hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
P-進代数群の離散群とHecke環の表現の研究

1有理数体上の正定値四元数環をB,その判別式をqとする.qと素な自然数Nに対して,level(q,N)のsplit order(極大と限らない整数環)が定義される。その同型類の個数(Type number)T(q,N)及び左(右)イデアル類数H(q,N),は有限でq,Nのみで決まる重要なBの不変量である.類数H(q,N)はlevel qN,重さ2の保型形式の空間の次元と一致し,その空間のBrandt行列及びtheta級数による正確な記述が知られている。これより,保型形式やモジュラー曲線,楕円曲線に関する各種の性質および,これらと関連する諸問題が四元数環のEichler orderの数論に翻訳され,前者の研究の重要な手段を与える。(1)申請者は今回の研究によって,一般のsplit orderに対してType number T(q,N)をlevel qN,重さ2の保型形式のうち,Atkin-Lehnerによるinvolution W_p(P|qN)の固有部分空間の次元と関係付ける公式を発見し,その証明を与えた。Eichler型orderの場合には,この結果は,Heck環の表現の分解を調べることにより,理論的な解釈を与えることが出来た。(2)さらに,これらの結果を応用して,theta級数による保型形式の構成を利用して,モジュラー曲線の自己同型群による商として得られる曲線が超楕円的になるものを分類する問題について,Nが平方因子を持たない場合の完全な解決を得た。
魔法数金クラスターの高機能化に基づく安定かつ高機能なナノ物質の新規創製法の開発

本研究では、魔法数クラスターを基盤物質として用いることで、安定かつ高機能なナノ物質創製を目指した。その結果、新規三成分(金、パラジウム、銀もしくは銅)および四成分(金、パラジウム、銀、銅)クラスターの合成に成功した。また、異原子の置換効果として配位子交換反応速度を調べたところ、銅原子の置換は反応速度を大きく増加させることが分かった。さらに配位子を、チオラート(RS)からテルロラート(RTe)に置換することで、クラスターの界面構造を制御し、クラスターの物性を変化させることに成功した。テルロラートの置換サイトについては、単結晶X線構造解析により明らかにした。チオラート保護金クラスターは、サイズ特異的な物性や機能を示すことから新しい機能性材料の構成単位として期待されている。なかでも、熱力学的・化学的に高い安定性を示す、魔法数とよばれるAu25(SR)18やAu38(SR)24などの化学組成クラスターは、材料としてとりわけ高い可能性を秘めている。我々のグループでは、こうした魔法数金クラスターを他元素や機能性配位子と複合化させることで、高機能なナノ物質を創製することに取り組んでいる。今年度は、他のカルコゲナートを配位子にもつ金(金属)クラスターの合成とその構造評価に取り組んだ。魔法数Au25クラスターへの異原子ドーピングは、クラスターに異なる性質の付与・発現を可能にする。しかしながら、我々のこれまでの研究より、原子半径がAuとは大きく異なる元素ドーピングはクラスターの安定性を大きく低下させることが明らかになっている。そうした元素をドープしたクラスターを安定に合成するためには、不安定化を克服する何かしらの手段をクラスターに施すことが不可欠である。最近、配位子にセレノラートを用いると、チオラート保護Au25クラスターよりもさらに安定なAu25クラスターを創製できることが見いだされた。本研究ではこのことに着目し、セレノラートを配位子とするAu25クラスターに対するCuドーピングを行った。その結果、チオラートを配位子とするCunAu25-n(SR)18より、高い安定性を有するCunAu25-nクラスターを合成することに成功した。こうして配位子にセレノラートを用いると、配位子にチオラートを用いた場合よりも多くのCu原子をクラスターにドープできることも明らかになった。得られた一連のクラスターの光学吸収分光より、Cuの連続的ドーピングは、クラスターのHOMO-LUMOギャップを連続的に減少させることが明らかになった。チオラート保護Au25クラスター(Au25(SR)18)は、極めて安定なクラスターであり、さらに、フォトルミネッセンス、レドックス挙動、光学活性、触媒活性などのバルク金とは異なる物理的/化学的性質を示すことから、新規機能性ナノ物質として大きな注目を集めている。これらのクラスターにおける異原子置換効果を解明することは、これらの高機能化に基づく新たな物理的/化学的性質を有する金属クラスターの創製という観点から非常に興味深い。本年度は、Au25(SR)18を2種類の異種元素にて置換した、チオラート保護3種金属Au24-nCunPdクラスターにおける置換効果について研究を行った。Au24-nCunPd(SC12H25)18は、同時還元法により合成した。複数の構造解析より、生成物中に3種類の金属元素からなるAu24-nCunPd(SC12H25)18が含まれていることが確認された。こうしたチオラート保護3種金属25原子クラスターの合成については、我々の知る限り、これが初めての報告である。得られたクラスターを対象に、Au24-nCunPd(SC12H25)18におけるPd置換効果について検討を行った。その結果、2個までのCuが含まれるAu24-nCunPd(SC12H25)18 (n = 1,2)については、Pdの存在により、クラスターは安定性を向上させることが明らかになった。一方、こうした3金属元素化は、含有Cu数に応じて異なる影響を与え、とりわけCuを5個以上含むクラスターに対しては、逆にクラスター生成を困難にすることも明らかになった。Au25(SR)18の異原子置換効果の解明は、それらの高機能化手段の確立に繋がると期待される。本研究より得られた知見も、Au25(SR)18への新たな物理的/化学的性質の付与において一つの設計指針になり得ると期待する。チオラートによって保護された金25量体クラスター(Au25(SR)18)はバルクの金では見られない物理的・化学的性質を示し、異原子をドープすることにより様々な機能を付与することができる。一方、クラスター表面の配位子は配位子交換によって他の配位子に置き換えることが可能であり、このような方法も機能付与の手法の一つとして注目されている。本年度の研究では、異原子ドーピングが配位子交換の反応速度に与える影響について研究した。3種類のクラスター(Au25(SC2H4Ph)18、Au25-xAgx(SC2H4Ph)18、Au25-xCux(SC2H4Ph)18)を液相還元法にて合成した後、導入チオール(C8H17SH)を加えることで、配位子交換反応を開始させた。

各反応時間の生成物中に含まれるクラスターの化学組成を質量分析で測定した結果、各時間における平均交換配位子数は、Au25(SC2H4Ph)18、Au25-xAgx(SC2H4Ph)18、Au25-xCux(SC2H4Ph)18の順に大きくなることが分かった。また、Ag、Cuドープクラスターともに、異原子のドープ数を大きくするに伴い反応速度も大きくなることも分かった。これらの結果は、Au25(SC2H4Ph)18にAg、Cuをドープすると反応速度が向上し、Cuドープではその効果が顕著であることを示している。Cuの電気陰性度はAuのそれよりも小さい。Cuが表面に位置すると、導入チオールのS原子が近づきやすくなったため、Cuドープにより配位子交換反応速度が大きく向上したと解釈される。本研究では、魔法数クラスターを基盤物質として用いることで、安定かつ高機能なナノ物質創製を目指した。その結果、新規三成分(金、パラジウム、銀もしくは銅)および四成分(金、パラジウム、銀、銅)クラスターの合成に成功した。また、異原子の置換効果として配位子交換反応速度を調べたところ、銅原子の置換は反応速度を大きく増加させることが分かった。さらに配位子を、チオラート(RS)からテルロラート(RTe)に置換することで、クラスターの界面構造を制御し、クラスターの物性を変化させることに成功した。テルロラートの置換サイトについては、単結晶X線構造解析により明らかにした。本課題研究では、チオラート保護金属クラスターの高機能化手段確立を目的としている。本年度は、異原子に置換効果について研究を行い、3種金属25原子クラスターの合成に初めて成功し、それらクラスターにおける異原子置換効果を明らかにすることに成功した。得られた知見は、Au25(SR)18への新たな物理的/化学的性質の付与において一つの設計指針になり得ると期待される。このことから、現在までの達成度を「おおむね順調に進展している」と自己評価した。27年度が最終年度であるため、記入しない。クラスター化学、物理化学金ナノクラスターは生体物質の官能基を特定する生体診断粒子として期待されている。こうした粒子として使用する為には、配位子に生体物質と結合性の良いペプチドを使用することが必要となるが、ペプチドチオラートに保護されたクラスターは、クラスター同士の間でも凝集を起こしてしまうことが明らかにされている。次年度研究においては、ペプチドチオラートを限られた数だけ含むクラスターを精密に合成することで、一分子で生体診断粒子となりうるナノ物質を創製する。具体的には、まず凝集を起こさないチオラート(疎水性チオラート)で保護されたAu25(SR)18を合成した後、配位子交換反応により一部のチオラートをペプチドチオラートに置き換える。合成したAu25(SR)18-n(SRpep.)nの水への溶解度や、生体物質との結合性、及びクラスター同士の凝集性を評価する。これらの実験を行うことで、粒子像イメージングや蛍光イメージングにより生体物質中の官能基の位置を特定できる、生体診断粒子として働くナノ物質を創製する。本研究課題では、魔法数金クラスターの高機能化手段の探索を主目的としている。初年度は機能性配位子との複合化を予定しており、実際に他のカルコゲナートとの複合化により、チオラート保護魔法数金クラスターをよりさらに安定なクラスターを創製することに成功した。さらに、こうして配位子にセレノラートを使用すると、チオラートを配位子に用いた場合にはドープが困難な異元素もドープ出来ることを見いだした。
Frozen Conflicts: the Impact of Internationally Unrecognized States on Post-conflict Recovery

ArcGISという、研究に必要な地理情報データを扱うためのソフトウェアを使いこなせるRAが見つからなかった。次年度は、ArcGISを利用して経済学研究をする方法を教える授業を開講して、RAとして雇える人材を育成する。
行動科学を活用する食習慣改善支援ツールの開発

食習慣は子どもの頃から長年にわたって形成される。そして、一旦形成された食習慣を改善することは容易ではない。そのため専門職支援者(栄養士、教員、保健師)や家族などの支援関係者が連携を図り、エビデンスに基づいた行動科学を活用した食習慣改善支援が必要である。そこで、支援要因を明らかにし食習慣支援促進モデルを構築する。そして行動科学を活用した支援において、専門職支援者の行うべき目標を明確化する。最終的に食習慣改善支援プログラ評価指標や支援材料を作成し、食習慣改善支援促進ツールを開発する。
薬剤による内耳再生の試み

内耳感覚細胞再生は現段階では未知の部分が多く、実用には程遠いのが現状である。我々はこれまで、内耳の発生過程においてアポトーシスが重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。また、近年、内耳の発生にはNotch signalによってコントロールされていることが明らかとなり、それに関わる遺伝子の発現を抑えることによって過剰の内耳感覚細胞が発生することがあきらかになった。アポトーシスの阻害およびNotch signalに関与する遺伝子発現の制御は内耳感覚細胞再生への重要な手がかりと思われる。種々の薬剤がアポトーシスやNotch signalに及ぼす影響を観察し、有効な内耳再生法を考察するためにはまず確実な内耳細胞の培養法の確立が先決と思われた。そのため、我々は胎生13日目のBALB/c系マウスの内耳を採取し、器管培養を試みた。培養細胞は約3日間は確実に生存することが明らかとなったが、母体内での発生に比較しやや遅れが見られる、前駆細胞の層が薄くなるなどの問題点が見られ、現在手法の改良を検討中である。
多民族共生の実相と理論;エストニアの民族間関係に関する実証的研究

歴史史資料、諸法律、国際条約、映像その他の収集・分析と、現地での面談調査等を通じて、エストニアにおける民族をめぐる政治(国籍政策、言語政策、社会統合)は、時代を通じて大きな衝突を引き起こすことは少なく、表面上安定して見えるものの、その歴史的背景に起因する「ネイション」観や、歴史認識が社会の中に容易には越えられない亀裂を生み出しているため、二国間関係や国際関係等の理由により、その亀裂が社会の不安定化の要素として顕在化する場面があることが明らかになった。また、少数者の側から見た場合、「移民/少数民族」という二分法の適用が難しい事例があることも示された。<研究動向の整理>本年は、主に日本国内におけるエストニア研究の動向を整理し、エストニアの主要学会誌のひとつである"Opetatud Eesti Seltsi Aastaraamat 2004-2005"にその動向紹介論文が掲載された。本稿は2004年に研究代表者がエストニアで行った報告を基にしているが、この間の新しい研究成果等を加えたものである。本研究に関連するエストニアにおける研究動向に関しては、図書および雑誌の資料収集を行った。<現地調査>2006年9月上旬の現地調査については以下の通り。(1)ロシア語系住民が住民全体の9割以上を占めるエストニア北東部のナルヴァ市(タルト大学ナルヴァ校:ロシアを含む諸外国との研究・教育協力の実態に関する面談調査。地方紙「ナルヴァレフト」紙記者との意見交換)(2)エストニアの首都タリン(教育科学省国家試験・資格センター:歴史教育のあり方、歴史認識をめぐる問題等に関する面談調査、タリン大学:言語政策・計画専門家との意見交換、言語研究所:エストニア語政策および少数言語の状況についての面談調査、言語査察局:局長との意見交換および情報収集)<資料の整理>両大戦間期およびソ連時代の教育専門誌の詳細な目次を含めた書誌情報データ入力を行い、おおむね終了した。本データに関しては、最終的には公開を予定している。《研究動向の整理》2007年4月にエストニアの首都タリンで、歴史認識の違いを契機とする暴動事件があったため、2007年度はエストニア国内において、歴史認識と社会統合に関する多くの研究が発表されたことから、当初の予定を変更し、その整理・分析を中心に行った。《図書・文献資料等の収集、整理、分析》(1)18年度に開始した1930年代の雑誌(教育関連雑誌)の書誌情報・目次等についてデータ化したものをWeb上で公開した。(2)上記《研究動向の整理》で述べたとおり、今年度は予想外の事件があったため、予定を変更し4月事件をめぐる言説の整理を行った。《現地調査》2007年9月に断行された、教育言語のエストニア語への移行(中等教育レベル、2科目)の現状調査を行うため、ロシア語系住民が96%を占めるナルヴァ市およびその周辺地域において、現地関係者との面談調査等を行った。《最終年度のとりまとめおよび成果公開》本年度は、本研究の最終年度にあたるため、本研究の成果およびそれ以前の研究蓄積を合わせて、単著『エストニアの政治と歴史認識』を刊行した。本書では、エストニアの多民族共生において統合と分裂の契機となる歴史認識に焦点を当て、(1)両大戦間期独立時代、(2)ソ連時代、(3)1991年の独立回復後に分けて論じた。そこでの結論は、民族をめぐる政治を通じて形成される言語政策、教育政策、国籍政策が影響を受ける国内外の要因に加え、歴史認識と歴史的経緯の重要性であった。なお、不十分ではあるが、同書の参考文献の中で史資料の整理を行った。《図書・文献の整理》本年度は、これまでに収集してきたエストニア語の図書資料のデータ化を行った。国内では本研究の研究代表者のみが所有する図書も多いため、できるだけ早急にインターネット等を通じて文献リストとして公開する予定である。《現地調査》2009年1月の現地調査では、最終的な成果報告書としての単著の取りまとめに必要な資料収集を、国立図書館および大学図書館を中心に行った。
タバコによる歯周ポケット形成-タバコ中カドミウムの角化細胞増殖因子誘導能-

ヒト歯肉由来の線維芽細胞(GF細胞)とケラチノサイト(GK細胞)のCd(CdC12)感受性を、MTTアッセイとDNA合成能から評価した。その結果、両細胞共にMTTアッセイではいずれのCd群(10^<-8>10mM Cd濃度、24時間曝露)においても、対照群との間に明らかな違いが認められなかった。DNA合成は、10^<-6>mM Cd濃度以上で抑制され始めたが、その程度は両細胞で異なっていた。この条件にてサイトカイン誘導を検討した結果、GF細胞では10^<-3>mM Cd濃度でIL-6とIL-8が誘導されたが、GK細胞では抑制される傾向にあった。以上の結果から、Cdに対する細胞応答はGF細胞とGK細胞で異なることが推察された。さらに、サイトカイン誘導を詳細に検討した結果、GF細胞では10^<-3>と10^<-4>mM Cd濃度の24時間曝露でIL-6とIL-8が誘導されたが、その前後のCd濃度では誘導がみられなかった。IL-1βはいかなるCd濃度でも誘導がみられなかった。これらに対してGK細胞では上記サイトカインの誘導は認められなかった。これらのことからCdに対する細胞応答は、GF細胞とGK細胞とで異なることが明らかになった。Cd曝露されたGF細胞について、Guavaシステムを用いてアポトーシス細胞の観察を行った結果、10^<-2>10^<-4>mM Cdの48時間曝露で1020%の細胞にアポトーシスの誘導が観察された。以上の結果から、タバコ中に含まれるCdは歯肉細胞に障害を与え、さらに歯周ポケット形成にも関与していることが推察された。平成18年度に得られ研究成果は以下の通りである。A.ヒト歯肉由来の線維芽細胞(GF細胞)とケラチノサイト(GK細胞)のCd感受性について継代数が510のGF細胞とGK細胞を、10^<-8>mM10mM Cd濃度(CdCl_2)の培養液中で培養し、細胞に及ぼすCdの影響をMTTアッセイとDNA合成能(^3H-tymidineの取り込み)から評価した。その結果、両細胞共にMTTアッセイではいずれのCd群においても、対照群との間に明らかな違いが認められなかった。これに対してDNA合成は、10^<-6>mM Cd濃度以上で抑制され始めたが、その程度は両細胞で異なっていた。上記の条件にて細胞をCdに曝露させた時のサイトカイン誘導(ELISA法)を測定した。その結果、GF細胞では10^<-3>mM Cd濃度でIL-6とIL-8が誘導されたが、GK細胞では抑制される傾向にあった。この結果から、Cdに対する細胞応答はGF細胞とGK細胞で異なることが示唆された。上記濃度のCd曝露によるアポトーシス誘導の有無について、Guavaシステムを用いて解析中である。D.角化細胞増殖因子(KGF-1)の産生上記濃度のCd曝露によるKGF-1産生について、ELISA法にて測定中である。大腸菌由来のLPSを用いて、ADの実験を進めている。平成19年度に得られた研究成果は以下の通りである。平成18年度に得られたヒト歯肉由来の線維芽細胞(GF細胞)とケラチノサイト(GK細胞)のCd感受性の実験結果をもとに、各種サイトカイン誘導をさらに詳細に検討した。GF細胞では10^<-3>と10^<-4>mM Cd濃度(CdCl_2)の24時間曝露でIL-6とIL-8が誘導されたが、その前後のCd濃度では誘導がみられなかった。IL-

1βはいかなるCd濃度でも誘導がみられなかった。これらに対してGK細胞では調べたCd濃度(10^<-8>mM10mM)において上記サイトカインの誘導は認められなかった。これらのことからCdに対する細胞応答は、GF細胞とGK細胞とで異なることが明らかになった。Cd曝露されたGF細胞について、Guavaシステムを用いたアポトーシス細胞の観察を行った。10^<-2>10^<-4>mM Cdの48時間曝露で1020%の細胞にアポトーシスの誘導が観察された。C.角化細胞増殖因子(KGF-1)の産生Cd(10^<-3>mM)、IL-6(20ng/ml)およびLPS(E.coli、0.1ug/ml)を24時間曝露させたGF細胞についてKGF-1産生の有無を検討した。対照群の細胞ではKGF-1は測定出来なかったが、曝露群では産生が認められた。もっとも高濃度であったのはCd群で、ついでIL-6群、LPS群の順であった。以上の結果から、タバコ中に含まれるCdは歯肉細胞に障害を与え、さらに歯周ポケット形成にも関与していることが推察された。
子宮内膜の機能調節における抗ミューラー管ホルモン(AMH)の役割に関する研究

ヒト正所性子宮内膜において,AMHの特異的受容体であるAMHIIRの発現動態を検討した.腺上皮におけるAMHIIRの発現は機能層より基底層で有意に強く,間質では基底層より機能層が有意に強く発現していた.機能層でのAMHIIRの発現は子宮内膜の表層部に限局しており,機能層中間層におけるAMHIIRの発現は有意に低かった.またAMHIIRの発現は増殖期よりも分泌期に強い傾向が認められた.血中および腹水中のAMH濃度IIは相関関係が認められ、年齢や月経異常・排卵障害の程度により相違し,重症子宮内膜症では年齢によらず低い傾向が認められた.AMHはAMHIIRを介して子宮内膜の機能調節に関与していることが示唆された.本年度は,当科を受診した生殖年齢の女性において,末梢血中AMHならびに卵巣ステロイドホルモン(エストラジオール,E2;プロゲステロン, P4),甲状腺ホルモン(FT3,FT4,TSH),下垂体ゴナドトロピン(FSH,LH)を測定し,それらでAMHとゴナドトロピンの測定値から多嚢胞性卵巣症候群(PCOS),早発卵巣機能不全(POI)を診断し解析した.経腟超音波断層法により種々の月経周期の時点で子宮内膜の厚みを測定しパワードプラ法による血流評価を行った.これらで,子宮内膜の所見と血清AMH値ならびにその他の内分泌学的パラメーターとの関連を現在解析中である.インフォームドコンセントが得られた症例の一部から正所性子宮内膜を採取した.それらにおいてAMHの特異的受容体であるAMHtypeII受容体(AMHIIR),エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の発現を免疫組織化学的手法により検討した.AMHIIRは子宮内膜腺上皮および間質に発現・局在を認め,症例により子宮内膜腺上皮における発現に差があることが認められた.現在AMHIIRの発現動態と月経周期や子宮内膜腺上皮の形態あるいは性ステロイド受容体の発現との関連を解析中である.本年度の検討から,血中AMH値とゴナドトロピン値との関連から,排卵障害の有無あるいは排卵誘発への反応性には血中AMH値とのあいだに有意な相関があることを確認した.また,血中AMHの値から,顕性PCOSとPCOSでないその他の排卵障害が鑑別できる可能性が示唆されるデータが得られつつあり,それらの臨床的な意義について今後解析する予定である.一方,症例数は少ないながらも,子宮内膜におけるAMHIIRの組織学的発現・局在が確認された.ミューラー管由来組織である子宮内膜においてAMHが何らかの作用を持つことを示す知見である,組織学的解析系が確立できたことは次年度からの本研究の進展が期待される.昨年度,多嚢胞性卵巣症候群と早発卵巣不全の症例での子宮内膜組織の採取を予定していたが,実際には早発卵巣不全の症例では,その子宮内膜が長期の無月経のために発育しておらず,複数の研究解析に必要な組織量の採取が困難であった.そこで,本年度は比較的子宮内膜組織が得やすい多嚢胞性卵巣症候群や不妊症の症例の子宮内膜組織を集め検体数の増加を図っている.同時に,末梢血中AMHならびに卵巣ステロイドホルモン(エストラジオール, E2;プロゲステロン, P4),甲状腺ホルモン(FT3, FT4, TSH),下垂体ゴナドトロピン(FSH, LH)を測定し,それらでAMHとゴナドトロピンの点で子宮内膜の厚みを測定しパワードプラ法による血流評価を行った.昨年の症例と合わせ,これらで子宮内膜の所見と血清AMH値ならびにその他の内分泌学的パラメーターとの関連を現在解析中である.血清AMHを測定している症例数は順調に蓄積できているが,子宮内膜組織採取において不妊症症例であるためインフォームドコンセントを得ることが難しく,症例の蓄積が予定ほど進行していない.AMH type II受容体(AMH IIR) mRNA発現およびその局在をin situ hybridizationにより確認する予定であったが,検体数が少ないため条件設定などの予備実験にとどまっている.また,組織培養実験におけるBrdU取り込み能についての解析についても同様の理由で解析できるレベルに到達していない.当初,多嚢胞性卵巣症候群と早発卵巣不全の症例での子宮内膜組織の採取を予定していた.しかしながら,早発卵巣不全の症例では,その子宮が長期の無月経のため発育しておらず,複数の研究解析に必要な組織量の採取が困難であった.そこで,比較的子宮内膜組織が得られやすい多嚢胞性卵巣症候群や不妊症の症例の子宮内膜組織を集め検体数の増加を図っている.同時に,末梢血中AMHならびに卵巣ステロイドホルモン(エストラジオール, E2;プロゲステロン, P4),甲状腺ホルモン(FT3, FT4, TSH),下垂体ゴナドトロピン(FSH, LH)を測定し,それらでAMHとゴナドトロピンの点で子宮内膜の厚みを測定しパワードプラ法による血流評価を行った.これらで,子宮内膜の所見と血清AMH値ならびにその他の内分泌学的パラメーターとの関連について解析を行っている.インフォームドコンセントが得られた症例の一部から正所性子宮内膜を採取した.それらにおいてAMHの特異的受容体であるAMH typeII受容体(AMH IIR),エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の発現を免疫組織化学的手法により検討した.

AMH IIRは子宮内膜腺上皮および間質に発現・局在を認め,症例により子宮内膜腺上皮における発現に差があることが認められた.現在AMH IIRの発現動態と月経周期や子宮内膜腺上皮の形態あるいは性ステロイド受容体の発現との関連を解析中である.血清AMHを測定している症例は順調に蓄積できているが,子宮内膜組織採取において不妊症症例であるためインフォームドコンセントをとることが難しく,症例の蓄積が予定通りに進行していない.AMH typeII受容体(AMH IIR) mRNA発現およびその局在をin situ hybridizationにより解析する余地恵であるが,検体数が少ないため条件設定などの予備実験にとどまっている.また,組織培養実験におけるBrdU取り込み能についての解析についても同様の理由で解析できるレベルに到達していない.加えて,研究者のその他の業務が多忙であり,研究に従事する時間を確保できていない.昨年度までに引き続き,抗ミューラー管ホルモン(AMH)の特異的受容体であるAMH typeII受容体(AMHR2)の子宮内膜におけるにおける発現を検討した.前年度まで子宮内膜掻爬検体を用いて検討していたが,良性子宮疾患で子宮摘出を受けた症例での子宮内膜全層組織と加えて免疫組織学的手法を用いて解析した.正所性子宮内膜では,AMHR2は腺上皮および間質に発現しており,それらの発現を内膜全層組織において機能層および基底層に分けて検討したところ,子宮内膜腺上皮におけるAMHR2の発現は,機能層より基底層で有意に強く発現しており,間質の発現は基底層より機能層が有意に強く発現していた.機能層での腺上皮および間質におけるAMHR2の発現は子宮内膜の表層部分に限定しており,機能層中間層におけるAMHR2の発現は有意に低かった.不妊症患者の腹水中のAMH濃度を検討したところ,腹水中のAMH濃度と年齢および血中AMH濃度には有意な相関が認められた.多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)での腹水中AMH濃度は検体数が少なく十分な解析ができなかったが,PCOSにおける血中AMH濃度は,その他の不妊症や月経周期異常の例に比して有意に高いことが認められた.一方,子宮内膜症では年齢と腹水中AMH濃度との相関が認められず,若年で進行した内膜症では腹水中AMH濃度が有意に低下していた.これらの結果は,不妊症の病態により,AMHが子宮内膜の増殖調節に関わっている可能性を示唆するものであり,結果の一部は国内外の学会で発表した.今後,血中・腹水中AMHと子宮内膜の機能調節との関わりについて,さらに検討を進めていきたいと考えている.ヒト正所性子宮内膜において,AMHの特異的受容体であるAMHIIRの発現動態を検討した.腺上皮におけるAMHIIRの発現は機能層より基底層で有意に強く,間質では基底層より機能層が有意に強く発現していた.機能層でのAMHIIRの発現は子宮内膜の表層部に限局しており,機能層中間層におけるAMHIIRの発現は有意に低かった.またAMHIIRの発現は増殖期よりも分泌期に強い傾向が認められた.血中および腹水中のAMH濃度IIは相関関係が認められ、年齢や月経異常・排卵障害の程度により相違し,重症子宮内膜症では年齢によらず低い傾向が認められた.AMHはAMHIIRを介して子宮内膜の機能調節に関与していることが示唆された.
金星の低高度を飛翔する水蒸気を浮力媒体とした膨張型気球

高温,高圧,硫酸性の大気を有する金星の厚い雲の下,高度35km(大気圧0.6MPa、大気温度180°C)にスーパープレッシャー型気球を長期間浮遊させることを目的とした膨張型気球システムについての研究を行つた。新たに考案した水蒸気を浮揚ガスとする自己膨張型円筒スーパープレッシャー気球の実現を図るために必要となる気球本体技術を確立し,さらに,金星大気突入後の気球の展開・膨張過程のシミュレーシヨン手法の研究を行った。1気球のライフタイムの向上気球用皮膜として,水蒸気バリア性能に非常に優れている耐熱性液晶ポリマーフィルムを使用し,さらに、ニッケルメッキ、ルテニウムメッキ、ダイヤモンドライクカーボンの3層コートを施すことにより目標としてきた1ヶ月を大幅に上回る半年程度の長期間の浮遊時間が確保できる目処がついた。これは,実際に上記の処理を施した皮膜の高温水蒸気透過度を,高温恒温器と精密電子天秤を用いた直接計測法により求めることにより評価を行つた。液晶ポリマーへの加工性,コーティング層の密着性について,下地の加熱処理,表面調整の最適化を検討し,密着度に問題ないレベルに到達した。これにより、バリア性能が高く柔軟性に富んだ気球用皮膜が製作可能となった。2金星大気突入と気球の展開耐熱エントリーカプセルに収納された気球を効率よく展開する方法についてシミュレーションを行い検討した。気球内部の熱伝達を層にわけた手法によりシミュレーションすることにより,より実際の膨張過程に近い解析が可能となった。実機の各部の熱伝達率を実測することにより,この解析手法を用いて実際の膨張過程が予測可能となる。今後,気球の降下中の,気球・大気間,気球・惑星間の輻射熱伝達を加えることにより,より実際の膨張過程に近づけることを行う予定である。高温、高圧、硫酸性の大気を有する金星の厚い雲の下、高度35km付近に気球を長期間浮遊させることを目的とした膨張型気球システムについての研究を行っている。新たに考案した水蒸気を浮揚ガスとする自己膨張型気球の実現を図るために必要となる気球本体技術を確立させるのが目標である。本年度は以下の知見が得られた。1気球皮膜材料の選定浮遊環境である180°C,6気圧の炭酸ガス大気中における水蒸気バリア性能が気球のライフタイムを左右する。この気球皮膜の外側耐熱気密層に使用可能なフィルムの候補として,ポリイミド、液晶ポリマー、PBOなど多くの材料を比較検討した結果,液晶ポリマーの1つであるベクトラが最適であるとみなされた。2高温水蒸気のバリア性能の直接測定法の確立高温水蒸気の透過度測定法として,新たに高温恒温槽と精密秤を用いた直接計測法を確立した。この方法を用いて,ベクトラフィルムを熱接着して作成した袋について水蒸気透過度を測定した結果,このフィルム単体では目標とするガスバリア性能が得られないことがわかった。3高温水蒸気バリア性能の向上策所定のガスバリア性能を得るために,気密層の内外をコーティングすることにより多層構造にすることを考える。コーティング手段として,アルミ蒸着,珪素酸化物蒸着,ダイヤモンドライクカーボン,スパッタ,化学メッキ等を比較検討し,それぞれの手段について液晶ポリマーへの加工性,コーティング層の密着性について,試作による検討が行われた。ダイヤモンドライクカーボンや珪素酸化物蒸着は密着性が良いが,アルミ蒸着は密着性があまり良くないことがわかった。また,単体コーティングした試作品について水蒸気透過度を測定し,液晶ポリマー単体と比較した結果,数倍から十数倍の性能が得られた。さらに,複数の方式を用いて多層にする方法を検討した。高温、高圧、硫酸性の大気を有する金星の厚い雲の下、高度35km付近にスーパープレッシャー型気球を長期間浮遊させることを目的とした膨張型気球システムについての研究を行っている。

新たに考案した水蒸気を浮揚ガスとする自己膨張型気球の実現を図るために必要となる気球本体技術を確立させるのが目標である。本年度は以下の知見が得られた。1前提条件浮遊環境である180°C,6気圧の二酸化炭素大気中における水蒸気バリア性能が高く、しかも必要とされる強度条件を満たしている液晶ポリマーフィルムを気球皮膜の外側耐熱気密層の候補とする。2高温水蒸気のバリア性能の直接測定高温水蒸気のフイルム透過度を高温恒温槽と精密秤を用いた直接計測法により測定する。2枚の耐熱フィルムの周辺部を熱接着して作成した袋に少量の水を入れ、恒温槽内で一定温度に保ち、精密秤により質量の時間変化を測定する。この時、袋に圧力がかからないように水の量を加減することにより、1気圧換算の水蒸気透過率が求められる。3高温水蒸気バリア性能の向上ガスバリア性能を上げるために,気密層をコーティングする。コーティング手段の候補は,アルミ蒸着,珪素酸化物蒸着,ダイヤモンドライクカーボン,スパッタ,化学メッキである。それぞれの手段について液晶ポリマーへの加工性,コーティング層の密着性について,試作を行い検討した。密着性があまり良くない場合も、下地の加熱処理や表面調整により密着度が高まることが示された。さらに,複数の方式を組み合わせて多層コーティングを試みた。これにより、バリア性能が高く柔軟性に富んだ皮膜が製作可能となった。4金星大気突入と気球の展開耐熱カプセルに収納された気球を効率よく展開する方法についてシミュレーションを行い検討した。高温、高圧、硫酸性の大気を有する金星の厚い雲の下、高度35km(大気圧0.58MPa、大気温度180°C)にスーパープレッシャー型気球を長期間浮遊させることを目的とした膨張型気球システムについての研究を行っている。1高温水蒸気のバリア性能の向上気球用皮膜として、水蒸気バリア性能に非常に優れている耐熱性液晶ポリマーフイルムを考える。さらに、数ヶ月の長期間の浮遊を実現するために、金属コーティングを行う。コーティング手法を確立するため、様々な方法によりコーティングを施した試験体について、高温恒温器と精密電子天秤を用いた直接計測法により高温水蒸気透過係数を求め、気球のライフタイムの評価を行った。その結果、ニッケルメッキ、ルテニウムメッキ、ダイヤモンドライクカーボンの3層コートにより、目標となる数ヶ月以上のライフタイムが確保できることがわかった。液晶ポリマーへの加工性,コーティング層の密着性についても、下地の加熱処理や表面調整の最適化を図ることにより密着度に問題ないことが確認された。これにより、バリア性能が高く柔軟性に富んだ気球用皮膜が製作可能となった。2金星大気突入と気球の展開耐熱エントリーカプセルに収納された気球を効率よく展開する方法についてシミュレーションを行い検討した。
コリオリ力を利用した制振装置の研究

周期が一定でない索道に吊り下げられたゴンドラを想定し,その揺れを低減するコリオリの力を利用する制振システムの動作アルゴリズムおよび実験システムを作成した.揺れ角度を測定し,ゴンドラが0度を通過するときに吸振器の錘の上方への移動を開始する制御アルゴリズムを採用した.移動速度が速い場合は,最適である0度の前から移動する場合と制振性能はほとんど変わらないことがわかった.クレーンに関しては,制振装置がワイヤー上にあるためにコリオリカによって,ワイヤーが折れ曲がる現象が生じる.そこで,円筒状の錘を用いて,ワイヤー上を上下する制振装置を開発した.解析モデルとしては,2重振子とみなして,その腕の長さが時々刻々変化するとした.解析および実験で,制振効果を確認した.吊荷のねじり振動に関しては,余分な力やモーメントを発生させないために,水平方向に動く二つの錘をつるべのように滑車を介したワイヤーで連結し,錘は中心より対称に動く実験装置を製作した.また,この機構は静的な傾きにより錘が動くことを防ぎ,ねじり振動にのみ反応することができる.このつるべ式コリオリ吸振器によるワイヤロープのねじり振動の制振の理論解析ならびに実験を行った.両者とも所定の制振効果が得られた.本研究でコリオリの力を利用した制振の可能性は実証された.しかし,その制振性能は従来の動吸振器と比較すると低い.これは,コリオリの力が主系の揺れの角速度と錘の速度の積に比例するという非線形性に依存する.しかし,主系の減衰がほとんどなく,他に制振法がない場合は共振振幅を下げるという意味においては有効である.ロープウエーのゴンドラやクレーンの吊荷のように円周方向に揺れる対象物に、半径方向に運動する錘を取り付け、コリオリ力を発生して円周方向の揺れを抑制することができる.本研究では、モータなどで錘を能動的に上下に動かす能動制振に着目し,その理論的な解析ならびに装置の開発を行った.制振対象としては,ゴンドラなどの索動搬器は理論的には剛体振子とみなされるが,それを支えているケーブルの垂れ下がりによって,揺れの周期が変化するので,変位角に応じて錘を上下させるアルゴリズムを作成した.クレーンに関しては,制振装置がワイヤー上にあるためにコリオリ力によって,ワイヤーが折れ曲がる現象が生じる.よって,ワイヤーの変形を考慮した解析を行った.また,模型ゴンドラおよびクレーンの実験装置を製作した.まず,理論解析と実験はよく一致し,解析の有効性が確認された.そして,主系の振幅,錘の質量,錘の位置,錘の移動速度とストロークと制振効果の関係を明らかにした.まず,錘の動きであるが,主系が最下点に来たときに早い速度で上方への移動を開始し,振り子が最上点に来たときに早い速度で下方への移動を開始する台形波的なものがよい.制振効果は錘の質量とストロークにほぼ比例する.また,錘の位置は下方の方がよい.制振力は主系の振幅のほぼ3乗に比例するので,大振幅の場合は効くが,小振幅の場合はほとんど効かない.錘と主系の質量比が5%程度なら,減衰比は1%程度となるために,目に見えるほどの制振効果はない.しかし,クレーンなどの揺れのように減衰がほとんどない場合には適用が可能である.周期が一定でない索道に吊り下げられたゴンドラを想定し,その揺れを低減するコリオリの力を利用する制振システムの動作アルゴリズムおよび実験システムを作成した.揺れ角度を測定し,ゴンドラが0度を通過するときに吸振器の錘の上方への移動を開始する制御アルゴリズムを採用した.移動速度が速い場合は,最適である0度の前から移動する場合と制振性能はほとんど変わらないことがわかった.クレーンに関しては,制振装置がワイヤー上にあるためにコリオリカによって,ワイヤーが折れ曲がる現象が生じる.そこで,円筒状の錘を用いて,ワイヤー上を上下する制振装置を開発した.解析モデルとしては,2重振子とみなして,その腕の長さが時々刻々変化するとした.解析および実験で,制振効果を確認した.吊荷のねじり振動に関しては,余分な力やモーメントを発生させないために,水平方向に動く二つの錘をつるべのように滑車を介したワイヤーで連結し,錘は中心より対称に動く実験装置を製作した.また,この機構は静的な傾きにより錘が動くことを防ぎ,ねじり振動にのみ反応することができる.このつるべ式コリオリ吸振器によるワイヤロープのねじり振動の制振の理論解析ならびに実験を行った.両者とも所定の制振効果が得られた.本研究でコリオリの力を利用した制振の可能性は実証された.しかし,その制振性能は従来の動吸振器と比較すると低い.これは,コリオリの力が主系の揺れの角速度と錘の速度の積に比例するという非線形性に依存する.しかし,主系の減衰がほとんどなく,他に制振法がない場合は共振振幅を下げるという意味においては有効である.
国際政治に見る欧州と東アジアの地域統合の比較研究―規範、安全保障、国境、人の移動

本研究では、冷戦終焉後拡大・深化するEUと、急速に成長するアジアの地域統合を、1制度・規範、2安全保障、3国境、4人の移動の4点から多元的・多角的に検証した。特に制度化が進んでいるEUとアジアの地域統合の問題点と今後の課題を比較しつつ、アジアの発展の在り方を研究の中心に据え、その方向性を具体的に探り成果を上梓した。学術会議、駐日欧州代表部、EU・アジア研究者と連携して課題を明示し政策提言につなげた。その成果は、『国際政治から考える東アジア共同体』など、著書2冊、研究報告書3冊、英文書6冊、論文数十篇として上梓し、主な著書は日本の大学図書館、欧米アジア300か所の大学図書館に配本されている。(1)本研究は、国際政治における欧州と東アジアの地域統合ないし地域協力を、規範、安全保障、国境、人の移動をテーマとして研究を進めるものである。具体的には、1)国際政治における地域統合の理論研究(山本吉宣代表)、2)拡大EC/EUの地域統合の課題と問題点(押村高・羽場久美子代表)、3)東アジアの地域協力関係、地域統合の実証研究(高木誠一郎代表)、4)人の移動に関するヨーロッパとアジアの比較研究(手塚和彰代表)、5)全体の相互検討と問題点・課題の抽出・政策提言の積み上げ、など、以上の5点を軸に研究会と国際会議を継続・開催する。(2)基本研究構想は以下の点に集約できる。A)ヨーロッパとアジアの地域統合に関する比較研究、B)主権の重層化と変容に関する研究、C)国際政治の理論・機構・地域・規範などの多元的な研究と政策提言、D)日本の位置と役割、E)学術会議や欧州代表部、各学会との連携による研究、など。本研究は、国際政治における欧州と東アジアの地域統合協力、5年間に亘り、規範、安全保障、国境、人の移動をテーマとして研究を進めるものである。5年間の基本研究構想は、A)欧亜共同の比較研究、B)主権の重層化と変容に基づく地域研究、C)国際政治の理論・機構・地域・規範などの多元的な研究と政策提言、D)日本の位置と役割、E)学術会議や欧州代表部、各学会との連携による研究と基軸とした。2008年度(平成20年4月から21年3月)の研究計画に従い、1)国際政治にわける地域統合の理論研究(山本吉宣代表)、2)拡大EC/EUの地域統合の課題と問題点(押村高・羽場久美子代表)3)東アジアの地域協力関係、地域統合の実証研究(高木誠一郎代表)4)人の移動に関するヨーロッパとアジアの比較研究(手塚和彰代表)5)全体の相互検討と、問題点・課題の抽出、政策提言の積み上げを、各回の研究会と国際会議の中で、意職的のに行ってきた。以上の課題を踏まえながら、2008年度は、全10回の研究会を組織し、それぞれの報告とディスカッションを行った・また国際政治にわける欧州とアジアの地域統合に関する国際シンポジウム「拡大ヨーロッパと東アジアの地域再編-和解、安全保障、人の移動」を実現した。これには世界5カ国と日本から全体で5×3=15人の教授、の欧州委員会上級顧問、研究者が参加し「欧州とアジア和解、安全保障、人の移動」に関する報告と議論が行われた。その成果は、Proceedingsと研究報告書としてまとめた。アジアとヨーロッパの地域統合の比較研究についての国際政治にわける多元的研究は最初の代表的なものであり、2年後をめどに、数冊の著書として出版を計画している。1. 2009年度の研究成果テーマ2年目の2009年は、国際政治史上、冷戦終焉'20年、2008年の金融危機、アメリカ・日本における政権転換が起こった年である。そうした現実の国際関係を踏まえ、欧州とアジアの国際政治・社会変容を、1)国際規範、2)安全保障、3)民族、4)人の移動の観点から検討する1年となった。まず前期に年間の研究計画を立てるとともに、セルビア副首相ジェーリッチ氏の記念講演「セルビアのEU加盟と日本」や、「フィンランドと日本」のシンポジウムを開催し、欧州とアジア・日本との関係を多元的に再確認した。後期には、(1)冷戦終焉20周年、(2)冷戦と地域統合、(3)欧州に学ぶ東アジア共同体、の3つの国際会議を開催し、現実に冷戦を終焉に導いた欧州5カ国の政策決定者を5大使館・EU代表部の協力により招聘し、現代国際政治に関すると地域統合に関するパネルを開催した.またCHIR(世界国際関係史学会)と提携し、冷戦と地域統合に関する第一線の学術的研究者を招聘し研究成果を交流した。さらにアジアについては日中韓の政策決定者及び大学・研究所の代表を招聘し、具体的な現状分析と政策提言を行った。

2.意義と重要性今年の活動成果の最大の意義と重要性は、日常の研究活動・海外調査に加え、3つの国際会議を開くことにより、広く世界と日本の研究者に、「国際政治における欧州とアジアの地域統合の比較研究」について、冷戦終焉から現在に至る、国際規範の変容、安全保障、人の移動などについて知らしめるとともに、アジアの地域統合についても、日中韓の代表とともに、議論を深めることができたことである。その成果は、(1) 2008-9年の科研費報告(和文)、(2)冷戦の終焉と地域統合-ヨーロッパとアジアーの報告(英文)に、まとめられた。これらの報告書を関連研究者に送付し内外で議論を重ねることでさらに研究内容を深め、2010年は欧州アジアの新たな海外調査とともに、その成果を刊行予定である。1)研究成果の具体的内容本研究はこれまで1.人の移動、2.和解、3.冷戦終焉などから地域統合研究を積み重ねてきた。今年は特に、4.制度と理論に焦点を絞り、山本吉宣・高木誠一郎氏を中心に研究を深めた。2011年1月末には、共同研究の成果を基礎に、「アジア、欧州の地域統合と理論・制度の比較研究」と題し、Ikenberryを初め世界トップクラスの著名な研究者を招聘し、質の高い国際会議を開催した。その成果は和文・英文の研究成果報告書にまとめた。2)意義-新たな知見の創出。本研究の重要な特徴は、EUやアジアの地域統合を国際関係のマクロな視点から総合的に把握し、拡大EU27カ国、ASEANを核とした数十力国に及ぶ地域統合の現状を精緻に分析すると共に、境界線の外の地域や民族の国際関係にも焦点を絞り研究を継続したことである。旧来の西欧研究だけでは27カ国EUは語れない。同様に日中韓だけでもアジアの共同は語れない。「多様性の中の統合」や「規範・制度化」を検討する上で、現実の多様性をリアルに分析し、現状の問題点から突破口を探っていく姿勢が極めて重要である。3)本研究の、他にはない重要性と特徴旧来の欧州・アジアの諸国関係は、国家を中心とする2国間関係が中心であった。しかしグローバル化時代にあって、EU研究を初め今後は多国間の国際関係の多元的な分析が求められる。今回、2008年の世界金融危機を経験し、グローバル化と市場経済の関係を抜本的に見直す視点を得たこと、新しい国際関係の中で地域統合を位置づけ返す必要を認識できたことは、大きな意義を持つ。統合理論も新たな状況の下で理論と制度を再構築する必要がある。本研究は、地域統合に関し、理論、制度、主権、安全保障、国家と社会を総合的に検討するに際し、日本に誇る優秀な人材がそろっていると自負する。3年間の共同研究を踏まえ、残り2年で成果をまとめ、水準の高い論文・著書を刊行し、世に問いたい。2011年は、科研を受けてから3年目となるため、これまでの成果をまとめるべく、研究共同看の諸先生万の協力を得て、日本語と英語で成果を出版した。原稿は、4月に予告し、8月にそれぞれの先生方から研究原稿をいただき、それを半年間かけて、まとめる作業を行った。1)『国際政治から考える東アジア共同体』山本吉宣・羽場久美子・押村高編、ミネルヴァ書房、2012年。これらを踏まえ、研究代表者羽場久美子はこの間のEUとアジアの地域統合の比較研究をまとめる過程で、羽場久美子『グローバル時代のアジア地域統合-日米中関係とTPPのゆくえ』岩波書店、ブックレット、2012年を刊行した。
IL-18,IL-38制御による炎症性肺疾患の治療

これまで、申請者はIL-1ファミリーサイトカインIL-18がTh1細胞分化誘導だけでなくIL-13産生Th2細胞やNK細胞を分化誘導することをin vitroで証明した。IL-18を遺伝子改変にてヒトimmunoglobulin (Ig)プロモーターを使ってリンパ球特異的過剰発現させるIL-18トランスジェニックマウスを世界で初めて作製した。IL-18は気管支喘息でTh2細胞を分化誘導し、好酸球主体の気道炎症を誘導し、気道過敏性を亢進させることを証明した。そこで、我々は遺伝子解析上IL-18と相同性のあるIL-38に着目した。リウマチマウスモデルを用いた先行研究で、IL-38は抗炎症性サイトカインことを報告した(Biochemistry and biophysics reports 2015;4:386-391.)。“IL-18はM2マクロファージ誘導(アクセル)し、IL-38はM2マクロファージ誘導を抑制(ブレーキ)する。この結果、IL-18,IL-38はTh2サイトカイン産生を制御する"という作業仮説を持った。最も新しいサイトカインIL-38(IL-1F10)はIL-1ファミリーに属し、IL-17を抑制すると報告された(Proc Natl Acad Sci U S A. 2012)。しかしながら、IL-38の機能はよく判明していない。これまで、申請者らはIL-1ファミリーサイトカインIL-18がTh2細胞を分化誘導し、IL-13産生を増加させ気管支喘息、間質性肺炎、COPDを増悪させることを世界に先駆け証明した。そこで本研究では、IL-18と非常に構造が似ているIL-1ファミリーサイトカインIL-38に注目し解析を行った。申請者らは、C57BL/6バックグラウンドIL-38遺伝子欠損(KO)マウスを作製した。IL-38KOマウスでは野生型(WT)マウスより、IL-1beta, IL-6産生増加し、リウマチ(RA)マウスモデルの関節の炎症が悪化する。加えて、一部のリウマチ患者の血清中にIL-38が高値であった。IL-38はRAマウスモデルでは抗炎症性サイトカインの機能を持つことを証明した(Biochemistry and Biophysics Reports 2015)。これらの結果は、IL-1ファミリーは遺伝子学的に構造が似ているにもかかわらず、IL-18は炎症促進性(pro-inflammatory)サイトカインで、IL-38は抗炎症性(anti-inflammatory)サイトカインである可能性を示唆する。本研究では、気管支喘息患患者検体及び気管支喘息マウスモデルを用いて、IL-18, IL-38の制御による気管支喘息の研究を行い、1.気管支喘息死患者肺病変におけるIL-38発現の解析2.IL-38遺伝子欠損マウスを用いた気管支喘息マウスモデル解析した。結果は現在論文投稿中のため子細は省略する。気管支喘息死患者肺病変におけるIL-38発現の解析とIL-38遺伝子欠損マウスを用いた気管支喘息マウスモデル解析も行った。結果は現在論文投稿中であるので。新しいサイトカインIL-38(IL-1F10)はIL-1ファミリーに属し、気管支喘息や乾癬の悪化に関与すると考えられるIL-17を抑制すると報告された(Proc Natl Acad Sci U S A. 2012)。しかしながら、IL-38の機能はよく判明していなかった。本研究では、新規サイトカインIL-1ファミリーIL-38に注目し解析を行った。申請者らは、C57BL/6(B6)バックグラウンドIL-38遺伝子欠損(KO)マウスを作製した。加えて、一部のリウマチ患者の血清中にIL-38が高値であることを報告した。以上より、IL-38はRAマウスモデルでは抗炎症性サイトカインの機能を持つことを証明した(Biochemistry and Biophysics Reports 2015)。そこで、IL-38制御による気管支喘息治療の可能性に着目した。IL-38リコンビナンントタンパク作成、抗IL-38モノクロナール抗体等を樹立した。抗IL-38モノクロナール抗体はeBioscienceから世界中で販売されている。予想に反して、IL-38欠損(KO)マウスは気管支喘息マウスモデルではIL-5等の炎症性サイトカインが減少し好酸球による気道炎症が減少し、その結果気道過敏性も有意に低下した。これらの結果は、IL-38は炎症促進性(pro-inflammatory)と抗炎症性(anti-inflammatory)の両方の機能を持つサイトカインである可能性を示唆された。また、IL-38は肺がんの進展(PlosOne 2017)と間質性肺炎(IPF)と抗がん剤による薬剤性肺障害の結果に関与している可能性が示唆された(Respiratory Investigation 2017)。抗ヒトIL-38モノクロナール抗体(H127C)はeBioscienceから世界中で販売されている。予想に反して、IL-38欠損(KO)マウスは気管支喘息マウスモデルではIL-5等の炎症性サイトカインが減少し好酸球による気道炎症が減少し、その結果気道過敏性も有意に低下した(Kurume Medical Journal in press)。

これまで、申請者はIL-1ファミリーサイトカインIL-18がTh1細胞分化誘導だけでなくIL-13産生Th2細胞やNK細胞を分化誘導することをin vitroで証明した。IL-18を遺伝子改変にてヒトimmunoglobulin (Ig)プロモーターを使ってリンパ球特異的過剰発現させるIL-18トランスジェニックマウスを世界で初めて作製した。IL-18は気管支喘息でTh2細胞を分化誘導し、好酸球主体の気道炎症を誘導し、気道過敏性を亢進させることを証明した。そこで、我々は遺伝子解析上IL-18と相同性のあるIL-38に着目した。リウマチマウスモデルを用いた先行研究で、IL-38は抗炎症性サイトカインことを報告した(Biochemistry and biophysics reports 2015;4:386-391.)。“IL-18はM2マクロファージ誘導(アクセル)し、IL-38はM2マクロファージ誘導を抑制(ブレーキ)する。この結果、IL-18,IL-38はTh2サイトカイン産生を制御する"という作業仮説を持った。1.気管支喘息患者肺病変やCOPDにおけるIL-38発現の解析は樹立した抗ヒトIL-38モノクロナール抗体clone H127C及びM2マクロファージマーカー抗CD163,CD204,CD206抗体等を用いて、ホルマリン固定した肺病変部を免疫染色法で染色する。また、血清及び組織血清はIL-38ELISAやマルチプレックスアッセイ法等で解析する。組織はmRNAを抽出し、RT-PCRを用いて解析を行う。結果によっては、これまでの研究のようにAffymetrix社のGene array等を用いてmRNAを網羅的に解析する。ヒトの検体を用いてIL-38の解析を行いたい。