hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
リアルタイム地震確率短期予測の実践と大地震の中期予測の実用化の研究

大地震直後の余震に関して,計算機システムによって自動的に決められた不完全な震源データから合理的にリアルタイム余震発生確率の予測ができる計算手法を開発し、国立防災科学技術研究所の計算システムに組み込んだ。火山性群発地震群に対して非定常ETASモデルを当てはめ、体積ひずみ計データに基づく群発地震活動度の精度の高い短期予測に有効であることを発見し、適切な測地データからゆっくり滑りや、マグマや流体の貫入などによる群発的地震活動の確率予測に有効であることを示した。大地震の確率予測の実用化の研究課題について、統計数理特集号「地震予測と統計モデル」として論文集を出版し地震防災関連コミュニティに配布した。本震直後からの余震の確率予測をリアルタイムで実施する研究で大きく前進した。欠測率(検知率)の変化をモデル化して,余震活動の時空間的発生率を算出して,余震発生確率の地域性をリアルタイムで示す方法をまとめた。更に、余震活動が,中長期的に,大余震を頻発するものか本震より有意に小さな余震が続くのか,できるだけ早い機会(例えば本震後1日)からETASモデルを使って識別し,その確率の予測法を実現した。前震の時間・空間・マグニチュードの識別予測モデルを構成し,確率予測を実施する方法をまとめた。日本周辺の実データと時空間ETASモデルのシミュレーションデータによる予測実験結果と比べ、予測力の評価を行った。前震の統計的識別モデルは大地震発生の確率予測の実効率(確率利得や情報利得)を上げることに有意であることが実証された。プレート境界での「小繰り返し相似地震」を解析する非定常時空間Brownian Passage Time(BPT)ベイズモデルの開発し、カルフォルニアのサンアンドレアス断層パークフィールド周辺の「ゆっくり滑り」の時空間トモグラフィーを計算し、その再現性と誤差評価をシミュレーションデータで実証した。東北地方太平洋沖地震に誘発された日本各地の群発地震活動に関係する流体圧の変化解析に有効な非定常ETASモデルの開発に関しての高度化を進めた。東伊豆で過去20年間断続的に起きている火山性群発地震群に非定常ETASモデルを当てはめるとバックグラウンド地震発生率の変化が気象庁東伊豆体積ひずみ計データの変化の線形回帰に対して、ほぼ半日遅れで同期しており、群発地震の正確な短期予測に有効であることを発見した。このことは測地データと合わせて,火山性群発地震からマグマの移動、ゆっくり滑りや、流体の貫入などによる群発的地震活動の定量的な研究と確率予測に有効であることを示した。合衆国USGS地質調査所によるネパールの大地震直後からのリ準アルタイム余震確率予報によると、1週間後の最大余震の確率は予測として小さすぎた。これに使ったリアルタイムデータにETASモデルを当てはめると余震活動が予測通りでないことが分かる。これは相対的な静穏化という余震活動異常を考慮して予測する必要があることを示した。本科研費研究グループによって、地震の確率予測実用化の研究課題について、統計数理特集号「地震予測と統計モデル」というタイトルで論文集を出版し地震防災関連コミュニティに配布した。また確率予測に必要な時空間階層ETASモデルなどのベイズ的モデルの統計ソフトウェアベータ版を世界の関連する統計地震学者に公開した。これらを使用してもらい今後の改良、高度化に資する。確率予測に必要な時空間階層ETASモデルなどのベイズ的モデルの統計ソフトウェアベータ版を世界の関連する統計地震学者に公開した。上記課題を中心に、見込みどおり順調に進み、学会発表、論文掲載等をすることが出来た。大地震直後の余震に関して,人為的な編集を経ない計算機システムによって自動的に決められた防災科学技術研究所のリアルタイムデータの不完全性をカバーする余震発生確率のリアルタイム予測の計算手法を開発し,防災科学技術研究所にインストールした。悪条件である海域の余震活動にも適用できる。これらを時間をかけて編集された気象庁カタログのデータによる予測結果と性能を数値的に比べて遜色ない。特に大粒余震に限った予測結果については同等であった。2015年M7薩摩半島沖地震、2016年M6.5およびM7.3熊本地震、及び2016年鳥取県中部地震についての予測結果まとめた。気象庁柿岡磁気観測所の異常データと、そこから一定の距離内の周辺部に発生した中規模地震との因果関係について、モルチャン・ダイヤグラムや入出力点過程モデルによる解析をした。磁気異常の情報を使ったモデルによる活動は有意で、常時地震活動度に比べて確率利得は2倍程度であった。2016年M6.5、M7.3熊本地震の前震・余震、および2016年鳥取県中部地震の前震・余震について階層時空間ETASモデルによる事後の時間経過予測を実施しリアルタイム予測が可能であることを示した。M7.3熊本地震に関する事前の周辺地震活動異常や前震活動の確率予測も与えた。北海道・東北・関東地方に沈み込む太平洋プレート境界で発生した「小繰り返し地震」のデータに基づき、非定常時空間Brownian Passage Timeモデルにより1993年から2011年東北沖地震までのプレート境界での「ゆっくりすべり」の変動の解析を行なった。GPS地殻変動のデータによる「すべり」の逆解析と比較して、整合性や不整合性を議論し、プレート間固着の地域を同定できた。その他、2003年十勝沖のpostseismic変動など各地域の大地震後のすべり変化に関する詳細な結果を得た。

大地震直後の余震に関して,計算機システムによって自動的に決められた不完全な震源データから合理的にリアルタイム余震発生確率の予測ができる計算手法を開発し、国立防災科学技術研究所の計算システムに組み込んだ。火山性群発地震群に対して非定常ETASモデルを当てはめ、体積ひずみ計データに基づく群発地震活動度の精度の高い短期予測に有効であることを発見し、適切な測地データからゆっくり滑りや、マグマや流体の貫入などによる群発的地震活動の確率予測に有効であることを示した。大地震の確率予測の実用化の研究課題について、統計数理特集号「地震予測と統計モデル」として論文集を出版し地震防災関連コミュニティに配布した。上記課題を中心に、見込みどおり順調に進み、学会発表、論文掲載で一区切りをつけることが出来た。「小繰り返し相似地震」を解析する非定常時空間Brownian Passage Time(BPT)ベイズモデルの高度化によって、北海道、東北、関東沖の太平洋プレート境界における各地域の滑りの時空間トモグラフィーを計算し、先行研究のGPS逆解析の解と比べる。全世界の前震確率予測をリアルタイムで実施できるようにする。さらに前震識別と階層的時空間ETASモデルの混合型予測モデルによってCSEPの検証形式に則った予測の向上を示す。深さを考慮した階層的3次元時空間ETASモデルを作成して首都圏直下100kmまでの地震活動の短期、長中期予測を行う。本震直後からの余震の確率予測を編集されていない、自動震源決定システムの、不安定解震源のもとでもリアルタイムで速報予報を実施できる統計的研究を完成させる。活断層データに基づく政府の地震調査委員会の長期地震予測にはブラウン運動到達確率過程間隔分布の更新過程モデル(Brownian Passage Time, BPT, model)を使って確率を予測している。パラメータは2つあり,地震の再来平均時間隔のμ値と時間隔のバラツキの項α値である。後者は,隣近辺の地震発生の影響を受けて、活断層地震がどの程度に発生が早やまったり遅まったりしているかということを示す物理的な指標である。このパラメータα値をベイズモデルで求め地域差があることを示した。かつ、地震調査委員会による予測確率との系統的な違いについて議論する。[追加目標]本報告書作成中に熊本地震M6.5及びM7.3が連続して起きた。これらの地震の確率予測はどうだったのか、余震の確率予測はどのように経緯したのかまとめる。28年度が最終年度であるため、記入しない。統計地震学全世界にわたる前震の確率予測をリアルタイムで実施する。さらに前震識別と階層的時空間ETASモデルの混合型予測モデルによって、CSEPの検証形式に則った予測向上を示す。深さを考慮した3次元時空間モデルによる首都圏直下の地震活動の長中期予測を行う。非定常ETASモデルで火山性群発地震を解析し測地データと合わせて,火山性群発地震からマグマの移動などの解析をし,噴火や火山活動終息の確率予測を試みる。
巨核球造血促進因子 “BDNF” による新規血小板造血マーカーの開発

本研究ではマウス正常巨核球前駆細胞を対象に、脳由来神経栄養因子(BDNF)の正常巨核球への生理作用を検討した。In vitroにおいてBDNFは巨核球の自己増殖を促進したが、多核化や血小板産生は促進せず、BDNFのmegakaryocyte-colony stimulating factorとしての生理作用が示された。しかし、抗血小板抗体を用いた一過性血小板減少症モデルマウスへのBDNF投与は血小板数回復への促進作用をもたらさなかった。昨年、マウスではヒトと異なり巨核球がBDNFを産生しないことが報告された。今後は、マウスに替わるin vivoモデルの構築が必須事項であることが明らかになった。血小板減少モデルマウスの構築1.一過性血小板減少モデルマウスの構築一過性血小板減少症モデルマウスの構築は抗血小板抗体による特発性血小板減少性紫斑病(ITP)モデルとリポポリサッカライド(LPS)による敗血症性DICモデルを構築した。ITPモデルは抗GPIb抗体カクテル(R300, Emfret)と抗CLEC-2抗体(当研究室作製クローン)を用い、それぞれ24日程度の血小板減少を認めた。LPSによるDICモデルでも2日程の血小板減少を認めた。2.抗癌剤投与による骨髄抑制モデルマウスの作製抗癌剤による骨髄抑制は5-fluorouracil (5-FU)をマウスに150mg/kgの投与量で腹腔内単回投与することで誘導した。5-FUより誘導される骨髄抑制は投与後6日間程持続し、その後リバウンドにより初期値の2倍程度まで血小板数が増加した後、ゆるやかに正常値へ戻ることを確認した。これまでのin vitroの検討から、BDNFはマウス正常巨核球の自己増殖(clonal expansion)を促進することが明らかになった。そこで平成27年度はin vivoにおけるBDNFの巨核球・血小板造血への関与を検討した。抗マウスGPIb抗体カクテル投与による一過性血小板減少症モデルマウスを作製し、BDNF投与実験を行った。しかしながら、今回のモデルではBDNF投与マウス群における血小板数回復は認められなかった。また、血小板減少症モデルマウスの血中BDNF値の変動をモニタリングするために、Promega社のELISA (BDNF Emax ImmunoAssay Systems)を用いた測定系の条件検討を実施した。我々の研究グループではPromega社のELISAはこれまでにヒトBDNFの検出で使用実績があり、さらにBDNFはヒトとマウスで相同性が100%であることから同一のELISAで検出が可能である。しかしながら、本検討ではマウス血清、血漿双方ともにBDNFをELISAで検出することができなかった。現在、測定系の条件検討を再度進めている。なお、本研究は血中のBDNFだけではなく、血中BDNF miRNAの検出も試みる予定でいる。しかし、ELISAによる血中BDNF値の測定の検討の進捗で遅れが出たために、BDNF miRNAの検出と測定方法の構築についても進捗に遅れが出ている。平成27年度は血小板減少モデルマウスでの血中BDNF値の測定を行い、血小板減少症におけるBDNFの病態生理学的役割を解析する予定であった。しかしながら、ELISAによるBDNF測定の条件が確定できず、計画にやや遅れが認められる。昨年度までのin vitroの検討で、BDNFはマウス正常巨核球の自己増殖を増強することが明らかになっている。これはコラーゲンゲルを用いた3次元培養下でのコロニー形成の数で評価したものであった。追加の検討として、液体培地での巨核球分化・成熟に対してBDNFがどのような作用をもたらすかを検討した。BDNFを添加して分化誘導を行った巨核球は、統計学的有意差は認めなかったものの、CD41陽性CD42b陰性の未成熟巨核球数が増加する傾向が認められた。一方、BDNF添加群は、CD41陽性CD42b陽性の成熟巨核球数はコントロール群と変わりなく、また成熟の指標となる多核化にも差は認めなかった。これは、BDNFは巨核球の成熟段階に対しては促進作用を発揮しないことを意味する。さらに成熟巨核球からの血小板産生をproplatelet formation assayで検討したが、血小板産生についてもBDNFは促進作用を示さなかった。以上の結果から、in vitroにおけるBDNFの巨核球造血の作用は自己増殖に特異的な促進作用であることが明らかになった。平成26年度は血小板減少モデルマウスの構築に取り組み、ITPとDICを模した一過性血小板減少モデルと抗癌剤(5-FU)による骨髄抑制モデルマウスの作製方法を確立した。

平成26年度の進捗目標は次年度以降の研究に必要となる血小板減少症モデルマウスの確立を主たる目的としているため、本年度は計画通りに研究が進行したものと評価した。血小板減少モデルマウスにおけるBDNFの血小板数回復作用の解析は、DICモデルや5-FUによる骨髄抑制モデルなど、異なった実験系での検討方法を模索する。ELISAによるBDNF測定系の確立は、使用する抗体のクローンやメーカーなどの観点から測定系のセットアップを行っていく。医歯薬学血小板減少モデルマウスでの血中BDNF値およびBDNF miRNAの測定:1.血中BDNF値測定の条件の検討マウス血中BDNF値の測定をELISA (Promega社)で行う。測定試料は血清と血漿を検討し、血漿については抗凝固剤(EDTA,クエン酸,ヘパリンなど)の検討も行う。マウスBDNFの測定が確定後、血小板減少症モデルマウスでの血中BDNF値の変動を評価する。
リンパ球系悪性腫瘍に対するHDAC阻害剤の不応性のメカニズムと予測因子の解析

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi)に対する不応性を予測する分子を同定するために、37株のリンパ球系悪性腫瘍の細胞株に対するバルプロ酸の増殖阻害濃度を測定し、我々が構築した各々の細胞株の蛍光標識二次元電気泳動の発現プロファイルと比較した。HDACiに対する感受性に相関する分子として新たに19タンパク質スポットを新たに同定した。昨年度はまず初めに14種のリンパ腫由来の細胞株を用いて、種々のヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)に対して広範囲に阻害作用を持つTrichostatin AとClass IのHDACのみに選択的に阻害作用を有するvalproic acid(VPA)の増殖抑制効果についてXTT法を用いて比較検討を行った。どちらの薬剤に対しても低濃度で増殖が抑制される細胞株がある一方で、比較的高濃度でも増殖が抑制されない細胞株も認めた。薬剤の違いによる感受性の差が明らかではなかったため、以後の研究では既にてんかんの治療薬として使用されていて、臨床で使用する際に血中濃度のモニタリングの方法が確立されている点から臨床に応用しやすいVPAを用いて検討を行うことにした。これまでに計24株においてVPAによる増殖抑制効果の検討を行っているが、刺激開始72時間後における50%阻害濃度は0.5mM以下のものが7株(T細胞由来4株、B細胞株由来1株、NK細胞株由来2株)、0.5mMから1.0mM未満のものが11株(T : 6株、B : 4株、NK : 1株)、それ以上のものが6株(T : 4株、B : 2株)であった。薬剤に対する抵抗性と細胞由来には特定の関係は見いだせなかったが、これまで報告のないNK細胞由来のものはすべての細胞株で感受性を示した。NK細胞株について増殖抑制のメカニズムに関して検討したところ、EBウイルス関連の2株においては主にG1期での細胞周期の停止によって、aggressive NK細胞白血病由来の細胞ではアポトーシスによることが判明した。(1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi)に対する感受性を予測する分子を同定するために、リンパ球系悪性腫瘍の細胞株に対するHDACiの増殖阻害濃度を測定し、我々が構築した蛍光標識二次元電気泳動(2D-DIGE)の発現プロファイルのデータベースと比較することにより、HDACiに対する感受性に相関する分子を同定した。まず37種のリンパ腫由来の細胞株を用いて、HDACiの1種であるバルプロ酸に対するIC50をXTT法を用いて同定した。72時間刺激後のIC50は0.2mMから6.0mMで、平均は1.6mMであった。バルプロ酸に対するIC50のデータと、2D-DIGE上のタンパク質スポットのデータベースを比較検討したところ、データベース上の389スポットのうち30スポットがSpearmanの順位相関係数rsで優位差ありと判断された(p<0.05)。このうち高感受性群(IC50<0.5mM)と不応群(IC50>3.0mM)との間で発現に2倍以上発現に差があった5タンパク質スポットについてwestern blotやreal-time PCRでその発現を確認中である。(2)上記の研究過程で現在治療法の確立していないEBウイルス関連NK細胞腫瘍由来の細胞株がバルプロ酸に対して高感受性であり、そのメカニズムとしてp21WAF1やcyclin Eの発現の亢進、cyclin D2、CDK4、c-mycの発現の減弱によりG1期での細胞周期の停止を認めることを明らかにした。
非一様系のエンタングルメント構造解析：テンソルネットワーク形式を用いて

本年度は新たに、境界を持つ一様系のエンタングルメント構造解析に着目した。これは、研究目的に掲げる「非一様系のエンタングルメント構造解析」を技術的に支える、数値計算手法を開発しようとするものである。格子に乗った量子系のハミルトニアンが、位置によらず全く同じ形の近接相互作用の和で書かれている場合を考えよう。系が十分に大きければ、境界から遠く離れた内部では空間的に一様な量子状態の出現が期待される。他方、系の端付近では、境界効果により空間的に非一様な状態が安定となる。この、非一様性を記述する量子力学的な波動関数が厳密に求められる場合、エンタングルメント構造を明示的に書き表すことが可能だろうか?この非自明な問題設定に対し、2分割量子エントロピーを解決の指標とすることにした。系の可能な分割全てについて量子エントロピーを求め、エンタングルメントの分布を木構造(Tree Structure)へと帰着させるアルゴリズムを幾つか開発した。昨年度に検討した、フラクタル系についての状態解析には継続して取り組んでいる。シェルピンスキー・ガスケット上の量子イジング模型について、基底状態の自発磁化等を、高次テンソル繰り込み群手法(HOTRG)により求めた結果を、出版論文として公表した。特に、初期テンソルの構成方法について、空間・虚時間のそれぞれの方向への、エンタングルメント・エントロピーを指標とする数値処理の重要性を示した。同様にフラクタル構造を持つ、シェルピンスキー・カーペット上の古典イジング模型についても、HOTRG手法による解析を継続し、内部エネルギーや自発磁化が、どのように格子状の位置に依存するかを解明し、報文にまとめてプレプリントとして公開した。以上の数値解析を目的として開発した数値計算プログラムは、今後の研究に用いることができるよう、可能な限り汎用性のある形で保持してある。Nサイトの量子力学系について、その状態を表す波動関数を厳密に数値表現できれば、系の性質は全て手中にあると考えるかもしれない。確かに、あらゆる演算子について、その期待値を求めることは可能である。しかし、実際に、どの2つのサイトが強い量子相関を持っているのか、また、いくつかのサイトがグループを組み、系全体が複数のグループに分割されているように解釈可能であるのか等、量子状態の構成・構造に関わる直感的な理解には遠い。テンソルネットワーク形式ではこれまで、逆思考的なアプローチが取られて来た。自由度を絞ったテンソルを組み合わせて、与えられた波動関数をなるべく正確に近似することから検討を開始するのである。結果として良い近似が得られれば、その際のテンソルの縮約の空間構造が、求めようとした系の本質的な空間構造であると考えるわけである。但し、このアプローチはエネルギーを指標とした反復計算に依存しており、結局の所、本質的にどのような物理量がテンソルネットワークの形を定めたのか、把握し辛いという欠点がある。そこで、系の2分割に対する量子エントロピーを「可能な全ての2分割」について求め、これを参照しつつ陽な形でエンタングルメントの空間構造を解明する方策を立てた。木構造を仮定して、それぞれの枝に対応する2分エントロピーが、なるべく小さくなるような「木」を探索するアルゴリズムを幾つか定め、それぞれの優劣を評価した。最初に取り組んだ、2分エントロピーが最小となる分割から「枝」を作り始めるアルゴリズムは、当初の直感に反して、1次元的な行列積状態に近い木構造を導出することが判明した。枝が2分割する際に、双方の枝に付随する2分エントロピーの和、あるいはその最大値について、最小原理を設定して探索を行うと、より実態に近い木構造が得られることが判明した。但し、未だに最適な木構造の自動取得には成功していない。エンタングルメント構造の解明に向け、Nサイトの量子力学系の2分エントロピーに即した最適な木構造の自動生成へ向けて、更に検討を進めて行く。相異なる全ての木構造は、局所的なサイトの入れ換えや、木の枝の組み換えで互いに移り変わることができる。これらの基本的な組み換えに対して、枝に乗る2分エントロピーの最大値が減少する方向へと木構造の探索を行うアルゴリズムについて、まず検討を行いたい。この方策には、局所的な極小に引っかかる欠点があると予想されることから、組み換え範囲を広げることも検討して行く。また、2分エントロピーが多少は増加する方向へも確率的に探索を行って行くアニーリングについても、その効果を評価したい。これらの試行と並行して、木構造が定まった場合に、対応するテンソルネットワークを、より少ない自由度で構築する計算手法を開発する。エンタングルメントの観点から木構造が先に定まっていることから、従来に比べて少ない計算量で、木構造テンソルネットワークが得られるはずである。以上は、先に波動関数が与えられていた場合の方策である。実際的には、ハミルトニアンが先に与えられていて、基底状態を求めることが必要である。従って、まず初期の木構造と、それに対応する試行的なテンソルネットワークを与え、ハミルトニアンの期待値を最小にするよう最適化を行い、得られた基底状態の近所について、局所的な木構造の組み換えを行って行くプロセスを、何度も繰り返す反復計算が必須となる。このように統合された数値計算手法の開発へと、段階的に進んで行きたい。継続課題として取り組んでいるフラクタル系については、3次元など、より高い次元のフラクタルについて、解析の幅を広げて行く。いまひとつの継続課題として解析にあたっている、多自由度の離散ハイゼンベルグ

模型についても、安定した並列計算手法の開発を引き続き推進して行く。一様ではない格子上の古典および量子系の解析を目的として、まずフラクタル格子上の系について、テンソルネットワーク手法による状態解析を行った。古典系では、ハウスドルフ次元が1以上2以下である、シェルピンスキー・カーペット上のイジング模型を研究対象とした。この格子上で、高次特異値分解(HOTRG)を再帰的に用いる方法について検討した結果、対角線方向に系を分解すれば、必要な計算量を大きく抑えられることが判明した。これに基づいて、数値的に繰り込み群計算を行ったところ、自由エネルギーから求めた比熱の振る舞いから、系は2次相転移を起こすことがわかった。ボンド毎にエネルギーを測定し、各ボンドからの比熱の寄与を観察したところ、その振る舞いは場所によって異なるものであった。フラクタル格子は、ブロックが再帰的に結合したものであるが、ボンド比熱が最も強い特異性を示したサイトは巨大なブロック同士を接続する部分であった。系の非一様性は自発磁化にも現れ、系の内部でサイトが密集した部分は相転移温度付近で磁化が急増し、ブロックを接続する部分の特異性は弱いものであった。これらの事実より、シェルピンスキー・カーペット上ではまず小さなブロックから秩序化が始まり、系全体を接続する部分まで相関が及んだ時点で、相転移を起こすという描像を得ることができた。量子系では、三角格子に穴を開けた形を持つ、シェルピンスキー・ガスケット上の横磁場イジング模型を、トロッター・鈴木分解により3次元的な古典格子模型にマップすることによって、高次特異値分解を用いたテンソルネットワーク手法により解析した。この系は、シェルピンスキー・カーペットに比べると結合が疎であり、古典イジング模型は相転移を示さないが、量子系である横磁場イジング模型は相転移を起こすことを確認した。以上の通り、系のフラクタル性は臨界現象に非自明な影響を与えている。様々なバリエーションが考えられる非一様系のうち、格子の形状そのものが非一様であるフラクタル格子上の物理系をテンソルネットワーク形式で取り扱う方法については、高次特異値分解を用いることが有効であることを実証できた。観測される臨界現象は、格子のフラクタル次元よりも、ブロック間の結合のボンド数に、より強く影響されることが、これまでの計算結果より示唆されている。この傾向を、より定量的に調べて行くことを新たな目標として、構造が異なるフラクタルをシステマティックに生成する方法について検討している所である。これらの研究成果を公表する作業を現在進めている。フラクタル系は、反転対称性などについて、一様系の持つ性質を受け継いでいる。これと対比する形で進めて来た、完全にランダムなスビン系である、2次元+-Jイジング模型の、行列積状態を用いた解析については、スーパーコンピューターを用いて計算規模を拡大することにより、エンタングルメント・エントロピーが示す特異性について、より精密な解析を行うことができた。結果は既にプレプリントとして公開しているが、出版に向けての取りまとめを、今後行なって行く。
集合住宅・住宅地における地域オンサイト・マネージャーの職能に関する研究

地域におけるオンサイトマネージャーの検討のため、1マンションにおける管理員の実態、2民間賃貸住宅におけるオンサイトマネージャー導入に関する住宅所有者の意向、3地域による空き家の利活用を通じたオンサイトマネージャーの可能性、4アメリカにおける高齢者用住宅地・住宅におけるオンサイトマネージャーの役割、5アメリカ・ハワイ州のマンションにおける所有者に代わる経営代理人の役割と実態、6既成市街地において住宅地の再生を実践する住まいコミュニティ-マネージャのー教育の実践と求められる知識や力量、課題等を明らかにした。わが国の災害時の対応、福祉面および資産価値向上などの側面から、住宅・住宅地におけるオンサイト・マネージャーの必要性が高まっている。そこで、平成26年度は、日本における現地管理体制の現状と課題の解明として、第一にマンションの管理員の業務実態、第二に民間賃貸住宅における管理員の業務の実態、第三に住宅地における管理員の業務の実態を明らかにした。第一については区分所有型マンションの現地管理員の業務、教育、勤務形態等を把握するアンケート調査を一般社団法人マンション管理業協会に所属する管理会社378を対象に実施した。回収数159、回収率は42.1%である。管理員は「管理委託契約に基づきマンションに常駐し、管理員業務を担当する者」と定義し、「常駐」は「週5日程度あるいは週30時間ほどの勤務」とした。結果、管理員は高齢者の非正社員が多く、業務内容は現地で行う専門性、責任性の低い維持管理行為が中心となっている。ゆえに研修の期間も短く、資格取得のモチベーションとなる体制も整えられていない。しかし、管理員が幅広い役割を担っている例もあり、こうした現状を踏まえて、新たな現地管理体制構築の検討が必要である。第二についてはワンルームマンション(40室)の民間賃貸住宅の管理員として実際に住みこみ、現地で必要な業務の把握を行った。調査は2014年11月2015年1月である。結果、管理員の業務は共用部分を対象としており、居住者とのかかわり方に管理会社、居住者、管理員からそれぞれ課題が指摘されている。第三については約300戸の戸建て住宅地における管理員業務の実態を、管理員への聞き取り調査、管理員日報から、住み手に求められる管理員業務の分析を行っている。さらに既成市街地での取り組みとして空き地空き家を取り扱う不動産業者の機能・役割の分析を行っている。空き地や空き家による地域環境の悪化の予防として、地域に地域の事情を周知したオンサイトのマネージャーがいることで、地域の空き家・空き地の発掘、地域内での利用方法の検討と希望者の募集等、地域の実情に合った利活用を行うことが可能となり、地域の活性化にもつながる。そこで、第一に、空き家を利活用している事例からオンサイトのマネージャーの役割の把握を行った。事例は、横浜市、横須賀市、大阪市、京都市などの、管理会社を通じて行った。調査は2015年4月から12月に実施した。第二に、民間賃貸住宅では、規模が少ないことから、オンサイトのマネージャーの設置が低くなっている。そこで、民間賃貸住宅の所有者(オーナー)のオンサイトマネージャーの導入の意向を明らかにした。調査は2015年9月から2015年11月に実施した。第三に、高齢期の居住のあり方とサービス提供、生活支援の立場からオンサイトマネージャーの役割を把握するために、2015年8月、2016年3月にアメリカにおけるCCRCの実態と行政対応の調査を実施した。第四に、アメリカの住宅地におけるオンサイトマネージャーの実態を把握するために、2015年8月、2016年3月に調査を実施した。上記から、地域のまちづくりの視点から、空き家を再生コーディネートする人材とあらたな人材育成の必要性、現地での緊急時や入居者トラブル、さらに運営や維持管理をサポートできる現地スタッフの専門的な教育・責任体制・雇用形態の検討の必要性などが明らかになった。民間賃貸住宅に関しては管理会社の協力を得られたことから、研究は順調に進んでいる。地域の空地・空き家の問題を予防し、空き地や空き家を利活用するために、地域においてオンサイトにマネージャーとなる人材・組織・ネットワークが必要であるという視点から研究を進めた。1.空き家施策について、国土交通省、横浜市、横須賀市、二宮町、金沢市、京都市等に聞き取り調査を行い、地域での核となる人材の育成実態等を把握した。2.空き家を利活用している事例として、京都市、大阪市、横浜市、横須賀市等の事例を把握し、郊外戸建て住宅地およびマンション等で、地域の拠点として利用する上での課題として法的課題や経済的側面、工学的な側面などを把握した。3.空き家を実際に発掘し、その空き家を利活用し、地域拠点として利用する上での課題を、空き家利活用プロジェクトとして実践し、その課題を把握した。4.流山市で高齢者が空き家にする前に自分の意志で住替えを実践するための相談会を開催し、住替え支援及びそれをサポートする地域支援体制を検討した。5.新たな地域のマネジメントシステムを考察するために、借地型のイギリスの事例および、所有者による地域マネジメントの実践を行っているタイでの事例をあわせて把握した。調査等を、2016年4月から2017年3月まで実施した。以上の結果より、空き家の利活用の促進には、住まいの利用時からの耐震性能の向上の推進、空き家にする前に相続を含めた相談体制の充実、効率的な所有者把握方法、多様な専門家との共同・連携による推進体制の整備等が必要である。

さらに、地域で核となる人材の育成、専門家の育成、行政と民間の協力体制づくり、地域関係者のネットワークづくり、空き家を利活用した際に地域の拠点となる方策の検討が必要であることが明らかになった。空き家の施策および空き家の利活用に関する実態が把握できたこと、また空き家を実際に利活用する実践プロジェクトを実施できたことから、研究は順調に進んでいる。最終年度は、1マンション(区分所有建物)で管理組合(所有者)とは別に経営をする主体を法的に位置づけているアメリカ・ハワイ州のタイムシェア制度に注目し、経営代理人の役割を明らかにした。2主に戸建住宅地を想定し、オンサイト・マネージャーの設置には、開発時から持続可能なまち、コミュニティによって育てられるまち(以下、SC住宅地)に設定する必要があるという問題意識のもと、SC住宅地の開発、あるいはSC住宅地への再生にはどのような課題があるのかを明らかにした。さらに住まい・コミュニティマネージャーとして、開発から管理段階にわたって住民を支援するマネージャー教育の実践も行った。研究期間全体として、オンサイトマネージャーの検討のため、1マンションにおける管理員の実態、2民間賃貸住宅におけるオンサイトマネージャー導入に関する住宅所有者の意向の把握、および学生による住み込みオンサイトマネージャーの実践、3地域による空き家の利活用を通じたオンサイトマネージャーの可能性の検討、4アメリカにおける住宅地・住宅におけるオンサイトマネージャーの役割、高齢化や子育ての視点から見たサービスの共同化あるいは共助体制の可能性、5アメリカハワイ州における所有者に代わって経営を行うマンションの経営代理人の役割と実態、6既成市街地において住宅地の再生を実践する住まいコミュニティ-マネージャの教育の実践と、住まい・コミュニティマネージャーに求められる知識や力量、課題などを明らかにした。地域におけるオンサイトマネージャーの検討のため、1マンションにおける管理員の実態、2民間賃貸住宅におけるオンサイトマネージャー導入に関する住宅所有者の意向、3地域による空き家の利活用を通じたオンサイトマネージャーの可能性、4アメリカにおける高齢者用住宅地・住宅におけるオンサイトマネージャーの役割、5アメリカ・ハワイ州のマンションにおける所有者に代わる経営代理人の役割と実態、6既成市街地において住宅地の再生を実践する住まいコミュニティ-マネージャのー教育の実践と求められる知識や力量、課題等を明らかにした。マンションに関しては管理業協会の協力は得られたこと、民間賃貸住宅に関しては調査対象となる民間賃貸住宅および管理会社の協力が得られたこと、住宅地においては管理員のいる戸建て住宅地で調査に協力していただけたことから、研究は順調に進んでいる。平成28年度は以下のように進める予定である。第一は、諸外国のオンサイトマネージャーの実態と教育について把握する。第二は、地域貢献型住宅として、オンサイトマネージャーの役割を考える。第三は、高齢者や子育て世代などの生活支援のあり方として、オンサイトサービス提供の可能性を検討する。今後は空き家予防及び空き家利活用を地域で実践する場合の具体的な課題およびそれを予防・解消するための地域モデルの構築に向けて研究をすすめる。不動産学、住居学
プラスチックを基材とした高効率・多接合型薄膜太陽電池のボトムセル技術

高い変換効率と広い汎用性を両立する新規な太陽電池の開発が望まれている。本研究では、高効率かつフレキシブルな多接合薄膜太陽電池の実現を目指し、そのボトムセルとなるプラスチック上Ge薄膜の低温合成手法を検討した。研究代表者のシーズ技術である「金属誘起層交換法」を用いることで、大粒径のGe(111)薄膜をプラスチック上に形成することに成功した。一方、金属触媒を用いない固相成長法も併せて検討した。その結果、前駆体となる非晶質Ge層の原子密度を制御することで、最高品質の多結晶Ge薄膜を低温合成した。以上、本研究は、フレキシブル多接合太陽電池のボトム層として最高品質のGe薄膜に結実した。本研究では、高い変換効率と広い汎用性を両立したフレキシブル・多接合型太陽電池の基盤技術構築を目指し、プラスチック基板上に高品質・高性能なGe薄膜を創出することを目指している。本年度においては、プラスチック基板上に形成したAl誘起成長Ge薄膜をシード(種結晶)とし、光吸収層となる厚膜Ge層を分子線エピタキシー(MBE: Molecular Beam Epitaxy)法で高品質成長することを試みた。Al誘起成長Ge薄膜は擬似単結晶サイズの大きな結晶粒(100 um)を持っているものの、表面に低品質なアイランド上のGe層が発生するとの問題があった。今回、アイランドGe層を選択的に除去する技術を新たに開発することで、シード層として良質な表面状態を作り出すことに成功した。これにより、シード層の結晶粒径や方位を引きついだ、低欠陥の厚膜Ge層(1 um)をMBE成長することができた。一方、二次イオン質量分析から、MBE-Ge層中に約10^18 cm^-3のAl原子が含まれていることが判った。これは、Al誘起成長Ge層に含まれるAl原子(約10^20 cm^-3)がMBE層へ拡散したことに起因している。太陽電池性能の指標となる少数キャリア寿命をマイクロ波光導電減衰測定で評価した結果、Al含有量の増大に伴って劣化することが判明した。以上、Al誘起成長Ge層の高品質化と低欠陥厚膜Ge層の形成を達成し、さらに特性劣化要因を明らかにした。金属含有のない光吸収Ge層を形成することが今後の課題となる。本年度においては、プラスチック基板上に形成したAl誘起成長Ge薄膜をシード(種結晶)として光吸収層となる厚膜Ge層を結晶成長し、結晶性を評価した。さらに、シード層の残留金属を低減することを目指し、Alに代わる新たな金属触媒として、Agを検討した。Al誘起成長Geシード層上に厚膜(1um)Ge層を分子線エピタキシー(MBE)成長した結果、シード層からMBE層中に拡散するAl原子が、MBE温度の低温化によって著しく低減することが判明した。しかしながら、MBE成長の可能な最低温度(200°C)においても、17乗cm-3オーダーのAl原子が含まれることが示唆された。また、少数キャリア寿命を評価した結果、Al誘起成長Ge層は単結晶Ge基板並の長寿命を示す一方、MBE層では短寿命化することが判明した。これはMBE層の凹凸に起因すると思われる。上記と並行して、GeのAg誘起成長を検討した。Ge中のAgの固溶限は17乗cm-3程度と低く、残留金属のないGe層の形成が期待される。Ge/Ag界面種として様々な材料を検討した結果、SiO2またはGeO2を用いることで、250°Cという極めて低温で、Geの層交換成長に成功した。現在、結晶性、電気的特性を評価中である。Al誘起成長Geシード層上のMBE膜のAl含有濃度について、当初計画であった15乗cm-3オーダーには到達しなかった一方、結晶成長法や測定法の課題、改善点が明らかとなった。次年度における早期解決が期待される。さらに、金属触媒をAlからAgに変更した場合において、250°Cとの極めて低温で結晶成長が発現することを明らかにすると共に、半導体薄膜の金属触媒成長の新たな指針を構築した。本研究では、高い変換効率と広い汎用性を両立したフレキシブル・多接合型太陽電池の基盤技術構築を目指し、プラスチック基板上に高品質・高性能なGe薄膜を創出することを目的としている。本年度においては、(1)プラスチック基板上Al誘起層交換Ge薄膜をシード(種結晶)として気相成長した厚膜Ge光吸収層の評価、(2)残留金属の少ない擬似単結晶Ge薄膜形成を目指したAg誘起層交換成長の検討、(3)無触媒多結晶Ge薄膜固相成長の3つのアプローチを検討した。(1)低欠陥厚膜Ge層の形成を達成し、従来法と比して優れた少数キャリア寿命を実証した。また、光学特性の劣化要因が、厚膜Ge層中に拡散したAl原子であることを明らかにした。(2)層交換の物理を究明すると共に、層交換が可能な材料選択の指針を明らかにした。その結果、GeのAg誘起層交換において、金属含有の少ないGe薄膜を極低温(250°C)での結晶化することに成功した。しかしながら、得られるGe膜の結晶性は不十分となった。

(3)固相成長の前駆体となる非晶質Ge薄膜の形成条件に着眼し、研究を行った。その結果、非晶質Ge薄膜の密度を結晶に近づけることによって、従来最高品質の多結晶Ge膜を、プラスチックの耐熱温度以下(375°C)で合成することに成功した。正孔移動度は、絶縁体上に低温合成したあらゆる薄膜の中で最高値を示した。当初の研究計画には予定していなかった、インパクトある成果である。高い変換効率と広い汎用性を両立する新規な太陽電池の開発が望まれている。本研究では、高効率かつフレキシブルな多接合薄膜太陽電池の実現を目指し、そのボトムセルとなるプラスチック上Ge薄膜の低温合成手法を検討した。研究代表者のシーズ技術である「金属誘起層交換法」を用いることで、大粒径のGe(111)薄膜をプラスチック上に形成することに成功した。一方、金属触媒を用いない固相成長法も併せて検討した。その結果、前駆体となる非晶質Ge層の原子密度を制御することで、最高品質の多結晶Ge薄膜を低温合成した。以上、本研究は、フレキシブル多接合太陽電池のボトム層として最高品質のGe薄膜に結実した。当初計画の通り、Al誘起成長Ge層の結晶粒径および結晶方位を引き継いだ、低欠陥の厚膜Ge層を結晶成長することができた。また、厚膜Ge層中のAl拡散量と少数キャリア寿命との相関が得られ、課題を顕在化することができた。プラスチック基板上に高品質・高性能なGe薄膜を創出することを目指し、Al誘起成長Geシード層上の厚膜Ge層の高品質化とAg誘起成長Ge層の光吸収層応用を並行して検討する。厚膜Ge層中へのAl拡散を抑制し、かつ表面凹凸を低減するため、Al誘起成長Ge層上に非晶質Ge層を堆積後、固相エピタキシャル成長(SPE: Solid-Phase Epitaxy)を誘起する。SPE層中には原子空孔が発生し、不純物原子のトラップとなることが知られていることに加え、初期の非晶質Ge層の形状を反映した平坦膜形成が期待される。また、Ag誘起成長で形成したGe層は、Agの含有が極めて少ないことが期待され、それ自体が良好な光吸収層となる可能性がある。電気的・光学的特性の評価と、結晶成長プロセスの最適化を進める。28年度が最終年度であるため、記入しない。半導体工学Al拡散の抑制と金属触媒種の変更を並行して検討する。Al拡散の抑制には、Al誘起成長層とMBE層との間に「Al原子捕獲層」を挿入する。具体的には、Al誘起成長Ge層上に非晶質Ge層を堆積後、固相エピタキシャル成長(SPE: Solid-Phase Epitaxy)を誘起し、その上にMBE成長を行う。SPE層中には原子空孔が発生し、不純物原子のトラップとなることが知られている。金属触媒種としては、AgまたはAuを検討する。金属誘起成長後のGe層中には、固溶限程度の金属が残留することが判っており、Al原子の場合、10^19 cm^-3程度残留する。一方、Ge中のAuやAgの固溶限は10^10 cm^-3程度であるため、残留金属のないGe層の形成が期待される。これらの金属とGeとの層交換成長を達成するため、成長プロセスの最適化を進める。以上の2つのアプローチにより、光吸収層となるMBE層中の金属含有を10^15 cm^-3以下に抑えることを目標とする。
電子教育資源の再利用と改変における著作権合意システムの開発と普及に関する研究

インターネット上で提供される教育用コンテンツの利用を促進するために,著作者の著作権を尊重した支援システムを開発した.このシステムに登録した教育用コンテンツに対しては,再利用や改変の際の条件や,無料だけでなく価格を含めた有料の条件を示すことができる.また,改変したコンテンツを登録することが義務づけられており,改変の履歴を表示することができるため,著作者のオリジナリティを認め合うことができる.インターネット上で提供される教育用コンテンツの利用を促進するために,著作者の著作権を尊重した支援システムを開発した.このシステムに登録した教育用コンテンツに対しては,再利用や改変の際の条件や,無料だけでなく価格を含めた有料の条件を示すことができる.また,改変したコンテンツを登録することが義務づけられており,改変の履歴を表示することができるため,著作者のオリジナリティを認め合うことができる.本研究では、インターネットで提供される教育用コンテンツの再利用と改変を推進するために、著作権合意システムを開発し、その運用を通して教育用コンテンツの流通を促進することを目的としている。この目的を達成させるために、今年度は、従来から開発してきたLOM構造の改訂を行い、それに合わせたLOM登録システムを開発した。また、著作権合意形成支援機能を開発し、LOMシステムとの連携機能を開発した。具体的な開発した機能として以下を開発した。教育用コンテンツ(著作物)のりポジトリと著作権合意の登録機能として、教育用コンテンツと改変するために必要な素材の情報をLOMとして登録し、過去の改変履歴を自動的にLOMに書き出す機能を開発した。改変履歴表示機能として、登録された教育用コンテンツを検索して、履歴を表示できる機能を開発した。合意形成支援機能として、著作物の登録を支援する機能と再利用や改変をして登録する支援機能を開発した。開発済のLOM検索システムの機能を改良して、著作権合意に関する情報を種々の点で検索できるLOM検索機能を開発した。著作者の認証、並びに利用できるコンテンツを限定する必要がある場合に必要な登録者と利用者の認証機能を開発した。開発したシステムを評価するために必要な利用実績を自動的に取得する機能として、利用者の属性、コンテンツの分類、再利用や改変の分類などに関する実績が瞬時に表示できる機能を開発した。次に、本研究で開発している著作権合意システムの利用促進を図るために、著作権合意のルールと条件を満足する教育用コンテンツを開発した。これらは、利用促進のモデルとする事を目的としており、再利用と改変がしゃすい素材レベルの教育用コンテンツを開発した。本研究の主目的である著作権を尊重権合意したシステムを開発し、その名称をEeCARD(Educational and electronic Copyright Agreement for Reuse and Derivative、教育用電子著作物の再利用改変合意システム)と名付けた。このシステムは、国際標準のLOM(Learning Object Metadata)を登録機能と、著作権合意形成支援機能、登録者と利用者の認証システムとの連携機能、過去の改変履歴を自動的にLOMに書き出す機能を有している。また、そのシステムを運用するために基本構成のサーバを立ち上げて、運用を開始した。このEeCARDの画面にで、教育用コンテンツを表示して「改変の履歴」ボタンをクリックすると、オリジナルの作者から最後の改変者までの権利者情報が一覧表示される。従って、改変された教育用コンテンツがどのように変更されてきて、オリジナルはどのようであったか、などを確認することができる。また、提供されているコンテンツを有料とすることができ、価格は著作者が設定できるようになっている。また、改変して再登録する場合の利用料金も改変著作者が設定できる。また、無料の著作物の共有化に関する著作権合意に関してスタンラォード大学の教授が提唱しているCreative Commonsについて、詳細に調査を行い、本研究で開発したEeCARbの特徴を整理し、今後の展開を検討した。著作権合意システムEeCARD(Educational and electronic Copyright Agreement for Reuse and Derivatives)の利用促進を図るため、システムの運用管理する機能の開発をした。また、国内での利用の経験を踏まえて、国際連携を促進するために必要な機能を開発し、英語表記をした。この場合、他の国で運用されている著作権合意システムに登録されている教育用コンテンツは、本システムに登録することができるようにして、海外の著作権合意された教育用コンテンツを本システムのLOM付与をする支援機能とした。そして、国際的なゲートウェイでは国際標準に基づいたLOMによってシステムを構築されているため、本研究で開発する著作権合意システムを組み込み、海外の教育用ゲートウェイとの連携機能を開発した。本システムに登録される再利用と改変が可能な教育用コンテンツの数が多いが、それを再利用したり、改変したりして新たな教育用コンテンツがより多数登録されると期待されるため、モデル的なモジュールレベルの教育用コンテンツを開発し、提供を開始した。また、モデル的な学習コースレベルの教育用コンテンツを開発し、登録されたモデル的な教育用コンテンツを再利用・改変されて登録される教育用コンテンツが約2,000と、多く収集することができた。本研究の最終年度の総括をして、学会で発表すると共に、本研究の成果をまとめた。
ACAT2選択的阻害剤pyripyropene A低分子型誘導体の創製研究

Pyripyropene Aは唯一のACAT2選択的阻害剤であり、新規脂質異常症予防治療薬としての開発が期待されている。また当研究グループにおいて、種々の新規誘導体の合成に対応可能な、応用性の高いpyripyropene Aの全合成経路の確立にも成功している。そこで本研究では更なる構造活性相関の知見を得るために、pyripyropene Aの全合成経路を応用したA環簡略型誘導体群の合成と活性評価を行った。その結果、数種の誘導体が非天然化合物としては非常に強力かつアイソザイム選択的な阻害活性を示すことを明らかとした。これまで申請者は、強力かつ高いアイソザイム選択性を有するpyripyropene Aの誘導体合成を進め、構造活性相関を明らかにすると共に、pyripyropene Aを凌駕する高選択的でかつ強力なACAT2阻害剤の開発に成功している。そこで、申請者らが構築に成功したpyripyropene Aの全合成経路を応用し、本研究の基本骨格となるA環を簡略化した低分子型誘導体の合成経路の構築に取りかかり、その合成に成功した。すなわち市販の(R)-carvoneを出発原料とし、段階的なジアルキル化、立体選択的なエポキシ化を経て合成することで中間体エポキシドとし、続いてPeterson反応と続く酸処理によるエポキシドの開裂によりアルデヒド中間体へと導いた。更にこのアルデヒド中間体に対し、β-ケトエステル等価体を付加させた後、加溶媒分解と続く立体選択的な分子内ヘテロマイケル環化反応によるC環を構築した。最後にニコチン酸クロリドとのγ-位におけるC-アシル化と続くα-ピロン(D環)の形成することで、目的のpyripyropene AのA環簡略型誘導体の合成を達成した。合成したpyripyropene AのA環簡略型誘導体の生物活性評価を行った結果、弱いながらもACAT2選択的な阻害活性を示すことが明らかとなった。従って申請者の見出したpyripyropene AのA環簡略型誘導体は、非天然低分子化合物としては初めてのACAT2選択的阻害剤となった。これまでに申請者は、強力かつ高いアイソザイム選択性を有するACAT2選択的阻害剤の創製を目的にpyripyropene Aの構造活性相関研究を進め、現在までに天然物の活性並びにアイソザイム選択性を大きく上回る誘導体を見出すことに成功している。今年度は、前年度に構築したA環簡略型誘導体の合成経路を応用し、側鎖にpyripyropene Aの有する酸素官能基を残した新規A環簡略型誘導体の合成を試みた。まずはじめに、出発原料である(R)-carvoneを出発原料の側鎖イソプロペニル基からジオール部位への変換を試みた。種々の検討の結果、イソプロペニル基のアリル位をクロル化後、加水分解することで、一つ目の酸素官能基を導入した。続いてオレフィンをエポキシ化後、還元的にエポキシドを開裂することで、目的のジオール部位を構築することが可能となった。その後は前年度に構築した合成経路を踏襲することで、所望の新規A環簡略型誘導体の合成に成功した。合成した新規A環簡略型誘導体の活性評価を行ったところ、残念ながらACAT2阻害活性を有していないことが明らかとなり、側鎖部の酸素官能基はACAT2阻害活性発現に必須ではないことが示唆された。今回得られた新規A環簡略型誘導体はACAT2阻害活性を有していなかったものの、今後はpyripyropene Aの構造活性相関研究にて見出された官能基を導入することで、ACAT2阻害活性を発現できるか試みる予定である。これまでに申請者は、強力かつ高いアイソザイム選択性を有するACAT2選択的阻害剤の創製を目的に、pyripyropene Aの構造活性相関研究を進め、現在までに天然物の活性並びにアイソザイム選択性を大きく上回る誘導体を見出すことに成功している。今年度は、前年度に合成を達成したものの活性を有さなかった、側鎖に酸素官能基を残したA環簡略型誘導体に対し、pyripyropene Aの構造活性相関研究にて見出された官能基を導入することで、ACAT2阻害活性を発言させることができるか試みた。すなわち、前年度合成を達成したA環簡略型誘導体に対し7位にpara-シアノベンゾイル基、また1,11位にortho-メチルベンジリデンアセタールを導入した誘導体を順次合成し、活性を評価することとした。所望の誘導体群は、前年度構築した合成経路を踏襲し、順次対応する官能基を導入することで効率よく合成することができた。活性評価の結果、7位にpara-シアノベンゾイル基を有する誘導体群はいずれもACAT2阻害活性を示し、その強さは天然物と同等であった。またortho-メチルベンジリデンアセタールは活性発言に必須ではないことが明らかとなった。またこれらは天然物には及ばないものの、中程度のアイソザイム選択性を示した。すなわち合成低分子化合物としては極めて高いACAT2阻害活性並びにACAT2選択性を有する誘導体の創製に成功した。

その結果、数種の誘導体が非天然化合物としては非常に強力かつアイソザイム選択的な阻害活性を示すことを明らかとした。当初の計画通り、側鎖部に酸素官能基を有する新規A環簡略型誘導体の合成に成功したことから、概ね順調に研究が進展していると言える。創薬化学今後はpyripyropene Aの構造活性相関研究にて見出された官能基を、この2年で合成が可能となった新規A環簡略型誘導体に導入することで、より強いACAT2阻害活性ならびにアイソザイム選択性を発現できるか、多くの誘導体合成を経て試みる予定である。当初の計画通り、本研究の基本となるpyripyropene AのA環簡略型誘導体の合成経路を構築することができた。また合成した誘導体は残念ながら天然物には劣るものの、ACAT2選択的な阻害活性を有するという知見を得ることができており、今後の構造最適化に繋げていきたいと考えている。当初の計画よりも良好に研究が進行したため、想定より経費を抑える結果となった。まず昨年度に構築したA環簡略型誘導体の合成経路の最適化を進め、収率改善や工程数の短縮等を試みる。引き続き、種々のA環簡略型誘導体の合成に取りかかる。まずイソプロピル側鎖に酸素官能基を導入した誘導体の合成を目指す。これは、ヒドロキシ基が一つ増えることによりpyripyropene Aの低親水性の改善が期待できると考えている。これら新規低分子誘導体は、出発物質である(R)-carvoneのイソプロペニル側鎖のクロル化を経てアリルアルコールへと変換した後、適宜酸化することで対応する酸素官能基を導入する。その後は構築したの合成法を踏襲することで順次骨格を構築し、イソプロピル側鎖に酸素官能基を導入した誘導体の合成を進めて行きたい。次年度は今年度までに構築した経路を用いより多くの誘導体を合成する予定であり、それに伴い研究経費が予定より上回る可能性があることから、全額、試薬や器具等の物品費に充てる予定である。研究を開始した当初は、研究が難航し小スケールでの実験検討を重ねたため、主な経費である試薬/器具代を抑える結果となった。しかしながら現在の研究の進捗状況が良好である事から来年度の研究経費が当初の予定を上回る可能性が高く、昨年度の残金を繰り越して使用する事で円滑に研究を進める事が出来ると考えている。上記の通り、今年度は計画よりも研究経費が上回る可能性が高く、次年度使用額は全額試薬や器具等の物品費に使用する予定である。