hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
慢性閉塞性肺疾患の早期発見のための質問票診断ツールの開発と検証

そのため、診断支援ツール検証のための研究を最終年度に集中的に行うこととなり、次年度にも使用額が生じることとなった。先行研究で得られた症状に基づいた診断支援ツールについて、質問項目としての再検討を行ったこと、プライマリ・ケア外来を行う対象施設の選定が遅れたこともあり、研究全体の進捗が遅れることとなった。そのため、研究初年度に行う予定であった調査を次年度に行うこととなり、次年度に使用額が生じることとなった。研究実施に際し、アンケート調査、呼吸機能検査、呼気NO測定などの調査を行うため、数人の調査員(CRC、検査技師)を雇用し、調査を行う計画である。調査に必要なスパイロメトリーをさらに一台購入する計画である。本研究は、多施設での診療録調査、アンケート調査および呼吸機能検査を行うため、数人の調査員(CRC、看護師、検査技師)を雇用し、調査を行う計画である。
グルカゴン分泌制御機構とその糖尿病薬による修飾メカニズムの解明

膵α細胞のグルカゴン分泌の亢進は、2型糖尿病の病態の根幹の一つであるが、その分泌制御にスルホニル尿素受容体を介する亜鉛やGLP-1の関与が重要である可能性を示し、そのメカニズム解明への一歩を踏み出すことができた。また、臨床研究により、インスリン注射が必要なほど膵島の障害がおこり、糖尿病が進行した患者でも、DPP-4阻害薬はグルカゴン分泌を抑制することで血糖コントロールを改善することを明らかにすることができた。並行して、グルカゴン測定方法についても検討し、新しい測定法では、よりダイナミックなグルカゴン分泌応答の変化が捉えられることを明らかにした。スルホニル尿素受容体1型(SUR1)を発現するトランスジェニックマウスを作製するためのコンストラクトを構築し、細胞発現系を用いてその機能を検討し、予想される機能を有していることが確認された。トランスジェニックマウスの作製に進めていく。膵α細胞を特徴づける転写因子Arxを薬剤誘導性に過剰発現する膵β細胞株MIN6細胞を作製した。過剰発現の時間を変化させて、効果を解析中である。また、MIN6細胞のサブクローンを解析する過程でArxを強く発現するクローンを得たので、解析しているところである。2型糖尿病モデルであるGoto-Kakizaki (GK)ラットを用いて、残存膵β細胞量とグルカゴン分泌、SU薬の効果を検討した。8-12週齢のGKラットでは、β細胞は30ー50%残存しており、ブドウ糖負荷によるグルカゴン分泌は、大きくは影響されていないことが明らかとなった。インスリンのみで治療中の患者にDPP-4阻害薬あるいはビグアナイド薬を追加した場合の血糖コントロール改善に伴うグルカゴン分泌の変化を検討した。解析も完了し、論文を投稿したところである。インスリン治療を開始している患者の多くは、膵β細胞障害が進行していると予想される。本研究に参加した患者においても、空腹時CPRから評価したβ細胞量の低下は、同程度の糖尿病罹病期間を有する患者よりも、進行していると考えられた。このような患者においても、DPP-4阻害薬の追加投与が、グルカゴン分泌を低下させることが明らかとなった。一方、ビグアナイド薬は、空腹時のグルカゴン分泌を増加させることが見出された。膵β細胞量の低下が進行していると予想される患者においても、抗糖尿病薬がグルカゴン分泌に変化を与えていることが示された結果であり、インスリン治療中の患者における併用経口薬の選択の根拠を提供する成績であると考える。膵島ホルモン分泌調節に重要な役割を担うスルホニル尿素受容体(SUR1)を発現するトランスジェニックマウスを作製するために、まずMIN6細胞での発現解析に着手した。野生型のSUR1とともに亜鉛を介する機能調節に重要である2つのヒスチジン残基をアラニンに置換した変異SUR1を発現させた。現在その機能の解析を進めている。また、グルカゴン分泌α細胞の特徴を理解するために、転写因子ArxをMIN6細胞に強制発現させて、解析している。MIN6細胞にArxを発現させるとグルカゴンの発現が増え、インスリンの発現が低下することは、すでに報告されているが、均一なcell populationで強力にArxを発現させることにより、また他の転所因子の強制発現あるいは発現抑制と組み合わせることにより、新たな知見が得られると考えられる。このために、従来の発現方法と並行して最近進歩の著しいゲノム改変の手法を取り入れた。このことにより、特に挿入したい遺伝子が大きい場合にその効率の改善が認められた。さらに、血糖降下薬の一つであるスルホニル尿素(SU)薬のグルカゴン分泌に及ぼす影響と2型糖尿病の進展に伴って認められるβ細胞量の減少との関係を明らかにするために、ストレプトゾトシンでβ細胞を急性に破壊した場合のグルカゴン分泌の変化を検討している。当初の予想と異なり、β細胞破壊後の時間経過によって、グルカゴン分泌の変化が異なることが明らかになり、最適な検討ポイントを検討しているところである。一方、臨床研究として、インスリンのみで治療中の患者にDPP-4阻害薬あるいはビグアナイド薬を追加投与した場合の血糖コントロール改善に伴うグルカゴン分泌の変化を検討中である(UMIN000008155)。グルカゴンの糖尿病治療における重要性を検証するために行った臨床研究がEndocrine Journalに掲載された。この臨床試験は、インスリンのみで加療中であるが血糖血糖コントロールが不良な患者に対して、DPP-4阻害薬(シタグリプチン)あるいはビグアナイド薬(メトホルミン)を追加投与し、その血糖コントロール改善メカニズムを解析した。予想の通り、DPP-4阻害薬はグルカゴン分泌低下作用を示したが、本年度、そのrevisionの過程で追加して解析を行った。

その結果、日本人においても、DPP-4阻害薬による活性化インクレチンの増加が、インクレチン自体の分泌を抑制していることを見出した。DPP-4阻害薬の効果の継続性を考察する上で重要と考えられる知見である。一方、膵β細胞由来のMIN6細胞にα細胞を特徴づける転写因子Arxを発現させるサブ課題では、その効果にばらつきが多く解析に困難を生じている。MIN6細胞のクローンによって、分化の程度に違いがあり、このような結果になっている可能性が考えられた。そこで、現在細胞株を変えて同様な解析をするために、実験系を改訂して行っている。その際に、核酸導入効率の悪い細胞株への遺伝子導入の効率を高める方法をこれらの細胞株に応用し、遺伝子導入細胞株を多種類作製することを可能にした。さらに、最近開発されたゲノム編集の方法を取り入れ、遺伝子発現を抑制した細胞株を得ることにも着手した。グルカゴン分泌制御におけるスルホニル尿素受容体の役割を検討するサブ課題には、遅れが生じているが、修正点も明らかになったので、しっかりと進めていきたい。代謝学サブプロジェクトによって、達成度が進んでいるものと遅れているものがあるが、全体としてはおおむね順調である。グルカゴン作用に注目した血糖降下薬の作用を解明するサブプロジェクトについては、当初計画した臨床研究の半分以上を終了し、公表の準備を進めている。さらに、現在SU薬とDPP-4阻害薬のグルカゴン分泌に対する作用の違いについて、検討中である(UMIN000012262)。膵α細胞におけるATP感受性カリウムチャネルのグルカゴン分泌制御における役割を検証するサブプロジェクトは、進行に遅れが出ている。丁寧に一段一段進行を確実にしながら進める必要があるため遅れているが、スルホニル尿素受容体1型(SUR1)を発現するトランスジェニックマウスを作製するためのコンストラクトの機能を確認することができており、少しずつではあるが確実に進行しているので、継続して進めていく。膵α細胞におけるアミノ酸およびグルコース代謝調節の特徴を解明するサブプロジェクトは、おおむね順調に進行している。Arxを強く発現するクローンにおけるDNAマイクロアレイの結果を解析中であり、抽出された遺伝子について、検討している。抽出された遺伝子を効率的に解析する手法も構築しつつあるので、勢力的に進めていく。膵α細胞におけるKATPチャネルの役割を解明する目的については、SUR1が大きな分子であるために分子細胞学的操作がやや難しく、当初の予定より時間を要したと考えている。しかし、薬剤誘導的な発現系を用いることと、平行して取り入れたゲノム改変の手法を取り入れることにより、このサブプロジェクトは順調に進行している。膵α細胞における代謝・分泌連関の特徴を解明する目的については、Arxを均一に発現する細胞を構築し、解析に着手しており、進行はおおむね順調である。グルカゴン分泌の内在性およびパラクリン制御からみた血糖降下薬の作用の解明については、ラットを用いた実験が再検討の必要があると考えている。膵β細胞破壊後の時間経過によるグルカゴン分泌の変化が、予想より長期にゆっくりおこるようであることがわかってきた。α細胞の安定性あるいは可塑性に関する情報が乏しかったことが、予想と違ってしまった一因であると考えている。
扁平上皮癌の進展過程における接着分子の異常と間質の形態的、機能的変化に関する研究

1.癌転移抑制遺伝子産物nm23-H1蛋白の発現状況を唾液腺腫瘍、口腔扁平上皮癌(OSCC)で調べ、転移との関連を検討した。その結果、腺様嚢胞癌では良性、低悪性度腫瘍に比べて本蛋白の発現が減弱している例が多く、さらに転移症例でその傾向が強かったことや転移巣での発現の減弱が認められたことより、nm23-H1蛋白の発現の低下が転移能亢進を示す一つの指標となり、予後推測の補助的因子となりうる可能性が示唆された。一方、OSCCでは約半数の症例で正常粘膜上皮より発現が減弱していたが、転移との間に有意な相関性は見出せなかった。2.細胞接着分子CD44v6とv9の発現状況を上皮異形成症、OSCCで調べ、v9については転移との関連も検討した。その結果、上皮異形成の段階ですでに発現の減弱傾向が見られ、OSCCでv9発現の減弱消失している例では有意に転移を来しやすく、予後も不良であることが明らかとなった。上皮間の接着分子E-cadherin、α-cateninの発現もOSCCでは減弱しており、発現低下が転移と相関している傾向がうかがわれた。3.Apoptosis抑制蛋白bc1-2、癌抑制遺伝子p53の発現と放射線治療効果との関連を調べた結果、生検組織で両蛋白の発現が見られない症例の転移率は有意に低く、高い放射線治療効果が期待できることが明らかとなった。5.OSCCでは、マクロファージに加えて癌細胞自らが細胞外マトリックスの破壊に関わるplasminogen activatorを産生し、特に浸潤の先端部でその傾向が強かったことより、癌細胞が間質の破壊に積極的に関与していることが示唆された。腫瘍の浸潤・転移に関わる多数の因子のなかから、本年度は、細胞接着因子であるE-cadherinの発現状況と転移抑制遺伝子としての重要性が示唆されているnm23遺伝子の発現について検討し、以下の結果を得た。1.E-cadherinの発現状況については、マイクロウェーブ処理を施すことにより通常のホルマリン固定・パラフィン包埋試料を用いても新鮮凍結材料と同程度の免疫染色性が得られることが確認され、その方法を確立した。2.1の方法を用いた結果、扁平上皮癌でE-cadherinの発現が減弱しているのみでなく、前癌病変であるepithelialdysplasiaでも細胞相互の結合性の低下に対応して、本蛋白の発現の減弱する傾向がうかがわれた。3.nm23遺伝子の変化について、予備研究として唾液腺腫瘍でのnm23蛋白(H1)の発現を調べ、特に腺様嚢胞癌では本蛋白の発現パターンと転移ならびに予後との関連について検討を加えた。その結果、腺様嚢胞癌では良性ならびに低悪性度腫瘍にくらべてnm23-H1蛋白の発現の減弱している例が多く認められ、さらに転移をきたした症例が高率に陰性であったことや転移巣での発現の減弱が認められたことより、nm23-H1蛋白の発現の低下が転移能促進を示す一つの指標となり、予後推測のための補助的因子となりうる可能性が示唆された。そこで、扁平上皮癌についても同様の検索を行い、予後因子としての有用性を検討している。1. TGF-βの発現と局在を免疫組織化学的に検索した結果、TGF-βは主に線維芽細胞に強く発現され、正常粘膜上皮は陰性であったが、極く一部の癌細胞にはその局在が認められた。従って、間質の繊維化や血管新生に関わるTGF-βは主に間質の線維芽細胞に由来することが示唆された。2.細胞のapoptosisを抑制することにより癌化や治療に対する抵抗性の獲得に関わるとされるbcl-

2遺伝子産物について、その発現を舌癌を対象として検索し、特に放射線治療効果との関連性を検討した。その結果、放射線治療効果の低かった群では高かった群に比べてbcl-2蛋白の発現が高頻度にみられ、治療後の残存・再発・転移巣ではさらに陽性率が高かったことより、bcl-2遺伝子の発現が扁平上皮癌細胞の放射線抵抗性に関与している可能性がうかがわれた。3.細胞間マトリックスの破壊に関与するPAの発現を免疫組織化学的に検索し、癌組織内での局在を調べた結果、癌組織の主に先端部で癌細胞とmacrophageに強く発現されていることが明らかとなった。4.前年度の予備的研究で唾液腺腫瘍において発現の減弱と転移との関連が示唆されたnm23-H1遺伝子について扁平上皮癌で検討したが、そのような関連は見出せなかった。
ミヤコグサ根粒形成過程に関与する小胞輸送の役割

根粒形成、根粒菌細胞内共生について小胞輸送によるオルガネラ形成という観点から小胞輸送の分子レベルでの解明を目的とした。まず、根粒で発現量の増加するSNARE遺伝子を検索した。その結果、GEN06遺伝子は根粒形成に従い根粒で発現量が増加するR-SNAREであることが明らかとなった。特にGen06遺伝子を抑制した毛状根形質転換ミヤコグサの作成を行った結果、毛状根形質転換ミヤコグサは根粒形成が抑制することが明らかとなった。この結果からGen06遺伝子は根粒形成に関与する重要な輸送小胞を担っていると考えられる。根粒菌が宿主の根毛に接着すると感染糸を形成しその中で増殖しながら宿主細胞に進入し、感染糸が根粒原基に到達すると根粒菌はその先端からエンドサイトーシスにより宿主細胞に取り込まれる。我々は植物側の共生窒素固定に関与する遺伝子の検索を行うために、新規オルガネラ形成に関与するタンパク質としてSNAREに着目した。SNAREタンパク質は分泌タンパク質の小胞輸送関与するタンパク質であり、目的のオルガネラへ正確に物質を輸送するために必要なタンパク質である。かずさDNAデータベースからマメ科植物ミヤコグサに存在するSNAREタンパク質を検索し、ミヤコグサには少なくとも21個のQa-SNAREが存在することを明らかにした。これらタンパク質の機能解析は、RNAi形質転換毛状根を用いた。形質転換毛状根は全身性形質転換植物に比べ簡便に植物体を作成することが出来、またGFP蛍光により遺伝子導入の確認を容易に行うことが出来るので検索する上では非常に便利なシステムである。その結果、これまでにSyn1SNAREタンパク質の発現を抑制すると根粒原基の形成が抑制させることが確認できた。このタンパク質はアレー解析によって根粒内での発現があまり高くないことが分かっている。さらにGFP融合たんぱく質によりプラズマメンブレンに局在していることが明らかとなった。以上の結果から、Syn1SNAREは、根粒菌の植物細胞内への侵入、特に感染糸の伸長過程でかかわるSNAREであると予想できる。マメ科植物と根粒菌の共生による窒素固定は、高等植物と微生物という2種の生物の相互作用によってもたらされる複雑な生物現象である。根粒菌は成長中の根毛に付着して根のゴルジ体から分泌される小胞により感染糸が形成されエンドサイトーシス的に表皮細胞に進入し細胞内でバクテロイドと呼ばれる共生に特異的な形態に分化して増殖を停止して植物由来原形質膜由来のペリバクテロイド膜に包まれたシンビオゾームと呼ばれる細胞オルガネラとして安定に維持され窒素固定活性を発現する。こうした根粒菌の細胞内共生のプロセスと窒素固定活性の発現も宿主植物との厳密に特異的な相互作用によって支配されていると考えられるが、植物側にプログラムされた根粒形成の分子機構についてわかっていることは少ない。本研究では根粒形成、根粒菌細胞内共生について小胞輸送によるオルガネラ形成という観点から小胞輸送の分子レベルでの解明を目的とした。
遺伝子組換えカイコによるプロテインモジュールの作製

PC12細胞は、神経成長因子(NGF)に反応して、交感神経細胞様に分化する。このため、神経細胞分化のモデルとして広く使用されている。NGF固定化多角体をコラーゲンコートしたカバーガラスにスポットし、その上でPC12細胞を培養した所、PC12細胞は多角体スポット周縁部に沿って軸索状の突起を伸ばし、整列することが分かった。NGF多角体スポット周辺には、可溶性のNGFではなしえなかったPC12細胞を分化と整列に導くNGFの濃度勾配が形成されていた。本研究により、多角体を用いることで、サイトカインが保持され分泌される生体内の微小環境、つまり細胞外マトリックスを模倣することが出来ると示唆された。white egg 1系統のカイコ卵にトランスポゾンpiggyBacを用いて遺伝子組換えを行い、UASプロモーターの下流に多角体固定化シグナルであるH1と線維芽細胞増殖因子の一つであるFGF-2(H1/FGF-2)を組み込んだ遺伝子組換えカイコを得た(UAS-F2系統)。このH1/FGF-2を発現するUAS-F2系統のカイコを、フィブロインH鎖プロモーターの制御下でGAL4とUASプロモーターの制御下で多角体タンパク質を発現する系統(polyhedrin系統)と交配させ(図2)、UASプロモーターの制御下でH1/FGF-2と多角体タンパク質を発現する遺伝子組換えカイコ(P-F2系統)を得た。このP-F2系統は、すでにフィブロインH鎖プロモーターの制御下でGAL4を発現するので、得られた遺伝子組換えカイコは結果的にフィブロインH鎖の強力なプロモーターの制御下でH1/FGF-2と多角体タンパク質を大量に発現することになる。この遺伝子組換えカイコの後部絹糸腺組織内では多角体が形成され、さらに後部絹糸腺をシルクガットにした場合、その繊維内に多角体が観察された。そして、得られたシルクガットはNIH/3T3のような線維芽細胞の増殖を誘導することがわかった。すでに、多角体を後部絹糸腺で作る遺伝子組換えカイコ、線維芽細胞増殖因子FGF-2を後部絹糸腺で発現するカイコを作製した。また、、この両遺伝子組換えカイコを交配することで、FGF-2を内包した多角体を後部絹糸腺で作るカイコが得られた。さらに、この後部絹糸腺から作製したシルクガットは、マウス線維芽細胞NIH/3T3の増殖を誘導することを確認した。Sf21細胞に野生型polyhedrin(WT)または変異型polyhedrin(R13A)とH1-EGFPの発現ウイルスを共感染させ、多角体(WT/H1-EGFP多角体またはR13A/H1-EGFP多角体)を作製し、Tris-HCl(pH7.5, pH8.0, pH8.5, pH9.0)に浸漬した。浸漬後0分、30分、60分、90分、120分に、セントリカット(分画分子量5万)で濾過して多角体を除いた液のEGFPの蛍光強度をFluoroskan Ascentで測定した。Sf21細胞にWT、H1-EGFP発現ウイルスを共感染させた後、R13A、H1-DsRed発現ウイルスをさらに共感染させて形成された多角体を共焦点レーザー走査型顕微鏡で観察した。また共感染させるウイルスの順番と組合せ、接種の時間間隔を変えて同様の観察を行った。WT/H1-EGFP多角体ではTris-HClのpHが高いほど濾液の蛍光強度は高かった。R13A/H1-EGFP多角体では、pH8.0、pH8.5、pH7.5、pH9.0の順に蛍光強度が高い傾向にあった。層を持つ多角体を作製するために、WT、H1-EGFPの共感染から4時間後にR13A、H1-DsRedの共感染を行ったところ、EGFPしか固定されていなかったが層を持つと思われる多角体が得られた。その他にもEGFPとDsRedが混ざって各層に固定されている多角体が得られた。現時点で、多層構造多角体の作製に成功した。蛍光強度は固定されたEGFPが多角体から放出された量を示す。WT/H1-EGFP多角体のEGFP放出は、Tris-HClのそのpH条件におけるpolyhedrinのチロシンクラスターの部分的なイオン化を行わせることで、多角体の構造変化を誘導できるものと考えた。また、野生型多角体タンパク質からできた層と変異型多角体タンパク質からできた層を持つ多層構造を持つ多角体は光学顕微鏡観察のレベルで容易に判別できた。

今後、FGF-2以外に角化細胞の増殖を誘導するFGF-7や骨形成に働くBMP-2などを発現し、これらを後部絹糸腺組織内で多角体に固定化できる遺伝子組換えカイコを作成している。また、後部絹糸腺組織ではなく、フィブロイン内やもう一つのシルクの成分であるセリシン内に細胞増殖因子を固定化した多角体を産生する遺伝子組換えカイコの作製を進めている。このフィブロインは繊維の状態だけではなく、シート、ゲル、スポンジなどにも加工できることから、傷を早く修復する、毛髪再生を促進する繊維やシートの開発、骨再生のためのゲルやスポンジなどの開発を目指す。今回作製した多層構造を持つ多角体の層構造の観察では、各層のpolyhedrinが野生型なのか変異型なのかを判別する点については今後の課題となった。また、同じ層に同じ蛍光タンパクが観察された多角体は、最初に感染させたウイルスによって合成された蛍光タンパク質が細胞内に残っており、次のウイルス感染による多角体形成時に混ざったためではないかと考えられ、これについても今後の課題である。組織工学、タンパク質工学
農薬類の細胞毒性発現への細胞膜リン脂質過酸化の関与について

検討を行う農薬は、現在わが国で使用されているもの、もしくは環境中で検出されているハロゲンを含む農薬を選んだ。芳香族ハロゲン化殺菌剤4種(PCNB、フラサイド、TPN、PCP)、ポリハロアルキルチオ殺菌剤2種(ジクロフルアニド、キャプタン)、ジフェニルエーテル系除草剤3種(NIP、CNP、クロメトキシニル)の計9種類についてラット初代培養肝細胞に対する影響を調べた。その結果、強い細胞障害を示した農薬(TPN、ジクロフルアニド、キャプタン)、中程度(PCP、NIP、CNP)、弱い農薬(PCNB、フサライド、クロメトキシニル)の大きく3グループに分類された。細胞膜リン脂質の過酸化(ホスファチジルコリンヒドロペルオキシド(PCOOH)、ホスファチジルエタノールアミンヒドロペルオキシド(PEOOH))を化学発光検出(CL)-HPLC装置を用いて調べたところ、特に細胞障害の強かった3種の農薬で脂質過酸化が顕著であり、農薬無添加細胞に比べてTPN(PCOOH23倍、PEOOH7倍)、ジクロフルアニド(PCOOH523倍、PEOOH22倍)、キャプタン(PCOOH518倍、PEOOH16倍)であった。抗酸化剤(α-トコフェロール)を取り込ませた細胞では脂質過酸化が顕著であった3種の農薬を加えた場合においても、脂質過酸化は顕著に抑えられ、同時に細胞障害も効果的に抑えられた。また、薬物代謝系(P-450)阻害剤であるSKF-525Aで細胞を処理すると、脂質過酸化の抑制とともに細胞障害が抑えられた。以上のように、農薬が肝臓内の薬物代謝系で代謝される間に活性酸素を生成し、細胞膜リン脂質を過酸化して細胞障害を引き起こす経路をCL-HPLC法を用いて明確に証明することができた。他の農薬をはじめ薬物、毒物などでも、同様の経路で障害を引き起こす物質が多数予想され、今後広く検討を行えばその規制をはじめ障害の予防、治療へと役立てていけるであろう。
小児バセドウ病に対するコレステロール吸収阻害剤併用療法の多施設ランダム化比較試験

中等度以上の甲状腺機能亢進を呈する小児バセドウ病新規発症例に対して、抗甲状腺剤であるチアマゾール(MMI)とコレステロール吸収阻害剤の併用療法が初期治療として有用であるかを国内、国外を通じ始めてランダム化比較試験を行った。目標症例数を70名と設定したが、現在までに51名がエントリーされている。研究開始当初は26施設が参加していたが、現在は41施設が参加し、研究体制は整っているが、残念ながら目標症例数に至っていない。中間解析は行わずに、このまま研究期間を延長して継続する予定である。「小児期発症バセドウ病の初期治療としてコレステロール吸収阻害剤を併用する事でメチマゾール初期投与量を抑えることができるのか?」という命題の元、多施設での共同臨床研究を目指すグループ(小児期バセドウ病におけるコレステロール吸収阻害剤と抗甲状腺剤併用療法の有効性・安全性検討グループ:Absorption of Cholesterol ; ABC Tx Group)を立ち上げ、2014年6月に臨床研究(小児期発症の新規バセドウ病を対象とした抗甲状腺剤単独療法と抗甲状腺剤とコレステロール吸収阻害剤併用療法の多施設共同非盲検ランダム化比較試験)を開始した(UMIN000014383)。本臨床研究を遂行する目的で、本研究費を申請した。当初26施設で開始したが、医師の移動により2015年4月時点で24施設が参加し、このうち19施設で倫理委員会の承認を得ている。症例の登録に関しては、2015年3月までに3例の登録があり、2015年度は16例の登録があった。合計で19例の症例が登録されている。今年度の予定症例数を満たしていないため、参加施設の追加を行なった(東北大学病院、四国おとなとこどもの医療センター、岩手医科大学病院)。また当院でのプロトコールデータセンターが開設され、データマネージメント業務および統計解析の業務を委託した。2016年2月にモニタリングレポートを作成し、以後3-4ヶ月毎にレポートを作成予定である。本臨床研究において現在まで、重篤な副作用などの報告はない。本研究を遂行するために、臨床研究保険、データ中央モニタリング費用、外注検査、旅費などの費用が必要であり、今年度も引き続き症例の登録を行なっていく予定である。研究計画では、平成27年度の目標症例数は30名程度を予定していた。平成28年3月時点で19名の登録が完了しており、予定よりやや遅れている状況である。各施設に、症例登録が少ない状況について理由を聞いたところ、該当症例がいないというのがほとんどであり、一部は研究への参加を断られているようであった。倫理承認を得ている19施設のうち、症例の登録があったのは8施設のみであり、半数以上の施設は症例の登録がない。対策として、参加施設の追加(3施設、うち2施設では倫理承認を得ている)また、すでに参加している施設では、関連施設などに呼びかけ症例を集めてもらうように依頼をした。適格条件の変更も検討したが、研究計画書通りすすめることとした。引き続き参加施設で、症例の登録をすすめてもらう。本研究の目的は、中等度以上の甲状腺機能亢進を呈する小児バセドウ病新規発症例に対して、抗甲状腺剤であるチアマゾール(MMI)とコレステロール吸収阻害剤の併用療法が初期治療として有用であるかを国内、国外を通じ始めてランダム化比較試験により検討することである。この目的のために、小児期発症の新規バセドウ病を対象とした抗甲状腺剤単独療法と抗甲状腺剤とコレステロール吸収阻害剤併用療法の多施設共同非盲検ランダム化比較試験を立ち上げ、2014年6月に臨床研究を開始した(UMIN000014383)。当初26施設で開始したが、医師の異動等により、2015年4月時点では24施設が参加し、19施設で倫理委員会の承認を得ている状況であった。昨年度末までに19症例の登録があったが、目標症例数に達していなかったため、3施設の追加を行った。2016年度は12例の症例登録があり、合計で31例の症例が登録されている。しかし、目標症例数に届かないために、小児内分泌学会の理事会承認の上で、再度小児内分泌学会の評議員に参加を呼びかけた。新たに12施設が加わり、合計で37施設(うち33施設で倫理承認を得ている)が参加している状況である。2016年8月、2017年2月にモニタリングレポートを作成し、現状を伝えている。本研究において、現在まで重篤な副作用の報告はないが、併用禁忌薬使用のため1例は脱落症例となっている。また初診時のFT3,FT4が測定感度以上の検体をLCーMS/MS法で測定した。本研究を遂行するために、臨床研究保険、データ中央モニタリング費用、外注検査、旅費等の費用が必要であり、今年度も引き続き症例の登録を行なっていく予定である。研究計画では、平成28年度までに70名程のエントリーを予定したが、現在31例のみに留まっており明らかに遅れている状況である。再度各施設に、登録症例が少ない状況について理由を確認したが、やはり該当症例がいないということであった。昨年末より参加施設を大幅に増やし、小児内分泌学会の協力も頂きながら症例を集めているところであり、今後の症例数の増加に期待する。また症例数の多い甲状腺専門病院の研究参加を打診しているところである。

本研究の目的は、中等度以上の甲状腺機能亢進を呈する小児バセドウ病新規発症例に対して、抗甲状腺剤であるチアマゾール(MMI)とコレステロール吸収阻害剤の併用療法が初期治療として有用であるかを国内、国外を通じ始めてランダム化比較試験により検討することである。この目的のために、多施設共同非盲検ランダム化比較試験を立ち上げ、2014年6月に臨床研究を開始した(UMIN000014383登録)。当初、小児内分泌学会の評議員が在籍する26施設で開始したが、必要症例数の確保が難しいと判断し、平成28年度に小児内分泌学会の理事会承認の上で、再度小児内分泌学会の評議員に参加を呼びかけ、新たに12施設が加わった。さらに症例数確保のために甲状腺専門病院含め参加を募り、現在41施設(うち39施設で倫理承認を得ている)が参加している状況である。昨年度(平成28年度)末までに、合計で31例の症例が登録されていたが、本年度は15例の症例登録があり、合計で46例が登録されている。目標症例数は80例であり、残念ながら未だ目標症例数には達していない。症例数が集まらない場合の中間解析に関しては、統計学的観点から行わない予定である。研究計画では、各群の症例数が最低31例であり、脱落を考慮し各群40例(合計80例)としているが、少なくとも65例までは、このまま研究を継続する予定である。なお、2017年6月および2018年2月にモニタリングレポートを作成し、現状報告をしている。本研究において、現在まで重篤な副作用の報告はない。中等度以上の甲状腺機能亢進を呈する小児バセドウ病新規発症例に対して、抗甲状腺剤であるチアマゾール(MMI)とコレステロール吸収阻害剤の併用療法が初期治療として有用であるかを国内、国外を通じ始めてランダム化比較試験を行った。目標症例数を70名と設定したが、現在までに51名がエントリーされている。研究開始当初は26施設が参加していたが、現在は41施設が参加し、研究体制は整っているが、残念ながら目標症例数に至っていない。中間解析は行わずに、このまま研究期間を延長して継続する予定である。研究計画書の変更について割り付け調整因子として甲状腺機能亢進の程度(FT4値)をあげている。FT4値は施設毎に使用しているキットが異なり、測定上限値にばらつきがあることが明らかになった。最も低い測定上限値がFT4 6.0以上であったことから、割り付け調整因子FT4値510と10以上を56と6以上に変更した。課題について本研究の副次評価項目としてFT4とFT3の低下率をあげていたが、初診時に測定感度以上の症例が多く、具体的な数値がだせないことから、統計学的に減少率を算出できないことを指摘された。副次項目に関しては、FT4およびFT3値を層別化し、その達成頻度を算出するなど統計学的な解析を変更予定である。今後の研究の推進方策研究の遂行には、とにかく症例の登録が必要である。登録状況によっては、さらに参加施設を追加するなど検討している。研究の遂行には、症例の登録が必要であり、昨年末に新たに12施設が加わり、研究体制を整えている。症例追加のために、各施設に積極的に働きかけて、症例を集めていく。症例が集まらない場合の中間解析に関しては、統計学的観点から行なわない予定である。研究計画では、各群の症例数が31例であるので、最低65例程度は集めて解析する予定である。
音楽科と総合的な学習の時間をかかわらせて表現力を身に付ける学校ドラムジカの研究

1.研究目的学校ドラムジカはミュージカルの創作活動の手法を生かして「学校ドラムジカによる創作活動を行うことで、学校教育の様々な課題を解決できるのではないか」という仮説を立て、次の(1)(5)について分析し、感性や認知にかかわる指導の在り方、校内の協働の在り方などについて研究を深めていく。(1)音楽科における学力(2)総合的な学習め時間における知の総合(3)感じたことを表現しながら自己の在り方とかかわらせる力(4)特別な支援を必要とする児童の変容(5)児童のキャリア形成2.研究方法(1)Q-Uの実施(6月,12月頃)(人間関係の現状調査、分析,抽出生徒の変化などの分析)(2)総合的な学習の時間との関わり(ストーリーマップによる児童の構想)(3)音楽科の授業の発展性や児童の変容に関する聞き取り(音楽科の学習内容の発展状況)(4)練習過程や学習発表会などの分析(録画)(児童の表情や演技の様子)(5)キャリア形成シートの分析(「学校ドラムジカ」と児童一人一人のキャリア形成との関わり)○研究成果(1)音楽科で学んだことをさらに生かして歌唱表現を楽しみ,技能の面でも伸長が見られた。(2)福島市と室戸市では,総合的な学習の時間に学んだことを生かしたドラムジカに取り組み,学習したことを生活と関わらせた作品が制作された。(3)一方的な指導を排除し,感じ取ったことを演技に関わらせたことで児童は表情豊かに表現できた。(4)特別な支援を要する児童が自分の役割を果たし,周囲の友達と協力して演じることができた。(5)「学校ドラムジカ」の取組が児童のキャリア形成に大きく影響したとともに,学校生活への意欲,震災後の児童の精神的な支えとなった。(6)東日本大震災の影響を受け,福島市の小学校では野外での活動の制限があり,室内で表現を構想する「学校ドラムジカ」は,児童のストレス発散や精神的な支えとなった。
中世文化の中の『河海抄』の研究

14世紀に四辻善成によって書かれた『源氏物語』の注釈書『河海抄』について、データベースを作成した。「巻」、「角川書店版のページ」、「被注項目」、「出典」、「分類」、「和歌、漢籍本文漢字のよみかた」、「漢字、備考」の項目を作って、エクセルに打ち込んだ。また、これと並行して、文学と学問の関わりのあり方を考えるため、鎌倉時代の医師、惟宗具俊による医事説話集『医談抄』と、惟宗時俊による『医家千字文註』(医事説話を多く収載する)について考察を行った14世紀に四辻善成によって書かれた『源氏物語』の注釈書『河海抄』について、データベースを作成した。また、これと並行して、文学と学問の関わりのあり方を考えるため、鎌倉時代の医師、惟宗具俊による医事説話集『医談抄』と、惟宗時俊による『医家千字文註』(医事説話を多く収載する)について考察を行った本年度は研究計画の一年目であったが、基礎資料の収集とデータ作成の準備に努め、来年度からの本格的な研究の基盤を整えることができた。本年度中には『河海抄』そのものについての論文を発表することはできなかったが、代表者が、分担者として参加している科研研究の成果と合わせて、中世の医事説話についての論文を発表することができ、中世の知的営為、学問読書のあり方について、一定の知見を加えることができた。以下、本年度の計画として提出した文書の順番に従って総括する。1「『河海抄』の記述内容に関するデータベースの作成」については『河海抄』の内容は質量ともに豊富で、予定のように進まなかった。ほかの有職故実書と記述を摺り合わせることで、十四世紀以降の人々にとって、王朝文化の総体がいかなる意味を持ったかを明らかにすることができるであろう。2「『河海抄』諸本の調査」。『河海抄』の諸本に於ける増補・改訂の後を明らかにすることは、『河海抄』が『源氏物語』を読むという目的以外にいかなる需要があったのかを知るためにも重要である。本年度はいくつかの写本・またはその写真を調査するに留まった。3「「抄物」の調査」。学問の担い手の少なからぬ割合の人物が医師であった前近代に於いて、『河海抄』との方法の重なりを念頭に置きつつ、抄物を調査する予定であった。当所の予定とは少しずれるが、『河海抄』に先立つ十三世紀末に医師惟宗具俊が著した『医談抄』について研究論文を発表できたことは先に記した通りである。1アルバイトを雇用して、『河海抄』のデータベースを作成すべく、『河海抄』の記述内容をエクセルファイルに打ち込んだ。この作業は若菜上下巻まで進んだが、申請者自身によるチェックと校訂がまだ済んでいない。このエクセルデータは、巻、活字本のページ数、被注本文、分類、注釈本文(抽出)からなる。2『源氏物語』受容史に関わる資料を収集した。データベースの作成はまだ完成の途上にあるので、2011年度中に成果を発表することはできなかったが、2012年度中には南山大学の学術誌『アカデミア』誌上に順次発表していく予定である。また、データベースの作成を通じて以下のような見通しを得たので、それをもとに2012年度中に論文を発表したい。1『河海抄』は重要な被注釈項目についてはその濫觴について交渉することが多い。それは『源氏物語』読解には必ずしも必要ないもので、そこに『河海抄』の源氏物語注釈書として以外の性格、編纂目的が見出せると考えられる。2『河海抄』には、文脈の指示のため引用本文に傍書の形で漢字を宛て特に出典を記さない場合と、出典をあげて街学的とも言える用字を記す場合とがある。その二つが『河海抄』の利用者たちに区別されたのかどうか、考察する必要がある(『源氏大鏡』に関しては区別がないことがわかった)。3「日本紀」としてあげられる資料の性格の確認。まずは記載を網羅し、いわゆる「中世日本紀」とどのように関わり、重なりを持つのかを考究する必要がある。記載の整理については2011年度中にある程度達成できた。本年度は、資料の収集を引き続き行うとともに、『河海抄』データベースの完成・拡充に力を注いだ。形式・分類についてはさまざまな試行錯誤を重ね、いまだ検討の余地があるものの、今後の研究にもっとも資する形を考え、実用を旨として次のような形式に落ち着くこととなり、一応の完成をみた。まず、『河海抄』中から「濫觴」(行事、事物などがどのような濫觴を持つかについての注)、「人名」(実在人物、架空の人物を含め注に中に現れる人物名)、用字(『源氏物語』中の和語にどのような漢字を当てるかの注、「日本紀」などの注記付きの場合はその出典をも掲載する)、「和歌」(引歌を中心とする和歌の引用)、「漢籍」(漢籍の引用)を抽出した。これらの分類は重なることもあり、その場合は二つの分類に重複してデータを記載する。

以上のように『河海抄』の内容を研究代表者自身が分類した上で、「巻」、「角川書店版のページ」、「被注項目」、「出典」、「分類」、「和歌、漢籍本文漢字のよみかた」、「漢字、備考」の項目を作って、エクセルに打ち込んだ。現在、このデータベースは発表の方法を模索中であり、研究期間内の発表はできなかったが、2013年度中には紀要などに発表の場を得て公に供したい。ネット上での発表も有効であろうと思われるので、その方法も検討している。『河海抄』の特色として、多くの行事などの濫觴を述べるように、『源氏物語』読解とは直接の関係を持たない類書的な性格があることを指摘できる。現在、論文を準備中である。また、当初の予定を若干変更して、中世の学問と文学の関係を考えるために、また中世における漢籍の需要の実態を明らかにするために、鎌倉時代の医事説話集『医談抄』の研究も並行して行った。2011年度中にはデータベースを完成することができなかった。しかし、データの打ち込みはかなり進んでおり、2012年度中に完成する見込みが立っている。24年度が最終年度であるため、記入しない。データベースの打ち込みに関して、早めにすぐれたアルバイトを確保すること、また指導を行って養成を行うことが必要である。4年生は就職活動などで確保が難しく、3年生は専門的知識に欠けるため、広くアルバイトを捜すことが必要である。
Radiosurgeryが脳血管内皮細胞および脳循環に与える影響に関する研究

本研究はラットの脳動静脈奇形モデルを用いて、一回大量照射(radiosurgery)が血管内皮細胞に与える急性期、及び慢性期の機能障害と血管構築の形態学的変化を明らかにした。具体的には放射線照射によりprotein kinase C(PKC)活性の亢進によるサイトカインの産生増加、vascular endotherial growthfactor(VEGF)による血管透過性の亢進が惹起され、これが内皮細胞のtight gap junctionの破綻を引き起こる事を証明した。平成20年度はラット脳動静脈奇形モデルの作成・radiosurgeyの施行・急性血管内皮障害の評価を行なった。具体的には、体重300gの雄Wister Ratに顕微鏡下に内頚動脈と頚静脈を10-0ナイロン糸で血管吻合して動静脈シャントを形成し、一ヶ月後にLINACにより血管奇形部位を中心に0,10,20,30,50Gyの局所一回大量照射(radiosurgery)を施行後、照射1日後および1および3ヶ月後に脳動静脈シャントの開存を確認してsacrificeし、頭蓋骨を除去して灌流固定を行った。作成した脳動静脈シャントモデルは当初の予測より中期的開存率が低かったため、予定したモデル数(各線量でN=20)に達せず、現在吻合部位を最調整して不足分のモデルを追加作成中である。また、これと並行して脳標本として完成しているものは、照射範囲内の血管構築の変化を、内皮細胞(CD34)、血管平滑筋(SMA)、内弾性板(EVG)、基底膜(Collagen IV)の各障害マーカーで免疫組織学に検索しており、現在までに内皮細胞および内皮下結合織の増殖、内弾性板の破綻、血管平滑筋の断裂などの血管構築の変化が示唆されている。今後全標本の完成を待って、平成21年度に予定されている照射6および12カ月後の変化と合わせ、の組織学的変化を定量化し、放射線照射後のvasculopathyの機序、およびそれが脳血流に与える経時的影響について解析する予定である。平成21年度は、平成20年度に作成したradiosurgery後のラット脳動静脈奇形モデルを照射照射1,3,6,12ヶ月後に頭蓋骨を除去して脳血流量を測定し、後にsacrificeして灌流固定し、照射範囲内の血管構築の変化を、内皮細胞(CD34)、血管平滑筋(SMA)、内弾性板(EVG)、基底膜(Collagen IV)の各障害マーカーで免疫組織学的に検索して障害部位を同定した。また、protein kinase C (PKC)およびvascular endotherial growthfactor (VEGF)の発現をin situで免疫組織学的に定量化し、血管新生の程度を把握する事ができた。また12ヶ月後の脳組織において、照射範囲内の慢性期の血管構築の変化(内皮細胞;CD34、血管平滑筋;SMA、内弾性板;EVG、基底膜;Collagen IV)を免疫組織学的に検討すると、内皮細胞の増勢、tight gap junctionの破綻、内弾性板の破壊、基底膜の断片化などが観察され、血管内腔の狭小化は主に内皮下組織の増殖性変化による事も明らかにできた。本研究で現在までに、一回大量照射によるvasculopathyの機序が一部解明され、血管が閉塞するまでの形態学的変化およびその分子機構の一端が明らかになりつつある。また、その形態学的変化の過程で、PKCおよびVEGFの発現が血管内皮細胞で認められ、放射線による血管内皮障害の結果、2次的な血管新生が惹起され、これが内皮下組織の増殖を促してういる可能性が示唆された。近年脳神経外科領域で治療件数が飛躍的に増加したRadiosurgery後に病変周囲に高頻度に脳浮腫を生じ、時に重篤化する事が臨床上問題となっているが、本知見はその機序を解明する上で非常に重要と思われる。近年脳神経外科領域で治療件数が飛躍的に増加した定位的手法を用いて病変に限局した一回大量照射(Radiosurgery)後に病変周囲に高頻度に脳浮腫を生じる事が臨床上問題となっているが、一回大量照射が血管内皮に与える影響に関する基礎的dataは極めて少ない。本研究では、ラットの頚動静脈吻合による脳動静脈奇形モデルを作成してradiosurgeryを行い、血管が閉塞するまでの形態学的変化およびその分子機構の一端を明らかにした。具体的には血管内皮細胞においてprotein kinase C(PKC)活性の亢進によるサイトカインの産生増加、特に血管透過性亢進作用を有するvascular endothelial growthfactor(VEGF)の有意な増加が確認され、それが照射線量や血管閉塞と有意に創刊する事が明らかになった。また電子顕微鏡的観察で放射線による内皮細胞のtight gap junctionの破綻を証明した。

また、照射範囲内の血管構築の変化を、内皮細胞(CD34)、血管平滑筋(SMA)、内弾性板(EVG)、基底膜(Collagen IV)の各障害マーカーで免疫組織学に検索し、内皮細胞障害の後、血管変性が内弾性板、基底膜に及び、おもに内皮下組織の増殖を惹起させる事により、血管内腔の狭窄や閉塞を生じる事も明らかとなった。本研究により各線量における血管内皮障害の程度と血管閉塞や脳循環障害との関連が明らかにされた事により、そのpathwayを種々の方法で増強したりblockしたりする事により、治療効果を高めたり放射線障害を低く抑えうる可能性があり、より安全で効果的なradiosurgeryの臨床応用に貢献する事が可能である。
コンピュータを活用した作用素不等式の開発とその応用

ヒルベルト空間上の有界線形作用素の順序保存に関する有名なLowner-Heinz(1934)の定理は次のことである。A≧B≧0ならばA^p≧B^pただし1≧p≧0、しかしA≧B≧0であってもp>1に対しては必ずしもA^p≧B^pとは限らない。このため応用の上で大変不便であったので、それを解消するために我々はFuruta inequality(1987)を次のように確立した。最近Ando-Hiaiによるlog majorizationと同値な作用素不等式とFuruta inequalityを補間する作用素不等式のたった1頁の証明が得られた。Furuta inequalityの作用素方程式やrelative operator entoropyへの応用などを考察したい。ヒルベルト空間上の有界線形作用素の順序保存に関する有名なLowner-Heinz(1934)の定理の応用の上の不便さを解消するために我々はFuruta inequality(1987)を次のように確立した。
脈波伝播速度と血管壁硬化との関係について：２管球型ＣＴと光造形モデルによる検討

脈波伝播速度(PWV)や心臓足首血管指数(CAVI)は,血管の動脈硬化(加齢変化)を反映し,動脈硬化性疾患の独立した予後予測因子となる可能性が示唆されているが,PWVやCAVIが血管壁の動脈硬化を正確に反映しているかどうかについての画像的研究はほとんどなされていない。今回は、どの部位の血管壁厚や石灰化が、CAVIに影響を及ぼしているかについてCTを用いて解析した。その結果、CAVIは、胸腹部大動脈(第12胸椎下縁レベルから)から腹部大動脈分岐部までの石灰化量や最大血管壁厚、および腸骨動脈領域の石灰化量に影響を受けていることが明らかとなった。透析患者,糖尿病患者,大動脈瘤患者,閉塞性動脈硬化症患者などの約20名の患者対して脈波伝播速度(PWV)の測定を行った。また、これらの患者に対して1管型あるいは2管型CTを用いて撮影を行い、大動脈壁厚、大動脈弓部胸部下行大動脈腹部大動脈腸骨動脈の石灰化の有無および石灰化の程度の評価を行った。石灰化の程度は、アガストンスコアを用いて定量化した。大動脈弓部胸部下行大動脈腹部大動脈腸骨動脈の全体の石灰化の程度が強い症例ほど脈波伝播速度(PWV)が早くなる傾向が見られているが、現時点では、症例数が少なく統計学的検討は行っていない。また、石灰化の強い部位を、胸部大動脈、腹部大動脈、腸骨動脈に分けて検討すると、石灰化が腸骨動脈に強いほど脈波伝播速度(PWV)が早くなる傾向が見られているが、これに関しても今後、症例数を増やし、統計学的検討を行う予定である。今後はさらに症例数を増やし、脈波伝播速度(PWV)が大動脈腸骨動脈の石灰化の程度、狭窄の有無およびその程度、動脈瘤の有無およびそのサイズなどの影響を受けるかを統計学的に検討する予定である。また、当初はシネMRIの収縮期および拡張期の画像から大動脈の弾性を計測し、これらの値が脈波伝播速度(PWV)に及ぼす影響についても検討する予定であったが、一連の臨床検査の中でMRIが行われる症例が少なかった。現在は代わりに冠動脈CTが行われた症例を用いて、収縮期および拡張期の画像から大動脈の弾性を計測し、これらの値が脈波伝播速度(PWV)に及ぼす影響について検討しているが、現時点では、明らかな関連は認められていない。透析患者,糖尿病患者,腹部および胸部大動脈瘤患者,閉塞性動脈硬化症患者などの動脈硬化性変化が強く疑われる患者35人に対して脈波伝播速度(pulse wave velocity,以下PWV)の測定を行った。また、これらの患者に対して1管球型あるいは2管球型CTを用いて撮影を行い、胸部大動脈腸骨動脈下肢動脈の石灰化,血管壁厚の測定を行った。石灰化の程度の評価は、ワークステーションを用いてAgatston score法にて定量化した。Agatston score法にて胸部大動脈腹部大動脈腸骨動脈の石灰化の程度の強い症例ほど、PWVが速くなる傾向が得られた。また、部位別の評価では、PWVは、胸部大動脈や腹部大動脈の石灰化のAgatston scoreよりも、腸骨動脈の石灰化のAgatston scoreとより強い相関が認められた。今後はさらに症例を増やし、足首ー上腕動脈血圧比(ankle brachial pressure index:ABPI)の値により分類した3群間(ABPI < 0.5,0.5<ABPI<0.9, ABPI>0.9)でのPWVの比較を行う予定である。さらにCTで胸部大動脈腹部大動脈の径を測定し、大動脈径がPWVに及ぼす影響についても検討する予定である。本研究は臨床研究であり、対象患者数を増やすのに苦労している。この1年間で症例数は着実に増加しているが、現時点では統計学的処理を行うには症例数が不足している。また、対象患者群のなかで、PWVとCTの両者が行われている症例が当初の予定よりもかなり少ないことも、研究が遅れている大きな要因である。当初は、患者のCTデータから血管モデルを作成し、それを基に様々な壁の硬化を有する血管ファントムを作成する予定であったが、血管モデルの材質の選択に難渋しており、基礎的研究が遅れている大きな要因のひとつである。透析患者、糖尿病患者、大動脈瘤患者、血管炎患者、心疾患患者、閉塞性動脈硬化症患者などの血管系に動脈硬化性変化を合併しやすい患者40人に対して、脈波伝播速度(PWV)や心臓足首血管指数(CAVI)の測定を行った。また、これらの患者に対して1管球型あるいは2管球型CTを用いて撮影を行い、上行大動脈腹部大動脈腸骨動脈総大腿動脈の石灰化および最大血管壁厚の測定を行った。石灰化の程度の評価はワークステーションを用いて行い、CT値150HU以上を石灰化として、そのvolume (cm3)を1上行大動脈胸腹部大動脈(横隔膜レベルまで)、2胸腹部大動脈(横隔膜レベルから)大動脈分岐部、3腸骨動脈領域の3領域に分けて測定した。最大血管壁厚の測定は、1上行大動脈胸腹部大動脈(横隔膜レベルまで)、2胸腹部大動脈(横隔膜レベルから)大動脈分岐部の各領域で、最も肥厚している部位をワークステーションで検索し測定した。CAVIは、上行大動脈から総大腿動脈までの全体の石灰化量と相関が認められた。

領域別では、胸腹部大動脈(横隔膜レベルから)大動脈分岐部および腸骨動脈領域の石灰化量と比較的強い相関が認められたが、上行大動脈胸腹部大動脈(横隔膜レベルまで)の石灰化量とは相関を認めなかった。また、CAVIは、胸腹部大動脈(横隔膜レベルから)大動脈分岐部の最大血管壁厚と相関を認めたが、上行大動脈胸腹部大動脈(横隔膜レベルまで)の最大血管壁厚とは相関を認めなかった。CAVIに反映される動脈弾性を規定する因子として、様々な要因が指摘されているが、今回は、血管壁の石灰化と壁厚がどの程度、影響を及ぼしているかを解析した。その結果、CAVIは、胸腹部大動脈(横隔膜レベルから)大動脈分岐部の石灰化量や最大血管壁厚、および腸骨動脈領域の石灰化量に影響を受けていることが明らかとなった。脈波伝播速度(PWV)や心臓足首血管指数(CAVI)は,血管の動脈硬化(加齢変化)を反映し,動脈硬化性疾患の独立した予後予測因子となる可能性が示唆されているが,PWVやCAVIが血管壁の動脈硬化を正確に反映しているかどうかについての画像的研究はほとんどなされていない。今回は、どの部位の血管壁厚や石灰化が、CAVIに影響を及ぼしているかについてCTを用いて解析した。その結果、CAVIは、胸腹部大動脈(第12胸椎下縁レベルから)から腹部大動脈分岐部までの石灰化量や最大血管壁厚、および腸骨動脈領域の石灰化量に影響を受けていることが明らかとなった。本研究は臨床例を用いた研究であり、当初の予定よりも当該患者数を集めることができなかった。引き続き研究を行い、患者数を蓄積するとともに、今後は、対象患者を増やすために関連病院などにも協力を要請する予定である。また、当初はCTデータから血管モデルを作成し、それを利用して血管ファントムを構築する予定であったが、血管モデルの材質の選択に難渋している。引き続き、血管モデルの材質の検討を行い、理想的な血管ファントムを構築を試みる予定である。本研究は臨床研究であり、対象患者数を増やすのに苦労している。現在は、適応患者を透析患者,糖尿病患者,腹部および胸部大動脈瘤患者,閉塞性動脈硬化症患者などに絞っているが、今後は動脈硬化を有している可能性の高い心疾患患者なども適応患者に含める予定である。また、対象患者群のなかで、PWVとCTの両者が行われている症例が当初の予定よりもかなり少ないことが、研究が遅れている大きな要因である。今後は臨床医と連携を強化し、両者(PWVとCT)の検査が対象患者にとって有用であると考えられる場合には、可能な限りPWVとCTを行って頂くように働きかける予定である放射線医学本研究は臨床例を用いた研究であり、当初の予定よりも当該患者数が集めることができなかった。引き続き研究を行い、患者数を増やすとともに、今後は、統計学的検討を行う予定である。また、対象患者を増やすために関連病院などにも協力を要請する予定である。当初はCTデータから血管モデルを作成し、それを利用して血管ファントムを構築する予定であったが、血管モデルの材質の選択に難渋している。また、当初はシネMRIの画像から大動脈の弾性を計測し、これらの値が脈波伝播速度に及ぼす影響について検討する予定であったが、MRIが行われる症例が少なかったため、現在は代わりに冠動脈CTが行われた症例を用いて、大動脈の弾性を計測し、これらの値が脈波伝播速度に及ぼす影響について検討している。当初は、患者のCTデータから血管モデルを作成し、それを基に様々な壁硬化を有する血流動態ファントムを作成する予定であった。