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口腔扁平上皮癌の浸潤開始スイッチ関連分子のプロテオーム解析

口腔扁平上皮癌の浸潤性が獲得される機序の詳細は未だ不明である。そこで、非浸潤性の上皮内癌と明瞭な遊離胞巣を伴う浸潤癌の組織標本を用いて病巣周囲に発現している蛋白質を網羅的に解析して、腫瘍実質と周囲正常粘膜、腫瘍実質ー間質界面で、癌細胞と非癌細胞または癌細胞と宿主間質細胞のあいだにどのようなクロストークが生じて浸潤性の決定がなされるのかを免疫組織化学法を応用して顕微組織分画した試料をプロテオーム解析した。その結果、浸潤界面形成を特徴づける蛋白質分子群を同定し、浸潤開始の機序を理解する端緒としえた。病理組織学的な浸潤レベルの認知・判定を科学的客観的に評価する方法にも展望が得られた。(1)免疫組織細胞化学的実験と三次元再構築:口腔粘膜扁平上皮癌の外科摘出材料フォルマリン固定パラフィン包埋標本について、それぞれパールカンほかのECMあるいは細胞骨格・細胞死関連分子の免疫組織化学の結果をもとに、連続切片200枚作製し、ECM分子とケラチン分子種とで腫瘍性間質と癌胞巣を識別し、バーチャルスライド法で写真撮影を行い、三次元的に再構築した。癌胞巣と腫瘍性間質の三次元的関連を明らかにし、浸潤癌の胞巣の連続性・分離性を検討するとともに腫瘍性間質の誘導レベルとの相関性について検討し、口腔癌の浸潤性の定義を客観的に行った。さらに、口腔癌角化胞巣について連続切片法で解析し、いわゆる癌真珠の崩壊にいたる自然史を明らかにした。(2)組織切片の選択的切り出し回収:免疫組織化学的に描出した連続切片を参考にして、浸潤癌の粘液様基質をともなう線維芽細胞主体の間質と実質とを、上皮内癌では癌胞巣周囲結合組織層と上皮層あるいは側方進展部界面を、扁平上皮癌では、癌胞巣最外層、傍基底層、中層部、胞巣周囲間質、遠位間質を区別して回収し、遺伝子ならびに蛋白質抽出実験に提供できるように準備した。(3)細胞培養実験:ヒト舌扁平上皮癌由来細胞MK-1、ZK-1、ZK-2細胞とOF-1などヒト由来株化線維芽細胞あるいはヒト末梢血由来単球を、直接・間接接触の単層共培養実験をおこない、混合比率や検索すべき分子・遺伝子のスクリーニングを行った。単層培養では、界面部を主体に、実質・間質胞巣について区別回収を試み、その効率化を検討した。新たに検討した分子はconnexin 43などのgap junction分子とclaudin 1・zonula occludens 1などのtight junction分子である。(1)前年度に続いて、免疫組織細胞化学的実験と三次元再構築を実行した。口腔粘膜扁平上皮癌の外科摘出材料フォルマリン固定パラフィン包埋標本について、それぞれパールカンほかのECMあるいは細胞骨格・細胞死関連分子の免疫組織化学の結果をもとに、連続切片で、ECM分子とケラチン分子種とで腫瘍性間質と癌胞巣を識別し、バーチャルスライド法で写真撮影を行った。癌胞巣と腫瘍性間質の三次元的関連を明らかにし、浸潤癌の胞巣の連続性・分離性を検討すると共に腫瘍性間質の誘導レベルとの相関性について検討し、口腔癌の浸潤性の定義を客観的に行った。その結果をまとめて、国際誌に発表した。さらに、口腔癌角化胞巣についても連続切片法で解析し、いわゆる癌真珠の崩壊にいたる自然史を明らかにした。(2)組織切片の選択的切り出し回収も継続しておこなった。免疫組織化学的に描出した連続切片を参考にして、上皮内癌の側方進展部界面について、癌胞巣遠位端、癌胞巣側方界面、非癌上皮部界面、非癌上皮遠位端を区別して回収し、遺伝子ならびに蛋白質抽出実験に提供できるように準備し、プロテオーム解析では、癌胞巣界面において、インターリューキン等の扁平上皮細胞活性化サイトカインの上昇傾向などをみいだした。(3)ヒト舌扁平上皮癌由来細胞MK-1、ZK-1、ZK-2細胞とOF-1などヒト由来株化線維芽細胞あるいはヒト末梢血由来単球を、直接・間接接触の単層共培養実験をおこない、混合比率や検索すべき分子・遺伝子のスクリーニングを行った。新たに検討した分子はconnexin 43等のgap junction分子とclaudin 1・zonula occludens 1等のtight junction分子で、それらの蛍光抗体法による局在を確認した。(1)前年度に続いて、免疫組織細胞化学的実験を実行した。口腔粘膜扁平上皮癌の外科摘出材料フォルマリン固定パラフィン包埋標本について、それぞれパールカンほかのECMあるいは細胞骨格・細胞死関連分子の免疫組織化学の結果をもとに、連続切片で、ECM分子とケラチン分子種のほか、細胞増殖因子などをくわえ、癌の増殖は腫瘍性間質の誘導レベルとの相関性について検討し口腔癌の浸潤にともなう間質の性格を詳細に検討した。これらの知見を口腔の嚢胞性病変について応用して興味ある成果を発表した。(2)組織切片の選択的切り出し回収法を洗練させた。

免疫組織化学的に描出した連続切片を参考にして、上皮内癌の側方進展部界面について、癌胞巣遠位端、癌胞巣側方界面、非癌上皮部界面、非癌上皮遠位端を区別して回収し、遺伝子ならびに蛋白質抽出し、プロテオーム解析では、癌胞巣でより多数の分子が発現されているのを確認したが、癌胞巣界面において、角化細胞分化関連分子CALML5、基底膜(ECM)関連分子LAD1、プロテクチンRPL,細胞骨格関与分子RHOAなどの上昇傾向と同時に、MUC21など癌胞巣で発現しない分子のあることも確認した。(3)ヒト舌扁平上皮癌由来細胞MK-1、ZK-1、ZK-2細胞とOF-1などヒト由来株化線維芽細胞あるいはヒト末梢血由来単球を、直接・間接接触の単層共培養実験を最適な条件で実施して、蛋白質ならびに遺伝子の発現状況を確定した。単層培養では、界面部を主体に、実質・間質胞巣について区別回収を完成した。検討した分子はconnexin 43等のgap junction分子とclaudin 1・zonula occludens 1等のtight junction分子で、それらの蛍光抗体法による局在と、細胞増殖関連因子KGF, VEGF,とECMの動態関連をそれぞれ最終的に決定した。口腔扁平上皮癌の浸潤性が獲得される機序の詳細は未だ不明である。そこで、非浸潤性の上皮内癌と明瞭な遊離胞巣を伴う浸潤癌の組織標本を用いて病巣周囲に発現している蛋白質を網羅的に解析して、腫瘍実質と周囲正常粘膜、腫瘍実質ー間質界面で、癌細胞と非癌細胞または癌細胞と宿主間質細胞のあいだにどのようなクロストークが生じて浸潤性の決定がなされるのかを免疫組織化学法を応用して顕微組織分画した試料をプロテオーム解析した。その結果、浸潤界面形成を特徴づける蛋白質分子群を同定し、浸潤開始の機序を理解する端緒としえた。病理組織学的な浸潤レベルの認知・判定を科学的客観的に評価する方法にも展望が得られた。基本的に当初の研究の目的と計画に沿って実験を進めてきている。とくに、口腔粘膜扁平上皮癌の外科摘出材料フォルマリン固定パラフィン包埋標本について、連続性切片を作製し、パールカンをはじめとする細胞外基質関連分子の免疫組織化学的結果をもとに、癌細胞と腫瘍性間質の三次元構築を完成して、その実質と間質の相関性を検討した結果を論文にまとめて国際誌に発表した。口腔扁平上皮癌の浸潤の概念とその臨床的判定法に新たな局面を開き得たのは大きな成果であった。口腔病理学前年度に引き続き、腫瘍細胞の三次元培養による解析方法を確立することが実現できておらず、来年度以降も、三次元解析を目標に実験を重ねて行く方針である。さらに、プロテオーム解析も症例を重ねてより精度の高いデータを蓄積していく予定である。とくに、口腔粘膜扁平上皮癌の外科摘出材料フォルマリン固定パラフィン包埋標本について、連続性切片を作製し、パールカンをはじめとする細胞外基質関連分子の免疫組織化学的結果をもとに、癌細胞と腫瘍性間質の三次元構築を完成して、その実質と間質の相関性を検討した結果を論文にまとめて発表し、口腔扁平上皮癌の浸潤の概念とその臨床的判定法に新たな局面を開き得たのは大きな成果であった。研究分担者朔敬、丸山智への配分した助成金で、それぞれ小額に残ったが、予定していた抗体の購入に不足したので、次年度の助成金に加えて使用することにした。
Shiga toxinの強毒性発現に関わる部位に対する特異的プローブの開発

初年度は、既知の配列ライブラリーから、Stx1のサイト2に特異的に結合するプローブを同定するために、多価ペプチドをシート上に合成し、Stx1とStx1のサイト2変異体との結合性の相違を数百種類のサンプルについて一度に評価する系を確立した。2,3年目は、本系を用いて、Stx1サイト2特異的プローブの開発と活性評価を行った。計361種類の多価ペプチドをシート上に合成し、これら多価ペプチドについて、Stx1Bあるいはサイト2変異体(G62A)との結合活性を検討し、最終的に11種類の候補ペプチドを同定した。11種類のペプチドは、Stx1のサイト2を特異的に認識していること、さらにベロ細胞を用いた検討から4種のペプチド(PQA-tet, KGA-tet, VIA-tet, YTA-tet)がStxによる毒性を低濃度で阻害することが明らかとなった。本年度は、ランダムペプチドライブラリーによらない既知の配列ライブラリーから、Stx1のサイト2に特異的に結合するプローブをスクリーニングするために、Stx1とStx1のサイト2変異体との結合性の相違を数百種類のサンプルについて一度に評価する系を確立した。具体的には、Intavis AG社のスポットペプチドシンセサイザーを用い、専用セルロースシート上に多価型ペプチドライブラリーを合成することとした。系の確立にあたっては、すでに我々が開発したStx2のサイト3特異的阻害薬PPP-tetの配列(PPPRRRR)を使用した。シートには1価のアミノ基が発現しているため、シート上に合成されるペプチドは全て1本鎖となる。このため、クラスター効果が発揮できない。そこでペプチドを多価にするために、シート上のアミノ基に2価のアミノ基を有する化合物(2価ペプチド合成核構造)を結合させた。また、シート上のペプチドとStx1の結合親和性をあげるために、基盤となるセルロースシートと核構造の間のスペーサーの長さ、ペプチドの合成密度について最適化をおこなった。その結果、スペーサーの長さは炭素6個分(アミノヘキサン酸1個)、ペプチドの合成密度については理論上、シート上のアミノ基すべてに2価ペプチド合成核構造を結合させることで、Stx1とシート上の2価ペプチドが高親和性に結合することが確認された。現在、シート上に4価ペプチドを合成する系の確立も試みており、2価ペプチドシート合成と同様、スペーサーの長さ、ペプチド合成密度について最適化を行っている。1)多価型ペプチドライブラリーのシート合成技術の確立シート上に4価ペプチドを合成する系を確立した。セルロースシート上のアミノ基に2価のアミノ基を有する化合物(2価ペプチド合成核構造)を結合させ、得られた2価アミノ基にさらに2価ペプチド合成核構造を結合させ、4価の核構造を得た。次に4価ペプチドの合成密度、基盤となるセルロースからのスペーサー長について最適化を行った。その結果ペプチド合成密度については理論上、シート上全てのアミノ基に4価ペプチド核構造を結合させること、またスペーサーの長さは炭素6個分が最適条件であることがわかった。2)Stx1のサイト2特異的プローブの開発1)より確立した多価型ペプチドシート合成技術を用い、Stx1のサイト2特異的結合モチーフの同定を試みた。すでに多価型ペプチドライブラリー法によりStx1への結合に必要なモチーフ(X1-X2-X3-Arg-Arg-Arg-Arg)を決定している。またX1,X2はX3に比べ特異性発揮に関する寄与が低いことを見出していることから、(Ala-X2-X3-Arg-Arg-Arg-Arg)あるいは(X1-Ala-X3-Arg-Arg-Arg-Arg)を基本配列とし、XにはCys以外の19種類のアミノ酸を用い、各々19×19=361種類のアミノ酸配列をシート上にスポット合成した。得られたシートは、I125標識Stx1BあるいはI125標識G62A Bサブユニット(サイト2変異体)との結合活性を検討した。その結果、I125標識Stx1Bサブユニットに特異的結合するアミノ酸配列64種類を選定した。次に64種類のアミノ酸配列をシート上にスポット合成し同様の検討を行い、最終的に11種類の候補ペプチドを同定することに成功した。現在同定されたペプチドについて、多価型ペプチドライブラリーの核構造に導入し4価ペプチドを合成中である。STECが産生する主要な病原因子であるShiga toxin (Stx)は、Stx1とStx2のファミリーからなる。これらStxはStx感受性

ベロ細胞に対してはほぼ同等の毒性を示すにもかかわらず、臨床的にはStx2の方が圧倒的に症状の重篤化に関与する。しかしながら、この個体レベルでの毒性発現の相違に関係する分子機構はいまだ不明であることから本研究では、両者の受容体結合部位の相違に着目し、ここを標的とする新規プローブを同定することとした。平成22年度ー23年度までに、多価型ペプチドライブラリーのシート合成技術を新たに開発し、本法を用いてスクリーニングを行い11種類の多価ペプチドの同定に成功した。そこで24年度はこれらペプチドの活性評価を行った。11種の多価ペプチドは、ELISA法による検討からいずれのペプチドもG62Aに対する結合が、Stx1Bサブユニットへの結合に比べて1/3程度に低下していた。このことから11種のペプチドはStx1のサイト2を特異的に認識していることが示された。さらにベロ細胞を用いたStx細胞障害活性に対する各ペプチドの阻害効果を検討したところ、4種のペプチド(PQA-tet,KGA-tet, VIA-tet, YTA-tet)がStxによる毒性を低濃度で阻害した。Biacoreを用いてKD値を算出したところ、それぞれPQA-tet: 3.3μg/ml, KGA-tet: 1.2μg/ml, VIA-tet: 2.5μg/ml, YTA-tet: 2μg/mlであった。以上より、本研究で確立した多価型ペプチドシート合成技術を用いることで、従来の多価型ペプチドライブラリー法では同定しきれなかったペプチド配列を詳細に解析できるようになり、最終的に複数種類の候補ペプチドを同定することができた。当初の計画通り、多価型ペプチドシート合成技術を用いて、Stx1のサイト2特異的に結合するアミノ酸配列を11種類同定することができたため、当該年度の目標は達成された。24年度が最終年度であるため、記入しない。候補となるペプチドモチーフを多価型ペプチドライブラリーの核構造に導入し、4価ペプチドを合成する。合成できたものから、各4価ペプチドのStx1に対する毒性阻害効果の検討、Stx1サイト2特異的結合活性の検討を行う。また、平行して同定された4価ペプチドは蛍光標識Stx1の細胞内輸送におけるペプチドの影響についても検討する。
癌幹細胞選択的阻害剤とのシナジー効果による食道癌の新規放射線治療法の開発

食道扁平上皮癌に対する放射線治療の新規増感剤とその使用基準の決定は喫緊の課題である。CD44vは種々の癌の癌幹細胞マーカーとして知られている。本研究ではCD44vによって安定化するxCTトランスポーターを阻害するスルファサラジンが、新規の放射線増感剤となりうるかを確認することを目的としている。H29年度は複数の食道癌細胞株を用いて、CD44vの発現量の評価や、放射線感受性の検討を行った。また、スルファサラジン投与での抗腫瘍効果や、放射線併用時の相乗効果などの検討を進めた。In vitroではスルファサラジン併用による放射線治療効果の上昇を認めた。厳密なCD44vの発現と放射線感受性やスルファサラジン併用の効果を確認するために、CD44vKO株作成も行なった。平成30年度は作成したCD44vKO株を用いて、放射線感受性の変化を評価した。結果、CD44vKO株では放射線感受性の上昇を認め、CD44vの発現が放射線抵抗性に関与していることを明らかにした。また、グルタチオンアッセイではCD44vKOでグルタチオンの低下を認めた。食道扁平上皮癌化学放射線療法前後の検体を用いたRNAシークエンスデータから、CD44vの発現量と治療効果への影響を評価した。結果、CD44vの高発現群で化学放射線療法後の再発率が有意に高かった。以上より、スルファサラジンは食道扁平上皮癌に対する新規放射線増感剤となりうる薬剤であり、CD44v高発現が食道扁平上皮癌の放射線抵抗性のマーカーと考えられた。今後は、スルファサラジンと同等以上の新規放射線増感剤を探索していく予定である。食道扁平上皮癌に対する放射線療法の新規増感剤とその使用基準の決定は喫緊の課題である。本研究ではCD44vによって安定化するxCTトランスポーターを阻害するスルファサラジンが新規の放射線増感剤となりうるかを確認することを第一の目的としている。第二にCD44v以外にスルファサラジン投与の基準となるバイオマーカーの同定を目的としている。現時点で、In vivoではスルファサラジン併用による放射線治療効果の上昇を認めている。厳密なCD44vと放射線感受性やスルファサラジン併用の効果を確認するために、CD44vKO株作成も行なった。今後は、スルファサラジン併用時のグルタチオンアッセイや活性酸素量の評価も追加で行うである。また、作成したCD44vKO株を用いて、放射線感受性の変化や、スルファサラジン併用下での相乗効果の程度の変化などを確認する予定である。加えて、当初の予定通り、マウスを用いたin vivoの実験を行う方針である。加えて、臨床検体を用いた遺伝子解析として、すでに集積済みの食道癌化学放射線療法前後の組織検体を用いたRNAシークエンスのデータを用いて、CD44vの発現量が治療効果に影響を及ぼすか否かを判定し、更にはスルファサラジンの投与基準となるような新たなバイオマーカーを同定する方針である。In vitroでは多数の食道癌細胞株を用いてCD44vの発現量の評価を行った。複数の細胞株で、スルファサラジン併用による放射線治療効果の上昇を認めている。異なる細胞間ではCD44vの発現量以外の要素の除外が出来ないと判断したため、CD44vの発現量の差による放射線感受性の違いや、スルファサラジン併用効果の大小の厳密な評価を行う目的にCD44vのKO株を作成する方針とし、平成29年度中にCD44vKO株の樹立に成功している。従って研究計画はおおむね順調に進展していると自己点検による評価をした。

以上より、スルファサラジンは食道扁平上皮癌に対する新規放射線増感剤となりうる薬剤であり、CD44v高発現が食道扁平上皮癌の放射線抵抗性のマーカーと考えられた。今後は、スルファサラジンと同等以上の新規放射線増感剤を探索していく予定である。今後は、スルファサラジン併用時のグルタチオンアッセイや活性酸素量の評価も追加で行う予定である。また、作成したCD44vKO株を用いて、放射線感受性の変化や、スルファサラジン併用下での相乗効果の程度の変化などを確認する予定である。加えて、当初の予定通り、マウスを用いたin vivoの実験を行う方針である。臨床検体を用いた遺伝子解析として、すでに集積済みの食道癌化学放射線療法前後の組織検体を用いたRNAシークエンスのデータを用いて、CD44vの発現量が治療効果に影響を及ぼすか否かを判定し、更にはスルファサラジンの投与基準となるような新たなバイオマーカーを同定も行う方針である。次年度消耗品購入のため。
知的活動支援を目的としたエピソード映像記録のための情報要約機構

映像記録が可能な携帯端末を用いて、ユーザの頭部に装着した小型カメラから撮影した日常生活の映像を、内容や状況によって分類し、要約記録、整理、編集、管理するための手法の確立を目指した。本年度の成果は以下のとおりである。1効果的な想起のためのエピソード映像ブラウジング方式の検討頭部装着カメラから記録した映像の中から、要点となる行動や対象を検出するとともに、場所の同定を映像分析によって行い、これらの情報からエピソードの記録をブラウジングする方法を提案した。ブラウジングは、場所、動作、対象に基づいて行い、興味の対象に応じてキーを変更しながら行う構成とした。2エピソードにおける個人差を反映するリアルタイムインタラクション映像の要約を個人の行動をベースに構成していく方法を提案した。一般に人間の活動は、起点となる場所、すなわち日常生活の多くの時間を過ごす場所と、それ以外の場所に分けられ、多くの時間を過ごす場所での行動の記録と、それ以外の場所での行動をテーブルのように配置することで、日常生活の記録の概要を把握できるようになる。また、人物の視線の挙動を事前に記録しておいて、視線パターンの個人差を反映した画像処理による行動の検出法についても提案を行った。3シナリオに沿った映像記録データによる要約機構の評価上記、1,2の手法を実験的に評価するために、1名の人物の3日間にわたる行動、3名の人物について、シナリオに基づいた30分程度の記録を5セットづつ記録し分析し評価を行った。・個人映像記録の画像の意味内容に基づく要約身体に装着された小型カメラの映像記録から、画像の意味内容に基づいてエピソードに関わるイベントの検出を行った。1)映像からの主要登場人物の検出、2)映像特微量の時間的変動による視覚環境変化の検出を検討した。実験の結果、映像の階層化が想起に効果的であることがわかってきたので、2)の点に重きを置いて映像収集を行った。現在、1)色相ヒストグラムの時間変化、2)エッジ分布、輝度値変化、3)シーン変化の仕方の無矛盾これらを使って安全にエピソードの階層化が実現できるようになっている。・エピソード映像のブラウジング方式の検討エピソードの時空間的階層化による想起の改善が明らかになってきたので、エピソード映像候補を静的あるいは動的に表示し、これに対するユーザの視線を追跡して、映像の重要性と視線の動きの関係を解析する方法が有望である。現在、エピソードの動的表示と活動性眼球運動の検出による、エピソードに対する興味の度合いの検出法について実験装置を作成中である。研究計画の第2年度では初年度の研究を継続するほかに、エピソードの階層性、順序性、重要性を考慮しながら多様な記憶想起のための映像提示方式を比較検討し、情報消費者としてのユーザへの効果的な情報伝達についての研究を行った。具体的な研究項目は以下のとおりである。1個人映像記録の意味内容理解に基づく要約2効果的な想起のためのエピソード映像ブラウジング方式3フィールド評価実験環境の作成1、2に関しては、視点カメラで撮影した映像をユーザに記憶想起支援の目的で提示する際、連鎖的な想起を促すためには、状況を対象物、背景、そのときのユーザの動作で記述することが有効であることを示した。つまり、状況をブラウジングする際に、背景をもとに情報をたどったり、対象物をもとにたどったりすることで、明確に検索対象が決められないエピソードに到達することが容易になる。本年度は局所的特徴点と不変量に基づく背景の検索をするシステムを検討し、これまで実験を行ってきた映像による動作の検出、対象物の検出と組み合わせてブラウジングを意識した記録法を実現した。また、この実験を長時間にわたって行うために、無線LANによるキャンパスエリアでの映像を常時記録し、実時間で特徴量を分析するフィールド環境を実現した。研究成果については、電子情報通信学会のシンポジウム、研究会等を通じて発表を行った。
アポリポタンパク(a)遺伝子の転写調節機構の解明

リポタンパク(a)[Lp(a)]は動脈硬化の独立した危険因子で、その血中濃度の90%は遺伝的に規制されている。しかし、炎症性疾患などでは血清Lp(a)濃度は大きく変化することが知られている。我々は、apo(a)合成の転写レベルでの調節を明らかとするためにreporter gene assayを行った。昨年までに、インスリンまたはEGF,IGF-1,IGF-β,TNF-α添加によりapo(a)遺伝子プロモーター活性は非投与時に比べて低下することを明らかとした。今回、インスリンがapo(a)遺伝子プロモーター活性を低下させる機序について検討した。apo(a)遺伝子プロモーター上に存在すると想定される、HNF-1β,HNF-4の発現ベクターおよびインスリン・シグナルに関与するとされるPI3 kinase,Akt,PKCλの恒常活性化型発現ベクターを作製し、HepG2細胞またはマウス初代培養肝細胞にapo(a)プロモーターをレポーター遺伝子に結合したプラスミドとともにco-transfectionした。100nMインスリン添加により、apo(a)のプロモーター活性は20%減少した。インスリン非添加時には、HNF-1βはapo(a)プロモーター活性を約3倍増加させ、インスリン添加により約4倍に増加させた。一方、PI3 kinaseおよびAkt,PKCλは、apo(a)プロモーター活性を30%低下させた。また、HNF-4はapo(a)のプロモーター活性に影響を与えなかった。以上から、インスリンは、HNF-1を介して正に、apo(a)プロモーター上の未知の転写因子を介して負に制御しており、全体としては負に制御すると考えられたリポタンパク(a)[Lp(a)]は動脈硬化の独立した危険因子で、その血中濃度の90%は遺伝的に規制されている。また、サルの初代培養肝細胞を用いた実験では、インスリンがapo(a)の合成を低下させることが報告されている。さらに、アポリポタンパク(a)[apo(a)]遺伝子プロモーター領域の遺伝子多型が血清Lp(a)濃度に影響を与えることも報告されている。しかし、apo(a)は旧世界サルとヒトのみでしか発現していないために、その代謝調節には未知の部分が多い。apo(a)遺伝子プロモーター領域は、PCR法でクローニングした。リポソーム法を用いて遺伝子をヒト肝細胞癌由来細胞株HepG2細胞に導入した。培地へのインスリンまたはEGF,IGF-1,cAMP,TGF-β,TNF-α添加によりapo(a)遺伝子プロモーター活性は非投与時に比べて低下した。現在、これらのホルモンおよびサイトカインに対する応答配列を決定するためにプロモーター領域に変異を導入して解析中である。また、インスリンシグナル伝達の下流に関与する蛋白の阻害薬を投与したり発現ベクターを作成したりして、どのインスリンシグナル伝達経路を使ってインスリンがapo(a)転写調節に影響を及ぼしているのかについても解析している。以上から、インスリンは、HNF-1を介して正に、apo(a)プロモーター上の未知の転写因子を介して負に制御しており、全体としては負に制御すると考えられた
低周波音の聴器に及ぼす影響

昭和62年度はモルモットを用いて、120Hz、120160dBSPLの低周波音を1時間負荷し、主として蝸牛ラセン器の形態的変化を走査型電子顕微鏡を用いて観察した。その結果20Hzの160dBSPLでは蝸牛第4回転の外有毛細胞の変性消失ならびに蓋膜下面から辺縁部にかけてglobus formationが観察された。ラットでも全く同じ条件下では第3回転の外有毛細胞の変性消失およびダイチルス細胞表面の膨化像が認められた。従って、これらの動物の低周波音によるラセン器の形態的変化はいずぃさの動物でも蝸牛の最頂回転のラセン器に認められることが判明した。昭和63年度では実際に公害問題となっている低周波音(0125Hz、オールパス85dB)をラットに2年間負荷し、蝸牛ラセン器に及ぼす影響を走査型電子顕微鏡を用いて形態的に検討した。その結果低周波音暴露開始後1年以内では暴露および対照動物ともにラセン器具では形態的に全く異常を認めず、正常の形態を保持していた。実験開始後1年2、3カ月を過ぎると暴露および対照動物ともに第3回転の一部の外有毛細胞に変性消失が認められるようになった。外有毛細胞の消失は散在的であったが、内有毛細胞およびダイテルス細胞などの支持細胞には全く異常は認められなかった。1年57カ月経過すると外有毛細胞の消失率は暴露および対照動物ともにほぼ同じく高度となり、第3回転なは約42%の消失がみられた。さらに1年8カ月から2年までの暴露および対照動物ではともにほぼ同様な消失率を示した。蝸牛第3回転の外有毛細胞の消失率は約67%であった。このように暴露および対照動物ともに有毛細胞がほぼ同様な消失率を示したことは今回負荷した程度の低周波音では蝸牛ラセン器には全く影響を与えていないと結論し得た。暴露および対照動物での有毛細胞の消失は老化現象によるものと推測した。前年度までは実験動物モルモットに120H_z, 120-163dBSPLの低周波音を1時間負荷し,主として蝸牛の形態的変化について走査型電子顕微鏡により検討を加えてきた.その結果20H_2の163dBの負荷で,プライエル耳介反射の永続的消失とともに蝸牛の,特に第4回転のラセン器に外有毛細胞の変性消失,感覚毛の変形,蓋膜の辺縁部に球状物質の出現などが観察された. 10H_2の162dBおよび20H_2の14dBの負荷では耳介反射は一時的に減退消失する動物も存在したが,蝸牛ラセン器の表面微細形態には特に異常を認めなかった.従って, 20H_2以下の低周波音に関して全体的にみると140dB以下の低周波音ならばモルモットの聴器には何ら影響を与えず, 20H_2の163dB以上の周波音では蝸牛の,特に第4回転のラセン器に恒久的な形態的変化を惹起させうることが判明した.しかし,これらの観察は蝸牛ラセン器の表面微細形態のみから行なっており,蝸牛のそのほかの膜迷路については検討していなかった.そこで本年度は蝸牛の切片標本を作製し,前年度と同じ実験条件下で蝸牛膜迷路を,その全体について検討を加えた.その結果ラセン器の形態的変化は走査型電子顕微鏡で観察された所見とほぼ同じであった.

しかし,ラセン器以外ではライスネル膜の破綻はなく,かつ血管条やラセン靭帯にも異常を認めなかった.鼓膜,中耳腔,耳小骨連鎖,アグミ前庭関節,蝸牛窓膜にも異常は認められなかった.従って,低周波音20Hzの163dBを負荷した場合のみに蝸牛の,特に第4回転のラセン器に形態的変化を惹起させるが,そのほかの組織には異常をおこさせないことが確認された.昭和62年度に引き続いて電気音響機器で合成した低周波音0125Hz、オールパス85dB(実際に公害として問題になっている周波数および音圧)をラットに暴露させ、その蝸牛に及ぼす影響を走査型電子顕微鏡を用いて形態学的に検討を加え、生存動物76匹について定期的に観察を行った。蝸牛ラセン器では暴露実験開始後1年以内では暴露および対照動物ともに全く異常を認めず、正常のラセン器の形態を保持していた。暴露1年2、3カ月を過ぎると暴露および対照動物ともに蝸牛第3回転のラセン器の外有毛細胞の一部に変性消失が認められるようになった。外有毛細胞の消失は散発的に虫喰い状であったが、内有毛細胞およびダイテルス細胞などの支持細胞には全く異常は認められなかった。1年57カ月経過すると外有毛細胞の消失率は暴露および対照動物ともにさらに高度となり、第1回転では12%、第2回転では5%、第3回転では42%であり、内有毛細胞の消失率は第1および第2回転では1%以下、第3回転では10%であった。低周波音暴露1年8カ月以後2年までの暴露および対照動物のすべてで蝸牛ラセン器の有毛細胞の変性消失が認められた。この期間における外有毛細胞の変性消失は暴露および対照動物ともに各回転に認められた。特に第3回転では消失率は67%で最も著明であり、次に第1回転が22%、第2回転では8%で最も少ない傾向を示した。内有毛細胞の変性消失傾向も外有毛細胞における場合と同様で、第3および第1回転でやや多かった。以上を総括してみるとラセン器外有毛細胞および内有毛細胞の消失傾向には暴露および対照動物においても全く差異は認められなかった。両実験動物における有毛細胞の変性消失は老化現象によるものと推測した。さらにラット以外の動物における場合をも検討すべきであろう。
妊娠糖尿病既往女性における産後の体重変化と糖尿病発症抑制の評価

当院で施行されている成育母子コホート研究(2010年12月から2013年3月31日までに当院で分娩管理を行った妊娠の出生コホート研究)のうち、妊娠中耐糖能正常女性のデータ収集を行った。当院で2002年から2016年に当院で単胎妊娠にて分娩管理を行った妊娠糖尿病女性のデータ収集を行った。妊娠糖尿病と診断された女性に対して、産後3ヵ月から産後1年までの介入プログラムの作成を開始した。集団指導にて、特に産後(育休中)の体重増加を防ぐことを目的とし、食事、運動、行動変容、教育を含む内容で作成中である。食事に関しては、産後の必要栄養量(授乳中と授乳終了後)、バランス、摂取量の目安、食べ方、中食・外食、行事食、子供の離乳食を含めた家族の食事についての内容を時期を追って指導する。各回、食事指導に、各々運動、行動変容、教育を加えた内容とし、具体的には、1運動、2行動変容、ストレスマネージング、3ライフバランスについて、4経済に関する内容、5長期的な家族の健康、生活習慣病、6復職後の宅配や授乳、次の妊娠についての内容にて作成中である。妊娠糖尿病女性に対する産後1年までの介入プログラムを作成中である。2018年11月2019年3月まで産休・育休の取得のために、当初の計画よりやや遅れている。取集した妊娠中耐糖能正常女性のデータ、妊娠糖尿病女性のデータについて、産後の体重推移を解析する。また、現在作成中の妊娠糖尿病女性に対する産後1年までの介入プログラムを完成させる。産休・育休のために研究中止期間があったため。
口腔悪性腫瘍および前癌病変におけるゲノム不安定性と遺伝子修復酵素異常の検索

多数の口腔癌組織、前癌病変さらに転移巣組織を用いて、genomic instabilityに関して、以下の研究を行った。1)各染色体上の多数のマイクロサテライト領域についてgenomic instabilityを検出し、その頻度と分布を明かにした。3)遺伝子修復酵素異常を検索したところ、DNA上の構造異常はほとんど認められなかった。しかし、各修復遺伝子の発現原弱が低率であるが認められ、ミスマッチ修復異常は修復酵素の構造異常ではなく発現抑制により生じている可能性が示唆された。現在、各microsatellite instability集積部分について、それぞれの部位におけるinstabilityの集積の、組織型、転移、予後との相関の有無を検討している。また、genomic instabilityのもとになるミスマッチ修復遺伝子異常の頻度と種類を検討中である。1)同一患者における腫瘍組織、正常組織および前癌病変よりDNAを抽出・精製した。2)染色体上の多数のマイクロサテライト領域のうち、特にgenomic instabilityを示す確率の高い領域に特異的なプライマーを合成した。3)各マイクロサテライト領域を[γ-32P]ATPにて標識されたプライマーでPCRを行い、PCR-microsatelite instability assayを行った。1)口腔悪性腫瘍におけるgenomic instabilityの頻度は約60%程度であり、染色体の種類と部位によりその頻度が異なり、特異的不安定部位と思われるMIの集積部位が存在することが明らかになった。2)それぞれの特異的不安定部位におけるgenomic instabilityと組織型、予後との相関の有無を検討したが、今のところ、これらの臨床指標との相関関係は認められなかった。3) genomic instabilityの因になるミスマッチ修復遺伝子異常の頻度と種類をLOH-SSCPにより検討したところ、遺伝子上(DNA)の突然変異の頻度は8.5%と非常に低く、酵素の構造上の異常よりも、発現調節異常に主な原因がある可能性が示唆された。今後、さらに多くの組織について分析を行うと共に、DNA修復酵素異常(メチレイション等による発現異常も含めて)を検索する予定である。多数の口腔癌組織、前癌病変さらに転移単組織を用いて、genomic instabilityに関して、以下の研究を行った。
世界史上における人と物の移動・定着をめぐる総合的研究

平成3年度は、2年間にわたる本研究プロジェクトの第2年目にあたり、平成2年度におこなわれた各研究分担者の分担テ-マごとの研究を一層深めるとともに、それらの研究成果の相互比較と統合を試みることに重心が置かれた。各研究分担者の担当する地域は世界各地に広がり、かつ重点的に分析できる時代も古代より20世紀に拡散しているため、研究成果の相互比較は各研究分担者の個別研究に対して別の観点からの考察の可能性を提供できた点で有効であったが、研究成果の統合の方は困難を極めた。このため、2年間にわたる本研究の成果は、別に作成される科学研究費補助金研究成果報告論文集において具体的に提示されるが、そこにおける諸論文の内容も、多くは各分担者ごとの成果に留まることとなった。そもそも本研究は、世界史上における「人と物の移動・定着」の問題を、従来しばしばなされてきた事件史的政治史や社会経済史の視点からの説明ではなく、人々の生活やメ-タリティの次元からより根本的に促え直し、各地域に特有のものから世界的規模のものに至るまで総合的に考察しようとしたものであった。研究成果報告論文集では、国境や領域の認識から外交政策まで、あるいはエリ-ト階層の社会移動から下層の人々の移動まで多様な問題が扱われているが、方法的にも既存の研究の伝統に従いながらより精微な分析をめざしたものから、全く新しい視点でテ-マを考察したものまで様々である。ただ、歴史学研究の伝統に拘束されず、当該テ-マの真に自由に検討するためには、社会学・民族学・人類学・地理学など隣接随学の方法や成果を大幅に採用することが必要であると摘感された。今後、本研究のテ-マ再度取りあげる機会があれば、こうした歴史学以外の学問を専門とする研究者も分担者に加わってもらい、より長期間にわたって研究を展開することが望ましいと考える。本研究は、世界史上における「人と物の移動・定着」の問題を、従来しばしばなされてきた事件史的政治史や社会経済史の視点からの説明ではなく、人々の生活やメンタリティ-の次元からより根本的に促え直し、各地域に特有のものから世界的規模のものに至るまで総合的に考察しようという目的を掲げたものである。ただ、問題の解明に直ちに新たな視点や分析手法を持ち込むことは必ずしも有効ではない。在来の諸研究の達成状況と史料の現況を充分把握した上で、新たな展開が企てられる必要があると思われる。そこで、本研究プロジェクトの最初の年である本年度は、各研究分担者が、既存の研究文献・史料類の網羅的収集に努め、それぞれの研究分担テ-マについての研究史の把握や史料の調査など基礎的な作業に尽力した。また研究分担者を研究分担テ-マの地域ごとに東洋、西洋に二分して編成した二グル-プによる基礎的な問題の検討も行われた。こうした成果をふまえて、研究プロジェクト参加全員を集めた研究会が数度開催され、各分担者の研究の進展状況が報告されるとともに、研究代表者を中心として本プロジェクトで扱いうる問題の範囲の限定について議論がなされた。本年度の成果は分担者個人による個別的な達成にとどまるが、全体の研究会では、参加者全員に有益な指摘もいくつか得られた。例えば、研究代表者勝藤教授による中国の均田制をめぐる問題の分折によって、この史上有名な制度の実態が極めて不明暸なもので、制度の実施に関わる人(農民)の移動の問題を一層根本的に考察する必要がある点が明らかにされた。武田助教授の報告では、古地図を史料として知られる日本古代国家における人々の空間認識や世界像の描き方は、中国とは異なる独自性を有していた点が明らかにされた。これらの報告のもつ分析手法や展望は、次年度の本研究の推進に極めて有効な示唆を与えてくれると思われる。

今後、本研究のテ-マ再度取りあげる機会があれば、こうした歴史学以外の学問を専門とする研究者も分担者に加わってもらい、より長期間にわたって研究を展開することが望ましいと考える。
北極高緯度地域における植生変化と炭素循環の解明

過去数10年間の北極の気候温暖化の加速は顕著である。しかし、北極は炭素を放出するソース領域であるのか、炭素を吸収するシンク領域であるのかはいまだ十分な研究がなされていない。北極スピッツベルゲン島とカナダ北極エルズミア島の植生変化の監視区域(リファレンスサイト)を設け、地形、地表面観測、航空機による空中写真解析、生物多様性、炭素循環過程を調査、観測し、気候温暖化による生態系変動、植生変動の影響を評価した。本研究課題ではスバールバル諸島スピッツベルゲン島(ノルウェー北極)及びエルズミア島(カナダ北極)の高緯度地域における氷河後退に伴う植生変化を中心に、地形、地表面、生物多様性、炭素循環過程を調査、観測し、気候温暖化による生態系変動の影響評価に関わるデータ、資料を取得し、ツンドラ生態系の変動が気候システムに与える影響を予測することを目的とした。そのため早期に植生変化の監視区域(リファレンスサイト)を選定し、地形図、植生図、生物分布図の作成を目標に、航空機による空中写真撮影を行い、地上観測を補完した。気候温暖化によるツンドラ生態系の物質動態の変化、生物多様性および植生変化と分布の移動に関する資料、データを得、陸域生態系が他の生態系および気候システムに与える影響の予測を行う。スバールバル諸島、ニーオルスン氷河後退域の群落における土壌微生物の呼吸、植物の光合成生産と呼吸および土壌炭素や植物バイオマスなどの生理生態学的データを積み上げ、氷河後退域における炭素循環モデルを構築した。氷河後退域は、氷河末端ラインから遠くなるほど生態系が成立してからの時間を経過している。生態系発達(遷移)段階が異なると、土壌有機物量も異なるため、土壌微生物による呼吸の制限要因は異なる可能性があるため、遷移初期と後期の土壌に炭素源と窒素源を加え、微生物呼吸の推移およびバイオマスの組成の変化を調査した。その結果、遷移初期と後期では、炭素、窒素、炭素・窒素を添加した際の応答は異なった。特に、遷移初期では微生物による呼吸は炭素・窒素両方が制限要因となっていた。ノルウェー北極においては、異なる地形ごとに採取された地衣類、49属、82種が同定された。さらに、形、大きさ、量がさまざまに異なるムカゴトラノオの規則性について調査し、土壌の乾燥した場所においては2タイプ、湿った場所においては4タイプのパターンを見出した。さらに、同じ高緯度ツンドラ帯に属するが、植生の異なるカナダ、ケンブリッジ湾、オーブローヤ湾において植生調査を行った。ケンブリッジ湾は数種類のヤナギ属を有し、種子植物、蘇苔類、地衣類の組成はオーブロヤー湾と大きく異なり、両地域の植生の違いを決める要因について考察した。本年度は高緯度域の夏期の植生活性度は温暖化が植生変化に与える影響を調べる上で重要な指標となることから、カナダ北極のエルズミア島の現地調査でTrimble GeoXH GPS(Nikon Trimble Inc.)とLAI2000(Li-cor Biosciences Inc.)を用いて植生位置とLAIを測定した。また現地調査日に近いALOSの衛星画像も取得し、衛星画像の近赤外域と赤色域のバンドをもとに計算したLAI値と現地調査でLAI2000からの測定植と比較した。結果として、LAI値に高い相関が見られ、広域にLAIの推定が可能であった。さらに、エルズミア島のモレーン上では維管束植物の定着にとって不適な条件下にあり、植物の分布や定着は非常にまばらであることから、本年度は小氷期に形成されたばかりのモレーンを対象として,トポロジー,凹凸,礫からの距離,その礫のサイズ,細粒物質の被度等を記録し、維管束植物の定着セーフサイトを調査した。その結果,セーフサイトは,凹地で大きな礫の近くであることが分かった。また新しいモレーン上は生物的環境としては厳しく,非常に不安定な場所だが,比較的生育に好適なマイクロサイトが存在すること分かり、氷河後退後の植生発達の第一段階として重要であることが示された。一方、スバールバル諸島スピッツベルゲン島のニーオルスンでは、土壌中から海成の貝化石が発見されているため、本年度は海成土壌層を含む土壌中の有機炭素量、窒素量および微生物バイオマス調査、及び遷移初期と後期の土壌に炭素源と窒素源を加え、微生物呼吸の推移およびバイオマスの組成変化を調査した。とくに、遷移初期では微生物による呼吸は炭素・窒素両方が制限要因となっていることが明らかとなった。本研究課題ではスバールバル諸島とカナダ北極の比較研究を通して高緯度地域における氷河後退に伴う植生変化を地形、地表面、生物多様性、炭素循環過程によって観測し、ツンドラ生態系の変動が気候システムに与える影響を予測することを目的としている。氷河後退域は、生態遷移の格好のフィールドとして、古くから研究対象にされてきた。これらの研究は、最終氷期以降の遷移段階に沿った、植生をはじめとする生物相の変遷とその要因解析が主なものである。

2009年7月、スピッツベルゲン島において、種子植物、蘚苔類、地衣類、菌類とそれぞれの環境の関わりについて調査した。氷河後退域では遷移の進行に伴う変化と、温暖化による環境変化が同時に進行しており、炭素循環機能はその両方の影響下にある。前者はリモートセンシング手法と遷移に沿った現地調査、後者はモデル解析が最も有力な手段である。本年度はこれらのアプローチを総合し、地球観測衛星データが存在する1980年代から将来にわたる植物生態系の分布および構造や機能の変化について観測した。これにより、炭素の蓄積量や放出量などの経時的な変動や、温暖化による機能変化についての情報が得られ、陸上生態系の機能変化が気候環境にもたらすフィードバックに関する理解が得られた。同様に、8月、北極カナダ大陸最北部のコッパーマインでの環境と植生の違いにっいて調査した。これまでに緯度の異なった地域としてエルズミア島、アクセルハイバーグ島、コンウオーリス島、ビクトリア島で比較研究を行ってきたが、本年度の調査では数種のヤナギ属が生育するツンドラの南限に相当する地域の貴重な情報を得ることができた。本課題ではノルウェー北極及びカナダ北極の高緯度地域における氷河後退に伴う植生変化を中心に、気候システムの変動がツンドラ生態系に与える影響評価を目的としてきた。ノルウェー北極のスピッツベルゲン島では最終年度は2010年7月、種子植物、蘇苔類、地衣類、菌類とそれぞれの炭素循環等生理生態的な特性が環境とどう関わるかについて調査、とくに菌類の生態系における役割については、約60日に及ぶ調査を展開した。北極の氷河後退域では遷移の進行に伴う変化と、温暖化による環境変化が同時に進行しており、炭素循環機能はその両方の影響下にある。前者はリモートセンシング手法と遷移に沿った現地調査、後者はモデル解析によって研究を進めてきた。一方、カナダ北極は植生の線的な広がりを観測することを視野に入れて、植生が緯度の異なった環境でどう変動するかを知るために、北極における高緯度から低緯度に至るまでの地域を対象に、調査が進められた。最終年度は8月、北極カナダ、コーンウオーリス島レゾリュートで環境と植生について調査した。小島でありながら基地周辺には見事な蘇苔類群落が広がる地域が多数、認められた。この島は高緯度地域の航空拠点あるいは前進基地として位置づけられているため、自然環境とはいくらか異なった人為的な排水、廃棄物等による富栄養化の影響が進んでいるという興味深い知見が得られた。
近畿地方における縄文・弥生時代の石器石材獲得・運搬・消費システムの研究

本研究は近畿地方の縄文・弥生時代を対象に、「石器石材の移動過程」と「石器製作の遺跡間連鎖」の観点から、石材の獲得・運搬・消費の様相を論じ、往時の遺跡間関係を解明しようとするものである。本年度の研究成果は、以下の三つに大別できる。1.原産地におけるサヌカイトの産状の調査石材原産地(二上山北麓)において系統的に採取したサヌカイト原石の観察をもとに、サヌカイトの外観と産状との関係をモデル化した。これによって、消費地遺跡から出土するサヌカイトが採取された場所の推定や、原産地遺跡との対応関係を考えるための、基礎的なデータを得ることができた。2.打撃法の研究2006年度に行った打撃法の研究を見直し、その後に増加した資料の観察所見とあわせ、縄文・弥生時代石器群における打撃法の変容過程を明らかにした。3.石材消費戦略から見る縄文弥生時代移行期の遺跡間関係の研究二上山北麓産サヌカイトの獲得・運搬・消費の構造に注目し、河内湖南岸地域における縄文時代晩期弥生時代前期の遺跡間関係の実態と変容過程を明らかにした。以上の13の成果と、これまでの研究成果を取りまとめ、博士論文『縄文・弥生時代におけるサヌカイト製石器群の技術論的研究』を提出した。また成果の一部を論文化するとともに、関連学会での口頭発表、ポスター発表に努め、聴衆からの意見を募ることで、研究成果の部分修正を行った。こうした一連の研究成果は、2011年度中に書籍化する予定である。本年度の研究成果は、以下の四つに大別できる。a.縄文時代晩期・弥生時代前期遺跡の研究大阪府下の縄文時代晩期弥生時代前期遺跡を中心に、資料の実見とデータ収集作業を実施した。そのうち、縄文時代晩期末については、予定したとおりに計画を終え、石材の移動と石器製作の遺跡間連鎖現象を復原した。この現象の評価については、次年度、前後する時期の資料群を検討した後に下す計画である。以上の成果は学術誌に投稿中である。b.剥片剥離技術研究の成果の論文化本研究の基礎となる縄文・弥生時代の剥片剥離技術研究の成果を、『日本考古学』28および『古代文化』61-4に投稿した。本論文は、縄文・弥生時代石器群の技術論的研究において、方法論的基盤の充実と事例研究の拡大に寄与するものである。c.二上山周辺の石材採取踏査二上山北麓および周辺地域のサヌカイトの特徴を把握するため、現地踏査と石材サンプルの系統的採取を行った。サンプルの検討とデータベース化は次年度の課題である。d.原産地遺跡の研究同志社大学考古学研究室所蔵の二上山北麓遺跡群の資料を観察・検討した。原産地遺跡を研究するための方法論の案出に努め、同時性の高い資料群の抽出、資料群の時期比定など、一定の成果を得た。
自由ループ空間の有理係数ホモロジーの研究

本研究の目的は、自由ループ空間の有理係数(コ)ホモロジーの構造を調べる事である。自由ループ空間のホモロジーは、他の様々な分野と関連する興味深い幾何学的対象である。例えば、リーマン多様体上の測地線や、Hochschildホモロジー、シンプレクティック幾何学のフレアーホモロジー等と関連する事が知られている。しかし、自由ループ空間のホモロジーは複雑な構造をしている。例えば、コホモロジー環は無限生成となり、一般的に計算することは非常に困難である。一方で、Chas-Sullivanにより導入された、ループ積と呼ばれる自由ループ空間のホモロジー上の積構造に着目すると、これまで知られている具体的計算例は、全て有限生成となることがわかる。しかし、現状計算例が少なく、一般的に有限生成かどうかは分かっていない。今年度は、有理ホモトピー論、特に自由ループ空間とループ積のSullivanモデルを用いて、ループ積の生成元について調べた。その結果、単連結、rationally elliptic 4次元多様体の場合は、全て有限生成であることを示す事が出来た。更に、その生成元がHodge分解と呼ばれる自由ループ空間のホモロジーの直和分解の0次と1次の部分に集まっている事を発見した。0次部分は多様体のホモロジー、1次部分はループファイブレーションの切断の空間のホモトピー群と関連することが知られており、その関連性により生成元の幾何学的意味についても解明する事が出来た。一般的に単連結、rationally elliptic多様体の場合にも同様の結果が成り立つことが期待される為、現在研究を進めている。本年度は当初計画していた通り、有理ホモトピー論を用いた自由ループ空間のホモロジーの研究を行った。その結果、単連結、rationally elliptic 4次元多様体のループ積の生成元についての研究成果が得られた。特に、ループ積の生成元を明確にしただけではなく、その生成元がHodge分解のどの次数に現れるのかを考察した点は、今年度の大きな進展であると考えている。ループ積の生成元についての研究を進める。特に多様体のコホモロジーがGCI代数となる場合や、より一般的に、多様体のSullivanモデルがpureとなる場合に着目し研究を行う。特に生成元とHodge分解との関係を明らかにし、自由ループ空間のホモロジー類の幾何学的特徴付けを目指す。「次年度使用額」は必要に応じた執行分の端数として生じたものである。研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め、当初予定通りの計画で進めていく。
社会的養護施設における「家庭的養育」のあり方と職員の専門性の解明

本研究は、社会的養護施設における参与観察ならびにインタビューを行い、日々の支援を「家庭的」たらしめている実践、あるいはそれを困難にしている要因を明らかにし、その実体に基づいた「社会的養護施設における『家庭的養育』モデル」を構築していく。その際、海外における社会的養護実践を視察し、日本の児童養護施設において「家庭的養護」に資する実践を見出すための理論的枠組みを獲得する。主には、イギリスで進められてきた「家族実践(Family Practice)」に関連する一連の研究や、フランスのアソシアシオンと呼ばれる非営利の民間団体が運営する社会的養護施設を調査する。
スポーツ・バイオレンスに関する比較分化的研究

スポーツ・バイオレンスに関した外国研究文献のうち169件を収集した。その内訳は「研究発表プロシーディング」2件、「雑誌」70件、「単行本」92件、「博士論文」5件で、1970年代、1980年代に発光されたものが大部分であった。西ドイツについての文献は2件のみしか収集できず、残りは、全て英語圏の文献であった。その意味で、西ドイツでのスポーツ・バイオレンス全体をカバーできたとは考えていない。ヨーロッパのものは、大部分、イギリスでのサッカーフーリガニズムに関連した文献であった。西ドイツのものは、サッカーファンの実態調査と、熱狂的なファンの事例研究であった。イギリスのものは、既に、サッカー医科学研究会報告書において「サッカー・フーリガニズムの進展とその背景」(1987)として発表したが、最近の国内外で盛んなイギリス、ビクトリア王朝期の社会史研究を参考に、新たに見直し、手直しする予定である。北米のものは現在、内容について整理中であり、整理、検討後、ヨーロッパとの比較と併せて、学会等で発表する予定である。本年度は、特に、日本におけるスポーツに関連した暴力の実態を把握する意味で、青少年のファウルについての意識を調査した。本年8月に行われた第19回全国中学生サッカー大会出場選手480人を対象に、12項目から成る質問紙による調査を行った。有効回答353人で回収率は73.5%であった。本調査については第9回サッカー医科学研究会において「中学生選手のファウルについての意識」と題して発表した。全国大会という状況での競技志向傾向の表れと見ることもできるが、日本サッカー界の最近のプロ化の背景と併せて、中学生のスポーツ倫理感に関しては危機的な傾向があること、特に、レフェリーの判定、相手のファウルについての不満や怒りが強いこと、かかめ側面での指導者の重要性について報告を行った。