hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
N-myc遺伝子の導入による神経芽細胞腫の病態解明と治療への応用

抗癌剤およびαIR3併用群のapoptosisの細胞数はそれぞれの単独投与群に比し著名に増加した。抗癌剤投与群のIGF-IR数は非投与群に比し著名に増加した。併用群の蛋白合性能は単独群に比し有位に低下した。以上より、抗癌剤とIGF-IR抗体(αIR3)を併用した場合に見られた腫瘍増殖抑制効果は、併用によるapoptosis促進作用を介して発揮されると考えられる。
小児がんの子どもへのインフォームド・アセントに関する看護介入モデルの構築

本研究では、小児がんの子どもに行われるインフォームド・アセントの実態を明らかにし、その実態を踏まえた療養生活と健康管理行動の質向上に向けた小児がんの子どもに行われるインフォームド・アセントを得るための看護介入モデルの開発を目指すことを目的としている。2018年度は、第1段階として、小児がんの子どもへのインフォームド・アセントの実態に関する質問紙作成に向けた予備調査の実施を行うことであった。予備考査の実施にあたっての質問紙作成に向けた概念構築を目指すためにも2018年度は文献検討を中心に行った。「医学中央雑誌(医中誌WEB ver.5)」で「未成年者本人の同意/インフォームド・アセント」「小児がん」「原著」、「未成年者本人の同意/インフォームド・アセント」「小児看護」「原著」で検索し、かつ原著ではないが本研究に関連のある1文献を加えた36文献を対象文献とし、検討した。結果、研究の種類としては量的研究13件、質的研究18件、文献検討4件、その他1件であった。「小児がん」に着目した研究は6件みられ、対象の内訳は、医師を対象とした文献1件、子どもを対象にした文献4件、親を対象とした文献1件であった。インフォームド・アセントに関して、小児がんの子どもを対象にした研究では、絵本を用いた研究、インフォームド・アセントを得ることの効果、インフォームド・アセントを行う医療者側の姿勢に関する記述が示されていたが、質問紙作成に向けた子どもからインフォームド・アセントを得るプロセスや子どもの反応、看護師の認識、インフォームド・アセントを行うための環境調整などのケア介入についてより文献を広く精読していく必要があることが示された。小児がんの子どもへのインフォームド・アセントに関する質問紙調査に向け、文献検討を行い、予備調査として小児がんの子どものインフォームド・アセントに関わる看護師へのインタビューを行い、問題と課題を明らかにする予定としていた。しかし、インフォームド・アセントの実態を把握する手がかりとしていく文献の収集が予想以上に難航したため、当初の実施計画が遅れた。文献収集に関するキーワードを広げ文献を収集し、問題と課題を明らかにしていくためのインタビューガイドに必要な要素を確認する。そのうえで、第1段階として予定している小児がんの子どものインフォームド・アセントにかかわる看護師へのインタビューを実施し、インタビュー結果から問題課題を抽出する。結果をもとに、質問紙を作成し、第2段階として予定している質問紙調査の実施につなげる。小児がんの子どもに行われるインフォームド・アセントの実態を明らかにし、その実態を踏まえた療養生活と健康管理行動の質向上に向けた小児がんの子どもに行われるインフォームド・アセントを得るための看護介入モデルの開発を目指すことを目的として、2018年度は、第1段階として、小児がんの子どもへのインフォームド・アセントの実態に関する質問紙作成に向けた予備調査の実施を行うために、予備考査の実施、質問紙作成に向けた概念構築を目指すための文献検討を行った。

しかし、インフォームド・アセントの実態を把握する手がかりとしていく文献の収集が予想以上に難航したため、当初の実施計画が遅れ、予算額の執行が困難であった。本年度は、2018年度予定していた予備調査である看護師へのインタビューを行い予算を執行する。
希土類元素・クラウンエーテル・シクロデキストリン三元系の超分子錯体の合成と光特性

1.Eu(III)・サイクラム錯体のメタノール溶液に小過剰のγ-シクロデキストリン(γ-CD)のメタノール懸濁液を加えて加熱還流後、蒸発乾固し、これに小過剰の六フッ化リン酸塩のメタノール溶液を加えて同じ操作を繰り返した。副生する塩化物をサイクラムを含む冷エタノール溶液で抽出除去して生成物を得た。生成物はEu(III)の定量、CDスペクトル及びFABMASSにより、1:1:1の組成のγ-CDの包接錯体であった。水溶液では、三成分への解離を抑制するために23倍モル量のγ-CDを共存させた。再結晶による精製あるいは結晶化については、種々の方法を試みたがいずれもγ-CDが解離して析出し、結晶は得られなかった。これは、後述の室温でのH_2O及びD_2O溶液の蛍光寿命の測定値より、Eu(III)イオンにほぼ7個のH_2O分子が配位し、不安定な配位環境にあるためと推定された。2.当初、配位子のLC励起(344nm)によるアンテナ効果の検討を目標としたが、予定していた測定装置が励起波長に問題はないが、ミリ秒域の長寿命の測定ができないことから、現有の装置でMC遷移の励起波長(394nm)について各種特性値を測定した。発光の量子収量はD_2O溶液で0.32とEu(III)アコイオンの0.2より大きく、蛍光の強化を認めた。室温(295K)と77KのH_2O及びD_2O溶液の蛍光寿命よりOH振動子による無輻射失活速度定数:6.5x10^3s^<-1>、77Kと295KのD_2O溶液のτ値(1.49ms,1.40ms)より、前者を純粋に輻射失活過程:0.67x10^3s^<-1>と仮定して、温度依存の無輻射失活速度定数0.04x10^3s^<-1>が得られ、三者の総和は295K、H_2O溶液の全失活速度定数の実測値:7.2x10^3s^<-1>と一致した。また、D_2O及びH_2O溶液の173K、123Kの凍結状態のτ値に大きな変化は見られなかった。
母乳中transforming growth factor-βによる免疫系の調節

母乳中に大量に存在するTGF-βが乳児の免疫系にどのような作用をもたらすかをマウスを用いて解析した。1.NRN49F細胞を用いたコロニー形成法により定量的に母乳内のTGF-βを測定した結果、母乳内TGF-βは全量として7401160ng/mlであり、活性型は30330ng/mlであった。次にマウスの胃内へ母乳を注入して、30分後の胃内液の活性型TGF-βは約2倍に増加し、潜在型TGF-βを大量に含む血小板の胃内投与では約10倍の活性型TGF-βが増大した。2.マウスに母乳あるいはTGF-βを経口投与し、同時に抗原として羊赤血球(SRBC)を経口投与すると、SRBCに対する抗体産生は低下するが、SRBCを尾静脈、腹腔内、気管支内へ投与すると、SRBCに対する抗体産生は逆に増大した。母乳内のTGF-βをアフィニティーカラムにて除去すると、SRBC抗体産生への影響力は消失した。それゆえ、母乳内に存在する種々の免疫調節因子の中でも特に強くTGF-βは免疫調節作用を発揮するものと考えられる。また、TGF-βの肝臓内投与は抗体産生の増大を導くことを見い出した。3.ヒト小腸上皮細胞(Intestine407)およびマウス正常肝実質細胞(Clone 1469)の培養上清は抗体産生を増大させたことより、Clone1469由来のサイトカインを調べた結果、特にClone 1469よりIL-10が分泌されることが、ELISPOT法、ELISA法にて確認された。またIL-10mRNAの発現もPCR法にて明らかにした。TGF-βのClone 1469培養中への添加はIL-10の分泌を増大させ、Clone 1469培養上清による抗体産生の増大活性は抗IL-10抗体の添加により抑制された。以上の結果は、すくなくともTGF-βは肝実質細胞よりのIL-10の産生を促進し、生体内の免疫増強作用を発揮するものと推測しえた。母乳中に大量に存在するTGF-βが乳児の免疫系にどのように作用するかをマウスを用いて解析した。その結果を以下に示す。1.ラットNRN49F細胞を用いたコロニー形成法により定量的に母乳内のTGF-βを測定した結果、母乳内のTGF-βは全量として7401160ng/mlであり、活性型として30330ng/mlであった。次にマウスの幽門と噴門部を結紮し、母乳を注射器にて胃内へ注入して、30分後に胃内液を集め、活性型TGF-βを測定すると、母乳内のTGF-βは胃内にて約2倍に増加した。しかし、潜在型TGF-βを大量に含む血小板の胃内投与では約10倍の活性型TGF-βが増大することにより、母乳には胃酸の中和作用もあって活性型の増大は少ないのかもしれない。2.母乳あるいはTGF-βの飲用による抗体産生の調節:マウスに母乳あるいはTGF-βを経口投与し、同時に抗原として羊赤血球(SRBC)を経口投与すると、脾臓、末梢血中のSRBCに対する抗体産生細胞数は低下したが、SRBCを尾静脈、腹腔内、気管支内へ投与すると、SRBC特異的な抗体産生細胞数は逆に増大した。

母乳内のTGF-βを除去するために、抗TGF-β抗体をaffigelに結合したアフィニティーカラムに母乳を通過させ、アフィニティーカラムに結合した分画をマウスに経口投与し、SRBCを腹腔内または静脈内に投与すると、脾内のSRBC抗体産生は増強した。非結合液を経口投与してもSRBC抗体産生には影響を与えなかった。したがって、母乳内に存在する種々の免疫調節因子の中でも特に強くTGF-βは免疫調節作用を発揮するものと考えられる。母乳中に存在するtransforming growthfactor(TGF)-βの生体内での免疫活性作用機序を明らかにするために、マウスを用いてTGF-βを経口的、または肝臓内へ投与することにより、抗体産生が増強することを認めたことより、腸管上皮細胞、肝実質細胞由来の免疫活性因子を調べた。ヒト小腸上皮細胞(Intestine407)およびマウス正常肝実質細胞(Clone1469)の培養上清はマウスに抗体産生を増大させることより、Clone1469から分泌されるサイトカインをELISPOT法にて検出した結果、Clone1469は、かなりの量のinterleukin10(IL-10)を分泌することを見い出した。またClone1469細胞のmRNAを抽出し、IL-10のprimerを用い、PCRにて237bpの特異的なバンドの増幅が認められ、さらにClone1469培養上清中のIL-10をELISA法にて確認した。それゆえ、肝実質細胞(Clone1469)はIL-10を合成・分泌し、TGF-βをClone1469培養中に添加することによりClone1469よりのIL-10の分泌は増大した。また、Clone1469培養上清による抗体産生の増大活性は、抗IL-10抗体を添加することにより抑制された。以上の結果より、TGF-βは少なくとも一部において肝実質細胞(Clone1469)よりのIL-10の産生を促進し、生体内の免疫増強作用を発揮するものと推測しえた。
α-ヒドロキシアミノ酸類の合成法開発と薬理作用

1.合成法開発:日本産山藍の中性成分にも、15ジヒドロピロ-ル2オンダイマ-1のメゾ及びラセミ体の二種が含有されている事が、本研究費で購入したHPLC分析に依り解明出来た(TLC分析では解明不可であったが)。一方欧州産山藍から誘導された236ピリジンへキサオンダイマ-2を別途改良合成(本法はCHEM INFORM1989年20巻173に採択)し、これをナトリウムメトキシドで処理(ベンジル酸転位反応)して、日本産山藍の中性成分ダイマ-1のジアステレオ混合物に変換出来た。当初、この収率は10%であったが、反応温度を改善し60%収率に高上(CHEM.EXPRESSに掲載)した。最近、本ベンジル酸転位反応は、第三級アミンの触媒作用でも起こり、最高95%収率で1が得られ(ジアステレオ比は2対1でラセミ体優先)、大幅な改善結果をみた。また本反応で天然アルカロイド(ブルシン)を用いると収率は20%と低下するが、ジアステレオ比は6対1とラセミ体が優先し、立体優先的ベンジル酸転位反応が起こる事が判明し、更に不斉ベンジル酸転位反応にも発展させている。2.薬理作用:日本産山藍中性成分の薬理作用は三共KK農薬研のスク-リングでいもち病にやや有効との結果であった。一方、ミドリ十字KK研究所を通じて、毒性、中枢神経、心臓、胃、代謝、アレルギ-、抗菌性の7項目に渡ってスク-リングしてもらったが、これまた中枢神経と代謝の項にやや効能が認められるに過ぎなかった。山藍を家畜が摂食した場合、血尿が出るとの報文の原因物質はピリジンヘキサオン2であるとの仮説の基に、2の合成品の、血液中での変化を先ず調べるため、準備を進めている。
高等教育政策の転換点に関する理論的・実証的研究

市場化・国際化が進展した1980年代後半以降の高等教育政策の転換点を説明する理論モデルを探求する。まず、米国と英国の政策転換点を特定した上で、先行研究を踏まえつつ政策過程論にもとづき理論モデルを構築し、その適合度を実証分析で検証する。その後、日本において同期間に起きた政策転換点に同様の理論モデルを適用し、説明力の確認を行う。本研究は、普遍的な理論モデルを求める点で独創性があり、また、高等教育が重要な政策課題となりつつある日本において、その成果は実践的な意味合いも持つ。
化合物半導体光子検出器による高忠実度偏光量子もつれ交換技術に関する研究

光ファイバにおける最小光損失波長帯である1550nm帯で量子もつれ交換実験を実施した。光子検出には正弦電圧ゲートさせたInGaAs/InPのなだれフォトダイオードを用いた。本光子検出器の高繰り返し周波数、低雑音特性により量子もつれ交換の忠実度0.9を得た。その高い忠実度は量子鍵配送への応用が可能な水準であり、長距離量子暗号通信へ向けた重要な前進である。本研究では、高効率単一光子検出器と高純度偏光量子もつれ光子対光源の開発、それらを用いた高忠実度量子もつれ交換技術の確立を研究目的としている。本年度は、識別不可能性を有する高純度偏光量子もつれ光子対源の開発とそれを用いた量子もつれ交換実験を実施した。Type-II型位相整合を達成する周期分極反転ニオブ酸リチウムバルク結晶とパルス幅100fsの超短パルスレーザ光(775 nm)を用いることで通信波長帯(1550 nm)量子もつれ光子対の発生を試みた。偏光相関測定により87%の2光子干渉明瞭度を得た。不完全性は多光子対同時発生による偶発的同時計数によるものが支配的であるため、開発した光子対源は純度の高い量子もつれ状態にあることが分かった。前記の量子もつれ光子対源を2つ用意し、多光子干渉におけるHong-Oh-Mandel(HOM)効果を観測することで、それらが識別不可能性を持つかを調べた。2光子干渉明瞭度82%でHOM効果が観測され、開発した量子もつれ光子対源は高い識別不可能性を有することが明らかとなった。最後に識別不可能性を有する量子もつれ光子対源2つと前年度に開発済みの通信波長帯単一光子検出器4つを用いて量子もつれ交換実験を実施した。量子もつれ交換後の量子もつれ純度Fは古典的限界(0.5)を大きく上回り、かつ本研究の目標であったF 0.9を達成した(論文投稿中)。このような高い忠実度は量子鍵配送への応用が可能となる水準であり、長距離量子鍵配送の実現へ向けた大きな前進であるといえる。本年度は、単一光子検出器の高性能化、高純度偏光量子もつれ光子対源の開発を実施した。これまでに、化合物半導体素子(InGaAs/InPなだれフォトダイオード、以下APD)を用いた高速単一光子検出を開発してきた。本検出器は、正弦電圧ゲート動作型であり、1GHzを超える繰り返し動作において、検出効率10 %、暗計数確率10の-7乗、アフターパルス確率2 %を得ていた。今回、検出不可能時間の拡大を1μs(最大光子計数1MHz)とすることで、高効率化に伴うアフターパルス確率の増加を抑圧し、最終的に、アフターパルス確率3 %、暗計数確率10の-6乗以下へ抑えたまま検出効率を20 %まで高めることに成功した。本結果は次年度実施予定の量子もつれ交換実験に適した性能が得られたことを意味する。Type-II型疑似位相整合ニオブ酸リチウム(バルク)(以下Type-II PPLN)を用いて相関光子対の発生実験を実施した。Type-IIPPLN中のパラメトリック下方変換過程の励起用レーザーとしてフェムト秒モードロックレーザーを用いた。モードロックレーザーの繰り返し周波数80MHzは遅延マッハツェンダー干渉計によって16逓倍され、1.28 GHzへ高められた。これに伴い、光子検出器の制限電圧ゲートの周波数も1.28 GHzとした。光パルスタイミングとゲート印加タイミングの同期はモードロック信号を利用することにより実現した。以上により、高繰り返し可能な実験系が実現し、量子もつれ交換実験へ向けて十分な発生レート10の7乗(最大)を確保できた。東日本大震災の影響による実験的研究活動の中断、既存設備であったチタンサファイアレーザーの不具合等が発生し、交付申請書の目的、目標をすべて達成しているとは言えない。復旧が完了した現在、研究目的完全達成へ向け全力で挑んでおり、次年度中には、研究開発の変更なく目標を達成できる見通しである。現時点において、光子検出器の高性能化および相関光子対の発生系の構築までを完了しており、進捗はやや遅れているものの得られた結果自体は当初の期待通りである。研究開発の変更はせず、成果物の統合実験である量子もつれ交換実験を実施し、次年度中に最終目標を達成できるよう努力する。量子もつれ交換実験を実施するために必要なGHz帯マイクロ波部品、電子部品、その他に不足している光学部品、ファイバ光学部品を購入する。また、論文執筆のための費用へも割く。研究成果に関して応用物理学会、量子エレクトロニクス関連の国際会議などへの発表を2回程度予定している。
食選択の二元論モデルの開発

食品の選択は、教科書的な単純なモデルでは説明できない。対象となる品目数の多さと購買頻度の高さのために、日常生活の中では時間を掛けず、他の商品の購買計画を変更しないようにできるだけ安い商品を選びがちである。そこで、本研究では、食行動の本質を的確にモデル化するため、食は「生きるための食」(A食)と「楽しむための食」(B食)の2種類から構成されるというモデル(二元論的枠組み)を提示し、グループインタビュー、WEB調査、POSデータによる検証を行う。さらにそのモデルを踏まえて、食品産業のマーケティング戦略と地域の農産物ブランド戦略のあり方について考察する。
端側神経縫合と神経移植を組み合わせた新しい末梢神経再建法に関する研究

ラット顔面神経を使用する、4枝再建モデルによる検討近交系ラットの顔面神経を用い、ラット両側顔面神経を本幹から切除し、神経の欠損を作製した。端側縫合のモデルではドナーより採取した坐骨神経1本を頭部皮下に通し、右顔面神経本幹と対側の顔面神経下顎縁枝の間を端端縫合した。移植した坐骨神経の側面に右顔面神経下顎縁枝と頬筋枝、対側で左頬筋枝を縫合し、計4枝を再建した。端端縫合のモデルにおいてはドナーから採取した坐骨神経2本と尺骨神経2本を用いて4枝を各々端端縫合で再建した。a.機能的、電気生理学的評価術後12週で右顔面神経本幹を刺激し、左右の口髭部(頬筋枝)、口角部(下顎縁枝)までの刺激伝導速度を計測した。b.組織学的、組織形態学的評価軸索の連続性に関しては頬筋枝、下顎縁枝の各々に異なる種類の逆行性トレーサー(True blueとDiamidinoyellowを使用)を注入し、顔面神経核にて標識された神経細胞を観察、カウントし、評価した。また、再建された顔面神経の各枝、移植神経の断面の組織標本を作製し、有髄線維の直径、ミエリン鞘の厚さ、数、断面積などを測定、評価した。以上の実験より本法において良好な神経再生が得られることが確認され、その結果を第50回日本形成外科学会総会学術集会にて発表した。一連の研究のまとめは海外雑誌(Journal of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery)に投稿し、一次査読が終了し、校訂、再投稿後、現在再査読中である。また、顔面神経再建への臨床応用モデルとして、近隣の神経とのネットワーク型神経再建を想定した、坐骨神経モデル及び顔面神経モデルの開発もすすめている。上記モデルの発展型として、ループ状の移植神経を用いた再建法のモデルを新たに開発し、同様の評価法で再建された神経枝における神経再生の評価を行っている。左側の顔面神経中枢断端からの神経再生が起こらないようにこれを結紮した。また、再建された顔面神経の各枝、移植神経の断面のトルイジンブルー標本を作製し、有髄線維の直径、ミエリン鞘の厚さ、数、断面積などを画像解析ソフトを使用し測定、評価した。以上の実験より本法において良好な神経再生が得られ、その結果を第15回日本形成外科学会基礎学術集会にて発表した。一連の研究のまとめは現在、海外雑誌投稿に向けて執筆、投稿準備中である。

上記モデルの発展型として、ループ状の移植神経を用いた再建法のモデルを新たに開発し、同様の評価法で再建された神経枝における神経再生の評価を行っている。
浅水域での底泥・懸濁物輸送が干潟形成と生息生物に及ぼす影響とその評価

1.佐賀県鹿島市七浦干潟に設置した自動昇降型水質測定装置を用いた長期観測より,一連の周期的変動を明らかにした.また,底泥の巻き上げによる水中のT-N,T-P濃度の変動はいずれもSSの挙動に強く依存し,巻き上げられた底質とともに栄養塩成分がそのまま水中に供給されることがわかった.一方で,底泥の巻き上げによって水中に放出されたリンの78割は再び懸濁物に吸着される.2.干潟上の水中懸濁物をセジメントトラップにより採集した結果,沈降フラックスが大潮時で2.54kg/m^2/day,小潮時で0.46kg/m^2/dayであった.これら沈降フラックスの平均値と地盤高変化は必ずしも一致せず,観測された沈降フラックス値の78割は波や流れにより再懸濁し,水中に回帰しているといえる.また,各観測塔におけるSS輸送量,各区間での正味の輸送量および見かけの巻き上げおよび沈降フラックスを求め,各観測塔区間での底泥の巻き上げおよび堆積傾向を明らかにした.3.夏季・小潮の深水域・底層部で貧酸素水塊が確認され,これが干潟上を遡上する様子が確認された.また,深水域で採取した底泥の酸素消費速度は,平均して50.3(mgO_2/m^2/h)であった.さらに,底泥を強制的に巻き上げさせた場合,単位時間当りの巻き上げ量が増加すれば,それに伴い酸素消費速度も上昇した.これらは,夏季に干潟周辺域で観測される貧酸素水塊の生成に底泥や懸濁物の酸素消費が関与している可能性を示唆するものである.4.アゲマキガイに関する生息因子として,塩分,水温,底質,粒度及び地盤高を行い,それぞれの選好性を評価した.また,これらを乗じた評価式にて,かつてアゲマキガイが多数生息した鹿島・七浦干潟でも底質改善による底質環境を改善することで,アゲマキガイの人工漁場を造成することは可能である事を示した.以上の研究成果は,有明海の環境変化のメカニズム,特に干潟環境についての貴重な資料に資するといえる.1.佐賀県鹿島市七浦干潟に設置した自動昇降型水質測定装置を用いた長期観測より,一連の周期的変動を明らかにした.また,底泥の巻き上げによる水中のT-N,T-P濃度の変動はいずれもSSの挙動に強く依存し,巻き上げられた底質とともに栄養塩成分がそのまま水中に供給されることがわかった.一方で,底泥の巻き上げによって水中に放出されたリンの78割は再び懸濁物に吸着される.2.干潟上の水中懸濁物をセジメントトラップにより採集した結果,沈降フラックスが大潮時で2.54kg/m^2/day,小潮時で0.46kg/m^2/dayであった.これら沈降フラックスの平均値と地盤高変化は必ずしも一致せず,観測された沈降フラックス値の78割は波や流れにより再懸濁し,水中に回帰しているといえる.また,各観測塔におけるSS輸送量,各区間での正味の輸送量および見かけの巻き上げおよび沈降フラックスを求め,各観測塔区間での底泥の巻き上げおよび堆積傾向を明らかにした.3.夏季・小潮の深水域・底層部で貧酸素水塊が確認され,これが干潟上を遡上する様子が確認された.また,深水域で採取した底泥の酸素消費速度は,平均して50.3(mgO_2/m^2/h)であった.さらに,底泥を強制的に巻き上げさせた場合,単位時間当りの巻き上げ量が増加すれば,それに伴い酸素消費速度も上昇した.これらは,夏季に干潟周辺域で観測される貧酸素水塊の生成に底泥や懸濁物の酸素消費が関与している可能性を示唆するものである.4.アゲマキガイに関する生息因子として,塩分,水温,底質,粒度及び地盤高を行い,それぞれの選好性を評価した.また,これらを乗じた評価式にて,かつてアゲマキガイが多数生息した鹿島・七浦干潟でも底質改善による底質環境を改善することで,アゲマキガイの人工漁場を造成することは可能である事を示した.以上の研究成果は,有明海の環境変化のメカニズム,特に干潟環境についての貴重な資料に資するといえる.佐賀県鹿島市七浦干潟を調査地とし,調査には,同地点に設置した自動昇降型の水質測定装置を用いた。調査の結果,1潮汐間のSS分布から,上げ潮では沖から干潟面上に流れ込む水塊フロントの強い乱れのため干潟底泥が多量に巻き上げられ,急激なSS上昇の観測とともに底層部での高SS水塊の挙動など,一連の周期的変動を明らかにした.また,SSの存在量W_s(kg/m^2)と底面流速V_b(m/s)の経時変化から,底面流速V_bに呼応する形で干潟直上水中に存在するSS量も増減した.ただし,底泥の巻き上げ限界に相当する流速V_<ce>(≒0.1m/s)以下ではその相関が見られなくなった.さらに,水平方向のフラックス量を深さ平均SSと深さ平均流速Vとの積の形で正味のフラックス量を見積もると,2週間程度で岸側におよそ0.1mm厚オーダーで堆積することが概算された.

底泥の巻き上げによる水中のT-N, T-P濃度の変動はいずれもSSの挙動に強く依存し,上げ潮初期のSSと干出時の干潟底質のTN, TP値から概算される水中濃度はほぼ等しいことから,巻き上げられた底質とともに栄養塩成分がそのまま水中に供給されることがわかる.溶存態リンについてはSSとの明瞭な相関は見られず,干潟上1周期間での底質の巻き上げによるリンの水中への溶出に関する寄与は低いものと思われる.さらに,底質乾燥試料中の栄養塩量の結果から,七浦干潟での底質中のT-Pのうち直上水の水質に影響しているのは有機態リン成分と考えられ,これはT-Pの約80%を占めることになる.有明海湾奥部でのSS輸送に関わる数値計算結果から,湾奥部に沈積する年間のSS量は有明海全体の54%にも及び,その分布は今回の現地調査地点の湾奥部海域ほど大きいことが明らかとなった.また,湾奥部を中心とした5地点でのマクロベントスと底質の通年調査から湾奥西部海域での底質環境の悪化とともに各種指標(AVS,中央粒径,ORP, Chl-a)と生息密度との関係を示した.1.干潟周辺域の流況・水質調査及び数値シミュレーション調査は,七浦干潟域に設置した自動昇降型水質測定装置とドップラー流速計にて行われた.そのほか別に設置している観測塔2基を境界にもつ領域を計算領域とし,水平方向は100m×100m,鉛直方向は0.5mで6層に分割した.計算結果は,上げ潮時の底層部で懸濁物質(SS)が高くなる現象を再現したものの,下げ潮干出前の高濃度を表せず,巻き上げおよび沈降限界剪断力を一定値のままで一潮汐間全てを表現できなかった.このことより,上げ潮と下げ潮で沈降過程に違いがあることが理解された.2.懸濁物質の輸送特性と干潟堆積物の堆積環境干潟上の水中懸濁物をセジメントトラップにより採集した結果,大潮時で2.54kg/m^2/day,小潮時で0.46kg/m^2/dayであった.これら沈降フラックスの平均値と音響測深器による地盤高変化とは一致せず,観測された沈降フラックス値の78割は波や流れにより再懸濁し,水中に回帰しているといえる.全有機炭素量TOCの沈降フラックスは,SSフラックス同様,小潮に比べ大潮が大きく,底面付近で大きくなる.また,捕集された沈積物のCODとTOCには明瞭な相関が認められた.このときの直線の傾きαや切片βの値は流況や季節にも依存している.3.干潟堆積物の底質環境と底生生物の生息調査底泥表面による酸素消費速度は平均して50.3(mgO_2/m^2/h)であった.また,SSによる酸素消費はその濃度が高くなるに従って上昇したが,500(mg/l)を越すと,酸素消費速度が逆に減少した.これは,懸濁物の凝集効果によってSS内部のDO拡散輸送障害が起こるためだと考えられる.さらに,底泥を強制的に巻き上げさせた場合,単位時間当りの巻き上げ量が増加すれば,それに伴い酸素消費速度も上昇した.これらは,夏場に干潟周辺域で観測される貧酸素水塊の生成に底泥や懸濁物の酸素消費が関与している可能性を示唆するものである.アゲマキガイの生息選好性については,塩分,粒度(d_<50>),AVSに関する選好曲線を求めた.これらを乗じた評価式にて,底質改善区と非改善区のアゲマキの生息生残数を評価した.1.干潟上での物質輸送特性と干潟が果たす役割1)夏季の水温、塩分、DO、SSの空間分布の変動特性から、小潮の底層部で深水域より流入する貧酸素水塊を確認し、大潮期には鉛直混合が促進され、貧酸素水塊の消滅を明らかにした。2)各観測塔断面のSS輸送量から干潟上での物質収支を求め、対象区間における巻き上げおよび沈降フラックスを算出した。3)水中顕微鏡にて実海水中の懸濁物を撮影したところ、最大で100μm500μm、平均で30μm程度のフロックで、底層へより大きなフロック径を形成しながら沈降していることを確認した。4)懸濁物質と栄養塩および有機物との関係を明らかにし、これらの関係とSS沈降フラックスより干潟へのこれら沈降量の概算を可能とした。
カオス的な時変ダイナミクスを利用した迅速な動的認識機構に関する研究

本研究課題では,生物のような動的認識機構による柔軟で迅速な認識能力をもつモデルの構築を目標としているが,本年度は,昨年度開発した入力に応じてシステムパラメータを変化させる新しい時変モデルの性能を実験的,理論的に詳しく考察し,その性能向上を図った.とくに,ネットワーク構造の改変ルールと学習ルールのより自然な統合アルゴリズムを開発した.1.新モデルの性能考察と改良:はじめに,昨年度開発した新モデルの追加学習性能を実験的,理論的に詳しく考察し,誤差逆伝播ネットワークに対する優位性を証明した.また,カオスダイナミクスと認識能力の関連を考察するために,リカレント型ネットワークのダイナミクスの統計的な特徴を明らかにし,新モデルの動的認識機構への拡張可能性について検討した.新モデルでは生物的な統一的ローカルルールで学習・適応させることを目指したが,昨年度のモデルは教師あり学習を用いたため,グローバル情報が必要であり,入力が未知か否かの判定にIF-THENではなく,放射基底関数(RBF)やファジィ推論を用いても,ローカル情報のみでは十分な性能が得られない問題点が明らかとなった.この問題を解決するため,つぎの教師なし学習則を導入したモデルを開発した.2.Hebb則を用いた改良モデルの開発:教師なし学習法の代表であり,生理学的にもその根拠が解明されつつあるHebb則を導入した改良モデルをパソコン上にインプリメントし,種々の計算機実験を通してその基礎的能力について検討した.とくに,従来固定構造下でのパラメータ改変に用いられてきたHebb則を構造改変にも適用できるように拡張した.これにより,ローカル情報のみを用いた統一的ルールによる自己組織的な学習・適応が可能となった.本研究課題では,生物のような動的認識機構による柔軟で迅速な認識能力をもつモデルの構築を目標としているが,本年度は,1.入力に応じてシステムパラメータを変化させるような時変モデルを開発し,2.新モデルの基礎能力検証を行って、カオス的な振舞いをする迅速な認識機構への拡張可能性について検討した.1.入力依存型時変ニューラルネツトの開発:はじめに、フィードバック構造をもたない従来の階層型ニューラルネットモデルをもとに,入力に応じてシステムパラメータを変化させる新しいニューラルネットモデルを開発した.新モデルは,入力の時間的変化に対応して,ネットワーク構造(ネットワークの入出力関数)が変化する間接的な時変システムである.この入力依存型改変ネットワークにより,入力毎に独自の関数をネットワークに学習させることが可能となり,従来のネットワークよりも,さらに複雑かつ非連続な場合も扱うことが可能となった.2.新モデルの基礎能力検証と拡張可能性の検討新モデルをパソコン上にインプリメントし,種々の計算機実験を通して基礎的な能力について検討した.とくに,従来学習法では新知識の学習とともに忘却されてしまう過去の記憶を保護しつつ,新知識を獲得することが可能な新しい「重ね書き」学習法を提案し,モデルの有効性を示した.また,従来の階層型ネツトワークを誤差逆伝播法で学習した場合よりも,提案モデルの学習能力が高いことを理論的に証明した.さらに,カオスダイナミクスとの関連を考察するために、リカレント型ネットワークのダイナミクスを制御する種々の手法を提案して,その統計的な特徴を明らかにし,新モデルの動的認識機構への拡張可能性について検討した.本研究課題では,生物のような動的認識機構による柔軟で迅速な認識能力をもつモデルの構築を目標としているが,本年度は,昨年度開発した入力に応じてシステムパラメータを変化させる新しい時変モデルの性能を実験的,理論的に詳しく考察し,その性能向上を図った.とくに,ネットワーク構造の改変ルールと学習ルールのより自然な統合アルゴリズムを開発した.1.新モデルの性能考察と改良:はじめに,昨年度開発した新モデルの追加学習性能を実験的,理論的に詳しく考察し,誤差逆伝播ネットワークに対する優位性を証明した.また,カオスダイナミクスと認識能力の関連を考察するために,リカレント型ネットワークのダイナミクスの統計的な特徴を明らかにし,新モデルの動的認識機構への拡張可能性について検討した.新モデルでは生物的な統一的ローカルルールで学習・適応させることを目指したが,昨年度のモデルは教師あり学習を用いたため,グローバル情報が必要であり,入力が未知か否かの判定にIF-THENではなく,放射基底関数(RBF)やファジィ推論を用いても,ローカル情報のみでは十分な性能が得られない問題点が明らかとなった.この問題を解決するため,つぎの教師なし学習則を導入したモデルを開発した.2.Hebb則を用いた改良モデルの開発:教師なし学習法の代表であり,生理学的にもその根拠が解明されつつあるHebb則を導入した改良モデルをパソコン上にインプリメントし,種々の計算機実験を通してその基礎的能力について検討した.とくに,従来固定構造下でのパラメータ改変に用いられてきたHebb則を構造改変にも適用できるように拡張した.これにより,ローカル情報のみを用いた統一的ルールによる自己組織的な学習・適応が可能となった.
前立腺癌におけるアンドロゲン非依存性プログレッション関連遺伝子の同定と遺伝子治療

1)平成1214年度の本研究から、KAI1/CD82遺伝子の発現消失が前立腺癌のアンドロゲン非依存性プログレツション(AIP)の機序のーつとして考えられた。そこで、同遺伝子を発現するアデノウイルスペクターを作製し、同遺伝子を発現していないアンドロゲン非依存性前立膝癌細胞株(PC-3、DU-145)に導入する基礎実験を行った。ところが、これらの癌細胞には導入効率が非常に低いため、同遺伝子の発現による変化を確認することが困難であった。アデノウイルス感染に必要な受容体発現の低下が原因と考えられ、この実験系では実験の進行が極めて困難と判断した。別のアプローチヘの切り替えが好ましいが、手詰まりの状況のままである。2)前立腺癌のAIPの進行を遅延させる臨床的手段のひとつとして、間欠的内分泌療法(IAS)に期待が寄せられている。しかしIASは未だ実験的な治療法であり、その効果を明らかにするために、多施設共同の前向きな臨床研究を計画した。観察期間が3年と設定され、本研究期間内では有用な結果が得られないと予想されたため、研究成果のとりまとめ時期を約2年間延長した。3)文書による同意を得た病期CとDの新規前立腺癌58例に、酢酸リュープロレリンと抗アンドロゲン剤の併用療法を行ない、治療反応性が良い場合に治療を休止し、前立腺特異抗原(PSA)が設定値を越えたとき再開した。治療・休止のサイクルはPSA再燃が観察されるまで繰り返した。この結果、生存期間については従来の持続療法に劣ってはいないことが明らかとなり、アンケートによるQOL解析でも性機能や社会・家族との関係など約1/3の設問で休止期間中のQOLスコアが有意に改善していた。以上の結果、IASはQOLの改善が期待される有意義かつ安全な治療法であることが判明した。1)アンドロゲン受容体(AR)を発現していない前立腺癌細胞株であるDU145細胞に、ヒトAR遺伝子発現ベクターをトランスフェクションし、stableなトランスフェクタントDU-AR1およびDU-AR2細胞を樹立した。空プラスミドをトランスフェクションして得たDU-M細胞は対照に用いられた。DU-AR1およびDU-AR2細胞からmRNAを抽出し、ノザンブロット法でAR mRNA発現を確認した。抗AR抗体を用いた免疫組織染色でDU-AR1細胞におけるAR産物の局在を確認すると、10nMテストステロン存在下(+A)では核内に、また非存在下(-A)では細胞質内に多く認められる傾向にあった。2)+Aと-AでDU-AR1およびDU-AR2細胞の成長をin vitroで観察した。DU-AR1細胞では、+Aで成長が抑制される傾向がみられたが、有意差はなかった。DU-AR2細胞では特に目立った傾向は認められなかった。3)DU-AR1細胞を+Aと-Aで培養し、mRNAを抽出して両者の発現の差を調べた。ヒト脳細胞のcDNAライブラリー由来のDNAチップを用いてハイブリダイズさせ、DNAチップ読み取り装置で解析した。+Aのみで発現しているmRNAはアンドロゲン感受性増殖抑制遺伝子である可能性があるが、現在のところ有意な遺伝子は確定できていない。4)別のAR非発現前立腺癌細胞株であるPC3細胞を用いて、ヒトAR遺伝子発現ベクターをトランスフェクションしたが、stableなトランスフェクタントは得られなかった。そこでAR発現ベクターを一過性にトランスフェクションすると、PC3細胞の増殖はわずかながら抑制された。従ってPC3細胞の場合は、AR遺伝子の導入自体が成長抑制に関与していると推測された。

本年度は動物モデルと臨床検体におけるアンドロゲン非依存性プログレッションを促進する遺伝子の同定を目的に実験を行った。1)アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌細胞株LNCaPは、単独では雄ヌードマウス皮下に移植しても造腫瘍性を示さないがマトリゲルと混合して注入すると、約2ケ月後に直径1cmの腫瘍を形成する。担癌マウスから採血すると、LNCaP細胞の産生する前立腺特異抗原(PSA)を測定できる。この担癌マウスを去勢するとPSAは一時的に下降するが、2週間を過ぎるとやがてアンドロゲン非依存性プログレッションをおこし、PSAは自律性に増加を続ける。このLNCaP腫瘍モデルの去勢前(アンドロゲン依存癌)と去勢後45週(アンドロゲン非依存癌)の腫瘍からmRNAを抽出し、遺伝子発現の差異を検索した。ヒト体細胞のcDNAライブラリー由来のDNAチップを用いてハイブリダイズさせ、DNAチップ読み取り装置で解析した。去勢後45週のみで発現しているmRNAは非依存性プログレッションを促進する遺伝子である可能性が強いと考えられるが、現在のところ有意な遺伝子は確定できていない。2)帝京大学市原病院でインフォームドコンセントを得られた前立腺癌患者で、内分泌療法施行前(アンドロゲン依存癌)と再燃後(アンドロゲン非依存癌)に、超音波ガイド下経直腸的前立腺針生検を行い組織を得て、1)と同様にアンドロゲン依存・非依存癌の遺伝子発現の差異を同定する計画であった。臨床病期D2の5名・D1の3名・Cの2名の合計10名の患者の内分泌療法施行前の組織からmRNAを抽出し保存してあるが、いずれも再燃に至っていないためアンドロゲン非依存癌からのmRNAが抽出できていない。従って、臨床検体においてはDNAチップ読み取り装置での解析に進めなかった。来年度中に再燃を来した症例については解析を進めていく予定である。本年度は動物モデルと臨床検体におけるアンドロゲン非依存性プログレッションを関連遺伝子の同定を目的に実験を行った。1)アンドロゲン感受性ヒト前立腺癌細胞株LNCaPを、マトリゲルと混合して雄ヌードマウス皮下に注入移植するLNCaP腫瘍モデルを用いて、プログレッション関連遺伝子について検討した。この担癌マウスを去勢すると、ヒトLNCaP細胞由来の血清前立腺特異抗原(PSA)は一時的に下降するが、2週間を過ぎるとやがてアンドロゲン非依存性プログレッションをおこし、PSAは自律性に増加を続ける。このLNCaP腫瘍モデルの去勢前(アンドロゲン依存癌)と去勢後45週(アンドロゲン非依存癌)の腫瘍からmRNAを抽出し、遺伝子発現の差異をDNAチップ読み取り装置で解析した。プログレッションに伴い発現が増強する遺伝子群(I群:プログレッション促進遺伝子)は1520種類、発現が減弱する遺伝子群(II群:プログレッション抑制遺伝子)は810種類ほど候補にあげられた。今回はII群遺伝子の候補の中でKAI1/CD82遺伝子に注目した。同遺伝子はアンドロゲン非依存癌での発現が約1/31/5に、しかも経時的に減弱していた。そこで、同遺伝子が本当にアンドロゲン非依存性プログレッションを抑制するかを確認する目的で、同遺伝子発現アデノウイルスベクターを作製した。現在、LNCaPやPC3細胞への導入効率につき検討中である。
血管平滑筋の収縮に関与する電位非依存性Caチャンネルの構造および機能の解明

強力な血管収縮性ペプチドであるエンドセリン-1(ET-1)による血管収縮は,主として細胞外からのCa^<2+>流入による。従来,このCa^<2+>流入経路は受容体作動性Ca^<2+>チャンネルと一括して呼ばれ,その分子実体は不明であった。我々のこれまでの研究により,生理・薬理学的には3種類のCa^<2+>透過性チャンネルがET-1により活性化されることを明らかにしてきた。本研究では,これらの受容体作動性Ca^<2+>チャンネル分子群をコードするcDNAの発現クローニングを行い,それら分子の構造および機能を明らかにすることを目的とした。発現クローニングのために,アフリカツメガエル卵母細胞の微量発現系を用いて,クローン化ETタイプA受容体cDNAからin vitroで合成したcRNAと血管平滑筋細胞から調整したmRNAを同時に発現させてスクリーニングを行う戦略を立てた。予備実験により,通常の2電極ポルテージクランプ法をアッセイ系として用いると,ET受容体を単独に発現させた場合でも大きな内向き電流が生じるため,mRNA由来の比較的小さいCa^<2+>チャネル電流の検出がほぼ不可能であることがわかった。このET受容体により誘発される内向き電流は,細胞内ストアから動員されたCa^<2+>により活性化されるCl^-であると考えられた。そこで,細胞内で動員されたCa^<2+>と細胞外から流入するCa^<2+>を区別するために,^<45>Ca^<2+>の取り込みをアッセイ系に用いることにした。このスクリーニング系に用いて,血管平滑筋細胞から作製したcDNAライブラリー(初期タイター,2.0x10^6pfu)のスクリーニングを行った。その結果,ET受容体により活性化されてCa^<2+>流入を惹起するクローンを16個単離することに成功した。現在,その構造および機能を決定しているところである。本研究の目的は,活性化される血管平滑筋細胞においてエンドセリン(ET)によりCa^<2+>透過性チャンネルのcDNAクローニングを行い,このチャンネル分子の構造と機能を解明することである。本研究では,新規チャンネルを単離するためにアフリカツメガエル卵母細胞を用いた発現クローニングを行う予定であるが,そのための第一段階として,本年はチャンネル活性のスクリーニングに使用するアッセイ法の確立を試みた。まず,これまでに多用されてきた2電極ボルテージクランプ法の適用可能性を検討した。本研究では,クローン化したET受容体および血管平滑筋細胞から精製したmRNAを卵母細胞に同時に微量注入して,ET受容体刺激により活性化されるCa^<2+>電流を検出しなければならない。しかしながら,クローン化したET受容体のみを卵母細胞に発現させた場合にも,ET刺激により非常に大きな電流が観察されることから,ボルテージクランプ法はアッセイ系としては不適切であると判断した。この大きな電流はET受容体刺激自身により誘発される細胞内ストアからのCa^<2+>動員のために活性化されるCl-電流であることを確認した。このCa^<2+>動員を抑制するために,PLC阻害薬やカフェイン処理などを試みたが,いずれの処理によっても当該電流を抑制することができなかった。そこで,細胞外からのCa^<2+>流入をより特異的に検出するために,^<45>Ca^<2+>の取り込みを用いることにした。

この方法を用いて,受容体を介することなくCa^<2+>流入を直接に刺激する薬物(例えば,サプシガーギン)により誘発される^<45>Ca^<2+>の取り込みを検討したところ,卵母細胞1個だけで十分にCa^<2+>流入を検出する感度を有することがわかった。このような理由により,以後の実験には^<45>Ca^<2+>の取り込みを用いることにした。血管平滑筋細胞から抽出・精製したmRNAをショ糖密度勾配超遠心法により10分画に分け,各分画をET受容体とともに卵母細胞に微量注入し48時間後に^<45>Ca^<2+>の取り込みを検討したところ,2分画にわたり高い活性が得られた。これらの分画よりcDNAライブラリーを作製し,現在更なるスクリーニングを行っている。強力な血管収縮性ペプチドであるエンドセリン-1(ET-1)による血管収縮は,主として細胞外からのCa^<2+>流入による。従来,このCa^<2+>流入経路は受容体作動性Ca^<2+>チャンネルと一括して呼ばれ,その分子実体は不明であった。我々のこれまでの研究により,生理・薬理学的には3種類のCa^<2+>透過性チヤンネルがET-1により活性化されることを明らかにしてきた。本研究では,これらの受容体作動性Ca^<2+>チャンネル分子群をコードすゑcDNAの発現クローニングを行い,それら分子の構造および機能を明らかにすることを目的とした。発現クローニングのために,アフリカツメガエル卵母細胞の微量発現系を用いて,クローン化ETタイプA受容体cDNAからin-vitroで合成したcDNAと血管平滑筋細胞から調整したmRNAを同時に発現させてスクリーニングを行う戦略を立てた。予備実験により,通常の2電極ボルテージクテンプ法をアッセイ系として用いると,ET受容体を単独に発現させた場合でも大きな内向き電流が生じるため,mRNA由来の比較的小さいCa^<2+>チャネル電流の検出がほぼ不可能であることがわかった。このET受容体により誘発される内向き電流は,細胞内ストアから動員されたCa^<2+>により活性化されるCl^-であると考えられた。そこで,細胞内で動員されたCa^<2+>と細胞外から流入するCa^<2+>を区別するために,^<45>Ca^<2+>の取り込みをアッセイ系に用いることにした。このスクリ-ニング系に用いて,血管平滑筋細胞から作製したcDNAライブラリー(初期タイター,2.0x10^6pfu)のスクリーニングを行った。その結果,ET受容体により活性化されてCa^<2+>流入を惹起するクロリンを16個単離することに成功した。現在,その構造および機能を決定しているところである。
関節リウマチ滑膜の免疫組織学的解析

関節リウマチでは種々の免疫担当細胞が滑膜に浸潤し,主としてT細胞とB細胞により構成されるリンパ球集塊を形成することがある.リウマチ滑膜に見られるリンパ球集塊は,その中に濾胞樹状細胞を有するfollicular synovitisとそれを有さないaggregate synovitisに分類される.Follicular synovitisに見られるリンパ球集塊は,末梢リンパ節などの二次性リンパ器官に見られる微細構造に酷似しており,その維持にはB細胞が重要な役割を果たしている.一方,近年B細胞の増殖にB lymphocyte stimulator(BLyS)とその受容体であるa proliferation-inducing ligand(APRIL)が関与していることが明らかにされた.本研究では,リウマチ滑膜に見られるリンパ濾胞と,BLyS-APRILの関係を調べた.滑膜よりmRNAを抽出し,定量的PCRでBLyS, APRILを測定した.APRILはaggregate synovitisに比べ,follicular synovitisで有意に高値を示した.しかし,BLySに関しては,有意差は認められなかった.次に,BLyS-APRILのin vivoでの役割を調べる目的で,リウマチ滑膜をSCIDマウスに移植したキメラモデルを作成し,抗BLyS療法を行った.治療にはTACI-Ig (APRIL, BLyS, APRIL/BLySに対するdecoy receptor)を用いた.Follicular synovitisでは,TACI-Igの投与に,より滑膜の濾胞構造は破壊され,免疫グロブリンの産生は有意に低下した.これに対して,TACI-Igのaggregate synovitisに対する効果は弱く,免疫グロブリンの産生量は有意に変化しなかった.関節リウマチでは種々の免疫担当細胞が滑膜に浸潤し,主としてT細胞とB細胞により構成されるリンパ球集塊を形成することがある.リウマチ滑膜に見られるリンパ球集塊は,その中に濾胞樹状細胞を有するfollicular synovitisとそれを有さないaggregate synovitisに分類される.Follicular synovitisに見られるリンパ球集塊は,末梢リンパ節などの二次性リンパ器官に見られる微細構造に酷似しており,その維持にはB細胞が重要な役割を果たしている.一方,近年B細胞の増殖にB lymphocyte stimulator(BLyS)とその受容体であるa proliferation-inducing ligand(APRIL)が関与していることが明らかにされた.本研究では,リウマチ滑膜に見られるリンパ濾胞と,BLyS-APRILの関係を調べた.滑膜よりmRNAを抽出し,定量的PCRでBLyS, APRILを測定した.APRILはaggregate synovitisに比べ,follicular synovitisで有意に高値を示した.しかし,BLySに関しては,有意差は認められなかった.次に,BLyS-APRILのin vivoでの役割を調べる目的で,リウマチ滑膜をSCIDマウスに移植したキメラモデルを作成し,抗BLyS療法を行った.治療にはTACI-Ig (APRIL, BLyS, APRIL/BLySに対するdecoy receptor)を用いた.Follicular synovitisでは,TACI-Igの投与に,より滑膜の濾胞構造は破壊され,免疫グロブリンの産生は有意に低下した.これに対して,TACI-Igのaggregate synovitisに対する効果は弱く,免疫グロブリンの産生量は有意に変化しなかった.