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視覚障害者の円滑な大学進学を目指した高大連携システムの開発と評価

進学を目指す視覚障害のある高校生への教育相談等においては,少なくとも大学や自身を知ること,入試・補助具やICTスキルの知識・技能を,大学で求められるスキルに基づいて伝えること,つまりcompetency basedな課題設定が大切であることが示唆された。計画では,1年目にプログラムの立案とパイロット実施,2年目で本実施と評価,3年目で視覚特別支援学校での実施と評価を掲げている。本年度は,プログラムの立案,実施,評価を行なっており,計画通りに進んでいると評価した。昨年度実施したスキルアップセミナー(SUS2018)を元に,以下のことを実施する。【教育プログラムの修正】教育プログラムの修正は、行動評価の改善と、補助具・ICT機器スキルアップセミナーの改善の2つの点で実施する。行動評価はClass2018では、大学入学後のタスクを想定し、5つの内容を設定し、参加者の実施状況を評価することで行動評価を実施した。Class2018の行動評価の項目および内容を精査し、実行性の向上、タスクの重複の解消、初歩的なステップの導入を目的とした改善を実施したい。併せて、行動評価は事前に実施し、宿泊型セミナーの際には、補助具・ICT機器スキルアップセミナーに十分な時間が取れるように修正したい。補助具・ICT機器スキルアップセミナーは、Class2018では、完全個別対応で実施した。この方法はニーズにきめ細やかに対応できる反面、一度に対応できる人数が少なくなる短所がある。そこで、今年度は、大人数でも実施できるプログラムへと修正を行い、実施する予定である。【教育プログラムの拡充】高大連携のためのプログラムは、全国の視覚特別支援学校を拠点としたサービスと連動することを想定している。そのため、今年度は全国の視覚特別支援学校でセンター的機能を担当している教員対象のセミナーを実施し、その効果を検証する。【視覚特別支援学校教員の意見聴取】今年度のセミナーには、視覚特別支援学校の教員にも参加を依頼し、視覚特別支援学校での実施を想定した改善点について検討を行う。【追跡調査】Class2018で高校卒業生が4名いる。この4名の中で同意の得られた者を対象に、教育プログラムの内容が、大学進学や修学に与えるインパクトについて調査し、教育プログラムの改善へと反映させる。
細胞増殖抑制剤とプロリン水酸化酵素阻害剤を併用した緑内障手術の開発

1、動物眼での実験モデルの確立白色家兎に実験的にトラベクレクトミ-を施行し、その創傷治癒を組織学的に考察した。その結果、術後、結膜下結合組織及び強膜の術創には、線維芽細胞の増殖を中心とした治癒過程が観察された。これらの細胞はPCNA免疫染色陽性陽性で、活発に細胞分裂してると考えられ、また、同細胞はプロリン水酸化酵素陽性で、コラーゲン合成に関与していると思われた。また、創傷部では、各種コラーゲン分子種以外にファイブロネクチンの免疫染色性の増強が見られた。2、フィブロスタチンC局所投与の創傷治癒に対する影響フィブロスタチンCの結膜下注射を施行した家兎眼では、光学顕微鏡レベルでの観察で術部の創傷治癒が遅延していることが確認された。術後の眼圧の経過は、投与郡では、より眼圧が下降している傾向を示したものの有意ではなかった。マイトマイシンCとフィブロスタチンCの併用では、マイトマイシンC単独投与との差異が創傷治癒の検討では有意でなかった。眼圧下降の面からさらなる検討が必要であると考えられた。術部の各種コラーゲン分子種などの結合組織成分やプロリン水酸化酵素の免疫局在も光学顕微鏡レベルでは著明な差異を検出できなかった。電子顕微鏡レベル及び遺伝子レベルでの検討の必要性が示唆された。
多参照系を用いた新規二電子伝播関数の開発

近年の超短パルス高強度レーザー技術の向上により、多価イオン状態の分子が実験室レベルで生成され、その興味ある分子物性が様々な研究対象となっている。例えばパルスレーザーを用いて気体2価イオン分子を生成し、分子内の特定の結合を切断する試みが行われている。これら興味ある分子を理論的に解析することは、パルスレーザー研究の発展には必要不可欠であるが、従来の計算方法では多価イオン状態を再現することは非常に困難である。申請者はこれまで多電子伝播関数を用いて様々なイオン化分子の物性を調べてきた。そこで本研究では、申請者が構築した電子伝播関数を更に発展させ、多参照系を用いた二電子伝播関数を開発し、多価イオン状態分子の精密な物性解析手法の構築を目的とした。この目的のもとに、平成30年度は効率的に多参照系を生成するスピン対称化Hartree-Fock法の研究を重点的に進めた。1985年にロシアのLuzanovによってRHFともUHFとも異なる、二参照系で構成されるスピン対称化Hartree-Fock方程式(SSHF)という新しい理論展開が提案された。しかし、その後全く進展が報告されず、何が問題であるか検討されていなかった。申請者は2年前からSSHFに興味を持ち、水素分子の解離過程ついて計算を行ったところ、水素分子の平衡核間距離においてFull-CIに近いエネルギーを示した(国際学会発表を参照)。計算結果の解析から、平衡核間距離におけるエネルギー安定性は、反平行なスピン分極構造が寄与していることが分かった。本年度はこの参照系を申請者の提案する新規多電子伝播関数へ導入する方法を模索した。そこで本研究では、多参照系を用いた二電子伝播関数を開発し、多価イオン状態分子の精密な物性解析手法の構築を目的とした。この目的のもとに、平成28年度は多電子伝播関数の有用性とスピン汚染の除去をいくつかの手法で検討した。最初に申請者が提案した二電子伝播関数を用いてグリシン及びグリシン水和化合物のオージェスペクトル解析を行ったところ、水和の影響を良い精度で再現できた。これは申請者の提案する電子伝播関数が実際に興味ある対象へ適用可能であることを示唆しており、この結果は2016年にジャーナルに掲載された(投稿論文[1]参照)。更に電子伝播関数と同様な計算式を用いるMP2法において、多配置参照によりスピン汚染を完全に除去可能か検討した。いくつかの開殻系分子の反応活性化エネルギーを計算したところ、非常に簡便な近似により良い計算精度が得られることが分かった。この手法は電子伝播関数にも応用可能であり、当初の目的である多参照系を用いた二電子伝播関数の開発が大きく前進したことを示している。この結果は2017年度初頭にジャーナルに掲載された(投稿論文[2]参照)。当初予定した通り二電子伝播関数による物性解析は順調に進展しており、新規伝播関数の足掛かりとなる理論展開も進捗に淀みは無い。指導学生の協力により、投稿論文として発表も計画より早く行えたことから、おおむね順当に進展していると評価できる。この目的の下平成29年度にはスピンスケール補正型電子伝播関数の検討と、化学反応における電子状態変化について重点的に研究した。平成29年度初旬にこれまで検討していたスピンスケール補正型電子伝播関数が完成し投稿論文として発表した。この新規電子伝播関数は計算コストを低減しながら、計算精度を保持する手法である。多参照系への展開では計算コストの上昇が不可避な問題であったが、この手法を応用することで計算量の問題は回避可能となる。また同時に様々な化学反応系、特にプロトン移動反応について研究を進めた。化学反応における電子状態変化やそれに伴う構造変化を詳細に計算することで、電子伝播関数開発における問題点を明確にすることが出来た。これらの成果も投稿論文として発表した。研究計画において予定した新規電子伝播関数の開発も順調に進捗しており、またプロトン移動反応における電子状態変化の詳細も明らかにした。これらの成果は複数の論文として発表されている。化学反応に用いる新規伝播関数の開発は目前となっている。以上のことからおおむね順調に進展していると判断する。

例えばパルスレーザーを用いて気体2価イオン分子を生成し、分子内の特定の結合を切断する試みが行われている。これら興味ある分子を理論的に解析することは、パルスレーザー研究の発展には必要不可欠であるが、従来の計算方法では多価イオン状態を再現することは非常に困難である。申請者はこれまで多電子伝播関数を用いて様々なイオン化分子の物性を調べてきた。そこで本研究では、申請者が構築した電子伝播関数を更に発展させ、多参照系を用いた二電子伝播関数を開発し、多価イオン状態分子の精密な物性解析手法の構築を目的とした。この目的のもとに、平成30年度は効率的に多参照系を生成するスピン対称化Hartree-Fock法の研究を重点的に進めた。1985年にロシアのLuzanovによってRHFともUHFとも異なる、二参照系で構成されるスピン対称化Hartree-Fock方程式(SSHF)という新しい理論展開が提案された。しかし、その後全く進展が報告されず、何が問題であるか検討されていなかった。申請者は2年前からSSHFに興味を持ち、水素分子の解離過程ついて計算を行ったところ、水素分子の平衡核間距離においてFull-CIに近いエネルギーを示した(国際学会発表を参照)。計算結果の解析から、平衡核間距離におけるエネルギー安定性は、反平行なスピン分極構造が寄与していることが分かった。本年度はこの参照系を申請者の提案する新規多電子伝播関数へ導入する方法を模索した。平成29年度は、二電子伝播関数を効率的に計算可能とするプログラム開発と、電子伝播関数へスピン補正近似などの援用可能性について検討する。更に理論展開として、伝播関数に最適な多参照理論も検討する。既に計算環境は構築され、当初の目的通りに研究計画が進展していることから、今後の展開も期待できるであろう。平成29年度から開始した効率的に多参照系を生成するスピン対称化Hartree-Fock法の研究を重点的に進める。スピン対称化Hartree-Fock法はSCF空間内の自由度が非制限型Hartree-Fock法とほとんど差が無く、かつCASSCF法と違って軌道選択の曖昧さも無い。この手法の確立により多参照系を用いる二電子伝播関数の開発は完成する。また平成30年度は当該研究期間の最終年度であることから、国際学会における研究発表と投稿論文としての発表を目標とする。現在、スピン成分補正近似を用いた論文を執筆中であり、その英文校正費用が次年度へ繰り越しとなった。今年度末に国際学会発表を予定していたが、急遽学内業務が多忙となり発表を見送った。次年度の早い時期に国際発表を予定しており、差額はその旅費として使用する。投稿論文の英文校正費用に使用する。
新しく発見した脂肪細胞由来因子、アディポネクチンの抗動脈硬化作用とその臨床応用

心筋梗塞を初めとする血管病の背景として、過栄養による体脂肪蓄積、特に腹腔内内臓脂肪の蓄積が大きな原因となっている。私達は脂肪組織発現遺伝子の解析から、脂肪組織の中でも特に内臓脂肪がアディポサイトカインと呼ぶべき様々な生理活性分泌因子の遺伝子を多数発現しており、内臓脂肪から分泌されるこれらの因子が直接血管壁に働き血管病発症の一因となっていることを示してきた。本研究は私達が新しくクローニングした脂肪組織高発現遺伝子apM1(adipose most abundant gene transcript 1)の産物、アディポネクチンの生理作用、特に動脈硬化に対する防御作用を検討し、さらに臨床応用へと結びつけようとするものである。アディポネクチンはコレクチン・ファミリーに属するコラーゲン様蛋白で脂肪細胞特異的に合成・分泌される。ヒト血中では多量体を形成しており、5-20μg/mlという高濃度で存在する血漿蛋白であることが明らかになった。抗アディポネクチン抗体を用いた血中濃度測定系をもちいて健常者における血中濃度を測定すると、脂肪組織に特異的な分泌蛋白であるにもかかわらず、その血中濃度は肥満度と逆相関した。また冠動脈疾患患者においては肥満度を考慮しても血中濃度が低下していることより、動脈硬化のマーカーとして臨床的に用いうることを示した。さらにラットモデルを用い、脂肪組織由来分子であるアディポネクチンが傷害血管に沈着すること、培養実験系においてアディポネクチンが動脈硬化の初期反応である血管内皮細胞への単球接着を制御する作用を持つことを示した。この作用は内皮細胞におけるVCAMIやICAMI等の接着分子発現抑制によることが明らかになった。またヒト・アディポネクチン遺伝子を単離し、その染色体座、遺伝子構造を明らかにするとともに、虚血性疾患患者において遺伝子変異を検討したところ、低アディポネクチン血症を伴うミスセンス変異を見出し、過栄養という環境因子とともに、遺伝的要因による低アディポネクチン血症も動脈硬化に結びつくことを示した。本研究により脂肪組織由来内分泌因子による直接的な血管傷害防御作用という新たな概念が確立された。心筋梗塞を初めとする血管病の背景として、過栄養による体脂肪蓄積、特に腹腔内内臓脂肪の蓄積が大きな要因となっている。私達は脂肪組織発現遺伝子の解析から、脂肪組織の中でも特に内臓脂肪がアディポサイトカイン・と呼ぶべき様々な生理活性分泌因子の遺伝子を多数発現しており、内臓脂肪から分泌されるこれらの因子が直接血管壁に働き血管病発症の一因となっていることを示してきた。アディポネクチンは私達が新しくクローニング脂肪組織高発現遺伝子apMl(adipose most abundant genetranscript 1)の産物で脂肪組織に特異的なコラーゲン蛋白である。血中アディポネクチン濃度は予想外に肥満者では低値を示し、虚血性疾患患者では著しく低下していた。in vitroにおいてアディポネクチンは傷害内皮細胞への単球接着や、増殖因子による血管平滑筋細胞増殖を抑制し、抗動脈硬化作用を有すると考えられた。それぞれのシグナル伝達経路の検討により、前者はNFkBが、後者はMAPkinaseが関与していることが示唆された。コラーゲンとの構造類似性から他のマトリクス蛋白との相互作用を見ると、アディポネクチンは血管内膜に存在するコラーゲンI,II,Vと特異的な結合能を示した。正常動脈壁にはアディポネクチンは検出されなかったが、内皮擦過モデルを作成すると、新生内膜内にアディポネクチンの集積がみられた。次年度はアディポネクチン高発現モデルを用いて、実際にアディポネクチンが血管障害を予防しうるかどうかを検討する。

心筋梗塞を初めとする血管病の背景として、過栄養による体脂肪蓄積、特に腹腔内内臓脂肪の蓄積が大きな要因となっている。私達は脂肪組織発現遺伝子の解析から、脂肪組織の中でも特に内臓脂肪がアディボサイトカインと呼ぶべき様々な生理活性分泌因子の遺伝子を多数発現しており、内臓脂肪から分泌されるこれらの因子が直接血管壁に働き血管病発症の一因となっていることを示してきた。本研究は私達が新しくクローニングした脂肪組織高発現遺伝子apM1(adipose most abundant gene transcript 1)の産物、アディポネクチンの生理作用、特に動脈硬化に対する防御作用を検討し、さらに臨床応用へと結びつけようとするものである。前年度の研究において、アディポネクネンは脂肪組織に特異的な分泌蛋白であるにもかかわらず、肥満者ではその血中濃度が低下していることを示し報告した。今年度は冠動脈疾患患者において肥満度を考慮しても血中濃度が低下していることより、動脈硬化のマーカーとして臨床的に用いうることを示した。さらにラットモデルを用い、脂肪組織由来分子であるアディポネクチンが傷害血管に沈着すること、培養実験系においてアディポネクチンが動脈硬化の初期反応である血管内皮細胞への単球接着を抑制する作用を持つことを示した。この作用は内皮細胞におけるVCAM1やICAM1等の接着分子発現抑制によることが明らかになった。またヒト・アディポクネチン遺伝子を単離し、その染色体座、遺伝子構造を明らかにするるとともに、虚血性疾患患者において遺伝子変異を検討したところ、低アディポネクチン血症を伴うミスセンス変異を見出し、過栄養という環境因子とともに、遺伝的要因による低アディポネクチン血症も動脈硬化に結びつくことを示した。本研究により脂肪組織由来内分泌因子による直接的な血管傷害防御作用という新たな概念が確立された。
Charcot-Marie-Tooth病の分子病態の解析と治療薬探索

クルクミン治療の有効性と作用機序を同定した。クルクミンは、異常タンパク蓄積による小胞体ストレス反応を軽減させアポトーシスを軽減する。クルクミンの問題はバイオアベイラビィリティーの低さにあるが、我々はそれが高い薬剤を同定し治験を行う体制を整えた。また、我々はCMT原因遺伝子の包括的遺伝子診断を行った。その結果、182例中42例(23%)に原因遺伝子を同定し、新規原因遺伝子も発見した。Charcot-Marie-Tooth病(以下CMT)は、臨床的にも遺伝学的にも多様な疾患である。我々は次世代シークエンサーを利用して、原因遺伝子の包括的遺伝子診断を継続的に実施してきている。しかし診断学の進歩に比べ、いまだ有効な治療法は開発されていない。本研究の主目的は本疾患の治療法の開発とそれにつながる機序の解明である。治療薬としては、アスコルビン酸がCMT1Aモデルマウスに有効であるとされたのをうけ、世界中で大規模な臨床試験が行われたが、有効性をしめせるものはなかった。新規治療法として、様々な薬剤が、実験で有効性をしめされたが、人への投与までにいたった薬剤はほとんどない。我々は候補薬の中でクルクミンに注目した。クルクミンは近年では抗炎症、抗酸化、抗腫瘍機能などが注目され、各種疾患での臨床応用が検討されている。我々は、CMTモデルマウスにおいてクルクミンが効果を示すのをうけ、その作用機序について検討した。クルクミンは、変異PMP22発現によるアポトーシスを減少させるが、それは、ユビキチンプロテオソーム系を活性化することによる小胞体ストレス反応の活性化が重要である。初年度の平成26年度は、クルクミンの臨床応用について検討した。クルクミン治療の一番の問題点はバイオアベイラビィリティーの低さである。我々は細粒化技術により生体への吸収性を改善した薬剤に注目した。本剤は人において約27倍の吸収効率を有する。また既に他疾患で臨床研究が行われており、安全性もクリアしている。開発した企業と相談し、偽薬を含めた薬剤の提供と薬剤血中濃度測定をうける予定である。細粒化クルクミンを用いた臨床研究について、平成26年10月に鹿児島大学病院の臨床研究倫理審査を通過した。現在、平成27年度からの症例登録の開始にむけて準備中である。Charcot-Marie-Tooth病(以下CMT)は、臨床的および遺伝的に多様であり、50以上の原因遺伝子が報告されている。2007年からCMT原因遺伝子の包括的遺伝子診断を実践し、2012年5月から、次世代シークエンサーを利用して対象遺伝子を増やすと共に治療法探索のための研究をすすめている。182例中42例(23%)に原因遺伝子を同定した。常染色体劣性遺伝の家系群から自動変異判定システム(ESVD)を用いたエクソーム解析より新規原因遺伝子を3つ同定した。治療への取り組みとしてCMTモデルマウスにおけるクルクミン治療の有効性と作用機序を同定し、クルクミンに異常タンパク蓄積の軽減作用があることを確認した。またバイオアベイラビィリティーについても吸収性のよい細粒化クルクミンを同定し、CMT患者への臨床試験を実施するために鹿児島大学病院倫理委員会を通過した。また企業と連携をとり偽薬を含めた提供をうけることを確認した。本研究では未成年者のエントリーを当初予定にいれていなかったために症例のエントリーがなかなか進まない。現在、同意を自分で判断できる未成年者のエントリーを行えるように準備中である。HMSN-Pは沖縄・滋賀に2大集積地をもち、同疾患の最初の報告は当施設からのものである。脊髄性筋萎縮症にsensory neuropathyを合併した臨床像をもつ疾患で、TRKfused gene (TFG)が原因遺伝子として同定された。TFG遺伝子は、小胞体からGolgi体を通じて細胞胞内外に蛋白が分泌される小胞愉送に関与しており,特に小胞体からの出口部位に存在することが判明しており、病態の関与に小胞体ストレスの増悪が考えられ、クルクミンが有効である可能性がある。同疾患の集積地で我々の関連施設である沖縄病院の倫理委員会を通過し、同疾患に対するクルクミンの臨床研究を計画している。臨床研究を行うために遺伝子学的に確定診断を行うことは非常に重要なことである。次世代シークエンサーを用いた診断システムが次第に確立されてきた。MFN2変異が13例、GJB1変異が13例と多かった。次いでMPZ変異6例、NEFL変異4例、SH3TC2、GDAP1の変異が2例ずつ、PRPS1、TRPV4の変異がそれぞれ1例ずつ認められた。また新規原因遺伝子探索システムにより常染色体劣性遺伝の家系から新規に3つの遺伝子を同定した。その内にMME遺伝子は高齢発症の軸索型CMTの原因であることを証明した。治療研究についてはクルクミンのバイオアベイラビィリティーを改善した薬剤を同定し、その薬剤を作っている会社と連絡をとり、偽薬の作成も含めた協力をしていただけること確認した。医師主導型治験にむけて倫理委員会を通過したが、遺伝子検査が確定した症例、成人症例のみに限定したため、治験に参加するのに適した症例数の蓄積が現在の一番の問題である。治験に対する理解と同意が得られる未成年まで症例の適応を拡げる予定である。

またより確実に治験を行うために、単一施設として多くの同型の遺伝性ニューロパチーを有する沖縄病院に協力いただきHMSN-Pに対するクルクミン治療の準備を整えた。Charcot-Marie-Tooth病(以下CMT)は、臨床的および遺伝的に多様であり、50以上の原因遺伝子が報告されている。2007年からCMT原因遺伝子の包括的遺伝子診断を実践し、2012年5月から、次世代シークエンサーを利用して対象遺伝子を増やすと共に治療法探索のための研究をすすめている。182例中42例(23%)に原因遺伝子を同定した。確定診断の精度を上げていくことにより新規原因遺伝子MMEの発見や、新しいアプローチとしてのミトコンドリアニューロパチーの原因遺伝子の発見、本邦初報告例やGDAP1,MFN2など既報告遺伝子においても新しい知見を得られた。治療への取り組みとしてCMTモデルマウスにおけるクルクミン治療の有効性と作用機序を同定し、クルクミンに異常タンパク蓄積の軽減作用があることを確認した。またバイオアベイラビィリティーについても吸収性のよい細粒化クルクミンを同定(セラクルミン)し、開発企業と連携をとり本年度より治験を開始する。この研究はCMT1A以外のCMTに対しても行う予定である。また、沖縄地域に多く発症するHMSN-Pに対する治験の準備も進めている。HMSN-Pは沖縄・滋賀に2大集積地をもち、脊髄性筋萎縮症にsensory neuropathyを合併した臨床像をもつ疾患で、TRKfused gene (TFG)が原因である。TFG遺伝子は、小胞体からGolgi体を通じて細胞胞外に蛋白が分泌される小胞愉送に関与しており,病態の関与に小胞体ストレスの増悪が考えられ、クルクミンが有効である可能性がある。同疾患の集積地で我々の関連施設である沖縄病院の倫理委員会を通過し、同疾患に対するクルクミンの臨床研究も平成29年度から行うこととなっている。これまで、特別な治療研究が行われてこなかった疾患であり、結果が待たれる。クルクミン治療の有効性と作用機序を同定した。クルクミンは、異常タンパク蓄積による小胞体ストレス反応を軽減させアポトーシスを軽減する。クルクミンの問題はバイオアベイラビィリティーの低さにあるが、我々はそれが高い薬剤を同定し治験を行う体制を整えた。また、我々はCMT原因遺伝子の包括的遺伝子診断を行った。その結果、182例中42例(23%)に原因遺伝子を同定し、新規原因遺伝子も発見した。臨床研究を行うにあたり、一番の問題は薬剤の選定であった。クルクミンのバイオアベイラビリティーの問題と共に、研究を迅速に遂行するために既に人への投与研究が行われていることも薬剤選定の重要な項目とした。クルクミンはサプリメントとして多くの薬剤が市場にでているが、我々は、細粒化技術により生体への吸収性を改善した薬剤に注目した。本剤は人において約27倍の吸収効率を有する。また既に他疾患で研究が行われており、安全性もクリアしている点も研究に適していると判断した。開発した企業と相談し、臨床研究において偽薬を含めた薬剤の提供と薬剤血中濃度測定をうける予定である。細流化クルクミンを用いた臨床研究について、平成26年10月に鹿児島大学病院の臨床研究倫理審査を通過した。症例登録の開始にむけて準備中である。
腹膜透析による薬物除去機構に基づくバンコマイシンの薬物動態モデルの構築と評価

腹膜透析(PD)導入患者にバンコマイシン(VCM)が投与されることも多いが、VCMはPDによつて除去されるため、PDによるVCM除去の影響を考慮した投与量設定が必要である。しかし、一般的なガイドライン等に記載された推奨投与量は用量幅が大きいにも拘わらず、その変動要因に関する情報はほとんど記載されていない。加えて、適切な薬物動態モデルが構築されていないことから、患者毎に大きく異なるPD実施条件とVCMのクリアランス(CLvcm)との定量的関係については検討が進んでおらず、PD導入患者に対するVCMの最適投与量設計は困難である。そこで、本研究ではPD実施条件を定量的に組み入れることが可能な薬物動態モデルであるPDモデルを構築し、PD導入中にVCMの投与を受けた患者の薬物動態解析に適用することで、その臨床的有用性を評価することを目的とした。まず、解析対象患者11名のうち2点以上の血清中VCM濃度測定値が入手可能であった5症例を対象に、初回測定値に基づくPDモデルを用いたフィッティングによる血清中VCM濃度予測値と実測値を比較したところ、実測値の85.7%を0.671.5倍の範囲内で予測することが可能であった。さらに対象患者11名のPD実施条件および背景情報を基に算出したCLvcm予測値と対応する実測値を比較したところ、11名全てを0.52.0倍の範囲で予測可能であった。さらに、CLvcm予測値に基づきPD実施条件に応じたVCMの推奨投与量一覧表を構築したところ、一般的なガイドラインでは大きな幅を持って示されている推奨投与量を、PD実施条件に応じて明確に区分することが可能となった。これらの結果から、本研究で構築したPDモデルを上述のVCM推奨投与量一覧表と合わせて利用することで、PD導入患者における適切な血清中VCM濃度コントロールが可能となると考えられた。
熱帯熱マラリア原虫ゲノム多様性の集団生物学的研究

1.熱帯熱マラリア原虫集団に見られる遺伝的可変性南西太平洋バヌアツでは異なる遺伝子型の熱帯熱マラリア原虫の重複感染がまれで、島嶼間の人々の移動も少ない。この特異なマラリア疫学的状況は原虫集団の遺伝的可変性の解析に適する。抗原座位(msp1,msp2,csp)、及び、マイクロサテライト座位(TA40,TA101,serca intron)における単塩基多型(SNP)と単純反復配列の可変性、さらに、複数座位の組み合わせで表現される遺伝子型の可変性について検討した。7島嶼からの234株について集団遺伝学的解析を行った結果、(1)マイクロサテライトでも座位により島嶼固有に多型が発生している、(2)多くの島嶼において固有の遺伝子型が存在する、ことが明らかになった。前者からは、反復配列多型の進化が抗原座位において特異的に速いものではないこと、後者からは、有性生殖期における染色体間の混合わせがマラリア原虫のゲノム多様性の発生、及び、多型抗原遺伝子の存続に重要な役割を果たしていることを示唆する。2.現生熱帯熱マラリア原虫集団の共通祖先年代の推定現生熱帯熱マラリア原虫(Pf)集団の共通祖先年代(TMRCA)の推定は、Pfの遺伝的多様性、可変性を理解するための基礎となる。そのため現生Pf集団のTMRCAの推定を試みた。はじめに、Pfと系統進化的に最も近縁なチンパンジーマラリア原虫であるP.reichenowi(Pr)とPfとの遺伝的距離を二つのハウスキーピング遺伝子(serca,1dh)について求め、次にPf種内の遺伝的距離を求めた。その結果、Pf種内の遺伝的距離は種間のそれの0.0164±0.0106倍となった。PfとPfの分岐年代を500万年-700万年前とすると、現生PfのTMRCAが約8万年-11万年前と推定される。熱帯熱マラリア原虫のゲノム多様性に関し、次のような研究成果が得られた。1.表面抗原遺伝子における多型発生機構と発生頻度熱帯マラリア原虫の表面抗原遺伝子座位では組換えによる多型、及び、反復配列における反復数の多型が著しい。ソロモン諸島の同原虫集団のメロゾイト表面抗原多型をPCRハプロタイピングとシーケンシングによって調べた結果、非反復配列領域における多型と組換えによる多型はその発生の遺伝的機構が相違すること、及び、発生頻度では前者が後者に較べて相対的に速いことが示唆された。2.現生熱帯熱マラリア原虫集団の共通祖先の年代推定現在、世界に分布する熱帯熱マラリア原虫集団の共通祖先の起源年代(TMRCA)の推定は、同原虫の遺伝的多様性、遺伝的可変性の理解の基礎となる。特に、抗原多型の進化の考察には正確なTMRCAの推定が必要となるのでその推定を試みた。熱帯熱マラリア原虫と系統進化的に最も近縁なチンパンジーマラリア原虫であるP.reichenowiとの遺伝的距離(分岐)を、正の選択圧を受けていない二つのハウスキーピング遺伝子(小胞体型Ca^<2+>-ATPase,lactate dehydrogenase)について求め、次に、それら座位における熱帯熱マラリア原虫種内の遺伝的距離(多型)を求めた。その結果、種内の遺伝的距離は種間の距離の0.0164±0.0106倍となった。

両原虫種の分岐を500万年-700万年前とすると、得られた結果は、現生熱帯熱マラリア原虫集団のTMRCAが約8万年-11万年前であることを示す。熱帯熱マラリア原虫のゲノム多様性に関し、つぎのような研究成果が得られた。熱帯熱マラリア原虫の遺伝的可変性は宿主寄生適機構の解明、及び、有効なマラリア対策の開発と密接に関わり、重要な研究課題である。南西太平洋バヌアツでは異なる遺伝子型の熱帯熱マラリア原虫の重複感染がまれで、島嶼間の人々の移動も少ない。この特異なマラリア疫学的状況は熱帯熱マラリア原虫の遺伝的可変性の解析に適する。我々は最近、バヌアツの原虫集団における表面抗原の遺伝的可変性を調べ、SNPs(単塩基多型)は短時間に発生するものではないが、反復配列の多型は急速に進化することを示した。本研究では、抗原座位とは異なり正の淘汰を受けないと思われるマイクロサテライト座位における単純反復配列の可変性、及び、複数座位の組み合わせで表現される遺伝子型の可変性について検討した。抗原遺伝子としてはmsp1,msp2,cspの3座位、マイクロサテライトはTA40,TA101,serca intronを選び、7島嶼からの234株についてシーケンス及び集団遺伝学的解析を行った。その結果、(1)マイクロサテライトのserca intronでは島嶼固有に多型が発生している、(2)多くの島嶼において固有の遺伝子型が存在する、ことが明らかになった。前者からは、反復配列多型の進化が抗原座位において特異的に速いものではないこと、後者からは、有性生殖期における染色体間の混合わせがマラリア原虫のゲノム多様性の発生、及び、多型抗原遺伝子の存続に重要な役割を果たしていることを示唆する。
水溶性リグニン類の免疫活性とその発現機構に関する研究

1.水溶性リグニン類の構造活性相関椎茸菌由来水溶性リグニンEP3、リグノスルホン酸塩LS、両者の誘導体や分解物、リグニンの基本構成単位である低分子フェニルプロパン類縁化合物について、それぞれMφ活性および骨髄細胞増殖促進活性を測定し、構造と活性の相関をみた。活性発現には分子量と分子中に含まれる解離基数による負電荷量が関係していること、解離基はカルボキシル基、スルホン基、硫酸基のいずれも活性を持つが、デキストラン硫酸などの硫酸化糖類は骨髄細胞活性がないことがわかった。2. ^<14>C標識リグニンの調製と吸収排泄実験分子量、解離基数の異なる水溶性リグニンを^<14>Cーformaldehydeと反応させ、放射活性の高いhydroxymethyl化誘導体を作成した。生物活性も反応前と遜色がなかった。これをラットに経口および静注で投与し、経時的に体内分布をイメ-ジングプレ-トを用いたオ-トラジオグラフで追跡するとともに、各臓器および糞尿中の放射活性を分析した。その結果水溶性リグニンは血中から速やかに取り込まれ、肝、骨髄、腎に集積すること、大部分は速やかに代謝されるが、一部細胞増殖能の高い器官では比較的長時間滞留し、細胞レベルの活性発現結果と良い相関を示した。3.Mφ活性化機構の検討EP3、LS、デキストラン硫酸、高分子ポリスルホン酸など、各種高分子ポリアニオンがMφの形態変化を誘導し、またグルコ-ス消費活性を亢進することがわかった。ポリアニオンとしての性質と活性との相関が明らかになった。4.骨髄細胞増殖促進活性の検討^3HーThymidineの取り込みで骨髄細胞の増殖促進を測定したところ、水溶性リグニン類は強い活性を示したが、LPSでは弱い活性を、デキストラン硫酸では全く活性を示さなかった。このことからMφ活性とは活性発現機構が異なることが示された。骨髄細胞のうち増殖を誘起された細胞は、Mφの前駆細胞であった。1.水溶性リグニン類の構造と活性の相関椎茸菌由来水溶性リグニンEP3、リグノスルホン酸塩LS、両者の誘導体や各種酸化分解物、リグニンの基本構成単位である低分子フェニルプロパン類縁化合物などについて、Mφ活性および骨髄細胞増殖促進活性を測定し、構造と活性の相関を見た。低分子では両活性とも認められないことから、ある程度の分子量をもつことが必要であること、解離基はカルボキシル基、スルホン基、硫酸基でも良いが、硫酸化糖(デキストラン硫酸など)では骨髄細胞活性がなく、化合物により、活性が分かれるものもあり、現在詳細を検討中である。2.^<14>Cー標識水溶性リグニン類の調製EP3、LS、SB1000など分子量および解離基の異なる水溶性リグニンを^<14>Cーformaldehydeでラベルしたところ、比較的放射活性の高い標識化合物を得た。ただし反応過程で幾分低分子化し、分子量1万から数万の画分を主に調製した。免疫活性ではラベル化の有無のかかわらず、充分高い活性を示した。別法で数種のラベル化を試みたが、このhydroxymethylationが最も簡単で収率が良かった。透析による精製を行ったラベル化合物を用いて現在吸収排泄実験を計画中である。3.Mφ活性化機構の検討

EP3、LS、デキストラン硫酸、ポリエチレンスルホン酸など高分子のポリカルボン酸、スルホン酸、硫酸化糖に顕著な活性がみられた。またMφへの直接的な接触による活性発現が示唆された。Mφのリンホカイン産生についても調査中である。4.骨髄細胞増殖促進活性の検討^3Hーthymidineの取り込み活性を指標に骨髄細胞の増殖促進を測定したところ、水溶性リグニンにはEP3,LS共に強い活性を示したが、LPSでは弱い活性を、デキストラン硫酸では全く活性を示さなかった。このことからMφ活性とは活性発現の仕組みが異なることが示された。1.水溶性リグニン類の構造活性相関椎茸菌由来水溶性リグニンEP3、リグノスルホン酸塩LS、両者の誘導体や分解物、リグニンの基本構造成単位である低分子フェニルプロパン類縁化合物について、それぞれMφ活性および骨髄細胞増殖促進活性を測定し、構造と活性の相関をみた。活性発現には分子量と分子中に含まれる解離基数による負電荷量が関係していること、解離基はカルボキシル基、スルホン基、硫酸基のいずれも活性を持つが、デキストラン硫酸などの硫酸化糖類は骨髄細胞活性がないことがわかった。2. ^<14>C標識リグニンの調製と吸収排泄実験分子量、解離基数の異なる水溶性リグニンを^<14>Cーformaldehydeと反応させ、放射活性の高いhydroxymethyl化誘導体を作成した。生物活性も反応前と遜色がなかった。これをラットに経口および静注で投与し、経時的に体内分布をイメ-ジングプレ-トを用いたオ-トラジオグラフで追跡するとともに、各臓器および糞尿中の放射活性を分析した。その結果水溶性リグニンは血中から速やかに取り込まれ、肝、骨髄、腎に集積すること、大部分は速やかに代謝されるが、一部細胞増殖能の高い器官では比較的長時間滞留し、細胞レベルの活性発現結果と良い相関を示した。3.Mφ活性化機構の検討EP3、LS、デキストラン硫酸、高分子ポリスルホン酸など、各種高分子ポリアニオンがMφの形態変化を誘導し、またグルコ-ス消費活性を亢進することがわかった。ポリアニオンとしての性質と活性との相関が明らかになった。4.骨髄細胞増殖促進活性の検討^3HーThymidineの取り込みで骨髄細胞の増殖促進を測定したところ、水溶性リグニン類は強い活性を示したが、LPSでは弱い活性を、デキストラン硫酸では全く活性を示さなかった。このことからMφ活性とは活性発現機構が異なることが示された。骨髄細胞のうち増殖を誘起された細胞は、Mφの前駆細胞であった。
分光学の学術用語標準化の調査研究

現在の「学術用語集分光学編(文部省)」は昭和49年7月に刊行され2150語が収録されているが、その後の分光学の発展は著しく、新しい学術用語を大幅に標準化する必要が生じた。本調査研究は、昭和62年度、63年度の活動により、第3次用語リストを作成した。本年度は、この第3次用語リストについて、総括班会議、および日本分光学会関係者約100名へのアンケ-トなどで、関連諸分野との意見の調整を行い、これを各専門分野の協力者会議において検討してフィ-ドバックする形で整理した。結果は各段階で電算機フロッピ-ディスクの修正を行った。さらに再検討を要する用語について、分担者および日本分光学会編集関係者が3日間の合宿集中審議を行い第4次用語リスト(約5000語)を作成した。本年度前半で作成された第4次用語リストについて、再度、分担者・協力者の全体会議により、主として関連用語の脱落、対応する日本語の読み方、書き方のチェック、ロ-マ字表記の見直し、などの再検討を行い、第5次用語リストを作成した。これを本調査研究の最終リストとして、印刷物(アルファベット順およびロ-マ字順)ならびに電算機用語記録媒体として、研究成果を提出し、公表することとした。
電気化学顕微鏡を利用した初代培養細胞の動態解析システムの開発

生体より回収された植え継ぐ前の細胞(初代培養細胞)は生体臓器に近い機能を保持しているため薬剤活性の解析には必須である。本研究では、細胞を非接触で観察可能な走査型電気化学顕微鏡(SECM)を利用し、心筋細胞や脂肪細胞などの初代培養細胞を一細胞レベルで長時間・連続して観察可能なシステムを開発した。これにより、心臓への薬剤の効果を、拍動パターンの変化として解析することができた。例えば、心筋細胞ではその拍動パターン、脂肪細胞では脂肪の蓄積・消費に伴う形状変化が解析指標となる。しかしながら、細胞群を対象とした初代培養細胞の測定には定量性に課題があり、また形状が変化する細胞を連続して観察することは極めて困難であった。そこで、本研究では、生細胞を非接触で観察可能な走査型電気化学顕微鏡(SECM)を利用して初代培養細胞の評価システムを開発し、薬剤解析への応用を試みた。【心筋細胞評価システムの開発】平成24年度は23年度に開発した心筋細胞の拍動解析システムの改良を行うことで、拍動する細胞の酸素消費を測定することが可能となった。さらに、測定データから拍動の動きを解析するためのソフトウェアを開発した。これにより、培養温度を2°C変えたときの拍動の動きおよび酸素消費量の変化を観察することができた。薬剤の誘発する心室筋の活動電位持続時間(QT間隔)の延長は、最悪の場合、心停止を伴う重篤な副作用であり、一般的には心筋細胞の拍動時の細胞外部電位を測定することで評価されている。そこで、開発したシステムをQT延長アッセイへ適用し、心臓へ副作用を起こす薬剤(アステミゾール)を培地に添加した時の拍動パターンを観察した。その結果、薬剤添加により拍動の感覚が乱れる様子を観察することができた。【脂肪細胞評価システムの開発】脂肪細胞は、脂肪の蓄積や消費の過程で細胞形状を変化させる。平成24年度は、心筋細胞評価システムを基にして、脂肪細胞を対象として脂肪球の体積を測定することが可能なシステムを構築した。そこで、本研究では、細胞を非接触で観察可能な走査型電気化学顕微鏡(SECM)を利用し、心筋細胞や脂肪細胞などの初代培養細胞を一細胞レベルで長時間・連続して観察可能なシステムの開発を目指している。23年度は、SECMのプローブであるマイクロ電極の電流値が電極先端と対象との距離に依存することを利用して、心筋細胞の収縮、弛緩に伴う形状変化を電流応答として測定する心筋細胞評価システムを開発した。この測定には適切な電気学活性種(Med)を選択する必要があることから、はじめに、Medが心筋細胞に与える影響を評価し、測定に使用するMedの種類や濃度、印加電位を検討し、拍動を維持したまま電流応答が測定可能な溶液条件を決めた。次に、電流測定を伴うマイクロ電極の10 nmステップの垂直方向の走査(アプローチカーブ)を利用して、細胞上1ー5 μmの位置に正確にマイクロ電極を配置する技術を開発した。さらに、細胞上に配置した電極の電流値を10 kHz以上のサンプリング間隔で測定することで、1秒間に1回以上のペースで拍動する心筋細胞の動きを定量し、心臓へ副作用を起こす薬剤を添加した時の拍動パターンの変化を解析することができた。23年度目標としていた、SECMを利用して心筋細胞の拍動パターンを電気化学的に評価するシステムを構築できたことから、おおむね順調に進展している。今年度開発したSECMシステムを利用して、心筋細胞を対象に一細胞レベルでの薬剤応答の解析を試みる。また、脂肪細胞を対象として脂肪球の蓄積・消費を観察可能なシステムへと発展させる。23年度は、細胞評価システムの制御・解析プログラムの開発、および測定条件を検討したことから細胞・試薬の購入が計画よりも少なくなった。24年度は細胞、試薬の使用量が大幅に増える予定であり、また、脂肪細胞評価へシステムを発展させるための改造費用などを見込んでいる。
『地域地震防災計画』にもとづくオペレ-ションシステムモデルの構築

本研究の主目的は現有地域地震防災計画について緊急時危機管理システムとしての問題点の抽出、発災時最適運用のためのオペレ-ショナルモデルへの展開を行なうことにある。この目的達成のため、以下の研究を実施した。(i)現有の地域地震防災計画に関する分析:地震発生直後の緊急・応急対策に重点をおいて、対象事項・重要性・実行可能性などを、地震動強さ・被災状況および地域がもつ防災対策資源量(人、物)との関係において分析し、問題点の抽出を進めた。(ii)既往調査資料の解析:1982年浦河沖地震、1983年日本海中部地震などについて、地震発生の実際時に地域行政体(市町村)が行なった諸対策に関する資料を解析し、オペレ-ショナル面から問題を整理し、モデル構築への方向を探った。(iii)オペレ-ショナルモデルの構成:以上を前段階研究として、『発災対応オペレ-ションシステムモデル』の基本構成を行なった。モデルの根幹をなす数理計画手法は、AHP法・LP法などである。すなわち、本研究は、特に地震発生直後の緊急対策の在り方について注目し、現有の対策計画を分析し、問題点を抽出し、これに高い科学性を付与し、防災・減災への最適戦略を実行可能な形で提示しようとするものであって、本研究の達成が災害科学に寄与するところ少なからざるものがある、と確信する。
アダム・スミスの平等論の経済思想史的研究

本研究の目的は,アダム・スミスの平等論について,経済思想を中心に多面的かつ包括的に考察してその全体像を探求することである。平成30年(2018年)度は,以下を中心に研究した。(1)スミスの大きな政府論の成立過程の考察ースミスは『法学講義』では自由放任と小さな政府を政策基調としており,『国富論』でも通商政策に関しては自由貿易を堅持している。しかし金融政策では,『法学講義』で自由放任を基調としていたのに対して,『国富論』では少額銀行券発行禁止や高利禁止などの政府介入を支持するようになる。また政府の役割についても,『法学講義』では司法と軍備だけに限定していたのに対して,『国富論』では公益を目的とする公共事業と公共制度に拡大している。租税論でも,『法学講義』では経済主体の勤労や投資の意欲をできるだけ妨げない軽い税を主張していたのに対して,『国富論』では税制を通じた所得再分配と平等化を主張するようになる。(2)スミス階級論の発展ースミスは,『国富論』第1編で,労働者・資本家・地主の3大階級から出発したあと,資本家を企業家と利子生活者とに2分して最終的に4大階級に分けている。さらにスミスは,租税論において,勤労する労働者及び企業家には課税せず,勤労せずに純生産物としての地代または利子を受け取る地主と利子生活者に課税すべきであると主張しており,労苦と課税の有無という観点から事実上2大階級に分類している。(3)家族制度論とジェンダー平等論の考察ースミスは,『法学講義』家族法論において結婚制度の歴史的進化を考察している。スミスがキリスト教導入後の結婚制度をもっとも高く評価している点にジェンダー平等の思想が示されており,また家族制度論で公平な観察者の共感が方法として用いられていることを明らかにした。本研究の目的は,アダム・スミスの平等論について,経済思想を中心に倫理・法・政治・ジェンダーなどの諸領域を多面的かつ包括的に考察し,その全体像を探求することである。2015年度は以下の成果があった。1.スミスの平等論と分配的正義論の考察ー古代から現代にいたる平等論と分配的正義論の歴史を概観した上で,現代における分配的正義の主要3原理(労働・財産・必要)について検討し,スミスの思想においてこれら3原理がどのように把握されているかについて考察した。5月の経済学史学会大会で報告し,論文にまとめた。2.スミスの租税論の考察ースミスは,地代税・相続税などの直接税と奢侈品消費税を支持し,賃金税・利潤税・必需品消費税に反対した。このようなスミスの租税論は,地主や金融資産所有者などの富裕層から労働者への所得再分配という意義を有していたことを解明した。3.ホッブズの平等論の考察ースミスの先駆者であるホッブズの平等論の理論構造について,とくに『リヴァイアサン』第2自然法と第10自然法の関連に注目して考察した。さらに,ホッブズが,プラトンやアリストテレスの奴隷制擁護論への批判から出発して,すべての人間の権利の平等を主張したこと,また富者から貧者への所得再分配を支持したことなどを明らかにして,ホッブズにおける近代的平等論の成立を確認した。以上の考察を2本の論文にまとめて刊行した。4.プラトンの平等論の考察ープラトンの『国家』から『法律』への理想国家論と平等論の発展について考察し,かれが歴史上初めて単純平等と比例的平等を区別した理由と意義について明らかにした。研究課題に関連して,スミス,ホッブズ,プラトンの平等論について5本の論文を執筆した(内,日本語3本は刊行済み,英語と日本語各1本は年度内刊行予定)。平成28年(2016年)度は以下の成果があった。1.プラトンの平等論ー昨年度に引き続いてプラトンの『国家』から『法律』への平等論の発展について考察した。そしてプラトンが2種類の平等(単純平等と比例的平等)を区別した理由と,現代においても2種類の平等を区別する意義について明らかにした。2.スミスの公共事業論ースミスは公共事業と教育について政府介入を支持する場合としない場合とがある。この差異が生ずる理由について考察した。3.スミスとピケティの不平等論の比較ートマ・ピケティ『21世紀の資本』の不平等論の構造と富裕層課税論を分析し,スミスの平等論および富裕層課税論と比較考察して両者の異同について明らかにした。4.ホッブズ権利論ーホッブズ平等論の中核をなすかれの権利論の理論構造と特質をグロチウス権利論との比較考察を通じて明らかにした。グロチウス権利論では普遍的権利と歴史的権利が区別され,それぞれを基礎づけるために普遍的方法と歴史的方法が用いられた。これに対してホッブズはすべての権利を一括し,仮説的契約論という一元的な方法で基礎づけることに成功した。5.スミスの資本価値課税論ースミス租税論に関する従来の研究ではほとんど検討されてこなかった資本価値課税論(相続税,不動産譲渡税,登記税,印紙税など)に注目して,スミス租税論の理論構造と歴史的意義について考察した。当初の研究計画に沿ってほぼ順調に研究が進んでいる。

本研究の目的は,アダム・スミスの平等論について経済思想を中心に多面的に考察し全体像を探求することである。平成29年(2017年)度は以下の成果があった。1.スミスの大きな政府論の成立過程の考察ースミスはしばしば小さな政府論の代表者と見なされてきた。たしかに『法学講義』では自由放任と小さな政府を政策基調としており,『国富論』でも通商政策に関しては自由貿易を堅持している。しかし他方で,金融政策は『法学講義』では自由放任を基調としていたのに対して『国富論』では少額銀行券発行禁止や高利禁止などの政府介入を支持するようになる。また政府の役割についても,『法学講義』では司法と軍備だけに限定していたのに対して『国富論』では公益を目的とする公共事業と公共制度(道,橋,運河,港,貨幣鋳造,郵便事業,小学校,株式会社認可など)に拡大している。さらに租税論でも以下に述べる発展があった。2.スミス租税論の発展ースミスは『法学講義』では経済主体の勤労や投資の意欲をできるだけ妨げない軽い税を主張していた。しかし基本思想を『法学講義』の不平等容認論から『国富論』の平等主義へ転換したことに対応して,『国富論』では税制を通じた所得再分配と平等化を主張するようになる。スミスは,税の公平性,イングランドとフランスの土地税の優劣,累進税,消費税,相続税・登記税・印紙税などの資産課税等の問題をめぐって,『法学講義』から『国富論』へ見解を大きく変更するのである。スミスの平等論について,これまで『法学講義』行政論と『国富論』を中心に研究をすすめて大きな成果を得たが,『法学講義』正義論の考察がかなり残されている。本研究の目的は,アダム・スミスの平等論について,経済思想を中心に多面的かつ包括的に考察してその全体像を探求することである。平成30年(2018年)度は,以下を中心に研究した。(1)スミスの大きな政府論の成立過程の考察ースミスは『法学講義』では自由放任と小さな政府を政策基調としており,『国富論』でも通商政策に関しては自由貿易を堅持している。しかし金融政策では,『法学講義』で自由放任を基調としていたのに対して,『国富論』では少額銀行券発行禁止や高利禁止などの政府介入を支持するようになる。また政府の役割についても,『法学講義』では司法と軍備だけに限定していたのに対して,『国富論』では公益を目的とする公共事業と公共制度に拡大している。租税論でも,『法学講義』では経済主体の勤労や投資の意欲をできるだけ妨げない軽い税を主張していたのに対して,『国富論』では税制を通じた所得再分配と平等化を主張するようになる。(2)スミス階級論の発展ースミスは,『国富論』第1編で,労働者・資本家・地主の3大階級から出発したあと,資本家を企業家と利子生活者とに2分して最終的に4大階級に分けている。さらにスミスは,租税論において,勤労する労働者及び企業家には課税せず,勤労せずに純生産物としての地代または利子を受け取る地主と利子生活者に課税すべきであると主張しており,労苦と課税の有無という観点から事実上2大階級に分類している。(3)家族制度論とジェンダー平等論の考察ースミスは,『法学講義』家族法論において結婚制度の歴史的進化を考察している。スミスがキリスト教導入後の結婚制度をもっとも高く評価している点にジェンダー平等の思想が示されており,また家族制度論で公平な観察者の共感が方法として用いられていることを明らかにした。1.スミスとピケティの不平等論の考
静脈麻酔薬のG蛋白結合受容体(サブスタンスP受容体)への作用部位決定

疼痛の伝達機序とその制御にサブスタンスP(NK1)受容体などタキキニン受容体が関与していることは以前から知られていたが、最近、これらの遺伝子欠損マウスを用いた実験から、サブスタンスP受容体と疼痛制御の関係の詳細が明らかになってきた。吸入麻酔薬は臨床使用濃度で鎮痛効果を発揮するが、その鎮痛作用発現機序の具体的な理論は説明できていない。タキキニン受容体を介した疼痛制御に対する吸入麻酔薬の影響に興味が持たれているが、その機序は一切不明である。最近申請者らは吸入麻酔薬(イソフルラン、エンフルラン、エーテル、ハロセン)が臨床濃度でサブスタンスP受容体を抑制している事実をつきとめた[Anesth Analg.94(1):79-83,2002]。この事実はサブスタンスP受容体が麻酔薬の鎮痛作用に大きく関与していることを示す。一方、幅広く臨床使用されている静脈麻酔薬もサブスタンスP受容体に何らかの影響を及ぼしていると予想されるが、詳しい検討はまったくなされていない。今年度、申請者らは静脈麻酔薬のサブスタンスP受容体に対する影響を検討するため、以下の実施した。1)サブスタンス-P受容体に対する静脈麻酔薬の影響解析アフリカツメガエル卵母細胞発現系は中枢神経に存在するG蛋白結合受容体に対する薬剤の作用を電気生理学的に検討する実験系として現在広く使用されている。アフリカツメガエル卵母細胞にサブスタンスP受容体のcRNAおよびcDNAを注入し、サブスタンスP誘発性カレントに対する静脈麻酔薬(ペントバルビタール、ケタミン、プロポフォール)、鎮痛薬(トラマドール)の影響をVoltage-Clump法を用いて電気生理学的に解析し、静脈麻酔薬(ペントバルビタール、ケタミン)はサブスタンスP受容体を抑制するが、静脈麻酔薬プロポフォールや鎮痛薬トラマドールには抑制作用がないことを証明した。2)サブスタンスP受容体に影響を及ぼす静脈麻酔薬に対する細胞内燐酸化酵素(PKC)の関与の解析現在まで、申請者らは吸入麻酔薬やアルコールが燐酸化酵素Protein Kinase C(PKC)を介してサブスタンスP受容体を抑制していることを明らかにしている。サブスタンスP受容体作用を持つ静脈麻酔薬が存在した場合、燐酸化酵素遮断薬(GF109203X)存在下でもその作用が発揮されるかどうか解析、スクリーニングした。その結果、静脈麻酔薬(ペントバルビタール、ケタミン)の抑制効果はPKCの影響を受けていないことが明らかとなった。現在はサブスタンスP受容体に影響を及ぼす静脈麻酔薬の結合、作用部位の解明をするために、サブスタンスP受容体とセロトニン1A受容体間でキメラ受容体を構成し、さらに静脈麻酔薬が作用、結合するドメインのアミノ酸配列を他のアミノ酸へ置換して、静脈麻酔薬の特異作用部位を同定することを行っている。

現在はサブスタンスP受容体に影響を及ぼす静脈麻酔薬の結合、作用部位の解明をするために、サブスタンスP受容体とセロトニン1A受容体間でキメラ受容体を構成し、さらに静脈麻酔薬が作用、結合するドメインのアミノ酸配列を他のアミノ酸へ置換して、静脈麻酔薬の特異作用部位を同定することを行っている。