hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
脳内ステロイド系とヒトの感情の関連性についてのPET研究

性ホルモンがヒトの気質、性格、感情に影響を及ぼしうることは、種々の精神病質に性差があることから示唆されてきた。しかしながらヒトのパーソナリティと脳内性ホルモン系について直接に研究された前例は少なくその詳細は明らかになっていない。我々は、女性ホルモンを男性ホルモンに変換する酵素aromataseの挙動を生体脳内で観察するため、新規のPETプローブを開発した。4種類の類縁体を合成し、またそれぞれをPET核種である11Cで標識し、動物実験を行った。その中で霊長類において脳内aromataseに高い特異性と結合能をもつ2種類の化合物、11C-cetrozoleおよび11C-TMD-322の安全性試験を行い、ヒトで臨床試験を行った。サルでは11C-cetrozoleより11C-TMD-322の方が結合能が高かったが、ヒトでは11C-cetrozoleの結合能の方が高かった。これは、サルでは11C-TMD-322の代謝速度が速かったためだと考えられる。11C-Cetrozoleを用いて健常ヒト(男性11名、女性10名)で臨床PET試験を行い、脳内aromataseの分布および濃度と個人の気質・性格との相関性を解析した。その結果、女性では扁桃体と視床下部視索上核が攻撃性、新規探索、自己超越に関連していたが、男性では主に皮質部分が損害回避、固執、自己超越に関連していた。また、女性、男性ともに協調性は視床のaromataseレベルと関連していた。以上の結果、脳内aromataseレベルと気質・性格の相関は、男女差がある気質および脳領域と、男女に共通する気質および脳領域があることが示された。ヒトのパーソナリティと脳内性ホルモン系について直接研究された前例は少なくその詳細は明らかになっていない。我々は女性ホルモンを男性ホルモンに変換する酵素aromataseの挙動を生体脳内で観察するため、新規のPETプローブ11C-Cetrozoleを開発した。それを使用してヒト臨床試験を行った結果、脳内aromataseレベルとヒトの気質の関連性には性差があるものとないものがあることが示された。女性では扁桃体と視床下部が攻撃性などの気質に、男性では主に皮質と損害回避などの気質に関連していることが示唆された。また視床は男女ともに協調性に関連があることが示唆された。健常成人でのPET試験は順調に進んだが、精神疾患患者のリクルートは難航している。Estrogen受容体可視化新規PETプローブは、化合物自体の合成は成功しているが、ヒトでの投与条件について検討を重ねている。自閉症についてはモデルマウスの行動様式の個体差でデータの取扱いが難しいという情報を得たため、ヒトで臨床試験を行うための準備をすすめている。Estrogen受容体濃度を測定するための新規PETプローブの開発に向けて、ラット・サルでの動物実験を進め、ヒト臨床試験を目指す。神経科学攻撃性を伴う精神疾患患者のリクルートについてはオーストラリアの研究機関と共同研究の可能性について議論している。Estrogen受容体可視化新規PETプローブおよび自閉症に関わるその他の新規PETプローブの合成、評価、ヒト臨床試験にむけての安全性試験を行っていく。
日本列島東岸沖の海底コアに記録された過去5万年間の環境変化の高分解能復元

本研究は、日本列島東岸の鹿島沖の水深2,200mから採取されたIMAGES海底コア(MD01-2421、長さ45.6m)を、班員のそれぞれの専門を生かして過去2回の氷期・間氷期を含む14万年間について、気候変化に伴う黒潮と親潮の消長、それによる海洋表層の水温・塩分の変化、生物生産量や海底環境の変化、供給された陸源物質の量的・質的変化などを総合的に解析し、氷床コアや陸上コアに見られる環境変化と結び付けられる程度に、当海域の海洋環境変化を高分解能で復元することを目的として研究が行われた。その結果、過去の全球的な気候変化に応じて黒潮と親潮の南北移動が起こっており,最終氷期やその前の氷期には、現在の釧路沖あるいは根室沖と同様な親潮が鹿島沖まで南下していた。その結果,有孔虫の酸素同位体比やMg/Caから推定される表層水温は現在よりも1213°C低下していた。しかし、アルケノンによる古水温推定や微化石による水塊移動とはそれぞれ微妙に異なっている。また、アルケノンによる古水温には2.3万年の歳差運動周期が認められる。酸素同位体比からの古水温や放散虫の群集組成には、グリーンランド氷床コアのDansgaard-Oeschgerサイクルが認められ、それは海流系の南北移動で引き起こされた。花粉分析の結果は、過去14万年間に寒冷・乾燥気候(亜高山帯針葉樹林)温暖気候(温冷温帯広葉樹林)冷涼・多雨気候(スギ・コウヤマキ優占林)の変動サイクルが4回繰り返し生じたことが明らかになった。その時期は、MIS 65e、5d5b前半、5b後半4前半、3後半1であったが、海洋環境の変遷よりも23千年早く起こっている。また、花粉分析から湿潤と考えられる時期に砕屑物質の供給量が増加している。さらに、オパール量は氷期に少なくその原因として海氷の発達や表層塩分の低下などが考えられる.また、底生有孔虫群集から氷期には北大西洋深層水の形成が弱く,その結果も鹿島沖における氷期の生物生産量の低下に関連していた可能性がある。本研究は、平成13年の6月にフランスの研究船Marion Dufresneによって採取された鹿島灘沖の海底コア(長さ45.82m)について、9名の分担者と2名の協力者によって学際的総合研究を実施し、過去14万年間の当海域の古環境変化を高分解能で復元して、次のような知見が得られた。1.δ^<18>Oカーブは標準δ^<18>Oカーブと類似しており、ほぼ連続的にMIS6(14万年前)まで達している。2.Opal%とCaCO_3%はそれぞれ1020%と数10%で、主に砕層物(7090%)から成り、砕層物はMIS2と6に多い。3.色(L*,a*,b*)の変化は、Opal,CaCO_3,砕層物の量比と一致していないことから別の要因による。

4.砕層物の主成分はスメクタイト・イライト・緑泥石・角閃石・石英・長石・火山灰で、これらの量的変化は粒度と供給源の相違による。5.珪藻はOpal%と同様に間氷期に多い。TdはMIS6で低く、MIS5e,5c,5aで高い。6.ココリスのTnはMIS4と5a以外の時代にδ^<18>Oカーブと同調し、湧昇種は5e,5c,5aで多い。7.浮遊性有孔虫の黒潮群集はMIS1と5で多く、親潮群集とN. pachydermaの左巻きはMIS2と6で多い。N. pachydermaの左巻きの頻度から、MIS2と6の時代は現在の下北沖から襟裳沖の海況が鹿島沖まで南下していた。8.底生有孔虫の頻度は、MIS12と6で浮遊性有孔虫の頻度と同調し、殻の保存の影響を受けているが、MIS35の時代は同調せず、海洋の表層と深層で環境変化が異なっていた。9.アルケノン濃度はMIS65で高く、MIS4以降は半減して構成種の相違が考えられるが、算出された古水温はδ^<18>Oカーブと調和的である。本研究は、日本列島東岸沖の鹿島灘沖の水深2,200mから採取されたIMAGES海底コア(MD012421、長さ45.6m)を、10名の班員と3名の研究協力者のそれぞれの専門を生かして、2回の氷期・間氷期を含む過去15万年間について、気候変化に伴う黒潮と親潮の消長、それによる海洋表層の水温・塩分の変化、生物生産量や海底環境の変化、供給された陸源物質の量的・質的変化などを総合的に解析し、陸上コアや氷床コアに見られる数百年千年程度の環境変化と結び付けられる程度に、当海域の海洋環境変化を高分解能で復元することを目的としている。そのためには、ほぼ均質な本コアを20cm40cm間隔(360年750年間隔)で解析することを目指して、各研究項目についてそれぞれ120240試料を分析しようとしている。研究内容によって分析の進展具合に差が見られるが、班員および協力者は概ね順調に解析を進めている。平成14年度は、これまでの成果を国内の3つの学会および2つの国際学会で口頭およびポスターで発表した。また、咋年末には班員の会合を開き、各成果を披露し合って議論した。その結果、1つの研究項目については国際誌へ投稿することができた。以下に、13の研究項目と担当者のリストを挙げる。大場忠道:有孔虫化石の酸素・炭素同位体比と総括・長尾誠也:堆積物の色と腐食物質組成、山本正伸:アルケノン古水温推定、入野智久:堆積物の粒度・鉱物組成による古環境解析、成田尚史:オパール・炭・酸塩・微量元素による古環境解析、岡田尚武:コッコリスの群集解析、小泉格:珪藻の群集解析、的場保望:底生有孔虫の群集解析、林田明・小田弘邦:古地磁気、村山雅史:加速器質量分析法による^<14>C年代、測定、本山功:放散虫花石の群集解析、五十嵐八重子:花粉分析、青木かおり:火山灰本研究は、日本列島東岸の鹿島沖の水深2,200mから採取されたIMAGES海底コア(MD01-2421、長さ45.6m)を、班員のそれぞれの専門を生かして過去2回の氷期・間氷期を含む14万年間について、気候変化に伴う黒潮と親潮の消長、それによる海洋表層の水温・塩分の変化、生物生産量や海底環境の変化、供給された陸源物質の量的・質的変化などを総合的に解析し、氷床コアや陸上コアに見られる環境変化と結び付けられる程度に、当海域の海洋環境変化を高分解能で復元することを目的として研究が行われた。その結果、過去の全球的な気候変化に応じて黒潮と親潮の南北移動が起こっており,最終氷期やその前の氷期には、現在の釧路沖あるいは根室沖と同様な親潮が鹿島沖まで南下していた。その結果,有孔虫の酸素同位体比やMg/Caから推定される表層水温は現在よりも1213°C低下していた。しかし、アルケノンによる古水温推定や微化石による水塊移動とはそれぞれ微妙に異なっている。また、アルケノンによる古水温には2.3万年の歳差運動周期が認められる。
新規両性光学活性配位子の設計と触媒的不斉合成

光学活性化合物の高効率合成法の確立は有機合成化学上重要な研究課題である.特に,触媒的不斉合成反応は潜在的効率性の高さから最もその開発が望まれている.私はこれまで光学活性遷移金属錯体触媒の設計・合成と新規な高立体選択的不斉触媒反応の開発に取り組み,光学活性金属錯体の設計においては金属上の配位子として光学活性有機分子を利用してきた.本研究では,その類例がほとんど知られていない光学活性両性配位子を設計することで,配位子の塩基性部位による配位結合および酸性部位による共有結合,の2種の異なる配位様式を介した光学活性金属錯体の形成を検討し,その不斉触媒反応における特性を探索しつつある.具体的には,軸不斉ビナフチル骨格の2位にホスフィン,2'位にカルボン酸を各々導入した配位子を設計・合成し,パラジウム等の遷移金属との錯体形成を行った.さらに同錯体をワッカー型反応やアリル位置換反応の触媒として利用し良好な結果を得た.また不斉触媒化の主な標的反応として取り上げたワッカー型反応に関しては,さらに徹底した検討を実施し,独自に新規光学活性ビスオキサゾリルビアリール配位子(boxax)を設計・開発し,Pb-boxax錯体触媒を調製・利用することで,初めて高度な不斉化に成功した.また触媒活性種の立体構造をX線結晶構造解析により明らかとし,さらに錯体上の電子的性質を精査,最適化することで高い触媒活性と高立体選択性をあわせ持つ触媒の開発に成功した.光学活性化合物の高効率合成法の確立は有機合成化学上重要な研究課題である.特に,触媒的不斉合成反応は潜在的効率性の高さから最もその開発が望まれている.私はこれまで光学活性遷移金属錯体触媒の設計・合成と新規な高立体選択的不斉触媒反応の開発に取り組み,光学活性金属錯体の設計においては金属上の配位子として光学活性有機分子を利用してきた.本研究では,その類例がほとんど知られていない光学活性両性配位子を設計することで,配位子の塩基性部位による配位結合および酸性部位による共有結合,の2種の異なる配位様式を介した光学活性金属錯体の形成を検討し,その不斉触媒反応における特性を探索しつつある.具体的には,軸不斉ビナフチル骨格の2位にホスフィン,2'位にカルボン酸を各々導入した配位子を設計・合成し,パラジウム等の遷移金属との錯体形成を行った.さらに同錯体をワッカー型反応やアリル位置換反応の触媒として利用し良好な結果を得た.また不斉触媒化の主な標的反応として取り上げたワッカー型反応に関しては,さらに徹底した検討を実施し,独自に新規光学活性ビスオキサゾリルビアリール配位子(boxax)を設計・開発し,Pb-boxax錯体触媒を調製・利用することで,初めて高度な不斉化に成功した.また触媒活性種の立体構造をX線結晶構造解析により明らかとし,さらに錯体上の電子的性質を精査,最適化することで高い触媒活性と高立体選択性をあわせ持つ触媒の開発に成功した.光学活性化合物の高効率合成法の確立は有機合成化学上重要な研究課題である.特に,触媒的不斉合成反応は潜在的効率性の高さから最もその開発が望まれている.私はこれまで光学活性遷移金属錯体触媒の設計・合成と新規な高立体選択的不斉触媒反応の開発に取り組み,光学活性金属錯体の設計においては金属上の配位子として光学活性有機分子を利用してきた.本研究では,その類例がほとんど知られていない光学活性両性配位子を設計することで,配位子の塩素性部位による配位結合および酸性部位による共有結合,の2種の異なる配位様式を介した光学活性金属錯体の形成を検討し,その不斉触媒反応における特性を探索しつつある.具体的には,軸不斉ビナフチル骨格の2倍にホスフィン,2′位にカルボン酸を各々導入した配位子を設計・合成し,パラジウム等の遷移金属との錯体形成を行った.さらに同錯体をワッカー型反応やアリル位置換反応の触媒として利用し良好な結果を得た.また不斉触媒化の主な標的反応として取り上げたワッカー型反応に関しては,さらに徹底した検討を実施し,独自に新規光学活性ビスオキサゾリルビアリール配位子(boxax)を設計・開発し、Pd-boxax錯体触媒を調製・利用することで,初めて高度な不斉化に成功した.今後,これら新規光学活性配位子および遷移金属錯体の立体構造を明らかとし,さらなる分子レベルでの構造/機能最適化を行うことで,適用範囲の拡張や一般性の確立がなされるものと期待される.光学活性化合物の高効率合成法の確立は有機合成化学上重要な研究課題である.特に,触媒的不斉合成反応は潜在的効率性の高さから最もその開発が望まれている.私はこれまで光学活性遷移金属錯体触媒の設計・合成と新規な高立体選択的不斉触媒反応の開発に取り組み,光学活性金属錯体の設計においては金属上の配位子として光学活性有機分子を利用してきた.本研究では,その類例がほとんど知られていない光学活性両性配位子を設計することで,配位子の塩基性部位による配位結合および酸性部位による共有結合,の2種の異なる配位様式を介した光学活性金属錯体の形成を検討し,その不斉触媒反応における特性を探索しつつある.

具体的には,軸不斉ビナフチル骨格の2位にホスフィン,2′位にカルボン酸を各々導入した配位子を設計・合成し,パラジウム等の遷移金属との錯体形成を行った.さらに同錯体をワッカー型反応やアリル位置換反応の触媒として利用し良好な結果を得た.また不斉触媒化の主な標的反応として取り上げたワッカー型反応に関しては,さらに徹底した検討を実施し,独自に新規光学活性ビスオキサゾリルビアリール配位子(boxax)を設計・開発し,Pd-boxax錯体触媒を調製・利用することで,初めて高度な不斉化に成功した.また触媒活性種の立体構造をX線結晶構造解析により明らかとし,さらに錯体上の電子的性質を精査,最適化することで高い触媒活性高立体選択性をあわせ持つ触媒の開発に成功した.
視床下部エストロジェン受容機構の雌雄差決定遺伝子の探索

本研究においては,ラットを用いて電気生理学的手法によりエストロジェン受容脳領域を特定し、そのような脳領域において新生期あるいは排卵期にエストロジェンにより特異的に転写活性の高まる遺伝子をサブトラクティブcDNAクローニング法により検出することにより、エストロジェン受容ニューロンの分化,あるいはGnRHニューロン興奮性の制御に関わる遺伝子及び遺伝子産物を同定することを目的とした.その結果,新生期ラットおよび成熟ラットそれぞれにおいてエストロジェンにより特異的に発現の高まるクローンを得ることができた.それぞれの塩基配列を決定したところ,前者は上皮系の細胞成長因子,後者は核内転写調節因子に属する遺伝子であることが明らかとなった.前者についてはさらにin situハイブリダイゼーションを行った結果,視床下部の腹内側核に特異的に発現する遺伝子であることが明らかとなった.これらの結果より,新生期においてはアンドロジェンより代謝されたエストロジェンにより腹内側核から上皮系細胞成長因子が放出され,脳の性分化に関与し,一方成熟動物においてはエストロジェンにより核内転写調節因子の発現が高まり,これにより誘導される遺伝子によりGnRHニューロンの興奮や性行動が誘起されることが示唆された.これらの研究は,エストロジェンの中枢作用機序の解明に大きく寄与するものと考えられる.本研究においては,ラットを用いて電気生理学的手法によりエストロジェン受容脳領域を特定し、そのような脳領域において新生期あるいは排卵期にエストロジェンにより特異的に転写活性の高まる遺伝子をサブトラクティブcDNAクローニング法により検出することにより、エストロジェン受容ニューロンの分化,あるいはGnRHニューロン興奮性の制御に関わる遺伝子及び遺伝子産物を同定することを目的とした.その結果,新生期ラットおよび成熟ラットそれぞれにおいてエストロジェンにより特異的に発現の高まるクローンを得ることができた.それぞれの塩基配列を決定したところ,前者は上皮系の細胞成長因子,後者は核内転写調節因子に属する遺伝子であることが明らかとなった.前者についてはさらにin situハイブリダイゼーションを行った結果,視床下部の腹内側核に特異的に発現する遺伝子であることが明らかとなった.これらの結果より,新生期においてはアンドロジェンより代謝されたエストロジェンにより腹内側核から上皮系細胞成長因子が放出され,脳の性分化に関与し,一方成熟動物においてはエストロジェンにより核内転写調節因子の発現が高まり,これにより誘導される遺伝子によりGnRHニューロンの興奮や性行動が誘起されることが示唆された.これらの研究は,エストロジェンの中枢作用機序の解明に大きく寄与するものと考えられる.本研究においては、ラットを用いて電気生理学的手法によりエストロジェン受容脳領域を特定し、そのような脳領域において新生期あるいは排卵期にエストロジェンにより特異的に転写活性の高まる遺伝子をサブトラクティブcDNAクローニング法により検出することにより、エストロジェン受容体ニューロンの分化、あるいはGnRHニューロンの興奮性の制御に関わる遺伝子及び遺伝子産物を同定することを目的としている。電気生理学的手法を用いて、雌性ラットにおいてエストロジェンによりゴナドトロピンのサージ状分泌が誘起される時刻に神経活動の記録を行なったところ、視索前野領域において神経活動の変化が記録でき、従来の脳内局所破壊実験の結果と合わせて、この脳領域がエストロジェン受容機構として特に重要であることが特定された。このような脳領域を、新生期の雄性ラット、雌性ラット、アンドロジェンを投与した雌性ラット、および成熟した卵巣摘除雌性ラット、エストロジェンを投与してゴナドトロピンのサージを誘起した卵巣摘除雌性ラットよりそれぞれ摘出してmRNAの抽出を行ない、cDNAライブラリーを作製した。これらのcDNAライブラリーを利用してサブトラクション法を実施し、成熟ラットより得られたサンプルからは85のクローンが得られた。現在、これらのクローンについてノーザン.ブロット方により選別を行なっており、次年度以降発現量にとくに差のあるクローンについて塩基配列の決定を行なうとともに、新生期のラットからのサンプルについて解析を進めていく予定である。本研究においては,ラットを用いて電気生理学的手法によりエストロジェン受容脳領域を特定し,そのような脳領域において新生期あるいは排卵期にエストロジェンにより特異的に転写活性の高まる遺伝子をサブトラクティブcDNAクローニング法により検出することにより,エストロジェン受容ニューロンの分化,あるいはGnRHニューロンの興奮性の制御に関わる遺伝子及び遺伝子産物を同定することを目的としている.多ニューロン発射活動記録法を用いて,雌性ラット視床下部においてエスロトジェンによりニューロンの活動が変化を受ける領域を検討したところ,とくに視索前野領域がエストロジェン受容機構として重要であることが示された.新生期ラットおよび成熟卵巣摘除ラット,ならびにそれらにエストロジェン処置をしたラットより視索前野領域を摘出し,mRNAを抽出してcDNAライブラリーを作成した.これらのcDNAライブラリーを利用してサブトラクティブcDNAクローニング法を実施し,まず,成熟ラットにおいて85のクローンが得られた.これらのクローンについて,ノーザン・ブロット法によりエストロジェンにより発現の高まる4個のクローンを選別した.これらの塩基配列を調べたところ,甲状腺ホルモン受容体と相同性の高い遺伝子など,興味深い遺伝子が存在することが明かとなった.現在,このような遺伝子についてさらに全長の塩基配列の決定を試みているが,何らかのリガンドを必要とするものか,あるいはオ-ファン受容体として機能するものか,などの解明が待たれる.いずれにせよ,転写調節因子として機能するタンパクである可能性が高く,エストロジェンの中枢作用機序の解明に大きく寄与するものと考えられる。

本研究においては,ラットを用いて電気生理学的手法によりエストロジェン受容脳領域を決定し,そのような脳領域において新生期あるいは排卵期にエストロジェンにより特異的に転写活性の高まる遺伝子をサブトラクティブcDNAクローニング法により検出することにより,エストロジェン受容ニューロンの分化,あるいはGnRHニューロンの興奮性の制御に関わる遺伝子及び遺伝子産物を同定することを目的としている.本年度には,新生期ラットおよび成熟ラットそれぞれにおいてエストロジェンにより特異的に発現の高まるクローンを得ることができた.それぞれの塩基配列を決定したところ,前者は上皮系の細胞成長因子,後者は核内転写調節因子に属する遺伝子であることが明かとなった.前者についてはさらにin situハイブリダイゼーションを行った結果,視床下部の腹内側核に特異的に発現する遺伝子であることが明かとなった。これらの結果より,新生期においてはアンドロジェンより代謝されたエストロジェンにより腹内側核から上皮系細胞成長因子が放出され,脳の性分化に関与し,一方成熟動物においてはエストロジェンにより核内転写調節因子の発現が高まり,これにより誘導される遺伝子によりGnRHニューロンの興奮や性行動が誘起されることが示唆された.これらの研究は,エストロジェンの中枢作用機序の解明に大きく寄与するものと考えられる.
ラットのメタ認知計測の飛躍的な効率化と神経機構の探索

本研究は、これまでラットを対象に主にレバー押しやノーズポーク(鼻つつき)によるオペラント場面で進められてきた動物メタ認知研究を、ラットにとってより自然である日の字型迷路を活用した触覚見本合わせ課題で実現させることを目指す。これにより、ラットの訓練期間の大幅な節約(6ヶ月から2ヶ月へ)と、脳神経細胞の記録との両立を可能にする。この実験のための装置は、まずスタート走路の感触を覚え、それと同じ感触のある左右いずれかの走路(選択走路)を選ぶようになっていた。29年度に開発した装置では、スタート走路の感触は3通りに変化するが、選択走路の感触は固定であった。このため、ラットが見本合わせを学習したのか、スタート走路の感触に合わせた条件性弁別を学習したのかが区別できなかった。そこで30年度には、スタート走路の感触を6種に増やす共に、選択走路も左右それぞれ6種の感触を提示できるよう改良した。スタート走路と選択走路の間に、感触特徴のない部分が少しあり、そこに至ったラットが改めてスタート走路に戻る行動が観察され、これによってラットのメタ認知が逸話的に示された。このように、本研究課題は、ラットにおける触覚の見本合わせを成功させ、メタ認知様行動を観察することができた。この点で、当初目的を実現した。今後、ラットのメタ認知様行動をある程度の頻度で起こすような課題パラメータを決めることで実験の効率化を図り、さらに課題推敲中の脳活動を計測する予定である。本研究は、これまでラットを対象に主にレバー押しやノーズポークによる自由オペラント場面で進められてきた動物メタ認知研究を、ラットにとってより自然である日の字型迷路を活用した触覚見本合わせ課題で実現させることを目指す。平成29年度においては、ラットの日の字型迷路の作成と改良に時間を費やした。当初、2つの選択肢のうちどちらかを選び正解した時点で餌報酬を与えていたが、その方法だと報酬を与えられた場所に固執し試行を進められないことがわかった。そのため、装置を改良し、試行開始場所に戻って始めて強化を与える方法にしたところ、ラットは試行を進めることができるようになった。また、床の感触が弁別刺激であることに気づかせるため、当初の床をより明瞭な触覚的差異をもった床に張り替えた。また、迷路の脇からラットが脱走しないように、壁を高くした。これらの改良の甲斐があって、平成29年度末の時点で一匹のラットを床の触覚の2肢強制選択課題により訓練し、90%以上の正答率を挙げることに成功している。これが存在証明となり、さらに多くのラットに触覚見本合わせを訓練しているところである。本研究課題は、ラットにおける触覚の見本合わせを成功させた時点ですでに高い新規性を持っており、この時点までの結果をまとめて最初の論文を作成する予定である。研究所年度に装置の開発が完了し、遅延見本合わせの訓練に成功したことから、本研究は順調に進展していると評価することができる。平成30年度には、触覚見本合わせ課題を6匹のラットにおいて訓練する。成績が90%を超えた個体について、見本刺激から選択刺激に以降する段階で走路に留め置く遅延操作を導入する。この遅延操作後、もしラットが見本刺激に戻っていく行動が観察されたなら、これをメタ認知の指標として扱うことができる。ここまで訓練が進んだならば、前頭前野部分に局所電場電位計測用の電極を埋め込み、遅延を受けている際の電場電位および見本刺激確認直前の電場電位を計測し、メタ認知行動との比較を行う。このことで、ラットメタ認知研究を画期的に推進し、さらに電気生理学的研究との対応を見るという本研究の目的を達成する。本研究は装置の作成から開始したため現時点では公式な研究発表をしていない。
アトロプ異性体の新規不斉合成法の研究:キラルなビアリール型フェノール類の動力学的分割

天然有機化合物に共通する多環式構造は、総じてポリケチド生合成経路に由来すると見なすことができる。言い換えれば、こうした多様なポリケチド構造の共通前駆体を何らかの方法で合成できれば、天然物に限らず、有用化合物の創出に向けた道が開けるものと期待される。本年度の研究ではニトリルオキシドと1,3-ジケトンとの縮合環化反応を開発した。すなわち、ニトリルオキシドの前駆体となるクロロオキシムに対し、アミン塩基あるいはアルコキシドの存在下で1,3-ジケトンと反応させると、対応する縮合環化生成物が高収率で得られることを見出した。興味深いことに、両オルト位が置換されたベンズアルデヒドのクロロオキシムは不安定であり、むしろニトリルオキシドが安定に単離されることが分った。この化合物も同様な縮合環化反応を起こし、イソオキサゾールを与えることを明らかにした。この環化体は種々の変換に供せるため、ポリケチド合成単位として合成的に大きな有用性が期待できる。実際、これを利用し、イソプレンとポリケチドとのハイブリッド構造を有する天然物の構造確定に合成的に寄与することができた。さらに、多環式骨格の構築に関しては、チアゾリウム塩を触媒とするベンゾイン生成反応の有用性が明らかになってきた。さらに最近では、このベンゾイン生成反応に光学活性触媒を用いると、高いエナンチオ選択性で目的物が得られることも分った。以上の反応はいわゆる有機分子触媒を用いたものである。私は、本年度の研究においてニトリルオキシドと1,3-ジケトンとの縮合環化反応に関し、興味深い知見を得ました。すなわち、芳香族クロロオキシムに対する塩基の作用により、系中で発生すると考えられるニトリルオキシドに対し、1,3-ジケトン化合物由来のエノラートが攻撃して、迅速に縮合環化するというものです。また、生成物において、イソオキサゾールと芳香環を結ぶ結合の周辺にかさ高い基が存在する場合には、軸まわりの回転がかなり遅いことも見出しました。さらに、この研究を進めるうちに、もう一つ面白い事実を発見しました。それは出発原料のクロロオキシムがその両オルト位に置換基を有する場合には不安定であること、そしてむしろこの場合には脱離反応を起こした芳香族ニトリルオキシドが安定に単離できるということです。しかも、この安定なニトリルオキシドが第三級アミン塩基を触媒として、1,3-ジカルボニル化合物と円滑に環化縮合反応を起こし、前述のアリール-イソオキサゾール結合を持つ化合物を与えることも見出しました。この反応は、種々の置換基を有する反応基質に対して適用可能で、いずれの場合も良好な収率で生成物を得ることができます。また、上述の方法で合成できる化合物は合成中間体としても有用で、実際にこれを利用して、コレオフォモンの合成研究を行いました。これは、生理学的条件下で構造異性体間の動的平衡を示す、興味深い化合物です。その性質はその強力な生理活性の起源とも考えられますが、同時にこれらの化合物の構造決定を困難にしています。今回、私はコレオフォモンの置換基の位置に疑問を持ち、その構造を明らかにしようとしました。可能性のある二つの位置異性体を合成し、既知の誘導体との同定を試みたところ、一方の構造がよい一致を示し、構造に関する強い示唆を得ることができました。
特性曲線法を用いたポテンシャル流場の数値計算法の開発に関する研究

本研究は,圧力を既知としてベルヌーイの式から速度ポテンシャルを計算し,得られた速度ポテンシャルを既知として圧力を求め,これらを繰り返すことによりポテンシャル流場を解く方法に関する研究である.圧力を求めるには,ベルヌーイの式にラプラシアンを作用し,速度ポテンシャルで定義されたラプラスの式になる部分を0とすることで,圧力のポアソン方程式を作成し,これとベルヌーイの式を連立させることで,ラプラスの式を満足させようとするものである.これは,ポテンシャル流場の解法にN-S方程式の数値解法を持ち込んだような定式化となる.本年度は,昨年度考案した方法,すなわち位置変数(x, y)と流場変数(速度ポテンシャルと流線関数)の写像関係を定義することで,ポテンシャル流れの支配方程式を位置座標および圧力で定義する方法に対する計算法を数種類考案し,実際に計算を行ってみたが,有意な結果は得られなかった.この原因は,解く問題は,結局,位置変数(x, y)に関する境界値問題であるにもかかわらず,境界条件が定まらない,所謂未定境界問題となってしまうためである.境界値問題は,正しい境界条件を与えて初めて成立することを勘案すると,本方法は,本研究の実施した限りに置いては,その問題の成立自体,非常に難しいことがわかった.なお,本年度以前の方法,すなわち,差分法を基礎とし,ベルヌーイの式と,圧力のポアソン方程式を連立させて解く方法,および,ベルヌーイの定理の独立変数,従属変数を取り替えて圧力を線積分し,速度ポテンシャルを求める方法では,解が得られていることを付記しておく.本研究では,圧力を既知としてベルヌーイの定理から速度ポテンシャルを計算し,得られた速度ポテンシャルを既知として圧力を求め,これらを繰り返すような定式化をおこなった.圧力を求めるには,ベルヌーイの定理にラプラシアンを作用し,速度ポテンシャルのラプラスの式を考慮した圧力のポアソン方程式を用いような数値解法,いわば,ポテンシャル流場をMAC法のようなNavier-Stokes方程式の数値解法と同様の方法論を用いて解くような数値解析法の開発を目指した.本方法は,1階偏微分方程式と楕円型偏微分方程式との連立方程式を解くことになるので,数学的には珍しい連立偏微分方程式となる.一階の偏微分方程式は,特性曲線を有し,この問題の場合は,特性曲線は流線に等しい.したがって流線上でベルヌーイの式は,常微分方程式となるので,適切な初期値を与えてやると単純な数値積分となる.以上のように,速度ポテンシャルを求めることは,流線に沿って数値積分を実行していくことになるが,単純に特性曲線(流線)に従って速度ポテンシャルを積分していくと,誤差の累積はさけられない。このため,本年度は,ホドグラフ法を援用し,場の速度ポテンシャルを積分して求めるのではなく,等ポテンシャル線の間隔を決定しておき,その幅が,どのように変化するのか,言い換えれば一様流の等ポテンシャル線がどの位置に写像されるかという問題に置き換えることで,誤差の伝播を押さえた解法を開発した.この解法を,2次元のトランサム船尾を有する自由表面問題に適用したところ,妥当な解が得られた.本研究は,圧力を既知としてベルヌーイの式から速度ポテンシャルを計算し,得られた速度ポテンシャルを既知として圧力を求め,これらを繰り返すことによって,ポテンシャル流場を解く方法についての研究である.圧力を求めるには,ベルヌーイの式にラプラシアンを作用し,速度ポテンシャルで定義されたラプラスの式になる部分を0とすることで,圧力のポアソン方程式を作成し,これとベルヌーイの式を連立させることで,ラプラスの式を満足させようとするものである.これは,ポテンシャル流場の解法にN-S方程式の数値解法を持ち込んだような定式化となる.この場合,ベルヌーイの式を流線上で線積分することにより,速度ポテンシャルが求まり,圧力は,境界値問題として解かれることになるが,特にベルヌーイの式を流線上で線積分では,誤差の累積は避けられない.昨年度,以上のような観点で,ベルヌーイの式を流線上で線積分する部分に,ホドグラフ法を援用した方法,すなわち,速度ポテンシャルの値を積分して求めるのではなく,等ポテンシャル線が,空間上のどの位置に写像されるかを求める(変数として位置座標を用いる)問題に置き換え,数値解法を構成し,2次元のトランサム船尾を有する自由表面問題を解いたところ,妥当な結果が得られた.本年度は、以上の考え方をもう一歩進め,先ず,位置変数(x,y)と流場変数(速度ポテンシャルと流線関数)の写像関係を定義した.このことにより,支配方程式自体が,変数として位置座標と圧力で定義できることがわかった.この結果,ポテンシャル流場は,幾何学的に非常に美しい世界を構成していることがわかった.位置座標で定義すると,この問題の境界条件は,圧力のみ既知で,位置座標に対する境界条件は,すべて未知になることがわかった.これについての数値解法は,現在なお開発中である.本研究は,圧力を既知としてベルヌーイの式から速度ポテンシャルを計算し,得られた速度ポテンシャルを既知として圧力を求め,これらを繰り返すことによりポテンシャル流場を解く方法に関する研究である.圧力を求めるには,ベルヌーイの式にラプラシアンを作用し,速度ポテンシャルで定義されたラプラスの式になる部分を0とすることで,圧力のポアソン方程式を作成し,これとベルヌーイの式を連立させることで,ラプラスの式を満足させようとするものである.

これは,ポテンシャル流場の解法にN-S方程式の数値解法を持ち込んだような定式化となる.本年度は,昨年度考案した方法,すなわち位置変数(x, y)と流場変数(速度ポテンシャルと流線関数)の写像関係を定義することで,ポテンシャル流れの支配方程式を位置座標および圧力で定義する方法に対する計算法を数種類考案し,実際に計算を行ってみたが,有意な結果は得られなかった.この原因は,解く問題は,結局,位置変数(x, y)に関する境界値問題であるにもかかわらず,境界条件が定まらない,所謂未定境界問題となってしまうためである.境界値問題は,正しい境界条件を与えて初めて成立することを勘案すると,本方法は,本研究の実施した限りに置いては,その問題の成立自体,非常に難しいことがわかった.なお,本年度以前の方法,すなわち,差分法を基礎とし,ベルヌーイの式と,圧力のポアソン方程式を連立させて解く方法,および,ベルヌーイの定理の独立変数,従属変数を取り替えて圧力を線積分し,速度ポテンシャルを求める方法では,解が得られていることを付記しておく.
肝移植後虚血性胆管障害に対する治療戦略

肝移植は末期肝不全に対する根治的治療法として確立された。本邦においては脳死ドナーからの移植は依然として少なく、生体肝移植が主なのが現状である。生体肝移植における術後合併症の一つとして、血液型不適合肝移植後や肝動脈血栓症の際によく見られる遅発性の虚血性胆管障害がある。この虚血性胆管障害は肝内の微小循環障害が原因と推測されるが、その循環障害の程度と発症する胆管障害の程度の関連については明らかではない。本研究では動物実験レベルでこの虚血性胆管障害モデルを作製し、胆管合併症に対する治療戦略を立てることを目的とする。
延伸ポリマーフィルム法を用いる反応中間体の偏光過渡吸収・発光スペクトルの研究

昨年度に引き続きベンゾフェノンおよびそのメトキシ誘導体の偏光過渡吸収スペクトルを研究した。はじめに、構築した測定系の評価を行うために、延伸ポリビニルアルコールフィルム中にドープされたアントラセンを試料とし、レーザー照射後400nsにその偏光・三重項-三重項吸収スペクトルを測定した。その結果は混晶を用いて測定した結果と一致しており本測定装置により信頼できるデータが得られる事を確認した次にベンゾフェノンとそのメトキシ置換体の偏光過渡吸収スペクトルをレーザー照射後2040nsに測定し、遷移双極子モーメントの方向を決定する事により、メトキシ基導入に伴うスペクトル変化を解析する事ができた。特に置換基導入に伴ってベンゾフェノンで見られない分子短軸方向に分極した吸収帯が450nm付近に、また長軸方向に分極した比較的強度の大きい吸収帯が650nmより長波長側に現れることを明らかにした。更にベンゾフェノンの偏光過渡吸収スペクトルをレーザー照射後400nsに測定したところ、ベンゾフェノンケチルラジカルによるスペクトルを測定することができた。このスペクトルを解析して電子スペクトルの帰属を行った。またこの結果は、γ線照射により低温(77K)で延伸ポリビニルアルコールフィルム中に生成したケチルラジカルの偏光過渡吸収スペクトルの解析結果と一致している事が明らかになった。現在このラジカルの偏光過渡発光スペクトルを測定する準備を進めている。これらの結果の一部は本年度(7月)ベルギー(ルーベンス)で開かれたIUPAC光化学シンポジウムで発表しており、現在学会誌への投稿を予定している。また昨年から本研究の基礎研究として進めてきたフェニルシラン化合物の光化学反応中間体の発光スペクトルに関する研究結果は、J.Phys.Chem.(NO.3)に発表した。今年度は偏光過渡吸収および発光スペクトルの測定を行うための装置の構築を主たる目的として研究を行った。このため購入したパルスジェネレ-タ-と窒素レ-ザ-励起の色素レ-ザ-、既存のNd^<3+>:YAGレ-ザ-を組み合わせて光学系の改良と入力・出力信号の遅延時間の設定など測定装置上の工夫を行った。さらに、高分子フィルム中にベンゾフェノン誘導体をド-プし、延伸した後レ-ザ-光を照射することにより生成した三重項分子の偏光過渡吸収スペクトルを測定することを試みた。530nm付近の吸収と600nm付近の吸収帯の分極方向が平行に近いことが明らかになり、600nm付近の吸収帯が電荷移動型の性質を持つことがわかった。この結果は本年7月にベルギ-(ル-ベンス)で開催されるIUPAC(国際純正応用化学連合)の光化学シンポジウムで発表の予定である。また、過渡発光・吸収スペクトル測定の基礎となるデ-タを得るため、フェニルシラン類、トルエン誘導体などを試料として液体窒素温度で光分解し、生成したフェニルシリルラジカルやベンジルラジカル類の発光スペクトル・発光寿命を測定した。その結果これらのラジカルの発光電子状態や他の励起状態についていくつかの興味ある知見が得られた。特にフェニルシリルラジカルの偏光発光スペクトルを測定した結果、対応する炭素化合物であるベンジルラジカルのそれとよく似た偏光度スペクトルが得られ、これらのラジカルの電子状態がよく対応していることが明らかになった。この結果は米国化学会誌J.Phys.Chem.(本年2月)に掲載される予定である。また、これらの結果は光化学討論会(桐生)、放射線化学討論会(大阪)、分子構造総合討論会(横浜)において発表した。

はじめに、構築した測定系の評価を行うために、延伸ポリビニルアルコールフィルム中にドープされたアントラセンを試料とし、レーザー照射後400nsにその偏光・三重項-三重項吸収スペクトルを測定した。その結果は混晶を用いて測定した結果と一致しており本測定装置により信頼できるデータが得られる事を確認した。次にベンゾフェノンとそのメトキシ置換体の偏光過渡吸収スペクトルをレーザー照射後2040nsに測定し、遷移双極子モーメントの方向を決定する事により、メトキシ基導入に伴うスペクトル変化を解析する事ができた。特に置換基導入に伴ってベンゾフェノンで見られない分子短軸方向に分極した吸収帯が450nm付近に、また長軸方向に分極した比較的強度の大きい吸収帯が650nmより長波長側に現れることを明らかにした。更にベンゾフェノンの偏光過渡吸収スペクトルをレーザー照射後400nsに測定したところ、ベンゾフェノンケチルラジカルによるスペクトルを測定する事ができた。このスペクトルを解析して電子スペクトルの帰属を行った。またこの結果は、γ線照射により低温(77K)で延伸ポリビニルアルコールフィルム中に生成したケチルラジカルの偏光過渡吸収スペクトルの解析結果と一致している事が明らかになった。現在このラジカルの偏光過渡発光スペクトルを測定する準備を進めている。これらの結果の一部は本年度(7月)ベルギー(ルーベンス)で開かれたIUPACの光化学シンポジウムで発表しており、現在学会誌への投稿を予定している。また昨年から本研究の基礎研究として進めてきたフェニルシラン化合物の光化学反応中間体の発光スペクトルに関する研究結果は、J.Phys.Chem.(NO.3)に発表した。
人工知能による救急傷病患者の画像診断支援システム開発研究

本研究では、人工知能による救急傷病者のCT画像診断システムを開発する。放射線科専門医が不在である日本の救急現場では、画像診断の質の担保と画像読影に割く時間の節約が課題である。人工知能による救急医療分野の画像診断システムは、大まかな診断による緊急度優先順位付けにとどまっており、その後の放射線科医による詳細な診断を前提としている。これを超えるために、我々は深層学習前のデータクリーニングとして、症例ごとに不均一な臓器の位置情報均一化が最重要課題と考えており、そのアルゴリズムを開発する。これにより深層学習の質を向上し、放射線科専門医と同等の診断能力を持つシステムを開発する。
高性能ノイズリダクショントランスの設計・試作に関する研究

変圧器の磁心として,方向性ケイ素鋼板を積層したC形カットコアを用い,巻線配置の異なるノイズリダクショントランスを試作した.実験では,雑音許容度試験機により商用正弦波電圧にパルス状のサージノイズを重畳し,これを試作ノイズリダクショントランスの1次側に入力した場合のノイズ減衰特性の測定を行った.巻線配置の相違により,ノイズ減衰量が変化すること,1次巻線と2次巻線を離して巻いた(磁心の両側の脚に分けて巻いた)構造の変圧器がノイズ減衰特性が優れていることを明らかにした.次に,ノイズ減衰量の増大を目的とし,試作変圧器の1次側および2次側にコンデンサフィルタを接続した場合の特性について実験的検討を行った.その結果,コンデンサフィルタによりパルス状のノイズを除去できること,接続するコンデンサの容量には最適値が存在することを明らかにした.さらに,正弦波を入力した場合のノイズ減衰量の周波数特性についても検討を行った.本研究において,ほぼ所期の成果を得ることはできたが,今後,電磁遮蔽,静電遮蔽を施した場合の特性に関して実験的検討を行うとともに,電磁界解析あるいは等価回路解析に基づいたノイズ伝搬経路の解明,さらには,最適設計方法の確立等を行う必要があると思われる.変圧器の磁心として,方向性ケイ素鋼板を積層したC形カットコアを用い,巻線配置の異なるノイズリダクショントランスを試作した.実験では,雑音許容度試験機により商用正弦波電圧にパルス状のサージノイズを重畳し,これを試作ノイズリダクショントランスの1次側に入力した場合のノイズ減衰特性の測定を行った.巻線配置の相違により,ノイズ減衰量が変化すること,1次巻線と2次巻線を離して巻いた(磁心の両側の脚に分けて巻いた)構造の変圧器がノイズ減衰特性が優れていることを明らかにした.次に,ノイズ減衰量の増大を目的とし,試作変圧器の1次側および2次側にコンデンサフィルタを接続した場合の特性について実験的検討を行った.その結果,コンデンサフィルタによりパルス状のノイズを除去できること,接続するコンデンサの容量には最適値が存在することを明らかにした.さらに,正弦波を入力した場合のノイズ減衰量の周波数特性についても検討を行った.本研究において,ほぼ所期の成果を得ることはできたが,今後,電磁遮蔽,静電遮蔽を施した場合の特性に関して実験的検討を行うとともに,電磁界解析あるいは等価回路解析に基づいたノイズ伝搬経路の解明,さらには,最適設計方法の確立等を行う必要があると思われる.
開放隅角緑内障における新規病態マーカーの戦略的探索

前年度による実績により、開放隅角緑内障の分子マーカー群として(IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, TNF-α, MCP-1, VEGF)など多くのサイトカインが術前眼圧との高度な相関を認めた。これらの分子群が実際に診断マーカーにとどまるのか、あるいは予後予測にかかわる因子群であるのかを検証した。緑内障手術後の予後にいかなる影響するかをまったく機序の異なる二つの緑内障手術、すなわち線維柱帯切開術、線維柱帯切除術にわけて検討した。その結果、術後、眼圧再上昇をきたすまでの期間に有意に関連していたのは、IL-8と線維柱切除後の予後であった。一方、IL-8は線維柱帯切開術後の予後不良との有意な関連は認めなかった。また、マーカーとして特に有意な関連を示したもう一つのケモカイン、MCP-1は、術前眼圧に関連して上昇していたが、手術予後への直接的な影響はみとめなかった。以上より、IL-8は、流出路の閉塞やおそらくリモデリングに直接影響し、MCP-1がそれを修飾しているのではと想定された。そこで、これらのケモカインがヒト線維柱帯細胞にいかに影響しえるかの検討にうつった。ヒト培養線維柱帯細胞の分子応答をさぐるため、MCP-1やIL-8に対する機能的応答性の検討を始めた。また、線維柱帯炎をおこして眼圧上昇を来しやすい刺激としてサイトメガロウイルス感染があることを報告した。このためサイトメガロウイルス感染刺激後の包括的転写応答をRNA sequencingの手法を用いて解析した。以上の解析の中で線維柱帯の感染刺激においてIL-8が分子ネットワークの中でも高度に有意な関連を示すことを見いだし、さらなる解析をすすめつつある。前房水サンプルを用いたプロテオーム解析により緑内障関連変動因子群を抽出しScientific Reports誌2018に報告、受理された。そこで、次に今回の前房水サンプルより得られた結果が、分子病理的に妥当性があるのか、さらに治療標的としてつかえる可能性があるのかに関しての検証を始めた。また、これらの分子群の上昇が、既知の緑内障関連遺伝子や薬剤、シグナル分子といかに関連するのかをまず、in silicoにおけるネットワークモデルを用いた解析に着手した。ネットワークモデルにくみいれる対象疾患として3つの機序を検討対象とした。まず、ミオシリンをはじめとする既報告すべての緑内障関連遺伝子群をまず対象とした。次に、二次性眼圧上昇が線維柱帯レベルでおこりやすい代表疾患としてステロイド緑内障がある。そこでステロイドと線維柱帯関連分子群を次の解析対象とした。三番目の対象疾患として、炎症性二次性緑内障としてサイトメガロウイルス感染とした。まず、それぞれの3つの対象疾患群毎に該当分子、遺伝子をデータベースより網羅的に探索した。次に、ヒト線維柱帯細胞にさまざまな刺激をあたえたときの包括的転写応答をRNA sequenceの手法で取得した。次にIL-8やMCP-1といった分子群がこれまでの既報告のシグナル機序に以下に関与しているのかの検証をはじめた。このためには、まずin vitroにおける細胞収縮、アクチン、チューブリンなど細胞骨格制御に加え、細胞ストレスにかかわる分子経路の検証にうつりつつある。まず、臨床検体の解析により、分子病理解析を開始するにあたっての仮説構築に必要なデータを取得することができた。今後は、仮説をたてて、その検証にうつっていく作業となる。しかしながら今回抽出できたIL-8やMCP-1が実際に病態のマーカーにとどまるのか、あるいは、それに関連したより上流のregulatorが実際の新規治療薬に関連するのか明らかではない。上流のregulatorとしてたとえば、既存の治療薬がすでに利用可能である経路もこれまでの解析から判明している。そこで、治療ターゲットの描出をめざし、実際にさまざまな分子病態仮説を線維柱帯細胞モデルを用いて順に検証していく。これにもとづき、さらに仮説を修正していく必要がある。このためには既報告分子ネットワークを常にアップデート修正を繰り返しながら検証をすすめていく。現在、当初まったく想定していなかった治療薬剤(X)も候補にあがってきている。これらの効果判定もふくめてマウスモデルを用いた解析へ順にすすめていく予定である。開放隅角緑内障(OAG)のマーカーを探索するため、これまで蓄積していたOAGの患者101名より得られた前房水を用いてプロテオーム解析に着手した。OAG 69例,新生血管緑内障32例、さらに正常者(白内障患者)100例を対象にサイトカインプロフィールの探索を行った結果、緑内障眼においてはinterleukin(IL) -1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, IL-23など多くの炎症性サイトカイン群の有意な増大を認めた。とくに緑内障か正常者であるかの判別をロジスティック回帰で行ったところIL-8上昇が最も高いオッズ比を示し、これにIL-2, IL-10, IL-4, MCP-1が続いた。

次に眼圧の上昇機序を探るため術前眼圧と相関するサイトカイン群を調べたところ、IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, TNF-α, MCP-1, VEGFなど多くのサイトカインが術前眼圧との高度な相関を認めた。次に視野障害と相関するサイトカインを検証した結果、IL-8は有意な相関を示した。以上の結果より、眼圧上昇や視野障害に関連するマーカーあるいは治療標的候補としてのケモカインとしてIL-8およびケモカインシグナルの重要性がうかびあがってきた。そこで緑内障手術前のIL-8およびその他のサイトカインレベルが緑内障手術の予後に影響するかをコックス比例ハザードモデルで検証した。その結果、IL-8は緑内障手術後の予後不良に有意に寄与していることが判明してきた。さらに眼圧上昇機序にIL-8がいかに関わっているのかを検討するため、一般化構造方程式モデルを用いて術前眼圧、術前IL-8、術前MCP-1,術前視野、と緑内障手術予後(生存期間)の関連性の数理モデルを作成した。前述の解析により患者正常者を含めた201例の前房水サンプルを用いたプロテオーム解析により緑内障関連変動因子群を抽出することができた。しかしながら、これまでの解析結果からは眼圧と関連する因子群はサイトカインのみに絞っても多岐にわたることが判明してきた。そこで今回の検証から抽出されたIL-8を含む経路が実際にマーカーとして有用であるのか、あるいは治療標的としても利用可能であるのかはさらなる検証の必要がある。数理モデルの結果によれば、高眼圧がIL-8上昇をきたし、IL-8上昇が手術予後を悪化させるシナリオの妥当性が高い。この数理モデルの結果に基づき、新たな仮説を立てることとした。一方、二次性開放隅角緑内障の原因疾患としてのウイルス感染がいかなる寄与を示すかの解析も行った。その結果、前房水を採取できたウイルス感染症において、眼圧上昇に寄与するウイルス群の中で最も重要度の高いものは単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルスに加え、サイトメガロウイルス感染であることが判明した。そこでサイトメガロウイルス感染をモデルとして線維柱帯がいかなる障害をうけ眼圧上昇をきたしえるのかを、培養ヒト線維柱帯細胞を用いて解析をすすめつつある。前年度による実績により、開放隅角緑内障の分子マーカー群として(IL-1β, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IFN-γ, TNF-α, MCP-1, VEGF)など多くのサイトカインが術前眼圧との高度な相関を認めた。これらの分子群が実際に診断マーカーにとどまるのか、あるいは予後予測にかかわる因子群であるのかを検証した。緑内障手術後の予後にいかなる影響するかをまったく機序の異なる二つの緑内障手術、すなわち線維柱帯切開術、線維柱帯切除術にわけて検討した。その結果、術後、眼圧再上昇をきたすまでの期間に有意に関連していたのは、IL-8と線維柱切除後の予後であった。一方、IL-8は線維柱帯切開術後の予後不良との有意な関連は認めなかった。また、マーカーとして特に有意な関連を示したもう一つのケモカイン、MCP-1は、術前眼圧に関連して上昇していたが、手術予後への直接的な影響はみとめなかった。以上より、IL-8は、流出路の閉塞やおそらくリモデリングに直接影響し、MCP-1がそれを修飾しているのではと想定された。