hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
カルシウムーミリストスイッチ機構の原子の原子レベルでの解明

リカバリンのN末端は脂肪酸(主にミリストイル酸)で修飾されており、この疎水性部分を利用してカルシウム依存的に細胞膜と相互作用する(カルシウムーミリストイルスイッチ)。本研究では、リカバリンファミリーに属する蛋白質の詳細なNMR構造解析を行い、このスイッチ機構を原子レベルで理解することを目的とする。1)カルシウム非存在下のリカバリンの構造解析カルシウム非結合状態のリカバリンに関して、βメチレンとメチルのステレオ特異的な帰属を行い、NOESYスベクトルの再解析を行った。この結果、新たに532個の距離情報が得られ、カルシウム非存在下のリカバリンの三次元構造を精密化することに成功した。これにより、疎水性ポケット中のミリストイル基の形状とその周囲の疎水性残基の配置などを明らかにした。2)カルシウム存在下のリカバリンの構造解析カルシウムを結合したリカバリンの各種異種核多次元NMRスペクトルを測定し、常法にしたがつて主鎖及び側鎖のシグナルをほぼ完全に帰属した。次に、この帰属を基にしてNMRスペクトルを解析し、併せて2,438個の距離情報と二面角情報を得た。これらを用いて三次元構造を決定し、ミリストイル基が、カルシウムの結合と運動して蛋白質表面に飛び出すことを明らかにした。また、N末端ドメインの表面に疎水性クレバスが形成されることもわかった。3)カルシウム非存在下のニューロカルシンの構造解析カルシウム非存在下で、ニューロカルシンの各種異種核多次元NMRスペクトルを測定した。現在、約95%の主鎖及び約70%の側鎖の帰属が終了している。帰属された主鎖の^1H、^<13>C、^<15>Nの化学シフトとNOEデータから、二次構造が11本のαヘリックスと4本の短いβストランドから構成されていること、更にこの4本のβストランドが2組の逆平行型βシートを形成していることを明らかにした。リカバリンのN末端は脂肪酸(主にミリストイル酸)で修飾されており、この疎水性部分を利用してカルシウム依存的に細胞膜と相互作用する(カルシウム-ミリストイルスイッチ)。1.カルシウム非存在下のリカバリンの三次元構造の精密化既にカルシウム非存在下の構造を決定し、ミリストイル基がN末端ドメインにある深い疎水性ポケットに格納され、細胞膜との相互作用に寄与出来ないことを明らかにしていたが、今回その構造の精密化を行い、ミリストイルポケットの詳細な構造を決めた。2.カルシウム存在下のリカバリンの構造解析カルシウムを結合したリカバリンの構造決定に成功し、ミリストイル基がカルシウムの結合と連動して飛び出すことを明らかにした。リカバリンでは、EF-1とEF-2からなるN末端ドメインと、EF-3とEF-4からなるC末端ドメインがコンパクトにパッキングしている。このドメインインターフェースを形成しているEF-2とEF-3にカルシウムが結合すると、それらのヘリックス間の相対位置が変化し、結果的に2つのドメインがインターフェースを中心に約45度ねじれることが明らかになった。この構造変化によりミリストイル基が蛋白質表面に露出する。また、N末端ドメインの構造は大きく変化し、蛋白質表面に疎水性クレバスが形成される。3.カルシウム非存在下のニューロカルシンの構造解析効率良い発現・大量産生系を用いて安定同位体ラベルされたニューロカルシンを調製し、カルシウム非存在下で一連の異種核三次元NMRスペクトルを測定した。

現在、約90%の主鎖の帰属が終了している。リカバリンのN末端は脂肪酸(主にミリストイル酸)で修飾されており、この疎水性部分を利用してカルシウム依存的に細胞膜と相互作用する(カルシウム-ミリストイルスチッチ)。本研究では、リカバリンファミリーに属する蛋白質の詳細なNMR構造解析を行い、このスイッチ機構を原子レベルで理解することを目的とする。今年度は、脳に存在するニューロカルシンというリカバリンホモログに焦点を絞って研究を進めた。効率良い発現・大量産生系を用いて安定同位体ラベルされたニューロカルシンを調製し、カルシウム非存在下で一連の異種核三次元NMRスペクトルを測定した。現在、約95%の主鎖及び約70%の側鎖の帰属が終了している。帰属された主鎖の^1H、^<13>C、^<15>Nの化学シフト、及びこの帰属に基づき解析された三次元NOESYスペクトルデータから、ニューロカルシンの二次構造は11のαヘリックスと4本の短いβストランドから構成されていること、更にこの4本のベータストランドが2組の逆平行型βシートを形成していることが明らかになった。この二次構造の構成は、既に我々によって解析されたリバカリンと非常に良く似通っている。現在、三次元NOESYスペクトルの詳細な解析を進め、構造計算に必要な距離情報を集積している。さらに、ミリストイル基の存在位置を確認する目的で、ミリストイル基のみが^<13>Cでラベルされた特殊なタンパク質の調製を検討している。今後これらの距離情報を基に構造計算を行い、詳細な三次元構造を決定する予定である。
抗微生物ペプチドCathelicidinの歯髄修復作用解析

Cathelicidinは、受容体Fpr2と結合し、様々な生理作用を惹起する。ラット歯胚分化過程において、Cathelicidinは象牙質形成期の象牙芽細胞に局在し、形成完了後には消失した。一方、Fpr2は象牙芽細胞下層でみられ、その局在は象牙質形成完了後も維持していた。歯質切削刺激後の修復過程において、切削後早期にCathelicidin陽性炎症性細胞が歯髄組織に浸潤し、修復象牙質形成時期ではCathelicidinおよびFpr2局在が修復象牙芽細胞とその周囲に認められた。Cathelicidin-Fpr2シグナルは歯胚発生および修復応答の象牙質形成に関与する可能性がある。cathelicidinは感染刺激に応答して好中球や単球などから産生され、抗微生物作用を発揮するペプチドである。また、cathelicidinは創傷時においても産生が亢進され、宿主の細胞に作用することで創傷を促進することが報告されている。本研究では、歯損傷時におけるcathelicidinの発現および、その象牙質修復に対する関与について検討を行なった。6週齢ラットの上顎臼歯に歯科用エンジンによる切削刺激を与えた後、固定・脱灰し、パラフィン包埋を行った。抗cathelicidin抗体および、抗Fpr2抗体を用いてcathelicidin陽性細胞および、cathelicidin受容体Fpr2の発現細胞の局在を検索した。刺激24時間後のラット歯髄切削部近傍部の前象牙芽細胞層においてcathelicidin陽性細胞の局在が認められた。また、Fpr2発現細胞は歯根膜において、その局在が認められた。次に、6週齢ラットの下顎切歯より歯髄組織を採取し、3.5 cm dishに播種した。LPS (10100 ng/ml)または、ヒトcathelicidin (110 μg/ml)を添加し、24時間後にRNAを回収し、リアルタイムRT-PCRに供した。LPS添加によりCathelicidin mRNA発現がControlと比較して有意に上昇した。また、cathelicidin添加によりDspp mRNA発現レベルが有意に上昇した。象牙質損傷後の歯髄ではcathelicidin陽性細胞が増加することが明らかとなった。また、in vitroではLPS刺激により培養歯髄細胞のcathelicidin mRNA発現、またcathelicidin添加によりDspp mRNA発現がいずれも上昇したことから、cathelicidinが損傷後の象牙質修復に寄与している可能性が示唆された。Cathelicidinは受容体であるFormyl peptide receptor 2 (Fpr2)を介して、免疫細胞の遊走や、組織形成・修復など様々な生理作用を発揮することが報告されている抗微生物ペプチドである。。本研究では、歯胚の発生時および、歯の損傷時におけるCathelicidinおよびFpr2の発現および機能に関しての解明を目的に検討を行った。ラット上顎臼歯におけるCathelicidinおよびFpr2の局在を免疫組織学的手法により、経時的に観察を行った。象牙質形成の始まっていない胎生期の歯胚ではCathelicidin、Fpr2ともに局在は確認できなかった。しかし、生後3日の鐘状期後期の歯冠部象牙質形成部位の象牙芽細胞でCathelicidin陽性細胞が、それより下層の部位でFpr2陽性細胞の局在が観察された。さらに歯胚の形成が進み、歯冠部の象牙質形成が終了すると、象牙芽細胞におけるCathelicidin陽性反応は認められなくなるが、Fpr2は象牙質形成の完了後も、象牙芽細胞層下層において局在は維持されつづける。次にラットの上顎臼歯に歯科用エンジンを用いた歯の切削刺激により歯髄に損傷を与えた。歯髄修復過程におけるcathelicidiおよびFpr2の局在を免疫組織学的に検討を行った。Cathelicidin陽性細胞は、歯髄の組織修復が開始される切削刺激3日後より損傷部歯髄近傍に浸潤が認められた。さらに、切削刺激1週間後の修復象牙質形成部位でCathelicidin陽性細胞の局在は認められた。Fpr2陽性細胞は、修復象牙質形成部に近接して存在が確認された。以上の結果から、Cathelicidi-Fpr2シグナルが歯の発生時における象牙質形成および、歯髄損傷後の修復象牙質形成に関与している可能性が示唆された。これらの結果をまとめ、論文として投稿する予定である。平成26年度は、ラット上顎第一大臼歯の窩洞形成後のパラフィン切片を作成し、歯髄内部でのcathelicidinの局在の検討を主に行った。

だが、窩洞形成における手技の未熟により窩洞形成がエナメル質内や象牙質表層までにしか到達しておらず十分に窩洞形成刺激を与えられずに歯髄内部での炎症反応が発生しなかったものや、逆に窩洞形成時に露髄をしてしまったものや歯冠崩壊をおこしてしまったものなどが多数あり、想定していた象牙質内部までの窩洞形成をおこなったサンプルを用意するのに時間がかかってしまった。また、培養ラット歯髄細胞のリアルタイムPCR実験においては、ラット歯髄組織採取時にコンタミネーションの発生の予防や、安定した培養条件を確立するために想定以上に時間がかかってしまった。27年度が最終年度であるため、記入しない。口腔解剖学培養ラット歯髄細胞をラットcathelicidinまたはヒトcathelicidin存在下で培養を行い、BrdU取り込みによる増殖活性を評価し、cathelicidinの歯髄細胞の増殖に対する作用の検討を行う。cathelicidin存在下で培養した歯髄細胞のRNAを回収し、マイクロアレイによりcathelicidinによって発現が上昇する遺伝子を明らかにする。特に、血管内皮増殖因子(VEGF)および象牙質シアロリンタンパク質(DSPP)遺伝子の発現をリアルタイムPCRによって解析し、cathelicidinの血管新生および象牙芽細胞の増殖・分化に対する作用を評価する。歯髄細胞培養系を用いてcathelicidinとcathelicidin受容体Fpr2とのシグナル伝達系を解析する。抗リン酸化ERK抗体および、抗リン酸化PKC抗体を用いてwestern blot法により解析する。cathelicidinの臨床応用への検討を行う。ラット臼歯に露髄面を形成し、露髄部にcathelicidin溶液を滴下後、光重合レジンによって露髄部を封鎖する。術後0, 3, 7日後に上顎骨を採取し、パラフィン切片を作成する。歯髄細胞の増殖、血管新生、象牙芽細胞分化を免疫組織学的に評価する。さらに、歯髄細胞の増殖、血管新生、象牙芽細胞の分化マーカー遺伝子の発現をリアルタイムPCRによって解析する。cathelicidin投与群とcontrolのPBS投与群を比較評価し、cathelicidinの臨床応用における有用性を検討する。
腎不全患者における薬物体内動態擾乱因子の探索と薬物適正使用法の確立

腎不全患者において、腎排泄能力のみならず肝代謝などの腎外排泄能力も変動していることが知られつつある。本研究では、腎不全患者における高血圧治療薬ロサルタンの腎外排泄能力低下に、腎不全患者で蓄積しているインドキシル硫酸及びパラクレゾールによる肝代謝の阻害が関与していることを明らかにした。また、腎不全患者における高脂血症治療薬プラバスタチンの腎外排泄能低下に消化管に発現する輸送担体の発現低下が関与することを明らかにした。本邦において急増している透析患者においては、薬物の腎排泄能の顕著な低下が問題点として指摘されてきた。これに加えて、肝や消化管など、腎以外の臓器からの排泄能(腎外クリアランス)も低下している事が、高脂血症治療薬プラバスタチン(PRV)や高血圧治療薬ロサルタン(LOS)などで報告されている。このような腎外クリアランスの低下は、透析患者における薬物適正使用をますます困難にするにも関わらず、その原因は明らかにされていない。そこで本研究では、透析患者におけるPRVやLOSの腎外クリアランスの低下原因を明らかにする目的で、消化管や肝臓におけるPRV輸送機構やLOS代謝機構に及ぼす透析患者血清または透析患者血清中に蓄積している成分(尿毒症物質)の影響について検討を加えた。10%透析患者血清で前処置したCaco-2細胞(消化管上皮モデル細胞)においてPRVの細胞内蓄積は有意に増大し、その分泌に関与しているMRP2 mRNA発現量は有意に低下した。また、いくつかの尿毒症物質によってもMRP2 mRNA発現量はそれぞれ低下傾向を示した。さらに、透析患者血清で前処置したHep3B細胞(肝モデル細胞)においてPRVの初期取り込み速度は有意に低下し、その取り込みに関与しているOATP1B1 mRNA発現量は有意に低下した。一方で、ヒト肝ミクロソームによるLOS代謝は、10%透析患者の存在により有意に低下し、その低下は、尿毒症物質のインドキシル硫酸及びパラクレゾールによって説明可能であった。以上の研究成果より、透析患者におけるPRVの腎外クリアランスの低下は、透析患者で蓄積している尿毒症物質による消化管MRP2及び肝OATP1B1の発現抑制に一部起因すること、LOSの腎外クリアランスの低下は、インドキシル硫酸及びパラクレゾールの蓄積による肝代謝の低下に一部起因することが示唆された研究代表者は、昨年、末期腎不全患者における高血圧治療薬ロサルタンなどの腎外排泄能低下機序について明らかにした。よって、腎不全患者では、薬物の腎排泄能だけでなく、腎外排泄能も変動していることが明らかになった。この結果は同時に、末期腎不全患者において単に薬物の体内動態が変化するだけでなく、薬物相互作用も変化する可能性を示している。そこで本年度は、末期腎不全患者のみで報告されている『抗アレルギー薬フェキソフェナジン(FEX)による心不全治療薬ジゴキシン(DX)血中濃度の劇的な低下』機序の解明を目指した。なお、本研究では、DXの腎外排泄経路として、消化管吸収過程及び肝取り込み過程に着目した。消化管培養細胞及び肝培養細胞のいずれにおいても、FEX又は腎不全患者血清(US)単独処置は、DX輸送に影響しなかったのに対して、FEX及びUSの共存(FEX+US)は、DXの取り込み量を有意に低下させた。よって、本症例のDX血中濃度低下は、FEXとUSとの協同作用によるDX消化管取り込み能の低下に起因する可能性が示唆された。また、US中に高濃度で蓄積している尿毒症物質であるフラン環化合物CMPFやインドキシル硫酸は、USと同様にFEX共存時のみ、DXの消化管取り込みを有意に抑制した。以上のことから、末期腎不全患者におけるFEXによるDX血中濃度低下は、FEXとCMPF及びインドキシル硫酸との協同作用によるDXの消化管取り込み能低下に起因することが示唆された。よって、末期腎不全患者に対しては、インドキシル硫酸などの尿毒症物質による薬物体内動態の変動に注意するだけでなく、腎機能正常者とは異なる薬物相互作用にも注意が必要であると考えられた。
ナノドメイン内に拘束された高分子鎖の末端固定／解放による結晶性の制御

異なるポリマー鎖の末端間を結合させてつくるブロック共重合体は、規則性の高いナノドメイン構造を自発的に形成することから様々な用途への応用が期待されている。ナノドメイン内に閉じ込められたブロック鎖の結晶化においては、ナノドメインそのものによる空間的制約のほかに、ブロック鎖の片末端または両末端がナノドメインの界面に固定されているという「末端固定」も重要な役割を果たす。本研究では、光分解性の非晶性-結晶性-非晶性トリブロック共重合体を用いて、ナノドメイン内のポリマー鎖の片末端・両末端の固定・解放が結晶化挙動に及ぼす影響を明らかにし、末端固定を通じた結晶化制御方法の確立を目指した。本年度は、前年度に確立したモデル光分解性トリブロック共重合体の合成手法に基づき、板状(ラメラ状)およびシリンダー状の2つの異なる形状のナノドメイン内に閉じ込められた結晶性鎖の結晶化速度および結晶配向を調査した。まずラメラ状ナノドメイン内では、両末端および片末端固定はいずれも結晶成長を阻害し、結晶配向(分子鎖軸の傾き)を著しく変化させた。このようにナノドメイン構造のサイズを変化させることなく、末端固定の状態のみによって結晶配向が変化するという現象はこれまで観察されておらず、非常に興味深い。これに対しシリンダー状ナノドメイン内では、片末端を固定すると結晶核生成が阻害され結晶化速度が低下した一方、もう片末端も固定し両末端固定にすると核生成が促進され結晶化速度が上昇する特異的な挙動が見られた。以上の結果から、本研究はこれまで明確でなかった結晶化における末端固定の役割の理解に大きく貢献し、同時にナノ構造材料における結晶化制御の新たな手法を与えるという意味においても意義深いものであったと言える。28年度が最終年度であるため、記入しない。異なるポリマー鎖を結合させたブロック共重合体は、規則正しいナノドメイン構造を自発的に形成することから注目を集めている。このとき、ナノドメイン内のブロック鎖の片末端または両末端はナノドメインの界面に固定されている。この「末端固定」がブロック鎖の結晶化に及ぼす影響についての系統的な研究は少なく、特に両末端または片末端が固定されたブロック鎖の結晶化については全く分かっていない。このことはブロック共重合体を用いた材料の結晶性制御のための指針が存在しないことを意味する。そこで本研究では、光分解性の非晶性-結晶性-非晶性トリブロック共重合体を新規に合成し、ナノドメイン内のポリマー鎖の片末端・両末端を固定・解放することによる結晶化挙動への影響を明らかにし、末端固定による結晶化制御への道筋を示すことを目的とした。本年度は、モデル光分解性トリブロック共重合体の合成手法の確立および合成した試料を用いて両末端固定鎖・片末端固定鎖・非固定鎖の結晶化挙動を比較した。光分解性の官能基を末端に導入した非晶性・結晶性ホモポリマーの合成、およびその後のクリックケミストリーを用いたカップリングにより、分子量分布の狭いブロック共重合体試料を高収率で得ることに成功した。合成された試料のナノドメイン構造の規則性が予想より低く、組成を変更して再合成したために若干の計画の遅れはあったものの、今後の研究を展開する上で重要な合成手法を確立することができた。合成した試料を用いて、両末端あるいは片末端が固定されたブロック鎖と、末端が固定されていない非固定鎖の結晶化挙動を世界で初めて比較した。末端固定によって結晶化可能な温度が非常に大きく変化することが分かった。合成した試料のナノドメイン構造の規則性が当初の予想より低く、組成を変更して再度合成する必要が生じたため。本年度に確立したモデル光分解性ブロック共重合体の合成手法を活用して、末端固定が結晶化速度、融点、および結晶配向に及ぼす影響をさまざまなナノドメイン構造について系統的に調査し、末端固定の影響の全貌を明らかにする。
器官発生と腫瘍化にみられる細胞糖鎖抗原の変化

ヒト胎児の腎組織と腎腫瘍におけるラクトシル系2型糖鎖の発現を検討した結果、これらの抗原は組織の分化抗原としてばかりでなく、腫瘍の分化抗原としても出現している事が明らかとなった。この事は、腫瘍組織における抗原の出現様式と患者の予後が強く相関する事、及び、種々の分化を示す腫瘍細胞が同一腫瘍組織内に混在するWilms腫瘍の染色結果からも裏付けられた。次に腫瘍化に伴う糖鎖抗原の変化を定量的に分析した。19例の腎腫瘍患者より摘出した腎より、正常皮質部分と腫瘍部分とを別々に切り出し、糖脂質を抽出した。糖脂質はTLCプレート上で展開させ、化学発色後デンシトメーターにて測定した。その結果、granular cell typeではCDHとGM_3の著明な増加が認められた。すなわちこのtypeではCDH合成のあと、中性糖脂質の合成が一部ブロックされ、その結果がガングリオシド系の合成が亢進しているらしい事が示された。これに対し、clear cell typeでは全般的な糖脂質の減少傾向を示したが、GM_3に関しては増加するtypeと減少するtypeが認められた。この事は、GM_3が細胞の分化や増殖に大きくかかわっている事と考え合わせると、同じclear cell typeでもGM_3の変動のし方によって各々の臨床経過が異なる事も期待され、症例をfollow-up中である。又、中性糖脂質に関しては、全体として減少傾向であったがTLC免疫染色の結果、Le^x抗原群は、腫瘍において明らかに増加しており、又、slalosyl Le^xについても組織染色の結果と一致した。この様な変化は免疫電顕を用いた検討によっても裏付けられ、細胞内における抗原の存在様式のちがいが、抗原の血中への放出とかかわっている可能性がうかがわれた。更に、全例においてCDHやGM_3の長鎖脂肪酸を有する画分が増加していた。この事は正常でも存在する物質が、腫瘍化に伴って更に強い抗原性を獲得する様になる可能性を示しており、糖脂質の腫瘍化に伴う変化の1つとして興味深い。
被災史料保全活動からみた都市社会の歴史意識に関する研究

本研究は、阪神淡路大震災が歴史学に問うた課題を考えるための基礎研究として行われた。研究は二つの方向から進められた。第一は、阪神淡路大震災後の歴史資料保全活動の展開過程について、その活動自身の史料を収集、総括することで、この活動から明確となった現代社会、とくに阪神間を中心とした都市社会の歴史意識をとらえようとするものである。第三年度には、収集した史料から保全活動を再構成するとともにその歴史的意味について議論を重ねた。また研究グループでは、活動の実態を具体的に伝えるため、個々の活動の中心となった方々にお願いして、活動の具体像について情報を収集し、これを総括し、報告書にまとめた。さらに被災史料保全活動についての全体的な統計を作成し、これを報告書に掲載した。研究の第二の方向は、被災地の都市イメージ形成と地域の歴史的変遷との関連の追及である。この分野については、本年度は、研究グループを中心として報告討論を重ねた。その成果については、科研報告書の「第二部被災地の歴史と歴史意識」として掲載した。歴史研究は、その基本となる歴史資料の保全を社会そのものに求め、また形成された歴史像を次世代全体へと引き継いでいくことを求める。歴史研究を支える市民社会を形成していきながら、それを基礎として歴史研究を進めるという、独自の市民社会形成に対する実践性を持つ。このことは、今はじめてわかった問題ではない。しかしながら、阪神淡路大震災後の歴史資料保全活動のなかで、歴史像形成過程に対する市民的な合意、さらにはそれ自身への市民の参加が具体的な形で提示されたこと、そのあり方は、その地域社会の持つ歴史の中で形成された歴史意識のあり方と深く結びついていることが本研究で明確となった点は、今後の歴史学のあり方を考える上で重要な問題を提起するものである。研究は、震災後の歴史研究者の被災地域での歴史資料と震災史料の保全活動やそのものを分析することによって、現代社会の持つ歴史意識を探るという方向および、当該地域の歴史的な形成過程を考察するという二つの方向から行われた。第一の方向では、保全活動の記録を集約するとともに、そのなかから歴史資料の現代的な位地を探るという研究が進められ、神戸市を中心とした部分は、坂江渉氏によってまとめられ『記録と史料』に掲載された。淡路島については、北淡町歴史民族博物館など、現地での調査を行った。また震災そのものについての資料保存については、仮設住宅に住む人たちとそのあり方について直接議論するとともに、二度にわたってこれを直接担っている公共機関・ボランティアと研究会を行い、その歴史的意味および今後の方向性を探った。また震災後の歴史資料保存について、現代史における位置を探るため戦後の文化財保全運動について検討した。これについては三回の研究会を開催、来年度にまとめを行うことになっている。第二の方向については、古代から近世にわたる神戸阪神地域についての研究を把握し、その現状と問題点について議論を深めた。とくに中世史については、禅宗寺院・東大寺の兵庫津支配など、なお考えなければならない問題が多数あることが判明した。近代については、神戸又新日報の購入をすすめるとともに、神戸の「モダン」なイメージの形成過程を考察した。本年は、阪神淡路大震災後の被災史料保全活動およびこれと関連した市民の歴史意識の在り方を考えるため、被災史料救出活動とそれが自治体や市民社会に及ぼした影響について、資料の収集整理、データベース化をすすめた。そして史料保全活動を再構成し、その意義について8月と99年1月に集中した議論を行った。11月には、研究分担者の奥村が全国歴史資料保存利用機関連絡協議会で、これまでの研究の成果をまとめ、報告した。

また被災史料保全活動を、歴史学の文化財保全運動の流れに位置づけるための研究を続け、8月には、国民的歴史学運動のモデルといわれた月の輪古墳発掘保存の運動について現地調査を行った。被災地地域の歴史的展開と市民の歴史意識については、神戸市東灘区森南地区で保全された被災史料から、森南地区の中世末から現代への変容について調査を進めるとともに、森南地区での市民への歴史講演会における感想等から、街づくりと地域の歴史との関連ついての考察を深めた。震災資料の問題については、7月にこれに関係する自治体や研究者の協力を得て研究会を開催し、震災資料保存についての現状を把握し、資料保存と研究との関連をいかに具体化するか、関係機関・個人のネットワークをいかに形成するかなど、その課題を明確化した。また12月には、公文書保管の問題で、兵庫県公館(文書館)の調査を行った。本年度は、収集した阪神淡路大震災後の歴史資料保全活動の展開過程についての史料から、保全活動を再構成するとともに、その歴史的意味について議論を重ねた。また研究グループでは、活動の実態を具体的に伝えるため、個々の活動の中心となった方々にお願いして、活動の具体像について情報を収集し、これを総括し、報告書にまとめた。さらに被災史料保全活動についての全体的な統計を作成し、これを報告書に掲載した。また被災地の都市イメージ形成と地域の歴史的変遷との関連について、研究グループを中心として報告討論を重ねた。そしてその成果を、科研報告書の「第二部被災地の歴史と歴史意識」に掲載した。
細胞伸長と細胞壁の伸展性に着目した耐乾性向上のための深根性獲得条件の解明

本研究では,異なる水分条件下での種子根の伸長とそれを決定する種子根細胞の分裂・伸長との関係を明らかにすることを目標とし,まずトウモロコシを材料に研究手法を確立した.すなわち,低浸透ポテンシャルによる擬似的な乾燥ストレスではなく,加圧・加熱処理により水分を均一にしたバーミキュライト培地により実際の乾燥ストレスをかけ,この培地で栽培した種子根を先端から部位別に,凍結ステージと手動スライサーの組合せを用いて凍結切片を作成し,それを細胞壁の自家蛍光を利用して観察することで,容易に根内皮細胞の長さを測定できるようにした.この手法により,イネで耐乾性程度の異なる品種を材料に,種子根の先端5cmの部位について皮層細胞長の推移を調査した.その結果,耐乾性の高い品種では,培地の水分率が低い条件下では伸長帯における細胞長の増加が著しかった.すなわち,イネの根の伸長や,水分条件に対する根伸長量の反応に見られる品種間差異には,伸長帯における細胞伸長の様相が密接に関与していた.また,根の細胞壁は耐乾性で根の伸長速度の大きい品種で肥厚が著しく,内皮細胞でその差が顕著であった.ただし,根の基部側における伸長しきった細胞の長さには,品種間で明瞭な際がなく,根端における細胞分裂活性や根の伸長方向が根系の垂直分布に及ぼす影響も大きいものと考えられた.トウモロコシを材料に根の伸長にともなう根冠内のコルメラ組織やアミロプラストの発達過程を観察したところ,コルメラ組織の縦方向の拡大やアミロプラストのサイズの増大にともなって次第に根が下を向いていくことが確認された.また,イネの根では内皮の発達にともなう細胞壁へのケイ素沈着に,耐乾性や深根性と対応した品種間差異がみられることから,深根性の陸稲品種IRAT109を材料にケイ素の沈着機構を内皮細胞壁の分化・成熟と関連づけて検討した.本研究では,異なる水分条件下での種子根の伸長とそれを決定する種子根細胞の分裂・伸長との関係を明らかにすることを目標とし,まずトウモロコシを材料に研究手法を確立した.すなわち,低浸透ポテンシャルによる擬似的な乾燥ストレスではなく,加圧・加熱処理により水分を均一にしたバーミキュライト培地により実際の乾燥ストレスをかけ,この培地で栽培した種子根を先端から部位別に,凍結ステージと手動スライサーの組合せを用いて凍結切片を作成し,それを細胞壁の自家蛍光を利用して観察することで,容易に根内皮細胞の長さを測定できるようにした.この手法により,イネで耐乾性程度の異なる品種を材料に,種子根の先端5cmの部位について皮層細胞長の推移を調査した.その結果,耐乾性の高い品種では,培地の水分率が低い条件下では伸長帯における細胞長の増加が著しかった.すなわち,イネの根の伸長や,水分条件に対する根伸長量の反応に見られる品種間差異には,伸長帯における細胞伸長の様相が密接に関与していた.また,根の細胞壁は耐乾性で根の伸長速度の大きい品種で肥厚が著しく,内皮細胞でその差が顕著であった.ただし,根の基部側における伸長しきった細胞の長さには,品種間で明瞭な際がなく,根端における細胞分裂活性や根の伸長方向が根系の垂直分布に及ぼす影響も大きいものと考えられた.トウモロコシを材料に根の伸長にともなう根冠内のコルメラ組織やアミロプラストの発達過程を観察したところ,コルメラ組織の縦方向の拡大やアミロプラストのサイズの増大にともなって次第に根が下を向いていくことが確認された.また,イネの根では内皮の発達にともなう細胞壁へのケイ素沈着に,耐乾性や深根性と対応した品種間差異がみられることから,深根性の陸稲品種IRAT109を材料にケイ素の沈着機構を内皮細胞壁の分化・成熟と関連づけて検討した.初年度の研究として,まず,異なる水分条件下での種子根の伸長と,それを決定する種子根細胞の分裂・伸長との関係を明らかにすることを目標とし,トウモロコシ幼植物を材料に,研究手法の確立とそれを用いての測定・解析を試みた.まず,材料の栽培方法について,従来一般に行われているような養液栽培の低浸透ポテンシャルによる擬似的な乾燥ストレスではなく,バーミキュライト培地での実際の乾燥ストレスを可能にした.こうした水分量による乾燥処理は,しばしば培地内での含水率のムラや垂直勾配を引き起こし不均一な系となるが,水分を加圧・加熱処理によりいったん蒸気にしてバーミキュライトに吸着させることで,均一な水ストレス系の確立に成功した.このようにして栽培したトウモロコシの種子根は,水分量の少ない乾燥培地ほど伸長量が小さかった.これらの種子根を先端から部位別に,分け,凍結ステージと手動スライサーの組合せを用いて簡易に凍結切片を作成し,それをCCDカメラ付きの蛍光顕微鏡下で細胞壁の自家蛍光を利用して観察することで,容易に根内皮細胞の長さを測定できるようになった.こうした方法は,従前のパラフィン切片法・樹脂切片法に較べ,より多くのデータの収集を可能にするものである.このようにして測定した,根の部位別の細胞長の動態を解析した結果,根先端部の5mmほどの領域では,水分量の少ない乾燥培地の根は,根端の分裂組織によって送り出されたばかりと見られる短い細胞が少なく,乾燥が細胞の分裂活性を抑制していたことが示唆された.さらに先端から10-30mmのあたりでは,水分量の充分にある対照区の根の細胞がいち早く最大長に達していたのに対し,乾燥培地の根の細胞は,この区間での細胞伸長率が小さく最大長に達するまでの距離が長かった.

この区間の細胞伸長の差異が,根全体の伸長速度の差異に大きく関わっているものと推察された.イネで耐乾性程度の異なる品種の幼植物を材料に、前年度にトウモロコシで確立した実験系を用いて種子根の先端から5cmまでの部位について、皮層細胞長の推移を調査した。すなわち、水分のムラの小さいバーミキュライト培地で幼植物を栽培し、その種子根を根の先端から順次2mmまたは5mmのセグメントに分けて縦断切片を作成し、皮層中央部の細胞の長さを蛍光顕微鏡と画像解析装置の組合せを用いて測定した。細胞長は、各品種ともに根の先端から基部に向かう過程で振幅を示したが、伸長帯における細胞長の増加の様相に品種間で差異が認められ、水稲品種に比べて陸稲品種のほうがより早く(より先端に近い位置で)最大長に達していた。また、培地の水分率が低い条件下では、耐乾性の弱い品種は細胞伸長が抑制されていたのに対して、耐乾性の強い品種では、むしろ伸長帯における細胞長の増加が著しくなる傾向が認められた。これらの結果から、イネの根の伸長や、水分条件に対する根伸長量の反応に見られる品種間差異には、伸長帯における細胞伸長の様相が密接に関与しているものと推察された。こうした細胞伸長の動態の差異は、細胞壁の伸展性の品種間差異で説明できる可能性がある。現在、各品種の根の部位別に伸展性を調査継続中である。なお、本年度の研究の遂行に当たっては、名古屋市立大学の谷本英一教授とスロバキア国コメニウス大学のA.Lux助教授、スロバキア国科学院植物学研究所のT.Jesko博士の研究協力をえた。前年度までの成果を踏まえて,イネで耐乾性程度の異なる品種を材料に,根の皮層細胞長の推移を根端側から順次調査した.各品種ともに根の先端から基部に向かう過程で細胞長は振幅を示したが,耐乾性の高い品種では,培地の水分率が低い条件下では伸長帯における細胞長の増加が著しくなる傾向が認められた.すなわち,イネの根の伸長や,水分条件に対する根伸長量の反応に見られる品種間差異には,伸長帯における細胞伸長の様相が密接に関与していた.また,根の細胞壁は耐乾性で根の伸長速度の大きい品種で肥厚が著しく,内皮細胞でその差力が顕著であった.ただし,根の基部側における伸長しきった細胞の長さには,品種間で明瞭な際がなく,根端における細胞分裂活性や根の伸長方向が根系の垂直分布に及ぼす影響も大きいものと考えられた.そこで,トウモロコシを材料に,とくに根冠部の形態に着目し,根の伸長にともなう根冠内のコルメラ組織やアミロプラストの発達過程を観察して,根の伸長角度の経時変化との対応を解析したところ,コルメラ組織の縦方向の拡大やアミロプラストのサイズの増大にともなって次第に根が下を向いていくこと,こうした根冠と伸長角度との関係には,根の発根した節位によって違いがあることが確認された.また,イネの根では特に内皮の発達にともなって細胞壁にケイ素が沈着するが,その程度に耐乾性や深根性と対応した品種間差異がみられることから,深根性の陸稲品種IRAT109を材料にケイ素の沈着機構を内皮細胞壁の分化・成熟と関連づけて検討した.
有機塩素化合物による地下水汚染のバイオレメディエーション効果の予測モデルの開発

日本では、トリクロロエチレン(TCE)による地下水汚染が多数報告されている。その浄化方法の一つとして、微生物によって地下水を地中の現位置において分解するバイオレメディエーション法が注目されている。しかしながら、この方法は、物理化学的な浄化手法と比べて、その効果や所要期間が予測しにくい欠点がある。本研究では、TCEに汚染された地下水の現位置バイオレメディエーションの浄化過程を模擬する2次元数値モデルを構築し、その効果の予測手法の確立に貢献することを目的とした。汚染塊から地下水へのTCEの混入過程、地下水による移流・拡散過程に加え、微生物による生分解過程をモデルに組込んだ。TCEは通常の状態では生分解されにくく、フェノールのような芳香属化合物を分解する微生物酵素によって、副次的に分解される(共代謝)。そこで、生分解過程には、フェノールを地下水に添加することで土着細菌を活性化し、さらに分解効率の高い外来細菌を導入することを想定した。フェノールは、TCEほどでもないが、毒性を有しているため、TCEの共代謝を促し、その後は速やかに分解される最適量を添加する必要がある。また、外来細菌は,病原性のない安全なものを用いても、使用後は速やかに死滅するようにその挙動を制御しなければ、汚染環境周辺の住民の合意(パブリックアクセプタンス)が得られない。シミュレーションによってフェノールや外来細菌の添加量によるTCEの濃度変化や汚染範囲への影響、フェノールや外来細菌の残存性を示し、最適な浄化方法を模索した。結論として、TCEに汚染された地下水の現位置バイオレメディエーションの数値シミュレーションモデルの基礎を構築することができた。複雑な実現象との比較によるモデルの検証や、未解明の部分が多い生分解過程や、それを担う微生物の挙動のモデル化の再検討が今後の課題として挙げられた。トリクロロエチレン(TCE)は、水よりも土壌中に浸透しやすく、地下水と異なる挙動を示すので、その水理学的な挙動をモデル化し、汚染濃度と汚染範囲を予測する必要がある。また、TCEは、土壌中の好気性微生物(主にフェノール分解菌、メタン分解菌、アンモニア酸化細菌)が誘導基質(フェノール、メタン、アンモニア)を添加された場合に分泌される分解酵素によって共代謝分解される。よって、TCEの微生物分解を効率化するためには、酸素や誘導基質の最適な添加方法を決定する必要がある。また、土着の微生物の分解能力が低い場合には、遺伝子組換え菌のような外来微生物を導入することも提案されている。実際の地下水の流れは3次元的であるが、本研究では、フェノールを誘導基質とし、地下水の移流方向(1次元)を模擬し、TCEの拡散性や微生物によるTCEの分解を表す数理モデルを構築し、実際のバイオレメディエーションの実施ための基礎的な知見を得ることを目的とする。フェノールの添加方法や分解微生物を変え、種々の条件における検討を行い、1次元の移流分散方程式における拡散係数と遅延係数を求める。C:物質濃度(TCE,フェノール,微生物),t:時間,x:距離,R:遅延係数,v_r:地下水の流速,D_L:分散係数,λ:反応定数反応定数λは、実際には複雑なパラメーターで構成されており、その検討を行った。供試する微生物は、土壌中の土着細菌および遺伝子組換え菌Escherichia coliHB101/pS10-45を想定した。
力覚帰還環境における協調作業

触覚は生物にとって最も基本的な感覚であるが、視聴覚と異なりこれを人工的に合成することは困難が伴う。そのため、従来は触覚が情報メディアとして活用されることはほとんどなかった。本研究は触覚(特に力覚)の情報をメディアにとり入れて、それを通信することによって複数の人が協調作業を行うことの実現を目指している。力覚情報を呈示するためには、操作者の手に外界から機械的な刺激をあたえなければならない。そのため、申請者は多関節型機構を用いたフォースディスプレイを試作してきた。この装置は把持部に3自由度の力を発生させることができる。本研究ではこの装置を用いた力覚帰還環境を2セット用意して2人の人間による協調作業を行う。力覚フィードバックを行うためには、前述のフォースディスプレイを計算機に接続し、しかるべきソフトウェアを実装しなければならない。本研究では効率的なソフトウェア開発を行うため、プログラムをいくつかのモジュールに分けて、再構成が可能なようにしている。このようなソフトウェアプラットフォームをLHXと呼んでいる。平成9年度はLHXを用いてTCP/IPベースの通信機能を含んだフォースディスプレイ制御用ソフトウェアを開発した。このような共有仮想空間では、2人の操作者は相互に力覚を共有できるため、高度な教示作業を実現することが可能である。そして、平成10年度ではフォースディスプレイを視覚呈示装置と組み合わせ、手術シミュレー夕という高度な応用事例を通じて本システムの性能評価を行った。その結果、共有仮想空間で2人のユーザが協調作業を行うのに十分な性能が得られたことが明らかになった。本研究は触覚特に力覚)の情報をメディアにとり入れて、それを通信することによって複数の人が協調作業を行うことの実現を目指している。そのため、本研究では6自由度の多関節型機構を用いたフォースディスプレイを用いる。この装置は把持部に3自由度の力と3自由度のトルクを発生させることができる。この装置を用いた力覚帰還環境を2セット用意して2人の人間による協調作業を行う。平成9年度は協調作業実験テストベッドとして、通信機能を含んだフォースディスプレイ制御用ソフトウェアの開発を行った。このソフトウェアは、各種のフォースディスプレイをサポートするデバイスドライバ機能と、操作対象物の硬さや重さを表現するレンダリング機能、そして操作入力に対する物体の挙動をシミュレーションするモデル管理機能によって構成される。このようなモジュール化を行うことによって、フォースディスプレイのハードウェアに依存しないアプリケーションソフトウェアを組むことができる。さらに、各種のアプリケーションに共通に用いられる仮想物体をプリミティブとして整理し、それを格納するプリミティブマネージャーというモジュールも加えた。プリミティブを整理することによってアプリケーションの再利用性が向上する。このプラットフォームの上に、操作対象の質量や弾性といった物理的特性を記述したモデルの構築を行った。複数のフォースディスプレイを接続するための通信にはTCP/IPを用いた。従来のスタンドアロンのフォースディスプレイはRS232Cでホストコンピュータに接続されていたが、EthernetでTCP/IPを用いることによって通信が高速化されるだけでなく、複数機器の接続が容易になる。

力覚フィードバックを行うためには、前述のフォースディスプレイを計算機に接続し、しかるべきソフトウェアを実装しなければならない。本研究では効率的なソフトウェア開発を行うため、プログラムをいくつかのモジュールに分けて、再構成が可能なようにしている。このようなソフトウェアプラットフォームをLHXと呼んでいる。平成9年度はLHXを用いてTCP/IPベースの通信機能を含んだフォースディスプレイ制御用ソフトウェアを開発した。このような共有仮想空間では、2人の操作者は相互に力覚を共有できるため、高度な教示作業を実現することが可能である。そして、平成10年度ではフォースディスプレイを視覚呈示装置と組み合わせ、手術シミュレータという高度な応用事例を通じて本システムの性能評価を行った。その結果、共有仮想空間で2人のユーザが協調作業を行うのに十分な性能が得られたことが明らかになった。
ネフロンのイオン輸送に対するホルモンと薬物との制御協関の細胞機序

(1)近位尿細管の薬物輸送体P-糖蛋白の機能:P-糖蛋白(P-gp))が正常の尿細管に存在して、機能を果たしているかを明らかにするため、この蛋白をノックアウトしたマウス(mdr1a/ab(-)(-))を用いてその機能の解析を試みた。単離潅流したPSTを用いてP-gpの輸送基質であるローダミンの細胞内への取り込みをその蛍光を指標にして顕微蛍光測光を行った。野生型とKOマウスと比較した。前者では取り込みのT_<1/2>が34秒で、抑制薬であるverapamilによって434秒に延長した。後者では、無処置でもT_<1/2>は407秒に延長して、verapamilでさらに延長しなかった。また。ノックアウトマウスにdigoxinを反復投与すると腎組織へのdigoxinの蓄積は野生種と比べ著しく高くなった。このことから正常でも近位尿細管の管腔側膜にP-gp輸送体があり、薬物輸送に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。PKCの刺激薬(PMA),抑制薬(staurosporin, H-7),PI3-kinase抑制薬(wortomannin, LY294002)などを用いて同様の実験により、野生種ではP-gp輸送体を経由する薬物の輸送はPKCおよびPI-3キナーゼのそれぞれ独立に依存する過程であり、ノックアウトマウスではこの過程が欠落していることが明らかにされた。(2)周産期の尿濃縮機構の鳥類型から哺乳類型への変化:周産期のラット腎髄質より経時的にヘンレループと集合管を単離灌流し、水、Na、尿素輸送を詳細に検討するとともに,各種輸送体の発現の変化を追跡した。その結果、胎生期にはヘンレのループは上行脚はNa能動輸送、下行脚は水透過性が泣くNa透過性が高く、集合管の尿素透過性がないなど鳥類の髄質機能を示した。これに対して生後まもなくからヘンレ上行脚殻能動輸送が消失し、Cl選択性のチャネルが出現するとともに、集合管ではバゾプレシン感受性の尿素透過性が出現するなどの哺乳類型の腎髄質機能に急速に移行することが明らかとなった。個体発生は系統発生を繰返すことによって、より高度な尿濃縮機構を獲得することが明らかにされた。また。(1)CS-045の近位尿細管に対する作用インスリンは尿細管に直接作用してNaの再吸収を促進することが知られている。CS-045(troglit azone)はインスリン抵抗性糖尿病に対して用いられるが、使用中に副作用として浮腫が起こることがある。この機序を明らかにするために、まずCS-045の尿細管に対する直接作用を検討した。ウサギの近位尿細管を単離灌流し、血管側に薬物を投与した。尿細管を灌流中に細胞内に電極を穿刺し、膜電位を測定した。浴液の重炭酸イオン濃度を25mMから2.5mMに急速に低下させるとNa-3HCO3共輸送形に活性を反映して、膜電位が脱分極する。CS-045の投与によって、この過分極が増大した。

このことからCS-045は直接尿細管に作用してNa-3HCO3共輸送系を刺激することにより、近位尿細管のNa再吸収を促進することが明らかになった。このような作用が少なくとも一部はこの薬物のNa貯留作用に関連する可能性がある。インスリンとの相互作用に関しては引き続き検討中である。(2)PGE2受容体欠損マウスを用いたホルモン・オータコイドの相互作用プロスタグランディンは尿細管に作用してNa輸送を制御する可能性がある。最近、PGsのすべての受容体がクローニングされ、ノックアウトマウスが作成できるようになった。その腎機能を調べることにより、それら受容体の生理的な機能を明らかにすることが出る。そこでマウスを用いてクリアランス法を開発し、PGE2受容体ノックアウトの尿中Na排泄機能を調べた。さらに、新たに開発されたPGE2受容体拮抗薬を用いて外因性のPGE2に対する反応性を検討した。PGE2ノックアウトマウスは野生種とし比較して明らかに尿中Na排泄、尿量が低下していた。またPGE2によってNa排泄が増加するが、この増加はPGE2受容体拮抗薬によって抑制された。このことから内因性のPGE2がNa排泄に重要な役割を果たしていることが明らかになった。(1)位尿細管の薬物輸送体P-糖蛋白の機能:P-糖蛋白(P-gp)が正常の尿細管に存在して、機能を果たしているかを明らかにするため、この蛋白をノックアウトしたマウス(mdrla/ab(-)(-))を用いてその機能の解析を試みた。単離潅流したPSTを用いてP-gpの輸送基質であるローダミンの細胞内への取り込みをその蛍光を指標にして顕微蛍光測光を行った。野生型とKOマウスと比較した。前者では取り込みのT_<1/2>が34秒で、抑制薬であるverapamilによって434秒に延長した。後者では、無処置でもT_<1/2>は407秒に延長して、verapamilでさらに延長しなかった。また、ノックアウトマウスにdigoxinを反復投与すると腎組織へのdigoxinの蓄積は野生種と比べ著しく高くなった。このことから正常でも近位尿細管の管腔側膜にP-gp輸送体があり、薬物輸送に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。PKCの刺激薬(PMA),抑制薬(staurosporin, H-7), PI3-kinase抑制薬(wortomannin, LY294002)などを用いて同様の実験により、野生種ではP-gp輸送体を経由する薬物の輸送はPKCおよびPI-3キナーゼのそれぞれ独立に依存する過程であり、ノックアウトマウスではこの過程が欠落していることが明らかにされた。(2)周産期の尿濃縮機構の鳥類型から哺乳類型への変化:周産期のラット腎髄質より経時的にヘンレループと集合管を単離灌流し、水、Na、尿素輸送を詳細に検討するとともに、各種輸送体の発現の変化を追跡した。その結果、胎生期にはヘンレのループは上行脚はNa能動輸送、下行脚は水透過性が泣くNa透過性が高く、集合管の尿素透過性がないなど鳥類の髄質機能を示した。これに対して生後まもなくからヘンレ上行脚殻能動輸送が消失し、Cl選択性のチャネルが出現するとともに、集合管ではバゾプレシン感受性の尿素透過性が出現するなどの哺乳類型の腎髄質機能に急速に移行することが明らかとなった。個体発生は系統発生を繰り返すことによって、より高度な尿濃縮機構を獲得することが明らかにされた。
数理生物モデルのパ-システンスと大域的安定性に対する時間遅れの影響

本研究の目的は数理生物学で基本的な概念であるパ-システンスと大域的安定性が、時間遅れの導入によりどのような影響を受けるかを調べるとともに、時間遅れをもった数理生物モデルの解析手法を確立することである。具体的なモデルとして、1.生物の増殖プロセスと物質のリサイクルプロセスに時間遅れを導入したケモスタットモデル。2.伝染病の非感染者が保菌者から感染者に移行するプロセスに時間遅れを考慮した疫学モデル。3.マクロファージが赤血球を消化するための時間遅れを考慮した医学モデル。(平成6年度) :ケモスタットモデルについてその大域的安定性が十分小さな時間遅れに対して保障されること(11の最初の論文)。疫学モデルに関しては総人口が一定ならば、系の大域的安定性が保存される(第2の論文)が示された。(平成7年度) :ケモスタットモデルに関して論文1を改善し、解の一様安定性を調べた(論文3)。疫学モデルについては総人口が一定でない場合を考察し、伝染病が社会に定着する平衡状態に解が収束するための初期データの集合を求めた(論文6)。医学モデルについては解の制御問題を考察した結果を現在投稿中である。(平成8年度) :一般化M関数の性質を用いて非線形の微分・差分不等式を証明し、非線形の遅れ型と中立型の微分・差分方程式系の安定性解析に応用した(論文4と5)。対象となる方程式系は非有界で無限の時間遅れをもち、数理生物学に限らず広い範囲の数理モデルに適用可能なものである。平成6年度の研究目的は積分微分方程式系のパ-システンスと大域的安定性の解析であった。具体的には、1.生物の増殖プロセスと物質のリサイクリングプロセスに時間遅れを導入したケモスタットモデル2.伝染病の非感染者が保菌者から感染者に移行するプロセスに時間遅れの影響を考慮した疫学モデルを取り上げ、系のパ-システンスと大域的安定性に対して時間遅れが与える影響を解析した。ケモスタットモデルに関しては、新たに生物の増殖プロセスを生物学的に妥当な非線形関数を仮定することにより、系の大域的安定性が十分小さな時間遅れに対しては保障されること、また時間遅れの影響を少し増加させても系の局所的安定性は保たれることが示された。(11の最初の論文)。疫学モデルに関しては、系の大域的安定性を保障する解集合を拡張することができた(11の第2の論文)。ケモスタットモデルと疫学モデルにおいて、時間遅れの影響は特定の積分核の関数形を仮定しないで導入された。そのような一般的な積分微分方程式系に対して大域的安定性が証明されたことは評価できる。ケモスタットモデルに関しては、時間遅れを大きくすると系のパ-システンスは保たれていても、平衡点が不安定となり周期解、カオス解が出現することが予想されるが、この点に関しては現在研究中である。疫学モデルの安定条件を系の解集合全体へ拡張することも現在研究中である。また、このモデルにおいては全人口数が一定に保たれているが、この制限をはずした場合の解の挙動の変化に関しても今後研究を進める予定である。本研究の目的は数理生物学で最も基本的な概念であるパ-システンスと大域的安定性に対して、モデルへの時間遅れ導入が与える影響を調べることである。を取り上げる。

(平成6年度):ケモスタットモデルに関してはモデルの大域的安定性が十分小さな時間遅れに対しては保障されること、また時間遅れの影響を少し増加させても局所安定性が保たれることが示された(11の最初の論文).疫学モデルに関しては総人口が一定の場合、系の大域的安定性が保障されることが示された(第2の論文)。(平成7年度):ケモスタットモデルに関しては局所安定性についての前年度の結果を改善し、また解の一様安定性についても調べた(第3の発表予定論文)。疫学モデルについては総人口が一定でない場合を考察し、伝染病が定着する平衡状態に解が収束するための初期データの集合を求めた(第4の発表予定論文)。医学モデルについては解の上限と下限に対する評価を求め制御問題を解いた結果を現在投稿中である。本研究の目的は数理生物学で基本的な概念であるパ-システンスと大域的安定性が、時間遅れの導入によりどのような影響を受けるかを調べるとともに、時間遅れをもった数理生物モデルの解析手法を確立することである。具体的なモデルとして、1.生物の増殖プロセスと物質のリサイクルプロセスに時間遅れを導入したケモスタットモデル。2.伝染病の非感染者が保菌者から感染者に移行するプロセスに時間遅れを考慮した疫学モデル。3.マクロファージが赤血球を消化するための時間遅れを考慮した医学モデル。(平成6年度):ケモスタットモデルについてその大域的安定性が十分小さな時間遅れに対して保証されること(11の最初の論文)。疫学モデルに関しては総人口が一定ならば、系の大域的安定性が保存される(第2の論文)が示された。(平成7年度):ケモスタットモデルに関して論文1を改善し、解の一様安定性を調べた(論文3)。疫学モデルについては総人口が一定でない場合を考察し、伝染病が社会に定着する平衡状態に解が収束するための初期データの集合を求めた(論文6)。医学モデルについては解の制御問題を考察した結果を現在投稿中である。(平成8年度):一般化M関数の性質を用いて非線形の微分・差分不等式を証明し、非線形の遅れ型と中立型の微分・差分方程式系の安定性解析に応用した(論文4と5)。対象となる方程式系は非有界で無限の時間遅れをもち、数理生物学に限らず広い範囲の数理モデルに適用可能なものである。