hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カトリック系人文主義教育と日本―イエズス会を中心に―

本年度の研究に関しては、以下の3つの柱からなっている。(a)研究代表者、および各研究分担者による文献的研究、(b)研究代表者、各研究分担者、海外および国内若手の研究協力者を招聘しての講演会、国際シンポジウム、ワークショップの開催、(c)国内および国外のイエズス会学校およびカトリック学校の訪問調査。(a)に関しては、研究代表者は、カトリック神学会、東方キリスト教学会、聖心女子大学宗教科教育研究会で発表および講演を行い、成果を論文・記事として公刊した。また、研究分担者および本科研の非常勤研究員(島村絵里子氏)もそれぞれの所属学会で研究成果を積極的に発信し、単著書の公刊もあった。(b)に関しては、昨年度までの5回シンポジウムに続き本年度は3回にわたり本科研とカトリック教育学会共催シンポジウムを企画・開催した。第6回シンポジウムは、研究分担者黒住眞氏を中心に、近現代日本とカトリシズムとの関係についての提題を行った。第7回シンポジウムは研究分担者川本隆史氏を中心にキリスト教的倫理教育についての大学および高校での実践に関する提題を行った。第8回シンポジウムは研究代表者がコーディネートして「生きる意味」を中心とした宗教的人格教育の意味について、カトリック教育学会のメンバーを中心に開催した。(c)に関しては、研究代表者および研究分担者において会合を持ち、第一部「草創期のイエズス会と教育」、第二部「16・17世紀の日本とイエズス会教育」、第三部「近代におけるカトリック教育」、第四部「現代におけるイエズス会教育」との構成のもとに研究成果の出版計画について具体化を図った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度の研究に関しては、以下の3つの柱からなる。(a)研究代表者、および各研究分担者による文献的研究、(b)研究代表者、各研究分担者、海外および国内若手の連携研究者、研究協力者を招聘しての講演会、国際シンポジウム、ワークショップの開催、(c)国内および国外のイエズス会学校およびカトリック学校の訪問調査。(a)に関しては、研究代表者は日本カトリック神学会にて発表・論文公刊、哲学会にて発表を行った。また、日本倫理学会の共通課題を倫理学教育をテーマに企画し、人文主義的教育の現代的な意義について検討する機会も持った。また各研究分担者もそれぞれの所属学会で研究成果を積極的に発信した。(b)に関しては、2回にわたって上智大学を会場とする研究会を開催し一回は16世紀のイエズス会の人文主義的教育に関する世界的な研究者であるアントニ・ウセレル(サンフランシスコ大学)を招いて情報交換を行った。9月には筑波大学と連携して「つくばグローバルサイエンスウィーク」にて研究セッションを開催した。さらにはキリシタン文化講演会にてウセレルを招いて講演を実施した。(c)に関しては、桑原・夏秋が9月に東ティモールの聖イグナチオ学院を訪問・調査。また3月には桑原がコンゴ民主共和国の聖カニシウス哲学院および高等学校を訪問した。高祖は自身日本国内のイエズス会学校法人理事長として学校運営を主導しつつ、2月29日から3月8日まで西インド諸島のジャマイカとトリニダード・トバゴを訪問し、ジャマイカ・キングストンでイエズス会が運営するSt. George Collegeを訪問。またTTのポートオブスペインの大司教館を訪れ、ラノス補佐司教と現地のカトリック教育関係者4人と懇談した。川村は3月にヴァリニャーノゆかりのパドヴァ・キエティ・ローマを訪問した。文献的研究に関しては研究代表者および各研究分担者は順調に研究成果を発信している。また講演会等の開催に関しては、筑波大学との連携による「つくばグローバルサイエンスウィーク」、キリシタン文化講演会などの機会にめぐまれ、順調に実績を積み重ねることができた。さらに学校への訪問・調査に関しては、研究代表者は東ティモール、コンゴ民主共和国を、高祖は西インド諸島のジャマイカとトリニダード・トバゴを、川村はイタリアをそれぞれ訪問する機会を持つことができた。本年度の研究に関しては、以下の3つの住からなっている。(a)研究代表者、および各研究分担者による文献的研究、(b)研究代表者、各研究分担者、海外および囲内若手の連携研究者、研究協力者を招聘しての講演会、国際シンポジウム、ワークショップの開催、(c)国内および国外のイエズス会学校およびカトリック学校の紡問調査。(a)に関しては、研究代表者はカトリック神学会、キリシタン文化研究会、本科研とカトリック教育学会共催シンポジウムで発表および講演を行い、成果を論文として公刊した。特に、4月10日には本課題に関するこれまでの研究成果をまとめた単著書『キリシタン時代の日本とイエズス会教育』を公刊した。また、研究分担者もそれぞれの所属学会で研究成果を積極的に発信し、単著書の公刊も2件あった。(b)に関しては、2回にわたって上智大学を会場とする研究会を開催した後、3月11日にはカトリック教育学会共催シンポジウムを開催した。また、カトリック教育学会および筑波大学主催つくばグローバルサイエンスウィーク」において16世紀イエズス会に関する世界的研究者であるアントニ・ウセレル(サンフランシスコ大学)を招いて講演を行った。(c)に関しては、研究代表者はイエズス会が運営する米国サンフランシスコ大学のリッチ研究所を訪問した。この訪問はイエズス会大学としてのサンフランシスコ大学における教育・研究の視察と(a)に関連しての16・17世紀における東アジアにおけるイエズス会の教育を中心とする活動の研究拠点としてのリッチ研究所の建学とを兼ねたものであった。さらに研究代表者は研究分担者夏秋と共に東ティモールの聖イグナチオ学院中高等学校、聖ジョアン・デ・ブリトー教育大学を訪問した。

研究代表者が本課題に関するこれまでの研究成果をまとめた単著書『キリシタン時代の日本とイエズス会教育』を公刊するなど、文献的研究に関しては研究代表者および各研究分担者は順調に研究成果を発信している。また講演会等の開催に関しては、筑波大学との連携による「つくばサイエンスウィーク」、カトリック教育学会、キリシタン文化研究会などの機会に恵まれ順調に実績を重ねることができた。さらに学校への訪問・調査に関しては、研究代表者は米国サンフランシスコ大学のリッチ研究所、および東ティモールの聖イグナチオ学院中高等学校、聖ジョアン・デ・ブリトー教育大学を訪問する機会を持つことができた。本年度の研究に関しては、以下の3つの柱からなっている。(a)研究代表者、および各研究分担者による文献的研究、(b)研究代表者、各研究分担者、海外および国内若手の連携研究者、研究協力者を招聘しての講演会、国際シンポジウム、ワークショップの開催、(c)国内および国外のイエズス会学校およびカトリック学校の訪問調査。(a)に関しては、研究代表者は本科研とカトリック教育学会共催シンポジウム、カトリック神学会、パリでの学会(ENOJP)、西日本哲学会で発表および講演を行い、成果を論文として公刊した。特に、4月10日には本課題に関するこれまでの研究成果をまとめた単著書『キリシタン時代の日本とイエズス会教育』を公刊した。また、研究分担者および本科研の非常勤研究員(島村絵里子氏)もそれぞれの所属学会で研究成果を積極的に発信し、単著書の公刊もあった。(b)に関しては、昨年度の第1回シンポジウムに続き、本年度は4回にわたり本科研とカトリック教育学会共催シンポジウムを企画・開催した。第2回シンポジウムは、研究分担者川村信三氏を中心に、オックスフォード大学のアラン・ストラザン氏他による提題を行った。第3回シンポジウムは道徳教育を中心にカトリック教育学会および文部科学省から提題者を募って開催した。第4回シンポジウムはキリスト教と文化の対話について、カトリック教育学会のメンバーを中心に開催した。第5回は16・17世紀のイエズス会教育をテーマに研究分担者根占献一氏および研究代表者自身が提題を行った。(c)に関しては、研究代表者はイエズス会が運営する広島学院を訪問し、哲学対話の実践を試みた。他、日本国内におけるイエズス会学校の最高指導者である高祖敏明氏をはじめ、研究分担者はそれぞれの立場からイエズス会学校を中心にカトリック学校の実態についての認識を深めた。また講演会等の開催に関しては、カトリック教育学会との共催シンポジウムを精力的に開催している。
水圧振動の共鳴・忌避周波数による水棲病害微生物の選択的駆除と生態系影響評価

住血吸虫の感染幼虫であるセルカリアは中間宿主の淡水貝から、光刺激により湧出し、ヒトを含む終宿主の皮膚から侵入する。中間宿主へ移行するミラシジウム,終宿主へ移行するセルカリアは、水中で宿主交代が行われる。ミラシジウムは体表に繊毛を有する洋ナシ状で、セルカリアは頭部と尾部の接合部が著明に細い特徴があり、この宿主交代中の生存期間が数日と短いため、遊泳能力が最優先された体形と思われる。従って、住血吸虫を水圧振動で駆除できる機会は、ミラシジウムとセルカリアの2回の水棲期となる。昨年度までに得られた、水中におけるマンソン住血吸虫症のセルカリアおよびミラシジウムに対する高周波水中音響による影響結果と、ミジンコなど共存する他の微生物への影響について比較実験を行った。実験結果:セルカリア・ミラシジウムへの影響では(1)セルカリアおよびミラシジウムに対する殺傷効果には、周波数依存性の特性が認められた。(2)最も殺傷効果が高かった周波数は、セルカリアとミラシジウムでは異なっていた。(3)セルカリアに対する影響は、ミラシジウムより低い周波数で殺傷効果が有意に高かった。(4)殺傷効果が最も高い、各々の周波数による3分間の水中音響負荷で、セルカリアおよびミラシジウムは致死率100%に至った。(5)統計上、致死率100%の効果を得るには、最低限1分間の水中振動負荷が必要である。一方、セルカリア,ミラシジウムの致死率100%となる3分間の最大負荷時間に対し、他の微生物の致死率13%と軽微であった。長期間水中生息する他の微生物と比較し、短期間に次の宿主に侵入出来なければ死滅するセルカリア,ミラシジウムでは、水圧耐性を犠牲にしても遊泳力が高い体形は、合目的的な適応と考えられる。これ等の結果から、選択的に住血吸虫を駆除する水中振動の周波数および必要最小負荷時間が得られた。従って、住血吸虫症感染に対する有力な予防対策法の開発が期待される。住血吸虫は淡水貝を中間宿主とし、更にヒトを含む最終宿主に感染するが、水中で宿主交代が行われる。ヒトの皮膚から体内に侵入する感染幼虫の形状は、頭部と尾部の接合部が著明に細い特徴がある。この様な体型では、著しい水圧振動障害が想定され、以下の実験を行った。2003年度の実験では、水中における(1)マンソン住血吸虫症の感染幼虫(セルカリア)の固有振動数,(2)セルカリアの忌避周波数を解析する計画であった。(1)セルカリアの固有振動数:セルカリアのサイズから高い周波数と推測され、水圧振動(46kHz)負荷実験を行った。実験結果:高周波(46KHz,18W)水中音響負荷により、セルカリアの尾部断烈は負荷時間に比例し増加し、5分間で尾部断烈率は100%に達した。46KHzの負荷周波数は、セルカリアの固有振動数としては高すぎると考えられ、さらに低い周波数での実験を行っている。この尾部断烈は、固有振動数に対する共鳴現象ではなく、水圧振動の機械エネルギーによると考えられる。(2)セルカリアの忌避周波数:セルカリアが危険信号として感知する忌避周波数は、認識できる周波数であるため、さらに低い周波数と考えられる。しかし、当初購入予定していた、既製の低周波水圧振動発生装置の低周波域の周波数特性が悪く、プレ実験を重ねた結果、シンクロ・スイミングに用いられる水中スピーカが最適であることが判明した。現在、水中スピーカの性能に合わせ選考した周波数発生器,増幅器を含めセットアップ中である。住血吸虫は淡水貝を中間宿主とし、更にヒトを含む終宿主に感染するが、水中で宿主交代が行われる。淡水貝へ寄生する水棲期をミラシジウム,ヒトへ寄生する水棲期を感染幼虫(セルカリア)と言う。ミラシジウムは体表に繊毛を有する洋ナシ状で、セルカリアは頭部と尾部の接合部が著明に細い特徴がある。2003年度の実験では、高周波(46KHz,18W)水中音響負荷により、セルカリアの尾部断烈は負荷時間に比例し増加し、5分間で尾部断烈率は100%の結果が得られた。本年度は、水中におけるマンソン住血吸虫症のセルカリアおよびミラシジウムに対する3周波数の高周波による影響について実験を行った。実験結果:(1)セルカリアおよびミラシジウムに対する殺傷効果には、周波数依存性の特性が認められた。(4)殺傷効果が最も高い、各々の周波数による3分間の水中振動負荷で、セルカリアおよびミラシジウムは致死率100%に至った。本年度の研究結果から、同じ住血吸虫でも、そのステージにより殺傷効果が異なる周波数特異性が明らかとなった。今回の結果から、他の生物への影響を極力抑制し、選択的に住血吸虫を駆除する水中振動の周波数および必要最小負荷時間が得られた。

このデータから、住血吸虫症感染に対する有力な予防対策法の開発が可能となる。住血吸虫の感染幼虫であるセルカリアは中間宿主の淡水貝から、光刺激により湧出し、ヒトを含む終宿主の皮膚から侵入する。中間宿主へ移行するミラシジウム,終宿主へ移行するセルカリアは、水中で宿主交代が行われる。ミラシジウムは体表に繊毛を有する洋ナシ状で、セルカリアは頭部と尾部の接合部が著明に細い特徴があり、この宿主交代中の生存期間が数日と短いため、遊泳能力が最優先された体形と思われる。従って、住血吸虫を水圧振動で駆除できる機会は、ミラシジウムとセルカリアの2回の水棲期となる。昨年度までに得られた、水中におけるマンソン住血吸虫症のセルカリアおよびミラシジウムに対する高周波水中音響による影響結果と、ミジンコなど共存する他の微生物への影響について比較実験を行った。実験結果:セルカリア・ミラシジウムへの影響では(1)セルカリアおよびミラシジウムに対する殺傷効果には、周波数依存性の特性が認められた。(2)最も殺傷効果が高かった周波数は、セルカリアとミラシジウムでは異なっていた。(3)セルカリアに対する影響は、ミラシジウムより低い周波数で殺傷効果が有意に高かった。(4)殺傷効果が最も高い、各々の周波数による3分間の水中音響負荷で、セルカリアおよびミラシジウムは致死率100%に至った。(5)統計上、致死率100%の効果を得るには、最低限1分間の水中振動負荷が必要である。一方、セルカリア,ミラシジウムの致死率100%となる3分間の最大負荷時間に対し、他の微生物の致死率13%と軽微であった。長期間水中生息する他の微生物と比較し、短期間に次の宿主に侵入出来なければ死滅するセルカリア,ミラシジウムでは、水圧耐性を犠牲にしても遊泳力が高い体形は、合目的的な適応と考えられる。これ等の結果から、選択的に住血吸虫を駆除する水中振動の周波数および必要最小負荷時間が得られた。従って、住血吸虫症感染に対する有力な予防対策法の開発が期待される。
転写においてＲＮＡポリメラーゼが形成する過渡的な複合体の構造機能解析

巨大なタンパク質複合体であるRNAポリメラーゼは、そのコンフォメーションを多様に変化させながら転写を遂行する。その実体を明らかにするために、CPX法を開発してRNAポリメラーゼの構造状態の解析を行うことにより、主な転写機能とRNAPの構造状態との相関関係を確立した。また、転写開始・伸長中にRNAPが形成するいくつかの複合体の結晶構造解析を行い、転写エラーの校正や外来因子による転写制御のメカニズムを明らかにした。RNAポリメラーゼ(RNAP)は、転写中に誤った塩基を取り込んだときなどに、一時的にDNA上を後退して「後退複合体」を形成する。この複合体では、RNAの3'末端はDNAから引きはがされており、RNAPは自らRNAの3'末端の数残基を切断して校正(proofreading)を行い、転写を再開することができる。さらに、この校正反応は、広く細菌に保存されている転写因子GreAによって大幅に促進される。後退複合体およびGreAを結合した「校正複合体」の構造解析を行い、転写の校正のメカニズムを明らかにするために、それぞれの複合体を再構成して結晶化し、X線回折データを得ることに成功した。現在構造解析を進めている。並行して、RNAPの変異体を用いて溶液中でのRNAPの構造変化を検出する系の開発に成功した。これを用いることにより、後退複合体や校正複合体に代表されるさまざまな転写複合体におけるRNAPの構造状態を明らかにすることができる。現在この系を用いて様々な複合体中におけるRNAPの構造状態や構造変化の解析を進めている。さらに、転写の開始段階では、RNAPはシグマ因子を結合し、それを介してプロモーター特異的に転写を開始する。細菌に感染するファージが産生するタンパク質の中には、このような転写の開始に必要な複合体に結合して宿主の転写を阻害するものがある。このような因子のひとつとRNAPとの複合体の結晶化に成功し、現在X線回折データ収集および構造解析を行っている。転写の開始段階では、RNAポリメラーゼ(RNAP)は転写開始因子(シグマサブユニット)を結合し、それを介してプロモーター特異的に転写を開始する。細菌に感染するバクテリオファージの多くは、自身がコードするタンパク質を用いて宿主の転写をコントロールすることにより、自らの複製・増殖を達成する。高度好熱菌ファージ由来の転写調節タンパク質であるgp39を結合したRNAP複合体の結晶構造解析に成功した。これにより、gp39は、RNAの排出口の近傍に結合し、シグマ因子のC末端ドメインを大きく再配置することによって、プロモーター認識を撹乱していることが明らかになった。これは、転写阻害の新たなメカニズムを示すものである(Genes Dev. 2014)。RNAを伸長中のRNAP(伸長複合体)は、転写中に誤った塩基を取り込んだときなどに、一時的にDNA上を後退して「後退複合体」を形成する。このとき、RNAの3'末端は鋳型DNAからはがれた状態にあるが、RNAPにはこの3'末端を切断(校正)して転写を再開する機能が備わっている。さらに、この校正反応は、転写因子GreAによって大幅に促進される。本年度は、「後退複合体」およびGreAを結合した「校正活性化複合体」の構造解析を進めた。また、分子内S-S結合を利用してRNAPの構造変化を検出するSMART法を開発し、これらの複合体に適用した。その結果、2種類の複合体間でRNAPのコンフォメーションが大きく異なることが判明し、RNAPの機能はその構造状態の切り替えによって制御されていることをはじめて明らかにした。現在この方法を用いて他の様々な転写複合体中におけるRNAPの構造・機能相関の解析を進めている。この複合体では、RNAの3'末端の数残基はDNAから引きはがされているが、RNAPにはこれを切断・除去(校正)する活性が備わっており、これにより自ら転写を再開できる。「後退複合体」およびGreAを結合した「校正活性化複合体」の構造解析を行い、転写の校正とその制御のメカニズムを明らかにするために、それぞれの複合体を再構成して結晶化した(Murayama et al., 2013)。さらに、これらの結晶からX線回折データを取得し、構造決定に成功した。これを用いて、後退複合体や校正活性化複合体におけるRNAPの構造状態および機能との相関を明らかにした。現在この系を用いて他の様々な転写複合体中におけるRNAPの構造・機能相関の解析を進めている。転写の開始段階では、RNAPは転写開始因子(シグマ因子)を結合し、それを介してプロモーター特異的に転写を開始する。細菌に感染するバクテリオファージが産生するタンパク質の中には、このような転写開始に必要な複合体に結合して宿主の転写をコントロールするものがある。

このような因子のひとつとRNAPとの複合体の結晶化に成功し、X線回折データ収集および構造決定に成功した。現在構造精密化を進めている。RNAポリメラーゼは、転写の進行にともなって様々な構造状態をとり、他のタンパク質等と様々な複合体を形成する。それらの複合体におけるRNAポリメラーゼの構造状態を調べるために、分子内クロスリンクを用いた検出法(システインペア架橋法)を確立した。高度好熱菌のRNAポリメラーゼの二カ所にシステイン残基を導入し、S-S結合の形成効率をもとに、RNAポリメラーゼが「タイト型」と「ラチェット型」のどちらの構造状態をとっているかを判定できるようにした。これを用いて、代表的な転写複合体におけるRNAポリメラーゼの構造状態を解析したところ、これまで機能のよく分かっていなかった「ラチェット型」コンフォメーションは多くの重要な転写機能に関与していることが示された。このことから、転写の諸機能の制御は、新生RNAや転写因子に依存した、2種類の構造状態の切り替えによって達成されているという普遍的原理が示唆された。転写伸長中のRNAポリメラーゼ(伸長複合体)は、転写エラーを起こしてミスマッチ塩基を取り込んだときなどに、一時的にDNA上を後退して転写を休止する(後退複合体)。このとき、RNAの3'末端は鋳型DNAからはがれた状態にあるが、RNAポリメラーゼはこの3'末端を切断(校正)することにより転写を再開することができる。さらに、GreA等の転写因子は、後退複合体に結合してRNA切断活性を大幅に促進し、転写の校正に重要な役割を果たしている(Gre因子複合体)。これらの複合体の結晶構造解析を行い、RNAポリメラーゼの後退およびRNA切断の構造基盤を明らかにした。RNAポリメラーゼは、後退複合体では「タイト型」を、Gre因子複合体では「ラチェット型」をとっていることが示され、システインペア架橋法による結果を裏付ける結果となった。以上の成果をまとめ、報文として発表した(Mol. Cell 2015)。26年度が最終年度であるため、記入しない。生物学26年度が最終年度であるため、記入しない。当初予定した「後退複合体」、「校正複合体」、「シグマ因子を含む複合体」のそれぞれについて結晶化に成功し、予想より早く構造解析を進めることができている。また、溶液中でのRNAPの構造変化を検出する系の開発にも成功し、その系を用いた解析も順調に進んでいる。当初予定した「後退複合体」および「校正活性化複合体」、「転写開始複合体」について、予定より早いペースで結晶構造解析を進めた。また、溶液中でのRNAポリメラーゼの構造変化を検出するSMART法の開発にも成功し、それを用いた解析も順調に進めている。当初予定した「後退複合体」、「校正活性化複合体」、「転写開始複合体」のそれぞれについて結晶化に成功し、想定より早く構造解析を進めている。また、溶液中でのRNAポリメラーゼの構造変化を検出する系の開発にも成功し、その系を用いた解析も順調に進んでいる。ひきつづき、現在進めている転写複合体の結晶構造解析を推進し、完結させる。
ゲノム変異集積領域に着目したがん特異的タンパク質間相互作用解析

国際的がんゲノム解析プロジェクトの成果として,がん種ごとの特徴的な遺伝子変異パターンが見出され,がん患者のカテゴライズやテーラーメイド医療へと応用されている.しかしながら,これまでのがんゲノム創薬研究は既知のがん関連遺伝子に高頻度に生じる変異をターゲットにしたものがほとんどであり,新規創薬標的の枯渇が問題視されている現状を鑑みると,その研究の方向性を大きくシフトする必要があると考えられる.本研究では,がんゲノム情報とタンパク質立体構造情報を組み合わせることにより,変異が集中して見つかる特定のタンパク質領域を「変異集積領域」として特定する.さらに,その領域を介して生じる相互作用を「細胞内光クロスリンク法」という独自手法を用いて集中的に解析する.これにより,これまで研究対象とならなかった中ー低頻度の変異情報からがん細胞で異常をきたすタンパク質間相互作用を効率よく見出すためのスキームを確立する.我々は,多くの肺腺がん,非小細胞性肺がんにおいて変異が見られるKEAP1遺伝子に着目し,そのタンパク質表面上の変異が集積する領域を特定することに成功した.そこで,この領域を介して相互作用する因子を独自の細胞内光クロスリンク法を用いて同定することを試みた.この手法は,細胞内に光クロスリンカーとして機能する人工アミノ酸を部位特異的に組み込んだ任意のタンパク質を発現させておき,細胞への光照射によって,そのタンパク質と細胞内でダイレクトに結合する因子を捕捉・同定する手法である.これにより,KEAP1の新規相互作用因子として複数のGTPaseを同定することに成功した.現在, KEAP1とGTPaseの機能的関連性について解析を進めている.同定されたGTPaseのひとつであるRab8aとKEAP1の機能的関連性について解析を進めた結果,両者が細胞内で共局在すること,また,Rab8aの機能亢進による細胞浸潤能の上昇がKEAP1により抑制される可能性を見出した.さらに,がんゲノムデータベースから抽出した比較的高頻度に見られる点変異をKEAP1に導入し,Rab8aとの相互作用の変化が見られるかどうかを解析したところ,その相互作用に影響が見られる変異部位を複数同定することに成功した.これらのことから,当初の計画をおおむね順調に遂行できている.まず,KEAP1がRab8aの機能を抑制する分子メカニズムの解明を目指す.次いで,がん変異がKEAP1-Rab8a間の相互作用に及ぼす影響を詳細に解析し,この相互作用の変化がRab8aの機能ひいてはがん細胞の増殖能,遊走能,浸潤能といった基本的形質変化に及ぼす影響について解析する.これらの解析により,変異集積領域に着目した相互作用解析からがんの生育に影響を及ぼす新規タンパク質間ネットワークを見出すというスキームの有効性について検証する.国際的がんゲノム解析プロジェクトの成果として,がん種ごとの特徴的な遺伝子変異パターンが見出され,がん患者のカテゴライズやテーラーメイド医療へと応用されている.しかしながら,これまでのがんゲノム創薬研究は既知のがん関連遺伝子に高頻度に生じる変異をターゲットにしたものがほとんどであり,新規創薬標的の枯渇が問題視されている現状を鑑みると,その研究の方向性を大きくシフトする必要があると考えられる.本研究では,がんゲノム情報とタンパク質立体構造情報を組み合わせることにより,変異が集中して見つかる特定のタンパク質領域を「変異集積領域」として特定する.さらに,その領域を介して生じる相互作用を「細胞内光クロスリンク法」という独自手法を用いて集中的に解析する.これにより,これまで研究対象とならなかった中ー低頻度の変異情報からがん細胞で異常をきたすタンパク質間相互作用を効率よく見出すためのスキームを確立する.我々は,多くの肺腺がん,非小細胞性肺がんにおいて変異が見られるKEAP1遺伝子に着目し,そのタンパク質表面上の変異が集積する領域を特定することに成功した.そこで,この領域を介して相互作用する因子を独自の細胞内光クロスリンク法を用いて同定することを試みた.この手法は,細胞内に光クロスリンカーとして機能する人工アミノ酸を部位特異的に組み込んだ任意のタンパク質を発現させておき,細胞への光照射によって,そのタンパク質と細胞内でダイレクトに結合する因子を捕捉・同定する手法である.これにより,KEAP1の新規相互作用因子として複数のGTPaseを同定することに成功した.現在, KEAP1とGTPaseの機能的関連性について解析を進めている.同定されたGTPaseのひとつであるRab8aとKEAP1の機能的関連性について解析を進めた結果,両者が細胞内で共局在すること,また,Rab8aの機能亢進による細胞浸潤能の上昇がKEAP1により抑制される可能性を見出した.さらに,がんゲノムデータベースから抽出した比較的高頻度に見られる点変異をKEAP1に導入し,Rab8aとの相互作用の変化が見られるかどうかを解析したところ,その相互作用に影響が見られる変異部位を複数同定することに成功した.これらのことから,当初の計画をおおむね順調に遂行できている.まず,KEAP1がRab8aの機能を抑制する分子メカニズムの解明を目指す.次いで,がん変異がKEAP1-Rab8a間の相互作用に及ぼす影響を詳細に解析し,この相互作用の変化がRab8aの機能ひいてはがん細胞の増殖能,遊走能,浸潤能といった基本的形質変化に及ぼす影響について解析する.これらの解析により,変異集積領域に着目した相互作用解析からがんの生育に影響を及ぼす新規タンパク質間ネットワークを見出すというスキームの有効性について検証する.当初、光架橋性人工アミノ酸合成委託費としてその他経費に1,000千円を計上していたが、原料の調達ができず、合成できなかった。この計画は次年度に実行予定である。
FES-PET による乳癌における内分泌療法の適応決定に関する研究

FES-PET検査をエストロゲン受容体陽性の転移再発乳癌患者に行ってFESの集積を測定することにより、従来の原発腫瘍の免疫染色法よりも正確に、乳癌転移腫瘍の内分泌治療効果予測が可能となることが示唆された。【具体的内容】15症例の転移性乳癌症例で、FES-PET検査施行しFES-SUV値と内分泌治療効果の関係を検討してきた。その結果FES集積による内分泌治療効果の適中率が低下している要因が明らかになってきた。(1) FES集積を認めた転移部位において、内分泌治療が無効(偽陽性)の原因(A)エストロゲン受容体が発現していても、エストロゲン非依存性増殖する乳癌があり、その特徴は、Her2陽性乳癌、プロゲステロン受容体発現が消失した乳癌であること。(B)アロマターゼ阻害剤を投与しても、血液中や組織のエストラジオール濃度が低下せず、薬理効果を認めない乳癌が存在すること。(1) FES集積を認めない転移部位で、内分泌治療効果が有効(偽陰性)の原因腫瘍径が小さい転移巣、または、骨転移などの腫瘍細胞の割合が少ない転移巣で、偽陰性を認めること。【意義と重要性】偽陽性例や偽陰性例を出さないようにするため、以下の点を変更し今後の研究を進めることにした。(1)偽陽性症例を出さないために(A)Her2陽性乳癌症例とプロゲステロン受容体の発現消失例,2次内分泌治療例を、対象から除外する。(B)アロマターゼ阻害剤の投与前後に、血液中のエストラジオール濃度をタンデム法で測定し、エストラジオール濃度が低下しない場合には、アロマターゼ阻害剤を変更する。(1)偽陰性症例を出さないために治療対象の腫瘍径を1cm以上とした。また、骨転移病変では骨梁が含まれるために、腫瘍細胞の密度が低く、FES集積が低下するのでFES-SUVのcut off値を通常の2.0から1.5へ下げて補正することとした。上記を変更して本研究を推進することは、内分泌治療効果予測の適中率を向上させる意義があり、実臨床へ応用するために重要と考える。(1)エストロゲン受容体(以下ERと略す)のN末端とC末端の抗体を用いて検出されるERの構造異常とFESの集積程度(SUV値)が相関するか、3腫瘍において検討したが、免疫染色で検出されるERの構造異常と、FESの集積程度は相関することを確認した。(2)免疫染色によるホルモン受容体発現とFES集積を9病変で検討した。結果1.ER陽性かつプロゲステロン受容体(以下PgRと略す)陽性の群では腫瘍内の線維・骨成分の多い病変では、構造異常のないERが存在しても、FES-SUV値は低値となり、解離することを認めたため、FES-SUV値の補正が必要であった。結果2.ER陽性かつPgR陰性の群では、ERの構造異常をもつ乳癌腫瘍が含まれ、その鑑別にFES-PET検査がとくに有用と思われた。結果3.ERとPgRの両者が陰性の群では、FES-PETは無効であった。(3)FES集積程度と内分泌治療効果を大きさ2cm以上の18病変で検討した。既存の報告例に従い、FES-SUV値のcut off値を2.0とした。ただし、骨転移病巣では腫瘍内に海綿骨組織が多く含まれ、癌細胞の割合が少なくなるため、SUV値を補正し、骨転移のみ1-5以上を陽性とした。その結果、内分泌治療を有効と予測する陽性反応的中率は10症例/12症例83.0%、内分泌治療を無効と予測する陰性反応的中率は6症例/6症例100.0%と良好な成績となった。(4)FES集積を認めた転移性乳癌10病変の内分泌治療効果と原発腫瘍のホルモン受容体発現(免疫染色)を比較した。内分泌治療無効の2症例の原発腫瘍は、ともにPgRの発現消失(0%)を認めた。内分泌治療有効8例では、1%以上のPgR発現を認めた。以上のことから、FES-PET検査において、内分泌治療効果ありと予測できる転移性乳癌は、その原発腫瘍のPgR発現が1%以上の症例であることが示唆された。(1)乳癌転移病巣のFES集積程度と内分泌治療効果予測閉経後の転移病巣を有する乳癌を対象に、FES集積程度とアロマターゼ阻害剤による内分泌治療効果を腫瘍径2cm以上の18病変で検討した。既存の報告例に従い、FES-SUV値のcut off値を2.0とし、2.0以上あれば内分泌治療効果ありと判定した。その結果、内分泌治療を有効と予測する陽性反応的中率は80%(8症例/ 10症例)内分泌治療を無効と予測する陰性反応的中率は62%(5症例/ 8症例)となった。(2)偽陽性症例の特徴と対応FES-SUV値が2.0以上でありながら、内分泌治療効果を認めない2症例を偽陽性例とし、その特徴を検討した。正常のエストロゲン受容体を持ちながら、内分泌治療が無効な乳癌の特徴として、乳癌細胞内のmTORの活性化とプロゲステロン受容体(以下PgR)の陰性化がある。

mTORの活性化の指標として、phospho-S6 kinaseとPgRの発現を免疫染色で調べたところ、偽陽性2症例の特徴は、原発乳癌腫瘍内のPgR発現が0%で、かつ、phospho-S6 kinaseの核の濃染所見陽性であった。上記所見を原発乳癌で認めた場合には、FES-PET検査の適応から除外すれば、陽性反応適中率は100%になる。(3)偽陰性症例の特徴と対応FES-SUV値が2.0未満でありながら、内分泌治療効果を認めた3症例を偽陰性例とし、その特徴を検討した。3例ともに、骨転移病巣であり、骨転移病巣のCTデータから骨成分割合を測定し、骨成分が転移病巣になかったものと仮定して、FES-SUV値を補正した。FES-SUV値が2.0未満の偽陰性3症例では補正により、FES-SUV値は、すべて2.0以上へ補正され、内分泌治療効果ありと予測できるようになった。この結果、偽陰性症例が消失し、陰性反応適中率は100%になる。内分泌単独治療の適応となる転移腫瘍径2cm以上のER陽性転移性乳癌症例が少ないため。24年度が最終年度であるため、記入しない。現在までの結果をまとめてFES-PETの有効性を報告し施行症例を増やす予定です。FES-PETが特に有効と思われる、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陰性群では、原発乳癌腫瘍においてもFES-PET検査を施行し、エストロゲン受容体の構造異常を検出することにより、術後の内分泌治療や化学療法の適応決定に寄与することを証明する予定です。
ヒドロゲナーゼ活性中心のモデル構築をめざしたニッケルー鉄二核錯体の合成と反応

28年度が最終年度であるため、記入しない。
プライバシー増幅に対する情報理論的性能評価とその改良に関する研究

暗号システムや情報セキュリティシステムの安全性は,敵に対して知られずに2者間で共有した秘密情報(秘密鍵)に基づいていることが多い.そのため,秘密情報の一部が敵に漏えいした可能性がある場合は,新しい安全な秘密情報を共有しなおさなければならない.しかし,そのような場合に,敵に対して情報量的に完全に安全な新しい秘密情報を,元の安全でない秘密情報と公開通信路上での通信により生成できると非常に便利である.そのような,一部安全でない秘密情報から完全に安全な秘密情報を生成する技術を「プライバシー増幅」という.昨年度は,Maurerが提案したプライバシー増幅プロトコルを改良し,元の秘密情報を認証用とプライバシー増幅用に分割して利用するときに,その分割比を可変にする可変長分割方式と,認証に利用した秘密情報をプライバシー増幅に再利用する再利用方式のプロトコルを提案したが,再利用方式の安全性に問題点があることを見つけ,再利用における理論的な問題点を明らかにした.また,可変長分割方式の正しさを理論的に再確認した.秘密情報の初期共有を,盗聴通信路を用いて行う場合に,秘密保持通信路容量(Secrecy Capacity) C_sまで安全に秘密情報を送れることが知られている.しかし,秘密保持通信路容量C_sは,通常の通信路容量Cに比べて,一般に小さく効率が悪い.昨年度,複数の秘密情報を同時に多重符号化することにより,各々の秘密情報を盗聴者から安全に保ちながら,トータルのレートで通信路容量Cまでの伝送が可能な方式を考案し,その性能を情報理論的に評価したが,本年度はより厳密な証明を与えると共に,その成果を国際ワークショップで発表した.暗号システムや情報セキュリティシステムの安全性は,敵に対して知られずに2者間で共有した秘密情報(秘密鍵)に基づいていることが多い.そのため,秘密情報の一部が敵に漏えいした可能性がある場合は,新しい安全な秘密情報を共有しなおさなければならない.しかし,そのような場合に,敵に対して情報量的に完全に安全な新しい秘密情報を,元の安全でない秘密情報と公開通信路上での通信により生成できると非常に便利である.そのような,一部安全でない秘密情報から完全に安全な秘密清報を生成する技術を「プライバシー増幅」という.本年度は,Maurerが提案したプライバシー増幅プロトコルを改良し,元の秘密情報を認証用とプライバシー増幅用に分割して利用するときに,その分割比を可変にする可変長分割方式と,認証に利用した秘密情報をプライバシー増幅に再利用する再利用方式のプロトコルを提案し,それらが,Maurerのプロトコルに比べてかなり性能がよいことを,情報理論的に証明した.また,秘密情報の初期共有を,盗聴通信路を用いて行う場合に,秘密保持通信路容量(Secrecy Capacity)C_sまで安全に秘密情報を送れることが知られている.しかし,秘密保持通信路容量C_sは,通常の通信路容量Cに比べて,一般に小さく効率が悪い.今回,複数の秘密情報を同時に多重符号化することにより,各々の秘密情報を盗聴者から安全に保ちながら,トータルのレートで通信路容量Cまでの伝送が可能な方式を考案し,その性能を情報理論的に評価した.暗号システムや情報セキュリティシステムの安全性は,敵に対して知られずに2者間で共有した秘密情報(秘密鍵)に基づいていることが多い.そのため,秘密情報の一部が敵に漏えいした可能性がある場合は,新しい安全な秘密情報を共有しなおさなければならない.しかし,そのような場合に,敵に対して情報量的に完全に安全な新しい秘密情報を,元の安全でない秘密情報と公開通信路上での通信により生成できると非常に便利である.そのような,一部安全でない秘密情報から完全に安全な秘密情報を生成する技術を「プライバシー増幅」という.昨年度は,Maurerが提案したプライバシー増幅プロトコルを改良し,元の秘密情報を認証用とプライバシー増幅用に分割して利用するときに,その分割比を可変にする可変長分割方式と,認証に利用した秘密情報をプライバシー増幅に再利用する再利用方式のプロトコルを提案したが,再利用方式の安全性に問題点があることを見つけ,再利用における理論的な問題点を明らかにした.また,可変長分割方式の正しさを理論的に再確認した.秘密情報の初期共有を,盗聴通信路を用いて行う場合に,秘密保持通信路容量(Secrecy Capacity) C_sまで安全に秘密情報を送れることが知られている.しかし,秘密保持通信路容量C_sは,通常の通信路容量Cに比べて,一般に小さく効率が悪い.昨年度,複数の秘密情報を同時に多重符号化することにより,各々の秘密情報を盗聴者から安全に保ちながら,トータルのレートで通信路容量Cまでの伝送が可能な方式を考案し,その性能を情報理論的に評価したが,本年度はより厳密な証明を与えると共に,その成果を国際ワークショップで発表した.
救急集中治療における医学的判断と評価に注目した診療技術の可視化と解析基盤の開発

診療技術は手技的なもののみならず、五感で感じ取る非デジタル化情報を含む膨大な情報をどう解釈して治療を行っていくかという判断技術そのものでもある。DPCデータなどの医事データを構造化データとして利用する方法が工夫されてきているが、これのみでは医療行為のみを対象とする点で限界がある。一方、判断技術、すなわち医師の情報処理(頭の中)をデータベース化し解析する試みはない。これは緊急性・複雑性の伴う救急集中治療領域においては特に重要な課題である。本研究は、情報抽出・蓄積の方法を提案し、医学的判断を可視化するデータベースを構築し、診療技術の伝承や情報共有、医療安全の推進などの応用に資する社会技術基盤を創生するものである。・初年度には、診療各項毎に、理由(計画)→行為→評価を記録し経時的に蓄積する技術(織田2013、2015)により、立体的なデータセットを作成してきた。・ダイナミックテンプレートを組み込むことによりこれをさらに定型化、効率化した。・2年度には、ダイナミックテンプレートによる入力支援ならびにデータ構造化と同時に、大量に蓄積される自由文を利用する技術(織田・織田香里他2013)を用いて整理・活用を試行した。・本年度にはNグラムシステム(織田・大西他2011)による自由文の形態素解析を応用し頻出語データベースが構築し、さらにA-Tの各項目ごとの頻出語リストを作成して重要語辞書が構築できた。・重要課題として教育に活用した。これを進めてさらに医療安全への応用を検討したい。・救急集中治療における広い診療領域をカバーすることができた。・学会発表による成果の還元を果たしている。・診療に対する考え方を見直す教育ツールとしての有効性を併せ持つことが確認され、実際に応用を始めた。本研究は医学的判断の可視化とデータベース化を基に、これを医学教育にも応用するものである。本年度までに一定の成果の還元と教育への応用が実現した。最終年度には、当初の計画を超えてリスクマネジメントの観点を取り込みたい。診療技術は手技的なもののみならず、五感で感じ取る膨大な情報をどう解釈して治療を行っていくかという判断技術そのものでもある。医事データ(DPCデータを含む)を構造化データとして利用する方法が発達し、応用が試みられているが、医療行為のみを対象とする方法であることから、判断技術を表現できているとはいえない。このように、判断技術、すなわち医師の情報処理(頭の中)をデータベース化し解析する試みはない。これは緊急性・複雑性を伴う救急集中治療領域においては特に重要な課題である。初年度である本年度は研究実施計画に沿って以下の実績をあげた。・ABCD-INR-FTアプローチ(診療アプローチの標準化、織田2013、2015)の各項ごとに、「理由(計画)→行為→評価」を小単位として記録し、経時的に蓄積していくと、構造化データセットになる。・入力インターフェイス(ダイナミックテンプレート)を使用して診療録記載時の使用感を損なわず、むしろより向上させるような入力支援システムを開発した。・定型フォームへのいくつかの入力により、必要な項目だけが展開し、クリックを主とした入力方法により、別ウインドウに自由文様の文字列が生成される。一方内部データとしては定型フォームに沿った、各項に構造化された形式で保持されているため二次利用できる。この定型フォーム部分のバリエーションを数種(例:ER、集中治療室、一般入院)作り込むことにより、高いカバー率で記録可能となることが確認された。・特筆すべきは、研修者(初期研修医)に対する教育効果で、本データベースの要約を示すことにより、理解が深まることが判明したことである。これをさらに進めることを次年度以降の研究計画に追加して組み入れることとしている。・ダイナミックテンプレートを組み込み、運用まで進むことができた。・初年度より学会発表による成果の還元を始めることができた。・研究実施計画を超えて、診療に対する考え方を見直す教育ツールとしての有効性を併せ持つことが認識された。医事データ(DPCデータを含む)を構造化データとして利用する方法が発達し、応用が試みられているが、医療行為のみを対象とする方法であることから、これのみでは判断技術を表現できているとはいえない。現在までに、判断技術、すなわち医師の情報処理(頭の中)をデータベース化し解析する試みはない。初年度には、ABCD-INR-FTアプローチ(診療アプローチの標準化、織田2013、2015)の各項ごとに、「理由(計画)→行為→評価」を小単位として記録し、経時的に蓄積した。これにより、構造化データセットを作成した。また、入力インターフェイス(ダイナミックテンプレート)を使用して診療録記載時の使用感を損なわず、むしろより向上させるような入力支援システムを開発した。これは定型フォームへのいくつかの入力により、必要な項目だけが展開し、クリックを主とした入力方法により、別ウインドウに自由文様の文字列が生成されるものである。内部データ形式としては定型フォームに沿った、各項に構造化された形式で保持されているため二次利用できる。

本年度は研究実施計画に沿って、特に教育に応用すべく実績をあげた。研修者(初期研修医)に対する教育効果で、本データベースの要約を示すことにより、理解が深まることが確認された。学習者自身のプレゼンテーション能力向上にも効果が確認された。これをさらに進めることを次年度以降の研究計画に追加して組み入れることとしている。・救急集中治療における広い診療領域をカバーすることができた。・初年度より学会発表による成果の還元を始めることができた。・診療に対する考え方を見直す教育ツールとしての有効性を併せ持つことが確認された。診療技術は手技的なもののみならず、五感で感じ取る非デジタル化情報を含む膨大な情報をどう解釈して治療を行っていくかという判断技術そのものでもある。DPCデータなどの医事データを構造化データとして利用する方法が工夫されてきているが、これのみでは医療行為のみを対象とする点で限界がある。一方、判断技術、すなわち医師の情報処理(頭の中)をデータベース化し解析する試みはない。これは緊急性・複雑性の伴う救急集中治療領域においては特に重要な課題である。本研究は、情報抽出・蓄積の方法を提案し、医学的判断を可視化するデータベースを構築し、診療技術の伝承や情報共有、医療安全の推進などの応用に資する社会技術基盤を創生するものである。・初年度には、診療各項毎に、理由(計画)→行為→評価を記録し経時的に蓄積する技術(織田2013、2015)により、立体的なデータセットを作成してきた。・ダイナミックテンプレートを組み込むことによりこれをさらに定型化、効率化した。・2年度には、ダイナミックテンプレートによる入力支援ならびにデータ構造化と同時に、大量に蓄積される自由文を利用する技術(織田・織田香里他2013)を用いて整理・活用を試行した。・本年度にはNグラムシステム(織田・大西他2011)による自由文の形態素解析を応用し頻出語データベースが構築し、さらにA-Tの各項目ごとの頻出語リストを作成して重要語辞書が構築できた。・重要課題として教育に活用した。これを進めてさらに医療安全への応用を検討したい。・学会発表による成果の還元を果たしている。・診療に対する考え方を見直す教育ツールとしての有効性を併せ持つことが確認され、実際に応用を始めた。本研究は成果の還元と実際の応用を目標としている。次年度からの研究実施計画には、初年度に見出された教育効果について、これを測定するパラメーターを組み込み、研究自体のカバーする診療範囲をさらに拡げる。本研究は医学的判断の可視化とデータベース化を基に、これを医学教育にも応用するものである。本年度までに一定の成果の還元と応用が実現した。次年度からの研究実施計画には、さらに教育効果を測定するパラメーターを組み込み、研究自体のカバーする診療範囲をさらに拡げる。
ゴルジ装置の形態と機能の動的変化に関する研究

腺細胞ゴルジ装置を中心とした物資の流れという機能的な面に注目し、形態との関連を以下のように検討した。1.【ゴルジ装置に関連する標識法の確立】(1)免疫電顕法の改良として,還元オスミウムで後固定した組織をLR-White樹脂に包埋する手法を確立した。この方法は従来の包埋後染色法の最大の欠点であった構造の保存性を著しく改善したもので,抗原の失活も少なく,ゴルジ装置の形態,機能の追跡に非常に適したものである。この方法については第49回電顕学会にて発表し,The Journal of Histochemistry and CytochemistryにTechnical Noteとして投稿中である。(2)上の方法を応用して,筆者が調整したGF-1抗体の反応を検定したところ,この抗体が外分泌腺細胞のゴルジ装置の成熟面,濃縮空胞,トランスゴルジネットワークを標識するものであることが明瞭に示された。2.【ゴルジ装置の変化に伴う機能動態の検討】(1)Brefeldin A(BFA)やオカダ酸の作用でゴルジ層板が著しく退縮し,薬剤の除去とともに回復する過程について,上の高品位免疫電顕法を用いて精査した。GF-1抗体の反応は,BFAやオカダ酸の作用下での退縮したゴルジ成分の追跡および層板回復過程の解析に非常に有用であった。上の層板退縮及び回復過程において,ゴルジ装置の選別機構に異常が生ずることが判明した。ゴルジ装置に留まるべきGF-1抗原,ライソゾーム系に分配されるべきカテプシンDが,分泌顆粒に異常に分配されることが,免疫電顕により証明された。ゴルジ層板の構造変化に伴いその機能にも変化が生じたことが示されている。この成果は第98回解剖学会にて一部発表し,第99回同会にて発表予定である。
遅延対応論理回路設計システムの構築

遅延が管理できる高品質回路の自動設計システム実現に関する研究で得られた二つの特記すべき成果を挙げる.1.クロック制御による高速化:各接続配線におけるデータ系信号の最大と最小の遅延が与えられた時,最速クロックを実現するために各レジスタに供給されるクロックの厳密な時刻を決定する理論を確立し,一定の範囲でクロック配分を許す許容的な実現方法を提案し,その際の誤差を実験的に評価した.信号遅延およびクロックスキューを減らす従来方法と比較して優位さを確認した.周辺技術:バス毎の遅延が入力信号遷移だけによって観測できる論理回路の特徴づけ,クロック源からの距離が制限されているクロック分配木の構成,論理回路の遅延考慮クラスタリング2.配置配線:(1)配線密度予測配置配線:予想配線密度に基づく配置の技巧を提案し,シミュレーテッドアニーリングを用いて実装した.その際,評価を動的テストで決定する方式を提案した.これは,困難問題を解く探索的アルゴリズム開発に有用な一般的手法になり得る.(2)メタグリッド配置:配置問題の困難はその基礎である「矩形パッキング問題」解法開発の立ち後れにあると認識し,BSGおよびSEQ-PAIRと呼ぶ2方法を開発した.ともに平面のアドレス化であるが,応用のしやすさにはそれぞれの特徴がある.これらのパッキング性能は従来を優に二桁は上回り,実験によれば500個モジュールは数時間でほぼ最適に実現する.これを踏まえ,様々な回路上の評価を定量化し,確率的アルゴリズムを採用して配置を与えるアルゴリズムを実装し,企業における実問題を解くことを繰り返して実用化を狙い,現在,アナログの百素子程度の回路あるいは大規模プリント基板設計の設計自動化に成功している.周辺技術:ゲートアレイの最適配列遅延が管理できる高品質回路の自動設計システム実現に関する研究で得られた二つの特記すべき成果を挙げる.1.クロック制御による高速化:各接続配線におけるデータ系信号の最大と最小の遅延が与えられた時,最速クロックを実現するために各レジスタに供給されるクロックの厳密な時刻を決定する理論を確立し,一定の範囲でクロック配分を許す許容的な実現方法を提案し,その際の誤差を実験的に評価した.信号遅延およびクロックスキューを減らす従来方法と比較して優位さを確認した.周辺技術:バス毎の遅延が入力信号遷移だけによって観測できる論理回路の特徴づけ,クロック源からの距離が制限されているクロック分配木の構成,論理回路の遅延考慮クラスタリング2.配置配線:(1)配線密度予測配置配線:予想配線密度に基づく配置の技巧を提案し,シミュレーテッドアニーリングを用いて実装した.その際,評価を動的テストで決定する方式を提案した.これは,困難問題を解く探索的アルゴリズム開発に有用な一般的手法になり得る.(2)メタグリッド配置:配置問題の困難はその基礎である「矩形パッキング問題」解法開発の立ち後れにあると認識し,BSGおよびSEQ-PAIRと呼ぶ2方法を開発した.ともに平面のアドレス化であるが,応用のしやすさにはそれぞれの特徴がある.これらのパッキング性能は従来を優に二桁は上回り,実験によれば500個モジュールは数時間でほぼ最適に実現する.これを踏まえ,様々な回路上の評価を定量化し,確率的アルゴリズムを採用して配置を与えるアルゴリズムを実装し,企業における実問題を解くことを繰り返して実用化を狙い,現在,アナログの百素子程度の回路あるいは大規模プリント基板設計の設計自動化に成功している.周辺技術:ゲートアレイの最適配列チップ上のモジュールの配置配線過程における矩形限定(BB)方式のプロトタイプを完成した。最適化目標は、モジュールの配置スペースが規則的に割り当てられ配線資源が決められた位相構造を有するフィールドプログラマブルロジックアレイ(FPGA)を想定して設定した。アルゴリズムの組合せ論的性格を浮き彫りにするためである。1年にわたる開発過程において、基本原理は変わらないが、バージョンアップを繰り返している。いずれも、我々が提唱を始めている対話型動的(interactive-dynamic)実験結果からの示唆による。これは新しい実験方式で、流布されている例題を用いるのでもなく、またあてどもなくランダムに問題を生成するのでもなく、被検アルゴリズムに反応しその一部性質を汲み取って生成される問題の系列にアルゴリズムを連続的に適用し、結果系列を観測する。このようにして、我々のアルゴリズムは、従来法に比べ明らかな有意差を持つ、という実験結果を出すことが出来た。(対話型動的実験方式を支援する理論と知識構築および開発アルゴリズムの規模による発揮できる性能の違い(スケーラビリティ)の考察と、実際のFPGA仕様に対応する細かな工夫とその実装が6年度の主要テーマである。)内容の公表は、アルゴリズムのBB方式の原理については公表済である。今年度は、配置配線技術を支援する周辺技術の公表が多いが,上記アルゴリズムの最新版については公表を急いでいる。1.入力端子数テクノロジマッピング大規模回路を指定された仕様を満たす小回路へ分割(テクノロジマッピング)する問題において、その仕様が入出力端子数である場合を、集合パッキング問題として定式化した。ゲートのファンアウト数をパラメータとして問題を分類し、ほとんどの場合について多項式アルゴリズムが存在するか否かによって特徴づけることができた。一般フロアプラン配置配線の概略を決める工程(フロアプラン)で従来利用されている一般的な方法は、矩形の2分割を再帰的に繰り返すスライシング構造だけであったが、これから得られる結果は極めて限定されており、面積あるいは配線長の観点からの最適解からはほど遠い結果しか得られない。