hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
リアルタイム中性子線量計の高度化と飛翔体搭乗員の放射線被ばく線量計測への応用

シュミレーションによる応答関数は、Cf252中性子線源、DD反応による5MeV、DT反応による15MeVの単色中性子ビームの応答関数と、絶対量を含め、高い付与エネルギー領域まで良い一致を示した。これは、航空機搭乗員の放射線被ばくのうち、非中性子成分はシリコン半導体をベースとして線量計で精度良く実測できることが実験的に実証した。残りの中性子成分は、我々のシュミレーションコードを用いることにより、評価できると考えられる。さらに、精度を高めるために、他のエネルギー領域(熱中性子、数10MeV中性子)への拡張を実施し、高エネルギー加速器の中性子への応用を図る。
待ち行列理論によるサプライ・チェーンのモデル化及び解析

近年、消費者のニーズの多様化に対応する多品種・少量生産システムとして、部品メーカーから小売店からなる複数企業のサプライ・チェーンを統合する「調達・製造・流通・販売」一貫方式のマネジメントが脚光を浴びている。本研究はとくにサプライ・チェーンにおけるbullwhip effect、すなわち、下流の顧客の需要変動はそれほど大きくない場合でも、上流に行けば行くほど注文の変動が大きくなる、という現象に注目し、研究を行った結果、以下の結論が得られた。2.Bullwhipe effectをもたらす原因として、情報伝達の遅延、生産におけるセットアップ時間・費用など技術面の要因だけではなく、取引慣行、企業間の力関係など、多岐にわたるものが考えられる。3.セットアップ時間・費用など生産技術面においては、個々の生産システムで対応せざるを得ず、bullwhip effectを軽減する万能薬はないが、サプライ・チェーン全般としては、情報技術の飛躍的な進歩によって、情報伝達の遅延が大幅に解消され、bullwhip effectが軽減された。さらに、E-commerceの急速な発展も、従来の取引慣行に大きな地殻変動がもたらされ、bullwhip effectの減少に役立つと思われる。上記の結論に基づき、待ち行列理論を用いて定量的な分析を試み、次のような結果が得られた。4.生産システムを解析するのに一般的に使われる直列型待ち行列モデルでサプライ・チェーンをモデル化し、シミュレーションを行った。このようなかなり単純化されたモデルにおいてもbullwhip effectが確認できた。5.次に、サプライ・チェーンを構成する各企業の間に、在庫および発注の情報が共有されるモデルを導入し、シミュレーションを行った。その結果、情報共有によって情報の質の劣化を防ぎ、bullwhip effectを軽減する効果が大きい、と確認された。6.今後は、上記のモデルに対して、解析的な結果を求め実用性を高めていくことが課題である。近年、消費者のニーズの多様化に対応する他品種・少量生産システムとして、部品メーカーから小売店からなる複数企業のサプライ・チェーンを統合する「調達・製造・流通・販売」一貫方式のマネジメントが脚光を浴びている。2.Bullwhip effectをもたらす原因として、情報伝達の遅延、生産におけるセットアップ時間・費用など技術面の要因だけではなく、取引慣行、企業間の力関係など、多岐にわたるものが考えられる。5.しかし、このような単純なモデルはbullwhip effectをもたらす生産技術面の要因を取り入れることに適するが、情報技術面など他の要因を取り入れるのは困難である。このため、さらなる解析はできなかった。6.次年度以降は待ち行列理論の立場から、サプライ・チェーンの特性をとらえるのに適する新しいモデルの開発し、解析する必要がある。
心血管系のPHD2を標的とした血管新生誘導の試みと治療への応用

我が国において、動脈硬化を背景とする虚血性心疾患や脳梗塞などは主な成人の死因であり、その機序の解明や治療法の確立が急がれる。生体は低酸素状態に反応して血管新生や造血を誘導する低酸素応答系を有している。酸素センサーであるProlyl hydroxylase (PHD)2は酸素濃度を認識する分子で、低酸素誘導性転写因子Hypoxia induciblefactor (HIF)を負に調節する。低酸素応答系は血管新生、炎症、造血など多面的な調節作用を有するため、これらを調節することで治療として用いることができないかが着目されている。本研究では、低酸素感知システムを修飾することで、心血管系の血管新生の誘導、炎症抑制、レニン・アンギオテンシン系の抑制など心血管保護的に作用する可能性について、遺伝子組み換えマウスや培養細胞を用いて検討した。血管内皮特異的、血管平滑筋特異的ないし心筋細胞特異的PHD2欠損マウスを作成し、血管新生が誘導されるかを、全身性PHD2欠損マウスと比較検討した。これらのマウスでは血管新生は誘導されなかった。一方、全身性PHD2欠損は心臓の血管新生を誘導した。よって、血管新生誘導には全身性因子の関与が示唆された。PHD阻害剤処置により、マクロファージの炎症反応が抑制され、血管平滑筋細胞のアンギオテンシンII1型受容体の発現が抑制された。これらの結果より、PHD2は血管新生、炎症、レニン・アンギオテンシン系に多面的な影響を与え、心血管保護的に作用する可能性が示唆された。当該年度は本研究の1年目にあたり、酸素濃度感知システムの中心分子であるProlyl hydroxylase domain protain (PHD)の阻害が心血管系に保護的に作用するという仮説に基づいて、培養細胞を用いた解析を行ってきた。PHDは低酸素誘導性転写因子HIFを負に調節する分子であり、すでにPHD阻害がHIFを増加させ、血管新生や虚血耐性効果をもたらすことが報告されている。我々は、ヒト、マウスなどに発現するPHD1, 2, 3と呼ばれる3種類のアイソフォームの役割を、マクロファージや血管平滑筋細胞を用いて解析を行ってきた。RNA干渉(shRNA)による各アイソフォームのノックダウン実験を行ったところ、従来の知見と一致して、PHD2のノックダウンにより、HIF-1aが増加し、HIFの標的遺伝子である血管内皮増殖因子(VEGF)の増加が確認され、これらの細胞においても、PHD2がHIFの主要な調節因子であることが明らかとなった。さらに、心血管病変の進展において重要な役割をはたす炎症性サイトカイン発現やレニン・アンギオテンシン系に与える影響も解析した。コバルトやDMOGなどのPHD阻害薬がこれらの系に対して抑制的に作用することを見出し、PHD阻害が心血管保護的に作用する可能性が示唆された。面白いことに、HIF-1aをノックダウンしても効果が維持されるため、PHDシグナル経路において新たなHIF非依存性の経路の存在が示唆された。現在はこの経路の解析とともに、各PHDアイソフォーム欠損マウスを用いた心筋梗塞モデルや肥大心モデルの解析が進行中である。当該年度は本研究の2年目にあたり、酸素濃度感知システムの中心分子であるProlyl hydroxylase domain protein (PHD)阻害が心血管系に保護的に作用するという仮説に基づいて解析を行ってきた。まず、心血管病進展に重要な役割を果たすレニン・アンギオテンシン(Ang)系に与える影響を、培養血管平滑筋細胞を用いて検討した。PHD阻害剤であるコバルトやDMOGを処置すると、AngII 1型受容体の発現を有意に抑制することを見いだした。

また、AngII持続注入マウスモデルに、PHD阻害剤であるコバルトを投与すると、血圧非依存性に心筋細胞間質の線維化を有意に抑制することを見いだした。次に、心血管病変の進展において重要な役割をはたすマクロファージにおける急性炎症反応に対するPHD阻害の影響を検討した。培養マクロファージRAW264.7細胞を急性炎症誘発物質であるリポ多糖で刺激すると、著しいTNF-alphaを代表とする急性炎症物質産生が誘導される。そこのPHD阻害剤であるコバルトやDMOGなどを前処置しておくと、リポ多糖によるTNF-alphaの発現を有意に抑制させることを見いだした。最後に、PHD2阻害の心筋細胞における効果を検討するために、PHD2を心筋細胞特異的に欠損するコンディショナルノックアウトマウスを作成した。心臓において心筋保護的に作用しうるHIF標的遺伝子であるHO1やVEGFの増加が確認された。心筋細胞においてPHD2がHIFの主要な調節因子であることが明らかとなった。PHD阻害は血管新生因子誘導のみならず、心筋保護遺伝子誘導、抗炎症作用、抗Ang作用により、心血管保護的に作用する可能性が示唆された。
同一神経細胞の麻酔、覚醒下における視覚応答特性の比較

覚醒しているときの脳活動にはどのような特徴があるのだろうか?また、その影響は興奮性細胞と抑制性細胞で異なるのだろうか?これらのことを明らかにするため、遺伝子改変動物を用いて麻酔下と覚醒時における同一集団細胞からの記録を二光子顕微鏡イメージング法を用いて行った。覚醒状態になると、抑制性細胞の反応が増大し興奮性細胞の活動の時間特性が早くなることが明らかになった。覚醒に伴うこれらの変化は、アセチルコリン投射系が抑制性細胞の活動を修飾することで生じることを明らかにした。認知活動を司る神経回路機構を明らかにするためには、覚醒状態での神経活動の計測が必要となる。しかし、技術的困難さゆえ、ほとんどの実験は麻酔下で行われている。また、覚醒による修飾効果を調べるためには、同一細胞集団から麻酔、覚醒下での記録を行うことが望ましいと考える。そこで、本研究では、in vivo二光子励起カルシウムイメージング法を用いて、同一固体、同一細胞集団の活動を麻酔、覚醒下で視覚野から記録した。実験には、抑制性神経細胞だけ黄色蛍光たんぱく質を発現する遺伝子改変ラットを用い、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンを区別し、その視覚応答特性の比較検討を行った。その結果、覚醒状態における抑制性細胞の視覚反応は全体的に強くなり、さらに同じ視覚刺激に対する信頼性を上昇させることが明らかになった。一方、興奮性細胞では視覚応答は変わらないものの、信頼性は上昇することが明らかになった。覚醒状態でも麻酔状態でも個々の神経細胞が持っている性質(方位選択性)は維持されていることがわかった。さらに、これの効果がアセチルコリンに由来するのではないかと考え、マイネルト基底核を電気、光操作法を用いて刺激し、覚醒と麻酔下で見られた現象を模倣できるかどうかの実験を麻酔下の動物で行い、覚醒と麻酔の結果を再現することに成功した。さらに、局所回路機構を明らかにするためにスライス実験を行い、抑制性細胞の中でもnFS型の抑制性細胞がアセチルコリン性の入力を強く受け取ることを示唆する結果を得た。動物の覚醒状態に応じた局所回路機構を明らかにするために、二光子イメージング法を用いて同一細集団から麻酔、覚醒下で視覚野の神経細胞活動を記録した。その結果、視覚野の神経細胞が持っている方位選択性という機能は動物の状態に依存して変化しないものの、視覚刺激に対する反応は抑制性細胞では覚醒状態に上昇し、興奮性細胞では変わらないことがわかった。また、同一刺激に対する信頼性(SN比)は覚醒時のほうが高く、情報をより正確に符号化していると考えられる。これらの効果がどのような神経回路網によって生成されるのかを調べるために、アセチルコリンに着目し、麻酔下の動物のマイネルト基底核を電気、光操作法を用いて刺激し、覚醒下での結果を模倣できるかどうかの実験を行った。その結果、基底核刺激により皮質内の抑制性細胞の活動が上昇することがわかった。この抑制性細胞の活動が興奮性細胞の活動を抑えることで信頼性の向上につながっているのではないかと考える。さらに、スライス実験を行い、抑制性細胞の中でもnFS型の抑制性細胞がアセチルコリン性の入力を強く受けていることが明らかになった。また、理研HPや新聞などを通した広報活動を行い、本研究の成果のアピールを行った。神経科学当初の予定である麻酔と覚醒の比較だけでなく、その神経回路機構を明らかにするためにアセチルコリン神経核刺激による再現にも成功した。電気刺激と二光子顕微鏡による記録にとどまらず、光刺激(チャネルロドプシン)とin vivoパッチクランプ法での実験も行い、異なる手法で同様の結果を得ることに成功した。二年間で行う予定の実験がほぼ終了し、結果を補強する追加実験も行い、これらの結果をまとめ、現在、論文投稿中である。今後は、このプロジェクトを発展させるために、覚醒と学習をからめた研究を行う予定である。
麻疹ウイルス野生株からの温度感受性変異株の作成と、そのウイルス学的性状の変化の検討

1)臨床分離麻疹ウイルス(FM-1株)をもとにした温度感受性変異株(tsFM-1株)の作成臨床分離麻疹ウイルス(FM-1株)をマ-モセットBリンパ球由来のB95細胞にて継代した。32°Cで培養するとウイルスによる細胞変性(CPE)は当初軽度であったが、継代を重ねるに従い明らかなCPEを示すようになった。20代(5ヶ月)の継代の後には、FM-1株を37°Cで培養した場合と同等のCPEを呈するようになったため、低温馴化株(tsFM-1株)が誘導されたと判断した。2)FM-1株とtsFM-1株の神経毒性の比較FM-1株またはtsFM-1株の1×10^4PFU/20mulを新生ハムスターの頭蓋内に接種し、その後8週間、神経症状の発現と生死を観察した。両群とも、明らかな症状を呈したハムスターはなく、神経病原性のあるウイルス株を得ることはできなかった。3)M蛋白コード遺伝子の変異の検討1)臨床分離麻疹ウイルス(FM-1株)をもとにした温度感受性変異株(tsFM-1株)の作成臨床分離麻疹ウイルス(FM-1株)をマ-モセットBリンパ球由来のB95細胞にて継代した。3)M蛋白コード遺伝子の変異の検討SSCP-PCR法によるM遺伝子変異を検討する準備として、各種麻疹ウイルスのM遺伝子をクローニングした。FM-1株、実験室標準株(Edmonston株、Sugiyama株)、SSPE株(Niigata-1株、Yamagata-1株)よりRNAを抽出し、逆転写反応後、M遺伝子の全蛋白コード領域を増幅するように作成したプライマーを用いて、PCR法を行った。これにより、全5株のM蛋白コード遺伝子をクローニングすることができた。
車輪走行性,基本要素の精密測定・解析

本年度の研究により得られた主な成果は,以下の通りである。1.前年度に引続き,砂を充填した土槽において,土層厚を一連に変化させて走行試験を行い,駆動トルク,けん引力,沈下量,すべり率,車輪面の法線・接線応力分布,土中変位,歪分布等の力学的諸量の厳密な測定を行い,特に,土層厚の増大につれて,けん引力は一旦急激に減少した後,極小,極大値を示し,その後,半無限地盤に向かって漸減することを見い出した。これは,剛体面摩擦およびせん断応力の極大値を示す密な砂の単純せん断特性によって定性的に説明できることを示した。なお,せん断応力が単調に増大する単純せん断変形特性は緩い砂あるいは正規圧密粘土においては,土層厚とともにけん引力は単調に減少すると考えられることを指摘した。2.前年度に開発した車輪走行現象解析用の弾塑性有限要素プログムは,車輪面と土との摩擦および接地荷重一定の境界条件の処理に試行繰返し計算法を用いているので,その収束演算に極めて多くの計算時間を要する。そこで,摩擦条件については摩擦力と相対変位の関係を規定して滑らかに摩擦条件に至る拡張摩擦則を開発導入し,また,接地荷重については車輪面との接触節点の鉛直外力の和が一定の条件を解析的に組み込むことにより,繰返し計算無しに求解可能なプログラムに修正を行った。さらに計算速度の向上を図るため,ベクトル計算方式への改良を行った。3)本プログラムにより,実験と同一条件において,車輪走行現象の解析を行い,土中変位,ひずみ・応力分布等を算定出力した。なお,土中変位,ひずみ分布は実測結果の傾向を十分表現するものであることが把握された。本年度の研究により得られた成果は,以下の通りである。1.車輪走行性能試験装置においては,車輪の接地荷重を一定に保った状態で駆動トルクを供給することが必要であり,その実現のため、駆動モ-タを搭載した車輪走行部を自由な上下動を許すリニア・ベアリングを介して定速度の台車に連結する構造の車輪試験装置の開発を進めていたが,不備な点について改良を行い,一応,完成の域に達した。なお,駆動トルク,けん引力,沈下量,すべり率等の力学的諸量はオンラインシステムで,実験中,コンピュ-タ・ディスプレイに出力される。2.車輪表面の2箇所にT型センサ-を埋め込み,車輪表面に作用する法線力,接線力の測定を可能とした。3.土層の側壁を透明アクリル板として、その内側にクロスを描いたマ-カ(10φ)数百枚を設置して,これらの動きにより走行地盤内の土の変位の観察を可能とした。これらより,土中各部のひずみを算定し得る。4.本試験装置により,種々のすべり率において、土層厚を一連に変化して,走行実験を行った結果,けん引力は,おおまかには土層厚の増大とともに減少するといえるが,厳密には土層厚1ー2cm付近で最低値をとることが把握された。5.車輪走行現象を理論的に予測するため,有限要素解析プログラミングを行った。本プログラムには,非古典弾塑性構成式を導入し,また,車輪面と土の接触はク-ロン摩擦とし,かつ,接地荷重を一定に制御するサブプログラムが組み込まれている。本プログラムにより,実験と条件を合わせた解析を進めている。沈下ステ-ジにおいては実測結果と十分よい一致がみられるが,回転走行ステ-ジにおいては予想外の計算時間を要するとともに,けん引力を過大に予測する傾向がみられる。目下,低減積分の導入,計算効率化を目指してプログラムの改良を進めている。本年度の研究により得られた主な成果は、以下の通りである。

1.前年度に引続き,砂を充填した土槽において,土層厚を一連に変化させて走行試験を行い、駆動トルク,けん引力,沈下量,すべり率,車輪面の法線・接線応力分布,土中変位,歪分布等の力学的諸量の厳密な測定を行い,特に,土層厚の増大につれて,けん引力は一旦急激に減少した後,極小,極大値を示し,その後,半無限地盤に向かって漸減することを見い出した。これは,剛体面摩擦およびせん断応力の極大値を示す密な砂の単純せん断特性によって定性的に説明できることを示した。なお,せん断応力が単調に増大する単純せん断変形特性は緩い砂あるいは正規圧密粘土においては,土層厚とともにけん引力は単調に減少すると考えられることを指摘した。2.前年度に開発した車輪走行現象解析用の弾塑性有限要素プログラムは,車輪面と土との摩擦および接地荷重一定の境界条件の処理に試行繰返し計算法を用いているので,その収束演算に極めて多くの計算時間を要する。そこで,摩擦条件については摩擦力と相対変位の関係を規定して滑らかに摩擦条件に至る拡張摩擦則を開発導入し,また,接地荷重については車輪面との接触節点の鉛直外力の和が一定の条件を解析的に組み込むことにより,繰返し計算無しに求解可能なプログラムに修正を行った。さらに計算速度の向上を図るため,ベクトル計算方式への改良を行った。3)本プログラムにより,実験と同一条件において,車輪走行現象に解析を行い,土中変位,ひずみ・応力分布等を算定出力した。なお,土中変位,ひずみ分布は実測結果の傾向を十分表現するものであることが把握された。
東北大学の旧石器のアジア的位置づけ

東北大学文学研究科に保管されている旧石器時代資料を中心に再整理し、アジアの旧石器資料と比較研究した。日本、中国、韓国で発見される2万10万年前の旧石器時代の資料には、それぞれに類似性と相違性がみられた。人類が氷河期の環境変動の中で石器製作を通して、いかにして共通性や異質性のある技術を持ち得たのかを解明でき、アジアの人類形成史にとって貴重な研究となった。日本での研究は東北大学に収藏されている大分県早水台遺跡第8次発掘資料、同県岩戸遺跡の発掘資料、岡山理科大学と倉敷考古館に収藏されている長崎県福井洞穴資料、栃木市教育委員会に保管しいる星野遺跡第3次発掘調査資料についてデータの作成をおこなった。特に、早水台遺跡では石器類の図化作業、岩戸遺跡では年代的位置づけと再評価を行った。外国調査では、本年度は北京に所在する中国科学院古脊椎与古人類研究所で共同研究者の阿子島教授と訪問し、北京周口店第15地点と泥河湾許家窯遺跡の石器の資料化を進めた。また、北京原人のシンポジュウムで阿子島教授ととも早水台遺跡の研究発表をおこなった。中国の旧石器を観察した結果、早水台遺跡と両遺跡の資料は年代的に接近し、石英を素材とした石器製作に極めて類似性があることが判明し、大きな成果が得られた。この研究から約10万年前に日本と中国の華北地方では共通した石器製作が行われていたとが推定できた。12月に、柳田は訪韓し、韓国の北部を中心にソウルで漢陽大学が調査した全谷里遺跡、金坡里遺跡の旧石器等を観察した。また、春川市博物館で葛屯遺跡、江原文化財研究所でペギ遺跡の旧石器を写真での資料化をおこなった。これらの資料は約9万年前のものと考えられ、早水台遺跡の旧石器と年代的に接近していることが判明した。さらに、石英製のハンドアックス類を組成する点で早水台遺跡と共通していることも明らかにできた。以上のことから、東北大学に収蔵されている大分県早水台遺跡の資料は、東アジア地域の旧石器文化の中で発展・盛行したものと推定ることができ、日本の始原文化の起源と伝播を考える上で、重要な資料であることが判明した。今後、この他に本学が調査した星野遺跡・福井洞穴・岩戸遺跡の資料を東アジアの中で位置づけていくことも重要な研究である。本学の日本での調査研究は東北大学に収蔵されている大分県早水台遺跡第8次発掘調査で出土した下層石器群をデータ化した。特に、早水台遺跡下層石器群について、宮城県考古学会での口頭発表、『Bulletin of the Tohoku University Museum No.10』への投稿準備と調査研究成果の発表をおこなった。また、国内の調査では、岐阜県多治見市西坂遺跡、愛知県新城市加生沢遺跡の資料を調査研究し、海洋酸素同位体編年ステージ5e(MIS)段階と推定される石器群と、早水台遺跡下層石器群の比較検討をすすめた。この二つの石器群に、チョパー、チョピング・トゥール、ハンドアックス類の石器と小形のスクレイパー類が発見されていることを確認し、約10万年前の旧石器時代において日本と東アジアに何らかの共通する関係があるということを再認識した。さらに、早水台遺跡下層石器群の比較をするため、北九州市埋文調査室で辻田遺跡の旧石器資料の調査、官崎県埋蔵文化財センターで、後牟田遺跡第III文化層、矢野原遺跡、赤木遺跡、東畦原第1遺跡、中ノ迫第2・3遺跡、山田遺跡、音明寺第2遺等の石器群を調査研究し、後者の調査では、南九州で発掘された後期旧石器時代の最古のグループの資料の検討をおこなった。この資料調査は、日本の前期旧石器時代の石器群と後期旧石器時代の最古のグループの資料に一連のつながりと断絶がみられるかを確認するためのものであった。後期旧石器時代にチョパー、チョピング・トゥール類の礫器が日本の中に残るものの、ハンドアックス類の石器が残存しないことが判明した。国外の調査では、柳田は共同研究者である阿子島教授とともに、海洋酸素同位体編年ステージ5e(MIS)段階と推定される韓国漢陽大学の襄基同教授が発掘した漢江流域の全谷里遺跡、金坡里遺跡、朝鮮大学校李起吉教授が調査した南韓地方の栄山川流域竹内里遺跡、道山遺跡の旧石器資料を調査研究し、早水台遺跡下層石器群と比較検討をすすめた。当該期の日本と韓国の旧石器資料を比較するにあたって、東北大学に収蔵されている早水台遺跡下層石器群は東アジアの旧石器時代の研究をすすめていく上て、今後貴重な基準資料であると認識した。日本での調査研究は、東北大学に収蔵されている栃木県星野遺跡第3次発掘調査で出土した第8文化層の石器、長崎県福井洞穴第15層出土の石器等を実測し、旧石器資料としてデータ化をすすめた。

また、昨年度調査研究をおこなった国内で発掘された岐阜県西坂遺跡、愛知県加生沢遺跡の資料を、大分県早水台遺跡下層石器群と比較検討し、日本の前期旧石器時代石器群の時間的流れの中で位置づけた。この研究では、東海地方の石器群が「赤色古土壌」から出土することから、海洋酸素同位体編年ステージ5e(MIS)段階と推定し、早水台遺跡下層石器群がこの二つの石器群よりも層位的に新しい時期のものとして位置づけた。また、本年度は日本と韓国の旧石器資料を比較する予定であったが、都合により韓国資料の調査研究ができず、それを変更して沖縄県石垣市シラホタホネバル洞穴で人骨とともに発掘された旧石器の調査研究をおこなった。日本では人骨に石英製の旧石器資料が伴って検出されたのは初めてで、特に、隣接する中国・韓国の当該期に石英製旧石器の使用例が多いことから、この資料はアジアの旧石器時代の人類史との関連で貴重な発見と思われる。今回、シラホタホネバル洞穴の石英製旧石器資料は東北大学に収蔵されている旧石器をアジアの旧石器時代と比較検討する上から貴重な調査研究対象となった。また、国外の研究発表では、共同研究者である阿子島教授が、韓国の全谷里先史学博物館でおこなわれた、『下部・中部更新世の両面加工石器』と題する第2回国際シンポジュウムに参加して、早水台遺跡下層石器群の特徴についての発表をおこなった。この研究発表では、早水台遺跡下層石器群から発見されたハンドアックス類が日本の前期旧石器時代に位置づけられ、アジア旧石器時代史の関連の中で発展したものであるとの考えを示した。
ブラックホールの微視的構造と弦理論

H30年度も引き続き、弦理論における「D1-D5-Pブラックホール」と呼ばれるブラックホールの微視的状態を表す超層解の構成を行った。特に、1つの3次元球面に基づく超層解に関して、全く新しいクラスの構成に成功した。この解は、既存の超層解(以下、「古い解」と呼ぶ)に超対称性変換を2回作用させて得られるもので、古い解よりも単純な形を持つ。そして、実は、この新しい解こそが数年来の技術的問題(複数の異なる波数を持つ超層解を重ね合わせた際に微分方程式が滑らかな解を持たないという問題)を解決するための鍵であることが明らかとなった。古い解は、新しい解と線形結合を取ることにより一般化でき、その一般化された解はこの技術的問題を持たない。つまり、古い解は、滑らかの一般の解の特異的な極限であり、それだけを調べていても超層解の全体像はわからないということである。この新しい解は、超層解の一般的な物理の研究に新しい道を開くと考えられる。また、既存の解に超対称性変換を作用させるという手法はまた新しい別の方向へ超層解を拡張するのに役立つ。特に、これまでの超層解は簡単のために4次元基底空間として平坦な空間を使っていたが、これを平坦でないもっと一般のものにする方法がことがこの手法により可能になると期待される。私は本研究に関連してフランス・サクレー研究所を訪問し、海外研究協力者やその他の研究者とブラックホールの微視的物理、特に新しい超層解とその発展性に関する活発な議論を行った。今年度はD1-D5-Pブラックホールに関して、超対称性変換を用いる方法によってこれまでにない新しいクラスの超層解を顕わに構成することに成功した。この新しい解は本研究の進展を滞らせていた数年来の技術的問題を解決する鍵であり、これまでで構成が困難だったもっと一般の解を構成するのに重要な役割を果たすと考えられる。また、この新しい解は従来の解よりも単純な構造を持ち、ブラックホールの微視的物理に関する未解明問題の解決への挑戦にも役立つものと期待される。さらに、我々が開発した超対称性変換を用いる方法はこれまでと異なる方向に超層解を拡張する可能性を開く。このような新しい方向への進展があったことを考慮し、本研究課題はおおむね順調に進展していると判断する。H31/R1年度も、弦理論における「D1-D5-Pブラックホール」と呼ばれるブラックホールの幾何状態を表す超層の研究を行う。まず、昨年度に開発した超対称性変換の手法を用いて、これまでとは違う新しい別の方向へ超層解を拡張することを行う。特に、これまでの超層解は簡単のために4次元基底空間として平坦な空間を使っていたが、これを平坦でないもっと一般のものに拡張する方法を模索する。具体的には、純粋なAdS空間の周りの励起モードは線形近似で既に知られているので、それに超対称性変換を施すことにより新しい解を線形近似で構成し、さらにBPS方程式の構造を使ってそれを非線形解に拡張する計画である。また、超層解は超対称性を持つことがその特徴の1つだが、この超対称性変換の方法を用いれば、超層の非超対称な拡張を得ることができる可能性があり、それにも挑戦したい。現実のブラックホールは非超対称であるから、そのような拡張は物理的に重要である。さらに、昨年度の新しい解の構成により、どのような超層解がありうるかについて一定の見地が得られたので、それらを量子化した場合にどれくらいのエントロピーを持つかを、重力解に双対な場の理論の立場から計算したい。私は、本研究に関連してフランス・サクレー研究所における国際研究会に出席し講演を行い、海外研究協力者と新しい超層解や本研究の方向性について議論する計画である。H28年度は、弦理論における「D1-D5-Pブラックホール」と呼ばれるブラックホールの微視的状態を表す、超層と呼ばれる解の研究を行った。これまでに研究代表者は、超層解の中でも非常に簡単な例の具体的構成に成功し、もっと一般なものを構成するための技術的な基礎固めを行ってきた。H28年度は、この手法を適用することにより、超層解の別の新しい具体例を構成することに成功した。これはまだ一般的な超層解ではないが、以下のような顕著な性質を持つ初めての解である:(1)この解はパラメータを調節することにより、近似的に2次元AdS空間からなる部分(throat)をいくらでも伸ばすことができ、それにより通常のブラックホール解にいくらでも近づけることができる。(2)任意に小さな5次元角運動量を持つことができる。これは、10年ほど前からあった技術的問題を克服するものである。(3)場の理論における双対な状態が正確に分かっている。これは超層解の量子的側面を理解するために有用である。またさらに、この解は、これまでに知られているブラックホールの微視的状態解よりもある意味数学的に単純である。例えば、その上での波動方程式は変数分離可能である。これは、この解を用いてブラックホールの物理を理解するために重要な利点である。実際、この解に基づいてブラックホールの物理的性質を調べる様々な研究が既に複数なされており(H30年5月時点で当該論文の被引用数38)、本研究はブラックホールの微視的状態に関する研究を活発化させるのに役立っている。本研究は著名誌Physical ReviewLettersに掲載され、さらに権威あるEditor's Suggestionに選ばれた。

H28年度はD1-D5-Pブラックホールに関して、幾つかの顕著な性質を持つ新しいクラスの超層解を顕わに構成することに成功した。「研究実績の概要」に述べたように、この解は物理的に興味深い性質を多く持っており、ブラックホールの微視的物理の理解を深めるために有用であると思われる。また、この解は物理的性質を調べやすいという性質も持っており、これは、今後計画されている、ブラックホールの微視的物理に関する未解明問題の解決への挑戦に役立つものと期待される。この解は、これまでに構成された解と同様に1つの3次元球面を持つ背景時空を励起することによって得られたものである。当初の研究計画においては、これをもっと一般的な背景時空(2つ以上の3次元球面を持つものなど)に基づいた超層解に拡張することが挙げられていた。しかし、上記のように、1つの3次元球面を持つ背景時空に基づく超層解ですら既に非常に豊かで興味深い物理を持つことがわかった。これは、今回我々が構成した超層解を用いてブラックホールの物理を調べる研究が既に複数行われていることからも明らかである。この理由により、1つの3次元球面に基づいた超層解の具体的構成及びその物理的性質の解析に、当初の計画よりも長めに時間を割くことにする。もっと一般の背景時空に基づいた超層解の構成も後に行う計画であることに変更はない。これは、H28年度の研究の中で新しく分かったことを更に調べるための変更で、ブラックホールの微視的物理の理解を深めるという最終目的のために必要な計画変更であり、全体を鑑みれば計画の進捗状況に影響を与えるものではない。H29年度も引き続き、弦理論における「D1-D5-Pブラックホール」と呼ばれるブラックホールの微視的状態を表す超層解の構成を行った。特に、昨年度に構成した新しい超層解を拡張し、その具体的な形を書き下した。この新しい解は以下のような顕著な性質をあわせ持つ、初めての解である。(1)この解はパラメータを調節することにより、近似的に2次元AdS空間からなる部分(throat)をいくらでも伸ばすことができ、それにより通常のブラックホール解にいくらでも近づけることができる。これは、この解がブラックホールの微視的状態であることを如実に示している。(2)任意に小さな5次元角運動量を持つことができる。これは、10年ほど前からある技術的問題を克服するブレイクスルーであり、超層が任意の角運動量を持ったブラックホールの微視的状態を表せることを意味する。(3)場の理論における双対な状態が正確に分かっている。これにより、超層解が場の理論のヒルベルト空間の中でどのような位置にあるかが明らかになり、この解が典型的な微視的状態からどれくらい離れているかが分かった。(4)漸近的に平坦である。これは、H28年度に構成した解と比較して新しい特に重要な点であって、解の物理的性質、例えば解にエネルギーを与えたときにそれがどのように放射されるかを調べる場合などに重要となってくるものである。これは、我々が開発した超層解の構成方法が非常に一般的かつ強力であり、これまでは不可能だった様々な微視的状態を表す重力解を具体的に作ることができることを表す。私は本研究に関連して複数の国際研究会において講演を行い、参加者と議論を深めた。
初期胚特異抗原SSEA-1が高未分化iPS細胞を特定するマーカーであることの証明

Stage-specific embryonic antigen 1(SSEA-1)は、ルイスX炭水化物構造物として定義され、マウス胚、癌細胞、マウス胚性幹細胞(ESC)、マウスおよびヒト生殖細胞で発現し、ヒトESC /人工多能性幹細胞(iPSC)では発現していないことが知られている抗原エピトープ(CD15抗原とも呼ばれる)である。SSEA-1は、α1,3-fucosyltransferase IX gene(FUT9)によって産生され、遺伝子ターゲティングにより破壊されたFUT9遺伝子座を有するF9 ECCは、それらの細胞表面でSSEA-1発現の喪失を示すことが報告されている。マウスESCは多能性幹細胞であり、Naive Stem Cells (NSCs)として知られ、形態的にドーム状を呈したコロニーを形成する。対照的に、形態的には平坦なコロニーを形成するヒトESC / iPSCは、NSCよりもわずかに分化したEpiblast Stem Cell(EpiSC)であると以前から考えられていたが、最近それが実証された。そこで本研究において、いくつかのリプログラミング関連薬物を用い、ヒトEpiSCをNSCと同等の細胞に転換することにより、SSEA-1がこれらのNSC様EpiSCにおいて発現しているのではないかと考えた。我々は、SSEA-1抗体を用いた細胞免疫細胞化学染色において、形質転換したNSC様EpiSCのエピトープの発現増加を示した。また、RT-PCR分析においてREX-1(ZFP42)などの典型的な幹細胞特異的転写物と同様にFUT9転写物の発現が増加していることを示した。さらに、NSCとEpiSCの核の大きさを比較したところ、NSCの核が有意に小さいことを明らかにした。これらの結果は、ヒトNSCの特性を明らかにするとともに、SSEA-1がヒトNSCに対する優れたマーカーとなり得ることを示唆した。iPS細胞を歯構成細胞へ分化させることは、歯の再生医療の分野では重要な課題である。我々はヒト乳歯歯髄細胞からiPS細胞を樹立し、feeder細胞の選択が重要であることを示した。ヒトiPS細胞を高度未分化状態のNSCにさらに初期化すると、さまざまな分化細胞を誘導できることから、NSCを規定するマーカー探しが関心の的となっている。本研究の目的は、以前からマウスES細胞の細胞表面マーカーとして知られる初期胚特異的糖鎖抗原SSEA-1に着目し、それがNSCを規定するマーカーであることを証明することである。乳歯歯髄細胞由来ヒトiPS細胞を用いてHannaらの条件(2010)を基にNSCへの誘導の後でEpiSC型のiPS細胞がどのような変貌を遂げるかを組織形態学的、分子生物学的に検討している。乳歯歯髄細胞由来ヒトiPS細胞を用いてHannaらの条件(2010)を基にNSCへの誘導の後でEpiSC型のiPS細胞がどのような変貌を遂げるかを組織形態学的、分子生物学的に検討しており、当初の予定通りに研究は進行している。遠心機を購入予定であったが、ラボの移動が予定されており、購入が平成30年の7月ごろにずれ込む見込みのため、次年度使用額が生じた。
スラウェシマカクの種分化と雑種形成

スラウェシマカクに関する調査研究は,日本の調査隊によって,1981年以来継続されてきた。当初の問題点は,いくつの種が分布しているのかにあり,形態学的・行動学的・生化学的・遺伝学的研究の総合の結果,7種であるとの結論に達っした。ところが,オ-ストラリアのGroves(1984)と本研究分担者渡辺(1990)によって,雑種の存在が観察・記載され,新たな問題点が発生するに至った。自然条件下での雑種形成に関する研究が必要となり,本研究が計画されたのである。今回の研究は,以下の3点にわたっておこなわれた。1)スラウェシ島中央部に生息するMacaca tonkeanaと南東部のM.ochreataの分布境界域を確定するため,現地を踏破した。自動車を借用して現地を移動しながら,生息するサルたちの直接観察と,現地住民にペットとして飼育されているサルたちの観察調査により,捕獲地点を特定し,また雑種の有無,その程度を記載することで,分布境界線と雑種のゾ-ンを決定していった。今回の調査により,境界線の南西域にあたる100km相当が確認され,雑種と思われる個体の観察もなされた。調査期間の最後に,分担者の渡辺と浜田の2名は,最南西部のM.ochreataとM.brunescensの分布境界域で同様の調査をおこなったが,日数の関係上,将来への予察的調査となった。2)スラウェシ島南部のカレンタ自然保護区に生息するM.maurus(ム-アモンキ-)の1群が餌づけられていて,長期継続観察が可能となっている。この群れは,分担者渡辺によって個体識別が進められ,今回現地参加の松村が長期観察にとりかかった。研究の目的は,社会構造の解明,行動特性の解明にあるが,長期観察により,繁殖の季節性,個体の成長パタ-ン,個体の移出入などが明らかになりつつある。スラウェシマカク7種のうちで,もっとも特殊化の進んだ種は,M.nigra(クロザル)とされているが,この両種の詳細な行動比較は,スラウェシマカクの種分化を解明する上での,キ-ポイントの一つとなっている。3)スラウェシ島の最北端に生息するクロザルは,激しい人為的環境破壊により,分布が寸断され,存続が危ぶまれている。ハルマヘラ群島の一つであるバチャン島にクロザルが生息しているとの情報があり,その生息状況を調べるために,分担者の浜田がバチャン島へおもむいた。アプロ-チに日数のかかる離島であるが,調査の結果,数千頭のクロザルが生息しており,島民のサルへの態度も敵対的ではないため,クロザルの種の保存や今後の研究にとって良好のフィ-ルドであることが判明した。今回の調査により,スラウェシ島において自然条件下で雑種が形成されていることは,ほぼ間違いなく確認された。しかも雑種が1代限りでないこと,つまり妊性のある雑種が形成されていることも確実だ。これは,いわゆる生物学的種(biological species)の定義に反する。それならば,雑種形成をとげている両種は,別種ではなく同種と分類しなければならないのだろうか?スラウェシ島以外の地域において,自然条件下での雑種が存在しているのだろうか?アフリカのヒヒ類とグエノン類,南米のオマキザルなどで雑種の存在が報告されている。これらすべてをそれぞれ同種に変更すれば,生物学的種と矛盾はしなくなる。しかし,われわれは,形態も行動も社会も異なる2種の霊長類を同種と認めるわけにいかない。ここで生起する大問題は,「種とはなにか?」である。これまでの研究成果をふまえてのわたしの見解は,ヒトという動物が一般の動物とややおもむきを異にしているのと同様に,霊長類というヒトも含む分類群もまた,他の動物とやや異なった存在ではないか,とするものだ。このような見解は,当然のことながら,激しい反論を呼ばずにはいられない。近々,発表する予定のこの見解が議論を惹起し,霊長類学,生物学の発展の一助になれば,と期待している。

調査期間の最後に,分担者の渡辺と浜田の2名は,最南西部のM.ochreataとM.brunescensの分布境界域で同様の調査をおこなったが,日数の関係上,将来への予察的調査となった。2)スラウェシ島南部のカレンタ自然保護区に生息するM.maurus(ム-アモンキ-)の1群が餌づけられていて,長期継続観察が可能となっている。この群れは,分担者渡辺によって個体識別が進められ,今回現地参加の松村が長期観察にとりかかった。研究の目的は,社会構造の解明,行動特性の解明にあるが,長期観察により,繁殖の季節性,個体の成長パタ-ン,個体の移出入などが明らかになりつつある。スラウェシマカク7種のうちで,もっとも特殊化の進んだ種は,M.nigra(クロザル)とされているが,この両種の詳細な行動比較は,スラウェシマカクの種分化を解明する上での,キ-ポイントの一つとなっている。3)スラウェシ島の最北端に生息するクロザルは,激しい人為的環境破壊により,分布が寸断され,存続が危ぶまれている。ハルマヘラ群島の一つであるバチャン島にクロザルが生息しているとの情報があり,その生息状況を調べるために,分担者の浜田がバチャン島へおもむいた。アプロ-チに日数のかかる離島であるが,調査の結果,数千頭のクロザルが生息しており,島民のサルへの態度も敵対的ではないため,クロザルの種の保存や今後の研究にとって良好のフィ-ルドであることが判明した。今回の調査により,スラウェシ島において自然条件下で雑種が形成されていることは,ほぼ間違いなく確認された。しかも雑種が1代限りでないこと,つまり妊性のある雑種が形成されていることも確実だ。これは,いわゆる生物学的種(biological species)の定義に反する。それならば,雑種形成をとげている両種は,別種ではなく同種と分類しなければならないのだろうか?スラウェシ島以外の地域において,自然条件下での雑種が存在しているのだろうか?アフリカのヒヒ類とグエノン類,南米のオマキザルなどで雑種の存在が報告されている。これらすべてをそれぞれ同種に変更すれば,生物学的種と矛盾はしなくなる。しかし,われわれは,形態も行動も社会も異なる2種の霊長類を同種と認めるわけにいかない。ここで生起する大問題は,「種とはなにか?」である。これまでの研究成果をふまえてのわたしの見解は,ヒトという動物が一般の動物とややおもむきを異にしているのと同様に,霊長類というヒトも含む分類群もまた,他の動物とやや異なった存在ではないか,とするものだ。このような見解は,当然のことながら,激しい反論を呼ばずにはいられない。近々,発表する予定のこの見解が議論を惹起し,霊長類学,生物学の発展の一助になれば,と期待している。
生細胞における一分子可視化の試み

本研究の目標は生きた細胞の機能の分子レベルにおける可視化である。このことを試験するために、マイクロレンズを付けたニプコーディスク走査型共焦点顕微鏡法とエバネッセンス顕微鏡法の2つの光学イメージングの方法の応用を試みた。これによって、クロマフィン細胞のカテコールアミンの開口放出の過程と、カエル卵に発現させたKチャネルのゲート機構の活動を2次元のイメージとして動的に観察することに成功した。クロマフィン細胞のカテコル-アミンの開口放出については、あらかじめキナクリン分子を細胞内の分泌顆粒にロードし、これが細胞外へ拡散し消失するのを共焦点顕微鏡下にリアルタイムに捉えることができた。この結果、これまで教科書的に信じられてきた開口放出の量子的な反応は実は正しくなく、開口そのものは量子的であっても顆粒内容の一部は放出されることなく顆粒に留まり、開口した顆粒はそのまま口を閉じて細胞内に戻っていくのが明らかになり、顆粒の新たなリサイクルの過程があることが証明された。KチャネルのmRNAの351番目のアミノ酸をシスティンに変異させてから、これをカエル卵に注入し、発現したKチャネルにロダミン・マレイマイドを共有結合させて、膜電位固定条件下にエバネッセント光による観察をおこなった。細胞膜上にほぼ量子的な蛍光退色を示す分子像が観察でき、50%以上の大きさの蛍光信号を発してゲート動作をするところが捉えられた。生きた細胞において一分子のイメージングに成功したのは、世界で初めてのことである。本研究では一分子の蛍光をエバネッセント光によって捉える光学系を築き、分泌顆粒の開口放出に関連する分子を細胞膜上に可視化して、その挙動を観察する方法の開発を目的とする。それにより、分泌顆粒の開口放出の機構解明をめざすものである。基礎実験として、通常の倒立蛍光顕微鏡とレーザー顕微鏡によって、クロマフィン細胞の顆粒にロードしたキナクリンの観察を行った。顆粒が明るく見え、エキソサイトーシスによってそれらが突然消失するのが観察できた。そこで次に、同じ顕微鏡の上で、プリズムの全反射界面に生ずるエバネッセント光を実現することをテストした。直角プリズムとロームプリズムにおいて、レーザー光を入射し全反射面にエバネッセント光を作り出すことに成功した。ここで、次のような問題点が明らかとなった。エバネッセント光の浸透は極めて確率的に起こり、光の滲み出しが、実際には100nm以上の距離になることが分かった。また、プリズムと細胞を培養したカバーガラスの間にオイルを入れて重ねる方法では、オイル自身の蛍光が高くなった。そこで、細胞を三角プリズムの表面に直接培養することについてテストした。3種類の形状のプリズムについて培養を実験したところ、コラーゲンコートをするとよい培養ができることがわかった。可視化目標分子としてシナプトタグミンをCy3で蛍光標識し、クロマフィン細胞にガラス微小管によって注入することを試みた。現在のところ、ガラス微小ピペットによって細胞内に注入するところまで成功したが、ガラス微小ピペットを引き抜くときに細胞を傷めるという困難が生じ、最終的な観察に至っていない。最近、これに対して、細胞を加温することが有効であることがわかり、次年度に目標に達するめどが立ったところである。今後、蛍光コントラストの向上を目指した細かい改良を続け、実際に開口放出の観察を実現する。本研究の目標は、生きた細胞の機能を分子レベルで光学的に可視化することである。この目的に沿って、マイクロレンズを付けたニプコーディスク走査型共焦点顕微鏡法とレーザーを用いたエバネッセンス顕微鏡法の2つの光学イメージングの方法の応用を試みた。これによって、下のような2つの分子レベルの細胞反応の詳細を世界で初めて検出し、解析することができた。1)クロマフィン細胞におけるカテコールアミンの開口放出の過程をリアルタイムの連続イメージとして捉えた。あらかじめキナクリン分子を分泌顆粒にロードし、これが個々の分泌顆粒から細胞外へ拡散し消失する過程として共焦点顕微鏡下にリアルタイムに捉えるのに成功した。この結果、これまで教科書的に信じられてきた開口放出の量子的な反応は実は正しくないことがわかった。

開口そのものは量子的に起こるものの、顆粒内容の一部は細胞外に放出されずに顆粒内に留まり、顆粒は開口しても口がそのまま閉じて細胞膜からはずれることがあるのが明らかになり、顆粒のリサイクル過程に新たな経路が証明された。2)つめガエル卵に発現させたKチャネルのゲート機構の活動を、単一分子レベルの蛍光変化のイメージとして捉えた。351番目のアミノ酸をシスティンに変異させたKチャネルのmRNAをカエル卵に注入し、発現したKチャネルにロダミン・マイレマイドを共有結合させて、膜電位固定条件下にエバネッセント光によって観察した。細胞膜上にほぼ量子的な蛍光退色を示す分子像が得られ、50%以上の大きさの蛍光信号を発してゲート動作をするところが捉えられた。これは、世界で初めての、生きた細胞における一分子イメージングの成功例である。この研究は、細胞生理学分野の新しい発見をもたらしただけでなく、生きた細胞の中で活動する各種分子の活動を直接的に見るための新しい方法をもたらし、医学生物学の新分野が拓かれたといえる。
海馬神経回路のモジュ-ル構造と特性の意義ー長期増強を手がかりとした解析ー

本研究ではモデル系としてラット海馬の新鮮スライス標本を用い、機能単位(モジュ-ル)としてのCA1野とCA3野を取り上げ、これらの機能的特徴を比較検討することにより、脳の高次機能を可能にしているモジュ-ル構造の意味を理解することを指目した。この目的のため、これらの領域におけるシナプス伝達の特徴および可塑性、特に長期増強の分子機構を解析し比較検討した。今回グルタミン酸受容体アンタゴニストに関して検討し、CA3野のLTPは、Gタンパク質共役型グルタミン酸受容体のアンタゴニストであるAP3やAP4によって顕著に抑制されることを見いだした。また、電気的な頻回刺激を用いないでLTPを誘導することを試みた結果、代謝調節型グルタミン酸受容体のアゴニストであるイボテン酸がCA3野シナプスにLTP様の現象を引き起こすことが分かった。さらに、カルモジュリン依存性タンパク質キナ-ゼIIの阻害剤の効果に顕著な差のあることを見い出した。すなわちこのキナ-ゼの選択的阻害剤であるKNー62は、CA1野のLTPを強く抑制したが、CA3野のLTPに対しては余り抑制作用は見られなかった。向精神薬の一つであるアニラセタムは、AMPA型グルタミン酸受容体の反応性を特異的かつ可逆的に増強する。アニラセタムの増強効果をLTP成立の前と後において比較したところ、CA3野ではLTPの有無にはまったく影響されなかったが、CA1野ではLTP成立後の方が前よりもわずかに小さかった。この結果はCA1野のLTPの中にはシナプス後細胞の反応性増大の寄与が含まれており、その増大はアニラセタムによる増強と加算的ではない、という可能性を示唆していると考えられる。これに対してCA3野のLTPでは、シナプス後細胞の寄与はCA1野の場合より小さいかほとんどない、とも考えられる。
新たな軟骨・脂肪組織由来サイトカインとしてのCORS26の生理機能の解明

軟骨組織の発生・成長は種々の成長因子やホルモンにより調節されていることが知られているが未だに不明な点も多く、未知の因子がそれらの制御に新たに関わっている可能性が考えられる。我々は以前、マウス繊維芽細胞株C3H10T1/2を用いて、TGF-betaにより発現が誘導される遺伝子CORS26を単離し、同遺伝子が主に軟骨組織で強く発現していることを明らかにした(JBC,276:3628-3634,2001)。今回、脂肪組織由来のホルモンであるアディポネクチンなどと共にC1q/TNFファミリーに属するCORS26遺伝子産物をカートデューシン(cartducin)と名付け、その生理機能を検討した。In situおよびWhole-mount in situハイブリダイゼーション法により、cartducin遺伝子はマウス10.5日齢胎仔の硬節で最初に発現が開始され、その後は成長板軟骨の増殖軟骨層に限局した発現が出生後まで続くことが明らかになった。また、マウス軟骨前駆細胞株N1511をBMP-2とインスリンで軟骨細胞に分化誘導すると、cartducin遺伝子の発現は著しく増加した。さらに、大腸菌を用いて作製した組換えcartducin蛋白の効果をN1511およびヒト軟骨細胞様細胞株HCS-2/8を用いた培養系で検討したところ、これらの細胞の増殖を促進した。一方、硫酸化グリコサミノグリカンの産生には影響しなかった。以上より、cartducinは軟骨前駆細胞および軟骨細胞の増殖を促進することにより、軟骨組織の発生・成長を局所的に調節する新たな成長因子である可能性が示唆された。骨格の初期発生過程において、未分化間葉系幹細胞は軟骨細胞、骨芽細胞に分化誘導され、それぞれ軟骨内骨化、膜内骨化として軟骨組織、骨組織が形成される。我々は多分化能をもつマウス未分化間葉系細胞を用いて、TGF-betaの添加によって発現が誘導される1,879塩基からなる新規遺伝子CORS26を単離した。同遺伝子はマウス胎仔では将来の脊椎骨、手指骨相当部の未分化間葉由来組織、メッケル軟骨などに強い発現を示し、分泌タンパクとして初期骨格発生に重要な役割を果たしている可能性を明らかにした。さらに、CORS26遺伝子が生後マウスにおいても長管骨の成長板軟骨ならびに鼻中隔、頭蓋底の軟骨および顎関節下顎頭の軟骨増殖層といった顎顔面を含む骨格の成長に重要な部位に強く発現することを明らかにし、さらに同遺伝子がヒト第5染色体の短腕13.1-13.2領域(5p13.1-13.2)に位置することをつきとめた。同領域は、成長ホルモン受容体遺伝子に隣接することも明らかになった。また、アミノ酸配列解析の結果、分子量26kDaのCORS26タンパクは最近提唱された補体因子C1q/腫瘍壊死因子TNFグループ(C1q/TNFスーパーファミリー)に属することが判明した。また一方、CORS26遺伝子は当初は軟骨組織の分化制御に関わるだけと予想されたが、我々の最近の研究により軟骨組織が形成される以前の体節に発現が誘導されることが明らかになり、軸骨格の発生にも関わっている可能性が示唆された。