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ラット嗅皮質の覚醒状態依存的ゲーティングとアセチルコリンの役割

前年度までの研究により、ウレタン麻酔下ラット嗅球において、覚醒状態が低いと考えられるslow-wave state時には、抑制性ニューロンである顆粒細胞から投射ニューロンである僧帽細胞への抑制性入力が、強くまた長くなっている事を、僧帽細胞の軸索の束であるLOTの2回刺激で誘発される電場電位を調べることで示した。また、自由行動下ラットにおいても、覚醒状態が低い徐波睡眠時に、顆粒細胞から僧帽細胞への抑制性入力が強くなることを明らかにした。また、ウレタン麻酔下ラット嗅球の僧帽細胞の細胞内記録により、抑制性入力(IPSP)の大きさと長さが変化している直接的証拠を得た。また、LOT2回刺激誘発電場電位で見られる抑制が、NMDAレセプタおよびGABA(A)レセプタを介していることを、薬理学的方法を用いて示した。本年度は、ムスカリン性アセチルコリンレセプタにより、覚醒状態依存的な顆粒細胞から僧帽細胞への抑制の変化が制御されていることを、薬理学的方法を用いて示した。この結果を日本神経科学大会においてポスター発表を行うと供に、得られた全結果をまとめてThe Journal of Neuroscience誌に論文を出版した。また博士論文を書き、博士号を取得した。これらの研究から、少なくとも嗅球においては、アセチルコリン入力が覚醒状態依存的な顆粒細胞から僧帽細胞への抑制の変化に重要な役割を担っていることが示された。この事は、嗅覚系における覚醒状態依存的変化にアセチルコリン入力が重要な役割を担うことを示唆しており、嗅皮質においてもアセチルコリン入力が覚醒状態依存的ゲーティングを制御する可能性は十分に考えられる。今回の研究により、嗅皮質における覚醒状態依存的ゲーティングとアセチルコリンの役割の研究の基盤ができたと考えている。嗅皮質の実験に入る前に、まず嗅球において覚醒状態依存的変化について調べた。ウレタン麻酔下ラットを用いて、皮質脳波により脳の状態をモニターした。そして、嗅球樹状突起間の双方向性シナプスにおける興奮性入力と抑制性入力の変化を、嗅球投射ニューロンである僧帽細胞の軸索の束のLOT(lateral olfactory tract)を刺激する事で調べた。その結果、僧帽細胞から顆粒細胞への興奮性入力は、覚醒状態依存的変化が見られなかった。それに対して、顯粒細胞から僧帽細胞への抑制性入力は、覚醒状態が低いと考えられるSlow-wavestate時に、強くまた長くなることが、新たに見出された。また振動局所電場電位(oscillatory local field potential)を記録したところ、Slow-wave state時に周波数が低くなっていた。この現象は、slow-wave state時に顆粒細胞から僧帽細胞への抑制性入力が長くなる事と、関連がある可能性がある。これらは、嗅球における覚醒状態依存的な情報処理モードの切り替えについての重要な知見である。得られた結果を日本神経科学大会および北米神経科学大会において発表した。現在論文を作成中である。さらに、自由行動下(awake)ラットからの誘発電場電位(evoked field potential)記録の系を立ち上げることに成功した。そして、自由行動下ラットにおいても、覚醒状態が低い徐波睡眠時に、顯粒細胞から僧帽細胞への抑制性入力が強くなるという結果が得られつつある。これは、ウレタン麻酔下で見られた現象が、確かに自由行動下でも見られることを示しており、非常に画期的成果である。以上のように、覚醒状態依存的な情報処理モードの切り替えが、嗅球も含めた脳全体で起こっていることを示唆するデータを得つつある。前年度の研究では、ウレタン麻酔下ラット嗅球において、覚醒状態が低いと考えられるslow-wave state時には、抑制性ニューロンである顆粒細胞から投射ニューロンである僧帽細胞への抑制性入力が、強くまた長くなっている事を示した。また、自由行動下ラットにおいても、覚醒状態が低い徐波睡眠時に、顆粒細胞から僧帽細胞への抑制性入力が強くなる傾向が見られた。この研究結果を受けて本年度はまず、自由行動下ラットにおける抑制性入力の変化を、覚醒状態をより細かく分類し、詳細に観察した。また、ウレタン麻酔下ラット嗅球の僧帽細胞の細胞内記録(intracellular recording)を行い、抑制性入力(IPSP)の大きさと長さが、覚醒状態依存的に変化することを明らかにした。この事により、覚醒状態依存的に、IPSPの大きさと長さが変化している直接的証拠が得られた。以上の結果を日本神経科学大会において口頭発表した。そして、この覚醒状態依存的変化がどのようなメカニズムで制御されているかを調べるため、灌流システムを用いて嗅球上に薬物を投与する事で薬理学的に調べた。その結果、NMDAレセプタおよびGABA(A)レセプタが、顆粒細胞から僧帽細胞への抑制を仲介していることを直接的に示すことに成功した。この結果も含めて、北米神経科学大会(Society for Neuroscience)においてポスター発表した。さらに、ムスカリン性アセチルコリンレセプタにより、顆粒細胞から僧帽細胞への抑制の覚醒状態依存的変化が制御されていることを、新たに見出しつつある。これらの結果について、論文を作成中である。このように、覚醒状態依存的な情報処理モードの切り替えが、嗅球も含めた脳全体で起こっており、その中でもアセチルコリン入力が重要な役割を担っていることを示唆する、画期的な結果が得られつつある。

前年度までの研究により、ウレタン麻酔下ラット嗅球において、覚醒状態が低いと考えられるslow-wave state時には、抑制性ニューロンである顆粒細胞から投射ニューロンである僧帽細胞への抑制性入力が、強くまた長くなっている事を、僧帽細胞の軸索の束であるLOTの2回刺激で誘発される電場電位を調べることで示した。また、自由行動下ラットにおいても、覚醒状態が低い徐波睡眠時に、顆粒細胞から僧帽細胞への抑制性入力が強くなることを明らかにした。また、ウレタン麻酔下ラット嗅球の僧帽細胞の細胞内記録により、抑制性入力(IPSP)の大きさと長さが変化している直接的証拠を得た。また、LOT2回刺激誘発電場電位で見られる抑制が、NMDAレセプタおよびGABA(A)レセプタを介していることを、薬理学的方法を用いて示した。本年度は、ムスカリン性アセチルコリンレセプタにより、覚醒状態依存的な顆粒細胞から僧帽細胞への抑制の変化が制御されていることを、薬理学的方法を用いて示した。この結果を日本神経科学大会においてポスター発表を行うと供に、得られた全結果をまとめてThe Journal of Neuroscience誌に論文を出版した。また博士論文を書き、博士号を取得した。これらの研究から、少なくとも嗅球においては、アセチルコリン入力が覚醒状態依存的な顆粒細胞から僧帽細胞への抑制の変化に重要な役割を担っていることが示された。この事は、嗅覚系における覚醒状態依存的変化にアセチルコリン入力が重要な役割を担うことを示唆しており、嗅皮質においてもアセチルコリン入力が覚醒状態依存的ゲーティングを制御する可能性は十分に考えられる。今回の研究により、嗅皮質における覚醒状態依存的ゲーティングとアセチルコリンの役割の研究の基盤ができたと考えている。
胸部CTによる気道dimension計測に基づいた慢性閉塞性肺疾患の治療法の検討

CT画像を用いて検出した慢性閉塞性肺疾患(COPD)の気道病変優位群の治療戦略を、気腫病変優位群との対比において検討した。私共は、CT画像を用いて、COPDにおけるphenotypingを検討してきた。すなわち、低吸収領域(LAA)の分布や全肺野に対する面積比(LAA%)が、肺気腫病変の指標となり、右B1気管支壁厚の気道断面に対する面積比(WA%)が気道病変の指標となりえること、またこれらの指標を用いてCOPDを機種病変優位群と気道病変優位群に弁別できる可能性を報告してきた。そこで、このphenotypingがどのように臨床に役立つかを検討した。まず、肺気腫病変における2つの遺伝子多型について検討した。1つは、COPD発症の危険性および重症度とGcグロブリン遺伝子1Fアレルとの関連性である。その結果,Gc-globulin 1FアレルがCOPD発症,ならびに肺機能における年間1秒率低下,CT所見上での気腫病変の強さに関与する可能性が示唆された。本研究は、二つの角度からの臨床指標(肺機能低下速度および画像による気腫性病変)を評価することにより,遺伝多型とCOPD発症の関連性をみた点が特徴である。さらに、MMP-9のpromoter-geneのTアレルを持つ群において、上葉に優位である小葉中心性肺気腫の発生が多いことを示した。次に気道病変の程度を示すWA%と気道可逆性の関係を評価した。イプラトロピウムとサルブタモールの吸入後30分における1秒量の改善率は、気腫病変の指標であるLAA%とは相関を示さず、気道病変の指標であるWA%と有意の相関を示した、気道病変有意群が気管支拡張療法の良い適応であることが示唆された。これらの一連の研究は、CT画像によるCOPDのphenotypingが、COPDの病態の解明やtailor made治療につながる可能性を示し、第42回ベルツ賞受賞(2005年度)の業績の1部となった。本年度は慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対して、抗炎症作用を期待した吸入ステロイド剤の投与と、肺気腫の外科的治療としての気腫肺減量術(LVRS)の有効性を、CT画像による気腫病変と気道病変の程度を評価しながら効果判定をするプロジェクトを開始した。さらにCOPDにおいて、気管支粘膜生検、末梢気道被覆液サンプリングを施行し、得られた資料のサイトカインなどの発現量を免疫染色法、in-situ hybridizationにより測定するシステムを立ち上げている。1)吸入ステロイド剤の吸入randomized, double blind, placebo controlled stydyとした。対象は1秒率が70%以下、気管支拡張剤(salbutamol)投与後の%1秒量が80%以下のCOPD症例とした。気管支拡張剤を服用している場合はそのまま継続とした。ステロイド剤服用者は対象から除外した。開始前に、一般肺機能、胸部CTを施行した。また対象の一部に気管支粘膜生検およびマイクロサンプリング法による末梢気道被覆液サンプリングを施行する。randamizeした投与群にはfluticazone propionate500μgをMDIにて2回/day吸入させ、placebo群にはplacebo吸入をさせた。2ヶ月毎に肺機能検査、6ヶ月毎に胸部CT撮影を行った。LVRS直前、術後3ヶ月、術後6ヶ月、以後6ヶ月毎に肺機能・運動能力・HRQOLの測定、胸部CTの撮像を行う。経過観察は3年間とする。3)気道被覆液採取およびサイトカイン測定システムの立ち上げ

気道被覆液を採取するマイクロサンプリング法の手技を確立した。また、気道粘膜面、末梢気道被覆液中の炎症細胞浸潤をHE染色で、IL8、IL15、TGFβなどのサイトカインや接着分子を免疫染色、in situ hybridizationで定量的に評価するシステムを整備した。(1)COPDにおいて、私共の開発したCT画像自動解析法で弁別した、気道病変優位群と肺気腫肩変優位群での誘発喀疾の差異の検討を行っている。現在、1秒率(FEV1/FVC)70%以下の慢性閉塞性肺疾患患者と、対照群健常喫煙者が36例蓄積されている。うち、誘発痰を施行した症例は20例、高分解能CT施行例は31例である。予備実験では、気道病変優位群(平均WA%74.7、LAA%15.6))においては、誘発痰のマクロファージが51.7%、好中球29.0%、リンパ球9.3%、単球8.8%、好酸球0.5%であった。気腫病変優位群(WA%54.9、LAA%48.0)では、好中球が88%、マクロファージ5.25%、リンパ球0.68%、好酸球1.0%であった。両群においてはFEV1,FEV1%,%FEV1は同等であったが、DLCOは気腫優位群で低値を示した。気腫優位群においては、肺野面積が低下しているため、肺胞由来のマクロファージの回収量が減少していることが示唆された。気道病変優位群においては、好中球、リンパ球の増多を認めた。今後、症例数を増やし、誘発痰中のサイトカイン発現を検討する予定である。(2)安静呼吸下に呼吸抵抗の周波数特性を計測できる、Impulse oscillation system (IOC)を用いて、COPD患者の病変部位の分別が可能であるかどうか検討を行っている。検討対象患者全体のR35(35Hzでの呼吸抵抗値:比較的中枢気道を反映)の平均値(0.27kPa/L/s)を基準に群分けを行い,R35高値(HighR35)群と低値(LowR35)群とでは,患者背景や,フローボリューム曲線上の閉塞性障害の各指標については群間に有意差を認めなかった一方で,気腫性病変の指標である肺拡散能,さらに画像解析におけるLAA%について群間に有意差を認め,HighR35群がLowR35群に比較して有意に気腫病変が軽度であった。気道病変の指標としてのWA%は,R35と有意な正の相関を示し,R35が気道病変を反映することが示された。よってR35高値群が気道病変優位群,R35低値群は気腫病変優位群を反映し,R35の高低が2群の分別評価に利用出来ることが示された。(1)CT上、肺気腫病変の指標としてLAA%(低吸収領域の肺野全体に対する面積比)、気道病変の指標として右B^1のWA%(気道壁の気道全体に対する面積比)を算出した。IOS (Impulse Oscillation Method)で測定された中枢気道抵抗を反映すると考えられるR35が高値をとる群(HighR35)と低値をとる群(LowR35)に群分けた。フローボリューム曲線上の閉塞性障害の指標には2群間に有意な差を認めなかった一方で,肺拡散能はHighR35群が有意に高値を示した。LAA%はHighR35群が有意に低値であった。R35とWA%の間に有意な正の相関を認めた。
磁気共鳴法によるフラーレンドープアモルファス半導体の局在状態の研究

水素化アモルファスシリコン(a-Si:H)に、C_<60>等のフラーレンをドープすることにより、a-Si:Hにおける種々のギャップ内状態からフラーレンへの電荷移動を誘起させ、電子スピン共鳴法等の磁気共鳴法を用いて、ギャップ内状態、すなわち、極在状態についての電子状態の研究を行うことを目的として研究を行った。試料の作製は、マグネトロンスパッター法により、ArガスおよびH_2ガスを別系統から導入することにより([Ar]:[H_2] =6:4、[Ar]+[H_2]=2sccm)、基板温度100°C、rfパワー100Wにより作製を行った。また、シリコンターゲット上に、直径3mm、厚さ2mm程度のC_<60>固体をスパッターされやすい箇所に配置し、複合ターゲットとして使用した。このC_<60>固体は、純度99.9%以上のC_<60>粉末に約10トン/cm^2の圧力を加えることにより、形成を行った。ドープ量の制御は、配置されるC_<60>固体の数量を変えることにより、行うことができる。このような条件により作製された。C_<60>ドープa-Si:Hに対して、電子スピン共鳴の測定を行った。その結果、観測されるスペクトルは、C_<60>ドープを行わない、通常のa-Si:Hに対して観測される、シリコンのダングリングボンドにほぼ一致することがわかった。さらに詳細な電子状態に対する考察は、低温で、光を照射しながら電子スピン共鳴の測定(光誘起電子スピン共鳴の測定)、を行うことが必要であると考えられる。
多機能大型三主応力試験装置の開発および各種土質試験装置設計図面データベースの構築

大型三主応力試験装置の多機能化と各種土質試験装置設計図面データベースの構築を目的として検討を行った。平面ひずみ圧縮試験を行える高容量の拘束板とベアリング付ペデスタルを新規製作し、明確な境界条件のもとで供試体のひずみ分布を高精度な画像解析により計測できるようにした、この装置を用いて締固めた千葉礫の大型平面ひずみ圧縮試験と画像解析を実施した。また、長期クリープ載荷装置を製作するとともに、これまでに設計・製作した各種の土質試験装置を対象に設計図面のデータベースを作成した。大型平面ひずみ圧縮試験装置の製作とこれを用いた試験で得られた成果を以下に示す。1.現有の大型三主応力制御試験装置では水平方向の載荷を行うための拘束板を固定することにより平面ひずみ圧縮試験を行うことができるが、現有の拘束板は透明でないため、これを通じて供試体側面の変形状況が観察できないという限界がある。そこで、透明な拘束板を新規製作することにより、供試体側面の変形状況を高分解能のディジタルカメラで記録できるようにした。2.現有の装置では、供試体の上面と下面に摩擦軽減層を設けることにより、せん断層発生後の供試体の剛体的な水平変位を許容できるようにしているが、供試体を締固めて作製した場合には下面の摩擦軽減層が損傷して、十分な摩擦軽減効果が発揮されないという限界がある。そこで、ローラーベアリングを有するペデスタルを新規製作し、上記の水平変位が自由に生じるようにして、明確な境界条件のもとで試験が行えるようにした。3.製作した試験装置を用いて、締固めた千葉礫の大型平面ひずみ圧縮試験を実施した。記録した供試体側面の変形状況の画像解析を行い、せん断層の発生前後の局所的なひずみ分布の変化と、せん断層の厚さ、せん断層に水平・鉛直な各変位成分などを求め、全体的な強度変形特性との関連、および大振幅の繰返し載荷履歴の影響を明らかにした。大型三主応力試験装置の多機能化と各種土質試験装置設計図面データベースの構築を目的として検討を行っている。初年度である本年度は、平面ひずみ圧縮試験を行える高容量の拘束板とベアリング付ペデスタルを新規製作し、明確な境界条件のもとで供試体のひずみ分布を高精度な画像解析による計測できるようにして、硬質な粗粒地盤材料を対象とした試験を実施した。得られた成果を以下に示す。

記録した供試体側面の変形状況の画像解析を行い、せん断層の発生前後の局所的なひずみ分布の変化と、せん断層の厚さ、せん断層に水平・鉛直な各変位成分などを求め、全体的な強度変形特性との関連を明らかにした。大型三主応力試験装置の多機能化と各種土質試験装置設計図面データベースの構築を目的として検討を行っている。これまでに、平面ひずみ圧縮試験を行える高容量の拘束板とベアリング付ペデスタルを新規製作し、明確な境界条件のもとで供試体のひずみ分布を高精度な画像解析により計測できるようにして、硬質な粗粒地盤材料を対象とした試験を実施してきた。最終年度である本年度は、締固めた千葉礫の大型平面ひずみ圧縮試験結果を対象とした画像解析を実施し、大振幅の繰返し載荷履歴の影響について検討した。また、長期クリープ載荷装置を製作するとともに、これまでに設計・製作した各種の土質試験装置を対象に設計図面のデータベースを作成した。本研究で実施した大型平面ひずみ圧縮試験装置の製作とこれを用いた試験で得られた成果を以下に示す。1.透明な拘束板を新規製作することにより、供試体側面の変形状況を高分解能のディジタルカメラで記録できるようにした。また、ローラーベアリングを有するペデスタルを新規製作し、せん断層発生後の供試体の剛体的な水平変位が自由に生じるようにして、明確な境界条件のもとで試験が行えるようにした。3.製作した試験装置を用いて、締固めた千葉礫の大型平面ひずみ圧縮試験を実施した。記録した供試体側面の変形状況の画像解析を行い、せん断層の発生前後の局所的なひずみ分布の変化と、せん断層の厚さ、せん断層に水平・鉛直な各変位成分などを求め、全体的な強度変形特性との関連、および大振幅の繰返し載荷履歴の影響を明らかにした。
慢性炎症疾患におけるアラーミン・SASPを標的とした新規治療法の開発

我々はこれまで生活習慣病に対する治療ワクチンの動物モデルにおける有効性・安全性を検証してきた(PNAS 2014, Hypertension 2015, Stroke 2017、SciRep 2017)。この治療ワクチンは内在性自己蛋白を標的とするため、短い抗原配列ペプチドを用いキャリア蛋白とコンジュゲートさせたワクチン設計により細胞性免疫活性化を回避し、抗体誘導を主導するような工夫を施しているのが特徴である。この基盤技術は抗体医薬の代替治療の可能性を秘めており、さらに組織傷害時に発現するアラーミンや加齢に伴い出現するSASPを標的とすることで正常組織を障害するリスクを低下させることができると考えた。本研究ではアラーミンであるS100A9を標的分子とした抗体誘導ワクチン、エフェクター機能を有する抗体を誘導し老化細胞T細胞除去の2つの治療ワクチンを設計した。S100A9ワクチンにおいては、血管障害時に血小板から放出されるS100A9の機能を誘導抗体で阻害することで、血管完全閉塞までに時間を短縮させることができた。すなわち、血小板凝集能抑制作用を発揮できることが示された(Hypertension 2018)。通常、S100A9はS100A8とヘテロダイマーを形成することが多いが、S100A8ワクチンではこのような作用は認められなかった。老化T細胞除去ワクチンにおいては、老化T細胞がPD-1陽性かつCD153陽性であることに着目し、CD153に対する抗体を誘導することで老化T細胞数を有意に減少させることが示された。S100A9ワクチンおよびCD153ワクチンともに、抗原配列設計を決定し、ワクチン投与により有意な抗体価の上昇が認められ、薬効評価まで進んだため、順調に進んでいると評価できる。S100A9およびCD153ワクチンの疾患モデルでの研究を継続し、薬効評価を進める。
大規模知識処理のための技術統合に関する研究開発

本研究では、ゲノムデータベースに大量に蓄積されているテキスト情報を対象に、サーチエンジンとデータマイニングの技術を組み合わせ、統合することにより、利用者の知識発見を支援するシステムを構築することを試みた。まず、一般的なサーチエンジンの運用中に構築されるインデックス情報を知職発見の源泉とみなし、これを用いて類似文書のクラスタリングを行うことを試みた。その結果、ゲノムデータベースのように多様な専門用語を含む文書に対しては、類似性の判定に用いるキーワードを専門用語に限定する必要があることが分かった。しかし、一般に専門用語は複数のワードから成るため、その存在は直接的にはインデックスに表れない。これを解決するために、ゲノムデータベースから専門用語らしき部分を抽出し、その出現情報とターム間の包含関係を解析して、一種のオントロジーを構築した。さらに、ゲノムデータベース中に存在するリンク情報と、オントロジーが提供する言語情報を用いて、サーチエンジンの検索結晶集合の意味を高速かつ容易に提示するデータマイニングシステムを構築した。システム構築に際しては、ゲノムデータベースからの全文検索システムに相関ルール発見機能を導入することにより、利用者が着目している検索結果集合に共通かつ特有なリンク情報や言語情報を提示することができた。相関ルール発見については、当該の集合に関係するリンク情報や言語情報だけを高速に切り出し、冗長な情報をコンパクトにまとめた上でマイニングを行うことにより、大規模なゲノムデータベースに対し、Web上でも十分な応答速度で知識発見サービスを行うことが可能になった。さらに、マイニングの結果を単にリスト表示するのではなく、二次元の表の形で表示することにより、ユーザが着目するエントリ集合の意味を把握しやすくした。具体的には、マイニングの結果として得られるルールの重要度に従って各アイテム)とエントリ集合をソートすることにより、着目するエントリ集合がいくつかのグループやサブグループに分かれることを視覚的に表現した。近年のWebの隆盛により、伝統的な全文検索技術を応用してWebページに対するキーワード検索を高速に行ういわゆるサーチエンジンが急激に発達してきた。一方、大量のデータを抱える企業や大学などでは、文書の類似性に基づいて迅速に知識発見を行なうシステムに対して高い需要がある。これらの技術は、近年企業内で扱うデータ量の飛躍的増大により、どちらも非常に注目され、各種の製品開発やソリューションの提案が活発に行われている。現在これら2種類の技術はほぼ独立に研究開発が行われているが、つきつめればどちらも大量のデータ集合に対する操作および処理(検索、特徴抽出、および特徴からの規則発見)であると言える。これらを融合し、大規模データに対して高速に知識処理を行うことは、大多数の企業で求められていながら未だにこれといった解が見られないのが現状である。本研究では一般的なサーチエンジンの運用中に必ず構築されるインデックス情報をマイニング用のデータすなわち知識発見の源泉と見倣し、大規模データに対する高速な知識処理を目指す。また、対象となるデータとしてはゲノムデータベースに大量に蓄積されている20種1000万におよぶテキスト情報を用い、知識発見手法としては相関ルール発見を持ちいる。本年度ではまず、一般的なサーチエンジンを用いてゲノムデータベース全体を高速に検索するSTAGシステム(既に構築ずみ)に対し、相関ルール発見機能を組み込んだ。この相関ルール発見機能では全文検索用のインデックスから抽出したクロスリファレンス情報を用いており、インデックスの更新に合わせて新しい知識を発見することが可能である。また、サーチエンジンの検索結果として得られるエントリ集合に関する相関ルール発見だけを効率良く行なうことにより、Webでサービスしても十分な応答速度(通常は数秒)で知識発見を行なうことができた。また、高精度な類似文書検索を実現するために、ゲノムデータベースから専門用語と思われるものを大量に抽出し、一種のオントロジーを構築した。昨年度は、ゲノムデータベースの全文検索システムSTAGに、相関ルール発見手法を用いたデータマイニング機能を組み込むことにより、ユーザが着目している検索結果集合に共通かつ特有なリンク情報を提示するシステムを実現した。

このシステムでは、ゲノムデータベースに含まれる膨大なリンク情報を全て使うのではなく、着目しているエントリ集合に関係するものだけを高速に切り出し、マイニングを行うことにより、Webでサービスしても十分な応答速度で知識発見を行うことができた。また、高精度な類似文書検索を実現するために、ゲノムデータベースから専門用語と思われるものを大量に切り出し、一種のオントロジーを構築した。本年度は、以下の研究を行った。・前年度に構築したオントロジーを知識発見システムに組み込み、リンク情報と言語情報を統合した知識発見システムを構築した。これにより、2種類の異なる情報を比較検討しながら、着目するエントリ集合に関する知識発見を行うことが可能になった。・マイニングの結果を単にリスト表示するのではなく、二次元の表の形で表示することにより、ユーザが着目するエントリ集合の意味を把握しやすくした。具体的には、マイニングの結果として得られるルールの重要度に従って各アイテム(リンク情報や言語情報)とエントリ集合をソートすることにより、着目するエントリ集合がいくつかのグループやサブグループに分かれることを視覚的に表現した。以上の研究により、数千万の文書から成るヘテロジニアスなゲノムデータベースを対象として、全文検索技術と知識発見技術を統合した実用的なシステム構築を行い、その有用性を確認することができた。今後はさらなる規模の拡大と、ホモロジー検索やパスウェイ検索などゲノムデータベース特有の検索処理との連携を目指す。
CHO細胞のゲノム解析とその応用

チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞は、抗体医薬を始めとする蛋白質医薬品生産に多用されており、実際の上市されている医薬品の約1/3の生産に用いられている宿主細胞である。本研究で、世界で初めて遺伝子増幅CHO細胞の全ゲノム領域を含むバクテリア人工染色体ライブラリーを構築し、これを用いてCHO細胞の染色体の分類マーカーを確立し、構築した分類マーカーと配列情報に基づいてCHO細胞の細胞株構築過程における染色体再構築について解析した。バイオ医薬品生産に多用されているCHO細胞であるが、細胞自身については殆ど解明されていない。現在、CHOに関してはゲノムプロジェクトを初めとして、しかしこれまでCHO細胞ゲノムそのものを解明利用したり、染色体増幅領域との関係解明を本格的に行った例は無い。そこで、本研究では、これまでに構築したCHO細胞の全ゲノム領域を含む「CHO細胞BACライブラリー」を用いてCHO細胞の染色体の分類マーカーを構築する。さらに、構築した分類マーカーと配列情報に基づくゲノム上の遺伝子存在位置情報からCHO細胞の細胞株構築過程における染色体再構築について解析することを目的とする。(1)BAC-FISH法を用いた染色体分類マーカーの構築これまでの研究でCHO細胞の全ゲノムをカバーするBACライブラリーを構築した。これを用いて、BAC-FISHを行い、染色体を分類可能なBACクローンをスクリーニングし、染色体分類マーカーを構築した。(2)BAC-ENDシークエンスに基づいたCHO細胞ゲノムgeneontology: BACライブラリーは構築に用いたベクターが全て同じものであり、挿入されたBAC断片の両端の配列情報(END情報)については比較的簡単に決定することができる。本サブテーマでは、BAC-FISHマーカー作成に用いたBACクローンのENDシークエンスを解析した。(3)染色体マーカーを用いた染色体再配列解析システム開発:本研究の最終目的である細胞構築過程におけるCHO細胞の染色体安定性や再配列を解析するためには、上記(1)で構築したBAC-FISHマーカーを用いて、親株であるCHO-DG44細胞株の染色体分類解析を行うための画像データ抽出法を構築した。現在、CHOに関してはゲノムプロジェクトを初めとして、CHO細胞ゲノムそのものを解明利用したり、染色体増幅領域との関係解明を本格的に行った例は無い。本研究では、これまでに構築したCHO細胞の全ゲノム領域を含む「CHO細胞BACライブラリー」を用いてCHO細胞の染色体の分類マーカーを構築し、構築した分類マーカーと配列情報に基づくゲノム上の遺伝子存在位置情報からCHO細胞の細胞株構築過程における染色体再構築について解析することを目的とする。(1) BAC-FISH法を用いた染色体分類マーカーの構築これまでの研究でCHO細胞の全ゲノムをカバーするBACライブラリーを構築した。現在、13個のBAC-FISHマーカーで20本のCHO-DG44細胞の染色体を識別できた。(2) BAC-ENDシークエンスに基づいたCHO細胞ゲノムgeneontology : BACライブラリーは構築に用いたベクターが全て同じものであり、挿入されたBAC断片の両端の配列情報(END情報)については比較的簡単に決定することができる。本サブテーマでは、BAC-FISHマーカー作成に用いたBACクローン13個のENDシークエンスを解析した。(3)染色体マーカーを用いた染色体再配列解析システム開発:本研究の最終目的である細胞構築過程におけるCHO細胞の染色体安定性や再配列を解析するためには、上記(1)で構築したBAC-FISHマーカーを用いて、親株であるCHO-DG44細胞株の染色体分類解析を行うための画像データ抽出法を構築し、無血清馴化CHO-DG44細胞において、特定の染色体が融合していることを見いだした。現在、13個のBAC-FISHマーカーで20本のCHO-DG44細胞の染色体を識別でき、合計200個のBACを用いた染色体物理地図を作成した。(2)BAC-ENDシークエンスに基づいたCHO細胞ゲノムgene

ontology:BACライブラリーは構築に用いたベクターが全て同じものであり、挿入されたBAC断片の両端の配列情報(END情報)については比較的簡単に決定することができる。本サブテーマでは、BAC-FISHマーカー作成に用いたBACクローン200個のENDシークエンスを解析した。(3)染色体マーカーを用いた染色体再配列解析システム開発:本研究の最終目的である細胞構築過程におけるCHO細胞の染色体安定性や再配列を解析するためには、上記(1)で構築したBAC-FISHマーカーを用いて、親株であるCHO-DG44細胞株の染色体分類解析を行うための画像データ抽出法を構築した。これによって、CHO細胞の染色体識別法が確立された。
精神病発症危険状態（ARMS）患者における血清中不飽和脂肪酸濃度の変動解析

精神病発症危険状態(ARMS)群と健常対照群の血清中不飽和脂肪酸(PUFA)及び3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)を測定し、濃度を比較解析した。その結果、ARMS群において測定した全てのPUFAと3-HB濃度低下が認められ、統合失調症患者における報告と一致した。加えて、ARMS群血清中リノール酸及びオレイン酸濃度は、臨床症状スコアの1つである総合精神病理尺度と正の相関を示すことが明らかになった。ラットにEPA製剤を経口投与すると、血漿中EPA及びDHA濃度は増加したが、3-HB濃度増加は認めず、EPA製剤投与による3-HB濃度増加は難しいと推察された。東邦大学医療センター大森病院(研究協力者・辻野)の協力のもと、本研究の目的・内容を文書にて十分な説明をした上で、必要な研究参加の同意を文書にて得られたARMS患者群の採血を実施し、血清を得た(18人)。健常人群も同様に学生ボランティアによる研究参加への同意を得て、血清サンプルを得た(17人)。現在も、ARMS患者についてはヒト血清サンプルの採取・保存を継続している。平成27年度は、主としてヒト血清中不飽和脂肪酸(PUFA)及び脂肪酸の代謝体3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)のための測定系の構築及び定量を行った。1不飽和脂肪酸(PUFA)ヒト血清中PUFAの高感度測定を行うため、LC-MS/MSによる測定系を構築することにした。ヒト血清10 uLを除タンパク・クロロホルム抽出・誘導体化・固相抽出することにし、クロロホルム抽出条件、誘導体化剤、及び固相抽出カートリッジの検討を行った。クロロホルム抽出には、12.5 mg/L没食子酸プロピルinクロロホルム、誘導体化剤DAABD-AE、InertSep SCXカートリッジを使用することに決定した。現在は、LC-MS/MSの最適測定条件を見出すため、移動相の組成及びグラジエント条件を検討している。2 3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)平成28年度に予定していた臨床研究を平成27年度に実施することにしたが、ARMS患者・健常人共に検体数はおおむね順調に集まっていると思われる。また、健常人については平成28年度内に再度ボランティア学生を募集し、採血を実施する予定である(血清中PUFAと3-HB濃度の季節変動の有無を確認するため)。3-HB測定については測定系を構築し、それを使用してヒト血清中3-HB定量を順調に行えた。一方、PUFAの測定系については測定条件の最適化が必要な状況である。1.ヒト血清中3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)濃度の変動解析東邦大学医療センター大森病院(研究協力者・辻野)の協力のもと、本研究の目的・内容を文書にて十分な説明をした上で、必要な研究参加の同意を文書にて得られたARMS患者の採血を継続的に実施し、血清を得た。平成29年3月31日までに、ARMS 22例、First-episode schizophrenia (FES) 8例、健常者25例がエントリーし、ARMS 14例、FES 5例、健常者25例の血清中3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)の定量を完了した。血清中3-HB測定は、平成27年度に構築した蛍光誘導体化法に基づき、LC-MSにより行った。ARMS患者の血清中3-HB濃度は健常者の血清中よりも有意に低濃度であった。遊離脂肪酸のβ酸化により生成される3-HBは酸化ストレスを抑制する働きを有するため、3-HB濃度が低いARMS患者の体内では酸化ストレスが亢進し、反応性カルボニル化合物(ROCs)が蓄積している可能性が示唆された。2. EPA製剤経口投与ラット血漿中遊離脂肪酸濃度の変動解析SDラットにEPA製剤を経口投与し、経時的に採血をして血漿を得た。得られた血漿を除タンパク・液-液抽出の後、タンデムMS用の誘導化剤DAABD-AEにより誘導体化し、LC-MS/MSにより測定した。DAABD-AEのN,N-dimethylamino-ethylaminosulfonyl基に由来する共通のプロダクトイオン(m/z 151)をモニターすることで、EPA及びその代謝産物であるドコサヘキサエン酸(DHA)を定量した。EPA製剤投与後、EPA及びDHAの血漿中濃度は経時的に上昇し、投与24時間後においても血漿中濃度が高く持続していることが明らかになり、EPA製剤を服用後、EPAやDHAは体内に長く留まることが示唆された。ヒト血清中遊離脂肪酸濃度については、現時点ではまだ測定を完了できていないため、わずかに遅れが生じている。1.ヒト血清中脂肪酸及び3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)の定量東邦大学医療センター大森病院(研究協力者・辻野)の協力のもと、いずれも本研究の目的・内容を文書にて十分に説明し、必要な研究参加の同意を文書にて得た後、ARMS患者群の血清(n=20)を得た。同様に、学生ボランティア(健常人群)の血清を得た(n=42)。血清10 uLを除タンパク・クロロホルム抽出・DBD-EDによる蛍光誘導体化の後、HPLC-蛍光検出法を用いて血清中脂肪酸定量を行った。ARMS群の血清中脂肪酸濃度は健常人群よりも低く、ドコサヘキサエン酸(EPA)及びオレイン酸の有意な濃度低下が認められた。血清10 uLを除タンパク・NBD-PZによる誘導体化反応・固相抽出の後、LC-TOF-MSによる3-

HB定量を行った結果、脂肪酸と同様に3-HB濃度も健常人群よりもARMS群の方が低濃度であった。これらの結果から、ARMS患者群においても酸化ストレスが亢進し、反応性カルボニル化合物が蓄積している可能性が示唆された。2. EPA製剤経口投与後のラット血漿中脂肪酸濃度の変動解析EPA製剤をラットへ単回経口投与した後、経時的に採血し、血漿を得た。血漿中脂肪酸濃度を上記の方法で定量し、濃度推移を解析した。その結果、EPA製剤投与後、血漿中EPA及びその代謝体であるドコサヘキサエン酸濃度は経時的に増大し、12時間後においても血漿中濃度が高く維持された。EPA製剤投与量の増大に伴うEPAのAUCの増加も確認された。一方、EPA製剤非投与のラット血漿にEPA製剤を添加し、前処理・測定をしてもEPA濃度増加は認められなかった。よって、血漿中に残存するEPA-エチルエステル体(未代謝体)が前処理操作中にEPAへと変換されたのではなく、EPA製剤投与によってラット血漿中EPA濃度が上昇したことが確認された。精神病発症危険状態(ARMS)群と健常対照群の血清中不飽和脂肪酸(PUFA)及び3-ヒドロキシ酪酸(3-HB)を測定し、濃度を比較解析した。その結果、ARMS群において測定した全てのPUFAと3-HB濃度低下が認められ、統合失調症患者における報告と一致した。加えて、ARMS群血清中リノール酸及びオレイン酸濃度は、臨床症状スコアの1つである総合精神病理尺度と正の相関を示すことが明らかになった。ラットにEPA製剤を経口投与すると、血漿中EPA及びDHA濃度は増加したが、3-HB濃度増加は認めず、EPA製剤投与による3-HB濃度増加は難しいと推察された。平成27年度内に測定条件の最適化が完了しなかったPUFAについても、平成28年度初頭には完了見込みである。その構築した系を用いてヒト血清(ARMS患者及び健常人)中PUFA測定を優先的に実施する。平成28年度は、主として「統合失調症モデルラットを用いた基礎研究」を行う。1病態モデルラット作製期間中の血清・脳組織中PUFA・3-HB濃度推移:NMDA受容体遮断薬ケタミン(麻薬指定物質)連続投与によるモデルラットの血漿中リノール酸やアラキドン酸濃度はケタミン連続投与何日目から低下するのか、3-HBもPUFAの変化に伴って同様な推移を示すのかといった動態や、脳内におけるPUFAの分布などを明らかにする。2飼料中の脂肪含有量の違いに伴うラット血清・脳組織中PUFA・3-HBの濃度変動:作製した病態モデルラットに脂肪含有量の異なる飼料(通常餌、脂肪餌、脂肪欠乏餌)を摂餌させ、断続的に血清中PUFA・3-HBの濃度推移を解析することで、脂肪餌による血清中PUFA濃度上昇のみでなく、3-HB増加がもたらされているか否かを明らかにする。また、最も効果的な脂肪食の組成や摂餌期間等を検討する。3投薬+脂肪餌による血清・脳組織中及び脳組織中の不飽和脂肪酸PUFA・3-HB濃度推移の比較:最も効果のある摂餌条件による脂肪餌の摂餌と併せて統合失調症治療薬を投与する。この時、投与薬物と投与期間の違いによる血清中PUFA及び3-HBの濃度変動についても調べる。1.血漿及び血清中遊離脂肪酸の分析時間の短縮化
エコープラナー法による拡散強調画像の開発と応用

〈結果〉1、虚血巣を閉塞後1時間の時期に検出することができた。2、脳組織の水のADCは自由水に比べrestricted diffusionの結果、低値を示した。3、正常深部白質において異方性拡散が観察されたが,これはエミリン鞘の存在によると思われた。4、虚血脳におけるADCの低下は閉塞後13時間に急激におこり,24-48時間まで緩徐に低下がつづいた。閉塞後24-48時間には,深部白質の拡散異方性は完全に消失した。動物実験用MRI装置を用いた拡散強調像によるdiffusion,perfusionの検討に際し、今年度はラット脳虚血を対象とした実験を行った。実験方法としては、シリコン円柱による塞栓子を用いてラット局所脳虚血モデルを作製し、急性期(3時間以内)及び慢性期(48時間後)の状態にて拡散強調エコープラナー法、拡散強調T2強調像を撮像し、従来からのT1,T2強調像と比較した。更にエコープラナー法では、連続実験により、x,y,Z各軸方向に対する拡散係数を算出し、虚血巣と正常部位の違いを検討した。結果は以下の通りである。<結果>1.従来のT1,T2強調像では塞栓後3時間以内では病巣は検出されなかったが、拡散強調像では塞栓後1時間程度で既に病巣の検出が可能であり、虚血性変化の早期検出に有用であると思われた。2.拡散係数については正常深部白質に拡散異方性が認められ、神経線維に平行な方向では垂直な方向よりも拡散が速い事が確められた。一方虚血巣では垂直な方向は変化しないものの、平行な方向では急性期から拡散が低下し、慢性期では垂直な方向とほぼ同一の値を示した。この結果から、虚血により神経線維に沿う軸索流の低下が生じ、最終的に神経線維の完全な壊死に伴い拡散異方性が消失する事が示唆され、細胞障害の程度の評価に役立つものと思われた。perfusionについては虚血実と正常部位との間で有意な差は検出できず、S/N比の改善あるいはpulse sequenceの改良等グレードアップが必要であると思われた。昨年度の研究においてmotion-probing-gradient(MPG)を付加したエコープラナー法による拡散強調画像(DW-EPI)の撮像がラット脳虚血において可能であることが確かめられたので、本年度は正常ラットのDW-EPIの撮像に着手した。さらに、脳内主幹動脈閉塞後の拡散能の一連の変化を知るために、閉塞後1-48時間におけるDW-EPIの撮像の追加実験を行った。〈結果〉1、正常ラット肝のDW-EPIの撮像では呼吸による体動が信号強度に大きく影響し、これを除去する方法を見出すことができなかった。2、DW-EPIにより脳内主幹動脈閉塞後1時間の時期にはすでに脳実質の拡散脳の低下が観察された。この脳虚血巣はT2強調画像では検出されず、DW-EPIの有用性が確認された。3、虚血脳のADCの低下は閉塞後1-3時間において顕著で、その後24-48時間までADCは更に緩徐な低下を続けた。24-48時間後には虚血脳深部白質の異方性拡散は完全に消失した。
アリルサルファターゼA活性・変異と放射線性白質脳症

放射線性白質脳症を惹起する科学的要因の1つとして、放射線感受性の差が考えられるが、この感受性を規定する因子の1つとして、アリルサルファターゼA活性が重要な働きを担っているのではないかという仮説を立て、放射線治療を必要とする神経膠腫の患者間で、アリルサルファターゼ活性と遺伝子変異の有無と放射線白質脳症発生の関連につき検討した。平成12年度にこの研究に同意を得られた患者からの採血、白血球抽出を行い、アリルサルファターゼA活性測定法を検討した。その結果、人工基質のP-ニトロカテコール硫酸塩をアリルサルファターゼAによりP-ニトロカテコールと硫酸塩に分解させ、515nmにて吸光度測定する人工基質法が最も簡便で普遍的と考えられた。正常成人20例、神経膠腫患者20名の血液にて、アリルサルファターゼA活性を測定したところ、すべて正常範囲内(60-144nモル/mg蛋白/h)で、両者間に統計的有意差は認められなかった。白血球分画からDNAを抽出し偽欠損を含むアリルサルファターゼA遺伝子異常を染色体22q13(E2400-PA2723間)で調べたが、検討した症例では明らかな変異は認められなかった。また、放射線治療後、治療に反応しNC-CRにある神経膠腫患者で、明らかな白質脳症と診断された5例と、白質脳症を呈していない患者5例につき、アリルサルファターゼA活性を測定し比較したが両群間に明らかな差は認められなかった。以上より、残念ながら今回の検討ではアリルサルファターゼA活性と放射線性白質脳症の関連性を示すことが出来なかった。現在、体性神経幹細胞への放射線の影響を検討中であり、白質脳症の成因に体性神経幹細胞の障害が関与している可能性を示唆する所見が得られている。放射線による正常脳の耐性の指標としてアリルサルファターゼ活性の差を検討するために、放射線治療を行った脳腫瘍患者血清中や白血球中のアリルサルファターゼ活性を測定するために、この研究の趣旨について同意が得られた患者からの採血を行っている。現在のところ、100例ほどの血清サンプルが集まっている。現在血漿中アリルサルファターゼ活性の測定方法を検討中である。4-methylumbelliferyl sulfate(4MUS)はアリルサルファターゼによって4-methylumbelliferone(4MU)に代謝されるので、この3Hでラベルされた4MUSを基質としたenzyme assayを行い、4MUS、4MUの量をHPLCで検出する方法を検討中である。しかしながら、この方法は手技が煩雑であることや、放射性同位元素を使用しなければならないので、他の方法も検討中である。

正常成人20例、神経膠腫患者20名の血液にて、アリルサルファターゼA活性を測定したところ、すべて正常範囲内(60-144:nモル/mg蛋白/h)で、両者間に統計的有意差は認められなかった。白血球分画からDNAを抽出し偽欠損を含むアリルサルファターゼA遺伝子異常を染色体22q13(E2400-PA2723間)で調べたが、検討した症例では明らかな変異は認められなかった。また、放射線治療後、治療に反応しNC-CRにある神経膠腫患者で、明らかな白質脳症と診断された5例と、白質脳症を呈していない患者5例につき、アリルサルファターゼA活性を測定し比較したが両群間に明らかな差は認められなかった。以上より、残念ながら今回の検討ではアリルサルファターゼA活性と放射線性白質脳症の関連性を示すことが出来なかった。今後、症例数を増やして放射線量や照射範囲も要因に入れて検討する予定である。
臨床医学・社会医学・行動経済学の知見を活用した集学的検診受診勧奨手法の開発

政府目標の「がんの75歳未満年齢調整死亡率の20%減少」の達成にはがん検診受診率の上昇が喫緊の課題である。我々は既に親に対して娘の子宮頸がん検診受診を依頼することで娘の子宮頸がん検診受診率が有意に上昇することを自治体での介入調査で立証しており、女性の子宮頸がん検診受診と他のがん検診受診が相関していることも把握できている。当研究では、行動経済学的な「参照点」という概念を利用し、インタビュー調査やインターネット調査などにおいて検診受診の意思決定・行動変容につながる因子の解析を行いつつ、より効果的に意識変容・行動変容を起こし得るリーフレットを作成し、その効果を実際に自治体のがん検診において検証する。
拡張型心筋症の詳細な病態把握に役立つ心臓MRI定量解析法の開発

平成30年度は拡張型心筋症に最適化した心筋血流定量解析自動ソフトウェアの確立(1心筋血流MRIの各撮影時相間の自動位置補正技術の開発、2心筋の自動トレース技術の開発)が主な目的であったが、本年度は主として、2において研究の成果が得られた。人工知能(AI)による自動トレース技術の開発を行った。AIによる自動トレースでは、放射線科医が手動でトレースしたROI計9536枚を教師画像とした。心筋血流MR画像における左室心筋内外膜の自動トレース法(AutoROI(画素値に基づく我々が以前に開発した方法))とAIを用いた左室心筋内外膜の自動トレース法を比較した。放射線科医による手動で設定した左室心筋内外膜のトレースをレファレンスとした。精度評価はDice係数(2つの集合の類似度を表す指標。01の値をとり、値が大きいほど2つの集合の類似度は高い)を用いて行った。Dice係数はAutoROI法では0.6±0.3、AI法では0.76±1.7で有意(p<0.05)にAI法が優れていた。平成30年度に予定されていた、心筋血流・心筋血流予備能と、心筋ストレインの関連を調べることで病態解明を行う目的で、診療で心臓MRIが実施された拡張型心筋症患者の症例蓄積は順調に実施できた。また、心臓MRIが実施された拡張型心筋症患者においては予後の追跡も順調に実施している。シネMRIの時間分解能向上の技術および心筋血流MRI画像の自動トレース法開発についてはについてはおおむね予定通りに進捗しているが、位置合わせ技術については方法の最適化を行っている最中であり当初の予定よりやや遅れている。シネMRI画像の時間分解能向上技術の精度向上、心筋血流MRI画像の自動トレースおよび位置合わせ技術に取り組みつつ拡張型心筋症症例について、心筋血流定量評価を実施し、その臨床的意義を明らかにしていく。上記技術が定量解析ソフトウェアに実装されればより精度の高い心筋血流定量評価が期待できる。平成29年度は1拡張型心筋症に顕著にみられる心筋血流MRIの撮影各時相間での位置ずれを非剛体位置合わせ技術を応用して自動補正する技術の開発、2シネMRI1心拍あたりの分割数を減少して撮影することで撮影時間を短縮し、画質を損わず1心拍あたりの分割数が通常と同程度以上に再現する画像処理技術を開発することの2点が主な研究目的であったが、本年度は2において研究の成果が得られた。近年,動画像の時間分解能を向上する時空間超解像技術が活発に研究されている。この時空間超解像技術の概念をCNN(Convolutional Neural Network)に展開し、シネMRIの時間分解能を忠実に向上できるかについて検討を行った。まず,シネMRI(時間分解能20msec)のフレーム数を1/2に間引きし、低フレームレート画像を生成した。そして,低フレームレート画像の小領域(パッチ)をCNNに入力し、CNNの出力値と対応するシネMRIのパッチ間の誤差が最小となるようにCNNを学習させた。シネMRIとCNNによる高フレームレート化画像間のRoot Mean Square Error,Structural Similarity Indexは9.75,62.55で、Bicubic法によるフレーム内挿技術(9.79,62.57)よりも高く、CNNによるシネMRIの高フレームレート化の有用性が示唆された。また、中長期的な目標として、拡張型心筋症患者において局所心筋血流量、心筋血流予備能、心筋ストレイン、心筋細胞外液分画の関係性を明らかにしようとしているが、拡張型心筋症患者の診療目的の心臓MRI検査の撮影について蓄積を行った。シネMRIの時間分解能向上の技術についてはおおむね予定通りに進捗しているが、心筋血流MRI画像の位置合わせ技術については方法の最適化を行っている最中であり当初の予定よりやや遅れている。

シネMRIの時間分解能向上の技術および心筋血流MRI画像の自動トレース法開発についてはについてはおおむね予定通りに進捗しているが、位置合わせ技術については方法の最適化を行っている最中であり当初の予定よりやや遅れている。シネMRI画像の時間分解能向上技術の精度向上に引き続きとりくみながら、心筋血流MRI画像の位置合わせ技術についても適宜最適化を行っていく。拡張型心筋症症例について、上記の技術の開発をまたずに心筋血流定量評価を実施し、その臨床的意義を明らかにしていく。上記技術が定量解析ソフトウェアに実装されればより精度の高い心筋血流定量評価が期待できる。シネMRI画像の時間分解能向上技術の精度向上、心筋血流MRI画像の自動トレースおよび位置合わせ技術に取り組みつつ拡張型心筋症症例について、心筋血流定量評価を実施し、その臨床的意義を明らかにしていく。画像処理に必要なワークステーションにGPUの導入を計画していたが、研究の進捗状況から購入のタイミングが2018年度初旬が適当となったため、予定を変更し、当該助成金が生じた。GPUの導入に適当な進捗状況になったため近日中に使用する予定である。なお、これと併せて、2018年度分として請求した助成金については、学会参加など情報取集のための旅費や論文作成に関する英文校正などに使用する予定である。理由:拡張型心筋症症例のデータ解析法の最適化に遅れが生じたため。使用計画:令和元年度に予定している拡張型心筋症症例のデータ解析に使用する予定である。