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西アジア北端の農耕起源をさぐる：穀物加工と貯蔵の考古資料の通時的分析

西アジア北端のコーカサス地方における農業発生のプロセスを明らかにするために、アゼルバイジャン共和国の初期農村遺跡(ギョイテペとハッジ・エラムハンル、約7,500-8,000年前)を発掘調査し、この地域に世界最古の農業が普及したタイミングやプロセスについて研究を行った。具体的には、穀物管理に関わる道具(穀物の収穫・加工具)や貯蔵庫の発達過程を調べると共に、初期家畜ヤギの骨からDNAを増幅し、系統解析を行った。その結果、南コーカサスへの農業普及は約8,000年前に急速に始まり、農業先進地であるメソポタミア(肥沃な三日月地帯)の北部から穀物管理具の影響や家畜ヤギの運搬が生じていた可能性を指摘した。目的と計画:本研究の目的は、現在の人類にとって主要食糧であるムギ類の栽培やヒツジ・ヤギ・ウシなどの飼育が起源した西アジアで遺跡調査を行い、農耕牧畜が周辺地域へ拡散していったプロセスを考古学や関連諸科学の方法を用いて解明することである。この目的のために、西アジア北端に位置するコーカサス地方で古代農村遺跡の調査を行い、得られた標本を用いて、特に穀物加工と貯蔵活動の研究を計画している。平成26年度は以下の成果をあげた。遺跡調査:コーカサス地方最古の農村遺跡であるハッジ・エラムハンル・テペの発掘調査を9月に行った。アゼルバイジャン科学アカデミーと東京大学との共同調査である。2012年から遺跡中央部において発掘調査を進めていたが、それを継続した。その結果、10m×10mの発掘区において約2mの人工堆積物が調査された。その中では、泥レンガ壁の住居やそれに付随する炉や貯蔵施設を検出した。また、住居内外の堆積物に含まれる古代の道具(石器や土器、骨角器)や食物残滓(動物骨や炭化植物)の回収を行った。標本研究:穀物加工具として使用された石器のリストや属性記録、図化、写真撮影などを行った。また、穀物貯蔵施設の図化と写真撮影も行った。保存状態が良い穀物貯蔵施設の1つの内容物を詳細に調べた結果、ムギの籾殻が集中して保存されていたことが分かった。籾殻の上には、籾摺りや製粉に使用された穀物加工具が2つ置かれおり、当時の穀物加工と貯蔵活動が密接な関連をもって行われた様子を示す証拠の記録化に成功した。研究発表:穀物貯蔵に関する研究成果を、国際誌Journal of Archaeological Scienceに発表した。また、今年度の発掘調査について一般講演会を行った。研究目的:本研究は、現在の人類にとって主要食糧であるムギ類の栽培やヒツジ・ヤギ・ウシなどの飼育が起源した西アジアで遺跡調査を行い、農耕牧畜が周辺地域へ拡散していったプロセスを考古学や関連諸科学の方法を用いて解明することである。そのために、西アジア北端に位置するコーカサス地方において古代農村遺跡の調査を行っている。遺跡で発見された建築物や炉、貯蔵施設などの遺構や、それに伴って採取された石器や動物骨、植物遺存体などを研究標本として用いる。研究内容:予定通りコーカサス地方のアゼルバイジャン共和国に渡航し、約8千年前の古代農村遺跡(ハッジ・エラムハンル遺跡)の調査を行った。特に、栽培穀物を収穫するための鎌刃を含む打製石器や、収穫したムギ類を加工するための製粉具を含む磨製石器の観察と図化および写真撮影を行い、これらの石器の形態や製作技術、使用痕の記録を収集・分析した。また、ハッジ・エラムハンル遺跡およびその直後のギョイテペ遺跡から採取された家畜ヤギ骨を用いて古代DNAの系統解析を行った。成果の意義:ハッジ・エラムハンル遺跡は南コーカサス地方において農耕が出現した当初期の遺跡である。そのため、当遺跡で使用されていた穀物収穫具や製粉具は、初期農耕民の物質文化の由来や系譜を示す格好の証拠である。その形態や製作技術を分析し、周辺地域と比較した結果、これらの農耕関連の物質文化は肥沃な三日月地帯(特にその北部)に類似例が認められた。この結果によると、南コーカサス地方の農耕発生には、農耕先進地である肥沃な三日月地帯との文化交流が伴っていたことが示唆される。また、古代家畜ヤギのミトコンドリアDNA系統の解析結果によると、南コーカサスの初期家畜ヤギは在地由来ではなく、トルコ東部で家畜化されたヤギが持ち込まれた可能性が認められた。当初の計画で予定していた研究(穀物収穫具、穀物加工具、穀物貯蔵庫)が予定通り進行しただけでなく、南コーカサスにおける牧畜の起源を明らかにするための古代ヤギDNAの研究成果をまとめることができ、それが国際誌で発表されたため。本研究は、西アジアの肥沃な三日月地帯で発生した農業が、コーカサス地方へいつ、どのように伝播したのかを考古学的に明らかにすることにより、農業普及プロセスの一例を実証的に示すことが目的である。最終年度となる本年度は、現地の遺跡調査によってこれまで採取した石器や堆積物の資料整理・処理を進めた。堆積物の微細層位や同位体分析を行うために、海外研究者と共同研究を進めた。研究成果では、論文発表の他に一般社会への成果発信として、研究協力者の属する東京大学総合研究博物館においてコーカサスの古代農村遺跡に関する展示を開催し、公開講演を行った。研究期間全体を通して最大の成果は、コーカサス地方最古の農村遺跡に関する考古記録を得たことである。

アゼルバイジャン共和国のハッジ・エラムハンルテペ遺跡(ハッジ遺跡)の発掘調査は2012年から行っていたが、本研究期間のあいだにその最下層を検出し、放射性炭素年代のデータを得た。それを同地域の他の農村遺跡の年代と比較することによって、ハッジ遺跡がコーカサス地方最古の農村遺跡であることを示し論文化した。ハッジ遺跡の発掘を通して、穀物収穫具と穀物加工具を採集し、住居址や穀物貯蔵庫の記録を行った。これらは、コーカサス地方における最古の農業活動を示す考古記録である。これらの記録を学会や論文で発表した。その結果明らかになったのは、コーカサス地方最古の農村(ハッジ遺跡)においても、既に発達した穀物収穫具や加工具、家屋や貯蔵施設が整っていたことである。これは、コーカサス地方における農業が、肥沃な三日月地帯からの影響を受けて始まったことを示唆する。その影響とは具体的にどのようなものであったかを明らかにするために、肥沃な三日月地帯に属するヨルダンにおける遺跡や資料調査の準備を進めると共に、家畜ヤギの古代DNA系統解析の予備的研究にも着手した。西アジア北端のコーカサス地方における農業発生のプロセスを明らかにするために、アゼルバイジャン共和国の初期農村遺跡(ギョイテペとハッジ・エラムハンル、約7,500-8,000年前)を発掘調査し、この地域に世界最古の農業が普及したタイミングやプロセスについて研究を行った。具体的には、穀物管理に関わる道具(穀物の収穫・加工具)や貯蔵庫の発達過程を調べると共に、初期家畜ヤギの骨からDNAを増幅し、系統解析を行った。その結果、南コーカサスへの農業普及は約8,000年前に急速に始まり、農業先進地であるメソポタミア(肥沃な三日月地帯)の北部から穀物管理具の影響や家畜ヤギの運搬が生じていた可能性を指摘した。計画通りに西アジアでの現地調査を行い研究標本を採取することができた。また、穀物貯蔵の研究に関しては、著名な国際誌への発表に成功した。さらに、研究目的である「農耕拡散プロセスの解明」に大きく貢献が期待される古代家畜ヤギのDNA系統解析の着手にも成功し、当初の計画以上の成果をあげられた。ハッジ・エラムハンル遺跡から収集された石器標本の整理と論文化を今後も進めると共に、西アジア北端における農耕起源と比較可能な新たな標本の収集も行う。その一環として西アジア南部の遺跡調査や資料研究も予定している。先史考古学今後もコーカサス地方での現地調査を継続し、研究標本の収集と分析を行う計画である。ハッジ・エラムハンル・テペの調査を継続予定である。万が一、調査地の状況により現地調査が実現できなくなったとしても、日本に収蔵している石器や動物骨を用いて、穀物加工活動や古代ヤギDNAの分析を進めることが可能である。研究発表を行った複数の学会が所属機関所在地(名古屋)において開催されたため、その分の交通・宿泊費が未使用額として生じた。これまでの研究成果と比較することが可能な記録を西アジアの考古学調査によって収集する計画を立てているため、その渡航費として使用する予定である。
統合失調症の発現に関わる前頭前野および扁桃体に対するモノアミンの作用

前頭前野腹外側皮質第II-III層ニューロンでは、ドパミン灌流投与により、錐体細胞の15%、多極細胞の27%でドパミンD2様受容体を介した入力抵抗の減少する脱分極電位が発生した。興奮性シナプス後電位(EPSP)および抑制性シナプス後電位は、低濃度(0.1マイクロモル)ドパミンで増強され、高濃度(100マイクロモル)ドパミンで抑制された。D2様受容体作働薬で抑制性より興奮性シナプス後電流がより強く抑制されるので、脱抑制がEPSP増強の原因と考えられる。テタヌス刺激で長期抑制されるEPSPは、高濃度ドパミン存在下では長期増強を示すので、ドパミンは前頭前野で認知、記憶の獲得に関与すると考えられる。成熟ウィスター系雄ラットの前頭前野スライス標本(厚さ400μm)を対象に、前頭前野第II-III層内ニューロンから細胞内記録記録を行い、単一電極電位固定法を用いて静止膜電位(-70 mV)に固定して、弱い電気刺激(持続時間200μs,強度2-3 V)により速い興奮性シナプス後電流(fast EPSC)のみを誘起した。さらに、イオンチャネル型グルタミン酸受容体拮抗薬、CNQX (10μM)およびAP5 (100μM)を灌流投与して、刺激強度を4-4.5 Vに上昇させ、抑制性シナプス後電流(IPSCs)を惹起した。これらfast EPSCおよびfast IPSCに対するドパミン作用薬(D1様受容体作働薬、SKF38393 (1μM)およびD2様受容体作働薬、quinpirole (1μM))の効果を検討した。ほとんど全てのニューロンでfast EPSCの振幅はSKF38393の灌流投与により変化はみられなかった。50%のニューロンでfast EPSCの振幅はquinpiroleの灌流投与により変化はみられず、28%のニューロンではfast EPSCの振幅が増大(対照の168 ±70%に増加)し、その内60%のニューロンではquinpirole灌流後にfast EPSCの後に新たなCNQX感受性のEPSCが発生した。これは、再帰性の興奮性入力が新たに出現したものと考えられた。検討した全てのfast IPSCはquinpiroleの灌流投与によりその振幅が減少した(対照の86 ±9%に減少)。これらから約30%の前頭前野II-III層ニューロンで、D2様受容体作活性化はfast IPSC抑制による脱抑制効果を介しfast EPSC振幅増大を起こすと考えられた。前頭前野腹外側皮質第II-III層に細胞外電極を刺入し、記録電極近傍を電気刺激(刺激強度2V)すると、field EPSPsが記録される。Field EPSPsに対してテタヌス刺激を与えた後に一過性の強い抑制(コントロールの32±11%)が10分程度持続した後、軽度のfiels EPSPsの抑制(コントロールの68±16%)がみられた。GABAA受容体拮抗薬bicuculline 1μM存在下に誘起したfield EPSPsにテタヌス刺激を与えると、テタヌス刺激後に30分以上持続するfield EPSPの長期抑制(コントロールの31±5%)がみられた(n=6)。Bicuculline 1μM存在下に局所電気刺激で誘起したfield EPSPsに対してドーパミン100μMを10分間灌流投与すると、field EPSPsはコントロールの60±10% (n=5)に抑制された。ドーパミンを正常人工脳脊髄液で灌流洗浄すると、約10分でコントロール値に回復するので、そこから、再度ドーパミンを灌流投与し、その灌流終了直前にテタヌス刺激を行うと、30分以上持続するfield EPSPsの長期増強がみられた(コントロールの129±15%, n=5)。Bicuculline 1μM存在下に誘起したfield EPSPsに対して1回目のドーパミン100μM灌流投与でfield EPSPsの抑制をみた後に、テタヌス刺激のみを行うと、長期増強がみられないだけでなく、長期抑制もみられなかった。このことは、ドーパミンを予め投与しておくと、テタヌス刺激で惹起される長期抑制発生機構がドーパミン受容体を介した細胞内情報伝達系により抑制されるか、あるいはドーパミン受容体を介した細胞内情報伝達系がテタヌス刺激で惹起される長期抑制と同じ機構を一部介していることを示唆している。成熟ウィスター系雄ラット前頭前野スライス

標本から細胞内記録記録を行うと、錐体細胞の静止膜電位は-71±10 mV,膜入力抵抗は42±14 MΩ,活動電位の閾値は-47±7 mV,振幅は91±9 mV, half widthは0.95±0.19msecであった。一方、多形細胞(非錐体細胞)の静止膜電位は-74±10 mV,膜入力抵抗は43±10 MΩ,活動電位の閾値は-46±9 mV,振幅は87±18 mV, half widthは1.18±0.59 msecで、多形細胞の方が静止膜電位は深く、活動電位振幅が低く、half widthも広い傾向にあった。錐体細胞では、弱い電気刺激(持続時間200 μs,強度2-3 V)で興奮性シナプス後電位(EPSP)のみ誘起され、さらに刺激強度を増すと抑制性シナプス後電位(IPSP)が誘起され、EPSPの発生閾値は2 V、IPSPの発生閾値は3.5 Vであった。EPSPはAMPA型グルタミン酸受容体拮抗薬でほとんど抑制され、イオン透過型グルタミン酸受容体の活性化で誘起されていると考えられる。IPSPは速い成分(数十ms)と遅い成分(数百ms)に分けられ速い成分はGABAA受容体を介するCl-電位であると考えられ、IPSPの遅い成分はGABAB受容体を介するK+電位であると思われた。ドパミンの灌流投与(1 - 10 μM)を行って得られたドパミン誘起電位は、約8%の錐体細胞で5 mV前後の脱分極電位が、18%の多形細胞で5 mV前後の脱分極電位のみ、あるいは過分極電位のみがみられ、ドパミンに対する直接応答の頻度が錐体細胞と多形細胞で差があった。EPSPに対するドパミンの作用は100 nMより高濃度で抑制がみられることが多く、IPSPに関してはIPSPの速い成分、遅い成分ともに100 nMより高濃度で抑制が見られた。EPSPを単離するためにGABAA拮抗薬、bicucullineを灌流投与したが、bicuculline濃度を低下させてもEPSPは極端な増大を示し、多シナプス性のけいれん様放電になるために、電流固定記録法をあきらめ、電位固定記録法に変更するまでに時間がかかったこと。ドパミンの灌流による直接の電位変化がなかなか見られず、ドパミンの効果を見つけるのに時間がかかったこと。前頭前野第II-III層スライス標本(厚さ250μm)を作製し、近赤外微分干渉顕微鏡を用いてスライスパッチを行い、ドパミンによるEPSCおよびIPSCの抑制機序について、検討する。前頭前野第II-III層スライス標本(厚さ250 μm)を作製し、近赤外微分干渉顕微鏡を用いてスライスパッチを行い、ドパミンによるEPSCおよびIPSCの抑制機序について検討する。近赤外微分干渉顕微鏡下で使えるスライス薄切標本が成熟ラットで作れるかどうかが焦点となり得る。難しい場合はできるだけ若いラットで薄切標本を作成するようにしたい。ドパミンは神経終末に存在するであろうモノアミントランスポーターで再取り込みを受けていて、そのためにドパミンの効果が出難いことも考えられるので、ドパミンではなくドパミン受容体作働薬を使用する事も考える。
ペルーアンデスの重力分布と堆積層調査に基づく山脈隆起の研究

ペルー国立地球物理研究所(IGP)では過去40年以上にわたって1万点をこえるペルー全土の重力データ(IGPデータ)が蓄積されてきたが、それらには統一した処理が行なわれておらず、散逸したままになっていた。一方、日本側にはアンデス山脈横断ルートなどで過去に独自に観測した高品質の重力データが存在するが、観測点数も地域的にも非常に限られたものであった。今回、我々は1995年以来、IGPと協力して、アンデス山脈の地下構造をさぐり、その隆起のメカニズムをさぐるために、(1)野帳にまで遡るIGPの全重力データのチェックを完成させ、すべてのデータに対して統一した処理をほどこす、(2)各測線の基点における重力値の再観測を完成させ、ペルー全土における信頼度の高い重力値の結合を行なって全IGPデータを再構築する、(3)日本側データを各結節点での参照点として有効に利用するため、可能な限りの再測を行なう、(4)標高4000mをこえる西アンデス大高原に存在する枕状溶岩を含む水平成層の地質学的性質を調べる、という基本方針のもとに、ペルー全土の重力データの整備と構築、および、地質調査・古地磁気調査を行なってきた。特に、IGPデータに含まれていたさまざまな不具合を解消するために、各観測ルートが交差する地域を中心とした大がかりな再重力測定をペルー全土で行なった。これらの作業の結果、約9000点におよぶペルー全土の重力データベースを構築することができた。これらのデータは約1.52mGal程度の精度をもち、世界で初めて高精度のペルー全土重力異常図の作成が可能となった。また同時に、ペルー南部における地質調査の結果から、アバンカイ周辺において大規模な断層が存在することを発見した。この大断層はアンデス山脈の山体規模が急に遷移しはじめる地域と符合しており、アンデス山脈の形成に関して重要な意味を持つことがわかった。今回の成果はペルーと日本の共同の成果として、ペルー全土重力異常図の形で公開予定である。IGPに蓄積された重力データのうち、平成8年度までの調査により、約6割のデータのコンパイルはほぼ終了した。平成9年(今年)度は末コンパイルのIGPのデータのうち、(1)IGP重力データの結節点での観測が未完である、(2)処理上の問題から結節点以外での観測が必要である、(3)座標地が未定のままである、などの理由により十分に生かすことができていないIGP重力データを有効にするため、2組の観測パーティを組織して、上記3項目の中心とした観測を実施し、日本側とIGP側のデータを使って最小自乗法的にIGPデータの重力値を精度良く求める作業を行なった。その結果、IGP所有の全重力データのうち、もともと位置の同定が不可能な約1,000点を除いて、約1.5mGa以下の精度を持つ7,429点のIGP重力データを得ることができた。これは位置情報を持つIGPの全重力データ(7760点)約のうち96%に相当する。また、ナスカ-クスコルートオにおいて標高4,000mのアンデス高原で見られる水平成層の枕状溶岩を含む堆積層の地質調査・古地磁気調査を実施し、試料の採取・解析を行なった。この結果、アバンカイ北部はかなり新しい火山岩層がスラストベルトに巻き込まれているが、南部は引張ばになっていて、浅海-湖と考えられてる地層が数千mに渡って変形せずに残っていることがわかった。

これはアバンカイの南北で大きく地質構造が変わっていることを意味しており、アバンカイ付近に存在する断層群からも構造の違いがあることがわかった。上記すべての知見はアンデス山脈隆起のメカニズムを考察する上で重要なものとなった。ペルー国立地球物理研究所(IGP)では過去40年以上にわたって1万点をこえるペルー全土の重力データ(IGPデータ)が蓄積されてきたが、それらには統一した処理が行なわれておらず、散逸したままになっていた。一方、日本側にはアンデス山脈横断ルートなどで過去に独自に観測した高品質の重力データが存在するが、観測点数も地域的にも非常に限られたものであった。今回、我々は1995年以来、IGPと協力して、アンデス山脈の地下構造をさぐり、その隆起のメカニズムをさぐるために、(1)野帳にまで遡るIGPの全重カデータのチェックを完成させ、すべてのデータに対して統一した処理をほどこす、(2)各測線の基点における重力値の再観測を完成させ、ペルー全土における信頼度の高い重力値の結合を行なって全IGPデータを再構築する、(3)日本側データを各結節点での参照点として有効に利用するため、可能な限りの再測を行なう、(4)標高4000mをこえる西アンデス大高原に存在する枕状溶岩を含む水平成層の地質学的性質を調べる、という基本方針のもとに、ペルー全土の重力データの整備と構築、および、地質調査・古地磁気調査を行なってきた。特に、IGPデータに含まれていたさまざまな不具合を解消するために、各観測ルートが交差する地域を中心とした大がかりな再重力測定をペルー全土で行なった。これらの作業の結果、約9000点におよぶペルー全土の重力データベースを構築することができた。これらのデータは約.52mGal程度の精度をもち、世界で初めて高精度のペルー全土重力異常図の作成が可能となった。また同時に、ペルー南部における地質調査の結果から、アバンカイ周辺において大規模な断層が存在することを発見した。この大断層はアンデス山脈の山体規模が急に遷移しはじめる地域と符合しており、アンデス山脈の形成に関して重要な意味を持つことがわかった。今回の成果はペルーと日本の共同の成果として、ペルー全土重力異常図の形で公開予定である。
クローラ走行体の走行性能に関する研究

これまでに設計制作したクローラ走行体縮小模型を改良し,クローラが水平平坦路面を自走する場合について走行実験を実施した。走行体には各種センサーを搭載し、8項目の走行体挙動について測定データを採取した。今回の実験では,シューに作用するせん断力と接地力を分解して測定するための特殊な部材を付加したシューを考案製作した.これをクローラベルトに装着することによって,シューに作用するせん断力と接地力を高精度に測定することが可能となった.また,シューに小型のジャイロセンサーを搭載し,シューのピッチング回転速度を測定した.そして,このデータをコンピュータで数値積分することによって,クローラ走行中のシューのピッチング角度を測定することに成功した.これにより,シューが地面から受ける影響のみならず,シューが地面に与える影響や走行中のシューの挙動を詳細に把握することが可能となった.(1)クローラベルトは,従動輪,駆動輪,転輪等がその上を大きな過重を伴って通過するため屈曲する.この屈曲がクローラの走行性能に大きな影響を与えている.(2)走行中,接地しているシューに作用するせん断力は,推進力を発生させる方向と逆方向の力のほうが支配的である.(3)接地力は,走行体を支持するだけでなく,シューの屈曲により推進力と推進抵抗を発生させている.こでまでクローラの推進力は,シューが路面をせん断するその反力として得られると考えられてきた.しかしながら本研究により,クローラが水平平坦路面を自走する場合,シューに発生する力は,推進力より大きな抵抗が支配的であることがわかった.それでもなおクローラが駆動力を得ているのは,シューの接地力がシューの傾きにより推進力を発生させているものと考えられる.これまでに設計制作したクローラ走行体縮小模型を改良し,クローラが水平平坦路面を自走する場合について走行実験を実施した。今回の実験では,シューに作用するせん断力と接地力を分解して測定するための特殊な部材を付加したシューを考案製作した.これをクローラベルトに装着することによって,シューに作用するせん断力と接地力を高精度に測定することが可能となった.また,シューに小型のジャイロセンサーを搭載し,シューのピッチング回転速度を測定した.そして,このデータをコンピュータで数値積分することによって,クローラ走行中のシューのピッチング角度を測定することに成功した.これにより,シューが地面から受ける影響のみならず,シューが地面に与える影響や走行中のシューの挙動を詳細に把握することが可能となった.(1)クローラベルトは,従動輪,駆動輪,転輪等がその上を大きな過重を伴って通過するため屈曲する.この屈曲がクローラの走行性能に大きな影響を与えている.(2)走行中,接地しているシューに作用するせん断力は,推進力を発生させる方向と逆方向の力のほうが支配的である.(3)接地力は,走行体を支持するだけでなく,シューの屈曲により推進力と推進抵抗を発生させている.こでまでクローラの推進力は,シューが路面をせん断するその反力として得られると考えられてきた.しかしながら本研究により,クローラが水平平坦路面を自走する場合,シューに発生する力は,推進力より大きな抵抗が支配的であることがわかった.それでもなおクローラが駆動力を得ているのは,シューの接地力がシューの傾きにより推進力を発生させているものと考えられる.
救命率向上のための新規機能性低分子治療薬の開発:致死性多臓器不全の分子機構解明

今回の研究を通して、敗血症・多臓器不全状態において、破壊された組織・細胞(壊死病巣)から放出され、「個体死のメディエーター」として作用するHMGB1蛋白について、(1)HMGB1が炎症誘導物質として作用するよりも、他の要因で惹起された炎症反応を著名に持続させる作用があること。(2)細胞外HMGB1は、活性化マクロファージからの分泌あるいはネクローシス状態に陥った細胞からの受動的な漏出により増加するものと考えられていたが、重症感染症、敗血症などでみられる組織・細胞の嫌気状態においては、細胞種を問わず、すべての細胞において、細胞死に先行してHMGB1が細胞外に放出(分泌)されること。(3)正常血管内皮細胞膜上に多く発現しているトロンボモジュリン(TM)蛋白に細胞外でのHMGB1蛋白機能の阻害活性があること、(4)その阻害活性は、アミノ末端側に存在するレクチン様ドメイン(D1)によるものであることなどを明らかにした。実際に、100アミノ酸からなるD1領域のペプチドの投与により、組織破壊型の炎症の遷延化、エンドトキシンショックモデルなどの致死性など、HMGB1蛋白を介したとされる生体イベントの抑制・予防が可能で、この結果をもとに、コンピュータを用いた構造予測を行い、(5)TMとRAGE蛋白との間の構造的類似性の高い部分(10-20以下のアミノ酸配列でPXXXLあるいは、LXXXPを含む;Xは任意のアミノ酸)を見出し、候補となる複数のペプチドをスクリーニングした結果、HMGB1蛋白機能の阻害活性を有する抗炎症ペプチド(RAGEに類似した12アミノ酸のペプチド)を得ることができた。今年度の研究において、敗血症・多臓器不全状態時の破壊された組織や細胞より遊離逸脱し『個体死へのメディエーター』として働くHMGB1蛋白に対して、1)正常血管内皮細胞上に多く発現しているthrombomodulin(TM)蛋白のNH2末端側のレクチン様ドメイン(D1)が結合し、全長のTM蛋白だけでなく、同領域のペプチド(約100アミノ酸)にも、HMGB1蛋白の機能を阻害できる作用があることを明らかにした。2)また、TMのCOOH末端側のEGFドメイン領域(D2+3)は、HMGB1蛋白との結合には寄与せず、HMGB1蛋白の機能阻害作用を有してはいないが、T/TM複合体-活性化プロテインC経路を介したプラスミン活性化による間接的なHMGB1蛋白分解・クリアランスに寄与していることが判明し、現在、敗血症の治療に最も有効であるとされている活性化プロテインCの効果とHMGB1との関係を一部ではあるが、明らかにした。3)また、マウスエンドトキシン血症(敗血症)モデルにおいて、D1領域ペプチド単独の全身投与が、本マウスモデルでの致死率を大幅に低下させるが、D2+3領域のペプチド投与には、(生存期間の延長には寄与するが、)致死率の低下させる効果は少ないことをも明らかにした。4)細胞外HMGB1の受容体であるRAGE蛋白とTM蛋白のアミノ酸配列に対して、独自の比較・検討を行い、プロリン・ロイシンを含んだユニークな配列を見出した。細胞レベルでの試験で、この配列パターンを含む一部の合成ペプチド(10-20アミノ酸の低分子)に抗炎症効果があることを見出した。今回の研究を通して、敗血症・多臓器不全状態において、破壊された組織・細胞(壊死病巣)から放出され、「個体死のメディエーター」として作用するHMGB1蛋白について、(1)正常血管内皮細胞膜上に多く発現しているトロンボモジュリン(TM)蛋白に細胞外でのHMGB1蛋白機能の阻害活性があること、(2)その阻害活性は、アミノ末端側に存在するレクチン様ドメイン(D1)によるものであることを明らかにした(100アミノ酸からなるD1領域のペプチドの投与により、組織破壤型の炎症の遷延化、エンドトキシンショックモデルなどの致死性など、HMGB1蛋白を介したとされる生体イベントが抑制・予防できた。)

(3)また、TM蛋白のカルボキシ末端側に存在する抗凝固活性を有するEGF様ドメインには、直接的なHMGB1蛋白機能の阻害活性はなく、同部とトロンビンの結合により活性化されるプロテインCの経路に、敗血症・多臓器不全状態の致死性に対する延命効果があり、このメカニズムにおいて、活性化プロテインC/プラスミノーゲンアクチベーター・プラスミン経路によるHMGB1蛋白の分解という現象が、一部関与している可能性も見出した。(4)コンピュータを用いた構造予測で、HMGB1蛋白中の受容体(RAGE蛋白)との結合部位とされる250-280番目の部分と、RAGE蛋白の相互作用と報告されているプロリン・ロイシンに富んだ領域との結合性に類似している部分(10-20アミノ酸)で、TM蛋白のD1領域に存在し、HMGB1RAGE機能に対し阻害活性を有するペプチドをスクリーニングし、見出した。その結果、PXXXLあるいは、LXXXP(Xは任意のアミノ酸)という構造を有するペプチド(最低でも、10アミノ酸以上の大きさが必要)には、その活性が存在することを見出した。(5)これらの結果をもとに、強力なHMGB1蛋白機能の阻害活性を有する抗炎症ペプチド(RAGEに類似した12アミノ酸のペプチド)も見出した。
フェムト秒レーザーが拓く結晶多形制御技術

アセトアミノフェンの準安定形(II形)の大量合成に向け、種々のポリマーを用いて実験を行なっている際、偶然的に、溶液を攪拌するだけでより不安定な結晶形の三水和物結晶が得られることを見出した。三水和物結晶は以前の研究において、ポリマー添加条件で得ることに成功していた。ポリマー法で得られた三水和物の安定性が高く、これを溶媒媒介相転移させることで良質なII形結晶が得られていたが、結晶がやや着色するなどの特徴もあり、添加物の微量混入も示唆されていた。今回の発見は添加物無しの溶液中に、撹拌効果向上のためにガラス球を入れ、ロータリーシェイカーで撹拌するという手法であり、添加物の混在は問題にならない。この方法により、これまではmlオーダーでの結晶合成であったものをリットルオーダーにまで拡大することに成功した。また、スケールアップしても三水和物の結晶化確率は100%を維持し、かつ溶液中において極めて安定に存在した。つまり、他の結晶形が混在しないことを示す。この三水和物と、超音波印加法で得られるII形結晶を用いて、リットルオーダーの溶媒媒介相転移を行った。種結晶のサイズと相転移温度を制御し、極めて欠陥が少ない良質なII形結晶が一度の合成で24.9g得られるようになった。これは、本研究室でこれまでに実現していた手法で一回に得られるII形結晶の590倍という量であり、飛躍的な技術向上である。新規材料としては、前年度に導入したアスピリン、およびイブプロフェンを引き続き対象として研究を実施している。アスピリンについて、今回見出したガラス球を用いた溶液撹拌法を試したが、こちらの系においては準安定形の結晶化実現には至らなかった。結晶化条件(過飽和度や温度等)を改善することで、今後適用可能性が広がると考えている。これまでにも検討を重ねてきたフェムト秒レーザー照射技術、超音波印加法、ポリマー法に加えて、新たに発見したガラス球を用いた溶液撹拌法の他物質への適用可能性を広げる。現時点では、物質によって作り分けに適した方法が異なっている。例えばアセトアミノフェンについては4種類の技術全てが特異的に結晶の準安定形を結晶化させる。一方でアスピリンはフェムト秒レーザーによってのみ、イブプロフェンはテンプレート法によってのみ準安定形の作り分けが実現している。それぞれの材料には溶解度や溶解温度、多形間の物性の差が大きい小さいなどの異なる特徴がある。4種類の技術がこれらのモデル物質に適用できる条件を再度検討しながら、物質特徴と適切な技術を整理しなおす。新たな材料に挑戦する時には、どの手法に期待できるかなどをまとめていくことで、技術応用の効率を向上する。モデル物質として新たにアスピリンを導入した。アスピリンは解熱鎮痛薬の一つであり、安定形(I形)と準安定形(II形)が報告されている。I形とII形は結晶構造が酷似しているために、多形制御が極めて難しい医薬候補化合物である。この物質に対して、フェムト秒レーザー照射によりII形を選択的に得られる条件検討を行った。初めに、過去に確立した超音波印加法でII形結晶を得ようとしたが、アスピリンの場合にはいずれもI形が混在してしまい、溶媒媒介相転移という現象を経て、すぐにI形のみになってしまうということが分かった。これは、アスピリンの安定形と準安定形の構造が酷似していることから、結晶化する条件範囲も極めて近いことが原因と考えられる。このような物質の場合、ごく少数(1数個)の結晶を得て、確実に準安定形であるものを溶液相から選別する手法が好ましいと考え、キャビテーションバブルの数を精密に制御することができるフェムト秒レーザー照射法での条件検討に切り替えた。レーザー条件を中心周波数800 nm、パルス幅200 fs、繰り返し周波数を1 kHzに固定してパルスエネルギーと照射時間を主要パラメータとして詳細検討したところ、パルスエネルギー1.5μJ/pulse、照射時間0.5 sの条件において、約48%の確率で、1数個の単結晶を得られることが分かった。個々の結晶をラマン測定で同定したところ、結晶全体が均一なII形結晶が得られていることが分かった。また、難溶性の薬剤候補物質結晶化に対応するために、融液成長するイブプロフェン[安定形(I形)と準安定形(II形)が報告されている]も新たなモデル物質として導入した。融液からの除冷法を検討したところ、I形の結晶化が主に起こった。容器内にテフロンをテンプレートとして設置し、その上で除冷法を行ったところ、結晶化確率の向上と、II形の優先的核形成(0°C)に成功した。平成29年度は、フェムト秒レーザーによる結晶多形制御の条件件探索について実施予定であった。これまで用いてきたモデル物質よりもより制御が困難なアスピリンについて、多形制御を実現できるレーザー照射条件が明確になったため、研究はおおむね順調に進展している。アスピリンで確立した条件検討の手順およびパラメータの調整方策は、他の薬剤候補物質にも適用できるものであり、特に結晶構造が酷似した多形を有する場合に有効である。また、融液成長するイブプロフェンの結晶化検討も行い、表面の性質が異なるテンプレートを環境中に導入することで、準安定形結晶化が実現することが分かったことも大きな成果である。

アセトアミノフェンの準安定形(II形)の大量合成に向け、種々のポリマーを用いて実験を行なっている際、偶然的に、溶液を攪拌するだけでより不安定な結晶形の三水和物結晶が得られることを見出した。三水和物結晶は以前の研究において、ポリマー添加条件で得ることに成功していた。ポリマー法で得られた三水和物の安定性が高く、これを溶媒媒介相転移させることで良質なII形結晶が得られていたが、結晶がやや着色するなどの特徴もあり、添加物の微量混入も示唆されていた。今回の発見は添加物無しの溶液中に、撹拌効果向上のためにガラス球を入れ、ロータリーシェイカーで撹拌するという手法であり、添加物の混在は問題にならない。この方法により、これまではmlオーダーでの結晶合成であったものをリットルオーダーにまで拡大することに成功した。また、スケールアップしても三水和物の結晶化確率は100%を維持し、かつ溶液中において極めて安定に存在した。つまり、他の結晶形が混在しないことを示す。この三水和物と、超音波印加法で得られるII形結晶を用いて、リットルオーダーの溶媒媒介相転移を行った。種結晶のサイズと相転移温度を制御し、極めて欠陥が少ない良質なII形結晶が一度の合成で24.9g得られるようになった。これは、本研究室でこれまでに実現していた手法で一回に得られるII形結晶の590倍という量であり、飛躍的な技術向上である。新規材料としては、前年度に導入したアスピリン、およびイブプロフェンを引き続き対象として研究を実施している。アスピリンについて、今回見出したガラス球を用いた溶液撹拌法を試したが、こちらの系においては準安定形の結晶化実現には至らなかった。結晶化条件(過飽和度や温度等)を改善することで、今後適用可能性が広がると考えている。イブプロフェンを用いた核形成実験では、表面の性質が異なるテンプレートの存在で準安定形が選択的に起こることが明らかになった。また、結晶化確率についても除冷法0°Cにおいて、II形結晶化確率は0%から100%になるなど飛躍的に向上している。今後は、このような表面状態が異なるテンプレートとフェムト秒レーザー照射技術の組み合わせにより、さらに準安定形結晶の結晶化確率を向上させる予定である。溶液成長するモデル物質(アセトアミノフェン、インドメタシン、アスピリン)については、これまでに核形成が実現しなかった低過飽和環境下において、テンプレートとフェムト秒レーザーのハイブリッド技術で核発生確率が向上できるかどうかを検討する。この時、固液界面(テンプレートと溶液の界面)、および固気液界面(テンプレート、溶液、気相の界面)などの場を重視する。融液成長するイブプロフェンにおいては、冷却温度をより高い温度(核形成が起こらない10°C前後)に設定し、固液界面(テンプレートと融液の界面)にレーザー照射を試みて核発生確率の向上を目指す。また、フェムト秒レーザー照射時に発生するキャビテーションバブル周辺の濃度変化を観察するために、干渉顕微鏡の導入を進める。これまでにも検討を重ねてきたフェムト秒レーザー照射技術、超音波印加法、ポリマー法に加えて、新たに発見したガラス球を用いた溶液撹拌法の他物質への適用可能性を広げる。現時点では、物質によって作り分けに適した方法が異なっている。例えばアセトアミノフェンについては4種類の技術全てが特異的に結晶の準安定形を結晶化させる。一方でアスピリンはフェムト秒レーザーによってのみ、イブプロフェンはテンプレート法によってのみ準安定形の作り分けが実現している。
高感度低コヒーレンス動的光散乱計測法とナノ微粒子計測

低コヒーレンス動的光散乱法は、散乱体が時間的にゆらいでいる媒質内の微小領域での媒質の動的情報を計測する方法であり、高密度のナノ微粒子計測のみでなく、生体組織、細胞、植物、高分子ゲルなど幅広い測定対象を有する。さらに、本方法を散乱媒質中の動的情報3次元断層像計測へ拡張することで、動的光散乱顕微鏡、動的光散乱継層画像計測へと発展し、生体、細胞、植物などに対する静的情報計測(形状、構造計測)と同時に、動的情報(分子の動き、細胞の活動)の可視化が可能となる。本研究では、まず低コヒーレンス動的光散乱測定システムの高感度化を行った。その結果、粒子径100nm程度、体積濃度10%の高濃度ナノ粒子の動的情報を測定可能であることを確認した。また、低コヒーレンス動的光散乱測定システムを用いて、高濃度粒子の粒子間相互作用の測定を行った。粒子の濃度を変化させ粒子の拡散係数を測定した結果、理論的予測とよく一致する拡散係数の濃度依存性を得ることができ、低コヒーレンス動的光散乱測定システムが高精度に高濃度ナノ粒子の動的情報を測定可能であることを示した。また、固体と液体の界面近傍での高濃度ナノ粒子の拡散係数の測定も行った。測定した界面からの距離に対する拡散係数の変化は、理論予測とよく一致した。その結果、低コヒーレンス動的光散乱測定システムを用いた動的情報の継層画像化が可能であることを示した。また、光路長を長くした場合の拡散係数の測定を行い、多重散乱光の影響で拡散係数が変化することも示し、さらに、数値シミュレーションとの比較を行い、それらの結果はよく一致した。さらに、低コヒーレンス動的光散乱法を用いた散乱媒質の散乱係数・吸収係数測定法の提案も行った。高感度低コヒーレンス干渉計の構築を行った。システムの概要は以下の通りである。スーパールミネッセントダイオード(波長850nm,スペクトル幅18nm、(株)マテリアルテクノロジー、SLD-381)からの光をファーバーテーブル((株)インデコ、FT-51x60-3W)に取り付けられたビームスプリッター((株)インデコ、ACB-90/10-Unpolarization)によって強度比90:10の2つの光路に分割する。90%の側の光は、サーキュレータ((株)インデコ、OC-3-830)およびビームコリメータを通し、測定サンプルに照射される。測定サンプルからの後方散乱光は、ビームコリメータを通り、サーキュレータの出力側から2×2光ファイバーカップラーへと導波する。一方、10%の側の光はバリアブルディレイライン((株)インデコ、VDL-FFB-25-S-830-X)を通り2×2光ファイバーカップラーへと導波する。この光は参照光として利用され、バリアブルディレイラインによって光路長を変化させることができる。参照光と散乱光は2×2光ファイバーカップラーによって合わされた後に2つに分割される。分割された2つの光は、参照光と散乱光の位相関係が異なるので、干渉成分の強度が異なっている。光検出器((株)インデコ、2007-M/0901)によって、2つの光の強度の差動が検出される。これによって干渉成分のみの検出が可能となり感度が向上する。検出信号は、コンピューターへと送られ、信号の時間揺らぎのパワースペクトルが測定される。これによって高感度低コヒーレンス干渉計が実現された。構築した低コヒーレンス干渉計と差動信号を検出しない従来法との比較を行い、感度の向上を確認した。
組織線維化・癌を増悪させず、組織修復を可能にする技術の開発

蛋白質架橋酵素トランスグルタミナーゼ2(TG2)が発生に伴う生理的血管形成には影響せずに移植癌細胞による腫瘍血管形成に働くこと、すなわちTG2のKOや阻害剤は、選択的に腫瘍血管形成や線維化に伴う病的血管形成のみを抑えることを見出した。さらに、腫瘍や線維化に伴う病的血管新生にTG2がどのように働いているかを検討した結果、TG2によりRbタンパク質の架橋・リン酸化→転写因子E2Fの活性化→ヒストントリメチラーゼEZH2の発現上昇→内在性血管形成阻害因子vasohibin 1 (VASH1)の発現抑制という作用機序を見出した。今後TG2並びにこれらの標的分子の特異的阻害剤を見つけ出すことによって、線維化・癌を増悪させず、組織修復を可能にする技術開発の可能性を示唆した。これまでの研究で、蛋白質架橋酵素トランスグルタミナーゼ2(TG2)が発生に伴う生理的血管形成に影響なく、移植癌細胞による栄養血管形成に働くことを見出した。本研究は、腫瘍や線維化に伴う病的血管新生に特異的に作用する標的分子を同定して、TG2並びに同標的分子の特異的阻害剤を見つけ出すことによって、病的血管新生のみを特異的に抑えることにより、線維化・癌を増悪させず、組織修復を可能にする技術開発の可能性の有無を検討した。1、腫瘍血管新生の分子機構を詳細に検討したところ、TG2によるRBタンパク質の架橋・リン酸化修飾による転写因子E2F活性化、EZH2発現誘導、VASH1発現抑制が必須であることを野生型及びTG2欠損マウス由来肺動脈内皮細胞を用いて実証した。動脈リングex vivo病理学的血管新生プロセス解析モデルでは、TG2特異阻害剤R281/R283を用い動脈リングの血管新生が阻害されるのを確認した。2、TG2の発現に依存して変化する遺伝子産物の網羅的探索をGene Chipを用いて行った。その結果、TG2欠損血管内皮細胞では血管新生抑制因子のVASH1の発現が亢進していることが分かった。そこで、TG2によるVASH1を介した腫瘍血管新生抑制機構を明らかにするために、TG2/VASH1ダブル欠損マウスを作製した。3、TG2により架橋されるマトリックス蛋白質断片の網羅的探索を行うために、肝類洞壁内皮細胞を野生型とTG2欠損マウスより単離した。4、食品素材よりTG2核局在を標的とした病的細胞死制御剤を同定するために、ウコンから抽出した画分から有用な画分を決定した。正常肝細胞を抽出画分入りの培地中で培養した後に、細胞質と核におけるTG2活性を定量した。その結果、ウコン抽出画分の一つがTG2の核局在、もしくは核での活性を強く阻害することを見出した。
新規シミュレーターとWT1ペプチドワクチン併用による肝癌局所療法の開発

本研究は肝がん治療において広く普及しているラジオ波焼灼術(RFA)で新たに開発したシミュレーターシステムを用いた安全で効果的な穿刺焼灼方法を確立することにある。平成27年度はシミュレーターソフトを開発し、特にバイポーラ型電極を用いたRFAシステムにより穿刺をphantom内で行い精度検証実験を行い、治療法を確立することを行った。超音波ガイド下に2本または3本の電極を穿刺しCT撮影を行った。シミュレーターで表示されている電極間の位置関係と、CTで撮影し3次元画像構築した電極の位置関係を比較することで精度実験を施行した。これらの相関は極めて高く、臨床例において充分活用可能であることを証明した。新規ソフトの開発とその正確性を検証し、臨床使用可能な状況に進んでいることから順調であると判断しております。申請者が開発したシミュレーターシステムについて精度検証を行った。穿刺ファントムモデルと臨床例両方において精度検証を行い、正確に再現できることを実証できた。この結果をもとに予定通りシミュレーターを併用したバイポーラ群とモノポーラ群で前向き比較試験を施行中である。症例エントリーはすでに終了している。焼灼効果についてはシミュレーターの使用によりより球形に理想的な焼灼が可能となった。試験はすでに観察期間に入っているが、症例エントリー期間がやや予定よりも遅延したたため再発抑制試験についても開始進行が予定よりやや遅延している。前向き比較試験の症例エントリーにやや時間を要したため、やや遅れた状況となっている。開発を行ったシミュレーターを使用して臨床症例に対して実際に治療を行った。さらに焼灼範囲について形状評価を行いシミュレーターシステムの精度検証を主に行った。腫瘍の周辺に最大3本のバイポーラアプリケータを置き通電を行った。通電を行う前にCT撮影を行い、3D画像構築をした。シミュレーターに表示されている治療針の位置と3D-CTで表示されている針を比較することによりシミュレーターの精度を検証した。体表における針間の距離、電極先端の針間の距離、角度を計測しこれをシミュレーター画像と3DーCT画像で統計学的に比較して有意差がないことを検証した。臨床例において使用し、検証を重ねたい。当初の予定よりやや遅れてはいるが、試験は遂行されている。引き続き継続することで予定期間内での試験完遂が可能であると予想される。放射線科学関連予定よりも新規シミュレーションソフトの開発が順調に進み、初期投資額が予想を下回ったため、次年度使用額が生じた。研究進行が当初の予定よりやや遅延し、WT1ペプチドワクチンを使用した再発抑制試験の開始が遅れたため臨床例で症例数を増加させシミュレーションソフトのランニングコスト等に充てていく予定である。進行はやや遅延したが、その後研究は進行しているため、次年度以降再発抑制試験を行う予定である。
B中間子崩壊におけるCP非対称度精密測定のための挟ピッチシリコン検出器開発

素粒子・宇宙物理における物質優勢宇宙という謎の解明のため、未知のCP対称性の破れの探索は重要な研究テーマである。その中でも新物理探索に大きな感度を持つB中間子の光子放出型FCNC崩壊でのCP非対称度測定は強力な検証手法となる。しかしながらBelle II実験でこの精密測定を実現するには高位置分解能を有するシリコンストリップ検出器への改良が要求される。本研究ではこの改良に向けて、挟ピッチのシリコンストリップ検出器を開発する。挟ピッチSSDと低ノイズ・多チャンネル・低消費電力の読み出しASICを開発することにより、製作するシリコンストリップ検出器で十分な位置分解能と検出効率を有することを実証する。
計測データ制約下における適応フィルタリング構造同定解析システムの構築

構造物の特性を非破壊的に把握することは,昨今の耐震偽装問題を防ぐことのみならず,大地震後の建築物の安全性を確認する意味において重要なテーマである.本研究では限られた計測データを有効に活用することで高精度の同定解析を可能とするフィルタ理論(可変パラメトリック射影フィルタ)を構成した.その理論に基づき計算力学の立場からフィルタリングシステムを構成し,フレーム構造等に適用し,有効性を検証した.今後は,構築したフィルタリングシステムを用いた利便性の向上と実用化を図りたい.構造物の特性を非破壊的に把握することは,昨今の耐震偽装問題を防ぐことのみならず,大地震後の建築物の安全性を確認する意味において重要なテーマである.本研究では限られた計測データを有効に活用することで高精度の同定解析を可能とするフィルタ理論(可変パラメトリック射影フィルタ)を構成した.その理論に基づき計算力学の立場からフィルタリングシステムを構成し,フレーム構造等に適用し,有効性を検証した.今後は,構築したフィルタリングシステムを用いた利便性の向上と実用化を図りたい.構造物の損傷同定を効果的に行うための解析システムの構築を目指して研究を進めている。限られた観測データから精度の高い同定結果を得るためには、観測データからノイズの影響を出来るだけ少なくするようなフィルタが必要になる。これまでの逆解析の中で、パラメトリック射影フィルタに注目して研究を推進している。このフィルタは、フィルタゲインの中に、逆解析で重要な役割を果たすティホノフの正則化パラメータと解釈されるパラメータを含んでいる。このフィルタによる構造損傷同定解析では、パラメータとして小さな値を経験的かつ試行錯誤的に設定し解析を進め、多くの数値計算結果を蓄積してきた。本年度は主として、このパラメータの値を自動的に可変的に設定することが可能となるフィルタの開発を行い次のような成果を得た。1.可変的パラメトリック射影フィルタ理論とそのフィルタリングアルゴリズムの構築パラメトリック射影フィルタに含まれる正則化パラメータを、逆解析の第一段階で利用可能な初期データのみから可変的に更新する手法を導入した新しいパラメトリック射影フィルタ理論を構築し、それを構造損傷同定解析に適用するためのフィルタリングアルゴリズムを整備した。2.可変的パラメトリック射影フィルタの同定問題への適用新たに構築した可変的パラメトリック射影フィルタリングアルゴリズムの適用性を検証するために次のような構造物の具体的な同定問題に対して多くの成果を挙げた。(1)フレーム構造物の損傷同定解析5層フレームモデルに対し、層の剛性低下に関する損傷同定解析が固有振動数をヘルスモニタリングデータとして可能である事を示した。各フィルタリング過程でパラメータが可変的に選択され同定計算を安定化することが明らかにされた。(2)円筒シェル構造物の同定解析液体を含む円筒シェルの面外変位を計測データとして、この容器の剛性と内容液の水位を同定する事が可能となった。前年度に引き続き、パラメトリック射影フィルタに注目し、逆解析手法としての効果的なフィルタリングアルゴリズムの構築とその適用性を進めてきた。このフィルタに含まれているパラメータを本研究のポイントである"正則化パラメータ"と捉えることにょって、研究の目的である計測データ制約下で適応的なフィルタリングアルゴリズムを構築できることが明確となった。本年度における具体的な研究成果を以下に示す。1.パラメトリック射影フィルタ及びフィルタリングの適応化逆解析において、正則化パラメータの導入が必須となっているが、そのパラメータの具体的な数値を選択することがフィルタリングアルゴリズムによる計算上クリテカルとなることが知られている。今年度の研究において、同定解析の初期段階で利用可能な計測データのみから、これまで適宜に定めかつ固定していたパラメータを同定計算の各段階で計測データに応じて可変的に定め、同定過程を安定化する理論と手法とを構築することができた。この適応的フィルタを"可変的パラメトリック射影フィルタ"と呼ぶことにした。2.可変的パラメトリック射影フィルタ適用性の検証可変的パラメトリック射影フィルタの理倫と解析手法との適用性を具体的な構造損傷同定問題に対して検討した。構造物の力学的特性が明確なフレーム構造を対象として、始めに計算力学的モデル、次に実験的モデルの同定解析を行い、理論値と計測値をデータとする際のパラメータの特性を把握することができた。なお、この検証過程で、損傷問題をシステム同定問題として解析出来る事を明らかにした。そこで、円筒シェルのシステム同定問題に対しても適用性を検証した。パラメトリック射影フィルタに含まれる正則化項に可変的手法を導入し,任意の初期値からフィルタリング過程を通して自律的に数値を得ることができる可変的パラメトリック射影フィルタによりフレーム構造物のシステム同定を試みた.システム同定は,固有振動数のみを観測データとして,対象とした3層フレーム構造物の各層全ての水平剛性を同定しようとするものである.これまでの損傷同定に比較して未知数は増え,不適切性が生ずるリスクは高くなるが,過去の情報に縛られることなく,現在の情報のみでシステムの状態を同定できる点に今後実用の可能性を期待している解法である.これまでの成果として,3層程度の未知数であるならば,各フィルタリングステップにおいて正則化項が極めて効果的に機能し,3つの水平剛性は安定的に精度よく同定可能であるが,その同定精度は初期値に大きく依存する.これらは,まず観測データを質点系の固有値問題に基づく数理モデルから作成するシミュレーション逆解析により検討され,可能な限り定量的に初期値と解の精度について考察を加えた.その結果,今年度では、目標値の上方もしくは下方の目標値に近い所に初期値を設定することにより精度のよい同定が可能であることを確認した.

また,これらの初期値は設計図書を参考にすれば設定可能である旨の提案も同時に行った.一方,実験モード解析より得られた観測データを用いるときも,同定精度は先の場合に比べて劣るものの,初期値の設定手法としては妥当である旨の結論を得た.さらに,各層の初期値を同一に与えるのではなく,各層それぞれに異なった値を与えることを試みると,いっそう同定精度は向上することも確認した.このように,同定精度は初期値に大きく依存することが明らかになった.