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フレーバー物理の新展開(総括班)

クォークとレプトン両者のフレーバー混合の過程を世界最先端の加速器・測定技術を用いて精密測定するとともに、実験と理論の両面から総合的・有機的に研究するために、特定領域研究「フレーバー物理の新展開」を推進した。この特定領域研究に「総括班」を設けて様々な活動を行うことにより、研究計画間の連携を深め、フレーバー物理の分野を発展させ、幅広く成果や知識を還元させた。クォークとレプトン両者のフレーバー混合の過程を世界最先端の加速器・測定技術を用いて精密測定するとともに、実験と理論の両面から総合的・有機的に研究することによって、クォークとレプトンの統一的な描像を得る事を目指すことである。計画研究間の互いの連絡や交流を密にして研究相互の有機的な連携をはかり、より多くの成果が上げられるようにする。今年は本特定領域が立ち上がった年である。フレーバー物理の研究の最近の進展と今後の展開を議論するために、2007年3月16,17日に京都の関西セミナーハウスにおいて、特定領域「フレーバー物理の新展開」研究会を開催した。研究会では、フレーバー物理学の第一線の研究者が集い、K中間子、B中間子、τレプトン、トップクォーク、ニュートリノの物理について最新の実験結果を踏まえ、今後の展開について議論を行った。また、それらの物理を包括する、素粒子の標準理論とそれを超えた物理理論についても議論を行なった。参加者のほとんどが泊まり込むため、通常の質疑応答では議論しづらい、より突っ込んだ議論が出来た。研究会では総括班会議も開き、計画研究間の運営の調整と情報交換を行った。また、総括班では計画研究班の学会での成果発表、国際協力の実験の打ち合わせなどの目的のために、旅費の援助を行った。フレーバー物理の研究の最近の進展と今後の展開を議論するために、2008年2月21,22日に仙台市において、特定領域「フレーバー物理の新展開」研究会を開催した。研究会では、計画研究と公募研究の研究者や大学院生が約50名参加した。K中間子、B中間子、τレプトン、トップクォーク、ニュートリノの実験と理論について、22件の発表があった。超対称モデルの理論から、新しい実験結果、準備中の実験状況、測定器開発まで幅広い範囲に渡って、最新の話を聞くことができた。発表者も、教授から大学院生まで幅広く、適度な大きさの研究会であったので自由に質問や議論ができた。研究会では総括班会議も開き、計画研究間の情報交換と、今後の運営の方針についての議論を行った。また、総括班ではその他にも計画研究班の学会での成果発表、総括班の海外での調査、およびフレーバー物理に関連した次の国際会議などのために、旅費等の援助を行った。・PD07(2007年6月27-29日)・「SuperKEKBが拓く物理」研究会(2007年11月12日)・BNM2008(2008年1月24-28日)・NP08(2008年3月5-7日)フレーバー物理の研究の最近の進展と今後の展開を議論するために、2009年3月9,10日に愛知県額田郡において、特定領域「フレーバー物理の新展開」研究会を開催した。研究会では、計画研究と公募研究の研究者や大学院生が約60名参加した。K中間子、B中間子、τレプトン、トップクォーク、ニュートリノの実験と理論について、21件の発表があり、理論から実験まで幅広い話題を聞いて、議論することができた。また今回は米国のフェルミ国立加速器研究所(FNAL)から2名を招待し、FNALでのニュートリノプログラム、および研究所の将来計画についても話を聞いた。また、総括班ではその他にも計画研究班の学会での成果発表、総括班の海外での調査、およびフレーバー物型に関連した次の国際会議などのために、旅費等の援助を行った。・日本物理学会秋季大会(2008年9月20日-23日)・TIPP09(2009年3月12日-17日)研究会では、計画研究と公募研究の研究者や大学院生が過去最大の約80名参加した。K中間子、B中間子、τレプトン、トップクォーク、ニュートリノの実験と理論について、26件の発表があり、理論から実験まで幅広い話題を聞いて、議論することができた。また今回新たに、大学院生が座長を務め大学院生だけが発表する若手セッションを開いた。計17件の発表が行われ、若手を中心に活発な議論があった。これは研究者の卵としての自覚を育てるよい雰囲気となった。また、総括班ではその他にも計画研究班の学会での成果発表、総括班の海外での調査、およびKAON2009などフレーバー物理に関連した国際会議のために、旅費等の援助を行った。総括班では計画研究班の学会での成果発表、総括

班の国内外での調査、ICHEP2010国際会議での発表、本特定領域の研究会などのための旅費の援助を行った。さらにH22年度は、社会により情報を提供するため、本予算を用いてホームページを一新した。フレーバー物理の研究の最近の進展と今後の展開を議論するために特定領域「フレーバー物理の新展開」研究会を3月に予定していた。しかし、3月11日に起きた東日本巨大地震のために参加できない人が出たため、総括班の費用を繰り越して7月1-3日に三重県菰野町で開催した(URL:http://flab.phys.nagoya-u.acjp/tfukuda/HP-FLV2011/)。研究会では、計画研究と公募研究の研究者や大学院生が六十数名参加し、K中間子、B中間子、τレプトン、トップクォーク、ニュートリノの実験と理論について、35件の発表があった。このうち16件は大学院生が座長を務め、大学院生だけが発表する若手セッションとし、活発な議論があった。また研究会では総括班会議も開き、計画研究間の情報交換と、今後の運営の方針についての議論を行った。H23年度は本特定領域研究の最終年度である。J-PARC加速器施設の地震からの復旧に伴い、3月に予定していた研究会に多数の研究協力者が参加できなくなったため、研究会を2012年7月に延期した。そのため、H23年度の予算をH24年度に繰り越した。本特定領域最後の研究会は、2012年7月6日から8日まで、奈良県吉野郡吉野町で開催した。参加者は58名(うち学生28名)で、成果発表が17件、ヒッグス粒子についての招待講演1件、各計画研究と全体の総括が6件あった。総括の結果をまとめると、どの実験グループも世界をリードする水準に立ち、従来知られていた知識を広範に拡げる結果を得た。クォーク混合に対しては、標準理論の小林・益川機構による記述が精密に検証され、予想以上に正確に成り立っていることが判明した。レプトン混合では、基礎的な物理定数であるニュートリノ混合角のうち、従来測定されていなかった最後の角度を初めて測定し、クォーク混合の理解に追いつく大きな一歩を印した。他の角度の精密測定も行い、荷電レプトンのフレーバー非保存の探索も新たな段階に進めた。これらの結果を総合して理論的解析を行った。このように、本特定領域研究は多面的にフレーバー物理を推進し、分野の発展に大きく貢献した。これらの本特定領域の意義や成果を研究者や国民に広く知ってもらうために、研究項目の説明、状況報告、講演会や研究会などをhttp://osksn2.hep.sci.osaka-u.ac.jp/flavor/にまとめた。また、研究成果を国際会議で発表するための旅費をサポートした。
プロテオーム解析による敗血症の重症度診断

敗血症の定義は「感染により制御不能な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害を合併した状態」と定義されている。しかし「侵襲自体の評価」や「生体反応の程度」を正確に評価することは容易ではなく、新規評価法の開発が求められてきた。H29年度までの研究では、プロテオミクスを用いた敗血症の重症度診断法の開発を試みた。すなわち臨床検体においてプロテオミクス解析結果と臨床経過を比較検討することにより、高度侵襲下においては1)凝固関連タンパク質、2)鉄代謝関連タンパク質、3)補体関連タンパク質の変動が顕著にみられ、これらを複合して得られる敗血症の診断成績は極めて高い(感度:0.933,特異度:0.941)ことが確認された。しかし、各因子がどのように敗血症の重症化に寄与しているかについては明らかではなかった。そこで最終年度の研究においては、これらのうち最も挙動が顕著にみられた凝固関連因子に焦点を当て、まず敗血症においてみられる凝固異常については、各種の細胞から放出されるextracellular vesicleの関与が大きいことを確認した。すなわち、特に単球や好中球から放出されるmicrovesicleの表面にはtissue factorやフォスファチジルセリンなどの内、外因系凝固カスケードのイニシエータが発現しており、これを起点とする凝固反応が敗血症重症化に寄与していることが明らかとなった。今後の研究では、特に鉄代謝関連タンパク質が関与していると考えられるfree-hemeによる組織障害、凝固活性化によって生じる臓器障害の発生機序に関して研究を継続していく予定である。H28年度の研究においては、培養血管内皮細胞を用いて侵襲下に変動するタンパク質の検討を行なった。ここで内皮細胞の刺激には、敗血症においてdamage-associated molecular patternとして機能し、neutrophil extracellular trapの構成成分でもあるヒストンを用いた。まずラット内皮細胞をヒストンで刺激し、細胞障害の程度と培養液中に増加するタンパク質の関連を検討した。その結果、内皮細胞表面に存在するグリコカリクス、特にその主たる構成成分であるシンデカンが障害程度と関連して培養液中に増加することが確認された。続いて、ヒストンによる内皮細胞障害を緩和する可能性がある治療薬として、アルブミン、活性化プロテインC、ペントラキシン3、そしてアンチトロンビンを取り上げ、内皮保護効果の検討を行なった。その結果、いずれの薬剤においても障害の緩和効果がみられたが、作用機序、有効性、さらに将来的な臨床応用への可能性を考えてこのうちのアンチトロンビンに注目してさらに研究を進めた。すなわち、アンチトロンビンの異なるアイソフォームであるアルファ体とベータ体をヘパリンカラムを用いて精製分離し、両者における効果の違いを比較した。その結果、いずれのアイソフォームにおいても効果が認められるものの、両者の比較では、ベータアイソフォームの効果がより強いことが確認された。その理由を探るため蛍光免疫染色による観察を実施した結果、ベータ体はシンデカンを構成するヘパラン硫酸への結合力がアルファ体よりも強いことが関与していると想定された。これにより、現在濃縮製剤として血漿より分離精製されているアンチトロンビン製剤の構成比を変えることで、より有用性の高い製剤を開発できる可能性が考えられた。プロテオーム解析に時間を要しているため、網羅的な検索の実施が遅延している。敗血症は「感染により制御不能な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害を合併した状態」と定義されている。しかし「感染の存在」や「臓器障害の重症度」を正確に評価することは容易ではなく、従来とは異なるアプローチ法の開発が求められている。今回、二次元電気泳動をハイスループット化した新たなプロテオミクス技術を用いて、新たな敗血症の重症度診断法の開発を試みた。まず敗血症症例30例と健常者68名より採取した血液検体においてプロテオミクス解析を実施し、得られたスポットのパターン変化と臨床経過を比較検討することにより、高精度の診断法の開発を試みた。具体的には画像サイズおよそ2000×1500の二次元電気泳動画像データを用いてDeep Neural Network(DNN)を構築し、98症例分の転移元データを53×44に縮小し、2分割交差検定にて重症度との関連を評価した。その結果、新たに構築された手法における敗血症診断の感度は0.933 (28/30),特異度は0.941 (64/68)で識別精度は約93.9%(92/98)となった。したがって、プロテオミクスを用いた新たな診断法は敗血症診断のための有用なツールになり得ると考えた。症例集積数は目標値には到達しなかったものの、必要症例を確保でき、解析の段階に到達している。すなわち臨床検体においてプロテオミクス解析結果と臨床経過を比較検討することにより、高度侵襲下においては1)凝固関連タンパク質、2)鉄代謝関連タンパク質、3)補体関連タンパク質の変動が顕著にみられ、これらを複合して得られる敗血症の診断成績は極めて高い(感度:0.933,特異度:0.941)

ことが確認された。しかし、各因子がどのように敗血症の重症化に寄与しているかについては明らかではなかった。そこで最終年度の研究においては、これらのうち最も挙動が顕著にみられた凝固関連因子に焦点を当て、まず敗血症においてみられる凝固異常については、各種の細胞から放出されるextracellular vesicleの関与が大きいことを確認した。すなわち、特に単球や好中球から放出されるmicrovesicleの表面にはtissue factorやフォスファチジルセリンなどの内、外因系凝固カスケードのイニシエータが発現しており、これを起点とする凝固反応が敗血症重症化に寄与していることが明らかとなった。今後の研究では、特に鉄代謝関連タンパク質が関与していると考えられるfree-hemeによる組織障害、凝固活性化によって生じる臓器障害の発生機序に関して研究を継続していく予定である。現在進行中のアンチトロンビンによる内皮細胞保護効果については、予定どおり培養細胞を用いた検討から動物実験に進める予定である。またプロテオーム解析については、手技に習熟して解析が軌道に乗れば、予定どおり培養液中のタンパク質の網羅的かつ継時的な検討を実施する予定である。敗血症の病態は感染した病原体の種類や量のみならず、患者の免疫応答によるバリエーションが大きく、また治療の有効性や並存疾患との関係も考慮する必要がある。またその病態は時間とともにダイナミックに変動することから、その診断においては、多数の情報をより高い精度で連続的に判断していくことが求められる。上記の理由から、従来行われてきた特定の血中マーカーによる敗血症の病態評価では、精度や効率等の面で限界がある。今回の研究では高精度な二次元電気泳動法画像データを処理することによって新たな診断的アプローチを行なった。しかし得られたデータをより有効に活用するためには機械学習を取り入れる必要があると考えており、今後はこの方面への展開を計画している。プロテオーム解析の実施が遅延しているため。学会報告のための費用と論文作成の費用として使用する予定である。翌年度において使用する予定である。
異種感覚刺激をもちいた時間知覚の脳内機構の解明

時間の長さは視覚や聴覚などの感覚種に依存しない物理量です。時間情報処理に特化した感覚器は存在しませんが、私たちは1秒と2秒を区別できます。脳の前頭前野は、視覚や聴覚などの感覚情報が集まり、時間情報処理にも関わっていると考えられているものの、具体的な役割は未解明です。本研究では、一つの試行の中で、視覚刺激もしくは、聴覚刺激によって別々に呈示された時間長の長短を弁別させる時間弁別課題をサルが遂行している間にニューロン活動を記録した結果、前頭前野は時間情報だけを抽出して情報処理しているというよりは、与えられる時間長が視覚か聴覚かによって、異なるメカニズムを用いていることが分かりました。1秒や2秒の比較的短い時間長を区別するといった時間認知の脳内メカニズムについて、ニホンザルを使って調べている。時間長は動物が感知できる感覚種(視覚、聴覚、触覚など)に依存しない物理量であるにも関わらず、これまでの動物を使った時間認知研究では視覚や聴覚の単一感覚種が時間長を呈示するために使われてきた。本研究課題では、視覚と聴覚という異種感覚で時間長呈示をすることで、特定の感覚種に依存しない、より根本的な時間認知のメカニズムの解明に挑んでいる。ちなみに、時間長を与える視覚刺激には時間的に変化せず色のついた図形(緑色の四角形)を、聴覚刺激には2,000Hzの純音をそれぞれ採用した。異種感覚で時間長を与えることで、ニホンザルに時間弁別させるトレーニングには苦労したが、本研究課題の1年目の後半には前頭前野から細胞外記録法による単一細胞レベルでのニューロン活動記録ができるようになった。2年目は、ニューロン活動の記録実験を推進し、データの蓄積に努めた。1年目に得られた予備的な傾向を支持する結果を得ている。つまり、視覚刺激に応答するニューロンが多く、聴覚のみに応答するニューロンや、視覚と聴覚の両方に応答するニューロンは少ないようである。前頭前野には5つの感覚種の全ての情報が集まると考えられているが、時間長は感覚種別に処理されている可能性が示唆される。また、呈示時間長に依存して発火頻度が変わるニューロンが複数みられた。さらには、視覚刺激に対する応答が、聴覚刺激よりも早く起こる傾向も新たに認められた。これらの結果は、3年目にデータ蓄積を進めながら、慎重に検討していきたい。なお、2年目の研究成果は、第36回日本神経科学大会(京都)や、第91回日本生理学会大会(鹿児島)で発表した。私はサルを使って、脳が時間の長さをどうやって計っているのかを調べている。注目している時間長は数百ミリ秒から2秒である。本研究課題の最大の特徴は、時間の長さを呈示するのに視覚刺激と聴覚刺激の両方を用いている点にある。呈示時間を与える視覚刺激には時間的に変化しない色のついた図形(緑色の四角形)を、聴覚刺激にはスピーカからの2,000Hzの純音をそれぞれ採用した。ボタン押しでタスクが開始され、1番目の時間長(視覚刺激か聴覚刺激)、1秒の遅延、2番目の時間長(視覚刺激か聴覚刺激)の順に呈示。その後、1秒の遅延を経て(D2期間)、青色と赤色の四角形を左右にならべて同時に表示し、長い方の時間長にあたる色を選択すると正解とした。青色と赤色をそれぞれ1番目と2番目の時間長に関連づけるようトレーニング済みである。なお、呈示する時間長の長短の順や、視覚刺激と聴覚刺激の別はランダムとした。一つの試行で呈示する時間長の感覚種(視覚/聴覚)の組み合わせは4通りあり、トレーニングは予想外に時間がかかったものの、実験動物はどの組み合わせでも時間長の区別できるようになった。ニューロン活動データは前頭前野から細胞外記録法により単一細胞レベルで記録した。データ解析の結果、まず、刺激呈示期間については、視覚刺激に応答するニューロンが多く、視覚と聴覚の両方に応答するニューロンは、聴覚のみに応答するものと同程度しか検出されなかった。また、D2期間でも、どちらかの感覚種だけに応答するニューロンが多数見付かった。前頭前野には、5つの感覚種の全ての情報が集まることが分かっており、感覚種に依存しない物理量である時間長は感覚種の情報が取り除かれて情報処理されることも考えられたが、現時点ではそれに否定的なデータが集まっている。研究成果は、第35回日本神経科学大会(名古屋)や、第90回日本生理学会大会(東京)で発表した。1秒や2秒といった比較的短い時間長を区別する時間知覚の脳内メカニズムについて、ニホンザルを使って調べた。

これまでの我々を含む動物実験では、視覚だけ、もしくは聴覚だけを刺激呈示に使ってこなかったが、そもそも時間長は動物が知覚できる感覚種に依存しない物理量であるので、異種感覚刺激で時間呈示をする実験を行うことで、時間知覚のより本質的な理解に近付けると考え、本研究課題では異種感覚刺激をもちいて時間知覚の脳内メカニズムを研究してきた。時間長を与える視覚刺激には時間的に変化せず色のついた図形(緑色の四角形)を、聴覚刺激には2,000Hzの純音をそれぞれ採用した。サルが取り組む課題の流れは次の通り。ボタン押しで開始、1番目の刺激呈示(C1、視覚刺激か聴覚刺激)、1秒の遅延(D1)、2番目の刺激呈示(C2、視覚刺激か聴覚刺激)の順に呈示。その後、1秒の遅延(D2)を経て、青色と赤色の四角形を左右に並べて同時に表示し、長い方の時間長の視覚刺激にあたる色を選択すると正解としてジュースがもらえる。ニューロン活動は、前頭前野より細胞外記録法により単一ニューロンレベルで記録した。実験の結果、刺激呈示期間のC1とC2では、視覚刺激のみに応答するニューロンが多く、聴覚刺激のみや、視覚と聴覚の両方に応答するニューロンは少なかった。一方、遅延期間のD1とD2では、視覚と聴覚の両方に応答するニューロンが多く見出され、また、直前の刺激呈示時間長に依存して発火頻度が変わるニューロンも少なからずあった。つまり、前頭前野は時間長の知覚について、視覚呈示期間では視覚優位に関わり、呈示された時間長の情報保持に関わると思われる遅延期間では視覚と聴覚を区別せず情報処理していることがわかった。なお、3年目の研究成果は、第37回日本神経科学大会(横浜)や、第92回日本生理学会(神戸)で発表した他、査読付き原著論文も掲載された。大脳生理学研究計画通り、ニューロン活動の記録実験が進められたので、区分を「おおむね順調に進展している。」とした。ただ、動物(ニホンザル)に与える課題がやや難しく、1年目に動物を訓練するのに手間取ったために、ニューロン活動記録実験がまだ充分に進められなかったことを反省している。研究計画通り、実験動物のトレーニングが完了し、ニューロン活動記録実験まで進めたので、「おおむね順調に進展している」とした。ただ、トレーニングに時間がかかりニューロン活動記録実験は充分には進められなかった反省点もある。2年目でニューロン活動記録実験が軌道に乗ったのでデータ蓄積に努め、動物に与える時間長が前頭前野では視覚刺激か聴覚刺激かで別々に処理が進むのかどうか、また、2年目で新たに見出された、視覚刺激と聴覚刺激に対する応答のタイミングの違いなどについて詳細な解析を進める。本研究課題を開始する前に予備的に検討していたヒトの心理実験は実施せず、動物実験に傾注する予定である。次年度には、時間弁別課題をトレーニング済みの実験動物でニューロン活動記録実験を進めてデータの蓄積に努めたい。2年目は比較的順調に進んで予算額を使用したのですが、288,610円の次年度使用額が生じました。これは、1年目に実験動物(ニホンザル)が課題をできるようにトレーニングするのに時間がかかり、ニューロン活動の記録実験が予定よりも進められずに消耗品があまり必要なく繰越額の299,780円が発生したためです。2年目で、ニューロン活動の記録実験が軌道に乗ったので、データ蓄積のためペース上げて実験をするめるため、記録用電極や薬品といった消耗品の購入などに充てる予定である。
脳機能解析に最適化した遺伝子改変マウス作成システムの構築

本研究の目的は、脳の特定な部位や細胞に限定した標的遺伝子の欠損が出来るCreリコンビネース発現マウスを系統的に作出し、脳機能を分子レベルで解明するリソースを開発することである。このために、我々は本年度新たな方法を開発した。第1に迅速遺伝子改変ベクター作成法である。構築の迅速化を図るために、ES細胞での相同組換えに必要な薬剤耐性カセットやネガティブ選択に用いるジフテリア毒素遺伝子カセットなどをあらかじめ組み込んだ汎用ベクターを用いて、BACクローンでのRED/ET組み換え法、さらにラムダファージの組み換え系を利用して多種類のDNA断片を一時に結合して相同組換えベクターを作成する。この方法の特徴は、これまでベクター作成時に問題になっていたDNAライゲーションのステップを用いないので、特別な訓練を受けていない学生や技官にも出来るところにある。第2に、ES細胞での相同組換え効率を高めるために薬剤耐性カセットを改良した。UPA-trap型ターゲティングベクターを用いることで、薬剤耐性コロニーの中に占める相同組換え体の割合を上げることができた。これらの技術改良は、遺伝子改変マウスを迅速かつ安価に作成する上できわめて重要なものである。また、本研究では各種細胞選択的にCreリコンビナーゼ発現するマウスを作製した。海馬CA3錐体細胞で特異性高く組替えが惹起できるGRg1Creの他、海馬CA1錐体細胞選択的なCP14、小脳プルキンエ細胞のD2CRE、小脳顆粒細胞に選択性の高いGRe3iCre、ほぼ全ての顆粒細胞にCreを発現するTiam1Creである。これらCre発現マウスは特定研究「統合脳」の班員のみならず広く脳研究をおこなう研究者に提供する予定である。構築の迅速化を図るために、ES細胞での相同組換えに必要な薬剤耐性カセットやネガティブ選択に用いるジフテリア毒素遺伝子カセットなどをあらかじめ組み込んだ汎用ベクターを用いて、BACクローンでのRED/ET組み換え法、さらにラムダファージの組み換え系を利用して多種類のDNA断片を一時に結合して相同組み換えベクターを作成する。この方法の特徴は、これまでベクター作成時に問題になっていたDNAライゲーションのステップを用いないので、特別な訓練を受けていない学生や技官にもできるところにある。UPA-trap型ターゲティングベクターを用いることで、薬剤耐性コロニーの中にしめる相同組み換え体の割合を上げることができた。また本研究では、各種細胞選択的にCreリコンビナーゼ発現するマウスを作製した。海馬CA3錐体細胞で特異性高く組換えが惹起できるGRg1Creの他、海馬CA1錐体細胞選択的なCP14、小脳プルキンエ細胞のD2CRE、小脳顆粒細胞に選択性の高いGRe3iCre、ほぼ全ての顆粒細胞にCreを発現するTiamlCreである。
LB多層膜における層間エネルギー移動とその機構

本研究は、LB多層膜を用いて機能分子を一定の配向をもって配列させ、均一分散系ではみられない特異的な分子間相互作用およびその結果としての反応現象を実験的に確認し、新しい物理化学の展開を計るとともに、これを新しい型の並列演算分子素子として応用することを目的としている。本年度は、本重点領域研究の最終年度にあたって、平成67年度に行ったLB多層膜の励起移動の実験結果について理論的な検討を行い、分子素子への展開について考察した。(1)実験結果は、分子配列系の励起移動には速い過程(1030ps)および遅い過程(5ns)の2つの経路があり、理論的考察から、この速い過程は、従来調べられてきた均一分散系におけるForster機構(very-weak interaction機構)とは異なって、より強いintermediate interactionによる機構であり、熱的非平衡状態間の励起エネルギー移動であることを明らかにした。(2)このような励起子移動は、植物の光合成光捕集アンテナ色素蛋白におけるエネルギー移動現象についても同様であることを解析した。(3)この励起子移動は、分子配列系がひとつの分子配線をつくっていることを意味し、電子移動との結合により単一量子素子となり得ることを提唱した。以上の結果をJ.Luminescence,「化学」(化学同人、京都)および「応用物理」(応用物理学会)に報告した。
応用解析としての非線形問題の研究

本研究は、(i)保存則方程式(CL)/Hamilton-Jacobi方程式(HJ)/Hamilton力学系の相互補完的解析、(ii)流体現象の数理モデリングとその数学解析/数値解析の二項目からなる。(i)に関して:本研究を通して、一般空間次元における(HJ)の初期値問題に対する粘性解を差分法で構成する方法を発展させた。この方法を基礎として、差分化された(HJ)に対する弱KAM理論の構築に取り組んだ。現在、粘性項やdiscount項のついた(HJ)に対する弱KAM理論は知られているが、差分化された(HJ)に対する弱KAM理論は発展途上である。特に、空間次元が2以上の場合は全く取り扱われていない。最終年度の研究を通して、必要となる新しい概念を整理すると同時に、空間1次元の場合との相違点を明らかにした。また、測度論的な取り扱いについても考察し、Mather測度の類似物をどのように定義すれば良いか明らかにした。今後、差分化の極限についても詳しく解析し、標準的な弱KAM理論の別証明も与える形で、これらの成果をまとめる予定である。(ii)に関して:本研究を通して、Chorinのprojection methodを発展させ、Navier-Stokes方程式に対する初期値問題のLeray-Hopfの弱解を構成する新たな差分近似法を得た。最終年度の研究を通して、この方法をより汎用性の高いものにするために、エネルギー評価の精密化と差分法の時間大域的な可解性について考察した。この結果により、例えば、エネルギーの大きさに無関係に時間周期解をLeray-Hopfの弱解のクラスで差分法によって構成可能となった。今後、時間周期解の安定性および分岐解析に応用する予定である。本研究は,次の二項目から成る:1.保存則方程式(CL)/Hamilton-Jacobi方程式(HJ)/Hamilton力学系(HS)の相互補完的解析,2.流体現象の数理モデリングとその数学解析/数値解析.1.に関しては、HJのdiscount近似の誤差評価を行うための基本的なアイデアを得た。これはdiscount近似されたHJに対する弱KAM理論を構築することからなる。その構築方法はHJの解表示に現れるminimizing curveを直接用いるものであり、弱KAM理論において新たな視点を与える。「弱KAM理論の構造を近似する」という本研究の目的の1つが、discount近似に対して大きく前進した。これは差分近似・粘性近似における同様の問題に対するヒントおよび結果の相違点に関する示唆を与えるものである。2.に関しては、2つの圧縮性粘性流体からなるある二相自由境界問題(sharp interface、相転移無)に対する時間局所適切性・時間大域的適切性を最大正則性理論の枠組みで示した。ここでの問題は、熱力学の原理などを全て考慮した二相自由境界問題を理想化・簡略化したものであり、より複雑なシステムに対する今後の数学解析の第一歩となり得る。また、熱力学の原理・相転移・非圧縮性流体と圧縮性流体の混合に関する物理等を考慮した二相自由境界問題のモデリングについても考察し、今後の数学解析・数値解析の対象を得つつある。本研究の2つの柱1.,2.それぞれに関して、その基部となり得る理論的な結果・着想を得た。1.では、discount近似について大きな進展があり、粘性近似や差分近似の研究につながると予想される。2.については、理想化されたモデルに対して数学解析を行い、現在考察中のより現実に近いモデルの数学解析につながると予想される。1.,2.ともに数値計算の実行に遅れが見られるが、現在までの結果は数値計算の理論的背景となり得るものである。以上の理由により、研究はおおむね順調に進展していると判断する。本研究は次の2項目からなる:1.保存則方程式/Hamilton-Jacobi方程式(HJ)/Hamilton力学系(HS)の相互補完的解析,2.流体現象の数理モデリングとその数学解析/数値解析.1.に関して: discount項をつけたHamilton-Jacobi方程式(dHJ)の一意的粘性解が,discount項を0にする極限で,(HJ)の粘性解(一般に非加算無限個ある)のどれに収束するかという問題が最近解明された.28年度の研究を通して,この極限の収束率を解明するための枠組みを与えると同時に,実際に収束率をいくつかの例に対して与えた.新たな枠組みとは,弱KAM理論をminimizing curveのα極限点の族から再構築して,その議論をdiscount項付きの問題に対して同様に展開するというものである.これによって,(dHJ)及び(HJ)を対応する力学系の性質を用いて詳しく調べることが可能となり,収束率というデリケートな問題に対応できた.以上の結果は論文として投稿中である.同様の問題は,(HJ)の粘性近似や差分近似でも現れるが未解明である.本結果は,これらの場合を考察する上で重要な手掛かりの1つになる.2.に関して:流体の基礎方程式系の解の構成的存在証明及び数値計算を行うために,いくつかのよく知られた数値解析的方法についてservayした.その中で,Chorinのprojection methodと呼ばれる良く知られた方法に注目し,その数学解析を開始した.本方法の収束について,十分滑らかな解が存在するときに証明は与えられているが,そうでない場合は未解明である.28年度の研究を通して,本方法がLeray-Hopfの弱解に収束するか否かという問題を考察中である.この議論は研究目的の1つである「粒子法」の数学解析の基礎となるものである.

1.に関しては,論文としてまとめて学術誌に投稿するに至る結果を得たと同時に,今後の弱KAM理論の研究に役立つであろう概念・理解を得た.2.に関しては,論文としてまとめるには至っていないが,今後の研究の進展に必須となる基礎概念の整理が順調に進んでいる.以上の理由により,研究はおおむね順調に進んでいると判断する.本研究は、(i)保存則方程式(CL)/Hamilton-Jacobi方程式(HJ)/Hamilton力学系の相互補完的解析、(ii)流体現象の数理モデリングとその数学解析/数値解析の二項目から成る。(i)に関して:一次元(HJ)のdiscount近似の収束率を上から評価する結果を得ていたが、その下からの評価を得ることにも成功した。また、KAMトーラスを生成する特別な場合に対する上からの評価も、(HS)を用いた議論を通して得ることに成功した。これらは、discount近似の収束率に関する一般論を構築する足がかりとなるものである。結果は専門誌Calculus of variation and PDEsに掲載される予定である。(HJ)の初期値問題の有限差分近似を確率論および変分法によって行なう研究が研究代表者によって始められ、空間一次元問題に対しては弱KAM理論への応用も含めて詳細な結果が得られている。これを一般空間次元の問題に拡張する試みが研究代表者によってなされており、(HJ)の粘性解およびその微分両方に対する収束証明が「初期値はsemiconcave」という仮定の下で得られていた。この仮定を外すことに成功した。これは、有限差分近似の長時間挙動を調べる上で必須の結果であり、弱KAM理論への応用にも道が開かれた。結果は専門誌に投稿中である。(ii)に関して:Chorinは、projection methodによって、周期境界条件を持つNavier-Stokes方程式のC^5級解の有限差分近似とその誤差評価を示した。この結果の拡張に成功した。すなわち、一般の有界領域における0境界条件の下、projection methodがLeray-Hopfの弱解に収束することを示した。有限差分法において、弱収束から強収束を示す新しい方法を示したことも大きな成果である。「研究期間内に明らかにする事項」で述べた項目の解明には、その前提となる研究も必要となる。研究実績の概要で述べたように、現在までの研究を通して、準備的結果も含めて着実に成果を出してきた。このことから、研究はおおむね順調に進展していると判断する。本研究は、(i)保存則方程式(CL)/Hamilton-Jacobi方程式(HJ)/Hamilton力学系の相互補完的解析、(ii)流体現象の数理モデリングとその数学解析/数値解析の二項目からなる。(i)に関して:本研究を通して、一般空間次元における(HJ)の初期値問題に対する粘性解を差分法で構成する方法を発展させた。この方法を基礎として、差分化された(HJ)に対する弱KAM理論の構築に取り組んだ。現在、粘性項やdiscount項のついた(HJ)に対する弱KAM理論は知られているが、差分化された(HJ)に対する弱KAM理論は発展途上である。
運転条件を考慮した低損失銀シース高温超電導線材の電磁設計指針の構築

本研究では,銀シースビスマス系高温超電導線材の交流損失低減に向けて,高抵抗材料をバリア層として超電導芯間に導入した低損失線材(バリア線材)の高性能化を目的とした。超電導特性への影響が少ないCa_2CuO_3とSrZrO_3をバリア材とし,ツイスト(撚り線)構造と複合化した線材について,通電特性および線材面に平行・垂直な横磁界下での損失特性を77Kにて評価した。特に,SrZrO_3をバリア材とした線材において,超電導体形成に必要な焼成時におけるバリア層の連続性低下は殆どなく,50Hz,50mTの平行横磁界下での損失は,完全に芯間結合した場合の1/5程度と大幅に低減できた。更に,線幅・ツイスト長の狭小化とSrZrO_3バリアの導入厚の調整により,Jc>12kA/cm^2を維持した上で,垂直磁界下において芯間電磁結合が生じる目安となる結合周波数fcを250Hz以上に向上することに初めて成功し,50Hz,50mTでの垂直磁界損失を結合時の1/2程度に低減することができた。塗付法を用いて,絶縁酸化物粉末を超電導芯間に直接導入する手法でバリア入り銀シース高温超電導線材を作製した。バリア材として,粒径1μm以下のCa_2CuO_3, SrZrO_3, CuOおよびAl_2O_3粉末を採用し,まず線材の基本特性(加工性,超電導相生成率,臨界電流密度(J_c),横断抵抗率等)におよぼす影響を調査した。なお, Ca_2CuO_3およびSrZrO_3は単体では非常に脆性の高い材料であるため,加工性の高いBi_2Sr_2CaCu_2O_x(Bi2212)粉末を質量比で20-30%程度混合することで加工性の改善を試みた。検討したバリア材の中で最も高い通電特性が得られたCa_2CuO_3と,通電特性はCa_2CuO_3にやや劣るがバリアなし線材と比較して一桁以上の横断抵抗率の向上効果が得られるSrZrO_3バリアを,実用的なツイスト(撚り線)構造と複合化した線材を試作し,通電特性および平行横磁界下での交流損失(磁化損失)特性の評価を行った。いずれのバリア材を用いた場合においても加工成型上の問題はなく,焼成前の段階ではバリア層は超電導芯間に連続的に介在した構造が得られた。完成試料において, Ca_2CuO_3バリアーツイスト複合線材(ツイスト長14mm)はJ_c=1.7×10^4A/cm^2と同一工程で作製したバリアなし線材とほぼ同等の特性が得られたが,バリア層の連続性は超電導相形成のための焼成により大きく低下した。これを反映して, Ca_2CuO_3バリア導入による顕著な損失低減効果は得られなかった。一方, SrZrO_3バリアーツイスト複合線材(ツイスト長16mm)では, J_c=15×10^4A/cm^2とCa_2CuO_3バリア導入時よりやや低い値を示したが,焼成後のバリア層の連続性の低下はほとんど見られなかった。結果として45Hz, 50mTの平行横磁界下において,非ツイスト線材と比較して80%程度,ツイストのみ加えた線材と比較しても30-50%程度と大きな損失低減効果が確認された。前年度の研究に引き続き,超電導体との反応性が少なく高い超電導フィラメント間横断抵抗が得られるSrZrO_3(加工性改善のためBi_2Sr_2CaCu_2O_xを20wt%添加)をバリア材とする銀シース高温超電導線材について,臨界電流特性と交流電磁特性の評価を行った。最外層に使用する合金シース材をAgMnからAgMgに変更し,バリア層の塗付厚の制御を行うことで,77K・自己磁界下における臨界電流密度J_cは最大値で22kA/cm^2,メートル長線材においても平均J_c=19kA/cm^2を得ることができた。

前年度の試作線材(J_c=12-15kA/cm^2)と比較して,内層の純銀シース材との界面付近におけるフィラメントの平坦性が改善されており,これがJ_cの向上に寄与していると考えられる。また,実用的なツイスト構造を有するSrZrO_3バリア線材を作製し,線材面に対する横磁界印加方向を平行および垂直としたときの損失低減効果を77Kにて検証した。ツイスト長(L_t)が15mmとした線材において,平行磁界下での損失は非バリア線材(ツイストなし)の1/5程度(50Hz, 50mT)に低減されたのに対し,垂直磁界下では線材の形状異方性と反磁界効果のため,50Hzでの損失低減効果は殆ど得られなかった。本線材において,垂直磁界下でフィラメント間電磁結合が発生する目安となる結合周波数f_cは25Hz程度であり,商用周波数よりも依然として低いことを確認した。f_c向上に向けてL_tの狭小化を試みた結果,L_t<10mmにおいてf_cは100Hz以上(L_t=5.4mmにて最大380Hz)に増加した。更に,横断抵抗はL_tによらず純銀シース線材の15-20倍程度に向上していることが示唆された。しかしながら,L_t<10mmとした際にJ_cは4-8kA/cm^2と大きく低下してしまった。L_tの狭小化に伴い,外層シース材の破損や線材内層に位置するフィラメント形状の乱れが顕著に発生しており,現在,これを抑制するための線材構造・加工条件の検討を包括的に進めている。前年度に引き続き,焼成時のビスマス系(Bi_2Sr_2Ca_2Cu_3O_x)超電導体との反応性が少なく,超電導フィラメント間横断抵抗の向上に有効なSrZrO_3(加工性改善のためBi_2Sr_2CaCu_2O_xを少量混合)をバリア材とする銀シース高温超電導線材の作製と交流電磁特性の評価を行った。特に,線材幅広面に対して垂直な横磁界下において,損失低減効果が得られる運転周波数を決定する指標となる結合周波数f_cの向上に関して詳細に検討した。垂直横磁界下でのf_c向上(数100Hz)には,バリアを導入した上で,ツイスト長を少なくとも10mm以下に狭小化する必要があるが,加工により線材構造が大きく乱れ,結果として9mm以下のツイスト長にて臨界電流密度J_cは数kA/cm^2まで低下してしまった。J_c劣化の抑制に向けて,(1)作製時のバリア導入厚の調整,(2)線幅低減(3mm以下)によるフィラメントの断線抑制,(3)中間熱処理を含めた多段階ツイスト加工といった改善を試みた。その結果,J_c>12kA/cm^2(77K,自己磁界下)を維持した上で,f_c(垂直横磁界下)を260Hzに向上することができた。本結果は,銀シース線材では国内外を通じて初めて達成されたものであり,本線材の交流機器への適応可能性を拡充する上で重要な成果である。この結果を反映して,50Hz・垂直横磁界下にて実測した本線材の交流損失は,10-50mTにおいて同一寸法でフィラメント間が完全に電磁結合している線材と比較して40-50%程度,市販線材と同様の4mm幅線材と比較して60-70%程度低減されていることを確認した。電磁気学的考察に基づき,本線材の損失発生メカニズムを考察した結果,更なるf_c向上(>400Hz)と高J_c化(>20kA/cm^2)の両立により,100-200mT程度の垂直横磁界下においても同等以上の損失低減が実現できる可能性が示唆された。
多元系合金のプロセス－相分離構造相関の解明と新たな材料プロセス設計指針の確立

過冷却域に二液相分離域を有するCu基合金融体を過冷却凝固すると,二液相分離が誘起され,その相分離(凝固組織)構造に由来する新規な特性を有する材料の創製が可能である.本研究では,相分離構造に影響を及ぼす因子として融体内対流に着目し,対流制御が可能な静磁場重畳電磁浮遊技術,位相シフト干渉計や中性子CT等の計測技術,数値シミュレーションを融合し,多元系合金融体内対流と相分離構造との相関を解明する.さらに,多元系合金の相分離構造を俯瞰できるように,対流強度,温度・濃度場の変化速度,相分離駆動力等の影響因子を軸とするプロセス空間に相分離構造をマッピングし,プロセスー構造相関マップを作成する.過冷却域に二液相分離域を有するCu基合金融体を過冷却凝固すると,二液相分離が誘起され,その相分離(凝固組織)構造に由来する新規な特性を有する材料の創製が可能である.本研究では,相分離構造に影響を及ぼす因子として融体内対流に着目し,対流制御が可能な静磁場重畳電磁浮遊技術,位相シフト干渉計や中性子CT等の計測技術,数値シミュレーションを融合し,多元系合金融体内対流と相分離構造との相関を解明する.さらに,多元系合金の相分離構造を俯瞰できるように,対流強度,温度・濃度場の変化速度,相分離駆動力等の影響因子を軸とするプロセス空間に相分離構造をマッピングし,プロセスー構造相関マップを作成する.
予測誤差に基づく昆虫の学習

研究計画では、オクトパミン(OA)ニューロンとドーパミン(DA)ニューロンがそれぞれ、報酬学習と忌避学習時に予測誤差を伝達するとの仮定を立て、3つの実験計画を立案した。実験1:罰学習におけるDAニューロンの機能解析については、順調に進行した。昨年度までの実験結果をとりまとめ、報酬学習と同様に、匂いと忌避刺激の連合学習に対してブロッキングおよびオートブロッキング現象が起こることを確認した。結果、昆虫の忌避学習が予測誤差に基づくことが確認できた。これらの研究内容をまとめ、査読付き国際誌へ論文を投稿した。さらに、これまでの研究内容をまとめた総説を査読付き国際誌へと準備中である。実験2:脳内OAニューロンの同定および実験3:学習時におけるOAニューロンおよびDAニューロンの電気生理学的解析については進捗が見られたものの、期待された成果は得られなかった。昆虫の記憶関連領域であるキノコ体にオクトパミンニューロンが投射していることを昨年度、確認した。先行研究からドーパミンニューロンがキノコ体の投射することは報告があったため、これらニューロンを活動記録の標的細胞として有力な候補とした。キノコ体から各ニューロンの活動記録を試みたものの、十分な成果は得られなかった。最後に、研究計画を発展させて、overexpectationと呼ばれる学習現象の解析を行った。予測誤差に基づく学習理論の予測とよく一致する成果を得た。これは予測誤差に基づく学習理論のさらなる懸賞の足掛かりとなることが期待される。29年度が最終年度であるため、記入しない。予誤差理論は、動物の学習を説明する有力な仮説である。この理論によれば、動物は予測外の事象が起こると自分の予測と現実の差に依存して学習する。本研究では、この理論が昆虫の様々な学習に適用可能であることを示し、その神経メカニズムを追及した。研究代表者はこれまでに、コオロギではオクトパミン(OA)ニューロンの伝達する報酬予測誤差が学習を制御することを行動薬理学的に示唆した。先行研究においてドーパミン(DA)ニューロンが罰学習に寄与することも知られている。これらを踏まえ研究代表者は『昆虫ではOAニューロンが予測誤差を伝達して報酬学習を支配し、DAニューロンが罰学習を支配する』との仮説を提唱し、その検証を行っている。本年度の研究では、(1)行動実験によりDAニューロンが罰予測誤差を伝達する可能性を検証した。(2)OAニューロンから神経活動を記録するために必要な、OAニューロンの免疫染色による同定を行った。研究計画では、(実験1-a:罰学習におけるブロッキング現象の確認)と(実験2-a:脳内OAニューロンの同定)を予定していた。(実験1-a:罰学習におけるブロッキング現象の確認)極めて順調に進んでいる。予測誤差モデルがフタホシコオロギの罰学習に適用可能か行動学的な検証を行うため、罰学習のブロッキング実験を行った。コオロギに模様と罰を提示する訓練を行った後、模様・罰に加え匂いを提示する訓練を行った。結果、匂いに対し忌避が起こらないという、匂い学習のブロッキング現象を確認した。報酬学習と同様に、匂いと模様に対してブロッキング現象が起こることを確認することで、昆虫の罰学習が予測誤差に基づくことがほぼ確認できた。現在、より慎重な検証のためにコントロール実験の追加を行っている。さらに現在、2年目に予定されていた実験1-b:罰学習におけるDAニューロンの機能解析もすでに実験が進行している。(実験2-a:脳内OAニューロンの同定)順調に進んでいる。OAニューロンの活動記録と制御実験を行うには、OAニューロンの所在を明らかにする必要がある。そこで、免疫組織化学染色によるOAニューロンの同定を行った。実験計画でも可能性を指摘していた通り、当初使用予定であった抗OA抗体は染色が弱く、細胞形態の同定が困難であった。そこで、合成酵素の抗体の使用を検討した。OAの前駆体であるチラミン合成酵素TDC2抗体の提供をいただき、染色を行った。染色像は、先行研究のOA染色像と分布がほぼ一致した。OAニューロンからの神経活動記録と同定に必要な免疫染色の準備は順調に進んでいる。実験計画との変更点:電気生理学実験にはコオロギよりゴキブリが適しているため、実験材料の変更を行った。現在はゴキブリ脳の染色を主として進めている。今年度は特に実験1について進捗が大きい。

昨年のブロッキング実験と、本年度の行動薬理学実験を組み合わせることにより、コオロギの学習ではDAニューロンが罰予期誤差によって罰学習を支配することが示唆された。本成果は現在査読付き国際誌に投稿するための準備を進めている。実験2についても実験を遂行したものの、技術的な問題が発生したため進捗が遅れている。この影響を受けて、予定されていたOAないしDAニューロンからの活動記録の進捗が遅れている。研究計画では、2年目に(実験1-b:罰学習におけるDAニューロンの機能解析)と(実験2-b:脳内OAニューロンの同定)および(実験3-a:学習時におけるOAニューロンおよびDAニューロンの電気生理学的解析)が予定されていた。それぞれの経過について記載する。(実験1-b:罰学習におけるDAニューロンの機能解析)極めて順調に進んでいる。予測誤差モデルがフタホシコオロギの罰学習に適用可能か行動薬理学的な検証を行うため、ドーパミン受容体阻害剤を用いた実験を行った。コオロギにドーパミン受容体阻害剤であるflupentixolの投与条件下で匂いと罰を提示する訓練を行った後、翌日薬の効果が失われてから再度、匂いと罰を提示する訓練を行った。結果、匂いに対し忌避が起こらないという、匂い学習のオートブロッキング現象を確認した。報酬学習と同様に、匂いと罰の連合学習に対してオートブロッキング現象が起こることを確認することで、昆虫の罰学習が予測誤差に基づくことが確認できた。現在、1年目の研究内容と合わせて査読付き国際誌への投稿論文を準備中である。(実験2-b:脳内OAニューロンの同定)進捗が予定に比べ遅れている。昨年報告した通り、OAの前駆体であるチラミン合成酵素TDC2の抗体を用いて染色を行っている。染色像は、先行研究のOA染色像と分布がほぼ一致しているため標的細胞の染色には成功しているものの、生理学的解析に必要な問題点を解決できていない。(実験3-a:学習時におけるOAニューロンおよびDAニューロンの電気生理学的解析)順調ではない。実験2-bの遅れの影響を受けて、生理学的解析は行っていない。研究計画では、オクトパミン(OA)ニューロンとドーパミン(DA)ニューロンがそれぞれ、報酬学習と忌避学習時に予測誤差を伝達するとの仮定を立て、3つの実験計画を立案した。実験1:罰学習におけるDAニューロンの機能解析については、順調に進行した。昨年度までの実験結果をとりまとめ、報酬学習と同様に、匂いと忌避刺激の連合学習に対してブロッキングおよびオートブロッキング現象が起こることを確認した。結果、昆虫の忌避学習が予測誤差に基づくことが確認できた。これらの研究内容をまとめ、査読付き国際誌へ論文を投稿した。さらに、これまでの研究内容をまとめた総説を査読付き国際誌へと準備中である。実験2:脳内OAニューロンの同定および実験3:学習時におけるOAニューロンおよびDAニューロンの電気生理学的解析については進捗が見られたものの、期待された成果は得られなかった。昆虫の記憶関連領域であるキノコ体にオクトパミンニューロンが投射していることを昨年度、確認した。
Cdc42特異的活性抑制剤ML141は神経膠芽腫に対して抗腫瘍効果を発揮するか

本研究はCdc42特異的阻害薬であるML141の神経膠芽腫に対する抗腫瘍効果を明らかにする事を目的としている。我々はすでに、非活性型Cdc42が動物実験においてマウスの生存期間を有意に延長させ、腫瘍の大きさも小さいことを報告した。この事は、ML141を用いることにより、腫瘍を縮小できる可能性を示唆している。ML141による腫瘍縮小効果が明らかとなれば神経膠芽腫に対する有効な化学療法の1つとなる事が期待できる。現在までのところ試験管内での実験を行った。まず、数ある神経膠芽腫細胞株の中でCdc42活性をしらべ、最も高かったU251, U373を今後の実験で使用することにした。この細胞株を用いて、ML141治療下のCdc42活性を測定し、活性が十分抑制されるML141の指摘濃度、15uM, 30uMを決定した。ML141はU251, U373の細胞増殖、遊走能、浸潤能を濃度依存性に有意差をもって抑制した。また、共焦点顕微鏡を用いた細胞骨格、細胞形態観察では、無血清培養の条件下でML141は、細胞の糸突起形成を抑制した。Cdc42は糸突起形成に関わっていることが知られており、ML141の治療効果とみられる。この現象は、血清培地条件下では認められなかった。しかしながら、増殖がとてつもなく速い神経膠芽腫の中心部は壊死を起こし栄養飢餓状態となっていることが知られており、この事は、飢餓状態にあると考えられる腫瘍中心部の細胞に対する試験管レベルでの糸突起形成を抑制することによって、細胞遊走、浸潤を抑制する可能性を示唆する現象でとても興味深い。全く新しい環境での実験であり、準備に時間がかかったため。ML141が細胞株の増殖を抑制したことが示されたので、細胞周期解析などによる、詳細な増殖能に対する解析を行っていく予定。トロント大学との共同研究のもと、MRIガイド下収束超音波を用いたマウス神経膠芽腫細胞移植実験を行う予定。MRIガイド下収束超音波を用いての透過性を上げ、同様の実験を行い。i)生存期間をより延長するか、ii)腫瘍の大きさについて腫瘍抑制効果の相乗効果があるか検討する。共同研究の為の海外渡航費に使用する予定。実験の試薬や、パソコン、ソフトなどを購入する予定。