hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
分娩時の看護行為に関する経済分析

1分娩時に実施した主な看護大項目は「産科特有の援助」45%、「診療の介助」20%、「日常生活の援助」17%、「患者の記録など」17%であった。2分娩時に実施した主な看護中項目は「助産診断」「直接分娩介助」「看護計画・記録」「新生児介助」「準備・後片づけ」であった。考察と今後の計画これまで分娩時の看護時間を正格に測定した研究はなされておらず、本研究で初めて初産婦、経産婦、正常群、異常群の看護時間を明らかにした。今年度は、看護者の経験年数や、異常の種類による看護時間の違いを明らかにする予定である。分娩時の看護を経済的に分析するためには、臨床で実施されている看護時間と看護行為を正確に測定することが必要不可欠である。そこで現在日本の分娩の54%は病院で行われていることから、病院における分娩時の看護に着目した。入院後施設内で、分娩第1期から分娩第4期に、助産婦と看護婦が産婦に実施した看護時間をマンツーマンタイムスタディ法にて1分単位で測定した。看護行為の分類には、日本看護協会の定めた新看護業務区分表Aを改編し、分娩時看護行為分類表を作成し用いた。1これまで経験的に認知されていた、初産婦は経産婦よりも、異常分娩は自然正常分娩よりも看護時間が長いということを実測データを用いてはじめて数量的に実証した。2総看護時間に大きく影響を及ぼすのは分娩第1期の時間であり、異常時には分娩第4期の看護時間が長くなる。(弛緩出血、第3期、4期出血の場合)3初産婦の異常群と経産婦の正常群では看護時間に2倍近い差がある4初産婦と経産婦、正常群と異常群のそれぞれの特牲を示す看護行為の共通部分と相違を明らかにした。5分娩費は、現在自由診療部分であり社会保険診療報酬で一律には定められていない。しかし公的病院では、分娩のための入院でも社会保険診療報酬に定めらた看護料が適応されていた。初産婦と経産婦の看護時間や看護行為が一部異なることから、初産婦と経産婦の分娩費や看護料の料金体系を別に設定する可能性が考えられるる。経産婦の料金負担が減少すれば、少子化対策に活路を見出す可能性がある
糖尿病患者の無症候性心筋虚血スクリーニングのためのサポートツールの開発と検証

本年度の研究実績は、以下の通りである。1)登録された研究参加施設において、無症状の糖尿病患者で虚血性心疾患の既往が無く、除外基準に当てはまらない糖尿病患者に対して連続的に研究への参加を要請し、研究への参加に同意した患者を登録した。除外基準はすでに虚血性心疾患を有している患者、75歳以上の高齢者、重篤な併存疾患を有する患者、運動機能に問題があり運動負荷検査を受けられない等である。研究に参加した糖尿病患者は運動負荷検査を受けるが、検査の適応バイアスを避けるために病歴、身体所見により運動負荷検査の適応を決めるのではなく、研究に参加した糖尿病患者全員が運動負荷検査を受けた。参加を承諾した患者につき、統一フォーマットにて指示された病歴、身体所見、検査所見のデータを収集した。本年度までに約100名の患者登録を行った。3)中央事務局である京都大学医学研究科医療疫学教室では、各診療施設との連携をとりデータの収集を行うと共に、各施設から送付されてきたデータのデータベースへの入力、データクリーニングを行った。収集されたデータを用いて、無症状の糖尿病患者の心筋虚血の有無を予測するための臨床予測ルールを作成した。研究のモニタリングについては、各研究施設において特に問題は報告されなかった。糖尿病患者は虚血性心疾患を有する場合でも無症状であることが多いため(無症候性心筋虚血)、胸痛などの症状以外の情報を用いてスクリーニングを行う必要がある。糖尿病患者のための、精度が高くユーザビリティーの高いスクリーニング方法を確立することにより効率の良い虚血性心疾患のスクリーニングを行うことが可能である。また同時に、医療者の負担、医療コストを抑えながら糖尿病患者の予後を改善することが出来ると予想される。本研究の目的は、糖尿病患者における無症候性心筋虚血スクリーニングのサポートツールとなる、精度の高い臨床予測スコアリング・システムを開発しその妥当性を検討することである。本研究では、糖尿病患者の臨床情報と患者アウトカムの情報を前向きに収集し、ロジスティック回帰分析を用いて各臨床情報の重み付けを算出する。算出された重み付けを用いて、スクリーニングのためのスコアリング・システムを作成する。糖尿病の虚血性心疾患スクリーニングのためのスコアリング・システムを作成する試みはこれまで国内外において行われておらず、独創的な研究であると考えられる。本年度の実施結果は以下の通りである(1)国内外の関連論文を系統的にレビューすることにより、無症候性心筋虚血の予測のために有効な因子の候補の選出。(2)研究プロトコールの作成:研究プロトコールには、スクリーニング対象患者の採用基準、除外基準、対象施設、患者同意書、文献レビューの結果を元に作成した統一された書式の糖尿病患者における無症候性心筋虚血病歴・検査フォーマットを含む。(3)4施設から本研究への参加協力を得た。(4)京都大学および各施設の倫理委員会へ研究プロトコールを提出し、研究の実施についての承認を得た。(5)上記の参加施設の内、1施設に於いてパイロット研究を行い、研究の実行可能性を検討した。(6)患者登録の開始本年度の研究実績は、以下の通りである。1)参加研究施設の関係者が参加した研究会議を開き、研究の背景、目的、研究方法についての説明を行った。今年度は予定されていた4研究施設のうち、1研究施設が参加を辞退したため3施設において研究を行った。追加で1施設が研究への参加に同意したため、平成19年度より参加予定である。2)登録された研究参加施設において、無症状の糖尿病患者で虚血性心疾患の既往が無く、除外基準に当てはまらない糖尿病患者に対して連続的に研究への参加を要請し、研究への参加に同意した患者を登録した。除外基準はすでに虚血性心疾患を有している患者、75歳以上の高齢者、重篤な併存疾患を有する患者、連動機能に問題があり運動負荷検査を受けられない等である。本年度までに約80名の患者登録を行った。3)中央事務局である京都大学医学研究科医療疫学教室では、各診療施設との連携をとりデータの収集を行うと共に、各施設から送付されてきたデータのデータベースへの入力を行った。収集されたデータは最終的に臨床予測ルールの作成に用いられる。

参加を承諾した患者につき、統一フォーマットにて指示された病歴、身体所見、検査所見のデータを収集した。本年度までに約100名の患者登録を行った。3)中央事務局である京都大学医学研究科医療疫学教室では、各診療施設との連携をとりデータの収集を行うと共に、各施設から送付されてきたデータのデータベースへの入力、データクリーニングを行った。収集されたデータを用いて、無症状の糖尿病患者の心筋虚血の有無を予測するための臨床予測ルールを作成した。研究のモニタリングについては、各研究施設において特に問題は報告されなかった。
多アシル化アントシアニンの合成と青色花色発現に関与する超分子金属錯体の機能解析

本研究は、多アシル化アントシアニンの効率的かつ自在な合成法を確立した後、多アシル化アントシアニンが関与する青色超分子金属錯体形成反応の分子認識機構の解析実験などを行って、多アシル化アントシアニン機能を明らかにすることを目的としている。本年度は、主にアントシアニンの前駆体となるフラボン誘導体の合成研究を2つのアプローチで行った。まず、B環に2つのヒドロキシ基を持つアシル化アントシアニンの前駆体となるアシル化ケルセチン配糖体を安価で入手の容易なルチンから合成した。これは、ルチンの3位の糖を酸加水分解した後、相関移動触媒を用いたグルコシル化反応とアシル化反応を行って合成した。次に、ツユクサの青色超分子金属錯体色素に含まれる多アシル化アントシアニンのマロニルアオバニンとキキョウの青色を担う多アシル化アントシアニンのプラチコニンの共通の前駆体ユニットとなるミリセチン誘導体の合成をフロログルシノールを出発原料に用いて行った。この合成ターゲットのミリセチン誘導体は、B環のヒドロキシ基が全てベンジル化され、3位、5位、7位に遊離のヒドロキシ基を持つものを分子設計した。保護基にMOM基を用いて、ベーカー・ベンカタラマン転位経由のβ-ジケトンルートを使用することにより目的のミリセチン誘導体の合成法を確立した。3位、5位、7位への位置選択的グルコシル化反応を行うことで、マロニルアオバニンおよびプラチコニンのいずれの多アシル化アントシアニンへも誘導可能である。現在のところ、このミリセチン誘導体に過剰量のブロモグルコースを用いた相関移動触媒によるグルコシル化反応を行うと、ミリセチン3,7-ジグルコシドが合成できることを確認している。ツユクサの青色超分子金属錯体色素に含まれる多アシル化アントシアニンのマロニルアオバニンとキキョウの青色を担う多アシル化アントシアニンのプラチコニンの共通の前駆体ユニットとなるミリセチン誘導体の合成法を確立し、アントシアニンの多様性指向型合成の基盤が整った。さらに、アントシアニンの前駆体として、アシル化ケルセチン配糖体とミリセチン3,7-ジグルコシドの合成も行った。ミリセチン誘導体を用いてグルコシル化反応、アシル化反応、アントシアニンへの変換反応を検討し、まずは、ターゲット化合物の一つであるプラチコニンの全合成の達成を目指す。また、ESI-MSによる多アシル化アントシアニン及び超分子金属錯体色素の分析方法の検討も行う。
日本人における循環器疾患の発症要因に関する大規模コホート研究

目的:近年になりメタボリック症候群(MS)注目されるようになった。日本でも2005年にMSの診断基準が8つの学会合同で作成された。日本でMSと炎症との関連について検討した研究はほとんどない。今回、日本人の一般住民において、高感度CRP(hsCRP)とMSとの関連について検討をした。方法:一般住民を対象としたJMSコホート研究の一環として、ベースラインデータを使用して横断研究で検討した。1992-1994年に12地区のうち3地区で腹囲を測定しており、そのうち、脳卒中、心筋梗塞、悪性疾患の既往を除いて、2,192人が今回の研究対象となった。結論:炎症反応を示すhsCRPとMSとは日本人の一般住民において関連が認められた。今後さらに追跡調査でも検討していきたい。日本人における脳卒中および心筋梗塞の発症要因について検討するために住民ベースの多施設共同の前向き研究を行っている。住民健診の場を利用し、平成4年から平成7年に全国12地区でベースラインデータの収集を行っており、全対象者は12,490人である。平成14年3月31日現在までの平均追跡期間7.8年における発症は、脳卒中は341例、心筋梗塞は60例で、そのうち脳卒中、心筋梗塞、悪性腫瘍の既往のある対象者を除いた場合、脳卒中は303例、心筋梗塞は52例であった。脳卒中の病型では、脳出血73例、脳梗塞186例、くも膜下出血43例、不明1例であった。全対象者のうち血圧、身長、体重のデータがあり、アンケートで脳卒中、心筋梗塞の既往があるものを除いた男性4,237人、女性6,685人について検討を行った。年齢は男性は平均55.0歳±11.9歳、女性は平均55.3歳±11.1歳であった。高血圧は≧140/90mmHgとし、肥満はBMI≧25kg/m^2、非肥満はBMI<25kg/m^2として、脳卒中発症のリスクを検討した。脳卒中の発症はカルテより24時間以上持続する神経学的欠損の存在とし、発症の確定は独立した症例判定委員会で行った。平均追跡期間は7.8年で、脳卒中は男性152例、女性127例が確定した。男性では、肥満で高血圧の脳卒中になるリスクは3.2(95%CI:1.2-8.7)で、非肥満では、1.9(1.3-2.8)であった。女性では、肥満で高血圧の脳卒中になるリスクは1.7(0.8-3.5)で、非肥満では、2.5(1.7-3.9)であった。高血圧は、男性では、肥満の方が、非肥満より脳卒中のリスクが増加していたが、女性では非肥満の方がリスクが増加していた。女性では肥満で高血圧が脳卒中のリスクとなってはいなかった。【目的】脳卒中は日本人においてはいまだに死亡や障害を引き起こす最も大きい健康問題のひとつである。高血圧と脳卒中との関連は指摘されているが、近年正常血圧からリスクの上昇が示唆されえている。どの血圧レベルから脳卒中のリスクの上昇があるのかを検討した。【方法】JMSコホート研究は12地区共同で行っているコホート研究で、ベースラインデータは1992年から1995年にかけて収集した。全対象者のうち、血圧値があり、アンケートで脳卒中、心筋梗塞の既往のあるものを除いた11,302人で、男性4,415人、女性6,887人であった。脳卒中の発症の確認は毎年各対象者もしくは家族に対して脳卒中発症の有無を確認し、24時間以上持続する神経学的欠損の存在で発症と定義した。収縮期血圧(SBP)、拡張期血圧(DBP)をそれぞれ5分位に分けて、男女別に脳卒中の発症のリスクを検討した。【結果】ベースライン時の年齢の平均は、男性55.0歳、女性55.2歳であった。平成14年3月31日までの追跡で平均追跡期間は7.8年で、追跡率は99.4%であった。追跡期間中の脳卒中の発症は、男性で156例、女性で131例であった。男性では、SBPの5分位のカットオフ値はそれぞれ、114、124、135、148mmHgでDBPでは、69、76、82、89mmHgであった。女性では、SBPのカットオフ値は、それぞれ110、120、132、145mmHgで、DBPでは、66、73、79、86mmHgであった。Coxの比例

ハザードモデルで総死亡について、年齢、BMI、収縮期血圧、喫煙、飲酒で調整したところ、第1群を基準としてハザード比を計算したところ、第2、3、4、5群は、男性のSBPでは、それぞれ1.5(0.7-3.2)、1.7(0.9-3.5)、2.4(1.2-4.6)、3.5(1.8-6.5)で、女性のSBPでは、それぞれ、1.5(0.6-4.0)、1.7(0.7-4.1)、2.4(1.0-5.5)、3.4(1.5-7.7)であった。【結論】収縮期血圧を5分位で分けたところ、第1群に対して第4群および第5群が有意に脳卒中のリスクが上昇していたが、血圧が135未満と低い場合でも有意ではないが男女ともリスクが上昇する傾向にあった。【目的】脳卒中は日本人においては未だに死亡や障害を引き起こす最も大きい健康問題のひとつである。高血圧と脳卒中との関連は指摘されているが、近年正常血圧からのリスクの上昇が示唆されている。今回は、収縮期血圧での血圧分類によってリスクの上昇の程度を検討した。【方法】JMSコホート研究は12地区で共同で行っているコホート研究で、ベースラインデータは1992年から1995年で収集した。そのうち、追跡調査に同意があり、アンケート調査で血圧の既往歴の項目に回答があり、血圧が測定されている男女11,035人(男性4,281人、女性6,754人)について検討した。収縮期血圧による血圧分類を第1分類(<120mmHg)、第2分類(120-129mmHg)、第3分類(130-139mmHg)、第4分類(140-160mmHg)、第5分類(160-180mmHg)、第6分類(≧180mmHg)とした。脳卒中の発症の確認は毎年各対象者もしくは家族に対して脳卒中発症の有無を確認し、24時間以上持続する神経学的欠損の存在で発症と定義した。発症の追跡は2002年12月末日まで確認した。【結果】ベースライン時の平均年齢は男性55.0歳、女性55.2歳であった。平均追跡期間は9.0年で、追跡率は99.1%であった。追跡期間中の新規脳卒中の発症は、男性で206例、女性で192例であった。Cox比例ハザードモデルを用いて脳卒中の発祥について年齢、BMI、喫煙、飲酒で調整したところ、収縮期血圧の第1群を基準として、男性では、第2群で1.04、第3群で0.79、第4群で1.10、第5群で1.08、第6群で1.61で、女性ではそれぞれ0.96、0.85、0.97、1.25、1.04であったが、いずれも有意差はなかった。【結論】収縮期血圧による血圧分類では120mmHgを基準として各群との比較を行ったが、男女とも有意な脳卒中のリスクの上昇は見られなかった。今後さらに脳卒中の発症追跡を延長して検討する必要がある。
衝撃波上流域MHD乱流における磁場ゆらぎと密度ゆらぎの相関

主として以下の項目について解析を行った。○パラメトリック不安定性における磁場ゆらぎと密度ゆらぎ:インコヒーレント波動効果現実の宇宙プラズマ中に見られるアルフヴェン波は単色ではなく有限のスペクトル幅を持つ。このような場合のパラメトリック不安定性では、複数アルフヴェン親波の非線形相互作用により有限振幅の超波長密度ゆらぎが作られるため、これらを種として成長する自己変調型不安定性が早く成長する。○パラメトリック不安定性における磁場ゆらぎと密度ゆらぎ:イオン運動論効果平行伝播アルフヴェン波のパラメトリック不安定性を、イオンの運動論的効果を取り入れた枠組みの中で議論した。横波に関しては流体近似、縦波に関しては運動論の基礎方程式を用い、波動の伝播方向にイオン運動論的が取り入れられた分散関係を得た。○アルフヴェン波(磁場ゆらぎ)と音波(密度ゆらぎ)が縮退する系の非線形発展3重縮退微分型シュレーディンガー方程式(TDNLS方程式)にイオン運動論的効果をとりいれた新しい方程式系を提案し、この系における磁場と密度ゆらぎについて議論を行った。○多点衛星観測によるプコズマ乱流の統計解析法の開発とクラスター衛星データへの適用前項までの理論的および計算機シミュレーションによる研究結果をもとに、実際の人工衛星データを解析する手法を開発した。多点衛星観測データを用いてバイスペクトル(3つの共鳴する波動のスペクトル)を評価する方法を開発した。平成17年度は以下の項目について研究を推進した。1.2次オーダーの密度ゆらぎは、大振幅MHD波動の崩壊不安定性、2次元的収束などのパラメトリックな過程において生成される。これらの非線形不安定性の議論に、ゆらぎ間の相関の計算はすでに含まれている。各種のパラメトリック過程について、それぞれが生成する磁場・密度ゆらぎの相関を理論的に求めた。2.パラメトリック不安定性の中でも特に自己変調不安定性に着目し、この非線形発展過程における密度ゆらぎと磁場ゆらぎの生成、これらの間の相関について、主として計算機実験による議論を行った。計算機実験など、発展方程式系が既知のものである場合、各変数の時間発展の評価から、波動の非線形分散関係(の時間発展)を求めることができる。この手法を確立した。波動の非線形発展に伴い、位相相関を持つMHD構造(coherent structures)が作られることが知られているが、先の非線形分散関係の手法をこれに適用することにより、分散関係が直線上に乗ること、つまり波動間共鳴条件が良く満たされる状態が自発的に作られることを示した。3.非線形波動方程式系におけるモード間結合と位相相関の自発的生成との関連:微分型非線形シュレーディンガー方程式(DNLS)系、ホールMHD系、さらに3波共鳴組などの広い範囲の非線形系において、モード間のエネルギー交換が、モード間の位相相関を自発的に生成することを見出し、これについての理論的考察も行った。4.アルフヴェン波と音波がほぼ縮退している場合の発展方程式系(TDNLS系)に、ヒートフラックスの効果を取り入れることにより運動論的効果を含ませた新しい方程式系を導き、この系における自己変調不安定性を吟味した。多点衛星観測によるプラズマ乱流の統計解析とクラスター衛星データへの適用は、平成19年度にも継続して研究を行った。○アルフヴェン

波(磁場ゆらぎ)と音波(密度ゆらぎ)が縮退する系の非線形発展3重縮退微分型シュレーディンガー方程式(TDNLS方程式)にイオン運動論的効果をとりいれた新しい方程式系を提案し、この系における磁場と密度ゆらぎについて議論を行った。○多点衛星観測によるプラズマ乱流の統計解析法の開発とクラスター衛星データへの適用前項までの理論的および計算機シミュレーションによる研究結果をもとに、実際の人工衛星データを解析する手法を開発した。多点衛星観測データを用いてバイスペクトル(3つの共鳴する波動のスペクトル)を評価する方法を開発した。
固体ナノ共振器中の光電子相互作用のNEMS制御と量子情報素子への応用

本研究では固体中における光と物質の量子力学相互作用を制御するため高Q値フォトニック結晶(PhC)共振器の共振Q値制御を目的にしている。これまでにPhC共振器とマイクロ・ナノメカニカル機構(MEMS/NEMS)を組み合わせることでQ値3,500から14,000という広範囲なQ値制御に成功している。本手法ではこれまで問題視されてきた熱と余剰キャリアの生成を抑えることが可能であり、既存のレーザーを用いた制御手法に比べ広範囲な領域にわたるQ値制御が可能であると考えられる。しかし、PhC共振器と導波路の結合を利用する本手法では、Q値制御の際に共振波長の変化が生じる問題であった。本年度は結合モード方程式に基づく数値解析を行うことでQ値制御の際に生じる波長変化の原因を明らかにした。結合モード方程式による結果と数値解析による結果との良い一致から、共振器モードの波長変化が共振器モードと導波路モードとの結合によって生じていることを特定した。また導波路構造にPhC導波路を用いて導波路モード分散を変化させることにより、波長変化の生じないQ値制御が可能であることを明らかにした。PhC導波路において導波路分散を最適化することによって、共振器と導波路の間隔を100nmから200nmに変化する際に波長変化量を0.1pm以下に低減できることを示した。本研究成果はQ値制御PhC共振器の制御性を拡張することが可能であり、光電子相互作用の自在な制御へ向けた基盤技術の一つと位置づけられる。(抄録なし)本研究では固体中における光と物質の量子力学相互作用を制御するため高Q値フォトニック結晶(PhC)共振器の共振Q値制御を目的にしている。PhC共振器とマイクロ・ナノメカニカル機構(MEMS/NEMS)を組み合わせることで新たなQ値制御手法を提案した。本年度は、素子の設計と作製方法の確立を行い、PhC共振器の電気的な制御に成功した。導波路の幅などの構造パラメータの最適化を行うことで、16Vの電圧印加によりQ値をおよそ3,000から60,000程度までおよそ20倍も変化させられることが明らかになった。従来のレーザー照射を用いた制御手法ではQ値変化幅は2倍程度であり、また最大Q値が10,000を超えるような高Q値の共振器は実現できていない。素子の作製ではこれまでのPhC共振器の作製技術とMEMSの作製技術の融合を試み、微細構造を高精度に作製する手法を開発した。低温顕微分光測定によりPhC共振器の光学評価を行い、電圧印加によりおよそ3,500から14,000までのQ値の増加を観測した。測定された4倍のQ値変化は量子ドット等の発光体を含む共振器においては最大の変化幅である。本研究は固体中において量子力学的な現象を電気的に制御する手法の一つであり、半導体素子を用いた量子情報を実現する上での基盤技術の開拓と位置づけられる。フォトニック結晶の広範囲なQ値制御に成功し、これまでのQ値制御幅を大きく上回る結果が得られたため。Q値制御の際に生じる共鳴波長の変化が問題となることがわかった。今後は共鳴波長変化の物埋的な起源をあきらかにし、構造最適化により波長変化のないQ値制御を目指す。(抄録なし)
Thoracic pain syndromeの外科治療戦略-rhBMP-2の骨新生促進作用の実験-

脊髄損傷急性期にみられる神経症状悪化の原因として,直接的な脊髄組織の挫滅のみならず,受傷部位近接領域での二次的な虚血の発生が推察されている.さらに最近のMR画像は受傷部位の頭側と尾側でその広がりの程度が異なっていることを明らかにしている.しかしこれまでの研究では組織血流の変化と病理組織学的検討のみがなされているに過ぎず,脊髄灌流血管の変化をin vivoで動態的に論じた報告はない.今回,脊髄外傷近接部位を頭側,尾側に区分けした上で脊髄動脈血管径と組織血流を測定し,病理学的所見を踏まえて虚血に至るメカニズムを実験的に考察した.ラットの第10脊髄部を露出して硬膜外にクリップ圧迫外傷を加え,ここから7mm頭側もしくは7mm尾側に椎弓切除を施し,観察用の小窓を作成.ここで後脊髄動脈の血管径と脊髄白質組織血流の変化を外傷負荷前後6時間に渡って同時測定し,最後に病理標本を作成した.組織血流は,外傷部位の頭側,尾側ともに低下したが,特に頭側で著明であった,動脈血管径は頭側,尾側とも持続的かつ有意に縮小した.組織病理学的には脊髄内出血と微小循環障害の所見をを認めたが,両者共に頭側でより優位な広がりを示した.外傷前に確認された動脈のCO_2反応性とautoregulationは外傷部位より7mm離れた観測点でも頭側,尾側ともに障害されており,相関係数上は尾側に比し頭側部位でより強く障害されていた.外傷による二次的虚血性変化は脊髄動脈の血管径縮小化と血管反応性の低下によってもたらされたものと考えられ,その程度は外傷の頭側部位で優位に出現すると結論づけた.15匹の犬を使用した。5匹はコントロール群、残りの10匹はrhBMP-2を使用した。この使用群では、rhBMP-2のdoseから2群(58μgと460μg)に分けた。術後、1ヵ月、3ヵ月後にCT scan上の骨癒合を評価した。photo image analyzerにて骨新生率を記した。3ヵ月後のCT終了後動物を死亡させ、固定部の骨癒合をFaxitron imaging deviceで分析した。組織学的には、極薄切片上で、microradiography unitを使用し、optical microscopyで骨化の進行度を数量化した。コントロール群の骨癒合は、E=0、G=1、F=3、P=1であった。58μg群では、E=0、G=3、F=2で、460μgでは、E=1、G=2、F=3であった。一方、骨化進行度は、コントロール群で、評価5=0、評価4=0、評価3=3、評価2=1、評価1=1であった。58μgでは、それぞれ、0,3,1,1,0であった。460μgでは、1,2,2,0,0であった。以上より、rhBMP-2は骨癒合促進作用があり、doseは58μgと460μgでは有意差はなかった。脊髄損傷急性期にみられる神経症状悪化の原因として,直接的な脊髄組織の挫滅のみならず,受傷部位近接領域での二次的な虚血の発生が推察されている.さらに最近のMR画像は受傷部位の頭側と尾側でその広がりの程度が異なっていることを明らかにしている.しかしこれまでの研究では組織血流の変化と病理組織学的検討のみがなされているに過ぎず,脊髄灌流血管の変化をin vivoで動態的に論じた報告はない.今回,脊髄外傷近接部位を頭側,尾側に区分けした上で脊髄動脈血管径と組織血流を測定し,病理学的所見を踏まえて虚血に至るメカニズムを実験的に考察した.ラットの第10脊髄部を露出して硬膜外にクリップ圧迫外傷を加え,ここから7mm頭側もしくは7mm尾側に椎弓切除を施し,観察用の小窓を作成.ここで後脊髄動脈の血管径と脊髄白質組織血流の変化を外傷負荷前後6時間に渡って同時測定し,最後に病理標本を作成した.組織血流は,外傷部位の頭側,尾側ともに低下したが,特に頭側で著明であった,動脈血管径は頭側,尾側とも持続的かつ有意に縮小した.組織病理学的には脊髄内出血と微小循環障害の所見をを認めたが,両者共に頭側でより優位な広がりを示した.外傷前に確認された動脈のCO_2反応性とautoregulationは外傷部位より7mm離れた観測点でも頭側,尾側ともに障害されており,相関係数上は尾側に比し頭側部位でより強く障害されていた.外傷による二次的虚血性変化は脊髄動脈の血管径縮小化と血管反応性の低下によってもたらされたものと考えられ,その程度は外傷の頭側部位で優位に出現すると結論づけた.thoracic pain syndromeの主要因である椎間板原性疼痛、胸椎管狭窄症、側方関節(thoracic facet arthropahty)は多発性である例が多く、椎間板切除と多椎間椎体固定を要する。本疾患は患者数の割に、外科治療例数が少ないのが現状である。その理由は、手術侵襲が大きいこと、多椎体骨固定が困難であること、高齢者に多くosteoporosisを合併していることが多いことなどによる。また、最近ではendoscopic surgeryによる胸椎手術も可能になり、less invasiveに治療可能となりつつある。

保存治療例の成績は極めて不良である事実を考えると、外科治療の確立が重要であり、本研究では、多椎体性病変に対する椎体固定術後の早期骨癒合を達成すべく、動物実験で施行し術式を確立した。胸椎固定の代用にceramicsを使用して同様の実験を施行した。すなわち、5匹の犬で胸椎10,11,12固定術を施行。腸骨の代わりにceramicsを椎体間に固定した。固定後58μgのrhBMP-2を塗布した群をrhBMP-2(C)-A群とし、460μgのrhBMP-2を塗布した群をrhBMP-2(C)-B群として、コントロール群(前年度作成)と比較した。これにより、自家骨と代用骨組織のどちらが優れているか、また、rhBMP-2の最適量についての結果を出した。
TiおよびNi基合金における規則格子相析出機構

Ti-Al基合金は、高比強度および耐酸化性材料として注目されているが、その相分離の過程および機構については不明な点が多い。そこで、現在、注目されている30-5Oat.%Alで生ずる典型的な3種類の相分解過程、(1)β相相分解、(2)α→α_2+γへの分解および(3)α相中のマッシブ組織形成、について研究を行い、以下の成果をあげた。β相相分解の過程と機構については、平成7年度の実績報告書に記載したとおりである。α→α_2+γの過程においては、原子位置対応の良い短範囲拡散機構により、γ相が形成されることを初めて明らかにした。α相中のマッシブ組織形成過程についても、詳細な結晶学的解析などを通じて明確にした。その過程を以下に記す。α相中に6種類のバリアント(兄弟晶)から成る不規則γ相が原子位置対応の良い短範囲拡散機構により形成されると同時に、双晶や重畳積層欠陥などの格子不変歪が導入される。その後、この不規則γ相が特に重畳積層欠陥上の部分転位の存在位置から規則化する。また、局部的に格子不変歪が導入されなかった領域では、α_2相の析出が顕著に生じており、変態歪の緩和に寄与することを明らかにした。このような微細組織が過冷却のために次々と核形成され、集合したものがマッシブ組織である。また、本機構(原子位置対応の良い短範囲拡散機構)が他の合金系におけるベイナイト形成に適用できることも明らかにした。Ni基超合金の時効硬化挙動に関しては、析出前段階での過剰空孔と転位との弾性的相互作用がγ'おょびγ"規則相の構成元素である溶質原子の挙動を大きく支配していることを明らかにした。刃状転位とらせん転位の各転位と空孔および溶質原子との相互作用の過程を実験的に詳細に調べ、それに基づき理論的解析も遂行した。さらに、時効硬化挙動を左右するγ'およびγ"規則相の核形成・成長過程が析出前段階での過剰空孔と転位との弾性的相互作用に大きく依存するという非常に重要な結論を得た。Ti-(40-50)at.%Al二次系金属間化合物は,その規則格子構造などに起因して高比強度および高温での耐酸化性を有するが,高温領域の相平衡状態図は未だに明確でない.その一原因として高温での安定相が急冷によっても過冷却されにくいことが上げられる.しかし,高温領域で安定とされるα相の分解過程については,すでに多くの報告がある.高温相のもう一方の代表であるβ相の分解過程については,その安定領域がさらに高温であるためにその相分離過程に関する情報を得るのは非常に困難である.本研究ではβ相安定領域を低温側にまで拡大さすためにZrを試料表面から拡散させ,その効果を明確にした.つまり,Zr添加はβ相安定領域を低温かつ高Al濃度側まで拡大する.さらに,このβ相分解過程が冷却速度およびAl濃度に大きく依存することが明らかになってきた.冷却速度の増加につれてβ→α_2単一変態が拡散→(拡散+剪断)

→剪断機構へと相分解機構を変化させることであり,初めて本申請グループで相分解が拡散と剪断の両方の機構が同時に関与することを明確にしたことである.また,高Al濃度側でのマッシブ組織形成時にその歪緩和に相分解が関与することも初めて明らかにしつつある.Ni基超合金の時効硬化過程に析出前段階での(1)過剰空孔と転位との弾性的相互作用が析出規則相の構成要素である溶質原子の挙動を大きく支配することを明らかにした.まず,刃状転位とらせん転位の各転位と過剰空孔との相互作用過程を実験的に詳細に調べ,それに基づき理論的解析も行った.さらに,この格子欠陥挙動に起因した溶質原子挙動をも規則相析出初期過程から調べることによって明確にした.つまり,時効硬化過程は析出相の核形成・成長過程に依存するが,この核形成・成長過程が項目(1)に起因するという非常に重要な結論を得た.Ti-Nl基合金は、高比強度および耐酸化性材料として注目されているが、その相分離の過程および機構については不明な点が多い。そこで、現在、注目さている30-50 at.%Alで生ずる典型的な3種類の相分解過程、(1)β相相分解、(2)α→α_2+γへの分解および(3)α相中のマッシブ組織形成、の内、特に(3)について研究を行い、以下の成果をあげた。α相中のマッシブ組織形成過程については、詳細な結晶学的解析などを通じて明確にした。その過程を以下に記す。α相中に6種類のバリアント(兄弟晶)から成る不規則γ相が原子位置対応の良い短範囲拡散機構により形成されると同時に、双晶や重畳積層欠陥などの格子不変歪が導入される。その後、この不規則γ相が特に重畳積層欠陥上の部分転位の存在位置から規則化する。また、局部的に格子不変歪が導入されなかった領域では、α_2相の析出が顕著に生じており、変態歪の緩和に寄与することを明らかにした。このような微細組織が過冷却のために次々と核形成され、集合したものがマッシブ組織である。また、本機構(原子位置対応の良い短範囲拡散機構)が他の合金系におけるベイナイト形成に適用できることも明らかにした。Ni基超合金の時効硬化挙動に関しては、析出前段階での過剰空孔と転位との弾性的相互作用がγ'およびγ"規則相の構成元素である溶質原子の挙動を大きく支配していることをすでに明らかにしたが、さらに、刃状転位とらせん転位の各転位と空孔および溶質原子との相互作用の過程を実験的に詳細に調べ、それに基づき理論的解析を遂行した。その結果、時効硬化挙動を左右するγ'およびγ"規則相の核形成・成長過程が析出前段階での過剰空孔と転位との弾性的相互作用に大きく存在する、という非常に重要な結論を得た。
液相レーザーアブレーションによる炭化鉄微粒子の生成

固体試料を溶媒中でレーザーアブレーションして微粒子を生成する液相レーザーアブレーション法を用いると、固体試料と溶媒の選択によって多様なナノ粒子を簡便に合成できる。昨年度までは有機溶媒中での鉄のレーザーアブレーションによって生成する炭化鉄微粒子に着目して、準安定相の組成を持った炭化鉄ナノ粒子の合成を行ってきた。本年度は、この炭化鉄の磁気構造をメスバウアー分光法によって測定して考察を進めた。しかし、得られる炭化鉄ナノ粒子の組成は複数のものの混在であり、単相の炭化鉄ナノ粒子を得ることは困難であった。そこで本年度はさらに、計画通りに合金ナノ粒子の生成につてい研究を開始した。金属ターゲットと金属塩溶液を用いることで合金ナノ粒子の合成が期待できるが、これまでに報告例はほとんどなかった。これまでの本研究の結果、静止した溶媒中の実験では生成したナノ粒子が容器内に滞留してレーザー光照射の影響を受けるが、溶媒を流しながらフィルターで捕集する(フロー型)装置を用いると生成直後の微粒子を逐次捕集することができることが分かった。これまでに開発したフロー型の装置を用いてレーザーアブレーション直後に生成する粒子(LA)とさらにレーザー照射によって変性させた粒子(LI)の差異について研究を行った。様々な組み合わせで合金ナノ粒子の合成を試みたが、その中でも特に白金-鉄合金に着目した。塩化白金酸水溶液中で金属鉄をレーザーアブレーション(LA)すると、生成直後のナノ粒子には合金は見られず、金属鉄・酸化鉄・金属白金の別個のナノ粒子が混合して観測された。しかし、これらの微粒子を再度水中に懸濁させてレーザー光照射(LI)すると、鉄と白金で構成される合金粒子が生成した。炭化鉄微粒子生成用の密封型セルの開発を行った。円筒形のガラスセルの末端に凸レンズを直接接合し、レーザー光を導入した。これにより液面がレンズと接するため液面が乱れることはなく、アブレーションによって生じる気泡の影響を排除し、焦点位置の揺動を抑制することも可能となった。さらにこの密閉型装置を改造して、レーザーアブレーションに最適な試料位置の調整を簡便にし、生成した微粒子を効率良く捕集できるようにした。セル中の溶媒上部の空間にはアルゴンガスを封入し、空気との接触を避けた。このようにして有機溶液中に生成した炭化鉄微粒子を、グローブボックス中でとりだし、溶媒を除去した。これまで鉄微粒子を扱う場合には空気との反応が常に問題となっていたが、この装置によって空気との接触を防いだ一連の実験操作が可能となった。しかし、この密封型装置を用いた場合でも、生成した微粒子が溶媒中に浮遊し続けるために、レーザー照射を繰り返すことによってさらに反応が進行してしまう。これを防ぐために、レーザーアブレーション直後に生成した微粒子を溶媒中から速やかに除去・捕集するために、循環型装置を新たに制作した。微粒子捕集フィルターと循環ポンプを設置し、溶媒中での微粒子の光反応の影響を抑制した。さらに溶媒の全体量が増えたために、溶媒自身の光分解反応の影響も抑制できた。金属鉄をアルコール中でレーザーアブレーションし、レーザーアブレーション直後の微粒子を透過型電子顕微鏡で観測したところ平均粒径16nmの球形であり、メスバウアー分光測定から安定相のセメンタイトのほかに準安定相の炭化鉄が含まれていることが明らかとなった。さらにこの粒子を再度アルコールに分散してレーザー照射を行ったところ、微粒子は凝集して100 nm程度に大きくなり、準安定相は消滅してセメンタイトになった。装置製作は順調にすすんでおり、当初予想していたレーザーアブレーションとそれに引き続くレーザー照射による変化を追跡することが可能となった。得られた炭化物微粒子は、粉末エックス線回折により構造を決定した。透過型電子顕微鏡によって形状・サイズを測定した。溶媒には予め脱気精製したアルコール(メタノールとエタノール)を用いた。溶媒の種類とレーザーフルエンスを変化させて得られた微粒子を測定した。炭化鉄微粒子の結晶構造については粉末エックス線回折と電子線回折によって直接的な情報が得られるが、混合物の組成比や長周期的構造をもたない成分の解析にはメスバウアー分光法が有効である。アルコールを溶媒として用いて生成した炭化鉄微粒子は微粒子の形状・サイズを反映した超磁性緩和が見られた。そこで、6 Kの低温での測定を行い、磁気構造に関する直接的な情報を得た。また、メスバウアースペクトル測定の感度を上げるために57Fe同位体濃縮した金属鉄をレーザーアブレーションのターゲットとして用いた。メタノールを溶媒として用いるとレーザーアブレーションによってα-Fe, γ-Fe,炭化鉄、アモルファスが混在していたが、エタノールを溶媒とすると、炭化鉄とアモルファスのみが生成した。この違いは溶媒1分子あたりの炭素数によるものと考えら得る。レーザーアブレーションで得られた微粒子を再度同じ溶媒中に懸濁してレーザー照射を行うと、微粒子のサイズが大きくなり、炭化反応が促進された。以上のように、溶媒中のレーザーアブレーションによる生成物は溶媒によって異なり、溶媒中に浮遊する微粒子のレーザー照射によって凝集しサイズが成長することが明らかとなった。これまでに製作した溶媒循環型に改造した密封型セルを用いて炭化鉄微粒子の生成を引き続き行なった。エタノールとメタノールを用いて得られる炭化鉄微粒子の組成に明確な違いが現れることを確認した。

一般に、液中レーザーアブレーションによる微粒子生成は静止した溶媒中で行なうため、レーザーアブレーション直後に得られる微粒子(LA粒子)と、この粒子が溶媒中に漂うことによってさらに溶媒中でレーザー照射されることによって凝集・化学変化などの変成を受けた微粒子(LI粒子)が混在したものが得られる。これら二つの効果を明確に区別するために、レーザーアブレーション直後に得られたLA粒子を溶媒を循環させながらフィルターで捕捉し、XRD, TEM,メスバウアー分光法で測定した。さらにこのLA粒子を溶媒に再度懸濁させて集光せずにレーザー照射を行ってLI粒子を得た。このLA粒子も同様に測定することによってLAとLIの効果の差異を明らかにした。エタノールを溶媒とした場合のLA粒子は安定なセメンタイトFe3Cのほかに準安定相のFe4Cが混在した。しかし、LI粒子ではFe4C量は減少し、Fe3Cが増大した。エタノール中ではレーザー照射によって炭化鉄の結晶化が促進され、粒径の増大に伴って安定相のFe3Cに変化することが明らかとなった。これに対し、n-ヘキサンを溶媒として同様の測定を行ったところ、LIによって粒径の増大とFe3Cへの変化はみられるものの、その結晶子は逆に小さくなることがわかった。レーザー光照射によって微粒子は熱反応が促進されるために粒径の増大がみられるのは当然であるが、溶媒からの炭素供給量によって結晶子の成長と分解の競合が起きていることが予想される。装置開発や実験条件・合成条件の検討などは順調に予定通り進展している。得られた結果も概ね予想通りであるものの、溶媒によってレーザー光照射による微粒子の変性過程に違いがみられ、この理由について検討する必要が生じ、新しく探索すべき方向が見出された。固体試料を溶媒中でレーザーアブレーションして微粒子を生成する液相レーザーアブレーション法を用いると、固体試料と溶媒の選択によって多様なナノ粒子を簡便に合成できる。昨年度までは有機溶媒中での鉄のレーザーアブレーションによって生成する炭化鉄微粒子に着目して、準安定相の組成を持った炭化鉄ナノ粒子の合成を行ってきた。本年度は、この炭化鉄の磁気構造をメスバウアー分光法によって測定して考察を進めた。しかし、得られる炭化鉄ナノ粒子の組成は複数のものの混在であり、単相の炭化鉄ナノ粒子を得ることは困難であった。そこで本年度はさらに、計画通りに合金ナノ粒子の生成につてい研究を開始した。金属ターゲットと金属塩溶液を用いることで合金ナノ粒子の合成が期待できるが、これまでに報告例はほとんどなかった。これまでの本研究の結果、静止した溶媒中の実験では生成したナノ粒子が容器内に滞留してレーザー光照射の影響を受けるが、溶媒を流しながらフィルターで捕集する(フロー型)装置を用いると生成直後の微粒子を逐次捕集することができることが分かった。これまでに開発したフロー型の装置を用いてレーザーアブレーション直後に生成する粒子(LA)とさらにレーザー照射によって変性させた粒子(LI)の差異について研究を行った。様々な組み合わせで合金ナノ粒子の合成を試みたが、その中でも特に白金-鉄合金に着目した。
Bi-CMOS技術によるエネルギーリサイクル論理回路の効果的な実現方法

本論文では,ディジタルLSIの低消費電力化を目指して,断熱充電パストランジスタ論理(Adiabatic charging Pass-transistor Logic : APL)回路を提案する.出力段となる断熱充電回路には,従来回路で問題となっていたトランジスタの閾電圧によるエネルギー消費を低減できるブートストラップスイッチング技術を導入する.1.48μmCMOS製造プロセスを仮定して,インバータ回路を例に,HSPICEを用いてCMOS論理回路とのエネルギー消費量を比較した.提案回路は,漏れ電流による消費エネルギーが支配的となる下限周波数まで解析どおり,クロック周波数に比列して消費エネルギーが減少した.下限周波数は1MHz程度であり,下限周波数ではCMOS論理回路の2.6%の消費エネルギーで動作した.8bitのCLA(Carry Lookahead adder)の設計では,CMOS論理回路に対してトランジスタ数,チップ面積はそれぞれ2倍,1.5倍となったが,クロック周波数5MHzにおいて,CMOS論理回路の5%の消費エネルギーで動作することを確認した.エネルギーリサイクル技術(断熱技術)による論理回路と従来のCOMS論理回路とのエネルギー消費の比較式をクロック周波数、製造技術および情報処理量を等しいとして解析的に導いた。その結果、断熱技術の特徴であるクロック周波数が低くなる場合に有利になることに加えて、負荷容量が小さくなると、断熱論理回路はCMOS論理回路に対して相対的にエネルギー消費が小さくなることがわかった。そこで、負荷容量の減少が見込めるパストランジスタ論理回路と断熱技術を組み合わせた新しい論理回路を実現した。また、上記解析結果は理想的な断熱動作が実現できた場合を仮定しているが、従来の断熱論理回路では、トランジスタのしきい電圧が非理想動作を引き起こしていた。そこで、ブーストラップ技術を導入して、しきい電圧による非理想動作の影響を極めて小さくできる論理回路の構成法を提案した。1.2um COMS製造プロセスを仮定して回路設計を行い、回路解析プログラムSPICEを用いて、上記解析結果および提案回路の性能を確認した。仮定した製造プロセスでは、1MHzのクロック周波数でCMOS論理回路に対して1/50の低消費エネルギーが実現できる見通しを得た。さらに、実際的なスケーリング則に当てはめて、微細化した場合のエネルギーに対する効果を考察した。その結果、スケーリング係数kに対して、CMOS論理回路に対する相対的なエネルギー消費がスケーリング係数kの3/2乗のオーダーで小さくなることがわかった。上記シュミレーション結果と合わせて考えると、0.25um製造プロセスで実現した場合、20MHzのクロックを使用した場合でも、従来のCMOS論理回路に対して、1/200程度の消費エネルギーで動作することが期待できる。本論文では,ディジタルLSIの低消費電力化を目指して,断熱充電パストランジスタ論理(Adiabatic charging Pass-transistor Logic : APL)回路を提案する.出力段となる断熱充電回路には,従来回路で問題となっていたトランジスタの閾電圧によるエネルギー消費を低減できるブートストラップスイッチング技術を導入する.1.48μmCMOS製造プロセスを仮定して,インバータ回路を例に,HSPICEを用いてCMOS論理回路とのエネルギー消費量を比較した.提案回路は,漏れ電流による消費エネルギーが支配的となる下限周波数まで解析どおり,クロック周波数に比列して消費エネルギーが減少した.下限周波数は1MHz程度であり,下限周波数ではCMOS論理回路の2.6%の消費エネルギーで動作した.8bitのCLA(Carry Lookahead adder)の設計では,CMOS論理回路に対してトランジスタ数,チップ面積はそれぞれ2倍,1.5倍となったが,クロック周波数5MHzにおいて,CMOS論理回路の5%の消費エネルギーで動作することを確認した.
サイトカイン網羅解析による膠原病性肺高血圧・レイノー症状の病態解析

膠原病性PAH患者に合併するレイノー症状に対するボセンタンとPDE-5阻害薬との前向き無作為比較試験では、冷水負荷テストでは両群ともに、有意に手指温度の上昇を認め、QOLの検討では、ボセンタン投与群において、身体機能、活力、心の健康が有意に改善を示した。原発性と膠原病性PAHでのサイトカイン網羅解析では、IL-7, Eotaxin, IL-12p40, IL-16, TRAIL, HGF, IFN-α2の発現に有意差を認めた。年齢、HGF、SCGFβを用いて、ロジスティック回帰分析により膠原病性、IPAH、CETPH3群の鑑別が、サイトカイン測定により可能であることが示唆された。原発性PAH患者と膠原病性PAHのサイトカインプロファイリングを比較検討し、その病態の鑑別が可能であるかどうかを検討した。対象は、当科で診断された膠原病性肺高血圧症の患者群11例(SSc 6, PM2, RA2, SLE1 61.7±8.4才,男/女:1/9、)、国立病院機構岡山医療センター循環器内科の患者群14例(IPAH5, CTEPH9, 53.2±19.8才,男/女:4/10)。各群の臨床指標、血清中のサイトカインをBio-Plex cytokine array(27-plex, 21-plex)を用いて検討した。ボセンタンとタダラフィル前向き無作為オープン試験に17例(SSc8例, SLE5例, MCTD1例, RA1例, SjS1例, DM1例、男3、女14)参加した。59.0±15.0歳。158.5±9.3cm、52.4±9.1kg。ステロイド内服例は11/17例、PSL投与量3.8±4.2mg,生物製剤投与患者2例、免疫抑制剤1例であった。大阪大学倫理委員会の承認が大幅にずれ込み、試験開始が平成25年12月となり、全例終了が平成26年6月の予定になっている。WHO分類II 17例、Borg score3.13±1.67、BNP34.4±33.0pg/mlであった。評価終了した患者の解析結果では、治療介入によって、6分間歩行テスト419.0±51.5m→426.0±49.15m(p=0.104)と増加傾向を示した。TRPG23.3±5.5mmHG→11.50±7.68mmHG(p=0.104)と低下傾向を示した。冷水負荷テストでは、冷却前右手平均温度30.39±2.37°C→32.66±1.33°C(p=0.0003)、冷却前左手平均温度30.35±2.28°C→32.71±1.35°C(p=0.0002)。冷却20分後右手最低平均温度28.91±3.94°C→32.14±3.03°C(p=0.002)、冷却20分後左手平均温度28.99±3.86°C→32.40±3.09°C(p=0.003)と有意な温度上昇を認めた。SFー36による評価では、全般的にQOLが低下していたが、身体機能(PF_N)39.79±17.75→44.21±17.76(p=0.043)、心の健康(MH_N)43.77±9.73→50.63±8.91(p=0.006)と有意に改善を示した。終了後、両薬剤の効果比較、サイトカイン網羅解析を行う。昨年度は、研究協力者である国立病院機構岡山医療センターの松原広己先生の協力により、原発性肺高血圧症患者と膠原病性肺高血圧症患者の血清サンプルを使い、両群のサイトカインプロファイリングを比較検討した。

両群で、平均肺動脈圧(25.5±6.6 vs.52.6±30.3mmHg, p=0.0002),肺血管抵抗(142.0±72.8vs.981.5±495.6 dyne*sec*cm-5, p<0.0001)に有意差を認めたが、6分間歩行,BNPでは有意差は認めなかった。サイトカインの網羅解析では、IL-7, IL-8, Eotaxin, IL-12p40, IL-16, TRAIL, HGF, IFN-α2で両群に有意差を認め、各臨床指標との相関性は、Borg scaleはIFN-α2(R0.53, p=0.009),PCWPはMCP-1(R0.60, p<0.0001)と正相関、PVRはEotaxin(R0.59,p=0.0213)と逆相関を示し、年齢、BMIで調整後も有意であった。解析結果を、平成24年日本リウマチ学会で、成果を発表する予定である。ボセンタンとタダラフィルの比較試験は、平成23年度の予算決定が遅れたため、平成24年度の冬に行う予定である。1.膠原病性PAH患者に合併するレイノー症状に対するボセンタンとPDE-5阻害薬との前向き無作為比較試験において、大阪大学の自主臨床研究の倫理委員会において、RNAの網羅的な解析が、ゲノム審査の必要があると判断され、当初、24年度秋に開始していた試験が、承認がずれ込んでしまった。レイノー症状は季節の影響が大きく、平成25年度秋に試験を予定している。本科研費研究で予定していた課題は、以下の二つである。1)膠原病性PAH患者に合併するレイノー症状に対するボセンタンとPDE-5阻害薬との前向き無作為比較試験2)原発性PAH患者と膠原病性PAHとのサイトカインプロファイルを比較検討1)に関しては、予算執行が、平成23年度は遅れたため、試験の開始を平成24年度に変更した。その間に、次世代シークエンサーの設備が大阪大学で充実したことから、次世代シークエンサーによるRNAseqを解析に加えるべく準備を進めている。現在、上記内容を追加して、倫理委員会での承認を待っているところである。1)の準備期間の間に、2)の研究課題を行った。原発性PAH患者と膠原病性PAHのサイトカインプロファイリングを比較検討するために、日本の肺高血圧診療において、患者数、治療実績ともにトップクラスである国立病院機構岡山医療センター循環器内科松原広己氏に研究協力してもらい、サンプル提供を受け、解析をおこなった。評価方法としては、スクリーニング時期におこなった肺高血圧の臨床評価である(i)6分間歩行テスト、(ii)Borg scale、(iii)WHO機能分類、(iv)心エコー、(v)BNPに加えて、画像検査、血液性化学データーなどの臨床データーの蓄積に加えて、Bio-Plexを用いたサイトカイン網羅解析を行う。これらの項目とサイトカインのデーターをあわせて、多変量解析行い、PAH病態形成に相関性の高いサイトカインを検索した。結果は上記のとおりである。1)の研究課題が当初よりやや遅れているが、24年度には実施する予定であるので、おおむね順調に進展していると考えられる。膠原病性PAH患者に合併するレイノー症状に対するボセンタンとPDE-5阻害薬との前向き無作為比較試験【適応基準】下記の基準を満たす当院外来受診中ならびに入院中の患者。1)PAHにレイノー症状を合併する膠原病患者で本試験への参加に同意する患者【用法・用量】投与開始から4週間は62.5mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。投与5週目に安全性を確認し、原則として125mgを1日2回朝夕食後に経口投与する。体重、状態等を考慮し適宜増量する。【評価期間】投与開始前、4週後、24週後一群10-20例×2合計20-40例の投与を予定している。前回の解析において、5例で有意差が出ていることから、この症例数は、今回の解析には十分なサンプル数と思われる。基本的な試験デザインとしては、スクリーニング期間を経て、無作為に割り付け、ボセンタンまたはPDE-5阻害剤投与を開始する。