hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
MEMS技術を用いた一分子・生体単一細胞の評価デバイスの製作と医用応用

本研究の目的は、半導体微細加工技術で作るマイクロ構造の中で、個別の細胞を物理的に操作し、生体単一細胞を可視化、観測すると同時に化学、電気、機械特性を評価することである。マイクロ流体構造の上に製作した機能的マイクロ構成要素を用いて複雑な化学と生物学上の分析を行なうことができる総合システムの開発を行った。昨年度は、細胞の変形と電気的特性の関係を調べるために細胞の濾過用のマイクロチャンネルと単一細胞の電気的特性の測定用のツインマイクロカンチレバーアレイを持つ新しいデバイスを設計した。そのマイクロ構造や計測用のカンチレバーの製作を行い、試作デバイスの実装と信号入力回路の集積化を実現した。今年は、半導体微細加工技術を用いて、細胞質の中にDNA,タンパク質、その他の分子を入れる単一細胞の高効率エレクトロポレーション(電気穿孔法)用マイクロチップを開発した。従来の手法としては、ガラスキャピラリーを用いるマイクロインジェクション、細胞に電界を印加して膜に一時的な穿孔を生じさせるエレクトロポレーションやリポソーム等が用いられている。従来の方法では、一度に大量に処理を施すことが出来、設備も簡単で、DNAを直接導入できることが利点であるが、導入効率が悪いし、電圧などの条件設定が難しいのが欠点である。特に、大量の細胞に高い電圧をかけると、細胞への損害が高く効率も低い。また、細胞への遺伝子導入の後も細胞の選別に時間がかかる。そして、細胞への損害を抑える低い電圧を用いて単一細胞のレベルにおいて膨大な種類の微量サンプルを高効率かつハイスループットでエレクトロポレーションを行うことを実現するマイクロチップを製作し、Gene Transferの実験に成功した。特に細胞の変形と電気的特性の関係を調べるために細胞の濾過用のマイクロチャンネルと単一細胞の電気的特性の測定用のツインマイクロカンチレバーアレイを持つ新しいデバイスを設計した。そのマイクロ構造や計測用のカンチレバーの製作を行い、試作デバイスの実装と信号入力回路の集積化を実現できた。本研究の意義は、生体細胞の物理的変形と電気的特性の関係を調べ、より正確に病気(特に循環系)の診断・治療への応用が期待できるマイクロデバイスを具現することである。さらに、血液製剤などの研究への応用、多チャンネル・より高感度・高速センサーチップや、創薬スクリーニング、発癌性細胞の診断・治療のためのマイクロデバイスへの応用として実用できるようにする。そのため、各種薬物に対する反応、機械特性と電気的特性の相関関係などをもっと詳しく調べている。
転写因子を標的に脂質代謝を改善する食品成分探索法の開発

コレステロ-ル代謝の中心的役割を担う転写因子SREBPの活性化に焦点を絞り、培養細胞を用い高感度アッセイ系を構築し、これまで見落とされがちであった微量成分、弱活性化合物までをピックアップすることを目的に本研究を行った。本転写因子は他に例を見ないプロセシング機構により活性化される特徴を持つことから、このプロセシング機構を制御する食品微量成分の存在を蛍光顕微鏡下で視覚化できるシステムの構築を行った。本研究では、プロセシングを受けるSREBPのアミノ酸399以降は野生型のままで残し、そのN末端側をGFP(Green Fluorescein Protein)+核移行シグナルで置換した。レトロウイルスを用いた系で、融合タンパク質をふくむウイルスを細胞に感染させ、その後、蛍光顕微鏡下で光る細胞群を回収し、これを単一クロ-ンにまでした。その結果、野生型のSREBP同様に小胞体膜、核膜が光る細胞株の樹立に成功した。融合タンパク質はコレステロ-ルを豊富に含む牛血清を含む培地で培養する限り、プロセシングが起こらず膜上に留まっていた。そこで、コレステロ-ルを除いた血清にさらに内因性のコレステロ-ル合成を抑えるべく合成阻害剤を加えた培地で細胞を2日間培養したところ、細胞内のコレステロ-ル量は枯渇し、プロセシングが亢進してGFPを含むN末端側が切断され、核へと移行した結果、蛍光顕微鏡下でほとんどすべての細胞で核内のみが光る像が認められた。この結果は、本融合タンパク質が野生型と同じ細胞内部位に局在し、さらにコレステロ-ルにより調節されるプロセシング機構により切断を受けることを示している。今後は、本アッセイシステムを用いて、培地へ微量食品素材、食品タンパク質の水解物等を添加し、核内が光る活性物質を探索することが可能になると思われる。
電離圏E領域沿磁力線イレギュラリティの動的空間構造の研究

我々は1989年よりMUレーダーを用いた電離圏E領域FAI(Field-Aligned Irregularity)の高レンジ・時間分解能観測を開始し、磁気赤道域及び極域のみならず中緯度域においても従来想像されていたよりもはるかに活発・多彩な現象が存在することを明らかにしてきた。我々が初めて明らかにした現象として、主に夏季の夜間、100km以上の高度に現われてエコー強度が周期510分程度で変動する、いわゆる「準周期エコー」がある。この現象の解釈として、申請者らはWoodman博士やTsunoda氏らと共同で、中性大気中の短周期の大気重力波によるスポラディックE(Es)層の変形によるとするモデルを提唱している。本研究では、主に1993年及び1994年の夏季に実施されたMUレーダー観測データと、1993年5月7月に行われた可搬型VHFレーダー観測データを下に、FAI現象と背景電離圏の関連を明らかにし、準周期エコーの動的な空間構造を明らかにしてきた。1.データの連続性が優れている可搬型VHFレーダーの観測データを信楽MU観測所のアイオノゾンデによるEs層の観測データと比較する事によって、FAIとEs層の発生頻度の日々変動と、発生高度の日変化が非常に良く一致する事を見出した。2.MUレーダーの多ビーム観測から、FAIエコーのドップラー速度を地磁気直交2成分に分解した。19931994年データの統計解析から、FAIエコーのドップラー速度の時間変化が電離圏F領域のドリフト速度に近いことが明らかとされた。3.1993年5月から7月にかけて行われたMUレーダーと可搬型VHFレーダーの同時観測データを更に詳しく解析した。シートモデルの導入によって準周期エコーの空間形状の理解が進み、通常とは形態の異なるエコーに対するシート配置を明らかにした。また強い準周期エコーの示すドリフト速度が、同時観測で観測されたエコー領域の水平方向の位相線に沿う様子が明らかにされた。
芯励起を取り入れた新たな核構造模型を用いた中性子過剰核における二中性子相関の解明

中性子過剰な不安定核特有の物理の一つにダイニュートロン相関というものがある。これは自由空間では非束縛な二中性子が中性子過剰核表面付近などにおいて強い空間的相関をもちコンパクトなスピン一重項対:ダイニュートロンを形成しうるというものである。これまでの先行研究では既存の枠組みの適用限界からごく一部の原子核しか研究されておらず、その普遍的な性質は全く分かっていない。今年度はまず^8He(^4He+4n)の基底・励起状態における一つもしくは二つのダイニュートロン形成の寄与を解析した。基底状態においては一つのダイニュートロンが形成される成分は非常に重要であるが、一方でダイニュートロンは、例えば芯からのスピン軌道力などによって、崩されやすくもあるために二つのダイニュートロンが同時に形成される成分は大きく抑制されることを明らかにした。また励起状態においては、二つのダイニュートロンがそれぞれボソンとして最低のS軌道を占め、空間的に大きく発達したいわばダイニュートロン凝縮状態が存在することを示唆した。続いて^9Li, ^<10>Beの基底状態において、芯の構造がダイニュートロンの形成・崩れにどのような影響を及ぼすのかを解析した。^9Liよりも^<10>Beの方が芯と余剰中性子問の引力が強く、またそれらの間に働くスピン軌道力も大きいため^9Liよりも^<10>Beの方がダイニュートロンはより大きく崩されることをあらわに示した。芯の構造の違いによってダイニュートロンの形成の度合いが異なるという事実は、今後の研究にも繋がりうる重要な示唆である。また^9Li, ^<10>Beにおけるダイニュートロン相関とそれらの鏡映核である^<9,10>Cにおけるダイプロトン相関を比較した。ダイプロトンは、二陽子間に働くクーロン力のために、ダイニュートロンに比べサイズが大きくなりやすいことを示し、その違いはより束縛の弱い不安定核でより顕著に表れうることを示唆した。本研究独自の枠組みを用いることにより、他の先行研究にはない観点からダイニュートロンの研究をなすことができた。これまでの研究から様々な新しい示唆をなすことができ、更には自分の中でもダイニュートロンに関する物理の理解が深まってきた。よって今後の研究の進展にも繋がる基盤が築けたと考えている。本研究の目的はダイニュートロンの普遍的性質を解明することであり、そのためには様々な中性子過剰核を系統的に研究することが不可欠である。これまでの進めてきた研究から、どのような構造がダイニュートロンの形成にどのような寄与を及ぼしうるか、その糸口がつかめてきた。それをより深く明瞭に理解するために、詳細な議論を幅広い領域における中性子過剰核について行っていく。系統的計算には膨大な計算コストがかかることが危惧されるが、スーパーコンピュータなどを活用することにより効率よく数値計算・解析をこなしていく。原子核では非常に多彩で特異な物理が見られ、その一つとして少数の核子が空間的な相関をもつクラスター構造がある。それに関連し私はダイニュートロン相関に興味を持っている。ダイニュートロン相関とは自由空間では非束縛な二中性子がある状況下では強い空間的相関を持ちコンパクトになることであり、一種のクラスターのように振る舞うことが期待される。その一般的な性質や形成機構はいまだ未解明であり、それらを明らかにすることが本研究の目標である。今年度は中性子過剰核である10Beにおいて、実験ではまだ確認されていないクラスター構造を持った二種類の状態を示唆し、その特徴を詳細に解析した。その解析を通し、一つは4He+4He+ダイニュートロンというクラスター構造を持ち、クラスター間の相関は弱くそれぞれがガス的に振る舞う凝縮状態であることを示した。もう一つは6He+4Heという二つのクラスターから成る状態であり、4Heが非常に大きく発達した状態であることを示唆した。そしてそれぞれの状態の特徴的な構造から実験的にどのような物理量を測ればこれらの状態が見つけられるのかということも考察し、これらの結果は論文にまとめた。またその10Beの研究に加え、8Heにおける2ダイニュートロン構造(4He+2ダイニュートロン)を解析した。その解析から8Heにおいて4He+2ダイニュートロンから成るガス的なダイニュートロン凝縮状態と呼ばれる状態の存在の可能性とその状態の構造を示した。またその形成機構に関しても解析を行い、4Heとダイニュートロン間の引力がコンパクトなダイニュートロンを形成するためには不可欠であることを示した。これらの結果に関しては現在論文を執筆中である。

続いて^9Li, ^<10>Beの基底状態において、芯の構造がダイニュートロンの形成・崩れにどのような影響を及ぼすのかを解析した。^9Liよりも^<10>Beの方が芯と余剰中性子問の引力が強く、またそれらの間に働くスピン軌道力も大きいため^9Liよりも^<10>Beの方がダイニュートロンはより大きく崩されることをあらわに示した。芯の構造の違いによってダイニュートロンの形成の度合いが異なるという事実は、今後の研究にも繋がりうる重要な示唆である。また^9Li, ^<10>Beにおけるダイニュートロン相関とそれらの鏡映核である^<9,10>Cにおけるダイプロトン相関を比較した。ダイプロトンは、二陽子間に働くクーロン力のために、ダイニュートロンに比べサイズが大きくなりやすいことを示し、その違いはより束縛の弱い不安定核でより顕著に表れうることを示唆した。精力的に研究に取り組め、実験的にも未だ見つかっていない新しい状態が示唆でき、この成果は論文や国際会議などの場で大いにアピールすることができた。そして研究計画で予定していた通り、ダイニュートロン相関の系統的な研究に着手できる段階に入り、これまでにない新たな知見が得られてきている。本研究独自の枠組みを用いることにより、他の先行研究にはない観点からダイニュートロンの研究をなすことができた。これまでの研究から様々な新しい示唆をなすことができ、更には自分の中でもダイニュートロンに関する物理の理解が深まってきた。よって今後の研究の進展にも繋がる基盤が築けたと考えている。現在本研究の枠組みの基本が完成し、系統的な研究に着手できる段階に来ている。よって今後の方針としては、これまでダイニュートロン相関に関する先行研究がなされていない多くの原子核を、初めてダイニュートロン相関という視点で研究していくことができる。具体的には原子核の変形がダイニュートロン形成及びその分布にどのような影響を与えるのかを明らかにし、また複数のダイニュートロンが含まれる系において、それぞれのダイニュートロンが互いにどのように相関し合って分布するのかを詳細に解析する。本研究の目的はダイニュートロンの普遍的性質を解明することであり、そのためには様々な中性子過剰核を系統的に研究することが不可欠である。これまでの進めてきた研究から、どのような構造がダイニュートロンの形成にどのような寄与を及ぼしうるか、その糸口がつかめてきた。それをより深く明瞭に理解するために、詳細な議論を幅広い領域における中性子過剰核について行っていく。系統的計算には膨大な計算コストがかかることが危惧されるが、スーパーコンピュータなどを活用することにより効率よく数値計算・解析をこなしていく。
PZT/PZT薄膜バイモルフ構造の評価と応用

薄膜Pb[Zr,Ti]O_3:PZTの2層構造であるPZT/PZTバイモルフ構造のMEMSデバイスへの応用を目的とした.スパッタ法による成膜において,2層のPZT薄膜の成膜温度および電極金属の構造を含む成膜条件の最適化により,5.4um厚のPZT/PZT構造の成膜に成功した.電気特性・圧電特性評価より,従来の単層成膜したPZTと同等の特性を有しており,上下層のPZTが極めて一致した特性を持つことを確認した.MEMSミラーを試作し,電圧印加時の変位を測定した結果,単層のみを駆動するユニモルフ駆動時と比較してバイモルフ駆動では2倍の変位が得られた.加えて,薄膜の密着性がMEMSデバイス利用に際し十分であることを確認した.2層の圧電Pb[Zr,Ti]O3:PZT薄膜で構成されるPZT/PZTバイモルフ構造は,可動構造を電極金属薄膜を除き圧電PZTのみで構成するため,温度特性が良く,2層の圧電層により変位,発生力が二倍になるという利点があり,様々なMEMSデバイスへの応用が期待できる.しかしながら,従来報告されてきたPZT/PZTバイモルフ構造の厚さは1um程度と極めて薄いため,応用上制限があった.本研究では,PZT/PZTバイモルフをMEMS応用することを目的とし,厚膜化およびMEMSデバイス試作を行った.2層のPZTを成膜する場合,下層のPZTは上層PZT成膜時にも熱工程を受けることや,上層PZT成膜時の下地金属(中間電極)表面の粗さが問題であった.2層のPZTおよび電極金属の成膜条件の最適化により,これらの問題を解決し,5.4um厚のPZT/PZT構造の成膜に成功した.なお,MEMS応用を目的としているため,4インチのフルウエハ上への成膜を行っている.X線による結晶構造解析,ドライエッチングによる孤立パターンやカンチレバー作製の後の電気特性,圧電特性評価の結果,従来の単層PZTと同等の特性を有しており,上下層のPZTが極めて一致した特性を持つことが明らかとなった.MEMSデバイスへの応用の可否を確認するため,MEMSミラーの試作を行った.試作においては4インチウエハ上への成膜,ドライエッチング加工を行い,バッチプロセスに適用可能であることを確認した.4mm角のチップ内に4本のPZT/PZTバイモルフはりで支えるミラーを試作し,電圧印加時の変位を測定した.単層のみ駆動するユニモルフ駆動時と比較してバイモルフ駆動では2倍の変位が得られていることを確認し,薄膜基板間の剥離やクラック等の問題も無かったことから,薄膜基板間の密着性がMEMSデバイス利用に際し十分であることを確認した.薄膜Pb[Zr,Ti]O_3:PZTの2層構造であるPZT/PZTバイモルフ構造のMEMSデバイスへの応用を目的とした.スパッタ法による成膜において,2層のPZT薄膜の成膜温度および電極金属の構造を含む成膜条件の最適化により,5.4um厚のPZT/PZT構造の成膜に成功した.電気特性・圧電特性評価より,従来の単層成膜したPZTと同等の特性を有しており,上下層のPZTが極めて一致した特性を持つことを確認した.MEMSミラーを試作し,電圧印加時の変位を測定した結果,単層のみを駆動するユニモルフ駆動時と比較してバイモルフ駆動では2倍の変位が得られた.加えて,薄膜の密着性がMEMSデバイス利用に際し十分であることを確認した.当研究課題は,優れた圧電特性で知られるPb(Zr,Ti)O3を,金属電極を挟んで2層連続成膜することで,上下電極を含むPt/PZT/Pt/PZT/Ptの圧電バイモルフ構造を実現し,これを構造体の一部として用いることにより超低電圧駆動のアクチュエータやセンサ,アクチュエータ,エナジーハーベスタなどの要素を一つの構造で実現するハイブリッドデバイスの開発を目指す研究である.当該年度では,PZT/PZTバイモルフ構造の基礎特性を評価するため,片持ちはりや両持ちはり,メンブレン等の評価用デバイスの試作を行った.試作に際しては,成膜やエッチングなどのプロセスごとの圧電特性や電気特性の変化,そりを測定する事による残留応力評価を行った.ドライエッチングプロセスでは,フッ素系ガスによりPZTの圧電特性が劣化することが従来から知られていたが,本研究ではSF6およびC4H8によるD-RIE(Deep Reactive Ion Etching)プロセスでは特性の劣化は起こらず,絶縁層であるSiO2のエッチングガスとして用いているCHF3ガスによるプラズマエッチング時に圧電特性の劣化が生じることが分かった.また,バイモルフ構造作製後のアニール条件を工夫することにより,上下PZT層間での残留応力差を100MPa以下とすることができ,各種デバイスへの応用が可能なプロセス条件を得た.装置メーカの設計ミスに起因するPZT成膜装置の不具合により,研究期間の8割程度の期間中,成膜が行えない事態となったため,研究遂行上大きな問題となった.

そのため上述の評価結果や得られた知見については,計画よりは現状ではやや遅れているが,現在は装置が復旧しており,次年度において問題とはならないと考える.本研究の基幹装置となるPZTスパッタ装置の不具合、具体的には装置メーカの設計ミスにより,以下の不具合;(1)真空チャンバ中における水冷管からのリークによる真空引きの不具合.部品の再設計製作・交換を3度を経て解決.(2)水冷装置の取り付け向きが逆となっていたため漏水が発生.部品交換により解決.これらの原因により当該年度の8割の期間中装置が動作していなかった.シミュレーションや試作済みのデバイス評価を行うことである程度の研究の進展は得られたが,当初計画よりはやや遅れている状況である.当該年度ではある程度のデバイス応用のための知見は得られたため,最終年度となる24年度では,当初の予定通り超低消費電力のアクチュエータやハイブリッドデバイスを提案し,試作・評価を行う.設計に際してはシミュレーションを援用することで円滑なデバイス設計を行う方針である.また,成果の対外発表についても積極的に行っていく予定である.なお,当該年度の研究費に残額が生じているが,これについては研究の進捗の遅れに起因している.最終年度となる24年度に使用予定である.次年度では,デバイスの設計を行う上で必要となるシミュレーションソフトウェアのライセンス更新,電気的特性の評価装置の導入を検討している.また,測定を円滑に進めるため,学生のアルバイト雇用も検討しており,当初より謝金を計上している.
海洋性カロテノイドの代謝物解析と臓器・細胞連関制御を介した生活習慣病予防の新展開

(1)褐藻由来のカロテノイドであるフコキサンチンが肥満誘導マウスの内臓脂肪蓄積を抑制するとともに、これまで報告してきたように肝臓および白色脂肪組織において代謝物のフコキサンチノールとアマロウシアキサンチンAの蓄積を確認した。さらに本研究ではLC-MSを用いた分析により、新たな代謝物としてフコキサンチノールの開裂物であるパラセントロンを同定した。パラセントロンは、肝臓や白色脂肪組織に加え、腎臓や骨格筋組織、血清中にも検出された。(2)パラセントロンは、活性化マクロファージに対して炎症性のサイトカインであるIL-6やIL-1bのmRNA発現の抑制およびタンパク質分泌の低下効果を示し、炎症に対する抑制効果が示された。さらに、パラセントロン処理した3T3-L1脂肪細胞を炎症刺激した場合、その培養液によるマクロファージの遊走性がカロテノイド未処理と比較して抑制された。このことから、パラセントロンは脂肪細胞とマクロファージの遊走に関わる相互作用を制御することが示唆された。(3)パラセントロンに加え、化学合成によって調製したフコキサンチノール開裂物であるapo-10'-fucoxanthinal等にも炎症因子の産生抑制効果が認められた。一方、β-caroteneの開裂物であるβ-apo-8'-carotenalには効果がみられず、フコキサンチンの部分構造が抗炎症作用発現に重要であることが明らかとなった。(4)フコキサンチンの抗肥満作用発現に関わるエネルギー消費組織の褐色脂肪における増生メカニズムをハムスターを用いて検討した。その結果、前駆褐色脂肪細胞は自己分泌因子を介して自身の分化を促進し、その分化は白色脂肪細胞から分泌される傍分泌因子により抑制されることを見出した。次世代シーケンスにより網羅的な遺伝子解析を行い、候補因子として数種類の増殖調節因子を見出した。H30年度は、これまでに抗肥満作用を見出しているフコキサンチンの新たな生体内代謝物として、炭素6,7位間の開裂物であるパラセントロンを同定した。また、他のフコキサンチン開裂物の存在も推測されることから、今年度も引き続き同定を進める計画である。本研究により、フコキサンチンはフコキサンチノールへと変換され吸収された後、一部アマロウシアキサンチンAに代謝され開裂することが推察され、開裂物は肝臓や白色脂肪組織に加え、骨格筋や血清中からも検出された。パラセントロンが活性化マクロファージに対して炎症因子の産生を抑制することも見出されたことから、抗肥満作用機構の一つであることが推察される。さらに、マクロファージの遊走に関わる脂肪細胞との相互作用制御を示唆する結果を得ており、各組織に蓄積したパラセントロンが組織、細胞間の相互作用にも影響をおよぼすことが予想される。フコキサンチンに加え他の海洋性カロテノイドについても、化学処理で調製した開裂物がマクロファージに対して炎症因子産生を抑制したことから、本年度の研究では生体内での開裂物の同定が期待される。一方、抗肥満作用機構の新たなターゲットとして注目している褐色脂肪の増生メカニズムの検討において、前駆褐色脂肪細胞からの自己分泌因子による促進と白色脂肪細胞の分泌因子による抑制機構を見出し、新たな組織間相互作用を明らかにできた。今後、褐色脂肪細胞の増生に関わるカロテノイド代謝物の影響を調べることで、新たな分子機構の解明につながると考える。海洋性カロテノイドの新たな健康機能として注目する非アルコール性脂肪肝への予防効果の検討については、引き続きモデル系を確立し評価すべく検討を続ける。以上、現在までの進捗状況として、当初の計画通りおおむね順調に進んでいると考える。本研究の目的は、海洋性カロテノイドの新規代謝物を同定し、臓器や細胞蓄積の特徴を明らかにするとともに、生活習慣病の発症に関わる臓器・細胞間相互作用に対するカロテノイド代謝物の新規制御機構を解明することである。H31年度も海洋性カロテノイドを投与したマウスから新規カロテノイド代謝物の同定と臓器・細胞蓄積量の分析を進める。また、カロテノイド代謝物の生活習慣病予防機構として、脂肪組織や肝臓、骨格筋などの生活習慣病発症と関連の深い組織実質細胞間のネットワーク因子やマクロファージなどの免役細胞との臓器・細胞連関制御機能の解明を目指し、制御因子の特定や共培養細胞モデルを使った検証に取り組む。一方、疾病発症に組織細胞連関の破綻が密接に関わっていることが知られている非アルコール性脂肪肝に対して、海洋性カロテノイドの予防機能を明らかにすることを目的とし本年度も引き続き検討を進める。また、これまでフコキサンチンの抗肥満作用を明らかにし、その作用機構として白色脂肪組織におけるミトコンドリア増生や褐色脂肪組織の活性化の重要性を見出してきた。その制御に関わる褐色脂肪細胞の増生に関わる調節因子を見出すとともにアポカロテノイドによる制御機能の解明をはかる。これにより、海洋性カロテノイドの生活習慣病に対する新たな予防機構を明らかにし、健康増進に向けた水産物利用のための基礎知見の集積を目指す。

(2)パラセントロンは、活性化マクロファージに対して炎症性のサイトカインであるIL-6やIL-1bのmRNA発現の抑制およびタンパク質分泌の低下効果を示し、炎症に対する抑制効果が示された。さらに、パラセントロン処理した3T3-L1脂肪細胞を炎症刺激した場合、その培養液によるマクロファージの遊走性がカロテノイド未処理と比較して抑制された。このことから、パラセントロンは脂肪細胞とマクロファージの遊走に関わる相互作用を制御することが示唆された。(3)パラセントロンに加え、化学合成によって調製したフコキサンチノール開裂物であるapo-10'-fucoxanthinal等にも炎症因子の産生抑制効果が認められた。一方、β-caroteneの開裂物であるβ-apo-8'-carotenalには効果がみられず、フコキサンチンの部分構造が抗炎症作用発現に重要であることが明らかとなった。(4)フコキサンチンの抗肥満作用発現に関わるエネルギー消費組織の褐色脂肪における増生メカニズムをハムスターを用いて検討した。その結果、前駆褐色脂肪細胞は自己分泌因子を介して自身の分化を促進し、その分化は白色脂肪細胞から分泌される傍分泌因子により抑制されることを見出した。次世代シーケンスにより網羅的な遺伝子解析を行い、候補因子として数種類の増殖調節因子を見出した。H30年度は、これまでに抗肥満作用を見出しているフコキサンチンの新たな生体内代謝物として、炭素6,7位間の開裂物であるパラセントロンを同定した。また、他のフコキサンチン開裂物の存在も推測されることから、今年度も引き続き同定を進める計画である。本研究により、フコキサンチンはフコキサンチノールへと変換され吸収された後、一部アマロウシアキサンチンAに代謝され開裂することが推察され、開裂物は肝臓や白色脂肪組織に加え、骨格筋や血清中からも検出された。パラセントロンが活性化マクロファージに対して炎症因子の産生を抑制することも見出されたことから、抗肥満作用機構の一つであることが推察される。さらに、マクロファージの遊走に関わる脂肪細胞との相互作用制御を示唆する結果を得ており、各組織に蓄積したパラセントロンが組織、細胞間の相互作用にも影響をおよぼすことが予想される。フコキサンチンに加え他の海洋性カロテノイドについても、化学処理で調製した開裂物がマクロファージに対して炎症因子産生を抑制したことから、本年度の研究では生体内での開裂物の同定が期待される。一方、抗肥満作用機構の新たなターゲットとして注目している褐色脂肪の増生メカニズムの検討において、前駆褐色脂肪細胞からの自己分泌因子による促進と白色脂肪細胞の分泌因子による抑制機構を見出し、新たな組織間相互作用を明らかにできた。今後、褐色脂肪細胞の増生に関わるカロテノイド代謝物の影響を調べることで、新たな分子機構の解明につながると考える。海洋性カロテノイドの新たな健康機能として注目する非アルコール性脂肪肝への予防効果の検討については、引き続きモデル系を確立し評価すべく検討を続ける。以上、現在までの進捗状況として、当初の計画通りおおむね順調に進んでいると考える。
硫黄及びセレンの特性を利用したクムレン類の新規化学修飾法の開発とその応用

1.1,2,3-ブタトリエン類の硫化及びセレン化;従来より研究を進めてきたクムレン類の累積二十結合の化学修飾法の更なる拡張・発展を目的とし、今回新たにアリ-ルアルキル非対称置換の1,2,3-ブタトリエンや特異な反応性が期待される環状ビスクムレン構造を有するシクロドデカ-1,2,3,7,8,9-ヘキサエン誘導体を合成し、単体硫黄及びセレンとの熱反応を検討した結果、これまで単離例のない環状スルフィドである1,2-ジチオロ-[5,4-d]-1,2-ジチオ-ル誘導体や、特異なポリスルフィド架橋構造を持つベンゾシクロオクタトリエン誘導体を安定に合成単離することに成功すると共に、X線結晶構造解析により得られた新規な環状ポリスルフィドの分子構造を詳細に検討した。また、1,2,3-セレナジアゾ-ル類の硫化並びにセレン化も併せて検討し1,2,5-チアジセレノ-ルをはじめ種々の新規な環状ポリカルコゲニドを合成することに成功した。2.ヘテロクムレン類を基質に用いる分子変換;種々のチオケテン、セレノケテン類とジアゾ化合物及び不飽和カルベンとの付加反応を行い、一次反応生成物として新規なエピスルフィド類や2-アルキリデン-1,3,4-セレナジアゾリン類を多数合成した。次いでこれらの含カルコゲン小員環化合物の分子の歪を利用した光開環反応による骨格変換や加熱又は光照射による脱カルコゲン化反応を検討した結果、従来非常に合成困難なクムレン結合であった1,2,3,4,5-ペンタテトラエン類の新規な合成法の開発に成功すると共に、アレンエピスルフィド類のルイス酸接触反応ではチオアリルカチオンを経由した骨格変換によりこれまで報告例のない新規なシクロペンテンチオン類を安定な赤紫色結晶として合成単離することに成功し、X線結晶構造解析によりその特異な共役チオカルボニル基の構造を解明した。
死生観の文学空間ー現代北欧児童文学における「死」の語り

本研究においては、現代北欧児童文学(主にデンマークおよびスウェーデン)における「子どもの死の受容」に関する研究の実態を、異なるディシプリン、すなわち文学、社会学、死生学の見地から多角的に検証した。その検証を通して死生観が教育施策に及ぼす影響についても考察した。その結果、これまで社会科学領域や教育学の領域でしか扱われてこなかった死生学教育が文学の研究領域においても大きな可能性と必要性を有していることが明らかになった。平成25年度は本研究の2年目にあたり、視察領域をデンマークに据え、8月31日より1週間の日程で調査を行った。「死」と向かい合う子どもへのケアをどのように実践しているかを探るために民間団体(ガン撲滅協会)および公共団体(デンマーク王立病院付属図書館)を訪問し、悲嘆プログラム・プロジェクトリーダーや図書館専門司書と「子どもと悲嘆プログラム」についてディスカッションを交えた。また子どもに絵本を通して「死」を語る作家Kim Fupz Aakesonを訪問し、「子どもと死」をテーマに北欧人の死生観、社会の死の捉え方についてインタビューを行った。また、王立病院においては病院学校、院内学級、院内宗教施設、重症子どもの交流空間(カフェ)視察見学しデンマークにおける死生学教育の実態を探った。さらに児童書専門店にて絵本調査および、コペンハーゲン中央図書館訪問、両研究分野で必要とする資料を収集。購入書籍の選抜を行った。9月には共同研究者の藤井美和氏が関西学院大学・聖和短期大学主催のRCCEC公開講座にて本研究と関連させた招待講演「子どもと死」と題して、社会学見地からの報告を行った。研究代表者である田辺は本年度の業績において、「デンマーク語で読む四季』というテキスト集を刊行したが、そのなかに、この科研のテーマである「子どもと死」を扱ったテキストを本書のなかに組み入れて考察を行った。平成26年2月には研究会を開き、本年度の総括を行うと同時に最終年度に向けて講読すべき本や論文の選定、研究実績を発表できる機会の可能性について話し合いを持った。本研究「死生観の文学空間ー現代北欧児童文学における「死」の語り」は、現代北欧児童文学における「子どもの死の受容」に関する研究の実態を、現地の研究機関との連携のもとに、文学的研究手法と社会学的研究手法を融合させることで北欧地域の文化的・社会的実情に即した視点から多角的に検証し、これまで社会科学系領域で中心的に研究されてきた死生学教育というものを文学の領域に引き入れ、2つのディシプリンから「文学における死生学」を考察することにある。平成24年度は本研究の初年度であったので、まず6月に研究分担者の藤井美和氏と今後3年間の研究計画を具体的に検討し、調査旅行の日程などの擦り合わせと必要な本の書籍の選定作業を行った。9月には関西学院大学・聖和短期大学主催のRCCEC公開講座において、本研究と関連させた講演「現代北欧児童文学における「死」の語り」と題して、「現代において子どもに死を語ることの社会的意義をめぐる」議論が北欧ではディシプリンの領域を越えて活発に展開されている現状を伝え、同時に現時点で所有している北欧の「死」をテーマとした児童書、絵本を紹介した。また11月下旬には研究協力者として本研究に参画してもらうことになったスウェーデン・リンシューピング大学のアンベッケン氏が別件で来日中であったため、そのアンベッケン氏を交えて3人で再びスウェーデンの調査計画について話し合いと調査方法についての意見交換を行った。本年度の研究の締めくくりとして3月2日より9日までスウェーデンに赴き、現地の研究機関(スウェーデン児童文学研究所、Ersta lillagaarden : Ersta子どもホスピス)を訪問し、現地の研究者から情報の提供を受けると同時に共同研究の可能性を探って活発な意見交換を行った。本研究「死生観の文学空間ー現代北欧児童文学における「死」の語り」は、現代北欧児童文学における「子どもの死の受容」に関する研究の実態を、現地の研究機関との連携のもとに、文学的研究手法と社会学的研究手法を融合させることで北欧地域の文化的・社会的実情に即した視点から多角的に検証し、これまでの社会科学系領域で中心的に研究されてきた死生学教育というものを文学の領域に引き入れ、2つのディシプリンから「文学における死生学」を考察することであった。本年平成26年度は最終年度であり、先の2年間の研究、実態調査に基づいてまとめとなる研究成果を出すことに専心した。研究代表者である田辺は11月に北ヨーロッパ学会において「子どもに"死"をどう語るのかー現代北欧児童文学/文化からのアプローチ」と題する研究発表を行い、そのなかで共同研究者からこの2年間、死生学というディシプリンに基づく理論から学んだ知見を援用した文学分野での発表を行った。また共同研究者藤井は、この共同研究に直接関係する著書『輝く子どものいのち』の編者となり、そのなかにおいて「子どもの「死」の理解」と題する論考を発表し、同著において、田辺は「絵本をとおして"いのち"と"死"を子どもにつたえる」と題する小文を投稿した。双方の共同研究による共同成果である。

また最終年度に互いの研究成果をどのような形でまとめるのかについて、情報を交換しつつ研究会を行った。またこの科研に関連する著書、および論考をそれぞれのディシプリンに則した学術書、学術論文としても発表した。また科研の研究期間は過ぎていたが、2015年4月16日『輝く子どものいのち』の出版に合わせて開催された記念講演会「多職種による小児緩和ケアの原則」に出席し、子どもに「死」をつたえること、緩和ケアには多職種、つまりディシプリンを超えた研究が必要だということをあらためて相互確認した。北欧文学平成25年度の研究計画(デンマーク現地における研究機関での調査)は、計画通りに遂行することができた。デンマークにおける調査は、民間の機関、公共施設の訪問視察とディスカッション、児童作家へのインタビューを中心に進めた。それぞれの場において現地においてしか調達できない数多くの資料の提供を受けたこと、子どもを対象とした死生学教育に関わる現場の人々と意見を交わすことができたこと、実際に子どもに死を語ることをテーマに作品を創作している作家へのインタビューを遂行できたことは、本年度の大きな成果となった。また昨年度は研究代表者である田辺が関西学院・聖和短期大学主催の公開講演会「子どもに死を語る」において、文学研究の視点から「現代北欧児童文学における「死」の語り」と題して講義を行ったのに引き続き、本年度は共同研究者である藤井美和氏が講師として招聘され、「子どもと死」について社会学見地から研究の成果を一般と研究者双方に向けてアウトプットすることができた。平成24年度の研究計画の2本柱(2回の研究会、スウェーデン現地における研究機関での調査)は計画通りに遂行することができた。当初はスウェーデンの現地における調査を8月から9月に実施する予定であったが、双方の調査日程が合わず、年度末にずれこんだが、11月下旬に現地における研究協力者と日本国内で予め調査方法の打ち合せなどができたため、3月の現地調査では予想以上の成果を得ることができた。研究計画では現地の研究機関において専門知見の情報提供をうけ、意見交換を行うとしていたが、実際には情報提供、意見交換にとどまらず、今後の共同研究までを視野に入れた議論へと発展した。その意味においても研究計画は順調に遂行され、当初の計画よりいくぶん進展していると言えるだろう。また一昨年度から実施されている関西学院大学・聖和短期大学における公開講演会「子どもに死を語る」に講師として招聘されたため、9月時点における研究成果を発表する機会が与えられたことも研究をより進展させる要因となった。本年平成26年度は本研究の最終年度となる。これまでの2年間はスウェーデンとデンマークにおいて現地調査を中心に進め、その成果を田辺、藤井双方が講演会の中で発表する機会を得たが、同時に今後の共同研究に課題を残すことにもなった。
第二帝政期ドイツの環境闘争と科学主義の台頭

1880年代はドイツ事前営業認可制度において一大転換点をなしている。その主要な指標の一つが営業監督官の役割の拡大である。本研究は、彼らの役割を「企業家のための専門家」と捉える古典学説の批判的検討を狙いとした。本研究では、1880-1900年に発生した認可闘争に関する事例研究と、企業利害の代弁者である「化学連盟」が認可制度の改革を求めた嘆願活動との追跡から、営業監督官の中立的活動と、企業が「味方」と見なしていなかったことを明らかにした。制度的束縛のなかで労働者・住民保護の実をあげるために彼らは、実践可能な「最良の技術」を提案していたことを確認した。2013年夏にデュッセルドルフのノルトライン・ヴェストファーレン州立文書館で認可闘争関係の裁判史料と、営業監督官の「年次報告書」を中心にして史料調査・収集を行った。そのうちディッケ化学会社とイエガー染料会社の1890年代の認可闘争関係の史料と、専門家の資格で認可審査に参加した営業監督官の「年次報告書」を基礎にして研究課題に関するケーススタディを行った。その主要な成果は、次の通りである。1.営業監督官制度は、1891年査察管区の細分化と役人の大幅増員により大きく整備され、各査察区から提出される年次報告に基づき「年次報告書」が作成されるようになり、営業監督官の手もとに工場経営に関する情報が集約される体制が整った。2.営業監督官は、通説の主張とは違って「企業家寄りの専門家」として活動したのではなく、「職務規則」の制約、特に「企業家・労働者の仲介的・助言的職務への専念義務」という制約のなかで、住民・労働者の健康・財産保護のために最大限努力していた。その限りで、上級鉱山局に属する鉱山監督官と対照的に、その「中立的」性格を強調したF.ウェケッタ-の2003年の所説は正しい。3.1891年バルメン警察署長から国王政府宛の書簡、および1891年「年次報告書」から読み取れるように、厳格に過ぎる認可条件の設定は、かえって企業の野放図な経営に拍車をかけることを熟知していて、技術的・経済的に実現可能な条件設定を心がけていたが、それは上記の「職務規則」の制約下に採用された妥協の産物だった(仮説の設定)。本年度は、2103年に収集したダール会社をめぐる史料(1889-1899年)の本格的な分析を通じて、認可審査において営業監督官が果たす役割に関して昨年提示した仮説の検証を進めると同時に、これまで取り組んできた認可闘争に関する研究成果に基づき、現代の環境危機にとって「長期の19世紀」のもつ意味合いを明らかにする作業をおこなった。その主要な論点は、次の通りである。1)事例研究1.ダール会社に伝来する史料(104点)を概観する限り、営業監督官の活動は1895年以降の後半期に集中しており、しかも認可違反には厳しい姿勢で取り組んでおり、「企業家寄りの専門家」との通説の主張は受け入れられないこと。2.営業監督官の中立的な姿勢は、都市エルバーフェルトにおける2度の認可拒否後に、近隣の小都市ハーンに立地を代えて行われた認可申請と営業監督官の鑑定書から鮮明に読み取れる。もともと、優秀な装置であれ製造工程の異常は不可避との鑑定は、国王政府・商務省の認可拒否決定の拠り所となっていた。しかし、ハーン闘争では、初めから認可発給を前提に条件提案を求められたため、無理を承知で技術的条件を設定したからである。2)「長期の19世紀」の環境史上の意味最近、「1950年代症候群」「アントロポセン」に代表されるように、今日の環境危機の原因として第二次世界大戦以降の消費主義の普及を重要視する立場が前景に出てきた。しかし、「長期の19世紀」には住民参加型の環境政策の後退(環境闘争の鎮静化と認可審査の集権化)と判断基準として科学技術主義の台頭とが確認できることから、1950年以降に匹敵する大きな転換点をなすことを主張した。第二帝政期ドイツにおいて「環境」運動は、エコ時代と呼ばれる1970年代に匹敵する隆盛を見せた。本研究では、1880年代以降「環境」運動が下火に向かう経緯を、1880年代以降の認可審査にあって重要な役割を担った営業監督官に焦点を合わせて考察した。その際、営業監督官を「企業家寄りの専門家」と見なす古典学説の批判的検討を中心にし、認可審査の判断基準として科学技術主義が勝利する過程を、次の2つの観点から探りつつ接近した。一方は、1880年代から第一次世界大戦前の認可闘争・審査において営業監督官の果たした役割の検討である。双子都市ヴッパータールに立地するダール染料会社に関する検討から、1)1880年代一杯彼らは大きな役割を果たしていなかった、2)1890年代半ば以降認可条件の提案といった積極的活動を行った、3)しかし、「年次報告書」の中で明記したように、実践可能な技術的条件を提案しており、「職務規則」や国王政府の要請といった縛りの中で労働者・住民保護のために最大限努力していた。他方は、企業利害の代弁者である「化学連盟」が、彼らを実際に味方と見ていたかの検討である。化学連盟の機関誌である「化学工業」を手がかりに、認可審査の改革を求めた嘆願活動と「年次報告書」の取り扱い方の両面から接近した。

1)化学連盟が、営業監督官に期待を込めて肯定的評価を与えていたのは、「執行規則」の弾力的運営による審査の迅速化を要求していた前半(1880-1895年)に限定される、2)「営業条例」の改訂が日程のぼる後半(1895年末以降)になると、19世紀的な法秩序の番人、敵対者としての評価に変わる、3)もう一つの期待は、1880年代以降労使対立が先鋭化するなかで、労使仲介的役割に関係していた。営業監督官に関する古典学説は退けられたが、実践可能な認可条件の提案を通じて、心ならずも科学技術主義に勝利に貢献した。1880年代はドイツ事前営業認可制度において一大転換点をなしている。その主要な指標の一つが営業監督官の役割の拡大である。本研究は、彼らの役割を「企業家のための専門家」と捉える古典学説の批判的検討を狙いとした。本研究では、1880-1900年に発生した認可闘争に関する事例研究と、企業利害の代弁者である「化学連盟」が認可制度の改革を求めた嘆願活動との追跡から、営業監督官の中立的活動と、企業が「味方」と見なしていなかったことを明らかにした。制度的束縛のなかで労働者・住民保護の実をあげるために彼らは、実践可能な「最良の技術」を提案していたことを確認した。1.ドイツで収集した史料のうち認可闘争関係の史料については整理・概観は完了しており、1890年代ダール会社をめぐる認可闘争(審査)をめぐる事例研究に進んでいる。2.それと同時に収集した営業監督官(テオバルト博士)の『年次報告書』(1889-1905)は、本年度国内で調査・収集した「ドイツ化学工業利益擁護連盟」の機関誌『化学工業』掲載の営業監督官関係の史料(『年次報告書』のレヴュー論文や連盟総会・役員会議事録)ともども検討の最中である。地域差こそあれ、化学連盟は営業監督官を「味方」とではなく、『営業条例』『執行規則』に忠実な官僚とみなしていたとの印象を得ている。3.したがって、営業監督官を「企業家寄りの専門家」あるいは「科学技術主義の旗振り人」と捉えてきた所説には修正が必要で、おおよそ昨年提示した仮説が検証できるとの展望を得ている・1889-1899年ダール会社の認可闘争関係の史料(特に、営業監督官関係の28点)、営業監督官の『年次報告書』、および「化学連盟」の機関誌『化学工業』に掲載された営業監督官に対する評価を含む議事録・論考、の3種類の史料の分析を進める。1.それを通じて、認可審査に於ける営業監督官の役割を、『職務規則』に縛られた中で労働者・住民保護のため可能な限り実践可能な条件を設定すること、換言すれば、技術的到達水準の限界こそあれ、法規制との妥協の産物と理解する、筆者の仮説の検証を進める。2.これまでの認可闘争(審査)に関する研究成果に1890年代の成果を加えて、環境史における「長期の19世紀」の意味を鮮明にする形で成果のとりまとめを行う。調査・収集した史料の整理は、おおよそ完成しており、1890年代の2つの事例研究から通説に反省を促すような仮説を提示できた。すなわち、営業監督官の認可闘争における役割を「企業家寄りの専門家」「科学技術主義の旗振り人」とではなく、職務規則に縛られその時々の技術水準を前提にしながらも、住民・労働者保護の実を挙げるために中立的立場から活動していたと。1890年代の史料が充実したダール染料会社の事例にもとづき、その当否を検証するための出発点を明らかにできた。1889-99年ダール染料会社をめぐって伝来する100点を超える認可闘争関係の史料と「営業監督官の年次報告書」(1889-1905)に基づき、認可審査における科学技術主義の勝利と営業監督官の果たした役割の検討を進める。
IgA腎症におけるJAKチロシンキナーゼの役割

IgA腎症は原因不明の原発性糸球体疾患の中でもっとも頻度の高い疾患の一つである。糸球体病変は緩徐に進行し、最終的には30%の症例が数十年の経過の後に腎不全に陥ることが知られている。発症機序として、Tリンパ球およびBリンパ球における免疫学的異常がIgA免疫複合体の産生亢進をもたらしていると考えられている。糸球体では、IgA免疫複合体が異常沈着し、メサンギウム細胞が増殖し、硬化病変が形成される。IgA腎症では、サイトカイン、サイトカイン受容体、サイトカインに対する反応性の亢進が、IL-2、IL-4、TGF-βで報告され、免疫学的機序の一因と考察されている。Jak3は、非受容体型チロシンキナーゼの一員でサイトカイン受容体、特にIL-2受容体γ鎖に会合し、サイトカインのシグナル伝達に必須のチロシンキナーゼ分子である。サイトカイン受容体自身は内因性のキナーゼ活性を持たないため、Jak3キナーゼの活性化はサイトカインの作用後に細胞内に発生するもっとも初期の生化学的変化である。Jak1,Jak2が組織非特異的な発現を示すのに対して、Jak3は組織特異的発現を示し、血液細胞、メサンギウム細胞でその発現を認める。最近、Jak3が共通γ鎖と会合し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15のシグナル伝達に重要な役割を果たすことが明らかとなった。我々は培養メサンギウム細胞より、Jak3遺伝子を単離し、腎臓におけるJak3の役割を研究している。血液細胞、特にTリンパ球におけるJak3キナーゼの生理学的意義が研究されているが、血液以外での細胞、組織におけるJak3の意義は未だに不明である。本研究課題では、調製された抗Jak3抗体を用いて、Jak3および共通γ鎖がIgA腎症患者の糸球体上皮に特異的に局在することを明らかとした。培養糸球体上皮細胞でもJak3および共通γ鎖の遺伝子発現を認め、糸球体上皮細胞でJak3が共通γ鎖を介してシグナルを伝達していることを示唆した。また、IgA腎症におけるJak3の局在は腎機能の低下と有意に相関することから、Jak3がIgA腎症の糸球体病変の形成に関与することを示唆した。Jak3は、Jakチロシンキナーゼのメンバーでサイトカインのシグナル伝達で重要な役割を果たしている。Jak3はIL-2受容体γ鎖(共通γ鎖)と会合し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-15のシグナル伝達に必須のチロシンキナーゼ分子である。我々はこれまでに、Jak3キナーゼを腎メサンギウムより単離し(FEBS Lett 1994;342(2):124-128.)、Jak3が糸球体で構成的に発現していることを明らかにしてきた(Biochem. Biophys. Res. Commun 1995;209:218-226.)。

本研究では、糸球体におけるJak3の生理学的、病理学的役割を明らかにする目的で、Jak3抗体を作成し、腎癌健常部および糸球体腎炎患者の生検試料中の糸球体におけるJak3の局在に関して免疫組織学的な検討を加えた。糸球体腎炎61症例および健常腎4例におけるJak3の局在を検討した結果、Jak3はIgA腎症(34例中14症例)および巣状糸球体硬化症(5例中1症例)の糸球体上皮に選択的な局在を認めたが、微小変化群(6症例)、膜性腎症(7症例)、半月体形成性腎炎(4症例)、ループス腎炎(5症例)および腎健常部糸球体(4症例)では局在を認めなかった。Jak3陽性IgA腎症群はJak3陰性IgA腎症群に比べ有意にクレアチニン・クリアランスが減少し(Jak3陽性群:81.5±10.4ml/min、Jak3陰性群:104.3±29.6ml/min、P<0.05、Student's t-test)、血清クレアチニンが上昇していた(Jak3陽性群::1.13±0.33mg/dl、Jak3陰性群:0.75±0.23mg/dl、P<0.01、Student's t-test)。さらに腎糸球体上皮におけるJak3および共通γ鎖の発現をin vitroおよびin vivoで確認した。以上の結果より、共通γ鎖-Jak3を介したシグナル伝達系がIgA腎症の糸球体上皮障害に関与することを示唆した。また、IgA腎症でIL-4分泌T細胞が糸球体に浸潤していることから糸球体上皮におけるIL-4に対するシグナル応答が増強し、IgA腎症の進行に関与する可能性について考察した。IgA腎症は原因不明の原発性糸球体疾患の中でもっとも頻度の高い疾患の一つである。糸球体病変は緩徐に進行し、最終的には30%の症例が数十年の経過の後に腎不全に陥ることが知られている。発症機序として、Tリンパ球およびBリンパ球における免疫学的異常がIgA免疫複合体の産生亢進をもたらしていると考えられている。糸球体では、IgA免疫複合体が異常沈着し、メサンギウム細胞が増殖し、硬化病変が形成される。IgA腎症では、サイトカイン、サイトカイン受容体、サイトカインに対する反応性の亢進が、IL-2、IL-4、TGF-βで報告され、免疫学的機序の一因と考察されている。Jak3は、非受容体型チロシンキナーゼの一員でサイトカイン受容体、特にIL-2受容体γ鎖に会合し、サイトカインのシグナル伝達に必須のチロシンキナーゼ分子である。サイトカイン受容体自身は内因性のキナーゼ活性を持たないため、Jak3キナーゼの活性化はサイトカインの作用後に細胞内に発生するもっとも初期の生化学的変化である。Jak1、Jak2が組織非特異的な発現を示すのに対して、Jak3は組織特異的発現を示し、血液細胞、メサンギウム細胞でその発現を認める。最近、Jak3が共通γ鎖と会合し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15のシグナル伝達に重要な役割を果たすことが明らかとなった。我々は培養メサンギウム細胞より、Jak3遺伝子を単離し、腎臓におけるJak3の役割を研究している。血液細胞、特にTリンパ球におけるJak3キナーゼの生理学的意義が研究されているが、血液以外での細胞、組織におけるJak3の意義は未だに不明である。本研究課題では、調製された抗Jak3抗体を用いて、Jak3および共通γ鎖がIgA腎症患者の糸球体上皮に特異的に局在することを明らかとした。培養糸球体上皮細胞でもJak3および共通γ鎖の遺伝子発現を認め、糸球体上皮細胞でJak3が共通γ鎖を介してシグナルを伝達していることを示唆した。また、IgA腎症におけるJak3の局在は腎機能の低下と有意に相関することから、Jak3がIgA腎症の糸球体病変の形成に関与することを示唆した。