hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
総合硝子体学の研究：基盤病態解明と治療の研究

本年度は、硝子体疾患の脈絡膜疾患の関係の研究を行った。規則性に乏しい脈絡膜画像を2値化することで、構造変化と病態を明らかにすることに成功し、同方法により国内外の共同研究を成功させ、商業化された。処理画像の面積測定という単純方法であるが、先駆的方法であり多くの成果を得た。画像を数理パターン的に解析することで、通常の画像では気付かれない特徴を抽出することに成功した。さらに、この特徴量を機械学習させることで、脈絡膜の新しい構造パターンを描出した。ここで作り上げたSupport Vector Machineによって脈絡膜の層別化を実現した。これは、脈絡膜の定量化や自動測定が可能になることを意味する。まず、in vitroの系においては、我々が開発した、極性培養網膜色素上皮(P-RPE)細胞を用いた。RPE細胞の影響:硝子体疾患においては、硝子体に出現するRPE細胞が重要な働きをしている。そのため、RPEの生体作用について研究を行った。特に疾病発生時に出現する紡錘型あるいは非極性RPE細胞と、生理的あるいは正常時の極性RPE細胞の反応性の違いは全く研究されていなかった。そこで、2種類の細胞を作製し(極性RPE細胞、非極性RPE細胞)それらの反応性について検討した。それぞれ我々の開発した方法で培養し、細胞の形態、炎症性分子の影響、および同じ条件をラットで行いVEGFの発現がどのように影響を受けるか検証した。その結果、RPE細胞は、極性を持たない場合、腫瘍壊死因子などの炎症分子によって、容易にバリアが破壊されるが、極性を持たせると極めて強いバリア機能を獲得した。その状況で、腫瘍壊死因子を投与しても、バリア機能は障害を受けなかった。このことは逆に考えると、加齢や何らかの障害により、極性を消失したRPE細胞は、軽度の炎症で強い反応を引き起こすといえる。このことは黄斑変性に伴う血管新生の発生過程に大きな示唆を与えた。また、この実験系を用いて、現在最も頻繁に使用されている抗VEGF薬の作用について、検討した。その結果、afliberceptは網膜色素上皮の透過性が最低であるにも拘らず、bevacizumabやranibizumabに比べて、網膜色素上皮細胞下のVEGF活性を最も強く抑制した。これは、Fc受容体の作用であることが考えられたが、原因は特定できなかった。来年度の検討課題であろう。画像解析研究:硝子体の病態は、硝子体自身よりもむしろ網膜の状況に影響をうけることが分かってきたので、硝子体成分と網膜画像(光干渉断層計、OCT)がどのように関係しているかを検討した。前で得られた、硝子体成分と同疾患の画像の関連を調べた。硝子体の解析の目的で、硝子体サンプルの収集を継続している。硝子体の解析と、網膜や脈絡膜の生体イメージングについて解析しているが、過去一年間の研究で、脈絡膜の構造変化と、硝子体内の変化が極めて相関していることを見出した。以前のように、脈絡膜の厚みだけを解析していたのでは、この点は不明であった。そこで、現在は各種の疾患の網膜脈絡膜の眼底写真、光干渉断層計写真を集積している。鹿児島大学だけではなく、奈良県立医大、徳島大学、筑波大学、愛知医科大学などの共同研究の体制を確立している。その際、最も重要となるのは、イメージ画像取得の方法であるが、画像取得および解析法について、特許を申請した。また、画像解析の方法については、鹿児島大学工学部渡邊睦先生の教室と共同研究体制を確立した。一方、極性網膜色素上皮細胞については、南カリフォルニア大学Davit Hinton教授の教室とコラボレーションを行い、各種疾患をシミュレートした微小環境における変化を解析するべく準備をしている。ただし、現在カリフォルニアではヒト細胞の培養に議論がなされており、その問題を解決する必要がある。以上の内容は、既に3本の英文論文にアクセプトされており、現在準備中のものを入れると6本の論文にまとまっている。次々に新知見を得つつある。これらの成果は2015年5月に開催された米国眼科学会Association Research for Vision and Ophthalmology、10月にパリで開催されたRETINA society年次総会、American Academy of Ophthalmology年次総会で報告した。また、英文論文10本を発表して、成果を確実なものにした。さらには、画像解析方法について、2015年に特許申請を行い、知財の確立を試みている。RPE細胞研究: RPE細胞は極性を失うと病的反応を示し、脈絡膜に強い変化を起こすことを見出した。TNF-aを用いた場合に顕著であった。TNF-aで誘導した非極性RPEのマイクロアレイ解析では、極性RPRだけに高発現する分子があった。我々は極性RPEにだけ発現を認めたβA3/A1-crystallinに着目する。βA3/A1-crystallinは極性RPEの感覚網膜側に存在していた。この結果から、βA3/A1-crystallinが視細胞に対しprotectiveな役割を持つ一方、脈絡膜にはnegativeな影響を示す可能性が考えられた。我々独自のin vitro極性RPE細胞アッセイシステムを用いて、薬剤が硝子体、網膜、脈絡膜の微小環境に及ぼす影響をシミュレートした。その結果、afliberceptはRPE透過性は低いものの脈絡膜に強い影響を及ぼしていること分かった。

非侵襲的眼内モニターの開発:今までの成果を臨床応用するには、眼内の変化を正確にモニターする必要があったが、硝子体や脈絡膜は不規則系であり、画像から意味のある情報を得ることが困難であった。脈絡膜en-face画像に40以上の特徴量を持たせた機械学習を行った所、意味のある情報を抽出することに成功した。これはsupport vector machineという人工知能を用いて脈絡膜を解析した初めての報告である。これは、眼科画像解析の画期的研究成果であり、現在国内企業とライセンスアウト契約の手続き中であるが、これ以外にも、脈絡膜OCT画像の定量的評価のためのソフトウェアを3システムを開発することができた。これは、現在政府が推進している産学連携の成功例になった。本年度は、硝子体疾患の脈絡膜疾患の関係の研究を行った。規則性に乏しい脈絡膜画像を2値化することで、構造変化と病態を明らかにすることに成功し、同方法により国内外の共同研究を成功させ、商業化された。処理画像の面積測定という単純方法であるが、先駆的方法であり多くの成果を得た。画像を数理パターン的に解析することで、通常の画像では気付かれない特徴を抽出することに成功した。さらに、この特徴量を機械学習させることで、脈絡膜の新しい構造パターンを描出した。ここで作り上げたSupport Vector Machineによって脈絡膜の層別化を実現した。これは、脈絡膜の定量化や自動測定が可能になることを意味する。上記のように、硝子体サンプルの収集を継続する。硝子体の解析と、網膜や脈絡膜の生体イメージングについて解析を続ける。特に2値化による解析は注目を集めており、Niblack法に絞って解析を進める。鹿児島大学だけではなく、奈良県立医大、徳島大学、筑波大学、愛知医科大学などの共同研究の体制を確立しており、定期的に会合を開いて、情報、データの集積を行う。その際、最も重要となるのは、イメージ画像取得の方法であるが、画像取得および解析法について、特許申請の方法をソフトウェアにまでまとめる。また、画像解析の方法については、鹿児島大学工学部渡邊睦先生の教室と共同研究体制を一層推進する。極性網膜色素上皮細胞については、南カリフォルニア大学Davit Hinton教授の教室とコラボレーションを行い、各種疾患をシミュレートした微小環境における変化を解析するべく準備をしている。ただし、今後の研究で得られた結果は、積極的に知財管理部に連絡して、鹿児島大学の知財を確立すべく研究を推進する。29年度が最終年度であるため、記入しない。眼科学29年度が最終年度であるため、記入しない。
広域ネットワーク環境におけるモービルオブジェクト実行管理システムに関する研究

本研究者らはインターネットに代表されるオープンな広域ネットワーク環境を前提とする分散プログラミング環境の設計と開発を進めている.本研究では,モービルオブジェクトの実行を,厳格に管理されたアクセス制御の元で行ないつつ,かつ,アプリケーション・プログラマには可能な限り最大の分散透明性を提供する,モービルオブジェクトの実行管理方式に関する研究を行った.本研究では,モービルオブジェクトの保護機構を,プログラミング時におけるものと,実行時におけるものとに直交的に分離するという基本アプローチを採用した.前者の保護概念は,従来のオブジェクト指向プログラミングにおける隠蔽機構を用い,後者の保護概念としてはプロテクションドメインと呼ばれる,実行時の保護領域機構を用いることで実現した.アプリケーションのプログラミング時には,オブジェクト指向プログラミングにおける隠蔽概念のみを考慮しながらプログラミングを行う.オブジェクト実行に先立ち,各サイトのシステム管理者またはユーザは,モービルオブジェクトのプロテクションドメインへの割り当て,および,プロテクションドメインにまたがるオブジェクト間相互作用(メソッド起動や属性値アクセスなど)の制御法に関するポリシーを定める.実行時システムは,このポリシーに従い,オブジェクトの実行時の振る舞いを監視しながら,オブジェクト実行を行う.このような機構の設計と実現をSPARCワークステーション上で行った.そしてLANおよびインターネット上にて動作実験を行い,有効性を検証した.本研究代表者は、従来のメッセージパッシング・システムにおけるメッセージを,オブジェクトに格上げしたモ-ビルオブジェクトの概念に基づき,広域ネットワーク環境を前提とする分散プログラミング環境の設計と開発を進めている.本研究では,モ-ビルオブジェクトの実行を,厳格に管理されたアクセス制御の元で行ないつつ,かつ,アプリケーション・プログラマには可能な限り最大の分散透明性を提供する,モ-ビルオブジェクトの実行管理方式に関する研究を行った.モ-ビルオブジェクトの保護機構を,プログラミング時におけるものと,実行時におけるものとに直交的に分離するという基本アプローチを採用した.前者の保護概念は,従来のオブジェクト指向プログラミングにおける隠蔽機構を用い,後者の保護概念としてはプロテクションドメインと呼ばれる,実行時の保護領域機構を用いることで実現する.アプリケーションのプログラミング時には,オブジェクト指向プログラミングにおける隠蔽概念のみを考慮しながらプログラミングを行う.オブジェクト実行に先立ち,各サイトのシステム管理者またはユーザは,モ-ビルオブジェクトのプロテクションドメインへの割り当て,および,プロテクションドメインにまたがるオブジェクト間相互作用(メソッド起動や属性値アクセスなど)の制御法に関するポリシ-を定める.実行時システムは,このポリシ-に従い,オブジェクトの実行時の振る舞いを監視しながら,オブジェクト実行を行う.本年度は,-プロテクションドメインを-仮想記憶空間として実現し,-プロテクションドメインに複数のモ-ビルオブジェクトを同時にロード可能とするような実行時システムの詳細設計を行うと共に,その実装を進めた.本研究者らはインターネットに代表されるオープンな広域ネットワーク環境を前提とする分散プログラミング環境の設計と開発を進めている.本研究では,モービルオブジェクトの実行を,厳格に管理されたアクセス制御の元で行ないつつ,かつ,アプリケーション・プログラマには可能な限り最大の分散透明性を提供する,モービルオブジェクトの実行管理方式に関する研究を行った.本研究では,モービルオブジェクトの保護機構を,プログラミング時におけるものと,実行時におけるものとに直交的に分離するという基本アプローチを採用した.前者の保護概念は,従来のオブジェクト指向プログラミングにおける隠蔽機構を用い,後者の保護概念としてはプロテクションドメインと呼ばれる,実行時の保護領域機構を用いることで実現した.アプリケーションのプログラミング時には,オブジェクト指向プログラミングにおける隠蔽概念のみを考慮しながらプログラミングを行う.オブジェクト実行に先立ち,各サイトのシステム管理者またはユーザは,モービルオブジェクトのプロテクションドメインへの割り当て,および,プロテクションドメインにまたがるオブジェクト間相互作用(メソッド起動や属性値アクセスなど)の制御法に関するポリシーを定める.実行時システムは,このポリシーに従い,オブジェクトの実行時の振る舞いを監視しながら,オブジェクト実行を行う.このような機構の設計と実現をSPARCワークステーション上で行った.そしてLANおよびインターネット上にて動作実験を行い,有効性を検証した.
BE動詞の文法化

現代英語のBE動詞は、本動詞、コピュラ、助動詞等の多様な意味・機能を持っている。本研究では、こうしたBE動詞は英語の通時的過程の中で文法化した結果できたものであるとの前提に立ち、その変化について共時的及び通時的両面から詳細な考察を行うことを目標としている。今年度の研究は、BE+現在分詞とBE+過去分詞が、それぞれ現在進行形及び受動態として確立する過程に関して、現在作成途上にある聖書の時代別パラレルコーパスに基づき、考察を進めたものである。また、特にその萌芽的状況にある古英語に焦点をあて、現在進行形や受動態の構造が確立する以前にどのような構造を想定すべきであるかを考察した。今年度の研究達成目標は、1先行研究の考察、2コーパスデータの整理・分析、3古英語におけるBE+過去分詞の構造分析、4古英語におけるBE+現在分詞の構造分析、5両構造の中英語以降の発達に対する仮説の構築の5つを主なものとした。1に関しては、Moro (1997, 2018)やden Dikken (2006)の研究を批判的に考察し、本研究の主張を構築する背景的知識とした。2に関しては、現在制作中である聖書の時代別パラレルコーパスを利用して、古英語のBE+過去分詞及び現在分詞の構造について分析を行った。35に関しては、論文「変幻自在なBE動詞の謎」及び英語論文"Ambiguity between theBE Perfect and the BE Passive in Old English"としてまとめ、その成果を公表している。今後の研究計画としては、引き続き、今年度の研究達成目標である先行研究の考察及びコーパスデータの整理・分析(特に、聖書の時代別パラレルコーパスの構築)に加え、英語のBE完了の盛衰(HAVE完了との対比及びBE受動態との競合関係等)について考察を深める予定である。なお、本年12月に開催される2019年日本歴史言語学会にて、その成果を発表予定である。現代英語のBE動詞は、本動詞・コピュラ・助動詞等の多様な意味・機能を持っている。本研究は、こうしたBE動詞は英語の通時的過程の中で文法化した結果できたものであるとの前提に立ち、その変化について共時的及び通時的両面から詳細な分析を行うことを目標としている。平成29年5月の日本英文学会では、「機能範疇創発のメカニズム」の題目のもと、コピュラのBEがPredPの主要部であることを、YCOE等のコーパスをデータとして、検証を行った。なお、その際の議論は日本英文学会第89回大会プロシーディングに掲載された。平成29年7月の英国リーズ大学で開催されたIMCにおいては、"Ambiguity between the BE perfect and the BE passive in Old English"の題目のもと、古英語におけるBE+過去分詞の構文の意味と構造について、古英語の福音書マタイ伝を資料として、議論を行った。その際、古英語訳の原文であるラテン語との比較を通して、古英語のBE+過去分詞の構造的曖昧性について詳細に分析を行った。なお、本発表原稿をもとに現在論文を執筆中である。今年度の研究達成目標は、1先行研究の考察、2コーパスデータの整理・分析、3聖書の時代別パラレルコーパスの作成、4古英語におけるBE動詞の構造分析の4つを主なものとした。1については、現代英語の叙述構造の分析から進化言語学の視点からの叙述構造の分析を中心に考察を進め、本年度の各発表の基礎資料とすることができた。2に関しては、Early English BooksとYCOEにおけるBE+come/goneのデータを収集し、現在分析を行っている。今年度中にはその結果を研究発表する予定である。3については、マタイ伝の古英語と現代英語のパラレルコーパスの作成を行った。基礎データとするテキストの修正作業に思いの外時間が掛かり、完成にはもう少し時間が必要であるが、その一部を用いて、昨年7月のイギリスでの国際学会にて研究発表を行った。4に関しては、昨年5月の日本英文学会と本年1月のハワイでの国際学会において、その成果の一部を発表した。35に関しては、論文「変幻自在なBE動詞の謎」及び英語論文"Ambiguity between theBE Perfect and the BE Passive in Old English

"としてまとめ、その成果を公表している。今後の研究計画として、引き続き、昨年度の達成目標の4つ(1先行研究の考察、2コーパスデータの整理・分析、3聖書の時代別パラレルコーパスの作成、4古英語におけるBE動詞の構造分析)を中心に研究を遂行する予定である。1に関しては、本年出版されたMoro (2018)のA Brief History of the Verb To BEを中心に、BE動詞に関する通時的研究をより深く考察する。2については、古英語から初期近代英語までのBE完了形のデータについて包括的に収集・分析を行う。3に関しては、マルコ伝、ルカ伝、ヨハネ伝のパラレルコーパス化に向け作業を続ける。4については、言語進化の側面も考慮に入れながら、BE動詞の構造変化について、国際学会等での発表を予定している。今後の研究計画としては、引き続き、今年度の研究達成目標である先行研究の考察及びコーパスデータの整理・分析(特に、聖書の時代別パラレルコーパスの構築)に加え、英語のBE完了の盛衰(HAVE完了との対比及びBE受動態との競合関係等)について考察を深める予定である。なお、本年12月に開催される2019年日本歴史言語学会にて、その成果を発表予定である。今年度は、一部購入を予定していた消耗品の価格に変更があったため、607円の残金が生じた。本年度の消耗品購入に充当する予定である。今年度は、一部購入を予定していた書籍等の販売時期に変更があったため、26,270円の残金が生じた。本年度再度購入する際に充当する予定である。
クロマツ葉緑体のRNAエディティングに関する研究

裸子植物のクロマツの葉緑体においてRNAエディティングが起きているかどうかを検証するために、コンピューター解析から予想されたエディティング部位を含む断片をクロマツの全DNAと全RNAから合成したcDNAからPCRによって増幅した。それらのDNAとcDNAの断片の塩基配列を決定し、両者の間で比較した。その結果、解析した10種のクロマツ葉緑体遺伝子(atpA、atpF、petD,petG、psaB、psbB、rps14、ORF62、ORF320)の前駆体RNAにおいて、24ヶ所でRNAエディティングが起きていることが明らかとなった。そのRNAエディティングのタイプはすべてC→U変換によるものだった。RNAエディティングによるコドンの変化のパターンは、これまで被子植物の葉緑体ではコドンの2文字目が変化するのがほとんどであったのに対し、クロマツではコドンの1文字目が変化している例が多くみられ、被子植物葉緑体では報告のなかったタイプのコドン置換も7種見つかった。それらのなかで特殊なものとして終止コドンが形成される例が2例(petD、ORF62)見つかった。なかでもORF62についてはRNAエディティングによって開始コドンと終止コドンの両方が形成されることにより、ORF62から植物間で保存されたサイズのORF33に変化することが明らかになった。このような例は動植物をつうじて初めての報告である。以上のように裸子植物のクロマツにおいて葉緑体でのRNAエディティングの機構が獲得されていること、そのRNAエディティングのパターンは被子植物のものとは異なっていることが明らかとなった。
昆虫の変態における神経回路再編成の遺伝子制御機構

完全変態昆虫の行動は変態によって劇的に変化する。この行動の変化は変態中の神経回路網のの再編成によって起こることが明らかになっている。これらの変化は、変態中のエクジステロン濃度の変化によって調節されている。神経回路再編成の分子機構を明らかにするために本研究でではショウジョウバエとカイコを用いて2つのアプローチを行った。1)カイコ胚cDNAライブラリーからカイコNotch遺伝子の一部867bpのクローニングし塩基配列を決めた。この部位はNotchのcdc10/ankyrin repeatsの部分で、約30個のアミノ酸からなる配列の6回の繰り返し構造よりなっていた。2)ショウジョウバエの胚発生において神経系の発生に働く遺伝子13個の内、転写因子9個(ftz,runt,Pros,dPOU19,gsb,gsb-n,eve,cut,svp)およびシグナル伝達系のNotch遺伝子が変態中の中枢神経系で発現することをin situハイブリダイゼーションで明らかにした。遺伝子発現パターンには2とうりの変化があり、ftzとNotchは幼虫時には発現せず、直後から蛹期を通じて発現し成虫では発現しなかった。runt,Pros,dPOU19,gsb,gsb-n,eve,cutは幼虫期から蛹期を通じて発現し、成虫では発現しなかった。また、P(RK20-lacZ)ハエを用いると視葉の一部の神経細胞を変態を通じて同定できることが明らかになった。LPC(lobula platecell)は3令幼虫では神経突起を未熟な視葉に伸ばしているが、神経突起を変態開始とともに展開し、ついには変態中のlobula plateの全域を被い成虫の神経細胞となった。
飽和砂の繰返し大変形特性と水際線構造物の強震時変状予測に関する研究

防波堤や河川堤防盛土などの直下地盤では、鉛直応力が水平応力に対し卓越する異方圧密状態にあり、このような地盤に地震による繰り返しせん断応力が作用すると、地盤は初期液状化には達しない状態で鉛直方向に圧縮、水平方向に伸張する非排水揺れ込みせん断変形を生じる。線形弾性有限要素解析によると混成堤直下地盤は著しい異方圧密状況にあり、地震による繰り返し載荷の初期段階で変相状態に到達することが予想される。この場合、液状化に至る過程の説明に重点を置いた構成式やパラメータ選定といった既往スキームでなく、変相後の変形挙動に焦点をあてた構成式やパラメータ選択法を構築する必要がある。本研究では、強震時における水際線構造物の沈下被災性状を予測・解明することを目的として、混成堤もしくは盛土-飽和砂基礎地盤系の遠心力場震動実験、および異方または等方圧密状態からの非排水繰り返しねじりせん断試験を実施し、以下の結果を得た。(1)遠心力場震動実験より、混成堤や盛土直下地盤では、地震時において間隙圧挙動では液状化に達しない状況で塑性沈下が進展した。また直下地盤の層別圧縮量に注目すると、表層と比較して中層もしくは深層において鉛直圧縮ひずみが大きく発生した。(2)非排水繰り返しねじりせん断試験より、応力経路が変相線に到達する段階で、せん断ひずみ振幅および鉛直ひずみが急激に増大し、変相後鉛直ひずみは繰り返しせん断とともに概ね増大するものの増大傾向は繰り返し回数とともに緩慢となり、せん断ひずみ振幅は変相直後よりやや減衰した。また圧密応力比が大きいほど変相状態での平均有効応力が小さく、せん断ひずみや軸ひずみが大きく発生した。すなわち、混成堤や盛土-飽和砂直下地盤では、中下層に比べ表層では初期せん断応力が大きく変相後の鉛直圧縮ひずみが小さくなり、遠心実験結果を上手く説明できる。以上より、これら水際線構造物の強震時変状の予測においては、「変相後」における土の変形特性を正確に捉える必要がある。盛土など飽和砂地盤上の土構造物の地震時沈下性状の解明を目的として,遠心力場震動実験及び非排水繰返しねじりせん断試験を実施した。遠心力場震動実験では,剛な矩形土槽内に飽和水平基礎地盤-盛土模型を作成し,50g遠心加速度場において周波数50Hz,波数20波の規則波入力による水平振動載荷を行った。実験は基礎地盤密度及び入力加速度振幅を変化させて計4ケース実施した。緩詰め,入力加速度振幅大のケースでは,盛土中心線上の地盤深部・中部における過剰間隙圧が振動載荷初期より急激に上昇したのに対応して,地盤及び盛土における加速度振幅が入力振幅に対し減衰し,地盤の軟化が認められた。一方地盤浅部における過剰間隙圧応答に着目すると,盛土斜面下では振動初期より蓄積傾向を示し側方地盤が軟化傾向にあるのに対し,盛土中央下では負の過剰間隙圧を示した。振動載荷前後における模型形状より基礎地盤各層の盛土中心線上における鉛直圧縮ひずみを読み取ったところ,入力加速度振幅が大きいケースにおいて,基礎地盤最表層に比べ第2層の方が大きく圧縮した。これらの地盤挙動と飽和砂の繰返し変形性状との対応を検討するために,異方圧密状態からの非排水繰返しねじりせん断試験を実施した。

緩詰め供試体の初期平均拘束圧98kPa,圧密応力比0.5,繰返しせん断応力振幅20kPaの試験において,せん断ひずみ速度が小さくせん断1波目途中で一旦軟化挙動を示した後,有効拘束圧70kPa程度でせん断応力変化に伴う有効拘束圧の変動が鈍化し変相状態に達した。このとき軸変位挙動に着目すると,軟化以降初期液状化に至っていない状態で鉛直ひずみが急激に蓄積した。以上より,初期せん断状態にある盛土直下地盤要素の揺れ込みせん断変形が,盛土沈下の主要因であるとの見解を得た。防波堤や河川堤防盛土などの直下地盤では、鉛直応力が水平応力に対し卓越する異方圧密状態にあり、このような地盤に地震による繰り返しせん断応力が作用すると、地盤は初期液状化には達しない状態で鉛直方向に圧縮、水平方向に伸張する非排水揺れ込みせん断変形を生じる。線形弾性有限要素解析によると混成堤直下地盤は著しい異方圧密状況にあり、地震による繰り返し載荷の初期段階で変相状態に到達することが予想される。この場合、液状化に至る過程の説明に重点を置いた構成式やパラメータ選定といった既往スキームでなく、変相後の変形挙動に焦点をあてた構成式やパラメータ選択法を構築する必要がある。本研究本年度は、非排水繰り返しねじりせん断試験を実施し、このような飽和砂の繰り返し変形特性について検討を加えた。試験では硅砂7号(土粒子密度2.584g/cm3,平均粒径0.1mm,最大間隙比1.148,最小間隙比0.697)のゆる詰め供試体(間隙比0.9851.054)を空中落下法により作成、平均圧密圧力1kg/cmとし、圧密応力比(=側圧/軸圧)1.0,0.7,0.5,0.4、および繰り返しせん断応力振幅0.1,0.15,0.2kg/cm2を変化させて実験し、以下の結果を得た。1.異方圧密試料の場合、繰り返しせん断に伴い過剰間隙圧は蓄積するが、初期圧密圧力に達しない状況で収束する。圧密応力比が大きいほど過剰間隙圧の収束値は大きくなる。2.等方、異方圧密試料とも、応力経路が変相線に到達する段階で、せん断ひずみ振幅および鉛直ひずみが急激に増大した。変相後、せん断応力振幅および鉛直ひずみは繰り返しせん断とともに概ね増大するものの、増大傾向は繰り返し回数とともに緩慢となる。また圧密応力比が大きいほど変相状態での平均有効応力が小さく、せん断ひずみや軸ひずみが大きく発生する。
数学的実験や実習を取り入れた教材の開発とその授業実践による効果について

実験や実習などの作業を伴う授業を実践することで,数学への興味・関心が湧き,内容の理解が深まることが多く,自ら学ぼうとする学習姿勢が生まれてくると思われる。そこで,実験や実習などを伴う興味深い教材の開発と,数式処理ソフトを利用した問題解決やグラフソフトやパワーポイントなどを使用した授業を実践することにした。実験や実習などを伴う授業を通して,生徒の数学への興味・関心がどの程度増えたか,学習時間や学習への取り組み方にどのような変化が生じたかなどについて,アンケート調査や,学習状況や学習への取り組み姿勢の観察・把握,基礎的な内容の定着度の測定を行い,事前と事後の変化を分析し,その授業だけの効果なのか,継続的な効果が認められるのか,また,そのような授業の実施の頻度との関係を明らかにする。実験や実習を伴う教材,およびPCを活用した授業実践として, 1サンソン図法による地図からミニ地球儀を作成する, 2ボンヌ図法やモルワイデ図法など地図投影法を数学的に明らかにする,3RSA暗号を体験する, 4紙コプターによる実験・測定を行う,5ゲームを利用してアルゴリズムを学習する, 6ポーカー必勝法について考える,などの授業を実践した。1クラスについて, 911月の3か月間,毎授業をビデオに撮り,毎回授業後にアンケート調査を実施して,生徒の取り組み状況や意識について調査を行った。その結果,実験や実習を伴う授業では,通常の授業よりは興味を持って,集中して授業に取り組めていた。このような授業に興味を持って集中して取り組めたと回答した生徒の方が家庭学習時間が多く,継続的な学習が行えていて,今回のような授業が生徒の学習に効果を与えていることはわかった。このような授業を行う頻度と,定着を図るための演習,理解のための解説とのバランスをどの程度にとればより効果的であるかということはわかっていない。このような教材の開発と,実験や実習を伴う授業の実践は,その準備がたいへんであるが,生徒への効果は大きい。
水俣病をめぐる「いのち」の思想――水俣地域における現地調査をもとに

平成22年度は、(1)一年目に得られた調査結果の分析とその考察、フォローアップ調査を中心におこない、また、(2)分析・考察から導き出される「いのち」の思想を、特に近現代思想史に対応させながら考察する作業も並行しておこなうことにした。このうち(1)については、予想以上の進捗で作業を進めることができた。すなわち本計画を立てた時点では水俣病問題と「いのち」ということをどう切り結ぶか、ないしは切り結びえないのか、という点について明らかに認識不足だった。しかし、一年次に水俣病患者家族が30年以上続けてきた低農薬甘夏生産という取り組みを知り、二年次はこれを中心に研究を深化・再構成させたことができたのだ。具体的には、この低農薬生産においても、経済合理性が各生産者によって無視されているわけでは決してない。ただし構造的にこれを捉えた場合、そこには水俣病を契機として、経済を再び人間の実体的な生の営み、より根源的には「いのち」そのものであるような自然環境に埋めこみなおそうとする営みがあるようにも思える。その際、この低農薬甘夏は水俣病によって崩壊した共同体や関係性の新たな「基点」となっているのではないか。それはまた、ある種の倫理的方向、つまり研究課題に挙げられる「水俣病をめぐる〈いのち〉の思想」の「現れ」だとも私は考えている。こうした仮説に立ち、私はこの「現れ」を(2)近現代思想史のなかに位置づけるべく、イバン・イリイチの水俣訪問にかんする論文「イバン・イリイチの水俣」を執筆した。この論文内では、水俣病をめぐる人々の動き・思惟には、「コンヴィヴィアル」という言葉に象徴されるイリイチの思想を超えるそれらがあることを確認した。平成22年度の研究を通して、今この時最も必要とされる「非人間的環境に対する人間の力の必然的限界と他者に行使される力の望むべき限界」(ラッセル)を弁えた倫理思想へのとば口に立てたと思う。これこそ最大の意義である。本研究は、水俣病事件の中で患者や支援者などがいかに生あるもの(もしくは生そのもの)に眼差しを向けたかを思想史的に考察するものである。そこで本年はこの研究で用いる一次資料の収集と水俣での参与観察をおこなった。ただし、前もって述べれば、研究実施計画では個人誌・生活誌の作成を一年次の作業として挙げていたが、残念ながらこれは達成できなかった。しかし、以下の二点で次年度につながる充実した実績を上げることができた。以下、これについて報告する。一つ目は水俣で柑橘類の有機栽培・流通に関する充実した参与観察をおこなえたことである。これは次年度以降さらに追及する研究事例を得られたという意味で意義深い。この柑橘類の有機栽培・流通について若干説明すれば、これはカール・ポラニーが指摘した社会に埋込まれた経済のモデルを示すものと予想されるが、一方で水俣病を通じて被害者が人と生き物の生あるものに眼差しを向け「欠乏感」(scarcity)を不断に増進させる産業化社会から「プラグを抜く」(unplugging)実践であるようにも思える。左記の表現からも推察できる通り、これは思想史的にはイヴァン・イリイチなどの問題意識と通じるものである。また、本年度中のもう一つの大きな成果として、水俣病被害を被ったある漁村の綱元(故人)の日記を初めとする一次資料を大量に入手できたことを挙げたい。この資料群は本研究のみならず水俣病研究全体において大変貴重なものであり、その整理が急務である。この綱元は漁村の生業を防衛するため、長らく住民による水俣病申請を規制してきた人物だが、実はこの「水俣病を隠すこと」に、私は水俣病をめぐる「いのち」の思想の重要な側面が隠されていると考えている。そしてこの「水俣病を隠すこと」と上記の柑橘類の有機栽培には思想的交差点があると確信している。私はこの交差点を「死民」という言葉で表現するが、次年度は以上二点を中心に研究を進める。

この論文内では、水俣病をめぐる人々の動き・思惟には、「コンヴィヴィアル」という言葉に象徴されるイリイチの思想を超えるそれらがあることを確認した。平成22年度の研究を通して、今この時最も必要とされる「非人間的環境に対する人間の力の必然的限界と他者に行使される力の望むべき限界」(ラッセル)を弁えた倫理思想へのとば口に立てたと思う。これこそ最大の意義である。
宇宙超高エネルギーニュートリノ発見能力の向上

1.シミュレーションスタディ(1)タウレプトン崩壊からのチェレンコフ光の観測30km遠方の山中で生成され山を突き抜けて崩壊するタウレプトンをチェレンコフ光で検出する、というシミュレーションをGEANT3を用いて行った。海抜3000mの大気で作られる横に発達する空気シャワーは、望遠鏡の位置がシャワー軸から半径約600m以内なら観測可能であること、エネルギー閾値を6p.e.としたとき、タウニュートリノのエネルギーの観測可能下限値を二桁(100TeVくらいまで)下げることができることなどがわかった。(2)ミューオンバックグランドの評価同じジェオメトリで、ミューオンバックグランドの評価をGEANT4を用いて行った。ミューオンのチェレンコフイメージはきれいな円または円弧を成すので、上記シャワーイメージとは容易に区別がつく。現在、バックグランド除去率を求めているところである。また、望遠鏡の角度分解能の性能チェックのため、高エネルギー(0.5TeV)ミューオンの方向をイメージから再構成したところ、1分角以内の精度が出ることを確かめることができた。2.実機プロトタイプ稼動試験(1)光学系の実機(2/3プロトタイプ)試験ハワイ、マウイ島のハレアカラ山頂に、広視野高分解能望遠鏡のプロトタイプ(実機の2/3の大きさ)を据え付け、ガンマ線バーストの残光観測を昨年夏より行っている。特筆すべきは、GRB041211について爆発瞬間とその前後のイメージを取得し、残光は11等級以下という制限をつけることに成功したことである。他の観測装置では観測衛星からの位置の情報が来てから観測を開始するため、爆発前や瞬間のデータは得られず。このようなデータは大変貴重である。現在も観測を続行している。(2)トリガー、データ読み出し系試験同じくハレアカラ山頂に追尾型のチェレンコフ望遠鏡を設置し、TeV領域のガンマ線を観測している。イメージをトリガーとCCDイメージセンサーに分配し、トリガーをかけてTeVガンマ線を観測できるかどうかの試験である。11月から1月にかけて「かに星雲」からのガンマ線を観測し、5σ以上の確度で観測を確認し、システムがデザイン通りに稼動していることを確認した。
未熟心房の電気生理学的特性に関する実験的検討

1.心房受攻性の指標として、心房細動ないしrepetitive atrial firing(RAF)の誘発率を生後9日以内で体重500g以下の新生仔犬(N群)18頭、体重1.7kg4.0kgまでの仔犬(P群)8頭、体重9kg15kgまでの成犬(A群)4頭について調べた。RAFの誘発率はN群22%100%(70.5±27.3%)、P群0%33%(7.1±11.9%)、A群78%100%(85.3±10.5%)であり、N群、A群はP群に比して有意にRAFの誘発率が高かった。2.心房不応期(AERP)はN群84.7msec、P分109.4msec、A群85.9msecであり3群間に有意差を認めなかった。3.AERPの不均一性の指標として、その標準偏差を用いると、N群は4.428.2msec(14.8±5.3msec)、P群は5.026.8msec(11.6±5.3msec)、A群は5.338.7msec(17.3±14.7msec)であり、N群、A群はAERPが不均一な傾向がみられた。4.新生仔犬における心房受攻性に対する薬物の影響を検討するために生後6日以内で体重170gから550gまでの新生仔犬10頭に対してverapamil(0.2mg/kg)またはprocainamide(10mg/kg)を投与し、その前後のRAFの誘発率、誘発されるzone、AERPを検討した。RAFの誘発率はverapamil負荷では負荷前89%、負荷後89%と変化がないのに対し、procainamide負荷では負荷前76%、負荷後43%と低下した。これは、この時期に認められる心房細動ないしRAFの機序がtriggered activityによるものでないことを示唆した。5.以上より未熟心房では心房受攻性が高く、その機序としてtriggered activityよりはAERPの不均一性によるreentryの可能性が高いと考えられた。reentryの必要条件としての遅い伝導は心房筋細胞の走行や配列が無秩序な未熟心房ではおこりやすい考えられ、心房筋内の伝幡様式、伝導遅延部位の同定、組織学的検討がさらに必要と考えられた。
イネ登熟期の高温ストレス耐性遺伝子の単離

今年度の登熟期高温ストレス耐性検定は、7月の天候不順のため、高温耐性品種「こころまち」と高温感受性品種「東北168号」の間で玄米の品質劣化程度に差が見られず、信頼度の高い結果が得られなかった。ドットブロット分析による品種特異的なDNA断片の検出と一塩基多型の検出により、イネの品種識別と組換え自殖系統群の遺伝子型判定が可能であることを明らかにした。アブラナ科野菜から抽出したミスマッチ切断酵素を用いたSNP分析とPCR-RF-SSCP分析の多型検出頻度を比較し、ミスマッチ切断酵素を用いたSNP分析法の方が、一度に多数の品種を分析できる点で優れているが、1つのDNA断片当たりの多型検出率はPCR-RF-SSCP分析の方がミスマッチ切断酵素を用いたSNP分析より優れていたことを明らかにした。登熟期の高温ストレスにより玄米の外観品質の低下の一因である背白米の発生に関わるQTL領域に、237対のプライマーを作成し、「こころまち」と「東北168号」間で多型を検出するDNAマーカーを新たに5つ見出した。見出したDNA多型をドットブロットSNPマーカーに変換し、「こころまち」に「東北168号」を連続戻し交配したB_3F_1集団から、QTL領域がヘテロで他の染色体領域が「東北168号型」となっている6個体を選抜した。これは、登熟期の高温ストレス耐性QTLを絞り込む上で有用な系統となる。イネに、コリンモノオキシゲナーゼ遺伝子を導入することで、適合溶質であるグリシンベタインを蓄積させ、ストレス耐性を付与することに成功した。アブラナ科野菜から抽出したミスマッチ切断酵素を用いた一塩基多型分析法により、日本型イネ品種のDNA多型分析が可能であることを明らかにした。現在までにQTL解析への利用が可能な約100個のDNAマーカーに加え、約150個のSSRマーカーから「こころまち」と「東北168号」との間で多型が検出できる約30個のマーカーを得た。登熟期の高温ストレス耐性品種「こころまち」と感受性品種「東北168号」の交雑に由来する108の組換え自殖系統群を用いた高温ストレス耐性検定を行い、各系統の玄米品質を評価した。約130個のDNAマーカーを用いた解析から、登熟期の高温ストレスによる玄米の外観品質の低下の一因である背白米の発生に関わる、効果の大きなQTLを検出した。この領域に座乗する約100個の遺伝子のうち、PCR増幅した約50個の遺伝子についてDNA多型解析を行い、多型を示す遺伝子を1個見出した。DNAの塩基配列分析から、このDNA多型は遺伝子機能に影響を及ぼさないと推定した。QTL領域の絞り込みのために、「東北168号」を遺伝背景とし、「こころまち」のQTL領域を持つ準同質遺伝子系統群の作成に向け、戻し交雑した集団の中からDNAマーカー選抜により有望な系統を見出し、これに再び「東北168号」を戻し交配した。
景観保全の視点から捉えたNIMBY施設に対する土地利用・景観規制の全国的実態

マンションやパチンコ店、結婚式場など景観紛争の原因となり得る存在を、本研究では「景観保全という視点から捉えたときのNIMBY(景観的NIMBY)」として定義し、特に研究蓄積の少ないパチンコ店と結婚式場に対象を絞って、景観的NIMBYの紛争実態・経緯、土地利用・景観的視点からの規制実態とその可能性を明らかにすることを目的とした。パチンコ店については、首都圏や京阪神都市圏において複数の紛争が発生していた。全国の中核市以上の都市に対する調査の結果、自主条例によるパチンコ店の立地規制は京阪神都市圏に集中していた。規制の範囲や内容は様々だったが、行政区域全域を規制対象とする自治体も存在した。一方で、自主条例のみでは規制が十分ではないと考える自治体も複数存在し、これらの自治体では住環境や景観の保全で重要な地区において、特別用途地区や地区計画などの法的拘束力を有する規制を重ねがけしていた。次に、結婚式場については土地利用の視点から規制する手法が存在しないため、景観的視点から検討した。結婚式場による紛争が発生した新潟・横浜・名古屋の経緯からは、西洋風の外観デザインが争点だったことを推察できる。そこで、全国の結婚式場建築の西洋的イメージを持つ外観デザインを類型化し、景観保全に取り組む地区の近傍にある結婚式場の外観デザインと規制内容を比較した。結果、特に戦前に建てられた西洋風建築がある地区では、景観形成基準に書かれる「調和」の判断が今後の紛争予防のポイントになると考えられる。このほか、景観的NIMBYにコンビニを加えることの検討も行った。パチンコ店と結婚式場に関わる調査・分析の結果からは、土地利用規制と景観規制をバラバラに行うのではなく、一体的に考えることの重要性を指摘できる。本研究は、景観的NIMBY施設に関わる(1)建築紛争の全国的実態と(2)合意形成過程、(3)土地利用規制の全国的実態と(4)景観規制の全国的実態を明らかにし、(5)景観的NIMBY施設に対する都市計画規制の計画的課題を抽出することを目的としている。ただし、目的(5)は平成29年度以降の検討課題であるため、平成28年度は(1)(4)について調査を行った。具体的な内容は以下の通りである。(1)(2)景観的NIMBY施設に関わる建築紛争の全国的実態と合意形成過程については、国分寺市・流山市・奈良市・宝塚市・横浜市などにおけるパチンコ店・結婚式場施設の建築計画に対する紛争を文献・現地視察により調査した。特に、流山市おおたかの森駅周辺におけるパチンコ店立地に関する紛争については、当時の住民運動を先導した住民などにヒアリングを行い、経緯を詳細に把握した。(3)(4)景観的NIMBY施設に対する土地利用規制及び景観規制の全国実態については、全国の政令指定都市・中核市・特別区におけるパチンコ店の立地規制に関わる自主条例を網羅的に調査し、関西圏に立地が集中している事実を明らかにした。そのため、京阪神都市圏の全都市に対象を絞った追加調査を実施し、立地規制の実態を調査した。御所市・葛城市・田原本町などの自治体で運用実態に関するヒアリングを行い、地区計画など他制度との組み合わせの実態についても調査した。景観条例における扱いについても、兵庫県で取り組みが見られることがわかった。このほかに、結婚式場施設におけるイメージ建築の実態を明らかにするために、全国の結婚式場施設に関する建築情報の収集を行なった。パチンコ店の立地に関わる建築紛争の全国的実態、合意形成過程、土地利用規制に関しては平成29年度に実施する予定だった内容を含めて、当初の計画以上に進めることができた。一方で、結婚式場施設に関する建築紛争の合意形成過程、景観規制については、調査などにやや遅れが生じている。以上より、目的ごとに進捗のばらつきはあるが、総合的に捉えて研究はおおむね順調に進展していると判断した。本研究は、景観保全の視点から見たNIMBY(Not In My Back Yard)施設に関わる、(1)建築紛争の全国的実態と(2)合意形成過程、(3)土地利用規制の全国的実態と(4)景観規制の全国的実態を明らかにし、(5)景観的NIMNY施設に対する都市計画規制の計画的課題を抽出することを目的とする。景観的NIMBY施設に該当し得る対象として、各地で立地に関わる紛争の要因となっているパチンコ店と結婚式場を例に挙げ、研究を行なっている。平成29年度の研究成果は以下の通りである。目的(1)(2):景観的NIMBY施設に関わる建築紛争の全国的実態と合意形成過程については、平成28年度は主にパチンコ店の立地による事例を調査したため、平成29年度は結婚式場の立地による事例を中心に調査を実施した。具体的には、横浜(みなとみらい)・名古屋(主税町)・新潟(萬代橋周辺)における結婚式場の立地を要因とした紛争について、資料収集や現地視察を実施した。目的(3)(4):平成28年度に行なった地方自治体の自主条例によるパチンコ店の立地規制に関わる全国調査の結果を、日本都市計画学会の学術講演会で発表した。この調査成果により、中核市以上の規模の都市では条例策定が京阪神都市圏に集中する事実が明らかとなり、これ以下の規模の都市を、全国で網羅的に調べても有効な結論を見出せないと考えたため、特別用途地区へと研究対象を移行した。現在、各都市の特別用途地区におけるパチンコ店の立地規制について情報収集を行なっている。また、結婚式場に関しても、結婚式場施設とその周辺地区の地区指定についての情報収集を行なってきた。このほか、結婚式場施設におけるイメージ建築の実態を明らかにするため、全国の結婚式場施設に関する建築情報の収集を行った。

この成果を分類し、周辺地区との関係性を分析する。平成28年度にやや遅れが生じた結婚式場施設に関する調査については、名古屋の事例調査など積極的に進めることができた。結婚式場の立地に関する調査分析も順調に進められている。一方で、パチンコ店の立地に関しては、平成28年度に当初の計画以上に研究が進捗した。引き続き、平成29年度も特別用途地区の情報収集ができたほか、研究成果を発表することができ、そこで得られる知見も多かった。以上より、目的ごとに進捗のばらつきはあるが、総合的に捉えて研究はおおむね順調に進展していると判断した。マンションやパチンコ店、結婚式場など景観紛争の原因となり得る存在を、本研究では「景観保全という視点から捉えたときのNIMBY(景観的NIMBY)」として定義し、特に研究蓄積の少ないパチンコ店と結婚式場に対象を絞って、景観的NIMBYの紛争実態・経緯、土地利用・景観的視点からの規制実態とその可能性を明らかにすることを目的とした。パチンコ店については、首都圏や京阪神都市圏において複数の紛争が発生していた。全国の中核市以上の都市に対する調査の結果、自主条例によるパチンコ店の立地規制は京阪神都市圏に集中していた。規制の範囲や内容は様々だったが、行政区域全域を規制対象とする自治体も存在した。一方で、自主条例のみでは規制が十分ではないと考える自治体も複数存在し、これらの自治体では住環境や景観の保全で重要な地区において、特別用途地区や地区計画などの法的拘束力を有する規制を重ねがけしていた。次に、結婚式場については土地利用の視点から規制する手法が存在しないため、景観的視点から検討した。結婚式場による紛争が発生した新潟・横浜・名古屋の経緯からは、西洋風の外観デザインが争点だったことを推察できる。そこで、全国の結婚式場建築の西洋的イメージを持つ外観デザインを類型化し、景観保全に取り組む地区の近傍にある結婚式場の外観デザインと規制内容を比較した。結果、特に戦前に建てられた西洋風建築がある地区では、景観形成基準に書かれる「調和」の判断が今後の紛争予防のポイントになると考えられる。このほか、景観的NIMBYにコンビニを加えることの検討も行った。パチンコ店と結婚式場に関わる調査・分析の結果からは、土地利用規制と景観規制をバラバラに行うのではなく、一体的に考えることの重要性を指摘できる。平成29年度は、やや遅れが生じている結婚式場施設に関わる研究課題を優先的に進めていく。パチンコ店の立地規制に関しては、当初の予定よりも進んでいるが、地区計画や特別用途地区などの都市計画規制と自主条例による規制の組み合わせなど、実践的な運用についての調査をこのままのペースで進める予定である。平成30年度が当該研究計画の最終年度となるため、目的(5)景観的NIMNY施設に対する都市計画規制の計画的課題抽出に向けてこれまでの研究成果をまとめていきたい。また、パチンコ店の立地規制に関しては、地方自治体が実施する立地規制のうち、自主条例よりも法的拘束力の強い特別用途地区に焦点を当てて分析をする。
癌転移初期過程に着目した転移抑制剤の開発:新規画像化スクリーニングを用いて

本研究は、申請者らの開発した転移性癌細胞の生体内動態を非侵襲的リアルタイムに検出する系を用いて、癌転移初期過程の機構を明らかにし、さらに得られた知見から癌転移初期過程を阻害する癌転移抑制剤の開発に応用したものである。特に転移性癌細胞の初期体内動態に関与する接着分子、インテグリン、セレクチン等、に着目し、細胞への血小板の凝集、標的臓器への接着、浸潤について接着分子特異的接着阻害ヘプチド、浸潤阻害ペプチド等を用いて検討を行った。これらの知見を基に、リポソーム工学などを応用し、癌転移初期経過を阻害する癌転移抑制剤の開発を試みた。接着因子特異的接着阻害ペプチドをはじめとする種々の因子が、転移性癌細胞の生体内動態へいかに影響するかが明らかとなった。とくに転移抑制のステージにより体内動態への影響が異なることも示した。すなわち転移初期に働く可能性のあるセレクチン作用を抑制するため、シアリルルイスx含有リポソームを作用させたところ、転移性癌細胞の標的組織への初期集積が減少した。一方、インテグリン作用に関わるRGDペプチドは転移性癌細胞の初期集積には影響せず、より後期の浸潤に関与することが示唆された。さらに、これらアリルルイスXおよびRGD関連ペプチドのリポソーム化により、効率的に転移抑制を起こすことが明らかとなった。本研究の成果をさらに発展させるため、現在、RGDのペプチドミミックを合成、リポソーム化し、よりすぐれた転移抑制剤の開発研究を継続している。医療技術の発達にもかかわらず、癌は死因の第一位を占める重篤な疾患である。これは癌細胞が転移を起こすためである。癌転移機構に関しては、細胞表面の接着分子の関与などについてインビトロ系を中心に多くの知見が得られてきたが、インビボにおいてはこの過程を非侵襲的に観察する系は確立されていなかったために研究が遅れていた。本研究は申請者らの開発した、転移性癌細胞の生体内動態を生きたままの動物で解析できる系を用い、癌転移初期過程の機構を明らかにするとともに、癌転移初期過程を阻害する癌転移抑制剤の開発に応用しようと言うものである。これまでにこの解析系を用い転移性癌細胞の組織集積性と転移能がある程度相関することを見いだした。さらに種々の細胞接着、特に細胞外マトリクスへの接着において、RGDなどの短い配列のペプチドが重要な役割を果たしていることが明かとなっているため、これら細胞接着阻害ペプチドが実際の細胞動態にいかに影響するかについて検討を加え、有益な知見を得た。次にこの結果を踏まえ、転移阻害剤の開発を行なった。具体的にはRGDペプチドのリポソーム化を行ない、高い転移抑制活性があることを見出した。また転移性癌細胞の血管内皮細胞への初期の接着に関与すると考えられているセレクチンの影響を検討するために、転移性癌細胞側のリガンドと考えられているシアリルルイスXなどの影響についても検討を加え、転移性癌細胞の標的臓器への接着性が抑制されること、さらに癌転移を抑制することを見出した。現在、これらについて詳細な検討を行い、癌転移抑制剤としての可能性を追求しつつある。特に転移性癌細胞の初期体内動態に関与する接着分子、インテグリン、セレクチン等、に着目し、細胞への血小板の凝集、標的臓器への接着、浸潤について接着分子特異的接着阻害ペプチド、浸潤阻害ペプチド等を用いて検討を行った。これらの知見を基に、リポソーム工学などを応用し、癌転移初期過程を阻害する癌転移抑制剤の開発を試みた。

とくに転移抑制のステージにより体内動態への影響が異なることも示した。すなわち転移初期に働く可能性のあるセレクチン作用を抑制するため、シアリルルイスx含有リポソームを作用させたところ、転移性癌細胞の標的組織への初期集積が減少した。一方、インテグリン作用に関わるRGDペプチドは転移性癌細胞の初期集積には影響せず、より後期の浸潤に関与することが示唆された。さらに、これらアリルルイスXおよびRGD関連ペプチドのリポソーム化により、効率的に転移抑制を起こすことが明らかとなった。本研究の成果をさらに発展させるため、現在、RGDのペプチドミミックを合成、リポソーム化し、よりすぐれた転移抑制剤の開発研究を継続している。