hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
心拍同期制御を用いた補助人工心臓による広範囲心筋梗塞に対する新しい治療法の確立

昨年度、広範囲心筋梗塞モデルに対してNHLCSを用いた動物実験は、不整脈が頻発し安定した慢性動物実験遂行が困難であった現状を踏まえ、今年度はLVAD装着を行う心筋梗塞モデルにおいて問題となりうる同期不全現象に新たに着目した。心筋梗塞後には虚血部位において健常心筋との間に局所的な同期不全が生じることが知られている。LVAD駆動において特徴的に生じる両心室間における同期不全現象は、心筋梗塞後の虚血部位と健常心筋との間に局所的な同期不全を増悪させ、心機能の増悪に関与し得ると思われるが、これまでに詳細な機序は明らかにされていないため検討を行った。LVAD補助下においてコンダクタンス法を用いて、心室間同期不全現象の照明及び定量化を行い、NHLSを用いた適切なLVAD補助条件を選択することにより心室間同期不全現象を制御しうることを示した。これまでに広範囲心筋モデルに対してNHLCSモデルを用いた慢性実験を行うに際して、不整脈に伴う突然死が問題となり、抗不整脈薬の使用と適切なLVAD装着タイミングを選択することがその予防には重要であった。本年度得られた知見は先述した通り、LVAD駆動時における適切な補助条件を選択することにより同期不全現象の改善を可能とし、慢性動物実験における致死性不整脈の予防にも寄与するものと考えられる。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。1)心拍同期制御システムの構築開発中の心拍同期制御システムの改良を進め、頻脈・徐脈・不整脈出現時に変動回転から定常回転へ切り替えるシステムを追加した。実際に成ヤギを使用してシステムのテストを行い、心室ペーシングにより徐脈・頻脈を再現しシステムが有効に作動することを確認した。また、不整脈出現時にも適切な回転数の定常回転へ移行することで生体への悪影響を避けることを可能とした。成ヤギに全身麻酔下にEVAHEART装着後、人工呼吸器を離脱・覚醒させ慢性実験に移行し、12時間の連続稼働を行った。6頭の成ヤギに対して、1時間当たりの平均心拍数は7688回、うち94.6%で適切な回転数制御がなされていた。R波の検知不良は4.4%であった。2)心拍同期システム使用下での溶血試験試験条件を平均流量5.0±0.25L/min、平均揚程100±3mmHgに設定、心拍同期システム併用のEVAHEARTを、収縮期に回転数を増加させる収縮期補助モード、60拍/分、最大ー最低回転数差500rpmで駆動、定常回転駆動のEVAHEART及びROTAFLOWを対照。4時間駆動し、血漿遊離ヘモグロビンの変化量からNIHを算出して比較した結果、同期システム併用NIHは0.0030±0.0019、定常回転でのNIHは0.0026±0.0024であり、有意差は認めなかった。心拍同期システム使用可での駆動は溶血に影響しないことが確認された。3)広範囲心筋梗塞後再灌流モデルの作成広範囲心筋梗塞は極めて重症のものを想定した。左前下行枝のスネアリングで作成を予定していた。成山羊を用い、全身麻酔下にEVAHEART装着後冠動脈のスネアを実施。当初の予想通り、より中枢に近い部位での結紮では循環維持が困難であったため、最終的に第1対角枝の中央部分を2時間スネアすることで循環を破綻させず心筋梗塞・再灌流モデルを作成できた。昨年度までに心拍同期制御システムの構築、心拍同期システム使用下での溶血性能の評価、広範囲心筋梗塞後再灌流モデルの作成を行ってきた。昨年度の目標として、システムを動物実験モデルに実装して性能評価を始める予定であった。本年度の動物実験を開始するに当たり、広範囲心筋梗塞後再灌流モデルの血行動態を再評価したところ、高度の虚血性僧帽弁閉鎖不全症(僧帽弁逆流症)が高率に併発することが明らかとなった。本病態は、実臨床においても、大きな問題となることが知られており、特に拡張期左室内圧を変動させる当システムにおいては、僧帽弁逆流量を制御することは、極めて重要である。そこで、当初の予定を変更し、先に本システムに合併する可能性のある僧帽弁逆流症の評価を行うこととした。6頭の成山羊を用いた急性動物実験(急性僧帽弁逆流モデル)にて評価した。実験手法としては、手術的にシステムを実装したEVAHEART(左心補助人工心臓)を装着し、駆動を開始する。次いで、カテーテル的にIVCフィルターを僧帽弁に装着して僧帽弁に逆流を発生させて、心拍同期制御で左心補助を行った。結果としてcounter-pulse modeで駆動すると、僧帽弁逆流量を低下させ、左心系の減圧が得られることが明らかとなった。また、広範囲心筋梗塞症例に高頻度で合併する虚血性僧帽弁閉鎖不全症に対する補助効果も合わせて評価する必要があることが判明した。この現象は本モデルでも再現可能であり、6頭の成山羊を用いた急性動物実験(急性僧帽弁逆流モデル)にて評価した。

次いで、カテーテル的にIVCフィルターを僧帽弁に装着して僧帽弁に逆流を発生させて、心拍同期制御で左心補助を行った。結果としてcounter-pulse modeで駆動すると、僧帽弁逆流量を低下させ、左心系の減圧が得られることが明らかとなった。しかし、これらの実験に伴って駆動中に凝固系の移乗を来す症例があり、この解明が本システムの臨床応用に大きな影響を及ぼす可能性が示唆された。既に臨床において定常流型補助人工心臓を用いる際にvon Willebrand factorが消費され、出血傾向を来す症例があることが報告されている。本システムでは心拍に同期して高回転で補助人工心臓を駆動するため、この懸念が一層高い。そこで、本年度は予定を変更して、自己心拍同期回転数制御システムがvon Willebrand factorに及ぼす影響を先に明らかにすることとした。実験は、2頭の牛から新鮮全血を採取し、in vitro回路で評価を行った。定常回転、変動回転、Rotaflowを比較。1回6時間、計4回実験を行った。この結果により変動回転を用いてもvon Willebrandfactorの定量、活性、高分子重合体へ悪影響を及ぼさなかった。よって、本システムは凝固系に大きな以上を与えることなく、安全に臨床応用できる可能性が示唆された。当初の研究計画では、心筋梗塞後再灌流モデルにシステムを実装する急性実験に進む予定であったが、凝固系に影響を与える可能性が示唆されたため、先にその評価を行った。本評価は、臨床使用に向けて必ず必要なデータとなるため、いずれ必要な検討ではあったが、当初の目的となる検討は次年度の持ち越すこととなった。広範囲心筋梗塞症例に対する連続流型VAD治療の治療成績はまだ十分でないため、我々は心拍に同期させ補助人工心臓の回転数を変化させるシステム(NHLCS)を開発してきた。現在日本国内で保険償還されている埋め込み型左心補助人工心臓(LVAD)Evaheartのcontrollerを改造し、心電図のR波を検出し、これを入力信号として周期的な回転数変動を出力する機構を作成した。ポンプimpellerの回転数応答をbench testと動物実験において確認したうえで、生理学的影響を動物実験にて明らかにしてきた。全身血流量の左心室の負荷の調節性や、拍動性の改善、冠血流量および酸素代謝効率の増加効果を示した。これらの結果をもとに本研究では、広範囲心筋梗塞症例に対してNHLCSを用いて、梗塞範囲を縮小し得るかを動物実験で明らかにしてきた。この研究を進めていくうえで、NHLCSは凝固系に影響を与えて出血性合併症を増やすリスクをまず評価するため、von willebrand factorの減少について評価して、ここに問題がないこと明らかにした。次に広範囲心筋梗塞に高頻度で合併するfunctional mitral regurgitationに対してNHLCSが成立し得るかを検証し、駆動方法の制御によって逆流量を減少させうることを明らかにした。昨年度は、広範囲心筋梗塞時に発生する右心不全、肺高血圧症に対して本システムを用いても安全に成立し得るかを検証した。回転数変化を最適化したNHLCSにおいては、定常回転に比し右心室のstroke volumeが上昇し、stroke workが上昇する傾向が見て取れた。NHLCSが回転数を変動させることによって右心室へ追加の外力及ぼすことの証左であると考えられ、stroke workの増加は右心へ良い影響を与えていると考えられる。
I型アレルギーによる自己免疫疾患の発症・憎悪機作の解明に関する研究

ヘルパーT(Th)細胞は、サイトカインの産生様式および担う免役反応により、2種類のサブセットに分けられる。Th1はIL-2、IFN-γなどによる細胞性免役、Th2はIL-4、IL-10などによる液性免役を担っている。自己免役分野ではそれが主にどちらのサブセットにより引き起こされているかを調べ、さらにはそのサブレットを抑えることにより治療法の開発が進められている。私たち以前、代表的な自己免役疾患であるバセドウ病がI型アレルギーのなかで最も頻度の高い疾患である(日本人の約20%)アレルギー性鼻炎後に発症・増悪することを明らかにした。I型アレルギーではTh2優位となり、IgE産生や好酸球の活性化をおこすことが分かっており、これらのサイトカインがバセドウ病の原因IgG抗体であるTSHレセプター抗体も産生し、バセドウ病が増悪するのではないかと推定した。これを証明するために本年度は、バセドウ病で本当にTh2が優位になっているかどうかを検討した。予想通りIL-4陽性細胞(Th2)は、バセドウ病患者の甲状腺内リンパ球において末梢血リンパ球に比べて有意に増加していた。しかしながらIFN-γ陽性細胞(Th1)も甲状腺内リンパ球において末梢血リンパ球に比べて有意に増加していた。また、バセドウ病患者の末梢血においてもTh2が分泌するサイトカインであるIL-5のみならず、Th1を誘導するサイトカインであるIL-12も健常者に比べ増加していることも明らかになった。以上の研究により、バセドウ病においてはTh2が活性化していおり、I型アレルギーに限らず、Th2を活性化させるような状況はバセドウ病を発症・増悪させるものと考えられる。しかし、ヒトにおける自己免役疾患ではTh2が活性化しているからといって、Th1が必ずしも抑制されてはいないことも明らかになった。ヘルパーT(Th)細胞は、サイトカインの産生様式および担う免疫反応により、2種類のサブセットに分けられる。Th1はIL-2、IFN-γなどによる細胞性免疫、Th2はIL-4、IL-5などによる液性免疫を担っている。自己免疫分野ではそれが主にどちらのサブセットにより引き起こされているかを調べ、さらにはそのサブセットを抑えることによる治療法の開発が進められている。私たち以前、代表的な自己免疫疾患であるバセドウ病がI型アレルギーのなかで最も頻度の高い疾患である(日本人の約20%)アレルギー性鼻炎後に発症・増悪することを明らかにした。I型アレルギーではTh2優位となり、IgE産生や好酸球の活性化をおこすことが分かっており、これらのサイトカインがバセドウ病の病因IgG抗体であるTSHレセプター抗体も産生し、バセドウ病が増悪するのではないかと推定した。バセドウ病患者の甲状腺内リンパ球と末梢血リンパ球で、IFN-γ陽性細胞(Th1)は有意な差は認められなかったが、IL-4陽性細胞(Th2細胞)は、バセドウ病患者の甲状腺内リンパ球において末梢血リンパ球に比べて有意に増加しており、局所の甲状腺で抗体産生を促すTh2が増加していることが明らかになった。さらに、バセドウ病患者の末梢血においてもTh2細胞が分泌するサイトカインであるIL-5およびTh2細胞表面に存在し、加水分解により血中に出てくる可溶性CD30が共に健常者に比べ増加していることを証明した。以上のことより、I型アレルギーに限らず、Th1細胞からTh2細胞にシフトさせるような状況はバセドウ病を発症・増悪させるものと考えられる。また、Th2細胞からTh1細胞にシフトさせるような治療法が、バセドウ病において効果的であると思われる。

以上の研究により、バセドウ病においてはTh2が活性化していおり、I型アレルギーに限らず、Th2を活性化させるような状況はバセドウ病を発症・増悪させるものと考えられる。しかし、ヒトにおける自己免役疾患ではTh2が活性化しているからといって、Th1が必ずしも抑制されてはいないことも明らかになった。
記憶Bリンパ球の分化とBリンパ球活性化の必要性の検討

somatic hypermutationとクラススイッチがどのようにコントロールされて起こるかを理解するためにAlDの活性を制御するコファクターのクローニングを試みている。これまでのAID変異体解析からAIDにはN末にsomatic hypermutationを担うドメインが、C末にはクラススイッチを担うドメインがある事を明らかとした。AIDが可変領域やスイッチ領域にDNA切断を特異的に導入できるのは、酵素活性中心であるAIDを反応の場にリクルートするコファクタ-が行なうと考えている。そのようなコファクターの単離が領域特異的DNA切断活性のメカニズムを知る上で重要となる。今回AIDのN末及びC末に物理的に結合するAIDコファクターの単離を大腸菌two hybrid法で試みた。AIDをベイトにcDNAライブラリ-をそれぞれ1000100万クローンをスクリ-ニングした。スクリーニングの結果、B細胞で発現しおり、大腸菌two hybridのレベルでAIDとの結合が示された候補が30遺伝子程度同定された。これら候補のうち遺伝子がクラススイッチやsomatic hypermutationの特異性を説明しうる候補8つについてほ乳類細胞で、共発現後の免疫沈降を行なった所、すべての候補がAIDに結合する事が示された。次にクラススイッチの人工基質とAIDを導入したNIH3T3細胞を用いて候補遺伝子のknock down実験を試みた。knock downの効果はRT-PCRでmRNAレベルを測定し少なくとも試した3つうち2つは1/10程度まで発現を抑制できた。試した候補遺伝子8つのうち6つはクラススイッチを阻害しなかったが、2候補のsiRNAはクラススイッチを阻害した。クラススイッチは、細胞周期や転写、翻訳といったより一般の機能にもリンクした現象といわれている。siRNAで候補の発現をknock downした結果クラススイッチ効率が下がった事はその候補がクラススイッチに関与する事を強く示唆する。AIDの変異体解析からクラススイッチとsomatic hypermutationに特異的に必要な機能ドメインがある事がわかり、ドメインに結合するcofactorの単離の必要性が出た。Cofactorの単離は記憶B細胞の機能のうちクラススイッチとsomatic hypermutationの必要性についてより詳細な解析を可能にするものである。AIDに複数のタグをつけてB細胞株に構成的に発現さし、免疫沈降でAIDと共沈するものを検索した。共沈したタンパクはSDS-PAGEゲル上でバンドとして切り抜き質量分析にかけ遺伝子を同定した。複数のAIDのcofactorの候補が得られており、現在それらの候補AIDとの結合様式と機能的関連について検討している。一方、B細胞特異的にAIDを発現するトランスジェニックマウスを作成したところ、AIDがB細胞において過剰発現しているのに、B細胞の発生は正常で、しかもクラススイッチやsomatic hypermutationも大きな変化はなかった。しかもAIDが全身に発現するトランスジェニックマウスが癌を好発するの対してB細胞特異的トランスジェニックマウスは癌発生頻度の有為な上昇も認めなかった。AID-/-とかけ合わせる事でTg遺伝子座由来AIDは機能を持つ事も確認している。この結果は、B細胞においてはAIDの発現以外に別の制御因子の存在を示唆する。B細胞の免疫記憶の分子基盤を解明するため、1)、AIDの生理的発現及び発現履歴とメモリーB細胞の関係を検討する。2)、AIDのsomatic hyperumutationとクラススイッチのco-factorの単離。を行なっている。1、AID遺伝子座の、GFP-Creをknockinマウスを作成したが、GFP, Cre両方ともAIDの発現履歴をモニターするには充分でない事が判明した。GFP-creがレポータータンパクとしての活性が弱い事とタンパクの発現量が充分でない事が考えられた。

これらの反省をふまえてBAC AIDトランスジェニックの系に変更してプロジェクトを継続していく。この系はプロモーター領域を含むAID遺伝子座にヒトCD2が挿入されており、CD2がAID発現のマーカーとなる事が期待される。2,現在、大腸菌two hybrid screening法と免疫沈降法を用いてAID結合タンパクを網羅的に同定している段階で、これら2つの手法より新たにAID結合タンパクとして14候補を同定した。今後は、各候補が、どのようなモードでAIDと結合しているかを検討していく。具体的には、in vitroにて、候補とAIDの双方の変異体を用いた結合実験、細胞分画に分けた時の結合を確認する。最後にAIDの機能を候補で説明できるかを検討する予定である。somatic hypermutationとクラススイッチがどのようにコントロールされて起こるかを理解するためにAIDの活性を制御するコファクターのクローニングを試みた。AIDが可変領域やスイッチ領域にDNA切断を特異的に導入できるのは、酵素活性中心であるAIDを反応の場にリクルートするコファクターが重要と考えている。そのようなコファクターの単離が領域特異的DNA切断活性のメカニズムを知る上で重要となる。AIDに物理的に結合するAIDコファクターの単離を大腸菌two hybrid法で試みた。AIDをベイトにcDNAライブラリーをスクリーニングした結果、B細胞で発現しおり、two hybridのレベルでAIDとの結合が示された候補が30遺伝子程度同定された。これら候補のうち興味深い8候補についてほ乳類細胞で、共発現後の免疫沈降を行なった所、すべての候補がAIDに結合する事が示された。次にクラススイッチアッセイ細胞を用いて候補遺伝子のknock down実験を試みた。preliminaryな実験では候補のうちいくつかはクラススイッチ抑制効果がみられた。H19年4月から4ヶ月、本研究を延長し、siRNAによるクラススイッチの抑制が、候補のコファクターのknock downの影響によるものか確認しようとした。具体的には2つの候補遺伝子のsiRNAを複数試す事により再現性がとれるか検討した。その結果、当初のsiRNA結果は再現できたが、同じ遺伝子を別の部位のsiRNAでknock downしても必ずしもクラススイッチは抑制しない事が判明した。残念ながら現時点で大腸菌two hybridで挙った候補のうちAIDの機能を制御する事が確かな遺伝子はなくなった。
オントロジーを用いた薬物有害事象の薬力学的機序の推論手法に関する研究

薬物有害事象の薬力学的機序の推論手法の開発を目的とした。そのため、(1)薬物分子、薬物標的、結果として起こる生理学的状態との間の因果連鎖パスを収集し、薬効薬理オントロジーを構築した。(2)またこれを探索し排尿関連障害から被疑薬とその想定機序を導出するシステムを開発した。(3)さらに導出された結果と薬剤添付文章中の記述、副作用の症例データベースとを比較することでシステムの有効性を検証した。本研究の目的は薬物による有害事象の発生原因となり得る薬力学的機序を計算機推論により導出する手法の開発である。そのため本年度は、(1)薬効薬理オントロジーの記述フレームワークの整備、(2)既存の薬剤情報データベースの調査、(3)薬効薬理知識拡充のための下調査を行った。(1)薬剤・薬理作用・標的過程への作用・分子レベルの情報伝達過程・生理学的状態連鎖などの概念クラスからなる薬効薬理オントロジーの記述フレームワークを整備し、具体的な事例について記述が可能であることを確認した。(2)既存の薬剤情報データベースであるDrugBank, KEGG, NDF-RT, SIDERについて、薬物分子と薬物標的・薬理作用、さらにそれが引き起こす生理学的状態の連鎖(副作用含む)について各関係リンク知識がどの程度得られるか調査し、必要な知識を抽出した。特に生理学的状態連鎖に関する知識が不足していることが確認された。(3) (2)の結果を分析したところ、不足知識の一部は人体の解剖構造物のメカニズムにより機械的に推論できることが判明しため、ルールに基づく自動補完手法について検討を行った。そのため、本年度は昨年度の成果を元に、(1)薬効薬理オントロジーへのインスタンス追加、(2)解剖構造物のメカニズムを用いた薬効薬理知識拡充手法とオントロジーとの連携手法を検討しアプリケーションのプロトタイプ実装を行った。(1)昨年度整備した、薬剤・薬理作用・標的過程への作用・分子レベルの情報伝達過程・生理学的状態連鎖などの概念クラスからなる薬効薬理オントロジーの記述フレームワークに基づき、具体的なインスタンス知識の拡充を行った。DrugBank, KEGG, NDF-RT, SIDERなど既存のデータベースから抽出された情報を薬効薬理オントロジーの記述テンプレート形式に変換することで、本フレームワークのインスタンス知識の追加が可能であることを確認した。(2)昨年度開発した、生理学的状態連鎖に関する知識が不足していた場合に人体解剖構造物メカニズムから推論補完する手法を基に、(1)のオントロジーとの連携方式について検討し、アプリケーションのプロトタイプ実装を行った。本研究のベースとなる薬効薬理オントロジーについては、昨年度までの成果に基づき、既存のデータベースから抽出・変換されたものについてのインスタンス知識追加作業が順調に進められている。また不足している生理学的状態連鎖知識の推論補完手法についても、オントロジーとの連携部分についてのプログラム基礎開発が順調に進められている。本研究課題の目的は、薬物による有害事象の発生原因となり得る薬力学的機序をオントロジーに基づいた計算機推論により導出する手法の開発である。これまで、薬効薬理オントロジーフレームワークの基礎開発を行った上で、DrugBankなど既存のデータベースから収集された知識インスタンスをこれに追加し、これでも不足している状態連鎖の知識については、解剖構造物のメカニズムに基づいた推論(例えば膀胱のムスカリン受容体の阻害作用から平滑筋弛緩状態が起こった際に、その後起こりうる状態連鎖を解剖構造物のタイプ(管状構造物・袋状構造物など)に基づいて導出するアルゴリズム)により知識補完を行い、またこれをオントロジーと連携させる手法について開発を行ってきた。本年度は(1)これまでの成果のシステム実装、(2)上記手法によっても補うことが難しい機序推論に関する知識の不足領域について、文献等から人手で重点的に知識収集作業を行うこと、並びに(3)システム全体の評価を行うことを目的とした。(1)のシステム実装については最終的なWebアプリケーションのプロトタイプ開発が順調に進行している。一方で(2)については薬理学知識の専門家である研究協力者の異動後の業務多忙により十分な連携ができず、知識収集計画の策定に想定以上の時間がかかったため、実際の収集作業が十全に行えなかった。そのため延長申請の上、これらの知識追加作業、並びにこれに基づいた(3)のシステム全体の最終評価については次年度に行うこととした。研究協力者の異動後の業務多忙により十分な連携ができず、追加知識収集計画の策定に想定以上の時間がかかったため、本年度予定していた実際の収集作業に遅延が生じた。またそれにより、追加知識を統合して構築するシステム全体の評価も行えなかった。そのため延長申請の上、これらの作業については次年度に行うこととした。これまで、まず薬効薬理オントロジーフレームワークの開発を行った上で、薬物分子とそのターゲット、ターゲットへの作用から次々に引き起こされる生理学的状態、それらから最終的に観測され得る症状・所見といった因果連鎖知識について、DrugBankなど既存のデータベースから収集を行ってきた。

また不足している状態連鎖の知識については、解剖構造物のメカニズムに基づいた推論(例えば膀胱のムスカリン受容体の阻害作用から平滑筋弛緩状態が起こった際に、その後に起こりうる状態連鎖を解剖構造物のタイプの違い(管状構造物・袋状構造物など)に基づいて導出するアルゴリズム)により知識補完を行いオントロジーと連携される手法について開発を行った。本年度は、排尿関連の異常に対象を絞り、これまでの手法によっても補うことが困難な機序推論に関する知識について、薬理学専門書並びに独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA)が公開している薬剤添付文書から知識抽出(血圧,血中カリウム・カルシウム・ナトリウム・ビタミンD・リンの上昇/低下の作用を引き起こす薬剤)について知識抽出を行い、これまでのデータベースに追加すると共に、慢性腎臓病における異常状態連鎖を記述したオントロジーとの連携を行った。結果として排尿関連異常(無尿、多尿、頻尿、尿閉、尿量低下など)について、解剖学的メカニズム(筋収縮/弛緩)と腎臓病の病態生理メカニズムの両面から、因果連鎖を逆向きに辿った推論機構によって原因の可能性がある薬剤とその薬力学的機序について導出する手法を開発した。得られた研究成果は今後発表予定である。薬物有害事象の薬力学的機序の推論手法の開発を目的とした。そのため、(1)薬物分子、薬物標的、結果として起こる生理学的状態との間の因果連鎖パスを収集し、薬効薬理オントロジーを構築した。(2)またこれを探索し排尿関連障害から被疑薬とその想定機序を導出するシステムを開発した。(3)さらに導出された結果と薬剤添付文章中の記述、副作用の症例データベースとを比較することでシステムの有効性を検証した。本研究のベースとなる薬効薬理オントロジーのフレームワークについては順調に開発されている。そのフレームワークに基づいて記述する薬効薬理知識については既存のデータベースから再利用できる部分についての調査が順調に進められた。薬力学的機序推論のために不足している知識についても解剖構造物のメカニズムをルール化することにより、効率的に補完できる感触を得ている。次年度では、まずこれまでに収集されてきた知識ベースを分析し、その知識量と詳細度から本研究手法で最終的に対象とする薬剤・副作用症状の種別、疾患分野を選定する。次にその絞った対象に対し、生理学的状態連鎖の不足知識を、解剖構造物のメカニズムから推論補完できない部分について調査し、人手収集による知識拡充を行う。最終的に、拡充された薬効薬理オントロジーを元にした有害事象の機序推論システムを、本年度作成したプロトタイプ実装を発展させたWebアプリケーションとして開発し、有効性の評価を行う。本年度十分に連携できなかった薬理学知識の専門家である研究協力者との連携体制については再整備を終えており、次年度研究を遂行する体制は整っている。また不足知識の収集計画と重点的に行う対象領域の策定も進行している。次年度ではまず、この計画に基づき不足している知識の収集を行う。また既存データベースからの抽出知識・推論による自動補完知識・次年度で収集する知識の3種のデータをオントロジーとして統合する。
膀胱癌におけるジェムシタビン耐性克服を目的とした分子標的治験の基礎的研究

ジェムシタビン感受性ヒト膀胱癌細胞を用いて、Clusterinの過剰発現とジェムシタビン抵抗性が相関していることを証明した。さらにジェムシタビン抵抗性を獲得した膀胱癌細胞に対しアンチセンスClusterin (OGX-011)が再びジェムシタビン感受性を付与しうることを示した。本研究の目的は、ジェムシタビン感受性ヒト膀胱癌細胞を用いて、Clusterinの過剰発現とジェムシタビン抵抗性が相関しているかどうかを検討することと、ジェムシタビン抵抗性を獲得した膀胱癌細胞に対しアンチセンスClusteirnが再びジェムシタビン感受性を付与することが出来るかどうかについては検討することであった。すでに樹立したジェムシタビン耐性膀胱癌細胞株UM-UC-3/Rは強力な抗アポトーシス作用を有するClusterinを6倍以上過剰発現していた。UM-UC-3/RをジェムシタビンとClusterinを標的とするアンチセンスオリゴOGX-011でin vitroにおいて投与を大行うとClusterinの発現レベルは濃度依存的かつ配列特異的に有意に抑制された。ジェムシタビンとOGX-011の併用によりin vitroでのIC50は100nMから10nMに著明に低下した。UM-UC-3/Rはin vivoでの膀胱同所移植モデルにおいて原発腫瘍体積および転移の頻度、程度がUM-UC-3母細胞と比して有意に増加することが分かったが、低濃度のゲムシタビンとOGX-011の全身投与によりUM-UC-3/R同所移植モデルにおいても有意に著明に原発腫瘍体積の低下と転移の頻度、程度が減少していることが観察された。さらにコントロール群と比して観察期間中での癌死率が有意に低下した。これらの所見はジェムザールに対して耐性獲得した膀胱癌細胞は強力な抗アポトーシス効果を有するClusterinを過剩発現するが、Clusterinを標的とするアンチセンスオリゴを併用することによりジェムシタビンの抗腫瘍効果を増強することを示唆するものである。我々は昨年までにジェムシタビン耐性膀胱癌細胞株UM-UC-3/Rを用いた、in vitroおよびin vivo実験によって、ジェムシタビンに対して耐性獲得した膀胱癌細胞は強力な抗アポトーシス効果を有するClusterinを過剰発現するが、Clusteirnを標的とするアンチセンスオリゴを併用することによりジェムシタビンの抗腫瘍効果を増強することを示した。この結果は2009年のBJU Int.に掲載された。抗癌剤抵抗性獲得に重要な役割を持つと思われるClusterinの機能解析を行った。Clusterinは強い抗アポトーシス効果を持つタンパクと考えられているが、一方でアポトーシス誘導効果を持つ他の同位体の存在も報告されており、これら正反対の作用を持つタンパクの発現は環境に応じて細胞内で複雑にコントロールされていると考えられている。(Shannan, B, et al, Cell Death, Differ, 2006)また我々はヒト、霊長類のみに発現が認められる新たなClusterinの同位体が存在することを確認した。そしてこれら数種の同位体のヒト発現ベクター、また翻訳開始コドンのポイントミューテーションを有する発現ベクターを作成した。それぞれのベクターをUM-UC-3親細胞に導入し、低濃度のジェムシタビンによるアポトーシスを誘導したところ、exon IIを開始点とするclusteirn過剰発現株のみに抗癌剤耐性が認められ、同部位のsplice variantおよびポイントミューテーション導入株では抗癌剤耐性が認められなかった。これらの結果はストレス応答蛋白としてのclusterinの複雑な制御機構について重要な知見と思われ、さらなる追証実験を実施中である。
目的音モデル尤度を用いた高速な耐雑音音声認識フロントエンドの研究

雑音の補償操作を雑音の定式化に最も適した短時間スペクトル領域で行い、補償のためのパラメタ推定に音声の性質を表すのに最も適した音声特徴量に対する最尤基準を用いる目的音GMMスペクトル補正法(TGSC法)の提案を行った。構成のバリエーションやパラメタの推定法等について最適な条件の探索を行い、音声認識実験により効果を示した。また実時間動作が可能であることを確認した。現在の音声認識技術における大きな課題の一つは、変化する雑音環境に対する頑健性の向上である。音声認識における一般的な特徴量抽出は、まず数十ミリ秒ごとに短時間スペクトルを求め、フィルタバンクによりスペクトルの微細構造を取り除き、対数スペクトル領域でコサイン変換することにより行われる。音声認識に必要な音声の特徴は、これら一連の操作を経て抽出された音声特徴量により最も的確に表現されるが、他方で音声に対する雑音の影響はこれらフィルタ演算や対数演算等により定式化が難しくなる。そこで提案する目的音GMMスペクトル補正法(TGSC法)では、雑音の補償操作を雑音の定式化に最も適した短時間スペクトル領域で行い、補償のためのパラメタ推定に音声の性質を表すのに最も適した音声特徴量に対する最尤基準を用いるという新しいアプローチをとる。本年度の研究では、まずTGSC法に、ケプストラム領域でその長時間平均を差し引くことで音声伝達チャネルの影響を取り除く技術であるCMSを組み込むことで拡張を行い、認識性能が向上することを確認した。また、TGSC法におけるパラメタの最適化について、使用するガウス混合モデル(GMM)の混合数の最適化や繰り返し最適化法における繰り返し数の最適化などを行い、耐雑音性能への影響を抑えながら計算量を抑制できる条件を明らかにした。特にパラメタ最適化の繰り返し数を1とすることで、耐雑音性を向上させつつ実時間動作が可能であることを実験により示した。音声認識技術における主要な課題の一つは、変化する加算性および乗算性雑音環境に対する頑健性の向上である。提案する目的音GMMスペクトル補正法(TGSC法)では、雑音の補償操作を雑音の定式化に最も適した短時間スペクトル領域で行い、補償のためのパラメタ推定に音声の性質を表すのに最も適した音声特徴量に対する最尤基準を用いるアプローチをとる。本年度の研究では、音声特徴量抽出過程において補正を行うタイミングについて検討を行った。ヒトの聴覚系において、周波数分析器として働く蝸牛管へ中枢側から多数の神経接続があり、感度調整を行うフィードバック機能を果たしていると考えられている。TGSCは統計的音声認識の枠組上のアルゴリズムであるが、処理ブロックの構成においてそのようなヒトの聴覚系との機能的相同性があり、その効果や問題点を分析することは高性能なヒトの聴覚系を理解し、その工学的な応用を行う上で重要と考えられる。またGMMをもとに最尤推定を行うTGSC法の派生と関連して、GMMの最尤基準により推定された変換パラメタを、音声の発話者の特徴とみなす手法について検討を行った。話者による声質の違いは一種の伝達チャネルの雑音とみなすことが出来、その特徴から発話者の年齢を推定することができる。この場合識別器としてサポートベクター回帰が優れていることを示した。
酸塩基性を付与した電気伝導性酸化物触媒の開発

1、酸化ルテニウム-酸化バナジウム系複合酸化物電極の特性プロトンの吸脱着と電気伝導性に優れたRu-V系複合酸化物電極を湿布法により作製した。表面電荷と酸素発生電流密度は、Vの含有量がRuよりわずかに上回る組成で最大値を示した。これに対して、塩素発生電流密度はRuとVの組成によらず一定であった。このことはRu-V系複合酸化物電極は、塩素発生の活性が低く、酸素発生に選択的に活性であると考えられる。2、炭酸水素アンモニウムを用いた貴金属酸化物前駆体超粒子の作製炭酸水素アンモニウムを塩化ルテニウム水溶液に加えることによって酸化ルテニウム前駆体微粒子を調製した。炭酸水素アンモニウムが、酸化ルテニウム前駆体とともに生成する塩酸を中和し、二酸化炭素として溶液外に放出するため、溶液のpHは7付近の値で一定に保たれ、塩化ルテニウムの残留なしに酸化ルテニウム前駆体微粒子が生成した。炭酸水素アンモニウムは触媒として塩化ルテニウムの加水分解および重縮合の反応を促進する。塩化イリジウム水溶液の場合は炭酸水素アンモニウムを加えただけでは反応しないが、反応温度を70°Cに保つと、二酸化炭素の生成とともに、塩化イリジウムの残留なしに酸化イリジウム前駆体微粒子が生成した。酸化イリジウム前駆体微粒子を収率よく得るには、pHを中性に保つことと加熱することが重要である。このことは、炭酸水素アンモニウム沈殿法によってはじめて可能になった。
糖尿病とともに生きる女性患者のセルフケア行動についての意思決定と実行に関する要因

糖尿病とともに生きる女性患者のセルフケア行動についての意思決定と実行に関する要因を明らかにするために、K市内A病院の糖尿病外来に通院している(1)糖尿病罹患歴が5年以上、(2)HbA1cが7.9以下の血糖コントロールが良好な患者約50名(男性29名、女性21名)を対象に、半構成的面接調査を行い男女の比較を行った。データ収集期間は、2003年12月2004年6月である。セルフケア行動の意思決定では、男女ともに医療者から得た知識だけでなく体験から得た独自の知識も意思決定の基盤となっていること、さらに糖尿病だけでなくより健康になりたい(老化を抑える、痩せるなど)という積極的な動機からも意思決定が行われていることが窺がえた。また、カロリーや血糖値などの知識を全く活用せずに血糖コントロールを良好に維持していた2名はいずれも女性であり、両名ともに生きる関心は糖尿病の療養に向けられているのではなく、1名は信頼する○○先生の教えに従った生き方であり、もう1名は視力障害とともに生きる世界に意味を見出すことであった。これらの関心の向け方は、今後女性の意思決定を支援するための一つの手がかりになると考えられる。セルフケア行動の手がかりでは、男女とも血糖値が約50%と最も多く、次に体重、ヘモグロビン値続き、男性では空腹感や冷汗などの低血糖症状が24%(女性では1名)に見られたほか、体臭・口臭、傷の治りにくさ、目のかすみ、だるさなどがそれぞれ1名ずつ見られ、女性に比べ多様な自覚症状を感じていた。自覚症状に乏しい2型糖尿病をもつ人にとって、血糖値と同時に体重は血糖値と相関している指標として重要な手がかりとなっており、女性では「健康なダイエット」の指標としても用いられていた。セルフケア行動実行への促進因子ではジェンダー差がみられた。男性では"セルフケア行動の動機づけ"が、女性では"娘・息子からのサポート""医師との関係"が優勢であった。これらの結果から、セルフケア行動において男性は他者から自立し自己コントロール(自己中心)することに価値を置くのに対し、女性は他者との関係性に価値を置きそこからのサポートを有効に活用しているからではないかと考えられる。平成14年度は、国内・国外の文献検索と検討を行った。その結果、女性の健康ケアの意思決定についての関心は男性より高く、健康関連の情報を広く得たいと思っていること、女性は意思決定において、より高い葛藤がみられる傾向があること、その葛藤の要因には、伝統的なジェンダー役割、家事役割分担、社会から期待される身体的特徴などが明らかにされている。糖尿病をもつ女性の葛藤の背景には、ソーシャルサポートや内発的動機づけの不足などの心理社会的な要因が影響しているとの結果もある。また、心理的な傾向として慢性呼吸不全や心筋梗塞をもつ女性患者は、男性に比べ不安やうつ症状が現れやすいという結果がある。このような心理的状態は女性患者の意思決定に、何らかの影響を及ぼしているであろう。意思決定の過程に着目した2型糖尿病、多発性硬化症などの慢性疾患をもつ女性の意思決定の重要性とその意味についての研究では、対象の意思決定の内容に疾患による違いはみられなかったが、決定の過程において用いられる情報(時間的経過、検査データ、社会的な文脈との関連、習慣化されたセルフケア行動、入手可能な疾患に特有の情報など)の内容が疾患ごとに異なっていた。女性は意思決定の過程で、感情をともなうような心理・社会的な問題について男性より話す傾向があるとされている。今後、糖尿病と治療に関してどのような情報が女性患者の意思決定に影響を及ぼすのかを分析することは、女性の意思決定を支援するために重要であろう。以上の文献検討の結果、糖尿病あるいは慢性病をもつ女性患者の意思決定における葛藤と葛藤に影響する要因は明らかになった。しかし、これらは全て米国の文献であるため、今後はわが国のジェンダーの文化的な要素や特色を文献から検討し、セルフケア行動の意思決定と実行に関する枠組みに組み込む必要がある。平成15年度は、セルフケアの意思決定と実行に関する枠組みに基づき、前調査・本調査を実施する予定である。平成15年度は本調査を開始し、現在もデータ収集中である。調査方法の概要は、以下のとおりである。データ収集場所:K市500床以上の2つの中規模病院データ収集期間:平成15年11月平成16年5月対象:対象の条件は、(1)糖尿病の罹病期間が5年以上、(2)HbA_<1c>6.9%以下であること、の2つの条件を満たすものとする。女性20名程度、対照群として男性20名程度。面接内容:(1)セルフケア行動の手がかり、(2)セルフケア行動の意思決定、(3)セルフケア行動を実行するうえでの工夫や障害、(4)セルフケア行動をサポートしてくれる人の有無と内容(5)血糖コントロールがうまくいく理由*半構成的面接調査の内容については、2,3名のデータ分析から質問の文言の修正や、新たな質問項目の追加などの修正を行っている。データは対象の許可を得てテープレコーダーに録音したものを逐語録として起こし、何度も繰り返し読む。次に1事例ごとに面接内容にそって分析し、最終的に女性群、男性群ごとに結果をまとめる。現在、15名程度のデータを分析している段階である。

これまでのところ、女性は夫に糖尿病に関するサポートを期待していないこと、セルフケア行動の手がかりに数値的データを使う人は男性に比べ少ないこと、娘の存在が協力的な場合と負担になる場合がある、民間療法や信仰する人の助言などをセルフケア行動の拠り所としていることなどが明らかになった。平成16年度は、データ収集と分析をさらに進め報告書の作成と、その成果を日本糖尿病教育・看護学学会あるいはICN学会の発表に応募する予定である。糖尿病とともに生きる女性患者のセルフケア行動についての意思決定と実行に関する要因を明らかにするために、K市内A病院の糖尿病外来に通院している(1)糖尿病罹患歴が5年以上、(2)HbA1cが7.9以下の血糖コントロールが良好な患者約50名(男性29名、女性21名)を対象に、半構成的面接調査を行い男女の比較を行った。データ収集期間は、2003年12月2004年6月である。セルフケア行動の意思決定では、男女ともに医療者から得た知識だけでなく体験から得た独自の知識も意思決定の基盤となっていること、さらに糖尿病だけでなくより健康になりたい(老化を抑える、痩せるなど)という積極的な動機からも意思決定が行われていることが窺がえた。また、カロリーや血糖値などの知識を全く活用せずに血糖コントロールを良好に維持していた2名はいずれも女性であり、両名ともに生きる関心は糖尿病の療養に向けられているのではなく、1名は信頼する○○先生の教えに従った生き方であり、もう1名は視力障害とともに生きる世界に意味を見出すことであった。これらの関心の向け方は、今後女性の意思決定を支援するための一つの手がかりになると考えられる。セルフケア行動の手がかりでは、男女とも血糖値が約50%と最も多く、次に体重、ヘモグロビン値続き、男性では空腹感や冷汗などの低血糖症状が24%(女性では1名)に見られたほか、体臭・口臭、傷の治りにくさ、目のかすみ、だるさなどがそれぞれ1名ずつ見られ、女性に比べ多様な自覚症状を感じていた。自覚症状に乏しい2型糖尿病をもつ人にとって、血糖値と同時に体重は血糖値と相関している指標として重要な手がかりとなっており、女性では「健康なダイエット」の指標としても用いられていた。セルフケア行動実行への促進因子ではジェンダー差がみられた。男性では"セルフケア行動の動機づけ"が、女性では"娘・息子からのサポート""医師との関係"が優勢であった。これらの結果から、セルフケア行動において男性は他者から自立し自己コントロール(自己中心)することに価値を置くのに対し、女性は他者との関係性に価値を置きそこからのサポートを有効に活用しているからではないかと考えられる。
ABCトランスポーターを用いた植物輸送エンジニアリングによる環境浄化技術の開発

土壌中の有害重金属による農作物の汚染やそれを介した人体への被害は、境在深刻な問題となっている。本研究では、物質輸送に関する分子ポンプであるABCトランスポーターをツールとした輸送工学の手法を駆使し、カドミウムを輸送性のABCトランスポータ遺伝子(ヒトMRP1および酵母Ycf1)をツールとしてこれを植物に発現させ、これを用いた新しい環境浄化技術を確立することを目的とした。カドミウム輸送性のヒトMRP1タンパク質を発現タバコは、T3世代の植物体においてカドミウム耐性と輸送速度を検定した。その結果、本植物は根からのカドミウム吸収速度は野生型と大差なかったが、明確なカドミウム耐性を示し、野生株の死滅する濃度でも良い生育を示した。この一つの理由として、根におけるMRP1のレベルが低いことがウェスタン解析により示された。しかし、この遺伝子は環境浄化に十分利用可能と判断された。一方、酵母のカドミウム耐性蛋白YCF1を導入した36ラインのタバコ形質転換体は、ウエスタンブロットで明確なバンドを示さないものの、中に明確なカドミウム耐性を示すクローンが4つ見つかった。抗体との反応性が低いことに関しては不明な点はあるが、これらカドミウム耐性クローンは植物による重金属浄化への応用研究に向けた優良株として保存するとともにさらに解析を進めている。根で吸収されたカドミウムを地上部へ転流させるための輸送工学には、細胞膜アンカーが必要となる。ここでは、シロイヌナズナの細胞膜酵素Korの一部をクローニングして、Ycf1との融合タンパク質とするコンストラクトを作成した。予想外に作成に手間取ったため配列の確認が済んでいないが、確認を終了し次第、シロイヌナズナをホストとして、デザイン通りのカドミウム転流が認められるかを調べる予定である。土壌中の有害重金属による農作物の汚染やそれを介した人体への被害は、現在深刻な問題となっている。本研究では、物質輸送に関する分子ポンプであるABCトランスポーターをツールとした「輸送エンジニアリング」の構想に基づき、カドミウムを輸送性のABCトランスポータ遺伝子をツールとしてこれを植物に発現させ、これを用いた新しい環境浄化技術を確立することを目的としている。本年度は、カドミウム輸送に直接関与することがこれまでに知られているMRP(multidrug resistance-associated protein)のファミリーに属するABCトランスポータのメンバーの内、ヒトMRP1および酵母のカドミウム耐性蛋白YCF1を、タバコをモデル・ホストとして発現させてみた。ヒトMRP1は、タバコ植物体で膜蛋白質として発現したため、抗体を用いて膜分画を行い、液胞膜に特異的に局在することを突き止めた。これは、植物における膜蛋白の局在部位のデフォルトが液胞膜であることを示唆している。MRP1形質転換体は、ダウノルビシンや除草剤のアラクロールに対して耐性を示すとともに、カドミウムに対してもある程度の耐性を示した。また、形質転換体の方が培地からのカドミウムやダウノルビシンの取り込みが高いことが認められた。一方、Ycf1はmRNAレベルでは高い発現がタバコの多くのクローンで認められたが、ウエスタンブロットの結果、蛋白質レベルでの発現は認められなかった。現在、ホスト植物の選定を検討している。
発達障害・学習困難生徒学生の認知的個性を活かす特別支援の高大接続方策に関する研究

発達障害・学習困難生徒学生への特別支援の高大接続・連携の在り方に関して、多方面の視点から基礎的調査、資料収集、プログラム実施を行った。アメリカの2E教育の理念・実践の最近の動向の情報整理や、日本で大学から発達障害のある高校生に対する大学進学移行支援プログラムや、支援システムの構築を行った。生徒の才能面を含む認知的個性のニーズがより明らかになり、より有効な方策の具体的な展開を図った。成果の一部は、公開シンポジウム等で、2E教育を総合テーマとして公表された。発達障害・学習困難生徒学生への特別支援の高大接続の在り方に関して、多方面の視点から基礎的調査、資料収集、プログラム実施を行った。1.発達障害と才能を併せもつ2E生徒への支援について、カナダの中等学校の特別プログラム等への訪問調査を行った。日本でも実施の可能性のある指導・学習方法に関する示唆が得られた。また通常学級でのユニバーサルデザインで発達障害生徒を含む全生徒の認知的個性を活かすため、生徒のMI(多重知能)を含む認知的個性の把握およびそれを活かした総合学習・教科授業の開発を中学校と共同で進めた。2.高等学校における発達障害やその周辺の生徒の理解や指導支援、さらには学校としての特別支援教育の推進に関する現状や、高大接続に係る現状を把握するために、公立高等学校3校を訪問し、施設設備の把握や、特別支援教育推進の基本的な考え等も含め、特別支援教育コーディネーターにインタビュー調査を行った。3.発達障害のある高校生を対象に大学体験プログラム「チャレンジ・カレッジ」を実施した。参加生徒からは、「得意な分野を念頭に進路を決めるとより良い大学生活を送れることがわかった」「発達障害のある先輩からの話が参考になった」等の感想を得た。発達障害の特性に沿った体験型プログラムの有効性を確認することができた。4.徳島県内の高等学校で、支援が必要な生徒についての教育相談を行いながら、平成27年度以降に発達障害など支援ニーズのある生徒へのキャリア教育に関する実践的な研究を行うための準備を進めた。また鳴門教育大学や他大学の研究協力者と協議し、大学教員の発達障害学生への支援に関する意識調査の計画も含め、支援の在り方を検討するための準備を進めた。発達障害・学習困難生徒学生への特別支援の高大接続・連携の在り方に関して、多方面の視点から基礎的調査、資料収集、プログラム実施を進めた。1.発達障害と才能を併せもつ2E生徒への支援について、カナダの公立学校の通級指導教室の実践例を参考に、日本の公立学校でも実施可能な指導・学習方法について検討を加えた。そして2E生徒の特別なニーズも考慮して、得意を引き出し才能を伸ばす指導・支援を視野に入れた某市公立学校の通級指導教室での指導の準備を開始した。2.生徒の意識調査について、対象とした高校の生徒向けのゼミナール「障害科学(共に生きる)」を開講し(希望者に対して1回)、その活動の中での発言から把握した。ゼミは2時間で構成され、講義とグループ別討論から構成した。ゼミの後、成果を把握するための質問紙調査を実施した。その結果、1発達障害についての理解が深まった、2改めて障害について考えるきっかけとなった、3これからも発達障害について感心を持ち続けていくことの大切さ、などが記載された。3.発達障害のある中・高校生を対象に大学体験プログラム「チャレンジ・カレッジ」を実施した。参加生徒から、1興味のある科目を念頭に進路を決め、不得意科目の対処法を見つける大切さを知った、2発達障害のある先輩からの話が参考になった、という感想を得た。また、先輩の体験談で、高校での学習方法や受験勉強の仕方、大学選定のポイント等に関する講義をDVDにまとめた。4.徳島県内の高等学校で、当該高等学校の特別支援教育・教育相談担当の教員と連携しながら、支援ニーズのある生徒へのキャリア教育・教育相談を行う支援システムの構築を行った。研究分担者が教育相談等に関わるだけでなく、支援システムの構築の一環として、鳴門教育大学の大学院生を当該高等学校に実習の一環として派遣し支援を行った。本年度は、3年計画の研究の2年目として、昨年度の研究を継続発展させ、基礎資料を収集して、今後調査や実践を実施する計画を検討するのが目的であった。その観点からは、研究者間の情報交換も密に行われ、目的は概ね順調に達成されてきたと言えよう。具体的な研究の点では、データ収集を伴う調査や、プログラムで利用する冊子作成が、理想的には実現に至っていない面もあるが、代替の基礎的調査・資料収集と計画改善により、次年度の研究に順調に繋げられるものと判断される。前年度までに着手した、発達障害・学習困難生徒学生への特別支援の高大連携の在り方に関する基礎的調査、資料収集、プログラム実施の結果を分析して、それらのより具体的な展開を図った。日本LD学会大会自主シンポジウムおよび日本LD学会公開シンポジウムで、2E教育をテーマとした本研究の情報発信を行った。12E教育に関してアメリカの最近の動向に基づき概念整理を行った。大学進学も視野に入れて発達障害児童の才能を活かすために、公立小学校の通級指導教室で、サマースクールの拡充学習等のプログラムを試み、児童の興味・関心を高める効果を得た。2生徒の意識調査について、対象高校の生徒向けのゼミナール「障害科学(共に生きる)」を開講し(昨年度とは別のグループ)、その活動の中での発言から把握した。ゼミは講義とグループ別討論から構成された。

ゼミの後に成果を把握するための質問紙調査を実施した結果、発達障害についての理解が深まり、改めて障害について考えるきっかけとなった等の内省や、今後も発達障害についての関心の大切さ、などの意識を把握できた。3新入生に対して、大学進学に必要な情報、高校で受けた進路指導、および保護者としてどのようなサポートを行ったかについての情報を集約し、チャレンジ・カレッジのプログラムとともに冊子にしてまとめた。また、本年度の新入生と4年生の発達障害学生に対して、高校から大学への移行に関するインタビューを行い、進路決定までの道筋や多様な勉強法の紹介、将来への展望等をDVDとしてまとめた。4徳島県内の高校で昨年度に構築した支援システムを校内に周知・定着するための方策を検討した。また県内の大学への意識調査を進め、高等学校との具体的な連携の在り方について探索した。さらに、発達障害者支援センターと連携し、思春期の自己理解を進めるプログラムを実施し、キャリア教育への発展性について検討した。発達障害・学習困難生徒学生への特別支援の高大接続・連携の在り方に関して、多方面の視点から基礎的調査、資料収集、プログラム実施を行った。アメリカの2E教育の理念・実践の最近の動向の情報整理や、日本で大学から発達障害のある高校生に対する大学進学移行支援プログラムや、支援システムの構築を行った。生徒の才能面を含む認知的個性のニーズがより明らかになり、より有効な方策の具体的な展開を図った。成果の一部は、公開シンポジウム等で、2E教育を総合テーマとして公表された。本年度は、3年計画の研究の初年度として、基礎資料を収集して、今後調査や実践を実施する計画を検討するのが目的であった。その観点からは、研究者間の検討会も実施され、目的は概ね順調に達成されてきたと言えよう。具体的な研究の点では、データ収集を伴う調査やプログラムで利用する冊子作成が理想的には実現できなかった面もあるが、代替の基礎的調査・資料収集と計画改善により、次年度の研究に順調に繋げられるものと判断される。本年度までに着手した、発達障害・学習困難生徒学生への特別支援の高大接続・連携の在り方に関する基礎的調査、資料収集、プログラム実施の結果を分析して、それらのより具体的な展開を図る。日本LD学会の大会自主シンポジウムおよび公開シンポジウムで、本研究の情報発信を行う。1.2Eに関する概念整理を行うと共に、2E生徒の特別なニーズも考慮して、生徒の得意なことを引き出し才能を伸ばす指導・支援を行うための具体的で踏み込んだ実証研究を進める。その手始めとして、某市公立学校の通級指導教室で、生徒の才能のアセスメントと才能を活かす指導の方法について検討する。2.教師への意識については一昨年度、生徒の意識については昨年度に、調査を実施したが、生徒については、昨年度の実施の結果を踏まえて、再度、別の生徒グループに実施し、3年間のまとめをしていきたい。3.発達障害のある生徒の進路に関する調査を、1大学進学に必要な情報、2進路指導の在り方、3保護者への指導の在り方についての情報に集約し、チャレンジ・カレッジのプログラムとともに冊子にしてまとめ、公開する。また、本年度の新入生に対して、高校から大学への移行に関するインタビューを行い、多様な勉強法の紹介をDVDにまとめる。