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近世後期・幕末維新期日朝間における海外事件情報流通の研究―対馬藩宗家史料を中心に

また、享保年間に響灘で行われた「唐船」(密貿易船)打ち払いにおける、打ち払いを実施した小倉藩・福岡藩・長州藩(萩藩・長府藩)のうち、特に小倉・福岡両藩と「唐船」との接触、情報の遣り取りに注目し、打ち払いに関する史料の調査を行った。「唐船」が打ち払いの対象となる密貿易船か否かを判断するには「唐船」と接触する必要があった。そのため、当初は各藩とも通詞や右筆を交渉に当たらせた。ただ、先行研究でも言及されているが、やがて頻繁に現れる「唐船」に業を煮やした各藩はいきなり打ち払いを行うようになった。そのため打ち払いにおいての情報の遣り取りというのは多くを見出せなかった。以上の検討結果から、北部九州における「四つの口」のうち、対馬からの情報は北部九州の各藩に広がりを見せたというよりは、対馬藩が独占し、その一部が幕府に提供されていた。本年度は、主たるテーマの海外事件情報、宗家文書史料ではなく、それに関連する文化度通信使や享保の「唐船」打ち払いとそれに関する福岡藩や小倉藩の史料の検討に終始してしまい、日朝間、「日本」と諸外国との情報流通を十分に見出すことができなかった。本年度実施した研究は、勤務先博物館の業務に関連するもの、具体的には文化度通信使に関するものである。文化度通信使において、幕府から対馬に派遣された上使は小倉藩6代藩主小笠原忠固である。忠固の先祖小笠原忠真(忠政)は、寛永9年(1632)豊前国小倉15万石の藩主となった。譜代大名のなかでも2、3番目の石高である15万石を与えられた小笠原氏は、有事の際に譜代諸藩の主力軍となることが想定されていたことは想像に難くない。実際、島原・天草一揆において譜代藩の主力軍となっている。そのことは、近世後期の文化度通信使においても同様であった。武具を携えた1200名余りの行列を組み、小倉から江戸、江戸から対馬に赴いた。そして国書交換後、江戸に赴き復命した。多人数での往復が可能であったのは大身であったことによる。さらに小倉藩は、副使の脇坂安董の龍野藩と異なり、自藩の船を中心とする船団を組み、小倉と対馬を往復した。忠固はじめ小倉藩には「日本国」の威信を示す船団・行列を組み対馬に赴くという、ある種の軍役での活躍が期待されていたと評価できる。平成29年10月7日から同年12月3日の会期で、勤務先博物館で特別展「小笠原忠真展」を担当した。近世前期の展覧会であったが、近世後期の日朝外交、すなわち文化度通信使において小倉藩小笠原家が重要な役割を果たす下地が、初代忠真のときに作られていたことを、錦陵同窓会所蔵「小笠原文庫」の史料、「川御座船十歩之一図」(延享年間〔174448〕)、小笠原忠固書契写(文化8年(1811)6月付け)、「御当家七五三」(元禄16年〔1703〕1月)などから紹介した。これらの史料調査は、特別展史料調査ではなく、科研史料調査による。本年度末には韓国国史編纂委員会で、従来調査したもの以外の新たな幕末の対外事件情報に関する史料、文化度通信使の史料を調査した。その分析は次年度に行う。勤務先博物館の特別展業務に忙殺され、本研究課題を進める上での調査・研究がほとんど実施できなかった。また学術雑誌への投稿、学会発表ができなかった。本年度が当初研究の最終年度であったため、研究期間の延長を申請し、本年度の遅れを取り戻したい。本年度に実施した研究の成果として、長崎県立対馬歴史民俗資料館所蔵「宗家文庫」のうち、記録類III・風聞帳と分類された古文書20点を史料紹介したことが挙げられる。紹介のための解読・分析の過程で明らかになったのは次の通りである。1風聞帳20点のうち
低コスト稲作に対応した水田基盤整備の研究

わが国農業の課題は作コストの低減である。大区画整備を実現した岩手県川崎村薄衣地区を試験対象地区とし、その実態調査を基にして、整備方式を研究した。薄衣地区は千葉県佐倉市角来地区を参考として、大区画圃場整備を平成元年から着工している。農区は250m×300mの7.5haであり、均平に整地している。1農区が1区画として営農できるように計画している。用水路及び排水路は原則として管水路で、それにより地下潅漑への切り換えも計画されている。稲作の低コスト化は省力化が鍵で、直播栽培が効果がある。薄衣地区は乾田直播も行っている。結果は播種から生育初期にかけての低温寡少が収量に関係している。低温発芽能力の高い寒冷地直播用の品種の開発が望まれる。薄衣地区の土の粒土試験・透水試験からみると、粘土質で透水性が悪い。地表排水を重視し、施工では耕土の均平精度を充分確保する。地下排水が有効に働くためには、耕土及び暗渠管に至るまでの基盤土層に亀裂を発達させる。薄衣地区の農用地利用権集積を調査した。工区単位に全所有者で営農管理組合を組織し、耕作では所有権と利用権を分離した。組合は委託された農地を集め大区画の農地を耕作できるようにし、自作農家は組合で割り当てられた農地で耕作する。元年度工事の工区では、その面積が半分に近付いてきた。農振農用地区域内の水田の立地条件、農家意向、整備費を分析し、わが国の大区画化の可能な水田は1520万haである当面の大区画水田の機械化作業体系(65psトラクタ-・乗用田植機6条・汎用コンバイン刈り幅2.1m等)を策定した。作業機の利用効率からは、耕区の長辺長200m・耕区面積2haが最大限である。なお、適性区画規模は、作業機の利用効率の他に、造成コスト・機械の利用コスト・作物の生産性等を総合的に評価する必要がある。低コスト稲作に対応した水田基盤整備のあり方を考究する試験研究の初年度において、以下の事項を検討した。低コスト稲作一般論としては、大区画の耕区および圃区の設計原則を検討し、そのタイプ別に傾斜条件と土工量・コストの関係既往の文献整理を通じて検討した。また大区画(耕区)のとれる傾斜は原則として1/300以下に限られるが、この面積を農水省の土地基盤整備基本調査デ-タから算出した。加えて、湛水直播、乾田直播、乾田直播+地下潅排水というさらに省力的な栽培技術体系の導入可能面積を算出するため、標高および土壌を国土数値情報から、気温および降水量を気象庁アメダスデ-タに求め、約500m四方のメッシュ単位ににこれら諸方式の可能性を判定した。なおこの際の直播可能判定は積算気温を用いる略式に頼らざるを得ないがそれでは不十分なため、直播可能性については別途詳細に検討した。また農業経営上は大区画水田での低コスト稲作一本よりも集約的畑作や畜産を地域的に複合させた形態をとることが望ましいため、農村集落における新たな土地利用需要、現行の土地利用規制も取り込んで、集落における大区画化すべき領域の提示をモデル的に行なった。

さらに薄衣地区のコスト目標を定めるための先進事例調査として、千葉県佐倉市角来地区および臼井地区調査を共同で行い、高度利用集積圃場整備事業実施地区のいくつかについては個別に調査を行なった。試験研究の対象となる川崎村薄衣地区については、その立地環境および整備計画について現地調査を数回行い、地区の活性化のためには抜本的な圃場整備が必要であることを確認し、現行整備計画が妥当なものであるかについて検討を加えた。また、気象デ-タの収集および解析、表層土壌やよび土層断面の調査、集落の営農形態調査等を行なった。2年度以降は、圃場整備工事の進展に合わせて現場規模での調査に入る予定である。本年度は、稲作の低コスト化のための、大区画と農業の関係を中心に研究し、そして、2年目となる岩手県川崎村薄衣地区の農業状況の検討した。直播における稲個体間の競合程度評価を試みた。大区画の千葉県佐倉市角来地区で、収穫後の条播直播栽培の圃場において調査し、個体の受ける他個体からの競合圧力の強さを評価する指標づくりを試みた。この指標について角来の調査記録を検討すると、着目個体から一定の範囲内にある各競合個体までの距離の逆数に、その競合個体の大きさ(茎数)を掛け合わせたものの総和が、稲個体群内での競合程度を評価する指標として有効である。大区画水田における管理作業方式を、当面と将来について検討した。当面は、有人ヘリを中心とする体系、畦畔歩行式管理機を中心とする体系、ラジコンヘリを中心とする体系の3通りがあるが、それぞれ長短がある。将来は大区画水田の新たな管理作業方式を開発する必要がある。それには、大型散布機による農道流し散布法、流入施用法、圃場内走行散布法などが考えられる。川崎村薄衣地区の平成2年度の試験結果から、播種から生育初期にかけての低温寡少が収量に関係し、安定的な稲作には、乾田直播方式は問題がある。管理作業も検討した。今年度は、直播区では、75aの大区画の中に仮畦畔を設け、防除は畦畔を歩行している。移植区は大区画のままで、防除に水田内を歩行したので、労働負担が大きいと農家は感じている。農用地利用権集積も調査した。初年度工事の栃木前工区では、貸借地は90%西も及んでいる。ただし、来年度は未定であって、村では啓蒙活動を行っている。本研究は、大区画整備を実現した岩手県川崎村薄衣地区を試験対象地区として選定し、そこの実態調査を基にして、整備のあり方を研究した当面の大区画水田の機械化作業体系(65psトラクタ-・乗用田植機6条・汎用コンバイン刈り幅2.1m等)を策定した。そして、大区画水田の区画計画は、作業機の利用効率の面からは、耕区の長辺長200m・耕区面積2haが最大限である。耕区面積、数10haは、150200psの高出力・高速型の機械化体系において成り立つものであり、これほどの重量を支える地耐力の大きな水田は、わが国では多くはない。なお、適性区画規模は、作業機の利用効率の他に、造成コスト・機会の利用コスト・作物の生産性等を総合的に評価する必要がある。川崎村薄衣地区の農用地利用権集積を調査した。まず、換地計画で貸出希望農家が隣接するようにしようとしたが、水害常習地帯のため、換地選定による利用権の面的集積は行えなかった。しかし、耕作では所有権と利用権を分離した。面工事を行った工区単位に全所有者が参加して営農管理組合を組織し、組合が所有権とは別に各農家が耕作する場所を決める。組合は委託された農地を集め大区画の農地を耕作できるようにし、自作農家は所有地とは別に組合で割り当てられた農地で耕作する。元年度工事の栃木前工区では。担い手は地区から数km離れた銚子生産組合が村の農業機械銀行の機械を使用して耕作している。
PTCL-NOSにおけるTERT promoter 遺伝子変異の検索

HTLV-1感染によりATLLでは、hTERT活性が高いこと、また、PTCL-NOSの一部にATLLと形態学的に区別できないものが存在することが、報告されている。hTERT promoterに遺伝子変異やmethylationがある腫瘍では、hTERT発現増加との関連性が報告されている。これまでに、PTCL-NOS 42個のDNAサンプルのhTERT promoter領域のDirect Sequenceで、2個のサンプルで、hTERT promoter変異が存在した。hTERT promoter C250 (-146)に変異があったものは、多くのATLLの発現しているCell adhesion molecule 1 (CADM1)も有し、また変異型CCR4も発現していた。当初のHRM法によるhTERT promoter遺伝子変異解析系の確立については、さらに感度の高い系を確立するためにPCRで増幅される領域およびTm値をいかに下げるかを考慮中であり、primer等を再検討し、測定系を改良中である。さらに今回、anti-hTERT抗体による免疫染色では、hTERT promoterに変異のあったサンプル以外のPTCL-NOSでも、hTERTタンパクを発現していた。TERT promoterに遺伝子変異がある腫瘍では、hTERT発現増加との関連性が報告されている。本研究では、PTCL-NOS、ATLLでのTERT promoterに遺伝子変異を、Real time PCRのmelting curveを利用した新しい遺伝子変異解析法(HRM法)とdirect sequenceで検索する。PTCL-NOSにTERT promoterに遺伝子変異が存在すれば、さらにhTERT活性などの解析を行い、ATLL様PTCL-NOSとの関連性の解明を目指す。これまでに、PTCL-NOS 42個のDNAサンプルのTERT promoter領域のDirect Sequenceを行ったところ、2個のサンプルで、TERT promoter変異が存在することを確認した。1つは、hTERTの発現には関与している箇所C250 (-146)のhetero mutation、残りもう一つは、targetにしていない-112でのhetero mutationであったが、hTERTの発現に関しているかは不明である。この2つのサンプルは、CD4+、CD7-、形態としては、核のサイズがlargeからmedium typeのPTCL-NOSであった。TERT promoter C250に変異があったPTCL-NOSは、ATLLの80%で発現していると報告されているCell adhesion molecule 1 (CADM1)も発現しており、また変異型CCR4も発現していた。一方、-112で変異のあったものは、CADM1は発現しておらず、CCR4も低発現であることが分かった。HRM法によるTERT promoter遺伝子変異解析系の確立について、hTERT発現像増加に関与する主なTERT promoter変異部位C250 (-146)、C228 (-124)をtargetとしているが、その他にも、mutationを起こす箇所があるため、現在、測定系を確立しつつある状況であるため、当初より少し遅れている。HRM法によるTERT promoter遺伝子変異解析系の確立については、primer等を再検討し、測定系を確立していく必要がある。TERT promoterに変異のあったサンプルに対して、anti-hTERT抗体による免疫染色で、実際のタンパクレベルでの発現を検討する。また、TERT promoterの変異のあるPTCL-NOSの症例数を増やし、TERT promoter変異がhTERTタンパク発現レベルに変化をもたらすのか確認していきたい。TERT promoterの未知の変異個所(例えば、-112)がhTERT発現制御に関わっているかどうかについても検討する予定である。ATLL様PTCL-NOSが、CD4+、CD7-、CADM1やCCR4の発現に加えTERT promoter領域の他の様々な遺伝子変異についても検討を加え、臨床病態との相関についても調べたいと考えている。
口腔扁平上皮癌細胞におけるヘモグロビン誘導性角化機序と角化細胞死への経路

口腔扁平上皮癌における角化は形態学的には皮膚型の正角化で特徴づけられ、分子レベルではケラチン17の発現亢進で規定されることを確定した。異角化特異的ケラチン17の発現は、血管外漏出した赤血球由来のヘモグロビン貪食によって惹起され、ヘモグロビン刺激は口腔扁平上皮癌細胞にケラチン17のみならず、OH-1、PAR-2、14-3-3σ、YAPなどの機能分子の発現を誘導し、細胞死経路への誘導のみならず細胞増殖と細胞遊走・浸潤性にも寄与していた。この異角化分子機序は当初は想定外の口腔扁平苔癬における細胞死誘導に適用され、角化を指標にした細胞診断への応用にまで展開し、挑戦的萌芽研究に相応しい成果となった。1)本学病院と当研究室の病理診断ファイルに登録された口腔癌の外科摘出例について病理組織学的に再検討し、臨床データと対比しながら、同一病変内に異型上皮、上皮内癌を含む口腔粘膜原発扁平上皮癌症例を選択し、免疫組織化学とハイブリッド組織化学に供するべく、それらのパラフィン連続切片を作製した。また関連病変として角化異常の生じる口腔扁平苔癬症例についても収集準備を行った。2)上記のパラフィン連続切片を用いて、口腔粘膜組織上で血管を描出する目的で、内皮細胞と内皮・周皮の基底膜マーカーについて免疫組織化学を行って、口腔粘膜上皮の正常・異型上皮・上皮内癌の病変カテゴリーごとに、血管の分布を確認した。さらにヘモグロビンやグライコフォリンA等の免疫組織化学によって出血域を、酸化ストレスによりHO-1の上昇、それに依存するPAR-2の活性化について検討し、酸化ストレスが癌細胞の活性化させている知見を得た。また、上皮内癌の乳頭型で、結合組織乳頭部の血管消失と硝子化の進行する特異症例を集積し、血管走行の三次元再構築の準備を進めた。3)扁平上皮癌細胞分化の判定は、パラフィン連続切片を用いて、ヘマトキシリン・エオジン染色のほか、ケラチン(K) 10、K17、K23等のケラチン分子種、インボルクリン、カスパーゼ14などの角化関連分子の免疫組織化学によって検討したが、角化領域とくに脱核・角化死細胞を可視化し、癌組織での血管走行異常と赤血球分布、溶血分布範囲、角化域ならびに脱核・角化死細胞との関連を検討した。同時に、癌真珠・角化真珠に対する間質細胞反応も解析した。また、溶血由来ヘモグロビンの扁平上皮細胞による貪食の広がりを、具体的な組織内距離、断面積、容積範囲を解析し、角化現象との関連を明らかにした。口腔扁平苔癬でも同様な検討を行い、シバット小体が口腔粘膜上皮細胞の脱核によって生じる可能性を見出した。基本的に当初の研究の目的と計画に沿っている。口腔がんにおける細胞死と血管走行の関連を検討し、赤血球由来の酸化ストレスの意義を解明することが当初の目標であったが、その最終段階としてのPAR-2分子の発現亢進について論文発表を行い、われわれの仮説が証明されてきたところである。血管崩壊に続く赤血球の遊出による酸化ストレスという視点が口腔がん症例で実証されてきたことにより、類似の現象とその解釈が扁平苔癬などの口腔粘膜病変にも適用できることが判明したことが大きな成果であった。1)口腔扁平上皮癌・上皮内癌・口腔扁平苔癬症例について、免疫組織化学的に以下の事項を検討した。2)口腔粘膜組織上で免疫組織化学的に描出された血管の分布を確認し、CD31免疫陽性毛細血管分布をmicrovessel density(MVD)として算出した。3)血管分布と間質細胞外基質分布から腫瘍性間質を二タイプに分類し、それぞれの腫瘍関連マクロファージサブタイプの分布およびコネキシン免疫陽性がん関連線維芽細胞の分布を対比検討し、マクロファージが口腔扁平上皮癌の間質形成にも関与すると同時に癌細胞との相互作用で分化が誘導されること、その背景には血管分布が関与していることを明らかにした。4)血管内皮増殖因子VEGFが細胞外基質パールカンの分布と連動して異型上皮・上皮内癌では上皮層に高発現し、浸潤癌ではパールカンやその他の増殖因子が間質細胞側に移行するのに対して、VEGFは癌細胞側に止まることを見出し、VEGFとそのほかの増殖因子では発現細胞とその受容あるいは保護因子の異なることを推測した。5)口腔扁平苔癬に出現するシバット小体CBはケラチン17および活性化カスパーゼ3陽性だがTUNEL非陽性で、その前駆状態として一部に核の概形を残す角化上皮細胞も見出されたので、CBがアポトーシスとは異なる細胞死経路によって生じた上皮細胞の産物と結論づけた。6) CB類似の構造物が上皮内癌や扁平上皮癌の側方浸潤界面に出現することを見出し、それらが扁平苔癬のシバット小体と同様の性格であることを確認し、同部でもCD31陽性血管走行が不明瞭化し、周囲にヘモグロビン陽性上皮細胞が配置し、ヘモグロビン点状陽性シバット小体も見出された。したがって、血管破綻を契機に上皮細胞のヘモグロビン貪食が生じて、上皮細胞の角化が亢進し、さらにシバット小体形成機転の背景となった可能性を示唆した。

口腔扁平上皮癌における角化は形態学的には皮膚型の正角化で特徴づけられ、分子レベルではケラチン17の発現亢進で規定されることを確定した。異角化特異的ケラチン17の発現は、血管外漏出した赤血球由来のヘモグロビン貪食によって惹起され、ヘモグロビン刺激は口腔扁平上皮癌細胞にケラチン17のみならず、OH-1、PAR-2、14-3-3σ、YAPなどの機能分子の発現を誘導し、細胞死経路への誘導のみならず細胞増殖と細胞遊走・浸潤性にも寄与していた。この異角化分子機序は当初は想定外の口腔扁平苔癬における細胞死誘導に適用され、角化を指標にした細胞診断への応用にまで展開し、挑戦的萌芽研究に相応しい成果となった。今後は、当初の計画を確実に進行させると同時に、派生的に見出した扁平苔癬症例での角化機序の解析を進めたい。プロテオーム解析ならびに三次元再構築が準備段階で止まったので、来年度はこの二つの検討を重点的に進めていきたい。口腔病理学上記のとおり、プロテオーム解析ならびに三次元再構築の実験のための外部への委託費用を算定していたが、具体的な着手に至らず準備段階で年度が終了したので、次年度使用額として担保した。上記とおり、プロテオーム解析ならびに三次元再構築の実験に支出する予定である。
国内の実験用ラットコロニーにおけるラットポリオーマウイルス２の汚染状況調査

2015年、米国のX連鎖重症複合免疫不全症ラット(X-SCIDラット)コロニーにおいて、新規のラットポリオーマウイルス2(RatPyV2)感染症が報告された。本研究では、日本の実験用ラットコロニーにおける、RatPyV2の汚染状況調査と、様々な免疫不全系統におけるRatPyV2感染症の病変を評価することにより、RatPyV2感染症対策の立案に寄与することを目的している。平成30年度は、まず、新しい所属研究機関において、本研究を遂行するために必要となる研究環境を整えた。A.日本の実験用ラットコロニーにおけるRatPyV2の汚染状況調査:NBRP-Ratで生体維持している複数のラット系統(免疫正常系統)について、解析に必要となる検体の採材を終了した。まずは口腔内スワブを用いたRatPyV2のPCR検査を実施し、現在は、RatPyV2に対する血清検査(米国の検査会社に外注)の外注検査依頼の手続きを進めている。現時点では、PCR検査陽性となる免疫正常系統は検出されていない。NBRP-Rat以外の研究機関などで維持されているラット系統については、まずは、現所属機関で飼育されているラット系統の採材を優先的に進めている。また、その他の研究機関については、検体提供の依頼先などを検討・調整中である。B.各種免疫不全系統におけるRatPyV2感染症の病変評価:NBRP-Ratで維持するX-SCID以外の免疫不全系統の検体(事前に採材は完了している)について、病理組織学的解析およびPCR検査に着手した。平成30年度より所属研究機関が変更となり、新しい所属研究機関における研究環境の整備、各種申請に時間を要し、研究の開始が遅れたため。(平成30年度末時点では、NBRP-Ratで生体維持しているラット系統についての必要な採材やPCRは終えているが、NBRP-Ratおよび現在の所属研究機関以外の研究機関で維持されているラット系統については、現在、検体収集のための調整中である。)A.日本の実験用ラットコロニーにおけるRatPyV2の汚染状況調査:まずは、NBRP-Rat以外の研究機関で維持されているラット系統の採材を進める。すでに採材を完了したラット系統の検体も合わせて、RatPyV2に対する血清検査および口腔内スワブを用いたPCR検査を実施し、日本の実験用ラットコロニーにおけるRatPyV2の汚染状況を明らかにする。RatPyV2陽性と判定された免疫正常系統については、ウイルス親和性臓器を用いたPCR検査・免疫染色によるウイルス抗原検出などの追加解析を実施する。B.各種免疫不全系統におけるRatPyV2感染症の病変評価:ヌードラットや、免疫機能異常の報告がある系統(糖尿病ラットなど)を解析対象として、病理組織学的検査、免疫染色によるウイルス抗原の検出、RatPyV2のPCR検査を実施する。これにより、各免疫不全系統における病変形成部位と重篤度、ウイルス抗原が検出される臓器や時期などを明確にする。

B.各種免疫不全系統におけるRatPyV2感染症の病変評価:ヌードラットや、免疫機能異常の報告がある系統(糖尿病ラットなど)を解析対象として、病理組織学的検査、免疫染色によるウイルス抗原の検出、RatPyV2のPCR検査を実施する。これにより、各免疫不全系統における病変形成部位と重篤度、ウイルス抗原が検出される臓器や時期などを明確にする。平成30年度から研究機関を移動したため、研究への着手が遅れ、年度内に計画していた、血清検査の外注(米国の検査会社に外注予定)や、NBRP-Rat以外の研究機関からの生体・検体の受け入れを行うことができなかった。そのため、血清検査の外注費および検体輸送費用として見込んでいた分だけ、今年度の執行予算が減少した。次年度には、平成30年度中に採材した検体も含めた血清検査と、他の研究機関やコマーシャルブリーダーからの生体・検体の輸送費用および購入費用として執行する予定である。
環境汚染物質ウレタンガスによるマウスでの染色体毒性,体細胞突然変異と発癌性

ウレタンは医薬品としての使用は禁止されたが工業的には多目的な用途で知られている。しかも、ウレタンは昇華性に富み、そのガスはマウスで、高率に奇形や染色体異常、又、ショウジョウバエで、強い変異原性を示すことが60年度研究でわかった。本年度は、ウレタンがスによるマウスでの体細胞突然変異と発癌性を中心に調べた。1)ウレタンガスによるマウスでの体細胞突然変異の誘発:毛色劣性遺伝子をホモにもつPT雌とHT雄を交配し、妊娠10日目にウレタンガス(351.8ppm)を24時間吸入させた。【F_1】(a/a,b/+,【PC^(ch)】/++,d/+,Cn/+,Pa/+,Pe/+)を生後6週で屠殺し、突然変異による毛皮中のスポットを検出したところ、対照群2.9%に対し、10.3%に体細胞突然変異が検出された。2)ウレタンガスによるマウスでの発癌:上記ビニールハウス中で、4週齢のJCL:ICRマウスを6,24,48,96,168時間飼育した。吸入後5ヶ月で屠殺したところ、非吸入群6/99(6.1%)に対し、吸入群では、それぞれ、40/79(50.6%),38/40(95.0%),68/70(97.1%),83/86(96.5%),6/6(100%)と高率に腫瘍(肺腫瘍、リンパ性白血病等)が誘発されていた。肺当りの腫瘍数は、対照群0.06に対し、吸入群では0.67,10.7,18.6,11.5,11.8であった。わずか6時間の吸入でも、半数以上のマウスに腫瘍が発生することがわかったので、より低濃度のウレタンガスによる発癌実験を行うことが必要となった。3)ヒト生活環境下で自然昇華したウレタンガスによるマウスでの発癌;1時間に4回換気されるビニールハウス中で、4週齢のJCL:ICRマうすを飼育した。マウスケージの横に20gのウレタンの結晶を放置し、自然に昇華する条件(18.7ppm)でウレタンガスの吸入実験を行っている。現在のところ高率に腫瘍が発生している。
植物に対する温度ストレスの影響と耐性獲得機構の研究

高温による酸素発生反応の失活は、酸素発生に必要なマンガンクラスターを保護している33kDaタンパク質が光化学系II(PSII)複合体から解離する事が原因であったが、チラコイド膜の高温による半透性喪失も同様な温度で起きる事を見いだした。単離したチラコイド膜の流動性をコレステロール添加で低下させると酸素発生反応の失活温度も上昇した。さらに、コムギ及びシロイヌナズナを用い、15、25、35°Cで栽培した植物生葉での高温耐性の比較を行ったところ、半透性喪失と酸素発生活性の失活温度は栽培温度によって変化したが、両者が一致する事は変わらなかった。これらの結果は、半透性喪失によるチラコイド内腔のイオン組成の変化が33kDaタンパク質の遊離を引き起こすという我々の仮説を支持する。また、高温によりPSIのまわりの環状電子伝達系が活性化される事を見いだした。種々の阻害剤や欠失突然変異体を用いた実験の結果、NAD(P)H酸化還元酵素は関与せず、フラビン酵素が関与している事が証明できた。3つ目の主要な成果は、PSII複合体の構成成分の一つCP47タンパク質にHisタグを付けたラン藻の突然変異体を用いて得られた。Hisタグにより、簡便にかつ効率よくPSII酸素発生コア複合体を単離精製できたので、25、35°Cで培養した突然変異体からチラコイド膜、PSIIコア複合体を調製し、PSII活性の温度感受性の比較を行った。その結果、チラコイド膜では培養温度によりPSII活性の高温感受性に差があったが、精製したPSIIコア複合体では培養温度による差がなくなる事が明らかとなった。培養温度が異なる細胞由来のチラコイド膜から脂質を抽出し、それを用いてリポゾームを形成させ、そこに埋め込んだPSII反応中心の活性を比較したところ、反応中心の栽培温度による耐熱性の変化はチラコイド膜脂質の変化に由来することが分かった。当初の計画に従い、高等植物の細胞膜、葉緑体包膜、チラコイド膜に対する高温処理の影響を調べた。その結果、ホウレンソウでは細胞膜は約53度、葉緑体胞膜では約50度、チラコイド膜では約48度で、不可逆的で低分子量物質に対する透過性増大を伴う膜構造の大きな変化が起こることが分かった。しかし、チラコイド膜では、約35度というより低い温度で、一部可逆的で、低分子量のイオンに対する透過性の増大が起こることも分かった。チラコイド膜の流動性をコレステロールを用いて変化させたところ、酸素発生活性の失活とこの比較的低温でのチラコイド膜のイオン透過性増大は対応関係にあることが分かった。光化学系Iの回りの環状電子伝達系で、高温により活性化される電子伝達成分は種々の阻害剤を用いた実験の結果、フラビン酵素であることが分かった。欠失突然変異体を用いた実験の結果も合わせて、この成分はNAD(P)H酸化還元酵素ではないことが証明できた。最も熱に弱い反応の1つであり、それが高温で解離することを示した、光合成酸素発生反応に必要な33KDaタンパク質のクローニングにも成功し、現在ベクターの作成に着手している。昨年度の成果として、酸素発生活性の失活はチラコイド膜のイオン透過性増大と対応関係にあることが分かった。今年度は引き続き、どうしてこのような関係が成立するのかを、高等植物細胞のモデル系と考えられる単細胞緑藻クラミドモナスを用いて検討した。

グラミシジンやイミダゾールを用いて細胞及びチラコイド膜内腔のpHを酸性又はアルカリ性にし、酸素発生反応の温度感受性がどの様に変化するかを調べた。その結果、チラコイド膜のイオン透過性が増大することにより、チラコイド内腔のpHが上昇し、それが酸素発生反応の阻害につながると推定することができた。高等植物との比較と、クローニングに成功したラン藻33kDaタンパク質の高温処理時の挙動を調べるため、ラン藻における酸素発生反応と高温順化についても研究した。ラン藻においては高等植物と異なり、高温による酸素発生反応の失活と光化学系II反応中心活性の失活は同じ温度依存性を示した。高温処理後、培養温度に戻して測定すると、反応中心の活性と酸素発生反応の失活は異なる温度依存性を示したので、少なくとも両者の失活の初期段階は同一の機構によるが、反応中心の失活には第2の可逆的段階があることが推定された。好熱性ラン藻を用いた研究との比較から、好熱性ラン藻での酸素発生反応の高い耐熱性の原因は、33kDaタンパク質が強固に光化学系II複合体に結合することによって、酸素発生反応の耐熱性が、反応中心のそれと同じになることが原因であることが分かった。遺伝子操作に関しては好熱性と常温性ラン藻の33kDaタンパク質遺伝子の前後300500bp部分のPCRを行い、クローニング中である。平成13年度は2つの面で成果があった。1つは温度順化に伴い高温耐性がどの様に変化するのか、さらにその耐性変化とチラコイド膜の高温による半透性喪失の温度依存性変化との関連を示したことである。材料としてはコムギ及びシロイヌナズナを用い、15、25、35°Cで栽培した植物生葉の高温耐性の比較を行った。半透性の変化はチラコイドでの光照射による膜電位形成と消失過程をカロチノイドのエレクトロクロミックシフトにより調べた。結果は半透性喪失と酸素発生活性の失活は栽培温度によらず一致し、我々の「半透性喪失によるチラコイドルーメンのイオン組成の変化が酸素発生に必要なマンガンクラスターを保護している33kDaタンパク質の遊離を引き起こす」という仮説を支持した。2つ目の成果はラン藻において、光化学系II(PSII)複合体の構成成分の一つ、CP47タンパク質にHisタグを付けた突然変異体を用いて得られたものである。Hisタグにより、簡便に、かつ効率よくPSII反応中心複合体を単離精製できるので、15、25、35°Cで培養した突然変異体からチラコイド膜、PSII反応中心複合体を調製し、PSII活性の温度感受性の比較を行った。その結果、チラコイド膜では培養温度によりPSII活性の高温感受性に差があったが、精製したPSII反応中心複合体では培養温度による差がなくなることが明らかとなった。現在、培養温度が異なる細胞由来のチラコイド膜から脂質を抽出し、それを用いてリポゾームを形成させ、そこに埋め込んだPSII反応中心複合体の活性を比較中である。
抗凝固療法、抗血小板療法における新規モニタリング指標の網羅的探索

抗血小板薬は主にアテローム血栓症の治療や再発予防に、抗凝固薬は主に深部静脈血栓症/肺血栓塞栓症や心房細動に用いられている。本研究は血栓症治療薬に特異的な新しい臨床検査指標を包括的に探索開発することを目的とした。抗血小板薬については脳血管障害、冠動脈疾患、周術期患者血栓予防、心房中隔欠損(ASD)に対するパッチ手術時の血栓予防のための抗血小板薬使用について検討し、血栓形成能評価法としてPFA-100、VerifyNow、T-TASの意義が示唆された。抗凝固療法に関しては新規経口抗凝固薬(NOAC)の新たな検査法を検討し、各凝固検査に対するNOACの特性を十分に考慮する必要性が示唆された。血栓症は21世紀の国民病であり、その治療や予防に用いられる抗血栓薬(抗血小板薬と抗凝固薬)には莫大な医療費が投じられている。薬剤効果には個体差が大きく、安全、効率的な治療にはモニター検査が重要である。しかるにこれまで使用されてきた検査、例えば血小板機能検査については、手技の複雑さ等から理想的なモニター検査とは程遠い。またAPTTやPTは凝固能を包括的に捉えるため本来の薬剤標的を特異的に捉えているものではない。今後、分子標的が明確な抗血栓薬が主流となれば薬剤に応じた精度の高いモニター検査が求められる。本研究は従来型の血小板機能検査や凝固検査から脱却し、治療薬に特異的な新しい臨床検査指標を包括的に探索開発することである。今年度は5年計画の最初の年度として、通常使用されている抗血栓薬一つであるクロピドグレルにまず着目し、患者や健常人の検体収集を開始した。また近年保険収載され急速に普及しつつある抗凝固薬のうち特に抗Xa薬に着目し、有用なモニター法を探索する為の予備検討を開始した。研究期間中、当初予定していた計画の他に下記が新たに追加され、対象疾患、薬剤、血栓形成能評価法がより幅広くカバーされる体制となった。(1)対象疾患としては当初脳血管障害、冠動脈疾患、周術期患者血栓予防、としていたが、これらに加え心房中隔欠損(ASD)に対するパッチ手術時の血栓予防のための抗血小板薬使用、(2)薬剤の使用法の検討としてクロピドグレルの粉砕内服によるローディーングの効果(血小板機能に与える影響)、(3)血栓形成能評価法として研究実施計画に記載したPFA-100やVerifyNowに加え、新規に開発された血栓形成能解析システム(T-TAS)を取り上げた。抗血栓薬は巨大市場であり、その適正な使用は国民に大きな恩恵をもたらす一方、無益な使用が医療経済に与える影響は甚大である。抗血栓薬の効果には個体差が大きく、安全、効率的な治療にはモニター検査が重要である。本研究において昨年度は5年計画の3年目として、近年保険収載され急速に普及しつつある抗凝固薬のうち特に抗トロンビン薬と抗Xa薬に着目し、有用なモニター法を探索する為の検討を行った。具体的にはトロンビン時間法(Clauss法)を応用したダビガトランの出血リスク管理を行うため、トロンビン力価の異なるFbg測定試薬間での測定値の違いに着目し、アルガトロバンやダビガトランのモニタリングの為の新たな検査方法を検討した。またリバーロキサバンおよびアピキサバンの添加血漿を用いて、凝固検査のモニタリングへの応用の可能性について検討を行った。また新規血栓形成能解析システム(T-TAS)について、メタボリック症候群における血栓形成能を解析するためT-TASおよび血小板凝集能測定を行った。メタボリック症候群におけるT-TAS測定値は、凝固系も含めた全血の血栓形成能亢進状態と関連し、虚血性疾患発症予防のためのモニタリングとして有用である可能性が示唆された。さらに抗血小板薬が及ぼす血小板内代謝変化を網羅的に捉えるため、in vitro培養系での巨核球-血小板産生過程におけるアスピリンの効果を検討した。脂肪前駆細胞は骨髄細胞に比し増殖能が優れ、血小板機能も高い傾向にあることから、血小板産生における抗血小板薬が与える影響を遺伝子発現網羅的解析にて施行する際に有用な細胞と考えた。

今年度は5年計画の2年目として、近年保険収載され急速に普及しつつある抗凝固薬のうち特に抗トロンビン薬と抗Xa薬に着目し、有用なモニター法を探索する為の検討を行った。具体的にはフィブリノゲン測定試薬を用い、アルガトロバンやダビガトランのモニタリングの為の新たな検査方法を検討した。また昨年から開始した新規血栓形成能解析システム(T-TAS)について、健常人を中心に検体を収集してその機能的特徴を観察した。結果、本測定法は従来の血小板機能測定装置と異なる生体内血小板機能を反映している可能性が示唆され、今後の研究に期待がかかった。さらに抗血小板薬が及ぼす血小板内代謝変化を網羅的に捉えるため、in vitro培養系での巨核球-血小板産生過程におけるアスピリンの効果をmicroarrayを用いて検討した。また抗血小板薬の臨床研究における対象症例については、当初予定に加え心房中隔欠損(ASD)に対するパッチ手術時の血栓予防のための抗血小板薬使用や、クロピドグレルの粉砕内服によるローディーングの効果(血小板機能に与える影響)を検討した。血栓症は21世紀の国民病であり、その治療や予防に用いられる抗血栓薬(抗血小板薬と抗凝固薬)には莫大な医療費が投じられている。薬剤効果には個体差が大きく、安全、効率的な治療にはモニター検査が重要である。しかるにこれまで使用されてきた検査、例えば血小板機能検査については、手技の複雑さ等から理想的なモニター検査とは程遠い。本研究の目的は、現在市場に出ている抗血小板薬、抗凝固薬、ならびに近未来に主流になると予想される抗血小板薬、抗凝固薬の効果判定の為のモニター法を確立し、これを臨床研究によるアウトカムとの関連にて検証し、標準化に向けた基礎的データを得ることにある。従来型の血小板機能検査や凝固検査の他に、治療薬に特異的な新しい臨床検査指標を包括的に探索開発することにより個々の患者における抗血栓療法の最適化を目指す。平成26年度は5年計画の4年目として、それまでの研究の継続として近年保険収載され急速に普及している抗凝固薬のうち特に抗トロンビン薬と抗Xa薬に着目し、有用なモニター法を探索する為の検討を行った。具体的には抗Xa薬リバーロキサバン、アピキサバンやエドキサバンが凝固検査値に与える影響について検討した。プロトロンビン時間(PT)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびアンチトロンビン(AT)活性を測定し、測定値の変動を検討した。PTは6試薬、APTTは4試薬、AT活性は2試薬(試薬中の残存トロンビンあるいは残存Xaにより測定される合成基質法)で測定し、試薬間差の検討を行った。各測定試薬に対する感受性はエドキサバンとリバーロキサバンが類似していた。凝固検査に対する新規経口抗凝固薬の影響を十分に理解したうえで、服用患者における検査値を慎重に解釈する必要があると考えられた。抗血栓薬の薬効は個体差が大きく、安全、効率的な治療にはモニター検査が重要である。本研究の目的は、現在市場に出ている抗血小板薬、抗凝固薬、ならびに近未来に主流になると予想されるこれら薬剤の効果判定の為のモニター法を確立し、標準化に向けた基礎的データを得ることである。平成27年度は5年計画の最終年度として、それまでの研究を総括するとともに、引き続き近年保険収載され急速に普及している直接型経口抗凝固薬(DOAC)に着目し、有用なモニター法を探索する為の検討を行った。トロンビン力価の異なる2種類の試薬間におけるClauss法でのフィブリノゲン測定値の乖離に着目し、モニタリングへの応用の可能性について検討した。その結果、アルガトロバン、ダビガトランのモニタリングにおいてFIB比は特に出血の危険域の察知に有用である可能性が示唆された。
敦煌講経資料より見た変文発展変化の基礎的研究

中国の仏教は、中国人に受容されるべく、儒教の徳目である「孝」の倫理を強調せねばならなかった。これは、インド仏教や西域仏教から中国仏教への変容を窺うにあたって重要な特徴である。拙稿「舜の舌による瞽叟開眼故事の流布について」は、敦煌より出土した文献のうち、中国の伝説的皇帝・舜の孝子譚「舜子変文」を取り上げ、その孝子譚の広範な流布と仏教との関わり、並びに日本への伝播の様相を明らかにしたものである。拙稿では、中国の孝子譚に、孝子が盲いた人物の目を舌で舐めて開眼させる故事が多数残されている点に着目した。まず、「舜子変文」が同系故事の中でも最初期に成立した故事であること、及び同系故事の流布に大きな役割を担ったことが窺われた。そして、舜の舌の故事が、9、10世紀の敦煌文献に多数見られることに着目し、同時代資料である『江西別録』との比較から、当該故事が10世紀頃には中国の広い範囲にまで流布していたことを明らかにした。後代においても、当該故事は元末明初の知識人・陶宗儀(1329・1410)に注目されており、中国に長く伝承され続け、深く浸透していたことも指摘できた。このような考察は、まさに仏教資料たる敦煌文献を利用することで可能となったものであり、「舜子変文」は、中国孝子譚の流布を考えるに当たって極めて重要な文献であることが分かる。また、日本における舜の故事は、中国の伝承と些か異なっており、舜の故事が若干の変化を経て日本に伝播してきたことを明らかにした。なお、2009年7月に発表した敦煌変文に関する新資料の紹介と、そこから変文と紙芝居の如き絵解きとの関係を併せ論じた「轉變人」が、中華書局の論文集より出版された。これは、「舜子変文」をはじめとし、敦煌文献中の変文文献がいかに発生したかを考える上で、貴重な成果となったであろう。本年度の研究では、敦煌出土文献のうち、変文の発生要因の新たな一面を突き止めることを課題とした。そして、2011年11月にフランス国立図書館での調査を行い、複数の変文関連写本の実見を通して、敦煌変文の発生に仏僧・曇曠(生没年不詳)との関わりを見出すことができた。曇曠は、もと長安・西明寺にて研鑽を積んだ経歴を持ち、8世紀後半以降の敦煌仏教界に多大な影響を与えた人物である。その曇曠の著作の1つ「金剛般若経旨賛」に盛り込まれた仏教説話が、9世紀敦煌において広く僧侶の教学にも利用されたことが、『維摩経』関連写本P.2344Vに見出された。そしてそれは、9世紀後半には「祇園因由記」という名称で独立した物語となり、10世紀には、「降魔変文」の広い流布へと繋がっていった。変文については未だ解決されざる謎が多い中、その発生に敦煌仏教の教学との繋がりを解明できたことは、当該分野の理解に大きな寄与となると同時に、変文が宋代以降の俗文学の源泉であることからも、中国俗文学研究への寄与ともなったであろう。また本年度は、アメリカのVictor Mair氏による「王陵変文」写本調査報告の翻訳紹介を併せ行った。当「王陵変文」写本は、個人所蔵として保管されており、且つ調査報告も日本や中国では入手困難であったため、変文研究者の間でさえ長らく知られていない文献であった。この度の翻訳により、新たな変文写本の存在を多くの敦焼文学研究者に提供できたであろう。

なお、2009年7月に発表した敦煌変文に関する新資料の紹介と、そこから変文と紙芝居の如き絵解きとの関係を併せ論じた「轉變人」が、中華書局の論文集より出版された。これは、「舜子変文」をはじめとし、敦煌文献中の変文文献がいかに発生したかを考える上で、貴重な成果となったであろう。9世紀後半の仏教説話「一祇園因由記」は、同系説話が早くから中国に伝えられており(『賢愚経』等)、敦煌でも早くから流布していた。そのような背景を持つ「祇園因由記」が、単に民間に流布したというだけでなく、中国で最も流布した仏教経典の1つ『維摩経』と結びつき、変文へも繋がっていったことが明らかにできたことにより、変文の発展変化を解明する本研究目的にも合致する成果が見られたと言えよう。今後は「舜子変文」の発展形成過程を明らかにしていく。そのためにまず、大英図書館での写本の実見調査を行う予定である。そして、既に先行研究でも明かされた仏教儀礼との関わりを踏まえながら、その形成過程に、敦煌仏教独自の歴史や性格がいかに反映されているかを解明していく。また、23年度の研究成果により明らかとなった「祇園因由記」と「降魔変文」との関係を参考に、変文へと至る過程に、いかなる他の仏教説話が関わっていたかも調べていく。
二次性能動輸送系の遂次結合型エネルギー共役機構の熱力学

本研究は、ほぼ計画通りに進行し、次の段階への足がかりができたと考えている。交付申請書の計画に従って述べる。1.生理・生化学的研究(電気生理学的測定及び放射性同位元素を使用した輸送反応の測定から、遂次結合モデルの各種パラメーターを見積もる):研究費を設備備品費に割けなかったため、輸送反応の電気生理学的測定を行えなかったが、一方、従来から行っている輸送反応・基質結合反応の測定結果をまとめ、機械論的モデルにおける輸送反応の各種パラメータの見積りを行い、輸送反応を遂次結合モデルでうまく説明できることを示すことができた。この結果、遂次結合モデルの一般性を確立できたと考える。2.生化学的研究:これまで精製してきた輸送タンパク質の結晶化のための安定性を検討した結果、大腸菌輸送タンパク質はこれまでの各種界面活性剤や条件では不安定であることが判明した。つまり、好熱菌等のより安定な輸送タンパク質の検索が必要であると考えられた。3.分子生物学的研究:Na^+依存性輸送タンパン質のアミノ酸配列のホモロジー検索を行った結果、かなり多数のNa^+依存性輸送タンパク質にNa^+結合部位と考えられる共通の配列が見いだされた。しかし、そのうちの一つのアミノ酸への部位特異的変異導入により、輸送活性が消失する場合(R^<376>->K)もあるが、そうでない場合も合り、Na^+結合部位であるというよりそのアミノ酸が構造的に重要な役割を果たしていることが示唆された。今後さらに、これまで得られた各種変異の戻り変異等の検索をして、構造と機能の関係に付いての情報を拡充していくつもりである。
地域における耐糖能異常者のリスク要因の変化と生命予後、並びに死因との関連

本研究は、糖尿病スクリーニングとして地域において実施された75gぶどう糖負荷試験(OGTT)受診者を追跡し、死亡率、並びに死因との関連を把握した。大分県A保健所管内の7町村(人口5万4千人、1993年)において、19871995年度における老人保健法に基づく基本健康診査により、一次検査として尿糖、自覚症状、随時血糖検査、既往歴、家族歴をもとに選択されてOGTTを受診した1,645名について、2000年12月31日までの生死、転出を確認し、不明を除く1,639名を本研究対象者とした。死亡例については、総務省から死亡票の目的外使用に関する承認に基づき原死因を把握した。米国糖尿病学会基準に従い、初回OGTTの成績により、糖尿病群(471名)、IGT群(408名)、そして正常群(760名)に分類した。当域における1987年から2001年までの死亡数から全住民(4089歳)の死亡率を求め、これを基準集団とし、間接法により糖尿病群、IGT群、正常群の年齢調整死亡率、並びに標準化死亡比(SMR)を算出した。さらに、転帰までの追跡期間をもとにCox比例ハザードモデルを用い、男女別にがん、循環器疾患、虚血性心疾患、脳卒中、および全死亡に対する年齢調整済み相対危険度を算出した。平均9.5年間の追跡の結果、187名の死亡(正常群70名、IGT群46名、糖尿病群71名)を確認した。OGTT実施町村全体を基準集団とした場合に、IGT群、糖尿病群のSMRは男女とも有意に高くなかった。死亡に対する年齢調整済み相対危険度は、正常群を1とした場合に男性のIGT群1.10(95%信頼区間:0.72-1.67)、糖尿病群1.54(1.05-2.24)であった。女性ではそれぞれ、0.91(0.40-2.06)、0.88(0.43-1.82)であり、死亡のリスクは増加しなかった。さらに、男性について、OGTT受診時の交絡要因を調整した相対危険度を求めたところ、正常群に比した糖尿病群の死亡に対する相対危険度は1.71(1.11-2.75)と有意に増加した。死因別の検討では、男性の糖尿病群においてがん死亡の相対危険度が1.97(95%信頼区間:1.15-3.37)を示したが、循環器疾患、虚血性心疾患、脳卒中死亡に対しては男女とも有意な関連を認めなかった。OGTTによりスクリーニングされたIGT群、ならびに糖尿病群の死亡率は、一般住民と比較して有意に高くなかった。しかしながら、男性の糖尿病群は、正常群に比して有意に死亡のリスクを増加させた。一方、女性での耐糖能異常と死亡との関連は認めなかった。死因別には男性の糖尿病群でがん死亡のリスクを上昇させた。本研究は、耐糖能異常が及ぼすリスクの変化を考慮に入れて、およそ10年間の追跡データをもとに、その生命予後、並びに死因との関連を把握するものであった。対象となる地域は、大分県M保健所管内の7町村(人口5万4千人)であり、198795年度における基本健康診査により、一次検査として尿糖陽性、自覚症状、随時血糖高値、既往歴、家族歴を基に選択されて75gぶどう糖負荷試験を受診した1647名を対象とした。すでに、対象者の内の1577名から、初回OGTT受診時の検診成績を得ており、本研究では、その後、5年経過した時点での糖尿病治療状況、体重、喫煙血圧、血清総コレステロールの変化を観察すること、さらに対象者全員について2001年12月末までの予後、並びに死因の把握が主たる目的であった。本年度は、当域の保健所の協力を得て、各町村への予後の調査と体重等の検診データの追跡の依頼を行い資料の収集を行った。また、すでに、対象となる7町村のうち6町村について予後の把握を行うことができ、現時点で184名の死亡を確認した。さらに、本年度は死因についての検討を行うため、厚生労働省に対して人口動態磁気テープの目的外使用の申請の手続きを行った。これまでの検討から、本研究コホートの耐糖能異常群は、肥満者よりもむしろ痩せの者において生命予後に対するリスクが増加した。また、従来の報告の通り、耐糖能異常群では正常群に比べると冠危険因子のハイリスク者の割合は高かった。耐糖能異常者における冠危険因子と生命予後との関連は、単独の要因のみではリスクの増加は認めなかったが、因子の集積によりベースに耐糖能異常がある場合には、生命予後が悪化することが示唆された。

米国糖尿病学会基準に従い、初回OGTTの成績により、糖尿病群(471名)、IGT群(408名)、そして正常群(760名)に分類した。当域における1987年から2001年までの死亡数から全住民(4089歳)の死亡率を求め、これを基準集団とし、間接法により糖尿病群、IGT群、正常群の年齢調整死亡率、並びに標準化死亡比(SMR)を算出した。さらに、転帰までの追跡期間をもとにCox比例ハザードモデルを用い、男女別にがん、循環器疾患、虚血性心疾患、脳卒中、および全死亡に対する年齢調整済み相対危険度を算出した。平均9.5年間の追跡の結果、187名の死亡(正常群70名、IGT群46名、糖尿病群71名)を確認した。OGTT実施町村全体を基準集団とした場合に、IGT群、糖尿病群のSMRは男女とも有意に高くなかった。死亡に対する年齢調整済み相対危険度は、正常群を1とした場合に男性のIGT群1.10(95%信頼区間:0.72-1.67)、糖尿病群1.54(1.05-2.24)であった。女性ではそれぞれ、0.91(0.40-2.06)、0.88(0.43-1.82)であり、死亡のリスクは増加しなかった。さらに、男性について、OGTT受診時の交絡要因を調整した相対危険度を求めたところ、正常群に比した糖尿病群の死亡に対する相対危険度は1.71(1.11-2.75)と有意に増加した。死因別の検討では、男性の糖尿病群においてがん死亡の相対危険度が1.97(95%信頼区間:1.15-3.37)を示したが、循環器疾患、虚血性心疾患、脳卒中死亡に対しては男女とも有意な関連を認めなかった。OGTTによりスクリーニングされたIGT群、ならびに糖尿病群の死亡率は、一般住民と比較して有意に高くなかった。しかしながら、男性の糖尿病群は、正常群に比して有意に死亡のリスクを増加させた。一方、女性での耐糖能異常と死亡との関連は認めなかった。死因別には男性の糖尿病群でがん死亡のリスクを上昇させた。
稀土類化合物単結晶の高分解能共鳴光電子分光

我々は、典型的な稀土類化合物として知られているRB_6(R=La、Ce)の(110)単結晶表面とファイリングによってえられる多結晶清浄表面について、R3dXPS、R4d-4f共鳴光電子分光実験をおこなった。ファイリングによってえられた清浄表面の実験結果からは、これまでに知られていた価電子帯光電子スペクトルの構造が、表面の酸化によるものであること、4f電子状態のスピン軌道分裂が約260meVであることを見いだした。また、CeB_6(110)単結晶表面で測定した価電子帯光電子スペクトルでは、従来から知られている4f電子による2ピーク構造の他に、結合エネルギー1.5eV付近に新たな構造をみいだした。この構造はCeB_6(110)表面固有のものであり、この表面準位がCe4f電子状態に起因するものであると考えられる。一方、LaB_6(110)表面のLa4d内殻電子励起しきい値付近での価電子帯スペクトルでは、表面準位であると同定されたスペクトル構造に共鳴増大があることを初めて見いだした。Laは、基底状態では4f電子を持たないため、スペクトルの強度変化は光電子励起の終状態における多電子効果であり、LaB_6表面準位が4f成分を持っていることを示している。