hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
医学研究におけるヒト資料・利益・補償負担の公正配分に関する実証的ELSI研究

そのため、この残り数名の研究対象者からのデータ収集については、次年度前半中に聞き取り調査を実施することとした。その他、本課題研究に関する学会等における発表をいくつか行った。発表内容に対する聴衆の関心は非常に高く、多くの有用なコメント・質疑を得ることができた。また、本年度も引き続き本課題研究に関連する資料の収集を行い、本課題についての現時点における国際的議論の方向性について検討を加えた。本研究は、ヒト資料(サンプル)をはじめとする研究から生じ得る利益と負担の公正な配分の在り方の今後の方向性について、関連文献に基づく理論研究を行うとともに、サンプルを用いた研究に携わる国内外の研究者を対象とする半構造化インタビューを用いた意識調査を行い、倫理・政策上の国際的合意形成のための基礎資料を得ることを最終的な目標としている。本研究の最終年度にあたる平成22年度には、まず、平成20年度から平成21年度にかけて実施した聞き取り調査の録音内容をもとに逐語録を起こすとともに、その内容について分析を進めた。また、これとあわせて、文献に基づく理論研究も行った。国内で実施した聞き取調査の内容分析からは、例えば、研究のために提供されたサンプルの位置づけとしては、信託されたもの、または、贈与・寄贈されたものとして受け止める意識がとりわけ日本の研究者に強いことなどが明らかとなりつつある。また、理論研究からは、贈与に関する日本の法的構造は、有償・無償を峻別しており、一般的に無償契約である贈与についてはその拘束力を弱く捉えていること、こうした法的・文化的背景がサンプルの所有権等についての国内研究者の意識に影響を及ぼしている可能性などがわかりつつある。一方、バングラデシュにおいて実施した聞き取り調査内容の分析については、英語によるインタビュー・データからの逐語録作成の遅れから、当初予定の通りに進めることができていないため、今後も引き続いて逐語録の作成ならびに内容分析を行っていく予定にしている。
元素の特性を活かした新たなクロスカップリング反応の開発

今年度は1.不活性なCーO / CーN結合切断を経由するπ共役系高分子重合反応の開発と2.アンモニウム塩とアルコール/フェノールを基質とする触媒フリーのエーテル合成法の開発の2つの課題に集中した。研究の詳細内容を以下に示す。1.グリニャール試薬とアリールエーテルをモノマーとして用いて、市販のニッケル触媒存在下、トルエン溶媒中において、温和な条件下進行する重合反応を開発した。本反応を用いて、様々なπ共役高分子を高収率、高数平均分子量にて合成した。また、有機リチウム試薬とアリールエーテルとの重合反応やグリニャール試薬とアンモニウム塩との重合反応の開発も成功した。さらに、本手法で合成した高分子の光・電子特性の基礎評価も行いた。天然に多く存在するアリールエーテルやアリールアンモニウム塩を重合反応に用いることにより、合成がより安価かつ低毒性になり、π共役高分子に導入できるモノマーの可能性を増やすことも期待できる。2.塩基(KOtBu/KHMDS)の存在下、アニリンから容易に製造されるアリールアンモニウム塩とアルコール/フェノールを基質とするCーO結合形成反応を開発した。本反応は、遷移金属触媒を必要としない、室温で数時間以内に効率的かつ選択的に進行できる。天然物や医薬品に多く存在している、NR2またはOH基を有する化合物を反応に用いた結果、いずれも高収率にて生成物を与えた。本手法は様々な機能性分子の調製及び誘導体化に適用できる。本年度はCーO/CーN結合切断型クロスカップリング反応の開発に集中した。フェノール/アルコールやアニリン/アミンは、天然物・医薬品・機能性分子などに遍在する構造単位であり、安価に入手可能である。一方、π共役系高分子は、優れた光・電子機能を有するため、発光材料・センサー・光電変換材料など様々な分野で広く応用されてきた。今までπ共役系高分は主に有機ハロゲン化物を原料として合成されてきた。我々は、安定・安価で、容易に入手可能なアリールエーテルあるいはアニリン誘導体のCーO/CーN結合を切断しながら重合反応を行う新反応開発に成功した。本手法は、天然物や医薬品、機能性分子に多く存在する高度に酸化された芳香族分子の利用法に新たな道を拓いた。本研究の成果はNature Commun.誌に掲載され、Editor's HighlightsとChemistryViewsで紹介された。また、アンモニウム塩とアルコール/フェノールを基質とする、CーN結合切断を介するエーテル合成法の開発にも成功した。本反応は室温において、遷移金属フリーの条件下、簡便かつ迅速に進行し、様々な官能基を有する基質に適用可能である。本研究の成果はAngew. Chem. Int. Ed.に掲載された。2019年度は、昨年度に引き続きCーO/CーN結合切断型反応の開発を続く予定です。新手法及び新規反応機構の導入をより一層重視することにします。

本反応は室温において、遷移金属フリーの条件下、簡便かつ迅速に進行し、様々な官能基を有する基質に適用可能である。本研究の成果はAngew. Chem. Int. Ed.に掲載された。2019年度は、昨年度に引き続きCーO/CーN結合切断型反応の開発を続く予定です。新手法及び新規反応機構の導入をより一層重視することにします。
アルツハイマー型痴呆におけるアポリポ蛋白EmRNAの検討

[目的]近年、アポリポ蛋白E(以下アポE)はアルツハイマー病との関連が示唆されている。今回、我々はアポEフェノタイプ及び培養皮膚線維芽細胞におけるアポEmRNAの発現を検討した。[対象と方法]アポEフェノタイプの検討対象はアルツハイマー型老年痴呆(SDAT)群17例、アルツハイマー病(AD)群7例、脳血管性痴呆(VD)群9例、対照(CTL)群51例を用いた。アポEフェノタイプは、フェノタイピングアポE(常光)を用いて、前処理した血清を等電点電気泳動後イムノブロットし、得られたアイソフォームパターンをマルチバンディングパターンから決定した。培養皮膚線維芽細胞アポEmRNA発現の検討対象は、アルツハイマー型痴呆(DAT)群7例、VD群6例、CTL群7例を用いた。皮膚線維芽細胞よりtotal RNAを抽出し、アポE cDNA probeを用いてNorthern blot analysisを行った。内部標準として、βactinを用いて半定量を行った。[結果]アポE4を有する頻度はSDAT群では64.7%とCTL群の9.8%と比較して有意な高値を示した。(p<0.001)。AD群では14%、VD群では22.2%と有意な変化を認めなかった。培養皮膚線維芽細胞におけるアポE mRNAの発現は、DAT群及びVD群ではCTL群と比較して有意な低下を示した(p<0.001,p<0.05)。また、DAT群とVD群では有意な変化を認めなかった。[まとめ]アポE4を有する頻度はSDAT群で有意に高値を示すことが分かった。また、培養皮膚線維芽細胞におけるアポE mRNAの発現は、DAT群及びVD群で有意に低下していた。(p<0.001)。
アメリカ南部の経済発展と奴隷制経済、及び19世紀大西洋経済圏の研究

当初計画した3年計画に沿って、1年目の研究は博士論文の成果をまとめ、論文の執筆を進める一方、学会発表を中心に活動した。研究遂行経費と科研費の特別研究員奨励費を用いて、論文の執筆を補強するためにアメリカでの現地資料収集も実地した。国内での学会発表(平成19年6月のアメリカ学会、10月のアメリカ経済史学会)に加え、国際学会での発表(11月、Social Science History Association)でこれまでの研究成果と現在行っている研究の経過報告が実現できた。研究成果・経過報告(1)19世紀アメリカ南部の奴隷取引商人が、取引で生ずる様々なリスクを回避する手段として商人・金融ネットワークの強化、さらにアメリカ内外からの情報収集・連携のため精力的に活動範囲を広げていく過程を、アメリカ西部への領土的拡大との関連で分析。個別の奴隷商人やプランターの史料を使用。(2)18世紀のチャールストンの商人の独占率を、船舶の関税記録から集中度とHHIを用いて算出し、従来想定されていたような、一部の商人層による大西洋貿易の独占は必ずしも見られなかったことを発表。この研究に関しては、今後、チャールストンだけでなく、植民地期アメリカの北東部諸都市も対象に比較分析を勧める予定である。平成20年2月にアメリカのボストンとニューヨークで資料収集を行い、ボストンではハーヴァード大学ビジネス・スクール、ベイカー・ライブラリ所蔵のR. C. Dunコレクション(19世紀前半の商人・経営者の信用調査)、同大学のホートン図書館所蔵の奴隷取引文献も調査した。ニューヨーク公立図書館所蔵のデジタル文献と商人史料(ルイジアナ、バージニア)を調査することができ、特に奴隷商人への出資や商業活動の評価についての研究を継続している。
うつ症候発症機構におけるキヌレニン経路の役割の解明

トリプトファン取り込み能を画像化することを目的にトリプトファン誘導体[11C]1-メチルL-トリリプトファン(1-MT)のポジトロン標識合成を行い、[11C]1-MTの体内動態特性について動物PETを用い行った。[11C]1-MTは膵臓に最も高く集積し、脳への集積は他の臓器と比較して低かった。膵臓および脳において[11C]1-MTは能動的に取り込まれ、トリプトファン代謝を促進する副腎皮質ホルモンを前投与することにより30%取り込みが減少した。これらのことから[11C]1-MTはストレスによるトリプトファン代謝に依存して取り込み量が変動し、うつ病などの診断マーカーとして有用であると示唆された。本年度はトリプトファン誘導体[11C]1-methyl-tryptophan(1-MT)の放射化学合成の検討および本トレーサーの全身分布、代謝および糖質コルチコイド投与の影響について検討を行った。放射化学合成はアミノ基およびカルボン酸をそれぞれbocおよびエチル基で保護したtryptophanに対しNaOH溶液中でインドール環の1位の窒素に[11C]CH3Iを反応させメチル基を導入し、0.1HClで脱保護して目的物を得た。収量は合成収量時に2GBqを超えており、1時間バイアル中で注射液を常温で保管しても自己放射分解は見られなかった。L体の[11C]1-MT注射液をマウスに投与しPETカメラで全身分布を確認したところ、膀胱への尿中排泄を除くと[11C]L-1-MTは膵臓に最も高く集積し、肝臓に比べ3-4倍高い値であった。一方脳への集積はSUVで0.6と他の臓器に比べ低くかった。一方D体の[11C]1-MTではL体で見られた膵臓および脳への取込が見られないため、アミノ酸トランスポーターに依存した取込であることが確認された。生体内における安定性を確認するため、血中および脳内の[11C]L-1-MT代謝物の有無を確認したところ血中では90%が未変化体であり、経時的な変動は見られなかった。一方脳内では未変化体のみ認められ、代謝は全く受けないことが明らかとなった。さらにデキサメタゾンをPETスキャン3時間前に投与して[11C]L-1-MTの脳および膵臓への取込を見たところ、溶媒投与群に比べ取込は30%低下していた。この結果から両臓器へのトリプトファン取込はストレスや日内変動の影響を受けると推察された。昨年度はトリプトファン誘導体[11C]1-methyl-tryptophan (1-MT)の標識合成、代謝安定性および全身分布の特徴について明らかにした。本年度は炎症、セロトニン枯渇モデルおよび遺伝子改変動物モデルを対象として[11C]1-MTの全身分布の検証を行った。炎症誘発物質である大腸菌由来リポ多糖(LPS)を末梢投与し、[11C]1-MTの分布を確認したところ膵臓への[11C]1-MT取込が1.5倍に増加した。LPS投与は末梢臓器のインドールアミン酸化酵素(IDO)を誘導してトリプトファンの分解を促進することから、代償的に取り込みが増加すると推察された。また、トリプトファン酸化酵素(TDO)を増加させる副腎皮質ホルモンの処置では逆に膵臓および脳への取り込みが3割低下することから、IDOとTDOの活性化はトリプトファン取り込みに対し正反対の影響を与えることが明らかとなった。一方でセロトニンの生合成を阻害するパラクロロフェニルアラニン(PCPA)を投与してセロトニンを枯渇させても[11C]1-MTの取り込みに変化が見られないことから、内在性セロトニンはトリプトファン取り込み影響を与えないことが示唆された。家族性前頭側頭認知症の変異タウタンパクを遺伝子導入した認知症モデルマウスPS19マウスにおいて、[11C]1-MTの脳への取り込みが野生型に比べ著しく低下していた。認知症とうつ病は互いに発病のリスクファクターとして知られており、神経炎症の発現によって脳内のトリプトファン濃度およびセロトニン濃度が低下すると考えられる。今後、[11C]1-MTの取り込み機序について詳細に検証を行う。昨年度までにトリプトファン誘導体トレーサー[11C]L-1-methyl-tryptophan(1-MT)の体内分布特性および取り込み機構の検証を行っている。今年度は躁うつ病モデルマウスであるα-カルモジュリン依存プロテインキナーゼIIヘテロ欠損マウス(CaMKII-hKO)における[11C]1-MTの取り込み機序についてポジトロン断層撮像法(PET)により検討を行った。さらにCaMKII-hKOにおいて、[11C]1-MT取り込みは野生型マウスに比べ30%低下していることが明らかとなった。CaMKII-hKOマウスではトリプトファン代謝酵素であるtryptophan 2,3-dioxygenase (TDO)が著名に低下しており、かつセロトニン神経伝達機能に低下が見られていた。このことが[11C]1-MTの取り込み能の測定はうつ病の病態解明に有用なトレーサーであると推察された。さまた、キヌレニンの標的受容体であるアリル炭化水素受容体(AHR)作動薬ITE投与についても検討を行った。マウスにITEを投与し3時間後[11C]

1-MTのスキャンを行ったところ、脳および膵臓への[11C]1-MT取り込みに増加がみられた。従ってトリプトファンの取り込みに調節に対しAHRの関与が示唆された。さらに遺伝性てんかん発症モデルであるELマウスを対象に[11C]1-MT取り込み能測定を行った。この結果、ELマウスでは母系のddyマウスに比べ[11C]1-MTが有意に高いことが明らかとなった。このことからトリプトファン代謝系はうつ病のみならず、てんかんなどの疾患にも関与していることが考えられ、複数の中枢神経疾患の診断マーカーとしての有用性が示唆された。トリプトファン取り込み能を画像化することを目的にトリプトファン誘導体[11C]1-メチルL-トリリプトファン(1-MT)のポジトロン標識合成を行い、[11C]1-MTの体内動態特性について動物PETを用い行った。[11C]1-MTは膵臓に最も高く集積し、脳への集積は他の臓器と比較して低かった。膵臓および脳において[11C]1-MTは能動的に取り込まれ、トリプトファン代謝を促進する副腎皮質ホルモンを前投与することにより30%取り込みが減少した。これらのことから[11C]1-MTはストレスによるトリプトファン代謝に依存して取り込み量が変動し、うつ病などの診断マーカーとして有用であると示唆された。昨年度マウス肝炎ウィルスで動物飼育施設が閉鎖された影響で実験が延期されていた遺伝子改変動物のPETスキャンが実施できるようになり、データを収集可能なった。放射薬品学今後の研究予定としてキヌレニン系と関連が深い芳香族炭化水素受容体(AHR)の活性化とトリプトファン取り込みの関係について研究を行う。放射薬剤合成、全身分布、代謝物分析およびコルチコイドの影響などの実験は順調に進行している。しかし、研究所の動物飼育施設がマウス肝炎ウィルスで汚染されたため、動物の全頭処分、施設のクリーン化を行った。このため遺伝子改変マウスが導入できなかったため、トリプトファン分解酵素TDOおよびIDO欠損マウスの導入が年度内に出来なかった。次年度の試薬・消耗品購入に振り分けるため。当初[11C]1-MTは肝臓への取込が高いと予想していたが、膵臓への取込が非常に高かった。このことから糖尿病とうつの関連性について研究を行うこととする。また、TDOおよびIDO欠損マウスを導入し、1-MTの取り込み機序について明らかにする。[11C]1-MT取り込みに対するストレス負荷やインターフェロン投与の影響についても検討を行う。リアルタイムPCRの試薬キット、消耗品の購入に利用する。
活動的大陸縁における引張システムの構造解析 -とくに北部九州第三系のhalf-graben系-

1、対馬海峡の新第三紀テクトニクスについて対馬海峡に報告されていた大規模横ずれ断層の形成史は今まで不明であった。今回、五島列島及び対馬列島で行った小断層解析によって、新第三紀の応力場が明かになった。応力場から求めた対馬沖断層の形成史は次のとおりである。まず前期中新世(22-16Ma)に右ずれ移動があり、広域のN45Eの正断層が対馬沖で形成された。次に中期中新世から後期中新世(13-10Ma)にかけて左ずれがあり、広域のN45Eの褶曲ができた。小断層解析を基に、引張応力場におけるのN80Eの引張方向が明かになった。また福岡県脊振花崗岩体中に、マイロナイト帯を発見した。マイロナイの微細構造を用いて、ひずみ楕円体の形(Flinn parametre)と剪断senseを求めた。その結果、Flinn parametreは0に近い値を示し、senseはtop-to-the-NEになる。このマイロナイト帯は低角度正断層(detachment)と考えられる。上部地殻のhalf graben構造と中部地殻の低角度正断層との関係はこれからの重要な研究課題となる。3、南部九州の応力場について南部九州の鹿児島県尾久島に分布する中期中新世花崗岩類及び宮崎県に分布する後期中新世堆積岩類における小断層解析から新第三紀の応力場が明らかになった。対馬海峡の応力場と似ているので、対馬海峡のテクトニクスはフィリピン海プレートの沈み込みと関係している可能性がある。2、北部九州のhalf-graben構造について小断層解析を基に、引張応力場におけるのN80Eの引張方向が明かになった。
悪性グリオーマの病態解明と化学療法効果増強に関する研究

(1)悪性グリオーマ細胞に対するモルフォリノアンスラサイクリン系抗癌剤MX2の効果-ACNUおよびetoposideとの交叉耐性の有無に関する検討:ヒトグリオーマ細胞株T98G、U373MG、およびラットグリオーマ細胞株C_6を、約2週毎に漸増する濃度のACNU(2.5-100μg/ml)あるいはetoposide(1-80μg/ml)で反復処理することにより耐性細胞を作成した。親株のACNUに対するIC50値はT98G 14.2、U373MG 1.2およびC6 1.4μg/mlで、得られたACNU耐性細胞(ACNU/R)の親株に対するIC50値の比はそれぞれ4.7、16および14であった。また親株のetoposideに対するIC50値はT98G 33.5、U373MG 27.0およびC6 11.2μg/mlで、得られたetoposide耐性細胞(etoposide/R)の親株に対するIC50値の比はそれぞれ6.7、11および8.5であった。MX2に対するIC50値は、親株T98G 15.0、U373MG 7.9およびC6 11.4μg/ml、ACNU/RではT98G 19.6、U373MG 12.5およびC6 12.0μg/ml、またetoposide/RではT98G 17.4、U373MG 8.6およびC6 11.5μg/mlで、親株とACNU/Rおよびetoposide/RのMX2に対するIC50値は統計学的に有意差がない、すなわちMX2とACNUおよびetoposideの間には交叉耐性が認められないことが判明した。(2)培養ラット胎児astroglia細胞のENU発癌:ラット胎児astrogliaをENU処理後継代培養すると、培養40日以後に変異細胞が出現した。これらの細胞より樹立した変異細胞株は、ヌードマウスでtumorigenicityを示し、免疫染色では変異型p53陽性、またNorthern blottingではp53 mRNAの過剰発現を認めた。以上のことよりラット胎児astrogliaの腫瘍化にはp53変異が関与していることが示された。(3)グリオーマ組織におけるtenascinの発現:ヒトグリオーマ臨床標本でtenascin発現を免疫組織学的に検討した。その結果、腫瘍原発部では一部の腫瘍血管のみ陽性であったが、髄腔内播種部では腫瘍血管の大多数がtenascin陽性であった。in situ hybridizationでは血管周辺の腫瘍細胞がtenascin mRNA陽性であった(未発表)。以上のことからtenascin陽性部の腫瘍細胞が、グリオーマの髄腔内播種に関与していることが示唆された。

I.新しい脂溶性抗癌剤MX2の実験脳腫瘍に対する効果に関する検討:モリフォリノアンスラサイクリン系抗癌剤MX2は、脂溶性が高く(logP2.84)、静注後正常脳組織への取り込みが認められている。現在までの実験的検討の結果、(1)MX2はヒトおよびラット培養グリオ-マ細胞に対し強い増殖抑制効果を持つ、(2)ラット皮下継代グリオ-マおよび髄膜癌腫症モデルに対し抗腫瘍効果を示した。また(3)頸動脈動注後のラット脳組織内分布の検討では、投与5分後注入側脳内濃度は対側の25倍、静注の20倍、投与120分後までの濃度曲線下面積は対側の8.0倍、静注の7.3倍に達した。以上の結果より、MX2は現在治療成績の極めて悪い悪性グリオ-マに対する新しい化学療法剤として期待でき、phase II studyを最近開始した。また脂容性が高いため、神経毒性の有無が出現する可能性があり、現在実験的検討を行っている。II.グリオ-マ培養細胞に対するetoposideとdipyridamole(DPM)の抗腫瘍効果:従来etoposideの抗腫瘍効果増強および薬剤耐性克服を目的として、カルシウム拮抗剤diltiazemの併用効果が検討されてきた。しかし効果増強に要する有効濃度は、臨床許容量を越えるものであった。そこでヒト悪性グリオ-マ培養細胞T98GおよびU373MGを用い、カルシウム拮抗剤であるDPMのetoposideの効果増強の有無をMTT assay法にて測定した。その結果、DPMは1μg/mlの低濃度でetoposideの殺細胞効果を増強した。増強効果は用量依存性であった。DPM単独(10μg/mlまで)では、細胞毒性を認めなかった。DPMはetoposide耐性細胞でも、作用効果の増強を認めた。またflowcytometryによる検討では、DPMはS期細胞の比率を1.4倍増加させた。以上の結果より、DPMは臨床投与可能量の範囲でetoposideの殺細胞効果を増強することが判明した。併用効果の機作としては、S期細胞増加に伴うetoposideの標的酵素であるtopoisomerase IIの増大が関与する可能性が示唆された。1.悪性グリオ-マ細胞によるmotility factorの産生悪性グリオ-マの浸潤メカニズムを解明するため、腫瘍細胞の運動性に着目し、グリオ-マ細胞が自己の運動能を高める因子を産生しているかどうかを、modified Boyden chamber assay法を用いて検討した。ラットC6およびヒトT98Gグリオ-マ細胞はそれぞれのconditioned medium(CM)中に自己の運動能を高める因子motility fatorを産生、分泌していた。この因子は分子量10kD以上の易熱性タンパク質で、グリオ-マ細胞はこの因子に対して走化性chemotaxisのみならず化学運動性chemokinesisをも示した。この運動性因子は自己の細胞以外に他のグリオ-マ細胞の遊走能をも促進した。U373MG細胞も運動性因子を産生したが、その活性はT98Gの14%であった。またA172細胞はT98G細胞の45%の運動性因子を産生したが、自己のみならず他の細胞のCMに対しても遊走反応を示さなかった。ArgーGlyーAsp(RGD)含有ペプチドは運動性因子によるグリオ-マ細胞の遊走能を用量依存性に抑制した。
一細胞空間分解能を有するがん光線力学療法プローブの開発と臨床検体での機能検証

昨年度までに開発に成功した一細胞レベル空間分解能を持つβ-ガラクトシダーゼactivatable&細胞内retention型光増感プローブのショウジョウバエへのin vivo適用を継続して行い、免疫染色などによってlacZ発現細胞選択的な細胞殺傷能を証明した。次に、本プローブの臨床検体への適用によるがん細胞選択的な光線力学療法能の検証を開始したが、β-ガラクトシダーゼ活性はあまり良いバイオマーカーとはならなかったため、適切なバイオマーカーを探索すべくグリコシダーゼ蛍光プローブを新規に複数開発した。これらを新鮮臨床検体へと適用し、これまでにいくつかのグリコシダーゼ酵素活性が乳がん、肺がん選択的バイオマーカーとして見いだされた。本バイオマーカーの臨床的価値を明らかとすべく複数の臨床医との共同研究を開始すると共に、一細胞分解能でのPDT治療を実現する光増感プローブの開発を開始した。また既に乳がんバイオマーカーとして有効であること明らかとなっているアミノペプチダーゼであるGGTをターゲットとする、新たな一細胞分解能を持つプローブの設計・開発を当初予定通り開始し、ローダミン、ロドールを骨格とするactivatable型であり、かつquinonemethide中間体生成による酵素反応生成物の細胞内retentionが可能な蛍光プローブの開発に複数成功した。本プローブは、がん・正常細胞の共培養系、スフェロイド系で設計通り一細胞分解能でのライブがん細胞検出が可能であること、さらにはホルマリン固定などの操作によってもがん細胞の蛍光性が残存する世界初のプローブであることが明らかとなった。そこで本プローブの臨床検体への適用による、臨床検体内がん細胞の一細胞分解能ライブイメージング実験を開始した。今後は、この光増感版プローブを作製し、臨床検体での機能検証を行うことを計画している。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題は、がん細胞でのみ光増感能が回復し、一細胞レベルの空間分解能での光線力学療法を実現するactivatable型光増感剤の開発とその機能検証を大きな目的とするものである。初年度は、申請者が確立してきた分子内spiro環化に基づく分子設計法に基づく光増感能の制御と、quinone methide中間体生成による生成した光増感物質の細胞内retention機能を併せ持つ分子の設計・合成を行った。具体的には、多くの卵巣がん細胞でその活性が亢進しているβ-ガラクトシダーゼをターゲット酵素とする一細胞分解能activatable型光増感プローブを、分子内spiro環化を動作原理とするSeロドール骨格activatable光増感剤にquinonemethide生成部位を導入することで開発した。プローブの分子内spiro環化効率、求電子性官能基の生成速度、酵素反応生成物の一重項酸素生成効率、細胞内retention効率を精査し、最適化された光増感プローブの開発に成功した。開発したプローブをまずlacZ発現培養細胞での機能検証を行い、quinonemethide生成部位を持たない従来のプローブでは達成不可能な、lacZ(+)/(-)細胞が共存する環境でlacZ(+)細胞のみを選択的に光殺傷可能であることを明らかとした。上記研究と並行して、がん高選択的治療を実現する新たな戦略としてグルコーストランスポーター(GLUT)をターゲットとするプローブの開発も開始し、TokyoGreen骨格にグルコース部位を導入し、かつ細胞内に取り込まれると細胞内グリコシダーゼ活性によって蛍光を発するプローブを開発した。本プローブは、MIN6細胞においてGLUT依存的イメージングが可能であったが、GLUT非関与の蛍光も観察されてしまうことが明らかとなった。本年度に開発した分子内スピロ環化とquinonemethide化学を原理とする、β-ガラクトシダーゼをターゲット酵素とする一細胞分解能activatable型光増感プローブは、分子デザイン通りの優れた機能を発揮することが明らかとなり、光増感プローブ開発に関しては極めて順調に研究が進展している。グルコーストランスポーター(GLUT)をターゲットとするプローブの開発に関しては、数種類のプローブの合成は達成したが、初期の分子デザインでは、選択性と反応の速さの観点において充分な機能を発揮するものの開発は難しいことが明らかとなったため、別の戦略に基づくプローブの開発を開始することとした。初年度に充分な検討を行った結果、戦略の転換を決定できたことは大きな意義があったと考えられる。以上の考察から、研究はおおむね順調に進展していると結論づけられた。本年度はまず、本課題の基礎となるGGT-activatable型光増感プローブによるがん部位選択的な光線力学治療に関する検討を、GGT高発現がん細胞を移植したCAMモデル系で詳細に行い、これを投稿論文として公表した。次に初年度に開発することに成功した、分子内spiro環化に基づく光増感能の制御とquinonemethide中間体生成による生成した光増感物質の細胞内retention機能を併せ持つSPiDER-killer-βGal分子に関して、既に培養細胞レベルでは一細胞分解能でのlacZ(+)細胞選択的な光殺傷が可能であることが明らかとなっていたが、本年度はこのin vivo適用を行い、個体内での一細胞レベルでの光殺傷が可能かどうか検討した。具体的には組織レベルの検討として、en-lacZショウジョウバエ

wing discへの光照射をによる細胞死誘導を検討した結果、明瞭な境界線を持ってlacZ発現領域選択的な細胞死誘導が確認された。さらに、in vivoにおいても細胞死誘導が可能か検討するため、ショウジョウバエ蛹モザイク解析モデルを用いた検討を行った。その結果、細胞死誘導後にDEVDase活性検出蛍光タンパク質であるVC3Aiの蛍光上昇がみられ、引き続きlacZ発現細胞選択的な細胞の分断化と体腔への脱落がみられるとともに、細胞死誘導したpupal notumの免疫染色から分断化した細胞でのみDcp-1活性が検出され、細胞死がlacZ発現細胞選択的に一細胞レベルで生じたことが明らかとなった。初年度に開発した分子内スピロ環化とquinonemethide化学を原理とする、β-ガラクトシダーゼをターゲット酵素とする一細胞分解能activatable型光増感プローブ(SPiDER-killer-βGal)は、本年度の研究から培養細胞レベルだけでなくin vivoにおいてもその機能を十分に発揮し、一細胞レベルでの選択的な細胞死を誘導可能であることが、様々な遺伝子改変ショウジョウバエ蛹の系で確認された。このような一細胞レベルでの細胞殺傷を可能とする有機小分子型activatable光増感プローブの開発は世界初の成果であり、さらに小分子プローブの動態制御が困難なin vivoでもその機能を十分に発揮することを実証できたことは、当初想定以上の成果であり、lacZレポーター遺伝子を活用した基礎生物学領域研究に大きな波及効果を持つ成果である。本研究課題は今後、がんの光線力学療法としてのactivatable光増感プローブの機能に集中して研究を行っていく予定であるが、以上の考察から本年度までの成果でも研究は計画以上に順調に成果を挙げていると結論づけられる。昨年度までに開発に成功した一細胞レベル空間分解能を持つβ-ガラクトシダーゼactivatable&細胞内retention型光増感プローブのショウジョウバエへのin vivo適用を継続して行い、免疫染色などによってlacZ発現細胞選択的な細胞殺傷能を証明した。次に、本プローブの臨床検体への適用によるがん細胞選択的な光線力学療法能の検証を開始したが、β-ガラクトシダーゼ活性はあまり良いバイオマーカーとはならなかったため、適切なバイオマーカーを探索すべくグリコシダーゼ蛍光プローブを新規に複数開発した。これらを新鮮臨床検体へと適用し、これまでにいくつかのグリコシダーゼ酵素活性が乳がん、肺がん選択的バイオマーカーとして見いだされた。本バイオマーカーの臨床的価値を明らかとすべく複数の臨床医との共同研究を開始すると共に、一細胞分解能でのPDT治療を実現する光増感プローブの開発を開始した。また既に乳がんバイオマーカーとして有効であること明らかとなっているアミノペプチダーゼであるGGTをターゲットとする、新たな一細胞分解能を持つプローブの設計・開発を当初予定通り開始し、ローダミン、ロドールを骨格とするactivatable型であり、かつquinone
サルの歯を用いた炭酸ガスレーザーによる象牙質の変化に関する研究-根管ならびに髄床の光顕と電顕観察-

本研究は、実験用動物として、ヒトの歯と解剖形態および組織構造において非常に近似した歯を有するカニクイザルを使用し、炭酸ガスレーザーを根管および髄室床に応用することにより、根管壁と髄室床部の象牙質ならびに周辺歯周組織への影響を組織学的に観察を行い、歯内治療における炭酸ガスレーザーの臨床応用の可能性を検討することである。実験動物として、歯根完成永久歯を有するカニクイザル2頭を用い、被験歯には比較的根管が太い上顎前歯と上顎臼歯、下顎臼歯を使用し、上顎では舌側根管、下顎では遠心根管を主に使用した。なお髄床部象牙質も併せて観察した。実験方法は、動物に全身麻酔を施し、当該歯周囲歯肉に局所麻酔を施した。ラバーダム防湿下で被験歯を露出させ、髄室開拡および歯髄の根中間位切断を手用のリーマーとKファイルを用いて#50の太さまで行い、根管内を洗浄・清拭し、根管および髄室床に照射した。炭酸ガスレーザー装置は、Panalas C10(松下産業機器社製)で、照射条件は、先端出力:36W、モード:スーパーパルス(SP)、照射時間:20秒前後を種々に組合わせて設定した。処置後、根管および髄室床部に水酸化カルシウムを応用し、グラスアイオノマーセメント裏層後、光重合レジンを填塞し、実験期間は1日、2週、4週とした。顎骨ごと歯を摘出、10%中性ホルマリン液中に浸漬固定、歯ごとに切り出し、一部の試料は光顕観察を行い、他の試料は電顕(SEM)観察を行った。光顕観察において、1日例では、歯髄の壊死性変化、炎症性変化が強くみられ、2および4週例では、正常歯髄が多く残存していた。また、電顕(SEM)観察では、髄室床の象牙質表面は、象牙細管が溶融し、薄膜が形成されていた。今年度は、炭酸ガスレーザーを根管および髄室床に応用することにより、根管壁と髄室床部の象牙質ならびに周辺歯周組織への影響を光顕レベルで組織学的に観察を行い、歯内治療における炭酸ガスレーザーの臨床応用の可能性を検討することである。実験動物は、歯根完成永久歯を有するカニクイザル2頭で、被験歯は、主に根管が太く、比較的に円形または卵円形を示す上顎の前歯根管と上顎の臼歯舌側根管、ならびに下顎の臼歯遠心根管を使用した。実験方法は、動物に全身麻酔を施し、四肢を手術台に固定後、当該歯周囲歯肉に局所麻酔を施した。ラバーダム防湿下で被験歯を露出させ、髄室開拡および歯髄の根中間位切断を手用のリーマーとKファイルを用いて#50の太さまで行った。根管内を洗浄・清拭し、炭酸ガスレーザーを根管および髄室床に照射した(右側歯)。炭酸ガスレーザー装置は、Panalas C10(松下産業機器社製)で、照射条件は先端出力36W、モードはスーパーパルス(SP)、照射時間は20秒前後を種々に組合わせて設定した。なお、レーザー非照射(コントロール)は左側歯とした。顎骨ごと歯を摘出、10%中性ホルマリン液中に浸漬固定、顎骨ごと切り出し、脱灰中で、パラフィン切片の光顕観察を予定している。今後は、照射した象牙質(根管壁、髄室床)ならびに歯髄の組織学的変化と併せて根分岐部歯周組織への影響も検討していく予定である。

光顕観察において、1日例では、歯髄の壊死性変化、炎症性変化が強くみられ、2および4週例では、正常歯髄が多く残存していた。また、電顕(SEM)観察では、髄室床の象牙質表面は、象牙細管が溶融し、薄膜が形成されていた。
病原微生物におけるヘム獲得システムの構造基盤

病原菌にとって鉄の獲得は、ヒトへの感染増殖に必須である。そのためにヘム鉄を奪取するシステムや、細胞内外のヘムを感知するシステムを有する。本研究では、病原菌でABCファミリーに属するヘムトランスポーターのX線結晶構造解析による作動原理の解明を目指した。また、ヘム鉄を感知する二成分情報伝達系タンパク質が情報伝達を行うメカニズムの解析を行った。1.ヘムの輸送システムについては、これまでに決定したヘムトランスポーターBhuUVとペリプラズムヘム結合蛋白質BhuTとの複合体やBhuT単独の結晶構造に加えて、H26年度はBhuUVのヌクレオチドフリー型の構造を決定した。BhuUサブユニット内の膜貫通部位で形成されるヘム輸送経路はペリプラズム側が表面のヘリックスによって閉じており、細胞質側に開いた状態を示した。このような特徴は休止状態と考えられるBhuUV-T複合体構造でも観測されており、輸送経路のゲート構造に大きな違いは見られない。反応サイクルでは、観測された内向きの構造からペリプラズム側に輸送経路が開くような構造への変化によってヘムを受け取れる初期状態に戻ることが示唆される。2.ヘムセンサーはChrSとChrAという2つのタンパク質から構成される。ChrSは膜貫通領域を含むこともあり、上質な結晶の調製が困難で、構造解析に必要な分解能を示す結晶が得られなかった。ChrSからリン酸基シグナルを受け取る下流因子であるChrAについては高分解能での構造決定に成功した。ChrAはリン酸化ドメインとDNA結合ドメインの2つのドメインから構成される。転写因子機能の活性化にとって重要となるドメインのオリエンテーションとリンカー領域の構造は他のファミリータンパク質には見られないユニークな特徴を示した。構造比較によりChrAの転写活性制御のメカニズムについての構造基盤が明らかとなった。26年度が最終年度であるため、記入しない。鉄分は私たちヒトだけでなく、微生物にとっても必須の栄養源である。そのため病原微生物と宿主との間にはヘム鉄の争奪戦がくりひろげられている。病原性バクテリアは宿主体内に多く存在するヘモグロビンやヘムから鉄を奪い取って増殖を行なう。本研究では、病原菌感染症を治療するうえでも鍵となっている鉄の取り込みに関係しているタンパク質の作動原理を詳細に理解することを目的として、病原菌でヘム鉄を感知する二成分情報伝達系複合体(ChrS/ChrA)と、ABCファミリーに属するヘムトランスポーター複合体の構造解析を進めてきた。1.ジフテリア菌の二成分情報伝達系タンパク質ChrS/ChrAの結晶化・構造解析Hisタグを付けて大腸菌で発現させたChrSを界面活性剤であるデシルマルトシドによって高効率で可溶化して精製標品を得た。ChrSに対するモノクローナル抗体のスクリーニングをおこない、抗体生産細胞をマウス腹水で培養を行った結果、高い親和性のIgGを得ることに成功した。ChrAの結晶構造解析に必要な位相決定を行なった。2.病原性細菌由来のヘムトランスポーターの結晶化・構造解析ヘムトランスポーターはジフテリア菌、ペスト菌、ビブリオ菌やごく一部の好熱菌の内膜にも存在している。院内感染細菌の一つであるBarkhorderia cenocepacia由来のヘムトランスポーターは安定に複合体を形成することを見いだしており、その結晶構造解析を進めた。トランスポーター複合体のX線回折データの収集に成功し、現在構造精密化作業を行っている。また、ヘム結合ペリプラズムサブユニットについても高分解能での構造決定に成功した。

ヘムトランスポーターのヘム結合ペリプラズムサブユニットの構造決定に成功し、精密化がほぼ完了に近い状態である。さらに膜貫通サブユニットを含む全体構造についても構造決定への道筋がついた。レスポンスレギュレーターの構造解析も順調に進展している。結晶の高分解能化をめざして引き続き試料調製条件の最適化を行なう。これには界面活性剤の最適化、モノクローナル抗体の作成を含む。また、トランスポーターのヌクレオチドや基質結合状態での立体構造の決定を目指す。
二脚ロボットの移動能力拡大のための連続・離散統合制御

二脚ロボットの基盤的制御理論構築を目的とし、不連続な足の踏み替えと連続的な力の操作とを統合する大域的安定な制御を提案した。不変な支持状態における立位安定化性能の最大化、立位安定化器が作る平衡安定系から非平衡安定系(自励振動系)への連続遷移、自励振動系から抽出した位相・空間情報に基づく支持状態変形等を議論した。当初考えていたように連続力学系の断面から帰納的に安定構造を見出すのではなく、演繹的に連続的運動制御から不連続な支持状態変形へと繋げることができた。本研究の目的は、二脚歩行ロボットが過酷な環境でも活動できるようにするための基盤的制御理論の構築、具体的には、不連続な足の踏み替えと連続的な力の操作とをシームレスに統合した、大域的安定な自律二脚制御系の設計開発である。本年度得られた成果は次の通りである。1.不連続な足の踏み替えを行わない、すなわち立位運動の範囲で、連続的に力を操作し重心を安定化する制御器の性能を評価するための新たな指標を提案した。またその指標に基づいて、最良な性能を持つ立位安定化器の成立条件と設計方法を示した。2.上記の最良性能を有する立位安定化器を以てしても安定化できない運動の限界条件を明確にした。その条件に基づき、安定化のために踏み出しが必要か否かの判別方法を提案した。立位安定化器の性能が最大化されていれば、この判別が容易になることが分かった。3.上記の踏み出し要不要判別に基づき、不連続な踏み替えによって将来的にロボットを安定化可能な状態へと移行させるための戦略を提案した。最良な立位安定化器においては、可安定な重心の領域と可制御な重心の領域を容易に分離することができるため、単に安定化するだけでなく、踏み出し直後からの可制御性を確保するような戦略が望ましく、そのための足踏み出し位置の条件が明らかになった。4.上記の最良な立位安定化器におけるダンピング項を連続的に変形することによって、可制御性・可安定性に関する条件を損なうことなく、安定な重心の自励振動を発現させるような非線形制御を開発した。外因的な摂動に対し頑健に安定振動状態を維持できることが分かった。5.上記の重心自励振動に同期し、安定な足踏みを行うための制御器の設計方法を提案した。これにより、定常的な運動の範囲で不連続な足の踏み替えと連続的な力操作が統合された。ヒューマノイドロボットを含む二脚ロボットが、過酷な環境でも活動できるようにするための基盤的制御理論構築を目的とし、不連続な足の踏み替えと連続的な力の操作とをシームレスに統合する大域的安定な自律二脚制御系の設計開発を進めた。研究代表者自身の先行研究にあった、ある不変な支持状態における地面からの反力操作と、支持状態による拘束が仮想的に取り払われた世界における反力操作との矛盾を解消するように、自動的に支持状態を変形するというアイデアが端緒となった。当初計画していたのは、上記の先行研究によって作られた力学系のPoincare断面をとり、そこに現れる写像と制御パラメータとの関連を調べることで、離散的な安定構造に迫るというものであった。昨年度開始した本課題の初期段階において、不変な支持状態における立位安定化制御器の性能を最大化する理論と、その立位安定化器が作る平衡安定な力学系を非線形に変形させることで、非平衡安定な力学系(自励振動系)へと連続的に遷移させられることが分かった。本年度は、安定な自励振動系から抽出した位相情報と空間情報に基づいて、自己無撞着な支持状態の変形を可能にする方法を開発した。連続的な力学系の断面から帰納的に安定構造を見出すのではなく、演繹的に不連続な支持状態変形を連続的な運動制御に取り込むことができた。これは当初の予想を超えた成果であった。また、実際の二脚ロポットにおいて支持状態の変形という不連続な現象を許容するための、対地適応性の高い足先機構の設計開発や、巨視的に表現されたロボット重心の運動を関節運動に分解し関節モータをロバストに制御する方法等を開発した。提案する理論を机上の理論に留めず、ハードウェアの側面から身体制御を議論できたと考える。
イギリスにおけるパブリックスクールとエリートの再生産過程の分析

本年度の研究の結果、これまであまり研究されてこなかった外部試験制度の存在について、歴史的に分析することができた。外部試験制度はもともと大学進学者を選抜するために考案されたものであり、そのなかで古典的カリキュラムが重要視され、それによってパブリックスクールの地位が温存されてきたのである。一方公立学校制度の枠内で発展して来た中等教育学校制度では、グラマ-スクール・タイプのみが外部試験制度への参加を認められ、極めて限定的な人数の子供達のみが学歴エリートへの道を進むことになる。その中でも労働者階級の比重は軽い。さらに11プラス試験などによってグラマ-スクールに入る資格をもっている子供達の多くが収容許容量が少ないという理由から排除されて来たという事実が浮かび上がった。この間の研究の副産物として、IQテストの再評価の必要性を感じている。また、コンプリヘンシブ・スクール体制に移行した後も、労働者階級の高等教育への進学率はあまり増大しなかった。それと関わって第二に、なぜイギリスではこれほども長い間、パブリックスクールがエリート再生産機構として機能したのかという理由の一つとして、労働者階級の反学校文化の存在をあげることができる。しかし、もしそうだとしたら学校は何等機能しないことになる。これらについては、教育の可能性を問題とするマイケル・バーバーやバジル・バーンシュタインの研究を今後も続けることにする。第三に、19世紀後半、パブリックスクールの頽廃が、とくにその中でもエリート校として重要な位置を占めていたイ-トン校において顕著であったこと、当時の教養人を巻き込んだ論争が起こっていた。こういった論争の中から、イ-トンでは教育過程は極めて個人主義的にチュートリアルで行われ、評価をイ-トン校のマスター達が行なったという事実が浮き彫りにされた。つまり、イギリスの典型的な学校教育においては、教授活動および評価もきわめて個人主義的に行われるということである。この点にイギリスの教育に対する考え方の特徴を見出すことができる。そしてこの特徴は、実はその後、全般的に拡大されてきたのである。こういった視点からイギリスの公教育像全体を見直す必要が出てきたといえる。平成6年度は、国内外の先行研究の収集を基本に活動した。これまでの先行研究では、パブリック・スクール研究とコンプリヘンシブ・スクール研究とに大別されてしまうのである。もちろん両者は対立するものとして、長く看做されてきたので、当然ともいえる。しかしながらエリートの再生産構造を明らかにする本研究の課題に即して考えた時、両者を統一的に把握しなければならない。またエリートという用語の定義も確定しなければ、いつの時代を対象とするか、焦点がぼけていくことがわかった。この間、イギリスのボール教授、日本の安川哲夫助教授(金沢大学)、安原義仁助教授(広島大学)の格別なるご指導を仰いだ。ボール教授からは「校長会議」の役割に注目すべき点を、安川先生からは「ジェントルマン教育」の形成と公教育の関係を、安原先生からはイギリスの大学制度についてご教示いただき、本研究が調べるべきものについてのイメージが更に広がった。さらに年明けに、重要な先行研究が2冊出版された(安川哲夫『ジェントルマンと近代教育』、藤井泰『イギリス中等教育制度史研究』)。まだ推測の域を出ないのであるが、イギリスでは19世紀以降「財産のエリート」と「業績のエリート」が混在し、さらに「業績のエリート」は「学歴・学校歴のエリート」と「現場主義のエリート」に分類できる。

20世紀以降産業構造の変化に伴いエリートの定義も変容するが、パブリック・スクールもまたエリート再生産機構として社会に君臨する為、様々な試みをしているにちがいない。その結節点にあたる時代と内容とを明らかにすることが本研究の中心的テーマであることが明らかになった。これまでの研究の結果、イギリスの社会は、階級社会と民主主義が併存する社会であり、その中での「エリート」像の確定が一義的ではないことが判明した。パブリック・スクール出身の「エリート」たちは、「財産・血統のエリート」でありながら「業績のエリート」であることも謳歌している。それに対抗して、公立学校部門でも「業績のエリート」を輩出すべく、奮闘してきた。しかし、この「業績のエリート」は、公立学校部門では、期待通りには増大しなかった。そのような中で、三分岐型中等学校は、より平等主義的なコンプリヘンシブ・スクール型に改組されていく。しかしこれはまた、子供たち全体を、メリトクラシー的社会(より平等な社会)に組織しなおすという期待にも答えるものとして考えられてきたふしがある(例えばハルゼ-など)が、すでに現在では「平等主義」とは敵対するとみなされている考え方となっている。このズレはどこから生じたのか。本年度の研究の結果、以上の疑問に対して以下の仮説が導きだされた。まず第一に外部試験制度の存在である。外部試験制度はもともと大学進学者を選抜するために考案されたものであり、そのなかで古典的カリキュラムが重要視され、それによってパブリックスクールの地位が温存されてきたのである。第二に、なぜイギリスではこれほども長い間、パブリックスクールがエリート再生産機構として機能したのかという理由の一つとして、労働者階級の反学校文化の存在をあげることができる。むしろ通説といっても良いだろう。しかし、果してそれだけなのか。もしそうだとしたら学校は何等機能しないことになる。これについては、来年度さらに検討を加えることにする。また第三に、19世紀後半、パブリックスクールの頽廃が、とくにその中でもエリート校として重要な位置を占めていたイ-トン校において顕著であったこと、当時の教養人を巻き込んだ論争が起こっていたことなどがわかってきた。この結果、何がもたらされたのかという点が、20世紀を迎える時点でのパブリックスクールの近代化を解くことになると思われる。第一にパブリックスクール出身者たちは、「財産・血統のエリート」かつ「業績のエリート」であるが、最初からそうであったわけではない。19世紀半ばのイ-トン校の現状は悲惨なものであった。これを理由に国家介入を行おうとする勢力に対抗し、自らのオートノミーで活性化を計ろうとしたのが校長会議であった。彼らはオックスブリッジに働きかけ、外部試験制度をフルに活用し、自らの教育水準を維持し、かつ大学入学試験のカリキュラムを準備することによって「業績のエリート」への道を確保した。また帝国主義
有機伝導体の制御微細構造の作成

低次元性という制約を持つ有機伝導体の電子系にさらに空間サイズの制限を加え、並進対称性の破れや自由度の有限化をもたらすとき、特異な新規電子状態が期待される。この研究では、選択的な修飾を施した分子を用い、溶液中での電気化学法等を用いて、バルクの母体結晶の表面に、母体に類以した構造でありながら、かなり異なる電子物性をもつ有機導体結晶の薄膜を形成させることを試みた。構造体の物性評価をおこなうとともに、有機結晶成長技術と先端的微細加工技術を結合して、メゾスコピック構造体の作成の可能性について検討を行なった。また、特に本年度に得られた重要な成果として、成長させるべき物質の制御を容易にするという目的のもと行なった、電子親和力、分子間結合様式の制御に関する研究について報告する。ドナー-アグセプター型電荷移動錯体における、分子の化学修飾による電子状態制御の結果、電子供与性分子としてBETS、電子受容性分子としてC12TCNQを用いた錯体単結晶において、5kbar程度の圧力下において、超伝導相があらわれることを発見した。この錯体は、ドナーアクセブター型有機電荷移動錯体としては初めての超伝導体(転移温度約1K)である。さらに、この錯体では圧力の制御によって絶縁体相が発現することも明らかにし、圧力、化学修飾等の制御をもとに、その多彩な電子状態について集中的な研究を行なった。低次元性という制約をもつ有機伝導体の電子系にさらに空間サイズの制限を加え,並進対称性の破れや自由度の有限化をもたらすとき,特異な新奇電子状態が期待される。この研究では選択的な修飾を施した分子を用い,溶液中での電気化学法等を用いて,バルクの母体結晶の表面に,母体に類似した構造でありながらかなり異なる電子物質性をもつ有機導体結晶の薄膜を形成させることをめざす。得られた構造体の物性評価をおこなうとともに,有機結晶成長技術と先端的微細加工技術を結合して,メゾスコピック構造体の作成の可能性を探る。本年はガラスセルを用いた電気化学法を用い,結晶成長途中での溶液交換の方法によって,(TMTSF)_2AsF_6の針状結晶の成長方向(1次元軸方向)に,引き続いて(TMTSF)_2C1O_4を針状に成長させることに成功した。2つの針状結晶はエピタキシャルに成長しているように見える。ミクロにそうであれば,「液相電界エピタキシ法」に成功したことになる。現在,この資料の電気的,磁気的,構造的性質を調べはじめたところである。今後,他の結晶面での成長や,他の物質系での成長を試みる。また,微細加工を加えた電極の使用,ガラスセルの内面に金蒸着をほどこし電場制御をしたセルの使用などによって,成長する結晶の形状制御も試みる。一方,成長させるべき物質の制御を容易にするため,分子の化学修飾によって,電子親和力・分子間結合様式などを制御することに着手した。本年度は,フッ素置換したTCNQ分子との錯体を安定に作るため,BETS分子をドナーとして試み,2Kまで金属的な一連の錯体結晶を初めて作成することに成功した。今後,置換フッ素の数を変えて,伝導電子密度を制御することを試みる。