hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
視覚障碍者等の外出意欲向上のための対話・盲導ロボット犬の共用システムの開発

一般に晴眼者はゆったりと広い通路を快く歩くが、視覚障碍者は白杖による音・触感、環境音・反射音、気流方向を頼りにして、壁面や道路端部、点字ブロックなどの“線的"地物を認識し、それに沿って云わば伝い歩きをするため、“広場的"通路は障壁となる。したがって、音声歩行ナビ「言葉の地図」で空間の形状を正しく認識できたとしても、その空間イメージと現実空間・所在位置とのマッチングを自身で検証できるインタフェースがなければ、視覚障碍者が“広場"を歩行することは困難である。そこで、以下の2つを研究期間内の目標とする。(1)連携研究者が開発中の小型車輪付きロボットを、視覚障碍者が“広場"内で斜め歩行(壁や点字ブロックに頼らない歩行)をする際のユーザインタフェース機器(「盲導ロボット犬」)として、申請者が開発中の視覚障碍者ナビシステムに組み込む。(2)盲導ロボット犬は、特定のエリア・施設内での利用に限定することが実現性・安全性の点からは現実的である。一方、対象者人数の点から、利用対象者を視覚障碍者に限定するとコスト面で現実的でない。そこで、ロボットに対話機能を付加して、晴眼者も対象とした共用・貸出システムの概念構築を行い、運用コストの観点から実現性(フィージビリティ)を評価する。第2年度にあたるH30年度は、上記(1)に関しては、走行ロボット(ベースロボット)を購入してショッピングカートと接合し、さらに制御アプリを作成して「盲導ロボット犬」プロトタイプを作製した。そして、プロトタイプ機を視覚障碍当事者(10人強)に試用してもらい、制御仕様を検討・改良した。上記(2)に関しては、貸出・共用システムの機能設計に掛かる類似システムの調査を踏まえて、共用・貸出システムの概念構築を行った。第1年度にあたる昨年度(H29年度)は、「盲導ロボット犬」プロトタイプ機の製作が当初計画通りには進まなかったため、以下の計画変更を行った。第1年度に予定していた、1)盲導ロボット犬の方向指示機能に関する仕様の検討、2)プロトタイプを用いた試用実験, 3)貸出・共用システムの機能設計に係る調査について予備的な検討を進めるとともに、第2年度以降に本格実施することを計画していた、4)ショッピングモールを模した実験環境での大規模実験、5)感情感知が可能な対話ロボットの機能拡張、などに関わる予備検討・予備実験や、民間企業技術者等との連携関係の構築を、当初予定よりも早めに進行した。第2年度にあたるH30年度は、昨年度の予備検討の成果が実り、プロトタイプ機を製作することができた。その結果としてショッピングモールを模した環境における試用実験も行った。以上を総合して、当初予定通り、おおむね順調に進展していると自己評価した。研究事項の細目ごとにみると、進捗状況に早い・遅いの差が生じているものの、問題となる障害は生じていない。したがって、研究の推進方策としては、当初計画のままに進めていく。研究スケジュールの微修正(事項の入れ替え)により、全体的には当初予定の3か年で目標達成ができる見込みである。第1年度にあたるH29年度は、上記(1)に関しては、盲導ロボット犬の方向指示機能に関する仕様を検討し、開発中の操輪ロボットの試作・改良を進めた。上記(2)に関しては、貸出・共用システムの機能設計に掛かる類似システムの調査、並びに、ロボットに付加すべき対話機能として、経路・店舗案内などのいわゆるナビ機能だけでなく利用者の感情を推察して対話する機能について予備的な実験を行った。計画調書に掲げた当初計画では、第1年度にあたるH29年度には、以下を実施することとしていた。1)盲導ロボット犬の方向指示機能に関する仕様の検討、2)プロトタイプを用いた試用実験, 3)貸出・共用システムの機能設計に係る調査。これらのうち、2)試用実験は未実施であるが、関連する調査・検討は進めている。一方、第2年度以降に本格実施することを計画している、4)ショッピングモールを模した実験環境での大規模実験、5)感情感知が可能な対話ロボットの機能拡張、などに関わる予備検討・予備実験(学会発表参照)や、民間企業技術者等との連携関係の構築は、当初予定よりも早めに進行している。

以上を総合して、おおむね順調に進展していると自己評価した。一般に晴眼者はゆったりと広い通路を快く歩くが、視覚障碍者は白杖による音・触感、環境音・反射音、気流方向を頼りにして、壁面や道路端部、点字ブロックなどの“線的"地物を認識し、それに沿って云わば伝い歩きをするため、“広場的"通路は障壁となる。したがって、音声歩行ナビ「言葉の地図」で空間の形状を正しく認識できたとしても、その空間イメージと現実空間・所在位置とのマッチングを自身で検証できるインタフェースがなければ、視覚障碍者が“広場"を歩行することは困難である。そこで、以下の2つを研究期間内の目標とする。(1)連携研究者が開発中の小型車輪付きロボットを、視覚障碍者が“広場"内で斜め歩行(壁や点字ブロックに頼らない歩行)をする際のユーザインタフェース機器(「盲導ロボット犬」)として、申請者が開発中の視覚障碍者ナビシステムに組み込む。(2)盲導ロボット犬は、特定のエリア・施設内での利用に限定することが実現性・安全性の点からは現実的である。一方、対象者人数の点から、利用対象者を視覚障碍者に限定するとコスト面で現実的でない。そこで、ロボットに対話機能を付加して、晴眼者も対象とした共用・貸出システムの概念構築を行い、運用コストの観点から実現性(フィージビリティ)を評価する。第2年度にあたるH30年度は、上記(1)に関しては、走行ロボット(ベースロボット)を購入してショッピングカートと接合し、さらに制御アプリを作成して「盲導ロボット犬」プロトタイプを作製した。そして、プロトタイプ機を視覚障碍当事者(10人強)に試用してもらい、制御仕様を検討・改良した。上記(2)に関しては、貸出・共用システムの機能設計に掛かる類似システムの調査を踏まえて、共用・貸出システムの概念構築を行った。第1年度にあたる昨年度(H29年度)は、「盲導ロボット犬」プロトタイプ機の製作が当初計画通りには進まなかったため、以下の計画変更を行った。第1年度に予定していた、1)盲導ロボット犬の方向指示機能に関する仕様の検討、2)プロトタイプを用いた試用実験, 3)貸出・共用システムの機能設計に係る調査について予備的な検討を進めるとともに、第2年度以降に本格実施することを計画していた、4)ショッピングモールを模した実験環境での大規模実験、5)感情感知が可能な対話ロボットの機能拡張、などに関わる予備検討・予備実験や、民間企業技術者等との連携関係の構築を、当初予定よりも早めに進行した。第2年度にあたるH30年度は、昨年度の予備検討の成果が実り、プロトタイプ機を製作することができた。その結果としてショッピングモールを模した環境における試用実験も行った。以上を総合して、当初予定通り、おおむね順調に進展していると自己評価した。研究事項の細目ごとにみると、進捗状況に早い・遅いの差が生じているものの、問題となる障害は生じていない。したがって、研究の推進方策としては、当初計画のままに進めていく。研究スケジュールの微修正(事項の入れ替え)により、全体的には当初予定の3か年で目標達成ができる見込みである。
フォトアシスト電解によるCdTe薄膜太陽電池作製プロセスのソフト化

新しいCdTe薄膜太陽電池作製プロセスへの応用を目指して、アンモニア塩基性浴からのフォトアシスト電析を検討した。電析CdTeの電気的特性を抵抗測定とホール効果の測定により調べた。塩基性浴から得たas-depositedのCdTeはp型半導体であり、その抵抗率は10^7-10^9Ωcm,キャリア密度は10^9-10^<11> cm^<-3>キャリア移動度はca.1 cm^2 V^<-1> s^<-1>であった。このような塩基性浴から得られたCdTeの高い抵抗率は太陽電池の効率を低下させる要因と考えられる。塩基性浴から得たCdTeの微細組織を透過型電子顕微鏡で調べ、従来用いられている硫酸酸性浴から得たCdTeのそれと比較した。塩基性浴から得たas-depositedのCdTeは、約10nmの粒径で無配向であった。これに対し、硫酸酸性浴から得たCdTeは<111>を優先方位とする基盤に垂直な粒径150nm程度の柱状晶からなっていた。塩基性浴から得た多結晶CdTeの粒径が小さいことは、電析中のCdTe析出の核生成が頻繁に起こることを示唆している。温度573K、1h Ar雰囲気下で、電析CdTeを熱処理した。塩基性浴から得たCdTeの結晶粒は約4倍に成長したが、それと同時に、結晶粒界にナノボイドが生じた。これに対し、酸性浴から得たCdTeでは、同じ条件で熱処理を行っても、結晶粒の成長は認められなかった。高効率の太陽電池で使用されるCdTe層の結晶粒系は大きい方が望ましい。したがって、電析中のCdTe析出の核生成と熱処理による電析CdTeの粒成長を制御することが重要である。研究代表者らのグループでは太陽電池材料として期待されているCdTe半導体の低コスト成膜技術として電析法を研究してきた。ここでは、Te(IV)種の溶解度が低い硫酸酸性浴にかわる電析浴としてアンモニアを含有する塩基性浴を開発し、電析時にカソード表面に可視光を照射することで電析速度が向上するフォトアシスト電析によってCdTe層を成膜している。本年度は、フォトアシスト電析法で得たCdTe半導体薄膜の、太陽電池への応用を目的とし、(1)透明導電性基板であるITOもしくはSnO_2上に、窓材となるCdS薄膜を湿式プロセスによって均一に成膜する条件、(2)得られたITO/CdS基板(もしくはSnO_2/CdS基板)上に均一なCdTe薄膜を得る条件の確立を目指した。その結果、硫酸カドミウムとチオ尿素を含む水溶液からの化学浴析出法を用いることで、透明導電性基板のシート抵抗や表面形態に依存せず、ナノ結晶粒からなる、膜厚100nm以下の均一なCdS層を得ることに成功した。これに比べ、塩化カドミウムとチオアセトアミドを含む水溶液からのカソード電解法によって得たCdS薄膜は、結晶粒が大きく、電解条件(とくに電解電位)あるいは基板の表面状態に依存してピンホールが生成することが明らかとなった。化学浴析出法で得られたSnO_2/CdS

基板上にアンモニア性浴を用いてCdTe電析を試みたところ、これまでに金めっき基板上に得ていたものと同じ電解条件で、平滑かつ均一な化学量論組成のCdTe層を得た。しかしながらこのようにして作製した、試作太陽電池の特性は低く(変換効率1%)、CdTe層の低抵抗化が今後の課題であることがわかった。X線回折の半値幅、あるいは透過型電子顕微鏡による観察から、CdTeの結晶粒は10nm程度の微細なものであることがわかった。研究代表者らは次世代太陽電池材料であるCdTe半導体の低コスト成膜技術として電析法を研究してきた。ここでは、Te(IV)種の溶解度が高い新しい電析浴としてアンモニア性の塩基性浴を開発し、電析時にカソード表面へ可視光照射するフォトアシスト電析を用いたCdTe成膜を行っている。これまでの研究により、as-depositedでの高い比抵抗(10^8Ωcm)がCdTe薄膜の問題点として挙がっている。本年度は電析浴中の不純物を予備電解により除去し、より高品質のCdTe薄膜電析を試みた。その結果、塩基性浴および従来型の硫酸酸性浴ともに、予備電解によって、得られるCdTe薄膜のキャリア密度は向上した。このときキャリア移動度は若干低下したものの、従来のものに比べ比抵抗の1桁高いCdTe薄膜を得ることに成功した。また、as-depositedでの伝導形式は予備電解によっては変化せず、塩基性浴からのものは太陽電池材料として適したp型、酸性浴からのものはn型であった。予備電解によって取り除かれる主な不純物はCuであり、長時間予備電解するほどより多くの不純物が取り除かれることも明らかとなった。本年度はこのほか、CdTeに対してドーパントとして作用する塩化物イオンが、フォトアシスト電析挙動および得られる電析物に与える影響を調べた。その結果、少量の塩化物イオン存在下でフォトアシスト現象が大幅に抑制されることや、塩化物イオンが多量に存在する浴からの電析CdTeはn型となることが明らかとなった。しかしながら、塩化物イオン添加浴からの電析CdTeの比抵抗は10^8Ωcm台と低く、この手法での低抵抗化に関しては来年度さらなる検討が必要である。一方、来年度に向けた予備実験として、より高温の浴から結晶粒の大きなCdTeを電析し、比抵抗低減を図るため、ガラスオートクレーブの設計と組立を行った。これまでの研究により、as-depositedでの高い比抵抗(10^8Ωcm)を改善するため、より結晶粒の大きなCdTeの電析が必要とわかった。本年度は、前年度に組み立てたオートクレーブを用いたより高い浴温での電解によりCdTe薄膜を作製し、その評価を行った。その結果、新たに開発した接触めっきの技術を用いることで、高い温度(90150°C)の浴から、平滑な表面形状を有する化学量論組成のCdTe薄膜を再現性よく成膜できることを見いだした。結晶粒径は浴温の上昇とともに増大し、最大で約20nm程度と、これまでに得られていたCdTe薄膜に比べ、2倍以上となった。CdTeの結晶粒は無配向であった。また、製膜速度も浴温度の上昇とともに増大することがわかった。本年度はこのほか、CdTeに対してドーパントとして作用する塩化物イオンが、フォトアシスト電析挙動および得られる電析物に与える影響を昨年度に継続して調べた。その結果、従来の硫酸浴からの電析CdTeと比較して塩化物イオンを含む電解浴からの電析CdTeの結晶粒径は大きいことがわかった。浴中の塩化物イオン濃度の増加やpHの増大は、CdTe薄膜中のCd含量を増加させ、その結果、得られた電析CdTeの比抵抗は最大で10^6Ωcmのオーダーまで低減できた。
インタラクティブなCAIにおける精神遅滞児の能動的学習過程の評価法に関する研究-心拍変動と脳波・事象関連電位を指標とした生理心理学的研究-

精神遅滞児は、言語活動や抽象的思考の発達に障害が見られ、その結果、算数や国語などの教科教育の指導において、個人の特性に対応した指導法の改善が望まれている。近年、インタラクティブな応答を可能にするCAIが普及してきた。そこで本研究では、精神遅滞児に対してCIAを適用し、心拍変動と脳波の測定によって、能動的学習に伴う注意変動と刺激情報処理の活動レベルに関して検討を行った。課題は一対一対応、カウンティング、一桁の足算とし、アップル社のマッキントッシュ上で動作する算数学習用CAIソフトを作成した。精神遅滞児の注意を制御するため、課題の解決に必要な手がかりや教示は、動画を用いて行った。学習中の精神遅滞時の心拍変動をテレメータにより測定し、学習者の行動、ディスプレイ上の変化、視・聴覚情報との関連を同時系列上で解析した。また各課題条件下での5分間の心拍変動の周波数成分を自己回帰モデルを使ってパワスペクトル解析した。自閉的傾向を示す精神遅滞児3名を対象に約半年間にわたって指導を行った。その結果、CAIの反復実施に伴い一対一対応とカウンティングの成績は改善された。またCAI環境下で、視覚刺激による教示を行った場合、心拍変動の一過性の減速が観察された。心拍変動の周波数成分をパワスペクトル解析した結果、副交換神経系の活動レベルを反映しているとされている0.25Hzの成分が、CAI環境下では出現したが、指導者を介した学習環境下では出現しなかった。対象児が理解した視覚数字刺激に対する応答は、脳波α波の顕著な振幅減衰においても確認された。このことから、CAIの視覚情報は、自閉的傾向を伴う精神遅滞児の課題対象への注意を喚起し、維持するのに効果があったことが指摘できた。また精神遅滞児の学習過程を評価するうえで、生理的指標のモニタリングによる検討が有効であることが明らかになった。
熱ショック蛋白質を誘導して網膜を保護する分子のケミカルバイオロジー

NRF2だけを活性化するD3とNRF2とHSF-1を活性化する低分子プローブD1を創製した。D1はD3よりもチオールへの結合性が高かったので、NRF2やHSF-1の活性化が決まることを証明した。すなわちD1はNRF2とHSF-1の両方を活性化し、D3はNRF2のみを活性化した。網膜細胞においてD1は酸化ストレスと小胞体ストレスによる細胞死を抑制したが、D3は酸化ストレスによる細胞死だけを抑制した。D1は光刺激による盲目の細胞死を有意に抑制したが、D3は全く抑制しなかった。光刺激は酸化ストレスと小胞体ストレスが複合的に発生するため、D1だけが保護作用を有することができると考えられた。網膜細胞は、光刺激を直接受けるため、酸化ストレスに常に暴露されている。その機能を保護するため、転写因子Nrf2やHSF-1を介した「ストレス応答」を備えている。NRF2を介した抗酸化酵素群の誘導(酸化ストレス)とHSF-1を介した熱ショック蛋白質の誘導(小胞体ストレス)である。NRF2は明らかになりつつあるのに対して、HSF-1は不明のままである。この状況にブレイクスルーを創るためには、網膜細胞にHSF-1を活性化する分子プローブが必要である。申請者らは最近、二つの経路を活性化して網膜を保護する親電子性物質を発見した。NRF2だけを活性化する分子群(D3:オルソ異性体)とNRF2とHSF-1をともに活性化する分子群(D1:パラ異性体)を分ける、最も基本的な性質が、特異的なシステイン残基への結合性にあることを、化学的な観点と生物学的な観点の両面から検証した。1.化学的な観点から、Cyclic Voltanographyを用いて測定した化合物の酸化還元電位を測定した。その結果、転写活性化と化合物の酸化還元電位が非常によく相関することを見出した。2.生物学的な観点とは、NRF2やHSF-1が調節する転写調節領域(AREやHSE)の活性化と、抗酸化酵素や熱ショック蛋白質の誘導がこれらの分子群の化学的な性質と完全に相関していることを証明した。Nrf2を介した抗酸化酵素の誘導(酸化ストレス)とHSF-1を介した熱ショックタンパク質の誘導(小胞体ストレス)である。Nrf2は明らかになりつつあるのに対して、HSF-1は不明のままである。この状況にブレイクスルーを創るためには、網膜細胞にHSF-1を活性化する低分子プローブが必要である。研究代表者は最近、この二つの経路を活性化して網膜細胞を保護する親電子性物質を発見した。Nrf2だけを活性化する分子群(D3:オルソ異性体)とNrf2とHSF-1をともに活性化する分子群(D1:パラ異性体)を分ける、最も基本的な化学的な性質が、特異的なシステイン残基への結合にあることを、化学的な観点と生物学的な観点から検証した。この実験結果はASN Neurosci (IF=4.436)にfull paperとして投稿し、採択された(2015年5月12日)。Refereeのコメントに応じて、Nrf2やHSF-1が調節する転写調節領域(AREやHSE)の活性化と、抗酸化酵素群や熱ショック蛋白質の誘導が分子群の化学的性質との濃度活性相関を証明するため、追加実験を行った。またラットにおいて網膜への化合物の移行を証明するための、LC-MSの実験に着手した。網膜細胞は光刺激を直接的に恒常的に受けるため、酸化ストレスに常に暴露されている。網膜細胞はその機能を保持するため、転写因子Nrf2やHSF-1を介した「ストレス応答」を備えている。すなわち、Nrf2を介した抗酸化酵素群の誘導とHSF-1を介した熱ショックタンパク質の誘導である。Nrf2を介したストレス応答は最近かなり明らかにされているが、HSF-1を介した機構は不明のままである。この状況にブレイクスルーを創るためには、網膜細胞においてHSF-1を活性化する低分子プローブが必要である。研究代表者らはこの二つの経路を共に活性化する新規プローブD1の作用メカニズムの解析を行った。平成25-26年度においてその分子機構を明らかにしてASN Neuro(IF=4.436)にFull Paperを発表した。これらの実験によって、D1がパラ型のヒドロキノンであることがNrf2及びHSF-1の両方を活性化できる分子基盤であることを発見した。27年度において個体レベルでの網膜の保護作用を検証するため、ラットの光刺激による網膜保護作用を検討するため、光誘起網膜変性(LIRD)の実験系を立ち上げている。現在までにオルソ型のヒドロキノンであるD3はLIRDを抑制せず、パラ型のヒドロキノンであるD3だけが、LIRDを抑制することを確認している。これを論文にまとめるため、現在D1及びD3の脳移行性の比較を行っている。

すなわちD1はNRF2とHSF-1の両方を活性化し、D3はNRF2のみを活性化した。網膜細胞においてD1は酸化ストレスと小胞体ストレスによる細胞死を抑制したが、D3は酸化ストレスによる細胞死だけを抑制した。D1は光刺激による盲目の細胞死を有意に抑制したが、D3は全く抑制しなかった。光刺激は酸化ストレスと小胞体ストレスが複合的に発生するため、D1だけが保護作用を有することができると考えられた。1.創製分子(パラ型のD1及びオルソ型のD3)がNrf2とHSF-1を活性化するメカニズムを明らかにしたこと。D1とD3のこれら転写調節因子の活性化作用が、親電子性にあることを、化学的及び生物的な観点から証明した。すなわち化合物の酸化還元電位、転写活性化及び遺伝子誘導が強く相関していることを証明した。(25年度)2.創生分子がヒト網膜細胞やニューロンにおいて、細胞死抑制作用を示すがこれらの作用が上記の化学的・生物学的な性質と強く相関することを証明した。(26年度)3.LCーMSを用いて、網膜への移行性を証明するとしたが、まだその具体的なデータはでていない。神経科学光誘導性網膜変性の抑制の証明化合物がAMDの動物モデルである光誘導性網膜変性(LIRD)を顕著に抑制することを証明する。さらに眼球内の網膜細胞やニューロンで抗酸化酵素群が誘導されることを証明し、眼球内でNr2やHSF-1が活性化されていることを証明する。1.創製分子がNRF2とHSF-1を活性化するメカニズムを明らかにしたこと(平成25年度)。D1とD3のストレス応答の活性化の差異は転写因子NRF2とHSF-1の調節蛋白質KEAP1とHSP90への結合性の相違が大きな理由のひとつである。申請者はこの結合性の差異は親電子性(すなわち電子の奪われやすさ)ことに由来すると考えているのでこれを証明した。すなわちCyclic Voltanographyを用いて化合物の酸化還元電位がAREやH SEの活性化と相関していることを証明した。2.細胞レベルの実験(平成25年度)ヒト網膜由来のARPE-19細胞を用いて、網膜細胞においてD1及びD3がNRF2及びHSF-1を活性化して酸化ストレスから保護することを証明した。1)ARPE-19細胞を用いて、細胞死の抑制作用及び細胞毒性を測定した。2)RT-PCR解析によって発現される遺伝子セットを同定する。これにより化合物がKEAP1/NRF2経路及びHSP90/HSF-1経路を主に活性化することを証明した。3)細胞死の抑制作用の細胞内カスケードを同定する。転写エレメントAREおよびHSEの活性化、抗酸化酵素群および熱ショック蛋白質の発現、グルタチオンの増加に注目して解析を行った。4)薬理学的にグルタチオンの増加を介して細胞死抑制を誘導することを証明した。未だ完了していないのはKeap1及びHSP90の特異的システインへの結合活性を直接LC-MSで証明することであるが、現在その実験が進行中で次の論文には報告する予定である。消耗品が当初に予定より、安いものが含まれていたため、2200円残った25年度において細胞レベルの実験はほぼ完了し、論文をACS Chemical Neuroscienceに投稿準備中であるので、26年度この論文を採択されることがまず大きな目標である。
有機硫黄化学の特性を利用する不斉合成反応の開発

有機硫黄化合物が示す特性のうち、以下の不斉誘起反応を有機合成に使用出来るレベルにまで向上することを目的として、1)プロキラルなエノラート類のエナンチオ面選択的プロトン化の検討とその応用、2)エピスルホニウムを経由する不斉ポリエン閉環反応、を検討してきた。当該年度こおける本研究では以下の実績を上げることができた。◎プロキラルなエノラート類のエナンチオ面選択的プロトン化の検討とその応用:我々は光学活性β-ケトスルホキシドより容易に導くことが出来るヒドロキシスルホキシドが既存の不斉プロトン化剤のなかで最高の強力な不斉認識能を有することを見い出しているが、今回、不斉プロトン化のみならず、ハロゲン化アルキルとのアルキル化に関しても有効に働くことが判明し現在その一般性を検討している。これまで不斉アルキル化に関してのエナンチオ面識別による方法は未開拓の分野でこれからの発展が期待される。これらの結果についてThe 19th International Conference on the Organic Chemistry of Sulfur(Sheffield,UK),日化第78春季年会(船橋)で発表する。◎エピスルホニウムを経由する不斉ポリエン閉環反応:光学活性β-ケトスルホキシドより導かれる光学活性α-ヒドロキシスルフィドを出発物質としてポリエン閉環反応に関して閉環反応機構の解明と本反応の応用として抗腫瘍活性を有する化合物の不斉合成の完成し、更に末端がモノ置換の系でも閉環反応が可能であることを立証し、本法が他方に比して優れていることを示した。これらは日化第77秋季年会(札幌)で発表した。平成10年度の本研究では以下の実績を上げることができた。◎プロキラルなエノラート類のエナンチオ面選択的プロトン化の検討とその応用:我々は光学活性β-ケトスルホキシドより容易に導くことが出来るヒドロキシスルホキシドが既存の不斉プロトン化剤のなかで最高の強力な不斉認識能を有することを見い出し、その一般性を検討している途上、4位に酸素官能基がある場合、面選択性が逆転することの原因を究明した。その結果、共存する無機塩が大きな役割を担っていることを明らかにし、更にこの系で絶対立体化学が未知な化合物についてその絶対構造を決定する新規な方法を提出した。これらの結果についてThe 5th International Symposium on Carbanion Chemistry(Sendai),日化第75秋季年会(松山)で発表した。◎エピスルホニウムを経由する不斉ポリエン閉環反応:有機硫黄化合物が示す特性のうち、以下の不斉誘起反応を有機合成に使用出来るレベルにまで向上することを目的として、1)プロキラルなエノラート類のエナンチオ面選択的プロトン化の検討とその応用、2)エピスルホニウムを経由する不斉ポリエン閉環反応、を検討してきた。平成11年度の本研究では以下の実績を上げることができた。◎プロキラルなエノラート頻のエナンチオ面選択的プロトン化の検討とその応用:我々は光学活性β一ケトスルホキシドより容易に導くことが出来るヒドロキシスルホキシドが既存の不斉プロトン化剤のなかで最高の強力な不斉職能を有することを見い出しているが、今回、不斉プロトン化のみならず、ハロゲン化アルキルとのアルキル化に関しても.有効に働くことが判明し現在その一般性を検討している。これらの結果についてThe 19th International Conference on the Organic Chemistry of Sulfur(Sheffield,UK),日化

第78春季年会(船橋)で発表する。◎エピスルホニウムを経由する不斉ポリニン閉環反応:光学活性β-ケトスルホキシドより導かれる光学活性α-ヒドロキシスルフィドを出発物質としてポリエン閉環反応に関して閉環反応腹構の解明と本反応の応用として抗腫瘍活性を有する化合物の不斉合成の完成し、更に末端がモノ置換の系でも閉環反応が可能であることを立証し、本法が他方に比して優れていることを示した。これらは日化第77秋季年会(札幌)で発表した。
雲の数値モデルを用いたメソ対流系比較実験

梅雨期の東アジアは、湿潤な大気環境で特徴づけられ、そのことにより発生する特徴的降水システムがみられる。このうち長続きし強い降水をもたらすものは、通常組織化された対流系である。これをメソ対流系という。本研究では雲を解像する数値モデルCReSS (the Cloud Resolving Storm Simulator)を用いて、台湾および韓国の研究者と緊密な協力のもとに東アジアの湿潤な大気環境に発生し長続きするメソ対流系のシミュレーション実験を行なった。平成14年度はCReSSの高度化を行なった。モデルに地図投影を導入し、側面境界条件の改良を行なった。さらにドップラーレーダーのデータを同化する方法をモデルに導入した。これを用いて、暖候期にみられたメソ対流系及び毎日の継続的な予報実験を行なった。また、韓国及び台湾の研究者を招聘し、それぞれの地域に見られるメソ対流システムのシミュレーションを行なった。平成15年は、CReSSを地球シミュレータに最適化した。これにより地球シミュレータでの性能評価で、ベクトル化率99.4%、並列化率99.985%、ピーク性能比33%を記録した。そのうえでCReSSを地球シミュレータ上で実行した。実験は、梅雨前線低気圧の階層構造、水俣の集中豪雨、台風、及び日本海上の筋状雲について行なった。水俣の豪雨の実験は、水平解像度500mで地球シミュレータ120ノード(960CPU)を用いて行なった。地球シミュレータを用いてはじめて解像度500mで実際の集中豪雨のシミュレーションが可能となった。梅雨前線の低気圧の階層構造については、今年度、沖縄県宮古島付近で観測された小低気圧の実験を行なった。寒気流中の筋状雲のシミュレーションを水平解像度300mで行なった。台風については、沖縄付近に停滞したものについてシミュレーションを行ない、台風の中に形成された降雨帯における降水の強化過程を、雲物理過程から説明することができた。本研究は雲を解像する数値モデルを用いて、台湾および韓国の研究者と緊密な協力のもとに東アジアの湿潤な大気環境に発生し長続きするメソ対流系のシミュレーション実験を行なうことが主な目的である。本年度はまず、雲解像モデルの高度化を行なった。具体的には、広域のシミュレーション実験が可能なように、モデルに地図投影を導入した。これにより地球の曲率による歪みの効果を取り入れることができるようになった。側面境界条件の改良を行ない、ネスティングがより正確にできるようになった。雲および大気による放射の物理過程の導入を検討した。さらにドップラーレーダーのデータをナッジングにより同化する方法をモデルに導入し、いくつかのテストを行なった。これにより特に積乱雲などの降水システムについてナッジングを行なった方が、より現実的なシミュレーションが可能であることが示された。開発されたモデルを用いて、毎日の継続的な予報実験を行なった。初期値および境界値のデータは気象業務支援センターからインターネットを介して自動で転送し、モデルのプリプロセッサを用いてそのデータをモデルの格子点に内挿し、ソルバーが自動に実行されるようにした。これにより毎日の実験を行ない、モデルが安定して実行されるごとが示された。暖候期にみられたメソ対流系についてのシミュレーション実験を行なった。日本付近に接近した台風についてのシミュレーション実験を行ない、計算領域の外にあった台風が、境界の強制により計算領域内にスムーズに入り込むことが示された。さらに計算領域内で降雨帯を発達させることが示された。その降雨帯の形成には冷たい雨のプロセスが降水の強化を起こしており、特にあられの形成が雲水を効率良く集積していることが示された。

また、韓国の研究者を招聘し、朝鮮半島に豪雨と洪水をもたらした台風にともなう降水システムについてのシミュレーション実験を行なった。これにより台風の降雨帯が朝鮮半島南端部に接近した時に、地形の強制により非常に強い降水が形成されることが示された。また、同時に朝鮮半島中部にある南北にのびる山脈によっても降水の強化がみられた。これらが実際に観測された豪雨に対応していると考えられる。昨年度、高度化を行なった雲解像数値気象モデルCReSS(the Cloud Resolving Storm Simulator)を地球シミュレーターに最適化した。これによりCReSSは地球シミュレータでの性能評価で、ベクトル化率99.4%、並列化率99.985%、ピーク性能比33%を記録した。そのうえでCReSSを地球シミュレータ上で実行した。実験としては、梅雨前線に沿って発生した低気圧の階層構造、梅雨器に九州の水俣で発生した集中豪雨、台風、及び日本海上の筋状雲についてを行なった。水俣の豪雨の実験では、水平解像度2kmと500mで行ない、計算領域は東シナ海と九州を十分広く含む矩形領域である。500mの実験は地球シミュレータ120ノード(960CPU)で行なった。初期値は2003年7月19日09時の気象庁GPVを用いた。解像度2kmのCReSSは、豪雨を位置や時刻及び降水量について量的にシミュレーションした。その結果から水俣市周辺の豪雨が2つの要因によってもたらされたことを示した。地球シミュレータを用いてはじめて解像度500mで実際の集中豪雨のシミュレーションが可能となった。この解像度では個々の積乱雲を解像し、雲スケールで豪雨の詳細な構造を調べることが可能となった。梅雨前線の低気圧の階層構造については、今年度、沖縄県宮古島付近で観測された小低気圧の実験を行なった。これにより、梅雨前線に沿う中間規模低気圧の中に小低気圧が形成され、それに降雨帯が伴っており、さらにその降雨帯が積乱雲群で構成されているという階層構造を示した。解像度500mの実験ではその詳細な構造が示された。台風については、沖縄付近に停滞したものについてシミュレーションを行ない、台風の中に形成された降雨帯における降水の強化過程を、雲物理過程から説明することができた。これは雲を詳細に表現するモデルを用いて始めて可能にできたものである。
実験的骨粗鬆症の顎骨における骨動態に対するカルシウム摂取量の影響

義歯床下組織の変化に関する一連の検討の対象として,我々が選択しているラットの臼歯部口蓋において,骨粗殺症の誘発後に摂取する食餌中のCa含有量と骨動態の変化との関係は明らかにされていない.本研究は,骨粗髭症における義歯床下骨組織の変化に関する検討のための基礎的情報を得ることを目的として,骨粗髭症誘発ラットを対象として,食餌中のCa含有量が臼歯部口蓋骨組織の動態に対して与える影響について組織計測的に検討した.ウイスター系雌性ラット108匹(1群27匹×4群)のうちの3群の動物には,6週齢時に卵巣摘出を施すとともに術後12週まで低Ca食(Ca:0.02%)を与えて骨粗穀症を誘発し,術後12週以降は,低Ca食,通常食(Ca:1.15%)および高Ca食(Ca:2.30%)を1群ずつの動物に与えた(低Ca食群,通常食群および高Ca食群).残る1群は対照群として,6週齢時に卵巣摘出の偽手術を施し,その後は通常食を与えた.観察期間は術後12,13,14,16,18,20,22,24および32週とし,各観察期間終了の10日および3日前に骨組織の蛍光ラベリングを施した.各観察期間毎に各群の3匹ずつから採取した臼歯部口蓋組織は,Villanuevaの骨染色を施して未脱灰研磨標本とした.組織計測によって骨量,吸収面,類骨面および骨形成速度のパラメータを求めた.低Ca食群では,対照群に比べて観察期間を通じて骨量は有意に低値を示し,その他のパラメータは有意に高値を示した.通常食群ならびに高Ca食群では,術後1315週には類骨面ならびに骨形成速度は低Ca食群に比べて同等または有意に大きい値を示したが,吸収面は経時的に減少して,骨量の増加が認められた.また,術後16週以降には類骨面ならびに骨形成速度が減少して,術後18週以降はいずれのパラメータも対照群とほぼ同様の値を示した.これらの結果から,臼歯部口蓋骨組織の骨粗燃症状態を維持するためには,低Ca食飼育が必要であることが示唆された.我々が義歯床下組織の変化について一連の検討を加えているラットの臼歯部口蓋においては,骨粗鬆症の誘発によって減少した骨量が,高Ca食飼育によって回復することが示されている.しかし,ラット臼歯部口蓋における骨動態の変化と食餌中のCa含有量との関係については十分検討が加えられていない.本研究は,骨粗鬆症における義歯床下組織の変化に関する検討のための基礎的情報を得ることを目的として,骨粗鬆症誘発ラットを対象として食餌中のCa含有量が臼歯部口蓋骨組織の動態に対して与える影響について,組織計測的手法を用いて検討を加えることを目的とした.ウイスター系雌性ラット108匹(低Ca食群,通常食群,高Ca食群ならびに対照群各27匹)を用い,低Ca食群,通常食群および高Ca食群には6週齢時に卵巣摘出を施し,術後12週までは低Ca食(Ca:0.02%)を与えることによって骨粗鬆症を誘発し,術後12週以降は,低Ca食群には術後32週に至るまで低Ca食を与え続け,通常食群および高Ca食群にはそれぞれ通常食(Ca:1.15%)および高Ca食(Ca:2.30%)を与えた.対照群に対しては6週齢時に卵巣摘出の偽手術を施し,その後通常食を与えた.なお,飲料水としては各群とも蒸留水を与えた.観察期間は術後12,13,14,16,18,20,22,24および32週とし,各観察期間終了の10日前および3日前に骨組織の蛍光ラベリングを行った.各観察期間毎に各群の3匹ずつから臼歯部口蓋組織を採取し,Villanuevaの骨染色を施したのち,約50μmの未脱灰研磨標本を作成した.申請の顕微鏡写真撮影デジタルカメラを用いて観察部位の画像を二次元画像解析装置に取り込み,各実験例毎に第一次パラメータの計測を完了し,現在,骨量,分画吸収面率,分画形成面率および骨形成率などの第二次パラメータの算出を行っている.義歯床下組織の変化に関する一連の検討の対象として,我々が選択しているラットの臼歯部口蓋において,骨粗殺症の誘発後に摂取する食餌中のCa含有量と骨動態の変化との関係は明らかにされていない.本研究は,骨粗髭症における義歯床下骨組織の変化に関する検討のための基礎的情報を得ることを目的として,骨粗髭症誘発ラットを対象として,食餌中のCa含有量が臼歯部口蓋骨組織の動態に対して与える影響について組織計測的に検討した.

ウイスター系雌性ラット108匹(1群27匹×4群)のうちの3群の動物には,6週齢時に卵巣摘出を施すとともに術後12週まで低Ca食(Ca:0.02%)を与えて骨粗穀症を誘発し,術後12週以降は,低Ca食,通常食(Ca:1.15%)および高Ca食(Ca:2.30%)を1群ずつの動物に与えた(低Ca食群,通常食群および高Ca食群).残る1群は対照群として,6週齢時に卵巣摘出の偽手術を施し,その後は通常食を与えた.観察期間は術後12,13,14,16,18,20,22,24および32週とし,各観察期間終了の10日および3日前に骨組織の蛍光ラベリングを施した.各観察期間毎に各群の3匹ずつから採取した臼歯部口蓋組織は,Villanuevaの骨染色を施して未脱灰研磨標本とした.組織計測によって骨量,吸収面,類骨面および骨形成速度のパラメータを求めた.低Ca食群では,対照群に比べて観察期間を通じて骨量は有意に低値を示し,その他のパラメータは有意に高値を示した.通常食群ならびに高Ca食群では,術後1315週には類骨面ならびに骨形成速度は低Ca食群に比べて同等または有意に大きい値を示したが,吸収面は経時的に減少して,骨量の増加が認められた.また,術後16週以降には類骨面ならびに骨形成速度が減少して,術後18週以降はいずれのパラメータも対照群とほぼ同様の値を示した.これらの結果から,臼歯部口蓋骨組織の骨粗燃症状態を維持するためには,低Ca食飼育が必要であることが示唆された.
運動ニューロン疾患におけるオートファジー関連分子の病態への関与

本研究は運動ニューロン疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)および球脊髄性筋萎縮症(SBMA)におけるオートファジー関連分子TANK-bindingkinase 1 (TBK1)の働きを解明することを目的にしており、前年度までに日本人の孤発性ALS患者のエクソーム解析を行い日本人患者においてTBK1遺伝子変異の頻度が多いことが判明し、いくつかのloss of function(LoF)となる変異を見出している。本年度はTBK1遺伝子のターゲットシーケンスにより新たなLoF変異が見つかり、該当患者の不死化リンパ球におけるTBK1の発現解析により正常なTBK1タンパク質の発現量の低下を確認した。これらの変異を持つTBK1遺伝子をクローニングし関連分子との相互作用を解析したところいくつかの分子との機能不全が見られた。また日本人ALS患者で見つかったvariantを海外のコホートなどと比較、分析しLoF variantの頻度は人種差、地域差がないことを示した。SBMA培養細胞モデルを用いた研究では、SBMA病因タンパク質であるアンドロゲン受容体(AR)タンパク質とTBK1タンパク質を免疫沈降法により解析し、異常伸長したCAGリピートを持つARタンパク質とTBK1タンパク質との相互作用を見出した。この相互作用はCAGリピートの長さにより変化していることも判明した。またSBMAモデルマウスにおけるTBK1の発現解析により、TBK1タンパク質の発現量の低下と変異ARタンパク質とTBK1タンパク質との相互作用を見出した。本年度予定していたTBK1遺伝子改変マウスの作成は現在進行中であり、改変マウスを樹立次第、SBMAモデルマウスおよびALSモデルマウス(SOD1)と交配し、運動ニューロン疾患におけるTBK1遺伝子変異の影響を調査する予定である。筋萎縮性側索硬化症(ALS)および球脊髄性筋萎縮症(SBMA)などの運動ニューロン疾患は致死的神経変性疾患であり、神経細胞の変性と蓄積が見られる。近年ALS患者の大規模遺伝子解析によりオートファジーに関わるTBK1遺伝子の変異が報告されており、運動ニューロン疾患におけるオートファジーの働きを解明することが治療法の開発につながると考えられる。本研究では日本人におけるALS患者TBK1遺伝子変異の頻度と特徴を解析するために日本人の孤発性ALS患者713例のエクソーム解析を行った。その結果、新規を含む9例のTBK1遺伝子のrare variantを同定した。日本人患者においてもTBK1遺伝子変異の頻度が多いことが判明し、またいくつかのstop gainとなる変異も見つかった。このことよりTBK1がALS関連遺伝子と示唆する欧米の研究を支持する結果となった。今回見出した遺伝子変異がTBK1の機能に与える影響を解析するため、ヒトTBK1遺伝子をクローニングし、site directed mutagenesisにより変異を持つTBK1遺伝子を作成した。TBK1が作用すると報告のある分子と変異を持つTBK1を培養細胞モデルに発現させ相互作用を解析したところ、loss of function(LoF)変異を持つTBK1はALS関連遺伝子であるオプチニューリン(OPTN)との相互作用が無くなるなどの機能不全が見られた。さらに孤発性ALS患者由来の不死化リンパ球におけるTBK1の発現を解析するとLoF変異によるTBK1タンパク質の発現量が低下していた。またSBMAの培養細胞モデルにおけるTBK1の発現を解析すると発現量の低下が見られ、この発現低下は、SBMA治療薬の投与で改善した。今後マウスモデルを用いてにおける運動ニューロン疾患におけるTBK1の働きを検討する予定である。前述の通り、日本人孤発性ALS患者の大規模エクソーム解析を行いTBK1の新規rare variantを同定した。患者713例のうち9例にTBK1遺伝子のvariantが見つかり、コントロール800例ではTBK1遺伝子のvariantは1例のみであった(OR = 10.2 ; p = 0.008, 95% CI = 1.67 - 62.47)。またLoF変異は3例で認められた(nonsense変異1例、deletionによるflame shift変異2例)。今回見出した新規変異を持つTBK1導入遺伝子をsite directed mutagenesisにより作成し、培養細胞モデルに一過性強制発現させ関連タンパク質と相互作用を解析したところ、いくつかの変異TBK1でALS関連遺伝子であるOPTNとの相互作用が無くなるなどの機能不全が見られた。また孤発性ALS患者由来の不死化リンパ球からタンパク質及びRNAを抽出し、Real-time PCR及びWestern Blot法を用いて解析したところ、LoF変異によるTBK1の発現低下を確認した。これらの実験でALSにおけるTBK1変異の影響を予定通り確認できている。またSBMAにおけるTBK1の働きを解析するため、SBMA培養細胞モデルを用いてSBMA病因タンパク質であるARタンパク質とTBK1タンパク質との相互作用を免疫沈降法により解析したところ、異常伸長したCAGリピートを持つARタンパク質とTBK1との相互作用が見られた。SBMA培養細胞モデルにおけるTBK1の発現解析ではTBK1タンパク質の発現量の低下が見られ、SBMAの病態を回復させるとTBK1の発現低下が改善すること確認した。これらの実験でSBMAにおけるTBK1の発現が一部確認できている。

本年度はTBK1遺伝子のターゲットシーケンスにより新たなLoF変異が見つかり、該当患者の不死化リンパ球におけるTBK1の発現解析により正常なTBK1タンパク質の発現量の低下を確認した。これらの変異を持つTBK1遺伝子をクローニングし関連分子との相互作用を解析したところいくつかの分子との機能不全が見られた。また日本人ALS患者で見つかったvariantを海外のコホートなどと比較、分析しLoF variantの頻度は人種差、地域差がないことを示した。SBMA培養細胞モデルを用いた研究では、SBMA病因タンパク質であるアンドロゲン受容体(AR)タンパク質とTBK1タンパク質を免疫沈降法により解析し、異常伸長したCAGリピートを持つARタンパク質とTBK1タンパク質との相互作用を見出した。この相互作用はCAGリピートの長さにより変化していることも判明した。またSBMAモデルマウスにおけるTBK1の発現解析により、TBK1タンパク質の発現量の低下と変異ARタンパク質とTBK1タンパク質との相互作用を見出した。本年度予定していたTBK1遺伝子改変マウスの作成は現在進行中であり、改変マウスを樹立次第、SBMAモデルマウスおよびALSモデルマウス(SOD1)と交配し、運動ニューロン疾患におけるTBK1遺伝子変異の影響を調査する予定である。今後はSBMAマウスモデル及びSOD1マウスモデルにおけるTBK1とTBK1に関連する分子の発現をウェスタンブロット法、real-time PCRを用いて解明する。マウスにおけるTBK1の発現と局在は免疫組織化学、in situハイブリダイゼーション法を用いて解析する。さらに病因である変異タンパク質とTBK1タンパク質との相互作用を免疫沈降法により解析する。また、現在CRISPR-Cas9を用いたゲノム編集により作成中であるTBK1遺伝子改変マウスをSBMAモデルマウスまたはALSモデルマウス(SOD1)と交配し、TBK1変異を持つ運動ニューロン疾患モデルマウスを作成予定である。このマウスの表現型をRotarod法、Cage activity法、握力測定、体重変化、生存率の5つのパラメーターで測定するとともに組織における原因タンパク質、TBK1、オートファジー関連分子の発現量を主にウェスタンブロット、Real-time PCR、免疫組織化学を用いて解析し、運動ニューロン疾患におけるTBK1の遺伝子変異の影響を調査する。培養細胞モデルではTBK1遺伝子の高発現もしくはsiRNAを用いたノックダウンを行いTBK1の発現量の変化が病態に与える影響を解析する。
値分布論による超越整関数の力学系についての研究

諸澤は昨年滞在したドイツ、キール大学のベルグワイラー教授を招聘し、昨年度の共同研究の続きを行った。そして、半双曲的超越整関数について次の結果を得た。(1)反双曲的超越整関数は極限関数が有限となる遊走領域を持たない。(2)ある条件のもとで半双曲的超越整関数のジュリア集合は局所連結となる。(1)はある種の遊走領域非存在定理である。また、(2)は諸澤がすでに得た、劣有理関数のジュリア集合の局所連結性やある種の超越整関数のジュリア集合の局所連結性についての結果の拡張となっている。この成果は論文としてまとめ発表予定である。また、谷口と特異値が2個である整関数az exp(z)+bとa∫^z_0 exp(-t^2)dt+bを考察し、そのパラメータ空間の双曲成分について研究を行った。新関は測度と位相に関する諸性質と移動や拡散を有し、反応を伴う非線形偏微分方程式系の解の漸近的性質を調べた。そして、測度空間における集合列の極限を集合算の一つである対称差で考えることにより、測度の連続性を精密化することができた。大坪は割引マルコフ決定過程における閾値確率の最小化問題に関する研究と最適停止問題におけるリスク最小化モデルに関する研究を行った。谷囗は無限次元のタイヒミュラー空間を持つリーマン面と超越整関数の力学系について研究を行った。無限次元のタイヒミュラー空間を持つリーマン面に対しては、写像類群のタイヒミュラー空間への作用を考え、その作用の離散性を与える条件を、元のリーマン面の双曲幾何学的条件で与えた。超越整関数の力学系については、構造有限な整関数を定義し、その具体的表現空間を与えた。藤解はある代数型関数についてその関数が与える有理型関数体上の線型微分多項式の比を考え、その特性関数が再びこの関数体の元となるとき、その関数の対数導関数もまた同様なことが得られるか否かについて考察した。これはNevanlinna理論でもっとも重要な結果の一つである対数導関数に関する評価の逆の主張に対応した問題である。諸澤はドイツ、キール大学に滞在して、ベルグワイラー教授と共同研究を行った。また、谷口とある無限型の超越整関数の族の変形空間を考察した。この結果はTaiwanese Journal of Mathematicsに掲載予定である。新関は通常測度有限な場合に定式化されているEgoroffの定理を一般の測度空間に対して定式化した。その際、可測関数列が収束する集合の全体を特定し、その集合と測度空間のσ-有限性との関わり合いを調べ、得られた定理は自然な形であることとその有効性とを示した。加藤は双曲的反復写像系に対するアトラクターとその上の力学系の研究を行った。

谷口は整函数の構造有限性を、有限的構成可能性で定義し、その基本的性質を明らかにした。とくに、具体的な表現空間を与え、またそのような空間に自然な位相を導入した。藤解は複素平面上の領域あるいは代数型リーマン面上で定義される有理型函数あるいは正則曲線の値分布理論を応用して、超越的な有理型函数を係数にもつ微分又は(q-)差分方程式、あるいはFermat型の函数方程式の有理型函数解の存在性とその諸性質について研究した。また最近、いわゆるNevanlinna理論を用いた差分方程式の有理型な解に関する研究が一部の物理学者にも注目されている。この成果を深め応用を模索すべく調査・研究を行った。諸澤は昨年滞在したドイツ、キール大学のベルグワイラー教授を招聘し、昨年度の共同研究の続きを行った。そして、半双曲的超越整関数について次の結果を得た。(1)反双曲的超越整関数は極限関数が有限となる遊走領域を持たない。(2)ある条件のもとで半双曲的超越整関数のジュリア集合は局所連結となる。(1)はある種の遊走領域非存在定理である。また、(2)は諸澤がすでに得た、劣有理関数のジュリア集合の局所連結性やある種の超越整関数のジュリア集合の局所連結性についての結果の拡張となっている。この成果は論文としてまとめ発表予定である。また、谷口と特異値が2個である整関数az exp(z)+bとa ∫^z_0 exp(-t^2)dt+bを考察し、そのパラメータ空間の双曲成分について研究を行った。新関は測度と位相に関する諸性質と移動や拡散を有し、反応を伴う非線形偏微分方程式系の解の漸近的性質を調べた。そして、測度空問における集合列の極限を集合算の一つである対称差で考えることにより、測度の連続性を精密化することができた。大坪は割引マルコフ決定過程における閾値確率の最小化問題に関する研究と最適停止問題におけるリスク最小化モデルに関する研究を行った。谷口は無限次元のタイヒミュラー空間を持つリーマン面と超越整関数の力学系について研究を行った。無限次元のタイヒミュラー空間を持つリーマン面に対しては、写像類群のタイヒミュラー空間への作用を考え、その作用の離散性を与える条件を、元のリーマン面の双曲幾何学的条件で与えた。超越整関数の力学系については、構造有限な整関数を定義し、その具体的表現空間を与えた。藤解はある代数型関数についてその関数が与える有理型関数体上の線型微分多項式の比を考え、その特性関数が再びこの関数体の元となるとき、その関数の対数導関数もまた同様なことが得られるか否かについて考察した。これはNevanlinna理論でもっとも重要な結果の一つである対数導関数に関する評価の逆の主張に対応した問題である。
好中球細胞外トラップを標的とした新たな心筋梗塞治療戦略の構築

好中球エラスターゼは好中球内でヒストンを分解し、クロマチン凝集を促進することでNETs産生に重要な働きを示し、好中球エラスターゼ欠損マウス(Elane遺伝子欠損マウス)はNETsを産生しないことが報告されている(J Cell Biol 2010)。このNETs形成不全マウスと野生型マウスに心筋梗塞を作成し、比較検討を行った。NETs形成不全マウスは野生型に比べて心筋梗塞後の心機能が改善し、生存率も上昇していた。また、NETs形成不全マウスでは野生型と比較して、梗塞サイズが減少していた。さらに、心筋梗塞後のアポトーシスをTUNEL染色で検討したところ、梗塞心筋と非梗塞心筋の境界部位において、野生型マウスの方がNETs形成不全マウスよりTUNEL陽性のアポトーシスに陥った細胞が多く認められた。以上より、Elane遺伝子欠損によりで境界部位のアポトーシスが抑制されていることが梗塞サイズの減少に繋がったことが推察された。また、野生型に比べNETs形成不全マウスでは梗塞部位への白血球(CD45+細胞)の浸潤が有意に減少し、特に好中球(CD11b+Ly6Ghigh細胞)の減少が示された。また、マクロファージの中で炎症性のM1マクロファージと抗炎症性のM2マクロファージの割合を比較したところ、KOマウスでは炎症性のM1(F4/80+CD11b+CD206-)マクロファージが減少し、M1/M2比が減少していた。同様に好中球エラスターゼ阻害剤投与によっても心筋梗塞後の心室リモデリングが改善され、生存率が上昇した。以上より、NETs形成不全によって急性期の過剰な炎症反応が抑制され、虚血部位におけるアポトーシスが減少し、梗塞サイズの減少や心筋梗塞後の生存率、心機能が改善されることが示唆された。実験結果が順調に得られており、研究はおおむね順調に進展している。インスリンやインスリン様成長因子1(IGF-1)は心筋細胞に発現するIGF-1受容体に作用し、受容体に内蔵されたチロシンキナーゼが活性化し、インスリン受容体基質1(insulin receptorsubstrate-1; IRS-1)のリン酸化を介してAktを活性化する。活性化したAktは心筋細胞においてアポトーシスの抑制、蛋白合成促進、生存に必要なシグナル物質の転写促進、DNA合成促進などの作用により、さまざまなストレスに対する抵抗性を発揮する。上述のように、NET形成不全により心筋梗塞後の予後が改善した理由として、心筋細胞の生存に与える影響を考え、好中球エラスターゼによるIRS-1の分解とAktシグナルへの影響に着目して研究を推進していく。