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山田流箏曲及び地歌箏曲における稀曲の研究

研究初年度となる本年度は、当初に立てた研究計画に則って研究を進めた。本研究は、山田流箏曲及び地歌箏曲の中で「古曲」や「稀曲」「秘曲」と呼ばれ次代への伝承が危ぶまれている楽曲の録音、楽譜化、伝承者から曲の伝授、目録の作成を行い、その研究成果を基に公開演奏および公開講習を実施し稀曲・秘曲を次代へと伝えることを目的としている。研究期間中に行うこととして、研究対象の楽曲について、(1)楽曲目録の整理・作成、(2)伝承者の演奏の保存(録音・楽譜化)、(3)公開演奏、(4)公開講習を行うことである。(1)に関連し、期間中2度開催した研究成果発表会で山田流箏曲と地歌との関係について、関連資料とテキスト等を収集し、それらの分析及び検討を通して配布用パンフレットにまとめ、同時にレクチャーコンサート「萩岡松韻の世界」において曲間解説を行った(野川美穂子)。次に(2)(3)に関連し、研究代表者の萩岡松韻が伝承する「古曲」および「稀曲」について楽譜の精査と精密な楽譜化を行なったとともに、「古曲」を伝承する上での手ほどき曲として「古曲」の要素を盛り込んだ曲を作曲し楽譜化した。上記コンサートにおいて楽譜を使用して共演者に楽曲を伝授、検証演奏を行った(萩岡松韻)。次に(2)と(3)に関して、研究協力者である若手演奏家を伝承者へ派遣し伝承曲の調査と曲の伝授を受け、3月16日に開催した成果発表会「第2回古態の楽器による地歌の会」において、伝授を受けた若手演奏家による公開演奏を行った(野川美穂子・長谷川慎)。次に(2)関して、絶版となっているSPレコード及び私家蔵の磁気テープに記録された貴重音源のデジタルアーカイブ化作業を進めているところである(久保田敏子・長谷川慎)。なお、(4)については今年度は実施しなかった。当初に立てた年次計画に基づいて順調に進んでいる。楽譜及び音源資料については当初予想以上に収集成果が上がった。成果発表会については2回実施し、過去の成果発表会に比較して聴衆が増加しているように感じている。若手演奏家を楽曲の伝承者に派遣し伝授を受けることについては当初予定していた以上の派遣実績をえられた。SPレコード及び私家蔵の磁気テープに記録された貴重音源収集が進んでおり、デジタルアーカイブ化作業についても順調に作業が進んでいることから判断した。次年度も、研究計画書に基づいて研究を展開する。本研究の第1の目的は、山田流箏曲及び地歌箏曲の中で「古曲」や「稀曲」「秘曲」と呼ばれ次代への伝承が危ぶまれている楽曲の録音、楽譜化であることから、楽譜制作について委託者と協働しつつ出来上がった楽譜を活用しレクチャーコンサートにおいて検証しつつ成果を発表する(萩岡松韻)。なお、レクチャーコンサートについては今年度も2回実施する予定であり、聴衆に対してアンケートを実施し次年度への発展的な示唆を得たいと考えている。楽曲の伝承を受けた若手演奏家による公開演奏及び講習会を実施したいと考えているが、これについては伝承者と研究分担者と精査しつつ慎重に検討を行う(萩岡松韻・野川美穂子・長谷川慎)。絶版となっているSPレコード及び私家蔵の磁気テープに記録された貴重音源については引き続きデジタルアーカイブ化作業を進める(久保田敏子・野川美穂子・長谷川慎)。

成果発表会については2回実施し、過去の成果発表会に比較して聴衆が増加しているように感じている。若手演奏家を楽曲の伝承者に派遣し伝授を受けることについては当初予定していた以上の派遣実績をえられた。SPレコード及び私家蔵の磁気テープに記録された貴重音源収集が進んでおり、デジタルアーカイブ化作業についても順調に作業が進んでいることから判断した。次年度も、研究計画書に基づいて研究を展開する。本研究の第1の目的は、山田流箏曲及び地歌箏曲の中で「古曲」や「稀曲」「秘曲」と呼ばれ次代への伝承が危ぶまれている楽曲の録音、楽譜化であることから、楽譜制作について委託者と協働しつつ出来上がった楽譜を活用しレクチャーコンサートにおいて検証しつつ成果を発表する(萩岡松韻)。なお、レクチャーコンサートについては今年度も2回実施する予定であり、聴衆に対してアンケートを実施し次年度への発展的な示唆を得たいと考えている。楽曲の伝承を受けた若手演奏家による公開演奏及び講習会を実施したいと考えているが、これについては伝承者と研究分担者と精査しつつ慎重に検討を行う(萩岡松韻・野川美穂子・長谷川慎)。絶版となっているSPレコード及び私家蔵の磁気テープに記録された貴重音源については引き続きデジタルアーカイブ化作業を進める(久保田敏子・野川美穂子・長谷川慎)。
フィルン空気の解析による過去100年間の温室効果気体循環の解明

南極YM85地点と北極のNGRIP観測拠点において採取されたフィルン空気のアーカイブサンプルを用いて、それぞれのフィルン空気の温室効果気体の分析を実施した。YM85地点では、深度70メートル付近における二酸化炭素とメタン濃度が、およそ304ppm、970ppbと極めて低く、1920年代の空気であるものと推定された。さらに、メタンの炭素同位体比と水素同位体比を分析し、メタンの濃度とその同位体比の大気変動の逆推定により、過去100年間では、バイオマスマス・バーニングに伴うメタンの放出が重要であることが判明した。また、フィルン空気成分を支配する重力分離効果や年代分布の概念が、成層圏大気中の成分に起こる現象に類似しており、同様の解析手法が適用できる可能性が示唆された。南極や北極のフィルン空気を用いた空気の解析によって、過去の大気中における温室効果気体の変動を明らかにするために、本年度は特に微少量のフィルン空気による高精度分析法の開発を中心に研究を進めた。微量気体成分の高精度分析について実績のある東北大・大気海洋センターとの共同研究により、わずか数ccのサンプル量だけを用いて、二酸化炭素、メタン、一酸化二窒素の各濃度について、それぞれ0.3ppm、1.4ppb、1.1ppbの繰り返し再現性を実現した。数十ccから数百ccのサンプル量を必要とする従来の分析方法に比べると、再現性の点ではやや劣っているものの、フィルン空気の濃度分析のためには、十分な精度を確保しており、また格段にサンプル量を減らすことができる点で極めて大きなメリットを持つ。さらに、過去100年間にわたる大気中成分の濃度変遷に対応した、ワイドレンジの分析作業用標準ガスを整備し、第一次標準ガスによるキャリブレーションによって、既存の濃度スケールとの整合性を確保した。この分析システムを用いて、南極YM85地点において2002年に採集されたフィルン空気の分析を実施した。その結果、深度70メートル付近における二酸化炭素とメタン濃度が、およそ304ppm、970ppbと極めて低く、1920年代の空気であるものと推定された。また、フィルン空気成分を支配する重力分離効果や年代分布の概念が、成層圏大気中の成分においても全く同様に適用できる可能性が近年示唆された。このことから、重力分離がフィルン空気の平均年代に及ぼす影響の評価にとって、成層圏大気の年代の評価方法が役立つものと期待される。南極のYM85地点と北極のNGRIP観測拠点において採取されたフィルン空気のアーカイブサンプルを用いて、その二酸化炭素濃度と炭素同位体比の精密分析を実施した。YM85地点について、従来のフィルン拡散モデルによる計算では、測定した濃度の深度分布を再現することが不可能であった。この現象は、過去に実施されているフィルン空気の研究では考慮されていなかったフィルン圧密過程の非定常効果によるものであることが判った。そこで、従来のフイルン空気拡散モデルを、涵養量の時間変化を含むダイナミック圧密モデルとカップリングさせて、新たなフィルン数値モデルを構築した。雪氷物理の研究を進めている国立極地研究一所の雪氷研究グループと協力し、フィルンの密度分布データを用いて、ダイナミック圧密モデルの妥当性を検討した。その結果、YM85地点の深度65m以深の層では、フィルン空気の年代が予想以上に古く、最深部では1910年代の空気が保持されていたことが判明した。さらに、炭素同位体比に対して、同様のカップリングモデルを適用し、同位体比に対する重力分離と分子拡散の効果を計算によって推定した。分子量の違いによる拡散係数の違いに起因する効果は、深度65m付近で最大となり、補正量は0.15パーミルとなった。観測された炭素同位体比を、重力分離と分子拡散の効果について補正し、さらに二酸化炭素濃度の有効年代を時間軸にとることで、最終的に南極における過去100年の炭素同位体比の変遷を導出することに成功した。また、重力分離や分子拡散の影響が、フィルン空気だけではなく、成層圏大気の年代を推定する上でも重要であることが判った。従来のフィルン空気拡散モデルを、涵養量の時間変化を含むダイナミック・デンシフィケーション・モデルとカップリングさせて新たな数値モデルを構築した。雪氷物理学の研究を進めている国立極地研究所より、フィルンの密度分布などの雪氷物理のデータの提供を受けて、これをモデル計算の入力に用いた。同時に、各成分の鉛直分布を時間変化に焼き直すために、空気主成分である窒素分子や酸素分子の重力分離データを用いた補正と、急激な大気中の変化に対して分子量の違いによる同位体分離が生ずることに起因する分子拡散効果の補正を施す方法を確立した。

この数値モデルを用いて、南極氷床のフィルンにおいて採取された空気を用いて分析されたメタン濃度とその炭素および水素同位体比について計算を行った。観測された濃度と同位体比の鉛直分布が再現できるような、過去100年間の大気中の濃度と同位体比の変遷を推定した。大気中のメタン濃度の過去の変遷は、反復法を用いた計算によって推定した。一方、同位体比の変遷の推定は、仮定しているフィルンの内部の分子拡散係数のわずかな不確定性が、反復法による推定結果に大きく誤差伝播するために、困難であることが判明した。したがって、過去の大気中の同位体比の変遷については、現実的な発生源の推定値をもとにして、可能性のある多数のシナリオを作成し、観測された鉛直分布をより良く再現するものを解とした。これらのメタンの濃度とその同位体比の大気変動の逆推定により、過去100年間では、バイオマスマス・バーニングに伴うメタンの放出が重要であることが判明した。また、昨年度の研究成果である、成層圏大気中の重力分離現象との相似性について、さらに研究を進めた結果、成層圏大気中の二酸化炭素の炭素同位体比の変動について、フィルン空気における重力分離の理論が適用できることがわかった。この成果を第8回二酸化炭素国際会議において発表した。
ジョセフソン接合を用いず極高感度化を実現する新奇超伝導磁束計の研究

本研究では,カイネティックインダクタンスの電流非線形性を利用する超伝導共振器型磁束計の開発を行っている.平成30年度は,(1)本磁束計に用いるNbTiN薄膜のカイネティックインダクタンスの温度依存性及び電流依存性の評価,(2)超伝導共振器型磁束計の動作実証,(3)高温動作に向けたBi-2212薄膜の作製を実施した.(1)に関しては,NbTiN薄膜コプレーナ線路共振器を作製し,その共振周波数からカイネティックインダクタンスを評価した.また,コプレーナ線路の中心導体に直流電流を印加しながら共振周波数を測定することで,カイネティックインダクタンスの電流依存性を調べた.測定したカイネティックインダクタンスの温度依存性及び電流依存性は,理論計算と良い一致を示した.(2)に関しては,前年度設計した超伝導ループと櫛形電極から成る超伝導共振器を作製し,磁場印加による共振周波数変化を測定した.磁場は超伝導ループ付近に共振器とは独立にラインを設け,そのラインに電流を流すことで発生させた.印可電流の大きさに対応した共振周波数変化があることを確認しており,本実験では10pWbの磁束入力に対して約1MHzの共振周波数変化を示している.(3)に関しては,MOD法によるBi-2212薄膜作製を行うにあたり,最適な焼成温度の条件出しを実施した.現在,850°Cの焼成温度で臨界温度約72Kの超伝導特性が得られている.平成30年度は,本研究で実施する超伝導共振器型磁束計の動作実証及び磁束計の高温動作に向けた検討を行うことを目標に挙げた.磁束計の雑音等の定量的な性能評価はまだ実施できていないが,磁束入力に対応した明確な共振周波数変化を観測していることから動作実証という観点では最低限の目標に到達していると考えている.したがって,平成31年度に実施予定の磁束計のアレイ化についてはこれまでの成果を用いて着手可能である.また,本磁束計の高温動作に向けた検討では,MOD法によるBi-2212薄膜作製を実施し,約72Kの臨界温度を得ている.今後は,臨界温度の向上を目指しつつ本磁束計への適用を検討していく.以上の理由から順調に進展していると評価した.今後の研究の方策として,1NbTiN薄膜の細線化及び共振器の結合強度を変えQ値を改善することにより超伝導共振器磁束計の検出感度の向上を目指す.それと同時に2本磁束計のアレイ化動作を実施する.リニアアレイを作製し,応答特性を測定することにより,隣接する共振器間のクロストークを考察する.その結果に基づき本磁束計の空間分解能を評価する.さらに3高温超伝導薄膜のカイネティックインダクタンス及びその電流依存性を評価するとともに,高温超伝導薄膜を用いた本磁束計の設計及び動作検証を実施する予定である.本研究では,カイネティックインダクタンスの電流非線形性を利用する超伝導共振器型磁束計の開発を行っている.平成29年度は4K-GM冷凍機を用いる高周波測定系の整備,本磁束計設計のための基礎実験及び共振器型磁束計の設計を行った.本磁束計は,超伝導ループへの磁束入力により誘起される遮蔽電流によるカイネティックインダクタンス変化を検出することを動作原理にしている.そのため,超伝導窒化ニオブチタン(NbTiN)薄膜のカイネティックインダクタンスの電流非線形性を評価した.長さ0.2 mの超伝導コプレーナ伝送線路を作製し,その中心導体に直流電流を印加しながらベクトルネットワークアナライザで周波数5 GHzにおける透過係数の位相を測定した.直流電流を印加したことによる位相変化量からカイネティックインダクタンスの変化量を算出した.中心導体の幅が狭い線路ほど印加電流に対するカイネティックインダクタンス変化量は大きくなっており,理論解析とも概ね良い一致を示した.また,櫛形電極と超伝導ループから成る超伝導共振器型磁束計(共振周波数5 GHz)を電磁界シミュレータを用いて設計した.その超伝導ループに100 fTの磁束が印加された場合,カイネティックインダクタンスの電流非線形性の実験を基にすれば,共振周波数は約100 kHz程度変化すると見積もっている.平成30年度は本磁束計を作製し,検出感度及びダイナミックレンジの測定,またアレイ化実験から本磁束計の空間分解能の評価を計画している.平成29年度は,本研究で実施する超伝導共振器型磁束計開発に向けた基礎実験を目的として,1超伝導NbTiN薄膜のカイネティックインダクタンスの電流非線形性を評価し,2超伝導共振器型磁束計を設計することを目標に挙げた.項目1に関しては,厚さ40nm程度のNbTiN薄膜を作製及びコプレーナ線路に加工し,コプレーナ線路の中心導体に直流電流を印加した状態でカイネティックインダクタンスの電流非線形性の線幅依存性及び温度依存性を測定した.測定結果は理論解析とも概ね良い一致が得られている.本実験から,本磁束計で用いる超伝導ループの線幅を細線化することにより磁束計としての感度を向上することが可能であるという知見を得た.項目2に関しては,項目1の実験結果を基に電磁界シミュレータを用いて櫛形電極と超伝導ループから成る共振器の設計を完了した.現在,動作検証に向けて作製の準備を始めている.以上の理由から順調に進展していると評価した.

本研究では,カイネティックインダクタンスの電流非線形性を利用する超伝導共振器型磁束計の開発を行っている.平成30年度は,(1)本磁束計に用いるNbTiN薄膜のカイネティックインダクタンスの温度依存性及び電流依存性の評価,(2)超伝導共振器型磁束計の動作実証,(3)高温動作に向けたBi-2212薄膜の作製を実施した.(1)に関しては,NbTiN薄膜コプレーナ線路共振器を作製し,その共振周波数からカイネティックインダクタンスを評価した.また,コプレーナ線路の中心導体に直流電流を印加しながら共振周波数を測定することで,カイネティックインダクタンスの電流依存性を調べた.測定したカイネティックインダクタンスの温度依存性及び電流依存性は,理論計算と良い一致を示した.(2)に関しては,前年度設計した超伝導ループと櫛形電極から成る超伝導共振器を作製し,磁場印加による共振周波数変化を測定した.磁場は超伝導ループ付近に共振器とは独立にラインを設け,そのラインに電流を流すことで発生させた.印可電流の大きさに対応した共振周波数変化があることを確認しており,本実験では10pWbの磁束入力に対して約1MHzの共振周波数変化を示している.(3)に関しては,MOD法によるBi-2212薄膜作製を行うにあたり,最適な焼成温度の条件出しを実施した.現在,850°Cの焼成温度で臨界温度約72Kの超伝導特性が得られている.平成30年度は,本研究で実施する超伝導共振器型磁束計の動作実証及び磁束計の高温動作に向けた検討を行うことを目標に挙げた.磁束計の雑音等の定量的な性能評価はまだ実施できていないが,磁束入力に対応した明確な共振周波数変化を観測していることから動作実証という観点では最低限の目標に到達していると考えている.したがって,平成31年度に実施予定の磁束計のアレイ化についてはこれまでの成果を用いて着手可能である.また,本磁束計の高温動作に向けた検討では,MOD法によるBi-2212薄膜作製を実施し,約72Kの臨界温度を得ている.今後は,臨界温度の向上を目指しつつ本磁束計への適用を検討していく.以上の理由から順調に進展していると評価した.今後の研究の方策として,1平成29年度に設計が完了した超伝導共振器型磁束計を作製し,動作検証を行うとともに磁束計としての検出感度及びダイナミックレンジを測定する.そのための実験系は平成30年度早急に構築する予定である.また動作検証を行った後,2本磁束計のアレイ化について検討する.リニアアレイを設計,作製し,応答特性を測定することにより,隣接する共振器間のクロストークを考察する.その結果に基づき本磁束計の空間分解能を評価する.さらに本研究は,高温超伝導体YBCO薄膜を用いて本磁束計を構築することにより液体窒素温度動作を目指している.YBCO薄膜に関しては既に共同研究者が高品質化に向けた作製に取り組んでおり,平成30年度以降において3YBCO薄膜のカイネティックインダクタンスの電流非線形性評価を実施する.最終年度では,YBCO薄膜を用いた超伝導共振器型磁束計の設計及び動作検証を実施する予定である.今後の研究の方策として,1NbTiN薄膜の細線化及び共振器の結合強度を変えQ値を改善することにより超伝導共振器磁束計の検出感度の向上を目指す.それと同時に2本磁束計のアレイ化動作を実施する.リニアアレイを作製し,応答特性を測定することにより,隣接する共振器間のクロストークを考察する.その結果に基づき本磁束計の空間分解能を評価する.
奄美諸島における日本基層文化とその変容に関する総合的研究

与論島において風葬骨の計測,生体計測,および考古学的調査を行なった結果,次の結論をえた.1)近世に由来すると思われる風葬骨の形態は,鹿児島と沖縄,とくに宮古との中間型を示すと同時に北九州とは著しく異なる.2)生体計測値もほぼ同様の傾向を示す.3)考古学的には,九州から南下した文化と,沖縄から北上した文化が混在する.以上のことから,与論島の文化は縄文文化を基層とし,二次的に沖縄に起った琉球王朝の文化の影響を受けたこと,また与論島人は文化と同様に縄文人の伝統を濃厚に残しつつ近代化にしたことが推測される.このことは逆に,弥生時代以降,アジア大陸から渡米した北方モンゴロイドの影響をほとんど受けていないことを示すが,おそらく近世になって,多少九州方面からの遺伝的影響を受けたと解することができる.さらに従来の研究と比較すると,奄美諸島においては,南九州から沖縄にかけての明瞭なクラインが存在する.与論島において風葬骨の計測,生体計測,および考古学的調査を行なった結果,次の結論をえた.1)近世に由来すると思われる風葬骨の形態は,鹿児島と沖縄,とくに宮古との中間型を示すと同時に北九州とは著しく異なる.2)生体計測値もほぼ同様の傾向を示す.3)考古学的には,九州から南下した文化と,沖縄から北上した文化が混在する.以上のことから,与論島の文化は縄文文化を基層とし,二次的に沖縄に起った琉球王朝の文化の影響を受けたこと,また与論島人は文化と同様に縄文人の伝統を濃厚に残しつつ近代化にしたことが推測される.このことは逆に,弥生時代以降,アジア大陸から渡米した北方モンゴロイドの影響をほとんど受けていないことを示すが,おそらく近世になって,多少九州方面からの遺伝的影響を受けたと解することができる.さらに従来の研究と比較すると,奄美諸島においては,南九州から沖縄にかけての明瞭なクラインが存在する.昭和61年度は、与論島において与論町役場、教育委員会および住民の理解と協力をえて現地調査を実施した。その内容は次のとうりである。1)生体計測。与論島住民110名(男61名,女49名)の生体計測を行なった。計測項目は13項目、算出示数は9項目である。2)風葬骨計測。近世および現代の風葬骨72体の計測を行った。項目は頭盞計測27項目である。3)全島にわたって考古学的調査を行ない、とくに沖縄および九州からの文化的影響に関するデータを収集した。また学校、個人宅等に保管されている土器・石器類の調査を行った。4)数量的データについてコンピューター用ファイルを作成した(現在続行中)。昭和62年度にはこれらのデータを分析する予定である。
前立腺癌の増殖・再燃に関わる分子機序の解明と再燃に対する総合的治療戦略の構築

前立腺組織と前立腺癌組織でのcDNA microarrayを行い、癌組織で発現の減弱している遺伝子としてSOD3を同定した。SOD3の発現減弱が癌の増殖や浸潤に関わっていることを明らかにした。また、細胞外マトリックスSPARCに注目した。SPARCは正常間質細胞より癌細胞由来間質細胞で発現が減弱し、AKTリン酸化を阻害することにより癌細胞の増殖や遊走能を抑制した。さらにインテグリンβ1を受容体として癌細胞に作用していた。また、植物フラボノイドの2'-hydroxyflavanoneが前立腺癌に対して抗腫瘍効果を示し、アンドロゲン受容体の活性を阻害することを明らかにした。正常前立腺組織と前立腺癌組織から得られたRNAからcDNA microarrayを行うことにより、発現レベルの異なる遺伝子を同定した。その中で活性酸素に関与する様々な遺伝子のうち、ある遺伝子の発現が正常と比べ、前立腺癌で発現が減弱していることを確認した。この遺伝子から合成されたタンパク質の発現のレベルをこれまでに保存されてきた患者前立腺癌組織の中で免疫組織染色にて調べている途中である。この遺伝子をアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞PC-3に強制発現させると、PC-3細胞の増殖が抑制される傾向を認めた。また、LNCaP細胞と前立腺癌患者の針生検で得られた組織から樹立された数種の間質細胞との共培養ではintracrine/paracrine的にDHEAからDHTの合成促進することが確認しているが、その中でもアンドロゲン代謝酵素17β-HSD(AKRIC3)の関与が特に重要と考えられるため、この酵素の機能を抑制すると考えられる薬物(自然界に存在しうるもの)を同定しつつある。さらにこれらの薬物はLNCaP細胞の増殖も抑制することを確認した。癌由来間質細胞が微小環境として重要な働きをしていると考えられるため、前立腺癌細胞PC-3、LNCaP、DU145を、癌由来間質細胞と共培養を行ったところ、癌由来間質細胞はDU145のみ増殖を促進させた。我々は、前立腺肥大症由来間質細胞と前立腺癌由来間質細胞のprimary cultureを樹立し、cDMA microarray analysisを行い、それらの遺伝子発現のプロファイルを比較することで、癌由来間質細胞特異的に高発現、低発現している遺伝子を数種類同定した。これらの遺伝子の発現をsiRNAを用いてノックダウンし、間質細胞の増殖、癌細胞との共培養による癌細胞への影響を調査している。1.正常前立腺組織と前立腺癌組織から得られたRNAからcDNA microarrayを行うことにより、癌組織にて発現が減少し、活性酸素の代謝に関わる遺伝子Superoxide Dismutase 3 (SOD3)を同定した。SOD3をアンドロゲン非依存性細胞株PC-3に強制発現させ、安定発現株の樹立を行った。この強制発現細胞株では、増殖が親株に比べて抑制されていた。さらに、強制発現細胞株から得られたconditioned mediaを親株のPC-3に添加すると、明らかにmigrationやinvasionが抑制された。これらのSOD3の働きのメカニズムを明らかにするために細胞中のH2O2濃度を測定した。2.前立腺癌周囲の微小環境が癌細胞の動きにどのような影響を与えているかを明らかにするために、間質細胞から比較的多く分泌されている細胞外マトリックスのSPARC (Osteonectin)に注目し、研究を行った。SPARCは正常間質細胞より癌細胞由来間質細胞で発現が減弱していた。SPARCはAKTのリン酸化を阻害することにより前立腺癌細胞の増殖や癌細胞の遊走能を抑制していた。さらにインテグリンβ1を受容体として癌細胞に作用していることが判明した。これらの結果を論文にしてProstateでacceptされた。3.アンドロゲン依存性細胞株LNCaPに対してアンドロゲン非依存性細胞株PC-3またはDU145を共培養して、副腎性アンドロゲンがどのように非依存性細胞で代謝されるかを明らかにすることを行った。LNCaPとPC-3を共培養した後、副腎性アンドロゲンDHEAを添加しても、LNCaPのAR活性の変化は認められなかった。さらにDHTを添加すると、むしろARの活性を減弱させ、増殖も抑制された。一方、LNCaPとDU145を共培養して、DHEAを加えると、DHEAはDHTに代謝され、ARの活性を亢進させ、増殖も促進された。このSOD3の発現を前立腺癌培養細胞で調べると、アンドロゲン依存性細胞LNCaP、非依存性細胞PC-3、DU145の3種類で低下していた。SOD3の前立腺癌組織での機能を明らかにするために、これらの細胞株に強制発現させ、安定発現株の樹立を試みている途中である。

2.前立腺癌周囲の微小環境が癌細胞の動きにどのような影響を与えているかを明らかにするために、間質細胞から比較的多く分泌されている細胞外マトリックスのSPARC (Osteonectin)に注目し、研究を行った。SPARCは正常間質細胞より癌細胞由来間質細胞で発現が減弱していた。SPARCはAKTのリン酸化を阻害することにより前立腺癌細胞の増殖や癌細胞の遊走能を抑制していた。さらにインテグリンβ1を受容体として癌細胞に作用していることが判明した。3.前立腺癌細胞および前立腺癌由来間質細胞内での副腎性アンドロゲンの代謝を明らかにする研究において、テストステロンから代謝されるエストロゲンに注目した。間質細胞でのエストロゲン産生能があることを、間質細乳癌細胞株MCF-7との共培養でエストロゲン活性を示すことを明らかにした。この間質細胞をアンドロゲン非依存性PC-3と共培養し、テストステロンを添加すると、PC-3の増殖が抑制された。この作用はテストステロンの作用ではなく、代謝されたエストロゲンによる作用の可能性が示唆された。cDNAmicroarrayにて得られた遺伝子の機能を解析しているが、前立腺癌の再燃、増殖に直接結びつく遺伝子がまだ確実に同定されていない。25年度が最終年度であるため、記入しない。cDNAmicroarrayにて前立腺癌組織で発現の低下している遺伝子を同定し、その機能解析ができつつある。また前立腺癌組織内での内因性アンドロゲン生合成に関与する酵素を阻害する可能性のある物質として植物フラボノイドに注目し、その効果を確認しつつある。間質細胞のprimary cultureでは、間質参謀の増殖が安定せず、数代しか実験に使用できないため、研究の幅に限りがある。このため、SV40 T-antigenを細胞に導入することで、増殖を安定させ、研究に用いる予定である25年度が最終年度であるため、記入しない。1.SOD3の機能の解析:SOD3の発現状況を前立腺癌組織を用いて免疫組織染色を行い、正常前立腺との比較、悪性度との相関、予後との相関を明らかにする。さらに、SOD3強制発現前立腺癌細胞株を用いて、その酵素活性の有無を調べるとともに増殖、遊走能、浸潤、血管新生への影響、並びにその作用機序を明らかにする。2.SPARCの解析:SPARCの発現の状況を骨由来間質細胞で確認する。骨由来間質細胞と前立腺癌由来間質細胞が前立腺癌細胞に与える影響の違いを明らかにしていく。3.前立腺癌再燃に及ぼす副腎性アンドロゲンの影響:前立腺癌由来間質細胞で合成されるエストロゲンの癌細胞に対する影響をさらに明らかにするために、癌細胞と間質細胞を共培養させて増殖、浸潤、遊走能の変化を観察する。また、アンドロゲン生合成に関与する酵素を阻害する化学物質を植物フラボノイドの中から同定して、その作用機序を明らかにする。
子どもの造形活動における相互行為の論理に基づく臨床的教育実践開発の追求

1研究目的一人ひとりの子どもが教材、場、活動、他者とのかかわり合いを通して、社会的で文化的に新たな行為をつくり生きることが可能となる行為と活動の論理を明らかにする。こうした行為と活動の論理に基づきつくられた学習状況において、子どもたちが行うつくり表す行為を、もの・こと・人との相互行為の視点から捉えなおす試みを繰り返すことにより、全人的な表現活動を展開することが可能となる教育実践の在り方とその開発研究の在り方を実践的に明らかにする。2研究方法造形的な学習場面をビデオカメラを用いて記録し、会話、相互行為、造形行為を記述し、子どもの活動世界とつくり表していくものとの世界とが、どのような関係性において相互的につくられていくのか、相互行為分析やエスノメソドロジーの分析手法を援用して現象学的に捉えなおしていく。3研究成果臨床的教育実践開発を通して、子ども自身が生きることとして学ぶ過程をとらえ、子どもの活動過程を根拠として臨床的に実践開発する在り方、すなわち教師の実践力形成の一つの方策が見えてきた。それは、子どもが行うつくり表す行為を、もの・こと・人との相互行為の視点から捉えなおす試みを記述しながら繰り返すことにより、教師自身の「暗黙知」や実践力を高めることが容易になることが明らかになってきた。ビデオなどを見直し、その意味を記述していくことにより、その場では感じられなかったことを、とらえ直すことができる。すると、子どもや学びをどの様にとらえている教師がいたのか、その未熟さがよくわかり、自ずと子どもに対して謙虚になり、共感的な身体を取り戻しやすくなる。図画工作は人間本来の身体性の感覚のように、総合的・統合的な在り方をめざすことに特性がある。子どもたちの今をかけがえのない<私>として生きる行為としての表現と同時に「共に生きる」場になりやすい状況も培われていることが明らかになった。
国際化戦略としての教授用語の英語化-短期留学プログラムの多国間比較研究

本研究では、国際化戦略として英語を用いた象徴的な例を通して、国際化やグローバリゼーションの諸相について、日本と諸外国を比較しながら多角的に考察しよとした。今日、英語帝国主義の批判をよそに、「世界共通語」としての英語に対する英語熱は各国で高まっている。こうした中で、各国で英語を国際化への戦略として用いようとする試みが見られる。本研究では、こうした戦略的取組みの中でも、十年ほど前に日本の国立大学に置かれた英語による特別プログラム方式による短期留学の実態分析を、制度と日本語教育の両面から行なうことを一つの柱にすると同時に、それをより広い、国際化戦略としての英語の文脈に位置付けて、国際比較を通じて考察しようとした。初年度には短期留学の調査を行い、中間報告書として発表すると共に、日本の英語活動の分析を行なった。二年度、三年度においては、海外協力者を招聘しての国際シンポジウム、及び、研究分担者による韓国調査、EU調査などが実施された。具体的には、以下の二つの考察が研究の軸となった。1)それまで漢字圏の学生が多かった国立大学において、英語による専門科目を多く設置した、英語を教授用語、共通用語として用いたプログラムが、設立から十年の内に、国立大学の国際化に関連して、どのような課題を示し、可能性やジレンマを提示したのかを検討した。留学生事務の問題や英語を共通語とすることの権力性、日本語教育の位置付けなどについて、制度と日本語教育の両面から分析を行なった。2)各国において、国際化戦略としての英語に関連した象徴的な例が取り上げられ、それを切り口として、ナショナリズム、民族格差など、国際化・グローバリーションをめぐる様々な諸相に接近しようとした。具体的には韓国の小学校必修化の事例、イギリスの植民地支配から独立後、マレー語政策を推し進めてきたマレーシアが、国際化・グローバリゼーションの波の中で私立セクターや国立の科目によって英語の教授用語化が進められていく過程、独立後も英語を教授用語として用いてきたシンガポールの事例や、EUの多言語主義についての調査などが行われた。こうして、本研究は、英語を切り口としながら、国際化戦略としての英語に伴う可能性、課題、葛藤やジレンマを、学際的背景の研究者による国際比較研究を通して検討しようとした。英語帝国主義の批判をよそに、グローバル経済の用語、テクノロジーの用語、国際コミュニケーションの用語として、英語熱が各国で高まっている。こうした英語の「グローバル」言語化の中、戦略的に英語を国際化と絡めている場面が増え、こうした英語戦略の一環に、大学の国際化戦略もある。本研究では、まもなく十年のサイクルを迎えようとしている国立大学における英語による特別プログラム方式の短期留学を一つの柱に、国際化戦略としての英語という視点から、日本の状況を世界的潮流の中に位置付けながら分析することを目的としている。従って、作業としては、1)日本における国際化戦略としての英語の状況分析、2)英語を教授用語とした短期留学を切り口とした分析、3)各国担当者によってなされる、各国の事例分析の三つの要素からなっている。15年度は、当初の予定通り、1)と2)を中心に進められた。2)においては、東京大学の英語によるプログラムの十年弱の未分析の留学生アンケート、日本語アンケートを提供され、フォローアップ調査も行った。

来日の目的、進路予定、階層などの関係において、英語を教授用語として用いることがどのようなことを意味していたのかを分析し、自由記述と関連資料を含め、現在、報告書の形にまとめ、関係者に配布する予定である。さらには、名古屋大学と東京大学、横浜国立大学の留学生プログラム関係者を中心に(分担者)、国立大学短期留学プログラム担当者インタビュー、ヨーロッパ協定校視察インタビューなどが担当者によって行われ、何回かの研究会を通じて、他のメンバーにそれが提供された。また、国立において、英語を教授用語化することが持つ意味や結果について、上記三国立大学を視野に行う予定の教官アンケートを日本語と英語で作成した(来年度実施予定)。また、英語戦略としての短期プログラムに限らず、英語帝国主義、言語と民族、現地語、英語教育関連の文献を広くレビューした。本研究チームは、各国の地域研究者、教育研究者と、英語に関連した研究者(例英語教育、言語教育、留学生教育)が学際的に協力していることに一つの特徴があり、理論面での整備、および、実践的関心と理論的検討が乖離しがちな領域において、その両者にまたがることが一つの目標になっている。3)に関連しては、香港地域担当者が香港でのフィールド調査を行い、その結果を分析しつつある。日本との比較研究を進め、その結果の一部は海外で今年度発表した。また、マレーシアの海外協力者は、東南アジア地域における英語の意味付けなどについて、以前から関心を持って研究している研究者であり、その結果と資料をまとめつつあり、16年度には招聘、研究会と講演を予定している。また、日本との国際比較の部分、地域研究部分を補強し、文明圏の広がりをめざし、文化的伝統、植民地支配(英語圏による)などのいくつかの指標によって戦略的な事例とみなされる各国の事例について分析できる韓国地域担当者、ヨーロッパ地域担当者を加えた。16年度においては、これらの海外調査を予定している。英語帝国主義の批判をよそに、グローバル経済の用語、テクノロジーの用語、国際コミュニケーションの用語として、英語熱が各国で高まっている。こうした英語の「グローバル」言語化の中、戦略的に英語を国際化と絡めている場面が増え、こうした英語戦略の一環に、大学の国際化戦略もある。本研究では、まもなく十年のサイクルを迎えようとしている国立大学における英語による特別プログラム方式の短期留学を一つの柱に、国際化戦略としての英語という視点から、日本の状況を世界的潮流の中に位置付けながら分析することを目的としている。従って、作業としては、1)日本における国際化戦略としての英語の状況分析、2)英語を教授用語とした短期留学を切り口とした分析、3)各国担当者によってなされる、各国の事例分析の三つの要素からなっている。15年度は、当初の予定通り、1)と2)を中心に進められた。2)においては、東京大学の英語によるプログラムの十年弱の未分析の留学生アンケート、日本語アンケートを提供され、フォローアップ調査も行った。
遺伝子発現プロファイリングを用いた土壌汚染評価系の確立に関する研究

産業廃棄物最終処分場浸出水、農薬由来汚染物質、工場・大学排水などにはこれまで評価されていない未知の毒性物質が含まれる可能性があるため、それらに含まれる化学物質を推定した上で、その毒性を評価し、総合的にリスク管理を行うことは重要である。また、機器分析において、一度の分析で土壌中の汚染物質を全体的に評価するのは困難であり、時間や費用を多大に要する。そこで、本研究では、土壌中に含まれる有害化学物質を網羅的に評価するため、生物(センチュウ、酵母)を用いた曝露実験を行い、DNAマイクロアレイチップにより発現される遺伝子をプロファイリングし、土壌汚染評価に特化した評価系の確立を目指した。酵母や線虫のマイクロアレイを用いて、経験的に対処するデータベース化を目標とし、下水処理水、産業廃棄物最終処分場浸出水、各種工場排水、大学排水、或いは大気抽出成分などの環境試料への応用も試みた。さらに環境水中の生態系への複合毒性についてメダカを用いて検討した。エストロゲン作用を持っ3種の化学物質(エストラジオール:E2、ビスフェノールA:BPA、オクチルフェノール:OP)の3種の混合毒性データーを積み重ねて比較検討した。ヒメダカ初期生活段階である胚及び仔魚を用いた複合毒性を行い、複合物質の中にE2が存在することで、E2と他化合物との複合作用が、胚に対するものと仔魚に対するもので全く異なる可能性が導き出された。エストロゲン活性を持つ化合物の複合曝露による繁殖影響にはエストロゲンレセプターが深く関与していることが示唆された。次いで金属群(水銀、カドミウム)に特異的に応答する遺伝子を線虫cDNAマイクロアレイによって検索し、金属レスポンス遺伝子であるメタロチオネインが誘導されるより、低濃度で変化する遺伝子群を同定した。本研究では、土壌中に含まれる有害化学物質を網羅的に評価するため、線虫・酵母を用いた曝露実験を行い、DNAマイクロアレイチップにより発現される遺伝子をプロファイリングし、土壌汚染評価に特化した評価系の確立を目的としている。本年度は、土壌汚染物質の一つである金属類(AlCl_3、NiCl_2、CuCl_2、CrO_3)が線虫に及ぼす影響を致死・成長・成熟・繁殖を指標として検討した。全ての金属において、致死・成長・成熟への影響が確認された。特に、CuCl_2は高い致死毒性を有し、低濃度で成長・成熟の遅延、産仔数の減少を示した。しかし、AlCl_3、NiCl_2は他の金属に比べ致死毒性は低いにも関わらず、極めて低濃度で成長・成熟を遅延した。これらのことから、金属が線虫に及ぼす影響は、各種金属により作用濃度及び作用点が大きく異なることが明らかとなった。線虫のチトクロームP450(CYP)、グルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)、ABCトランスポーター、ビテロジェニン遺伝子群をスポットしたカスタムチップを作製した。現在、本カスタムチップを用いて、それらの金属類を対象としたDNAマイクロアレイ解析を行い、発現変動を受ける遺伝子群を網羅的に検索している。出芽酵母のほぼ全遺伝子群約6000個のORFを貼り付けた市販のDNAチップを用いて、出芽酵母をNiCl_2曝露した時に発現応答する遺伝子群を網羅的に解析した。結果、100前後の遺伝子群の発言誘導あるいは抑制がみられ、薬剤排出ポンプ、メタロチオネインなどの誘導が見られた。DNAマイクロアレイ技術を利用し、土壌汚染や環境水或いは大気の抽出成分の内分泌かく乱作用や生態影響評価を行う基礎情報の蓄積をセンチュウ及び酵母の市販及びカスタムチップで行ってきた。

これまで数十種類の環境に放出されていると想定される化学物質(重金属類、界面活性剤、農薬並びに農薬製剤、天然化学物質等)、それぞれマイクロアレイ解析された。例えばセンチュウ全CYP遺伝子群の中で典型的なCYP1A誘導剤3-メチルコラントレン曝露により、CYP35遺伝子群を中心にCYP13A、34A、CYP35A、35B、35Cなど多様な遺伝子の発現誘導が認められた。他のCYPIA誘導剤であるβ-ナフトフラボン、PCB52、ランソプラゾール曝露によりCYP35遺伝子群が発現変動することも確認しており、このことからセンチュウのCYP35遺伝子群は、哺乳類のCYP1Aに類似した生理的機能を有していると考えられる。これらのデータからこれら誘導される遺伝子は化学物質のこれまでに確認されている特有の毒性を反映していること、すなわち、未知の化学物質や環境サンプルの毒性を評価できることを明らかにできたが、今回これらの化学物質の複合作用に着目し、多くの化学物質を3-5物質として群分けしたモデル土壌試料も作成評価した。今後さらに土壌をはじめとした複合汚染の場合、誘導される遺伝子について化学物質のこれまでに確認されている特有の作用がどのように変化するのか情報を得る必要があると考えている。さらに酵母マイクロアレイを用いて環境水中の生態系への複合毒性について、混合毒性データーを積み重ねて、経験的に対処するデータベース化を目標とし、下水処理水、産業廃棄物最終処分場浸出水、各種工場排水、大学排水、或いは大気抽出成分などの環境試料への応用も試みる。土壌をはじめとした複合汚染の場合、誘導される遺伝子について化学物質のこれまでに確認されている特有の作用がどのように変化するのか情報を得る必要がある。今回、酵母や線虫のマイクロアレイを用いて、経験的に対処するデータベース化を目標とし、下水処理水、産業廃棄物最終処分場浸出水、各種工場排水、大学排水、或いは大気抽出成分などの環境試料への応用も試みた。さらに環境水中の生態系への複合毒性についてメダカを用いて検討した。エストロゲン作用を持つ3種の化学物質(エストラジオール:E2、ビスフェノールA:BPA、オクチルフェノール:OP)の3種の混合毒性データーを積み重ねて比較検討した。ヒメダカ初期生活段階である胚及び仔魚を用いた複合毒性を行い、複合物質の中にE2が存在することで、E2と他化合物との複合作用が、胚に対するものと仔魚に対するもので全く異なる可能性が導き出された。さらに繁殖期にあるヒメダカ成魚を用いて、単独では繁殖に影響を及ぼさない濃度での複合曝露を行い、単独では繁殖に影響を及ぼさない濃度のE2,BPA及びOPも、複合することにより繁殖に影響するということも明らかとなった。次いで複合曝露による繁殖影響にERが関与していることを明らかとするため、抗エストロゲン剤として利用されている4-ヒドロキシタモキシフェン(HTx)を併用した複合繁殖試験を行った。HTxはERに直接作用してエストロゲン様物質に対してもアンタゴニスト作用を示し、外因性のエストロゲン様物質を阻害することが明らかとなった。このことより、エストロゲン活性を持つ化合物の複合曝露による繁殖影響にはエストロゲンレセプターが深く関与していることが示唆された。又、水銀、カドミウムに特異的に応答する遺伝子を線虫cDNAマイクロアレイによって検索した結果、5時間後でも有意に発現が上昇あるいは減少する遺伝子が存在することが分かった。
生理活性タキソール類縁体の合成と探索

これまでに開発した分子内アルドール型8員環閉環反応を基盤として、タクスシンおよびタキソールの不斉全合成を達成した。前者については、既に見い出しているジアステレオ選択的共役付加を利用して三環性環化前駆体を光学活性体として合成し、B,C核間位の△^<3,8>-二重結合のシクロプロパン化を経て対応するシクロプロピルケトンを合成し、その還元的開裂により19-メチル基を導入した。さらに、5位水酸基の立体選択的導入および4位のメチレン化を経て、タクスシンの不斉全合成に成功した。最も重要且つ興味深い合成標的であるタキソールの不斉全合成は以下の経路で行った。すなわち、Cフラグメントとして3-ブロモシクロヘキサジエン-2-カルバセタールを用い、これまでに開発した光学活性Aフラグメントとのカップリングにより、環化前駆体を合成し、その環化により所定の三環性中間体を得た。次いで、C環のジエン部位の一重項酸酸化を経て4-及び7-位に共にβ-側から水酸基を導入し、1.2-及び7.9-ジオール部位を適切に保護した後、△^<3,8>-二重結合のシクロプロパン化及び4-位水酸基の酸化によりシクロプロピルケトンとし、その開環により19-メチル基を導入して重要合成中間体を合成した。さらに、適切な官能基導入を行い、D環構築を経てタキソールの不斉全合成を完了した。一方、タキシニンの全合成に関しては、Cフラグメントとしてアニソールを含む三環性中間体を合成し、適切な官能基変換により、C環エノンを含む三環性化合物を得、このタキシニンへの変換について、現在、検討を加えている。タキソ-ルは北米西海岸に自生する太平洋いちいから産する微量天然物であるが、近年、その制癌活性が注目され、欧米の製薬企業により抗癌医薬品として実用化の段階に入っている。その反面、天然からの供給が不足しており、これが大きな問題となっているために化学合成による大量供給が望まれている。しかし、タキソ-ル自身は最も合成困難とされる天然有機化合物の1つであり、これまでに3つの研究室から全合成例が報告されているが、大量合成に有効な合成法は確立されていない。本研究はタキソ-ルの実践的合成法の確立と活性類縁体の探索を目的として行った。その成果として、タキソ-ルのABC環に相当する3環性骨格を有する合成中間体の合成に成功している。そのものはタキソ-ルの全合成に必要な官能基を正しい立体化学で備えている。申請者が開発したルイス酸存在下におけるジエノールシリルエーテルとアセタールの分子内8員環閉環反応を鍵段階として用いることにより、短段階で効率良くその合成中間体を得ることができる。したがって、実践的な全合成法の実現が可能と思われる。一方、シンプルな構造を有する活性類縁体を探索するために、タキソ-ルの構造活性相関と計算化学を用いた分子モデリングを考慮に入れた分子設計に基づいて、上記合成中間体を適宜、化学修飾した化合物の合成を行っている。その過程において、タキソ-ルとは全く異なる骨格を持つ化合物がタキソ-ルと類似した立体的構造を有することを見い出している。特に活性発現に重要とされる部位の空間的配向が酷似しており、抗癌活性の発現が期待される。近々、これらの化合物の生理活性試験を行う予定である。タクスシン、タキシニン、タキソ-ル及びその関連物質の合成について検討した。

すなわち、前年度までの成果に基づいて、三環性化合物を合成し、4β-水酸基の効果を利用してΔ^<3,7>-二重結合にβ-側から選択的にシクロプロパン化を行った後、シクロプロピルケトンとし、Birch還元により19-メチル基を導入した。5位水酸基の導入および4位ケトンのメチレン化を経て、タクスシンの全合成に成功した。一方、ジアステレオ選択的共役付加を利用して、三環性環化前駆体を光学活性体として合成し、これを経て、タクスシンの不斉全合成も行った。タキシニンの全合成に関しては、Cフラグメントとしてアニソールを持つ三環性化合物を合成し、その9-ケト体のBirch還元及びメチル化を経て、19-メチル基を含む三環性化合物を合成した。このC環部のシクロヘキセノール誘導体への変換を経てタキシニンの全合成を検討している。最も重要且つ興味深いタキソ-ルの全合成については、Cフラグメントとしてシクロヘキサジエンを用いる合成ルートに関して検討した。すなわち、所定の三環性炭素骨格を構築した後、一重項酸素酸化により、4-及び7-位に共にβ-側から水酸基を導入した。さらにタクスシンの場合と同様にシクロプロピルケトンを経て、その環開裂による19-メチル基の導入について検討を加えたところ、当初の計画通り、環開裂は起こったが、生成物はΔ^<3,4>-エノールとして得られた。現在、このエノールを目的のケト体に変換すべく検討を加えており、これを経由してタキソ-ルの不斉全合成を行う予定である。タクスシン、タキシニン、タキソ-ル及びその関連物質の合成について検討した。すなわち、前年度までの成果に基づき、ジアステレオ選択的共役付加を利用して、三環性環化前駆体を光学活性体として合成し、4β-水酸基の効果を利用して△^<3.8>-二重結合にβ-側から選択的にシクロプロパン化を行った後、シクロプロピルケトンとし、Birch還元により19-メチル基を導入した。5位水酸基の導入および4位ケトンのメチレン化を経て、タクスシンの不斉全合成に成功した。タキシニンの全合成に関しては、Cフラグメントとしてアニソールを持つ三環性化合物を合成し、その2-ケト体のBirch還元、9,10-ジオール部位の保護、2-位水酸基の還元を経て、C環エノンを含む三環性中間体を合成した。このエノン部位への共役付加によるメチル基の導入については、タクスシン型モデル化合物で達成しており、現在、この手法を適用してタキシニンの全合成を目指した検討を行っている。最も重要且つ興味深いタキソ-ルの全合成を以下の経路で達成した。すなわち、Cフラグントとしてシクロヘキサジエンを用い、所定の三環性炭素骨格を構築した後、一重項酸素酸化により、4-及び7-位に共にβ-側から水酸基を導入した。1,2-ジオール及び7,9-ジオール部位を適切に保護した後、△^<3.8>-炭素-炭素二重結合のシクロプロパン化及び4-位水酸基の酸化を経てシクロプロピルケトンとし、その開環により19-メチル基を含む重要中間体を合成した。さらに、適切な立体選択的官能基の導入法を開発し、D環構築を経てタキソ-ルの不斉全合成を達成した。
慢性閉塞性肺疾患の早期発見のための質問票診断ツールの開発と検証

COPDをスクリーニングするための症状に基づいた診断支援ツール(Symptom-based Questionnaire:SBQ)の開発と検証を行った。呼吸器症状に基づく質問項目2項目と、性別、年齢、喫煙歴の計5項目からなる新規SBQを開発した。一般内科外来に通院する患者を対象に新規SBQの診断特性を検証し、既存のSBQと比較し、良好な診断特性を有することが示唆された。先行研究として厚生労働科学研究臨床研究基盤整備推進研究臨床研究フェローシップ構築に関する研究のモデルプロジェクトである「プライマリ・ケアにおけるCOPD・喘息の診断支援ツールの開発と検証」においてCOPD患者52例、コントロール群(COPDや喘息のない他疾患患者)50例を対象に症状に基づいた診断支援ツール(Symptom-based Questionnaire:SBQ)の開発を行い症状に質問項目の候補として11項目を選定していた。先行研究のモデルを用いて、再度項目選定について検討を行い、質問項目として妥当であるか、早期診断として妥当であるか検討した。また、この項目のうちのいずれか2項目と、性別、年齢、喫煙歴の計5項目を用いたモデルを用いた診断特性を検討した。11項目から、質問項目2つの項目の組み合わせについては、統計学的に最も意義のある組み合わせ及び臨床的に意義のある組み合わせの二つのモデルをSBQの候補とした。その場合の診断特性はいずれも高い精度を持っていた。来年度以後は、プライマリ・ケア外来に通院する患者を対象に診断特性を検討していく。本年度は、その準備として、スパイロメトリーを購入し、検査方法の試行を行った。先行研究である厚生労働科学研究臨床研究基盤整備推進研究臨床研究フェローシップ構築に関する研究のモデルプロジェクト「プライマリ・ケアにおけるCOPD・喘息の診断支援ツールの開発と検証」において、性別、年齢、喫煙歴及び二つの質問項目の計5項目を用いた診断支援ツール(Symptom-based Quetionnaire: SBQ)の候補を選定した。再度、SBQの評価のため、9名の呼吸器専門医によってデルファイ変法を用いて、臨床的に意味があり、かつ回答者にとって適切な、質問項目の選定を行った。また、SBQ検証のため、対象者にスパイロメトリーによる呼吸機能検査を行うが、気道炎症の評価目的で、呼気NO濃度測定を合わせて行う方針とした。呼気NO濃度測定を検査方法の試行を行い、最終年度研究実施への準備を整えた。診断支援ツールの再評価を行い、また呼気NO濃度測定を加えることとなり研究計画の見直しが必要であった。さらに、プライマリケア外来や健康診断の実施対象施設の選定が進捗せず、研究全体の進捗が遅れることとなった。本研究は、プライマリケア外来や健康診断において、より簡便かつ精度が高くスクリーニングができる症状に基づいた診断支援ツール(Symptom-based Questionnaire:SBQ)の作成を目標にした。先行研究をもとに、質問項目2項目と、性別、年齢、喫煙歴の計5項目からなるSBQ候補を選定した。これらのSBQ候補から、9名の呼吸器専門医の評価のもと、最も臨床的に意味があり、かつ回答者にとって回答しやすいモデルを一つ選定し、新規SBQであるCOPD-2 symptoms questionnaire(COPD-2SQ)を開発した。新規開発したSBQの診断特性を検証するために、COPDを含む慢性疾患にて一般内科外来に通院する患者を対象に、COPDの確定診断および、スパイロメータによる呼吸機能検査による閉塞性換気障害をゴールドスタンダードとしてCOPD-2SQのCOPDに対する診断特性を評価し、また既存のSBQとの比較を行うことを計画した。当該検証のための目標症例数は100例であったが、進捗が遅れたため、18例で中間解析を行った。担当医によるCOPDの確定診断をゴールドスタンダードとした場合、COPD-2SQの感度100%、特異度80%、ROC-AUC0.944と診断特性は良好な結果であった。既存のSBQであるIPAGのCOPD質問票は感度67%、特異度40%、ROC-AUC0.756、COPD Population Screener(COPD-PS)は感度100%、特異度60%、ROC-AUC0.944であり、COPD-2SQの診断特性が最も良好であった。また、本研究では、COPD-2SQと呼気一酸化窒素濃度との関連も検討する計画であったが、症例数が少なかったためか、意味のある関連は見いだせなかった。今後、症例数を蓄積し、最終的な解析を行う予定である。先行研究で得られた症状に基づいた診断支援ツールについて、質問項目としての再検討を行ったこと、プライマリ・ケア外来を行う対象施設の選定が遅れたこともあり、研究全体の進捗が遅れることとなった。研究協力者を募り、当該協力者の勤務施設を対象施設とし、さらに研究進捗を加速させる。呼吸器内科研究会を通しての対象施設の選定の推進、さらに研究への協力者を募り研究の進捗をスピードアップさせる。診断支援ツールの再評価を行い、かつ呼気NO濃度測定を新たに加えたことによる研究計画変更及び対象施設選定の遅れもあり研究全体の進捗が遅れた。