hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
化学修飾シクロデキストリン類導入によりミクロ孔を付与した高分子分離膜の開発

完全アセチル化-β-シクロデキストリン(AcβCD)を酢酸セルロース(CA,アセチル化度2.4)に20wt%分散させることで、引張強度が増加した。CA-b-AcβCD50wt%膜はCA-b-AcβCD20wt%膜に比べ、強度がやや低下したが、CA単独膜よりも高い引張強度となった。AcγCDを分散した場合も強度が増加したが、AcαCDを分散した場合ではやや減少した。伸び率に関しては、AcβCDとAcγCDをCA中に分散した膜では増加し、AcαCDを分散した膜ではほとんど変化がなかった。AcβCDやAcγCDをCA中に分散した場合に、CDは可塑剤のような役割をしたと考えられる。次に、高い透過速度を見出すため、炭化膜の調製を試みた。まず、外径3mmφの多孔質αアルミナチューブ上にディップコートを経て、CA-b-AcβCD環状膜を作製した。この環状膜を電気炉内にて昇温速度5°C/min、500°Cの窒素雰囲気下で1h焼成・炭化させて炭化膜を調製した。膜体は真空脱気後、真空法35°Cにおいて各ガス成分(He,H2,CO2,O2,N2,CH4,CF4,SF6)の透過速度(R)を測定した。炭化膜では、未炭化膜と比べてRに80030000%の上昇があった。しかしながらSEM観察より、炭化膜表面に多くの微小欠陥が観測され、Rの上昇は測定ガスがこの微小欠陥を透過したためであるとわかった。つまり、炭化加工時に生じる微小欠陥が原因となり、CA-b-AcβCD環状炭化膜から実用的な気体分離膜を調製することは困難であると思われる。微多孔質膜体を得るため、酢酸セルロース(CA)に完全アセチル化シクロデキストリン(AcCD)の分散膜体を検討した。50重量%までのAcCDを含有したCA/AcCD膜は、膜厚1447μmの透明膜となった。He、H2、O2、N2、CH4及びCO2ガスについて、2気圧、35°Cでの、真空タイムラグ法により、CA/AcCDの透過係数(P)および理想分離係数(α)を測定した。CAと比べ、CA/AcCDのP値が増加し、ガス分子中、運動直径最大のCH4ガスの場合、P値がより増加した。細孔を分子封入したAcCDを用いて膜のガス透過性を確認したところ、膜中のCDの細孔内をガスは透過していないことがわかった。完全アセチル化AcβCDに続き、完全アセチル化AcαCDとAcγCDをそれぞれ合成し、各々をブレンドした平膜(CA-b-AcCDs)を調製する。そして、平成27年度と同様に、膜厚測定、引張り試験、X線回折(XRD)及び、気体透過実験に供し、評価する。また、CDのアセチル化以外の化学修飾を検討し、同様に平膜を得てガス分離性を評価する。更に、多孔質α-アルミナチューブ(平均細孔経0.15&#181;m,チューブ経3mmΦ全長10mm)上にディップコートを経て、炭化膜を調製し、ガス透過物性を確認する。調製した各種CA-b-AcCD平膜の引っ張り試験を行い、力学的性質を評価する。また、アセチル化以外のCDの化学修飾を試み、同様な平膜を得てガス分離性を評価する。多孔質α-アルミナチューブ上にディップコートを経て、炭化膜の調製を試み、そのガス透過性を検討する。高分子化学データ整理用に高性能コンピュータを購入するため、予算を確保したが、次年度、新製品が販売されることがわかり、今年度の購入を見送った。従って、研究計画には、一切の支障はない。残予算は、高性能コンピュータの購入にする充当予定。
血小板粘着因子VWFが血流下でADAMTS-13によって切断される構造基盤の解明

von Willebrandfactor (VWF)は、速い血流下の血小板凝集反応を担う多量体タンパク質で、プロテアーゼADAMTS-13はVWF-A2ドメイン内のTyr^<1605>-Met^<1606>の間を特異的に切断することで調節している。しかし、A2ドメインの結晶構造では切断部位は内部に埋もれており、切断の際にはA2ドメインの構造が血流依存的にアンフォールドすると考えられているが、その詳細は不明である。本研究では、A2ドメインが切断部位を露出させる機構と、アンフォールドしたA2ドメインをADAMTS-13が特異的に認識・切断する機構を、構造生物学的に解明することを目的とする。前年度までにA2ドメインの酵母(P. pastoris)発現系を構築し、変性剤存在下および非存在下での構造解析を行った。その結果、運動性の高いA2ドメインのα4-lessループ付近は物理的な力によってアンフォールディングが誘起され、その結果ADAMTS-13切断部位が露出することが示唆された。von Willebrand factor (VWF)は、速い血流下の血小板凝集反応を担う多量体タンパク質で、プロテアーゼADAMTS-13はVWF-A2ドメイン内のTyr^<1605>-Met^<1606>の間を特異的に切断することで調節している。VWF-A2ドメイン領域(G1491-R1668)の大量発現系の構築を行った。当該領域コードするDNAをVWF全長cDNAよりサブクローニングし、HisタグあるいはGST融合タンパク質として大腸菌により発現を行った。しかしながら、大腸菌を用いた発現系ではほとんどが不溶画分にインクルージョンボディーとして発現し、十分な目的蛋白質を得ることができなかった。そこで、真核細胞である酵母(Pichia Pastoris)を用いた発現系を構築した。pPICZaに目的遺伝子を組み込み、メタノールにて発現を誘導した。その結果、培地上清に目的蛋白質の発現が確認された。目的蛋白質は濃縮後、糖鎖の切断を行い陰イオン交換カラムによる精製を行った結果、1L培養あたり5mg程度の収量が得られ、NMR解析が可能な発現系の構築に成功した。また、均一15N標識を施したA2ドメインを調製し、1H-15NHSQCスペクトルを測定したところ、1H軸方向に分散のよいシグナルを与えたことから、得られたA2ドメインは立体構造を保持していることが明らかとなった。今後、NMRシグナルの帰属をすすめ、変性剤添加にともなう構造変化を解析する予定であるまた、ADAMTS-13の活性発現に十分な領域を含む動物細胞発現系を取得し、Niアフィニティー精製により十分な純度で精製することにも成功した。今後得られたADAMTS-13を用いてA2ドメインの切断反応を行い、活性をチェックする。また、切断反応の際に必要とされる変性剤濃度と、A2ドメインの構造変化に必要な変性剤濃度がどのように対応しているかについても調べる。von Willebrand factor(VWF)は、速い血流下の血小板凝集反応を担う巨大な多量体タンパク質である。VWFの活性と多量体形成度には相関があり、プロテアーゼADAMTS-13はVWF-A2ドメイン内のTyr^<1605>-Met^<1606>の間を特異的に切断することでVWFの活性を調節している。前年度までにA2ドメインの酵母(P.pastoris)発現系を構築した。本年度は、^<13>C,^<15>N標識を施したA2ドメインを調製し、各種三重共鳴実験によりA2ドメインの主鎖連鎖帰属を行った。その結果、A2ドメインの主鎖アミドシグナルの80%を帰属することに成功した。A2ドメインに低濃度の変性剤(Urea)を滴定したところ、Urea濃度依存的な化学シフト変化が観測された。化学シフト変化は、ADAMTS-13切断近傍に存在するα3・α5ヘリックス、およびα4-lessループ近傍に観測された。また、A2ドメインの異核NOE実験において、同様の領域が高い運動性を示した。以上の結果から、運動性の高いA2ドメインのα4-lessループ付近は物理的な力によってアンフォールディングが誘起され、その結果ADAMTS-13切断部位が露出することが示唆された。
チーム変革型認知症高齢者尿失禁ケアプログラムの開発と評価

チーム変革型尿失禁高齢者プログラムを基盤に、認知症高齢者への適応を拡大するため、認知症尿失禁高齢者のアセスメントや介護・看護職員が知識・技術の獲得でき、質の高い尿失禁ケアを実践し、継続できる協働的な環境構築を包含した介入プログラムを開発することを目的とする。さらに、プログラム導入による、認知症高齢者の排尿状態や失禁状態、介護・看護職員の失禁ケアに関する困難性や学際的チームアプローチ実践評価からプログラム評価を行う。本研究の第一の目的は、「チーム変革型尿失禁高齢者プログラム」を認知症高齢者へ適用するための修正を行うことである。そのため、プログラム導入について内諾を得ている施設において認知症高齢者の尿失禁ケアでの困難性について、特別養護老人ホームの施設長、介護主任、看護師にインタビューを行った。これにより「排尿誘導のタイミングが分からない」「認知症高齢者のBPSDの症状と実際の尿意との区別が困難」などの困難さがあることが確認できた。これらは、現行のプログラムの内容で十分対応できるものと判断された。したがって、(1)高齢者に尿失禁があっても高齢者が施設内でその人なりの健康的な行動がとれ、生活できるような教育的・支援的な環境づくり(2)尿失禁ケアに関する組織内の価値観・理念の創造(3)看護師・介護者が高齢者へのよりよい尿失禁ケアが実践でき、なおかつ継続できるような行動変容の促進という3つの構成要素については、適用が可能である。また、現行のプログラムの実施可能性について、現行プログラムのステップ15について、実施困難な項目の有無についても確認した。現行のプログラムにおけるステップ4の「尿失禁についての高齢者の知識の獲得」という項目については、対象者の認知症レベルに応じて実施することが可能であることが確認できた。以上の結果から、プログラムの大幅な修正は必要なく、教育ツールの変更で対応できると考えられたため、教育ツール(尿失禁高齢者ケアマニュアルなど)の修正を行うこととした。本研究を承諾してくれている施設が、現在1施設のみである。対象施設のリクルートに難渋している。今後リクルート方法等の検討が必要である。本研究の第2の目的は、修正された「チーム変革型認知症尿失禁高齢者ケアプログラム」の導入と評価を行うことである。7月から15週間のプログラムを研究承諾施設で実施することになっている。平行して対象施設のリクルートを行うために研究承諾を得ている施設の関連施設などへ研究依頼をする予定である。
超高圧・高温下における超イオン伝導氷の実験的解明

ダイヤモンドアンビルセルによる高圧発生と、レーザー加熱による高温発生、ならびに交流インピーダンス測定を組み合わせて用い、超高圧高温下その場交流インピーダンス測定技術を開発した。これを用いて、H2O高圧氷のインピーダンスを50GPa・2000K領域まで測定し、インピーダンスが加熱中に温度上昇に伴い不連続に増加する現象を検出した。これは超イオン伝導氷相が出現したためと考えられる。一方、室温下加圧過程において、約10GPaを頂点にインピーダンスが低下する現象を検出した。このメカニズムを理論的に検証した。本申請課題は、超高圧・高温下で出現すると理論的に予測された氷の超イオン伝導体相が、本当に存在するのか否か、もし存在するのであればその物性(抵抗の圧力・温度変化など)はどのようなものなのか、実験的に明らかにしようとするものである。本年度はダイヤモンドアンビルを用いた電気伝導度測定用セルデザインを確立した。金属レニウムに電気絶縁物質である立方晶窒化ボロン粉末を積層に重ねたガスケットを用いた。試料室内部にプラチナ箔電極を2個配置し、プラチナ箔リード線及び銅線により、インピーダンスアナライザーに接続した。擬似4端子法により、水及び氷のイオン抵抗を測定することが可能となった。目標圧力にて、両側からファイバーレーザーを照射し加熱した。プラチナ電極がレーザー吸収剤として機能し、電極間の氷試料が熱伝導により高温となる。可視光CCDを用いた輻射分光法により発生温度の決定を試みた。各温度にて、イオン抵抗を測定した。これまで、4050GPaにおけるレーザー加熱中、イオン抵抗の不連続減少を観察することに2回の実験ランで成功した。いずれも可視光CCDでは輻射光を得られない程の低温(1200K以下)であった。一方、ほぼ同じセルデザインを用いた別の実験ラン(全4回)では、イオン抵抗は投入レーザー出力(温度に比例と考えられる)に対して連続的に減少した。この相違の原因の一つとして、電極間及び電極内の水素原子キャリアーの拡散が律速したことが考えられる。なぜならば、イオン抵抗が連続的に減少した場合のみ、高温下のインピーダンススペクトル中に、ワールブルグインピーダンスと呼ばれるイオンキャリアー(水素)の拡散に伴うインピーダンスが顕著に出現していたからだ。次年度は、(1)赤外線カメラを用いた1200K以下の発生温度測定法の確立と、(2)試料中あるいは電極内の水素拡散律速を回避する条件の解明を行う予定である。超高圧・高温への通り道である室温下の加圧過程で、プロトン抵抗値を測定したところ、驚くべき現象を再現良く得た。室温下・約260GPaで安定なH_2Oの固相はVII相のみと一般的に考えられてきた。しかしプロトン抵抗値は、約3GPaで極大値を取った後、加圧に伴って低下し、約10GPaでは3GPaよりも1桁近く小さい極小値を取った。その後加圧に伴って上昇し、約20GPaでは3GPaと同程度の抵抗値となった。以降40GPaまでほぼ変化は無かった。この現象は、今までの氷の相平衡図からは考えにくい。新たな相転移、未知相の発見の可能性があるため、本年度はこの低プロトン抵抗領域の本質を解明することに焦点を当てた。第一に、プロトン抵抗値の変化が、試料形状(電極の大きさや電極間距離)の圧力変化ではなく、氷試料そのものの物性値であるプロトン伝導率の変化であることを確認するために、様々な電極配置デザインを試し、圧力変化に伴う試料形状変化の推定を行った。その結果、10GPa付近で高プロトン伝導となるのは氷の物性であることが本研究ではじめて明らかになった。第二に、室温高圧下粉末X線回折測定を行ったところ、立方晶VII相ピークのわずかな分裂が、約10GPa以降で観察された。よって、高伝導率異常は、VIIの圧力誘起構造変化に起因するものと推定された。第三に、定荷重温度変化実験を行ったところ、低温ほど低い伝導率を示した。また低温で安定化する水素秩序配列VIII相は、無秩序配列であるVII相よりも低伝導率であった。よって、氷の伝導率変化では、プロトンの移動度(平均自由行程)変化よりも濃度変化が支配的であることを示唆する。また定荷重下VII-VIII境界では、伝導率の明瞭な不連続や温度依存性の大きな変化は観察されなかった。即ち、約10GPaの高伝導率異常は、VIII相でも存在することを明らかにした。第一に、本研究で発見された、高圧氷VII相のプロトン伝導率が室温下加圧中約12GPaを頂点として1桁程度高くなる現象のメカニズムを計算物理学の研究者と共に理論的に考察した。常圧氷Ih中のプロトン運動は水素結合ネットワークの基底状態からの欠陥励起として記述される。

基底状態とは、(I)酸素の近くに2つの水素がある、(II) 1つの水素結合上には1つの水素があるという氷則である。氷にはイオン励起(H3O-とOH-)と回転励起(L欠陥とD欠陥)という2種類の欠陥励起がある。水素結合に沿いプロトンが酸素から隣の酸素へ移動し((I)の反則=イオン欠陥)、氷則(I)を回復するために水分子が回転する((II)の反則=回転欠陥)。外部電場に伴い2つの欠陥が協働しプロトンが流れる。高圧氷では圧力上昇に伴い酸素原子が近づくことにより水素結合上のプロトン移動はし易くなる一方、水分子の回転はし難くなると考えられる。約12GPaにおける伝導率圧力依存性逆転現象は、律速過程がプロトン移動から水分子回転へ変化したためと解釈できる。第二に、1244GPaにおいてレーザー加熱をしながら交流抵抗測定を行った。全8回のランのうち38及び44GPaで行った2つのランのみで、レーザー出力増加に伴い試料抵抗が2桁程度不連続に低下した。この時、新規導入した赤外光放射温度計を用いたにも拘わらず充分な強度の輻射光は得られず測温不能であった。一方他の6回のランでは同程度の高圧下であるにも拘わらずレーザー出力増加に伴い試料抵抗は連続的に低下した。この不整合の原因は、広い抵抗領域でプロトン伝導検出可能な電極材質・形状・状態を最適に保持することが困難で、更にレーザー加熱中の電極間の試料状態を均質一定に保持することが困難であるためと考えられる。実験途中で未知の現象を発見し、本年度はその解明に費やしたため。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は室温下及び低温下高圧実験を繰り返し行うことによって、電極セルデザインの最適化は十分に行えた。最終年度は高温実験を中心に行い、当初の目的を完遂できると考えている。
アドレノメデュリンの循環器疾患のおける病態生理学的役割の解明と実験的治癒

食塩負荷ラットの解析:高食塩負荷時のAMの役割を解明することを目的として、ラットに高塩食(8% NaCl)を負荷した。食塩負荷28日後に血中AM濃度が上昇し、腎臓と副腎におけるAMとAM受容体のmRNA発現も増加した。食塩負荷により血中アルドステロン濃度が低下しており、アルドステロン分泌を含めた水電解質調節におけるAMの役割が示唆された。AM受容体の解析:hRAMP1の細胞外ドメインにおいて、受容体特異性を決定する部位を特定することを目的として以下の実験を行った。hRAMP1のアミノ酸残基78-80、88-90、91-94、96-100、101-103の欠損変異体を作成して、hCRLRとともにHEK293細胞に発現させたところ、91-94、96-100、101-103の欠損変異体は、CGRP結合とCGRPまたはAMによる細胞内cAMP上昇を完全に抑制した。また、78-80、88-90の欠損変異体は、AMによるcAMP反応を抑制した。一方、91-103のアミノ酸残基を1残基ずつアラニンに置き換えて、cAMPの反応性を観察したが、アラニン置換によりCGRPに対する反応性にほとんど変化はみられなかった。すなわち、この部位がCGRPやAMとの結合に直接的に関与するのではなく、間接的に受容体の特異性を決定していると考えられた。AM過剰発現マウスの解析:CGRPはAMペプチドファミリーに属する。CGRPノックアウト(CGRP-KO)マウスを作成したところ、CGRP-KOマウスは正常に発育し繁殖能にも異常はなかったが、軽度の血圧上昇とともに、交感神経活動度の上昇、圧受容体反射による交感神経の過敏反応が認められた。CGRP-KOマウスにおける血圧上昇と圧受容体反射異常から、CGRPが交感神経系を抑制する調節因子として中枢性血圧調節に関与していることが明らかにされた。“アドレノメデュリン(AM)′′と“PAMP′′は1993年にヒト褐色細胞腫より発見された共通の前駆体より生合成される強力な血管拡張性の降圧ペプチドである。AM・PAMPは副腎髄質以外の生体内の幅広い組織で生合成され、新しい生理活性ペプチドとして循環調節を始め生体内で重要な機能を果たしている可能性が示唆されている。本研究では新規生理活性ペプチドであるAMとPAMPの生体内での役割を解明し、病態生理学的意義を解明するための研究を行っている。AMの新たな作用として、AMは心筋の蛋白合成を著明に抑制することが明らかにした。AMは心筋細胞で生合成されオートクリンやパラクリン的にレニンアンジオテンシン系に拮抗する形で、心筋肥大等の病態に関与している可能性が示された。現在、AMの蛋白合成抑制の機序やAM受容体との関連について検討している。AM過剰発現マウスはすでに確立され、解析されつつある。AM過剰発現マウスは正常に比べ血圧が約15mmHg低く、この差はNOS合成酵素阻害薬でほぼ消失することから、AM産生亢進がNO依存性の低血圧を惹起することが示された。今後、AM過剰発現マウスの解析がさらに進むと思われる。ヒト血中を循環しているAM免疫活性は成熟型AM(mAM)が合成される前の中間体のAM-Gly(iAM)であることを証明した。さらに、mAMの測定系を確立し、心不全患者の血中AM免疫活性を検討したところ、mAMは心不全の重症度に従い有意に増加した。

本結果を元に、mAMとtotalAM(mAM+iAM)の両方を無抽出で測定可能な測定キットの開発が行わた。今後各種疾患におけるmAMとtotalAMの血中濃度が明らかにされてくると思われる。"アドレノメデュリン(AM)"と"PAMP"は1993年にヒト褐色細胞腫より発見された共通の前駆体より生合成される強力な血管拡張性の降圧ペプチドである。AM・PAMPは副腎髄質以外の生体内の幅広い組織で生合成され、新しい生理活性ペプチドとして循環調節を始め生体内で重要な機能を果たしている可能性が示唆されている。本研究では新規生理活性ペプチドであるAMとPAMPの生体内での役割を解明し、病態生理学的意義を解明するための研究を行っている。AMの新たな作用として、AMは心筋の蛋白合成を著明に抑制することが明らかにした。一方、心筋細胞でのAMの生合成分泌には、アンジオテンシンIIによるC-キナーゼの活性化と細胞内Caイオンの増加が重要であることが明かとなった。これらの事実は心筋で生合成されたAMが心筋自体に作用して心筋での蛋白合成抑制を抑制する事が推定され、現在その機序やAM受容体との関連について検討している。AM過剰発現マウスはすでに確立され、それらのマウスが正常に比べ血圧が約15mmHg低にも拘わらず、敗血症性ショック等には耐性があることが判明し、AMの新たな作用を示唆していると考えられる。一方AMの遺伝子欠損マウスの確立も進み、来年度はそれらの解析もさらに進むと思われる。ヒト血中を循環しているAM免疫活性は成熟型AM(mAM)が合成される前の中間体のAM-Gly(iAM)であることをすでに報告した。さらに降圧活性を有するmAMは主に下肢の血管床や心臓で産生、分泌され、肺循環でクリアランスされていることを明らかにした。mAMが特に静脈系で高濃度に循環していることは、mAMの主な作用が体液量、肺血管抵抗の調節に関与していると推察された。今後各種疾患におけるmAMとiAMの血中濃度が明らかにされてくると思われる。循環器疾患モデル動物を用いたAMの病態生理学的役割の解明:心不全モデルラットでは、AMがレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の作用に拮抗すべく機能している可能性が推測された。容量または圧負荷モデルの心室のAM遺伝子発現は心肥大に関連して増加し、培養新生児ラット心筋細胞と心線維芽細胞を用いた検討では、AMが局所因子として心筋細胞の肥大と心線維芽細胞の増殖を抑制することが判明した。AM受容体の解析:HEK293細胞に2つのAM受容体(CRLR/RAMP2とCRLR/RAMP3)を発現させ機能と動態を検討したところ、CRLRとRAMPsが協調して細胞内cAMPとCa2+濃度を上昇させること、CRLR-RAMPs複合体はAM刺激後に内部化し細胞膜にリサイクルされず細胞内でも共存することが明らかになった。また、心筋細胞にはCRLRとRAMPsが全て発現しており、エンドセリンにより調節をうけることが判明した。AM遺伝子欠損マウスの作成と解析:AM遺伝子欠損マウス(KO)のホモ接合体は胎生致死であることが判明し、KOマウスでは野生型と比較して卵黄動脈の発達が不良であり、AMが妊娠の維持と固体発生に重要である可能性が考えられた。母体に外因性にAMを投与することにより、KOマウスの卵黄動脈の発達が認められ、在胎日数を延長することが可能であった。
高齢者の経済的役割と政策評価に関する理論研究－世代間の時間移転と結合生産

2年目の研究実績の概要は以下の通りである.(1)先進国では,公的医療水準と国債残高の間に逆U字の関係が観察される.医療水準の低い国では,国民医療費の上昇とともに国債残高が増加する.他方,医療水準の高い国では,国民医療費と国債残高は無相関,あるいは両者の間に負の相関がある.この観察結果を,動学的政治経済理論を用いて説明した.高齢化にともなって医療への選好が強くなると,医療費が増加する.医療費を税で賄うか,国債で賄うかを政治的に決める場合,政治家は労働世代と引退世代の経済厚生に配慮する必要がある.医療水準が低い経済では,国債発行の厚生損失が小さいため,医療費の拡大とともに国債残高が増加する.しかし,医療水準の高い経済では,利子率の上昇とともに厚生損失が上昇するため,国債残高が減少する.以上のメカニズムを論文にまとめ,大学紀要に発表した.モデルをより一般化したのち,専門誌に投稿する予定である.(2)市場統合と財政の維持可能性の関係を動学モデルを用いて分析した論文を,研究所のディスカッションペーパーとして発表した.この論文は,投稿後,修正依頼が来たため,再投稿の準備を進めている.(3)先進国の所得再分配の規模の違いを,動学的政治経済理論を用いて説明した論文を,国際学会で報告した(International Institute of Public Finance).この論文は,再投稿に向け修正作業を進めている.理論モデルの構築については,基本的に,研究代表者,研究分担者が個別に研究を進めている.当初の計画にしたがい,宮澤(代表者)は高齢者の労働参加と育児協力について,北浦(分担者)は児童労働と資産格差の関係について,四谷(分担者)は学校教育について研究を進めている.進ちょく状況を把握し,共同研究を進めるために,定期的に研究会を開催している(Nagoya Macroeconomics Workshop, Doshisha Economics Workshop).初年度は,これまでの研究成果の発表と,家族内部の意思決定を考慮した理論モデルの構築を並行しておこなった.成果発表の具体的な内容は以下の通りである.(1)国債管理を厳格化することにより,経済成長が促されるとともに出生率が上昇することを示した論文を,国際学会で報告した(Association for Public Economic Theory).この論文は現在,専門誌に投稿中である.(2)政治家が,市場の情報を十分利用せずに政策競争をおこなう場合,Markov完全均衡と比べ,再分配政策が過大となることを示した論文を,国内および国際学会で報告した(日本応用経済学会,Western Economic Association International).この論文は,大学の研究所のディスカッションペーパーとして公表している.また,投稿に向け,現在修正作業を進めている.理論モデルの構築については,基本的に,研究代表者,研究分担者が個別に研究を進めた.進ちょく状況を把握し,各研究分野の知識を共有する目的で,年度末に研究会を開催した(Nagoya Macroeconomics Workshop).当初の計画通り,宮澤は祖父母の育児協力について,北浦は労働供給について,四谷は教育について研究を進めている.それぞれの研究に共通するのは,家族内の時間配分に関する意思決定である.教育と養育に関する親の時間配分,努力と余暇に関する子の時間配分,そして,時間移転に関する各家族のインセンティブについて意見を交換した.宮澤(代表者)は,高齢世代と若年世代の政治参加の相違に注目して,各国の再分配政策の相違を説明するモデルを構築した.年度前半は,確率的投票モデルの理解を深めることと,関連する先行研究のサーベイをメインにおこなった.後半は,理論モデルを構築し,論文を執筆した.既存研究で専ら利用されているMarkov完全均衡と,政治家の市場予測が限定的である場合の均衡を比較することにより,再分配政策に関する国際間の相違をある程度説明することができた.四谷(分担者)は,大学進学率と経済成長率の間に負の相関がある点に注目し,成長モデルを用いて,高い進学率と低い技術進歩率が共存する均衡を導出した.モデルの特徴は,(1)一般知識と専門知識という異なる知識,(2)知識にもとづく2つの高等教育,(3)就学期の余暇に対する外部性である.北浦(分担者)は,児童労働を含む成長モデルを用いて,条件つき現金給付(Conditional cash transfer, CCT)が,成長率と所得格差にどのような影響を及ぼすのかを分析した.CCTは,教育投資のインセンティブを付与することで長期的な経済成長を促すが,短期的には所得格差を拡大させる可能性があることを理論的に示した.2年目の研究実績の概要は以下の通りである.(1)先進国では,公的医療水準と国債残高の間に逆U字の関係が観察される.医療水準の低い国では,国民医療費の上昇とともに国債残高が増加する.他方,医療水準の高い国では,国民医療費と国債残高は無相関,あるいは両者の間に負の相関がある.この観察結果を,動学的政治経済理論を用いて説明した.高齢化にともなって医療への選好が強くなると,医療費が増加する.医療費を税で賄うか,国債で賄うかを政治的に決める場合,政治家は労働世代と引退世代の経済厚生に配慮する必要がある.医療水準が低い経済では,国債発行の厚生損失が小さいため,医療費の拡大とともに国債残高が増加する.しかし,医療水準の高い経済では,利子率の上昇とともに厚生損失が上昇するため,国債残高が減少する.以上のメカニズムを論文にまとめ,大学紀要に発表した.モデルをより一般化したのち,専門誌に投稿する予定である.(2)市場統合と財政の維持可能性の関係を動学モデルを用いて分析した論文を,研究所のディスカッションペーパーとして発表した.

この論文は,投稿後,修正依頼が来たため,再投稿の準備を進めている.(3)先進国の所得再分配の規模の違いを,動学的政治経済理論を用いて説明した論文を,国際学会で報告した(International Institute of Public Finance).この論文は,再投稿に向け修正作業を進めている.理論モデルの構築については,基本的に,研究代表者,研究分担者が個別に研究を進めている.当初の計画にしたがい,宮澤(代表者)は高齢者の労働参加と育児協力について,北浦(分担者)は児童労働と資産格差の関係について,四谷(分担者)は学校教育について研究を進めている.進ちょく状況を把握し,共同研究を進めるために,定期的に研究会を開催している(Nagoya Macroeconomics Workshop, Doshisha Economics Workshop).2年目の当初の予定は,年金・公教育・児童手当に関する政策シミュレーションをおこなうことである.年金については,初年度に,宮澤(代表者)が一定の結果を導出している.政治家の市場予測が正確であるケースと限定的であるケースを比較すると,限定的である方が,政治的に支持される年金の規模が大きくなる.数値分析の結果,先進国における年金の規模の差異をある程度説明することができた.しかし,ベース・モデルの構造は,家族内部の意思決定を組み込むという当初の想定とは異なっている.したがって,より精緻なベース・モデルを構築する必要がある.児童手当については,初年度に北浦(分担者)が上述のCCTの政策効果を分析している.CCTは,子どもの就学時間を増やすとともに,一定の条件のもとで,出生率を引き上げる効果を持つことが確認されている.また,政策の短期効果は,所得階層により異なることが示されている.ただし,ベース・モデルは途上国を念頭に置いたものであり,当初のアイディアが十分に反映されているとは言えない.今後は,子どもの努力や祖父母の育児協力といった要素を追加して,ベース・モデルを改良する.公教育については,初年度に四谷(分担者)が開発したモデルをベースとして数値分析を進める.基本的には,初年度と同様に,当初の分担にもとづいて個別に研究を進める.また,進捗状況の確認と情報共有のため,京都と名古屋で定期的に研究会を開催する(年20回程度).北浦(分担者)の研究出張を延期したため.次年度,北浦(分担者)の研究出張を増やす予定である.
佐倉市手繰川流域の都市部に涵養域を持つ地下水中の窒素汚染負荷年代と原因

1.研究目的本研究では、佐倉市下志津地区に分布している湧水や井戸水における窒素汚染の現状について、主たる要因を窒素同位体分析や土地利用状況の履歴等により解明すること、地下水年代測定(トリチウム法など)を実施し、対象地域で認められる窒素汚染負荷が生じた時期を解明することを目的とした。2.研究方法1調査地点は、NPO法人水環境研究所の調査で把握している湧水3地点及び民家井戸2地点を選定した。2選定した湧水周辺部及び涵養域となる台地部での土地利用状況調査、調査地点5箇所で簡易水質測定(電気伝導率、pH、水温、酸化還元電位など)、室内水質分析(窒素同位体、主要イオン8項目)及び汚染負荷時期を推定するための地下水年代測定を実施した。3これらの結果より、窒素汚染原因及び負荷時期について考察を行った。3.研究成果標高10m前後の低地部と標高25m程度の台地部との境界部に分布している湧水3地点の窒素同位体値は6.49.7δ15N-Air(‰)の範囲内、台地部に位置する民家井戸では7.57.9δ15N-Air (0/00)で同程度であった。この数値は、一般的に有機物施用土壌、畑地での施肥由来に起因すると推定され、現在の台地部での土地利用状況が主に宅地、畑地であることと一致していることが判明した。このうち、民家井戸2箇所及びそれらの地下水流動方向の下流側に位置する湧水1箇所において地下水年代(トリチウム、六フッ化硫黄)を測定した結果、宙水と想定される民家井戸の地下水は2007年に涵養、第一帯水層と想定される民家井戸の地下水は60年より古いことが判明した。以上のことから、対象地では降雨により浸透した水は深度56mにある宙水までおよそ6年程度、宙水から第一帯水層まで60年以上時間を要することが判明した。また、第一帯水層の地下水及び湧水は六フッ化硫黄濃度が通常よりも高い濃度で検出されたことから、60年よりも若い年代の降水による影響を大きく受けていることも判明した。
機能分子・生体分子電着による金属の汎用的生体機能化

PEG電着によって、チタンへの細菌付着及びバイオフィルム形成が抑制される機構を明らかにした。また、PEGを介してRGDを固定化したチタンでは、ウサギ頸骨に埋入した際に、硬組織適合性向上に有効であることがわかった。さらに、電解液中NH2-PEG-NH2の濃度が大きいほど電流密度が大きいことから、チタン表面近傍ではNH2-PEG-NH2は電離と非電離を繰り返し、末端アミノ基をチタン表面に接し規則的なU字構造に配列していくことが明らかになった。一方、電着によりチタン表面にMPCポリマーを固定化できること、MPCポリマー電着試料においてフィブリンネットワークの形成が抑制されることを明らかにした。本研究では、金属表面に機能分子や生体分子を固定化する際の結合と固定化による生体機能発現のメカニズムを、表面科学的及び分子生物学的手法によって明らかにするとともに、これを一般的理論に拡張し、汎用性の高い技術とすることを目指す。本年度は、具体的には、(1)機能分子の固定化様式制御によるタンパク質の非特異的吸、血小板粘着、バイオフォルム形成の抑制、(2)電着機能分子鎖上への細胞接着性ペプチドの固定による硬組織適合性、軟組織適合性の獲得を目指した。(1)では、材料上に吸着したタンパク質の定量を行うためには、タンパク質を材料上から剥離する技術が必要であり、この開発とこの方法によってPEG電着チタン上でタンパク質吸着が抑制されることを明らかにできた。これにより、機能分子固定化材料の性能評価を定量的に行えるようになった。また、PEG電着によって、チタンへの細菌付着及びバイオフィルム形成が抑制されることとその機構を明らかにした。さらに、血液適合性を適正に評価するために、血流までを考慮した動的血小板粘着評価を開始した。一方、PEG電着表面は摩擦形成の減少に効果があると考えられるため、PEG電着チタン同士の大気中、タンパク質含有水溶液中での摩擦係数の測定を開始した。(2)では、細胞接着性ペプチドRGD及びGRGDSを電着PEG双性イオンを介して固定化した際の、PEG鎖長の影響を骨芽細胞及び線維芽細胞による評価で明らかにした。さらに、最適鎖長(分子量3000)のPEGを介してRGDを固定化したチタンでは、ウサギ頸骨に埋入した際に、骨形成量と骨密着面積が大きくなり、硬組織適合性向上に有効であることがわかった。以上のように、目標を達成するための多方面からの研究が順調に伸展しており、一部では成果が出つつある。金属材料は典型的な人工材料であり、生体機能がないにも関わらず、優れた強度と靭性から依然として多くの医療用デバイスに使用され、その必要性はますます増加している。しかし、金属は人工材料であるが故に、生体適合性、生体機能性の面での課題が多い。その解決のためには、金属材料に生体機能を付与するための新たな科学と技術が必要となる。本研究では、金属表面に機能分子や生体分子を固定化する際の結合と固定化による生体機能発現のメカニズムを、表面科学的及び分子生物学的手法によって明らかにするとともに、これを一般的理論に拡張し、汎用性の高い技術とすることを目的としている。本年度は、機能分子・生体分子の電着条件の探索を継続するとともに、電着による分子固定化のメカニズム、分子固定化材料の生体機能発現メカニズムの解明に着手した。分子固定化のメカニズムを解明するために、水溶液中で測定できる電解槽を備えたエリプソメーターによる電着PEG厚さ変化のその場測定、電気化学水晶発振微小天秤による固定化PEG量のその場測定を可能とする測定系を構築した。一方、生体機能発現メカニズムに関しては、PEG電着によるタンパク質吸着の抑制、細胞接着の抑制、血小板粘着の抑制、細菌付着の抑制を実証した。また、片末端をアミン、他の末端をカルボキシル基で修飾した双性イオンPEG(分子量2000、3000、5000)について、電離状態、電着固定化量、結合様式、細胞接着性ペプチドとの結合を明らかにした。さらに、分子量3000のPEGが最も優れた硬組織適合性を示すことが明らかとなった。金属材料は典型的な人工材料であり、生体機能がないにも関わらず、優れた強度と靱性から依然として多くの医療用デバイスに使用され、その必要性はますます増加している。しかし、金属は生体適合性、生体機能性の面での課題が多い。本研究では、金属表面に機能分子や生体分子を固定化する際の結合と固定化による生体機能発現のメカニズムを、表面科学的および分子生物学的手法によって明らかにするとともに、これを一般的理論に拡張し、汎用性の高い技術とすることを目指している。本年度は、機能分子・生体分子の電着条件の探索、および電着による分子固定化のメカニズム解明、分子固定化材料の生体機能発現メカニズムの解明の研究を行ってきた。

サイクリックボルタンメトリーにより電着中の両末端アミン修飾PEG(NH2-PEG-NH2)の動的挙動を解析した。その結果、電解液中NH2-PEG-NH2の濃度が大きいほど電流密度が大きいことから、チタン表面近傍でNH2-PEG-NH2は電離と非電離を繰り返し、末端アミノ基をチタン表面に接し規則的なU字構造に配列していくことが明らかになった。また、PEG電着金属の摩擦特性についても検討した。PEGの分子量の増加に伴い摩擦係数は増加し、PEGの固定化様式の組み合わせによっても摩擦係数が変化することが明らかになった。金属材料は典型的な人工材料であり、生体機能がないにも関わらず、優れた強度と靭性から依然として多くの医療用デバイスに使用され、その必要性はますます増加している。しかし、金属は人工材料であるが故に、生体適合性、生体機能性の面での課題が多い。その解決のためには、金属材料に生体機能を付与するための新たな科学と技術が必要となる。本研究では、金属表面に機能分子や生体分子を固定化する際の結合と固定化による生体機能発現のメカニズムを、表面科学的及び分子生物学的手法によって明らかにするとともに、これを一般的理論に拡張し、汎用性の高い技術とすることを目的としている。本年度は、前年度に引き続き、機能分子・生体分子の電着条件の探索を継続するとともに、電着による分子固定化のメカニズム、分子固定化材料の生体機能発現メカニズムの解明を行った。特に、分子固定化のメカニズムを解明するために、サイクリックボルタンメトリーによるPEG電着中の電荷移動を補足し解析を行い、機能分子電着の際に電荷の移動が起こることを明らかにした。また、片末端をアミン、他の末端をカルボキシル基で修飾した双性イオンPEG(分子量2000、3000、5000)について、線維芽細胞による細胞接着発現について検討を行った。さらに、細胞膜類似機能分子であるMPCポリマーについても金属表面への電着の可能性を検討した。その結果、電着サイトであるアミンをランダムに分子中に配置するよりも、末端に配置したほうが、電着効率が高いことが明らかとなった。MPCポリマー電着チタンは、タンパク質の吸着を抑制することを家訓した。本研究では、金属表面に機能分子や生体分子を固定化する際の結合と固定化による生体機能発現のメカニズムを、表面科学的及び分子生物学的手法によって明らかにするとともに、これを一般的理論に拡張し、汎用性の高い技術とすることを目的とした。機能分子・生体分子の電着条件の探索、および電着による分子固定化のメカニズムの解明、分子固定化材料の生体機能発現メカニズムの解明の研究を行ってきた。
層状化合物の酸化・還元反応による機能性材料作製

1.層の電荷密度の生成物の構造に与える影響:イオン交換やインターカレーションに対する層の電荷密度の影響を調べるため、電荷密度の低いWOP_2O_7から得られる化合物と、高いHTaWO_6・nH_2Oとの比較を行った。Baより大きなイオンによる交換では、後者には層の平行移動が起こり、イオン交換率が減少することがわかった。また、アルキルアミンやジアミンとのインターカレーション化合物では、HTaWO_6・nH_2OにおいてはtransばかりではなくCisの配座の混り合った複雑な形を層間でアルキル鎖がしているが、WOP_2O_7においては単純なパラフィン様のアルキル鎖の構造が考えられた。特に、SnxHyWOP_2O_7・nH_2Oにジアミンをインターカレートさせた時には、炭素数が偶数と奇数では異なる依存性を示し、層間でのアルキル鎖の配列が規則的であることがわかった。分子の両端に電荷を持ちうるジアミンのイオンターカレーションにおいて、層の持つ電荷密度の大きさが層間での分子の配列に与える影響を明確に示すことができた。なおWOP_2O_7にはインターカレートしにくい比較的剛直なビピリジンのような分子もインターカレートすることがわかった。2.層の酸化による電荷密度の制御: NaMo_2O_4は、Moの平均原子値が3.5である層状構造の化合物であり、酸化により層間の陽イオン量を減少させることができた。ヨウ素およびショウ素を用いた非水溶媒中では約90%までのNaが除去され、その他の水を溶媒とした酸化剤では、約70%までのNaが除去された。この化合物は、WOP_2O_7以上に広い範囲での電荷密度の調節が可能であることがわかった。3.今後の計画:低い電荷密度のWOP_2O_7およびNaMo_2O_4については、多核水酸化物イオンなどの大きなイオンの導入を試みる。後者についてはまだ酸化が進行すると思われるので、無水の状態での酸化、あるいは電気化学的手法により酸化させることを予定している。
水素分離膜のコンビナトリアル高温耐久性評価法の構築と固溶水素脆性遷移機構の解明

水素環境中in-situ小型パンチ(SP)試験とSPクリープ(SPC)試験とを融合したコンビナトリアル高温耐久性評価法を構築した。そして,水素透過合金の延性ー脆性遷移水素濃度(DBTC)解析とその発現機構解明を目指して研究を展開した。その結果,固溶水素が組織不連続域や転位などの欠陥にトラップされることで破壊に対する抵抗が引き下げられた可能性があることを見出した。また新しい設計・評価指針で創製されたVーM系合金膜がいかなる脆化も示さない条件の下で水素分離装置として運転可能であることを示した。本課題では水素環境中in-situ小型パンチ(SP)試験とSPクリープ試験とを融合したコンビナトリアル高温耐久性評価法を構築し,水素透過合金の延性ー脆性遷移水素濃度(DBTC)解析とその発現機構解明を目指している。平成25年度は,in-situ SP試験及びクリープ試験によるDBTCの変化の解析,水素化特性の定量評価,NbあるいはV水素透過合金膜の高温SPクリープ試験,クリープ破断寿命および各遷移域における変位速度の評価の各評価項目を主目標に置いて研究を展開した。得られた結果や知見を以下に要約する。(1)純V,純Ta,各種VおよびTa合金について,523773Kの広範な温度範囲における水素圧力ー組成ー等温(PCT)曲線を求め,固溶水素濃度を把握した上でin-situ小型パンチ(SP)試験を行い,延性ー脆性遷移水素濃度(DBTC)の温度,合金組成および組織依存性を検討した。また中温域での純VのDBTCの水素曝露時間による変化を詳細に検討した。(2)PCT曲線の変曲点の温度依存性と合金効果を調べるための高温水素環境その場X線回折を行う配管・治具を設計・製作し,二次相転移の可能性検討の準備を行った。(3)純NbおよびNb合金膜の一部についてメンブレンリフォーマ内を想定した温度および負荷水素圧力下で加速クリープ試験を行い,試験の問題点を抽出した。そして各クリープ速度遷移域の変形速度評価にて,パラメータに影響を及ぼす温度,組織および合金組成を検討した。平成24年度はAE膜破壊検出,SP試験およびSPクリープ(SPC)試験を融合したコンビナトリアルその場高温耐久性評価法を構築することを主目標に置いて研究を展開した。1.水素環境高温SPクリープ試験装置の組込およびガス分離性能評価,クリープ破断放出ガス検出機能の組込を行った。2.純Nbおよびbcc固溶体単相であるNb-M(-X)(M, Xは,W, Moなどの遷移金属)合金インゴットをアーク溶解により作製した。これらの試料について,加工と熱処理による再結晶挙動,すなわち,結晶粒径の変化,母相硬さの評価およびin-situ SP試験によるDBTCの変化の解析及び水素環境高温SPクリープ試験を行った。この場合,各試料の573823Kにおける水素圧力ー組成ー等温(PCT)曲線を求め,固溶水素濃度を把握した上で,in-situ小型パンチ(SP)試験およびSPクリープ試験を行った。3.Nb中にWやMoを添加することによって回復温度が上昇することが明らかとなり,高温強度の維持あるいは向上が示唆された。また,WとMoの添加効果を比較すると,これらの添加元素間で回復温度に差が生じており,Wの方が回復温度の引上げ効果に優れていることや,僅か5mol%のW添加でも純Nbと比べて473Kも回復温度が上昇することを見出した。また,SPC試験においては,圧延時の圧下率増大に伴って結晶粒径が変化し,耐クリープ特性に影響を与えることも確認した。水素環境中in-situ小型パンチ(SP)試験とSPクリープ(SPC)試験とを融合したコンビナトリアル高温耐久性評価法を構築し,水素透過合金の延性ー脆性遷移水素濃度(DBTC)解析とその発現機構解明を目指して研究を展開した。1.水素環境高温SPC試験治具,クリープ破断放出ガス検出機能等の組込を行った後,bcc単相のNb-M(-X)(M, XはW, Moなどの遷移金属)合金試料について,加工と熱処理による再結晶挙動の評価およびin-situ SP試験によるDBTC変化の解析,水素環境SPC試験を行った。ここで各試料の573823Kにおける水素圧力ー組成ー等温(PCT)曲線を求め,固溶水素濃度を把握した上で各試験を行った。

2.Nb中にWやMoを添加することで回復温度が上昇し,高温強度の維持・向上が期待できることを示した。またWが回復温度の引上げ効果に優れており,僅か5mol%のW添加でも純Nbと比べて473Kも回復温度が上昇することを見出した。SPC試験においては,圧延時の圧下率増大に伴って結晶粒径が変化し,耐クリープ特性に影響を与えることも確認した。3.純V,純Ta,各種VおよびTa合金について523773Kの温度でPCT曲線を求めてDBTCの温度,合金組成および組織依存性を検討した。さらに中温域で純VのDBTCを調べ,この遷移濃度が温度に依存しないことを明らかにした。4.VのDBTC付近の固溶水素濃度でin-situ XRD測定を行ったところ,希薄な濃度域では固溶水素量の増加に伴って直線的に格子膨張するが,その後は格子膨張量変化が緩やかになっており,固溶水素が格子内の侵入サイト以外の組織不連続域や転位などの欠陥にトラップされることで破壊に対する抵抗が引き下げられた可能性があることを見出した。材料加工当初計画(平成25年度以降)では,水素固溶状態で水素透過合金の高温SPクリープ試験を行い,損傷メカニズムの検討,高温強度基礎物性データベースの作成,長期耐久性能を発揮する新合金膜の設計指針を確立することを目標にして研究を遂行する主目標としており,以下の具体的達成目標を掲げていた。ここでは当該年度の進捗度を自己点検して達成度を評価した。各項目の達成度を括弧内に示す。1.水素化特性の定量評価:(80%)2.真空中や水素環境中(水素固溶状態)での高温SPクリープ試験実施:(30%)3.確立したコンビナトリアル高温耐久性評価による膜強度評価法の有効性検証:(100%)尚,平成25年度においても既に同時並行的に一部次年度(平成26年度)計画分も前倒し実施しており,総合的には事業期間全体の2/3を経過した段階で,研究実施計画(全体)に対して,その進捗率が総合的に70%程度であると考えているため,上記の達成度区分とした。平成24年度の当初計画では,AE膜破壊検出,SP試験およびSPクリープ試験を融合したコンビナトリアルその場高温耐久性評価法を構築することを主目標としており,以下の具体的達成目標を掲げていた。1.水素環境高温SPクリープ試験装置の組込およびガス分離性能評価,クリープ破断放出ガス検出機能設計・組込:(100%)2.加工,熱処理による再結晶粒度と硬さの評価とin-situ SP試験及びクリープ試験によるDBTCの変化の解析:(90%)3.水素化特性の定量評価:(40%)尚,平成24年度において既に同時並行的に一部次年度(平成25年度)計画分も前倒し実施しており,総合的には事業期間全体の1/3を経過した段階で,研究実施計画(全体)に対して,その進捗率が総合的に40%程度であると考えているため,上記の達成度区分とした。本研究課題はいずれも研究代表者が主体的に行うこととしているが,次年度についても引き続き,研究分担者の名古屋大学湯川助教および鈴鹿高専南部准教授の協力を得て共同で実施することとしており,各研究機関の特徴や問題解決にむけた得意分野をそれぞれの研究者が発揮することでこの研究をさらに進めて行きたいと思っている。
躁うつ病のモノアミン受容体・細胞内情報伝達系機能に関する基礎的ならびに臨床的研究

本研究は躁うつ病血小板におけるセロトニンー2(5HTー2)受容体を介する5HT刺激性イノシトール・-・リン酸(IPー1)蓄積反応を測定し、躁うつ病の5HTー2受容体機能の異常の有無を明らかにするとともに、ラット脳切片における5HT刺激性IPー1蓄積に及ぼす5HT合成阻害剤や抗うつ薬処置ならびにストレス負荷の影響を明らかにし、躁うつ病の成因解明の一助とすることを目的としている。2年間に得られた成果は以下のごとくである。(1)同意の得られたうつ病9例(男子4名、女子5名、平均42歳、HDRS平均24点)の血小板における5HT刺激性IPー1蓄積は非刺激時に比し150±7%増加を示し、健康対照の132±3%増加とは危険率2%で有意差を示した。これはうつ病血小板における5HTー2受容体機能の亢進を示唆する所見であり、新知見である。(2)ラット海馬切片における5HT刺激性IPー1蓄積亢進反応の測定法を確立した。この反応は5HTー2受容体ばかりでなく、5HTー2受容体とよく似た性質を有する5HTー1C駒類体を介することが、各種5HT受容体拮抗薬や促進薬による検討により明らかとなった。(3)5HT合成阻害剤PCPAの反復処置ラット海馬では5HT刺激性IPー1蓄積が、225±15%増加を示し、溶媒処置群の172±5%増加とは危険率1%で有意差を示した。5HTのEC50値はそれぞれ0.58μM、0.6μMであり差がなかった。したがってこの受容体機能亢進は5Ht受容体の親和性増大のためではなく、受容体・細胞内情報伝達系の反応性増大のためであるといえる。(4)抗うつ薬イミプラミン反復投与後のラット海馬における5HT刺激性IPー1蓄積は溶媒投与群と有意差がなく、PCPA処状ラットにイミプラミンを併用投与しても5HT刺激性IPー1蓄積亢進反応は抑制されなかった。(5)フットショックストレスを反復処置したラットにPCPAとイミプラミンを併用反復投与すると5HT刺激性IPー1蓄積亢進反応は抑制傾向を示し、うつ病態モデルとなり得る可能性が示唆された。本研究は躁うつ病者血小板におけるセロトニンー2(5HT-2)受容体を介する5HT刺激性イノシトールリン脂質(PI)加水分解反応をイノシトール小リン酸(IP-1)蓄積亢進により測定し,躁うつ病者の5HT受容体機能変動の有無を明らかにするとともに,ラット脳切庁における5HT刺激性PI代謝回転に及ぼす五HT合成阻害処置やストレス負荷の影響を明らかにし,躁うつ病の成因解明の一助とすることを目的としている.今年度得られた成果は以下のごとくである.1.同意の得られたうつ病6例の血小板における5HT刺激性IP-1蓄積

亢進率は非刺激時に比し, 153%亢進を示し,健康対照7例,気分変調性障害3例のIP-1蓄積亢進率はそれぞれ135%, 132%亢進を示した.まだ症例数が少なく,有意な変化ではないが,うつ病群において160170%亢進を示す症例があり, 5HT-2受容体機能亢進を示唆していると考えられる.2.ラット海馬切片における5HT刺激性PI加水分解反応の測定法を確立した. 5HTのEC50値は550nMであり,この反応は5HT-2受容体拮抗薬リタンセリンにより阻害され,そのKi値は25nMであった.したがって海馬における5HT刺激性PI代謝回転亢進反応は5HT-2受容体を介することが明らかとなった.3.5HTの合成酸素阻害剤PCPAを10日間反復投与すると,ラット海馬における5HT(100μM)刺激性IP-1蓄積亢進率は230%を示し,生食投与群の160%に比し,危険率1%以下の有意差がみられたが,同一ラットの大頭脳皮質5HT-2受容体数は変化していなかった.4.抗うつ薬イミプラミン15mg/kg10日間投与後のラット海馬における5HT刺激性IP-1蓄積亢進率は,大脳皮質5HT-2受容体数が有意に低下していたにもかかわらず,不変であった.以上の成績から5HT-2受容体数はその機能と対応した変化を示さない可能性があるといえ,この不一致に関与する因子としてGTP結合調節蛋白の存在があり,今後の研究課題にG蛋白を加えていく予定である.本研究は躁うつ病血小板におけるセロトニン-2(5HT_2)受容体を介する5HT刺激性シノシトール-リン酸(IP_1)蓄積反応を測定し、躁うつ病の5HT_2受容体機能の異常の有無を明らかにするとともに、ラット脳切片における5HT刺激性IP_1蓄積に及ぼす5HT合成阻害剤や抗うつ薬処置ならびにストレス負荷の影響を明らかにし、躁うつ病の成因解明の一助とすることを目的としている。本年度の研究成果は次のごとくである。(1)同位の得られたうつ病9例(HDRS平均24点)の血小板における5HT刺激性IP_1蓄積は非刺激時に比し150【plus-minus】7%増加を示し、健康対照の132【plus-minus】3%増加とは危険率2%で有意差を示した。これはうつ病血小板における5HT_2受容体機能亢進を示唆する新知見である。(2)ラット海馬切片における5HT刺激性IP_1蓄積は5HT_2受容体ばかりでなく、5HT_2受容体とよく似た性質を有する5HT_<1c>受容体を介することが、各種5HT受容体拮抗薬や促進薬による検討より明らかとなった。(3)5HT合成阻害剤PCPA処置により増大した5HT刺激性IP_1蓄積はイミプラミンの併用投与により抑制されず、昨年の実験結果が確認された。フットショックストレスを反復処置したラットにPCPAとイミプラミンを併用反復投与すると5HT刺激性IP_1蓄積は抑制傾向を示した。このことはPCPA処置と反復ストレス処置ラットの示す5HT刺激性IP_1蓄積増大がうつ病態モデルの指標となり得る可能性を示唆している。