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光コムを用いた広帯域光学特性計測技術の開発

光学材料や波長分散の評価など,多波長における屈折率測定ニーズに応えるため,光周波数コムを光源とした新しい広帯域屈折率計測方法を開発した.光周波数コムが出力する可視域全域にわたるスペクトルを持ったコヒーレントな光がファブリペロー共振器を透過した際のスペクトルを計測することで,共振器ミラーの間にある媒体の屈折率を求めることができる.エアギャップを用いた測定の結果, 10-5の水準の不確かさで屈折率測定が可能であることを示した.光学材料や波長分散の評価など,多波長における屈折率測定ニーズに応えるため,光周波数コムを光源とした新しい広帯域屈折率計測方法を開発した.光周波数コムが出力する可視域全域にわたるスペクトルを持ったコヒーレントな光がファブリペロー共振器を透過した際のスペクトルを計測することで,共振器ミラーの間にある媒体の屈折率を求めることができる.エアギャップを用いた測定の結果, 10-5の水準の不確かさで屈折率測定が可能であることを示した.液体の濃度指標や,光学材料の特性評価などにおいて,屈折率の正確な計測は極めて重要であり,多波長での測定のニーズも増えている.本研究では,近年光周波数のものさしとして注目されている光周波数コムを用い,広帯域における屈折率を高精度に測定する手法を開発することを目指している.具体的には,光周波数の広がりが数百THzにわたる超広帯域の光源を用意し,この光を,測定対象である媒質中で多重反射させ,透過スペクトルを解析することにより,広帯域にわたる屈折率を一度に求める.本年度は,研究期間の初年度であり,測定システムの主要な構成要素である,広帯域光源および分光計測のためのモノクロメータの導入を実施した.広帯域光源としては,EOMと共振器により狭線幅レーザのサイドバンドを無数に増やす方法と,超短パルスレーザのスペクトルを非線形光学結晶により拡げる方法があるが,本研究では,よりスペクトル範囲が大きい後者を採用した.さらに,パルスレーザ光源としてはTiSに代表される固体パルスレーザと,モードロックファイバーレーザが考えられるが,システムの安定性とコストパフォーマンスから後者を選択した.導入した光周波数コム発生システムは,ファイバーモードロックレーザの光をErドープ・光ファイバーアンプにより増幅したのち非線形光学結晶によりスペクトルを拡げるもので,波長範囲4502100nm,出力2Wと,本研究で用いる光源としては最適な能力を持つ.また分光光学系に関しては,入手可能な機種の中で波長分解能が最も高い0.008nmを実現する,大型モノクロメータを導入した.さらに,予備的な実験を行うための検証用のファブリペロー・エタロンを製作した.今後,受光系などを製作し,測定精度の評価などを実施していく.液体の濃度指標や,光学材料の特性評価などにおいて,屈折率の正確な計測は極めて重要であり,多波長での測定のニーズも増えている.本研究では,近年光周波数のものさしとして注目されている光周波数コムを用い,広帯域における屈折率を高精度に測定する手法を開発することを目指している.具体的には,光周波数の広がりが数百THzにわたる超広帯域の光源を用意し,この光を,測定対象である媒質中で多重反射させ,透過スペクトルを解析することにより,広帯域にわたる屈折率を一度に求める.研究期間3年の2年目である本年度は,ファブリペローエタロンの透過スペクトルを観測するための分光系の導入を行った.当初の計画では,モノクロメータによって切り出した二つのスペクトルの光周波数のビートをスペクトルアナライザを用いて電気的に計測する計画であったが,切り出したスペクトルの強度,ビート周波数と高速フォトディテクタの組み合わせでは,スペクトルアナライザでビートを検出することが難しいことが明らかとなった.これを受けて,精度は幾分劣るものの,確実にスペクトルを観測できる光スペクトルアナライザを使用する方針に変更した.これまでに,633nmのダイクロイックフィルターで切り出した光周波数コムをファブリペローエタロンに透過させたスペクトルを,新たに光スペクトルアナライザ(High-Finess製LSA)で観測することに成功している.また,ファブリペローエタロンに関しても,透過効率,フィネスに優れたものを新たに製作した.今後は台黒いくフィルターをモノクロメータに置き換え,可視域全域のスペクトル測定を実施する予定である.研究期間3年の最終年度である本年度は,ファブリペローエタロンの透過スペクトルを観測するための分光系の改良を行うとともに,新たに製作したファブリペロー・エタロンの透過スペクトルを観察し,屈折率の測定不確かさを求めた.具体的には,前年度に導入したモノクロメータが大型でかつ,検出系の光スペアナの検出限界が事前の予測よりも大幅に小さく,オーバースペックであったため,グレーティングとスリットを組み合わせたモノクロメータ系を新たに構築し用いた.これにより切り出した光周波数範囲約300GHz(FWHM)の光を,偏光ビームスプリッタで二分し,一方をファブリペローエタロン(FSR=45.1GHz)に透過させる.2つの光は偏光ビームスプリッタにより再びひとつの光軸にまとめられ,集光レンズにより光スペクトルアナライザ(High-Finess製LSA)のシングルモードファイバに入射される.実際にはp/s偏光のいずれかを遮蔽し,ファブリペローエタロンの有無によるスペクトルの比を光スペクトルアナライザで計測する.測定の結果,ファブリペローエタロンのそれぞれの透過ピーク周波数の分解能は約0.8GHzであり,単一のFSR周波数から求める屈折率の測定不確かさはたかだか5x10-3であった.

しかしながら屈折率が測定波長範囲内においてゆるやかな波長依存性を有していると仮定し,適切なフィッティングを行う場合,測定光周波数範囲(約400THz)にある約9,200のFSRのデータから,統計処理により5x10^<-3>/(9,200)^<1/2>=5.2x10^<-5>まで測定不確かさを向上させることが可能である.さらに隣り合うFSRの相関係数がr≒-1であることから,屈折率の測定精度は最高で1x10^<-6>よりも小さくなることが明らかとなった.
非線形効果が支配的となるテンタゲートの自励的定常振動の解析

テンタゲート式水門の引起す自励振動問題を明らかにするために、フォルソンダム・テンタゲートの1/30スケールの2次元モデルと1/13スケールの3次元モデルを用いた実験を行い、複合発散振動を詳しく計測した。実験は、大阪電気通信大学・石井徳章教授の協力を得て、大阪電気通信大学に設置されている水槽で実施した。1/30スケールの2次元モデルを用いた実験の結果フォルソンダム・テンタゲートの1/30スケールの2次元モデルを用いて、ゲートの引き起こす流体関連複合発散振動の詳細な実験を行った。特に、ワイヤーロープ(ばね)の非線形性によって生じる自励的定常振動に着目し、ばね定数や放水口の開度を変化させて実験を行った。ばねの線形範囲内のみでの現象しか観測することはできなかったが、発生する振動現象を詳細に計測することができた。1/13スケールの3次元モデルを用いた実験の結果フォルソンダム・テンタゲートと同じ振動モードを3次元縮小モデルで再現する際には数多くの難しい問題点があったが、構造的な面で詳細な検討を行い、それによって実機の振動モードを3次元1/13縮小テンタゲートモデルで忠実に再現することができた。その3次元大形ゲートモデルを循環型の大形水槽に据付け、流水中で自由振動実験を行なった結果、スキンプレートの曲げ回転振動とトラニオンピン周りの剛体的回転振動とが連成して、激しい複合発散振動を引き起こすことが確かめられた。これまでの研究ではスキンプレートの回転振動を強制的に設定していたが、それと同じ振動が3次元モデルでも起こり、それがゲート全体のトラニオンピン周りの回転振動と連成して激しい自励振動を発生することが確認できたのは初めてのことである。フォルソンダムで発生した巨大なテンタゲート崩壊事故に関して、これまでに、小形のモデルゲートを用いた実験を行ってきた。しかしながら、モデルゲートが小形であるために、発生する摩擦の影響をどうしても無視することができなかった.本研究課題では、系の非線形効果(弾性支持系および波動)のために、定常振幅に落ち着いた場合の振動現象の評価を試みることを目的としているが、その前段階として可能な限り流体による摩擦の効果を低減させることができないかと考え、水槽ではなく、風洞を用いてゲートの引起す自励振動現象を再現する可能性を検討した.実験には、京都大学桂キャンパス・インテックセンター・システムシミュレーションラボ内に設置された小型の吸い込み式風洞を使用した.自励振動実験による振動特性の計測テンタゲートの小形モデルを用いて、2自由度での自励振動実験を行った。スキンプレート単体の固有振動数がゲート全体のトラニオンピン周り固有振動数よりも高い場合には、ゲート全体のトラニオンピン回り振動が主体の自励振動が発生し、スキンプレート単体の固有振動数がゲート全体のトラニオンピン周り固有振動数よりも低い場合には、スキンプレートの流水方向の低次の曲げ振動が主体となる自励振動が発生した。スキンプレートの流水方向振動が主体で起こる自励振動は、水を用いた実験では確認できていなかったものであり、今回の実験によって得られた貴重な結果である.強制加振実験による圧力測定ゲートのトラニオンピンまわり振動とスキンプレートの流水方向振動についてそれぞれ1自由度の強制加振を行い、振動時にスキンプレートの上流側および下流側に生じる圧力を計測した。今回、圧力の測定はスキンプレートの円弧に沿った6点でしか行っていないため、非定常空気力を求めることはできなかったが、圧力の分布特性を調べることができた。生じる圧力の絶対値は小さいが、圧力の分布や振動に対する圧力の位相遅れは、水を用いてこれまでに計測したのとほぼ同じであることが確認できた。
反復性持続的ストレッチに着目したICU関連筋力低下の早期治療方法の開発

集中治療室(ICU)関連筋力低下は,ICUで加療が必要となる重症疾患患者の入室早期から発症し,生命予後の不良を招くため,超急性期からのリハビリテーションが推奨されている.しかし,集中治療が優先されるICU環境下では,リスク管理やマンパワーの必要性から効果的な介入を行うことが困難である.一方,ストレッチは安静状態が必要な時期から循環動態への負の影響なしに,筋へ機械的刺激を入力することができる.そこで本研究は,安全かつマンパワーに頼らないICU関連筋力低下の治療方法の確立を目指し,反復性の持続的なストレッチの効果を分子メカニズムの観点から解明する.集中治療室(ICU)関連筋力低下は,ICUで加療が必要となる重症疾患患者の入室早期から発症し,生命予後の不良を招くため,超急性期からのリハビリテーションが推奨されている.しかし,集中治療が優先されるICU環境下では,リスク管理やマンパワーの必要性から効果的な介入を行うことが困難である.一方,ストレッチは安静状態が必要な時期から循環動態への負の影響なしに,筋へ機械的刺激を入力することができる.そこで本研究は,安全かつマンパワーに頼らないICU関連筋力低下の治療方法の確立を目指し,反復性の持続的なストレッチの効果を分子メカニズムの観点から解明する.
感染制御材料の開発を目指したペリクルタンパク質吸着特性のQCMナノ解析

バイオフィルム初期形成は口腔内の歯および修復物表面へのペリクルタンパク質が吸着することから始まると考えられている。本研究では水晶発振子マイクロバランス法(QCM)を用いて、バイオフィルム抑制材料の基礎研究を行った。ペリクルタンパク質であるラクトフェリン、リゾチウム、ディフェンシンおよびムチンが金、シリカおよびチタンへの吸着特性の解析を行った。その結果、それぞれの材料の種類とペリクル成分の種類により、吸着特性が違い、特にSS結合の影響が大きく関与していることが明らかとなった。近年、インプラント材料に代表されるように様々な生体材料が口腔内で使用されている。口腔内は、細菌がバイオフィルムを形成し、齲蝕や歯周病のみならず生体内に大きな影響を与えることが知られている。一方、口腔内は唾液による生体防御機能があり、数種類の抗菌性タンパク質を有し予防している。本研究では、口腔内で用いられる生体材料と細菌の接着性について、バイオフィルム抑制材料の基礎研究を行った。平成25年度において、生体材料に用いられているチタンおよび高結晶ハイドロキシアパタイトのバイオフィルム形成の違いについて人工口腔装置を用い検討を行った。これにより、バイオフィルム形成は材料の性質のみならず表面性状によりに大きく影響を受けることが明らかとなった(Biofilm Bormation on Titanium and Hydroxyapatite Surface using Artificial Mouth System. E. Yoshida, S. Imai, N. Hanada and T. Hayakawa. Journal of Hard Tissue Biology. 22: 419 -424 2013)。さらに基礎的研究として、水晶発振子マイクロバランス法を用いて、金、シリカ、チタンに対するペリクルタンパク質の吸着について検討を行った。タンパクの種類により各材料に対する吸着量が違うことがわかった(Adsorption study of pellicle proteins to gold, silicaand titanium by quartz crystal microbalance method. E. Yoshida, T. Hayakawa. Dent Mater J. 30;32:883-7.2013.)。本研究では歯科生体材料へのペリクル形成における吸着特性を水晶子マイクロバランス法(QCM)によりナノレベルの解析を行った。初年度は口腔内で多く用いられるチタンおよび高結晶ハイドロキシアパタイトについて、材料の違いがバイオフィルム形成に及ぼす影響を人工口腔装置により検討した。バイオフィルム形成には材料への吸着および粗さなどの表面性状が大きく影響を与えることがわかった。さらにQCMを用い、金、シリカ、チタンと生体タンパク質(ムチン、ラクトフェリン、リゾチーム、βディフェンシン)の吸着メカニズムの解析を行った。QCMを用いたナノレベルの解析により、タンパク質の種類により吸着量が違うことが明らかとなった。平成26年度は、より詳細な解析を行うために、飽和法を用い、チタン、ステンレススチール、PMMA、ジルコニアに対するラクトフェリンの吸着特性について解析を行った。ラクトフェリンへの最大飽和吸着量はチタンおよびステンレススチールは他の材料より多く吸着することが明らかとなった。また解離定数はジルコニアとPMMAが小さかった。さらに原子間力顕微鏡(AFM)を用い微細形態の観察を行った結果、いずれの材料に対しても均一に吸着している様子が観察された。AFMにおけるタンパク質の吸着形態については、QCMセンサーの表面性状が粗いこともあり、明確に観察することが出来なかった。今後、他の抗菌性生体タンパク質を用い歯科材料への吸着特性について解析を行っていく予定である。歯科理工学水晶発振子マイクロバランス法の条件出しがほぼ終了し、評価方法の確立が出来た。さらには原子間力顕微鏡を用いて材料およびタンパク質の違いを評価することに成功した。本研究では、平成25年度において、生体材料に用いられているチタンおよび高結晶ハイドロキシアパタイトのバイオフィルム形成の違いについて人工口腔装置を用い検討を行った。さらに基礎的研究として、水晶発振子マイクロバランス法を用いて、金、シリカ、チタンに対するペリクルタンパク質の吸着について考察を行った。平成26年度は細菌表層タンパク質を用い、抗菌性タンパク質の吸着挙動を明らかにする予定である。さらには原子間力顕微鏡を用い、微細形態学見地より吸着形態について考察を行う。研究成果は、日本歯科理工学会などの関連学会で発表・投稿する予定である。本研究では水晶発振子マイクロバランス法(QCM)を用いてタンパク吸着のメカニズムの解明を行っている。その際、水晶を基板としたセンサーを用いる。そのセンサーの入手が困難な状態に陥いり、予定のセンサーを購入出来なかった。次年度使用額について、繰り越された助成金はQCMセンサーの追加購入費に充てる予定である。
膵ラ島へのIL-12、p40遺伝子導入による移植ラ島の生着延長効果に関する検討

われわれは、接着分子ICAM-1およびLFA-1抗体の投与により移植ラ島を長期生着させることが可能となることを明らかとしたが、この時のRT-PCRを用いた解析により、長期生着したグラフト周囲の浸潤リンパ球では液性免疫反応を刺激するIL-4とIL-10のmRNAが発現し、細胞性免疫反応を増強させるIL-2やIFNγの発現が見られないことを突き止めた。すなわち、液性免疫反応が優位となるような免疫調節が可能であれば、グラフトに対する拒絶反応を低下させることが可能と考えられた。そこで、IL-2やIFNγ等の産生を刺激することによって、細胞性免疫反応を担うTh1細胞を増殖させるIL-12に着目した。同種ラ島移植モデルマウスを用い、抗IL-12抗体の腹腔内投与によりIL-12の作用を阻害した。グラフの生着期間が延長したが、ICAM-1/LFA-1抗体投与時に見られたような免疫寛容は誘導できなかった。このため、グラフは抗体投与の中止後に拒絶された。おそらくサイト力インのみの制御は接着分子を介した免疫応答の制御とは異なり、抗原に対する記憶が残らないものと考えられた。更に全身的なコントロールではなく、局所的なコントロールで拒絶反応を制御する試みを検討した。IL-12は他のインターリューキンと異なり40kD(p40)と35kD(p35)からなるヘテロダイマーであるが、このp40またはp35を単独または単に混合しただけではIL-12としての活性は発揮されない。そこでp40のcDNAのみを細胞に遺伝子導入すると、p40とp40とのへテロダイマーを形成し、これがリンパ球上に存在するIL-12のレセプターに結合し、その結果、本来の活性を有するIL-12がレセプターに結合できなくなる。当初、局所免疫環境を維持する方法としてこのIL-12,p40遺伝子に着目し、このcDNAを線維芽細胞に導入し、移植するラ島と混合してレシピエントのマウスに移植する実験を行ったが、腎被膜下のスペースに限りがあり、技術的な課題を残している。平成8年度は、A.IL-12抗体を用いたグラフト生着延長効果を検討した。すなわち、a)抗マウスIL-12抗体を産生するハイブリドーマをマウスの腹腔内に注入し、IL-12抗体を精製する。b)ICRマウスよりラ島を分離する。c)STZ誘発糖尿病C57BL/6マウスの腎被膜下に分離ラ島600個を移植し、抗IL-12抗体500μgを移植後0,4,8,12日目に投与する。d)血糖値を測定し、移植ラ島の生着を評価する。予備実験を行った。その結果、抗体非投与群の平均生着期間は10.2日であったが、抗体投与後での生着期間は20日以上、100日以上の長期生着例も認められた。B.IL-12,p40遺伝子導入によるグラフト生着延長効果に関する実験の具体的準備を開始した。a)C3Hマウスの筋芽細胞にレトロウイルスをベクターとして用い、IL-12,p40のcDNAを導入してp40/Myoを作製した。b)C3HおよびC57BL/6マウスからのラ島分離がICRマウスと同様に可能であるかを検討した。c)現在、腎被膜下への移植実験に取りかかっている。

マウス同種膵ラ島移植において、抗IL-12抗体のグラフト生着延長効果が確認された。この結果は、われわれが予測したとおりTH1/TH2バランスをTH2優位にすることにより移植臓器の拒絶反応が抑制されることを証明している。1)マウス膵ラ島移植における抗ICAM-I/LFA-1抗体、抗IL-12抗体の効果を確認し、拒絶反応制御におけるTh1/Th2バランスの意義について検討した。ICRからC57BL/6の系でマウス膵ラ島移植をおおこなった。抗ICAM-1/LFA-1抗体、抗IL-12抗体の移植後短期間投与では有意なグラフト生着延長効果が見られた。特に前者では高率に長期生着が得られた。いずれにおいてもグラフト内サイトカインmRNAの検討から、Th1/Th2バランスの逆転が確認された。2)次に、IL-12,p40遺伝子を線維芽細胞NIH3T3に導入し、ラ島と伴に腎被膜下へ移植した。現在まで技術的問題が解決せず、生着延長効果に関しては今後の実験継続が必要である。この問題の解決方法として、既にGFP遺伝子およびp40遺伝子を組み込んだアデノウイルスベクターを作製し、膵ラ島に対するアデノウイルスベクターを用いた直接的な遺伝子導入に取り組んでいる。3)さらに、拒絶反応における血管内皮の役割に関しても新たな検討を開始した。マウスの背部に透明窓を作製し、同部に自家または同種のラ島を移植した。自家移植モデルでは3日目よりcapillary sproutを認め、6日目にはsprout間の交通が出現し、10日目には移植ラ島を取り巻く血管網が完成した。同種モデルでは血管網の形成は観察できなかった。今後、血管内皮に出現するOX40 ligandに対する抗体を用い、血管内皮の拒絶反応に果たす役割を明らかにしたい。
巨大な運動装置複合体を持つバクテリアの作動機構の１分子計測による解明

今年度は色素や微小ビーズを介したイメージングにより、バクテリアとアーキアに関する以下の4つの知見を得た。(1)高度好塩菌の1種であるHalobacterium salinarumに200-1000 nmの蛍光ビーズを結合させ、4000 fpsの時間分解能の下回転観察可能な実験系を構築した。回転速度はビーズのX-Y方向の時間変化をフーリエ変換により見積もり、ビーズの大きさによらず20 Hz程度となった。(2)カメムシの共生細菌の1種であるBurkholderia sp. RPE64を蛍光色素Cy3を用いてラベルした。この方法により、細胞並びにべん毛繊維のリアルタイムイメージングが光学顕微鏡下において可能となった。観察の結果、他のバクテリアで見られる通常のべん毛運動だけでなく、べん毛繊維を自身の体に巻き付けながら遊泳運動する様子が確認できた。また、べん毛を滑走運動に使う様子を世界で初めて示した。本内容は海外学術誌において現在レビュー中である。(3) Escherichia coliK-12をビオチン・アビジン結合により蛍光ラベルした。蛍光観察により、べん毛繊維を前にして進む運動が確認できた。どの教科書にも記述されていない新しい運動様式である。遺伝子解析により、べん毛繊維FliCのアミノ酸がアスパラギンからリジンに変換されていることを明らかにした。この変異によりべん毛繊維のらせん方向が右巻きから左巻きに変換されており、繊維を反時計方向に回転させることで特異の運動を示すことをTIRF観察により示した。(4) Mycoplasma mobileを高濃度の界面活性剤で処理することで、1点で回転運動する様子を検出した。回転の速度はATP濃度に依存しているが、ステッピングトルクはATP濃度によらず75-90 pN nmであった。28年度が最終年度であるため、記入しない。アーキアの遊泳運動は、II型分泌装置をベースとしたべん毛繊維が回転することで達成される。しかし、運動の詳細な解析はこれまでされておらず、不明な点が多く残されていた。本年度は、高度好塩菌を対象に1匹レベルの運動からたんぱく質1分子のダイナミクスまで研究を行い、以下の結果を得た。(1)培地の組成をペプトンからカザミノ酸ベースにすることで、85%以上の菌体が遊泳する条件を見つけた。本条件で培養した菌体を電子顕微鏡観察した結果、菌体の極から平均して長さ5ミクロン程度のべん毛が6本生えていることがわかった。加えて、らせん形状や菌体の大きさなどの形態を全て取得した。(2)菌体の回転数を取得するために、量子ドット(Qdot)を結合した菌体の動きを3次元観察した。本観察により、約3 Hz程度の左巻きらせんのコークスクリュー運動を得た。(3)べん毛の回転数の取得のために、蛍光ラベルしたべん毛を全反射顕微鏡で観察した。その結果、CW/CCW回転ともに24 Hzで回転することがわかった。加えて、らせん形状のリアルタイムイメージングにも成功し、回転方向によらず常に右巻きらせんの形状を保つということを示した。(4)東北大学内田就也博士との共同研究により、1,2,3から得られたべん毛の形状並びに機能を数理モデルに当てはめた。数値解析の結果、菌体の回転数並びに遊泳速度をin silicoで再現することに成功した。また、べん毛が発生するトルクは50 pN nmと見積もられた。(5)テザードセルを暗視野顕微鏡で観察した結果、36°と60°のステップ状回転を得た。これは、べん毛を形成するFlaHとFlaIの周期構造を反映した構造変化とみられる。また、ステップサイズとトルクから計算されるエネルギー変換効率は、6-10%と見積もられた。本年度で、1匹レベルの遊泳運動のメカニズムは解明されたといえる。遊泳運動を生み出すべん毛の形状・トルクバランスを保つ菌体の回転・べん毛の回転数等のパラメーターが、電子顕微鏡並びに光学顕微鏡によって全て得たことによる。また、共同研究を通して得られた数値計算の解析による結果の妥当性も確かめられたことも大きい。また、ステップ状運動を検出したことによりトルク発生の重要な部位を示唆することができた。これは、バクテリアの病原性に関わるII型分泌装置の分子機構の解明にもつながることが期待され、普遍性の高い運動超分子マシナリーの多様な機能を議論することができるかもしれない。アーキアの運動のみならず関連する研究にインパクトを与える結果を得ることができたため、計画以上に本研究は進展したと考えている。

観察の結果、他のバクテリアで見られる通常のべん毛運動だけでなく、べん毛繊維を自身の体に巻き付けながら遊泳運動する様子が確認できた。また、べん毛を滑走運動に使う様子を世界で初めて示した。本内容は海外学術誌において現在レビュー中である。(3) Escherichia coliK-12をビオチン・アビジン結合により蛍光ラベルした。蛍光観察により、べん毛繊維を前にして進む運動が確認できた。どの教科書にも記述されていない新しい運動様式である。遺伝子解析により、べん毛繊維FliCのアミノ酸がアスパラギンからリジンに変換されていることを明らかにした。この変異によりべん毛繊維のらせん方向が右巻きから左巻きに変換されており、繊維を反時計方向に回転させることで特異の運動を示すことをTIRF観察により示した。(4) Mycoplasma mobileを高濃度の界面活性剤で処理することで、1点で回転運動する様子を検出した。回転の速度はATP濃度に依存しているが、ステッピングトルクはATP濃度によらず75-90 pN nmであった。研究は、順調に進んでおり当初の計画通り遂行する。今年度は、以下のことを明らかにする。1.アーキアべん毛が発生するトルクを3次元観察により定量化する2.バクテリアべん毛を全反射顕微鏡で観察することにより、回転数並びに多型変換をリアルタイムイメージングする。3. 2種類の海のバクテリアが生み出すべん毛のトルクの値を3次元的に定量化する。28年度が最終年度であるため、記入しない。
RNA触媒及びH4受容体機能解明のためのイミダゾールC-ヌクレオシドの合成研究

1.イミダゾール含有RNAプローブの開発とリボザイムの触媒反応機構の解明リボザイムの触媒反応機構の解明を目的として、鍵ビルデイングブロックである新規イミダゾールC-ヌクレオシドボスホロアミダイト1の合成を発表した。共同研究者のLilleyらは、1を用いてイミダゾール改変VSリボザイム及び改変ヘアピンリボザイムの自動合成を行い、それらの自己切断活性を確認し、VSリボザイムでは、A756が、ヘアピンリボザイムではG8が一般酸-塩基触媒である事を証明した。これにより、アミダイト1を用いると「リボザイムの活性中心が一般酸-塩基触媒であるかどうかを化学的に証明する手法」を初めて提示する事ができた。しかし、不安定なボスホロアミダイト1の化学合成は現状では困難であるため、さらに合成法を検討したところリボヌクレオシドの2'水酸基をシアノエチル基とした新規ボスホロアミダイト2をデザインしたところ、アミダイトの安定化と効率合成に成功した。2.新規ヒスタミンH3(H4)アンタゴニストへの合成化学的研究アルツハイマー病の治療薬の標的として期待されているH3アンタゴニスト創製に対して、配座固定型(2S,5R)-シクロピラン誘導体OUP-133とOUP-153を見出した。これらはラットの脳を用いる微小脳透析法により、脳内ヒスタミンを200%までに増加させる新規H3アンタゴニストであることを確認した。一方、クロベンプロピットは、強力なヒスタミンH3(H4)リガンドであり、イソチオ尿素構造を持つ。しかし、イソチオ尿素合成の従来法は、通常1週間程度還流しても低収率である。そこで、種々合成法を検討したところ、クロベンプロピット効率的合成に成功した。本手法は応用性が高く、多数の誘導体合成に成功した。共同研究者の大和谷らはそれらのヒトのH3とH4受容体に対する作用を現在検討しているが、すでにクロベンプロピットに匹敵する新規H3アンタゴニストを二つ確認している。そこで、H3受容体と相同性が高いH4受容体にする結果が期待されるところであり、新しい抗アレルギー剤のリードの発見を強く期待している.1.イミダゾール含有RNAプローブの開発とリボザイムの触媒反応機構の解明リボザイムの触媒反応機構の解明を目的として、鍵ビルデイングブロックである新規イミダゾールC-ヌクレオシドボスホロアミダイト1の合成を発表した。そこで、H3受容体と相同性が高いH4受容体にする結果が期待されるところであり、新しい抗アレルギー剤のリードの発見を強く期待している.本年度(平成17年3月31日)の研究実施計画1.機能性C-ヌクレオシドを用いる改変RNA触媒の合成我々は、VSリボザイム(RNA触媒)の触媒活性中心を研究するために、RNA自動合成のコアユニットとなる新規イミダゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイト(1)の合成に成功した。当初の問題は、イミダゾール窒素の保護基の決定にあったが、ピバロイルオキシメチル(POM)基がそれに適することを明らかとした。POM基は、今までイミダゾールの保護基として用いられたことはなく、本研究が最初の例である。さらに従来困難であったマススペクトルによるアミダイトの精密質量測定に対して磁場型分析計を用い、イオン源にLSIMS、マトリックスにトリエタノールアミン(TEOA)-NaClの組み合わせが1のみならずホスホロアミダイト類の一般的測定法となることも解明した。これらの成果は、学会発表の後、前者はTetrahedron Lett.に、後者はTetrahedron誌に報告した。2.新規ヒスタミンH_3アンタゴニストへの合成化学的

研究我々はこれまでにテトラヒドロフランをスペサーとする新規ヒスタミンH_3作用薬イミフラミンと最初のH_4作用薬OUP-16を発表したが、新たにスペサーを6員環のテトラヒドロピラン(THP)とすることで、安定なイス型立体配座を持つ5-アミノ-THP-2-イミダゾールの4異性体を設計し、それらの合成に成功した。さらに、THP-2-イミダゾールのアミノ-N-置換誘導体の15個の薬理学的評価から2S,5R配置の誘導体が特異的にH_3アンタゴニスト活性を示すことを明らかとした。この結果H_3受容体が明確に立体配置を認識することを示した。本成果は、第125年会日本薬学会(東京)、医薬化学部会においてその成果を口頭発表した。本年度(平成18年3月31日)の研究実施計画1.イミダゾール含有RNAプローブの開発とリボザイムの触媒反応機構の解明我々は、VSリボザイムの触媒反応機構の解明を目的として、昨年コアビルデイングブロックである新規イミダゾールC-ヌクレオシドホスホロアミダイト1を合成し、続いてそれを用いてイミダゾール改変VSリボザイム(A756Imz)の化学合成に成功した。A756Imzは、自己切断活性を持つことでリボザイムの反応機構解明のためのプローブとして機能することを明らかとした。これにより従来明らかとされていなかったVSリボザイムの活性中心はA730ループのA756であることを強く支持した。1は、RNAの任意の位置に挿入可能であるため、他のリボザイムの触媒反応機構の解明や活性中心の決定に応用できる。さらに、本研究によりイミダゾールが擬核酸塩基として機能することが初めて明らかとなった。一方、ホスホロアミダイトの精密質量測定は今まで困難であったが、トリエタノールアミン-NaCl(KCl)マトリックスで磁場型分析計(FAB/LSIMS)を用いる新手法が、一般的性を持つことを多数の例により証明した。これらの成果は、JACS誌(2005)、2つのTetrahedron誌(2005)、Synthesis誌(2006)、RNA誌(in press)に発表した。2.新規ヒスタミンH3(H4)アンタゴニストへの合成化学的研究我々は、これまでのヒスタミンH3及びH4リガンドの開発から、安定な6員環イス型配座スペサーを持つ5-アミノ-テトラヒドロピラン(THP)-2-イミダゾールをデザインし、多数の誘導体合成を行ってきた。そのうちアンタゴニスト活性は、2R,5S配置を持つ化合物に発現することを明らかとした。特に、嵩高いアルキル側鎖をもつ誘導体のいくつかにin vivoで脳内ヒスタミンの遊離量を200-220%に増加させるH3アンタゴニスト活性を見出した。これらの成果は、現在論文作成中である。1.イミダゾール含有RNAプローブの開発とリボザイムの触媒反応機構の解明我々は、VSリボザイムの触媒反応機構の解明を目的として、すでにコアビルディングブロックである新規イミダゾールC-ヌクレオシドボスホロアミダイト1を合成した。1を用いてイミダゾール改変VSリボザイム(A756Imz)の化学合成とその自己切断活性の確認を行いリボザイムの反応機構解明のための新規プローブとなる事を明らかとした。これによりVSリボザイムの活性中心はA730ループのA756であることを強く支持した。本研究によりイミダゾールが擬核酸塩基として機能することが初めて明らかとなった。
バイオフィードバックシステムを用いたトレーニングが運動の熟達に及ぼす効果の検討

本研究では、3次元動作解析システムや力センサーの情報を統合してフィードバックできるバイオフィードバックシステムを構築した。更に、実際にそれらのシステムを利用して自転車のトレーニングを行い、その効果を検証した。バイオフィードバックシステムを用いることによって、動作のどの部分を修正すればよいかを、トレーニングを実施している者が動作を行っている最中に客観的に認識することが可能となった。例えば、熟練者の動きに近づけるためには、どの関節の動きをどれくらい変化させればよいかという情報の提供が可能となった。実際に、このシステムを用いてトレーニングを行ったことによって、運動に改善が見られた。今年度は、バイオフィードバックシステムの構築に向けて、システムの調整を行った。具体的には、先ずは3次元動作解析システム上で得られる位置座標データ及び、アナログデータを別の解析用ソフトウェアに取り込む仕組みを整えた。取り込まれた位置座標データについては、別の解析用ソフトウェア上で関節角度や力を算出して、値に応じてフィードバック(音刺激)が実施されるようにした。フィードバックは、基準となるデータとの差異を基に行えるようにした。解析をしてリアルタイムにフィードバックする必要があったため、解析プログラムを工夫して、時間遅れが起きないようにした。実際に構築したシステムを単発の、動作時間が短い動作(ゴルフのスイング動作等)で使用できる仕組みを構築して試してみたが、そのような動作では動作時間が短いために、フィードバックを受け取っても修正が困難であり、リアルタイムフィードバックを活用することが難しいことがわかった。そこで、対象動作を周期的な運動に変更する必要があると考えた。したがって、本研究では多くの動きを2次元上で捉えることができて動作が比較的シンプルである、自転車の漕動作を対象とすることとした。漕動作については、フィードバックに関する先行研究も多く存在するため、研究結果の比較も可能であるためである。来年度は漕動作のバイオフィードバックシステムを構築して、いくつかのフィードバックの種類のグループに対してフィードバックを実施して、動作がどのように変化するか、検討していく。バイオメカニクス研究は様々な動作の成り立ちを力学的な観点から明らかにすることが可能である。研究者はそれらの研究結果を基にパフォーマンス向上のためのトレーニング方法やテクニックを現場に提案する。しかし、研究の知見を現場にフィードバックする方法や、その効果については不明な点が多い。そこで、本研究ではバイオフィードバックを用いてバイオメカニクス研究の知見をフィードバックすることが、運動の熟達においてどのような影響を及ぼすかを検討することとした。具体的には、本研究では、運動の熟達に効果的なフィードバックシステムを検証するために、自転車の漕動作を対象にバイオフィードバックシステムを構築して、その効果を検証した。自転車の漕動作は周期的な運動であり、運動を実施している最中に自分の動作に関するフィードバックを受けて、即時に修正していくことが可能である。そのため、自転車の漕動作が本研究の対象として最適であると考えた。フィードバックの基準となるデータは、自転車競技選手の漕動作における踏力及び関節角度とした。被検者は自身の踏力及び関節角度が、基準となる自転車競技選手のデータとどのように異なるかをリアルタイムでフィードバックを受けながら修正した。コントロール群(フィードバックを受けない群)、踏力フィードバック群、関節角度フィードバック群で比較したところ、いずれのグループにおいてもペダル効率の改善が見られたが、コントロール群と比較すると、改善後のペダル効率がフィードバックを受けた2群において高かった。しかし、フィードバックを受けた2つの群においても、改善が見られない被検者もいた。これは、単に熟練選手の動作をフィードバックを受けても、動作の改善が見込まれないケースもあることを示唆している。根本的に動作を改善できるフィードバックの方法について、更なる研究が必要である。26年度が最終年度であるため、記入しない。今年度はバイオフィードバックシステムを構築して、予備実験を行う予定であった。実際に、3次元動作解析システムで得られたマーカーの位置座標データを別の解析用ソフトウェアで取り込み、解析をして、解析された値に応じてフィードバックを行う仕組みは整えたが、想定していたようなゴルフのスイング動作の様に、単発で動作時間が短い動作については、現在のフィードバックシステムでは、情報の活用が困難であることがわかった。そのため、対象動作とフィードバックシステムについて再検証及び再構築が必要となってしまったため、進捗はやや遅れてしまった。バイオメカニクス次年度はバイオフィードバックを用いる対象動作を周期的な運動に変更して、フィードバックシステムを再構築して実験を行う予定である。具体的には、力の情報や関節角度の情報が得やすく、周期的な運動を繰り返す自転車の漕動作を対象とする予定である。したがって、来年度は自転車の踏力を測るシステムと、漕動作に対応したバイオフィードバックシステムを構築して、実際にそれを用いて実験を行って、フィードバックの効果について検証する。
剛性理論に基づくグラフ実現アルゴリズムの開発

Sitharamらの編集で,グラフ実現問題を中心とした幾何制約システムに関する研究を総括したハンドブック,Handbook of Geometric Constraint Systems Principlesが出版された.このハンドブックに,グラフの実現問題の数学的基盤であるグラフ大域剛性に関する総説論文を2編執筆した.本研究プロジェクトで得られた成果を中心に,グラフ大域剛性に関する理論的成果と関連するアルゴリズム設計手法を整理・解説し,未解決問題を多数提示した.また,本研究プロジェクトの研究成果をまとめた内容を,6月にイギリスにて行われた剛性理論に関する研究集会にて発表した.球面上へのグラフ実現問題の組合せ的側面の解明に向け,符号付き半正定値行列補完問題を提案し,実行可能領域と距離多面体の面構造の関係を明らかにした.この成果をもとに,グラフがodd-K4マイナーフリーの場合は,組合せ的多項式時間アルゴリズムで2次元球面への実現が求まることを証明した.さらにAravらによって最近証明されたColin de Verdiere parameterが2以下で抑えられる符号付きグラフの特徴づけを系として得た.さらに実行可能領域と距離多面体の関係を利用して,半正定値行列補完問題の特異値の解析を行った.Borwein and Wolkowiczによって提案された面的縮小法は,グラフの実現問題に対するその有効性がDrusvyatskiy, Pataki, and Wolkowiczによって確認されている.本研究では,面的縮小の回数(特異値)が1回で抑えられるグラフの特徴づけを与え,Drusvyatskiy, Pataki, and Wolkowiczらの未解決問題を解決した.距離不等式はグラフ実現問題において利用可能な最も単純な関係式であるが,これまで符号付きグラフの実現問題においては十分な理解がなされていなかった.本研究で距離不等式と半正定値補完集合との陽な関係性が明らかになり,プロジェクトの主要課題である組合せ的知見に基づくグラフ実現アルゴリズムの設計が,一部のグラフ族に対して達成された.さらに次のステップに進むために,どのグラフ族に着目すべきかが明らかになり,当初の計画以上に理論的側面の進展が可能であることがわかった.グラフの実現問題において解の一意性を保障するために基本的な問題であるグラフの大域剛性に関して以下の2つの重要な進展が得られた.(1)多面体の剛性はCauchyの剛性定理以降,常に剛性理論の中心的話題である.Cauchyの定理は単体的凸多面体の1-skeletonの剛性を主張しているが,Hendricksonによって凸多面体の1-skeletonは大域剛にはならないことが知られていた.この成果を背景にWhiteleyは単体的多面体に辺を挿入したモデルを考え,大域剛性が得られるための必要十分条件を予想した.本研究では,このWhiteley予想の肯定的解決に成功した.また同様の証明方法で,射影平面やトーラスの三角形分割が大域剛になるための必要十分条件を導出した.(2)有限グラフに関する最も基本的な定理としてJackson-Jordanによる2次元大域剛性の組合せ的特徴づけが知られている.近年,結晶構造などの同定問題を念頭に無限グラフの剛性に関する研究が盛んに行われており,Jackson-Jordanによる2次元大域剛性の組合せ的特徴づけ定理を無限周期グラフへと拡張することが重要な未解決問題として広く認識されていた.本研究では格子固定の条件の下,Jackon-Jordanの定理が無限周期グラフへと拡張可能であることを証明することに成功した.また系としてJackson-Jordan定理のトーラス空間への拡張が得られた.大域剛性に関するWhiteley予想の解決など,具体的な理論成果が得られており,当初の目標通り研究が進展していると考えられる.本研究課題の主要な研究対象である行列補完問題やユークリッド行列補完問題において,グラフの完全消去順序の概念が多項式時間可解性に重要な役割を果たしていることが知られている。本研究ではこの完全消去順序の概念の対称行列への一般化を提案し,完全消去順序を有する行列の特徴付けを与えた.この概念は単調な弦グラフの族に対する同時完全消去順序や重み付きグラフの距離保存消去順序などの概念を一般化しており,既存成果の統一的視点を与えることに成功した.一方で,特徴付けに基づく完全消去順序構成の高速アルゴリズムの設計は未完成であり,今後の重要な課題である.また前年に発表した群ラベル付きグラフ上での劣モジュラ関数を利用したマトロイド構成法の成果を利用して,対称性を有するユークリッド行列補完問題の解構造の解析を行った.対称性を有するユークリッド行列補完問題の解構造の解析は,近年盛んに行われている研究課題であり,様々な個別例題に対し解析結果が発表されている.本研究では,群ラベル付きグラフ上でのマトロイド理論を主軸とした,群の特殊性に依存しない汎用的解析方法の構築を行い,これまで未解決であった広いクラスの例題や異なる空間での問題を統一的に解析することが狙いである.本年度は,対象となるマトロイド基の逐次構成法の設計に成功した.現在は,この一般的成果を個別例題へ適用する最終段階であり,次年度の前期に研究成果を発表する予定である.本年度は,前年に発表した群ラベル付きグラフ上でのマトロイドの成果を利用して,対称性を有するユークリッド行列補完問題の解構造の解析を行い,その成果を発表する予定であった.しかしながら当初の想定より一般的な理論の構築が可能であることがわかり,現在その応用をリスト化している段階である.理論構築に想定より時間を要したため,今年度の成果発表には至らなかったが,すでに十分な成果が得られていることから,研究は順調に進展していると考えられる.

Sitharamらの編集で,グラフ実現問題を中心とした幾何制約システムに関する研究を総括したハンドブック,Handbook of Geometric Constraint Systems Principlesが出版された.このハンドブックに,グラフの実現問題の数学的基盤であるグラフ大域剛性に関する総説論文を2編執筆した.本研究プロジェクトで得られた成果を中心に,グラフ大域剛性に関する理論的成果と関連するアルゴリズム設計手法を整理・解説し,未解決問題を多数提示した.また,本研究プロジェクトの研究成果をまとめた内容を,6月にイギリスにて行われた剛性理論に関する研究集会にて発表した.odd-K4マイナーを含む符号付きグラフの実現問題に取り組む.Aravらは符号付きColin de Verdiere parameterが3以下に抑えられる符号付きグラフの極小禁止マイナーのリストを予想している.この予想を手掛かりに,Colin de Verdiere parameterが3以下に抑えられるグラフの特徴づけを行い,その証明を構成的に行うことで,グラフの実現問題のアルゴリズムの設計を行う.当初の計画通りこれまでの2年間で得られた理論的成果を基礎に,グラフ実現アリゴリズムの設計と解析を行う.特にKrislock-Wolkowiczらのグラフ実現アリゴリズムに対する面的縮小アルゴリズムに対し剛性理論に基づく改良を行い,さらに一般の低階数半正定値計画問題への拡張を試みる.上記の対称性を有するユークリッド行列補完問題の解構造の解析の研究を引き続き行う.すでに対象となるマトロイド基の逐次構成法の設計には成功しているため、個々の応用例題に対し具体的に逐次構成法を利用した解析を行い,その成果を論文として発表する.想定していたよりも研究の理論的側面が進んだため,本年度は研究成果の執筆に集中し,当初計画していた情報収集のための研究者訪問を延期したため.理論的研究が計画以上に進展し,論文執筆に集中するために,当初予定していた海外共同研究の研究打合せを延期することにしたため.対称性を有するユークリッド行列補完問題の解構造の解析を行い,その成果を発表する予定であったが,当初の想定より時間を要することになり,今年度内の成果発表には至らなかった.引き続き研究を行い,得られた成果を次年度,イギリスとオーストリアで行われる剛性理論のワークショップにて発表する予定である.その旅費として助成金を利用する.情報収集のために予定していた研究者訪問を行い,本年度の研究成果の詳細な議論と検証を行う.そのための旅費として使用する.当初の計画通り,海外共同研究の研究打合せのための旅費として利用する.
総合的機能評価を用いた治療効果ならびに有害事象予測を目指したコホートの構築

本研究は、1高齢者総合的機能評価(CGA)スクリーニングツールを開発し、CGAの臨床使用を確立するとともに、2CGAを用いた前向き症例レジストリを構築し、高齢者のがん治療とCGA変化との関連、脆弱性(フレイル)と有害事象との関連、予防的な支持療法の開発を目指したエビデンスの蓄積を目的とする。わが国は超高齢社会を迎え、急増する高齢がん患者に対する標準治療の確立ならびに高齢者の個別性に配慮をした支持療法を提供するシステムの整備が要請されている。しかし、わが国においては1高齢者の身体機能・精神機能・社会状況を総合的に評価するツールはほとんど活用されておらず、2実臨床に即したエビデンスが限られ、実臨床での治療選択方法や支持療法が定まらず混乱している。アセスメントツールの開発が急務であるとともに、標準的アセスメントに基づく臨床データを蓄積し、治療効果や有害事象の予測システムの構築が必要である。そこでわれわれは、高齢肺がん患者を中心にCGA評価をおこない、フレイルの頻度ならびに、臨床上実施可能な支援方法を探索的に検討し、認知機能とフレイルの判定をおこなう簡易スクリーニング法と簡易介入法をエキスパートコンセンサスで形成した。つづけて、脆弱性を持つ患者や認知機能障害の合併、併存症のある患者など比較試験の実施が難しい領域においてエビデンスを蓄積するために、治療を受ける症例を連続的に登録し、治療や支持療法の効果ならびに有害事象を推定する症例レジストリを構築し、殺細胞性薬物療法と分子標的薬での治療状況を検討し、両者でのがん治療の完遂率ならびに、中止となった理由に差があることを明らかにした。本研究の目的は、高齢がん患者と家族に対して、本年度は、追跡方法やインタビュー方法を試行し、評価方法の実施可能性を確認し、本登録の研究計画の策定を進めた。本研究の目的は、高齢がん患者と家族に対して、本年度は、追跡方法やインタビュー方法を確定することを目標に、評価を試行し、実施可能性を確認した。その結果を踏まえ、研究計画の策定を進めた。進捗は当初の予定通りおおむね順調に進行している。本研究は、高齢がん患者と家族に対して、高齢者総合的機能評価(CGA: Comprehensive Geriatric Assessment)に加えて家族間のコミュニケーションや家族機能などの心理社会的評価を取り入れたコホートを組み、高齢者の死生観や家族機能が終末期の意思決定や療養生活の質、療養場所の選択にどのように影響するか、その関連性を明らかにすることを目的にしている。高齢者の治療には、加齢性身体機能変化だけではなく、高齢者をとりまく心理社会的問題や生活習慣が大きく影響する可能性が指摘されている。また、地域のリソースや介護力や死生観が療養環境の選択と関連するが、その因果関係や効果量についてはまだ明らかになっていない。高齢者に対して、1若年者を対象に設計された支援をそのまま適応して良いのか、2高齢者夫婦に対してどのような支援が望まれるのか、3特に家族に対しても支援を必要とする事例においてどのような支援が望まれ、また必要とされているのか、系統立てた検討がなされていない。そのため、個々の課題との因果関係や効果量がわからないために、効果的な介入モデルを構築することができず、地域包括ケアを構築するうえでの具体的なかつ効果的な支援方法が明らかになっていない。われわれは、地域のリソースや介護力、患者・家族の死生観が療養生活や治療の選択にどのような影響を与えるのかを質的・量的に追跡するコホートを組み、関係性を明らかにすることを計画した。特に欧米と異なる家族を巻き込んだ意思決定について検討を加える。高齢がん患者と家族に対して、高齢者総合的機能評価(CGA: Comprehensive Geriatric Assessment)に加えて家族間のコミュニケーションや家族機能などの心理社会的評価を取り入れたコホートを組み、高齢者の死生観や家族機能が終末期の意思決定や療養生活の質、療養場所の選択にどのように影響するか、その関連性を明らかにする事を目指して、高齢がん患者を対象としたコホート研究を構築するための実施体制を整えた。わが国は超高齢化社会を迎え、急増する高齢がん患者に対する標準治療の確立ならびに高齢者の個別性に配慮をした支持療法を提供するシステムの整備が要請されている。そこでわれわれは、CGAスクリーニングツールの開発ならびに標準化を検討した。スクリーニングツールパイロット版(Mini-Cog日本語版+OARS IADL)を施行し、CSGAのフレイル判定基準との比較を行った。つづけて、脆弱性を持つ患者や認知機能障害の合併、併存症のある患者など比較試験の実施が難しい領域においてエビデンスを蓄積するために、治療を受ける症例を連続的に登録し、治療や支持療法の効果ならびに有害事象を推定する症例レジストリを構築した。

高齢者では、通常の治療関連の有害事象に加えて、転倒やせん妄、身体機能の低下等起こりうることから、その関連性を検討した。総合機能評価(CSGA)を計画していたところ、CSGAの原版が改訂された。当初、改訂せずに旧版で実施することも検討したが、CSGAは現在がん領域では、唯一のCGAであること、今後CSGAを実施する場合には、海外との比較対照を可能とするためにも、新版を用意する必要があることから、あらためて日本語版を作成し直すこととした。改訂版では、一部の尺度の入れ替えがあった。特にHMI尺度、スピリチュアルの尺度は、対応する日本語版がなかったため、新たに作成し直す必要が生じた。言語的等価性を担保するために、日本語版の作成には、複数名のネイティブと医療関係者の協力を得て、forwardの実施、日本語を確定された後にback translationを実施し、確認する作業を行った。GDSについては、今まで日本語版は複数存在していたが、等価性が担保された日本語版がなかったことから、上記作業を改めておこなった。全ての尺度について確認をするために、新版は、原著者の確認が取れるOARS-ADLについては、原著者の承認、原著者が死去している場合には、同等性を確認する団体にて確認をしたうえで、新しい日本語版とした。原案が確定したのち、新版のcognitionを確認し、標準化作業をあわせて実施している。上記の作業が追加された分、コホートの作業への移行が遅れた。本研究は、1高齢者総合的機能評価(CGA)スクリーニングツールを開発し、CGAの臨床使用を確立するとともに、2CGAを用いた前向き症例レジストリを構築し、高齢者のがん治療とCGA変化との関連、脆弱性(フレイル)と有害事象との関連、予防的な支持療法の開発を目指したエビデンスの蓄積を目的とする。わが国は超高齢社会を迎え、急増する高齢がん患者に対する標準治療の確立ならびに高齢者の個別性に配慮をした支持療法を提供するシステムの整備が要請されている。しかし、わが国においては1高齢者の身体機能・精神機能・社会状況を総合的に評価するツールはほとんど活用されておらず、2実臨床に即したエビデンスが限られ、実臨床での治療選択方法や支持療法が定まらず混乱している。アセスメントツールの開発が急務であるとともに、標準的アセスメントに基づく臨床データを蓄積し、治療効果や有害事象の予測システムの構築が必要である。そこでわれわれは、高齢肺がん患者を中心にCGA評価をおこない、フレイルの頻度ならびに、臨床上実施可能な支援方法を探索的に検討し、認知機能とフレイルの判定をおこなう簡易スクリーニング法と簡易介入法をエキスパートコンセンサスで形成した。つづけて、脆弱性を持つ患者や認知機能障害の合併、併存症のある患者など比較試験の実施が難しい領域においてエビデンスを蓄積するために、治療を受ける症例を連続的に登録し、治療や支持療法の効果ならびに有害事象を推定する症例レジストリを構築し、殺細胞性薬物療法と分子標的薬での治療状況を検討し、両者でのがん治療の完遂率ならびに、中止となった理由に差があることを明らかにした。以下の適格基準を満たす患者とその家族を対象とし、CSGAの実施を進める。あわせて、身体症状・主観的健康観の取得をESAS-rにより取得する。