hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
膵管上皮病変の病理学的再検討:特にPanINとIPMNについて

平成18年度から19年度の2年間にわたる本研究では,膵臓の膵管上皮病変,特にPanINとIPMNについて,その病理形態,粘液形質,分子生物学的検索を行った.平成18年度はPanINに関して,PanIN-1はきわめて頻度の高い病変で,ついでPanIN-2の頻度が高く,PanIN-3は極めて稀な病変であることがわかった.特にPanIN-3は剖検例では遭遇する可能性が極めて少ない病変と考えられた.PanIN-1やPanIN-2がgastric type IPMNの周囲でみられることがあり,IPMNの初期病変を考える上で興味深い所見と考えられた.また,PanINの段階が上昇するに従い,p16やDPC4などの遺伝子異常との相関が高くなる傾向がみられた.Cancerization of the ductに関しては少なくとも2種類の病変が存在することが確認された.平成19年度はIPMNを中心に検討した.Gastric type,intestinal type,pancreatobiliary type,oncocytic typeの4つの亜型のうち,pancreatobiliary typeの頻度はきわめて低いが,gastric typeのhigh grade lesionである可能性が示唆された.IPMNの初期病変としてはPanINの可能性が高いと考えられた.上記以外の亜型として,きわめて頻度は少ないものの,粘液産生が少ないtypeが存在することも判明した.このtypeはMAC5ACが陰性で,これまでintraductal tubular tumorとして報告されたものもこの中に含まれるが,それ以外に乳頭状を呈するものも存在すると思われる.細胞診においても,上記の4つのsubtypeはある程度推測可能であった.平成18年度から19年度の2年間にわたる本研究では,膵臓の膵管上皮病変,特にPanINとIPMNについて,その病理形態,粘液形質,分子生物学的検索を行った.平成18年度はPanINに関して,PanIN-1はきわめて頻度の高い病変で,ついでPanIN-2の頻度が高く,PanIN-3は極めて稀な病変であることがわかった.特にPanIN-3は剖検例では遭遇する可能性が極めて少ない病変と考えられた.PanIN-1やPanIN-2がgastric type IPMNの周囲でみられることがあり,IPMNの初期病変を考える上で興味深い所見と考えられた.また,PanINの段階が上昇するに従い,p16やDPC4などの遺伝子異常との相関が高くなる傾向がみられた.Cancerization of the ductに関しては少なくとも2種類の病変が存在することが確認された.平成19年度はIPMNを中心に検討した.Gastric type,intestinal type,pancreatobiliary type,oncocytic typeの4つの亜型のうち,pancreatobiliary typeの頻度はきわめて低いが,gastric typeのhigh grade lesionである可能性が示唆された.IPMNの初期病変としてはPanINの可能性が高いと考えられた.上記以外の亜型として,きわめて頻度は少ないものの,粘液産生が少ないtypeが存在することも判明した.このtypeはMAC5ACが陰性で,これまでintraductal tubular tumorとして報告されたものもこの中に含まれるが,それ以外に乳頭状を呈するものも存在すると思われる.細胞診においても,上記の4つのsubtypeはある程度推測可能であった.剖検症例および膵切除症例(5症例)を用いた膵管の走行に関しては,バリエーションまでは正確に把握できなかったが,少なくともハムスターなどとは若干異なり,膵小葉単位は血管や膵管に必ずしも対応していない可能性が示唆された.また,膵管の走行の規則性に関しては,明らかなものは見出すことができなかったが,今後さらなる検討が必要と思われた.PanINにおける剖検症例(30例)における頻度であるが,PanIN-1はきわめて頻度が高く,ついでPanIN-2の頻度が高いのに対して,PanIN-3は,その定義にもよるが,剖検例ではきわめて遭遇することが困難な病変と考えられた.このうち臨床的に問題となってくるのは,PanIN-3であるが,IPMNの周囲にPanIN-1ないしはPanIN-2に相当する病変がみられることがあり,特にgastric typeのIPMNでその頻度が高く,PanINとIPMNの初期病変を考える上で興味深い所見と思われた.PanINの段階がPanIN-3へと上昇するにつれてp16,DPC4などを含め,分子生物学的にもある程度遺伝子異常との相関がみられた.しかし,文献的に記載されているようなclear cutでない症例も存在しており,そういった症例では他のマーカーによる検索が望まれる.平成19年度はIPMNに焦点を絞り検討した.これまでに4つの亜型が提唱されているが,実際にはgastric typeとintestinal typeが主体であり,pancreatobiliary typeとoncocytic typeに関しては, gastric typeをlow gradeとhigh grade病変に分けた場合に後者に相当する可能性が極めて高いと考えられ,gastric typeの晩期病変の可能性が示唆された.IPMNに関しては,その初期病変としてPanINの可能性が高く,膵癌の発生ルートとしてはPanIN-1からPaIN-3を経てcarcinomaに移行するものとPanlNからIPMNのgastric type(low grade)を経てhigh gradeに移行し,carcinomaに移行するものが存在する可能性があると考えられた.IPMNの初期病変の定義は難しいが,大きさとしては5mmから1cmの間と考えられる.遺伝子異常としては,必ずしも亜型との相関は同定できなかった.

粘液形質に関してはIPMNではMAC5ACが陽性と考えられていたが,MAC5AC陰性でIPMNに類似する組織を呈する症例が存在する可能性が示唆されたが,症例が少なく明確な定義づけは困難であった.これらの症例は粘液産生が乏しく,acinar cellのマーカーは陰性で,ductal differentiationがみられることからやはり膵管内病変と考えられる.この一群の腫瘍に関しては,MUC6が陽性のものと陰性のものが存在した.細胞診では,gastric typeは平面的な細胞集塊で,核は類円形で,基底側に規則的に配列するのに対して,intestinal typeでは立体的な集塊が増え,半島状や絨毛状のものがみられ,核の配列に乱れが認められる傾向がみられた.悪性のものでは通常の腺癌同様,極性の乱れ,結合性の低下,核クロマチンの増加,大型核小体,壊死物質などが認められた.
病的心筋細胞に対する免疫学的監視による細胞傷害に関する研究

哺乳類では、心筋細胞は、生直後に増殖能を失うため、さまざまな心疾患によって心筋細胞が死ぬと、心筋細胞数が減少し、心不全を発症するにいたる。従って、心疾患において細胞死が惹起されるメカニズムを解明し、その制御技術を確立することは、心不全治療法を開発することにつながる。本研究では、新たな心筋細胞死メカニズムとして、マウスにおいて、心筋梗塞により病的な変化をおこした心筋細胞が、細胞傷害性免疫細胞に認識されて細胞死を惹起されることを示唆するデータを得た。細胞傷害性免疫細胞の機能制御による新規心不全治療法の開発が期待される。哺乳類の心筋細胞は個体誕生後増殖能を失う最終分化細胞であり、増殖・分化という観点からは、心筋細胞と癌細胞とは正反対の性質を持つ。しかし、視点を変えると、ストレスを課せられた心筋細胞で活性化される細胞保護シグナル、血管新生シグナルは、癌細胞でも活性化される癌の病態生理に重要なシグナルであることに気付く。このような癌細胞と心筋細胞とのシグナルの共通性に注目し、心不全における病的心筋細胞が、癌細胞と同様に、免疫学的監視機構の標的となりうる可能性を想起し、本研究を計画した。癌細胞に対する免疫学的監視機構では、細胞傷害性免疫細胞が癌細胞の膜タンパク質を認識し癌細胞を死に至らしめると考えられている。この膜タンパク質は、非常に興味深いことに、梗塞後心不全心筋細胞においても、発現増強することを見出してきた。本研究では、心不全発症における心筋細胞・細胞傷害性免疫細胞相互作用を解明し、新規心不全治療法を創成することを目的とする。これまで、以下のことを明らかにしてきた;1)マウスの冠動脈を結紮して心筋梗塞を作製し、免疫組織化学法にて上記の膜タンパク質の局在を検討したところ、梗塞領域と非梗塞領域の境界領域に残存する心筋細胞に発現していること2)心筋細胞と細胞傷害性免疫細胞との相互作用を抗体で阻害すると、心筋リモデリングが抑制されること。従来、心不全の進展に心筋細胞死が重要なステップであることが知られていたが、以上の結果は、心筋細胞死に免疫学的監視機構が重要な役割を果たしている可能性を示唆するものである。また、平成25年度後半から、ヒト心不全心筋サンプルを用いた研究を行っている。社会の高齢化に伴い心不全患者数が増加し、心不全パンデミックと呼ばれている。心不全はさまざまな心疾患の終末像であるが、中でも梗塞後心不全は、薬物抵抗性を示し極めて予後不良の病態である。心不全の発症には、心筋細胞死が重要であることが知られているが、その機序は完全には明らかになっていない。本研究では、免疫学的監視という観点から、心筋梗塞で傷害をうけた心臓が心不全にいたる過程における新規の細胞死機構を解明することを目的としている。免疫学的監視機構とは、細胞傷害性細胞が、病的変化をきたした細胞(がん細胞やウイルス感染細胞など)の細胞表面に発現した抗原を認識し、それらの細胞に細胞死を誘導する生体防御機構のことである。我々は、マウス心筋梗塞モデルを用いて、心筋組織に浸潤する細胞傷害性免疫細胞の同定を試み、その結果、gamma delta-T細胞が梗塞後心筋組織に浸潤することを明らかにした。また、細胞傷害性細胞と病的変化をきたした細胞の相互作用を阻害する抗体を投与することにより、梗塞後の心筋組織における心筋細胞死が抑制されるとともに、心筋リモデリングの進展が減弱化された。これらのことから、心筋梗塞後の心筋組織において、免疫学的監視機構が作動して、心筋細胞死を惹起し、その結果、心不全が増悪することが示唆された。免疫学的監視機構を制御することにより、梗塞後心不全発症を予防する新たな治療戦略の確立が期待される。今後は、ヒトでも同様の動作原理がはたらいているかどうかを明らかにしたい。循環薬理学本研究全体を通じて、最も重要なポイントは、1細胞傷害性免疫細胞と病的心筋細胞との相互作用の意義を明らかにすること、2ヒト心不全において同様のシグナルが活性化されているかどうかを明らかにすること、にある。2年計画の1年目終了時において、1に関しては阻害抗体を用いた研究を行い結果を得ていること、2に関して既に着手していることから、おおむね順調に進展していると評価した。今後以下の2点を中心に研究を推進する;1心筋梗塞モデルにおいて、細胞傷害性免疫細胞・病的心筋細胞間相互作用の阻害抗体が心機能維持に果たす役割の解明;これまで、阻害抗体の心筋梗塞後リモデリングに対する作用を組織学的に明らかにしてきたが、機能的な検討を加える。2ヒト心不全心筋サンプルを用いて、心不全状態でヒト心筋細胞において発現増強する、細胞傷害性免疫細胞の標的分子を探索する。免疫学的監視機構を阻害する抗体(抗Rae-1e抗体)を用いて、心筋リモデリングに対する抑制効果を検討したが、当初予想していた以上に、抗体の効果が顕著に認められ、費用の削減が可能になった。

免疫学的監視機構を阻害する抗体による心筋リモデリング抑制効果の分子メカニズムを検討する。具体的には、梗塞後心筋における心筋細胞アポトーシスが、抗Rae-1e抗体により抑制されるかどうかを検討する。
記憶補助を目的とした行動と環境の理解によるエピソード映像記録システム

本計画では、行動と環境を観測することにより、選択的にシーンを記録し、それをユーザが検索しエピソードに関連する映像を呈示することで、記憶の補助を行う手法の研究を進めた。実験システムではCCDカメラによる視点映像から得られた画像系列から印象的なシーンを自動的に記録するシステムの構築を行った。内容の概要は以下のとおりである。(a)頭部装着カメラによって記録した映像による、過去の出来事に対する記憶想起効果の検証を行い、以下のような結論を得た・エピソード映像の持つ記憶想起効果の評価。複数の被験者にカメラを装着してもらい記録したエピソード(対話)映像について、記憶再生実験を行い、想起効果があることを示した。・エピソードが複雑で、文脈から外れた突発的イベントは想起されにくいことを示した。・視点映像を階層的記録エピソード記録にすることで、複雑なエピソードでも想起できる可能性があることを示した。(b)エピソード映像を自動的に検出する手法の提案を行った。・人物像に基づく対話シーンの検出手法の提案・ユーザの動きに基づく検出手法の提案・長時間の映像を階層的に記録するための手法の提案・行動イベントの自動検出によるエピソード検出の提案。手の挙動に着目し、物体を掴む・放すというペアの動作について、その履歴を記録した。本計画では,行動と環境を観測することにより,選択的にシーンを記録し,それを検索し,想起する手法の研究を進めている.研究では取材者に対して小型カメラを頭部に,各種センサを身体に装着し,センサ出力から自身の行動内容や感情,状況を識別するとともに,シーンの重要性に基づいてビデオレコーダを観測し,情景を選択的に記録することで,長時間の活動のサマリ-の作成を行うと同時に,内容の注釈付けを行う.本計画の初年度で以下点に絞って研究を行った。1.人物像に基づく対話シーン検出・記録頭部に装着したカメラによって日常生活を記録し、その映像の中から対話シーンを検出する実験を行った。映像中から多重解像度で皮膚類似色の領域を検出した後、頭部モデルを当てはめることで高速に人物を検出する。この人物像が検出された映像区間を音声情報と比較して、対話シーンを抽出する。2.心理実験によるエピソード映像のもつ記録想起効果の評価複数の被験者に1の装置を装着してもらい、シナリオにしたがって多数の対話エピソードを経験してもらったのち、抽出された対話映像を後日ブラウジングしてもらうことで記憶想起に対する効果を調査した。その結果、比較的負荷の大きなエピソードを経験した場合に欠落しやすい空間的経路情報や対話相手が呈示されることで、想起が向上することが明らかになった。本年度に予定していた、次元による動きの滑らかさの推定については、現在手法の検討中であり次年度まで継続して研究を行う。本計画の2年度では、自分自身の行動を解析してエピソード検出を行う方法を検討するとともに、エピソード映像の階層化がもたらす記憶想起の向上について実験を行った。・映像に基づく視覚環境からの行動イベントの検出とエピソードの検索ユーザの視点映像(頭部装着カメラ)により撮影したものの中から手の挙動に着目し、物体を掴む・放すというペアの動作について、その履歴を記録し、同時に動作の行われた場所を識別することで、物の置き忘れに関する動作履歴の解析を行った。この研究では、画像から色と動きの分布を併用して、物の掴み・放しのタイミングを正確に捉えるとともに、動作と場所の照合を行うことで、物忘れがおきる可能性を事前に知らせることが可能であることを示した。・2視点映像の階層的記録によるエピソード記録前年度の実験で、エピソードの構造が複雑になるにつれて、静止映像のもつ想起効果が低下してくることがわかっている。そこで、今年度はイベントを場所の階層性に対応させて階層的に記録することで記憶想起の向上を図った。この実験では、一連の映像を画像の光学的性質の変化に合わせて階層的に分割し、各セグメントに含まれる代表的なエピソード映像を記録するとともに、場所の遷移(移動)の過程を表す数枚の画像サンプルと合わせて階層的に記録することで、想起に必要なイベントの空間的情報を提供することにした。この結果、想起効率の向上が見られた。
網膜の分化誘導に係る新規遺伝子の検索および機能解析

(1)ODAGの標的蛋白質の同定網膜の分化発達過程において、一時的に発現している新規遺伝子をDifferential Display法を用いてクローニングし、ODAGと命名し、in situ hybridizationで網膜での発現を確認した。この新規遺伝子の網膜における機能は不明である。ODAGの機能を明らかにするために、ODAGをプローブとして、酵母のTwo-hybrid法を用いてODAGに結合する蛋白質の遺伝子の断片を検索したところ、既知の遺伝子が1つと未知の遺伝子が1つスクリーングされた。(2)既知の遺伝子についてGenbankのBLAST検索により、この遺伝子は、Olfactomedinであることが判明した。既知の遺伝子配列からプライマーを設計し、PCRをかけたところ、既知の遺伝子の全長がクローニングされた。これを発現ベクターに導入し、COS細胞に発現させたところ、発現が確認された。ODAGとOlfactomedinが結合することを無傷細胞系で確認した。また、ODAGとOlfactomedinにタグをつけて強発現させた蛋白を用いてODAGとOlfactomedinが、直接結合するかin vivoで確認中である。また、この既知の遺伝子が網膜切片のどの部位に発現しているかin Situ hybridizationを用いて確認中である。(3)未知の遺伝子について未知の遺伝子の全長をhybridization法を用いて、クローニング中である。それと未知の遺伝子の断片を発現ベクターに導入し、COS細胞に発現させたところ、発現が確認された。現在、この遺伝子の断片による未知の蛋白質とODAGと結合するか、in vitroとin vivoで確認中である。(1)RED5の標的蛋白質の同定網膜の分化発達過程において、一時的に発現している新規遺伝子をDifferential Display法を用いてクローニングし、RED5(仮称)と命名し、in situ hybridizationで網膜での発現を確認した。RED5の機能を明らかにするために、RED5をプローブとして、酵母のTwo-hybrid法を用いてRED5に結合する蛋白質の遺伝子の断片を検索したところ、既知の遺伝子が1つと未知の遺伝子が1つスクリーニングされた。(2)既知の遺伝子について既知の遺伝子配列からプライマーを設計し、PCRをかけたところ、既知の遺伝子の全長がクローニングされた。現在、RED5と結合するか、in vitroとin vivoで確認中である。また、この既知の遺伝子が網膜切片のどの部位に発現しているかin Situ Hybridizationを用いて確認中である。現在、この遺伝子の断片による未知の蛋白質とRED5と結合するか、in vitroとin vivoで確認中である。
超低速パルス状反陽子による物理

本研究では、1999年よりCERN研究所で稼働を開始する低速パルス反陽子源、AD(Antiproton Decelerator)を用いた研究に向けて、実験・理論両面から低速反陽子物理の検討を行った。ADにおける研究は、我々がこれまでCERNの低速反陽子蓄積リングLEARで行ってきた反陽子ヘリウム原子分光などの成果を更に発展させるとともに、protonium(反陽子・陽子原子)や反水素などの新たな系への展開も目指すものである。2年間の成果は以下の通り。2. ADの5MeVのビームを更に数十keVに減速するためのRFQ線形減速器の基本設計をCERNと共同で行った。3.反陽子ヘリウムのレーザー共鳴実験結果と、最近の精密な三体量子計算結果との比較から、反陽子の電荷および質量を、従来の精度である50ppmから0.5ppmへと2桁高めることに成功した。また、共鳴線の密度シフトと幅の変化に関する理論研究を進めた結果、シフト・巾の双方について、定量的な理解に達した。4. Protoniumの生成とレーザー分光手法の開拓を行った。Protoniumは2体系であるので、反陽子ヘリウム原子と異なり三体量子計算の助けなしに反陽子質量等を精密に決めることか可能である。線形減速器(RFQ)と反陽子トラップを用いて30eVにまで減速した反陽子を水素原子標的に衝突させてprotoniumを真空中に生成し、そのレーザー分光を行うことで、10^9の精度で反陽子質量の決定が可能となる。我々は、平成10年末にCERNに完成予定の反陽子減速器(AD)を用い、反陽子ヘリウム原子の各種精密分光の開始を予定している。実験装置や実験原理の研究及びCERNにおける実験環境に関する準備のため、CERNへの渡航および共同研究者の招へい等を行った。1)昨年までに我々が収集した反陽子ヘリウム原子のレーザー共鳴のデータを解析し、これを理論計算と比較することにより、反陽子原子のRydberg定数を数ppmの精度で決定することに成功した。これは、現在知られている値よりも1桁以上高精度である。2)ADにおける詳細な実験計画を策定し、CERNの実験審査委員会に提出して審査を受け、AD完成直後から実験を実施することを認定された。この実験は、i)反陽子ヘリウム原子の高精度レーザー分光を行い、反陽子原子のRydberg定数を0.1ppm以下の精度で決定すること、ii)反陽子ヘリウム原子のレーザー・マイクロ波三重共鳴実験を行い、反陽子の磁気能率をppmの精度で決定すること、の二つを当面の大きな目標としている。この実験に必要なレーザーの選定、マイクロ波共鳴のためのキャビティーの設計、CERN研究所における実験安全審査等、実験実施に必要な様々な準備を行いつつある。3)将来実施予定の反水素原子の生成と精密分光も視野に入れ、生成のための手法、測定する物理量の検討を行った。反水素生成の基本は、電磁トラップ中で低速の反陽子と陽電子のプラズマを混合することであるが、磁場の形状、環境温度、電場のかけ方等に多くのバリエーションと未知の部分がある。我々は共同研究者と共に、このうちのいくつかについて詳細な検討を進めている。また、反水素の基底状態の超微細構造をマイクロ波で分光する可能性、及び2s-2pのラムシフトの測定は、未開拓の課題であり、来年も継続して検討を要する。研究の2年目にあたる本年は、特に、l.CERNのLEARで収集した反陽子ヘリウム原子に関するデータの詳細な解析と、実験結果と理論の比較、2.Protonium(反陽子と陽子で構成された原子)分光等、LEARでは不可能であった新たな実験の検討、の2点を集中的に行った。1.反陽子ヘリウムのレーザー共鳴周波数が媒質のヘリウム密度に依存することを見い出した。

したがって、実験値を反陽子ヘリウムの量子三体理論計算結果と比較するためには、実験値をゼロ密度に外挿する必要がある。597nmと470nmの共鳴線について外挿を行ったところ、理論値と2ppm以内で一致した。我々はこの結果を用い、反陽子の電荷および質量を、従来の精度である50ppmから0.5ppmへと2桁高めることに成功した。また、共鳴線の密度シフトと幅の変化に関する理論研究を進めた結果、シフト・巾の双方について、定量的な理解に達した。2. Protoniumの生成とレーザー分光手法の開拓を行った。Protoniumは2体系であるので、反陽子ヘリウム原子と異なり三体量子計算の助けなしに反陽子質量等を精密に決めることが可能である。我々は、ADで得られる5MeVのビームを線形減速器(RFQ)と反陽子トラップを用いて30eVにまで減速し、これを水素原子標的に衝突させてprotoniumを真空中に生成し、そのレーザー分光を行う手法を提案した。
遺伝的背景の違いを利用した新規尿酸輸送体の探索：チェコ共和国との国際共同研究

研究代表者・研究分担者らが生理的に重要な尿酸輸送体であることを見出したATP-bindingcassette transporter G2 (ABCG2)は、その機能低下が高尿酸血症および痛風のリスクとなることが知られている。ところが、これらの疾患のリスクの全てを既知のABCG2の遺伝子多型・遺伝子変異のみで説明することは難しく、尿酸動態の全容を理解するためにも、さらなる研究が必要である。このような背景のもと、本研究は、ABCG2遺伝子の多様性についてさらに研究を進めるとともに、機能低下を伴うABCG2の遺伝子多型・遺伝子変異が認められない痛風・高尿酸血症例に着目し、存在が確実視されるもその分子実体が未だ明らかとされていない新規尿酸輸送体(トランスポーター)ー未知の痛風・高尿酸血症病因遺伝子を探索することを目的として企画された。本研究では、該当症例を数多く保有するチェコ共和国のグループとの共同研究を行う。本研究を通じて、これまでの国際共同研究基盤のさらなる強化と国際的ネットワークの拡大も期待される。研究開始初年度にあたる本年度(平成30年度)には、以下の点を明らかにすることができた。●チェコ共和国との国際共同研究の結果、痛風患者および高尿酸血症患者にABCG2の新たな遺伝子変異を見い出した。さらに、尿酸輸送に関する詳細な機能解析を行い、見い出された変異がABCG2の機能低下を生じることを示すことができた。チェコ共和国との共同研究の結果、痛風患者および高尿酸血症患者にABCG2の新たな遺伝子変異を見い出し、見い出された変異がABCG2の機能低下を生じることを示すことができたため。研究2年度目にあたる次年度(平成31年度)には、新規尿酸輸送体の発見を目指し、さらなる検討を進めていく。本研究が年度途中からの開始であったため、研究計画を予定通りの規模で進めることが困難であったため。また、外国への出張についても、日程調整が困難であったため。
ヒト癌患者における新しい予後因子としてのムチン抗原

(1)膵・肝内胆管の膨脹性発育腫瘍でも、その経過のうちに浸潤性増殖を始める症例においては、浸潤性発育部位で、予後良好因子の分泌型ムチンであるMUC2(腸型ムチン)が消失し、予後不良因子の膜結合型ムチンであるMUC1(乳腺型ムチン)が発現するという現象を発見した。(2)膵・肝内胆管腫瘍において、MUC2と同じく分泌型ムチンであるMUC5AC(胃表層型ムチン)の遺伝子発現をin situ hybridizationで検索した結果、MUC5ACmRNAの発現は、膨張性発育腫瘍では高率に陽性であったが、浸潤性発育腫瘍ではその陽性率は低かった。さらに、膵の膨張性発育腫瘍である粘液産生性膵管内乳頭腫瘍を組織亜型に分類し、MUC5ACとMUC2の遺伝子発現を検索した。形態的に腸の絨毛腺腫に似たVillous dark cell typeではMUC5ACのみでなくMUC2の発現もみられたが、胃の表層粘液細胞に似たPapillaryclear cell typeと、好酸性の細胞が積み重なったCompact cell typeの大多数ではMUC5ACのみが陽性であった。これらの所見は、粘液産生性膵管内乳頭腫瘍の各亜型の組織発生を知る手がかりになると思われる。(3)高齢者胃癌と若年者胃癌のムチン抗原発現を組織型別に比較したところ、MUC1ムチンのDF3の発現に有意差がみられた。高齢者胃癌の管状腺癌と低分化腺癌で、DF3の陽性率が若年者の管状腺癌と低分化腺癌より有意に高かった。患者の生存率は若年者・高齢者ともに、DF3陽性の胃癌においてDF3陰性のものより有意に低かった。若年者・高齢者ともに印環細胞癌ではDF3の発現が極めて低率で、MUC2ムチンとムチン型糖鎖抗原のシアリルTnが高率に陽性であった。(3)乳癌において、浸潤性乳管癌では常にMUC2が陰性であるのに対し、リンパ節転移率が低く比較的予後が良い粘液癌ではMUC2が陽性であった。また、その発現はmRNAのレベルで制御されていることも明らかにした。
組み換え型ヘルペスウィルスを用いた遺伝子治療の基礎的研究

研究代表者はこれまでヒトを含め、広い宿主領域を持ち、神経親和性が高く、動物個体脳に直接注入して感染・発現できる非増殖性の欠損型ヘルペスウイルス(Herpes Simplex Virus type 1, HSV)ベクター系(Mol.Cell.Neurosci.2: 320, 1991)を用いて神経科学研究および遺伝子治療研究に応用すべく、基礎データを集積しつつあり、(1995年ワークショップ「神経発達研究におけるあたらしいアプローチ」にて発表;シュプリンガー社「神経生物学のための遺伝子導入発現研究法」(1997))、また、グルタミン酸受容体、インターフェロン(IFN)-γ、インターロイキン(IL)-2、癌抑制遺伝子VHL等の各cDNAクローンのHSVベクター系の構築、細胞・個体への感染発現実験について、既に経験を積み、実績を挙げつつある(Biochem.Soc.Trans.1996; "Gene Therapy"(Cold Spring Harbor Laboratory)1996)。1)LacZ遺伝子をレポーター遺伝子として組み込んだコントロールウイルスペクターを用いて、PC12細胞、ラット胎仔大脳皮膚初代培養細胞において、X-Gal histochemistryからその感染効率がほぼ100%であることを確認している。2)これまで、マウスグルタミン酸受容体α1、ζ1、ε2、IFN-γ、IL-2、VHL、HPC-1アンチセンス組換型HSVウイルスを作製している。得られたウイルスについてPCR、ドットブロットで確認し、次にこれを感染させた種々の細胞においてmRNA、タンパク質が発現していることを各々、RT-PCR、ウェスタン解析で確認した。さらに電気生理学、生化薬理学的、検討等を行い、これらの分子的、機能的解析を進めている。3)ヌードマウスを用いた腫瘍モデルにおいIFN-γ、IL-2組換型HSVウイルスを接種したところ、腫瘍抑制効果を確認した。さらに詳細な検討を進めている。4)発現実験の最適化を行っている。本発現系は、高濃度、長時間の培養条件では細胞への影響が大きい。PC12細胞における、本系を用いた発現は、非常に速やかで感染後約2時間で目的蛋白を確認でき、細胞への影響もほとんど見られない。さらに長時間感染においても、培地にacyclovirを1μg/ml添加することによって細胞への影響を減弱しうることを確かめている。5)組換えHSVウイルス感染細胞の同定には、免疫組織染色が一般的である。しかし、これらの方法は頻雑であり、適当な抗体が存在しない場合行えない。そこで、amplicon plasmid内の発現ユニットの下流にCITE(CAP independent Translation Enhancer)配列とlacZ遺伝子を付加した。現在、α1サブユニット等について新たな構築を進めている。これにより、目的遺伝子のmRNAに融合した形でCITE-lacZ mRNAが合成され、目的遺伝子だけでなくCITE配列を持つmRNAも同時に蛋白質に翻訳される。lacZ産物であるβ-galactosidaseの発色反応は既に確立されているので、これを利用し感染細胞を同定できる。こうした新規のHSVベクターを順次開発している。

5)組換えHSVウイルス感染細胞の同定には、免疫組織染色が一般的である。しかし、これらの方法は頻雑であり、適当な抗体が存在しない場合行えない。そこで、amplicon plasmid内の発現ユニットの下流にCITE(CAP independent Translation Enhancer)配列とlacZ遺伝子を付加した。現在、α1サブユニット等について新たな構築を進めている。これにより、目的遺伝子のmRNAに融合した形でCITE-lacZ mRNAが合成され、目的遺伝子だけでなくCITE配列を持つmRNAも同時に蛋白質に翻訳される。lacZ産物であるβ-galactosidaseの発色反応は既に確立されているので、これを利用し感染細胞を同定できる。こうした新規のHSVベクターを順次開発している。
化合物半導体疑似位相整合デバイスを用いた波長変換の研究

1.GaAs導波路型光パラメトリックデバイスの作製と評価赤外域で動作する超小型光パラメトリックデバイスを念頭に置いて,QPM周期7.6μmのGaAs/AlGaAsリッジ型導波路を作製し,長さ2mmのデバイスでパラメトリック蛍光(parametric fluorescence : PF)測定をおこなった。前年度に引き続き,デバイス特性の評価をおこない,温度チューニング特性が設計どおりであること,出力パワーが理論計算と同程度得られており,妥当な特性を発揮していることをあきらかにした。また,伝搬ロスが20dB/cm弱あり,これがデバイスの長尺化を妨げていることもわかった。2.波長変換デバイスにおける伝搬ロスの影響に関する検討差周波発生デバイス,光パラメトリックデバイス,バックワード光パラメトリックデバイスについて,伝搬ロスがその特性に与える影響をシミュレーションにより評価した。SROの光パラメトリックデバイスの場合は,共振器を構成しているため,わずかな伝播ロスが3桁にも及ぶ発振閾値の増大を招くのに対して,共振器を構成しない差周波発生デバイス,バックワード光パラメトリックデバイスにおいては数db/cmのロスの存在かにおいても発振閾値などの特性パラメータ劣化はfactor程度にとどまることがあきらかとなった。化学的機械研磨(CMP : chemical mechanical polishing)によるテンプレートの平坦化について検討した。各種条件の最適化をおこなった結果,パッドにSURFINを,スラリーにNaOCl (6g/l, INSEC NIB)を用いて,印加圧力60g/cm^2という極めてマイルドな条件で研磨をおこなうことにより,5nm以下の平坦化を実現することができた。CMPによって平坦化したテンプレート上で再成長をおこなうための基板処理法能についても検討し,塩酸・過酸化水素系エッチャントを用いたエッチングにより,保護酸化膜を形成することで良好な再成長が可能であることを見出した。並行して,ドメイン境界の垂直に保持した再成長を実現できる成長条件の特定にも取り組み,ドメイン境界の伝播方向がMBE再成長時のV/III比(As flux/Ga(Al)flux)と成長するAlGaAsの組成に強く依存することをあきらかとした。また,平坦化テンプレート上での再成長時に発生する段差の復活についても検討を加え,低温成長(基板温度300°C)によってこれを抑制できることをあきらかにした。2.GaAs導波路型光パラメトリックデバイスの作製と評価赤外域で動作する超小型光パラメトリックデバイスを念頭に置いて,QPM周期7.6μmのGaAs/AlGaAsリッジ型導波路を作製し,長さ2mmのデバイスでパラメトリック蛍光(parametric fluorescence : PF)測定をおこなった。ポンプ光源として波長1064nmのcw Nd:YAGレーザを用い,短波長側のシグナル光を検出した。ポンプ光をTM偏光でデバイスに入射したところ,結晶の対称性を反映してTE偏光のシグナルが得られた。また,デバイスの温度を変えて測定したところ,その温度係数は波長1.6μm付近で-1.3nm/K, 3μm付近で4.4nm/Kであった。
ニューロフィードバックを利用した直接伝送型脳波コミュニケーションの実現

通常,ニューロフィードバックは自分の脳波を観察することによって行われるが,本研究では,計測された脳波を直接伝送し,2者の間においてニューロフィードバックを行う実験を行った.フィードバックする脳波はα波帯域のパワーを視覚刺激で表示する方法を用いた.結果として,この相互の脳波を伝え合うコミュニケーション状態を利用し,双方のα波を高める訓練が成功した.2者間でのコミュニケーション型ニューロフィードバックで訓練をした場合には,その後,1者でニューロフィードバックを行ってもその効果が継続していることがわかった.通常,ニューロフィードバックは自分の脳波を観察することによって行われるが,本研究では,計測された脳波を直接伝送し,2者の間においてニューロフィードバックを行う実験を行った.フィードバックする脳波はα波帯域のパワーを視覚刺激で表示する方法を用いた.結果として,この相互の脳波を伝え合うコミュニケーション状態を利用し,双方のα波を高める訓練が成功した.2者間でのコミュニケーション型ニューロフィードバックで訓練をした場合には,その後,1者でニューロフィードバックを行ってもその効果が継続していることがわかった.初年度は計画書にあるように,直接伝送型脳波コミュニケーションを実現するためにニューロフィードバックを用いた脳波コントロールを行った.まずは効果的なニューロフィードバックの方法を明らかにする実験を試みた.先行研究による実験の結果を参考にしながら,脳波をコントロールするための効果的なフィーバックを明確にした.現状においては,8Hz13Hzのアルファ波,4Hz8Hzのシータ波,13Hz30Hz程度のベータ波を用いることとした.計測された脳波を被験者にフィードバックする方法は,視覚的に与えることが脳波をコントロールするうえでは最もよかったが,触覚刺激を用いた非言語コミュニケーションに関する先行研究もあることから触覚刺激を用いた実験も行った.視覚ほど脳波の違いが明確にわからないので,視覚刺激ほど脳波コントロールは確認されなかった.以上の結果をもとに2者間でのニューロフィードバック実験を行った.まずは,2者間でのニューロフィードバックを用いた状況での脳波コントロールを評価するために,1人でのニューロフィーバック状態での脳波のコントローラビリティを評価し,2者間でのニューロフィードバックの評価を行った.結果,現在解析中であるが,1人でのニューロフィードバック状態ほど脳波がコントロールされているとはいえていない.2者の場合,1人で行うよりも学習時間が必要であると考えられ,十分な学習時間がとれていないことが原因だと考えられる.最終年度では互いの脳波をフィードバックする2者間ニューロフィードバックを中心に実施した.フィードバックする脳波は初年度の実験結果からα波帯域のパワーを視覚刺激で表示する方法を用いた.それぞれの脳波結果を相手のディスプレイに表示し,各被験者はそれぞれの視覚フィードバックが大きくなるように心的状態を変えていく.つまり,相手の振る舞いの結果が自分の行動を変え,またそれが相手の行動へと作用するコミュニケーション状態を実現した.結果として,このコミュニケーション状態を利用し,双方のα波を高めるような訓練が成功した.能動的に運動をして行う非言語コミュニケーションの実験も行い,非言語コミュニケーションからの解析を行ったが,身体的相互作用でみられたターンテイキングのような状態は明らかにならなかった.脳波のフィードバック方法としては,相互に相手の脳波状態(アルファ波)をフィードバックがされるコミュニケーション方法と,相互のα波の積をフィードバックするコミュニケーション方法を比較した.積の場合には通常の言語コミュニケーションのように自分の脳波結果(コミュニケーションでは発言結果)も部分的にフィードバックされる.結果としては,相互に相手の脳波をみる交換型コミュニケーションの方がフィードバック効果があることが確認された.さらに,二者間でのコミュニケーション型ニューロフィードバックで訓練をした場合には,その後,一者でニューロフィードバックを行ってもその効果が見られることがわかった.これは一者でのニューロフィードバックで訓練がうまくいかない被験者にも二者で行えばその効果を示す可能性がある.人間情報工学2者のニューロフィードバックが完全に成功しているわけではないものの,計画書にあるように研究を進めている.今年度では,初年度の実験において,十分ではなかったと考えられる学習時間を増やし,経時的に学習効果を評価していき,2者間におけるニューロフィードバック実験を成功させる.この問題の解決後,明確にコミュニケーションを必要する課題に挑戦する.ターゲットのタスクをコミュニケーションに絞り,より複雑なコミュニケーションを必要とする課題での脳波コミュニケーションの実現を行い,そのプロセスの解析を行う.実験計画としては,計画書にあるように,各被験者に2種類の選択肢(写真,絵,色,数字等)を提示し,2人が同じものを選択するように教示する.脳波コミュニケーションを行った後に,それぞれにどちらかを選択させる.選択後に相手が何を選んだか表示し,このマッチングの割合を上げるようにニューロフィードバックを行う.脳波コミュニケーションがコミュニケーションとして寄与していないのであれば,このマッチング確率はチャンスレベルの50%になり,コミュニケーションが成立しているのであれば,チャンスレベルの50%との選択確率の差に有意な差が現れるので,これをもって脳波コミュニケーションの実現とする予定である.計画通りに研究を進め,3月に必要になった物品を購入し,その支払いが次年度になったため.すでに昨年度の物品購入においてすべて使用済み.
複合交通騒音の評価法の開発に関する国際共同研究ースウェ-デン・イエテボリ大学との共同研究(日本部分)

この研究においては、スウェ-デン・イエテボリ大学医学部環境衛生学科(Ragnar Rylander教授)との共通の研究計画に従つて、自動車騒音および鉄道騒音の住民反応に関する国際共同研究を行い、自動車および鉄道の複合騒音の評価法を確立しようとした。平成元年度と2年度に室蘭市、登別市、旭川市において社会調査を行った。調査結果について伝統的な回帰分析を行ったが、その成果は限られたものであった。その後、因果分析法の1つであるパス解析を行い、興味ある知見を得た。主たる知見は以下の通りであり。(1)鉄道と自動車の複合騒音の不快感に対する騒音レベルの寄与は大きく、特に自動車騒音レベルの寄与が大きい。(2)しかし、不快感は物理的要因のみに影響されるのではなく、非物理的要因の影響もまた大きく、従って、既存の評価モデルのように騒音レベルのみで不快感を適切に予測することは困難である。(3)複合騒音を構成する個別音源の不快感については「敏感さ」、「自然環境」の効果が大きいが、複合騒音全体についてはについては「地域居住年数」、「地域好感度」、「家族数」が比較的大きな効果を示す。(4)複合騒音の不快感に対し比較的大きな影響を及ぼす「地域居住年数」については、一般には馴化作用を示すと考えられているが、本研究では、高いレベルの騒音に対しては必ずしも馴化傾向が認められない。(5)活動妨害の不快感に対する効果が評価された。その結果、睡眠妨害、特に「覚醒」の影響が大きなことが認められた。(6)パス解析の他の解析手法に対する優位性が明かとなった。パス解析が他の相関分析に比べ優位である最大の理由は、要因の直接効果及び間接効果を特定できる点にある。パス解析は、従来の手法では明らかにされない要因の潜在的影響を解明できる非常に有効な手法であるといえる。この研究は、スウェ-デン、イエテボリ大学環境衛生学科との共同研究のうち、日本側の研究部分をなすものである。国際的にみて、現在騒音評価研究の中で重要な課題としてクロ-ズアップされている、各種交通騒音の複合評価法を開発することを目的としている。本年度の研究の課題はは、日本及びスウェ-デンにおいて、共通の方法により社会調査及び騒音測定を行うことであったが、目標通りの研究実績をあげることが出来た。以下にその大要を記述する。(1)調査対象地域の選定研究の目的に適合した調査対象地域として、予備調査の結果、国道36号線、およびJR室蘭本線の沿線の登別市の住居地域を選定した。(2)自動車騒音と鉄道騒音の実測当該地域の基準点において、自動車交通騒音の24時間測定(2昼夜)、及び、鉄道騒音の24時間測定を行った。また、対象住戸への騒音伝搬の予測のため、地域20ヵ所において騒音の短時間測定を行った。(3)住民の電話法によるアンケ-ト調査対象地域の全住戸に対して、電話法によるアンケ-ト調査を行った。有効回答率は87.6%で、この種の調査ては近年希にみる良い成績であった。(4)調査結果の分析と次年度への抱負調査結果については、次年度において調査を継続するとともに、スウェ-デンにおける調査との総合的な比較検討を行う予定であるが、今年度における結果の分析を終えている。これによると、従来の各種の評価法の適合性はあまり優れておらず、今回導入したパス解析理論による分析が大変良好であった。これらの成果は、別掲の研究報告にまとめている。本年度の研究と国際比較によって、これらの知見を強固にして、複合交通騒音の評価法の提案を行いたい。1.社会調査(旭川市)

イエテボリ大学との共同研究の実施要領にもとづいて、1990年8月に旭川市において社会調査を行った。市内東4条近辺の主要道路(永山裏道路線)沿線の一般住居100戸を対象にアンケ-ト調査を行い,50%の回収を得た。ついで、基準点における24時間連続騒音測定と各戸への伝搬レベルの測定を行った。この結果の分析を行った。2.社会調査(登別市)1989年に登別市において行った社会調査を補完して,166戸を対象とする電話法によるアンケ-ト調査を行い、鉄道と自動車の複合騒音の不快感に関する住民反応を得た。回答率は81%であった。3.交通騒音に関する住民反応の分析1989年度,1990年度における室蘭市,登別市,旭川市の社会調査を総合的に分析した結果,現在広く採用されている騒音評価法の適合性が極めて低いことを見出した。この主たる理由は、既往の評価法は騒音の物理的要因のみを評価の根拠としていることにある.そこで、社会調査から得た情報にもとづき、住民の個人要因,環境要因,住居要因からなるパスモデルを構築し,パス解析を行った。この結果、道路交通騒音による不快感は、騒音レベルのみによっては適切に評価することは出来ず,「聴取妨害」,「睡眠妨害」,「生理的影響」,「敏感士」,「地域居住年数」を評価に取り込む必要があることを見出した。さらに地域比較の結果,これらの要因の効果は地域によって異り、その原因が自動車交通量と密接に関係していることを予見した。4.今後の展開と課題スウェ-デンにおける調査が進行中であり、また、熊本大学矢野隆助教授が共同研究に参加した。各地での調査を総合した知見を高めたい。
光合成依存の葉緑体運動の分子機構解明

申請者の徹底的な顕微鏡観察により、フォトトロピン依存の葉緑体運動に加えて、光合成反応が誘導する葉緑体の局在変化が存在することを申請者は発見した。さらに、コケ植物から高等植物の様々な植物種において、上記2通りの葉緑体の局在反応が存在することが判明した。これらの研究結果により、光合成依存の葉緑体運動は、幅広い植物種が一般的に有する応答で有り、光環境の適応において重要な役割を担うと考えられるが、その分子機構は全く分かっていない。そこで、本研究では、光合成依存の葉緑体運動の分子機構の解明を目指す。
コ-ルドエレクトロニクス技術を用いた半導体集積回路の研究

半導体集積回路は、超高速、超高密度の要求にしたがって年とともに集積化が進行している。既に現在において、高速動作のため消費電力を必要とする論理集積回路の集積度は、放熱限界で制限されつつある。本研究では、従来研究開発の行われていたジョゼフソン論理回路を使うクライオエレクトロニクスではなく、シリコン半導体集積回路の延長上に、超放熱/超冷却(80K)構造型デバイスの開発によって、コ-ルドエレクトロニクス集積回路の基礎を築くことを目的としている。昭和62年度から平成2年度までの研究を遂行し以下の結果を得た。(1)MOS型及びバイポ-ラ型集積回路のための超放熱構造として、マイクロチャネルフィンパッケ-ジを提案した。マイクロチャネルフィンパッケ-ジは、チップ内で局所的に発生した熱を高速で拡げる高熱伝導AIN保護膜と発熱した熱を速やかにとるマイクロチャネルフィンから構成される。従来の放熱技術では、チップ当りの放熱限界は、水冷で数十W/cm^2空冷で数W/cm^2程度である。我々が開発した三次元過渡温度シミュレ-ションの結果、マイクロチャネルフィンパッケ-ジでは、水冷で1.5kW/cm^2、空冷で30W/cm^2の放熱が可能であることを示した。(2)低温動作超高速MOS型デバイスの最適設計理論として、温度スケ-リング則並びに温度・寸法スケ-リング則を提案した。我々が開発した低温動作デバイス用デバイスシミュレ-タを用いて、液体窒素温度動作MOSFETの最適電源電圧が11.5Vであること、また0.1μmチャネルMOSFETのゲ-ト遅延時間が77Kで1.6psecになることを明らかにした。また、温度スケ-リング則を用いると微細形状効果、単チャネル効果共に軽減されることを明らかにした。(3)低温動作高速E/D構成MOSFET集積回路として、低仕事関数金属LaB_6を用いたMOS型デバイスを試作し、77Kでデプレッション動作することを確認した。以上のように、研究計画に沿って研究を遂行し、コ-ルドエレクトロニクスの基礎を築くことができたと確信している。半導体集積回路は,超高速,超高密度の要求の従って年とともに集積化が進行している.すでに現在において,高速動作のため消費電力を必要とする論理集積回路の集積度は,放熱限界で制限されつつある.本研究は,従来研究開発の行われてきたジョゼフソン論理回路を使うクライオエレクトロニクスではなく,シリコン半導体集積回路の延長線上に,超放熱/超冷却(80K)構造型デバイスの開発によって,コールドエレクトロニクス集積回路の基礎を拓くことを目的としている.本年度は,超放熱構造型の常温動作MOS型及びバイポーラ型集積回路の基本設計を行うために, MOS型及びバイポーラ型トランジスタの動作時の三次元過渡温度シミュレータの開発,さらに低温動作(80K)MOS型デバイスの最適化を行うための二次元デバイスシミュレータの開発を行った.過渡温度シミュレーションの結果, MOS型トランジスタでは,ゲート直下の厚さわずか100A程度のチャネルにおいて,クロックパルスに従って4°Cもの温度変化が生ずること,発生した熱は主にSi基板に逃げることが明らかになッた.特に熱伝導の悪いSOIを用いた場合.チャネル部では約10°Cもの温度変化が生じること,又ソース・ドレインにつながっているAI配線及びゲート電極が放熱径路になっていることが判明した.デバイスシミュレーションの結果, MOS型デバイスは, 80K程度で低温動作させるとチャネル厚さが室温の1/4程度になることから,電流はデバイス表面に集中することが明らかになっている.

低温動作MOS型デバイスの最適設計,スケーリング則を決定するためのデータが蓄積されつつある.以上述べたように,研究計画に沿って研究は進展しており,次年度以降の研究の見通しは立っている.半導体集積回路は、超高速、超高密度の要求に従って年とともに集積化が進行している。すでに現在において、高速動作のため消費電力を必要とする論理集積回路の集積度は、放熱限界で制限されつつある。本研究は、従来研究開発の行われてきたジョゼフソン論理回路を使うクライオエレクトロニクスではなく、シリコン半導体集積回路の延長線上に、超放熱/超冷却(80K)構造型デバイスの開発によって、コールドエレクトロニクス集積回路の基礎を拓くことを目的としている。本年度は、昭和62年度に引き続き、超放熱構造型の常温動作MOS型及びバイポーラ型集積回路の基本設計を行うために、MOS型及びバイポーラ型トランジスタの動作時の三次元ダイナミック熱解析シミュレータの開発、さらに低温動作(80K)MOS型デバイスの最適化を行うための二次元デバイスシミュレータの開発を行った。従来、熱伝導はゆっくりした現象であると理解されがちであったが、ダイナミック熱解析の結果、μm領域の局所熱伝搬は、nsecオーダで伝搬することが明らかになった。Alと同程度の熱伝導をもつAlNで熱流回路を形成すれば、表面の活性領域から、あたかも電流が流れるかのごとく、熱流をnsecオーダで表面側へ伝搬させることが可能である。これらの結果を用いて、活性領域で発生した熱を瞬時にしと取り去ることのできる新しいチップ・パッケージ一体型超放熱方式を提案した。デバイスシミュレータを用いて、80Kで動作するMOS形デバイスの最適設計を行うための温度スケーリング則を明らかにした。本スケーリング則によりゲート遅延約1psecのチャネル長0.1μmのディープサブミクロンMOSFETの設計を行うことができた。また、80K動作のMOSデバイスの最適電源電圧は、11.5Vであることを明らかにした。以上述べたように、研究計画に沿って研究は進展しており、次年度以降の研究の見通しは立っている。半導体集積回路は、超高速、超高密度の要求に従って年とともに集積化が進行している。既に現在について、高速動作のため消費電力を必要とする論理集積回路の集積度は、放熱限界で制限されつつある。本研究は、従来研究開発の行われていたジョゼフソン論理回路を使うクライオエレクトロニクスではなく、シリコン半導体集積回路の延長線上に、超放熱/超冷却(80K)構造型デバイスの開発によって、コ-ルドエレクトロニクス集積回路の基礎を築くことを目的としている。昭和62、63年度の研究に引き続いて、超放熱構造型の常温動作MOS型及びバイポ-ラ型集積回路の基本設計を行うために、MOS型及びバイポ-ラ型トランジスタの動作時の三次元過渡温度シミュレ-タの開発、低温動作(80K)MOS型デバイスの最適設計、製作を行うための二次元及び三次元デバイスシミュレ-タの開発、更に、低仕事関数金属をゲ-トに用いたMOS型デバイスの設計・製作を行った。