hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
炎症性および神経障害性疼痛におけるＴ型カルシウムチャネルとカルシニューリンの役割

一次知覚神経のCav3.2 T型カルシウムチャネル(Tチャネル)は、体性痛、内臓痛、神経障害性疼痛などの痛みの発症に寄与することが知られている。本研究では始めに、種々の疼痛モデルを用いて、新規Tチャネル阻害薬RQ-00311651の鎮痛効果を検討し、この化合物が中枢抑制作用の少ない経口投与可能な鎮痛薬となりうることを報告した。また、我々が以前に報告している第5腰神経切断誘起神経障害性疼痛ラットにおける一次知覚神経のCav3.2発現増加に、転写因子Egr-1および脱ユビキチン化酵素USP5の発現増加を介したCav3.2の転写促進およびプロテアソーム分解抑制が関与することを明らかにした。本研究課題は、炎症性および神経障害性疼痛発症に伴うCav3.2 T型カルシウムチャネルの機能および発現レベル変化の分子メカニズム解明を目的としている。H26年度は、我々がその疼痛発症にCav3.2が関与することを報告している第5腰神経切断(L5SNC)処置ラットを用いて、後根神経節(DRG)におけるCav3.2発現誘導メカニズムを詳細に検討した。その結果、L5SNC処置により痛覚過敏が発症する初期から、処置足側のL4レベルDRGにおいて、転写因子のEgr-1発現増加を伴うCav3.2タンパクの有意な増加が見られることがわかった。一方、Cav3.2の転写を抑制することが報告されているRESTの発現量は、L5SNC処置により変化しなかった。次に、Egr-1に対するsiRNAをL5SNC処置後79日に髄腔内投与することでDRGのEgr-1発現を低下させると、L5SNC処置による痛覚過敏およびDRGのCav3.2発現増加がともに消失した。また、Cav3.2の脱ユビキチン化に寄与し、Cav3.2のプロテアソーム分解を抑制することが報告されているUSP5はL5SNCによる痛覚過敏の持続期のL4およびL5のDRGで発現増加が見られた。以上の結果より、L5SNCによる神経障害性疼痛の発症初期には、L4レベルの知覚神経において、Egr-1の発現誘導とそれに伴うCav3.2の転写レベルでの発現増加が起こっていること、また持続期には、Egr-1に加えてUSP5の発現増加が起こることでCav3.2のプロテアソーム分解が抑制されてCav3.2の高発現が維持されていることが示唆された。本研究課題は、炎症性および神経障害性疼痛の発症および維持に寄与する一次知覚神経のCav3.2 T型カルシウムチャネル発現誘導の分子メカニズム解明を目的としている。H26年度に、第5腰神経切断(L5SNC)処置ラットの神経障害性疼痛に寄与する後根神経節(DRG)のCav3.2発現誘導に、転写因子のEgr-1、およびCav3.2の脱ユビキチン化によりCav3.2のプロテアソーム分解を抑制することが知られている脱ユビキチン化酵素USP5の発現増加が関与することを示す知見を得たことから、H27年度は、これら因子が実際にCav3.2発現増加とその維持に関与するかを明らかにするため、アンチセンス法を用いてDRGのEgr-1あるいはUSP5をノックダウン(KD)したときの影響を検討した。その結果、Egr-1-KDは、神経障害性疼痛の初期および持続期の両方でL5SNCによる痛覚過敏とCav3.2発現誘導を抑制したが、USP5-KDは、持続期でのみ抑制した。以上の結果より、L5SNCによる神経障害性疼痛の発症初期では、L4レベルの知覚神経においてEgr-1発現誘導とそれに伴うCav3.2の発現増加が起こっており、持続期ではEgr-1に加え、USP5発現増加が起こることでCav3.2のプロテアソーム分解が抑制されてCav3.2の高発現状態が維持されることが示唆された。また、L5SNCによりL5ではなくL4レベルのDRGにおいてCav3.2発現誘導が見られるメカニズムを検討するため、神経障害性疼痛の発症への寄与が報告されている数種の因子の受容体阻害薬の効果を検討したところ、終末糖化産物受容体(RAGE)の阻害薬がL5SNCによる痛覚過敏およびL4-DRGのEgr-1とCav3.2発現誘導を抑制した。今後、RAGEを活性化する因子について検討し、H28年度中に論文投稿を行う。H26年度で得られたL5SNC処置で見られるDRGのCav3.2発現誘導へのEgr-1およびUSP5の関与に関する結果を、H27年度において実施したアンチセンス法により確認できたことは大きな成果と考えている。さらに、切断されたL5ではなく、L4レベルのDRGでCav3.2の発現増加が見られるメカニズムとして、RAGEを介したシグナルが関与することを示す結果が得られたことから、炎症時にマクロファージや神経などから能動的に遊離され、RAGEを活性化することが知られているhigh mobility group box 1(HMGB1)の関与が予想され、今後の研究の進展に大きな足がかりとなる重要な結果が得られたため、「当初の計画以上に進展している」と事故評価した。本研究課題の目的である炎症性疼痛および神経障害性疼痛における一次知覚神経のCav3.2 T型カルシウムチャネル(Tチャネル)機能亢進メカニズムについて検討を続けるとともに、得られた結果を論文にまとめ国際学術雑誌へ投稿を行っている。

平成28年8月には、新規Tチャネル阻害薬RQ-00311651のTチャネル阻害様式を電気生理学的に検討し、さらにその鎮痛効果を様々な疼痛モデル動物で検討した論文が学術雑誌PAINに掲載された。ラットの第5腰神経切断(L5SNC)誘起神経障害性疼痛モデルを用いた実験では、このモデルで認められる一次知覚神経のCav3.2チャネル発現増加に転写因子early growth response 1(Egr-1)の発現誘導を介したCav3.2の転写促進と、脱ユビキチン化酵素のubiquitin-specific protease 5(USP5)の発現増加によるCav3.2の脱ユビキチン化とそれに続くCav3.2のプロテアソーム分解抑制が関与すること、これら反応の上流に核内タンパクの1つで炎症時に細胞外に遊離されてdamage-associated molecular patterns(DAMPs)として作用するhigh mobility group box 1(HMGB1)の関与が示唆されるとの知見を得ており、現在、論文を投稿している。さらに、神経障害性疼痛の発症に、損傷を受けた神経軸索周囲のシュワン細胞の活性化とその細胞から遊離される様々な因子の関与が示唆されていることから、新生ラット坐骨神経から単離、培養したシュワン細胞を用いて、神経障害性疼痛を誘起する各種抗がん剤の影響を、HMGB1遊離量を指標に検討している。一次知覚神経のCav3.2 T型カルシウムチャネル(Tチャネル)は、体性痛、内臓痛、神経障害性疼痛などの痛みの発症に寄与することが知られている。本研究では始めに、種々の疼痛モデルを用いて、新規Tチャネル阻害薬RQ-00311651の鎮痛効果を検討し、この化合物が中枢抑制作用の少ない経口投与可能な鎮痛薬となりうることを報告した。また、我々が以前に報告している第5腰神経切断誘起神経障害性疼痛ラットにおける一次知覚神経のCav3.2発現増加に、転写因子Egr-1および脱ユビキチン化酵素USP5の発現増加を介したCav3.2の転写促進およびプロテアソーム分解抑制が関与することを明らかにした。H26年度の検討において、L5SNC処置による痛覚過敏とDRGにおけるCav3.2発現誘導に寄与する因子としてEgr-1およびUSP5が同定できたことは、本研究課題における大きな成果であると考えている。現在、切断するL5レベルではなく、L4レベルのDRGでCav3.2の明らかな発現増加が見られるメカニズムについて、NGF/TrkA受容体系およびBDNF/TrkB受容体系の関与について検討を行っており、さらに詳細なメカニズムが近々解明できると思われる。さらに、USP5に対するsiRNAの髄腔内投与による発現抑制の効果も検討中であり、現在のところ良好な結果が得られている。その結果が出た時点で、投稿論文の作成にとりかかり、2015年中に薬理学系の学術雑誌に投稿する予定である。これらの状況を考え、現在までの達成度は「おおむね順調に進展している」と自己評価した。現在、これまでに得られた結果をまとめた論文の投稿準備を行っており、H28年度内に学術雑誌へ受理されるよう計画している。また、L5SNC神経障害性疼痛モデルラットの坐骨神経の変化についても検討を始めており、H27年度に関与が示唆されたRAGEおよびそのアゴニストとして働くことが知られている核内タンパクHMGB1やS100βなどの坐骨神経における発現やこれら因子の細胞外放出を検討し、変化が認められるものがあれば、その発現誘導および遊離に関するメカニズムについても検討を行う予定である。
過去120年間におけるアジアモンスーン変動の解明

5年間の研究の総まとめを兼ね,国際研究プロジェクトACREにおいて初めてアジアでの開催となった第11回国際会議等を研究代表者本務校にて成功裏に開催した。また海外招聘者の一部に講演を依頼してのアウトリーチ活動として,公開国際シンポジウムを東京大学で開催した。南アジアについては,昨年度にデジタル化を完了した旧英領インド現バングラデシュ領域の日降水量データを使用して,夏のモンスーン季の降水量や降水季節内変動,降水強度等の1891年以降での変化を解析し,20世紀後半と前半以前での変動様式の異同を解明した。1922年以降のシビアストームの被害履歴データベースを完成させた。東南アジアについては,昨年度にデジタル化を完了した旧英領インド現ミャンマー領域における1891年からの降水量長期変化傾向の解明を進めた。タイにおける長期にわたる土地利用変化と気候変動を精査し,それに伴う土砂供給量の変化をモデルと観測データを用いて統合的に解明した。またフィリピンではマニラにおける地上での南西風系の出現と降雨との関係を1890年代について解明した。東アジアについては,帝国日本の気象観測ネットワークに関し,台湾に関する書籍1冊を刊行,朝鮮に関する書籍1冊は校正段階に至った。日本については,四国および東海・関東地方における過去100年以上の日雨量のデータセットを完成させ,四国では近年豪雨の頻度が増えていること,東海・東海地方においては,70%の地点で年降水量は減少している一方で,全体として年最大日降水量は増加傾向にあること,関東と九州とでは梅雨期の降水特性が顕著に異なることがわかった。また1926年以降のデータでは,平成30年7月豪雨時の降水量が再現期間約300年に対応すること,平成29年7月九州北部豪雨では再現期間が約2万年となる地点が存在することを見出した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。アジアモンスーン地域における紙媒体での降水量ほかの気象資料について、戦前・戦中期を中心に、米国議会図書館、気象庁図書館、インド熱帯気象研究所、オランダ気象研究所等での所在を調査し、可能なものからデータの画像化、デジタル化を進めた。また国際地球大気循環復元計画(ACRE)の関係者との接触を開始し、国際的動向について調査した。旧日本統治領の台湾、朝鮮、千島、樺太、満州については、1901-1941年のデータセットを完成させた。日本に上陸した台風については、気象庁の台風経路データセットが作成されていない1951年以前に関し、台風経路データを復元した気象資料をもとに、1900-1959年の日本本土への台風上陸数の長期変動を明らかにした。ベトナムでは、20世紀前半期の降水量変化について解析した。フィリピンにおいては、1911年以降の極端降雨の長期変化と地球温暖化・ENSOとの関係を解明し、マニラにおける18682012年の雨季入り・雨季明けの決定を行った。戦後期においては、東南アジア地域における極端降雨の長期変化と地球温暖化・ENSOとの関係を解明との関係を広域的に解明したほか、タイにおけるプレモンスーン季と夏季モンスーン季の降水量の長期変動のメカニズムや、東南アジアにおける冬季モンスーン季の豪雨発生機構、インドネシアにおける極端降雨とENSOとの関係を解明した。南アジアでは、夏季降水量の季節内変動の卓越周期と夏季総降水量の年々変動、世界最多雨地チェラプンジの降水と広域的なインドモンスーンとの関係、ベンガル湾における、河川から流入する淡水に影響を受けた独特な海面水温の変動メカニズムを解明した。また日本においては、東アジアの季節サイクルを特徴づける大雨の質の多様性や季節の変わり目に注目した解析を行い、長期気候変化を調べる際に注目すべき視点を検討した。世界各地で進めた紙媒体での降水量ほかの気象資料の取得について、アメリカ国際地球大気循環復元計画(ACRE)議会図書館アジア部日本課での担当職員の異動に伴い、当初予定していた協力が得られなくなり、当該機関での調査に大幅な支障が生じ、研究費の繰越使用を余儀なくされた。またインド熱帯気象学研究所でのデータの写真撮影に際しては、インド気象局の許可が必要であることが判明し、その許可の取得に多くの時間をとられることとなり、資料の取得やデジタル化に一部遅れが生じた。マレーシアにおいても現地気象機関との協力が進まなかった。他方で、許可が不要なデータのデジタル化や、国際地球大気循環復元計画(ACRE)との連携の開始については、順調に進めることができた。また、既存のデータやこれまでに進めたデータレスキュー資料によるアジアモンスーン域における降水や極端降水、モンスーン入り・明けの長期変化については、順調に研究が進み、成果を国際誌等に公表することができた。旧英領インド現ミャンマー領、バングラデシュ領地域、フィリピンの20世紀前半期のデータ、および中国の戦中期、日本の関東地方の日降水量等の紙媒体データのデジタル化を進めた。戦時中の陸軍気象部による気象観測の実態を解明し、著作を刊行した。すでに得られたデータを用い、インド東北部チェラプンジにおける100年以上の日雨量データを解析し、インドでのモンスーントラフの弱化時に降雨が多くなることがわかった。

また西太平洋域の18972013年の気象観測データにより、PJパターンと呼ばれる熱帯と中緯度間のテレコネクションの長期変動を解明し、東アジアの夏の気温、東南アジアの雨季の雨量、沖縄や台湾を通過する台風数、日本のコメの収穫量、長江の流量等との相関関係が明瞭な時期と不明瞭な時期とが数十年周期で繰り返し訪れていることを明らかにした。日本の関東地方の観測開始以来1925年までの区内観測所降水量観測原簿を収集、コピーを作成した。茨城県についてはデジタル化も完了した。1944-1946年の高層気象台高層気象観測原簿のデジタル化を実施した。戦後期については、インド北東部メガラヤ高原の降水の季節内変動と日変化の関係やバングラデシュの降雨特性の長期変化を解明したほか、シビアーウェザーの発生状況に関するデータベースを作成した。、インドシナ半島の1960年台以降での夏季及び晩秋季の雨季入り・雨季明けの季節変化過程と年々変動を解析し、近年秋の雨季の終了が顕著に遅れていることを解明した。19512013年のフィリピンにおける降水量の季節進行パターンを分類し、1990年代以降に雨季入り・雨季明けが遅くなるパターン、明瞭な乾季がないパターン、雨季が短いパターンが頻繁に出現していることを明らかした。東部インドネシアの、1970年代以降における降水極端現象とENSOとの関連等について明らかにした。インド気象局より旧英領インド、現バングラデシュ領およびミャンマー領における地点降水量の冊子体データの写真撮影及びデジタル化に関する許可を得ることができ、現ミャンマー領データについては、データ入力を完了、約15年分に関しては、元データによるチェックも完了した。また現バングラデシュ領データについては、データ入力をおおむね50%完了し、残りは現在Webより入手可能な画像データの画質が劣悪で、データ入力ができなかったところ、データ入力が可能な画質での写真撮影を完了し、デジタル化の準備が完了した。フィリピンのデータについても順調にデジタル化が進んでおり、得られたデータでの成果も出始め、世界最大の降雨をもつチェラプンジにおける100年以上の期間における降雨変動や、西太平洋におけるPJパターンと呼ばれるテレコネクションパターンの117年間の長期変動を解明した。中国については旧日本領時代のデータのデジタル化は順調に進んでいる。日本の関東地方のデータについても1926年以前の区内観測所データのデジタル化を進めた。デジタル化が完了したデータを使用しての研究成果も出始めた。また既存データを用いたアジアモンスーンの長期変化や季節変化、バングラデシュやインドネシア東部、日本での降水特性の長期変化についても研究成果が出ている。海外との共同研究についても、インド、ネパール、バングラデシュ、ベトナム、フィリピン、中国、アメリカ合衆国などとの国際共同研究も順調に進めることができている。旧英領インドの現ミャンマー領、バングラデシュ領内の日降水量データのデジタル化、旧満州国時代の中国の日降水量・気温データ、19世紀後半のフィリピンの日気象データ、日本の関東地方の明治・大正期の区内観測所の日降水量データ等のデジタルデータ化を進め、旧英領インドの現ミャンマー領の日降水量データの原本との照合による品質チェックを完了させた。旧英領ビルマ時代の1940年代、1950年代初頭期の日降水量データを新たに発見し、業者によるデータ入力を進めた。
S-ニトロソ化を介した2型糖尿病の発症制御メカニズムと新規治療法への応用

我々はこれまでに、2型糖尿病の発症・進展の原因として、遊離脂肪酸や炎症反応による誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現が蛋白のS-ニトロソ化(システイン残基のチオール基に一酸化窒素[NO]が共有結合する反応)を介して肝臓のインスリン抵抗性を惹き起こす新しいメカニズムを解明してきた。タンパク質のS-ニトロソ化は可逆的な反応であり、その反応には酵素を必要としない。一方、脱ニトロソ化反応を促す酵素としてS-ニトロソグルタチオン還元酵素(GSNOR)が知られている。本研究の目的は、肝インスリン抵抗性におけるGSNORの役割を明らかにすることである。本申請研究期間内に、GSNORの欠損が2型糖尿病発症時に肝細胞機能不全を緩和するメカニズムを解明する。そのために、マウスモデル、マウス単離肝細胞、肝細胞株を用いて、これまでの知見から推測された以下の仮説を検証する。1.遊離脂肪酸や炎症性サイトカインによる肝細胞機能不全は、GSNOR阻害により予防できること。2.GSNORはS-ニトロソ化を介してインスリン感受性に影響を与えること。3.GSNORはDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性制御に関与していること。初年度は、計画していた上記研究のうち約50%を消化することができた。しかしながら、当初予想していたGSNOR阻害剤のインスリン抵抗性改善効果については、ob/obマウスを使った実験では得ることができなかった。細胞実験の条件検討に当初の予定よりも多くの時間が必要となり、手つかずのままの計画があった。動物実験はサンプル回収を計画通り進めることができた。回収したサンプルの解析は次年度に行う予定である。項目1および2に関しては、マウス肝実細胞株とob/obマウスにおいて研究を進めた。IL-1βあるいは遊離脂肪酸(パルミチン酸)により惹起される肝細胞機能不全が、GSNOR阻害剤(N6022, Axon Medchem)や遺伝的GSNOR欠損によって防ぐことができるか検討した。肝臓特異的GSNOR欠損あるいは骨格筋特異的GSNOR欠損マウスにおける研究に関しては、概ね順調に進んでいる。作成した動物を用い、GSNOR欠損による血糖、耐糖能の変化を評価した。骨格筋特異的GSNOR欠損マウスは、当初の予想と反して高脂肪食を負荷した際にインスリン抵抗性を示した。このことから、GSNOR欠損によるインスリン抵抗性の改善効果は、主に肝臓における作用であることが示唆された。項目3のGSNORがDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性制御に関わるかについては、次年度以降に実施することを予定しており、本年度は特に進展していない。GSNOR活性阻害薬・促進薬の網羅的検索に関しては連携研究者の谷岡が担当している。現在解析を進めており、今後の報告を待っている状態である。次年度以降の研究計画に関して、当初の予定から大きく外れることなく進めていく予定である。項目1に関しては、肝細胞にGSNOR阻害剤などを作用させて機能評価する予定であったが、この実験に関しては、細胞実験による条件検討に時間がかかったため、初年度までに結果を出すことができなかった。そのため、次年度に繰り越して当初計画した実験を進める予定である。項目2に関しては、初年度中の予定はほぼ到達し、おおむね順調である。次年度は遊離脂肪酸や炎症性サイトカインによって増悪した肝細胞機能低下がGSNORの抑制で改善するかについて、Hepa1c1c7細胞、野生型ならびにGSNOR-KOマウスの単離肝細胞を用いて検討する。項目3のGSNORがDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性制御に関わるかについては、内因性GSNORをノックダウンしたマウス肝細胞Hepa1c1c7に野生型および変異型ヒトGSNORを強制発現し、NO供与体やiNOS強制発現によるDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性を検証する予定である。GSNORの活性を制御する化合物の検索については、すでに市販のGSNOR阻害剤があることから、その構造をもとに類似の効果を示す化合物を検索する予定である。新規阻害剤・活性化剤については、連携研究者である昭和大学薬学部准教授の谷岡が中心となって進めていく予定である。

しかしながら、当初予想していたGSNOR阻害剤のインスリン抵抗性改善効果については、ob/obマウスを使った実験では得ることができなかった。細胞実験の条件検討に当初の予定よりも多くの時間が必要となり、手つかずのままの計画があった。動物実験はサンプル回収を計画通り進めることができた。回収したサンプルの解析は次年度に行う予定である。項目1および2に関しては、マウス肝実細胞株とob/obマウスにおいて研究を進めた。IL-1βあるいは遊離脂肪酸(パルミチン酸)により惹起される肝細胞機能不全が、GSNOR阻害剤(N6022, Axon Medchem)や遺伝的GSNOR欠損によって防ぐことができるか検討した。肝臓特異的GSNOR欠損あるいは骨格筋特異的GSNOR欠損マウスにおける研究に関しては、概ね順調に進んでいる。作成した動物を用い、GSNOR欠損による血糖、耐糖能の変化を評価した。骨格筋特異的GSNOR欠損マウスは、当初の予想と反して高脂肪食を負荷した際にインスリン抵抗性を示した。このことから、GSNOR欠損によるインスリン抵抗性の改善効果は、主に肝臓における作用であることが示唆された。項目3のGSNORがDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性制御に関わるかについては、次年度以降に実施することを予定しており、本年度は特に進展していない。GSNOR活性阻害薬・促進薬の網羅的検索に関しては連携研究者の谷岡が担当している。現在解析を進めており、今後の報告を待っている状態である。次年度以降の研究計画に関して、当初の予定から大きく外れることなく進めていく予定である。項目1に関しては、肝細胞にGSNOR阻害剤などを作用させて機能評価する予定であったが、この実験に関しては、細胞実験による条件検討に時間がかかったため、初年度までに結果を出すことができなかった。そのため、次年度に繰り越して当初計画した実験を進める予定である。項目2に関しては、初年度中の予定はほぼ到達し、おおむね順調である。次年度は遊離脂肪酸や炎症性サイトカインによって増悪した肝細胞機能低下がGSNORの抑制で改善するかについて、Hepa1c1c7細胞、野生型ならびにGSNOR-KOマウスの単離肝細胞を用いて検討する。項目3のGSNORがDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性制御に関わるかについては、内因性GSNORをノックダウンしたマウス肝細胞Hepa1c1c7に野生型および変異型ヒトGSNORを強制発現し、NO供与体やiNOS強制発現によるDNAおよびヒストンメチル化/脱メチル化酵素の活性を検証する予定である。GSNORの活性を制御する化合物の検索については、すでに市販のGSNOR阻害剤があることから、その構造をもとに類似の効果を示す化合物を検索する予定である。新規阻害剤・活性化剤については、連携研究者である昭和大学薬学部准教授の谷岡が中心となって進めていく予定である。
都市の社会構造と自治に関する総合的研究

本総合研究は,都市の社会構造と自治に関する究明を町内会に焦点をあてながら進めることを中心的な課題とした.まず,その第1の課題は,町内会の歴史的沿革を解明することであった.近世においては,奈良の町内構造を人口学的視角から明らかにした.明治以降の近代においては,京都を対象としてその変遷をたどった.特に,第2次大戦後の占領下から講和条約締結にいたる町内会の禁止時期の実態は,これまで十分な解明が為されていなかったが,今回京都,東京,大阪において明らかにすることができた.第2の課題は,各地の町内会の組織と活動をその市の社会構造の中で明らかにすることであった.大都市圏における幾つかの事例の中に新しい質の活動をとらえることができた.工業都市においては大企業との関係の中で展開する様子が釜石と豊田において対比的にとらえられた.地方都市では伝統的な性格を色濃く残しながら変化の中にある状況が分析された.また,集合住宅における住民の自治活動の展開を分析した.これらのうち9都市の地域住民にたいする生活と意識の調査を行ったが,地域生活と町内会の関連が明瞭にとらえられた.それらの考察の上に,町内会の組織類型,行政との関連,地方政治との関連について総括的に検討を加えた. 2つの課題を通して,我々は町内会を「住縁アソシエーション」と規定し,それが真のコミュニティに発展することが国家権力によって抑止されるとき,近世以降の歴史に見るように「矮小化されたコミュニティ」としての町内会,「疎外されたコミュニティ」としての地方行政体が現れるという分析の枠組みを得,今後の町内会の可能性を地域の諸自治活動の「培養器(インキュベーター)」として把握しようとしている.第3の課題は,外国の地域生活と住民自治との比較考察であるが,イギリスの現段階の状況を把握したほか,フランス,アメリカについての研究を行った.本総合研究は,都市の社会構造と自治に関する究明を町内会に焦点をあてながら進めることを中心的な課題とした.まず,その第1の課題は,町内会の歴史的沿革を解明することであった.近世においては,奈良の町内構造を人口学的視角から明らかにした.明治以降の近代においては,京都を対象としてその変遷をたどった.特に,第2次大戦後の占領下から講和条約締結にいたる町内会の禁止時期の実態は,これまで十分な解明が為されていなかったが,今回京都,東京,大阪において明らかにすることができた.第2の課題は,各地の町内会の組織と活動をその市の社会構造の中で明らかにすることであった.大都市圏における幾つかの事例の中に新しい質の活動をとらえることができた.工業都市においては大企業との関係の中で展開する様子が釜石と豊田において対比的にとらえられた.地方都市では伝統的な性格を色濃く残しながら変化の中にある状況が分析された.また,集合住宅における住民の自治活動の展開を分析した.これらのうち9都市の地域住民にたいする生活と意識の調査を行ったが,地域生活と町内会の関連が明瞭にとらえられた.それらの考察の上に,町内会の組織類型,行政との関連,地方政治との関連について総括的に検討を加えた. 2つの課題を通して,我々は町内会を「住縁アソシエーション」と規定し,それが真のコミュニティに発展することが国家権力によって抑止されるとき,近世以降の歴史に見るように「矮小化されたコミュニティ」としての町内会,「疎外されたコミュニティ」としての地方行政体が現れるという分析の枠組みを得,今後の町内会の可能性を地域の諸自治活動の「培養器(インキュベーター)」として把握しようとしている.第3の課題は,外国の地域生活と住民自治との比較考察であるが,イギリスの現段階の状況を把握したほか,フランス,アメリカについての研究を行った.研究を進めるにあたって、3つの研究班をつくった。第1班は、日本の都市自治の歴史的考察を進めた。まず、室町時代から戦国時代にかけての京都で形成された町内の形成過程と構造について、歴史学の成果を吸収し、日本の都市自治の「原型」についての考察を進めた。また、京都について、明治から第2次大戦にいたる町内の変遷をまとめた。第2班は、戦後から今日にいたる町内自治の展開の比較考察を進めた。まず、大都市圏においては、京都の町内会の全体的調査分析、並びに西陣の町内構造の調査分析を行った。また、大阪の寝屋川市の全体的調査を行った。工業都市においては、鉄鋼企業が斜陽化しているなかでの釜石と、急成長をとげる自動車産業の町豊田市の調査を行った。企業,行政,地元自治会の三者が形成する独自のダイナミズムが明らかになった。地方中心都市においては、上田市,津山市,山口市,鹿児島市の町内会調査を行った。また、町づくりに焦点をあてて、京都周辺の住宅地、寝屋川市萱島の木賃住宅街の町内会調査、並びに藤沢市辻堂と神戸市丸山の先進的町づくりの歴史の比較考察を進めた。さらに、集合住宅と自治会というテーマのもとに、千里ニュータウンの自治会、京都におけるマンション管理組合、コーポラティブ・ハウスについて研究を進めた。以上の調査研給を進めながら、全体を見通す分析枠組みと調査方法について検討を進めた。第3班は、都市自治の国際比較というテーマのもとに、イギリス,フランス,アメリカの住民自治,都市自治について文献研究,これまでの海外踏査のまとめを進めた。
密度行列繰り込み群の新規量子化学手法としての開発

量子化学計算は、既知の分子の性質や未知の分子の探索のための強力なツールとなって久しい。しかしながら、機能性分子候補の多くは、複雑な電子状態を持ち、それこそが機能発現のドライビングフォースとなっている。また、このため、現代の量子化学計算のメソッドには精密性が必須である。また、対象となる実在系の分子は数十、数百原子を含む分子を扱うことになるため、同時に計算コストを軽量化することも要求される。そこで本研究ではこの「精密性」「軽量化」を兼ねそろえ、さらには電子の共役性や局所性といった分子固有の特性に依存しない、つまり「汎用性」の高い手法の開発を行ってきた。これまでの研究で開発されたTailored Coupled Cluster(TCC)法は、多配置理論と比較して、はるかに計算コストの低い単参照理論でありながら、定性的にも定量的にも、多配置理論と同様の高い計算精度を与える。これまでに1、2電子励起演算子を含むCCSD法に適用され(TCCSD法)、その有用性が実証されている。このTCCSD法をより軽量化するためにCCSD法の近似法であるCC2法にTailoring法(TCC2法)を応用した。エチレン、シクロブタジエンにおいてテスト計算を行い、その結果、計算コストをこれまでのN^6(TCCSD)からN^5(TCC2)と軽減化を実現した(N :基底関数の数)うえ、従来のCC2法では表現できなかった共役結合の分断という化学的描像を表現することを可能にしたことを示した。また、物質解析のための物理量を得るためには基底状態だけでなく、励起状態の計算が必要となる。これまでは基底状態のみに応用されていたTCCSD法を励起状態へと応用できるよう拡張を試みた。CC法における一般的な励起状態計算手法であるequation of motion(EOM)CC法をTCC法へと適用した。理論上、計算コストは単参照配置に基づく手法と同等である。HF分子の解離についてのポテンシャル曲線を計算し、基底状態からの1電子励起状態については正確に記述することができることがわかった。以上により、新規機能性分子解析のツールとして「精密性・軽量化・汎用性」を兼ねそろえた新規な電子相関理論を提唱することができた。しかしながら、機能性分子候補の多くは共役分子であり、複雑な電子状態を表現するには膨大な基底関数を必要とすることがボトルネックとなり、これらの分子を解析するための量子化学手法は未だ確立されていないのが現状である。そこで本研究では、新規材料物質探索の新手法として確立することを目的とし、計算精度を保ちながらも、計算資源の軽減を可能とする、新規量子化学手法の開発を行っている。本年度は、全系をいくつかのブロックに分けて、ひとつひとつの計算を軽減し、最後に全系の描像を再構築する近似法を開発している。特に、双極子モーメントや、電荷密度などの分子解析に重要な物理量を求めるための情報である、密度行列を精度よく求めることに焦点をあてており、疎を課したハートリーフォック(Sparsity lmposed Hartree Fock : SIHF)法として開発を進めている。現在数値特性を考察している段階であるが、典型的な共役分子であるアセン系列やフラーレンに対しして、数kcal/molの精度で近似することができることを示した。しかしながら必要とする計算資源の軽減という目的にはまだ達成したとは言い難く、近似レベルを下げると精度の劣化が見られる。系の大きさに相当する量であるNに対して、オーダーN法と言われる、分子の大きさに比例して計算資源が増える手法(一般的な手法ではオーダーN^3炉以上)に近づくため、全系の物理量を精度よく再構築する手法について検討中である。これまでの研究では、計算に用いられる表現行列に対して疎であることを課すことにより、計算コストのボトルネックとなる行列要素の計算を軽滅した手法を提案した。しかしながら、この手法では共役分子を扱えるものの、本来のHartree Fock (HF)法に対して、数kcal/molの近似精度を保つためには、80%程度の行列要素を扱う必要があった。その一方で、疎である領域を増やし、近似レベルを下げると計算精度が劣化することも分かっている。さらに、効率的な部分分割の手法を取り入れていないため、現在の計算機が得意とする超並列計算には向いていない。このため、本手法をコストと精度のバランスのよい手法へと拡張を行った。本手法では対象とする分子をM個の部分分子に分割し、疎行列を作った。拡張法ではこの個々の部分分子の2体の組み合わせに従って再分割を行いながら、M^*(M-1)/2回の疎行列による計算を繰り返す。こうして得られた1+M^*(M-1)/2個の電荷密度やエネルギーの情報から全系の情報を再構築する。

これにより、開発された拡張法では、疎である領域を増やし、計算コストを軽減することが可能であり、落とされた情報は2体の計算から回復させることを可能とした。この拡張法を典型的な共役分子である、ポリエン鎖、アセン、フラーレンに適用し、数kcal/molの誤差でHF法の結果を近似できることを示した。量子化学計算は、既知の分子の性質や未知の分子の探索のための強力なツールとなって久しい。しかしながら、機能性分子候補の多くは、複雑な電子状態を持ち、それこそが機能発現のドライビングフォースとなっている。また、このため、現代の量子化学計算のメソッドには精密性が必須である。また、対象となる実在系の分子は数十、数百原子を含む分子を扱うことになるため、同時に計算コストを軽量化することも要求される。そこで本研究ではこの「精密性」「軽量化」を兼ねそろえ、さらには電子の共役性や局所性といった分子固有の特性に依存しない、つまり「汎用性」の高い手法の開発を行ってきた。これまでの研究で開発されたTailored Coupled Cluster(TCC)法は、多配置理論と比較して、はるかに計算コストの低い単参照理論でありながら、定性的にも定量的にも、多配置理論と同様の高い計算精度を与える。これまでに1、2電子励起演算子を含むCCSD法に適用され(TCCSD法)、その有用性が実証されている。このTCCSD法をより軽量化するためにCCSD法の近似法であるCC2法にTailoring法(TCC2法)を応用した。エチレン、シクロブタジエンにおいてテスト計算を行い、その結果、計算コストをこれまでのN^6(TCCSD)からN^5(TCC2)と軽減化を実現した(N :基底関数の数)うえ、従来のCC2法では表現できなかった共役結合の分断という化学的描像を表現することを可能にしたことを示した。また、物質解析のための物理量を得るためには基底状態だけでなく、励起状態の計算が必要となる。これまでは基底状態のみに応用されていたTCCSD法を励起状態へと応用できるよう拡張を試みた。CC法における一般的な励起状態計算手法であるequation of motion(EOM)CC法をTCC法へと適用した。理論上、計算コストは単参照配置に基づく手法と同等である。HF分子の解離についてのポテンシャル曲線を計算し、基底状態からの1電子励起状態については正確に記述することができることがわかった。以上により、新規機能性分子解析のツールとして「精密性・軽量化・汎用性」を兼ねそろえた新規な電子相関理論を提唱することができた。
建築構造物の地震に対する総合的なレジリエンス評価法と免震・制振ハイブリッド設計法

断層破壊と地震動伝播および表層地盤増幅を考慮した地震動モデルとして、(1)位相差分を用いた方法、(2)統計的グリーン関数法を用いた方法、(3)3次元有限差分法を用いた方法によるものを採用し、断層破壊過程の不確定性や地震基盤よりも上の地盤特性の不確定性を考慮した上で極限的な入力に対する多層建物のロバスト性評価法を展開した。建物応答を極大にする極限外乱を対象とすることにより、種々の不確定性を的確に反映したロバスト性評価が可能となる。入力地震動の位相差分を用いた模擬地震動作成手法を制振と免震のハイブリッドシステムのレジリエンス評価に用い、ハイブリッドシステムの減衰の総量(免震層と連結部分の両方)を増加させることにより、上部構造の加速度応答に関するロバスト性を急激に減少させることなく、免震層の層間応答変位に関するロバスト性を高めることができることを明らかにした。断層近傍地震動を模擬したダブルインパルス(DI)を受ける完全弾塑性型復元力特性を有する1自由度系について、粘性ダンパーを考慮したときの極限応答の閉形解を求める方法を提案した。エネルギーの釣り合いを検討する際、ダンパー減衰力ー変位関係に2次関数近似を用いることでダンパーによる消費エネルギーが効率的かつ精度よく評価可能であることを明らかにした。断層近傍地震動を模擬したDIを受ける完全弾塑性型多自由度モデルに対する極限外乱法を展開し、極限タイミングは1層の層せん断力が0となる時であることを明らかにした。DIの振幅を漸増させて極限応答のレベルとの関係を調べるダブルインパルスプッシュオーバー(DIP)という概念を新たに定義した。これはCornellらによる、記録地震動に対する漸増プッシュオーバー解析(Incremental Pushover解析)をDIに拡張したものであるが、極限応答のみを対象とする点に独創性が存在する。地震発生から建物応答までを考慮した総合的なレジリエンス評価については、当初の計画以上の成果を挙げている。特に、断層破壊を考慮した模擬地震動の作成においては、(1)位相差分を用いた方法、(2)統計的グリーン関数法を用いた方法、(3)3次元有限差分法を用いた方法という種々の方法を試すことが可能となったことは、それぞれの特徴を十分に生かすことができた点で大きな成果であるといえる。また、3次元有限差分法では大きな計算負荷を伴うため、要素断層におけるすべり量(地震モーメント)をスプライン関数補間することにより、効率的なロバスト性評価が可能となることを明らかにした。弾塑性型多自由度モデルに対する極限外乱法とダンパーの最適配置法の基礎部分を展開したことは当初の想定を上回る成果である。特に、ダブルインパルスプッシュオーバー(DIP)という概念を新たに定義したことは、入力地震動のレベルを応答レベルとの関係から決定する上で有効な成果であるといえる。2019年度以降においては、統計的グリーン関数法を用いた方法に着目し、種々の高さの建物について、ダンパーの最適配置やロバスト性評価の両方について詳細に検討を行いたいと考えている。さらに、長周期長時間地震動を模擬したマルチインパルスを受ける非減衰の2自由度系について、極限応答の近似的な解を誘導したいと考えている。それを用いることにより、上部建物の層数に関係なく免震建物の極限応答を評価する統一的な方法を展開できる見通しである。また、想定外のレベルの地震動に対応するには、制振システムをストッパー的に用いることも有効であると思われる。ストッパー的に用いることにより、どの程度の応答抑制効果があるかについて検討を行う予定である。

特に、断層破壊を考慮した模擬地震動の作成においては、(1)位相差分を用いた方法、(2)統計的グリーン関数法を用いた方法、(3)3次元有限差分法を用いた方法という種々の方法を試すことが可能となったことは、それぞれの特徴を十分に生かすことができた点で大きな成果であるといえる。また、3次元有限差分法では大きな計算負荷を伴うため、要素断層におけるすべり量(地震モーメント)をスプライン関数補間することにより、効率的なロバスト性評価が可能となることを明らかにした。弾塑性型多自由度モデルに対する極限外乱法とダンパーの最適配置法の基礎部分を展開したことは当初の想定を上回る成果である。特に、ダブルインパルスプッシュオーバー(DIP)という概念を新たに定義したことは、入力地震動のレベルを応答レベルとの関係から決定する上で有効な成果であるといえる。2019年度以降においては、統計的グリーン関数法を用いた方法に着目し、種々の高さの建物について、ダンパーの最適配置やロバスト性評価の両方について詳細に検討を行いたいと考えている。さらに、長周期長時間地震動を模擬したマルチインパルスを受ける非減衰の2自由度系について、極限応答の近似的な解を誘導したいと考えている。それを用いることにより、上部建物の層数に関係なく免震建物の極限応答を評価する統一的な方法を展開できる見通しである。また、想定外のレベルの地震動に対応するには、制振システムをストッパー的に用いることも有効であると思われる。ストッパー的に用いることにより、どの程度の応答抑制効果があるかについて検討を行う予定である。
精神疾患を有する人の回復に寄与するプログラムにおける協働援助様式の明確化

精神疾患を有する人の回復に寄与する援助としてWRAP(元気回復行動プラン)クラスとIMRを例にとり、これらの経験をもつ看護師および精神疾患による治療経験を有する人(当事者)へのインタビュー調査とフィールドワークをおこなった。また、専門的知見の獲得のために関連学術集会へ参加した。1)インタビュー調査では、看護師と当事者あわせて10名に対して12件のインタビューを行った。協働性の例として、正しさの探索ではなく方向性の探索を行う事、感謝などの前向きな気持ちを通じて人とつながること、などが語られた。これらの点を踏まえ、学士課程での精神看護学教育に試行的に導入した。2)フィールドワークでは、WRAPを学びあう集まり(WRAPクラス)に研究者が参加し、フィールドノートを作成するとともに、ファシリテーターと参加者から感想を得ることで分析を行った。安心して参加できる場をつくるための合意形成に時間をかけている点、自分の表現(ことば)を自分に限定的な表現であると認識しながら話している点など、パターナリスティックな集団療法との違いがあることが示唆された。治療方略への順守に重きを置くコンプライアンス・アドヒアランス型の援助とは異なり、理念や価値観を共有した上で合意形成を図る点でコンコーダンス(調和)を重視した援助過程が存在すると言えそうである。(この点は、平成28年度以降の研究に引き継ぐこととする)3)専門的知見の獲得のために、日本精神障害者リハビリテーション学会(高知、12月)の学術集会に参加し、研究に関連する専門的知見を獲得した。27年度が最終年度であるため、記入しない。
サンゴから放出される褐虫藻の遊泳ステージ変化と次なるサンゴへの誘引・共生

温度ストレス環境下における造礁性サンゴからの共生藻(褐虫藻)の放出現象を観察した。その結果,ストレスがかかっていない状態においてもサンゴは褐虫藻を放出していること,放出された褐虫藻の半分は消化されていることがわかった。ここに穏和な温度ストレスを与えると消化褐虫藻の放出割合が増加すると共に,その後,正常な形態ではあるが光合成系に著しくダメージを受けた褐虫藻が多く放出されるようになることもわかった。これは温度ダメージを受けた褐虫藻を速やかに除去するサンゴに備わった機構だと思われた。また,非ストレス状態では健常な褐虫藻も多く排出されており,これらは次なるサンゴへの共生ソースとなると思われた。2012年10月に行った実験の詳細な解析と,2013年9月にサンゴからの褐虫藻放出現象の観察の3回目の実験を行った。2012年10月に,ミドリイシ属サンゴ2種を用いて水槽実験を行い、30°Cという穏和な水温ストレスを長期間与えて褐虫藻の放出を観察した。また,サンゴ骨格面積あたりの放出量とするために,サンゴ骨格の3Dモデリングを行った。褐虫藻の放出量は27°Cと30°Cでの有意な差は見られず,温度ストレス下においても正常細胞と消化された細胞の両者が混在していた。しかしながら,放出された褐虫藻のFv/Fmを細胞ごとに測定すると,30°Cに暴露する時間が長くなるにつれ,Fv/Fmの低下した細胞の割合が多くなった。30°Cにおいては褐虫藻へのダメージが先行し,サンゴが光合成系に損傷を受けた褐虫藻を選択的に放出したと考えられる。このように,温度ストレス初期段階においてダメージを受けた褐虫藻を積極的に放出することで,サンゴがストレスに適応しているのかもしれない。2013年9月に,タチハナガサミドリイシを採集し,ろ過海水入りの透明バケツ(13 L)に入れ,水深2 mの漁礁の上で4時間インキュベートし,褐虫藻の放出を観察した。これを5日間繰り返した。最後の1日はバケツに遮光性のシートをかぶせて,弱光下での褐虫藻の放出現象を観察した。インキュベートの間,水温は特にストレスを与える範囲ではなかった。しかし,放出された褐虫藻のFv/Fmは明らかに低かった。一方,弱光下(5日目)で放出された褐虫藻のFv/Fmはサンゴ内の褐虫藻のそれとほぼ同じだった。このことより,現場では高い光量子束密度により,サンゴ内ですでに光合成系にダメージを受けた褐虫藻が存在し,サンゴが積極的にこれらを放出しているか,環境中に褐虫藻が放出された後に強光によりダメージを受ける可能性が示唆された。最初に,沖縄県石垣島で採取した多くのサンゴ(6種)を水槽実験に供し,定常状態,その後の高温ストレス下での褐虫藻の放出パターンを調べた。また,放出された褐虫藻の形態を詳細に観察した。その結果,定常状態では消化を受けた褐虫藻と,通常の形態の褐虫藻の二つが放出されること,一方,高温状態では,通常の形態の褐虫藻の比率が高くなることが分かった。それを受け,褐虫藻の放出が顕著であった2種のミドリイシ属サンゴをさらなる水槽実験に供し,より詳細に放出される褐虫藻の形態を観察し,新たに導入した顕微鏡光合成活性装置により,個々の細胞の光合成活性を見積もった。その結果,定常状態下で放出される,消化状態の褐虫藻においては光合成活性は検出されなかった。よって,これらサンゴは,特にストレス状態に無くても,体内の褐虫藻を光合成しないまでに消化し,それを遺棄していると思われた。これはサンゴに本来備わる褐虫藻調節機構かもしれない。一方,高温ストレス下で放出された褐虫藻は,形態がほぼ健全であるが,その光合成活性はやはり低かった。しかしそのような群集中にも,健常な光合成活性を示す細胞が散見され,これらは,放出後遊泳状態に変化し,自由生活を営めることが示唆された。昨年度までで,サンゴは褐虫藻を有意に放出すること,その放出には二つのパターンがあり,一つは褐虫藻を消化して排出するメカニズム,もう一つは,水温ストレス下において消化せずに光合成活性の落ちた褐虫藻を放出するメカニズムを有することが判明した。一方,何れのパターンにおいても正常な形態で正常な光合成活性を持つ褐虫藻も少なからず放出されてきており,これらが次なるサンゴへの共生ソースとなると思われた。

今年度も石垣島に赴き,より多くのサンゴにおいて褐虫藻の放出現象を調べ,同様の傾向があることを確認した。一方,現場にサンゴを入れたタンクを沈め,そこからの褐虫藻放出を確認したところ,強光下では放出された褐虫藻の光合成活性が有意に低く,なおかつ,それが海水中で急激に低下することを認めた。一方,タンクを遮光すると,褐虫藻の放出は認められるものの,その光合成活性は低下しないことがわかった。従って,現時点では,弱光下で放出された褐虫藻が共生ソースとなると思われ,そのようなソースプールをサンゴが選択的に利用していることが示唆された。2014年12月23日付中国新聞17面に記事が掲載。題は,"温暖化で深刻化,サンゴ白化仕組み解明"生物海洋学研究の当初は,サンゴから放出される正常形態の褐虫藻のみに注目していた(他の研究者もそうである)。しかし,研究を進めて行くにつれ,消化された褐虫藻の存在がクローズアップされ,その放出はサンゴにとって正常なメカニズムであり,そうではない放出(異常な形態の細胞の放出)は,サンゴの白化につながる「共生機構のブレイクダウン」の兆候であることが明らかになった。このメカニズムと同時に,サンゴは常に一定割合の「正常な形態の褐虫藻」を放出している。この細胞群は,十分な光合成活性を持つものと,そうでは無いものに分かれ,前者は次なる感染ソースとして重要であることが分かった。一方,後者は,形態的には正常でも光合成能を有さず,この様な細胞の増加は感染ソースとなるポピュレーションの低下,すなわちサンゴー褐虫藻共生体の拡大を阻害する要因となるだろう。当初計画していた水槽実験は全て成功し,示唆に富む結果が得られている。特にサンゴからは「消化された褐虫藻」が多く放出され,その生物学的意義を見出したのは初めてのことである。しかしながら,本来の目的である,放出された褐虫藻が自由生活に移行し,それが次なるサンゴに共生する,という点においては,自由生活状態に移行できるところまでは確認できたが,その次につながる培養株の作成には至っていない。正常な携帯で,十分な光合成活性持つ放出褐虫藻の,次なるステップ(遊泳,誘引,感染)の連続的な検討が必要である。研究分担者による実験において,現場から分離した褐虫藻の光誘因効果が確かめられており,今後,その感染についてより実験をおこなっていく必要がある。サンゴから褐虫藻が放出されることと,その生物学的な意義はこれまでの検討で考察が可能である。今後は,労力を要する定量的な水槽実験を減らし,もう少し多種多様なサンゴから放出される褐虫藻を得たいと思う。そこに置いては,定常状態で放出される「健常な褐虫藻細胞」に注目し,それらの遺伝子クレードを解析するとともに,培養株を作成し,それがサンゴに共生する能力を持つかを調べていく。旅費が計画よりも少なく,また,論文投稿のカラー印刷代などが平成26年度にまわったため。5月から6月にかけて,より長期の現場調査を行う。その際に,研究協力者の大学院生2名の補助を得る。また,論文投稿は3件を予定している。サンゴから放出される褐虫藻を得るために,12回程度,沖縄県石垣島に赴く。そのための旅費を計上する。今年度は定常状態で放出される褐虫藻に注目し,その遺伝子クレードの判別に物品費を用いる。また,培養株の作成・維持にも消耗品を計上する。