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脂質代謝動態と腸内細菌叢に着目した肥満誘導性肝癌発症に及ぼす運動の効果とその機構

がんを予防する可能性のある取り組みとして、規則的な運動に着目した。先行研究では高脂肪食摂取による肥満により、肝がんの発症が増加することをマウスモデルで見出していた。この実験において、マウスに毎日規則的な運動負荷を施した結果、体重変化はないものの肥満誘導性肝がんの腫瘍形成数が有意に減少することがわかった。詳細を検討した結果、肥満により増加した腸内細菌叢が産生する、DNA損傷を起こす二次胆汁酸のデオキシコール酸の血中濃度が、規則的な運動負荷により、有意に減少することがわかった。さらに、高脂肪食摂取で減少する胆汁酸トランスポータータンパク質の発現が、運動負荷では復活し、胆汁酸の循環が改善していた。肥満は糖尿病や心筋梗塞のリスクを高めるだけでなく、肝臓がん、大腸がんなど様々ながんの発症率を高めることが疫学的に明らかになっている。しかしその分子メカニズムは十分には解明されていない。申請者らは最近、全身性の発がんマウスモデルを用いて、肥満が肝がんを著しく促進させることを見出した。そしてそのメカニズムとして、肥満により増加した腸内細菌が産生するデオキシコール酸量が増加し、それが腸肝循環を介して肝臓に到達し、肝星細胞が腫瘍促進性のあるがん微小環境を作ることが原因のひとつであることを明らかにした。次なる課題は肥満誘導性肝がんの予防法開発である。本研究では申請者らの知見を踏まえ、適度な運動がもたらす効果に着目した。実際に申請者らの実験系で、肥満誘導性肝がんを発症するマウスに適度な運動を負荷すると、がんの成長が抑制されることがわかった。適度な運動負荷は全身の代謝動態を変化させ、脂肪からのエネルギー産生を促し、体内の脂肪蓄積を減少させまた、肥満個体で認められる慢性炎症状態を改善することが知られている。運動はがんの予防にも有効であるとの調査も散見されるが、これらを説明できる分子メカニズムはいまだ十分には明らかになっていない。そこで本研究では、適度な運動によって、1肝臓・骨格筋を中心とした生体内の遺伝子発現、2脂質や胆汁酸を含む生体内代謝物動態、3腸内細菌プロファイル、4肝がん周囲の微小環境、等にどのような変化をもたらすのか検討し、肥満誘導性肝がん発症に対する運動効果の分子メカニズムを明らかにし、その予防法の開発に繋げることを目的とする。肝癌誘発実験の手法:生後5日目のマウスの背中にDMBAを塗布し、その時点から普通食または高脂肪食(離乳前は母マウスに高脂肪食)を与え続け35週齢時に解析する。この手法で30週齢以降の高脂肪食摂取マウスには、ほぼ100%のマウスに脂肪肝肝炎にともなう肝がんが発生する。一方普通食摂取マウスには少なくとも35週齢時点では肝がんは発症しないことを確認している。運動負荷の方法:運動負荷は、20週齢から毎日20分間、トレッドミルにて運動を負荷する。運動の程度はマウスを実際に走らせ、乳酸閾値を超えない程度で15週間持続できるスピード(18m/min程度)で運動させる。結果1.定期的な運動が脂質の蓄積に及ぼす影響の検討:本実験系で発症する肝がんは肥満マウスにおいて脂肪肝を素地として発症することがわかっている。そこでまず、今回負荷する運動が脂肪肝形成にどれほど影響するのか検討した。肝臓の凍結切片を用いて、オイルレッドO染色を行ったところ、非運動負荷マウスに比べて運動負荷マウスでは脂質の蓄積量が50%以下に減少していた。この結果から、肥満マウスに対する適度な運動負荷は脂肪肝を顕著に改善させることが明らかになった。今後、脂質メタボローム解析等を行い、どのような種類の脂質が変化しているのか検討する予定である。結果2.定期的な運動が肥満誘発肝癌形成において影響を及ぼす腸内細菌叢の同定:16SrRNA遺伝子配列による腸内細菌叢分類解析により、定期的な運動が肥満誘発肝癌形成における腸内細菌叢にどのような影響を与えるのか調べた。その結果、肥満で増加するグラム陽性菌の割合が運動により、有意に減少していた。今後、どのような菌種が変化しているのか、より詳細に菌叢を検討していく予定である。がんを予防できる可能性のある取り組みとして、規則的な運動に着目した。先行研究ではDMBAを用いた化学発癌のマウス実験系で、高脂肪食摂取による肥満により、30週後には肝がんの発症が促進することを見出していた。この実験において、マウスにトレッドミルによる毎日20分間の規則的な運動負荷を、15週間施した結果、体重変化はないものの、肥満誘導性肝がんの腫瘍形成数や大きさが有意に減少することがわかった。また、これまでに行った16SrRNA遺伝子解析で、肥満により腸内細菌叢が大きく変化することを見出していたため、運動負荷による腸内細菌叢の変化を調べた。高脂肪食摂取による肥満マウスでは、Firmicutes門のグラム陽性菌が著しく増加する(腸内細菌叢全体の40%程度増加)が、運動負荷群では非運動負荷群に比べて、Firmicutes門の菌叢が全体の10%ほど減少していた。肥満マウスでは発がん性が知られているデオキシコール酸の血中濃度が数倍上昇しており、グラム陽性菌を標的とする抗生剤バンコマイシンを投与したマウス群では、デオキシコール酸量が著しく減少していたことから、Firmicutes門のグラム陽性腸内細菌が主にデオキシコール酸を産生することが先行研究でわかっていた。興味深いことに、規則的な運動負荷により、血中デオキシコール酸量は有意に減少することがわかった。

さらに、肝実質細胞に発現する胆汁酸トランスポータータンパク質の発現が、高脂肪食摂取で著しく減少し、規則的な運動負荷により、その発現が復活することを見出した。このことから、がん微小環境におけるデオキシコール酸のうっ滞が、肝がんの促進につながる可能性があると考え、今後その詳細を検討したいと考えている。がんを予防する可能性のある取り組みとして、規則的な運動に着目した。先行研究では高脂肪食摂取による肥満により、肝がんの発症が増加することをマウスモデルで見出していた。この実験において、マウスに毎日規則的な運動負荷を施した結果、体重変化はないものの肥満誘導性肝がんの腫瘍形成数が有意に減少することがわかった。詳細を検討した結果、肥満により増加した腸内細菌叢が産生する、DNA損傷を起こす二次胆汁酸のデオキシコール酸の血中濃度が、規則的な運動負荷により、有意に減少することがわかった。さらに、高脂肪食摂取で減少する胆汁酸トランスポータータンパク質の発現が、運動負荷では復活し、胆汁酸の循環が改善していた。1.定期的な運動が脂質の種類の変化に及ぼす影響を検討する非運動負荷マウスに比べて運動負荷マウスでは脂質の蓄積量が50%以下に減少していた。この結果から、肥満マウスに対する適度な運動負荷は脂肪肝を顕著に改善させることが明らかになった。今後、脂質メタボローム解析等を行い、どのような種類の脂質が変化しているのか検討する予定である。2.定期的な運動が肥満誘発肝癌形成において影響を及ぼす腸内細菌の菌種を同定する通常肥満で増加するグラム陽性菌の割合が、運動により有意に減少していた。今後、どのような菌種が変化しているのか、より詳細に菌叢を解析していく予定である。3.定期的な運動が肥満誘発肝癌の微小環境に与える影響や、肝癌形成において影響を及ぼす代謝経路を同定するメタボローム解析、脂質メタボローム解析で得られた結果から、定期的な運動が肥満により誘発される肝癌形成において、どのような代謝経路に影響を与えるのか、その経路を同定する。またそれらの結果から、運動で変化し、肝癌形成に重要な働きをすると予想される代謝産物やその産生経路の酵素等が明らかになれば、その経路をブロックするようなノックアウトマウスを使って同様の実験をし、その経路の重要性を明らかにする。また肝癌微小環境に及ぼす影響を検討する。分子腫瘍生物学
重症急性膵炎における腸管粘膜上皮のアポトーシスの意義とその対策

1.腸管透過性亢進機構とBacterial translocation成立状況の解析ラット重症急性膵炎モデルにおいて膵炎作成6時間後に回腸粘膜上皮の透過性亢進が確認された。さらに同モデルにおいて、膵炎作成18時間後に血中エンドトキシン濃度の有意な上昇および、腸間膜リンパ節の細菌培養陽性を認めた。2.腸管粘膜上皮のアポトーシス変化の解析同モデルにおいて膵炎作成12時間後に腸管粘膜上皮のアポトーシスの有意な加速を検出した。さちに、膵災作成18時間後に粘膜絨毛の荒廃、萎縮と絨毛高の有意な低下を認めた。同モデルを用いて、酸素化PFCの腹腔内投与による腸管の酸素化を行ったところ、腸管粘膜上皮の透過性亢進、腸管粘膜上皮のアポトーシス誘導の加速、腸管粘膜構造の破綻と絨毛高の有意な低下、BT(血中エンドトキシン濃度および、腸間膜リンパ節の細菌培養)、に対していずれも改善効果を認めた。同モデルにおいて膵炎作製時にcaspase inhibitorを投与すると、腸管粘膜上皮のアポトーシス誘導が抑制され、腸管粘膜上皮の透過性亢進が減少し、bacterial translocation(BT)(血中エンドトキシン濃度、腸間膜リンパ節の細菌培養)および死亡率が改善した。5.腸管上皮培養細胞を用いての透過性亢進機構およびアポトーシス誘導機構の解析in vitroの解析として、腸管上皮培養細胞であるcaco2細胞とT82細胞を用い、ラット重症急性膵炎モデルから採取した膵炎腹水や膵炎血清の添加による細胞間の透過性亢進を確認した。さらに、膵炎腹水をこれらの細胞に添加することによりアポトーシス誘導を再現した。1.腸管透過性亢進機構とBacterial translocation成立状況の解析ラット重症急性膵炎モデルにおいて腸管粘膜上皮の透過性亢進を蛍光色素透過性や、腸管壁の電気伝導度の変化から解析すると、膵炎作成6時間後に回腸粘膜上皮の透過性亢進が確認された。2.腸管粘膜上皮のアポトーシス変化の解析上記と同じラット重症急性膵炎モデルにおいて腸管粘膜上皮のアポトーシス変化をTUNEL法およびDNA fragmentation ELISA法にて検討したところ、膵炎作成12時間後に腸管粘膜上皮のアポトーシスの有意な加速を検出した。さらに同モデルにおいて、腸管粘膜の構造、粘膜高の変化を形態学的に解析すると、膵炎作成18時間後に粘膜絨毛の荒廃、萎縮と絨毛高の有意な低下を認めた。強力な酸素運搬体で腸管のintegrityや機能保持に有用性が示されているPerfluorochemical(PFC)の効果について検討した。上記と同じラット重症急性膵炎モデルを用いて、酸素化PFCの腹腔内投与による腸管の酸素化を行ったところ、上記結果で示した腸管粘膜上皮の透過性亢進、腸管粘膜上皮のアポトーシス誘導の加速、腸管粘膜構造の破綻と絨毛高の有意な低下、BT(血中エンドトキシン濃度および、腸間膜リンパ節の細菌培養)、に対していずれも改善効果を認めた。以上より重症急性膵炎においては、酸素化障害および他の原因によって腸管粘膜上皮のアポトーシスが進み、腸管壁の透過性が亢進することによってbacterial translocationもしくはendotoxin translocationが惹起される可能性が示唆された。抗アポトーシス効果が報告されているcaspase inhibitorの効果を検討した。

ラット重症急性膵炎モデルにおいて膵炎作製時にcaspase inhibitorを投与すると、腸管粘膜上皮のアポトーシス誘導が抑制され、腸管粘膜上皮の透過性亢進が減少し、bacterial translocation(BT)(血中エンドトキシン濃度、腸間膜リンパ節の細菌培養)および死亡率が改善した。2.腸管上皮培養細胞を用いての透過性亢進機構およびアポトーシス誘導機構の解析in vitroの解析として、腸管上皮培養細胞であるcaco2細胞およびT82細胞を用い、ラット重症急性膵炎モデルから採取した膵炎腹水や膵炎血清の添加による細胞間の透過性亢進を二重チャンバー培養系における電気伝導度の増加や蛍光色素の透過性亢進によって確認した。さらに、膵炎腹水を腸管上皮培養細胞に添加することによりアポトーシス誘導を再現した。3.急性膵炎における至適感染防止対策の策定昨年度の研究成果で、強力な酸素運搬体で腸管のintegrityや機能保持に有用性が示されているperfluorochemical(PFC)が、上記ラット重症急性膵炎モデルで、酸素化PFCの腹腔内投与により、腸管粘膜上皮の透過性亢進、腸管粘膜上皮のアポトーシス誘導の加速、腸管粘膜構造の破綻と絨毛高の有意な低下、BT(血中エンドトキシン濃度および、腸間膜リンパ節の細菌培養)に対していずれも改善効果を認めた。本年度の検討で効果が認められたcaspase inhibitorとPFCの両治療法を組み合わせることにより、重症急性膵炎の感染予防対策を総合的に策定した。
コケ類を用いた牡蠣殻ポーラスコンクリートの植生基盤材料の開発に関する研究

牡蠣殻ポーラスコンクリートの保水性は、牡蠣殻骨材の吸水率の高さと複雑な空隙構造を持つことから、砕石ポーラスコンクリートよりも高いことが分かった。また、コケ類は芝に比べて乾燥に強く、保水性の高い牡蠣殻ポーラスコンクリートと組み合わせることによって、長時間枯れることの無い植生基盤材料を実現することが可能である。砕石ポーラスコンクリートを用いた牡蠣殻ポーラスコンクリートの2層構造化は、補強対策としては有効であることが分かった。本研究では、牡蠣殻骨材としてφ15C(粒径101.2mm、粗粒率5.20)、φ15F(粒径100.6mm、粗粒率4.90)、φ6(粒径50.3mm、粗粒率3.72)を、比較のために6号砕石(粒径135mm、粗粒率6.35)を用いた。3種類の牡蠣殻骨材と1種類の砕石を用いて、1層構造の牡蠣殻ポーラスコンクリート(Oy-PoC)と砕石ポーラスコンクリート(N-PoC)、およびN-PoCの上にOy-PoCを打ち重ねた2層構造のOy-PoCを作製した。本研究の保水試験では、透水係数、蒸発水率、含水量を測定した。試験結果より、Oy-PoCの透水係数はN-PoCよりも1/201/50程度と小さく、骨材粒径、粒度が細かい牡蠣殻骨材を用いたOy-PoCほど透水係数が小さくなることが分かった。また、水分蒸発傾向はN-PoCからは急激に水分が蒸発していくが、Oy-PoCは緩やかに水分が蒸発することが分かり、鋼材粒径、粒度が細かいφ6を用いたOy-PoCが最も水分の蒸発が長く続いた。一方、Oy-PoCの含水量はN-PoCの約56倍の値を示しN-PoCと比べて著しく大きくなったが、骨材粒径、粒度による影響はみられなかった。2層構造Oy-PoCの保水性は、1層構造Oy-PoCと比較して含水量は幾分小さくなるが、透水係数や蒸発水率については大きな違いはみられなかった。本研究の植栽試験では、Oy-PoCの表面にスナゴケを直接張り、スナゴケの乾燥具合を目視で確認して、Oy-PoCからの水分供給程度の評価を行った。試験結果より、N-PoCでは約2日でスナゴケは乾燥したが、φ6を用いたOy-PoCではスナゴケが乾燥するのに約13日経過することが分かった。また、φ6を用いたOy-PoCとN-PoCを組み合わせた2層構造Oy-PoCでは、約9日でスナゴケは乾燥した。粒度の異なる2種類の牡蠣殻骨材φ35(粒径205mm、吸水率28.8%)、φ25(粒径202.5mm、吸水率29.8%)を用いて牡蠣殻ポーラスコンクリート(Oy-PoC)を作製した。Oy-PoCの緑化性能を検討するために、植栽試験と保水試験を行った。植栽試験では、Oy-PoC表面にマット状のスナゴケと比較用にノシバを張り、植栽材料の成長を観察した。保水試験では、透水係数、蒸発水率、含水量、揚水率を測定した。植栽試験、保水試験ともに5号砕石(吸水率0.71%)、6号砕石(吸水率0.98%)を用いた2種類の砕石ポーラスコンクリート(N-PoC)を比較用に作製した。ノシバを用いた植栽試験結果より、試験開始直後の9月ではまだ気温が高く、Oy-PoC、N-PoCともにノシバが枯れた部分がみられたが、φ25を用いたOy-PoC上ではノシバが枯れた部分が最も少なく、4種類の中では最も青い芝が残ることが分かった。ただし、スナゴケを用いた植栽試験結果からは、Oy-PoCとN-PoCとでスナゴケの生育状況について有意な差はみられなかった。保水試験結果からは、蒸発水率の経時変化と含水量においてOy-PoCは高い性能を示すことが分かった。Oy-PoCに用いた牡蠣殻骨材は砕石よりも吸水率が著しく高いことから、コンクリート内部に多量の水分を保持することができ、Oy-PoCからの水分の蒸発速度はN-PoCよりも遅く、含水量は約3倍の値を示した。Oy-PoCの強度特性を検討するために、圧縮強度試験と曲げ強度試験を行った。また、Oy-PoCの補強対策として、N-PoCの上にOy-PoCを打ち重ねた2層構造の供試体を作製した。試験結果より、Oy-PoCの圧縮強度、曲げ強度ともにN-PoCよりも著しく低い値を示したが、2層構造にすることによりOy-PoCの曲げ強度を向上できることが分かった。

当初の実施計画では、3種類の牡蠣殻骨材を用いる予定であったが、そのうちの1種類は粒度が細かすぎたため、φ35、φ25の2種類のみとした。Oy-PoCの緑化性能については、植栽試験と保水試験により評価を行った。当初の実施計画では、空隙率と供試体厚さを変更する予定であったが、Oy-PoCとN-PoCの空隙率を同一にするのが困難であったため、全ての供試体でペースト粗骨材比20%、供試体厚さ60mm一定とした。植栽試験では、植物の生育は実環境下で行うことが望ましいと考えられたため、屋内試験は行わず屋外試験のみを行った。保水試験は実施計画通り行われたが、Oy-PoCの透水性は簡易的に透水量で評価する現場透水試験を行わず、透水試験装置を作製して試験を行い、供試体の透水係数を測定することができた。試験結果より、Oy-PoCでは供試体内部に多量の水分を長時間保有できるために高い緑化性能を示すことが分かった。しかし、植栽試験では供試体の寸法が小さいことから供試体温度、湿度といった定量的評価が難しく、また、スナゴケを用いた試験ではOy-PoCとN-PoCの有意な差はみられなかった。強度特性については実施計画通り、圧縮強度試験、曲げ強度試験を行った。さらに、平成25年度で実施予定である、Oy-PoCの補強対策である多層構造化についても一部検討を行った。試験結果より、Oy-PoCの圧縮強度、曲げ強度ともにN-PoCよりも著しく低い値を示したが、2層構造にすることによりOy-PoCの曲げ強度を向上できることが分かった。当初の実施計画通り、多層Oy-PoCの緑化性能および強度特性について検討を行う。ただし、Oy-PoCに使用する牡蠣殻骨材はφ25の1種類のみとし、補強層に用いるN-PoCは6号砕石の1種類のみとし、ペースト粗骨材比は20%、供試体厚さは100mmとする。N-PoCの上にOy-PoCを打ち重ねる2層構造では層厚さ比を1:1、1:2、2:1(Oy-PoC:N-PoC)と変化させ、Oy-PoCをN-PoCで挟み込む3層構造では層厚さ比を1:1:1、1:2:1(N-PoC:Oy-PoC:N-PoC)と変化させる。緑化性能の評価は平成24年度と同様に、スナゴケとノシバを用いた植栽試験と、透水係数、蒸発水率、含水量、揚水率を測定する保水試験により評価を行う。ただし、植栽試験では供試体内に熱電対を埋め込み、供試体内部温度の測定を行う。また、保水試験の蒸発水率の経時変化については、平成24年度では20°C一定の温度条件で行ったが、夏場の気温条件を想定した4050°Cの温度条件下での試験を行う。緑化性能の評価は平成24年度と同様に、圧縮強度試験、曲げ強度試験により評価を行う。研究の総括として、平成24年度、25年度の試験結果より、緑化性能、強度特性から総合的に評価を行い、コケ類を用いたOy-PoCの植生基盤材料に最適な骨材粒径、層構造、層厚さ比といった供試体条件を決定する。平成25年度の物品費では、設備備品の購入計画は無く、全て消耗品費に使用する予定である。消耗品費の内訳としては、打撃板、ロストルなどの貝殻破砕機消耗品、セメント、砕石、混和剤などのポーラスコンクリート材料費、マット状コケ、芝苗などの植栽試験材料費、シーリング材、アルミテープなどの保水試験材料費である。旅費については、学会における資料収集と成果発表に使用する予定である。愛知県で開催される学会と、千葉県で開催される学会に参加予定である。人件費、謝金については、研究補助と外国論文校閲に使用する予定である。その他については、論文別刷り印刷費や研究成果投稿料に使用する予定である。また、平成24年度からの繰り越し分が24万円ほどあるが、これは当初の予算計画と異なり学会への参加日程変更や研究補助が不要になったことから、旅費および人件費・謝金に変更が生じたためである。繰り越し分については、平成25年度の物品費として使用する予定である。
泌尿器癌における治療増感作用の分子メカニズム解明と治療展開

本研究により、ゾレドロン酸はSTAT1阻害を介して、アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞株に対する化学療法、放射線感受性を増強することを証明した。さらにゾレドロン酸によるSTAT1阻害の機序はプロテアソームを介した蛋白分解によること示した。ゾレドロン酸は、すでに前立腺癌骨転移の治療薬として汎用されており、本研究の成果はすぐに臨床応用が可能である。しかし、ゾレドロン酸の化学療法・放射線療法感受性増強が臨床レベルでも有用であるかは検証が必要である。平成27年度は前立腺癌細胞株(DU145, PC3, LNCaP)を対象として研究を進めた。申請者らのグループでは、前立腺癌細胞株に対する放射線治療および抗癌剤治療(ドセタキセル)において、転写因子であるSignal transducer and activator of transcription 1 (STAT1)が治療耐性因子であることを明らかにしていた。さらに、STAT1高発現前立腺癌細胞株において、ゾレドロン酸を投与することにより、内在性STAT1の発現低下を認め、放射線治療増感作用があることを確認していた。平成27年度に行った研究により、STAT1高発現前立腺癌細胞株(DU145)において、ゾレドロン酸を投与することにより抗癌剤治療増感作用を認め、さらに、抗癌剤治療増感作用にSTAT1発現低下が関連していることが明らかになった。。また、ビスホスホネートによるSTAT1抑制の分子生物学的機序の解析のため、STAT1高発現前立腺癌細胞株に対してプロテアソーム阻害剤MG132投与後にゾレドロン酸を投与すると、STAT1の発現低下を認めなかった。すなわち、ビスホスホネートによるSTAT1発現低下は転写後の修飾によるものであることがが示唆された。平成27年度の研究を通して、STAT1が前立腺癌細胞株における放射線治療および抗癌剤治療における治療耐性因子であることの知見を深め、さらにビスホスホネートによるSTAT1発現低下のメカニズムに関する新知見を得た。当施設で利用可能な放射線照射装置の故障が生じたため、研究計画の遂行に遅れが生じた。前立腺癌細胞株(LNCaP, PC3, DU145)を用い、ウエスタンブロット法でSTAT1の発現を解析し、アンドロゲン依存性であるLNCaPと比較して、非依存性であるPC3, DU145ではSTAT1の発現が高いことを確認した。さらにアンドロゲン投与によりアンドロゲン非依存性に変化させたLNCaPではSTAT1発現が増加した。ゾレドロン酸によるSTAT1発現阻害をウエスタンブロット法、放射線増感作用をclonogenic assay、化学療法(ドセタキセル)増感作用をMTS assayおよびcombination index法で評価したところ、ゾレドロン酸はプロテアソームを介した蛋白分解によりSTAT1発現を蛋白レベルで低下させ、放射線療法・化学療法の増感作用を示した。さらに、STAT1ノックダウンおよび過剰発現により、ゾレドロン酸による放射線および化学療法増感作用がSTAT1阻害を介したものであるかを検証し、ゾレドロン酸による治療増感効果は、DU145に対するSTAT1ノックダウンでも再現され、一方、LNCaPにおけるSTAT1過剰発現は放射線治療、化学療法いずれにおいても治療抵抗性を増強させることを確認した。本研究により、ゾレドロン酸はSTAT1阻害を介して去勢抵抗性前立腺癌の化学療法・放射線療法感受性を増強することを証明した。前立腺癌細胞株において、さらに研究計画をすすめ、膀胱癌細胞株においても、STAT1が放射線治療、抗癌剤治療の治療耐性因子であるか、ビスホスホネートによるSTAT1発現低下を介した治療増感作用が見られるかなどついても検討を行っていく予定である。泌尿器癌当施設の放射線照射装置の故障などにより研究計画の遅れが生じ、一部の実験が遂行不可能であったため。本研究の研究計画を達成するために研究環境の整備を進めること、学会への参加のための旅費に使用することなどを計画している。
二次元コード・3Dプリンター・骨伝導器連結による視聴覚障碍者言語情報獲得の研究

本研究は、平成25年に施行された「障害者総合支援法」を念頭に、障碍を持つ人と持たない人との共存と相互理解を図るため、二次元コード・3Dプリンター・骨伝導機器の3種類のデバイスを連結し障碍者の言語情報獲得を研究の主旨とした。平成28年度、29年度の研究実績を基盤に平成30年度の研究内容は本研究最終年度として充実した成果となった。平成30年4月に、平成30年度に監修した『闇を照らした白い花斉藤百合とヘレンケラー』の原画展を、馬場が作画を依頼したイシス編集学校師範代の小島伸吾氏の作座のもと丸善名古屋本店を会場として斉藤百合関連のイベントが開催された。さらに拙稿を原案として講談師、神田京子氏に「盲目のジャンヌダルク斉藤百合」を語って頂いた。全盲の斉藤百合が、言語情報を獲得する過程は本研究のメインアイディアを裏付ける証左となる人物である。同会翌日には、愛知県武豊町の公的施設での神田京子氏講談会で斉藤百合を語って頂いている。障碍を持たない参加者の多くの人にも、視覚障碍者の言語獲得の方法と努力を知らせることが出来、広く社会への貢献を本研究によって実現できた。さらに、機器連結による成果としては、当初の研究目的にあるUV硬化型樹脂印刷絵本を活用し、内容をアメリカ手話(ASL)に翻訳し、ASLでの実演を撮影し、字幕を付けASLの特徴であるトピックに特殊音を載せたものを二次元コードの一種であるQRコードにした。この一連の研究に関してはASL手話者の武田太一氏、作業に関しては愛知工業大学学生の河邊祐樹氏の大いなる協力を得た。骨伝導器連結に関しては、研究分担者の関東学院大学の中野幸夫教授との仕様書作成、業者への依頼を経て順調に仕上がった。本機器実証に関しては日本福祉大学の聴覚障碍学生を対象に行った。その結果の一端は日本英語音声学会での発表後、論考として出版されている。平成28年度の主だった研究実績は、同年度に出版された筆者の馬場が関係した2冊の出版物に代表される。1冊目は、1月に出版された墨字点字合本・音声訳CD付き『バリアフリーブックレットみんなで学ぼう!年中行事』社会福祉法人桜雲会発行(一般社会法人全国冠婚葬祭互助会第16回社会貢献基金助成)の監修を行った。年中行事出版物の監修に関しての筆者の学問的背景は、かつて筆者が行っていた日本文化史研究における多数の報告と著書を含めた出版物にある。2冊目は、3月に出版された『おとがでるえほんかいてみようきいてみよう3』社会福祉法人桜雲会発行(平成28年度小学館助成)である。この出版物の前頁全面に二次元コードが印刷されており、二次元コード読み取り機器である音声ペン(音筆)で紙面をタッチすることで音声が再生される。出版物・全面印刷は二次元コード研究の完成形の一つであると言える。本研究の研究課題名にも含まれている3Dプリンターにより漢字を作成した。本件に関しては平成28年度サイトワールド同時開催事業において研究代表者・研究分担者・連携研究者の3名で講演を行った。3Dプリンターによる漢字作成は日本で最初の試みである。次段階の作成は、現在も進行している。さらに、視覚障碍者の情報獲得にとって重要な手段である音声に関する研究も行った。内容はDAISY音域を測定し、この音域内に英語音声を入れ込む初期研究も行った。この研究により、視覚障碍研究が晴眼者言語情報獲得に関与できるユニバーサルデザインの可能性がある。この研究の報告は、日本英語音声学会で発表した。また、視覚障碍者の言語獲得の手段である点字研究に関しては、平成26年度から引き続き行っている。その成果は平成29年度末に単著が出版される予定である。平成28年度は、本研究の課題名にある視覚障害に関しての研究調査に終始した。この理由は研究実績概要に記したように成果自体が非常に深く社会に貢献するものであり、視覚障碍研究から晴眼者への発信というユニバーサルデザインを現状で可能にしようとしている。また、筆者の研究特長であるダイバーシティにより、視覚障碍が抱えている諸課題に深く関わってきた。その結果、聴覚障碍関連の研究である、研究課題目に記した骨伝導器のみ進展が少々遅れている状況である。骨伝導器関連の連結研究は、UV硬化樹脂により製作され、出版物となっている点字付きさわる絵本を使用し、聴覚障碍者の「ろう文化」、視覚障碍者の「さわる文化」、晴眼者および健聴者の文化を網羅することになり完成度の高いもととする必要がある。骨伝導の仕様を変更することも必要となっている。骨伝導器の振動数を上げ、機器の使用の安全性を高める聴覚器官ではなく、首あるいはその他の身体部位への振動させることが重要課題となっている。さらに、この研究セクションでは、研究内容を十分に理解できる関係者が必要になっている。人選に関しては、平成28年度行った。今年度、平成29年度の上半期には、このセクッションの三分の一程度が実行可能であろうと考えている。平成29年度の主だった研究業績は、研究課題名「二次元コード・3Dプリンター・骨伝導器連結による視聴覚障碍者言語情報獲得の研究」のうち、二次元コード、3Dプリンター、骨伝導器、視聴覚障碍者言語情報獲得の各アスペクトの連携による成果を出すことができた。

二次元コードに関しては、視覚障碍者と晴眼者の両方の理解を得ることが可能な「触る絵本点字つき」から一冊を選択し、アメリカ手話(以下ASL)に翻訳し、さらにASL手話者による実演を撮影し、その動画を二次元コード化した。各シーンの重要箇所には特殊音を入れた。この特殊音は次年度に重点をおく研究の重要箇所となる。3Dプリンターによる作成に関しては、小学校1年の漢字から選択し、単に文字全体を3Dプリンターで作成するのではなく、片面に凸凹ができるようにコンピュータ上で設計図を作成し、凹面に凸面部分が入るようにした。この成果は、字形教育の観点から盲教育史上において画期的な研究成果である。視覚障碍者言語情報獲得の問題点は、過去の盲教育史と解放史と大いに関係していた。本研究の視点から、斉藤百合という明治20年代生まれの全盲女性の生涯に関しての本を監修したことにより、視覚障碍者の言語学習の過程の一端を垣間見ることが出来た。一般書出版であり、さらに絵本の形式を採用したことで、より親しみ深い作品となった。また斉藤百合の存在をさらにアピールするため、絵師の小島伸吾氏、講談師の神田京子氏に依頼をした。絵は、2017イタリア・ボローニャ国際絵本原画展に出品した。また講談に関しては、視覚障碍者の歴史的な偉人が講談になっていることが背景となっている。社会貢献としての意味から見ても効果的な実績であった。前年度の研究方法では4つの研究方向を示した。その4つすべてが計画以上に進展している。研究実績の概要でも記載したように、研究開発の意味合いのみならず、社会貢献・社会への認知の両方面での進歩状況であった。本研究は、平成25年に施行された「障害者総合支援法」を念頭に、障碍を持つ人と持たない人との共存と相互理解を図るため、二次元コード・3Dプリンター・骨伝導機器の3種類のデバイスを連結し障碍者の言語情報獲得を研究の主旨とした。平成28年度、29年度の研究実績を基盤に平成30年度の研究内容は本研究最終年度として充実した成果となった。平成30年4月に、平成30年度に監修した『闇を照らした白い花斉藤百合とヘレンケラー』の原画展を、馬場が作画を依頼したイシス編集学校師範代の小島伸吾氏の作座のもと丸善名古屋本店を会場として斉藤百合関連のイベントが開催された。さらに拙稿を原案として講談師、神田京子氏に「盲目のジャンヌダルク斉藤百合」を語って頂いた。全盲の斉藤百合が、言語情報を獲得する過程は本研究のメインアイディアを裏付ける証左となる人物である。同会翌日には、愛知県武豊町の公的施設での神田京子氏講談会で斉藤百合を語って頂いている。障碍を持たない参加者の多くの人にも、視覚障碍者の言語獲得の方法と努力を知らせることが出来、広く社会への貢献を本研究によって実現できた。さらに、機器連結による成果としては、当初の研究目的にあるUV硬化型樹脂印刷絵本を活用し、内容をアメリカ手話(ASL)に翻訳し、ASLでの実演を撮影し、字幕を付けASLの特徴であるトピックに特殊音を載せたものを二次元コードの一種であるQRコードにした。この一連の研究に関してはASL手話者の武田太一氏、作業に関しては愛知工業大学学生の河邊祐樹氏の大いなる協力を得た。骨伝導器連結に関しては、研究分担者の関東学院大学の中野幸夫教授との仕様書作成、業者への依頼を経て順調に仕上がった。本機器実証に関しては日本福祉大学の聴覚障碍学生を対象に行った。
高齢期における夫婦の関係性とソーシャルネットワークに関する実証的研究

2年目にあたる平成13年度では,高齢期有配偶者のソーシャルネットワークとその関連要因について,以下の2研究を行った。調査は質問紙法によっで実施された。まず分析1では,高齢期有配偶者のソーシャルネットワークの構造を依存度と志向性の観点から検討した。その結果,依存度と志向性ともに3次元(対配偶者,対家族,対社会)であることが確認された夫妻間において,これらの相関は認められなかった。さらに本分析によって,高齢期の対人ネットワークが夫妻の年代(向老期,高齢期)と主観的健康評価,ならびに夫のIADLによって異なる可能性も示唆された。一方分析2では,配偶者との死別についての取扱いが加齢とソーシャルネットワークの質によっていかに異なるかを検討した。死別の取扱いについては,話し合いの必要性の認知と実行度に着目した。その結果,妻では加齢にともない,必要性の認知と実行度いずれも高まり,配偶者との死別に積極的な姿勢をもつとみられた。また夫妻ともに,自己および配偶者双方のソーシャルネットワークによって,死別についての話し合いが左右される傾向も示された。これら2つの分析を通して,ソーシャルネットワークと死別の取扱いにおいて,加齢変化の可能性が確認されたといえる。またネットワークのあり方において,夫妻間の相互性は示されなかった。しかしながら,自己と配偶者のネットワークは,それぞれ異なる形で個々の死別に対する基本姿勢に影響を及ぼしていることが示唆されたと考えられる。本研究の目的は,高齢期の心理的適応にとって重要な要因として着目されているソーシャルネットワークが,配偶者との関係性の様態によっていかに異なるかを実証的に検証することである。一年目にあたる平成12年度は,はじめに理論的検討として,高齢期のソーシャルネットワーク研究の動向を整理し,とくに夫婦の関係性との関連を取り扱った研究の現状と問題の所在を明確化した。その上で,以下の二つの調査研究を行った。なお,調査方法はいずれも質問紙法による。一つは夫婦の関係性ステイタスの観点(配偶者の「存在意味」と「関与」のあり方により類型化)から,高齢者の孫との関係と心理的適応の関連性を検討した。配偶者の存在の意味づけが肯定的であっても,その要因が物質的・道具的次元にとどまっている表面的関係性と,人格的次元から結婚生活の継続を強く望んでいる人格的関係性とで異なる影響力が推察された。次に,主体的なソーシャルネットワーク形成の基盤と考えられるアイデンティティと,結婚生活に対するコミットメントとの関連性について検討した。分析の結果,高齢期夫妻におけるアイデンティティ発達の相互性は示されなかったが,自分自身のコミットメントとともに,配偶者のコミットメントもアイデンティティ発達にとって重要な要因であることが示唆された。
高齢者の活動能力と睡眠の質を向上させるための生活リズム同調強化手法に関する研究

本研究は高齢者の活動能力と睡眠の質を向上させるために、これまで客観的な定量的評価がなされて来なかった高齢者の生活リズムを多角的に指標化し、実用的な生活リズム強化手法を開発するとともに、そのシステム化を図った。生体リズム同調強化のための手法に関する以下の4つの研究を行った。(1)個人差に応じた保健指導を可能にする遺伝的背景を考慮したタイピング化の手法の研究:この研究では、体温や左右握力などの生理的サーカディアンリズムの周期を計測し、24時間周期からのずれの分布を明らかにし、サーカディアンリズムの周期が遺伝的に規定されていることを明らかにした。(2)質の高い夜間の睡眠及び日中の高い覚醒度の保持するために必要な生活リズム同調の研究:在宅脳卒中後遺症者と自立高齢者を対象に、簡易生活リズム質問票を開発し、その信頼性・妥当性を検討した。また客観的指標として、覚醒時の脳波α波パワースペクトル強度を測定し、生活体力・ADLとの関係を明らかにした。(3)物理的・化学的因子による同調手法に関する研究:簡易生活リズム質問票の中に、高照度光照射、食事のタイミングに関する質問を組み入れ、簡便な評価が可能になるようにした。(4)社会的接触、社会的支援による同調手法に関する研究:簡易生活リズム質問票の中に社会的接触・社会的支援の項目を組み入れるとともに、脳波α波パワースペクトル強度の測定結果から、社会的支援と日中覚醒度との関連を明らかにした。また、高齢者と子供の世代間交流に関する調査研究を行い、地域における高齢者への社会支援のあり方を研究した。本研究の結果、実用可能な新しい生活リズム質問票が完成し、さらに脳波測定による客観的覚醒度測定が可能になった。また、高齢者の生活リズム同調状態が的確に把握され、高齢者の日中の活動能力を高めるための具体的技法が明らかにされたことで、高齢者保健福祉活動の客観的評価の上にも役立つものと期待される。宮城県N市在住の住宅脳卒中後遺症者150名に対して、郵送法による質問紙調査により脳卒中の病型・麻痺の程度・日常生活動作能力・手段的ADL・在宅保健福祉サービスのニーズ等を調べた。これらの対象者のうち、N市保健センターの健康診断を受診可能であった37名に対して、体温、血圧、心拍数などの理学所見及び神経内科的所見(SIAS)をとった。同時に、身体測定、体力測定(握力、脚筋力、重心動揺、長座位体前屈、スパイロメーター)、生活体力測定(起立動作時間、10m歩行時間)を行った。在宅脳卒中後遺症者のケアニーズに関連する要因として、歩行障害、抑うつ感、孤独感が認められ、ケア中心の在宅保健福祉サービスのニーズとして、身体面でのケアのみならず心理面でのケアを行うサービスの重要性が示唆された。体力測定・生活体力の測定を行った37名については、睡眠の質、生活行動パターンから判断した生活リズム同調とADLとの関連について調べた。起床時刻と10m歩行時間、起立動作時間には相関が認められ、起床時刻が早いほど10m歩行時間、起立動作時間は短く、生活体力から見た身体活動能力が高かった。筋力と起床時刻の間にも有意な強い相関が認められた。同様の関連性は就寝時刻と生活体力の間にも、弱いが認められた。以上より、平成7年度の研究実績をまとめると、高齢者の生活リズム同調の指標のひとつと考えられる生活行動時間と身体活動度には意味のある関連性が認められ、高齢者の生活リズム同調を積極的に行うことにより、高齢者の活動能力を高める可能性が明らかにされた。

本研究は高齢者の活動能力と睡眠の質を向上させるために、これまで客観的な定量的評価がなされて来なかった高齢者の生活リズムを多角的に指標化し、実用的な生活リズム強化手法を開発するとともに、そのシステム化を図った。生体リズム同調強化のための手法に関する以下の4つの研究を行った。(1)個人差に応じた保健指導を可能にする遺伝的背景を考慮したタイピング化の手法の研究:この研究では、体温や左右握力などの生理的サーカディアンリズムの周期を計測し、24時間周期からのずれの分布を明らかにし、サーカディアンリズムの周期が遺伝的に規定されていることを明らかにした。(2)質の高い夜間の睡眠及び日中の高い覚醒度の保持するために必要な生活リズム同調の研究:在宅脳卒中後遺症者と自立高齢者を対象に、簡易生活リズム質問票を開発し、その信頼性・妥当性を検討した。また客観的指標として、覚醒時の脳波α波パワースペクトル強度を測定し、生活体力・ADLとの関係を明らかにした。(3)物理的・化学的因子による同調手法に関する研究:簡易生活リズム質問票の中に、高照度光照射、食事のタイミングに関する質問を組み入れ、簡便な評価が可能になるようにした。(4)社会的接触、社会的支援による同調手法に関する研究:簡易生活リズム質問票の中に社会的接触・社会的支援の項目を組み入れるとともに、脳波α波パワースペクトル強度の測定結果から、社会的支援と日中覚醒度との関連を明らかにした。また、高齢者と子供の世代間交流に関する調査研究を行い、地域における高齢者への社会支援のあり方を研究した。本研究の結果、実用可能な新しい生活リズム質問票が完成し、さらに脳波測定による客観的覚醒度測定が可能になった。また、高齢者の生活リズム同調状態が的確に把握され、高齢者の日中の活動能力を高めるための具体的技法が明らかにされたことで、高齢者保健福祉活動の客観的評価の上にも役立つものと期待される。
重症心不全治療の評価-大型放射光X線解析法(Spring-8)を用いて

我々はSPring-8を用いて分子のナノオーダーのダイナミクスを観察することにより心不全を診断する方法の開発を目的として本研究を行った。本研究では特に心筋の収縮タンパクに注目し、複雑な形態と多重の代償機構を保持した標本[生体位全心臓標本]ならびにその破綻を来した心不全モデル標本を用いてアクチン・ミオシンの相互作用(クロスブリッジ動態)とミオシン線維格子間隔の変化を心臓全体のマクロスコピックな心機能データと統合的に解析し、その機能情報から心臓の合目的性と心不全の病態のナノ診断を試み、治療戦略を探究した。左心室にX線を照射すると二重の円弧状一環状のX線回折像が得られる。内側の回折像は1,0赤道反射と呼ばれミオシン線維を、外側の回折像は1,1赤道反射と呼ばれアクチン、ミオシン両方の線維の情報を反映する。心臓の収縮に伴い、ミオシン頭部がアクチンと結合(クロスブリッジの形成)すると、ミオシン線維による回折像が減少するため、1,0赤道反射の輝度が低下する。また、収縮に伴い照射位置がずれると、X線が通過する部位のミオシン線維の量も変化するが、1,1赤道反射はアクチン、ミオシン両方の線維による回折像なので、その輝度は通過した部分のタンパク量を反映する。したがって、1,0赤道反射の輝度変化を、1,1赤道反射の輝度で補正すれば、クロスブリッジの形成・解離動態が観察できる。また、X線と1,0赤道反射の為す角度は、X線の波長(0.082nm)とミオシン線維の格子間隔により規定される。資料と撮像管の距離と1,0赤道反射の出現位置から、ミオシン線維の格子間隔(約3540nm)を解析できる。今回の研究のモデルはイソプロテレノールによる肥大心モデルのクロスブリッジ動態解析を行った。現在、データ解析中であるが、肥大心と正常心を比較検討することでその本質に迫り、今後その治療効果を検討していく。本研究は大型放射光X線回折法(SPring-8)を用いることで,生体駆出心における心筋レベルでの評価を行うことを目的としている.今年度はまず,コントロールラットとイソプロテレノール持続投与による肥大型心筋症モデルラットの計測をそれぞれについて行った.コンダクタンス・カテーテルによる従来の左室圧-容積関係を同時に行い,大型放射光X線回折法による心筋クロスブリッジ(アクチン、ミオシン分子の相互作用により形成される分子架橋),ミオシン格子間隔の評価との関係を比較検討した.現在,その解析をすすめているところであり,生体駆出心におけるクロスブリッジ動態,ミオシンの格子間隔と左室圧-容積関係に一連の関係が見いだせるかを検討している.また,コントロールと肥大型心筋症との間で心筋クロスブリッジ動態,ミオシン格子間隔の相違の傾向についても検討している.その中で摘出心と異なる生体駆出心での計測上の問題点を見いだし,その点については適宜改良を加えていっている.来年度はさらに肥大心計測の匹数を増やし,統計処理を行うことで,コントロールと肥大心の間でより明確な相違点を見いだすことを目標とする.また,イソプロテレノール持続投与による肥大心以外の不全心モデル(高血圧による心肥大モデル,拡張型心筋症モデル等)も作製中であり,その評価を行うことで,大型放射光X線回折法による心筋クロスブリッジ動態,ミオシン格子間隔の評価がさらに明確にできていくと期待している.我々はSPring-8を用いて分子のナノオーダーのダイナミクスを観察することにより心不全を診断する方法の開発を目的として本研究を行った。
新規ケイ素化フラーレンの創製とその機能

光化学的に発生させた有機ケイ素活性種であるシリルラジカル(R3Sj.)とフラーレン類の反応を検討した。求核的性質が予想されるシリルラジカルは、フラーレンへの付加が期待される。生成物としてどの位置の付加体が得られるか、また、付加するシリルラジカルの数はいくつか、興味深い所である。三員環ジシリランとC60の光付加においては、1,2-及び1,4-付加の環状付加体が得られている。鎖状ジシランの場合、果たして付加位置は、1,2-、1,4-なのか、さらに1,6-等の付加が起こるのか未知である。生成物は、電子供与性のケイ素置換基を有するので、電子豊富なC60誘導体が得られると期待される。電子的構造に関して、レドックスの電位の測定による実験的データと理論計算によるHOMO/LUMOエネルギーやフラーレン上の電荷密度との比較検討により明らかにした。さらに、アミノ基等の反応性置換基を有するジシランを用いた付加反応を試み、得られた付加体のケイ素上の置換基の分子変換により、種々の官能性誘導体の合成を行なった。さらに、ポリシラン鎖にフラーレンを組み込んだパールネックレス型のポリシランを合成した。このポリシランは、分子内にケイ素ーケイ素ユニットと電子受容体のフラーレン分子が存在し、分子内移動による、いわゆるp-n型の電導性材料への応用が期待される。また、シリルラジカルのフラーレン上への多付加反応を利用して、3次元的に構造が制御されたデンドリマー合成を試みた。即ち、六ケイ素化フラーレンを合成し、その制御されたケイ素基から種々の官能基の手を延ばすこと試みた。現在のデンドリマーは、最大4本の手を中心核から延ばした物が多く見られるが、フラーレンからの手は6本が可能であることを特徴とする。特に、ポリシラン鎖を有するデンドリマーの合成にチャレンジする。上記反応により得られたケイ素化フラーレン誘導体の電子的特性を解明した。何れの生成物もHOMOレベルの高いケイ素ーケイ素シグマ結合を有し、C60やC70ユニットとの分子内電荷移動や電子移動相互作用により新しいC60及びポリシランの性質が発現することが期待される。電子スペクトル、レドックス電位の測定、薄膜化したフラーレン誘導体の電導度測定、アルカリ金属ドーピング法による超伝導度測定を行った。さらに理論計算によるケイ素化フラーレン誘導体のHOMO/LUMOエネルギーレベル、イオン化電位や電子親和力等の検討を行い、実験結果と理論計算のinterplayにより、ケイ素化フラーレンの性質及びその機能に関する考察を行った。光化学的に発生させた有機ケイ素活性種であるシリルラジカル(R3Si.)とフラーレン類の反応を検討した。

求核的性質が予想されるシリルラジカルは、フラーレンへの付加が期待される。せいせいぶつとしてどの位置の付加体が得られるか、また、付加するシリルラジカルの数はいくつか、興味深い所である。三員環ジシリランとC60の光付加においては、1,2-及び1,4-付加の環状付加体が得られている。鎖状ジシランの場合、果たして付加位置は、1,2-、1,4-なのか、さらに1,6-等の付加が起こるのか未知である。生成物は、電子供与性のケイ素置換基を有するので、電子豊富なC60誘導体が得られると期待される。電子的構造に関して、レドックス電位の測定による実験的データと理論計算によるHOMO/LUMOエネルギーやフラーレン上の電荷密度との比較検討により明らかにした。さらに、アミノ基等の反応性置換基を有するジシランを用いた付加反応を試み、得られた付加体のケイ素上の置換基の分子変換により、種々の官能性誘導体の合成を行なった。具体的には、末端にカルボキシル基や水酸基を有するポリシラン鎖を導入することにより水溶性フラーレン誘導体、即ち水溶性ポリシランの合成やフラーレンを核としたポリシラン鎖のLB膜を試みた。また、ポリシラン類から生成するシリルラジカルを用いて、新しいフラーレンドープ型ポリシランの合成に着手し、得られたケイ素化フラーレンの予備的物性としての熱及び光導電性について検討した。この反応系の興味深い点は、付加の位置、数や付加体の構造及びそれらの物性であり、これらに関する情報を得るために理論計算を行い、実験データとよい一致をみた。平成10年度で確立したケイ素化フラーレン誘導体の合成法により、その展開の一環として、ポリシラン鎖にフラーレンを組み込んだパールネックレス型のポリシラン(1)を合成した。このポリシランは、分子内にケイ素ーケイ素ユニットと電子受容体のフラーレン分子が存在し、分子内移動による、いわゆるp-n型の電導性材料への応用が期待される。また、シリルラジカルのフラーレン上への多付加反応を利用して、3次元的に構造が制御されたデンドリマー合成を試みた。即ち、六ケイ素化フラーレン(2)を合成し、その制御されたケイ素基から種々の官能基の手を延ばすことを試みた。現在のデンドリマーは、最大4本の手を中心核から延ばしたものが多くみられるが、フラーレンからの手は6本が可能であることを特徴とする。特に、ポリシラン鎖を有するデンドリーマーの合成にチャレンジする。上記反応により得られたケイ素化フラーレン誘導体の電子的特性を解明した。何れの生成物もHOMOレベルの高いケイ素ーケイ素シグマ結合を有し、C_<60>やC_<70>ユニットとの分子内電荷移動や電子移動相互作用による新しいC_<60>及びポリシランの性質が発現することが期待される。電子スペクトル、レドックス電位の測定、薄膜化したフラーレン誘導体の電導度測定、アルカリ金属ドーピング法による超伝導度測定を行った。さらに理論計算によるケイ素化フラーレン誘導体のHOMO/LUMOエネルギーレベル、イオン化電位や電子親和力等の検討を行い、実験結果と理論計算のinterplayにより、ケイ素化フラーレンの性質及びその機能に関する考察を行った。
国際比較を踏まえた我が国の情報教育カリキュラム体系化と教材提案及び実践研究

本研究の趣旨は、各学校段階に応じた情報教育の指導内容の提案を行い、学習者の発達段階と知識を踏まえた情報教育の体系化を導き出すことにある。また、調査、及び実践評価は、継続してきたブルーム(B.S.Bloom)の「認知・精神運動・情意」の各評価領域と、ペレグリーノ(J.W.Pellegrino)の「認知」「観察」「解釈」評価理論を導入し、データサイエンスやプログラミング教育等の要素を含めた情報教育に関する国際的な動向を検討する。その上で、2020年(平成32年)以降順次改訂される学習指導要領を考慮し、小学・中学・高校の情報教育を諸外国との比較検討による具体的な提案と実践を分析・検討する。
線条体におけるうつ病脆弱形成遺伝子の新規探索

精神疾患の患者数は年々増加しており、中でもうつ病は精神疾患の中で最も患者数が多い。うつ病の主症状には抑うつ気分、睡眠障害および自殺企図などが挙げられ、うつ病が社会に与える影響は大きいと考えられる。うつ病の治療にはSSRIやSNRIが第1選択薬となっており、身体的あるいは心理的なストレス環境、感情的なトラウマなどの環境的要因もうつ病の病因として考えられているが、その詳しいメカニズムについては未だ不明のままである。本研究では、社会的敗北ストレスモデルマウスの線条体において、うつ病の脆弱性を示す遺伝子を次世代シークエンサーにより検出し、その候補遺伝子の機能解析を行うことを目的とする。
肝内移植膵島障害における凝固系と炎症反応の相互作用:サルのモデルでの解析と制御

2007年度は二頭のサルで膵島分離を行った。一頭目は分離した膵島が移植基準に達せず、移植できなかった。二頭目は移植基準に達したため、自家膵島移植を行ったが、糖尿病は軽快しなかった。2008年度は二組のペアーで同種膵島移植を試みたが、一組目は二頭共に分離した膵島数が移植基準に達しなかった。二組目は分離した膵島は移植基準に達したが、一頭は膵切後の腹膜炎で死亡し、もう一頭は糖尿病を誘発するために投与した薬剤の毒性で死亡した。平成19年度は下記の計画に従って,サルのモデル(膵臓亜全摘+自家膵島移植)において,活性化プロテインC(APC)とその他の臨床応用可能な薬剤の中で凝固系あるいは非特異的炎症抑制効果を有する薬剤(FOY,プサン,フラグミン,エラスポール,ラジカットなど)を,使って移植後の膵島の生着改善効果の有無を判定する計画であった。(1)膵臓亜全摘出術:全身麻酔下に,腹部正中切開で開腹して,脾臓と共に膵体尾部を剥離し,門脈の直上で膵をリニアーカッターで切断し膵体尾部を摘出する。膵摘出後は止血を確認し,閉腹する。(2)膵島分離:摘出後,直ちに主膵管よりリベレース溶液を注入し,膵体尾部を消化する。消化した膵組織より比重濃度勾配により,膵島を外分泌組織から分離し,1週間10日間培養する。(3)糖尿病誘発:手術後4日目に全身麻酔下にSTZ125mg/kgを投与し糖尿病にする。その後,空腹時血糖200mg/dl以上が2回連続した時点で糖尿病と診断し,診断後2日以内に分離した膵島を自家移植する。(4)膵島移植:全身麻酔下に腹部に小切開を加えて小腸を体外に誘導し,その腸間膜の静脈に20Gのアンギオキャスを留置し,膵島3000個/kgを注入する。注入された膵島は腸間膜静脈から門脈を経て臨床と同様に肝内に生着する。1頭目は体重8kgに対して膵島が約8000個しか分離できず,移植基準(3000個/kg)に満たなかった。2頭目では体重10kgに対して膵島38250個を分離した。その後,計画通り,薬剤にて糖尿病を誘発した後に,分離した膵島を自家移植した。2頭目はコントロール群であったため,APC等の薬剤は使用しなかった。移植後,サルの血糖はやや低下したが,移植後4週目と8週目の耐糖能試験では耐糖能異常を認めた。平成20年度は下記の計画に従ってサルの同種膵島移植を行った。(1)膵臓亜全摘出術と膵島分離全身麻酔下に、腹部正中切開で開腹して、脾臓と共に膵体尾部を剥離し、門脈の直上で膵をリニアーカッターで切断し膵体尾部を摘出する。摘出後、直ちに膵島を分離し、培養する。この膵臓亜全摘出術と膵島分離を2頭のサル(ペアー)で行う。(2)糖尿病誘発と膵島自家移植サルは膵臓亜全摘だけでは糖尿病を発症しない。また、術後23日で膵臓亜全摘のダメージから回復し、食事摂取も可能になるので、手術後4日目に全身麻酔下に薬剤を投与し糖尿病にする。その後、空腹時血糖200mg/dl以上が2回連続した時点で糖尿病と診断する。診断後2日以内に分離・培養した相手サルの膵島3000個/kgを、臨床と同様に経門脈的肝内に移植する。最初のペアーは膵島収量が二頭とも約5000個で、移植基準に達しなかった。この原因として、膵の消化酵素であるリベレースが強すぎた、手術中に膵が温阻血状態になってしまった等が考えられたので、ブタにて膵島分離のシミュレーションを行った。その後に、2番目のペアーの実験に移り、膵島収量は20000-30000個と移植基準に達したが、一頭は膵切除後の膵液漏による腹膜炎で、もう一頭は糖尿病誘発のための薬剤投与後に死亡した。膵切除後でまだ手術侵襲から充分回復していない時期に薬剤を投与したために死亡したと思われる。