hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
企業活動等から生じた法益侵害について個人が不作為の刑事責任を負う根拠及び限界

本年度においては,まず,前年度に引きつづいて,諸外国の議論を参考にしつつ,企業組織に属する個人の不作為に関して生ずる刑事責任の根拠及び限界についての基礎理論的研究に基づいた,具体的・現実的諸問題-薬害における製薬企業の構成員の刑事責任,監督官庁に属する公務員個人の刑事責任,インターネット・サービス・プロバイダ(ISP)の刑事責任等についての検討を進めた(補助金は,主としてそのために必要な文献・資料の購入費・複写費に当てた。また,本年度においても,研究成果について他の研究者による客観的評価を得るために、他の研究者と共同して行う研究会に参加し、集中的な議論を行った。)。特に,近時,社会的にも大きな関心が寄せられているプロバイダによる不作為責任の所在と限界については,欧米諸国における諸事例,関連する文献資料,及び同問題に対する諸国の立法的対応についての資料を集中的に収集・検討し,今後,わが国における同問題への取り組み方を考えるための示唆をある程度得ることができた。以上の検討を行った結果,わが国における刑法学を支える基礎的な理論が,今後,これらの問題に対して有効な解決策を提示していくために,一体どのような変容・進展を必要としているのかという点について,一定程度の視座を得ることができた。そこで,研究期間の後半においては,これまでの研究の総まとめとして,今後生じることが予想される具体的諸問題の解決を視野に入れた基礎理論的問題-作為義務論・過失犯論の再検討を行った。以上の成果は,今後,一つの論文として取りまとめ,所属研究機関の紀要等で公表していきたいと思う(所属研究機関の紀要である「学習院法学会雑誌」などを予定)。今年度は,企業組織に属する個人の不作為に関して生ずる刑事責任の根拠及び限界について考察するための基礎理論的な研究を行なった。補助金は,主として上記の研究を遂行するために必要な文献・資料の購入費・複写費に当てられた。1.第1に,不真正不作為犯における作為義務・保障人的地位という,本研究課題に取り組む上で,基礎的な部分となる問題に取り組んだ。すなわち,この問題と関連する諸文献(モノグラフィー・雑誌論文等)の収集・整理・分析を行なうことにより,近時,欧米諸国(とりわけドイツ)において展開されている議論状況について新たな知見を得た。さらに,不作為犯論と関連する諸理論(過失犯論・因果関係論・共犯論)が交錯する場面を巡って展開されている国内外の議論状況についても,整理・分析を試みた。2.第2に,基礎理論を前提にしてなされている具体的諸問題-薬害・公務員の個人責任等についての考察も,関連諸文献を収集しつつ,これと併せて行なった。なお,ここでの検討の一部である,インターネット上のサーバに蔵置された違法コンテンツについてのプロバイダ(ISP)等の刑事責任については,なお試論の段階にとどまるものであるが,近時のわが国の議論状況を踏まえた上でその理論的な検討を試みた論考(「プロバイダ等の刑事責任」)を学術雑誌上に公表している。以上の成果は,研究期間が終了するまでに一つの論文として取りまとめ,所属研究機関の紀要等で公表する予定である。そのために,来年度は,本年度に引き続き,作為義務についての基礎理論を中心に考察を加え,問題解決のための理論的視座を得ることを目標とする。その上で,薬害・公務員の個人責任等の具体的諸問題について,国内外の文献・判例を参照しつつ,理論的検討を加えていきたい。今年度は,企業組織に属する個人の不作為に関して生ずる刑事責任の根拠及び限界について考察するための基礎理論的研究、及びそれに基づく具体的諸問題の検討を行った。補助金は,主として上記の研究課題を遂行するために必要な文献・資料の購入費・複写費に当てられた。1.まず、研究期間の前半において、組織に属する個人の作為義務に関する基礎理論を中心に考察し、ある程度の理論的視座を得た。2.次に、この基礎理論研究の成果をもとに、具体的諸問題の検討に取り組んだ。ここでは,特に,企業内部で分業状態にある個人について不作為犯の成否と作為義務の所在が問題となる事例群についての検討に重点を置いた。検討の方法としては、このような問題について不作為犯論の立場からアプローチした欧米各国の文献資料を収集・検討するとともに、解釈論を超えて立法論の立揚から問題解決にアプローチした文献資料をも収集・分析した。その際、汎用性の高い理論の構築を目指し,すでに我が国でも問題となっている火災事故や薬害だけでなく、同様の問題が潜むその他の諸事例とこれについての検討を行った諸文献についても実態に即した分析・検討を試みた。3.なお、研究成果について他の研究者による客観的評価を得るために、他の研究者と共同して行う研究会に参加し、集中的な議論を行った。来年度は,本年度に引き続き、具体的諸問題一とりわけインターネットにおけるプロバイダの不作為責任の所在と限界について議論を行った欧米諸国の文献資料と、同問題に対する諸国の立法的対応についての資料を収集・検討する。その上で,研究期間の後半は、これら具体的諸問題についての研究のとりまとめと、基礎理論研究の結果得られた知見をあわせた研究成果の公表にあてたいと思う。

本年度においては,まず,前年度に引きつづいて,諸外国の議論を参考にしつつ,企業組織に属する個人の不作為に関して生ずる刑事責任の根拠及び限界についての基礎理論的研究に基づいた,具体的・現実的諸問題-薬害における製薬企業の構成員の刑事責任,監督官庁に属する公務員個人の刑事責任,インターネット・サービス・プロバイダ(ISP)の刑事責任等についての検討を進めた(補助金は,主としてそのために必要な文献・資料の購入費・複写費に当てた。また,本年度においても,研究成果について他の研究者による客観的評価を得るために、他の研究者と共同して行う研究会に参加し、集中的な議論を行った。)。特に,近時,社会的にも大きな関心が寄せられているプロバイダによる不作為責任の所在と限界については,欧米諸国における諸事例,関連する文献資料,及び同問題に対する諸国の立法的対応についての資料を集中的に収集・検討し,今後,わが国における同問題への取り組み方を考えるための示唆をある程度得ることができた。以上の検討を行った結果,わが国における刑法学を支える基礎的な理論が,今後,これらの問題に対して有効な解決策を提示していくために,一体どのような変容・進展を必要としているのかという点について,一定程度の視座を得ることができた。そこで,研究期間の後半においては,これまでの研究の総まとめとして,今後生じることが予想される具体的諸問題の解決を視野に入れた基礎理論的問題-作為義務論・過失犯論の再検討を行った。以上の成果は,今後,一つの論文として取りまとめ,所属研究機関の紀要等で公表していきたいと思う(所属研究機関の紀要である「学習院法学会雑誌」などを予定)。
『玉篇』写本・版本の漢字字体規範に関する研究

写本から版本への移行過程に生ずる問題を、中国・日本撰述の漢字字書の字体規範に着目して考察する。写本の字書は、『原本玉篇』(中国、梁・顧野王撰)とその節略本である『篆隷万象名義』(日本、空海撰)を、版本の字書は『大広益会玉篇』(中国、宋・陳彭年等撰)を取り上げて、これらの掲出字情報を対照したデータベースを構築し、これによって写本と版本との間に存する漢字字体規範の差を把握した。漢字字体規範研究の理論と方法については、石塚晴通の研究が注目される。石塚は、各年代の標準的文献を取り上げ、その悉皆調査を行うことにより、漢字の標準字体の流れを明かにしている。石塚の取り上げる各時代の標準的文献(「石塚漢字字体資料」)とは、規範の転換をもたらす影響力の強い文献、規範を忠実に反映する文献のことである。字体に揺れがある文献は、字体規範の移行の時期か、不注意による揺れであるかと考えられる。この石塚の研究の上に立ち、『玉篇』写本・版本の漢字字体規範の問題を考察するため、『玉篇』画像データベースを作成し、『篆隷万象名義』(高山寺本、永久2年[1114]写)と『大広益会玉篇』(宮内庁書陵部本、南宋版、寧宗頃浙中刊本)の掲出字を画像として対照したものを示した。これにより、『玉篇』写本・版本の漢字字体規範を全体的に把握することが可能となった。写本から版本への移行過程に生ずる問題を、中国・日本撰述の漢字字書の字体規範に着目して考察するため、写本の字書は、『原本玉篇』(中国、梁・顧野王撰)とその節略本である『篆隷万象名義』(日本、空海撰)を、版本の字書は『大広益会玉篇』(中国・宋・陳彰年等撰)を取り上げて、これらの掲出字情報を対照したデータベースを構築した。これによって写本と版本との間に存する漢字字体規範の差を把握するのが目的であるが、今年度は、データベース構築の実際的な問題について検討した。現在、Unicodeに代表されるように、文字コードの拡張は一段と進んでいる。また、「今昔文字鏡」も登録の文字を拡大し、従来よりもはるかに、多漢字文献の情報処理は容易になった。『篆隷万象名義』の掲出字16,901字について、Unicode(基本多言語面)と照合してみると、16,901字のうち、11,252字が処理可能であることが分かった。これは全体の3分の2に相当する。次いで「今昔文字鏡」の登録漢字と照合してみたが、46字の未登録字があった。『篆隷万象名義』と『大広益会玉篇』との照合も終了した。『大広益会玉篇』の掲出字は22,804字であり、このうち5,782字が『篆隷万象名義』に掲出がないことが確認できた。『大広益会玉篇』の掲出字のうち、「今昔文字鏡」に未登録なのは36字であった。今後は、Unicodeの拡張文字と照合するとともに、『原本玉篇』、『篆隷万象名義』、『大広益会玉篇』の掲出字を画像として取り込み、三者の字体規範の相違を明らかにしたい。今年度は画像データベースの仕様を策定したところである。
末梢神経再生過程における細胞間コンタクトの基礎的研究

研究の目的;坐骨神経でのカドヘリン、カテニンの発現を免疫電顕にて観察することにより、末梢神経における接着分子の働きを解明することにある。結果;マウス正常坐骨神経ではPカドヘリンが発現していなかったが、OBカドヘリンとMカドヘリンの発現が確認された。カテニンについてはラット正常坐骨神経でβカテニンおよびαE-カテニンの発現が確認され、αE-カテニンは免疫電顕にて無髄神経シュワン細胞の細胞質全体にび慢性に発現していることが判明した。一方、有髄神経シュワン細胞のlateral loopsやouter loopsにもαE-カテニンはび慢性に発現していたが、inner loopsでは発現していなかった。これはαN-カテニンが軸索のみで発現していた我々の過去の報告とは全く異なっていたが、両カテニンとも細胞膜の裏打ちには集積していないことから、軸索-シュワン細胞間接着は弱くかつダイナミックなものであることが推察された。また結紮損傷モデルでのαE-カテニンの発現を確認したところ光顕レベルでは損傷部位に一致した反応の増強が認められ、αE-カテニンが何らかの役割を果たしていることがうかがえたが、PGP9.5との電顕レベルでの2重染色ができておらず、反応が軸索またはシュワン細胞のどちらであるのかが識別できなかった。次に幼齢ニワトリを用い坐骨神経の親細胞を観察してところ、後根神経節細胞ではαE-、αN-カテニン共に細胞体全体で発現していたのに対し、前角神経細胞ではαE-カテニンのみが発現しており、αN-カテニンは認められなかった。αカテニンのサブタイプの違いによってその神経線維が遠心性か求心性かを識別できる可能性も考えられたが、先の坐骨神経ではαE-カテニンの軸索での発現は認めておらず、カテニンの発現が同一細胞の中でも細胞体と軸索とでは異なる可能性も挙げられた。これらの点については動物種の違いもあり、さらに詳しく調べておく必要性があると考えている。本研究の最終目的は末梢神経再生過程におけるカドヘリンファミリーおよびカドヘリンと細胞内で結合しその接着機構に大きく関与するカテニンの発現を超微形態学的に観察しその再生過程における神経束形成やソーティング等を解明することにある。平成14年度は末梢神経再生過程の初期、つまり成長円錐が末梢側に向けて伸長し始める際の軸索同士や軸索ーシュワン細胞間でのβカテニン、αEカテニン、αNカテニンの発現を観察することとした。実験動物にはWistar系ラットを用い坐骨神経に結紮損傷を加えかん流固定を行った。各カテニンは間接酵素抗体法により金粒子を標識させ銀増感にて観察したが、さらに超微形態学的観察時に軸索とシュワン細胞を区別させるために軸索のProtein gene product 9.5を間接酵素抗体法によりHRP標識させ、いわゆる電顕レベルの2重染色を試みた。まずその成果を確認するためにすでに各カテニンの局在が明らかになっているラット脳において、希釈濃度を様々にした各抗体により免疫染色し電顕での観察を行い、また各抗体が交差反応する可能性を抗体の組み合わせを変えて検討中である。さらに坐骨神経が起こるレベルでの脊髄神経および後根神経節を観察し、坐骨神経線維の細胞体においての各カテニンの発現についても観察中である。本研究の目的は末梢神経再生過程におけるカドヘリンファミリーおよびそれと細胞質内で結合する各種カテニンの発現部位を超微形態学的に明らかにし、これを基礎に末梢神経再生過程における神経束形成やソーティング等の機序を解明することである。平成14年度に引き続き坐骨神経の正常時および再生時の軸索とシュワン細胞におけるβ-カテニンとαE-カテニンの超微形態学的な観察を行った。間接酵素抗体法による免疫電顕の結果、β-カテニンは正常時および再生時のシュワン細胞と思われる細胞質内に発現していることがわかった。これを裏付けるべくウエスタンブロットを行い、実際にβ-カテニンが坐骨神経で発現していることを証明した。現在はProtein gene product 9.5との電顕レベルでの2重染色により、β-カテニンが軸索では発現していないことを確認中である。またαEカテニンも同様に正常時および再生時の坐骨神経で発現していることを認めているが、それがシュワン細胞なのか軸索なのかを特定するには至っておらず、現在、神経組織の固定方法等に改良を加えながら電顕にて観察を継続中である。これとは別に坐骨神経レベルの脊髄および後根神経節を免疫染色した結果、後根神経節ではαE-およびαN-カテニンの両者が神経細胞体内で発現していたのに対し、脊髄内の前角細胞体ではαE-カテニンのみが発現していることがわかった。この結果はKobe Journal of Medical Sciencesに掲載されることが決定している。

一方、有髄神経シュワン細胞のlateral loopsやouter loopsにもαE-カテニンはび慢性に発現していたが、inner loopsでは発現していなかった。これはαN-カテニンが軸索のみで発現していた我々の過去の報告とは全く異なっていたが、両カテニンとも細胞膜の裏打ちには集積していないことから、軸索-シュワン細胞間接着は弱くかつダイナミックなものであることが推察された。また結紮損傷モデルでのαE-カテニンの発現を確認したところ光顕レベルでは損傷部位に一致した反応の増強が認められ、αE-カテニンが何らかの役割を果たしていることがうかがえたが、PGP9.5との電顕レベルでの2重染色ができておらず、反応が軸索またはシュワン細胞のどちらであるのかが識別できなかった。次に幼齢ニワトリを用い坐骨神経の親細胞を観察してところ、後根神経節細胞ではαE-、αN-カテニン共に細胞体全体で発現していたのに対し、前角神経細胞ではαE-カテニンのみが発現しており、αN-カテニンは認められなかった。αカテニンのサブタイプの違いによってその神経線維が遠心性か求心性かを識別できる可能性も考えられたが、先の坐骨神経ではαE-カテニンの軸索での発現は認めておらず、カテニンの発現が同一細胞の中でも細胞体と軸索とでは異なる可能性も挙げられた。これらの点については動物種の違いもあり、さらに詳しく調べておく必要性があると考えている。
負極性雷雲による多地点落雷発生機構に関する基礎的研究

多地点落雷現象の1つの手がかりとして、雷雲下層の負電荷と複数の鉄塔との間で多地点落雷が発生する場合を想定して、2組の平板対棒ギャップを用いて両ギャップ間で複数放電が生じる条件を検討した。その結果、次のような結論を得た。(1)2組の棒対平板ギャップAおよびBにおいて、ギャップAでフラッシオーバが起きたとき、ギャップBの平板電極の電位は降下し、その後回復する。これがギャップBにインパルス性電圧が加わり、複数放電が発生する。(2)雷雲下の鉄塔間に標高差がある場合として、2組の棒対平板ギャップにおいて、ギャップAおよびBのギャップ長が異なる場合、ギャップAのフラッシオーバにより、他のギャップBの放電が誘発される複数放電の発生率は、ギャップAのギャップ長が長い(フラッシオーバ電圧が高い)ほど、高くなる。また、鉄塔間の距離が異なる場合、2組のギャップ間の距離が近いほど、複数放電発生率は高くなる。以上いずれの場合も、複数放電が発生する条件は、複数放電が誘発されるギャップにおいて、コロナ放電からリーダ進展に転換するのに必要な放電電荷量はギャップ長3cmで、約10nC以上のものが複数放電を誘発するギャップより与えられることが必要である。(3)ある鉄塔Aとその上の電荷集団Bとの間で落雷が生じた場合、AB間の電位変化により、別の鉄塔Cとその上の電荷集団Dとの間の電位に変化を与えたとする。その際二つの電荷集団BとDの間の負電荷の分布状態によって、それらの間のインピーダンスが異なり、そのインピーダンスが小さいほど、AB間の落雷によるCD間の落雷の誘発作用が大きくなると思われる。多地点雷撃現象解明の1つの手がかりとして、雷雲下層の負電荷と複数の鉄塔との間で多地点雷撃が発生する場合を想定し、また、送電線が平坦地を経過するとして、2組の平板対棒ギャップのギャップA及びBのギャップの長さはいずれも一定とし、一方のギャップBには、そのギャップのフラツシオーバ電圧より低い負極性直流電圧を印加し、他方のギャップAに一定上昇率の負極性直流電圧を印加してフラツシオーバさせた。その際、両ギャップともフラツシオーバする複数放電が発生したとき、両ギャップの高圧側平板電極の電位の変化と両ギャップを流れる放電電流を4チャンネルデジタルオシロスコープで同時測定した。また、複数放電が誘発される片方のギャップBの放電進展状況をストリークカメラシステムで観測した。その結果、(1)ギャップBの棒電極近傍の放電は、印加電圧が高くなるにつれ、コロナストリーマ放電から膜状コロナ放電に変わり、複数放電が発生するときのギャップBの棒電極近傍の放電は、膜状コロナ放電に転換している必要がある。(2)ギャップAがフラツシオーバしたとき、ギャップAの平板電極の電位は、棒電極の電位と同じになり低下するが、ギャップを流れる電流により棒電極の電位が上昇するため、平板電極の電位も上昇する。このようなギャップAの平板電極の電位を、平板電極側に挿入した抵抗を変えて変化させたとき、ギャップBを流れる電流の積分値(ギャップAを流れる電流がフラツシオーバしてから最大となるまでの時間積分)すなわち電荷量は、ギャップAの電位の変化が大きいほど増大する。すなわち、ギャップAの電位の変化が大きいほど、ギャップBの棒電極近傍の膜状コロナ放電による空間電荷が除去されやすく、その後の放電は進展しやすくなり、複数放電を誘発する機会が多くなる。多地点落雷現象の1つの手がかりとして、雷雲下層の負電荷と複数の鉄塔との間で多地点落雷が発生する場合を想定して、2組の平板対棒ギャップを用いて両ギャップ間で複数放電が生じる条件について検討した。その際、雷雲下の2本の鉄塔の標高差がある場合を想定して両ギャップの長さを変化した場合および標高差が同じでそれらの間隔が異なる場合を想定して両ギャップ間の間隔が異なる場合について検討した。

その結果次のような結論を得た。雷雲下の鉄塔間に標高差がある場合として、2組の平板対棒ギャップにおいて、ギャップAおよびBのギャップ長が異なる場合、ギャップAのフラッシオーバにより、他のギャップBの放電が誘発される複数放電の発生率を求めた。その結果、ギャップAのギャップ長が長い(フラッシオーバ電圧が高い)ほど、複数放電の発生率は高くなる。また、ギャップAのフラッシオーバ電圧が-17.1-51,4kVの範囲ではギャップBで複数放電が発生し始めるには9.411.3nCの電荷量が必要であることを明らかにした。鉄塔間の距離が異なる場合として、両ギャップ間の間隔が異なる場合、2組のギャップ間の距離が近いほど、複数放電発生率は高くなり、両ギャップ間の間隔が1030cmの範囲で、ギャップBで複数放電が発生し始めるには9.411.5nCの電荷量が必要である。以上いずれの場合も、両ギャップ間で複数放電が発生する条件は、複数放電が誘発されるギャップにおいて、コロナ放電からリーダ進展に転換するのに必要な放電電荷量(ギャップBのギャップ長3cmで、約10nC以上)が複数放電を誘発するギャップより与えられることが必要である。
真菌感染症におけるヒトC型レクチン受容体の役割の解明

近年、医療の高度化に伴って真菌感染症は増加傾向にあり、真菌症の制御は臨床上大きな課題となっている。真菌に対する宿主の免疫応答機構に関しては、様々な研究がなされてきたが、抗真菌免疫を担うパターン認識受容体に、C型レクチン受容体と呼ばれるグループがある。これらの受容体は、真菌を認識して宿主の免疫系を活性化し、一部は協同、協調して、病原体の排除にはたらく。そのうちDendritic cell-associated C-type lectin-2 (Dectin-2)は、これまで主にマウスを用いた研究によって、真菌カンジダ属の細胞壁を構成する糖鎖を認識して、宿主の免疫応答を誘導し、カンジダに対する感染防御に重要な役割を果たすことが示されている。その一方で、ヒトのDectin-2の遺伝子多型の報告はなく、ヒトにおいてDectin-2の機能は十分には解明されていない。本研究の目的は、ヒトDectin-2によるカンジダ属の認識から獲得免疫系活性化までの応答機構を調べ、カンジダに対する宿主免疫応答におけるヒトDectin-2の役割の明らかにすることであり、臨床的にカンジダ症の予後改善に寄与することを目指している。本研究課題では、まず、カンジダ感染においてヒトDectin-2を介して惹起される自然免疫応答の評価に取り掛かった。マウスのDectin-2は主に、樹状細胞やマクロファージ等に発現しており、in vitroで刺激する細胞として、健常成人の末梢血より単核球を分離し、単核球からマクロファージや樹状細胞を誘導した。カンジダの細胞壁成分や菌体そのものを用いて、単離したヒト抗原提示細胞を刺激し、誘導されるサイトカイン産生を測定して、解析を進めるところである。本研究課題を申請後に、申請者の所属施設の移動が決定し、新しい施設での研究体制の立ち上げや実験環境の整備に、予想以上に時間を要してしまった。そして、研究計画中の実験系を十分に安定させることができず、ヒトC型レクチン受容体の機能解析に十分に取り組めなかった。上記の通り、当初の計画からは遅れているが、研究環境は整いつつある。平成31年度は、可及的速やかにヒトの免疫細胞を用いた実験系を確立させ、ヒトDectin-2によるカンジダに対する感染防御機構についての解析を進める。まずはヒトDectin-2の発現細胞を確認し、その細胞を用いて、マウスDectin-2のリガンドであるカンジダ由来のマンナンを認識するか、そしてどのようなサイトカイン産生が誘導されるかを明らかにしていく。その結果を踏まえて、カンジダ菌体との相互作用との解析に移る方針である。請求した研究経費の多くは消耗品の購入費に充てる予定であったが、前述のごとく計画より進捗が遅れている状況で、使用する実験用物品が見積もりよりも減少したため、平成30年度中には未使用額が生じた。
アジア諸国の保健医療における民間セクターと政府、プライマリケアに適した制度作りと規制について

1970年代後半以降、途上国における国民の健康状態の向上のためには、プライマリーケアがもっとも有効なアプローチであると考えられており、他方で急速に発展している民間医療セクターをプライマリーケアに取り込んで行くことが求められている。このため、本研究では、一国の保健政策として、民間医療セクターをプライマリーケアに活用するための諸方策について検討することを目的としていた。本研究の第一段階における実績としては、まず、明治時代の漢方医団体と当時の政府の関係、さらには第二次世界大戦後の日本医師会と厚生省の関係を法律・学術上の資料より調査した結果、昭和前半の健康保険導入はプライマリーケア活動における公と民の連携と統合に決定的な影響を与えたことが明らかになったことである。健康保険の導入の結果、プライマリーケアの第一の提供者として、医師の地位は他の職業(例えば薬剤師)に比べて大幅に強化されたことが判明した。さらに、日本医師会の性格はたんなる同業者団体から「査定」というプロセスを通して、医師ひとりひとりの診療行為をチェックする管理組織に大きく変わった。この結果、診療の質的改善へのさまざまな動きが強まり(例えば医師のための「診療方針」、患者のための「受診心得」の作成など)、プライマリーケアの水準が引き上げられた。プライマリーケアの改革の動きは、さらに、後の国民健康保険の導入によって、一気にスピードを増したことが明確になった。さらに、上記に述べたような日本の諸政策の検討から考えられる政策選択肢の、途上国のプライマリーケア政策への具体的な活用の可能性について検証を進めるため、予備調査として、東南アジア地域の途上国についての資料を収集するとともに、現地の研究者との連絡がなされた。
白質病変マッピングに基づく運転特性と高齢者等の個人対応型事故防止対策の基礎的検討

多変量ロジステック解析より、脳老化の徴候とみなされ白質病変は、両側病変(グレード2以上)と交通事故歴(特に交差点事故)に有意の高い相関性を認めた。マルチタスク負荷条件下での高齢ドライバーのステアリングエントロピー量(SP)を計測すると、白質病変(グレード2以上)ドライバーでは、右折時にSPが有意に増加していた。遂行機能を定量的に評価できる運転能力テスト(Driving Ability Test: DAT)を新規開発した。DATの15変数毎に、高齢者・白質病変有無で被験者をクロス分類すると、事故タイプに特異的な相関性を認めた。白質病変は、年齢と同様に事故を起こす運転属性であることが示めされた。高知県警察本部免許センターの協力のもと、白質病変ドライバー8名(50代2名、60代4名、70代2名)と正常ドライバー8名(20代4名、50代1名、60代2名、70代1名)に、免許センター内の実車走行コースを利用して、運転中に暗算計算させるマルチタスクテスト(音声で一桁の数字を一定時間毎に連続して聞き、聞いた直後の数字と先に聞いた数字とを加算して口頭で解答するストレステスト)を行い、危険運転度を評価した。性別では、60歳女性の白質病変ドライバー以外は、全て男性であった。サンプル数が少ないので、白質病変のグレード分類はせず、白質病変の有無のみで被験者を分類した。再現性と厳密性を考慮して、高知県警察本部交通部運転免許センターの同じ運転技能試験官によって、下記の項目に従い危険運転評価点数をつけた。1.発進(逆行中・逆行小・急発進)、2.速度維持-速度超過、3.合図(発進・車線変更-右左折)、4.制動(速過ぎ大・速過ぎ小・クリープ)、5.操向(ふらつき大・ふらつき小・急ハンドル・切り返し)、6.車体感覚(脱輪中・路端停車・停止位置・巻き込み)、7.進路変更(変更禁止・狭路変更・交差点変更)、8.直進・右左折、徐行・進入禁止、安全速度・優先判断、交差点内(左大回・右斜・左斜)9.踏切通過、合図車妨害、警音器、踏切内変速。危険運転評価点数では、白質病変ドライバーは正常ドライバー8名に比較して、マルチタスクテストの有無で有意に低下していることが示された。「運転は脳が司る、だから脳を調べる」という研究ストラテジーに則り、個人差が大きい高齢ドライバーの運転能力を脳MRIで診断される脳組織変化(白質病変グレード)で評価した。白質病変は動脈硬化疾患と関連があり、脳老化の徴候と見なされるが、健常中高年の約30%にも認められる。3930名の健常中高年脳ドック受診者から、交通事故タイプ別の事故歴を聞き取り調査して、白質病変グレードと照合した。白質病変は、大脳半球両側に存在するグレード2から交通事故歴(交差点事故に特異的)に有意の高い相関性を認めた。65歳以上の高齢者では、非高齢者群と比較してより顕著に交差点事故との相関性を認めた。さらに、高知県警察免許センターの協力下に、高齢ドライバーに暗算計算をさせながら免許センター内の走行コースを実車運転をさせるマルチタスク負荷条件を課し、ハンドルステアリング量を計測して、白質病変の有無で2群間の比較を行った。白質病変(グレード2以上)を有する高齢ドライバーは、有しない群と比較して右折時のハンドルステアリング量が有意に増加していた。即ち、注意分散させると白質病変を有する高齢ドライバーではハンドル操作のぎこちなさが観察された。白質病変は、前頭前野の大脳白質が好発部位であり、高次脳機能を担う注意機能との関わりが示唆された。パソコン上で、注意機能を認知・判断・操作の3要素から定量的に評価できる運転脳力テスト(Driving Ability Test:DAT)を新規開発した。DATを用いて、事前に事故歴を聞き取り調査できた健常中高年脳ドック受診者の注意機能を評価すると、高齢者かつ白質病変を有するグループで種々の交通事故対応との有意の相関性を認めた。脳ドック受診者の脳MRIデータから、健常ドライバの白質病変グレードを大脳皮質下白質領域と脳室周辺部に分けて評価した。同時に過去の10年間の交通事故歴を事故タイプ別に聞き取り調査した。3930名(男性2037名、女性1893名、平均年齢52.7歳)に対して、白質病変と交通事故の関連性を統計解析した。事故タイプ別の交通事故歴の有無を目的変数に、性別、年齢、大脳皮質下・脳室周辺部の白質病変グレード、運転頻度を説明変数にして、多変量ロジステック解析を行った。

結果は、脳室周辺部の白質病変では事故との関連性は無く、大脳皮質下の白質病変が、事故タイプでは交差点事故に対してのみ有意の関連性を示した。交差点事故では、他のタイプの事故と較べて、ドライバの注意機能が大いに関与している為と推察された。そこで、アクセル・ブレーキ操作を行う運転適性検査(ABテスト)を施行した。ABテストでは、白質病変ドライバはアクセルからブレーキへの踏み替え反応速度の変動率が、白質病変のないドライバと較べて有意に高いことが判明した。白質病変による高次脳機能低下が、アクセル・ブレーキ操作反応のブレと関連し、交差点事故を有意に引き起こしている可能性が考えられた。実車中に暗算計算を強要するマルチタスク下での、安全運転能力などの運転挙動データの収集が可能である反面、白質病変マッピングが確実には実施されていないため。25年度が最終年度であるため、記入しない。健常ドライバの脳組織変化が交通事故のリスクになり得ることは、世界初の報告であった。その成果は、米国科学雑誌プロスワンに掲載され、プレスリリースされた。脳MRIデータを交通事故対策に役立てることが出来る可能性が生まれた。健常高齢者に対してMRIで認められる主要な脳組織変化は白質病変と脳萎縮が2大所見であり、高齢ドライバーを白質病変と脳萎縮のグレードでマトリックス分類する。新たに分類された高齢ドライバーから、マルチタスク下での安全運転能力などの運転挙動データを収集し、高齢ドライバーの運転適性評価用データベースを構築する。白質病変の大きさと部位で、自動車運転操作に関わる高次脳機能がどうように影響を受けるのかを調べ、さらに交通事故との関連性を追求する。VBM(voxel-based morphology)法を用いて上記検討を行えるようにして、白質病変マッピングを完成させる。
生分解性セルロースアセテートプラスチックの調製と繊維および発泡体への応用

セルロースジアセテート(CDA)を可塑化しプラスチック材料の一つとして用いようという意図で環状エステルの開環グラフト共重合と生成物ミクロ構造の特性化と、生分解性も備えた熱可塑性高分子とのブレンドについて検討した。前者については、グラフト量、グラフト枝鎖長、枝鎖の構成様式など基本特性、生成物の結晶性、ミクロ相分離特性等について、偏光顕微鏡、示差走査熱量測定、溶融粘弾性測定等を用いて詳細に検討した。その結果、(1)環状エステルを個々に開環グラフト共重合させると導入枝鎖長により室温でガラス状のプラスチックや、ガラス転移温度が室温以下のエラストマー的なものまで自在に得られること、(2)枝鎖長が長くなるとそのセルフアッセンブリー性による結晶化が現れるようになること、(3)鎖長がある限度より大きくなると導入枝鎖による可塑化効果より凝集効果が上回るようになり、室温での強度が漸増すること、(4)この導入枝鎖間の結晶化はCDAへのグラフト点の拘束により抑制されること、また(5)これらの現象は導入枝鎖の化学構造を共重合により不均一にすることで認められなくなり、効果的な可塑化と非晶化をなしうること、等が知られた。これら枝鎖間の相互作用や凝集体としての強度的性質はアシル化セルロースの場合に知られているアシル基炭素数と共に熱流動温度や強度が減少した後、極小点を通って漸増するという事象とよく対応している。後者においては、合成高分子とアセチル化プロピル化セルロースを中心としたセルロース誘導体とのブレンド研究が広く行われ、相溶系も見出されると共にブレンド状態について分子オーダーでの知見が得られた。他方、生成物の機能発現の一つとして、繊維形性能についての検討を行った。その結果、有用な解析手法が見出される等、進歩したが、繊維化性能そのものは、主鎖が結晶性である高分子には比べ得ないものであることが知られた。還流冷却管、撹拌機を備えた四ツ口フラスコ中にセルロースジアセテート(CDA)及びε-カプロラクトン(CLN)を所定量秤取り、乾燥窒素気流下でCDAをCLNに溶解させた後、触媒として2-エチルヘキサン酸スズ(II)を添加し、140°Cで所定時間反応させた。得られたg-CDAの、GPCによる分子量分布の測定、熱流動温度の測定、NMRスペクトルの測定、DSCによる熱分析、X線回折強度の測定、シートの引張試験・濁度測定を行い、g-CDA諸特性のモル置換度(MS)依存性を検討した。その結果、MSの増加に伴い、PCL枝鎖の結晶化が進み、シートの透明性は無色透明な状態(MS<1.0)から、乳濁状態(1<MS<8)、さらには白濁状態(MS>8)へと変化した。それに対応して、シートの物性はガラス状態から、エラストマー状態、そして最終的には弾性率・引張強度は増加したが脆性的な破壊挙動を示すものへと至った。一方、環状エステルとしてCLNに加えてL-ラクチドをも用い、混合モノマーによるCDAのグラフト共重合を試みると共に、反応の触媒濃度依存性を検討した。さらに、この生成物についてキャスト製膜し、遠心処理後、分子配向と光学異方性に関する情報を得るため、X線回折測定、偏光顕微鏡観察を行った。試料の熱圧成形シートは触媒濃度が増加するにつれて室温でガラス状からエラストマー状まで変化したが、1時間、140°Cの反応条件下、0.1%という低濃度でも、汎用プラスチックに並ぶ良好な物性を示した。

他方、キャピラリーレオメータによる紡糸を試みたところ、ローラーでの連続的な巻き取りが可能であり、銀白色の光沢ある繊維が得られた。また、グラフト物は延伸処理により分子は配向するが、延伸方向とそれに垂直な方向での屈折率がほとんど等しいという性質を有するポリマーであることが明かとなった。セルロースジアセテート(CDA)の可塑化についての手法の開発と得られた生成物の特性化について検討を進めると共に、得られた知見を、関連の世界の開発状況を踏まえて位置づけ評価することを意図し、総説にまとめ、国際的に編纂された書籍の一つの章として公表した。また、in-situグラフト共重合によるCDAの可塑化、特に導入側鎖のセルフアッセンブリー性の果たす役割の解明・確認を意図して、グルコース、蔗糖、および、酵素合成アミロースを出発材料とするモデル実験的検討を行い、本研究でのこれまでの論議に対する多くの裏づけを得た。この検討により、現在世界的に関心がもたれているバイオマスからの新規製品開発という分野で十分意味を持つと思われる萌芽的研究課題を見出すという進展性のある成果も得た。他方、高分子を可塑剤として用いようとする研究として、CDAを含むセルロースエステルとビニルポリマーの相溶性についてDSCによる熱分析を中心に検討を行い、セルロースエステルの種類、置換度およびビニルポリマー種といった組み合わせの中で、限られた範囲でのみ相溶性が発現することを確認した。相溶性の発現には、セルロースエステルの水酸基とビニルポリマーの電気陰性度の大きい原子との間の水素結合の生起が可能で、かつ、立体障害による阻害が起こらないこと、およびビニルポリマー側でランダム共重合体中の構成成分間の反発効果に由来する他の成分との相溶化効果等が寄与するということが確認された。他方で、CDA可塑化物の繊維形成能についても基礎的検討が積み上げられ、有用な解析手法が見出されるなど進歩したが、繊維性能そのものは、主鎖が結晶性の高分子には比べ得ないものであることが知られた。
Sc金属の核スピン構造の決定-三角格子核スピン系-

1)Sc金属のスピン構造および転移温度の決定のために、主たる核スピン相互作用であるRK相互作用の大きさを求めるためにスピン-格子緩和時間T_1の測定を行った。Sc金属は核スピンの大きさI=7/2で結晶構造がhcp構造なので核の電気四重極相互作用がきいて核スピンのレベルが4つの二重に縮退したレベルに分裂するために緩和時間の測定が大変難しい。その為にこれまで報告されている結果は色々な値が有った。我々は測定方法を確立した。特に単結晶を用いた測定に成功しc軸方向でT_1T=1.20sec・K,a軸方向で1.0sec・Kという値を得た。今後温度変化磁場変化の測定を行っていく。特にこれまでコ-ネル大学で100μK温度という低温でゼロ磁場での測定、NQRの測定から報告されているT_1T=90msec・Kという小さな値が本質的なデーターなのかどうかを調べる。もし何か磁気的不純物によるもので有れば小さな磁場による磁場効果が効いてくるので、まず非常に小さな磁場での測定を行う。2)一方磁化の測定からスピン構造を決定するために、金沢大学でもμKまで冷却できる核断熱消磁冷却装置を整備し、その温度でのSQUIDによる磁化測定を可能にすることを目的として研究を開始した。その結果現在では銅の一段の核断熱消磁冷却により約200μKまで冷却できるようになり、CeRu_2Si_2の磁化の温度変化をSQUIDで測定した。この物質は測定した約300mKまで非磁性のままという大変興味有る結果を得た。今後二段核断熱消磁冷却を行いSc試料を核磁気秩序転移温度以下まで冷却し、磁化の異方性測定からスピン構造を決定したい。スピン構造および温度を決定するために、NMR測定を行った。まず超低温でもNMR測定が可能なように、高感度、高性能のNMR装置を作り上げた。Sc金属中の核スピンの秩序状態は主に電子を媒介とした核スピン間の相互作用、即ちRK相互作用と双極子-双極子相互作用によって起こる。双極子-双極子相互作用は単純なスピン構造を仮定したときには、簡単に計算によって求めることが出来る。しかしRK相互作用は実験的にも理論的にも求めるのは容易ではない。しかしスピン-格子緩和時間はRK相互作用の大きさに対して有る程度の情報を与えてくれる。そこで上記測定装置を用いて先ずスピン-格子緩和時間の測定を行った。スピン-格子緩和時間の測定はこれまで高温(T【greater than or equal】4.2K)磁場中の測定ではT_1T=1.6sec・K、低温(T100μK)ゼロ磁場中では、T_1T=90msec・Kであった。このように非常に異なる2つの値が報告されているのは何故であるかを先ず明らかにしたい。我々は液体ヘリウム温度から室温までの測定を磁場約1Tのもとでパルス法で測定した。その結果まず共鳴スペクトルの形が1個のスペクトルではなく少なくとも2つの共鳴からなっていることが判明した。さらにそのことを反映してか緩和の過程も少なくとも2つ以上の緩和時間が含まれているような結果であった。しかしこれを1個の緩和時間として解析するとこれまでの磁場中の測定である1.6sec・Kと一致した。今後磁場依存性の測定を行いこの緩和の機構を明らかにしスピン構造、温度等を求めていきたい。またスピン構造を明らかにするために帯磁率の異方性の測定を行うためにSQUIDによる静磁化の測定装置を整備しテストを行い充分な測定が出来ることが明らかになった。

1)Sc金属のスピン構造および転移温度の決定のために、主たる核スピン相互作用であるRK相互作用の大きさを求めるためにスピン-格子緩和時間T_1の測定を行った。Sc金属は核スピンの大きさI=7/2で結晶構造がhcp構造なので核の電気四重極相互作用がきいて核スピンのレベルが4つの二重に縮退したレベルに分裂するために緩和時間の測定が大変難しい。その為にこれまで報告されている結果は色々な値が有った。我々は測定方法を確立した。単に単結晶を用いた測定に成功しc軸方向でT_1T=1.20sec・K,a軸方向で1.0sec・Kという値を得た。今後温度変化磁場変化の測定を行っていく。特にこれまでコ-ネル大学で100muk温度という低温でゼロ磁場での測定、NQRの測定から報告されているT_1T=90m sec・Kという小さな値が本質的なデーターなのかどうかを調べる。もし何か磁気的不純物によるもので有れば小さな磁場による磁場効果が効いてくるので、まず非常に小さな磁場での測定を行う。2)一方磁化の測定からスピン構造を決定するために、金沢大学でもmuKまで冷却できる核断熱消磁冷却装置を整備し、その温度でのSQUIDによる磁化測定を可能にすることを目的として研究を開始した。その結果現在では銅の一段の核断熱消磁冷却により約200muKまで冷却できるようになり、CeRu_2Si_2の磁化の温度変化をSQUIDで測定した。この物質は測定した約300mKまで非磁性のままという大変興味有る結果を得た。今後二段核断熱消磁冷却を行いSc試料を核磁気秩序転移温度以下まで冷却し、磁化の異方性測定からスピン構造を決定したい。
子宮内膜症におけるSF-1の転写調節領域の特定と調節因子の同定

SF-1のcis-actingelementを同定し同部位に作用する転写因子を検討することにより、両組織で異なるSF-1発現メカニズムの解明を試みた。まずSF-1遺伝子の上流領域を含む8種類のSF-1 plasmid Luc-constructsを作成した。それらを子宮内膜症細胞に形質移入しルシフェラーゼ活性を測定したところ、SF-1プロモーター領域近傍-100bp以内にcis-acting elementの存在が認められた。さらに、-110bp以内に存在するSF-1の転写活性に必須と考えられている領域のsite-direct mutantsを作成し、子宮内膜および子宮内膜症の培養細胞に形質移入してルシフェフェラーゼ活性生を測定したところ、E box mutant construct移入後に有意な活性の減少を認めた。E boxの転写因子であるUpstream Stimulatory Factor(USF)1およびUSF2に関して子宮内膜症および正常子宮内膜を用いて検討したところ、USF1は両組織でE boxと強い結合能を認めたが、USF2の結合能は子宮内膜症では強かったが正常子宮内膜では有意に減弱していた。免疫染色を用いてin vivoの発現を検討したところ、in vitroと同様USF1は両組織で高い発現量を示したが、USF2の発現量は正常子宮内膜で有意に低かった。siRNAを用いてUSF2をknock downしたところ、子宮内膜症におけるSF-1およびアロマターゼの発現は著しく減少した。以上より、E boxは子宮内膜症におけるSF-1発現を制御するcis-acting elementであると考えられた。さらに転写因子であるUSF2の発現が子宮内膜症と正常子宮内膜におけるSF-1発現の差に深く関わっていると考えられた。本研究の目的は子宮内膜および子宮内膜症におけるSteroidogenic Factor-1(SF-1)の発現を制御するプロモーター領域を特定し、さらにプロモーター領域に結合するたんぱく質の同定も試みることである。エストロゲンがどのような機序で、何を介して子宮内膜症の増殖・進展に働きかけているのか未だ不明である。それだけに、局所におけるSF-1の転写調節機構を解明しそれを基にエストロゲンによる子宮内膜症の細胞増殖作用機序を解明することは、選択的にエストロゲンを抑制しようという試みにつながる可能性がある。
双極性障害におけるミトコンドリア関連遺伝子多型の臨床的意義に関する研究

我々は、以前に双極性障害との関連が報告された、ミトコンドリアDNA10398多型について、双極性障害治療薬との反応性を調べた。その結果、ミトコンドリアDNA10398A多型を持つと、双極性障害の治療薬の一つである炭酸リチウムに対する治療反応性が良いことを見出した。また、我々はかつてミトコンドリア複合体Iのサブユニットをコードする核遺伝子であり、双極性障害との連鎖が指摘される18p11に位置するNDUFV2について、双極性障害との関連を調べ、-602G>A多型と双極性障害との関連を見出した。このため遺伝子発現に関与する上流調節領域についてさらなる多型検索を行い、同領域に存在する複数の多型が双極性障害と関連していることを認めた。さらに-602G>A、-3542G>A遺伝子多型より構成されるハプロタイプが日本人で双極性障害と関連することを見出した。この所見は米国人サンプルにおいても確認された。プロモーターアッセイにより、-602G>A多型は転写活性を変化させることも確認した。さらに、ミトコンドリア複合体Iの他のサブユニットに関しても、双極性障害との関連がある可能性を考え、多数のサブユニット遺伝子について、培養リンパ芽球で発現量の相対的定量を行ったところ、ほとんどの遺伝子に関して、健常者サンプルに較べて双極性障害患者で低下していることを見出した。しかし、これらの遺伝子発現量はNDUFV2の発現量と相関しており、最も顕著な低下が見られたのはNDUFV2であった。このときミトコンドリアに共通する転写調節因子関連遺伝子の発現量との相関は認めなかった。このことから、NDUFV2の遺伝子多型による発現量低下が、他のサブユニットに影響していると考えられた。以上の所見からNDUFV2遺伝子の上流調節領域の多型は双極性障害の遺伝的危険因子であることが示唆された。我々は、ミトコンドリア複合体Iのサブユニットをコードする核遺伝子、NDUFV2について、双極性障害との関連を調べた。培養リンパ芽球でNDUFV2遺伝子の発現量を測定したところ、健常者群に較べて双極性障害群で顕著に発現量が低下していることを見出した。このため遺伝子発現に関与する上流調節領域について多型検索を行い、同領域に存在する複数の遺伝子多型が双極性障害と関連していることを認めた。さらにこれらの遺伝子多型より構成されるハプロタイプが日本人で双極性障害と関連することを見出した。しかし、これらの遺伝子発現量はNDUFV2の発現量と相関しており、最も顕著な低下が見られたのはNDUFV2であったことから、NDUFV2の遺伝子多型による発現量低下が、他のサブユニットに影響していると考えられた。また、我々は、以前に双極性障害との関連が報告された、ミトコンドリアDNA10398多型について、双極性障害治療薬との反応性を調べた。

我々は、ミトコンドリア複合体Iのサブユニットをコードする核遺伝子、NDUFV2について、双極性障害との関連を調べた。前年度の研究により日本人、米国人サンプル双方で双極性障害との関連が見出された、上流調節領域に存在する複数の一塩基変異多型について機能解析を行った。プロモーターアッセイを行ったところ、上記多型の1つが機能的意義を有することが確認された。また、前年度に調べた複合体Iの多数のサブユニット遺伝子発現量に続いて、我々は複合体IVサブユニットをコードする複数の核遣伝子の発現量を調べた。培養リンパ芽球で発現量の相対的定量を行ったところ、統計学的に明らかな関連は認められなかったものの、双極性障害群においては健常者群に比べて発現量は低下傾向にあり、それらはNDUFV2の発現量と相関していた。同時にミトコンドリアに共通する転写因子関連遺伝子についても発現量を調べたが、双極性障害との関連は見出されなかった。これらの結果と前年度の研究を合わせて、NDFV2以外の多くの複合体サブユニット遺伝子の発現量が、健常者サンプルに較べて双極性障害患者で低下していることが認められ、しかもそれらはNDUFV2の発現量と相関しており、最も顕著な低下が見られたのはNDUFV2であったことから、NDUFV2の遺伝子多型による発現量低下が、ミトコンドリア複合体の他のサブユニットに影響していると考えられた。さらに、NDUFV2の位置する染色体座位18p11は、統合失調症との関連も指摘されていることから、双極性障害との関連が認められた遺伝子多型について統合失調症との関連も調べたが、有意な関連を示した多型は見出されなかった。
ユビキチン化による炎症・免疫シグナルの時空間制御とその数理シミュレーション

井上はK63型ユビキチン鎖を刺激依存的に合成して転写因子NF-κBの古典的経路を活性化するE3酵素であるTRAF6を発見しその作用機構を研究してきた。近年、蛍光イメージング技術の進歩によって、多くのの転写因子の核内濃度が周期的に振動することが明らかになってきたが、この古典的経路においてNF-κBファミリーの一つであるRelAも振動すること、そしてこの振動が継続的な転写活性の維持に必要であると考えられている。井上はTRAF6を中心にその制御因子の解析を進めるとともに鈴木と連携してRelAの振動の制御機構を数理シミュレーションの立場からの解明を目指している。また、井上は非古典的経路でのRelBの振動を見出しているがその分子機構についても振動に関与するタンパク質Xを同定しXの核外搬出シグナル(NES)が重要な役割を果たすことも明らかにした。徳永はユビキチンのN末端を介する直鎖状ユビキチン鎖(M1Ub鎖)を特異的に生成するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)複合体を発見し、LUBACが炎症性サイトカインによる古典的NF-κB経路の活性化を導くことを明らかにした。また、本領域研究においてオプチニューリン(OPTN)変異による筋萎縮性側索硬化症(ALS)発症にOPTNのM1Ub鎖結合性の喪失に伴う神経炎症の亢進が密接に関与することを報告した。さらに、LUBACに対する新規阻害剤探索や、井上・鈴木とともに多様なユビキチン修飾を介したNF-κBシグナル制御の細胞生物学・数理科学的解析を行っている。今年度井上は、鈴木と連携して古典的経路でのRelAの振動に関する新たな数理モデルの提唱に成功した。RelAの振動に関する数理モデルはこれまでも多く報告されているが,リン酸化の役割を明確に示したものは報告されていない。そこでIκBaとRelAのリン酸化の役割に注目してモデルを構築した.その結果、リン酸化を考慮したモデルでは安定な周期軌道が遷移的に出現し,それによってNF-κBの振動が引き起こされることが確認された.そのため,NF-κBの振動は初期条件に依存せず一定の周期を得ることができる。一方で,安定な周期軌道の周期や振幅はリン酸化に関するパラメータによって決定されることも確認された.このことからリン酸化が正常に行われない場合に周期や振幅に破綻が生じることが考えられる。これらの成果はNF-κB活性化制御機構に独創的な知見を与えるものでありシグナル伝達経路のさらなる理解に繋がることが期待される。今年度の研究で徳永は、JT Pharmaとの共同研究として25万個の化合物ライブラリーからLUBAC阻害剤を探索し、HOIPIN-1と命名した新規化合物を発見した。さらにその展開体を合成し、阻害活性が亢進した化合物(HOIPIN-8)を同定した。また、石谷とともに細胞内DNAセンサーcGASによって生成される炎症メディエーター(cGAMP)の分解を司るENPP1の構造と活性機能相関を解明した。さらに、ユビキチン修飾系の解析に必要なラットモノクローナル抗体を独創的に調整した。これに加えて、鈴木と連携してT細胞受容体を介したNF-κB経路におけるM1Ub化の寄与を数理シミュレーションにて解析しており、澤崎・渡部とNF-κB制御に関わるE3や脱ユビキチン化酵素の解析や質量分析を用いた細胞内基質探索を進めている。井上は1)非古典的経路でのRelB振動の数理モデルを構築する。2)非古典的経路でのRelB振動と転写制御との関係を明らかにする。3)乳癌腫瘍内での上皮細胞と間葉細胞間の相互転換の制御機構を解明し、それを数理シミュレーションする。4)K63型ユビキチンを介するシグナル伝達の新たな制御機構を解明する。徳永は、1)平成30年度の研究で同定したLUBAC阻害剤を用いてLUBAC阻害の分子メカニズム解明、細胞レベルでの炎症シグナル伝達への影響、活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や乾癬など疾患に対する創薬シーズとしての評価に関する研究を完成させる。さらに、上野と連携し、より強力で選択性が高く毒性を持たない化合物の合成を目指す。2)井上・鈴木とともに進めているT細胞受容体を介したNF-κB経路の解析においてもLUBAC阻害剤を用いた反応抑制系の数理シミュレーションを導入し、リンパ球におけるNF-κB活性化の特性を細胞生物学解析および数理科学の両面から明らかにする。3)澤崎・渡部と連携しているNF-κBシグナル制御性新規E3や脱ユビキチン化酵素について細胞・マウスレベルの解析や疾患との関連を明らかにする。井上、徳永はともに新規公募班と積極的に共同研究を立ち上げ、細胞内シグナル伝達やユビキチン修飾と数理解析との橋渡しに寄与する。近年、蛍光イメージング技術の進歩によって、いくつかの転写因子の核内濃度が周期的に振動することが明らかになってきた。転写因子NF-kBファミリーの一つであるRelAも振動することが知られている。RelAは主にp50とヘテロ二量体を形成し、古典的経路と呼ばれる経路で働き細胞の増殖分化、細胞死を制御する遺伝子を発現誘導する。これまでの報告からRelAの振動は継続的な転写活性の維持に必要であると考えられている。一方で、非古典的経路は、リンパ器官の形成維持、リンパ球の成熟を制御している。この経路では細胞質に存在するp100/RelB二量体のp100が刺激依存的にp52に部分分解することでRelB/p52が核移行し標的遺伝子が発現誘導される。