hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
質量,熱,運動量輸送に関する乱流制御

本国際共同研究は、イギリス、ドイツ、及びアメリカの研究グルプと、本年13周年を迎えた西日本乱流研究会の研究者達が協力して、それぞれが既に研究成果を挙げ十分なデータを蓄積している運動量、熱及び質量輸送に関する実験結果を相互に交換して、これらに共通する基本原理を明らかにすることを目的としたものである。本共同研究の開始に先立つ4年前、研究代表者の林は文部省在外派遣研究員として、1991年8月から4ヶ月間ドイツ・ルール大学ボフム校に滞在し、K.Gersten教授及びHeiko Klick氏と遷移境界層中に発達する温度境界層に関して共同研究を行った。引き続き、1991年12月から4ヶ月間イギリス・ノッチンガム大学に滞在して、Kwing-So Choi博士とリブレット平面上に発達する境界層内の伝熱促進に関して共同研究を行った。その際、ノッチンガム大学のB.R.Clayton教授及びルール大学のK.Gersten教授の勧めもあって、3国間での資料交換についての国際共同研究を申請することに合意し、国内外研究者の組織化を進めた。その結果、幸いにも、平成7年度文部省科学研究費補助金国際学術研究に採択いただき、国際共同研究を実施する運びとなった。国際学術研究・共同研究では、国内の研究者グループと国外の研究者グループの対等の立場での研究者交流が重要な柱となっているので、本共同研究においても、研究経費は各研究機関の負担によることとし、研究者の交流による討論及び外国研究機関での研究に主眼をおいて学術交流を推進した。本共同研究の目的である討論をより深めるためには、各々の研究者が国内外の各地に点在する大学や研究所を訪問し互いの実験結果を比較し検討するよりは、経費と時間を有効に使うためにワークショップなりセミナーの形式を採用して多くの研究者が一堂に会して、課題の本質について討議することの方が能率良く且つ実り多い結果が得られると感じられたので、共同研究の実施期間である平成7年度中に、2度の「質量,熱,運動量輸送の乱流制御」に関する国際会議を開催した。一つは、1995年10月6日に鳥取大学において開催した国際交流セミナー「質量,熱,運動量輸送に関する乱流制御」であり、B.R.CLAYTON教授、Kwing-So CHOI助教授及びHeiko KLICK博士の3名に加えて、国際的学者である東京大学・笠木伸英教授及び名古屋大学・中村育雄教授、国内の研究グループである西日本乱流研究会の多くの研究者達が討論に加われるように配慮して、検討を十分掘り下げることができた。他の一つは、1995年8月22日にイギリス・ノッチンガム大学において開催したOne-day Colloquium「Techniques in Turbulence Management of Mass,Heat and Momentum Transfer」であり、西日本乱流研究会からも特別講師として、研究代表者の林農教授、研究分担者の大坂英雄教授、河村哲也教授、田辺征一教授が招かれて、ノッチンガム大学のスタッフのみならず、イギリス各地の大学、研究所、企業から集まった乱流制御問題に関心のある研究者達及び別途日本から参加の岐阜大学・福島千尋助手及び日本原子力研究所の秋野詔夫主任研究員らを交えて活発な意見交換が成され,十分な成果をあげることができた。また、河村哲也教授は、短期間であるが共同研究の相手先であるノッチンガム大学工学部機械工学科に滞在して、リブレット付き平板上に発達する境界層の数値シミュレーションに関する研究を行った。研究分担者の鳥取大学・若良二教授もノッチンガム大学短期滞在中に乱流計測技術の調査研究についての成果を得た。今回の共同研究の結果として、本研究に加わったイギリス・ノッチンガム大学及びアメリカ・シラキュース大学と鳥取大学との大学間交流協定を締結する準備が進展している。したがって、ノッチンガム大学とはリブレット付き平板上の境界層の発達と熱伝達促進に関する共同研究を、シラキュース大学とは円柱後流の干渉とウェーブレット解析に関する共同研究を、大学間協力研究として、近い将来の文部省科学研究費補助金国際学術研究に申請するよう計画しているところである。

本共同研究の目的である討論をより深めるためには、各々の研究者が国内外の各地に点在する大学や研究所を訪問し互いの実験結果を比較し検討するよりは、経費と時間を有効に使うためにワークショップなりセミナーの形式を採用して多くの研究者が一堂に会して、課題の本質について討議することの方が能率良く且つ実り多い結果が得られると感じられたので、共同研究の実施期間である平成7年度中に、2度の「質量,熱,運動量輸送の乱流制御」に関する国際会議を開催した。一つは、1995年10月6日に鳥取大学において開催した国際交流セミナー「質量,熱,運動量輸送に関する乱流制御」であり、B.R.CLAYTON教授、Kwing-So CHOI助教授及びHeiko KLICK博士の3名に加えて、国際的学者である東京大学・笠木伸英教授及び名古屋大学・中村育雄教授、国内の研究グループである西日本乱流研究会の多くの研究者達が討論に加われるように配慮して、検討を十分掘り下げることができた。他の一つは、1995年8月22日にイギリス・ノッチンガム大学において開催したOne-day Colloquium「Techniques in Turbulence Management of Mass,Heat and Momentum Transfer」であり、西日本乱流研究会からも特別講師として、研究代表者の林農教授、研究分担者の大坂英雄教授、河村哲也教授、田辺征一教授が招かれて、ノッチンガム大学のスタッフのみならず、イギリス各地の大学、研究所、企業から集まった乱流制御問題に関心のある研究者達及び別途日本から参加の岐阜大学・福島千尋助手及び日本原子力研究所の秋野詔夫主任研究員らを交えて活発な意見交換が成され,十分な成果をあげることができた。また、河村哲也教授は、短期間であるが共同研究の相手先であるノッチンガム大学工学部機械工学科に滞在して、リブレット付き平板上に発達する境界層の数値シミュレーションに関する研究を行った。研究分担者の鳥取大学・若良二教授もノッチンガム大学短期滞在中に乱流計測技術の調査研究についての成果を得た。今回の共同研究の結果として、本研究に加わったイギリス・ノッチンガム大学及びアメリカ・シラキュース大学と鳥取大学との大学間交流協定を締結する準備が進展している。したがって、ノッチンガム大学とはリブレット付き平板上の境界層の発達と熱伝達促進に関する共同研究を、シラキュース大学とは円柱後流の干渉とウェーブレット解析に関する共同研究を、大学間協力研究として、近い将来の文部省科学研究費補助金国際学術研究に申請するよう計画しているところである。
明和大津波で被災した琉球諸島の集落復興プロセスから見る環境再構築に関する研究

明和大津波(1771年)によって甚大な被害を受けた琉球諸島の集落や近世期に計画的に村立てされた集落を対象に、「土地の記憶(場所)」、「歴史の記憶(史料)」、「かたちの記憶(空間)」から集落空間の景観を復元して、復興における空間形成技術を考察した。明和大津波で被災し、再建した集落について、「土地整理事業」( 18991902年)当時の土地台帳および地籍図の分析を行うことで、浸水被害の影響により,同地域においてどのような集落構造が生み出されているのかを検討した。また、明和大津波で被災し、再建した集落景観復元図を作成し、地形的立地条件に応じた空間形成技術と空間構成を考察した。明和大津波(1771年)で被災した琉球諸島(八重山・宮古・奄美)の集落を対象に、「土地の記憶(場所)」、「歴史の記憶(史料)」、「かたちの記憶(空間)」に主眼を置き、被災による集落移動から再建にいたる一連のプロセスを空間的に復元して、復興における空間形成技術を考察した。本年度は、明和大津波で被災し、再建した集落を含む発生時期の明らかな規則的宅地割(格子状)の集落を文献調査と航空写真等よりリストアップした。その中で沖縄本島と宮古島、久米島に形態的に特徴的な集落が多く確認されたため、今年度は沖縄本島と宮古島の集落を中心に調査を行った。また、研究分担者と研究協力者とのの研究会(5月)との間報告会(12月)を開催し、研究計画と研究成果の共有化を図った。現在まで収集してきた史料をもとに、研究分担者・研究協力者とともに現在の地形図・空中写真と比較しながら調査対象地の選定を行った。6月、8月、2月には沖縄本島、宮古島の集落において現地調査・聞き取り調査を行うとともに伝統的集住環境の分析を行うための基礎資料の収集を行った。調査対象地の選定においては、かつて伝統的に維持・管理されてきた人工林「抱護(林)」または「屋敷林」を所有していた集落を中心に行った。加えて明和大津波で被災し再建を果たした宮古島の集落を今年度度の調査対象として設定した。沖縄県立公文書館・図書館、各市町村への資料収集を行い、リストアップした集落における戦前の空中写真、一筆地調査図を新たに入手した。入手した資料はスキャニングを行いデジタル地図データとしてデータ化した。また、本年度の研究成果発表として、来年度に学際シンポジウムを開催することを決定し、調整を行った。明和大津波(1771年)によって甚大な被害を受けた琉球諸島(八重山・宮古・奄美)の集落を対象に、「土地の記憶(場所)」、「歴史の記憶(史料)」、「かたちの記憶(空間)」から被災による集落移動および再建にいたる一連のプロセスを空間的に復元して、復興における空間形成技術を考察した。本年度は、過年度においてリストアップした明和大津波で被災し、再建した集落を含む発生時期の明らかな規則的宅地割(ゴバン型)の集落を戦前の米軍空中写真、一筆地調査図、現在の地形図を重ね合わせて景観復元図を作成した。今年度は作成した景観復元図をもとに35村の集落の空間形成技術を考察した。また宮古島・狩俣集落、波照間島、鹿児島県与論島、鹿児島県麓集落などの現地調査などを実施した。また、研究分担者と研究協力者との研究会(4月)、当該科研の中間成果報告を目的とした「第二回学際シンポジウム生き続ける琉球の村落ー沖縄の村落観を問いなおす」(10月)を沖縄県立博物館・美術館にて開催した。さらに、沖縄県地域史協議会からの招聘を受け「生き続ける琉球の村落ー村落計画(村立て)の原理」を発表した。韓国・済州大学校が所有している戦前の沖縄を捉えた新たな米軍空中写真を入手した。当該資料は沖縄公文書館にもない貴重な資料である。明和大津波(1771年)によって甚大な被害を受けた琉球諸島(八重山・宮古・奄美)の集落や近世期に計画的に村立てされた集落を対象に、「土地の記憶(場所)」、「歴史の記憶(史料)」、「かたちの記憶(空間)」から被災による集落移動および再建にいたる一連のプロセスを空間的に復元して、復興における空間形成技術を考察した。本年度は、過年度においてリストアップした明和大津波で被災し、再建した集落を含む発生時期の明らかな規則的宅地割(ゴバン型)の集落を戦前の米軍空中写真、一筆地調査図、現在の地形図を重ね合わせて景観復元図を作成した35村の集落を対象に地形的立地条件に応じた空間形成技術と空間構成を考察した。特に明和大津波で被災し、再建した集落では丘陵地に加えて大きく人工的な林帯が組み合わさって村落を囲むという特徴的な形態がみられた。周囲に丘陵や小丘が足りない場合には林帯で補うなど、地形的立地条件に対応させた空間形成技術によって村落を抱き囲む抱護として丘陵地や小丘を想定し、さらにそれらを補強するかのように人工的に木々が植えられた村落が多くみられた。またその内側を詳しく見ると、「舌」状の緩斜面上に形成される横一列型の街区をもつ居住域や、その周りに存在する(内)抱護、居住域の縁辺や村抱護に分布する村井戸や拝所の存在などが共通して見出されやすかった。このように集落の再建の際には、自然地形を巧みに読み、勾配に応じた土地利用をレイアウトし、村抱護などでその境界を示しながら、一帯の地形的立地条件に応じた集落を再建していたことを明らかにした。

研究期間全体を通じて実施した研究の成果については、「生き続ける琉球の村落」と題した学際シンポジウムを沖縄県立博物館・美術館において開催してその内容を出版するなど地元に還元している。また、韓国・済州大学校が所有している戦前の沖縄を捉えた新たな米軍空中写真を入手している。明和大津波(1771年)によって甚大な被害を受けた琉球諸島の集落や近世期に計画的に村立てされた集落を対象に、「土地の記憶(場所)」、「歴史の記憶(史料)」、「かたちの記憶(空間)」から集落空間の景観を復元して、復興における空間形成技術を考察した。明和大津波で被災し、再建した集落について、「土地整理事業」( 18991902年)当時の土地台帳および地籍図の分析を行うことで、浸水被害の影響により,同地域においてどのような集落構造が生み出されているのかを検討した。また、明和大津波で被災し、再建した集落景観復元図を作成し、地形的立地条件に応じた空間形成技術と空間構成を考察した。予定していた研究代表者や分担者が過年度の成果をもとに、調査対象地の現地調査を行い、集落空間が持続し秩序づけられてきた空間の特性を比較・考察している。このような成果を10月に沖縄県立博物館・美術館にて開催した学際シンポジウムにて発表し、県民や地元研究者に還元している。主な発表内容は、「生き続ける琉球の村落ー村落計画(村立て)の原理」(鎌田誠史)、「『格子状集落』の成立ー琉球村落のイメージへの再検討ー」(山元貴継)、「場所に刻印された土地の記憶:集落と御嶽」(浦山隆一)、「沖縄の御嶽林の形成とその植生構造」(仲間勇栄)など、学際的なテーマで科研成果の発表を行っている。本年度は予定通り、過年度においてリストアップした明和大津波で被災し、再建した集落を含む発生時期の明らかな規則的宅地割(ゴバン型)の集落を戦前の米軍空中写真、一筆地調査図、現在の地形図を重ね合わせて景観復元図を作成した。作成した景観復元図を使用して、「土地の記憶(場所)」、「歴史の記憶(史料)」、「かたちの記憶(空間)」から被災による集落移動および再建にいたる一連のプロセスを空間的に復元して、復興における空間形成技術を考察した。地域計画最終年度として研究のまとめを行いながら進めていく。また、現地調査・聞き取り調査は宮古島エリアと奄美エリアを対象に行う。年度初めには、前年度の研究成果をもとに、研究方法の検証と本年度の研究計画、各調査項目(テーマ)の妥当性を検討し、具体的な研究方針と方法を検討する。12月からは研究成果をもとに、地域固有の環境・文化・生活の多様性と独創性を分析・比較しながら、伝統的集落の「リスクリダクション」と「環境再構築」を考究し、設定したテーマに沿って比較・分析を行う。2月には最終報告会を開催し、本研究のまとめを行う。分析結果は日本建築学会へ発表し、併せて成果の出版準備を行う。この成果は地元コミュニティ・市町村、集落研究者へ還元する。予定していた研究代表者や分担者が現在まで蓄積してきた集落の研究・調査資料をもとに、調査対象地の選定を行い、集落空間が持続し秩序づけられてきた空間の特性を比較・考察するため現地調査を実施している。また、調査対象地の戦前の米軍撮影空中写真と一筆地調査図を入手し、現在の地形図を重ね合わせて空間的な特徴の分析を行った。加えて、研究分担者と研究協力者との研究会及び中間報告会を開催し、研究成果の共有化を図っている点も当初の予定に沿って行っている。明和大津波で被災し、再建した集落を含む発生時期の明らかな規則的宅地割(格子状)の集落を文献調査と航空写真等よりリストアップした。
180kD類天疱瘡抗原の細胞外C末端部位の切断機構の解明および疾患との関連の検証

BP180はII型の膜貫通型タンパク質である。培養表皮角化細胞では、膜直下の16番目の非コラーゲン領域(NC16A)で切断され、120-kDaの細胞外断片(LAD-1)を培養液中に放出する。この切断は膜貫通型のメタロプロテアーゼであるADAMsによって担われている。一方、ヒト表皮抽出液中にはBP180細胞外部分に由来する97-kDaのボリペプチド(LABD97)が存在することが知られていた。この97-kDaポリペブチドはBP180細胞外部分のNC16Aドメイン中に加えてC末端側でも切断が起こることによって生成される。本研究は、このC端側の切断に関わっている切断酵素を同定することを目的としておこなった。昨年度におこなった研究により、私達はブラスミンによる消化/切断により120-kDa LAD-1から97-kDaの分解産物が得られる事を示した。そこで、次に、ブラスミンによる97-kDa産物と線状IgA水庖症患者血清との反応性を検定したところ、表皮抽出液中のLABD97(97-kDaのポリペブチド)と同様の高い反応性を示す事があきらかとなった。このことは、ブラスミンが表皮組織中でもLABD97の産生を直接おこなっている可能性を示唆するものである。さらにin vitroの実験で、ブラスミンは180-kDaのfull-lengthのBP180分子から97-kDa断片を切り出せる事もわかった。ブラスミンはC端だけでなく、ADAMsに代わってNC16Aドメインでの切断も仲介できる事を示している。最近、私達がおこなった表皮由来培養細胞を用いた接着阻害実験から、BP180のC末端部分はBP180の接着機能に重要であることを示唆する結果が得られた。このことから、ブラスミンによるC末端の切断が、BP180の接着活性を制御する役割を担っている可能性が考えられる。BP180はII型の膜貫通型タンパク質で細胞・基質間の接着装置ヘミデスモソームを構成している。培養表皮角化細胞では、BP180は膜直下の16番目の非コラーゲン領域(NC16A)で切断され、120-kDaの細胞外断片(LAD-1)を培養液中に放出する。この切断は膜貫通型のメタロプロテアーゼであるADAMs(a disintegrin and metalloprotease)によって担われている。一方、ヒト表皮抽出液中にはBP180細胞外部分に由来する97-kDaのポリペプチド(LABD97)が存在することが知られていた。この97-kDaポリペプチドはBP180細胞外部分のNC16Aドメイン中に加えてC末端側でも切断が起こることによって生成される。まず最初に、我々は培養角化細胞から得た120-kDa LAD-1が、LABD97と非常によく似た生化学的性質を示す97-kDaの分解産物となることを見つけた。興味深いことにこの120-kDa LAD-1のC端側での消化/切断は、継代後3日以上培養した培養液からこの断片を調製した場合のみ観察された。また、この切断はセリンプロテアーゼの阻害剤によって阻害された。さらにこの切断について解析を進めたところ、少なくとも異なる2つの因子が関わっていることがわかった。この二つの因子が示す性質と酵素活性はそれぞれウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化酵素とプラスミノーゲンとによく一致し、またプラスミンを用いて120-kDa LAD-1から97-kDaの分解産物を得ることができた。これらの結果から、我々はプラスミンが最終的にこのC端側の切断を担っているのではと考え、現在さらに解析を進めている。

最近、私達がおこなった表皮由来培養細胞を用いた接着阻害実験から、BP180のC末端部分はBP180の接着機能に重要であることを示唆する結果が得られた。このことから、ブラスミンによるC末端の切断が、BP180の接着活性を制御する役割を担っている可能性が考えられる。
終末期認知症高齢者の代理決定における家族と看護師の対立と一致

本研究では、認知症高齢者の代理決定に関する日本における研究動向と課題の整理(課題I)、看護師の代理決定支援と看護支援に対する家族の受け止め・評価の相違(課題II)、代理決定に対する遺族の満足度に関連する要因(課題III)の3課題の解明を通じて、意思確認が困難な認知症高齢者の終末期医療に関する家族の代理決定を支える看護のあり方について検討・提言する。課題IIは、遺族・看護師ペアに対して行った面接調査の逐語録を素材に、M-GTAを用いて分析を進めた。課題IIIは、次のステップで研究を進めた。第1ステップでは、いつの時期に代理決定した遺族を対象とするか決定した。課題IIの結果、代理決定から看取りまでの期間は1年以内が7割、2年以内が9割であった。この調査では代理決定後看取りまでに2年間必要であったことから、調査対象とする遺族は平成26・27年度の2年間に代理決定した人と決定した。第2ステップでは、調査協力依頼をする施設の選定を行った。厚生労働省「介護サービス情報公表システム」に掲載されている中部地方の特別養護老人ホームのうち、主な介護報酬の加算「看取り介護の実施」として公表されている916施設を調査協力依頼の対象として選定した。第3ステップは、施設への協力依頼と、承諾が得られた施設に対する遺族票の送付と回収であった。遺族調査の協力が得られた施設は34施設であり、協力施設を通じて遺族に遺族票を配布した。3月末日現在、120名の遺族から回答を得ている。今年度は以下の補充調査も行った。課題Iと課題IIの分析を進めた結果、遺族調査の分析モデルに施設要因を追加する必要が出てきた。そのため、施設要因に関する情報を次の2つの方法で収集した。第1の方法は厚生労働省「介護サービス情報公表システム」からの収集であり、第2の方法は施設調査である。施設票は、162施設から回答を得た。1.日本における高齢者の終末期医療に関する代理決定の研究動向(文献研究)医学中央雑誌web版を用いた検索では、キーワードを「意思決定」「家族」「終末期」「高齢者」とした結果144編、「代理決定」「終末期」「高齢者」とした結果14編、計153編(重複5編を除く)が抽出された。Google Scholarを用いて、「意思決定」「意思」「代理決定」「家族」「終末期」「高齢者」というキーワードで7組の組合せを作り検索した結果、新たに70編追加され、計223編が抽出された。研究者2名の審議によって基準不適合と評価された文献を除いた結果、最終的に28編が分析対象に残った。この28編を分析した結果、(1)発行年については、最初の文献は2000年、認知症高齢者に焦点を絞った文献は5編で、その発行年はすべて2010年以降であった。(2)終末期医療の家族による代理決定に伴う問題として、家族が高齢者の本人意思を代弁していない可能性があること、終末期医療の決定を余儀なくされた家族が心理的負担を負っていること、支援する過程で看護師が困難感やジレンマを抱えていることが明らかにされていた。研究成果は、平成27年度に学会発表することが確定している。海外発表の文献については、MEDLINEとCINAHLを用いて、「terminal」「decision making」「family」「aged」「Japan」というキーワードで検索した結果、24編が追加抽出され、研究者2名の審議を経て3編が分析対象に残った。現在、研究動向を分析中である。2.遺族と看護師をペアで対象とした面接調査研究倫理委員会の承認後、研究協力が得られた特別養護老人ホームを通じて代理決定した遺族と、その遺族の代理決定を支援した看護師のペア5組に対し、半構造化面接調査を実施した。現在、インタビュー内容を逐語録に起こしているところである。1.日本における高齢者の終末期医療に関する代理決定の研究動向(文献研究)研究成果を学会発表した。論文としてまとめ、現在、学会誌に投稿中である。2.遺族と看護師をペアで対象とした面接調査1の文献研究によって、1家族と専門家双方にとって満足のいく代理決定の方法を明らかにするためには、代理の意思決定の当事者である家族と代理決定を支援する医療・介護の専門家それぞれからの一方向の見方ではなく、双方の見方とその相互作用の過程を解明することが必要であること、2特に認知症高齢者の代理決定に関する知見の集積が乏しいこと、が明らかにされた。文献研究の結果をふまえて、本研究の調査対象は、本人意思が確認困難な認知症高齢者の終末期医療を代理決定した遺族と、その遺族を主に支援した看護師の双方の同意が得られたペアとした。当初の研究計画では、認知症高齢者の終末期看護に関心がある特別養護老人ホームを複数箇所選定し、施設への協力依頼を同時期に行うことにしていた。しかし、本研究の課題が特別養護老人ホームにとっては入居者の死亡に関連したセンシティブなものであったことから、施設への協力依頼は各施設の事情に応じて個別に行うことが必要であった。そのため、当初の計画を変更し、1施設ごとに調査協力の依頼と、承諾が得られた場合には施設から紹介された遺族・看護師双方の同意が得られたペアに対して面接調査を実施することにした。面接調査が完了した遺族と看護師のペアは、東海・関東・近畿地方の3施設から紹介された16組であった。ヒアリング内容はすべて逐語録として起した。

面接調査および逐語録の作成は計画通り終了したが、看護師の代理決定支援プロセスに関する質的技法を用いた分析がやや遅れている。本研究では、認知症高齢者の代理決定に関する日本における研究動向と課題の整理(課題I)、看護師の代理決定支援と看護支援に対する家族の受け止め・評価の相違(課題II)、代理決定に対する遺族の満足度に関連する要因(課題III)の3課題の解明を通じて、意思確認が困難な認知症高齢者の終末期医療に関する家族の代理決定を支える看護のあり方について検討・提言する。課題IIは、遺族・看護師ペアに対して行った面接調査の逐語録を素材に、M-GTAを用いて分析を進めた。課題IIIは、次のステップで研究を進めた。第1ステップでは、いつの時期に代理決定した遺族を対象とするか決定した。課題IIの結果、代理決定から看取りまでの期間は1年以内が7割、2年以内が9割であった。この調査では代理決定後看取りまでに2年間必要であったことから、調査対象とする遺族は平成26・27年度の2年間に代理決定した人と決定した。第2ステップでは、調査協力依頼をする施設の選定を行った。厚生労働省「介護サービス情報公表システム」に掲載されている中部地方の特別養護老人ホームのうち、主な介護報酬の加算「看取り介護の実施」として公表されている916施設を調査協力依頼の対象として選定した。第3ステップは、施設への協力依頼と、承諾が得られた施設に対する遺族票の送付と回収であった。遺族調査の協力が得られた施設は34施設であり、協力施設を通じて遺族に遺族票を配布した。3月末日現在、120名の遺族から回答を得ている。今年度は以下の補充調査も行った。課題Iと課題IIの分析を進めた結果、遺族調査の分析モデルに施設要因を追加する必要が出てきた。そのため、施設要因に関する情報を次の2つの方法で収集した。第1の方法は厚生労働省「介護サービス情報公表システム」からの収集であり、第2の方法は施設調査である。施設票は、162施設から回答を得た。文献研究において海外文献の審議・分析がやや遅れているが、その他は計画通り研究が進行している。面接調査は当初の予定よりも早く進行している。1.遺族と看護師をペアで対象とした面接調査(平成28年度)看護師面接調査の分析を速やかに終了させ、遺族面接調査の分析に着手する。看護師の代理決定支援プロセスと、代理決定で受けた看護支援に対する遺族の受けとめ・評価のプロセスを比較することで、両者の間での構成概念や概念間の関連性の相違を解明する。2.質問紙調査(平成2829年度)研究倫理委員会の承認後、特別養護老人ホームと、そこで認知症高齢者を看取った遺族を対象とした質問紙調査を実施する。質問紙調査の分析モデルの構築と質問項目の作成に際しては、1の面接調査の結果と、認知症高齢者の終末期医療決定に関する国内外の文献を参考とする。1.文献研究(平成27年度):海外文献については、最終的に分析対象として残った3編の分析を速やかに終了させ、国内外の文献の分析結果を統合し、学会誌に投稿する。2.遺族と看護師をペアで対象とした面接調査(平成2728年度):特別養護老人ホームとそこで認知症高齢者を看取った調査対象者への協力依頼を継続しながら、遺族・看護師双方の同意が得られたペアに対して面接調査を順次実施する。
がんの統合的ゲノム解析と個性診断法の開発

高精度ゲノムアレイとその応用法を開発し、各種のがんにおいて統合的なゲノム・エピゲノム解析を行った。その結果、新規のがん遺伝子候補としてDUSP26やSMYD2などの10遺伝子を、また、新規がん抑制遺伝子候補としてDBC1やPCDH20を含む10遺伝子を同定した。加えて、がん特異的DNAメチル化領域を特定し、これをランドマークにLAPTM5をはじめ5種類のがん抑制遺伝子候補と4種類のがん抑制性マイクロRNAを同定した。各種癌においてゲノム構造異常の解析を行い、検出した特異的異常から新規の癌関連遺伝子を同定しその機能を解析した。25種類以上の癌の総計約1000例を標準CGH法で解析しデータベースを構築した。本データベースは米国NCBI統合データベースに"CGH database Japan"として収載されている。続き総数7099個のBACクローンを搭載した高精度ゲノムアレイを構築し700例以上の各種癌を解析し新しい癌関連遺伝子を同定した。胃癌細胞株32例の解析から2q33.3ホモ欠失を見出し、癌抑制遺伝子候補ADAM23を同定し、多くの臨床例でプロモーター領域CpG島のメチル化でADAM23発現の消失を明らかにした。同一患者の大腸癌原発巣と肝転移巣の間でサブトラクティブCGHを行い6p21の高度増幅を肝転移巣に検出し、標的サイクリンD3(CCND3)を明らかにした。原発巣の免疫組織学的なCCND3蛋白発現の検出は肝転移予測マーカーになる可能性を示した。さらに肺非小細胞癌細胞株のCGHアレイ解析で9q33の新規ホモ欠失を見出し、その標的遺伝子DBC1を明らかにした。ホモ欠失のない例ではプロモーターのCpG島メチル化によりDBC1発現消失を認めることを明らかにした。アレイ技術の開発を進めてDNAメチル化領域の染色体ワイド検索法のBAC arfay-based MCA(BAMCA)法や蛋白結合DNA領域の染色体ワイド検出法のChIP on BAC-array法などアレイプラットフォーム上でのエピゲノム解析技術を開発した。実際、BAMCA法を用いて進行型神経芽細胞腫で高頻度DNAメチル化を受け発現消失する癌抑止遺伝子候補NR1I2を見出した。胃癌細胞株で9p24.2ホモ欠失を見出し標的癌抑制遺伝子候補がVLDLRであることを明らかにした。VLDLRプロモーターはメチル化により高頻度に不活化されていた。臨床検体においても高頻度にメチル化を検出し、またVLDLR type Iを胃癌細胞株に強制発現すると増殖抑制効果を示したことから、本遺伝子は胃癌抑制遺伝子候補と考えられた。(Takada et al., Oncogene2006)BACアレイを用いてDNAメチル化領域をゲノムワイドに探索する手法であるBAMCA法を開発し、食道扁平上皮癌細胞株のDNAメチル化領域を探索し、異常DNAメチル化の標的遺伝子候補としてCRABP1を同定した。(Tanaka etal.,Oncogene 2007)口腔癌では細胞株、臨床検体において高頻度にメチル化で不活化される癌抑制遺伝子候補LRPIBを見出した。(Nakagawa et al., Cancer Sci.2006)肺非小細胞癌(NSLC)細胞株の1例で新規13q21.2ホモ欠失を検出し、Protocadherin 20(PCDH20)が標的遺伝子であることを明らかにした。PCDH20のmRNAレベルでの発現は細胞株の52.6%(10/19)で消失し、これがPCDH20遺伝子プロモーターのメチル化に起因することを明らかにした。さらにNSCLC臨床検体59例の解析で、その54.2%(32/59)にメチル化を検出し、PCDH20メチル化陽性例は有意に予後不良であり、多変量解析の結果、他の臨床病理学的諸因子とは独立のバイオマーカーであることを示した。(Imoto et al., Cancer Res 2006)本研究成果は日経新聞朝刊(2006年10月16日)の科学覧において紹介された。甲状腺未分化癌において8p12新規遺伝子増幅を見出し標的癌遺伝子候補のDUSP26を同定した。DUSP26は機能ドメイン構造予測よりdual specificity phosphatasedomainを有する脱リン酸化酵素であると考えられる。(Yu et al., Oncogene2007)ゲノム情報を基盤に疾患の新しい診断、治療、予防法の開発、ならびに基礎研究で得られた成果を臨床医学に展開する「トランスレーションリサーチ」に多大な期待が寄せられている。私たちは、ゲノム構造変化、エピゲノム遺伝子制御機構、体系的遺伝子発現解析など統合的ゲノム解析研究を推進し、癌の原因遺伝子探索と病態の解明、さらにこれら難治癌における画期的な診断のバイオマーカーならびに治療の標的分子の開発き目指した。
不完全変態昆虫概日時計の分子振動機構

概日時計は、行動をはじめとする動物の各種生理機能に昼夜に調和した時間的秩序を作り出す内的な自律振動機構である。本研究では、不完全変態昆虫の一種であるコオロギを用いて、時計の発振機構を分子レベルで解析した。その結果、不完全変態昆虫の概日時計が従来知られていた時計遺伝子period/timeless振動系とcycle振動系に加えて、cry1/cry2振動系を含む複合振動体系を構成すること、またこれらの振動系は2つの調整因子、clockwork orangeとtimeless2により微調整されており、ハエに代表される完全変態昆虫の時計機構に比べ、より複雑であることなどが明らかとなった。概日時計分子振動機構の全容を明らかにするため、本年度はフタホシコオロギ(Gryllus bimaculatus)を用いて、1m-cryの機能と周期発現制御系の解析、2cycの周期発現制御系の解析、3Clkの発現制御系の解析、および4clockwork orangeの機能解析を並行して行い、以下結果を得た。m-cryの機能と周期発現制御系の解析については、まずクローニングにより全長cDNAを取得した。その結果、少なくとも4種のスプライシングバリアントがあることが分かった。もっとも長いものの構造はハエと類似していた。その発現リズムをmRNAレベルで検討したところ、いずれも夜間にピークとなる周期的発現を示すことが分かった。2本鎖RNAを用いたRNA干渉を行った個体では、活動リズムは継続するが、周期がやや長くなる傾向を示した。これらのスプライシングバリアントをハエ培養細胞に導入するため、cDNAを入れたベクターを作成した。cycの周期発現機構の解析については、発現制御に関わる可能性のある遺伝子HR3とE75のcDNAのクローニングを行い、HR3についてはほぼ全長cDNAを、E75については部分配列を取得し、現在その構造解析を行っているところである。また、リアルタイムPCR用のプライマーを作成し、mRNA発現解析の準備を整えた。Clkの発現制御系については、vrilleとPdp1εのcDNAを取得してその構造解析を行い、いずれもbZIP領域を持つ転写制御因子であること、またmRNAがそれぞれZT10、ZT18にピークを持つ日周発現パターンを示すことを明らかにした。Cwoの機能解析については、まずクローニングによりその部分配列を取得した。mRNAの発現は暗期前半ピークを持つ日周リズムを示すことを明らかにした。ほぼ計画通りに進展し、結果も順調に得られている。概日時計分子振動機構の全容を明らかにするため、フタホシコオロギを用いて解析を進め、以下結果を得た。1cry2の6種のスプライシングバリアントについて、ハエS2培養細胞を用いたアッセイを行い、cry2eとcry1あるいはcry2eとcry2fの組み合わせによりCLK/CYC転写活性が抑制されることを明らかにした。また、cry2 RNAiにより、per, cycは無周期となるがtim発現リズムは継続すること、tim RNAiではperは無周期となるがcry2の発現リズムは継続することを明かにした。以上の事実はcry2の周期発現がper/timの振動系とは異なる系で制御されることを示唆する。2cycの周期発現機構の解析を進め、HR3とE75のRNAi処理個体は、いずれも無処理個体と同様に夜行性のリズムを示したが、E75 RNAiではやや周期が短縮する傾向があった。HR3 RNAiでは、cyc発現量が夜間にやや増加し、timの発現ピークがやや後退すること、また、E75RNAiでは、cycに加えてClkの発現にリズムが生ずることを明かにした。3Clkの発現制御系については、vriとPdp1のRNAiによる解析を進め、vri RNAiでは、活動リズムの周期が短縮すること、ClkやcycのmRNA発現リズムに変化が生じ、timの発現ピークが前進することを明らかにした。Pdp1 RNAiでは、歩行活動リズムに目立った変化は観察されなかったが、per、timの発現リズムの位相が前進することを明かにした。4cwoについては、RNAi処理後の発現量の定量のために必要な領域を取得し、RNAiの予備的実験を行った。5tim2については、cDNAを取得してmRNAの発現を解析し、雄は定常的な発現を、雌は夜間にピークを持つ発現リズムを示すことを明らかにした。またRNAiが有効であることを確認した。ほぼ当初の計画通りに進んでいるが、特にcry2についてはスプライシンバリアントがあることを初めて示し、かつそれらの組み合わせによりネガティブフィードバックループが形成されることを示した点は大きな進展である。本年度は、フタホシコオロギの概日時計の分子振動機構についての解析を進め、以下の結果を得た。1cry2(m-cry)については、cry1との2重RNAiにより光同調が阻害されることから、光依存性位相制御に重要な時計遺伝子であることが明かとなった。また、この上流に位置する因子として、c-fosが判明した。c-fos RNAiで光による位相変位が阻害されるがcry1, cry2のmRNAレベルは変化しなかったため、cry1、cry2の翻訳後制御が位相制御に関与する可能性が示唆された。2cwoについては、暗期にピークとなるmRNA発現リズムを示すこと、RNAiにより歩行活動リズムが約30%の個体で無周期となり、残りの個体も長周期を示すことが明かとなった。また、cwo RNAiによりtimの発現リズムはほとんど影響を受けないが、per, Clk, cycは発現レベルが低下し、その発現も無周期となることが明かとなった。

また、cwo RNAiによりvri, E75の発現が亢進することが分かった。これらの結果から、cwoがvri,E75を介してClk, cycの発現レベルを制御し、概日リズムを制御することが示唆された。3tim2については、RNAiによる発現抑制で、明暗下で明期開始時の活動が有意に低下すること、恒暗条件下では高頻度でリズム分割が生じ、自由継続周期が有意に短縮することなどが明らかになった。分子レベルではtim2 RNAiにより、perとClkはmRNAレベルが低下し無周期となること、逆にcycは発現レベルが亢進し、リズムがより明瞭となること、timはほとんど影響を受けないことなどが明かとなった。これまでの結果から、コオロギ時計機構は、per/tim、cry2、cyc、Clk、の各振動系を含む複合振動系であり、さらにこれをcwo、tim2が修飾することが明らかとなった。概日時計は、行動をはじめとする動物の各種生理機能に昼夜に調和した時間的秩序を作り出す内的な自律振動機構である。本研究では、不完全変態昆虫の一種であるコオロギを用いて、時計の発振機構を分子レベルで解析した。その結果、不完全変態昆虫の概日時計が従来知られていた時計遺伝子period/timeless振動系とcycle振動系に加えて、cry1/cry2振動系を含む複合振動体系を構成すること、またこれらの振動系は2つの調整因子、clockwork orangeとtimeless2により微調整されており、ハエに代表される完全変態昆虫の時計機構に比べ、より複雑であることなどが明らかとなった。当初の計画に従って進める予定であるが、適宜新たな時計関連遺伝子も解析対象に加えて進める予定である。おおむね計画に沿って進める予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。時間生物学研究科webページで本研究課題を紹介するもの。
近世村落文化の研究

従来本格的に取り上げられることがなかった近世村落文化について、群馬県赤城山南西麓の村落、特に原之郷村(現富士見村原乃郷)のフィ-ルドワ-クを通して実証的に究明してきた。まず、村落のおかれた政治的・経済的条件としての村落の構造的分析を行った。山麓の村落のもつ畑地優位の耕地状況、常に用水不足と高い米年貢に悩まされる田方、石高制の一般的理解からすれば、後進性のイメ-ジはぬぐいされない。しかし、この畑方優位、劣悪水田の耕地状況が村落の様相を変え、文化創造の母体となったのである。養蚕、生糸業の村落への普及と定着は、文字文化を不可欠なものとした。市場経済の投機性、養蚕の科学は、人々に読み書き算用を生活する上で是非習得すべきものとした。19世紀のはじめ、こうした人々の要求を背景に村落内に手習塾が誕生した。師匠は村落内の識字層の文人、筆子は階層、身分を越えて広汎に分布した。そこでは実学ともいうべきイロハ、名頭(人名)、村名、国尽を基本に証文・手紙の書き方が教えられた。また、その上に五人組条目、商売往来、千字文が学ばれていった。もちろん、更に文人を志すものには、俳諧、国学、漢字の素養も、師を求めて獲得されたのである。本研究はこれらを、原乃郷村の船津伝次平家の親子二代の手習塾と彼ら師上小出村(現前橋市)の百姓文人藍沢無満の文化結社「蓼園社〕を個別に実証研究することによって明らかにすることができたのである。今後は、原乃郷だけでなく、在郷町において事例、また異なる立地条件をもつ村落において、つづけてきた分析手法を使って、個別実証研究を試みていきたいと思う。北関東上野国の村落のフィールドワークを通して広く民衆生活史の基盤から近世村落文化の究明に努めて来た。第一に上野国勢多郡原之郷村(現富士見村)を取り上げ、なかでも船津伝次平家の襲蔵文書の調査を進めた。第二には同じく箱田村(北橋村)に注目し、根井弥太郎家・今井藤三家の文書を中心に調査にあたった。第三には、多野郡馬庭村(吉井町)の念流宗家樋口家の文書整理に努め、漸く目録が完成しようとしている。こうした文書調査の上に石造物を中心に野外のフィールドワークを実施し、筆塚、筆子塚・句碑等、関連石造物を収録した。近世村落のその成立期から、文字文化が存在したことは、村に襲蔵される支配の文書、検地帳、宗門人別帳、年貢割付、皆済状等から判明する。こうした支配のための文字文化が村落の小農のものになるのは十八世紀に入ってからのことであった。小農の経営の自立・発展を反映する家産に関する記録から窺うことが出来る。文字文化の小農への普及を示す典型が手習塾の成立である。手習塾については、筆子塚の調査において概容を押え、個別の詳しい実証は、原之郷村船津伝次平二代が経営し「九十九庵」について行なった。筆子の実態、学習課程、師匠の教養、村落内部での位置等について分析を深めることが出来た。なお、村落文化の比較研究については、西日本の近江の村落についてフィールドワークに心がけている。来年度の課題としたい。
C15ラーベス化合物RFe_2の水素誘起アモルファス化

結晶のc-TbFe_2を1MPaのH_2中で昇温して得られた示差熱分析(DTA)曲線には4個の発熱ピークが観察された。XRD,TEMおよびDSC実験により,第1と2のピークは,それぞれ水素吸蔵と水素誘起アモルファス化に起因することが明らかになった。第1ピークの直上まで昇温した試料の^<57>Feのメスバウアー曲線には鋭い2本の吸収ピーク(doublet)とブロードな6本の吸収ピーク(sextet)が見られた。第2ピークの直上まで昇温した試料のメスバウアー曲線ではアモルファスに特有なブロードなsextetが観察され,第2ピークがアモルファス化に起因することが裏付けられた。第3ピークの直上まで昇温した試料のメスバウアー曲線ではブロードなdoubletに重なってα-Feの非常に弱いsextetが見られた。XRD図形と対応させて,第3ピークはTbH_2の析出に起因すると結論された。第4ピークの直上まで加熱した試料のメスバウアー曲線は鋭いsextetを示し,α-Feのそれと一致した。したがって,第4ピークは残存するアモルファス相のTbH_2とα-Feへの分解によると結論された。また水素誘起アモルファス合金をAr雰囲気中でDTA分析して生成する発熱および吸熱ピークの成因を調べた。その結果,900-1200Kの広い温度範囲での水素放出に起因する吸熱ピークに重なって,水素化物の分解によって生じたTbとα-Feが発熱反応して再合金化が起こり,微細なTbFe_2が生成することが判明した。つまり,本合金系でもHDDR(Hydrogenation-Disproportionation-Desorption-Recombination)によるナノ結晶化が起こることが分かった。
生物に学ぶ動的ネットワーク最適化問題の研究

真正粘菌変形体は原始的な神経系さえ持たない、単純な体制を持った多核単細胞生物であるが、迷路を解いたり最短経路問題を解く能力があることが、中垣らによって示されている。彼らが迷路を解く際には最終的なルートに管を残すという形を取るが、単純に迷路を解くというだけでなく、餌の量の多さによって多重にルートを残したり、単独の管を残したりと、状況に応じた反応をしている。我々はこのことを実験的に明らかにし、それを再現する数理モデルを提出した。また、真正粘菌変形体は多くの餌を提示された場合には、それらをできるだけ総長が短い経路でつなぐが、これは数理的にいえばスタイナー問題を近似的に解いていることに他ならない。NP完全問題であるスタイナー問題は、最短経路探索問題よりも遙かに困難な問題であり、まともに解けば計算時間の指数的発散という問題に直面するわけであるが、ここでも真正粘菌変形体は「知性」を発揮している。我々はPhysarum Solverを以下のように拡張することにより、スタイナー問題を近似的に解く方法を開発した。まず与えられた点を含む凸包を細かいネットワークで覆い、短い時間間隔ごとに2頂点のペアをランダムに選び(実際はまず一方を選び、他方はそれからなるべく遠い頂点を選ぶ)、それにPhysarum Solverを適用するのである。このようにすると、スタイナー最小木ではないが、それと位相的に等価な経路を求めることができる。これを元にスタイナー点の位置を緩和することにより、スタイナー最小木に到達できるのである。少なくとも正解がわかる程度に頂点数が少ない場合についてはほぼ確実に正解に到達することがシミュレーションによって確かめられた。真正粘菌変形体では運動と情報処理がダイナミックに渾然一体となって行われている。我々はこの生物を振動する多孔質媒体としてモデル化することにより、位相ダイナミクスを再現した。このモデルから、周辺部のstiffnessが中心部に比べて低いことが、コヒーレントな位相分布と、強い原形質流動を生み出す元となっていることが強く示唆された(J.Math.Biol.)。真正粘菌変形体が迷路を解く能力があることが実験によって示されているが、我々はその過程を数理モデルで表現することにより、グラフ上の最短経路探索問題のソルバーを開発した。具体的には、グラフを流体が流れる管のネットワークとみなし、edgeに対し長さだけでなく、太さという属性を与えることでソルバーを構成する。グラフ上の出発点とゴールを流体の流入口と流出口とみなし、流路ネットワークを流れる流量を電気回路の計算と同様な方法で求める。各管が時々刻々の流量に応じ適応的に太さを変化させるというところが、このソルバーのキーポイントである。定流量の条件を課してシミュレーションを行うことで、グラフ上の最短経路を求められることが示された。この際、管の太さの適応の仕方を決めている関数形を様々にとることで、得られる解が違う。関数形を線形にとった時は、初期値によらず常に最短経路が得られることが、シミユレーションによって確かめられた。このソルバーに関して数学的解析を行い(J.Theor.Bio.)、また典型的な最短経路探索問題であるカーナビゲーションに適用した(PhysicaA)。我々はこめソルバーをPhysarum Solverと名付けた。現在このPhysarum Solverをベースとして、最短経路探索問題より遥かに困難なスタイナー問題を解くソルバーを開発中である。
Gαoの新規心不全治療標的としての意義の研究

本申請研究は、これまで心血管病において注目されていなかった抑制性GタンパクGαoの心不全発症・進展における病態生理学的意義を明らかにし、Gαoの新規心不全治療標的としての可能性を示すことである。具体的には1複数の心不全モデルマウスとGαoノックアウトマウスとの交配による、Gαo発現抑制による心不全改善効果の検討、2心筋特異的Gαo過剰発現マウス(Gαo-Tg)の表現型解析と内在する分子メカニズムの検討を目指す。
ルイス酸テンプレートを基軸とする多官能基化環状化合物の効率的合成とその応用展開

申請者は、過去にルイス酸テンプレート触媒によるDiels-Alder反応を見出した。本反応では、モレキュラーシーブス存在下、オクタヒドロビナフトール(H8-BINOL),MeMgBr,Me2Znを用いて、2,4-ペンタジエノールとアクリル酸エステルを反応させると、Diels-Alder反応が迅速に進行し、続くラクトン形成により、1ポットで光学活性な多置換二環性ラクトンを高収率かつ高立体選択的に与える。本研究では、このルイス酸テンプレート触媒に基づく種々のキラル多官能基化環状化合物を合成法の開発を目的とし、研究に着手した。今年度は、シロキシペンタジエノールとアルデヒドとのヘテロDiels-Alder反応を検討した。4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールを基質とし,アルデヒドとの反応を行ったところ置換ジヒドロピランが得られることを見出した。また,ジエチルアゾジカルボキシラートとのDiels-Alder反応により置換ジヒドロピリダジンが得られたことがわかった。両反応は光学収率に問題はあるものの,短工程で種々のヘテロ環形成が可能なことが大きな魅力である。以上のことをもとに、さらに本多様性触媒の有用性を示すために、テトラヒドロピラン環含有マクロリド天然物イグジグオリドの合成にも着手した。本天然物は肺がん細胞に対して強力な増殖抑制活性を有することから、有機合成化学だけでなく医薬・創薬科学の観点からも幅広く注目されている。上記合成法により、イグジグオリドの下部フラグメントの構築を検討した。当初の計画に基づき、研究を実施した結果、以下のような成果が得られた。1触媒的ルイス酸テンプレートを用いるヘテロDiels-Alder反応によるキラルジヒドロピランおよびジヒドロピラジンの構築;4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールとベンズアルデヒドとのヘテロDiels-Alder反応を検討した。種々のルイス酸テンプレートを検討したところ、最終的にオクタヒドロビナフトールを用いて行うと、収率76%、er 89:11でシス置換ジヒドロピランが得られることを見出した。また、4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールとベンズアルデヒドとジエチルアゾジカルボン酸(DEAD)の反応では収率57%, er 87:13でジヒドロピラジンが得られることが判明した。本反応は光学収率に問題はあるものの,短工程で種々のヘテロ環形成が可能なことが大きな魅力である。2テトラヒドロピラン環含有マクロリド天然物イグジグオリドのジヒドロピラン部位の合成上記のルイス酸テンプレートに基づくイグジグオリドのジヒドロピランの合成を行った。ジアステレオ選択性にまだ課題は残されているが、短工程で合成する方法を見出した。ヘテロDiels-Alder反応が選択的に進行することがわかったので、本年度の成果に基づき、生物活性天然物合成へ展開を行う。1イグジグオリドの合成:イグジグオリドは海綿から単離構造決定された20員環マクロリド天然物であり、その骨格中に2つのテトラヒドロピラン環と7つの立体不斉中心を有する。本天然物はヒト肺がん細胞に対して強力な増殖抑制活性を示し、合成化学的にも創薬リード化合物としても魅力的なターゲットである。上部フラグメントを合成し、アルデヒドとケテンとの不斉有機触媒による高エナンチオ選択的[2+2]環化付加反応やJohnson-Claisen転位反応などを経て、ホスホン酸ジエステルを合成する。さらにジヒドロピラン部位との結合、マクロリド骨格の構築により、独自な合成方法に基づくイグジグオリドの全合成を目指す。2ピペラジマイシンAの合成:ピペラジマイシンAはその骨格中に3個の置換ピペラジン酸を有し、強力な細胞毒性を持つことから抗がん剤のリード化合物として注目されている。ルイス酸テンプレートを用いるヘテロDiels-Alder反応による合成法を用いれば、ピペラジマイシンA中に存在する3つの置換ピペラジン酸が容易に合成可能である。そこで、先に最適化された手法を用いて、短工程で置換ピペラジン酸を合成する。さらに順次ペプチド結合し、大環状骨格を構築し、ピペラジマイシンAの合成を行う。

以上のことをもとに、さらに本多様性触媒の有用性を示すために、テトラヒドロピラン環含有マクロリド天然物イグジグオリドの合成にも着手した。本天然物は肺がん細胞に対して強力な増殖抑制活性を有することから、有機合成化学だけでなく医薬・創薬科学の観点からも幅広く注目されている。上記合成法により、イグジグオリドの下部フラグメントの構築を検討した。当初の計画に基づき、研究を実施した結果、以下のような成果が得られた。1触媒的ルイス酸テンプレートを用いるヘテロDiels-Alder反応によるキラルジヒドロピランおよびジヒドロピラジンの構築;4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールとベンズアルデヒドとのヘテロDiels-Alder反応を検討した。種々のルイス酸テンプレートを検討したところ、最終的にオクタヒドロビナフトールを用いて行うと、収率76%、er 89:11でシス置換ジヒドロピランが得られることを見出した。また、4-シロキシ-2,4-ペンタジエノールとベンズアルデヒドとジエチルアゾジカルボン酸(DEAD)の反応では収率57%, er 87:13でジヒドロピラジンが得られることが判明した。本反応は光学収率に問題はあるものの,短工程で種々のヘテロ環形成が可能なことが大きな魅力である。2テトラヒドロピラン環含有マクロリド天然物イグジグオリドのジヒドロピラン部位の合成上記のルイス酸テンプレートに基づくイグジグオリドのジヒドロピランの合成を行った。ジアステレオ選択性にまだ課題は残されているが、短工程で合成する方法を見出した。ヘテロDiels-Alder反応が選択的に進行することがわかったので、本年度の成果に基づき、生物活性天然物合成へ展開を行う。1イグジグオリドの合成:イグジグオリドは海綿から単離構造決定された20員環マクロリド天然物であり、その骨格中に2つのテトラヒドロピラン環と7つの立体不斉中心を有する。本天然物はヒト肺がん細胞に対して強力な増殖抑制活性を示し、合成化学的にも創薬リード化合物としても魅力的なターゲットである。上部フラグメントを合成し、アルデヒドとケテンとの不斉有機触媒による高エナンチオ選択的[2+2]環化付加反応やJohnson-Claisen転位反応などを経て、ホスホン酸ジエステルを合成する。さらにジヒドロピラン部位との結合、マクロリド骨格の構築により、独自な合成方法に基づくイグジグオリドの全合成を目指す。2ピペラジマイシンAの合成:ピペラジマイシンAはその骨格中に3個の置換ピペラジン酸を有し、強力な細胞毒性を持つことから抗がん剤のリード化合物として注目されている。ルイス酸テンプレートを用いるヘテロDiels-Alder反応による合成法を用いれば、ピペラジマイシンA中に存在する3つの置換ピペラジン酸が容易に合成可能である。そこで、先に最適化された手法を用いて、短工程で置換ピペラジン酸を合成する。さらに順次ペプチド結合し、大環状骨格を構築し、ピペラジマイシンAの合成を行う。今年度は当研究室の保有の既存機器と既存の消耗品を最大限に活用することで、消耗品費を当初計画よりも抑えながら研究を行うことができたため、次年度使用額が生じた。そのような中、予想以上の成果を達成した。