hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
粘膜DNAワクチンによる肺好酸球浸潤の抑制

Plasmid DNA(pDNA)を粘膜に投与することにより、気道粘膜にIgA抗体を伴う粘膜免疫を誘導できることが示された。一般に分泌型IgA抗体の産生には、IL-4などのTh2タイプのサイトカインが関与することが報告されているが、Plasmid DNAを粘膜に投与した場合にはIL-4を産生するTh2細胞のみならず、IFN-γを産生するTh1細胞も誘導されることが認められ、粘膜を介したDNAワクチンはTh1タイプの免疫も気道粘膜に誘導できることが示された。よって、粘膜DNAワクチンは気道粘膜におけるTh2タイプのアレルギー反応を抑制できる可能性が示された。つぎに抗原吸入誘発肺好酸球浸潤マウスモデルを用い、肺感作抗原をコードするpDNAを予防的に粘膜に投与することにより誘導されたTh1優位の粘膜免疫が、肺への好酸球浸潤ならびに好酸球性炎症を阻止できるかを検討した。その結果、粘膜DNAワクチンは肺好酸球浸潤を抑制できることが明らかとなった。さらに、肺好酸球浸潤を惹起させた後にpDNAを用いて粘膜免疫を誘導した場合にも、好酸球浸潤の改善を認めることが判明した。以上の結果は、粘膜DNAワクチンが肺好酸球浸潤の抑制に有効であることを証明しており、アレルギー疾患の治療法のひとつとして粘膜DNAワクチンが有望である可能性が示された。Plasmid DNAを鼻粘膜に投与することにより、気道粘膜にIgA抗体を伴う粘膜免疫を誘導できることが示された。一般に分泌型IgA抗体の産生には、IL-4などのTh2タイプのサイトカインが関与することが報告されているが、Plasmid DNAを鼻粘膜に投与した場合にはIL-4を産生するTh2細胞のみならず、IFN-γを産生するTh1細胞も誘導されることが認められ、鼻粘膜を介したDNAワクチンはTh1タイプの免疫も気道粘膜に誘導できる可能性が示された。よって、経鼻DNAワクチンは気道粘膜におけるTh2タイプのアレルギー反応を抑制できる可能性が示された。さらに、マクロライド系抗生物質はDNAワクチンによって誘導されたTh1細胞からのIFN-γ産生を増強したことより、DNAワクチンを用いた粘膜ワクチンにマクロライド系抗生物質を併用することにより、その効果をさらに高められる可能性が示された。今後、これらの粘膜免疫増強機序を抗原提示細胞の機能の面から検討する予定である。さらに,肺好酸球浸潤を惹起させた後にpDNAを用いて粘膜免疫を誘導した場合にも,好酸球浸潤の改善を認めることが判明した。
水を還元剤とした硝酸イオンの還元反応に活性な光触媒の開発

ZnIn_2S_4(x=1)光触媒を用い,還元剤として機能するホスフィン酸ナトリウム存在下での硝酸イオンの還元反応における助触媒効果を検討した.助触媒未担持でも本還元反応が進行し,還元生成物として亜硝酸およびアンモニウムイオンが得られた.生成量は亜硝酸イオンの方が多かった.ホスフィン酸ナトリウムを還元剤としてPdおよびNi助触媒を光電着法で触媒上に担持したところ,硝酸イオンの還元に使われた反応電子量は未担持に比べて飛躍的に向上し,Pdでは亜硝酸が,Niではアンモニウムイオンの生成量が多くなった.そこで両助触媒の共担持効果を調べたところ,亜硝酸イオンは得られず,アンモニウムイオンの生成量が向上した.これは,Pd上で硝酸イオンから亜硝酸イオンへの還元反応が優位に進行し,その亜硝酸イオンが近傍のNi上で効率よくアンモニウムイオンへ変換されたためであると考えられる.硝酸イオンの還元反応は,水の還元反応と競争的に進行しているが,全ての系において水の還元よりも硝酸イオンの還元反応の方が優位に進行していることは特筆すべき点である.次に,NiとPdを共担持したZnGa_xIn_<2(1-x)>S_4光触媒を用いた硝酸イオンの還元反応におけるGaの置換量(x)依存性を調べた.その結果,亜硝酸イオンは全ての組成において生成せず,アンモニウムイオンの生成量は光触媒のバンドギャップの狭窄化,つまり吸収光量の増加に伴って単調に増加し,ZnIn_2S_4組成で最高活性を示した,以上のように,当研究室オリジナルの金属酸化物および硫化物光触媒を用いることにより,可視光照射下における硝酸イオンの還元反応が進行することを明らかにした.SrTiO_3光触媒の合成法を検討したところ,ソフトプロセスの一つである錯体重合法で合成した場合に最も高い窒素生成活性を示した.そこで,錯体重合法で合成したSrTiO_3光触媒による硝酸イオンの還元反応についての条件検討を行った.その際,ホウ酸を緩衝剤として加え,反応溶液のpHを中性に制御した.また,石英製内部照射型反応管を用いて300nm以下の光照射を行った.種々の助触媒の担持効果を調べた結果,助触媒未担持では,主に亜硝酸イオンが生成し,窒素への転化率は低かったのに対し, Ni, Rh,およびPt助触媒を担持することで,窒素への転化が促進されることがわかった.助触媒の担持法についても検討したところ,光電着法より含浸法の方が硝酸イオンの窒素への転化率(窒素生成量×2/初期硝酸イオン量)が高くなることがわかった. Ni助触媒を含浸担持した場合にもっとも硝酸イオンの還元反応が促進され,硝酸イオンの窒素への転化率が53%と高い値が得られた.反応10時間後における主な還元生成物は窒素であり,その他に亜硝酸イオンも得られた.反応前後におけるマスバランスはほぼ1であり,他の生成物がないことを確認した.このようにSrTiO_3光触媒を用いて,特別な還元剤を用いずに窒素への高い転化率を得ることができた.一方, Pyrex反応管を用いて300nm以下の光をカットし,光化学反応の寄与の少ない条件下での硝酸イオンの還元反応を検討した結果,反応10時間後の生成物として微量のアンモニウムイオンが得られ,窒素は生成しなかった.このように,照射波長により,効率のみならず,反応生成物の選択性も異なることが明らかとなった。ZnIn_2S_4(x=1)光触媒を用い,還元剤として機能するホスフィン酸ナトリウム存在下での硝酸イオンの還元反応における助触媒効果を検討した.助触媒未担持でも本還元反応が進行し,還元生成物として亜硝酸およびアンモニウムイオンが得られた.生成量は亜硝酸イオンの方が多かった.ホスフィン酸ナトリウムを還元剤としてPdおよびNi助触媒を光電着法で触媒上に担持したところ,硝酸イオンの還元に使われた反応電子量は未担持に比べて飛躍的に向上し,Pdでは亜硝酸が,Niではアンモニウムイオンの生成量が多くなった.そこで両助触媒の共担持効果を調べたところ,亜硝酸イオンは得られず,アンモニウムイオンの生成量が向上した.これは,Pd上で硝酸イオンから亜硝酸イオンへの還元反応が優位に進行し,その亜硝酸イオンが近傍のNi上で効率よくアンモニウムイオンへ変換されたためであると考えられる.硝酸イオンの還元反応は,水の還元反応と競争的に進行しているが,全ての系において水の還元よりも硝酸イオンの還元反応の方が優位に進行していることは特筆すべき点である.次に,NiとPdを共担持したZnGa_xIn_<2(1-x)>S_4光触媒を用いた硝酸イオンの還元反応におけるGaの置換量(x)依存性を調べた.その結果,亜硝酸イオンは全ての組成において生成せず,アンモニウムイオンの生成量は光触媒のバンドギャップの狭窄化,つまり吸収光量の増加に伴って単調に増加し,ZnIn_2S_4組成で最高活性を示した,以上のように,当研究室オリジナルの金属酸化物および硫化物光触媒を用いることにより,可視光照射下における硝酸イオンの還元反応が進行することを明らかにした.
放射状拡大/縮小運動知覚の非対称性の初期発達に関する実験心理学的検討

網膜上に生じる放射運動は、姿勢の制御や移動時の方向知覚、接近対象との衝突の回避や、目の前の対象に手を伸ばして掴み取る、などの、様々な日常的行為と密接に関連する重要な視覚情報である。今年度は中央大学にて、放射運動感度の初期発達について、主に生後2-3ヶ月の乳児を対象として実験心理学的な検討を行った。特に放射運動の速度要因が、放射運動の検出に与える影響について選好注視法を用いた実験を行った。それらの結果、放射運動感度に対する速度感度は、生後2-3ヶ月の間で急激に上昇することが明らかになった。それに比べ、回転運動を用いて同様の実験を行った場合には、回転運動感度の急激な発達は観察されず、また同じ発達段階で回転運動感度を放射運動感度と比較した場合には、回転運動感度は比較的低い値を示すことが明らかになった。成人を対象としたいくつかの心理物理実験では、成人は放射運動に対して他の相対運動(例えば回転運動や渦巻運動など)に対するよりも高い感度を持つことが報告されている。本研究の結果は、生後2ヶ月から3ヶ月という発達のごく初期においても、成人と類似の相対運動知覚が成立している可能性を示唆するものであるといえる。これらの成果については、国内外の複数の学会で発表を行い、また現在海外の学術誌へ投稿を行い、現在審査が継続中である。さらにこれらの成果と昨年度までに得た成果に基づき、学位論文を提出し、本年3月に学位を取得した。奥行運動知覚の主要な情報源である放射状拡大/縮小運動知覚の初期発達について,ヒト乳児を対象とした心理物理学的,生理心理学的研究を行った.コンピュータースクリーン上に提示したアニメーション刺激を用いて,対象の接近や観察者自身の前進を表現する拡大運動と,観察者から遠ざかる対象や観察者自身の後退運動を表現する縮小運動の間に,生後初期において感度差が生じるか否かを検討した.中央大学にて継続的に行った心理物理学的研究からは,生後2-3ヶ月の間で放射運動,特に縮小運動に対する運動コヒーレンス感度(ノイズ中から特定の運動方向を検出するために必要な感度)が急激に上昇することが示唆された.この研究成果についてはVision Sciences Society 2005年大会にて発表を行い,またInfant Behavior and Development誌上に原著論文として掲載された.また平成17年10月から平成18年2月にかけてロンドン大学,およびオックスフォード大学の研究チームと行った共同研究では,類似の刺激を観察中の生後3ヶ月前後の乳児,および成人の初期視覚皮質における脳活動を計測した.結果は乳児,成人の両方において,縮小運動提示中の脳活動は拡大運動提示中のそれよりも大きいことを示すものであった.この成果についてはECVP2006年大会にて発表予定であり,また国際学術雑誌に原著論文として投稿予定である.これらの結果はヒトの視覚系が縮小運動に対してより高い感度を持ち,その傾向は比較的生後初期から存在することを示すものである.今後は刺激パラメーターをはじめとする実験の諸条件を操作し,放射状拡大/縮小運動知覚の非対称性の初期発達について更なる実験的検討を行う予定である.網膜上に生じる放射運動は、姿勢の制御や移動時の方向知覚、接近対象との衝突の回避や、目の前の対象に手を伸ばして掴み取る、などの、様々な日常的行為と密接に関連する重要な視覚情報である。
腫瘍微小環境を二重標的化する革新的薬物デリバリー担体の創製と難治性癌治療への応用

本研究では、腫瘍微小環境の悪性化を担う腫瘍関連マクロファージ(TAM)と癌関連線維芽細胞(CAF)を標的とし、両細胞群を同時に認識可能な二重標的化薬物送達担体として、組換え型アルブミン誘導体を作製し、腫瘍微小環境に対する能動的ターゲティングシステムを実現するとともに、それを基盤とした癌微小環境改善剤の構築、引いては癌ー癌微小環境を標的とした次世代型の包括的癌療法に展開する独創的かつ画期的な試みである。パクリタキセル結合型アルブミン誘導体Aはマウス由来皮膚癌細胞を担癌させたマウスの腫瘍体積を有意に減少させた。その機序として、パクリタキセル結合型アルブミン誘導体AのTAM/CAF標的能により、間質細胞の大部分を占めるTAMやCAFを減少させることで、がん微小環境の恒常性を破綻に導く結果、腫瘍体積を大きく減少させた可能性が示唆された。組換え型アルブミン誘導体A及びBの作成は完了し、Aについては担癌マウスにおいて抗腫瘍効果を確認している。今後は、腫瘍体積の減少が、腫瘍微小環境の改善を介した作用かどうかについて詳細な検討を進める予定である。Bに関しても、十分なタンパク量が準備出来次第、同様の実験を行う予定である。今後は組換え型アルブミン誘導体Bについての体内動態、細胞標的性を明らかにしていく。さらに、抗癌剤を担持させ、担癌マウスにおける抗腫瘍効果を評価する必要がある。当初計画した組換え型アルブミン誘導体Aの作成が完了した。TAMを多く集積することが知られているマウス由来皮膚癌細胞を担癌させたマウスを用い検討を行ったところ、組換え型アルブミン誘導体Aによる腫瘍組織、さらに腫瘍内マクロファージへの移行性を確認した。さらに、組換え型アルブミン誘導体Aとは異なるBのcDNAの作製に成功し、現在試験管レベルでのタンパク発現を確認済みである。組換え型アルブミン誘導体A及びBの作成は完了し、Aについては腫瘍組織、さらに腫瘍内マクロファージへの移行性のデータを得ることに成功している。以上のことから、本研究課題は概ね順調に進展していると思われる。さらに、作成済みの組換え型アルブミン誘導体Aに抗癌剤を担持させ、担癌マウスにおける抗腫瘍効果を評価する必要がある。
レプチンによる脳下垂体の成長ホルモン分泌制御の分子機構

本研究は脳下垂体におけるレプチンの成長ホルモン分泌抑制に対する分子生物学的解析を行うことを目的としている。脳下垂体のGH細胞を分離、初代培養を施行し、以下の実験に供する。培養細胞に一定の時間と間隔でレプチンの投与後、total RNAを抽出、GH放出因子とグレリン受容体(成長ホルモン刺激物質受容体)mRNAレベルを測定した。レプチンをヒツジの脳下垂体に短期間(1時間)投与した時には成長ホルモンとGHRHによる成長ホルモン分泌に影響がなかった。長期間(24時間)投与すると10^<-7>-M GHRHによる成長ホルモン分泌を抑制した。レプチンを24、48、72時間投与すると、GHやGH放出因子受容体のmRNAレベルが用量依存的に減少した。しかし、グレリン受容体は24と48時間投与した時には変化がなかったが、72時間投与すると有意に増加した。さらに、レプチンを3日間投与するとGHRHによるGH分泌能は減少したが、GHRP-2によるGH分泌能はやや増加した。しかし、GHRHとGHRP-2を同時に投与した時にはレプチンによるGH分泌能には変化がなかった。以上の結果は2001年Endocrinology 142巻の5167ページに掲載された。さらに、GH放出因子受容体とグレリン受容体の相互作用をAntisense oligonucleotideを用いて分子レベルで検討し、GH放出因子受容体はGHRP-2によって制御される結果を得て、2002年度Endocrinology143巻の1964ページに発表した。また、この研究費の一部分は、脂肪細胞形成においてグレリン受容体の機能解析に用いられ、グレリン受容体は脂肪細胞分化と伴い増加する結果を得て2002年Animal Science Journal(73巻の305ページ掲載)に発表した。培養細胞に一定の時間と間隔でレプチンの投与後、total RNAを抽出、GHRHとグレリン受容体mRNAレベルを測定した。長時間(24時間)投与すると10^<-7>M GHRHによる成長ホルモン分泌を抑制した。次の実験として、レプチンによる脳下垂体での直接的な作用、特にGH分泌を刺激するGH放出因子受容体とグレリン受容体のmRNAレベルとの関連をしらべた。これらの結果から、レプチンは成長ホルモン分泌やGH放出因子受容体とグレリン受容体の合成に影響し、下垂体のGH細胞に対して直接に作用することが証明された。さらに、GHRP-2は、レプチンによるGHRHの成長ホルモン分泌の抑制効果を改善することが確認された。
次世代火力発電プラント使用条件下におけるオーステナイト系耐熱鋼の変形機構

次世代火力発電(A-USC)プラント用に開発された新規オーステナイト系耐熱鋼の強化相であるLaves相の役割を調べた.本研究ではA-USCプラントに適用可能なFe-20Cr-30Ni-2Nb鋼を用いて, Fe_2Nb Laves相の粒界被覆率を0%90%に変化させた鋼の機械的性質を調べた.破壊をもたらすき裂は粒界Laves相やLaves相/γ-Fe母相界面を伝播せず,使用条件である700°Cだけでなく液体窒素温度においても同様である.また,オーステナイト母相と平衡するLaves相は室温において塑性変形する.したがって,オーステナイト系耐熱鋼の強化相であるLaves相は塑性変形能を有し,高温だけでなく室温においても鋼を脆化させないことが明らかとなった.次世代火力発電(A-USC)プラント用に開発された新規オーステナイト系耐熱鋼の強化相であるLaves相の役割を調べた.本研究ではA-USCプラントに適用可能なFe-20Cr-30Ni-2Nb鋼を用いて, Fe_2Nb Laves相の粒界被覆率を0%90%に変化させた鋼の機械的性質を調べた.破壊をもたらすき裂は粒界Laves相やLaves相/γ-Fe母相界面を伝播せず,使用条件である700°Cだけでなく液体窒素温度においても同様である.また,オーステナイト母相と平衡するLaves相は室温において塑性変形する.したがって,オーステナイト系耐熱鋼の強化相であるLaves相は塑性変形能を有し,高温だけでなく室温においても鋼を脆化させないことが明らかとなった.本研究の目的はオーステナイト単相鋼を用いて,高温引張試験を用いて,粒界の役割が強化因子から弱化因子に遷移する温度Tcとそのひずみ速度依存性を実験的に調べることである.本研究で用いる鋼は,オーステナイト単相であるFe-20Cr-30Ni鋼(at.%)である.この鋼を用いて1200°C,1300°Cの焼鈍及び前加工(冷間圧延)後1200°C焼鈍を施し,60μm,260μm,680μmの結晶粒径を持つ試料作製条件を確立した.これらの試料に対して,同一ひずみ速度(3x10^<-3>/s)において,室温における引張試験を行った.本鋼は,135162MPaの降伏強度,414657MPaの引張強度,4559%の全伸びを示した.また,従来の知見通り,降伏強度及び引張強度は結晶粒径が減少に伴って増大することを確認した.なお全伸びは結晶粒径に依存しない.この結果より,室温では粒界は強化因子として作用することを確認した.また,予備実験として,高温引張試験機の温度制御条件の最適化を行った.その結果,良好な温度調節条件(P:0.8,I:60,D:100)と炉の出力(Top:30%,Middle:20%,Bottom:50%)を見出し,2時間程度の加熱後所定の温度で一定に保持できるようになった.これらの結果を基に,来年度600°C,700°C,800°Cにおける高温引張試験(ひずみ速度:3x10^<-3>/s)を実施する.また,3x10^<-4>/s程度の低ひずみ速度の試験を行う.本研究の目的は,次世代火力発電プラント(A-USC発電プラント)使用条件である700°C級のオーステナイト系耐熱鋼を用いて,室温及び高温における粒界の役割を調べることにある.以前の研究において,700°C級の候補材料であるFe-20Cr-30Ni-2Nb鋼(at.%)の粒界は700°Cにおいて弱化因子として作用し,粒界に析出したLaves相がクリープ抵抗を増大させ,粒界を強化することが明らかにされた.しかし,実用では室温において粒界と粒界に析出したLaves相の役割は不明であり,特にLaves相は鋼を脆化させることが懸念される.本年度では,室温における粒界に析出するLaves相の役割を調べた.Fe-20Cr-30Ni-2Nb鋼を用いて,Laves相の粒界被覆率を0%90%に変化させた鋼の室温におけるシャルピー衝撃試験を行った.Laves相の粒界被覆率の増加に伴い吸収エネルギーは低下する.その主要因は,粒内に生成する双晶面にフィルム状に析出したLaves相に沿ったへき開破壊によるものであり,き裂は粒界Laves相やLaves相/γ-Fe母相界面を伝播しない.また,粒界Laves相の塑性変形能を明らかにするため,γ-Feと平衡するFe-rich Laves相(Fe-40Ni-15Nb合金)の硬さ試験を行った.面すべりのSchmidt factor増加に伴い,Niを固溶したLaves相は硬さが低下する.その硬さ試験圧痕周りには多くの底面に沿ったすべり痕が観察された.したがって,オーステナイト系耐熱鋼の強化相であるLaves相は塑性変形能を有し,鋼を脆化させないことが明らかとなった.
東京100年の<貧困>分布の変化と社会的対応

東京における約100年間の〈貧困〉分布の時系列的な変化をたどるために,まず〈貧困〉の対象を,戦後の「被保護世帯」と戦前の「要保護世帯」の性格にできるだけ接続可能な形に調整した.そのため明治40年以前の数値は大幅に精度が低下するけれども,東京の行政区域レベルの〈貧困〉分布の変化の概要は,以下の通りである.まず,大正12年までは,〈貧困〉の在り方が「貧民窟」に代表される貧困「地区」として,都市社会一般には必ずしも連続しない形で集住して分布しており,それらの「地区」の分布は,旧神田,日本橋,京橋,芝の中心4区から,次第に「の」の字形に拡大して,関東大震災の直前には本所,深川の2区へ集中する蛍光がうかがえた.昭和に入ると,〈貧困〉分布そのものがそれまでの集住地区から都市の「地域」の中にそれぞれ分散してゆくことになる.その結果,都市社会に分散して居住する〈貧困〉世帯が集積した場所が,「貧困地帯」あるいは「貧困地域」と把握されるようになり,このような「地帯」としての捉え方は,「階層」と把握されるようになり,このような「地帯」としての捉え方は,「階層」分布ともあいまって,例えば「江東ベルト地帯」という形で最近まで持続された.具体的にみると,昭和戦前期には,分散した〈貧困〉分布が次第に荒川放水路の流域に集積してゆく傾向を示し,戦後この傾向が一度拡散するが,再び昭和30年代前後から,江東地帯に〈貧困〉分布が集積して,昭和40年代半ばには,ほぼ集積地帯の形状が固定化したと考えられる.とりわけ,昭和50年代に入ると,〈貧困〉対象の設定そのものを,「被保護世帯」にとどまらず,高齢単独世帯や木賃アパート居住者,さらには外国人居住者等の視点をもとり入れて調整することが必要とされる.社会福祉施設は,大正期には〈貧困〉分布と強い相関を示したが,やがて施設数では相関が弱まり,特に高度成長期以後になると,施設の遠隔化もあって相関を見出しがたくなる.東京における約100年間の〈貧困〉分布の時系列的な変化をたどるために,まず〈貧困〉の対象を,戦後の「被保護世帯」と戦前の「要保護世帯」の性格にできるだけ接続可能な形に調整した.そのため明治40年以前の数値は大幅に精度が低下するけれども,東京の行政区域レベルの〈貧困〉分布の変化の概要は,以下の通りである.まず,大正12年までは,〈貧困〉の在り方が「貧民窟」に代表される貧困「地区」として,都市社会一般には必ずしも連続しない形で集住して分布しており,それらの「地区」の分布は,旧神田,日本橋,京橋,芝の中心4区から,次第に「の」の字形に拡大して,関東大震災の直前には本所,深川の2区へ集中する蛍光がうかがえた.昭和に入ると,〈貧困〉分布そのものがそれまでの集住地区から都市の「地域」の中にそれぞれ分散してゆくことになる.その結果,都市社会に分散して居住する〈貧困〉世帯が集積した場所が,「貧困地帯」あるいは「貧困地域」と把握されるようになり,このような「地帯」としての捉え方は,「階層」と把握されるようになり,このような「地帯」としての捉え方は,「階層」分布ともあいまって,例えば「江東ベルト地帯」という形で最近まで持続された.具体的にみると,昭和戦前期には,分散した〈貧困〉分布が次第に荒川放水路の流域に集積してゆく傾向を示し,戦後この傾向が一度拡散するが,再び昭和30年代前後から,江東地帯に〈貧困〉分布が集積して,昭和40年代半ばには,ほぼ集積地帯の形状が固定化したと考えられる.とりわけ,昭和50年代に入ると,〈貧困〉対象の設定そのものを,「被保護世帯」にとどまらず,高齢単独世帯や木賃アパート居住者,さらには外国人居住者等の視点をもとり入れて調整することが必要とされる.社会福祉施設は,大正期には〈貧困〉分布と強い相関を示したが,やがて施設数では相関が弱まり,特に高度成長期以後になると,施設の遠隔化もあって相関を見出しがたくなる.
ウイルスライブラリーを用いた新しいHSVワクチンおよび遺伝子治療ベクターの開発

本研究の目的は、申請者が独自に開発中である単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus : HSV)全ゲノムを保持する大腸菌を用いた新しいHSV組み換え法を利用して、新しいHSVワクチンおよび遺伝子治療用ベクター開発に向けての基礎的な知見を蓄積することにある。独自に開発したHSV全ゲノムを有する大腸菌(YEbac102)内でウイルスゲノムに変異を導入する系をいくつか開発してきた。(i)RecA法、(ii)RecE&T法とFRT/FLP系を組み合わせた方法、(iii)RecE&T法+FRT/FLP系とRecA法を組み合わせる方法の3つの系を開発した。これらの系を用いることによって、HSVゲノムに、欠損変異、点変異、挿入変異といった如何なる変異も簡便かつ迅速に導入できるようになった。具体的には、遺伝子発現制御因子であるウイルス因子ICPO、ウイルス特異プロテインキナーゼUL13,Us3、機能不明なウイルス因子UL51の変異体を作製することに成功している。また、これらの変異体を利用して、(i)UL51遺伝子産物がウイルスの成熟過程に寄与していること、(ii)UL13のプロテインキナーゼ活性が従来報告されているUL13の機能である遺伝子発現制御には関係ないことを明らかにし、UL13はプロテインキナーゼ以外の機能を有する多機能因子であることを明らかにした。本研究で確立されたHSVの組み換え系は、HSVの基礎研究、ワクチン開発、ベクター開発に有用であると考えられる。本研究の目的は、申請者が独自に開発中であるHSV全ゲノム保持する大腸菌を用いた新しいHSV組み換え法を利用して、新しいHSVワクチンおよび遺伝子治療用ベクター開発に向けての基礎的な知見を蓄積することにある。本年度は以下の結果を得た。HSV全ゲノムを有する大腸菌(YEbac102)の性状解析を行った。大腸菌よりHSVゲノムを抽出し培養細胞に導入したところ、感染性ウイルス(YK304)が産生された。また、YK304とCrerecombinase発現アデノウイルスを共感染させることによって非常に高率にYK304 genomeよりbacmidが除去されたウイルス(YK311)が得られた。YK304およびYK311は培養細胞において野生株であるHSV-1(F)と同等な増殖能力を示した。さらに、マウス動物モデルを用いた解析によりYK304およびYK311がHSV-1(F)と同等の病原性を示すことが明らかになった。以上より、YEbac102は、完全長のHSV-1 genomeを保持し、野生株と同等な増殖能および病原性を保持する感染遺伝子クローンを有していることが明らかになった。大腸菌の中で、実際に任意の変異をウイルスゲノムに導入する系を確立した。RecAを発現する大腸菌RR1にHSV全ゲノムを保持させた(YEbac103)。YEbac103内で、RecA法に従って、ICP0遺伝子に3つのアミノ酸置換を導入することに成功した。また、RecAを発現するトランスファープラスミドを構築し、RR1を用いずに、RecA negativeの大腸菌YEbac102内で、ICP34.5部位に変異を導入することに成功した。YEbac102、YEbac103と確立した組み換え系は、HSVの基礎研究、ワクチン開発、ベクター開発に多目的に有用であると考えられる。昨年度、我々が独自に開発したHSV全ゲノムを有する大腸菌(YEbac102)内でウイルスゲノムに変異を導入する系をRecA法を利用して確立した。しかし、RecA法では、変異導入の確率がそれほど良好でないことが判明したため、より簡便かつ迅速な変異導入法の確立を行った。まず、欠損変異に関しては、RecE&T法とFRT/FLP系を組み合わせ、1週間程度でウイルスゲノムに欠損変異を導入する系を開発した。この系を利用して、機能不明なウイルス遺伝子UL51およびウイルスがコードするプロテインキナーゼであるUL13の欠損変異ウイルスを作製することに成功した。次に、点変異に関しては、RecE&T法とRecA法を組み合わせることによってRecA法単独の系と比して著しく変異導入効率が上昇した。この系を用いてUL13の酵素活性を消失する点変異を有する組み換え変異ウイルスの作製に成功した。また、本系はウイルスゲノムへの外来遺伝子の挿入も可能であった。現在、約10種類の組み換えHSVを本年度確立された組み換え系を利用して作成中である。本年度確立されたHSVの組み換え系は、HSVの基礎研究、ワクチン開発、ベクター開発に有用であると考えられる。(i)RecA法、(ii)RecE&T法とFRT/FLP系を組み合わせた方法、(iii)

RecE&T法+FRT/FLP系とRecA法を組み合わせる方法の3つの系を開発した。これらの系を用いることによって、HSVゲノムに、欠損変異、点変異、挿入変異といった如何なる変異も簡便かつ迅速に導入できるようになった。具体的には、遺伝子発現制御因子であるウイルス因子ICPO、ウイルス特異プロテインキナーゼUL13,Us3、機能不明なウイルス因子UL51の変異体を作製することに成功している。また、これらの変異体を利用して、(i)UL51遺伝子産物がウイルスの成熟過程に寄与していること、(ii)UL13のプロテインキナーゼ活性が従来報告されているUL13の機能である遺伝子発現制御には関係ないことを明らかにし、UL13はプロテインキナーゼ以外の機能を有する多機能因子であることを明らかにした。本研究で確立されたHSVの組み換え系は、HSVの基礎研究、ワクチン開発、ベクター開発に有用であると考えられる。
近赤外線分光法を用いた定量的脳血流量によるくも膜下出血後脳血管攣縮の評価

くも膜下出血後の脳血管攣縮の診断は血管造影を用いた解剖学的な血管径の評価、pCTやMRIなどを用いた脳灌流画像による低灌流の部位の評価、経頭蓋ドプラ(TCD)を用いた脳血流の評価といった方法がある。その中でも脳灌流画像が脳血管攣縮の診断に有用であることが報告されている。しかし、CTやMRI検査は何らかの臨床症状を呈した場合に行う場合が多く、ルーチン検査としては行いにくい。重症患者の移動はリスクを伴うことや複数回の撮影では放射線被ばくや医療経済への負担となる。TCDは簡便ではあるが検出率が63%とされ、その検出率が欠点となっている。近赤外線分光法とインドシアニングリーン(ICG)を用いた脳血流量測定では、相対的な脳血流量であるBlood Flow Index(BFI)を測定することができる。我々は内頸動脈内膜剥離術での頸動脈遮断操作中に相対的な測定値ではあるが、脳血流低下を検出することができた。さらにこれまではBFIという相対的な脳血流量しか測定できなかったが、BFIの測定法を改良して定量的な局所脳血流(rCBF)の測定法の確立に取り組んでおり、その測定法もほぼ確立された。rCBFは左右の血流の差を検出することができることがわかった。本研究ではベッドサイドで近赤外線分光法を用いた定量的な脳血流測定をくも膜下出血患者でルーチンに施行することで、症状が出る前に早期に脳血管攣縮を発見できる可能性があると考えられる。本研究では近赤外線分光法を用いた脳血流測定によりくも膜下の出血後の脳血管攣縮を検出できるか調べることとしている。現在までに13例の症例対象として解析を行っている。当初の想定しているよりも、くも膜下出血の症例が多くないことが原因として考えられる。このままくも膜下出血の患者を対象として、研究をすすめていく。また、本研究で用いている近赤外線分光法を用いた脳血流の定量測定法に関して、特許をとることができた。その方法に関するデータで現在論文化を行っている。本年度は「時間分解分光法を用いた脳組織酸素飽和度の体位による変化の研究」および「近赤外線分光法を用いた定量的脳血流測定に関する研究」の2つの課題の研究を実施した。「近赤外線分光法を用いた定量的脳血流測定に関する研究」に関しては、近赤外線分光法での脳血流量とPETでの脳血流量を比較し、その精度の検証を行った。研究は終了しており、その結果から特許申請を行う予定であり、その後に結果を国際学会での発表および英語論文での結果公表予定としている。「近赤外線分光法による局所脳血流測定を用いたくも膜下出血後の脳血管攣縮の診断に関する研究」に関しては、本年度中に研究計画を作成し、当院倫理委員会の許可を得ており、これから実施する予定としている。本研究に用いる測定方法で特許申請を行う予定であり、そのためやや時間を要してはいるが、おおむね順調に進展している。今後は「近赤外線分光法による局所脳血流測定を用いたくも膜下出血後の脳血管攣縮の診断に関する研究」を施行していく予定である。現在の状況は本研究は研究計画を作成し倫理委員会の承認を得ており、研究を開始できる状況である。本研究は対象患者がくも膜下出血患者であるため、麻酔科だけで研究を施行することが困難であるため、脳外科と連携して研究を推進していく予定としている。

また、本研究で用いている近赤外線分光法を用いた脳血流の定量測定法に関して、特許をとることができた。その方法に関するデータで現在論文化を行っている。平成28年度は近赤外線分光法を用いた脳血流量の定量測定の測定法の確立のための研究を行った。その測定法の特許を申請するための手続きなどに時間がかかり、平成28年度この手法を用いたくも膜下出血後の脳血管攣縮の診断に関する研究を行うことができなかったため、次年度使用額が生じた。本年度は想定していた症例数より少ない症例しか解析できなかったため、次年度使用額が生じた。次年度は研究を継続していくことと、解析結果を国際学会および論文化していく予定であり、そのための経費として使用する予定である。平成29年度からは近赤外線分光法を用いた脳血流測定によって、くも膜下出血後の血管攣縮の診断に関する研究を推進していく予定である。本研究にかかる補償保険および試薬などに研究費を充てる予定である。
Nd系充填スクッテルダイト化合物の電子状態の核磁気共鳴による研究

充填スクッテルダイト化合物は多彩な物性を示す。その中で,ほとんどのNd(F^3)系化合物は強磁性を示す。しかし,近藤効果を示唆する電気抵抗のlogT的な増大がNdFe4P_<12>(T_c=2K)にて報告されており,Ndの持つf電子は遍歴的な振る舞いをしている可能性が示唆されていた。我々はNdFe_4P_<12>についてf電子の電子状態,及び伝導電子との混成効果を,核磁気共鳴(NMR)を用いて微視的な立場から研究を行った。粉末試料のNMRを行った結果,NdFe_4P_<12>の磁化率は異方的であり,磁化容易軸は[100]方向であることを明らかにした。また,ナイトシフトはキュリー・ワイス則に従い低温に向けて増加することから,Ndのf電子は高温領域だけではなく,低温領域でも局在的であることを明らかにした。さらに動的な性質を調べるために核スピン-格子緩和時間T_1の測定を行った。局在的なf電子による緩和が支配的である場合T_1=一定となることが期待される。しかしながら降温に従いT_1の増大が観測された。また,その振る舞いは磁場増加により押さえられることを明らかにした。これらの結果からNdFe_4P_<12>は他の重希土類充填スクッテルダイトとは違い,顕著なスピン揺らぎが存在することが明らかになった。磁場の増大によりスピン揺らぎが押さえられることから反強磁性スピン揺らぎがT_1増大の主要な原因だと考えられる。NdFe_4P_<12>は2K以下で強磁性転移を示すことから,強磁性揺らぎと反強磁性揺らぎの両方が存在し競合していると考えられる。これらの結果より,約30K以下でみられる電気抵抗の増大はf電子の遍歴性というよりも,複雑な磁気揺らぎによる伝導電子の散乱によって引き起こされていると考えられる。充填スクッテルダイト化合物ReT_4Pn_<12>(Re:希土類元素、T:遷移金属、Pn:プニクトゲン)は、Re、T、Pnの様々な組み合わせにより、多彩な物性を示す。その中で,ほとんどのNd (f^3)系スクッテルダイト化合物は強磁性を示す。しかし、近藤効果を示唆する電気抵抗のlogT的な増大がNdFe_4P_<12>(T_C=2K)にて報告されており、Ndの持つf電子は遍歴的な振る舞いをしている可能性が示唆されていた。このような物性を示すNdFe_4P_<12>についてf電子の電子状態、及び伝導電子との混成効果を、核磁気共鳴/核四重極共鳴(NMR/NQR)を用いて微視的な立場から研究を行っている。外部磁場3Tの下でNdFe_4P_<12>のP核のNMRを行った結果,測定に用いた試料は粉末状であるにも関わらず,単結晶試料を用いた場合と同様なスペクトルが得られた。これは試料が磁場中で配向していることを示し,この物質は立方晶であるが磁化率に異方性を持つことが明らかになった。[100]方向に磁場がかかった場合,充填スクッテルダイト構造の結晶対称性から3つのPサイトが存在し,3本のスペクトルが観測される。実験的にも3本のスペクトルが得られた事から磁化容易軸は[100]方向であることが明らかになった。それぞれに対してナイトシフトの測定を1.5Kから300Kの温度範囲で行った結果,ナイトシフトはキュリー・ワイス則に従い低温に向けて増加する結果となった。この結果からNdのf電子は高温領域だけではなく,低温領域でも局在的に振る舞っていると考えられる。今後,緩和時間T_1の測定も併せてさらなる研究を行っていく。

磁場の増大によりスピン揺らぎが押さえられることから反強磁性スピン揺らぎがT_1増大の主要な原因だと考えられる。NdFe_4P_<12>は2K以下で強磁性転移を示すことから,強磁性揺らぎと反強磁性揺らぎの両方が存在し競合していると考えられる。これらの結果より,約30K以下でみられる電気抵抗の増大はf電子の遍歴性というよりも,複雑な磁気揺らぎによる伝導電子の散乱によって引き起こされていると考えられる。
抗マラリア活性物質borrelidinの全合成及び創薬研究

ボレリジンは、薬剤耐性マラリア原虫にも優れた殺活性を示し、かつ毒性が低く選択性が高いことが近年北里研究所にて立証された。よって今後のボレリジンをリード化合物とした新規マラリア薬の開発は、今日問題となっているマラリア流行を打開する大きな切り札となる可能性が高いと言える。今後より優れた抗マラリア薬を開発していくためにも、大量合成が可能で、かつ幅広いボレリジンの誘導体合成に道を開く効率的な全合成経路の確立に着手することとした。その結果、過去に報告されている他グループの全合成経路よりも短工程でかつ高い総収率でボレリジンの全合成を達成することができた。しかし研究代表者の全合成経路には改善すべき点も存在していて、今後この合成経路を応用して大量合成や誘導体合成を進めていくためにも、より効率的にする必要があった。そこで全合成経路中最も低収率であった鍵反応である分子内Reformatsky-type反応を改善することを目的に新たに研究に着手した。基質である環化前駆体中のニトリルをアリルエステルへと変換した新たな基質を用いた分子内Reformatsky-type反応は、以前の環化反応に比べ収率は大きく改善できたが、各官能基の立体選択的導入の面で種々検討したが満足のいく結果を得ることができなかった。そこで続いてNozaki-Hiyama-Kishi法による分子内環化反応を鍵反応とする別経路も試みてみたが、残念ながら最初の分子内Reformatsky-type反応を経由する総収率を超えることができなかった。そこで全合成における鍵反応に関しては、最初の分子内Reformatsky-type反応を最終的に選択し、各種重要合成中間体、ボレリジン、そして数種の誘導体を合成した。それぞれの生理活性を測定していただき、構造活性相関研究の面で幾つかの興味ある知見を得ることができた。尚、ここまでの全合成に関する研究結果はfull paperの論文にまとめ報告した。国際的な緊急課題として薬剤耐性マラリア原虫に有効な既存薬とは異なる新規構造を有する抗マラリア剤が強く求められている。そこで北里研究所では、薬剤耐性マラリア原虫を用いた抗マラリア剤のスクリーニングが精力的に行われており、その過程でボレリジンが単離された。ボレリジンは、薬剤耐性マラリア原虫にも優れた殺活性を示し、かつ毒性が低く選択性が高いことが立証された。C1-C11セグメント(A)は、酵素を用いた非対称化により得られる既知のモノアセテート体より、位置選択的なカルボチタネーション、水酸基との配位を利用した立体選択的な接触還元、Reformatsky反応を鍵反応として、その合成を完了した。C12-23セグメント(B)は、光学活性な既知ジオールより、キレーションを利用した立体選択的なアリル化反応を鍵反応としてアリル付加体を構築した後、Wittig反応による増炭を繰り返し、合成を完了した。続いてA及びBを山口法を用いて縮合させ環化前駆体へと導いた後、SmI_2を用いた分子内Reformatsky-type反応を行ったところ、望む環化体(C)を含む3種の環化体を与えた。最後にCに対して保護、脱保護、酸化を行いポレリジンの全合成を達成した。以上のようにして研究代表者はボレリジンの全合成に成功した。今後これらの全合成経路を改良すると共に、応用して、種々の誘導体合成を行う。そして構造活性相関研究を進め、より優れた抗マラリア剤を開発して行く。しかし研究代表者の全合成経路には改善すべき点も存在していて、今後この合成径路を応用して大量合成や誘導体合成を進めていくためにも、より効率的にする必要があった。そこで全合成経路中最も低収率であった鍵反応である分子内Reformatsky-type反応を改善することを目的に研究に着手した。基質である環化前駆体中のニトリルをアリルエステルへと変換した新たな基質を用いて分子内Reformatsky-type反応を試みたところ、高収率で環化体を与えることがわかった。しかしそのC12-13位オレフィンの立体化学は目的のE配置ではなくZ配置であった。そこで続いてC12-13位オレフィンの異性化反応を試みた。その結果、分子内Reformatsky-type反応の環化前駆体より4工程61%という高収率で目的のC12-13(E)アリルエステル体を得ることに成功した。

現在アリルエステルからニトリルへの変換を試みており、より効率的な全合成経路の確立を目指している。また全合成経路の改良と平行して、全合成経路を応用した誘導体合成も進めており、構造活性相関研究を進め、より優れた抗マラリア剤を開発して行く。ボレリジンは、薬剤耐性マラリア原虫にも優れた殺活性を示し、かつ毒性が低く選択性が高いことが近年北里研究所にて立証された。よって今後のボレリジンをリード化合物とした新規マラリア薬の開発は、今日問題となっているマラリア流行を打開する大きな切り札となる可能性が高いと言える。今後より優れた抗マラリア薬を開発していくためにも、大量合成が可能で、かつ幅広いボレリジンの誘導体合成に道を開く効率的な全合成経路の確立に着手することとした。その結果、過去に報告されている他グループの全合成経路よりも短工程でかつ高い総収率でボレリジンの全合成を達成することができた。しかし研究代表者の全合成経路には改善すべき点も存在していて、今後この合成経路を応用して大量合成や誘導体合成を進めていくためにも、より効率的にする必要があった。そこで全合成経路中最も低収率であった鍵反応である分子内Reformatsky-type反応を改善することを目的に新たに研究に着手した。基質である環化前駆体中のニトリルをアリルエステルへと変換した新たな基質を用いた分子内Reformatsky-type反応は、以前の環化反応に比べ収率は大きく改善できたが、各官能基の立体選択的導入の面で種々検討したが満足のいく結果を得ることができなかった。そこで続いてNozaki-Hiyama-Kishi法による分子内環化反応を鍵反応とする別経路も試みてみたが、残念ながら最初の分子内Reformatsky-type反応を経由する総収率を超えることができなかった。そこで全合成における鍵反応に関しては、最初の分子内Reformatsky-type反応を最終的に選択し、各種重要合成中間体、ボレリジン、そして数種の誘導体を合成した。それぞれの生理活性を測定していただき、構造活性相関研究の面で幾つかの興味ある知見を得ることができた。尚、ここまでの全合成に関する研究結果はfull paperの論文にまとめ報告した。
大脳基底核における逆行性伝達物質としてのドーパミンの機能解析

中脳ドーバミン系は、運動・情動行動、それらの病的状態として、パーキンソン病や統合失調症と関連することが示唆されている。ドーパミン性ニューロンの活動は、大脳皮質等からのグルタミン酸性入力により制御されているが、申請者は最近、腹側被蓋野のドーパミン性ニューロンへのグルタミン酸性シナプス伝達が、外来性に投与したドーパミンにより、シナプス前D2型受容体を介して抑制されることを見出した。しかしながら、生理的に遊離されたドーパミンの機能は不明である。最近の報告によると、ドーパミンは線状体等の軸索終末のみならず、ドーパミン性ニューロンの細胞体および樹状突起からも遊離されることが示唆されている。したがって、申請者の知見と組み合わせると、シナプス後ニューロン(ドーパミン性)の興奮・発火によって遊離されたドーパミンが逆行性に伝達され、シナプス前終末(グルタミン酸性)に存在するD_2型ドーパミン受容体を活性化してグルタミン酸遊離を抑制する、という仮説が成り立つ。本研究では、中脳腹側被蓋野のドーパミン性ニューロンから興奮性シナプス後電流(EPSCs)を誘発し、以下の結果を得た。1)ドーパミン性ニューロンを脱分極させることによりEPSCsが抑制された。2)EPSCsの抑制はドーパミンD2型受容体アンタゴニストにより拮抗された。3)EPSCsの抑制はD2受容体ノックアウトマウスでは起こらなかった。5)ドーパミン性ニューロンに活動電位を発生させることによってもEPSCは同程度に抑制された。以上により、ドーパミン性ニューロンから遊離されたドーパミンが自身への興奮性シナプス伝達を修飾していると考えられ、ドーパミンが逆行性伝達物質として機能している可能性が示唆される。従来のドーパミン受容体を介するシナプス伝達修飾機構の解析は外来性に投与したドーパミン受容体関連薬物による薬理学的解析であり、生理的なドーパミン遊離機構および遊離されるドーパミンの機能はこれまで不明であった。大脳基底核関連の神経・精神機能およびそれらの病態の基盤を確立するには、生理的ドーパミンの機能解明が不可欠である。また、ドーパミン遊離部位、グルタミン酸性終末とドーパミン性ニューロンとのシナプス部位、さらにはシナプス前終末におけるドーパミン受容体とカルシウムチャネルとの位置関係を解明するためには、機能生理学的解析とともにこれらの膜上機能分子の動態を電子顕微鏡レヴェルで可視化することが必要と考えられる。本年度の本研究では、生後2週嶺前後のマウス中脳スライスを作成し、腹側被蓋野のドーパミン性ニューロンからグルタミン酸性興奮性シナプス後電流を誘発し、このシナプス電流が、ドーパミン性ニューロンを脱分極させることにより抑制されること、さらに、この抑制がドーパミンD_2型受容体アンタゴニストにより拮抗されること、およびD_2受容体ノックアウトマウスでは生じないことを見出した。脱分極によりドーパミン性ニューロンから遊離されたドーパミンが、逆行性伝達物質として、興奮性シナプス伝達を修飾している可能性が示唆される。これまで生理的なドーパミン遊離機構および遊離されるドーパミンの機能は不明であったが、大脳基底核関連の神経・精神機能およびそれらの病態の基盤を確立するには、生理的ドーパミンの機能解明が不可欠である。

また、ドーパミン遊離部位、グルタミン酸性終末とドーパミン性ニューロンとのシナプス部位、さらにはシナプス前終末におけるドーパミン受容体とカルシウムチャネルとの位置関係を解明するためには、機能生理学的解析とともにこれらの膜上機能分子の動態を電子顕微鏡レヴェルで可視化することが必要と考えられる。本研究では、生後2週齢前後のマウス中脳スライスを作成し、腹側被蓋野のドーパミン性ニューロンからグルタミン酸性興奮性シナプス後電流を誘発し、このシナプス電流が、ドーパミン性ニューロンを脱分極させることにより抑制されること、さらに、この抑制が、ドーパミンD2型受容体アンタゴニストにより拮抗されること、およびD2受容体ノックアウトマウスでは生じないことを見出した。さらに、ドーパミン性ニューロンの生理的な活動電位によりこれらの抑制起こることを確認した。ドーパミン性ニューロンの生理的興奮によって遊離されたドーパミンが、逆行性伝達物質として、興奮性シナプス伝達を修飾している可能性が示唆される。形態学的解析(SDS-フリーズフラクチャーレプリカ法)の予備的実験として、既に微細構造解析に適した高感度のD2受容体抗体作成に成功している。そして、この抗体を用いて、線条体ニューロンの分化による大脳基底核神経回路再構成の解析に着手した。
トロイダルプラズマにおける運動論的誘電率を用いた安定性解析

1.マクスウェル方程式の境界値問題を有限要素法により解く3次元波動伝播解析コードTASK/WAを用いて,プラズマ中の巨視的不安定性の解析を行った.2.円柱プラズマにおける電流駆動型抵抗性壁モードの線形安定性に対する強磁性体壁の効果を,電磁流体モデルを用いて,解析的および数値的に解析した.まず,抵抗性壁モードに対する従来の分散関係に比べてより一般化された分散関係を導き,TASK/WAによる数値計算結果と比較した.抵抗性壁モードの成長率は比透磁率の増加と共に単調に増加することが示された.3.抵抗性壁モードに対するプラズマ回転の効果を数値的に解析した.一般に抵抗性壁モードを安定化する限界回転速度は,壁がプラズマから離れるにつれて減少する.しかしながら,プラズマの抵抗を散逸効果として取り入れた今回の計算では,限界回転速度を極小にする壁半径が存在することがわかった.さらに,プラズマ境界において0となる圧力分布の場合には,ランダウ減衰は安定化にほとんど寄与しないことがわかった.また,限界安定速度は比透磁率にほぼ比例して増加し,その増加率は壁半径に依存することもわかった.4.プラズマ多流体モデルを用いて誘電率テンソルを計算し,プラズマの巨視的安定性に対する多流体効果を解析した.抵抗性壁モードに対してはその効果は小さいことがわかった.5.トカマクにおける粒子軌道に沿って軌道積分を行うことにより,任意の速度分布関数に対する積分形の運動論的誘電率テンソルの定式化を行った.6.数値計算コードTASK/WAについて,MPIライブラリにより並列化を行い,線形安定性解析の高速化を実現した.1.電磁流体平衡コードによって求められたトカマク配位に対して,マクスウェル方程式の境界値問題を解析する3次元波動伝播解析コードTASK/WAを新たに開発した.そして,電子密度に比例する一定の電流源に対して,波動振幅の体積積分を十分大きな極大とする条件から,固有モードの周波数および成長/減衰率を求めることが可能になった.2.運動論的誘電率テンソルを用いた解析に先立ち,流体的誘電率テンソルを用いてMHD不安定性を解析した.多流体方程式から出発し,圧力勾配や電界によるポロイダルおよびトロイダル流れや各粒子種間の衝突を正確に取り入れた誘電率テンソルを導出し,円柱プラズマにおける外部キンクモード,トカマクプラズマにおける内部キンクモード・アルヴェン固有モード等の解析を行い,成長率のパラメータ依存性を理論解析結果と比較した.さらに抵抗性壁モードの解析を行うため,有限抵抗壁における境界条件の検討を行った.3.トカマクにおける粒子軌道を解析し,粒子軌道に沿って軌道積分を行うことによって,任意の速度分布関数に対する積分形の運動論的誘電率テンソルの定式化を行った.そして,解析的に与えられた速度分布関数に対して誘電率テンソルを計算するコードを作成した.1.電磁流体平衡コードによって求められたトカマク配位に対して,マクスウェル方程式の境界値問題を解析する3次元波動伝播解析コードTASK/WAを拡張し,低周波不安定性の解析を行った.2.運動論的誘電率テンソルを用いた解析に先立ち,電磁流体的誘電率テンソルを用いてMHD不安定性を解析した.圧力勾配や電界によるポロイダルおよびトロイダル流れや各粒子種間の衝突を正確に取り入れた誘電率テンソルを導出し,円柱プラズマおよびトカマクプラズマにおける外部キンクモードおよび有限抵抗率をもつ壁の存在によって不安定となる抵抗性壁モードの解析を行った.その結果,従来のMHD方程式による抵抗性壁モードの解析結果とほぼ一致した.3.電磁流体モデルに基づく誘電率テンソルの導出を多流体モデルに拡張し,二流体プラズマモデルによる低周波不安定性の定量的な解析を行い,一流体モデルとの比較を行った.4.トカマクにおける粒子軌道に沿って軌道積分を行うことにより,任意の速度分布関数に対する積分形の運動論的誘電率テンソルの定式化を行った.そして,フォッカープランク方程式により求められた任意の速度分布関数に対して誘電率テンソルを計算するコードを作成した.5.MPIライブラリにより並列化された波動伝播解析コードTASK/WAにより,トカマクにおける抵抗性壁モードの成長率の壁形状,プラズマのトロイダル回転,分布形状などに対するパラメータ依存性を,昨年度購入した計算機クラスター(CPU10台)を用いて解析した.1.マクスウェル方程式の境界値問題を有限要素法により解く3次元波動伝播解析コードTASK/WAを用いて,プラズマ中の巨視的不安定性の解析を行った.2.円柱プラズマにおける電流駆動型抵抗性壁モードの線形安定性に対する強磁性体壁の効果を,電磁流体モデルを用いて,解析的および数値的に解析した.まず,抵抗性壁モードに対する従来の分散関係に比べてより一般化された分散関係を導き,TASK/WAによる数値計算結果と比較した.抵抗性壁モードの成長率は比透磁率の増加と共に単調に増加することが示された.3.抵抗性壁モードに対するプラズマ回転の効果を数値的に解析した.一般に抵抗性壁モードを安定化する限界回転速度は,壁がプラズマから離れるにつれて減少する.しかしながら,プラズマの抵抗を散逸効果として取り入れた今回の計算では,限界回転速度を極小にする壁半径が存在することがわかった.さらに,プラズマ境界において0となる圧力分布の場合には,ランダウ減衰は安定化にほとんど寄与しないことがわかった.また,限界安定速度は比透磁率にほぼ比例して増加し,その増加率は壁半径に依存することもわかった.

4.プラズマ多流体モデルを用いて誘電率テンソルを計算し,プラズマの巨視的安定性に対する多流体効果を解析した.抵抗性壁モードに対してはその効果は小さいことがわかった.5.トカマクにおける粒子軌道に沿って軌道積分を行うことにより,任意の速度分布関数に対する積分形の運動論的誘電率テンソルの定式化を行った.6.数値計算コードTASK/WAについて,MPIライブラリにより並列化を行い,線形安定性解析の高速化を実現した.