hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
発がん過程からみた60種類の食品および嗜好品の疫学的評価

目的:1982年に全国18市町村の国保加入者とがん死亡率に特徴を示すモルモン教徒の3069才の年齢階層にある男女全員について60種類の食品および嗜好品の過去から現在に至る10才毎の摂取量に関するアンケート調査を行った。既に、調査から10年を経過し、各対象地域でのがん発生者を追跡して、これら60種類の食品・嗜好品ががん発生過程にどの様に関係しているかを知ることを目的とした。方法:4調査地域でがん発生者の追跡が遅れ、これを除く14市町村とモルモン教の対象者で解析を行った。観察期間は対象者は調査日から1992年10月末日まで行い、がん発生率は観察対象者の人年を母数として各年代毎に算出した。死亡、転出およびがん発生者はそれの生じた年までを観察年とした。対象者は男122612人年、女143363人年であった。対象者は食品・嗜好品の摂取量を5段階評価で分類し、過去から現在まで4.5の高摂取群、1,2の低摂取群、30才以前が1,2で、れそ以後4,5への変化群、30才以前が4,5で、以後1,2への変化群の4群間で胃、腸、肺、肝、乳、子宮、造血器官およびその他の9部位の発がん率を比較した。成績:著名な関係の見られたがんは発生率の高率な胃がん、肺がんおよび乳がんで、発がん率を高める食品・嗜好品は、焼き魚、塩辛、煮魚、納豆、山菜、乳酸飲料、炭酸飲料、果実および一部酒類で、特に、茶がゆ、焼き魚、塩辛、山菜など強いイニシエーターとして働いていた。逆に発がん率を低める物は生野菜、レバー、豆腐、海草(生、酢物)、保存きのこおよび干菓子類などであった。また、がんの部位に特異的なものとしては肺がんに対するたばこと乳がんに対する牛乳で両者とも30才以降の低摂取群で急激な減少が見られ、両部位の発がんプロモーターとして働いている様子が伺えた。これらの観察を継続することで60種の食品、嗜好品と発がんの関係が明らかになって来るものと考えられた。
歯科医療機器のレギュラトリー・サイエンスの構築に関する研究

新しい歯科医療機器・歯科医療技術の早期実用化のためには、レギュラトリー・サイエンスにもとづき安全性、有効性を適切に立証する必要がある。本研究では、歯科医療従事者、研究者のための薬事に関する教育および歯科医療におけるリスクとベネフィットの客観的評価手法について検討を行った。その結果、学生教育において、薬事法に関する基礎知識および研究成果の製品化における課題について講義を設定した。また、質調整生存年を指標に用いてモンテカルロ・シミュレーションを行うことにより、リスクとベネフィットを定量的に比較することができ、歯科医療のリスク分析に有用であることがわかった。歯科医療機器のレギュラトリー・サイエンス(RS)は未だ確立されておらず、研究・開発側、審査側ともにRSの考え方が十分に浸透していないことから、いわゆるデバイス・ラグや、国産の優れたアイディアによる機器の商品化の遅れの要因のひとつにもなっている。現在、医療機器の審査迅速化、審査期間短縮に向けて産官学でさまざまな取り組みが行われ始めているが、「学」としては、歯科医療機器のRSの構築を目指し、科学的な視点から研究・開発側と審査側の橋渡し的役割を担うべきである。そこで本年度は、まず以下の点について検討、成果を得た。1.歯科医療機器の認証制度に関する問題点および解決策の提案について生体へのリスクレベルがクラスIIの医療機器については、平成23年度末の完全認証移行に向けての作業が進められているが、現在の認証審査に関する問題点等について、業界を中心にアカデミア、行政、認証審査機関等にアンケートを行い、認証制度に関する問題点の抽出・整理を行った後シンポジウムを開催した。その結果、代表的な問題点について、行政・審査機関、業界等立場の異なる参加者が議論を行い、認証制度の見直しに関する方向性について共通認識を持つことができた。2.インプラント承認基準のQ&A作成について歯科用インプラントの承認基準が平成21年5月に発出されたものの、未だ審査迅速化、承認件数の増加に至っていない。そのため、基準運用上の問題点・疑問点を抽出、現行の基準を見直し、より質の高い申請資料を作成するためのQ&A作成について、業界、行政、審査側とともに複数回のミーティングを行った。その結果、平成23年3月30日付で当該承認基準のQ&Aが発出されるに至った。その他、RSの専門家の人材育成のためのシステム作りについて、歯学部3、6年生に対して年各1回の講義を行っているが、より体系的なプログラムについてひきつづき検討中である。平成20年より、「医療機器の審査迅速化アクションプログラム」に基づきさまざまな取組みが実施されているが、歯科医療機器の審査状況は依然として改善しているとは言い難い。「学」としては、日本発の歯科医療機器をいち早く実用化するために、適切な評価方法、およびリスクマネジメントの考え方等について継続的な検討を行い、審査のあるべき姿を明確にする必要がある。そこで本年度は以下の点について検討を行い、成果を得た。1。歯科医療機器の承認・認証審査に関する問題点および解決策の提案歯科医療機器の審査における問題点について業界を中心に事前アンケートを行い、その結果をもとにシンポジウムを開催し、現状の把握と解決すべき課題について検討した。討論において、行政、臨床家、業界と立場の異なる参加者が、歯科特有の問題点や解決手段等について前向きな議論を行うことができた。2.歯科におけるレギュラトリー・サイエンス(RS)の専門家の人材育成RSの専門家の人材育成のためのシステム作りとして、まず、研究シーズが実用化に至るまでのプロセスおよび、その際に必要となる薬事法の基礎知識等について、歯学部3年生および生体材料工学研究所の学生・職員に対して各1回の講義を行った。3.審査統一化のためのガイドライン作成に関する検討歯科材料・器械の物理的、化学的、電気的、生物学的安全性評価の考え方について、業界、審査側、行政とともに従来の試験ガイドラインの見直しを行い、平成24年3月1日付で改訂版が発出されるに至った。その他、歯科診療形態の変化に即した日本発の新たな歯科医療機器・技術の実用化、世界展開を促進すべく臨学官産で複数回の検討を行い、歯科医療機器産業ビジョンの改訂、発出に向けての作業を行った。また、業界の薬事担当者等を対象とした講演により、歯科の薬事申請におけるRSの考え方、重要性について周知活動も行った。最近行政において、革新的な医療機器、医療技術の開発、実用化のスピードをあげるため、さまざまな規制・制度改革の検討が進められている。日本発の歯科医療機器等を世界に先駆けて製品化し、世界展開していくためには、歯科における特殊性をふまえたレギュラトリー・サイエンスの考え方を構築し、行政の動向に適切に対応していくことが重要である。本研究では、歯科医療機器の実用化において必須である薬事審査における課題を整理し、研究開発段階から実用化までを一貫してサポートできる、歯科領域で唯一の拠点形成に向けた基盤体制作りを目的としており、本年度は以下の成果を得た。

1.歯科医療機器の申請・審査プロセスにおける問題点の整理および解決策の提案:薬事法改正後の新たな規制と歯科における対応についてシンポジウムを開催し、事前アンケートをもとに臨学官産で意見交換を行った。討論では、法改正の進捗状況と新たに対応が求められる事項について再確認した。また、歯科における承認審査の大半を占める歯科用インプラントの審査について、産学から現状の課題と新たな評価方法の提案を行い、薬事審査がより円滑に行えるよう、踏み込んだ議論を行うことができた。2.薬事専門家の人材育成のためのシステム作り:今までこの領域について体系的な学生教育はほとんどなされておらず、歯科、工学系の学生に薬事に関する知識があまり浸透していないことから、レギュラトリー・サイエンスおよび薬事法の基礎に関する講義を継続して行った。3.革新的歯科医療機器・歯科医療技術の実用化促進のための試験方法等に関する検討:歯科医療におけるリスクとベネフィットに関する定量的評価方法についての議論は未だほとんどなされていないことから、まずは歯周治療に関して、モンテカルロ法によるシミュレーション解析を用いてリスクとベネフィットを定量的に評価する手法について検討し、論文発表を行った。現在行政において、医療機器分野における規制・制度改革について新たな検討が行われているが、日本発の歯科医療機器の審査迅速化、世界展開のためには、レギュラトリー・サイエンス(RS)の考え方を導入し、客観的で臨床に即した適切な評価方法やリスク/ベネフィット評価の手法を確立し、定着させる必要がある。そこで本年度は以下の点について検討を行い、成果を得た。1歯科医療機器の申請・審査プロセスにおける問題点、課題の抽出および解決策の提案:開発から実用化までのプロセスにおける問題点について事前アンケートを行い、その結果をもとにシンポジウムを開催し、臨学官産で意見交換を行った。討論において、最新の行政の動向も確認しながら、今後「学」としてやるべきことは何かなど、歯科産業の活性化に向けて前向きな議論を行うことができた。2専門家の人材育成のためのシステム作り:RSの専門家の人材育成にあたり、歯系、工学系の学生教育において、薬事法の基礎知識およびリスク/ベネフィットバランスの考え方等についての講義を計3回行った。3革新的歯科医療機器・歯科医療技術の実用化促進のための試験方法、ガイドライン、評価基準等の作成に関する検討:革新的歯科医療機器・歯科医療技術の早期実用化に向けて、歯科医療機器試験ガイドライン検討委員会委員として、「歯科材料の物理的・化学的評価の基本的考え方」、「歯科器械の電気的安全性評価及び物理的・化学的評価の基本的考え方」について、業界、審査側とともに、従来の試験ガイドラインを見直す検討会に参加し、平成25年3月に検討委員会の報告書が提出されるに至った。その他、医系・工学系研究者、臨床家が会する学会において、RSに関するシンポジウム等で講演を行い、歯科の薬事申請におけるRSの考え方、重要性について意見交換および周知活動を行った。
交通システムにおけるリスクマネジメントシステムの構築と評価

交通は地域の諸活動によって発生し、またその地域の諸活動は交通によって影響を受ける。この相互連関的現象は、近年、その活動の多様性、それを取り巻く環境と共に大きな変動をもつようになり、一般的に考えられる定常状態での交通システム把握が難しくなっている。ここでは、非定常状態での現象とそれに対応する計画システムをリスクマネジメントとして捉え、新しい計画システムの方法を考えた。その結果次のような成果が得られた。.社会的リスの定義を行い、リスクマネジメントの新しい考え方を示した。.冬期通勤交通アンケートから得られた自由回答形式の意見を集約し、キーワード分析により、冬期交通に必要な情報システムを構造的に明らかにした。.札幌都市圏豪雪災害の実態調査から災害時の交通情報の問題点と災害交通情報システムのあり方について分析を行った。.海岸部集落住民の道路システムの役割を明らかにし、崩落等の災害へのリスクマネジメント方法の構築を行った。.観光地での崩落危険度と観光産業の推進とのトレードオフ問題について、ANPモデルによる代替案評価を行い、意思決定システムへの有用性を明らかにした。.医療における災害時交通の重要性とそのリダンダンシーについて評価できる方法を構築し、施設配置計画も含めて、総合的システムの必要性を明らかにした。.地下街空間のリスク管理対策を、地下街単独単体として、また都市システム全体の中での地下街として検討し、その必要性を明らかにした。.冬期道路交通の円滑化のためのロードヒーティングシステムの導入可能性を検討し、各主体の協調によりそのリスク負担が軽減され、また経費も削減できることを明らかにした。本研究の目的は、地域との関わり合いの中で交通システムを非定常状態を取り込んだ新しいシステムとしてとらえることを考えることである。特に、都市間交通における交通渋滞や環境問題に関わるリスク、都市内での冬期間の積雪等による交通影響に関わるリスク、地域間物流への影響に関わるリスク、災害時を含む緊急ネットワーク利用に関わるリスク等がその対象である。今年度はこのうち、特に都市間交通の交通渋滞に関わるリスク、都市なでの冬期間の積雪等に関わるリスク、災害時を含む緊急時ネットワーク利用に関わるリスクに関する検討が先導的に進められた。交通渋滞に関わる問題については、交差点交通に着目し、交差点の右左折の抵抗を考慮した時間遅れの分析のモデル化が試みられた。また、都市での冬期間の積雪等に関わるリスクでは、積雪による渋滞、その結果の環境への悪影響をシステムモデルによって確かめられた。また、災害時を含む緊急時ネットワーク利用では、災害時の代替的ルートの確保とその効果がリダンダンシー分析で行われた。さらに、交通システムに関わるリスクマネージメントの関係文献調査は、国内外の文献探索を行い、特に海外では、プロジェクトマネジメントの中で、検討されていることが一般的であることが判明した。ここで用いた方法論は、ファジイ理論の応用、複雑系システムの構築、冗長性モデルの適用などシステム分析の多岐にわたるものであり、今年度はそれらのモデルの基本的適用可能性について検討したものである。今年度はこのうち、特に都市間交通の交通渋滞に関わるリスク、都市での冬期間の雪害に関わるリスクと保険システム、災害時を含む緊急時ネットワーク利用に関わるリスクに関する検討、地下街における避難行動とそのリスクに関する検討が進められた。また、都市での冬期間の積雪等に関わるリスクでは、年除雪費の非定常性を明らかにし、そのリスクを保険によって補償する考え方を検討した。また、災害時を含む緊急時ネットワーク利用では、災害時の代替的ルートの確保をリダンダンシーの側面で捉え、いくつかの地域のそれを適用した。

また、地下街における利用者の避難行動に対し、その要素を明らかにした。さらに、交通システムに関わるリスクマネージメントの関係文献調査は、国内外の文献探索を行い、プロジェクトマネジメントの中での位置づけについて検討した。本年度の研究の結果は、以下のようにまとめられた。(1)社会的リスクの定義を行い、リスクマネジメントの新しい考え方を示した。(2)冬期通勤交通アンケートから得られた自由回答形式の意見を集約し、キーワード分析により、冬期交通に必要な情報システムを構造的に明らかにした。(3)札幌都市圏豪雪災害の実態調査から災害時の交通情報の問題点と災害交通情報システムのあり方について分析を行った。(4)海岸部集落住民の道路システムの役割を明らかにし、崩落等の災害へのリスクマネジメント方法の構築を行った。(5)観光地での崩落危険度と観光産業の推進とのトレードオフ問題について、ANPモデルによる代替案評価を行い、意思決定システムへの有用性を明らかにした。(6)医療における災害時交通の重要性とそのリダンダンシーについて評価できる方法を構築し、施設配置計画も含めて、総合的システムの必要性を明らかにした。(7)地下街空間のリスク管理対策を、地下街単独単体として、また都市システム全体の中での地下街として検討し、その必要性を明らかにした。(8)冬期道路交通の円滑化のためのロードヒーティングシステムの導入可能性を検討し、各主体の協調によりそのリスク負担が軽減され、また経費も削減できることを明らかにした。
薬剤溶出性またはペプチド含有生体吸収性担体を用いた大動脈瘤手術材料の開発

大動脈手術は侵襲度の高い手術である。本研究では、その侵襲度を軽減するための手術材料を開発することを目的とした。現状の大動脈手術では、大動脈吻合部の解離や仮性動脈瘤の発症予防のために、フエルト材等が用いられてきた。フエルト材に変わる材料として、動脈リモデリングを抑制するように、生体吸収性の素材を用い、加えてその材料に組織化を促すよう、細胞親和性の高いペプチドを付与した材料を作製した。生体吸収性材料は、動脈同様に伸縮性のある素材をポリカプロラクトンとD-ラクチドの共重合対で作製し、ペプチドはインテグリンリガンドのRGDを付与した。この材料をイヌ大動脈吻合に補強に用い良好な結果を得た。線維芽細胞・間葉系幹細胞に親和性の高いペプチドの探索:【目的・方法】A.フェルト・ラッピング材料の組織化を促すために、材料に線維芽細胞に親和性の高いペプチドを付与することを考慮して、ハイスループットペプチドアレイ細胞アッセイ法でスクリーニングし、そのペプチド(3残基)を探索した。血管内皮細胞と対比してより線維芽細胞が好むペプチドを探索した。B.同時に組織化を促す観点から間葉系幹細胞に親和性の高いペプチド(同一アミノ酸7残基)も探索した。【結果】A.線維芽細胞に比較的影響なく親和性が高く、内皮細胞の接着を避けるペプチドとしてTHT(トレオニンーヒスチジンートレオニン)とWQA(トリプトファンーグルタミンーアラニン)が挙げられた。B. I(イソロイシン)やK(リシン)ではRDGよりも有意に高い間葉系幹細胞の接着性を示した。生体吸収性材料への薬剤混和および徐放効果:【方法】A.ポリ乳酸にドキシサイクリンを混和して薬剤溶出を観察した(in vitroおよびin vivo)。B.ポリ乳酸ーポリグリコール酸共重合体(50:50)にドキシサイクリンを混和して薬剤溶出を観察した(in vitroおよびin vivo)。【結果】A. (in vitro)1日で約5%、14日で約50%、28日で約55%溶出した。(in vivo)1日で約25%、7日で約50%、14日で55%、28日で70%溶出した。B. (in vitro)1日で約25%、7日で約35%、14日で約45%、28日で50%溶出した。(in vivo)1日で約60%、7日で約80%、14日で90%、28日で100%溶出した。溶出度はポリマーに依存するものと思われた。1.材料の検討:新たな材料開発チームに協力いただき(物質・材料研究機構:NIMS荏原研究室)、ポリカプロラクトンとDLポリラクチドを基材としたをポリマーで、60:40の比率で混和することで、ある程度弾性をもつ素材が完成し、これを用いて材料の開発を行った。その物性を計測するとともに、生体内での吸収程度をマウス皮下植え込みテストで検証した。6ヶ月間で細分化するが、完全に吸収はされなかった。2.ペプチド付与方法の検討:ポリマーの表面にsulfo-SANPAHをクロスリンカーとして用いてRGDSペプチドを修飾付与することに成功した。in vitroでの細胞接着試験では、ペプチド付与材料が細胞接着性で勝っていた。3.大動物実験:イヌ胸部下行大動脈吻合術施行時の補強材として施行。RGDSペプチド付与材料となしで比較検討。(手術操作)通常のフェルト材と同様に使用した。5-0プロリンで吻合したが、作製した補強材は糸によるカッティングを起こし、追加縫合を要した。(組織所見)術1ヶ月後の所見では縫合は成立し、仮性動脈瘤は形成しなかった。組織学的には生体吸収性材料はまだ吸収されていなかった。残念ながらペプチドの付与による細胞の集積の差異は同定できなかった。心臓大血管外科学予定通り、ペプチド探索と材料からの薬剤溶出試験は達成できた。しかし、研究協力者の所属企業(材料供給元)の改組があり、材料の供給が著しく滞ったため、材料の作成に時間を要し、当初計画した通りに材料が作製できず、材料に対する細胞親和性試験や組織化に関するin vivoでの試験が行えなかった。ペプチド含有材料(フェルトおよびラッピング材)を作製し、線維芽細胞に対する親和性を検討するとともに、in vivoにおける組織化促進をするか否かを検証する。さらには、大動物大動脈手術モデルを用いて大動脈吻合時の補填材料として用い、組織化の程度を生化学的・組織学的に定量評価する。

材料の供給が著しく滞ったため、当初の計画通りに材料が作成できず、消耗品(物品費)等の未使用額が生じた。昨年度研究の進行が遅れたところの物品購入等に充当する。
f電子系インターフェースの物理の開拓と新奇素子への展開

f電子系希土類金属間化合物について、精密なナノ構造制御をMBE成長技術により実現し、その表面/界面および低次元系を舞台とした新奇な物理現象の創製を行った。重い電子系超伝導体(CeCoIn5)と反強磁性体(CeRhIn5)人工超格子において、圧力を印加し、CeRhIn5を量子臨界点に到達させると、界面を通してCeCoIn5層に磁気ゆらぎが注入され、超強結合超伝導状態になることが明らかになった。STMのその場観測により重い電子系エピタキシャル薄膜の表面状態、電子状態の観測に初めて成功し、CeCoIn5の超伝導状態、Znを不純物としてドーピングした場合の超伝導の抑制機構を明らかにした。本研究の主要な課題は(1)重い電子系希土類金属間化合物の人工超格子の作製および、その特異な超伝導性の解明と(2)重い電子系希土類金属間化合物薄膜のSTMその場観測による表面の構造、電子状態、超伝導状態の解明である。(1)については計画した(a)超伝導体/通常金属、(b)超伝導体/反強磁性体、(c)通常金属A/超伝導体/通常金属B(トリコロール)人工超格子の作製に成功し、それぞれの構造に特有の超伝導状態を明らかにした。(a)については、重い電子と通常金属の界面において、局所的空間反転対称性の破れとそれに起因する大きなスピン軌道相互作用がこの系の超伝導に大きな影響を及ぼしていることを、上部臨界磁場、磁気量子臨界点の磁場方向依存性、核磁気共鳴等により明確に示すことができた。(b)については超伝導と反強磁性が周期的に共存する系が実現し、重い電子を持つ反強磁性体CeRhIn5には長距離にわたる近接効果が生じることを明らかにした。(c)においてはグローバルな空間反転対称性の破れによる界面効果に支配された、バルクと全く異なる超伝導状態が実現することを示した。(2)については、MBE法により作製したCeCoIn5薄膜についてSTMのその場観測を初めて行い、f電子と伝導電子の混成ギャップ、超伝導ギャップを観測することに成功した。MBE法により超高真空中でエピタキシャル成長させた薄膜は、原子レベルで極めて平坦であり、不純物の少ない清浄な表面を有していることが判明した。この結果は原子層単位の厚みしか持たない2次元近藤格子の作製が初めて可能となることを意味している。これらの結果は、超格子や表面においてトポロジカルな電子状態や超伝導状態が実現されることを意味しており、今後の強相関電子系の界面における物理現象の理解、新奇素子の実現に向けて大きな進展をもたらすものである。本研究における主要な目標は重い電子系金属間化合物において初めてとなるエピタキシャル薄膜のSTMその場観測の実現である。27年度は代表的な重い電子系金属間化合物超伝導体であるCeCoIn5について、MBE法で作製したエピタキシャル薄膜をMBE装置に直結したSTMに10-8Paの超高真空中で搬送し、その表面の原子構造を観測し、併せて300mKの極低温におけるSTS測定により、f電子と伝導電子の混成ギャップなどの電子状態と超伝導ギャップの測定に成功した。また、In欠陥のまわりで、電子干渉効果による局所状態密度の空間変調を観測することにも成功した。さらに、薄膜試料では、単位胞のステップエッジに加えて、螺旋転位構造(スクリュー・ディスロケーション)などの薄膜試料の清浄表面に固有なトポロジカル構造がみられることが判明した。このような特異なトポロジカル構造や通常金属YbCoIn5の上に成長した単層のCeCoIn5で起こるd波超伝導は、強相関トポロジカル現象の一例となることが期待でき、新しい研究の展開のための基礎を確立することができた。本研究の主要課題である、各種の人工超格子について27年度に購入した薄膜X線回折システムにより精密な構造解析を行うことが可能になった。特にCeCoIn5(超伝導体)/CeRhIn5(反強磁性体)ハイブリッド人工超格子では2つの物質の格子定数の差が非常に小さいため、従来使用していた装置では解析が困難であった。今回の装置により超格子構造が実現していることを実証できたため、当初の計画通り、超伝導と反強磁性の共存、非従来型超伝導と量子臨界状態の共存など基礎物理学的に重要な課題に展開することが可能になった。本研究の主要な課題は(1)重い電子系希土類金属間化合物の人工超格子の作製および、その特異な超伝導性の解明と、(2)重い電子系希土類金属間化合物薄膜のSTMその場観測による表面の構造、電子状態、超伝導状態の解明である。(1)については(a)超伝導体/スピン密度波(SDW)磁性体(ハイブリッド)人工超格子、(b)通常金属A/超伝導体/通常金属B(トリコロール)人工超格子において大きな進展があった。(a)についてはCeCoIn5(重い電子系超伝導体)/CeRhIn5(SDW磁性体)人工超格子にGPaの高圧力を加え、CeRhIn5を量子臨界点に到達させると、界面から反強磁性ゆらぎがCeCoIn5層に注入されることにより、CeCoIn5が超強結合超伝導状態となることを明らかにした。

(b)についてはYbCoIn5/CeCoIn5/YbRhIn5人工超格子において、トリコロール構造に起因するグローバルな空間反転対称性の破れが導入されることにより、超伝導上部臨界磁場(Hc2)におけるパウリ常磁性効果の抑制が非常に大きくなり、バルクと全く異なる超伝導状態が実現することを示した。また、Hc2の温度変化において、低温でストライプ超伝導、あるいはヘリカル超伝導状態の存在が示唆される結果が得られた。(2)については、不純物としてZnをドープしたCeCoIn5薄膜についてSTMのその場観測を行い、CeIn層にあるIn(1)サイトを置換したZn位置では、f電子と伝導電子の混成ギャップが抑制されるが、CeIn層の上下にあるIn(2)サイトを置換したZn位置ではほとんど抑制されないことを明らかにした。さらに、混成ギャップ内で、微分コンダクタンスにZn不純物に特有なピーク構造が現れることを明らかにした。以上、f電子系における界面制御により、従来にない新奇超伝導現象を発現させることに成功した。28年度は超伝導体/スピン密度波(SDW)磁性体ハイブリッド人工超格子において大きな進展があった。ロスアラモス国立研究所(米国)との共同研究により、基板上に成長したエピタキシャル薄膜、人工超格子についてGPaの高圧力を印加して、極低温まで輸送現象を測定する技術を確立することができた。これまで、人工超格子において、制御パラメータとしては不連続である層数の変化により、量子臨界性の制御を行ってきた。今回、連続的にパラメータを変化させることができる圧力変化により、精密に量子臨界点付近の物性変化を観測することが可能になった。CeCoIn5/CeRhIn5人工超格子において、GPaの圧力を印加し、CeRhIn5を量子臨界点に到達させると、界面を通してCeCoIn5層に磁気ゆらぎが注入されることで、超強結合超伝導状態になることが明らかになった。トリコロール人工超格子では超伝導層から見て、グローバルな空間反転対称性の破れが導入されることにより、CeCoIn5/YbCoIn5等の局所的に空間反転対称性が破れた2層系人工超格子の場合と比べて、超伝導上部臨界磁場(Hc2)についてパウリ常磁性効果が大きく抑制され、軌道効果による抑制とほぼ同程度という、バルクと全く異なる超伝導状態が実現することが明らかになった。さらに低温においてHc2が上向きの温度変化を示し、理論的に提唱されているストライプ超伝導、ヘリカル超伝導を示唆する結果が得られた。27年度に重い電子系金属間化合物において初めてとなる、CeCoIn5エピタキシャル薄膜のSTMその場観察に成功したことに続き、28年度はCeCoIn5に不純物としてZnをドープした系について、サイト選択的にf電子と伝導電子の混成ギャップの抑制について明らかにすることに成功した。本研究の目的は、(1)重い電子系希土類金属間化合物の人工超格子の作製と新奇な超伝導性の発現とその解明、(2)重い電子系希土類金属間化合物薄膜のSTMその場観測による表面の構造、電子状態、超伝導状態の解明である。(1)については(a)超伝導体/スピン密度波(SDW)磁性体(ハイブリッド)人工超格子、(b)通常金属A/超伝導体/通常金属B(トリコロール)人工超格子の作製に成功し、以下の様な、従来にない新奇な超伝導現象が発現することを明らかにした。(a)についてはCeCoIn5(重い電子系超伝導体)/CeRhIn5(SDW磁性体)
非線形システムの数値シミュレーションにおける精度保証付き可視化技法に関する研究

本研究は、ホモトピー法と呼ばれる数値解析技法を中心とする非線形システムの数値解析技法と、その可視化技術であるコンピュータ・グラフィックス(CG)の研究の融合をはかるものである。本研究は、高精度または精度保証された非線形システムの数値解析結果を可視化する際に重要となる。画像生成計算の精度を保証する手法の建築を目的として行われたもので、以下の点を中心に研究を行った。1.ホモトピー法を利用した場合に確実に解を計算できる保証及びそのための計算量の上界を事前評価するための条件について検討した。また、精度保証計算に有用な有理数による区間演算ライブラリの試作を行った。2.上記の成果をCGの代表的なアルゴリズムであるレイ・トレーシング法に導入し、精度保証されたレイ・トレーシングアルゴリズムの構築を目指した。すなわち、レイ・トレーシングアルゴリズム中で誤差の混入する可能性の高い交点計算部に区間演算を導入した。この手法を代数曲面に対してコンピュータシミュレーションを行い、交点有無の判断から誤差混入の影響を排除できることを示した。3.また可視化の段階では本来曲面である形状を計算量低減等の理由により平面に近似することが多い。本研究では原曲面と近似平面との比較・評価に精度の概念を導入し、一定精度以内で平面近似を行うアルゴリズムの開発を行い、簡単な場合について試作・評価した。4.さらに、ボリュームレンダリングと呼ばれる可視化技法に上記の成果、特に平面近似の手法を導入するための検討を行った。
転移性脳腫瘍患者の定位放射線治療後における継続的看護支援モデルの構築

本研究は、転移性脳腫瘍と診断され、定位放射線治療を受けた患者が治療後3か月・6か月における症状の体験・心理的問題に直面し、どのような支援を求めているかを明らかにする。倫理審査委員会承認後(28027)、定位放射線治療後に、2回のインタビュー調査を実施した。3か月後に6名、6か月後に5名が対象であった。3か月後は、症状が出現した際、転移性脳腫瘍に起因する不安が生じた。治療6か月後は、原発巣の症状コントロールが良好な患者は、疾患との折り合いをつけ、自身の体力維持や、アクティビティをしていた。症状の出現に応じた早期の対応や、出現前から症状に応じた科の選択に対する知識提供の必要性が示唆された。平成28年度は(1)先行研究の文献検討、(2)インタビューガイドの再検討(3)研究協力施設との体制作り(4)研究者所属施設および研究協力施設の選定と倫理審査委員会の準備を行った。(1)医中誌にてキーワード「転移性脳腫瘍」×「定位放射線治療」で検索したところ194件が医師による症例報告であった。看護師による1件の原著論文は自宅に向けたアプローチであり、心理面のサポートは見られなかった。「ガンマナイフ治療」×「看護」で検索したところ、看護師による7件の報告があり治療時の看護や継続支援の必要性は示唆されていたが、具体的な看護実践は見当たらず、現時点では未開拓の分野であることが再確認された。化学療法を受ける患者の心理・社会的問題が既存の論文でも明らかになっていることから、定位放射線治療を受ける患者の心理的問題に対する継続的な支援を明らかにする本研究は意義あるものであることが分かった。(2)看護分野に限定せず、心理学、社会学へ視野を広げ、インタビュー内容の検討を行った。国内・国際学会の参加にて新たな知見を深め、さらに質的研究の質問調査紙調査、倫理委員会、事前面接調査を踏まえ、内容の吟味、質問の答えやすさなど観点からインタビューガイドを修正した。(3)研究計画実施に向け、具体的な行動計画を立案し脳神経外科、放射線科の医師・看護師との連携体制を構築した。適宜研究会議等により修正や改善を加えながら実施していく予定である。(4)所属大学の倫理審査委員会の承認を得た後、研究協力施設の選定を行った。患者数の確保をする為、研究施設を増やす承認を受け、現在調査施設の倫理審査委員会に申請中である。今後は調査機関の承認後にインタビュー調査を経時的に実施し、看護支援モデルの構築を予定している。平成28年度の文献検討や学術集会の参加を踏まえ、インタビューガイド内容の検討、および研究協力施設の選定、所属機関の倫理委員会の承認を計画通り遂行することができた。研究協力機関と連携体制を構築した際、研究計画調書作成時と比較し現在対象となる患者数が少ないことが判明した。そのため、所属機関の倫理審査委員会承認後に、研究施設追加の申請をし、承認を受けるまでに時間を要することになり、インタビューの開始には至らなかった。しかし、研究協力施設との協力体制やインタビューガイドの推敲は終了しており、協力施設の倫理審査承認後、速やかに転移性脳腫瘍患者へのインタビュー調査を開始していく。本研究の目的は、転移性脳腫瘍と診断され、定位放射線治療を受けた患者が治療後3か月・6か月における症状の体験・心理的問題に直面し、どのような支援を求めているのかを明らかにすることである。本学倫理審査委員会承認後(28027)、平成29年8月12日から定位放射線治療を受けた転移性脳腫瘍患者に対し、2回のインタビュー調査を実施した。定位放射線治療後3か月から6か月の間に2名が、原発巣の再発を来たした。内1名は全身状態が悪化したため、2回目のインタビュー調査から除外された。原発巣の詳細は、肺がん4名・乳がん1名・大腸がん1名であった。化学療法の実施は、3か月後2名・6か月後3名であった。インタビュー調査からは、ほとんどの患者は転移性脳腫瘍に起因する症状の出現は見られることはなかった。3か月後は、何か身体症状が出現した際、転移性脳腫瘍に起因するのではないかという不安が生じていた。そして、どの科に受診したらよいのか分からず、原発巣の主科に受診をしていた。治療6か月後は、原発巣の症状コントロールが良好な患者は、疾患との折り合いをつけ、自身の体力維持や、以前まで消極的になっていたアクティビティをしていた。再発や症状の出現が生じた患者は、転移や死を現実のものとして認識している語りをインタビューから伺うことができた。以上より、症状の出現に応じた早期の対応や、出現前から症状に応じた科の選択に対する知識提供の必要性が示唆された。一般的に、放射線治療では浮腫等の症状は3か月がピークと言われているものの、本研究でも対象者においては定位放射線治療後3か月では、症状の出現はほとんど見られていなかった。よって、転移のみならず、原発巣のコントロールを中心とした看護を継続しながら、早期からの診療科を超えた他科と相談できるシステム作りが必要であると考えられた。

倫理審査委員会承認後(28027)、定位放射線治療後に、2回のインタビュー調査を実施した。3か月後に6名、6か月後に5名が対象であった。3か月後は、症状が出現した際、転移性脳腫瘍に起因する不安が生じた。治療6か月後は、原発巣の症状コントロールが良好な患者は、疾患との折り合いをつけ、自身の体力維持や、アクティビティをしていた。症状の出現に応じた早期の対応や、出現前から症状に応じた科の選択に対する知識提供の必要性が示唆された。今後は、転移性脳腫瘍により定位放射線治療を受ける患者の体験や、その後のセルフケア行動に関する実態調査を実施していく。平成28年度選定を行った研究協力施設の倫理審査承認後、半構造的面接法を用いて患者へのインタビュー調査を早々に開始予定である。本研究は、転移性脳腫瘍患者が定位放射線治療後3か月、6か月と経時的な変化を追っていく研究方法であることから、データ収集と並行して、インタビュー結果から作成した逐語録を繰り返し読み、結果の解釈を進め、転移性脳腫瘍患者がどのような症状を体験し、それに伴う心理的問題に直面しているのかについて分析を取り組み、明らかにしていく。先行研究のmeta-narrative mappingで整理した体験と転移性脳腫瘍患者から得られたデータの蓄積・分析・構造化を統合し、定位放射線治療後の診療科を超えた横断的・継続的看護支援モデルを構築する。研究結果については学会にて発表し、今後放射線看護に携わる看護師の教育プログラムを視野に入れ論文を作成する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。がん看護29年度が最終年度であるため、記入しない。
被占領期における方面委員・民生委員活動の実際についての研究

被占領期の社会福祉についての研究成果は蓄積されてきているが、とりわけ被占領期において活動を再開した方面委員が民生委員と名称を変えていく状況の中で、実際にどのような活動をしていたのかということについては、明確にされていない。まさに「実際にどのような活動をしていたのか」を明確にすることが本研究の課題である。本研究において、戦前期の方面委員活動が戦後の民生委員活動に引き継がれていく過程で、被占領期にどのようなことがあったのかを法的・制度的変遷の側面から明らかにすることに第一義的目的があるのではなく、実際に一方面委員・民生委員のレベルでどのようなことがあったかを明らかにしたいということである。
逆ミセル中での核酸の酵素的合成

1)Sodium Bis(2-ethylhexyl)Sulfosuccinate(AOT)逆ミセル及び可溶化された水の動的変化をNMRにより検討し、不明であった水の少ない状態のAOT逆ミセル及び水の構造を明らかにした。さらにFreeze-fracture電子顕微鏡、Cryo-電子顕微鏡によりAOT逆ミセルを観察した。その結果、この研究において逆ミセルの直接観察に成功するとともに、界面活性剤に対して水の割合を増加していくと、逆ミセルが集合して、フロックを形成することを見い出した。2)AOT逆ミセルでADPの重合体,poly(A)はPolynucletide phosphorylase(PNPase)によりMg^<2+>イオン共存下、ガラス試験管の中で開始させると、生成されたpoly(A)とともに酵素は沈殿し、沈殿した状態で長期間その酵素の機能を保持しつづけた。この機構を電気泳動、反応速度論などにより検討し、そのナノ構造をAFMで観察した。3)PNPaseによるADPの重合化をFe^<3+>イオン存在下で試みた。その結果、AOT逆ミセルでは重合反応は全く進行しなかったが、エチレンオキサイド系非イオン逆ミセルではMg^<2+>イオン共存下に比べ2倍以上の収率が得られた。さらに温度をあげると、poly(A)は沈殿し、酵素活性も保持された。4)酵素触媒を用いないで、金属イオンと陽イオン性逆ミセル界面の触媒により、ADPの重合化を試み、現在、キャピラリー電気泳動により検討しつつある。以上結論として逆ミセルを用いた核酸合成は今後化学工学の分野においてばかりでなく、生命の起源のモデルとしても興味深い展開が期待される。1)Sodium Bis(2-ethylhexyl) Sulfosuccinate(AOT)逆ミセル及び可溶化された水の動的変化をNMRにより検討し、不明であった水の少ない状態のAOT逆ミセル及び水の構造を明らかにした。ADPの重合体、PolyA(Polyadenylicacid)はRNAの一種で細胞の中でPNPase(Polynucleotidephosphorylase)により、形成される典型的な生体高分子である。このPolyAの酵素的重合は陰イオン性界面活性剤、AerosolOT逆ミセル溶液のwater poolの中で開始し、まもなく酵素とともに沈殿し、長期間その酵素の機能を保持し続けることを我々は報告した(J.Am.Chem.Soc.,116.,7541(1994))。この研究ではガラスに付着して長期的に酵素機能を発現する機構を速度論、電気泳動などにより検討し、そのナノ構造をAFMで観察した。その結果、以下の点が推測された。PolyAはAOT,酵素とともに巨大な複合体(半径200nm)を形成し、この巨大化したPolyAはPolyAとAOTの負電荷同士の反発で溶液系からはじきだされ、ガラス表面に酵素、AOTとともに吸着すると推測された。逆ミセル系の疎水的環境と、ガラス表面とPolyAの親和性もこの現象を促進させている。この沈殿した微粒子の中では酵素は活性を保持し続けており、AFMにより時間とともにPolyAが堆積して成長していく過程が直接観察された。沈殿したPNPaseの活性発現には酵素のまわりに存在するPolyAが重要な働きをすること、疎水的環境に加えて、陰イオン性の界面活性剤も重要な役割を果たしているであることも判明した。AFMで観察された成長していく凝集体はまさにガラス表面で機能しているナノ構造をもつ生体高分子-界面活性剤分子集合体に相当する。以上の結果は油のなかでの酵素的RNAの合成を化学工学的に発展させる可能性を示唆するものである。油の中である種の界面活性剤は集合体を形成し、水を内側に水滴状に包んで溶解することができる。これを逆ミセルという。本研究ではこの逆ミセルの中で酵素による核酸の合成に関する研究とその周辺の基礎的研究を報告する。逆ミセルを形成する典型的な界面活性剤、Sodium Bis (2-ethylhexyl)

Sulfosuccinate (AOT)の逆ミセル/イソオクタン溶液の構造をNMRスペクトロスコピーと電子顕微鏡、中性子小角散乱により次の新しい点を明らかにした。水の少ない領域(Wo<2)の逆ミセルは不定形で堅く互いに独立して存在し、逆ミセルの水も結晶水の挙動をとる。一方水の多い領域では(Wo=20)では、個々の逆ミセルの大きさは増大するが、柔らかくお互いに水を介して強く相互作用し、クラスターを形成している。次にこのAOT逆ミセル中でPolynucleotide phosphorylase (PNPase)によるADPの重合比を行い、この酵素反応がいわゆる通常の逆ミセル中での酵素反応と異なり、特異的な現象であることを見い出した。1)この酵素反応はAOT逆ミセル系においてWo=20の過度の逆ミセルの大きさと自由水、結合水の割合いが重要である。2)この酵素反応により生成した重合体、Poly (A)は酵素とともに沈殿し、沈殿した状態で安定して酵素活性を示す。これはガラス界面と逆ミセル溶液相の固/液界面において酵素による重合比であり、この固体界面に付着し増殖するPoly (A)を原子間力顕微鏡で直接観察した。3)この現象は陽イオン性、非イオン性界面活性剤逆ミセル中では酵素反応は進行するが、沈殿現象は見られなかった。以上より、AOT逆ミセル逆ミセル系のPNPaseによるADPの重合比は固/液界面の新しい核酸合成反応として、生命化学及び化学工学にて発展の可能性を示した。しかし鋳型を使うDNA polymeraseに関してはこのような現象は認められなかった。
性ホルモンを介したHTLV-1遺伝子発現調節と感染リンパ球の機能異常の解析

本年度は以下の項目について解析を行った。1、女性ホルモンによるHTLV-1 LTRの機能調節の検討:ステロイドホルモン除去RPMI1640+10%FCS培地で培養したJurkat細胞株にLTR CATをreporter geneとしてトランスフェクションし、progesterone添加の有無によるCATの活性を検討した結果、HTLV-1 LTRの活性はprogesterone添加により有意に抑制されることが明らかになった。deletion seriesおよびmutantを用いた解析により、この抑制には我々が明らかにしたT3Rの結合領域とほぼ一致する領域が関与している事が明らかになった(第44回日本ウイルス学会)。しかし、Northern blotによる解析の結果、Jurkat細胞を含むひとりTリンパ球にはEstrogen receptorの発現が見られないことが明らかになり、どのような核内レセプターがこの制御に関与しているのかを解析中である。2、HTLV-1キャリアーでの解析:無症候性キャリアーおよびHTLV-1ぶどう膜炎(HU)患者の末梢血検体に関し、半定量的PCR法を用いてHTLV-1プロウイルスDNA量=HTLV-1感染細胞の割合(ウイルスロード)を解析した結果以下の事柄が明らかになった。(2)甲状腺機能亢進症に続発したHU患者を除いて、HU患者におけるウイルスロードの男女差を比較すると、4.8【plus-minus】4.6%(n=24)vs 2.8【plus-minus】3.4%(n=36)で有意に男性の方が高値を示した(p<0.05)(第55回日本癌学会以上の結果は、女性ホルモンがウイルス感染Tリンパ球においてEstrogen receptor以外の核内レセプターを介してウイルス遺伝子発現を制御し得ること、更にそれが実際にウイルスキャリアーにおける感染細胞の増殖制御に関与している可能性を示唆するものと考えられる。(1)甲状腺機能亢進症に続発したHU患者のウイルスロードは、合併の無い患者と比較して有意に増加している(5.2【plus-minus】4.7% vs 2.8【plus-minus】3.4%,p<0.(2)甲状腺機能亢進症に続発したHU患者を除いて、HU患者におけるウイルスロードの男女差を比較すると、4.8【plus-minus】4.6%(n=24)vs 2.8【plus-minus】3.4%(n=36)で有意に男性の方が高値を示した(p<0.05)(第55回日本癌学会以上の結果は、女性ホルモンがウイルス感染Tリンパ球においてEstrogen receptor以外の核内レセプターを介してウイルス遺伝子発現を制御し得ること、更にそれが実際にウイルスキャリアーにおける感染細胞の増殖制御に関与している可能性を示唆するものと考えられる。
多様な植物ポリケタイド生合成機構の統合化

我々は、アサ由来オリベトール酸閉環酵素(OAC)とその生成物であるオリベトール酸との複合体X線結晶構造の解析と変異導入実験から、チロシン72とヒスチジン78がOACの触媒残基である可能性を示した。さらに、OACの活性中心キャビティー内に見いだした疎水性に富んだペンチル結合ポケットを形成するアミノ酸残基を嵩高いアミノ酸に置換したところ、酵素活性が減弱することを明らかにした。これらの変異酵素についてX線結晶構造解析を行った結果、変異の導入によりペンチル結合ポケットの容積が減少し、基質が結合しにくくなったため、酵素活性を減弱することが明らかとなった。アサ由来オリベトール酸閉環酵素(OAC)は、アサのIII型ポリケタイド合成酵素(PKS)がヘキサノイルCoAと3分子のマロニルCoAから生産するテトラケタイド中間体に作用して、カンナビノイドの生合成中間体オリベトール酸へと閉環する全くあたらしいタイプの新規閉環酵素である。本研究では、様々な骨格を有するアシルCoAエステルとマロニルCoAを基質とした触媒タイプの異なるIII型PKSの酵素反応液にOACを加えることにより、新規化合物の生産を目指した。その結果、ヘキサノイルCoAとマロニルCoAを基質としたキダチアロエ由来オクタケタイド合成酵素(OKS)とOACの共反応液中に、OAC共存下においてのみ生成する新規化合物の存在をLC-MS解析によって見いだした。その分子量から、ヘキサノイルCoAに6分子のマロニルCoAが縮合して生成したビフェニルまたはナフタレン類縁体であると考察される。一方、ヘキサノイルCoAよりも炭素鎖の短いブチリルCoAや炭素鎖の長いオクタノイルCoA等をヘキサノイルCoAの代わりに作用させた場合には、いずれにおいても新規化合物の生成は確認出来なかった。そこで、OACの基質特異性と触媒機構の解明を目指し、OACの立体構造解析を行った。まず、X線結晶構造解析を行った結果、1.4Å;の分解能でOACアポ型の結晶構造の取得に成功した。さらに溶液NMR解析を実施したところ、解析レベルの良好なシグナルを観測することができた。今後、これら立体構造情報の活用により、OACの詳細な触媒機構の解明と、OACの機能改変およびそれら機能改変酵素を用いた新規化合物群の創出が期待される。アサ由来オリベトール酸閉環酵素(OAC)の基質特異性と触媒機構の詳細な解析を目的に、その生成物であるオリベトール酸との共結晶化を行った結果、1.6オングストロームの分解能でOACとその生成物であるオリベトール酸との複合体構造の取得に成功した.前年度に取得したOACアポ型結晶構造と本結晶構造について解析を行ったところ,OACはその活性中心キャビティーに疎水性に富んだポケットを有し,ここにオリベトール酸のヘキサノイル基を疎水性相互作用で結合すること,及び,His78がTyr72を介してオリベトール酸のカルボキシル基と,His5がオリベトール酸の芳香環水酸基とカルボキシル基と水素結合を形成することが示された.そこで,これら3つのアミノ酸に変異を導入した変異酵素を作成し(His5Ser,His5Gln,Tyr72Phe,His78Ser,His78Gln),変異が酵素活性に及ぼす影響について精査した.その結果,Tyr72Phe,His78Ser,His78Gln変異酵素はOACの酵素活性が完全に消失するのに対して,His5Ser,His5GlnはOAC野生型の47%,22%のOAC活性を各々示すことが判明した.これらのことからOACは,Tyr72とHis78を触媒残基として閉環反応を触媒していることが示唆された.今後、これら立体構造情報の活用により、OACの詳細な触媒機構の解明と、OACの機能改変およびそれら機能改変酵素を用いた新規化合物群の創出が期待される。昨年度の研究において、我々は、アサ由来オリベトール酸閉環酵素(OAC)とその生成物であるオリベトール酸との複合体X線結晶構造の解析と変異導入実験から、Tyr72とHis78がOACの触媒残基である可能性を示した。本年度は、OACの基質特異性と触媒機構のさらなる解析を目的に、Tyr72F変異酵素とHis78S変異酵素のX線結晶構造解析を行った。その結果、これらの変異酵素においては、変異の導入により、野生型で見られていたTyr72とHis78の水素結合は消失する一方で、他のアミノ酸残基の立体構造は、野生型とほぼ同一に保持されていることが示された。これらのことから、OACは、Tyr72とHis78を触媒残基として閉環反応を触媒していることが強く示唆された。また、OACの活性中心キャビティー内に見いだした疎水性に富んだペンチル結合ポケットを形成するアミノ酸残基を嵩高いアミノ酸に置換したところ、酵素活性が減弱することを明らかにした。このことから、ペンチル結合ポケットは、基質のペンチル基の結合に重要であることが示唆された。上記解析結果に基づき、OACの反応メカニズムを提唱するに至り、これらの結果を2報の論文として印刷公表した。

我々は、アサ由来オリベトール酸閉環酵素(OAC)とその生成物であるオリベトール酸との複合体X線結晶構造の解析と変異導入実験から、チロシン72とヒスチジン78がOACの触媒残基である可能性を示した。さらに、OACの活性中心キャビティー内に見いだした疎水性に富んだペンチル結合ポケットを形成するアミノ酸残基を嵩高いアミノ酸に置換したところ、酵素活性が減弱することを明らかにした。これらの変異酵素についてX線結晶構造解析を行った結果、変異の導入によりペンチル結合ポケットの容積が減少し、基質が結合しにくくなったため、酵素活性を減弱することが明らかとなった。当初の計画通りに、OKSの基質特異性と触媒機構に関して詳細な知見が得られていることから、総合的に概ね計画通りに進展していると考えている。27年度が最終年度であるため、記入しない。天然物化学本年度において得られたOACの触媒機構に関する知見を踏まえ、新たな化合物を生成する変異酵素の作成に取り組む。また、OACを他のIII型ポリケタイド合成酵素と組み合わせた場合の酵素反応生成物についても精査し、これらの成果を論文として取りまとめ、成果を公表する。平成25年度の計画においては、様々なタイプのIII型PKSとOACやそのホモログ酵素を組み合わせ、これに様々な骨格のアシルCoAをマロニルCoAとともに作用させ、新規化合物を生産すること、および、OACの結晶の取得までを達成目標としていた。新規化合物の生産については、構造決定にまで至ってはいないものの、概ね計画通りに進行していると判断している。OACの結晶化については、当初予定していたよりも早く結晶が得られ、OACアポ型の結晶構造の取得まで至っており、計画よりも順調に進んでいると判断している。さらにOACの溶液NMR構造の取得も実現しつつある。総合的には、概ね計画通りに進展していると考えている。本年度において得られた新規化合物の構造決定を早急に進めると同時に、OACの立体構造情報をもとに、基質特異性や触媒機構の解析を行う。この際には、その情報に基づき変異を導入し、反応生成物を精査することで、立体構造との整合性を図るとともに、OACと基質アナログ等との複合体立体構造解析に着手し、触媒機構の解明に取り組む。OACの変異酵素の作成については、基質特異性等の改変も含めて行うことにより、さらなる新規化合物群の創出を目指す。