hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
凸最適化アプローチによる非線形制御系の解析・設計とその新世代空圧制御機器への応用

実際の制御対象の多くは,本質的には非線形系であり,所望の制御性能を達成する上でその非線形性が問題となる.近年,幅広い分野で高度の制御性能が要求されており,非線形性の克服が極めて重要な課題となっている.次世代の制御技術を支える要素技術として期待のかかる空圧制御も非線形性のため制御の厄介なものであり,これを普及させ,実用的なものとする上で,さまざまな工夫が必要となる.本研究では,このような視点から,非線形制御系の解析や設計について研究を行った.まず,空気圧シリンダの位置決め制御実験装置を用いて,基礎的な実験を行い,データを収集するとともに同定等を行った.この実験に基づき,非線形性を考慮した制御系の設計に関しても検討を行い,新しい設計法を提案した.さらに,それを適用して実験を行い,有効性を確認した.一方では,非線形性を直接取り扱うための理論的研究を行った.近年,計算機の発達により計算能力が飛躍的に向上しており,さまざまな最適化問題が十分に実用的な時間内で解けるようになった.このことに鑑み,凸最適化アプローチを非線形制御系の枠組に適用することを試み,周波数領域での安定解析や,状態空間での線形行列不等式を用いた安定解析に関して理論的成果を得た.この理論的成果を実験に反映させていることが今後の課題と考えられる.実際の制御対象の多くは,無視し得ない非線形性を有しており,それが所望の制御性能を達成する上で障壁となっている.しかし,近年,ますます高度の制御性能が要求されるに至り,非線形性の克服が制御系設計において至上命題となっている.次世代の制御技術を支える要素技術として期待のかかる空圧制御を広く普及させ,実用的なものとするためにも,非線形性という困難さを制御理論によって乗り越えることがまず重要な問題となる.本研究では,このような視点から,非線形制御系の設計について研究を行った.近年の計算機の発達による計算能力の飛躍的な向上は,さまざまな最適化問題を十分に実用的な時間内で解くことを可能としてきた.本研究では,初年度において理論的な基礎研究を重点的に行うことを目標として,凸最適化アプローチを非線形制御系の枠組みに適用することを試み,周波数領域での安定解析や,状態空間での線形行列不等式を用いた安定解析に関して検討を進めてきた.その結果,有用な知見が得られつつあり,これらをより完成度の高いものとするためにも,引続き,次年度も理論的研究を中心に押し進めていく予定である.一方,非線形性を有する制御対象である,空気圧シリンダの位置決め制御実験装置を用いて,基礎的な実験を行い,データを収集するとともに同定等を行った.この実験に基づき,非線形性を考慮した制御系の設計に関しても検討を行い,理論的成果との融合を図る方法を模索するとともに,ある基本的なアイディアに基づいた新しい設計法を試行して基本的実験を行っている段階である.実際の制御対象の多くは,本質的には非線形系であり,所望の制御性能を達成する上でその非線形性が問題となる.近年,幅広い分野で高度の制御性能が要求されており,非線形性の克服が極めて重要な課題となっている.次世代の制御技術を支える要素技術として期待のかかる空圧制御も非線形性のため制御の厄介なものであり,これを普及させ,実用的なものとする上で,さまざまな工夫が必要となる.本研究では,このような視点から,非線形制御系の解析や設計について研究を行った.まず,空気圧シリンダの位置決め制御実験装置を用いて,基礎的な実験を行い,データを収集するとともに同定等を行った.この実験に基づき,非線形性を考慮した制御系の設計に関しても検討を行い,新しい設計法を提案した.さらに,それを適用して実験を行い,有効性を確認した.一方では,非線形性を直接取り扱うための理論的研究を行った.近年,計算機の発達により計算能力が飛躍的に向上しており,さまざまな最適化問題が十分に実用的な時間内で解けるようになった.このことに鑑み,凸最適化アプローチを非線形制御系の枠組に適用することを試み,周波数領域での安定解析や,状態空間での線形行列不等式を用いた安定解析に関して理論的成果を得た.この理論的成果を実験に反映させていることが今後の課題と考えられる.
サンゴ礁生物由来の細胞分裂阻害物質の探策と展開

本研究では、細胞分裂阻害活性のうち、細胞骨格のアクチンとタンパク合成に対して阻害活性を示すものに的を絞って研究を行った。1)アクチンを標的とするものについては、先にアクチンに対する結合部位を明らかにしたkabiramide Cを素材に蛍光官能基を導入したものを作成した。これを培養細胞に入れると予想通り膜状仮足部分が染まることを確認した。次に、アクチンを標的とする二量体マクロライドであるswinholide Aがアクチンとどのように結合しているかを共同研究者のRaymentらとX線結晶解析を行って明らかにした。その結果、trisoxazole系マクロライドと同一のところに結合することが判明した。2)タンパク合成阻害剤についての研究は、海外共同研究者のMcGill大学Pelletierと行った。まず、ホタルとウミシイタケのluciferaseを組み込んだmRNAを作成した。これに細胞抽出液とサンプルをインキュベートし、発光で活性の有無をみた。数百のサンゴ礁生物抽出物を検索したところ、ヤギ類の一種Isis hippurisの脂溶性分画がcap構造を有するmRNAに対してだけ阻害活性を示した。I.hippurisからは先に我々が細胞毒性成分としてhippuristanol類を報告しているので確認したところ、エキスと同様の阻害活性を示した。その後、Pelletierらによる詳細な生化学実験により、hippuristanolがeIF4A(RNA helicase)を標的とすることが特定され、細胞毒性物質として報告してから20余年後に活性機構が明らかにされた。特にfreeでもcomplex中でもeIF4Aの活性を阻害する初めての薬剤であることから、今後試薬として使われていくものと期待される。また、いくつかの誘導体を作成して構造活性相関を検討した。
ケトン体代謝とその異常症の解析―ＳＣＯＴ遺伝子発現調節機構の解明を中心にしてー

主にケトン体代謝に重要なSCOT遺伝子の肝臓特異的発現調節機構について解析し、1)3'非コード領域へのmiRNA結合等による肝臓特異的な調節はないこと。2)転写レベルにおいて肝臓ではSCOT発現が抑制されていることを明らかにした。またβ-ケトチオラーゼ欠損症でのD317N変異はミスセンス変異というよりスプライシング異常を来す変異であることを明らかにした。申請者らはこれまで、ケトン体代謝とその異常症の研究をすすめてきた。本研究の目的は、これまで研究を進める中で得られた課題である.1)ミスセンス変異のRNAプロセッシングへの影響を明らかにすること2)SCOT遺伝子の遺伝子発現調節機構について解析し、特にSCOT遺伝子が肝臓特異的に発現抑制を受けるメカニズムについて明らかにすることである。本年度においては1)については昨年に引き続きT2遺伝子のうちミスセンス変異が比較的多いエクソン10を選択し、ミスセンス変異の導入を試み、いくつかのconstructsの作成を行っている.今後mini-gene splicing experimentsを行い、どの程度RNAプロセッシングに影響するのかについて検討したい。2)についてはこれまでも取り組んできたが、マウスのSCOT遺伝子の解析を追加し、マウスの肝臓、腎臓を材料としたRNA polymerase IIによるChiPアッセイを行ってきたが、肝臓でのRNA転写の低下している結果は得られているが、転写オフと言えるほどの明確な結果は得られず、アセチル化ヒストン、メチル化ヒストンなどのChiPアッセイを追加するように計画中である.バイオインフォーマテイクスを用いた5`非コード領域の多動物種比較解析によっても明確な肝臓特異的抑制を来す部位の同定に至っていない.SCOT遺伝子3'非翻訳領域のmiRNAの影響をみるためのconstructsも作成中である.主にケトン体代謝に重要なSCOT遺伝子の肝臓特異的発現調節機構について解析し、1)3'非コード領域へのmiRNA結合等による肝臓特異的な調節はないこと。本研究の目的は、これまで研究を進める中で得られた課題である。1.ミスセンス変異のRNAプロセッシングへの影響の解析などの変異の特徴を明らかにするT2遺伝子においてエクソン10上の遺伝子変異についてmini-gene constructを作成してSplicing実験:エクソン10上のc.949G>A(D317N)がexonic splicing enhancer上の変異でアミノ酸置換よりエクソン10スキップをきたすことを明らかにしできた(論文準備中)SCOT遺伝子においては、イントロン12のスプライスドナー部位の変異でエクソン12と13が同時にスキップすることをスプライシングオーダーの解析から明らかにしてHum Mutatに報告した.2.SCOT遺伝子の遺伝子発現調節機構:マウス肝臓、腎臓を材料にしたRNA polymerase II抗体によるChiPアッセイ:マウス肝臓ではSCOT蛋白の発現はなく、心臓、腎臓では強発現しておりこの3臓器についてRNApolyIIによるChiPアッセイを行い、肝臓で転写の低下している結果を得ているが、反復して確認する必要がある.OXCT1(SCOT)遺伝子の5'flanking領域の多動物種比較解析:現在GenBankからヒト、赤毛ザル、犬、マウス、ラットの開始メチオニンコドンから10,000塩基上流から10,000塩基下流までの20Kbの配列を入手した。SCOTが肝臓で発現しないことは、これらすべての動物種で共通であり。それを調節する領域があれば、保存されているはずである。バイオインフォーマティクスの面からアプローチを試みている.申請者らはこれまで、ケトン体代謝とその異常症の研究をすすめてきた。本研究の目的は、これまで研究を進める中で得られた課題である1)ミスセンス変異のRNAプロセッシングへの影響を明らかにすること2)SCOT遺伝子の遺伝子発現調節機構について解析し、特にSCOT遺伝子が肝臓特異的に発現抑制を受けるメカニズムについて明らかにすることである。ヒトおよびマウスのSCOT遺伝子の3'非翻訳領域をルシフェラーゼcDNAの3'非翻訳領域として組み込んだ発現ベクターを作成し、これをHepG2細胞(肝臓の特徴を保持)と肝外組織としてHeLa細胞に発現させた。その結果3'非翻訳領域を組み込んだベクターでは組み込まないベクターと比較してルシフェラーゼ活性が抑制されたが、この現象はHepG2細胞とHeLa細胞で同様に認められ、肝臓特異的発現抑制とは関連しないことが明らかになった。これはmiRNAによる発現調節の可能性が低いことを意味すると考えられた。次にマウスの心筋、肝臓を用いたChiPアッセイを行った。RNA polymerase 2(RNApol)の抗体を用いると心筋に比べ肝臓において明らかにRNApol特異的なSCOT上流域断片の沈降は少なく、肝臓においてはRNA転写が抑制されていることが明らかとなった。現在抗アセチルヒストンH3(lys9)抗体、抗トリメチルヒストンH3(Lys27)抗体を用いた抗体沈降を行い、肝臓においてSCOT上流域のヒストンのメチル化が優位であり、エピジェネテックに発現が抑制されていることが示唆された。

以上の結果から、SCOT遺伝子における肝臓特異的発現抑制は、転写抑制によることが再確認でき、上流域のさらに詳細な解析が必要であると考えられ、Bioinformaticsによる解析が重要であると考えられる。小児科学本年度の研究においては、予定より進行が遅れており、その要因の1つはconstructsの作成に手間取っていることで、通常の変異導入、ベクター作成による方法では、効率が悪く、現在新たな変異導入、ベクター作成法の導入が必要と考えて検討中である.また想定していたより多種動物間の配列比較による検討が、翻訳領域のように容易ではなく、この解析は方針の変更が必要である.目的および計画1のミスセンス変異のRNAプロセッシングへの影響の解析などの変異の特徴を明らかにすることについては目標通りで、現在論文執筆を計画している.目的および計画2のSCOT遺伝子の遺伝子発現調節機構の研究については、ラットの代わりにマウスの肝臓、心臓、腎臓のDNAを用いたRNA polymerase II抗体によるChiPアッセイを行い、一定の結果の傾向はみられており、Real Time PCRの不具合があり後半実験が停滞した.また多動物種によるプロモーター領域の比較検討は、複雑であり、解析の限界があることがわかった.これらの点を来年度克服すべく取り組む.現在新たなベクター構築法としてIn Fusion法を検討しており、これがうまくいけばConstructsの作成が迅速に行えると考えている.1.ミスセンス変異のRNAプロセッシングへの影響の解析などの変異の特徴を明らかにするT2遺伝子エクソン10上の遺伝子変異についてmini-gene constructを作成してSplicing実験.これをさらに他の症例で得られたA328V, A333P変異を増やして解析する.2.SCOT遺伝子の遺伝子発現調節機構3) OXCT1(SCOT)遺伝子の5'flanking領域の多動物種比較解析:現在GenBankからヒト、赤毛ザル、犬、マウス、ラットの開始メチオニンコドンから10,000塩基上流から10,000塩基下流までの20Kbの配列を入手した。SCOTが肝臓で発現しないことは、これらすべての動物種で共通であり。それを調節する領域があれば、保存されているはずである。バイオインフォーマティクスの専門家との共同研究という方向からアプローチする.該当なし
ゲノム情報に基づいた高性能バイオポリエステル生産微生物の分子育種

微生物が合成するポリヒドロキシアルカン酸(PHA)は環境低負荷型の生分解性プラスチックとして注目されている。本研究では微生物ゲノム情報を基盤として、物性の優れた共重合PHAを効率生産する微生物を分子育種することを目指す。PHA生産菌Ralstonia eutropha H16株(野生株)の染色体に導入するAeromona caviae由来PHAシンターゼ遺伝子を中長鎖基質に対する取り込み能が高いと推定される二重変異酵素をコードする遺伝子とし、さらにβ-ケトチオラーゼ遺伝子の置換や欠失、(R)-エノイル-CoAヒドラターゼ遺伝子の導入によって、3HHx分率が710mol%の軟質バイオプラスチックを植物油から効率良く蓄積する組換え微生物を確立した。またR. eutrophaゲノムより、新規な(R)-エノイル-CoAヒドラターゼ遺伝子を多数見出し、その一部について組換え型酵素の解析、およびPHA組成制御への利用を行った。一方、キャピラリー電気泳動-質量分析(CE-MS)を用い、^<13>C安定同位体で標識した代謝物抽出液を内部標準とした細胞内代謝物の精密相対定量法を確立した。R. eutropha細胞について本法による解析を行ったところ、増殖やPHA蓄積の状態による代謝物の細胞内濃度変化や細胞内の代謝物プールを検出した。これら知見はPHA生合成を目的とした代謝改変戦略の策定に有用である。また代謝中間体への^<13>C取り込み速度の測定によるターンオーバー解析について測定手法の確立を試みた。キャピラリー電気泳動-質量分析(CE-MS)によりPHA代謝に重要なアシル-CoAチオエステルが各種アニオン性代謝物と共に分離同定できることを確認した。またR.eutropha菌体から調整した代謝物抽出液のCE-MS測定によって、代謝状態の評価が可能であった。その一方で、サンプル調整法の確立が重要であることが示された。今年度は種々の培養条件における代謝物濃度の変化を精密測定するため、^<13>C安定同位体で標識した代謝物抽出液を内部標準とすることによる相対定量法の確立を行った。
機械設計図の検査に必要な知識処理モデルと自動検図システムへの応用

設計図に表現されている情報は、a)幾何学情報、b)機能情報、c)製造情報の3つに大別することができる。本研究では、CAD図面に存在する製図誤りについて、a)とb)に関する検図に必要な知識の整理と、これらを計算機を用いてチェックするための方法の検討とを行った。上記a)に関しては、機械部品の寸法情報のチェックに的を絞り、計算機援用寸法チェックシステムのプロトタイプを完成させた。b)に関しては、知識の整理と一部のシステム化とが終った段階である。以下、これらの概要を述べる。1.設計図データの変換DXF形式のファイルに出力されたCAD図面データから、検図に必要な図形要素、寸法要素などを整理分類して、検図システムとして扱いやすいデータ構造に変換するためのソフトを作成した。なお、システム化にあたってオブジェクト指向言語C++を使ったので、クラスの多重継承等を有効に利用した柔軟性のあるデータ構造とすることができた。2.機械部品の幾何学情報に関する検図システムの構築余り複雑でない機械図面の三面図を対象として、寸法情報の記入誤り、すなわちa)寸法線の記入漏れ、b)記入寸法と図形座標データとの整合、c)寸法の記入不足、d)寸法の過剰記入などをチェックするシステムを構築した。3.機械部品の機能情報に関する検図方法の検討図面中の面取り、角丸み、キー溝、ねじ、ねじ穴などの局所的機能特徴形状を認識する知識を整理し、いくつかの特徴形状について図面(CADデータ)から判別するソフトを開発した。JIS製図規格の関連データのオブジェクト指向データベース化については、構成を検討した段階に終わり、機能情報をチェックするためのプロトタイプシステムの構築には至らなかった。設計図に表現されている情報は、a)幾何学情報、b)機能情報、c)製造情報の3つに大別できる。本年度は、a)とb)に関する検図を計算機を用いて遂行するための方法の検討を行った。1.設計図デ-タの変換入手したAutoCADシステムのデ-タを、IGESフォ-マットに変換した後,以下の検図システムで扱いやすいデ-タ構造に変換するソフトを、入手したワ-クステ-ション上で開発した。2.部品の幾何学情報に関する検図システムの構築2段階に分けて検図を行うシステム構成とした。第一段階としては、機械部品に頻繁に使われている面取り、角丸み、長穴などの幾何特徴を抽定し、局所的な図形要素に関する知識を利用して、寸法チェックを行い、第二段階としては、大局的な寸法をグラフ構造モデルを使用てし、図形と記入寸法の整合性、過剰寸法、不足寸法などの項目に関して寸法チェックを行う方法を採用した。また、実際の設計図に対してシステムの評価を行い、概ね良好な結果を得たが、次年度に改善を試みる予定である。3.部品の機能情報に関する検図方法の検討一つの図面内で処理できる機能寸法(例えば、ねじ、ねじ穴、軸受にはまる軸などの寸法)を識別し、はめあい記号、寸法許容差等の適合性をチェックするための知識処理の構造を調べた。ソフト化は、次年度に試みることとした。本研究では、CAD図面に存在する製図誤りについて、a)とb)に関する検図に必要な知識の整理と、これらを計算機を用いてチェックするための方法との検討を行った。1.設計図データの変換DXF形式のファイルに出力されたCAD図面データから、検図に必要な図形要素、寸法要素などを整理分類して、検図システムと扱いやすいデータ構造に変換するためのソフトを作成した。

なお、システム化にあたってオブジェクト指向言語C++を使ったので、クラスの多重継承等を有効に利用した柔軟性のあるデータ構造とすることができた。2.機械部品の幾何学情報に関する検図システムの構築余り複雑でない機械図面の三面図を対象として、寸法情報の記入誤り、すなわちa)寸法線の記入漏れ、b)記入寸法と図形座標データの整合、c)寸法の記入不足、d)寸法の過剰記入などを、チェックするシステムを構築した。3.機械部品の機能情報に関する検図方法の検討図面中の面取り、角丸み、キー溝、ねじ、ねじ穴などの局所的機能特徴形状を認識する知識を整理し、これらを図面(CADデータ)から判別するソフトを開発した。JIS製図規格の関係データのデータベース化は現在進めている段階にあり、これが完成すると局所的機能特徴形状の認識サブシステムと併せて、機能情報をチェックするプロトタイプシステムの構築を進めることができる。
ポリマーの力学特性におけるナノサイズ効果に関する研究

本研究では、2光子重合加工法によるナノサイズでの立体ポリマー構造作製技術を駆使し、ポリマーの力学特性におけるサイズ効果を実験的に明らかにすることを目指した。2光子加工法を用いて、半径100nm500nmで様々なサイズのPMMAのポリマーナノワイヤーで作製されたコイルスプリングを作製した。レーザートラッピングと原子間力顕微鏡カンチレバーの2種類の方法を用いて、大気中でコイルスプリングのばね定数を定量的に評価した。また、ばね定数とコイルスプリングの構造パラメーターから、ポリマー自身の弾性率を求めた。その結果、ポリマーの弾性率は、そのサイズの低下にしたがって上昇することを確認した。本研究の目的は、2光子重合加工法によるナノサイズでの立体ポリマー構造作製技術を駆使し、ポリマーの力学特性におけるナノサイズ効果とそのメカニズムを実験から明らかにすることである。特に、力学特性のサイズ依存性が現れる大きな要因として、表面付近のポリマー鎖の状態とポリマーの周囲を取り巻く環境(溶媒、ガス等)の相互作用が重要なファクターであると考えられる。そのため本研究では2光子加工法の精度および分解能の追求に加え、作製したナノサイズのポリマー構造を破壊や歪みなど与えることなく周囲の雰囲気をコントロールする技術の確立を技術的な課題とする。今年度の成果を以下に述べる。3次元ポリマーナノ構造テストパターンの作製では、2光子加工法を用いて半径100nm500nmまで様々なサイズのPMMAポリマーナノワイヤーで形成されたコイルスプリングの作製に成功した。これまでの研究では、半径500nm以下になると、2光子加工後の現像・乾燥プロセスで現像液(エタノール)の表面張力や粘性によって容易に破壊され、バネとして取り出すことが不可能であった。本研究で提案する超臨界二酸化炭素を用いた洗浄・乾燥法によって、半径250nm程度までは非破壊のまま、自立したナノコイルスプリングを得ることに成功した。さらに、コイルスプリングの構造そのものに支柱を加え、超臨界二酸化炭素処理によって洗浄・乾燥した後、レーザーアブレーションによって支柱を切断することによってさらに細いポリマーワイヤーのコイルスプリングを取り出すことにも成功した。現在、最も細いもので半径200nmを切るコイルスプリングを自立した状態で非破壊乾燥することに成功した。今後は、これら作製したスプリングの弾性評価を行う。さらに、ポリマーの剛性率をもとめ、サイズ依存性について検証する。半径200nmを切るコイルスプリングを自立した状態で非破壊乾燥することに成功し、得られたコイルスプリングの弾性評価を行った。レーザートラッピングの技術により光学的に応力を印加する方法、原子間力顕微鏡を用いて、カンチレバーから応力印加する方法の2つの手法を検討した。レーザートラッピングの方法では、半導体レーザーにファンクションジェネレーターからの信号を入力し、レーザーの出力強度を任意の周波数で変調し、スプリングの共振周波数を検出する装置を新たに構築した。マイクロビーズをテストサンプルとしてレーザートラッピングを確認し、コイルスプリングの弾性評価に着手した。放射圧が小さくコイルスプリングの変位がわずかで、振動を検出する方法の検討が今後必要である。原子間力顕微鏡を用いる方法では、コイルスプリングの静的な圧力印加により、スプリングのバネ定数と、ポリマーの弾性率の定量化に成功した。以上の実験結果により、ポリマーの弾性をナノスケールで評価し、そのサイズ依存性を定量的に評価する方法を確立し、その基礎的結果を得ることができた。
疼痛による自律神経系の変動を調節する情動の役割

痛みは苦痛を誘発する感覚であるため、自律神経系や記憶等の脳内神経に影響を与える。そこで本研究では、このようなストレスによる自律神経活動のバランスの変化と脳内神経の活動状態を解明し、痛みが身体に及ぼす影響を明らかにする。その後、音楽等の環境がそれらの変化に有効に対応するかを明らかにし、除痛効果が得られる環境を探索する。このような痛みの研究は、医学界の臨床現場で応用できるものと考えられる。
ケモカインによる破歯細胞誘導が矯正治療中の歯根吸収におよぼす影響

今回の研究では、歯根膜細胞に対する過度な持続的圧迫力が歯根吸収を誘発するケモカイン(サイトカイン)を産生する、という仮説の基に行われた。ヒト由来培養歯根膜線維芽細胞への圧迫負荷により、破骨細胞遊走サイトカインであるIL-8とMCP-1の遺伝子発現とタンパク産生量が増加した。さらに、この培養上清を用いた結果、培養は骨細胞による象牙切片の吸収が有意に増加した。これらのことから、矯正治療中の歯根吸収にケモカインによる破歯細胞誘導が関与する可能性が示唆された。矯正治療の偶発症の一つである歯根吸収について、組織学的、分子生物学的に調査を行った。歯根吸収についての報告は炎症性サイトカインおよびRANK-RANKL結合に関する報告が多数を占め、ケモカイン-ケキカインレセプターについては歯の移動時の歯周組織での発現に関する報告があるのみで、歯根吸収に関する十分な研究はなされていない。そこで本申請では矯正学的歯の移動時歯根吸収におけるケモカイン-ケモカインレセプターについて検討した。IL-8はケモカインの中心物質であり、今回はその他に破骨細胞の分化を誘導し、骨吸収能の口唇と細胞生存に深く関与するとされているMCP-1、MIP-1α、SDF-1について検索を行った。In vitroの実験では、培養ヒト歯根膜線維芽細胞へのJ圧迫負荷により、IL-8、MCP-1、MIP-1αの遺伝子発現が増加した。SDF-1 αについては有意な変化は認められなかった。さらに、IL-8の遺伝子干渉により、MCP-1とMIP-1αの遺伝子発現量は比圧迫負荷群に比べて減弱された。ELISA法による活性タンパク質産生の検討においても同様の変化が認められた。予後不良の診断のもとに抜去された歯根吸収歯の免疫染色では、歯根吸収部位の線維性組織でIL-8陽性細胞が認められた。以上の結果から、歯根吸収部位でのIL-8発現が破歯細胞を誘導し、歯根吸収を引き起こす可能性が示唆された。歯根吸収についての報告は炎症性サイトカインおよびRANK-RANKL結合に関する報告が多数を占め、ケモカイン-ケモカインレセプターについては歯の移動時の歯周組織での発現に関する報告があるのみで、歯根吸収に関する十分な研究はなされていない。in vitroの実験では、培養ヒト歯根膜線維芽細胞への圧迫負荷により、IL-8、MCP-1、MIP-1αの遺伝子発現が増加した。SDF-1αについては有意な変化は認められなかった。さらに、IL-8の遺伝子干渉により、MCP-1とMIP-1αの遺伝子発現量は圧迫:負荷群に比べて減弱された。
エチニル芳香族誘導体のメタル化を用いる縮合複素環合成

エチニル芳香環のメタル化反応を二つの形式で検討した。すなわち、あらかじめ閉環に有利な中間体を形成しておき、そのメタル化反応を行い、置換基を導入して閉環する形式と、エチニル基と活性化基とに挟まれた水素を引き抜くことにより、閉環に利用する官能基を導入し、閉環する形式の二通りである。前者の例として、ヨードアニリンカーバメートと末端アセチレンとのパラジウム触媒クロスカップリング反応によって得られるエチニルアニリン誘導体のオルトリチオ化反応を行い、続いて、種々の親電子試薬と反応させた後、閉環反応により7位置換インドール誘導体の合成を行った。この方法を更に発展させ、置換基の嵩高さとメタル化活性化基の性質とを利用することによって、ベンゼン環部分のすべての位置に酸素官能基を有するインドール誘導体の一般的な合成法を確立することができた。また、同様に考え方をピリジン誘導体に適用し、ブロモピリジンのオルトリチオ化反応を経由して得られるオルトブロモピリジンカルボアルデヒドに同様に末端アセチレンをパラジウム触媒反応によって導入し、次いで、アンモニアで閉環し、ナフチリジン誘導体を、あるいはオキシムを経由して閉環し、ナフチリジンN-オキシドの一般的合成法を確立した。後者の例として、3-ヨードインドール誘導体に対する末端アセチレンのパラジウム触媒クロスカップリング反応により容易に得られる3-エチニルインドール誘導体の2位リチオ化反応を検討した。親電子試薬として、ギ酸エチルを用いて2位にホルミル基を導入した後、アルコール中アンモニアで閉環し、カルボリン誘導体の合成を行った。また、類似の反応を3-エチニルチオフェン誘導体で行い、比較的合成例の少ないチェノピロールの合成も検討した。エチニル芳香環のメタル化反応を2つの形式で検討した.すなわちあらかじめ閉環に有利な中間体を形成しておき,そのメタル化反応を行い置換基を導入して閉環するものとエチニル基と活性化基に挟まれた水素を引き抜くことにより閉環に用いる官能基を後から導入し閉環反応を試みるものの2通りである.まず,前者の例としてヨードアニリンカーバメートと末端アセチレンとのパラジウム触媒クロスカップリング反応で得られるエチニルアニリン誘導体のオルトリチオ化反応を行い,続いて種々の親電子剤と反応させた後,閉環反応により7位置換インドール誘導体の合成を行った.次に後者の例として3-ヨードインドール誘導体に対する末端アセチレンとのパラジウム触媒クロスカップリング反応により容易に得られる3-エチニルインドール誘導体の2位リチオ化反応を検討した.親電子剤としてギ酸エチルを用いた2位にホルミル基を導入した後,アルコール中アンモニアで閉環しカルボリン誘導体の合成を行った.また類似の反応を3-エチニルチトフェン誘導体で行い,比較的合成例の少ないチエノピリジンの合成も検討した.エチニル芳香環のメタル化反応を二つの形式で検討した。

また、同様に考え方をピリジン誘導体に適用し、ブロモピリジンのオルトリチオ化反応を経由して得られるオルトブロモピリジンカルボニトリルに同様に末端アセチレンをパラジウム触媒反応によって導入し、次いで、アンモニアで閉環し、ナフチリジン誘導体を、あるいはオキシムを経由して閉環し、ナフチリジンN-オキシドの一般的合成法を確立した。後者の例として、プロモピリジン誘導体の反応により3-ヨードインドール誘導体に対する末端アセチレンのパラジウム触媒クロスカップリング反応により容易に得られる3-エチニルインドール誘導体の2位リチオ化反応を検討した。親電子試薬として、ギ酸エチルを用いて2位にホルミル基を導入した後、アルコール中アンモニアで閉環し、カルボリン誘導体の合成を行った。また、類似の反応を3-エチニルチオフェン誘導体で行い、比較的合成例の少ないチェノピロールの合成も検討した。
核融合プラズマ対向材料としてのベリリウムの特性評価

国際熱核融合実験炉(ITER)では,プラズマ対向壁面の大部分にベリリウムタイルの使用が予定されている.本研究では,プラズマ対向材料としてのベリリウム中の水素同位体挙動を定量的に評価するとともに,原子レベルでの組織観察を行い,微視的観点から現象のメカニズムを解明する事を目指している.研究2年目にあたる昨年度は,島根大学既存のイオン照射装置,および昇温脱離実験装置の改造を進めた.ロードロック機構の導入により効率よく実験を進めることができるとともに,イオン照射後の清浄な試料表面を大気曝露することなく,昇温脱離分析が可能な実験装置を構築した.また,本装置を用いた基礎的なデータ収集を目的として,ベリリウム試料を用いて,ヘリウム共存下における水素保持挙動について調査を行った.ベリリウムバルク試料にヘリウム予照射後の,重水素追照射を行い,水素保持特性に関するヘリウム予照射量依存性を調べた.その結果,ヘリウムの照射量に応じて重水素保持量および表面損傷組織が変化することが明らかになった.低ヘリウム照射量の場合,ヘリウム照射により誘起された欠陥が重水素の捕獲サイトとして機能するため,欠陥量に応じて水素保持量は増加したが,さらに高いヘリウム照射量においては,逆に水素保持量が減少する事を見出した.断面微細組織観察の結果,高ヘリウム照射した試料では,ヘリウムバブルが巨大なクラスターを形成し,水素の脱離経路として機能する事が示唆された.ベリリウム試料を安全に準備,加工,保管ができる設備は整えており,研究2年目にあたる昨年度は,島根大学既存のイオン照射装置,および昇温脱離実験装置の改造を進めた.既に,本装置を用いた本格的な実験研究に取り組んでいる.既に,ベリリウムの水素保持挙動に与えるヘリウムの予照射の影響等について多くの知見が得られており,一定の成果が上がっている.また,関連したいくつかの枠組みの共同研究が実施されており,本研究成果に関する知見の共有など,研究者レベルでの緊密な連携も取られている.概ね順調に研究が進展していると考えられる.本年度は,昨年度構築した昇温脱離ガス分析装置直結型のイオン照射装置にさらなる改良を加えるとともに,QSTにおいて創生技術開発が進められているベリリウム金属間化合物の評価をあわせて行う予定である.ベリリウム金属間化合物は,現状では熱伝導性が低く材料の大型化が困難といった欠点があるが,高温環境下での優れた熱的安定や低水素保持特性といった利点を有しており,第一壁への適応可能性について検討する.また,本年度は研究期間の最終年度に当たり,これまでに得られている実験データの整理,および捕捉データの取得を行う.研究成果の発信においては,国内外における学会,研究会において積極的に成果報告を行うとともに,広く認められた学術雑誌に複数の論文を寄稿する事を予定している.国際熱核融合実験炉(ITER)では,プラズマ対向壁面の大部分にベリリウムタイルの使用が予定されている.本研究では,プラズマ対向材料としてのベリリウム中の水素同位体挙動を定量的に評価するとともに,原子レベルでの組織観察を行い,微視的観点から現象のメカニズムを解明する事を目指している.ベリリウムは,その取り扱いに注意を要することから,初年度は試料の準備,加工,保管が十分安全に行える設備を整えた.一連の作業が十分安全に行えることを確認したうえで,ベリリウムバルクにおける低エネルギーイオン照射実験を行い,基礎的な照射データの収集を行った.具体的には,室温で3keVのヘリウム・重水素イオンをそれぞれ照射した試料について,ガス保持放出特性の照射量の依存性を調べた.あわせて,透過型電子顕微鏡(TEM)内におけるイオン照射,および昇温下の動的微細組織変化のその場観察を行い,重水素,およびヘリウム照射のそれぞれにおいて欠陥の形成や回復の挙動を系統的に調べ,ガス放出挙動との関連を明らかにした.また,カリフォルニア大学サンディエゴ校の直線型高密度プラズマ発生装置を用いたプラズマ曝露実験では,高密度プラズマに曝した試料の断面TEM観察から,特異なコーン状組織の形成を観察し,その形成機構に関する知見を得た.さらに,原因の解明には至らなかったがD+He混合プラズマに曝した試料においては,その重水素保持量が大きく減少することが明らかになった.昨年度は,まず取り扱いに注意を要するベリリウムについて試料の準備,加工,保管が十分安全に行える設備を整えた.当初予定していたグローブボックスの導入は,予算の都合等で取りやめたが,既存の大型グローブボックスに,精密切断機を導入し,切断や研磨などの試料の前準備を,実験者と試料を完全に隔離した上で行えるようにした.また,試料の保管や廃棄物の管理のために排気機能付きの保管庫を整備した.さらに,平成30年度に予定していた,イオン照射-昇温脱離実験装置の改良についても,前倒しして着手しており,予定よりも早い段階で稼働できるように準備を進めている.データの取得については,一連の作業が十分安全に行えることを確認したうえで,ベリリウムバルクを用いた基礎的な照射データの収集を行った.その他,カリフォルニア大学サンディエゴ校(UCSD)に設置されたプラズマ発生装置PISCESにおける高密度プラズマ照射実験を実施した.全体としてはおおむね順調に研究が進展していると考えられる.国際熱核融合実験炉(ITER)では,プラズマ対向壁面の大部分にベリリウムタイルの使用が予定されている.本研究では,プラズマ対向材料としてのベリリウム中の水素同位体挙動を定量的に評価するとともに,原子レベルでの組織観察を行い,微視的観点から現象のメカニズムを解明する事を目指している.研究2年目にあたる昨年度は,島根大学既存のイオン照射装置,および昇温脱離実験装置の改造を進めた.

ロードロック機構の導入により効率よく実験を進めることができるとともに,イオン照射後の清浄な試料表面を大気曝露することなく,昇温脱離分析が可能な実験装置を構築した.また,本装置を用いた基礎的なデータ収集を目的として,ベリリウム試料を用いて,ヘリウム共存下における水素保持挙動について調査を行った.ベリリウムバルク試料にヘリウム予照射後の,重水素追照射を行い,水素保持特性に関するヘリウム予照射量依存性を調べた.その結果,ヘリウムの照射量に応じて重水素保持量および表面損傷組織が変化することが明らかになった.低ヘリウム照射量の場合,ヘリウム照射により誘起された欠陥が重水素の捕獲サイトとして機能するため,欠陥量に応じて水素保持量は増加したが,さらに高いヘリウム照射量においては,逆に水素保持量が減少する事を見出した.断面微細組織観察の結果,高ヘリウム照射した試料では,ヘリウムバブルが巨大なクラスターを形成し,水素の脱離経路として機能する事が示唆された.ベリリウム試料を安全に準備,加工,保管ができる設備は整えており,研究2年目にあたる昨年度は,島根大学既存のイオン照射装置,および昇温脱離実験装置の改造を進めた.既に,本装置を用いた本格的な実験研究に取り組んでいる.既に,ベリリウムの水素保持挙動に与えるヘリウムの予照射の影響等について多くの知見が得られており,一定の成果が上がっている.また,関連したいくつかの枠組みの共同研究が実施されており,本研究成果に関する知見の共有など,研究者レベルでの緊密な連携も取られている.概ね順調に研究が進展していると考えられる.研究2年目にあたる本年度は,(1)既設のイオン照射装置を改良し,昇温脱離ガス分析装置と接続する.さらに構築した装置を用いて(2)実験パラメータを拡張する予定である.具体的内容を以下に述べる.(1)イオン照射-昇温脱離実験装置の改良:ベリリウムは通常,表面に酸化被膜を形成しているため,その水素保持特性は,被膜の影響を大きく受けることが指摘されている.そのため本年度は,イオン照射後の清浄な試料表面を大気曝露することなく,昇温脱離分析が可能なように,装置の改造を予定している.既存のイオン照射装置と昇温脱離実験装置をトランスファーロッドにより結合し,超高真空内で装置間の試料搬送を可能なシステムを構築する.(2)実験パラメータの拡張:基礎的なデータの取得を引き続き行うとともに,上述の(1)で構築した装置により,大気曝露の影響を排除した条件でのイオン照射後の昇温脱離実験を行う.さらに重水素・ヘリウムの逐次イオン照射を実施し,実際の核融合炉環境下で予想される複合的条件下でのデータ収集に着手する.これらの良く制御された系でのイオン照射実験の結果と,混合プラズマ(UCSD)や実機プラズマ(JET,LHD)に曝した試料の分析結果の比較から,ITERで予想される複雑なPSI現象を支配する個々の素過程の理解に取り組む.なお,研究成果の発信においては,国内外における学会,研究会において積極的に成果報告を行うとともに,広く認められた学術雑誌に多数の論文を寄稿するように努める予定である.
認知症と糖尿病の関係を探る―脳内神経伝達物質を指標として―

本研究は、糖尿病ラットにスコポラミンを投与し、認知症モデルを作成後、脳海馬における脳内神経伝達物質セロトニン(5-HT)、および一酸化窒素(NO)を測定し、糖尿病と認知症のさらなる関係性の解明を目的とした。また、自発運動量、高架式十字迷路、Y字迷路、および摂食・摂水量など、糖尿病が認知症に及ぼす行動の変化についても調べた。これらの研究から、糖尿病状態は、さらに記憶の低下を招く一因となる可能性が示唆された。しかしながら、脳内神経伝達物質5-HTやNOには変化はみられず、糖尿病とスコポラミン誘発性認知症の間には、少なくとも5-HT3受容体、5-HT4受容体の関与は極めて低いことが示唆された。行動量において、BLマウスではScoを投与してもほぼ変化はなかったが、KKにおいてはSco1.5mg/kgを投与すると行動量が増加した。BLマウスとKKマウスを比較してみるとSco1.5mg/kg投与の場合で両群間に有意な差がみられた。Sco7.5mg/kg、Sco15mg/kg投与の場合の行動量は、両群間に有意な差はみられなかったが、BLマウスよりもKKマウスの方が行動量は増加している傾向であった。次に、BLマウスの摂食・摂水量は生理食塩水投与の場合と比較して、若干ではあるが、減少傾向を示した。しかしながら、大きな変化ではなかった。一方、KKマウスの摂食量に変化はなく、摂水量は生理食塩水投与と比較してSco1.5mg/kg投与でやや増加した。さらに、BLマウスとKKマウスを比較してみると、摂水量においてSco1.5mg/kg投与で両群間に差がみられた。また、両群の体重の変化については、BLマウスにおいてScoの濃度が高くなるにつれ、体重は減少し、逆にKKマウスでは増加した。その体重変化は、各濃度において両群間に有意な差がみられた。さらに、最も高濃度であるSco15mg/kg投与した場合、BLマウスは生理食塩水と比較して有意な減少を示し、KKマウスでは有意な増加であった。KKマウスにおけるSco投与による行動量の増加は、健忘症の症状が現れたためだと示唆された。つまりScoの影響でマウスが新たな生活環境だと思い込み、探索行動を示した可能性が考えられる。糖尿病に罹患した場合、健忘症の症状が現れやすいことが示唆された。健常ラットと糖尿病ラットに一時的に健忘症を引き起こす臭化水素酸スコポラミン(Sco)を投与し、ラット脳海馬セロトニン(5-HT)放出量の違いをマイクロダイアリシス法により比較検討した。まず実験に用いたラットは、1健常ラットに生理食塩水を投与した場合、2健常ラットにScoを投与した場合、3糖尿病ラットに生理食塩水を投与した場合、4糖尿病ラットにScoを投与した場合の4種類である。なお、糖尿病ラットは、健常ラットにストレプトゾトシン(60mg/kg)を投与し作成した。また、生理食塩水もしくはSco(1.5mg/kg)は、1日1回、10日間連続投与を行っている。マイクロダイアリシス実験において、各モデルラットに5-HT作動薬もしくは、阻害薬を脳内へ灌流した実験を行った。5-HT3作動薬(CPBG;100μM)を灌流したところ、ベースラインレベルと比較して、健常ラットに生理食塩水を投与した場合では2.86±1.08倍(n=3)、健常ラットにScoを投与した場合は2.56±0.47倍(n=3)で変化はなかった。また、糖尿病ラットに生理食塩水を投与した場合は6.96倍(n=2)、糖尿病ラットにScoを投与した場合は3.28倍(n=2)であった。一方、5-HT3阻害薬(ICS205-930;100μM)を脳内へ灌流したところ、ベースラインレベルと比較して、健常ラットに生理食塩水を投与した場合では4.56±0.96倍(n=3)、健常ラットにScoを投与した場合は3.95±2.72倍(n=3)であった。また、糖尿病ラットに生理食塩水を投与した場合は13.53倍(n=2)、糖尿病ラットにScoを投与した場合は3.86倍(n=1)であった。糖尿病ラットの例数は12例ずつであるため、標準偏差を表すことや統計処理を行うことはできないが、健常ラットと糖尿病ラットの結果に違いがみられた。健常ラットと糖尿病ラットに一時的に健忘症を引き起こす臭化水素酸スコポラミン(Sco)を投与し、運動、記憶、不安状態について、糖尿病とアルツハイマー病(AD)との関連を検討した。

自発運動量では、コントロール群(C)とSco投与ラット(AD)間、糖尿病ラット(DM)とSco投与糖尿病ラット(AD+DM)間で差はなく、CとDM間では、DMの運動量は有意に減少した。ADとAD+DMでは、AD+DMの運動量は減少傾向であった。学習記憶は、電気刺激の回避回数がCと比較してADでやや減少し、DMとAD+DM間ではAD+DMで有意に減少した。無反応の回数はCと比較してADは減少し、逆にAD+DMはDMの約2倍も増加した。高架式十字迷路は、Cと比較した場合、AD及びAD+DMのopen arm滞在時間は有意に減少した。CとDM間、ADとAD+DM間に差はなかった。これらの結果から、アルツハイマーの発症が自発運動に及ぼす影響は少なく、自発運動量の減少については糖尿病が関係した可能性が強いことが示唆された。学習記憶は、AD+DMの無反応の回数が増加したことから、糖尿病がよりアルツハイマーを悪化させた可能性が考えられた。高架式十字迷路では、ADでopen arm滞在時間が減少したため、アルツハイマー症状の1つである不安状態だと思われるが、糖尿病が不安を増幅させることはなかった。しかしながら、運動がADを予防するという報告もあることから、DMの発症による自発運動量の低下は、運動不足のDM患者にとって、AD発症の一因となる可能性がある。記憶学習実験では、無反応の回避率がAD+DMラットで最も高いことから、DMがよりADを重症化させた可能性が示唆された。以上より、DMはADの症状を増幅させる可能性が示唆され、ADかつDM患者にとっては血糖値をコントロールするのが重要であると思われる。糖尿病者の脳内神経伝達物質濃度は、健常者と比して減少していることが報告されており、さらに、糖尿病が認知症を発症する因子の一つであることも示唆されている。そこでさらなるこれらの関係の解明のため、本研究では、糖尿病と認知症の関係性を行動学的手法および神経生理学的手法を用いて比較検討した。本年度は、健常ラットと糖尿病ラットに一時的に健忘症を引き起こすスコポラミン(Sco)を投与した場合の、ラット脳海馬セロトニン(5-HT)放出量の測定を、マイクロダイアリシス実験を中心に行った。実験に用いたラットは、1健常ラットに生理食塩水を投与した場合(C群)、2健常ラットにScoを投与した場合(C+Sco群)、3糖尿病ラットに生理食塩水を投与した場合(DM群)、4糖尿病ラットにScoを投与した場合(DM+Sco群)である。糖尿病ラットは、健常ラットにストレプトゾトシンを腹腔内投与して作成した。実験において、5-HT阻害薬、5-HT作動薬を直接脳内に灌流させ、各モデルラットの5-HTの最大放出量を比較した。5-HT4阻害薬(RS23597-190; 50μM)を灌流したところ、各5-HTレベルは、ベースラインレベルと比較して、C群は0.99±0.07倍、C+Sco群は0.91±0.12倍、DM群は1.16±0.42倍、DM+Sco群は、0.94±0.19倍(各n=3-4)で大きな変化はなかった。5-HT4作動薬(Mosapride; 100μM)において、C群は4.72±5.13倍、C+Sco群は3.66±1.83倍、DM群は4.38±4.19倍、DM+Sco群は1.80±0.25倍(各n=3-4)となり、糖尿病ラットにScoを投与した場合の5-HTの放出量は他の群より低値を示したが、有意な差はなかった。以上の結果から、認知症や糖尿病には5-HT4受容体の関与はないことが示唆された。栄養生理学平成24年度は、糖尿病のモデルマウスであるKK/Ta
標的分子と特異的に共有結合を形成する特殊ペプチドの探索

今年度は、求電子剤を側鎖に持つアミノ酸(warhead)を含む環状ペプチドライブラリーを作製し、スクリーニングの条件検討を行った。まず、warhead含有ペプチドライブラリーの作製法を確立するための最初のステップとして、側鎖にカルバミン酸エステルを導入したwarheadアミノ酸をリボザイムを用いてtRNAに結合させ、無細胞翻訳系に導入した。反応性の異なる2種類のwarheadアミノ酸について十分な効率で翻訳反応が進行することを確認した。また、スクリーニングでは比較的高いpHと温度でライブラリーを処理するステップがあるが、この過程でwarheadが分子内反応や加水分解などによって失活する可能性が考えられた。そこで、翻訳合成したwarhead含有ペプチドがこの条件下で変化するか調べたところ、少量の分子内反応が見られたものの、いずれのwarheadについても大半は未反応であることがわかった。これらの結果を踏まえて、スクリーニングで使用するwarhead含有ペプチドライブラリーを設計して鋳型DNAを調製し、転写と翻訳を行ってペプチドライブラリーを合成した。次に、スクリーニング条件を最適化するために予備実験を行い、改善すべき点を2つ見出した。まず、スクリーニングにおいて鋳型DNAに塩基の挿入または欠失が発生し、ライブラリーが意図しない配列に変異することがわかったため、このような変異が起きにくいライブラリーに変更した。次に、標的タンパク質の固定化に使用している磁気ビーズとwarhead含有ペプチドが非特異的に反応し、偽陽性が発生する可能性が示唆されたため、スクリーニングの溶液にBSAを加えることで非特異的に反応を起こすペプチドを不活性化するなどの対策を検討している。本年度は、スクリーニングで使用するwarhead含有ペプチドライブラリーの作製法を確立することに成功した。さらに、このライブラリーを用いたスクリーニングの予備実験も行い、スクリーニングを実施するための準備が整った。したがって、研究は順調に進展していると考えている。今後は、予備実験の結果を踏まえて実際にスクリーニングを行い、標的タンパク質と共有結合を形成するペプチドを同定することを目指す。その後、同定されたペプチドについて、共有結合形成の速度と選択性、標的タンパク質に対する活性の評価を行う予定である。
血清イソフラボン、血清アディポネクチンと子宮体部がん・卵巣がんリスクの検討

「目的」大規模コホート研究Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk (JACC Study)のベースライン調査(1988-1990年)において、収集され、-80°Cにて凍結されている血清を用い、血清イソフラボン類およびアディポネクチンと卵巣がん、子宮内膜がんのリスクとの関連を検討した。「対象と方法」対象はJACC Studyにおいて2003年までの追跡により、保存血清を有する卵巣がん症例及び子宮内膜がん症例と、これら症例1例に対し、年齢・調査地区をマッチさせた対照1例を選択し、コホート内症例対照研究を実施した。平成23年3月までに卵巣がん症例20例と対照20例、子宮内膜がん症例20例と対照20例の測定が完了している。なお、イソフラボン類およびアディポネクチンの測定は経費節約等の観点から外部に委託して行った。「結果と考察」卵巣がんについては、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシテイン、エクオールの4種類のイソフラボン類、及びアディポネクチンの血清濃度は症例と対照の間に有意な差はみられなかった。しかし、卵巣がんリスクとの関連では、エクオールのみがリスクと負の関連を示し(オッズ比OR 0.7,95%信頼区間CI 0.1,4.0)、量反応関係も示唆された(trend P=0.7)。また、エクオールはダイゼンインの代謝物であるのでエクオール/ダイゼイン比を求め、卵巣がんリスクとの関連を調べたところ、負の関連(OR 0.2,95%CI 0.02,1.6)および量反応関係が示唆された(trend p=0.11)。最近、個人ごとにエクオール産生能は異なることが報告されている。今回の研究からは、リスク低下のためには大豆食品の摂取頻度のみならず、摂取者にエクオールが産生されるか否かが重要であることが示唆された。なお、子宮内膜がんについては、現在解析中であるが、卵巣がんと同じくエクオールがリスクと負の関連が持つ傾向が得られている。「目的」:平成21年度は、大規模コホート研究Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer Risk(JACC Study)のベースライン調査(1988-1990年)において収集され、-80°Cにて凍結保存されている血清検体を用い、血清イソフラボン類およびアディポネクチンと卵巣がんのリスクとの関連を検討した。「対象と方法」:対象はJACC Studyにおいて2003年までの追跡により、保存血清を有する卵巣がん死亡または罹患が同定された20症例とした。これら症例1例に対し、年齢・施設をマッチして対照1例を選択し、コホート内症例対照研究を実施した。なお、各種測定は経費節約の観点から外部委託で行った。「結果」:平均年齢は症例対照とも57±11歳(平均±標準偏差)であった。ペアt検定による、症例と対照の測定値の比較では差異がみられなかった;ゲニステイン(症例99.3,対照46.1ng/ml,p=0.2)、ダイゼイン(症例52.7,対照20.4ng/ml,p=0.07)、エクオール(症例9.1,対照14.1ng/ml,p=0.4)、グリシテイン(症例3.9,対照1.6ng/ml,p=0.1)、高分子アディポネクチン(症例8.3,対照8.4μg/ml,p=0.9)。また、条件付ロジスティク回帰を用いて、血清イソフラボン類とアディポネクチンを三分位に分け最低群に対する最高群のオッズ比を算出したが(エクオールは二分位)、測定項目に差異はみられなかった;ゲニステイン(オッズ比OR=1.7,p=0.5)、ダイゼイン(OR=2,2,p=0.5)、エクオール(OR=0.6,p=0.4)、グリシテイン(OR=1.7,p=0.5)、高分子アディポネクチン(OR=0.9,p=0.9)。

また、エクオールはダイゼンインの代謝物であるのでエクオール/ダイゼイン比を求め、卵巣がんリスクとの関連を調べたところ、負の関連(OR 0.2,95%CI 0.02,1.6)および量反応関係が示唆された(trend p=0.11)。最近、個人ごとにエクオール産生能は異なることが報告されている。今回の研究からは、リスク低下のためには大豆食品の摂取頻度のみならず、摂取者にエクオールが産生されるか否かが重要であることが示唆された。なお、子宮内膜がんについては、現在解析中であるが、卵巣がんと同じくエクオールがリスクと負の関連が持つ傾向が得られている。