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真珠腫性中耳炎の骨破壊機序に関する実験的研究

慢性中耳炎に真珠腫が伴うと病変部の骨破壊は著明となり,種々の重篤な合併症を引き起こすことは耳鼻咽喉科医の間でよく知られている。本症骨破壊機序に関しては,未だ不明な点が多い。本症の骨破壊や骨吸収を分子レベルからみると,その本態は,demineralization(脱灰)だけでなく,破壊骨表面にはremineralization(再結晶)もおきるという仮説を提唱した(耳鼻1983,Am J Otolarynggol 1998)。本仮説を実証するため実験モデルを作成し表面構造を解析することによって,本症の骨破壊機序を解明しようとした。実験系をより単純化するため,実験材料には骨の主要無機成分であるhydroxyapatite(HOAP)から成る市販の人工耳小骨のApaceram^<【encircledR】>(AP)を使用した。in vivo実験ではAPの小円板をラットの肩甲骨間部の皮下組織に3,6,10カ月間埋込んだあと皮下組織とともに摘出し,AP表面とAPに接している皮下組織も観察した。in vitro実験ではAPからの無機成分の溶出挙動を定量化するため,生理的食塩水にAPの小円柱を浸した。結果は以下のとおりである。1.AP表面の観測:(1)未処理APにはHOAPだけでなく,ごく微量のHOAP以外のリン酸塩が存在した。(2)時間の経過とともに,in vitro実験ではAP表面からのイオンの溶出は増大し,また生体内ではAP表面のdemineralizationが進行(埋込後6カ月),さらにHOAP以外のリン酸塩の再沈着が起った(10カ月後)。2.APに接した皮下組織の観測:未熟な骨様物質(埋込後3カ月)や骨様物質(6,10カ月後)すなわちHOAPの沈着が観測された。以上APを用いたモデル実験の結果,生体内に埋込んだAP表面においてde-およびremineralizationがレーザー・ラマン分光光度計を用いて証明された。結論としてAPが骨の主要無機成分のHOAPであることも考慮に入れて,真珠腫性中耳炎の骨破壊機序についての分子レベルでの解析結果は,われわれが提唱した仮説を支持している。慢性中耳炎に真珠腫が伴うと,病変部の骨破壊は著明となり,種々の重篤な合併症を引き起こすことは耳鼻咽喉科医の間でよく知られている。本症の骨破壊や骨吸収を分子のレベルからみると,その本態は,demineralization(脱灰)だけでなく,破壊骨表面にはremineralization(再結晶)もおきるという仮説を提唱した。本仮説を実証するため実験モデルを作成して,分子レベルで表面構造を解析することによって,本症骨破壊機序を解明しようとした。前述の研究目的に記した仮説を実証するため本年度はin vivo実験を行った。実験系をより単純化するため,商品化されているhydroxyapatite(HOAP)から作製した人工耳小骨であるApaceram ^R(AP)の小円板をSPFウィスター・ラットの肩甲骨間部の皮下へ埋込んだあと3,6ヵ月後の2回,皮下組織と共にAPを摘出した。

摘出したAPの表面構造を実体顕微鏡下に,またAPに接した皮下組織は蛍光顕微鏡下にそれぞれ観察・写真撮影したあと,レーザー・ラマン分光光度計を用いてラマン・スペクトルを観測し解析した。コントロールには未処理APと実験室で合成したHOAPを用いた。結果は以下のとおりである。1.AP表面の観測:(1)APにはHOAPだけでなくごく微量のHOAP以外のリン酸塩が存在した。(2)同じAP表面においても場所によってdemineralizationの過程に幾分かの差異が認められた。(3)生体内では時間の経過とともにAP表面のdemineralizationが進行していた。2.APに接した皮下組織の観測:皮下組織には未熟な骨様物質の存在が観測され,ついで時間の経過とともに骨の主要無機成分であるHOAPの増量が観測されたことより,remineralizationの進行が示唆された。慢性中耳炎に真珠腫が伴うと病変部の骨破壊は著明となり,そのため種々の重篤な合併症を引き起こすことは耳鼻咽喉科医の間でよく知られている。本症骨破壊機序に関しては,未だ不明な点が多い。本症の骨破壊や骨吸収を分子のレベルからみると,その本態は,demineralization(脱灰)だけでなく,破壊骨表面にはremineralization(再結晶)もおきるという仮説を提唱した。本仮説を実証するため実験モデルを作成し,分子レベルで表面構造を解析することによって,本症の骨破壊機序を解明しようとした。前述の研究目的に記した仮説を実証するため本年度はin vivo実験(埋込後10カ月)とin vitroの実験を行った。実験系をより単純化するため、商品化されているhydroxyapatite(HOAP)から作製した人工耳小骨のApaceram【encircledR】(AP)を使用した。in vitro実験:AP小円板をSPFウイスタ・ラットの肩甲骨間部の皮下へ埋込み,10ヵ月後に皮下組織とともにAPを摘出した。APの表面構造を実体顕微鏡,走査型電子顕微鏡(SEM),レーザー・ラマン分光光度計を用いてラマンスペクトルを観測した。またAPに接した皮下組織は蛍光顕微鏡下に観察・写真撮影を行ったあと同じくラマン・スペクトルを観測した。対照群には未処理APと実験室で合成したHOAPを用いた。in vivo実験:APの生体内における動態を解明するためモデル実験を行った。二次蒸留水や生理的食塩水にAP小円柱を浸したあと,導電率の経時変化からAPの分解過程を観察した。1.AP表面の観測:時間の経過とともにAP表面のdemineralizationが進行(in vitro実験とSEMによる観察ならびに平成7年度研究実績報告書)したあと,HOAP以外のリン酸塩の再沈着が起こった。2.APに接した皮下組織の観測:皮下組織にはHOAPが沈着した骨様物質が観測された。以上これらの実験によりdemineralizationの進行とremineralizationが証明された。
温間深絞りに関する研究

本年度においては、これまで加工が困難とされてきた異形容器の深絞りについて検討を加えた。実験において準備したダイスは、一辺の長さが35mmの正三角形のものでコーナー部の半径を13mmとした。三角筒深絞りにおいては、辺部では曲げ曲げもどし変形が生じるだけであるが、コーナー部では縮みフランジ変形となり、しかもコーナー半径を極端に小さく設定しているために成形初期の段階で破断が生じた。そこで、ブランクのフランジ部を通電加熱するとともに局所的な冷却を行いフランジ部の周方向に温度分布を与え、材料のダイス内への流れ込みを制御する方法を検討した。しかし、通電加熱法では加熱部周辺への放熱が大きく、縮みフランジ変形部のみの昇温が困難であることがわかった。そこで、集中的にブランクの縮みフランジ部を高温に加熱する方法として高周波誘導加熱する新たな手法を検討した。従来の深絞り装置では加熱コイルを組み込むことができないので、しわ押えに加熱コイルの機能をもたせた。実験で使用した高周波加熱装置は、最大出力10KWのものであり周波数は410KHzである。新しい装置の加熱特性を調べるためにブランクに熱電対をパーカッション溶接し温度分布を測定した。その結果、温度分布に苦干の扁りがあるものの加熱時間60secで約600°Cに達しており比較的昇温速度が大きいことがわかった。本装置を用いて深絞り加工を行ったところ、冷間では加工が行えなかった絞り比2.3のブランクの成形が可能となった。本年度においては、温間深絞り装置の加熱特性、実験用材料の基本的特性、通常の温間深絞りにおける加工限界と変形挙動ならびに加工熱処理を適用した場合の深絞り特性と製品品質などについて検討を加えた。実験装置としては、電極を取り付けた深絞り用金型、しわ押え(油圧ポンプ作動型に改良)およびポンチを試作するとともに、加熱回路にスポット溶接機用トランスを組込み込んだ深絞り装置を用いた。加熱電流の制御方法としては、当初電源側にレギュレ-タを設けて、トランス1次側の電圧を調整するようにしたが、温度調整はマニュアルによるため温度設定が行いにくいので、新たにサイリスタ電流制御回路を設計・製作した。その結果、良好な温度制御(加熱速度247°C/s)が行えるようになった。本年度における研究成果は以下の通りである。1.SPC、S45C材について、常温でのn値、r値、引張り強さ、伸びなどの機械的性質を調査した。2.温間深絞り装置を用いて、室温500°Cの範囲で加工を行い、加熱温度が成形限界に及ぼす影響を調べた。その結果、300350°Cにおいては青熱ぜい性によって加熱部(フランジ部)の変形抵抗が増加しブランクの中央部の強度を上まわるため、成形限界が低下することが分かった。3.加工熱処理を適用したS45Cに関する温間深絞りでは、加熱されないブランクの中央部で割れが生じ、成形前の予備焼もどし(200°C、1min)が必要であることが分かった。通常の温間深絞りに比べて成形荷重が若干大きくなるが、ポンチ接触部のブランクの組織が焼もどしマルテンサイトで強度が高いため、加工熱処理深絞りでは大きな成形限界が得られることが分かった。また、加工後の材質は強度およびじん性に優れており、良好な品質の製品が得られることが分かった。
炭酸ガス吸入による呼吸性アシドーシスが身体パフォーマンスに及ぼす影響

筋中に乳酸が蓄積したときには作業能力は低下するが、アシドーシスの場合には解糖による乳酸生成が抑制されることは明らかにされている。そこで本研究では、激しい運動直前に炭酸ガスを吸入させることによる呼吸性アシドーシスが、身体パフォーマンス(運動成績)、最大酸素摂取量および血中乳酸濃度にどのような影響を及ぼすかについて明らかにしようとした。健康な成人男子大学生16名を対象に、4.56.0CO_2あるいは室内空気を吸入させ、58分で疲労困憊に至るようなトレッドミル最大運動を行なわせた。その結果、運動後の血中乳酸濃度は、CO_2吸入時の方が室内空気吸入のそれと比べ低い傾向であったが、トレッドミル持久走時間や最大酸素摂取量には有意の差は認められなかった。さらに、9名の大学陸上競技部に所属する男子短距離選手を対象に、200m疾走直前に8.0%CO_2あるいは外気を吸入させ、200mの記録と疾走後の血中乳酸濃度を測定した。その結果、疾走後の血中乳酸濃度は、CO_2吸入の方が外気吸入のそれと比べ有意に低かった。しかし、200mの記録には有意の差は認められなかった。以上の結果から、少なくとも本実験のような短時間の最大運動直前のCO_2吸入は、運動中の乳酸生成と抑制するが、身体パフォーマンスを増大させる手だてにはならないことが示唆された。
化学合成を基盤としたマイトトキシンの生物活性発現機構の解明

平成30年度は,MTXのG-M環部,およびA-F環部セグメントの合成を検討した。1)G-M環部の合成:G-M環部は,GHIJ環部とLM環部を連結しつつK環部を構築することで収束的に合成できると考えた。LM環部の合成は既に完了しているが,いくつか問題のある点が残されていたため,改良を検討した。すなわち,エノンの不斉還元に続いて分子内オキサMichael反応を経由するルートを確立することができた。GHI環部については,既に当研究室で合成法が確立しているQRS環部の合成法を応用することにした。すなわち,フラン誘導体と末端オレフィンとの藤原ー守谷反応,Achmatowicz反応,還元的エーテル化,およびジアステレオ選択的ジヒドロキシル化を経由してGHI環部を合成することに成功した(投稿準備中)。2)A-F環部の合成:A-F環部は,側鎖を含むA環部とDEF環部を連結しつつBC環部を構築することで収束的に合成できると考えた。DEF環部は,フラン誘導体と末端オレフィンとの藤原ー守谷反応,Achmatowicz反応,位置および立体選択的なボリル化ー酸化,還元的エーテル化,およびBartonーMcCombie脱酸素化を経由して合成することに成功した(投稿準備中)。また,A環部を構築しつつ,B環と側鎖を連結する方法の開発にも成功した。すなわち,末端アルキンを有するB環と側鎖部分のアルデヒドをカップリングした後,部分還元,ジアステレオ選択的ジヒドロキシル化,および還元的エーテル化を経由して合成した。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。マイトトキシン(以下MTXと略す)は,食中毒シガテラの原因物質のひとつであり,強力な生物活性(細胞内へのCa2+流入活性など)を発現する。平成28年度は,生物活性発現機構の解明を目指し,MTXの部分構造である1)疎水性部分C'D'E'環部,および2)親水性部分LM/NO環部,BCD環部,DEF環部の合成を検討した。1.C'D'E'環部:C'D'E'環部は核間メチル基が連続しているため,収束的に合成することが困難であるため,これまでC'D'E'環部の合成には20段階以上を要していた。そこで,より短段階で合成するルートを検討した。アルデヒドとフリルリチウムのカップリング反応,生じたヒドロキシ基のラジカル的脱酸素化反応を経由することで,立体障害の大きな系でのフラグメントの連結に成功した。さらに,当研究室で開発したAchmatowicz反応および化学選択的メチル化を利用したエノンの構築に成功した。鍵反応である分子内オキサMichael反応を利用したD'環部の構築を検討中である。2.LM/NO環部:これまでLM環部の合成には20段階以上を要していたが,僅か12段階で合成できるルートの開発に成功した。また,Cーグリコシル化によるアリル基導入が問題となっていたが,マイクロフローリアクターを用いることで解決することができた。BCD環部:Achmatowicz反応を利用することで,B環部およびD環部を構築することに成功した。鍵反応である分子内オキサMichael反応を利用したC環部の構築を検討中である。DEF環部:鈴木-宮浦カップリング反応によるフラグメントの連結,続く不斉ジヒドロキシ化反応,Achmatowicz反応,および還元的エーテル化反応を経由してエノンの構築に成功した。これまでMTXのLM/NO環部の合成には20段階以上を要していたが,僅か12段階で合成できるルートの開発に成功した。また,Cーグリコシル化によるアリル基導入が問題となっていたが,マイクロフローリアクターを用いることで解決することができたため,研究が順調に進展している。他のフラグメント合成についても,まだ完成はしていないものの,おおむね順調に進展している。平成29年度は,MTXのW-F'環部の合成を検討した。1)W-F'環部の合成:本申請者が開発したα-シアノエーテルを経由する二環構築型収束的合成法(α-シアノエーテル法)を応用した。すなわち,W-Z環部とC'-F'環部をアセタール化により連結し,位置選択的アセタールの開裂によるα-シアノエーテルへの変換,および閉環メタセシス反応によりB'環部を構築した。A'環部の構築には大きな困難を伴ったが,混合チオアセタールに変換後,ラジカル条件での還元を行うことで,W-F'環部の基本骨格の合成に成功した。2)WXYZ環部の合成:α-シアノエーテル法によるWXYZ環部の合成に成功しているが,大量合成に向けてより効率的な合成法の開発を検討した。すなわち,アルキンを有するテトラヒドロピラン環(THP環)とアルデヒドを有するTHP環に対して,ブチルリチウムを用いてカップリングさせた後,生じたプロパルギルアルコールの還元ー酸化,ヒドロキシケトンの脱水環化,ヒドロホウ素化ー酸化,六員環ケトンから七員環ケトンへの環拡大反応,混合チオアセタール化,およびメチル化を経由して,WXYZ環部を収束的に合成することに成功した。3)C'D'E'環部の合成:C'D'E'環部の合成には20段階以上を要していたため,より短段階で合成するルートを検討した。

アルデヒドとフリルリチウムのカップリング反応,生じたヒドロキシ基のラジカル的脱酸素化反応を経由することでフラグメントの連結を行い,当研究室で開発したAchmatowicz反応および化学選択的メチル化を利用したエノンの構築に成功した。鍵反応である分子内オキサMichael反応を利用したD'環部の構築を検討したが,望まない立体化学を有するジアステレオマーを与えるという興味深い結果が得られた。分子内オキサMichael反応が,基質の構造に大きく影響されることを見出した。本申請者が開発したα-シアノエーテルを経由する二環構築型収束的合成法を応用し,WXYZ環部とC'D'E'F'環部からアセタール化により連結し,位置選択的アセタールの開裂によるα-シアノエーテルへの変換,および閉環メタセシス反応によりB'環部を構築し,混合チオアセタールに変換後,ラジカル条件での還元を行うことでA'環部を構築し,W-F'環部の基本骨格の合成に成功した。A'環部の構築に大きな困難が生じたため,まだ完成はしていないものの,おおむね順調に進展している。さらに,合成フラグメントであるWXYZ環部の大量供給に向けて,新たな二環構築型収束的合成法を開発することに成功し,学術論文として発表することができた。また,C'D'E'環部の新たな合成法を検討したところ,分子内オキサMichael反応において望まないジアステレオマーが生成するという興味深い結果が得られ,学術論文として発表することができた。平成30年度は,MTXのG-M環部,およびA-F環部セグメントの合成を検討した。1)G-M環部の合成:G-M環部は,GHIJ環部とLM環部を連結しつつK環部を構築することで収束的に合成できると考えた。LM環部の合成は既に完了しているが,いくつか問題のある点が残されていたため,改良を検討した。すなわち,エノンの不斉還元に続いて分子内オキサMichael反応を経由するルートを確立することができた。GHI環部については,既に当研究室で合成法が確立しているQRS環部の合成法を応用することにした。すなわち,フラン誘導体と末端オレフィンとの藤原ー守谷反応,Achmatowicz反応,還元的エーテル化,およびジアステレオ選択的ジヒドロキシル化を経由してGHI環部を合成することに成功した(投稿準備中)。2)A-F環部の合成:A-F環部は,側鎖を含むA環部とDEF環部を連結しつつBC環部を構築することで収束的に合成できると考えた。DEF環部は,フラン誘導体と末端オレフィンとの藤原ー守谷反応,Achmatowicz反応,位置および立体選択的なボリル化ー酸化,還元的エーテル化,およびBartonーMcCombie脱酸素化を経由して合成することに成功した(投稿準備中)。また,A環部を構築しつつ,B環と側鎖を連結する方法の開発にも成功した。すなわち,末端アルキンを有するB環と側鎖部分のアルデヒドをカップリングした後,部分還元,ジアステレオ選択的ジヒドロキシル化,および還元的エーテル化を経由して合成した。平成29年度は,MTXのW-F'環部,G-O環部,およびA-F環部セグメントの合成を行う。1)W-F'環部の合成:MTXに代表される分子長の長い梯子状ポリエーテルを合成する上で,フラグメントを連結していく収束的合成法の開発は必要不可欠である。本申請者は,既にα-シアノエーテルを経由する二環構築型収束的合成法を独自に開発し,この方法論を用いた梯子状ポリエーテル天然物イェッソトキシンのA-J環部,人工梯子状ポリエーテルの収束的合成,およびMTXのW-C'環部の合成に成功しているので,この方法論を応用する計画である。
ディフィシル菌の分子疫学

1.ディフィシル菌の社会集団、家族内における伝播に関する分子疫学(1)異なる9群の社会集団における健康成人、合計1,413名中108名(7.6%)においてディフィシル菌の腸管保有が認められた。また、各集団の本菌保有率は4.215.3%であった。(2)3集団では複数名が同一のPCRリボタイプ・PFGEタイプを示す菌株を保有していた。(3)ディフィシル菌陽性22名中5名の家族において複数名の本菌保有者が認められ、その内1家族において同一のPCRリボタイプ・PFGEタイプを示す菌株の保有者が認められた。以上の結果は、社会集団における健康成人間においても本菌が伝播することを示している。また、デイフイシル菌の家族内伝播は極めて稀であることを示唆している。2.ディフィシル菌院内感染分離株に関する分子疫学(1)我が国の地域的に異なるA, B, Cの3病院におけるディフィシル菌下痢症からの分離株各々34株中22株(65%)、28株中18株(64%)、25株中11株(44%)がPCRリボタイピングにおいてsmz型を示した。これら51株全株はPFGEではDNA破壊が起こり型別が不能であった。(2)これら51菌株は新しい血清型(JPと命名)であることが分かった。(3)smz型は健康人分離株には認められなかった。以上の結果は我が国においてはPCRリボタイプsmz型、PFGE型別不能、血清型JPの菌株が院内感染流行株である可能性を示している。我が国の地域的に異なるA(名古屋市),B(大垣市),C(山口市)3病院におけるディフィシル菌関連下痢症からのディフィシル菌分離株、合計87菌株(A,34;B,28;C,25株),および米国,ニューヨーク市のD病院での集団発生における分離菌株33菌株をPCRリボタイピング,パルスフィールドゲル電気泳動(PFGE),およびウェスタン・イムノブロッティングにより解析し、院内感染流行株の分子遺伝学的特性について検討した。A,B,C,各々34株中22(65%),28株中18株(64%),25株中11株(44%)がPCRリボタイピングにおいてsmz型を示した。また,これら51株全株ともにPFGEではDNA破壊が起こり型別が不能であった。更に、これらの菌株はウェスタン・イムノブロッティングにおいて,Delmee et alの10種類の血清のいずれに対しても反応陰性であり,新たに作製したsmz株1株に対する抗血清に対し、上記51株全株共にウェスタン・ブロッティングにおいて同一のパターンを示し、これらの菌株は同一の血清型(JPと命名)であることが分かった。以上の結果は我が国においてはPCRリボタイプsmz,PFGE型別不能,血清型JPの菌株が院内感染流行株である可能性を示唆している。米国分離院内感染流行菌株はPCRリボタイプおよび血清型において我が国における流行株とは異なっていたが、PFGEでは型別不能であり、この点においては我が国における流行株と同一の性状を示した。異なる7群の社会集団(集団における被験者数,36-627名)における健康成人,合計1234名の糞便におけるディフィシル菌保有を検討した。各集団におけるディフィシル菌保有率は4.2%15.3%であり,総計94名(7.6%)においてディフィシル菌の存在が認められた。94名中38名について67ケ月後に再度検討され,12名(32%)に本菌の存在が再度認められた。平成13年度においては更なる菌分離を行い、流行菌株との比較において分離菌株の分子疫学的解析を行う。

異なる9群の社会集団(各集団の被験者数,36-627名)における健康成人(18-65歳),合計1,413名の糞便におけるディフィシル菌保有を検討した。各集団のディフィシル菌保有率は4.215.3%であり,総計108名(7.6%)においてディフィシル菌の存在が認められた。PCRリボタイピング及びパルスフィールドゲル電気泳動(PFGE)により分離菌株の分子遺伝学的特性について検討した。各陽性者について最大5菌株について検討した結果,108名中107名において各自の有する菌株は毒素原性・PCRリポタイピング上同一であり、ディフィシル菌保有者の殆どは各々特定の均一な菌株を保有していた。9集団中3集団において同一のPCRリボタイプ及びPFGEタイプを示す菌株の存在が認められ、社会集団における健康成人間においてもディフィシル菌が伝播する可能性が示唆された。また,ディフィシル菌陽性者中22名について、57ケ月後に再度その家族を含め本菌保有を検討した。同一家族内にディフィシル菌保有者が複数認められた家族は5家族であり、その内1家族においてのみ同一のPCRリポタイプ・PFGEタイプを示すディフィシル菌の保有者(母親及び子供)が認められたにすぎなかった。即ち、ディフィシル菌の家族内伝播は極めて希である事が示唆された。更にディフィシル陽性者108名中42名について67ケ月後に再度検討した結果、14名(33%)に本菌の存在が認められた。14名中6名は初回と同一のPCRリポタイプ・PFGEタイプを示す菌株、7名は異なる菌株、1名は同一の菌株と異なる菌株を保有していた。これらに結果から、全体としてディフィシル菌の腸管内保有は一過性の場合が多いことが考えられた。
硬X線精密分光観測による活動銀河中心核近傍でのoutflowプラズマの研究

活動銀河では、降着物質の量に匹敵する量のプラズマのoutflowが起こっていることが近年の紫外や可視域の吸収線の観測から示されてきており、outflowは活動銀河の物質流の収支を考える上で重要な構成要素と考えられてきている。その根元の領域は活動銀河の中心核のより近傍にあり、より電離が進んでいると考えられるため、outflowの根元を探るにはX線観測によるプラズマ診断が必要である。すざく衛星のXIS検出器による観測で、活動銀河MCG-6-30-15のスペクトルにおいて、水素様およびヘリウム様に電離した鉄による吸収線構造を確認した。そのイオンの存在比から、このプラズマは極めて高い電離状態にあるのが明らかである。また、そのエネルギーから吸収体が秒速数千kmでoutflowしていると考えられることを確認した。一方で、昨年度に続き、可視光の輝線速度幅が狭く、かつ、光度が高い活動銀河に着目してoutflowの研究を進めた。このような天体群の中で可視光の光度に比べて極端にX線光度が小さいという基準で選出したFBQS JO758+3923の観測をXMM-Newton衛星を用いて2006年4月と10月に行った。そのX線スペクトルで高階電離した酸素による吸収構造を発見した。そして、半年隔てた2回の観測の間のスペクトル形の違いから、半年の問に吸収体の量が変化していることが分かり、吸収体のgeometryを推定する手がかりとなった。また、吸収の影響を補正すると、可視光とX線の強度比が一般の活動銀河と同程度となることも分かった。本研究の目的は、活動銀河のoutflowの物理状態を調べることである。なかでも特に、硬X線スペクトル観測により高階電離した鉄・硫黄・珪素などのK殻電子によるスペクトル構造を測定・評価することで、outflowの根元に迫ることを目指している。今年度7月、予定より半年遅れて、我が国5番目のX線天文衛星「すざく」が打ち上げられた。「すざく」衛星の目玉であったXRS検出器が観測不能になったものの、XIS検出器は、本研究で注目しているスペクトル構造が現れるエネルギー帯において大きな有効面積と高いエネルギー分解能とを併せ持ち、検出器のバックグラウンドも低いため、本研究テーマを進めるにあたって力を発揮することが実証されてきている。一例を挙げると、活動銀河MCG-6-30-15のスペクトルでは、水素様およびヘリウム様に電離した鉄によると考えられる幅の細い吸収線構造が確認されている。他の天体も含めて、スペクトルの詳細な評価を進行中である。最終的にoutflowの発生原因を理解するには、硬X線観測から得られる情報だけでなく他波長の観測結果も含めた諸物理量と比較することが重要にある。そこで、XMM-Newton衛星の観測を用いて、可視・紫外域の特徴とX線領域の特徴とを比較する研究を行った。可視光の輝線速度幅が狭く、かつ、光度が高い二つの天体について紫外域の輝線観測からoutflowが検出された報告があるので、このような活動銀河群に着目した解析を行った。その結果、このような天体群では可視光の光度に比べて極端にX線光度が小さい天体が複数存在することが分かった。
海産の大型および微細藻類の炭酸カルシウム沈着機構の生理学的研究

本研究は藻類の炭酸カルシウム沈着機構を解明することを主な目的として行った。研究材料として、石灰藻のサンゴモ類(紅藻植物門)と円石藻(ハプト植物門)を用い、次のような貴重な知見を得た。1.円石藻エミリアニアハックスレ-では、光合成速度:石灰化速度=約2:1であること、結晶成長阻害剤のl-ヒドロキシエチリデン-l,l-ジホスホン酸(HEDP)が石灰化の特異的阻害剤であることを明らかにした。また、この試薬を用いて、石灰化が光合成と無機炭素代謝で共役していること、石灰化は光合成へCo_2を供給するための一種の戦略であることを示唆した。2.円石藻プリュウロクリシスカルテレ-のコッコリス(炭酸カルシウムから成る鱗)の微細構造と結晶学的特性を明らかにし、コッコリスは2種の方解石の単結晶から構築され、エミリアニアハックスレ-で提唱されたV/Rモデルがこの種にも当てはまることを初めて明らかにした。3.プリュウロクリシスカルテレ-の細胞にはCa^<2+>を結合する2種の酸性多糖A,Bが存在し、Bはコッコリスにも結合していること、これらはカルシウムを特異的に結合すること、A、Bの分子量はそれぞれ約9万、約5万であること、Bは溶液中で遊離の状態ではin vitroの炭酸カルシウム形成を強く阻害するが、セファロースビーズに共有結合により固定化されると阻害効果を示さず、準安定な炭酸カルシウム飽和溶液中で方解石結晶を特異的に誘導することを明らかにした。4.サンゴモ類のオオシコロから単離した原形質膜にはCa-依存性ATPアーゼが結合していること、このATPアーゼはプロトン(H^+)ポンプの機能を有すること、石灰化に重要な働きをしていることを示唆した。これらの知見は、サンゴの骨格形成や軟体動物の貝殻形成なども包括する生物制御石灰化機構のモデルを構築するための重要な知見であり、また、結晶工学的分野や、最近の“CO_2問題"対策として二酸化炭素を不溶性の炭酸カルシウムとして生物学的に固定する技術などの分野にも大きく寄与する。申請当初に計画した平成6年度の研究目的をほぼ完全に達成した。(1)代表的な大型石灰藻である紅藻サンゴモ科オオシコロの原形質膜を水性二相法で単離することに成功した。この膜にはCa-依存性ATPアーゼが存在し、生理学的なカルシウム濃度(100μM)下でプロトン(H^4)を細胞外へ放出する機能があることが明らかになった(日本植物学会第58回大会、1994、で発表)。高等植物のプロトンポンプはMg-依存性ATPアーゼであることから、この新たなプロトンポンプは藻類の、或はサンゴモ科石灰藻の特殊性を示すもので、大変貴重な発見である。このATPアーゼの生理的意義については今後検討を要する。石灰化に伴って形成されるプロトンの排出に関与する可能性や、輸送細胞に見られるよに、HCO_3からCO_2を形成し光合成に供給する可能性などが考えられる。(2)円石藻のエミリアニア・ハックスレ-を用いて光合成と石灰化速度(コッコリス形成速度)を測定した。

光合成を酸素電極を用いて、また光合成と石灰化速度を全炭酸及びアルカリ度の変化から、或は放射性炭素の取り込みによって測定した。その結果、この藻では、光合成速度:石灰化速度=役2:1で、両者の速度には大きな差はなかった。しかし、常に光合成速度が石灰化速度を上回った。また、結晶成長阻害剤であるハイドロオキシエチレデン-1,1-ジフォソフォン酸(HEDP)は光合成には影響を及ぼさず、石灰化を特異的に阻害する試薬であることが分かった。この試薬を使って、石灰化に伴って発生するCO_2(2HCO_<3->+Ca_<2+>→CaCO_3+H_2O+CO_2の反応に従って発生する)がこの藻の光合成の炭酸固定の基質として重要であることを明らかにした(第3回マリンバイオテクノロジー研究発表会、1994、で発表)。これは、石灰化に共役した、光合成のための新たらしい型の“炭酸濃縮機構"とも言えるもので、貴重な発見である。本年度(平成7年度)に計画した全ての研究項目を実施して、多くの新知見を得ることができ、当初の目的を達成した。1.円石藻Pleurochrysiscarteraeのコッコリスの微細構造及び結晶学的特性を明らかにした。この種のコッコリス(長経約2μm)は、結晶軸が互いに直交する「金敷」状の方解石の単結晶約13個から構築され、この2種のエレメントが交互に並んでリングを形成する。Emiliania huxleyiのコッコリスで提唱されたV/Rモデルが他の種にも当てはまることが初めて明らかになった。この結果は、J.Marine Biotechnologyに投稿中である。2.円石藻の酸性多糖類のカルシウム結合特性、分子量を明らかにした。P.carteraeの微胞には2種の酸性多糖(A,B)が存在した。Bはコッコリスにも結合しており、そのカルシウム結合能は2.4μmoles/mgで、解離定数は高親和性部位で4.8x10^<-5>M、低親和部位で100x10^<-5>Mで、E.huxleyiのコッコリス結合多糖と類似の値を示した。Bの分子量は約5万であった。3.酸性多糖Bは溶液の状態ではin vitroの炭酸カルシウム形成を強く阻害したが、セファロースビーズに共有結合により固定化すると阻害効果を示さず、また準安定な炭酸カルシウム飽和溶液中で方解石結晶を特異的に誘導した。これらの結果は、生物制御石灰化機構のモデルを構築するための重要な知見である。平成8年度(最終年度)では、次の項目を実施する。1.カルシウム結合多糖の抗体を作製し、免疫電子顕微鏡法によりコッコリス形成部位における多糖の分布状態、結晶成長との関係を明らかにする。2.本研究を総括し、報告書を作成する。本研究は藻類の炭酸カルシウム沈着機構を解明することを主な目的として行った。研究材料として、石灰藻のサンゴモ類(紅藻植物門)と円石藻(ハプト植物門)を用い、次のような貴重な知見を得た。1.円石藻エミリアニアハックスレ-では、光合成速度:石灰化速度=約2:1であること、結晶成長阻害剤の1-ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸(HEDP)が石灰化の特異的阻害剤であることを明らかにした。また、この試薬を用いて、石灰化が光合成と無機炭素代謝で共役していること、石灰化は光合成へCO_2を供給するための一種の戦略であることを示唆した。2.円石藻プリュウロクリシスカルテレ-のコッコリス(炭酸カルシウムから成る鱗)の微細構造と結晶学的特性を明らかにし、コッコリスは2種の方解石の単結晶から構築され、エミリアニアハックスレ-で提唱されたV/Rモデルがこの種にも当てはまることを初めて明らかにした。
イヌ・ネコにおけるてんかん原因/関連遺伝子とてんかん素因の解析

てんかんは全ての哺乳動物に起こりうる共通の脳の慢性機能性の病態生理学的機構であり,獣医小動物臨床において最も一般的に遭遇する脳疾患の1つである.特に犬でその発生率は高く,遺伝的素因が疑われるものの,これまで犬で一般的に認められる特発性てんかんの原因遺伝子の同定には至っていない.これに対し,ヒトの特発性てんかんでは幾つかのてんかん症候群でその原因遺伝子が同定されてきている.犬の特発性てんかんの原因/関連遺伝子の候補として,発作型が類似するヒト特発性全般てんかんの原因遺伝子として考えられている,電位依存性クロライドチャネル遺伝子(CLCN2)に着目した.犬においてCLCN2遺伝子は未同定であったため,バイオインフォーマティクスとクローニング技術を利用し,正常犬の脳組織からヒトCLCN2と相同の遺伝子を同定した.その結果,犬のCLCN2遺伝子は第34番染色体上に存在し,24のエクソン,2715bpの塩基(904のアミノ酸)から構成されることが判明し,ヒトのそれと95%の相同性を示した.また全身臓器および脳各部位でのCLCN2発現量を調査したところ,脳,脊髄,副腎に多く発現し,脳では全領域で発現し,特に小脳での発現が多かった.これはCLCN2がGABA作動性抑制性ニューロンに多く発現することに一致する所見である.さらに我々は犬CLCN2をクローニングしていく過程において,1つのバリアントアイソフォームを発見した.これはエクソン14の5'側に54bpの挿入配列を有し,かつエクソン17(174bp)が完全に欠損するものであり,フレームシフトを生じて864のアミノ酸からなるアイソフォームを形成する.今回我々は,前述したアイソフォームの生理学的意義の検討や,犬特発性てんかんの臨床例における遺伝子解析まで進むことができなかったが,今後の研究課題としてより一層の研究を進めていく所存である.イヌのてんかん遺伝子を検索するため,ヒトの特発性てんかんの原因遺伝子とされる幾つかの候補の中から,臨床的に(発作型)が最も近いと考えられる特発性全般てんかん(イヌの特発性てんかんでは全般強直・間代性発作が最も多いことが知られている)の原因遺伝子である電位依存性クロールチャネル(CLCN2)に着目し,イヌにおけるCLCN2遺伝子の同定に着手した.既知のヒトCLCN2(hCLCN2)を基に,イヌのゲノムデーターべ一ス(NIH NCBI)よりhCLCN2との相同領域を検索し,幾つかのプライマーを作成した.また正常なイヌの脳サンプルとして,正常ビーグル犬より摘出した海馬組織を用い,total RNAを抽出し,cDNAを精製した.hCLCN2およびイヌゲノム配列から作成したプライマーを用い,正常犬海馬cDNAのPCRおよびシーケンス解析を行い,イヌCLCN2の塩基配列同定を試みた.RT-PCR産物のシーケンス結果をNIHのBLAST searchを用いてhCLCN2(3q27-q28,2697bp,exon1-24)との相同領域をイヌゲノムから検索したところ,イヌの34染色体上に存在していることが判明した.またシーケンス解析の結果hCLCN2のexon1の途中(正確にはexon1の32番目)からexon24までを同定した.今回用いたビーグル犬海馬サンプルにおけるcCLCN2ではexon17に相当する配列の欠損が認められ,さらにexon14の5'側にhCLCN2には存在しない56bpの挿入配列が確認された.現在,残りのexon1の31bpの塩基配列の決定を5'-RACE法にて解析中であり,今後はcCLCN2のmRNA全長の同定後(同定後イヌのゲノムデータベースに公開する),他の脳領域あるいは他個体でのcCLCN2の発現分布を調査すると同時に,これまでの解析で明らかとなったexon17欠損およびexon14前の挿入配列の生理的意義について検討を加える計画である.てんかんは全ての哺乳動物に起こりうる共通の脳の慢性機能性の病態生理学的機構であり,獣医小動物臨床において最も一般的に遭遇する脳疾患の1つである.特に犬でその発生率は高く,遺伝的素因が疑われるものの,これまで犬で一般的に認められる特発性てんかんの原因遺伝子の同定には至っていない.これに対し,ヒトの特発性てんかんでは幾つかのてんかん症候群でその原因遺伝子が同定されてきている.犬の特発性てんかんの原因/関連遺伝子の候補として,発作型が類似するヒト特発性全般てんかんの原因遺伝子として考えられている,電位依存性クロライドチャネル遺伝子(CLCN2)に着目した.犬においてCLCN2遺伝子は未同定であったため,バイオインフォーマティクスとクローニング技術を利用し,正常犬の脳組織からヒトCLCN2と相同の遺伝子を同定した.その結果,犬のCLCN2遺伝子は第34番染色体上に存在し,24のエクソン,2715bpの塩基(904のアミノ酸)から構成されることが判明し,ヒトのそれと95%の相同性を示した.また全身臓器および脳各部位でのCLCN2発現量を調査したところ,脳,脊髄,副腎に多く発現し,脳では全領域で発現し,特に小脳での発現が多かった.これはCLCN2がGABA作動性抑制性ニューロンに多く発現することに一致する所見である.さらに我々は犬CLCN2をクローニングしていく過程において,1つのバリアントアイソフォームを発見した.

これはエクソン14の5'側に54bpの挿入配列を有し,かつエクソン17(174bp)が完全に欠損するものであり,フレームシフトを生じて864のアミノ酸からなるアイソフォームを形成する.今回我々は,前述したアイソフォームの生理学的意義の検討や,犬特発性てんかんの臨床例における遺伝子解析まで進むことができなかったが,今後の研究課題としてより一層の研究を進めていく所存である.
持続的イノベータによる破壊的蓄積型の技術活用:日本企業特有のイノベーション経営

本研究の目的は、我が国において長期間にわたり成長を維持している技術依拠型の企業を主たる分析対象として、持続的なイノベーション経営とはどのようなものであるかを定量・定性の両面から分析し、技術経営に活かしていくことができるような理論の枠組みを構築することである。このため、企業の技術リソースに関して、企業内技術ドメインと事業ドメインの多様化の関係の分析、技術ドメインの多様化を推進する要因の分析、蓄積された技術による漸進的イノベーションと破壊的イノベーションの事例研究等を行った。定量的なデータとしては、個別企業の長期間にわたる財務情報や特許情報等のデータを用い、さらにそれらデータの新たな解析方法を開発することにより、我が国の企業の技術的リソースや行動の詳細な分析を行った。イノベーション研究は、世界的に見ても急速に発展しつつある領域であり、本研究で示したような定量的データベースの整備とケーススタディの蓄積は、当該分野に大きな貢献を果たすものと期待される。本研究は、個別企業の長期間にわたる財務情報や特許情報等の定量的なデータを用い、さらにそれらデータの新たな解析方法を開発することにより、我が国の企業の技術的リソースや行動の詳細な分析を行うものである。平成16年度は、以下に示すように、各種データベースの整備とともにデータ解析手法の開発を行った。(1)データベースの整備(1)企業財務データベース:日本政策投資銀行が開発した上場企業の企業財務データバンクを元に、研究開発統計や特許データと組み合わせる、企業財務データベースを整備した。(2)特許詳細データベース:特許庁による公開特許公報CD-ROMデータを元に、各社の発明の詳細な内容までを含んだデータベースを整備した。(3)特許長期間書誌データベース:東京大学と共同で特許庁による整理標準化SGMLデータを元に、各社の特許の書誌的情報のみを含む長期間の時系列データベースとして整備した。(2)企業内技術ドメインと事業ドメインの多様化の検討上記のデータベースおよび、事例研究の対象として抽出した企業(キヤノン、ソニー、タケダ)の事業報告書や社史類を利用して、対象企業の事業ドメイン(製品系列)と技術ドメイン(特許分類を利用した技術分類)の時系列上の変化を検討した。さらに、IPCコードのco-citationに基づくクラスター分析を行った。(3)人材の流動化とイノベーションの関係の検討特許データベースにおける発明者情報を元に、研究開発戦略の変化と研究開発組織の分断・融合の関係を定量的に分析した。長期間の技術戦略分析手法として用いる電子化された日本特許のデータベースとしては、特許庁から公開されている整理標準化SGMLデータが、書誌情報のみながら1960年代以降のデータを蓄積しており、利用可能であることが判明した。平成17年度はこのデータを研究用に利用可能なフォーマットへと整備を行い、リレーショナル・データベースを構築した。技術分類体系としては、1960年代以降の特許全てを対象として「検索IPC=FI」が利用可能である。構築したデータベースは、技術分類以外に出願人の情報や発明者情報、請求項の数、審査請求と登録の年月日、補正の回数、権利維持期間、など多くの情報を含んでおり、これにより様々な視点からの分析が可能となった。これらの項目の記述統計を作成するとともに基本的な相関関係を分析し、1980年代の制度変更が出願数と請求項数に劇的な影響を及ぼしている点や、補正の回数が出願特許の登録率や権利維持期間と相関関係を有していることなどを明らかにした。さらに、日本の代表的な光学機器メーカーをケースとして、技術の多様性と発明者間ネットワークの発達を定量的に分析した。その結果、これらの指標が長期的な振動現象を示すことが明らかになった。さらに、技術と発明者間ネットワークの変化が、当該企業の大規模な製品開発やM&Aなどのイベントと、どのような関係を持つのかを調べた。これらの結果を元に、特許分析が持続的イノベータ企業のマネジメントにおける動学的特徴を定量的に分析する手法として有用であることを示唆した。

定量的なデータとしては、個別企業の長期間にわたる財務情報や特許情報等のデータを用い、さらにそれらデータの新たな解析方法を開発することにより、我が国の企業の技術的リソースや行動の詳細な分析を行った。イノベーション研究は、世界的に見ても急速に発展しつつある領域であり、本研究で示したような定量的データベースの整備とケーススタディの蓄積は、当該分野に大きな貢献を果たすものと期待される。
グローバル社会におけるパラダイムシフト:日本の高等教育とキャリアにおける意識変容

交換留学生・日本人学生・社会人を調査対象とし約170名の深い質的調査を行った。高等教育とキャリアにおける意識変容について、人の意識に焦点をあて個々の実体験を重要視して考察した。日本の大学教育による交換留学生と日本人学生への影響と社会人のキャリアを通じての意識変容について分析し、今後の大学教育への新しい知見を得た。交換留学生は日本の大学への留学がもたらした世界各国からの留学生や大学での出会いを通じて自らのアイデンティティを問い直し、世界観や日本社会への意識を変容している現実、留学生を含む大学生は、大学時代の多様な人々やロールモデルとの出会い、留学体験、社会体験等により、自己と世界との関わりを捉え直し意識が変容するケースが多いことについて示唆が得られた。大多数の学生が学術知と実践知との乖離の現実の中で自己実現の道を模索している姿も明らかとなった。社会人は、仕事を通じた人との関わりやメンターとなる存在からの示唆などを通じ、自分の仕事の価値づけを再考し、自らの人生について意識を変容させるケースが多かった。大学生と社会人の意識変容をホリスティックに捉えた研究成果に基づき、大学の国際教育と社会の相互支援を目指す授業の準備を進めた交換留学生・日本人学生・社会人を調査対象とし約170名の深い質的調査を行った。大学生と社会人の意識変容をホリスティックに捉えた研究成果に基づき、大学の国際教育と社会の相互支援を目指す授業の準備を進めた1)意識変容のインタビュー調査日本人学生・短期交換留学プログラム留学生・社会人を含む約80名に幅広くインタビューを行い意識変容について調査を進めた。高等教育において学生としての生活を体験した「人」に焦点をあてて調査を進めたことで、「学生」の立場からの大学教育の意味・学生のキャリア構築への影響要因・キャリアを持つ人々の大学教育の意味づけについて明らかになりつつある。現在分析を進めるための問題の概念化と分類を行っている。2)大学教育とキャリアを連携させた支援体制の構築大学教育と国際社会を連携させ、大学教育の理論的理解と社会での実践を結びつける機会を提供する支援体制の構築を目指し、広島大学短期交換留学プログラムの留学生向けに2003年度より開講しているインターンシップ・コース[HUSA(Hiroshima University Study Abroad Program)Internship]を2009年度前期から拡大した。日本語上級者に加え日本語中級の留学生もキャリア構築に向け準備できる体制の整備を始めた。2010年度前期からは、正式にHUSA Internship I : Career Theory and Practice(HUSAインターンシップI:キャリア理論と実践),HUSA Internship II : Practicum(HUSAインターンシップII:実習)の2つのコースを開講し、Iではキャリア構築のための準備を行うと同時に、留学生と日本人学生が共同研究プロジェクトに取り組み(日本語中級及び上級)、IIでは実際にインターンとして就労する(日本語上級)体制を整備した。またインターンシップについての企業調査を行い、パンフレット発行や派遣の拡大など改善策を図った。3)国際学会・セミナーへの参加本年度は大学教育経験者の意識変容についての研究成果を授業での実践に生かした。1)意識変容のインタビュー調査・意識変容の概念化日本人学生・短期交換留学プログラム留学生・社会人を含む約80名にインタビューを行い意識変容の研究を発展させた。昨年度の約80名へのインタビューを土台とし、概念化及びそのカテゴリー化を行いつつインタビューをさらに進めた。大学教育を体験した「人」の視点から大学と社会での体験が与える人生への多面的な影響と意識変容について体系的な分析を行った。2)大学教育と社会を連携させた支援体制の構築留学生・日本人学生・社会人へのインタビューから大学教育体験者が社会との接点を切望する現実とその重要性が認識できた。それに応えるべく、大学教育の理論的理解と国際社会での実践を結びつけるため、広島大学短期交換留学プログラム留学生向けに2003年度より開講している「HUSAインターンシップ」(HUSA=Hiroshima University Study Abroad Program)の授業を改善し、多様な学生間のインタラクションと学生の自主的かつグローバルな視野からの学びを促進した。「HUSA Internship I : Career Theory and Practice (HUSAインターンシップI:キャリア理論と実践)」の授業を、英語と日本語の両言語を使用して日本語中級・上級のより多くの留学生が受講できるしくみを作り、日本社会及びグローバル社会との関わりを見つけられる授業に改変した。また、企業体験者講話を全学公開で導入し、本学学生も協同学習に参加して大学教育と社会とのつながりを国際的に考察する場を創出した。産官学連携の発展を目指し、「HUSA Internship II : Practicum (HUSAインターンシップII:実習)」では日本語上級の留学生を派遣する受け入れ企業の拡大化を図る制度も整備した。

本年度は大学教育経験者の意識変容について、短期交換留学生・日本人学生・社会人のインタビューの分析を行い、研究成果を学会等で発表するとともに、その研究成果を大学教育における実践に生かすべく、国際教育と社会を連携させた新しい授業の開拓に着手した。1)短期交換プログラム留学生・日本人学生・社会人の意識変容のインタビュー分析短期交換プログラム留学生・日本人学生・社会人を含む約170名のインタビューをもとに、意識変容について分析し、重要な概念の抽出とそのカテゴリー化を行った。大学教育を体験した「人」の視点に焦点をあて、短期交換留学生の体験や社会人が仕事を通じて持つ仕事や人生への思いの分析を行い、大学と社会における意識変容について国際的視野から多角的に捉え、グローバル化時代の大学における国際教育の発展の現実的施策について新たな知見を得た。2)大学の国際教育と社会を連携させた相互支援体制の構築に向けた授業の開講留学生・日本人学生・社会人の大学教育体験者が、社会との接点を切望しつつも現実的方策がつかめずにいる現状に基づき、グローバル社会において大学の学術知と社会の実践知とを結びつけられる教育の必要性の議論も鑑み、大学の国際教育と社会の相互支援体制を構築する授業の開講に向け、パイロット・スタディを行った。広島大学短期交換留学プログラム留学生向けに2003年度より開講している「HUSAインターンシップ」(HUSA=Hiroshima University Study Abroad Program)の授業を、2012年度より「グローバル化支援インターンシップ」として新たに開講する準備を進めた。本授業では、大学生と社会人の意識変容の研究成果を生かし、大学生と社会人が、相互支援を通じ、グローバル社会における自己実現への示唆が得られる国際教育の場を創出する。交換留学生が外国人の知見や外国語能力を生かせるインターンシップを開拓し、エンパワーメントの理論を実践に生かして「グローバル化支援プロジェクト」の取り組みにより社会の支援を行う体制を整備した。日本人学生や社会人の意識変容の研究成果も生かし、企業と日本人学生も留学生教育を通じて大学の国際教育に参加し、グローバル・リーダー育成を共に促進する授業を構築する準備を整えた。