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ホスト－病原体間の相互作用におけるエピジェネティックなゲノム状態間のせめぎ合い

感染について最もよく研究された細菌とファージの共進化実験で、軍拡競争がDNA配列レベルのジェネティックな変化の蓄積によることが,最近の実験で知られている.しかし,この様な相互作用の進化にエピゲノムの変遷がどのように関わるかについては,ほとんど報告が無い.そこで本研究では,「利己的なエピジェネティックな系の間のせめぎ合いが,ホスト・病原体の共存を促進する」可能性を検証するための実験系の構築,および小規模でのシミュレーションを用いた解析を行う.本研究は,エピジェネティックなシステム間のせめぎ合いによる、ゲノムのメチル化状態の変化が、ホストパラサイトの共存・共進化に重要な役割を果たしていることを示すパラダイムとなる,その成果は,エピジェネティックス,感染を初めとする生物間相互作用,そして,ゲノム内せめぎ合いの研究に,大きなインパクトを与えることが予想される.今年度の研究では,2種類のエピジェネティック系による大腸菌・ファージの共存に必要なパラメータ領域を求め,特に空間構造のあるときに維持されやすいことを示した.また当初の計画以外にも,新しい制限酵素の機能解析に取り組み,新しい制限酵素グループを提唱した.この結果について研究代表者を筆頭著者として論文にまとめた.さらに,大腸鋸歯状腺腫の臨床検体について変異解析,メチル化解析を行い,腺腫に特徴的な変異とメチル化を同定した.この結果について研究代表者を第二著者として論文を現在投稿中である.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。感染について最もよく研究された細菌とファージの共進化実験で、軍拡競争がDNA配列レベルのジェネティックな変化の蓄積によることが,最近の実験で知られている.しかし,この様な相互作用の進化にエピゲノムの変遷がどのように関わるかについては,ほとんど報告が無い.そこで本研究では,「利己的なエピジェネティックな系の間のせめぎ合いが,ホスト・病原体の共存を促進する」可能性を検証するための実験系の構築,および小規模でのシミュレーションを用いた解析を行う.本研究は,エピジェネティックなシステム間のせめぎ合いによる、ゲノムのメチル化状態の変化が、ホストパラサイトの共存・共進化に重要な役割を果たしていることを示すパラダイムとなる,その成果は,エピジェネティックス,感染を初めとする生物間相互作用,そして,ゲノム内せめぎ合いの研究に,大きなインパクトを与えることが予想される.大腸菌・ファージのモデル感染系において問題となるファージ対抗性大腸菌の出現はファージ受容体遺伝子lamB及びその制御遺伝子への変異の導入によることが知られている.そこで今年度の研究では,野性株大腸菌MG1655にlamB遺伝子をもう1コピー組み込んだ変異体(ファージ耐性菌が出現しにくい)を作成し,これに2種類のエピジェネティック系をそれぞれ導入した.また,この大腸菌株を用いて予備実験を行い,求めたパラメータを用いてシミュレーションを行い, 2種類のエピジェネティック系によって大腸菌・ファージの共存が特に空間構造のあるときに維持されやすいことを示した.感染について最もよく研究された細菌とファージの共進化実験で、軍拡競争がDNA配列レベルのジェネティックな変化の蓄積によることが,最近の実験で知られている.しかし,この様な相互作用の進化にエピゲノムの変遷がどのように関わるかについては,ほとんど報告が無い.そこで本研究では,「利己的なエピジェネティックな系の間のせめぎ合いが,ホスト・病原体の共存を促進する」可能性を検証するための実験系の構築,および小規模でのシミュレーションを用いた解析を行う.本研究は,エピジェネティックなシステム間のせめぎ合いによる、ゲノムのメチル化状態の変化が、ホストパラサイトの共存・共進化に重要な役割を果たしていることを示すパラダイムとなる,その成果は,エピジェネティックス,感染を初めとする生物間相互作用,そして,ゲノム内せめぎ合いの研究に,大きなインパクトを与えることが予想される.今年度の研究では,2種類のエピジェネティック系による大腸菌・ファージの共存に必要なパラメータ領域を求め,特に空間構造のあるときに維持されやすいことを示した.また当初の計画以外にも,新しい制限酵素の機能解析に取り組み,新しい制限酵素グループを提唱した.この結果について研究代表者を筆頭著者として論文にまとめた.さらに,大腸鋸歯状腺腫の臨床検体について変異解析,メチル化解析を行い,腺腫に特徴的な変異とメチル化を同定した.この結果について研究代表者を第二著者として論文を現在投稿中である.26年度が最終年度であるため、記入しない。「なぜホスト・病原体が共存し続けるのか」という生物間相互作用の問題に取り組み,細菌とその病原体をモデルとする,実験とシミュレーションを連結した解析系を構築した.また,「なぜ病原体は強毒性を示すのか」という疑問の解明にも数理解析的手法を用いて取り組み,一定の条件下で毒性に進化的不安定性を生じることを示し,この結果について学会発表を行った.さらに,新しい制限酵素の機能解析も非常に精力的に取り組み,新しい制限酵素グループを提唱した.この結果について現在,トップジャーナルに論文を投稿中である.当初の計画通り、構築した実験系を用いて継代感染実験を行う.実験条件を振って,振動の持続の程度を見る.更に,実験とシミュレーションの定量的一致を目指すために,モデルの改良を行う.実験によって,変異,エビ変異の寄与が判明した段階で,それらもモデルに取り込む.また,必要であればMPIを用いて大規模な並列計算できるようにプログラムを書き換え, 24桁大きなポピュレーションサイズを用いる.(東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターのスーパーコンピューターシステムを使用する)
平安時代初期における西海道の地域政治史的研究-西海道諸国地域史からみた大宰府支配について-

本研究は、大宰府による西海道支配の特質に迫るために、既知の文献諸史料だけではなく、埋蔵文化財関係資料、歴史地理学的諸資料などをはば広く収集して、810世紀の西海道諸国の地域像の再構築をはかり、これらの地域社会の支配にあたる国司と、国司を統括する大宰府との軋轢・矛盾・葛藤を考え、さらには文献資料とフィールド調査での諸情報とを有機的・構造的に理解する方法論的枠組みの確立をめざすものである。こうした課題を追求するため、『続日本後紀』写本の収集、観世音寺資財帳の調査等を実施する一方、具体的なフィールド調査の対象地を設定して調査を実施するとともに、出土文字資料の収集に努め、次頁の既発表論文や報告書所載の「西海道地域における墨書土器の研究とその集成(稿)」などを作成した。不充分さは残るが、九州における文字資料の出土状況の把握、埋蔵文化財調査やフィールド調査を通した地域社会の実態的把握という初期目標はおおむね達成しえたと考える。とくに『史学研究』掲載論文は、本研究の目標のひとつであった既存の活字史料と歴史地理学的調査による情報を有機的に理解し構造化することをめざした論文である。「続命院」創置という歴史事象に関する活字史料をフィールド調査の情報と結合させて解釈することにより、既存の史料がより具体的に理解しうることを証明したものと考える。今年度の研究は、基礎史資料の収集と九州諸地域における当該期の社会状況の把握に重点をおいて、史料調査や現地調査を実施した。基礎史料の収集としては、続日本紀・日本後紀・続日本後紀・日本文徳天皇実録・日本三代実録などから西海道・大宰府関係記事を抄出、カード化することにつとめた。とりわけ、社会構造の転換期ともいわれる9世紀中葉の正史である続日本後紀については、錯簡も多いので国立国会図書館・国立公文書・史料編纂所などに架蔵の数点の写本を収集した。これらの対校は次年度の課題であるが、書写伝本の経緯に一定の見通しをたてることができた。また9世紀の大宰府の状況を寺院縁起の立場から記した歓世音寺資材帳についてもレプリカ(東京芸大所蔵)ではあるが、活字史料との校合を行った。その結果、従来の活字史料では読みとりにくい箇所などについて数点の新しい知見をえた。九州諸地域の社会状況の把握のためには、各地域の埋蔵文化財調査の成果を掌握する必要があるため、熊本市・佐賀市・福岡市・福岡県豊津町・大分市・鹿児島市などの埋蔵文化財調査機関や公立図書館などで調査報告書についての閲覧などをおこなった。また西海道の地方政治を考えるうえで、特徴的な歴史事象と関連する地域(例えば佐賀県三根町、福岡県犀川町、熊本県豊野村など)については、現地調査をおこない数々の新知見をえることができた。さらに、埋蔵文化財調査報告書の閲覧などの際には、9世紀以降に頻出しはじめる墨書土器などの出土文字資料の収集状況などについても確認した。現在、宮崎県・大分県・鹿児島県・豊前地域などで出土文字資料の収集作業がおこなわれており、これら地域の研究者と連絡をとりながら、関連資料の収集につとめたが、本格的な整理は次年度にもちこすこととなった。今年度は昨年度の基礎史資料の収集と九州諸地域における当該期の社会状況の調査結集の整理をはかる一方、後者の現地調査をひきつづき実施した。整理の一環として、前年実施した九州の「ゾクミョウイン」(続命院)という特異な地名を有する佐賀県三根町、福岡県犀川町、福岡県筑紫野市の現地調査の結果をふまえて、その歴史的意義の考察をおこなった。その成果を、11月島根県浜田市に開催された中国四国歴史学地理学協会大会の日本史部会で報告し、参加者のご指摘・ご教示をいただき現在成稿化を急いでいる。また、観世音寺資財帳の校合から、古代の土地制度の地目論に関する問題点についての知見をえたので、その方面についての研究史の整理をおこない考察を深めつつある。

さらに前年調査を実施した熊本県豊野村浄水寺跡について、その定額寺化と西海道地域の歴史的展開との関連性についての一定の見通しがたったので、現在その関連資料・文献を収集するとともに、内容上の深化を模索している。埋蔵文化財関連については、今年度は福岡県の西部(豊前地域)と宮崎県さらには鹿児島県の国府関連地域の現地調査を実施した。墨書土器については豊前地域に関して資料的増加をみたが、この間の研究過程で、南九州地域における越州窯青磁の出土について関心が深まり、その動向を調査するために日向国府推定地、薩摩国府の現地調査と現地での関連資料の収集を実施した。ただ、貿易陶磁器については、編年や現物調査、事例報告の有無、その多寡などつめるべき課題が多く、これらの点については今後の課題となっている。本年度は、過去2年間の成果をもとに、補助金の対象となった研究課題をまとめることを目標とした。まず、これまで資史料を収集し、考えてきた題材について整理を行った。その結果として、九州で現地調査をおこなった続命院地域について、これを大宰府の土地政策あるいは、政務運営システムの問題と関連させて考察し、論文として学会誌に発表した。また、この研究期間に対象とした豊後国や肥前国について、地域理解の素材としてきた古風土記(奈良時代に各国から上進された地誌)についての研究を深化させてきたが、この一環としての風土記伝本についての知見をえたので、その一部をまとめて所属研究学部内の紀要に掲載した。しかし、昨年度に一部着手していた観世音寺資財帳や浄水寺の定額寺化などの課題については、論文の体裁にまとめあげることができず今後の課題となった。また、後述の埋蔵文化財関係の調査で着目した越州窯磁器の流入、すなわち9世紀における対外交流物の地域社会への浸透を、9世紀の対新羅問題との関係で考察を進めているが、この点も今後の課題となった。当初の目的のひとつであった、埋蔵文化財関係の調査についても成果のとりまとめを課題として、補足調査や整理をおこなった。その一部は、研究成果報告書に掲載した。予算等の関係で、図版や写真が提供できず、その面では不充分さが残ったが、九州における文字資料の出土状況の把握、これを通した地域社会の実態的把握という初期目標はおおむね達成しえたと考える。今後は、調査の過程で知遇をえた各自治体の埋蔵文化財調査の担当者と協力しながら、出土文字資料集成の精査化・緻密化をはかっていきたい。
高次構造天然有機化合物の合成

高度に歪んだ炭素骨格を含み、制癌剤として興味の持たれるタキソールを始めとして、各種の高次構造天然有機化合物の合成研究を行い、この三年間で以下の成果を得た。これまでに確立したタキサンABC三環性炭素骨格構築法を基盤として、タクスシン及びタキソールの不斉全合成を達成し、これらの重要化合物の効率的な合成ルートを確立した。さらに、同族のタキシニンの全合成を目指した研究を展開している(桑嶋)。細胞周期阻害剤として興味深い性質を示すラジシコール、ピロネチン及び昆虫摂食阻害剤タナバリンの不斉全合成を達成し、これらの物質の量的供給を可能にした(北原)。これまでに開発したフェノール酸素からそのオルト位への糖鎖の選択的転位反応を基盤として、アリールCグリコシド系抗生物質として興味の持たれるフラキノシン及びラビドマイシンの全合成を達成し、これを通じて各々の絶対構造を明らかにした(鈴木)。海洋微量毒としてその活性発現機構及び構造解明に興味の持たれるポリカルバシドの合成研究を行い、その不斉全合成を達成するとともに、この研究を通じてこの物質の絶対構造を決定した(村井)。コレステロール生合成阻害活性ならびに抗真菌活性を示す高次構造物質ザラゴジン酸の全合成を達成した(友岡)。その他、高歪み9員環エンジイン抗腫瘍性抗生物質ケダルシジン、海産ポリエーテル毒シガトキシン、海洋性アルカロイドの一種であるゾアンタミン等の高次構造天然物の合成研究を行い、顕著な成果を得た。高度に歪んだ骨格を含み、制癌剤として興味の持たれるタキソ-ルを始めとして、以下の高次構造天然有機化合物の合成研究を行った。タキソ-ル合成の前段階として、そのdou同族体であるタクスシンの不斉全合成を行った。また、タキソ-ルで最も問題となっていた19位メチル基の導入にも成功し、その不斉全合成に大きく前進した(桑嶋)。一方、この不斉合成を目指して、ニトリルオキシドの[3+2]環化付加反応を利用したA及びC環部位を光学活性体の合成法を開発した(高橋)。ふぐ毒テトロドトキシンの不斉全合成研究を目指した研究では、重要鍵中間体を光学活性体として合成した。この化合物のグアニジン化を経て、現在、標的物質合成の最終段階を検討している(磯部)。細胞周期阻害剤マクロリドであるラジシコールの全合成に関しては、必要な芳香環部及び不斉炭素鎖部分の合成、並びに両者の連結及び環化を行い、上記物質の炭素骨格構築に成功した。さらに、必要な官能基変換を経て、標的物質への変換を検討している(北原)。抗腫瘍性物質テルペンシンの合成研究を行い、ジアセトングルコースから出発して、必要な官能基を含むデカリン基本骨格を光学活性体として合成した。現在、側鎖部の導入等を検討し、全合成達成を目指している(小林)。すでに開発したフェノールの酸素からオルト位への糖鎖の転位反応を基盤として、アリールCグリコシド系抗腫瘍性物質ラビドマイシンの合成研究を行い、対応するβ-アノマーを選択的に合成することに成功し、この選択性発現の機構を解明した。クロモプロテイン系抗腫瘍性抗生物質のエンジイン系クロモフォアの合成研究を行い、C1027及びネオカルジノスタチンの9員環エンジイン骨格の簡便な構築法を開発した(平間)。タキソ-ル合成の前段階として、その同族体であるタクスシンの不斉全合成を行った。また、タキソ-ルで最も問題となっていた19位メチル基の導入法を解決し、官能基の立体選択的導入及びD環構築等を経てタキソ-ルの不斉全合成達成した(桑嶋)。

一方、この不斉合成を目指して、分子内アルキル化反応によるタキソ-ルB環の新規構築法も開発された(高橋)。細胞周期阻害剤マクロリドであるラジシコールの全合成に関しては、必要な芳香環部及び不斉炭素鎖部分の合成法を確立し、両者の連結及び環化を行い、14員環マクロリド骨格を含む合成前駆体の構築に成功した。さらに、必要な官能基変換を経て、標的物質への変換を検討している(北原)。抗真菌性物質オーストラリフンジンの合成を目指した研究を行い、γ-ヒドロキシメチル-γ-ブチロラクトンから出発して、分子内Diels-Alder反応等を経て母格であるtrans-デカリン骨格の立体選択的構築に成功した。現在、測鎖部の適切な導入等を検討し、この全合成達成を目指している(小林)。すでに開発したフェノールの酸素からオルト位への糖鎖の転位反応を基盤として、アリールCグリコシド系抗腫瘍性物質ラビドマイシンの合成研究を行い、糖供与体の合成、C-グリコシル化反応による芳香族骨格の構築を経て環化前駆体を合成した(鈴木)。クロモプロテイン系抗腫瘍性抗生物質のクロモフォアの合成研究を行い、C1027及びネオカルジノスタチンの9員環エンジイン骨格の簡便な構築法を開発した(平間)。高度に歪んだ骨格を含み、制癌剤として興味の持たれるタキソールを始めとして、以下の高次構造天然有機化合物の合成研究を行った。これまでに達成したタクスシン及びタキソールの不斉全合成経路を精査・検討し、より効率的な全合成法を確立した。また、タキシニンの全合成を目指した研究を行い、種々の問題を解決して全合成達成を目前にしている(桑嶋)。タキソールの不斉合成を目指して、既に開発した光学活性A及びC環部位のカップリングを経て現在ABC三環性化合物の合成を検討している(高橋)。α,α-ジ置換-α-アミノ酸含有生理活性物質の合成研究の一端として、アルテミシジンを取り上げ、不斉転写ストレッカー合成を鍵として5員環部の4連続不斉中心を構築し、この全合成達成の目処を付けた(大船)。細胞周期阻害剤であるラジシコール、ピロネチン、及び昆虫摂食阻害剤タナバリンの不斉全合成を達成した(北原)。特異な構造を含む海洋性アルカロイドであるゾアンタミンの全合成について検討を加え、環状アミナール部位を含む5環性骨格の構築法を開発した(小林)。すでに開発したフェノールの酸素からオルト位への糖鎖の転位反応を基盤として、アリールCグリコシド系抗腫瘍性物質フラキノシン及びラビドマイシンの全合成を達成した。後者はこれまでに提出されていた構造の鏡像体であることが判明し、現在、天然体を合成すべく検討を加えている(鈴木)。海洋微量毒ポリカルバシドの全合成を達成し、それを通じてこの物質の絶対構造を決定した(村井)。
マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓

本研究では平成15年度から18年度まで実施した特定領域研究「マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓」の成果を学術図書として取りまとめた.本特定領域研究の目的を以下に記す.生命現象の本質的な多様性は,遺伝子のみではなく,細胞をめぐるマイクロあるいはナノスケールの構造と遺伝情報との相互作用によって担われており,その中でも,力学的相互作用の意義は極めて大きい.従って,力学的環境と生命機能の関係を解明することができれば,細胞及び組織の構造と機能をコントロールする手段を見いだせる可能性が高い.また,これを用いることによって,必要な構造と機能をもつ細胞と組織を創成することが可能となる.そこで,力学を基礎とし,マイクロ領域である細胞レベル及びナノ領域である生体高分子や細胞内小器官レベルの力学現象を解明し,これに基づいて人工材料の新たな設計指針の開発と創製を行うと共に,生命体の機能と構造を創成ないし再構成する技術を開発してきた.日本の生体工学・バイオメカニクス研究を牽引する研究者を各計画研究の代表者として集め,バイオメカニクス的視点を強く打ち出し,細胞や生体組織の再構築との関連性ならびに基礎科学から臨床応用までの広い視点をもった研究を展開し,世界一級の成果を上げて来たので,これら成果を取りまとめた.具体的には以下を行った.1.第10回全体会議(平成19年10月,東京)ならびに第11回全体会議,(平成20年1月,東京)を開催し,研究グループの研究成果に関する情報交換を行った.2.本領域の4つの班毎に,研究成果を取りまとめた.3. 4班の成果を統合し,全体にわたった構成を4班の代表者4名により取りまとめた.4.出版社との打ち合わせを行い,全体の原稿を完成した.5.印刷原稿の校正を各研究代表者が行った.6.印刷製本を業者に委託し,学術図書を完成させ,研究成果を広く公開した.本領域の研究は14の言画班により行われた.研究の概要は以下の通りである.生命現象の本質的な多様性は,遺伝子のみではなく,細胞をめぐるマイクロあるいはナノスケールの構造と遺伝情報との相互作用によって担われており,その中でも,力学的相互作用の意義は極めて大きい.従って,力学的環境と生命機能の関係を解明することができれば,細胞及び組織の構造と機能をコントロールする手段を見いだせる可能性が高い,そこで,本研究では,細胞及び組織レベルで力が作用した際の応力及び歪を定量的に計測し,また,その応力や歪をセンシングするメカニズムを明らかにすることにより,サイエンスとしてバイオメカニクスの基礎を確立した.そして,その知見を関節軟骨,繊維,肝臓め組織などの再生に応用した.総括班は,本プロジェクトが効率的かつ融合的に運営されるよう,会議・研究会の企画,外国人研究者の招聘,研究成果の公表・広報活動などを行った.具体的には,以下の通りである.1. 11回の全体会議を開催した.3.研究成果を広く公開するためのシンポジウムを開催した.4.世界的に第一線で活躍する外国人研究者15名を招聘した.6.本プロジェクトに関するホームページを作成した.総括班は,特定領域研究「マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓」を円滑に推進するための総括機能を果たすために設置された.本総括班は,今年度から立ち上げを始めたものであり,これからの4年間,評価グループと実施グループの研究計画をスムーズに進行し,研究成果を挙げるための手立てを準備することに主点を置いた.本プロジェクトは4つの研究計画(班)で構成されており,これらの機能が効率的かつ融合的に運営されるよう研究会の企画,調整・研究成果の広報活動などを行ってきた.平成15年10月に,東北大学工学研究科で第1回目の会議を開催し,プロジェクトの主点について研究者グループの意志疎通・情報交換を行なった.また,平成16年1月には,第2回目の会議を北九州国際会議場で開催し,今後のプロジェクトの進め方について打ち合わせを行なった。平成16年3月下旬には,大阪で「Symposium AP Biomech 2004」とジョイントで第1回のシンポジウムを開催した.現在,当プロジェクトに関するホームページを作成中であり,次年度には,研究者間の情報交換や研究の進捗状況などに関して有効に利用されていく準備が出来た.また,今年度の要約を記した資料を作成中であり,完成次第,研究者グループに配布する.総括班は,特定領域研究「マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓」を円滑に推進するための総括機能を果たすために設置され,4つの研究計画(班)で構成される本プロジェクトが効率的かつ融合的に運営されるよう,会議・研究会の企画,外国人研究者の招聘,研究成果の公表・広報活動などを行っている.会議・研究会の企画に関しては,平成16年9月に大分県にて第1回特定領域研究進捗状況説明会および第4回全体会議を開催し,研究グループの研究成果に関する情報交換を行った.平成17年1月に名古屋市で開催された第17回バイオエンジニアリング部門講演会では,オーガナイズドセッション「マイクロ・ナノメカニクス」を企画し,本研究グループより34件の発表を行った.また,この学会期間中,第5回全体会議を開催した.

外国人研究者の招聘に関しては,今年度,本プロジェクトの領域の第一線で活躍する外国人研究者6名を招聘し,講演を依頼するとともに,最新の研究に関する情報を収集した.次年度は,今年度に引き続き,研究進捗状況説明会の開催(平成17年8月,宮城県),研究成果をまとめた本の発刊,外国人研究員の招聘(8名)を行う予定である.また,総括班会議を2回,シンポジウムを1回,それぞれ開催する予定である.総括班は,特定領域研究「マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓」を円滑に推進するための総括機能を果たすために設置され,4つの研究計画(班)で構成される本プロジェクトが効率的かつ融合的に運営されるよう,会議・研究会の企画,外国人研究者の招聘,研究成果の公表・広報活動などを行っている.外国人研究者の招聘に関しては,今年度,本プロジェクトの領域の第一線で活躍する外国人研究者6名を招聘し,最新の研究に関する情報を収集するとともに,そのうち5名が前述の第18回バイオエンジニアリング講演会において講演を行った.次年度は,今年度に引き続き,研究進捗状況説明会および全体会議の開催(平成18年8月,北海道),研究成果をまとめた本の発刊,外国人研究員の招聘(8名)を行う予定である.また,第45回日本生体医工学会大会(平成18年5月,福岡),5th World Congress of Biomechanics(平成18年7月,ミュンヘン),および第19回バイオエンジニアリング講演会(平成19年1月,仙台)において,それぞれオーガナイズドセッションを企画する予定である.総括班は,特定領域研究「マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓」を円滑に推進するため,総括機能を果たす.4つの研究計画(班)で構成される本プロジェクトが効率的かつ融合的に運営されるよう,会議・研究会の企画,外国人研究者の招聘,研究成果の公表・広報活動などを行っている.会議・研究会の企画に関しては,第3回特定領域研究進捗状況説明会および第8回全体会議(平成18年8月,北海道)を開催し,研究グループの研究成果に関する情報交換を行った.外国人研究者の招聘に関しては,今年度,本プロジェクト領域の第一線で活躍する外国人研究者3名を招聘し,上述のバイオエンジニアリング講演会「国際ワークショップ」での講演を依頼するとともに,最新の研究に関する情報を収集した.研究員の論文がJSMEInternational Journalに3編他国際誌に40編掲載された.本年度得られた研究成果を,一般にも広く公開するため,本プロジェクトに関するホームページ(平成16年4月開設)の内容を更新した.次年度は,研究成果をまとめた本の発刊,シンポジウム(平成19年11月,東京)の開催を予定している.本研究では平成15年度から18年度まで実施した特定領域研究「マイクロ・ナノバイオメカニクスの開拓」の成果を学術図書として取りまとめた.本特定領域研究の目的を以下に記す.生命現象の本質的な多様性は,遺伝子のみではなく,細胞をめぐるマイクロあるいはナノスケールの構造と遺伝情報との相互作用によって担われており,その中でも,力学的相互作用の意義は極めて大きい.従って,力学的環境と生命機能の関係を解明することができれば,細胞及び組織の構造と機能をコントロールする手段を見いだせる可能性が高い.また,これを用いることによって,必要な構造と機能をもつ細胞と組織を創成することが可能となる.
肝細胞癌での特異的滞留性を有するインドシアニングリーン結合型抗癌剤の開発

当該年度においては、研究項目(3)ヒトへの応用に向けたインドシアニングリーン(ICG)結合型化合物の安全性試験、及び研究項目(4)ICG結合型化合物の作用機序の解明に関して研究を進めてきた。前者の項目に関しては、マウスに対して現有のICG結合型化合物を静脈投与し、生体内における毒性効果の評価を行ったところ、マウスの体重減少や病理学的な評価に基づく組織障害はみとめられなかった。従って、当該ICG結合型化合物はマウスに対して顕著な毒性は示さないと考えられた。今後は、他の動物種における毒性や反復投与による毒性の評価を検討する必要がある。後者の項目に関しては、ICGのトランスポータータンパク質として示唆されている複数の遺伝子に関してそれぞれノックダウンを行い、ICGやICG結合型化合物の滞留性への効果を検討した、その結果、トランスポータータンパク質の一種であるOATP1B3タンパク質をノックダウンさせた細胞においてICGの滞留性が減弱した。一方、ICG結合型化合物の滞留性に関しては顕著な変化はみられなかった。この結果から、OATP1B3は肝細胞癌細胞におけるICGの滞留性の誘導機構に関与していることが示唆された。そして、ICG結合型化合物の滞留性の誘導機構へのOATP1B3の関与は低く、ICGとICG結合型化合物の滞留性機構は全く同一ではないと考えられた。今後は、ICGのトランスポータータンパク質として考えられている他の遺伝子に関するノックダウン細胞を構築し、ICGやICG結合型化合物の滞留性機構への関与を引き続き検討する。新規合成化合物に関する研究成果を学術論文として発表することができた。現在は、有効性を向上させた化合物の合成展開と作用機序の解明に関する基礎医学的研究を進行させており、本研究は当初の計画通り順調に進展しているといえる。現有のICG結合型化合物に関するヒトへの応用に向けた開発を進めていくと共に、学術的に重要となる有効性の向上したICG結合型抗癌剤の創出に重点を置いて研究を進行させる。その研究では、構造を返還した誘導体の合成が主軸となるが、ICG結合型化合物の作用機序の解明も抗癌剤の有効性の向上に重要な役割を果たす。従って、「有効性の向上したICG結合型抗癌剤の創出」及び「ICG結合型化合物の作用機序の解明」の二つの研究項目を中心として研究を展開していく。当該年度においては、計画した研究項目(1)ICG結合型化合物の合成、(2)ICG結合型化合物の抗癌効果の評価(評価モデルの確立)について実施した。項目(1)に関する研究では、現在臨床で利用されている抗癌剤とICGとを結合させた化合物の合成を試み、複数種のICG結合型化合物を作製した。そして、項目(2)に関する研究において、作成されたICG結合型化合物の肝細胞癌細胞への取り込み及び抗癌効果に関してin vitro及びin vivoの方法を用いて評価した。その結果、in vitroでの生細胞評価法において、一部のICG結合型化合物は肝細胞癌細胞に対して殺細胞効果を有した。また、ICG蛍光法により、それらのICG結合型化合物は肝細胞癌細胞内に取り込まれ、蓄積されることを示した。さらに、皮下腫瘍モデルマウスの皮下腫瘍への直接投与という方法によりICG結合型化合物のin vivoでの抗癌効果を評価したところ、ICG結合型化合物の投与はICG結合前の抗癌剤よりも腫瘍の拡大を有意に遅延させた。しかし、現時点までに検討した投与法では、ICG結合型化合物の投与は腫瘍の縮小を誘導するには至っていない。なお、当該ICG結合型化合物に対するヒトへの応用に向けたICG結合型化合物の安全性試験を現在遂行中である。

以上の結果から、作製したICG結合型化合物の一部が、肝細胞癌に対してICG結合前の抗癌剤よりも有効な抗癌効果を有することが示唆された。一方、作製されたICG結合型化合物は、ICGとは異なりマウスの正常肝臓にも蓄積するという性質が生じていることから、これを回避できる構造を有する化合物の作製を検討する必要がある。肝細胞癌細胞に対して殺細胞効果を有する化合物を合成し、in vivo評価モデルにおいて有効な抗癌効果を示したという点で、当該年度の進捗としておおむね順調と判断できる。現有のICG結合型化合物に関するヒトへの応用に向けた開発を進めていくと共に、学術的に重要となる有効性の向上したICG結合型抗癌剤の創出に重点を置いて研究を進行させる。その研究では、構造を返還した誘導体の合成が主軸となるが、ICG結合型化合物の作用機序の解明も抗癌剤の有効性の向上に重要な役割を果たす。従って、「有効性の向上したICG結合型抗癌剤の創出」及び「ICG結合型化合物の作用機序の解明」の二つの研究項目を中心として研究を展開していく。新規合成化合物の肝細胞癌細胞における代謝経路を明らかにするとともに、その結果を踏まえて化合物の構造を検討し、肝細胞癌に対して特異性高く殺細胞効果を誘導する化合物の合成・開発を行っていく。
精神科病院における空間的アプローチによる治癒環境に関する研究

隔離室の調査分析では、1、変化の乏しい閉鎖された空間で、空間要素を改良することは、患者の空間に対する満足度をよくする。また、唯一外的情報としての窓からの風景は、患者にとって重要な空間要素である。2、隔離室に長期入院するほど患者は、安全・安心感において良い評価となる。3、入院回数が1回の患者の全員が、自宅が安全・安心・居心地がよいと回答し、複数回の入院患者は隔離室が安全・安心・居心地がよいと回答する割合が増えてくる。共用エリアの調査分析では、1.統合失調症患者および認知症患者において、1人あたりの空間量的増加や空間が新しくなるなどの環境の変化は、身体的症状、睡眠障害などを改善する。これまでの精神科病院に関する研究は、主に施設の使われ方や患者の社会復帰のための実態調査とそれに対する提言に関する研究が中心となっている。精神疾患に対する治療方法は日々改良や改善、発展しており、精神病院ごとに施設および治療法の特徴がある。ある意味、精神科病院は、医師の治療法を体現する機能的器としての側面があるため施設計画や使われ方研究は、概論的なものとなり、細部は医師や看護師の工夫や意見によって決定されている。そのため精神病院の建築計画研究は、長い間手がついていない領域であった。しかし、精神疾患の患者は急増し、その予備的患者も潜在的に多い。また、近年、最も注目される社会問題の1つである自殺者が年間3万人を超えている現象は、精神病が直接、間接的に影響していると考えられ、早急に取り組まなければならない課題である。本研究は、今までの建築計画的研究ではなく、空間がどのように患者に影響し認知・把握されているかを捉え空間認知的アプローチにより精神病院をとらえなおそうとする研究である。今まで病院空間は、患者にとって医療行為を受けそれ以外はただいる場であったが、空間は何らかの影響を患者に与えている。そこに着目しいていることは、本研究最大の特徴であり、病院の本来の姿である治癒環境の提案を行うことにある。昨年度は、健常者による予備実験を行い、調査方法の方向性を決定した。また、精神科病院に対してアンケート調査を実施し、保護室やスタッフステーションの施設の状況を把握した。今年度は、保護室において健常者による本実験を行い、医療関係者などの意見を聞きながら慎重に患者へのアンケートや実験を2病院において行った。また、病院の建て替えを行った病院において、移転前と移転後において保護室の調査、公共的空間においての行動観察調査、バイタルやGHQの変化を調査した。今年度は、患者へのアンケートや行動観察調査の本調査を行なった。また、数値化した客観的なデータをもとに分析を行った。その結果、精神科医療が一般化医療と同様に、正しい治療プロセスを経て、回復し、社会復帰する医療と認識されつつある今日、建築・空間が治療に貢献できる可能性があることを確認した。3年間の研究で、隔離室の建築と設備の実態を把握し、ついで隔離室に対する患者と医療者の評価構造を明らかにした。また、従来の施設収容方医療空間と相応に空間量があり空間の状況に多様性がある空間とでは、患者の行動様式が異なり、その要因を空間のポテンシャル量に見出せることを発見した。具体的には、隔離室の調査分析では、1、変化の乏しい閉鎖された空間で、空間要素を改良することは、患者の空間に対する満足度をよくする。また、公共空間の調査分析では、統合失調症患者および認知症患者において、1人あたりの空間量的増加や空間が新しくなるなどの環境の変化は、一般的疾患傾向、身体的症状、睡眠障害、社会的活動障害、不安と気分変調、希死念慮うつ傾向において改善する。2.回遊性のない多翼型プランの同空間で統合失調症患者、認知症患者、若者の患者の行動やトラブルの質が違う。などの知見が得られた。精神疾患は数の上では統合失調症が最も多いが、最近は若年層を中心としたストレス症、高齢者の認知症までかなり幅広く、そのための施設においても規模や組織形態、設備において幅が広いのが現状である。精神疾患に対する治療方法についても日々改良や改善、発展しており、精神病院ごとに施設および治療法の特徴がある。

ある意味、精神科病院は、医師の治療法を体現する機能的器としての側面があるため施設計画や使われ方研究は、概論的なものとなり、細部は医師や看護師の工夫や意見によって決定されている。そのため精神病院の建築計画研究は、長い間手がついていない領域であった。しかし、精神疾患の患者は急増し、その予備的患者も潜在的に多く、早急に取り組まなければならない課題である。本研究は、今までの建築計画的研究ではなく、空間がどのように患者に影響し認知・把握されているかを捉え空間認知的アプローチにより精神病院をとらえなおそうとする研究である。今まで病院空間は、患者にとって医療行為を受けそれ以外はただいる場であったが、空間は何らかの影響を患者に与えている。そこに着目しいていることは、本研究最大の特徴であり、病院の本来の姿である治癒環境の提案を行うことにある。今年度は、研究全体の基礎となる大切な期間に当たる。国立精神・神経医療研究センターと意見交換を行い、協力を得ながら実験方法の検討を行なった。打ち合せなど通して予備調査を行うための準備、調査範囲等を検討し決定し、協力が得られた病院で健常者による予備実験を行った。また、精神科病院122病院142病棟に保護室数、SSとの位置関係等のアンケートを実施した。概ね今年度予定していた研究成果を得ることができた。今年度は、調査をしにくい保護室の調査に対して、予定通り健常者による本実験を行い、医療関係者などの意見を聞きながら慎重に患者へのアンケートや実験を2病院において行った。また、当初予定してなかったが、病院の建て替えを行った病院において、移転前と移転後において保護室の調査、公共的空間においての行動観察調査、バイタルやGHQの変化を調査できたことは、今年度の大きな収穫である。その内容は、2013年3月社会精神医学会で3編発表され、2013年5月には統合失調症学会で3編、日本建築学会2013では、4編発表の予定である。また、昨年度のアンケート調査は、日本建築学会論文報告集(査読あり)に投稿し、採用された。以上のように順調に研究は進んでいる。初年度は、国立精神・神経医療研究センターと意見交換を行い、協力を得ながら実験方法の検討を行なった。また、先進的な試みを行なっている精神科病院を視察し現状の把握を行う調査を行った。その一環で、精神科病院の保護室・隔離室の変遷を過去の資料やヒアリング等を通し収集した資料をもとにまとめた。調査の検討については医学で用いられている患者本人がアンケートに答える自記式のアンケートをベースに、積田・鈴木で行ってきた心理実験を応用しSD法心理実験等を検討を行い、国立精神・神経医療研究センターとの打ち合せなど通して予備調査を行うための準備、調査範囲等を検討し決定した。先進的な試みを行なっている精神科病院を視察した中から協力が得られた病院で健常者による予備実験を行った。その結果等を元に来年度行う予定の健常者による本実験のための情報の収集と検討を行なった。一方、122病院142病棟分の保護室平面図の収集により、保護室数、SSとの位置関係、デイスペースのタイプ、観察廊下の型、保護室内トイレの位置の向きなどの大まかな概要を分析し、保護室の実態について、当該病棟看護師による環境評価を行い、レパートリーグリッド法による分析を行った。
クロマチン構造制御によるヘルパー/キラー系列決定機構の解明

本研究課題では、胸腺内でのヘルパー/キラー系列に重要なThpok遺伝子に着目し、3次元的なクロマチン構造変化を介したThpok遺伝子遺伝子の発現制御機構の解明を目的に研究を行った。新規研究手法であるinsertion ChIP(iChiP)法によりThpok遺伝子座はキラー系列特異的にシス制御領域が近接した位置に配置されるクロマチン構造をとることを明らかにした。またBcl11b転写因子により初期のクロマチン構造のT細胞型への変換が後のThpok遺伝子発現制御に必須であること、ゲノムオーガナイザーであるSATB1が胸腺細胞の系列決定に重要な遺伝子群の発現制御に必須であることを明らかにした。胸腺内でのCD4+CD8+DP胸腺細胞のヘルパー/キラー系列決定機構の解明は、免疫学の重要な課題の一つであり、これまでにThpok遺伝子の発現の有無がこの機構の中心的制御であることが示されている。研究代表者はこれまでThpok遺伝子発現制御機構を精力的に明らかにしており、先行的な研究結果からThpok遺伝子座での局所クロマチン構造変化がThpok遺伝子発現の分子スイッチとして重要である知見を得た。本研究課題では、Bcl11b転写因子やクロマチン構造修飾因子SATB1を中心にThpok遺伝子座の局所クロマチン構造変換を介したThpok遺伝子制機構を明らかにすることを目的とする。本年度の成果として、局所クロマチン構造解析の新規技術であるinsertion ChIP(iChIP)法や遺伝子改変マウスを用いることにより、Bcl11b転写因子のC末端配列を介したThpok遺伝子のT細胞系列型への構造変換がTCR信号下流でのThpok遺伝子発現制御機構に必須である知見を得た。次にこのようなBcl11bを介した制御がFoxP3遺伝子やRunx3遺伝子の発現制御にも関与することを明らかにした。次にSATB1はThpok遺伝子座内の近位エンハンサーの活性化に必須であり、SATB1の欠損により正常のヘルパーT細胞分化が障害されることを明らかにした。SATB1はその他にもCd4/Cd8遺伝子、Runx3遺伝子及びFoxP3遺伝子のエンハンサーに結合し、その活性化に必要である知見も得た。胸腺内でのヘルパー/キラー系列機構は外部環境信号(ここではTCR信号)を細胞内運命決定に変換する制御機構を理解する為の優れたモデルと捉えられる。本研究課題では、Thpok遺伝子の発現の有無がヘルパー/キラー系列の中心的な制御であることに着目し、Thpok遺伝子座上のシス制御領域の機能が3次元的なクロマチン構造変化により制御される分子メカニズムを解明することを目的とする。これまでに新規技術であるinsertion ChIP(iChiP)法により10kbという至近距離でのゲノム領域相互作用の計測を行ってきたが、本年度の成果としてThpok遺伝子座はCD4ヘルパー系列特異的に制御領域間が近接した位置に配置される高次クロマチン構造をとることを確定した。また種々のBcl11b変異マウスの作製と解析により、Bcl11b転写因子のC末端Znフィンガー構造を介して、胸腺細胞分化初期過程にThpok遺伝子のクロマチン構造をT細胞型にprimingされることが重要であることを見出した。また遺伝子改変マウスの表現型解析、ChIP-seq等の解析により、ゲノムオーガナイザーとして知られるSATB1が正の選択後の胸腺細胞の系列決定に重要なThpok、Runx3、FoxP3、CD4、CD8遺伝子の発現制御に必須であることを見出した。またCd4遺伝子座をモデルとした解析から、3次元的なクロマチン構造を介した制御機構のみならず、各シス制御領域上での特異的な制御が行われていることを見出した。Thpok遺伝子座でのクロマチン構造変化についてCD4ヘルパー系列特異的に制御領域間が近接した位置に配置されるクロマチン構造変化が起こること、その変化には胸腺細胞分化初期過程でのBcl11b転写因子によるprimingが必須であることを見出した。この成果は胸腺細胞分化を特徴づけるTCR信号を介した選択機構に備えるために、T細胞系列決定因子であるBcl11bを介した事前準備が必要でるという新たな概念を提起する成果と評価する。またSATB1がThpok、Runx3、Foxp3、CD4、CD8といった正の選択後の胸腺細胞の系列決定に重要な遺伝子座内の制御領域の活性化を介し胸腺内でのT細胞プールの形成の中心的な分子であることを見出したことも重要な成果である。TCR信号下でThpok遺伝子発現のスイッチとして働く機構を同定するために、iChiP法によりCD4細胞、CD8細胞特異的にThpok遺伝子制御領域に会合する分子の同定を進めつつある現状も加味すると、本研究課題は概ね順調に進んでいると考える胸腺内でのヘルパー/キラー系列機構はTCR信号を細胞運命決定機構に変換する制御機構を理解する為の優れたモデルと言える。本研究課題では、ヘルパー/キラー系列に重要なThpok/ Runx3遺伝子に着目し、3次元的なクロマチン構造変化を介したこれら遺伝子の発現制御機構を明らかにすることを目的とし、研究を行った。これまでにinsertion ChIP(iChiP)法によりThpok遺伝子座はキラー系列特異的に制御領域が近接した位置に配置されるクロマチン構造をとること、Thpok遺伝子座と近接する事なる染色体上に位置する遺伝子座の同定を行った。

またiChIP法によりThpok遺伝子に近接する遺伝子座から転写させるRNAの会合も検出し、これらの結果から核内でT細胞分化制御に関与する遺伝子群が近接した位置で転写されるfociが形成されている事が示唆された。またBcl11b転写因子のC末端Znフィンガー構造を介して胸腺細胞分化初期過程にThpok遺伝子のクロマチン構造がT細胞型にprimingされることが重要であり、胸腺細胞初期分化過程でのBcl11bを介したThpok遺伝子の発現抑制は従来のサイレンサー領域非依存性であることを見出した。また生化学的手法によりThpokサイレンサー結合因子遺伝子として同定したSATB1はゲノムオーガナイザーとして知られていたが、遺伝子改変マウスの表現型解析、ChIP-seq等の解析により、SATB1はThpok、Runx3、Foxp3、CD4、CD8遺伝子といったが胸腺細胞の系列決定に重要な遺伝子群の発現制御に必須であることを見出した。またThpok遺伝子とCd4遺伝子座間でサイレンサーを入れ替えたアレルの解析から、制御領域の機能発現には遺伝子座特異的な特性が関与していることを見出した。本研究課題では、胸腺内でのヘルパー/キラー系列に重要なThpok遺伝子に着目し、3次元的なクロマチン構造変化を介したThpok遺伝子遺伝子の発現制御機構の解明を目的に研究を行った。新規研究手法であるinsertion ChIP(iChiP)法によりThpok遺伝子座はキラー系列特異的にシス制御領域が近接した位置に配置されるクロマチン構造をとることを明らかにした。またBcl11b転写因子により初期のクロマチン構造のT細胞型への変換が後のThpok遺伝子発現制御に必須であること、ゲノムオーガナイザーであるSATB1が胸腺細胞の系列決定に重要な遺伝子群の発現制御に必須であることを明らかにした。Thpok遺伝子座内のサイレンサー及び近位エンハンサー領域の2点からのiChIP法の施行により10kbの至近距離でのゲノム領域相互作用を計測することで、Thpok遺伝子座では系列特異的なクロマチ構造が形成される知見を得た。また機能減弱を示すBcl11b変異マウスの解析からBcl11b転写因子のC末端配列が限られた標的遺伝子座での局所クロマチン構造変化に関与する結果を得た。このBcl11bを介したクロマチン構造変化は他の転写因子の結合に影響するというよりも、ゲノム領域間の相互作用を制御すると考えられた。またSATB1が当初予想していたよりもよりグローバルに多くの遺伝子を制御することが明らかとなった。以上の結果から、T細胞分化制御機構においてBcl11bやSATB1を介したクロマチン構造変換という新規階層での制御機構の重要性という新たなパラダイムを提示できたことは、この領域を牽引する国際的に高く評価される成果であり、当初の予想以上のものである。Bcl11b転写因子のC末端Znフィンガー構造を介した制御機構が重要であることは明らかにしたこれまでの成果より、この制御機構の実体を明らかにしていく。具体的には生体内で野生型及び変異型Bcl11bをビオチン化出来るマウスを作製済みであることから、生化学的な精製、免疫沈降等によりBcl11bに会合する分子を同定していく。また2つのThpok遺伝子座内のサイレンサーとエンハンサーという2つの制御領域を起点とするiChiP法を行うことでCD4細胞、CD8細胞特異的に両領域に会合する生体分子を同定していく。
下顎隆起の成因に関する総合的研究

下顎隆起は、縄文時代に高頻度で現れたが、弥生時代以降その頻度が低下した。しかし現代に再び高頻度で見られるようになり、さらに球状に発達した下顎隆起は現代に特有であることがわかった。下顎隆起の発現には、遺伝因子と環境因子が関与することがわかった。環境因子としては、咬合圧、そして現代人の場合、下顎骨への長期間におよぶ負荷が示唆された。ただし、これらの因子の影響は全体の30%以下であることもわかった。(1)下顎隆起の成因を明らかにするために、下顎隆起の出現状況と環境因子の相関を調べる。(2)下顎隆起の成因を明らかにするために、下顎隆起の出現状況と遺伝因子の相関を調べる。(3)先史日本列島人における下顎隆起の出現状況の時代変化を明らかにする。(4)下顎骨の内部構築が下顎骨に及ぼす力学的影響を明らかにする。現代日本人の資料数を増やし、現代日本人における下顎隆起の出現頻度を調べ、下顎隆起の発達程度と環境要因(歯数、叢生の程度、咬耗の程度)および年齢との相関を、再度分析した。資料は現代日本人歯科患者と現代日本人大学生の歯列石膏模型である。触診で感知しうる下顎隆起の出現頻度は、患者で77%、学生で72%であり、肉眼で認められる下顎隆起の出現頻度は、患者で70%、学生で58%であった。これらの頻度は、近代以前の日本人の値と比べると、近代日本人の値(触診で感知しうる下顎隆起65%、肉眼で認められる下顎隆起30%)、鎌倉時代人の値(触診で感知しうる下顎隆起62%、肉眼で認められる下顎隆起25%)に比べて高く、縄文時代人の値(触診で感知しうる下顎隆起84%、肉眼で認められる下顎隆起67%)に匹敵した。現代日本人の下顎隆起に関する過去の研究と比較すると、下顎隆起の出現頻度は、現代人においても、年々増加する傾向にあることが示唆された.患都おいて、下顎隆起の出現頻度は、10歳代から20歳代にかけて急増し、下顎隆起のサイズは、10歳代から50歳代まで増加するが、60歳代以降では増加が見られないことがわかった。学生においては、下顎隆起の発達程度と咬耗の程度との間に有意な正の相関が見られ、叢生の程度との間に有意な負の相関が見られた。患者においては、下顎隆起の発達程度と咬耗の程度および年齢との間に有意な正の相関が見られた。これらの結果から、下顎隆起の発達と咀嚼力の間に正の相関があるという仮説が支持された。今後、この仮説を検証するために、下顎骨の組織学的分析および力学的分析を行う。そのための資料として、解剖遺体の下顎骨の収集を行った。さらに下顎隆起の遣伝率を調べるために、東京大学総合研究博物館において双子の歯列模型の準備調査を行い、他の研究機関において、双子の歯列模型の個数調査を行った。縄文人105個体、鎌倉時代人90個体、近代日本人105個体における下顎隆起の出現頻度と形態を観察し、環境因子(歯数、歯の位置異常の程度、咬耗量)との相関について考察した。触診で認められる下顎隆起の出現頻度は、縄文人で83.5%、鎌倉時代人で62.3%、近代日本人で64.8%だった。肉眼で認められる下顎隆起の出現頻度は、縄文人で70.1%、鎌倉時代人で18.2%、近代日本人で22.0%だった。下顎隆起のクラス別出現頻度に関しては、縄文人と鎌倉時代人、および縄文人と近代日本人の間で有意差が認められた。鎌倉時代人と近代日本人における下顎隆起の最好発部位は第一小臼歯部だったが、縄文人における最好発部位は、より遠心の第二小臼歯部だった。下顎隆起の出現部位に関しては、縄文人と鎌倉時代人、および縄文人と近代日本人の間で有意差が認められた。縄文人において、下顎隆起のサイズと咬耗量の間に正の相関が認められ、鎌倉時代人においては、下顎隆起のクラスおよびサイズと咬耗量の間に正の相関が認められた。咬耗量が多い個体は、顎骨や歯に多大な負荷を受けたか、または長期的に負荷が加えられたと推察できることから、顎骨にかかる負荷が下顎隆起を増大させる原因の一つと考えられた。また、下顎隆起の出現頻度が高くなる原因の一つとして、遺伝的要因も考えられた。現代日本人における調査結果からも,下顎隆起の発達と咀嚼力の間に正の相関があるという仮説が示されている。そこでこの仮説を検証するために、下顎骨の組織学的分析および力学的分析を開始した。資料として、解剖遺体の下顎骨の収集を行った。さらに下顎骨2個体について,マイクロCTによる撮影を行った。

また,現代日本人双子250個体の歯列模型の調査を行い、10歳代における下顎隆起の出現状況,下顎隆起の出現頻度の年代差,および下顎隆起の遺伝率を解明するための基礎データを収集した。(1)現代人歯列石膏模型(男性152個体,女性148個体、年齢は9歳から19歳)を用いて、下顎隆起の出現頻度の年齢変化を調べた。その結果、触診でわかる下顎隆起を持つ人の割合も、肉眼でわかる下顎隆起を持つ個体の割合も、年齢と共に有意に上昇し,19歳では,触診で見られる下顎隆起を持つ個体の割合は78%,肉眼で見られる下顎隆起を持つ個体の割合は,60%になった。発達した下顎隆起は16歳以上で現れ,やはり年齢と共にその割合が高まることがわかった。特に16歳以上で、下顎隆起を持つ人の割合は、急激に有意に高くなることもわかった。(2)現代日本人双生児の上下顎歯列石膏模型(一卵性:合計143組、男子75組、女子68組、二卵性:合計95組、男子33組、女子32組、男女の組30組)を用いて、下顎隆起の出現状況と遺伝因子の相関を調べた。その結果、下顎隆起の出現には、遺伝因子が関わっていることは明らかにできなかった。ただし今回の結果は、資料が若年個体に限られていたことが影響している可能性がある。(3)古人骨標本を用いて、先史日本列島人における下顎隆起の出現状況の時代変化を調べた。資料は、縄文時代人骨241個体、古墳時代人骨98個体、鎌倉時代人骨69個体、室町時代人骨41個体、江戸時代人骨183個体、近代人骨140個体、現代人上下顎石膏模型329個体である。その結果、触診でわかる下顎隆起の出現頻度も、肉眼でわかる下顎隆起の出現頻度も、発達した下顎隆起の出現頻度も、縄文時代から近代にかけて、徐々に低下している。ところが、現代では、出現頻度が再び上昇し、発達した下顎隆起の出現頻度が、最も高いことがわかった。(4)下顎骨の内部構築が下顎骨に及ぼす力学的影響を明らかにするために、縄文時代人および、近代日本人の下顎骨のCT撮影を開始した。縄文時代人245個体、弥生時代人147個体、古墳時代人98個体、鎌倉時代人242個体、室町時代人41個体、江戸時代人183個体、近代人140個体、現代人223個体について、下顎隆起の出現状況を観察した。その結果、下顎隆起は、縄文時代の人に高頻度で見られ(触診でわかる下顎隆起を持つ個体が88%、肉眼でわかる下顎隆起を持つ個体が81%)、弥生時代以降その頻度が低下したが、現代になって、再び高頻度で見られるようになった(触診でわかる下顎隆起を持つ個体が83%、肉眼でわかる下顎隆起を持つ個体が74%)。その上発達した下顎隆起は現代人で最も高頻度で見られ(21%)、その値は縄文時代の値よりも高い(9%)ということがわかった。次に下顎隆起の発達程度と環境因子(歯数、歯の位置異常の程度、咬耗量、年齢)との相関を、縄文時代人、弥生時代人、鎌倉時代人、近代人、現代人において分析した。その結果は「下顎骨への負荷が下顎隆起を発達させる」という仮説を支持するものとなった。以上から、縄文時代人と現代人では下顎隆起の成因が異なり、縄文時代人は、遺伝的に下顎隆起が発現しやすく、また咀嚼時の下顎骨への負荷が大きいために下顎隆起が発達したのに対し、現代人は、咬合圧は少ないが、長生きすることによって下顎骨への負荷が累積して下顎隆起が発達し、今までには見られなかった新しいタイプの下顎隆起の頻度が高くなった、と考えられることがわかった。下顎隆起の内部構築の観察、組織学的観察は、現在行っているところである。