hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
文法化と意味図構築の基礎的研究

分析においては、日本語の文法化を地域性と言語類型による文法化への影響の中で、その特徴を位置づけようとして、昨年7月の国際シンポジウムで発表を行った。なかんずく、形態変化において日本語はいわばほとんど模範的な文法化の一例をなしていることを示した。ところが、その例外も示した。関連して2016年3月に発行された「外適応」についての論文集において、日本語における「外適応」の全体像を示そうとした。日本語における外適応は、主に態(ヴォイス)の文法範疇において起きたことと、音韻的要素の増加という珍しい現象がよく外適応伴うことを示した。ヴォイスという文法範疇における外適応は日本語に限られた現象ではなく、類似した現象がいくつかのほかの言語においてもみられ、ある程度の規則性があることを示した。日本語においてはヴォイス以外にもエヴィデンシャリティー形式「らしい」や接続助詞の「けれど」と「し」に確実に外適応を起き、ほかにも「つ...つ」や「たり」のように、そう解釈できる形式もあることを指摘した。なお、7月のシンポジウムでは日本語史において繰り返し行われてきた文法化現象について、今後の研究のためにリストを提示した。なお、意味地図の自動構築の研究は、真田氏に多大な協力を得ながらも、最終的に有効な方法を示すことができなかった。本研究では、「格」という文法範疇を中心としてを世界の言語における文法形式の多義性に見られる様々な文法的意味機能を二次元的に表そうとする「意味図」を構築し、それに意味変化という通時的な次元を付け加えました。意味変化は、文法化理論の枠組みで取り扱い、意味変化・文法化の方向性も分析した。主な研究の結果として、通言語的な「格」の通時的な意味地図を構築できた。さらに、文法化を伴う意味変化の原則(「発話効力機能への変化」)も提示した。資料収集、意味変化の方向性、動詞の自他対については順調あるいは期待以上進んでおり、モダリティと格(MDS等による意味図の自動作成)については進度が期待を下回っている。言語学平成26年度に引き続き、平成27年度にも研究題目関連資料の収集及びデータベースの構築作業を続ける(⇒物品費、謝金の使途)。平成24年度と平成26年度の間にも進度があったが、随時に研究資料の改善と更新を行う必要がある。分析においては、文法化に伴う言語形式の意味変化に関して、話し手中心的意味への変化、聞き手中心敵意意味への変化、談話中心的意味の変化の三つからなら、発話行為中心的意味への変化のモデル化を進める。そのため、特にモダリティ領域における通時的変化の更なる検討が必要である。また、ある論文集への投稿のために、文法化の形式的側面と意味的側面の相関関係についての研究も進める予定である。形式的な文法化は言語の類型との密接な関係にあるのに対し、意味・機能的変化はほぼ普遍的であるといえる。これをより明確にする必要がある。また、日本語の文法化の統語論的側面について、構文化理論を援用して考察を含める。さらに、普遍的方向性に反する研究として、形態面における「外適応」の解明にも取り組み、日本語において関連する変化の全てのケースを把握し、論文集のためにまとめる。同時に、生物学から言語学へ導入された「外適応」概念の言語学における意味の考察を深める。
シリル転位を伴う3員環メタラサイクル形成とその反応性

Cp(CO)_3MoMeとPPh_2(SiMe_3)との反応で、シリル基の1,4-転位が起こり、3員環メタラサイクル錯体Cp(CO)_2Mo{PPh_2C(Me)(OSiMe_3)-κC}が得られた。この錯体はルイス酸であるBF_3・OEt_2と反応し、Moと炭素間に二重結合をもつ3員環カルペン錯体となることが明らかとなった。この錯体のX線構造解析より、Mo-C結合は出発錯体の結合よりも明らか短く、生成錯体がカルベン錯体であることが確かめられた。この反応は3員環上のOSiMe_3基をルイス酸で引き抜くことにより、歪みのある3員環をさらに歪みの大きい二重結合を含む3員環化合物に変換する反応であり、興味深い。合成した3員環カルベン錯体は、種々のリン化合物と興味ある反応を示した。一般にカルベン錯体はホスフィンと反応してリンイリド錯体となることが知られている。しかしPMe_3との反応では、カルボニルがカルベン部分に橋架けしたビシクロ錯体が生成した。これに対して、PMePh_2との反応においては、ホスフィンがカルベン炭素を求核攻撃し、イリドタイプの錯体が生成した。この反応ではMo-P-Cの3員環部分が保持されている。P-H結合を1つもつ二級ホスフィンのPHPh_2との反応では、Mo-P-C-Pの4員環をもちキレートジホスフィンがMoに配位した錯体が生成することが分かった。PH(Mes)Meとの反応でも同様の反応が確認された。これより、加えた二級ホスフィンがキレートジホスフィンの片側に組み込まれていることが分かる。PMePh_2との反応において、イリドタイプの錯体が生成することより、二級ホスフィンとの反応でも、まずイリドタイプの錯体が生成し、その後リン上のHが3員環中の炭素に転位すると同時に、Me-C結合が切れ、その後空いた配位座にリンが配位してMo-P-C-Pの4員環をもちキレートジホスフィン錯体が生成する機構で反応が進行していることを提案した。Cp(CO)_3Mo(Me)と種々のシリルホスフィンとの反応により、リン上のシリル基がカルボニル酸素に転位して、立体選択的にメタラホスファプロパンが生成することを見い出した。P(Me)(Mes)(SiMe_3)との反応では、3員環メタラサイクル錯体Cp(CO)_2Mo{P(Me)(Mes)C(Me)(OSiMe_3)-κC}が生成した(単離収率82%)。この錯体はMo, P, Cが不斉中心となり得るので、8種類の異性体が考えられるが、実験結果より1対のエナンチオマーのみが選択的に生成していることが明らかとなった。X線構造解析より、リン上のMes基および炭素上のMe基がCp環側に位置していることが明らかとなった。P(Ph)_2(SiMe_3)との反応においても1対のエナンチオマーのみが得られた。これより、3員環中の炭素の立体はコントロールされていることが分かった。また、P(Me)(Ph)(SiMe_3)およびP(Et)(Ph)(SiMe_3)との反応では、2種のジアステレオマーが生成した。ジシリルホスフィンPPh(SiMe_3)_2は、シリル基をリン上に2つ有するため、その反応性には興味がもたれる。Cp(CO)_3Mo(Me)と、このジシリルホスフィンとの反応を調べたところ、3員環-4員環-3員環が連なったメタラサイクル錯体CP(CO)_2Mo{μ-(P_2C_2Me_2Ph_2)}Mo(CO)_2CPが生成することが分かった。この錯体はX線構造解析によりその構造を確認した。この反応は、まずメタラホスファシクロプロパン、Cp(CO)_2Mo{PPh(SiMe_3)-C(Me)(OSiMe_3)-κC}が生成し、その後P上のSiMe_3とC上のOSiMe_3が脱離してメタラホスファシクロペンテン、Cp(CO)_2Mo{P(Ph)=CMe-κC}が生成し、これが二量化することにより単離した錯体が生成したものと考えている。

しかしPMe_3との反応では、カルボニルがカルベン部分に橋架けしたビシクロ錯体が生成した。これに対して、PMePh_2との反応においては、ホスフィンがカルベン炭素を求核攻撃し、イリドタイプの錯体が生成した。この反応ではMo-P-Cの3員環部分が保持されている。P-H結合を1つもつ二級ホスフィンのPHPh_2との反応では、Mo-P-C-Pの4員環をもちキレートジホスフィンがMoに配位した錯体が生成することが分かった。PH(Mes)Meとの反応でも同様の反応が確認された。これより、加えた二級ホスフィンがキレートジホスフィンの片側に組み込まれていることが分かる。PMePh_2との反応において、イリドタイプの錯体が生成することより、二級ホスフィンとの反応でも、まずイリドタイプの錯体が生成し、その後リン上のHが3員環中の炭素に転位すると同時に、Me-C結合が切れ、その後空いた配位座にリンが配位してMo-P-C-Pの4員環をもちキレートジホスフィン錯体が生成する機構で反応が進行していることを提案した。
小形・高効率モータ・アクチュエータ開発のためのサプライズ設計スキームの創出

自動車用や家電用・産業用のモータ・アクチュエータのように、可動部分を含む機器の設計では、現状では人間が形状を与えて磁石、鉄、巻線の配線や寸法を決めている。このようなやり方を行っている限りは従来と比べて飛躍的に小形・高効率な機器を開発することは出来ない。磁性体の配置を計算機に自動的に決めさせることにすれば、人間の主観は全く入らず自由な発想で磁気回路が設計できることに着目し、かつモータのように可動部分を有する磁気回路の取り扱いを可能にすることにより、人間が今まで予想していなかった(サプライズな)形状・トポロジーを求めることが出来る設計手法(スキーム)を考案することを目的として研究を行った。本年度の成果を要約すると,以下のようになる。(1)多数の目的関数の最適化法の検討駆動トルク最大、トルクリップル最小の両者を満足できるロータ形状を探索する手法の検討を行った。(2)感度を用いない大域的最適解の求解スキームの開発感度を用いている限りは、一般的には局所的最適解(Local minimum)しか求まらないので、磁性体を貼り付ける際に確率論的手法を援用することにより、大域的最適解(Global minimum)を求めることを可能にし、サプライズ設計スキームに取込むための方策を検討した。(3)実機モータの最適化への適用実機に用いられているIPMモータのトルクリップル最小、駆動トルク最大の最適化を行い,トルクリプルを改善する際の問題点の検討を行った。磁性体の配置を計機に自動的に決めさせることにすれば、人間の主観は全く入らず自由な発想で磁気回が設計できることに着目し、かつモータのように可動部分を有する磁気回路の取り扱いを可能にすることにより、人間が今まで予想していなかった(サプライズな)形状・トポロジーを求めることが出来る設計手法(スキーム)を考案することを目的として研究を行った。(1)移動する設計領域内に磁性体を貼り付ける方法の検討磁性体を貼り付ける際に、磁性体の島が出来て現実に製作できない形状が求まらないようにするため、スムージングやアニーリングを行う手法、さらにはその改良版の検討を行い,モータの回転子の形状を求めることを可能とした。スムーズな形状を求められるよう,今後要素分割に工夫が必要であることがわかった。(2)移動する磁性体の感度の高速計算法の考案磁性体の各位置に対して随伴方程式を導き、各位置の感度を計算して最終的にそれらを足し合わせることにより、トポロジーの修正に必要な感度を計算する手法を確立した。これにより計算の高速化を計ることができた。(3)可動部分を有する場合の感度を用いた最適化法の開発モータのように、複雑な形状をしている場合でも現実的な解(サプライズな解)が求められるような設計領域の選定の仕方、磁石と鉄、コイルの混合最適化法を考案して、本手法の実機への適用法を開発した。研究成果を平成21年11月の国際会議で発表する予定である。(1)移動する磁性体の感度の高速計算法の考案最適解法の検討を求めるためには、かなりの反復計算を要するので、A法を用いた、高速求解法の検討を行った。(2)可動部分を有する場合の感度を用いた最適化法の開発永久磁石モータに特化したサプライズ設計スキームを構築した。高効率化・高性能化を計るために,トルクリプル最小とトルク最大を両立させるための目的関数の選定法や初期値の影響の検討を行った。研究成果を平成22年5月の国際会議で発表する予定である。(3)高磁束密度での磁気特性の測定磁気回路の磁性体としては、いわゆる鉄鋼メーカの電磁鋼板だけでなく、炭素鋼などが用いられることが多い。これらの材料は磁性材料として作られている訳ではないので、磁気特性は自分で測定する必要がある。特に高磁束密度では飽和して力率が低くなるために、測定精度が悪くなるという問題がある。そこで、既設の大型電磁石の測定治具を改良して、高磁束密度までの磁気特性を測定する方法を開発した。

磁性体の配置を計算機に自動的に決めさせることにすれば、人間の主観は全く入らず自由な発想で磁気回路が設計できることに着目し、かつモータのように可動部分を有する磁気回路の取り扱いを可能にすることにより、人間が今まで予想していなかった(サプライズな)形状・トポロジーを求めることが出来る設計手法(スキーム)を考案することを目的として研究を行った。本年度の成果を要約すると,以下のようになる。(1)多数の目的関数の最適化法の検討駆動トルク最大、トルクリップル最小の両者を満足できるロータ形状を探索する手法の検討を行った。(2)感度を用いない大域的最適解の求解スキームの開発感度を用いている限りは、一般的には局所的最適解(Local minimum)しか求まらないので、磁性体を貼り付ける際に確率論的手法を援用することにより、大域的最適解(Global minimum)を求めることを可能にし、サプライズ設計スキームに取込むための方策を検討した。(3)実機モータの最適化への適用実機に用いられているIPMモータのトルクリップル最小、駆動トルク最大の最適化を行い,トルクリプルを改善する際の問題点の検討を行った。
インドの小地域住民全数データを参照基準にした途上国統計制度のミクロレベル分析

本研究は、インド国内の学術団体と国際共同研究を組むことによってインド村落の小地域住民全数調査個票データベースを参照基準に、当該村落について、(1)その村落に関するセンサスデータと行政記録を小地域住民全数調査個票データベースと一件一件ミクロレベルで照合することによって、不照合の原因を究明するだけでなく、(2)その小地域住民全数調査個票データベースを使って全国レベルの公式標本調査を実施した場合のシミュレーションを試みるものである。この独自の統計制度分析法に基づいて新しい途上国統計制度論を理論化し研究成果発表の形で世界発信する。
腸肝軸におけるTLRシグナル乖離と腸内細菌の変化がもたらすNAFLD病態の解析

本研究では高脂肪食負荷マウスを用いて、肝・腸管におけるTLRの発現と抗生剤投与による発現変化、脂肪酸負荷による発現変化を検討した。炎症を伴わないNAFLDの状態で肝TLR発現が亢進、腸管では発現低下していた。抗生剤投与で、脂肪肝の改善と肝TLRの発現低下を認め、脂肪酸負荷によるin vitroの実験より、肝TLRの発現亢進は脂肪酸が寄与していた。NASHの前段階である炎症を伴わないNAFLDの時期より脂肪酸によるTLRの発現亢進を介した前炎症状態にあることを明らかにした。コンベンショナル環境下飼育のマウスにおいて高脂肪食投与を16週間行ったところ、炎症を伴わない単純性脂肪肝が誘導された。しかし、この炎症を伴わない脂肪肝において細菌構成成分を認識するToll-like receptors (TLRs)の発現は亢進しており、さらにTLRsシグナルのkey mediatorであるphospho-interleukin-1 receptor associated kinase 1の発現も亢進していた。一方で腸管におけるTLRsは発現低下しており、肝・腸管でのTLRsシグナルは乖離していた。腸内細菌とTLRsの発現に関して腸内除菌モデルを作成し、腸内状態をSPF環境に近づけて同様の検討を行った。抗生剤投与により、高脂肪食投与下でも、体重増加抑制、肝脂肪化抑制を認め、肝組織TLRsの発現亢進も強く抑制されたが、腸管組織においては肝組織ほどの抑制はみられなかった。このことから、腸内細菌以外の要素もTLRsの発現変化に関与していると考えられ、脂肪酸に着目しin vitroの実験を行った。培養細胞に脂肪酸刺激を加え、TLRの発現に関して検討を行った。肝細胞モデルHuh7, Kupffer細胞モデルTHP-1では脂肪酸刺激でTLRsの発現誘導がみられ、腸管上皮モデルCaco2では脂肪酸刺激でTLRsの発現低下が見られ、脂肪酸が肝・腸管でのTLRsシグナル乖離に関与している可能性が考えられた。NASH進展の前段階であり、炎症を伴わない単純性脂肪肝の段階から、細菌構成成分を認識するTLRsの発現が亢進し、肝組織においては前炎症状態にあると考えられた。さらに、この前炎症状態は脂肪酸によりもたらされている事が示唆された。コンベンショナル環境下飼育の高脂肪食負荷マウスでは4週では脂肪肝は形成せず、16週間を要したが、腸肝軸におけるTLRの発現はreal time PCRの検討で乖離しており、その下流のエフェクター分子であるTNF, IL-1βの発現も乖離している事を確認した(肝組織では、TLR2, TLR4, TLR5, TLR9, TNF, IL-1βの発現が亢進し、腸管組織では低下していた)。さらにTLR signalのkey mediatorであるpIRAK1の発現もwestern blotにて肝では亢進、腸管では低下している事を確認した。この事は、肝組織においてはTLRシグナルが亢進し、腸管組織においてはTLRシグナルが低下している事を示唆している。TLRシグナル乖離のメカニズム解析のために、まず脂肪酸負荷培養細胞の実験を行った。肝細胞モデルとしてHuh7、Kupffer細胞モデルとしてTHP-1、腸管上皮モデルとしてCaco2にオレイン酸を添加しTLRの発現、TNF, IL-1βの発現をreal time PCR法で検討した。オレイン酸添加で、Huh7におけるTLR5, THP-1におけるTLR2, TLR4, TLR5の発現亢進とCaco2におけるTLR2, TLR5の発現低下を認めた。更にTNF, IL-1βも同様にTHP-1で亢進、Caco2で低下していた。またpIRAK1はwestern blotでTHP-1において亢進、Caco2において低下していた。これらの結果はin vitroと類似しており、脂肪酸が腸肝軸のTLRシグナルを変化・発現乖離させている事が示唆された。しかし、初代肝細胞へのオレイン酸添加ではTLRの発現亢進は認めなかった(研究目的(2))脂肪肝形成まで当初4週間の高脂肪食投与を予定としていたが、4週では脂肪肝は形成せず、腸肝軸でのTLRシグナルに発現変化は認めなかった。8週投与で、わずかに肝組織に脂肪滴が沈着し、16週間投与することで脂肪肝の形成と腸肝軸におけるTLRシグナルは発現乖離を認めた。さらに脂肪酸負荷培養細胞の実験結果から、腸肝軸におけるTLRシグナルの発現乖離のメカニズムの一因として脂肪酸が関与している可能性が示唆された。よって本研究目的(2)は概ね達成されたが、高脂肪食負荷の期間が大幅に延長されたため23年度の研究目的(1)は達成されていず本研究はやや遅れている状況である。

昨年度の研究成果より腸肝軸のTLRシグナル変化は脂肪酸の関与が示唆されたが、本年度は脂肪肝形成と腸内フローラの関与を中心に検討していく。(1)高脂肪食16週間負荷NAFLDモデルマウスの腸内フローラの解析を行い、NAFLD病態進展細菌の同定を行う。(2)SPF環境下飼育マウスに高脂肪食16週間投与し、脂肪肝の形成、腸肝軸TLRシグナルの解析、腸内フローラの解析を行う。(3)SPF環境下通常食マウスに(1)で同定した細菌を投与し、脂肪肝形成の有無、腸肝軸TLRシグナルの変化を検討する。これらの検討により、腸内細菌と脂肪肝の形成、腸肝軸TLRシグナルの関与が明らかになると思われる。設備備品はすでに当研究室に現有しているため、研究費のほとんどは消耗品に使用される。また、成果発表、論文掲載料としても使用予定である。
アジア漢字文化圏における物語と説話の研究

九月に来日したので、まだ半年しか経っていないが、その間に主に三つのことをやって来た。一、『源氏物語』国際会議に関して:11月7日8日に、韓国外国語大学校に行われた第二回『源氏物語』国際会議、12月6日7日に大阪大学主催の「海外における源氏物語の世界翻訳と研究」に講師として出席し、中国における源氏の翻訳、研究の現状を紹介し、翻訳の可能性、翻訳テキストによる研究の可能性について参加者たちと議論を交わした。二、平安の物語と漢文学についての比較研究:『源氏物語』における六条御息所の造型と伝奇小説「霍小玉伝」との関係、『伊勢物語』の「昔男」と宗玉の人物像との関係などについての発見を、11月1日の東京大学国語国文学会主催の「日本研究受容と発信」で発表した。なお、光源氏と藤壺の密通事件を内外の資料に照らし、それはほかならぬ朱雀朝に対する謀反であることを論証し、『日本古代文学と東アジア』と題する論文集に掲載されることになっている。三、漢文説話についての調査:12月20日23日沖縄に調査に行き、沖縄に豊富な説話、物語資料が存在していることを発見した。ただ、それらの多くはまだ写本の状態で、まだすぐに研究と結びつくことはできないが、それを整理していく過程において、新しい発見が期待できる。3月19日23日にベトナムの漢喃研究所に保存されている漢文資料の調査に行くことになっている。なお。『今昔物語集』の中国語訳注は予定どおり進行している。ベトナムにおける調査で何かの新発見が出来れば、訳注に補足していきたいと考えている。なお。
CMB直下のP波速度構造推定及びその起源の解明～地震波形インバージョンの応用

私たちは、震源メカニズム・震源中心・震源時間関数などの震源パラメータを、波形の短周期成分を用いて再決定するソフトウェアを開発した。広帯域観測網(GSN及びFDSN)で得られた地震波形のやや短周期成分に適用し、南米下で発生した深発地震の震源パラメータを再決定した。これを稠密観測網(USArray)で得られた地震波形に適用し、波形インバージョンを行うことで、中米下マントル最下部の3次元S波速度構造を推定した。GCMT解を適用した構造推定の結果と比較することにより、震源パラメータの再決定による構造推定の改善度合いを定量的に評価した。その結果、(1)私たちが再決定した深発地震の震源メカニズムと震源中心はGCMT解とよく一致したが、震源時間関数は一致せず、浅発地震のスケーリング則から期待されるより短いことを確認した。(2)震源パラメータの再決定により、推定した構造から求めた理論波形と観測波形の残渣が減少した。(3)いずれの構造推定結果でも、1次元初期モデルに対する速度異常のパターンは一致した。(4)特に震源時間関数の再決定により速度異常の振幅が約30%減少し、従来の手法における振幅の過大評価がわかった。(5)周期12.5秒以上よりも、周期8秒以上の成分を用いた場合の方が、震源パラメータの再決定による構造推定の改善度合いが大きかった(Yamaya et al. 2018)。以上開発した手法により、従来は使えなかった短周期成分を使用することができるため、今後高解像度なS波速度構造推定が可能となる。また、卓越周期の短いP波にも適用でき、P・S波速度構造同時推定への道筋が示された。理論・アルゴリズム開発は概ね順調に進展している。一方で、理学部一号館東棟新築工事の着工の遅延により、計算機室の整備が遅れたため、当初本研究計画で購入予定であった計算クラスターの購入が遅れている。そのため、研究室所有のコンピュータで実現可能な比較的小さなデータベースによる研究を行った。外核(液体)中における密度及び弾性定数の摂動に対する1次元偏微分係数計算ソフトウェア(作成済み)を3次元に拡張する。Kawai(2006)の液体中の密度と弾性定数についての偏微分係数の定式化を基に、ソフトウェアとして実装する。世界各地のアレイ観測で得られた広帯域地震波形データをIRIS(GSN, USArray, PASSCAL), ORFEUS, NIED等のデータセンターから、Mw>5.5、震源深さ150 km以上の地震イベントの地震波形データを収集する。観測機器特性を除去し、理論波形と比較して振幅比、相関係数等の基準を満たすものを選別し、データセットを作成する。

当初は計算クラスターの購入のために1,500千円を使用予定であったが、理学部1号館東棟の建設遅れに伴い、納品する計算機室の割り当てが遅れ、当該年度は1,500千円程度の残額が生じることとなった。計算機室の整備が終了次第、計算クラスターの購入費として使用する予定である。
ショウジョンバエの視覚中枢形成システム

ショウジョウバエの視神経(R1-6)はラミナ神経とシナプス結合を形成する。発生期のラミナでは、視神経軸索を運ばれてくるヘッジホッグによりラミナ神経の分化が誘導されることが知られている。すなわちシナプス結合を作るターゲットの分化を視神経の投射が誘導することになり、retinotopic mapの形成を容易にするメカニズムと考えられている。ラミナにおいてヘッジホッグが誘導する遺伝子の探索の過程でSingle minded(Sim)を同定した。SimはPASドメインを持つHLH型転写因子で、ショウジョウバエでもマウスでもmidlineに発現し、ショウジョウバエのmidline形成に必須の遺伝子として知られている。ショウジョウバエのsim変異ではラミナは分化するにもかかわらず、視神経とラミナ神経が交互に配置することなく、両者はそれぞれ乖離する表現型を示す。視神経の投射を詳しく観察すると、新たに投射する軸索は直前に投射した軸索に沿ってラミナに到達し、ラミナ神経の分化を誘導する。誘導されたラミナ神経はその両者の軸索の間に割り込むことで視神経軸索とラミナ神経が交互に配置する構造ができあがる。sim変異ではラミナ神経が軸索間に割り込むことができないと考えられる。逆にSimを生理的な条件よりも高いレベルで発現させると、ラミナ神経は野生型に比べてより早く視神経間に割り込む表現型を示すようになる。Simにより発現が制御されるターゲットがラミナ神経細胞と視神経軸索との相互作用を制御するものと思われる。本研究は神経回路形成におけるシナプス後細胞の新たな役割の解明に道を開くものである。
PET用低酸素イメージング薬剤であるFMISOを用いた心サルコイドーシスの評価

低酸素イメージング製剤であるF-18 fluoromisonidazole (FMISO)を用いてサルコイドーシス患者の評価を行っている。これまでに10人の心臓サルコイドーシス疑い患者に対して同時期にFDG PET/CTとFMISO PET/CTの撮像を行い比較検討を行った。FDG PET/CTに関しては生理的集積を抑制する目的で18時間以上の絶食に併せて低炭水化物食の前処置を行い、検査を行った。FMISO PET/CTに関してはそのような特別な事前準備を行わなかった。FDG PET/CTでは偽陽性の原因となりうる生理的集積はFMISO PET/CTでは全症例で認められず、大きな患者負担となっていた事前準備である長時間絶食を必要としないというメリットが確認できた。心臓サルコイドーシス病変だけではなく、リンパ節、肺野のサルコイドーシス病変への集積の有無を視覚的に確認し、FDGとFMISOの集積が必ずしも一致しないことを確認した。また、活動性の高いサルコイドーシス病変の中にも低酸素領域が存在するもの、存在しないものが存在することが確認できた。これらの結果を踏まえて、2019年6月の米国核医学会、7月の心臓核医学会で発表する予定である。今後、FDG PET/CT、FMISO PET/CTの集積程度をstandardized uptake value (SUV)だけではなく、ある閾値以上の集積容積を定量するためのソフトウェアを改良し、両方の集積の関係性の有無を確認し、サルコイドーシスの診断基準と照らし合わせるのと同時に、主にFDG PET/CTに対するFMISO PET/CTの有用性を確認していく予定である。10人のサルコイドーシス患者に対して同時期にFMISO PET/CT、FDG PET/CTを撮像し、いずれもプロトコール通りの撮像が無事に完了している。すべての患者で特に副作用などは出ていない。サルコイドーシスは未だ原因不明の疾患であるが、特に心臓サルコイドーシスは、致死的不整脈や心不全の原因となる。早期に正確な診断が必要であり、現在、その一角を果たすのが、Positron Emission Tomography (PET)であり、F-18-fluorodeoxyglucose (FDG)を用いたPET検査は2012年4月から保険適用検査となっている。炎症性疾患では、病巣部にマクロファージ、顆粒球、リンパ球等の炎症性細胞が多数遊走され、エネルギー源としてブドウ糖を消費する。FDGはブドウ糖の類似体であるため、ブドウ糖と同様に細胞内に取り込まれ、活動性の高い炎症性病変に集積亢進を示す。心臓サルコイドーシス病変の検出・治療効果判定・再発評価に有用であると考えられている。一方で心筋細胞はそのエネルギー源の一部にブドウ糖も利用することができるため、ブドウ糖類似体であるFDGも正常心筋に生理的に集積し、偽陽性の原因となりうることが分かっている。よってFDG以外の心筋に生理的集積を生じないトレーサーが切に望まれている。我々は低酸素イメージングPET薬剤であるF-18-fluoromisonidazole (FMISO)に着目した。FMISOは、主に腫瘍の低酸素領域を評価する目的で使われているトレーサーで低酸素状態では、ニトロイミダゾール環のニトロ基がアミノ基に還元され低酸素細胞内に取り込まれる。我々は1例のみであるが、心サルコイドーシスにFMISOが集積した例を経験し報告しており、。サルコイドーシス病変にもFMISOが集積する可能性がある。また、心筋には生理的集積が見られないと予想されている。今年度はFMISO PETを用いた心臓サルコイドーシスの評価を行うため、前向き臨床研究として計画書を作成し、倫理委員会に認められた。共同研究者である内科の医師達と相談し、現在、患者のリクルートを開始している。

今後、FDG PET/CT、FMISO PET/CTの集積程度をstandardized uptake value (SUV)だけではなく、ある閾値以上の集積容積を定量するためのソフトウェアを改良し、両方の集積の関係性の有無を確認し、サルコイドーシスの診断基準と照らし合わせるのと同時に、主にFDG PET/CTに対するFMISO PET/CTの有用性を確認していく予定である。10人のサルコイドーシス患者に対して同時期にFMISO PET/CT、FDG PET/CTを撮像し、いずれもプロトコール通りの撮像が無事に完了している。すべての患者で特に副作用などは出ていない。今後は心臓サルコイドーシスが疑われる患者に検査を行っていき、PET/CTのCTや同時期に撮像されたFDG PETとの比較により、FMISOが全身のサルコイドーシス病変に集積するかどうかを評価する。また、同時期に撮像されたFDG PETや造影MRIとの比較を行い、FMISO PETによる心臓サルコイドーシスの診断能を評価する。特に偽陽性が出ないことを確認したい。データをまとめるための人件費がかからなかった。研究成果発表のための旅費、英文構成費用、データ解析するための人件費などに用いる予定である。
色を説明変数とした他の感覚の表現手法の確立およびアプリケーションシステムの構築

「研究1:多感覚に共通する印象次元の抽出」として色,香り,音楽の印象評価実験のデータの増強を行った.複数の感覚間の関係性に着目したCross-modal研究における,色(視覚),音楽(聴覚),香り(嗅覚)の3つの感覚に共通する印象次元を抽出し,その印象次元における各感覚の関係性の検討および香り,音楽に対する調和色の傾向と印象との関係性を検討することを目的とした.まず,感覚に共通する印象次元としてSD法評定値に対する因子分析の結果4つの因子が得られた.また,主成分分析を用いて色の明るさとあざやかさの統合次元を得た.印象次元と各感覚の関係性に着目すると,色についてはPCCSトーンにおいて特に因子1,2との対応関係が見られた.香りと音楽については調和関係も併せて検討を行う為,まず香り,音楽に対する調和色についてコレスポンデンスを行った.その結果トーンに着目すると,コレスポンデンスプロットから香り,音楽に共通して第1次元において明るさ,あざやかさとの対応関係が見られた.加えて,これらのコレスポンデンス得点は因子1,2とも相関関係が見られた.上記の結果から,色の明るさ,あざやかさおよび各感覚の印象次元を介した調和判断については対応関係があることが示唆された.印象が類似する香りや音楽は,それぞれ調和する色が共通すると考えられる.「研究2:PCCSにおける色の知覚的明度,彩度空間の再検討」については実験を進行中である.「研究3:印象を表象する共通概念として色による他の感覚の整理およびデータベースの構築」についても,表現手法として採用予定のアプリケーションの試作およびパイロット実験を実施し,アプリケーションの改良を行った.研究1:多感覚に共通する印象次元の抽出は順調に被験者を増やし,色,香り,音楽に共通する印象次元の抽出,および調和関係との対応も見られている.当初の予定との差異としては,現代会で完了している実験のデータからは概ね仮説通りの結果が得られている一方で,実験時間は長時間を要することから,被験者の確保が難しく予定人数に届かない可能性がある.研究2:PCCSにおける色の知覚的明度,彩度空間の再検討についても実験準を進行しているが,予定の被験者数に達していない.研究3:印象を表象する共通概念として色による他の感覚の整理およびデータベースの構築については,アプリケーションが完成た.当初の予定に従い,研究2および研究3の実験を行う.研究遂行上の課題としては,実験が長時間に及ぶことから被験者が集まりづらいという課題があるため,学内掲示の増加や積極的な呼びかけを行い被験者を集めることを目指す.目的:本研究では色(視覚)、音楽(聴覚)、香り(嗅覚)の3つの感覚情報を用いて、それらに共通する印象次元を抽出し、その印象次元における各感覚の関係性を検討することを目的とした。方法:色刺激25種類、香り刺激30種類、音楽刺激40種類を用いた。評価項目は印象に関するSD法が20形容詞対、および色の明るさ、あざやかさの評価にVASを用いた。色刺激はSD法による印象評価およびVASによる明るさ、あざやかさの評価を行った。香り刺激と音楽刺激は、SD法による印象評価を行った後に、トーンと色相からそれぞれ調和色、不調和色を1つづつ、計4色選択した。実験参加者は37名であった。結果、まとめ:色、香り、音楽に共通する印象次元の抽出として因子分析を行った結果、4つの因子が得られた。色の明るさ、あざやかさについては主成分分析によって両者を統合した次元として"Brilliantness"の概念を定義した。この"Brilliantness"を用いることによって、特に、第1因子および第2因子は色の明るさ、あざやかさと対応することが示された。第1因子、第2因子における色、香り、音楽のそれぞれの関係性に着目すると、色と香りについては第1象限、第3象限への分布が見られ、音楽はそれに加え、第2象限、第4象限への布置が見られた。当初の目的であった、「多感覚に共通する印象次元の抽出を行う」という目的は達成された。しかし、被験者数が若干少ないことから、今年度も引き続きデータを収集しデータの安定化を図る必要がある。本年度は引き続き「研究1:多感覚に共通する印象次元の抽出」として色,香り,音楽の印象評価を行った.複数の感覚間の関係性に着目したCross-modal研究における,色(視覚),音楽(聴覚),香り(嗅覚)の3つの感覚に共通する印象次元を抽出し,その印象次元における各感覚の関係性の検討および香り,音楽に対する調和色の傾向と印象との関係性を検討することを目的とした.まず,感覚に共通する印象次元としてSD法評定値に対する因子分析の結果4つの因子が得られた.また,主成分分析を用いて色の明るさとあざやかさの統合次元を得た.印象次元と各感覚の関係性に着目すると,色についてはPCCSトーンにおいて特に因子1,2との対応関係が見られた.香りと音楽については調和関係も併せて検討を行う為,まず香り,音楽に対する調和色についてコレスポンデンスを行った.その結果トーンに着目すると,コレスポンデンスプロットから香り,音楽に共通して第1次元において明るさ,あざやかさとの対応関係が見られた.加えて,これらのコレスポンデンス得点は因子1,2とも相関関係が見られた.上記の結果から,色の明るさ,あざやかさおよび各感覚の印象次元を介した調和判断については対応関係があることが示唆された.印象が類似する香りや音楽は,それぞれ調和する色が共通すると考えられる.

「研究3:印象を表象する共通概念として色による他の感覚の整理およびデータベースの構築」についても,表現手法として採用予定のアプリケーションの試作およびパイロット実験を実施した.研究1:多感覚に共通する印象次元の抽出は順調に被験者を増やし,色,香り,音楽に共通する印象次元の抽出,および調和関係との対応も見られている.当初の予定との差異としては,現代会で完了している実験のデータからは概ね仮説通りの結果が得られている一方で,実験時間は長時間を要することから,被験者の確保が難しく予定人数に届かない可能性がある.研究2:PCCSにおける色の知覚的明度,彩度空間の再検討についても実験準備が完了し,実験実施を行うは整っている.印象を表象する共通概念として色による他の感覚の整理およびデータベースの構築については,アプリケーションの試作およびパイロット実験を進めており,順調に進行している.「研究1:多感覚に共通する印象次元の抽出」として色,香り,音楽の印象評価実験のデータの増強を行った.複数の感覚間の関係性に着目したCross-modal研究における,色(視覚),音楽(聴覚),香り(嗅覚)の3つの感覚に共通する印象次元を抽出し,その印象次元における各感覚の関係性の検討および香り,音楽に対する調和色の傾向と印象との関係性を検討することを目的とした.まず,感覚に共通する印象次元としてSD法評定値に対する因子分析の結果4つの因子が得られた.また,主成分分析を用いて色の明るさとあざやかさの統合次元を得た.印象次元と各感覚の関係性に着目すると,色についてはPCCSトーンにおいて特に因子1,2との対応関係が見られた.香りと音楽については調和関係も併せて検討を行う為,まず香り,音楽に対する調和色についてコレスポンデンスを行った.その結果トーンに着目すると,コレスポンデンスプロットから香り,音楽に共通して第1次元において明るさ,あざやかさとの対応関係が見られた.加えて,これらのコレスポンデンス得点は因子1,2とも相関関係が見られた.上記の結果から,色の明るさ,あざやかさおよび各感覚の印象次元を介した調和判断については対応関係があることが示唆された.印象が類似する香りや音楽は,それぞれ調和する色が共通すると考えられる.「研究2:PCCSにおける色の知覚的明度,彩度空間の再検討」については実験を進行中である.「研究3:印象を表象する共通概念として色による他の感覚の整理およびデータベースの構築」についても,表現手法として採用予定のアプリケーションの試作およびパイロット実験を実施し,アプリケーションの改良を行った.研究1:多感覚に共通する印象次元の抽出は順調に被験者を増やし,色,香り,音楽に共通する印象次元の抽出,および調和関係との対応も見られている.当初の予定との差異としては,現代会で完了している実験のデータからは概ね仮説通りの結果が得られている一方で,実験時間は長時間を要することから,被験者の確保が難しく予定人数に届かない可能性がある.研究2:PCCSにおける色の知覚的明度,彩度空間の再検討についても実験準を進行しているが,予定の被験者数に達していない.研究3:印象を表象する共通概念として色による他の感覚の整理およびデータベースの構築については,アプリケーションが完成た.本年度は主に「研究2:PCCSにおける色の知覚的明度、彩度空間の再検討」を行う予定である。
多読・多聴による自律的英語学習指導法の研究

日本人学習者の英語運用能力を顕著に向上させる教育手法として多読・多聴による自律的学習に注目、研究者の勤務校に多読・多聴教材を収集し、複数年継続の授業を実践した。のべ100万語程度の英文読書をした学生は、英語への苦手意識を克服し英語運用能力を顕著に向上させており、多読・多聴が有効な手法であると実証できた。実践上は、授業時間内にコアとなる読書時間を確保し、やさしい英文図書から読み始めることが重要である。本件研究の全体構想は、大量の英語をインプットする多読・多聴による英語授業および自律的英語学習の支援方法を研究し、特に高校生から大学生、社会人にわたる日本人の英語力向上をめざすことである。この全体構想に基づいて、高校生と大学生の年齢の学生に5年間(専攻科を含めて7年間)一貫教育を行なう高専という教育環境において、継続的に学習者を指導・評価しながら、多読・多聴による効果的な学習支援方法を実践的に研究・開発することが、本研究の目的である。平成19年度は本研究代表者・分担者が所属する豊田工業高等専門学校図書館に、すでに整備されていた約7000冊の多読用図書に加えて、新たに多読授業用図書(約600冊)、多聴用教材(約200点)を充実させ、試験的に授業および課外での多読指導に活用してその状況をモニターし、学習者の観点から多読教材の評価・レベル分けをした。これをもとに平成20年度は、1年生5学科全員を対象に、毎週45分間の多読・多聴授業を実施する準備(ポータブルCD50台等)を整えた。また、多読・多聴授業を英語カリキュラムの中心に位置づけている沖縄高専をはじめとする多読実践校の訪問、学協会における発表等を通じて広く多読・多聴指導に関する情報交換を行なった。また、研究分担者(吉岡貴芳)が開発した、Web読書記録手帳と自動図書推薦システムは、学校を越えて多読・多聴による英語学習者と指導者が、読書状況、多読・多聴用教材の情報を共有し、継続的な学習を支援する方法として、学会発表等を通して学外にも公開し、利用者からのフィードバックを基に改良を重ねる予定である。なお、充実した本校の多読・多聴用教材は、公開講座等を通して広く地域の一般市民にも利用され、当初の構想である学校を越えて生涯学習としての市民の英語読書活動と多読・多聴という新しい学習方法による日本人の英語力向上に貢献できることが実証されつつある。本研究の全体構想は、大量の英語をインプットする多読・多聴による英語授業および自律的英語学習の支援方法を研究し、特に高校生から大学生、社会人にわたる日本人の英語力向上をめざすことである。この全体構想に基づいて、高校生と大学生の年齢の学生に5年間(専攻科を含めて7年間)一貫教育を行う高専という教育環境において、継続的に学習者を指導・評価しながら、多読・多聴による自律的な英語学習の指導法を実践的に研究・開発することが、本研究の目的である。平成19年度に準備した教材と機器(多読用図書、多聴用CD、ポータブルCDプレーヤー50台等)を使用して、平成20年度は豊田工業高等専門学校における英語カリキュラムの中で、1年生5学科全員に毎週45分間の多読・多聴授業を開始した。この授業を継続的にモニターして、学習者の読書量等を記録、その効果をACEによって測定すると同時に、他の多読・多聴実践校の訪問(授業見学と情報交換)、多読関連の学会や研究会への出席や発表を通じて、多読・多聴授業における教師の役割や多様な教育現場での様々な指導法に関する情報交換を行ない、そのノウハウを蓄積しつつある。また、研究分担者(吉岡貴芳)が開発したWebによる読書記録と自動図書推薦システムは、α版が完成し、学校を越えて多読・多聴による英語学習者と指導者が、読書状況、多読・多聴用教材の情報を共有し、継続的な学習を支援する方法として、学内外に公開し、利用者からのフィードバックをもとに改良を重ねている。なお、充実した本校図書館の多読・多聴教材は、公開講座等を通してより広く地域の一般市民や英語教師に活用されるようになり、当初の全体構想である、学校を越えた生涯学習としての多読・多聴による英語学習の普及を実現しつつある。多読・多聴教材の評価および多読・多聴教材の整備英文多読・多聴用教材および多聴授業用のポータブルCDプレイヤーを追加購入し、豊田工業高等専門学校図書館およびLL教室に配備、授業で活用した。これまでに配備した英文多読用図書のジャンルと読みやすさを分類体系化した結果を、図書「めざせ1000万語!英語多読完全ブックガイド(改訂第3版)」執筆に反映させた。多読・多聴授業方法の研究・開発と授業内外での学生の実態調査第1学年および第2学年の全クラスで多読・多聴授業を実践した。

多読・多聴は、やさしい絵本から始めることで英語に苦手意識を持つ高専生にも有効な手法であることを確認し、また、授業時間として定期的な読書時間を複数年にわたり継続して確保することで、学生の英語運用能力を徐々に向上できることを実証できた。さらに、学生の授業内外での学習活動は、彼らの所属する専門学科教員の働きかけの影響を強く受けることが分かった。多読・多聴授業では、科目担当教員の授業法改善努力だけでなく、学生を取り巻く英語学習の雰囲気が、成果に大きな影響を持つと言える。ITを活用した多読支援システムの開発Webによる読書記録と推薦図書検索システムに加え、協調フィルタリングおよびユーザーの評価とレビューを用いた多読学習用図書推薦機能を開発、実装した。これらの成果を国内外の学会等で発表し、内外の多読授業実践者、英語教員と情報交換を行った。特に、従来の教育手法では難しかった高専生の英語に対する苦手意識を克服でき、学生の英語運用能力の顕著な向上を外部試験(ACE, TOEIC)でも確認できたこと、および、高専卒業時に同年代平均を超える英語運用能力を得ることを実証した点は、高く評価された。
文化と景観およびその保護手法の研究－人の居住と生産に関する文化的景観の評価と保存

信仰景観や農業景観など主として自然の人に関わる側面を扱うために導入された文化的景観であるが、しかし現在では単なる遺産カテゴリーであることを超えて、人の居住・生産域を包含する広域の景観に広がって、遺産保全の手法すなわちアプローチとして新たな展開をみせるようになっている。本研究では、これまで指摘されてはこなかったこの状況について、先進国においては地域振興政策との関係、少数民族の居住域においては文化多様性政策との関係において現状を分析し、その実態を明らかにした。平成26年度は、南米、北米、欧州の現地調査及び文献調査を行った。1.ブラジル・ベロオリゾンテ市で開催された文化的遺産の動向に関する国際シンポジウムに出席して南米における人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集・意見交換、研究発表を行ったほか、ブラジルの文化的景観(産業遺産)Historic Town of Ouro Pretoにおいて現地調査を行った。2.メキシコ・グアダラハラ市で開催された文化遺産の動向に関する国際シンポジウムに出席して、中米における人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集・意見交換、研究発表を行ったほか、メキシコの文化的景観Agave Landscape and Ancient Industrial Facilities of Tequilaにおいて現地調査を行った。3.カナダ・モントリオール市で開催された文化遺産の動向に関する国際シンポジウムに出席して北米における人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集・意見交換を行ったほか、カナダ先住民の文化的景観Pimachiowin Akiについて聞き取り・文献調査を行った。4.イタリア・マントバ市で開催された文化遺産の動向に関する国際シンポジウムに出席してフランス・イタリアにおける人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集・意見交換を行ったほか、イタリアの世界遺産Mantua and Sabbionetaにおいて現地調査を行った。平成27年度は、中国、オランダの現地調査を行うほか、ユネスコ、ICOMOS、IUCNなどの国際機関における施策について文献調査を行った。1.中国・上海市で開催された文化遺産の動向に関する国際会議に出席して、中国の人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集、意見交換、研究発表を行ったほか、中国四川省において居住・生産景観に関する現地調査を行った。2.オランダにおいて現地調査を行い、オランダにおける人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集、意見交換を行った(レリスタット市)3.カナダ・モントリオール市で開催された文化遺産の動向に関する国際会議に出席して、人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の進行状況に関する情報収集、意見交換、研究発表を行ったほか、北米における居住・生産景観の活用に関する施策の進行状況について情報収集を行った。4.ユネスコ、ICOMOS、IUCNなど国際機関を中心に関係資料の収集を進め、分析を継続した。また平成26年度に収集した資料の分析を継続した。調査予定地域のうち欧州(イタリア、オランダ)、北米(カナダ、米)、アジア(中国)、中南米(メキシコ、ブラジル)、及び国際機関の人と居住に関わる文化的景観の施策について、現地調査、文献調査ともおおむね順調に進んでいる。平成28年度は、平成2627年度に行った海外調査の補足調査を行うとともに、国際機関における施策の文献調査を継続し、研究をまとめた。1.スウェーデンにおいて人の居住と生産に関わる文化的景観の施策について調査を行うとともに、この分野における施策が特に進んでいるオランダにおいて専門家の招へいおよび現地における聞き取り調査ほかの補足調査を行った。アジアにおいてはカンボジアの世界遺産候補物件において調査を行った。インドの自然保護機関(野生生物研究所)が開催した文化的景観に関する国際会議に出席して、インド、ネパール、中国などにおける当該分野の施策の有無・定着状況などアジアにおける実態について情報収集、関係者との意見交換を行った。カナダ・モントリオール大学で開催された文化遺産の施策に関する国際会議に出席して、北米における施策の実態について情報収集するとともに、特にカナダの少数民族の文化的景観の扱いについて補足調査を行った。IUCNの自然保護会議に参加して、農業景観や少数民族の文化的景観など自然と文化を横断する景観の保護の関するセッションに参加して、人の居住と生産に関わる文化的景観の施策の国際的な状況について情報収集、関係者との意見交換を行った。2.ユネスコ、ICOMOS、ICCROM、IUCNなど国際機関の施策の執行状況について調査を継続するとともに、平成2627年度に収集したデータの分析を行い、研究のまとめを行った。調査予定国のうち北米及び中南米、及び国際機関の人の居住と生産に関する文化的景観に関する施策について、現地調査・文献調査ともおおむね順調に進んでいる。1.調査対象地を欧州のその他の国と国際機関、中央アジアに広げて人の居住と生産に関する文化的景観に関する施策について、現地調査・文献調査を継続する。2.欧州においては特にEUやCOEなど地域共同体が行う地域振興政策との関係について、総合的な政策に視野を広げた調査を継続する。3.これら現地調査の成果をもとに、人の居住と生産に関わる文化的景観の制度の普及の実態を、文化遺産の総合的な保護活用政策及び地域振興政策の普及の実態と合わせて、総合的な文献調査・分析を行いまとめとする。28年度が最終年度であるため、記入しない。

工学1.調査対象地を欧州のその他の国と国際機関、中央アジア及びアフリカに広げて人の居住と生産に関する文化的景観に関する施策について、現地調査・文献調査を継続する。2.欧州においては特にEUやCOEなど地域共同体が行う地域振興政策との関係について、総合的な政策に視野を広げて行う。3.これら現地調査の成果をもとに、人の居住と生産に関わる文化的景観の制度の普及の実態を、文化遺産の総合的な保護活用政策及び地域振興政策の普及の実態と合わせて、総合的な文献調査・分析を行いまとめとする。28年度が最終年度であるため、記入しない。年度末に行った外国調査の旅費について見積額と執行額の差額が生じたため。次年度の旅費に充当する予定である。
酸化ストレスが不全心の病態形成に及ぼす役割

不全心における酸化ストレスの病態形成における役割の解明をin vivoおよび、in vitroの実験系にて試みた。1)まず、生体における不全心モデルでの酸化ストレスの関与を明らかにする目的にて、マウスにおけるウイルス性心筋炎モデルを用い、抗酸化薬を投与することで病態がどのように変化するかを検討した。その結果、心筋炎に伴う、心臓からの活性酸素の産生、ならびにredox感受性転写因子であるNFκBの活性化を、抗酸化薬probucol(PB)が著明に抑制することが明かになった。さらに、心筋炎の心筋傷害と関係するiNOSの活性もPB投与にて著明に減弱していた。そしてPB投与群では心筋炎による死亡率が減少することも明らかになった。すなわち、この不全心モデルでは酸化ストレスが病態形成に関与していることが示唆された。次にラットの心筋梗塞後不全心モデルでも同様の試みを行ったが、有意な結果に至らず、酸化ストレスの不全心の病態形成への関与の程度は、基礎疾患により異なることが推定された。2)続いて、不全心の形成に関与する心筋細胞内情報伝達の解明を試みた。そのため、不全心にてその発現が増加するエンドセリン(ET)に着目し、新生児ラット培養心筋細胞(NRCM)を用い、心肥大に至る細胞内情報伝達機構を明らかにした。ETは濃度依存性にp42/p44MAPキナーゼ(ERK1/2)とp38MAPキナーゼ(MAPK)の両者を活性化することが明らかになった。しかしながら、それぞれの活性化阻害薬ならびに、ドミナントネガティブ変異体を用いた検討により、ERK1/2の活性化は心筋細胞の肥大に必須であるが、p38MAPKの活性化は心筋細胞肥大に関与していないことが判明した。マウスにおけるcoxsackievirusB3によるウイルス性心筋炎モデルを用い、同モデルでの心筋傷害における酸化ストレスの病態への関与を明らかにするとともに、その過程におけるNOの関与について検討した。ウイルス投与により全例において心筋炎が作成され、炎症細胞浸潤のピークと一致し、心臓でのiNOS活性の増加、iNOS蛋白の発現が見られた。抗酸化薬として、コレステロール値を変化させない濃度のprobucol(PB)をウイルス投与直後より持続投与した。lucigenin化学発光を用いて、心臓よりのO2-の産生を測定すると、心筋炎作成によりO2-の産生が増加し、その産生はPB投与群にて著明に抑制されていた。また、redox感受性転写因子であるNFkBの心臓での活性化が心筋炎作成により出現し、PBによりその活性化が抑制されることも明かになった。iNOSmRNAの転写にはNFkBが中心的な役割を果たしているため、iNOSの発現抑制が想定される。実際に心臓でのiNOSの活性を測定すると、PB投与群では無投与に比し、著明に減弱していた。そしてPB投与群では心筋炎による死亡率が減少することが明らかになった。ウイルス性心筋炎ではiNOSにより産生されたNOが心筋傷害に関与していることが明かになっている。炎症に伴うO2-をはじめとした酸化ストレスがiNOS発現誘導に関与していると考えられ、抗酸化薬の投与は、iNOS発現を抑制することにより、心筋障害を軽減させ、新たな心筋炎の治療手段になりえる可能性が示唆された。酸化ストレスは心筋細胞のアポトーシスをもたらし、そのことが不全心の発症に関与することが示唆されている。一方、エンドセリン(ET)は、心筋細胞肥大因子であるとともに生存因子でもあり、抗アポトーシス作用を有することが示されている。今年度はETの心筋細胞のポトーシスに対する防御作用の情報伝達機構を明らかにようと試みた。