hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
感覚ゲート機構不全に基づいた精神疾患の新規病態解析研究

P50 T/C ratio (数値が高いほど脳の感覚ゲート機構が働いていないことを反映する)と、不安症状の評価尺度であるハミルトン不安評価尺度(HAM-A)のスコアについて相関解析を行ったところ、HAM-A総スコアとの相関は認めなかったが、不安症状を直接的に評価する、「不安気分」、「緊張」、「恐怖」の3つのサブスケールとP50 T/C ratioの間で、Pearsonの相関係数が0.340 (p=0.083)と、有意ではないが正の相関傾向を認めた。2「うつ状態患者におけるP50抑制の双極性障害診断バイオマーカーの2年間追跡調査研究」においては、40人の登録者の内、23人が2年間の追跡が終了している。平成29年4月20日時点で、2年後の面接完了が16人、フォローできない脱落者が2人、面接日時の調整中が5人、追跡中が17人である。3「精神疾患の感覚ゲート機構関連遺伝子の解明を目的とした、P50抑制の関連遺伝子多型解析研究」については、P50測定患者の同時の遺伝子サンプリングが困難であったことから、千葉大学精神医学教室のパニック障害・健常者の遺伝子サンプル、それぞれ100人、150人を用いて、P50抑制に影響を与える4つの単一遺伝子多型(rs28531779, rs9960767, rs10401120, rs17597926)のタイピングを実施中である。生体内・外から脳に入力される膨大な感覚情報を統制する脳内情報処理機能は、感覚ゲート機構(Sensory gating)と呼ばれている。Sensory gatingを反映・定量化する手段に聴覚誘発電位P50抑制現象(P50抑制)がある。本研究はSensory gating機能不全をP50抑制により評価することで、精神疾患の特に不安病態とSensory gatingとの関連について検討した。不安病態を呈する代表的疾患であるパニック症について、不安症状の重症度とP50抑制障害が相関傾向にあることを見出した。本研究結果は、Sensory gating機能不全が不安病態形成に関連する可能性を示唆した。特に、2「うつ状態患者におけるP50抑制の双極性障害診断バイオマーカーの2年間追跡調査研究」は2年間の追跡調査にもかかわらず、目標40人で現在20人と大幅に遅れている。書面による同意書を得られるまでに選択・除外基準でエントリーに漏れてしまうものが予想より多かったこと、2014年12月から協力医療機関3施設からの被験者紹介の依頼をしているが、4か月で7人と期待していたほど伸びていないことが理由である。1「不安障害・気分障害におけるP50抑制と不安症状の相関解析」は、データ解析の対象をサンプリングが進んでいるパニック障害に限定する計画変更を行うことで30人程度の解析可能な被験者数で解析ができ、本研究の本質である、「不安と感覚ゲート機構」の仮説を検証することが可能と考える。2は粛々と進めていく。3については、P50データのある遺伝子サンプルの確保が困難であるため、1の結果によっては、当教室で過去にサンプリングしたパニック障害の遺伝子を用いて多型解析することも検討している。精神神経科学1「不安障害・気分障害におけるP50抑制と不安症状の相関解析」については、対象被験者を、"気分障害の併存疾患としての不安
表層吸引溶脱法による節水型除塩技術の開発

本研究では,塩類が土壌表面に卓越して集積するという事実に着目し,地表面から少量の水分を供給し,集積塩を溶解させた土壌水を表層から吸引することで塩を除去する表層吸引溶脱法を新たに開発した.その性能評価実験では,供給水の90%以上を回収でき,塩分については砂土で80%以上,砂質壌土で89%除去できた.自然発生した塩害農地に対する実験の除塩率は60%程度であったが,節水的な除塩技術の基礎は確立できた本研究では,塩類が土壌表面に卓越して集積するという事実に着目し,地表面から少量の水分を供給し,集積塩を溶解させた土壌水を表層から吸引することで塩を除去する表層吸引溶脱法を新たに開発した.その性能評価実験では,供給水の90%以上を回収でき,塩分については砂土で80%以上,砂質壌土で89%除去できた.自然発生した塩害農地に対する実験の除塩率は60%程度であったが,節水的な除塩技術の基礎は確立できた塩類集積は,乾燥地/半乾燥地の至るところで大きな問題となっている.初期段階における塩類集積はごく表層にスポット状に集積する場合が多い.本研究では,この事実に着目し,土壌に少量の水分を供給し,集積塩を溶解させた土壌水を表層から吸引することで塩を除去する表層吸引溶脱法を開発し,節水型の除塩技術の確立を目指している.本年は,表層溶脱吸引装置を試作し,塩類集積層を設置した砂土と砂質壌土に対する実証実験を通じて,その性能評価を行った.また,HYDRUS3Dによる数値解析を行い,表層溶脱吸引法による土壌中の水分と塩分の挙動を明らかにした.成果は以下のように要約できる.1)実証実験では塩分を流下させることなく表層から塩分を吸引排除することができた.砂土では,表層から深さ2cmまでの塩分を80%以上除去でき,砂質壌土では表層から深さ1cmの塩分を89%除去できた.2)対照実験として行った従来法によるリーチング実験では,塩類集積層の洗脱に効果があるものの,供給した水量では塩が下層から土壌カラム外には排出されず土壌中に全て残存した.3)数値解析により,供給した水分は砂土で2cmまで浸潤し,その後の吸引過程で上方に移動することが確認された.また,砂質壌土では,供給水による水分移動は1cmまでしか達しておらず,表層1cmの塩分のみを抽出していることが確かめられた.このことから,数値モデルで実証実験の再現が可能であることが確かめられた.今後は,モデルを用いて,砂質壌土に対する本法の運転条件の再検討を行うことが可能となった.以上の結果から,表層吸引溶脱法を用いることで節水的に土壌から塩を除去できることが示された.塩類集積は,乾燥地/半乾燥地の至るところで大きな問題となっている.初期段階における塩類集積はごく表層にスポット状に集積する場合が多い.本研究では,この事実に着目し,土壌に少量の水分を供給し,集積塩を溶解させた土壌水を表層から吸引することで塩を除去する表層吸引溶脱法を開発し,節水型の除塩技術の確立を目指している.本年度は,高濃度塩水を含む土壌カラムをインキュベータ内に静置し,蒸発過程による塩類集積を発生させた.これに対し,本法による除塩を行って,より自然条件に近い状態の塩類集積に対する本法の除塩性能の評価した.その結果,砂土に対しては82.4%,砂質壌土に対しては74.8%の除塩率が得られた.このことから,本法は蒸発過程で発生した塩類集積土壌にも効果的であることが示された.砂質壌土の除塩率が低い理由は,集積した塩量に対して,給水量が集積塩を溶解させるのに十分な量ではなかったためであり,土性によって供給水量の最適化が必要であることがわかった.また,数値実験による運転条件の最適化の結果,埴土に対しては10秒給水110秒吸引が有効であることが示された.一方で,数値実験で得られた最適条件で運転した場合でも,また,土壌の吸引力が大きいときには,給水が部分的にしか行われず,除塩効果が限定的になる場合のあることが明らかとなった.このことから,本法を実用化するには挿入部におけるフィルターの改善が必要であることが示された.塩類集積は,乾燥地/半乾燥地の至るところで大きな問題となっている.初期段階における塩類集積はごく表層にスポット状に集積する場合が多い.本研究では,この事実に着目し,土壌に少量の水分を供給し,集積塩を溶解させた土壌水を表層から吸引することで塩を除去する表層吸引溶脱法を開発し,節水型の除塩技術の確立を目指している.昨年度の実験で,吸引力の強い土壌の場合,給水が部分的にしか行われず除塩効果が限定的になることが明らかとなった.これを踏まえ,挿入部のフィルターに吸湿性スポンジ,不織布を使用したが,回収水量が小さく損失水量が大きくなった.そこで,フィルターは変えずに運転条件を変更した結果,給水フラックスを小さくし給水時間を長くすることで対処可能であることが明らかとなった.

また,排水中の塩濃度は2サイクル目で最大となり,3サイクル目から減少に転じ,その時点での積算回収塩量は総回収塩量の53%に達することが確認できた.塩の回収率が80%に達するのは105サイクル目であり,そのときまでの積算回収水量は総回収水量の50%に相当した.このことから,本法は所定量の半分で総回収塩量の80%を取り除いており,透水性の高い塩害土壌ではさらに節水的な除塩が可能であることが明らかとなった.実用化実験として,乾燥条件下で自然発生させた塩析出土壌と東日本大震災の津波被害で発生した塩害農地の不撹乱土壌に対する除塩実験を実施した.いずれの場合も回収水量は供給総水量の90%以上となり,節水的な除塩が可能となったが,表層塩の回収率はそれぞれ60,61%と低率にとどまった.これは析出塩の溶解に時間を要することと,粘土分の多い土壌に対する本装置の効率的な運転が行われていないためと考察された.以上の結果から,本法は室内実験レベルでは十分な性ようを有するが,実用化のためにはさらになる改良が必要であることが明らかとなった.
トランス脂肪酸が肝臓での発癌、抗原特異的な免疫機能に与える影響の解明

人体への悪影響が危惧されているトランス脂肪酸の肝臓への作用は不明である。トランス脂肪酸が肝発癌に与える影響を、トランス脂肪酸高含有食でマウスを飼育し免疫学的な観点と酸化ストレスの観点から検討した。抗原特異的な免疫能の変化は、コントロール群と比較し低下していたが、他の脂肪酸高含有食でもほぼ同等であった。しかし、通常食群、他の脂肪酸高含有食群と比較し、肝内の酸化ストレスの亢進、発癌の増加が確認された。食用油の製造・加工過程で生じるトランス脂肪酸が注目されている。トランス脂肪酸は、日常生活でよく食するマーガリンやスナック菓子にも含まれているが、一方で人体への影響が危惧されている。トランス脂肪酸は脂質代謝異常から動脈硬化を促進することや、乳癌の危険因子であることなどが報告されているが、その代謝産物には抗炎症作用や癌の抑制作用があることなどの報告もあり不明な点が多い。さらに、脂質の合成・代謝の中心臓器である肝臓でも、トランス脂肪酸が脂肪肝を増悪させることを報告されている。しかしながら、脂肪性肝疾患での発癌や抗原特異的な免疫能に対する影響はわかっていない。今回我々はトランス脂肪酸が肝臓での発癌に与える影響を、免疫学的な観点と脂肪酸代謝により生じる酸化ストレスの観点から検討した。マウスの免疫担当細胞を用いたHBワクチンによる抗原特異的な免疫能の検討では、コントロール群と比較し低下していたが、他の脂肪酸高含有食でもほぼ同等であった。抗原非特異的な反応においても、トランス脂肪酸群は他の脂肪酸群と同等であった。しかしながら、肝内の酸化ストレスの亢進、発癌の増加がトランス脂肪酸群で確認された。今後は、発癌に及ぼした酸化ストレスの産生亢進に関与した機序についての解析を中心に行う予定である。申請者らは以前高脂肪食が原因の肥満では、抗原非特異的な免疫能の亢進がみられるが、ワクチンに対する抗体産生能、抗原特異的なリンパ球増殖能の低下がみられ、これらの免疫異常には樹状細胞の機能低下が関与していることを証明した。さらに、この実験過程で多くのマウスの肝臓での発癌を確認し、樹状細胞機能異常が発癌にも関与することが示唆された。しかし、高脂肪食の成分、含有脂肪酸の種類に対する検討は十分ではなかった。一方で、多くの人が摂取しているトランス脂肪酸は、動脈硬化の促進や発癌など人体への影響が危惧されているが、その代謝産物には抗炎症作用や癌の抑制作用があることなどの報告もあり不明な点が多い。そこで我々はトランス脂肪酸の肝臓での発癌や抗原特異的な免疫異常に与える影響を解明することを目的とし研究を行っている。4種類の食餌(コントロール食、トランス脂肪酸高含有高脂肪食、パルミチン酸高含有高脂肪食、オレイン酸高含有高脂肪食)を与え、4群間での体重、脂肪量についての比較を行ったところ、コントロール群に比較して高脂肪食群では有意な体重増加がみられた。高脂肪食群ではオレイン酸高含有群>パルミチン酸高含有群>トランス脂肪酸高含有群で体重が重い傾向であった。また、肝臓内の脂肪化の程度はオレイン酸高含有群で高度であった。その脂肪化の程度の違いを解明するために、PCR-arrayを用いて肝臓の組織中の脂質代謝の違いについて検討し、有用な因子について解析中である。また、血清を用いた炎症性サイトカインの検討を行った。コントロール群に比べて、高脂肪食群では炎症性サイトカインが高値であったが、3群間では差が見られなかった。しかし、肝臓内の免疫担当細胞の比率には変化が出ていた。高脂肪食誘導肥満マウス作成段階で、同じ食餌であってもケージ間でマウスの体重増加の違いが生じた。最終的には給水管の不具合が原因であることがわかったが、原因が判明するまでに時間を費やしてしまった。その後は順調にマウスの作成が行えている。各種脂肪酸の高含有高脂肪食と通常食で飼育したマウスを用いて、血清中の変化、肝臓内での変化、免疫学的機能変化の解析を行う。各群の血清を用いて肝機能検査、酸化ストレスの測定を行う。PCR arrayを用いて肝臓内の脂質代謝、酸化ストレス、癌関連因子を網羅的に測定し有用な因子の解析を行う。免疫反応を確認するために、T細胞をCon AでB細胞をLPSで刺激し、サイトカイン産生能とリンパ球幼若化能の測定を、抗原特異的な反応として、ワクチンに対する反応、抗原に対する各種免疫担当細胞の機能を確認する。さらに、肝臓での発癌の有無と時期の確認を行う。引き続き肥満マウスを作成するために、マウスと各種脂肪酸の高含有高脂肪食の購入を行う。また、肝臓内の脂質代謝、酸化ストレス、癌関連因子をの解析を行うためのPCR array、各群の血清を用いて炎症性サイトカイン、酸化ストレスの測定を行うためのELISAなどのkitを中心に購入する。さらに成果を報告するための論文投稿のためにも研究費を使用したい。
新生代シロウリガイ類の化学合成生態系への適応過程

第2年次では冷湧水炭酸塩を酸で溶解させて残留ガス(吸着ガス)を抽出したが,本年度は炭酸塩を加熱・粉砕することでも残留ガスを抽出した.加熱・粉砕によってもメタンが抽出でき,その濃度は酸溶解の場合よりもはるかに低かった.この結果から,メタンは炭酸塩結晶表面や結晶間隙よりも,個々の微小な結晶内部に主に保存されていると考えられる.抽出された残留メタンやその他のガスは,前年度の結果より炭酸塩内部の有機物が埋没過程で二次的に熱分解して生成したものと考えられる.一方,一部の試料では残留メタンの濃度や炭素同位体比が二次的なガス生成だけでは説明できず,かつその炭素同位体比は炭酸塩自体の同位体比とも整合的であった.このことから,過去の湧水中のメタンが,炭酸塩内部に一部保存されていると結論付けた.本研究で対象とした,日本海地域の中新世更新世の冷湧水では少なくとも4属のシロウリガイ類化石が産出した.化石の種構成や炭酸塩の産状,鉱物組織,バイオマーカー組成の検討より,対象とした冷湧水では地点間で湧出の強弱や持続期間に違いがあったことがわかった.このことは,シロウリガイ類が中新世以降,冷湧水の湧水フラックスのバリエーションに適応し,各地でコロニーを形成していたことを示唆している.一方,バイオマーカー分析や残留ガス分析に基づく湧水中のメタンの起源の検討から,どの地点でもメタンは海底下浅部の微生物メタン生成によって供給されており,湧水の化学組成やメタンの起源によるシロウリガイ類の種構成の違いは見出すことはできなかった.本研究を通じて,冷湧水炭酸塩岩を用いて過去の湧水の起源や湧出プロセスを推定できることが示された.このことは,今後世界各地の様々な地質時代の冷湧水炭酸塩岩を対象に,化学合成生態系に固有な生物がどのような化学組成・起源の湧水からエネルギーを得ていたのか探るための基礎となる.29年度が最終年度であるため、記入しない。29年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度では秋田県由利本荘市および男鹿市,青森県深浦町,北海道札幌市,夕張市,中川町,留萌郡,三笠市にて地質調査を行い,日本海側地域の新生代冷湧水の探索を行った.その結果,秋田県由利本荘市の上部中新統女川層より2か所(産地1,2),男鹿市の中部更新統脇本層より1か所(産地3),青森県深浦町の上部中新統赤石層より1か所(産地4),北海道夕張市の中部中新統滝の上層より1か所(産地5)の冷湧水性と思われる貝類化石の産地を確認することができた.これらのうち産地1,2,および4は貝化石の産状および冷湧水起源と考えられる炭酸塩岩が発達しないことから,元の生息場から貝が運搬されて堆積した異地性のものと考えられる.一方で産地3と5では,原地性と判断できる冷湧水性のオウナガイ,シロウリガイ類の化石が炭酸塩岩を伴って産出する.これらの炭酸塩岩は研磨面ならびに薄片の観察結果から,clotted fabricや空隙セメントといった冷湧水起源の炭酸塩岩に特徴的な組織を示すこと,また粉末X線回折による鉱物組成の分析結果からカルサイトを主成分とすることが分かった.両産地の炭酸塩岩の炭素・酸素安定同位体比の測定を行ったところ,いずれも低い負の炭素同位体比・正の酸素同位体比を示すことから,冷湧水場でのメタンの酸化によって形成されたこと,および埋没続成の影響をあまり受けていないことが示された.以上の野外調査ならびに室内分析の結果から,日本海側地域における新生代冷湧水,およびそれに伴う化石群集の時代的な変遷・空間分布を把握するうえで重要な知見が得られた.また,これまで確認した長野県新潟県の中新世鮮新世の冷湧水産地と合わせて,日本海形成以降の各時代に,当地域の各地で冷湧水が起こっていたことが明らかになったという意義がある.平成27年度では当初の研究計画通り,秋田県北海道の日本海側地域で野外調査を実施し,シロウリガイ類化石や冷湧水炭酸塩岩の産地を複数確認することができた.一部の調査地域では化石や炭酸塩岩を確認することができなかったが,少なくとも男鹿市の更新統脇本層と夕張市の中新統滝の上層からは確実な冷湧水性の化石と炭酸塩岩を確認することができ,今後の研究の発展に必要な知見や試料を得ることができた.研究計画通り,野外で採取した化石の剖出・同定を行い,岩石試料の薄片観察や鉱物組成,炭素・酸素安定同位体比の分析を年度末までに完了した.調査航海にも参加し,国内外での学会発表も予定通り行った.第1年次までに日本海側地域11か所で採取した前期中新世中期更新世のメタン湧水炭酸塩岩,および上越沖海鷹海脚の現世メタン湧水炭酸塩岩のバイオマーカー分析を行った.その結果,ほとんどの炭酸塩岩より嫌気的メタン酸化古細菌のバイオマーカーであるペンタメチルイコサン(PMI)やクロセタン,ビフィタンが抽出できた.各産地で湧水中に含まれていたメタンの起源を明らかにするため,メタン酸化古細菌のバイオマーカーの個別炭素同位体比分析を行った.

上越沖海鷹海脚のメタン湧水炭酸塩より抽出したPMIと,湧水中のメタンとの間での炭素同位体分別係数を算出し,その値を中期中新世中期更新世の試料のPMIの炭素同位体比に加えると,ほとんどの産地で炭素同位体比の低い微生物メタンが湧出していたことが推定できた.このことは,日本海側地域の冷湧水の起源が,更新世以前と現世で異なっていたことを示唆する.バイオマーカー分析に用いたのと同じ炭酸塩岩試料を用い,炭酸塩吸着ガスの抽出および分析を行った.その結果,前期中新世前期鮮新世の試料よりメタンおよびエタン,プロパン,ブタンの抽出に成功した.抽出されたメタンの炭素同位体比を分析したところ,熱分解起源と微生物起源の両方に相当する炭素同位体比を示した.また,抽出されたガスはメタンの同位体比によらずメタン/(エタン+プロパン)比が小さく,熱分解ガスの組成をもっていた.各産地の炭酸塩岩中のバルク有機炭素の同位体比を測定したところ,炭酸塩岩中には通常の堆積有機物よりも炭素同位体比の低い有機物が含まれていることがわかった.このことから,メタン湧水炭酸塩岩から抽出した吸着ガスは,埋没時に地層中の熱分解ガスが吸着したか,熱熟成により炭酸塩岩中の有機物からの熱分解で生成したものと考えられる.この結果は冷湧水炭酸塩岩の被る続成作用に関して新たな知見をもたらす.第1年次までは,地質時代の冷湧水炭酸塩岩試料のみを対象に,バイオマーカーや吸着ガスといった各種の分析を行い,過去の冷湧水中のメタンの起源を推定する予定であった.第2年次では,当初予定していなかった現世の上越沖海底で採取されたメタン湧水炭酸塩岩試料の入手に成功した.これにより,現世でのバイオマーカーと湧水メタンとの間での炭素同位体分別を明らかにすることができ,バイオマーカーの炭素同位体比から過去の湧水中のメタンの起源を推定するうえで重要なデータを得ることができた.また,前期中新世現世までの各時代の試料を入手し,各試料の薄片観察や酸素同位体比分析,バイオマーカー分析を行ったことで,冷湧水炭酸塩岩が埋没と熱熟成の過程で被る続成作用についての知見も得られた.これは炭酸塩吸着ガスの分析結果を解釈するうえでも意義のあるデータとなった.第2年次では冷湧水炭酸塩を酸で溶解させて残留ガス(吸着ガス)を抽出したが,本年度は炭酸塩を加熱・粉砕することでも残留ガスを抽出した.加熱・粉砕によってもメタンが抽出でき,その濃度は酸溶解の場合よりもはるかに低かった.この結果から,メタンは炭酸塩結晶表面や結晶間隙よりも,個々の微小な結晶内部に主に保存されていると考えられる.抽出された残留メタンやその他のガスは,前年度の結果より炭酸塩内部の有機物が埋没過程で二次的に熱分解して生成したものと考えられる.一方,一部の試料では残留メタンの濃度や炭素同位体比が二次的なガス生成だけでは説明できず,かつその炭素同位体比は炭酸塩自体の同位体比とも整合的であった.このことから,過去の湧水中のメタンが,炭酸塩内部に一部保存されていると結論付けた.本研究で対象とした,日本海地域の中新世更新世の冷湧水では少なくとも4属のシロウリガイ類化石が産出した.化石の種構成や炭酸塩の産状,鉱物組織,バイオマーカー組成の検討より,対象とした冷湧水では地点間で湧出の強弱や持続期間に違いがあったことがわかった.このことは,シロウリガイ類が中新世以降,冷湧水の湧水フラックスのバリエーションに適応し,各地でコロニーを形成していたことを示唆している.一方,バイオマーカー分析や残留ガス分析に基づく湧水中のメタンの起源の検討から,どの地点でもメタンは海底下浅部の微生物メタン生成によって供給されており,湧水の化学組成やメタンの起源によるシロウリガイ類の種構成の違いは見出すことはできなかった.本研究を通じて,冷湧水炭酸塩岩を用いて過去の湧水の起源や湧出プロセスを推定できることが示された.
双曲－放物型方程式系におけるパターンダイナミクスの解明

散逸構造を持つ非線形偏微分方程式の解は様々な興味深いダイナミクスを呈する.例として化学物質の反応拡散,熱対流問題における時空周期パターンや回転流体系に見られる渦パターンの形成などが挙げられる.パターンダイナミクスの解明は数学的にも,実際の現象としても非常に重要である.反応拡散方程式や非圧縮Navier-Stokes方程式などの放物型方程式系におけるパターンダイナミクスについては活発な研究が行われ,有効な数学解析の理論が整備されてきたが,圧縮性Navier-Stokes方程式などの双曲-放物型方程式系に対しては,その重要性にも関わらず,方程式の持つ双曲型の側面により,放物型方程式系に対して確立された理論が有効でないため,手法の開発と数理構造の解明が望まれている.こうした背景のもと,私は双曲-放物型方程式系におけるパターンダイナミクスの数理構造の解明と解析手法の確立を目指し,研究を行っている.その一環として今年度は,人工圧縮方程式系のHopf分岐の特異極限問題に取り組んだ.その結果,非圧縮Navier-Stokes方程式においてHopf分岐が起こるとき,マッハ数が小さければ人工圧縮方程式系でもHopf分岐が起こることを示した.また,分岐して出てきた時間周期解の安定性も非圧縮Navier-Stokes方程式と人工圧縮方程式系とで同じになることがわかった.一般の定常解からの分岐に対してはマッハ数依存性を明らかにすることができなかったが,静止状態から時間周期解の分岐が起こる熱対流問題に対してはマッハ数について一様な評価を導出することができた.この成果は2018年12月の第44回発展方程式研究会で発表し,現在論文にまとめているところである.本研究課題の目的は圧縮性Navier-Stokes方程式を始めとする,散逸構造を持つ準線形双曲-放物型方程式系におけるパターンダイナミクスの解明と解析手法の確立である.そのための一つの試みとして,私はこれまでに主として人工圧縮方程式系に対する解析を行ってきた.昨年度までで,人工圧縮方程式系の定常解と分岐解の安定性に対して以下のような結果を得ている.定常解の安定性:非圧縮Navier-Stokes方程式と人工圧縮方程式系の定常解の集合は同一である.マッハ数が小さいときに人工圧縮方程式系の定常解のまわりの線形化作用素のスペクトルを調べ,虚軸近傍においては非圧縮Navier-Stokes方程式に対する線形化作用素のスペクトルの摂動で与えられる部分と虚部がO(ε^{-1})である圧縮性特有の部分に分解されることを示した.さらに,虚部がO(ε^{-1})となる部分が安定なスペクトルとなるための安定性条件を与えた.分岐解の安定性:上述の安定性条件で安定性が判定できるマッハ数の範囲は,虚軸近傍のスペクトルの分布に依存し,固有値が原点を通過して定常分岐が起こるような場合にはその範囲が潰れてしまい,安定性が判定できない.そこで,そのような場合にもマッハ数の範囲が一様に取れることを示した.この結果により,基本流が安定性条件を満たせば,基本流及び分岐定常流の安定性・不安定性は非圧縮Navier-Stokes方程式と人工圧縮方程式系とで同一のものになることがわかる.今年度は人工圧縮方程式系のHopf分岐の特異極限問題に取り組み,マッハ数が小さい場合に人工圧縮方程式系の定常解からの時間周期解の分岐とその安定性を示した.解のε依存性については明らかにすることができなかったが,静止状態から分岐時間周期解が現れるような熱対流問題に対しては一様評価を得ることができた.以上のように研究は概ね順調である.上述した定常解に対する結果はテイラー問題に適用できる.テイラー問題は回転流体層におけるパターン形成の現象として古くから研究が行われている.これまでの定常解の安定性に対する結果は,軸対称摂動に対するものであり,一般の摂動についてはスペクトルの構造は明らかになっていない.このことはマッハ数ゼロの特異極限において境界層が出現するという興味深い現象に起因している.マッハ数をゼロに近づけたときの虚部がO(ε^{-1})のスペクトルの特徴付けを境界層の出現との関連から考察し,一般の摂動に対するテイラー渦の安定性解析を行うのが一つの方策である.その後,その解析を発展させて,圧縮性Navier-Stokes方程式に対するテイラー渦の分岐とその周りの解のダイナミクスの詳細を調べる.半線形の方程式である人工圧縮方程式系に対して,圧縮性Navier-Stokes方程式は準線形の方程式であるため,人工圧縮方程式系に対する理論をそのまま当てはめようとすると,可微分性の損失などの困難が生じる.そこで,人工圧縮方程式系に対する解析手法に加え,線形化作用素のスペクトル構造に基づく解の分解とそれに対するエネルギー法を工夫することによって非線形相互作用を詳細に調べる.一方,時間周期解の分岐安定性について,静止状態でない一般の定常解からの分岐・安定性解析を行う.分岐時間周期解のマッハ数に関する一様評価を導出し,マッハ数が小さいときの人工圧縮方程式系と非圧縮Navier-Stokes方程式系の時間周期解の周りの解のダイナミクスの関係を調べる.圧縮性Navier-Stokes方程式に対しても同様である.また,圧縮性テイラー渦に対する連結型進行波解の存在,空間周期的進行波解の変調ダイナミクスの解析にも取り組む.圧縮性Navier-Stokes方程式のような散逸構造を持つ双曲-放物型連立方程式系に対しては方程式の持つ双曲型の側面により,放物型方程式に対して確立された解析手法が有効でないため,手法の開発と数理構造の解明が望まれている.

このような背景のもと,双曲-放物型方程式系におけるパターンダイナミクスの数理構造の解明と解析手法を確立することを目的とし,今年度は圧縮性Navier-Stokes方程式に対する圧縮性Taylor渦の分岐問題と安定性解析に取り組んだ.まずは圧縮性Navier-Stokes方程式よりは双曲型の影響が少ない人工圧縮系についてTaylor渦の分岐・安定性解析を行った.人工圧縮系の層流まわりのスペクトル解析は既に行っていたので,それを用いてマッハ数が小さい場合にTaylor渦の分岐を示すことができた.次いでTaylor渦まわりの線形化作用素のスペクトル解析を行った.マッハ数を摂動パラメータとし,非圧縮からのスペクトルの摂動問題として定式化することで,人工圧縮系の虚軸近傍のスペクトルは非圧縮のものからの摂動で表せる部分と圧縮性特有の部分から構成されることが分かった.また,Taylor渦が非圧縮Navier-Stokes方程式において安定で,速度場のpotential flow部分がある種の条件を満たせば,人工圧縮系においても安定になることも示された.今年度は圧縮性Navier-Stokes方程式に対するTaylor渦の分岐・安定性問題を中心に研究に取り組んだ.本研究の主目的は双曲-放物型方程式系におけるパターンダイナミクスの解明とそのための解析手法を確立することであった.圧縮性Navier-Stokes方程式は方程式の持つ双曲型の側面により,非圧縮Navier-Stokes方程式などの放物型方程式系で用いられてきたような数学理論が有効でない.そこで,まずは圧縮性Navier-Stokes方程式よりは双曲型の影響が少ない人工圧縮系についてTaylor渦の分岐・安定性解析を行った.人工圧縮系の層流まわりのスペクトル解析を用いて,マッハ数が小さい場合にTaylor渦の分岐を示すことができた.次いでTaylor渦まわりの線形化作用素のスペクトル解析を行った.マッハ数を摂動パラメータとし,ある種のエネルギー法を用いることにより,非圧縮からのスペクトルの摂動問題として定式化を行った.人工圧縮系の虚軸近傍のスペクトルは原点まわりの非圧縮のスペクトルからの摂動で表せる部分と圧縮性特有の部分から構成されることが分かった.また,原点近傍の固有値を詳細に調べることで,分岐してきたTaylor渦が非圧縮Navier-Stokes方程式において安定かつ速度場のpotential flow部分がある種のエネルギー条件を満たせば,人工圧縮系においても安定になり.同じような分岐構造が得られることも分かった.これらの結果は今年度受理された二本の論文にまとめた.次に圧縮性Navier-Stokes方程式についてTaylor渦の分岐を示した.人工圧縮系に対する解析手法に加えて,derivative lossを引き起こす項と非線形項を主要部からわけて考えることによりTaylor渦の分岐を示すことができた.
サプライ・チェーンにおける品質問題の連鎖的影響とその対策

本研究では,製品品質とサービス品質のサプライ・チェーンに及ぼす影響について検討した.特に,サプライ・チェーン上では1カ所での問題が引き起こす影響が拡大し伝播されることを示した.この影響を最小限にとどめることを目的に,契約手法の導入を検討した.これによりリスクヘッジが可能であることを示し,契約手法の有用性について証明した.同時に,契約手法による最適化の問題についてアプローチを提案した.本研究では,製品品質とサービス品質のサプライ・チェーンに及ぼす影響について検討した.特に,サプライ・チェーン上では1カ所での問題が引き起こす影響が拡大し伝播されることを示した.この影響を最小限にとどめることを目的に,契約手法の導入を検討した.これによりリスクヘッジが可能であることを示し,契約手法の有用性について証明した.同時に,契約手法による最適化の問題についてアプローチを提案した.・近年では,ビジネス・プロセスの全体最適のために複数企業の連携によってサプライ・チェーンが構築されることは至極一般的である.通常,サプライ・チェーンを構成するメンバ間で生産・物流計画の同期・最適化が図られる.同期・最適化が図られた生産・物流計画の実施段階において,チェーン・メンバに「品質」に関する問題が発生した場合,その問題の影響はそのメンバ自身のみに留まらず,より下流のメンバにその影響を伝播する恐れが考えられる.この流れはブルウィップ効果とは逆の流れであるが,ブルウィップ効果と同じく,メンバ間での危機管理のあり方,対処の方法等の意思決定の違いがその影響の拡散を引き起こす可能性は否定できない.本年度では,シンプルな在庫管理方式である発注点方式と補充点方式による在庫モデルにおいて,不適合品の混入問題について考察し,そのサプライ・チェーン全体に与える影響について考察した.特に,数理モデルを通じて,不適合品の混入がメンバ間に与える影響を解析的に示すことができた.・近年書籍における返品の多さが問題視されるようになった.書籍の4割が読者の手に届かずに返品されるのが現状である.出版業界では,出版社が価格を拘束する再販制度が存在する代わりに,書店に返品を認める委託取引が一般的である.しかし,返品が自由なため,ずさんな購買計画が横行していたものと考えられる.返品不可の買い切りにする代わりに高い利益率を保証する買切取引の試みが一部施行されたが,普及には至ってない.小学館は2008年11月発売の一部書籍に書店が委託取引と買切取引を併用する新しい取引方式を導入し,返品率の改善をねらっている.本年度では,委託取引と買切取引による併用取引方式における書籍の購入計画問題について検討し,その運用方法について提案した.不適合品の混入による在庫政策における損失とその補償供給業者での生産や検査の不備,また輸送中の破損等から,小売業者に納入される補充品に不適合品が含まれることは必ずしも否定できない.これまでに不適合品の混入を想定した在庫問題に関していくつかの研究が考察されている.本テーマでは,昨年度の成果をふまえ,供給業者-小売業者の2者間で構築されるサプライ・チェーンにおいて,不適合品の混入により小売業者が被る損失と小売業者での在庫政策への影響について考察した.このとき,不適合品の混入による損失に関する考察とあわせて,契約手法に基づく損失に対する補償にまで考察を展開した.この結果として,契約条件を適正に定めるプロセスをゲーム理論に基づき与える方法を提案した.書籍流通システムにおける契約手法による最適化ここ数年,書籍における返品の多さが問題視されるようになった.書籍の4割が読者の手に届かずに返品されるのが現状である。出版業界では,出版社が価格を拘束する再販制度が存在する代わりに,書店に返品を認める委託販売制度が一般的である.しかし,返品が自由なため,ずさんな購買計画が横行していたものと考えられる.最近,委託販売制度に代わって,高い利益率を保証する反面,買い戻し価格を値引きする責任販売制を導入する動きが新聞等において報道された.書店-出版社間において構築される買い戻しの契約において,買い戻し価格は出版社のサービスを表す重要なパラメータである.本年度の研究では,買い戻し契約におけるパラメータの設定方法について考察した.この結果として,現状の委託販売制度から責任販売制度に移行する際に,両者がそのインセンティブを失わない契約パラメータの設定方法を提案した.限定された需要情報のもとで許容欠品率を保証する発注点の決定方法に関する一考察現在多くの企業で採用されている在庫管理方式に一つに,発注点方式がある.発注点方式は,在庫が前もって定められた発注点より少なくなると発注する方式である.従来の発注点の決定においては,需要あるいは予測誤差の分布として正規分布を仮定している.ただし,いずれの場合においてもこれが適切であるとは限らない.特に,需要予測の精度が悪い場合には,その予測誤差が正規分布に従うかどうかは疑わしい面がある.本研究では,正規分布の仮定を定めることなく,指定される品切確率を保証する発注点について考察した,具体的に,平均や標準偏差等の限られた需要情報の制約の下で品切確率の上限値を保証する発注点の決定方法を提案した.書籍流通システムにおける契約手法に関する研究近年書籍の返品率は4割前後にも及び,返品の多さが問題視されるようになった.出版業界では,出版社が価格を拘束する再販制度と書店に卸売価格に基づく返品を認める委託販売制度による取引が一般的である.

一方,書店に高い利益率を保証するが書店が返品する場合に卸売価格の数割程度でしか買い戻さない責任販売制度による取引が最近取り入れられている.書店の利益率は書店での販売価格と卸売価格との差により決定され,また出版社の利益率は卸売価格と返品に対する買い戻し価格に依存する.従って,書店での販売価格に対する卸売価格率と買い戻し価格率はこの取引において重要なパラメータを意味する.本研究では,書店・出版社の2者間での取引を契約問題として定式化し,卸売価格率と買い戻し価格率の決定方法について考察した.結果として,ゲーム理論における均衡の概念を用いることで,現状の委託販売制度から責任販売制度に移行可能である,合理的でかつ協調的な意思決定に基づく卸売価格率と買い戻し価格率の組合せを一意に示すことができた.
視覚的ワーキングメモリに対する動機付けの影響

平成25年度は、視空間ワーキングメモリ(以下WM)独立仮説の検討と、空間WM保持における空間的注意の役割の検討を行った。視空間WM独立仮説の検討:視空間WMは、空間情報(場所)と視覚情報(色や形)とでそのWMシステムが独立していると言われるが(Logie, 1995)、未だ決着はついていない(Luck, 2008)。特にWood (2011)はこの問題に関し、空間WMと視覚WMの二重課題を用いて網羅的な検討を行ったが、その中で空間WMと図形WMは独立でないと報告した。そしてこれは視空間剛独立仮説に反するものであった。しかし、Wood (2011)の実験には、空間WM刺激の呈示方法と、用いた行動指標において問題があった。そこで本研究ではその問題を解決した上で、Wood (2011)の追試を行った。計6実験の結果、一貫して空間WMと図形WMは独立であることを示唆する結果を得た。これは上記仮説を支持するものであり、この議論の決着に向けた重要なデータを提出したといえる。空間WM保持における空間的注意の役割の検討:これまで空間WMの情報保持を空間的注意が担うことを示唆する研究が、行動実験や事象関連電位(ERP)測定などによって行われてきた(Awh et al., 1998 ; Jha, 2002)。しかしながら行動実験ではその研究を追試できないとする報告もあり(Belopolsky & Theeuwes, 2009)、その矛盾の解決は急務だといえる。そこで本研究では、行動実験を用いてそれらの追試を行ったが、空間WM保持中には空間的注意の効果を観察できなかった。これはBelopolsky & Theeuwes (2009)の報告と一致する。しかしながら、実際には空間的注意が働いていたが、行動指標ではその効果を検出できなかった可能性もあり、ERP測定を用いてさらにこの問題を検討した。その結果、空間的注意の効果が観察された。これらの結果をまとめれば、空間四保持において空間的注意は関わっているが、行動実験によってはその検出は困難であることを示唆する。そしてそれ故に先行研究間で矛盾が生じた可能性がある。本研究はこの矛盾を解決し、今後の礎となるべき重要なデータを提出した。視空間ワーキングメモリの機序解明について、「視空間ワーキングメモリの独立性」と「空間ワーキングメモリにおける空間的注意の役割」という重要な2つのテーマについて研究を完成することができた。その点において順調であるといえる。昨年度では、「視空間ワーキングメモリの独立性」に関し、図形と空聞のワーキングメモリシステムについて検討したが、この問題をより明らかにするためには、図形と色などは組み合わされた複合物体を保持するワーキングメモリと空間ワーキングメモリの独立性についても検討する必要がある。そこで本年度はその検討を進める予定である。視覚性ワーキングメモリ(以下視覚性WM)に対する動機付けの影響を解明していくには、その前提として視覚性WMのメカニズムのさらなる解明が不可欠である。そこで本年度は、そのメカニズム解明にとって大きな問題である「視覚性情報(色・形など)を処理するワーキングメモリと、空間情報を処理するワーキングメモリの関係性」について検討するために、文献調査と行動実験を行った。視覚性情報(色・形など)を処理するワーキングメモリ(以下、視覚性情報WM)と、空間情報を処理するワーキングメモリ(以下、空間性WM)とは、その処理容量を異にしているとこれまで主張されてきたが(Logie.,1995)、近年その主張に対して異なる見解を示すデータや仮説が提出されてきている。特に、Wood.,(2011)は色・形などの視覚性情報WM課題と、空間性WM課題を組み合わせた二重課題を用いて、視覚性情報であっても、形の処理する場合や、色・形などが結合された物体を処理する場合には、空間性WMの処理と干渉を起こすことを示した。しかしながらWoodの手続きにおける空間性WM課題では、記憶すべき場所を示す刺激がすべて同時に呈示されているために、その課題で記憶されているのが純粋な空間情報ではなく、刺激の位置を主観的に結んで作られる形の情報まで含んでいる可能性があった。このことから、単純にWoodの研究結果から、空間性WMと視覚性情報WMとの干渉について議論することはできない。そこで申請者は、より純粋に空間性WMの処理容量を計測できるよう、記憶すべき場所を示す刺激を同時にではなく順次呈示するようWoodの手続きを改良し、Woodの実験結果が追試できるかを行動実験により検討した。その結果、改良した手続きにおいては、Woodの見解と異なり視覚性情報WMは空間性WMとは干渉を起こさないことを示唆するデータを得ている。平成24年度は、前年度の実験実施計画に基づき、「色ワーキングメモリ保持に空間的注意が必要か否か?」をテーマとして一連の脳波測定実験・行動実験を行った。背景として、視覚性情報を扱うワーキングメモリでは、色や形といった特徴情報を保持する場合と空間情報を保持する場合でそのシステムが異なるという理論がある(Logie, 1995)。さらに近年、Treismanらが物体認知における特徴統合理論(Feature Integration Theory, Treisman & gelade 1980)を基に、視覚性ワーキングメモリのモデルを提唱している。この理論に基づけば、物体を保持するためには空間的注意が必要であるが、色などの単一の視覚特徴の保持には空間的注意が不必要と予測され、実際に行動実験によってその証拠は集まりつつある。しかしながらこの理論をさらに検討していくには、神経データを含めた証拠が必要となる。

そこでまず我々は「色ワーキングメモリ保持に空間的注意が必要か否か」をテーマとし、脳波(事象関連電位)測定実験を行った。この実験では、プローブテクニックと呼ばれる方法を用いることで、色ワーキングメモリ保持中に空間的注意が働いているか否かをP1/N1と呼ばれる事象関連電位成分上の変化を元に検討することができる。この結果、色ワーキングメモリの保持には空間的注意が必要ないことが示唆された。これはTreismanらの説を支持するものである。そしてこの結果は、視覚的ワーキングメモリ研究において重要な理論を検討した点で意義深いと言える。さらにこれに関連して、空間的ワーキングメモリ保持には空間的注意が必要であるとする理論がある(Awh et al., 2000)が、上記の研究の中から、この理論を反証する可能性が出てきた。現在はこの可能性について行動実験を用いて検討中であり、この研究が完成すれば、ワーキングメモリと注意の関係性についてひとつの大きな知見をもたらすことになり、重要であるといえる。平成25年度は、視空間ワーキングメモリ(以下WM)独立仮説の検討と、空間WM保持における空間的注意の役割の検討を行った。視空間WM独立仮説の検討:視空間WMは、空間情報(場所)と視覚情報(色や形)とでそのWMシステムが独立していると言われるが(Logie, 1995)、未だ決着はついていない(Luck, 2008)。特にWood (2011)はこの問題に関し、空間WMと視覚WMの二重課題を用いて網羅的な検討を行ったが、その中で空間WMと図形WMは独立でないと報告した。そしてこれは視空間剛独立仮説に反するものであった。しかし、Wood (2011)の実験には、空間WM刺激の呈示方法と、用いた行動指標において問題があった。そこで本研究ではその問題を解決した上で、Wood (2011)の追試を行った。計6実験の結果、一貫して空間WMと図形WMは独立であることを示唆する結果を得た。これは上記仮説を支持するものであり、この議論の決着に向けた重要なデータを提出したといえる。空間WM保持における空間的注意の役割の検討:これまで空間WMの情報保持を空間的注意が担うことを示唆する研究が、行動実験や事象関連電位(ERP)測定などによって行われてきた(Awh et al., 1998 ; Jha, 2002)。しかしながら行動実験ではその研究を追試できないとする報告もあり(Belopolsky & Theeuwes, 2009)、その矛盾の解決は急務だといえる。そこで本研究では、行動実験を用いてそれらの追試を行ったが、空間WM保持中には空間的注意の効果を観察できなかった。これはBelopolsky & Theeuwes (2009)の報告と一致する。しかしながら、実際には空間的注意が働いていたが、行動指標ではその効果を検出できなかった可能性もあり、ERP測定を用いてさらにこの問題を検討した。その結果、空間的注意の効果が観察された。これらの結果をまとめれば、空間四保持において空間的注意は関わっているが、行動実験によってはその検出は困難であることを示唆する。
泌乳による繁殖中枢抑制を担うリガンド・受容体の探索とＫｉｓｓ１エピジェネティクス

本研究は、泌乳中の繁殖能力低下による家畜の受胎率低下等の課題解決に資する基礎的知見の獲得するために、泌乳中の繁殖機能抑制を担う中枢メカニズムの解明を目的とした。哺乳類の繁殖中枢であるキスペプチンニューロンに着目し、泌乳期キスペプチン遺伝子Kiss1の発現抑制メカニズム解明を目的とし、昨年度は次の実験を遂行した。1脳内ソマトスタチンシグナリングの泌乳期繁殖機能抑制への関与脳内でソマトスタチンニューロンが乳仔からの吸乳刺激を仲介し、視床下部弓状核においてKiss1発現を抑制するという仮説を立て、実験を行った。その結果、泌乳期のラット脳室内にソマトスタチン受容体2(SSTR2)阻害剤を投与することにより、(1)弓状核Kiss1発現細胞数が増加すること、(2)泌乳中の血中黄体形成ホルモン(LH)濃度の抑制が解除されることを明らかにした。また、(3)泌乳期におけるSSTR2阻害剤によるLH濃度の増加が、グルタミン酸受容体アンタゴニストの脳室内投与によって阻害された。以上の結果から、泌乳期に脳内ソマトスタチンおよびグルタミン酸作動性ニューロンがKiss1発現抑制、ひいては生殖機能の抑制に関与する可能性が示唆された。2キスペプチンニューロン可視化ラットの作出と検討泌乳期のラットにおけるキスペプチンニューロンでのKiss1発現を制御する因子の探索を行うため、キスペプチンニューロン可視化ラットの作出を目指し実験を行った。当該年度は、キスペプチンニューロン特異的Creリコンビナーゼ発現ラット(Kiss1-Creラット)を作製し、所属研究室が有するレポーターラットと交配することにより、キスペプチンニューロン可視化ラットを作出する予定であったが、当該度中にキスペプチンニューロン可視化ラットの作出はできなかった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は泌乳中の繁殖能力低下による受胎率低下等の課題解決に資する基礎的知見の獲得に向け、泌乳中の繁殖機能抑制を担う中枢メカニズムの解明を目的とする。哺乳類の繁殖中枢であるキスペプチンニューロンに着目し、泌乳期キスペプチン遺伝子Kiss1の発現抑制メカニズムを解明するため、昨年度は次の実験を遂行した。1泌乳期Kiss1発現抑制のエピジェネティック制御機序の解明に向けたキスペプチンニューロン可視化ラットの作出と検討泌乳期特異的にキスペプチンニューロンで遺伝子発現量が変化するエピジェネティック制御因子の探索を行うため、キスペプチンニューロン可視化ラットの作出を目指し実験を行った。所属研究室においてキスペプチンニューロン特異的タモキシフェン誘導性Creリコンビナーゼ発現ラットを作出した。Creリコンビナーゼ依存的に黄色蛍光タンパクVenusを発現するラットと交配させて得られた産仔に、タモキシフェンを腹腔内投与することにより、Venus蛍光によりキスペプチンニューロンが可視化されるか検討を試みている。2TIP39-ソマトスタチンが泌乳期生殖機能抑制に関与する可能性についての検討TIP39およびソマトスタチンが乳仔からの吸乳刺激を仲介し、上位から視床下部弓状核キスペプチンニューロンに抑制性シグナルを伝達するという仮説を立て、実験を行った。昨年度は、泌乳期特異的に脳の吸乳刺激中継地におけるTIP39遺伝子、並びに弓状核におけるTIP39受容体遺伝子の発現量が劇的に増加したこと、さらに抑制性Gタンパク共役型受容体をもつソマトスタチン遺伝子が弓状核に多く発現し、TIP39受容体と発現領域が重複することを確認した。本研究は、次に示す二つの目的に向けた実験の進捗具合から、おおむね順調に進展していると考えられる。1泌乳期Kiss1発現抑制のエピジェネティック制御機序の解明吸乳刺激によるKiss1遺伝子発現抑制を制御するエピジェネティック制御因子を探索するため、泌乳期キスペプチンニューロン可視化ラットからのキスペプチンニューロンの単離を目指し実験を行った。昨年度はキスペプチンニューロン特異的タモキシフェン誘導性Creリコンビナーゼ発現ラットを作出した。Creリコンビナーゼ依存性Venus発現ラットと交配させて得られた産仔に、タモキシフェンを腹腔内投与し、Venus蛍光によりキスペプチンニューロンが可視化されるか検討を試みている。したがってエピジェネティック制御因子を探索するための準備は順調に進んでいる。2吸乳刺激をキスペプチンニューロンへ伝達するリガンド・受容体の探索TIP39及びソマトスタチンが、吸乳刺激を仲介し弓状核キスペプチンニューロンへ伝達するという仮説を立て、実験を行った。昨年度において、泌乳期特異的にTIP39及びTIP39受容体の遺伝子発現量が吸乳刺激の中継地で増加すること、ソマトスタチン及びその受容体遺伝子が弓状核で多く発現することを確認した。またTIP39受容体とソマトスタチンの遺伝子発現領域が重複することを確認した。よって、泌乳期にTIP39-ソマトスタチンが神経経路を形成し、Kiss1発現抑制に関与する可能性が示された。また上記二つ以外のKiss1発現に関与しうる因子を探索するため、キスペプチンニューロンに発現する遺伝子群リスト(RNA seqによって既に取得済みの)から泌乳や生殖機能への関与が報告されている遺伝子の選抜を着々と行なっている。

本研究は泌乳中の繁殖能力低下による受胎率低下等の課題解決に資する基礎的知見の獲得に向け、泌乳中の繁殖機能抑制を担う中枢メカニズムの解明を目的とする。哺乳類の繁殖中枢であるキスペプチンニューロンに着目し、泌乳期キスペプチン遺伝子Kiss1の発現抑制メカニズム解明に向け、昨年度は次の実験を遂行した。1ソマトスタチンが泌乳期繁殖機能抑制に関与する可能性についての検討脳内でソマトスタチンが乳仔からの吸乳刺激を仲介し、視床下部弓状核においてKiss1発現を抑制するという仮説を立て、実験を行った。泌乳期後半のラット脳室内にソマトスタチン受容体2阻害剤を投与することで、Kiss1発現細胞数が増加すること、またキスペプチンが促進的に制御する、生殖機能の指標である血中黄体形成ホルモン濃度が上昇することを明らかにした。このことから、泌乳後半においてソマトスタチンがKiss1発現抑制、ひいては生殖機能の抑制に関与する可能性が示唆された。2泌乳期Kiss1発現抑制のエピジェネティック制御機序の解明に向けたキスペプチンニューロン可視化ラットの作出と検討泌乳期にキスペプチンニューロンでKiss1発現を制御する因子の探索を行うため、キスペプチンニューロン可視化ラットの作出を目指し実験を行った。所属研究室においてキスペプチンニューロン特異的タモキシフェン(TAM)誘導性Creリコンビナーゼ発現ラット(Kiss1-CreERT2ラット)を作出した。Creリコンビナーゼ依存的に黄色蛍光タンパクVenusを発現するラットと交配させて得られた産仔に、TAM活性代謝物を脳室内投与することにより、Venus蛍光によりキスペプチンニューロンが可視化されるか検討した結果、Venus蛍光は確認できなかった。現在TAM誘導性ではない、キスペプチンニューロン特異的Creリコンビナーゼ発現ラットを作成中である。本研究は、次に示す二つの目的に向けた実験の進捗具合から、おおむね順調に進展していると考えられる。1吸乳刺激をキスペプチンニューロンへ伝達するリガンド・受容体の探索ソマトスタチンが、吸乳刺激を仲介し弓状核キスペプチンニューロンへ伝達するという仮説を立て、実験を行った。昨年度、泌乳期後半にソマトスタチン受容体2阻害剤の投与により、吸乳刺激によって抑制されたキスペプチン遺伝子Kiss1の発現細胞数が増加したこと、ならびに生殖機能の指標である血中黄体形成ホルモン濃度の上昇が確認されたことから、泌乳期後半にソマトスタチンが吸乳刺激をキスペプチンニューロンへ伝達し、Kiss1発現抑制に関与する可能性が示された。現在これらの結果について投稿論文を作成している。2泌乳期Kiss1発現抑制のエピジェネティック制御機序の解明吸乳刺激によるKiss1遺伝子発現抑制を制御するエピジェネティック制御因子を探索するため、泌乳期キスペプチンニューロン可視化ラットからのキスペプチンニューロンの単離を目指し実験を行った。昨年度はキスペプチンニューロン特異的タモキシフェン誘導性Creリコンビナーゼ発現ラットを作出したが、Cre遺伝子の発現が不十分であること確認したため、現在はタモキシフェン誘導性ではない、キスペプチンニューロン特異的Creリコンビナーゼ発現ラット作出に向け着々と準備が進んでいる。以上より、本研究は泌乳中の繁殖機能抑制を担う中枢メカニズムの解明に向けおおむね順調に進んでいる。