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中国における婚姻家族の紛争と裁判に関する比較法学的研究

2018年9月に台湾に赴き、家族法研究者および家事紛争に詳しいジェンダー研究者にインタビューをし、家事紛争に関する実態や裁判実務の展開状況についてインタビューすることができた。また、11月に韓国の済州大学で開催された「新・アジア家族法三国会議」に参加し、台湾、韓国、中国の研究者と意見交換をはじめ貴重な示唆を得られたことで、本研究成果の視角を広げることにつながった。12月の東アジア法哲学会第11回大会(香港大学)では、法哲学、法社会学、ジェンダーなど新領域の学術分野、実定法分野など、分野横断的な課題を扱う学会ならではの広範かつ専門的な意見交換を行った。具体的には、各国の最近の家族法をめぐる立法や政策の動向、実務にみられる新旧の課題、その課題を解決していくための方策、これらをめぐる法哲学的な分析などについて広く比較しつつ、専門家の意見を伺うことができた。本研究に不可欠な、韓国、台湾および中国からの研究者や実務家と情報交換とともに、人的ネットワーク作りの一環となった。国内においては、比較法学会(6月)、現代中国法研究会(9月)、ジェンダー法学会(12月)に参加し、学会の最先端の議論状況を把握した上で、自分自身の研究の位置付けを確認し、不足分についても残された課題として確認することができた。1月に名古屋大学で行われた国際シンポジウムでは共催者として参加し、バングラデシュの家族や女性をめぐる状況改善への取り組みについても知見を得た。資料収集については、これまでと同様、関連書籍、雑誌掲載の論文、立法資料、法令集、裁判例、入手可能な内部資料(とくに中国)などを中心に行った。なお、育児により研究活動のスケジュールにやや乱れがあったが、出張先や出張期間の調整、およびパートナーとの調整を通じて、大きな影響はなく、おおむね順調に進み、今後の研究にも繋げることができた。1国内における関連図書や雑誌などによる資料収集を効率的に進めることができたため。2国外の学会に参加した機会を利用し関係研究者や実務家と直接コンタクトを取り、実際に現地で直面している問題状況についての解説を受けた上で、意見交換をスムーズに行うことができたため。3以上のことから、最終年度に予定している成果発表に向けた研究環境が整ったと考えられるため、おおむね順調に進展している。台湾で行った資料収集とインタビュー方法を援用し、引き続き中国および韓国での調査を行う予定である。ただし、先方の都合など予想外の事態が生じたような場合には、調査期間を短縮し、資料収集を中心に切り替えることも視野に入れる。また、2019年度は研究全体の最終年度にあたることから、これまでの総括を行うことが最大の目的である。台湾と韓国での調査と分析から得られた結果を中国の家事紛争解決プロセスの比較対象として構成し、研究成果をまとめる。まず、これまでの研究調査から明らかになったことと今後の課題として残されたこととを明確に腑分けし、その上で、得られた成果の確認を終えて秋学期に入り次第、直ちに研究成果をとりまとめた論文作成を開始する。本年度は、中国法における家事紛争パターンの特徴とジェンダー構造を日本や台湾と比較検討していくための土台となる作業に取り組んだ。具体的には関連資料を収集するとともに、国内で行われる学会等に参加して研究者や実務家と交流し、最近の家族法をめぐる立法や政策の動向、学界での議論状況、司法の面における執行状況等について知見を伺い、得られた知見を本研究の遂行に資するよう再構成することに努めた。それとともに、今後の研究計画をスムーズに進めていくための人的ネットワーク作りにも取り組んだ。参加した主な学会は、法社会学会(5月)、女性学会(6月)、ジェンダー法学会(12月)等である。なお、本年度は、予定した国外出張には行くことができなかったが、8月に所属大学に客員研究員として滞在した台湾の家族法学者である林秀雄教授を通じて、台湾の近年の家族法の立法や学界の実態と動向についてインタビューを行うとともに、台湾学界に関する専門的知識の提供を受けた。収集する資料の対象は、関連書籍、機関誌掲載の論文、立法資料、法令集、裁判例、入手可能な内部資料(とくに中国)などがある。所属大学の附属図書館にない資料など入手できないものについては、他の研究機関へ複写を依頼し、国外の資料についても関連データベースなどを通じて情報の収集に努めた。なお、妊娠・出産により研究活動に遅れが生じることも覚悟していたが、当初の予想よりも資料収集やインタビューがはかどったこともあり、今後の研究を進めていく上での環境整備については、必要な程度において整えることができたと考えている。本研究は、「家族」、「社会」、「法」、「裁判」、「ジェンダー」など分野横断的な問題を扱うことから広範な領域にわたる資料収集を必要とするが、国内の各出版社によって刊行された書籍や機関誌(論文等)をはじめ、関連立法資料や裁判例などの収集を効率的に進めることができたため。また、学会等における意見交換や台湾の家族法研究者を通じてインタビューも行えたことから、次年度以降の研究をスムーズに進めていくための環境を整えることができたため。

12月の東アジア法哲学会第11回大会(香港大学)では、法哲学、法社会学、ジェンダーなど新領域の学術分野、実定法分野など、分野横断的な課題を扱う学会ならではの広範かつ専門的な意見交換を行った。具体的には、各国の最近の家族法をめぐる立法や政策の動向、実務にみられる新旧の課題、その課題を解決していくための方策、これらをめぐる法哲学的な分析などについて広く比較しつつ、専門家の意見を伺うことができた。本研究に不可欠な、韓国、台湾および中国からの研究者や実務家と情報交換とともに、人的ネットワーク作りの一環となった。国内においては、比較法学会(6月)、現代中国法研究会(9月)、ジェンダー法学会(12月)に参加し、学会の最先端の議論状況を把握した上で、自分自身の研究の位置付けを確認し、不足分についても残された課題として確認することができた。1月に名古屋大学で行われた国際シンポジウムでは共催者として参加し、バングラデシュの家族や女性をめぐる状況改善への取り組みについても知見を得た。資料収集については、これまでと同様、関連書籍、雑誌掲載の論文、立法資料、法令集、裁判例、入手可能な内部資料(とくに中国)などを中心に行った。なお、育児により研究活動のスケジュールにやや乱れがあったが、出張先や出張期間の調整、およびパートナーとの調整を通じて、大きな影響はなく、おおむね順調に進み、今後の研究にも繋げることができた。1国内における関連図書や雑誌などによる資料収集を効率的に進めることができたため。2国外の学会に参加した機会を利用し関係研究者や実務家と直接コンタクトを取り、実際に現地で直面している問題状況についての解説を受けた上で、意見交換をスムーズに行うことができたため。3以上のことから、最終年度に予定している成果発表に向けた研究環境が整ったと考えられるため、おおむね順調に進展している。台湾の家事紛争に関する実態や裁判実務の展開状況を把握するために必要な資料収集とインタビューを行う。そして年度の中頃を目処に、収集した資料と調査結果の整理・分析を終え、台湾での調査と分析から得られた結果を含め本研究全体の中間発表として報告する機会を設ける。比較法学会とジェンダー法学会には継続して参加することで、会員とのいっそうの意見交換に努め、次年度の準備とする。台湾は、家族司法領域において、東アジアのみならず世界でも先導的な取り組みをしていると知られており、それに関する資料(論文、関係法律のコンメンタールなどを含む)の収集を行い、分析に努める。具体的には、台湾のジェンダー法政策の制定において多大な貢献をしてきた法制史研究者である陳恵馨教授(国立政治大学)をはじめ、民事法専攻の林秀雄(輔仁大学)/黄詩淳(国立台湾大学)の各教授と元裁判官で現監察院委員である高鳳仙氏を訪問し、専門的知識の提供を受ける。また、その際にインタビューを行うべき対象となる裁判実務家や民間女性団体についての助言を仰ぎ、台湾での人的ネットワークの構築にも務める。また、本研究全体の成果発表に向けた前段階として、申請者が所属する北海道大学基礎法学講座が主催する法理論研究会において成果を発表し意見交換を行う。その上で、中国・台湾法研究の第一人者である鈴木賢教授(明治大学)にレビューを受け、年度内に学会報告を行い研究全体のブラッシュアップに努める。
有尾両生類の高度な関節軟骨再生能の解明と哺乳類への応用法の検討

有尾両生類の一種であるアホロートルは高度な組織再生能を有し、ヒトを含めた哺乳類では殆ど再生しない関節軟骨に関しても、関節軟骨全層に至る大きな欠損をも元通り修復する能力を有している事が知られている。本研究はこのアホロートルの関節軟骨再生能を司るメカニズムを解明する事を目標として行った。アホロートルの膝関節軟骨の全層切除を行い、術後4週に関節軟骨を採取してRNAを抽出し、次世代シークエンサーを用いた遺伝子発現解析を行った。それにより、アホロートルの関節軟骨の再生には、これまでに四肢全体の再生で有用な役割を果たすと知られている遺伝子と、関節軟骨再生に特異的な遺伝子の双方が関与している事が示唆された。本研究で対象としている有尾両生類の一種であるアホロートルは高度な組織再生能を持っており、ヒトを含む哺乳類では殆ど再生しない関節軟骨に関しても、関節軟骨全層に至る大きな欠損をも元通りに修復する能力を有している事が先行研究で示されている。本研究では、このアホロートルの高度な関節軟骨再生能を解明し、哺乳類の関節軟骨再生に有用な知見を得る事を目標としている。研究の第一段階として、アホロートルで関節軟骨再生が生じる際にどのような遺伝子が働いているかを探るため、網羅的遺伝子発現解析を行う。そのために、本年度はまず、アホロートル関節軟骨再生モデルの作製を試みた。先行論文を参考に、アホロートルに対して顕微鏡下で大腿骨遠位膝関節の内側半分を切除する手術を行った。その後、2週間おきにサクリファイスして膝関節を採取し、固定、脱灰、パラフィン包埋、薄切を行った。その後、ヘマトキシリン・エオジン染色を行って顕微鏡下で観察した。それにより、関節軟骨切除後、切除部位周囲がまず関節軟骨最表層細胞に似た繊維芽細胞様の細胞で満たされ、次第に関節軟骨細胞様の細胞に置換されていく様子が観察出来、膝関節切除後に関節軟骨が再生していく過程の観察を行う事が出来た。また、アホロートルでの遺伝子発現解析のため、RNA抽出精製、逆転写、リアルタイムRT-PCRを行う実験系を構築した。現在、適切なサンプリング時期の検討・また、再現性のあるサンプル採取の方法を検討している段階である。精度の高いサンプルを得る事が出来たら、マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行い、関節軟骨再生に重要な役割を果たしていると考えられる遺伝子や代謝パスウェイの同定を行う計画である。本研究で対象としている有尾両生類の1種であるアホロートルは高度な組織再生能を有しており、ヒトを含む哺乳類では殆ど再生しない関節軟骨に関しても、関節軟骨全層に至る大きな欠損をも元通りに修復する能力を有している事が先行研究で示されている。本研究は、このアホロートルの高度な関節軟骨再生能を解明し、哺乳類の関節軟骨再生に有用な知見を得る事を目標として行った。アホロートルの軟骨再生能を解明する第一段階として、アホロートルで関節軟骨再生が生じる際にどのような遺伝子・代謝パスウェイが働いているかを探るため、網羅的遺伝子発現解析を行った。先行論文を参考にして、アホロートルに対して顕微鏡下で大腿骨遠位膝関節の内側半分の全層切除を行った。その後の継時的な組織学的解析によって、術後2週及び4週で、切除部位周囲が哺乳類における関節軟骨最表層細胞に似た繊維芽細胞様の細胞で満たされ、それがやがて関節軟骨細胞様の細胞に置換されていく様子が観察できた。本研究では、この再生過程に出現する細胞の遺伝子発現を解析する事を試み、術後2週及び4週で、関節切除群とsham群から、切除部位周囲の関節軟骨組織を顕微鏡下に採取、ホモジナイズののちRNAを抽出した。採取したRNAを用いて次世代シークエンサーを用いたde novo RNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析を行った。その結果、再生途上の関節軟骨では、マトリクス分解酵素などの有尾両生類の四肢再生で発現が上昇すると知られている遺伝子の発現上昇がみられたほか、これまでに再生プロセスでの機能が知られていない遺伝子の発現上昇が見られた。関節軟骨の再生過程には、四肢全体の切除後の再生に関わる遺伝子の他、関節軟骨再生に特異的な遺伝子が関与している事が推定された。本研究で、有尾両生類の関節軟骨再生プロセスの解明の手がかりを得る事が出来た。本年度は再生関節軟骨のlaser microdissectionを行って網羅的遺伝子発現解析を行う予定であった。しかし、再生関節軟骨と未切除の関節軟骨との境界が不明瞭であった事もあり、laser microdissectionに最適なサンプリング部位を見出す事が困難であったため、まだ網羅的発現解析を行っていない段階である。整形外科学組織学的に解析を進め、最適なサンプリング部位を見出す。

場合によってはlaser microdissectionではなく、再生した部分と未切除な部位を含めた関節軟骨全体を用いて網羅的発現解析を行い、続いてin situ hybridizationや免疫染色を行う事によって、再生関節軟骨に特徴的な遺伝子発現パターンを見出す。laser microdissectionに最適なサンプリング部位を見出す事が困難であったため、網羅的発現解析を行うに至らなかった。関節再生メカニズムのin nitro解析にかかる諸経費、試薬など。
自由英作文に対するフィードバック及びドリルが形式上の正確さにもたらす効果の研究

本研究では、被験者が確実にすべてのフィードバックに意識を向けドリルに取り組むことができるように、8種類のエラーを対象にした:(a)定冠詞の省略,(b)関係詞thatとwhereの混同,(c)存在文中の連結詞の誤り,(d)3つの名詞の並列の誤り,(e)形容詞の修飾時の副詞と形容詞の混同,(f)be動詞と一般動詞の併用,(g)従属接続詞後の主語の省略,(h)be動詞時の直訳式によるSVCとSV+前置詞句の混同。実験では、まずプリテスト(文章を読んでエラーを自力で探し修正)を与え、1週間後にtreatment(プリテストとは異なる文章中のエラーをフィードバックを手がかりに自力で探し分析。さらにドリル問題を解く)を与えた(A:訂正,B:指摘,C:メタ言語的誘出,D:なし,A':訂正+ドリル,B':指摘+ドリル,C':メタ言語的誘出+ドリル,D':なし+ドリル)。その直後、ポストテスト(プリテストと同じ文章)を与えた。分析の結果、次の3点がわかった。(1)3つのフィードバック間に差はない。(2)訂正とメタ言語はそれぞれ、なしより有効。ドリルを伴うと指摘、なし、なし+ドリルより有効。(3)指摘はなしとの間に差はない。ドリルを伴うとなしより有効。また、エラー別に分析した結果、以下の点が明らかになった。(a)定冠詞には、メタ言語が有効。(b)関係詞には、指摘がなしより有効。(c)連結詞には、ドリルが有効。メタ言語と訂正がそれぞれ、なしより有効である傾向。(d)並列には、ドリルが有効である傾向。メタ言語と訂正がそれぞれ、指摘より有効である傾向で、なしより有効。指摘がなしよりも有効。(e)副詞には、訂正がメタ言語やなしより有効で、指摘より有効である傾向。(f)動詞には、フィードバックのタイプやドリルの有無による差は見られない。(g)接続詞には、メタ言語がなしより有効である傾向。(h)be動詞時の直訳には、フィードバックやドリルの効果は見られない。本研究の目的は2つある。まずは、どのフィードバック(訂正、指摘、メタ言語的誘出[エラーを指摘し、「主語は何人称?」といったメタ言語的情報を誘出の形で与えたもの])がエラーの気づきに効果的なのか調べる。さらに、ドリル問題(「私は眼鏡を持っている=I ( ) glasses.」・「その家は素敵な雰囲気を持っている=The house ( ) a nice atomosphere.」の空欄を埋めることで両者の違いを対比)が、フィードバックがもたらした気づきの保持に有効であるのかを調べる。実験は、エラー認知力の差がない6グループを対象に行った。まず、プリテスト(4種類の文章を読んでその中に含まれるエラーを自力で探し修正)を与えた。3週間後にtreatment 1(プリテスト時とは異なる文章中にあるエラーを文章中のフィードバックを手がかりに自力で探し、エラーを分析)を与えた。この時、各グループには異なるフィードバックを与えた(A:訂正、B:指摘、C:メタ言語的誘出、A':訂正+ドリル、B':指摘+ドリル、C':メタ言語的誘出+ドリル)。1週間後に、別の文章を使ったtreatment2とポストテスト1を、さらに2週間後にポストテスト2を与えた。そして、テストの点数差(プリテストとポストテスト1、プリテストとポストテスト2)を分析した結果、次の4点が明らかになった。(1)訂正をドリルと与えた場合、訂正のみを与えたり指摘とドリルを与えた場合より多くの気づきを起こすが、気づきの保持は期待できない。(2)指摘の場合、気づきとその保持の程度はドリルの有無に関わらず等しい。(3)メタ言語的誘出でも気づきの程度はドリルの有無に関わらず等しいが、ドリルがある場合、メタ言語的誘出のみを与えたり訂正や指摘(ドリルの有無に関わらず)を与えた場合より多く保持する。(4)フィードバックのみを与える場合には、種類に関係なく、気づきとその保持の程度に差は見られない。

ドリルを伴うと指摘、なし、なし+ドリルより有効。(3)指摘はなしとの間に差はない。ドリルを伴うとなしより有効。また、エラー別に分析した結果、以下の点が明らかになった。(a)定冠詞には、メタ言語が有効。(b)関係詞には、指摘がなしより有効。(c)連結詞には、ドリルが有効。メタ言語と訂正がそれぞれ、なしより有効である傾向。(d)並列には、ドリルが有効である傾向。メタ言語と訂正がそれぞれ、指摘より有効である傾向で、なしより有効。指摘がなしよりも有効。(e)副詞には、訂正がメタ言語やなしより有効で、指摘より有効である傾向。(f)動詞には、フィードバックのタイプやドリルの有無による差は見られない。(g)接続詞には、メタ言語がなしより有効である傾向。(h)be動詞時の直訳には、フィードバックやドリルの効果は見られない。
人工ヌクレアーゼを用いた標的遺伝子組換えメダカ作出技術の確立

DNAシークエンス技術の発達に伴い、ゲノム情報の整備が急速に進む中、個々の遺伝子の機能を個体レベルで詳細に解析するための逆遺伝学的手法の重要性は増大しつつある。本研究では、任意のゲノムDNAを切断可能な人工ヌクレアーゼを用いて、メダカでの胚における標的遺伝子組換え技術を確立することを目的とした。本年度は前年度に引き続き、CRISPR/Casシステムによる標的遺伝子組み換えの高効率化のための条件検討を行った。本研究では、骨格筋特異的に強く発現するOlMA1遺伝子への標的遺伝子組換えによるGFP遺伝子の導入をモデル実験として、導入効率の比較検討を進めた。始めに、特に再現性において問題となった部分として、ドナーDNAへのRNaseの混入、及び転写RNAへのDNaseの混入の2点について、それぞれProteinase処理の追加や精製キットの変更を行った。続いて、必要な各核酸の導入量や導入に用いるドナーベクター中の相同配列の長さ、相同配列を露出させるためのBait配列について、導入効率に及ぼす影響を比較検討し、ある程度効率的に標的遺伝子組換えを行うためのプロトコルを確立しつつある。現在、当初計画の通り、更なる相同組換え効率の上昇を期待して、DNA二重鎖切断修復に関わる分子の操作についても検討を進めている。27年度が最終年度であるため、記入しない。ゲノム情報の整備が急速に進む現在、個々の遺伝子の機能を個体レベルで詳細に解析するために、逆遺伝学的手法の重要性が増大している。本研究では、任意のゲノムDNAを切断可能な人工ヌクレアーゼを用いて、メダカにおける標的遺伝子組換え技術を確立することを目的とした。本年度は、作製したヌクレアーゼの活性評価や変異体作出を簡便・高効率に行うため、次の3点に取り組んだ。1.マイクロチップ電気泳動装置を用いた変異検出方法の改良:標的配列を含む短鎖PCR産物の電気泳動による変異解析手法(Heteroduplex Mobility Assay)とマイクロチップ電気泳動装置と組み合わせて用いることで、より迅速かつ簡便な変異検出方法の確立に成功した。2.ヌクレアーゼ標的配列による導入変異の偏りの解析:複数のTAL Effector Nuclease (TALEN)における変異配列解析によって、TALEN切断箇所を挟んで存在する3から6塩基程度の2つの相同配列間で、特定の欠失変異配列が高頻度に出現することを発見した。3. CRISPR/Casシステムのメダカにおける有効性の検討: RNA誘導型エンドヌクレアーゼとして機能するCRISPR/Casシステムのメダカの標的遺伝子破壊において有効であることを示した。さらに、single guideRNA (sgRNA)の5'側の構造を比較検討することで、比較的自由に標的配列を選択できることを示した。一方で、一部のsgRNAによって標的配列に類似したゲノム中の配列(off-target)が切断されることが明らかとなった。これらの成果から、人エヌクレアーゼを用いた標的遺伝子破壊はメダカにおいて容易に使用可能な技術となりつつある本年度は、前年度有効性を検討したCRISPR/Casシステムを用いて、(1)メダカにおける標的遺伝子組み換えを高効率に行う実験系の構築を試みた。既にactb遺伝子などいくつかの遺伝子座においてGFPを含むDNA断片の標的導入・発現に成功しており、本研究で開発を進めているベクターシステムの有効性が示されつつある。また、作出した変異体の表現型を迅速かつ簡便に評価するための実験系の1つとして(2)行動テストバッテリーによるメダカ変異体の行動表現型解析系の開発を行なった。抗うつ剤フルオキセチンを投与した個体、及びトリプトファン水酸化酵素を欠損した変異個体において、不安/情動、社会性に関わるとされるいくつかの行動テストにおいて、有意な変化を検出することに成功した。当初の研究課題であった、メダカで高効率に動くヌクレアーゼシステムの開発に成功した。また最終目的である標的遺伝子組み換えにも着手することができている。最終目的であるメダカにおける標的遺伝子組み換えには成功しているが、その効率は低く、実用レベルを考えるとさらなる改良が必要とされている。当初計画の中で提案した、DNA修復経路の改変やベクターシステムの改良といった点の条件検討が十分とは言えないことから、今後検討を進める必要がある。

当初使用を計画していたTALENに加えて、新たにCRISPR/Casシステムが登場しそのメダカへの適用に成功したことで、メダカ初期胚内における変異導入効率は大幅に向上した。この結果は当初の予想を遥かに上回るものであり、標的組換え実験への成功に向けて大きく前進したと考えられ.。27年度が最終年度であるため、記入しない。人工ヌクレアーゼによるGFP等のレポーター遺伝子を含む遺伝子断片の標的箇所への導入実験を行う。既に同じ小型魚類であるゼブラフィッシュにおいて、相同組換え非依存的な遺伝子断片の標的導入の成功が報告されていることから、そのデータを参照にして実験に取り組む予定である。
急性心筋梗塞における血管内皮前駆細胞の動態解析と予後相関の解明

本研究では、急性心筋梗塞発症時に血管内皮前駆細胞(EPC)が骨髄より動員される現象に着目し、急性期のEPCの動態と慢性期での心筋回復の機序や予後との相関について解析した。分化型EPCを有する患者や血中アディポネクチン濃度の高い患者は、そうでない患者より心血管病を発症したものが有意に少なかった(P<0.05)。これにより急性期のEPCの分化度とアディポネクチン濃度が遠隔期の心筋機能の生体マーカーとして機能しうることが推察された。本研究は急性心筋梗塞発症時に血管内皮前駆細胞(EPC)が骨髄より動員される現象に着目し、1)急性期に動員されるEPCの動態と慢性期に至るまでの心筋回復の機序や予後との相関を解明する。2)急性期・慢性期・遠隔期の各時相における分化型EPC量を追跡調査し、それらが心筋機能回復におけるバイオマーカーとして機能しうるかどうかを解析する。3)急性期に得られた脂肪酸代謝シンチ(BMIPP)の結果や脂肪細胞由来サイトカインの経時的変化を解析し、それらの虚血性心筋症における病態への関与を解明する。の3点を主な研究目的としている。研究目的1)、2)に関して本年度は急性期患者のエントリーと慢性期患者の管理を継続し、症例の増加をはかり、急性期症例は新たに28症例、慢性期症例は86症例を得た。遠隔期症例(発症後2年以上経過したもの)については38症例最長4.5年の経過を追って管理している。このうち分化型EPCを有する患者と未分化型EPCを有する患者を比較した場合、再発ないしは他の血管性疾患、腎疾患、糖尿病を発症したものは有意に少ない傾向がみられた。(P<0.05)今後さらに遠隔期症例を追跡、補充し解析を進める予定である。研究目的3)については分担研究者柴田らと共にアディポネクチンと心筋サルベージについて解析した。EPC同様、血中アディポネクチン濃度も心筋梗塞発症後7日目に上昇し、その濃度は慢性期の心筋梗塞サイズと逆相関し、心機能(駆出率で評価)とは正の相関を認めることを発見した。これにより急性期のアディポネクチン濃度が遠隔期の心機能や心筋梗塞サイズを予知する生体マーカーとして機能しうることが推察された。以上の内容はAmerican Journal of Cardiology誌に受理され2008年中に発行されることとなった。現在来年度に向けてさらなる症例の収集を推進しているとともに、生体レベルでの脂肪酸代謝とEPC動員との関連についてメカニズムを中心に遺伝子改変動物(アディポネクチンノックアウトマウス)を用いて詳細に検討中である。名古屋大学医学部循環器内科関連病院より同意を得た症例について検体を収集し、観察期間中に症例は86症例を得た。遠隔期症例(発症後2年以上経過したもの)については80症例最長5.5年の経過を追って管理した。このうち分化型EPCを有する患者と未分化型EPCを有する患者を比較した場合、既報のとおり分化型EPCを有する患者では心筋サルベージが良好であることが症例数が増えても確認された。再発ないしは他の血管性疾患、腎疾患、糖尿病を発症したものは有意に少ない傾向がみられた。(P<0.05)脂肪由来サイトカインに関して分担研究者柴田らと共にアディポネクチンと心筋サルベージについて解析した。EPC同様、血中アディポネクチン濃度も心筋梗塞発症後7日目に上昇し、その濃度は慢性期の心筋梗塞サイズと逆相関し、心機能とは正の相関を認めることを発見した。これにより急性期のアディポネクチン濃度がEPCの機能と同様に遠隔期の心機能や心筋梗塞サイズを予知する生体マーカーとして機能しうることが推察された。(Am J Cardiol.2008にて報告)心筋梗塞など重篤な動脈硬化疾患の発症を予防するには、動脈硬化病変の初期段階での検出が重要であると考え、分化型EPC量とアディポネクチンと血管内皮機能について若年男性ボランティアを対象に解析を行ったところ、その両方が血管内皮機能と相関を認めた。基礎実験でアディポネクチンがEPCの分化を亢進させることとから、動脈硬化の初期段階の検出するためのバイオマーカーとして有用であることが示唆された。(Circ J.2009、FEBS Lett.2008およびEur J Endocrinol.2008にて報告)
戦後日本における家族社会学の成立と展開

本研究の目的は、戦後日本の家族社会学の成立と展開を詳しく検討することである。それを、文献研究と年配の先生方へのインタビューを通じて行い、所期の目的を達成することができた。とくに、家族社会学の主流だけでなく、家族問題研究のグループ、マルクス主義家族社会学のグループ、女性学・フェミニズム研究のグループなど多様な研究の流れを明らかにすることができたことが大きな成果であった。このことで、戦後家族社会学の展開を多元的に理解する視座をえることができた。本研究は、戦後日本における家族社会学の成立と展開を、終戦直後から1970年代にかけての約30年の時間幅のなかで検討するものである。今年度はまず、今後3年間に検討する戦後の1970年代に至るまでの家族社会学の主要な著書と論文を選定し、必要なものの一部は購入し、また論文については複写した。そうした準備作業をふまえて、今年度は、研究課題のうち戦後日本の家族社会学の「成立」についておもに検討した。文献検討の研究会では、戦後初期の1940年代後半および1950年代の戦後家族社会学の成立に関わりのある文献を取り上げた。関係者のインタビュー調査では、戦後家族社会学の成立期の事情をご存知の方々を対象とし、予定していた大塩俊介、森岡清美、大橋薫、老川寛、湯沢雍彦らの先生方の中から、ご都合のついたいずれも明治学院大学名誉教授の大橋薫先生(1922年生まれ86歳)と老川寛先生(1930年生まれ78歳)のお二人にお願いした。お二人とも1960年前後の戦後日本の家族社会学成立期に研究者としてそれに立ち会われた経験をお持ちで、なおかつ教職歴の初期に関西の大学に奉職されていたため、関東中心ではなく関西の動向も含めて貴重なお話をうかがうことができた。インタビューはICレコーダーで録音し、テープ起こしをして活字化し、資料として保存した。また、年代がやや下の札幌学院大学の現学長の布施晶子先生へのインタビューも予定していたが、学長職が多忙のため今年度は実現できなかったので、2年目の課題としたい。なお、2008年6月21日に東北大学で開催された比較家族史学会の第50回記念大会のシンポジウム「戦後日本の家族研究と21世紀の課題」に、家族社会学の立場から報告を求められたので、本研究課題の成果の一部を「戦前・戦後日本の家族研究と家族社会学-:連続性と非連続性、個別化と学際化」と題して発表したことも報告しておく。2年目の今年度は、戦後の家族社会学の主流とは一線を画すマルクス主義家族社会学を構想した研究者に焦点をあてた。今年度インタビューを行うことができたのは、山手茂先生(東洋大学名誉教授、1932年生まれ81歳)と飯田哲也先生(立命館大学名誉教授、1936年生まれ73歳)のお二人だった。お二人には、あらかじめ依頼しておいた質問項目(1.大学時代の社会学研究と社会調査の経験、2.家族社会学研究を始めるに至った経緯、3.その当時の家族社会学研究に対する評価、4.その後の家族の実態および家族社会学研究の展開と、先生ご自身の家族社会学研究の関連)を中心に2時間ほど自由にお話しいただいたあと、さらに2時間ほど質疑応答を行い、理解を深めることとした。これまで、マルクス主義家族社会学の研究者は同質的なものとして一括されることが多かったが、お二人のお話からは、相互に異なる点も多くその多様性が浮きぼりになった。山手先生の場合には、恩師である福武直先生の影響力がつよく、福武先生が戦後すぐに掲げた「日本社会の民主化」を、その後も一貫して家族や医療、福祉の領域で継続的に追求したものであることが理解された。飯田先生の場合には、ドイツを中心とした社会学理論研究者としてのスタンスがきわめてつよく、そうした理論家が家族を対象とした社会学研究に取り組んだ結果、独自の理論構築がなされたものであることが理解できた。したがって、マルクス主義家族社会学は、主流派に対する批判勢力として一括して位置づけるのではなく、それぞれがいかなる目的でどのような特徴をもって主流派に対抗したかを検討することが必要であり、そのことによって戦後日本の家族社会学の展開の理解が深まるものと思われる。最終年度にあたる3年目の今年度は、研究課題のうちもっとも新しい時期である家族社会学の隆盛期といわれる1970年代に焦点をあてて、1960年前後に成立した家族社会学の、その後の展開の特徴を明らかにすることを研究目的とした。そのために、1970年代の家族社会学の展開を文献資料にもとづいて検討する作業と併行して、この時期に重要な役割を果たした上智大学名誉教授の目黒依子先生にインタビューを行った。

目黒先生は1950年代後半からのアメリカの大学の学部への留学を経て、1971年からはさらに大学院に留学し、1974年に帰国して以降は上智大学の教員としてアメリカの新しい家族社会学研究の理論と方法ならびに研究成果を積極的に日本に導入した。インタビューでは、目黒先生からみた当時の日本の家族社会学研究の印象、それと比べてのアメリカの家族社会学の状況や印象、さらにはアメリカの最先端の家族社会学の研究成果を日本に紹介し導入する上での困難やエピソードなどをお聞きした。今年度の研究の成果は、すでに文献研究でも同様のことが示唆されているが、家族社会学の隆盛期ともいえる1970年代の展開期が、その後の転換期を胚胎する序曲であったということがインタビューからも明らかになったことである。目黒先生がアメリカの成果を日本に導入したソーシャルネットワーク研究とジェンダー研究は、その当時の日本の家族社会学に新たな研究の展開をうんだが、その一方でそれらは、それまでに成立していた家族社会学の理論と方法に対しては批判的な立場をとるもので、その点で1980年代の家族研究の転換期を必然的に予告していたといえるのである。
ストレス喘息の病態発症におけるオピオイド受容体遺伝子多型-内分泌-免疫応答の解析

気管支喘息は、好酸球や肥満細胞などの集積・活性化を特徴とする慢性炎症性気道疾患であり、Th2サイトカインなどの炎症分子の遺伝要因と環境要因の複雑な相互作用により、発症/増悪する。この相互作用のうち遺伝要因をつかさどる因子として、喘息病態関連遺伝子の一塩基多型(SNP)は、喘息病態の重症度に影響を及ぼしている。喘息患者は我が国をはじめとした先進国において、近年、増加傾向にあり、環境要因のひとつである精神的ストレスによる喘息の増悪、すなわちストレス誘発性喘息患者の増加が指摘されている。これまでの研究から、この増悪には中枢神経系μオピオイド受容体(MOR)が関与していることが明らかとなった。そこで本研究では、日本人に多いMOR遺伝子(OPRM1)の一塩基多型[SNP; A118G (rs1799971)]と喘息病態との相関性を明らかにする為に、[SNP; A118G (rs1799971)]の多型を有する喘息患者、ならびに同様のSNP(Oprm1 A112G)を有するマウスを用いて、OPRM1 SNP; A118G (rs1799971)が病態の重症度に及ぼす影響とその機序を解明する。本年度は、OPRM1 A118G SNPに相当するOprm1 A112GSNPを有するマウスを用いて、喘息兆候を比較解析した。A112マウスと比較して、G112マウスでは、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数および抗原特異的血清IgEならびにIgG1量が有意に増加していた。さらに、気道上皮における粘液産生細胞の割合は、A112マウスと比較してG112マウスにおいて増加していた。これらの結果からOPRM1 A118G SNPは喘息症状の悪化と関連する可能性が示唆された。本年度は当初の研究計画に従って、各genotype間での病態重症度の比較解析を行った。これらの研究結果をもとに、喘息病態の悪化に関与する中枢ならびに末梢μオピオイド受容体一塩基多型の影響を解析する研究に着手している。また、genotypeが異なることにより、これまでに報告のない喘息増悪機序を介して喘息兆候を悪化させている可能性が示唆されたため、詳細な解析を追加して実施している。喘息重症化における末梢MOR genotypeと中枢神経におけるMOR genotypeの影響を明らかにする。引き続き、中枢または末梢におけるgenotypeとストレスとの相互作用から、喘息気道反応の悪化に至る内分泌系および免疫系の関与を明らかにする。気管支喘息は、好酸球や肥満細胞などの集積と活性化を特徴とする慢性炎症性気道疾患であり、Th2サイトカインなどの炎症分子の遺伝要因と環境要因(アレルゲン、気道感染など)の複雑な相互作用(gene-environment interaction)により、発症・増悪する。近年、この相互作用が炎症分子の一塩基多型(SNP)のレベルから明らかにされつつある。これまでの我々の臨床研究の結果から、ストレス反応系の一つであるμオピオイド受容体(MOR)の関与が明らかとなった。さらに、MOR遺伝子一塩基多型(118A/G)がGアレル遺伝型の喘息患者では、ストレスと喘息悪化が有意に相関することを見出した。そこで本研究では、ストレスとMOR遺伝子の相互作用による喘息増悪のメカニズムを中枢神経、内分泌、さらにアレルギー性免疫応答に至る経路から解明することを目的として、マウスモデルを用いた研究を実施する。本年度はまず、MORの細胞外ドメインをコードするエクソン1の118A/Gにおける一塩基多型(AA、AG、またはGG)マウスの個体を作出した。遺伝子型AGの受精卵を代理母マウスに移植し、遺伝子型AGをもつマウスの個体を得た。さらに、遺伝子型AGマウスの掛け合わせにより、遺伝子型AA、AG、またはGGのマウス個体を得た。PCR法を用いた遺伝子型解析の結果、AA、AG、またはGGの各遺伝子型をもつマウスが生まれたことを確認した。各遺伝子型マウスでのストレス負荷による喘息悪化の比較検討実験を行うために、繁殖を行った。本年度は当初の研究計画に従って、μオピオイド受容体(MOR)遺伝子一塩基多型(AA、AG、およびGG)マウス個体の作出に成功した。しかし、マウス個体を得る過程において、マウス肝炎ウイルス感染の恐れが生じたことから、感染の有無の確認に時間を要したため、当初の予定より個体の作出に遅れが生じた。加えて、遺伝子型GGのマウスのメイティングペアから生まれる仔マウスの個体数が少なく、喘息モデルマウスの作成とフェノタイプの解析に遅れが生じている。

そこで本研究では、日本人に多いMOR遺伝子(OPRM1)の一塩基多型[SNP; A118G (rs1799971)]と喘息病態との相関性を明らかにする為に、[SNP; A118G (rs1799971)]の多型を有する喘息患者、ならびに同様のSNP(Oprm1 A112G)を有するマウスを用いて、OPRM1 SNP; A118G (rs1799971)が病態の重症度に及ぼす影響とその機序を解明する。本年度は、OPRM1 A118G SNPに相当するOprm1 A112GSNPを有するマウスを用いて、喘息兆候を比較解析した。A112マウスと比較して、G112マウスでは、気管支肺胞洗浄液中の好酸球数および抗原特異的血清IgEならびにIgG1量が有意に増加していた。さらに、気道上皮における粘液産生細胞の割合は、A112マウスと比較してG112マウスにおいて増加していた。これらの結果からOPRM1 A118G SNPは喘息症状の悪化と関連する可能性が示唆された。本年度は当初の研究計画に従って、各genotype間での病態重症度の比較解析を行った。これらの研究結果をもとに、喘息病態の悪化に関与する中枢ならびに末梢μオピオイド受容体一塩基多型の影響を解析する研究に着手している。また、genotypeが異なることにより、これまでに報告のない喘息増悪機序を介して喘息兆候を悪化させている可能性が示唆されたため、詳細な解析を追加して実施している。マウスの飼育と繁殖における充分な衛生管理を行う。メイティングのペアを増やすなどして、実験に使用するために充分な数のマウスを確保する。充分な数の各遺伝子多型マウスを得た後、当初の研究計画に従って速やかに、喘息モデルマウスの作成とフェノタイプの解析を行う予定である。引き続き、μオピオイド受容体(MOR)遺伝子一塩基多型が喘息の増悪に及ぼすメカニズムを明らかにするために、中枢性神経応答および末梢免疫応答におけるMOR遺伝子多型の関与を解析する予定である。喘息重症化における末梢MOR genotypeと中枢神経におけるMOR genotypeの影響を明らかにする。引き続き、中枢または末梢におけるgenotypeとストレスとの相互作用から、喘息気道反応の悪化に至る内分泌系および免疫系の関与を明らかにする。研究の進捗過程において、マウスの個体作出が当初の研究計画より遅れたため、本年度中に使用する予定であった経費のうち、各遺伝子多型マウスでのストレス負荷による喘息悪化の比較検討実験に用いるための費用を次年度に繰り越して使用する。μオピオイド受容体(MOR)遺伝子一塩基多型が喘息の増悪に及ぼすメカニズムを明らかにするために、中枢性神経応答および末梢免疫応答におけるMOR遺伝子多型の関与を解析している。それらの過程において、これまでに報告されている増悪メカニズムによらない新たな喘息増悪経路の存在を示唆する結果を得つつあり、肺および所属リンパ節におけるmRNA発現の詳細な解析を追加して行う必要が生じた。本年度中に使用する予定であった経費のうち、免疫担当細胞のフェノタイプの解析に用いるための費用の一部を次年度に繰越して、次年度の研究経費と合わせて使用する予定である。
日本の障害者・難病者による文学活動と、社会運動の影響関係に関する研究

本年度は、戦後の障害者・難病者らによって刊行された文芸同人誌の意義と、社会運動の関連性について研究を行なった。1950年前後、結核患者やハンセン病患者といった長期療養患者たちによって、「療養文芸」という特異な文化現象が起った。これは患者たちが生存権の保障を求めて起した社会運動と一対になって発展した文学活動で、当時の社会的弱者たちの間に、「民主主義」という概念がいかに根付いていったかを検討する上でも興味深い文化現象である。また「療養文芸」は、当時の在宅身体障害者たちにも影響を与え、後に障害者運動を牽引することになる人物(例えば花田春兆など)を輩出することになる。上記の問題について、本年度は、具体的に以下の3点について研究を行なった。i)戦後のハンセン病療養所で刊行された文芸同人誌の収集と分析。ii)「療養文芸」の中で「人権」や「民主主義」がいかに語られたのか、についての内容分析。iii)上記「療養文芸」と、身体障害者たちによる文学活動の萌芽との関係性の考察。これらの研究を通じて、1950年代前後の病者と障害者の文学活動の実態について、その一部を解明し、2件の学術論文と1件の研究報告を成果として提出することができた。本年度は、(1)身体障害者文芸同人団体「しののめ会」(主宰・花田春兆)、(2)日本脳性マヒ者協会「青い芝の会」神奈川県連合会(会長・横田弘)の2つの障害者団体を採り上げ、両者が進めてきた障害者運動と、その運動の理論的支柱となった文学活動との関連性を検討した。(1)に関して、「しののめ会」は、戦後日本の障害者運動の先駆けとなった存在であり、同名の同人誌は6070年代を中心に、障害者運動の理論面の形成に大きく寄与した。本年度(2008年度)は同誌の「総目次」及び「執筆者索引」を作成し、その全体像の解明に努めた。(2)に関して、同会は元来「しののめ会」から派生した団体であり、その運動の過激さも含めて、戦後の障害者運動を牽引してきた団体として著明である。特に1970年代初頭には、「優生保護法改定反対運動」を展開し、「障害を理由とした胎児への中絶」反対を唱えるなど、生殖技術の汎用に歯止めをかけた団体として最評価されつつある。本年度(2008年度)は、上記「優生保護法改定反対運動」に着目し、この運動を牽引した横田弘の詩作品の読解を通じて、その独自の思想の解明に努めた。
慢性的な精神ストレスによる脳神経細胞死に対して身体運動は抑制効果を持つか否か

【平成17年度】「目的」身体運動が精神的ストレスによる神経細胞死に抑制効果を持つか否かについて検討した。「方法」血中Insulin likegrowthfactor-1(IGF-1)の低下したLIDマウスを以下の3群に分けた。(1)通常の飼育ケージを6分割したゲージ(6分割ゲージ)で飼育することにより継続敵な精神ストレスを負荷して4週間飼育した。(2)6分割ゲージで飼育しながら、1日1時間、週に5日のトレッドミル走を負荷した。(3)通常の飼育ゲージにて飼育した。4週間の飼育期間終了、ウォーターメイズテスト(WMT)によりマウスの学習・記憶力を測定した。「結果」継続的な精神ストレス状態はLIDマウスの学習・記憶力を有意に低下させたが、運動負荷はこの低下を抑制した。【平成18年度】「目的」身体運動による記憶学習能力の低下抑制にIGF-1が関係するか否かを検討した。「方法」C57BL/6マウスを以下の4群に分けた。(1)ストレス群:1日に6時間の拘束ストレスを負荷し、6分割ケージで飼育した。(2)運動群:ストレス群と同じ拘束、飼育条件で、更に1日1時間、週に5日のトレッドミル走を負荷した。(3)JB-1(IGF-1 receptorの阻害剤)群:運動群と同じ条件で、更に体内に内蔵したosmotic pumpによりJB-1の持続的投与を行った。4週間後にWMTによりマウスの学習・記憶力を測定した。「結果」4週間のストレス負荷はマウスの学習・記憶力を有意に低下させたが、運動負荷マウスでは低下が抑制された。しかし、JB-1投与は身体運動による学習・記憶力の低下抑制を阻害した。【まとめ】持続的な精神的ストレスはマウスの学習・記憶力を有意に低下させたが、身体運動はこの低下を抑制した。そして、運動による低下抑制には脳内へのIGF-1の取り込みが関与することが示唆された。「目的」本研究ではラットに継続的な精神的ストレスを与え、同時に負荷する身体運動が精神的ストレスによる神経細胞死に抑制効果を持つか否かについて検討した。「方法」実験動物には血中Insulin like growthfactor-1の低下したLIDマウスを用いた。このマウスを以下の3群に分けた。(1)通常の飼育ケージを6分割した飼育ゲージでマウスを飼育して精神的ストレスを負荷した。(2)前述の飼育ケージで飼育しながら、1目1時間、週に5日のトレッドミル走を負荷した。(3)通常の飼育ゲージを分割せずに用いて飼育した。これらの条件で1ヶ月の飼育した後、ウォーターメイズ試験によりマウスの学習・記憶力を測定した。その後、マウスを解剖して脳を採取し、ウェスタンブロット法によるAktおよびPhosphorylated Akt(P-Akt)の測定と、免疫組織染色による海馬の神経細胞数とアストロサイト数の測定を行った。「結果」継続的な精神ストレス状態での飼育は、マウスの学習・記憶力を有意に低下させた。しかし、同様の条件でも定期的に運動を負荷したマウスでは低下がみられなかった。海馬のアストロサイト数は精神的ストレスにより有意に増加し、この増加は運動負荷を行わせても有意に増加した。一方、海馬の神経細胞数は精神的ストレス負荷で有意に減少したが、運動負荷により減少は抑制された。

そして、海馬のP-Akt/Akt比は精神的ストレスで有意に低下したが、反対に運動負荷により通常飼育マウスよりも有意な増加を示した。「まとめ」狭いスペースで飼育することによるマウスへの継続的な精神的ストレス負荷は、マウスの学習・記憶能力と海馬の神経細胞数を低下させたが、同飼育条件下での定期的な運動負荷はこの低下を抑制した。この原因の一つには、運動負荷による海馬のAktのリン酸化の増加の関与が示唆された。「目的」Insulin likegrowthfactor-1の低下したLIDマウスを用いた昨年の研究結果より、継続的な精神的ストレス負荷は、マウスの学習・記憶能力と海馬の神経細胞数を低下させたが、運動負荷はこの低下を抑制し、この原因の一つには、運動負荷による脳内へのIGF-1取り込み増加が関係することが示唆された。この結果を踏まえて本年度は、IGF-1receptorの阻害剤であるJB-1を運動負荷したマウスに投与して、運動による学習・記憶能力の向上が影響を受けるか否かについて検討した。「方法」実験動物は雄のC57BL/6マウスを用いた。このマウスを以下の4群に分けた。(1)ストレス負荷群:1日に6時間の拘束ストレスを負荷し、飼育は通常の飼育ケージを6分割した狭いケージで行った。(2)ストレス負荷+運動群:ストレス負荷群と同じ拘束、飼育条件で、更に1日1時間、週に5日のトレッドミル走を負荷した。(3)ストレス負荷+運動+JB-1投与群:(2)と同じ条件で、更に体内に内蔵したOsmotic pumpによりJB-1の持続的投与を行った。6週間の飼育期間終了、ウォーターメイズ試験によりマウスの学習・記憶力を測定した。「結果」6週間の拘束と狭いケージでの飼育は、ウォーターメイズ試験により測定したマウスの学習・記憶力を有意に低下させた。一方、同様の条件でも定期的に運動を負荷したマウスでは学習・記憶力の低下がみられなかった。しかし、JB-1の持続的投与をしながら運動を負荷したマウスでは、学習・記憶力の低下が認められた。「まとめ」これらの結果より、身体運動による学習・記憶力の低下抑制効果にはIGF-1を介した反応経路が関係していることが示唆された。
新規薬剤の開発を指向した天然生理活性物質の合成と構造研究

新規薬剤となりうる天然生理活性物質の立体化学決定を目的に合成研究を行った。抗ピロリ菌活性を有するサンタロール型セスキテルペン類に関しては、タンデム型ラジカル環化反応による効率的構築法を確立した。抗腫瘍剤Topsentolide類に関しては、全立体異性体を合成し、絶対立体配置の決定と生物評価を行った。抗真菌剤Majusculoicacidの合成に関しては、キラルビルディングブロック新規構築法を確立した。薬剤耐性ピロリ菌に対し抗菌活性を有するセスキテルペン類、癌細胞に対して細胞毒性を示すTopsentolide類、抗真菌活性を有するMajusculoic acidに関して、立体化学の決定を目的として合成研究を行った。1.抗ピロリ菌活性を有するサンタロール型セスキテルペン類に関しては、タンデム型ラジカル環化反応を用いたビシクロ[2.2.1]ヘプタン骨格の効率的構築法を確立するため、まずはラセミ体合成による骨格構築法の開発を行い、ラセミ体合成に成功した。現在、種々の環化前駆体を用いて、収率や選択性の向上を検討中である。2.腫瘍細胞に対して顕著な細胞毒性を示すTopsentolide類は、可能な4種の立体異性体すべてを合成し、相対および絶対立体配置の決定を行った。合成に際しては全異性体を共通の中間体より誘導する効率的合成経路を確立し、2種のジアステレオマーの合成に成功した。NMRや比旋光度などを天然物と比較することにより、天然物の絶対立体配置を決定することに成功した。現在は構造活性相関を検討すべく、天然型を含む全異性体の合成を検討中である。3.抗真菌剤として期待されるMa jusculoic acidの合成に関しては、同様の骨格を有する化合物にも応用可能なキラルビルディングブロックの新規構築法を確立した。酒石酸より誘導した光学活性な対称化合物に対するSimmons-Smith反応を経てシクロプロパン部位の調製に成功したので、現在側鎖の伸長による天然物の合成を検討中である。1.抗ピロリ菌活性を有するサンタロール型セスキテルペン類に関しては、タンデム型ラジカル環化反応を用いたビシクロ[2.2.1]ヘプタン骨格の効率的構築法の確立を目指した。昨年度までに骨格構築とラセミ体合成には成功しているが、鍵環化反応の収率や選択性が低かったため、種々の環化前駆体を用いてタンデム型ラジカル環化反応の最適化を図った。その結果、側鎖の立体配座を11員環ラクトンとして固定した前駆体を用いることにより、タンデム環化の収率を大幅に改善することに成功し、効率的な骨格構築法の開発と天然物ラセミ体の効率的合成を達成することができた。2.腫瘍細胞に対して顕著な細胞毒性を示すTopsentolide類に関しては、可能な4種の立体異性体すべてを合成し(昨年度までに2種は合成済み)、相対および絶対立体配置の決定を完了した。天然型及び非天然型のTopsentolide Aを用いて腫瘍細胞に対する細胞毒性を評価し、構造活性相関の一端を解明することに成功した。3.抗真菌剤として期待されるMajusculoic acidの合成に関しては、昨年度までに、Simmons-Smith反応を用いたキラルビルディングブロック新規構築法を確立している。本化合物の両端に側鎖を伸長し、目的のMajusculoic acidメチルエステルの合成まで完了した。側鎖上の二重結合の立体選択性など課題の残る工程を改善するとともに、最終物への変換と天然物の絶対立体配置の決定を検討中である。反応遷移状態の配座を固定したtethered approachの開発により、大幅な反応効率の向上に成功し、タンデム環化の収率を大幅に改善できた。これにより、目的化合物をラセミ体として合成する経路を確立できた。本法は光学活性体合成にも応用可能であると考えられる。2.腫瘍細胞に対して顕著な細胞毒性を示すTopsentolide類に関しては、可能な4種の立体異性体すべてを合成し、相対および絶対立体配置の決定を完了するとともに、腫瘍細胞に対する細胞毒性を評価し、構造活性相関の一端を解明することに成功した。3.抗真菌剤として期待されるMajusculoic acidの合成に関しては、Simmons-Smith反応を用いたキラルビルディングブロック新規構築法を確立しているが、本重要中間体に対する側鎖の伸長などを経て、目的のMajusculoic acidメチルエステルの合成まで完了した。

しかし立体選択性、収率などについて大きな問題点を残していることから、更なる検討が必要と考える。3つ掲げた合成研究のうちTopsentolide類に関しては合成・構造決定・活性評価の全てを完了し、Majusculoic acidに関しては光学活性体合成まで数工程の検討が必要なだけとなっている。抗ピロリサンタロール類縁体に関しては、ラセミ体による効率的合成法を確立できたので、今後光学活性体合成に適用すれば、最終目的である天然物の立体化学決定を達成できるものと考える。24年度が最終年度であるため、記入しない。抗ピロリ菌活性を有するサンタロール型セスキテルペン類に関しては、今回開発した効率的タンデム型ラジカル環化反応によるラセミ体合成を、光学活性体に応用し、目的物の立体選択的合成と天然物の絶対立体配置の決定を行う。Majusculoic acidに関しては、課題として残された側鎖の立体選択性の改善に焦点を当て、早期の光学活性体合成と天然物の絶対立体配置の決定を目指す。両化合物共に、合成完了後には活性試験による評価も視野に入れる。