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解析学と代数学の干渉の「概念の哲学」による分析－非可換幾何学と代数幾何学の場合－

J. VuilleminやG.-G. Grangerらによって展開させられた「概念の哲学」を現代数学の文脈において実行した。代数方程式の解の探求からガロア群の誕生、そしてガロア群の拡張に対して哲学的分析を施しているVuilleminのLa Philosophie del'algebre(1962)の方法を学び、A.Connesによって導入された非可換幾何学やGrothendieck流の現代代数幾何学における概念生成に対して、哲学的分析を試みた。解析学と代数学との豊かな干渉を通して新たな幾何学的対象が生まれていることに気付く。そこでは、層や(コ)ホモロジーという概念が重要な役割を果たしている。ガロア理論の哲学的分析ともいえるVuilleminのLa Philosophie del'algebreを批判検討しながら日本に紹介する論文を、平成23年度より執筆し始めていたが、それを完成させ、論文「ヴュイユマンにおける〈代数学の哲学〉ーガロア理論から操作・作用の存在論、構造分析の方法論へ」として出版した。この研究を通して、哲学を数学をはじめとした諸科学と切り離すことをせずに、一方で哲学史における重要なテキストを解釈し、もう一方で、数学史をはじめとした科学史における重要なテキストを綿密に読み込んで、その背景にある方法論や概念生成の仕組みを把握し、哲学と科学に関連性を見出していくという、Vuilleminの哲学の方法、並びにその現代的意義を明らかにした。また、彼の哲学における操作・作用の存在論が、もっと一般的な行為の存在論を目指している可能性があることも示した。しかし、ブルバキの構造主義的数学に強い影響を受けたVuilleminの哲学は、操作・作用を顕在化させるために、対象を捨象する傾向にある。このVuilleminの主張は、Granngerの哲学が強調する操作・作用と対象の双対性を考慮しながら、再検討する必要があるがあることを示した。Vuilleminは、群の概念の重要性を主張するが、この著書の思想を発展深化させるには、群よりもさらに一般的な「亜群」や「ガロア圏」といった概念の分析が有効であろう。これらの概念は操作・作用と対象の双対性をはっきりと表現しているように思われる。また、La Philosophie del'algebreは、クラインを扱う章で、リーマン面の被覆面についても言及しているが、ガロア理論との関係をはっきりとは言及していない。数学的には、被覆面とガロア理論との関係は重要であるので、この関連についての哲学的分析も今後の研究において欠かせない。Alain Connesの最初の業績は、III型von Neumann環の射影作用素による分類であるが、それは、超準解析の無限についての考え方に導かれている。物理学の場の量子論に現れる場のオペレーターはIII型von Neumann環である。Connesはこの仕事の後、非可換幾何学を構築し始めるが、III型von Neumann環における射影作用の次元の考え方は、非可換測度空間の次元のとらえ方についての非常に興味深い視点を与えている。このように、作用素代数における解析学の代数学化が新たな次元の理解とともに、新たな空間概念を生み出した。一方で、GAGA論文は代数多様体上の代数幾何学と複素多様体上の解析幾何学との間の同型性を証明したが、これはGrothendieckによる代数幾何学のスキームによる再構築へとつながっていく。また、ガロア理論は、リーマン面の被覆空間における基本群と深いかかわりあいを持ち、それを介してスキームの概念に基づくGrothendieck流の代数幾何学とつながり、これは数論と深く関係している。このように、作用素代数に基づく非可換幾何学や、代数幾何学において、数学において代数学と解析学の間の関係性ないし総合的視点が、新たな幾何学的空間を生み出したり、数論研究における大切な道具を生み出したりしている。哲学者J.Vuilleminは、La Philosophie del'Algèbreの中で、代数方程式論からどのようにしてガロア群が誕生したか、またガロア群がどのようにして解析学や幾何学に応用されていったかについて哲学的分析を加えつつ、構造分析の方法や操作的存在論について論じている。本研究によってなした作用素代数学や代数幾何学の概念構成は、J.Vuilleminによって始められた哲学的研究を深めていく可能性を持っていると考えられる。J. Cavaillesによって導入され、J. VuilleminやG.-G. Grangerらによって展開させられたフランスのエピステモロジーの一つである「概念の哲学」を現代数学の文脈において実行する、というのが本研究の目的のひとつである。そして、数学の概念史に「概念の哲学」の方法を用いて哲学的分析を施した彼らの著作を丁寧に読み解き、「概念の哲学」の方法論の理解を深め、日本に紹介することも、本研究の課題の一つである。

そこで、平成23年度は、代数方程式の解の探求からガロア群の誕生、さらにはガロア群の拡張に対して哲学的分析を施しているVuilleminのLa Philosophie del'algebre (1962)を批判検討しながら日本に紹介する論文を執筆した。それは、平成24年5月に完成する予定であり、本年度中には共著書の中の一章として出版する予定である。Vuilleminのこの著書の思想を発展深化させるには、群よりもさらに一般的な「亜群」や「ガロア圏」といった概念の分析が有効であろうことに気付かされた。5年ほど前から、A.Connesによって導入された非可換幾何学における概念生成についての哲学的分析を行っているが、その成果は論文"Etude phenomenologique, epistemologique ethermeneutique de lageometrie non commutative"としてRevue philosophique de Louvain, 2012, 2(5月発行)に掲載される。この方向の研究は、平成23年度も続けた。特に、Vuilleminの先の著作を読みながら、ガロア群、さらには亜群という概念の重要性に気付かせられたが、これらの概念は、非可換幾何学と数論、そして数理物理学との関係において重要な役割を果たす概念でもある。代数解析における重要概念であり、代数幾何学においても重要な役割を果たしている「双対圏」と「導来圏」という数学概念を、Grangerは哲学へと援用する。そこで、当初、代数解析における「導来圏」にも哲学的分析を施す予定であったが、時間の不足でそれはおそらく不可能になると考えられる。しかし、23年度と24年度の研究で、ガロア理論についての知見を得、また群のみでなく亜群の概念が重要であることに気付いた。本研究の研究対象である代数幾何学、解析幾何学(リーマン面の幾何学)や非可換幾何学の概念のどれにもガロア理論は深く関わっている。数学的諸概念が特定の領域にとどまることによってではなく、異なった領域の諸概念、特に互いに緊張をはらむ諸概念と積極的に干渉し合うことによって、数学の発展は可能になるということを明らかにすることが、本研究にとっての重要なテーマの一つである。作用素環論と非可換幾何学に「概念の哲学」を施すこれまでの研究を続行するためにも、非可換幾何学の数論との関連を明らかにするためにもガロア理論が重要である。以上のように、予定していた導来圏の概念の哲学的分析まで行うことはできないが、数学における操作・作用と対象の関係を明らかにしてくれるガロア理論や亜群について哲学的な分析を施しながら、当初の目的の研究を遂行していくことができると考えられる。なお、24年度には、Societes philosophiques de langue francaiseの学会への参加は都合により出来なかった。
資産価格の変化と人口の高齢化の地域間所得分配への影響についての統計学的分析

本研究の目的は,地域間所得分配に与える要因を統計学的に分析することを目的としていた.本研究の前半部分においては,計量経済学的手法の検討および統計データの整備の研究を行った.研究の後半部分においては,地域間の所得分配およびその重要な源泉のひとつである地域間の賃金格差に関して,資産価格の変化や人口の高齢化だけでなく,社会資本の整備の状況,居住者の学歴構成の違いなどが与える影響について統計学的な分析を行った.分析結果からは、日本全体を対象とした個人間での所得の不平等度と地域間および地域内での所得の不平等度の変動パターンが大きく異なること,地域間の賃金格差に居住者の学歴構成が大きな影響を与えていることなどが明らかとなった.具体的な成果としては,現在掲載が決まったものを含めて、以下の4編の論文としてまとめられている.(海外及び国内の査読者付き雑誌を含む.)各務和彦・福重元嗣,東京都における都市構造の変化:クラスター分析による検討,『大阪大学経済学』,第53巻,第3号,340-348.2003年12月湯之上英雄・福重元嗣,利用面から見た道路の効率性と政治的要因,『会計検査研究』,近刊また,残りの論文の多くの論文は現在投稿中である.報告書にはこの他に5本の論文を収めている.本年度における具体的な研究成果は、過去20年間の市町村間、都道府県間の所得分配の推移について、市町村ごとの課税所得をもとに計測した。方法としては、アトキンソン尺度をもとに所得分の不平等度を計測しその推移について検討した。分析の結果から多くの都道府県では、バブル期までは不平等が上昇、それ以降低下するという傾向が見られた。以上の成果は、現在のところディスカッション・ペイパーとして、以下の論文にまとめられている。上記の論文において、東京都は、バブル崩壊以降も市町村間の不平等度が一貫して上昇し続けている特殊な地域であった。全国の地域間所得分配を検討する前に、この地域の構造的な変化を検討するため、クラスター分析を使って、地域構造の変化について検討した論文が、現在準備中の論文:「バブルと一極集中がもたらしたもの-東京都の経済の20年-」(各務和彦(神F大学大学院)・福重共同論文)神戸大学経済学部Discussion Paper準備中である。この論文においては、東京への生産や消費といった数量的な一極集中は頭打ちであるが、東京都への集中そのものはバブル以降も継続していることが明らかとなった。この他いくつかの論文について学会報告を行った。本研究の目的は,地域間所得分配に与える要因を統計学的に分析することを目的としていた.本研究の前半部分においては,計量経済学的手法の検討および統計データの整備の研究を行った.研究の後半部分においては,地域間の所得分配およびその重要な源泉のひとつである地域間の賃金格差に関して,資産価格の変化や人口の高齢化だけでなく,社会資本の整備の状況,居住者の学歴構成の違いなどが与える影響について統計学的な分析を行った.分析結果からは、日本全体を対象とした個人間での所得の不平等度と地域間および地域内での所得の不平等度の変動パターンが大きく異なること,地域間の賃金格差に居住者の学歴構成が大きな影響を与えていることなどが明らかとなった.具体的な成果としては,現在掲載が決まったものを含めて、以下の4編の論文としてまとめられている.(海外及び国内の査読者付き雑誌を含む.)各務和彦・福重元嗣,東京都における都市構造の変化:クラスター分析による検討,『大阪大学経済学』,第53巻,第3号,340-348.2003年12月湯之上英雄・福重元嗣,利用面から見た道路の効率性と政治的要因,『会計検査研究』,近刊また,残りの論文の多くの論文は現在投稿中である.報告書にはこの他に5本の論文を収めている.昨年度より作成していた、クラスター分析を用いて地域構造の変化について検討した論文を、「バブルと一極集中がもたらしたもの-東京都の経済の20年-」(各務和彦(神戸大学大学院)・福重共同論文)神戸大学経済学部Discussion PaperNo.0202、2002年5月としてまとめた。この論文においては、数量的な一極集中は頭打ちであるが、東京都への集中そのものはバブル以降も継続していることが明らかとなった。(鈴木恭輔(神戸大学大学院)・各務和彦(大阪大学大学院)・福重共同論文)神戸大学経済学部Discussion Paper No.0204、2002年6月(宮良いずみ(大阪大学大学院)・福重共同報告)というタイトルで報告し、現在論文としてまとめているところである。以上の計量モデルに加え、地理情報システムを用いて地域間所得分配と人口移動について分析を学会報告するための準備を行っている。本年度は、地域間格差の計量分析を中心に、資産価格や人口高齢化が及ぼす影響を間接的に考慮した統計的な分析を行なった。特に、昨年度よりまとめてきた論文、"The Range of Productive Public Capital Types in Japanese Prefecture"(宮良いずみ(大阪大学大学院)・福重共同論文)及びこの論文の基礎的なデータ作成について詳しく解説した論文、「都道府県別の資本ストックの推計方法-部門別社会資本および民間資本ストックの推計-」(宮良いずみ(大阪大学大学院)・福重共同論文)について、学会発表時におけるコメント及び討論を参考に投稿できる形にまとめ、現在査読付雑誌に投稿中である。

また、研究開始以来継続してきた研究のうち、第一に、地域間の高齢化や資産価格の変化が家計の消費貯蓄活動に与える影響を分析した論文(1篇)、第二に、地域間の所得分配に地区説影響を与えるものとして、地域間の賃金格差及び企業規模による賃金格差について統計的に分析した論文(2篇)、及び第3に、東京一極集中と資産格差の影響を分析した論文(1篇)の計4篇の論文を公刊した。最後に、3年間の研究のまとめとして、報告書を作成した。
人工的な複合微生物反応場の構築と難培養性微生物の取得

本研究では,研究期間に下記の2点に焦点を当て,フロック形成機構の解明と応用展開を並行して進め,基礎的ならびに応用的知見を得る.I.フロック形成機構ならびにポリオールによる形成促進機構の解明(平成31-32年度)II.大腸菌フロックの複合微生物化と難培養性微生物の取得(平成31-33年度)ポリオール添加によってフロック形成が促進するという新たな結果に基づき,大腸菌の自発的なフロック形成機構の更なる解明を行うことと,フロックの人工的な機能化に基づき複合微生物反応場を構築することで,最終的に難培養性微生物の共生培養による取得を目指す.本研究では,研究期間に下記の2点に焦点を当て,フロック形成機構の解明と応用展開を並行して進め,基礎的ならびに応用的知見を得る.I.フロック形成機構ならびにポリオールによる形成促進機構の解明(平成31-32年度)II.大腸菌フロックの複合微生物化と難培養性微生物の取得(平成31-33年度)ポリオール添加によってフロック形成が促進するという新たな結果に基づき,大腸菌の自発的なフロック形成機構の更なる解明を行うことと,フロックの人工的な機能化に基づき複合微生物反応場を構築することで,最終的に難培養性微生物の共生培養による取得を目指す.
超高解像度顕微鏡を用いた重粒子線誘発DNAクラスター損傷修復の可視化

重粒子線照射は局所集中的に多様なDNA損傷(クラスター損傷)を誘発すると考えられているが、未だ細胞レベルでクラスター損傷の可視化は出来ていない。本研究では次世代3D超高解像度顕微鏡を用いて重粒子線誘発DNA損傷の可視化を試みた。重粒子線誘発DNA二本鎖切断(DSB)の可視化には、DSB末端の一本鎖DNA領域に集積するRPA fociをマーカーとして用いた。我々は重粒子線が通過した軌道上に非常に近接して複数個のRPA fociが存在することを見出した。このような近接した複数のDSBの生成は、重粒子線特異的であり、X線と比較した際の高い染色体異常や細胞致死性を導く要因となることが示唆された。重粒子線はその粒子が通過した軌跡に添って発生する高密度電離により、局所集中的に多種類のDNA損傷を生み出す。このような局所集中型DNA損傷はクラスター損傷と呼ばれる。その中でもDNA二本鎖切断(DSB)を含むクラスター損傷は、重粒子線によって誘発される細胞死の最大の要因だと考えらえている。しかし現在まで、技術的限界により細胞レベルでクラスター損傷を正確に可視化出来ていない。本研究では申請者が所属する群馬大学が新たに導入した次世代超高解像度顕微鏡OMXを用い、蛍光免疫染色法によって損傷部位をラベルすることで重粒子線誘発クラスター損傷の可視化を試みる。OMXはxy軸解像度の改善だけでなく、技術的に高解像度化が困難であったz軸の解像度を飛躍的させているため、現在世界で最も高い空間解像度を有する蛍光顕微鏡である。例えばDSB末端に1-2分子のみ結合するKu70/80は、蛍光顕微鏡では可視化不可能とされていたが、OMXによりKu70/80の集積が可視化可能であることが報告されている(Britton, JCB, 2013)。Ku70/80は1つのDSBに対し1つのKu70/80 foci(集積体)を形成するため、本研究ではOMXを使用することで重粒子線誘発クラスターDSBの存在を世界で初めて可視化出来ると考えている。さらにクラスター損傷の可視化により、重粒子線誘発DSB・塩基損傷・一本鎖切断に対する修復の連携を解明する。この複合的修復ネットワークの存在を明らかにすることは、重粒子線誘発DNA損傷時特有の生命現象である可能性があり、当該分野の研究概念を大きく変えると考えている。本年度は、3D超高解像度顕微鏡OMXを使い、DSB発生部位の同定を目的としたKu80 fociの検出系の条件検討を行い、Ku80 fociが可視化することが出来るようになった。またDSB周辺の塩基損傷及びSSBの分布を測定するため、新規蛍光タグであるSNAP/CLIPを融合させたSNAP-OGG1、CLIP-XRCC1発現ベクターを構築した。重粒子線はその粒子が通過した軌跡に沿って局所集中的に多種類のDNA損傷(クラスター損傷)を生み出す。その中でもDNA二本鎖切断(DSB)を含むクラスター損傷は、重粒子線によって誘発される細胞死の最大の要因だと考えられている。本研究では次世代3D超高解像度顕微鏡OMXを用い、蛍光免疫染色法によって損傷部位をラベルすることで重粒子線誘発クラスター損傷の可視化を試みた。平成27年度以降、DSB末端に1-2分子のみ結合するKu70/80をDSB発生部位マーカーとして用い、重粒子線誘発DSB発生部位の同定を行った。Ku80 foci検出の条件検討を行い、Ku80 fociを可視化出来るようになった。しかしながらその後の解析では、X線照射後のDSB末端においてKu80 fociの検出効率は部分的であることが明らかになった。Ku80 fociの検出感度を上げるため、代替としてGFP-Ku80発現細胞株を作成しGFP-Ku80の検出を行った。しかしながらGFP-Ku80 fociは検出出来なかった。別のアプローチとして、重粒子線照射によって生じるDSBを検出するため、DSB末端の一本鎖DNA領域に集積するRPAのfociを対象に解析を行なった。その結果、重粒子線照射によって生じた1つのgH2AX foci内には複数のRPA fociが検出され、RPA foci同士は約700 nmの距離で近接していることを明らかにした。これは重粒子線照射では複数のDSBが非常に近接して生ずることを示しており、染色体内または染色体間での欠失や転座といった染色体異常の誘発を助長する要因となることが示唆された。

Ku80 fociと同時に塩基損傷及びSSBの分布を測定するため、昨年度に作成したSNAP-OGG1、CLIP-XRCC1発現ベクターからSNAP-OGG1、CLIP-XRCC1発現細胞株の樹立を行う。これら細胞株を用い、3D超高解像度顕微鏡OMXにより、重粒子線照射を受けた細胞内での損傷クラスターの可視化からDNA修復ネットワークの解明を行う。放射線生物学Ku80 foci検出のための条件検討に想定していた以上に時間がかかり、DSB部位同定のための実験が少し遅れたため。Ku80 fociを観察するための1次抗体及び2次抗体を購入する。またOGG1及びXRCC1は蛍光退色が少ないSNAP/CLIPタグに切り替えたため、SNAP/CLIP用の蛍光基質を購入する必要がある。また内在性タンパク質を認識する抗体を購入し、超高解像度顕微鏡における蛍光染色が可能かどうかを試みる予定である。さらに初年度に計画していたもう一つのSSBマーカーであるPolyADP-riboseに対する抗体を購入する。
優先・非優先両クラスのスループットを同時に向上させる適応型ルータに関する研究

本研究では、ルータが自分で収集したネットワーク情報を用いて適応的にネットワーク制御を行う適応型ルータについて、優先制御を用いた制御法を提案する。ARQは通信品質の劣化に伴いタイムアウトなどによる再送パケットを発生させるが、その再送パケットがさらにネットワーク品質を劣化させる原因となる。そこで、優先制御により再送パケットを減少させることができれば、結果として非優先クラスの通信も品質向上する可能性が存在する。本研究では、TCP/IP通信を対象とし、特定TCPストリームに属するIPパケットに対して優先制御を行うことにより、優先クラスおよび非優先クラス両TCP通信のグッドプット向上を実現する。IBM PC/AT互換機にUNIX(FreeBSD)を搭載し、カーネルに試験実装を行い、実験ネットワークにより性能を評価した。その結果、UDPとTCPが混在するネットワーク環境においては、一部のTCP/IP通信に優先制御を適切に行った場合に、優先・非優先両クラスのTCP/IP通信のスループットが向上する結果が得られた。まずは理論解析により特性を調べ、TCPをGo-back-Nプロトコルに近似して優先制御を行った場合の高低両優先クラスの平均遅延を導出した。さらに、UNIX上に実装を行い、予備実験により、優先非優先両クラス通信が同時にグッドプットが向上する場合が存在することを示した。
グラフェン量子閉じ込め構造で発現されるバレースピン偏極電流の観測と制御

本研究は,2層グラフェン(BLGr)に垂直電場を印加してバンドギャップを形成することで電界閉じ込め量子構造を実現し,バレースピンに依存した量子伝導現象の観測と理解を目的としている。初年度は,量子ポイントコンタクト(QPC)構造の実現に不可欠な高移動度化を目的とし,窒化ホウ素(BN)/グラフェン/BNの3層スタック構造に対するエッジコンタクト技術の確立を目指して研究を進めた。研究室に既存の高周波プラズマ発生装置に対して,CHF3/O2ガスを導入し,PMMAをマスクとした反応性イオンエッチングができるように改良を行った。圧力と流量を様々な条件で調整し,BNとSiO2のエッチングレートを算出し,接触抵抗値の低減を目指した。その結果,室温で3000cm^2/Vsの移動度と,最小の接触抵抗率としては400Ωμmが得られたが,時としてコンタクトが取れないこともあり,不安定性を残す結果となった。その原因としては,PMMAレジストの残渣による汚染や,プラズマエッチング時の副生成物が取り切れていないことが挙げられる。これに対しては,ガスの供給経路の見直しや,エッチング時のガス圧の調整を試み,改善を図っている。2層グラフェンにおけるQPC構造については,試作を行い,2e^2/hを単位とした伝導度の量子化現象の観測に成功した。しかし,その試料ではチャネルが完全にピンチオフされる前にゲート下の伝導が回復してしまい,ピンチオフさせることができなかった。これはスプリットゲート間隔が100nmであったため,細線中央部での垂直電場が十分でないことが考えられ,電界シミュレーションを行った結果,幅50nm程度のスプリットゲートの作製が必要であることが分かった。そのため,昨年度のうちに50nmプロセスに対する電子線露光条件の最適化を図ってきた。昨年度のうちに,反応性プラズマエッチング装置を作製し,エッチング条件の最適化を行った。既存のプラズマエッチング装置にフロン系プロセスガスを導入できるように流量調節機構,ガス圧測定機構,除害装置の設計や選定を行い,9月末までにプラズマエッチングを開始した。開始後まもなく,SiO2層とBN層に対してエッチングが行われていることは確認できたものの,コンタクト特性が安定せず,時には全く電流が流せないといった試料も確認された。その原因を探っていくと,エッチングされた領域に反応生成物である炭化物の大量な残渣の存在が確認され,それがエッチングレートに影響を及ぼすとともに,グラフェンへのコンタクト特性の不安定性の原因となっていることがわかってきた。そのため,チャンバー内へのガス供給経路の見直しとシャワーヘッド形状の改良,および電極間隔の変更等を進めた。その結果,時間に対して線形に依存するエッチングレートが観測されるようになり,またコンタクト特性も1kΩμm以下になってきた。それでもまだ接触抵抗率のばらつきがあることから,更なる最適化を図っていく必要がある。このように,初年度のうちにプラズマエッチングの装置とエッチング条件を見つけることができ,次年度からの本格的な試料作製と測定につなげることができたことから,研究は概ね順調に進んでいるものと考える。一方で,研究室内での実働素子の作製が困難であったため,共同研究をしている韓国・成均館大学のキムギルホ教授の研究室に学生と共に滞在し,プロセス技術の調査と習得,およびQPC試料の作製を行った。その試料を持ち帰り,研究室内で低温磁気伝導測定を行ったところ,伝導度の量子化現象の観測までに至った。完全にピンチオフすることはできなかったものの,2e^2/hの量子化単位の観測等,重要な結果が得られており,こちらに関しても研究は概ね順調に進んでいるものと考える。1グラフェンに対するエッジコンタクト技術の最適化を進める。昨年度改良を施した高周波プラズマエッチング装置を用いて,BN/グラフェン/BNの3層スタックに対してCHF3/O2ガスによるプラズマエッチングを行ってきたが,現状で問題となっているPMMAレジストの残渣による汚染と安定しない接触抵抗値の問題を解決し,高移動度化と低接触抵抗化をめざす。タイプI,タイプIIのどちらのエッジコンタクトでも安定した接触特性が得られるように,技術の確立を進める。22層グラフェンにおけるQPC構造形成技術の確立と量子化伝導度の観測を行う。昨年度の結果を踏まえ,スプリットゲート間隔を50nm程度まで絞ることで,完全なピンチオフ状態の実現し,1段目からの量子化伝導度の観測を行う。3高精細なグラフェンナノリボンの形成と量子閉じ込め構造の作製を行う。電界閉じ込めによって形成された量子閉じ込め構造はエッジが滑らかであることに特徴があるが,その相補的な構造として,グラフェンナノリボンの利用が挙げられる。現在,Agナノワイヤーを用いたシャドウマスクによる高精細ナノリボンの形成を進めており,ナノリボンに対するトップゲート構造とサイドゲート構造の2種類の量子閉じ込め構造の形成による量子化伝導度の観測をめざす。4局所測定技術を用いたバレー・スピン偏極電流軌道の観測を行う。原子間力顕微鏡(AFM)探針をゲート電極として利用した走査ゲート顕微法や局所カー効果観察を用いて,QPCを通過する電子流においてバレー選択効果が生じているかどうかについて検証を行う。まずは自発的に反転対称性が破れているといわれるMoS2などの遷移金属ダイカルコゲナイド試料も含めて観測を進める。

初年度は,量子ポイントコンタクト(QPC)構造の実現に不可欠な高移動度化を目的とし,窒化ホウ素(BN)/グラフェン/BNの3層スタック構造に対するエッジコンタクト技術の確立を目指して研究を進めた。研究室に既存の高周波プラズマ発生装置に対して,CHF3/O2ガスを導入し,PMMAをマスクとした反応性イオンエッチングができるように改良を行った。圧力と流量を様々な条件で調整し,BNとSiO2のエッチングレートを算出し,接触抵抗値の低減を目指した。その結果,室温で3000cm^2/Vsの移動度と,最小の接触抵抗率としては400Ωμmが得られたが,時としてコンタクトが取れないこともあり,不安定性を残す結果となった。その原因としては,PMMAレジストの残渣による汚染や,プラズマエッチング時の副生成物が取り切れていないことが挙げられる。これに対しては,ガスの供給経路の見直しや,エッチング時のガス圧の調整を試み,改善を図っている。2層グラフェンにおけるQPC構造については,試作を行い,2e^2/hを単位とした伝導度の量子化現象の観測に成功した。しかし,その試料ではチャネルが完全にピンチオフされる前にゲート下の伝導が回復してしまい,ピンチオフさせることができなかった。これはスプリットゲート間隔が100nmであったため,細線中央部での垂直電場が十分でないことが考えられ,電界シミュレーションを行った結果,幅50nm程度のスプリットゲートの作製が必要であることが分かった。そのため,昨年度のうちに50nmプロセスに対する電子線露光条件の最適化を図ってきた。昨年度のうちに,反応性プラズマエッチング装置を作製し,エッチング条件の最適化を行った。既存のプラズマエッチング装置にフロン系プロセスガスを導入できるように流量調節機構,ガス圧測定機構,除害装置の設計や選定を行い,9月末までにプラズマエッチングを開始した。開始後まもなく,SiO2層とBN層に対してエッチングが行われていることは確認できたものの,コンタクト特性が安定せず,時には全く電流が流せないといった試料も確認された。その原因を探っていくと,エッチングされた領域に反応生成物である炭化物の大量な残渣の存在が確認され,それがエッチングレートに影響を及ぼすとともに,グラフェンへのコンタクト特性の不安定性の原因となっていることがわかってきた。そのため,チャンバー内へのガス供給経路の見直しとシャワーヘッド形状の改良,および電極間隔の変更等を進めた。その結果,時間に対して線形に依存するエッチングレートが観測されるようになり,またコンタクト特性も1kΩμm以下になってきた。それでもまだ接触抵抗率のばらつきがあることから,更なる最適化を図っていく必要がある。このように,初年度のうちにプラズマエッチングの装置とエッチング条件を見つけることができ,次年度からの本格的な試料作製と測定につなげることができたことから,研究は概ね順調に進んでいるものと考える。一方で,研究室内での実働素子の作製が困難であったため,共同研究をしている韓国・成均館大学のキムギルホ教授の研究室に学生と共に滞在し,プロセス技術の調査と習得,およびQPC試料の作製を行った。
ジルコニア材を用いたオールセラミック歯冠修復法の研究

1.セラミッククラウン接着後の色調改善についてオールセラミッククラウンは、クラウンシェルと接着性レジンセメントおよび支台歯の色調により、最終的な色調が再現される。とくに変色歯、支台築造材料およびレジンセメントの色調を考慮する必要があり、(1)変色歯の漂白、(2)試適用セメントの活用、(3)セラミックコアーの適用、(4)バリオリンクのトランス系セメントによるカメレオン効果等が色調改善・再現に有効であった。2.セラミッククラウンの接着強度について接着強度に及ぼす研削象牙質面の表面粗さ、仮着操作およびエッチング処理の影響について検討したところ、強度の向上にはエッチング処理が有効であり、(1)スメアー層の除去,(2)仮着材の清掃・除去、(3)レジンセメントのぬれ性向上等の理由で、仮着を行った象牙質面はリン酸でエッチング処理を行うことが接着強度の向上に有効であった。3.患者治療による臨床実施について口腔内での治療術式や治療効果および色調改善効果について症例報告を行い(最新歯科材料活用マニュアル、補綴臨床別冊、2000)、適応症や治療効果について発表した。今後、歯科金属アレルギー患者への適応症例を増やし、適切な金属アレルギー治療の術式をさらに確立していく研究計画である。仮着材の種類や除去・清掃方法がレジンセメントとの接着強さに及ぼす影響を金属支台歯と比較検討した。(1)仮着操作を行うといずれの仮着材においても接着強さは低下したが,仮着材料間で有意差はなかった。(2)仮着操作により接触角は大きくなり,ぬれ性が低下した。どの清掃方法でも接触角は回復しなかった。(3)SEM観察によると,仮着材の除去・清掃方法の相違により特徴ある像が見られたが,いずれの方法でも仮着材の残留・付着が残った。また,シランカップリング処理は有効であった。(4)仮着材の清掃方法はAS法が望ましく,ポリッシング後にシランカップリング処理を行うことが,セラミックコアー表面の改質効果に有効であった。2.セラミッククラウン接着後の色調改善効果(1)ポーセレンと比較して,エンプレス材ではa^*,b^*が同程度であった。しかし,明度は低いので金属を用いたりや変色歯質の支台歯では更に明度が低下することが予想される。(2)レジンセメントの色調がとくに影響しやすいこと,セラミックコアーの適用が色調改善に有効なことが判った(第102回日本補綴歯科学会にて報告,1999.10/22,名古屋)。3.金属アレルギーを含む患者への支台築造や歯冠修復治療の実施患者口腔内での治療方法や色調改善効果について症例報告を行い,支台歯形成法や適応症を提示した(第102回日本補綴歯科学会にて報告,1999.10/22,名古屋)。
脂質メタボッリクスイッチ制御による幹細胞性維持および多分化能制御

本研究は間葉系幹細胞分化の際の脂質代謝におけるメタボリックスイッチの役割を担う候補分子として脂肪代謝関連酵素Lipin1に着目し、Lipin1蛋白質分解調節機構を介した間葉系幹細胞分化誘導制御の可能性について検討することを目的とした。これまでの幹細胞代謝研究では、がん細胞と同様に解糖系に主眼をおいた研究が主流であり脂質代謝経路に着目した研究は少ないことから、本解析における異なる側面からのアプローチにより新たな知見がもたらされるものと考えられる。Lipin1活性調節に関しては、mTORC1によるリン酸化を介した機能抑制が報告されていることから、初年度、次年度において、mTORC1によるLipin1のリン酸化が、beta-TRCP依存的Lipin1分解に必要であることを実験的に証明し、細胞内栄養状態の変化に依存したLipin1タンパク質分解調節の分子メカニズムの一端を明らかにしてきた。最終年度は、間葉系幹細胞からの骨芽細胞分化誘導効率評価のための予備実験として、マウス骨芽細胞様細胞株MC3T3-E1を用いて、shRNA・CRISPR/Cas9によるbeta-TRCP発現抑制細胞株を作製し、これら細胞株を用いて骨芽細胞分化誘導効率とbeta-TRCP/Lipin1シグナルの骨芽細胞分化における役割について検討を行った。以上の解析により、beta-TRCPを介したタンパク質分解経路が骨芽細胞分化に重要であることを示すデータが得られ、歯髄幹細胞を用いた効率的な骨芽細胞誘導法確立のための有用な知見を得ることが出来た。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、間葉系幹細胞の分化や維持の際の脂質代謝におけるメタボリックスイッチの役割を担う候補分子として、脂肪代謝関連酵素Lipin1に着目し、Lipin1蛋白質分解調節機構を介した脂質代謝制御による幹細胞性維持、分化誘導の任意制御の可能性について検討を行うことを目的とした。初年度は、当初の研究計画に従いSCFbetaTRCPユビキチンリガーゼ複合体によるLipin1量的制御の分子機構を中心とした解析を行った。はじめに内在性Lipin1とbeta-TRCP蛋白質が細胞内で相互作用していることを免疫沈降により確認し、beta-TRCPの基質認識ドメインがLipin1のbeta-TRCPコンセンサス認識配列内の特定のリン酸化セリン残基を介して結合することを同定した。Lipin1のbeta-TRCP認識配列リン酸化は、カゼインキナーゼ1epsilon (CK1ε)により行われるほか、CK1εのノックダウンにより内在性Lipin1蛋白質が細胞内において安定化することを見出した。さらに、Lipin1組換え蛋白質を大腸菌より精製し、試験管内で組換えCK1およびSCF/beta-TRCP複合体蛋白質と混合してユビキチン化反応液を加えることにより、Lipin1がCK1とSCF/beta-TRCPに依存的なポリユビキチン鎖修飾を受けることを確認した。以上の一連の生化学的解析によりbeta-TRCPによるLipin1蛋白質分解の詳細な分子機構の一端を明らかにすることが出来た。これらの知見から、beta-TRCPがLipin1の量的制御を介して細胞内脂質代謝を制御する因子であることが明らかとなった。初年度に計画したLipin1蛋白質分解の分子機構解明を目的とした各実験の目標設定項目において、(1) Lipin1アミノ酸一次配列内のbeta-TRCP認識配列のマッピング、(2) beta-TRCP認識配列内セリン残基リン酸化酵素の同定、(3) Lipin1組換え蛋白質の試験管内におけるユビキチン化の確認、の主要目標を達成することができた。間葉系幹細胞分化の際の脂質代謝におけるメタボリックスイッチの役割を担う候補分子として脂肪代謝関連酵素Lipin1に着目し、Lipin1蛋白質分解調節機構を介した歯髄幹細胞分化誘導制御の可能性について検討を行うことを目的とした。初年度のSCF/beta-TRCP複合体によるLipin1タンパク質分解制御の分子機構の解析から、CK1εによるLipin1のリン酸化が、Lipin1とbeta-TRCPの結合とそれに続くプロテアソーム依存的なLipin1分解を誘導することを明らかとした。次年度では、さらに詳細なLipin1分解制御機構解明のための解析を行った。Lipin1活性がmTORC1によるリン酸化を介して抑制されることが報告されたことから、mTORC1依存的なLipin1リン酸化が、beta-TRCPを介したLipin1分解に寄与しているのではないかとの仮説を立て、beta-TRCP/Lipin1シグナルとmTORC1のクロストークについて検討を行なった。Lipin1のmTORC1リン酸化部位をアラニンに置換したLipin1変異体では、野生型Lipin1と比較してCK1依存的なデグロンリン酸化が減衰し、それに伴いLipin1とbeta-TRCPの間の結合の解離がみられた。さらに、mTORC1阻害剤処理細胞と無血清培地培養細胞において同様にLipin1デグロンリン酸化の減衰とbeta-TRCPとの結合解離、そしてLipin1タンパク質の安定化が観察された。これらの解析結果は、mTORC1によるLipin1タンパク質のリン酸化が、CK1/beta-TRCPシグナルを介したLipin1のタンパク質分解に必要であることを強く示唆するものであり、細胞内栄養状態の変化に依存したLipin1タンパク質分解調節の分子メカニズムの一端が明らかとなった。本解析において、細胞内栄養シグナル依存的なLipin1分解の分子調節機構の一端を解明することが出来た。

Lipin1活性を調節している細胞内シグナル伝達経路を活性化させる生理的な細胞刺激および細胞培養条件を同定することは、歯髄幹細胞でのLipin1シグナル制御を介した骨芽細胞分化誘導法の確立を試みる上で重要な知見を与えるものである。本研究は間葉系幹細胞分化の際の脂質代謝におけるメタボリックスイッチの役割を担う候補分子として脂肪代謝関連酵素Lipin1に着目し、Lipin1蛋白質分解調節機構を介した間葉系幹細胞分化誘導制御の可能性について検討することを目的とした。これまでの幹細胞代謝研究では、がん細胞と同様に解糖系に主眼をおいた研究が主流であり脂質代謝経路に着目した研究は少ないことから、本解析における異なる側面からのアプローチにより新たな知見がもたらされるものと考えられる。Lipin1活性調節に関しては、mTORC1によるリン酸化を介した機能抑制が報告されていることから、初年度、次年度において、mTORC1によるLipin1のリン酸化が、beta-TRCP依存的Lipin1分解に必要であることを実験的に証明し、細胞内栄養状態の変化に依存したLipin1タンパク質分解調節の分子メカニズムの一端を明らかにしてきた。最終年度は、間葉系幹細胞からの骨芽細胞分化誘導効率評価のための予備実験として、マウス骨芽細胞様細胞株MC3T3-E1を用いて、shRNA・CRISPR/Cas9によるbeta-TRCP発現抑制細胞株を作製し、これら細胞株を用いて骨芽細胞分化誘導効率とbeta-TRCP/Lipin1シグナルの骨芽細胞分化における役割について検討を行った。以上の解析により、beta-TRCPを介したタンパク質分解経路が骨芽細胞分化に重要であることを示すデータが得られ、歯髄幹細胞を用いた効率的な骨芽細胞誘導法確立のための有用な知見を得ることが出来た。プロテアソーム依存的Lipin1蛋白質分解経路を介した間葉系幹細胞の幹細胞性維持、および多分化能制御に果たす役割を検討するため、間葉系幹細胞において、beta-TRCPならびにLipin1蛋白質を欠損もしくは過剰発現させ、それぞれの細胞株で骨・軟骨組織分化能の評価を行う。歯髄幹細胞からの骨芽細胞分化誘導効率化のための予備実験として、ヒト間葉系幹細胞を用いてbeta-TRCPノックアウト細胞を樹立し、骨芽細胞分化誘導効率の評価を行う。さらに同細胞株でLipin1ノックダウン細胞を作製し、Lipin1過剰発現細胞株とともに、骨芽細胞分化誘導効率の検討を行う。得られた条件のもと、歯髄幹細胞を用いて分化誘導実験を行う。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
触媒的立体化学制御法に基づく生理活性化合物の不斉合成

近年、生理活性の発現メカニズムの解明と、それに基づく新規医薬品の開発研究に伴い、光学活性な生理活性化合物の効率的な不斉合成法の開発は、今日の有機工業化学における最重要課題の一つとなっている。こうした背景のもと、申請者らはここ数年、効率化と実用化に根ざした不斉合成反応の開発を目指し、触媒による立体化学制御法の開発に取り組んできた。特に、不斉触媒による不斉炭素-炭素結合生成(CCF)反応の開発に焦点を絞ったこれまでの研究では、光学活性ビナフトールを不斉配位子とするキラルチタン錯体が代表的なCCF反応であるエン反応、アルドール反応、Diels-Alder反応などの優れた不斉触媒となることを明らかにしている。そこで本研究は、これまで申請者が検討を重ねてきた不斉触媒的CCF反応における経験と実績を生かし、生理活性化合物の効率的かつ実用的な不斉合成法の開発を目的とする。生理活性化合物の合成には高いレベルでの不斉炭素の立体化学制御と同時に、適切な位置への官能基の導入が必須である。この際、新規不斉触媒の開発も高度な立体化学制御を達成する上で重要となってくる。本研究はこうした問題点に答えるべく、申請者が独自に開発した不斉触媒的CCF反応を生理活性化合物の合成に応用したものである。申請者の開発した不斉触媒的CCF反応はいずれも汎用性の高い代表的な炭素骨格構築法である。従ってかなり広い範囲への適応が考えられるが、本研究では特に以下の2つの生理活性化合物に絞り、その触媒的不斉合成法の開発を検討した。1)ダイエット甘味料として注目されているジペプチドは不斉触媒的エン反応を鍵反応として93%以上の立体化学純度で不斉合成することに成功した。2)HMG-CoAの生合成阻害剤であり、血圧降下剤であるメビノリン類の鍵中間体として注目されているδ-ラクトンは不斉触媒的Diels-Alder反応を鍵反応として96%eeと極めて高い光学純度で不斉合成することに成功した近年、生理活性の発現メカニズムの解明と、それに基づく新規医薬品の開発研究に伴い、光学活性な生理活性化合物の効率的な不斉合成法の開発は、今日の有機工業化学における最重要課題の一つとなっている。2)HMG-CoAの生合成阻害剤であり、血圧降下剤であるメビノリン類の鍵中間体として注目されているδ-ラクトンは不斉触媒的Diels-Alder反応を鍵反応として96%eeと極めて高い光学純度で不斉合成することに成功した
新しい相転移研究法"Milli-Kelvin-セルで見る相転移"の開発とその応用

本研究組織が開発した"Milli-Kelvin-温度制御セル"を使って誘電体結晶の相転移機構の解明を行なうとともに、研究を通して"Milli-Kelvin-温度制御セル"の応用を広げる開発を行なった。"Milli-Kelvin-温度制御セル"の利用温度範囲を450K-85Kに広げられたことは、本年度の大きな研究成果で、これから我々が行なう相転移研究に幅をもたらせた。本年度の素晴らしい研究成果は、BaTiO^3結晶が示す三つの相転移(高温相-室温相-低温相-最低温相)に関して行った物性側定と構造変化の両研究から得られた相転移機構に関する結果で、相転移の本質を明らかにするものであった。本研究で注意したことは用いたBaTiO本研究組織が開発した"Milli-Kelvin-温度制御セル"を使って誘電体結晶の相転移機構の解明を行なうとともに、研究を通して"Milli-Kelvin-温度制御セル"の応用を広げる開発を行なった。本年度の素晴らしい研究成果は、BaTiO_3結晶が示す三つの相転移(高温相-室温相-低温相-最低温相)に関して行った物性側定と構造変化の両研究から得られた相転移機構に関する結果で、相転移の本質を明らかにするものであった。本研究で注意したことは用いたBaTiO_3単結晶についてで、結晶は不純物を含まないトップ・シード法で育成されたものを使用し、ポーリング等外力により結晶構造に外乱を与えていない。熱流測定と同時に行なう誘電率、熱膨張、変位電流、超音波共鳴実験などの物性測定から、BaTiO_3結晶の三つの相転移はそれぞれ異なった相転移機構をもっていることが明らかにされた。特に超音波共鳴実験の結果は、高温相と最低温相の超音波共鳴スペクトルがシンプルであるのに対し、室温相と低温相の共鳴スペクトルは異常な複雑さを示した。このことは高温相と最低温相の結晶構造がシンプルであるのに対し、室温相と低温相の結晶構造が複雑であることを暗示していた。一方、本研究組織は物性研究と独立にX線回折による結晶構造変化から相転移を研究していて、その結果は、立方晶相-正方晶相と単斜晶相Iのhybrid構造-斜方晶相Iと単斜晶相IIのhybrid構造-斜方晶相と各相転移により構造を変えていることが分かった。この結果は物性測定から得られた結果を分析する上で重要であると共に、超音波共鳴実験から予想された結果と非常に良く一致していた。2003年度の研究成果は論文、国際学会、国内学会で発表した。単結晶についてで、結晶は不純物を含まないトップ・シード法で育成されたものを使用し、ポーリング等外力により結晶構造に外乱を与えていない。熱流測定と同時に行なう誘電率、熱膨張、変位電流、超音波共鳴実験などの物性測定から、BaTiO^3結晶の三つの相転移はそれぞれ異なった相転移機構をもっていることが明らかにされた。

本研究で注意したことは用いたBaTiO_3単結晶についてで、結晶は不純物を含まないトップ・シード法で育成されたものを使用し、ポーリング等外力により結晶構造に外乱を与えていない。熱流測定と同時に行なう誘電率、熱膨張、変位電流、超音波共鳴実験などの物性測定から、BaTiO_3結晶の三つの相転移はそれぞれ異なった相転移機構をもっていることが明らかにされた。特に超音波共鳴実験の結果は、高温相と最低温相の超音波共鳴スペクトルがシンプルであるのに対し、室温相と低温相の共鳴スペクトルは異常な複雑さを示した。このことは高温相と最低温相の結晶構造がシンプルであるのに対し、室温相と低温相の結晶構造が複雑であることを暗示していた。一方、本研究組織は物性研究と独立にX線回折による結晶構造変化から相転移を研究していて、その結果は、立方晶相-正方晶相と単斜晶相Iのhybrid構造-斜方晶相Iと単斜晶相IIのhybrid構造-斜方晶相と各相転移により構造を変えていることが分かった。この結果は物性測定から得られた結果を分析する上で重要であると共に、超音波共鳴実験から予想された結果と非常に良く一致していた。2003年度の研究成果は論文、国際学会、国内学会で発表した。単結晶についてで、結晶は不純物を含まないトップ・シード法で育成されたものを使用し、ポーリング等外力により結晶構造に外乱を与えていない。熱流測定と同時に行なう誘電率、熱膨張、変位電流、超音波共鳴実験などの物性測定から、BaTiO^3結晶の三つの相転移はそれぞれ異なった相転移機構をもっていることが明らかにされた。本年度はこれまでCsPbCl_3結晶の研究で開発した新しい相転移研究法"Milli-Kelvin-セルで見る相転移"を使って、CsPbBr_3結晶、BaTiO_3結晶及び(CsPbCl_3)x(CsPbBr_3)1-x混晶などペロフスカイト系結晶の相転移及び磁性が相転移に関与するCrについて熱流測定を基準に誘電率、熱膨張、自発分極、X線回折実験等を温度上昇時及び下降時で詳しく測定した。Crの相転移については今のところ顕著な異常は見出せなかったが、ペロフスカイト系結晶の実験に対しそれぞれ次の重要な結果を得た;CsPbBr_3結晶は410,358Kと相転移することが知られているが、本研究で358Kの相転移にCsPbCl_3結晶の320K相転移で観測した同じ"multi-step熱流異常"が見られたこと、358K付近の熱流測定には10Kに渡り異常なベースラインからの盛り上が見られこの相転移が新しいタイプの相転移であること、更に260Kに新たな相転移を見出した。BaTiO_3結晶は、立方晶相>403>正方晶相>265
肝疾患における分化誘導因子epimorphinの動態と役割

1.ヒト肝疾患の障害度及び進展とepimorphin発現の相関を調べるため、ヒト手術検体より得られた肝組織片を用い、epimorphinタンパクと伊東細胞活性化のマーカーであるαsmActinの免疫染色に行った。またmRNAの発現量も同時に調べた。肝硬変の進展に関しては血中トランスアミナーゼの測定及び病理組織による線維化度を観察した。その結果、epimorphin蛋白は、正常肝においては小葉内の肝類洞伊東細胞に観察されるが、硬変肝においては小葉内以外にもαsmActinが強陽性となる再生結節の線維部にepimorphin蛋白の集積が見られた。mRNA発現量については、線維化との相関はなかったが、トランスアミナーゼの高い症例では発現量も高かった。2.epimorphinの産生誘導物質を調べるため、培養ヒト伊東細胞LI90に各伊東細胞活性化因子を添加し、epiporphin mRNAの発現量の変化を観察した。の結果bFGFでは発現の亢進が見られなかったが、TGF-β添加では早期からepimorphin mRNAの発現が亢進した。又PDGFbb添加では6時間では変化がみられず、24時間で亢進した。このことから肝炎症時には炎症細胞などから産生されるTGF-β、或いはPFGFbbの刺激により伊東細胞自身から産生されるTGF-βによりepimorphinの産生が亢進するものを推測された。これらの結果から、ヒトにおいては肝炎ウィルス感染などによる炎症の繰り返しによりTGF-βのレベルが上昇し、活性化された伊東細胞からepimorphinの産生が亢進、さらに同時に作られるcollagenなどの細胞外マトリックス中にそのepimorphinが蓄積されていくものと推測された。今後劇症肝炎などの動物モデルを作成し、epimorphin遺伝子導入などの検討を行い、治療への応用に向けて進めている予定である。1.ヒト肝疾患の障害度及び進展とepimorphin発現の相関を調べるため、ヒト手術検体より得られた肝組織片を用い、伊東細胞の活性化マーカーであるα-smActinとepimorphinタンパクの免疫染色を行った。またepimorphinについてはmRNAの発現量も同時に調べた。その結果、epimorphin蛋白は、正常肝においては小葉内の肝類洞伊東細胞に観察されるが、硬変肝においては小菓内以外にも再生結節の線維部にepimorphin蛋白の集積が見られた。この結果から、ヒトにおいては肝炎ウィルス感染などによる炎症の繰り返しにより、活性化された伊東細胞からepimorphinの産生が亢進し、さらに同時に作られるcollagenなどの細胞外マトリクス中にそのepimoephinが蓄積されて行くため、線維上に強く観察されるものと推測された。2.次にepimorphinの産生誘導物質を調べるため、培養ヒト伊東細胞LI90に各伊東細胞活性化因子を添加し、epimorphin mRNAの発現量の変化を観察した。その結果bFGFでは発現の亢進が見られなかったが、TGF-β添加では早期からepimorphin mRNAの発現が亢進した。又PDGFbb添加では6時間では変化が見られず、24時間で亢進した。このことから肝炎症時には炎症細胞等から産生されるTGF-β,或いはPDGFbbの刺激により伊東細胞自身から産生されるTGF-βにより、epimorphinの産生が亢進するものと推測された。

本年度の研究により、炎症性肝疾患の際に肝上皮細胞の分化誘導因子であるepimorphinの産生がTGF-βにより亢進されることがわかったが、今後は障害の修復、機能回復との関係について追求する予定である。本研究はヒト肝病態における分化誘導因子epimorphinの発現動態を検索して、肝の障害度及び修復治癒、機能回復との相関関係の有無を調べることを目的として行った。1.平成10年度は肝硬変における発現と、その際誘導因子となる物質の検索を行ったが、平成11年度は他の肝疾患における発現を調べ、病態改善との相関を追求することを試みた。特異的な抗epimorphin抗体(MC-1)を用い手術検体及び生検材料に免疫染色を施した結果、肝硬変においては正常肝と同様に肝小葉内の類洞壁に沿って伊東細胞よりの発現が見られたが、再生結節内の類洞の減少の伴い減弱傾向が見られた。それに反して、小葉外の線維造成部においてはcollagenIなどの細胞外基質量の増加と相関してepimorphin蛋白の蓄積が見られた。肝癌部位においては肝類洞の形成不全によりepimorphinは観察されなかった。他の肝疾患、特に劇症肝炎等はヒト材料を得ることは出来ないが、肝実質細胞の広範な壊死とその再生へのepimorphinの関与については興味深く、epimorphinの発現により予後が左右される可能性も考えられる。今後動物モデルを用いて検討を行い、遺伝子導入などにより治療への応用にむけて進めていく予定である。2.障害後の肝再生においては肝上皮細胞のみでなく、血管新生、類洞の形成が重要である。肝類洞内皮細胞の管腔形成に及ぼすepimorphinの役割を調べるため、ラットより肝類洞内皮細胞の分離を行った。二次元的に安定して培養することに成功したので現在epimorphin存在下での三次元培養を試みている。