hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
微小重力下での無容器成長による高品質半導体の結晶成長

本研究は日本、アメリカ、中国、ドイツの国際共同研究としてなされた。先ず宇宙実験の予備実験としてアンドープGaSb、TeドープGaSb、(GaAl)Sbのたて型ブリッジマン成長を行った。アンドープGaSbについては、転位の低減化に対する融液の成長前アニール効果を調べ、転位が大幅に減少することを見出した。次にTeドープGaSbのブリッジマン成長であるが、地上でCZ法によりTeをドープした結晶を出発材料とし、これを一端から融解し種を残して再成長させた。この結果、地上では強い熱対流があり、融液は完全混合の状態になっていることがわかった。(Ga,Al)Sbは、Alを不純物としてとらえると非常に素性の良い、熱力学的性質の良くわかった不純物と考えることができるので不純物の導入の原子的過程を明らかにするのに優れた結晶である。本研究ではこの融液成長を試み、単結晶融液成長に成功した。次に、中国の回収型衛星によって成長させたTeドープGaSbのX線による評価をロシア科学アカデミー結晶学研究所の協力を得て行った。化学エッチングによる評価では、宇宙で非接触で成長した部分で大幅に転位密度が減少していることが観測されたが、これをX線トポグラフ法および3結晶X線回折法により確認するための実験を行った。X線トポグラフによると、非接触で成長した部分では転位が大幅に減少する様子が確認できた。同時に、多数の析出が観測されたがこれは不純物として多量に添加したTeによる可能性が大きいことが示された。また、3結晶回折法では宇宙で成長した部分が高い結晶性を持つことが示された。アメリカ側では非接触成長のモデル実験を行うとともに、従来、世界的に行われてきた宇宙実験における非接触成長のレビューを行った。本研究は、アメリカ、ドイツ、中国との共同研究であり、本年度はアメリカから、Wilcox,Regel教授、ドイツからBenz教授が来日し、共同研究の進め方、微小重力下での非接触成長の現状につき研究討論を行った。先ず、宇宙実験の予備実験としてGaSbのたて型ブリッジマン成長実験を行った。直径14mm、長さ70mmの単結晶を再現性良く成長することができた。成長した結晶を成長軸に垂直に切断し、化学エッチング後エッチピット分布を求めた。すると、最良のものは10^2/cm^2程度になっており、かなり良質の結晶が得られている。この実験でわかったことは、成長直前のアニール効果である。常識的には成長直前のアニールによって転位の数が変化するとは考えられないが、これを長時間行うと転位密度が激減することがわかった。原因はまだ明らかではないが、現象としては興味があり、今後の問題として継続して研究する予定である。次に、中国の回収型衛星を用いて宇宙で成長させたGaSbのX線トポグラフ写真をとり、非接触成長と転位導入の関係を調べた。トポグラフ写真によると種結晶から引きつぎ宇宙で成長した結晶部分に引きつがれた転位は一部は結晶の外に出るが一部はそのまま結晶内にとどまっている。しかし、宇宙で浮遊し、管壁に非接触であった部分では新たな転位の発生がないため、転位密度は非常に小さくなっており、部分的には無転位となっている。一方、成長の途中で融液は管壁に接触するようになるが、そのあたりから双晶の導入とともに多数の転位が導入されている。宇宙の非接触成長は高品質GaSb結晶を得るため非常に重要であることがX線トポグラフによっても示された。

本年度は、宇宙基地での半導体融液成長実験に用いるモデル材料としてGaSbにAlを添加した(GaAl)Sbを用いるための地上予備実験と、中国との共同実験により宇宙で行ったTeドープGaAsブリッジマン成長結晶のX線トポグラフによる評価、および地上対称実験としてのTeドープGaSbたて型ブリッジマン成長を行った。(GaAl)Sbのブリッジマン成長は、GaSb種結晶上にGaSb多結晶インゴットを置き、その上にAlをのせ,温度勾配下に長時間放置することにより行った。この配置を用いると、AlはGaSb融液中を種結晶の所まで拡散し、これが融点上昇を引きおこすので自動的に結晶成長が行われる。このため、温度分布と相図によって決定されるAl濃度分布を持つ結晶が温度変化させることなく得られることがわかった。宇宙実験により得られたTeドープGaSb結晶のたて断面をロシア科学アカデミー結晶学研究所の協力によりX線トポグラフ法と3結晶回析法により評価した。すると、宇宙で成長した最初の部分は容器に接触せず成長しているが、この部分の結晶性は非常に良く転位の数も非常に少なくなっていることが判明した。又、3結晶回析法によっても非接触成長部分の結晶性が良いことが示され、宇宙における非接触成長は高品質半導体結晶の成長に極めて重要であることが示された。宇宙で成長させたTeドープGaSbのTe濃度分布から宇宙では対流が抑制されたことが判明したが、地上ではどうなるかについての実験を行った。出発材料は地上でCZ法で成長させたTeドープGaSbであるが、これをたて型ブリッジマン炉に入れ上端から融解し、結晶部を残して再成長させた。するとTe濃度は予想通り対流のため完全混合型の分布を示した。このことから宇宙では対流が消失したことが改めて確認された。
硫黄酸化物大気汚染の改善の効果に関する疫学的研究

四日市地域における硫黄酸化物大気汚染の改善の効果を判定するために種々の疫学調査を行ってきた。1.国民健康保険のレセプトを使用した受診率および新規発生率の調査:国民健康保険の支払い明細書を使用して、慢性閉塞性呼吸器系疾患(気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫)の受診率および新規発生率を調査した。受診率は、四日市で二酸化硫黄が環境基準を満たすようになってから10年以上を経過した現時点でも汚染地域の方が対照地域のものに比べて2倍以上高率であった。一方、新規発生率をみると、全年令層の気管支喘息では1980年まで、40才以上の慢性気管支炎では1979年までは汚染地域の方が高率であったが、その後汚染の改善に対応して両疾患とも対照地域のレベルにまで低下した。2.呼吸器系症状の有症率:1963年よりB.M.R.C.の質問調査票を簡略化したアンケート用紙を用いて、汚染地域内の40才以上の全住民を対象にして慢性気管支炎と喘息様発作の有症率を調査してきた。過去には両症状とも汚染度が高い行政地区ほど有症率は高率であった。慢性気管支炎の有症率は二酸化硫黄が環境基準を満たすまでは各地区とも上昇し、その後汚染の改善に対応して低下した。現時点では汚染の著しかった2地区を除いて対照地域のレベルにまで低下した。喘息様発作の有症率は汚染の改善により敏感に反応し、1地区を除いて対照地区のレベルにまで改善した。3.慢性塞息性呼吸器系疾患の死亡率:1963年より20年以上にわたって慢性閉塞性呼吸器系疾患の死亡率を調査してきた。汚染地域では二酸化硫黄が環境基準を満たすようになってから45年遅れて、対照地域のレベルにまで改善した。四日市地域における硫黄酸化物大気汚染の改善効果を判定するために種々の疫学調査を行ってきた。1.国民健康保険のレセプトを使用した受診率および新規発生率の調査:国民健康保険の支払い明細書を使用して、慢性閉塞性呼吸器疾患(気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫)の受診率および新規発生率を調査した。受診率は、四日市で二酸化硫黄が環境基準を満たすようになってから10年以上を経過した現時点でも汚染地域(公害健康被害補償法の指定地域)の方が対照地域のものに比べて2倍以上高率であった。肺気腫はその発生率が低く、年間度の変動も大きいので疫学調査の指標としては不適当であった。3.慢性閉塞性呼吸器系疾患の死亡率:1963年より20年以上にわたって慢性閉塞性呼吸器系疾患の死亡率を調査してきた。

四日市地域における硫黄酸化物による大気汚染の改善効果を判定するために種々の疫学調査を行ってきた.現在までに次のような結果を得た.1.国民健康保健のレセプトを使用した受診率および新規発生率の調査:国民健康保険の支払い明細書を使用して,慢性閉塞性呼吸器系疾患(気管支喘息,慢性気管支炎,肺気腫)受診率および新規発生率の調査を行ってきた.受診率は,四日市で二酸化硫黄が環境基準を満たすようになってから10年以上を経過した現時点でも汚染地域(公害健康被害補償法の指定地域)の方が対照地域のものに比べて2倍以上高率であった.一方,新規発生率をみると全年令層の気管支喘息では1980年まで, 40才以上の慢性気管支炎では1979年には汚染地域の方が高率であったが,その後汚染の改善に対応して両疾患とも対照地域のレベルまで低下した.肺気腫はその発生率が低く,年度間の変動も大きいので疫学調査の指標としては不適当であった.2.呼吸器系症状の有症率:1963年よりB.M.R.C.の質問調査票を簡略化したアンケート用紙を用いて,汚染地域内の40才以上の全住民を対象にして慢性気管支炎症状と喘息様発作の有症率を調査してきた.過去には両症状とも汚染度が高い行政地区ほど有症率は高率であった.慢性気管支炎症状の有症率は二酸化硫黄が環境基準を満たすまでは各地区とも上昇し,その後汚染の改善に対応して低下した.現時点(1987年)では汚染の著しかった2地区を除いて対照地域へのレベルまで低下した.喘息様発作の有症率は汚染の改善により敏感に反応し, 1地区を除いて対照地区のレベルにまで改善した.3.慢性閉塞性呼吸器系疾患の死亡率:1963年より20年以上にわたって慢性閉塞性呼吸器系疾患の死亡率を調査してきた.同疾患の死亡率は汚染地域では二酸化硫黄が環境基準を満たすようになってから45年遅れて,対照地域のレベルにまで改善した.四日市で二酸化硫黄による太気汚染が環境基準を達成して10年以上経過した現時点でも、B.M.R.C.の調査票による呼吸器系の自覚症状の有症率が未だに高い磯津地区のものを分析した。厚生省が、煤煙等影響調査の際に使用したB.M.R.C.の呼吸器系疾患に関する面接質問票を簡略化した質問用紙を使用して、6才未満の乳幼児層と40才以上の高年令層の住民を対象にして、呼吸器系自覚症状の有症率の調査を行った。調査は自治会を通じて留置法によって行い、調査票回収後、性、年令、自覚症状などの記載が不十分なものを集計から除外した。また、各自覚症状の有症率は6才未満または40才以上の有効回答者数に対する割合で表した。対照地域としては、四日市で大気汚染の影響を受けたことがほとんどなく同地域内における大気汚染物質の濃度が著しく低い地域を選んだ。慢性気管支炎症状の有症率は、同症状が、性、年令、喫煙などの影響を受けるので、年令別に、対照地域の性および喫煙状況別の有効回答者数を基準にして訂正有症率を求めた。40才以上の年令層における慢性気管支炎症状と喘息様発作の有症率を年令階級別に対照地区のものと比較してみると、磯津地区では50才以上の年令層において著しく高率であった。自覚症状が低下しない理由としては過去の激烈な大気汚染の暴露による呼吸器系自覚症状または病状の重篤化が原因しているのではないかと考えた。しかし、この地区でも二酸化硫黄が環境基準を達成した後に出生した6才未満の年令層における呼吸器系自覚症状の有症率は低く、かつ、大気汚染の影響は認められなかった。
非正則推定における情報不等式による逐次決定方式の有効性

本研究では,非正則な分布として,有界な台を持つ位置尺度母数を持つ確率分布を考えた.最初に,まず尺度母数ξが未知の場合に位置母数の逐次信頼区間を構成した.さらに,通常の2乗損失に加えて標本抽出の費用も考慮したリスク関数を考えて,ξが未知の場合に位置母数の逐次点推定方式を構成した.後者について具体的に述べると以下のようになる.いま,標本抽出の費用をdとし,標本の大きさがnのときのミッドレンジとレンジを,それぞれMn, Rnとし,停止則をτ:=min{n〓no:n3〓AR^2_n/(2a2d)}とおく.ただし, 2aを確率分布の倉の幅, noをある条件を満たす初期標本数, Aをある正定数とする. Mnを用いて位置母数の点推定を行う.いま, n*をξが既知のときの漸近的必要最小標本数, rnを標本数がηのときのリスク関数とすると次を得る.従って,この推定方式は漸近有効性などの優れた性質を持つことが分かる.また,良く知られているRobbinsの逐次点推定方式と比較しても,標本の大きさは確率1で有界になり(Robbinsの逐次点推定方式の場合は標本の大きさが有界にならない),良い性質を持っていることが分かる.また, Robbinsの逐次点推定方式との漸近標本数の比較を行い,密度関数の台の端点で密度関数の値が急激に変化する確率分布の場合には,新しく提案した逐次点推定方式がRobbinsの逐次点推定方式よりも標本数の意味で優れていることを示した.このことは,非逐次の場合における一致推定量の収束の次数に関する結果(Akahira and Takeuchi (1995))や逐次区間推定に関する結果(Koike(2007))と同様になる.本研究では,非正則な分布として,有界な台を持つ位置尺度母数を持つ確率分布を考えた.最初に,まず尺度母数ξが未知の場合に位置母数の逐次信頼区間を構成した.さらに,通常の2乗損失に加えて標本抽出の費用も考慮したリスク関数を考えて,ξが未知の場合に位置母数の逐次点推定方式を構成した.後者について具体的に述べると以下のようになる.いま,標本抽出の費用をdとし,標本の大きさがnのときのミッドレンジとレンジを,それぞれMn, Rnとし,停止則をτ:=min{n〓no:n3〓AR^2_n/(2a2d)}とおく.ただし, 2aを確率分布の倉の幅, noをある条件を満たす初期標本数, Aをある正定数とする. Mnを用いて位置母数の点推定を行う.いま, n*をξが既知のときの漸近的必要最小標本数, rnを標本数がηのときのリスク関数とすると次を得る.従って,この推定方式は漸近有効性などの優れた性質を持つことが分かる.また,良く知られているRobbinsの逐次点推定方式と比較しても,標本の大きさは確率1で有界になり(Robbinsの逐次点推定方式の場合は標本の大きさが有界にならない),良い性質を持っていることが分かる.また, Robbinsの逐次点推定方式との漸近標本数の比較を行い,密度関数の台の端点で密度関数の値が急激に変化する確率分布の場合には,新しく提案した逐次点推定方式がRobbinsの逐次点推定方式よりも標本数の意味で優れていることを示した.このことは,非逐次の場合における一致推定量の収束の次数に関する結果(Akahira and Takeuchi (1995))や逐次区間推定に関する結果(Koike(2007))と同様になる.統計的推測理論において,予め標本数を固定してその標本に基づいて母数の推定問題を考えることが多いが,標本数を固定せずに適当な停止則を導入して,その停止則に基づく逐次的な標本抽出計画によって母数の逐次推定方式を考えた方がより現実的となる.通常は母集団分布に正則条件を仮定するが,本研究においては正則条件が必ずしも成り立たないような非正則な場合に焦点を当てる.本研究代表者は,非正則な場合として,位置尺度母数をもつ一様分布について,その位置母数の逐次区間推定方式に関する結果を得た.この結果は,よく知られているチャウ・ロビンスの逐次区間推定方式に比べて,標本数に関して漸近的に次数が(1/2)乗で十分(すなわち漸近的に信頼係数を満たす)であり,チャウ・ロビンスの逐次区間推定方式より優れていることを示した.また,漸近一致性,漸近有効性など優れた性質をもつことを示した.この結果は,密度関数の台が有界である位置尺度母数分布族に対しても一般化される.その場合,密度関数の台の両端で密度関数の値が正であれば,標本数に関して漸近的に次数が(1/2)乗で十分(すなわち漸近的に信頼係数を満たす)であり,チャウ・ロビンスの逐次区間推定方式より優れていること,漸近一致性,漸近有効性などを示した.さらに,密度関数の台の両端で密度関数の値が0となる場合でも,その0への接触のスピードによって,標本数に関してチャウ・ロビンスの逐次区間推定方式との優劣があることを示し,さらに漸近一致性,漸近有効性を示した.

これらは,非逐次の場合の非正則推測の場合とある意味で似通っていて,補助統計量での条件付き推測は推測理論において非常に有効であることを示しており,興味深い現象といえる.これらの結果を含んだ論文を現在投稿,改訂中であり,レフリーからは非常にpositiveな反応を得ている.位置尺度母数を持つ確率変数列に対して,正則な場合,位置母数の最尤推定量^^θ_nと尺度母数ξの最尤推定量が漸近的に独立ならば,区間幅2d(>0)をもつ信頼係数1-αの^^θ_nに基づく逐次信頼区間[^^θ_τ-d,^^θ_τ+d]を構成できることが知られている.ここでτは標本の大きさで,ある停止則により決まる.本研究では,非正則な分布として,有界な台を持つ位置尺度母数を持つ確率分布を考える.そして,ξが未知の場合に位置母数の逐次信頼区間を構成した.従って,この推定方式は,漸近一致性,漸近有効性などの優れた性質を持つことが分かる.また,良く知られたChow-Robbinsの逐次推測方式と比較しても,標本の大きさは確率1で有界になり(Chow-Robbinsの逐次推測方式の場合は標本の大きさが有界にならない),良い性質を持っていることが分かる.さらに,数値実験の結果などを考慮しても,パフォーマンスが優れていることが分かる.さらに,Chow-Robbinsの逐次推定方式との漸近標本数の比較を行い,密度関数の台の端点で密度関数の値が急激に変化する確率分布の場合には,新しく提案した逐次推定方式がChow-Robbinsの逐次推測方式よりも標本数の意味で優れていることを示した.このことは,非逐次の場合における一致推定量の収束の次数に関する結果(Akahira and Takeuchi(1995))と同様の結果となっている.位置尺度母数を持つ確率変数列に対して,正則な場合,位置母数の最尤推定量θ_nと尺度母数ξの最尤推定量が漸近的に独立ならば,区間幅2d(>0)をもつ信頼係数1-αのθ_nに基づく逐次信頼区間[θ_τ-d,θ_τ+d]を構成できることが知られている.ここでτは標本の大きさで,ある停止則により決まる.本研究では,非正則な分布として,有界な台を持つ位置尺度母数を持つ確率分布を考えた.平成18年度にはξが未知の場合に位置母数の逐次信頼区間を構成したが,今年度は,通常の2乗損失に加えて標本抽出の費用も考慮したリスク関数を考えて,ξが未知の場合に位置母数の逐次点推定方式を構成した.いま,標本抽出の費用をdとし,標本の大きさがnのときのミッドレンジとレンジを,それぞれM_n,R_nとし,停止則をτ:=min{n〓n_0:n^3〓AR^2_n/(2a^2d)}とおく.ただし,2aを確率分布の台の幅,n_0をある条件を満たす初期標本数,Aをある正定数とする.M_nを用いて位置母数の点推定を行う.いま,n^*をξが既知のときの漸近的必要最小標本数,r_nを標本数がnのときのリスク関数とすると次を得る.従って,この推定方式は漸近有効性などの優れた性質を持つことが分かる.また,良く知られているRobbinsの逐次点推定方式と比較しても,標本の大きさは確率1で有界になり(Robbinsの逐次点推定方式の場合は標本の大きさが有界にならない),良い性質を持っていることが分かる.さらに,Robbinsの逐次点推定方式との漸近標本数の比較を行い,密度関数の台の端点で密度関数の値が急激に変化する確率分布の場合には,新しく提案した逐次点推定方式がRobbinsの逐次点推定方式よりも標本数の意味で優れていることを示した.このことは,非逐次の場合における一致推定量の収束の次数に関する結果(Akahira and Takeuchi(1995), Koike(2007))と同様の結果となっている.
プロトン構造とゆらぎの解析による銅アミン酸化酵素補酵素生合成機構の解明

本研究は、銅含有アミン酸化酵素の自己触媒的な補酵素トパキノン(TPQ)の生成反応を対象として、酵素触媒反応に果たす金属イオンの役割の一端を詳細に解明することを目的とする。中性子結晶構造解析と高分解能X線結晶解析によって、LMCT中間体のプロトン座標とゆらぎの情報を獲得し、速度論解析と計算化学による解析を組み合わせることによって、LMCT中間体形成機構の詳細を明らかにする。最終的に、銅含有アミン酸化酵素の活性中心をひとつの酸化的反応場として捉え、各種の芳香族化合物においてLMCT中間体を形成させ、それを分子状酸素で酸化する新規酸化酵素を構築することをめざす。
義歯装着者における機能評価に関する筋電図学的研究

旧義歯をメディアとした治療義歯の機能改善の様相を表面EMGならびにMKG記録の時間的空間的変動要素を検索することによって,義歯治療過程における学習効果を客観的に検索することを目的とした。結果を要約すると以下の如くになる。・EMG結果2EMG時間的要素の機能改善の様相の特微として被検食品間による変化が消失し、極めて高い同期状がみられた。3EMGcyclo timeの変動素数から機能向上変化を見ると、咀嚼運動のリズム性が全ての被検食品において著しく向上する傾向が認められた。・MKG結果1咀嚼運動中の最大開口量の学習効果改善の変化として全ての食品咀嚼において開口量が増加傾向を示した。ただガム咀嚼の経日的消長においてのみ他の食品(ガム、レ-ズン、カマボコ等)と異なる傾向を示した。2各種被検組識食品咀嚼運動時の前頭面動径からみた機能改善の特徴として咬頭嵌合位への収束度が著しく高まった。3時間的要素の変動から汐た特徴として義歯装着者における粘膜支持能力の相違によってやゝ異なる様相を示した。・ピ-ナッツ粉砕能結果旧義歯の機能改善にもかかわらず全てのmeshにおける変化は認められなかったが、新義歯装着後の粉砕能は著しく向上した。・要約EMG、MKG結果ならびにピ-ナッツ粉砕能結果からみて義歯機能の評価を客観的に判定し得ることが示唆された。上顎を総義歯で下顎を両側遊離端義歯装着患者に旧義歯をメディアとした治療榕義歯を調整し、漸次機能改善をはかった。その様相を表面EMGならびにMKGによって同時記録し、EMG,MKG記録の時間的空間的変動要素から義歯治療過程における学習効果改善に伴う有効なパラメ-タを抽出した。それらの結果を以下に要約する。EMG記録結果:1.EMGの時間的要素の変動では旧義歯治療前に比較して食品差による変化が消失し、1ケ月後では4筋の同期性が高まった。2.EMG積分値の平均電位のpower coprdination apatternでは各食品咀嚼とも術前に比較して1ケ月後にはWMm最優勢の定型的coordination patternを示した。3.EMG cycle timeのcv値では治療義歯の機能改善に伴って顕著に低下し、粗嚼運動のリズム性の向上が認められた。4.ピ-ナッツ粉砕能については粘膜支持義歯の機能改善にもかかわらず、いずれのmeshにおいても変化は認められなかった。MKG記録結果:1.最大開口量はレ-ズンカマボコ、ピ-ナッツの各食品咀嚼で咬合位修正直後に3食品とも開口量が減少し、1ケ月後には3食品とも開口量が増加した。しかしながらガム咀嚼の経日的消長は他の3食品とはやや異なる傾向がみられた。2.各種食品咀嚼時の前頭面ベクトルでは直後に比較して1ケ月後には咬頭嵌合位への収束傾向が高まった。3.MKGの時間的要素については粘膜支持能力の差によってやや異なる傾向を認めた。以上の結果から学習効果としての機能改善に伴うEMG、MKGの時間的空間的パラメ-タによって義歯機能の評価を客観的に判定しうる可能性を見い出した。旧義歯をメディアとした治療用義歯の機能改善の様相を表面EMGならびにMKG記録の時間的空間的変動要素を検索することによって,義歯治療過程における学習効果を客観的に検索することを目的とした。○EMG結果2.EMG時間的要素の機能改善の様相の特徴として被検食品間による変化が消失し,極めて高い同期性がみられた。3.EMGcycle timeの変動系数から機能向上変化を見ると,咀嚼運動のリズム性が全ての被検食品において著しく向上する傾向が認められた。○MKG結果

1.咀嚼運動中の最大開口量の学習効果改善の変化として全ての食品咀嚼において開口量が増加傾向を示した。ただガム咀嚼の経日約消長においてのみ他の食品(ガム,レ-ズン,カマボコ等)と異なる傾向を示した。2.各種被検組織食品咀嚼運動時の前頭面動径からみた機能改善の特徴として咬頭数合位への収集度が著しく高まった。3.時間的要素の変動から見た特徴として義歯装着者における粘膜支持能力の相違によってやゝ異なる様相を示した。○ピ-ナッツ粉砕能結果旧義歯の機能改善にもかかわらず全てのmesbにおける変化は認められなかったが,新義歯装着後の粉砕能は著しく向上した。○要約EMG,MKG結果ならびにピ-ナッツ粉砕能結果からみて義歯機能の評価を客観的に判定し得ることが示唆された。
がん化学療法における口腔粘膜炎予防のための介入プログラムの開発と検証

本研究はがん化学療法における口腔粘膜炎予防をはかるための介入プログラム開発を目的とするものである。平成27年度は、口腔乾燥が口腔粘膜炎発症に影響しているという仮説のもとで、唾液分泌促進ケアを中心とする口腔ケア介入を56例に行った。ケア介入の過程で、口腔粘膜炎の発症プロセスや原因は、原疾患、治療レジメン、患者個々の背景要因が大きく影響していることが明らかになった。そこで、平成28年度は、前向きコホート研究により、口腔粘膜炎を発症した例と発症しない例を比較し、口腔粘膜炎リスク要因として、治療レジメン、食事摂取状況、血液検査データ(血算、TP、Alb)5項目を説明変数、OAG(Oral Assessment Guide)を従属変数として分析を行った。その結果、患者の背景要因として、倦怠感、粘膜障害による苦痛、口腔清掃困難、口腔衛生管理の不徹底が明らかになった。平成29年度からは、5項目の口腔粘膜炎リスク要因と背景要因をもとに、口腔ケア介入を行い、口腔粘膜炎スクリーニング指標を作成した。口腔粘膜炎スクリーニング指標として、1簡易倦怠感尺度、2口腔細菌数、3口腔湿潤度、4血液検査データを決定し、口腔粘膜炎リスク要因と口腔粘膜障害の関連を明かにする目的で口腔ケア介入を60例を目標に行った。平成30年度までに90%程度の達成率である。治療レジメンの使用薬剤が、殺細胞性抗癌剤、分子標的薬などの種類によって口腔粘膜に表れる症状は様々であること、高齢者が増えていることなどが予防的ケアを難しくするという新たな問題も含めて、口腔粘膜炎リスクに応じた介入プログラムに必要な要素を明らかにした。口腔粘膜炎スクリーニング指標として、1簡易倦怠感尺度、2口腔細菌数、3口腔湿潤度、4血液検査データの項目を挙げ、口腔粘膜炎リスク要因と口腔粘膜障害の関連を明かにする目的で口腔ケア介入を行った。口腔ケア介入は口腔観察、歯ブラシの選択、ブラッシング指導、舌ケア、含嗽指導、保湿ケアとし、平成29年度までに60例を目標にしていたが、在院日数の短縮化や、高齢患者の増加で、治療プログラムの変更などにより、目標症例数が得られなかった。1.口腔ケア介入結果を分析する。2.がん化学療法における口腔粘膜炎予防のための介入プログラム試案を作成し検証する。先行研究で、がん化学療法を受ける患者の実態調査を行い、唾液分泌障害による口腔乾燥と口腔粘膜障害との関連が明らかになった。そこで、唾液分泌を促進して口腔内の自浄作用を高め、口腔内の清潔保持できれば口腔粘膜炎が予防できると仮説を立て、がん患者を対象として唾液分泌を促進する逐次比較試験により口腔ケア介入の手段を検討した。当該研究は、先行研究で得た基礎データの集積をもとに、口腔粘膜炎予防のための介入プログラムの開発と評価を通して有用性を明らかにすることを目的とする。平成27年度は、がん化学療法における口腔粘膜炎リスクのスクリーニング指標作成を目的として以下の2つを実施した。1)スクリーニング項目の検討平成24年平成27年までの期間に、がん化学療法を受ける患者56名に口腔ケア介入(口腔観察、歯ブラシの選択、ブラッシング、舌ケア、含嗽方法と回数、保湿ケア)を行った。治療レジメン別に、治療後2週間のOAG(Oral Assessment Guide)評価、含嗽回数、食事摂取状況、血液検査データ(血算、総蛋白、アルブミン)をもとに口腔粘膜炎リスク項目を検討した。2)1)の介入研究により得たデータを分析し、口腔粘膜炎リスク項目を、治療レジメン、OAG評価、食事摂取状況、血液検査データ(血算、総蛋白、アルブミン)の6項目として、口腔粘膜炎リスク指標を作成するための研究計画書を作成した。現在倫理審査申請中である。平成27年度は、口腔粘膜炎リスクのスクリーニング指標作成を目的として、平成24年27年までの期間に口腔ケア介入を行った56例のデータ分析を行った。治療レジメン別に、OAG(Oral Assessment Guide)評価、含嗽回数、食事摂取状況、血液検査データ(血算、総蛋白、アルブミン)のデータを整理し、分析して、口腔粘膜炎リスク評価項目を検討した。その結果をもとに口腔粘膜炎リスク・スクリーニング指標作成を目的に調査をする予定で研究計画書を作成した。現在、倫理審査申請中であり、予定よりやや遅れている。平成24年から平成27年までのがん化学療法を受ける患者への口腔ケア介入実績(56例)により、口腔粘膜炎を予防するには口腔粘膜炎スクリーニングを行い、口腔衛生管理を図ることが重要と考え以下の内容を実施した。1.平成28年度は、がん化学療法における口腔粘膜炎リスク要因を明らかにし、口腔粘膜炎リスク指標を作成する目的で、口腔ケア介入のパイロットスタディを行った。具体的には、口腔粘膜炎リスク要因は、治療レジメン、食事摂取状況、血液検査データ(血算、総蛋白、アルブミン)5項目を設定し、OAG評価をアウトカムとして、がん化学療法を受ける患者32名に口腔ケア介入(口腔観察、歯ブラシの選択、ブラッシング指導、舌ケア、含嗽方法と回数の指導、保湿ケア)を行った。2.厚生労働省の「重篤副作用疾患別マニュアルー抗がん剤による口内炎」のリスク要因をもとに分析した。その結果、倦怠感、および粘膜障害による口腔清掃困難と口腔衛生管理の不徹底、薬剤による唾液腺の障害や口腔乾燥、骨髄抑制に伴う白血球減少、食欲低下に伴う総蛋白、アルブミン減少の5項目を口腔粘膜炎リスク要因とした。

3.以上の結果をもとに、口腔粘膜炎スクリーニング指標として1簡易倦怠感尺度(日本語版Brief Fatigue Inventory)、2口腔細菌数、3口腔水分率、4血液検査データ(赤血球数、白血球数、好中球数、総蛋白、アルブミン値)を決定した。4.がん化学療法における口腔粘膜炎リスク要因と口腔粘膜障害の関連を明らかにする目的で研究計画書を作成し倫理審査を受けて承認され、研究計画書にそって、口腔ケア介入の症例を積み重ねている。平成28年度は、口腔粘膜炎リスク要因として、治療レジメン、食事摂取状況、血液検査データ(血算、総蛋白、アルブミン)5項目を設定して口腔ケア介入と、介入後の口腔内の状態をOAGで評価するパイロットスタディを行った。さらに、直接口腔ケアを行うときの患者の反応や観察結果から、倦怠感、および粘膜障害による口腔清掃困難と口腔衛生管理の不徹底、薬剤による唾液腺の障害や口腔乾燥が、口腔粘膜炎リスク要因として影響することが分かった。以上をもとに研究計画書を再検討し倫理申請を受け承認されるまでに時間を要した。本研究は、がん化学療法による口腔粘膜炎予防のための介入プログラムの開発を目的としている。口腔粘膜炎予防には、口腔粘膜炎リスク要因を明らかにし、がん化学療法前からスクリーニングを行って、レジメンの種類に応じた口腔ケア介入プログラムが必要である。平成28年度は、32例に口腔ケア介入を行い、厚生労働省「重篤副作用疾患別マニュアルー抗がん剤による口内炎」をもとに分析して、口腔粘膜炎リスク要因を6項目とし、がん化学療法前に行う、口腔粘膜炎スクリーニング指標を作成した。平成29年度は、がん化学療法を受ける患者の口腔粘膜炎リスク要因と口腔粘膜障害の関連を明らかにすることを目的として調査を行った。調査時期は、がん化学療法開始前と開始後day7、day14の3回とした。調査内容は、性別、年齢、一般状態(PS)、診断名、治療レジメンまたは薬剤名、コース数、G-CSFの使用の有無の7項目を基本情報とした。口腔粘膜炎リスク要因は、口腔衛生管理状況(ブラッシング回数、含嗽回数)、日本語版Brief Fatigue Inventry(簡易倦怠感尺度)、口腔内細菌数(Panasonic細菌カウンタ)、口腔水分量(口腔水分計ムーカス)、CTCAEによる白血球減少、好中球減少の重症度、総蛋白、アルブミン値の9項目とした。口腔粘膜障害は、CTCAE(Gr0Gr5)による粘膜障害の判定およびEilers Oral Assessment Guide(OAG)の8項目に味覚障害を加えた9項目を調査した。目標症例は60例とし、現在までに54例の調査を終了した。目標症例は60例であるが、まだ、目標数に達していない。調査の時期は、化学療法開始前とday7、day14であるが、入院期間が短縮され、day14調査のデータが得られず、調査対象が得にくい状況がある。本研究はがん化学療法における口腔粘膜炎予防をはかるための介入プログラム開発を目的とするものである。平成27年度は、口腔乾燥が口腔粘膜炎発症に影響しているという仮説のもとで、唾液分泌促進ケアを中心とする口腔ケア介入を56例に行った。
ポリ塩化ビフェニールによるAhレセプター依存性のP450の誘導とその影響予測

ポリ塩化ビフェニール(PCB)の生体影響作用をアリルハイドロカーボン受容体(AhR)を発現する野生型とAhRノックアウトマウスを用い、P450の誘導性を指標に調べた。多環芳香族炭化水素もマウスに投与し、それらによる誘導作用をPCBによる強さと比較した。最初に臓器中のCYP1A1、CYP1A2、CYP1B1の誘導性をmRNAレベルで調べた。またマウス肝ミクロゾームの薬物酸化活性も調べることで、これら物質の生体影響の予測をおこなった。PCB投与マウスの組織中のPCB量をGC-MSで定量し、薬物代謝酵素の誘導と、それに伴うPCB代謝の関連を追及した。用いたPCBはKC300,KC400、KC500、3,4,3',4'-四塩化ビフェニール(TCB)であった。mRNAの定量は、報告されているプライマーに我々の方法を導入しておこなった。PCBあるいは癌原性の強い多環芳香族炭化水素はAh受容体依存的にCYP1A1,CYP1A2,CYP1B1 mRNAを野生型のマウスでのみ誘導することを観察した。TCBが強い誘導性を示し、コプラナ-PCBの生物学的作用の強さを確認した。カネクロールの誘導性はそれらの中に含まれるコプラナ-PCBの量に依存する可能性がみられ、KC500の方がKC300より強い作用を示した。癌原性の強い多環芳香族炭化水素化合物の誘導剤と比較すると、KC500はどちらかというとCYP1A2の誘導性が強く、CYP1A1やCYP1B1の誘導性は比較的弱かった。組織中のPCBのGC-MSパターンを調べると、野生型とノックアウトマウスの組織中のPCB異性体の代謝には大きな違いがないという結果であった。In vitroでのPCB代謝についてGC-MSを用いて検討した。その結果、KC300中の異性体の減少割合が、ラットCYP2B1でとヒトCYP2B6より著しく速いことが明らかになった。他方、多環芳香族炭化水素はCYP1A1,CYP1B1を強く誘導したが、これらの誘導性は臓器特異性のあることが明瞭で、なかでもCYP1B1がCYP1A1に比べて多くの臓器に常在的に存在する傾向の強いことが明らかになった。このような癌原性の強い多環芳香族炭化水素が異なる臓器でCYP1A1,CYP1B1により代謝的活性化を受け、発癌のイニシエーションにつながることを示唆するものとして興味深い結果であった。内分泌かく乱物質のなかでダイオキシン、PCBなどは、AhRを介して毒性発現を引き起こすことが知られている。癌原物質として知られるベンツピレンなどの多環芳香族炭化水素化合物もAhR依存性に種々の生体影響を引き起こすことが報告されている。

AhRを介する化学物質の毒性発現機構をより明らかにすることを目的として、野生型とAhRノックアウトマウスにおけるPCBと多環芳香族炭化水素の生体影響作用を、CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1の誘導性として比較検討した。今年度中に得られ結果は以下の通りである。2.CYP1A1 mRNAは無処置マウスでは非常に低いが、野生型のマウスで多環芳香族炭化水素化合物やPCBにより強く誘導された。3.3,4,3',4'-四塩化ビフェニルは肝と肺のCYP1A1を野生型マウスでは誘導したが、PCB混合物は肝のそれだけを誘導した。4.CYP1A2は肝臓だけに発現していた。CYP1A2 mRNAは3-メチルコラントレンやカネクロール500により肝臓において野生型マウスで誘導された。CYP1B1は肝、肺に発現し野生型で多環芳香族炭化水素化合物や3,4,3',4'-四塩化ビフェニルで強く誘導された。5.肝ミクロゾームの薬物や癌原物質酸化活性はそれぞれのP450の発現の指標としていいものであった。このような結果はCYP1A1、CYP1A2、CYP1B1が肝臓や肺においてそれぞれ個別に発現調節され、また受容体依存性の多環芳香族炭化水素化合物による発ガンの臓器特異性に関連するものと考えられた。現在、組織中のPCB濃度をGC-MSを用いて調べ、残留パターンの変化から、AhR依存性P450の誘導によるPCB異性体の代謝を特定することを検討している。また、誘導されたP450による癌原物質の代謝的活性化についても研究を進めAhRを介するこれら化学物質による生体影響作用の発現機構の解明を今後進めていきたい。野生型とアリルハイドロカーボン受容体(Ah受容体)ノックアウトマウスにポリ塩化ビフェニール(PCB)ならびに多環芳香族炭化水素を投与し、肝・肺ならびに臓器のCYP1A1、CYP1A2、CYP1B1の誘導性をmRNAレベルで調べた。合わせてマウス肝ミクロゾームの薬物酸化活性を調べることで、これら環境中の内分泌かく乱物質の生体影響予測をおこなった。また、PCB投与マウスの組織中のPCB量をGC-MSで定量し、誘導によって引き起こされる薬物代謝酵素活性の上昇と、それに伴うPCB代謝との関連を追及した。用いたPCB化合物はカネクロール300(KC300)、カネクロール400(KC4500)、カネクロール500(KC500)、3,4,3',4'-四塩化ビフェニール(TCB)であった。また、メチルコラントレン、ベンツピレン、ジメチルベンズアントラセンなど合計21種類の多環芳香族炭化水素も用いた。mRNAの定量は、報告されているプライマーに我々の方法を導入しておこなった。PCBあるいは多環芳香族炭化水素化合物のなかで、PCBあるいは癌原性の強い多環芳香族炭化水素はAh受容体依存的にCYP1A1,CYP1A2,CYP1B1 mRNAを強く誘導したが、AhRノックアウトマウスではこのような誘導現象は観察されなかった。PCBのなかでもTCBが最も強い誘導性を示し、コプラナーPCBの生物学的作用の強さを確認した。カネクロールの誘導性はそれらの中に含まれるコプラナーPCBの量に依存する可能性がみられ、KC500の方がKC300より強い誘導作用を示した。メチルコラントレンなどの癌原性の強い多環芳香族炭化水素化合物の誘導剤と比較すると、KC500はどちらかというとCYP1A2の誘導性が強く、CYP1A1やCYP1B1の誘導性は比較的弱かった。組織中のPCBのGC-MSパターンを調べると、野生型とAhRノックアウトマウスの組織中のPCB異性体の代謝には大きな違いがないという結果であった。In vitroでのKC300のラットCYP2B1とヒト
沿岸空間デザインのための統合型環境空間シミュレータの開発と総合的空間評価法の確立

本研究は,沿岸空間デザインに関して,「景観デザイン」の域を出ない従来のデザイン論の限界を打破し,より多面的な観点からの「トータル空間デザイン論」を確立すべく,景観,音環境,大気・日射・温熱環境,水質・生態環境,漂砂・飛砂・飛塩環境等の各サブシステムに関するシミュレータを開発し,それらを統合した形の「統合型環境空間シミュレータ」を構築することにより,トータル空間デザインのための強力な支援システムを実現することを目指したものである.具体には,本研究では,上記のサブシステムのうち景観と音環境に関するシミュレータがほぼ開発済みであることから,大気・日射・温熱環境と水質・生態環境,および漂砂・飛砂・飛塩環境に関するシミュレータを,さまざまな現地観測によって得られた知見に基づいて開発することに主眼を置いた.まず,大気・日射・温熱環境に関しては,東京湾奥に位置する千葉県幕張海岸において,海岸微気象の本格的な現地観測を行い,海岸空間の微気象および温熱環境特性を明らかにした.そしてその結果を踏まえて,海岸微気象シミュレータを開発するとともに,屋外環境下での人体の温熱環境指標を考案し,それをこのシミュレータに組むことにより,砂浜や植生配置等の空間デザインに対応する温熱環境の数値シミュレーションを可能とした.水質・生誕環境に関しては,閉鎖性水域(東京湾奥の千葉県稲毛海岸)と外洋に面した開放性水域(茨城県鹿島灘)の両方で現地観測を行い,それぞれの特性を把握するとともに,数値シミュレーションによりそれらの基本特性を再現することを試みた.さらに,漂砂・飛砂・飛塩環境に関しては,鹿島灘に面する運輸省波崎海洋観測研究施設(HORS)背後の砂浜や海岸林での特に塩分環境に関する現地観測を行い,海岸植生の環境負荷としての大気および地下水中の塩分環境の実態を明らかにした.また,飛塩および地下水塩分環境の数値シミュレーションを行い,現地観測データの特徴を再現することに成功した.海岸空間を対象とした、多面的な空間認識に基づくトータル空間デザイン論の確立と、その支援システムとしての、統合型環境空間シミュレータの開発を目指して、本年度はまず、海岸空間認識に関しての未解明の重要テーマである、生態・水質環境や海岸植生環境に関して現地観測ならびに数値解析を行い、それらの特性を明らかにすることを試みた。具体的には、前者に関しては、東京湾に面する稲毛人工海浜において夏季の約1ヶ月間、水温やDO、クロロフィルaといった水質特性量を、流速や水位変動といった海況データとともに詳細に測定した。その結果、平常時においては、日射に大きく支配された形で、水質特性量が共に大きく日周変動し、しかもクロロフィルa量のレベルが外洋に面した海岸に比べてかなり高く、ほぼ赤潮状態に近い値になっていることがわかった。さらに水温構造に着目して詳細な検討を行ったところ、1)水深3m前後のごく浅い水域においても明瞭な成層構造が形成され、風速が5m/s程度以上になるとそれが崩壊すること、2)このような水温構造は、鉛直一次元的な解析によってその基本特性をほぼ再現することができるが、潮汐振幅が大きい場合には、内部躍層の動きによって冷水塊が低層部に沖より浸入する形になること、3)上記の鉛直一次元モデルによって、外洋に面した海岸でのクロロフィルa量を想定した計算結果と比較したところ、水温の日周変動振幅がはるかに小さくなることが示され、このことから逆に、水温等に関する物理モデルに、今後クロロフィルa等を対象とした生態モデルをカプリングさせていくことが重要、などが明らかとなった。後者の海岸植生環境に関しては、茨城県の波崎海岸において、植生を取り巻く土壌環境(地下水、塩分など)と大気環境(飛塩、風速など)を数回にわたって計測し、その基本特性を明らかにすることができた。本研究は,沿岸空間デザインに関して,「景観デザイン」の域を出ない従来のデザイン論の限界を打破し,より多面的な観点からの「トータル空間デザイン論」を確立すべく,景観,音環境,大気・日射・温熱環境,水質・生態環境,漂砂・飛砂・飛塩環境等の各サブシステムに関するシミュレータを開発し,それらを統合した形の「統合型環境空間シミュレータ」を構築することにより,トータル空間デザインのための強力な支援システムを実現することを目指したものである.具体には,本研究では,上記のサブシステムのうち景観と音環境に関するシミュレータがほぼ開発済みであることから,大気・日射・温熱環境と水質・生態環境,および漂砂・飛砂・飛塩環境に関するシミュレータを,さまざまな現地観測によって得られた知見に基づいて開発することに主眼を置いた.まず,大気・日射・温熱環境に関しては,東京湾奥に位置する千葉県幕張海岸において,海岸微気象の本格的な現地観測を行い,海岸空間の微気象および温熱環境特性を明らかにした.そしてその結果を踏まえて,海岸微気象シミュレータを開発するとともに,屋外環境下での人体の温熱環境指標を考案し,それをこのシミュレータに組むことにより,砂浜や植生配置等の空間デザインに対応する温熱環境の数値シミュレーションを可能とした.水質・生誕環境に関しては,閉鎖性水域(東京湾奥の千葉県稲毛海岸)と外洋に面した開放性水域(茨城県鹿島灘)の両方で現地観測を行い,それぞれの特性を把握するとともに,数値シミュレーションによりそれらの基本特性を再現することを試みた.さらに,漂砂・飛砂・飛塩環境に関しては,鹿島灘に面する運輸省波崎海洋観測研究施設(HORS)背後の砂浜や海岸林での特に塩分環境に関する現地観測を行い,海岸植生の環境負荷としての大気および地下水中の塩分環境の実態を明らかにした.また,飛塩および地下水塩分環境の数値シミュレーションを行い,現地観測データの特徴を再現することに成功した.

本研究は、沿岸空間デザインに関して、「景観デザイン」の域を出ない従来のデザイン論の限界を打破し、より多面的な観点からの「トータル空間デザイン論」を確立すべく、景観、音環境、大気・日射・温熱環境、水質・生態環境、漂砂・飛砂・飛塩環境等の各サブシステムに関するシミュレータを開発し、それらを統合した形の「統合型環境空間シミュレータ」を構築することにより、トータル空間デザインのための強力な支援システムを実現することを目指したものである.具体的には、本研究では、上記のサブシステムのうち景観と音環境に関するシミュレータがほぼ開発済みであることから、大気・日射・温熱環境と水質・生態環境、および漂砂・飛砂・飛塩環境に関するシミュレータを、さまざまな現地観測によって得られた知見に基づいて開発することに主眼を置いた.まず、大気・日射・温熱環境に関しては、東京湾奥に位置する千葉県幕張海岸において、海岸微気象の本格的な現地観測を行い、海岸空間の微気象および温熱環境特性を明らかにした.そしてその結果を踏まえて、海岸微気象シミュレータを開発するとともに、屋外環境下での人体の温熱環境指標を考案し、それをこのシミュレータに組むことにより、砂浜や植生配置等の空間デザインに対応する温熱環境の数値シミュレーションを可能とした。水質・生誕環境に関しては、閉鎖性水域(東京湾奥の千葉県稲毛海岸)と外洋に面した開放性水域(茨城県鹿島灘)の両方で現地観測を行い、それぞれの特性を把握するとともに、数値シミュレーションによりそれらの基本特性を再現することを試みた.さらに、漂砂・飛砂・飛塩環境に関しては、鹿島灘に面する運輸省波崎海洋観測研究施設(HORS)背後の砂浜や海岸林での特に塩分環境に関する現地観測を行い、海岸植生の環境負荷としての大気および地下水中の塩分環境の実態を明らかにした.また、飛塩および地下水塩分環境の数値シミュレーションを行い、現地観測データの特徴を再現することに成功した.
幾何学的グラフ理論の研究

結び目理論において近年盛んに議論されているJones多項式やKauffman多項式と,グラフの不変量である根上多項式との関連に注目し,状態モデルの概念を応用して,根上多項式よりもグラフの識別力の高い拡大根上多項式を定義することに成功した.しかし,拡大根上多項式は一般に非常に複雑で長い多項式なので,具体的なグラフに対して,それを人力で書き下すことは不可能に近い.そこで,コンピュータ実験により,拡大根上多項式によって10頂点までの木がすべて識別可能であることを示した.さらに,拡大根上多項式から,従来の根上多項式では不可能だった次数列や独立多項式が読み取れることを示し,多くの木がそれによって識別可能であることを理論的にも明らかにした.また,その多項式の計算プログラムに対するグラフの入力データをマウス操作で簡単に作成するためのツールとして,グラフ・エディタを作成した.そのエディタはグラフに対する様々な操作を容易に行えるため,グラフ理論の教育用ソフトウェアとして活用することができるだろう.その可能性を探るのは今後の研究課題である.さらに,上の研究とは独立に,任意の閉曲面に対して,頂点数が十分に大きく等しい2つの三角形分割が対角変形と呼ばれる操作で移り合えることを示した.この事実は球面,トーラス,射影平面,クラインの壺に対して証明されていたが,本研究では,閉曲面を個別に扱わずに一般的な形の命題を証明した.ただし,頂点数が十分に大きいという仮定が必要となる.その頂点数の下限は個々の閉曲面の三角形分割を具体的に調べざるをえないが,これは人力では不可能に近い計算量を必要とする.上の研究で修得したプログラミング技法をさらに発展させ,この問題に応用することは今後の研究課題である.特に,グラフ・エディタを閉曲面上に埋め込まれたグラフも編集可能にすることが期待される.結び目理論において近年盛んに議論されているJones多項式やKauffman多項式と,グラフの不変量である根上多項式との関連に注目し,状態モデルの概念を応用して,根上多項式よりもグラフの識別力の高い拡大根上多項式を定義することに成功した.しかし,拡大根上多項式は一般に非常に複雑で長い多項式なので,具体的なグラフに対して,それを人力で書き下すことは不可能に近い.そこで,コンピュータ実験により,拡大根上多項式によって10頂点までの木がすべて識別可能であることを示した.さらに,拡大根上多項式から,従来の根上多項式では不可能だった次数列や独立多項式が読み取れることを示し,多くの木がそれによって識別可能であることを理論的にも明らかにした.また,その多項式の計算プログラムに対するグラフの入力データをマウス操作で簡単に作成するためのツールとして,グラフ・エディタを作成した.そのエディタはグラフに対する様々な操作を容易に行えるため,グラフ理論の教育用ソフトウェアとして活用することができるだろう.その可能性を探るのは今後の研究課題である.さらに,上の研究とは独立に,任意の閉曲面に対して,頂点数が十分に大きく等しい2つの三角形分割が対角変形と呼ばれる操作で移り合えることを示した.この事実は球面,トーラス,射影平面,クラインの壺に対して証明されていたが,本研究では,閉曲面を個別に扱わずに一般的な形の命題を証明した.ただし,頂点数が十分に大きいという仮定が必要となる.その頂点数の下限は個々の閉曲面の三角形分割を具体的に調べざるをえないが,これは人力では不可能に近い計算量を必要とする.上の研究で修得したプログラミング技法をさらに発展させ,この問題に応用することは今後の研究課題である.特に,グラフ・エディタを閉曲面上に埋め込まれたグラフも編集可能にすることが期待される.
子宮体癌に特徴的な遺伝子変異に基づいた細胞死誘導機構の解明と癌遺伝子治療への応用

1)DCCについてヒト子宮体癌細胞株7株をもちいて、全ての株でDCCの正常な発現が失われていることを確認し、Netrin-1存在下でDCCを再発現させると全株でアポトーシスが誘導されることを確認した。また臨床検体30例の検討でも70%程度の症例でDCC発現が消失しておりこれらの症例の予後は相対的に不良であることも判明した。臨床応用の第一歩としてDCC発現アデノウイルスベクターを作製した。引き続きこれを用いて、子宮体癌細胞株とヌードマウスを用いた系で生体内投与の検討を行う。2)ORF-12についてORF-12はHIF-1プロリン残基水酸化活性をもち、これをとうしてHIF-1の分解を促進する。多くの子宮体癌症例ではHIF-1の発現が亢進しておりその約5分の一にORF-12の異常が見られる(特に肉腫例ではほぼ全例)ことを明らかにした。ヒト子宮体癌細胞株3株を場として(これら全ては、ORF-2に変異を持つ)、正常型ORF-1の再発現はHIF-1蛋白を消失させ、その下流であるVEGFなどの腫瘍増殖促進的に働く多くの遺伝子の活性を低下させることを見いだした。さらにORF-12によるHIF-1の抑制は最終的には、senescenceを誘導し癌細胞死を導くことも明らかとなった。これらの事実をふまえてHIF-1活性阻害剤であるYC-1と17AAGを癌細胞株に添加したところ同様な細胞死の誘導が観察された。ORF-12発現アデノウイルスベクターとともにこれらの薬剤の生体内投与について、特に難治例の肉腫を中心にして今後検討を行う。3)p21についてp21発現アデノウイルスベクターを作製した。これらの癌細胞への感染は、Rb,p16,p53の状態に依存せず低容量感染でsenescenceを、高容量でアポトーシスを誘導することを明らかにした。基礎的検討が終了したのでこれもヌードマウスを場として検討を進める。本年度は申請した5つの戦略のうち以下の3点の検討を主に行った。1.SB(SodiumButyrate)によるp21の誘導系:(1)SBによる細胞老化誘導の分子機構を明らかにするためマイクロアレイを行った。Rbシグナルが維持されている子宮体癌HHUAをSBで処理した。HDAC阻害剤無処理細胞からもmRNAを抽出し、マイクロアレイ法を用いた大容量遺伝子発現の解析を行った。HDAC阻害剤処理に伴い、発現を大きく変化する遺伝子プロファイルを作成した結果。さらにRbシグナルが不活化されている子宮頚癌細胞Helaを同様のことを行った。その結果これらに共通して発現誘導される遺伝子が19見つかっておりHDAC-p21誘導系独自の細胞老化誘導機構を明らのする1助と考える。(2)さらにp21による老化死シグナルを検討する目的でp21を発現するアデノウイルスを作製した。Rbの発現が消失したHela, p53に変異を持つSKOV,p16の発現のないHela等でも老化死を誘導し、これによって転写活性化する未知の下流の遺伝子群が細胞死誘導に関与することが示唆された。活性酸素消去剤NACにてこの細胞死は抑制されることから、そのひとつとして活性酸素誘導系のシグナルが関与していることが明らかとなった。2.DCC:ligandであるNetrin-1が存在しないときDCCの再発現は体癌細胞にアポトーシスをさらに複数の癌細胞で確認した。体癌特異的なデリバリーがなされるようCA125(体癌の腫癌マーカー)と結合したイムノジーンの作製をおこなう一方Netrinの結合を阻害する抗体の設計にも着手した。3.ORF12:ORF12は体癌で高率に遺伝子変異が見られ、細胞老化誘導能をもつ。ORF12発現ベクターを作製しORF12変異のある体癌細胞株での細胞老化誘導に際して既知の関連遺伝子p21,p53,Rbと、従来考えておられなかったVHL,HIF-1などの発現変化を追跡した。その結果ORF12の細胞老化誘導にはp21の発現上昇のみが関与しp5 3、RB、p14,16,27などは変化しなかった。またこの老化死誘導はHIF-1減少を伴っており、ORF12によるHIF-1の水酸化に伴いHIF-1の分解が亢進することが体癌細胞の老化死誘導の引き金になることが明らかとなった。今後HIF1を標的とした癌治療も検討してゆく。