hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電磁現象におけるトポロジカル相の理論的探索

金属表面に2次元的に周期的凹凸を作ったプラズモニック結晶について、凹凸が小さいとして摂動的に取り入れ、トポロジカルモードの有無を理論的に探索する研究を行った。計算手法については、前年度の1次元の場合に構築した方法を発展されたものであり、結果についてもかなりの類似点が見られる。本年度は特に三角格子状に凹凸がある場合について、エルミート固有値問題として定式化した。エルミート固有値問題としての定式化は本研究が初めてであり、ベリー曲率の計算にはこうした定式化が必須である。K,K'点上でのモードは、凹凸がない場合は3つの平面波が3重縮退しているが、凹凸によりそれらが混成する。それにより2重縮退と縮退の無いモードに分かれることを摂動論の範囲で見いだした。また2重縮退しているモードは、ディラックコーンを形成していることを見いだし、それが群論で予想されるものと一致することを確認した。そのディラックコーンの速度は、平坦な金属表面でのプラズモンの速度の半分であることが分かった。またここで磁場を入れるなどして時間反転対称性を崩すと、ディラックコーンの頂点にギャップが開くことを示し、さらにギャップの下のモードのチャーン数が+1ないし-1になることを見いだした。これは量子ホール状態と同様のカイラルエッジモードがギャップ中にできることを示している。これは金属球を蜂の巣格子状に並べた場合のプラズモンモードがトポロジカルになるという先行研究とちょうど相補的な結果であり、重要な結果である。またこれらの結果を有限要素法によるシミュレーションソフトにより確かめた。K,K'点でのディラックコーン生成やその速度について上記の計算結果を確かめた。さらに磁場がある場合についてもディラックコーン頂点にギャップが開くことを定性的に確かめた。26年度が最終年度であるため、記入しない。金属表面に周期的に凹凸を取り入れた1次元プラズモニック結晶について、金属表面の凹凸が小さいとして摂動的に取り入れた場合に、プラズモンの周波数を求める問題をエルミートな固有値問題として初めて定式化した。ここでは凹凸のある表面を平坦な表面へと座標変換し、その座標変換を用いて摂動を導入するところが従来の研究と異なるところである。また二波近似を用いて、ブリルアンゾーン境界付近で波動関数の近似形を解析的に導き、それを知られている結果と比較し一致することを確認した。またこの固有値問題がエルミートとなるのはライトコーンの外側においてのみであり、ライトコーンの内側では固有値問題が非エルミートとなるが、これは真空中に電磁場が放射されるためと解釈される。次にこれらの結果を、電子系の場合の2波近似と比較した。類似が見られるが、電子系の場合はハミルトニアンに摂動項が加わるのに対し、プラズモンの場合は境界条件に摂動が加わる点に違いがあり、プラズモンの場合の解析的取り扱いを難しくしている。また強磁性体中のマグノンのベリー曲率による波束のダイナミクスについても研究を行った。マグノン波束のダイナミクスに関して、強磁性体の厚さが空間的に変化しているような場合に、その段差のところでマグノンのベリー曲率により波束が横ずれを起こす効果について、計算を行った。同時に共同研究者によって行われている、強磁性体へマグノンを注入し、それを空間的に離れたアンテナで検出しその所要時間を測定する、という実験において、理論計算を行った。これは今後、マグノン波束のベリー曲率による横ずれを測定する実験のための基礎となる。

当初の計画では、プラズモニック結晶のエルミートな固有値問題の定式化が難しいと考えていて、そこに時間がかかる予定であった。その段階の困難がほぼ25年度に解決された。そのため予定以上に順調に進行しているといえる。今後は2次元プラズモニック結晶シミュレーションなど、計算の筋道がはっきりしている段階となり、計画は遅滞なく実行されてきている。1次元の場合はすでに論文として出版されており、2次元の場合も論文の執筆中である。トポロジカル相を実現するような2次元プラズモニック結晶を設計する。電磁場シミュレーションソフトを用いて、以下の順で計算を遂行する。第一に、三角格子や蜂の巣格子などの形状になるように、金属表面に凹凸を設けて、プラズモンの分散が解析計算と同様にディラックコーンになることを確かめる。第二に、さらにそこに時間反転対称性の破れを入れて、ギャップが開くことを確かめる。できればその波動関数からトポロジカルナンバーを計算する。第三に、その相のトポロジカルエッジ状態をリボン状の系についての計算で再現することを目指す。計算ができたら凹凸の高さや物質の探索など、パラメタ・物質の最適化に関する研究へと発展させる。その一方でさらに解析的な計算を進める。電子系ではトポロジカル相がさまざま知られており、それらの類似物がフォトンやプラズモンの系において実現する可能性を探る。トポロジカル相の中には、空間の対称性を加味して初めて現れるものがあり、電子系で多く議論されているが、それらが電磁場の系で実現されるかどうか検討する。
精神障害者のリカバリーを促す看護援助の開発に関する研究

リカバリーは、病気から生じた障害をもっていたとしても、満足でき希望に満ち社会貢献できる生活を送る方法として認識されている。リカバリー志向のアプローチは、当事者と医療従事者のパートナーシップを基軸に、精神障害をもつ当事者の癒しと安寧をもたらす代替的なサービスとして注目されている。本研究は、精神障害をもつ人のリカバリーの概念を、精神障害をもつ当事者の視点から明らかにして、リカバリーを促す看護援助プログラムの開発・評価することを目標とした。平成16年度は、地域で暮らす精神障害者を対象に、当事者の視点からリカバリーの概念を明らかにすることを目標として、質的調査を実施した。地域で生活する精神障害者47名(男性35名、女性12名)から、面接インタビューを用いた研究への参加同意を書面で得た。質的分析の結果、当事者が考えるリカバリーとして、「傷を抱えながら新しい自分に成長する」および「社会通念にとらわれない自分らしい生き方をする」という二つのカテゴリーが析出された。また、リカバリーに関連する要因として、(1)「無理」に挑戦する、(2)自分でも病気を知り管理する、(3)地域の資源を組み合わせて普通の生活に近づける、(4)病気や障害をもって生きるには保障と周囲からの信頼が要る、(5)人並みに生きたいと思うと苦しい、といった五つのカテゴリーが析出されたが、これら五つのカテゴリーのうち、最初の二つのカテゴリーは障害をもつ個人としての側面におけるリカバリーを示し、最後の三つは社会的に周縁化された人々の自信と能力を削ぐ社会的システムの特徴を示唆した。結果から、精神疾患・精神障害に対する社会的な価値の転換の必要が示唆された。平成17年度は、前年度の研究成果を踏まえて精神障害者のリカバリーを促す看護援助を開発し、その有用性を検討した。リカバリーを促す看護援助プログラムは、「回復の希望」、「自分の擁護」、「わがままの発揮」、「新しい自分の構築」を促すことを目的とした四つのセッションから成り、小グループで話し合う形態で進めた。地域で暮らす精神障害者8名(男性6名、女性2名)から、書面で研究への参加同意を得た。プログラムでの話し合いの内容は録音し、観察の内容はフィールドノートに記録した。小グループでのディスカッションは、対象者が相互に新しい対処方法について学び、お互いの強みを発見し、病気の経験を人生の中に再統合することを促した。援助過程の中で浮上してきた対象者のリカバリー(回復)の中心的なテーマは、病気や障害の管理についてではなく自分の生き方に関してであり、リカバリーが全人的な過程であり、精神医療システムの範囲では捉えきれないことを示唆した。リカバリーを促すには、本人の脆弱性や障害されている部分に働きかけるのではなく、人生という観点からリカバリーを捉える全人的なアプローチの必要が示唆された。

目的:本研究は精神障害者の地域における療養生活の実際及び彼らのリカバリー(回復)の構造を明らかにして、精神障害者の地域ケアへの転換に貢献することを目指す。研究の第1段階では、仮説生成的研究アプローチを用いて、精神障害者が地域生活の中で編み出してきた療養生活の術から彼らのリカバリーの特徴を抽出して、リカバリーを促す看護援助に関する示唆を得ることを目標とした。方法:研究参加者は東京都X区及び千葉県Y市にある地域生活支援センターならびに当事者会の利用者から募った。参加者に対して、研究の趣旨、研究参加による利益・不利益、参加者の権利(プライバシーの権利、研究参加を断り中断する権利、自己決定の権利、害されない権利、基本的人権など)、研究者の義務について書面を用いて説明し、参加者から同意を得た。データ収集には面接インタビューを用い、インタビュー内容は参加者の許可を得て録音した。データ分析には質的研究方法の分析手順を用い、まずローデータを忠実に反映しながらコード化し、次にコード化されたデータをカテゴリー化していった。結果:対象者は男性30名(75%)、女性10名(25%)の計40名であった。年齢は27歳から54歳まで分布し、平均年齢は38.3歳(SD=8.6)であった。対象者の診断は統合失調症27名(67.5%)、感情障害8名(20%)、神経症5名(12.5%)であった。データ分析の結果、リカバリーとは、傷を抱えながら新しい自分に成長することであり、誇りを取り戻す過程であることが示された。また、リカバリーへの影響要因として、自分の障害を知ること、医療を自分のために活用できること、わがまま性/主体性を発揮できる場があること、ありのままの自分を認めてくれる人が存在すること、解放される場があること、などが析出された。今後の展開:次年度は、今年度の研究成果をもとに精神障害者のリカバリーの構造を検討し、その結果から精神障害者のリカバリーを促す看護援助を開発し、パイロットスタディを行い、看護援助の効果を評価する予定である。本年度は、リカバリーを促す看護援助を開発し、看護援助の有効性を検討した。リカバリーを促す看護援助の開発においては、第一に、前年度の研究成果の妥当性について当事者からの意見聴取及び文献検討を通して検証し、精神障害者のリカバリーの構造を明らかにした。次に、リカバリーを促す看護援助プログラムを開発し、精神保健医療の専門家からプログラムの安全性及び病状への影響の観点から意見をもらいプログラムを修正した。その後、地域で生活する精神障害者を対象に援助プログラムを提供し、援助の過程を観察・記録した。最終的に、援助過程の記録を定性的に分析して援助プログラムの有用性を検討した。対象者は、地域生活支援センターを利用している二十歳以上の精神障害者のうち、リカバリーの看護援助プログラムへの参加を希望し、且つ協力施設の責任者から参加を許可された者とした。協力施設からは研究の倫理的な側面について審査を受け、研究許可を得た。
妊産褥婦と運転-影響を及ぼし合う因子-

モータリゼーション化した現在、18歳以上の女性の40%以上が運転免許を保有し、この25年間に男性の1.9倍に比して女性は5.5倍と著明に増加している。この状況の中で、妊娠期や産褥期に運転する女性も多いことが予想された。公共の交通事情が悪い地域性ではなおさらである。初年度から徐々に調査研究の症例数を蓄積し、全体を分析した。今回の調査研究では、地域的に移動のためには、自家用車を必要とする交通事情の場所が多いとの条件もあり、対象とした妊婦の95.4%が免許を保有し、そのうち72.3%が運転を継続していた。また運転を継続中にも50.3%が何らかの不安を抱えての運転であった。不安の内容は、胎児に関することと、自身に関することに大別できた。自身に関することでは、研究の主旨を説明し賛同の得られた妊婦を対象に、運転適性に必要とされる視力、記憶力、反応時間め調査研究を行った。その結果、妊娠末期の記憶力の低下と産褥早期の速やかな回復を得た。視力もまた記憶力と同じ傾向を示した。また裸眼者と眼鏡やコンタクトレンズ使用者の矯正視力の平均は前者が0.69、後者が0.95であった。反応時間は反応の標準偏差に差が見られ、妊娠末期と産褥1日目・5日目に相関がなく、妊娠末期と産褥1ヶ月目に相関が見られたことから、妊娠が運転を実施することに何らかの影響を与えることが予測出来た。一方前記の調査と同様、研究の主旨を説明し賛同の得られた妊婦を対象に、実際の運転走行調査を実施した。その結果胎児に関しては、運転中の心拍数基線は140150_<bpm>と大差はなかったが、一過性頻脈の回数が約2倍に増加した。同時に胎動の周期性が見られ、ゆらぎの分析によれば、運転中の車の振動は決して胎児にとって心地よいものではないことが示唆された。そして運転中の母体の血圧は、収縮期が10mmHg程度の上昇を示し、また子宮収縮回数も対象者の殆どが上昇する傾向にあった。初年度は以下の要領で進行した。(1)基礎資料の収集(運転状況、運転中の不安)(2)運転適性試験(反応速度)(3)妊婦褥婦の生理学的変化(記憶力)(4)運転中の妊婦褥婦の生理学的変化(母体の心搏数、血圧、子宮筋の収縮、児心音、胎動等の変動について)データ収集や実験を実施した。その結果(1)妊婦と褥婦124名(初産70名・経産54名)にアンケート調査を実施し、免許取得率は113名(91%)で、妊娠中も運転継続者は84名(74%)であった。妊娠中に不安を感じながら運転は37名(45%)で、内容は「動きの鈍化」「バック時のお腹のつかえ」「児への圧迫」であったが、それでも後期まで運転しようと考えていた。用途は「買い物」「通勤」等生活の手段であった。またシートベルト装着率は46名(55%)であった。免許取得後の事故経験者は41名(35%)、妊娠中3名(7%)であった。妊娠中の自覚する心身の変化は「いらいら」「集中力の低下」「動きの鈍化」があげられた。(2)反応速度はリアクション8Gで測定した結果、妊娠後期より産褥期は若干反応時間能力の低下がみられた。(3)記憶力では39桁数字の順番からと逆からの反復させる方法で、妊娠後期に低下するものの、産褥期は速やかに上昇する傾向がみられた。(4)運転中の生理学的変化では、運転開始直後に母体の血圧は収縮期・拡張期、脈拍はともに上昇したが、落ち着くまでには217分と差が大きかった。初年度は主に、妊婦の運転の実態と意識を調査した。その結果をもとに、今年度は多くの妊婦が感じる「運転中の不安」が、どこから生じるのかを具体的に知るために、生理学的な変化としての記憶力や視力、運転の適性試験としての反応時間の測定を実施した。対象者は説明した主旨に賛同の得られた54名を経時的に実施した。記憶力は3桁から9桁の数字の反復測定、視力は標準視力測定器(視標背景輝度500±150ルクス)を用いた。また反応時間はリアクションBGを用いた。その結果、記憶力は妊娠末期に低下し(正答率71.5%)、産褥期は速やかに上昇する傾向がみられた。(正答率1日目:80.6%・5日目:84.7%)。しかし視力は特に有意な差は見られなかった。また、反応時間は妊娠末期に比べ、産褥期に延長した者が産褥1日目に56%、産褥5日目に31%、産褥一ヶ月目では56%であり、産褥5日目に一時的に短縮したが、産褥1日目と一ヶ月目に反応時間の延長がみられ、反射能力に若干低下の傾向が示唆された。一方前述の検査と平行して、我々の主旨に賛同の得られた妊婦12名(3138週)に、実際に運転中の母体血圧と脈拍、胎児心拍数および子宮収縮を調べた。(平均の運動時間は38分であった。)

その結果、血圧は運転開始直後に収縮期が16.8mmHg、拡張期が4.2mmHgの上昇がみられた。また、心拍数は7.7回/分増加し、血圧と心拍数は217分の間に徐々に落ち着いた。また胎児心拍数の基線は、運転直後に平均して1020bpmの上昇がみられ、同時に運転中に胎動の周期性が認められた。この周期性は何を意味するのかを検索することが、今後の課題である。モータリゼーション化した現在、18歳以上の女性の40%以上が運転免許を保有し、この25年間に男性の1.9倍に比して女性は5.5倍と著明に増加している。この状況の中で、妊娠期や産褥期に運転する女性も多いことが予想された。公共の交通事情が悪い地域性ではなおさらである。初年度から徐々に調査研究の症例数を蓄積し、全体を分析した。今回の調査研究では、地域的に移動のためには、自家用車を必要とする交通事情の場所が多いとの条件もあり、対象とした妊婦の95.4%が免許を保有し、そのうち72.3%が運転を継続していた。また運転を継続中にも50.3%が何らかの不安を抱えての運転であった。不安の内容は、胎児に関することと、自身に関することに大別できた。自身に関することでは、研究の主旨を説明し賛同の得られた妊婦を対象に、運転適性に必要とされる視力、記憶力、反応時間め調査研究を行った。その結果、妊娠末期の記憶力の低下と産褥早期の速やかな回復を得た。視力もまた記憶力と同じ傾向を示した。また裸眼者と眼鏡やコンタクトレンズ使用者の矯正視力の平均は前者が0.69、後者が0.95であった。反応時間は反応の標準偏差に差が見られ、妊娠末期と産褥1日目・5日目に相関がなく、妊娠末期と産褥1ヶ月目に相関が見られたことから、妊娠が運転を実施することに何らかの影響を与えることが予測出来た。一方前記の調査と同様、研究の主旨を説明し賛同の得られた妊婦を対象に、実際の運転走行調査を実施した。その結果胎児に関しては、運転中の心拍数基線は140150_<bpm>と大差はなかったが、一過性頻脈の回数が約2倍に増加した。同時に胎動の周期性が見られ、ゆらぎの分析によれば、運転中の車の振動は決して胎児にとって心地よいものではないことが示唆された。そして運転中の母体の血圧は、収縮期が10mmHg程度の上昇を示し、また子宮収縮回数も対象者の殆どが上昇する傾向にあった。
格子ＱＣＤによる有限質量クォーク間相互作用の研究

原子核やハドロンに働く力を記述する強い相互作用は、量子色力学(QCD)と呼ばれる理論で記述される。QCDはクォークとグルーオンという粒子から構成され、これらの粒子の動力学を支配する。クォークやグルーオンは低エネルギーでは強く相互作用し、系の解析が著しく困難になる。このようなエネルギー領域でも、QCDの第一原理計算に基いて物理量を計算する手法が格子QCDである。本研究課題では、格子QCDを用いて、有限質量のクォークに対するクォーク間相互作用の研究を行った。クォーク間の相互作用は、強い相互作用における基本的な量であり、また非常に重要なものである。従来の方法では、クォークの位置を固定して(=無限大のクォーク質量)、その間のエネルギーを測ることで、クォーク間のポテンシャルを計算していた(これをウィルソンループの方法と呼ぶ)。今回の課題では、有限質量クォーク・反クォーク対に対する南部・ベーテ・サルピータ振幅と呼ばれる量を格子QCDで計算し、それを有効シュレーディンガー方程式に代入して逆解きすることで、クォーク間ポテンシャルを計算した。その結果求められたポテンシャルは、クォークが重いとき、短距離でクーロン力、長距離で線形ポテンシャルになることがわかった。これはウィルソンループの方法で求められたそれと振る舞いが同じであり、この方法の有用性を表している。我々は、このポテンシャルをいくつかのクォーク質量で計算し、そのクォーク質量依存性を調べた。また高温におけるクォーク間ポテンシャルも計算した。これはブルックヘブン国立研究所のRHICや、CERNのLHCで行われている重イオン衝突実験に重要な示唆を与える可能性がある。有限質量クォーク間のポテンシャルを、QCDの第一原理から模型非依存な形で求めたのは、今回の研究が初めてであり、大きな意義を持つものと考える。24年度が最終年度であるため、記入しない。クォーク間相互作用は、量子色力学(QCD)における最も基礎的な量であり、その情報はハドロンのスペクトルの理解に重要である。特に近年、チャームクォーク・ボトムクォークなどからなる、通常のクォーク模型では理解しがたい粒子がBelleやBa Barの実験で見つかっている。これらの粒子の理解にも、クォーク間相互作用をQCDの第一原理から計算することは重要である。本研究課題では、この相互作用をBS振幅から計算する新たな試みを行った。我々の方法で計算したクォーク間相互作用の基本的な研究はほぼ終わり、更に以下の2つに関して応用的な研究を行った。・クォーク間の有効2体力QCDにおけるクォーク間相互作用では、2体力のみならず、3体力も本質的に重要であることがわかっている。我々は、クォーク3体の系において、1つのクォークの効果を他の2つの相互作用に繰り込んだ「有効2体力」を導いた。このような有効2体力は、クォーク・反クォーク間(qq^<bar>)2体力と同じように、「クーロン力+線形力」の形をしている。線形力に関しては、純粋な2体力とほぼ同様である一方、クーロン力はqq^<bar>2体力のものより弱くなることがわかった。このような有効3体力は、クォーク3体からなるバリオンのスペクトルの研究に重要であると考える。・有限温度におけるクォーク間ポテンシャルQCDは高温になると、非閉じ込め相と呼ばれる別の相に転移すると考えられる。このような高温におけるハドロンの性質は、RHICやLHCにおける重イオン衝突実験でも盛んに研究されている。我々は新しい方法を用い、高温におけるクォーク間相互作用を調べた。その結果、相転移温度前後でクォーク間相互作用の振る舞いが大きく変わることを見つけた。

提出した研究実施計画に概ね沿った研究ができたため。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後の推進方策としては、以下のようなことを考えている。・有限温度におけるクォーク間相互作用の虚部に関する研究近年の研究で、有限温度でのクォーク間相互作用には虚部が存在し、これが高温における「チャーモニウム(ハドロンの一種)の融解」を招くという議論がある。我々の方法で計算した相互作用は、残念ながら現在のところ虚部を導くことができない。これを改良し、相互作用の虚部を見ることで、「チャーモニウムの融解」に関する研究を行いたい。・導いた相互作用を用いたハドロンスペクトルの研究我々が導いた相互作用をクォーク模型のインプットとして使い、「エキゾチック粒子」のスペクトルを計算することで、その正体に迫る。
日本語会話データベースの構築と談話分析

本研究は、日本語の談話構造に関して、母国語話者(以下NS)と非母国語話者(以下NNS)の発話の諸特徴を独自に収集した言語資料(以下コーパス)を用いて比較分析することを目的としている。平成9年度は、前年度に引き続き、平成7・8年度に日米の2大学の学生および社会人と日本語学校の生徒計120名を被験者として実施したインタビュー実験の音声データからテキストデータへの書き起こし作業を行った。書き起こし作業と並行して、転写済みテキストデータの校正作業も別途行った。また、インターネットのWWWサーバ上で音声・テキストデータの同時公開・頒布を実現するため、全テキストのHTML文書変換、音声データ(圧縮ファイル形式)のインターネット専用サーバ登録およびリンク設定を実行した。同年度内にNS、NNS各50名、計100名分の書き起こし・校正作業が完了し、インターネット版とは別個に、CD-R(ハイブリッドCD-ROM形式)で評価版のコーパス(データ容量約600MB)作成の準備を進めている。また、このコーパス作成作業と並行して、テキストデータの言語学的分析を同時に進めており、それらの研究成果の一部は、試作版コーパスのモニターとなってくれた大学院生によって国語学会(1997)で口頭発表され、情報工学関係の研究機関誌(1997)で公刊されている。
灌流保存法を用いた心停止ドナー肝の移植に関する研究

1.体重2025kg前後の同腹食用ブタ(交配種)を用いて、同所性全肝移植を行った。ドナー、レシピエントとも手術前日から禁食とした。2.臨床の心停止ドナーのモデルとして、ドナーブタを脱血して収縮第圧5060mmHgのショック状態を作成し、60分後にさらに脱血して、心停止させて肝を摘出した。3.摘出肝を非拍動型、拍動型の2種類のポンプで2時間灌流保存して、その後移植し、灌流保存の効果をみた。4.非拍動型の灌流保存にはLPS-II型臓器保存装置(日械装、東京)を用い、拍動型の灌流保存にはMOX-100型臓器保存装置(Waters Instruments, Minesota, USA)を用いた。灌流は肝動脈から行い、灌流液としてはBelzer's gluconate液の内容を一部変更したものを用いた。いずれも灌流温度は8°Cとした。5.保存法により次の4群を作成した。1群:単純冷却保存2群:肝動脈より60mmHgで非拍動流にて低温・持続灌流保存3群:肝動脈より30mmHgで拍動流にて低温持続灌流保存4群:肝動脈より30mmHgで非拍動流にて低温持続灌流保存6.術後48時間以上の生存率は、1群25.0%、2群28.6%、3群0%、4群57.1%と4群の生存率がもっとも良好であった。死亡例の死因は全例肝不全であった。7.組織学的検討でも、障害の程度は4群でもっとも軽度であった。8.しかし、血流再開4時間後の血清GOT, LDH,ヒアルロン酸、ケトン体比の値は2群、3群、4群の間で統計学的有意の差はみられなかった。9.肝の保存には拍動型よりも非拍動型のポンプを用いた灌流保存が優れていた。1.体重20kg前後のブタを用いて、同所性全肝移植を行った。2.臨床の心停止ドナーのモデルとして、ドナーブタを脱血してショック状態を作成し、その後心停止させて肝を摘出した。3.摘出肝を拍動型、非拍動型の2種類のポンプで灌流保存して、その後移植し、灌流保存の効果をみた。4.本年度に行った実験結果では、肝の保存には拍動型よりも非拍動型のポンプを用いた灌流保存が優れていた。4.両群の生存率を比較するとともに、移植肝組織像、灌流液および血清のAST、ALT、LDH、ヒアルロン酸、エンドセリン、トロンボキサン、動脈血ケトン体比の推移を検討した。5.本年度に行った実験結果では、肝の保存には拍動型よりも非拍動型のポンプを用いた灌流保存が優れていた。2.臨床の心停止ドナーのモデルとして、ドナーブタを脱血して収縮期圧

5060mmHgのショック状態を作成し、60分後にさらに脱血して、心停止させて肝を摘出した。3.摘出肝を非拍動型、拍動型の2種類のポンプで2時間灌流保存して、その後移植し、灌流保存の効果をみた。4、非拍動型の灌流保存にはLPS-II型臓器保存装置(日械装、東京)を用い、拍動型の灌潅流保存にはMOX-100型臓器保存装置(Waters Instruments, Minesota, USA)を用いた。灌流は肝動脈から行い、灌流液としてはBelzer's gluconate液の内容を一部変更したものを用いた。いずれも灌流温度は8°Cとした。5.レシピエント手術は左外腸骨静脈および脾静脈から左内頚静脈にY字型のバイパスを作成し、Bio-Pumpによる能動バイパス下に行った。6.術後は、両群の生存率を比較するとともに、移植肝組織像、灌流液および血清のAST、ALT、LDH、ヒアルロン酸、エンドセリン、トロンボキサン、動脈血ケトン体比の経時的推移を測定し比較検討した。7.本年度に行った補充実験でも、肝の保存には拍動型よりも非拍動型のポンプを用いた灌流保存が優れていた。これは昨年度までの実験成績を補完、再確認する結果である。8.研究成績を学会、学術誌に発表した。
学童期の行動抑制への有機フッ素化合物胎児期曝露の影響：事象関連脳電位による検討

AD/HD(Attention deficit hyperactivity disorder)は注意の不全を中心とする発達障害であり,授業中に立ち歩きを我慢できないなど,日常生活で行動を抑制できないことによる困難が多い。この行動抑制については有機フッ素化合物(PFAAs)曝露による悪影響が指摘されている。そこで本研究では,脳活動のわずかな遅延や減弱を客観的に捉えることが可能な指標である事象関連脳電位(ERP; Event-related brain potentials)を用いて,行動抑制機能とPFAAs曝露との関連性を明らかにする。平成14年に開始した前向きコホート研究「環境と子どもの健康-北海道スタディ」への参加母児20,929組のうち,同意が得られた児のERP測定を行った。ERPは行動抑制を測定するための典型的課題状況であるGo/No-go課題を用いて測定を行った。さらにAD/HDのスクリーニング検査であるADHD-RSを行い,AD/HD傾向のデータも収集した。本年度は、前年度に行った予備測定に基づき、本測定を実施した。当初の計画に従い、PFAAsとの関連に先立って、ERPのP3, Nogo P3, N2などと参加者の属性およびADHD傾向の関連について解析した。ADHD-RSによりADHD傾向が高いと分類された児については、Nogo P3振幅が減衰した。また、不注意傾向が高いと分類された児については、N2振幅が減衰した。行動抑制機能を反映するERP波形が、ADHD傾向の高さと関連することが確認できた。今後の解析で、AD/HDの症状として捉えられている行動抑制機能不全の原因のひとつが環境化学物質による影響であることが示されれば,これまでと異なる視点からのAD/HD障害像の理解と,今後の発症予防に役立つと期待できる。平成30年度は、本測定として150名の測定を目標としていたが、昨年度から合計して138名の測定にとどまり、目標数にはわずかに届かなかった。原因として、施設の使用状況が混み合っており、測定予約が思うように設定できなかったという事情がある。解析については、高性能のコンピュータを導入したことにより、当初の予定どおり進捗した。ERPの個人波形を分析し、波形の振幅と潜時の計算を行い、それらのデータと参加者の属性およびADHD傾向との関連について解析を行った。参加者の属性、特に父母の教育歴や喫煙との関連が示されたことから、今後データ数を増やして再確認を行った上で、これらの要因を今後の解析における調整要因として用いる方針を立てた。また、抑制機能を反映するとされるERP波形がADHD傾向と関連することが示され、本研究の前提となる仮説が確認された。そのため、測定人数はやや少ないが、全体としては順調に進展していると考えている。今年度前半は可能な限り測定を行い、データ数を確保する。そのうえで、年度後半については詳細な解析とデータの取りまとめを行う。まず、これまでの解析で示された結果を、データ数を増やして確認する。さらに、そこで得られた結果をもとに、最終目標である有機フッ素化合物(PFAAs)曝露とERP,またはPFAAsとADHDの関連について解析を行い、AD/HDの症状として捉えられている行動抑制機能不全の原因のひとつが環境化学物質による影響であるか否かについて考察を行い、最終的な成果の発表へとつなげる。平成14年に開始した前向きコホート研究「環境と子どもの健康-北海道スタディ」への参加母児20,929組のうち,PFAAs曝露データがあり平成31年までに8歳を迎える母児約2,200名に郵送により協力を依頼し,同意が得られればERP測定を行う。測定と同時にAD/HDのスクリーニング検査であるADHD-RSを行い,AD/HD傾向のデータも収集する。ERPは行動抑制を測定するための典型的課題状況であるGo/No-go課題を用いて測定を行う。AD/HDの症状として捉えられている行動抑制機能不全の原因のひとつが環境化学物質による影響であれば,質問票によるAD/HDの総体的評価と合わせて検討を行うことにより,これまでと異なる視点からのAD/HD障害像の理解と,今後の発症予防に役立つと期待できる。また、脳神経系の発達は胎児期に始まるにも関わらず、これまでにPFAAs胎児期曝露と脳神経系発達の関係についてはほとんど検討されておらず,国内外の研究にとって貴重なデータといえる。平成29年度は、倫理審査の手続きを完了した9月より、同意が得られた児について予備測定を開始した。Go/No-go課題にはいくつかの種類があるが,本研究ではAX-CPTタイプのGo/No-go課題を用いた。この課題では,ディスプレイ上にアルファベットの文字を次々と呈示し,参加者はAとXが連続で呈示されたときにのみボタン押し反応を行う(Go試行)が、Aの後にXが呈示されなかった場合にはボタン押し反応を抑制する必要がある(No-go試行)。

当初の計画どおり、20名程度を測定した段階で予備的に集計を行ったところ,本研究での主な解析対象であるNo-go P3, Go P3, N2, CNVの惹起を確認できた。参加者の特徴との関連性についても解析したところ、Go刺激により惹起したP3振幅は父の学歴が高いほど増強し、妊娠期間が長いほど減衰した。またADHD-RS得点に基づき4群に分けて比較を行ったところ、不注意得点が最も高い群ではGo刺激へのP3潜時が延長し、反応抑制に関わるNoGo刺激へのP3振幅が減衰した。PFAAsについては、統計的なERPとの関連は検出できなかった。現時点で利用できるデータ数が限られていることが原因と考えられる。課題や測定手順に問題がないことが確認されたため、本測定を実施することとした。当初の計画では本年度中に最小20名の測定を予定していたが、スムーズに本測定に進めたことにより、平成30年3月末までに49名分のERPデータを得ることができた。AD/HD(Attention deficit hyperactivity disorder)は注意の不全を中心とする発達障害であり,授業中に立ち歩きを我慢できないなど,日常生活で行動を抑制できないことによる困難が多い。この行動抑制については有機フッ素化合物(PFAAs)曝露による悪影響が指摘されている。そこで本研究では,脳活動のわずかな遅延や減弱を客観的に捉えることが可能な指標である事象関連脳電位(ERP; Event-related brain potentials)を用いて,行動抑制機能とPFAAs曝露との関連性を明らかにする。平成14年に開始した前向きコホート研究「環境と子どもの健康-北海道スタディ」への参加母児20,929組のうち,同意が得られた児のERP測定を行った。ERPは行動抑制を測定するための典型的課題状況であるGo/No-go課題を用いて測定を行った。さらにAD/HDのスクリーニング検査であるADHD-RSを行い,AD/HD傾向のデータも収集した。本年度は、前年度に行った予備測定に基づき、本測定を実施した。当初の計画に従い、PFAAsとの関連に先立って、ERPのP3, Nogo P3, N2などと参加者の属性およびADHD傾向の関連について解析した。ADHD-RSによりADHD傾向が高いと分類された児については、Nogo P3振幅が減衰した。また、不注意傾向が高いと分類された児については、N2振幅が減衰した。行動抑制機能を反映するERP波形が、ADHD傾向の高さと関連することが確認できた。今後の解析で、AD/HDの症状として捉えられている行動抑制機能不全の原因のひとつが環境化学物質による影響であることが示されれば,これまでと異なる視点からのAD/HD障害像の理解と,今後の発症予防に役立つと期待できる。平成30年度は、本測定として150名の測定を目標としていたが、昨年度から合計して138名の測定にとどまり、目標数にはわずかに届かなかった。原因として、施設の使用状況が混み合っており、測定予約が思うように設定できなかったという事情がある。
本邦で新たに開発された人工赤血球の臨床応用に関する研究

1.目的:人工赤血球ネオレッドセルはストローマフリーヘモグロビンをリポゾーム内に封入したもので,効率の良い安全性の高い酸素運搬体と考えられている。本年度の研究では雑種成犬を用いて血液をネオレッドセルで変換する軽度および高度の血液交換実験を行い,酸素運搬能,循環動態,安全性を検討した。2.成績(1)酸素運搬能:ヘモグロビン1g当たりの動静脈血酸素含量較差は血液交換前に比して24倍に増加し,特に希釈率88以上の高度希釈例では0.16±0.049ml/dl/gから0.64±0.156ml/dl/gへと著しく増加した。酸素消費量は高度希釈例でも交換前とほぼ等しく著変を認めなかった。PaO_2,PvO_2,PaCO_2,PvCO_2,動脈血pHにも血液交換の前後で著変はみられなかった。(2)循環動態:血液交換後血圧は有意に低下し,心拍出量は有意に増加した。従って全末梢血管抵抗は交換前に比し,軽度希釈例で52%,高度希釈例で35%と低下した。右房圧,左房圧,肺動脈圧,肺血管抵抗には著変を認めなかった。(3)安全性:高度希釈にもかかわらず動物は生存し,犠死後の剖検でも肝クッパー細胞がネオレッドセルを貧食している像を以外には著変をみなかった。3.結論:ネオレッドセルは天然赤血球を上回る酸素運搬能を有し,その低粘性により末梢循環に好影響を与え,安全性の上でも特に問題のない優れた人工血液と考えられた。目的ストロ-マフリ-ヘモグロビンをリポゾ-ムでコ-ティングしたネオレッドセル(以下NRC)の循環動態改善効果および安全性を検討する。方法NRCを5%アルブミン液中に浮遊させ、粒子径180±80^<nm>,酸素運搬効率2540%に調整した。体重約10kgの雑種成犬5頭を用い,静脈麻酔下に動脈脱血により収縮期血圧60mmHgのショック状態とし、脱血量と等量のネオレッドセル液により置換した。脱血・置換を4回施行し、循環動態,血液生化学的変化,血中酸素含量などを測定した。成績(1)希釈率の平均は第1回より第4回までそれぞれ47%,63%,73%,79%であった。平均血圧は前153,第1第4回置換時は137,111,93,85mmHgと徐々に低下したが,心指数はそれぞれ2.74,2.24,3.37,3.43,3.56(L/m/m^2)と増加した。全末梢血管抵抗は漸減し,末梢循環はNRCによる血液希釈にともない良好となった。2)動静脈間のNRCー酸素含量較差は第1回置換後から0.84,1.07,1.28,1.25,ml/dlで,全身の酸素消費量に占めるネオレッドセルの関与率はそれぞれ15.5,24.9,30.9,43.2%であり,PaO_2は前値117,以後は126,139,131,133mmHgと安定していた。置換後,血糖の上昇はみられず、アシド-シスも軽度であった。3)血液生化学検査成績ではほぼ正常値のまま推移した。4)置換24時間後に犠牲死させた犬の剖検所見では肝においてマクロファ-ジがNRCを貪食している所見が認められた以外、著明な変化はみられなかった。結論.出血性ショックに対し、NRCは循環改善効果があり、酸素運搬能も認められた。安全性の上でもほゞ満足すべき結果がえられた。目的ネオレッドセル(NRC)はストロ-マフリ-ヘモグロビンをリポゾ-ムに内包した人工赤血球である。本年度は血液変換実験によって循環系への影響と酸素運搬能との検討を目的とした。方法体重1013kgの雑種成犬8頭を用い、静脈内麻酔下に調節呼吸としてル-ムエアを吸入させ、大腿運動より脱血し、等量のNRC液(ヘモグロビン濃度5.6g/dl)で置換した。交換率88%未満を第I群,88%以上を第II群とし,循環動態及び酸素運搬能を測定した。成績(1)血液交換率とヘモグロビン濃度:血液交換率は第I群70±8.1%,第II群90±2.8%,赤血球ヘモグロビン濃度は第I群4.2g/dl,第II群1.3g/dlであった。NRCヘモグロピン濃度は第I群3.2gdl,第II群4.5g/dlであった。(2)循環動態:血液交換後は両群とも血圧低下をみたが,第I群,第II群間に有意差を認めなかった。心指数は血液変換によって両群とも増加し,交換前値に比して第I群112.8±7.9%,第II群156.1±16.7%であった。全末梢血管抵抗は両群とも低下し,交換前に比し52.2±16.2%,35.3±2.37%であった。(3)酸素運搬能ヘモグロビン1g当りの動静脈血

酸素含量較差は、第I群で交換前0.27ml/dl/gから0.50ml/dl/gへ,第II群0.16ml/dl/gから0.64ml/dl/gへと両群とも交換後には著るしく増加し,NRCが赤血球より酸素運搬能に優れていることを示した。酸素消費者も両群ともに増加し、とくに第II群では交換前の約2倍に達した。結語NRCによる血液交換後には全身の血管低抗が低下し,心拍出量が増加し,循環系に良好な影響を及ぼすことが表示された。またNRCは赤血球を上回る酵素運搬能を有し、酸素消費量を増加させることが示された。1.目的:人工赤血球ネオレッドセルはストローマフリーヘモグロビンをリポゾーム内に封入したもので,効率の良い安全性の高い酸素運搬体と考えられている。本年度の研究では雑種成犬を用いて血液をネオレッドセルで変換する軽度および高度の血液交換実験を行い,酸素運搬能,循環動態,安全性を検討した。2.成績(1)酸素運搬能:ヘモグロビン1g当たりの動静脈血酸素含量較差は血液交換前に比して24倍に増加し,特に希釈率88以上の高度希釈例では0.16±0.049ml/dl/gから0.64±0.156ml/dl/gへと著しく増加した。酸素消費量は高度希釈例でも交換前とほぼ等しく著変を認めなかった。PaO_2,PvO_2,PaCO_2,PvCO_2,動脈血pHにも血液交換の前後で著変はみられなかった。(2)循環動態:血液交換後血圧は有意に低下し,心拍出量は有意に増加した。従って全末梢血管抵抗は交換前に比し,軽度希釈例で52%,高度希釈例で35%と低下した。右房圧,左房圧,肺動脈圧,肺血管抵抗には著変を認めなかった。(3)安全性:高度希釈にもかかわらず動物は生存し,犠死後の剖検でも肝クッパー細胞がネオレッドセルを貧食している像を以外には著変をみなかった。3.結論:ネオレッドセルは天然赤血球を上回る酸素運搬能を有し,その低粘性により末梢循環に好影響を与え,安全性の上でも特に問題のない優れた人工血液と考えられた。
5D世界地図システムによる自然環境・地域文化の国際協働型知識共有環境の実現

本研究では,海外の大学・研究機関の研究グループとの協働により,マルチメディアの分析・検索・可視化によって自然環境・地域文化の差異や類似性の比較分析を可能とするクロス・カルチュラル国際協働5Dマルチメディア世界地図システムを構築・実現した.本5Dマルチメディア世界地図システムは,環境変化や災害に関する情報の蓄積,早期発見と対応情報の共有,異文化コミュニケーションの促進に寄与することを目的として,自然環境・歴史・文化に関する多様なマルチメディアデータ(文書・画像・音楽・動画・統計データ)を対象として,各データ間の意味的・時空間的関連性について時代・地域の多様性を反映しつつ動的に計量・分析し,その変化量・差異・類似性に関する分析結果を時間軸を伴った多次元地図上に可視化するシステムである.具体的な実績としては,(1)複数情報源からトピック関連マルチメディアデータ群を自動収集する機能,(2)メディアデータ別に意味的特徴量を抽出する機能,(3)自然環境分析に有効な特徴量やクロス・メディア特徴要素を分析する機能,(4)メディアデータ別の意味的関連性計量空間,(5)意味的メディアデータ・クエリを自動生成する機能,(5)時空間的情報の抽出・可視化機能を実現した.また,当初の計画におけるマルチメディアデータのみならず,自然環境に関する統計数値データを対象として解析し,時間情報付き地図へ解析結果を可視化する機能をも実現した.さらに,プロトタイプシステムをベースとして実証実験システムを設計・実現し,インドネシア・EEPIS,ベトナム国家大学,フィンランド・ユヴァスキュラ大学,タイ・チュラロンコーン大学,中国・北京師範大学,チェコ・カレル大学の研究者と共に各国・地域の自然環境状況と文化財を対象とした実証実験を行い,その成果を国際論文誌3件,国内・国際学会発表13件において広く発表・発信を行った.本研究では,海外の大学・研究機関の研究グループとの協働により,マルチメディアの分析・検索・可視化によって自然環境・地域文化の差異や類似性の比較分析を可能とするクロス・カルチュラル国際協働5Dマルチメディア世界地図システムを構築・実現した.本5Dマルチメディア世界地図システムは,環境変化や災害に関する情報の蓄積,早期発見と対応情報の共有,異文化コミュニケーションの促進に寄与することを目的として,自然環境・歴史・文化に関する多様なマルチメディアデータ(文書・画像・音楽・動画・統計データ)を対象として,各データ間の意味的・時空間的関連性について時代・地域の多様性を反映しつつ動的に計量・分析し,その変化量・差異・類似性に関する分析結果を時間軸を伴った多次元地図上に可視化するシステムである.具体的な実績としては,(1)複数情報源からトピック関連マルチメディアデータ群を自動収集する機能,(2)メディアデータ別に意味的特徴量を抽出する機能,(3)自然環境分析に有効な特徴量やクロス・メディア特徴要素を分析する機能,(4)メディアデータ別の意味的関連性計量空間,(5)意味的メディアデータ・クエリを自動生成する機能,(5)時空間的情報の抽出・可視化機能を実現した.また,当初の計画におけるマルチメディアデータのみならず,自然環境に関する統計数値データを対象として解析し,時間情報付き地図へ解析結果を可視化する機能をも実現した.さらに,プロトタイプシステムをベースとして実証実験システムを設計・実現し,インドネシア・EEPIS,ベトナム国家大学,フィンランド・ユヴァスキュラ大学,タイ・チュラロンコーン大学,中国・北京師範大学,チェコ・カレル大学の研究者と共に各国・地域の自然環境状況と文化財を対象とした実証実験を行い,その成果を国際論文誌3件,国内・国際学会発表13件において広く発表・発信を行った.
キラル分子ナットの応用開発:水中における糖の認識・合成場

糖質をテンプレートとして共有結合により結びつけたエチニルピリジンポリマーを各種合成した。これらのエチニルピリジンポリマーは分子内水素結合によりらせん型高次構造の生成を示す強い円二色性をあらわした。続いてアルケンメタセシスによる側鎖の架橋およびらせん型の固定を目指した。グラブス触媒を作用させて得られた生成物の解析から、メタノールを加えた溶液中でもらせん型高次構造が固定化できることが分かった。「分子ナット」と名付けた、スペーサー部位を介した共有結合で分子内に糖テンプレートを結合させたmeta-エチニルピリジンポリマーについて、分子設計と合成法の確立、そしてそのらせん型高次構造の評価について研究を行った。「分子ナット」の合成ではFischer法とSonogashira反応を利用し、エチニルピリジン部位の構造、スペーサー部位の構造、糖テンプレートの種類が異なる「分子ナット」を何種類か合成した。高次構造の評価には主に円二色性スペクトルを用い、テンプレートのキラリティがポリマー部位に転写されている様子を調べた。そして、一連のポリマー群において糖テンプレートとピリジンオリゴマー部位の分子内水素結合によりらせん型高次構造が効果的に安定化されていることを確認した。さらに、テンプレートとオリゴマーを結ぶスペーサー部分として剛直かつ短い構造のオルトフェニレン基を用いると、普通は水素結合が阻害されて高次構造が崩壊してしまうメタノール溶液中でさえもらせん型高次構造を維持できることが分かった。このオルトフェニレン結合型ポリマーについて塩化メチレン溶液中でメタセシス反応を施したところ、側鎖間の架橋によりらせん構造がさらに強固となることが確かめられた。モンテカルロ法と分子力場計算から想定された分子構造からは、糖テンプレートがらせんの空孔に対し縦の方向に納まり、ヒドロキシ基とピリジン窒素間の多点水素結合によりピッチ間を内側から架橋していることが伺えた。糖質部分についてグリコシド、ガラクトシド、マンノシドの3種類、共有結合リンカーはプロピレン鎖とし、エチニルピリジン部位について従来型より長い鎖長(20量体まで)のものの合成を試みた。その結果、エチニルピリジンポリマーはらせん型高次構造の生成を示す強い円二色性をあらわした。そして、ピリジン環ひとつあたりの円二色性は環が1014個までは増大したが、さらに鎖長が長くなると逆に低下していった。このように糖テンプレートの効果とらせん形成の効率が距離依存性を持つことが分かった。この距離依存性の検討から、らせん型高次構造を効率良く形成することが分かったマンノシド連結14量体を用い、アルケンメタセシスによる側鎖の架橋およびらせん型の固定を目指した実験を行った。マンノシド連結14量体を塩化メチレンに溶かし、過剰量の第二世代グラブス触媒を加えて終夜撹拌した。撹拌前の基質はメタノールにより水素結合を阻害するとらせん型高次構造が解消されてしまう一方、グラブス触媒と撹拌して得られる生成物ではメタノールを加えた溶液中でもらせん型高次構造が保持された。また、この生成物は基質からエチレン分子が架橋により失われていることが質量分析により見いだされた。これらの結果から、マンノシド連結14量体が持つアルケン側鎖はアルケンメタセシスにより架橋を受けらせん型高次構造が固定化できることが分かった。両親媒性側鎖であるオリゴエチレングリコール鎖の使用が水溶性を確保するために有効であることが分かったため、今後はその導入までの経路を確立し、「分子ナット」の水中展開を図る。
超高速光干渉断層計によるコンタクトレンズフィッティング測定

すべてのCL上には、製造番号が刻印されている。われわれは、CL上の製造番号と角膜の相対的位置関係を超高速OCTにて計測することによって、瞬目前後の角膜上のCLの動きとセンタリングの状態を評価することに成功した。さらに、研究計画で購入したデジタルカメラDC-3は、角膜上のCLの動きだけでなく涙液のダイナミクスを評価出来ることを発見し、特に涙液のダイナミクスに注目した研究も進めた。当研究は、当教室が開発した超高速光干渉断層計(以下超高速OCT)にて真のコンタクトレンズ(以下CL)ベストフィッティングを明らかにすることを目的としている。そこで本年度は以下の手順にて研究を実施した。1.測定装置の構築現在眼科学単位で稼働しているトプコン社の細隙灯顕微鏡SL-D7に、専用デジタルカメラDC-3を接続して前眼部の動画をMOVデータ形式にてパーソナルコンピュータにて取得可能にした。さらに超高速OCT計測を前眼部動画撮影とパラレルに行えるようにするため、細隙灯顕微鏡SL-D7の鏡筒に超高速OCTをビームスプリッターにて接続した。2.細隙灯顕微鏡および超高速OCTによる前眼部測定まず、3次元での前眼部のダイナミクス測定ができる超高速OCTにてCLベストフィッティングを測定する準備実験として、測定が容易である虹彩運動を測定した。左眼に赤外線瞳孔計からの光刺激を与え、右眼の直接対光反応を記録したところ、これまで測定不可能であった経時的な虹彩体積の変化を捉えることに、世界で初めて成功した。この成果は、来年度からの超高速OCTによるCLベストフィッティング測定の準備実験として意味のあるものと考える。2.細隙灯顕微鏡による前眼部測定まず、2次元での前眼部のダイナミクス測定ができるデジタルカメラDC-3にて開瞼後に拡大してゆくドライスポットの面積変化測定を試みた。撮影されたフルオレセイン染色後のドライスポットは画像解析ソフトPhotoshop®にて二値化し、開瞼後の面積変化量として算出することに世界で初めて成功した。この成果は、超高速OCTによるCLベストフィッティング測定の対象眼における涙液動態を評価する準備実験として意味のあるものと考える。3.超高速OCTによる前眼部測定続いて、3次元での前眼部のダイナミクス測定ができる超高速OCTにて下方涙液メニスカスボリュームおよび瞬目にともなうターンオーバー測定に世界で初めて成功した。瞬目にともなうターンオーバーは特異な変化を見せた。CLは涙液を介して角結膜にフィッティングしていることから、これら涙液ターンオーバーの解析によりCLフィッティングの病態解明が進むと考える。まず、本研究を行うに当たり用意したデジタルカメラDC-3にて開瞼後に拡大してゆく涙液のドライスポットの面積変化量を、世界で初めて定量化に成功し、この成果を元に特許申請を行った。一方、世界最高速測定を可能にした当教室のOCTにてこれまで測定不可能であった経時的な虹彩体積の変化を捉えることに、世界で初めて成功した。しかし、CLのベストフィッティングについては、現在も測定計測中であり、もう少し解析に時間を要する。現在、超高速OCTにてCL装用下での前眼部3次元画像を測定中である。蓄積されたデータから、今後CLペストフィッティングを涙液のターンオーバーに関するデータも同時に測定しながら多角的に解析し、論文執筆する予定である。医歯薬学
医薬品の体内消失クリアランスの肝・腎ふりわけを支配する要因の解析

生体に投与された薬物は、肝臓あるいは腎臓において代謝ないし排泄を受け、消失する。このような薬物の消失ルート(肝腎ふりわけ)において、近年分子生物学的に明らかとされてきた各種薬物トランスポーターは、重要な役割を果たすと考えられている。本研究では薬物トランスポーターの発現と薬物輸送に関する機能とを明らかとすることで、肝腎ふりわけの決定因子を解明することを目指した。肝細胞の血管側に発現するトランスポーターOatp1とNtcpについて遺伝子発現系を構築し機能解析を行ったところ、Oatp1は種々の有機アニオンを輸送することが明らかとなった他、培養肝細胞との輸送の比較から、それらの輸送に対するOatp1の寄与率を算出することができた。一方でNtcpについては基質認識性が狭く、胆汁酸に特異的なトランスポーターであると考えられた。肝臓ならびに腎臓に発現の認められる新規トランスポーターOat3、腎臓に発現が見られるOat4の遺伝子クローニングに成功した。肝臓に発現する薬物トランスポーターMRP3は、各種薬剤(フェノバルビタールなど)や胆汁うったいなどの処理により、その発現が誘導されること、その少なくとも一部は遺伝子発現レベルで起こることを明らかとした。また本トランスポーターが血液側に発現し、種々薬物やそのグルクロン酸抱合体の他、胆汁酸を基質とすることも明らかとした。これらの知見は、薬物の肝腎ふりわけを考える上で、肝細胞の血液側での取り込みトランスポーター、胆管側での排泄トランスポーターの他に、血液側での排出トランスポーターをも考慮に入れる必要性を示唆する。さらに胆汁うったいにおけるトランスポーターレベルの変動が起こりうることから、肝腎ふりわけの比率も正常時、病態時において異なる可能性が考えられる。薬物は投与後、肝臓あるいは腎臓を介して体内からの消失を受けるが、薬物開発および薬物の適切な使用にとって、主要な消失ルートを決定することは必要不可欠な研究課題となる。本研究においては、特に肝臓および腎臓への化合物取り込み機構につき、分子レベルおよび細胞レベルでの検討を加えた。ここで、肝臓においては、血管側膜上に有機アニオン輸送担体(oatp1)が発現され、各種薬物の肝取り込みに関与することが示唆されているが、各薬物の肝取り込みにおいてoatp1がどの程度寄与しているのかに関する定量的な解析は全くなされていなかった。そこで、oatp1により肝細胞に取り込まれる17b estradiol-17b-D-glucuronideを基準化合物とし、テスト化合物および基準化合物の、肝細胞およびoatp1 cDNAを導入したCOS-7細胞への取り込みを比較検討することにより、寄与率の決定を行う方法を提唱した。その結果、各種薬物取り込みにおけるoatp1の寄与が求められたが、oatp1以外の未同定の輸送担体の関与も同時に示唆された。その候補として、現在oatp2および下術のoat2,3を想定しているが、今後、これらの輸送担体の分子レベルでの解明を行うことにより、薬物肝取り込みを定量的に記述することが可能となろう。また、腎尿細管取り込みに関しては、すでにクローン化されている有機アニオン輸送担体(oat1)のホモログとして、新規にoat3を固定することができた。この蛋白は、腎臓のみならず肝臓にも発現されており、p-アミノ馬尿酸を代表とする尿中排泄型の有機アニオン類を基質とするのみでなく、シメチジンなどのカチオン性化合物の輸送にも関与することが示された。本研究により、腎臓にはoat1,2,3が発現されることが示され、またそれぞれの輸送担体に対して選択的な阻害剤を見出すことができた。これらの阻害剤を利用することにより、それぞれの輸送担体の寄与に関する情報を得ることができるものと考えられる。