hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
低酸素による肝炎増悪と発癌メカニズムの解析

慢性肝疾患では肝内低酸素状態が、肝線維化や肝発癌を誘導している可能性がある。チオアセトアミドによるラット慢性肝障害モデルでは、早期より肝内に低酸素状態が出現し、これに一致して肝星細胞はIndian hedgehog発現の低下を介して活性化し、線維化を誘導していた。また、慢性肝障害患者の末梢血単核球では、HIF1αやHO-1などの低酸素誘導遺伝子、VEGFAやAdrenomedullinなどの血管新生制御遺伝子の有意な発現増大が認められ、肝内低酸素状態の存在を反映していた。DNA損傷に反応するp21の発現も増大しており、肝内の低酸素状態が発癌ポテンシャルを増大させていることが示唆された。低酸素による肝炎の進行・増悪と肝細胞癌発癌メカニズムの解析のために、慢性肝障害動物モデルにおける検討と、慢性肝障害患者の末梢単核球における検討を行った。Wistar系雄性ラット8週齢にチオアセトアミド0.03%含有水を投与し、肝硬変に至る慢性肝障害動物モデルを作成した。投与開始後6週間(T6群)および12週間(T12群)の時点で以下の実験をおこなった。肝微小循環および低酸素状態を組織学的に評価するために、肝臓摘出前にTRITCデキストランとピモニダゾールを投与した。T12群の線維化は新犬山分類F4 (肝硬変)であり、ピモニダゾール染色では偽小葉内の肝実質がび慢性に低酸素となっていることが示された。微小循環を示すTRITCデキストランは、偽小葉内の類洞のみならず線維性隔壁にも分布していた。T6群では肝実質がまだらに低酸素となっており新犬山分類F1F2の線維化を認めた。低酸素領域のTRITCデキストラン分布は低下しており、線維化が乏しい早期の段階から類洞血流が障害されていることが判明した。慢性肝障害患者の末梢単核球を用いた低酸素マーカーの確立のために、本年は患者標本の収集を行った。慢性肝疾患患者28名(男性14例、女性14例、平均年齢60.4歳)および健常者6例(男性4例、女性2例、平均年齢34.6歳)より標本を採取した。慢性肝疾患症例の背景は、B型肝炎8例、C型肝炎11例、非アルコール性脂肪肝4例、その他5例であり、そのうち9例が肝硬変であった。低酸素応答因子としてHIF-1、HO-1、VEGFを、炎症性サイトカインとしてTNFα、IL-6、MCP-1、TGFβを、酸化ストレス除去系としてSOD2、カタラーゼを選択し、定量的PCRのためのプライマーを作成した。チオアセトアミド水による慢性肝障害ラットモデルを作成し、類洞血流の低下と肝実質の低酸素化を前年度に確認した。肝線維化の中心的役割を担う肝星細胞は、その大半が活性化された状態として線維性架橋に存在していた。近年、hedgehogシグナル系が肝星細胞の活性化制御に大きく関与していることが報告された。星細胞の静止状態の維持に必要なIndian hedgehogは、非活性化星細胞に恒常的に発現しているのに対し、活性化星細胞では発現が認められないか高度に低下していた。一方、Sonic hedgehogは対照群ではほとんど発現を認めないのに対し、チオアセトアミド投与群では一部の門脈域に陽性細胞を認め、CK19およびOV6と共発現していることから、肝前駆細胞に発現していると考えられた。慢性肝障害患者の末梢単核球を用いた低酸素マーカーの確立のために、患者標本の収集を行いながら、一部に解析を開始した。慢性肝疾患症例28例から標本を収集した。背景肝疾患はHBV8例、HCV11例、NAFLD4例、その他5例。健常者は6例。健常者における発現レベルを1と規定すると、健常者と慢性肝疾患患者における各遺伝子の発現レベルは、HIF-1;1±0.85、1.94±3.91 (p=0.632)、HO-1;1±0.16、2.11±1.68 (p=0.018)、VEGF;1±0.42、2.94±2.30 (p=0.0023)、TNFα;1±0.34、1.35±0.62 (p=0.249)、IL-6;1±0.03、2.57±2.07 (p=0.067)、MCP-1;1±0.86、14.14±29.04 (p=0.044)、TGFβ;1±0.23、0.79±0.18 (p=0.078)、SOD2;1±0.37、1.02±0.45 (p=1)、カタラーゼ;1±0.36、1.20±0.42 (p=0.417)であった。慢性肝疾患症例におけるHO-1とVEGFの発現レベルは正に相関していた(R2 0.733、p<0.001)。この結果からは、慢性肝疾患患者の末梢血単核球は、HO-1やVEGFなどの低酸素マーカーの発現が亢進していることが示され、肝内の低酸素レベルを反映していることが示唆された。最終年度に実施した研究の成果:前年度に引き続き、慢性肝障害患者の末梢血単核球を用いて低酸素マーカーとなりえる遺伝子発現の評価をおこなった。

患者内訳は、慢性肝疾患症例48例で、C型肝炎関連疾患25例、B型肝炎関連疾患11例、非アルコール性脂肪肝5例、その他7例。慢性肝炎は24例、肝硬変は24例。健常群は12例。健常群における発現レベルを1と規定し、慢性肝疾患群と比較した。低酸素マーカーではHO-1: 1.72±1.15(P<0.05)と上昇が認められ、酸化ストレスマーカーはSOD: 1.72±1.18(P<0.05)、GPx:2.26±8.12(P<0.01)、炎症マーカーはIL-6: 2.02±4.52(P>0.05)、TNFα: 1.34±1.06(P>0.05)、TGFβ: 1.27±0.43(P<0.05)、血管新生マーカーはVEGFA: 2.89±2.04(P<0.01)、VEGFR2: 5.59±13.5(P>0. 05)、adrenomedullin: 2.96±2.23(P<0.01)と上昇していた。研究期間全体を通じて実施した研究の成果:チオアセトアミド水を用いた動物モデルを用いた基礎的研究では、慢性肝障害の早期より類洞血流が低下し、肝実質が低酸素化状態に陥っていた。活性化した肝星細胞が線維性架橋に出現し、この活性化はsonic hedgehog依存的であることが示唆された。慢性肝疾患患者の末梢血単核球を用いて低酸素マーカーの確立を試みた。健常者と比較して、慢性肝疾患患者では、低酸素で誘導されるHO-1の発現が有意に増大し、また新生血管産生に関与するVEGFA、VEGFR2、adrenomedullinの発現が大きく増大しており、これらの発現を評価することにより、非侵襲的に肝線維化および肝発癌ポテンシャルを推察できる可能性が示された。慢性肝疾患では肝内低酸素状態が、肝線維化や肝発癌を誘導している可能性がある。チオアセトアミドによるラット慢性肝障害モデルでは、早期より肝内に低酸素状態が出現し、これに一致して肝星細胞はIndian hedgehog発現の低下を介して活性化し、線維化を誘導していた。また、慢性肝障害患者の末梢血単核球では、HIF1αやHO-1などの低酸素誘導遺伝子、VEGFAやAdrenomedullinなどの血管新生制御遺伝子の有意な発現増大が認められ、肝内低酸素状態の存在を反映していた。DNA損傷に反応するp21の発現も増大しており、肝内の低酸素状態が発癌ポテンシャルを増大させていることが示唆された。私たちが確立した、TRITCデキストラン静脈内投与による門脈血流障害評価法を慢性肝障害モデルでも応用することができた。ピモニダゾールによる肝内低酸素状態の評価もこの実験モデルに応用することが可能であり、慢性肝障害に伴い進行する肝内の微小血流障害により、早期より肝局所に低酸素状態が出現することが確認できた。重要な点は、低酸素状態が生じた肝実質内に存在する活性化肝星細胞には、Indian hedgehogシグナル伝達経路の発現抑制が認められたことである。肝星細胞は肝内環境の様々なストレスに応じて活性化され、コラーゲン等の線維成分を合成・分泌することにより肝線維化を促進し、最終的に肝硬変に導く。私たちの研究結果により、慢性肝障害で早期より生じる低酸素状態が、Indian hedgehogの発現抑制を介して肝星細胞を活性化し、肝硬変への進展を増強している可能性が示された。慢性肝疾患患者の末梢血単核球の標本収集は、当初100例を目標としている。現在そのうち42例について収集することができている。うち28例に関しては、試験的に低酸素マーカーや、酸化ストレスマーカーのmRNA発現を評価することができた。この結果、慢性肝障害群ではコントロール群と比較して、HO-1やVEGFなどの低酸素マーカーの発現が増強していた。一方、低酸素の出現に伴い酸化ストレス応答遺伝子群の発現が亢進することが予想されていたが、慢性肝障害群とコントロール群では有意差を認めなかった。
平行平板間における非圧縮性粘性流体の実解析的方法による数学解析

平行平板間におけるStokes方程式のレゾルベント問題を解析し、Stokes作用素がHolder空間やBesov空間の上で解析的半群を生成することを示した。この応用として、Poiseuille流などの特殊解の安定性をBesov空間において示した。また、作用素値Fourier multiplierの定理を用いてStokes方程式の解のMaximal regularityを証明し、平板上に存在する流体の自由境界問題に対する時間局所解の一意存在を示した。(1)平行平板間におけるStokes方程式のレゾルベント問題に対する解を、可積分性を表す指数が∞であるような関数空間において評価し、Stokes作用素が解析的半群を生成することを証明する。そして、この解析的半群に対するいくつかの評価式をもとに、有界一様連続な関数を初期値とするNavier-Stokes方程式の初期境界値問題に対する時間局所解を構成する。(2)平行平板間におけるNavier-Stokes方程式の特殊解には、空間遠方で減衰しないものが数多く存在する。これらの安定性や不安定性を、特殊解自身の属する関数空間で論じる。(3)自身の研究で得られたStokes方程式の解のMaximal Regularityを利用して、平板上に存在する非圧縮性粘性流体の自由境界問題に対して、十分小さな初期値を与えた場合に時間大域解を構成する。(4)Neumann境界条件を課した3次元平行平板間におけるStokes方程式の解を、部分Fourier変換を利用して具体的に表示し、2枚の板の間の距離を小さくした時の挙動を調べる。これを基礎として、3次元平行平板間におけるNavier-Stokes方程式の解を構成し、板の間の距離を小さくすることにより、2次元Navier-Stokes方程式の解の漸近挙動を捉える。平成20年度は前年度に引き続き、平行平板間におけるStokes方程式のレゾルベント問題に関する研究を行った。この問題については、1<p<∞であるLebesgue空間や負の微分可能性をもつSobolev空間などでレゾルベント評価を行い、Stokes作用素がそれらの関数空間で解析的半群を生成することを示してきた。しかし、p=∞であるLebesgue空間やヘルダー空間などの、空間遠方で減衰しない関数空間においては、速度場の法線方向成分については最良の評価が得られたが、圧力の評価が問題として残り、最終的な結論は得られなかった。一方、Stokes方程式の定常問題については、p=1や∞の場合も含めて、Sobolev空間や斉次Besov空間における解の存在定理が得られた。Navier-Stokes方程式の特殊解には空間遠方で減衰しないものが数多く存在するが、この結果はそれらの解の安定性を議論するための基礎となるものであり、意義ある結果といえる。この研究成果はJournal of Mathematical Fluid Mechanicsに掲載が決定した。また、Stokes方程式のMaximal Regularityを用いて、平板上に存在する流体の自由境界問題を解析し、時間局所解の存在を得た。時間大域解の存在については研究段階であり、今後の継続課題としたい。非圧縮性粘性流体の運動を記述するNavier-Stokes方程式の研究を、流体の占める領域が二枚の平行な板の間である場合に行った。平行平板間における流れの解析は物理的な問題として重要であり、また数学的立場からいえば境界が有界でない典型的な例である。まさに実解析的方法の発展により数学的な解析が可能となった分野である。平成21年度は、平行平板間におけるStokes方程式のレゾルベント問題の解を、Holder空間において評価し、最良の評価が得られた。この結果から、Stokes作用素が解析的半群を生成することがわかり、空間遠方で減衰しないある種の初期値に対して、Navier-Stokes方程式の初期値問題の時間局所解が、逐次近似法によって構成できると予想される。また、種々の特殊解の安定性・不安定性についても議論することが可能になる。一方で、L^∞空間や斉次Besovにおけるレゾルベント評価は依然として未解決のままであり、今後の継続課題としたい。また、以前の研究で得られた負の微分可能性をもつSobolev空間やBesov空間におけるStokes作用素のレゾルベント評価を用いて、これらの関数空間を初期値のクラスとし、Navier-Stokes方程式の初期値問題の時間局所解を構成した。特殊解の安定性に関しては部分的には解決した点もあるが、不十分さが残る結果であり、今後検討の余地があると考えている。平成22年度は、平板上に存在する非圧縮性粘性流体の自由境界問題の解析を行い、時間局所解の一意存在および、十分小さな初期値に対する時間大域解の一意存在を証明した。

証明の基礎となったのは、一方の板の上でDirichlet境界条件、もう一方の板の上でNeumann境界条件を課した場合のStokes方程式の初期境界値問題に対する解のmaximal regularity評価である。この評価については、無限時間区間において指数減衰性が成り立つため、特に時間大域解の一意存在を示す際に有効に用いられた。また、特殊解の一つとして知られるPoiseuille流の安定性を、負の微分可能性をもつある種のSobolev空間において証明した。この議論ではStokes半群の指数安定性が重要な役割を果たしているが、今後は指数安定性が期待できない関数空間、例えばHolder空間のような空間での安定性・不安定性の議論に着手したいと考えている。一方、平行平板間におけるStokes作用素がL^∞_σにおいて解析的半群を生成するか否かについては、圧力の評価に依然として困難な部分が残ってしまい、最終結論には至らなかった。今後の継続課題としたい。非圧縮性粘性流体の運動を記述するNavier-Stokes方程式の研究を、流体の占める領域が二枚の平行な板の間である場合に行った。平行平板間における流れの解析は物理的な問題として重要であり、また数学的立場からいえば境界が有界でない典型的な例である。まさに実解析的方法の発展により数学的な解析が可能となった分野である。平成23年度は、前年度からの継続として平板上に存在する非圧縮性粘性流体の自由境界問題の解析を行った。今年度は有界な部分では必ずしも平板上ではなく、単に滑らかな境界をもつ領域とした場合を扱い、昨年度と同様の時間局所解の一意存在を証明した。また、小さな初期値に対する時間大域解の一意存在についても同様の結論が得られた。この評価については、無限時間区間において指数減衰性が成り立っため、特に時間大域解の一意存在を示す際に有効に用いられた。また、平行平板間において回転効果を考慮したRotating Navier-Stokes方程式の解析を行い、初期値が周期的な場合に時間局所解の存在が得られた。一方、平行平板間におけるStokes作用素がソレノイダルかつ本質的に有界な関数空間において解析的半群を生成するか否かについては、圧力の評価に依然として困難な部分が残ってしまい、最終結論には至らなかった。
機能性発光材料構築を指向した柔軟性キラル遷移金属錯体の３次元集積制御

本研究では、多様なd-π共役を有する発光プラットフォームと3次元構造を有し、分子会合や集合により発光能を発揮する新規潜在発光性錯体群の構築を目指している。特に、多様な面性キラリティーを有する金属3次元構造体を構築し、これらの有する固有の分子運動性および会合・集合能力と発光特性の関連性を精査する基礎研究を行うことによって、高機能性発光材料を指向した研究に取り組んでいる。本年度の成果として、キラルネマチック液晶を溶媒としたアキラルなニッケル錯体のらせん集合状態の制御を実現した。キラル液晶が作る不斉の環境が、ニッケル錯体の集合状態にらせんのねじれを生じさせ、この分子集合は昇温によってキラル液晶性を失った後もニッケルのらせん集合が保持される興味深い現象を見出した。また、蛍光性ピレン部位を有するビス(イミノフェニルスルフィナト)白金錯体は、低濃度でエキシマー発光、高濃度でモノマー発光を与える、通常のピレン誘導体と逆の濃度依存性を示す。これらの異常現象は、3次元分子改変によって錯体に付与された特異な会合性が鍵となって発現することを明らかにした。さらに、ビス(サリチルアルジミナト)白金錯体の発光性に関する知見を深化させるべく、共同研究によってサリチルアルジミン配位子と白金錯体の量子化学計算により発光性における軌道相互作用の効果を詳細に解析し、発光性錯体設計の指針を確立できた。これらの研究成果を中心に国内外で様々な学会にて成果を発表し、査読有りの国際論文へも投稿して研究成果を報告、または投稿準備中である。昨年度から継続で得られた成果が、その後順調に論文投稿されている。また、本年度に新たに得られた知見(共同研究も含む)に基づいた研究の展開もある。学会での発表なども積極的に行い、概ね計画通りに進行していると考える。今後の研究の推進方策として、本年度までに得られた特異的3次元構造を有する金属錯体の運動性、可動性さらにそれに基づく集合制御をさらに応用できる展開を目指す。我々が開発した金属錯体は基本的に有機溶媒中での単分子の挙動(一次元)と、溶媒を除いた結晶状態(三次元)での性能評価が主である。しかし、本新学術研究内での共同研究により気-液界面上という二次元の集合状態の評価が行えるようになってきた。これまで開発してきた特異な立体構造を有する分子群を、二次元の異方的な挙動(運動性や集合性)に注目することで、あらたな刺激応答性光物性変化を開拓していく。従来合成困難なヘテロ原子2座配位子によるcis配位構造や非対称配位錯体群を申請者ら独自の速度論的手法で合成し、この方法を用いて多様な動的d-π共役プラットフォームを有する多様な3次元構造を有する発光性錯体(主として白金錯体)の合成法の開拓研究を推進し、多様な対称、非対称配位形式を有する新規3次元構造を合成を試みた。また、アキラルな十字型trans-bis(salicylaldiminato)遷移金属錯体のラメラ型分子集合が、キラル液晶中のねじれた環境下でキラリティー転写を起こし、超分子キラリティーを誘起したゲルを与えることを見出し、国際化学論文への投稿準備中である。さらに、平面性白金錯体に窒素元素を隣接させ、共役の効果による光物性変化や、リンカーにベンゼン環を導入した、新規パラジウム2核錯体のホモキラル会合に関する研究など、いくつかの特異な3次元構造に由来する新規錯体の研究を国際化学雑誌に投稿することができた。加えて、本年度の研究結果により、多くの国内外への学会発表を行うことができた。本年度の研究で新たに合成できた錯体や、明らかになった現象も多くあり、この中には目的とする研究の実現において、重要な基盤となる発見が含まれ、今後の研究の方向性を確固とする結果が得られた。本年度の研究はおおむね順調に進展しており、いくつかの査読付き論文として研究結果を報告できた。国内外での研究発表も積極的におこない、研究の発信につとめている。本年度中に得られた研究結果は、今後進展が大いに期待されるものであり、当初の研究計画を今後達成するための基礎的なデータが得られている。本年度の成果として、溶液で微発光性なビスイミノピラゾラート配位子を有する白金錯体において、対面型会合によって溶液が高濃度ほどりん光性が向上するという、高濃度ほど自己会合で失活する従来のほとんどすべてのりん光発光溶液系での濃度依存性とは異なる現象が起こることを明らかにした。これらの異常現象は、3次元分子改変によって錯体に付与された特異な会合性と動的な分子運動性が鍵となって発現した。

さらに、ビス(サリチルアルジミナト)白金錯体の発光性に関する知見を深化させるべく、共同研究によってサリチルアルジミン配位子と白金錯体の量子化学計算により発光性における軌道相互作用の効果を詳細に解析し、発光性錯体設計の指針を確立できた。これらの研究成果を中心に国内外で様々な学会にて成果を発表し、査読有りの国際論文へも投稿して研究成果を報告、または投稿準備中である。本年度の研究は概ね順調に進んでいる。昨年度に得られた知見により、柔軟性金属錯体のプラットフォームとして多く利用しているビス(サリチルアルジミナト)白金錯体において、金属錯体と配位子の相互作用がどのように発光性に寄与しているかが明らかになっている。本年度はこのような基礎的な知見を実際の分子デザインに落とし込み、より機能が引き出せる分子を設計している。これにより、本年度は様々な柔軟性キラル錯体を合成した。この成果は国内外での様々な学会発表にて報告しており、さらに国際雑誌への論文投稿によって研究成果としており、当初の計画が概ね進んでいる。本研究では、多様なd-π共役を有する発光プラットフォームと3次元構造を有し、分子会合や集合により発光能を発揮する新規潜在発光性錯体群の構築を目指している。特に、多様な面性キラリティーを有する金属3次元構造体を構築し、これらの有する固有の分子運動性および会合・集合能力と発光特性の関連性を精査する基礎研究を行うことによって、高機能性発光材料を指向した研究に取り組んでいる。本年度の成果として、キラルネマチック液晶を溶媒としたアキラルなニッケル錯体のらせん集合状態の制御を実現した。キラル液晶が作る不斉の環境が、ニッケル錯体の集合状態にらせんのねじれを生じさせ、この分子集合は昇温によってキラル液晶性を失った後もニッケルのらせん集合が保持される興味深い現象を見出した。また、蛍光性ピレン部位を有するビス(イミノフェニルスルフィナト)白金錯体は、低濃度でエキシマー発光、高濃度でモノマー発光を与える、通常のピレン誘導体と逆の濃度依存性を示す。これらの異常現象は、3次元分子改変によって錯体に付与された特異な会合性が鍵となって発現することを明らかにした。昨年度から継続で得られた成果が、その後順調に論文投稿されている。また、本年度に新たに得られた知見(共同研究も含む)に基づいた研究の展開もある。学会での発表なども積極的に行い、概ね計画通りに進行していると考える。3次元キラル構造体のd-π共役柔軟性、剛直性制御に基づく機能性発光能発現を目指し、外的内的因子によってd-π共役を強弱制御することで発光プラットフォーム折れ曲がりと剛直化を具現化する可動型集積体を構築し、発光性プラットフォームの発光性や付与する2次発光金属の金属金属間相互作用による発光性の制御法を開拓する。例えば弱いd-π共役を有するサリチルアルジミナト金属をプラットフォームに用いた柔軟性
腫瘍血管の構築制御とｓｉＲＮＡ内包高分子ミセルを併用した新規腫瘍治療法の開発

我々は交付申請書に記載した項目のうち、今年度においては【(3)モデルにおける間質増生メカニズムの解明】について主に研究を実施した。我々は高分子薬剤の腫瘍内分布に影響を与えることが知られている以下の3つの因子に対してFGF-2が影響を与えているかどうかを検討した。【コラーゲン】FGF-2添加群におけるFITC-dextranの分布減少にコラーゲンの増加が関与しているかどうか調べるため、組織に含まれるヒドロキシプロリン量を指標としてコラーゲン含有量を測定した。その結果、FGF-2添加群において無添加群と比べてヒドロキシプロリン含有量が有意に増大していた。この結果から、FGF-2の添加が腫瘍組織の間質におけるコラーゲンの発現を増加させることが示された。【ヒアルロナン】FGF-2の添加が組織内ヒアルロナンの量に影響を与えるかどうか検討した。ヒアルロナン染色を実施し腫瘍単位面積当たりの蛍光輝度を定量したところ、FGF-2無添加群および添加群の間に有意な差はなかった。このことから、FGF-2の添加はヒアルロナンの腫瘍内蓄積に大きな影響を及ぼさないことが示された。【リンパ管】FGF-2の添加がリンパ管新生を促進するか検討するため、腫瘍組織をリンパ管内皮マーカーであるLYVE1で染色した。その結果、FGF-2の添加は腫瘍内におけるリンパ管密度を有意に増加させたが、内腔が明らかに存在するリンパ管の割合を有意に減少させた。このことから、FGF-2の添加は機能していない可能性が高いリンパ管の割合を増加させたと考えられた。上記の結果から、BxPC-3皮下移植モデルに対するFGF-2の添加は、主としてコラーゲンの発現上昇を介してFITC-dextranの蓄積を阻害していることが示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。交付申請書に記載した項目のうち、今年度は以下の2項目について主に研究を実施した。(1)間質の多い難治性腫瘍モデルの作出・モデルの性質検討・高分子の漏出性評価(2)siRNA内包高分子ミセルを用いた治療実験の予備検討(1)我々は申請段階において腫瘍間質の豊富な新規腫瘍動物モデルを確立していた。そこで、この腫瘍動物モデルにおける高分子抗がん剤の分布を予測するため、高分子抗がん剤のモデルとして蛍光標識高分子であるデキストランを投与して腫瘍内分布を検討した。組織学的な検討から、デキストランの腫瘍内における蓄積は、FGF-2添加群において無添加群より有意に少なかった。また、TGF-β阻害剤はFGF-2無添加群においてデキストランの腫瘍内分布を増加させることが知られているが、FGF-2添加群においてはそれがみられなかった。これらの結果から、腫瘍間質の増生が高分子抗がん剤の腫瘍内蓄積を低下させることが示されるとともに、TGF-β阻害剤の効果を相殺している可能性が示唆された。増生した腫瘍間質の性質を検討するため、腫瘍間質の主要な構成因子である血管内皮細胞、筋線維芽細胞およびマクロファージをそれぞれPECAM-1、α-SMAおよびF4/80で染色し観察を行った。その結果、腫瘍全体に対するF4/80陽性領域の割合がFGF-2添加群で有意に増大していた。このことから、FGF-2の誘導する腫瘍間質の増生はマクロファージの浸潤増加を介している可能性が示唆された。(2)我々はまず培養細胞に対するリポフェクション法を用いて治療標的となりうる分子のmRNAを効率よくノックダウンできるsiRNA配列を決定した。しかし、siRNA担体の候補であったCaPミセルは、上記の腫瘍動物モデルにおいて腫瘍内にほとんど蓄積しなかった。このことから、CaPミセルは本モデルにおける治療実験には適切ではないと考えられた。

上記の結果から、BxPC-3皮下移植モデルに対するFGF-2の添加は、主としてコラーゲンの発現上昇を介してFITC-dextranの蓄積を阻害していることが示唆された。26年度が最終年度であるため、記入しない。我々は腫瘍間質の増生が高分子抗がん剤の腫瘍内分布を低下させることを証明した。これは新規性の高い発見である。また、CaPミセルやTGF-β阻害剤が間質の豊富な腫瘍に対して効果を発揮しづらいことが分かった。このため、より腫瘍蓄積性の高いsiRNA担体の必要性に早くから注目することができ、次のステップへとつながりつつある。このため、間質の豊富な腫瘍に対する治療法の検討は進行していると言える。siRNA担体の候補であったCaPミセルは腫瘍内にほとんど蓄積しないため、別のsiRNA担体候補を探す必要がある。本年度中に共同研究先がFGF-2無添加モデルにおいて標的遺伝子のノックダウンを実現できるsiRNA担体を開発するとともに、腫瘍抑制効果を発揮する標的遺伝子も発見した。このため、今後はこの新しい担体を用いて、腫瘍血管を含む腫瘍間質を標的とした新規腫瘍治療法を開発することを念頭に治療実験を進めていく予定である。
１９５０年代の雑誌における文化人による言説生産とその受容に関する歴史社会学的研究

本研究の主要な成果は、次の二点である。第一に、1950年代から1960年代の日本社会における重要な文化人のひとりである、大宅壮一が1950年代の百万部雑誌『週刊朝日』におこなっていた言説生産の様相を明らかにし、これを近現代メディア史に位置づけた。第二に、『週刊朝日』と読者の関係性について、同時代の百万部雑誌『平凡』『サンデー毎日』との比較も含めて考察し、近現代日本社会に位置づけた。前年度に引き続き、文献調査ならびに関係者へのインタビュー調査をおこなった。文献調査においては、とくに大宅壮一の旧制中学在学時のものを多数得ることができた。具体的には、母校・大阪府立茨木高校(旧制・茨木中学校)にうかがい、同校に保管されている資料を調査した。また大宅は同校在学時に少年雑誌に頻繁に投稿し掲載にいたっていたが、その投稿活動の詳細はこれまで明らかにされていなかった。これら旧制中学在学時の資料の一部を、拙論「<資料紹介>中学生時代の大宅壮一ー時事新報社発行の雑誌『少年』への投稿活動と学業成績ー」として立教大学江戸川乱歩記念大衆文化研究センター発行の『大衆文化』第10号において2014年3月に発表した。発表にあたっては、同誌の口絵も構成し、これまであまり知られてこなかった大宅の資料を紹介した。なお2013年に、大宅の命日にあたる11月22日に発行された『週刊読書人』においても、資料の紹介と解説をおこなった。また雑誌ジャーナリズムにおける大宅のレトリックについて、2度口頭発表をおこなったほか、2013年5月に平凡社より発行された井上章一編『性欲の研究ーエロティック・アジアー』において、「評論と猥談ー大宅壮一をめぐってー」を執筆した。そのほか、研究で得た知見について、『週刊読書人』に計2回(上記のほか10月11日号)、『東京人』7月号に寄稿し、広く社会に伝えた。地域に向けては、2013年7月20日に宮崎観光ホテルで開催された京都大学経済学部同窓会九州南部支部の総会において、「1950年代の百万部雑誌と京都大学の学生」と題した講話をおこなった。2014年2月1日に、「1950年代の百万部雑誌ー『平凡』と『週刊朝日』」と題した受講料無料の市民向け講座を宮崎公立大学において実施した。2012年6月に開かれた日本マス・コミュニケーション学会春季研究発表会において「占領期のメディアと文化人ー大宅壮一の活動をめぐってー」と題したワークショップを、同学会メディア史研究部会において企画した。このなかで問題提起者として、表題のテーマの報告をおこなった。これは大宅壮一(1900-1970)が「マスコミの帝王」と呼ばれる1955年以降の歴史的意義付けを踏まえその占領期の活動に考察を加えたものである。このあと2012年9月に刊行された吉田則昭・岡田章子編『雑誌メディアの文化史ー変貌する戦後パラダイム』(森話社)において、「1950年代『週刊朝日』と大宅壮一ー連載「群像断裁」をめぐって」を発表した。これは1950年にジャーナリズムに本格的な復帰を遂げた大宅と1954年に百万部を突破する『週刊朝日』とのかかわりを明らかにし、そこにおける大宅の言説にあらたな角度から光を当てるとともに、当時の大宅を近現代メディア史に位置づけたものである。この『週刊朝日』について、同年11月に開かれた日本社会学会大会において「1950年代『週刊朝日』の読者参加企画に関する社会学的考察」と題した発表をおこなった。さらに2013年3月には、『週刊朝日』『サンデー毎日』『平凡』という1950年代の百万部雑誌における雑誌と読者に関係について、“Readers' Contributions to Million-selling Magazines in Japan in the 1950s"と題した発表を香港大学でおこなった。大宅に関する先行研究も少なく、また百万部雑誌である1950年代『週刊朝日』を今日の時点から歴史社会学的にとらえた研究もとぼしいなかで、1950年代の百万部雑誌における大宅の言説生産の様相を明らかにするとともに、百万部雑誌と読者との関係性に光を当てた。1950年代の大衆社会化と雑誌ジャーナリズムについて、「大衆社会とメディアとの関係についての日韓比較研究に向けてー1950年代日本の百万部雑誌『平凡』『週刊朝日』の事例からー」と題した口頭発表を、2014年8月23日に開かれた日韓シンポジウム(日本マス・コミュニケーション学会と韓国言論学会との共催)においておこなった。そのあと、1950年代の大衆社会化と雑誌との関係性を論じた拙論をまとめた。これは、2015年に刊行される単行本に収録される。

また、大宅壮一の総力戦下における映画工作と1950年代の活動との把握を試み、「大宅壮一の戦中と戦後ージャワ文化部隊と「「無思想人」宣言」」と題した学会発表を、2014年11月29日に日本出版学会にておこなった。それとともに、大宅のライフヒストリーを明らかにしていくべく、前年度に引き続き旧制中学関係の資料紹介をおこなった。そして大宅のライフヒストリーについてこれまでまとめていた拙論に、新たな知見を加えて改稿を施した。これは、2015年刊行予定の単行本に収録される。研究成果の社会への発信としては、研究で得た知見を踏まえた拙稿を、公益財団法人大宅壮一文庫の会員向け機関紙『大宅文庫ニュース』第84号に寄稿した。また書評専門紙への寄稿もおこなった(『週刊読書人』2015年1月30日号)。地域への発信としては、2014年7月8日に宮崎県立図書館で開かれた「宮崎県高等学校教育研究会図書館部会中部支部平成26年度生徒図書委員講習会」において講話をおこない、約70名の高校生に、研究成果の一部をわかりやすく伝えた。また、2015年2月21日に、「大衆社会と出版文化」と題した自主講座(受講料無料の市民講座)を宮崎公立大学においておこない、研究成果の一部を一般市民にわかりやすく伝えた。社会学2013年度は、計画に沿って、1950年代の雑誌ジャーナリズムに関する資料はもちろんのこと、戦前・戦中の大宅に関する資料を多数収集することができた。また上記茨木高校での調査など、当初は想定していなかった調査も遂行することもできた。申請書に記入した研究計画はおおむね順調に進んでいるといえるが、それに加え平成24年度には、申請書作成時には面識を得ることを想定していなかった重要なインフォーマントと知り合い、インタビュー調査を遂行することができた。よって、当初の計画以上に進んでいるといえる。上記のように、2013年度には戦前・戦中の大宅についての資料を多数収集するとともに、関係者へのインタビューもおこなうことができた。2014年度も調査を継続するとともに、こうして得た資料に考察を加え、口頭発表、学術論文のかたちで随時発表をしていく。上記の研究成果さらには前年度までの研究成果を踏まえ、次の2方向からの研究を進める。それは第1に、1950年代の大宅の言説生産について引き続き検討するとともにこの時期をはさむ大宅のライフヒストリー全体も視野に入れて、戦前・戦中・1960年代との連続性/非連続性を検討することである。第2に、拙著『『平凡』の時代ー1950年代の大衆娯楽雑誌と若者たち』(昭和堂、2008年)をはじめこれまで研究をおこなってきた『平凡』や上記『週刊朝日』といった、1950年代の百万部雑誌について考察を続ける。この過程では同時代に影響力を誇った他の雑誌も視野に入れる。この2つを踏まえ、1950年代の雑誌の世界といういわば「地」を(読者と雑誌との関係性も含めて)明らかにし、そこにおいて言説生産をおこなった大宅という「図」を位置づける。平成24年度に調査研究を進めるなかで当初の年度計画の想定よりも多くのインフォーマントと面識を得たり、想定していなかったインフォーマントとも知り合うことができた。こうした事情からインタビュー調査の旅費等に当初の予定を上回る費用が必要となったため、20万円の前倒し請求をおこなった。このうち2392円が次年度使用額となっている。次年度請求する研究費とあわせた使用計画は、次の3点である。第1に、文献調査・インタビュー調査を継続しておこなう。第2に、そこで得たデータに対し関連文献を用いて考察を加える。
日中経済交流の法的問題に関する研究

本研究における成果の一部は、「合弁事業関連法の特徴と問題点」と題する論文にまとめられ、1994年5月に日本評論社から刊行を予定されている、小口彦太編『中国ビジネスの法と実際』の1章として公表される。同論文の構成は以下のとおりである。はじめに/1.中国法の構造的特徴(1)拡大する地域間格差(2)対外経済法の特徴/2.合弁事業関連法の整備過程(1)第1段階(1979年82年)(2)第2段階(1983年86年)(3)第3段階(1986年)/3.三資企業(1)企業形態の選択(2)三資企業の発展過程(3)技術導入の問題点/4.合資経営企業(1)出資比率と経営権(2)統制主義は緩和されるか/5.合弁事業の政治的リスク(1)安定性を欠く政治(2)三資企業に対する党の指導(3)党活動の影響/おわりに本論文では、80年代以降の中国における合弁事業の実態に即して、外資導入政策の展開過程、それにあわせた関連法規の整備、その内容と問題点、外資系企業の各組織形態の特徴およびそれぞれの問題点、対中投資の現状と問題点、近年の経済改革にともなって新しく生じた問題点、などの各テーマについて具体的に検討し、実情をふまえた分析を加えた。なお、地域間格差の拡大にともなう地方立法の展開、および経済改革の進展にともなってあらたに生じた立法上の問題については、期間内に成果をまとめきれなかったので、ひきつづき研究をすすめ、今年内にその成果を公表する予定である。今年度は基本的な関連資料の収集に努めた。日中間の合弁事例のみならず、中外合弁企業の事例にかかわる報告をはじめ、地方的法規を含めた渉外関連法規、渉外経済関連の統計資料、研究論文、報告書などを、日中両国で発行、公表されたものに限らず、諸外国のものも含めて広く収集した。収集したこれらの資料は現在、項目別に分類、整理中である。このほかでは、中国における渉外経済関連法規の整備状況およびその問題点について、新潟大学法学部助教授・國谷知史氏に、最近の中外合弁企業の主要な事例とその問題点について、現代文化研究所研究員、高山勇氏から、それぞれ報告を受け、疑問点について多くの教示を得た。とくに高山氏からは、氏自身が昨年秋に現地調査も含めたケース・スタディを実施した成果について報告して頂き、貴重な資料の提供も受け、中外合弁企業の実態について相当詳しい知識を得ることができた。ここ23年の中外合弁企業は日中合弁企業も含めて急激な数の増加をみている。投資分野についても、サービス・商業分野から機械・電気などの本格的製造業へシフトする傾向がみられ、投資規模の拡大も著しい特徴のひとつとなっている。他方、中国の渉外経済法もいよいよ市場経済に対応したものへと本格的な変化をとげつつあり、中国の投資環境はますます資本主義企業にとって異和感の少ないものとなりつつある。したがって、今年度は基礎研究という意味あいから、資料の整理と、以上のような変化に対応した新しい問題点の析出、今後の研究課題の具体的な設定という段階にとどまり、研究成果の公表にまでは至らなかった。日本と中国との合弁企業は、これまでほとんどが「合資経営企業」であった。それは基本的には中国の政策によるものであったが、同時にその他の企業形態にかかわる法制が未整備なことも起因していた。

しかし、80年代末までには法制も整備され、また中国の外資導入政策も産業および地域の特性を考慮して企業形態を選択するようになったため、「合資経営企業」以外の「合作経営企業」や100%外資の「外資企業」も急増している。その結果、産業別、地域別、企業形態別に外資奨励策がとられるようになり、法律の内容は相当に複雑化している。さらに加えて、80年代末からは経済改革が従来の社会主義経済の枠組みを超えて展開されるようになったため、中国の経済法は原則的な部分から修正を迫られるようになっている。本研究では、以上のような状況をふまえて、日本の企業が中国に資本進出する際の関連する法律について、産業別、地域別、企業形態別に異なる内容を整理、分類し、問題点を抽出することに努めた。とくに、各地方政府によって制定されている地方的法規にみられる、中央の法律との違い、他の地方的法規との違いを明らかにし、そこに含まれている問題について考察した。また、87年代の憲法改正以降登場してきた、土地法や株式会社法など経済改革のあたらしい動きに対応する法律上の問題が、合弁事業関連の法制度にどのような影響をもたらしているかについても検討した。
実機プラズマ対向材料の表面変質が定常長時間放電に及ぼす影響の解明

材料照射実験とその後の先進的ナノ加工技術による微細構造解析,吸蔵ガス原子の定量評価法を併用し,大型ヘリカル装置(LHD)のプラズマ対向材料の表面変質が定常長時間放電に及ぼす影響の解明を行った.結果より,「1.ヘリウム照射による損傷形成」と「2.Mixed-material堆積層の形成」が「(1)壁排気の動的変化による密度制御の不安定化」および「(2)突発的な不純物混入によるプラズマ放電の停止」を招き,長時間放電を妨げていることが示された.対向材料に2種類以上の材料を使用しないこと.また,スパッタリング損耗を受け難い材料を使用することが,(1)と(2)双方の課題への解決手段と考えられる.核融合科学研究所の大型ヘリカル装置(LHD)において,可動式試料駆動装置を用いて安定したヘリウムプラズマの長時間放電に試料(SUS316L, Si)を曝露した.LHDの対向材料は95%がSUS316L,5%が炭素で構成されている.放電は,高周波加熱の専門家である2名の研究分担者の協力によって,イオンサイクロトロン共鳴加熱(ICRF),電子サイクロトロン共鳴加熱(ECH)を用いて加熱入力パワー約1.2MW,電子密度1E19m-3のプラズマを最も長い場合で約48分間にわたって生成・維持することに成功した.曝露した試料を用いて,集束イオンビーム加工観察装置(FIB)により,イオンビーム加工を実施し,試料表面に形成された表面変質層から透過型電子顕微鏡(TEM)で観察可能な微細構造解析用のナノ断片薄膜を切りだした.FIBで作成したナノ断片薄膜試料に対して,TEMを用いた微細構造解析を実施した.その結果,試料表面には,(1)ヘリウム照射によるヘリウムバブルや転位ループなどの照射損傷の形成,(2)Mixed-material堆積層の形成が確認された.(1)はSUS316L試料の深さ約40nm程度まで形成されており,(2)の厚さは約10000秒の放電で40nmに成長することが明らかになった.一方,Mixed-material堆積層の組成を導出するために,タンデム加速器によるイオンビーム分析も実施した.その結果,Mixed-material堆積層の組成は98%程度が炭素,2%程度が鉄で構成されていることが明らかになった.以上の結果より,LHDのヘリウム長時間放電では,炭素が主のMixed-material堆積層とヘリウム照射によるSUS316L基盤への照射損傷により表面近傍のミクロ構造が刻一刻と変化を遂げていることが実験的に確かめられた.平成26年度までに,核融合科学研究所の大型ヘリカル装置(LHD)において,ヘリウムプラズマの長時間放電に,SUS316LおよびSiの試料を計10000秒曝露させ,集束イオンビーム加工観察装置(FIB)および透過型電子顕微鏡(TEM)を用いた詳細な表面分析を実施した.その結果,ヘリウム長時間放電中には第一壁であるSUS316L表面直下に,ヘリウム照射に伴うバブルの形成,表面に炭素が98%,鉄が2%程度の40nmの厚さを有するMixed-material堆積層の形成が同時発生し,材料表面近傍のミクロ構造が激しく変化していく事実が明らかになった.平成27年度は,まず,平成26年度までに曝露した試料に対して,TEMを用いてより詳細な微細構造解析を実施した.その結果,Mixed-matarial堆積層の構造は極めて緻密なアモルファス状であることを突き止めた.また,通常の炭素バルク材料と比較するとその密度が10%以上疎な状態であることが明らかになった.厚さと構造から判断して,Mixed-material堆積層は,壁に飛来するヘリウム粒子の有効な捕捉サイトとして機能するのではないかと予想される.次に,昇温脱離ガス分析装置(TDS)を用いて,Mixed-material堆積層およびSUS316L基盤に捕捉されたヘリウム粒子の定量評価を実施した.結果より,室温近傍600Kまでの比較的低温度領域の放出量が際立って多いことが確かめられた.低温度領域でヘリウムが放出されるということは,つまり,弱い捕捉力で捕らえられているヘリウムが存在することを意味する.この弱い捕捉機構はMixed-material堆積層によるものである可能性が高いと考えられる.当初の平成27年度までの研究実施計画では,集束イオンビーム加工観察装置(FIB)および透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて,ヘリウム長時間放電に曝露させた第一壁材料(SUS316)の表面構造解析を行う予定であった.これに対して,平成27年度までに,Mixed-material堆積層の詳細な構造解析が完了し,その構造は極めて緻密なアモルファス状であることを突き止めた.それだけでなく,通常の炭素バルク材料と比較するとその密度が10%以上疎な状態であることも明らかにした.さらに,当初は平成28年度に実施する予定であった,昇温脱離ガス分析装置(TDS)を用いたSUS316試料表面に捕捉されたヘリウムの定量評価も実施した.TEMによる表面微細構造解析結果と,TDSによる捕捉ヘリウムの定量評価結果を比較することで,Mixed-material堆積層がヘリウムの有効な捕捉サイトとして機能している可能性が高いことを示した.平成27年度までに,核融合科学研究所の大型ヘリカル装置(LHD)において,ヘリウム長時間放電に曝露させたSUS316L試料の詳細な表面分析およびヘリウム吸蔵特性評価が行われた.

その結果より,炭素が主で鉄を僅かに含むMixed-material堆積層がLHDの第一壁表面に形成され,それらがヘリウム粒子を弱い捕捉力で捕らえていることが明らかになった.弱い捕捉力であるため,室温近傍600Kまでの比較的低温度領域でヘリウムが急激に放出さる.以上の事実から,Mixed-material堆積層に捕捉されたヘリウム粒子がLHD長時間放電時の壁排気の担い手になっている可能性が高いと予測し,Mixed-material堆積層による壁排気率がLHD第一壁全体でどの程度になるかを見積もったところ,その壁排気率は,グローバル粒子バランス解析で得られた値と近いことがわかった.これにより,LHD長時間放電の妨げとなっている「1壁排気率の動的変化による密度制御の不安定化」がMixed-material堆積層の形成とそこへのヘリウム粒子の吸蔵・放出によって発生していることが示された.また,Mixed-material堆積層がどのようなメカニズムで剥離してダストとなり,「2突発的な不純物混入によるプラズマ放電の停止」を引き起こしているのかを突き止めるために,堆積層の断面構造を透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて観察した.その結果,Feを多く含む堆積層で剥離を引き起こす際に,熱応力がきっかけとなって剥離するパターンと,堆積層中に捕捉されたガス元素によって形成されたブリスタリングがきっかけとなって剥離するパターンの2種類に分類できることが明らかとなった.上記の結果より,「1壁排気率の動的変化による密度制御の不安定化」,「2突発的な不純物混入によるプラズマ放電の停止」の問題に対して有用な知見が得られた.材料照射実験とその後の先進的ナノ加工技術による微細構造解析,吸蔵ガス原子の定量評価法を併用し,大型ヘリカル装置(LHD)のプラズマ対向材料の表面変質が定常長時間放電に及ぼす影響の解明を行った.結果より,「1.ヘリウム照射による損傷形成」と「2.Mixed-material堆積層の形成」が「(1)壁排気の動的変化による密度制御の不安定化」および「(2)突発的な不純物混入によるプラズマ放電の停止」を招き,長時間放電を妨げていることが示された.対向材料に2種類以上の材料を使用しないこと.また,スパッタリング損耗を受け難い材料を使用することが,(1)と(2)双方の課題への解決手段と考えられる.当初の平成26年度の研究実施計画では,(1)照射用試料の準備と材料照射実験(代表者が担当),(2)長時間放電用の加熱入力と粒子供給の最適化(分担者2名が担当),(3)粒子バランスデータの解析(分担者1名が担当)を行う予定であった.これに対して,(1)に関しては既に,材料照射後のSUS316L試料において,集束イオンビーム加工観察装置(FIB)による透過型電子顕微鏡(TEM)用ナノ断片薄膜試料の作成,およびTEMによる微細構造解析を実施することができている.また,(2)に関してはある条件では達成することができており,(3)についても順調に進めることができている.以上の観点から,当初の計画以上に進展していると言える.
化石人骨変成過程の加速化試験方法の研究

化石人骨(例えば旧人類の頭骨)は遺跡土中より歪みで変形した破片として発掘される。埋没中に歪んで変成する過程を再現するため、頭骨レプリカの埋没/圧縮実験を温度・圧力を変えておこなった。環境条件により、歪み率や変形速度が変化することを確認した。また加速率も予測できることが示唆された。これにより、「変形加速試験」が可能となり、歪みを修正する知見を得る可能性が示された。本研究は、発掘される化石骨格、特に「歪んで出土した先史人類の頭骨」の復元モデルを得るため、化石形成プロセスを工学的手法で再現し知見を得ることを目的とする。まず、時を経て埋没地層内での圧縮変形過程を、活性化エネルギーパラメータ(温度と圧力)の変更により短い時間で再現する「加速試験」の可能性を実験的に確認する。この知見に基づき、変成した破片の再配置だけでは復元困難な化石資料を、変成前の形状にデータ上で修正し、「完全体をCGで再現するための修正パラメータを提供する」ことが最終目標である。本年度(平成22年4月1日平成23年3月31日)の研究実施内容埋没中の変成過程に影響を与える環境パラメータとしては、圧力と温度が大きい。そこで疑似地層として熱、圧力に強いカーボン樹脂容器に頭骨モデルとコンパウンドを入れ一定時間、一定の圧力上昇で頭骨資料のダミーを100kNまで圧縮した。前後の試料の変成率を計測した。形状は高精度のヘリカルCTスキャンによる形状透視で埋没状態で計測した。同様の実験を異なる温度、圧力環境でおこなって変化を確認し、加速率を推計した。0°C近傍と50°C近傍の設定温度で同様の実験をおこなった場合、変形速度に約2倍の差あることがわかった。連携研究者と打ち合わせを行い、歪み形状は発掘される化石資料と類似性が見られるとの意見を得た。校正のため周辺コンパウンド単独の圧縮の進行速度も調べ、同様の傾向があることがわかった。今後歪み率のパラメータ依存性を割り出す。この実験/解析結果を、異なる素材との比較を行い加速率を校正し、H23年度に成果を発表する。本研究課題は発掘される化石骨格、特に「歪んで出土した先史人類の頭蓋骨」の完全復元モデルを得るために、主要手段である「化石変成プロセスを新しい工学的手法で再現する」ことを目的とする。具体的には、数十万年の時を経て埋没地層内で博物資源が圧縮変形していく長期過程を、物理的根拠に基づく活性化パラメータの変更により加速して短い時間で再現する<加速試験>が可能なことを実験的に確認する。その試験の知見に基づき、破片の再配置だけでは精密復元困難な変形した化石資料を、変成前の形状をデータ上で修正して、完全体にするための修正パラメータの提供が最終目的である。1.埋没中の変成過程に影響を与える環境パラメータとしては、圧力と温度が大きい。そこで一定の圧力を一定時間かけ資料を埋没させた疑似地層として容器に入れ圧縮し、その前後の試料の変成率を測定した。医療用に利用されている頭蓋骨標本モデルを複数個持用い、加速試験の信頼度、加速率の関係を検証した。容器形状依存性、埋没コンパウンドの依存性を評価して実験条件や変形率の校正をおこなった。その結果、高温度で実験をおこなうことにより、変形率や加速度を制御できることを実験的に確認できた。本件に関して、人類学会大会において成果発表した。2.化石で復元が厄介な試料は、斜めに圧力がかかって変形した頭骨であることがわかった。そこで斜め45度に配置した頭骨モデルで異なる温度、圧力環境で圧縮試験をおこなった。埋没(容器のパッケージング)した状態で実験前・後の形状情報を取得するために、硬度の高い容器で圧縮し、高精度のヘリカルCTスキャンで形状透視をおこなった。この調査により、専門家が興味が興味深いと感じる変形形態の頭蓋モデルを再現することに成功した。今後はxyz軸が混合して複雑となった形状歪み率のパラメータ依存性を割り出し、変形率、加速率を解析する。上記2つの成果/知見を定量化し、2012年度に学術論文として成果発表する。派生的に計測技術として用いた高圧化における光ファイバセンシング法も学会等で発表する。
口腔癌における癌抑制遺伝子DMBTIの構造発現異常の分子生物学的免疫組織学的検索

第10番染色体長腕上の対立遺伝子の欠失は多くの種類の腫瘍で頻繁に起こっており、これらの欠失領域には癌抑制遺伝子が存在するものと推定されている。実際、10q25.3-26.1の領域にDMBT1遺伝子(deleted in malignant brain tumor gene)がつい最近同定された。DMBT1遺伝子については、主に、脳腫瘍、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌において遺伝子の欠失や発現低下・消失が報告されている。口腔癌では未だに第10番染色体の詳細な異常状況が検索されておらず、また、DMBT1遺伝子の構造異常と発現異常の検討も行われていなかった。本研究において、まず、第10番染色体長腕上の異常状況を詳細に検討したところ、2ヵ所(D10S202:34.6%,D10S217:28.6%)の共通欠失点領域を口腔扁平上皮癌において同定した。さらに、DMBT1遺伝子が口腔扁平上皮癌の発生、進展に果たす役割を検討するために、以下の実験を行ない結果を得た。2) DMBT1遺伝子についてPCR-SSCP法により構造異常を検索したが、異常は認められなかった。4)上記cDNAの電気泳動パターンから、DMBT1遺伝子の発現は67.8%の症例において減弱・消失していた。5)これらの結果と臨床的所見との相関関係を調べたところ、組織分化度、リンパ節転移、予後等とDMBT1遺伝子の発現減弱・消失との相関関係は認められなかった。以上の結果から、DMBT1遺伝子は口腔扁平上皮癌の発生・進展に凡く係わっており、その機序としては、遺伝子の構造異常ではなく、発現減弱・消失が重要であることが示唆された。多数の口腔扁平上皮癌組織と同一患者から採取した正常組織、および、それらから抽出・精製したDNAとRNAを用いて、以下の実験を行った。2)DMBT1遺伝子についてPCR-SSCP法により構造異常を調べたが、現在までのところDNA異常は認められなかった。3)DMBT1遺伝子の発現をRT-PCR法で検討したところ、DMBT1遺伝子の発現は約68%のケースで低下、ないしは、消失していた。以上の結果から、DMBT1遺伝子は口腔癌発生に関与し、そのメカニズムは、構造異常ではなく、発現異常による可能性が示唆された。今後、発現低下のメカニズムの解析を行っていく。