hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
同種造血幹細胞における免疫抑制活性の実証

造血幹細胞移植は難治性疾患の治療法として重要であるが、移植片対宿主病(GvHD)はしばしば致死的であり、その制御法の確立が望まれている。近年、間葉系幹細胞によるGvHD制御の臨床研究も行われているが、本研究では、いまだ提唱されていない「造血幹(前駆)細胞による免疫抑制作用」を実証することを目的として行った。結果、マウスモデルにおいて移植細胞由来の血球成分による抗GvHD作用が示唆される結果を得た。造血幹細胞移植は難治性疾患の根治療法として重要であるが、同種移植における移植片対宿主病(GvHD)はしばしば致死的であり、その制御法の確立は大きな課題である。近年、間質系幹細胞による免疫抑制作用が明らかにされ、GvHD制御の臨床研究も行われている。本研究は、概念としていまだ提唱されていない「造血幹(前駆)細胞による免疫抑制作用」を実証し、その分子メカニズムの解明と、GvHD予防・治療に適した免疫抑制作用の増強培養法を開発することを究極の目標として掲げ、本挑戦的萌芽研究として、必要な技術的基盤を確立することを目的として行った。はじめに基本GvHDモデルを至適化すべく、C57Bl/6-Ly5.2 (B6-5.2)マウスをドナー、B6 x DBA2 F1(BDF1)マウスをレシピエントとする移植系を用い、放射線照射用量、脾臓T細胞数の調整を行った。結果、3 Gyの照射と5 x 10e6個の純化T細胞の組み合わせにより、汎血球減少と緩やかな体重減少を伴うGvHDモデルを確立したが、均質な反応を得るには非常に高いT細胞の純度が要求されることが明らかとなり、十分な数の高純度T細胞を分離する方法をあわせて確立した。次に、抗GvHD反応の被験細胞として高度に純化したB6-Ly5.2 (B6-5.1)マウス由来造血幹細胞を用いた検討を行った。上記のGvHDモデルを用いて、移植する細胞数、タイミングを変えて造血幹細胞を移植し、末梢血中の白血球数、貧血、血小板数とともに、体重を経時的に追跡した。結果、移植後早期(< day 3)に造血幹細胞を移植した群においてわずかながら体重減少の鈍化が観察され、移植細胞に由来する血球成分による抗GvHD作用が示唆される結果を得た。造血幹細胞
水稲玄米の登熟過程における貯蔵タンパク質蓄積に関する遺伝的制御機構の解明

食味に関与する水稲玄米のタンパク質含有率に関するQTL効果の実証および遺伝子同定を試みた。第2染色体上のQTL(qPC2)でコシヒカリ型アリルを有する準同質遺伝子系統(NIL)は原品種に比較して、タンパク質含有率を約0.5%低減する効果が認められ、千粒重が重い傾向にあった。戻し交配材料とマイクロアレイ解析で、候補領域を下流側(30Mb付近)に絞り込んだ。主要なタンパク質画分のグルテリン、プロラミンの構成比に大きな差は認められなかった。以上から、タンパク質含有率に関する主要なQTLは第2染色体30Mb付近に存在し、粒を大きくして相対的にタンパク質含有率を低下させる効果を示すことが示唆された。「森多早生」と「コシヒカリ」の交配後代材料を用いて、これまでに水稲玄米のタンパク質含有率に関するQTLをイネゲノムの第2、第6染色体上(qPC2、qPC6)に見出している。同QTLを保有する準同質遺伝子系統(NIL)を用いてタンパク質含有率に関するQTLの実証を行い、qPC2を保有するNILは反復親の「森多早生」に比較して有意にタンパク質含有率を低下させることを確認した。また、いずれのQTLも粒形に関与する可能性が示唆された。QTLのファインマッピングを目的として、QTL近傍に多型マーカーを選定した。また、qPC6を保有するNILはQTL内部で二重組換が生じていた。NILの貯蔵タンパク質組成をSDS-PAGEにより「森多早生」、「コシヒカリ」と比較したが、顕著な泳動パターンの差は認められなかった。事業開始当初の計画に従って試験を行っており、概ね予定通り進んでいるため。「森多早生」×「コシヒカリ」の組み合わせから養成されたRI系統を用いて見いだされた米タンパク質含有率に関するQTL(qPC2)について、戻し交配で育成した準同質遺伝子系統(NIL)を用いて実証を行うとともに、ファインマッピングおよび発現解析を行った。1)QTL効果実証:両親品種およびNILを標準栽培した結果、25、27年と同様に森多早生に比較してNIL2系統においてはタンパク質含有率が顕著に低下した。NILと「森多早生」を比較すると、千粒重は差が認められなかったが、単位面積あたり収量はNILのほうが25%程度多かった。2)ファインマッピング:F2集団からqPC2周辺領域で組み換えの生じた個体を選抜し、タンパク質含有率を調査したところ、上流側にコシヒカリ断片を保持している個体のタンパク質含有率が相対的に低下する傾向にあった。3)遺伝子発現解析:マイクロアレイ解析で全45,152遺伝子中、7.014.0%の遺伝子に発現変動が認められた。NILではコシヒカリに比較して発現変動している遺伝子が少なく、また両品種ともに胚乳の登熟後期に発現変動遺伝子数は低下した。QTL近傍で顕著な発現変動を示した遺伝子が、ソース器官(止葉)で9遺伝子、シンク器官(胚乳)で6遺伝子いずれも上流側に認められた。下流側には顕著な発現変動を示した遺伝子は認められなかったことから、マップベースクローニングの結果と併せて考えると、候補遺伝子はQTLの上流側の第2染色体2325Mb付近に存在すると推定された。準同室遺伝子系統(NIL)を用いて、QTLの効果は複数年にわたって実証できている。またQTL候補領域は約2Mbの領域内に絞り込めており、マイクロアレイを用いた発現解析で候補遺伝子も複数明らかになっており、遺伝子単離に向けて順調に進んでいるため。森多早生/コシヒカリの遺伝的背景で検出されたイネ第2および第6染色体上のタンパク質含有率に関するQTLを準同質遺伝子系統(NIL)を用いて実証した。3カ年の試験で、第6染色体に関するNILは反復親の森多早生に比較した明瞭なタンパク質低減効果は認められなかったが、第2染色体に関するNILは0.6%程度低いタンパク質含有率を示し、QTLの有するタンパク質低減効果を実証することができた。NILに反復親を戻し交配したF2集団を用いて、マップベースクローニングにより、タンパク質含有率に関するQTLのファインマッピングを試みた。QTL候補領域のうち、コシヒカリ由来断片を下流側3033Mb付近に有する組換え個体が反復親の森多早生に比較して低いタンパク質含有率を示したことから、この付近にタンパク質含有率に関する遺伝子が存在する可能性が示唆された。貯蔵タンパク質のSDS-PAGEおよび免疫染色によるプロテインボディサイズに両親およびNIL間に差は認められなかった。森多早生、コシヒカリおよびNILの開花後7日目の登熟種子を用いてRNAを抽出し、マイクロアレイによる発現解析を行った。全45,152遺伝子中、NILおよびコシヒカリの8.410.8%の遺伝子に森多早生比較で2倍以上の発現量差が認められた。マップベースクローニングで示された候補領域(3033Mb)で10倍以上の発現差が認められた遺伝子「Phi-1-like phosphate-induced protein」はタバコ細胞培養で細胞分裂に関与することが示されており、本遺伝子がQTLの本体であれば、細胞分裂を活性化することで米粒を肥大させ、結果として相対的にタンパク質低減効果を示す効果が示唆された。

第2染色体上のQTL(qPC2)でコシヒカリ型アリルを有する準同質遺伝子系統(NIL)は原品種に比較して、タンパク質含有率を約0.5%低減する効果が認められ、千粒重が重い傾向にあった。戻し交配材料とマイクロアレイ解析で、候補領域を下流側(30Mb付近)に絞り込んだ。主要なタンパク質画分のグルテリン、プロラミンの構成比に大きな差は認められなかった。以上から、タンパク質含有率に関する主要なQTLは第2染色体30Mb付近に存在し、粒を大きくして相対的にタンパク質含有率を低下させる効果を示すことが示唆された。qPC2の効果がqPC6よりも高いことが明らかになったこと、またqPC6を保有するNILは、QTL候補領域内部で二重組換えを生じていたことが判明したことから、今後はqPC2を有するNILに特化して試験を行う。NILに「森多早生」を戻し交配した自殖後代種子(BC5F2)を圃場展開して(約1,000個体)、QTLのファインマッピングを行い、候補領域の絞り込みを行う。さらに、NILおよび両親系統の登熟種子を発育段階ごとに採取し、RNAを抽出してマイクロアレイ解析に供試する。登熟期間中に発現量の異なる遺伝子について、第2染色体に座乗するものを抽出し、QTL候補遺伝子の絞り込みを行う予定である。今年度選抜した組換えホモ個体を系統展開して、マップベースクローニングによるQTL領域の絞り込みを実施する。マイクロアレイ解析による発現解析を継続して、候補遺伝子の発現の安定性を評価するとともに、顕著な変動を示した遺伝子については、リアルタイムPCR法による発現解析も実施する。遺伝育種科学平成27年度はオリゴDNA作成に関する費用が当初見込みよりも少なくてすんだこと、また当初予定していた研究打合せが次年度に延期になったことから、予算残が発生している。平成28年度に予定していた本研究課題に関する論文投稿を29年度に実施することとなったことから、英文校閲料、投稿料分に相当する残額が生じたもの。平成28年度にマイクロアレイ解析を予定しており、当初見込みよりも消耗品費、旅費が不足すると見込まれるため、同研究内容で残額を使用予定。上記のとおり本課題に関する論文を投稿することから、計画的に使用予定である。
電子カルテと情報ネットワークを利用した橋梁構造物の知的維持管理

橋梁の維持管理を行う上で最も需要な情報は、橋梁の劣化状況や損傷状況などを調べた調査・点検記録と橋梁に施した補修・補強の記録である。本研究では、これらの記録をきちんと残し、有効に活用するという観点から、調査・点検の記録や補修・補強の記録など、橋梁の維持管理業務により生じる記録を「電子カルテ」により整理し、ネットワークを使って情報の共有化を行っている。電子カルテを構築するにあたっては、実用的なものとするため、不必要なデータ項目をできるだけ削除した。橋梁の維持管理に携わっている専門家との意見交換により、最終的なデータ項目数は、159とし、橋梁を上部工はスパン単位で、下部工は橋台・橋脚単位で管理している。電子カルテには、現在、山口県が管理している1000橋近い橋梁のデータが蓄積されている。この電子カルテは、Bridge Management Systemと連携しており、橋梁の劣化診断、劣化予測、劣化要因の推定、維持管理対策の策定が可能となっている。さらに、インターネットを介してデータを参照することも可能となっている。さらに、これらの維持管理情報の中には、維持管理に役に立つ知識が潜んでいる可能性があるため、これらの情報の中に埋もれている知識の獲得を行うため、ラフ集合を使ったデータマイニング手法を提案し、手法の有効性についても検討を行っている。全国的な道路交通ネットワークの整備事業の実施により,多くの橋梁が建設された.これらの道路交通ネットワークの基幹をなす橋梁の中には,建設後30年以上経過しているものもあり,今後,これらの橋梁ストックは年を重ねるごとに多くなるため,近い将来には,これらの橋梁の維持管理が重大な社会問題となることが予想される.橋梁の維持管理を行う上で最も重要な情報は,橋梁の劣化状況や損傷状況などを調べた調査・点検記録と橋梁に施した補修・補強の記録である.本研究は,調査・点検の記録や補修・補強の記録など,橋梁の維持管理業務により生じる記録を「電子カルテ」により整理し,ネットワークを使って情報の共有化を行うとともに,これらの情報の中に埋もれている知識の獲得を行うものである.本年度は、「電子カルテ」のプロトタイプを作成した。この「電子カルテ」には、PDF形式の図面や写真などのデータも取り込むことが可能である。また、全国的にデータの共有を図るため,インターネット上で電子カルテを参照できるシステムの構築も行った。来年度は、これらプロトタイプのトライアルを繰り返し、より実用性の高いシステムする予定である。
低酸素暴露及び運動が組織の抗酸化能力及びカテコールアミン濃度に及ぼす影響

本研究は異なった濃度の低酸素環境への暴露、異なった濃度での低酸素環境+運動トレーニングが肝臓の8-OHdG、還元型グルタチオン(GSH)に及ぼす影響を明らかにした。厳しい低酸素運動群の肝臓8-OHdGは通常酸素非運動群に比べ有意な減少が認められた。厳しい低酸素運動群の肝臓還元型グルタチオン(GSH)度は通常酸素非運動群に比べ有意な減少が認められた。中等度低酸素運動群、中等度低酸素運動群、厳しい低酸素非運動群間、通常酸素運動及び非運動群に肝臓GSH濃度に有意な差に認められなかった。これらの結果から厳しい低酸素濃度での運動は肝臓のDNA損傷を軽減させることが明らかになった。これは肝臓において、低酸素低酸素環境での運動が誘導する酸化ストレスへの適応の結果と考えられる。さらに、低酸素および低酸素トレーニングが脳以外臓器・組織におけるノルエピネフリン濃度に及ぼす影響を明らかにした。低酸素運動群と低酸素非運動群の肝臓のノルエピネフリン濃度はNS群に比べ有意に減少した。通常酸素非運動群の心臓のノルエピネフリン濃度は、低酸素運動群及び低酸素非運動群に比べ有意に減少した。HS群のヒフク筋の白筋線維部分のノルエピネフリン濃度はHE及びNS群に比べ有意に高い値を示した。これらの結果から本研究では、低酸素環境と低酸素運動トレーニングは肝臓におけるノルエピネフリン濃度の低下を引き起こしたが、心臓では逆に有意な増大を引き起こした。これらの結果から、長期間にわたる低酸素及び低酸素運動トレーニングはラットの組織によってその応答は異なることが明らかとなった。本研究では低酸素と運動が肝臓での抗酸化能力とDNAダメージに及ぼす影響について実験を行った。4週齢のWistar系Hanoverオスラット18匹を対象に、低酸素+運動群(HE)、低酸素+非運動群(HS)、通常酸素濃度+非運動群(NS)の3群(各群6匹ずつ)に分けた。低酸素環境は低酸素制御システム(YHS-CO5B;YKS社製)とエアーコンプレッサー(SLP-22CO,YKS社製)により16.0%に維持した。運動はランニングホイールを使っての自由運動とした。温度は常に24±1°Cに設定した。ラットの食餌と水分は自由に摂取させた。全てのラットはエーテル麻酔後、動脈から採血を行った後、肝臓、心臓、脳、横隔膜、副腎、ヒラメ筋、ヒフク筋を採取し、脳はさらに小脳、前頭葉、線状体、海馬に分けた。低酸素暴露が組織の抗酸化能力に及ぼす影響に関して、還元型グルタチオン(GSH)は細胞内に最も多くのチオール基を持ち、活性酸素除去に最も貢献しており、肝臓は低酸素環境において最も酸化ストレスに対してダメージを受けやすいことが知られている。また8-hydroxydeoxyguanosine(8-OHdG)は、DNAダメージの指標である。従って、肝臓のGSHと8-OHdGに焦点を当て本研究を行った。HEとHS群の肝臓8-OHdG濃度はNS群に比べ有意に減少した。しかしHEとHS群の間には有意差は認められなかった。HS群の肝臓GSH濃度はNS群に比べ有意に減少し、HE群の肝臓GSH濃度はHS群に比べ有意に増大した。HS群の肝臓グルタチオンリダクターゼ(GR)活性はNS群のそれに比較し有意に減少した。肝臓GR活性はHEとNS群間に有意差は認められなかった。これらの結果から、低酸素と低酸素環境での運動トレーニングは肝臓においての酸化ストレスを軽減させることが明らかとなった。低酸素及び低酸素運動がカテコールアミン濃度に及ぼす影響に関して、脳内における変化は数多く報告されているが、そのほかの臓器に関しては報告が少なく明らかになっていない。本研究では、低酸素及び低酸素運動が肝臓、心臓、横隔膜、ヒフク筋、ヒラメ筋のノルエピネフリン濃度に及ぼす影響について実験した。

HEとHS群の肝臓のノルエピネフリン濃度はNS群に比べ有意に減少した。NS群の心臓のノルエピネフリン濃度はHE及びHS群に比べ有意に高値を示した。横隔膜とヒラメ筋は3群間に有意差は認められなかった。,HS群のヒフク筋のノルエピネフリン濃度はHE及びNS群に比べ有意に高値を示した。これらの結果から、低酸素及び低酸素トレーニングに対する交感神経活動は臓器・組織により異なることが明らかとなった。<目的と方法>本研究は、低酸素暴露と運動が肝臓におけるDNA損傷と抗酸化能力、各組織における神経伝達物質に及ぼす影響を検討するために行った。4週齢のWistar系オスラット18匹を次の3群(各群6匹)に分けた。(1)低酸素環境で運動群(HE;Hypoxia+Exercise)、(2)低酸素環境で非運動群(HS;Hypoxia+Sedentary)、(3)通常酸素で非運動群(NS;Normxia+Sedentary)。低酸素環境は低酸素コントロールシステム(YHS-CO5B,YKS)とエアーコンプレッサー(SLP-22CO,YKS)及び大型ビニール製のアイソレーターを用いて作製し、酸素濃度は16.0±0.1%とした。室内温度は24±1°Cであった。運動はアイソレーターの中にランニングホール(一周は1.16m)付のラットケージを入れ、いつでも運動できるようにした。食餌と飲み水は自由摂取とした。全てのラットはエーテル麻酔を行った後、肝臓、心臓、脳、横隔膜、副腎、ヒラメ筋、ヒフク筋を採取した。脳はさらに前頭葉、小脳、線状体、海馬に分類した。肝臓と脳は組織の中で酸化ストレスに対してダメージを受けやすい臓器であることが知られている。本研究で測定した8-OHdG (8-hydroxydeoxgeanosine)はDNA損傷の指標として認められている。DNA損傷は酸化ストレスによって誘導されるが、還元型グルタチオン(GSH)は細胞内で最も多くのチオール基を保持していることから活性酸素の除去に大きな貢献をしている。<結果と結論>HEとHS群の肝臓8-OHdG濃度はNS群に比べて有意に減少した。HE群のGSH濃度はHS群に比べ有意に増大した。これらの結果から、低酸素環境での運動トレーニングは肝臓のDNA損傷を軽減させることが明らかになった。これは低酸素運動トレーニングが抗酸化能力を改善させた結果によるものと考えられる。神経伝達物質であるノルアドレナリン、アドレナリン、ドーパミンは全脳においてHE群で最も低く、次にHS群が高く、NS群は最も高い値であった。HE群において、ノルエピネフリンは前頭葉、エピネフリンは小脳、ドーパミンは線状体で著しい低下が認められた。これらの結果から低酸素と運動刺激は全脳でのノルアドレナリン、アドレナリン、ドーパミン濃度を有意に低下させるが、脳の部位によってそれらの影響は異なることが明らかとなった。さらに低酸素及び運動トレーニングが脳以外の臓器・組織でのノルエピネフリン濃度に及ぼす影響を観察した。HEとHS群の肝臓のノルエピネフリン濃度はNS群に比べ有意に低下し、NS群の心臓のノルエピネフリン濃度はHEとHS群より有意に低値を示した。
敗血症における上室性頻拍の病態解析-発生機序の解明と治療法の確立-

敗血症病態における頻脈性不整脈の発生機序について,電気生理学的,および分子薬理学的解析を行った。その結果,心房筋におけるL型カルシウムチャネルの発現抑制に伴う活動電位持続時間の短縮が起きており,不応期が相対的に前倒しになることにより,頻脈性が発生しやすい環境を形成することがわかった。敗血症は感染に合併する全身性炎症反応を特徴とし,周術期に高い死亡率を示す病態である。この敗血症病態では,上室性頻拍や心房細動などの不整脈がしばしば観察されるが,その発生機序や治療については現在も不明な点が多く,抗不整脈薬の選択指針も不明瞭である。今年度,我々は以下の点について明らかにした。1:大腸菌リポポリサッカライドのモルモット腹腔内投与により敗血症モデルを作成した。2:敗血症モデルの心房筋単離細胞において活動電位持続時間の短縮を観察した。3:電位依存性L型カルシウムチャネルの抑制を観察した。4:さらにカルシウムチャネルサブユニット構成タシパク発現の抑制を観察した。5:バックグランドカリウム電流の増大を観察した。以上より,敗血症病態においてはカルシウム電流の抑制および再分極時のカリウム電流が増大することにより,活動電位持続時間の短縮が起こり,不応期の短縮により頻脈性不整脈が発生しやすい環境にあることが明らかとなった。敗血症は感染に合併する全身性炎症反応を特徴とし,周術期に高い死亡率を示す病態として知られている。そこで我々は,敗血症病態を作成したモルモット単離心房筋において,活動電位に着目し,活動電位に関わるナトリウム,カルシウム,カリウムの各イオンチャネルが敗血症によりどのように変化を来しているかについて,電気生理学的および分子生物学的に検討を行った。まず,活動電位において,敗血症病態は活動電位の持続時間を短縮させることを観察した。さらに,電位依存性ナトリウムチャネルについては電流値に変化は認められなかったが,電位依存性L型カルシウムチャネル電流は有意に抑制され,さらに遅延整流性カリウムチャネル電流は増大する傾向が見られた。また,RT-PCRによる解析により電位依存性ナトリウムチャネル(Nav1.5)の発現に敗血症病態による影響は観察されなかったが,western blotによる解析において電位依存性L型カルシウムチャネルサブユニットの発現が敗血症病態により抑制されることが観察された。これらの結果より,敗血症病態においては電位依存性L型カルシウムの発現抑制によりチャネル電流の抑制が起きるとともに,再分極相における遅延整流性カリウムチャネル電流の増大により,活動電位持続時間の短縮が起こり,不応期を相対的に前倒しにすることにより頻脈性不整脈が発生しやすくなる環境を形成するものと考えられた。
溶融アルミ合金中に形成される気泡に関する基礎研究

高輝度放射光および透過X線を利用して溶融Al合金中に形成される気泡の形成過程を直接観察を試みた。鉛直に立てた細管から気泡が生じる過程、ならびに溶融金属中を浮上する過程について観察することができた。一方、壁面との濡れを考慮した水平方向の気泡形成では、細管と気泡の濡れが大きく、気泡の浮上過程を観察することができなかった。気泡発生のための境界条件の最適化によって、より詳細な観察が可能となる。Al合金は,内包する気泡欠陥のために信頼性が低く,重要部品に使用できない.Al合金中における気泡とその表面の酸化皮膜の形成挙動を解明できれば,工業の発展に寄与することができる.そこで,高輝度透過X線を利用して,溶融Al内部における気泡挙動の直接観察を試みた.観察は,SPring8におけるイメージングビームライン(BL20B2)で行った.AlはAr雰囲気に置換した密閉チャンバー内において,アルミナ製鋳型内で溶解した.溶融Al中へのガス導入には,外径0.3mm内径0.15mmのステンレス細管を用いた.導入ガスはArとした.X線のエネルギーを最適化し,ガス導入のための境界条件(圧力,流量)を調整した結果,Al溶湯中に形成される気泡の直接観察に成功した.形成された気泡は,視野範囲(約4mm×4mm)よりも径が大きくなった後ステンレス細管から離脱して視野外へと上昇した.気泡と液相界面は明瞭であり,反応形成物等の存在は確認できなかった.ステンレス細管からの離脱時には半径と同程度の長さの尾を引き1/30秒以内(撮影の最短時間)の瞬時に離脱した.離脱後に溶湯内部に気泡の痕跡は残らなかった.人工空気やAr-H2混合ガスでの生成過程などについて,次年度以降実施予定である.さらに本年度はチャンバー内をAr-5%H2混合ガスに置換した状態でAlを溶解し,H2ガスのAl溶湯中への溶解を促した後にチャンバー内を減圧することでH2気泡の形成を試みた.しかしながら,Al溶湯中での気泡の生成は観察されなかった.細管による人工的な気泡の形成と比較して,より現実的な気泡の形成過程の観察が期待されることから,Ar-H2ガス雰囲気での保持時間などを最適化することで次年度以降引き続き実施する予定である.Al合金中で形成される気泡を観察するため、高輝度透過光および産業用X線透過装置を利用した。観察はSPring8におけるイメージングビームライン(BL20B2)で行った。試料(工業用純Al)は減圧雰囲気の密閉チャンバー内において、アルミナ製鋳型内で溶解した。溶融Al内へは外径0.3mm内径0.15mmSUS304製細管を用いた。高純度Arの圧力、流量を制御しつつ溶融Al内に導入した結果、雰囲気温度700°C、ガス流量0.1ml/min、ガス圧力0.15MPaにおいて気泡の形成が確認された。得られた気泡は球形に近く、気液界面は明瞭であった。しかしながら、撮像素子の時間分解能が低く、気泡形成過程の詳細観察はできなかった。一方、溶融Al中を上昇する気泡挙動を観察するため、産業用X線発生装置と高速度ビデオカメラを用いて観察を行った。工業用純Alはアルミナ製鋳型内において、大気圧下、雰囲気温度860°Cで溶解した。高純度ArはSUS304細管を利用して導入した。ガス流量21ml/min、ガス圧力0.18MPaにおいて気泡の上昇を確認し、毎秒1000コマで記録した。溶融Al中の気泡は水中の場合と異なり、球形に近い状態を保持したまま上昇した。界面エネルギーによる影響が大きいと考えられる。なお、観察した移動距離は約50mmあり、終端速度に達していない。上昇過程においては、気泡背後に生じる乱流によって軌跡の揺れが観察された。次年度以降、SPring8における観察において気泡発生時の挙動を詳細観察する共に、移動距離の大きな鋳型を作成し、産業用X線による観察において気泡の上昇挙動をより詳細に観察する予定である。溶融アルミ合金中に形成される気泡の挙動について、高輝度放射光施設ならびに産業用透過X線装置を用いて直接観察を行った。高輝度放射光施設においては、高空間分解能の特徴を利用して、水平方向に設置した細管(内径0.3mm)からの気泡形成過程および細管や壁面との濡れ現象の詳細観察を試みた。しかし、時間分解能が低く(毎秒約7フレーム)、界面形状は明確に確認できなかった。しかしながら、本実験から水平方向の細管に対しては気泡が濡れやすく、壁面に沿って濡れながら上昇することが明らかとなった。これは、鋳造時の鋳壁あるいは中子からのガス発生を想定した時、鉛直壁から生じた気泡が壁から離れて液相中に移動することは困難であり、ある程度鋳壁に濡れて移動することを示唆している。

鋳壁からのガス発生モデルにいては、このような現象はあまり想定されておらず、気泡欠陥の予測モデル構築に対して重要な情報となる。今後、気泡の発生や濡れに対する境界条件を明確にすることで、より詳細な気泡発生モデルが構築できると考えられる。一方、産業用透過X線装置を用いた実験では、比較的広い視野を用いて気泡の上昇過程を直接観察した。鉛直に立てた細管(内径0.3mm)から生じた気泡は、球形に近い形状をしており、酸化皮膜等によって形態が安定していると考えられた。気泡上昇の軌跡はほぼ直線的であったが、若干旋回する様子が見られた。この結果は、溶存水素から形成される気泡や鋳壁から分離して上昇する気泡の挙動を知る上で貴重なデータとなる。しかしながら、本実験の範囲では、気泡の上昇に対して十分に広い視野を確保できず、気泡の軌跡や上昇速度に関しては、さらに詳細な観察が必要である。
マラリア原虫の侵入を許す赤血球(宿主細胞側)の必要・十分条件の解明/予防と治療の手がかりを探る

(a)マラリア原虫の侵入を許すための赤血球膜の状態(必要条件)についての検討(a-1)「MgATPにより赤血球膜の脂質配向性が維持されることでマラリア原虫の侵不が容易になる」MgATP存在下および非存在下に調製したゴースト膜を用いて、マラリアの侵入について検討した。MgATP濃度(1mM)を保ったゴーストでは、Flippase活性を介して脂質非対称分布が維持されることで赤血球と同様の中窪み円盤形と膜安定性が保たれ原虫の進入を許した。しかし、MgATPが存在しないゴーストでは形態変化(外方突出)と膜の不安定化が見られ、原虫の侵入率は低かった。これらの事実は、赤血球に備わっている膜の性質が原虫侵入の必要条件であることを示唆している。(a-2)「レクチン(WGA)により赤血球膜の変形能が低下する(即ち膜が堅くなる)とマラリア原虫は侵入できなくなる」WGAで処理した赤血球の変形能が著しく低下していることをレーザー回折法(自作装置)で確認し、原虫の浸入について測定した。その際、原虫感染赤血球とWGA処理赤血球をそれぞれを認識する蛍光プローブを用いてFlowcytometerで定量的に算定した。その結果、WGA処理した赤血球では原虫の侵入が完全に抑制されることが明らかになった。このことから、赤血球膜が正常より堅くなると、原虫の侵入に必要な膜の変化が起こりにくいことが示唆された。なお、WGAによる変形能低下は、WGAが膜を貫通するバンド3蛋白質の糖鎖に結合することで、バンド3-アンキリン-スペクトリン間の構造変化が起こり、変形能を担うスペクトルの伸展性が低下したためと考えられた。(b)マラリア原虫からのシグナル(因子)によって引き起こされる赤血球膜の変化(十分条件)についての検討原虫から分泌される因子(EBA-175など)は侵入局所の赤血球膜の性質を変化させると考えられる。実際、原虫培養液を加えると赤血球の膜安定性は低下した。このことから培養液に含まれる原虫由来の何らかの因子によって赤血球は局所で内包陥没型変化を起こしやすくなると予想される。現在、因子の同定と膜安定性低下の機序について検討している。
部分k木の組み合せ問題の解法に関する研究

計算量理論やアルゴリズム論の分野において,グラフに関する様々な組み合せ問題の解法が活発に研究されてきている.これらの組み合せ問題のなかには,実用的な問題が多く含まれているが,そのほとんどはNP-困難であることが示されている.その一方で,部分k木と呼ばれるグラフのクラスに制限した場合には,多くのNP-困難な計算問題が多項式時間計算可能であることが明らかになってきている.しかしながら,これまでの研究は個々の問題の解法を個別に与えたものであり,これらの問題を解く一般的な方法についての研究はほとんど行われていなかった.本研究では,部分k木の組み合せ問題をモデル化し,そのモデルに現実の組み合せ問題の特色を反映させるために,現技術の調査を行った.今までに知られていた辺彩色アルゴリズム,[g, f]彩色アルゴリズム,多重彩色アルゴリズム,重み付き彩色アルゴリズム,辺素な道アルゴリズム,独立全域木アルゴリズムなどを含む一般的な組み合せ問題を定式化するための幾つかの条件を見つけた.それらの問題を解く効率の良いアルゴリズムを自動的に生成することができる方法論を構築するために,幾つかの組み合せ最適化問題を論理式で定式化することが成功した.更に,kを限定し,部分k木より小さいグラフのクラス,即ち木(部分1木)や直並列グラフ(部分2木)のクラスに置いて,コスト辺彩色や多重点彩色問題を効率でよく解く多項式時間アルゴリズムの開発を成功した.理論的にもその手法の効率性の検証ができた.この成果より,開発されたアルゴリズムは幾つかの条件を満たす一般的な組合せ問題を効率良く解くことが分かった.これらの成果をまとめたのが17編の学術誌論文と20編の国際会議論文である.得られた結果は線形時間アルゴリズムの統一的設計理論を与えるものであり,線形時間アルゴリズム理論の分野に与えたインパクトはい極めて大きい.計算量理論やアルゴリズム論の分野において,グラフに関する様々な組み合せ問題の解法が活発に研究されてきている.これらの組み合せ問題のなかには,実用的な問題が多く含まれているが,そのほとんどはNP-困難であることが示されている.その一方で,部分k木と呼ばれるグラフのクラスに制限した場合には,多くのNP-困難な計算問題が多項式時間計算可能であることが明らかになってきている.しかしながら,これまでの研究は個々の問題の解法を個別に与えたものであり,これらの問題を解く一般的な方法についての研究はほとんど行われていなかった.本研究では,部分k木の組み合せ問題をモデル化し,そのモデルに現実の組み合せ問題の特色を反映させるために,現技術の調査を行った.今までに知られていた辺彩色アルゴリズム,[g, f]彩色アルゴリズム,多重彩色アルゴリズム,重み付き彩色アルゴリズム,辺素な道アルゴリズム,独立全域木アルゴリズムなどを含む一般的な組み合せ問題を定式化するための幾つかの条件を見つけた.それらの問題を解く効率の良いアルゴリズムを自動的に生成することができる方法論を構築するために,幾つかの組み合せ最適化問題を論理式で定式化することが成功した.更に,kを限定し,部分k木より小さいグラフのクラス,即ち木(部分1木)や直並列グラフ(部分2木)のクラスに置いて,コスト辺彩色や多重点彩色問題を効率でよく解く多項式時間アルゴリズムの開発を成功した.理論的にもその手法の効率性の検証ができた.この成果より,開発されたアルゴリズムは幾つかの条件を満たす一般的な組合せ問題を効率良く解くことが分かった.これらの成果をまとめたのが17編の学術誌論文と20編の国際会議論文である.得られた結果は線形時間アルゴリズムの統一的設計理論を与えるものであり,線形時間アルゴリズム理論の分野に与えたインパクトはい極めて大きい.本年度は以下の研究を行った。まず,部分k木の組み合せ問題をモデル化し,そのモデルに現実の組み合せ問題の特色を反映させるために、現技術の調査を行った。今までに知られていた辺彩色アルゴリズム,[g,f]彩色アルゴリズム,多重彩色アルゴリズム,重み付き彩色アルゴリズム,辺素な道アルゴリズム,独立全域木アルゴリズムなどを含む一般的な組み合せ問題を定式化するための幾つかの条件を見つけた.それらの問題を解く効率の良いアルゴリズムを自動的に生成することができる方法論を構築するには,更に詳しく検証する必要があった.そのため,kを限定し,部分k木より小さいグラフのクラス,即ち木(部分1木)や直並列グラフ(部分2木)のクラスに置いて,コスト辺彩色や多重点彩色問題を効率でよく解く多項式時間アルゴリズムの開発を成功した.理論的にもその手法の効率性の検証ができた.この成果より,開発されたアルゴリズムは幾つかの条件を満たす一般的な組合せ問題を効率良く解くことが分かった.この成果は一般の部分k木に拡張することが期待される.本年度は以下の研究を行った。今までに知られていた辺彩色アルゴリズム,[g,f]彩色アルゴリズム,多重彩色アルゴリズム,重み付き彩色アルゴリズム,辺素な道アルゴリズム,独立全域木アルゴリズムなどを含む一般的な組み合せ問題を定式化するための幾つかの条件を見つけた.それらの問題を解く効率の良いアルゴリズムを自動的に生成することができる方法論を構築するには,更に詳しく検証する必要があった.

そのため,kを限定し,部分k木より小さいグラフのクラス,即ち木(部分1木)や直並列グラフ(部分2木)のクラスに置いて,コスト辺彩色や多重点彩色問題を効率でよく解く多項式時間アルゴリズムの開発を成功した.理論的にもその手法の効率性の検証ができた.この成果より,開発されたアルゴリズムは幾つかの条件を満たす一般的な組合せ問題を効率良く解くことが分かった.これらの成果をまとめたのが4編の学術誌論文と2編の国際会議論文である.得られた結果は線形時間アルゴリズムの統一的設計理論を与えるものであり,線形時間アルゴリズム理論の分野に与えたインパクトは極めて大きい.計算量理論やアルゴリズム論の分野において,グラフに関する様々な組み合せ問題の解法が活発に研究されてきている.これらの組み合せ問題のなかには,実用的な問題が多く含まれているが,そのほとんどはNP-困難であることが示されている.その一方で,部分k木と呼ばれるグラフのクラスに制限した場合には,多くのNP-困難な計算問題が多項式時間計算可能であることが明らかになってきている.しかしながら,これまでの研究は個々の問題の解法を個別に与えたものであり,これらの問題を解く一般的な方法についての研究はほとんど行われていなかった.本研究では,部分k木の組み合せ問題をモデル化し,そのモデルに現実の組み合せ問題の特色を反映させるために,現技術の調査を行った.今までに知られていた辺彩色アルゴリズム,[g f]彩色アルゴリズム,多重彩色アルゴリズム,重み付き彩色アルゴリズム,辺素な道アルゴリズム,独立全域木アルゴリズムなどを含む一般的な組み合せ問題を定式化するための幾つかの条件を見つけた.それらの問題を解く効率の良いアルゴリズムを自動的に生成することができる方法論を構築するために,幾つかの組み合せ最適化問題を論理式で定式化することが成功した.更に,kを限定し,部分k木より小さいグラフのクラス,即ち木(部分1木)や直並列グラフ(部分2木)のクラスに置いて,コスト辺彩色や多重点彩色問題を効率でよく解く多項式時間アルゴリズムの開発を成功した.理論的にもその手法の効率性の検証ができた.この成果より,開発されたアルゴリズムは幾つかの条件を満たす一般的な組合せ問題を効率良く解くことが分かった.これらの成果をまとめたのが6編の学術誌論文と4編の国際会議論文である.得られた結果は線形時間アルゴリズムの統一的設計理論を与えるものであり,線形時間アルゴリズム理論の分野に与えたインパクトはい極めて大きい.
青色光ならびに赤色光に対するペチュニアとトマトの開花及び茎伸長応答機構の解明

ペチュニアの場合,青色光下では花成ならびに主茎伸長が強く誘導される一方,赤色光下ではいずれも抑制されることが判明した.主茎伸長については,ジベレリン合成系について赤色光下で抑制作用が働くことが示された.一方,花成が抑制される赤色光下でも外生サイトカイニンを与えた場合にペチュニアの開花を誘導することに成功した.また,ペチュニアのFT遺伝子クローニングを実施し,その候補遺伝子であるPhFTの全長解読に成功した.この遺伝子について,発現解析を行ったところ,光質と花成誘導に関する関連は確認できなかったが,その機能を解明するためにアラビドプシスの野生型およびFT欠損変異体への導入を試み成功し,花成誘導に関係する遺伝子であることを確認した.トマトについては,青色ならびに赤色LED下において栽培試験を行い,花成誘導への光質の影響を再評価した.その結果,ペチュニアとは逆に,青色光下において花成が抑制される一方,赤色光下において花成が促進されることが判明した.ペチュニアの場合,青色光下では花成ならびに主茎伸長が強く誘導される一方,赤色光下ではいずれも抑制されることが判明した.主茎伸長については,ジベレリン合成系について赤色光下で抑制作用が働くことが示された.一方,花成が抑制される赤色光下でも外生サイトカイニンを与えた場合にペチュニアの開花を誘導することに成功した.また,ペチュニアのFT遺伝子クローニングを実施し,その候補遺伝子であるPhFTの全長解読に成功した.この遺伝子について,発現解析を行ったところ,光質と花成誘導に関する関連は確認できなかったが,その機能を解明するためにアラビドプシスの野生型およびFT欠損変異体への導入を試み成功し,花成誘導に関係する遺伝子であることを確認した.トマトについては,青色ならびに赤色LED下において栽培試験を行い,花成誘導への光質の影響を再評価した.その結果,ペチュニアとは逆に,青色光下において花成が抑制される一方,赤色光下において花成が促進されることが判明した.本研究の目的は,ペチュニアを主材料として、亦色光と青色光に対する作物の生理反応機構の解明を行う手がかりを得ることにある.昨年度の本研究では,ペチュニアを中心として,花芽分化信号伝達系の要であるSOC1様遺伝子と,ジベレリと(GA)生合成系への影響を評価するために生合成関連遺伝子の発現とGA含有量の変化を各光質下で評価した.その結果,青色光下で栽培したペチュニアの活性型GAの含有量が赤色光の2倍以上となることが判明し,主茎が青色光下で伸長する要因を解析することに成功した.また,ペチュニアのSOC1様遺伝子であるFBP28について赤色ならびに青色LED下での発現解析を行ったところ,赤色光下で抑制されることが示唆された(平成20年度園芸学会春季大会において発表).一方,花成に関する植物ホルモンの影響については,ペチュニアの場合,GAが成初期段階において促進的に作用することが判明したが,赤色光下でGAは開花まで誘導することができなかった.しかしながら,赤色光下でも,外生サイトカイニンを与えた場合,ペチュニアの開花を誘導することに成功し,赤色光下の花成誘導に関してサイトカイニンが重要であることが判明した.ペチュニアのFT遺伝子クローニングについては,予備試験で得られた断片の伸長に成功したものの現在全長を得るための作業を実施中である.トマトについては,青色ならびに赤色LED下において栽培試験を行ったところ,いずれの光質においても異常な主茎伸長が認あられ,従来の知見とは異なる結果となった・また,ノルウェー生命環境科学大学のOlsen教授のグループを訪問し,前述の成果についてレビューを受けるとともに研究情報を交換するとともに,次年度に予定している論文発表の準備を行った.本研究の目的は、ペチュニアを主材料として、赤色光と青色光に対する作物の生理反応機構の解明を行う手がかりを得ることにある。昨年度の本研究では、花成に関する植物ホルモンの影響につて、べチュニアの場合、GAが成初期段階において促進的に作用することが、赤色光下でGAは開花まで誘導することができなかったものの、本年度の研究において、赤色光下でも外生サイトカイニンを与えた場合にペチュニアの開花を誘導することに成功した。また、ペチュニアのFT遺伝子クローニングを実施し、その候補遺伝子であるPeFT3の全長解読に成功した。この遺伝子について、ペチュニアにおける発現解析を行ったところ、赤色光下において発現量が抑制される傾向があった一方、サイトカイニン処理により発現が誘導される可能性が示唆された。更に、この遺伝子について、その機能を解明するためにアラビドプシスの野生型およびFT欠損変異体ヘの導入を試み成功した。また、サイトカイニン処理の効果について確認したところ、0.1mM程度の低濃度でも赤色光下において花成を誘導できることが示した。このサイトカイニンの効果については、平成20年度園芸学会秋季大会において発表した。トマトについては、青色ならびに赤色LED下にいおて栽培試験を行い、花成誘導ヘの光質の影響を再評価した。その結果、ぺチュニアと葉逆に青色光大において花成が抑制される一方、赤色光下において、花成が促進されることが判明した。現在,ペチュニアの花成誘導と光質の影響に関する論文を投稿中である.

今後は、全長解読に成功したPeFT3について,その機能を解明すベく,アテビプシスヘの組換え体の後代検定を行うとともに,光質に対する花成誘導反応が異なるトマトヘの導入,および,ペチュニアにおける過剰発現試験を行い,その表現形を観察する.本研究の目的は,ペチュニアを主材料として,赤色光と青色光に対する作物の生理反応機構の解明を行う手がかりを得ることにある.昨年度の本研究では,赤色光下でも外生サイトカイニンを与えた場合にペチュニアの開花を誘導することに成功した.また,ペチュニアのFT遺伝子クローニングを実施し,その候補遺伝子であるPhFT3の全長解読に成功した.本年度は,この遺伝子について,その機能を解明するためにアラビドプシスの野生型およびFT欠損変異体への導入をみ,後代検定を実施することによってその機能解析を行った.その結果,PhFT3について,花成を強く誘導する機能があることが判明した.また,ペチュニアに対する植物ホルモンの影響について,内生量を確認したところ,ペチュニアのジベレリン濃度が,青色光下で特異的に上昇した一方,サイトカイニンについては,変化が観察されなかったことが示され,花成誘導に関してサイトカイニンの感受性に光質が影響している可能性が示唆された.これらの成果については,国際シンポジウム「光と園芸」において発表した.トマトについては,青色ならびに赤色LED下において栽培試験を行い,花成誘導への光質の影響を再評価した.その結果,ペチュニアとは逆に青色光下において花成が抑制される一方,赤色光下において,花成が促進されることが判明した.現在,ペチュニアの花成誘導と光質の影響に関する論文を投稿中である.
関節リウマチに対する生物学的製剤を用いた治療戦略の医療経済評価研究

我が国において関節リウマチ(RA)の医療経済評価を実施すること視野に入れ、以下の基礎的な研究を行った。(1) RAの医療経済評価・臨床研究の体系的なレビューをもとに、我が国のRA診療を反映した分析モデルの構造を検討した。また、モデルのパラメータ推定に必要となるQOL、費用、治療の有効性などに関する国内データの利用可能性を明らかにした。(2)横断調査データの基づきRAの疾患活動性とQOL、費用との関連について統計学的解析を行うことにより、医療経済評価に際して必要となるマッピングモデルの構築を行った。本研究では、我が国における費用対効果の点から望ましい関節リウマチの治療戦略を明らかにすることを目的に、数理モデルと臨床研究データを組み合わせた医療経済評価を実施する。研究の本格実施期にあたる平成24年度は下記の2点を実施した。(1)医療経済評価の実施:昨年度のレビューの結果、分析モデルの候補に挙がったThe Birmingham Rheumatoid Arthritis Model (BRAM)という離散イベントシミュレーションモデルをベースに、我が国の民族特性、医療制度を反映するようにパラメータを推定するべく、現在作業を進めている。また、サブモデルとしてステロイド性骨粗鬆症にともなう骨折モデルの構築を行い、各種統計データとの比較を通じてモデル妥当性の検証を完了し、ステロイド骨粗鬆症を有するリウマチ患者における骨折予防治療の費用対効果について探索的な医療経済評価を行い学会発表を終えている。(2)臨床研究の推進:実地臨床における関節リウマチ患者の効用値と臨床指標(C-DAI, S-DAIなど)との関連を明らかにする、また、医療資源の消費パターンの推定を行うことを目的とした臨床研究を立案し、協力施設(新潟県立リウマチセンター、新潟県立中央病院)でデータ収集を行った。実施に際してはプロトコルを作成し、倫理審査委員会の承認を得た上、倫理・安全面での十分な対策を講じている。対象は外来の関節リウマチ患者として、i)効用値、HAQスコアなどの臨床指標、レセプトなどのデータ収集を行った。効用値の測定にはEQ-5D、SF-36を利用した。新潟県立リウマチセンターにて115症例、新潟県立中央病院にて27症例のデータ収集を完了した。臨床指標と効用値、あるいは医療費との関連の解析を完了し、国内外学会における発表にむけて準備を進めている。RA治療の費用効果分析の実施上、必要な取り組みを継続して行った。(1)効用値、医療費とRAの疾患活動性との関連:横断調査の結果、疾患活動性が低度,中等度では寛解状態に比して、EQ-5D効用値が有意に低いことが示された。多変量解析の結果、加齢と疾患活動性の上昇が効用値の低下に有意に関連することが示唆され、身体的機能(PF)、体の痛み(BP)、全体的健康感(GH)が効用値の規定因子として重要であることが示された。本検討から、RA患者の効用値は治療法間で差がないものの、加齢と疾患活動性の増悪により低減することが定量的に示された。なお、疾患活動性のレベルと医療費との間に関連は認められず、生物学的製剤使用の有無など治療法の種類と関連することが示された。(2)SF-36と効用値の換算式の構築:QOL尺度としてよく用いられるSF-36のスコアから、効用値に変換するモデルの構築を行った。線形回帰モデルを構築し、適合度や予測精度の観点から比較を行い最適モデル案を提示した。(3)疾患活動性と効用値の換算式の構築:RAの医療経済評価では病態推移を、疾患活動性の変化を指標としてモデル化することが一般的である。その際、疾患活動性から効用値に換算し長期的なQALYの推定を行う。そこで疾患活動性と効用値との換算モデル式の構築を試みた。DAS28とEQ-5D効用値との相関係数はー0.51と弱い相関を認めた。効用値と疾患活動性の換算式は以下の通り構築された:EQ-5D効用値=0.990ー0.0867×DAS28(4)分析モデルの構築:各種文献レビューを行い日本人データの利用可能性について検討を行った。現状では、費用・効用値データについてある程度の集積が認められる一方、長期的な病態推移および治療効果などシミュレーションに必要なデータの不足が認められ、今後の研究課題として残される。生物学的製剤を用いた関節リウマチに対する複数の治療戦略間での相対的な費用対効果を評価することを目的として、数理モデリングと臨床研究により収集する患者レベルのデータを組み合わせての医療経済評価を行う。研究計画に沿って平成23年度は研究基盤確立期として、(1)分析モデルの構築と(2)臨床研究の2つに取り組んだ。(1)分析モデルの構築:国内外の医療経済評価・臨床研究についての体系的な文献レビューを実施し、我が国の関節リウマチ医療を反映した分析モデルの構築を行った。

これにより、関節リウマチ治療の医療経済評価を行うために必要となるQOL、臨床指標、費用に関する国内データの利用可能性を明らかにすることができた。分析モデルは、すでに公表されているブリガム関節リウマチモデルをベースに構築することを検討している。なお、我が国の疫学的特徴、医療制度を反映するよう、モデルのパラメータ推定値の利用可能性の検討を行い、不足データを臨床研究にて収集する準備を整えた。また、副次的なモデルとしてステロイド性骨粗鬆症モデルの構築を行い、各種統計データとの比較を通じてモデル妥当性の検証を完了し、基本モデルと組み合わせることでより精緻な医療経済評価の実施が可能となった。(2)臨床研究の推進:実地臨床における関節リウマチ患者の健康関連QOLと臨床指標との関連を明らかにする、また、医療資源の消費パターンの推定を行うことを目的とした臨床研究を立案し、協力施設の一部でデータ収集を開始した。実施に際してはプロトコルを作成し、倫理審査委員会の承認を得た上、倫理・安全面での十分な対策を講じた。対象は外来の関節リウマチ患者として、健康関連QOLや臨床指標、レセプトなどのデータ収集を行った。対象施設はこの他、新潟県内3病院を予定し、研究協力について既に内諾を得ており、順次、データの収集・解析を進めることとした。本研究の計画は、(1)分析モデルの構築、(2)臨床研究、(3)医療経済評価の実施、(4)情報価値分析の4つに大別される。研究本格実施期にあたる平成24年度は、主として(2)臨床研究、(3)医療経済評価の実施の2つに取り組み、おおむね計画通りに進展している。臨床研究では、昨年度から横断調査に切り替え、症例数400例を予定していたが、現時点での解析の結果、モデルのパラメータ(効用値、費用)推定を目的とした多変量モデルの構築上、十分な症例数が集まったものと判断し、患者のデータ収集を終了した。効用値、費用、疾患活動性との関連について探索的な解析を完了しており、今後モデルへの組み込みを行う。分析モデルの構築については、基本モデルの構築を完了している。上記、臨床研究の解析結果、文献推定値を組み込んだ上、医療経済評価の実施が可能となる。当初の計画よりもやや多くの時間を要しているが、全体の研究計画の進捗に支障のない範囲であると認識している。研究基盤確立期にあたる平成23年度は、(1)分析モデルの構築と(2)臨床研究の2つに取り組み、おおむね計画通りに進展している。分析モデルの構築では、当初想定していた状態遷移モデルに加えて、離散イベントシミュレーションモデルと呼ばれる、実地臨床でのイベントをより精緻に記述・表現できる手法を援用することとした。これにともない予備的な分析を行うまでに当初の計画よりも若干多くの時間を要しているが、研究全体の計画には大きく影響しない。なお、文献レビューを通じてパラメータ推定値の利用可能性を検討したところ、分析に必要となるデータは前向き観察研究以外の方法から推定することが可能であったため、研究デザインを横断研究および後ろ向き研究に変更した。