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トルコと日本の自己炎症疾患症例の血清中インフラマソーム活性化因子の比較調査研究

自己炎症疾患は、周期性の発熱発作を特徴とする難治性炎症疾患である。自己炎症疾患のひとつである家族性地中海熱では、同一の遺伝子変異を持っているにもかかわらず、トルコと日本での発症形式に違いが見られるため、遺伝因子に加えて、環境因子も重要と考えられる。そこで、本研究では、トルコと日本の環境因子に着目して、試験管内インフラマソーム再構成アッセイシステムで、周期性炎症発作の原因となる環境因子を解析し、複数の環境因子の候補物質を同定した。これらの成果は、国際学術雑誌に発表するとともに、2016年度プロテインアイランド松山国際シンポジウムでBogazici大学の担当教授とともに発表を行った。自己炎症疾患は、周期性の発熱発作を特徴とする難治性炎症疾患であるが、周期性の炎症発作の直接の原因メカニズムは不明である。遺伝的なメカニズムが提唱されている一方で、食事、絶食などの習慣、生活環境などの遺伝的要因以外の因子も考慮にいれる必要がある。そこで、本研究では、トルコなどの家族性地中海熱の症例の多い地域の患者血清や環境因子から、発症トリガーを解明する。昨年度我々の研究グループは、トルコのBogazici大学を訪問し、研究の方向性を確認した。周辺地域のフィールドワークは付近の情勢を考慮し、来年度以降慎重に行うことを確認した。本調査研究の間に、イスラエルのグループからラマダンによる絶食中に血清尿酸値の上昇がおこるという報告があったため、高尿酸血症の症例での血清を用いて、試験管内インフラマソーム再構成システムで、本邦での症例の全くないM694V/変異の影響を解析した。コムギ無細胞蛋白質合成により家族性地中海熱患者のM694V, M694I, E148Qを含む複数の疾患特異的pyrin変異体を複数合成することに成功した。そこでpyrinインフラマソームの先行論文によるリガンドの反応性の違いや、AIM2、NLRP3など複数のインフラマソーム再構成システムとの相互作用に対する患者血清中物質の影響を解析した。トルコなどでは日中絶食を行って、夜間に食を補う習慣があるが、その際、飢餓状態からの血糖の急激な上昇とインスリン分泌上昇がおこる。その結果、極めて興味深い結果が得られたため、これを追試している。トルコ国周辺地域のフィールドワークは付近の治安情勢を考慮し、慎重に行うことを確認しているが、なお厳しい情勢が続いているため、先方より検体の提供を受けることで調整している。トルコ周辺地域の地政学的リスクの高まりのため、周辺地域のフィールドワークは付近の情勢を考慮し、慎重に行うこととしたため。周期性の炎症発作の直接の原因メカニズムは不明である。そこで、本研究では、自己炎症疾患の疾患責任遺伝子に変異をもつ患者と健常者の発作前後のペア血漿を利用して、コムギ無細胞タンパク質合成技術による試験管内インフラマソーム再構成アッセイシステムで陽性シグナルをもつ活性分画を精製して特定することにより、周期性炎症発作の直接的原因となる発症トリガーを解明する。これまでに、自己炎症疾患の原因となる責任遺伝子産物のNLRP3, Nod2, NLRC4, Pyrinの試験管内無細胞インフラマソームの再構成に成功した。またそれらの疾患特異的変異体からなる異常インフラマソームの再構成にも成功した。また、これまで自己炎症疾患の知られていないインフラマソーム関連タンパク質であるAIM2, Nod1やそのほかのNLRP, NLRCタンパク質からなるインフラマソームの再構成にも成功した。これらのインフラマソームに対するリガンドの探索を行い、複数のトリガー物質の同定に成功した。これらの成果は、Journal of Immunological Methods, Scientific World Journal, European Journal of Inflammation, Inflammation and Regenerationなどの学術雑誌に発表した。Pyrinインフラマソームついて、トルコでの生活習慣や飲料水などの環境因子がおよぼす影響を解析した。またそれらの相関する環境中因子について分析した。これらの共同研究の成果については、2016年度プロテインアイランド松山国際シンポジウムでBogazici大学の担当教授とともに発表を行った、今後は大学間協定を結ぶなどの環境を整えた上で、引き続き共同研究を行っていくことを確認した。フィールドワークを見直し、トルコのBogazici大学の研究グループによる検体の提供を受ける。そのため、本年度、研究成果の発表と結果のすり合わせのために、9月に愛媛大学のシンポジウムへ招聘し、インフラマソーム活性化因子の比較と検討を行う。28年度中には生活習慣や生活環境による血清中の分子の特定を行い、それらを阻害する分子の探索まで研究を推進させたい。28年度が最終年度であるため、記入しない。病理学平成27年度以降、当初の目的に沿って、トルコのBogazici大学の研究グループと家族性地中海

熱の責任遺伝子MEFVに本邦にはないM694VヘテロとM694Vホモの変異の存在する症例の選定を行う。また、国内の家族性地中海熱の症例の選定を同時に行い、血清中インフラマソーム活性化因子の比較を行う。28年度中には生活習慣や生活環境による血清中の分子の特定を行い、それらを阻害する分子の探索まで研究を推進させたい。トルコ周辺地域のフィールドワークを、付近の情勢を考慮し、慎重に行うこととしたため。28年度が最終年度であるため、記入しない。現地でのデータ解析を一部本邦での解析に移行して行う費用として計上し、残額を最終年度の旅費、調査研究費として計上したい。研究期間の延長を考慮に入れ、次年度以降と最終年度以降に延長した場合の旅費、調査研究費として計上したい。
肝微小循環に対するエンドトキシンの影響-in vivoでの急性ならびに慢性アルコール投与ラットにおける検討-

(1)エンドトキシン投与による肝微小循環への影響-fluoresceinisothiocyanate(FITC)でラベルした赤血球を用い肝類洞内赤血球速度を測定したところ、全経過を通じてpericentral zoneの肝類洞内赤血球速度の方が、midzoneよりも速かった。Lipopolysaccharides(LPS)1mg/kgの静脈内投与では、30分後より肝類洞内赤血球速度は徐々に低下した。このとき、門脈圧は45分後より上昇しはじめ、平均動脈血圧は一過性に下降するが5分後にはほぼ回復し、その後有意な変化を認めなかった。一方、LPS 5mg/kgを投与すると、15分をピークに肝類洞内赤血球速度の一過性の増加を認め、このとき門脈圧も上昇しており、hyperdynamicな状態が惹起されると考えられた。その後はLPS1mg/kg投与時よりも早期に肝類洞内赤血球速度の低下をきたした。これらの機序として、LPSによる血管作働性物質の上昇とその後の凝固線溶系の亢進が考えられる。(2)慢性エタノール投与ラットでの検討-慢性エタノール投与群では、LPS1mg/kgの投与では対照群には認められない早期の肝類洞内赤血球速度の増加をきたし、最終的には対照群に比して早期に肝類洞内赤血球速度の低下をきたした。この一過性の増加は門脈圧の増加により、その後vasodilatorの産生により門脈圧が正常化するのと同時に肝類洞内赤血球速度は低下すると考えられた。肝類洞内赤血球速度の低下には、交感神経系を介した腸管血流ひいては門脈血流の減少や中心静脈圧の上昇による肝のうっ血の他に、類洞内の変化として、白血球の膠着、血栓の形成などによる細胞間相互反応やサイトカイン、活性酸素による血管抵抗の増加が関与している可能性が考えられた。この変化は対照群にLPS 5mg/kgを投与すると認められたものと似ており、慢性エタノール投与ラットでは、LPSの処理能力が低下しており、凝固線溶系の亢進をきたし易いことが示唆された。
ヘテロ転写系の相関制御による色素体分化プロセスと環境応答系の解明

高等植物色素体内では真正細菌型(PEP)とT7ファージ型(NEP)の由来も構造機能も異なるヘテロなRNAポリメラーゼ群が機能している。PEPの転写特異性は核コードのシグマサブユニットが担っている。H18年度は特にNEPの機能分担と相関について以下を解明した。NEPについてRpoTpの欠損が葉肉細胞中の葉緑体の発達阻害だけでなく細胞数の減少と補償的に肥大化をおこし、結果的に葉の形態を鋸歯に変化させること、しかし、細胞自体の緑化や葉緑体分化は時間経過とともに部分的に回復することから、RpoTmpとの機能的相補性が示唆された。RpoTmpの欠損が葉緑体発達段階におけるPEPの発現の遅れを招き、PEPによる光合成系遺伝子の発現や複数のtRNAの発現も低下し、ストロマ・ラメラが消失する一方、核コードの色素体翻訳系遺伝子の発現が亢進している可能性がマイクロアレイ解析から示唆された。RpoTmpは根や維管束系周辺での発現が示唆されており、このこととの関連性が考察された。一方、シロイヌナズナ葉緑体におけるin vitro転写・翻訳系の構築を目指し、均質で量を確保できる緑色培養細胞T87を活用すべく光独立栄養条件での培養法を確立し、クロロフィル量の増加と光合成能、光応答性の回復を確認した。そしてこの系を用いて培養したT87細胞から葉緑体を精製する方法を確立した。さらに葉緑体tRNA量が明暗やN/C栄費成分、温度条件によって動的に変化すること、PNPaseの欠失や翻訳活性の阻害によっても影響を受けることを明らかにした。植物細胞では細胞核、葉緑体(色素体)、ミトコンドリアそれぞれにゲノムが存在し、何らかの機構でクロストークしながら遺伝子発現を行って個体機能を統御していると考えられている。ミトコンドリアではT7ファージ型RNAポリメラーゼ(NEP)が機能し、葉緑体ではNEPに加え原始ラン藻由来の真正細菌型RNAポリメラーゼ(PEP)が機能している。シロイヌナズナには、ミトコンドリア局在性のRpo;T1(RpoTm)、葉緑体局在性のRpoT;3(RpoTp)と、ミトコンドリア・葉緑体の両方に局在するRpoT;2(RpoTmp)の3種類のNEPが存在する。オルガネラの発達過程やストレス応答機能を転写ネットワークの側面から捉えることで、人為的な植物機能の制御や環境耐性能の向上につながることが期待される。そこで本研究ではこれら葉緑体転写装置のうちRpoT;2についてその機能的重要性は葉緑体発達初期(発芽期から幼苗期)とストレス応答時に顕在化すると予想し、葉緑体コード、ミトコンドリアコード遺伝子のノザン解析、QPCR解析と、核コード遺伝子のマイクロアレイ解析、光合成活性の測定等を行った。その結果、RpoT;2欠失変異株の葉緑体を電子顕微鏡観察したところ、ストロマラメラが分断もしくは消失した異常な葉緑体が観察され、野生株に比べ変異株では光合成活性が約20%減少していた。また生育初期段階においてRpoT;2変異株では、葉緑体コードでNEP絶対依存性が知られているrpo遺伝子(PEPコアサブユニットをコード)やaccD遺伝子に加えて複数のtRNA遺伝子の発現レベルが低下しており、PEP依存的光合成系遺伝子の発現が遅延していた。逆にミトコンドリア遺伝子については調べた範囲で発現レベルが減少したものはなく、むしろ上昇している遺伝子が存在した。また翻訳阻害剤や光合成阻害剤に対してrpoC2やtRNAの応答性がみられ、発現そのものも応答性もRpoT;2依存的なものや応答性は非依存的なものなど多様性が示された。
シナプス可塑性における代射調節型グルタミン酸受容体と細胞内カルシウム動員の役割

本研究計画では、シナプス可塑性の代表的な例である海馬の長期増強におけるCa^<2+>の役割を追求することを目的とする。特に細胞外からのCa^<2+>流入ではなく、我々が最近見い出したGタンパク質と共役する代射調節型(metabotropic)Glu受容体を介した細胞内Ca^<2+>動員の役割を追求することを目的とする。この目的のため主として海馬スライス標本を用いた電気生理学的解析と海馬単離細胞を用いたfuraー2蛍光顕微分光法による解析を行い、次のような知見を得た。1.海馬CA1野の長期増強はNMDA受容体のアンタゴニストで阻害されるが、CA3野苔状線雑シナプスの長期増強は、NMDA、非NMDAいずれのGlu受容体のアンタゴニストによっても影響を受けないが、AP3によって抑制を受けることが分かった。これらの性質はいずれもmetabotropic Glu受容体の性質と一致しており、この結果から、この受容体が、CA3野苔状線維シナプスの長期増強に重要な役割を果たしていると考えられることが分かった。2.CA1野、CA3野、歯状回等の領域より単離した細胞を用い、furaー2蛍光法によって、グルタミン酸受容体アゴニスト刺激による細胞内Ca^<2+>動員とCa^<2+>流入を比較測定し、海馬内各領域のCa^<2+>動態の特微を検討した。その結果、metabotropic Glu受容体はCA3野をはじめ海馬内の各部位に分布しており、細胞内Ca^<2+>動員を引き起こし、生理機能上重要な役割を果たしていると考えられることが分かった。
大規模ゲノム配列解析による肺腺がんの亜型分類

肺腺がんのトランスクリプトームデータを公共データベースより取得し、既報の遺伝子セットでサブタイプ分類を実施した。特にがんゲノムアトラスより548症例の肺腺がんのデータを取得し、トランスクリプトームでのサブタイプ分類を実施後、サブタイプごとのゲノム異常を解析した。既報と類似した発現パターンのサブタイプが同定され、特徴的な変異をもつ遺伝子が得られた。また、サブタイプと関連するマイクロRNA予測を実施した。自施設の肺腺がん24症例のマイクロアレイ実験を行い、マイクロRNAの網羅的発現解析の結果、サブタイプ特異的なマイクロRNAを同定・検証した。統合的な解析を可能にするために、肺がんのゲノム・トランスクリプトームデータを次世代シークエンサーのデータベースより取得した。特に、がんゲノムアトラスより548症例の肺腺がんのデータを取得し解析に供した。他国の肺腺がんにおいても、既報との分類が可能かどうか検証するために、スウェーデン人の肺腺がん106例の遺伝子発現プロファイルに対してサブタイプ分類を実施した。肺腺がんのトランスクリプトームデータを公共データベースより取得し、既報の遺伝子セットにてサブタイプ分類を実施した。特にがんゲノムアトラスより548症例の肺腺がんのデータを取得しトランスクリプトームサブタイプ分類を実施し、サブタイプごとのゲノム異常を同定した。既報と発現パターンが類似したサブタイプが同定され、特徴的な変異をもつ遺伝子が得られた。また、サブタイプと関連するマイクロRNA予測のための準備を進めた。計画に従い、公共データベースからトランスクリプトームデータを取得し、サブタイプを同定した。がんゲノムアトラスのデータについては、サブタイプのゲノム異常とサブタイプ特異的なマイクロRNAを予測できた。自施設の肺腺がん24症例のデータを用いて、サブタイプ特異的なマイクロRNAの同定と検証を実施できた。肺腺がんのトランスクリプトームデータを公共データベースより探索し、従来の想定よりも多い、7つのデータセットが得られた。我々が報告した神経内分泌遺伝子セットでサブタイプ分類を実施した。各データセットより神経内分泌サブタイプが得られ、生存解析を実施したところ、米国と日本のデータセットで有意差が得られた。その結果、既報と類似した発現パターンのサブタイプが同定され、神経内分泌特徴的な変異をもつ遺伝子が得られた。自施設のデータセットに対しては、すでにトランスクリプトームデータ取得済みの肺腺がんの中から各サブタイプから8症例ずつ計24症例のマイクロRNAマイクロアレイ実験を実施した。マイクロRNAプロファイルの階層的クラスタリングの結果、トランスクリプトーム解析とは異なるサブタイプが得られた。サブタイプ特異的なマイクロRNAを同定・検証し、成果発表を行った。本研究のように、大規模にトランスクリプトームプロファイリングによる肺線がんの神経内分泌サブタイプを検証した事例はない。また、マイクロRNAと遺伝子発現との関係を検討できたことにも意義がある。がんゲノムアトラスのデータに関しては神経内分泌特性と遺伝子変異との関係を明らかにすることができた。今後、自施設の症例のシーケンス情報を取得することで、日本人の神経内分泌特性と遺伝子変異との解明が期待できる。計画どおり、公共のデータベースからトランスクリプトームデータを取得し、既報と同手法にてサブタイプモデルを構築できた。がんゲノムアトラスのデータについてはサブタイプごとのゲノム異常を同定できた。得られた結果に、追加解析も加えてまとめ、研究を発展させる。ゲノムインフォマティクス計画書に基づき研究を進める。研究計画書に記載の事項を達成した。平成28年10月6-8日開催予定の第75回日本癌学会学術総会(横浜)にて本研究成果を発表するため。発表予定学会の変更のため。学会参加費用に充当予定。計画書に基づき研究を進める。追加事項としてはより多くのデータセットを収集する。また、分類を記載の手法以外の方法でも検討する。平成27年度の学会発表費用に充当予定。預金利息が発生したため。物品の振込手数料に充当予定。
3次元実体画像表示認識ステ-ションの開発

本研究は、任意の断層面を瞬時に取り出したり、組織の立体表示を高速に実現できる実体像表示システムを設計製作し、3次元的な体内の構造や状況を認識するためのシステムを作成することを目的としている。本年度の研究成果を以下に記す。1.本システムは、3次元アドレス発生回路により3次元メモリを高速にアクセスし、任意断面を瞬時に取り出して表示することができるものであるが、3D画像メモリを128×128×128から256×256×256のサイズに拡大し、より精密なデ-タを取り扱えるようにシステムを拡張した。2.平滑フィルタ、微分演算回路、空間ウインドウ処理回路等のハ-ドウェア回路を付加し、システムの処理速度の向上を計るとともに、3次元メモリをアクセスするアドレスバスに付加回路をつけて任意断面の動画表示機能を構成した。これにより、周期的に変動する3次元充満物体の拍動断面形状を拍動状態のまま任意の位置を切り出してオンラインで観察することが可能となった。3.MRI心臓断層から心臓各部立体構成を行い、その拍動状況の表示および心機能の表示手法についての検討を行った。4.各臓器の任意断面形状、3次元形状、および拍動などが、対話的にオンラインまたは極めて短時間で表示されるので、患部のイメ-ジが容易に把握でき、医師の的確かつ迅速な診断への有効な画像ワ-クステ-ションの一部として使用されることが期待できる。本システムはパ-ソナルコンピュ-タから送られるマイクロコ-ドにより制御されており、種々のソフトウェアを付加することにより、より使いがってのよいシステムにすることが可能であり、今後種々の問題に適用していく中で改善していくことが必要であろう。
百日咳毒素の細胞接着因子及び情報伝達因子としての作用とサブユニット構造の関係

百日咳毒素(PT)は、5種の異なるサブユニット(S1-S5)から構成され、ユニークで多彩な生物活性を内分泌系、免疫系、神経系、循環器系等で発現する。PTは、S2-S5の5量体部分(B)が細胞に結合してG蛋白のADPリボシラーゼ活性を持つS1を細胞内に送り込む事により作用を発揮すると考えられているが。Bを構成するサブユニットの細胞に対する反応特異性の解析は余り進展が見られていない。本研究では、白血球増多症を中心に抗PTモノクローナル抗体を主要武器としてPTの接着因子として、情報伝達因子としての作用を解析した。我々はマウスがPTの脳室内投与により脳症を起こし、末梢白血球の増多症をも起こす事を見いだしたので、異なる投与ルートの系でのPTへのモノクローナル抗体の中和作用を解析した。その結果モノクローナル抗体によるPTの各生物活性中和能と白血球増多症の抑制との間には必ずしも一致は見られず、条件により微妙な差の生ずる事が認められた。モノクローナル抗体による中和実験からは、PT作用には全サブユニットが必要であるが、相対的に脳室内ではS1及びS2が優先的役割を果たし、末梢ではS3の作用がより重要である事、S1とS4が活性構造の保護及び発現に緊密な関係を構築している事を示唆する結果が認められた。これらの結果から、PTの細胞接着にはS2、S3が共に関与しているが、臓器、細胞及び周囲の化学物質環境の差異がS2,S3の役割のバランスに影響を与えてS4の構造変化を通してS1の酵素作用による情報伝達ひては生理作用に多様性をもたらしている考察される。本研究で得られた基礎データは複雑な白血球増多症の発症機構及び脳室内でのPT作用に於けるPTサブユニットの役割に関する今後の研究に有用な材料と方法を提示したと言える。今年度は百日咳毒素による末梢白血球増多症の誘発と抗体による抑制を中心に検討した。PTサブユニット及び各サブユニットに対するモノクローナル抗体を用いて研究を進めた結果モノクローナル抗体によるPTの各生物活性中和能と白血球増多症の抑制との間には必ずしも一致は見られず、叉更にPTの投与ルートにより白血球増多症に対する抑制効果が異なるモノクローナル抗体が見いだされた。白血球増多症の抗PTモノクローナル抗体による中和のkineticsを見ると、中和抗体による認識部位の違いにより白血球減少のパターンに微妙な差異があり、白血球増多症の発症機構の複雑性を示唆すると共に、抗PTモノクローナル抗体が今後の解析に有用な材料と方法を提示した結果が得られた。そこで、代表的な抗PTモノクローナル抗体(IgG)のパパイン消化によるFab調製の条件を検討し、抗体による至適条件の差異についても検討を重ねた。但し、安全な保存条件を確立するのには、まだ検討すべき事が多く、Fabでの実験を軌道に乗せるにはいくつかの解決すべき点が残されている。一方、百日咳菌強毒株およびPT産生変異株由来のPTの各サブユニットをHPLCで効率よく分離精製し、限定分解によるペプチドを分画して蛋白化学的にPTの活性構造の解析を行う実験は目下準備段階である。従って真核細胞の接着分子、特にセレクチン類とPT構造的、機能的類似性をモノクローナル抗体との反応性及びサブユニット由来ペプチドによる拮抗阻害を通じて解析する実験及び細胞接着因子並びに情報伝達因子としてのBオリゴマーの作用とGTP結合蛋白質としてのSIとの相互作用を解析する実験は次年度からの主計画となる。

昨年に引き続き百日咳毒素(PT)によるマウス末梢白血球増多症の誘発と抗PT抗体による抑制のKineticsの検討を進めるため、導入すべき方法及び技術の再検討を行い、1)チャイニーズハムスターオヴァリー(CHO)細胞へのPT結合のKineticsをPTによる細胞集合活性を指標にして解析する実験及び、2)マウスリンパ節(頸部、腋〓、上腕、鼠径部及び腸間膜リンパ節)細胞へPT、PTサブユニットまたは変異PTをin vitroで作用させ、PTタンパク質結合リンパ細胞の作用をin vivoで調べると共にPTの細胞への結合を蛍光色素を用いて定性的に、ELISAにより定量的に解析する系の二通りの実験系を併用して実験を進めた。1):CHO細胞へのPT結合速度はPTの用量に依存した。洗浄によるPT除去可能時間はPT添加後1時間(5pg)-0時間(150pg)であり、抗PT抗体による中和は4時間(5pg)から15分(500pg)後の投与でも完全に認められた。CHO集合活性を顕微鏡下で認め得る迄の最小時間は6.5(5pg)-1.5(1500pg)であり、大量のPTを用いても1.5時間未満に細胞集合を認める事が出来なかった。2):マウスへのPT結合リンパ節細胞投与によって惹起された白血球増多症も1日後の抗体投与によって中和され、末梢白血球数の減少が認められた。この結果はPT抗原が長時間に亘って細胞表面などに抗体によって中和され得る状態で存在している可能性を示唆している。in vivoでのPTの局在の解析は本作用機序の解明に必須である。ビオチン化PT及び抗体と蛍光アビジン等を用いた種々の免疫細胞化学的手法によるPT検出条件を検討した結果PTによるリンパ節細胞の凝集活性と白血球増多活性との相関に関しても再検討の必要が認められた。百日咳毒素による白血球増多症の誘発と抗体による抑制を中心に、PTサブユニット及び各サブユニットに対するモノクローナル抗体を用いて研究を進めた。その結果モノクローナル抗体によるPTの各生物活性中和能と白血球増多症の抑制との間には必ずしも一致は見られず、叉更にPTの投与ルートにより白血球増多症に対する抑制効果が異なるモノクローナル抗体が見いだされた。我々はPTをマウス脳室内に投与する事により脳症を誘発し得る事を見いだし、このマウス脳症系をPT作用のユニークな解析の場として検討を加えている。マウスはPTの脳室内投与により脳症と共に末梢白血球の増多症を起こし、尾静脈内投与に比べ感度は低いが増多症誘発の経時的変化などのパターンには顕著な差は認められなかった。しかしモノクローナル抗体による中和の結果からは、S1及びS2が脳室内での作用により重要な役割を果たし、S3は末梢での作用がより大きく認められた。これらの結果はPTの細胞接着にはS2、S3が共に関与しているが、臓器、細胞及び周囲の化学物質環境の差異がS2,S3の役割のバランスに影響を与えてS1の酵素作用による情報伝達ひては生理作用に多様性をもたらしている事を強く示唆している。複雑な白血球増多症の発症機構及び脳室内でのPT作用に於けるPTサブユニットの役割に関する今後の研究に有用な材料と方法を提示した結果が得られた。叉、細胞に対するPTの初期作用として、これまでS2及びS3に注目していたが、S4とS1の立体構造との関係が作用の継続と特異性に深くかかわっている事を示唆する結果が得られた。これらの結果は最近発表されたPTの結晶構造からもサポートされた。
スカラー曲率が正の山辺計量の収束・退化の研究

当科学研究課題の目的は、スカラー曲率が正の山辺計量の収束・退化の解析とその低次元多様体への応用であった。具体的研究成果は下記の通りである。(1)山辺不変量正かつ体積1の山辺計量を持つn次元多様体の族Y(n)を考え、さらにある種の曲率積分有界の条件下で、収束・退化に関する成果を得た。これは、"11.研究発表の3番目の論文"の主結果の一般化である。(2)山辺計量の族Y(n)を考え、(1)とは別のタイプの種々の曲率積分有界の条件下で、それらのコンパクト性定理や正の定曲率計量に対するピンチング定理を得た。特に新しいタイプの定理としては、3次元閉多様体上の平坦な共形構造に対するピンチング定理を得た。以上(1)、(2)の研究成果は、次の論文にまとめており現在投稿中である。またこれらの研究過程において、スカラー曲率が正の山辺計量は、トポロジーへの応用上、3次元の場合が特に有用でありかつ幾つかの予想問題が自然に提出されることがわかった。4次元の場合においても、反自己双対共形構造に対象を制限すれば、山辺計量の収束・退化の研究はそのモデュライ空間の研究に有用である(この場合には、山辺不変量の符号の条件は不必要となる)。実際"Sobolev半径"と言う概念が導入でき、それを物差しとして、反自己双対的山辺計量の収束・退化の解析はある程度可能であることもわかった。この対象においては具体例が豊富で、今後の研究は反自己双対的山辺計量の収束・退化の研究を中心に進める予定である。上記の研究において、研究費補助金による研究連絡は極めて重要であった。
ヨーロッパにおける異文化間教育政策の展開過程に関する研究

まず、上記の理論的な検討のため、1993年に開催された欧州審議会のウィーン・サミット以降の主要な教育政策である「All Different, All Equal」施策に関連する資料、マイノリティ教育関係資料及び異文化間教育研究関連資料を体系的に収集し、分析を進めた。上記の資料により、これまでに得られた知見を整理した。その概要は、以下の通りである。1.ヨーロッパにおける異文化間教育政策は、1993年度のウイーン・サミット以降、マイノリティ教育・対策から、本格的に、新しい欧州市民形成へと展開している。3.さらに、ヨーロッパにおける異文化間教育政策は理論的な面における追究と共に、各国の諸学校段階及び社会教育分野において、欧州市民教育のための、教育実践や青年の異文化間訓練の実施段階に入っている。4.以上により、移民の定着、EU各国の国民の移動、旧東欧から帰還者などにより一層「多文化社会化」するヨーロッパにおいて、異文化間教育を共通の目的とし、しかも民主的な市民の育成のための鍵になる概念としての「異文化間トレランス」を実現することが、現今の重要な課題となっていることを確認した。今日、統合化が現実のものとなりつつあるヨーロッパ諸国においては、「ヨーロッパ市民」意識の形成が共通の教育政策課題となっている。本研究は、この課題達成のために追究されている「異文化間教育(intercultural education)」政策の展開についての理論的研究をその課題としている。研究初年度の本年度は、異文化間教育政策を特に積極的に推進している欧州審議会(Council of Europe)の本部(ストラスブール)及び欧州青年センター、ヨーロッパでの異文化間教育研究の拠点であるロンドン大学(異文化間教育研究センター)、パリ第5大学(「ジプシー・ロマ」研究センター)等において、異文化間教育研究者、政策推進者等へのインタビューを実施すると共に資料収集をおこなった。その結果、本年度においては以下のような成果を得た。まず、1993年に開催された欧州審議会のウィーン・サミット以降の主要な教育政策である「All Different,All Equal」施策に関連する異文化間教育関係資料、ヨーロッパにおけるマイノリティ教育関係資料及び異文化間教育研究関連資料を得ることができた。次に、上記の資料の分析を進めることにより、ヨーロッパにおける異文化間教育政策は理論的な面における追究と共に、各国の諸学校段階及び社会教育分野において、教育実践や青年の異文化間訓練の実施段階に入っていることが明らかになった。また、ヨーロッパの異文化間教育研究者との対話及び収集資料の整理、分析を進めたことにより、異文化間教育実践、多文化共生の実現のために「異文化間トレランス」が理論的課題となってきていることが明らかになった。研究第2年度である本年度は、異文化間教育政策を特に積極的に推進している欧州審議会(Council of Europe)の本部(ストラスブール)及び欧州青年センター、ヨーロッパでの異文化間教育研究の拠点であるロンドン大学(異文化間教育研究センター)、パリ第5大学(「ジプシー・ロマ」研究センター)等において、異文化間教育研究者、政策推進者等との研究交流(レビュー)を実施するとともに資料収集をおこなった。その結果、欧州審議会のウイーン・サミット(1993年)以降の主要な人権教育政策である「All Different, All Equal」施策に関連する異文化間教育関係資料、ヨーロッパにおけるマイノリティ教育関係資料及び異文化間教育研究関連資料を得ることができた。それとともに、上記の資料の分析を進めることにより、.ヨーロッパにおける異文化間教育政策は理論的な面における追究と共に、各国の諸学校段階及び社会教育分野において、教育実践や青年の異文化間訓練の実施とその審査段階に入っていることが明らかになった。ヨーロッパの異文化間教育研究者との対話及び収集資料の整理、分析を進めたことにより、異文化間教育実践・多文化共生の実現のために「異文化間トレランス」が理論的課題となってきていることが明らかになった。

最終年度である本年度は、これまでに収集した資料およびインタビューによる知見を整理し、報告書をとりまとめている。その結果、本年度においては以下のような成果を得た。1.ヨーロッパにおける異文化間教育政策に関する資料、特に1993年に開催された欧州審議会のウィーン・サミット以降の主要な教育政策である「All Different, All Equal」施策に関連する資料、ヨーロッパにおけるマイノリティ教育関係資料及び異文化間教育研究関連資料を概ね、体系的に収集することができた。3.上記の資料の分析を進めることにより、ヨーロッパにおける異文化間教育政策は理論的な面における追究と共に、各国の諸学校段階及び社会教育分野において、教育実践や青年の異文化間訓練の実施段階に入っていることが明らかになった。4.以上により、移民の定着、EU各国の国民の移動、旧東欧から帰還者などにより一層「多文化社会化」するヨーロッパにおいて、異文化間教育を共通の目的とし、しかも民主的な市民の育成のための鍵になる概念としての「異文化間トレランス」を実現することが、現今の重要な課題となっていることを確認した。
ロッドバンドル内気液二相流の界面積濃度輸送・気相拡散機構解明に関する研究

ロッドバンドル内複雑な気液二相流の流動特性と気泡拡散移動挙動を予測可能なモデルを開発する目的を実現するために、平成30年度は6×6ロッドバンドル実験装置を利用し、次の実験研究と理論開発を実施した。(1)広範囲流動条件において、2本光ファイバーで構成するダブルセンサー・プローブを用いた試験部流れ方向三個所の局所計測を実施し、ボイド率、界面積濃度、気泡上昇速度などのデータベースを構築した。(2)単相流を含む流動に対して、差圧計の高精度計測実験を行い、流れ方向の平均ボイド率と圧力損失のデータベースを再構築した。(3)気相非均一導入の流動条件において、4本光ファイバーで構成するフォーセンサー・プローブを用いた試験部流れ方向一個所の局所計測を実施し、ボイド率、界面積濃度、気泡速度、気泡径などの流動特性値データを取得した。その中のロッドバンドル断面内気泡径分布と気泡拡散速度などデータは当グループの独自方法で取得した貴重なデータである。(4)高速ビデオカメラを利用した流動様式の観察を行い、ロッドバンドル内気液二相流の画像データベースを構築した。(5)本実験で取得したデータの利用により、既存のロッドバンドル内気液二相流用ドリフトフラックスモデルと界面積濃度予測相関式を総合的に評価した。(6)局所パラメーターから断面平均値を求める既存の断面平均法を分析し、それらの問題点を明らかにした。更に、ロッドバンドル内気液二相流の局所パラメーターの断面内と軸方向分布及び気泡拡散現象を考慮した局所パラメーターの新しい断面平均法を提案・検証した。(7)ロッドバンドル内気液二相流の一群気泡界面積濃度輸送方程式のため、既存の気泡合一・分裂モデルを大幅に改良し、これらの改良モデルの有効性を実験データで検証した。(8)本年度の研究成果は国内外学術講演会で発表し、国際学術ジャーナルにも投稿・発表した。本年度計画していた、試験部流れ方向のダブルセンサー・プローブとフォーセンサー・プローブ計測系統の増設、ロッドバンドル内空気ー水気液二相流におけるプローブのボイド率、界面積濃度、気泡速度、気泡径などの測定、圧力計の圧力損失などの測定及び高速ビデオカメラの可視化測定を実施し、系統的なデータベースを構築した。さらに、実験データの解析によりロッドバンドル内気液二相流の流動特性と気泡移動拡散挙動を総合的に検討するとともに、既存のロッドバンドル内気液二相流用ドリフトフラックスモデルと界面積濃度予測相関式の予測改善点を明らかにした。また、ロッドバンドル内気液二相流の一群気泡界面積濃度輸送方程式開発のため、既存の気泡合一・分裂モデルを大幅に改良した。以上のように、本年度の成果は、当初計画をほぼ全て完了しており、それ以外の成果も得られいることから、概ね順調に進展したものと評価した。当初計画どおり成果が順調に得られており、最終年度も当初計画に沿って多センサー・プローブ計測系統の更なる増設、気相非均一導入の流動条件でのロッドバンドル内気液二相流の局所計測実施、広流動範囲のデータベースの構築、気相拡散機構と界面積濃度輸送機構の解明ならびに入口条件を考慮したドリフトフラックスモデル・乱流誘起気泡衝突力モデル・界面積濃度輸送方程式の開発研究を進展させる予定である。ロッドバンドル内複雑な気液二相流の流動特性と気泡移動拡散挙動を予測可能なモデルを開発する目的を実現するために、平成29年度は以下の実験と理論研究を実施した。(1)既存の6×6ロッドバンドル実験装置を改造し、次のような特徴を持つようになった。(a)新しく製作した気相の導入を制御する気液混合器を実験装置への装着により、試験部に7通りの気相導入と液相入口効果の最小化が可能になった。(b)ロッドバンドルのスペーサによる圧力損失の急変化に対応できるように差圧計測系統を改良し、広範囲の気液二相流の局所圧力損失の計測ができるようになった。(c)2と4本光ファイバーで構成するダブルセンサー・プローブと4センサー・プローブの計測系統を整備・改良した。(2)差圧計の計測実験を行い、流れ方向の平均ボイド率と圧力損失のデータベースを構築した。(3)試験部の一個所において、ダブルセンサー・プローブを用いた実験を実施し、ボイド率、界面積濃度などのデータベースを構築した。(4)試験部の一個所において、4センサー・プローブを用いた実験を実施し、ボイド率、界面積濃度、気泡速度、気泡径などの流動特性値データを取得した。(5)本実験のデータと既存の他の研究者の実験データとの比較と分析により、ロッドバンドル内気液二相流の圧力損失とその予測相関式を総合的に検討した。(6)ロッドバンドル内気液二相流のボイド率分布と気泡拡散現象に対して解析を行い、その結果を既存のドリフトフラックスモデルのボイド率予測結果と比較し、既存のドリフトフラックスモデルの問題点を明らかにした。(7)ロッドバンドル内気液二相流の界面積濃度輸送方程式開発のため、既存の界面積濃度輸送方程式及び気泡合一・分裂モデルをレビューし、それらのモデルの妥当性評価を行った。本年度計画していた、気相の導入を制御する気液混合器をロッドバンドル実験装置に装着する改造、差圧計測系統の性能拡充、多センサー・プローブ計測系統の整備・改良

ならびにロッドバンドル内空気ー水気液二相流におけるボイド率、界面積濃度、気泡速度、気泡径、圧力損失などの測定を実施し、データベースを構築した。さらに、流動様式と実験データの解析により、ロッドバンドル内気液二相流の流動特性と気泡移動拡散挙動を総合的に検討するとともに、その気泡拡散を含む一部の特性と現象が既存のドリフトフラックスモデルで予測できないことを明らかにした。また、ロッドバンドル内気液二相流の界面積濃度輸送方程式開発のため、既存の界面積濃度輸送方程式及び気泡合一・分裂モデルをレビューし、それらのモデルの妥当性評価を行った。以上のように、本年度の成果は、当初計画をほぼ全て完了しており、それ以外の成果も得られいることから、概ね順調に進展したものと評価した。ロッドバンドル内複雑な気液二相流の流動特性と気泡拡散移動挙動を予測可能なモデルを開発する目的を実現するために、平成30年度は6×6ロッドバンドル実験装置を利用し、次の実験研究と理論開発を実施した。(1)広範囲流動条件において、2本光ファイバーで構成するダブルセンサー・プローブを用いた試験部流れ方向三個所の局所計測を実施し、ボイド率、界面積濃度、気泡上昇速度などのデータベースを構築した。(2)単相流を含む流動に対して、差圧計の高精度計測実験を行い、流れ方向の平均ボイド率と圧力損失のデータベースを再構築した。(3)気相非均一導入の流動条件において、4本光ファイバーで構成するフォーセンサー・プローブを用いた試験部流れ方向一個所の局所計測を実施し、ボイド率、界面積濃度、気泡速度、気泡径などの流動特性値データを取得した。その中のロッドバンドル断面内気泡径分布と気泡拡散速度などデータは当グループの独自方法で取得した貴重なデータである。(4)高速ビデオカメラを利用した流動様式の観察を行い、ロッドバンドル内気液二相流の画像データベースを構築した。(5)本実験で取得したデータの利用により、既存のロッドバンドル内気液二相流用ドリフトフラックスモデルと界面積濃度予測相関式を総合的に評価した。(6)局所パラメーターから断面平均値を求める既存の断面平均法を分析し、それらの問題点を明らかにした。更に、ロッドバンドル内気液二相流の局所パラメーターの断面内と軸方向分布及び気泡拡散現象を考慮した局所パラメーターの新しい断面平均法を提案・検証した。(7)ロッドバンドル内気液二相流の一群気泡界面積濃度輸送方程式のため、既存の気泡合一・分裂モデルを大幅に改良し、これらの改良モデルの有効性を実験データで検証した。(8)本年度の研究成果は国内外学術講演会で発表し、国際学術ジャーナルにも投稿・発表した。本年度計画していた、試験部流れ方向のダブルセンサー・プローブとフォーセンサー・プローブ計測系統の増設、ロッドバンドル内空気ー水気液二相流におけるプローブのボイド率、界面積濃度、気泡速度、気泡径などの測定、圧力計の圧力損失などの測定及び高速ビデオカメラの可視化測定を実施し、系統的なデータベースを構築した。さらに、実験データの解析によりロッドバンドル内気液二相流の流動特性と気泡移動拡散挙動を総合的に検討するとともに、既存のロッドバンドル内気液二相流用ドリフトフラックスモデルと界面積濃度予測相関式の予測改善点を明らかにした。また、ロッドバンドル内気液二相流の一群気泡界面積濃度輸送方程式開発のため、既存の気泡合一・分裂モデルを大幅に改良した。
海浜部古墳の考古学的研究

古墳時代、島嶼部や船でしか近づけない海岸付近に造られた古墳について、現地調査・測量調査をおこない、その性格に迫る研究をおこなった。その結果、現在まで考えられてきたようにすべてを海人の墓とするには問題があるということがわかった。また、未報告の島嶼部古墳について、墳丘の測量調査と内部の実測調査をおこない、調査報告として公開した。その他、古墳時代後期において、海を介して伝わる技術について研究し、論文を著した。本研究の目的は,島嶼部に造られた古墳を「地方」の象徴,海から離れた内陸の古墳を「中央」の象徴ととらえ,中央と地方というキイワードをもとに,古墳時代後期の社会構造について検討するものである。本年度の研究成果の第一は,海浜部古墳にかんして九州北部を中心に論文にまとめ,また北陸沿岸部を伝う後期古墳についても日本考古学協会で研究発表し,論文を著したことである。これらの論文において,海浜部古墳にはいくつかの位相-広域的なものか,狭い範囲のものか-がみられること,それは後期古墳の埋葬施設の特徴を検討することで判断できること,などの新しい視点を提示できた。これにより今後,他地域の海浜部古墳について検討する際の基本的な点を整理できたと考えている。第二は海浜部古墳に関する測量調査の継続と,新たな測量調査を開始したことである。2006年におこなった愛知県佐久島における石室測量調査の成果を雑誌に投稿した(2007年刊行)が,調査については次年度も引き続きおこなう予定としている。いっぽう,北九州市の曽根干潟に存在する小島である間島において,すでに存在が確認されていたものの,情報がまったくなかった間島古墳群にかんして,墳丘の平板測量をおこなっている。今回の調査により6基といわれていた古墳は,10数基に増える見込みである。いずれの調査も継続中であるが,研究期間中における終了と論文投稿による報告を目指している。第三は列島各地の島嶼部古墳の調査をおこなったことである。東京湾周辺の古墳,房総半島の古墳,伊勢、志摩の離島に造られた古墳,熊本・八代海周辺の古墳などの調査をすでに終えた。また,北九州市内の離島である藍島と貝島へ赴き,海人の墓といわれた後期古墳を確認し,写真撮影と遺構の観察をおこなった。これらの調査は次年度以降も継続していく予定である。本研究の目的は、島嶼部に造られた古墳を「地方」の象徴、海から離れた内陸の古墳を「中央」の象徴ととらえ、中央と地方というキイワードをもとに、古墳時代後期の社会構造について検討するものである。本年度の研究成果の第一は、平成19年度に日本考古学協会で研究発表・シンポジウムをおこなった、北陸の沿岸部を伝う後期古墳についての論文が著書(分担執筆)として刊行されることである。本論文を図書として刊行することで、研究成果が広く公開されることになる。第二は海浜部古墳の測量調査をおこなったことである。今年度にあらたに愛知県佐久島に所在する秋葉山1号墳の横穴式石室と墳丘の測量調査をおこない、その成果については、現在まとめ・執筆をおこなっているところである。この調査からは、島嶼に造られた古墳のうち、島の中央部や最高所に造られる古墳は、島内でもっとも早く造られるという傾向が証明された。第三には、平成19年度から開始した北九州市曽根干潟の間島古墳群の平板測量をおこなっていることである。調査個所の立地が干潟の中であり、調査の実施が天候や干潮に左右されるため、調査は遅々としているものの、研究期間中には終了し、論文による報告を目指している。第四は列島各地の島嶼部古墳の調査をおこなったことである。沖縄県の古墳時代相当墳墓、壱岐島の古墳などの、調査を終えた。また、日本を「中央」とみた際、「地方」にあたると考えられる、朝鮮半島の倭系古墳についても、現地に赴き、写真撮影と遺構の観察をおこなった。これらの調査は一部次年度にもおこなう予定である。研究最終年度にあたる本年の成果としては、平成19年度からおこなっていた北九州市小倉南区所在の間島古墳群の測量調査成果を報告したことが挙げられる。報告では間島古墳群の分布調査と、遺存状態のよい1号墳の埋葬施設・墳丘の実測調査の結果を公表した。分布調査の結果、間島古墳群は干潟の中央に浮かぶ小島に造られた総数12基の古墳群で、古墳時代後期に造られたものである。間島1号墳の埋葬施設は単室の横穴式石室で、壁体には島内に散在する花崗岩を使っている。またその構造は間島の対岸に所在する下吉田古墳群の横穴式石室と共通しており、島と陸地という異なる立地ではあるが、両者を一連のものとしてとらえるのが妥当と考えた。

下吉田古墳群と間島古墳群の被葬者は曽根干潟を自由に行き来することのできた人物の奥ツ城と考えられ、これらの古墳群に限っていうなら古墳の立地は被葬者の性格に関係しないといえる。つまり、陸地からかなり近い島と、海に面した地は古墳時代のひとびとにとって同じようにとらえられる土地であったと考えられるのである。なお、本報告によって、これまで確認のみで詳細な報告や実測図の公開がなされていなかった古墳の実態について明らかにすることができた。そのほか、各地の島嶼部の古墳について現地に赴き調査をおこなった。また、期間中に研究の総まとめにあたる論文成稿が済んでいないため、今後努力したい。
膠原病患者の可溶性CD4分子と結合しているレトロウイルスの解析と単離

CD4mRNAのalternative splicingの有無を検討するためプライマーをCD4の膜貫通部をはさむよう設定し、正常者リンパ球、T細胞株を抗CD3抗体、mitogenで刺激し、またsCD4の高値を示した症例のリンパ球をPCR法を用いてmRNAの検出を施行した。その結果、予測sizeと異るalternative splicingを示唆するsizeのbandは増幅できなかった。全身性エリテマトーデス、シェ-グレン症候群、慢性関節リウマチ患者のうち、sCD4分子の高値の患者を集め、リンパ球、滑幕組織を用いて未知のレトロウイルスの存在を検討した。CD4結合部位でレトロウイルス共通に見い出される部位であるHIVのgp120のpoint mutationの少ない部位を増幅するプライマーを設定しRT PCR法でmRNAの発現をsCD4分子高値の患者のリンパ球と滑膜組織で検討した。その結果20例の検索では全て陰性であった。そこでFluorescein Differential Display法を用いて、sCD4分子高値の慢性関節リウマチ患者と正常者リンパ球の遺伝子の発現変動を検索し正常者では発現されていない遺伝子断片のサブクローニングを自動塩基配列解析装置で施行し、そのうちの1つのタッグがマウスの乳癌内在性レトロウイルスのHERV-kと相同性を持つことがわかった。現在この遺伝子が疾患特異的に発現しているかRTPCR法で解析を行っている。平成6年度の目標は全身性エレテマトデス,シェ-グレン症候群、慢性関節リウマチ患者の血清をできるだけ採取し,可溶性CD4を測定し,高値な血清および体液をできるだけ集めることである.慢性関節リウマチ患者36例,全身性エリテマトデス患者9例,シェ-グレン症候群患者7例の血清,また慢性関節リウマチ患者関節液7例,変形性膝関節症7例の可溶性CD4分子を測定した.その結果,15例の慢性関節リウマチ患者に,3例のシェ-グレン症候群患者が高値を示し,内5例の慢性関節リウマチ患者血清は著明な高値(1000U/ml)を示した.また8例の慢性関節リウマチ患者関節液が高値を示した.来年度はこれらの高値な患者の血清,関節液およびリンパ球よりウイルスの検索を行う予定である.本年度の目標は可溶性CD4分子高値の全身性エリテマトーデス、シェ-グレン症候群、慢性関節リウマチ患者のリンパ球や滑膜組織を用いてレトロウイルスを検出する事である。昨年集めた慢性関節リウマチ患者36例のうち15例が高値を示したので、この高値患者で膝関節置換術時に得られた滑膜および関節液リンパ球を用いてレトロウイルスの検索をおこなった。方法はCD4とレトロウイルスの代表であるHIVのgp120(CD4結合部位でレトロウイルス共通に見い出される部位)のpoint mutationの少ない部位を増幅するプライマーを設定しRT-PCR法でmRNAの発現を検討した。その結果まだ陽性の結果を得ていない。本年度の研究は一昨年や昨年に続いて、全身性エリテマトーデス患者、シェ-グレン症候群、慢性関節リウマチ患者の可溶性CD4分子高値の患者を集め、リンパ球や滑膜組織を用いてレトロウイルスを検出することである。今までの研究からはCD4結合部位でレトロウイルス共通に見い出される部位であるHIVのgpl120のpoint mutationの少ない部位を増幅するプライマーを設定しRT PCR法でmRNAの発現を可溶性CD4分子高値の患者のリンパ球を検討した。その結果20例の検索ではすべて陰性であった。そこでつぎにFluorecen Differencial Display法を用いて、これらの疾患に相関して発現する遺伝子を単離する方法の解析をおこなった。その結果一例の可溶性CD4分子高値の慢性関節リウマチ患者リンパ球から健常人には認められない1クローンを見い出した。これをpT7blue vectorにサブクローニングし、自動塩基配列解析装置によりその塩基配列を決定したところ、マウスの乳癌内在性レトロウイルスの一部であるHERV-kとアミノ酸レベルで有意な相同性をもつ遺伝子を発見した。現在この遺伝子を持つ患者のPCR法で検索を行っている。

慢性関節リウマチに特異的に発現していれば、HERV-kファミリーの新規レトロウイルスを発見できたことになり、慢性関節リウマチの病因解明につながる成果と思われる。
歯胚におけるBMP4遺伝子の役割と同定

歯胚の発生過程におけるBMP4の生理的な役割を明らかにするため、BMP4 mRNAに対するアンチセンス・オリゴ(AS-ODN)による翻訳阻害実験を行い、歯の形成過程におけるBMP4の役割の解析を試みた。胎齢13.5日のマウスより摘出した歯胚を、培養下でAS-ODNによって14日間処理すると、以下のような特徴の見られる歯胚が高頻度に認められた。1)歯冠の咬頭形成が阻害されていた。2)内エナメル上皮細胞は、歯冠隣接部域ではエナメル芽細胞への分化が進行していたが、咬合面部域では未分化のままであった。3)歯乳頭の成長抑制が認められた。また、細胞数の減少も認められた。4)象牙芽細胞の分化は、歯冠全域にわたって対照群と大差はなく、象牙質の分泌も認められた。さらに、このAS-ODNによる咬頭形成の阻害は、エナメル結節の形成阻害と咬合面部域における内エナメル上皮細胞の分化と増殖異常によるものであることが示された。このことより、BMP4は、歯胚の発生過程において、咬頭形成に必須な因子であることが示唆された。