hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
超（亜）臨界流体技術によるバイオリファイナリー革命

一方、亜臨界フェノール処理により分解・除去されたリグニン由来物はフェノリシスによりフェノール性水酸基が増加し、反応性の高いフェノール樹脂原料として利用が可能であることが見出された。これら一連の成果は超(亜)臨界流体技術によるバイオリファイナリーの可能性を示すもので、今後の研究の進展が期待される。なお、水及びフェノールを用いた研究の進展が著しいことから、本年度はそれらの応用に注力したが、他のフェノール類においても類似の分解が起こることが確認された。26年度が最終年度であるため、記入しない。バイオマス化学26年度が最終年度であるため、記入しない。種々の溶媒のうち、特に水とフェノールに注目し、その超(亜)臨界条件下でのブナ(広葉樹)の分解について詳細な検討を行なった。その結果、リグニンがフェノリシスによりフェノール化し、選択的に液化する反応条件を見い出した。得られた亜臨界水での分解挙動の結果と合わせて考慮することで、ブナ木材のフェノールによる熱化学的液化に関する反応挙動がかなり明らかになった。平成24年度に引き続き、種々の溶媒のうち、特に水とフェノールに注目し、その超(亜)臨界条件下でのブナ(広葉樹)の分解について詳細な検討を行った。その結果、亜臨界フェノール処理でリグニンがフェノリシスにより効果的に可溶化する反応条件(270°C/1.8MPaから290°C/2.4MPa)を見い出した。また亜臨界水処理での分解挙動の結果とも合わせて考慮することで、ブナ木材のプロトン性溶媒による熱化学的液化に関する反応挙動をさらに明らかにした。フェノールの超(亜)臨界下でのブナの分解挙動について詳細な情報がこれまでの研究で明らかとなり、今後は各種フェノールについての同様の検討を深化させ、木質バイオマスの熱化学的液化の反応挙動をより明確なものに仕上げて行く。平成24-25年度においてフェノールの亜臨界条件下でのブナの分解挙動が明らかになり、今後フェノール以外の各種フェノール類についても詳細な検討を加えることで、木質バイオマスのフェノール類によるより選択的液化について明らかにしていく。平成24年度に比べ、本年度の助成金は30万円と極めて少なくなるため、種々の試薬などの購入が可能になるよう未使用額(約12,4万円)を捻出した。平成25年度の助成金は30万円と極めて少なく、種々の試薬などの購入が可能になるよう未使用額(約42.4万円)を捻出した。次年度使用額(約42.5万円)は助成金として種々の試薬などの購入に用いる予定である。
個人の潜在的意識の違いを考慮した動的交通行動モデルの実用化

本研究では個人の潜在的意識の違い(非観測異質性と呼ぶ)を考慮した動的交通行動モデルの実用化を目指すものである。今年度において、1)新しい交通機関の予測に適する選好意識(Stated Preference:SP)パネルデータおよび、2)実際の交通行動(Revealed Preference:RP)に関するパネルデータを対象に、動的交通行動モデルに非観測異質性を導入する効果を評価してきた。具体的に、1)のSPパネルデータに関しては、SP回答バイアスの修正に着目し、今までモデルの中で区別せずに予測に使われてきた交通機関別の定数項をRPデータにより個人の選択嗜好を表す嗜好項およびSP回答バイアスを表すバイアス項に分離して新たな交通機関選択モデルの定式化を提案した。広島市の新交通システムに関する4時点SPパネルデータより推定したパラメータ値を用いて事後RPデータを予測することによって、モデルの推定精度が高く、時間的移転性も優れたことが分かった。以上の実証結果およびモデル構築のしやすさから、提案したモデルの高い実用性を確認できた。2)のRPパネルデータに関してはまず、JR阿品新駅の利用実態に関するパネル調査データを用いてMass Point手法により非観測異質性を考慮した動的交通機関選択モデルを構築した。つぎに、アメリカのPuget Sound交通パネルデータからTDM施策として注目されている相乗りの利用に関するパネルデータを抽出してトリップ頻度、利用態度を考慮した相乗り参加の同時決定モデルを提案し、さらに、トリップ頻度と相乗り参加に関する共通の非観測異質性をMass Point手法により同時決定モデルの中に取り入れた。両モデルを推定した結果、非観測異質性を考慮した動的交通機関選択モデルおよび相乗り参加の同時決定モデルの適用可能性を明らかにした。
聴神経腫瘍の耳科的病像の推移に関する研究

対象と方法:1984年1月-1993年12月の10年間に東京大学付属病院耳鼻咽喉科を受診した聴神経腫瘍新鮮例102例106側を前記群(1984-1988年)36側と後期群(1989-1993年)70側に分け臨床像、症状、検査所見等を解析した。結果:(1)受診動態;初発から診断迄の平均の期間は前記群49カ月に対し後期群35カ月と短縮していた。しかし、後期群では初診から診断までの期間は短縮していたが、初発から受診までの期間は前記群と差がなかった。(2)腫瘍最大径;前記群25±11mm、後期群18±8mmと後期群では最大腫瘍径は有意に小型化していた。(3)自覚症状:蝸牛症状が94%と最多で、次いで前庭症状が54%であった。他の神経症状は前記群の47%に対してこうきぐんでは21%と半減していた。(4)神経学的所見;三叉神経、小脳症状などの神経学的所見は、前記群に比して後期群では半数以下に激減していた。(5)聴覚検査所見;前記群と後期群に差はなかった。(6)平衡機能検査所見;温度眼振検査には前記・後期群間に差はなかった。しかし、後期群では中枢障害を示す例は少ない。(7)画像検査;前記群ではMRI未検査例も多い。MRIの診断率は99%と高率であった。結論:(1)MRIの発達・普及に伴い近年の聴神経腫瘍は早期に発見されるため小型化している。(2)腫瘍の小型化に伴い症状・検査所見は軽度化している。(3)医療機関受診から診断確定までの機関は短縮しているが、症状の初発から医療期間を受診するまでの期間は変わらない。患者への早期受診の啓蒙が重要と思われる。
嫌気環境に対する適応進化の初期段階にある退化的ミトコンドリアの機能解明

RNA-seq解析により,嫌気性自由生活型のストラメノパイル生物Cantinamarsupialisが有する退化ミトコンドリアの代謝機能を推定した。その結果,ハイドロジェノソームで機能する酵素が退化ミトコンドリア内で機能していることが示唆された。その一方で好気性ミトコンドリアに普遍的に存在する酵素群がの退化ミトコンドリア内で機能していることも示唆された。また,電子伝達系では複合体IIを構成するサブユニットをコードする転写産物のみ検出された。C. marsupialisの退化ミトコンドリアでは複合体IIはコハク酸デヒドロゲナーゼとして機能していると考えられる。近年,様々な系統群に属する嫌気性真核微生物が有する退化ミトコンドリアに関する研究が行われた結果,退化ミトコンドリアの極めて大きな代謝的多様性が明らかにされてきた。本研究ではIllumina HiSeq 2000を用いたRNA-seq解析により,嫌気性自由生活型のストラメノパイル生物Cantinamarsupialisが有する退化ミトコンドリアの代謝機能を推定した。その結果,退化ミトコンドリアの一種であるハイドロジェノソームでピルビン酸代謝に関与することが知られているピルビン酸:フェレドキシン酸化還元酵素,鉄ヒドロゲナーゼおよび酢酸:コハク酸CoA転移酵素がC. marsupialisの退化ミトコンドリア内で機能していることが示唆された。さらに,アセチルCoA合成酵素もその退化ミトコンドリア内に存在することが示唆された。その一方で,アミノ酸代謝,鉄硫黄クラスター生合成,(部分的)TCA回路等,好気性ミトコンドリアに普遍的に存在する酵素群がC. marsupialisの退化ミトコンドリア内で機能していることも示唆された。また,電子伝達系では複合体I,III,IV,F1F0-ATP合成酵素をコードする転写産物は検出されなかったが,複合体IIを構成するサブユニットをコードする転写産物は検出された。HPLC解析によりキノン分析を行ったところ,C. marsupialisからユビキノンが検出された。これまでに多くの嫌気性(あるいは嫌気耐性)真核生物において,電子伝達物質として低酸化還元電位を有するロドキノンが検出されており,複合体IIはフマル酸還元酵素として働くことが報告されている。しかし,今回検出されたユビキノンが有する高い酸化還元電位を考慮すると,C. marsupialisの退化ミトコンドリアでは複合体IIはコハク酸デヒドロゲナーゼとして機能していると考えられる。当初の予定では,平成27年度内にCantina marsupialisのトランスクリプトーム解析を終了させ,退化ミトコンドリアの機能推定を行うこととなっていたが,予定通り遂行することができた。退化ミトコンドリア内にゲノムが存在する場合には,その解析を行う予定であったが,ミトコンドリア内での転写・翻訳に関わるタンパク質をコードする遺伝子が全く検出されなかったため,当該オルガネラ内にはゲノムが存在しないことが示唆された。平成27年度,RNA-seq解析により推定された嫌気性自由生活型のストラメノパイル生物Cantinamarsupialisが有する退化ミトコンドリアの新規な代謝機能およびその進化プロセスに関しては,原生生物学専門雑誌Protistにおいて原著論文として発表した(Noguchi et al. 2016)。本解析を行う過程で,酸素呼吸を行わない退化ミトコンドリアを有する生物では通常存在しないと考えられてきたミトコンドリア特有のリン脂質「カルジオリピン」の合成を行う酵素をコードする遺伝子がC. marsupialisにおいて検出された。興味深いことに,それは真核生物において2タイプ存在することが知られているカルジオリピン合成酵素(pldタイプとcapタイプ)の内,これまでストラメノパイル生物には存在しないと考えられてきたpldタイプのカルジオリピン合成酵素をコードする遺伝子であった。そこでストラメノパイル系統群内における2タイプのカルジオリピン合成酵素はどのような分布パターンを示すのか,さらにそれらはどのような進化を遂げてきたのかを,ストラメノパイル大規模遺伝子系統解析によって得られる信頼性の高い系統樹を基に推測することを目的として,C. marsupialis以外のストラメノパイル生物(Cafeteria roenbergensis,Wobblia lunata,Developayella elegans:いずれもストラメノパイル系統群内で比較的初期に分岐した種であり,これまでRNA-seq解析が行われていない)を対象としたRNA-seq解析を行った。本研究課題の目的であるCantina marsupialisの退化ミトコンドリアの代謝機能解明は現段階で達成され,論文発表も行った。さらに当初は予定していなかったミトコンドリア特異的リン脂質の合成酵素の進化プロセスの推定も行った。その結果,退化ミトコンドリアの一種であるハイドロジェノソームでピルビン酸代謝に関与することが知られているピルビン酸:フェレドキシン酸化還元酵素,鉄ヒドロゲナーゼおよび酢酸:コハク酸CoA転移酵素が退化ミトコンドリア内で機能していることが示唆された。その一方で,アミノ酸代謝,鉄硫黄クラスター生合成,(部分的)TCA回路等,好気性ミトコンドリアに普遍的に存在する酵素群が退化ミトコンドリア内で機能していることも示唆された。

HPLC解析によりキノン分析を行ったところ,ユビキノンが検出された。これまでに多くの嫌気性(あるいは嫌気耐性)真核生物において,電子伝達物質として低酸化還元電位を有するロドキノンが検出されており,複合体IIはフマル酸還元酵素として働くことが報告されている。しかし,今回検出されたユビキノンが有する高い酸化還元電位を考慮すると,C. marsupialisの退化ミトコンドリアでは複合体IIはコハク酸デヒドロゲナーゼとして機能していると考えられる。さらに酸素呼吸を行わない退化ミトコンドリアを有する生物では通常存在しないと考えられてきたミトコンドリア特有のリン脂質「カルジオリピン」の合成を行う酵素をコードする遺伝子がC. marsupialisにおいて検出された。興味深いことに,それは真核生物において2タイプ存在することが知られているカルジオリピン合成酵素のうち,これまでストラメノパイル生物には存在しないと考えられてきたタイプのカルジオリピン合成酵素をコードする遺伝子であった。RNA-seq解析により,嫌気性自由生活型のストラメノパイル生物Cantinamarsupialisが有する退化ミトコンドリアの代謝機能を推定した。その結果,ハイドロジェノソームで機能する酵素が退化ミトコンドリア内で機能していることが示唆された。その一方で好気性ミトコンドリアに普遍的に存在する酵素群がの退化ミトコンドリア内で機能していることも示唆された。また,電子伝達系では複合体IIを構成するサブユニットをコードする転写産物のみ検出された。C. marsupialisの退化ミトコンドリアでは複合体IIはコハク酸デヒドロゲナーゼとして機能していると考えられる。Cantina marsupialisの退化ミトコンドリア内で機能する特徴的なタンパク質(例えば嫌気的ピルビン酸代謝に関わるタンパク質等)の詳細な分子系統解析を行い,その進化プロセスを推定する。トランスクリプトーム解析の過程で,C. marsupialisではミトコンドリア特異的脂質であるカルジオリピンの合成経路が,これまでに知られている他のストラメノパイル生物のものと異なることが示唆されたため,この合成経路の進化に関しても,分子系統解析等によって解明する。Cantinamarsupialisおよび他の嫌気性真核生物が有する退化ミトコンドリアの代謝特性を比較することによって,カルジオリピンのミトコンドリアにおける存在意義を検討する。原生生物学次世代シークエンスのための費用が予想より低くなったため。次世代シークエンサーを用いたシークエンシングのための費用が予定より抑えられたため。追加のシークエンスを行うとともに,その作業のための人件費に用いる。追加のシークエンシングを行うとともに,その作業のための人件費に用いる。
蝸牛および蝸牛神経の低形成に関する分子遺伝学的研究

蝸牛低形成および付随する蝸牛神経低形成は治療困難な奇形であるが、大部分は原因不明である。我々は、本症の遺伝的原因を同定することを目的として次世代シークエンサーを用いたエクソーム遺伝子解析を行い、2種の新規難聴原因候補を同定することに成功した。候補遺伝子Xは蝸牛神経で高発現し、突起伸長との機能関連が考えられた。もう一つの候補遺伝子Yと内耳発生との関連は動物実験で報告されているが、疾患原因候補として同定されたのは初である。本成果は蝸牛神経低形成発症の分子機序に対する理解を深め、より正確な難聴遺伝子診断法や遺伝子標的療法の開発へとつながることが期待される。目的と手法:蝸牛低形成およびそれに付随する蝸牛神経低形成は聴覚に重大な影響を与え、治療困難な奇形であるが、これまでその原因はほとんど明らかになっていない。我々は本奇形を認めた難聴の3家系で本症の遺伝的原因を同定することを目的として次世代シークエンサーを用いたエクソーム遺伝子解析を行った。いずれも孤発例であり、健聴者の両親、患者の3検体の血液由来ゲノムDNAを用い、Illumina社製Hiseq2000シーケンサーにより全エクソンの配列データを創出し、理化学研究所ゲノム医科学センターのワークステーションを利用して変異解析をおこなった。公開されている遺伝子多型データベース(dbSNP,1000GENOME, ESP6500)、疾患に関する遺伝子変異データベース(HGMD)、日本人健常者のin houseデータベースの参照、および家系解析を行った。同定された原因候補遺伝子について、細胞および実験動物を用いた検討を加えた。結果および考察:3家系中2家系より、それぞれX遺伝子とY遺伝子のde novo突然変異を、新規の難聴原因候補として同定することに成功した。転写因子Xは、眼球運動障害を伴う患者家系で同定された。本遺伝子がげっ歯類および霊長類蝸牛神経で高発現していることをRT-PCRおよび免疫組織化学的に確認した。また神経芽腫NB-1細胞のdb-cAMPによる神経突起伸長刺激によりX発現量が上昇することから、神経細胞の分化に重要な役割をもつことが推測された。臼蓋形成不全を伴う患者家系において同定された転写因子Yが正常な内耳発生に必要であることは、動物モデルの研究により既に報告されているが、蝸牛神経低形成を伴う難聴の原因候補として同定されたのは本研究が初めてである。以上の研究成果は蝸牛および蝸牛神経低形成に対する遺伝子診断への活用が可能であり、臨床的にも重要である。蝸牛低形成およびそれに付随する蝸牛神経低形成は聴覚に重大な影響を与え、治療困難な奇形であるが、これまでその原因はほとんど明らかになっていない。我々は本奇形を認めた難聴の1家系で本症の遺伝的原因を同定することを目的として次世代シークエンサーを用いたエクソーム遺伝子解析を行った。健聴者の両親、患者の3検体の血液由来ゲノムDNAを用い、Agilent社製SureSelectv4を用いて全遺伝子エクソン領域を濃縮し、Illumina社製Hiseq2000シーケンサーにより配列データを創出し、理化学研究所ゲノム医科学センターのワークステーションを利用して変異解析をおこなった。全エクソンと前後100bp領域の90%以上が、平均リード数98.8、かつ高い信頼性で配列決定され、検体あたり6万7千6万8千個の変異が検出された。公開されている遺伝子多型データベース(dbSNP,1000GENOME, ESP6500)、疾患に関する遺伝子変異データベース(HGMD)、日本人健常者のin houseデータベースの参照、および家系解析により3遺伝子の変異が原因候補として絞られた。さらに既知の遺伝子機能情報、患者臨床情報などを総合的に判断し、遺伝子Xのde novo突然変異を原因候補として選択した。候補遺伝子Xは転写調節因子の一つであり、げっ歯類および霊長類蝸牛内で発現していることがRT-PCRおよび免疫組織化学的に確認された。研究1年目にして、平成25年度(2年目)の目標であった原因候補遺伝子を同定することに成功した。ほぼ未解明の蝸牛神経低形成の分子病態に対し、その病態メカニズムの一部が解明される可能性がでてきている。転写調節因子である候補遺伝子Xの、神経細胞培養系・蝸牛細胞初代培養系を用いた機能解析を行う。遺伝子X発現をRNA干渉法を用いて抑制し、これによる細胞生存率、神経突起伸長の変化について検討を行う。また、Xの発現量変化に伴い転写量が変化する遺伝子群を網羅的に解析することにより、本遺伝子突然変異による分子機序について考察する。

また、他の連携病院・大学の協力を仰ぎ、蝸牛低形成・蝸牛神経低形成を呈する患者DNA検体を収集し、遺伝子Xの遺伝子解析をおこない、本遺伝子変異と疾患の関連性を検討する。平成25年度は細胞・分子生物学的実験手法、および遺伝子解析に主に研究費を使用する予定である。
ハンケル表現と対称錐上の調和解析、及びその数論等への応用

多変数の正規分布の族から定まる統計多様体に対し、その一般的な測地線がP. S. Eriksen (1987)によって指数行列の部分行列を用いて構成されている。Calvo-Oller (1990)によって問題の統計多様体は対称空間である正定値対称行列の空間に等長に埋め込まれており、この空間の測地線は指数行列で与えられる。従ってEriksenの示した事実は明らかにこの埋め込みの様子が関係していると考えられる。しかし、問題の統計多様体と対称空間の間の関係は明確な形では述べられていない。本研究ではこの結果の背景として、対称空間の一つであるジーゲル上半空間を考え、この空間の幾何的構造からEriksenの結果を説明した。以下、本研究の結果を述べる。ジーゲル上半空間における境界成分への射影に対して、一点の逆像としてファイバー定めると、その虚部として問題の統計多様体が得られる。Eriksenの測地線の構成における指数行列から部分行列をとる操作も、同様な射影の制限として得られる。そしてこの指数行列はジーゲル上半空間のある部分対称領域の測地線のうち、射影に対して水平的なものとして特徴付けられるものである。Eriksenの結果を本質的に応用する形で、上の部分対称領域の射影の像がファイバーに一致することを示す。また、Eriksenの結果そのものはこの部分対称領域の測地線が有する大域的な性質として言い換えられる。つまり部分対称領域の測地線が一点で射影に対し水平的な接ベクトルを持てば、この測地線の接ベクトルは至る所水平的となる。このようにして、ジーゲル上半空間の部分対称領域を調べることの過程として、Eriksenの結果を説明することができた。28年度が最終年度であるため、記入しない。直交多項式であるMeixner-Pollaczek多項式による, Dirichlet L関数の展開について研究した.Meixner- Pollaczek多項式のいくつかのL関数の展開については,先行研究があったが,報告者はこれまではっきりしていなかった展開の一様収束性を,条件付きで一般の有理型関数に対して証明することができた.この事実により, Dirichlet L関数などの展開を考え,それらの非自明零点を近似多項式の零点で調べる研究を進めた.具体的には,近似多項式の零点の存在領域を複素平面上の円板の形で漸近的にoptimalに求めた.また, Meixner-Pollaczek多項式によるRiemann zeta関数の展開を考えたときに,その展開家数が初等関数の積分で与えられるという利点を用い,高次の近似多項式の零点を数値計算で求めた.Meixner-Pollaczek多項式が定めるMeixner過程に関連して,統計多様体の測地線の研究も行った.報告者は基本的な確率分布である正規分布がなす統計多様体の測地線を得る結果に対する別証明を,より一般的な楕円分布のなす統計多様体がRiemann多様体として正定値対称行列全体に埋め込まれるという先行研究の結果を用いて与えた.正定値対称行列全体は対称錐の典型的な例であり,本研究のテーマであるHankel変換が作用する空間である.さらにこのときに行った定式化を用いて楕円分布の統計多様体の測地線を求めることを目指し,楕円分布の測地線の方程式を正定値対称行列が満たす制約条件付きの線形方程式として表した.この過程で楕円分布のなす統計多様体は一つのパラメータを持つFisher計量で定義され,このパラメータをある値に固定すると正規分布のなす統計多様体が得られるという定式化を与えた.昨年度に引き続き統計多様体、特に多次元正規分布からなる正規モデル上の測地線の研究を行った。一般に多様体上の測地線の方程式はアフィン接続で記述される。正規モデル上の測地線を構成したEriksenの結果は、部分ブロック行列をとるというある種の射影がこの接続を不変に保つことで成り立っていると考えられる。従ってこの射影が微分構造の下で満たす性質を調べればよく、結論から言うとそれがリーマンしずめ込みと呼ばれるものになる。Calvo-Ollerは正規モデルの正定値対称行列全体Pへの等長埋め込みを得ているので、Eriksenの結果はP内のある部分等質多様体の測地線の構成とみなすことができる.報告者は、この結果が成り立つ背景に次の事実があることを示した:1.正定値対称行列の首座小行列をとる自然な射影は、対称空間の間のリーマンしずめ込みである。2. Pのある全測地的部分多様体Nがとれて、Nは実グラスマン多様体の非コンパクト双対空間に等長同型であり、かつ上の射影のNへの制限はリーマンしずめ込みであり、その像は正規モデルに一致する.以上のことから、Eriksenの結果を次のように説明できる。つまり、多様体上の測地線の方程式はLevi-Civita接続を用いて表されるが、リーマンしずめ込みはこの接続を不変に保つ性質を持っているので、定義域となる多様体の測地線を像となる多様体の測地線に写す。上の正規モデルの場合、定義域は対称空間なので測地線が指数写像で与えられ、しずめ込みによって正規モデルの測地線が与えられる。正規モデルの測地線の構成が写像の微分幾何的な性質から完全に説明することができ、等質空間としての正規モデルの、対称錐の部分多様体としての特徴付けが得られた。これにより正規モデル上の調和解析を展開する準備ができた。これは対称空間の幾何としても興味深い結果で、測地的埋め込みに関する佐武の研究との関連性を明らかにすることが求められる。

それだけではなく、リーマンしずめ込みを通して、より一般に調和写像または正則写像の研究へつながる可能性も出てきた。上の事実は対称錐の構造を利用したリーマンしずめ込みの構成例と捉えることができる。既にリーマンしずめ込みを利用した個別の多様体の間の調和写像及び正則写像の研究がなされているが、上で得た新しい例は簡単な場合である測地線に対する結果に対応している。多変数の正規分布の族から定まる統計多様体に対し、その一般的な測地線がP. S. Eriksen (1987)によって指数行列の部分行列を用いて構成されている。Calvo-Oller (1990)によって問題の統計多様体は対称空間である正定値対称行列の空間に等長に埋め込まれており、この空間の測地線は指数行列で与えられる。従ってEriksenの示した事実は明らかにこの埋め込みの様子が関係していると考えられる。しかし、問題の統計多様体と対称空間の間の関係は明確な形では述べられていない。本研究ではこの結果の背景として、対称空間の一つであるジーゲル上半空間を考え、この空間の幾何的構造からEriksenの結果を説明した。以下、本研究の結果を述べる。ジーゲル上半空間における境界成分への射影に対して、一点の逆像としてファイバー定めると、その虚部として問題の統計多様体が得られる。Eriksenの測地線の構成における指数行列から部分行列をとる操作も、同様な射影の制限として得られる。そしてこの指数行列はジーゲル上半空間のある部分対称領域の測地線のうち、射影に対して水平的なものとして特徴付けられるものである。Eriksenの結果を本質的に応用する形で、上の部分対称領域の射影の像がファイバーに一致することを示す。また、Eriksenの結果そのものはこの部分対称領域の測地線が有する大域的な性質として言い換えられる。つまり部分対称領域の測地線が一点で射影に対し水平的な接ベクトルを持てば、この測地線の接ベクトルは至る所水平的となる。このようにして、ジーゲル上半空間の部分対称領域を調べることの過程として、Eriksenの結果を説明することができた。直交多項式によるL関数の展開の一様収束性は計画通りの成果である.また,直交多項式に関する応用である確率分布の研究でも,統計多様体の測地線の問題について表現論的に良い枠組みを整えることができた.正規分布のなす統計多様体は対称錐の例である正定値対称行列の空間の部分多様体として実現されるが,その多様体の測地線に関する先行結果をより一般的な楕円分布へ拡張するための重要な準備ができた.また対称錐上の調和解析と関連づけて,統計多様体上での調和解析を展開するという問題を設定することができた.Calabiによる異なる対称空間への調和写像と正則写像の対応づけの別例を構成するために考察を進める。まずは対称錐から部分錐への自然な射影が調和写像であるかどうかを調べる。もし調和写像であるなら、リーマンしずめ込みであることと合わせて、対称錐への調和写像と正規モデルへの調和写像の対応を得ることができる。さらに正規モデル上の調和解析もそれでほぼ完了することになる。一方幾何学的な観点から、対称空間の間の測地的埋め込みを分類した佐武の仕事を参照し、自分が得たリーマンしずめ
種々の宇宙論的観測に対する重力レンズ効果と、それを用いた宇宙論的パラメータの決定

強い重力レンズ効果を用いた宇宙定数の測定を提案した。この提案は、「すばる」望遠鏡の観測に採用され2001年5月にHST14176+5226と呼ばれるレンズ系を詳しく観測して宇宙定数が正の値をもつことを強く示唆する結果が得られた。またこの方法は宇宙定数ばかりでなく真空のエネルギーの時間変化の測定に対しても有効であることを示した。弱い重力レンズによる宇宙シアにミンコフスキー関数と呼ばれる方法を始めて適用して従来の方法よりも20%精度よく平均密度が決定できることを数値計算によって示した。また現実的な非一様宇宙における光の伝播の詳しい振る舞いを、多数の宇宙モデルごとに大規模な数値シミュレーションによって調べた。これによって宇宙論的な観測から宇宙モデルを決める基礎的なデータを得ることができた。我々がハッブル望遠鏡のデータを用いて発見した銀河団に付随しないダークマターの存在を確かめるために、宇宙マイクロ波背景輻射の重力散乱を利用する方法を提案した。宇宙マイクロ波背景輻射に対する大域的構造による重力レンズ効果を調べた。特にそれまで注目されていなかったhot spotsの2点相関関数に対するレンズ効果を調べ、その効果が近い将来に計画されている観測で観測可能なことを、および構造形成にとって重要な密度揺らぎの振幅の情報が密度パラメータとは独立にえられることを示した。アインシュタイン・リング0047-2808の観測から光源とレンズの赤方偏移、リング半径、レンズの速度分散などの観測から宇宙定数への制限が与えられる。すばるクラスの望遠鏡の観測を念頭におき詳しいレンズ銀河の理論モデルを決めることで、宇宙定数に関する制限が与えられることを示した。0957+561重力レンズ系については二つの像間の変光の時間差からハッブル・パラメータが決められるが、レンズモデルに不定性があるためハップル・パラメータにも不定性が残る。その不定性は、重力レンズに寄与している銀河団の影響である。この銀河団の影響を明らかにするため銀河団まわりのweakshearfieldから銀河団の質量分布を再構成した。宇宙背景輻射に関してはホット・スポット間の2点相関関数における重力レンズ効果を計算し、それが十分観測可能であることを示した。タイプIa超新星に関しては重力レンズによって同じ赤方偏移であっても観測される光度にばらつきが現れる。そのばらつきのシグマ8や密度パラメータの依存性を明らかにした。クェーサー統計ではクェーサーの高度関数の重力レンズによる増光の影響を調べ関数形の変化を明らかにした。重力レンズには強い重力レンズと弱い重力レンズの2種類があるが、それぞれの現象を用いて宇宙論パラメータにどのような制限が得られるかを理論的および観測的に研究した。特に強い重力レンズ効果を用いた宇宙定数の測定を提案した。他のレンズ系を用いたこの種の観測の提案は来年度も採用されていて、さらに強い制限が得られることが期待される。弱い重力レンズに関しては宇宙の大規模構造によって背景の多数の銀河の形状が組織的にゆがめられる宇宙シアと呼ばれる現象によって、宇宙の平均密度を求める観測が世界のいくつかのグループで行われているが、これまでの方法では平均密度の決定精度はあまりよくないことが知られている。我々は宇宙シアにミンコフスキー関数と呼ばれる方法を始めて適用して従来の方法よりも2O%精度よく平均密度が決定できることを数値計算によって示した。これによって宇宙論的な観測から宇宙モデルを決める基礎的なデータを得るニとができた。「すばる望遠鏡」への一般プロポーザルで採択され観測をおこなった銀河団について弱い重力レンズによるweakshearfieldの解析を行い銀河団に付随するダークマターの分布を調べた。

その結果、銀河団を取り囲むようにダークマターが存在すること、および銀河団と同定されていない領域にもダークマターが存在する可能性を示唆した。このような銀河団に付随しないダークマターの存在を確かめるために、宇宙マイクロ波背景輻射の重力散乱を利用する方法を提案した。またshearfieldからつくられた質量面密度分布のトポロジーをミンコフスキー汎関数と呼ばれる方法で調べた。その結果、銀河団領域で面密度分布の揺らぎに有意な非ガウス的振る舞いが現れることを示した。さらにshearfieldによって面密度分布の非線形領域での揺らぎを解析的に扱うためにlognormal分布を用いることを提案し、数値計算によって現実の分布をよく再現することを確かめた。「すばる望遠鏡」で宇宙定数の決定のための重力レンズ系の観測をおこない、宇宙定数がゼロの宇宙モデルは観測結果をほとんど再現しないことを発見した。また理論的に強い重力レンズの観測から、クインテセンスと呼ばれる時間依存性をもつ暗黒エネルギーの状態方程式についても制限が与えられることを指摘した。
ニッケル酵素・ヒドロゲナーゼの構造化学的研究

X線結晶構造解析は多重同型置換法に近年開発された多波長異常分散法を組み合わせ、最初に活性中心を構成する金属原子の鉄とニッケル原子の位置を同定し、その後これらの原子の位置を利用して初期の電子密度図を得ることができた。初期の電子密度図は分解能3.5Åで、主鎖の流れを追うのがやっとであったが、溶媒領域平滑化などの電子密度改良法をうまく使うことで、側鎖や主鎖のカルボニル酸素も同定できるほどに電子密度図の質を上げることができた。現在2.8Åの電子密度図上に水素をのぞくほぼ全原子を同定することに成功し、精密化を進めている。小サブユニットはフラボドキシン様の小さなドメインを持つ以外、特に目立った2次構造をとっていないが、大サブユニットは40残基程度の長いαヘリックスを4本も持ち他にβシートも見られる。鉄-イオウのクラスターとニッケル原子はほぼ一直線上に並んでいる。3個の鉄-イオウのクラスターは皆小サブユニットに保持されていることが分かった。11個の鉄原子の配位子は一つを除いて全てシステイン残基のイオウにより配位されている。Fe4S4型のクラスターの1個の鉄はヒスチジンの窒素原子に結合している。Desul fovibrio gigasのヒドロゲナーゼの結晶構造では水素酸化還元機能に最も重要であると考えられているニッケル原子の回りの構造が乱れており、配位子の状況がはっきりしていない。Miyazaki株・ヒドロゲナーゼの現モデルでは4個のシステイン残基のイオウ原子が四面体構造をとってニッケル原子に配位していると電子密度から解釈することができた。
アルツハイマー病態モデル神経細胞解析：初期シナプス機能不全に着目した研究

現代の高齢化社会においてアルツハイマー病は原因究明と診断・治療法の開発が待たれている神経変性疾患の一つであるが、細胞死を伴わないシナプス機能不全が認知機能障害と相関することが明らかになっている。シナプス機能にはシナプス後部を構成する樹状突起スパインが重要な役割を果たし、その形態維持にはアクチン線維に結合するドレブリンが関わる。アルツハイマー病の初期症状である記憶障害の基盤にはドレブリンが減少することによるスパイン形態安定性の欠損が考えられる。本研究では病態モデル神経細胞を開発し樹状突起スパイン内のドレブリン等タンパク質の局在性変化に着目したアルツハイマー病のシナプス機能不全の実態解明を目指す。
妊娠に伴う内因性鎮痛機構における各種Ca拮抗薬の増強効果と脊髄下行性抑制系

1)SD系雌ラットを対象とし、体性侵害刺激としてTail-flick test(TF)を用い妊娠末期や分娩直前に誘導される内因性鎮痛に及ぼすCaチャンネル拮抗薬Verapamil(Ver)の鎮痛増強効果について検討した。妊娠前にラット尾に輻射熱刺激を与え逃避潜時を測定し対照値とした。適切な時期に交尾させ妊娠ラットを作成した。妊娠4-5日に全身麻酔下に腰部くも膜下腔にカテーテルを留置した。妊娠7、14、21(ラットの分娩は通常22日)および分娩後7日目にsubeffective doseのVer50μg,100μgおよび200μgをくも膜下に投与し、その前後におけるTF逃避潜時を測定した。妊娠21日目のTF逃避潜時は他の測定時期に比較して有意に延長し、内因性鎮痛の誘導の存在が確認された。一方。Caチャンネル拮抗薬Verは妊娠21日目においてのみ投与量依存性にTF逃避潜時を延長させたが、それ以外の測定時期にてはTF逃避潜時に影響を及ぼさなかった。Caチャンネル拮抗薬Verapamilは妊娠末期に誘導される内因性鎮痛機序との相互作用により疼痛閾値を増強させることが示された(Anesthesiology 1997;87;A653)。2)くも膜下腔に投与されたα_2-adrenergic agonist,clonidineは局所麻酔薬lidocaineの作用を増強させることが知られているが、徐脈などの循環系に及ぼす影響が問題となっている。循環系に対する影響が少ないα_2-adrenergic agonist,tizanidineのlidocaineの麻酔作用に及ぼす効果を実験的に検討した。SD系雄ラットを対象とし、腰部くも膜下腔にカテーテルを留置した後、lidocaine 50-1000μg,clonidine 0.2-2.0μgおよびtizanidine0.5-5.0μgくも膜下投与によるTF逃避潜時および下肢運動機能を経時的に測定した。全ての薬物は投与量依存性に両測定値を増強させた。また、lidocaineとclonidineおよびtizanidineの間には、循環系に影響せずに相乗的な麻酔効果増強作用が認められた(Anesthesiology 1997;87;436)。今後、妊娠ラットでの効果を検討する予定である。一方。以下のことが判明した。2.局所麻酔薬リドカインおよびプロカインの末梢神経における局所麻酔薬をCa^<2+>拮抗薬が用量依存性に増強することが判明した。このことは、帝王切開手術などの麻酔において、Ca^<2+>拮抗薬が局所麻酔薬効果を増強する可能性がある。3.コリン作動薬カルバコールの皮下およびくも膜下投与はフォルマリン皮下投与や坐骨神経結紮による侵害刺激に対して、抗侵害作用をもたらした。

これまでの研究の結果を妊娠ラットにて確認する必要があるとともに、この機序を解明するために脊髄後角におけるglycineやGABAなどの抑制性アミノ酸およびモノアミン類の変動、および脊髄後角細胞内カルシウムイオン濃度の変化、さらにくも膜下に投与された種々の薬物の脊髄に対する組織学的影響の検討などの解明すべき点が多く残されており、研究を継続中である。1)SD系雌ラットを対象とし、体性侵害刺激としてTail-flick test(TF)を用い妊娠末期や分娩直前に誘導される内因性鎮痛に及ぼすCaチャンネル拮抗薬Verapamil(Ver)の鎮痛増強効果について検討した。妊娠前にラット尾に輻射熱刺激を与え逃避潜時を測定し対照値とした。適切な時期に交尾させ妊娠ラットを作成した。妊娠4-5日に全身麻酔下に腰部くも膜下腔にカテーテルを留置した。妊娠7、14、21(ラットの分娩は通常22日)および分娩後7日目にsubeffective doseのVer50μg,100μgおよび200μgをくも膜下に投与し、その前後におけるTF逃避潜時を測定した。妊娠21日目のTF逃避潜時は他の測定時期に比較して有意に延長し、内因性鎮痛の誘導の存在が確認された。一方。Caチャンネル拮抗薬Verは妊娠21日目においてのみ投与量依存性にTF逃避潜時を延長させたが、それ以外の測定時期にてはTF逃避潜時に影響を及ぼさなかった。Caチャンネル拮抗薬Verapamilは妊娠末期に誘導される内因性鎮痛機序との相互作用により疼痛閾値を増強させることが示された(Anesthesiology 1997;87;A653)。2)くも膜下腔に投与されたα_2-adrenergic agonist,clonidineは局所麻酔薬lidocaineの作用を増強させることが知られているが、徐脈などの循環系に及ぼす影響が問題となっている。循環系に対する影響が少ないα_2-adrenergic agonist,tizanidineのlidocaineの麻酔作用に及ぼす効果を実験的に検討した。SD系雄ラットを対象とし、腰部もく膜下腔にカテーテルを留置した後、lidocaine 50-1000μg,clonidine 0.2-2.0μgおよびtizanidine0.5-5.0μgくも膜下投与によるTF逃避潜時および下肢運動機能を経時的に測定した。全ての薬物は投与量依存性に両測定値を増強させた。また、lidocaineとclonidineおよびtizanidineの間には、循環系に影響せずに相乗的な麻酔効果増強作用が認められた(Anesthesiology 1997;87:436)。今後、妊娠ラットでの効果を検討する予定である。
プロテインCインヒビターによる腎細胞の癌化及び腫瘍内血管新生抑制機序の解析

プロテインCインヒビター(PCI)は主として肝臓、腎臓、及び精巣、卵巣などの生殖臓器で発現されるヘパリン結合性セリンプロテアーゼインヒビターで、血漿PCIは、主として抗凝固セリンプロテアーゼの活性化プロテインC(APC)の阻害因子として、尿中PCIは、尿プラスミノゲンアクチベータ(uPA)の阻害因子として機能し、それらに対する阻害活性はヘパリンにより著しく促進される。我々は、これまでに、PCIがuPAを阻害することにより種々の癌細胞のin vitroでのマトリゲル浸潤能を阻害すること、及び種々の癌細胞のin vivoでの増殖、転移を抑制し、その抑制活性はPCIのプロテアーゼインヒビター活性に依存しないことを明らかにしてきた。そこで、本研究では、PCIによる癌細胞の増殖、浸潤・転移抑制機序の解明を目的として、PCIの血管新生抑制活性に関して、バキュロウィルス発現系を用いて、組換え野生型PCI、プロテアーゼ阻害活性を持たないPCIの354番目のアルギニンをアラニンに変化させたPCI(R354A-PCI)及びプロテアーゼにより分解されたPCIのN末端側断片(NT-PCI)を作製し、詳細に検討した。その結果、in vivoラット角膜アッセイでは、野生型PCIと同様にR354A-PCIやNT-PCIに血管新生抑制活性が認められ、またin vitroにおける内皮細胞の管腔形成を指標とした血管新生もまた、野生型PCIと同様にR354A-PCIやNT-PCIにより著しく抑制され、その抑制活性は、これまでに血管新生抑制活性が報告されているヘパリン結合性セルピンのアンチトロンビン(プロテアーゼによる切断型)やpigment epithelium-derived factor(PEDF)と同程度であった。Western blot法を用いてヘパリン存在下、非存在下における血管内皮細胞増殖因子(Vascular endothelial growth factor: VEGF)誘導性のMAPK(Mitogen-activated protein kinase)のリン酸化に及ぼすPCIの影響に関して検討した結果、PCIは、ヘパリン存在下でのVEGF誘導性のMAPKのリン酸化を特異的に阻害することが明らかになった。以上の結果より、PCIの血管新生抑制活性は、そのプロテアーゼ阻害活性に依存せず、そのヘパリン結合性に起因する可能性が示唆された。プロテインCインヒビター(PCI)は主として肝臓、腎臓、及び精巣、卵巣などの生殖臓器で発現されるセリンプロテアーゼインヒビターで、血漿PCIは、主として抗凝固セリンプロテアーゼの活性化プロテインC(APC)の阻害因子として、尿中PCIは、尿プラスミノゲンアクチベータの阻害因子として、精漿PCIは前立腺特異抗原や精子アクロシンなどの阻害因子として機能する。我々は、これまで、腎臓では主として近位尿細管上皮細胞(Renal proximal tubular epithelial cell : RPTEC)でPCIが発現されること、腎癌及び株化腎癌細胞(両者とも腎近位尿細管上皮細胞由来)ではPCIの発現が著しく低下すること、PCIが種々の癌細胞のin vitroでのマトリゲル浸潤能及びin vivoでの増殖、浸潤・転移を抑制すること、また、そのin vitroにおける浸潤抑制活性はPCIのプロテーゼインヒビター活性に依存し、in vivoにおける増殖、浸潤・転移抑制活性はPCIのプロテアーゼインヒビター活性に依存しないことを明らかにしてきた。

そこで、本研究では、PCIによる癌細胞の増殖、浸潤・転移抑制機序の解明を目的として、PCIの血管新生に及ぼす影響に関して、バキュロウィルス発現系を用いて、組換え野生型PCI、プロテアーゼ阻害活性を持たないPCIの354番目のアルギニンをアラニンに変化させたPCI(R354A-PCI)及びプロテアーゼにより分解されたPCIのN末端側断片(NT-PCI)を作製し、検討した。その結果、in vivoラット角膜アッセイでは、野生型PCIと同様にR354A-PCIやNT-PCIに血管新生抑制活性が認められ、またin vitroにおける内皮細胞の管腔形成を指標とした血管新生もまた、野生型PCIと同様にR354A-PCIやNT-PCIにより著しく抑制された。以上の結果より、in vivoにおけるPCIの癌の増殖、浸潤・転移抑制活性は、その血管新生抑制活性に起因し、それはPCIのプロテアーゼ阻害活性に依存しないことが明らかになった。プロテインCインヒビター(PCI)は主として肝臓,腎臓,及び精巣,卵巣などの生殖臓器で発現されるヘパリン結合性のセリンプロテアーゼインヒビター(セルピン)である。血漿PCIは,主として抗凝固セリンプロテアーゼの活性化プロテインC(APC)の阻害因子として機能し,尿中PCIは,尿プラスミノゲンアクチベータ(uPA)の阻害因子として機能するが,それらに対する阻害活性はヘパリンにより著しく促進される。我々は,これまでに,PCIがuPAを阻害することにより種々の癌細胞のin vitroでのマトリゲル浸潤能を阻害すること,また,種々の癌細胞のin vivoでの増殖,転移を抑制し,それらの抑制活性はPCIのプロテアーゼ阻害活性に依存しないこと,さらにはPCIが血管新生を抑制し,その抑制活性もそのプロテアーゼ阻害活性に依存しないことを明らかにしてきた。そこで,本年度は,PCIによる血管新生抑制機序の解明を目的として,血管内皮細胞の管腔形成を指標として,PCIの血管新生抑制活性に関して,その他の血管新生抑制性のヘパリン結合性セルピンと比較するとともに,Western blot法を用いてヘパリン存在,非存在下における血管内皮細胞増殖因子(Vascular endothelial growth factor:VEGF)誘導性のMAPK(Mitogen-activated protein kinase)のリン酸化に及ぼすPCIの影響に関して検討した。その結果,PCIはこれまでに血管新生抑制活性が報告されているヘパリン結合性セルピンのアンチトロンビン(プロテアーゼによる切断型)やpigment epithelium-derived factor(PEDF)と同程度の血管新生抑制活性を有すること,及びPCIは,ヘパリン存在下でのVEGF誘導性のMAPKのリン酸化を特異的に阻害することが明らかになった。以上の結果より,PCIの血管新生抑制活性は,アンチトロンビンなどと同様に,そのヘパリン結合性に起因する可能性が示唆された。
バイオマテリアルの生体適合性制御を達成する高分子合成法の開発

Regio選択的な開環メタセシス重合法を適用可能なモノマー構造の拡張と、得られた高分子の血液適合性材料への応用を目指した研究を行った。官能基を導入した種々のシクロアルケン類を合成し、Grubbs触媒を用いた開環メタセシス重合を行った結果、重合はregio選択的に進行し、側鎖の配列が制御された新規定序性高分子が得られた。得られた高分子の含水試料についてDSC測定を用いた水和構造の解析を行った結果、側鎖の密度と、その運動性を向上させる構造とした場合に発現する中間水量が増加した。得られた高分子のヒト血小板粘着試験を行った結果、中間水発現量の増加に伴って血液適合性が向上することが分かった。高分子バイオマテリアルが発現する生体適合性の制御を達成するためには、一次構造が厳密に制御された合成高分子材料を用い、1)高分子構造とその材料表面物性、2)材料表面物性とその水和構造、3)水和構造と吸着タンパク質の変性、4)吸着タンパク質の変性と細胞挙動、について、段階的かつ総合的に解明していくことが不可欠である。本研究では、側鎖配列が厳密に制御された高分子の合成法の確立と、その生体適合性材料への応用に関する研究を通じ、上記1)4)について段階的かつ総合的に解明し、高分子バイオマテリアルの生体適合性制御を達成する高分子合成法を開発することを目的に研究を行っている。平成27年度は、1ポリ(2-メトキシエチルアクリレート)(PMEA)と全く同様の側鎖構造を有する高分子について、側鎖間隔が2炭素(PMEA)、5炭素、7炭素、8炭素に厳密に制御された高分子の合成に成功し、得られた高分子が発現する物性の評価までを終了した。また、2PMEAと同等の血液適合性を発現するポリ(テトラヒドロフルフリルアクリレート)(PTHFA)の側鎖構造に着目し、側鎖の主鎖に対する結合様式をエステル、エーテル、アミドと変更した高分子について、2炭素および8炭素間隔で側鎖が導入された高分子の合成に成功し、その高分子物性評価と血液適合性評価を行った。その結果、1PMEAと同程度の親水性を発現させるために必要な側鎖導入率の下限値を見出した。また、2側鎖の主鎖に対する結合様式として、親水性、血液適合性の向上に関して最も好ましい構造を特定した。上記の研究過程で得られた成果については、投稿論文、学会発表によって報告を行っており、今年度は論文6報(筆頭1報)、特許1報(特願2015-214795)、国際学会発表6件(口頭1件)、国内学会15件(依頼2件、本人6件、関連7件)の報告を行った。当該研究課題の進捗状況に関しては、おおむね順調に進展しているといえる。2015年4月より九州大学先導物質科学研究所に異動したため、研究環境の整備に若干の時間を必要としたものの、目標としていた高分子合成の大部分を2015年度中に達成することができた。研究実績に記載した高分子合成のうち、1側鎖間隔が制御されたPMEA類似体の合成に関しては、いくつかの高分子について当初予定していた合成経路からの経路変更を余儀なくされたものの、目標としていた4種の高分子のうち、3種の合成に成功した。また、2側鎖の結合様式を変更したPTHFA類似体の合成に関しては、8炭素ごとに側鎖が導入された高分子の合成をすべて完了し、同様の側鎖構造を導入したビニル型高分子との物性比較を通じて、親水性の向上に最適な側鎖の結合様式を見出すことができた。また、研究が予想以上の進展を見せたため、側鎖の結合様式を変更すると同時にその間隔をも制御する手法の開発についても検討を開始し、合成経路をほぼ確立することができた。得られた高分子の生体適合性評価については、血小板粘着試験による血液適合性の確認を通じて行っており、2で合成した高分子に関して年度内にすべての評価を終了した。得られた結果から、血液適合性の向上に有効な側鎖の結合様式について有用な知見を得ることができた。全体を通じて、年初に予定していた合成とその物性評価、ならびに生体適合性の評価をほぼ終了させることができており、この点において2015年度の本研究の進捗状況は、おおむね順調に進展しているといえる。平成28年度は、前年度に合成に成功したポリ(2-メトキシエチルアクリレート)(PMEA)と全く同様の側鎖構造を有し、かつ側鎖間隔が2炭素(PMEA)、5炭素、7炭素、8炭素に厳密に制御された高分子を用い、その血液適合性評価およびタンパク質吸着・変性挙動の解析を行った。その結果、側鎖間隔が5炭素の場合に中間水量が極大を示し、PMEAと同程度の極めて高い血小板粘着抑制能を示すことが分かった。

また、導入する側鎖構造を水酸基とすることで官能基構造を簡素化し、その導入密度を一定に保ちつつ配列の規則性のみが異なる高分子を合成することに成功した。機能評価の結果、導入した側鎖の配列の規則性が高いものほど高含水率、高親水性を示すことが分かった。加えて、側鎖配列の規則性が高いものほど血小板粘着抑制能が高いことが分かった。さらに、ビニル重合体を用いて血小板粘着抑制に最適な側鎖構造の探索を行った結果、化学構造の一般化が可能であるとの感度を得た。上記の研究過程で得られた成果については、投稿論文、学会発表によって報告を行っており、今年度はMacromoleculesをはじめ論文5報、国際学会発表7件、国内学会18件の報告を行った。当該研究課題の進捗状況に関しては、おおむね順調に進展しているといえる。今年度は2015年度に引き続き、九州大学先導物質科学研究所への異動に伴う研究環境の整備を継続しつつ、年度内に目標としていた高分子合成を達成し、得られた高分子の抗血栓性評価や、タンパク質吸着・変性挙動の解析へと進展させることができた。研究実績に記載した高分子合成のうち、側鎖間隔が制御されたPMEA類似体の合成に関しては、計画当初に目標としていた4種の高分子を全て合成することに成功し、さらに側鎖間隔を変更した高分子の合成へと進展させることができた。得られた高分子については非常に高い規則性を有する高分子が得られていることを確認している。また、側鎖配列の規則性が親水性や生体適合性に及ぼす具体的な影響・効果について、配列の規則性が高いものほど高い機能を発現することを確認できたことは、今年度に得られた大きな収穫であるといえる。ビニル型高分子を用いた側鎖構造の拡張に関する検討では、抗血栓性の発現に寄与する側鎖構造について一般化が可能であるとの感度を得ることができた。得られた高分子の生体適合性評価については、血小板粘着試験による血液適合性の確認を行い、側鎖間隔に最適値が存在することや、側鎖配列の規則性を高めると血液適合性の向上に有効であることなどが確認できた。年初に予定していた合成用機材、評価機器の導入が年度末へと延期されたため、予定していた予算の執行が次年度にずれ込んだものの、合成ならびに生体適合性の評価はほぼ予定通りの進捗状況となっており、おおむね順調に進展しているといえる。高分子バイオマテリアルが発現する生体適合性の制御を達成するためには、一次構造が厳密に制御された合成高分子材料を用い、1)高分子構造とその材料表面物性、2)材料表面物性とその水和構造、3)水和構造と吸着タンパク質の変性、4)吸着タンパク質の変性と細胞挙動、について、段階的かつ総合的に解明していくことが不可欠である。本研究課題では、高い血液適合性を発現するポリ(2-メトキシエチルアクリレート)(PMEA)と類似の側鎖官能基と、特に高い親水性を示すヒドロキシル基に着目し、側鎖官能基の構造と側鎖-側鎖間の炭素数や、官能基の導入様式を変更することによる血液適合性の変化について検討を行った。PMEAと類似の側鎖を導入した高分子については、ポリエチレン主鎖の1炭素8炭素おき(3、6炭素を除く)に側鎖を導入した高分子の合成経路を確立し、目的とする高分子を得ることに成功した。水酸基を側鎖に導入した高分子については、cis-シクロオクテン誘導体に対する水酸基の導入位置、導入数、導入様式を変更することで、水酸基間の炭素数が制御された合計5種類の新規高分子の合成に成功した。導入した官能基の密度や運動性が向上すると、高分子が発現する親水性もまた向上する傾向を示した。