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創造性の適応的な増進に向けたマインドワンダリングの応用可能性に関する基礎的研究

本研究の目的は,マインドワンダリングと呼ばれる現象を利用して,精神的健康を損なわずに創造性を増進する方法を検討することである。マインドワンダリングとは,現在行っている課題や外界の環境から注意がそれて関係のないことを考える現象であり,先行研究において創造性を増進する一方,精神的不健康さをもたらす可能性が指摘されている。しかしながら,マインドワンダリングの仕方によっては精神的不健康さと関連しないことも報告されていることから,創造性が高く精神的に健康な人が頻繁に行っているような,適応的なマインドワンダリングであれば,創造性を増進しつつ,精神的健康を維持することができると考えられる。昨年度に行った研究1と研究2から,創造性が高く精神的に健康な人は過去や他者に関するマインドワンダリングが少ないことが示されたため,本年度は,研究3を実施し,過去や他者以外のマインドワンダリングをあたため期に誘発する方法を検討した。具体的には,実験3-1では,統制群とあたため期前にこれからの楽しい予定について記述してもらう群を比較し,実験3-2では,統制群と,あたため期前にこれからの楽しい予定を考えてもらう群と,これまでの人間関係の嫌な出来事を考えてもらう群の3群を比較し,実験3-3では,あたため期に意図的にマインドワンダリングを行う群と非意図的に行う群を比較して,過去や他者に関するマインドワンダリングを少なくする方法を検討した。実験3-2のあたため期にこれからの楽しい予定を考えてもらう群において,比較的過去の思考の少なさが認められたが,より大きな効果を期待できる方法を来年度も引き続き検討する。企業・教育など,あらゆる領域で創造性が求められている現代社会において,適応的な創造性の増進する方法を考案することは非常に意義深いといえる。本研究はそのための基礎的知見を積み上げたといえる。本年度は,研究実施計画通りに研究3として実験を複数回行った。今年度中に研究3を終え,来年度は研究4と5に移行する予定であったが,来年度も引き続き研究3の実験の続きから行う予定である。また,昨年度および本年度の成果を国内・国外の学会で発表しており,研究1については教育心理学研究という雑誌への掲載が決まった。また研究2についても現在論文執筆中であり,全体的にはおおむね順調に進展していると言えるだろう。来年度は,研究3の続きである実験3-4を実施し,あたため期に過去や他者に関すること以外のマインドワンダリングを誘発する方法を検討する。介入効果の見込める結果が得られた場合は,研究4と5を行い,芸術系学部生の創造的な活動における実態調査(研究4)および介入実験(研究5)を行う。介入実験が困難な場合は,研究4を拡大し,創造的な職業に就いている人を対象に,創造的な活動の実態や,マインドワンダリング,精神的健康との関連をWeb調査によって検討する。しかしながら,マインドワンダリングの仕方によっては精神的不健康さと関連しないことも報告されていることから,適応的なマインドワンダリングであれば,創造性を増進しつつ,精神的健康を維持することができると考えられる。そこで,本研究では,研究1と2を行うことで創造性が高く精神的に健康な人に特有なマインドワンダリングを明らかにし,このような適応的なマインドワンダリングを誘発する方法を研究3において考案する。そして研究4と5では,現実場面で創造的な問題解決を行っている者に対して考案した誘発方法を実践し,その効果を検討する。本年度は,研究1および研究2を実施し,創造性が高く精神的に健康な人に特有なマインドワンダリングを検討した。まず研究1では,実験室内で映像視聴をさせることによってマインドワンダリングを生起させ,プローブを用いてその思考内容を測定した。また研究2では,日常生活中にメールを送り,その時にマインドワンダリングをしていた場合はその詳細な内容を尋ねた。創造性と精神的健康さは質問紙を用いて測定した。2つの研究の結果,創造性が高く精神的に健康な人は,過去や他者に関するマインドワンダリングが少なく,精神的に健康な人は集中するべき状況でのマインドワンダリングが少ない可能性が示された。企業・教育など,あらゆる領域で創造性が求められている現代社会において,適応的な創造性の増進する方法を考案することは非常に意義深く,本研究はそのための基礎的知見を積み上げたといえる。本年度は,研究実施計画通りに研究1と研究2を行った。またその成果を国内・国外の学会で発表しており,研究1に関しては既に論文投稿を終えている。研究2に関しても現在論文執筆中であり,極めて順調に研究活動を行っていると言える。

しかしながら,マインドワンダリングの仕方によっては精神的不健康さと関連しないことも報告されていることから,創造性が高く精神的に健康な人が頻繁に行っているような,適応的なマインドワンダリングであれば,創造性を増進しつつ,精神的健康を維持することができると考えられる。昨年度に行った研究1と研究2から,創造性が高く精神的に健康な人は過去や他者に関するマインドワンダリングが少ないことが示されたため,本年度は,研究3を実施し,過去や他者以外のマインドワンダリングをあたため期に誘発する方法を検討した。具体的には,実験3-1では,統制群とあたため期前にこれからの楽しい予定について記述してもらう群を比較し,実験3-2では,統制群と,あたため期前にこれからの楽しい予定を考えてもらう群と,これまでの人間関係の嫌な出来事を考えてもらう群の3群を比較し,実験3-3では,あたため期に意図的にマインドワンダリングを行う群と非意図的に行う群を比較して,過去や他者に関するマインドワンダリングを少なくする方法を検討した。実験3-2のあたため期にこれからの楽しい予定を考えてもらう群において,比較的過去の思考の少なさが認められたが,より大きな効果を期待できる方法を来年度も引き続き検討する。企業・教育など,あらゆる領域で創造性が求められている現代社会において,適応的な創造性の増進する方法を考案することは非常に意義深いといえる。本研究はそのための基礎的知見を積み上げたといえる。本年度は,研究実施計画通りに研究3として実験を複数回行った。今年度中に研究3を終え,来年度は研究4と5に移行する予定であったが,来年度も引き続き研究3の実験の続きから行う予定である。また,昨年度および本年度の成果を国内・国外の学会で発表しており,研究1については教育心理学研究という雑誌への掲載が決まった。また研究2についても現在論文執筆中であり,全体的にはおおむね順調に進展していると言えるだろう。今後は,研究実施計画通りに研究3を実施する。研究3では,研究1と2で明らかにした,創造性が高く精神的に健康な人に特有なマインドワンダリングの誘発方法を実験的に検討することを目的とする。研究成果はまとまり次第,国際学会にて発表し,論文化する。来年度は,研究3の続きである実験3-4を実施し,あたため期に過去や他者に関すること以外のマインドワンダリングを誘発する方法を検討する。介入効果の見込める結果が得られた場合は,研究4と5を行い,芸術系学部生の創造的な活動における実態調査(研究4)および介入実験(研究5)を行う。介入実験が困難な場合は,研究4を拡大し,創造的な職業に就いている人を対象に,創造的な活動の実態や,マインドワンダリング,精神的健康との関連をWeb調査によって検討する。
純粋培養系を用いた中枢神経系細胞分化の分子・細胞生物学的解析

ミエリンプロテオリピド蛋白質(PLP)及びPLP遺伝子のオルタナティブスプライス産物であるDM-20は、中枢ミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイトに特異的に発現し、ミエリンの構造蛋白質として知られている。また、PLP遺伝子に突然変異を持つ動物では運動失調になると共に、ミエリン形成期以前にオリゴデンドロサイトが幼弱なまま変性脱落することが知られている。しかしながら、なぜPLP遺伝子の多くの突然変異がオリゴデンドロサイトの生存維持にまで影響するのか今のところ解明されていない。我々はこれまでに、PLP遺伝子産物のDM-20がオリゴデンドロサイトの分化時期に相当する胎生期に微量発現すること、また神経系由来の非常に多種の培養細胞でDM-20 mRNAが産生され、その倍養上清中にオリゴデンドロサイト数を増加させる活性があることを明らかにした。これらのことからグリア細胞分化時にPLP遺伝子がアストロサイトなどオリゴデンドロサイト以外の細胞にも発現し、オリゴデンドロサイトの生存維持または分化促進に機能していることを示唆してきた。本研究では以上の結果を踏まえた解析により、液性因子としてPLP/DM-20自身がオリゴデンドロサイトの分化促進作用を持つことを明らかにし、さらにPLPの新しい機能として、PLPがイノシトール六リン酸(IP6)結合活性を持つことを明らかにした。1.胎生期のPLP遺伝子発現の機能を解明するためにPLPおよびDM-20 cDNAを培養上清中に活性を持たないNIH3T3細胞に強制発現させた。PLPやDM-20強制発現細胞の培養上清をオリゴデンドロサイトの前駆細胞が多く存在するマウス初代培養系に添加したところ、オリゴデンドロサイトのマーカーであるGalC陽性細胞{GalCを特異的に認識するモノクローナル抗体O1(Pfeiffer教授供与)により検出}の増加を示した。また、Pfeiffer教授のラットのオリゴデンドロサイト純粋培養系においても同様の効果が見られた。この活性は抗PLP抗体(AA3抗体:PLPのC末端を認識する)によって中和されたので、PLP分子自身もしくはPLP修飾産物が直接オリゴデンドロサイトの増加促進活性を担っていることが考えられた。そこで精製PLPを培養系に添加したところ、10pg/mlという大変低い濃度でオリゴデンドロサイト数の増加活性を示した。また、精製DM-20やクロロホルム/メタノールによって抽出したPLPとDM-20の混在するサンプルを培養系に添加した時も同様な活性を示した。これらの結果から、液性因子としてPLP/DM-20自身がオリゴデンドロサイトの分化促進作用を持つことが明かとなった。2.最近、マウス脳より有機溶媒ではなく界面活性剤(トリトンX-100)を用いて精製したPLPが高い親和性でIP6と結合することを明らかにした。報告されている他のIP6結合タンパク質(AP2やAP3、コートマー、シナプトタグミンなど)が細胞内小胞の輸送に関与していることから、PLP自身がオリゴデンドロサイトにおける細胞内小胞の輸送に関与していることが示唆された。また部分精製したDM-20はIP6結合活性をしめさなかった。現在、進化論学上、DM-20の祖先である分子がPLP特異的ドメインを獲得することにより、高等な四肢動物において中枢ミエリンの構成蛋白質になったと考えられている。このことからDM-20がIP6結合ドメインとしてPLP特異的ドメインを獲得し中枢ミエリンに限定して輸送されるようになったと示唆された。Pfeiffer教授は最近オリゴデンドロサイト純粋培養系を用いて、オリゴデンドロサイトにおける細胞内小胞の輸送機構に関して解析を行っている。現在、他にどのような膜輸送タンパク質がPLPを含む小胞の輸送に関与しているのか明らかにする目的で、Pfeiffer教授の協力のもと、抗PLP抗体を用いたPLPを含む小胞の精製を試みている。研究計画のうち、温度感受的に発現するSV40のラージT抗原を導入したトランスジェニックマウスからオリゴデンドロサイト前駆細胞を純粋培養し不死化細胞株を確立する事に関しては、現在アストロサイト前駆細胞に関して、系を確立中であり、オリゴデンドロサイトに関してはまだ行っていない。

本研究では以上の結果を踏まえた解析により、液性因子としてPLP/DM-20自身がオリゴデンドロサイトの分化促進作用を持つことを明らかにし、さらにPLPの新しい機能として、PLPがイノシトール六リン酸(IP6)結合活性を持つことを明らかにした。1.胎生期のPLP遺伝子発現の機能を解明するためにPLPおよびDM-20 cDNAを培養上清中に活性を持たないNIH3T3細胞に強制発現させた。PLPやDM-20強制発現細胞の培養上清をオリゴデンドロサイトの前駆細胞が多く存在するマウス初代培養系に添加したところ、オリゴデンドロサイトのマーカーであるGalC陽性細胞{GalCを特異的に認識するモノクローナル抗体O1(Pfeiffer教授供与)により検出}の増加を示した。また、Pfeiffer教授のラットのオリゴデンドロサイト純粋培養系においても同様の効果が見られた。この活性は抗PLP抗体(AA3抗体:PLPのC末端を認識する)によって中和されたので、PLP分子自身もしくはPLP修飾産物が直接オリゴデンドロサイトの増加促進活性を担っていることが考えられた。そこで精製PLPを培養系に添加したところ、10pg/mlという大変低い濃度でオリゴデンドロサイト数の増加活性を示した。また、精製DM-20やクロロホルム/メタノールによって抽出したPLPとDM-20の混在するサンプルを培養系に添加した時も同様な活性を示した。これらの結果から、液性因子としてPLP/DM-20自身がオリゴデンドロサイトの分化促進作用を持つことが明かとなった。2.最近、マウス脳より有機溶媒ではなく界面活性剤(トリトンX-100)を用いて精製したPLPが高い親和性でIP6と結合することを明らかにした。報告されている他のIP6結合タンパク質(AP2やAP3、コートマー、シナプトタグミンなど)が細胞内小胞の輸送に関与していることから、PLP自身がオリゴデンドロサイトにおける細胞内小胞の輸送に関与していることが示唆された。また部分精製したDM-20はIP6結合活性をしめさなかった。現在、進化論学上、DM-20の祖先である分子がPLP特異的ドメインを獲得することにより、高等な四肢動物において中枢ミエリンの構成蛋白質になったと考えられている。このことからDM-20がIP6結合ドメインとしてPLP特異的ドメインを獲得し中枢ミエリンに限定して輸送されるようになったと示唆された。Pfeiffer教授は最近オリゴデンドロサイト純粋培養系を用いて、オリゴデンドロサイトにおける細胞内小胞の輸送機構に関して解析を行っている。現在、他にどのような膜輸送タンパク質がPLPを含む小胞の輸送に関与しているのか明らかにする目的で、Pfeiffer教授の協力のもと、抗PLP抗体を用いたPLPを含む小胞の精製を試みている。研究計画のうち、温度感受的に発現するSV40のラージT抗原を導入したトランスジェニックマウスからオリゴデンドロサイト前駆細胞を純粋培養し不死化細胞株を確立する事に関しては、現在アストロサイト前駆細胞に関して、系を確立中であり、オリゴデンドロサイトに関してはまだ行っていない。
アブシジン酸による気孔閉鎖における孔辺細胞葉緑体の関与

本研究の目的は、孔辺細胞に存在する葉緑体が、通常の気孔開口への寄与に加えて、気孔閉鎖にも重要な役割を果たすことを示すことである。上記の目的を達成するために、以下の研究を行なった。特に、葉緑体の光合成電子伝達反応の役割を調べるため、その働きを阻害する光合成電子伝達阻害剤を用いて以下の結果を得た。シロイヌナズナの表皮を用いて、光を照射してあらかじめ気孔を開口させ、気孔を閉鎖させる植物ホルモン、アブシジン酸を加え、その閉鎖を確認した。この閉鎖は光照射条件で行い、一旦、気孔を開かせたのち、最も特異的な光合成電子伝達阻害剤であるDCMUを予め加えておき、そこにアブシジン酸を加え、気孔開度を調べた。その結果、気孔閉鎖は強く阻害された。この結果は、気孔閉鎖に葉緑体電子伝達反応が関与することを強く示唆している。このことを、別の電子伝達阻害剤、DBMIBを用いて確認した。ただし、DBMIBはDCMUほど特異的な阻害剤ではないので、濃度を変えながら光合成電子伝達系を特異的に阻害する濃度をあらかじめ決定した。その濃度,0.2マイクロモルを加えて、上記と同様の実験を行なったところ、DCMUと同様に気孔閉鎖を阻害した。次に、同様の実験をソラマメとツユクサを用いて行い、同様の結果を得た。気孔閉鎖に葉緑体の電子伝達系が寄与する理由は、電子伝達反応が生み出す活性酸素、特に、H202の関与が考えられる。そこで、H202の生成を蛍光標識試薬を用いて測定し、葉緑体に生成が局在し、さらに、ABAによりその生成が増大することが示された。以上の結果に基づき、孔辺細胞葉緑体は光条件下でABA依存のH202を生成することにより、気孔閉鎖を促していると結論した。概ね順調に研究が進展しており、大きな問題はない。ABAによる気孔閉鎖は、これまで言われてきた細胞膜NADPH-オキシダーゼの寄与も含まれる。そこで、このNADPH-オキシダーゼ系との葉緑体電子伝達反応との関連がまず問題になる。その関連を追求したい。そのためには、この2つの系への特異的阻害剤の使用が期待される。さらに、重要な問題はどのような機構でABAが葉緑体のH202の生成を増加させるかである。この問題は、重要で興味深い問題であるが、解決には測定上の問題があろう。現時点では、クロロフィル蛍光法を用いて葉緑体電子伝達反応への作用を調べることができる可能性がある。孔辺細胞の葉緑体の応答のみを見ることは必ずしも容易にではないので、現在、検討中である。予定に従って使用したが、少額余ってしまった。翌年度の旅費等に当てる予定。
国際公共財の供給におけるメカニズム間の比較分析

これまで多くの研究が,望ましい公共財供給メカニズムを設計してきた.そうしたメカニズムの中でより良いものを見つけるためには,メカニズム間で性能を比較する必要がある.そこで本研究課題は,代表的な公共財供給メカニズムの性能を比較する研究を行った.具体的には,公共プロジェクトの実施問題において,実験的手法を使って,自発的寄付メカニズムとピボタル・メカニズムの性能を比較した.また,メカニズムへの自発的な参加を考慮に入れた公共財経済において,理論及び数値シミュレーション分析によって,自発的寄付メカニズムとリンダール・メカニズムの性能を比較した.これまで多くの研究が,望ましい公共財供給メカニズムを設計してきた.そうしたメカニズムの中でより良いものを見つけるためには,メカニズム間で性能を比較する必要がある.そこで本研究課題は,代表的な公共財供給メカニズムの性能を比較する研究を行った.具体的には,公共プロジェクトの実施問題において,実験的手法を使って,自発的寄付メカニズムとピボタル・メカニズムの性能を比較した.また,メカニズムへの自発的な参加を考慮に入れた公共財経済において,理論及び数値シミュレーション分析によって,自発的寄付メカニズムとリンダール・メカニズムの性能を比較した.本研究の目的は,それぞれの国が国際公共財供給メカニズムへの参加を自由に選べる場合において,メカニズム間のパフォーマンスを比較し,不参加によるただ乗りを最も防止しうるメカニズムを明らかにすることである.本年度は主に関連文献の調査と次年度以降に実施する経済実験の準備を行った.実施する経済実験の具体的な内容は,次の通りである.各国は同一のコブ=ダグラス型効用関数を持つものとして,2種類の選好パラメータを用意し,それぞれのパラメータについて「自発的寄付メカニズム」と「パレート・メカニズム」の参加率を比較する.2種類の選好パラメータの内,一つは理論的に「自発的寄付メカニズム」の方が「パレート・メカニズム」よりも参加率が高くなるパラメータであり,もう一つはその逆が成り立つパラメータである.プレイヤーの数が2国の場合,理論的には,どのような選好パラメータについても「パレート・メカニズム」の方が「自発的寄付メカニズム」よりも参加率が高い.そのため,以上の実験を行うには,プレイヤーの数を3国にする必要がある.従来の公共財供給メカニズム実験の多くは,プレイヤーの数を2国としているため,既存の実験デザインを本研究の実験へとそのまま適用できない.したがって,本年度はプレイヤーの数を3国に拡張した実験方法をデザインすることに注力した.また,本研究課題と密接に関連するテーマである頑健なメカニズムの設計問題に関して,藤中裕二氏(東京工業大学)と共同執筆した論文がEconomic Theory誌に掲載受理された.本年度は,「自発的寄付メカニズム」と「パレート・メカニズム」における参加確率を比較する経済実験の準備を行った.具体的には,プレイヤーが3国存在する場合の実験方法をデザインした.実験インストラクションやプログラムの作成はほぼ完成し,次年度に実験を実施する準備は整った.また本年度は,実験の準備だけでなく,理論的成果にも進展があった.プレイヤーが3国存在し,どの国も同一のコブ=ダグラス型効用関数を持つ場合,これまでシミュレーション分析によって,「自発的寄付メカニズム」の方が「パレート・メカニズム」よりも混合戦略均衡における参加確率が高くなる状況が存在することはわかっていた.今年度の研究では,それが広範な状況で成り立つことを理論的にきちんと示すことができた.この結果が一般的な状況で成り立つかどうかはまだ検討中であるものの,ひとまず実験で検証する理論部分の証明を完了できたことは意義が大きいと考えられる.そして,シミュレーション分析により,参加確率や期待効用水準だけでなく,公共財の供給水準についても,「自発的寄付メカニズム」の方が「パレート・メカニズム」よりも高い場合があることがわかった.さらに本年度は,本研究課題と密接に関連するテーマである頑健なメカニズムの設計問題に関する研究について,藤中裕二氏(東京工業大学)と共同執筆した論文がEconomic Theory誌に公刊され,坂井豊貴氏(慶応義塾大学)と共同執筆した論文がTheory and Decision誌に公刊された.本年度は、前年度までの理論結果を受け、公共財の規模を決める問題において、「自発的寄付メカニズム」と「パレート・メカニズム」の比較実験を行う予定であった。しかし、実験デザインを詰めていくと、メカニズムへの参加行動も考慮に入れた場合のパレート・メカニズムでは、参加人数によって公共財供給メカニズムを変える必要が生じ、実験デザインをかなり複雑にせざるを得なくなった。そこで本年度は少し方針を変更して、単純な実験デザインが設計可能であり、理論結果と実験結果との比較が容易な「公共プロジェクトの実施問題」を考察することにした。公共プロジェクトの実施問題とは、ある一定規模の公共財を供給するかどうかを決める問題のことである。この問題で有名なメカニズムは、「自発的寄付メカニズム」と「ピボタル・メカニズム」である。それぞれのメカニズムについては、これまで個別に多くの実験研究がなされてきている。しかし、文献調査をした限りでは、同一の実験環境で両者を比較した研究はこれまでになかった。そのため、一体どちらのメカニズムが優れたパフォーマンスを発揮するのかはまだ明らかにされていない。そこで本年度は、東京工業大学の大和毅彦氏、山邑紘史氏、本間達基氏とともに、公共プロジェクトの実施問題において、自発的寄付メカニズムとピボタル・メカニズムの比較実験を行った。この実験はメカニズムの参加者たちが互いの便益を知り合っている完備情報の環境で行った。主な実験結果は次の通りである。1.ピボタル・メカニズムよりも自発的寄付メカニズムの方が高い社会的厚生(同一組に属する被験者の合計利得の平均)を実現した。2.最適な公共プロジェクトの決定が下された割合は、自発的寄付メカニズムよりもピボタル・メカニズムの方が高かった。

これらの結果は、現在国際的学術雑誌への投稿に向けて論文にまとめているところである。実験の基となる理論部分はほぼ整備され,実験の実施の準備はできている.また,それと同時に本研究課題を推進する上で直接・間接的に関連してくるメカニズムデザイン研究の成果も得られている.24年度が最終年度であるため、記入しない。経済実験を実施し,得られたデータを分析した後,研究成果を論文としてまとめる.24年度が最終年度であるため、記入しない。
Gap-Rac,CalB等領域機能解析と各サブタイプBcr/Abl Tgマウス

フィラデルフィア陽性慢性骨髄性白血病(Ph+CML)はその類縁疾患に慢性好中球性白血病(CNL)Ph陽性血小板増多症(Ph+ET)が存在するが表現型の違いが分子生物学的な違いによるかはまったくわかっていない。しかし、bcr-abl融合遺伝子のサブタイプの違いによりこの病型が決定されるのではないかと推測されている。P230Bcr/AblとP210Bcr/Ablでのアミノ酸の違いは180個に及ぶアミノ酸の違いでありこの配列の中にcalcium/phospholipids binding domain(CalB)、Gap-Rac domain等機能を有するdomainがある。またb3-a2タイプP210Bcr/Ablはb2-a2タイプP210Bcr/Ablより疎水性βシートペプチドを構成している25アミノ酸があり3次構造が変化することがヒト病型に変化をもたらすと考えられている。以上のことからP230Bcr/Abl、b3-a2、b2-a2タイプP210Bcr/Ablをそれぞれ発現したトランスジェニック(Tg)マウス作成によりその表現型の違いを明らかにすることを目的として研究した。P210Bcr/Ablはマウス表現型がPh要請血小板増多症(Ph+ET)に類似し、b3-a2タイプP210Bcr/Ablは血小板増多を伴うCMLに類似していた。b2-a2タイプP210Bcr/Ablも血小板増多を伴うCMLに類似していた。以上のことからCalB、Gap-Rac-domainはCML病型特に顆粒球増殖に関与していると考えられた。P230Bcr/AblTgマウスを用いて血管抑制因子、endostatin, angiostatinの前臨床実験を試みその効果を認めBloodに報告した。STI571(グリベック)の内服薬効果もこのP230Bcr/AblTgマウスを用いて観察した。驚いたことにbcr/abl遺伝子発現亢進造血細胞が発現の消失している造血細胞に置き換わり正常に近い状態に回復していることがあきらかになった。フィラデルフィア陽性慢性骨髄性白血病(Ph+CML)はその類似疾患に慢性好中球性白血病(CNL)Ph陽性血小板増多症(Ph+ET)があるが表現型の違いが分子生物学的な違いによるかははまったくわかっていない。この分子生物学的な違いは切断点部位の違いによるbcr遺伝子内アミノ酸配列部位の長短である。P230Bcr/AblとP210Bcr/Ablでのアミノ酸の違いは180個におよぶアミノ酸の違いでありこの配列の中にcalcium/phospholipid binding domain(CalB),Gap-Rac domain等機能を持つdomainがある。以上のことからP230Bcr/Abl、b3-a2、b2-a2タイプP210Bcr/Ablをそれぞれ発現したトランスジェニック(Tg)

マウス作成によりその表現型の違いがヒト臨床病型に側しているかを明らかにすることを目的として研究を行った。b3-a2、b2-a2タイプP210Bcr/Abl Tgマウスを作成に成功した。現在その病型を末梢血、臓器病理標本で確認中である。フィラデルフィア陽性慢性骨髄性白血病(Ph+CML)はその類縁疾患に慢性好中球性自血病(CNL)Ph陽性血小板増多症(Ph+ET)が存在するが表現型の違いが分子生物学的な違いによるかはまったくわかっていない。しかし、bcr-abl融合遺伝子のサブタイプの違いによりこの病型が決定されるのではないかと推測されている。P230Bcr/AblとP210Bcr/Ablでのアミノ酸の違いは180個に及ぶアミノ酸の違いでありこの配列の中にcalcium/phospholipids binding domain(CaB)、Gap-Rac domain等機能を有するdomainがある。またb3-a2タイプP210Bcr/Ablはb2-a2タイプP210Bcr/Ablより疎水性βシートペプチドを構成している25アミノ酸があり3次構造が変化することがヒト病型に変化をもたらすと考えられている。以上のことからP230Bcr/Abl、b3-a2、b2-a2タイプP210Bcr/Ablをされそれ発現したトランスジェニック(Tg)マウス作成によりその表現型の違いを明らかにすることを目的として研究した。P210Bcr/Ablはマウス表現型がPh要請血小板増多症(Ph+ET)に類似し、b3-a2タイプP210Bcr/Ablは血小板増多を伴うCMLに類似していた。b2-a2タイプP210Bcr/Ablも血小板増多を伴うCMLに類似していた。以上のことからCalB、Gap-Rac domainはCML病型特に顆粒球増殖に関与していると考えられた。P230Bcr/AblTgマウスを用いて血管抑制因子、endostatin, angiostatinの前臨床実験を試みその効果を認めBloodに報告した。STI571(グリベック)の内服薬効果もこのP230Bcr/AblTgマウスを用いて観察した。驚いたことにbcr/abl遺伝子発現亢進造血細胞が発現の消失している造血細胞に置き換わり正常に近い状態に回復していることがあきらかになった。
肺高血圧発症における炎症反応の関与とその制御に関する検討

本研究では,肺高血圧における肺血管再構築には炎症反応が関与するとの我々の仮説を裏付ける所見が得られた。1)肺高血圧における肺動脈中膜肥厚に炎症反応が関与する所見:モノクロタリン投与ラットでは,肺動脈中膜肥厚、非筋性肺小動脈筋性化の亢進を認め,RT-PCRとWestern blotting法を用いて、肺組織と肺動脈におけるTNF-αとIL-1βのmRNAおよびP38MAPKが対照群に比べると高値であることが示された。しかし、マクロファージの遊走には差を認めなかった。2)P38MAPKの阻害により,炎症性サイトカインの発現が抑制され,中膜肥厚程度も抑制された:3)免疫染角による評価:肺組織におけるTNF-α、IL-1β、P38-MAPKの免染を検討した。モノクロタリン投与群では,TNF-α、IL-1β、P38-MAPKの発現が,対照群と比し有意に増加していた。P38-MAPKは,血管壁では内皮細胞の分に発現された。FR167653投与群を見ると、モノクロタリン投与群と比べて,明らかに発現は軽度であった。以上より,肺高血圧の発症機序には炎症反応が大きく関与する事が示された。4)成果の発表:本研究では,肺高血圧における肺血管再構築には炎症反応が関与するとの我々の仮説を裏付ける所見が得られた。(1)肺高血圧における肺動脈中膜肥厚に炎症反応が関与する所見:モノクロタリン投与ラットでは,肺動脈中膜肥厚、非筋性肺小動脈筋性化の亢進を認め,RT-PCRとWestern blotting法を用いて,肺組織と肺動脈におけるTNF-αとIL-1βのmRNAおよびP38MAPKが対照群に比べると高値であることが示された。(2)P38MAPKの阻害により、炎症性サイトカインの発現が抑制され,中膜肥厚程度も抑制された:FR167653というP38MAPKの抑制剤を用いて検討した。モノクロタリン投与後1、2、3、4週めのラット肺組織中のcytokine(TNF-αとIL-1β)のmRNAとP38MAPKの亢進が対照群に比し有意に抑制されていた。肺動脈中膜肥厚、筋性化率、肺高血圧も有意に軽減されていた。(3)免疫染色による評価:肺組織におけるTNF-α、IL-1β、P38-MAPKの免染を検討した。3)免疫染色による評価:肺組織におけるTNF-α、IL-1β、P38-MAPKの免染を検討した。FR167653投与群を見ると、モノクロタリン投与群と比べて明らかに発現は軽度であった。

本研究では,肺高血圧における肺血管再構築には炎症反応が関与するとの我々の仮説を裏付ける所見が得られた。1)肺高血圧における肺動脈中膜肥厚に炎症反応が関与する所見:モノクロタリン投与ラットでは,肺動脈中膜肥厚、非筋性肺小動脈筋性化の充進を認め,RT-PCRとWestern blotting法を用いて、肺組織と肺動脈におけるTNF-αとIL-1βのmRNAおよびP38MAPKが対照群に比べると高値であることが示された。しかし、マクロファージの遊走には差を認めなかった。2)P38MAPKの阻害により,炎症性サイトカインの発現が抑制され,中膜肥厚程度も抑制された:3)免疫染色による評価:肺組織におけるTNF-α、IL-1β、P38-MAPKの免染を検討した。モノクロタリン投与群では,TNF-α、IL-1β、P38-MAPKの発現が,対照群と比し有意に増加していた。P38-MAPKは,血管壁では内皮細胞の分に発現された。FR167653投与群を見ると、モノクロタリン投与群と比べて,明らかに発現は軽度であった。以上より,肺高血圧の発症機序には炎症反応が大きく関与する事が示された。4)成果の発表:
血管内皮特異的接着分子を標的とした糖尿病性血管障害の病態解明と治療法の開発

ESAMが糖尿病性腎症の成因にはたす役割を検討する目的で、野生型およびESAM欠損マウスより血管内皮細胞を単離培養し、boyden chamberを用いて血管透過性を測定したところ、ESAMの発現のない内皮細胞では著明に透過性が亢進していた。また、内因性にESAMを発現しない線維芽細胞にESAMを強制発現させ透過性を検討したところ、透過性が低下していた。すなわち、ESAMの血管内皮における発現は血管透過性と逆相関し、ESAMの発現低下により血漿蛋白が漏出する可能性が示唆された.生体内でのESAMの発現が糖尿病性腎症にどのように関与するのかを明らかにするために、ESAM欠損マウスと野生型マウスにストレプトゾトシンを投与し糖尿病を作製した。各々のマウスにおける尿タンパク、尿アルブミン、血糖などを比較検討した。ESAM欠損マウスは無刺激状態でも尿中の蛋白およびアルブミン濃度が野生型マウスに比して増加しており、ESAMの発現低下が生体内において糸球体からの蛋白漏出を促進することが示唆された。また、糖尿病状態でもESAM欠損マウスは尿中の蛋白およびアルブミン濃度が野生型マウスに比して増加しており、ESAMは糖尿病状態でも糸球体からの蛋白漏出を制御することが示唆された。さらに、糖尿病状態にするとESAM欠損マウスは野生型マウスよりも低タンパク血症、脱水、高血糖をきたしやすく、死亡率が高いことが明らかになった。2.ESAMが虚血性心疾患にはたす意義の検討ESAMの発現が動脈硬化の発症にどのように関与するのかを明らかにするために、ESAM欠損マウスとapoE欠損マウスを交叉交配し、大動脈弁上領域の動脈硬化病変を解析した。ESAM・apoE両欠損マウスは対照群のapoE欠損マウスに比較して動脈硬化が抑制されていた。この抑制効果は、ESAMの欠損により血管内皮と単球との接着が抑制され、動脈硬化病巣のマクロファージ浸潤が減少したことによる者であった。以上のことから、ESAMの不活性化は単球-内皮間の接着を抑制することにより動脈硬化の進展を抑制することが示された。ESAMが糖尿病性腎症の成因にはたす役割を検討する目的で、ヒト臍帯血管内皮細胞(HUVEC)を高血糖およびインスリンで刺激し、ESAMの発現をノザンブロッティングで検討した、ESAMは定常状態において血管内皮細胞に強く発現しているが、高血糖刺激により発現が時間依存的に減少した。一方、インスリン刺激では発現は変化しなかった。高血糖によるESAMの発現低下の生理的意義を明らかにするために、野生型マウスおよびESAM欠損マウスより血管内皮細胞を単離培養し、boyden chamberの系を用いて血管透過性を測定したところ、正常の内皮に比べてESAMの発現のない内皮細胞では著明に透過性が亢進していた。すなわち、ESAMの血管内皮における発現は血管透過性と逆相関し、ESAMの発現低下により血漿蛋白が漏出する可能性が示唆された.

2.ESAMがヒトの脂質代謝および虚血性心疾患にはたす意義の検討生体内でのESAMの発現が糖尿病性腎症にどのように関与するのかを明らかにするために、ESAM欠損マウスと野生型マウスにストレプトゾトシンを腹腔内投与し糖尿病を作製した。各々のマウスにおける尿タンパク、尿アルブミン、血糖などを比較検討した。ESAM欠損マウスは無刺激状態でも尿中の蛋白およびアルブミン濃度が野生型マウスに比して増加しており、ESAMの発現低下が生体内において糸球体からの蛋白漏出を促進することが示唆された。また、糖尿病状態でもESAM欠損マウスは尿中の蛋白およびアルブミン濃度が野生型マウスに比して増加しており、ESAMは正常状態でも糖尿病状態でも糸球体からの蛋白漏出を制御することが示唆された。さらに、糖尿病状態にするとESAM欠損マウスは野生型マウスよりも低タンパク血症、脱水、高血糖をきたしやすく、死亡率が高いことが明らかになった。以上の結果より、ESAMは血管透過性を介して糖尿病性腎症の成因を制御しているとともに、糖尿病の重症度そのものにも関与していることが考えられた。ESAMが糖尿病性腎症の成因にはたす役割を検討する目的で、野生型マウスおよびESAM欠損マウスより血管内皮細胞を単離培養し、boyden chamberの系を用いて血管透過性を測定したところ、正常の内皮に比べてESAMの発現のない内皮細胞では著明に透過性が亢進していた。また、内因性にESAMを発現しない線維芽細胞にESAMを強制発現させ透過性を検討したところ、透過性が低下していた。すなわち、ESAMの血管内皮における発現は血管透過性と逆相関し、ESAMの発現低下により血漿蛋白が漏出する可能性が示唆された.生体内でのESAMの発現が糖尿病性腎症にどのように関与するのかを明らかにするために、ESAM欠損マウスと野生型マウスにストレプトゾトシンを投与し糖尿病を作製した。また、糖尿病状態でもESAM欠損マウスは尿中の蛋白およびアルブミン濃度が野生型マウスに比して増加しており、ESAMは糖尿病状態でも糸球体からの蛋白漏出を制御することが示唆された。2.ESAMが虚血性心疾患にはたす意義の検討ESAMの発現が動脈硬化の発症にどのように関与するのかを明らかにするために、ESAM欠損マウスとapoE欠損マウスを交叉交配し、大動脈弁上領域の動脈硬化病変を解析した。ESAM・apoE両欠損マウスは対照群のapoE欠損マウスに比較して動脈硬化が抑制されていた。この抑制効果は、ESAMの欠損により血管内皮と単球との接着が抑制され、動脈硬化病巣のマクロファージ浸潤が減少したことによる者であった。以上のことから、ESAMの不活性化は単球-内皮間の接着を抑制することにより動脈硬化の進展を抑制することが示された。
米国におけるマクロマーケティング研究の進展に関する包括的サーベイ

本研究は,アメリカにおけるマクロマーケティング研究の動向について包括的なサーベイを行なうことを課題としていた.本研究では,マクロマーケティング学派の機関誌の編集責任者を務めたロバート・ネーソン,ミシガン州立大学教授に依頼し,1976年以来毎年行なわれているマクロマーケティング・セミナーの報告書(総計25,000ページ以上,冊子体として公表されなかった年次も少なからずある)の全文コピーを入手し,そのデータベース化をはかると同時に,主要なトピックについて検討を加えた.これにより,初期のセミナーにおいて,マクロマーケティングの概念,研究対象について活溌な議論が行なわれ,マクロマーケティングの多元的定義が定着していった事情が解明され,また,マーケティング史,生活の質とマーケティング,マーケティングと開発など,今日の主要なマクロマーケティングの研究領域が初発から活溌に議論されいたこと,マクロ的消費論,マクロマーケティング管理論といったマクロマーケティング研究のなかで独自の概念形成がなされていったことが明らかとなった.本研究は,さらに,アメリカにおけるマーケティング史研究の特徴について詳細な検討を加えた.マーケティング=交換論に依拠しつつ,アメリカにおけるマーケティング研究が没歴史的で自民族中心主義的であったという反省を基礎に行なわれているマーケティング史研究は,マクロマーケティング研究のなかで重要な地歩を築き,他国のマーケティング史に強い関心を示していることから,わが国研究者も積極的に関与する必要があるとの結論を得た.なお,アメリカ・マーケティング史研究については,研究成果公開促進費を得て著作として出版された.同書は長文の英文サマリーをもち,マクロマーケティング・セミナー,マーケティング史学会の海外研究者に寄贈された.本研究は,アメリカにおけるマクロマーケティング研究の動向について包括的なサーベイを行なうことを課題としていた.本研究では,マクロマーケティング学派の機関誌の編集責任者を務めたロバート・ネーソン,ミシガン州立大学教授に依頼し,1976年以来毎年行なわれているマクロマーケティング・セミナーの報告書(総計25,000ページ以上,冊子体として公表されなかった年次も少なからずある)の全文コピーを入手し,そのデータベース化をはかると同時に,主要なトピックについて検討を加えた.これにより,初期のセミナーにおいて,マクロマーケティングの概念,研究対象について活溌な議論が行なわれ,マクロマーケティングの多元的定義が定着していった事情が解明され,また,マーケティング史,生活の質とマーケティング,マーケティングと開発など,今日の主要なマクロマーケティングの研究領域が初発から活溌に議論されいたこと,マクロ的消費論,マクロマーケティング管理論といったマクロマーケティング研究のなかで独自の概念形成がなされていったことが明らかとなった.本研究は,さらに,アメリカにおけるマーケティング史研究の特徴について詳細な検討を加えた.マーケティング=交換論に依拠しつつ,アメリカにおけるマーケティング研究が没歴史的で自民族中心主義的であったという反省を基礎に行なわれているマーケティング史研究は,マクロマーケティング研究のなかで重要な地歩を築き,他国のマーケティング史に強い関心を示していることから,わが国研究者も積極的に関与する必要があるとの結論を得た.なお,アメリカ・マーケティング史研究については,研究成果公開促進費を得て著作として出版された.同書は長文の英文サマリーをもち,マクロマーケティング・セミナー,マーケティング史学会の海外研究者に寄贈された.本年度は、研究の初年度として、米国において、近年、マクロマーケティングの一分野として位置づけられ、活発な研究活動を開始しているマーケティング史研究の動向について中心的にサーベイを行ない、わが国研究との比較を通じて、マーケティング史研究の国際的課題について考察した。米国においては、1983年以来、マーケティング史学会が隔年で開催されるようになっている。マクロマーケティング研究の機関誌的役割を果たしている『マクロマーケティング雑誌(Journal of Macromarketing)』は、この学会の後援者となっているばかりでなく、マーケティング史研究特集号を組むなどして力を注いでいる。米国におけるマーケティング史研究は、マーケティングと社会との相互関係を重視するというクロマーケティング研究の基本的認識に根ざしているだけでなく、社会とその歴史・文化が異なれば、マーケティングの在り方も異なる、という視点を共有している。この研究潮流は、マーケティング=交換理論の受容と、方法論としての相対主義の影響のを受け、歴史的に多様なマーケティングのあり方に強い関心を示し、北アメリカのマーケティングを絶対視したり、その基準に合致しないものを「遅れている」とみなす傾向を「自民族中心主義的偏向」として厳しく退け、マーケティング史研究対象の地理的・時代的拡大を試みている。こうした新たなマーケティング史研究の展開によって、わが国の伝統的な商業史研究とマーケティング史研究は、新たな位置づけを求められている。わが国研究者にとっては、こうした新たな研究潮流に積極的かつ柔軟に参画し、新たな国際的パラダイムの構築に貢献することが急務であると思われる。本年度は、研究の2年度目として、1976年以来、毎年開催されている米国マクロマーケティング・セミナーの全報告書のタイトルをデータベース化し、その内容的検討を行なった。マクロマーケティング研究は、マーケティング研究=マーケティング管理研究という観念が強固に形成された後に、それへの反省を込めて台頭してきた。このためマクロマーケティング-セミナーは、当初から、通常のマーケティング研究=ミクロマーケティング研究との区別を強く意識し、その方法的議論が活発に行なわれ、「(l)マーケティング諸制度の研究、(2)マーケティング諸制度の社会への影響と結果に関する研究、(3)社会のマーケティング諸制度への影響と結果に関する研究」というS・D・ハントの規定が一般に採用されるようになった。こうした努力にもかかわらず、当初は、たとえばP・コトラ-のメガマーケティング論をマクロマーケティングに含めるなどの混乱も生じていたが、近年では、「マーケティングと開発」、「マーケティングと生活の質」、「マーケティング史」という3つの専門分野が有力になってきている。

だが、マクロマーケティング研究に本来含まれるであろう先進諸国の国際比較分析の位置づけなどについては、なお曖昧さが残されている。こうした弱点については、戦前の配給論研究という、独自のマクロマーケティング研究の伝統を持つわが国研究者が積極的に関与することによってこそ、克服されうるであろう。以上については、日本流通学会において成果を報告した。このほか、本年度は、本研究の一環として、マーケティング史研究に関する著作をまとめ、文部省研究成果公開促進費を申請し、さらに、上記3分野全体にかかわる有力な論点のひとつとして、マーケティングとジェンダーに関する学会報告を行なった。このットピックはわが国で初めてのものであるが、次年度、論文として公表される予定である。本年度は、研究の最終年度として,データベース化されている米国マクロマーケティング・セミナーの全報告書のなかから,特にマクロマーケティング学派が形成された事情と,マクロマーケティング概念をめぐる特徴的な論争をサーベイした.マクロマーケティング・セミナーが開始された1976年以後,マクロマーケティング研究とはなにかについての方法論的論争が行なわれた.ハントの提示した「多元的基準」に対して,集計水準基準,パースペクティブ基準などから種々の論議が行なわれ,機関誌Journal of Macromarketingの創刊(1981年)の後,編集者であるフィスクが「作業的定義」を打ち出し,今日のマクロマーケティング研究の流れが確定された事情が明らかになった.それと同時に,この初期の段階から,マーケティング史,生活の質,マーケティングと開発といった今日のマクロマーケティング研究の主要分野がほぼ出そろっていたこと,マクロ的消費論,マクロマーケティング管理論など,マクロマーケティング研究に特徴的な論点も初期の段階から提出されていたことが明らかにされた.以上のマクロマーケティング研究全般の考察に加えて,本年度は,マクロマーケティング研究の有力な一分野であるマーケティング史研究について,平成10年度科学研究費補助金「研究成果促進費」を新たに取得し,1999年1月29日付けで著作を刊行した.本書には長文の英文サマリーが付与されており,マクロマーケティング・セミナーおよびアメリカ・マーケティング史学会の主な研究者に送付された.今後の国際的討論の素材となることが期待される.
原子層状TMDCチャネル2D-MISFETの3D構造化への挑戦

原子層状半導体の遷移金属ダイカルコゲナイド(TMDC)を用いた二次元チャネル電界効果型トランジスタ(2D-MISFET)について、超高真空RFマグネトロンスパッタ法による二硫化モリブデン(MoS2)膜は、金属Dot側壁において基板表面法線方向3次元Fin形状が断面TEMで観察されたが、制御性に欠ける。一方、下地基板表面粗さによる結晶性の乱れをトリガーにしたMoS2 Fin形状を確認した。またRaman分光法によりその内部応用力は小さく、結晶性が高いことを確認した。以上、三次元MoS2膜を実現するには、パターニング部からの核発生よりも、TMDC膜の粒界制御の方が有効であることを見出した。平成28年度の絶縁膜側壁上MoS2成膜・評価技術の確立の準備として、高温スパッタ法により自己組織的にMoS2膜を形成する手法の探索を行った。また、第一原理計算を用いてコンタクト抵抗を低減できるドーピング手法も探索を行った。特にMoS2成膜について国際学会でポスター発表済みで、さらにドーピング手法について国際学会での口頭発表を予定しており、さらにそれらについて査読付き論文として投稿予定であることから、概ね順調に進展していると考えられる。原子層状半導体である遷移金属ダイカルコゲナイド(Transition-Metal Di-Chalcogenide: TMDC)を用いた二次元チャネル電界効果型トランジスタ(2D-MISFET)について、三次元縦型トランジスタへの展開を探索した。初年度に行ったスパッタ法による二硫化モリブデン(Molybdenum disulfide: MoS2)膜の成膜における超高真空(Ultra-High Vacuum: UHV)RF (Radio Frequency)マグネトロンスパッタ法における成膜特性を基礎に、高角散乱環状暗視野走査透過顕微鏡法(High-Angle Annular Dark-Field Scanning Transmission Electron Microscopy: HAADF-STEM)による断面観察によりMoS2膜の核形成と二次元及び三次元の成長モードについて検討した。まず二次元成長について、400°Cまでの成膜温度向上により粒径が大きくなることを確認した。従って、粒径の成長初期核形成密度依存性は小さいと考えられる。次に三次元成長について、下地基板表面の粗さに起因する結晶性の乱れをトリガーに、基板表面の法線方向へFin形状に成膜することを確認した。またRaman分光法により、Fin部分の内部応用力は小さく、結晶性が高いことを確認した。Fin形状成膜は金属Dot側壁でも観察されたが、金属Dotとの相関は小さく、基板表面に平行に成膜されるMoS2膜との相互作用が大きいことが分かった。以上により、TMDCを用いた2D-MISFETについて、基板表面法線方向へのFin形状を活用した三次元縦型トランジスタを実現するには、パターニングされた核サイトよりも、TMDC膜の粒界制御が有効であることを見出した。今後、Sub-monolayer領域でのMoS2膜成長より、核形成と二次元および三次元の成長機構を解明し、三次元構造上への形成を試みる。さらに、絶縁膜側壁上MoS2 2D-FET動作実証に向けて、ファンデルワールスを加味した第一原理計算に従って、シリコンで実績があるSi3N4やHfO2等の高誘電率絶縁膜を適用し、側壁上での界面準位低減の実証に挑戦する。電子デバイス次年度は三次元構造にMoS2膜を形成することを計画しており、その下地構造を外注で作成する予定であり、その費用が掛かるため。シリコン基板上に、酸化シリコン膜、続いて窒化シリコン膜を形成し、露光・ドライエッチングにより、窒化シリコン膜を四角いドットのアレイ構造に形成するため、半導体ファウンダリサービス会社へ委託することを計画している。