hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
部分観測下の最適消費・投資決定問題の研究

本研究では,連続時間金融市場に参加する小規模投資家の効用最大化問題において,不確実性をもつ資産の平均収益(対数拡散過程の場合のドリフト・パラメータ)が観測不可能である場合を考察する.Merton(1971)によって与えられた従来の完全観測下モデルの枠組みでは,対数ブラウン運動に従う不確実資産の価値過程のパラメータは既知の定数であると仮定されていた.統計学的な見地からすれば,この完全観測の仮定はきわめて非現実的であり,また実践への応用に関しても,消費・投資主体の持つ事前情報を最適化問題に反映させることは,より有益な判断材料を与えることになる.本研究では,Fleming and Rishel(1975)で扱われている標準的な消費・投資決定問題について,そのドリフト・パラメータが未知の場合を考察した.拡散パラメータは既知かつ時不変であるものと仮定する.一般的な効用関数と定数ドリフトの過程の下で,完全観測問題の解析解が,Karatzas,Lehoczky and Shreve(1987)によるマルチンゲ-ル・アプローチによって得られたことは有名である.マルチンゲ-ル・アプローチにより,部分観測問題は2つの退化した楕円型偏微分方程式のコ-シ-問題に帰着される.これら2つのコ-シ-問題から退化型ハミルトン・ジャコビ・ベルマン方程式が確認される.この結果は一般的な退化型消費・投資決定問題に関するマルチンゲ-ル解の特殊型として扱うことができる.(Hitotsubashi Journal of Economics,1997発表予定)一般的な効用関数を仮定した単純ベイズ・ドリフト問題の明示解については,現在論文を準備中である.本研究では,連続時間金融市場に参加する小規模投資家の効用最大化問題において,不確実性をもつ資産の平均収益(対数拡散過程の場合のドリフト・パラメータ)が観測不可能である場合を考察する.Merton(1971)によって与えられた従来の完全観測下モデルの枠組みでは,対数ブラウン運動に従う不確実資産の価値過程のパラメータは既知の定数であると仮定されていた.統計学的な見地からすれば,この完全観測の仮定はきわめて非現実的であり,また実践への応用に関しても,消費・投資主体の持つ事前情報を最適化問題に反映させることは,より有益な判断材料を与えることになる.本研究では,Fleming and Rishel(1975)で扱われている標準的な消費・投資決定問題について,そのドリフト・パラメータが未知の場合を考察した.拡散パラメータは既知かつ時不変であるものと仮定する.一般的な効用関数と定数ドリフトの過程の下で,完全観測問題の解析解が,Karatzas,Lehoczky and Shreve(1987)によるマルチンゲ-ル・アプローチによって得られたことは有名である.マルチンゲ-ル・アプローチにより,部分観測問題は2つの退化した楕円型偏微分方程式のコ-シ-問題に帰着される.これら2つのコ-シ-問題から退化型ハミルトン・ジャコビ・ベルマン方程式が確認される.この結果は一般的な退化型消費・投資決定問題に関するマルチンゲ-ル解の特殊型として扱うことができる.(Hitotsubashi Journal of Economics,1997発表予定)一般的な効用関数を仮定した単純ベイズ・ドリフト問題の明示解については,現在論文を準備中である.
頭頸部姿勢制御と呼吸相制御に同期した随意運動介助型電気刺激療法の開発

本研究は嚥下障害に対する随意運動介助型電気刺激療法を呼吸補助筋の動きに連動させて応用する試みであるが、予備研究結果から、嚥下性の無呼吸に関連する、横隔膜や腹直筋群が重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。嚥下中の息こらえに関連する横隔膜や腹直筋などの筋群の協調運動が極めて重要であるが、例えば慢性閉塞性の肺疾患患者では横隔膜の機能異常があるため、嚥下中の十分な息こらえが確保できず、息こらえ筋群の機能不全に起因する嚥下障害が起こる危険性があると考えられる。すなわち吸気時の気流制限(1秒量の低下)が起こり、かつ吸い込んだ息が十分に排出されない病態生理を有するため、患者の肺は過膨張して横隔膜が下へ進展されて動きが制限され、吸い込みが浅く大きな呼吸ができなくなるため、呼気相での十分な嚥下性無呼吸の維持が困難になっていると推測されている。もし、息こらえを調節する筋群の機能低下を電気刺激で機能的に補完して、十分な息ごらえの時間を確保できれば、誤嚥は防げると考える。まず、健康成人被験者5名を対象として、端座位での嚥下時(水分、食物嚥下)の息こらえに反映する横隔膜と腹筋群(腹直筋、外腹斜筋、内腹斜筋)の筋電図を解析し、同時に嚥下時の呼吸曲線を記録することで、嚥下中のどの呼吸相で息こらえ関連筋群が活性化しているか、および肺容量(Lung Volume)を定量・解析した。そのうえで、嚥下の機能と呼吸の相互作用を中心に解析し、加えて横隔膜と腹直筋との位相の同期を検討した。その結果、腹直筋郡の筋活動性亢進の開始に併せて、電気刺激を行うことで、嚥下中の息こらえの時間を維持できる可能性が明らかになった。2018年の日本障害者歯科学会総会で、研究成果の発表を行い、現在、英文の学術雑誌への投稿準備中である。本年度は,実験計画遂行のための実験設備の整備を行うのに予想以上の時間を要している.現在までに,1)嚥下時の開口状態を連続的かつ定量的にモニタリングするために,ゴニオメータを購入して測定系の整備を行っている.2)インピダンスプレスチモグラフ(Respitrace Plethysmography QDC)を用いてより定量的に呼吸状態(腹式呼吸および胸式呼吸の違いなど)を評価するための実験系を整備中,3)随意運動介助型電気刺激装置(オージー技研社製IVES)の機能確認を行った.(平成28年度に購入).今後,嚥下時の複式呼吸の開始相に同期させて,嚥下の関連筋を随意運動介助型電機刺激装置で刺激して,嚥下運動を誘発・介助できるかを検討する.また,体位によってどのような変化があるかを検討する予定である.これらの実験系が整備され次第,直ちに実験プロトコールを開始する予定である.計画書立案の時点より,高機能で安価な機器が出たため,実験系の整備に想定したよりも多くの時間を要している.嚥下中には舌骨上筋群など直接関与する筋群の他に、頭頸部屈曲を調節する頭頸部深層屈筋群(頸長筋、頭長筋)や、呼吸相を調節する呼吸補助筋(胸鎖乳突筋)などの関与も重要である。頭頸部深層屈筋群の機能低下が代償性に呼吸補助筋である胸鎖乳突筋の活動性に大きな影響を与える事が分かっていて両筋群の相互作用は特に重要である。従来、嚥下障害に対する随意運動介助型電気刺激療法は舌骨上筋活性を利用した方法だけで、姿勢制御と呼吸制御を考慮した治療法は無かった。そこで本研究では、嚥下中の頭頸部深層屈筋群と呼吸補助筋群との同時解析を行い、頸部姿勢制御と呼吸相制御の両方に同期した随意運動介助型電気刺激療法を開発して嚥下障害に対する全く新しいリハビリテーションの治療法を見出そうとするものである。まず、研究の第一段階として、呼吸補助筋(横隔膜、腹直筋、胸鎖乳突筋)などの呼吸制御の関与を中心にして、嚥下時に関連する筋群を効果的に電気刺激するために、基礎実験を行う準備が整った。嚥下時には、嚥下性の無呼吸を同期させるために、息こらえに関連する筋群を測定する。息こらえを調節する筋群として、横隔膜と腹直筋があり、嚥下時の呼吸パラメータと共に、測定する実験系を作成した。測定項目として、鼻での呼吸曲線、腹部と胸部でのインピダンスプレスチモグラフによる呼吸の運動、嚥下のフェーズの同定にオトガイ舌筋の筋電図、横隔膜の筋電図、腹直筋の筋電図を測定する。嚥下は自発嚥下とし、水(液体)、プリン(柔らかい流動食)、ビーフジャーキー(固い食物)とし、摂食体位は、座位(あぐら、正座)、イスでの座位(足底接地)、立位の3つで行う。それぞれの体位と食物形態で、どのような呼吸と嚥下の同期がなされているかを分析して、電気刺激療法に繋げる予定である。なお、雑音の少ない筋電図波形を得るために、Bagnoli社製の高機能筋電計を購入済である。

筋電図の測定に関して、ノイズ対策で障害があり実験系の作成に時間を要していたが、ノイズ対策に優れた筋電計を使用する事で解決したので、最終年度は測定を開始できる予定である。本研究は嚥下障害に対する随意運動介助型電気刺激療法を呼吸補助筋の動きに連動させて応用する試みであるが、予備研究結果から、嚥下性の無呼吸に関連する、横隔膜や腹直筋群が重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。嚥下中の息こらえに関連する横隔膜や腹直筋などの筋群の協調運動が極めて重要であるが、例えば慢性閉塞性の肺疾患患者では横隔膜の機能異常があるため、嚥下中の十分な息こらえが確保できず、息こらえ筋群の機能不全に起因する嚥下障害が起こる危険性があると考えられる。すなわち吸気時の気流制限(1秒量の低下)が起こり、かつ吸い込んだ息が十分に排出されない病態生理を有するため、患者の肺は過膨張して横隔膜が下へ進展されて動きが制限される。吸い込みが浅く大きな呼吸ができなくなるため、呼気相での十分な嚥下性無呼吸の維持が困難になっていると推測されている。もし、息こらえを調節する筋群の機能低下を電気刺激で機能的に補完して、十分な息こらえの時間を確保できれば、誤嚥は防げると考える。まず、健康成人被験者5名を対象として、端座位での嚥下時(水分、食物嚥下)の息こらえに反映する横隔膜と腹筋群(腹直筋、外腹斜筋、内腹斜筋)の筋電図を解析し、同時に嚥下時の呼吸曲線を記録することで、嚥下中のどの呼吸相で息こらえ関連筋群が活性化しているか、および肺容量(Lung Volume)を定量・解析した。そのうえで、嚥下の機能と呼吸の相互作用を中心に解析し、加えて横隔膜と腹直筋との位相の同期を検討した。その結果、腹直筋郡の筋活動性亢進の開始に併せて、電気刺激を行うことで、嚥下中の息こらえの時間を維持できる可能性が明らかになった。現在、追加実験を行い、データの検証を行っている段階である。電気刺激を行うターゲットの筋群が、息こらえを調節する筋群に変更されたため、実験データの蓄積に時間を要している。すなわち吸気時の気流制限(1秒量の低下)が起こり、かつ吸い込んだ息が十分に排出されない病態生理を有するため、患者の肺は過膨張して横隔膜が下へ進展されて動きが制限され、吸い込みが浅く大きな呼吸ができなくなるため、呼気相での十分な嚥下性無呼吸の維持が困難になっていると推測されている。もし、息こらえを調節する筋群の機能低下を電気刺激で機能的に補完して、十分な息ごらえの時間を確保できれば、誤嚥は防げると考える。2018年の日本障害者歯科学会総会で、研究成果の発表を行い、現在、英文の学術雑誌への投稿準備中である。全ての実験系の確認は27年度中に終了したので平成28年度は,直ちに測定を開始できる状態である.
カリオスタット法による歯肉炎のスクリーニングについて

Cariostatと齲蝕の関係について数多くの報告があるが,歯周疾患との関係については少ない。学童期における歯肉炎の多くは,不潔性歯肉炎であり,齲蝕と同様プラークが原因である。そこで中学生437名を対象に,齲蝕活動性試験Cariostat及び唾液潜血テストSalivaster潜血用を行い,歯肉炎との関係について調査した。1)Cariostat(24H)においては,歯肉炎と高度の相関関係が認められた(P<0.001)。また歯肉炎の程度より3つに群分けしCariostat(24H)との関係をみたところ,有意な分布の差が認められた(X^2検定P<0.001)。2)Cariostat(48H)においては,歯肉炎との間に相関関係が認められた(P<0.05)。しかし歯肉炎の群分けにおいては,Cariostat(48H)に有意な分布の差が認められなかった。歯肉炎の群分けにおいては,Salivastarには有意な分布の差が認められなかった。4)Cariostat(24H)とSalivastarの間には,有意な関係が認められなかった。5)不正咬合の存在は歯肉炎と大きく関係していた(P<0.001)。6)継続的指導の結果,歯肉炎非改善群には,18.8%の不正咬合を持つものが存在し,改善群には,1.2%であった。歯垢を試料とするCariostatは,口腔内の汚染度を示す一つの指標と考えられ,齲蝕だけでなく,歯肉炎とも関係が深いことが考えられた。また不正咬合は,歯肉炎と関係が深いことが示唆された。歯の喪失原因の第1位は歯周疾患であり,これは学童期に歯肉炎という形で発症する。すなわち歯周疾患の予防には,学童期からの取り組みが重要である。ところでこの時期における歯肉炎は,ほとんどが不潔性歯肉炎である。さて従来齲蝕と歯肉炎は全く別の疾患と考えられており,その検査法は別々の方法行われてきた。しかし両者ともプラークが起因するプラーク病であるならば,カリオスタット法は,齲蝕と歯肉炎の状態を同時に把握する独創的な方法であると思われる。そこで初年度の研究では,歯肉炎と齲蝕のスクリーニング法としてのカリオスタットの有効性について検討を加えた。同時に歯肉炎の状態と食生活・日常生活習慣との関係についてアンケート分析を行った。初年度は,700名の児童・生徒を対象として,カリオスタット法を用い,1)歯垢の付着程度(OHI-SCORE)2)歯肉炎の状態(PMAindex)3)不正咬合(前歯部叢生)4)齲蝕の状態(D歯数)との関係について調査・分析を行った。その結果カリオスタット判定結果が2.0以上でハイリスクの者は,1,5以下のロウリスク者と比べ1)プラークの付着量。(p<0,01%)2)歯肉炎。(p<0,05%)3)不正咬合(p<0,05%)のいずれも多かった。またカリオスタットは,4)齲蝕歯数(p<0,01%)とも高度の相関性が認められた。以上によりカリオスタット法は,齲蝕のみならず歯肉炎のスクリーニング法としての有用性が示唆された。また歯肉炎と食生活・日常生活習慣の関連の深い項目は,1)歯磨き時の出血2)歯並び3)間食の過剰摂取による食事量の減少等の項目が抽出された。歯周疾患の多くは,学童期に歯肉炎という形で発症する。

またその多くはプラークの付着状態に起因する不潔性歯肉炎である。前年度は,カリオスタットの24時間判定結果が歯垢の付着量と関係するという,これまでの臨床的経験から,その関係について検討を加えたところ,カリオスタットの24時間判定結果と歯肉炎は深い関係があることがわかった。本年は,昨年より追跡可能であった中学生393名を対象とた。昨年度口腔衛生指導を行った者を対象として,歯肉炎の診査を行い,歯肉炎改善群と非改善群の要因について分析を行った。歯肉炎の非改善群について,検討を加えたところ叢生などの不正咬合を有する者・矯正中の者・口呼吸を持つの者が多く見られた。そこで今回は,この点に着目し,不正咬合の状態と歯肉炎との関係について,検討を加えた。また同時にプラークの付着状態についても診査し,それぞれの関係について検討を加えた。なお不正咬合・歯肉炎・プラーク付着状態は,上下顎前歯部について診査した。前歯部の不正咬合(叢生)を正常群・軽度群・中等度以上群に分類した。67%が正常咬合,25%が軽度不正咬合群,中等度以上の不正咬合は8.3%見られた。一方歯肉炎は,(-)群が12.7%,(±)群は46.1%,(+,++)群は,41.2%であった。歯垢の付着状態は,(-)が14.5%,(±)は,60.3%,(+,++)は,25.2%であった。これら前歯部不正咬合・歯肉炎・歯垢の相互について検討を加えたところ危険率p<0.001で各群間の間には,高度の相関性が認められた。このことより歯肉炎を発症させる要因の一つとして不正咬合(叢生)があげられることがわかった。また不正咬合がある場合は,歯垢が付着しやすいことが想定されるので,より重点的に口腔衛生指導を行う必要があると推察された。
シアノバクテリアの大量培養システムの開発と医薬品開発への応用

ミクロシスチス属シアノバクテリアの大量培養システムを開発した.本システムによる培養条件を以下に示す:試験菌,Microcystis aeruginosa K-139;培養容器,10L容ガラスタンク;培地,10L-CB培地(pH10.0);通気量,9L(フィルター滅菌空気)/min;培養装置,4方向照射型光(cool white)チャンバー;照度,10,000lux;温度,28度;接種量,10%;pH制御,1NHClによりpH10以下に調整.本条件により培養7日目に生育は最大となり,菌体収量は4.56gとこれまでの静置培養の2.5倍であった.また本システムを用いることにより本菌の生産するミクロシスチンの生産量を,これまでの静置培養の3倍(27.493mg/10L培養)に上げることが出来た.このミクロシスチンの薬理活性を検討するため抗microcystin-LRモノクロナール抗体を作成した.得られた抗体は構造のことなる他のミクロシスチンとも反応した.しかし,これらの抗体には毒素を中和し、マウスのミクロシスチンショックを予防する作用は殆ど認められない。ミクロシスチンの薬理活性を調べるため,サイトカイン誘導活性について検討した.ミクロシスチンを良した投与したマウスでインターロイキン6の産生誘導が観察された.一方霞ケ浦より分離したMicrocystis株より抗菌活性物質のスクリーニングを行った.その結果M.aeruginosa K-81菌体中にグラム陽性菌及び陰性菌に対する抗菌活性を認めた.そこで本システムにより培養した菌体よりこの活性画分をメタノール抽出し,薄層クロマトグラフィー,高速液体クロマトグラフィー等で精製した.GC/MS分析したところ,本抗菌活性物質はγ-linolenic acidであることが示唆された.ミクロシスチス属シアノバクテリアの大量培養システムを開発した.本システムによる培養条件を以下に示す:試験菌,Microcystis aeruginosa K-139;培養容器,10L容ガラスタンク;培地,10L-CB培地(pH10.0);通気量,9L(フィルター滅菌空気)/min;培養装置,4方向照射型光(cool white)チャンバー;照度,10,000lux;温度,28度;接種量,10%;pH制御,1NHClによりpH10以下に調整.本条件により培養7日目に生育は最大となり,菌体収量は4.56gとこれまでの静置培養の2.5倍であった.また本システムを用いることにより本菌の生産するミクロシスチンの生産量を,これまでの静置培養の3倍(27.493mg/10L培養)に上げることが出来た.このミクロシスチンの薬理活性を検討するため抗microcystin-LRモノクロナール抗体を作成した.得られた抗体は構造のことなる他のミクロシスチンとも反応した.しかし,これらの抗体には毒素を中和し、マウスのミクロシスチンショックを予防する作用は殆ど認められない。ミクロシスチンの薬理活性を調べるため,サイトカイン誘導活性について検討した.ミクロシスチンを良した投与したマウスでインターロイキン6の産生誘導が観察された.一方霞ケ浦より分離したMicrocystis株より抗菌活性物質のスクリーニングを行った.その結果M.aeruginosa K-81菌体中にグラム陽性菌及び陰性菌に対する抗菌活性を認めた.そこで本システムにより培養した菌体よりこの活性画分をメタノール抽出し,薄層クロマトグラフィー,高速液体クロマトグラフィー等で精製した.GC/MS分析したところ,本抗菌活性物質はγ-linolenic acidであることが示唆された.1.大量培養法の検討10リットル・ガラスタンクでの大量培養法の検討を行なった。実験には主にMicrocystis aeruginosa k-139株を用いた。今年度は照度(200010000ルックス)と通気量(1.510リットル/分)の関連と培地pHの制御について検討した。その結果これまでの静置培養法では1g/10リットル培養の菌体収量であったものを、通気量:9リットル/分、照度:1万ルックスおよびpHコントロ-ル:pH910の条件で、約5倍の菌体収量(4.9g/10リットル)を上げることが出来た。また大量培養法により肝毒素であるミクロキスチンを高収率で生産することに成功した。2.薬理活性物質のスクリ-ニング分離株からの抗菌活性物質のスクリ-ニングを行なった。霞ヶ浦より分離したミクロキスチス株菌体抽出物に細菌に対する抗菌活性を認めた。現在抗菌活性物質の分離・精製を行なっている。一方、分離株菌体破砕物中にマクロファ-ジからの腫瘍壊死因子産生を誘導する活性画分の存在が示唆された。尚、本菌にエンドトキシン活性は認められない。現在この活性画分の分離・精製を進めている。さらに、菌体破砕中にはBリンパ球に対してマイトジェン活性を有する物質が含まれていることを見出した。3.菌株の分離とその保存法の検討霞ヶ浦からシアノバクテリア株の分離を行ない、また東大あるいはパスツ-ル研究所からも保存株を入手した。さらにこれまで凍結保存が難しかったミクロキスチス株の凍結保存法を検討中であり、現在3ヶ月間凍結保存した株の生存を確認している。1.大量培養法の検討本年度は培地組成について検討した。培地窒素濃度の生育への影響は菌株により異なり、高濃度窒素ではむしろ生育に阻害がされる分離株が認められた。

そこで殆どの分離株で良好な生育が認められるCB培地を用いて、培地容量5リットル、照度2,500lux、28°C、通気量4リットル/分でスクリーンニグのための大量培養を行った。2.薬理活性物質の分離、精製とその薬理活性の検討霞ヶ浦より分離したシアノバクテリア分離株に抗菌活性が検出された。溶媒転溶の結果、抗菌活性物質は2種類ある事が確かめられた。即ち酸性条件下でのエーテル転溶では、抗菌活性物質Aはエーテル層に転溶され、抗菌活性物質Bは水層にとどまった。現在精製および構造解析を進めている。一方、大量培養により7-desmethylmicrocystin LRを分離・精製し、病源細菌に対する抗菌活性は検討したが、活性の認められなかった。3.シアノバクテリアの分離と薬理活性物質のスクリーニング分離したMicrocystis種の同定を容易にするため、シアノバクテリアに複数存在するrpoDおよびpsbA遺伝子をプローブとしたサザンハイブリダイゼーションによる同定を検討した。また分離株あるいは他機関より入手したシアノバクテリア株の凍結保存法を検討し、1年間の凍結保存に成功した。分離株より抗菌活性物質のスクリーニングを継続して行っているが、前記以外には抗菌活性物質生産株は得られていない。Microcystis aeruginosa K-81菌体破砕液より50%メタノールにより抗菌活性物質を抽出し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、C18カートリッジカラム、LH20セファデックスカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーで精製した。精製された抗菌活性物質をGC/MSにより分析したところ、分子量278で、そのretention timeとマススペクトルはgamma-linolenic acidと一致した。大量培養システムによるミクロシスチンの生産について検討した。ミクロシスチン生産菌M.aeruginosa K-139株をCB培地(pH10.0)を用い、照度10000lux、通気量9L/minで培養し、培養液のpHがpH910になるようにlNHClを添加して調整した。7日目に生育は最大となり、その時のミクロシスチン生産量は27.493mg/10Lと静置培養の3倍、pH未制御の大量培養法の1.5倍であった。ミクロシスチンノモノモロナール抗体を作成した。microystin-LRとbovine serum albimunの複合体をマウスに投与し、常法によりhycidoma cell lineよりモノクロナール抗体を調整した。このモノクロナール抗体はmicroycstinLRと反応するだけでなく、microcystin-RR,7-desmethylmicrocystin-LR,3,7-didesmethylmicrocystin-LRとも反応した。大量培養して精製したミクロシスチンを用い、サイトカインの産生誘導活性ついて検討した。ミクロシスチンを投与したマウスでインターロイキン6の産生誘導が観察され、この誘導は投与したミクロシスチン量に比例した。
筋萎縮性側索硬化症の運動ニューロン選択的脆弱性と緩徐進行性の分子的基盤

運動ニューロン(MN)に認められる筋萎縮性側索硬化症(ALS)における選択的な脆弱性の分子基盤を明らかにする目的で、MNの中でも特に早期からALS脆弱性を示すFF-MNに着目し、FF-MNとしての細胞特異性獲得に関与するNotchシグナルがALS脆弱性を潜在的に賦与しているのかどうか解析した。Notchシグナル促進及び抑制のバランスによりTDP-43タンパク質の恒常性が維持されていること、またその破綻により核内TDP-43凝集体形成が促進されることが示された。さらに、両者のうちNotchシグナル促進によりその破綻がよりもたされやすく核内TDP-43凝集体形成に結びつくことが示された。筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)においては、運動ニューロン(MN)が選択的に障害を受けるが、全てのMNが同様に障害を受けるのではない。速筋支配のMN(FF-MN)がより障害受けやすく遅筋支配のMN(S-MN)は疾病の最終段階まで残るものが多い。これは少なくともMNの中でも特にFF-MNがALSの環境においては何らかの特異的な脆弱性をもつことを示す。その脆弱性はFF-MNとしての特異性を賦与している遺伝子群そのものに起因するのではないかと考えた。本研究では、FF-MNとしての細胞特異性を付与しているDlk1-delta-Notchシグナリング及びそのほかの候補遺伝子群がALS発症の脆弱性に関与しているのかどうかを明らかにし、それらを標的にすることで、ALSの発症・進行を抑制する新たな治療戦略を構築することを目指した。本年度においては、in vivoにおけるNotchシグナルモニター系としてアデノ随伴ウィルスを用いたコンストラクト形成をおこなった。また過去からALS病態モデルマウスとして数多くの知見が蓄積されているSOD1トランスジェニックマウス(SOD1-G93A)を実験系として、ALS発症初期、緩徐進行期におけるFF-MN, FR/S-MNそれぞれにおいて、本実験における作業仮説に基づいて免疫組織学的解析をおこなった。筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)は発症後数年で死に至る神経難病であり、現在有効な治療法はない。切実に新たな治療戦略が望まれる。ALSにおいては中枢神経系の神経細胞のうち、皮質および脳幹・脊髄レベルの運動ニューロン(MN)が選択的かつ緩徐進行性に障害を受ける。脳幹・脊髄レベルのMNは、支配する骨格筋の収縮速度や疲労性に従って、S-MN(遅筋支配、疲労抵抗性)、FR-MN(速筋支配、疲労抵抗性)、FF-MN(速筋支配、易疲労性)に分類されるが、ALSにおいてはそれらすべてのMNが病初期から同様に障害を受けるのではない。FF-MNがもっとも早期に障害を受け、その後、緩徐進行性にFR-MNおよびS-MNにも障害が広がることが知られている(Saxena et al., 2009; Kanning et al., 2010)。これはすなわちFF-MNとFR/S-MNの細胞内因的な特異性の違いにALSに対する脆弱性および抵抗性の謎を解く鍵があることを示唆する。その脆弱性はFF-MNとしての特異性を賦与している分子シグナルそのものに起因するのではないかと考えた。本研究では、FF-MN特異化に働く分子シグナル及びその下流の候補遺伝子群にALS発症の脆弱性があるのかどうかを明らかにすることを目指した。このため、in vivoにおいて解析するためにFF-MN特異化シグナルの強弱をモニターできるコンストラクトを組み込んだアデノ随伴ウィルス作成し、in vivoへの導入系を確立した。臨床医としての業務内容、勤務地の変更があり、当初の客員研究員としての業務内容に大幅な変更が強いられたため。現在構築中のアデノ随伴ウィルスを用いて、まずは病態モデルマウスの運動ニューロンにおけるNotchシグナリングの評価を行っていく。研究期間の延長および研究時間の確保を図る神経病理神経発生前年度(平成28年度)の研究遂行の遅れのため研究計画書における平成28年度の研究計画を遂行する
低温硬化型新規熱硬化性イミド化合物を利用した新しいネットワークポリマーの創製

フェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物と各種ジアミン化合物から、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する新規熱硬化性イミド化合物を新しく合成した。得られたフェニルエチニルカルボニル基を有する新規熱硬化性イミド化合物の熱硬化挙動を解析した結果、フェニルエチニルカルボニル基の硬化反応は約200°Cで進行し、フェニルエチニル基に比べて150°C以上低温でその硬化反応が進行することが明らかになった。また、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する熱硬化性イミド化合物から得られるネットワークポリマーは、非常に優れた耐熱性および耐熱分解性を示した。本研究では、両末端にフェニルエチニルカルボニル基、分子内にイミド基を2個有する低温硬化型の新しい熱硬化性イミド化合物を新しく合成し、その硬化挙動と得られる硬化物の特性を明らかにすることを目的とした。低温硬化型の新しい熱硬化性イミド化合物を合成するにあたり、原料のジアミンとして、これまで用いていた1,3-ビス(3-アミノフェノキシ)ベンゼンに代わり、3,4'-ジアミノジフェニルエーテルを用い、酸無水物としてNEXAM CHEMICAL社製PETA(フェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物)を反応させ、両末端にフェニルエチニルカルボニル基、分子内に2個のイミド基を有する熱硬化性イミド化合物の合成に新しく成功した。収率は約80-90%であった。示差走査熱量測定を行った結果、従来のフェニルエチニル基を有する熱硬化性イミド化合物に比べて、硬化温度を370°Cから250°Cへと、約120°C低下させることが可能であることが明らかになった。また、この新規熱硬化性イミド化合物から得られる硬化物の動的粘弾性測定および熱重量分析を行った結果、耐熱性(ガラス転移温度が約280°Cで、5%熱分解温度は約460°C)が非常に優れていることが明らかになった。次に、様々な構造のジアミンおよびフェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物(PETA)を反応させることにより構造の異なる各種熱硬化性イミド化合物の合成を試みている。本研究では、両末端にフェニルエチニル基、分子内にイミド基を2個有する低温硬化型の新しい熱硬化性イミド化合物を新しく合成し、その硬化挙動と得られる硬化物の特性を明らかにすることを目的とした。低温硬化型の新しい熱硬化性樹脂イミド化合物を合成するにあたり、原料のジアミンとして、これまで用いていた1,3-ビス(3-アミノフェノキシ)ベンゼンおよび3,4-ジアミノジフェニルエーテルに代わり、1,4-ビス(4-アミノフェノキシ)ベンゼン、4,4'-ジアミノジフェニルエーテル、ビス(3-アミノフェノキシ)スルホン等、構造の異なるジアミンを数種類用い、酸無水物としてNEXAM CHEMICAL社製PETA(フェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物)と反応させ、両末端にフェニルエチニルカルボニル基、分子内に2個のイミド基を有する熱硬化性イミド化合物の合成に新しく成功した。またその合成方法を確立できた。示差走査熱量測定の結果、従来のフェニルエチニル基を有する熱硬化性イミドオリゴマーに比べて、新しく合成した熱硬化性イミド化合物は、その硬化温度を370°Cから100°C台にまで低下させることが可能なことが明らかになった。また、合成した新規熱硬化性イミド化合物から得られる硬化物の動的粘弾性測定および熱重量分析を行った結果、耐熱性(ガラス転移温度が約160°Cで、5%熱分解温度はおおよそ300°C400°C)が非常に優れていることが明らかになった。本研究では、両末端にフェニルエチニルカルボニル基、分子内にイミド基を2個有する低温硬化型の新しい熱硬化性イミド化合物を合成し、その硬化挙動と得られる硬化物の特性を明らかにすることを目的とした。今年度は、新しい構造の熱硬化性イミド化合物として、合成原料に新しい骨格のジアミンを用い、酸無水物であるNEXAMChemical社製のPETA(フェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物)と反応させ、その中心骨格に1,3-ビス(4-アミノフェノキシ)ベンゼン)骨格、1,4-ビス(4-アミノフェノキシ)ベンゼン骨格および4,4'-ビス(4-アミノフェノキシ)ビフェニル骨格を導入した新しい熱硬化性イミド化合物の合成に成功した。合成方法については既に昨年度確立している。示差走査熱量測定の結果、フェニルエチニルカルボニル基の硬化反応に由来する1つの発熱ピークが観測された。そのピーク温度は約200°C前後であり、従来のフェニルエチニル基を有する熱硬化性イミドオリゴマーに比べて、その硬化温度を370°Cから200°C程度にまで約170°C程度低下させることが可能であることが明らかになった。また得られる硬化物は、動的粘弾性測定の結果、tanδのピーク温度から求めたガラス転移温度が約190°C前後であり、耐熱性が優れていることが明らかになった。新規熱硬化性イミド化合物の合成方法は確立できており、どの構造のものでもスムーズに合成できるようになった。しかしながら、合成した熱硬化性イミド化合物は加熱しても硬化物になるものと、ならないものが存在し、合成したすべての化合物について、その硬化物の作製およびその特性評価が難しい状態である。本年度に再検討した圧縮成形による硬化物の作製もうまくいかなかった。

本研究では、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する熱硬化性イミド化合物を新しく合成し、その硬化挙動および得られる硬化物の特性評価を行った。フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する熱硬化性イミド化合物の合成は、フェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物、対応するアミンから化学イミド化法により定量的に得られた。検討の結果、フェニルエチニルカルボニル基は、フェニルエチニル基よりも約100°C以上低温で硬化することがわかった。これまでフェニルエチニル基を末端に有する熱付加型イミドオリゴマーは硬化温度が非常に高く(350-370°C)、宇宙航空用材料など特殊な用途以外に適用するのは難しかった。本研究によりフェニルエチニル基の代わりにフェニルエチニルカルボニル基を用いることで、硬化温度の低温化(硬化温度:約200250°C)が図れることが明らかになった。これは、フェニルエチニルカルボニル基が、エチニル基に隣接するカルボニル基の存在によりエチニル基よりも分子鎖の自由度が高いこと、およびエチニル基に隣接する電子吸引性のケトン基によるものと考えられる。フェニルエチニルカルボニル基を有するイミド化合物を硬化して得られるネットワークポリマーの構造を解析した結果、得られる硬化物は構造中にポリエン構造および多環芳香族構造が生成していることがわかった。さらに、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する熱硬化性イミド化合物を硬化させて得られるネットワークポリマーは、熱重量分析および動的粘弾性測定の結果、その構造中にポリエン構造および多環芳香族構造を有しているため、耐熱分解性および耐熱性に優れていることがわかった。以上の結果、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有するイミド化合物はその優れた耐熱性、および低温硬化性を利用し、宇宙航空分野以外の様々な分野に応用可能と考えられる。フェニルエチニルカルボニル基を有する酸無水物と各種ジアミン化合物から、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する新規熱硬化性イミド化合物を新しく合成した。得られたフェニルエチニルカルボニル基を有する新規熱硬化性イミド化合物の熱硬化挙動を解析した結果、フェニルエチニルカルボニル基の硬化反応は約200°Cで進行し、フェニルエチニル基に比べて150°C以上低温でその硬化反応が進行することが明らかになった。また、フェニルエチニルカルボニル基を両末端に有する熱硬化性イミド化合物から得られるネットワークポリマーは、非常に優れた耐熱性および耐熱分解性を示した。新規低温型熱硬化性イミド化合物の合成方法が確立できたが、その硬化物の作製の際、原料に用いるジアミンの種類によっては目的とする熱硬化性イミド化合物の硬化物がうまく作製できていない(非常にもろい硬化物が得られる)。またプレス(圧縮成形)による硬化物の作製もうまくいっていない(硬化時に若干のガスが発生する)。合成した熱硬化性イミド化合物の中で、加熱して硬化物になることが確認できたのは、3種類の化合物(1,3-ビス(4-アミノフェノキシ)ベンゼン)骨格、1,3-ビス(3-アミノフェノキシ)ベンゼン骨格および3,4-ジフェニルエーテル骨格)のみであった。今後は、これらの3種類の骨格の熱硬化性イミド化合物について、より詳細な検討を行いたいと考えている。具体的には、これらの化合物を紙に含浸・加熱して紙基材積層板を作製し、これらの積層板の特性評価を行うこととする。熱硬化性樹脂熱硬化性イミド化合物の合成方法は確立できたので、その硬化物の作製を中心に実験を進めていく予定である。
糖連結光感受性物質による癌細胞超選択的光線力学療法の開発

光線力学診断法(Photodynamic diagnosis: PDD)の検討ではグルコースをクロリンに連結したN003HP-Gは,体外への排出が早すぎるため,マウスの腹膜播種モデルのでPDDの検討では,腫瘍細胞特異的な蛍光発光によるPDDの臨床応用は,この薬剤単体では困難と判断された.共同研究者の野本らにより,PHに応答してN003HP-Gをリリースするミセル製剤が作成され,同マウスモデルでPDD実験を試行したところ,N003HP-G単独よりもすぐれたPDD効果が見られた.現在,さらなる検討を行っている.N003HP-Gの体外排出がやや早すぎることから,この薬剤の側鎖の4箇所をアセチル化し,薬剤の体外排出スピードをやや遅くしたAcN003HPを新たに合成し,解析を開始した.現在までのところ,皮下腫瘍への最高集積速度はN003HP-Gよりもピークが遅く,N003HP-GよりもPDD,光線力学療法(Photodynamic therapy: PDT)に適した薬剤の可能性もあり,解析を進めている.In vitroでは,AcN003HPを用いたPDTによるヒト消化器癌細胞に対する殺細胞効果は,N003HP-Gとほぼ同等で,極めて良好であることが確認されている.N003HP-Gの体外排出が良好すぎるため,毒性は低いが,PDDには不向きであることが判明し,この薬剤を内包した新しいミセル化薬剤を作成し検討している.またN003HP-Gの側鎖をアセチル化により修飾し,体外排出速度を抑制した薬剤も新しく開発するなど,より良い薬剤開発のため,ミセル化やアセチル化など,新しい試みを試しているため,やや当初の計画より進行が遅くなっております.我々が当初から目指している,現行保険承認薬剤である第2世代のTalaporfinsodiumよりもより腫瘍細胞選択性,集積性が高く,また低毒性であるPDD, PDTの薬剤の開発を実行するため,共同研究者の英知を結集し,薬剤のミセル化,アセチル化など,様々な手法を駆使して,より理想に近い薬剤をin vitroおよびマウスモデルで実現したい.今後もさまざまな薬剤の修飾を行う予定である.また腫瘍に発現している分子をターゲットにした抗体と連結した薬剤の開発も視野にいれている.光感受性物質クロリンの側鎖を修飾し,グルコースを連結したN003HP-G,およびマンノースを連結したN003HP-M,およびその側鎖を修飾した新規光感受性物質を化学合成し,精製した.食道癌細胞株(OE21, KYSE30),胃癌細胞株(MKN45),大腸癌細胞株(HT29)を用い,赤色光線660nmのLED照射によるin vitroの光線力学療法(Photodynamic therapy: PDT)の実験では,いずれも,現行の第2世代光線力学療法の保険適用薬剤であるTalaporfin sodiumによるPDTよりも優れた殺細胞効果を示した.また体内での薬剤の代謝速度の延長を目的とし,N003HP-Gのグルコースの側鎖をアセチル化したアセチル化003HP-Gも,他の薬剤とほぼ同等の強い殺細胞効果を示した.さらにFACSCantII (BD Biosciences)を用いて,癌細胞へのN003HP-Gの取り込みをTalaporfin sodiumと比較検討したところ,N003HP-GはTalaporfin sodiumの約70倍から190倍の癌細胞内への取り込みを示した.マウス大腸癌細胞株CT26を皮下移植したallograft皮下移植モデルでのin vivoでの検討でも,N003HP-Gは非常に強力な殺細胞効果を発揮した.同じ条件でTalaporfin sodiumでのPDTは全マウスが死亡したことから,現行薬のTalaporfinsodiumよりも,体外排出が良好でかつ低毒性であることが推測された.また癌細胞特異性を見るための食道上皮の不死化細胞Het-1Aと食道癌細胞株OE21に対する薬剤の取り込みを比較したところ,有意に食道癌細胞に薬剤の取り込みが確認された.N003HP-Gについては,in vitroで強力な抗腫瘍効果(PDT効果)を確認,FACSを使用した細胞内取り込みも良好で,allograftモデルでのin vivoでの効果も強力であることを確認した.また癌細胞特異性を見るための食道上皮の不死化細胞Het-1Aと食道癌細胞株OE21に対する薬剤の取り込みを比較したところ,有意に食道癌細胞に薬剤の取り込みが確認された.これまでの所,ほぼ当初予測された効果を確認できている.光線力学診断法(Photodynamic diagnosis: PDD)の検討ではグルコースをクロリンに連結したN003HP-Gは,体外への排出が早すぎるため,マウスの腹膜播種モデルのでPDDの検討では,腫瘍細胞特異的な蛍光発光によるPDDの臨床応用は,この薬剤単体では困難と判断された.共同研究者の野本らにより,PHに応答してN003HP-Gをリリースするミセル製剤が作成され,同マウスモデルでPDD実験を試行したところ,N003HP-G単独よりもすぐれたPDD効果が見られた.現在,さらなる検討を行っている.N003HP-Gの体外排出がやや早すぎることから,この薬剤の側鎖の4箇所をアセチル化し,薬剤の体外排出スピードをやや遅くしたAcN003HPを新たに合成し,解析を開始した.現在までのところ,皮下腫瘍への最高集積速度はN003HP-Gよりもピークが遅く,N003HP-

GよりもPDD,光線力学療法(Photodynamic therapy: PDT)に適した薬剤の可能性もあり,解析を進めている.In vitroでは,AcN003HPを用いたPDTによるヒト消化器癌細胞に対する殺細胞効果は,N003HP-Gとほぼ同等で,極めて良好であることが確認されている.N003HP-Gの体外排出が良好すぎるため,毒性は低いが,PDDには不向きであることが判明し,この薬剤を内包した新しいミセル化薬剤を作成し検討している.またN003HP-Gの側鎖をアセチル化により修飾し,体外排出速度を抑制した薬剤も新しく開発するなど,より良い薬剤開発のため,ミセル化やアセチル化など,新しい試みを試しているため,やや当初の計画より進行が遅くなっております.今後は癌細胞のみならず,癌間質のTumor associated macrophage (TAM)への殺細胞効果も期待されるN003HP-Mや,新規アセチル化薬剤であるアセチル化N003HP-Gなどの新規薬剤のin vitroおよびin vivoでの癌細胞への取り込み,PDTによる殺細胞効果を検討して行く.また,薬剤のミセル化の効果も検討して行く.我々が当初から目指している,現行保険承認薬剤である第2世代のTalaporfinsodiumよりもより腫瘍細胞選択性,集積性が高く,また低毒性であるPDD, PDTの薬剤の開発を実行するため,共同研究者の英知を結集し,薬剤のミセル化,アセチル化など,様々な手法を駆使して,より理想に近い薬剤をin vitroおよびマウスモデルで実現したい.今後もさまざまな薬剤の修飾を行う予定である.また腫瘍に発現している分子をターゲットにした抗体と連結した薬剤の開発も視野にいれている.理由:国外での学会発表を行わなかったこと.また,予定より順調に実験が進行し,物品費が無駄なく必要最低限に近い状況で施行できたから.使用計画:2018年度の実験消耗品費および学会発表の目的の旅費に使用予定である.2018年度にAMED ACT-MSを代表で取得し,研究費に余裕が生じたため.
アレルギー性鼻炎の免疫記憶維持機構の解明

アレルギー性鼻炎は典型的I型アレルギーとされ、その成立にはアレルゲン特異的Th2細胞の出現が必須である。この免疫記憶を司る特異的Th2細胞の自然史、とくにどのくらい長命なのかは全く検討されていなかった。私たちは一年に一時期だけ強くアレルゲンに曝露するスギ花粉症と通年性ダニアレルギーを比較することによって特異的Th2メモリークローンの自然史を測定した。その結果クローンサイズは一年に約60%まで減り、メモリー機能の維持には繰り返すアレルゲンの曝露が必要であることが推察された。I型アレルギーは感作成立までの誘導相と,「炎症」として症状を伴う実行相に分けて考えられてきた。しかし,一方でなぜ難治なのか,という免疫記憶の維持という視点での検討は大変に乏しく,ヒトI型アレルギー疾患に対してT細胞クローンのレベルで変動を検察した検討はこれまでほとんど無かった。本年度はT細胞クローン検出の為のT細胞エピトープについて,T細胞に対する刺激強度を租抗原との比較試験を行うとともに最適な組合せについて検討した。その結果スギ花粉症においてはCry J1より4ヵ所,Cry J2より3カ所を用いた組合せにより,殆どすべての日本人スギ花粉症患者由来T細胞から租抗原に匹敵するTh2応答が得られることがElispot法を用いた検討から明らかになった。次いで,当科アレルギー外来通院中のスギ花粉症およびダニアレルギー患者から本研究に同意の得られた患者の採血から単核球および血清を分離し,液体窒素内で凍結保存しフローサイトメトリを用いたサイトカイン産生パターンの解析を行った。その結果,通年性ダニアレルギー患者のTh1とTh2細胞比は個人間でのばらつきはあるものの,年間を通してほぼ一定であること,スギ花粉症患者においても,Th1とTh2細胞比は個人間でのばらつきはあるものの,スギ飛散によって増加する現象は認められず,年間を通してほぼ一定であった。一部の患者からはELISPOT法によるメモリーThクローンサイズの測定を開始した。Th2クローンサイズはスギ飛散で数倍に増加する現象が認められ,スギ花粉曝露によって患者体内では免疫記憶細胞であるスギ特異的T細胞が倍増することが示唆された。花粉症は一旦発症すると毎年症状が現れ、自然治癒することがほとんど無い疾患である。免疫学的記憶維持の原理は抗原記憶細胞(メモリー細胞)の形成と維持にあるが、この維持に関するメカニズムは長命なメモリー細胞が長期間生き残る、あるいはクローン継代されると考えられている。しかし、これまでの報告は感染免疫を中心に免疫記憶の維持機構の検討がなされたため、抗体産生と深く係わるヘルパーT細胞(Th)での検討はほとんどなされていない。この研究では花粉症のメジャーなThエピトープを認識するアレルゲン特異的メモリーThクローンの検討を中心に、通年でのクローンの維持の実態、さらに免疫治療を行っている患者からはThクローンの中のサイトカイン産生パターン比の変化を検討することによって、「なぜアレルゲンは記憶され、記憶は維持され、寛容しないのか」といった点に迫る。本年度研究期間内に日本人スギ花粉症患者におけるスギ特異的メモリーTh2の数量的な年間変動を検討した。Th2メモリーの選択的刺激には日本人のHLAバリエーションを考慮して殆どの日本人スギ花粉症患者が認識するH L Aクラス2エピトープを使用する。このクラス2エピトープに特異的に反応するThクローンサイズの年間変動を測定した。その結果スギ特異的メモリーTh2は年間変動し、花粉飛散前1月が最低であった。しかし、メモリーの6-7割が1月にも維持されていることが判明した。この研究では花粉症のメジャーなThエピトープを認識するアレルゲン特異的メモリーThクローンの検討を中心に、通年でのクローンの維持の実態、さらに免疫治療を行っている患者からはThクローンの中のサイトカイン産生パターン比の変化を検討するとによって、「なぜアレルゲンは記憶され、記憶は維持され、寛容しないのか」といった点に迫る。研究期間内に日本人スギ花粉症患者におけるスギ特異的メモリーTh2の数量的な年間変動を検討した。Th2メモリーの撰択的刺激には日本人のHLAバリエーションを考慮して殆どの日本人スギ花粉症患者が認識するHLAクラス2エピトープを使用する。一方、通年性アレルギー患者のDerp特異的クローンサイズは年間で変動しなかった。

この研究によって、確かにスギ抗原特異的メモリーThクローンサイズの半減期はおよそ1年2年でめり、クローンサイズ維持には抗原の再曝露が必要であることが判明した。このことは、有効な免疫介入を行うことによっておよそ2年以上かけることによってヒトのアレルゲンに対する免疫記憶機構に介入できる可能性を示唆しているものと考える。
肝再生早期における肝細胞のICG処理能の亢進と微小管の関与

近年インドシアニングリーン(ICG)の肝細胞内輸送について細胞骨格のうち微小管(MT)の関与が示唆されている。今回われわれは肝再生過程でのICG血漿消失率(KICG)、胆汁中排泄能、更に形態学的にMTを定量的に測定し、これらの変化の意義について検討した。方法:Wistar系雄性ラットにHiggins-Anderssonの部分肝切除を行ない、肝切後3、12、24時間、2、3、5、7日目に以下の実験を行った。(1)KICGおよび胆汁中排泄能:(10mg/kg体重)投与前、投与後5分毎に25分まで採血し、胆汁はICG投与前、投与後15分毎に3時間採取した。MT重合阻害物質のコルヒチン、MTに対してコルヒチンの不活性同位体であるルミノコルヒチン投与群でも同様の実験を行った。血清、胆汁は希釈後805nmにおける吸光度を測定した。(2)形態学:門脈よりTriton X-100を含むJahn液で灌流し、透過電顕(TEM)走査電顕(SEM)用試料を作成し、TEMよりMTの単位面積あたりの長さSEMより各線維の直径を測定しMTの占める割合を求め、経時的変化を検討した。結果ならびに結語:肝切後のKICGは肝重量回復率と良く並行した。ICGの胆汁中排泄量は単位肝重量あたりで表わすと、肝切後3時間より7日まで有意に増加した。コルヒチンは肝切群および対照群において、KICG、ICGの胆汁中排泄量を有意に抑制したが、胆汁量に対しては有意の抑制を示さなかった。ルミノコルヒチンはKICG,ICGの胆汁中排泄量、胆汁量のいづれにも影響を与えなかった。形態計測ではMTはTEM、SEMともに術後3時間より著増し、24時間でピークに達し、以後漸次減少して5日目以降は両者ともに対照群と有意差はなかった。本研究から肝再生過程ではICGの肝細胞内輸送は早期より亢進し、これには微小管の増加が関与していることが判明した。肝再生過程では代謝物質の輸送の亢進状態にあるものと推定される。
スピン三重項超伝導の物理

本研究では、スピン三重項の電子対からなる超伝導状態が現実に存在することを、多角的かつ緻密な研究成果の集積によって確定的にし、広い認知を得た。超伝導体Sr_2RuO_4を軸にした集中的な研究から、現代の超伝導研究の鍵となる基本概念に関しても、多くの新たな知見を獲得することが出来た。(1)全てのバンドの超伝導ギャップ構造の確定:精確に方位制御した磁場中での低温比熱測定から、超伝導ギャップがフェルミ面(バンド)ごとに大きさ・異方性が異なることを明らかにした。その物理的要因についても、スピン三重項p波の対称性と一部のバンドの磁気揺らぎで理解出来た。(2)三重項スピン状態の決定:核磁気共鳴(NMR)による電子スピン磁化率の測定から、電子対スピンはゼロ磁場ではRuO_2面内にあること、また印加磁場に応じて方向を変えることから、スピン異方性を生む相互作用が非常に弱いことも明らかになった。(3)奇パリティーの検証:Sr_2RuO_4と従来型s波超伝導体のAuInとの接合ループの臨界電流測定から、「π接合SQUID(超伝導量子干渉素子)」と呼ばれる半整数磁束の発生を観測し、Sr_2RuO_4の超伝導波動関数が奇パリティーをもつことを直接的に検証した。これらから時間反転対称性を破るカイラル三重項超伝導状態であることを確定できた。また、超伝導内部自由度に基づく新奇現象として、磁場中での超伝導多相現象も観測した。(4)強相関電子系の超伝導メカニズムの理論構築:3次以上の摂動計算により、クーロン斥力(強相関効果)による超伝導メカニズム理論の構築に成功した。この理論で、Sr_2RuO_4については実験に準拠した3バンドの電子構造をふまえて、スピン三重項p波状態が安定であることを示した。また銀鉛酸化物の新超伝導体の発見、Ca_<2-x>Sr_xRuO_4におけるモット転移と軌道秩序、Sr_3Ru_2O_7のメタ磁性量子臨界現象など、関連物質系での研究成果も数多く挙げた。国際シンポジウム「スピン三重項超伝導とルテニウム酸化物の物理」を主催し、海外8カ国からの23名を含む約100名の、当該分野で活躍中の研究者をほぼ一堂に集めて、成果発表と今後の研究展開についての集中的な議論をおこなった。ルテニウム酸化物Sr_2RuO_4(転移温度はT_c=1.5K)は、本研究メンバーによる超伝導の発見とこれまでの共同研究等で、電子対のスピン状態が合成スピンS=1の三重項であることが確実となった。本研究の目的は・軌道波動関数も含めてSr_2RuO_4の超伝導状態を確定するとともに、この物質を舞台にスピン三重項の超伝導状態に関わる新しい物理現象を開拓することにある。初年度は以下のテーマに沿って研究を行った。