hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新奇な物性を有する物質の創製、および外場による機能制御

昨年までの研究結果からtempodt配位子からなる金属錯体では、配位子が金属イオンに配位することで、ジチオレン部位を中心とする電子状態が大きく変わり、その結果共役ジチオレン部位からなる軌道(HOMO)のエネルギー準位がTEMPOラジカルの軌道(SOMO)のそれよりも高くなること(=SOMO-HOMO level conversion)が明らかとなった。次に私はこのような特異な電子状態から新奇な現象を生み出すことを考え、平面型ジチオレン錯体M(tempodt)_2^<n->(M=Ni^<II>,n=2;Au^<III>,n=1)に注目した。これらの錯体を合成する過程において、目的物と共に新規なジチオレン錯体M(cy-tempodt)_2^-(M=Ni^<II>,Au^<III>)を得た。単結晶X線構造解析の結果、M(cy-tempodt)_2^-は、末端のTEMPOラジカル部が環化した新しい分子構造を有していることが明らかとなった。各種物性測定、分析、および電子状態計算の結果、M(cy-tempodt)_2^-の生成は、(tempodt)_2^<n->の特異な電子状態(TEMPOの不対電子由来の軌道と共役ジチオレン由来の軌道のエネルギー準位が逆転した電子状態)に起因していることが明らかとなった。すなわちM(tempodt)_2^<n->は一電子酸化により共役ジチオレン部位から電子が抜け、この軌道にπラジカルが生成する。このπラジカルはジチオレン骨格上に広く非局在化しており、様々な共鳴構造式で表されるが、そのなかでもジチオレン骨格が擬芳香性を有するような共鳴構造が一番安定な状態であると予想される。このような状態では、生成したπラジカルとTEMPOラジカルが近接でき、そのような条件ではラジカルーラジカルカップリングを通した結合形成、すなわち分子内環化が進行すると考えられる。今回のように、TEMPOラジカルが分子内環化反応を示す例は他になく、新規な現象であるといえる。すなわち本研究では、私が見出した特異な電子状態から、新奇な現象(TEMPOラジカルの分子内環化反応)を見出すことができた。このように、適切な分子設計により特異な電子状態を生み出し、さらにそれをもとに新奇な現象を生み出すことに成功した例は少なく、新たな新奇物性開拓の指針を生み出せたことは非常に意義深く、そして重要であると考えられる。私は特異な電子状態と強い分子間相互作用を発現しうる機能性錯体を創製することで、新奇な物性の発現および外場による制御を目的として研究を進めている。この実現のため、私は「特異な電子状態」を実現する構成要素として有機ラジカルの一種であるtempoラジカルに、そして「強い錯体間相互作用」を実現する要素として、分子性導体の分野において精力的に研究が進められてきた含硫黄・共役系に着目し、これらを有する新規機能性配位子tempodtを設計した。この配位子からなる金属錯体では、tempoラジカルが有する「磁性」「酸化還元応答性(とこれに連動したH+応答性)」という機能と、金属イオン-含硫黄・共役系部分の特異な電子状態が生み出す機能の相互作用、つまり錯体内相互作用のみならず、強い錯体間相互作用に起因する新奇物性の発現が期待できる。本年度は、はじめにtempodtを合成し、その物性を調べた。その結果、tempodtが私の予想した通りの機能(磁性、酸化還元応答性)を有することが明らかとなった。次にこのtempodt配位子からなる白金錯体tempodtPtを新規に合成し、その物性を詳細に調べた。その結果、tempodtPtでは、tempodtが白金に配位することで、SOMO-HOMO level conversionという電子状態変化が起こることが示唆された。これは今まで報告例のない新奇現象であり、この現象が錯体の物性に与える影響を調べることは、本研究の発展に大きく貢献するものである。今後はこの新奇現象についてより詳細な研究を行い、これを新奇物性の開発に応用することを試みる。昨年に引き続き、tempodtからなる金属錯体の電子状態について検討を進めた。昨年の研究より、tempodtからなるPt錯体(tempodt)Ptは、特異な電子状態を形成していることが示唆された。ジチオレン錯体の電子状態は、その錯体が発現する物性と密接な関係があることから、この特異な電子状態をより詳細に調べることは新奇物性発現に大きく貢献することであると考えられる。このような観点から、この電子状態をより詳細に調べる実験(錯体の酸化反応をUVにより追跡する実験)を進めた結果、(1)tempodt配位子が金属イオンに配位することで、ジチオレン部位を中心とする電子状態が大きく変わること(=SOMO-HOMO level conversion)(2)その結果(tempodt)Ptが特異な電子状態を実現すること、を明らかにした。これは今まで報告例のない新奇現象である。私はこの研究をACS学会で報告し、また研究結果をまとめた論文はJACSに掲載された(10.研究発表参照)。次の段階として、上記の特異な電子状態を新奇物性発現に応用することを目指し、新規錯体M(tempodt)_2^-を設計した。この錯体は高い電子供与性を有する平面π共役ジチオレン部位とTEMPOラジカル部位からなり、この錯体では一電子酸化によりジチオレン部位にπラジカルが生成することが予想される。このπラジカルとTEMPOラジカル間に相互作用が働けば、それが新奇物性発現の手がかりとなると考えられる。

このような観点からM(tempodt)_2^-(M=Ni,Au)を合成し、その物性を調べたところ、Ni錯体において、πラジカルとTEMPOラジカル間に有効な交換相互作用が働いていることがESR測定より明らかとなった。前述のように、新奇物性を発現するためには、ジチオレン部位とTEMPO部位に有効な相互作用が働くことが重要であるが、この結果はまさに両部位間に相互作用が働いていることを示している。この研究成果を日本化学会春季年会にて報告した。現在はこれらの錯体の固体物性に焦点を当てて、新奇物性発現を目指して研究を進めている。昨年までの研究結果からtempodt配位子からなる金属錯体では、配位子が金属イオンに配位することで、ジチオレン部位を中心とする電子状態が大きく変わり、その結果共役ジチオレン部位からなる軌道(HOMO)のエネルギー準位がTEMPOラジカルの軌道(SOMO)のそれよりも高くなること(=SOMO-HOMO level conversion)が明らかとなった。次に私はこのような特異な電子状態から新奇な現象を生み出すことを考え、平面型ジチオレン錯体M(tempodt)_2^<n->(M=Ni^<II>,n=2;Au^<III>,n=1)に注目した。これらの錯体を合成する過程において、目的物と共に新規なジチオレン錯体M(cy-tempodt)_2^-(M=Ni^<II>,Au^<III>)を得た。単結晶X線構造解析の結果、M(cy-tempodt)_2^-は、末端のTEMPOラジカル部が環化した新しい分子構造を有していることが明らかとなった。各種物性測定、分析、および電子状態計算の結果、M(cy-tempodt)_2^-の生成は、(tempodt)_2^<n->の特異な電子状態(TEMPOの不対電子由来の軌道と共役ジチオレン由来の軌道のエネルギー準位が逆転した電子状態)に起因していることが明らかとなった。すなわちM(tempodt)_2^<n->は一電子酸化により共役ジチオレン部位から電子が抜け、この軌道にπラジカルが生成する。このπラジカルはジチオレン骨格上に広く非局在化しており、様々な共鳴構造式で表されるが、そのなかでもジチオレン骨格が擬芳香性を有するような共鳴構造が一番安定な状態であると予想される。このような状態では、生成したπラジカルとTEMPOラジカルが近接でき、そのような条件ではラジカルーラジカルカップリングを通した結合形成、すなわち分子内環化が進行すると考えられる。今回のように、TEMPOラジカルが分子内環化反応を示す例は他になく、新規な現象であるといえる。すなわち本研究では、私が見出した特異な電子状態から、新奇な現象(TEMPOラジカルの分子内環化反応)を見出すことができた。このように、適切な分子設計により特異な電子状態を生み出し、さらにそれをもとに新奇な現象を生み出すことに成功した例は少なく、新たな新奇物性開拓の指針を生み出せたことは非常に意義深く、そして重要であると考えられる。
異分野コラボレーションのための相互理解・対話促進ツールの開発

「異文化」には、言語・専門分野・世代・社会階層などといった複数の軸が存在する。本研究課題では、このうちの「専門分野が異なる場合」という条件を抽出して、コラボレーション環境の要件について考察し、ツール(PaneLive)を実装して評価実験を行った。なおPaneLiveでは、さらに異なる母語をもつ人々の協調作業も支援するべく、情報通信研究機構および京都大学情報学研究科社会情報学専攻による実装とサービス提供が行われている、多言語の言語資源を結びつける研究インフラである「言語グリッド」を基盤技術として利用して、翻訳機能を実現した。この研究課題では、異分野コラボレーションのための相互理解・対話促進ツールの開発をめざしており、初年度は、数回の実験を行う予定であった。この第一回として、情報処理学会・電子情報通信学会・人工知能学会に所属するいくつかの研究会等が参加して行われた「情報社会のデザイン」シンポジウムのクロージング・セッション「『みんなの意見』は『崖っぷちの情報システム』を救うのか」を行った(2006年12月1日)。この結果、当初意図されたコラボレーション支援が行えず、トークがあまりかみ合わない状態となってしまった。この反省をふまえて、年度内は、新しい実験を行うよりも、先行研究から抽出した概念的枠組みについて再検討することにした。具体的には、異分野コラボレーション例として、アカデミックな異分野間の対談の書き起こし資料の内容を分析することにより、会話の中で起こる「相互理解のきっかけとなる異なる概念枠の理解」=「異分野コラボレーションのAha体験」がどのように起こっているかを観察し、それを促進するために何が必要かを検討。さらに、コラボレーションの認知科学等の先行研究から、コラボレーションの効果や参加意欲についてのモデル化に関する考察を援用した場合、当該研究の措定してきたモデルはどう評価できるかなどの検討も行った上で、モデルの再構築を計ることとなった。これは19年度も継続して行う予定。この間、システムデザイン担当の吉野は、当該研究が目指すシステム構築の基盤となる、異文化コラボレーションツールの開発に専念し、多言語利用のコミュニケーション支援実験を行った。この結果はいくつかの学会での成果公開につながっており、こうした成果を当該研究でのシステム構築に反映させていく予定。18年度はモデル構築を進める段階であったが、実験結果から方向の修正は迫られたものの、検討は進行しているため、概ね履行できたのではないかと考える。本年度は、予定通りパネルディスカッション支援のモデルの洗練からツールの実装へとつなげるための研究を行った。和歌山大学の吉野研究室でツール開発を行うにあたって、月一回程度のミーティングを開催し、支援システムの要件について確認し合い、開発途上のシステムをチェックしながら実装につなげた。またパネルディスカッションの準備作業(基本的概念の体系、用語の体系、基礎文献表などの抽出)のほか、そういった知識の共有の支援のため、京都大学情報学研究科(日本学術振興会特別研究員PD)の久保田秀和氏に研究協力者としてミーティングに加わってもらい、同氏の開発しているPositLogというシステムと、本研究課題で開発しているシステムとの協調が行えないか検討を始めた。(PositLogは一般ユーザ用のGUIベースのウェブサイト構築ツールで、各種資料の共有を簡易に行える可能性があるため。)さらに、モデル構築・ツール実装の過程で、ツールのプロトタイプを利用して、2007年12月14日に開催された「日本の技術革新経験蓄積と知識基盤化」第3回国際シンポジウムで、パネルディスカッション「技術革新研究における情報技術活用」支援も行い、ツール利用のイメージを確認した。現在、本研究課題で開発しているツールはPaneLiveという名称がつけられ、サーバ開発はJavaで、またクライアントにはウェブベースで利用できるようにFlashを用いて開発が行われている。このツールの開発については、2008年3月に行われた情報処理学会第70回大会で報告した。異文化の人々による協同作業(コラボレーション)には、言語・専門分野・世代・社会階層......といった多様性をもつ複数の軸が存在する。本研究課題では、このうちの「専門分野が異なる場合」という条件を抽出して、コラボレーション環境の要件について考察してきたが、本年度はこの考察内容を実際のツール開発に結びつけた。このツール(PaneLive)の実装は連携研究先である和歌山大学システム工学研究科の吉野孝研究室(吉野準教授、および福島拓氏)が行った。さらに昨年度までのα版とは異なり、本年度完成したPaneLiveでは、言語の異なる人々の間の協調作業も支援するべく翻訳機能を実現した。このために、情報通信研究機構および京都大学情報学研究科社会情報学専攻による実装とサービス提供が行われている、多言語の言語資源を結びつける研究インフラである「言語グリッド」を基盤技術として利用した。また、この多言語版PaneLiveを使って2008年6月と7月に2回のユーザ実験を行い、異なる言語を用いた協調作業の場においての当ツールによる支援内容の有効性に関する考察を行った。この実験と考察の内容は論文としてまとめた。(この論文は、査読を経て電子情報通信学会論文誌Dに掲載されることが決定し、現在発行待ち(2009年6月号予定)である。)

また特に教育分野を中心に、翻訳品質を向上するために、ツールが利用できる語彙集データを補強した。これらをふまえ、今後は研究成果である改良版Pane Liveを、実用システムとして社会還元するべく公開していくことを検討している。
CFDシミュレーションを取り入れた船舶生涯費推定システムの開発

近年、船舶の付加価値の向上を目的として、これまでの平水中燃費を最適化する設計に変わり、風・波などの環境外乱条件を考慮した実海域環境下で燃費、すなわち船舶の生涯燃費を最適化し船舶のライフサイクルバリュー(LCV)を最大化する設計が求められている。そのためにまず、大波高・船体の大振幅運動に伴う幾何学的非線形性、船体の大振幅運動に起因する砕波などによる流体力学的非線形性および斜め波中での船体運動における渦生成に伴う粘性影響を直接的に取り扱うことができるCFDシミュレーション法を開発した。さらに、流場と船体運動の計算を時間領域で行い、大波高や不規則波中計算へ拡張する。これにより、実海域の波浪環境を模擬した不規則波中での船体運動シミュレーションを行うことができる。こうした任意波浪中の船体運動CFDシミュレーション技術により、大波高・不規則波を含む波浪中応答特性を高精度で推定可能とした。こうしたCFDによる性能評価はあくまでもある特定の海象下のものに過ぎないので、これを実船のLCV評価に結ぴっけるために、実船就航海域の波浪条件を用いて海域性能の長期予測を実施し、シーマージンを推定できるようにした。具体的には、北太平洋航路、ペルシャ湾航路を取り上げ、海象条件から、シミュレーションと統計処理によりシーマージンの推定を行った。また、シミュレーションから波干渉(diffraction)現象に大変興味ある現象が認められ、波浪中抵抗増加と密接な関係があるので、詳細な現象解析を行った。さらに、船体まわりめ格子をマルチブロック化し、重合格子計算法によって多胴船の船体運動シミュレーションも可能にするとともに、波干渉によって生じる砕波、グリーンウォーター問題の取り組みを試みている。船体運動と船体に加わる力を求めるための数値計算手法としては、2種類の方法を開発することを計画した。一つは単一構造格子を用いたものと、もう一つは重合格子を用いたものである。これらの格子系において、境界に置かれた数値造波装置によって任意の波が生成されるようにし、船体は46自由度の運動を実現できるようにしなければならない。高波高の波浪中における状態も再現し、運動だけでなく船体表面圧力を精度良く推定できるようにするためには、スラミング状態も再現できる必要がある。初年度は、単一構造格子を用いたシミュレーション法によって、このことを実現させることとした。適切な運動方程式の解法の開発、密度関数法による自由表面の取り扱い、激しい運動に耐えられる物体表面の取り扱いに注力して開発を進めた。また一方では、前方だけでなく側方や斜め前方からの波の条件に対応させるため2面に造波装置を設けることとした。単一格子系のシミュレーションは原型がほぼ完成したので、実用船型に対して、いくつかのシミュレーションを実施し、同時に対応する模型実験も実施した。その結果、シミュレーションの実験との一致度は、予想以上高いことが判った。特に船体表面の局所圧力の精度は極めて良好である。表面圧力を積分することによって抵抗が得られ、時間軸で実海象と組み合わせることによって抵抗増加、ひいては燃費が得られるので、この好精度のシミュレーションは大変有効と考えている。船体運動と船体に加わる力を求めるための計算手法として、単一構造格子を求いたものと、重合格子を用いたものの2つを開発している。初年度は単一構造格子を使った方法を中心に開発し、予定以上の成果を収めた。大変非線形性の強いスラミング運動のうち軽度なものは発散することなく答を出すことができ、また波浪中運動による船体表面の動的な圧力も高い精度で推定できるようになった。そこで本年度はこの単一格子による方法の実用化に向けた検証を行う一方で、もう一つの方法である重合格子法の開発に取り組んだ。船体をとり囲むO-H型の格子を矩形の格子が包み込む形になる。

こうすると波浪環境の生成が自由になるので、正面からの真横までの方向からの波に対応できるようになり、船舶が経験する多様な波浪環境が再現され、波浪中の抵抗増加、シーマージン、波浪中の燃費の推定が可能になる。この第2のシミュレーション法を2船型に応用し、就航航路(タンカーVLCCは日本-ペルシャ湾航路、コンテナ船は日本-北米航路)の統計波データを用いて、この方法の有効性を評価した。その結果、シーマージン、燃費等を満足できる精度で推定できることが示された。このような多方向からの波との干渉問題(diffraction問題)は、従来実験においても困難な課題であったが、本研究のシミュレーションによって、diffraction現象とこれが引き起こす船体表面圧力の詳細が理解できるようになった。近年、船舶の付加価値の向上を目的として、これまでの平水中燃費を最適化する設計に変わり、風・波などの環境外乱条件を考慮した実海域環境下で燃費、すなわち船舶の生涯燃費を最適化し船舶のライフサイクルバリュー(LCV)を最大化する設計が求められている。そのためにまず、大波高・船体の大振幅運動に伴う幾何学的非線形性、船体の大振幅運動に起因する砕波などによる流体力学的非線形性および斜め波中での船体運動における渦生成に伴う粘性影響を直接的に取り扱うことができるCFDシミュレーション法を開発した。さらに、流場と船体運動の計算を時間領域で行い、大波高や不規則波中計算へ拡張する。これにより、実海域の波浪環境を模擬した不規則波中での船体運動シミュレーションを行うことができる。こうした任意波浪中の船体運動CFDシミュレーション技術により、大波高・不規則波を含む波浪中応答特性を高精度で推定可能とした。こうしたCFDによる性能評価はあくまでもある特定の海象下のものに過ぎないので、これを実船のLCV評価に結びつけるために、実船就航海域の波浪条件を用いて海域性能の長期予測を実施し、シーマージンを推定できるようにした。具体的には、北太平洋航路、ペルシャ湾航路を取り上げ、海象条件から、シミュレーションと統計処理によりシーマージンの推定を行った。また、シミュレーションから波干渉(diffraction)現象に大変興味ある現象が認められ、波浪中抵抗増加と密接な関係があるので、詳細な現象解析を行った。さらに、船体まわりの格子をマルチブロック化し、重合格子計算法によって多胴船の船体運動シミュレーションも可能にするとともに、波干渉によって生じる砕波、グリーンウォーター問題の取り組みを試みている。
昇華性金属錯体を利用した触媒調製法による選択的水素化プロセス

昇華性金属錯体を前駆体に用いた独自の方法でCo系バイメタリック触媒を調整し、クロトンアルデヒドの部分水素化によるクロチルアルコール合成反応に高い活性・選択性を示す触媒を開発した。Co/AI_2O_3触媒へ、昇華性金属錯体であるZr(dpm)_4をすることにより、触媒の活性およびクロチルアルコール選択率は大幅に向上した。同じZrを中心金属にもつ昇華性錯体でも、昇華性の違いにより触媒活性に差が生じる。より昇華性の高いZr(dpm)_4を使用することにより高い活性を示す触媒を調整することができた。触媒の中での、添加したZrの状態を調べるために、Co板上に折出させたZr薄膜の分析を、XPSにより試みた。添加した錯体は触媒の前処理中に分解されて、主に酸化物ZrO_2を生じるが、一部はさらに還元されてZr_0を生成していた。このような低原子価状のZrが高い電子供与性を有し、Coに対する高い添加効果を発揮する原因である。さらに、このような低原子価状のZrは他の調製方法では得られなかった。反応条件を変えて最適反応条件を探索し、80%を越える極めて高い収率がえられた。文献と比較して、これまで報告された中でもっとも高活性かつ高選択性触媒を見出した。この触媒を用いて中間生成物からの反応を行うことにより、Zrの添加でC=C水素化が大幅に抑制され、C=O水素化は促進されることがわかった。さらに、C=CよりC=Oの方が優先的に水素化されることもわかった。このように、本研究で用いた触媒調製法は、特殊な原子価状態を有する助触媒の導入に有効な方法であり、さらに新規な触媒系の探索に有効であることがわかった。昇華性金属錯体を前駆体として用いた触媒調製方法を利用して、クロトンアルデヒドCH_3CH=CHCH=Oの選択的水素化反応によるクロチルアルコールの合成を、高い効率で行う触媒の開発を試みた。C=O結合の水素化に比べてC=C結合の水素化の方が容易なので、多くの触媒では専らブチルアルデヒドを生じ、クロチルアルコールはほとんど生じなかった。様々な金属触媒を用いた本反応の結果から、アルミナ担持Co触媒が有効であることが分かった。さらにCo触媒に、種々の金属の昇華性錯体を添加してバイメタリック触媒を調製して反応に用いたところ、Zr-ジピバロイルメタナト錯体で優れた添加効果が見出された。触媒の中での、添加したZrの状態を調べるために、Co板上に析出させたZr薄膜の分析を、XPSにより試みた。添加した錯体は触媒の前処理中に分解されて、主に酸化物ZrO_2を生じるが、一部はさらに還元されてZr^0を生成していた。従って、昇華性金属錯体を前駆体として用いた我々の方法は、特殊な原子価状態を有する助触媒の導入に有効な方法であり、さらに新規な触媒系の探索に有効に利用する予定である。昇華性金属錯体を前駆体に用いた独自の方法でCo系バイメタリック触媒を調製し、クロトンアルデヒドの部分水素化によるクロチルアルコール合成反応に高い活性・選択性を示す触媒を開発した。

Co/Al_2O_3触媒へ、昇華性金属錯体であるZr(dpm)_4をすることにより、触媒の活性およびクロチルアルコール選択率は大幅に向上した。同じZrを中心金属にもつ昇華性錯体でも、昇華性の違いにより触媒活性に差が生じる。より昇華性の高いZr(dpm)_4を使用することにより高い活性を示す触媒を調製することができた。この触媒を用いて中間生成物からの反応を行うことにより、Zrの添加でC=C水素化が大幅に抑制され、C=O水素化は促進されることがわかった。さらに、C=CよりC=Oの方が優先的に水素化されることもわかった。この反応系には競争反応が存在し、水素化の優先順序はクロトンアルデヒド>ブチルアルデヒド>クロチルアルコールとなる。これによりクロトンアルデヒドの水素化において優先的にクロチルアルコールが生成したものと思われる。さらに、Zrの添加により反応速度が増加することがわかった。触媒と原料の接触時間を変化させることにより転化率99.4%、クロチルアルコール収率81.9%という結果が得られ、短時間で効率よくクロチルアルコールを得ることができた。この結果からクロトンアルデヒドの選択的水素化における最適反応条件を設定することが出来た。またXPS測定により触媒上のCoは金属、ZrはZr^<4+>とさらに低価数の複合状態で存在していることがわかった。この低価数状態のZrの存在により表面の電子状態に変化が生じ、水素のプロトン・ヒドリド型解離が促進され、C=Oへの選択性向上につながったものと考えられる。比較のため行ったZrO_2での水素化反応ではZrO_2はまったく触媒活性を示さなかった。これより、この触媒における活性向上は一部還元されたZrの存在が大きく影響していると思われる。
場の理論の非摂動論的方法

相対論的束縛状態研究の新しい方法として最近注目されているLight-Front Tomm-Dancoff(LFTD)近似の有効性を、1+1次元の可換ゲージ理論であるフレーバーを持ったmassive Schwinger模型について調べた。massive Schwinger模型はボソン化という手法を用いてColemanにより詳しく調べられているが,我々の計算はまったく異なった手法で彼の結果を確かめるとともに、ボソン化などの他の非摂動論的方法によっては得られなかった結果をも与えた。我々の主な結果を以下に示す。(i)束縛状態の質量をフェルミオンの質量の関数として数値的に求めた。(ii)最も軽いアイソスピン一重項と三重項の質量比が強結合極限で求められる値√<3>と矛盾しないことを確かめた。(iii)最も軽いアイソピン一重項は“束縛状態の束縛状態"とみなせることを示した。これらの結果はLFTD近似の、より現実的模型での有効性を強く示唆するものである。
骨髄異形成症候群におけるt(1;7)転座およびdel(7q)のゲノム解析

不均衡型転座t(1;7)(q10;p10)および腕内欠失del(7q)は、骨髄異形成症候群(MDS)で比較的高頻度に認める染色体異常である。これらの染色体異常を有する症例の予後は極めて不良であって、その治癒率向上のためには、これらの転座によるMDS発症の分子病態の解明が強く望まれる。そこで、本研究では、これらの転座のゲノム解析を行うことにより、その分子病態を明からにすることを試みた。まず、t(1;7)転座の転座切断点に関しては、1番、7番の動原体近傍のアルフォイド配列D1Z7およびD7Z1をプローブとした定量的FISH解析により、本転座が両アルフォイド配列の直接の組み換えによって生じていること、これらのアルフォイド配列は塩基配列および高次構造上極めて相同性が高いこと、これらの転座がしばしばアルキル化剤投与後に認められる異常であることから、同転座がDNA複製後にこれらの領域で生じた二重鎖切断が相同組み換えにより修復される際に生じる可能性が強く示唆された。一方、その転座切断点の分布は症例により大きく異なることから、本転座によるMDS発症のメカニズムとしては、1pのトリソミーないし7qのモノソミーが重要であると考えられた。そこで、t(1;7)およびdel(7q)で共通して遺伝子量の低下が認められる7番染色体長腕(7q)について、メチル化による遺伝子の不活化という観点から、その標的遺伝子の候補を検索した。すなわち、7qに存在するCpGアイランドのうち、PCR増幅可能な130個(約60%)に関して、bisulfite-シーケンス法によりMDSを含む造血器腫瘍検体におけるメチル化の有無を網羅的に解析した。その結果、培養腫瘍細胞株と患者検体ではメチル化の程度には明確な差異が認められるものの、メチル化を受けやすいCpGアイランドは両者で共通しており、かつ、7q上クラスターをなして存在することが明らかとなった。さらに、高頻度に腫瘍特異的メチル化を受けるCpGアイランドの下流に存在する20個の遺伝子に関して、その発現とメチル化との相関解析により、MDSにおける7qの標的癌抑制遺伝子の候補として、PFTK1およびQ9P1T7を同定した。今後、多数のMDS症例について、これらの遺伝子の変異解析の結果に興味がもたれる。不均衡転座der(1;7)(q10;P10)およびdel(7q)は骨髄異形成症候群(MDS)にしぱしば観察される予後不良の染色体異常である。これまでの解析から、der(1;7)は1番7番両染色体のアルフォイドDNA配列間の組みかえによって引き起こされ、その結果生ずる+1qないし7q-がMDSの病態に関与する可能性が示唆された(投稿中)。そこで、本申請の研究では7qの欠失に関してその欠失の責任遺伝子の探索を行った。探索の方法としては、従来の欠失解析に加えて、CpGアイランドのメチル化による遺伝子の不活化の可能性を考慮して、7qの全域にわたるCpGアイランドのメチル化の検討を行った。

まず、ヒトゲノム計画で公開されている7qのDNA配列からCpGアイランドの定義をみたす約300個の配列を同定し、Alu配列などの繰り返し配列を除く130個のCpGアイランドを解析の対象とした。50種類の腫瘍細胞および6種類の正常検体から抽出したゲノムDNAをbisulfite処理したのち、各CpGアイランドのPCR増幅産物を直接シークェンスすることにより、CpGのメチル化を定量的に同定した。解析の結果、検討した7qの領域について、(1)正常細胞ではCpGアイランドのメチル化はほとんど認められないのに対し、腫瘍細胞株では多数のメチル化領域が同定されること、また(2)メチル化の領域はしばしば7q上クラスターをなして存在していること、(3)患者由来の腫瘍検体ではメチル化は正常細胞と腫瘍細胞の中間の程度・分布を示すこと、(4)これらの分布は7qの欠失マップにおける欠失の分布とよく挿管すること、が明らかとなり、MDSの病態に7qのメチル化が関与している可能性が示唆された。現在、メチル化と遺伝子発現の関連の詳細な解析を行うとともにメチル化の集積領域からの標的遺伝子の探索を行っている。不均衡型転座t(1;7)(q10;p10)および腕内欠失del(7q)は、骨髄異形成症候群(MDS)で比較的高頻度に認める染色体異常である。これらの染色体異常を有する症例の予後は極めて不良であって、その分子病態の解明が強く希求されるところである。そこで、本研究では、これらの転座のゲノム解析を行うことにより、その分子病態を明らかにすることを試みた。まず、t(1;7)転座の転座切断点に関しては、1番、7番の動原体近傍のalphoid配列D1Z7およびD7Z1をプローブとした定量的FISH解析により、本転座は、DNA複製後にこれらの領域で生じた二重鎖切断が相同組み換えにより修復される際に生じる可能性が強く示唆された。また、その転座切断点の分布が症例により大きく異なることから、本転座による白血病化のメカニズムとしては、1pのtrisomyないし7qのmonosomyが重要であると考えられた(Wang et al. Blood.102:2597-2604,2003)。そこで、t(1;7)およびdel(7q)で共通して遺伝子doseの低下を伴う7番染色体長腕(7q)について、メチル化という観点から、その標的遺伝子の候補を探索した。すなわち、7qに存在するCpGアイランドのうち、PCR増幅可能な130個(約60%)に関して、bisulfite-PCR払および直接塩基配列決定法によりMDSを含む造血器腫瘍検体におけるメチル化の有無を網羅的に解析した。その結果、培養腫瘍細胞株と患者検体ではメチル化の程度には明確な差異が認められるものの、メチル化を受けやすいCpGアイランドは両者で共通しておりかつ、7q上クラスターをなして存在することが明かとなった。さらに、高頻度に腫瘍特異的メチル化を受けるCpGアイランドの下流に存在する20個の遺伝子に関して、その発現とメチル化との相関解析により、MDSにおける7qの標的癌抑制遺伝子の候補として、PFTK1およびQ9P1T7を同定した。
複合応力下における二重構造炭化物ファイバーの機械的特性評価

1.実験方法市販の引張り測定機を用いて、ファイバーの長さは常に25mmとして強度測定を行った。実験にはピッチ系カーボンファイパー(XN-05)とPAN系カーボンファイバー(M60J)を用いた。ファイバーの直径はSEM観察により求めた。2.実験結果2-1.ピッチ系カーボンファイバー無回転のときのファイバーの強度の測定値はばらつきも少なく、その平均値は約1.15GPaであった。次にファイバーを10回転した後、引っ張るとそのときの強度の平均値は無回転のときのほぼ90%となった。このカーボンファイバー(XN-05)は結晶構造が均一で、X線解析の結果からもほぼ非晶質であることがあった。したがって、破断面の角度は無回転ではファイバー軸に直角であった。一方、40回転の場合には、ねじ切った状態に近いことから、破断面はファイバー軸に対し、45°近くになったことがわかった。2-2.PAN系カーボンファイバーPAN系カーボンファイバー(M60J)では、無回転の場合の引張り強度は約4.3GPAであったものが、10回転ではその72%となった。このように、このPANファイバーは結晶構造に異方性が強いことがわかった。このような構造の異方性とファイバー形態が滑らかな円柱面でないことが等方性のピッチ系ファイバーに較べて、回転によるねじれの影響が大きく働いたものと考えられる。3.ねじり変形が及ぼす破断応力の影響ピッチ系ファイバー(NX-05)は非晶質で等方性であるために、PAN系異方性ファイバー(M60J)の結果と比較すると、理論計算とよく一致していることがわかる。
シクロファン及びその誘導体による神経細胞保護効果に関する研究

NMDA受容体の過剰興奮は細胞内に多量のCa^<2+>を流入させることで神経細胞死を誘発し、脳卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経疾患に深く関与している。そこで、NMDA受容体を特異的に抑制する化合物を開発することを目的として、cyclophane及びacyclic cyclophaneを合成した。昨年度にXenopus発現系を用いた電気生理学的な実験から、これらの化合物がNMDA受容体に特異的なオープン・チャンネル・プロッカーとして作用することを明らかとした。そこで、ラット海馬初代培養細胞を作製し、興奮性アミノ酸暴露により誘発される神経細胞死に対するacyclic cyclophaneの神経細胞保護効果についてLDH放出を指標に検討した。グルタミン酸またはNMDA暴露による神経細胞死は、TsDCn、DNCnまたはmemantine添加によって顕著に抑制された。また、TsDCn及びDNCnの神経細胞保護効果はmemantineよりも約4倍強かった。次にin vitroにおけるacyclic cyclophaneのNMDA受容体抑制効果について、NMDA投与によって誘発されるマウスの痙攣を指標に観察した。NMDAを腹腔内投与されたマウスの痙攣時間は、memantine(9.2μmol/mouse)及びTsDCn(3.5μmol/mouse)を脳室内に前投与することで有意に短縮され、memantineに比べTsDCnは低濃度で強くNMDA受容体を抑制することが示された。以上の結果から、acycliccyclophaneであるTsDCnは、in vitro及びin vivoの実験系において、NMDA受容体活性を顕著に抑制することが明らかとなり、アルツハイマー病治療薬memantineと比較して神経細胞保護効果は数倍強いことが示された。N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体は、中枢神経系の早い興奮性シナプス伝達を担い、神経の発達、記憶・学習の形成に寄与している。しかしながら、NMDA受容体の過剰興奮は細胞内に多量のCa^<2+>を流入させることで神経細胞死を誘発し、脳卒中、てんかん、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経疾患に深く関与している。米国食品医薬品局は、NMDA受容体チャンネル・ブロッカーのmemantineがアルツハイマー病の進行を遅らせるとして使用を認可した。そこで、我々はNMDA受容体活性を特異的に抑制する化合物の開発を試みた。cyclophane骨格にcyclenを有するCPCnやdiphenylmethane骨格にsulfonamideを有するTsDCnがNMDA受容体活性を電位依存的に抑制するオープン・チャンネル・ブロッカーであることを見出した。また、CPCnの抑制効果は、同じグルタミン酸受容体であるAMPA受容体や代謝型グルタミン酸受容体では認められなかった。そこで、NMDA受容体チャンネル・ポア内部の変異体を用いてCPCn及びTsDCnの作用部位を検討した。CPCnの抑制効果は、NR1 N650A、NR1 A652T、NR1 D669Nの変異体で減弱された。また、NR1 W563L、NR1 N650A、NR1 A653Tの変異体でTsDCnの抑制効果が減少した。これらの結果から、Memantineはチャンネル・ポアの深部にその作用部位が存在するのに対し、CPCn及びTsDCnは、NMDA受容体チャンネル・ボアの入り口近傍に作用することで受容体活性を抑制することが明らかになった。新規に合成されたCPCnやTsDCnはmemantineと比較して、チャンネル・ポア内部の異なる部位に作用し、24倍強くNMDA受容体活性を抑制することが示された。
閑院内裏の政治史的研究

12世紀後半、国家の軍事・警察部門を担当する唯一の軍事権門(「武家」)としての平家が成立し、その地位は内乱を経て鎌倉幕府に継承されることになる。この「武家」のアイデンティティは王権の守護者たることに求められた。したがって、その具体的な様相は、天皇の居所である内裏の警固と修造に示される。内裏の守衛にあたる武力として平安時代初期に設置された滝口について見ると、平家が「武家」としての地位を確立していくとともに、滝口の推挙権を持つ給所に平家一門とその関係者が目立つようになり、平家の家人たちが滝口を勤めるようになる。一方、内裏大番の制度は、平家と後白河院の提携のもとで高倉天皇が即位した時点に成立し、鎌倉幕府に継承された。高倉は閑院を日常の居所としたが、その周囲三町四方には平安宮(大内裏)になぞらえた権威空間として裏築地を備えた陣中が整えられ、そこが大番武士の警固空間となった。また、裏築地など陣中の諸施を含めた内裏の修造経費も「武家」を構成する全国の武士たちによって負担された。そして、閑院は大内裏内の本内裏が消滅するのに伴って王家正邸としての地位を確立し、10代90年の長きにわたって使用されることとなる。大番役の成立と同時に内裏となった閑院は、まさに王権と「武家」との関係を視覚的に示す空間といえる。当該時代における都市京都の空間構造については、この閑院と「武家」の空間である六波羅を二つの中心として押さえ、伝統的権威空間の存在を視野に入れながら、相互の補完関係を踏まえつつ捉え直していく必要がある。本研究の成果は、中世前期の国家・王権のあり方を理解する上で新たな視角を提供したものと思われる。1.前年度まで勤務機関における共同研究の一環として進めてきた法住寺殿(後白河院の御所を中核とした都市空間)・六波羅(平家の本拠、鎌倉幕府の首都における拠点)や京中の篝屋(鎌倉幕府が京都市中警固のために辻々に設置)に関する研究成果を総括。2.先行研究・関係史料を収録した刊本等を収集し、『民経記』などの古記録から閑院内裏関係の記事を博捜する作業を進めた。3.大番役成立以前から内裏警固を担当する武力であった滝口について、高倉後鳥羽天皇代における史料所見を集約した。4.閑院内裏が王家正邸の位置を占めた12世紀後半(高倉天皇代)から13世紀半ば(後嵯峨天皇代)までの間の「都市」京都の空間構造を政治的視角から検討し、そこに当該期の公武関係のあり方が直裁に反映されていることを明らかにした。5.閑院内裏の造営ならびに大番役を勤めたことについて多くの史料所見の得られる千葉氏等、地方の有力武士に関係する史跡調査を進め、文献研究を行うための前提条件を整えた。6.当該時期における内裏建築の様相をうかがうために、建築史関係の研究会に参加し、また厳島神社・宇治上神社の見学を行った。王家の家長(治天)の院御所および最上位の権門貴族たる摂関家の邸宅、そして王権守護を担う軍事権門(平家・幕府)の拠点(武家地)たる六波羅を包摂する中世前期京都の空間構造を見据えつつ、閑院内裏について関係史料(記録・古文書・典籍)の博捜など基礎的な作業を行い、これに政治史的な観点から考察を加えた。

その結果、摂関時代以降、大内裏内の本内裏と里内裏が併存したが、12世紀末の高倉天皇以降、ほぼ閑院が正当な内裏(王家正邸)化するに至ったこと、また平家や鎌倉幕府による内裏大番役や内裏造営の対象になったのも、基本的には、この閑院であったことを明らかにすることができた。裏築地によって囲繞された陣中空間を伴う王家正邸としての閑院内裏の成立は、王権守護を担う国家的軍事権門としての平家政権の成立と軌を一にしており、諸国の武士が上洛して内裏警固にあたる大番役や滝口武士の武家政権からの実質的供給も、これにリンクすることを明らかにすることが出来た。また、内裏大番役における警固範囲について、近年の内裏を取り巻く陣中空間の存在に関する研究成果に学びつつ、その具体的様相を明らかにすることにつとめた。さらに、中山法華経寺所蔵日蓮遺文紙背文書に所見する鎌倉幕府有力御家人千葉氏による内裏造営・大番役関係の記事について、前年度の調査成果を踏まえて分析・検討を加えた。以上、本研究で得られた閑院内裏にたいする政治史的評価は、今後の日本中世国家史研究に新たな視角を提供することになるとものと思われる。
絵画鑑賞時の感性の脳活動に及ぼす嗅覚のバイモーダル効果に関する光トポグラフィ研究

抽象画と具象画を鑑賞中に、ヒノキの匂いの提示あり(提示群:13名、男性7、女性6)と提示なし(非提示群19名:男性8、女性11)の2群に被験者を分け、1)瞳孔径計測(交感神経活動指標)、2)眼球運動(視線移動速度、注視点の広がり、注視時間)の測定、及び3)絵画の印象評価を「面白さ」「美しさ」「好ましさ」の3項目に関する5段階評価アンケート調査を行った。瞳孔径は、匂い提示により有意に散大するが、絵画種類との相関は認められなかった。さらに、匂い提示による視線移動速度の増加と注視時間の短縮が観察されたが、絵画の種類との相関性は認められなかった。注視点の広がりについては、具象画より抽象画において作品を広範囲に鑑賞することが明らかになったが、匂いの提示効果は認められなかった。アンケートによる印象調査においては、匂い提示により直感的評価が影響されやすい絵画と評価項目の組合せがあることが示唆された。光トポグラフィデータの解析方法について、低周波パスフィルター処理により効果的なノイズ除去が可能となった。今回は、この方法を適用することにより、実験時の脳内酸素化ヘモグロビン量の変化をリアルタイムで解析することができた。前頭葉の光トポグラフィ計測では、13名の被験者を対象に実験を行ったが、4名(男性2名、女性2名)のみ解析可能なデータが取得できた。ヒノキの匂いを受容している状況での絵画鑑賞では、具象画鑑賞時に全体的に酸素化ヘモグロビン量が多い傾向が認められた。特に、左前頭葉内側部で酸素化ヘモグロビン量の増加が顕著であった。一方、右前頭葉内側部では、抽象画鑑賞時に酸素化ヘモグロビン量の低下が認められた。今後は、匂いを提示しない過去データについても新しい解析方法を適用して、リアルタイムでの前頭葉活動変化を求め今回のデータと比較検討する予定である。鑑賞絵画に、抽象画(カンディンスキー作品)と具象画(マチス作品)を使用し、以下の手順で実験を行った。(1)モニターに現れた「+」マークを注視(15秒間)、(2)抽象画鑑賞(5秒間提示後、自動的に次の印象アンケート画面に切り替わる)、(3)マウス操作により鑑賞した作品についての印象アンケートに回答(回答時間は自由)。各被験者は(1)(3)の試行を22回繰り返して試行する。このタスク遂行の期間中、被験者には(1)の実験開始時からヒノキの匂いが鼻腔直下に誘導したチューブから連続して提示された。なお、対照群となる匂い刺激が提示されない条件でのデータについては、我々が既に行っている研究で取得済みのデータを用い、今回のデータと比較検討した。以前の研究では匂い刺激のない状況では抽象画鑑賞した時に左前頭葉脳活動が亢進するということが示されが、適用したデータ標準化方法によっては、この機能的側性が確認できないことがあること今回明らかになった。しかし、今回の実験で実験開始後10秒間に取得されたデータについて新規の標準化法で解析した結果では、嗅覚受容がない状況では前頭部の酸素化ヘモグロビン量は抽象絵画よりも具象画鑑賞時で多く、嗅覚受容がある状況では、抽象絵画鑑賞時の方が多くなる部位が存在することが確認された。以上のことは、データ解析のパラメーター設定の重要性と、視覚情報処理が嗅覚情報受容により何らかの影響を受ける可能性があることを示唆している。今後は、異種の嗅覚刺激の効果とデータ解析法の適否を検討する予定である。
呼気凝集液（EBC）分析法の開発と呼吸器疾患の診断への応用

呼気ガス中の一酸化窒素は,気道炎症の程度を診断するバイオマーカーとしてすでに臨床応用されている。しかし呼気ガスをサンプルとする限り,揮発性の化学物質を分析対象とするほかない。そこで呼気凝縮液(Exhaled Breath Condensate, EBC)を非侵襲なサンプルとして用いて,水溶性のバイオマーカーに分析対象を広げ,呼吸器疾患の検査診断に応用することを目的とする。そこで本研究では工・薬・医の連携チームを組織し,(1)EBCサンプリングの標準化・濃縮法,(2)EBCの希釈度補正法,(3)EBC中の新奇マーカーの探索と呼吸器疾患診断に関する研究を行う。
食物アレルギーに対する経口免疫療法の確立と経口免疫寛容機構の解明

食物アレルギーの発症・治癒メカニズムの解明と根本的治療法の確立を目指し、以下の研究を行ってきた。1.食物アレルギーに対する経口免疫療法の多施設共同ランダム化比較試験:食物アレルギーに対する新規根本的治療法となり得る可能性のある経口免疫療法について、安全性と有効性の客観的評価改善点検索と治癒メカニズム解明を目指し、本療法の多施設共同ランダム化比較試験を行った。22年度7月より鶏卵アレルギー、23年7月より牛乳アレルギーの症例登録を開始し、順調に症例集積され、臨床データの収集と臨床検体の保存、解析を進めた。本研究の結果、本療法の安全性、有効性は個体や治療抗原により異なることがわかり、予後予測因子を含めた解析を行い、これらの結果をまとめた論文を現在執筆中である。牛乳アレルギーに対する本療法は副反応が多い結果であったため、より安全な新しい治療法として、Th1アジュバント効果を持つプロバイオティクスを併用した新たな経口免疫療法のランダム化比較試験を24年7月より開始し、現在進行中である。2.モデルマウスを用いた食物アレルギーの発症・治癒メカニズムの解析:従来のマウスと比べてヒトでの発症機序に近いモデルとなる可能性がある、アジュバントを用いずに経皮感作させることで作製した新しい食物アレルギーモデルマウスを確立し、ヒトとの差異の縮小を目指したうえで、食物アレルギーに対する経口免疫療法の奏功メカニズム解析を行った。本療法は本モデルマウスにも有効であり、本療法により症状誘発閾値の上昇、下痢症状の消失、特異的IgE抗体価の低下、大腸組織炎症所見の改善を認めた。本療法経過中の特異的IgE抗体価の変動はヒトにおいてみられる変動と同様の傾向であった。より良い治療法の開発のため、ヒトに近いモデルであると考えられる本マウスを使用して研究を進めている。ヒトにおけるランダム化比較試験、マウス研究ともに、当初の計画通り、順調に進展している。本研究の結果から、本療法の安全性、有効性は個体や治療抗原により異なることが明らかとなり、予後予測因子を含めた解析を行い、現在、これらの結果をまとめている。より安全な治療法として、Th1アジュバント効果を持つプロバイオティクスを併用した新しい経口免疫療法のランダム化比較試験も24年7月より開始し、進行中である。鶏卵、牛乳アレルギー症例の経口免疫療法後の長期予後は、今後も検体を採取しながら追跡していく予定である。また、プロバイオティクスを併用した新しい経口免疫療法のランダム化比較試験は、25年7月にキーオープンとなる予定である。今後も、マウス、ヒトの双方の利点を活かした研究を進め、食物アレルギーに対する、より安全性・有効性の高い根本的治療法の開発、確立を目指す所存である。食物アレルギーは小児の約5%と頻度の高い疾患であるが、治療法は確立されておらず、患者と家族は毎日の生活において多大な負担を抱えている。近年、新たな治療法として研究され始めた経口免疫療法は、根本的治癒を得られる可能性があるものの、各施設で適応や方法が異なり、現時点で確立された方法は得られていない。また、その治癒メカニズムも不明で、適応患者の設定も困難である。研究代表者は、2007年より他施設に先駆けて急速経口免疫療法を実施した経験を活かし、以下を目的として本研究を行ってきた。1.経口免疫療法の安全性と有効性の客観的評価(多施設共同ランダム化比較試験の実施)2.食物アレルギーの発症・治癒(つまりは経口免疫寛容)メカニズムの解明(上記試験における患者臨床検体とモデルマウスを用いた発症・治癒メカニズムの解析)研究代表者は全国10以上の小児アレルギー基幹病院において使用する多施設共同ランダム化比較試験の共通プロトコールの作成、研究チーム体制作り(臨床研穽実施施設、解析研究実施施設、臨床統計専門家、外部割付担当・データセンター、独立外部モニタリング委員会から成る)、試験の実施などに貢献してきた。22年度7月にプロトコールを完成させ、同月末より症例登録を開始し、22年度内に予定症例数以上の登録を得た。臨床検体採取率も100%(中止例を除く)と良好である。同時に、本治療法における治癒メカニズムのキーであろうと考えられる、好塩基球、T細胞の制御メカニズムについて、細胞側と液性因子側双方からの臨床検体解析に着手している。また、臨床検体のみでは限界があるため、皮膚感作食物アレルギーマウスモデルを作製し、これを用いて、食物アレルギーの発症・治癒に関わっている場や因子を追究する実験を行っている。本研究にて得られた知見を集積し、アレルギー疾患に苦しむ人々に貢献したいと考えている。食物アレルギーは小児の約5%を占める重要な疾患であるが、まだその発症・治癒メカニズムは不明であり、根本的治療法も確立されていない。このメカニズムの解明や根本的治療法の確立を目指し、以下の研究を行っている。1.食物アレルギーに対する経口免疫療法の多施設共同ランダム化比較試験:食物アレルギーに対する新規根本的治療法となり得る可能性を持つ、経口免疫療法について、安全性と有効性の客観的評価、改善点検索と、治癒メカニズム解明を目指し、本療法の多施設共同ランダム化比較試験を行っている。22年度7月に鶏卵アレルギー症例を対象としたプロトコールを完成、症例登録を開始し、22年度内に予定症例数以上の症例登録を得、現在まで臨床検体も順調に保存、解析されている。本年6月には全症例で治療開始後1年が経過し、現在、これらの結果をまとめた論文を執筆中である。

また、新たに牛乳アレルギー症例用のプロトコールを作成し、23年7月より牛乳アレルギーに対する本療法の多施設共同ランダム化比較試験も開始した。本年5月には牛乳アレルギー症例の試験においても中間解析が可能となる予定である。本研究により、個体や食物の種類による副反応、治療効果の違いなど、本療法における問題点・改善点が明らかになりつつあり、より良い根本的治療法の開発へと前進してきている。2.モデルマウスを用いた食物アレルギーにおける発症・治癒メカニズムの解析:ヒトでは得られる検体が限られるため、モデルマウスを使用した解析も同時に進めている。皮膚感作によって作製した食物アレルギーマウスモデルを開発し、このモデルマウスを用いて、食物アレルギーの発症・治癒に関わる因子を追究する実験を行っている。より良い治療法を開発するため、治療経過中の副反応を軽減できる可能性のある、修飾アレルゲンを用いた経口免疫療法についても、研究中である。食物アレルギーの発症・治癒メカニズムの解明と根本的治療法の確立を目指し、以下の研究を行ってきた。1.食物アレルギーに対する経口免疫療法の多施設共同ランダム化比較試験:食物アレルギーに対する新規根本的治療法となり得る可能性のある経口免疫療法について、安全性と有効性の客観的評価改善点検索と治癒メカニズム解明を目指し、本療法の多施設共同ランダム化比較試験を行った。22年度7月より鶏卵アレルギー、23年7月より牛乳アレルギーの症例登録を開始し、順調に症例集積され、臨床データの収集と臨床検体の保存、解析を進めた。本研究の結果、本療法の安全性、有効性は個体や治療抗原により異なることがわかり、予後予測因子を含めた解析を行い、これらの結果をまとめた論文を現在執筆中である。牛乳アレルギーに対する本療法は副反応が多い結果であったため、より安全な新しい治療法として、Th1アジュバント効果を持つプロバイオティクスを併用した新たな経口免疫療法のランダム化比較試験を24年7月より開始し、現在進行中である。2.モデルマウスを用いた食物アレルギーの発症・治癒メカニズムの解析:従来のマウスと比べてヒトでの発症機序に近いモデルとなる可能性がある、アジュバントを用いずに経皮感作させることで作製した新しい食物アレルギーモデルマウスを確立し、ヒトとの差異の縮小を目指したうえで、食物アレルギーに対する経口免疫療法の奏功メカニズム解析を行った。本療法は本モデルマウスにも有効であり、本療法により症状誘発閾値の上昇、下痢症状の消失、特異的IgE抗体価の低下、大腸組織炎症所見の改善を認めた。本療法経過中の特異的IgE抗体価の変動はヒトにおいてみられる変動と同様の傾向であった。より良い治療法の開発のため、ヒトに近いモデルであると考えられる本マウスを使用して研究を進めている。ヒトにおけるランダム化比較試験、マウス研究ともに、当初の計画通り、順調に進展している。本研究により、副反応や治療効果の点で、少なくとも一部の患者では本療法は改善が必要であることも明らかとなった。そのため、今後は、より安全性と有効性の高い治療法を目指し、アレンジを加えた治療法を模索していく予定である。