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生体組織ゲルの局所インピーダンスのバイオメカトロニクス的計測システムの開発

生体組織ゲルの局所インピーダンスのバイオメカトロニクス的計測システムを新たに提案・製作し、生理流動体に適用してシステムの有効性を実験的に検証した。電解質水溶液の電気抵抗は電極間の距離に依存して変化する。片方の電極を機械的に振動させるとき、その振動数に対応する抵抗出力成分を解析することにより、電極が振動している局所の機械電気的性質を計測することができる。電解質水溶液で満たして白金線を通したガラス細管で1対の電極を構成し、片方の電極を圧電素子と発振器により所望の振動数で被測定流動体中で機械的に振動させた。組み立てた計測システムは、発振器、増幅器、スペクトル解析器、倒立位相差顕微鏡、モニターから構成されている。計測システムを塩化ナトリウム水溶液、卵白、ヒト血液に適用して、室温25°Cにおいて出力電気信号を解析した。デキストランを用いて被測定流動体の粘度を変化させた。実験の結果、この計測システムにより、水溶液の電解質濃度、電極振動の振幅、局所の電解質濃度に応じた出力信号を検出できることがわかった。卵白の局所の電解質濃度を変化させた場合、当該局所の電気的性質を測定するには、静止電極では困難で、振動電極が有効であることがわかった。振動電極の振動数を高くすると被測定流体の粘度変化を検出できることがわかった。また、ヒト血液の凝固に伴う血液の機械電気的性質の変化を検出できることがわかった。実験研究の結果、開発した計測システムは生理組織ゲルの局所の電気機械的性質を評価するのに有効であることがわかった。「微小振動電極を用いて生理ゲルの局所インピーダンスの計測システムを開発し、生理液体や生体組織などの局所インピーダンスを計測する。」ことを目的とした。微小振動電極によって試料ゲルに微小な振動を加え続けながら、基準電極との間のインピーダンス信号を基にして電極が振動している試料局所インピーダンスを計測する原理を考案した。微小振動電極は圧電素子を利用して構成した。考案した原理でノイズから目的信号を取り出す、液体中のイオン濃度の変化を検出する、振動電極周りの信号と基準電極周りの信号とを区別することを、実験的に試みた。新しい着想に基づく電気インピーダンス計測システムを電極・観察装置・電気計測装置によって設計・自作した。ガラス細管を電熱法によって先端を細く加工し、中心に白金線を挿入し、管内に塩化カリウム水溶液を充填して電極とした。複数枚の圧電素子を立体的に配置して、制御電圧によって先端が往復振動するような支持装置を組み立て、ガラス電極を取り付けて振動電極とした。同様のガラス電極をもう一方の固定指示具に取り付けて基準電極とした。両電極の固定台は、x,y,zの3軸方向に微動可能なステージ上に取り付けた。以上のセットを既設光学顕微鏡の観察ステージ上に固定し、顕微鏡観察下に電極先端位置を調整した。測定対象の電気分解を防ぐため交流電圧を印加し、オペアンプで増幅した出力電圧信号をオシロスコープを用いて観測した。0.9%濃度の塩化ナトリウム水溶液を培養皿に満たして、顕微鏡観察ステージにセットし、電極先端位置を調整して水溶液中の所望の位置に浸漬し、顕微鏡視野で電極の振動を確認しながら、周波数解析によって電極の機械的振動周波数スペクトルを判読し、生理液体のインピーダンスを計測した。上記の生理液体を用いた実験において、2電極間の距離を変えた場合、振動電極の振幅を変えた場合などについて検討した。」ことを目的とした。微小振動電極によって試料ゲルに微小な振動を加え続けながら、基準電極との間のインピーダンス信号を基にして振動している試料局所インピーダンスを計測する原理を考案した。

考案した原理でノイズから目的信号を取り出す、液体中のイオン濃度の変化を検出する、振動電極周りの信号と基準電極周りの信号とを区別することを、実験的に試みた。新しい着想に基づく電気インピーダンス計測システムを電極・観察装置・電気計測装置によって設計・自作した。ガラス細管を電熱法によって先端を細く加工し、中心に白金線を挿入し、管内に塩化カリウム水溶液を充填して電極とした。複数枚の圧電素子を立体的に配置して、制御電圧によって先端が往復振動するような支持装置を組み立て、ガラス電極を取り付けて振動電極とした。同様のガラス電極をもう一方の固定指示具に取り付けて基準電極とした。両電極の固定台は、x,y,zの3軸方向に微動可能なステージ上に取り付けた。以上のセットを既設光学顕微鏡の観察ステージ上に固定し、顕微鏡観察下に電極先端位置を調整した。測定対象の電気分解を防ぐため交流電圧を印加し、オペアンプで増幅した出力電圧信号をオシロスコープを用いて観測した。0.9%濃度の塩化ナトリウム水溶液を培養皿に満たして、顕微鏡観察ステージにセットし、電極先端位置を調整して水溶液中の所望の位置に浸漬し、顕微鏡視野で電極の振動を確認しながら、周波数解析によって電極の機械的振動周波数スペクトルを判読し、生理液体のインピーダンスをを計測した。上記の生理液体を用いた実験において、粘性係数との関係、2電極間の距離を変えた場合、振動電極の振幅を変えた場合などについて検討した。また、卵白・卵黄や血液のインピーダンス測定にも適用した。生体組織ゲルの局所インピーダンスのバイオメカトロニクス的計測システムを新たに提案・製作し、生理流動体に適用してシステムの有効性を実験的に検証した。電解質水溶液の電気抵抗は電極間の距離に依存して変化する。片方の電極を機械的に振動させるとき、その振動数に対応する抵抗出力成分を解析することにより、電極が振動している局所の機械電気的性質を計測することができる。電解質水溶液で満たして白金線を通したガラス細管で1対の電極を構成し、片方の電極を圧電素子と発振器により所望の振動数で被測定流動体中で機械的に振動させた。組み立てた計測システムは、発振器、増幅器、スペクトル解析器、倒立位相差顕微鏡、モニターから構成されている。計測システムを塩化ナトリウム水溶液、卵白、ヒト血液に適用して、室温25°Cにおいて出力電気信号を解析した。デキストランを用いて被測定流動体の粘度を変化させた。実験の結果、この計測システムにより、水溶液の電解質濃度、電極振動の振幅、局所の電解質濃度に応じた出力信号を検出できることがわかった。卵白の局所の電解質濃度を変化させた場合、当該局所の電気的性質を測定するには、静止電極では困難で、振動電極が有効であることがわかった。振動電極の振動数を高くすると被測定流体の粘度変化を検出できることがわかった。また、ヒト血液の凝固に伴う血液の機械電気的性質の変化を検出できることがわかった。実験研究の結果、開発した計測システムは生理組織ゲルの局所の電気機械的性質を評価するのに有効であることがわかった。
コマ型小惑星の形状形成過程と地形緩和過程の解明

惑星の材料となった微惑星の力学的性質を知るには、小惑星探査の情報が非常に重要である。特徴的なコマ型形状をした小惑星リュウグウおよびBennuのはやぶさ2およびOSIRIS-RExによる表面画像から、形状・地形の形成・進化過程と岩塊(boulders)の分布・移動を可能な限り読み出す。かつての天体の高速自転によって、このコマ型形状と岩塊の一様かつ高密度な分布が作られるかを室内粉体実験と計算機シミュレーションから明らかにする。また、自転周期が長くなった後のコマ型形状の天体衝突による変化過程が、衝撃波の減衰率への依存性も調べる。これらの結果から微小重力天体の形状形成とその後の変化を明らかにする。
口輪筋と顔面表情筋群の複合的メカニズムの解明と正常な表情獲得のための基盤の検討

顔面の表情の仕組みについて、機能的側面から筋の動きを描出して顔面表情筋の機能構造を解明する。顔面表情筋は通常の骨格筋とは異なりその走行は不明瞭で機能的意義もあいまいなものが多い。特に口輪筋は口の周りを取り囲むようなリング状形態として解剖書に記されているが、正中部で交叉構造があることもわかっている。しかし、その付着部位や機能は未だ明らかにされていない。これらの筋肉の個別の機能を同定するために、各種表情に応じた超音波動画による解析を行い、真の組織構造と機能的役割を解明する。解析結果から口唇裂や顔面神経麻痺などの顔面疾患を持つ患者が「表情豊かな生活」を得るための治療法開発につながることを目指す。
尿中マイクロバイオーム解析による下部尿路症状の病態解明と治療ターゲットの探索

下部尿路症状を訴える患者は加齢と共に増加し、超高齢社会をむかえ重要な問題となっている。下部尿路症状の治療薬はあるが、作用機序は限られており、効果は不十分で解決すべき課題である。私たちは新しい治療を見出すため、動脈硬化、ホルモン低下、尿道部分閉塞モデルの膀胱機能障害がどのような薬剤で改善するか報告してきた。近年、腸管を中心に細菌叢の研究がすすめれ多くの疾患に関与する新しい知見が得られてきている。今回我々は尿が無菌でないことに着目し、次世代シークエンサー・尿培養を使いヒト尿中細菌叢を同定し下部尿路症状、下部尿路機能障害との関係性について検討した。60歳以上の男性を対象とし、下部尿路症状(LUTS)を有する男性群(male LUTS群)とLUTSを有さない男性群(非male LUTS群)に分け、それぞれの尿中細菌叢を同定して比較している。さらに、尿中細菌叢を標的とした新規治療薬開発に向け、細菌叢とこれまで使用されてきた下部尿路症状治療薬の効果との関連性についても検討していく。現在、60歳以上の男性を対象とし、下部尿路症状(LUTS)を有する男性群(male LUTS群)とLUTSを有さない男性群(非male LUTS群)に分け、それぞれの尿中細菌叢を同定して比較している。その違い・特徴を特定すべく、統計学的検討を行うに十分な対象男性数に達するよう症例を集めている。male LUTS群・非maleLUTS群の尿中細菌叢の違いに注目して研究を進める。male LUTS群に既存の下部尿路症状治療薬をガイドラインに沿って投与し、その治療薬の効果と投与された患者の尿中細菌叢の変化について関連性があるか検討していく下部尿路症状を訴える患者は加齢と共に増加し、超高齢社会をむかえ重要な問題となっている。male LUTS群に既存の下部尿路症状治療薬をガイドラインに沿って投与し、その治療薬の効果と投与された患者の尿中細菌叢の変化について関連性があるか検討していく現在、60歳以上の男性を対象とし、下部尿路症状(LUTS)を有する男性群(male LUTS群)とLUTSを有さない男性群(非male LUTS群)に分け、それぞれの尿中細菌叢を同定して比較している。さらに今後はmale LUTS群・非male LUTS群の尿中細菌叢のちがい注目して研究を進める予定である。male LUTS群に既存の下部尿路症状治療薬をガイドラインに沿って投与し、その治療薬の効果と投与された患者の尿中細菌叢の変化について関連性があるか検討していく
大型タンデム静電加速器による超高感度元素分析法の研究

平成4、5、6年度の3年計画で筑波大学加速器センターに設置されている12UDタンデム静電加速器システムの高度利用を目指した“大型タンデム静電加速器による超高感度元素分析法の研究"を独創的アイデアである“分子パイロットビーム法"により成功裡に終了する事が出来た。初年度には研究の遂行に必要不可欠な装置の開発に集中した。開発改良した装置を次に列挙しておく。(1)AMS専用自動試料交換機能付高電流型負イオン源、(2)120度偏向同位元素分析電磁石、(3)3連型静電4重極電磁石、(4)AMS専用スリット制御装置、(5)第2荷電変換機構、(6)8度偏向静電エネルギー分析装置、(7)45度偏向運動量分析電磁石、(8)グラファイト試料作成装置、(9)ガス△E-半導体E粒子識別型検出器。平成5、6年度には開発した装置類を主として、新規に加速器センター第2測定室にAMS粒子検出コースを、9階イオン源室にAMS専用スパッタリング負イオン源コースを建設した。更に、これらを既存のタンデム静電加速器と結合し、日本では初めての大型タンデム静電加速器質量分析システムを開発建設した。試験測定を繰り返してその性能を確認した結果、“分子パイロットビーム法"により既存の静電加速器システムになんらの変更を加える事なく超高感度元素分析つまりAMSを実現する事に成功し、今までに、^<14>C,^<26>A1,^<32>Si,^<36>Clの超高感度測定が可能となった。平成6年度には本システムを用いた実験研究を開始し、那須地方深層地下水の年代測定と木曽杉の年輪別^<14>C濃度測定を成功裡に行うことが出来た。研究の新たな手段として広く全学供用に具する準備を始めるとともに、重元素の^<129>I測定の準備に入った。研究初年度の今年は、本試験研究の遂行に必要である装置の開発に重点を置いて以下に述べる事柄を遂行し、本格試験を行う為の準備を行った。1)本年前半において、超高感度測定を可能とする事を目的として測定元素の持つエネルギーを精密に選別するための静電偏向器を開発した。又、測定微量元素とその安定同位体の量を同時に測定し、それらの存在比を高精度に決定する為の2極170度偏向電磁石を設計製作した。2)本研究の独創的方法である2分子ビーム法による^<36>C1の検出実験を行った。その結果^<18>Oの2分子ビームをガイドビームとして、^<36>C1を効率よく検出できることが確認された。^<14>C等今までの結果と合わせ、本方式が極めて優れた方法である事が解り、本方式で研究を推し進める事に最終決定した。3)イオン源の試料自動交換供給機構の基本設計を終わり、現在詳細設計を行っており、来年度に完成する予定である。4)本年度後半より、開発した静電偏向器等を主体として、本学加速器センターに本研究を進める為の専用測定系の建設を開始し、現在進行中である。概略の構成を右図に示した。本年5月に建設を終了し、直ちにタンデム加速器を用いた試験研究に入り、まず^<14>C続いて^<26>A1等の超高感度測定の実現を目指して、努力を傾注する予定である。

本年度前半において、平成4年度に設計開発したアイソトープ選別用2極電磁石を入射電磁石の上流に設置する作業と、筑波大加速器センターの測定室に同じく昨年度に開発したエネルギー弁別器と運動量弁別器を主要装置とする本研究専用の測定系の建設を進め、右図に示す如く、既存の静電タンデム加速器と結合し、静電加速器質量分析システムの構築を行った。本年度後半において、各部分毎の性能確認テストを行なうとともに本システムを円滑に駆動するための制御プログラムの開発を行い、システム全体の調整を行なった。11月よりビームを用いたテスト実験を開始し、^<13>C_2Oをパイロットビームとして、極微量の^<26>Mgの検出テスト実験を行い、本研究の根幹を成す`2分子パイロットビーム法'の原理と性能を確かめた。その結果、本試験研究の初期目的を満足している事が確認出来た。現在、専用イオン源の調整を行っており、来年度早々には全システムの開発を完了する予定となっているが、検出感度の限界と測定可能な最小試料量を知ることを目的として、那須地方より採取された化石水の年代同定を本システムにより行う研究を開発に平行して遂行中である。研究最終年度の本年度では昨年度までに開発した大型タンデム静電加速器質量分析装置の性能確認実験と那須深層地下水の年代同定及び木曽杉年輪別^<14>C測定を行った。以下に箇条的に研究実績を報告する。1.本研究の独創的方法である。"分子パイロットビーム法"により、本学加速器センター設置の12UDペレトロン静電加速器を用いた超高感度元素分析システムの開発試験に成功した。現在、^<14>C,^<26>Al,^<32>Si^<36>Cl測定が可能とできた。更に^<41>Caから^<129>Iまでの重い元素の測定を可能とすべく努力している。2.^<14>C測定実験を行い、精度で2%、又、感度で3×10^<-15>の高性能であることが確かめられた。3.^<26>Al,及び^<36>Cl測定実験を行い、それぞれ30%、50%の精度、7×10^<-15>、1×10^<-14>の感度であることが測られた。精度を高める必要があり、鋭意努力しているところである。4.地理学上化石水(30万年前)と推測されている那須深層地下水の年代測定を行った。結果NIST標準蓚酸の^<14>C/^<12>C比と誤差内で一致し、現代の水に近い事が始めて判明した。現在地理学者と検討中である。5.木曽杉年齢別体^<14>C濃度を測定した。大気圏原水爆実験のピークであった1960年を境として^<14>C/^<12>C比が約1.4倍高くなっている事を明確にとらえた。さらに精密な測定をおこなっているところである。以上、3年間の研究期間で超高感度分析法の開発試験を独創的アイデアを駆使して終え、ほぼ初期の目的を達成した。装置のさらなる改良と平行して、本年8月より国立オーストラリア大学と共同で、本試験研究で開発した静電加速器質量分析装置を使用してオーストラリア大さん井盆地地下水のグローバルな挙動を調べる研究に入る予定である。
獣医超音波診断基準の確立と診断精度の向上に関する総合的研究

獣医学臨床領域における超音波診断の診断基準の確立と診断精度向について焦点をしぼった各領域での研究成果は次のごとくである。1.大動物とくに乳牛における妊娠診断では発情期の子宮内粘液貯留像と妊娠を示す胎嚢像との鑑別が重要であった。前者は23日の経過で消失する。胎仔は30日頃描出されるので、AI後2530日の診断精度は高い。2.乳牛のびまん性肝臓痍変について自然例および実験例で肝臓の断層像を観察した。肝臓の水腫性変性と中等度の脂肪化は肝エコーレベルの低下を来し、辺縁の鈍化と肝内血管像の不明瞭化は本痍変の診断基準とし得る。3.乳牛の肝および腎臓の正常像を基礎に、うっ血性肝硬変では肝靜脈と門脈の拡張、実質エコーの増強が指標となる。腎疾患では水腎症や嚢胞腎でヱコーフリー腔の存在する特徴的映像がみられ本症の診断指標となる。4.ウシ心臓の映像化にはセクタ走査がすぐれ、系統的アプローチ法による仔牛心奇形の生前診断精度は極めて高かった。創傷性心膜炎では心周辺映像による痍態を分析し、進行例の映像基準を得た。5.動物の摘出腫瘍を3種のファントムと対比し超音波減衰から腫瘍の分類をした。生体内腫瘍では悪性腫瘍ほど内部エコーは不均一となり、反対に良性腫瘍では内部エコーが均一となる。高い精度で鑑別診断が可能であった。6.豚の妊娠診断では多数例の体表走査から交配後22日以降は100%であり、診断基準は胎嚢の映像である。犬の妊娠診断では胎嚢像は交配后22日以降100%であり、従来法に比し早期診断が可能である。7.犬と猫の水腎症例で軽度のものは拡張した腎孟壁に由来する強い線状エコーが特徴である。高度水腎症では腎孟の拡張に伴う血管結合織等の間隙の液体エコーが特徴である。これによって嚢胞腎等との鑑別が従来法より高い精度で可能である。
労働者の身体活動量増加メカニズムの実証－ＥＡＴ日本語版を用いた職場介入－

平成30年度は、研究の最終年度として、職場環境が労働者の身体活動量、および心理的ストレス反応に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした介入研究を完了し、研究結果をまとめた。採用第1年目、および2年目に実施した尺度開発研究、および縦断調査研究の結果にもとづき、職場の環境調整を伴う身体活動促進プログラムを開発した。そのプログラムの効果を検証するために、日本の事業所、および労働者を対象としたクラスター無作為化比較試験を実施した。クラスター無作為化比較試験は、平成28年に東京大学大学院医学系研究科・医学部倫理審査委員会の承認を得た。また、この研究はUMIN臨床試験登録システムに登録されている(ID=UMIN000024069)。試験は平成28年6月から研究参加事業所の募集を開始し、全8事業所、および190名の労働者からの協力を得た。事前調査を平成28年12月より開始し、平成29年3月6月に介入3ヶ月後調査、および平成29年6月9月に介入6ヶ月後調査を実施し、終了した。研究成果として、この研究内容を平成29年8月にメキシコで開催された国際学会で発表した。また、研究のプロトコルを査読付き論文として英文誌に発表した。さらに、研究結果は東京大学大学院医学系研究科の博士論文としてまとめたほか、現在、英文誌へ投稿済みである。当該研究に関連して、職場の心理社会的要因が労働者のメタボリックシンドローム発症に及ぼす影響を検討するための系統的レビューを実施し、そのプロトコル論文を査読付き論文として英文誌に発表した。また、スマートフォンゲームアプリ「Pokemon GO」をプレイすることと労働者のメンタルヘルスとの関連を検討した研究を、査読付き論文として英文誌に発表した。29年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度は、職場の健康促進環境が労働者の身体活動量に及ぼす影響を明らかにすることを目的として、縦断調査研究を実施した。平成27年5月から8月にかけて文献レビューを進め、研究デザインの確認、および修正を行った。並行して学会での情報収集、および調査研究に関する説明を事業所等へ訪問して行い、調査研究へ協力してもらう事業所を募集した。調査研究のデザインは平成28年8月に東京大学医学部の倫理審査の承認を得た。平成27年9月から1回目の調査を開始し、24の事業所およびそこで働く578名の従業員から協力を得ることができた。平成28年2月から5月にかけては2回目のフォローアップ調査を実施し、459名の労働者のフォローを完了した。得られたデータを解析した結果、職場における身体活動に関する情報提供、階段使用の推奨、フィットネス施設、および身体活動を推奨する文書化された方針があることが、労働者の余暇時の身体活動促進に効果を持つことが示された。職場、および労働者の階層的なデータを取得した縦断研究は世界的に見ても稀であり、本研究から得られた知見は職場の産業保健における身体活動を通じたメンタルヘルス改善に活用できることが期待できる。また、本研究は労働者の心理的要因も測定しており、職場環境が労働者の行動変容に及ぼすメカニズムの解明にも寄与することが期待できる。当該研究に関する発表は国内の2学会にて行った。また、当該研究に関する査読つきの論文を英文誌で2編、査読なしの論文を和文誌で1編発表した。当初の計画通り縦断研究を完了できたことから判断するものである。特に研究対象事業場の選定はきわめて困難な作業となったが、粘り強く交渉を進めて、研究に必要な数・規模の事業場から合意をとりつけ、当該研究課題の第一段となる調査を予定通り実施することに成功した。また、研究に関する研究発表も複数行うことができた。平成28年度は昨年度に引き続き、職場環境が労働者の身体活動量、および心理的ストレス反応に及ぼす影響を明らかにすることを目的として、尺度開発研究、縦断研究、および介入研究を実施した。まず、身体活動促進における重要な心理的要因である「身体活動に対する自己調整」を測定する尺度の日本語版を開発した。日本の労働者516名に対して実施したインターネット調査の結果、尺度の十分な信頼性、および妥当性を確認することができた。また、昨年度から継続して実施していた縦断調査が完了し、データ解析が終了した。以上の研究知見を用いて、職場環境が労働者の身体活動促進に及ぼす効果を実証するために、日本の事業所、および労働者を対象として、平成28年度11月よりクラスター無作為化比較試験を開始した。平成28年4月から9月にかけて文献レビューを再度実施し、東京大学医学部の倫理審査の承認を得た。並行して研究協力事業所の募集を実施し、8つの事業所、および190名の労働者から協力を得ることができた。この研究はUMIN臨床試験登録システムに登録済みである。職場環境への介入を含むクラスター無作為化比較試験は世界的に見ても稀であり、本研究は職場の産業保健における身体活動を通じたメンタルへルス改善に活用できることが期待できる。上記研究に関する発表は国内の3学会、および1つの国際学会にて行った。また、当該研究に関する査読付き論文を英文誌で3編、査読なしの論文を和文誌で1編発表した。当初の計画どおり介入研究を開始、継続できていることに加え、新たな尺度開発研究、また計画外の研究にも積極的に取り組むことができたことから判断するものである。

昨年度に引き続き研究対象事業所の選定は困難な作業となったが、一定の協力を取り付けることができた。また、研究発表も国際学会、および英文誌を含む複数確保することができた。平成30年度は、研究の最終年度として、職場環境が労働者の身体活動量、および心理的ストレス反応に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした介入研究を完了し、研究結果をまとめた。採用第1年目、および2年目に実施した尺度開発研究、および縦断調査研究の結果にもとづき、職場の環境調整を伴う身体活動促進プログラムを開発した。そのプログラムの効果を検証するために、日本の事業所、および労働者を対象としたクラスター無作為化比較試験を実施した。クラスター無作為化比較試験は、平成28年に東京大学大学院医学系研究科・医学部倫理審査委員会の承認を得た。また、この研究はUMIN臨床試験登録システムに登録されている(ID=UMIN000024069)。試験は平成28年6月から研究参加事業所の募集を開始し、全8事業所、および190名の労働者からの協力を得た。事前調査を平成28年12月より開始し、平成29年3月6月に介入3ヶ月後調査、および平成29年6月9月に介入6ヶ月後調査を実施し、終了した。研究成果として、この研究内容を平成29年8月にメキシコで開催された国際学会で発表した。また、研究のプロトコルを査読付き論文として英文誌に発表した。さらに、研究結果は東京大学大学院医学系研究科の博士論文としてまとめたほか、現在、英文誌へ投稿済みである。当該研究に関連して、職場の心理社会的要因が労働者のメタボリックシンドローム発症に及ぼす影響を検討するための系統的レビューを実施し、そのプロトコル論文を査読付き論文として英文誌に発表した。また、スマートフォンゲームアプリ「Pokemon GO」をプレイすることと労働者のメンタルヘルスとの関連を検討した研究を、査読付き論文として英文誌に発表した。平成28年度は、職場の健康促進環境が労働者の身体活動量、および心理的ストレス反応に及ぼす影響を実証することを目的とした介入研究を実施する予定である。平成28年4月から7月にかけて文献レビューを再度実施し、研究デザインを決定する。並行して研究協力事業所の募集、および倫理審査申請を実施し、平成28年9月から研究を開始する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
子どもの貧困を支援するスクールソーシャルワークの介入プログラム構築とその評価

本研究では、スクールソーシャルワーク実践事業の中でも、子どもの貧困の課題の軽減に向けたスクールソーシャルワーク実践活動に着目し、子どもの貧困への支援方法を調査する質問紙調査データ、スクールソーシャルワーカーへのグループインタビュー調査、スクールソーシャルワーカー養成担当教員へのインタビュー調査のデータを統合し、子どもの貧困への支援手順書のモデルを構築する。さらに、対象群を設けた研究デザインに基づいて、モデル手順書を用いた子ども貧困への支援におけるプログラム評価を行うことにより、「エビデンスに基づく実践」に寄与する研究を目指す。
活断層近傍の自噴泉の成分変化による地殻応力変化の推定

鳥取県東部の吉岡・鹿野断層は1943年鳥取地震(M=7.2)により生じた地震断層で,地質調査により断層の形状,ずれの量がほぼ明らかにされている。この断層群の近傍に2カ所の自噴の温泉(吉岡,鹿野)がある。また,地震活動については京都大学防災研究所によって,日本海沿岸沿いの活動域が明確になり,その幅,震源の深さが精度良く決められている。そして,断層と地震活動の関係が推定されている。本研究では,温泉水の地殻応力との応答を推定する目的で,吉岡温泉にて温泉水の電気伝導度の連続観則と,鹿野断層の2kmの島取市河内にて微小地震観測を行った。地震活動はSーP時間が2秒以下の断層近傍の微小地域を8月から12月までに約21個記録した。これらの極微小地震は鳥取観測所の観測網でも観測されていない地震である。しかし,断層近傍で応力変化を発生させるような地震は発生せず,直接的な温泉水の成分変化と温度を測定することで周辺部に加わる地殻応力の変化を推定することは出来なかった。観測期間中1991年8月28日に約100km離れた島根県東部にM=5.9の中地震が発生して,地震後温泉水の電気伝導度の時間変化が観測された。これは温泉の生成機構が地下内部での応力変化等に対応していることを示している。この関係を明瞭に知るために震央の近くの玉造温泉において電気伝導度の連続観測を開始した。一方,地震活動では地震前の活動が活発で,この地域への何かの影響を示唆している。そして,地震後は発生数が減少している。観測された鹿野・吉岡断層周辺の地震活動と温泉水の成分変化の関係を解明するために,吉岡温泉の湧出機構の地殻応力応答のモデル化を行いつつある。
製紙資本における多角化状況の違いが企業自身及び林業・木材産業の発展に与えた影響

他国でみられる巨大複合林産企業が日本にはみられない理由と、そのことが日本の林業・木材産業に与えた影響を解明すべく、日米製紙業の比較史研究を行った。米国製紙資本は、木材パルプの実用化と同時に林地取得を進めた。一方、わが国では、当初は国有林への依存度が高く、昭和に入ると外地を中心に林地取得を拡大させたが、敗戦でその大部分を失った。戦後、日本の製紙資本は、内地の資源状況に合わせ、クラフトパルプ法の導入と、丸太から木材チップへの原料転換を図った。これが製紙業と林業・木材産業との関係を希薄化させ、複合林産企業の形成を阻んだとみられる。またこれにより、木材産業は中小企業性業種としての道を歩むこととなった。本研究課題の目的は、製紙業界における企業の経営多角化の状況が企業自身の業績や立地地域の林業・木材産業の展開に大きな影響を及ぼすという仮説を検証することである。その第一段階として、製紙会社の多角化状況に関する実態把握を行った。製紙業界誌『Pulp and Paper International』に1974年以降毎年公表されている「世界の製紙会社売上高トップ100/150社」のデータを用い、直近まで5年毎の「製紙部門売上高比率」および「売上高総利益率」の推移をみた。その結果、(1)全期間を通じて両変数の間に有意な相関はみられなかったものの、(2)製紙専業の企業数は1974年から84年にかけて15社から12社に減少したのち2004年には42社へと著増しており、1980年代後半以降、少なくとも上位企業の間で専業化が著しく進展したことが明らかになった。米国製紙業界についての先行研究によれば、(1)同国の製紙会社は1980年代まで林業や木材産業他部門の統合を進めたのち、90年代に入ると逆にこれらを切り離した、(2)本業である製紙部門への回帰の理由として、同国ではREIT(Real Estate Investment Trust=不動産投資信託)やTIMO(Timberland Investment Management Organization=林地投資管理会社)の発達により森林がポートフォリオの一つとして組み込まれていったなどの点が指摘されている。しかし専業化の動きは米国にとどまらず世界的に進んでいることから、その他の要因も含め、さらに検討の必要がある。製紙業界誌“Pulp and Paper International"に1975年から毎年公表されている「世界の製紙会社売上高上位100社」のデータを用い、同業界の多角化状況に関する国際比較時系列分析を行った。前年度に成果として示したとおり、世界の製紙会社のうち製紙関連売上高上位100社に占める(製紙)専業会社の数は1980代末から急増したが、これを大陸別にみると、まず1990年代に欧州で増え、その後2000年代には、北米で増える一方、欧州では減少に転じた。専業会社の数は、1986年の25社から、2006年に47社で最大となり、2012年には43社に微減している。一方、上位100社の総売上高に占める製紙関連売上高比率は1995年の79.1%をピークとして低下する傾向にあり、2011年の54.3%で最低となったあと、2012年までに60.2%へと回復している。これらのことは、製紙業界には、当該部門への一層の集中化を図るグループと、逆に同部門の縮小もしくは切り離しを図るグループとがみられることを示唆している。すなわち、製紙業界のトレンドが多角化から「選択と集中」にシフトしつつある可能性がある。製紙業を含む木材関連産業の多角化には、多角化の一般的なメリットとされるリスク分散のほか、原木の供給(生産)調整やサイズ・品質に応じた使い分けなどの面で固有の利点があるとされ、製紙会社自身もかつてこのことを認識していたことが先行研究で指摘されているが、投資判断におけるROE重視の傾向や、森林投資の発達などの環境変化を受けて、企業行動の主流はむしろ選択と集中にシフトしつつあるようにもみえる。このように、地域比較を行ったことにより、地域ごとの多角化状況に違いがあることが明らかになった。これにより、要因分析がより立体的に行えるようになったと考える。米国、カナダ、フィンランドなどの主要林産国では、製紙部門を核とする複合林産企業の発達が広範にみられ、地域の木材・木製品(紙・パルプを含む)供給の多くを担っている。これに対し、かつて主要林産国の一角を占めてきたわが国には、このような企業の発達はみられない。こうした違いが生じた要因を考察するため、文献・資料を用いて、日米両国における製紙業の生成・発展のようすを比較検討した。まず、日米の大手製紙会社における製紙業への参入時期や参入前の業種を比較したところ、日本では、11870年代以降の、近代化・殖産興業の流れの中で導入された新産業としての参入、2同時期以降の、上下流部門など関連産業からの垂直多角化としての参入というパターンが、米国では、117世紀以降の、襤褸(ぼろ布)を原料とする製紙業としての参入、2同時期以降の、上下流部門など関連産業からの垂直的多角化、319世紀後半以降の、林業・林産業からの垂直的・水平的多角化という参入パターンがみられた。

次に、日米各2社の製紙会社(日本:王子製紙、富士製紙、米国:インターナショナルペーパー、ウェアハウザー)について、製紙業への参入から第二次世界大戦前までの原料調達方針の変遷を比較した。日本では国有林の年期契約が中心で、常に不安定であったのに対し、米国では、パルプ原料として木材の利用が始まった19世紀後半以降、製紙会社は国内の林地購入やカナダの伐採権取得を進め、長期安定的で自由度の高い原料基盤の確保に取り組んだ。このような原料調達方針の相違と、複合林産企業の発展における地域差とをただちに関連づけることはできないものの、その一因となっている可能性は考慮すべきと考えられる。本研究課題の目的は、製紙会社の多角化状況に国・地域ごとの違いがあることを確認した上で、そのような違いが生じた要因と、その違いが林業・林産業に及ぼした影響を比較史的手法により明らかにすることである。当年度はこのうち、多角化状況に違いを生じた要因について検討すべく、日米における製紙業の生成・発展を比較検討し、彼我において製紙原料としての木材調達方針が大きく異なったことを明らかにした。この相違が多角化状況の違いにどれほど影響をしたかについては断定できないが、少なくとも多角化状況の違いを説明する上で考慮の必要があることが分かり、次年度以降の検討につなげることができたと考える。わが国に巨大複合林産企業の形成が進まなかった要因と、そのことが林業・木材産業の発展にもたらした影響を明らかにするため、日米両国における林業・木材産業・製紙業間の関係を比較史的に検討した。前年度は明治期から昭和戦前期を検討したため、当年度は戦後期を検討した。第二次世界大戦の敗戦により、エゾマツ・トドマツなどの針葉樹を中心とする南樺太・朝鮮半島の外地資源を喪失したわが国の製紙資本は、広葉樹にしか供給余力がなかった内地資源に適応すべく、その利用が可能なクラフトパルプ(KP)法への転換を急いだ。この転換が、製紙業自身や、他の産業部門との関係を大きく変えることとなった。まず、広葉樹は天然林に多かったため、天然林伐採が進み、針葉樹を中心とする人工林への林種転換が促された。次に、内地には所有が小規模・分散的な民有林が多く、大量・安定的な原料調達が困難であったため、製紙業は木材チップ工業という産業部門を作り出し、原料調達の外部化を図った。さらに、KP法は、設備が高額な反面、高品質のパルプを大量かつ高効率に生産できたため、これをいち早く導入したわが国の製紙業は、高い国際競争力を身に付けた。日本経済の高成長に伴う国内紙・パルプ需要の増大も後押しして、わが国は米国に次ぐ世界第2位の紙生産国となったが、国内原料のみでは賄い切れず、チップ専用船を導入して輸入チップへの切り替えを図った。このように、当初内地資源を利用するために導入された「KP法」と「木材チップによる原料調達」は、製紙業の発展に大いに貢献したが、後に国内森林資源との関係を希薄化させる要因となった。また、木材チップによる原料調達の拡大により、製紙業が自ら素材(丸太)利用の最適化を図る必要性は薄れ、製材業や合板工業などの産業部門を内部に抱える動機は失われていった。これが、わが国において巨大複合林産企業の形成が進まなかった要因と考えられた。「製紙資本における多角化状況の違いが企業自身やそれぞれの国・地域の林業・木材産業に与える影響を比較史的アプローチによって解明するとともに、わが国の製紙資本が複合企業化しなかった要因を歴史的、制度的、その他社会経済的側面から抽出する」という本研究の目的について、すでに概ね達成しているため。
精密飼育実験に基づく間接指標の開発と低中緯度域の気候変動システムの解明

研究の目的は,(1)サンゴ礁に生息する大型底棲有孔虫(Amphisteginalobifera,Marginopora kudakajimensis)を対象に精密飼育実験を行い,水温・塩分・pHに関して新しい環境間接指標を開発し,IODP(統合国際深海掘削計画)のグレートバリアリーフとタヒチから得られた試料に適用し,低緯度域のエルニーニョ・南方振動を明らかにする.(2)サンゴの飼育実験より,pH指標に関して,サンゴ骨格のU/Ca比などの新しい指標を開発するとともに,それを用いてpH時系列のデータを復元し,石灰化への影響,海洋環境や気候変動からの影響を明らかにする.(3)また,翼足類について,精密飼育実験を行い,水温・塩分・pHに関して新しい環境間接指標を開発するとともに,実海域での分布などを把握し,将来の海洋酸性化による影響を評価することである.サンゴについては,試料を採取し,精密飼育実験のセットアップを行い,飼育を継続できた.現在,その試料について,1)酸素・炭素の安定同位体比,2)ホウ素同位体,3)微量無機元素などを分析中である.また,翼足類についても,プランクトンネットにても,現生の試料を採取した.そして,海水中の二酸化炭素濃度をコントロールした海水中で飼育中である.研究の目的は,(1)サンゴ礁に生息する大型底棲有孔虫(Amphisteginalobifera,Marginopora kudakajimensis)を対象に精密飼育実験を行い,水温・塩分・pHに関して新しい環境間接指標を開発し,IODP(統合国際深海掘削計画)のグレートバリアリーフとタヒチから得られた試料に適用し,低緯度域のエルニーニョ・南方振動を明らかにする.(2)サンゴの飼育実験より,pH指標に関して,サンゴ骨格のU/Ca比などの新しい指標を開発するとともに,それを用いてpH時系列のデータを復元し,石灰化への影響,海洋環境や気候変動からの影響を明らかにする.(3)また,翼足類について,精密飼育実験を行い,水温・塩分・pHに関して新しい環境間接指標を開発するとともに,実海域での分布などを把握し,将来の海洋酸性化による影響を評価することである.サンゴについては,試料を採取し,精密飼育実験のセットアップを行い,飼育を継続できた.現在,その試料について,1)酸素・炭素の安定同位体比,2)ホウ素同位体,3)微量無機元素などを分析中である.また,翼足類についても,プランクトンネットにても,現生の試料を採取した.そして,海水中の二酸化炭素濃度をコントロールした海水中で飼育中である.
トンネル発光スペクトルの空間分布測定による電極表面の電子移動の研究

本年度は、真空中金微粒子表面でのトンネル発光測定と理論解析および液体中トンネル発光測定装置の製作を行った。・金微粒子のトンネル発光スペクトルの空間マッピング測定STMのトンネル電子により誘起された発光のスペクトルをナノメータ・スケールで測定するために、トンネル発光スペクトル測定装置を製作し、真空中金微粒子薄膜に対して、分光器とCCD検出器による発光スペクトルの空間マッピング測定を行った。現在ナノメータ・スケールでの発光スペクトル自身の空間分布からスペクトル分解した発光像をSTM像と同時に測定、比較でき、これらの測定により、トンネル電流により誘起される金微粒子の局所プラズモンからの発光強度、発光スペクトルと表面幾何学構造の関係について議論した。・トンネル発光スペクトルの理論解析トンネル発光スペクトルの解析は従来微粒子のサイズが考慮されていなかったが、本研究で微粒子のサイズに依存したトンネル発光スペクトルを求めた。・液体中トンネル発光測定装置の製作と発光分布像の測定液体中で発光した光を集光するために、光ファイバーを用いて集光する光学系を製作し、また、電極反応STMとトンネル発光の分光装置および光検出装置を組み合わせたた測定系を製作した。また、STM、集光系および調整装置を希ガス雰囲気中に保つためのグローブボックスも製作した。この装置を用いて、液体中における金微粒子薄膜とトンネル発光分布像測定に初めて成功した。
見かけの複素固有振動数の考察に基づいた新しく高精度な境界積分方程式の研究

波動散乱問題は多くの分野で重要な研究対象であり,境界積分方程式法はその有力な解法である.ところが,境界積分方程式法は「見かけの固有振動数」と呼ばれる特定の振動数で非正則となりその近傍で解析精度が悪化する問題を持ち,その悪影響を防ぐような定式化が必要となる.近年,複素数の見かけの固有振動数も解析精度に悪影響を及ぼす場合があり,従来研究されてきている実数の範囲のみを考えるだけでは不十分であることが分かってきた.そこで本研究では,従来注目されてこなかった複素数の見かけの固有振動数が境界積分方程式に与える影響を評価し,その知見に基づき,新しく高精度な境界積分方程式の定式化を行うことを目的とする.波動散乱問題は多くの分野で重要な研究対象であり,境界積分方程式法はその有力な解法である.ところが,境界積分方程式法は「見かけの固有振動数」と呼ばれる特定の振動数で非正則となりその近傍で解析精度が悪化する問題を持ち,その悪影響を防ぐような定式化が必要となる.近年,複素数の見かけの固有振動数も解析精度に悪影響を及ぼす場合があり,従来研究されてきている実数の範囲のみを考えるだけでは不十分であることが分かってきた.そこで本研究では,従来注目されてこなかった複素数の見かけの固有振動数が境界積分方程式に与える影響を評価し,その知見に基づき,新しく高精度な境界積分方程式の定式化を行うことを目的とする.
急性期反応心臓ホルモンBNPの遺伝子発現における活性酸素・レドックス機構の意義

BNPは心臓ホルモンであり血管拡張、水ナトリウム利尿、細胞増殖肥大抑制などの作用を有し、急性心筋梗塞(AMI)において急激な血中濃度変化を認め、emergency-rescue cardiac hormoneとしての性格を持つ。また、近年フリーラジカルの生物学的作用が明かにされつつあり、転写因子、とくにNFκBの活性調節にはレドックス制御系の関与が示唆されている。そこで、BNP産生へのレドックス制御系の関与を検討した。心筋細胞の培地中に還元剤PDTC(pyrrolidine dithiocarvamate)を添加することにより、BNP産生量は濃度依存性に増加を認めた。また、既知のBNP産生増加刺激であるendothelinl(ET-1)のもつその作用に対して、PDTCは相乗的な効果を示した。次に、AMIや心不全などの病態において心臓局所で産生されレドックス制御系への関与が示唆されるサイトカインのBNP産生への影響を検討した。IL-1刺激により軽度のBNP産生増加効果は認めたが(対照群比:約2倍)、ET-1ほどの効果(対照群比:約10倍)は認められなかった。本来、生体心臓では心筋細胞は周囲の非心筋細胞と接し、機能の調節には互いのクロストークの存在を無視できない。そのため、心筋細胞・非心筋細胞共培養系を用い、再度IL-1刺激によるBNP産生の検討を行った。その結果、時間経過毎のBNP産生量はET-1刺激より尾遅れるものの、刺激後24時間では、BNPはmRNAレベルでは既にET-1刺激を超え(対照群比:約3倍)、刺激後48時間には全BNP産生量はET-1刺激と同レベルに達した(対照群比:約倍)。以上のことから、AMIや心不全などの病態において、BNP産生調節に対してレドックス制御系が重要な役割を担っていることが示唆された。
自己重力系・長距離相互作用系の統計力学

1.宇宙の大規模構造形成における摂動論の拡張(文献1)宇宙の大規模構造形成に関して,圧力を考慮したモデルが近年検討されている.そこで従来のモデルの拡張として,全てのモードを考慮に入れた三次の摂動解を導出した.この解の導出により,宇宙の晴れ上がりにおける密度ゆらぎや渦の進化を解析出来るようにした.2.宇宙の大規模構造形成における摂動論の有効性の考察(文献2)宇宙の大規模構造形成のシナリオで,密度発散を防ぐために粘性を入れたadhesionモデルが提唱されている.近年,この粘性と圧力の対応が議論されてきており,我々は数値シミュレーションを用いて対応関係を調べた.この結果,圧力では粘性の効果を十分には説明しきれない事が分かった.3.宇宙の大規模構造の統計解析によるダークエネルギーの性質の検討(文献3)最近の様々な観測から,現在の宇宙のエネルギーはダークエネルギーとよばれる成分が優勢である事が示唆されている.宇宙の加速膨張を引き起こすダークエネルギーの性質について,我々は大規模構造の進化から制限を与える事を考察した.4.長距離力系の平衡分布を導出する方法の開発(現在投稿準備中)エントロピーを極大にする系の分布関数を導出する方法を,我々は2005年に発表した.以前に発表した論文では空間1次元モデルに対してのみの定式化を行ったが,その後我々は任意次元のモデルに対する定式化を行い,モデルによっては計算の劇的な高速化が出来る事を示した.また空間2次元モデル,3次元モデルにおいて,我々の方法で平衡分布を導出出来る事を実証した.本年度は自己重力系・長距離力系の統計力学の解析として,宇宙膨張を含む系と含まない系の性質の解析に従事した.宇宙膨張を含む系の問題として,宇宙の大規模;構造形成の問題が存在する.本年度は大規模構造を形成するシナリオのうち,特にLagrange的記述を用いた流体力学的描像に着目した.その中で,近年提案された圧力を考慮したモデルを考察した.圧力を考慮したモデルを数値的に非線形段階まで解き,過去の修正理論との対比や線形近似の有効性を議論した.結果として圧力で修正理論の起源を十分には説明しきれない事,Lagrange的記述の線形摂動は準非線形段階の発展まで有効であるという点を見い出した.また,Lagrange的摂動論の三次の摂動解を導出した他,Lagrange的記述による大規模構造形成の摂動論的アプローチに関してレビュー論文を執筆した.一方,宇宙膨張を含まない系に関しては,二通りの解析を行った.一つは自己重力多体系で,ほぼ球対称に粒子を分布させて,速度をゼロとした初期条件のもとでの時間発展である.時間発展の後,ポテンシャルに拘束された粒子に着目して速度分布を求めると,ガウス分布ではうまく適合できない準安定状態が長時間存在する.この速度分布は,ガウス分布を等しい重みで重ねあわせた分布が一番よく適合する事が示された.もう一つは,統計的アプローチによる新たな逐次近似の手法を開発したことである.エントロピーを最大にする安定な平衡分布の導出の際,我々が開発した手法では,相転移点付近でも短い回数の逐次近似で安定な平衡分布を表す分布関数を導出する事が可能となった.例として我々が過去に提案したSGRモデルの解析を行い,我々が導出した平衡分布は,システムの緩和の結果として至る状態である事が確かめられた.1.宇宙の大規模構造形成における摂動論の拡張(文献1)宇宙の大規模構造形成に関して,圧力を考慮したモデルが近年検討されている.そこで従来のモデルの拡張として,全てのモードを考慮に入れた三次の摂動解を導出した.この解の導出により,宇宙の晴れ上がりにおける密度ゆらぎや渦の進化を解析出来るようにした.2.宇宙の大規模構造形成における摂動論の有効性の考察(文献2)宇宙の大規模構造形成のシナリオで,密度発散を防ぐために粘性を入れたadhesionモデルが提唱されている.近年,この粘性と圧力の対応が議論されてきており,我々は数値シミュレーションを用いて対応関係を調べた.この結果,圧力では粘性の効果を十分には説明しきれない事が分かった.3.宇宙の大規模構造の統計解析によるダークエネルギーの性質の検討(文献3)最近の様々な観測から,現在の宇宙のエネルギーはダークエネルギーとよばれる成分が優勢である事が示唆されている.宇宙の加速膨張を引き起こすダークエネルギーの性質について,我々は大規模構造の進化から制限を与える事を考察した.4.長距離力系の平衡分布を導出する方法の開発(現在投稿準備中)エントロピーを極大にする系の分布関数を導出する方法を,我々は2005年に発表した.以前に発表した論文では空間1次元モデルに対してのみの定式化を行ったが,その後我々は任意次元のモデルに対する定式化を行い,モデルによっては計算の劇的な高速化が出来る事を示した.また空間2次元モデル,3次元モデルにおいて,我々の方法で平衡分布を導出出来る事を実証した.
アミノ酸類似および糖類似ニトロンを用いる多種類の生理活性物質合成

1)糖などのヘミアセタールから多酸素官能基化された環状ニトロンの一般合成法を開発した.この反応の応用例として,L-xyloseより得られるニトロンを用いてアザ糖類であるcodonopsinine, hyacinthacine A_1,及びhyacinthacine A_2の合成を行った.2)光学活性な環状ニトロンのアリルアルコール類との環化付加反応やα-置換アクリル酸誘導体との環化付加反応を用いて,4-ヒドロキシ-4-置換グルタミン酸類の立体選択的な一般合成法を開発した.この反応の応用例として天然甘味物質monatinやlycoperdic acidの新規合成法を明らかにした.3)窒素上に糖由来の不斉補助基を有するニトロンの分子内環化付加反応を用いてイソロイシン由来の側鎖を有するピロールアルカロイドfunebrineおよびfunebralの光学活性体の最初の全合成を行った.4)ニトロンの分子間反応における重複不斉誘導を用いて,人におけるnicotineの代謝産物である(3'R,5'S)-3'-hydroxycotinineの合成を行った.1)糖などのヘミアセタールから多酸素官能基化された環状ニトロンの一般合成法を開発した.この反応の応用例として,L-xyloseより得られるニトロンを用いてアザ糖類であるcodonopsinine, hyacinthacine A_1,及びhyacinthacine A_2の合成を行った.2)光学活性な環状ニトロンのアリルアルコール類との環化付加反応やα-置換アクリル酸誘導体との環化付加反応を用いて,4-ヒドロキシ-4-置換グルタミン酸類の立体選択的な一般合成法を開発した.この反応の応用例として天然甘味物質monatinやlycoperdic acidの新規合成法を明らかにした.3)窒素上に糖由来の不斉補助基を有するニトロンの分子内環化付加反応を用いてイソロイシン由来の側鎖を有するピロールアルカロイドfunebrineおよびfunebralの光学活性体の最初の全合成を行った.4)ニトロンの分子間反応における重複不斉誘導を用いて,人におけるnicotineの代謝産物である(3'R,5'S)-3'-hydroxycotinineの合成を行った.(1)L-Xylose由来のヘミアセタールをO-tert-butyldiphenylsilylhydroxylamineで処理し,次いで生じた水酸基をメシル化してmesyloxy-O-tert-butyldiphenylsilyloximeへ導き,これをBu_4N^+(Ph_3SiF_2)で処理するとオキシムの窒素原子からの環化反応が進行し,光学活性な環状ニトロンが得られた.このニトロンへの求核付加反応を用いることにより,ピロリジンアルカロイド,(-)-codonopsinineを合成した.また,1,3-双極子環化付加反応を用いることにより,ピロリジジンアルカロイド,(+)-hyacinthacine A_1及びA_2を合成した.(2)光学活性な環状ニトロン(5S)-5,6-dihydro-5-phenyl-2H-oxazin-2-one N-oxideと2-位置換アリルアルコール類とをMgBr_2・OEt_2存在下で反応させるとアルコール部分がexo型で環化付加反応を起こし,高い立体選択性で環化付加体を与えることを見出した.次いで,環化付加体から天然甘味物質(-)-monatinの効率の良い合成を行った.(3)(-)-Funebrine,(-)-funebral,及びこれらを構成しているアミノラクトン(3S,4S,5R)-3,4-dihydro-3-amino-4,5-dimethylfuran-2[5H]-oneはQuararibea funebrisの花から単離構造決定された化合物である.窒素原子上にL-gulose由来の不斉補助基を有するα-メトキシカルボニルニトロンと(E)-crotylalcoholとのエステル交換,それに続くニトロンの分子内環化付加反応を用いて,先述のアミノラクトンの3つの連続する不斉炭素を一挙に構築し,これを合成した.次いで,このラクトンからピロール環を構築し,側鎖を整えて(-)-funebrine及び(-)-funebralの最初の全合成を達成した.1)これまで,光学活性な環状ニトロンとのアリルアルコール類とをMgBr2・OEt2存在かで反応させると高立体選択的に環化付加反応が進行して環化付加体を与えることを見いだしている.この反応を用いて天然甘味物質monatinなどの(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-置換グルタミン酸類合成法を明らかにしてきた.本年度は、上述の環状ニトロンを無触媒でa-置換アクリル酸誘導体と反応させると4-位の立体化学が完全に逆転した環化付加体を与えることを見いだした.この環化付加反応を用いて,天然甘味物質monatinの異性体4-epi-monatinの合成法を明らかにした.4-ヒドロキシ-4-置換グルタミン酸類の立体選択的な一般合成法をの応用例としてlycoperdic acidの新規合成法を明らかにした.2)(3'R,5'S)-3'-Hydroxycotinineは,人におけるnicotinの代謝産物であり,喫煙者の薬物代謝研究にも重要な化合物である.本化合物をC-(3-pyridyl)nitroneの環化付加反応を用いて合成することにした.

このニトロンの窒素にL-gulosyl基を不斉素子として持たせ、種々反応を検討した結果,カンファースルタムを不斉素子として有するアクリル酸誘導体との反応で効果的な重複不斉誘導が発現し,所望の環化付加体を位置及び立体選択性よく与えることを見いだした.本反応をを用いて,(3'R,5'S)-3'-hydroxycotinineの化学合成を行うことができた.