hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
実時間システムに対する論理的仕様・検証言語の国際共同実装計画

我々の線形論理的方法論に対する実装を行い、理論と実践の橋渡しをすることを目標としている。この目標のために、国際共同研究の形で論理的検証ツール実装のための設計及び実装試作を進めてきた。我々の用いる線形論理の部分体系および書き換え論理は実時間システムの安全性や種々のスケジューリング問題に対してPSPACE決定可能であることが日米共同研究(岡田グループとScedrovグループ)の理論的成果として確立されてきたが(このPSPACE-決定性はこの種の自動検証問題に対して最適な成果であることも知られている)、この理論に従って、我々の自動決定手続きを改良した。また、自動検証が不可能なより高度な検証問題は、決定可能な線形論理の部分体系を超えた、通常の線形論理の体系の証明システムを使用する必要がある。その典型は種々のパラメータを含む検証問題である。このような半自動的な検証を演繹的手法で行うことを実現するには、証明支援系(Proof-Assistance System)をわれわれの線形論理言語上で整備する必要がある。フランス側共同研究グループが開発したCoq System上でのProof-Assistance機構の実装のノウハウを利用しながら、岡田グループとCoqグループとの共同でこの証明支援系の設計を進めた。自動検証に用いる線形論理の部分体系の中核部分は本質的に書き換え論理と同型である。われわれは、この項書き換え系を基本とし、これに量化記号などの線形論理的表現力を強化する形でわれわれの仕様検証言語を整備した。我々の形式仕様・検証ツールの設計と実装を進めた。又この仕様検証ツールを用いて、種々の実時間有限状態システムのサンプルに対して仕様、検証のケーススタディを行った。例えば実時間システムの研究分野でベンチマークとして使われている代表的な実時間システムの具体例(例えば、交通網自動制御システムの形式仕様とその安全性検証等)に我々の方法論を適用し、我々の論理的な方法論の有効性を検討した。特に、エージェントの数や時間制約が発展的に変化する並行計算システムの仕様・検証例を用いて、我々の方法論の独自性や特徴を示した。エージェントの数がダイナミックに変化する実時間システムの検証に対応するための実装の設計を行った。まずユーザレベルで与えられた仕様は線形論理を用いた形式仕様に変換されグローバルな(例えば状態間の)時間制約をローカルタイマーを用いた時間制約に変換される。この時、この形式仕様レベルでは限定量化子等の意味はその時々の参加するエージェントの集合等に依存してダイナミックに変化することとなる。この形式仕様を使って効率的な検証を行う目的でエージェントの総数や各状態にあるエージェント数等をカウントするカウンターを用いた仕様への自動変換を行う。さらに稠密時間概念の消去手続きを行う。
衝撃振動インテンシティを用いた振動エネルギー伝搬計測に関する研究

構造物内の振動エネルギ伝搬状況を把握することは、振動騒音を低減するために有効である。本研究は、振動エネルギの観点からの計測、解析手法である振動インテンシティ計測法、統計的エネルギ解析法(SEA法)に関するものであり、SEA法に必要なパラメータを振動インテンシティ計測結果から評価する手法の提案を行っている。本研究では、はじめに、振動シンテンシティの特性、その計測法について詳細に検討を行った。その結果、振動インテンシティそのものが複雑であり、詳細に計測することは実現的ではないことを明らかにし、平均インテンシティという概念を導入した簡易な計測手法を提案、平板のような2次元構造物での実用的な計測を可能にした。次に、SEA法の解析精度に大きな影響を与える内部、結合損失率の算出に、振動インテンシティ計測による振動パワーフロー評価を用いる手法を提案した。この損失率算出法を、平板で構成されるL型、T型の簡易構造物を対象に数値計算によって検証したところ、十分な精度での損失率の算出が可能性であった。また、実験的に検討を行ったところ、振動インテンシティについては前述した簡易な計測手法により良好な計測が行え、それを用いて算出した損失率も数値計算同様に良好な結果が得られた。さらに、本算出法では従来の損失率算出法に比べ、時間、手間をかけずに容易に損失率を精度よく算出できることが確認できた。以上のように、本研究では振動インテンシティ計測を用いたSEA法パラメータの算出法を提案し、簡易な構造物を対象に検討を行った。今後は、より複雑な構造物を対象に、振動インテンシティ計測法の改良、損失率算出法の適用を行っていく予定である。
ヒトにおけるゲノム刷り込み機構の解明

本研究はWT1遺伝子のインプリンティング多型に注目し、刷り込みの有無と相関するメチル化とパターンの相違箇所を同定して刷り込み機構の解明に迫ることを目的とした。計画した4項目のうち、まず1.胞状奇胎4例すべてでWT1は発現していなかった。(先に、発現しているとした1例は混入した母組織によることが判明した。)よって、胞状奇胎は刷り込み多型を反映する組織とは成りえないと判断し、それ以上の胞状奇胎の収集を中止した。2.刷り込みを喪失している胎盤と保たれている胎盤RNAの定量的RT-PCRで、WT1遺伝子の刷り込みは発現を抑制するように働いているらしい知見を得た。3.WT1遺伝子のメチレーション解析。WT1遺伝子プロモーター領域はGC含有に富み、第一エクソンおよび上流200bpまでのGC含有率は72%に上りCG islandsを形成する。そこで、第一エクソンを含み、上流約5kbまでの領域を4つに区分してメチレーション解析を行い、刷り込み喪失胎盤と保存されている胎盤および父親由来のゲノムのみから成る胞状奇胎でメチル化パターンの相違する領域を捜した。(1)全体的に6週から40週までの胎盤を通じて低メチル化状態だが、特に第一エクソンで低く、プロモーター領域から遠ざかるにつれて幾分メチル化の程度が進む。(2)メチル化パターンはどの週の胎盤を通じても、刷り込みの有無に関わらず、また胞状奇胎でさえ、顕著な差がなかった。(3)転写開始点から約3kb上流の領域は部分的メチル化パターンを示し、これが親由来依存的なものであるかどうかを確認するため、現在その領域のマーカーと成りえる多型を捜している。4.親由来依存性メチル化相違領域のクローニングはこの領域を未だ同定できていないので未施行。
子どものランニング中のアキレス腱弾性特性は、大人のランニングとは違うのか？

本研究では、子どものランニングにおけるアキレス腱(AT)の弾性特性を定量し、大人のそれと比較することで、ランニング障害の可能性や予防法の検討を行う。下腿三頭筋の筋腱複合体(MTC)の動態を、超音波画像診断装置を用いて、腓腹筋内側頭の縦断画像から定量する。フォースプレート内蔵型トレッドミルを用いる。地面反力の発揮に伴う、腓腹筋内側頭のMTC長変化について定量し、大人の測定値と比較する。MTCの長さ変化は、足部接地パターンにより異なるため、実験は接地パターンを考慮して行う。また、子どもたちに走り方指導の介入を1年間行い、足部接地パターンおよびATの弾性特性の縦断的な変化を明らかにする。
家畜糞尿の資源化および緑農地還元システムの構築

わが国では食生活の急速な西欧化により食肉の需要が年々著しく増え、畜産振興策と相まって巨大化した畜産業あるいは畜産団地から膨大な家畜糞尿が集中的に排出し、その処理に困窮している。その典型的な地域は、わが国の畜産生産の2割を占める南九州で、その中心が鹿児島県である。そこで、鹿児島県における家畜糞尿の資源化および緑農地還元システムを構築し、本地域の家畜生産のゼロエミッション・システムの創出を試みた。得られた成果は次の如くである。1)家畜別の糞尿量およびその資源化:平成10年度における鹿児島県の飼育頭数は、牛が34.19万頭、豚が134万頭、鶏が3025万羽であった。いずれの家畜数も北の畜産王国北海道を抜いて日本一である。これらの家畜糞尿量は、677万トンであった。この量は、全国の家畜糞尿発生量の約8%に当たる膨大な量であった。県内143箇所のコンポストの製造能力は24.7万トンで、家畜糞尿の資源化率は約7%であった。2)コンポストの腐熟の簡便・迅速な判定法の開発:新しいコンポストの簡便・迅速腐熟判定法として、発芽インデックス法を開発した。本法の概要は、蒸留水を対照にコンポストの水抽出液でコマツナを栽培して、その発芽数と根量を1、2、7日毎に調べ、Gl=G/Gc×L/Lc×100(Gl:発芽インデックス、G:コンポストの抽出液の発芽数、Gc:蒸留水の発芽数、L:コンポスト抽出液の発芽数、Lc:蒸留水の根量)の式で求める。発芽インデックス(Gl)が70%以上あれば有機物の腐熟が十分なコンポストである。3)理想的クリーンな家畜コンポストの製造の試み:理想的クリーンな家畜糞尿コンポストの製造は、超高温・好気発酵法こそ望ましい。現在、鹿児島市で発生する下水汚泥は、超高温・好気発酵法で全量コンポストにされている。製造期間中85°C以上の超高温を維持するため、4550日の極めて短期間で完熟コンポストにしている。そこで、本技術を家畜糞尿のコンポスト化に導入するために、本製造法について詳細に調べることを試みた。4)緑農地還元システムの構築:家畜糞尿の緑農地還元システムを構築するために、鹿児島県の各試験機関(農業、家畜、果樹及び茶業試験場)、大学及び民間企業、いわゆる“官・学・民"からなる有機物資源化リサイクル研究会を平成9年に組織した。今年度は、講演会の実施(平成10年8月)および機関誌(有機物資源化とリサイクル)の発行を行い、農地還元システムの構築を推進中である。
コレシストキニン-B受容体を介する中枢神経機能とその生理的意義の解明

私たちはcDNAクローニングによりヒト大脳コレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と同一分子であり、細胞増殖促進作用や細胞骨格再構成能などを持つことを明らかにした。ヒト第11番染色体短腕15.5-15.4の全長13kb以上におよぶ5個のエクソンから成るヒトCCK-B/ガストリン受容体遺伝子は、第4エクソンの3′側に2カ所のスプライシング部位をもち、各受容体アイソフォームの機能についても検討した。本受容体cDNA導入発現細胞において、CCKおよびガストリンはDNA合成を促進させるとともに、c-fos,c-myc,c-junなどの初期応答遺伝子発現を誘導する。さらにイノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、p125^<FAK>(Focal AdhensionKinase)およびMAPキナーゼなどの細胞質蛋白のチロシンリン酸化を誘導し、MAPキナーゼ活性を著明に上昇した。すなわち、G蛋白共役型受容体であるCCK-B/ガストリン受容体はその細胞増殖促進作用において、チロシンキナーゼ型受容体の細胞内信号伝達系とクロストークする可能性が示唆された。さらに、チロシンキナーゼ型受容体との共役がすでに明らかにされているその他の細胞内情報伝達分子(Ras,Rhoなどの低分子量G蛋白,Srcなどの非受容体型チロシンキナーゼ)との共役もみいだされ、アクチンストレスファイバー再構築にはRhoが関与していることを見い出した。また、CCK-B/ガストリン受容体遺伝子ノックアウトマウスを作成にも成功した。中枢神経系における発現については、マストミスを用いin situハイブリダイゼーション法にてその局在を詳細に検討し、本受容体発現が大脳皮質、特に錐体細胞に最も強く発現していることを明らかにした。また、臭球や海馬、扁桃核、尾状核・被蓋、網状視床核、視床下部腹側正中核などにおいても領域特異的な発現が認められることを報告した。さらにヒトCCK-B/ガストリン受容体特異的な拮抗薬をも見い出した。18FA01:コレシストキニン私たちはcDNAクローニングによりヒト大脳コレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と同一分子であり、細胞増殖促進作用や細胞骨格再構成能などを持つことを明らかにした。18FA01:コレシストキニン私達はcDNAクローニングによりヒト大脳コレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と同一分子であり、細胞増殖促進作用を持つことを明らかにした。さらにヒトCCK-B/ガストリン受容体遺伝子はヒト第11番染色体短腕15.5-15.4の全長13kb以上におよぶ5個のエクソンから成る遺伝子(CCKBR)にコードされ、第4エクソンの3'側には2ヵ所のスプライシング部位が存在しうることも明らかにした。さらにイノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、p125^<FAK>(Focal Adhesion Kinase)およびMAPキナーゼなどの細胞質蛋白のチロシンリン酸化を誘導し、MAPキナーゼ活性を著明に上昇した。

さらに、チロシンキナーゼ型受容体との共役がすでに明らかにされているその他の細胞内情報伝達分子(Ras,Rhoなどの低分子量G蛋白,Srcなどの非受容体型チロシンキナーゼ)との共役を明らかにするとともに、CCK-B/ガストリンがアクチンストレスファイバー再構築を著明に誘導することを見い出した。また現在、CCK-B/ガストリン受容体の中枢神経系などにおける生理的意義の解明を目的として、本受容体遺伝子ノックアウトマウスを作成している。中枢神経系における発現については、マストミスを用いinsituハイブリダイゼーション法にてその局在を詳細に検討し、本受容体発現が終脳ニューロンに豊富であることを確認し報告している。さらにヒトCCK-B/ガストリン受容体特異的な拮抗薬をも見い出した。ヒト大脳コレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と同一分子であるが、細胞増殖促進作用のみならず細胞骨格再構成能を持つことを明らかにした。ヒト第11番染色体短腕15.5-15.4の全長13kb以上におよぶ5個のエクソンから成るヒトCCK-B/ガストリン受容体遺伝子は、第4エクソンの3′側に2ヵ所のスプライシング部位をもち、2種類の受容体アイソフォームを発現しうるが、ヒト組織においては5'部位において優位にスプラインされることを明らかにした。各受容体アイソフォームの機能差の有無について受容体cDNA導入発現細胞を用いて検討した。いずれの受容体においてもCCKおよびガストリンはDNA合成を促進させるとともに、c-fos,c-myc,c-junなどの初期応答遺伝子発現を誘導する。さらにイノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、MAPキナーゼなどの細胞質蛋白チロシンリン酸化を誘導し、チロシンキナーゼ型受容体の細胞内信号伝達系とクロストークする可能性が示唆された。さらに、チロシンキナーゼ型受容体との共役がすでに明らかにされているその他の細胞内情報伝達分子(Ras,Rhoなどの低分子量G蛋白,Srcなどの非受容体型チロシンキナーゼ)との共役もみいだされ、アクチンストレスファイバー再構築にはRhoが関与していることをを見い出した。また、CCK-B/ガストリン受容体遺伝子ノックアウトマウスを作成にも成功した。中枢神経系における発現については、マストミスを用いたin situハイブリダイゼーション法にてその局在を詳細に検討し、本受容体発現が大脳皮質、特に錐体細胞に最も強く発現していることを明らかにした。また、臭球や海馬、扁桃核、尾状核・被蓋、網状視床核、視床下部腹側正中核などにおいても領域特異的な発現が認められることを報告した。
小学校英語活動のカリキュラムマネジメントによる学校改善に関する研究

「小学校英語活動」のカリキュラム開発原理は、英語(教科)教育学、及び教育方法学の学問領域で論じられるが、カリキュラムマネジメント論まで踏まえた「学校力とカリキュラム」の観点から論じられることは極めて少ないと概括できよう。本研究は、小学校において、「英語活動カリキュラムを如何に開発・経営していくのか、それがどのような学校改善効果を持ち、子どもにどのような学習効果をもたらすのか」を命題に研究主任を対象に量的・質的に実証した。小学校において「英語カリキュラムの開発・経営論を中核に据えることが、学校システムの改善過程に如何なる『効果』を持つのか、如何なる教育的『効果』を上げるのか。」の研究課題を検証する。その際に行動心理学的方法論の実験的手法を用い、学習効果やモラール等の高揚を検証する。(i)カリキュラムマネジメント論は、教育方法学と教育経営学との学際的志向があることから、我国でも今後進展する「学際的な研究領域」への試金石となり得ること。特に、子どもの成長的視点が脆弱な教育経営学への示唆が研究意義を持つ。(ii)現代的教育課題である小学校英語活動の導入期において、単時間の授業方法論に加えて、6年間のスパンで「学校カリキュラム」を開発する組織的メカニズムを解明することが急務であり、これにより「学校力」の成果と意義を認識可能とする。(iii)小中連携の視点から、如何なる小学校英語カリキュラムと授業方法論、及びカリキュラムのマネジメント論が「中学校以降の英語教育と効果的に連動するのか」の観点から示唆を得る。(iv)教育学的領域においてサーベイ調査を実施するが、これに加えて行動心理学的方法論の実験的手法を援用することにより、個人的・ミクロな固有性を質的にも検証していく。この学際的な方法論により、質・量的に精緻化された実証的な研究成果が期待できる。研究の目的は以下の2点であった。●研究目的(1)(主として教育方法学的な分野)「小学校英語活動」を通した子どもの学的・人格的成長に関して、どのような「効果」が上がったのか。また、そのための促進・阻害要因とは何か。●研究目的(2)(主として教育経営学的な分野)「小学校英語活動」カリキュラムの開発・経営を通した』「学校力」を培うカリキュラムマネジメントにおいて、どのような「効果」が上がったのか。これに対応する方法論は、今年度は特に米国に焦点化した。米国の移民児童(Emigrant Children)に施すESL (English as second Language)において、子どもの学的・人格的成長に関するカリキュラムマネジメントの態様を明らかにすることであった。特に具体的には以下のようなケーススタデイーを実施した。・学校要覧/指導案検討・授業場面での授業記録分析・学校長/カリキュラムコーディネーターインタビュー調査特に、授業場面では、米国の授業記録を取り、心理学的なディスコース分析や子どものリフレクション分析を行い、学習者の言語的・心理的成長を垣間見ることができた。本研究は、学校経営の中心であるカリキュラムを如何に開発して経営をしていくのか、そのカリキュラムの開発・経営がどのような学校改善効果を持ち、生徒にどのような学習効果をもたらすのかを命題に、教育経営学と教育方法学が相互補完的に重なる「融合的」な領域を研究対象とする。近年の学校教育のカリキュラム研究において、一定の教育目標の下に開発されたカリキュラム内容・方法論が学習主体者である生徒に関して「如何なる教育的効果を上げるのか」等の教育方法学的な側面と、カリキュラム作成者・経営者からの条件整備・組織運営の要素も含めた「カリキュラムを誰が創りどう動かすのか」との両側面を包含する研究領域が重要視されている。これまでの我国における教育課程経営論では、伊藤・高野の枠組は「教育課程の内容の系列とそれを支える経営系列とを対応させた活動系列として、これを捉えていく必要性がある」ことを研究課題に取り上げている。また、中留は内容・方法的側面と条件整備的側面の精緻化を意図して、総合的学習を分析するために「連関性」(Relevance)「協働性」(Collaboration)を基軸とした。この研究意義は、教育方法学と教育経営学との「融合的」領域を包含する先駆的なカリキュラム論を提示したことにあると整理できよう。この理論を念頭に置き、小学校英語を浸透させていくプロセスそのものが、カリキュラムマネジメントの典型事例であった。研究主任へのインタビュー、及び観察を通して、量的・質的に考察した。特に校長の分散型リーダーシップを前提に展開されれば、効果が高かった。課題としては、小学校英語の教育熱が下がり始めてことである。不易と流行がある。今後の浸透度に着目したい。データ収集は終了し、今後は論文化を進めたい。その意味で概ね良好である。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後の推進方策は、データを質的に分析し、論文化を進める。今年度いっぱいで報告書も完成するであろう。
血友病変異病型における異常第VIII因子の生化学的・分子生物学的研究

われわれは5種類の認識部位の明らかな抗第VIII因子モノクローナル抗体を組み合わせたサンドイッチELISA法を確立し、34名の血友病A^+もしくはA^R患者においてそれぞれの抗原量を測定した。34名中1名の軽症患者(第VIII因子活性12%)でL鎖C_2領域を認識するNMC-VIII/5を含む組合せにおいてのみ明らかに低い抗原量(他は8%あるのに対し、1%未満であった)を示した。このことから、この患者の第VIII因子はL鎖C_2領域に何らかの異常を有するものと推測された。2.異常第VIII因子のvWFに対する結合能の検討正常vWFに対する本患者の第VIII因子の結合能は正常第VIII因子のそれに比し明らかな差は認めなかった。これは本患者の第VIII因子の異常部位がvWF結合部位(アミノ酸2308-2312の領域に存在すると推定されている)の近傍にはないことを示唆している。3.異常第VIII因子の遺伝子異常の検討このように、本研究は異常第VIII因子を生化学的・分子生物学的に解析する上で、非常に意義のあるものであると思われる。
有限単純群に関連する離散的幾何の研究

Double coset enumerationについて,S.A.Lintonの論文にもとづいて研究した。群Gが部分群Kと元の集合Xによって生成され,すべてのx←Xに対して|K:K∩x^<-1>Kx|が小さいときに有効なアルゴリズムであり,coxeter群と類似の生成元と基本関係をもつようないくつかのsporadic単純群などにおいて,Kを4次あるいは5次の対称群として適用する。したがって部分群Kに関する情報はすべて(群表,すべての置換表現,single coset及びdouble cosetと代表元等)既知とし,これをあらかじめ計算した上でonumerationを実行する。しかしアルゴリズムにおいてdouble coset HgKの代表元をとりかえる操作を加えることによって,すべての置換表現は非同値な置換表現で十分であることがわかった。これによって現在5次の対称群が限界であるKに関する情報のメモリー使用量をへらすことができる。しかし,Kに関する情報を別途計算しておくのは,種々の計算実験を試みる上では障害になるので,Kの正規置換表現を導くことなど,その他いくつかのこまかい点が今後の検討課題として残っている。
EBウイルス潜伏感染による疾患スペクトラムと病態解明

EBV(EBV)関連疾患の種痘様水疱症、蚊刺過敏症や慢性活動性EBV感染症の疾患スペクトラムを明確にし、各病態を細胞・分子生物学的に解析した。これらの疾患では、1)皮膚病変と血液症状に加えて、眼・口内・食道・腸管浸潤が重要な合併症であること、2)疾患関連EBV感染細胞は、種痘様水疱症ではγδT細胞、蚊刺過敏症ではNK細胞であること、3)発症にはEBVの再活性化と潜伏感染様式の変化が重要であること、4)患者は溶解感染関連EBV抗原に対して激しい細胞傷害性免疫応答を示すこと、5)EBV DNA量モニターの臨床的意義、6)治療薬としてのHDAC阻害剤の可能性について知見を得た。1.EBウイルス潜伏関連抗原と宿主免疫反応の解析:重症症例の皮膚病変では,EBウイルスの溶解感染を示すBZLF-lmRNAの発現が認められた.すなわちT/NK細胞においても潜伏感染から溶解感染への移行が起きたことを示す.軽症例では末梢血では潜伏感染1型が,皮膚病変では潜伏感染2型T細胞浸潤が認められた.これらのデータから,病変部では新たなウイルス抗原の発現が宿主免疫応答を惹起して特有の臨床症状発現を起こす可能性が示唆された.さらにデータを検証中.2.ウイルス感染細胞の宿主免疫回避とアポトーシス阻害機序:樹立したNK細胞株(NKED)は,NK細胞受容体のNKG2Dを欠如するため低細胞傷害性を示すが,炎症惹起性サイトカインを放出することを見出した(論文投稿中).腫瘍細胞はbc1-2ホモログ発現しており,アポトーシス誘導刺激に抵抗性を示した.vIL-10発現と免疫回避機構につきデータを集積中.3.潜伏感染の生物学的意義:内因性レトロウイルスHERV-K18の発現は検出が困難.4.臨床統計に関する研究:EBウイルス関連T/NK細胞増殖症の診断拠点として,全国から送付される検体を用いた診断と臨床的解析を実施した.その結果,EBウイルス感染細胞は,組織特異的な浸潤を起こし,特有の病態形成することが明らかになった(第108回日本皮膚科学会総会にて発表).HLA-DNA型からは明らかなハプロタイプは見出せなかった.5.新規治療に関する研究:EBウイルス感染細胞株に対するHDAC阻害薬の効果を確認した結果,ウイルス感染細胞に対する増殖抑制効果はアポトーシス誘導ではなく細胞周期のG1停止であることを見出した(H20年日本癌学会で発表.論文執筆中).1. EBウイルス潜伏関連抗原と宿主免疫反応の解析平成21年は,本邦14施設,海外1施設から検査依頼のあったEBウイルス関連T/NK細胞増殖症の臨床検体を解析し,診断を行い,新たなデータを蓄積した.本疾患の診療拠点として診断と治療方針決定にかかわった.2.ウイルス感染細胞の宿主免疫回避と全身性炎症誘導機序の解析当該患者からEBウイルス感染T細胞を樹立し,培養中の形質変化と,細胞機能について細胞障害活性および炎症性サイトカイン産生について解析を行った(論文投稿中).樹立したNK細胞株は,細胞障害性は低いが,炎症性サイトカイン産生を起こすことが分かり,本症の炎症性機序への関与が示唆された.3. EBウイルス潜伏感染の生物学的意義の解析内因性レトロウイルスのHERV-K18の発現は明確な発現が認められなかったため,研究の継続を断念した.比較検討のために用いたヘルペスウイルス,ヒト乳頭腫ウイルスや軟属腫ウイルスなど潜伏・持続感染においては樹状細胞の低下と,MIP-3αなどの遊走因子発現低下がみられ,ウイルス感染細胞の生存を許容する微小免疫環境についての新知見を得た(論文投稿中).この機序の解明は,ウイルス特異的免疫療法につながるものと期待される.4. EBウイルス関連疾患の臨床統計に関する研究海外から依頼のあった臨床検体,および海外での招聘講演の際に台湾,中国,シンガポール,ペルーにおけるEBウイルス関連T/NK細胞増殖症の発症例につき検討する機会を得た.平成22年度は,タイ,ミヤンマーで講義を行う機会に,本症の発生状況について調査を行う予定である.5.新規治療法に関する研究HDAC阻害作用を持つバルプロ酸ナトリウムがEBウイルス感染細胞株の細胞周期にG1 arrestを誘導して,細胞増殖を停止させるメカニズムを明らかにした(論文投稿中).この結果は,本症の治療にHDAC阻害薬の効果が期待できることを示す.1.EBウイルス潜伏関連抗原と宿主免疫反応の解析:EBウイルス感染細胞を独自の方法で解析した結果、種痘様水疱症においてはγδT細胞にEBVが感染し、蚊刺過敏症ではNK細胞にEBVが感染していることが明らかになった(論文準備中)。

重症症例の皮膚病変では,EBウイルス(EBV)が潜伏感染から溶解感染に移行することによって発現する新たなEBV抗原が宿主免疫応答を誘発し、激しい炎症反応を起こすことを証明した(論文準備中)。一方、種痘様水疱症では潜伏感染1からIIへ移行することが炎症反応を誘導する可能性が考えられ、研究を継続している。2.ウイルス感染細胞の宿主免疫回避とアポトーシス阻害機序:樹立したEBV感染NK細胞株(NKED)は,NK細胞受容体のNKG2Dを欠如するため低細胞傷害性を示すが,炎症惹起性サイトカインを放出した(Exp Hematol掲載)。EBV感染細胞の違い(上皮系、リンパ球系など)によってBARFOの発現が異なり(論文投稿中)、miRNAとして感染細胞の増殖やアポトーシスを制御している可能性を見出した。3.潜伏感染の生物学的意義:内因性レトロウイルス遺伝子発現は期待された結果が得られず、研究を中断した。4.臨床統計に関する研究:種痘様水疱症、蚊刺過敏症の診断拠点として,全国・海外から送付される検体の診断と臨床的解析を実施した。皮膚・粘膜・消化管病変について新知見を得た(論文投稿中)。5.新規治療に関する研究:EBウイルス感染細胞株に対するHDAC阻害薬の効果は,ウイルス感染細胞に対する増殖抑制効果はアポトーシス誘導ではなく細胞周期のG1停止であることを見出した(論文執筆中)。
免疫不全マウスにみられる新規の粘膜防御機構

哺乳動物は、上皮バリアや貧食細胞による非特異的な防御と、抗原特異的な獲得免疫応答を有機的に巧妙に連携させて外敵から身を守っている。ネズミ類の腸管寄生虫であるベネズエラ糞線虫の感染では、通常はT細胞依存性に分化増殖した粘膜肥満細胞が虫体を強力に排除する。ところがわれわれは、C57BL/6バックグラウンドのRag2ノックアウトマウス(獲得免疫能を完全に欠損する)が、ベネズエラ糞線虫を完全に排除ることを見出し、排除の責任細胞は骨髄由来の細胞ではなく、腸管粘膜そのものである可能性が高いことを明らかにした。小腸上皮細胞に存在が想定される排除に関わる分子を同定するために、C57BL/6-Rag2-/-とBALB/c-Rag2-/-の雑種第1代をBALB/c-Rag2-/-と交配して得られた戻し交配動物の排除能を検討した。戻し交配群では虫体の排除が起こらない群と若干の排除が起こる群とにゆるやかに分離する傾向はあったが、完全にヴェネズエラ糞線虫を排除する能力のある個体を得ることはできなかった。したがってRag2ノックアウトマウスによるベネズエラ糞線虫の排除はきわめて多数の遺伝子が関与する現象であり、責任遺伝子やタンパクを同定することはかなり困難であろうと予想された。またC3HバックグラウンドのRag2ノックアウトマウスにベネズエラ糞線虫を感染させたところ、C57BL/6-Rag2-/-と全く同様の排除を示した。さらに感染の前と後でRag2-/-マウスの小腸粘膜には組織学的に見るべき変化はなく、成虫を移入したときの定着数にも全く差はなかった。以上のことから、Rag2-/-マウスにおいては、何らかの排除機構が働いているというより、マウスという宿主の小腸粘膜は、たとえ免疫系の作用がなくても本来の固有宿主であるラットほどにはベネズエラ糞線虫の寄生に適していないではないかと考えられた。哺乳動物の生体防御の特徴は、上皮バリアや貪食細胞による非特異的な防御と、抗原特異的な獲得免疫応答との有機的な連携にある。ネズミ類の腸管寄生虫であるベネズエラ糞線虫の感染では、感染後1週ほどで獲得免疫が誘導され、T細胞由来のサイトカインによって分化増殖した粘膜肥満細胞が虫体を強力に排除する。機能的なT細胞を欠くヌードマウス(BALB/cバックグラウンド)では排除が起きないことから、排除応答はT細胞依存性であることが知られていた。ところがわれわれは、ヌードマウスよりもさらに獲得免疫応答に欠損のあるのRag2ノックアウトマウス(C57BL/6バックグラウンド)が、ベネズエラ糞線虫を排除してしまうという驚くべき現象を発見した。本研究の目的はその原因を探ることである。われわれは、T細胞非依存性の排除は、最初に用いたノックアウトマウスにたまたま観察された現象ではなく、抗体処理でCD4陽性細胞を除いたマウスでもみられることを見出した。その際、C57BL/6マウスでは排除が起きたが、BALB/cでは排除されなかった。また、抗NK1.1抗体によってNK細胞を除去したC57BL/6バックグラウンドのRag2ノックアウトマウスでも排除は起き、さらにc-kitレセプター異常であるW/Wvを導入しても排除が起きた。以上より、C57BL/6バックグラウンドのRag2ノックアウトマウスにみられるベネズエラ糞線虫の排除は、骨髄細胞ではなく、腸管上皮細胞に原因がある可能性が高まった。
特異積分と関数空間の研究(多重線形作用素のさらなる発展)

非線形問題との関連で近年注目を集めている多重線形作用素の研究を行う.多重線形作用素は普通の線形作用素の一般化を考えるということから始められたものではなく,様々な解析学の問題の中で自然に現れてくる重要な作用素である.我々はその中でも,複素関数論から派生したコーシー積分に密接に関連した2重線形ヒルベルト変換の有界性に関する未解決問題に寄与する結果を出したいと思っている.非線形問題との関連で近年注目を集めている多重線形作用素の研究を行う.多重線形作用素は普通の線形作用素の一般化を考えるということから始められたものではなく,様々な解析学の問題の中で自然に現れてくる重要な作用素である.我々はその中でも,複素関数論から派生したコーシー積分に密接に関連した2重線形ヒルベルト変換の有界性に関する未解決問題に寄与する結果を出したいと思っている.
連星中性子星合体からの重力波による高密度状態方程式の決定方法の理論的研究

採用者の課題であった連星中性子星合体後に形成される大質量中性子星の進化と、放射される重力波の波形について調べた。大質量中性子星の形成・進化は、近年、報告されている2倍の太陽質量の中性子星の存在に無矛盾な核物質の状態方程式の下では、大質量中性子星の形成が最も起こりやすい進化経路であることを示した。大質量中性子星は形成直後から数ミリ秒から数10ミリ秒に渡って、重力波を放射することがわかった。これは、形成された直後の大質量中性子星は非軸対称な構造を持つためである。これらのことから、連星中性子星合体後に形成される大質量中性子星からの重力波は地上重力波干渉計のターゲットになり得ることがわかった。採用者は、大質量中性子星からの重力波波形を系統的に調べた。特に、6つの特徴的な中性子星の状態方程式、3つの異なる全質量、5種類の質量比で多く連星系について数値相対論シミュレーションを行って調べた。その結果、採用者は重力波の平均的な周波数と中性子星の半径について、ある関係が存在することを見いだした。この関係は状態方程式に依らないため、重力波観測から平均周波数が測定されれば、中性子星の半径を見積もれることを意味し、大変重要な関係である。また、採用者は大質量中性子星からの重力波波形を現象論的関数で表現することに成功した。この関数形を用いれば、数値シミュレーションで得られた波形を90%以上の精度で再現することができることを示した。この関数形は、重力波データ解析の研究や超大質量中性子星からの重力波の検出に役に立つと考えられる。観測的に新たらしい天体が発見され、採用者の研究がその天体の性質を理解する上で役立ったため。本研究課題では、主に数値相対論を駆使して、連星中性子星合体時に於ける重力波放射について調べた。その結果、重力波波形の高密度状態方程式に対する依存性を定性的には理解したが、定量的には不十分である。その理由は、従来の数値シミュレーションスキームでは、シミュレーション結果の収束性が悪いため、実用のために必要な精度を達成できていないからである。したがって、今後の研究推進方針としては、より良い数値スキームを開発し、より精度の高い重力波波形を計算することが必要である。今年度は連星中性子星が合体する前の、インスパライル期の重力波波形の研究について取り組み、これに関する1編の論文を発表した。具体的な内容は、研究計画にも書いた通り、連星中性子星のインスパイラル後期に中性子星の有限サイズの効果、即ち潮汐力の効果がどれほど重力波波形に反映されるかというものである。これまでに、ポストニュートン近似という摂動展開によって、この潮汐力の効果を見積もられており、ポスト2.5ニュートニアンの潮汐力の効果を取り込んだ重力波波形が計算されている。私は、連星中性子星のインスパイラル後期から合体までを数値相対論シミュレーションを行い、非摂動的な連星中性子星合体の重力波波形と比較することで、摂動論の正当性や潮汐力の非線形効果について議論した。その際、状態方程式に対する依存性と数値シミュレーションの収束性を明らかにするために、3つの異なる状態方程式、4種類の異なる空間分解能の合計12の数値シミュレーションを行った。また摂動論が良い近似で成り立つと期待される、軌道角周波数が450Hz付近からシミュレーションを開始した。これによって、10周以上の軌道運動を計算することができる。私は上記の数値シミュレーションをもとに得られた重力波波形と、ポストニュートン法、Effective One Body法と呼ばれる2種類の方法で摂動的に求めた重力波波形の比較を行った。その結果、Effective One Body法の結果が数値相対論の結果と最も良く合う事がわかった。これは、Effective One Body法はポストンニュートン法とは異なり、動径方向の速度も考慮しており、インスパイラル後期ではポストニュートン法よりも優れた方法であるためである。また合体までに1-3radianほど位相がずれることがわかった。これらは、摂動論で潮汐力の効果を評価する際に用いる線形応答が破れていることを示唆する。したがって、連星中性子星のインスパイラルを正しく記述されためには、線形応答を超えて中性子星の潮汐変形を評価するべきであることを示した。

また、採用者は大質量中性子星からの重力波波形を現象論的関数で表現することに成功した。この関数形を用いれば、数値シミュレーションで得られた波形を90%以上の精度で再現することができることを示した。この関数形は、重力波データ解析の研究や超大質量中性子星からの重力波の検出に役に立つと考えられる。研究計画の一年目に設定した、連星中性子星のインスパイラル時における中性子星の潮汐変形の効果を数値相対論シミュレーションによって評価し、論文にまとめ発表したので、おおむね順調に進行していると判断する。観測的に新たらしい天体が発見され、採用者の研究がその天体の性質を理解する上で役立ったため。研究計画通りに進行しているので、計画通りに進める予定である。現在、研究計画にある大質量中性子星からの重力波に関する論文を執筆中である。本研究課題では、主に数値相対論を駆使して、連星中性子星合体時に於ける重力波放射について調べた。その結果、重力波波形の高密度状態方程式に対する依存性を定性的には理解したが、定量的には不十分である。その理由は、従来の数値シミュレーションスキームでは、シミュレーション結果の収束性が悪いため、実用のために必要な精度を達成できていないからである。したがって、今後の研究推進方針としては、より良い数値スキームを開発し、より精度の高い重力波波形を計算することが必要である。
低湿地性稀少植物の発芽特性からみた繁殖様式の解析と保全生物学への応用

野外調査については,調査対象の低湿地性稀少植物としてドクゼリ,ノウルシ,サデクサ,コバノカモメヅル,オニナルコスゲ,ヒメナミキ,ヌマゼリ,タコノアシの計8種を選び,これらの植物について琵琶湖の安曇川町松ノ木内湖,新旭町安曇川デルタ,近江八幡市西の湖の3地域に調査区を設け,各植物種の生長様式,環境および群落の季節変化を計測した.室内実験については,低温恒温器を用い,上記の植物について種子発芽実験を行なった.その結果,低湿地性稀少植物は環境の微妙な変化に対応して生育していること,またその環境は季節的に大きく変動すること,そして各植物種の生長様式はその変動にうまく対応したものであることが明らかとなった.とくに,低湿地において最も優先するヨシとの共存的な生活様式の生存と,ヨシと非共存的なパイオニア植物としての生活様式の存在が明らかとなった.また,群落のなかでは時間的・空間的に光環境が大きく変化することが判明するとともに,季節的な光環境の変化に応じて植物体が季節消長を行なうタイプと,植物体の空間的再配置を行なうことで光環境の変化に対応するタイプの二つの存在が明らかになった.これらの事実から,群落構造の変化に応じて各植物種が生態的な地位を変化させることが低湿地環境の特徴であることが結論づけられた.さらに,同一の植生は群落遷移によって比較的短い期間しか継続されないこと,植生の維持には不定期の増水による攪乱が大きな意味を持つことが示唆された.一方,発芽実験については現在も継続中であるが,既に得た結果からは各植物種独特の発芽特性が見られるものの,それらは概ね攪乱環境に適応したパイオニア的性格であることが判明した.低湿地性稀少植物に関する保全対策の指針を得るために,これらの特性と環境変動の総合的な解析を現在行なっている。
生涯学習における問題解決アプローチに関する研究

18年度は、「生涯学習における問題解決アプローチに関する研究」に関する3年間の研究の集大成として、学会や研究会で個人研究発表を行い、大学紀要論文と学会紀要論文を執筆した。まず、日本デューイ学会において問題解決型の道徳教育のあり方をデューイの教育理論と関連づけて個人研究発表し、後に同学会の紀要論文として正式に採択された。また、現場教師と3年間にわたり協同研究して問題解決アプローチを洗練し、その実践報告をケース・スタディ形式で岐阜大学紀要に「問題解決型の道徳教育の理論と実践ケース・スタディ編」と題して掲載した。この研究の延長線上で、19年8月には『ローティの教育論ネオ・プラグマティズムからの提言』を刊行する予定である。学部教育としては、本研究をもとにして『道徳教育の研究生きる力を育む道徳指導法』をオリジナル・テキストとして作成し講義で活用した。このテキストは学生が主体的に道徳教育や道徳授業を学習できるスタイルに構成されている点で画期的であり、平成19年9月に刊行される予定である。現場教師の教員研修会においては、本研究をもとに平成17年度に刊行した『問題解決型の道徳授業プラグマティック・アプローチ』をテキストとして新しい道徳教育のあり方を指導した。具体的には18年8月中旬の2日間と10月下旬の1日間で行った。18年5月から19年2月までは東京大学大学院の佐藤学先生のもとで研究指導を受け、「問題解決型の道徳授業」を「学びの共同体」として再構成する研究に従事した。道徳授業の認識的次元だけでなく社会的次元と倫理的次元を組み入れて研究報告した。学外の生涯学習における教育実践としては、平成18年6月に放送大学で「問題解決型の道徳教育」と題して2日間の授業を担当した。同年7月には日本歯科衛生士協会の主催する専門学校の教師研修を2回分担当した。翌19年3月には日本看護師協会のセカンドレベル研修で問題解決の論理やモチベーションについて講義した。本研究は、「生涯学習における問題解決アプローチに関する研究」を主な課題として、平成16年度は特に問題解決アプローチに関する理論構築、教育実践の実態調査、および教育実践方法の開発をそれぞれ行った。まず理論構築としては、デューイのプラグマティズムと教育理論を再検討して、問題解決学習のあるべき形態を抽出し、その問題解決学習のスタイルを道徳教育に取り入れて再構成した。この研究成果は、論文「デューイ道徳教育論とその展開」において発表した。その後で、ローティのネオ・プラグマティズムと教育理論を検討した上で、デューイの教育思想や方法論との比較考察を試みた。この研究成果は、論文「デューイとローティの教育思想に関する比較考察」と論文「ローティと教育的理性批判」において発表した。次に、教育実践の実態調査としては、学校教育における「道徳の時間」と「総合的な学習の時間」に注目した。各地の小中学校を訪問して授業風景をビデオ撮影した後で、授業の担当者と教育実践について分析した。こうした検討会をふまえて従来の道徳授業の方法を批判的に考察して、問題解決能力を育成するための教育方法が必要であるという結論に至った。この研究成果は、論文「道徳教育における問題解決能力の育成」において発表した。最後に、問題解決アプローチの教育実践方法の開発としては、問題解決型の道徳授業の実践方法を具体的に構想し、実際に現場の教師と連携して教育実践を行った。そこで得られた教育成果を検証して論文「問題解決型の道徳授業の理論と実践」において発表した。以上のような3つの側面から問題解決アプローチに関する研究を深め、子どもの問題解決能力を高めて豊かな人間性を育むための教育理論を構築し、現場の実態に対応した問題解決型の道徳教育方法を開発することができた。17年度は、アメリカ合衆国における問題解決学習を道徳教育や人格教育と関連づけながら実態調査を現地で行い、帰国後に研究発表した。まず、5月末から6月上旬にかけてアメリカのハワイ大学で行われる国際教育会議に参加し、アメリカの教育学者や現場教師と問題解決学習や道徳教育に関して意見を交換した。特に、スタンフォード大学のリチャード・ローティ博士と対談し、これからの教育のあり方について問題解決学習と関連づけながら検討した。具体的な教育実践の内容と方法についてインタビューし、テープレコーダーに録音し、ビデオにも録画した。6月中旬から下旬にかけては、ニューヨークのフォーダム大学においてアメリカ人研究者と合同で現地の学校調査を行い、進歩的な小学校における問題解決アプローチのあり方を検討した。特に、チャータースクールやニューカウントリースクールを視察し、教育実践はビデオやデジタル・カメラに収録して分析と考察を加えた。現地では調査資料の読み込み、データの分析、解釈を中心に行い、現地の研究者と検討した。6月末に帰国してからは、アメリカの学校で収集した調査資料をもとに問題解決学習と道徳教育(人格教育と価値教育を含む)の理論と実践を検討し、国内の大学紀要で論文「問題解決型の道徳授業」、「問題解決型の道徳教育の理論と実際」、ならびに単著『問題解決型の道徳授業プラグマティック・アプローチ』を著した。特に、アメリカにおける問題解決学習やプロジェクト学習を活用した道徳授業が、わが国の学校教育における問題解決学習と異なる点を指摘し、問題解決アプローチのあり方に関して考察を深めた。また、膨大な英文の調査資料の翻訳に関しては、部分的に翻訳業社に依頼し、柳沼が校正を行い、近く学会発表と刊行を行う予定である。

まず、日本デューイ学会において問題解決型の道徳教育のあり方をデューイの教育理論と関連づけて個人研究発表し、後に同学会の紀要論文として正式に採択された。また、現場教師と3年間にわたり協同研究して問題解決アプローチを洗練し、その実践報告をケース・スタディ形式で岐阜大学紀要に「問題解決型の道徳教育の理論と実践ケース・スタディ編」と題して掲載した。この研究の延長線上で、19年8月には『ローティの教育論ネオ・プラグマティズムからの提言』を刊行する予定である。学部教育としては、本研究をもとにして『道徳教育の研究生きる力を育む道徳指導法』をオリジナル・テキストとして作成し講義で活用した。このテキストは学生が主体的に道徳教育や道徳授業を学習できるスタイルに構成されている点で画期的であり、平成19年9月に刊行される予定である。現場教師の教員研修会においては、本研究をもとに平成17年度に刊行した『問題解決型の道徳授業プラグマティック・アプローチ』をテキストとして新しい道徳教育のあり方を指導した。具体的には18年8月中旬の2日間と10月下旬の1日間で行った。18年5月から19年2月までは東京大学大学院の佐藤学先生のもとで研究指導を受け、「問題解決型の道徳授業」を「学びの共同体」として再構成する研究に従事した。道徳授業の認識的次元だけでなく社会的次元と倫理的次元を組み入れて研究報告した。学外の生涯学習における教育実践としては、平成18年6月に放送大学で「問題解決型の道徳教育」と題して2日間の授業を担当した。同年7月には日本歯科衛生士協会の主催する専門学校の教師研修を2回分担当した。翌19年3月には日本看護師協会のセカンドレベル研修で問題解決の論理やモチベーションについて講義した。
術者の視界を紡げない赤外レーザ高速形状スキャンを用いた手術ナビゲーションシステム

本年度は手術ナビゲーションシステムの開発に必要となるロボット手術に対応可能な術前医用画像を用いたプランニングシステムの開発および赤外領域対応高速度カメラを用いたリアルタイム画像取得システムの構築を行った.適切な手術ナビゲーションを行うためには術前の医用画像を効果的にハンドリング可能とし,術中においてその内部構造を伴うデータを可視化するソフトウェアの開発が必要となる.そこで本年度においてボリュームレンダリングを用いたロボット手術に対応可能なプランニングシステムの開発を行い,術前医用画像の可視化方法を実装した.そして北米放射線学会(RSNA)にて本科学研究費補助金により行った研究成果の発表・展示を行い,また関連研究の調査を行った.本研究において医用画像を用いた効果的な可視化技術の開発は不可欠であり,医用画像関連でアメリカ最大である本学会に参加することで研究開発に役立てた.展示では術前DICOM画像を直接的に本システム上でボリュームレンダリングを用いロボット手術のプランニングを直感的にまた短時間に行うための各種機能のデモンストレーションを行った.また計測システムについては本年度は可視光領域から赤外領域の光学系への変更を行う上で高速度カメラやレーザモジュール,光学レンズの再設計を行った.また赤外領域対応高速度カメラ・高速画像取込ボードおよび高速なグラフィック性能を持つコンピュータを用いて,CameraLink経由でリアルタイムキャプチャする画像取得システムの構築を行った.本年度は手術ナビゲーションシステムの開発に必要となるロボット手術に対応可能な術前医用画像を用いたプランニングシステムの開発および赤外領域対応高速度カメラを用いたリアルタイム画像取得システムの構築を行った.適切な手術ナビゲーションを行うためには術前の医用画像を効果的にハンドリング可能とし,術中においてその内部構造を伴うデータを可視化するソフトウェアの開発が必要となる.そこで本年度においてボリュームレンダリングを用いたロボット手術に対応可能なプランニングシステムの開発を行い,術前医用画像の可視化方法を実装した.そして北米放射線学会(RSNA)にて本科学研究費補助金により行った研究成果の発表・展示を行い,また関連研究の調査を行った.本研究において医用画像を用いた効果的な可視化技術の開発は不可欠であり,医用画像関連でアメリカ最大である本学会に参加することで研究開発に役立てた.展示では術前DICOM画像を直接的に本システム上でボリュームレンダリングを用いロボット手術のプランニングを直感的にまた短時間に行うための各種機能のデモンストレーションを行った.また計測システムについては本年度は可視光領域から赤外領域の光学系への変更を行う上で高速度カメラやレーザモジュール,光学レンズの再設計を行った.また赤外領域対応高速度カメラ・高速画像取込ボードおよび高速なグラフィック性能を持つコンピュータを用いて,CameraLink経由でリアルタイムキャプチャする画像取得システムの構築を行った.
論理モデルによる構造探索を併用した多要素人工遺伝子回路の効率的設計方法の開発

動的・多要素な人工遺伝子回路を設計するため、ブーリアン・ネットワーク(BN)による論理表現で「多要素」な構造を確定した後に、これを微分方程式(ODE)系で表し、相平面解析などの「動的」解析によりパラメータを決定する手法を開発することが目的であるが、そのためには、遺伝子回路のBNの挙動と、そのODE表現の挙動が一致している必要がある。本研究では、まずGardnerらの2変数遺伝子トグルスイッチについて、そのBNモデルの状態推移挙動とODEモデルによる相平面上の軌跡挙動の一致を表現するため、必要な数学的定式化を行い、相平面上の不安定定常状態を基点にして2変数それぞれの閾値をとることにより、それらの挙動の対応付けができることを示した。次に、この2変数での定式化を基に3変数拡張を行い、3変数遺伝子トグルスイッチモデルのBNモデルとODEモデルを構成し、3変数の場合も、2変数の場合の挙動と同様な挙動の対応関係となることを示した。2変数BNモデルは2つのNOT回路による相互抑制で表現され、3変数BNモデルは3つのNOR回路の三つ巴の抑制で表現される。3変数遺伝子振動回路についても、BNモデルとODEモデルの挙動の対応関係を示したが、これは3つのNOT回路の三つ巴抑制で表現できる。大腸菌内に実際の3変数遺伝子トグルスイッチをつくるため、低コピープラスミドの設計をおこなった。ベクター上には3つのセグメントがあり、各セグメントはプロモータ、2つの異なるオペレータ、リプレッサー遺伝子、及びリポーター遺伝子により構成されており、オペレータのどちらか一方がONのときにリプレッサー遺伝子とリポーター遺伝子が発現する。このセグメントの動作は、NOR回路に対応する。NORの組合せにより任意の論理関数を構成できることはよく知られているので、このセグメントの組合せで様々な動作をする遺伝子回路を実現できる可能性がある。27年度が最終年度であるため、記入しない。Gardnerら(2000)による2変数トグルスイッチモデルの3変数拡張を行った。2変数の場合の相平面グラフにおいて安定点に向かう軌跡に対応する、3変数の場合の安定点への軌跡を示す条件を求めるのは容易であるが、不安定点に到達する軌跡の条件を求めるには3つの変数の大小関係の整理が必要であり、本研究ではそれを実施してこの軌跡の条件を求めた。これによって、n変数のトグルスイッチまで一般化できる条件を得ることができた。これに加えて、3次元グラフィックスによって、3変数トグルスイッチモデルの軌跡を可視化し、2変数トグルスイッチの自然な拡張となっていることを直感的に確認できるデモンストレーションを作成した。さらに、状態を強制的に移動させるインデューサーの導入についての検討も開始し、2変数モデルについて1つのインデューサー変数で状態移動を可能とする論理モデルを提案し、その動作をGINSimで状態推移を観察することにより確認した。3変数トグルスイッチモデルについては、ブール関数による論理モデルと微分方程式による動的モデルの対応付けに成功し、提案する論理モデルによる構造探索後に動的モデルを作成するという2段階設計方法の実現可能性を実証する結果を得ることができた。さらにElowitzら(2000)の振動モデルについても論理モデルと動的モデルの対応づけを試みており、3変数トグルスイッチと同様な対応関係が可能なことを確かめている。MATLABと同等な機能をもつScilabでもシミュレーションも実行し、良好な結果を得ていることから、作成したモデルは当初の目標の5件には及ばないものの、おおむね順調に研究は進んでいる。トグルスイッチや振動モデルと異なる現象のモデルについて、論理モデルと動的モデルの実行結果が対応付くことを確認する。動的モデルについては微分方程式だけでなくハイブリッドペトリネットを使ったモデル作成にも取り組む。

さらに、作成したモデルを生物学的に実現するため、具体的な遺伝子デザインの研究にも着手する。加えて、最終目的である多要素人工遺伝子回路の設計方法の開発に道筋をつけるため、トグルスイッチや振動モデルなどのを要素として組み合わせた大規模システムの論理モデルと動的モデルの作成にも取り組む。27年度が最終年度であるため、記入しない。