hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
既成概念を打破する血清網羅的糖ペプチド解析による卵巣癌早期診断・予後診断法の開発

2018年度はさらに進めて、同様の分析をTraining set (I期卵巣癌59例X非癌166例)、Test set (I期卵巣癌29例X非卵巣癌82例)、合計I期卵巣癌88例X非癌248例を用いて、OPLS-DA法にて両群を判別することを試みた。結果、本方法によって血清のみを用いて非癌患者と初期卵巣癌患者を分離することが可能であった。またこの結果は現在卵巣癌マーカーとして汎用されているCA125とHE4よりも高いAUCを示し非癌患者と初期卵巣癌患者を有意に分離することが可能であった。同様に両群の糖ペプチドピークを2次元バーコードのように画像化してDeep learning(Mathworks社MATLAB)にて分離を試みたところ、Training setでは100%、Test setでは93%、のAUCで分離が可能であった。我々が用いている網羅的血清糖ペプチドスペクトラ解析にて得た糖ペプチドピークA2160(Gynecol Oncol. 2015 Dec;139(3):520-8.有意に初期卵巣明細胞癌と子宮内膜症性嚢胞を分離する)に関して抗体作成を同時に進行している。本研究はすでに方法論はほぼ確立していることから、その診断精度を上げるために多くの患者血液(卵巣癌、子宮内膜症性嚢胞、良性卵巣腫瘍、健常人)を必要とする。そこで本年度は日本中の血液バイオバンクより血清の収集を行う。卵巣癌は、前癌病変が分かっているタイプI型とde novo発生のタイプII型があり、健常人、前癌病変患者、卵巣癌各タイプ型・各進行期(I-II期XIII-IV期)患者の血液の組み合わせを変えることで、それぞれのカテゴリを選別する判別法としての確率(新たな腫瘍マーカーの概念:単一分子のマーカー値でない)が計算される(例、子宮内膜症性嚢胞の経過観察に有用な子宮内膜症性嚢胞例X卵巣明細胞腺癌I-II期例の組み合わせ、卵巣癌検診に生かすための卵巣癌I-II期X健常人の組み合わせ、など)。多数例を用いた検討で、各組み合わせの判別のためのAUSが99%を超えるようになるまでの診断システムの向上を目標に症例数の追加、分析、検討を重ね、そこが可能になることを確認の上、全国規模の臨床試験に進みたい。あるいは海外機関との共同研究に持ち込みたい。OPLS-DA法及びDeep learningにて両群を判別することは可能であった。つまり血清のみを用いて婦人科良性疾患患者と初期卵巣癌患者を分けることが可能であった。これは採血による卵巣癌検診の可能性を示している。しかし問題点として、統計手法による過学習(Over fitting)の可能性があることが指摘された。この問題点を解決するのは多数の血清サンプルを必要とするために症例の集積を行うと同時に、現在手元にある卵巣癌例300例と健常人+婦人科良性疾患群300例をtest set200+200例とvalidation set100+100例に分けて、網羅的血清糖ペプチド解析を行い糖ペプチドのピークデータを収集している。網羅的糖ペプチドプロファイル解析による新たな疾患特異的な糖ペプチドマーカーの探索については、マーカー候補となる糖タンパク分子が同定されており、構造解析を行っている。OPLS-DA法及びDeep learningにて両群を判別することは可能であったが、過学習(Over fitting)の可能性があることが指摘された。そこで現在卵巣癌例300例と健常人+婦人科良性疾患群300例をtest set200+200例とvalidation set100+100例に分けて、網羅的血清糖ペプチド解析を行い糖ペプチドのピークデータを収集している。すでに4つの糖ペプチドについて構造解析を終了しており、糖たんぱく質を同定した。そのたんぱくの持つ糖鎖構造によって癌マーカーとしてのAUC(良性疾患と癌との判別能力)に違いがあることが判明した。

そこで本年度は日本中の血液バイオバンクより血清の収集を行う。さらなる卵巣癌、婦人科疾患、健常人の血液を収集するために、全国11施設の協力を得るべく、日本産科婦人科学会学術講演会(仙台)おいてmeetingを開催する予定である。また申請者は教育講演の機会を与えられ今回の成果を多くの産婦人科医に知ってもらい協力を要請する。卵巣癌は、前癌病変が分かっているタイプI型とde novo発生のタイプII型があり、健常人、前癌病変患者、卵巣癌各タイプ型・各進行期(I-II期XIII-IV期)患者の血液の組み合わせを変えることで、それぞれのカテゴリを選別する判別法としての確率(新たな腫瘍マーカーの概念:単一分子のマーカー値でない)が計算される(例、子宮内膜症性嚢胞の経過観察に有用な子宮内膜症性嚢胞例X卵巣明細胞腺癌I-II期例の組み合わせ、卵巣癌検診に生かすための卵巣癌I-II期X健常人の組み合わせ、など)。多数例を用いた検討で、各組み合わせの判別のためのAUSが99%を超えるようになるまでの診断システムの向上を目標に症例数の追加、分析、検討を重ね、そこが可能になることを確認の上、全国規模の臨床試験に進みたい。あるいは海外機関との共同研究に持ち込みたい。
3次元ARPESによる強相関ウラン化合物の電子状態の解明

本研究課題では、アクチノイド化合物において発現する新規量子物性をミクロな電子状態から理解することを目的として、放射光を用いた3次元角度分解光電子分光(ARPES)を利用して、磁性と超伝導が共存するウラン化合物の完全な3次元バンド構造およびフェルミ面を実験的に決定する。従来のARPESでは運動量空間の「線」(1次元)のバンド構造、あるいは「面」(2次元)のフェルミ面で捉えられていた電子構造を、完全な「立体」(3次元)で導出することによって、これまで捉えられていなかった強相関ウラン化合物におけるU 5f電子構造の特徴を明らかにする。平成29年度は、前年度に開発した3次元ARPES測定システムを常磁性状態の重い電子系超伝導体UPd2Al3に対して適用を行って、その完全な3次元電子構造を明らかにした。UPd2Al3は重い電子系超伝導体であり、比較的大きな磁気モーメントを持つ反強磁性相と超伝導相が共存することから、磁性と超伝導の関係を理解する上で興味深い物質系である。これまでdHvA実験が行われており、c軸方向に伸びる円筒状のフェルミ面が観測されている一方で、他のフェルミ面についてはその形状・位置も含めて明らかになっていない部分が多く、超伝導のノード構造などを考察する際は、バンド計算の結果に頼らざるを得ない状況にある。今回の3次元ARPES測定によって、U 5f状態に起因した明瞭なバンド分散が観測され、特に超伝導に寄与すると考えられている円筒形型のフェルミ面を明瞭に観測することができた。また、他にもフェルミを形成していると考えられるU 5fバンドが複数観測されており、詳細な解析を進めている。UPd2Al3の電子状態は非常に3次元的で、複雑であることが明らかとなり、今後バンド計算等との比較を進めて、超伝導発現に寄与するフェルミ面の特定に繋げる。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題では、アクチノイド化合物において発現する新規量子物性をミクロな電子状態から理解することを目的として、放射光を用いた3次元角度分解光電子分光(ARPES)を利用して、隠れた秩序転移を示すURu2Si2をはじめとして、磁性と超伝導が共存するウラン化合物の完全な3次元バンド構造およびフェルミ面を実験的に決定する。平成28年度は3次元ARPESの測定システムとデータ解析システムの構築、ならびに最初の実験として隠れた秩序転移を示すURu2Si2への適用を行って、完全な3次元電子構造の導出を行った。結果を解析したところ、従来の手法で得られていた2次元的なデータでは捉えられていなかった、特徴的な電子構造が観測されていることが明らかになった。特にこれまでのデータでは3次元的な繋がりが不明であったフェルミ面形状について、3次元的な構造が得られることが明らかとなった。今後、これらの結果を様々な理論モデルと詳細に比較することによって、URu2Si2の物性を電子状態の立場から理解することを目指す。また、これらの実験を通じて手法の有用性が確認され、また測定方法や解析方法における効率化などの確立を行った。今後、この実験手法をさらに多くの化合物に対して適用することを目指す。平成28年度において、予定してた測定システムと解析システムの構築を中心に行った。当初予定してた開発を行って、実際に現実的なビームタイム内において実験が可能であること、ならびに最初に行ったURu2Si2に対する実験結果から、この手法の有用性を確認することができた。また、この測定システムを反強磁性体であるEuRh2Si2に対して適用し、反強磁性転移に伴う電子状態の変化を観測することに成功した。これまで角度分解光電子分光によって反強磁性転移に伴う電子状態を観測した例は稀であり、特に3次元的な電子状態の変化を実際に観測することができた最初の例であると考えられる。一方で、試料冷却用液体ヘリウムクライオスタットの予期せぬ故障によって、約4か月間予定していた実験が行うことができない状態となったが、修理後に集中的にマシンタイムを確保することによって、当初予定していたデータを取得することができた。

UPd2Al3は重い電子系超伝導体であり、比較的大きな磁気モーメントを持つ反強磁性相と超伝導相が共存することから、磁性と超伝導の関係を理解する上で興味深い物質系である。これまでdHvA実験が行われており、c軸方向に伸びる円筒状のフェルミ面が観測されている一方で、他のフェルミ面についてはその形状・位置も含めて明らかになっていない部分が多く、超伝導のノード構造などを考察する際は、バンド計算の結果に頼らざるを得ない状況にある。今回の3次元ARPES測定によって、U 5f状態に起因した明瞭なバンド分散が観測され、特に超伝導に寄与すると考えられている円筒形型のフェルミ面を明瞭に観測することができた。また、他にもフェルミを形成していると考えられるU 5fバンドが複数観測されており、詳細な解析を進めている。UPd2Al3の電子状態は非常に3次元的で、複雑であることが明らかとなり、今後バンド計算等との比較を進めて、超伝導発現に寄与するフェルミ面の特定に繋げる。今後は解析システムのさらなる高度化と、さらに多くの化合物への適用を進める。まず反強磁性と超伝導が共存する化合物UPd2Al3に対して実験を行って、その3次元的なフェルミ面を実験的に明らかにし、超伝導に関与しているフェルミ面に関する理解を得ることを目指す。さらに、強磁性と超伝導が共存するURhGe(またはUCoGe)に対する実験も行い、対称性の低い結晶構造に起因した複雑な電子状態を明らかにすることを目指す。とくにバンド計算との詳細な比較を行って、これまで十分に捉えられていなかった電子状態を明らかにする。一方で、この測定システムは3次元ARPESだけではなく、様々な測定手法へと拡張することが可能である。特にこのシステムを応用し、申請者がこれまで進めてきた共鳴光電子分光実験を非常に詳細に測定することを計画している。共鳴光電子スペクトルの光エネルギー依存性を、従来の数倍細かいエネルギーステップで連続的に測定することにより、5f電子状態の非占有状態に関する情報を得ることができると予想しており、今後この手法の検証も行う。29年度が最終年度であるため、記入しない。
核磁気共鳴(NMR)を用いた多孔質体中の熱・水分移動現象の解明

コンクリートの湿潤・乾燥過程といった、多孔質体内の熱・水分移動現象を解明するために、その構造の中に存在する水分分布を非接触で測定することが可能な核磁気共鳴(NMR)装置および磁気共鳴イメージング(MRI)装置を利用し、従来ほとんど測定されたことのない多孔質体内の熱・水分移動のミクロ構造を実験的に明らかにすることを試みた。はじめに、直径10mm程度のアクリル円筒容器内に直径1mmのガラスビーズを詰めた多孔質体モデル内に水を満たし、3次元画像化可能なMRI装置を用い、多孔質体内の水分の存在位置から多孔質体内の空間構造の定量化が可能であることを確認した。また、直径0.1mmのガラスビーズについても同様な実験を行い、空間構造の把握が可能であったが、MRI装置の空間分解能を上げる必要から、計測時間が非常に増大してしまうことが判明した。ガラスビーズ内に水を満たした静止場における定常状態の測定では、計測時間の問題は生じないが、本研究のような非定常な水分移動を測定する際には、計測時間をより短時間に行う必要があるため、多孔室内に温度分布を形成した系への測定に先立ち、MRI装置の計測アルゴリズムと測定対象の最適化を試みた。現在の状況では、直径1mm程度のガラスビーズ内では数分程度の計測時間での3次元測定が可能であるが、毛管力の効果がそれほど大きくないため、ガラスビーズ内の気液界面が平坦になっている様子が確認される程度であった。直径0.1mm程度の割合には、毛管力の効果による気液界面の分布に局所的変化があることが確認されたが、計測時間が数時間のオーダーとなってしまうため、時間的変化を追跡するのは困難であるため、今後、より最適な条件の設定を探る必要があり、さらに熱的影響の効果を解明する必要があるため、本研究の継続的な探究を行う。
グリア細胞情報発信の空間制御メカニズムに関する研究

脳梗塞など脳障害時におけるアストロサイト活性化メカニズムを解析した。In vitro傷害モデルから、P2Y1受容体がアストロサイトの活性を調節する事が明らかとなった。続いて、In vivoで脳傷害モデルから、P2Y1受容体ノックアウトマウスではアストロサイト活性化の促進及びグリア瘢痕形成促進が見られ、ニューロンの傷害も軽減していた。また、アストロサイト選択的にP2Y1受容体をノックアウトしてもグリア瘢痕形成の促進並びに神経保護作用が観察された。以上から、アストロサイトに発現するP2Y1受容体がダイナミックにグリア瘢痕形成を調節することで脳障害後の神経保護作用に寄与することが明らかとなった。昨年立ち上げたwoundhealing assayを用いて、アストロサイトの機械的傷害によって引き起こされる突起伸展に対するATP及びP2受容体の役割を検討した。Apyraseを加えて細胞外ATPを分解すると突起伸展の速度が増加した。また、PPADSやreactive blue-2などのP2受容体アンタゴニストも同様に突起伸展速度を増加したことからP2受容体を介したシグナルが突起伸展に対して抑制的に作用すると考えられた。各種P2受容体サブタイプ選択的アンタゴニストやsiRNAなどを用いて検討を行ったところ、P2Y1受容体がその責任受容体である事が明らかとなった。P2Y1受容体ノックアウトマウスを入手し、このマウスより調製したアストロサイトの突起伸展速度は薬理学的評価と同様にWild typeのものに比べて速かった。VNUTノックアウトマウスより調製したアストロサイトでも同様に進展速度が速いことから、アストロサイト自身がVNUTを介して放出するATPは自身または周辺のアストロサイトのP2Y1受容体に作用することで突起伸展を抑制的に制御する事が明らかとなった。また、突起伸展に関わる細胞内シグナル分子としてSTAT3やAkt, GSK3などを同定した。In vitroで得られた知見が病態生理学的にどのような役割を持つかについて更に検討を行うため、in vivoトラウマモデルを作成した。このモデルでは傷害部位を取り囲むようにグリア瘢痕が形成される。In vitroでの突起伸展速度はグリア瘢痕形成速度に関連がある事が過去の報告より示唆刺されていることから、今後はこのモデルを用いてメカニズムを詳細に解析する予定である。本研究課題では神経細胞の変化に応じて生じるグリア細胞の方向性を持った反応メカニズムの解明を目的として研究を行った。脳梗塞など脳障害時においてアストロサイトは梗塞部位に向かって突起を伸長すること、傷害された細胞や死細胞からはATPなどのヌクレオチドが放出される事が知られている事から、特にP2受容体に着目して解析を行った。In vitro傷害モデルを用いた薬理学的解析から、P2受容体はアストロサイトの反応を抑制的に制御しており、その責任受容体はP2Y1受容体である事が明らかとなった。続いて、物理的脳損傷モデルを用いてin vivoでの役割を検討した。P2Y1受容体ノックアウトマウスを作出して解析を行ったところ、傷害後のアストロサイト活性化が促進されていた。これに伴い、傷害部位に形成されるグリア瘢痕のサイズは野生型に比べて小さかった。また、傷害を受けたニューロンの数はP2Y1受容体ノックアウトマウスで有意に小さかった。これらよりP2Y1受容体の発現及び機能阻害がアストロサイト活性化の促進並びに神経保護作用につながることが明らかとなった。P2Y1受容体による作用が本当にアストロサイトを介したものであるかをテトラサイクリン制御性トランス抑制因子(tTS)の遺伝子を組み込んだマウス及びtTSで制御されるプロモーター(tetOプロモーター)下でP2Y1受容体発現が抑制されるマウスを掛けあわせることによってアストロサイト選択的にP2Y1受容体をノックアウトしたマウスを作出した。アストロサイト選択的にP2Y1受容体をノックアウトすると、全身P2Y1受容体ノックアウトマウスと同様にグリア瘢痕形成の促進並びに神経保護作用が観察された。アストロサイトにおいてATPの開口放出はどのような方向制御を受けるか、またその生理的意義を明らかにするため、本年度はATP開口放出イメージングのためのプローブ作成及びアストロサイトに方向性を持たせる実験系の構築を行った。蛍光タンパクラベル化VNUTコンストラクトの作成:VNUTのN末端もしくはC末端に蛍光タンパク(GFPもしくはRFP)を付加したコンストラクトを作成し、初代培養大脳皮質アストロサイトにトランスフェクトしてその発現を観察した。C末端に蛍光タンパクを付加したものは細胞全体にスポット状にシグナルが観察された。酸性小胞染色試薬であるキナクリンを用いてTIRF顕微鏡を用いて開口放出のイメージングに成功した。アストロサイトの方向性を持つ細胞ダイナミクスへのVNUT及び脂質ラフトの役割:

本研究ではどのようにATPの開口放出が空間的に制御されるのかを解明する目的としている。そこで実験的にアストロサイトに方向性を持たせる実験系としてwound healing assayを採用した。初代培養アストロサイトをコンフルエントの状態になるように培養してピペットで傷をつけると、傷害部位へのアストロサイトの突起伸展が再現性よく観察された。傷害24時間後にFM4-64で細胞膜を染色したところ、突起先端部で多くの小胞様の構造が観察された。VNUT siRNAや開口放出を阻害するボツリヌス毒素の処置で突起伸展が促進される事が明らかとなった。本年度はwound healing assayを用いて傷害によってアストロサイトより放出されるATPが傷害部位への突起伸展を抑制する事、ATPはアストロサイト自身に発現するP2Y1受容体に作用する事などを明らかとした。更に、この現象の病態生理学的な役割を明らかとするためin vivoトラウマモデルを作成した。関連して、in vivoでの神経細胞死の評価系としてFluoro-Jade染色法並びに免疫組織化学染色との組み合わせの実験系を立ち上げた。内在性のATP分解酵素活性を評価するため、Enzyme histochemistry法の実験系も立ち上げた。細胞外へのATP放出を評価するため、マイクロダイアリシス法の準備を行い、実際にATPが回収出来ることを確認した。本年度はATPの開口放出を可視化するツールである蛍光タンパクラベル化VNUTコンストラクトの構築及び観察のためのTIRF顕微鏡のセットアップを終了した。また、VNUT含有小胞の確認と酸性小胞の開口放出観察には成功しており、概ね当初の予定通り進んでいる。また、本研究の目的である開口放出の空間制御メカニズムを解析するために適していると考えられるwoundhealing assayを立ち上げ、ATPの開口放出の空間制御メカニズム解析の準備も進んでいる。実験結果の一部からVNUTを介したATPの開口放出がアストロサイトの細胞極性の形成に関与する可能性が示唆された。今後は主にin vivoモデルの解析を中心として研究を推進していく。In vitroモデルで観察されたようにATP/P2Y1受容体シグナルがグリア瘢痕形成にどのように作用するか、またその役割を検討する。具体的には抗GFAP抗体を用いた免疫組織化学染色による評価とFluoro-Jadeやその他細胞死マーカーを用いた神経細胞死の評価である。グリア瘢痕形成の調節と神経細胞死との間をつなぐメカニズムについてはミクログリアや末梢から浸潤した炎症細胞から放出されるサイトカインやreactive oxygen speciesの産生に着目して解析を進めていく予定である。
梅雨前線帯小低気圧とそれに伴う豪雨の構造とメカニズム

梅雨前線帯小低気圧に伴う豪雨を観測するために、平成16年5月21日6月11日にかけて、沖縄本島と宮古島に設置したドップラーレーダを用いて集中観測を行なった。この期間は梅雨前線が観測領域に形成され、多くの降水システムが観測された。宮古島のレーダは1台のレーダ反射強度の解析を、沖縄本島のレーダについては、通信総合研究機構のマルチパラメーターレーダとの組み合わせで、ドップラー速度と反射強度の解析を行い、観測された降水システムの構造を調べた。平成15年の6月7日から8日にかけて宮古島付近で観測された梅雨前線帯小低気圧について、宮古島のドップラーレーダのデータ解析を行なった。宮古島の降水の極大に対応して、風向の変化がみられた。ドップラー速度の解析から速度場の変化が特徴的な降水と対応していることが示された。雲解像モデルCReSSを用いて、平成15年度に観測された梅雨前線、中間規模低気圧、メソスケール低気圧およびそれに伴う豪雨のシミュレーション実験を行なった。その結果、中間規模低気圧内にメソスケールの低気圧が形成されるのが再現された。さらに地球シミュレータを用いた大規模並列計算を行い、水平解像度1kmで東シナ海を含む領域でシミュレーション実験を行った。これにより小低気圧は梅雨前線に沿った南北温度傾度の大きい場に発生する擾乱の階層構造のひとつで、かつ積乱雲が重要な役割を果たす低気圧であることが示された。2004年7月12日13日に発生した新潟・福島豪雨について、データ解析を行ったところ、梅雨前線に沿って発生した小低気圧の南東側で豪雨が発生したことが示された。この小低気圧と豪雨について、CReSSを用いてシミュレーション実験を行った。その結果、小低気圧に伴う高湿度の南東風の非地衡風的振る舞いにより降雨帯が形成され、さらにその降雨帯が長時間維持されたことで豪雨がもたらされたことが示された。ドップラーレーダの観測データについて、宮古島のレーダは1台のレーダ反射強度の解析を、沖縄本島のレーダについては、通信総合研究機構のマルチパラメーターレーダとの組み合わせで、ドップラー速度と反射強度の解析を行い、観測された降水システムの構造を調べた。上記の特別観測期間中、雲解像モデルCReSSを用いて、沖縄・東シナ海領域の毎日の予報実験を行なった。これにより、観測をサポートするとともに、CReSSがどの程度正確に降水システムをシミュレーションできるかを調べた。予報実験では水平格子間隔5kmを用いたが、この程度の格子間隔でも、降水システムを実時間でおおむね予報でき、観測と組み合わせて現象の理解を助けた。ドップラー速度の解析から、大気下層に顕著な風の変化があり、東風と北東風が卓越しているときに下層収束が大きく、風向が変化するときに、流れの変形場が大きい。これらの速度場の変化に伴い、特徴的な降水が見られた。

その結果、中間規模低気圧内にメソスケールの低気圧が形成されるのが再現された。メソ低気圧の水平スケールは200km程度で、下層のシアーラインに沿って形成された。この低気圧に伴う降水システム、風速場、気圧場などは観測されたものによく対応していた。昨年度に引き続いて平成15年6月7日8日にかけて沖縄県宮古島付近で観測された梅雨前線帯小低気圧について、雲解像モデルCReSS(Cloud Resolving Storm Simulator)を用いてシミュレーション実験を行った。今年度は海洋研究開発機構の地球シミュレータを用いた大規模並列計算を行い、水平解像度1kmで東シナ海を含む大規模な計算領域でシミュレーション実験を行った。これにより小低気圧は梅雨前線に沿った南北温度傾度の大きい場に発生する擾乱の階層構造のひとつで、かつ積乱雲が重要な役割を果たす低気圧であることが示された。これをさらに裏付けるために、湿潤過程(雲・降水過程)についての感度実験として、それを除いた実験を行った。この場合、小低気圧は発生せず、湿潤過程による加熱が小低気圧のエネルギー源となっていることが示された。このように雲・降水過程が重要であることが示されたが、小低気圧発生時に観測された積乱雲についてドップラーレーダーデータの解析を行った。これにより単一セルの積乱雲であるにもかかわらず、この地域の梅雨期にみられる湿潤な環境下では他にはみられないような長寿命の積乱雲が存在することを発見した。さらにその詳細な解析により、この長寿命をもつ積乱雲の発達についての力学的プロセスを明らかにした。2004年7月12日13日に発生した「平成16年7月新潟・福島豪雨」について、データ解析を行ったところ、梅雨前線に沿って発生した小低気圧の南東側で豪雨が発生したことが示された。この小低気圧と豪雨について、CReSSを用いてシミュレーション実験を行った。その結果、小低気圧に伴う高湿度の南東風の非地衡風的振る舞いにより降雨帯が形成され、さらにその降雨帯が長時間維持されたことで豪雨がもたらされたことが示された。
クーロン障壁以下のアルファ移行反応を応用した天体核反応の研究

九州大学理学部タンデム加速器施設において新たに開発された、逆運動学的条件で世界最高のバックグラウンド除去能力を有するべく設計された反跳核質量分離器の特徴を活かし、天体核反応率導出において最も信頼性の高いプローブの一つと期待されるクーロン障壁以下での重イオン誘起移行反応を応用した新しい天体核反応の実験的研究手法を確立することが本研究の目標である。特に直接測定による天体核反応率導出が著しく困難とされるアルファ粒子捕獲反応に本手法を応用することにより、星の進化過程に関する新たな知見が得られることが大いに期待される。具体的には、移行反応により0°に放出される反応生成粒子を測定し、重心系における0°及び180°での微分断面積を実験的に求める手法を開発する。その実現には、ビーム粒子及びビームに起因するバックグラウンド粒子の除去が最も重要な課題となる。本研究期間において、加速器及び検出器系にかかわる開発を進め、本手法の応用に十分なバックグラウンド除去能率を達成するに至った。加速器においては、窓無し気体ストリッパー及びビームパルス化装置の開発を行い、バックグラウンド除去に必要不可欠であるビームエミッタンスの優れたパルスビームの取り出しに成功した。また検出器系では、質量分離器の性能試験研究及び焦点面検出器として使用するシリコン半導体検出器の低エネルギー軽重イオンに対する応答に関する実験的研究を実施し、バックグラウンド除去能力の向上を実現した。これら開発により、いよいよ本格的にクーロン障壁以下での移行反応を利用した天体核反応率導出の有用性を確認する実験を実施する段階に至った。本研究の初年度にあたる本年度においては、当初の予定通り、本研究実現の基礎を築くため、(1)固体標的箱の改造及びモーター用検出器系整備(2)九州大学理学部質量分離器の光学特性の精密調査を実施した。(1)においては、現在質量分離器に装着されている大規模な気体標的システムのビーム上流に既存のビームモニター装置を改造し、複数の固体標的及びモニター用検出器を設置した。気体標的を利用する実験と本研究を両立させるため、標的は通常ビーム軸上から逃げた位置にあり、本実験を行う際に容易にビーム軸上に移動することが可能な構造とした。また、モニター用検出器の性能テストを実施し、目標を十分満たす性能を有することを確認した。(2)に関し、当初は、従来の研究で確立されてきた気体標的位置を始点とする光学的特性に基づき、標的を移動した効果を精密化する予定であった。ところが、本年度に入り、確立していたはずの3重収束が成り立たなくなっている可能性が高いことが発覚した。そのため、質量分離器の光学的特性の再調査に多くの時間を割かざるを得ない状況となった。本研究実現の最も重要な鍵は、速度により分離を行う第一収束面における収束条件を正確におさえることにあるので、この状況をないがしろにはできず、入念に再調査を行うこととした。現在調査データの解析中である。このように、項目(2)において当初の目論見よりかなりの遅れが生じているが、まもなくその原因を明らかにできると考えている。その判明次第、標的を移動した光学的効果の精密決定を行う予定である。その結果に基づき、第一焦点面スリットを本研究に最適化するよう改良を進め、テスト実験にまで早期に到達したいと考えている。九州大学理学部タンデム加速器施設において新たに開発された質量分離器の世界でもユニークな特徴を活かし、天体核反応率導出において最も信頼性の高いプローブの一つと期待されるクーロン障壁以下での移行反応を応用した新しい実験手法を確立することが本研究の目標である。本手法の有効性を検証するため、最初のテスト実験として、従来クーロン障壁よりはるかに高いエネルギーでの反応を用いた研究が精力的に行われてきた一核子移行反応の応用試験を実施する事とした。最終的には、特に直接測定による天体核反応率導出が著しく困難とされるアルファ粒子捕獲反応への応用を目指す。

本研究の最終年度にあたる本年度においては、当初の計画通り、(1)ビームの短パルス化と時間測定に向けた検出器系の最適化(2)質量分離器の光学特性の精密調査(3)質量分離器スリット系改良(4)インビームテストを実施した。(1)においては、九州大学理学部タンデム加速器からのビームの短パルス化を進め、さらに質量分離器最終焦点面に設置するシリコン半導体検出器の低エネルギー軽重イオンに対する応答に関する実験的研究を実施し、新たな知見を得た。(2)に関しては、質量分離器を構成する収束用補助電磁石の一つが原因は不明ながら約2%強い設定となっていることを実験的に明らかとし、ぼやけた像を本来の質量分離器の性能から期待される像に復帰させることが出来た。また、(3),(4)においては、バックグラウンド粒子除去を目指した開発実験を行い、本研究に最適化したスリットを設計・装着した。質量分離器を構成する静電デフレクタの電源の不調のため、本格的なインビーム実験には至っていないが、その準備は十分整った状況にある。電源修繕の後、速やかに研究を進める予定である。
葉酸還元酵素遺伝子多型とメソトレキサートの有効性と副作用

【背景】関節リウマチ(以下、RA)治療におけるMTXの作用機序については葉酸代謝拮抗による細胞増殖抑制作用が最も大きく関わると考えられている。Thymidylate Synthase(以下、TS)はdTMPプールを維持するための酵素であり、TS酵素活性は血漿葉酸濃度やホモシスチン濃度に影響する可能性が示唆される。TS遺伝子5'UTRのSNPで,3R3R遺伝子型を有する群で血漿葉酸濃度の低下、高ホモシスチン血症との関連が報告されている(Hum Genet 111, 299, 2002)。Reduced folate carrier(以下、RFC)は哺乳類細胞におけるMTXの主要なトランスポーターであるが、G80A(His27Arg)多型が報告されている。2002年Carolineらは、小児急性リンパ性白血病のMTX治療例における検討で、GG遺伝子型を有する群は他群と比べて血漿MTX濃度が有意な高値で、予後が良好であったと報告している(Blood 100, 3832, 2002)。これらの遺伝子多型の臨床的有用性について検討した。【方法】14年度と同様の症例群106例のゲノムDNAを用いTSおよびRFC遺伝子型をPCR(TS),PCR-RFLP(RFC)にて検討した。対象患者においてMTXは2.5-7.5mg/週で開始され臨床効果に応じて増量された。MTXの有効性はMTX5mg/週で開始された症例における投与前後3ヵ月間の圧痛/腫脹関節数、CRP値、赤沈値の比較で検討した。【結果】TSおよびRFC遺伝子型による副作用発症の統計学的な有意差は認められなかった。有効性との関連では、TS遺伝子における3R3R遺伝子型を有する群でCRP値の有意な改善を認めた(p<0.005)。赤沈値、疼痛/腫脹関節数の検討では統計学的有意差は認められなかった。RFC遺伝子型による有効性との関連は認められなかった。TS遺伝子型の検討はRA症例におけるオーダーメイド医療に有用な可能性がある。5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)は葉酸代謝における主要な酵素である。MTHFR遺伝子にはC677多型、A1298C多型があり、いずれも変異により酵素活性が低下し、特に677Tアレルでは血清葉酸濃度が減少することが報告されている。したがってこれらの遺伝子多型はMTXの臨床有用性に何らかの影響を与える可能性がある。我々は関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis, RA)を対象にMTHFR遺伝子多型がMTXの効果・副作用に与える影響を検討した。(方法)当センターを受診したRA患者からMTX服用暦のある106例を無作為に抽出し、インフォームドコンセントを得た後、末梢血からゲノムDNAを採取し、MTHFR遺伝子型をすでに報告されている方法を用いてPCR-RFLPで検討した。またEMアルゴリズムに基づいて作成されたプログラムであるLDSUPPORTを用いてハプロタイプを推定した.対象患者においてMTXは2.5mg/週7.5mg/週で開始され、臨床効果に応じて増量された。MTXの有効性はMTX5mg/週で開始された症例における投与前後3ヵ月間の圧痛関節数、腫脹関節数、CRP値、赤沈値の比較で検討した。またMTX投与量の増加症例数も検討した.これらの有効性の指標および調査期間中に生じた副作用とMTHFR遺伝子型の関係をretrospectiveに検討した。(結果)観察期間中に19.8%の症例で副作用が認められた。副作用の発症をMTHFR遺伝子型別に検討すると、C677T多型の677Tアレルを有する症例で副作用発現が有意に高頻度であった(p<0.05,relative risk[RR]=1.25, 95%CI 1.05-1.49)。有効性との関連では、A1298C多型のCアレルを有する症例でCRP値、赤沈値が有意に改善していた(p<0.05)。また、MTX 5mg/週以下で投与開始した症例において、最終評価時のMTX投与量が5mg/週以下であった症例数はA1298C多型のCアレルを有する症例で有意に多かった(p<0.05,RR=2.18, 95%CI 1.17-4.06)。一方、C677T多型では有効性との関連は認められなかった。ハプロタイプの検討の結果、副作用との関連では677T-1298Aハプロタイプが有意に高頻度であり(P<0.05,RR=1.42, 95%CI 1.11-1.82)、677C-1298CハプロタイプはMTXの有効性に関連していることが示された。Pharmacogenomicsに基づくオーダーメイド医療により、RA薬物治療の効果を高めることができると考えられる。今回の結果からMTHFR遺伝子の検討が有用であることが示唆された。

TS遺伝子5'UTRのSNPで,3R3R遺伝子型を有する群で血漿葉酸濃度の低下、高ホモシスチン血症との関連が報告されている(Hum Genet 111, 299, 2002)。Reduced folate carrier(以下、RFC)は哺乳類細胞におけるMTXの主要なトランスポーターであるが、G80A(His27Arg)多型が報告されている。2002年Carolineらは、小児急性リンパ性白血病のMTX治療例における検討で、GG遺伝子型を有する群は他群と比べて血漿MTX濃度が有意な高値で、予後が良好であったと報告している(Blood 100, 3832, 2002)。これらの遺伝子多型の臨床的有用性について検討した。【方法】14年度と同様の症例群106例のゲノムDNAを用いTSおよびRFC遺伝子型をPCR(TS),PCR-RFLP(RFC)にて検討した。対象患者においてMTXは2.5-7.5mg/週で開始され臨床効果に応じて増量された。MTXの有効性はMTX5mg/週で開始された症例における投与前後3ヵ月間の圧痛/腫脹関節数、CRP値、赤沈値の比較で検討した。【結果】TSおよびRFC遺伝子型による副作用発症の統計学的な有意差は認められなかった。有効性との関連では、TS遺伝子における3R3R遺伝子型を有する群でCRP値の有意な改善を認めた(p<0.005)。赤沈値、疼痛/腫脹関節数の検討では統計学的有意差は認められなかった。RFC遺伝子型による有効性との関連は認められなかった。TS遺伝子型の検討はRA症例におけるオーダーメイド医療に有用な可能性がある。
未熟児動脈管開存症の血行動態評価は予後を改善するか? ：多施設共同前方視的研究

未熟児動脈管開存症(PDA)は死亡や後遺症の原因になる早産児の主要な合併症である。我々はPDAの手術の必要性を予測する心臓超音波検査指標を明らかにするために34の新生児集中治療室で、14ヶ月間、在胎23週から29週出生の早産児(691名)の臨床所見と心臓超音波検査を日齢1, 3, 7, 14、および薬物や手術による治療前に記録した。61例(8.8%)で手術が施行されていた。動脈管径、左肺動脈拡張末期速度、左房容積、左房大動脈径比、左室拡張末期径の心臓超音波検査指標は手術と有意に関連していた。心臓超音波検査はPDAの手術の必要性を判断するのに有効であることを各指標の確かさを含めて明らかにできた。早産児の予後改善に重要な病態である未熟児動脈管開存症の診断と重症度評価の質向上を目指した研究である。データセンターを国立成育医療研究センターに設置して全国35の周産期医療施設の多施設共同研究として開始されている。多施設共同研究に先立って心エコー検査の検者間誤差を確認したため、心エコー検査の精度管理のための研修を受けた上で研究を開始した。2016年3月26日の時点で164名の症例登録があり、2016年度中に目標症例数の500名に達し、結果の解析にうつる見込みである。本邦の新生児医療の心エコー検査の標準化と質向上につながる研究の進捗状況である。多施設共同研究としてデータを収集する前段階として検者間差異を確認したところ、予想以上に検者間誤差が大きい参加施設が存在したため、心エコー検査の精度管理のための研修・誤差の改善などを確認した上で研究を各施設参加開始とした。研究の質を向上するためには必須の過程と判断した。そのため、研究開始が2015年6月1日の予定から2015年10月6日と4ヶ月遅延した。しかし、研究開始後は順調に症例登録があり2016年度中に目標症例数を達成できる予定である。極低出生体重児に好発する未熟児動脈管開存症は死亡や後遺症に直結する重要な病態の1つである。治療はシクロオキシゲナーゼ阻害薬による薬物療法と手術療法があるが、その治療の適応を判断することは困難である。心臓超音波検査による重症度評価と治療適応を決めることが世界的に注目されているが、どのような心臓超音波検査の指標が診断や重症化の予測に有効であるかは未だ不明である。本邦は極低出生体重児の心臓超音波検査が普及している国である。本研究は未熟児動脈管開存症の心臓超音波検査による診断と重症度評価に関する全国34施設の多施設共同研究である。どのような心臓超音波検査の指標がより的確に未熟児動脈管開存症の重症度評価の予測に有用であるかを検討してきた。従来の心臓超音波検査指標に加えて、左房容積といった成人循環器学で注目されている指標などもあわせて比較研究する計画である。2016年度は全国34施設の協力で、順調に多施設共同研究の症例登録が進み2016年12月31日で698名の症例登録が終了して、予後調査を含めた症例登録のデータ固定を2016年3月31日の時点で613名が完了している。成育医療研究センターに設置したデータセンターが機能して、質の高い研究データの収集と管理ができ、質の高い前向き研究が進捗している。2017年度は全症例のデータ固定を終えて、結果分析に入る予定である。未熟児動脈管開存症の心臓超音波検査の臨床研究は世界的に増加傾向であるが、その中でもこれまでにない大規模な前向き研究としての成果を報告できる予定である。本邦から世界に向けて未熟児動脈管開存症のよりよい診断と重症度評価の指標を発信できるとともに、多施設共同研究を通じて新生児医療における心臓超音波検査の標準化と質向上が実現できると考える。全国多施設の協力体制が良好であり、計画以上に順調に進展した2016年度であった。脱落施設が出ると予想していたがほとんどなく、各施設の症例登録が当初の計画より早く進展した。症例登録終了前にもかかわらず、既に各施設から症例登録完了後の多数のサブ研究のアイデアが出ていて、当初の計画より早く研究・解析計画を検討中である。未熟児動脈管開存症(PDA)は早産児の重要な合併症であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬が奏功しない重症例で手術が行われる。心臓超音波検査は早産児のPDAの主要評価法だが、どの指標が手術の必要性を予測するかについて、十分な症例数による検討はなかった。我々は未熟児動脈管開存症の手術を予測する心臓超音波検査指標を明らかにするために多施設共同研究を行った。日本の34の新生児集中治療室で、14ヶ月間、在胎23週から29週出生の早産児の臨床所見と心臓超音波検査を、日齢1, 3, 7, 14、およびシクロオキシゲナーゼ阻害薬投与前、手術前に記録した。心臓超音波検査指標は、左室拡張末期径(LVDd)、左房大動脈径比(LA/Ao)、左房容量(LAV)、左肺動脈拡張末期血流速度(LPAedv)、動脈管径(PDAd)を計測した。手術の有無と各指標の関連を、在胎週数、性、および不当軽量児を調整因子として多変量ロジスティック分析により検討した。

主要データに欠損値のない691例が登録された。このうち61例(8.8%)で、経過、臨床、検査所見に基づき手術が施行された。各心臓超音波検査指標は全て手術と有意に関連していた。ROC曲線のAUCはPDAdが最も大きく、次にLPAedvであった(LVDd 0.782, LA/Ao 0.747, LAV 0.791, LPAedv 0.802, PDAd0.860)心臓超音波検査は未熟児動脈管開存症の手術の必要性を判断するのに有効であることを明らかにできた。PDAdとLPAedvは、計測の簡便性もあり、特に有用なPDAのop関連指標と考えられた。今後、本研究で構築されたデータベースを基に各超音波検査指標とその他の早産児予後との関連をサブ研究につなげていく予定である。未熟児動脈管開存症(PDA)は死亡や後遺症の原因になる早産児の主要な合併症である。我々はPDAの手術の必要性を予測する心臓超音波検査指標を明らかにするために34の新生児集中治療室で、14ヶ月間、在胎23週から29週出生の早産児(691名)の臨床所見と心臓超音波検査を日齢1, 3, 7, 14、および薬物や手術による治療前に記録した。61例(8.8%)で手術が施行されていた。動脈管径、左肺動脈拡張末期速度、左房容積、左房大動脈径比、左室拡張末期径の心臓超音波検査指標は手術と有意に関連していた。心臓超音波検査はPDAの手術の必要性を判断するのに有効であることを各指標の確かさを含めて明らかにできた。多施設共同で症例登録を継続する。参加施設では退職や入職により心エコー検査の施行者が変化するため、研究に参加する上で研修や精度管理をその都度行う。目標症例数の半数に達したら中間解析を行い、測定結果が極端に分布からはずれている施設には超音波検査法の実施方法を含む施設訪問モニタリングを行い、超音波検査法の精度について検証を行う。目標症例数に到達したら、最終解析を行う。2017年5月に症例登録、全データ固定とし最終解析を行う予定である。本研究のデータベースは、早産児のserialな超音波計測と臨床情報を併せ持つ、世界的に類を見ない貴重なデータベースである。本研究に加え、循環と関連した多彩な臨床的疑問を検討するためのサブ研究の展開をすでに開始しており、本年度はさらに発展・進行させる予定である。新生児学同一静止画像を用いて測定検者の精度管理を施行したところ、予想以上の検者間の測定誤差が明らかとなった。このため、さらなる測定方法についての統一が必要と考えられ、データ収集開始前に心エコー検査の精度管理の研修、精度管理の追加などをいれた。そのため研究開始が遅れたため、データセンター運営費が見込みより少なかった。想定以上に研究参加施設の症例登録が順調であり、施設訪問による研究支援の必要性がなかった。既に症例登録が開始され、登録数の増加は良好である。繰り越された予算は、データセンターの運営費や、困難を有する参加施設への監査や講習会開催、症例登録の支援などに充足する。データセンターの継続、研究成果の分析や発表に対する使用を予定する。
結晶シンチレータによる医療用高感度γ線コンプトンカメラの開発

本研究では、医療現場で使用可能な高感度全方向γ線コンプトンカメラ技術を独自に提案・開発し、医療現場への応用の可能性を実証することを研究目的とした。最終年度である平成30年度(4年目)においては、これまでに提案・開発に成功した全方向γ線コンプトンカメラ技術を実際の医療現場へ応用するための具体的検討を複数展開した。詳細を以下に示す。(1)尿中放射能の可視化・定量化測定:PET(Positron Emission Tomography)検査前に患者から排泄された尿中放射能を遠隔より高精度で安全かつ容易に可視化・定量化が可能であることを実証し、国際学術誌Biomedical Physics and Engineering Expressに発表した。本手法は、将来、患者ごとのPET検査前の測定値をPET診断画像に組み込むことで、がんの治療評価判定精度の向上や新しい医療評価指標の創生などが期待される。(2)α線放出塩化ラジウムRa-223薬剤による汚染箇所の可視化:去勢抵抗性前立腺がんの骨転移に対するRI内用療法において国内で初めて認可されたα線放出放射性医薬品(塩化ラジウム)による放射能汚染を想定した可視化測定試験を北里大学病院核医学施設にて遂行し、0.1MBq程度の極低線量汚染箇所を室内において数分程度で可視化可能であることを実証し、アメリカの応用物理学会(2019 IEEE NSS/MIC(Sydney, Australia))で学術発表を行った(投稿論文準備中)。(3)回転型コンプトンカメラの提案:本研究で開発したコンプトンカメラシステムを自動回転ステージに固定し回転させながらの測定を可能とすることで、全方向γ線画像の画質を大幅かつ容易に向上させることが可能であることを実証した(特許出願中(特願2018-177648))。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。放射性同位元素(RI)から放出される数百keV1MeV程度のγ線を遠隔よりイメージングすることが可能な方法としてコンプトンカメラ法が知られている。本研究では、本申請者らが平成26年度に開発に成功した「結晶シンチレータによる福島フィールド用世界最高感度コンプトンカメラ(ガンマアイ)」で培った技術をもとに、医療現場で使用可能な全く新しい高感度γ線コンプトンカメラの開発研究を独自に遂行することを研究目的としている。まず、初年度である平成27年度においては、核医学施設内の放射能汚染や放射線治療施設内の放射化物質などの低線量γ線源を撮影可能な「高感度オールスカイγ線コンプトンカメラ」の開発を遂行した。具体的には、CsI(Tl)と光電子増倍管からなる11個のカウンターを立体的に配置することで、全方向から入射するγ線を「コンプトン散乱+光電吸収」いよる2カウンターコインシデンスによりデータ収集し、オンラインで全方向のγ線到来方向分布を可視化することが可能なシステムを構築した。北里大学医療衛生学部RI室において様々な密封線源による性能評価の結果、300keV1.5MeVのエネルギーに渡って角度分解能σ18度で全方向に渡ってγ線源の位置を極めて高い感度で同定可能な結果を得た(γ線源から1m離れた位置において約10cps/MBq(約100cps/μSv/h))。この製作されたプロトタイプ機を用いて、国立がん研究センター東病院核医学施設において測定を行った結果、PET検査で使用する放射性医薬品18F-FDGの自動合成器、自動投与器、及び投与された患者の動態の撮影に成功した。更に、放射線医学総合研究所重粒子線がん治療室において治療後の放射化物質の可視化にも成功した。現在、国際学術雑誌への投稿論文を準備中である。初年度である平成27年度においては、当初の予定通り、医療現場において放射能汚染箇所を広い視野に渡って可視化可能な高感度オールスカイγ線コンプトンカメラの開発に成功することができ、多くの業績をあげることができた。ここで、当初は360度水平方向を見渡せる高感度パノラマタイプの開発を予定していたが、開発研究の中で、本手法は垂直方向にも十分な感度があることが判明し、結果として全方向が見渡せるオールスカイタイプの開発を実現することができた。また、臨床現場における予備的な実地試験の結果、本システムは病院内の放射線管理区域における次世代の環境モニターとなりうる有意な結果を得ることができたため、一連の成果をあげることができたと判断される。本研究では、本申請者らが平成26年度に開発に成功した「結晶シンチレータによる福島フィールド用世界最高感度コンプトンカメラ(ガンマアイ)」で培った技術をもとに、医療現場で使用可能な全く新しい高感度ガンマ線コンプトンカメラの開発研究を独自に遂行することを研究目的としている。平成28年度(2年目)においては、初年度に開発したオールスカイコンプトンカメラによる応答試験結果をフィードバックし更に深化させることで、医療現場におけるさまざまなニーズにあったタイプの検出器開発を遂行した。主な内容を以下に示す。2.対称性を考慮したコンプトンカメラ:結晶を対称に配置し任意の2カウンターによるトリガーを採用することで、アクセプタンス、及び方向依存性の向上を実現した(オクタヘドロンタイプ、H. Katagiri et al., submitted to Nucl. Instrum. Methods Phys. Res. A (2016.2))。また、カウンター数が僅か4個(テトラタイプ)においても全方向に渡って放射能汚染箇所のイメージング、及び遠隔からの放射能の定量が可能であることが判明したため、現在、核医学施設における新しいin vitro撮影法を検討中である(論文準備中)。

2年目である平成28年度においては、当初の予定通り医療現場のさまざまなニーズにあったタイプのガンマ線オールスカイコンプトンカメラを実際に開発し、更に、核医学施設、放射線治療施設、加速器施設、及び福島フィールドでの実証試験を通じて、本手法の環境モニターとしての有用性を実証することに成功した。また、当初はカウンターを増やすことで感度や方向依存性を向上させることを計画していたが、今年度のさまざまな工夫により、現状のカウンター数(もしくはそれ以下)においても当初の目標を達成可能であることが本研究により判明した。本研究では、医療現場で使用可能な全く新しい高感度γ線コンプトンカメラの開発研究を独自に遂行中である。平成29年度(3年目)においては、開発に成功したオールスカイ型コンプトンカメラ技術を国際学術誌に発表し、更に、医療の現場へ応用するための具体的な検討を複数展開した。詳細を以下に示す。(1)尿中放射能測定のための新しいin vitro測定法の開発: PET検査における診断精度向上を目的として、PET検査前に患者から排泄される尿中放射能を遠隔から可視化・定量化が可能かについて検討を行い、短時間かつ高精度で測定可能であることを実証した(論文投稿中)。(3)高線量環境下における放射性セシウムの可視化:従来の3.5cm角CsI(Tl)結晶を小型で時間分解能の良いNaI(Tl)(φ1cm×1cm)に変更し、福島第一原発敷地内の1mSv/h環境下にて放射性セシウムの可視化測定が可能であることを実証した(論文投稿中)。(4)次世代核医学診断装置開発に向けたR&D:10cm程度の小型被写体の近接撮影が可能なコンプトンカメラのためのカウンターコンポーネントの選定試験を遂行した。小型PMT (H10721-110、入射窓φ8mm)では、従来の大型PMT(H11432-100、入射窓φ1.5インチ)に比べ位置分解能は若干劣るものの、5cm先での位置分解能σは2mm程度となり、核医学診断装置への応用が可能な結果が得られた。現在、プロトタイプ製作中である。3年目である平成29年度においては、当初の予定通り本測定技術を医療の現場へ応用するための具体的な検討を複数展開することができ、本手法の環境モニターとしての有用性を数多く実証することができた。更に、次世代核医学診断装置開発に向けたR&Dも順調に進んでおり、最終年度であるH30年度における進展が大いに期待される。本研究では、医療現場で使用可能な高感度全方向γ線コンプトンカメラ技術を独自に提案・開発し、医療現場への応用の可能性を実証することを研究目的とした。最終年度である平成30年度(4年目)においては、これまでに提案・開発に成功した全方向γ線コンプトンカメラ技術を実際の医療現場へ応用するための具体的検討を複数展開した。詳細を以下に示す。(1)尿中放射能の可視化・定量化測定:PET(Positron Emission Tomography)検査前に患者から排泄された尿中放射能を遠隔より高精度で安全かつ容易に可視化・定量化が可能であることを実証し、国際学術誌Biomedical Physics and Engineering Expressに発表した。