hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
がん罹患に伴う心理的成長を促すスマートフォンによる問題解決療法の開発と効果検証

本研究はこれまで我々が開発してきたスマートフォンを用いた問題解決療法をさらに改良するとともに、乳がんサバイバーの危機的体験(がんへの罹患)とそれに伴う苦痛からの心理的な成長(心的外傷後成長)を促進するかを測定し、介入の有用性について検証することを目的とした。進捗状況確認、研究運営管理を行うため、医師、看護師、臨床研究コーディネーターにより当大学での事務局を立ち上げた。同時に、本研究のリクルートからデータ収集までを電子的に行うため、デバイスを用意し通信基盤を整備した。また、Life2Bits株式会社(http://www.life2bits.com/)の協力を得て、女性対象者が使用しやすいようアプリケーションの改変を実施した。さらに、株式会社アクセライト(https://accelight.co.jp/)、国立がん研究センター内データセンターと協同し、電子的な研究説明同意・データ収集管理(アンケート等)を行うePRO・EDCシステムを構築した。2018年4月システム本運用により患者のリクルートを行い、本試験を開始した。2019年4月現在、患者会、インターネット、病院において、広く参加者を募集し、研究を実施している。本目的が達成されれば、現在も増加の一途をたどっている乳がんサバイバーの心理的変化、とりわけ疾患罹患に伴う心理的成長の理解が進み、健康度の向上、疾患予防につながる効果的な援助介入の知見となる。本邦初のシステムである電子的な研究説明同意・データ収集管理を行うePRO・EDCシステムの構築に時間を要し、さらに、システム運用において複数の問題点が生じたが対処し、システム運用は概ね良好に推移している。しかし、想定していたリクルート状況よりも参加者が少なく、現在進捗が遅れている。現在システム運用は概ね良好に稼働しているが、参加者数が想定を下回っており、患者会、インターネット(SNS)での広報を行い、病院間での連携を強化し、リクルート方法の拡大を試みている。引き続き、アプリケーション、システムの保守は継続していく。本研究はこれまで我々が開発してきたスマートフォンを用いた問題解決療法をさらに洗練させるとともに、乳がんサバイバーの危機的体験(がんへの罹患)とそれに伴う苦痛からの心理的な成長(心的外傷後成長)を促進するかを測定し、介入の有用性を検証することを目的とした。まず、進捗状況の確認、研究運営管理のため、医師、看護師、臨床研究コーディネーターにより当大学での事務局を立ち上げ、本研究のリクルートからデータ収集までを電子的に行うためのiPhone、パソコンの準備等の通信基盤を構築した。また、女性対象者の受け入れやすいデザインへの変更、操作感の向上等、Life2Bits株式会社(http://www.life2bits.com/)の協力を得て、アプリケーションの改変を実施した。さらに、対象者への研究説明のためのホームページ作成、電子的な研究説明同意・データ収集管理(アンケート等)を行うePRO・EDCシステムの構築のため、株式会社アクセライト(https://accelight.co.jp/)、国立がん研究センター内データセンターと協同し研究システムを構築した。2018年に入り、複数のテスト患者によりシステムの試験運用を繰り返し、運用上の問題がないことを確認した。同年4月よりシステム本運用とともに患者のリクルートを行い、本試験を開始とした。概ね順調に進展しているが、本研究では電子的な研究説明同意・データ収集管理を行うePRO・EDCシステムの利用を考え、本邦初のシステム構築に予想以上の時間を要した。ただ、アプリケーションに加え、ePRO・EDCシステム構築は本試験の重要な要素であり、多少進捗が遅れたとしても確実なシステム構築が必要と考える。2018年4月に複数施設でリクルートを開始し、現時点では対象者登録が問題なくできている。

しかし、今後どの程度の対象者登録があるか予測がつかず、事務局の処理能力も考慮した上で、広報範囲を拡大していく。患者会やSNSを用いた広報についても検討している。また、状況に応じて、アプリケーション、システムの改変、保守を適宜行っていく。現在システム運用は概ね良好に稼働しているが、参加者数が想定を下回っており、患者会、インターネット(SNS)での広報を行い、病院間での連携を強化し、リクルート方法の拡大を試みている。引き続き、アプリケーション、システムの保守は継続していく。本試験が開始しシステムの運用が始まっているが、アプリケーション・システムについては業者による一定の保守が必要であり、状況に応じては改変する可能性もある。また、システム構築の遅れより、今年度は人件費が少なく、来年度より本試験開始による人件費増加が見込まれる。さらに研究進捗により広報範囲を広げる可能性もあり、それに伴う費用も考慮する必要がある。現在、システム運用が開始されているが、アプリケーション・システムについては業者による一定の保守が必要であり、状況に応じては改変する可能性もある。リクルート状況の遅れを改善するため、広報範囲拡大も積極的に考えており、それに伴う費用も必要となってくる。
動脈硬化形成におけるmiR-33a/bの役割解明と新規バイオマーカー・治療法開発

我々のグループでは、マウスモデルを用いて、miR-33aが血中HDL-コレステロールを抑制し、動脈硬化形成を促進することを明らかとなってきた。ヒトmiR-33にはmiR-33a/bの二種類があり、SREBF1遺伝子のイントロンにmiR-33bが存在するが、マウスのSrebf1遺伝子には欠失しており、in vivoでのmiR-33a/bの詳細な機能解析は困難であった。そこで、miR-33bノックイン(KI)マウス(ヒト化マウス)を作成した。本研究ではmiR33a/bの動脈硬化症形成・進展にかかわるメカニズムの解明を目的とした。本プロジェクトの成果2)miR-33bと動脈硬化:KIマウスで動脈硬化の形成・進行が促進されることを明らかとした。各種免疫染色等から、壊死コア豊富な不安定プラークの形成が進むことが明らかとなった。生体レベルでコレステロール逆転送系が有意に低下し、結果として血清HDL-Cが低下していること、またKIマウス由来のマクロファージにおいて炎症反応が亢進していることを明らかとした。これらが動脈硬化の形成進展に寄与することを示し、miR_33bが新たな治療標的となる可能性を示した。我々のグループを含む、これまでの研究から、miR-33aがHDLコレステロールの代謝(miR-33抑制により血中HDLコレステロール値は上昇する)や動脈硬化形成へ寄与することが明らかとなってきた。miR-33にはmiR-33a/bの二種類があり、miR-33bはヒトのSREBF1遺伝子のイントロンには存在するが、マウスのSrebf1遺伝子には欠失しており、in vivoでのmiR-33a/bの詳細な機能解析は困難であった。本研究ではmiR-33a/bの動脈硬化症形成・進展にかかわるメカニズムの解明を目的とする。当初の平成29年度の年次計画より早く進行している、下記に詳細を記す。平成29年度の研究状況1)miR-33bと脂質代謝:KIマウスで血清HDL-Cが35-50%低下することに加え、血清TG値が低下することが判明したが、腸管での脂質の吸収、カイロミクロンの合成低下が主な機序であることが分かった。2)miR-33bと動脈硬化:KIマウスで動脈硬化の形成・進行が促進されることを明らかとした。また、RIを使用したトレーサー実験から、生体レベルでコレステロール逆転送系が有意に低下していることを明らかにした。ヒト動脈硬化巣サンプルを用いて、動脈硬化巣でmiR-33a/bが発現していることを確認した。さらに、骨髄移植実験を行い、マクロファージ等の免疫細胞におけるmiR-33bが動脈硬化形成・進展に寄与することを明らかとし、新たな治療標的を見出した。3)新規核酸製剤:miR-33a/bを選択的に抑制するような新規核酸製剤の開発に着手しており、in vitroレベルで2つを特異的に抑制可能な製剤開発に成功している。この1年間を総括すると、当初予定していた平成29年度の研究計画に加え、平成30年度の研究計画についても研究を着手進行させることが出来、予定を上回る実験・研究がすすめられた。動脈硬化モデルにおけるmiR-33a/bのin vivoでの役割については、ある程度明らかとなりつつあり、現在論文投稿中である。また、現在進行している新規核酸製剤の開発等についても、さらなる発展が見込めるものと期待している。miR-33a/bが動脈硬化形成・進展にどのように寄与するかに関しては、KIマウスを用いた実験から、かなり詳細な検討を行うことが出来た。すなわち、特に肝臓におけるmiR-33bの働きによる血清脂質プロファイル(特にHDL-C)の変化、またマクロファージにおけるmiR-33bによる慢性炎症の亢進が主なメカニズムであることが示された。現在論文投稿し、リバイス中であり、追加の実験・検討を行っている。

上記研究から、肝臓やマクロファージにおけるmiR-33bが動脈硬化の形成・進行を抑える上での有望な治療標的となり得ることを示した。現在開発中の新規核酸製剤を用いて、マウスレベルでの治療効果の確認を行いたい。さらに、患者血清を用いたmiR-33a/bのバイオマーカーとしての可能性を探りたいと考えている。当初の予定より僅かに使用額が減じたため。当初の予定通り、平成30年度の研究計画を推進するために、使用する予定である。
希土類錯体による酸素分子の活性化とアルカンの部分酸化

最近、希土類元素の特異的な反応性を利用した有機化合物の還元反応や、オレフィン類の重合反応などが報告され注目されている。温和な条件下での炭化水素の部分酸化反応は、鉄やマンガンなどの遷移金属錯体により触媒されることは良く知られているが、希土類元素を用いた報告例は極めて希である。本研究では希土類イオンを触媒として用い、酸素でアルカン類を室温で部分酸化できる触媒系の開発を試みた。平成6年度は、様々な希土類塩を触媒に用いてシクロヘキサンの部分酸化反応を実施した結果、塩化ユウロピウム、酢酸、塩化メチレン溶媒、酸素、亜鉛粉、そしてシクロヘキサンから成る反応系において、シクロヘキサノン、シクロヘキサノールが主生成物で生成した。副生成物は極わずかな炭酸ガスだけであった。各種希土類塩の中でも、塩化ユウロピウムが特異的に高活性であり、1時間でのターンオーバー数は8を越えた。他の希土類塩の中では塩化ランタンと塩化サマリウムがターンオーバー数1を越え、比較的活性であることが解った。比較のため、遷移金属塩(塩化鉄、塩化銅、塩化パラジウム)を用いて反応を実施したが生成物量は少なく、塩化ユウロピウム触媒の方が遥かに反応活性が高いことが解った。本反応系は、ヘキサンやアダマンタンなどの他のアルカンの選択的部分酸化にも極めて反応活性が高いことが解った。生成物の選択性から、ユウロピウム触媒系で発生している活性酸素種は求電子的な性質であることが解った。また、電気化学的な検討を行った結果、ユウロピウムは2価で反応に関与していることが解った。
慢性期脳梗塞の病態におけるStat3リン酸化の意義

脳梗塞患者の血清中に増加するサイトカインの細胞内情報伝達の系の1つであるJAK-STAT系には多くの分子が関与している。その中でStat3が最も注目されており、脳梗塞治療の標的になる可能性が考えられた。我々は急性期脳虚血モデルでStat3のリン酸化が神経保護に関与していることを証明し、他の研究グループでも神経保護作用を証明してきた。本研究では薬剤を用いて慢性期脳虚血におけるStat3の役割について検討を進めたものの、有意な効果を証明することはできず、現時点では脳梗塞の治療戦略の候補とはならないものと考えられた。Stat3のリン酸化が、慢性期においても神経保護的に働くか否かを、神経症状ならびに組織学的により評価する。そのメカニズムとしてグリア系・血管内皮細胞の動態と脳循環・糖代謝の変化につき多角的に検証していく目的で研究を開始した。Stat3をリン酸化するサイトカインとしてleukemia inhibitory factor (LIF)の脳室内投与を試みた。体重250gの雄性SDラットを、既報告(Suzuki et al. J Cereb Blood Flow Metab19:1256-1626,1999)の方法に従い、ラット中大脳閉塞モデルを作成し90分閉塞後、再灌流を行なった。皮下埋め込み式ポンプ(Alzetosmotic pomps)により、1週間かけて脳室内に持続的にrecombinant LIFの投与を行い、経時的に神経症状のスコアや血圧、体重のモニターを行ったところ、コントロールとして生理食塩水を投与する群と比較したところ有意差はなかった。急性期の動物モデルでLIF投与によりStat3のリン酸化の活性化を観察したが、慢性期では薬剤の効果が充分に得ることができなかった。薬剤投与法の変更を中心としたプロトコール自体の見直す必要性があった。Stat3のリン酸化を中心とする炎症反応が、慢性期実験的脳虚血における病態意義について検討行い、グリア系・血管内皮細胞の動態と脳循環・糖代謝の変化につき多角的に検証していくことを目的とする。本年度はStat3の阻害薬であるAG-490を用いるプロトコールに変更の上、研究を行った。体重250gの雄性SDラット(n=48)を用いてラット中大脳閉塞モデルを作成し90分閉塞後、再灌流を行った。皮下埋め込み式ポンプ(Alzet osmotic pomps)により、1週間かけて脳室内に持続的にAG-490投与を行い、経時的に神経症状のスコアや血圧、体重のモニターを行う。組織学的評価としては1,2,4,8週間後に断頭し(各6匹)、灌流固定後クライオスタットで連続凍結切片(16μm)を作成する。虚血性障害の評価はcresyl-violet染色による梗塞面積の計測を行った。結果としてAG-490を投与した群、コントロール群のいずれも神経症状や組織学的に検討した虚血性傷害に有意な差は認められなかった。本研究で有意な結果が得られなかった原因として1)神経学的評価の方法、2)薬剤の濃度など体内動態における影響、3)Stat3が慢性期脳虚血の病態への寄与が少ない、などが挙げられる。本年の研究成果からこれらの問題点が新たに見出すことができた。これまで計画していた実験プロトコールを再度見直す必要性がある。使用する動物をSDラットから高血圧、糖尿病、メタボリックシンドロームのモデル動物に変更し、脳虚血病態と炎症反応の解明についての実験に着手したところである。前年度の実験プロトールを見直した上で、再度薬物投与実験を行った。Stat3の阻害薬であるAG-490を用いて、雄性SDラット(n=48)を既報告(Suzukiet al. J Cereb Blood Flow Metab 19:1256-1626, 1999)の方法に従い、ラット中大脳閉塞モデルを作成し90分閉塞後、再灌流を行なった。皮下埋め込み式ポンプ(Alzet osmotic pomps)により、1週間かけて脳室内に持続的にAG-490投与を行い、コントロールとして生理食塩水を投与する群を置き比較検討した。ラットの神経症状をより厳密に評価する目的で、ラットの行動を画像で記録しcomer test, modified neurological severity scoreなど神経症状の評価をおこなったが、AG-490投与による変化はなかった。組織学的評価としては1,2,4,8週間後に断頭し、灌流固定後クライオスタットで連続凍結切片を作成し、グリア系細胞の変化を観察したが、両群での差は認めなかった。Stat3の阻害薬であるAG-490によるラット中大脳閉塞モデルを用いた神経保護効果の検討では、実験手技を改良した本年度の検討でも有意な差を証明することはできなかった。慢性期脳梗塞の病態におけるStat3リン酸化の意義について総括すると、すべてが神経保護作用を有しているとは考えにくい。

予想に反する結果となった理由として、(1)神経保護因子の細胞情報伝達がStat3以外にもERK, Akt系など多岐にわたっているため、(2)Stat3の上流には神経保護因子以外にも、脳梗塞の炎症増悪の寄与するサイトカインも存在し、必ずしも一元的な効果のみではないものと考えられる。以上から、Stat3細胞伝達を慢性期脳梗塞の治療に応用することは困難と考えられる。メタボリックシンドロームのモデル動物であるOLET-Fラットを用いた検討では、コントロール動物と比較しラット中大脳閉塞モデルの24時間後の神経障害や脳梗塞領域は明らかに増悪した。今後、IL-6などの炎症性サイトカインやその細胞内情報伝達の中心となるStat3に対して検討をすすめることにしている。
森林空間への風シミュレーションの応用-森林・林業における風研究の創出を目指して-

本研究は,風物理シミュレーションを森林空間に導入し,今後の風研究の基礎を築くことを最終目的に,以下の3点にテーマを絞り研究を進めたものである。すなわち(1)大地形における風の挙動の把握と台風による被害地の推定,(2)強度間伐・列状間伐の風害のリスク評価ならびに(3)天然林施業における種子の飛散状況の把握である。今年度は,(1)に関連して,北海道足寄町で2006年に発生した風害を対象としてRIAM-CMPACTを用いて風害発生と風況要因との関係を解析し,これまでの研究(谷川ら2009)の事例での再解析結果と比較して本手法の汎用性について検討した。さらに,本手法の精度の向上を目的として,簡便に算出することができる地況要因を組み込み,その改良の効果についても検証した。その結果,風況要因のみのモデルは,北演の解析ではでAICの目立った減少は見られなかったが,日田の解析では,全ての風況要因のモデルでAICが大きく減少した。特に標準偏差と四分位範囲でAICの大きな減少がみられた。風況要因と地況要因を組み合わせたモデル構築は,広域的尾根度500m,標高,四分位範囲,年間日射係数,広域的尾根度100mが最適モデルの説明変数として選ばれたが,選ばれた地況要因は北演と日田で異なった。最適モデルでの被害の予測は,全体精度が65.475.8%であった。(3)については,近藤の霧島のモミを対象とした研究(2007)では,有意な働きが認められたが,同地域のアカマツを対象とした研究(石川2011)では,その働きは充分には認められなかった。本研究を通して、風研究の森林現場への応用にはまだ多くの課題が残されていることが判明したので、今後も引き続き研究を進めていく予定である。本研究は、風物理シミュレーションを森林空間に導入し、今後の風研究の基礎を築くことを最終員的に、以下の3点にテーマを絞り研究を進めることにしている。すなわち(1)大地形における風の挙動の把握と台風による被害地の推定、(2)強度間伐・列状間伐の風害のリスク評価ならびに(3)天然林施業における種子の飛散状況の把握である。特に、今年度は、(1)の「大地形における風の挙動の把握と、台風による被害地の推定」について、台風の風シミュレーションから得られる風情報と被害との関係解析を行い、どの風要素が被害と密接に関係あるかを明らかにし、結果を他の台風に当てはめ、その被害予測の精度を検証することで進めた。対象とした台風は、台風9119号で、1991年に発生した台風19号であり、大分県全域に壊滅的な台風被害をもたらしたものである。被害地マップ(空中写真で確定)から選定した被害地点31点と無被害地点31点の全62点において、200m格子幅の風況シミュレーションの言算ステップ毎に得られる瞬間値から算出した平均値、標準偏差、中央値、第3西分位数、四分位範囲を説明変数、被害アリ・ナシを目的関数とし、ロジスティック回帰分析を行った。その結果、ロジスティック回帰分析では風向がSSW(1時間平均風速の最も高かった風向)の全ての変数であてはまりが良く、分類の全体精度も高くなった。この結果から台風9119号による日田市北部周辺での風害の場合では、1時間平均風速の最も高かった時間帯に風害が集中して発生したと考えられた。さらにモデルの精度は、標準偏差を用いた場合に最も高く、全体精度が72.6%で、kappa係数では0.45となった。また、精度が最も高かった風向SSWの標準偏差のモデルを適用し、地域の風害ハザードマップを作成することが出来た。本研究は、風物理シミュレーションを森林空間に導入し、今後の風研究の基礎を築くことを最終目的に、以下の3点にテーマを絞り研究を進めることにしている。特に、今年度は、(1)の「大地形における風の挙動の把握と、台風による被害地の推定」と(3)天然林施業における種子の飛散状況の把握について研究を行い、特に(1)の台風の風シミュレーションから得られる風情報と被害との関係解析を追加的に行い、どの風要素が被害と密接に関係あるかを明らかにし、結果を他の台風に当てはめ、その被害予測の精度を検証することで進めた。本研究では、風況シミュレーションソフトとして「RIAM-COMPACT」を利用した風害発生予測手法の有効性を検証するため、大分県玖珠郡九重町および由布市に立地する九州電力株式会社社有林の2地域で、台風9119号による風害を予測した。その結果、全体精度は65%以上と高い精度で予測可能であり、同手法の汎用性は高く、様々な地域にも応用可能であることが示された。また、台風による風害が、ある風向の風が吹いていた時間に集中して発生した可能性が高いことが示唆された。今後,この手法を実際の施業計画や土地利用計画で利用するためには、1)モデルの風向、2)モデルに用いるシミュレーションのスケール、3)被害発生の閾値となる風速等の課題の克服が重要であることを指摘した。

本研究は,風物理シミュレーションを森林空間に導入し,今後の風研究の基礎を築くことを最終目的に,以下の3点にテーマを絞り研究を進めたものである。すなわち(1)大地形における風の挙動の把握と台風による被害地の推定,(2)強度間伐・列状間伐の風害のリスク評価ならびに(3)天然林施業における種子の飛散状況の把握である。今年度は,(1)に関連して,北海道足寄町で2006年に発生した風害を対象としてRIAM-CMPACTを用いて風害発生と風況要因との関係を解析し,これまでの研究(谷川ら2009)の事例での再解析結果と比較して本手法の汎用性について検討した。さらに,本手法の精度の向上を目的として,簡便に算出することができる地況要因を組み込み,その改良の効果についても検証した。その結果,風況要因のみのモデルは,北演の解析ではでAICの目立った減少は見られなかったが,日田の解析では,全ての風況要因のモデルでAICが大きく減少した。特に標準偏差と四分位範囲でAICの大きな減少がみられた。風況要因と地況要因を組み合わせたモデル構築は,広域的尾根度500m,標高,四分位範囲,年間日射係数,広域的尾根度100mが最適モデルの説明変数として選ばれたが,選ばれた地況要因は北演と日田で異なった。最適モデルでの被害の予測は,全体精度が65.475.8%であった。(3)については,近藤の霧島のモミを対象とした研究(2007)では,有意な働きが認められたが,同地域のアカマツを対象とした研究(石川2011)では,その働きは充分には認められなかった。本研究を通して、風研究の森林現場への応用にはまだ多くの課題が残されていることが判明したので、今後も引き続き研究を進めていく予定である。
二本鎖ＲＮＡの細胞間移動を制御する分子メカニズムの解明

線虫C. elegansでは、二本鎖RNA(double-stranded RNA;dsRNA)は細胞内においてRNA干渉(RNAi)を引き起こすだけでなく、細胞外に分泌されて別の細胞にも伝搬し、RNAiを引き起こす(systemic RNAi)。本研究では、systemic RNAiに関わるメンブレントラフィック関連遺伝子のスクリーニングを行い、その過程で、ヒトepsinRの線虫相同分子であるRSD-3が、全身の細胞においてdsRNAの細胞内取り込みの過程で機能すること、細胞内において主にtrans-golginetwork(TGN)に局在することを明らかにした。二本鎖RNA(double-stranded RNA;dsRNA)は細胞内においてRNA干渉(RNAi)を引き起こすが、dsRNAは細胞外に分泌されて別の細胞にも伝搬し、RNAiを引き起こすことが知られている(systemic RNAi)。しかしながら、dsRNAが細胞間を移動する分子メカニズムはほとんど明らかになっていない。これまでに線虫C. elegansを用いて、メンブレントラフィックに関わる遺伝子群を対象にsystemic RNAiに関わる遺伝子のスクリーニングを行い、いくつかの候補遺伝子を得ている。このうち、哺乳動物まで高度に保存された遺伝子の1つに着目し、解析を進めている。これまでに、この遺伝子がdsRNAを取り込む細胞で機能することを明らかにしている。具体的にどのようなメカニズムで機能しているかを明らかにするため、まずこの分子が細胞内でどこに局在しているか解析した。線虫においてスカベンジャー細胞として機能するセロモサイトと上皮細胞において解析したところ、この分子はトランスゴルジ網(TGN)やエンドソームに局在することが明らかになった。この結果から、dsRNAの取り込みにおいて、オルガネラ間の小胞輸送が重要な役割を果たすことが示唆された。dsRNAの取り込みにおいては、膜タンパク質であるSID-1が重要な役割を果たすことが知られている。そこで、この分子がSID-1の局在や発現に影響を与えているかを解析した。上皮細胞においてSID-1のC末にGFPを付けたSID-1::GFPを発現するトランスジェニック体を作成し、SID-1::GFPの局在を観察したところ、この分子の変異体において顕著な局在変化は見られなかった。この結果から、この分子がSID-1の制御以外のメカニズムで機能していることが示唆された。このうち、まず哺乳動物まで高度に保存された遺伝子の1つに着目し、変異体を用いた詳細な解析を行った。この遺伝子の変異体では、全ての体細胞、生殖細胞でsystemic RNAiに異常を示すこと、また、RNAiのマシナリーそのものには異常がないことが分かった。この遺伝子が、dsRNAを分泌する細胞・取り込む細胞のいずれで機能しているのかを明らかにするために、細胞特異的レスキュー実験を行った。その結果、dsRNAを取り込む細胞で機能することが明らかになった。一方、dsRNAの細胞間移動に関わる分子経路をより明らかにするために、systemic RNAiに関わることが既知の遺伝子や本研究で同定した遺伝子と機能的に関連する遺伝子を同定したいと考えている。この目的で、これらの遺伝子の変異体に対して点突然変異を導入し、systemicRNAiの異常を抑圧するサプレッサースクリーニングを行う。現在までに、スクリーニング系の構築が完了している。これまでに線虫C. elegansを用いて、メンブレントラフィックに関わる遺伝子群を対象にsystemic RNAiに関わる遺伝子のスクリーニングを行い、いくつかの候補遺伝子を得た。このうち、哺乳動物まで高度に保存された遺伝子の1つに着目し、変異体を用いた詳細な解析を行った。この遺伝子の変異体では、全ての体細胞、生殖細胞でsystemic RNAiに異常を示したが、RNAiのマシナリーそのものには異常が見られなかった。また、この遺伝子はdsRNAを取り込む細胞で機能することが分かった。さらに、この分子はユビキタスに発現し、トランスゴルジ網(TGN)やエンドソームに局在することが分かった。このことから、dsRNAの取り込みにおいて、オルガネラ間の小胞輸送が重要な役割を果たすことが示唆された。

この分子がどのようなメカニズムで機能するのかを明らかにするため、systemic RNAiに重要な機能ドメインの解析を行った。この分子は、N末側に脂質膜やSNAREとの結合に重要なドメインを有し、C末側にはクラスリンやクラスリンアダプターとの結合に重要なモチーフを有しているが、解析の結果、この分子の機能には脂質膜と相互作用することが必須であり、クラスリンやそのアダプターとの相互作用は必要ないことが明らかになった。今後、dsRNAの細胞間移動に関わる分子経路をより明らかにするために、この遺伝子の変異体を用いたサプレッサースクリーニングを行い、関連遺伝子を同定していく予定である。分子遺伝学本研究の目的は、systemic RNAiがいかにして細胞内外を移動するのか、その分子メカニズムを明らかにすることである。細胞間の分泌・取り込みのステップだけでなく、その前後の細胞内でのdsRNAの動態の解明も視野に入れる。現在のところ、着目している遺伝子の解析から、dsRNAを取り込む細胞において、どのような分子経路が関与するかが明らかになりつつある。また、可視化したdsRNAの輸送をアッセイする系を構築中であり、現在までにdsRNAの細胞への取り込みは観察できている。この系をさらに検討することにより、dsRNAの輸送経路を解析することができる。さらに、着目している分子がどこからどこへの輸送を担っているかを解明できると考えている。本研究の目的は、systemic RNAiがいかにして細胞内外を移動するのか、その分子メカニズムを明らかにすることである。現在着目している遺伝子の解析から、dsRNAを取り込んだ細胞内におけるdsRNAのメンブレントラフィックによる輸送経路が明らかになりつつある。この遺伝子の解析を足がかりとして、遺伝学的解析やライブイメージングなどにより、上流や下流の遺伝子や輸送経路についても広げていくことができると考えている。現在着目している遺伝子について、dsRNAの輸送経路のどの過程を担っているかを明らかにする。このためには、dsRNAを可視化して、細胞内輸送を直接観察する必要がある。現在までに蛍光標識したdsRNAを作成し、線虫の体腔にマイクロインジェクションすることにより、dsRNAの細胞内への取り込みが観察されている。この系をさらに検討し、RNAiを引き起こすdsRNAの輸送経路のアッセイ系を構築する。また、現在着目している遺伝子と関連する遺伝子を探索するため、変異体を用いたサプレッサースクリーニングを行う。さらに、線虫を用いて明らかにした分子メカニズムの哺乳動物細胞における保存性を検証する。
東アジア、?廬断層システムの慣ずれテクトニス

トリアス紀新世以降,東アジアには大規模な横ずれイベントが推定され,タンル-断層系はその中心的な役割をもつと考えられる。そこで,タンル-断層系の横ずれ運動の実態を明らかにするために,タンル-断層系に沿う白亜紀古世と新世の赤色砂岩の古地磁気(VGP)測定とタンル-断層の横ずれ変形と横ずれ堆積盆の地質調査を重点的に行った。これまでに得られた成果を次に述べる。1.古地磁気(VGP)の結果:(1)タンル-断層系に挟まれた白亜紀層(赤色砂岩)のVGPは周辺地域の白亜紀層のVGPに対して西振りの偏角をもつことが判明した。また,(2)タンル-断層系に挟まれた白亜紀古世の赤色砂岩のVGPは白亜紀新世のそれに対して西振りの偏角が大きいことが明らかになった。(1)・(2)の結果から,タンル-断層系に挟まれたブロックは白亜紀古世から新世に,とくに新世の堆積盆成長時期に反時計回りの回転をしたと考えられる。2.横ずれ変形:(1)山東省のタンル-断層に沿う白亜紀層の褶曲構造を系統的に解析し,タンル-断層に対して褶曲軸跡が左雁行配列することを明らかにした。(2)タンル-断層の断層岩の観察・解析から,左横ずれの運動センスを明らかにした。(3)断層岩はカタクラサイト,断層角礫を主体とし,マイロナイトは確認できない。(4)第三紀玄武岩や第四紀層はその断層岩を不整合に覆われており,タンル-断層によって切られ変位していない。以上の点から判断すると,タンル-断層は第三紀以前に,おそらく白亜紀新世に顕著な左横ずれ断層運動をしたと考えられる。3.横ずれ堆積盆:白亜紀新世の馬站堆積盆を地質調査し,堆積中心がタンル-断層の走向にほぼ平行に移動(北進)した横ずれ堆積盆であることを明らかにした。その形成メカニズムをタンル-断層の減圧(解放性)屈曲に形成されるプルアパート・モデルで説明した。また,その堆積中心の移動量から横ずれ変位量を試算した。タンル-断層系に沿う大規模な横ずれ断層運動は東アジアのテクトニクスを解明するうえで重要である。本研究は野外調査及び古地磁気・年代測定にもとづいて、タンル-断層系の活動時期・変位量を明らかにすることを主な目的としている。平成7年度に行った福建省広東省の野外調査で,小規模な白亜紀堆積盆のいくつかは断層運動に伴う明瞭な構造堆積盆であることが判明してきた。より質の高いタンル-断層系の研究を行うために,そのような構造盆地の複数の地点で,白亜紀赤色砂岩層から500個を越える古地磁気測定用試料を採集した。今年度の調査及び研究で明らかになった点を次に述べる。1.華南ブロックの赤色砂岩を系統的に測定し,古地磁気データを初めて明らかにし,口答発表した[地球電磁気・地球惑星圏学会(1996.10)]。従来、古地磁気データがない地域なのでその成果が注目された。

2.ジュラ紀白亜紀の赤色砂岩の古地磁気測定から,白亜紀には華南ブロックには断層運動に伴う大規模な緯度変化がみられないことを明らかにした。3.タンル-断層帯にプル・アパート起源の堆積盆を見つけ,その形成メカニズムについて口答発表を行う[日本地質学会第102年学術大会講演要旨(1996.4); 30th IGCMeeting,Beijing (1996.8)]。Tectonophysicsに投稿予定。4.タンル-断層帯中の白亜紀層に挟在する酸性凝灰岩層を確認し,FT年代の測定試料を採集し,一部130MaのFT年代を得た。タンル-断層帯の横ずれ運動の時期については,中国研究者の間でも議論があり,このデータは注目される。さらに,採集した試料の年代測定を行い,発表していく予定である。トリアス紀後期以後、東アジアには著しい横ずれ運動のイベントが推定され,タンル-断層帯はその中心的な役割をもつと考えられる。したがって,その断層帯の横ずれ断層運動の実態を明らかにすることは、東アジアにおける中生代後期のテクトニクスを解明するうえで重要である。平成8年度の山東省の野外調査は,(1)タンル-断層帯の東西両側に分布するジェラ紀から後期白亜紀までの赤色砂岩の古地磁気試料の採集(300個)と,(2)酸性凝灰岩のFT年代試料の採集と,(3)タンル-断層帯の断層岩・運動履歴の観察とその解析を行った。今年度の調査及び研究で明らかになった点を次に述べる。1.断層周辺の赤色砂岩の古地磁気結果(西向き偏角)はタンル-断層系の左横ずれを示唆している。さらにタンル-断層中部の測定試料を加えて検討する予定である。2.タンル-断層帯に沿う白亜紀堆積盆が横ずれ堆積盆の特徴をもつことを明らかにし,北京で開催された30thIGCMeeting (1996.8)で講演し,質問・評価を得た。現在,投稿する現行を作成している。3.タンル-断層帯に沿う陸生層の年代は従来大まかに後期白亜紀と推定されていたが,挟在する酸性凝灰岩層から81.8Maと82.4MaのFT年代を得て、その形成年代が後期白亜紀Campanianであることを明らかにした。さらに,測定値を増やして検討する予定である。4.タンル-断層帯の主断層F_3の断層破砕帯の構造解析から、主断層F_3の断層運動は優勢な左横ずれであることが判明した。本調査で主断層F_3がその断層破砕帯を覆う第三紀玄武岩質溶岩を切れていないことも確認し,主断層の左横ずれが先第三紀,おそらく白亜紀であると結論されるので,論文にして報告する予定である。東アジアの白亜紀テクトニクスを理解するうえで,タンル-断層系の横ずれ運動は重要である。本研究はタンル-断層系の横ずれ運動の実態と時期を明らかにすることを目的としている。そこで,タンル-断層帯の変形構造,断層岩の非対称構造及び白亜紀堆積盆をおもに調査し,白亜紀古世から新世の赤色砂岩を28サイトで280個採集し,古地磁気測定を進めた。1.横ずれ変形:タンル-断層帯に沿う白亜紀層に発達する褶曲構造の解析から,褶曲軸が左雁行配列することを明らかにした[地球惑星科学関連学会合同大会(1997.3.26),日本地質学会第104年学術大会(1997.10.12)]。断層岩の解析にもとづくいて左横ずれ変位を明らかにした[Tectonophysics(印刷中)]。山東省のタンル-断層帯はカタクラサイトを伴うが,マイロナイトは見られない。2.横ずれ堆積盆:堆積盆調査にもとづいて,タンル-断層帯に白亜紀プル・アパート堆積盆の存在を明らかにした[地質科学(印刷中)]。
船舶起源NOx・PMに対するパルスパワー浄化システムの開発

船舶からの排出ガスに対する規制は,国際的に実施され段階的に厳しくなっている。欧米の一部海域では,粒子状物質(PM)自体の規制が始まり,ブラックカーボン(BC)の環境への影響も懸念されている。本研究ではNOx・PM浄化装置の実船化を目指し,排出ガス温度に影響されない浄化装置を開発する。そのため,電気集塵処理システムにパルスパワーを適応し,ガス分子をより効果的に活性化することができ,荷電粒子やイオン,活性原子を高密度で生成できるパルスストリーマを発生させてNOx・PMの除去を行う。
計算機シミュレーションを用いた新しい高校生向け科学教育の研究

平成17年度の研究で実施した抽象概念把握をテーマとしたコースの成果に基づき、今年度の研究では,発見に至るシミュレーションを使った科学の方法論を学ぶということを主題に研究を進めていき,インタラクティブシミュレーション教材を開発した。具体的な研究実績としては,1科学概念の気付きに至る計算機シミュレーション(稲垣,中村,長登)量子力学を学習テーマにシミュレーションを利用した科学についての学習コースを,スペイン,オーストリアでの実践例等を参考に構築した。試行錯誤による概念の把握が体感できるよう,適切なプロセスの可視化,動きのアニメーション化,パラメター操作の自由度を検討し,実験形式のシミュレーション教材を開発した.なお,開発したコースの一部は高等教育現場で利用と改良を進め,教育効果の改善を図った.2シミュレーション教材普及に向けた調査、研究(稲垣,隅谷,佐々井,深澤)特定領域最終年度にあたる今年度までの開発成果を継続して有用なものにするための調査と研究を行った。特に研究者から提供される情報を教育現場で継続的に活かしていくために,研究者と教育者の間を繋いだ教育デザインについて検討した.さらに,高校教員,高等専門学校教員向けのシミュレーション教材講習会の開催等を通して,教育現場にあわせた学習コースの検討と教材の最適化に必要な知識を共有するとともに,研究者と教育現場間の連携強化に着手した.本実践の中では明らかにできなかった課題も少なくないが,コンピュータを用いた問題解決について学ぶ「情報B」のスタート等,より効果的な教育を実施していくための背景も整いつつあり,今後,21世紀の理数系教育において計算機シミュレーションによる研究方法が大きなウェイトを持つようになると期待している。今年度の研究では,科学教育において効果的な計算機シミュレーションを構築するための基礎となる科学的な概念の把握過程に着目し,計算機シミュレーションによる抽象概念把握をテーマに研究を実施した.このため,計算機シミュレーションを利用し抽象概念を捉える事を目的とした電子教材開発を行った。これと並行する形で,高校物理に対象を絞った教材開発と開発した電子教材の普及を図る準備としてパッケージ化を進めている.具体的な研究実績としては,1抽象概念と計算機シミュレーション(稲垣,中村,長登)従来の研究で開発したシミュレーション教材では,現象を単純なアニメーションにし,各種パラメータを操作できることでその現象に対する興味を喚起することができている.本研究では,これに加えて,問題を比例関係等視覚的に認識の容易な場合に帰着させ,現象を記述するのに便利な数量の存在に気付き,基礎概念を記述する数量と現象の関係を把握することを狙いとしたシミュレーション教材を作成した.これにより,自然現象を単に体感するだけでなく,関連する方程式等に対する定量的な理解を進める事ができると考えられ,教育効果調査の準備を進めている.2高校物理を対象としたシミュレーション教材のパッケージ化(稲垣,隅谷,佐々井,深澤)高校物理I、物理IIを対象に,学習指導要領の各項目について学習者が把握しにくいポイントを調査し,調査結果に、挙げられた12の項目についての計算機シミュレーションの有効性を検討し,これまでに開発した教材を見直すと共に,不足する項目に関する教材を開発した.さらに,次世代教材開発者の養成という観点から,本プロジェクトの中で利用しているAction Scriptによる電子教材開発の入門講座を開催した.実際に高等専門学校の生徒によるコンテンツ開発も始まっており,入門レベルの資料を蓄積し配信することで,学習者を含め教育現場での新しい教材開発、改良を促す事ができると考えている.平成17年度の研究で実施した抽象概念把握をテーマとしたコースの成果に基づき、今年度の研究では,発見に至るシミュレーションを使った科学の方法論を学ぶということを主題に研究を進めていき,インタラクティブシミュレーション教材を開発した。
革新的口腔領域用生体材料を目的としたインテリジェントカーボンナノマテリアルの創製

本研究においては、1.担持した薬剤や成長因子の徐放を制御する方法を確立し、カーボンナノ物質のインテリジェント化を図り、インテリジェントカーボンナノマテリアル(i-CNMs)を創製する。2.デンタルインプラント、GBR膜など、使用用途に応じたカーボンナノマテリアルの選択とその処理方法を確立し、動物実験にて安全性と効果を検討する。さらに、これらを統合することにより、i-CNMsとデンタルインプラント、骨補填材、GBR膜からなる革新的口腔領域用生体材料を開発することを目的とする。
プレフォルディンとII型シャペロニンによるタンパク質フォールディング機構の解明

我々はII型シャペロニンとそのCo-chaperoneであるプレフォルディンによるタンパク質フォールディング機構の解明を目標に研究を進めている。具体的には超好熱性古細菌Pyrococcus horikoshii由来シャペロニン(PhCPN)及びプレフォルディン(PhPFD)を組み換え体として大腸菌で生産し、in vitroで機能解析を行っている。本年度はプレフォルディンの基質及びシャペロニン結合部位の同定、シャペロニンとの協調機構に関する研究を行った。メタン生成古細菌由来プレフォルディンのX線結晶構造から各サブユニットのN及びC末端が変性タンパク質の結合に関与していることが示唆されている。そこで、PhPFDの各サブユニットの末端を除去し変異体を作成し、機能への寄与を解析した。PhPFDβC末8残基欠損体で基質タンパク質結合能力が低下し、5残基欠損体では低下が見られなかった事から、PhPFDβのC末6-8残基部分の存在が、基質タンパク質をアレストする認識に、重要であることが示された。また、βのN末欠損体でも基質タンパク質結合能力が低下した。PhPFDαは、末端部分欠損体では基質タンパク質結合能力が低下しないが、コイル構造部分まで深く欠失させた変異体(tc24tn17α)で結合能が失われていた。また、αC末8残基欠損、βC末5残基欠損したPhPFDは、基質タンパク質結合能の低下に影響がみられなかったがシャペロニンへの結合能が低下した。PhCPNとPhPFDとの協調機構を変性IPMDH(Thermus thermophilus由来イソプロピルリンゴ酸脱水素酵素)のリフォールディングにより解析したところ、PhCPN単独よりもPhPFDが共存した場合に高い効率でリフォールディングしたことから、PhPFDとPhCPNが協調してタンパク質フォールディングを行っていることが証明された。
相対双曲群の範疇を超えた負曲率性を持つ群の粗幾何学構造の研究

Gromovは距離空間に対して,測地線三角形が痩せている,という条件により,今日ではGromov双曲空間と呼ばれる測地的距離空間のクラスを導入した.このクラスの著しい特徴は,擬等長同型で閉じている,という性質である.これは,擬測地線分は必ずその端点を結ぶ測地線のある近傍に含まれる,というMorseの補題の帰結である.しかしこのクラスは直積で閉じていない.二次元ユークリッド空間が双曲的ではない,というのが理由である.また,CAT(0)空間やより一般にBusemann空間は,非正曲率リーマン多様体の距離空間への一般化である.このクラスは直積で閉じているが,擬等長同型では閉じていない.Gromov双曲空間が負曲率リーマン多様体の粗幾何学に於ける対応物であることが広く認識されている一方で,これらの空間が非正曲率空間リーマン多様体の粗幾何学に於ける対応物と見なされていないのは,擬等長同型で閉じていない為である.尾國氏との共同研究で,Busemann空間が持つ距離関数の測地線に沿った「凸性」に着目し,粗凸空間というクラスを導入した.このクラスは擬等長同型と直積の両方で閉じており,かつ上述のGromov双曲空間とCAT(0)空間,Busemann空間を含む.更に,シストーリック複体と呼ばれる非正曲率空間の性質を持つ単体複体のクラスも含む.このような特徴を備え,かつ後述する粗Baum-Connes予想が成立する距離空間のクラスは粗凸空間が最初である.我々はこの粗凸空間に,擬測地光線の同値類として理想境界を導入した.更に境界上に適切な距離を構成した.これにより境界上の開錘から元の空間への指数写像を構成し,それが粗ホモトピー同値写像であることを示した.この結果にHigson-Roeの理論を合わせることにより,粗凸空間に対して粗Baum-Connes予想が成立することを示すことができた.粗幾何学(coarse geometry)では,非コンパクトな完備リーマン多様体や,語距離を入れた有限生成な無限群などの非有界な距離空間から,局所的な情報を捨て去り,「遠くから眺めたときに見えてくる構造」に着目して研究する.非コンパクト完備リーマン多様体上のDirac型作用素は,一般にFredholm作用素には成らない為,整数に値を取るFredholm指数を定義できない.そこでRoeはDirac型作用素の「指数」をRoe環と呼ばれるC*環のK群として構成した.さらにRoeはHigsonとともに,Dirac型作用素を粗Kホモロジーのサイクルと見なし,その指数を対応させる事により,Roe代数のK群への準同型写像を構成した.これらはリーマン多様体とは限らない距離空間に対して定義され,また距離空間の粗構造にしか依らない.この準同型写像を,粗組み立て写像と呼ぶ.さて,粗Baum-Connes予想とは次のような主張である.「良い」距離空間Yに対して,粗組み立て写像は同型である.これまでに愛媛大学の尾國新一氏との共同研究で,相対双曲群に対して適切な仮定の下で,粗Baum-Connes予想が成立する事を示した.最近の研究では,距離空間の直積に対して,その粗構造を反映したコンパクト化を構成した.それを用いて,適切な条件の下で相対双曲群とCAT(0)群とPolycyclic群の直積に対して,粗Baum-Connes予想が成立する事を示した上述の研究の過程で,相対双曲群の良い境界を構成し,その被約Kホロモジーが,群の粗Kホモロジー及びRoe代数のK群と同型になることを示したが,今年度の研究では,その境界の位相次元を群のコホモロジー次元で決定する公式を証明した.その為に,相対双曲群の分類空間の普遍被覆のコンパクト化が強い意味で可縮であるという命題を証明した.これまでの研究で構成した相対双曲群の境界が,ホモロジーの段階で良い性質を持つだけでなく,ホモトピーの段階でも良い性質を持つということが示せた.粗幾何学では,非コンパクトな完備リーマン多様体や,語距離を入れた有限生成な無限群などの非有界な距離空間から,局所的な情報を捨て去り,「遠くから眺めたときに見えてくる構造」,これを粗構造と呼ぶ,に着目して研究する.非コンパクト完備リーマン多様体上のDirac型作用素は,一般にFredholm作用素には成らない為,整数に値を取る指数を定義できない.そこでRoeはDirac型作用素の「指数」をRoe環と呼ばれるC*環のK群として構成した.さらにRoeはHigsonとともに,Dirac型作用素を粗K-ホモロジーのサイクルと見なし,その指数を対応させる事により,Roe代数のK群への準同型写像を構成した.これらはリーマン多様体とは限らない距離空間に対して定義され,また距離空間の粗構造にしか依らない.この準同型写像を,粗組み立て写像と呼ぶ.さて,粗Baum-Connes予想とは次のような主張である.「良い」距離空間Yに対して,組み立て写像は同型である.粗組み立て写像は,正スカラー曲率を持つ計量の非存在や,高次符号数のホモトピー不変性への応用が有る.なお,この粗Baum-Connes予想は,非可換幾何学の中心的な話題であるBaum-Connes予想の非同変版と見なせる.今年度の研究では愛媛大学の尾國新一氏との共同研究により,粗幾何学的な観点からの非正曲率性を持つ空間に対する粗Baum-Connes予想を証明した.そのために,coarsely conxex spaceという距離空間のクラスを導入し,その性質を調べた.

これはSystolic complexと呼ばれる組み合わせ論的に特徴付けられた対象を含む.このSystolic complexに対して粗Baum-Connes予想が成り立つかどうか,これまで知られていなかったが,今回の我々の結果で,成り立つことがわかった.これまで粗Baum-Connes予想が成り立つかどうか知られていなかったSystolic complexに対して,同予想が成立することを示すことができた.「粗凸空間(coarsely convex space)」という新しい非正曲率空間のクラスを導入し,その空間の幾何学を調べ,粗幾何学版Cartan-Hadamardの定理が成り立つことを証明した.これは,粗凸空間が,その境界上の開錘と,指数写像を通して粗ホモトピー同値になるという主張である.系として,粗凸空間に対して,粗Baum-Connes予想と呼ばれる非可換幾何学の中心的な予想が成立することが従う.粗凸空間には,Gromov双曲空間とBusemann非正曲率空間が含まれる.この2つの空間のクラスに対しては,既に粗Baum-Connes予想が成立することが知られていたが,その証明方法は,それぞれ異なっていた.今回の研究により,両者を含むより統一的な視点からの証明が与えられた.それだけではなく,Artin groups of almost large typeや,graphical C(6)-small cancellation groupなどという,これまで双曲群の理論では届かなかったクラスの群に対しても,今回の研究により同予想が成立することが従う.さらに,粗凸空間がAlonso-Bridsonの意味でsemihyperbolicであることを示した.これにより粗凸空間に幾何学的に作用する群が高々二次の等周不等式を満たすことが従う.特に,3次元ハイゼンベルグ群が粗凸空間に幾何学的に作用しないことが分かった.また,粗凸空間の理想境界が,Engel-Wulffが構成したコロナと一致することも示した.これにより,群Gが粗凸空間に幾何学的に作用しており,Gの分類空間を有限次元の単体複体で実現できるとき,Gのコホモロジー次元とGの理想境界の位相次元の関係を決定する等式が得られた.以上の研究成果は論文にまとめられ,arXivに投稿されている.新しい非正曲率空間を導入し,その空間に対して粗Baum-Connes予想を示すことができた.このクラスは,Artin groups of almost large typeと呼ばれる群のクラスを含む.この群のクラスは,「非正曲率を持つ群」と見なされはいたが,双曲群では無いために,実際には幾何学的な性質は殆ど何も知られていなかった.特に粗Baum-Connes予想が成立するかは,これまで知られていなかったが,今回の研究により,この群のクラスに対しても同予想が成立することが分かった.こうした理由により,研究は概ね順調に進んでいると言える.Gromovは距離空間に対して,測地線三角形が痩せている,という条件により,今日ではGromov双曲空間と呼ばれる測地的距離空間のクラスを導入した.このクラスの著しい特徴は,擬等長同型で閉じている,という性質である.これは,擬測地線分は必ずその端点を結ぶ測地線のある近傍に含まれる,というMorseの補題の帰結である.
大腸および小腸を規定する転写因子群の同定と消化器癌での発現解析

Bone morphogenetic protein (BMP)-2とBMP-4は、管腔形成を伴わない未分化型胃癌症例の大部分(90%)で発現しており、未分化型胃癌の進展・浸潤に重要であると考えられた。また、BMP-2とBMP-4は胃型形質を有する分化型胃癌で高発現しており、胃型形質発現との関連性が示唆された。【目的】我々は,以前より消化器癌(胃癌・大腸癌・膵癌など)の発生・進展における胃型・腸型形質発現の重要性を報告してきた。近年,細胞分化の観点から上皮・間葉相互作用の重要性あるいは癌の発生、進展における間葉組織の役割の重要性が指摘されている。本研究の最終的な冒標である大腸型・小腸型形質発現を規定する因子の同定のため,今年度は,消化器の器官形成に多彩や役割を果しているbone morphogenetic protein(BMP)-4に注目し主に胃癌組織で形質発現も含めて検索を行った。【方法】正常消化管(胃,小腸,大腸)および胃癌37例(分化型27例,未分化型10例)にてBMP4の発現を免疫組織化学的に検討した。胃癌については,胃型(MUC5AC,MUC6)および腸型(MUC2,villin)マーカー,腸特異的ホメオボックス遺伝子Cdx2の発現も免疫組織化学的に検討した。【成績】1.BMP-4は,主に正常消化管(胃,小腸,大腸)のmyofibroblastなどの間葉系細胞で発現していた。また,BMP-4発現は腫瘍組織(胃癌など)においても間葉系細胞で確認された。2.胃癌37例(分化型27例,未分化型10例)の検討では,分化型5例(18.5%),未分化型9例(90%)でBMP-4発現が癌細胞で確認された(P=0.0001)。3.BMP-4発現は,胃粘膜内癌の癌細胞では確認されず,胃型・腸型形質発現あるいはCdx2発現とも明らかな関連性が認められなかった。【結論】BMP-4は,主に管腔形成を伴わない未分化型胃癌細胞の進展に寄与している可能性が考えられた。今後は,他のマーカー(BMP-2など)あるいはスナネズミモデルなどの動物モデルでの検討を随時進める予定である。【目的】近年、細胞分化の観点から上皮・間葉相互作用の重要性あるいは癌の発生・進展における間葉組織の役割の重要性が指摘されている。上皮系の細胞分化に関して、これまでに我々は消化器癌(胃癌・大腸癌・膵癌など)の発生・進展における胃型・腸型形質発現の重要性を報告してきた。間葉系に関して、平成19年度の本研究で未分化型胃癌の進展・浸潤へのbone morphogenedc protein(BMP)-4の重要性を報告した。今年度は、消化器の器官形成に多彩や役割を果しているBMP-2に注目し主に胃癌組織で形質発現も含めて検索を行った。【方法】正常消化管(胃、小腸、大腸)量および胃癌37例(分化型27例、未分化型10例)にてBMP-2の発現を免疫組織化学的に検討した。胃癌については、胃型(MUC5AC、MUC6)および腸型(MUC2、villin)マーカー、腸特異的ホメオボックス遺伝子Cdx2の発現も免疫組織化学的に検討した。【成績】1. BMP-2は正常消化管(胃、小腸、大腸)のmyfibroblastなどの間葉系細胞で発現していた。また、BMP-2は腫瘍組織(胃癌など)一の間葉系細胞でも発現が確認された。2.胃癌37例(分化型27例、未分化型玉10例)の検討では、BMP-2の癌細胞での発現が分化型10例(37.0%)、未分化型9例(90%)で確認された(P<0.01)。3. BMP-2発現陽性の分化型胃癌10例中、9例(90%)が胃型形質発現を有していた。4.粘膜内癌では、BMP-2発現が確認されなかった。【結論】BMP-2は、管腔形成を伴わない未分化型胃癌あるいは胃型形質を有する分化型胃癌の進展・浸潤に寄与している可能性が考えられた。