hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
子どもは拡張現実（AR）技術による「本物らしさ」をどのように認識しているのか？

2017年度の成果から、参加児が実験室内で単独でゲーム課題に取り組む場合に、事前にARによるキャラクターの存在を示唆された参加児は、ゲーム課題を早期に終了させようとしたり、課題実施中に実験室の外の様子を伺ったりといった行動を生じやすいことが示された。こうした行動は、ARキャラクターに対する回避的反応(ARキャラクターと"ふたりきり"で実験室にいることへのネガティブな行動)を反映している可能性がある。2018年度は、ARキャラクターに対する回避的反応について、より直接的な実験によって再検討した。実験は、通行を妨げるバリアによって2つのエリアに分割された部屋で実施された。2つのエリアを隔てるバリアには、子どもがやっと通れるほどの隙間が2箇所あけられており、それぞれの隙間の床面部分には、ARキャラクターの提示に使用されるマーカー画像が敷かれていた。したがって、参加児がエリア間を移動する場合には、かならず2つのマーカーのいずれか1つの上を跨いで移動する必要があった。また、2つのマーカーのうち、実際にARキャタクターが表示されるのは1つのみで、他方はダミーのマーカーであった。こうした状況で、まず実験者と参加児が実験室の一方のエリアから入室した。実験者は参加児に対して、床面に設置された2つのマーカーのいずれか一方の上に、肉眼では見えない、しかしタブレットを使うと見えるARキャラクターが存在することを示唆した。その後、実際にタブレットを使ってARキャラクターがどちらか一方のマーカーに出現するのを確認した後、参加児は、バリアの隙間を通って今いるエリアとは反対のエリアに移動するよう促された。その結果、ARの出現しない、ダミーのマーカー上を移動経路として選択する子どもの割合が有意に高かった。こうした結果は、ARによって提示されるキャラクターに対して、子どもが回避的な行動を生じうることを示す。当初計画にそった実験計画を着実に遂行できており、また、そうした計画によって得られた実験結果を拡張するような追加実験の準備も進んでいる。したがって研究の進捗は順調であると言える。これまでに本研究計画のコアとなるデータの取得はほぼ完了しているが、成人や子どもを対象とした対照実験を今後いくつか実施する予定である。そうした対照実験のデータ取得を着実に進めるとともに、学会発表や論文誌上での成果の公開などを見据えて、研究成果を総括する作業も並行して進める。先行研究(Piazza et al., 2011)から、子どもが達成不可能なゲーム課題にひとりきりで取り組む場合に、何らかのズル(ゲーム課題のルールに抵触するような行動)が頻繁に生じること、ただしゲーム開始前に、不可視の監督者が子どもの行動を終始観察していることを伝えると、ズルの発生が抑制される傾向があることが報告されている。本研究計画の目的は、同様のズルの抑制効果が、AR技術によって提示されたキャラクターにも認められるかを実験的に検討することである。2017年度は5から9歳児を対象に実験を実施した。実験は、ゲーム課題のルール説明、ARキャラクターの存在の示唆(なお、対照群1ではTVモニタによるキャラクターの提示がなされ、対照群2ではいかなるキャラクターの存在も示唆されなかった)、ゲーム課題の実施、といった手順で実施された。実験の結果、ARキャラクターの提示によるズルの抑制効果は認められなかったが、ARキャラクター、あるいはTVモニタ上に提示されたキャラクターを事前に観察した群では、実験室内で単独でゲーム課題を遂行している間に、実験室外の様子を伺うような行動(実験室のドアを開け外を見渡す、等)の増加が認められた。これらの結果は、AR技術や、既存のTVモニタなどによって提示されたキャラクターの存在が、子どもの事後の行動に何らかの影響を及ぼす可能性を示す。こうした結果を受け、来年度以降も、子どもの行動にAR技術やTVモニタによるキャラクター提示の影響が及ぼす影響を詳細に検討すべく、当初の予定通り実験計画を進めていく予定である。当初の計画どおり遅滞なくデータの取得ができており、研究の進捗はおおむね順調であると考えられる。

その後、実際にタブレットを使ってARキャラクターがどちらか一方のマーカーに出現するのを確認した後、参加児は、バリアの隙間を通って今いるエリアとは反対のエリアに移動するよう促された。その結果、ARの出現しない、ダミーのマーカー上を移動経路として選択する子どもの割合が有意に高かった。こうした結果は、ARによって提示されるキャラクターに対して、子どもが回避的な行動を生じうることを示す。当初計画にそった実験計画を着実に遂行できており、また、そうした計画によって得られた実験結果を拡張するような追加実験の準備も進んでいる。したがって研究の進捗は順調であると言える。前年度の研究を引き続き継続するとともに、学会発表などを通して適宜研究成果の公表を行う。また、公表した成果によって得られた学術的フィードバックをもとに、研究計画の拡張を試みる。例えば、拡張現実(AR)技術に加えて、仮想現実(VR)技術による実験状況の操作を試みるなど、ARに代表される、比較的新しい情報提示技術と、子どもの発達との関係を探索的にではあれ検討していく。これまでに本研究計画のコアとなるデータの取得はほぼ完了しているが、成人や子どもを対象とした対照実験を今後いくつか実施する予定である。そうした対照実験のデータ取得を着実に進めるとともに、学会発表や論文誌上での成果の公開などを見据えて、研究成果を総括する作業も並行して進める。実験参加児の募集状況が好調であったため、データの収集を優先し、学会発表などの活動を抑制した結果、旅費などに使用予定の経費に余剰分が生じたため次年度使用額が発生した。これらの次年度使用額については、平成30年度に学会発表などを通して研究成果の発信を積極的に行うための経費に充当する。当初は2018年度末に研究打ち合わせを計画していたが、メインとなるデータの取得終了時期が2019年度初めになりそうだったので、そのタイミングで打ち合わせをすることに計画を変更した。そのため、打ち合わせにかかわる旅費相当分が次年度使用額として残ることになった。
知覚学習の大脳皮質神経回路基盤

繰り返し学習による視覚能力の向上は、大脳皮質視覚野における神経細胞の反応性の変化や神経回路シフトを基盤として成立する。我々は昨年度までに、頭部固定した成熟ラットを対象に、提示された縞の方向を弁別する視覚弁別課題を約一か月間トレーニングすると、縞模様を知覚する能力が向上することを確認した。本年度は、弁別能力が向上したラットの一次視覚野から、課題遂行中の視覚反応を多点電極により記録した。記録した活動電位の波形から、regular spiking typeの発火パターンを示す、主に興奮性細胞と考えられる細胞と、fast spiking typeの抑制性細胞に分類し、それぞれの視覚反応を解析した。その結果、fast spiking細胞の多くは弁別課題の正解時には不正解試行よりも高頻度で発火した。一方、regular spiking細胞は弁別課題の正誤に依存した発火頻度の違いは見られなかった。これらの結果は、抑制性細胞の発火頻度が視覚弁別に重要であることを示唆する。また、特定の方位に反応する細胞群の神経回路を解析するために、神経活動依存的な人工プロモーター(E-SARE)を利用して、縦縞に反応した細胞に蛍光蛋白Venusを発現させた。この視覚野より切片標本を作製し、Venus陽性の錐体細胞ペアあるいはVenus陽性・陰性細胞ペアから同時ホールセル記録を行い、神経結合の有無を調べた。2/3層、5層共に、Venus陽性錐体細胞ペアの結合確率は、陽性・陰性細胞ペアの約2倍であった。さらに5層錐体細胞は、同種の発火パターンを示す細胞間において高い割合で神経結合が観察された。これらの結果から、最適方位が類似する視覚野錐体細胞は選択的に神経結合すること、5層錐体細胞の結合は細胞タイプにも依存することが示唆された。今後は、視覚弁別学習により強化あるいは弱化する神経結合を同定することを目指す。28年度が最終年度であるため、記入しない。繰り返し学習による視覚能力の向上は、大脳皮質視覚領野における神経細胞の反応性の変化や神経回路シフトを基盤として成立すると考えられるが、どのような変化によるかは不明である。我々はこれまでに、ラットやマウスに縞刺激を用いて視覚弁別課題を学習させると、トレーニングに用いた縞模様を知覚する能力が選択的に向上することを確認している。そこで本研究計画ではこの弁別学習を利用して、学習過程でみられる大脳皮質の神経活動・神経回路の変化を特定し、知覚学習成立の神経基盤を明らかにすることを目的として実験を行う。本年度は、成熟ラットに縦縞と横縞を弁別する課題を一ヶ月間トレーニングし、それにより弁別能力が向上したことを確認した後、その大脳皮質一次視覚野から視覚反応を多点記録電極を用いて記録した。その結果、一次視覚野において、視覚刺激のコントラストが低くなると強く反応する神経細胞がある一定の割合で見出された。一般的に、視覚野ニューロンの視覚反応は、視覚刺激のコントラストを上げると強くなることが知られているので、逆にコントラストが低くなると反応が増強したニューロンは、弁別が困難と考えられる低コントラストの刺激を効率よく知覚するのに貢献していると考えられる。さらに、ラットでは認知や判断に関与していると考えられている高次運動野からも神経活動を記録したところ、視覚反応を示すニューロンが多く同定され、さらに低いコントラストに対して強く反応する細胞も見出された。これらの結果は、高次運動野から一次視覚野へのフィードバック入力が、弁別が困難な視覚刺激を知覚するのに関与している可能性を示唆する。今後は、トレーニング前後で神経活動を記録し、知覚の向上に伴い変化する神経活動を同一個体で捉える予定である。本年度は、頭部を固定したラットにおける視覚弁別トレーニングの手法を確立した。頭部固定下でのトレーニングにより知覚能力を向上させるには、予想以上の時間がかかることが判明したが、まずはこのトレーニングにより視覚弁別課題の成績が向上したラットを対象に、視覚弁別課題中の神経活動を一次視覚野および二次運動野から多点記録電極を用いて記録することができた。その解析により、知覚能力の向上への貢献が示唆される神経活動を見出した。また、トレーニング刺激に対する知覚能力の向上に伴い、強化あるいは弱化した神経回路を特定する目的で、神経活動に依存して蛍光蛋白を発現する技術を利用して、特定の視覚刺激に反応した細胞群を蛍光標識した。当初は、遺伝子改変マウスを利用する計画であったが、マウスに比してラットの方が、弁別課題トレーニングの成果が明らかであったことから、ラット視覚野にアデノ随伴ウイルスを用いて神経活動依存的に蛍光蛋白を発現する遺伝子を導入し、神経回路解析を行うことにした。特定の視覚刺激パターン(縦縞)に強く反応したニューロン群を標識し、その後、その視覚野から作成した切片標本を対象にホールセルパッチクランプ法を用いて神経結合を解析した。その結果、縦縞に反応したニューロン群の選択的なネットワーク形成を見出すことに成功している。以上の解析手法の確立とその成果により、計画はおおむね順調に進展していると判断した。

記録した活動電位の波形から、regular spiking typeの発火パターンを示す、主に興奮性細胞と考えられる細胞と、fast spiking typeの抑制性細胞に分類し、それぞれの視覚反応を解析した。その結果、fast spiking細胞の多くは弁別課題の正解時には不正解試行よりも高頻度で発火した。一方、regular spiking細胞は弁別課題の正誤に依存した発火頻度の違いは見られなかった。これらの結果は、抑制性細胞の発火頻度が視覚弁別に重要であることを示唆する。また、特定の方位に反応する細胞群の神経回路を解析するために、神経活動依存的な人工プロモーター(E-SARE)を利用して、縦縞に反応した細胞に蛍光蛋白Venusを発現させた。この視覚野より切片標本を作製し、Venus陽性の錐体細胞ペアあるいはVenus陽性・陰性細胞ペアから同時ホールセル記録を行い、神経結合の有無を調べた。2/3層、5層共に、Venus陽性錐体細胞ペアの結合確率は、陽性・陰性細胞ペアの約2倍であった。さらに5層錐体細胞は、同種の発火パターンを示す細胞間において高い割合で神経結合が観察された。これらの結果から、最適方位が類似する視覚野錐体細胞は選択的に神経結合すること、5層錐体細胞の結合は細胞タイプにも依存することが示唆された。今後は、視覚弁別学習により強化あるいは弱化する神経結合を同定することを目指す。昨年度までの解析で、学習成立後の一次視覚野および二次運動野において、判別が難しい低コントラストの視覚刺激に対し強く反応するニューロンを見出した。そこで、本年度は同一個体においてトレーニング前後に一次視覚野および高次運動野の神経活動を記録を行い、弁別の難易度に依存して神経活動が上昇するニューロンは学習依存的に増加するのかをそれぞれの脳領域において明らかにする。また、昨年度の解析により、弁別課題中に反応した視覚野ニューロンを選択的に蛍光標識し、その脳から作製した切片標本を用いて神経回路解析を行うことに成功した。平成28年度はこの技術をトレーニングによりシフトする神経回路の同定に応用する。弁別課題に利用した視覚刺激に反応するニューロン群が形成する神経回路を解析し、知覚能力の向上はどのような神経結合の変化を基盤とするのかを同定する。一次視覚野内、高次視覚野内の神経結合を対象に解析を行い、視覚反応の変化と対応づける。以上により視覚弁別能力の向上に伴う神経活動の変化を、in vivoとin vitroの解析を併用して同定する。知覚弁別機能の向上の過程で起きた神経活動・神経回路の変化を抽出し、感覚能力向上メカニズムを明らかにすることを目指す。28年度が最終年度であるため、記入しない。
バルクナノ界面と空孔を内包する層状酸化物熱電材料の物性面からの新規材料設計

材料計算科学的手法を駆使することで、熱電特性を決定する電子特性と熱的特性の起源、そして同時に層状構造の熱力学的安定性の起源を明らかにした。NaxCoO2系化合物では層間距離が熱力学的安定性と共に電子特性と熱特性を大きく左右することが明らかになった。また、Ca3Co4O9系類似化合物では静的構造ミスフィットのみならず界面を跨いだ原子振動の動的干渉が熱伝導抑制を可能にしていることが明らかとなった。更にTinO2n-1系化合物では層間相互作用が強いものの電子特性と熱特性を担う層が異なることが明らかとなった。これらの理解に基づき新規材料設計指針を提案し、理論計算によりその有効性を実証した。初年度に引き続き、相対比較を行うことでより一般的な知見を得ることが期待できる3クラスの層状酸化物、すなわちAxCoO2、A3Co4O9、TiO2-xを採り上げ、今年度は熱電変換性能指数を決定する3物性の1つである熱伝導度を摂動分子動力学法及びそれに基づく数値解析により、その他2つの物性を決定する電子状態の解析を第一原理計算により行い、これらの物性の起源の更なる解明を行った。更に、3次元構造化合物としてではなく層状構造を熱力学的に安定に維持するための必要条件を明確にし、その因子の上述の物性への影響を明らかにするとともに、更に熱電変換性能指数を向上させるために効果的でかつ安定である添加不純物の選択を、層状構造中の存在状態並びにその上述の物性への影響を明らかにし、層状酸化物熱電材料の性能指数向上の指針を明確にした。数値解析の結果、これら3クラスの層状酸化物熱電材料では、電子伝導や熱電能を担うフェルミレベル近傍の電子は電子伝導層に局在しており、隣接層の静的構造変化あるいは結合歪による電子特性への影響は小さいことが明らかとなった。熱伝導度に関しては、層間ミスフィットを増やすことで層状構造に結合ひずみを与えることで伝導特性抑制を図るのではなく、層状構造の熱力学的安定性にも寄与する静的な層間相互作用をできる限り維持するように電子伝導を担わない層に不純物添加を行うことで、動的現象であるフォノン伝播のみに効果的に影響を与え、層状構造全体の熱伝導を下げながら電子伝導度など電子物性への影響を最小限にし、性能指数全体の向上を図ることが効果的であることを、いくつかの不純物添加モデルにより明らかにした。更に、AxCoO2系に関しては、錯体重合法によるCo系に変わる安価なFe系の層状酸化物の高純度粉末合成ならびに一軸加圧焼結によるバルク体作成への試みを開始した。3種の層状酸化物を採り上げ、熱電変換材料としての特性の起源の定量的解析を行なった。いずれも平衡原子位置に対して大きく非対称な振動を示しそれが低熱伝導性の起源となる為、第一原理計算法ではなく、原子結合の寄与の記述は近似的であるがバルクナノ界面を含む大きな単位結晶格子に対して高温での長時間の計算が可能である摂動分子動力学法計算を行なった。NaxCoO2やCa3Co4O9では層垂直方向の熱伝導に較べて層平行方向の熱伝導度が大きいのに対し、TiO2-xでは、層平行方向の熱伝導度が層垂直方向の熱伝導度に対し抑制されていた。それは2つの原因があり、層垂直方向には非常によく似たフォノン状態密度を示す層が積層している為に類似した振動数のフォノンが比較的散乱されずに伝播しているのに対し、層平行方向ではTi2O3層中に含まれる結合欠損が点欠陥因子として作用し、また層平行方向に沿って原子の配位環境が大きくばらつくことから、層平行方向の熱伝導度が抑制されることを明らかにした。並行して行なった第一原理計算により電子伝導層はTi2O3層であることが分かっており、Ti2O3層に沿って熱伝導度を抑制することで熱エネルギーから電子エネルギーへの変換を促し、熱電変換効率を高めていることを明らかにした。また、全体的な熱伝導度は格子の対称性がよいTiO2層が支配的であることから、Ti2O3層への負の界面偏析を示す、すなわちTiO2層に優先的に固溶するZrなどの原子置換により、Ti2O3層での電子伝導度を損なうことなく、材料全体の熱伝導度を下げることで、更に熱電変換効率を高めることが可能であることを明らかにした。また、層状Co酸化物に関してはCa3Co4O9が、従来言われているような構造のミスフィットのみが低熱伝導性の原因ではなく、層間の相互作用が大きな役割を果たしていることを明らかにした。

初年度、前年度に引き続き他材料にも応用可能な例として採りあげた3クラスの層状構造酸化物のうち1クラスを代表するTiO2-xについて、更に第一原理計算による更なる詳細な網羅的計算を行った結果、Magneli構造へ不純物置換する際には、同様の原子配置を有する材料、ルチル型TiO2かコランダム型Ti2O3のいずれへ置換するかの一般理解から逸脱する例を見出した。例えば+3価である陽イオンはバルクTiO2よりもバルクTi2O3への置換が容易であるものの、Magneli構造中のTi2O3層よりもTiO2層へ選択的に置換偏析する例があることが分かり、不純物置換による熱伝導度の大きな減少そして熱電変換性能指数の向上が、バルク固体化学の枠内を越えた可能性を有することが見出された。またこのような現象がMagneli構造中で実現するメカニズムも明らかにすることに成功し、一般的な層状構造材料への応用が可能になった。更に他の2クラスの層状構造材料、AxCoO2、A3Co4O9では、前年度までの詳細な解析により層間の相互作用を通じた熱伝導抑制が熱電変換性能指数向上に大きく寄与していることが分かっていたが、各クラス個別の理解に留まっていた。しかしながら、原子振動の動的計算並びに統計科学的手法を用いた詳細解析により、それぞれのクラスにおける熱伝導抑制機構の更なる詳細が明らかとなり、これら2クラスの材料の熱伝導抑制機構を包括的に理解することが可能になった。これにより、電子・フォノンへの選択的制御による熱電変換効率向上を電子・フォノン伝導の選択的制御と言う観点から一般化することが出来、表題に掲げた物性面からのバルクナノ界面と点欠陥を内包する層状熱電変換材料の一般的材料設計指針が得られた。計算材料物理学A3Co4O9系層状酸化物は、岩塩型構造層とCoO2層の格子形状不整合並びに格子定数の違いに由来する構造歪がこれらの層状酸化物の熱伝導度を低く抑えることで熱電変換性能指数を向上させているとこれまで理解されてきたが、摂動分子動力学法による詳細な数値解析により、層を跨いだ原子振動を介した動的な相互作用も重要であることが明らかになり、最終目的である物性面からの材料設計に資する理解が得られた。いくつかのモデル不純物を岩塩型層に添加、及びモデル構造を用いた検証を行った結果、構造ミスフィットを大きくするが熱伝導度は低下せず逆に大きくする例や、岩塩型層に添加することで隣接するCoO2支配の全熱伝導度を効果的に抑制する不純物を見出だすことに成功した。TiO2-x系層状酸化物については、第一原理計算からゼーベック係数や電子伝導度を決定するフェルミ準位近傍の電子は、電子伝導層であるTi2O3層に局在しており、同じ元素から構成されるものの隣接するTiO2層からは電子特性への影響は、絶縁層で挟み込むことによる構造・電子状態上の効果を除き、ほとんどないことを明らかにした。他方、試料の全熱伝導度は他の2クラスの層状酸化物と異なり、この材料系に関しては電子伝導を担わないTiO2層が支配していることを明らかにした。これらの結果を受けて最終目的である物性面からの3通りの材料設計指針が見出されたが、本年度は電子伝導を損なわずに熱伝導を抑制する方法に焦点を当て、効果的な不純物探索を安定な欠陥複合体の特定と共に第一原理計算により行い、バルクTiO2相中で安定に存在する不純物元素のみならず、バルクTi2O3相中で安定ではあるが層状構造ではTiO2層へ偏析する不純物元素を見出し、それらが添加された際に電子伝導層の電子特性を損なわずに全熱伝導度を効果的に抑制することを計算機実験により実証した。
RI標識した腫瘍特異性物質による放射線内用療法に関する薬理動態的研究

腫瘍に特異的に集積する物質をラジオアイソト-プにて標識して投与し、組織内照射により腫瘍のみを局所的に治療するタ-ゲティング療法を行なうにあたり、この特異的物質が腫瘍に到達する過程で影響を受けるファクタ-を検討した。腫瘍特異物質として癌に関連したモノクロ-ナル抗体を使用し、ヒトの癌を植え付けたヌ-ドマウスを実験動物として用い、更に大腸癌の患者にこれを臨床応用した。動物実験では血中抗原は投与抗体と結合し抗体が腫瘍に集積することを阻害したが、この現象は臨床応用では認められず、血中のCEA値が高くとも腫瘍シンチグラフィの画質、抗体の血中クリアランス、尿排泄などに影響を与えなかった。臨床応用では腫瘍への抗体集積量が非常に低く、この点を改善する対策方法としてインタ-フェロンを同時に投与する方法を提唱した。本法の効果は腫瘍組織の抗原発現を増加するなど動物実験で既に証明され、臨床応用は現在アメリカ国立癌センタ-にて施行されている。鉄キレ-ト剤を同時に投与した場合にも抗体の血中クリアランスを早めたが、更に興味深いことに、これらのキレ-ト剤の効果が正常と担癌マウスとで異なっていた。この結果は標識抗体の生体内挙動が担癌マウスと正常マウスとで異なっていることを示唆しており、標識抗体にて治療最中の患者については抗体の動態を充分注意して検討する必要のあることを意味している。治療を目的として標識抗体を患者に応用するにはこれらの多くのファクタ-を検討するほか、動物実験と臨床応用との間にみられる矛盾を検討する必要がある。本研究は1.神経芽細胞腫とこれに特異的に集積する^<131>I-MIBG(メタヨードベンジルグアニジン)、および、肝細胞癌とこれに集積する^<131>I-抗AFP抗体との二つの系について、これらの物質を各々の腫瘍を有する動物に投与して、その生体内分布を検討し、2.これらが腫瘍の治癒過程において、どのように変化していくかを薬理動態的に追跡することを目的としたものである。研究はまず、腫瘍細胞、および、それを植えつけたヌードマウスを用いたモデル実験より開始した。腫瘍細胞はカテユールアミンを産生する神経芽細胞腫とAFPを産生する肝細胞癌の二種をこれに対する腫瘍特異性物質としては各々、^<131>I-MIBGと^<125>I-抗AFP抗体とを用い、以下に示すような結果が得られた。1。血中にカテユールアミンを分泌する神経芽細胞腫はそのどれもが^<131>I-MIBGをin uitio,in vivo(ヌードマウスに植えつけた神経芽細胞腫)のいずれにもとりこまれたが、そのとりこみ量とカテユールアミン量との間に必ずしも相関は認められなかった。なお、診断に用いる程度の投与量(30100μci/マウス)の^<131>I-MIBGではヌードマウスに植えつけた腫瘍の縮小効果は認められなかった。2。^<125>I-抗AFP抗体はマウスに植えつけた肝細胞癌にも、又、肝癌細胞(in citio)にも特異的にとりこまれた。特に血中クリアランスは肝細胞癌から分泌されるAFP濃度に大きく左右され、血中濃度が高い場合には、投与抗体とAFPとのコンプレックス形成が認められた。3。診断に用いる程度の投与量(30100μci/マウス)の^<131>I-抗体ではマウスに植えつけた腫瘍の縮小効果は認められなかったが、α-インターフェロンの処置により、抗体の腫瘍集積性が高まるという新しい知見を得た。以上の成果を元に、今後は、投与量を増し、これに伴う各腫瘍の治療効果、放射能の生体内分布、線量分布、カテユールアミン、AFPの変化などを追求する予定である。本研究はRI標識した抗体の薬理動態が個々の腫瘍によって、又、治療の経過に沿ってどう変化するかを明瞭にする事を目的としている。ヒトの腫瘍を植えたヌ-

ドマウスに標識抗体を投与し、体内分布を検討する系に加え、今年度は手術を予定している大腸癌の患者に標識抗体を投与する機会も得たので、その結果も併せて報告する。1.CEAに対する抗体をInー111にて標識し、ヒト癌細胞(CEAを分泌する)を植えつけたヌ-ドマウスに投与した結果、又、大腸癌(CEAを分泌する)の患者に投与した結果、いずれも抗体は腫瘍に特異的に集積した。しかし、患者の腫瘍への集積量はマウスの実験結果から推定した値と比較して極めて低かった。2.1の点を改善すべく、高い放射活性を持つ標識抗体を作製する方法を開発し、従来よりも約5倍高い集積量を得ることができた。3.1の点を改善する他の手段として、腫瘍細胞の表面の均一性を増加させる事を目的に、インタ-フェロン処置法を開発した。インタ-フェロンを予め投与しておく事で、腫瘍抗原の発現量が増感する事が、in vitroでもin vivoでも確認され、抗体の集積量は約5倍程高まった。4.臨床例の一部において、腫瘍でないリンパ節への集積が認められた。集積量の原発巣へのそれよりも、極めて高く、この非特異的集積の原因として、リンパ節に多量に含まれていたマクロファ-ジヤ血中CEA抗原などの関与を考慮した。以上の結果から、インタ-フェロン等BRM剤の併用が治療に伴なう標識抗体の動態を追跡するに当り極めて重要である事が示唆された。更に動物実験では予期しなかった正常リンパ節への非特異的集積も抗体の薬理動態を変化させる一因である事が明示され、今後解決すべき課題となった。本研究はRIにて標識した抗体の生体内薬理動態が個々の腫瘍によって、また、治療の経過に沿ってどう変化するを明瞭にする事を目的としている。今年度は、前年度に大腸癌の患者に投与した抗体(抗CEA抗体)をInー111にて標識し、ヒト胃癌(MKNー45、CEAを分泌する)を植え付けたヌ-ドマウスに投与する系を用いて、前年度に明らかになった問題点の解決を試みるとともに、いくつかの新しい知見を得た。Inー111標識抗体を投与した場合、肝臓への非特異的集積が高く、そのため、肝転移巣を描画する事が難しい。Inー111が鉄と類似した生体内挙動をとることを考慮し、肝臓へのInー111集積を低下させる手段として鉄剤、鉄キレ-ト剤の併用投与を検討した。腫瘍を植え付けていない正常のマウスと比較した結果、(1)鉄剤の投与は正常マウスの肝、脾臓へのInー111取り込みを低下させたが、担癌マウスでは効果がなかった。(2)鉄キレ-ト剤は正常マウスの生体内分布に影響を与えなかったが、担癌マウスの血中のInー111量を低下させた。Inー111の生体内動態は正常と担癌マウスとで異なっていることが示唆され,結果的に、鉄キレ-ト剤は腫瘍と血液との放射能(Inー111)比を増加はさせるが、肝臓への取り込みを低下させるためには、より強力なキレ-ト剤を必要とした。前年度に一部報告したように、BRM製剤の一つ、インタ-フェロンは腫瘍細胞表面の抗原の発現を増加させ、その結果、インタ-フェロンの併用投与は標識抗体の腫瘍への集積を5倍に上昇させた。インタ-フェロンの投与方法は血中への抗原の分泌量にも影響し、長期の、あるいは、前もってのインタ-フェロン投与は、かえって肝臓などへの非特異的集積を増加させた。
放射線肺臓炎の予測因子としての呼気中NO-最適測定法の検討-

(1)臨床研究では29例の肺がんで胸部放射線治療を行い呼気中一酸化窒素(NO)の推移を検討した。照射により呼気中NOは減少するが、50Gyで一旦再増加する傾向があった。その後照射終了後も呼気中NOは減少傾向であった。中には30Gy以降、40Gy、50Gyと上昇を見せる症例群があり、5例で照射前より3倍以上の高値を示した。3例で放射線肺臓炎を発症したが、いずれもこの3倍以上上昇した群に含まれており(p=0.002)、呼気中NOの上昇は炎症反応の増大、ひいては放射線肺臓炎予測に有用である可能性がある(JJCO、in press)。(2)特発性間質性肺炎を合併した症例は照射前より高い値を示していた。この症例も照射により呼気中NOは減少したが30Gyより上昇し、50Gyにて軽度の咳が出現・胸部CT上の濃度上昇が一部認められたために放射線治療を中止した。この時点ではわずかな酸素飽和度の減少以外には他の生化学的炎症反応は認められず、咳も一旦軽快した。一月後より呼吸困難が出現、レントゲン上も悪化しステロイドパルスを行ったが軽快せず、放射線肺臓炎で死去された。この症例を現在症例報告として投稿中である。(3)細胞実験:ラットの肺胞マクロファージを使用して照射による培養掖中NO濃度とNO合成酵素(iNOS)のmRNA発現を検討した。マクロファージでの照射単独でばiNOSの発現は認められず、LPS、IFN-γ、IL-1Bの共存下でmRNAが誘導され、NOの発生が認められた。したがって放射線照射は直接の誘導因子ではなく、iNOSは間接的に誘導されることか示唆された(論文製作中)。近年炎症関連のみならず血管拡張因子/神経伝達物質として生理活性が注目を集めているNOについて、放射線治療による有害事象である放射線肺臓炎において検討するため、細胞/動物レベルの基礎的データ、さらに臨床的なデータを蓄積している。まず各種細胞においてノーザンプロットを用いてiNOS応答をみたところ、細胞種および照射環境により放射線刺激に対する反応が異なっており、iNOSが誘導されるもの/反応を示さないものが認められ現在再現性を検討中である。ラットを用いて全身照射を行った例でははっきりした誘導が認められず、照射線量や測定時期の再検討を行っている。臨床的には国立療養所刀根山病院において肺癌患者27例、正常ボランティア11人の呼気中NOxを測定した。その結果正常ボランティアに比して肺癌患者に高い数値が認められ、かつ喫煙者に高い傾向があった。放射線胸部照射終了後の呼気中NOは照射前値に比して、減少する傾向にあり放射線治療による腫瘍治癒に伴い、腫瘍関連の炎症が減少するものではと思われた。また放射線照射線量が多い症例ほど照射後の呼気中NOxが高い傾向があった。放射線肺炎を発症した2症例では照射期間中に呼気中NOxが高値を示しており、放射線肺臓炎の予測因子としての可能性が示された。それに併せてCTによる肺炎像と呼気中NOxの相関を検討している。以上の初期結果のうち臨床データを第57回日本医学放射線学会(1998年4月8日-11日、神戸)に発表/現在論文作成中である。これまでに29例の肺癌患者ならびに健常者11人の呼気中NOxを測定してきたが、本年度あらたに正常健常者7人(照射無し)、肺癌患者17人において呼気中NOxを測定した。これまでに肺癌患者の呼気中NOxは健常者に比して高く、さらに喫煙者で高い傾向が認められている。

胸部放射線照射後の変動に関しては前回同様照射前に比して1020Gy時点では呼気中NOxが減少し、30Gyにてやや上昇しその後また減少するパターンをしめすものが多いことを確認した。そのうち1例に臨床的放射線肺臓炎を認めたが、この症例では照射前50ppbであった呼気中NOが20Gyで22ppbまで下降した後30Gyで32ppbとやや増加した後、減少が認められずさらに50Gy時点では50ppbとほぼ前値に復帰した。そこで胸部CTならびに動脈血酸素飽和度を検査したところ腫瘍の縮小と周囲照射野に濃度上昇を認め、酸素飽和度は入院時の82.3mmHgより低い76.8mmHgであった。当症例は突発性間質性肺炎をあわせもっており、60Gyまでの照射を当初予定していたが、放射線肺臓炎との診断にもとづき50Gyにて放射線治療は終了とした。その後残念ながら3ケ月後に放射線肺臓炎の悪化により死亡された。この症例の場合でも呼気中NOxは放射線肺臓炎の予測に有用ではあったが、より早い時期に予測できればより有用であり、現在測定時期および放射線肺臓炎と判断できる条件を検討し論文投稿準備中である。(1)臨床研究では29例の肺がんで胸部放射線治療を行い呼気中一酸化窒素(NO)の推移を検討した。照射により呼気中NOは減少するが、50Gyで一旦再増加する傾向があった。その後照射終了後も呼気中NOは減少傾向であった。中には30Gy以降、40Gy、50Gyと上昇を見せる症例群があり、5例で照射前より3倍以上の高値を示した。3例で放射線肺臓炎を発症したが、いずれもこの3倍以上上昇した群に含まれており(p=0.002)、呼気中NOの上昇は炎症反応の増大、ひいては放射線肺臓炎予測に有用である可能性がある(JJCO、in press)。(2)特発性間質性肺炎を合併した症例は照射前より高い値を示していた。この症例も照射により呼気中NOは減少したが30Gyより上昇し、50Gyにて軽度の咳が出現・胸部CT上の濃度上昇が一部認められたために放射線治療を中止した。この時点ではわずかな酸素飽和度の減少以外には他の生化学的炎症反応は認められず、咳も一旦軽快した。一月後より呼吸困難が出現、レントゲン上も悪化しステロイドパルスを行ったが軽快せず、放射線肺臓炎で死去された。この症例を現在症例報告として投稿中である。(3)細胞実験:ラットの肺胞マクロファージを使用して照射による培養液中NO濃度とNO合成酵素(iNOS)のmRNA発現を検討した。マクロファージでの照射単独ではiNOSの発現は認められず、LPS、IFN-γ、IL-1Bの共存下でmRNAが誘導され、NOの発生が認められた。したがって放射線照射は直接の誘導因子ではなく、iNOSは間接的に誘導されることが示唆された(論文製作中)。
コミュニケーションの発達と障害のメカニズムの解明

2012年度は、引き続き、ウィリアムズ症候群の子どもの「はい・いいえ」の質問への回答傾向の研究の、ウィリアムズ症候群児と健常児の追加データ取得を行った。また、自閉症スペクトラム障害を持つ子どもを対象とした語用論に関する研究のデータ取得を開始した。今後も継続して定型発達児のデータを含め取得し、今年度中に結果をまとめる予定である。成人の自閉症者については、東京大学の熊谷晋一郎先生との共同研究を進めたが、予備実験の段階までしか至らなかった。今後は、本データの取得を実施する。研究実施に加えて、国際誌への論文投稿に必須である自閉症診断観察スケジュールという技法を習得するため渡豪した。研究理論の構築に関しては、自閉症スペクトラム障害とウィリアムズ症候群の比較という研究テーマの基礎情報をまとめるべく、「Social phenotypes of autism spectrum disorder and Williams syndrome:similarities and differences」というレビュー論文を執筆し、Frontiers in Psychologyという雑誌に掲載が許可され、既に出版された。この論文では、今まで全く異なると思われていた両疾患が、社会的認知やコミュニケーションの問題では似た傾向を持つ可能性を指摘した。それにより、人との関わりへの積極性という社会性においては異なる特徴を持つ両疾患だが、そこから類似した障害を持つに至る可能性があるという発達理論を展開した。無事論文は出版できたが、自閉症スベクトラム障害のデータ取得が遅れているため。いくつかのプロジェクトが同時進行で進んでいるため、その間のスケジュール調整をしながら、着実に進めていく。2011年度は、まず、ウィリアムズ症候群親の会と共同で行った、コミュニケーション(語用)の問題の日常及び学校での現状調査の研究を、「エルフィン関西(ウィリアムズ症候群の会)」にて発表した。この研究成果は、現在論文にするべくデータのまとめを行っている段階である。加えて、これまでの研究成果の中から、ウィリアムズ症候群を持つ子どもたちの支援につながるような内容をまとめ、現場の教師などと保護者を対象とした「ウイリアムス症候群の人たちの育ちを支える学習会」にて発表した。また、データの取得については、ウィリアムズ症候群の子どもの「はい・いいえ」の質問への回答傾向の研究の、ウィリアムズ症候群児と健常児の追加データ取得を行った。本研究に関しては、現在分析中である。そして、自閉症スペクトラム障害とウィリアムズ症候群の比較という研究テーマの基礎情報をまとめるべく、「Social phenotypes of autisms pectrum disorder and Williamssyndrome:similarities and differences」というレビュー論文を執筆し、Frontiers in Developmental Psychologyという雑誌に投稿した。現在reviewerからコメントが来て、minor revisionの状態である。また、現在自閉症スペクトラムの方のコミュニケーション障害に関わるデータを取るべく、東京大学先端科学技術研究センターの熊谷晋一郎特任講師との共同研究を進めている。2011年度は、実験計画の洗練と実験プログラムの作成を終えた。2012年5月頃からデータ取得を開始する予定である。ウィリアムズ症候群に関するデータ取得は予定通りではあるが、自閉症スペクトラム障害に関するデータ取得については2012年度からデータ取得開始になってしまった。2012年度から東京大学先端科学技術研究センターの熊谷晋一郎特任講師との共同研究が始まり、自閉症に関するデータ取得が開始する。既に実験プログラムも完成し、データ取得を実行するのみである。
ゾルゲル法によりバンコマイシンにて抗菌加工を施したチタンアバットメントの開発

チタン合金の表面にゾルゲル法を用いてバンコマイシンを含む溶液で被膜を形成させた。被膜の薬物徐放性の検討ではバンコマイシン10%重量濃度を超える溶液では、約3週間に値する薬物徐放性が確認できた。また形態学的分析では200nmの厚みで安定した被膜の性状が獲得できることが明らかになった。被膜の抗菌性を検討するため37°Cで保存された唾液に浸漬して時間の経過により阻止円の形成を検討したところ、14日後から阻止円の形成が縮小された。プレート形状に裁断したTi-6Al-4Vチタン合金を用いて、その表面にゾルゲル法を用いてバンコマイシンを含む溶液で被膜を施した。まずゾルの主成分であるオルトケイ酸テトラエチル(TEOS)と水の比率について検討したところTEOSがある一定の濃度より高濃度場合はゾルが濁る現象が認められた。そして透明な状態に調整されたゾルでバンコマイシンの濃度の調整を行い、チタン合金上に被膜を作製した。チタン合金表面の被膜の性状を検討したところバンコマイシン濃度依存的に変化が現れた。サーマルサイクルを経て被膜からの薬物徐放性を検討した。バンコマイシン10%重量濃度を超える溶液では、約3週間に値する薬物徐放性が確認できた。またコーティングを行う際のゾルの粘調度を検討した。高粘度になればコーティングの厚みが増すのだが、電子顕微鏡での形態学的分析では250nmを超えるものでは微小なクラックが確認された。このことから200nmでは安定した被膜の性状が獲得できることが明らかになった。そしてバンコマイシン10%重量濃度のゾルで被膜を施したチタン合金を用いて抗菌作用について検討した。コーティングを施した直後のチタン合金を検討するため健常成人の口腔内から採取したプラークより細菌懸濁液を作製し、寒天培地に播種した。円状のチタンプレートに合わせ阻止円の形成が確認できた。37°Cで保存された唾液に浸漬して時間の経過により阻止円の形成を検討したところ、14日後当たりから阻止円の形成が縮小された。以上の結果をまとめると本研究で行ったチタン合金の表面処理では、約3週間の薬物徐放性があり、14日目ごろから徐放性の低下が認められた。これはアバットメントに採用する場合、創傷治癒期では適応できるものと考えられる。今後生体内での機能を検討が望まれる。今年度は文献の閲覧と学会参加により情報の収集を行なってきた。文献からはゾルゲル法の医学工学各分野への応用と実例を学ぶことで広い知識を得た。生体へはコーティング以外の応用法があり本研究にとって非常に参考になるものであった。ゾルゲル法で作製された試料は高い生体親和性を示すことが記された文献が多く検索された。生物系とは異なった手法を用いるため、互いに深い知識を得るために頻繁に研究スタッフとディスカッションを行った。その結果スタッフと知識を共有することが出るようになり、今後の方針を明確にするべく議論を重ねている。平成23年5月には広島で行われた日本歯科補綴学会学術大会に参加し、平成23年9月には日本口腔インプラント学会学術大会に参加した。会場では外部研究者と情報交換を行いプロジェクト進行の有用な情報を得た。また学会参加により最新のインプラント周囲の組織へ配慮した上部構造の形態を学び実験の構想に取り入れることができた。本実験で使用を予定しているバンコマイシンの口腔内細菌への薬物有効濃度は過去の文献を検索することで確認することができた。今後は口腔内細菌を培養して、寒天培地上で有効濃度を確認する予定である。しかしゾルゲル法を用いてコーティングをおこない、抗菌加工を施した試料の作製は難航しており未だ完成した試料を用いて実験を行うことはできていない。来期で試料を完成させることができ次第、速やかに抗菌性および耐久性を評価する実験を行う予定である。研究計画はやや遅れている。今年度は研究計画を熟考することに時間を費やした。まずはゾルゲル法に対して文献より知識深めた。文献からはゾルゲル法の各分野への応用と実例を学んだ。生体へはコーティング以外の応用法があり、作製された試料は高い生体親和性を示すことが記された文献が多く検索された。それらは本研究にとって非常に参考になるものであった。その反面、いままで携わってきた生物系とは全く異なった手法を用いるため、試料作製方法については難航している。まず試料の作製には当初想定していた規模より大きな設備が必要なことがわかった。そして現在試料の作製に技術的にサポートしてもらう実験協力者を検索している。本研究では試料の作製がまず大きな達成すべき課題である。このことが達成出来れば次の実験を進める予定である。本実験で使用予定であるバンコマイシンの口腔内

細菌への薬物有効濃度は過去の文献を検索することで確認することができた。今後は実際に口腔内細菌を培養して、寒天培地上で有効濃度を確認する予定である。これについては特に嫌気性細菌に対する有効濃度を確認できるよう実験技術の習得を進めている。また試料が完成されれば速やかにin vitroおよびin vivoでの評価を行う準備は整っている。24年度はまずゾルゲル法を用いて抗菌加工を施した試料の作製を第一の目標とする。試料作製の技術的な教授を乞うためにも協力実験施設を検索する。試料が完成すれば抗菌性および耐久性の評価を行う。抗菌性の評価としては口腔内細菌を含む液体培地内に抗菌加工を施した試料を浸漬して24、48、72時間での菌量を吸光度計で測定し、OD値を比較する。また耐久性の評価としては抗菌加工を施した試料を作製して静水圧加圧を行い、位相差顕微鏡にて表面の画像解析を行う。また、分光学的にバンコマイシンを定量し、その除放性の有無を検討する。続いて細胞培養の手法で抗菌加工を施した試料上で歯肉線維芽細胞および骨芽細胞の増殖能および接着能の評価を行いin vitroでの生体親和性を検索する予定である。またマウスを実験動物として背側皮下に抗菌加工を施した試料を埋め込み、24時間後、皮下表面の血管数を画像解析して、炎症の有無を検討するまた学会にも積極的に参加することで情報収集を行い、トレンドを取り入れることで今後プランを改善させる。5月には横浜で行われる日本歯科補綴学会学術大会、9月には大阪で行われる日本口腔インプラント学会学術大会に参加する予定である。また海外で行われる国際学会への参加も検討している。まず試料の作製に財源を物品費として大きく充てる予定である。そのために23年度は研究費の使用を抑えてきた。また細菌培養および細胞培養では培地および培養液の作製、細菌株および細胞株の購入その他ディスポーザブル物品の購入に充てる予定である。動物実験を行う環境が整えば手術器具および画像評価を行うための撮影装置の購入が必要になる。また汎用ワークステーションの設備環境を更に揃える必要があるなら物品として購入が必要になる可能性がある。旅費としては国内外含めて5つ程度の学会参加を予定している。その参加費および旅費として使用する予定である。また遠方施設に出向することになれば交通費として使用することになる可能性もある。
侵入の生態学-階層的拡散にもとづく地理的伝播過程の数理的研究

1.我々はこれまで侵入が近距離拡散と同時に長距離飛翔によって行なわれる階層的拡散について理論的な研究を行なってきたが,この理論の妥当性を検討するために計算機シミュレーションを用いて理論式の適用限界について検討を加えた.とくに長距離移動距離がある一定の確率分布に従っている場合,上記モデルからえられる伝播速度は近似式となるため,近似を伴わない計算機シミュレーションの結果と比較した.その結果,理論式はシミュレーションと良く一致することが示され階層的拡散モデルの有効性が明らかになった.また,この結果を米国に侵入したHouse Finchのデーターに適用し,侵入速度に及ぼす近距離移動と遠距離移動の寄与を定量的に分析した.2.前年度に引き続き侵入種の分布域の拡がる過程を確率セルオートマトンモデルを用いて解析し,分布の先端が示すパターンとその進む速度に関する定量的な式を導いた.侵入種の拡がる速度は,従来,拡散方程式を用いて調べられてきたが,現実の生物の生息環境はパッチ状に連なっている場合が多い.パッチ間の移動が確率的に起こると考えると,分布の先端は波打ちながら進んでいく.波を形成することにより,進行速度が,直線的に進む場合と比較して約2倍の速さになることを,まず計算機シミュレーションを用いて明らかにした.また,これを確率微分方程式の枠組みの中で定式化し,解析的に解くことに成功した.この問題は従来数学者の間ではコンタクトプロセスと呼ばれ病気の伝播を記述する基本モデルとして研究されてきているが,その多くが厳密な解析を目指していたため,確率効果が侵入種の伝播速度におよぼす効果を定量的に評価するまでには至っていない.本研究では従来のアプローチとは異なる手法により,侵入生物の分布パターンとその進む速度を直観的に説明することが可能になった.1.我々はこれまで侵入が近距離拡散と同時に長距離飛翔によって行なわれる階層的拡散について理論的な研究を行なってきたが,この理論の妥当性を検討するために計算機シミュレーションを用いて理論式の適用限界について検討を加えた.とくに長距離移動距離がある一定の確率分布に従っている場合,上記モデルからえられる伝播速度は近似式となるため,近似を伴わない計算機シミュレーションの結果と比較した.その結果,理論式はシミュレーションと良く一致することが示され階層的拡散モデルの有効性が明らかになった.また,この結果を米国に侵入したHouse Finchのデーターに適用し,侵入速度に及ぼす近距離移動と遠距離移動の寄与を定量的に分析した.2.前年度に引き続き侵入種の分布域の拡がる過程を確率セルオートマトンモデルを用いて解析し,分布の先端が示すパターンとその進む速度に関する定量的な式を導いた.侵入種の拡がる速度は,従来,拡散方程式を用いて調べられてきたが,現実の生物の生息環境はパッチ状に連なっている場合が多い.パッチ間の移動が確率的に起こると考えると,分布の先端は波打ちながら進んでいく.波を形成することにより,進行速度が,直線的に進む場合と比較して約2倍の速さになることを,まず計算機シミュレーションを用いて明らかにした.また,これを確率微分方程式の枠組みの中で定式化し,解析的に解くことに成功した.この問題は従来数学者の間ではコンタクトプロセスと呼ばれ病気の伝播を記述する基本モデルとして研究されてきているが,その多くが厳密な解析を目指していたため,確率効果が侵入種の伝播速度におよぼす効果を定量的に評価するまでには至っていない.本研究では従来のアプローチとは異なる手法により,侵入生物の分布パターンとその進む速度を直観的に説明することが可能になった.今年度は侵入の大域的伝播に関する数理的研究として,以下の2つの問題を取り上げ解析を行なった.1.我々はこれまで侵入が近距離拡散と同時に長距離飛翔によって行なわれる階層的拡散について理論的な研究を行なってきたが,この理論の妥当性を見るために,1940年より米国東部で侵入が開始されたHouse Finchに関する詳細なデーター(Christman Cencus Count)に応用し,分析を行なった.まず,数理モデルの解法に使われた近似理論の妥当性を見るために,計算機シミュレーションを行ない,理論式の適用限界などについて多角的に分析した.これにより,侵入速度に及ぼす近距離移動と遠距離移動の寄与を分離すると同時に,両者の相乗効果について定量的な考察を行なった.2.侵入種の分布域の拡がる過程を確率セルオートマトンモデルを用いてモデル化し,分布の先端が進む速度を定式化した.侵入種の拡がる速度は,従来,拡散方程式を用いて調べられてきた.しかし、現実の生物の生息環境はパッチ状に連なっている場合が多い.パッチ間の移動が確率的に起こると考えると,分布の先端は浪打ちながら進んでいく.波を形成することにより,進行速度が,直線的に進む場合と比較して約2倍の速さになることを,計算機シミュレーションにより見い出した.ついで,これを数理モデルを用いて理論的に説明することに成功した.これにより従来無視されてきた確率的な効果の重要性が明かになった.1.我々はこれまで侵入が近距離拡散と同時に長距離飛翔によって行なわれる階層的拡散について理論的な研究を行なってきたが,この理論の妥当性を検討するために計算機シミュレーションを用いて理論式の適用限界について検討を加えた.とくに長距離移動距離がある一定の確率分布に従っている場合,上記モデルからえられる伝播速度は近似式となるため,近似を伴わない計算機シミュレーションの結果と比較した.その結果,理論式はシミュレーションと良く一致することが示され階層的拡散モデルの有効性が明らかになった.

また,この結果を米国に侵入したHouse Finchのデーターに適用し,侵入速度に及ぼす近距離移動と遠距離移動の寄与を定量的に分析した.2.前年度に引き続き侵入種の分布域の拡がる過程を確率セルオートマトンモデルを用いて解析し,分布の先端が示すパターンとその進む速度に関する定量的な式を導いた.侵入種の拡がる速度は,従来,拡散方程式を用いて調べられてきが、現実の生物の生息環境はパッチ状に連なっている場合が多い.パッチ間の移動が確率的に起こると考えると,分布の先端は波打ちながら進んでいく.波を形成することにより,進行速度が,直線的に進む場合と比較して約2倍の速さになることを,まず計算機シミュレーションを用いて明らかにした.また,これを確率微分方程式の枠組みの中で定式化し、解析的に解くことに成功した.この問題は従来数学者の間ではコンタクトプロセスと呼ばれ病気の伝播を記述する基本モデルとして研究されてきているが,その多くが厳密な解析を目指していたため,確率効果が侵入種の伝播速度におよぼす効果を定量的に評価するまでには至っていない.本研究では従来のアプローチとは異なる新しい手法により,侵入生物の分布パターンとその進む速度を直観的に説明することが可能になった.
難培養性の歯周病関連菌の歯肉溝内における病原性発現機序の解析

歯周病関連菌の中でも比較的培養の難しい難培養性菌については,培養技術の発展にともない,近年,様々な歯周病原性の検討がなされている。その中でも疫学的に歯周病との関連が強いとされているBacteroides forsythusの病原性について,宿主細胞と相互作用の面から検討し,以下の知見を得た。1)申請者の開発したB.forsythus増殖用培地を用いて,日本人の成人性歯周炎患者および早期発症型歯周炎患者から,B.forsythusを分離することができた。2) B.forsythus19菌株を用いて,この菌のヒト細胞への付着について細かく検討した。その結果,ヒト赤血球への付着には,菌株によって,レクチン様の付着を示すものとアミノ酸によって阻害されるものの2種類がみられた。好中球への付着は,全体的に弱かったが,一部の菌株ではアミノ酸によって阻害される付着様式を示し,この付着は好中球のトリプシンによる処理で増強された。この菌の線維芽細胞への付着は,全体として弱いものであった。このことからこの菌のヒト細胞への侵入は比較的低いと推測された。以上のことよりB.forsythusは複雑な因子によりヒト細胞と相互作用をし,病原性を発揮している可能性が示唆された。