hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
記号処理言語の新しい評価機構の関する研究

Improving Valueとは,「少しづつ(ある判断基準からみて)改良されていく値の系列」を表現するデータ構造であり,枝苅りに代表される探索問題において不要な探索を回避するのに役立つことが知られている.本研究では,関数型言語をはじめとする「記号処理言語」に関して,Improving Valueを一般化したデータ構造に基づく新たな評価機構の可能性について考察し,以下のような結果を得た.・探索問題だけではなく,無限リストの長さを扱ったり繰り返し計算をおこなうような場面でImproving Valueが有効であることが判明した.ただし,関数型言語における参照透明性などの「良い性質」をいかに保存してImproving Valueを言語に採り入れるか,という問題点があることもわかった.・評価機構としては従来のstrictな評価だけでは不十分で,強strict(従来のstrictに相当する)と弱strictという二段階の評価機構が必要であることが判明した.・本研究費補助金によって購入した計算機を用いて,G-machineと呼ばれる関数型言語の翻訳系を,Inproving Valueを扱うことができるように拡張した.・Improving Valueによる利点を享受するするためには,プログラムに対する静的な変換(前処理)をおこなうことも重要である.本研究では,構成的手法を用いた関数プログラム変換が実行効率の向上に広く貢献できることを示した.Improving Valueとは,「少しづつ(ある判断基準からみて)改良されていく値の系列」を表現するデータ構造であり,枝苅りに代表される探索問題において不要な探索を回避するのに役立つことが知られている.本研究では,関数型言語をはじめとする「記号処理言語」に関して,Improving Valueを一般化したデータ構造に基づく新たな評価機構の可能性について考察し,以下のような結果を得た.・探索問題だけではなく,無限リストの長さを扱ったり繰り返し計算をおこなうような場面でImproving Valueが有効であることが判明した.ただし,関数型言語における参照透明性などの「良い性質」をいかに保存してImproving Valueを言語に採り入れるか,という問題点があることもわかった.・評価機構としては従来のstrictな評価だけでは不十分で,強strict(従来のstrictに相当する)と弱strictという二段階の評価機構が必要であることが判明した.・本研究費補助金によって購入した計算機を用いて,G-machineと呼ばれる関数型言語の翻訳系を,Inproving Valueを扱うことができるように拡張した.・Improving Valueによる利点を享受するするためには,プログラムに対する静的な変換(前処理)をおこなうことも重要である.本研究では,構成的手法を用いた関数プログラム変換が実行効率の向上に広く貢献できることを示した.
日本語教育プログラム評価モデル構築のための「満足度」評価手法に関する研究

15年度は、プログラム評価理論の理解を深める一方で、主にインターネットを使って、マーケティングや政策評価に用いられている満足度の調査手法を検索した。その結果、満足度評価ではアンケート調査による直接的な質問が主流と見られるが、満足度と重要度を調査して、そこから改善へのニーズ情報をつかむ手法も日本でかなり定着していることがわかった。この方法を、筆者が責任者をつとめる夏期集中日本語教育プログラムで実施してみたその結果、改善などのニーズは見えてくるが、この手法での質問だけでは信用性が低く、別の手法との組み合わせによるトライアンギュレーションが重要であることもわかってきた。16年度は、まず『大学教育学会誌』で、「プログラム評価」の基本概要をまとめ、夏期集中日本語教育プログラムでの評価事例を考察した論文を発表した。次に、2003年に行った重要度・満足度評価の概要を、日本工学教育協会大会で発表した。この発表では、メリットとして、分析方法が簡単であることと、改善が必要な項目の優先順位が明確になり説得力があること、デメリットとして、各項目を二つの観点から判定するために回答に手間がかかること、そして改善項目の優先順位はわかるが不満の内容やその理由は別の手法で調べる必要があることを示した。それから、論文「自己評価票を利用した日本語教育プログラム満足度評価」を発表した。この自己評価票は、プログラムの開始時と終了時に、留学生自身が各自の日本語および日本文化・社会理解の程度を自己判定し、その伸びの程度を踏まえて、満足したかどうかを尋ねるものである。この手法では、単に「満足だったか」を尋ねるだけでなく、彼らが実感する能力の伸びのようすを明らかにすることができるので、満足の様子を多面的に描き出すことが可能となった。今年度は、米国プログラム評価学会のワークショップに参加してプログラム評価理論の理解を深める一方で、主にインターネットを使って、評価コンサルタントビジネスや自治体での政策評価に用いられている満足度の調査手法を検索した。さらに、この手法については、発案者がまだ特定できていないが、ルーツは1980年代の米国での心理学研究にあることが少しわかってきた。また、欧米でのプログラム評価報告例から、主に社会プログラムなどで用いられているClient Satisfaction Questionnaire (Williams & Wilkins, 1995)のコピーを入手できた。これは、プログラムで提供されるサービスについての多面的な質問に対して、回答者が4段階でレイティングをするチェックリスト形式である。このチェックリストの質問項目の構成をもう少し検討すると、筆者が必要とする形の満足度評価に活用できると思われる。一方、筆者が責任者をつとめる夏期集中日本語教育プログラムでの評価において、これまでのアンケート調査の質問に、先の自治体などで用いられている満足度と重要度を調査する手法での質問を加えてみた。その結果、確かに改善などのニーズは見えてくるが、この手法での質問だけでは信用性が低く、別の手法との組み合わせによるトライアンギュレーションが重要であることもわかってきた。さらに、このテーマで扱う「満足度」そのものについて、それが回答者のどのような心理面あるいは認知面での反応なのかを考察することが必要であることも再認識させられた。次年度は、この点をもう少し掘り下げて検討する。今年度は、これまでの研究の成果を対外的に発表することに取り組んだ。まず、『大学教育学会誌』で、「プログラム評価」の基本概要をまとめ、筆者が実際に行った夏期集中日本語教育プログラムでの評価の事例を考察した論文を発表した。ここでは、プログラム評価の体系的な構造を説明し、事例では、留学生の日本語能力や日本文化・社会の理解能力の向上に対する満足度の評価を含むプログラム評価のプロセスを描き出した。

次に、評価コンサルタントビジネスなどで用いられている満足度と重要度を合わせて調査する手法を用いて、筆者が2003年に行った重要度・満足度評価の概要を、日本工学教育協会大会で発表した。この発表では、用いた手法のメリットとデメリットを明らかにできた。まず、メリットは、分析方法が簡単であることと、改善が必要な項目の優先順位が明確になり説得力があることである。デメリットは、各回答項目を重要度と満足度の二つの観点から判定するために、回答に手間がかかること、そして改善項目の優先順位はわかるが、不満の内容やその理由は別の手法で調べる必要があることである。それから、論文「自己評価票を利用した日本語教育プログラム満足度評価」を発表した。この自己評価票は、プログラムの開始時と終了時に、留学生自身が各自の日本語および日本文化・社会理解の程度を自己判定し、その伸びの程度を踏まえて、満足したかどうかを尋ねるものである。さらに、プログラムに何を期待して参加したか、どのような点が不満であったかなどについても質問する。この手法では、単に「満足だったか」を尋ねるだけでなく、「満足」を取り巻く留学生自身の当初の期待や、彼らが実感する能力の伸びのようすを明らかにすることができるので、満足の様子を多面的に描き出すことが可能となった。
ホスホリパーゼＡ２の新規な生理機能の解析

(1)麹菌の持つ2つの分泌型PLA2のうちsPlaBが予想外にもPLA1活性を持つことを明らかにした。(2)細胞質型PLA2様タンパク質であるAoPlaAがホスファチジルエタノールアミンを特異的に分解すること、予想活性中心残基のアラニン置換体では活性が失われることを明らかにした。(3) PC12細胞において神経栄養因子NGFによるMAPKのリン酸化(活性化)がリゾホスファチジルコリンの添加で亢進すること、またグループX PLA2でも同様の作用が認められることを見出した。その原因がNGF受容体TrkAの活性化亢進によるものであること、TrkAの細胞外ドメインが関与することなどを明らかにした。課題1麹菌におけるPLA2の生理機能の解析1)麹菌細胞質型ホスホリパーゼA2(cPLA2)様遺伝子AoplaA過剰発現株の表現型解析AoplaA遺伝子をα-アミラーゼ遺伝子(amyB)プロモーターの下流に連結し、麹菌で高発現させたところ、特に低温条件下(16°C)での生育が遅延することを見出した。AoPlaAの活性中心と予想されるSer266(ヒトcPLA2αのSer228に相当)をAlaに置換した変異型AoplaAを高発現する株では、その生育はAoplaAを高発現しない親株と同程度であった。このことから、AoplaA高発現株の生育遅延がAoPlaAの酵素活性が過剰に上昇したためであることが強く示唆された。2)麹菌カルシウム非依存性PLA2(iPLA2)の解析麹菌(および糸状菌)iPLA2についてはこれまで全く解析が行われていない。そこで、まず相同性検索から見出された麹菌iPLA2相同配列について、5'-および3'-RACE解析を行い、転写および推定ORF領域を確定した。続いて全長cDNAの取得を行い、N末端およびC末端にEGFPを連結した融合タンパク質の局在を解析した。その結果、両タンパク質とも細胞質に局在し、部分的に細胞膜に集積する様子が観察された。課題2神経栄養因子とリゾリン脂質の協調的作用神経栄養因子NGFをPC12細胞に与えると細胞内シグナル伝達系が活性化してMAPKの活性化が誘導されるが、リゾホスファチジルコリン(LPC)が共存するとそれが顕著に亢進するという現象を見出した。LPC以外のリゾリン脂質についても調べたところ、MAPK活性化の亢進はLPCにのみ見出された。一方、チロシンキナーゼ型受容体を持つNGF以外の細胞増殖・栄養因子である冗費増殖因子EGFやインスリン様増殖因子IGF-1などではLPCとの協調的作用は認められなかった。課題1麹菌の持つ2つの分泌型PLA2 (sPLA2)であるsPlaA、sPlaB、および細胞質型PLA2 (cPLA2)様タンパク質であるAoPlaAの酵素学的性質を解析した。1-パルミトイル-2-[14C]オレオイルホスファチジルコリン(PC)を基質に用いた反応産物を薄層クロマトグラフィーで解析したところ、sPlaAではPLA2活性が確認されたが、sPlaBを用いた場合、予想外にも2-[14C]オレオイルリゾPCと考えられるスポットが検出され、sPlaBがPLA2ではなく、PLA1活性を持つことが示唆された。確認のため、マススペクトロメトリーを用いた解析を行ったところ、1-パルミトイル-2-オレオイルPCと反応させた場合、sPlaBからは2-オレオイルリゾPCのピークが検出され、上記の結果が確かめられた。以上の結果から、sPlaBはsPLA2様の配列を持つにもかかわらず、PLA1であることが確認された。AoPlaAタンパク質についても大腸菌での生産ののち、精製してその酵素学的性質を調べた。その結果、PCに対しては活性が認められなかったが、ホスファチジルエタノールアミン(PE)に対してPLA2活性を持つことが確認された。また、動物cPLA2において活性中心であることが示されている残基をアラニンに置換した変異体ではPEに対する活性は認められず、AoPlaAが動物cPLA2と同様の触媒機構によりPEを分解することが明らかとなった。課題2リゾホスファチジルコリン(LPC)による、神経成長因子(NGF)によるMAPキナーゼ(MAPK)のリン酸化を増強し、その増強効果はNGFの受容体であるTrkAの細胞外ドメインを介したものであることが分かっている。COS1細胞から精製したマウス由来sPLA2-IB、IIA、VおよびXの添加効果を検討したところ、sPLA2-Xの添加によりPC12細胞のMAPKリン酸化の増強が観察された。課題1麹菌細胞質型ホスホ

リパーゼA2(cPLA2)様遺伝子AoplaA過剰発現株の表現型解析前年度の結果から、野生型AoPlaAを高発現する麹菌株はコントロール株に比べて生育が遅延すること、予想活性中心の変異であるSer266Ala置換型AoPlaAの高発現では生育の遅延を引き起こさないことが分かった。これらのタンパク質の局在をEGFPとの融合タンパク質を用いて調べたところ、両者ともミトコンドリアへの局在が観察された。また、タンパク質量を抗GFP抗体を用いて調べたところ、両者に差はなかった。従ってSer266Ala置換型AoPlaAの高発現が生育遅延を引き起こさないのは、このタンパク質が誤局在したり発現レベルが低いためではなく、酵素活性を持たないためであること、即ちAoplaA高発現株の生育遅延がAoPlaAの酵素活性によって基質が過剰に分解されためであることが強く示唆された。課題2神経栄養因子とリゾリン脂質の協調的作用前年度に引き続き、リゾホスファチジルコリン(LPC)が神経栄養因子NGFによって引き起こされるMAPKの活性化を亢進する現象の解析を行った。NGFの下流ではMAPK以外にAktの活性化(リン酸化)も誘導されるが、LPCはこの過程も増強した。LPCがどの段階に作用するかをMAPKの上流因子について調べたところ、LPCによってNGFの受容体であるTrkAの活性化が亢進することが分かった。一方、LPCは上皮増殖因子EGFによるEGF受容体の活性化やインスリン様増殖因子によるその受容体の活性化には作用しなかった。続いてTrkAとEGF受容体のキメラタンパク質を異種発現させた細胞を用いた解析を行い、LPCがTrkAの細胞外ドメインを介してそのNGFによる活性化を増強することが分かった。課題1では、予定していた変異遺伝子の作製、麹菌形質転換体の取得に成功し、推定酵素活性中心を変異させると生育遅延という表現型を示さなくなることがわかり、予想通り酵素活性の過剰発現が生育遅延の原因であることがわかった。また、iPLA2相同配列の取得に成功し、その機能解析に着手した。課題2では、解析している現象がNGF経路とLPCに特異的なものであることがわかり、次年度以降の研究の方向性決定に関する重要な手がかりが得られた。25年度が最終年度であるため、記入しない。課題1では、予定していた活性中心変異タンパク質の局在解析やウエスタンブロット解析を行い、変異タンパク質もミトコンドリアに局在すること、発現量が野生型と同程度であることが明らかとなった。これらの結果から、AoPlaAタンパク質の高発現による基質の過剰な分解が生育遅延の原因であること、即ちAoPlaAがミトコンドリアのリン脂質に作用してその機能に重要な役割を果たしているとの示唆が得られた。課題2では、LPCの作用がNGF-TrkA経路に特異的なものであることがわかったが、それがTrkAの特定の領域を介したものであることが示され、LPCとTrkA細胞外ドメインとの機能的相互作用が強く示唆された。これはTrkAの活性制御における新規な知見であり、今後より詳細に解析すべき価値のある課題であると考えられた。特段の変更は必要ないので、計画通り研究を遂行する予定である。
オウィディウスにおけるギリシア神話の受容と変容

本年度は、ギリシア神話を題材とするオウィディウスの作品のうち、『名高き女たちの手紙』と『変身物語』の研究に取り組んだ。『名高き女たちの手紙』については、「手紙の書き手の「意図・態度・心理」」を解釈の軸とし、これまでの研究を総括した。具体的には、第4歌については「パイドラーの神々(ユッピテル、ウェヌス、ディアーナ)及び自らの祖先への意識」がどのように「ヒッポリュトスを説得する」という手紙の中で作用しているか、ということを、第9歌については、「デーイアネイラの「リフレイン」に至る意識」がどのようなものであるか、ということを、第12歌については、"flamma""Medea"といった手紙中のキーワードがメーデイアの恋心と復讐心をどのように反映しているか、ということを、第13歌については「像」も「霊」も意味する"imago"という言葉がラーオダメイアの「夫が無事生きて帰ってきて欲しい」という心理を反映するに際しどのように表現されているか、ということを分析し、博士学位論文の執筆を進めた。これらの研究の途中経過については、京都大学西洋古典研究会例会、大阪大学文学研究科共同研究会にて発表し、研究内容を精緻化させた。『変身物語』については、オウィディウスのadynatonという修辞技法を軸に解釈を進め、とりわけ第2巻におけるバットス石化のエピソードについて、無理のない形で導入された、バットスのadynatonを用いた誓言の台詞が、石化という罰の必然性を生じさせていることを指摘した。これについてはギリシア・ローマ神話学研究会第5回講演・研究発表会で口頭発表し、論文として大阪大学大学院文学研究科共同研究報告書に寄稿した。本研究は、オウィディウスの作品の神話を題材とする詩作の特質を明らかにすることを目指すものである。本年度は、ギリシア神話の登場人物の手紙という形式の詩である『名高き女たちの手紙』を主要な考察対象とし、邦訳を作成しながら研究を進めた。第13歌「ラーオダメイアからプローテシラーオスの手紙」に関して、作中の「夢」と「像」のモチーフについて手紙の書き手であるラーオダメイアの視点からの分析を加え、これら両モチーフが夫プローテシラーオスの生死への彼女のアンビヴァレントな心理を描写するのに巧みに用いられていることを示した。この研究成果ついては京都大学西洋古典研究会例会・日本西洋古典学会第61回大会で口頭発表し、論文として『西洋古典学研究』第59号に発表した。また第10歌「アリアドネーからテーセウスへの手紙」に関して、テクスト上問題となっている箇所について検討を加え、W写本に基づく読みを支持するための新たな知見を示した。この研究成果については第9回フィロロギカ研究集会で口頭発表し、論文として『フィロロギカ-古典文献学のために』第6号に投稿中である。また第12歌「メーデイアからイアーソーンへの手紙」に関して、「炎」についての表現が「恋する乙女」としてのメーデイアと「復讐の魔女」としてのメーデイアを巧みに結びつけていることを示した。この研究成果についてはギリシア・ローマ神話学研究会第4回講演・研究発表会で口頭発表し、論文として大阪大学大学院文学研究科共同研究報告書に寄稿した。
敗血症患者の脾臓マクロファージをターゲットとした、新規核酸医薬開発

敗血症は致死率が高く、また従来からの補液による循環の維持、抗生剤治療を超える治療法の開発が遅れ、救命率の改善が停滞している疾患である。敗血症の病態を見直し、新しい切り口からの治療法開発が望まれる状況にあるが、我々はかねてより、敗血症におけるToll like receptor (TLR)を介したNF-kBの活性化に着目しており、このシグナルを負に抑制する治療法開発に取り組んできた。我々は昨今、同経路を抑制するのに最も適した因子として、miR-146aを選定し、その発現Plasmidと、Polyethyleneimine(PEI)を共投与することで、脾臓マクロファージに選択的にmiR-146aを発現させ、サイトカインストームを抑制し、マウス敗血症モデルにおける生存率の改善に成功し、当該年1月に米国科学雑誌に成果を報告した。敗血症治療の新しい方法論として、miRNAを用いた核酸医薬の可能性が示唆されることとなったが、miR-146a発現Plasmidを使用するため、生体内に遺伝子導入される結果となり、臨床応用へのハードルは高い。現在の核酸医薬の主流は、siRNAやアンチセンスを用いた遺伝子導入を要さないものである。今回我々は、天然型のmiRNAそのものを利用する形で、PEIなどのドラッグデリバリーシステムを用いて投与する方法と、miRNAそのもののRNase耐性を高め、より生体内で安定化させた人工核酸で作成し治療に用いる2つの方向性を打ち立てている。昨今では新規治療薬として、MSCやiPS細胞といった細胞治療と、今回のような核酸医薬の開発が進められているが、後者はより安価に合成でき、核内の遺伝情報や蛋白刺激によるアレルギー反応が少ないと考えられ、大きな期待が持たれている。敗血症という致死率の高い疾患においてこそ、その真価が試されるものと考えられる。進捗状況として、まず第一に今回の治療法開発の基礎的根幹に関わる、miR-146a発現plasmidとPEIの複合体をマウス投与した際に、脾臓マクロファージに主に取り込まれ、敗血症刺激に関わる2次的なサイトカインストームを有意に抑制し得るといった学術的成果を、本年1月に米国科学雑誌に報告することが出来た。次にその治療法に関して、plasmidを使わない方法へ改変させるためのストラテジーとして、天然型miR-146aをPEIをドラッグデリバリーシステムとして投与する方法を進めている。この方法に関しても、全身投与する方法と、治療ターゲットである脾臓に直接注射、投与する方法を試している。現在までに、脾臓直接注射することにより、全身投与するよりも、肺、肝臓、心臓など多臓器に取り込まれることなく、高い割合でCD11b陽性細胞(主にマクロファージ)に取り込まれることを見出している。脾臓直接注射による術侵襲も高くはなく、忍容性が高い。現在主に天然型miRANをPEIをドラッグデリバリーとして用いて、脾臓投与する動物実験を、敗血症モデルとして汎用されている盲腸結紮穿孔モデルを用いて検証している。治療後の生存率、臓器障害、血中サイトカインレベルを評価項目として挙げている。一方、人工核酸を用いる研究に関しては、名古屋大学工学部分子生命科学講座、浅沼浩之教授のもとセリノールを主鎖骨格としたSNA (Serinol Nucleic Acid)の効果をin vitroの系を用いて検証している。天然型miRNAを用いる実験に関しては、RNase耐性を付与する必要があり、ドラッグデリバリーの選択、及び投与経路の選定の2つを中心に検証を重ねていく。ドラッグデリバリーに関しては、すでに我々が報告し、使用実績のあるPEIを用いる方法で実験を進めているが、PEI自体が免疫原性を持つとの報告もある。PEIと天然型miRNA146aを、経静脈的全身投与、脾臓直接投与の2つに関し、基礎データの収集を進め、万一PEIによると思われる、期待しない免疫副反応が生じた場合は、リポソームカプセルをデリバリーに用いる方向で調整している。リポソームカプセルは、すでに抗菌薬等で臨床応用されており、新たに動物実験を通して、敗血症下における薬物動態の詳細を検証する予定である。一方人工核酸を用いる実験においては、in vitroの基礎実験データを更に蓄積する方針である。具体的には、miR-146aのどの部分の配列をSNAに置き換えるかによって、RNase耐性に変化が生じるとともに、RNAi効果にも変動が見られる。様々な改変を加えた人工核酸型miRNA146aを用意し、in vitroの系において、RAW cellにトランスフェクションさせ、LPS刺激に対する炎症性サイトカインの分泌抑制、NF-kBの活性化抑制効果を中心にデータを収集し、最適化したSNA修飾型miR-146aを選定した後に、動物実験へと移る予定である。

我々は昨今、同経路を抑制するのに最も適した因子として、miR-146aを選定し、その発現Plasmidと、Polyethyleneimine(PEI)を共投与することで、脾臓マクロファージに選択的にmiR-146aを発現させ、サイトカインストームを抑制し、マウス敗血症モデルにおける生存率の改善に成功し、当該年1月に米国科学雑誌に成果を報告した。敗血症治療の新しい方法論として、miRNAを用いた核酸医薬の可能性が示唆されることとなったが、miR-146a発現Plasmidを使用するため、生体内に遺伝子導入される結果となり、臨床応用へのハードルは高い。現在の核酸医薬の主流は、siRNAやアンチセンスを用いた遺伝子導入を要さないものである。今回我々は、天然型のmiRNAそのものを利用する形で、PEIなどのドラッグデリバリーシステムを用いて投与する方法と、miRNAそのもののRNase耐性を高め、より生体内で安定化させた人工核酸で作成し治療に用いる2つの方向性を打ち立てている。昨今では新規治療薬として、MSCやiPS細胞といった細胞治療と、今回のような核酸医薬の開発が進められているが、後者はより安価に合成でき、核内の遺伝情報や蛋白刺激によるアレルギー反応が少ないと考えられ、大きな期待が持たれている。敗血症という致死率の高い疾患においてこそ、その真価が試されるものと考えられる。進捗状況として、まず第一に今回の治療法開発の基礎的根幹に関わる、miR-146a発現plasmidとPEIの複合体をマウス投与した際に、脾臓マクロファージに主に取り込まれ、敗血症刺激に関わる2次的なサイトカインストームを有意に抑制し得るといった学術的成果を、本年1月に米国科学雑誌に報告することが出来た。次にその治療法に関して、plasmidを使わない方法へ改変させるためのストラテジーとして、天然型miR-146aをPEIをドラッグデリバリーシステムとして投与する方法を進めている。この方法に関しても、全身投与する方法と、治療ターゲットである脾臓に直接注射、投与する方法を試している。現在までに、脾臓直接注射することにより、全身投与するよりも、肺、肝臓、心臓など多臓器に取り込まれることなく、高い割合でCD11b陽性細胞(主にマクロファージ)に取り込まれることを見出している。脾臓直接注射による術侵襲も高くはなく、忍容性が高い。現在主に天然型miRANをPEIをドラッグデリバリーとして用いて、脾臓投与する動物実験を、敗血症モデルとして汎用されている盲腸結紮穿孔モデルを用いて検証している。治療後の生存率、臓器障害、血中サイトカインレベルを評価項目として挙げている。一方、人工核酸を用いる研究に関しては、名古屋大学工学部分子生命科学講座、浅沼浩之教授のもとセリノールを主鎖骨格としたSNA (Serinol Nucleic Acid)の効果をin vitroの系を用いて検証している。天然型miRNAを用いる実験に関しては、RNase耐性を付与する必要があり、ドラッグデリバリーの選択、及び投与経路の選定の2つを中心に検証を重ねていく。ドラッグデリバリーに関しては、すでに我々が報告し、使用実績のあるPEIを用いる方法で実験を進めているが、PEI自体が免疫原性を持つとの報告もある。PEIと天然型miRNA146aを、経静脈的全身投与、脾臓直接投与の2つに関し、基礎データの収集を進め、万一PEIによると思われる、期待しない免疫副反応が生じた場合は、リポソームカプセルをデリバリーに用いる方向で調整している。
二次リンパ組織の時空間的構築におけるリンフォトキシンシグナルの役割についての研究

胎児期マウスのパイエル板やリンパ節の原基において、Lin-/IL-7Rα+/integrin α4β7+細胞とVCAM-1+ICAM-1+の間質細胞との相互作用がリンパ球などの構成細胞の誘導と適切な配置をつかさどることは従前の研究によって明らかとなっていた。この過程におけるリンフォトキシンシグナルの役割を明らかにするために、以下の研究を行った。1.リンフォトキシンシグナルの阻害タンパクをマウスに投与したところ、胎児期および生後3日までのマウスではパイエル板の形成が完全に阻害されたが、生後4日目では部位特異的な阻害を認めた。また生後7日目以降では阻害を認めなかった。一方、リンパ節には特に影響を認めなかった。このことから、パイエル板のリンフォトキシンシグナルは生後1週間以内に質的、量的に変動することが考えられた。2.リンフォトキシンシグナルとRANKシグナルを同時に阻害すると、生後4日目でパイエル板の形成をほぼ完全に阻害することができたが、生後7日目では影響なかった。このことから、RANK-TRANCEシグナルがパイエル板の発生過程においてリンフォトキシンシグナルと相補的に作用することが示唆された。3.フローサイトメーターによってパイエル板および腹腔リンパ節から単離されたLin-/IL-7Rα+/integrinα4β7+細胞がTRANCEを発現することを見出した。また、VCAM-1+ICAM-1+細胞でのTRANCEの発現を検討したところ、腹腔リンパ節ではこの細胞にTRANCEの発現が認められたが、パイエル板では認めなかった。このことから、RANKシグナルを司る細胞群にパイエル板とリンパ節で差があり、それがそれぞれの臓器の特異的な発生過程と相関することが示唆された。
PAC学習の論理

PAC学習を論理学の意味論の枠組みで解釈することに成功した。本研究は、当初、研究の方向は研究代表者が定義したLCM realizability interpretationにおける学習アルゴリズムを確率的かつ計算複雑度論的にすることにより、PAC学習の論理を確立するということであったが、このアプローチは失敗し、また、それに代わるもとして考えた、冠頭標準形に限ったLCMゲーム意味論に元ずく方法も失敗した。しかし、平成18年度の他の科学研究費補助金による研究(分担者)のために開発した構成的含意(constructive implication)の多人数プレヤーgame site semanticsによりPAC学習を解釈することが可能であることを発見した。これにより研究は一気に進んだ。このゲーム意味論は、従来のゲーム意味論と異なり、プレイヤーが複数存在し、あるプレイヤーは、ゲームBをプレイする最中にチューターと呼ばれる、対抗者とは異なる(異なっても良い)第3者と補助的なゲームAを行い、そのゲームAの知識を利用して、ゲームBのゲームを行ってよいとする。この際にゲームAへの参照は、有限回に限らなくてはいけない。これはAを千日手に持ち込むことにより、本来のゲームBでの敗北を忌避することを許さないためである。つまり、プレーヤーは有限回だけチューターと呼ばれる「オラクル」を参照できることになる。これをPAC学習の「オラクル」に対応させるのである。今までのアプローチで失敗したのは、このオラクルと、学習後のプログラムの確率的正当性を測るために使われるクエリーを自然に分離できなかったからである。しかし、このgame site semanticsでは、この二つが自然に分離されている。この二つのプレイヤーが、そのストラテジーをPAC学習の前提として与えられる確率分布にしたがって計算すると考えれば、PAC学習は、「有限個のサンプルを与える排中律がただしければ、与えられたII02述語は正しい」という形の命題として記述可能である、また、その逆も正しい。この枠組はPAC学習に限らず、クエリが存在する学習やinteractiveな計算フレームワークすべてに適用可能であると思われる。初年度は、近似概念がない場合のPAC学習の理論に対応する論理を、Halpernなどの確率論理を援用して構築することが主な目的であった。しかし、研究開始後に、最近、得られた極限計算可能数学のゲーム理論的解釈を、確率が存在する場合の論理の構築に使うという新しいアイデアを得た。極限計算可能数学の解釈は、Kleeneのrealizability interpretationを利用して与えられるが、最近、Berardi, Coquand, Hayashiにより、これと同値な、いわゆるGTS(Game Theoretic Semantics of Logic)が定義できることが発見された。Lorenzen, HintikkaなどのGTS of Logicでは、必勝法の存在がTarski semanticsにおける真と一致するが、この必勝法を、完全な必勝法ではなく、確率的な必勝法に置き換えるのである。これにより、ある確率で正しい解を学習するという論理の概念が容易に、かつ、極めて自然に定義できることとなった。ただし、一方で、この概念が全く意味論的であることから、syntacticalな特徴付けが、未だできていないという欠点を持つこととなった。また、もう一つの問題点として、多項式時間的な必勝法の概念が、未だ定義できていないという点も問題である。また、懸案であり、平成17年度からの研究の中心の予定である、解の近似に関しては、この必勝法をもちいる方法でのゲーム・ツリー(ストラテジー・ツリー)におけるトライ・アンド・エラーの収束の概念が導入できたため、この方向で考えるというアイデアを得た。ゲームにはHintikkaの用語で言えば、NatureとMyselfというplayersがあるが、PAC学習のORACLE(f, D)をNature,確率的な学習者をMyselfと考えるのである。これにより、最初の計画と異なり、一息に近似が存在する場合の論理の意味論を構築できる可能性がでてきている。当初、研究の方向は研究代表者が定義したLCM realizability interpretationにおける学習アルゴリズムを確率的かつ計算複雑度論的にすることにより、PAC学習の論理を確立するということであった。しかしながら、この方向ではPAC学習の理論をLCM意味論の中に取り込むことがうまくできず、研究はうまく進まないでいた。昨年度は、当初の枠組みであったLCM realizability interpretationを捨て、Berardi, Coquand, Hayashiによって発見されたLCMのGame意味論を枠組みとすることにより、新たな方向性を探った。この枠組では、当初LCMのrealizability interpretationのrealizerに対応する、winning strategyを確率的かつ計算複雑度論的に限定することによりPAC学習をLCMに取り込むことを考えていたが、このアプローチでも思うような成果を上げることができなかった。このため"realizability = strategy"をPAC的にするというアプローチを抜本的に再考察した結果、大きな見落としがあることが分かった。すなわち、「PAC学習における推定は関数であるが、LCMにおける推定は任意の離散値である」という事実である。これはLCMの特徴であったが、この見方を強く意識しすぎたのが現在までの失敗の原因らしいことが判明した。PAC学習は、いわばstrategyを学習しているのである。この発見により、LCM game意味論のstabilizedな値以後のstrategyを推定としても捉えるという従来のLCMにはない枠組みで考察するとPAC学習をLCM意味論に取り込める可能性が大きいことがわかり、この方向で研究を進めている。当初は意味論は自明と予想したため、構文論を中心とする研究計画だったが、実は意味論が自明ではなかったわけである。残り1年は、このアイデアに元ずくPAC学習のLCMゲーム意味論の構築を目指す。

PAC学習を論理学の意味論の枠組みで解釈することに成功した。本研究は、当初、研究の方向は研究代表者が定義したLCM realizability interpretationにおける学習アルゴリズムを確率的かつ計算複雑度論的にすることにより、PAC学習の論理を確立するということであったが、このアプローチは失敗し、また、それに代わるもとして考えた、冠頭標準形に限ったLCMゲーム意味論に元ずく方法も失敗した。しかし、平成18年度の他の科学研究費補助金による研究(分担者)のために開発した構成的含意(constructive implication)の多人数プレヤーgame site semanticsによりPAC学習を解釈することが可能であることを発見した。これにより研究は一気に進んだ。このゲーム意味論は、従来のゲーム意味論と異なり、プレイヤーが複数存在し、あるプレイヤーは、ゲームBをプレイする最中にチューターと呼ばれる、対抗者とは異なる(異なっても良い)第3者と補助的なゲームAを行い、そのゲームAの知識を利用して、ゲームBのゲームを行ってよいとする。この際にゲームAへの参照は、有限回に限らなくてはいけない。これはAを千日手に持ち込むことにより、本来のゲームBでの敗北を忌避することを許さないためである。つまり、プレーヤーは有限回だけチューターと呼ばれる「オラクル」を参照できることになる。これをPAC学習の「オラクル」に対応させるのである。今までのアプローチで失敗したのは、このオラクルと、学習後のプログラムの確率的正当性を測るために使われるクエリーを自然に分離できなかったからである。しかし、このgame site semanticsでは、この二つが自然に分離されている。この二つのプレイヤーが、そのストラテジーをPAC学習の前提として与えられる確率分布にしたがって計算すると考えれば、PAC学習は、「有限個のサンプルを与える排中律がただしければ、与えられたII02述語は正しい」という形の命題として記述可能である、また、その逆も正しい。この枠組はPAC学習に限らず、クエリが存在する学習やinteractiveな計算フレームワークすべてに適用可能であると思われる。
安定性・環境性・経済性を共立する電力需給マネジメント技法の創案

本研究は,特に再生可能エネルギー利用電源(RE電源)などに起因する不確実さへの対処方策を重視して,需給安定性,環境性ならびに経済性を高い次元で共立する需給マネジメント技法を創案すると共に,実験と計算機シミュレーションの両面からその有用性を実証することを目的とした取り組みである。現行の需給運用方式でRE電源をどこまで活用できるのか,更なる活用にはどのような要素がどれだけ必要になり得るのかを数理的制約充足性の見地から明らかにすることで,合理的な電源運用,RE電源・電力貯蔵装置導入戦略を見出すと共に,確定的アプローチや確率的アプローチを適切に組み込んだ新しい需給マネジメント技法を創案・検証を行ってきた。応募時の計画は,平成28年度は需給マネジメントの試作技法の構築,平成29年度以降は試作技法のマイクログリッドシミュレータへの実装,現状で実現し得る最良の需給マネジメントの探求から次世代需給マネジメント手法の創案・実証であり,当初の計画通りに研究を遂行できたと考えている。これらの成果は,国内会議(電気学会電力・エネルギー部門大会,電気学会全国大会など),国際会議(International Conference on Electrical Engineering,International Workshop on Power Engineering in Remote Islandなど)にて発表すると共に,学術雑誌(電気学会電子・情報・システム部門誌,Journal of International Council on Electrical Engineeringなど)に投稿するなどして積極的な公開に努めた。これらから,本研究の目的を達成できたと考えている。平成28年度は国内会議にて3件の成果を発表し,学術雑誌に1件の成果が掲載された。平成29年度は国内会議にて7件,国際会議にて6件の成果を発表した。平成30年度は国内会議にて4件,国際会議にて3件,学術雑誌に3件の成果が掲載された。本研究は,現行の需給運用方式で再生可能エネルギー利用電源(RE電源)をどこまで活用できるのか,更なる活用にはどのような要素がどれだけ必要になり得るのかを数理的制約充足性の見地から明らかにすることで,合理的な電源運用,RE電源・電力貯蔵装置導入戦略を見出すと共に,計算機シミュレーション,実験の両側面からの検証を含めて,確定的アプローチや確率的アプローチを適切に組み込んだ新しい需給マネジメント技法を創案することを目的とする。平成28年度は,現有技術による対象問題の特徴分析,一般的な解法の運用計画探索性能の評価,現有技術を拡張・改良した需給マネジメント試作技法の構築を中心として行った。また,RE電源などによって生ずる不確実さの適切な扱い方,電力自由化等の新たな要素の影響などについての検討も行った。さらに,平成29年度実施予定であった,試作技法のマイクログリッドシミュレータへの実装についても検討を行い,見通しを立てるまでに至った。平成28年度は,(1)現有技術による対象問題の特徴分析,(2)一般的な解法の運用計画探索性能の評価,(3)現有技術を拡張・改良した需給マネジメント試作技法の構築を実施予定であった。現在,これら三つは予定通りに進行しており,さらに,平成29年度実施予定の(4)シミュレータへの試作技法の実装,(5)実験と計算機シミュレーションによる比較・検討に着手している。各段階で得られた研究成果の発表も行っており,研究はおおむね順調に進展していると判断した。本研究は,合理的な電源運用,RE電源ならびに電力貯蔵装置導入戦略を見い出すと共に,計算機シミュレーション,マイクログリッドシミュレータを用いた実験の両側面からの検証を含めて,確定的アプローチや確率的アプローチを適切に組み込んだ新しい需給マネジメント技法を創案することを目的とする。平成29年度は,試作技法のマイクログリッドシミュレータへの実装を行い,需給マネジメント技法で考慮すべき実運用上の制約,問題点を検討した。また,検討結果を元に,確定的アプローチと確率的アプローチを組み合わせ,試作技法を拡張・改良した。これらの成果として,International Conference on Electrical Engineering 2017 (China)にて4件,平成29年電気学会電力・エネルギー部門大会(東京)にて2件,平成29年電気学会電力技術・電力系統技術合同研究会(北海道)にて2件,平成29年電気学会スマートファシリティ/システム合同研究会(東京)にて1件,International Workshop on Power Engineering in Remote Island (Okinawa)にて2件平成30年電気学会全国大会(福岡)にて2件の研究発表を行い,高い評価を受けた。また,Journal of International Council on Electrical Engineering (JICEE)に2件の論文が採択され,現在掲載準備をしている。平成29年度以降の研究計画は,1)シミュレータへの試作技法の実装,2)実験と計算機シミュレーションによる比較・検討,3)現状で実現し得る最良の需給マネジメントの探求,4)次世代需給マネジメント技法の創案・実証であった。この内,1),2),3)を平成29年度段階で実施し,現在は4)の検討に着手している。研究実績の概要にも示した通り,各段階で得られた研究成果の発表も行っており,研究はおおむね順調に進展しているものと判断した。

現行の需給運用方式でRE電源をどこまで活用できるのか,更なる活用にはどのような要素がどれだけ必要になり得るのかを数理的制約充足性の見地から明らかにすることで,合理的な電源運用,RE電源・電力貯蔵装置導入戦略を見出すと共に,確定的アプローチや確率的アプローチを適切に組み込んだ新しい需給マネジメント技法を創案・検証を行ってきた。応募時の計画は,平成28年度は需給マネジメントの試作技法の構築,平成29年度以降は試作技法のマイクログリッドシミュレータへの実装,現状で実現し得る最良の需給マネジメントの探求から次世代需給マネジメント手法の創案・実証であり,当初の計画通りに研究を遂行できたと考えている。これらの成果は,国内会議(電気学会電力・エネルギー部門大会,電気学会全国大会など),国際会議(International Conference on Electrical Engineering,International Workshop on Power Engineering in Remote Islandなど)にて発表すると共に,学術雑誌(電気学会電子・情報・システム部門誌,Journal of International Council on Electrical Engineeringなど)に投稿するなどして積極的な公開に努めた。これらから,本研究の目的を達成できたと考えている。平成28年度は国内会議にて3件の成果を発表し,学術雑誌に1件の成果が掲載された。平成29年度は国内会議にて7件,国際会議にて6件の成果を発表した。平成30年度は国内会議にて4件,国際会議にて3件,学術雑誌に3件の成果が掲載された。平成29年度以降は,(4)シミュレータへの試作技法の実装,(5)実験と計算機シミュレーションによる比較・検討,(6)現状で実現し得る最良の需給マネジメントの探求,(7)次世代需給マネジメント技法の創案・実証,を実施していく予定であるが,前述の通り,この一部は既に着手している。ここまでの検討において,現状の計算機性能で対応可能な問題の規模が明らかとなりつつあり,近似最適化技法の導入,問題の冗長要素の簡略化などを取り入れ,適用可能範囲の拡大を図りたい。現在までの進捗状況で示した通り,平成29年度以降の研究計画は,1)シミュレータへの試作技法の実装,2)実験と計算機シミュレーションによる比較・検討,3)現状で実現し得る最良の需給マネジメントの探求,4)次世代需給マネジメント技法の創案・実証であった。ここまでの検討において,現状の計算機性能で対応可能な問題の規模が明らかにでき,近似最適化法と厳密化法とを組み合わせた需給マネジメント手法を提案するのみでなく,シミュレータ上での検証まで実施できている。
空間グラフの位相幾何学的研究

非自明な結び目を一つ固定したとき、その射影図の結び目解消数はいくらでも大きく出来ることを示した。また、円周からある集合への写像で、その多重点が高々有限個の2重点のみであるものについて、円周をある2つの単純弧に分解してそれぞれの単純弧への制限写像が単射になるようにすることが出来るかどうかを、その写像から定まるコード図式の言葉で決定した。またほとんどの交点が正交点であるような射影図を持つ絡み目の符号数などについて研究した。新國亮氏(金沢大学)との共同研究において以下を示した。Kirk-LivingstonやKidwellにより、2成分絡み目が成分保存アキラルや成分交換アキラルになるための絡み数に関する必要条件がそれぞれ知られていたが、任意の4の倍数4nに対して絡み数が4nであるような成分交換アキラルな2成分絡み目が存在するかどうかは分かっていなかった。今回具体例を示すことにより、そのような2成分絡み目が存在することを示した。空間グラフの空間グラフホモロジー分類においては2成分絡み目と空間完全5頂点グラフと空間完全2部3+3頂点グラフが基本的な役割を果たすことが分かっている。また、これらのSimon不変量は2成分絡み目の絡み数に相当する基本的な不変量であることも知られている。そこで空間完全5頂点グラフと空間完全2部3+3頂点グラフの各種空間対称性が実現されるためのSimon不変量に関する必要条件を最良の形で求めた。すなわち、必要条件を満たす対称埋め込みが存在することを具体例をもって示した。菅野顕氏(早稲田大学)との共同研究において以下を示した。有向空間グラフのブレイド表示を定義し、任意の有向空間グラフはブレイド表示を持つことを示した。空間グラフの射影図を使って有向空間グラフのザイフェルト数を定義し、有向抽象グラフの任意の空間埋め込みのザイフェルト数が1になるための必要十分条件はその有向抽象グラフに入次数と出次数の等しくない頂点が存在することであることを示した。空間グラフの射影図を使って有向空間グラフのスムージング数を定義し、有向抽象グラフの任意の空間埋め込みのスムージング数がそのEuler標数と1のうちの大きい方になるための必要十分条件は、その有向抽象グラフに入次数と出次数の等しくない頂点が存在することであることを示した。また以下を示した。結び目射影図の結び目解消数は、その射影図の交点を入れ替えて自明結び目の射影図にするために必要な交点の入れ替えの最小回数で定義される。このとき結び目の結び目解消数は、その結び目の射影図の結び目解消数の、射影図全てにわたっての最小値として定義される。中西康剛(神戸大学)は任意の非自明結び目は結び目解消数が2以上の射影図を持つことを1996年に示している。そこで次の問題を考える。非自明結び目を一つ固定したときに、その結び目の射影図の結び目解消数全体のなす集合を考える。今回この集合がつねに上に有界でないことを示した。実際には次を示した。非自明結び目の射影図が一つ与えられたとき、同じ結び目の射影図で、その結び目解消数があたえられた射影図よりちょうど2大きいものが存在する。今後の課題としては、ちょうど1大きいものがいつでも存在するかどうか、すなわち、非自明結び目の射影図の結び目解消数全体のなす集合はその結び目の結び目解消数以上の全ての自然数の集合となるかどうかという問題が考えられる。実際には次を示した。また非自明な結び目の結び目解消数の2倍はその結び目の最小交点数マイナス1以下であることはよく知られているが、ここで等号が成り立つ結び目は(2,n)-トーラス結び目に限ることを示した。非自明な絡み目の結び目解消数の2倍はその絡み目の最小交点数以下であることはよく知られているが、ここで等号が成り立つ絡み目の完全な特徴付けを行なった。

円周からある集合への写像で、その多重点が高々有限個の2重点のみであるものについて、円周をある2つの単純弧に分解してそれぞれの単純弧への制限写像が単射になるようにすることが出来るかどうかを、その写像から定まるコード図式の言葉で完全に決定した。
網膜血管新生におけるSIRT1の役割の解明及びSIRT1活性化経路の解析

本研究ではcAMPを介するSIRT1活性化の解析と、病的血管新生と加齢変化におけるSIRT1及びcAMP輸送体であるMRP4の機能解析を行うことを目的とした。まずin vitro実験においてcAMPの上昇に伴いSIRT1が上昇することが示された。さらにMrp4ノックアウト(KO)マウスの高酸素負荷モデルを用いたところ、P17のKOマウスにおいて病的新生血管や虚血はより重症であった。P28でもKOマウスの血管形成は正常化に至っていない印象であった。一方、加齢に伴う網膜組織の変化は少ないものと考えられた。Mrp4はcAMPやSIRT1を介して血管新生において重要な役割を担う可能性が示唆された。本研究の目的は、cAMPを介したSIRT1活性化経路に注目してSIRT1の網膜血管新生における役割を明らかにすることである。初年度は、cAMPの病的網膜血管新生への関与につき高酸素誘発網膜症(OIR)モデルを用いて調べた。C57BL/6Jの新生仔に細胞内cAMP産生を促進するフォルスコリンを腹腔内投与し、高酸素チャンバー内での飼育を試みたが、フォルスコリン投与ごとにチャンバー内の酸素圧が低下することから一旦断念した。そこで代替法としてcAMPを基質とする排出型トランスポーターであるMultidrug resistance protein 4 (Mrp4)ノックアウトマウスを用いて高酸素誘発網膜症モデルを作成したところ、Mrp4ノックアウトマウスでは野生型マウスに比べて病的網膜血管新生におけるスコアに有意な変化を認め、MRP4が病的網膜血管新生に対して抑制的に働いていることが示され、結果としてcAMPと病的網膜血管新生の関連が示唆された。我々の過去の実験結果からもcAMPの血管新生への関与が示唆されており、cAMPを介するSIRT1活性化経路が網膜血管新生に関与している可能性が高いと思われる。、この結果を受けて、培養ヒト網膜血管内日細胞(HREC)を用いたin vitro実験を開始したが、HRECの継代培養が順調にすすまないトラブルを抱えたため実験計画に遅れが生じているが、cAMPの細胞内濃度増加がSIRT1発現に及ぼす影響についての予備実験はおおむね完了している。cAMPを基質とする排出型トランスポーターであるMultidrugresistance protein 4 (Mrp4)ノックアウト(KO)マウスを用いてOIRモデルを作成し、MRP4が病的網膜血管新生に対して抑制的に働いていることが示され、結果としてcAMPと病的網膜血管新生の関連が示唆された。次年度(平成27年度)はcAMPとSIRT1の関連を明らかにするため培養ヒト網膜血管内日細胞(HREC)を用いたin vitro実験を行った。細胞内cAMPの誘導物質であるフォルスコリン(FSK)がSIRT1発現に及ぼす影響について、real-time RT-PCR法を用いて測定を行った。異なる濃度(10,50,100 μM)のFSKを添加し培養し、0.5時間後、2時間後にSIRT1mRNA測定を行ったところ、100 μM FSKにおいて有意な増加を認めた。以上よりHRECにおいてcAMPはSIRT1の発現を促進する可能性が示唆された。また並行してcAMPの加齢に伴う網膜組織変化に対する影響を調べるためMrp4KOマウス用いたin vivo実験を行った。Mrp4 KOマウスとコントロール(野生型)マウスを用いて成体マウス(生後8-10週)、リタイアマウス(生後9-12ヵ月)の加齢性網膜構造変化及び網膜血管構造変化を解析した。網膜伸展標本ではいずれの比較においても形態異常を認めなかったが、網膜切片では野生型マウスで認められた内顆粒層/外顆粒層の菲薄化はリタイアMrp4KOマウスでは認められなかった(P<0.05)。(2016日本眼科学会)以上の結果に対し、今後さらにcAMP-SIRT1が保護的に作用しているかどうかの検討が必要と考えられた。ヒト網膜血管内皮細胞(HREC)を用いたin vitro実験においてcAMPとSIRT1の関連の可能性は示唆されたが、詳細な経路の解析にはさらなる追加実験を要する。またin vivo実験でもMrp4KOマウスにおける網膜血管変化を確認できたが、SIRT1の影響についてはさらなる検討を要する。平成26年度はcAMPの病的血管新生への関与につき高酸素誘発網膜症(OIR)モデルを用いて調べた。cAMPを基質とする排出型トランスポーターであるMultidrugresistance protein 4 (Mrp4)ノックアウトマウス(KO)を用いてOIRモデルを作成し、MRP4が病的網膜血管新生に対して抑制的に働いていることが示された。平成27年度は培養ヒト網膜血管内皮細胞(HREC)を用いたin vitro実験において、細胞内cAMPの誘導物質であるフォルスコリン(FSK)刺激によりHRECにおけるSIRT1の発現増加が確認された。また加齢におけるcAMPの役割を検討するため、生後約10週のMrp4Koマウスを用いたin vivo実験を行い、Mrp4KOマウスでは網膜細胞体の菲薄化を認めないという結果を得た。cAMP-Mrp4(-Sirt1)の経路が加齢におよぼす変化と病的網膜血管新生への保護的な作用は相反するようにも考えられた。そのため本年度は病的な状態からの生理的な血管形成についての検討を行った。