hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大動脈二尖弁における、上行大動脈拡大に係る分子生物学的メカニズムの解明

このことから、大動脈二尖弁症例においては上行大動脈壁細胞、特に中膜外側において細胞周期の変化が起きている可能性が示唆された。RTK系に介入することで、大動脈二尖弁症例における上行大動脈拡大を抑制できる可能性もある。以上の論旨を論文投稿中である。大動脈二尖弁は上行大動脈の拡大による胸部大動脈解離・破裂をきたす可能性が指摘されている。しかし、その機序は明らかにされていない。我々は大動脈二尖弁におけるヒト上行大動脈を用いてトランスクリプトーム解析を行い、RTK系の変動を認めた。RTK系の内、主な調節タンパク質となるAktに着目した。大動脈二尖弁症例において、上行大動脈中膜に、通常大動脈弁症例と比べ有意差をもって活性型Aktが多く染色された。大動脈二尖弁症例において上行大動脈壁細胞、特に中膜外側において細胞周期の変化が起きている可能性が示唆された。RTK系に介入することで、大動脈二尖弁症例における上行大動脈拡大を抑制できる可能性がある。症例数を増やし、更に詳細な解析、遺伝子ネットワーク解析を行う。また細胞培養を行い、薬物に対する反応を観察することで、大動脈拡大の予防や治療方法の解明を行う予定である。現在論文執筆中である。大動脈瘤27年度内に追加症例のRNAマイクロアレイ解析を行う予定であったが、本研究の進行状況により、現時点で保有している症例に対して免疫染色を行い、結果を出すことを優先したため、追加解析を行っていないため。トランスクリプトーム解析を行う症例数が、当初予定より少数となったため。進行状況の遅延により、当初予定していた学会発表の回数が少なくなったため。追加症例のRNAマイクロアレイ解析に充てる予定である。精度向上のためトランスクリプトーム解析の症例数を増やす。ウエスタンブロッティングを行い、確度の向上を図る。
セミの翅の物理的防御機構を模倣した機能性ナノデバイスの創製

本年度は、セミの翅の物理的防御機構を有する新規ナノデバイスの創製を行った。開発したナノデバイスの基板素材には、粘着性を有する素材であるシリコーンゴムのポリジメチルシロキサン(PDMS)を用いた。これは、将来的なバスの手すり等の公共の場所での使用を想定しているためである。研究代表者はこれまでの研究成果において、PDMS上へナノワイヤ構造体を成長させる技術を開発してきた。しかし、この技術は、ナノワイヤ構造体がPDMS上にのっている状態であり、繰り返しの使用や長期間の使用には耐えることができない。そこで、本研究課題においては、ナノワイヤ構造体をPDMSに埋め込み、ナノワイヤとPDMSの接合力を増加させ、繰り返しの使用や長期間の使用に耐えるナノデバイスを開発することを達成した。このPDMS埋め込み型ナノワイヤ構造体は、シリコン基板に作製したナノワイヤ構造体にPDMSを流し込み、PDMSを剥離することで、PDMSにナノワイヤを埋め込み、そこからナノワイヤ構造体を成長させることで作製した。乱雑な配置パターンのナノワイヤ構造体を上述の手法にて、PDMSに埋め込むことに成功した。前年度に体系化したナノワイヤ構造体の物理的・化学的パラメータを基に、セミの翅の物理的防御機構を模倣する組み合わせのナノワイヤ構造体を薄いシート状のデバイスを作製し、細菌破砕能力の性能評価を行った。細菌破砕能力の性能評価には、ISO規格則ったJIS規格の手法を用いた。細菌の膜の硬さを1つのパラメータとして扱うため、グラム陽性菌、グラム陰性菌、そして酵母を用いた実験を行い、ナノワイヤがどの程度の硬さの細菌に有効であるかを体系化した。ナノワイヤ構造体の表面材料や、構造体の配置パターン、直径と細菌の膜の硬さ・大きさのパラメータを体系化し、狙った細菌のみを破砕することが可能なナノデバイスの作製を行なった。28年度が最終年度であるため、記入しない。初年度は、セミの翅の表面構造の物理的防御機構を解明するために、新規ナノデバイスの試作・検討を進めた。セミの翅の物理的防御機構を解明するための新規ナノデバイスのナノ構造体には、ナノピラー構造体やナノワイヤ構造体、ナノウォール構造体等を試作した。これら構造体からナノワイヤ構造体が作製の容易さや、作製可能構造体の範囲の広さより適していることが明らかとなった。ナノワイヤ構造体と細胞膜破砕のメカニズムを体系的に理解するために、(1)ナノワイヤ構造体の直径・長さ・アスペクト比・間隔(ナノワイヤ疎密)・配置パターンの物理的要因と、(2)ナノワイヤ構造体の材料(ZnO/Al2O3/SiO2/SnO2)・表面特性(親水性・疎水性)・表面への官能基付与の化学的要因が異なるナノワイヤ構造体の作製に着手した。(1)の課題においては、ナノワイヤ構造体を規則正しく配置したパターンや乱雑に配置したパターン、乱雑なナノワイヤ構造体群をアレイ状に規則正しく配置したパターン等のパターンが異なるワイヤを作製した。また、作製時のシード層のメタルを変更することで、ナノワイヤの直径・長さ・アスペクト比・配向性が異なる構造体も作製に成功した。(2)の課題においては、作製したナノワイヤ構造体にコアーシェル構造となるように、様々な酸化物(ZnO/SnO2/SiO2/Al2O3)を付与することで材料・表面特性が異なるナノワイヤの作製に成功した。表面への官能基付与は、ペプチド修飾によって作製に成功した。平成27年度は、(1)ナノワイヤ構造体の直径・長さ・アスペクト比・間隔(ナノワイヤ疎密)・配置パターンの物理的要因と、(2)ナノワイヤ構造体の材料(ZnO/Al2O3/SiO2/SnO2)・表面特性(親水性・疎水性)・表面への官能基付与の化学的要因が異なるナノワイヤ構造体の作製を行っただけでなく、平成28年度に行う予定であったナノワイヤ構造体をポリジメチルシロキサン(PDMS)に埋め込みにも前倒しで着手を行うことができた。(1)の課題においては、当初の計画通りに、ナノワイヤ構造体を規則正しく配置・乱雑に配置・アレイ状に規則正しく配置したパターンを作製することに成功した。また、ナノワイヤ作製時のシードとなる層の金属種を変更することで、ナノワイヤ構造体の直径・長さ・アスペクト比・配向性を自在に制御可能であることを見出した。(2)の課題においては、作製したナノワイヤ構造体にコアーシェル構造となるように、様々な酸化物(ZnO/SnO2/SiO2/Al2O3)を付与することに成功した。これら構造体はSTEMとEDSによって確認済みである。表面への官能基付与は、ZnO認識ペプチド修飾によって作製に成功した。前倒しで行ったPDMS埋め込み型デバイスは、粘着性を有する素材であるシリコーンゴムであるため、バスの手すり等の公共の場所へ容易に使用することが可能であることが確認された。また、PDMSを剥がした後、他の場所へ容易に再度貼り付けすることが確認でき、繰り返しの使用や長期間の使用にも耐えることが可能であることを見出した。以上の理由より、「(1)当初の計画以上に進展している」に該当すると考えた。

これは、将来的なバスの手すり等の公共の場所での使用を想定しているためである。研究代表者はこれまでの研究成果において、PDMS上へナノワイヤ構造体を成長させる技術を開発してきた。しかし、この技術は、ナノワイヤ構造体がPDMS上にのっている状態であり、繰り返しの使用や長期間の使用には耐えることができない。そこで、本研究課題においては、ナノワイヤ構造体をPDMSに埋め込み、ナノワイヤとPDMSの接合力を増加させ、繰り返しの使用や長期間の使用に耐えるナノデバイスを開発することを達成した。このPDMS埋め込み型ナノワイヤ構造体は、シリコン基板に作製したナノワイヤ構造体にPDMSを流し込み、PDMSを剥離することで、PDMSにナノワイヤを埋め込み、そこからナノワイヤ構造体を成長させることで作製した。乱雑な配置パターンのナノワイヤ構造体を上述の手法にて、PDMSに埋め込むことに成功した。前年度に体系化したナノワイヤ構造体の物理的・化学的パラメータを基に、セミの翅の物理的防御機構を模倣する組み合わせのナノワイヤ構造体を薄いシート状のデバイスを作製し、細菌破砕能力の性能評価を行った。細菌破砕能力の性能評価には、ISO規格則ったJIS規格の手法を用いた。細菌の膜の硬さを1つのパラメータとして扱うため、グラム陽性菌、グラム陰性菌、そして酵母を用いた実験を行い、ナノワイヤがどの程度の硬さの細菌に有効であるかを体系化した。ナノワイヤ構造体の表面材料や、構造体の配置パターン、直径と細菌の膜の硬さ・大きさのパラメータを体系化し、狙った細菌のみを破砕することが可能なナノデバイスの作製を行なった。今後は、平成27年度に引き続き、ナノワイヤ構造体をPDMSに埋め込み、薄いシート状のナノシートデバイスを作製することを達成する。そして、本デバイスを用いて、細胞膜破砕の処理能力、時間、正確性などを検討し、性能評価を行う。また、(1)ナノワイヤ構造体の直径・長さ・アスペクト比・間隔(ナノワイヤ疎密)・配置パターンの物理的要因と、(2)ナノワイヤ構造体の材料(ZnO/Al2O3/SiO2/SnO2)・表面特性(親水性・疎水性)・表面への官能基付与の化学的要因、の組み合わせを様々に変えることで、セミの翅の防御機構を超える新規ナノ材料の開発を目標とする。最終的には、体系化したナノワイヤ構造体の物理的・化学的パラメータを基に、細胞を効率的に破砕することが可能な接着性シート状デバイスのナノシートの創製を目標とする。28年度が最終年度であるため、記入しない。
アファイン解析集合の超越性の研究

我々の最も中心の目標は、アファイン解析集合の超越度を調べることであった。1.位数の増大度を用いる超越度に関しては、従来解析環に留まっていた定義を「位数関数を持つ体K上の代数」に一般化し、既約分解と超越度、引き戻しと超越度等に関するいくつかの基本公式を確立した。なかでも「有限代数拡大が超越度をあげない」という結果は、代表者が多くの定理を経由して証明したアファイン代数集合上の多項式関数の根の位数に関する定理を一般化し簡明化するものである。これの応用として多変数多項式の指数関数の絡む特異点について超越度を計算する方法を発見した。これで従来の超越数論関係者などが扱っていた1次関数の指数関数に関する結果を一般化することになった。今後は位数の増大度そのものに関するさらにエフェクティヴな結果がのぞまれる。これらは現在一つの論文に取りまとめを行なっている。2.また関数値の増大度を用いる超越度の研究に関しては、超越度の計算より手前に収束の伝播に関する問題があり、この問題に関して結果が得られた。すなわちモディフィケイションである形式射は、ある一般的な条件のもとで、一点の収束が大域的な収束を意味するのである。これは代表者の形式関数に関する結果を一般化するものであり、モディフィケイションの収束に関しては全く新しいアプローチと言える。こちらは論文も完成して現在投稿中である。3.以上のように問題は豊富な問題を派生し、その解決に力を注いだため、微かな希望を持っていた微分方程式とのかかわりは本年度においては着手することができなかった。これは今後の課題となる。協力者の尾和も別項のとおりいくつかの成果を得た。
抗マラリア剤の開発を志向したマラリア原虫由来加水分解酵素の立体構造解析

SAHHの単結晶は、反応生成物であるAdoの存在下で、クエン酸ナトリウムを沈殿剤とした場合に得られた。つくば市高エネルギー加速器研究機構のPF-AR NW12において2.4Å分解能の回折強度データを収集した。結晶学的パラメータは、斜方晶系、空間群P2_12_12_1、格子定数a=77.09Å,b=86.15Å,c=333.8Åでありこのデータを利用し、PfSAHH/Ado複合体の結晶構造解析に成功した。HsSAHHとPfSAHHの構造比較により、活性部位(Ado結合サイト)にHsSAHHには存在しない「くぼみ」があることが明らかとなった(Tanaka et al.,J.Mol.Biol.343,1007-1017(2004))。既存の各種阻害剤のPfSAHH及びHsSAHHに対する阻害活性データは、PfSAHHに存在する「くぼみ」が種選択的阻害剤をデザインするための標的となることを示唆している。SAHHの選択的阻害薬であるNoraristeromycinのアデニン環2位にフッ素を導入した2-F-NAMは、PfSAHHに対する阻害能は維持していたがHsSAHHに対する阻害能を失っている(立体障害が原因と推定される)。そこで、PfSAHH/2-F-NAM複合体の立体構造決定により、アデニン環2位への官能基導入が実際にPfSAHH特有の「くぼみ」を埋め、選択性に寄与しているのかを検証するため、我々はPfSAHH/2-F-NAM複合体の結晶化を行ったところ、1.2Mクエン酸ナトリウム、0.1M Hepes(pH7.5)、タンパク質濃度4mg/mLという条件下で結晶が得られた。得られた結晶をPF-AR NW12において2.5Å分解能の回折強度データを収集し、PfSAHH/Ado複合体をサーチモデルとした分子置換法により位相決定を行い、結晶構造解析に成功した。今現在、モデルの精密化を行っているところである。得られた構造から、阻害剤の種選択性向上に役立つ立体構造情報を得たい。タンパク質の結晶化には、純品なタンパク質が大量に必要なので、大腸菌を用いて大量に発現させるような最適な誘導条件を検討した。結果、30°Cで6時間誘導を行った際にSAHHが一番多く発現されることがわかった。次に、最適な精製条件の検討を行った。今回は、精製を容易に行えるように、SAHHのN末端側にヒスチジン6残基からなるヒスチジンタグをつけて、発現させるような発現系を構築し、それを用いる。大量培養し、菌を破砕してHiTrap Chelating HPカラムにSAHHを吸着させ、イミダゾールの濃度をグラジュエントで徐々に上げていきSAHHが溶出されるイミダゾールの濃度を確認した。その結果50mMイミダゾールで溶出される事がわかった。上記のSAHHをイミダゾールで溶出した後に、Superdex G-200を用いてゲルろ過クロマトグラフィーを行い、純品のSAHHをえる事が出来た。えられたSAHHを濃縮し、結晶化スクリーニングを行ったところ、タンパク質濃度4mg/mLで、1.11.2Mクエン酸ナトリウム、0.1M HEPESバッファー(pH7.5)を含むリザーバー溶液にて0.5×0.2×0.5mm^3の大きさの板状結晶が得られた。この結晶を用いて、筑波の高エネルギー加速器研究機構や、播磨のSPring-8の施設を利用し、低温下でX線回折実験を行い、強度回折データを収集した。結晶学的パラメータは、斜方晶系、空間群P2_12_12_1、格子定数a=77.09Å,b=86.15Å,c=333.8Åであった。ヒト由来SAHH(HsSAHH)をサーチモデルとした分子置換法により、位相決定を行い、PfSAHH/Ado複合体の結晶構造解析に成功した。そこで、PfSAHH/2-F-NAM複合体の立体構造決定により、アデニン環2位への官能基導入が実際にPfSAHH特有の「くぼみ」を埋め、選択性に寄与しているのかを検証するため、我々はPfSAHH/2-F-NAM複合体の結晶化を行い、結晶が得られた。しかし、今のところ良好な回折データが得られておらず、構造解析には至っていない。

良質な結晶が得られ次第、2-F-NAMの結合部位を確認し、阻害剤の種選択性向上に役立つ立体構造情報を得たい。SAHHの単結晶は、反応生成物であるAdoの存在下で、クエン酸ナトリウムを沈殿剤とした場合に得られた。つくば市高エネルギー加速器研究機構のPF-AR NW12において2.4Å分解能の回折強度データを収集した。結晶学的パラメータは、斜方晶系、空間群P2_12_12_1、格子定数a=77.09Å,b=86.15Å,c=333.8Åでありこのデータを利用し、PfSAHH/Ado複合体の結晶構造解析に成功した。HsSAHHとPfSAHHの構造比較により、活性部位(Ado結合サイト)にHsSAHHには存在しない「くぼみ」があることが明らかとなった(Tanaka et al.,J.Mol.Biol.343,1007-1017(2004))。既存の各種阻害剤のPfSAHH及びHsSAHHに対する阻害活性データは、PfSAHHに存在する「くぼみ」が種選択的阻害剤をデザインするための標的となることを示唆している。SAHHの選択的阻害薬であるNoraristeromycinのアデニン環2位にフッ素を導入した2-F-NAMは、PfSAHHに対する阻害能は維持していたがHsSAHHに対する阻害能を失っている(立体障害が原因と推定される)。そこで、PfSAHH/2-F-NAM複合体の立体構造決定により、アデニン環2位への官能基導入が実際にPfSAHH特有の「くぼみ」を埋め、選択性に寄与しているのかを検証するため、我々はPfSAHH/2-F-NAM複合体の結晶化を行ったところ、1.2Mクエン酸ナトリウム、0.1M Hepes(pH7.5)、タンパク質濃度4mg/mLという条件下で結晶が得られた。得られた結晶をPF-AR NW12において2.5Å分解能の回折強度データを収集し、PfSAHH/Ado複合体をサーチモデルとした分子置換法により位相決定を行い、結晶構造解析に成功した。今現在、モデルの精密化を行っているところである。得られた構造から、阻害剤の種選択性向上に役立つ立体構造情報を得たい。
高時空間分解能一分子観察と理論解析を組み合わせた分子モーター運動解析法の開発

固体基質を分解するにはまず表面に吸着し、分解可能な結晶のほころびを捉えて分解を開始する必要がある。分解開始可能な位置が限られるため、効率的な分解には一度動き始めたら連続的に分解反応を起こす必要がある。そこでバクテリアの一種S. marcescens由来キチナーゼ(SmChiA)の運動を金コロイドをプローブとして全反射暗視野顕微鏡での1分子測定を行った。この観測系では0.5 msの時間分解能で0.3 nmの位置精度を達成し、SmChiAの前進及び後退のステップサイズが主に1.1 nmであることを直接観測した。加えて後退運動と復帰運動の時定数から、後退状態と前進状態で自由エネルギー状態に差がないことも明らかとなった。一方でX線結晶構造解析により得られた中間体構造を基に、理論的に計算した可溶性オリゴ糖とSmChiAの結合自由エネルギーは前進状態の方が-23 kcal/molほど安定であった。よってこの結合エネルギー差を用いてキチン分子鎖の脱結晶化を補償していると考えられる。また運動観測数から計算した前進運動割合は84%であり、運動は前進方向に偏っていた。前進運動後は分解反応が可能な基質酵素複合体状態であると考えられ、後退運動と分解反応が競合していると推定される。そこで2つ反応の時定数比から分解反応の割合を計算すると86%であることから、分解反応と前進運動は同義であると解釈できる。即ちSmChiAは物理的な運動により脱結晶化状態を安定化し、分解反応により後退運動を抑制する事で平衡状態を前進方向にシフトさせているBurnt-bridgeブラウニアンラチェットモーターであることが明らかとなった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。キチン加水分解酵素(キチナーゼ)は甲殻類や昆虫の外骨格や酵母の細胞壁を構成するキチンを分解する。キチンは主要な糖質であり、多くが未利用バイオマスとして廃棄されている。キチナーゼはキチンを分解する際にその表面を運動する分子モーターであることが明らかにされたが、その運動メカニズムは不明である。分子モーターは化学エネルギーを機械的な運動エネルギーに変換することで、その機能を果たしている。よって分子モーターの解析には運動の直接観測が必要である。そこでキチナーゼの運動メカニズムの解明を試みた。40 nmの金コロイドと全反射暗視野顕微鏡を用いた検証の結果、0.5 msの時間分解能で0.3 nmの位置決定精度を達成した。実際にキチナーゼにビオチン/アビジン相互作用を用いて金コロイドを固定化し、キチン結晶上での一方向性の運動を観測することもできた。運動速度も蛍光色素ラベルキチナーゼと同じく約50 nm/sであったことから運動の阻害もないことが確認できた。メディアンフィルターでスムージングしたトレースに対して、ステップ検出アルゴリズム(Kerssemakers et al. Nature 2006)を適用したところ1.1 nmの前進及び後退運動を検出できた。また運動の停止時間の分布から反応時定数を推定したところ、前進運動は逐次反応の式で回帰することができ、2.9 msと23.9 msの値を得ることができた。重水中での解析を行ったところ短い時定数が3.5倍長くなったことから、加水分解の時定数が2.9 msであると結論できた。一方で後退運動と復帰運動の時定数はそれぞれ18 msと17 msであり、前進状態に自由エネルギー的優位性はなかった。すなわちキチナーゼは前進運動直後に速い加水分解によりキチン鎖を切断し、後退運動するためのレールを除去することで運動方向を決めていることが明らかとなった。今年度は目標としていた高速高精度での一分子観察システムの検証と、実際にキチナーゼのステップ運動を観測することができた。また統計解析を行うことにより反応時定数の推定も行うことができた。よって当初の予定通り一分子観測による運動メカニズムの推定は達成できている。またステップの検出についても、実験で得られた時定数を元に運動トラジェクトリーの復元を試みたところ、実測と同様のデータが再現できた。再現したトラジェクトリーに対しステップ検出アルゴリズムを適用することで、パラメーターの復元もできておりステップ解析精度の検証もできている。しかし一分子解析だけではキチンとキチナーゼの原子レベルでの相互作用がどのようになっているのか証明することができない。そのため前進運動と後退運動での相互作用状態の違いやどのようにキチン分子鎖がスライドするのかなど、構造的観点からの実験、検証が必要となった。

一方でX線結晶構造解析により得られた中間体構造を基に、理論的に計算した可溶性オリゴ糖とSmChiAの結合自由エネルギーは前進状態の方が-23 kcal/molほど安定であった。よってこの結合エネルギー差を用いてキチン分子鎖の脱結晶化を補償していると考えられる。また運動観測数から計算した前進運動割合は84%であり、運動は前進方向に偏っていた。前進運動後は分解反応が可能な基質酵素複合体状態であると考えられ、後退運動と分解反応が競合していると推定される。そこで2つ反応の時定数比から分解反応の割合を計算すると86%であることから、分解反応と前進運動は同義であると解釈できる。即ちSmChiAは物理的な運動により脱結晶化状態を安定化し、分解反応により後退運動を抑制する事で平衡状態を前進方向にシフトさせているBurnt-bridgeブラウニアンラチェットモーターであることが明らかとなった。一分子解析の結果から、キチン分子鎖を結晶表面から剥がした(脱結晶化)あとの)前進運動後の状態とキチン分子鎖をキトビオース単位分乖離した後退運動後の状態の自由エネルギー状態がほぼ同じであることが示唆された。しかし前進運動するために必要な脱結晶化のエネルギーをどのように賄っているのか不明である。2つの状態のキチン分子鎖との結合自由エネルギー差を分子動力学シミュレーションなどで推定するためには、それぞれの状態での構造が明らかになっている必要がある。前進運動後は加水分解が起こることからも基質酵素複合体構造を作ると考えられ、その構造はすでに明らかとなっている。しかし後退運動後の構造がどのようになっているのかは不明である。そこでキチナーゼとオリゴ糖の共結晶を作成することで、キチン鎖がスライドしている途中の中間体構造や後退運動後の構造を得ることを試みる。得られた構造を元に後退運動後の構造と、前進/後退状態のキチン分子鎖との結合自由エネルギー差を求めることで脱結晶化のエネルギーをどのように賄っているのか明らかにする。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
深層生成モデルによる潜在空間を用いたデータ拡張や転移学習手法の構築

深層ネットワークによる自己符号化器やデータ生成器など学習器を組合せて、有効なデータ多様体を獲得し活用する手法を開発する。データ認識や生成の学習で獲得される特徴量の潜在空間は、データを効率的に表現する低次元多様体である。本研究では、以下の意味で有効なデータ多様体の獲得手法を設計し、得られた多様体を用いて、1不良データの自動修正や異常検知、2学習データを増強するデータ拡張、3類似の多様体構造を持つ異なるドメインへの転移学習やドメイン適応の各手法を開発する。人工物データや生体データなどの実データを用いて、各領域での有効性の定量的検証とともに、データ駆動の機械学習による新たなデータ利活用法を構築する。
非平衡系における自己制御型拡散交代作用の解析

本研究の結果,以下のことが明らかにされた.1.2成分相互拡散交代作用において,拡散流が互いに独立ならば,流れが消滅する状態(即ち,“自己制御"された状態)以外の局所平衡を充たす定常状態は存在しないことが,理論的に明らかにされた.2.一方,局所平衡が成立しない場合においても,流れが独立であれば,現在考えられているカイネティクスによれば,反応帯内の塩析効果は生じ,“自己制御型"となることが示された.これらの結果は,1993年度資源地質学会のシンポジウムで発表された.3.天然の複交代スカルンの観察の結果,幅の狭い単鉱物スカルンでは,拡散流が独立である場合に生じるはずの反応帯中の孔隙率の減少が認められたが,いくつかの幅が数センチメートル以上の比較的複雑な鉱物組成のスカルンでは,この変化が認められなかった.以上の13の結果は,充分な幅のスカルン形成においては,拡散流がそれぞれ独立ではないことを示唆していると考えられる.しかしながら,この“流れの独立性"は従来の熱力学やカイネティクスからは判定不可能であるため,簡略化されたモデルの数値解析をすすめている.現在のところ,2成分相互拡散系では,孔隙溶液中の濃度の高いほうが見掛け上独立な流れとなるとの予想を得ているが,解析が終わり次第発表する予定である.なお,本研究と平行して進められている浸透交代作用の研究においても,局所平衡からは説明されない現象が認識され,先の学会で発表した.また,本研究に用いた解析テクニックを応用して,変成作用の時間を見積る方法を検討し,1993年度三鉱学会で報告した.本研究の結果,以下のことが明らかにされた.1.2成分相互拡散交代作用において,拡散流が互いに独立ならば,流れが消滅する状態(即ち,“自己制御"された状態)以外の局所平衡を充たす定常状態は存在しないことが,理論的に明らかにされた.2.一方,局所平衡が成立しない場合においても,流れが独立であれば,現在考えられているカイネティクスによれば,反応帯内の塩析効果は生じ,“自己制御型"となることが示された.これらの結果は,1993年度資源地質学会のシンポジウムで発表された.3.天然の複交代スカルンの観察の結果,幅の狭い単鉱物スカルンでは,拡散流が独立である場合に生じるはずの反応帯中の孔隙率の減少が認められたが,いくつかの幅が数センチメートル以上の比較的複雑な鉱物組成のスカルンでは,この変化が認められなかった.以上の13の結果は,充分な幅のスカルン形成においては,拡散流がそれぞれ独立ではないことを示唆していると考えられる.しかしながら,この“流れの独立性"は従来の熱力学やカイネティクスからは判定不可能であるため,簡略化されたモデルの数値解析をすすめている.現在のところ,2成分相互拡散系では,孔隙溶液中の濃度の高いほうが見掛け上独立な流れとなるとの予想を得ているが,解析が終わり次第発表する予定である.なお,本研究と平行して進められている浸透交代作用の研究においても,局所平衡からは説明されない現象が認識され,先の学会で発表した.また,本研究に用いた解析テクニックを応用して,変成作用の時間を見積る方法を検討し,1993年度三鉱学会で報告した.
東亜考古学会と近代日本と東アジア史研究

東亜考古学会は、外務省が19世紀末に起こった義和団事変の賠償金を基金に行った対支文化事業の助成を受けて、大正15年(1926)に設立された。その活動は、昭和2年(1927)の関東州貔子窩の石器時代遺跡の調査を皮切りに、昭和15年(1940)の河北省の郁鄲趙王城の調査まで、中国各地で数多くの遺跡の発掘調査及び探検を行った。本研究は、こうした東亜考古学会の活動の中で、7世紀末に中国東北地方(旧満州)に起こった渤海国の中心的都城である上京(龍泉府)すなわち東京城の昭和8,9年度に行った調査について焦点を絞って検証を行った。特に外務省外交史料館が所蔵している「外務省記録」の東亜考古学会関係史料の中から東京城に関連する史料を蒐索して、年次・目的別に整理した上で、翻刻をした。一方、調査団長原田淑人の所属した東京大学文学部考古学研究室に保管されている東京城発掘調査で作成された図面をはじめ、調査団員であった駒井和愛、水野清一の調査日誌、さらに新たに未公開のガラス乾板などを整理した。こうした作業を通じて昭和8、9年の二カ年にわたる東京城の発掘調査の詳細な経過と報告書『東京城』の刊行に到る経緯、さらには発掘調査の考古学的に成果が明らかとなった。その結果、東京城の調査は外務省文化事業部はもとより日本政府にとっても、日満の友好は日渤の友好にその淵源があり、満州国建国もそうした歴史的名分の下に行われたことを、東亜考古学会の二ヶ年の調査によって確認・証明することができたといえよう。言い換えるならば東亜考古学会の東京城調査は、国家政策としても意義深いものであったのである。まず外務省外交史料館が所蔵する東亜考古学会関係文書の調査を行った。関係文書は、H門6類:(講演、視察助成)2項(助成)0目中に収録されているが、今年度は特に東亜考古学会が行った発掘事業の助成関係文書とその調査成果の出版助成関係文書のマイクロコピーを行った。それらによれば東亜考古学会は、大正15年から昭和10年にかけて、関東州貔義子窩貝塚・旅順老鉄山麓古城趾・関東州官屯子及河南省洛陽城趾・吉林省旧渤海国東京城趾などの発掘調査を行っているが、これらの文書は、外務省の東方文化事業の一環として助成を受けるための申請書と事業報告よっていることから調査の目的と発掘状況、そして成果が詳細に把握できる。また「東亜考古学会事業概要」「東亜考古学会組織改革ノ件」などの文書も含まれているので、当学会の組織の概要も知ることができ貴重である。そこで現在、本研究の第一義である文書の映像化をスキャナーにより行い、一方、翻刻によるデジタル化を進めて東亜考古学会の総体的把握にむけた作業を行っている。さらに東亜考古学会の創立をめぐる経緯を理解するために、学会創設者の一人である北京大学の馬衡教授関係の史料を北京大学档案館において博捜した。档案館の史料は、外国人には非公開であるが、海外共同研究者の馬一虹氏の仲介により閲覧を許され、馬衡教授と日本の考古学会との接点を窺わせる史料を数点ほど発見して筆写した。併せて近代日本における東アジア史研究の一翼を占める渤海史研究の端緒となった旅順の「鴻臚井之碑」(日露戦争後皇居内に移転)の跡地近傍を訪ねた。その際、北京と大連の「唐鴻臚井碑刻研究会」の会員と懇談をして、中国における渤海史研究の現状把握と、平成17年度秋に実施する予定である東亜考古学会の発掘調査遺跡の踏査検証のための予備的打ち合わせを行った。今年度は、昨年度外務省外交史料館から頒布された紙焼きの東亜考古学会関係文書の巻

2『研究助成雑件』の「東部蒙古ニ於ケル石器時代遺跡探査研究事業助成」と、巻4『研究助成関係雑件』(昭和6年5月)の「吉林省内旧渤海国東京城趾調査事業助成ニ関スル件」(昭和8年5月から昭和10年)のPDF化と翻刻を行った。前者は「小庫停及内蒙シリンコルノ石器時代遺跡」の探査願い、旅費、事業計画などである。後者の文書は、東亜考古学会が、東京城調査を実施することになった経緯や経過が詳細に把握できた。この文書の調査で得た成果をもとに、平成17年10月16日から22日までの7日間、共同研究者の早乙女雅榑氏と馬一虹氏とともに、旧渤海国東京城趾を中心に東亜考古学会の活動の検証を行った。その際、東京大学に所蔵されている東亜考古学会の東京城調査の際の駒井和愛のフィールドノートや、東亜考古学会が刊行した調査報告書『東京城』に収録されていない未発表の各種の調査図面と現状との比較検討を行った。加えて東亜考古学会の調査を受け継いだ満州国古蹟保存協会などの行った渤海国関係の遺跡、すなわち半拉城(現八連城)および西古城の踏査をも行った。なおこの調査期間中、黒竜江省考古研究所をはじめ牡丹江市文化局および文物管理所、さらに吉林省延辺朝鮮族自治州文物管理委員会など、渤海遺跡の管理・調査を行っている諸機関の関係者との意見交換を行い、今後の研究協力と交流を行うことを確認した。帰国後、以上の調査成果を早乙女氏と検討し、駒井氏のフィールドノートや調査図面の整理を改めて行うこととし11月以降実施した。今年度は国立公文書館アジア歴史資料センター(JACAR)によって公開されている外交史料館所蔵「外務省記録」の中から東亜考古学会が、昭和8,9年度(1933、34年度)に行った渤海の東京城調査に関連する史料を改めて蒐索した。その結果、本研究の初年度に、外交史料館で収集した史料以外に新たな史料を体系的に集めることができた。これらを年次・目的別に整理した上で翻刻に努めた。また東京大学が所蔵する「駒井和愛調査日誌-昭和八年度-」「水野清一第二回東京城発掘日誌」や、東京帝室博物館の「渤海国首都出土遺品展覧会目録」なども合わせて翻刻した。一方、東京大学文学部考古学研究室に保管されている東京城発掘調査で作成された資料(図面・写真・調査日誌)の中から、2006年(平成18)に新たにガラス乾板を発見し整理を行った。その結果、写真は昭和8,9年の二ヶ年間に702枚撮影され、そのうち451枚が現存していることが確認された。また紙焼き写真が111枚あること1も確認した。さらに現在残されている遺構の実測図面103枚の整理も行った。以上の作業を通じて、外務省文化事業部の助成を得て東亜考古学会が行った昭和8,9年度の渤海・東京城の発掘調査の経過、経理状況などが浮き彫りになった。さらには外務省の出版助成を得て、報告書『東京城』が昭和14年(1939)に出版されるまでの経緯と、この報告書作成過程で発覚した東亜考古学会の不正経理と、それに伴って行われた組織改革の努力も明らかになった。
琉球列島における宗教施設の構造と空間配置をてがかりとするエスノ・ヒストリーの研究

琉球列島にみられる宗教施設のうち、とくに集落全体の信仰の対象となっている井泉の石造構築物を中心に調査をおこない、その特徴から時代編年の可能性をさぐった。これによって、とくに先島地方への、琉球王府の政治的統制がゆきとどき、先島地方の宗教世界観に大きな改変がもたらされた時期を措定できるのではないかと考えた。この視点から、沖縄本島、宮古群島、および石垣島(八重山群島)の井泉を実地調査した。この結果、井泉の石造構築物の形態に決定的な影響をもつ要因として、(1)水源の位置、とくにその地表面からの深さは、井泉の分布をも左右する。また、(2)地表の微地形も、大きな要因で、微地形とそれとの水源の位置関係が、井泉の形態上の大きな特徴を決するといってよい。(3)水源からの水量も、溜め池部分をつくったり、水源を保護する石囲いの有無を決める可能性がある。さらに、(4)断層崖やカルスト地形等、大きな地質構造上の特質も、井泉の形態を決する大きな要因である。また、(5)掘削の技術水準と、井泉の立地している地域の地盤のかたさ(とくに、砂質か岩盤か)は、井泉の建造の可能性にかかわる。以上の調査結果から、編年のための井泉建造物の比較をおこなうためには、上記の諸条件を同じくするものを対比していく必要が明らかになった。そのうえで、平面が馬蹄型になる井泉の分布と成立の時代についての研究が、本調査研究を推進するひとつの糸になるであろうという暫定的結論をえた。宮古・八重山群島への琉球王府の実効のある統治の開始の時期について、本研究はかなりの困難はあるものの、寄与可能なことが明らかになった。平成5絶対は、沖縄本島地方(おもに那覇市、宜野湾市、読谷村、具志頭村など)と八重山地方(石垣市、宮良、白保、川平など)で、伝統的な井戸を訪ねて、写真撮影と計測・図面つくりをおこなった。井戸とその付帯設備の様式の多様性を把握するようにこころみた。井戸の様式を編年にもちいるまえに、井戸の様式(掘り抜き、せき止め、掘り下げ、ヒージャー形式など)に関与する要因をあきらかにすることが、必要と考えられた。いまのところ、関与要因として、井戸の立地と水源の相対的位置関係、水源の水量(湧水の有無など)、微地形のありかた(崖や岩の状態)、地質条件(岩盤か砂質か)の重要性を指摘することができる。編年に井戸の様式をもちいるためには、まずこれらの関与要因が同じところでの対比からはじめなくてはならない。改修や改造が多く、絶対年代測定の方法を見いだしにくい井戸であるゆえに、慎重にその様式を相互に比較して、地域的な分布を明確にして、類型論を編年につなげる努力をつづけている。調査の中間発表は、平成6年1月28日の南西諸島研究会(明治大学)において、スライドをもちいておこない、いくつかの論点にかんする議論をおこなうことができた。また、沖縄在住の民俗研究者(近年精力的に井戸にとりくんでいる興南高校の長嶺操氏など)とも会い、意見を交換し、教示をえることができた。資料の整理をすすめ、時代差や地域差につながる井戸の形態的特長を発見し、井戸をエスノ・ヒストリー再構成のてがかりとするための第一段階としたい。宮古地方での調査をおえてから、レポート、論文の作成にかかりたい。

これによって、とくに先島地方への、琉球王府の政治的統制がゆきとどき、先島地方の宗教世界観に大きな改変がもたらされた時期を措定できるのではないかと考えた。この視点から、沖縄本島、宮古群島、および石垣島(八重山群島)の井泉を実地調査した。この結果、井泉の石造構築物の形態に決定的な影響をもつ要因として、(1)の水源の位置、とくにその地表面からの深さは、井泉の分布をも左右する。また、(2)地表の微地形も、大きな要因で、微地形とそれとの水源の位置関係が、井泉の形態上の大きな特徴を決するといってもよい。(3)水源からの水量も、溜め池部分をつくったり、水源を保護する石囲いの有無を決める可能性がある。さらに、(4)断層崖やカルスト地形等、大きな地質構造上の特質も、井泉の形態を決する大きな要因である。また、(5)掘削の技術水準と、井泉の立地している地域の地盤のかたさ(とくに、砂質か岩盤か)は、井泉の建造の可能性にかかわる。以上の調査結果から、編年のための井泉建造物の比較をおこなうためには、上記の諸条件を同じくするものを対比していく必要が明らかになった。そのうえで、平面が馬蹄型になる井泉の分布と成立の時代についての研究が、本調査研究を推進するひとつの糸になるであろうという暫定的結論をえた。宮古・八重山群島への琉球王府の実効のある統治の開始の時期について、本研究はかなりの困難とあるものの、寄与可能なことが明らかになった。
政党間競争と野党の政策活動

政党政治の眼目は、民主的な選挙において多数を占めた党派が政策活動や立法活動など政府のアウトプットをコントロールするという点にある。本研究はここに着目し、戦後日本の政党政治を政党間の政策競争という点から分析しようとするものである。そのさい、長く野党第一党であった社会党に分析の焦点を絞り、日本の政策政治における野党の競争力とその限界を浮き彫りにしようとした。いうまでもなく、国会における社会党の議席は与党の半分程度でしかなかった。そこで、本研究の作業は、まず、社会党がそのような勢力にとどまってしまった理由が同党の政策活動、政策能力にあったのか否かを検討することから始まった。その結果、同党の伸び悩みはかなりの程度その政策戦略や選挙戦略上の誤りや活動の低調さに起因することが明らかにされた。すなわち、政党間の政策競争という点から見れば、社会党はその努力と工夫次第では実際よりももっと党勢を拡大できる可能性を持っていたのである。ついで本研究が行った作業は、五五年体制の形成期における社会党の政策活動を具体的事例に沿って検討し、自民党との政策競争のなかで同党がどのような影響力を発揮し得たのかを検証することであった。これまでの日本政治研究では、政策決定はほとんどの場合与党と官僚機構のあいだでなされると考えられてきた。しかし、本研究の結果、少なくとも55年体制前半においては、社会党の政策活動は政府の政策や政治体制の骨格形成に具体的な影響を及ぼしていたことが明らかにされた。こうして、本研究は日本においても政党間の政策競争が実質的な意味を持っていることを明らかにした。今後は、この成果をふまえて、さらに日本の政党政治に関する研究を進めていきたい。本研究の主たる目的は、55年体制のもとて常に野党の地位にあった社会党に焦点を当て、野党が日本の政党政治においてどのような役割を果たしてきたのかを、政策面から明らかにすることである。そこで、衆議院公報に掲載された社会党の会議広告に注目し、それを丹念に見ていくことによって同党のなかでどのような活動がどのようなときに行われていたのかを調べることにした。作業は学生アルバイトを使って公報に表れた委員会や会議開催の通知をデータベース化することから始められた。入力すべきデータがあまりにも多く、対してパソコンのできる学生が少ないため、作業は遅れ気味であるが、それでもこれまでに興味深い知見が得られている。まず、これは当然ともいえるが、社会党の委員会活動は、重要法案をめぐる与野党の対立が激化した国会の会期で著しく増加することが明確になった。特に、日米安保条約の改訂をめぐって与野党が文字通り激突したときには、社会党の中で安保関連の委員会や会合がほとんど連日開かれている。と同時に、院外大衆運動に関する会合も頻繁に開かれている。しかし、興味深いことには、そのような時期においても、予算や文教といった、ある意味で日常的な政策に関する委員会や会合も、(この60年安保の時をやや例外として)ほぼ平常通り開かれていたのである。このことは、社会党が、政府与党とイデオロギー的に対立しながらも、なおかつ現実的な政策課題をかなりきちんとフォローしてきたことを物語っている。これは、イデオロギー的な反対政党という、同党についてのステレオタイプ的なイメージに修正を迫るもである。もちろん、官僚機構によるバックアップを期待できない社会党の政策展開能力には自ずと厳しい限界がある。しかし、同党の日常的政策活動がおそらくは土台となって、社会党は有権者にアピールする政策、あるいは政策アイデアを多数開発した。それは、選挙における競争を通じて政府の政策に影響を与え、百貨店法や最低賃金法などとなって結実したことも明らかにできた。

本研究はここに着目し、戦後日本の政党政治を政党間の政策競争という点から分析しようとするものである。そのさい、長く野党第一党であった社会党に分析の焦点を絞り、日本の政策政治における野党の競争力とその限界を浮き彫りにしようとした。いうまでもなく、社会党はほとんど常に野党第一党でありながら、国会におけるその議席は与党の半分程度でしかなかった。そこで、本研究の作業は、まず、社会党がそのような勢力にとどまってしまった理由が同党の政策活動、政策能力にあったのか否か、すなわち、政策競争上の要因によるのかどうかを検討することから始まった。その結果、同党の伸び悩みは部分的には日本の政治文化など政策競争以外の要因に帰せられるものの、かなりの部分はその政策戦略や選挙戦略上の誤りや活動の低調さによるものであることが明らかにされた。すなわち、政党間の政策競争という点から見れば、社会党はその努力と工夫次第では実際よりももっと党勢を拡大できる可能性を持っていたのである。ただ、本研究の手法では、その大きさを数量的に推定することはできなかった。ついで本研究が行った作業は、五五年体制の形成期における社会党の政策活動を具体的事例に沿って検討し、自民党との政策競争のなかで同党がどのような影響力を発揮し得たのかを検証することであった。これまでの日本政治研究では、政策決定はほとんどの場合与党と官僚機構のあいだでなされると考えられてきた。しかし、本研究の結果、少なくとも55年体制前半においては、社会党の政策活動は政府の政策や政治体制の骨格形成に具体的な影響を及ぼしていたことが明らかにされた検討すべき事項はまだ多く残されているが、本研究によって、日本においても政党間の政策競争が実質的な意味を持っていることが明らかにされたと考えている。
原子間力顕微鏡による多結晶体試料の表面形状の研究

本研究ではチタン酸バリウム(BaTiO_3),ロッシェル塩(NaKC_4H_4O_64H_2O),3酸化タングステン(WO_3),超急冷法により作用した非晶質チタン酸鉛(PbTiO_3)ならびにチタン酸ビスマス(Bi_4Ti_3O_<12>)の5種類の試料を用意して,主に原子間力顕微鏡を用いてその表面の観察を行った.物質ごとに得られた結果をまとめる.1)BaTio_3では温度を130°C以上から0°Cまでの変化させたときの表面変化が可視化された.120°C付近の立方晶一正方晶系の相転移転(キュリー点),約5°Cに存在する正方一斜方晶系の相転移転で,90度分域の生成消滅の過程がとらえられた.表面の傾斜角から格子定数の比を見積もり,回折学的手法で得られているデータとの比較がなされ,よい一致をみた.2)ロッシェル塩では24°C付近の斜方晶一単斜晶相転移に注目して,単斜晶分域の形成をみたが,明確な温度依存性が初めて測定された.ただし定量的な測定は試料の示す顕微な潮解性のために困難であった。この点に関してまだ今後の研究が必要である.3)WO_3では,まず室温(25°C前後)において,斜方晶系,単斜晶系の分域が観察された.次に温度を低下させることにより17°C以下の三斜晶系の分域による表面形状の変化が観察された.特に三斜角の温度依存性の様子を定量的に観察することにより,その相転移の1次性が実証された.4)非晶質PbTiO_3では,ガラス転移が約600°C,結晶化温度が約650°Cであり,これらの温度を目安に熱処理を実施して表面変化を調べた.結晶化温度以上ではグレイン成長が観察されグレイン内の分域の様子も可視化された.表面固さ分布を可視化してガラス温度以下の熱処理でも固さ分布が変わることを見出した.5)非晶質Bi_4Ti_3O_<12>ではガラス転移が540°C,結晶化温度が600°C付近であった.この場合の結晶化ではBi_2Ti_2O_7という中間相が現れることを見出した.固さ分布の変化も4)と同様の結果を得た.本研究ではチタン酸バリウム(BaTiO_3),ロッシェル塩(NaKC_4H_4O_64H_2O),3酸化タングステン(WO_3),超急冷法により作用した非晶質チタン酸鉛(PbTiO_3)ならびにチタン酸ビスマス(Bi_4Ti_3O_<12>)の5種類の試料を用意して,主に原子間力顕微鏡を用いてその表面の観察を行った.物質ごとに得られた結果をまとめる.1)BaTio_3では温度を130°C以上から0°Cまでの変化させたときの表面変化が可視化された.120°C付近の立方晶一正方晶系の相転移転(キュリー点),約5°Cに存在する正方一斜方晶系の相転移転で,90度分域の生成消滅の過程がとらえられた.表面の傾斜角から格子定数の比を見積もり,回折学的手法で得られているデータとの比較がなされ,よい一致をみた.2)ロッシェル塩では24°C付近の斜方晶一単斜晶相転移に注目して,単斜晶分域の形成をみたが,明確な温度依存性が初めて測定された.ただし定量的な測定は試料の示す顕微な潮解性のために困難であった。この点に関してまだ今後の研究が必要である.3)WO_3では,まず室温(25°C前後)において,斜方晶系,単斜晶系の分域が観察された.次に温度を低下させることにより17°C以下の三斜晶系の分域による表面形状の変化が観察された.特に三斜角の温度依存性の様子を定量的に観察することにより,その相転移の1次性が実証された.4)非晶質PbTiO_3では,ガラス転移が約600°C,結晶化温度が約650°Cであり,これらの温度を目安に熱処理を実施して表面変化を調べた.結晶化温度以上ではグレイン成長が観察されグレイン内の分域の様子も可視化された.表面固さ分布を可視化してガラス温度以下の熱処理でも固さ分布が変わることを見出した.5)非晶質Bi_4Ti_3O_<12>ではガラス転移が540°C,結晶化温度が600°C付近であった.この場合の結晶化ではBi_2Ti_2O_7という中間相が現れることを見出した.固さ分布の変化も4)と同様の結果を得た.温度変化による結晶表面の変化を原子間力顕微鏡(AFM)で観察する研究として、主にチタン酸バリウム(BaTiO_3)と3酸化タングステン(WO_3)表面の測定を行った。BaTiO_3では120°C以上から約0°Cまでの測定を行い、立方晶-正方晶-斜方晶系の相転移に伴う分域境界の変化の観察に成功した。WO_3では室温以下約0°Cまでの測定を行い、三斜晶系の分域による表面形状の変化を観察した。さらに単斜分域との相互作用のようなものも観察した。

セラミック試料の表面のAFM観察として、チタン酸鉛(PbTiO_3)とチタン酸ビスマス(Bi_4Ti_3O_<12>)セラミックスのグレイン表面を観察した。試料はいずれも超急冷法による非晶質試料を再加熱することで作成した。PbTiO_3では非晶質の状態内の熱処理で表面の固さがわずかながら変化する様子を、AFMを拡張応用した特別の測定方法で観察することに成功した。Bi_4Ti_3O_<12>では2段階の結晶化過程の存在を明らかにした。本年度は昨年のチタン酸バリウム(BaTiO_3),3酸化タングステン(WO_3),非晶質チタン酸鉛(PbTiO_3)に加えて,ロッシェル塩(NaKC_4H_4O_64H_2O),超急冷法により作成した非晶質チタン酸ビスマス(Bi_4Ti_3O_<12>)試料の表面を,原子間力顕微鏡を用いて観察した.BaTiO_3では130°C以上から約0°Cまでの温度依存性測定を一層深化させた.まず120°C付近の立方晶-正方晶系の相転移点(キュリー点)では繰り返し加熱冷却を繰り返すことにより,90度分域の生成消滅の過程を観察して,表面の傾斜角から格子定数の比を見積もり,回折学的手法で得られているデータとの比較がなされ,よい一致をみた.さらに,約5°Cに存在する正方-斜方晶系の相転移に伴う分域境界の変化の観察にも成功した.やはり冷却加熱を繰り返すことにより90度分域の生成消滅の過程を観察したが,この場合には一旦冷却して加熱しても90度分域が再現しないことが見出された.すなわち簡易な単分域形成法の可能性が見出された.ロッシェル塩でも同様な温度依存性の観察が行われた.この場合は24°C付近の斜方晶-単斜晶相転移に注目して,単斜晶分域の形成をみたが,明確な温度依存性が初めて測定された.ただし定量的な測定は試料の示す顕著な潮解性のために困難であった,この点に関してまだ今後の研究が必要である.また引き続きWO_3では17°Cをはさんでの三斜晶系の分域による表面形状の変化を観察し,この場合に三斜角の温度依存性の様子を定量的に得ることができ,相転移の1次性が明確にされた.セラミック試料の表面のAFM観察として、チタン酸鉛(PbTiO_3)とチタン酸ビスマス(Bi_4Ti_3O_<12>)セラミックスのグレイン表面を観察した。試料はいずれも超急冷法による非晶質試料を再加熱することで作成した.非晶質PbTiO_3,Bi_4Ti_3O_<12>では結晶化過程温度に至るまでのいくつかの温度で熱処理を実施して,その表面変化をみたが,幾何学的な形状のみならず固さ分布の可視化にも成功した.両者ともに普遍的な傾向が確認された.特に後者では,前年明らかになっていた2段階の結晶化の様子を,X線やラマン散乱の実験も行って詳細に調べ,その結果,結晶化の過程においてBi_2Ti_2O_7という中間相が現れることを確定した.
次世代がん薬物治療ストラテジーの確立

アキシチニブ血中濃度はUHPLCで測定可能であり、アキシチニブ血中トラフ濃度を5 ng/mL以上にすることで、PFSが延長した。この血中濃度はSLCO1B1*15を持つ患者で有意に高かった(P = 0.038)。レゴラフェニブは活性代謝物であるM2とM5を同時に定量できる測定系を確立し、M5の血中濃度が高い患者で肝機能障害等の副作用が観察された。レナリドミド血中濃度測定法をLC-MS/MSを用いて開発した。多発性骨髄腫患者のトラフ濃度21ng/mL以上になることで、非血液毒性の副作用の発症頻度が有意に上昇した。こうした血中濃度を用いた治療戦略は有用であり、治療開始後の精密化を図ることができる。本研究の目的は、アキシチニブ、レゴラフェニブ及びレナリドミドの血中濃度と、臨床効果あるいは副作用との相関性を検討することである。すなわち無効域と治療域の境界線である「最小有効濃度(MEC)」、および治療域と副作用域の境界線である「最小中毒濃度(MTC)」を各々の薬剤において明確にすることであり、平成27年度は当初の予定通り以下の内容で進捗している。アキシチニブ、レゴラフェニブ及びレナリドミドの血中濃度は、それぞれ超高速液体クロマトグラフィ(UHPLC)、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)および液体クロマトグラフテンダム型質量分析計(LC-MS/MS)を用いて解析を進めている。アキシチニブは約30名の腎がん患者で血中濃度測定を進めており、研究計画通りである。レゴラフェニブはまだ消化器がん患者3名であり、現在UMINを用いて全国展開を開始している。レナリドマイドは多発性骨髄腫患者約200名の血中濃度を測定しており、これは当初の予定の150名を大幅に上回る患者数である。本研究の目的は、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レナリドマイドの血中濃度と臨床効果との相関性を検討することである。平成27年度の実績を以下に示す。アキシチニブは腎がん患者60名までサンプルサイズを増やし、その血中濃度(フルPKと定期的トラフ濃度)と薬物動態関連の遺伝子多型(CYO2C19, CYP3A5, UGT1A1, ABCB1, ABCG2, ABCC2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1)を解析した。本結果は平成28年度の開催予定の学会と論文にて報告できる。レゴラフェニブは当院だけではサンプルサイズを確保できないことから、多施設共同臨床試験に切り替えた。現在11名の患者の血中濃度(フルPK)を測定済みであり、この薬剤の薬物動態に関連した遺伝子多型の解析も終えている。28年度中にさらに患者数を増やし、40名にて解析を行う。一方でレゴラフェニブの血中濃度測定方法に関する論文を報告した。レナリドマイドは現在臨床でルーチンで血中濃度を測定している。トラフ濃度とC2、C4値の3点で今後の治療効果を予測している。一方でin vitro実験も行い、レナリドマイドがP-糖蛋白質の基質であるか否かをCaco2細胞を用いて検討した。さらにP-糖蛋白質阻害剤であるクラリスロマイシンを併用した場合のレナリドマイドの血中濃度変化も検討した。この結果は平成28年度中に論文にする予定である。アキシチニブは26年度の30名から約2倍の60名までサンプルサイズを増やし、その血中濃度(フルPKと定期的トラフ濃度)と薬物動態関連の遺伝子多型(CYO2C19, CYP3A5, UGT1A1, ABCB1, ABCG2, ABCC2, SLCO1B1, SLCO1B3, SLCO2B1)の解析も済んでいる。レゴラフェニブは26年度の3名から当院だけではサンプルサイズを確保できないことから、多施設共同臨床試験に切り替えている。平成28年度中に論文にする予定である。アキシチニブ、レゴラフェニブ及びレナリドミドなどの経口抗がん剤の個別化治療を実践する上で必要となる各血中濃度と、臨床効果あるいは副作用との相関性を検討することを目的に本研究に着手した。その結果、アキシチニブは高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定することが可能であり、トラフ値を5 ng/ml以上にすることで、PFSは13.7ヶ月と、5 ng/mL以下の4.7ヶ月に比べて治療成績が有意に向上することが確認された(ASCO 2016 no506)。そのためこのターゲット濃度を指標に投与量を調節することが重要と考える。