hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ホークス型点過程の多様な応用に向けた統計的モデリング・推論と応用の総合的研究

点過程は不規則事象発生の統計的分析と予測に広く用いられている。なかでもHawkesの自励過程は最近になって急速に多くの分野で普及が進んでいる確率モデルである。Hawkes過程が,続発性,クラスター現象や相互誘発作用の記述と解析に威力を発揮する線形の基本的モデルであることが広く認められたからである。本研究では多分野において統計的に対処する問題,たとえば欠測(欠落)事象を含む膨大な量の不均質ビッグデータの予測・分析など,解決すべき共通ニーズに焦点を合わせ研究・開発をすすめる。さらに,高次元の点過程データに対して並列・高速計算が可能な統計的モデルの構築と解析のための統計手法を開発することである。
嚥下関連筋群のサルコペニアの経時的変化の検討：地域高齢者を対象とした追跡調査

本研究の目的は、地域在住高齢者を対象とし、定期的な嚥下機能に関する包括的な検査(摂食嚥下機能・栄養状態・嚥下関連筋群の筋量、口腔機能、呼吸機能、身体機能、身体の筋量・筋力、生活全般活動)による追跡調査を行うことで、嚥下関連筋群の機能低下を経時的に捉えるとともに、加齢に伴う嚥下機能の低下や栄養状態・全身筋量との関係性を明確にし、サルコペニアや嚥下障害の予防に寄与することである。平成30年度前半は本研究の倫理審査委員会承認を得るまでの予備的期間とし、平成30年度後半は健常高齢者50名を対象に第1回目の調査を実施する。研究計画通り所属大学の倫理委員会の承認を得て、老人クラブに所属している健常高齢者36例[9月(21例)、3月(15例)]に対し嚥下機能に関する包括的な検査を平成30年度に実施した。さらに、9月に実施した21例の検査結果を分析した結果、検査結果に影響があると考えられた対象者4例を除いた地域在住高齢者17例のうち、摂食嚥下障害のみ疑われたのは2例、低栄養のみ疑われたのは3例、両者ともに認められたのは4例であった。摂食嚥下障害疑い群は正常群と比べ、「年齢」・「最大呼気口腔内圧」・「運動機能」・「口腔機能」に有意差を認め、年齢の影響を除外しても、「口腔機能」は摂食嚥下機能と相関を示した。また、低栄養疑い群は正常群と比べ、「身体の骨格筋量」と「閉じこもり」に有意差を認め、年齢の影響を除外しても「閉じこもり」は栄養状態と相関を示した。これらのことから、高齢者の摂食嚥下機能の低下には口腔機能が関連し、低栄養状態には外出機会が関係している可能性が示唆された。平成30年度は、本研究の倫理審査委員会の承認を得て、地域在住の65歳以上の健常高齢者50名を対象に第1回目の調査を実施することを計画していた。本研究の倫理審査委員会の承認を得て、計画よりやや少ないが健常高齢者約40例に対し第1回目の調査を行うことができたため、研究計画通り研究を進めることができていると考える。令和元年度は、平成30年度に調査を実施した高齢者に対し追跡調査を行い、嚥下機能と嚥下機能に関連する諸機能・状態の1年間での継時的変化について検討する。さらに、平成30年度の対象とは別の老人クラブの健常高齢者(約20名)にも、嚥下機能に関する包括的な検査を実施する予定である。

本研究では、地域在住高齢者に、定期的な嚥下機能に関する包括的な検査による追跡調査を行うことで、摂食嚥下機能や嚥下機能に関連する諸機能や状態の経時的な変化を捉えることを目的とする。そのため、令和元年度も嚥下機能に関する包括的な検査の実施が必要となる。さらに、得られたデータは随時分析し、成果を公にする予定である。追跡調査のための消耗品の購入、成果公表の準備に必要な書籍の購入、公表のための旅費が不可欠であり、次年度も研究費の助成が必要である。
偏光解析法による希ガス二次元相の研究

原子的に平坦な結晶表面上に物理吸着した単分子層以下の気体分子系は,擬2次元的なふるまいをしめす.吸着平衡測定,電子線・X線・中性子線回折,熱量測定,核磁気共鳴などの手段を用いて,この系の統計熱力学の実験的な研究が行われてきた.広い面積を持つ特殊なグラファイト上の吸着平衡から得られた2次元の相図,金属単結晶表面上の物理吸着層のLEEDによる構造解析等はその代表である.しかし現状では,主として実験上の制約から,これらの異なる手段による結果を直接比較することはできていない.本研究の目的は,物理吸着層の研究の分野において,偏光解析の手法を新しい実験技術として確立することである.偏光解析法は,単結晶表面などの小さな試料面で測定できる. 1/100原子層程度の高い検出感度を持つ,測定圧力に制限がない,試料に対する損傷が少ない,などの利点を持つ.従って,例えば,平衡圧力1Pa近傍でのXe/graphiteとXe/Ag(111)のそれぞれの系の相図を比較対照し,下地の影響製を議論することが可能となる.作製した実験装置の概要は以下の通りである.真空容器はアルミニウム合金等で,到達圧力は10^<-7>Pa以下.試料温度は, 20Kから150Kの間, 0.01Kの精度で制御可能.試料表面の清浄化はグロー放電洗浄により行なう.Ag単結晶(111)表面上のXeの系を最初の実験対象とした.消光法で測定されたパラメーターΔ(JIS:A6A4)は,気相のXeの圧力に対して階段状の変化を示し,それぞれのステップが,多層吸着における単原子層の形成に対応することが明らかになった.1原子層あたりのΔ(JIS:A6A4)の変化分は約2°であった. Δ(JIS:A6A4)の測定精度は±0.2°で約1/10原子層に相当し,改善の余地が残されている.今後,測光法および分光偏光解析の手法を採り入れて,測定精度の向上を計るとともに,吸着相の分子密度だけでなく分極率,双極子能率など相の電子状態に関する情報を取り出すことも試みる.原子的に平坦な結晶表面上に物理吸着した単分子層以下の気体分子系は,擬2次元的なふるまいをしめす.吸着平衡測定,電子線・X線・中性子線回折,熱量測定,核磁気共鳴などの手段を用いて,この系の統計熱力学の実験的な研究が行われてきた.広い面積を持つ特殊なグラファイト上の吸着平衡から得られた2次元の相図,金属単結晶表面上の物理吸着層のLEEDによる構造解析等はその代表である.しかし現状では,主として実験上の制約から,これらの異なる手段による結果を直接比較することはできていない.本研究の目的は,物理吸着層の研究の分野において,偏光解析の手法を新しい実験技術として確立することである.偏光解析法は,単結晶表面などの小さな試料面で測定できる. 1/100原子層程度の高い検出感度を持つ,測定圧力に制限がない,試料に対する損傷が少ない,などの利点を持つ.従って,例えば,平衡圧力1Pa近傍でのXe/graphiteとXe/Ag(111)のそれぞれの系の相図を比較対照し,下地の影響製を議論することが可能となる.作製した実験装置の概要は以下の通りである.真空容器はアルミニウム合金等で,到達圧力は10^<-7>Pa以下.試料温度は, 20Kから150Kの間, 0.01Kの精度で制御可能.試料表面の清浄化はグロー放電洗浄により行なう.Ag単結晶(111)表面上のXeの系を最初の実験対象とした.消光法で測定されたパラメーターΔ(JIS:A6A4)は,気相のXeの圧力に対して階段状の変化を示し,それぞれのステップが,多層吸着における単原子層の形成に対応することが明らかになった.1原子層あたりのΔ(JIS:A6A4)の変化分は約2°であった. Δ(JIS:A6A4)の測定精度は±0.2°で約1/10原子層に相当し,改善の余地が残されている.今後,測光法および分光偏光解析の手法を採り入れて,測定精度の向上を計るとともに,吸着相の分子密度だけでなく分極率,双極子能率など相の電子状態に関する情報を取り出すことも試みる.原子的に平坦な単結晶表面上に物理吸着した単分子層以下の気体分子の系・例えばグラファイト上に吸着したXe,Krなどの希ガスの系については、吸着平衡の測定から、圧力【10^(-3)】【10^2】Pa、温度70110Kの領域で複雑な相転移を示すことが知られている、偏光解析法は百分の数層に相当する吸着分子密度の変化を検知する感度を持ち、分極率の変化にも敏感であることを利用して、このような二次元相の相転移を調べようとするものである。本年度はそのための装置の作製を目標とした。現有の超高真空装置を本研究に適するように改造し、試料表面の汚染をさけるために【10^(-9)】Paの到達圧力が得られるようにし、これに手製のサンプルホルダー、及びガス導入系を組込み、窓を通して偏光解析が行なえるようにした。サンプルホルダーは、高純度の銅と低温でも熱伝導のよいサファイアでつくり、0.6mmφの高純度銅(99.9999%)の細線の束によって手持ちの機械式冷凍機に接続し、ヒーターと組合わせてサンプルの温度を50150Kに調整できるようにした。

偏光解析装置は測定の精度を上げるために消光方式とし、当初の予定を変更して偏光子、検光子だけでなく1/4波長板にもロータリー・エンコーダーを取り付けて角度の読取り精度をあげ、△.Ψの測定精度を30′′以下とするようにした。窓はべローズを用いて入射角を7480゚の間で変えることができるようにした。装置の製作、排気テストを終り、現在導入ガス圧力、及びサンプル温度のコントロールの安定性を調べる予備的な実験をはじめている、又.下地の銀単結晶(111)面を研磨してサンプルホルダーに取り付け、電子衡撃と加熱により面の清浄化を行ないながら、はだかの銀表面の偏光解析のデータを得つつある。
環境調和型太陽電池光吸収層の電気的特性評価

環境負荷の小さな太陽電池を開発するために、Cu_2ZnSnS_4(CZTS)を光吸収層とした新型薄膜太陽電池を作製した。CZTS薄膜は、約1.5eVの禁制帯幅と10^4cm^<-1>台の大きな光吸収係数をもっている。これらの光学的特性は、CZTS薄膜が光吸収層として極めて有望であることを示している。さらに、CZTS薄膜は希少元素や有毒性元素を構成元素として含まないことから、Cd-free界面層との組み合わせによって、近い将来に無毒性薄膜太陽電池の実用化が期待できる。これまで我々は、Cu, Sn, ZnSの積層蒸着プリカーサを気相硫化することによってCZTS薄膜の作製を行ってきた。ZnO:Al/CdSおよびCZTSのヘテロ接合で得られた最良の変換効率は5.45%であった。本研究では、3種類の異なるプリカーサを用いたCZTS系薄膜太陽電池の特性を調査した。これらは、(1):これまでと同じCu/Sn/ZnS積層プリカーサ、(2):積層順を変更したSn/Cu/ZnS改良型プリカーサ、(3):プリカーサ中の硫黄含有量の増加と内部拡散の促進を意図したCu/SnS2/ZnSの5周期プリカーサである。CZTS光吸収層の組成の最適化とプリカーサ積層順、硫化条件を最適化することによって、本研究では、4.53%の変換効率を達成した。また、多周期プリカーサを用い、高真空中でアニール処理することによって最高曲線因子0.66を達成した。従来の積層プリカーサによるCZTS薄膜と比較して、多周期プリカーサによるCZTS薄膜の表面形状は大幅に改善されていることが明らかとなった。銅-亜鉛-錫-硫黄系化合物を光吸収層とする環境調和型薄膜太陽電池を開発するに当たって、光吸収層の電気的特性の杷握が重要なポイントとなっている。そこで本研究では、磁場可変型ACホール効果測定システムを構築すると同時に、光吸収層の作製条件の最適化を図り大幅な変換効率の向上を達成した。通常のホール効果測定では、測定信号にDCドリフトと高周波ノイズ成分が重畳されることが多い。特に高抵抗試料に対しては、これらの誤差要因が大きくなり測定不可能となることがある。本研究で構築した測定システムでは、磁場の向きと大きさを極低周波で変化させ、これと同期して現れる純粋なホール起電圧のみをロックインアンプで検出するものである。本システムでは、測定原理上、試料形状によるDC不平衡電圧、測定系によるDCドリフト、高周波ノイズ等に影響を受けない測定が可能である。システムのテストで用いたシリコンの試料では、メーカー仕様書に極めて近い測定結果が再現性良く測定できている。一方、本研究対象である光吸収層薄膜では移動度が極めて小さく、現段階では測定の再現性に問題がある。今後、他研究機関との相互比較を行い、測定手法の完成を目指す予定である。基板前処理用として、UV洗浄装置および純水製造装置を導入した。有機洗浄の手法を、従来の湿式洗浄からドライ洗浄に変更したことにより、第1層目の薄膜の付着性に変化が生じることが予想できる。そこで、光吸収層の製膜条件を見直し、新たに最適化を図った。その結果、本材料系による薄膜太陽電池の従来の最高変換効率2.62%を大きく上回る4.13%の変換効率を達成した。次年度において、光吸収層の電気的諸特性と薄膜太陽電池の変換効率との関連を明らかにする予定である。省資源・無毒性薄膜太陽電池の作製を目指し、環境半導体Cu_2ZnSnS_4(CZTS)を光吸収層とした薄膜太陽電池を作製した。

本材料での太陽電池としての報告例としては、信州大学で340mVの開放電圧、Stuttgart大学で470mVの開放電圧と2.3%の変換効率、本研究室で522mVの開放電圧と2.62%の変換効率が報告されている。本研究では、基板前処理にUV洗浄器を導入すると同時に、残留不純物の低下を狙った硫化装置の改良、CBD-CdSのCd源の変更(CdSO_4→CdI_2)、CIGS系に用いられているナトリウム添加による効果の三項目について調査・研究を行った。光吸収層CZTS薄膜の作製には、気相硫化法を用いた。従来の石英管反応炉からターボ分子ポンプを用いたSUSチャンバーの気相硫化装置に換えることにより、残留ガスの影響が軽減され良好なCZTS薄膜の作製に成功した。SEM観察により結晶粒径の大きなCZTSの成長が確認されたものの、Mo/CZTS界面には問題があることが明らかとなった。溶液成長法による界面層CdS作製では、Cd源に従来のCdSO_4の替わりにCdI_2を採用した。この結果、太陽電池出力特性の曲線因子が従来の0.4台から0.6台へと大きく改善され、変換効率も従来の2.62%から4.25%まで大幅に上昇した。さらに、ナトリウム添加による効果を検証するため、Na_2S/Mo/SiO_2/SLG基板上でCZTS系薄膜太陽電池を作製した。その結果、FF:0.60,変換効率:5.45%の値を得た。これらの値は、本材料系太陽電池におけるトップデータである。現在、更なる薄膜の高品質化を図るため、基板表面からの赤外線放射加熱器による加熱硫化条件の最適化を行っている。
養育者の幸福感を高めるための支援とは：内的作業モデル、保育者との関係性に注目して

近年,養育者の幸福感に注目した研究が増加している。ただし,これらの研究の多くは,達成感や充実感を中心に測定しており,余暇,ゆとりなどは重要視されていない。そこで,余暇なども含んだ「養育者の幸福感の様相を明らかにすること」を第一の目的とした。さらに,個々人の特性や養育環境に即した外部支援の効果を示すため,「養育者の内的作業モデルスタイルごとに幸福感を高めるための保育者の関わり方(支援者としてだけではなく,ファシリテーターとしての支援も含む)を検討すること」を第二の目的とした。これを通じて,「子育てのポジティブな側面」と「幸福感を高める支援のモデル」の提供を目指す。
エレクトロメカニクスにおける量子操作及び情報処理

本研究課題は平成26年度が最終年度のため、記入しない。回路電子機械技術は、超電導回路共振器およびナノ機械共振器とのコヒーレントな結合を研究する、台頭しつつある分野である。したがって、これら2つのハイブリッド共振器をどのように結合させるのが最良かがこの分野の中心課題である。一般的に、結合の制御に関する次の2つの課題が研究対象となる。すなわち、どのようにして電子信号と機械信号との間の非線形結合を強化し、数粒子のレベルでさえも物理的効果の観測を可能にさせるか、またどのようにして結合ツールボックスの質を向上させ、電子振動および機械運動のすべての操作を実現させるか、である。我々は電磁気的共振器および機械的共振器との間において時間変調された非線形パラメトリック結合を実現するための実用的な方法を提案し示す。この変調はSQUIDを基本とするインダクタおよび移動可能な平行板をもつ平行板コンデンサから構成されるLC発振器において実現される。LC発振器の共振周波数は、バイアスを印加したフラックスにより変調され、それによって変調された結合が得られる。超電導発振器および機械的発振器との間の非線形結合は、電気信号に対するKerr非線形性を発生させるために使用することができることは良く知られている。我々は非線形結合の強度を変調することにより、このKerr非線形性の強度を現在使用されているシステムで1000倍のオーダーに増加可能であることを示す。この変調が現行技術を適用してどのように即座に実現可能かを示し、またそれが機械的共振器の量子制御のための強力なツールとなることを示す。さらに、時間変調とパルス駆動を用いて、どのように機械的側波帯を消去しながら、電気信号に対する純粋なKerr非線形性を生成させるかを示す。誘導されたKerr非線形性は、連続時間発展に機能する。この方法は、巨視的な量子エンタングルメントを生成させるために使用することができる。現在の研究プロジェクトは進展中であり、提案書の計画通りに前進している。研究中の物理学的問題は興味深い課題であり、これまでの結果は今後が期待される。次の研究では、新規の物理機構に基づく実用的な構想を提案することにより、機械的運動のコヒーレントな操作に焦点を当てる。われわれはさらに、量子情報処理における電子機械技術の応用可能性を探る計画である。研究計画に変更はない。
生体系における機能物質の分子認識に関する研究

本研究プロジェクトは佐賀大学理工学部側5名、イーストアングリア大学(UEA)ケミカルサイエンスッスクール側6名によって当初組織された。しかしながら、双方の研究機関の多くの他の研究者、大学院生のプロジェクトへの参画により、予想以上の成果を上げた。佐賀大学からUEAへの派遣研究者は教授、助教授、助手を含め、延べ10名、UEAからの招聘研究者は8名であり、日本人大学院生の派遣3名、UEAの大学院生の招聘(1ヵ月間)1名にのぼっている。派遣された1名の大学院生はUEAに半年間滞在し、UEAで教育を受けながら研究活動をおこなった。また、この間、国際シンポジウムを、3回開催し、多くの研究者、大学院生の参加を得て、充実した討論が英語により行われた。特に目本人大学院生の英語による研究発表はUEA研究者の賞賛を受け、研究者、技術者を目指す若者に多大な刺激を与えた。さらに、双方の研究機関における個別のセミナーは20回以上を数え、共同研究の下地になった。共同研究の具体的成果もあらわれ、生体関連分子の会合解離反応の速度論的研究がまとまり、日本化学会の欧文誌に3月に掲載された。有機合成、ペプチド合成、生体機能物質の特性評価、錯体の合成と物性評価等の共同研究も幅広く進められており、今後の進展が大いに期待される。今回参画した双方の研究機関の研究者がこの3年間に発表した研究論文は膨大であり、本プロジェクトの効果が果した役割は多きい。1.平成11年7月吉塚助教授がUEAを訪問し、セミナーを担当した。また含フッ素界面活性剤の合成に関する研究討論を行ない、Robinson教授との共同研究を芽生えさせた。2.平成11年10月UEAのRobinson,Andrews教授を招聘し、ワークショップを開催した。理工学部長の開会の辞に始まり、大学院生、研究者による分子認識に関する研究発表を行った。発表、質疑応答はすべて英語により行われ、双方の研究機関の研究状況を議論した。このワークショップはマスコミにも取り上げられ大学内外にかなりの反響をよんだ。さらに、プロジェクトの今後の研究計画の詳細について議論した。3.平成11年12月西河、時井教授はUEAを訪問し、セミナーを担当し、UEAの若手の研究者との無機化学、物理化学の研究内容について討論した。UEAの副学長との懇談では、国際交流協定が形だけになっているとの指摘があったが、本交流は研究を主体にしているとの説明を行い、UEAも期待しているとの表明があった。UEAの大学院生が佐賀大学理工学部に短期留学を希望しており、その機会に共同で研究活動を行う計画を立てている。4.平成12年3月花本助教授がUEAを訪問し、Cook教授との有機化学の共同研究の可能性を探った。同時にセミナーを担当し、理工学部での合成化学の状況を説明した。5.平成12年3月、第二回会分子認識に関するワークショップを理工学部て開催した。プロジェクトのメンバーのみではなく、広く本プロジェクトの目的に合致する研究者の参加を得て、生体物質と分子認識についての幅広い討論を行った。6.理工学部の児玉助教授が米国NIHにおいて、分子認識化合物の合成と機能についての共同研究推進のための協議をおこなうために訪問した。また今後大学院生をもふくめた国際交流について検討した。1.平成12年4月、UEAのS.Meech博士が佐賀大学理工学部を訪問し、光化学を専門とする研究者と討論した。また光化学反応と題してセミナーを開催した。2.平成12年6月、大渡助手がUEAを訪問し、セミナーを担当し、金属の特異的分離機能発現のための界面活性剤の合成に関する研究討論を行なった。3.平成12年11月、ブルガリア、固体物理学研究所所長Petrpf博士が国際会議に来られたのを機会に本プロジェクトのセミナーにおいて、パッチクランプの理論について講演した。4.平成12年12月、渡教授がUEAを訪問した。セラミックス化学について講演し、討論した。界面化学者Steytler博士との共同研究する道筋をさぐった。

今後、意見交換を続け具体的テーマを立ち上げる。5.平成12年12月、有機化学者の大和教授はUEAを訪問し、講演した。機能性環状化合物の有機合成に関する講演を行った。UEAのCook教授との親密な交流のきっかけができ2001年度にはCook教授の来日が計画されており、共同研究が計画されることになっている。6.平成13年1月、UEAよりSteytler博士が佐賀大学理工学部を訪問した。ベシクル物理化学について講演し、機能物質化学科の若手研究者6名と個別に研究課題について討論した。7.平成13年1月、UEAのCannon教授が理工学部を訪問し、無機化学者、物理化学者と錯体研究について議論した。また、大学院生による個別の研究紹介は学生に好評であった。本研究プロジェクトは佐賀大学理工学部側5名、イーストアングリア大学(UEA)ケミカルサイエンスッスクール側6名によって当初組織された。しかしながら、双方の研究機関の多くの他の研究者、大学院生のプロジェクトへの参画により、予想以上の成果を上げた。佐賀大学からUEAへの派遣研究者は教授、助教授、助手を含め、延べ10名、UEAからの招聘研究者は8名であり、日本人大学院生の派遣3名、UEAの大学院生の招聘(1ヵ月間)1名にのぼっている。派遣された1名の大学院生はUEAに半年間滞在し、UEAで教育を受けながら研究活動をおこなった。また、この間、国際シンポジウムを3回開催し、多くの研究者、大学院生の参加を得て、充実した討論が英語により行われた。特に日本人大学院生の英語による研究発表はUEA研究者の賞賛を受け、研究者、技術者を目指す若者に多大な刺激を与えた。さらに、双方の研究機関における個別のセミナーは20回以上を数え、共同研究の下地になった。共同研究の具体的成果もあらわれ、生体関連分子の会合解離反応の速度論的研究がまとまり、日本化学会の欧文誌に3月に掲載された。有機合成、ペプチド合成、生体機能物質の特性評価、錯体の合成と物性評価等の共同研究も幅広く進められており、今後の進展が大いに期待される。今回参画した双方の研究機関の研究者がこの3年間に発表した研究論文は膨大であり、本プロジェクトの効果が果した役割は多きい。
補体活性化産物Bbの免疫機構における役割-トランスジェニックマウスによる解析-

補体B因子の活性化の結果生じる分解産物Bbは、近年リンパ球の増殖作用などのインターロイキン様作用を有することがin vitroの系で報告され、注目を浴びている。更に自己免疫疾患患者の血清中のBbが高値であることを考え併せると、Bbが生体の免疫機構の調節に重要な働きを果たしていることが推測される。本研究の目的は、Bbのin vivoの生体における免疫機構への働きを、トランスジェニックマウスの系で明らかにすることである。本年度は、Bbをトランスジーンするための材料となる完全長のB因子cDNAの単離と、このcDNAに変異を導入することによってBbをコードするcDNAを作成することについて実験を行なった。まず、部分長のBcDNAをプローブとして、ヒト肝臓lambdagt11cDNAライブラリーより、全長が2385塩基対(bp)よりなる完全長のB因子cDNA(BHL4-1)を単離し、塩基配列を決定した。BHL4-1は、40bpの5′非翻訳領域(UTR),2292bpから成る762個のアミノ酸をコードする領域,53bpのポリAシグナルを含む3′-UTRを含んでいた。発現ベクターp91023(B)のEcoRIクローニング部位に挿入し、COS細胞で発現させたところ、分子量約100kDaの正常血清中のB因子と同様の分子量を有する組みかえB(rB)を得た。溶血活性も正常B因子と同様にみとめることより、rBは正常B因子と同じタンパクであることが判った(文献参照)。更に私共はpelymerase chain reaction(PCR)法を応用したoverlap extension法により、BHL4-1からBa部分(702bp)のみを欠失したmutant B cDNAを作成した。このcDNAはleader peptideとBbをコードする領域が直接結合する構造をもつ。このmutant Bb cDNAを発現ベクターp91023(B)に組みこみ、COS細胞に導入することにより、ヒトBbと同じ分子量約70kDaを有する組みかえBb(rBb)の発現に成功した。このBbをコードするcDNAをもとに、トランスジーンを行ない、in vivoでのBbの生体に及ぼす作用を検討して行く予定である。
局所的神経刺激と神経活動可視化の同時適用による運動神経細胞の新機能解明

本研究は、ショウジョウバエ幼虫のぜん動運動をモデルとして、運動回路の作動機構解明を目指したものである。動物の洗練された運動は、神経回路内における精確な情報の伝播によって生成される。これまで、歩行や遊泳などの運動パターン・リズムを生起する神経回路は、主に介在神経細胞(INs: Interneurons)によって構成され、その最終出力が運動神経細胞(MNs: Motoneurons)に伝えられるという描像が主流であった。本研究では、MNsが中枢にシナプス入力を直接与えているか、またそのシナプス入力はどのような機能を持ち、どのような分子メカニズムによって媒介されているかを調べた。光遺伝学によりMNsの活動を局所的に操作しながら、Ca2+イメージング法によりMNsの中枢内活動伝播ダイナミクスを可視化することを可能にする実験系を構築し、MNsの局所的な活動操作が、リズム運動の生成に与える影響を探った。さらに分子メカニズムを調べるために、電気シナプス変異体やRNAi法を利用して、MNs内で発現する電気シナプスの可能性を検討した。その結果、MNsの局所的な活動がリズム運動の生成を制御すること、その過程にMNs内電気シナプスが関与していることを明らかとした。結果を説明する一つの仮説として、MNsとそのパートナーの細胞間で電気シナプス形成しており、その情報伝達が運動波の生成頻度を決定しているというモデルを考えた。以上の知見は運動回路の作動機構の理解において重要な貢献をするものである。これらの結果は2017年にJournal of Neuroscienceに投稿済みであり、論文はFeatured articleに選ばれた。28年度が最終年度であるため、記入しない。ショウジョウバエ幼虫のぜん動運動をモデルとして、運動神経細胞(MNs)がどのように運動回路に作用し運動を制御するのかを解明することを目的とした。ショウジョウバエ幼虫は尾端から頭端へ連続的に筋収縮を伝播させるぜん動運動により前進する。この運動は、腹部神経節内において尾側から頭側へかけて各神経分節内のMNsの活動が連続的に伝播することにより生成される。平成26年度までに、GCaMPをMNsに発現させた単離神経節において、MNsの活動の伝播波を尾側から頭側への連続的な蛍光強度上昇、すなわち運動波として捉えることに成功していた。続いて、運動波を観測しながら、MNsの活動を局所的に抑制するために、ハロロドプシンをMNsに発現させ、単離神経節内において、光刺激を神経根特異的に与えた。その結果、運動波の頻度が劇的に減少することを見いだしていた。一方、MNsの局所的な活動亢進の影響を調べるために、RCaMPとチャネルロドプシン2をMNsに発現させ、MNsの活動を局所的に亢進した。運動波の頻度は、MNsの活動を亢進することにより上昇した。これらの結果からMNsの局所的な活動操作が、運動波の生成頻度に影響を与えることを明らかとしていた。平成27年度においては、上記過程に電気シナプスが関与することを明らかにした。電気シナプスの構成要素であるshakBの変異体において、MNsの局所的な活動操作を行うと、正常体において運動波の頻度を減少させたMNsの局所的な活動抑制が、shakB変異体では効果を与えなかった。同様にMNsの活動亢進が波の生成頻度へ与える影響も消失した。このことから、MNsの活動操作による波の生成頻度変化は電気シナプスを介していることが示唆された。以上のように、これまでにMNsの活動が運動波の頻度に影響を与えることを発見していたが、平成27年度において、この過程に電気シナプスが関与することを示した。申請段階において、松永は、ショウジョウバエ幼虫の運動神経細胞(MNs)の局所的な活動変化が、運動波の頻度変化を引き起こすことを明らかとしていた。そのメカニズムとして、以下の二つの可能性を考えていた。すなわち、MNsが中枢神経系に入力を与えるのは、1化学シナプスを介した経路である、2電気シナプスを介した経路である、という二つの可能性であった。平成27年度において、これらの仮説のうち、どちらが実際の生き物の中で起こっている現象であるかを調べるために、松永はまず電気シナプス変異体を用いた。電気シナプス変異体を用いると、正常体で見られたはずの波の生成頻度変化の表現型が消失することが明らかとなった。この結果は、MNsの局所的な活動変化が波の生成頻度変化を引き起こすという表現型が、電気シナプスを介して達成されていることを示唆している。このように、前年度に与えた二つの仮説のうち、実験を通して、そのうちの一つが、実際の生き物の中で生じていることを示した。したがっておおむね順調に進展しているといえる。

光遺伝学によりMNsの活動を局所的に操作しながら、Ca2+イメージング法によりMNsの中枢内活動伝播ダイナミクスを可視化することを可能にする実験系を構築し、MNsの局所的な活動操作が、リズム運動の生成に与える影響を探った。さらに分子メカニズムを調べるために、電気シナプス変異体やRNAi法を利用して、MNs内で発現する電気シナプスの可能性を検討した。その結果、MNsの局所的な活動がリズム運動の生成を制御すること、その過程にMNs内電気シナプスが関与していることを明らかとした。結果を説明する一つの仮説として、MNsとそのパートナーの細胞間で電気シナプス形成しており、その情報伝達が運動波の生成頻度を決定しているというモデルを考えた。以上の知見は運動回路の作動機構の理解において重要な貢献をするものである。これらの結果は2017年にJournal of Neuroscienceに投稿済みであり、論文はFeatured articleに選ばれた。これまでに松永は、MNsの局所的な活動変化が、運動波の頻度変化を引き起こすこと、その過程に電気シナプスが関与していることを明らかとしていた。本年度はまずこれらの研究結果をまとめ、論文に発表する。続いて、以下の仮説を実験によって確かめる。すなわち、1MNsが介在ニューロン(INs)に、電気シナプスを介して結合していること、2これらの電気シナプスが、波の生成頻度変化に重要であること、の二つである。これらの仮説が、生物内で実際に生じている現象であるか調べる。まずMNsが電気シナプスを介して、特定のINsと結合しているかを調べるために、低分子量の色素(Lucifer yellow)を単一神経束に注入する。もしMNsがINsと電気シナプスによって結合しているならば、MNsに対応するMNsだけでなく、INsも色素によって染まるはずである。この結果からMNsがINsと結合しているかを調べることができる。続いて、MNsの電気シナプスが波の生成頻度変化に重要であるかを調べるために、RNAi法を用いる。MNs特異的に、電気シナプスの構成要素であるshakBの発現を抑制し、この系統に対し、今まで同様にMNsの活動抑制、活動亢進を行いながら波の生成頻度を測定する。もしMNsの電気シナプスが波の生成頻度変化に重要であるならば、正常体で見られはずの波の生成頻度変化が、この系統では見られなくなることが期待される。この実験を通して、MNsの電気シナプスが波の生成頻度変化に重要であるがを明らかにすることができる。これらの研究によって、MNsの活動変化が、どのような経路を通して、波の生成頻度に大きな影響を与えるかを調べることができる。この結果は運動回路の作動機構を解明する上で重要な示唆を与えられると期待される。28年度が最終年度であるため、記入しない。
電極表面の吸着分子が触媒する水素発生反応

CuやAg電極は、Ptに比べて水素発生反応(水の電気分解の陰極反応)に対する活性が低い。しかし、電解液にある種の有機化合物を添加すると反応が著しく促進される。その機構を表面増強赤外吸収分光によるその場測定により、分子レベルで明らかにした。また、光触媒による水の分解反応を有機化合物の添加により促進させる試みを行った。まだ成功していないが、光触媒の電荷キャリアーのダイナミクスに関する新しい知見が得られた。エネルギー源としての水素の重要性が増している。水の電気分解は水素製造の一つの手段である。エネルギー源として電力を使用するが、夜間の余剰電力を用いれば経済的にペイする。電気電解のための電極としてPtが最も高活性であるが、より安価な代替電極触媒が求められる。HgやAgなどの不活性な電極でも、溶液中にある種の有機化合物を加えると水素発生の過電圧が低下することが古くから知られているが、その機構は謎のままであった。最近われわれは、4,4'-ビピリジン(BiPy)が過電圧を著しく低下させることを見出し、電極に単分子吸着したBiPyの酸化還元が水素発生を触媒することを明らかにした。この結果は、分子をうまく選択すれば、安価な電極の触媒活性を格段に改善できる可能性を示唆するものである。本研究計画は、分子の触媒機構をより深く理解し、安価な電極の触媒活性をPtに近づけるための道筋を開拓することを目的とした。本年度は、チオ尿素による促進機構を表面増強赤外分光、電気化学測定法、DFTによる量子化学計算を複合化して検討した。その結果、チオ尿素が2段の1電子還元で水から2個のプロトンを引き抜き、不安定な反応中間体を生成することを見出し、分子内の2個の余分な水素原子がわずかな活性化エネルギー(10kCal mol^<-1>)で結合し、水素ガスを放出するというモデルを提案した。水素ガスを放出した後、チオ尿素は再度電気化学的に還元されるので、この反応は繰り返し触媒的に進行する。明らかになった反応機構は古くから提案されてきたモデルとは大きく異なる新規反応で、ヒドロゲナーゼなどの生体系における水素活性化機構と類似している。エネルギー源として水素の重要性が増している。電気エネルギーを必要とするが、夜間の余剰電力を用いれば経済的にペイする。電気分解のための電極としてPtが最も活性であるが、より安価な代替電極触媒が求められる。HgやAgなどの不活性は電極でも、溶液中にある種の有機化合物を加えると水素発生の過電圧が低下することが古くから知られているが、その理由は不明である。そこで、水素が発生している電極表面を表面増強赤外分光(SEIRAS)で直接観測することにより、分子が触媒する水素発生機構を分子レベルで理解することを目的とした。これまでの検討で、AgならびにCu電極表面に吸着した含窒素化合物が効率よく水素を発生させること、それらの1電子還元体が水からプロトンを引き抜いて水素化されること(第一級あるいは第二級アミンの生成)、さらにもう一段の還元によって水素が発生することが明らかとなった。ただし、2段目の電子移動によって生成する分子は時間分解SEIRASでも検出できなかったことから、不安定で、速やかに水素分子を放出して最初の状態に戻ると推定された。分子は再度電気化学的に還元されるので、水素発生は繰り返し触媒的に進行する。反応の核心となる2電子還元体は実験的に観測不可能であるので、DFT計算による検討を行った。その結果、ピリジン類の場合は-NH2基から、チオ尿素などの場合は2つの隣接する-NH3基から水素分子が生成することが推定された。反応を良く理解するために、分子やイオンの水和構造ならびに水和殻と電極表面との相互作用など、関連する課題についても検討を行った。不活性な電極でも、溶液中にある種の有機化合物を加えると水素発生の過電圧が低下することが古くから知られているが、その理由は不明である。そこで、水素が発生している電極表面を表面増強赤外分光で直接観測することにより、分子が触媒する水素発生機構を分子レベルで理解することを目的とした。(1)これまで報告のあった分子の中で、4,4'-ビピリジンとチオ尿素など含窒素化合物の反応機構を明らかにすることができた。これらに共通する機構は、2電子還元によってN原子の孤立電子対が水からプロトンを引き抜き、水素分子を放出することであった。水素分子を放出した後に元の分子に戻るので、触媒反応サイクルが形成される。

この触媒反応サイクルを達成するためには、N原子が溶液側に向いていること、電極表面に適度な強さで吸着すること、溶液は中性もしくはアルカリ性であることなどの条件が必要であること、ならびに置換基の導入によって分子の電子状態を変化させることで過電圧をさらに小さくできることなどが明らかとなった。(2)当初の研究計画を拡張し、以上の反応系を光触媒による水の分解反応に組みこみ、両者のシナジー効果を発揮させること、ならびにナノ金属微粒子のプラズモン励起によって反応を促進することを試みた。まだ実現には至っていないが、この過程で、光触媒中における励起電子のマイクロ秒領域の再結合ダイナミクスの検討、プラズモン励起の異方性と光物性の相関など、今後の発展のための足掛かりを構築することができた。その他、水素発生を促進する金属錯体を電極表面に自己組織化する試みを行っている。
円筒タンクにおける流体と容器の大変形連成場の数値解析と基本応答の研究

水の入ったタンクが周期的な地動を受ける時、初等的な振動理論では予測できない応答が発生する。流体の大変形、および容器の有限変形を考慮したこの構造システムの挙動を厳密に支配する汎関数を、研究代表者は示した。1990年代になって、この汎関数を厳密に解析することが可能となった。有限要素法を用いた直接法を利用して、この汎関数を解析する定式化、および数値解析例を示した。得られた応答は未解明の振動応答が理論解析で再現されることを、二次元問題、および三次元の円筒タンクを用いて実証した研究課題は2次元のタンクと3次元の円筒タンクである。2次元のタンクは23年度の成果に基づき、論文をまとめた。全20頁の論文であり、公表する場を探すのが難しい。本学の研究報告で公表した。さらに、公表する機会を探す予定である。円筒タンクは正弦波の外力振動数、および振幅をパラメータとする数値解析を行っている。出力データが大きくなり、OSは64ビットに切り替えて、計算している。10000ステップ、100秒の応答を1度計算するのに20万秒のCPU時間がかかり、計算に苦慮している。最新のパソコンを利用しても、3日の時間がかかっている。得られた成果を箇条書きにする。(1)円筒シェルを解析する有限要素法の精度確保に苦労している。しかし、スロッシング振動に及ぼす容器の剛性の影響は大きくないが、容器の振動に与える流体の影響は小さくない。2次元の場合にも観察された特性が円筒タンクでも確認された。(2)ある外力振動数、および振幅の下で、容器に分数調波振動が分岐して、強烈な応答に成長する不安定領域が存在する。この領域で、1/2分数調波振動、和型の分数調波振動応答が発生する。1/3分数調波振動が生起する領域が出現した。この振動は2次元タンクでは発生を確認できなかった。しかしながら、1/3分数調波振動応答は、円筒タンクモデルの振動実験で発生することは確認していた。他の分数調波振動は2次元モデルにおいて生起している。(3)現実に利用されている3万kLのタンクをモデルとして、分数調波振動応答が生起する不安定領域とその応答を解明している。(1)流体を内蔵するタンクに、地動が作用すると、流体の波高と容器の変形が練成する挙動が生起する。波高、および容器の変形が共に微小と仮定した問題の線形理論は確立されてた。しかしながら、実験的な研究では、この理論では予測できない未解明の応答が生起することが報告されている。代表者はこの応答を波高と容器の大変形に起因する非線形振動挙動であるとして、応答実験、および理論的研究を継続して来た。この連成問題の波高、および容器の大変形場での挙動を支配する汎関数を示した。流体はEuler表示され、容器は通常Lagrange表示され、境界での運動学的な整合性を確保することに困難があった。(2)流体に参照座標系を導入し、この困難さを克服した有限要素法を適用する方法を示し、前述した汎関数を離散化する解析手法を提案した。この手法を2次元のタンクに適用して、正弦波の地動の下で解析し、1/2分数調波振動、および和型の分数調波振動が分岐することを示した。(3)この手法を3次元の円筒タンク(モデルは4万キロリットルの円筒タンク)へも適用した。正弦波の地動(振動数と地動加速度をパラメータとする)を作用させた解析を行い、1/2分数調波振動応答、1/3分数調波振動等、様々な振動応答、および容器である円筒シェルの変位、および応答を示した。モデルは二つある。ひとつは周方向に16等分するメッシュであり、離散系の未知数は1385個である。他方はこの方向に24等分するメッシュであり、未知数2265個である。前者を用いて、パラメータに関する大域的な挙動、分数調波振動応答が分岐する不安定領域を定めた。(4)連立一次方程式の解法に工夫を加え、後者のモデルを解析し、より高い精度の解析を行い、応答の相違、および分数調波振動応答が分岐する不安定領域を定めた。(5)提案した解法は地震外力の下での応答解析にも適用できるので、課題である。得られた応答は未解明の振動応答が理論解析で再現されることを、二次元問題、および三次元の円筒タンクを用いて実証した二次元のポテンシャル流体と容器の大変形動的連成問題を定式化し、数値解析のプログラムを整備した。正弦波水平外力の振動数と振幅をパラメータとして、数値解析し、主に容器の応答のフーリエ・スペクトルを分析して、次のような非線形振動応答が出現する領域が存在することを明らかにした。流体と容器の振動応答が解析できる定式化であることは実証できた。

一方、応答を対称振動、および逆対称振動モードに分解することによって、非線形振動応答の発生のメカニズムをも分析することが出来そうだと考えている。(1)弾性容器の固有振動数と水の振動(スロッシング振動)の固有振動数とが大きく異なる領域では、水は若干の質量効果を容器に及ぼすのみであるが、両者の固有振動数が重複する領域があると、振動モードにおけるいわゆるバルジング振動は明確でなくなる。すなわち、容器と流体の連成振動が複雑になる。(2)ある外力振動数、および振幅の下で、容器に分数調波振動が生起して、応答が急激に増大する不安定領域が存在する。(3)容器の左右二等分線に関して、対称と逆対称変形の振動モードに分解して応答を分析した。対称モードと逆対称モードが共に外力振動数の1/2倍になる1/2分数調波振動応答が出現する領域がある。一方、対称変形モードと逆対称変形モードが異なる振動数を持ち、それらの振動数の和が外力振動数となる不安定領域も存在する。後者において、応答はビート振動となる。(4)これらの分数調波振動の下で、容器の変位、および応力の振動応答を示し、分数調波振動応答や高調波振動応答が含まれていることを明らかにした。27年前著者が提案したポテンシャル流体と容器の連成問題の汎関数へ、遷移座標系を導入した直接法を利用して、解析できることが実証されている。2次元モデルの解析は、この問題の定式化を確かめるために必要な過程であった。実際に、数値解析すると、分数調波振動応答を含む系の非線形振動応答が解析でき、この応答が出現するメカニズムにおける、対称モードと逆対称モードの振動モードの相違を明らかにすることが出来た。円筒タンクにおける非線形振動応答(1/2分数調波振動、1/3分数調波振動、和型の分数調波振動)が解析できることも判った。数値計算に時間、否期間が必要となるが、円筒タンクにおける流体と容器の連成に伴う非線形振動応答を数値解析を利用して算定する初期の目的は達成できる。しかしながら、最新のパソコンを利用しても膨大な計算時間が必要となることは予想出来なかった。二次元の流体と容器の動的連成の解析プログラムは完成し、成果は上がっている。現実に利用されている円筒タンクの非線形振動応答特性を明らかにしたい。限られた期間であるが、これは達成できる。また、利用している解法は、地震時の応答解析にも直ちに利用できる。円筒タンクの応答解析ではスロッシング振動の大波高の問題が検討されているが、容器の非線形振動応答はまだ検討されていない分野である。処理速度が大きなパソコンを入手し、検討する現象も広げたい。容器の固有周期は0.15秒程度であり、スロッシング振動の固有周期は数秒である。この系の時間積分を達成するには処理速度の大きな計算機が必要となる。二次元の研究成果は報告書作成に移行する。流体を有する円筒シェルの動的相互作用の数値解析を実施する。問題はふたつある。ひとつは、計算時間が膨大にかかることである。他方は応答のデータ量が大きくなり32ビットのOSでは処理が難しいことである。高速処理のPCと最新のフォートランコンパイラーを利用すれば、数値解析の処理速度が速くなると見積もっていた。しかしながら、予想していた処理速度が出ないことが分かった。このため、備品の購入を控え、23年度に出来る二次元の問題を十分検討した。24年度に処理速度が改善され、少ない時間でよい成果を得られるような研究を行なってきた。
ヘレニズム・ローマ期の哲学における「運命」論の全体像

本研究は、ヘレニズム・ローマ期の哲学における運命と自由意志に関する諸理論と論争の全体像を検討した。その主要な成果としては、ストア派や新プラトン主義の運命論と自由論がもつ思想史的・哲学的な意義をめぐる複数の論文や学会発表、プロクロス『摂理、運命とわれわれ次第のものについて』の日本語初訳(田子多津子氏との共訳)のほか、西洋哲学史シリーズ本の一章におけるヘレニズム哲学の解説があり、また研究書の公刊に向けて準備を整えた。本研究は、ヘレニズム・ローマ期にはじめて主題的に論じられ、その後の西洋思想にも大きな影響を与えた運命と自由意志の問題について、これまでの研究成果を踏まえつつ多角的に検討した上で、その全体像と哲学的・哲学史的意義の解明を目指すものである。本年度はその1年目として、個別的な研究と未邦訳文献の翻訳を進め、その成果を順次発表した。まずストア派に関しては、ストア派の「運命」概念が主に初期アカデメイア派とエピクロス派から影響を受けて形成された可能性を示し、その成果を論文「ストア派の「運命」概念の起源を辿る」としてまとめた。新プラトン主義に関しては、運命と自由意志の問題をめぐる新プラトン主義とストア派の間の影響関係や異同を、プロクロスの議論を出発点として詳細に検討した論文「ストア哲学と新プラトン主義の間-プロクロス『摂理について』から-」を発表した。また、その重要な資料となるプロクロス『摂理、運命と自由について』の日本語訳・訳注を、田子多津子氏と共同でまとめ、その前半部を学会誌に投稿した。ストア派の議論の哲学的・哲学史的意義の解明に関わる研究としては、自由意志と目的論の問題に対するストア派とスピノザの両者の立場を和解させる解釈の可能性を探り、その成果を講演「自由意志と目的論の帰趨-ストア哲学のスピノザ的解釈の可能性」の中で発表した(本講演の内容に基づく論文が近日中に発表される予定)。また、自由意志問題をめぐる学会討議で「ストア派の三つの顔」と題する提題を行い、ストア派の立場を現代的な問題関心と絡めつつ論じ、その両立論の与える示唆が現代でもなお有効であることを明らかにした(その後の再検討を踏まえて論点を整理した報告が近日中に発表される予定)。本年度はその2年目として、昨年度に続いて個別的な研究と未邦訳文献の翻訳を進め、その成果を順次発表した。まず、新プラトン主義における運命と自由意志の問題をめぐる議論について重要な資料となるプロクロス『摂理、運命と自由について』の日本語訳・訳注を、田子多津子氏と共同でまとめ、その前半部を学会誌に発表し、後半部も完了させて学会誌に投稿した。ストア派の議論の哲学的・哲学史的意義の解明に関わる研究としては、自由意志と目的論の問題におけるストア派とスピノザの両者の立場を和解させる解釈の可能性を探った論文「自由意志と目的論の帰趨-ストア派とスピノザ-」を、学会誌に発表した。また、ストア派の立場を現代的な問題関心と絡めつつ論じ、その両立論の与える示唆が現代でもなお有効であることを論じた学会討議の報告「ストア派の三つの顔」を、学会誌に発表した。また、本研究に関連するヘレニズム・ローマ期の倫理学についても、ストア派のクリュシッポスによるプラトン『国家』の受容に関する研究を学会発表'Chrysippus' criticism of the theory of justice in Plato's Republic'で論じたほか、アカデメイア派のカルネアデスの反正義論を特にプラトン『国家』の受容と絡めて論じた研究発表(「カルネアデスの反正義論の射程」、'On the Plank of Carneades')を行った。本年度はその最終年度として、昨年度までの個別的な研究に基づき、全体的な総括に取り組んだ。残された個別的な課題としては、本研究の主題に関する新プラトン主義の議論の重要な資料となるプロクロス『摂理、運命と自由について』の日本語訳(田子多津子氏との共訳)が、既刊の前半に続き後半も投稿・査読を経て学会雑誌への掲載が決まっており、2012年度中に公刊される予定である。また、本研究に関連したヘレニズム・ローマ期の倫理学についても、論文「カルネアデスの反正義論の射程」を発表した。本研究の全体的な総括にあたるものとしては、まず、本研究の主題に関する最新の重要な研究書であるMichael Frede, A Free Will(2011)の書評を担当し、本研究との違いを明らかにする機会にもなった。

また、新たな西洋哲学史シリーズ企画において、「ヘレニズム哲学」の一章を担当した。本研究の成果も反映させたその解説を通して、古代ギリシア哲学の中でも一般にはよく知られていないヘレニズム・ローマ期の哲学について、その正確な知識と哲学的・哲学史的な意義を伝えたいという、本研究がめざしていた目的の一つを果たすことができた。最後に、本研究の集大成としては、一般向けの解説書を執筆するという当初の計画を発展させ、専門的な研究書にまとめることになった。その準備は着実に進んでおり、2012年度中には出版される予定である。
網膜色素変性の遺伝的免疫学的手法を中心とした多面的解析による病態解明の試み

網膜色素変性の病態理解を深めるために、遺伝学的、免疫学的、各種臨床検査の結果などのデータを蓄積することにより、多面的な病態解析を試みた。まず、変性HPLCに基づくスクリーニング及び直接シークエンスによる確認を行うことにより、労力、経費を効率化して30に及ぶ原因候補遺伝子を網羅的に調べる遺伝子診断システムを確立した。この方法を用いて、典型的な色素変性患者250名を対象に遺伝子診断を行い、これまでに30症例において、疾患原因候補の遺伝子変異を検出した。これは、遺伝形式には無関係に遺伝子診断を行ったが、原因遺伝子の検出頻度が最も高いとさえる優性遺伝に限定した報告とほぼ同頻度の良好な検出率であった。また、検出された遺伝子のプロファイルもこれまでのわが国における報告と相同性が高く、スクリーニングとしての機能は十分果たしていると思われた。また、免疫学的アプローチとして網膜色素変性類縁疾患である自己免疫網膜症の原因の一つともされるリカバリン血清抗体価を加齢黄斑変患者を対照群として調べたところ、網膜色素変性患者において抗体価の上昇がみられた。特に抗体価の高い症例においては眼底所見に比べ強度の視野狭窄の進行や一時的に急激な悪化時期の存在など、二次的な自己免疫機序が網膜色素変性の進行をさらに修飾している可能性が示唆された。さらに臨床画像診断の多面的解析において、色素変性患者では、健常な色素上皮細胞の存在を示唆する自発蛍光を有する領域が、高解像度網膜光干渉断層像(OCT)で観察される健常な視細胞領域と一致するものと一致しないものとが観察され、前者では色素上皮と視細胞の変性がほぼ同時進行していると考えられるのに対し、後者においては視細胞の変性が先行し、変性の激しい領域で色素上皮からの自発蛍光が高輝度となっている可能性が考えられた。これらは色素変性において相互依存的である「視細胞-色素上皮」コンプレックスとしての変性過程が一様でないことを示唆していると思われた。遺伝子診断については色素変性原因として報告されている30遺伝子110エキソンについて、同意の得られた外来患者を対象に、変性HPLCを用いたスクリーニングとシークエンスによる確認を行った。検体数はセットアップ時のものを加えて180検体の結果をほぼ得た。180検体のうち、セット中の色素変性原因遺伝子検索では31検体でスクリーニング対象部位中に遺伝子変異を認めた。原因遺伝子のうちわけとしてはRDSの変異が最も多く13検体(この中には2家系6名を含む)でみられ、ついでRHOの変異が7検体でみられた。さらにFSCN23検体、CRX 3検体、PDE6B 2検体、IMPDH 1例、RP11、CRB1、RPGR,各1例みられた。またこれらの変異の約半分は新規のものであり、実際疾患の原因となる変異かどうかについては今後家族検索などによる確認を要する。またこれらの類縁疾患としてクリスタリン網膜症(CYP4V2)2例、小口病(RHO kinase)1例なども診断した。我々の施設では、家族歴聴取などから遺伝的背景の明らかなでないものも含めて遺伝子診断を行っているが、31検体中20検体においては家族歴不明または弧発例とされていたが、これらの症例は変異の検出された報告遺伝子よりほぼ遺伝パターンを推察することが可能であった。また、免疫学的解析については自己免疫網膜症の原因抗原の一つとされるリカバリンについて、全例ELISAおよびウェスタンブロッティングを行った。180例中SLISAで陽性と判断されたものは16例で、そのうち8例ではウェスタンでも陽性であった。