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東北日本弧・15Ma火山フロント構成岩の地質学的・岩石学的研究

北上市東方の稲瀬火山岩類は、安山岩を主体とし、これらは北部の下部層と南部の上部層に二分される。両安山岩ともソレアイト系列に層するが、北部の安山岩の中には、海溝側のものとしてはHFS元素(TiO_2、P_2O_5、Zr、Nbなど)に越駅東方一帯に分布する石越安山岩は、安山岩とデイサイトからなるが、デイサイトはソレアイト系列のものとカルクアルカリ系列のものとがある。篦岳安山岩は、東北本線子午田駅の東方に分布するもので、両輝石安山岩を主体としている。これらはソレアイト系列のものである。いわき西方に分布する石森山安山岩は、両輝石安山岩を主体とするが、カンラン石両輝石玄武岩や角閃石斑晶を含むデイサイトを伴う。これらの安山岩とデイサイトの多くはカルクアルカリ系列に属する。以上の海溝側火山岩とほぼ同時期に活動したとみられる、脊梁帯および背弧側の火山岩との間のインコンパティブル元素量を同じSiO_2量で比較した。その結果、SiO_2が53%以下の玄武岩類では、海溝側の玄武岩類には脊梁帯と背弧側の玄武岩類よりも、明らかに高いK_2O量Rb量を有しているものが多く存在することが明らかとなった。すなわち、これらの玄武岩類においては、東北日本弧の第四紀の玄武岩にみられる島弧横断方向でのK_2OやRbの変化の傾向とは明瞭に異なっていることが示された。本年度得られた結果は次のように要約される。1)東北日本弧の海溝側に分布する霊山玄武岩類、稲瀬火山岩類、泊火山岩類のK-Ar年代を測定し、それぞれから、15.415.1Ma、16.012.6Ma、1513Maの形成年代が得られた。2)これらと既存の年代のデータを検討した結果、東北日本弧の火山フロントの位置が、2522Ma、1613Ma、8-0Maの3つの時代で異なっていることが明らかとなった。すなわち、2522Maの火山フロントは、従来考えられていたように第四紀火山フロントに平行して走っているのではなく、海溝側の塩釜地域から、脊梁帯の川尻・雫石地域をへて背弧側の松前半島へいたる地帯に設定できる。一方、16-13Maの火山フロントは、第四紀火山フロントの3050km東側をこれとほぼ平行して走っている。約129Maおよびあたりの火山岩の分布は明瞭ではないが(年代のデータが少ないため)、86Maと42Maの火山岩の分布の東縁は、第四紀火山フロントの位置にほぼ一致しているので、少なくともほぼ8Maあたり以降、東北日本弧の火山フロントは現在の位置に固定されていたものと考えられる。3)このような3時代の火山フロントの位置関係からすると、東北日本弧の火山フロントが22Maから16Maにかけて、北北西南南東方向から南北方向に移動し、さらに13Maから8Maにかけて西へ3050Km移動したことになる。4)この火山フロントの2回の移動のメカニズムについて考察された。すなわち、最初の移動は東北日本弧の反時計回りの回転で説明され、2回目の移動は東北日本弧下へ沈み込む太平洋プレートの傾斜角度の変化(1613Maの大きい傾斜角から8Ma以降の緩傾斜への変化)に起因するであろう。
B-1細胞の恒常性の維持と免疫疾患におけるIL-5の役割

自然免疫に貢献する腹腔B-1細胞の恒常性の維持にはIL-5が必須である。B-1細胞の制御機構の解明にはIL-5産生細胞の同定が不可欠であるが、未だ同定には至っていない。本研究から腹腔において少なくとも2種類の免疫細胞がIL-5を産生しており、一つはCD3ε陽性CD4陽性のヘルパーT細胞であり、もう一方の細胞はc-kit抗原を発現していることが明らかとなった。2種類のマウスストレイン(C57BL/6とBALB/c)を用いてIL-5産生細胞を検出した結果、C57BL/6マウスではc-kit陽性細胞が、BALB/cマウスではヘルパーT細胞が主要なIL-5産生細胞であり、またBALB/cマウスにおいてはIL-5産生の亢進が観察された。そのためB-1細胞数を検討したところ、BALB/cマウスではC57BL/6マウスの約3倍のB-1細胞が確認され、B-1細胞のIL-5に対する応答性も亢進していた。これらの結果から、BALB/cマウスでみられる接触性皮膚過敏症の増悪は腹腔でのIL-5産生細胞とIL-5産生量の違いから生じるB-1細胞の増加が一因ではないかと考えられる。本研究の目的はB-1細胞の恒常性の維持に必須であるIL-5の作用機序を解明し、B-1細胞が関与する免疫疾患の予防や治療法開発の基盤を得ることである。初年度の研究計画である未だ不明なIL-5産生細胞の同定のため、IL-5の発現をGFPに置換したIL-5/GFPノックインマウスの解析を開始した。当該マウスの各免疫組織をフローサイトメーターで観察した結果、腹腔とリンパ節にGFP陽性細胞を確認した。腹腔においてはCD3ε陽性CD4陽性のヘルパーT細胞がその大部分を担っていた。少数ではあるがT細胞以外でもGFP陽性細胞の存在が確認されたが、その同定には至っていない。野生型マウスにおいても特定の腹腔内ヘルパーT細胞からのIL-5産生を確認した。腹腔内IL-5産生細胞は直接的にB-1細胞を制御している可能性が高く、その制御機構が明らかになればB-1細胞の恒常性の維持、活性化機構が明らかになると考えられる。自己免疫疾患などではB-1細胞の増多がみられるが、その原因の一端にIL-5の過剰産生が疑われるためIL-5産生細胞の動態は重要検討課題である。またリンパ節ではNK細胞にGFPの発現が認められた。リンパ節におけるIL-5の役割は定かではない。しかしながら気管支喘息等のアレルギー疾患では従属リンパ節を起点とする免疫応答が行われ、病態に深く関与する好酸球が局所に浸潤する。この好酸球の遊走や浸潤、脱顆粒の過程にIL-5が関わっている可能性が大いに考えられ、アレルギー反応誘導時のIL-5産生NK細胞の動態はアレルギー応答機構の解明に極めて重要な研究課題である。本研究の目的は腹腔内IL-5産生細胞の同定とIL-5に制御されるB-1細胞が関与する免疫疾患の予防や治療法開発の基盤を得ることである。初年度の研究から腹腔において少なくとも2種類の免疫担当細胞がIL-5を産生しており、一つはCD3_ε陽性CD4陽性のヘルパーT細胞であることが判明した。今年度にはもう一方の細胞の表面抗原をフローサイトメトリーで解析した結果、幼若な細胞に発現するc-kitを発現していることが明らかとなった。研究に汎用される2種類のマウスストレイン(C57BL/6とBALB/c)を用いてIL-5産生細胞を検出した結果、これらのマウスでIL-5産生細胞の割合が大きく異なっていた。C57BL/6ではc-kit陽性細胞が、BALB/cではヘルパーT細胞が主要なIL-5産生細胞であり、BALB/cにおいてはIL-5産生の亢進が観察された。

BALB/cマウスはアレルギー応答がC57BL/6に比べ増悪していること、遅延型アレルギー疾患の一種である接触性皮膚過敏症はB-1細胞が産生する抗原特異的イムノグロブリンMにより炎症反応が惹起されることから、BALB/cマウスではB-1細胞が増加していると予測された。BALB/cマウスの腹腔細胞の解析ではC57BL/6マウスの約3倍のB-1細胞が観察され、B-1細胞のIL-5応答性も亢進していた。さらには抗原特異的B-1細胞の増加も認められた。これらの結果から、BALB/cマウスにおける接触性皮膚過敏症の増悪は腹腔でのIL-5産生細胞と産生量の違いから生じるB-1細胞の増加が一因ではないかと思われる。この結果はヒトのアレルギー応答への感受性の違いを説明できる可能性もあり、臨床応用の観点からも極めて興味深い研究成果である。
ワンポット連続型複素環状化合物合成法の開発と創薬リード天然物の合成研究

代表者が以前達成したカイトセファリンの全合成の途上で見出したC-Hアミノ化に基づくピロリジン環合成法に関してその一般性等に関して更なる検証を行った。その結果、スルファメートのBoc保護体をDMFに溶解し、水素化ナトリウムに続いて水を添加するを環化がスムーズに進行する事が分かった。水の添加の効果については詳細は不明だが、溶媒と基質間の水素結合ネットワークによる反応点同士の接近を考えている。なお、環化は立体反転を伴って進行した事を、尿素誘導体への変換後のNOESY実験によって確認した。本反応は活性化段階のBoc化とワンポット化も可能であった。このワンポット環状化合物は反応点近傍の置換パターンに関わらず、様々な置換ピロリジン環の合成に適用できた。又、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンも合成できた。一方で申請者が天然物ご合成の途上で見出したO-H挿入ーConia-ene反応に関して詳細な検討を行った。ホモプロパルギルアルコール誘導体と1,3-ジカルボニル化合物の混合物へ触媒量のRh2(esp)2とZnCl2を加え撹拌すると、形式的に【4+1】の環化生成物であるテトラヒドロフラン誘導体を与えた。本反応は様々な置換パターンのテトラヒドロフラン誘導体の合成に適用できた。又、種々の対照実験によってメカニズムについて解析した。その結果、本反応はRh(II)触媒によるO-H挿入反応に続いてZn(II)によるConia-ene環化がそれぞれ干渉せず独立して進行している事が分かった。上記の2つの反応はこれまでに全く前例のない高度な分子変換を伴うワンポット環状化合物合成法であり、効率性、多様性の求められる有機合成化学における新たな方法論となる。25年度が最終年度であるため、記入しない。カイトセファリンの全合成研究の途上で見出したC-Hアミノ化に基づくピロリジン環合成反応について条件検討とその一般性を検証した。その結果、DMF中、基質のスルファメートBoc保護体にNaHに続いて水を作用させると、スムーズに環化が進行することが分かった。水の役割については明確にはできていないが、ジャミソンらの報告を参考にし、分子内外の水素結合ネットワークによる活性化を考えている。又、水のみならず、プロトンン性溶媒であるメタノールにおいてもほぼ同様な効果が観察できた。求各種窒素原子の保護基に関しては、Cbz, Moc, Alloc,アセトアミド、ベンズアミドに加え、かさ高いBoc基も利用可能であることが確認できた。反応点近傍を様々にメチル基で置換した基質を種々合成し基質適用範囲の検証を行った結果、反応点近傍を4置換炭素でかさ高くした物においても置換様式に関係なく環化が進行する事がわかった。さらに条件検討を進め、スルファメートのBoc保護、活性化と環化の段階をワンポットで達成する条件も見出すことができた。又、同様な手法でピペリジン環も合成できることが分かった。さらにテトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環の合成にも成功した。これらに関しては、Boc化、酸素、硫黄原子上の脱アセチル化、環化という3段階の反応をワンポットで達成できた。これらようなスルファメートへの求核攻撃による環状化合物合成法は前例がなく、新たな合成化学的方法論を見出せたものと考えている。C-Hアミノ化に基づく新たな複素環合成法を確立できた。

即ち、求各種窒素原子の保護基に関しては、Cbz, Moc, Alloc,アセトアミド、ベンズアミドに加え、かさ高いBoc基も利用可能であることがを明らかにし、更に反応点近傍を様々にメチル基で置換した基質を種々合成し基質適用範囲の検証を行った結果、反応点近傍を4置換炭素でかさ高くした物においても置換様式に関係なく環化が進行する事がわかった。さらに条件検討を進め、スルファメートのBoc保護、活性化と環化の段階をワンポットで達成する条件も見出すことができた。さらにピペリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環の合成にも成功した。現在もう一つの課題であるワンポットO-H挿入ーConia-ene反応に関する検証を行っている。ピロリジン環合成法を確立できたのでその知見に基づき、カイトセファリンの高効率合成に着手する。ワンポットO-H挿入ーConia-ene反応に関しては、基質一般性に関する検証をさらにすすめ、メカニズム解析も行う計画である。さらに本反応を活用した天然物合成にも着手する。25年度が最終年度であるため、記入しない。
左室収縮能が保持された心不全患者におけるアディポネクチンの病態生理学的意義の解明

心不全はあらゆる心臓病の終末像であり、癌とともに最も予後不良な疾患群の一つである。また、社会の高齢化や、食生活・生活様式の変化による肥満関連疾患(高血圧症、糖尿病など)の増加の影響は大きく、日本の心不全患者は、2035年には130万人に到達すると予測されている。しかしながら、心不全の病態生理はいまだに不明な点が多く、有効な治療法も確立されていない。そこで、本研究では、網羅的代謝物質解析技術(メタボロミクス)を用い、臨床的指標と比較検討することにより、心不全患者(特に、治療抵抗性患者)における代謝リモデリングの解明を目指す。それにより、心血管疾患の発症と進展に関与する未知の代謝メカニズムを明らかにし、新たな病態解明、それらを標的とする新しい治療戦略の基盤の構築、病状把握のためのバイオマーカーを確立する。また、その結果を遺伝子改変マウスの作成等、基礎研究へ還元することにより、より深い病態解明につなげることを目標とする。心血管カテーテル検査を施行し、その際に計4ヵ所(動脈:末梢動脈血・大動脈血、静脈:末梢静脈血・冠状静脈洞血)から血液検体を採取、後日にこれらの検体を用いてメタボロミクスによる代謝リモデリングの解析を行ったところ、ミトコンドリア代謝に関するメタボライトが治療抵抗性心不全患者で変化していた。並行して心筋生検サンプルを用いたトランスクリプトーム解析を行ったところ、ミトコンドリアのフージョンに関与する分子(Mfn1)の発現が治療抵抗性心不全患者で低下していることがわかった。マウスモデルを用いた検討から、Mfn1が心不全治療反応性に関連する分子であることが明らかとなった。左室収縮能が保持された心不全heart failure withpreserved ejection fraction(HFpEF)、別名、左室拡張機能障害型心不全は、高齢者、高血圧症患者、糖尿病患者に多いことがよく知られている。HFpEFの有病率は、左室収縮能が低下した心不全heart failure with reduced ejection fraction(HFrEF)とほぼ同等であり、予後も不良である。しかしながら、HFpEFの病態生理はいまだに不明な点が多く、有効な治療法も確立されていない。そこで、本研究では、網羅的代謝物質解析技術(メタボロミクス)を用い、臨床的指標と比較検討することにより、心不全患者(特に、HFpEF患者)における代謝リモデリングの解明を目指す。心血管カテーテル検査を施行し、その際に計4ヵ所(動脈:末梢動脈血・大動脈血、静脈:末梢静脈血・冠状静脈洞血)から血液検体を採取、後日にこれらの検体を用いてメタボロミクスによる代謝リモデリングの解析を行った。メタボロミクスの解析結果と臨床的パラメーターとの相関を検討し、疾患や病態との関連が強い代謝産物を同定した。その結果、いくつかのアミノ酸や糖タンパク質などが心不全のパラメーターと有意な相関を示すことがわかった。すでに、心不全の病態と相関のある代謝産物をいくつか同定しており、さらにサンプルを増やして再検証を行う準備も整っていることから、概ね順調に進捗していると評価できる。本研究の対象となった患者の追跡調査を計画通りに施行し、病状、心機能の変化等、臨床的パラメーターの変化と相関のある代謝産物を同定する。

再度、心血管カテーテル検査が必要と判断された患者は、メタボローム解析を再度施行する。特に、代謝産物が病態との関連や薬物的介入との関連が認められた疾患については、対象条件を絞ってこの時期に症例の追加を行い、候補となった代謝産物の病態との相関性を再検証するとともに、バイオマーカーとしての有用性を検証する。心肺血管疾患マウスモデルを用いたメタボローム解析にて候補となった代謝産物についても、対象条件を絞ってこの時期に症例の追加を行い、候補となった代謝産物の病態との相関性を再検証するとともに、バイオマーカーとしての可能性を検証する。ほぼ予定通りだがわずかに残金が生じました。
耳下腺細胞のカルシウム動員受容体刺激に共役した脱リン酸化

ラツト耳下腺腺房細胞をサポニンを用いて可透過性にし、[gamma-^<32>p]ATPを用いて標識した。標識細胞をカルシウム動員受容体アゴニストであるメサコリンで5分間刺激すると、可溶性画分の18kDaタンパク質の脱リン酸化が観察され、カルシウム動員受容体刺激に共役する脱リン酸化の存在が示唆された。この脱リン酸化の機構については現在検討中である。一方、この実験の最中に、サイクリックAMP刺激でリン酸化される膜画分の34、26および22kDaタンパク質が脱リン酸化されることに注目し、それに関わる脱リン酸化機構についても検討した。これらのタンパク質はセリン/スレオニン残基がリン酸化されていることはすでに明らかであるので、セリン/スレオニンタンパク質脱リン酸化酵素の関わりを検討した。このタンパク質脱リン酸化酵素は一般的に4つのタイプが知られている。34kDaタンパク質においては、1型および2A型ホスファターゼの阻害剤であるオカダに感受性があり、Zn^<2+>により活性化されるホスファターゼの関与が明らかとなった。さらにCa^<2+>/カルモジュリン依存性ホスファターゼ(2B型ホスファターゼ)も1部関与していることが明らかとなった(投稿準備中)。22kDaタンパク質に関しては、オカダ酸に非感受性の2B型ホスファターゼが非常にゆっくりとした時間で脱リン酸化を引き起こすことが観察された(投稿準備中)。26kDaタンパク質においては、オカダ酸に非感受性であり、さらにMg^<2+>依存性のホスファターゼの関与がみられ、リコンビナントの酵素の効果も得られたことから、2C型ホスファターゼによる調節が示唆された(投稿中)。さらに、この酵素活性は、カルシウム動員とは関与せずにbetaアドレナリン受容体刺激により活性化されることから、受容体刺激に関与した脱リン酸化が考えられ、この点についても検討中である。
トポロジカル絶縁体・超伝導体における電流・熱流・スピン流の新奇な創発現象

磁気抵抗効果は記録媒体や磁気センサにも用いられている、スピントロニクスにおける最も重要な効果の一つである。単一素材において磁気構造の違いのみで実現可能な磁壁磁気抵抗効果は応用上有利であると期待されるものの、通常は厚い磁壁や乱れによって磁気抵抗比が小さくなる事が課題である。本研究ではまず、強磁性Weylセミメタルにおいて発現し得る、磁壁の厚みや乱れによらず巨大な磁気抵抗比を示す特殊な磁壁磁気抵抗効果の詳しい性質を調べた。特に転送行列法を用いた詳細な数値計算により、この効果が厚い磁壁や、磁性不純物に対しても安定であることを明らかにした。また、ヘリシティ不整合による磁気抵抗とフェルミ面のずれによる磁気抵抗の効果を分離することに成功し、この効果が系のトポロジカルな性質を反映したものである事を明確にした。次に、カゴメ格子系における伝導度を再帰Green関数法を用いて調べ、磁化の向きにより伝導特性が大きく異なることを明らかにした。磁壁構造を導入することで乱れや磁壁の厚みに対し安定な大きな磁気抵抗比が得られるが、その符号がNeel型とhead-to-head型の磁壁で反転することを発見した。さらに、非磁性のトポロジカル量子系である量子スピンHall絶縁体、及びトポロジカルDiracセミメタルの側面に強磁性電極を接続することで、通常は磁性トポロジカル量子系で見られる量子化されたHall伝導度、すなわち量子異常Hall効果が発現することを示した。この効果は系のサイズが大きいほど変化率が大きくなり、また乱れに対しても安定である。この現象は、トポロジカル物質そのものの組成を変えずに接続する電極の偏極率のみで制御することができる。本研究で得られたトポロジカル量子系特有の磁気抵抗効果に関する知見は、トポロジカル・スピントロニクスの発展に大きく寄与すると期待される。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。強磁性Weylセミメタルにおける特殊な異方的磁気抵抗効果についての研究を進めた。WeylセミメタルはDiracセミメタルの対称性を破った系と見なせるが、その対称性の破れをもたらす特別な軸が存在し、本質的に異方的な伝導特性を示す。時間反転対称性が破れた強磁性Weylセミメタルの場合その異方性軸は磁化の向きに対応するが、磁化の軸がずれたWeylセミメタルを接合することで「Fermi面のずれ」、「カイラリティの相違」の2つの要因により極めて大きな磁気抵抗効果が生じると考えられる。まずは単純化された場合としてDirac-Weyl-Diracセミメタルの接合系を考え、磁気伝導特性を調べた。電流と磁化の成す角度の関数として磁気抵抗を見たところ、電流と磁化が平行な場合は磁化による伝導への影響が全く見られず、逆に垂直な場合は、理想的には100%にも達する極めて大きな磁気抵抗が得られる可能性があることがわかった。これは従来の金属における磁気抵抗効果とは本質的に異なるメカニズムによる新しい現象であり、本研究成果はPhysical Review B誌に掲載された。トポロジカル絶縁体とWeylセミメタルの比較研究を行った。これらはそれぞれ、時間反転対称性がある/破れた2次元トポロジカル絶縁体の積層系により構成する事が可能であることから、統一的なモデルを用いることで一対一の対応関係を見ることに成功した。本研究で対象とした限られたモデルの範囲内ではあるが、このような対応関係を示せたのは非常に独創的で興味深い結果であり、トポロジカル量子系の理解を進展させる足がかりになると期待される。本研究の成果はPhysical Review B誌に掲載された。東北大学、東京大学、広島大学、上智大学のグループとの共同研究を同時進行で進め、それぞれ一定の成果が挙がった。平成28年度中に論文投稿に至らなかった研究テーマについても課題点は明らかになっており、今後の進展が期待される。本年度はWeylセミメタルにおける輸送現象について研究を行った。本研究で我々は強磁性Weylセミメタルにおいて発現し得る、Weyl電子のヘリシティによって保護された特殊な磁気抵抗効果を発見した。磁気抵抗効果はスピントロニクスへの応用において重要であると同時に、Weylセミメタルの観測可能な特徴的現象としても期待される。我々は詳細な数値計算に基づき、この特殊な磁気抵抗効果の性質について調べた。異なる磁気構造における伝導特性を調べることで、従来の磁気抵抗効果とは異なり、Weylセミメタルの磁気抵抗効果は磁壁(磁化のなだらかな空間変化)によって抑制されないことが分かった。さらにこの効果は乱れ(非磁性/磁性不純物)に対しても非常に安定であり、乱れの存在下でも極めて大きな(ほぼ100%の)磁気抵抗を示すことが確かめられた。従来型磁気抵抗効果との比較のため理想的なハーフメタルの伝導特性も同時に計算して比較したところ、これらの性質が顕著に異なっており、Weylセミメタルにおける磁気抵抗効果が全く新しいメカニズムによっていることが明らかになった。特に、反平行な磁化構造における巨大な磁気抵抗は、前年度の成果であるWeylノード(フェルミ面)のずれによる抵抗だけでなく、ヘリシティ不整合による抵抗が顕著に現れる例であり、磁性Weylセミメタル特有の量子輸送現象であると期待される。さらに、トポロジカル量子系における現象の特徴として系の詳細な磁気構造によらないことや乱れに対し安定なことから、スピントロニクス・デバイスへの応用も期待される。Weylセミメタルの磁気抵抗効果については当初の想定以上に重要で興味深い結果が得られた。

慎重に計算を進め詳細を詰めたことで論文の完成に時間が掛かり、全体としては計画よりも遅れが出ているが、重要な発見について完成度の高い研究/論文が出来たという点においては順調であると言える。磁気抵抗効果は記録媒体や磁気センサにも用いられている、スピントロニクスにおける最も重要な効果の一つである。単一素材において磁気構造の違いのみで実現可能な磁壁磁気抵抗効果は応用上有利であると期待されるものの、通常は厚い磁壁や乱れによって磁気抵抗比が小さくなる事が課題である。本研究ではまず、強磁性Weylセミメタルにおいて発現し得る、磁壁の厚みや乱れによらず巨大な磁気抵抗比を示す特殊な磁壁磁気抵抗効果の詳しい性質を調べた。特に転送行列法を用いた詳細な数値計算により、この効果が厚い磁壁や、磁性不純物に対しても安定であることを明らかにした。また、ヘリシティ不整合による磁気抵抗とフェルミ面のずれによる磁気抵抗の効果を分離することに成功し、この効果が系のトポロジカルな性質を反映したものである事を明確にした。次に、カゴメ格子系における伝導度を再帰Green関数法を用いて調べ、磁化の向きにより伝導特性が大きく異なることを明らかにした。磁壁構造を導入することで乱れや磁壁の厚みに対し安定な大きな磁気抵抗比が得られるが、その符号がNeel型とhead-to-head型の磁壁で反転することを発見した。さらに、非磁性のトポロジカル量子系である量子スピンHall絶縁体、及びトポロジカルDiracセミメタルの側面に強磁性電極を接続することで、通常は磁性トポロジカル量子系で見られる量子化されたHall伝導度、すなわち量子異常Hall効果が発現することを示した。この効果は系のサイズが大きいほど変化率が大きくなり、また乱れに対しても安定である。この現象は、トポロジカル物質そのものの組成を変えずに接続する電極の偏極率のみで制御することができる。本研究で得られたトポロジカル量子系特有の磁気抵抗効果に関する知見は、トポロジカル・スピントロニクスの発展に大きく寄与すると期待される。強磁性Weylセミメタルにおける特殊な異方的磁気抵抗効果について、乱れの下での輸送特性を数値的に詳細に調べる。Wilson-Dirac型格子模型にZeeman項を導入したモデルを用いて磁気抵抗効果の乱れに対する頑強性を確かめ、また様々なタイプの磁壁構造を導入することで輸送特性を詳しく調べる。今後は当初の計画通り、スピン・熱輸送に注目して研究を進める。反復Green関数法によって多端子伝導を計算する準備を既に進めており、特にラインノード半金属などの新奇な系の輸送特性を調べることで興味深い現象が見られると期待される。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
アフラトキシン生産阻害物質の作用機構の解析

アフラトキシン生産阻害物質ブラストサイジンA(BcA)の作用機構解明を目的とし、出芽酵母を用いた蛍光二次元ディファレンシャル電気泳動法(2D-DIGE)による解析を行った。その結果、BcA処理によって4種のリボソーム構成タンパク質の発現量の減少が見られ、またイニシエーションファクター、リリースファクター、リボソーム結合シャペロンの各タンパク質についてリン酸化による等電点の酸性側へのシフトが観察された。このことから、BcAはリボソームに影響を与え、タンパク質翻訳を阻害することが予想された。酵母ガラクトース誘導系を応用したタンパク質合成活性の評価系を用いた実験の結果、BcAはシクロヘキシミド(Chx)やブラストサイジンS(BcS)と同じようにタンパク質合成阻害活性を有することが明らかになった。Chx、BcSが酵母に与える影響を2D-DIGEで解析したところ、BcAの場合と同様のリボソームタンパク質の減少が見られた。この結果から、リボソームタンパク質の減少はタンパク質合成阻害剤に共通して見られる現象であり、1分間に約2000個という高速で合成されるリボソームタンパク質の合成阻害が、タンパク質の中でも特に顕著に観察されることによって生じると予想された。しかし、翻訳関連因子のリン酸化による等電点のシフトがBcS及びChxでは見られなかった。このことから、BcAはこれら薬剤と異なった作用機構でリボソームのタンパク質合成活性を阻害していると予想される。その機構を解析するために、翻訳関連因子のリン酸化酵素の活性調節機構にBcAが与える影響を現在調べている。また、BcSがA.parasiticusのアフラトキシン生産をIC50値28μM(BcAは0.25μM)で特異的に阻害することから、タンパク質合成阻害活性がアフラトキシン生産阻害活性と関連していることが推察された。
ヒト肺がん脳転移モデルを用いた新規脳転移療法開発のための探索的研究

今回我々は、肺がん脳転移に対する新規治療法開発のための探索的研究を行った。肺がん脳転移形成を規定する諸因子の検討では、肺がん脳転移巣において種々の血管新生因子の高発現が認められた。新規血管新生阻害剤を用いた治療によりヒト肺がん細胞による実験的脳転移形成が有意に抑制され、担がんマウスの生存期間も有意に延長した。以上の知見より、肺がん脳転移形成における血管新生の重要性が明らかとなり、肺がん脳転移治療における新たな分子標的となり得る可能性が示唆された。本研究の目的は肺がん難治化の大きな要因となっている遠隔転移、特に脳転移に対する有効な新規治療法の開発である。具体的には、肺がん脳転移モデルを用いて、1)肺がん脳転移形成に関与する因子を網羅的に検索・同定し、それらの因子を標的とした生物学的制御法を構築すること、2)また肺がんの脳転移形成過程におけるがん細胞と宿主側因子の間の相互的な応答性を系統的に解明し、肺がん脳転移の詳細な分子機構を明らかにする。肺がんの脳転移を規定する諸因子をがん細胞および宿主側因子の両面から系統的に明らかにし、それらの因子を分子標的とした新規治療法の開発およびその強化法の確立を目指す。今年度の研究成果として、まず肺がん脳転移形成における種々の血管新生因子の関与を検討した。肺がん細胞による実験的脳転移モデルを用いて、脳転移巣における種々の血管新生因子の発現を免疫染色にて評価した。肺がんによる実験的脳転移巣においてはVEGFをはじめとした種々の血管新生因子が高発現しており、肺がん脳転移形成における血管新生の重要性が確認された。また、脳転移巣周囲にはastrocyteが集簇しており、脳転移形成との関連が示唆された。続いて、血管新生阻害による肺がん脳転移抑制効果を新規血管新生阻害剤であるE7080を用いて検討した。E7080はVEGFR, PDGFR, FGFRなど複数の血管新生因子を阻害する低分子化合物である。E7080単剤の連日経口投与により肺がん脳転移の抑制効果および生存期間延長効果は認められなかった。現在、E7080の血液脳関門透過性の評価や、他の血管新生阻害剤の治療効果、ならびに他の抗がん剤との併用効果などについて検討中である。本研究では、肺がん難治化の大きな要因となっている遠隔転移、特に脳転移に対する有効な新規治療法の開発を目的に探索的な検討を行った。具体的には、1)肺がん脳転移形成に関与する因子を検索・同定し、それらの因子を標的とした制御法を構築すること、2)また肺がんの脳転移形成過程におけるがん細胞と宿主側因子の間の相互的な応答性を解明し、肺がん脳転移の詳細な分子機構を明らかにすることを目的とした。まず、肺がん脳転移形成における血管新生の関与を検討した。肺がん細胞による実験的脳転移モデルを用いて脳転移巣における種々の血管新生因子の発現を免疫染色にて評価したところ、VEGFをはじめとした血管新生因子が高発現していた。VEGFを発現している肺がん細胞による実験的脳転移形成は血管新生阻害剤の投与により抑制されたことから、肺がん脳転移形成における血管新生の重要性が確認された。

また、astrocyteは種々の作用によりがん細胞の脳転移形成を促進することが報告されているが、本検討でも肺がん細胞による実験的脳転移巣の周囲にはGFAP陽性の活性化astrocyteの集簇が認められ、がん細胞の脳転移形成におけるastrocyteの関与が改めて示された。さらに、肺がん細胞による実験的脳転移巣における血管透過性を解析することにより、探索的なナノパーティクル治療における臓器特異的なバイオマーカーとなり得る複数の分子群が特定された。以上のように、本研究では肺がんの脳転移形成を規定する諸因子をがん細胞および宿主側因子の両面から明らかにした。これらの因子を標的とした新規治療法の創薬・開発を推進することにより、肺がん難治化の最大の要因といえる脳転移の制御および克服に繋がることが期待される。呼吸器内科学新規血管新生阻害剤(E7080)による脳転移抑制効果を評価する実験により、血管新生阻害剤単剤による脳転移の抑制効果を認めなかったことから、現在その原因を検索中であり、E7080の血液脳関門透過性の評価や、他の血管新生阻害剤の治療効果などを追加検討中である。当初は上記の検討を実施する予定はなかったため、やや研究の推進状況が遅れている。新規血管新生阻害剤(E7080)による脳転移抑制効果を評価する実験により、血管新生阻害剤単剤による脳転移の抑制効果を認めなかったことから、現在その原因を検索中であり、E7080の血液脳関門透過性の評価や、他の血管新生阻害剤の治療効果などを追加検討中である。以上の新たな知見を踏まえて、1)肺がん脳転移巣においてastrocyteなどの脳内微小環境構成細胞ががん細胞におよぼす影響の検討、2)高脳転移肺がん細胞株の樹立およびそれを用いた肺がん脳転移に関係する分子の網羅的検索、3)化学療法および種々の抗転移療法併用による集学的治療法の確立、4)肺がん脳転移形成におよぼすがん幹細胞の関与の検討、5)肺がん脳転移形成におよぼす腫瘍関連線維芽細胞などの腫瘍間質細胞の影響の検討、などの研究を遂行する予定である。次年度の研究費は、上記の実験を遂行するための消耗品(実験用動物、抗体、培養液・培養器具、試薬)費用や研究成果発表のための旅費、および論文投稿経費として使用する予定である。
ユニークな酵素活性発現の分子機構解析

NhIEタンパク質(以下、eタンパク質)と(Coイオンを含む)αサブユニットから構成される複合体αe_2(ホロαe_2)は、"Self-Subunit Swapping"を経由したアポ酵素の活性発現能力を持つことを本申請者らは極く最近同定した。しかし、どのようにしてホロαe_2が生成するかは未解明であった。(Coイオンを含まない)αサブユニットから構成される複合体αe_2(アポαe_2)をCoイオン存在下試験管内で混合ことでホロαe_2が生成することを発見し、さらに還元剤を添加するとホロαe_2の生成が促進されることを見いだした。次に、[eタンパク質]、[Coイオンを持たないαサブユニット]をそれぞれ単離・精製し、Coイオン存在下試験管内で混合し、ホロαe_2複合体形成実験を行った。複合体のCo含量・アポ酵素の活性発現能などの結果から、ホロαe_2複合体を形成にはeタンパク質が重要な役割を果たしていることを発見した。
血液脳関門を分子生物学的に解明しようとする試み

本研究は血液脳関門として表現される、脳毛細血管と脳以外の毛細血管の間の生理学的な選択的透過性の差異を、マトリックス分子が構成する超分子会合体の違いによるかもしれないという仮説に基づいて研究計画をし、現在までに以下の結果を得ている.ラット胎生16日18日胎児よりアストロサイトの単離方法および培養法について検討を行った.妊娠ラットより胎児およそ10匹を取り出し、髄膜を断裂しないように頭骨を剥離してから、大脳および脳幹実質を得る.髄膜がきれいに剥離できない場合は線維芽細胞が混入することがわかった.大脳および脳幹実質は0.1%トリプシン・コラ-ゲナーゼ消化を行うが、この消化時間によって、アストロサイトが得られる収量が異なることがわかった.現在6分の消化時間で純度が高く、収量の良いアストロサイトを得ている.さらに培養条件によって、アストロサイトは20%FCSを含んだEagle-MEMの培溶液で培養するといい結果を得ている.またアストロサイトの特性を検出する方法としてGFAPの抗体による染色法とcDNA(Dr.Bongcam-Rudloff,スウェーデンより譲渡された)を用いたノザンブロット法を用いた.これにより95%以上の純度のアストロサイトが培養可能になった.現在これらのアストロサイトがいくつかの新しいコラーゲン種が合成されている結果を得ている.本研究は血液脳関門として表現される、脳毛細血管と脳以外の毛細血管の間の生理学的な選択的透過性の差異を、マトリックス分子が構成する超分子会合体の違いによるかもしれないという仮説に基づいて研究計画をし、現在までに以下の結果を得ている.ラット胎生16日18日胎児よりアストロサイトの単離方法および培養法について検討を行った.妊娠ラットより胎児およそ10匹を取り出し、髄膜を断裂しないように頭骨を剥離してから、大脳および脳幹実質を得る.髄膜がきれいに剥離できない場合は線維芽細胞が混入することがわかった.大脳および脳幹実質は0.1%トリプシン・コラ-ゲナーゼ消化を行うが、この消化時間によって、アストロサイトが得られる収量が異なることがわかった.現在6分の消化時間で純度が高く、収量の良いアストロサイトを得ている.さらに培養条件によって、アストロサイトは20%FCSを含んだEagle-MEMの培溶液で培養するといい結果を得ている.またアストロサイトの特性を検出する方法としてGFAPの抗体による染色法とcDNA(Dr.Bongcam-Rudloff,スウェーデンより譲渡された)を用いたノザンブロット法を用いた.これにより95%以上の純度のアストロサイトが培養可能になった.現在これらのアストロサイトがいくつかの新しいコラーゲン種が合成されている結果を得ている.
新たな自律神経情報解析法と薬効評価モデルの開発研究

自律神経系活動の情報を得るために、現在心拍のパワースペクトル解析法による非侵襲的な測定方法がよく利用されている。この解析方法によって、高周波数および低周波数成分の変化に基づいて、交感神経と副交感神経の総合的な活動を評価することができる。低周波成分を示す交感神経活動にはβ受容体交感神経活動とα受容体交感神経活動などが含まれるため、従来の方法では複雑な合成波を解釈していたことになる。したがって、これらの受容体の種類に特異的な周波数スペクトルを同定することにより、個々の受容体の活動を非侵襲的に計測することが可能になる。種々の循環器疾患に対して、その発病のメカニズムの研究と自律神経のシグナル伝達経路の情報、治療方案の選択と治療効果の評価、病気の予防と予後、遺伝子多型の研究および新薬の開発が大きく期待され、複合波の分離ができることにより正確な情報量を見出せる新しい解析法の開発は不可欠である。循環系信号の周期と非周期変化の受容体交感神経活動のメカニズムを明らかにするために、健常成山羊を用いて塩酸メキサン静注により、心電図及び大動脈圧波形は、デジタルレコーダによって1kHzのサンプリング周波数で同時記録した。RR間隔及び大動脈圧変動は、3次スプライン関数を用いて補間し再サンプリングを行い、それぞれ周波数解析を行った。周波数解析によって0.15-0.40Hzの高周波成分(HF)及び0.04-0.15Hzの低周波数成分(LF)を主成分とする要素に分解した。メキサン投与10分後の心拍数と大動脈圧のLF、HFおよびLF/HF変化から、交感神経-副交感神経の制御バランスが変動し、循環動態に対する外乱への積極的な応答が有意に認められた。また、薬物負荷による血管抵抗変化に対する心拍応答特性にも示された。心拍変動と動脈圧、圧受容体および循環中枢が相互に複雑なフィードバックループを形成しており、これが一種の複雑系として考えられる。
ワイヤー型マイクロ冷凍機の開発と最適設計

本研究で開発したワイヤー型マイクロ冷凍機は,二重管型向流式熱交換部と,ジュール・トムソン膨張によって冷媒温度を下げるための絞り部から構成される.実験による冷凍機の性能評価および数値解析を通し,冷媒の条件や,冷凍機の寸法,材質などが冷凍性能に与える影響について検討した.構築した数値解析モデルは,温度降下量20%,質量流量10%以内で実験値を再現することができる.また,ヒーターで550mWの熱負荷を加えた実験では,冷媒に二酸化炭素を用い,入口圧力を3.0MPaとしたとき,蒸発器温度を271Kに保つことができた.本研究で開発したワイヤー型マイクロ冷凍機は,二重管型向流式熱交換部と,ジュール・トムソン膨張によって冷媒温度を下げるための絞り部から構成される.実験による冷凍機の性能評価および数値解析を通し,冷媒の条件や,冷凍機の寸法,材質などが冷凍性能に与える影響について検討した.構築した数値解析モデルは,温度降下量20%,質量流量10%以内で実験値を再現することができる.また,ヒーターで550mWの熱負荷を加えた実験では,冷媒に二酸化炭素を用い,入口圧力を3.0MPaとしたとき,蒸発器温度を271Kに保つことができた.電子機器の小型化,高密度化に伴い,内部素子の発熱が大きな問題となっている.そこで,本研究では,このような素子の冷却を可能にする,直径1mm程度のジュール・トムソン膨張を利用したワイヤー型のマイクロ冷凍機の開発と最適設計を目的とする.ワイヤー型マイクロ冷凍機は長さ500mmの二重円筒管構造となっており,内管を流れた冷媒は,ワイヤー先端に取り付けられている内径0.1mm,長さ50mmの円管状の絞り部を通過し,このときのジュール・トムソン膨張を利用して冷却効果を得る.絞り部を通過した冷媒は外管を内管とは逆方向に流れ,向流による熱交換によって,流入する内管の冷媒を予冷する.本研究では,これまでに内管の内径0.3mm,外径0.4mm,外管の内径0.6mm,外径0.8mm,絞り部の内径0.1mm,外径0.2mmの寸法でマイクロ冷凍機を製作した.外管および絞り部の材質はPEEK(poly-ether-ether-ketone)であり,内管の材質はSUSとPEEKの2通りで製作した.二酸化炭素を冷媒として入口圧0.5MPaから2MPaまでの範囲で実験を行った.この結果,真空中における実験で,SUSタイプでは2MPaで63.5K,PEEKタイプでは63.0Kの温度降下が得られた.また,大気圧中における実験では,それぞれ44.4K,41.9Kの温度降下が得られた.これらの実験を基に,これまでに明らかになっていなかったワイヤー型マイクロ冷凍機における熱収支モデルを作成した.冷媒の物性計算には,PROPATHを用いて正確に算出した.モデルでは冷媒の入口温度,圧力から,ジュール・トムソン膨張後の温度降下のみならず,質量流量や管内の温度分布まで計算することが可能であり,実験値との比較から,質量流量で10%,温度降下で20%以内で予測可能である.このモデルの作成により,冷媒の種類,管の寸法をパラメータとして変化させることで,最適設計が可能になった.本研究で製作したワイヤータイプのマイクロ冷凍機は,寸法の異なる3種類の細管を組み合わせ,二重円管型向流式熱交換部と,ジュール・トムソン膨張によって温度降下させるための絞り部から構成される.絞り部(材質:PEEK)の寸法は,内径0.1mm/外径0.2mm,長さ50mmである.熱交換部の内管(材質:PEEKまたはSUS304),外管(材質:PEEK)はそれぞれ内径0.3mm/外径0.4mm,内径0.6mm/外径0.8mm,そして長さ450mmを基本として,寸法および材質を変化させることで,温度降下量に及ぼす影響について検討した.熱交換部は,膨張前の冷媒を予冷する効果があり,冷凍性能に大きな影響を及ぼす.熱交換部の長さを0450mmの間で変化させた冷凍機を製作し,二酸化炭素を冷媒として,2MPaで実験を行った.外部からの入熱の影響を抑えるために,真空中で行った実験では,熱交換部長さ0mmで37Kの温度降下量に対し,250mmでは68Kの温度降下量となり,1.8倍の冷凍効果が得られた.また,それ以上の長さでは温度降下量はほとんど変化しなかった,実験結果は,作成した解析モデルからの計算値と良く一致しており,このモデルを用いることで熱交換部の最適設計を行うことが可能である.また,熱交換部内管に熱伝導率の異なるPEEKとSUS304の2種類を用いて冷凍実験を行ったが,本冷凍機において,この影響は見られなかった.本研究では,窒素,二酸化炭素,亜酸化窒素,エチレンを冷媒として用い,物性値の違いによる温度降下量への影響についても考察した.温度降下量は,ジュール・トムソン係数の大きさに依存した結果となったが,密度や音速の違いにより質量流量が異なり,冷凍能力を決定する際にはこの違いも考慮する必要がある.最終的に,2×2mmのヒーターに550mWの熱負荷を与え,これを冷凍機に接触させて冷凍能力の試験を行った二酸化炭素3MPaで冷凍機絞り部は271Kに保たれ,研究当初の目標よりも良好な結果を得ることができた.
歯胚と歯原性腫瘍のアメロジェニン遺伝子発現の検討

歯原性上皮における細胞分化と機能の発現様式について詳細に検索するため,正常歯胚の内エナメル上皮細胞および各種歯原性腫瘍の腫瘍細胞について,ヒトアメロジェニンに対するRNA probeを用いたin situ hybridization法によりエナメル基質蛋白の遺伝子発現および,抗アメロジェニン抗体を用い,エナメル基質蛋白の局在とその消長について検索した。その結果から以下のことが示された。ラット切歯歯胚においては,舌側部の上皮細胞にはアメロジェニンmRNAのシグナルは観察されず,唇側部の内エナメル上皮細胞がその高さを増し,前象牙質の形成が開始されると共に同部位の内エナメル上皮にアメロジェニンm-RNAのシグナルが認められ、エナメル基質の形成に伴い,シグナルの増強が観察された。エナメル上皮腫では,免疫組織化学的には,アメロジェニン蛋白は,10例中2例の一部の部位で弱陽性所見が認められたのみであったが,アメロジェニン遺伝子の発現は,10症例中すべてに認められた。また,組織型によりアメロジェニン遺伝子の発現部位に違いがあった。腺様歯原性腫瘍においては,免疫組織学的に,遺伝子発現のみが認められた部位,アメロジェニン蛋白遺伝子の発現が共に認めれられた部位,アメロジェニン蛋白のみが認められ遺伝子の発現が認められない部位が観察された。本結果は,腺様歯原性腫瘍が,アメロジェニン遺伝子の発現,蛋白の産生を行う細胞からもはやそれらをなし得ない退縮エナメル上皮様の細胞まで,多様な機能を持った細胞によって構成されている事を示していると考えられる。
年稿堆積物からみた過去100万年間の東アジアの気候・海水準変動の検出

すでに入手済みの福井県三方五湖水月湖における過去15万年間の年稿堆積物コアおよび鳥取県東郷池における過去5万年間の年稿堆積物の観察および記載を行った.その結果、1年毎に形成される年稿葉理(ラミナ)と、地震による津波や乱泥流によって形成される厚い葉理を分離し識別することが可能となった.地震による葉理はその前後の年稿に比べて、層厚が厚く粒子比重が大きいことが特徴であり、分級化構造も認められる.また、水月湖の場合には、氷期の葉理は1年に2枚の暗灰色葉理が認められることがあり、この暗灰色薄層は夏期と冬期の菱鉄鉱濃集層である.すなわち、氷期における水月湖は冬期に氷結して垂直循環が停止した可能性がある.一方、東郷池にはこのような冬期の暗灰色葉理が認められず、冬期に氷結しなかった可能性が高い.これらの事実は、湖沼の年稿堆積物を用いて編年を行なう際の留意点を示しており、今後、放射性炭素年代の測定を行なって、これらの仮定を裏付ることが是非必要である.一方、これらの年稿堆積物に含まれる風成塵鉱物の同定および定量を行って、次のことが明らかになった.1)中国大陸起源の風成塵鉱物の一つであるイライト(雲母鉱物の一種)の結晶度は、最終氷期の最寒期(ステージ2およびステージ4)において最も良好になるが、最終間氷期(エ-ミアンすなわちステージ5)においては最も不良になる.ただし、エ-ミアンの中ではほとんど結晶度の変動は認められなかった.2)イライト堆積量の変動についてみると、氷期には多いが間氷期には少ない.しかも、年稿との対比から、その変動は数年単位で急激に変動していることが明らかになった.これらの事実は、氷期から間氷期へあるいはその反対の移行期に、中国大陸へ湿潤な空気をもたらすモンスーンと、日本列島周辺に風成塵をもたらす偏西風の強度が数年間で急激に変動したことを示しており、その変動現象は注目される.すでに入手済みの福井県三方五湖水月湖における過去15万年間の年稿堆積物コアおよび鳥取県東郷池における過去5万年間の年稿堆積物の観察および記載を行った.その結果、1年毎に形成される年稿葉理(ラミナ)と、地震による津波や乱泥流によって形成される厚い葉理を分離し識別することが可能となった.地震による葉理はその前後の年稿に比べて、層厚が厚く粒子比重が大きいことが特徴であり、分級化構造も認められる.また、水月湖の場合には、氷期の葉理は1年に2枚の暗灰色葉理が認められることがあり、この暗灰色薄層は夏期と冬期の菱鉄鉱濃集層である.すなわち、氷期における水月湖は冬期に氷結して垂直循環が停止した可能性がある.一方、東郷池にはこのような冬期の暗灰色葉理が認められず、冬期に氷結しなかった可能性が高い.これらの事実は、湖沼の年稿堆積物を用いて編年を行なう際の留意点を示しており、今後、放射性炭素年代の測定を行なって、これらの仮定を裏付ることが是非必要である.一方、これらの年稿堆積物に含まれる風成塵鉱物の同定および定量を行って、次のことが明らかになった.1)中国大陸起源の風成塵鉱物の一つであるイライト(雲母鉱物の一種)の結晶度は、最終氷期の最寒期(ステージ2およびステージ4)において最も良好になるが、最終間氷期(エ-ミアンすなわちステージ5)においては最も不良になる.ただし、エ-ミアンの中ではほとんど結晶度の変動は認められなかった.2)イライト堆積量の変動についてみると、氷期には多いが間氷期には少ない.しかも、年稿との対比から、その変動は数年単位で急激に変動していることが明らかになった.これらの事実は、氷期から間氷期へあるいはその反対の移行期に、中国大陸へ湿潤な空気をもたらすモンスーンと、日本列島周辺に風成塵をもたらす偏西風の強度が数年間で急激に変動したことを示しており、その変動現象は注目される.
教示学習を通した記号化から言語化への経時的認知発達に基づく構成論的研究

今年度は,[研究項目1]として、人型ロボットの認知発達システムを開発するために、視線検出、注視対象物体検出、頭部・指さし・ハンドジェスチャ認識、物体操作計測を行う知覚システムの開発を行い、これらの知覚情報を用いた予測に基づく知覚システムの開発を行った。また、認知発達システムの機能構成について検討した。次に、[研究項目2]として、上述の認知発達システムを用いた言語学習に関する研究を教示学習システムの定式化を行った。問題の簡単化のために、複数の異なる形状と色の積み木やボールなどの物体操作を含む教示を対象に、言語を未学習の状態から経時的に、自己・他者・対象物の三項関係の相互作用に基づく学習として定式化を行った。具体的には、教示過程を大きく(1)教示者(人間)による対象行為の再現(以下、教示フェーズ)と(2)学習者(人型ロボット)による試行(以下、試行フェーズ)と、この2つのフェーズ間の切り替え(以下、ターンテイキングフェーズ)の3つのフェーズに分けて、これらのフェーズに必要な知覚機能と行為機能を明確にした。さらに、教示学習を行うためのセンサ内蔵型実験用具と実験テーブルを開発し、予備実験を通して、実験テーブルを用いたマルチモーダルな計測情報からロボットが行動学習を行えることを示した。さらに、他の研究組織と提案手法を用いた学際的な研究を推進するために、情報通信技術、ロボット技術を臨床発達心理学、応用行動分析学の観点から活用する発達支援ロボティクスに関する議論を行い、実際に、現場で複数の異なるロボットパートナーを用いた実験を行うことにより、発達支援におけるロボットの意味や役割について検討した。今年度は、(1)要素技術の開発、(2)言語に基づく認知発達に関する構成論的な理解、(3)他の研究機関との得られた知見に基づく発達支援に関する具体的な連携の検討が具体的な課題であった。まず、要素技術の開発については、当初の目的通り、視線検出、注視対象物体検出、頭部・指さし・ハンドジェスチャ認識、物体操作計測に関する計測ができるようになった。また、各種予備実験から簡単な物体のハンドリングに関する計測ができるようになった。次に、関連性理論における認知環境、現象学における過去把持と未来予持に関する考えから、予測に基づく知覚システムに関する予測に基づく知覚システムのフレームワークを提案した。また、言語に基づく認知発達に関する構成論的な理解を行うために、知覚情報・行為情報の離散化・記号化・分節化に関する検討を行った。離散化・記号化・分節化を行うためには、境界を生成・拡大・縮小するための方法が必要であり、これらの議論を多角的な観点から行った。最後に、提案手法を用いた学際的な研究を推進するために、学内外の他の研究組織と発達支援ロボティクスに関する議論を行い、実際に、現場で複数の異なるロボットパートナーを用いた実験を行うことにより、有効性に関する検討を行った。特に、「引き込み」を実現するためのカップリングの構成論的解明、「相互模倣」に基づくコミュニケーションの重要性に関する議論を行った。以上の進捗状況より、本研究が当初の目的・計画に沿って遂行できていると考えられる。来年度は、今年度の研究に引き続き、以下の研究項目を実施する。[研究項目2]言語学習に関する研究として、(2-3)教示フェーズにおける学習者の行為、(2-4)ターンテイキングフェーズのコミュニケーション、(2-5)試行フェーズにおける学習者の知覚と行為、(2-6)教示学習を介した言語学習・模倣学習を行う予定である。[研究項目3]階層性学習に関する研究として、(3-1)構成素間相関学習システムの構築、(3-2)構成素間相関学習システムにおける境界の強化、(3-3)構成素間相関学習システムからの階層性の抽出、(3-4)インタラクティブ階層性学習の分析行うことにより、言語学習に必要な機能を構成論的に解明することにより、本研究課題を遂行する。具体的な課題として、ロボットと子供がふれ合いながら認知発達に関する支援を行うために、単純化されたタスクを開発し、言語を介して、どのように学習していくのかを観察する。次に、実際の現場で子どもとロボットとの相互作用の分析を行うために、ロボットの「間」の取り方(リズム、相槌)、ロボットのターンテイキング(同期・非同期行為)に関する検討を行う。さらに、子供とロボットとの円滑なコミュニケーションを実現するために、行動の変動性(ゆらぎ)から引き込みを実現するためのリズムの生成方法について検討する。最後に、これらの検討結果から、「引き込み」を実現するためのカップリングの構成論的解明、「相互模倣」に基づくコミュニケーションの方法論を確立する。具体的には、教示過程を大きく(1)教示者(人間)による対象行為の再現(以下、教示フェーズ)と(2)学習者(人型ロボット)による試行