hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
色素性乾皮症神経変性に対する治療法の探索～抗酸化という側面からの基礎的検討～

塩基除去修復など酸化的DNA損傷の修復システムにも異常が生じ、酸化的DNA損傷が脳神経組織に過剰に蓄積し、その結果様々な表現形を呈するのではないかとの仮説を立て、立証を試みた。これまでXP細胞、CS細胞、CSA/CSBノックダウン細胞はH2O2処理で高感受性であること、XP細胞は酸化的DNA損傷の代表的生成物である8-OHdGの修復に低下がみられることを確認したが、本年度、この感受性亢進、修復力低下は新規患者細胞でも再現性をもってみられ、さらに高感受性はエダラボンなどのフリーラジカルスカベンジャー処理で軽度ではあるが改善する現象が観察できた。これらの結果は、XP細胞、CS細胞は普遍的に酸化ストレスに対して弱く、またその脆弱性は抗酸化処理により部分的に回復することが期待され、XP、CSにおける塩基除去修復システムの機能不全がある可能性と、将来における抗酸化剤を用いた治療法の可能性が示唆された。我々は昨年までにXPGマウスにおいて、大脳皮質におけるオリゴデンドロサイトの分化異常やミエリン形成に障害がみられることを免疫組織学的に確認していたが、今年度は同マウスの維持が困難で、XPGマウスの分子レベルでの解析は行えなかった。皮膚科学色素性乾皮症(XP)、コケイン症候群(CS)などDNA修復の中のヌクレオチド除去修復の分子異常で発症する遺伝性光線過敏症患者の生命予後を左右する進行性、原因不明の神経学的異常の病態解明し、進行抑制、ひいては治療の手段を探索することが今回の研究目的である。本邦では特にXPの中でXPA群が過半数を占め、XPA患者のほぼすべてに神経症状が見られ、その進行により30歳という短い生涯を終える。今回、当初は神経型XPの典型であるXPA群に着目してXP神経症状の病態を検討する予定であったが、重篤なXP神経症状あるいはCSを合併するXPG群の遺伝子欠損マウスが手に入ったことから、このNER機能、転写機能の異常を併せ持つXPGの欠損マウスを用いて解析を詳細に行うことは、ヒトでは剖検以外に患者からの入手がきわめて困難な神経組織を用いる研究はXP、CSの真の病態を解明するう上で重要であると考え研究に着手した。ただ、マンパワーが十分ではない状態でのマウス飼育・維持が予想以上に難しく、さらに担当教官、大学院生の休職、辞職があり、本テーマ研究実施2年目のなる本年度の研究は免疫組織学的、形態学的解析のみに終わり、分子生物学的解析の部分がまだ手つかずであった。従って、研究の現状は若干遅れ気味といえる。色素性乾皮症(XP)、コケイン症候群(CS)などDNA修復の中のヌクレオチド除去修復の分子異常で発症する遺伝性光線過敏症患者の生命予後を左右する進行性、原因不明の神経学的異常の病態解明し、進行抑制、ひいては治療の手段を探索することが今回の研究目的である。今回、当初は神経型XPの典型であるXPA群に着目してXP神経症状の病態を検討する予定であったが、重篤なXP神経症状あるいはCSを合併するXPG群の遺伝子欠損マウスが手に入ったことから、全体的にはXPAよりはむしろXPG、CSにシフトした研究となった。ただ、NER機能、転写機能を併せ持つXPGの欠損マウスを用いて解析を詳細に行うことは、ヒトでは剖検以外に患者からの入手がきわめて困難な神経組織を用いる研究はXP、CSの真の病態を解明するう上で重要である。
生体分解性ハイドロゲルを用いた網膜硝子体内生理活性物質送達システムの開発

生理活性を有するタンパク質の多くは、一般的に不安定でありその生理活性を温存した状態で長期に徐放させるのは困難である。それを克服するために、我々は高分子との金属キレート結合を介してタンパク質と結合させる方法を開発した。生理活性タンパク質であるインターフェロン・ベータと水溶性高分子であるデキストランとを亜鉛を介したキレート結合を利用して複合体を形成させた。この複合体は、培養ヒト臍帯静脈血管内皮細胞の増殖を抑制する効果を示した。さらに、家兎眼で網膜下に一塩基性線維芽細胞増殖因子を含有したゼラチンハイドロゲル性マイクロスフェアを投与することにより実験的脈絡膜新生血管を惹起させた。この家兎にインターフェロン・ベータ含有デキストランを静注したところ脈絡膜新生血管部位に集積し、有意に新生血管を抑制した。したがって、このシステムを利用することにより、インターフェロン・ベータの生理活性を有した状態で高分子化することが可能であることが示された。このように生理活性タンパク質を高分子化する方法を利用して、眼内に長期に送達するシステムを開発している段階である。従来行ってきた強膜プラグ型の生体分解性高分子を使用した徐放システムも、異なった分子量の高分子を一定の割合で混合させることにより、より0次放出に近いものに調整できることが明らかになった。さらに、強膜内に薬物を徐放する生体分解性高分子からなるインプラントを埋め込むことにより、経強膜的に網脈絡膜組織そしで更に硝子体まで薬物を送達できることが明らかになった。本研究の目的は、臨床応用に耐え得る条件を満たす生体分解性高分子を用いた強膜埋め込み型生理活性物質送達システムを開発し、網膜硝子体内での生理活性物質放出の制御および生体適合性、治療効果を検討することにより、将来の実用化に向けた基礎的研究を行うことにある。生理活性物質として、血管新生抑制作用を有するインターフェロン・ベータに注目して、生体分解性高分子修飾していないインターフェロン・ベータそのものの硝子体内動態と網膜の通過性を検討する実験を行った。家兔眼の硝子体内に100万単位のインターフェロン・ベータを投与して、経時的に硝子体内および網脈絡膜組織内の濃度をELISAにより測定した。インターフェロン・ベータの硝子体内の半減期は約12時間で、網膜を通過し、網膜および脈絡膜には硝子体とほぼ同程度の濃度が検出された。このことは硝子体内で徐放されたインターフェロン・ベータが、網膜を通過して脈絡膜まで達し得ることを示している。次に、このインターフェロン・ベータと高分子との複合体化を試みた。生理活性を維持した状態で高分子と結合させることは、このシステムでは一番重要なプロセスである。ジエチレントリアミンペンタ酢酸残基を高分子デキストランに導入し、インターフェロン・ベータとZn^<2+>を介したキレート結合で複合体を作成することに成功した。家兔眼の網膜下に塩基性線維芽細胞増殖因子含有ゼラチンマイスロスフェアを投与し、実験的脈絡膜新生血管を作成した。この家兔に複合体を静脈内投与し、脈絡膜新生血管を有意に抑制することが示された。金属キレート結合を利用することにより、インターフェロン・ベータのような生理活性タンパク質と高分子との複合体化の可能性が示唆された。また、ヒFGF、TGFβ、VEGFなどの増殖因子をイオン複合体を形成させることにより、生体高分子ハイドロゲルから徐放させるシステムを報告した。生理活性を有するタンパク質の多くは、一般的に不安定でありその生理活性を温存した状態で長期に徐放させるのは困難でる。

さらに、家兎眼で網膜下に塩基性線維芽細胞増殖因子を含有したゼラチンハイドロゲル性マイクロスフェアを投与することにより実験的脈絡膜新生血管を惹起させた。この家兎にインターフェロン・ベータ含有デキストランを静注したところ、脈絡膜新生血管部位に集積し、有意に新生血管を抑制した。したがって、このシステムを利用することにより、インターフェロン・ベータの生理活性を有した状態で高分子化することが可能であることが示された。このように生理活性タンパク質を高分子化する方法を利用して、眼内に長期に送達するシステムを開発している段階である。従来行ってきた強膜プラグ型の生体分解性高分子を使用した徐放システムも、異なった分子量の高分子を一定の割合で混合させることにより、より0次放出に近いものに調整できることが明らかになった。さらに、強膜内に薬物を徐放する生体分解性高分子からなるインプラントを埋め込むことにより、経強膜的に網脈絡膜組織そして更に硝子体まで薬物を送達できることが明らかになった。今後は、生理活性物質を含有した生体分解性ハイドロゲルを強膜内に埋め込み、眼内に生理活性物質が送達可能であるかを検討する予定である。我々は、臨床応用可能な生理活性物質の眼内送達システムの開発を目的として検討を行ってきた。インターフェロンβは血管新生作用を有する生理活性蛋白質であることが知られている。しかし一般的にこのような高分子薬物を生理活性を有した状態で病巣部位に特異的に送達することは困難である。また、高分子化した薬物は腫瘍組織など病的血管新生を伴う組織においてEPR(Enhanced Permeation and Retention)効果により集積することが知られている。そこで、我々は生理活性高分子であるインターフェロンβとジエチルトリアミンペンタ酢酸残基を有するデキストランに亜鉛イオンを介してキレート結合で複合体を形成させることにより高分子化に成功した。本複合体は活性を消失することなく臍帯静脈血管内皮細胞の増殖を抑制した。さらに、塩基性繊維芽細胞因子を含有するゼラチンマイクロスフィアーを家兎網膜下に投与することによって作成した脈絡膜血管新生モデルを用いてそのin vivoでの薬効を評価した。血管新生を作製した家兎静脈内にインターフェロン-デキストラン複合体を投与したところ、複合体は血管新生部位に特異的に集積し有意に血管新生を抑制した。一方、生理活性蛋白などの高分子を硝子体内へ直接投与した場合において硝子体内半減期は低分子量化合物と比較してより長期間滞留可能であることが報告されている。これまでに生分解性強膜プラグ型や強膜内挿入型のインプラントにおいて標的部位である網脈絡膜や硝子体中に一定濃度の薬物を長期間送達可能であることを見出した。さらに、構造的にハイドロゲルなどの物質も内部に含有可能な生体非分解性基剤を用いた膜溶出制御型強膜内インプラントを用いてその有用性や薬物の標的組織中における分布を明らかにした。
lpr^<cg>遺伝子による腎炎を増悪する背景遺伝子の同定及びgldとの相補作用の解明

日本産野生マウスに由来する近交系MOL-MITとCBA-lpr^<cg>の間で得られた亜種間交雑マウスのDNAをRFLP法により分析し、lpr^<cg>遺伝子を第19染色体上の20番地へマップし、染色体マッピングによってもlprと同遺伝子座の突然変異であることを証明した。CBA-lpr^<cg>マウスからMRLへlpr^<cg>を導して、MRL-lpr^<cg>コンジェニックマウスを完成した。MRL背景ではlpr^<cg>のホモ接合状態だけでなく、ヘテロ接合状態でも、過免疫グロブリン血症、抗核抗体、抗DNA抗体、リウマチ因子、免疫複合体の腎臓沈着などの自己免疫症状が起こり、重篤な腎炎、血管炎や関節炎が起こることがわかった。CD4^-,8^-,B220^+異常T細胞によるリンパ節腫脹はホモ接合状態でのみ起こり、この異常T細胞の自己免疫誘発に於ける役割の追究の良いモデルとなる。この結果は自己免疫病を増悪する背景遺伝子がMRLに存在することを示している。CAST/Eiを用いた種間交雑により得られた個体のDNAのRFLP分析により、これらの増悪遺伝子存在の可能性を追究し、MRLの第7及び12染色体上に候補遺伝子が高い確率で存在することを証明した。その実体を解明することは今後の重要なテーマである。骨髓移植とリンパ節移植の組合せにより、lprとlpr^<cg>により誘発されるDNT細胞はlprとlpr^<cg>リンパ節にホーミングして腫脹を起こすが、正常リンパ節の萎縮を起こすという点で共通し、gldにより誘発されるDNT細胞は正常リンパ節も腫脹させることが判った。即ち、lpr及びlpr^<cg>は骨髓とリンパ節レベルでの表現型が異なる。lpr^<cg>とgldの相補作用により誘発されるリンパ節腫脹はlprの表現型を示した。さらに、両者の相補作用により誘発されるDNT細胞はlpr^<cg>/+リンパ節にホーミングし、lpr/+リンパ節にホーミングしなかった。ヘテロ接合状態でlprとlpr^<cg>の表現型が異なり、これは異常Fasの発現と関係あるのだろう。CBA/Klマウスで発見した全身性リンパ節腫脹を起こす突然変異遺伝子lpr^<cg>は第19染色体上にあり、第1染色体上にある別の全身性リンパ節腫脹遺伝子gldと相補的に作用し、同疾患を誘発するという極めてユニークな特性をもつ。病理学的観点から見ると、CBA-lpr^<cg>で起こる腎炎、血管炎、関節リウマチなどの症状が従来MRL-lprで報告されている症状と比較して軽症であった。これは背景遺伝子の相違によるとの考えの下にlpr^<cg>遺伝子を戻し交配の反復によりMRLマウスへ導入し、MRL-lpr^<cg>コンジェニックマウスを作出した。

背景遺伝子が90%以上MRL型になったこのマウスでは血清Ig、免疫複合体及び自己抗体レベルがMRL-lprと同程度またはそれ以上で、やや発生率が低いもののMRL-lprに匹敵する重症な腎炎が発症することが判明した。この結果はMRL背景遺伝子中にlpr^<cg>に誘発される腎炎を増悪する遺伝子が存在することを実証している。現在これらの遺伝子の同定を進めている。lpr^<cg>とgldの重要な表現型の相違として、lpr^<cg>に誘導された異常CD4^-,8^-T細胞は正常リンパ節にホーミングしないのに対してgldによる異常T細胞はホーミングすることを既に明らかにした。lpr^<cg>とgldの相補作用により誘発されるリンパ節腫脹がいずれかの表現型を示すかを(lpr^<cg>×gld)F_1マウスに我々が考案した方法により全リンパ節移植を実施し、その腫脹の有無から判定した。その結果、両遺伝子の相補作用により誘発される異常T細胞はlpr^<cg>/lpr^<cg>、lpr/lprとlpr^<cg>+gld/+の遺伝子型のリンパ節にホーミングしたが、+/+とgld/gldリンパ節にはホーミングせず萎縮を起こした。これはlpr^<cg>とgldとの相補作用による疾病はlpr^<cg>型であることを示している。分子生物学的成果に基づくと、相補作用によるリンパ節腫脹はリガンド不足の状態で起こると考えられ、gld型と予想されたが、これとは一見矛盾する結果で、今後の解析が必要である。日本産野生マウスに由来する近交系MOL-MITとCBA-lpr^<cg>の間で得られた亜種間交雑マウスのDNAをRFLP法により分析し、lpr^<cg>遺伝子を第19染色体上の20番地へマップし、染色体マッピングによってもlprと同遺伝子座の突然変異であることを証明した。lpr^<cg>を導入したMRL-lpr^<cg>マウスではホモ接合状態では重篤な腎炎、血管炎や関節炎が起こるが、ヘテロ接合状態でもCD4^-,8^-,B220^+異常T細胞出現によるリンパ節腫脹を伴わずに過免疫グロブリン血症、抗核抗体、抗DNA抗体、免疫複合体の腎臓沈着などの自己免疫症状と腎炎や血管炎が起こった。これは自己免疫病を増悪する背景遺伝子がMRLに存在することを示している。CASTIEiを用いて、種間交雑法により、これらの増悪遺伝子存在の可能性を追究し、MRLの第7及び12染色体上に存在することをつきとめた。当然これらの遺伝子はlpr^<cg>の腎炎も増悪すると考えられる。骨髄移植とリンパ節移植の組合せにより、lpr^<cg>とgldの相補作用により誘導されるCD4^-,8^-,B220^+異常T細胞はlpr/lpr,lpr^<cg>/lpr^<cg>リンパ節にホーミングし、+/+,gld/gldリンパ節にホーミングしないことから、lpr表現型であることが判った。lpr/+リンパ節はこの異常T細胞のホーミングを許さず、lpr^<cg>/+リンパ節は許すことから、ヘテロ接合状態でリンパ節レベルでlprとlpr^<cg>の表現型が異なり、これは無機能Fasの発現によると考えられる。
ロイシンジッパー様配列を有するHIV-1vpr蛋白の細胞分化と増殖に及ぼす影響

HIV-1vpr遺伝子産物は、リンパ球系の細胞周期をG2期でarrestすることにより細胞増殖を抑制する一方、横紋筋肉腫細胞の分化を誘導すること、細胞ごとに異なる細胞内蛋白と結合することが報告された。本研究では、AIDSの発症におけるvpr遺伝子の意義を明らかにするため、Vpr蛋白の細胞増殖に及ぼす効果とその機序を解析した。(1)HIV-1感染性DNAクローンpNL432由来のvpr遺伝子断片を高度発現ベクターに挿入後、種々の細胞株に導入した。齧歯類細胞において、Vpr蛋白はG2期arrestとは異なる機構を用いて細胞増殖を抑制することを発見した。同様の効果は、細胞周期をG2期でarrestすることにより細胞の増殖抑制を示す霊長類細胞にも存在することを世界に先駆けて証明した。(2)Vpr蛋白には、酸性アミノ酸領域、a-helix構造、loop構造、ロイシンジッパー様配列、アルギニンに富む領域等のドメイン構造が存在する。Vpr蛋白の機能ドメインを同定するため、Vpr蛋白の欠失変異体および点変異体を作製した。蛋白発現にはロイシンジッパー様配列が、核局在能にはa-helix構造が、G2期arrest能には96アミノ酸からなるVpr蛋白質全体の高次構造が重要であること、特にロイシンジッパー様配列が必須であることを見い出した。更に、G2期arrest以外の細胞増殖抑制効果にはロイシンジッパー様配列の関与が明らかになった。このロイシンジッパー様配列は、HIV-2、SIVにではなく、病原性の強いHIV-1のVpr蛋白に特徴的な構造であった。(3)Vpr蛋白発現細胞の培養上清は、vpr遺伝子非導入細胞に細胞増殖抑制効果を誘導した。
音楽教育における演奏指導力の研究

本研究では,演奏表現指導方法について客観的な分析を試み,優れた指導を特徴づける要因を明らかにすることを目的としている。特に本研究では,指導者の発話と指導語のインタビュー,および演奏者の演奏データと演奏後のインタビューデータを用い,相互の関連性について分析を行った。その結果,優れた指導実績を持つ3名の指導者は,いずれもメタファーを含む間接的な指示によって演奏者の主体的な演奏表現変化を引き出そうとしていること,しかしながらこうした意図を持つ指示についての演奏者の受け止め方は場面によって異なっており,そのことがその後の演奏表現姿勢に大きく影響していることが明らかとなった。吹奏楽・管弦楽指導に実績のある大学の実技指導教員(指揮)1名,宮崎県・鹿児島県高等学校教員2名を対象とし,後述する模擬的指導場面における指導者の発話と演奏者の反応の関連について調査を行った。高音部・中音部・低音部の3つの異なる旋律からなる3重奏作品を,大学生3名により3台の電子キーボードで,強弱変化や速度変化をつけず“無表情"に演奏させ,MIDIファイル1として保存した。次に調査対象者に, 3名の演奏者に対する演奏表現指導をさせ,その様子をVTRに録画した。この指導の間に23回にわたり,3名の演奏者に調査対象者の指示通りに演奏させ,MIDIファイル24として保存した。演奏指導終了後,調査対象者に自身の演奏指導を振り返らせ,指導の意図やその効果,最終的な演奏の評価等についてインタビュー調査を行った。また演奏者にも指導者の指導を振り返らせ,印象に残った指導方法やそれに対する自身の演奏変化につて口述させた。MIDIファイル1(指導前)とMIDIファイル24(指導後)から,旋律内の各音符のタイミングと長さ,強弱,速度変化についての情報を抽出し,数値化した。現在各指導者の指導時の発話データとMIDIファイルに記録された演奏表現変化の関連について分析を進めているところである。3名の対象者は,いずれも豊かな演奏指導経験を有しているが,その指導のアプローチの仕方は,大きく異なる。どのようなタイプの指導が演奏者の演奏表現変化につながっているのか,またそれはどのような相互作用によって生じているのかについて考察を進めていく予定である。10年以上の吹奏楽指導経験を持つ3名の指導者に,3台のキーボードによる合奏の表現指導をさせ,指導の過程をVTRに記録するとともに,演奏者の演奏変化についてもMIDI信号により記録した。指導終了後,指導者を別室に移動させ,指導の意図やねらいについてインタビューするとともに,演奏者3名に対しても指導を受けていたときの思考内容や具体的な演奏変化の内容についてインタビューを行った。その結果,優れた指導実績を持つ3名の指導者は,いずれも直接的な指示ではなくメタファーを含む間接的な指示によって演奏者の主体的な演奏表現変化を引き出そうとしていることが明らかとなった。しかしながらこうした意図を持つ指示についての演奏者の受け止め方は場面によって異なっており,そのことがその後の演奏表現姿勢に大きく影響している。演奏者は,指導者の指示の意図について十分に理解できない状態であっても,質問や確認を行うことはない。指導者の発言には何らかの意味があるはずだと考え,指導者の意図を探りながら表現を変化させようと努力する。したがって,指導者側が演奏者側の主体性を引き出そうとしている場面でも,演奏者の中では,指導者の主導権が常に強く意識されている。逆に,指導者の意図が明確に理解できていると感じられるときには,演奏者はより積極的に表現変化のための思考を展開しており,その表現が回を追うごとに強調されていくこともあった。演奏者の積極的な表現の喚起に成功している際の指導の手立ては,「初期の段階では学習者の能力を越える課題の要素を年長者が制御し,学習者の力量範囲で対処可能な課題要素の達成への集中」に導く「足場かけ」の過程を含むものであるといえる。本研究では,演奏表現指導方法について客観的な分析を試み,優れた指導を特徴づける要因に明らかにすることを目的としている。特に本研究では,指導者の発話と指導後のインタビュー,および演奏者の演奏データと演奏後のインタビューデータを用い,相互の関連性について分析行った。吹奏楽・管弦楽指導経験のある3名の指導者に3台のキーボードによるアンサンブルの指導を行わせ,指導の際の発話を記録すると共に,インタビューを行った。また演奏者の演奏をMIDIファイルに記録し,指導内容との関連性を分析した。その結果,優れた指導実績を持つ3名の指導者は,いずれも直接的な指示ではなくメタファーを含む間接的な指示によって演奏者の主体的な演奏表現変化を引き出そうとしていること,しかしながらこうした意図を持つ指示についての演奏者の受け止め方は場面によって異なっており,そのことがその後の演奏表現姿勢に大きく影響していることが明らかとなった。指導者のあいまいな指示の意図を解釈する思考作業は,演奏者にとってときに負担となっており,さらにフラストレーションを感じながら形成された表現は,定着することなく,その後の演奏の中で次第に消失していく傾向が見られた。また声楽家大学教員による小学生の歌唱指導について,声楽家が使用するメタファーという視点から分析を行った。その結果メタファーによる指導は、声楽家自身の演奏中の身体感覚についての自己省察を通じて主題化されるともに、「語りかけ」として学習者に投げかけられるものであることが明らかとなった。メタファー的指導を学習者に対する「語りかけ」と捉えるとき、指導者と学習者は、理想の歌声を作る身体の状態に向かって並び立ち眼差しを共有する共同体となる。

こうした学びの共同体的性格が、子どもの主体的探究心を掻き立て、未知の領域である新しい実存へと移行する子どもの成長を促進するものであると考えられる。本研究では,演奏表現指導方法について客観的な分析を試み,優れた指導を特徴づける要因を明らかにすることを目的としている。特に本研究では,指導者の発話と指導語のインタビュー,および演奏者の演奏データと演奏後のインタビューデータを用い,相互の関連性について分析を行った。その結果,優れた指導実績を持つ3名の指導者は,いずれもメタファーを含む間接的な指示によって演奏者の主体的な演奏表現変化を引き出そうとしていること,しかしながらこうした意図を持つ指示についての演奏者の受け止め方は場面によって異なっており,そのことがその後の演奏表現姿勢に大きく影響していることが明らかとなった。本研究の課題であった,熟練指導者の演奏表現指導の特徴を明らかにすること,指導方法の違いが学習者の演奏表現や演奏態度に与える効果を明らかにすることについては,成果を上げることができた。音楽科教育実験データのより詳細な分析を行うとともに,演奏指導者へのインタビューなどから得られた知見をもとに,演奏指導力向上のためのカリキュラムの開発に取り組む。予定していた調査は年度内に完了することができた。データ分析が若干遅れているが今年度前半には完了できる。消耗品の購入時に,使い切れない微小な差額が生じたため発生した。現在データ分析を進めているところである。この結果については,今年度中に学会報告を予定している。また今年度は,計画に従い国器楽教師養成カリキュラムについての調査を実施する予定である。次年度の消耗品購入に合わせて使用する。
新機能抗体-受容体キメラ蛋白質の創製と細胞増殖制御機構解析への応用

研究代表者らが展開してきた、抗ニワトリリゾチーム抗体HyHEL10可変領域(Fv,VHとVLからなる)と抗原の相互作用の精密解析、抗原認識能の変換や抗原抗体複合体の構造解析研究と、二量体形成により活性化されるマウスエリスロポエチン受容体とHyHEL10を融合させたキメラ受容体を用いた、細胞増殖の人工的制御技術の開発研究を踏まえ、本研究では(1)HyHEL10Fv-キメラ受容体を用いた抗体分子認識能と細胞増殖制御の解析、(2)HyHEL10の分子認識能の変換による任意のリガンド分子による細胞増殖制御系の構築を目標とし、本年度は研究推進の基盤として、以下の研究を遂行した。(1)Fv断片の結晶構造解析:HyHEL10野生型及び部位特異的変異導入を施した抗体Fv断片と抗原の複合体について、結晶構造解析を行った。野生型Fvについては、Fabと異なる分子機構で、抗原を認識している可能性が示唆された。塩橋に関与するアミノ酸残基に変異を導入した抗体(32A,96A〉と抗原の複合体については、変異導入の効果が、構造変化による場合(32A)と水分子の導入による場合(96A)が観察された。(2)キメラ受容体:変異を導入した抗体を融合させた受容体蛋白質の大腸菌を用いた発現系の構築を目指した。融合させる、機能変換を施した抗体断片の抗原認識能を詳細に解析し、Fv断片と一本鎖化したscFvの間に認識能の相違が観察された。
現代英語にみられる強勢変異形の社会言語学的分析

本研究は通時的および共時的音変化への著者の関心に基づき、現代語にみられる社会言語学的変異(variation)を変化(change)の前段階として位置づけ、語アクセントという超分節音的特徴について、これらが変化するとき、それはどのようなメカニズムで起こるのかを、音変化の原理を念頭に置きながら考察したものである。現代イギリス英語で観察される強勢変異形について、単に現象の指摘にとどまらず、文脈や単語の使用頻度を知ることのできるデータベースを利用することによって強勢変異形の出現理由を解明することを目指した。本研究では、現代イギリス英語において観察される強勢変異形の出現は文脈に依存して起こり、リズムといった音韻的制約だけでなく統語構造にも影響を受けることを明らかにした。ウェルズの発音辞典に記載されている強勢位置に関する調査結果は、該当する単語を文末において考察するようインフォーマントに要請したものである。これに対し、本研究では、強勢を考察する際の典型的な位置である「文の最後の内容語」以外にも単語が現れる例を、現代英語のデータベースから使用頻度も考慮した上で抜き出し、各位置での強勢についてイギリス英語の母語話者20名を被験者とする実験を行い、強勢変異形の存在が指摘されている形容詞に関して個人内変異および個人間変異を調べた。その結果、強勢変異形の出現は音韻的要因だけに左右されず、形容詞を含む名詞句の複雑性と構造が変異形出現の要因であり,とりわけ、右枝分かれ構造をもつ名詞句は変異の引き金となることを実証した。今年度は、英語データベースを使用して現代英語において強勢変異形を示す単語の現れる文脈、使用頻度を調べ、変異形の出現理由を考察することと、データ収集方法の一つとしてのコーパス言語学に関する文献を読むことを平行して行なってきた。強勢変異という言語事実を説明するためのデータ収集法として,直観と内省によるデータ収集、およびコーパスによるデータ収集の妥当性を検討するため、質問表によって得られた強勢変異形のデータの分布割合を、コーパスによって得られた文脈情報で確認する作業を行なった。ラボフが問題にする「観察者のパラドックス」を乗り越えるために、提出した研究計画通り、今年度を自発的発話におけるプロソディー特徴分析に充てた。今年度の科学研究費補助金によって購入したコーパスは、基本的には書きことばに関するデータであるが、話しことばのプロソディーを表記したコーパスも含まれているので、これを使って強勢変異を示す語彙を文脈と出現頻度との関連で分析したところ、強勢変異は「語彙拡散モデル」で説明される音変化とは様相が異なることが明らかになりつつある。S字状カーブとしてグラフ化しえない変異の存在を指摘し、強勢変異はいわゆる話者間の変異拡散ではなく、文脈依存の変異形を各話者が文法として内在化しているのではないかと提案するもので、この研究内容を来年度前半に学会で発表したいと考えている。今年度は、現代英語にみられる強勢変異形は文脈に依存して起こり、リズム的制約だけでなく、統語構造にも影響を受けるという仮説に立って研究を進めた。そして、その研究成果をイギリスで開催された第3回英国言語変異会議で口頭発表し、加筆修正後、論文として大学の研究誌で公刊した。現代イギリス英語において観察される強勢変異形の出現について、強勢を考察する際の典型的な位置である「文の最後の内容語」以外にも単語が現れる例を、現代英語のデータベースから使用頻度も考慮した上で抜き出し、各位置での強勢についてイギリス英語の母語話者に例文を提示してインフォーマントチェックを行った。その結果、強勢衝突を避けるために強勢移動が行われてしかるべき位置でも、移動が見られない事例も複数観察され、強勢変異形の出現は「好韻律性」(eurhythmy)といった音韻的要因だけに左右されないことが確認された。音韻的制約のランキングのみで強勢変異を説明することは不十分であり、変異に関与する統語的要因の考察を進めた結果、限定用法の形容詞の場合、その形容詞を含む名詞句の複雑性と構造が変異の現れ方に影響を及ぼすことが明らかになった。

とりわけ、右枝分かれ構造をもつ名詞句は、変異の点からみて革新形とみられる型をとる傾向が強いことが指摘できた。音韻的要因と統語的要因の相互作用を測るため、今後は変異を示す他の形容詞についてさらに多くの英語母語話者にインフォーマントチェックを行い、来年度の研究完結に向けて変異理論の整備を行う。今年度は、現代英語にみられる強勢変異形は文脈に依存して起こり、リズム的制約だけでなく、統語構造にも影響を受けるという仮説に立って研究を進めた。そして、昨年度の第3回イギリス言語変化会議での研究発表の際の参加者との意見交換や彼らからのコメントに基づき,これまでに得られた個人内変異の分析結果を言語共同体における言語変化の研究へと広げるため,ロンドン大学音声学科の協力を得て,イギリス英語の母語話者20名を被験者とする実験を行い,その分析成果を国内の学会で口頭発表し、加筆修正後、論文として学会誌に寄稿した。現代イギリス英語において観察される強勢変異形の出現について、強勢を考察する際の典型的な位置である「文の最後の内容語」以外にも単語が現れる例を、現代英語のデータベースから使用頻度も考慮した上で抜き出し、各位置での強勢についてイギリス英語の母語話者20名の発話を録音・分析した。昨年度までの調査で,強勢変異形の出現は「好韻律性」(eurhythmy)といった音韻的要因だけに左右されず,統語的要因も関与していることを確認したが,今回のデータ分析を通じて,形容詞を含む名詞句の複雑性と構造が変異形出現の要因であり,とりわけ、右枝分かれ構造をもつ名詞句は変異の引き金となる環境であることを実証することができた。英語の分節音の変異については研究が進んでいるが,強勢など超分節音的特徴の変異研究はまだ始まったばかりである。近刊予定の論文では変化の前段階としての変異形出現メカニズム研究のための問題点と今後の課題をまとめた。
自由群の外部自己同型の幾何学的研究

定理:Gを双曲群とし、そのエンドは一つとする。Γをセミシンプルでランクが2以上のリー群の格子群とする。hをΓからGの外部自己同型群への任意の準同型写像とすると、その像は常に有限である。これは双曲群Gの外部自己同型群Out(G)の代数的な構造についての著しい結果である。特にOut(G)がリー群の格子部分群を部分群として含まないことを示している。ただし、双曲群とは1980年代にGromovにより導入された有限表示群のあるクラスで、これらの群の代数構造について幾何学的な立場から研究することは以来、離散群の研究において中心的な役割を果たしてきた。さて研究課題「自由群の外部自己同型」との関係だが自由群は双曲群である。ただし自由群のエンドは一つでなく無限個なので、すぐにはこの定理は適用しない。しかしリー群の格子との関係において定理と同じ結果が成り立つと予想され、今回の定理はその有力な証拠と考えられる。今後も引き続き研究したい。定理の証明であるが、群GのJSJ分解に基づくOut(G)の分解に着目し、その各成分について定理の主張を示すことによる。ここでJSJ分解とは最近Rips-Selaによって発見された有限表示群の構造についての顕著な結果で、その後より一般の場合に私とPapasogluの共同研究で拡張されている。各成分の本質的な議論は曲面の写像類群についての議論に帰着し、特に曲面が閉曲面かつ向き付け可能の場合が最も本質的である。その他の場合は曲面のトポロジーについての議論から扱うことが可能である。ユタ大学のBestvina氏との共同研究で、写像類群の全ての部分群の2次有界コホモロジーを決定した。定理:Sをコンパクトで向きが付く曲面とする。Mod(S)をその写像類群とする。GをMod(S)の部分群とする。このとき、Gは有限位数のアーベル群を含むか、または、Gの実数係数2次有界コホモロジーは無限次元のベクトル空間である。証明は、Sに付随する「カーブ複体」X(S)へのMod(S)の作用を使う。Xの幾何学はMinskyとMazurによって、最近、研究が進んでいる。我々は、一般に離散群の距離空間への作用について「Weekly Properly Discontinuous」という概念を導入し、Mod(S)のX(S)への作用が、それを満たすことを示した。上の定理は、次ぎのような重要な系を持つ。系:Mod(S)をコンパクト、向きが付く曲面の写像類群とする。Gをランクが2以上のリー群の格子群とする。このとき、GからMod(S)への準同型写像の像は、常に有限。この系は、数年前にKaimanovitchによって、Mod(S)のポアソン境界を使うことによって示されていた。我々の結果は、有界コホモロジーを使う全く新しい手法である。この手法は、格子からの準同型のターゲットの群を変えられる点で、より汎用性がある。
機械学習への応用を目指した安全かつ高効率な高機能暗号の研究

本研究の目的は,機械学習アルゴリズムに潜在するプライバシーリスクの解明,および,機械学習への応用が期待される高機能暗号方式の十分に安全でかつ効率的な構成である.本年度の成果は,六本の査読付き国際会議と一本の論文誌採録である.以下,特筆すべき二件の成果を説明する.一つ目は,高効率な耐量子性を備えたIDベース暗号の提案である.IDベース暗号とは,高機能暗号の中で最もシンプルかつ基礎的で,より高機能な暗号方式への出発地点となるため,活発に研究が行われている.また,近年は量子計算機の台頭を危惧し,量子計算機をもってしても安全性が破られない耐量子性を備えた暗号方式が注目を浴びている.本研究で提案するIDベース暗号は,STOC'08にGentry-Peikert-Vaikuntanathanが提案した格子に基づく現在もっとも効率的な耐量子IDベース暗号をベースにしており,量子ランダムオラクルモデルにおいて新しい証明を与えたことが最大の貢献である.本成果は,暗号理論分野の三大国際会議の一つであるASIACRYPTに採録された.二つ目は,ゼロ知識証明を活用しない,初めての耐量子性を備えたグループ署名の提案である.グループ署名とは,自身の匿名性を守りながらグループに参加しているユーザを代表して署名を打てる高機能な署名方式である.それに加え,特別な管理者は署名を非匿化することができるため,不正検知機構も備わっている.従来,グループ署名はゼロ知識証明を経由する構成方法しか知られていなかったが,ゼロ知識証明は耐量子性を持つ数学的道具からの構成方法が知られていなかった.本研究では,ゼロ知識証明を経由しない新しい証明手法を提案し,初めての耐量子性を備えたグループ署名を提案したことが最大の貢献である.本成果は,暗号理論分野の三大国際会議の一つであるEUROCRYPTに採録された.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は,(a)機械学習アルゴリズムに潜在するプライバシーリスクの解明と(b)機械学習への応用が期待される高機能暗号方式の十分に安全でかつ効率的な構成である.以下,本年度得た成果の中で特筆すべき内容をまとめる.一つ目は,(a)に関する研究である.具体的には,実社会で幅広い応用を持つ,線形回帰に基づく予測システム及び協調フィルタリングに基づく推薦システムの二つの機械学習アルゴリズムに着目し研究を行なった.本研究では,上記システムに対する新しい攻撃手法を提案し,攻撃者に有利な環境がある程度整った場合には,ユーザが想定している以上の個人情報が漏洩していることを実装実験を通して確認した.この結果は,査読付き国際会議PSTで発表を行なった.二つ目は,(b)に関する研究である.一般に,関数の計算方法は無限に存在するため,関数の最適な計算方法は,考える計算モデル(論理回路や分岐プログラム)や計算のベースとなる数学的道具の代数的構造に依存する.本研究では,秘密情報の開示を制御するために広く利用される関数の効率的な算術回路への埋め込み方法を提案し,従来よりも安全かつ効率的な検証可能擬似乱数関数や述語暗号を構成した.このテーマにおいて,暗号理論分野の三大国際会議の一つであるASIACRYPTにおいて発表を行い,国内シンポジウムCSSで学生論文賞を受賞した.三つ目は,(b)に関する研究で,初めての耐量子性を備えたレピュテーション・システム(以下RP)の構成を提案した.RPとは,ユーザが購入したアイテムに対して匿名かつ不正なしに投稿できるシステムのことである.現在知られているRPの構成はどれも量子計算機が実現したら破られることが知られているため,耐量子性を備えたRPの実現は重要な未解決問題となっていた.この結果は,経済と暗号のトップカンファレンスである国際会議FCにおいて発表を行なった.今年度は,上記(a)および(b)を目的とした研究において,先進的な成果を得ることができたため,研究の進捗は良好であると言える.今年度の目標の一つは,既存の機械学習アルゴリズムに潜在するプライバシーリスクを明らかにすることであったが,社会的に応用が幅広い,線形回帰に基づく予測システム及び協調フィルタリングに基づく推薦システムの二つの機械学習アルゴリズムに関して上記のような結果が得られたことは十分の進展であったと言える.さらに,関数の計算方法に着目し,最適な計算モデルや数学的道具を考察する方法論は,高機能暗号方式の安全性・効率性を高めるのみならず,暗号化したデータ上で実行する機械学習アルゴリズムの高速化にも応用できると期待できるため,今後の研究に繋がると考えられる.本研究の目的は,機械学習アルゴリズムに潜在するプライバシーリスクの解明,および,機械学習への応用が期待される高機能暗号方式の十分に安全でかつ効率的な構成である.本年度の成果は,六本の査読付き国際会議と一本の論文誌採録である.以下,特筆すべき二件の成果を説明する.一つ目は,高効率な耐量子性を備えたIDベース暗号の提案である.IDベース暗号とは,高機能暗号の中で最もシンプルかつ基礎的で,より高機能な暗号方式への出発地点となるため,活発に研究が行われている.また,近年は量子計算機の台頭を危惧し,量子計算機をもってしても安全性が破られない耐量子性を備えた暗号方式が注目を浴びている.本研究で提案するIDベース暗号は,STOC'08にGentry-Peikert-Vaikuntanathanが提案した格子に基づく現在もっとも効率的な耐量子IDベース暗号をベースにしており,量子ランダムオラクルモデルにおいて新しい証明を与えたことが最大の貢献である.

本成果は,暗号理論分野の三大国際会議の一つであるASIACRYPTに採録された.二つ目は,ゼロ知識証明を活用しない,初めての耐量子性を備えたグループ署名の提案である.グループ署名とは,自身の匿名性を守りながらグループに参加しているユーザを代表して署名を打てる高機能な署名方式である.それに加え,特別な管理者は署名を非匿化することができるため,不正検知機構も備わっている.従来,グループ署名はゼロ知識証明を経由する構成方法しか知られていなかったが,ゼロ知識証明は耐量子性を持つ数学的道具からの構成方法が知られていなかった.本研究では,ゼロ知識証明を経由しない新しい証明手法を提案し,初めての耐量子性を備えたグループ署名を提案したことが最大の貢献である.本成果は,暗号理論分野の三大国際会議の一つであるEUROCRYPTに採録された.来年度は,大きく分けて二つの軸で研究を進めて行く予定である.一つは,機械学習アルゴリズムに潜在するプライバシーリスクの更なる解明,および,暗号理論に基づくプライバシー保護である.今年度は,あくまで機械学習アルゴリズムの特定の側面におけるプライバシーリスクを明らかにしただけであるため,今後もどのようなプライバシーリスクがあるかを検討することは非常に重要な研究課題である.さらに,仮にリスクが発見された場合は,如何にしてより安全に機械学習を運用できるかを,暗号学的アプローチで理論的に解決する必要がある.もう一つは,機械学習と親和性が高い高機能暗号の更なる構成である.本年度は,特定の関数の計算方法を効率化できる先駆的研究成果が出たため,来年度は,機械学習を念頭にこの基礎技術のアプリケーション先を幅広く模索する.平成30年度が最終年度であるため、記入しない。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
核時代におけるディストピア文学の想像力と戦争表象の研究

最終年度は、9月に大英図書館での資料調査およびエクセター大学附属図書館での資料調査(10日間)を行った。John WyndhamがAlfred Tennysonの進化論的科学思想の影響を受けていたことを確認できたことは大英図書館における調査の成果の一つである。エクセター大学附属図書館での調査では、主にLord of the Flies(1954)の初稿を閲覧・調査した。現在、出版されているエディションでは核戦争を描いた冒頭部を含む数か所が削除されており、削除箇所を確認することができたことの意義も大きい。12月には東北大学で開催されたシンポジウム「語りの主観性ー自由間接話法とその他ー」に於いて、「The Inheritors(1955)における焦点化の問題と主観性」と題して「焦点化/視点」(「誰が何を見ているか」)の問題を論じた。当該テクストは同時代の戦争表象に直接的に言及するものではないが、〈加害性〉を隠蔽/抑圧することによって生じた集団的トラウマは、核時代における虚構物語の「焦点化/視点」の作用にも表れているように思われる。以上の研究発表では、物語論的な視点からテクスト分析を行ったが、前年度に考察した集団的トラウマにおける「記憶」の問題と、語りにおける「焦点化/視点」をはじめとするの問題を接続することで新しい知見を得られる可能性がある。今後は同時代の諸テクストにおいても、通底する想像力を見出すことができるか比較検討した上で、論文としてまとめる予定である。本年度は海外出張により、大英図書館(British Library)と帝国戦争博物館(Imperial War Museum)で資料調査を行った。以上の調査により、核時代の虚構物語と同時代の言説の関係性が明確になった。特に、ノルマンディー上陸作戦における〈トラウマ〉の重要性が明らかになったように思われる。また、イギリスにおいては第一次世界大戦の記憶が歴史化されつつある現状に対して、第二次世界大戦以降はアーカイブ化が十分に進んでいるとは言えず、核兵器をはじめとする戦争表象は十分に考察されてこなかったことも明らかになった。以上の資料調査をもとに、11月20日に開催された日本英文学会東北支部第71回大会のシンポジウム「英文学とヴィジュアル・カルチャー表象の多様性をめぐって」において、核時代の表象に着目した研究発表を行った(タイトル:「「蠅の王」は語ることができるかー核時代の表象不可能性」)。本発表では、核時代のコンテクストからLord of the Flies (1954)を読み直すことを提案するとともに、Peter Brookによる映画(1963)も同様の問題意識を共有していることを指摘し、第二次世界大戦におけるイギリスの〈加害性〉を隠蔽/抑圧することによって生じた集団的トラウマが核時代の虚構物語に通底している可能性を論じた。先行研究がほとんど行われていない本課題については、イギリスでの資料調査とシンポジウムにおける研究発表の成果によって、一年目の目的はほぼ果たされたと言える。イギリスでの資料調査によって、核時代における戦争表象を分析することの重要性がより明確になった。また、学会発表では、William GoldingのLord of the Flies (1954)における核時代の表象不可能性について発表し、第二次世界大戦の集団的トラウマを起点として考察することで、小説のみならずPeter Brookの映画にも同様の問題が通底していることを考察することができた。核時代の虚構物語に内在する問題意識を把握することができたため、一年目の成果としては当初の計画を達成できたと言える。口頭発表の内容は次年度に論文として纏めたい。本年度は前年度に行った日本英文学会東北支部での口頭発表の成果を日本英文学会のプロシーディングスに発表し、その後、核時代の戦争表象という観点からWilliam GoldingのFree Fall(1959)を分析した論文「〈告白〉の不可能性ーFree Fall(1959)における回想の構造」を山形県立米沢女子短期大学紀要第53号にて発表した。以上の成果を通じて、第二次世界大戦におけるイギリスの〈加害性〉を隠蔽/抑圧することによって生じた集団的トラウマが、核時代の虚構物語に通底している可能性を改めて確認することができた。特に、核時代の文学テクストにおいては、個人の〈加害性〉の経験が抑圧されるだけでなく、別なものに〈置換〉されて表象されることが少なからず見受けられる。拙論では、回想物語が語り手による自己正当化とも言える〈告白〉の不可能性と分かち難く結びついていることを指摘する一方で、第二次世界大戦以降のイギリスが隠蔽した加害責任という「傷=トラウマ」を核時代にまで引きずったテクストとしてFree Fallを論じることができた。また、文学テクストで描かれる個人的な記憶は、国民や国家には還元できないある種の「集団的記憶」(Whitehead, 2009)に接続されるように思われる。今後は他のテクストにおいても「加害性」と「記憶」をめぐる同様の現象を分析し、論文を執筆する予定である。本年度は国内図書館での資料調査とテクスト分析によって調査範囲がより明確になったため、次年度のリサーチへつなげていきたいと考えている。本年度は論文を発表することができた一方、体調不良により海外出張することができなかったため、調査は国内図書館(東京大学附属図書館)のみに留まり、予定していた広範な調査を行うことができなかった。次年度は国外図書館(イギリス)での資料調査を予定しているため、その成果を踏まえて、論文を執筆する予定である。

John WyndhamがAlfred Tennysonの進化論的科学思想の影響を受けていたことを確認できたことは大英図書館における調査の成果の一つである。エクセター大学附属図書館での調査では、主にLord of the Flies(1954)の初稿を閲覧・調査した。現在、出版されているエディションでは核戦争を描いた冒頭部を含む数か所が削除されており、削除箇所を確認することができたことの意義も大きい。12月には東北大学で開催されたシンポジウム「語りの主観性ー自由間接話法とその他ー」に於いて、「The Inheritors(1955)における焦点化の問題と主観性」と題して「焦点化/視点」(「誰が何を見ているか」)の問題を論じた。当該テクストは同時代の戦争表象に直接的に言及するものではないが、〈加害性〉を隠蔽/抑圧することによって生じた集団的トラウマは、核時代における虚構物語の「焦点化/視点」の作用にも表れているように思われる。以上の研究発表では、物語論的な視点からテクスト分析を行ったが、前年度に考察した集団的トラウマにおける「記憶」の問題と、語りにおける「焦点化/視点」をはじめとするの問題を接続することで新しい知見を得られる可能性がある。今後は同時代の諸テクストにおいても、通底する想像力を見出すことができるか比較検討した上で、論文としてまとめる予定である。シンポジウムにおける議論の成果を学会プロシーディングスに発表する予定である。また、前年度の成果を敷衍し、論文として発表する予定である。今後は、前年度の成果の一つであるノルマンディー上陸作戦をめぐる集団的トラウマを同時代の虚構物語に通底する問題として考えてみたい。ノルマンディー上陸作戦に関連する表象としては「パラシュート」が重要だと思われるので、パラシュート表象についても調査を行う予定である。また、本年度から次年度にかけて、William Goldingを起点にしつつも、John WyndhamやNevil Shuteのテクストにも議論を広げていけるよう方策を推進中である。これまでの成果を敷衍し、国外図書館(イギリス)での資料調査を行ったうえで、成果を論文として発表する予定である。また、今後はWilliam Goldingを起点にしつつも、John WyndhamやNevil S huteといったSF小説、1950年代の映画にも調査範囲を広げていけるよう方策を推進中であるが、今年度が本研究の最終年度にあたるため、論文の執筆にあたっては対象とするテクストをある程度限定した上で議論をまとめていきたいと考えている。前年度の資料調査では、第二次世界大戦から核時代に至る表象に着目して調査したが、同時代の作家たちの言説及び批評については未着手であった。次年度は同時代の虚構物語が核時代のコンテクストにおいていかに書かれ、受容されたかを調査する必要がある。したがって、次年度も継続して国内及び国外の図書館で資料調査を行いたい。今年度、体調不良のため実施できなかったイギリスでの資料調査を実施する必要があるため。