状況設定において,代数的独立性に関する研究を行う.Carlitz多重ゼータ値をt加群の対数関数の座標として表す結果を改良する.それを用いて,Carlitz多重ポリログ値の方と同様に,無限進Carlitz多重ゼータ値とv進Carlitz多重ゼータ値の関係を示すことを一つの目標とする.また,有限Carlitz多重ゼータ値や有限Carlitz多重ポリログ値に関する研究も推し進め,これらに関する独立性も扱えるようにする.数論学内業務の関係で予定していた出張を行うことができなかったため.共同研究および海外の研究者と議論を行うために海外出張を予定している.また,国内の研究集会における発表および情報収集も予定しており,主にこれらの旅費に充てる.また,研究上必要な書籍も購入予定である.
多指ハンドロボットの準自律化遠隔操縦制御に関する基礎的研究

本研究では,遠隔操作(テレオペレーション)を準自律型ロボットとヒト(操作者)とのインターフェイスとして位置付け,申請者のこれまでの研究を発展すべく,多指ハンドロボットの自律化を目指す.具体的には,高度な作業に不可欠な位置情報と力覚情報のコミュニケーションに焦点を当て,(1)把握と操りに加え,滑りや転がりを伴う多指ハンドロボットの力学特性,(2)遠隔操縦制御のし易さからみた多指ハンドロボットの機構とセンサー,(3)多自由度系における位置と力の双方向(バイラテラル)制御,(4)多指ハンドロボットの準自律化に不可欠な協調および階層制御,を明らかにすることを研究目的とした.平成11年度では,多指ハンドロボットシステムの作成,準自律制御方式の開発を行い,多指ハンドロボットの把握や操りに加え,滑りや転がりを考慮した自律制御が重要な課題となった.平成12年度では,把握対象物体とフィンガとの間の滑り接触,転がり接触に関する力学的性質をノンホロノミック拘束の観点から考察し,新たに準自律制御方式を開発した.また,安定度の高い把握・操りのためには指先を柔軟にすることが必要であり,このため,ソフトフィンガをゲル材で作成し,その応力-歪特性を実験的に獲得した.これらの開発・改善によって,遠隔操縦における多指ハンドロボットの準自律化は,当初の研究目的の範囲において,一応達成することができた.自律化のさらなる高度化に際しては,制御方式に視覚情報を融合することが不可欠であり,今後,力覚と視覚の協調制御方式の開発が期待される.本研究では,遠隔操作(テレオペレーション)を準自律型ロボットとヒト(操作者)とのインターフェイスとして位置付け,申請者のこれまでの研究を発展すべく,多指ハンドロボットの自律化を目指す.具体的には,高度な作業に不可欠な位置情報と力覚情報のコミュニケーションに焦点を当て,(1)把握と操りに加え,滑りや転がりを伴う多指ハンドロボットの力学特性,(2)遠隔操縦制御のし易さからみた多指ハンドロボットの機構とセンサー,(3)多自由度系における位置と力の双方向(バイラテラル)制御,(4)多指ハンドロボットの準自律化に不可欠な協調および階層制御,を明らかにすることを研究目的とした.平成11年度では,多指ハンドロボットシステムの作成,準自律制御方式の開発を行い,多指ハンドロボットの把握や操りに加え,滑りや転がりを考慮した自律制御が重要な課題となった.平成12年度では,把握対象物体とフィンガとの間の滑り接触,転がり接触に関する力学的性質をノンホロノミック拘束の観点から考察し,新たに準自律制御方式を開発した.また,安定度の高い把握・操りのためには指先を柔軟にすることが必要であり,このため,ソフトフィンガをゲル材で作成し,その応力-歪特性を実験的に獲得した.これらの開発・改善によって,遠隔操縦における多指ハンドロボットの準自律化は,当初の研究目的の範囲において,一応達成することができた.自律化のさらなる高度化に際しては,制御方式に視覚情報を融合することが不可欠であり,今後,力覚と視覚の協調制御方式の開発が期待される.本研究では,遠隔操縦(テレオペレーション)を準自律型ロボットとヒト(操縦者)とのインターフェイスとして位置付け,申請者のこれまでの研究を発展すべく,多指ハンドロボットの準自律化を目指す。具体的には,高度な作業に不可欠な位置情報と力覚情報のコミュニケーションに焦点を当て,(1)把握と操りに加え,滑りを伴う多指ハンドロボットの力学特性,(2)遠隔操縦制御のし易さからみた多指ハンドロボットの機構とセンサー,(3)多自由度系における位置と力の双方向(バイラテラル)制御,(4)多指ハンドロボットの準自律化に不可欠な協調および階層制御,を明らかにすることを研究目的としている。平成11年度では,第一に,多指ハンドロボットシステムとして3本指ロボットとサーバーグローブから成るシステムを構築した。3本指ロボットはヒトの親指,人差指,中指に類似したリンク機構,関節の自由度を備えており,各関節はDCモータ,ハーモニックギヤ,ワイヤ等で構成されたトルク伝達機構によって駆動される。また,DCモータにはエンコーダ,指先には6軸力覚センサーを備えており,位置・力・モーメントの情報を入手できる。サイバーグローブの情報処理はワークステーション1台が受け持ち,3本指ロボットの制御はパーソナルコンピュータ1台が受け持つ。これらはEthenetと通信用のパーソナルコンピュータ1台を介して結合されている。第二に,制御方式の開発として,「大まかな指令はサイバーグローブから,低レベルの,しかし,精密さが要求される動作は3本指ロボットが自律的に行なう」という準自律制御方式を考案した。これはスーパーバイザリ制御あるいはshared autonomyと呼ばれる概念と類似のものである。そこでは,多指ハンドロボットの把握や操りに加え,滑りや転がりを考慮した自律制御が重大な課題となってきている。本研究では,遠隔操作(テレオペレーション)を準自律型ロボットとヒト(操作者)とのインターフェイスとして位置付け,申請者のこれまでの研究を発展すべく,多指ハンドロボットの自律化を目指す.具体的には,高度な作業に不可欠な位置情報と力覚情報のコミュニケーションに焦点を当て,(1)把握と操りに加え,滑りや転がりを伴う多指ハンドロボットの力学特性,(2)遠隔操縦制御のし易さからみた多指ハンドロボットの機構とセンサー,(3)多自由度系における位置と力の双方向(バイラテラル)制御,(4)多指ハンドロボットの準自律化に不可欠な協調および階層制御,を明らかにすることを研究目的とした.

平成11年度では,多指ハンドロボットシステムの作成,準自律制御方式の開発を行い,多指ハンドロボットの把握や操りに加え,滑りや転がりを考慮した自律制御が重要な課題となった.平成12年度では,把握対象物体とフィンガとの間の滑り接触,転がり接触に関する力学的性質をノンホロノミック拘束の観点から考察し,新たに準自律制御方式を開発した.また,安定度の高い把握・操りのためには指先を柔軟にすることが必要であり,このため,ソフトフィンガをゲル材で作成し,その応力-歪特性を実験的に獲得した.これらの開発・改善によって,遠隔操縦における多指ハンドロボットの準自律化は,当初の研究目的の範囲において,一応達成することができた.自律化のさらなる高度化に際しては,制御方式に視覚情報を融合することが不可欠であり,今後,力覚と視覚の協調制御方式の開発が期待される.
琉球・沖縄に関する地図・地誌試料の集成

当初の研究計画では、琉球・沖縄の古地図資料と同時に、地誌資料の集成にも重点を置いていたが、前者の資料が膨大かつ全国に分散所蔵されており、また後者は歴史関係研究班との重複が懸念されたため、今年度は絵図・地図資料に限定して資料収集とデータベース化を試みた。資料調査は、琉球大学附属図書館、沖縄県立図書館、沖縄県立博物館、平良市総合博物館、宜野湾市・名護市・今帰仁村各教育委員会など、沖縄県内の主要な所蔵機関を中心に、鹿児島県立図書館、佐賀県立図書館、京都大学博物館、神戸市立博物館、国立国会図書館など各地で精力的に行い、琉球・沖縄関係古地図の目録カード化(名称、作者名、刊行年、主要地名、文字注記など)とそのデータベースを推進し、その成果はCD-ROM版で公開の予定である。また平成8年1月には那覇市におて古地図の熟覧会と研究集会を開催し、多くの貴重な報告を得た。とりわけ従来断片的にしか紹介されてこなかった、明治30年代の臨時沖縄県土地整理事業に伴う1/600、1/1,200などの大縮尺図が大量に残存している事実が注目された。今後は、未調査の沖縄県内市町村をはじめ、全国の主要古地図所蔵機関で、悉皆調査を実施し、より完全なデータベース化を目指すことを課題としたい。
地域市場の統合と財政金融政策の効果

地域市場の統合が、財政金融政策の効果に対してどのような影響を及ぼすかについて検討した。われわれの関心は、主として通貨統合(貨幣市場の統合)や労働市場の統合にあり、これらの統合によって財政金融政策の効果がどのように変わるかを、2地域からなる単純なマクロ経済モデル(理論モデル)を構築して、検討した。このモデル分析から得られた結論は、次の通りである。第1に、通貨統合の前・後ともに地域間の為替レートが固定されている固定相場制においては、地域1と2の通貨統合によって、当該地域の政府支出の増加がその地域の所得の増加に及ぼす効果は、大きくなるが、これが相手地域の所得増加に及ぼす効果は小さくなる。第2に、2つの地域が通貨統合前には変動相場制下にあり、通貨統合後に統一通貨が使われるような場合には、上と逆の結論が得られる。第3に、2つの地域間の労働者の移動が完全に認められるようになると(労働市場の統合が達成されると)、上の第1の結論と同じ結論が得られる。すなわち、当該地域の当該地域の政府支出の増加がその地域の所得の増加に及ぼす効果は、大きくなるが、これが相手地域の所得増加に及ぼす効果は小さくなる。ただし、この結論は、労働者の期待インフレ率が現実のインフレ率を下回る状態を仮定したときの結論であり、インフレーションが進行し、現実のインフレ率よりも労働者の期待インフレ率が上回る状態が継続しているときには、これとは、逆の結論になる。上の3つの結論は、市場統合の前にも後にも均衡解が存在し、しかも安定解であることを前提にして議論しているが、現実の経済はともあれ、理論モデルの枠組みの中で安定的な均衡解が存在するか否かを確認する必要がある。これが、今後の課題として残されている。
ウラン化合物における5f電子系の局在・遍歴二重性の研究

遍歴と局在の2重性は強相関電子系の持つ本質的な問題である。本研究では2重性を本質的に内在するウラン化合物を研究対象に選び、典型的なウラン化合物を開発するとともに2重性が関与する物性現象を明らかにすることを目的とした。局在的性質を顕著に示す新しいウラン化合物U_3Pd_<20>Si_6の発見した。その純良単結晶の育成にも成功し、その輸送現象、熱物性、磁性についての詳細な測定を行った。また、比較のために典型的な局在系であるR_3(=La, Pr, Ce、Nd)Pd_<20>Ge_6についても、純良単結晶を育成し、物性や電子構造の測定を行った。電気抵抗、比熱、帯磁率の測定から19Kおよび2Kに磁気転移点が発見され、これらはそれぞれ、反強磁性転移および強磁性転移に対応することがわかった。U_3Pd_<20>Si_6の磁気モーメントの大きさはUあたり3.30μ_Bと大きく、また、19KまでにUあたりほぼRIn3のエントロピーが放出されることがわかった。これらの結果はUの5f電子が局在していることを強く示唆している結果である。また、中性子非弾性散乱の予備実験を開始しており、結晶場励起が存在することを示す結果を得ている。これまで、U化合物で金属的な伝導を示し、かつ、5f電子が局在していることが明らかにされた例は極めてわずかであり、局在5f電子系の示す物性の理解に重要な貢献をすると考える。また、他の典型的なU化合物(UPd_2Al_3,UNi_2Al_3,U_2Rh_3Si_5)についても研究を行いその局在・遍歴に由来する電子構造、物性を明らかにした。局在的な磁性電子が遍歴的電子と混成し,低温で遍歴・局在の二重性格を帯びて質量増強し,準粒子となって重い電子状態が現わす物性現象が「強相関伝導系の物理」である.しかし,セリウム化合物などの4f電子系では,遍歴か局在の両極端に安定化する傾向にあり,二重性の研究対象としては必ずしも適当ではない.一方,ウラン化合物の5f電子は起点から二重性格をもっていて,本研究課題に絶好な研究対象でありながら,5f電子系の二重性格を統一的に理解するには至っていない.そのため,典型的なウラン化合物を開発し,5f電子系の遍歴性や超伝導状態を発生させて,5fの二重性が関与する物性現象を研究する必要がある.本研究では,我々が最初に物質探索し単結晶化に成功したウラン化合物U_3Pd_<20>Si_6を中心に,高純度単結晶を育成し,ウラン化合物に現れる5f電子系の局在・遍歴の二重性格が関わる量子相転移と揺らぎとの相関や非フェルミ液体的現象の発生機構を解明することを目的として研究を行った.本研究では.東北大学金属材料研究所の研究施設を活用し,従来の研究実績を踏まえ,U_3Pd_<20>Si_6の単結晶を育成し,低温物性を研究した.主な成果は(1) U_3Pd_<20>Si_6の単結晶育成による静的な物性評価を行い,局在性の高い磁性状態を開発,中性子散乱実験や超音波吸収の研究を行い,特異な相転移を発見した.

(2)希土類三元系R_3Pd_<20>Ge_6の純良単結晶の育成に成功し,フェルミ面の観測に成功した.その他,ウラン三元系化合物の新物質探索にも成功しており,研究実績は順調に挙がっている.本年度は前年度に引き続き、育成に成功したU_3Pd_<20>Si_6の純良単結晶を用いて、その輸送現象、熱物性、磁性についての詳細な測定を行った。また、比較のためにR_3(=La,Pr,Ce、Nd)Pd_<20>Ge_6についても、純良単結晶を育成し、物性や電子構造の測定を行った。電気抵抗、比熱、帯磁率の測定から19Kおよび2Kに磁気転移点が発見され、これらはそれぞれ、反強磁性転移および強磁性転移に対応することがわかった。また、磁気測定と中性子回折の実験から反強磁性状態でR_3Pd_<20>Ge_6はcollinearな磁気構造を持つが、U_3Pd_<20>Si_6はnon-collinearな磁気構造を有することが明らかとなった。R_3Pd_<20>Ge_6については適当な結晶場を仮定することによって磁気的性質を解析し、基底状態をそれぞれ明かにすることができた・一方・U_3Pd_<20>Si_6の帯磁率は50K以上ではキューリー則にしたがい、磁気モーメントの大きさはUあたり3.30μ_Bと大きく、また、19KまでにUあたりほぼRln3のエントロピーが放出されることがわかった。これらの結果はUの5f電子が局在していることを強く示唆している結果である。また、中性子非弾性散乱の予備実験を開始しており、結晶場励起が存在することを示す結果を得ている。これまで、U化合物で金属的な伝導を示し、かつ、5f電子が局在していることが明らかにされた例は極めてわずかであり、局在5f電子系の示す物性の理解に重要な貢献をすると考える。また、他のU化合物についても測定しその局在・遍歴に由来する電子構造、物性を明らかにした。なお、本研究は平成10年度より小松原武美を代表者として開始されたが、退職に伴い平成11年4月より酒井治に代表者が交代した。さらに、酒井治の他大学転任に伴い7月1日より青木晴善が代表者を引き継いだものである。
住宅換気システムの総合的コミッショニング手法の提案と設計支援・評価ツールの開発

本研究は、シックハウス防止と省エネルギーを目的とした住宅換気システムの総合的コミッショニング(性能検証)のための新たな手法を提案するとともに、コミッショニングに必要となる設計支援・評価ツールを開発することを目的として実施された。改正建築基準法により、住宅への機械換気設備の設置、設計段階における換気計算書の作成が義務付けられたが、本研究で実施した実在住宅で運用されている換気システムの風量は、必要換気量である0.5回/hを満たしていない場合が数多く見られた。そこで、本研究で提案する総合的なコミッショニング手法では、設計段階、施工後、運用後の3段階で性能検証を行うことを前提とし、各段階における評価方法について検討した。設計段階の評価ツールとして、開口を置換することにより簡易的に換気量を推定することが可能な換気設計シミュレーションツールを開発した。また、より詳細な解析が必要な場合のために、2つの既存ツールCOMISとCFDを連成し、COMISにより質点間の換気量を計算するマクロ解析と、CFDにより対象室における空気の流れを計算するミクロ解析を同時に行う解析手法の開発を行った。施工後・運用後における現場測定法として、実在住宅や実験家屋を対象に実測調査並びに数値解析を実施し、多岐に渡る換気量の測定法に関して、測定項目、測定機器、測定期間、適用条件、居住者や測定者への負担などを考慮し、対象住宅や換気システムの種類、居住状態等の測定条件に合わせた選定方法、適用方法の検討を行った。最後に、実在住宅を対象として、住宅の換気システムの総合的なコミッショニングを試行した。今後、住宅換気システムの総合的コミッショニングを普及するためには、コミッショニングに要する費用の確保とコミッショニングエンジニアの養成が鍵となる。本研究は、平成16年度から19年度までの4年間の継続である。1年目である本年度の実績は以下の通りである。1.設計段階における事前評価方法の提案(1)開口部の隙間特性に関するデータベースの構築(1)建具等の気密性能の測定に関する文献リストを作成し、文献調査を進めた。今後は、建具等の隙間特性に関しても、文献・カタログ調査を進める予定である。(2)2004年4月に建設されたモデルハウスを対象に、襖・障子・間仕切扉・窓等の部位別の気密性能測定を実施した。(2)住宅の換気システム設計支援・評価ツールの開発(1)既存の換気・熱計算ツールであるCOMIS、TRNSYS、Ventilation Designerにエキスパートシステムを組み込んだ、住宅換気システムの設計支援・評価ツールの開発を進めている。今後の課題は、高精度のデータベースの確立、より使い易いインターフェースデザインである。2.施工後の性能検証手法の提案(1)定期的・継続的に居住状態である住宅を対象に実測調査を行っている。今年度は夏期に、7件の住宅について、住宅全体の気密性能・換気量・室内空気質・給排気口の風量の測定を実施した。また、簡易的な換気量測定法であるPFT法の検討も行っている。(2)建材の化学物質放散量のデータがある実在住宅を対象に、定期的に給排気口の風量測定を実施し、Ventilation Designerによるシミュレーションを行った。(3)ASHRAEのコミッショニングに関するガイドライン等を参考にして、住宅換気システムの性能検証の手順について検討を行った。2年目である本年度の実績は以下の通りである。1.施工後の性能検証手法の提案(1)定期的・継続的に居住状態である住宅を対象に実測調査を行っている。今年度は夏期に、10件の住宅について、住宅の気密性能・換気量・室内空気質・給排気口の風量の測定を実施した。

換気量に関しては、簡易的な測定法であるPFT法の検討も行っている。(2)住宅の換気量不足の原因を探るため、機械換気システムが設置されている住宅12件((1)の対象住宅2件を含む)を対象に実測調査を行い、換気システム内のフィルターや防虫網の挨や虫による目詰まりによる風量低下、ダクトの脱落等、メンテナンス不足の実態が明らかになり、この点を考慮した性能検証を提案する必要がある。(3)住宅における化学物質濃度の簡易測定法、濃度予測手法に関する検討、建材や什器からの化学物質発生量の測定を行った。2.換気量の簡易測定方法の開発(PFT法の検討)(1)換気経路が明確で気象条件の制御が可能な人工気象室(単室)を対象に、従来の測定法(ステップダウン法)とPFT法(1種類のガスを使用)の結果を比較し、測定精度の検証を行った。(2)多数室における室毎の換気量、室間の相互換気量を把握するため、4種類のガスを用いたPFT法を開発し、実大試験家屋を対象に制度検証を実施した。(3)標準住宅を対象に、換気方式・住宅の気密性能・窓の開閉条件をパラメータとした数値解析を行い、測定器の設置位置について検討した。3.性能検証のための支援ツールの開発(1)質点系プログラムCOMIS/TRNSYSとCFD解析プログラムの連成のためのプログラムの改良を行った。(2)室内空気質診断エキスパートシステムに関して、簡易的な換気量の予測計算手法を開発し、計算ソフトEXCELを用いてその精度や実用性について検討した。本研究は、平成16年度から19年度までの4年間の継続である。3年目である本年度の実績は以下の通りである。1.施工後の性能検証手法の提案(1)定期的・継続的に居住状態である住宅を対象に実測調査を行っている。今年度は812月に、23件の住宅を対象として、住宅の気密性能・換気量・室内空気質・給排気口の風量の測定を実施した。そのうち9件では、簡易測定法であるPFT法による換気量測定を行った。(2)住宅の換気量不足の原因を探るため、機械換気システムが設置されている住宅13件((1)の対象住宅の中から選定)を対象に実測及びアンケート調査を実施した。換気システム内のフィルターや防虫網の埃や虫による目詰まりによる風量低下、ダクトの脱落:等、メンテナンス不足の実態が明らかになり、この点を考慮した性能検証を提案する必要がある。(3)去年度に引き続き、住宅における化学物質濃度の簡易測定法、濃度予測手法に関する検討、建材や什器からの化学物質発生量の測定を行った。2.性能検証のための支援ツールの開発(1)質点系プログラムCOMISとCFD解析プログラムを連成するためのプログラムの改良を行った。小開口だけでなく、問仕切扉を開放した場合等の大開口による影響についても解析することが可能になった。今後は人工気象室を対象に検証実験を行う予定で、現在までに予備実験を実施している。(2)室内空気質診断エキスパートシステムに関して、反復計算を伴わない簡易的な換気量の予測計算手法を開発し、換気システムが設置された実大住宅のモデルを対象にその精度や実用性について検討した。
意味の認知モデルと神経心理学的症候との対応に関する基礎的研究

意味性認知症(semantic dementia : SD)の言語症状を、認知モデルに基づき仮説検証をおこなった。熟練した話者による音読では、意味、音韻、形態という3層のユニットが学習に伴い結合強度を高めた神経回路により成立していると考えられる。すなわち意味の障害されたSDにおける音読成績は、読み=音韻と綴り=形態の共起頻度に支配されるというのが、表層性失読の原理である。英語話者でみられる不規則語を規則的に読む誤りを特徴とする表層性失読と高い類似性を示す現象が、日本語話者の漢字熟語の音読過程において認められた。我々の検討は、わが国のSD例の特徴とされる語義失語に特徴的な漢字語に選択的な失読症状は、英語圏でみられる表層性失読であったことを明らかにした。意味記憶が選択的かつ進行性に障害される意味性認知症(Semantic dementia : SD)では、言語をはじめ様々な意味表象が、進行こ伴う脳変性過程の広がりから、異なる水準で障害されてゆく。本研究では意味記憶の脳内活動を包括的に表象する認知モデルにもとづいて様々な課題を設定し、SD例における課題成績について脳機能形態画像とともに解析す。本年度は初年度として、10例のSD例(平均年齢67.8歳,男性:5女性:5)に対し、語の親密度や読みの典型性、文字(モーラ)数などを統制した具象漢字語80語に対する呼称・理解(聴覚/視覚)・音読・線画連合・語彙判断課題(伏見ら,1998)を実施し、SD例の語彙能力について詳細こ検討した。その結果、すべてのSD例において、呼称・音読(漢字語)・理解の順に重度に障害され、呼称と音読については低親密度語での低下が一層著明であった。また最も軽度と思われる症例においても線画連合に障害がみられたことから、SDの意味記憶障害は概念そのものの崩壊であることが示唆された。一方、語彙判断は概ね保たれていたが、低親密度語においては多くの症例で障害が生じていた。SDにおいて意味とは直接関連のない語の音韻形式である語形にも障害が及ぶ可能性が示唆された。今回の検討から、SD例では例外なく重度の意味性失名辞と明らかな表層性失読を呈するが、それに様々な水準で語理解障害さらには概念障害が加わることが明らかとなった。このような語彙を中核とする意味記憶検査バッテリーにより、意味記憶の崩壞過程を定量的に評価することが可能と考えられた。欧米で理論化されている規則的な読みの語(規則語)や実在しない単語(非語)を読むことができる一方で、例外的な読みを持つ語(例外語)の読みが障害され、規則化錯読が出現する表層失読は、使用言語を越えた語彙レベルの意味障害と考えられる(Patterson, 1995 ; Fushimi, 2003)。読みの過程に語彙と非語彙の二経路を想定する二重経路モデルでは、語彙経路の損傷に対して非語彙経路が保たれることにより、低頻度例外語に規則化錯読が出現すると予測する。一方、文字、音韻、意味の3層の相互連結によって読みの過程を説明するトライアングルモデルでは、意味の損傷により文字→音韻が苦手とする低頻度例外語の音読が障害され、表層失読が現れると仮定する。この二つのモデルの最大の争点は語の読みに「意味」の関与を必要とするか否かであり、意味障害と表層失読の共起が両学説間の最大の関心事となっている。欧米では、Patterson (2006)やWoolam (2007)における意味性認知症(SD)多数例の検討から、表層失読の出現に意味が関与するというモデルの正当性が立証されている。われわれは、日本語における漢字語音読の研究から、すでにSD多数例における表層失読を確認してきたが(Fushimi, 2009)、今年度はさらに意味に直接関与する呼称・語-線画照合課題と、課題の遂行に意味の直接的関与を必ずしも想定する必要のない音読や語彙判断課題成績との関連性を調べた。その結果、重症度の異なるのべ16例のSD例の検討から、低頻度(親密度)語の音読および語彙判断の成績と、直接的意味課題との成績間に相関関係を認め、ここでも表層失読の原則を確認できた。すなわち日本語を使用するSD例においても、語彙レベルの損傷の出現に、意味障害が関与しているという事実を明らかにすることができた。われわれは側頭葉前方部の限局性萎縮に伴う意味記憶の選択的障害例である意味性認知症(semantic dementia : SD)の言語症状を、認知モデルに基づき仮説検証をおこなってきた。

これらの一連の研究は、欧米において仮説検証が進んでいる表層性失読とよばれる現象が、日本語話者における語義失語といかに関連づけられるかという研究に始まり、SDの語彙の様々な側面に意味の崩壊がどの程度に影響しているかを明らかにする試みにも着手した。語彙を多面的に評価するために、線画呼称・線画と単語の指示照合・線画連合課題のような語ないし線画の意味理解が必須の意味中核課題と、語彙性判断や音読といった単語の音韻表象すなわち語形や文字など、必ずしもそれ自体が意味の関与を必ずしも必要としない前意味的課題から構成された多面的課題を用いて、複数のSD例に時期を変えて複数回実施した結果について検討した。その結果、中核的意味課題のみならず、初期には障害の認められなかった語彙性判断のような前意味課題や高頻度語の音読課題においても、意味の進行過程に伴って低頻度ないし非典型的特徴をもつ対象の認知が低下するという結果を得た。すなわち低頻度/非典型的な特徴をもつ対象ほど意味の喪失に対して脆弱となる表層性失読のモデルに従うことが認められた。また多数のSDの臨床症状を時間軸上に抽出する検討を通して、呼称と語義理解の障害という言語症状がすべての症状に(1-2年)先行して出現し、相貌や物品の認知障害が顕著となる時期(3-5年)に行動障害が現れ、その後(5年以降)ADL面の障害が出現するというSDの臨床経過の特徴を明らかにした。
網羅的タンパク解析によるヒトパピローマウイルス陽性中咽頭癌の治療抵抗性因子の同定

HPV陽性中咽頭癌の治療抵抗因子を探るため、HPV陽性中咽頭癌細胞株の放射線耐性化による発現遺伝子とHPV陽性中咽頭癌患者検体のマウス移植による発現遺伝子をマイクロアレイを用いて比較解析を行った。耐性化、マウス移植後において共通してAKTシグナルが増強していたがmTORシグナルは増強していなかった。AKTシグナルに治療抵抗因子が存在しうると考えられた。HPV陽性中咽頭癌未治療新鮮(F0)検体とそれらから樹立したマウス移植(F1)検体を3ペアを用いてiTRAQ法によるプロテオーム解析を行った結果、Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein、DNA replication licensing factor MCM4などの分裂増殖に関与する核内蛋白が3ペアに共通して増加しているのが分かったが、膜蛋白およびsignal pathwayに関与する細胞質内蛋白に関しては共通して発現増加するものが得られなかった。今回の検討では2倍以上発現増加が確認された蛋白数は各ペアで661種類、57種類、24種類とペア間での差異が顕著であり、組織におけるheterogeneityが起因しており正確な共通発現因子を検出することが困難と考えられた。これらの問題点を打破すべく、F0F1で変化する因子は放射線抵抗性細胞株と野生株でも共通して発現変化しうると考え、細胞株をニュートラルサンプルとして加えてさらにペア数を増やして検討を行うつもりである。F0およびF1検体は現在までにすでに新しく2ペア樹立できている。またニュートラルサンプルとして使用するため、UMSCC47、UMSCC104(HPV陽性中咽頭癌細胞株)を用いて放射線照射に抵抗し増殖しうる放射線耐性株を樹立した。総線量60Gy照射したが、UMSCC104に関してはほぼ死滅し耐性株の樹立ができなかったが、UMSCC47に関しては野生株と比較して放射線照射後の生存率が有意に高い細胞株を樹立できた。UMSCC104の代替として同じくHPV陽性中咽頭癌細胞株であるUPCI090をDr.Alice L Tangより入手し、現在培養中である。予想以上にマウス移植して生着する検体が少ない。またF0検体のボリュームが少なく、1度のiTRAQ法ですべて使用してしまうので、再度の実験まで時間がかかってしまう。放射線耐性株樹立に関しては、非常に放射線感受性が強い細胞株を使用しており、過去の文献報告を参考に規定した放射線照射量で生存するクローンが少ないため、照射線量と照射タイミングの変更を適宜行わないといけなかったので樹立まで時間がかかった。HPV陽性中咽頭癌細胞株UMSCC47を用いて放射線耐性株を樹立した。また同様にHPV陽性中咽頭癌細胞株であるUPCISCC090を野生株として放射線耐性株を作成しようとしたが、非常にslow growingな株であり、かつ低照射量でもほぼ死滅してしまう細胞株であったため放射線耐性株の樹立はできなかった。HPV陽性中咽頭癌未治療新鮮(F0)検体とそれから樹立したマウス移植(F1)検体を3ペア樹立した。UMSCC47の放射線耐性株と野生株をニュートラルサンプルにおき、F1検体とF0検体の3ペアと合わせて合計8検体をプロテオーム解析とマイクロアレイ解析に用いた。F0検体からのタンパク抽出がうまくいかず、解析に用いるタンパク量が不足してしまい結果的にプロテオーム解析ができなかった。mRNA抽出は十分に可能であったためマイクロアレイに関しては可能であった。マイクロアレイの結果、4ペアで共通して発現上昇した遺伝子は1049認められた。HPV陽性頭頸部癌は陰性癌と比較してPIK3CAmutationが有意に多く認められているという報告があったため、PI3K-AKT-mTOR pathway内の変化に着目した。PI3K-AKT-mTOR pathway内において4ペアで共通した変化があった遺伝子は98遺伝子認められた。治療抵抗因子を携えていると考えられるF1サンプルと放射線耐性株サンプルではAKT依存的なシグナルであるFOXOやMDM2などが発現上昇したが、mTORシグナルであるs6やelF4Eなどは変化しなかった。放射線耐性株と野生株を用いてウェスタンブロットで検証したところ、耐性株では野生株と比べてAKTのリン酸化が増強していたが、mTORの下流であるs6、p70のリン酸化増強は認められなかった。放射線耐性株ではAKT阻害剤のほうがmTOR阻害剤より増殖抑制効果が強かった。HPV中咽頭癌は治療抵抗性を獲得するとAKT independentからAKT dependentにシフトしていくが考えられた。HPV陽性中咽頭癌細胞株UMSCC47の放射線耐性株と野生株をニュートラルサンプルにおき、HPV陽性中咽頭癌未治療新鮮(F0)検体とそれらから樹立したマウス移植(F1)検体をさらに3ペア以上用いてプロテオーム解析を行う。プロテオーム解析での結果とともにマイクロアレイを用いてmRNAレベルでの発現変化も検出し、それぞれの解析の結果の整合性を検討する。またUPCISCC090の放射線耐性株も樹立し、ニュートラルサンプルとして使用する予定である。

平行して、他癌腫で報告のある放射線抵抗因子であるEGFR-PI3KCA-mTOR pathway,p53 pathway,Ras pathwayでの変化をUMSCC47およびUPCI090放射線耐性株を用いてウェスタンブロットやリアルタイムPCRを用いて解析していく。上記Omics解析で得られた結果と放射線耐性株で得られたpathway解析の結果を照合し共通する因子が検出しない場合でも新規放射線抵抗因子として考えられる。いずれにしても検出された分子を細胞株でノックダウンしphenotype解析を行い、また放射線単独療法で加療したHPV陽性中咽頭進行癌のホルマリン固定パラフィン包埋生検標本を対象として免疫組織化学染色を行う。頭頸部外科学平成27年度に行ったプロテオーム解析ではサンプル量が乏しく1度しか行えなかった。また新たな追加サンプルが調達できるまで予想以上に時間を要してしまい、その後に行うつもりであった解析ができなかったため、未使用額が生じた。得られにくいマウス移植サンプルだけではなくニュートラルサンプルとして細胞株を使用し解析を行っていく。またマイクロアレイ解析を行い、mRNAレベルでの解析も行うこととし未使用額はその経費に充てたい。
角膜感染症に対する光線力学的抗微生物化学療法（PACT）の開発と臨床応用

本研究は,光線力学的抗微生物化学療法(photodynamic antimicrobial chemotherapy: PACT)による新規角膜感染症治療法の確立が究極の目的である。in vitroの研究として,糸状真菌に対するPACTの効果は,フサリウムに有効であったが,アスペルギルスには効果が低く,菌種による違いがあった。アカントアメーバに対するPACTが,栄養体に対して非常に有効であることも確認できた。シストに対しても抑制効果が確認できた。白色家兎角膜感染症モデルによるin vivoでのPACTの有効性の検討を行った。黄色ブドウ球菌感染眼に対するPACTの有効性が確認できた。本研究の究極の目的は,光線力学的抗微生物化学療法(photodynamic antimicrobial chemotherapy: PACT)による抗病原微生物薬に頼らない新しい角膜感染症治療法の確立である。臨床応用の実現により,視機能維持,治療期間の短縮,医療費の削減にも寄与することが期待できる。本年度は,白色家兎角膜に25G針を用いて創を作成後,各種病原体を播種し感染症眼を作成する。各種病原微生物に対して適切と思われる濃度のTONS504を点眼し,LED照射を行う。PACT施行眼と非施行眼を経時的に観察し,臨床的有効性を確認する予定であった。実際に,実験はスタートしているが,感染症眼の作成効率がいまだ不安定で,菌種による差も大きいことで,より効率かつ安定した感染症眼の作製法を確立することを目指している。さらに,動物実験施設内の感染区域で一度に作成できる感染症眼の数に上限があり,このことも研究スピードを遅くしている一因である。安定した感染症眼の作成法が確立したのちに,PACTの臨床的有用性を確認する予定である。本研究は,現時点でやや遅れていると自己評価している。本年度は,白色家兎角膜に25G針を用いて創を作成後,各種病原体を播種し感染症眼を作成したうえでPACT施行眼と非施行眼を経時的に観察し,臨床的有効性を確認する予定であったが,感染症眼の作成効率がいまだ不安定であり,菌種による差も大きい。これまでの文献を参考にしながら,より効率かつ安定した感染症眼の作製法を確立することを優先的に行う必要が出てきた。本研究は,新規光感受性物質である水溶性カチオン性クロリン誘導体のTONS504と660nmの単波長LED光照射装置用いた光線力学的抗微生物化学療法(photodynamic antimicrobial chemotherapy: PACT)による抗病原微生物薬に頼らない新しい角膜感染症治療法の確立が究極の目的である。このTONS504-PACTの臨床応用の実現により,視機能維持,治療期間の短縮,医療費の削減にも寄与することが期待できる。本年度は昨年度に引き続き,白色家兎角膜感染症モデルによるin vivoでのPACTの有効性の検討を行った。昨年度苦慮した感染症作成効率の安定化により,黄色ブドウ球菌感染眼に対するPACTの有効性が確認できた。並行して行っているin vitroの研究として,PACT抵抗性とされているグラム陰性菌であるP. aeruginosaに対してTONS504-PACTの有効性と細菌増殖抑制効果はLED照射後3時間がピークとなり,そのタイミングでの追加照射が菌増殖抑制効果最大にすることを見出した。また,糸状真菌に対するPACTの効果をそれぞれの糸状真菌の胞子液を調整することで検討を可能にした。今回の検討では,TONS504-PACTは,F. solaniに有効で,キレート剤であるEDTA添加によってその効果は増強された。しかしながら,同じ糸状真菌であるA.fumigatusには効果がなく,菌種によってPACT効果が異なることがわかった。菌種毎での構造的な違いに対する検討は引き続き必要である。白色家兎角膜感染症モデルを用いたin vivo研究は,今後ほかの菌種での効果を確認する予定である。また,in vitroの研究では,アカントアメーバに対するTONS504-PACTの効果の検討を始めたところで今後の結果に期待を寄せているところである。本年度は,in vivo研究である白色家兎角膜感染症モデルに対するTONS504-PACTの臨床的有効性が確認できた。ただし,黄色ブドウ球菌の結果のみであり,他の菌種についてはこれから順次行う予定である。一方で,in vitro研究では,興味深い成果が得られており,来年度にかけてアカントアメーバに対する有効性も確認できる予定である。当初の予定では,本年度と来年度にかけて,TONS504-PACTを行った感染症モデル角膜の組織学的検討の予定であったが,invivoモデルの確立が非常に困難であったために遅れが生じている。今後も,動物実験施設の感染区域内で一度に作成できる感染症眼には制約上上限があるため,スピードアップが困難であるが,感染効率が向上していることより遅れを挽回できると考えている。本年度は,白色家兎角膜感染症モデルによるin vivoでのPACTの有効性の検討を行った。日本白色雄性家兎を用い,角膜損傷黄色ブドウ球菌(ATCC 25923)感染モデルを作製した。複数回のPACTを施行することで感染制御ができ,角膜感染症に対するTONS 504-PACTの有効性を示すことができた。ほかの菌種での効果を今後継続的に確認する予定である。