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アリストテレスの基礎的語彙の受容過程およびその邦訳の再検討

アリストテレスの哲学の基礎的語彙の多くは、「可能と現実」「実体」などのように、現在では哲学の基礎概念となっているばかりでなく日常用語にまで浸透している。そうした語彙をアリストテレスがどのような意図で提示し、またその後西欧においてどのように継承され受容されてきたのかを改めてたどり直すとともに、19世紀の西欧における支配的な解釈の影響下にある日本における受容と翻訳のあり方をその問題点を確認し、あらたな翻訳の可能性を検討した。本年度は、まず研究代表者の中畑と研究分担者の内山が、アリストテレスの哲学を支える基礎的語彙のなかで、これまでの概念的理解と邦語訳の双方について再検討を要するものを相互間の協議を通じて確認した。そのような語彙のなかには、「実体」(ousia)、「現実態」(energeia)、「可能態」(dynamis)、「質料」(hyle)などのきわめて重要な語彙が含まれる。これらの語彙については、より適切な邦語訳の考案や選定の作業も含めて、今後さらに検討を重ねる必要があるが、次年度の研究を通じて、明確な成果となるように努める予定である。それが具体化されるならば、アリストテレスについての従来の理解と翻訳が大きく更新されることが期待される。さらに中畑は、アリストテレス哲学全体の性格について展望を与え、またアリストテレス哲学を継承したペリパトス派の哲学における受容と変容についても考察を進めた。さらに紀元前後のアリストテレス哲学の復興の歴史的プロセスについても、アンドロニコスの果たした役割の再検討や「注解」(コメンタリー)という研究スタイルの成立過程について具体的に跡づけることを通じて、アリストテレスの基礎的概念の受容史をたどるための基本的な視座を得るよう努めた。他方で内山は、プラトンの哲学及び西洋古代哲学の全体的な性格について説明を与えることによって、アリストテレス哲学が成立する背景となった思想的基盤についての理解を試みた。このような中畑と内山の研究成果の一部は、内山の責任編集によって中央公論新社から刊行された『哲学の歴史』第1巻および第2巻に収録されている。本年度は、昨年度の研究成果にもとづいて、アリストテレス哲学を支える基礎的な語彙について、(1)概念の理解に関わる一般的・理論的考察と、(2)具体的な語彙について正確な理解の確認と適切な邦訳の検討、という二つの課題を、(1)については研究代表者の中畑と分担者の内山がそれぞれの考察をおこない、中畑は、心的事象を理解する上で基本的視点となっている「能動的」と「受動的」というカテゴリーを考察した。その考察は、この対比については、デカルトが主張するような物理的事象間の関係を心的事象に対して類比的に比喩として用いたものだという理解が現在でも有力であるが、アリストテレスにおいては「作用する」「作用を受ける」という用語を通じて、むしろ魂のはたらきを理解するための重要な概念として文字通りの意味で理解されていたということを明らかにした。このことは、基本的な語彙の意味理解だけでなくそれを理解するためのより一般的な思考の枠組みも歴史的におおきく変貌していることを意味する。他方で内山は、さらに広い文脈から、古代における哲学的思考の独自性を解明し、こんにちの「哲学」「学問」よりもより柔軟な知であることを指摘した。また(2)については、中畑と内山との共同作業を通じて、アリストテレスの基本的語彙の現在の邦訳がアリストテレスの込めた意味を適切に表していないこと、およびより分かりやすい日本語に改められるべきことを確認し、異なる訳語を考案し検討を試みた。検討された語彙は多いが、その一例を挙げるなら、hyle:「質料」→「素材」、ousia:「実体」→「本質的ありかた」「基本存在」、energeia:「現実態」→「活動状態」「活動実現状態」などである。
組換えを起しやすい反復配列に結合するタンパクの分離

染色体にはミニサテライトやテロメアのような縦列型反復配列が存在し、この反復配列は相同組換えに起因する遺伝的不安定性を示し易い。中でもミニサテライトPc-1、Pc-2は一世代当り数%という高頻度の組換え変異を示し、組換えのhot spotとしての機能をもつと示唆されている。その組換えに寄与する一つのcis-因子としてGGCAGG配列モチ-フを見い出したが、このモチ-フの機能を知るためにDNA構造の特徴および特異的に結合する蛋白質の有無を検討した。Pc-2(6)を合成プロ-ブとし、サウスウェスタンブロッティング法でマウスの核抽出液(FM3A細胞)中の35kDaの蛋白質(Msbp-4)を検出した。Pc-2変異DNAを作製し、Msbp-4の性質を検討する。精製には、ヘパリンカラム、PM-G(6)DNAアフィニチ-カラム(Msbp-4は結合しない)、Pc-2DNA-アフィニティ-カラムを用いてMsbp-4を精製した。Msbp-4をFM3A細胞からほぼ単一バンドにまで精製した。それは一本鎖DNAのcytosine-rich鎖(Pc-1(5)-C、Pc-2(6)-C)に特異的に結合する性質を持っていた。Pc-2の点変異DNA PM-1C(6)(CGCAGGA)_6、PM-3G(6)(GGGAGGA)_6、PM-3T(6)(GGTAGGA)_6、PM-5C(6)(GGCACGA)_6に対しては結合能が低下し、塩基配列特異性が示された。また、Msbp-4はリン酸化を受けており、脱リン酸化によって結合能が変化することが示された。一方、テロメアの組換え変異については、生体内の体細胞では起こりにくく、培養体細胞の細胞分裂の間に起こり易いことが分かった。これは培養化すると、相同組換えの抑制機構がはずれ易くなることを示唆している。
ゲルマニウムの高配位能-範囲と限界

本研究で明らかになったことを以下に列挙する。(1)高配位ゲルマニウム化合物の固相および液相での構造固相での構造置換基がt-butylでもphenylでもX線結晶解析によって三方両錐であることが明らかになった。これらのピリジニウム塩もまた三方両錐の5配位構造であった.溶液での構造化合物1-4は2個の酸素原子をアピカル位に持つ,上下の三角錐が非対称な三方両錘構造であるが、室温NMRでは,上下の三角錐が等価である.すなわち^1H及び^<13>C NMRのどちらにおいても,ただ1種の-CH-単位が,^<13>C NMRにおいてもただ1種のカルボニル炭素が観測された.上下の三角錐が等価になる動的過程は偽回転であり、活性化自由エネルギーはいずれも約12kcal mol^<-1>と求められた.(2)トリアリールゲルマン類の高配位構造これまでにさまざまな配位子をオルト位に持つトリアリールゲルマンの高配位構造を研究してきたが、本研究では、ゲルマニウム原子上の置換基の大きさや性質と高配位構造との関連を検討した。このために合成した化合物はchlorotris[2-(methoxymethyl)phenyl]germane及びmethyltris[2-(methoxymethyl)phenyl]germaneでX線結晶解析の結果、これらは5配位の三方両錐構造で、これまでの化合物のように、6、7配位というような高配位を示さなかった。その原因についてはさらに検討中である。(3)ゲルマニウム原子を含む側鎖を持つアザクラウンエーテル、カリックスアレーン、パラシクロファンなどの合成と陽イオン輸送機能の研究などを平行して行った。ゲルマニウムを導入した効果は必ずしも明白ではなかったが、分子設計に関して有用な情報が得られた。(4)高分解能Ge-73NMR法を高配位構造の解明に利用するための予備的研究を進めた.本研究で明らかになったことを以下に列挙する。(4)高分解能Ge-73NMR法を高配位構造の解明に利用するための予備的研究を進めた.固相での構造1の置換基をt-butylからphenylに変えた2-(2-phenyl-5-oxo-1,3,2-oxathiagermolan-2-ylthio)acetic acid(2)および1,2とピリジンとの反応生成物3,4の構造をX線結晶解析で決定した.2については,炭素置換基を変えても構造には変化がなく,三角両錐の5配位構造であった。また,3,4については,ピリジンがゲルマニウムに配位した6配位構造を期待したが,得られたのはカルボン酸のピリジニウム塩であった.これは高配位ゲルマニウム化合物での5配位構造の安定性を示唆すると解される。溶液での構造化合物1-4は2個の酸素原子をアピカル位に持つ,上下の三角錐が非対称な三方両錐構造であるが、室温NMRでは,上下の三角錐が等価である.すなわち^1H及び^<13>CNMRのどちらにおいても,ただ1種の-CH-単位が,^<13>CNMRにおいてもただ1種のカルボニル炭素が観測された.これは2個の酸素原子が早い交換、即ち一種の分子内配位子交換を行っているため,上下の三角錐が等価になったと解釈される.温度可変NMRによると、交換は擬回転機構ですすみ,活性化自由エネルギーはいずれも約12kcal mol^<-1>と求められた.昨年度は2-(2-t-butyl-5-oxo-

1,3,2-oxathiagermolan-2-ylthio)acetic acid(1)(申請書における化合物C)とその類似化合物の固相での構造および溶液の状態での動的な構造を詳細に研究した.今年度はo-位にゲルマニウムに配位可能な原子(特に酸素原子)を持つトリアリールゲルマン類での高配位構造を検討した.合成した化合物はクロロトリス[2-(メトキシメチル)フェニル]ゲルマン及びメチルトリス[2-(メトキシメチル)フェニル]ゲルマンである.ゲルマニウム上に水素原子を持つ類似体が6配位であることから(ただしo-位の置換基はt-ブトキシメチル)、これらの化合物の構造に興味が持たれたが、X線結晶解析の結果、いずれも三方両錐構造で、5配位であることが確認された.ところが、ゲルマニウム上に水素原子が結合し、かつo-位の置換基はエトキシメチルである、すなわち、立体的にやや混んでいる化合物は正四面体構造をとっていた.これはトリアリールゲルマンにおいて、ゲルマニウム原子に結合した原子の大きさと性質、側鎖のアルコキシメチル基の大きさと種類などがからみあって、ゲルマニウム化合物が高配位構造を取るかどうかを決めていることを意味する.今後、特にゲルマニウム上に小さくて電気陰性度の大きいフッ素原子を置換した化合物を合成して検討したい.また、昨年度から今年度にかけて我々が開発した固体高分解能Ge-73NMR法を高配位構造の解明に利用することを試みたい.
多糖-endo型グリコシダーゼ複合体解析に基づく反応機構解明研究

本研究課題では、endo型グリコシダーゼの反応の詳細を解明する目的で、アナログを分子動力学手法を用い設計したいくつかの基質を合成し、それらと対象酵素との複合体形成について熱化学分析により測定、また、共結晶化などを試みた。多糖は生体の構造やエネルギー生産・備蓄に大きく関与しており、その分解酵素であるグリコシダーゼも生命現象において重要な役割を担っている。従って詳細なグリコシダーゼ機構解明は、糖代謝関連疾患の医薬品、或いは農薬開発に多くの知見を与えると期待される。報告者は、機構解明の遅れているエンド型グリコシダーゼの機構解明を目指して、酵素反応遷移状態をミミックした安定誘導体を合成し、酵素との複合体形成を熱化学的に解析、複合体のX線結晶解析、さらに計算機科学手法を用いた解析により総合的に解析することを目的に本研究を行った。19年度は阻害剤として、推定する酵素反応遷移状態配座をミミックしてピラノース環をシクロヘキセンに置換したセロトリオース、トリガラクツロン酸誘導体の合成を行い、セロトリオース型についてその合成に成功し、ガラクツロン酸型についてはその保護体の合成に成功した。また、評価を目的にそれぞれのアルファーメチルグリコシドの合成を行い成功した。合成した誘導体の配座を、オーバーハウザー効果を利用して考察し、硫黄誘導体ではわずかながらひずみを持った天然型糖鎖の配座をミミックしていることを明らかとした。また、これら誘導体は対応する酵素と複合体を形成することが明らかとなった。また、熱化学的解析の検討を行いその初期データを得ることに成功した。計算機科学的アプローチでは、これまでに作成した動力学計算プログラムの最適化を行った。生化学的アプローチでは、酵素の安定性に関する重要な知見を得た。本研究では、これまでの知見を踏まえ、endo-PG1を中心にendo型グリコシダーゼの反応機構の詳細、特に反応部位の反応中間体におけるグリコシド結合、ピラノース部分の立体配座の変化、エネルギー変化を中心に検討した。報告者が先に報告した硫黄置糖鎖アナログの場合、酵素との複合体での基質配座ではなく、遊離状態における安定配座のミミックを目指しており、ソーキング実験でグリコシダーゼ-糖鎖反応中間体を再現するに至らなかったものと推定できる。アカルボースに倣い、シクロヘキセン構造を糖鎖の中央に導入したオリゴ糖の合成を行い、それを評価した。【研究の方法】セルラーゼを標的としたセルロース誘導体として、基質アナログ、および推定遷移状態アナログの合成を行い、これらの酵素との反応について検討した。同様にendo型ポリガラクツロナーゼを標的とした、推定反応遷移状態基質アナログの合成を行った。一方、糖鎖-酵素複合体を考察する目的として、動力学的計算法(COSMOS90)の最適化を行わた。さらに、エンド型ポリガラクツロナーゼのシグナルペプチドと思われる配列の役割を検討した。【研究成果】合成したアナログ天然型三量体はNOE測定比較により硫黄置換アナログは天然基質を類似した安定配座を取っていることを明らかにした。カロリメトリー実験では酵素との複合体形成を観測できなかつた。しかし遷移状態アナログはエンドグルカナーゼVと複合体形成をすることを明らかにした。しかしその結合は酵素反応を説明するには弱いものであり、反応部位から離れたサブサイトの重要性が明らかになった。
重い電子系における反強磁性量子相転移の臨界現象

重い電子系の基底状態が、通常金属と同じフェルミ液体から反強磁性秩序へと絶対零度で相転移する量子相転移の臨界現象を、典型的な重い電子系CeRu2Si2の置換物質を実験対象にして調べ、複数の反強磁性相とフェルミ液体相が存在する場合の複雑な臨界現象を観測した重い電子系の基底状態が、通常金属と同じフェルミ液体から反強磁性秩序へと絶対零度で相転移する量子相転移の臨界現象を、典型的な重い電子系CeRu2Si2の置換物質を実験対象にして調べ、複数の反強磁性相とフェルミ液体相が存在する場合の複雑な臨界現象を観測した本課題は、現在固体物理のホットな話題となっている重い電子系の量子相転移の臨界現象に関する研究である。重い電子の量子臨界点(QCP)には、SDW QCPとlocally-critical QCPの2種類が存在することが指摘されており、典型的な重い電子系であるCe(Ru1-xRhx)2Si2の量子相転移のユニバーサリティクラスがSDW QCPであることを確定するのが主たる目的である。本年度は、臨界濃度近傍の試料を10個作成し、1.8Kまでの測定により、おおよその臨界濃度近傍のxT相図を作成した。その結果、臨界濃度はx=0.045とx=0.05の間に位置し、反強磁性転移点はその間で急激に減少することが分かった。さらに、来年度以降の1K以下の極低温下での電気抵抗測定のために、ロックインアンプを購入し、微小電流による抵抗測定の測定系の作成など、その準備を行った。また、CeRu2Si2はSi-siteをGeで置換するとq1相、Ru-siteをRhで置換するとq3相と異なる反強磁性相が現れるため、Rh濃度、Ge濃度をうまく調整すると常磁性フェルミ液体相とq1相、q3相とが接する量子多重臨界点が現れることが期待できる。量子多重臨界挙動は、重い電子におけるlocally-critical QCPの発現機構の候補の一つであり、非常に興味深い。そこで、この量子多重臨界点の探索のための試料作りも行った。具体的には、Ce(Ru1-xRhx)2(Si1-yGey)2系で、Rh濃度がx=0.000,0.015,0.030の3種類の系に対し、Ge濃度yを0.10まで置換した試料(計16個)を作成し、118Kまでの測定でxy相図を作成した。その結果、x=0.000,0.015,0.030でそれぞれy>0.08,y>0.06,y>0.025で反強磁性相が現れることが分かった。さらに、その磁化過程からx=0.000,0.015で現れる反強磁性相はq1相、x=0.030で現れる反強磁性相はq3相であることが分かった。また、x=0.100に対するGe置換の実験から、q3相からq1相の転移は一次相転移であることが分かっており、これらを総合すると、(x,y)=(0.02,0.07)付近に量子二重臨界点が存在することが分かった。本課題は、現在固体物理のホットな話題となっている重い電子系の量子相転移の臨界現象に関する研究である。重い電子の量子臨界点(QCP)には、SDW QCPとlocally-critical QCPの2種類が存在することが指摘されており、典型的な重い電子系であるCe(Rul-xRhx)2Si2の量子相転移のユニバーサリティクラスを調べることが主たる目的である。本年度は、QCP近傍の濃度の(磁気秩序領域の)多数の試料(主に、H18年度に作製)の帯磁率測定を行い、その反強磁性転移点の濃度依存性がSDW QCPの理論の予測とは異なることを見いだした。これは、常磁性領域の(中性子非弾性散乱実験から明らかにされた)臨界現象がSDW QCPの理論と良く一致する、という結果と対照的であり、非常に興味深い。さらに、重い電子系でのlocally critical QCPの発現機構が、スピンゆらぎの有効次元低下にある、という理論的なスペキュレーションを実験的に調べることを目的に、Ce(Rul-xRhx)2(Si1-yGey)2(CRRSG)系の中性子散乱実験を行った。この系は、2つの異なる反強磁性相(それぞれ、磁気波数ベクトルq1,q3で表される、q1相とq3相)が存在し、それらと常磁性フェルミ液体相の3相がぶつかる量子多重臨界点が存在する事が予想され、そこでは低次元的なスピンゆらぎが出現することが期待される。今年度行った中性子散乱実験の結果を基に、詳しいxy粗図を作成した結果、CRRSGには(q1,q3の両方で表される)double-q構造をもつ第3の反強磁性相(double-q相)が存在することが分かった。そして、量子多重臨界点はこれまで考えていた様に、q1相、q3相、フェルミ液体相、の3相の間にあるのではなく、今回発見したdouble-q相とq3相、フェルミ液体相の3相がぶつかる濃度((x,y)=(0.01,0.07)近傍)にあり、それはおそらく、量子三重臨界点であること、などが分かった。本課題は、現在固体物理のホットな話題となっている重い電子系の量子相転移に関する研究である。

重い電子の量子臨界点(QCP)には、SDW QCPとlocally-critical QCPの2種類が存在することが指摘されており、典型的な重い電子系であるCe(Rui-xRhx)_2Si_2の量子相転移のユニバーサリティクラスを調べることが主たる目的である。この物質は、Rh濃度4%以上(x>0.04)でq3相と呼ばれる反強磁性相に転移し、Ge置換を行うことで別の反強磁性相(q1相,double-q相)が現れること、がこれまでの研究で分かっている。本年度は、(i) q3相にあるx=0.1の試料に対する圧力下磁化測定による圧力誘起量子相転移の観測、(ii) q3相とdouble-q相及びフェルミ液体相の3相がぶつかる境界近傍の(x, y)=(0.01, 0.05)の試料に対する中性子非弾性散乱実験によるスピンゆらぎの観測、を行った。(i)の結果、q3相は、Pc=0.3GPaでフェルミ液体相に量子相転移し、転移温度TNの急激な変化から、その次数は1次である可能性が高いことを見いだした。また、(ii)の実験の結果、(x,y)=(0.01,0.05)の試料では、q1及びq3のスピンゆらぎが両方観測された。両ゆらぎは温度の低下と共に発達していくが、q3のゆらぎの方がより強く増強されること、最低温(T=1.5K)ではq3は動的なゆらぎと共に静的な短距離秩序が共存すること、このq3の静的短距離秩序の発達とともに、q1のゆらぎの発達が止まること、が分かった。これらは、QCP近傍のフェルミ液体領域において、不均一な構造が現れることを示しており、この量子相転移が、QCPから少し離れた領域で観測した場合はSDWQCPのように見えるが、実際には一次転移であることが示唆される。これは先に述べた、「圧力下実験の結果とコンシステントである。
薬剤耐性卵巣癌に対するGn-RHアゴニスト治療についての検討

卵巣癌の予後を改善するために手術、化学療法以外の新たな治療法の開発とそのkey drugであるシスプラチンの耐性化機構を解明する事を目的とした。GnRH受容体が発現しシスプラチン耐性である事を確認したヒト卵巣癌の細胞株Caov-3細胞において、GnRHアゴニストは細胞増殖抑制効果を示した。GnRHアゴニストは下垂体ゴナドトロフ腫瘍細胞では細胞の増殖、分化、ダメージ等の生物反応の種々の現象に関与しているMAP kinase familyの一つであるERKを一過性に活性化するが、Caov-3細胞では持続的に活性化し、さらにGnRHアゴニストはretinoblastoma proteinをリン酸化し細胞周期をG1期に停止させた。また、MAP kinase pathwayの特異的な阻害剤であるMAP kinase kinase(MEK)inhibitor PD98059はGnRHアゴニストによるretinoblastoma proteinリン酸化及び細胞増殖抑制効果を抑制した。以上よりGnRHアゴニストによる持続的なERK活性化は、シスプラチン耐性であるCaov-3細胞をG1期に停止させ抗腫瘍効果を示す事を明らかにした。次に、DNA損傷ならびにアポトーシスのシグナル伝達経路として重要な機能を果たしていると考えられているMAP kinase familyの一つであるJNKが、シスプラチン耐性を示すメカニズムの一端を担っていると報告されている事に着目し、シスプラチン耐性であるヒト卵巣癌の細胞株Caov-3細胞においてJNKがいかなる生理作用を担っているかを検討した。シスプラチンはJNK及びERKを異なったkineticsで活性化し、JNK活性を抑制するためにc-JunのJNKによる燐酸化部分を消失した遺伝子(dominant negative c-Jun)導入もしくはMAP kinase pathwayの特異的な阻害剤であるPD98059投与によりシスプラチン耐性性が解除された。以上より、シスプラチンによるJNK及びERK活性化は耐性獲得に関与している事を明らかにした。GnRHがヒト卵巣癌の細胞株においてMAP kinasepathwayを刺激するか及びその生理的意義について検討した。1)ヒト卵巣癌の細胞株Caov-3細胞において、GnRH受容体の発現をRT-PCR法にて確認した。2) GnRH及びGrRHアゴニストがCaov-3細胞においてMAP kinaseを刺激するかどうかを、MAPkinase抗体での免疫沈降後MAP kinaseの基質であるMyelin basic proteinへの^<32>Pの取り込みより検封した。GnRHアゴニストは、GnRHよりも強くMAP kinaseを刺激した。4)細胞増殖はGnRHアゴニスト投与24時間から約20%に有意に抑制され、その効果は4日間持続する事をMTSを用いた細胞増殖試験により確かめた。この様にGnRH及びGnRHアゴニストがヒト卵巣癌の細胞株において増殖抑制効果を示し、そのメカニズムにMAP kinasepathwayが関与している事が示唆された。今後は、卵巣癌の予後を改善するためにそのkey drugであるシスプラチンの耐性化機構を解明していく予定である。卵巣癌の予後を改善すためにそのkey drugであるシスプラチンの耐性化機構を解明する事を目的とした。DNA損傷ならびにアポトーシスのシグナル伝達経路として重要な機能を果たしていると考えられているJNKがシスプラチン耐性を示すメカニズムの一端を担っていると報告されている事に着目し、ヒト卵巣癌の細胞株においてJNKがいかなる生理作用を担っているかを検討した。1)シスプラチンが、ヒト卵巣癌の細胞株Cao v-3細胞においてJNKを刺激するかどうかを、精製したc-Junを基質としてin vitro kinase assayを施行し燐酸化c-Junを認識する抗体を用いたウエタンブロット解析にて検討した。シスプラチンは、濃度依存性、時間依存性にJNKを刺激した。

2)シスプラチンのJNK刺激作用がDNA結合により生じているのかを、DNAに結合しないシスプラチンの異性体であるトランスプラスチンを用いる事により検討した。トランスプラチンはJNKを刺激しない事より、シスプラチンのJNK刺激作用はDNA結合により生じている事が示唆された。3) JNK活性を抑制するためにc-JunのJNKによる燐酸化部分を消失した遺伝子(dominant negative c-Jun)をシスプラチン耐性であるCao v-3細胞に導入し、シスプラチン耐性が解除されるかをCellviability assayにて検討した。Dominant negativec-Jun導入によりシスプラチン耐性性が解除された事より、シスプラチンによるJNK活性化は耐性獲得に関与している事が示唆された。シスプラチン耐性であるヒト卵巣癌の細胞株Caov-3細胞において、シスプラチンによるJNK及びERK活性化は耐性獲得に関与している事を明らかにした。今年度は、異なったヒト卵巣癌の細胞株においてシスプラチンの作用を検討した。1)シスプラチンが、シスプラチン感受性であるヒト卵巣癌の細胞株A2780細胞においてJNKを刺激するかどうかを、精製したc-Junを基質としてin vitro kinase assayを施行し燐酸化c-Junを認識する抗体を用いたウエタンブロット解析にて検討した。また、ERKを刺激するかどうかを、ERK抗体での免疫沈降後ERKの基質であるMyelin basic proteinへの^<32>Pの取り込みより検討した。シスプラチンはJNK及びERKを異なったkineticsで活性化した。2)シスプラチンのJNK及びERK刺激作用がDNA結合により生じているのかを、DNAに結合しないシスプラチンの異性体であるトランスプラスチンを用いる事により検討した。トランスプラスチンはJNK及びERKを刺激しない事より、シスプラチンのJNK及びERK刺激作用はDNA結合により生じている事が示唆された。3)A2780細胞にJNK活性を抑制するためにc-JunのJNKによる燐酸化部分を消失した遺伝子(dominant negative c-Jun)導入及びMAP kinase pathwayの特異的な阻害剤であるPD98059投与によりシスプラチン感受性がより顕著になった。以上より、シスプラチンによるDNA損傷からの修復過程でJNK及びERKが活性化され、耐性獲得機序の一端を担っている可能性を明らかにした。
地中ガス観測点選定の一指標としてラドンの放射性平衡状態を考慮する有効性について

地中ガス成分の中で^<222>Rn, He, H_2, CH_4, CO_2等は断層位置の推定や活動評価等に利用される.地中ガスの観測では観測点の選定,すなわち地下活動に対する応答性の良い地中ガスをいかにして抽出するか,が重要になる.応募者は,活断層上で測定される^<222>Rn(以下,ラドン)濃度の時間的変化の特徴に,ラドン(半減期3.8day)とその娘核種の^<218>Po(半減期3.1min)との関係が非平衡状態にある場所がどの活断層上においても一部に存在することをこれまでの経験から得ている.この特徴は噴気地のように地下ガスの上昇が活発なところでみられる傾向で,一般的な地温勾配を持つ断層上でも一部に非平衡状態のラドンが存在するということは,地表に向かって地下からのガスの供給が継続的に行われている可能性が高く,またこのような場所はラドン以外の地中ガス成分に対しても共通の放出口として存在するのではないかと考えている.そこで本研究は測定対象をH_2に定め,熊本県上益城郡甲佐町にある日奈久断層上においてラドン濃度が非平衡状態,平衡状態を示す場所にそれぞれ測定孔を設けH_2濃度の連続測定を実施した,測定間隔は1分間,測定期間は78日である.ここで非平衡状態のラドンが測定された測定孔を測定孔1,平衡状態が測定された測定孔を測定孔2と称す.各測定孔では週1回(計11回)ラドン濃度も測定した.以下に結果を示す.H_2濃度の78日間での平均値は測定孔1で4.8ppm(標準偏差0.9),測定孔2では3.9ppm(標準偏差1.7)であり,これは1日あたりの平均値と標準偏差においても同様の傾向であったが,互いの濃度変化については非常に高い相関性(相関係数0.94)を示した.そこでH_2濃度の変動の要因を地球潮汐,降雨,気温との関係で比較したところ,気温の変動との相関が強く測定孔1は相関係数0.79,測定孔2では相関係数0.78であった.さらに測定孔2に至っては気温の変化に対しマイナス1日の補正を行うと相関係数0.83(測定孔1は0.78)と高くなることがわかった.以上のことから,地中ガス中のH_2は気温の変化に依存して変動するが,非平衡状態のラドンが測定された測定孔1では比較対象の測定孔2に比べ濃度が高く,気温の変化に依存した変動幅も小さい.また,気温の変化に対する応答性も1日遅れでピークを示す測定孔2よりも良い反応を示すことが明らかになった.これは,土壌中における地中ガスの拡散速度や選択的に上昇する経路の違いによるものと推測され,地中ガス観測点選定の指標としてラドンの放射性平衡状態を考慮する有効性が確認された.地中ガス成分の中で^<222>Rn, He, H_2, CH_4, CO_2等は断層位置の推定や活動評価等に利用される.地中ガスの観測では観測点の選定,すなわち地下活動に対する応答性の良い地中ガスをいかにして抽出するか,が重要になる.応募者は,活断層上で測定される^<222>Rn(以下,ラドン)濃度の時間的変化の特徴に,ラドン(半減期3.8day)とその娘核種の^<218>Po(半減期3.1min)との関係が非平衡状態にある場所がどの活断層上においても一部に存在することをこれまでの経験から得ている.この特徴は噴気地のように地下ガスの上昇が活発なところでみられる傾向で,一般的な地温勾配を持つ断層上でも一部に非平衡状態のラドンが存在するということは,地表に向かって地下からのガスの供給が継続的に行われている可能性が高く,またこのような場所はラドン以外の地中ガス成分に対しても共通の放出口として存在するのではないかと考えている.そこで本研究は測定対象をH_2に定め,熊本県上益城郡甲佐町にある日奈久断層上においてラドン濃度が非平衡状態,平衡状態を示す場所にそれぞれ測定孔を設けH_2濃度の連続測定を実施した,測定間隔は1分間,測定期間は78日である.ここで非平衡状態のラドンが測定された測定孔を測定孔1,平衡状態が測定された測定孔を測定孔2と称す.各測定孔では週1回(計11回)ラドン濃度も測定した.以下に結果を示す.H_2濃度の78日間での平均値は測定孔1で4.8ppm(標準偏差0.9),測定孔2では3.9ppm(標準偏差1.7)であり,これは1日あたりの平均値と標準偏差においても同様の傾向であったが,互いの濃度変化については非常に高い相関性(相関係数0.94)を示した.そこでH_2濃度の変動の要因を地球潮汐,降雨,気温との関係で比較したところ,気温の変動との相関が強く測定孔1は相関係数0.79,測定孔2では相関係数0.78であった.さらに測定孔2に至っては気温の変化に対しマイナス1日の補正を行うと相関係数0.83(測定孔1は0.78)と高くなることがわかった.以上のことから,地中ガス中のH_2は気温の変化に依存して変動するが,非平衡状態のラドンが測定された測定孔1では比較対象の測定孔2に比べ濃度が高く,気温の変化に依存した変動幅も小さい.また,気温の変化に対する応答性も1日遅れでピークを示す測定孔2よりも良い反応を示すことが明らかになった.

これは,土壌中における地中ガスの拡散速度や選択的に上昇する経路の違いによるものと推測され,地中ガス観測点選定の指標としてラドンの放射性平衡状態を考慮する有効性が確認された.
心筋成長因子としてのbasicFGF

Basic Fibroblast Growth Factor(bFGF)は強い血管新生作用を持ち虚血性心筋疾患における側副血行の面から注目されるが、我々は虚血心筋において血管内皮細胞のみならず心筋細胞それ自体においてbFGFが産生されることを見い出した。さらに心筋肥大モデルであるSHRや圧負荷心筋においても心筋細胞内にbFGFの産生を認めた。この心筋細胞内に産生された内因性bFGFは22、24kdの高分子型bFGFを含むものであり、この高分子型bFGFが心筋肥大を誘発していると推測した。さらにカテコラミン、アンギオテンシン1などの肥大惹起物質による心肥大においてもbFGFの産生が認められ、SHR心筋と同様に22,24kdの高分子型bFGFを産生していた。bFGF産生腫瘍であるhuman rhabdomyosarcoma(A204 cell)よりこの高分子型bFGFを抽出し、培養心筋細胞に対する心肥大作用を検討した。高分子型bFGFは蛋白合成の亢進、oncogeneの発現、胎児型収縮蛋白遺伝子の発現と心肥大を誘発した。recombinant bFGFの心肥大作用は軽微であり、高分子型bFGFに心筋に対する生物活性が存在すると推測された。また肥大心筋細胞には内因性bFGFに関連のあるTGFβ1の発現増強を認め、この発現は内因性bFGFで刺激時にも認められ、心肥大に伴う2次的な作用と推測された。さらにTGFβ1による細胞外基質(ラミニン、ファイブロネクチン、Integrin)の発現増強が確認された。心筋細胞にて産生された内因性bFGFはautocrine的に心筋細胞自身に作用し、TGFβ1による細胞外基質の増加を含めた心筋細胞肥大および肥大細胞の維持機構に働いているものと推測された。我々は22,24KDの高分子型を含む内因性bFGFがSHRにおいて著明に発現することより、この内因性bFGFが心筋細胞の成長に関与している可能性を推測している。本年度はSHRおよびbFGF産生腫瘍であるhuman rhabdomyosarcoma(A 204 cell)よりheparine affinity columnを使用し内因性bFGFを抽出し培養心筋に対する肥大作用を検討した。培養心筋は新生仔ラット心筋を使用しSimpsonらの方法により作成し、無血清の条件下に実験を行なった。抽出された内因性bFGFはwestern blottingにおいて元来の18KD以外に22,24KDのいわゆるhigh molecular form of bFGFを含むものであった。内因性bFGFの添加は位相差顕微鏡において明らかな培養心筋の発育、肥大を示した。蛋白合成の指標であるPhenylalanineの取り込みは内因性bFGF投与群で対照群の2培以上の高値を示し、内因性bFGFによる心筋の蛋白合成促進が示された。心筋肥大に伴って起こる心筋細胞内の変化としてはoncogeneの出現が報告されているが、内因性bFGFはnorthern blottingにおける検討にてもbFGF添加30分にc-myc mRNAの発現のpeakが認められた。また心筋肥大に伴うActinの質的な変化を検討するためにPrimer extension法によるactin isoformの検索を行なったが、肥大心に認められる骨格筋type αactin(sACT)の遺伝子が内因性bFGFの投与で著明に発現した。このように高分子型bFGFを含む内因性bFGFは培養心筋の肥大を誘発しそれに伴う心筋細胞の分子生物学的な変化も伴っていた。

一方、高分子型を含まないrecombinantbFGFの心筋肥大作用は内因性bFGFに比して明らかに軽微であり、この高分子型bFGFが心筋肥大と密接に関連していることを示唆している。我々は22,24KDの高分子型を含む内因性bFGFが心筋細胞において産生され、この内因性bFGFが心筋細胞の成長に関与していることを前年度研究したが、本年度はこの内因性bFGFの心筋細胞における産生がいわゆる心筋肥大誘発物質においても誘発されそのオートクリン的な作用は細胞内での核内移行がそのメカニズムであることを検討した。培養心筋は新生仔ラット心筋を使用しSimpsonらの方法により作成し、無血清の条件下に実験を行なった。Norepinephrine(NE),Phorbol ester(PMA),Angiotensin II(AII)を培養心筋に投与した結果心筋はphenylalanineの取り込みの増加を示し、光顕上も明らかな肥大を示した。bFGFの免疫染色ではNE,AIIの投与において明らかな心筋内bFGFの産生を認め。western bottingにおいてもSHR心筋と同様に22,24Kdの高分子型bFGFを産生していた。しかし、PMA投与では内因性bFGFの産生は認められず心筋内bFGFの産生はPKCを介さないことが示唆された。次にA204cellより抽出した内因性bFGFをHPLCを用いて22,24Kd群と18Kd群に分離抽出しそれぞれ培養心筋に投与した結果、心筋肥大作用はあきらかに高分子型に強く出現した。またそれぞれを個別にI-125にてラベルしたものを投与したautoradiogramでは、高分子型は心筋細胞核への集積像を示した。これらより心筋細胞肥大が内因性bFGFを介するものでありまたその機序としては高分子型bFGFの核内移行が示された。
リビング重合法を基盤とした単分子ポリマーナノパーティクルの精密設計

単分子ポリマーナノパーティクル(SCNP)はその興味深い構造から基礎的な性質の理解と応用の両面から興味が持たれる。しかし、SCNPの合成ならびに物性に関する基礎科学は未開拓な部分が多い。本年度は精密リビング重合を駆使することで、構造明確なSCNPの合成法の確立を目指した。ブチルアクリレートと3-ブデニルアクリレートをグループトランスファー重合により共重合することで、側鎖オレフィンを持つ前駆体ポリマーを得た。側鎖にオレフィンを持つ繰り返しユニットは全体の50%程度とした。各生成ポリマーの分子量分散度は1.1以下の非常に狭い値であった。これをGrubbs第2世代触媒を用い、大希釈条件下、分子内で閉環メタセシス反応を行うことでSCNPの合成を行った。ジクロロメタン中、ポリマー濃度を0.8 g/Lとして反応を行った結果、生成ポリマーのNMRからは末端オレフィン由来シグナルの減少と内部オレフィン由来シグナルの出現が確認された。さらに、サイズ排除クロマトグラフィー測定から、生成ポリマーの見かけの分子量が低下していることが判明した。このことより、SCNPの生成が確認された。SCNPのサイズを制御する方法として、反応溶媒にジクロロメタンとヘキサンの混合溶媒を用いた。貧溶媒であるヘキサンの割合を増加させることで、よりサイズの小さなSCNPを与えることが判明した。しかし、ヘキサンの割合を増加させすぎると分子間架橋を誘発して、構造が明確なSCNPが得られないことも明らかとなった。また、得られたSCNPについてCrabtree錯体による接触水素化反応を行うことで単一の繰り返しユニットからなるSCNPを得ることに成功した。以上の成果は、構造明確なSCNPを得るための方法論として有用と考えられ、SCNPの基礎科学を構築するための礎となるものである。26年度が最終年度であるため、記入しない。
変貌する社会環境下における公害・職業病被災者の生活史及び社会史に関する研究

本研究では、わが国の高度経済成長期に多発をみた代表的な公害・職業病の被災者の健康歴と生活史、今日までの社会の対応を調査することを通して、公害・職業病被害の全体像とそれをめぐるわが国社会の特質を解明、把握しようとした。本研究における全作業と成果は、以下の通りである。1.労働省のじん肺健康診断結果報告を産業別年次別に観察し、近年のじん肺患者数減少の要因を考察した。2.全国のじん肺による労災認定患者の生活実態を調べ、じん肺による生活レベルの障害の構造と特徴とを明らかにした。3.じん肺により療養中の元炭鉱夫のライフコ-スと、患者家族の危機及び危機対応メカニズムについて把握を試みた。4.じん肺患者・遺族による損害賠償請求訴訟とその支援者の運動が近年相次いで起こってきた事情とそれに対する社会の反応を、文書資料とインタビュ-やヒアリングの結果を整理する形で明らかにした。5.某大手企業の女子労働者にかって多発をみた頸肩腕障害患者の罹病・療養・生活過程におけるさまざまな困難を、合理化をはじめとする企業行動との関係で把握、考察した。6.今から30年以上も前に九州の一地域で発生した水俣病の被害が、さまざまな苦悩を伴う被害として、今なお、行政が水俣病と認定した地域内の患者以外の地域住民やそこから移住した人々の間に広く影響を及ぼしている事実の一端を明らかにし、救済の緊急性を指摘した。7.低成長下の今日まで続いた千葉市における公害反対の患者・住民運動の歴史と特徴を明らかにした。わが国の高度経済成長期に多発した公害・職業病の慢性・遅発性の健康影響とそれに伴う生活被害の実態を、「低成長」下の企業、行政、医療機関、一般住民、労働者の対応との関係において明らかにすることを目的として、3種類の調査を実施した。2.わが国の重症じん肺による労災受給者の全数に近い患者を対象とする調査によって、第1に、彼らの生活意識には、この職業病のもつ不可逆・進行性ゆえの重苦しさと死への不安が伏在していること、及び、社会的な規制による患者の行動・生活制限が「病人の生活の質」を著しく低下させていることを明らかにした。第2に、追跡調査のためのデータベースを作成するとともに、昨年度内死亡者の特性を明らかにした。3.北九州在住のじん肺患者(労災非受給者を含む)とその家族の調査を通して、第1には、現在の生活状況がそのライフコースにおける生計手段および家族形態の変化により大きく左右されていることを明らかにした。第2には、家族内発病という危機を経験しながらも家族関係が良好に保たれているケースが少なくなく、今後ABC-Xモデルにもとずく分析により適応の条件を探ることができるとの見通しを得た。以上の調査と平行して、被災者の救済を求める運動についての研究計画を作成し、次年度頭初からの本格的な調査の実施に備えた。本研究の2年度目における作業と成果は、以下のようなものであった。1.前年度に行われた3種類の調査の結果を整理・分析し、それぞれ(1)「新じん肺法施行後におけるじん肺療養者の生活状態」、(2)「筑豊・北松地区在住じん肺患者のライフコ-ス」と「じん肺患者家族の危機対処について」、(3)「有機水銀汚染地域から地方に移住した人々における水俣病被害の特徴」と「有機水銀汚染地域に居住する人々における水俣病被害の特徴」、というタイトルの論文にまとめた。2.今年度に実施した調査とその結果は、次の通りである。(2)じん肺患者・遺族による損害賠償請求訴訟とその支援者の運動が近年相次いで起ってきた事情とそれに対する社会の反応を、文書資料とインタビュ-やヒアリングの結果を整理する形で明らかにし、こうした訴訟と運動が持つ今日的意義を考察した。

(3)某大手企業の女子労働者にかつて多発をみた頚肩腕障害患者がそのためにむしろいっそう著しい人権侵害にされされるといった実態を含めて、頚肩腕障害患者の罹病・療養・生活過程におけるさまざまな困難を、合理化をはじめとする企業行動との関係で把握、考察した。(4)低成長下の今日まで続いた千葉市における公害反対の患者・住民の運動の歴史と特徴を明らかにした。
神経変性疾患の試験管内再現とその解析

本年度は、ポリグルタミン:polyQをコードする遺伝子配列を、昨年度まで使用していた、GACの間にCAAを含む不完全なCAGリピート配列(タンパク質としてはpolyQのみが合成される)から、完全なCAGリピート配列に変更したことで、生体内で生じていることが明らかになってきたrepeat-associated non-ATG翻訳(RAN翻訳)を試験管内で再現することに挑戦し、再構成型のタンパク質合成系の中で、CAGリピート配列からのRAN翻訳の翻訳産物としてポリグルタミン:polyQ(CAGリピート)以外に、ポリセリン:polyS(CAGリピートのAから翻訳が始まった場合、フレームが1つずれてAGCリピートになるためその産物)とポリアラニン:polyA(CAGリピートのGから翻訳が始まった場合、フレームが2つずれてGCAリピートになるためその産物)を合成することに成功した。polyQ、polyS、polyAは、それぞれC末端側にフレームを調製した3種類のタグを導入することで検出できるように工夫した。本研究の目的として掲げた、生体内反応を再現可能な「試験管内疾患モデル」の樹立の一部を達成できたと言える。一方、疑似的な細胞内環境として細胞骨格(アクチン線維)存在下でのpolyQ合成を試みたが、アクチンタンパク質(細胞骨格の原料)とpolyQを同時に、かつ高濃度に、合成できるほどの合成活性をeIF2とABCE1を添加した再構成型タンパク質合成系でも発揮できないことが明らかになり、系のさらなる改善が今後の課題となった。研究の進捗に関しては、前年度に予想外の結果が得られ、一部研究計画の見直しとそれに伴う予算の繰り越しを行うことになったが、見直し後の研究計画に沿って、研究を進めることで、疾患に関連する細胞内現象の一部を、試験管内で再現することに成功し、新規の発見に繋がるシステム構築を行えている。また、本研究のベースとなる再構成型タンパク質合成系の維持に必要な構成因子群の供給(翻訳関連因子群の調製)に関しても、前年度と同様に、個々の因子の発現方法や精製方法における問題点について、研究室に配属される学部生や大学院生と協力しながら、ファインチューニングを行っている。CAGリピートのrepeat-associated non-ATG翻訳(RAN翻訳)について、翻訳産物として得られるポリグルタミン:polyQ、ポリセリン:polyS、ポリアラニン:polyAのそれぞれの合成割合と凝集性を3種類のタグを利用して区別することで解析できるようにする予定である。さらに、polyQのみを合成するPlasmid DNAに加えて、polyS、polyAのみを合成するPlasmid DNAも構築し、それぞれの細胞毒性や、細胞内局在についても解析を進める予定である。本年度は、1試験管内疾患モデルのベースとなる、ヒトの翻訳関連因子由来、再構成型タンパク質合成系の合成活性の向上と2再構成型タンパク質合成系への人工オルガネラ膜(リポソーム)の添加について研究を行ってきた。1に関しては、まず、再構成型タンパク質合成系に発現ベクターとして導入しているHCV-IRES Plasmidにおいて、転写産物のmRNA上のHCV-IRES配列に作用して、翻訳開始を促進するとの報告がある翻訳開始因子、eIF2とeIF3をそれぞれネイティブ体、リコンビナント体として精製する方法を確立した。精製したネイティブ体およびリコンビナント体のeIF2を再構成型タンパク質合成系に、系が含有するリボソームと等モルになるように添加すると系の合成活性が約1.5倍に上昇した。一方、eIF3に関しては、別のアッセイシステムにおいて活性体であることを確認したにも関わらず、ネイティブ体、リコンビナント体のどちらを系に添加しても合成活性の向上は観察されなかった。

再構成型タンパク質合成系は、翻訳に必要な限られた因子のみで構築しているため、本合成系には、eIF3とHCV-IRESの相互作用を仲介する因子Xが存在しないと考えられた。更なる合成活性の向上を目指して、翻訳終結後のリボソームのリサイクルに関与するABCE1に着目し、ABCE1のリコンビナント体の発現、精製方法を確立した。精製したABCE1を系に添加すると合成活性が約1.8倍に上昇した。eIF2とABCE1を同時に等モル添加することで合成活性を約2倍に上昇させることに成功した。2に関しては、先行研究で報告があるような人工膜成分とpolyQ凝集体との相互作用は観察されなかった。これは天然のCAGリピート遺伝子を使用していなかったことに原因があると考えて研究計画の変更を行った。研究計画として予定していた1ヒトの翻訳関連因子由来再構成型タンパク質合成系の合成活性の向上に関しては、eIF3の添加による活性上昇効果は見られなかったものの、eIF2の添加で約1.5倍、さらに予定はしていなかったが、新たな因子として調製したABCE1の添加により、既存の合成活性を約2倍に上昇させることに成功しており、一定の成果を上げていると言える。一方、2再構成型タンパク質合成系への人工オルガネラ膜(リポソーム)の添加については、先行研究にあるような人工膜成分とpolyQ凝集体との相互作用は観察されなかったが、その原因となる事項について考察し、研究計画の変更を行うことで、次年度以降に滞りなく研究が遂行できるよう工夫を行った。また、本研究のベースとなる再構成型タンパク質合成系の維持に必要な構成因子群の供給(翻訳関連因子群の調製)に関しては、個々の因子の発現方法や精製方法における問題点について、研究室に配属された学部生や大学院生と協力しながら実験を進める中で、少しずつ改善することができている。CAGリピートのrepeat-associated non-ATG翻訳(RAN翻訳)について、翻訳産物として得られるポリグルタミン:polyQ、ポリセリン:polyS、ポリアラニン:polyAのそれぞれの合成割合と凝集性を3種類のタグを利用して区別することで解析できるようにする予定である。さらに、polyQのみを合成するPlasmid DNAに加えて、polyS、polyAのみを合成するPlasmid DNAも構築し、それぞれの細胞毒性や、細胞内局在についても解析を進める予定である。ポリグルタミン:polyQをコードする遺伝子配列を、これまで使用していた、GACの間にCAAを含む不完全なCAGリピート配列(タンパク質としてはpolyQのみが合成される)から、完全なCAGリピート配列に変更することで、生体内で生じていることが明らかになってきたrepeat-associated non-ATG翻訳(RAN翻訳)を試験管内で再現することに挑戦する。
日本における企業金融の実証分析

資金調達が困難な中小企業に注目し、その資金調達の実態を明らかにするために、企業レベルのデータを用いた実証分析を進めた。銀行から借入する際に不動産などの担保が果たす役割、信用保証などの公的な関与の意義、90年代後半から2000年代初頭にかけて不良債権問題が深刻だった時期の企業金融の効率性の検証などを行い、英文学術誌に論文3本を掲載し、編著の書籍を刊行した。書籍は、中小企業研究奨励賞本賞を2009年2月に受賞した。平成20年度については、第1に、分析に用いるデータの整備に注力した。経済産業省中小企業庁による承認統計「金融環境実態調査」の目的外利用に係る許可を得るとともに、経済産業研究所が2008年と2009年に行った、「企業・金融機関との取引実態調査」「金融危機下における企業・金融機関との取引実態調査」の設計に他の研究者とともに参画し、調査を実施する上での主導的な役割を果たした。こうした貢献を通じて、それぞれ約6000社、約4000社からなる調査個票の利用に係る許可を得ることができた。これらの取り組みを通じて、必要なデータを整備することができたと考えている。第2に、実証分析をできるだけ前倒しで進める努力を行った。担保や個人保証が企業行動に与える影響についての論文を、みずほ総合研究所主席研究員小野有人氏、一橋大学経済研究所科学研究費研究員坂井功治氏と"The Effects of Collateral on SME Performancein Japan"として執筆し、日本経済学会、日本金融学会等での発表を行った。この論文は、従来担保の決定要因の分析にとどまってきた既存の文献とは異なり、事前の借り手企業の属性をコントロールした上で、担保・保証人を提供する企業の事後的な属性を、提供しなかった企業のそれとmatching estimationの手法を用いて比較した点に新規性がある。第3に、新規論文の執筆にとどまらず、従来執筆した論文をレフェリーのコメントを踏まえて、大幅に改訂し再投稿する作業を行った。その結果、1本については英文学術誌への掲載が決定した。平成21年度については、第1に、平成20年度に整備を行ったデータに基づき、集計結果の概要を論文にまとめる作業を行った。具体的には、経済産業研究所が2008年と2009年に行った「企業・金融機関との取引実態調査」「金融危機下における企業・金融機関との取引実態調査」に基づき、金融危機下における中小企業金融の現状を記述する論文を共同で執筆した。金融危機後の中小企業がどのような経済状況に直面したか、企業間信用はどのように変化したか、企業と金融機関特にメインバンクとの関係は深くなったのか、政府による貸出市場への介入はどのように企業に影響したか、といった点について分析した。第2に、単なる現状の記述だけではなく、企業金融に係る仮説を検証するための実証分析を行った。買掛金や支払手形といった企業間信用に焦点を当て、その利用の有無や期間に係る決定要因をmultinomial logitモデルによって分析した論文を、神戸大学経営学部内田浩史准教授、一橋大学大学院経済学研究科布袋正樹氏と執筆した。この論文は、これまでの企業間信用に関する理論仮説に基づき、従来ではなかなか得られなかった変数に係るデータを「企業・金融機関との取引実態調査」、「金融危機下における企業・金融機関との取引実態調査」に基づいて入手し、推計を行った点に特徴がある。第3に、新規論文の執筆にとどまらず、従来執筆した論文をレフェリーのコメントを踏まえて、改訂し再投稿する作業を行った。平成22年度については、平成20年度に整備を行ったデータに基づき、企業金融に係る仮説を検証するための論文作成を行った。まず、売掛金や手形のやり取りである企業間信用の有無、期間やそれ以外の与信条件が、どのような要因によって決定されるかを推計した論文を作成し、ディスカッションペーパーとして公表した。この論文は、様々な理論文献によって挙げられてきた企業間信用に関する仮説を網経的に実証する点で、これまでにない貢献である。次に、金融危機時に導入された緊急信用保証制度について、制度が企業の資金繰りやパフォーマンスに与える影響を検証する論文を、小野有人日本銀行シニアエコノミストや安田行宏東京経済大学准教授とともに作成した。金融機関と企業の密接な関係は、通常であれば企業の資金繰りを円滑にする効果を持つ。しかしながら、緊急保証制度が提供されている状況下では、密接な関係によって得られた情報を基にして、金融機関が事後的なパフォーマンスの悪化する企業からプロパー融資を引き揚げるという機会主義的な行動を取っていることが分かった。更に、新規論文の執筆にとどまらず、従来執筆した、1990年代後半から2000年代の初めに大規模に導入された特別信用保証の効果に係る論文を、レフェリーのコメントを踏まえ改訂・再投稿する作業を行った。その結果、当該論文は英文学術誌に掲載された。