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カテコラミンの血管平滑筋増殖効果における細胞接着因子CD146の作用機構の解明

本研究は、カテコラミンの血管増殖作用における細胞接着因子CD146の関与を解明するものである。CD146はカテコラミン刺激により発現が増大し、アセチルコリンによっては制御を受けないことが明らかとなった。カテコラミンの作用はα受容体を介することが明らかとなった。この発現変化は神経系由来細胞では認められず、血管平滑筋特異的情報伝達機構が想定された。一方、血管伸展刺激によるCD146の発現変化については明確な変化は認められなかった。本研究は血管平滑筋におけるギセリンの機能解析を行うことが目的であるが、特に、血管の収縮に深く関係しているカテコラミンが、これまでに我々が報告している肥厚平滑筋で発現が増大しているギセリンの発現に及ぼす影響を明らかにすることを主な研究対象としている。このために、ラット由来の動脈および静脈の血管平滑筋の培養を行い、その培養方法を確立し、ギセリン遺伝子の導入と細胞株化を行っている。また、伸展刺激によるギセリンの発現変化、ギセリン発現量と伸展反応の差異を検討するために伸展培養に適する培養条件決めを行った。現在2者ともに継続実験中である。一方、平滑筋モデル細胞であるA10細胞についても、同様の実験を行った。さらに、α受容体刺激薬、β受容体刺激薬によるこれらの細胞の刺激を行い、ギセリンの発現を定量的PCR法により検討している。また、血管系細胞におけるギセリンの発現局在を確認するために、動脈、毛細血管、静脈の免疫電顕を行っている。DAB法および、金コロイド法を用いて神経系に分布する血管の検討を行ったが、この結果、血管内皮における発現が知られていたが、今回、内皮の基底膜側および、側方における発現が確認できた。また、皮膚移植の際に、移植片の生着には血管組織の確立が不可欠であり、これには移植組織片内での新生血管が形成と、周囲からの進入が考えられているが、今回、血管をギセリンを用いて追跡を行った。その結果、周囲から移植片内に進入する血管が確認できた。本研究は血管平滑筋におけるギセリンの機能解析を行うことが目的であるが、特に、血管の収縮に深く関係していろカテコラミンを中心として、血管平滑筋の収縮を制御している各種分子の、これまでに我々が報告している肥厚平滑筋で発現が増大しているギセリンの発現に及ぼす影響を明らかにすることを主な研究対象としている。研究には主にマウスギセリンの上流域1.5kbpを組み込んだルシフェラーゼレポータープラスミドを用いた転写活性で検討を行った。細胞は、ラット平滑筋由来のA10細胞と、ラット大動脈由来の初代培養細胞を用いち。A10細胞を用いた実験において、カテコラミン受容体の中でもα受容体刺激薬であるフェニレフリンによってギセリンの転写活性の上昇を認めたほか、アセチルコリン受容体刺激薬であるカルバコールによる発現抑制が認められた。一方。残念ながら、初代培養細胞系においては以上のような明らかな発現変化は確認できなかった。もう一つの検討課題である各種増殖因子の影響については、これまでに明らかとしているIGF-1に加えて、FGFによる発現増大が確認できた。また。この他に、カテコラミンと同様に血管を収縮させる物質ついてもギセリンの発現に及ぼす影響を検討したが、エンドセリンによるキセリンの発現増大が明らかとなった。一方、これまでに報告しているA10細胞におけるギセリンの発現を増大させるIGF-1が、カテコラミン産生細胞であるPC12細胞におけるギセリンの発現を増大させることが明らかとなった。その制御機構に関しては、A10細胞とは異なる系の存在が示唆された。
ヘテロジニアス型高度並列プログラムの開発支援環境に関する研究

本研究ではまず,LAN接続された複数のマシンによるヘテロジニアスな並列実行環境の構築を行った.既設のWS・PC群に加え,初年度には4-CPU搭載のSMPマシン(SPARCアーキテクチャ,Solaris搭載),次年度以降も数台のPC(x86アーキテクチャ,Linux搭載)を導入し,PVMやMPIといった並列処理用のメッセージパッシングライブラリを利用して,並列実行環境の動作検証を行った.このような,各種の異なる性能レベル・アーキテクチャを有するマシンが混在するヘテロジニアスな並列実行環境において,主に性能重視の観点から,メッセージパッシングライブラリの標準仕様であるMPIを用いた並列プログラミングを行った.その際,データ分割とそれに伴うメッセージ通信パターンの特徴についての解析を行い,その過程を通して,同プログラミングパラダイムの有効性と妥当性について種々の角度からの考察を行った.しかし,MPIを利用してSPMD型の並列プログラミングを行うことは,性能を重視した場合には確かに有効であるものの,中規模以上のプログラムを作成する際の生産性が非常に低く,また,プログラムそのものの可読性も決して高いとは言えない.その一方で,論理共有型の並列プログラミングパラダイムの重要性がより明らかになり,その標準化に向けて,OpenMPの有用性と将来性に十分期待できることが判った.本研究ではまた,並列プログラムを構成する複数のプロセス間での負荷の均衡化・最適化のための負荷分散手法についても考察し,具体的な新方式の提案を行った.さらに,高度並列処理で問題となる複数プロセス間での通信オーバヘッドの削減についても考察し,最も標準的なプロトコルであるTCP/IP上で良い効率を発揮する新たな通信ライブラリを開発した.本研究ではまず,LAN接続された複数のマシンによるヘテロジニアスな並列実行環境の構築を行った.既設のWS・PC群に加え,初年度には4-CPU搭載のSMPマシン(SPARCアーキテクチャ,Solaris搭載),次年度以降も数台のPC(x86アーキテクチャ,Linux搭載)を導入し,PVMやMPIといった並列処理用のメッセージパッシングライブラリを利用して,並列実行環境の動作検証を行った.このような,各種の異なる性能レベル・アーキテクチャを有するマシンが混在するヘテロジニアスな並列実行環境において,主に性能重視の観点から,メッセージパッシングライブラリの標準仕様であるMPIを用いた並列プログラミングを行った.その際,データ分割とそれに伴うメッセージ通信パターンの特徴についての解析を行い,その過程を通して,同プログラミングパラダイムの有効性と妥当性について種々の角度からの考察を行った.しかし,MPIを利用してSPMD型の並列プログラミングを行うことは,性能を重視した場合には確かに有効であるものの,中規模以上のプログラムを作成する際の生産性が非常に低く,また,プログラムそのものの可読性も決して高いとは言えない.その一方で,論理共有型の並列プログラミングパラダイムの重要性がより明らかになり,その標準化に向けて,OpenMPの有用性と将来性に十分期待できることが判った.本研究ではまた,並列プログラムを構成する複数のプロセス間での負荷の均衡化・最適化のための負荷分散手法についても考察し,具体的な新方式の提案を行った.さらに,高度並列処理で問題となる複数プロセス間での通信オーバヘッドの削減についても考察し,最も標準的なプロトコルであるTCP/IP上で良い効率を発揮する新たな通信ライブラリを開発した.1.LAN接続された複数のマシンによるヘテロジニアスな並列実験環境の構築複数のワークステーション(WS)をLAN接続した環境は既説のものが利用できた.しかし,これらのWSは,いずれもほぼ同等の性能・仕様を備えており,その意味でホモジニアスな環境でしかなかった.そこで今年度の設備備品として,複数のCPUを搭載した共有メモリ型マシンを新たに購入した.このマシンはマルチスレッドによる並列処理を実行可能であり,既設の各WSよりも格段に高い処理性能を有している.このマシンを上記のLAN環境に統合し,PVMやMPIといった並列処理用のメッセージパッシングライブラリを利用して,並列実行環境の動作検証を行った.その一方で,既設のパーソナルコンピュータ(PC)群にもPC Unix(具体的にはLinux)をインストールし,同様にこのLAN環境への統合を行った.これらにより,異なる性能,異なるアーキテクチャのマシンが各種混在する,ヘテロジニアスな並列実行環境を構築することができた.2.同並列実行環境への各種並列アルゴリズムの適用とそのプログラミングパラダイムに関する考察上記のように物理的には分散メモリ型の実行環境においては,ソフトウェア的な手法によって論理的に共有メモリシステムを構築するか,論理的にも分散メモリ型として明示的にメッセージを授受する機構を設けるか,主にこの2つの方法によって並列処理アルゴリズムの実現を図ることになる.性能を重視した場合には,後者の方が有利と判断されたので,今年度は特に後者に限って,各種並列アルゴリムの実現を図ると共に,その過程を通して,同プログラミングパラダイムの有効性と妥当性について,種々の角度からの考察を行った.昨年度から継続して,今年度もヘテロジニアス型クラスタシステムの増強を行った。その結果,4-CPU搭載のSMP:1台を含むワークステーション4台(すべてSPARCアーキテクチャのSolarisマシン),および,パソコン10台(すべてx86アーキテクチャのLinuxマシン)から成る並列実行環境が構築できた。マシン間の相互接続には100Base-TXのLANを使用し,この実行環境において,MPIライブラリを利用したメッセージパッシング型の並列プログラム,あるいは,OpenMPを利用したマルチスレッド型の並列プログラムなど,各種の開発を行った。そして,データ分割とそれに伴うメッセージ通信パターンの特徴について,種々解析を行った。また,各マシンの単体性能が一様ではないので,十分な並列処理性能を発揮させるための負荷分散制御手法についても考察した。

本実行環境のような分散メモリ型システムでは,通常は明示的なメッセージパッシング型のプログラミングパラダイムを採用することが多く,本年度も,そのための標準仕様であるMPIを用いた開発を行った。その結果,このパラダイムの有効性にも一定の限界があることが明らかになった。すなわち,MPIによる並列プログラミングは,性能を重視した場合には確かに有効であるものの,中規模以上のSPMD型プログラムを作成する際の生産性が非常に低い。特に,多種多様なメッセージ通信用関数の中から最適な組み合わせをどのように選択するか,データ分割手法の選択も含めて,そのための支援環境がほとんど皆無である。今後は,OpenMPのような論理共有メモリモデルとの融合をいかにして図り,それをビジュアルな開発支援環境に統合していくかが課題となる。昨年度構築したヘテロジニアス型クラスタシステム(4-CPU搭載のSMP:1台を含むワークステーション4台とLinuxパソコン10台を100Base-TXのネットワークで相互接続したもの)による並列実行環境を用いて,種々研究を行った.このような分散メモリ環境では,メッセージパッシング型の並列プログラムを作成する必要がある.今年度は,この際に問題となる種々の事項のうち,主に次の2点について重点的に研究を行った.1)並列プログラムを構成する複数のプロセス間での負荷の均衡化、最適化;2)同複数プロセス間での通信オーバヘッドの削減.まず1)については,各プロセスの負荷情報を動的に収集・相互交換しながら,最適な負荷分散制御を図るための方式を提案した.具体的には,隣接するプロセス間だけの局所的な負荷情報だけでなく,周辺の負荷情報も積極的に収集し,かつ,過去の負荷の変化傾向から負荷の変化速度および変化加速度を求め、それらを用いて将来の負荷量を予測するという方式である.本動的負荷分散方式の詳細や評価結果については,学会論文誌等に報告している.一方の2)については,最も標準的な通信プロトコルであるTCP/IPと,同じく最も標準的なメッセージ通信ライブラリであるMPIとの組合せに注目した.そして,この両者に潜む処理オーバヘッドの特性を明らかにした上で,それらを解決するための新たな通信ライブラリの開発を行った.この通信ライブラリの性能を64ノード(LinuxPC)からなる中規模クラスタを用いて実測したところ,既存のMPI実装であるMPIPROやMPICHに比べて良好な結果を得ることができた.
転写開始点データベースDBTSSの拡張とプロモータ解析

(1)DBTSSへのデータの追加発現量とプロモータを組み合わせた解析ができるようにLamb(2005)らによって報告され、Connecitvitymapとして知られているマイクロアレイのデータ454種を入手した。これを用いてある薬剤で誘導されている遺伝子群、及び、そのプロモータ領域を抽出できる機能を付加した。さらに、そのプロモータにおいてTRANSFACの既知転写因子結合部位を予測し、濃縮されている結合部位を推定する機能を追加した。また、大規模シークエンサーSOLEXA由来の配列を導入した。DBTSSは、毎月10万件以上のアクセスがあり、転写制御解析の重要なデータベースとして位置づけられていると考えられる。転写開始点は、initiatorとpyrimidine-richな配列のどちらかにおおよそ分かれることを見いだした。後者は、TPOと知られており、饑餓状態や薬剤処理により優先的にリボソームを解離させるという翻訳レベルでの発現制御を受けていることが報告されている。そこで、このTOP配列に着目し、それを持つ遺伝子の網羅的検出を行った結果、ヒトで1645遺伝子に見い出された。さらに、マウスのオーソログ遺伝子にもTOP配列が見つかった239遺伝子に関して実験的な検証を行った。その結果、翻訳制御の程度とmRNAの長さは逆相関の関係(-0.61)にあることがわかった。(3)大規模シークエンサーから得られた配列によるプロモータの同定と解析データとして15種類の実験に基づくSOLEXA由来のデータ約3億配列を使用した。得られた配列をゲノムにマッピングし、500bp以内にある転写開始点を一つのプロモータの単位とした結果、75918のプロモータが同定された。このうち、36251プロモータが既知遺伝子8879遺伝子に相当し、一遺伝子当たり約4個の選択的プロモータを定義できたことになった。また、プロモータにCpG islandsがあるプロモータでは、発現頻度が各サンプル間でばらつかないことが示唆された。本申請初年度は、データベースの拡充に重点をおき、具体的には、以下の3点を行った。1)転写開始点情報の追加。2005年9月に理研のグループが公開したマウス・ヒトの5'端cDNA配列データ(CAGE)をDBTSSに追加した。また、共同研究者の東大メデイカルゲノムの菅野・鈴木から得たロシュ454シークエンサー由来の配列も追加し、データベースを拡充した。2)遺伝子の転写開始点の同定、および選択的プロモータの抽出。一つの遺伝子においてサポートする5'端配列が最大の転写開始点を代表転写開始点と定義した。最大値が複数ある場合には、その中央値を代表とした。一方、第一エクソンがオーバーラップしていない転写開始点を抜き出し、それぞれで代表転写開始点を求め、選択的プロモータとその代表転写開始点を定義した。3)DBTSSのマイクロアレイデータの追加。2006年Lambらは、ほぼ単一の細胞株に164種類の薬剤投与を行い、その発現変化をマイクロアレイで見た。このデータに着目し、発現データとプロモータ配列とを対応させた。また、プロモータ上の既知遺伝子結合部位をTRANSFACのmatchを用いて予測し、発現が上昇している遺伝子群で有意に上昇が認められる転写因子結合部位を抜き出す系を整えた。4)TOP遺伝子の同定、及び抽出。転写開始点付近の詳細な解析から、転写開始点付近の配列はinitiatorとTerminal oligo pyrimidine(TOP)と呼ばれる配列をもつ遺伝子群に分類できることがわかった。TOP遺伝子を網羅的に抽出し、その特性を調べた結果、翻訳関連遺伝子がTOP遺伝子であることがわかった。この件に関しては、論文準備中である。5)モチーフ抽出ツールmelina2の作成・複数の配列に共通して見られるモチーフを抽出するツールmelina2を作成し公開した。

得られた配列をゲノムにマッピングし、500bp以内にある転写開始点を一つのプロモータの単位とした結果、75918のプロモータが同定された。このうち、36251プロモータが既知遺伝子8879遺伝子に相当し、一遺伝子当たり約4個の選択的プロモータを定義できたことになった。また、プロモータにCpG islandsがあるプロモータでは、発現頻度が各サンプル間でばらつかないことが示唆された。
疲労き裂の発生と進展に関するマイクロメカニズムの研究

本研究では、疲労き裂の発生、進展に対するマイクロメカニズムを調べ、以下の点を明かにするとともに、マクロな工学的因子とのつながりを検討した。数mmの粗大な結晶粒で方位が3┣D1°以内の一方向性けい素鋼板の大形試験片を用いた大気中試験では、圧延直角方向〔011 ┣D4-┫D4〕の繰り返し引張の場合、〔11 ┣D4-┫D4〔11 ┣D4-┫D41〕のすべり方向に沿ったModeIIき裂進展は、2mm程度しか連続して進展できず、結晶粒界がなくともき裂は進展方向、進展Modeを変え、一つのすべり方向に沿った進展はある程度で阻止されるメカニズムが存在するようである。速度が10┣D1-7┫D1m/cycle以上で交互すべりによりModeIで進展する場合でも、10┣D1-6┫D1m/cycle以上の高進展速度領域では、ストライエーションは20μm程度の副結晶と思われる領域に分割され、方向を異にするなど、疲労き裂進展には初期結晶のみには支配されない面があるうである。圧延方向〔100〕の負荷の場合、〔111〕,〔11 ┣D4-┫D41 ┣D4-┫D4〕の西外せん断の可能なすべり方向があり、破断延性が大きく、降点が低いにもかかわらず、ModeIIIき裂進展は認められず、脆性ストライエーションが全面に生ずる興味深い挙動が観察された。電界放射形走査電子顕微鏡内での疲労き裂進展挙動のその場観察では、写真撮影とともに、2次電子信号をDMA型高速A/D変換器でマイコンに取込み、画像処理技術の開発を進め、き裂先端開口変位、き裂近傍の変形量、き裂進展速度等の定量的計測を可能とした。過渡的な変動荷重下の疲労き裂進展試験では、き裂進展の微視的進展方向、進展Modeが変化しマクロな力学的因子との対応は良くないが、定常な変動荷重では、き裂進展Modeが変化することなく良い対応を示した。なおいずれの場合も、き裂進展の主な支配因子はき裂先端開口変位であることが確認された。さらに大気、真空中でのき裂進展速度の差について考察するとともに、無方向性材料を持ち開いて、き裂進展に及ぼす結晶方位、粒界の影響について検討を行った。既設の高分解能電界放射形走査電顕内疲労試験装置によって一方向性3%けい素鋼板の中央切欠き試験片について、一定ならびに高-低2段変動荷重試験を行い、疲労き裂進展挙動の動的その場観察を行うとともに、ミクロおよびマクロな諸量の定量的測定を行った。

一定振幅荷重下のき裂進展速度は、ミクロなき裂先端開口変位CTODと良い対応関係があるが、き裂進展速度とCTODの比は、進展速度が低いほど低下し、き裂進展速度が【10^(-8)】m/cycle以下でき裂がMode【I】,【II】の混合モードで進展する範囲では約1/10となる、高-低2段変動荷重下のき裂進展速度の過渡的な遅延現象は、有効応力拡大係数等マクロな力学量ではうまく表わすことができなかったが、ミクロなCTODを考えると一定振幅試験での関係と近いものとなる。またこれらき裂進展機構の解明をはかるべく、無方向性けい素鋼板での実験、観察をも行うとともに、荷重サイクルの適当な位置での観察像のコンピュータへの取込みおよびその画像処理技術の改良を行った。さらに新しくDMA形高速AD変換ボードおよび大容量増設RAMにより連続して数枚の画像を取り込み得るシステムの試作をすすめた。一方向性けい素鋼板の大気中疲労き裂進展試験について除荷彈性コンプライアンス法を拡張し特に高精度の計測をする為の新しい試験計測システムはハード,ソフトの用意はほぼできたが設置場所の遅れから稼動に到らない。透過電顕薄膜試料作成のための超音波電解研削等の新しい試みは実験の準備はほぼできたが場所の関係で実験には到らなかった。通常の方法による透過電顕観察の予備実験はすすめているが120KV電顕による鉄系試料の観察は薄膜試料の厚さ,寸法の制約は予想以上に厳しくかなりの困難さが予想される。場合によってはより高電圧の他の機器を利用することを考える必要があるかもしれない。既設の高分解能電界放射形走査電顕内疲労試験装置を用いてランダムな結晶方位を持つ3%シリコン鉄多結晶材について疲労き裂進展試験を行ない,動的直接連続観察を行うとともに, DMA型AD変換ボードを介して画像のマイクロコンピュータへの取り込みを行った.疲労き裂の進展挙動は,結晶方位,粒界に影響される.特にき裂進展速度が遅い場合には,結晶方位の影響を強く受け,き裂は微視的にジグザグに進展したり, ModeI,ModeIIの混合き裂として進展する.それに対しき裂進展速度が高くなると,結晶方位の影響は小さくなり,き裂はModeIに近い荷重軸直角方向に進展する.結晶粒界は,一般にはき裂進展に対し阻止効果を示し,き裂先端前方の繰返し塑性域が粒界に達するとき裂進展速度の低下が認められた.さらに同じ材料を用いた変動荷重下のき裂進展についての観察も行ったが,定常な繰返し変動荷重下のき裂進展については定性的には一定振幅試験の場合とほぼ同様な挙動が観察されるものの,微視的なジグザグと高レベル荷重負荷との関係が示唆されるなど興味深い知見が得られた.一方向性けい素鋼板の適当な方位を選んだModeII形の大気中での疲労き裂進展挙動の計測は進行中であるが結論を得るには到っていない.金の蒸着等により格子状の標線をつくり走査電顕内の疲労進展試験の其の場観察でき裂先端の変形挙動を定量的に計測するため予備実験を行ない繰返しひずみに耐える標線の得られる見透しができたので実験を進める予定である.疲労き裂先端の透過電顕用薄膜試料作成については,機械的研磨,超音波電解研削などで50μ程度まで薄くすることの見透しは得られ,非鉄材料の50μ程度の薄膜からイオンエッチングで透過電顕試料を作る予備実験を行ない見透しが得られたが,鉄鋼材料についての予備実験は電顕が120KVであることもあってまだ成功せず続行中である.一方向性けい素鋼板の大気中の疲労き裂進展試験とそのフラクトグラフィーについては12月末に油圧サーポ試験機が設置されたので大形試験片により、10^<-10>m/cycleから10^<-5>m/cycleの広範囲にわたり、圧延軸直角方向とともに圧延軸方向の繰返し引張試験(R〓0.1)を行なうことができた。前者については真空中とのき裂進展速度の相違、10^<-6>m/cycleを超える高レベルではストライエーションは20μm程度の副結晶粒と思われる領域に分れること等を見出し、特に圧延方向負荷時には0.3mmの薄板で面外せん断の可能なすべり方向があり、破断延性が大きく降伏点が低いにもかかわらず、シャーリップを含めModeIIIき裂進展は最後の前面降伏まで認められず、高レベル(20,MPa√<m>以上)で全面に脆性ストライエーションを生じ進展速度が急増し10^<-5>m/cycleに到る興味ある新知見を得た。
北海道音更町を事例とした学校規模が学習活動に与える影響に関する研究

本研究では、音更町の小学校15校を対象として学校規模が学習活動に与える影響を明らかにした。学習活動の指標として学力と向学校性の二つを取り上げ、これら2変数に与える他の変数の影響を、学校規模、授業理解、パソコン所有(家庭の経済的要因)、クラス(学級への愛着)、自信、の5変数によって捉えた。学力には授業理解とパソコン所有が正の影響を与え、向学校性には学級への愛着と自信が正の影響を与えていた。学校規模は、限定的ではあるが、小学6年生の学力に負の影響を与えていた。本研究の目的は、北海道音更町を対象とし、学校規模が児童生徒の学習活動である<学級集団の系>と<学力・生活の系>に相反する影響を与えていることを、「学校生活意識調査」と「基礎学力調査」の両方によって実証的に明らかにし、そのメカニズムを解明することにある。研究初年度の平成20年度においては、平成21年度に本格調査を実施するための、研究協力体制の確立に努めた。すなわち、音更町教育委員会を訪問し、教育長、教育部次長、課長に会い、調査協力の要請を行った。また、調査を行ううえで最も重要なポイントとなるのは、小学校・中学校の教員の協力を得ることができるかにかかわっている。そのため、北海道教職員組合十勝支部音更支会の支会長に会い、研究協力の要請を行なった。これと並行して、かつて音更町の小学校と中学校で学んだ7名に聴きとり調査を行い、当時の学校生活を振り返っていただき、学級の様子、教師との関係、音更町という町に対する思いを述べてもらった。加えて、現在音更町の小中学校で教鞭を執られている3名の教員(校長を含む)からも聴きとり調査を行い、音更町の小学校や中学校で学ぶ児童生徒の様子について伺うと共に、規模が異なる学校での勤務経験から、学校規模と教育活動の関連についても言及してもらった。平成20年度は、これらの基礎作業に加え、「北海道学校一覧」を用い、道内の児童生徒数の変遷の基礎データの入力作業を開始し、学校規模変遷の様子が把握できるようなデータベースづくりに専念するとともに、国立国会図書館に赴き、内外の学校規模にかかわる先行研究の文献検索を行った。北海道にあるA町(旭川市から南東に約200kmにある帯広市のベッドタウンを形成している町)を対象として、学校規模という教育環境の違いが、学習活動にあたえる影響を明らかにした。調査対象校は、A町の小学校15校で、調査対象者は、小学校5・6年生の児童である。学習活動を捉えるにあたり、学校生活に関わる意識調査(学校生活意識調査)と国語と算数の基礎学力を問う試験(基礎学力調査)を用いた。分析の結果、次の2点を明らかにした。1.向学校性の規定要因として「クラス」のウエイトが高いことが明らかになった。極小規模、(50人未満)では、向学校性が高い学校と低い学校に二分される傾向があった。学校規模には、向学校性に対して有意な影響を与えるほどの規定力を見出すことはできなかった。このことは、向学校性自体が学校規模と無関係であるという可能性と、向学校性の底が学校規模でいうと第2カテゴリー(50人299人)であるため、学校規模と向学校性の関連を線型モデルで捉えきれないという両方の可能性がある。2.学力の規定要因として「授業理解」のウエイトが高いことが明らかになった。学力に対する「学校規模」の規定力は授業理解に次ぐものであった。極小規模(50人未満)では、学力が高い学校と低い学校に二分される傾向があった。加えて、極小規模では、同じ学校でも、学年や教科による差異が顕在化しやすい傾向がある。調査対象地域の小学校では、学校規模は、小6の国語と算数の両方の学力に対して負の影響を与えていた。これに対して、小5では学校規模が学力に対して与える負の影響を見出すことはできなかった。第一に、マルチレベル分析によって学力に学校規模が与える影響を検討した。小5では「授業理解」と「パソコン所有」が学力に正の規定力があり、小6でも同様に「授業理解」と「パソコン所有」が学力に正の規定力を有していた。加えて、小6では「学校規模」が、学力に負の影響を与えていることが明らかになった。学校による切片の分散が小5、小6のいずれにおいても有意ではなかったことからすれば、学力の違いは、学校の教育活動の違いによって生じたものではなくて、むしろ個人による違いによるものと解することができる。第二に、マルチレベル分析によって向学校性に学校規模が与える影響を検討した。向学校性に関しては、学校による分散はOに等しく学力以上に個人による違いが大きいこと、向学校性には「学校規模」の影響は見出されないこと、向学校性には「クラス」、「自信」、「教師」という変数が正の影響を与えていることが、明らかになった。

第三に、被験者を個人とするデータを用い、学力ならびに向学校性に与える、「学校規模」、「授業理解」、「パソコン所有」、「クラス」、「自信」の影響関係を共分散構造分析によって捉えた。対象とした地域の小6では、「パソコン所有」(経済的要因)と「授業理解」が学力に正の規定力を有し、「児童生徒数」は学力に負の規定力を有すること、「クラス」と「自信」が向学校性に対して正の規定力を有することを明らかにした。
存在・所有動詞に関する対照言語学的研究

存在所有動詞の調査に関して、本年度は、主に日本語と英語の比較対照を中心として二年問の研究の総括を試みた。本年度の研究で明らかになったことは、日本語の所有の意味を表す所有構文と英語の存在構文とがその統語特性において顕著な類似性を示すということである。これは、この構文がこの二つの言語においてともに存在・所有・場所という三つの意味を表す特別な動詞が用いられていることに起因するものであることが判明した。さらに、この構文は、それぞれの言語でかなり基本的な構文となっており、意味的拡張・文法化がかなり進んでいることがわかった。特に、日本語に、英語とよく似た意味的拡張・文法化が起こっているということは、当研究を進めてゆく過程で判明したもので、本研究での思わぬ副産物となった。このような現象は、他の多くの言語でも、例えば、調査した言語の中では、フランス諸、オランダ語、シンハラ語などにおいて見られ、かなり、普遍的な特徴であることもわかった。このことは、科研の研究開始当初の仮説が検証されたということで、当初の計画の主な目的が達せられたといえる。なお、今年度の研究成果の一部は、科研のレビューのために訪問したコーネル大学のセミナーで発表するという機会を得ることができた。その他にも、第五回TACL夏期言語学会等でも発表の機会を得ることができた。この研究に関する成果を載せた論文としては、第五回TACL夏期言語学会の会議録に、その一部が掲載されたものがある。存在所有動詞の調査に関して、本年度は、主に分析対象とする言語の基本データを収集し、分析を行った。資料収集に関しては、基本学術文献の調査を行い、その検討を行った。本年度の調査で明らかになったことは、さまざまな言語において、存在所有を表すことができる動詞におもしろい分布が見られたことである。具体的には、ほとんどの言語において、Be動詞に相当する、意味的には余り意味のなさそうな動詞が存在し、それらの動詞が、基本的に存在、所有、場所という三つの意味を表せるということである。さらに、調査した30あまりの言語では、その分布に一種の偏りを見いだすことができた。それは、場所と所有を表すのに一つの語を用い、場所を表すのに他の語を用いる言語がないということ、また、それぞれの意味を別の語で表す言語も存在しなかった。その他の可能な組み合わせ、例えば、存在と場所を一語で、所有を別の語で表す言語、あるいは、すべての意味を単一の語で表す言語、あるいは、存在と所有を一語で、場所を別の語で表す言葉は、存在した。サンプルが少ないので、これが言語の普遍性を表しているのかどうかは、不明であるが、すくなくとも、意味と語の組み合わせにおもしろい傾向が確認できた。この調査の過程で、日本語の所有文と英語の存在文が、統語的に極めて似通ってかつ、特異な統語特性を示すことも確認できた。来年度は、このことに焦点を当ててさらに、研究を進めてゆく予定である。本年度の研究の成果については、兵庫教育大学の言語表現学会において、中間報告という形で、発表を行った。
自然と人間社会との持続的関係性を基軸とした世代間倫理の基礎研究

本研究の目的は、欧米のこれまでの世代間倫理(未来世代への責務)が倫理として実効力をもたないとの認識に立ち、これに代わる世代間倫理の基本的な形を自然と人間社会の持続的な関係性に求めようとするものであった。この目的の遂行のために、本研究では、まず第1に、コールディング、キャラハン、パーフィット等といった、欧米の従来の世代間倫理(未来世代への責務)に関する主要な論者の議論を取り上げて、これに徹底した検討を加え、欧米の世代間倫理をめぐる議論が現実の環境倫理としては決して有効ではないことを明らかにした。次に、それでは「世代間倫理が真にどこで成立するか」を考えるために、今はその多くが失われつつある「自然相手の労働」に注目し、この「自然相手の労働」こそ、自然と人間社会との持続的な関係性を生み出していたこと、そしてそれを喪失させたものが化石エネルギーを駆動力とする「自然を超える労働力・労働体」であったことを明らかにすると同時に、この労働に含まれる共同性、歴史性、技術性が人間存在の重要な契機であり、自然と人間社会との持続的関係性を考えるうえできわめて重要であることを解明した。さらにそうした「自然と人間社会との持続的な関係性」としての世代間倫理をどのようにして実効力のあるものにするかを検討する具体的な事例として、自然相手の労働がふんだんに残されていた(そしてまた、現在の環境問題を抱え込んだ社会の出発点でもあった)昭和30年代を取り上げ、今日的観点からこの昭和30年代を丹念に読み直すことによって、「自然と人間社会との持続的関係性」としての世代間倫理の具体的なモデルを提示することができることを明らかにした。本年度の研究は,(1)「自然と人間社会との関係性」を具体的に生みだしている「自然相手の労働・仕事」が人間存在の契機にとって持つ意味の検討,(2)現代社会を支えている科学技術が人間から「自然と人間社会との関係性」としての「自然相手の労働」を如何に喪失させ,人間存在をどのように変容させているかについての基本的考察,(3)欧米の環境倫理思想のなかで自然と人間(社会)との関係がどのように捉えられているかの検討,という3つの観点から実施した。この研究において,従来の欧米の環境倫理思想では何が「自然と人間との関係性」を生みだしているかについて十分顧みられていないこと,むしろ「自然と人間との関係性」の生みだすものは自然相手の労働・仕事を措いてはあり得ないこと,従って,自然と人間の関係性としての確立すべき環境倫理はこの自然相手の労働に求めなければならないこと,そしてこの自然相手の労働を人間から剥奪した(即ち,自然と人間の関係性を断ち切り、環境倫理を喪失させている)のは近現代の科学技術(とその製造物)であり,自然相手の労働を人間に取り戻すことが環境倫理の確立の基礎であって,この労働を支えている伝統技術・技能の継承が世代間倫理を確立していくために極めて重要なファクターとなることを解明した。本年度の研究成果の一部は,「環境倫理学のひとつの課題-自然の制約を超える労働力の導入と人間存在の変容」という論文(『井上義彦教授退官記念集-東西文化會通』臺灣學生書局,2006年2月に所収)としてまとめ公表したが,この成果を踏まえ,今後人間存在にとって「自然」がいかなる契機であるのかを解明することを通じて,自然と人間社会の持続的関係性を基軸とした環境倫理及び世代間倫理の基礎を確立することが本研究の次なる課題となる。本研究の遂行にあたり,本年度は次のような作業・考察・検討を行った。(1)環境問題・環境保護の現状がどこに淵源するかを詳細に追究し,明らかにすることを本研究の目標のひとつとしているが,本年度はこの点に関して,18世紀以降の産業革命(動力革命)の展開の結果、20世紀後半に登場した,「自然の制約を超える労働体とその駆動力」(石油や

電気で動く機械の類)による,自然的労働力(人力・畜力)の代替にあることをつきとめ,その代替の過程,即ち我々が自然相手の労働を喪失したこと,またその意味を慎重かつ丹念に跡づけることによって、人間が自然とのかかわりを希薄にし,或いはそのかかわりを喪失したことが、今日の環境問題ないし「人間と自然との歪な関係」の淵源するところであることを明らかにした。(2)第2には,こうした現状に対して,その打破や改革を考え,自然との持続的な関係性を創る方向として,自然相手の労働が生み出していた文化に着目し,その労働及び文化を現代社会の中にいかに埋め込むことが可能なのかを模索する必要があるが,この点に関しては,アメリカでの新たな環境倫理学の動きである「環境プラグマティズム」が参考になるので,ウェストンやノートンらを中心として,環境プラグマティズムの詳細な検討を半ばまで終えた。環境プラグマティズムは確かに,自然の価値を考察するに際し,文化に着眼する点では優れているが,とはいえ環境プラグマティズムの主張が全面的に肯定できるわけではない。環境プラグマティズムが欠如してい点一即ち,労働が文化を生み出しているという点一にも十分注意を払いつつ,労働と文化の概念を中心にした,自然との持続的な関係性を構想し,それによって世代間倫理を確立する作業を半ばまで遂行した。本研究では、環境問題がどこに淵源するかを正碓に明らかにすることをひとつの目標にしているが、平成1718年度の2年間にわたり、「自然と人間社会との関係性」を生み出しているものが自然相手の人間の労働であり、この労働こそが文化を創造してきたものであるとの基本的立場から、(1)欧米の環境倫理における「自然と人間の関係の捉え方」、(2)人間に豊かさをもたらしたとされる科学技術(とその成果)が人間存在に対してもつ意味、(3)自然の価値を考察するに際し、文化に着眼する環境プラグマティズムの動きなどを検討してきた。本年度はこうした問題をさらに精緻に考察すると同時に、この2年間の成果を踏まえながら、自然と人間社会との持続的関係性、即ち世代間倫理、をより具体的にどのように確立していくべきかについて考察し、その有力な「モデル5ないしは「指標」となる昭和30年代における日本人の、自然を相手にした労働や生活について、当時の記録写真等をデータとして、詳細な分析を加えた。そして自然と極めて親和的な社会であると同時に、また現在の環境問題が始まるその出発点でもあるこの昭和30年代を、先に述べた、本研究者の基本的立場である「自然と人間社会関係性を生み出す人間の労働」という観点から考察することにより、この昭和30年代が、一方では自然相手の労働によって自然との極め親和的な関係を保ちつつ、他方科学技術の急速な進展に支えられた高度経済成長によって自然相手の労働が急速に失われていくというふたつの意味で、環境問題の淵源を押さえ、自然との持続的な関係を回復するための有効な「モデル」ないしは「指標」となることを明らかにした。
人工内耳におけるパルスレートと振幅が同時に変調された電気刺激波形の最適設計

本課題の目的は、人工内耳装着者に音響情報を最も伝えやすくする電気刺激波形を見出すことである。これまで、聴神経を適切に制御する電気刺激の候補として、パルスレートと振幅が同時に変調された双極二相性パルス状波形を提案している。しかしながら、それらのパラメータの組み合わせは複雑であるがゆえ、現段階では最適な条件を見出せるまでに至っていなかった。平成30年度は、von Mises型自己励起不規則点過程に基づく計算機シミュレーションを用いて、パルスレート・振幅同時変調方式の電気刺激波形に対する聴神経モデルのスパイク列統計量を調査した。とりわけ、パルス振幅の変調度の変動範囲と聴神経線維のスパイク応答の統計量(発火レートとベクトル強度)との関係に焦点をあて、調査を進めた。その結果、パルス振幅だけを変調する方式と比較して、より小さな振幅変調度のときでさえも、より大きな発火レートを作り出せることが見出された。、このことは、パルス振幅変調方式のときよりも、効率よくスパイク発火を惹起させることを示唆する。これらの知見を、米国ハワイ州ホノルルで開催された40th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society(EMBC2018)のポスターセッションで発表した。また、2018年度統計数理研究所共同研究集会「生体信号・イメージングデータ解析に基づく医療・健康データ科学の展開」(立川市)において、「聴覚系神経補綴における最適電気刺激波形の設計」と題して、及び、日本生体医工学会専門別研究会生体信号計測・解釈研究会(第59回)(早稲田大学、新宿区)において、「von Mises型自己励起点過程におけるパラメータの最尤推定:神経の不応期特性の推定」と題して、口頭発表した。平成30年度では、von Mises分布の周期関数で表現される強度関数で特徴づけられた自己励起不規則点過程によって、聴神経線維モデルのスパイク列応答が表現されうることを明らかにした。また、それらの知見に基づき、計算機シミュレーションを用いて、パルスレート・振幅同時変調のパルス状電気刺激の振幅変調度を変化させながら、スパイク列の観測からvon Mises分布のパラメータを推定し、電気刺激のパラメータとvon Mises分布のパラメータの間の関係に一定の理解を得た。変調度を8から16%まで上昇すると、それに伴い平均スパイク発火が上昇した。また、自己励起不規則点過程によるスパイク列のモデリングによって不応期特性の除去された、周期分布がvon Mises分布に適切にフィットするとともに、位相固定性を示すVector Strength (VS)も0.8程度と望ましい値を示した。これらのことは、スパイク列を周期的なvon Mises分布の強度過程を持つ自己励起不規則点過程で表現できることを示唆する。ところが、変調度を20%に上昇させると、PST度数分布がvon Mises分布の曲線から外れはじめ、平均レートがパルス状刺激レートの5000Hzに近づいて、スパイク列に適切に情報を符号化できないことがわかった。すなわち、5000Hzの高レートでは適切な数のスパイクを発火できずにダイナミックレンジが乏しく、更に変調度が高くなると、位相固定性も失われ情報伝送能力が著しく低下するということである。それゆえ、平成30年度では、von Mises型自己励起不規則点過程で電気刺激に対するスパイク列が表現されうることが確認されたと共に、パルスレート・振幅同時変調のパルス状電気刺激の振幅変調度に関する成績については、一定の理解に達したと考えられる。令和元年度は、平成30年度で得られた成果を踏まえて、von Mises型自己励起不規則点過程によるモデリングに基づく電気刺激波形の評価法に加え、これまで検討を重ねてきた情報理論的尺度に基づくパフォーマンスの評価法も活用して、パルスレート・振幅同時変調のパルス状電気刺激のレートの最低値と最高値を広範囲に変化させたときのスパイク列への情報エンコーディングの性質を調査していきたい。なぜなら、パルス状刺激波形のレートについては過去の研究では一般に定数として扱われてきており、高レートの場合と低レートの場合とで人工内耳装着者の臨床心理実験の結果にばらつきがみられ、適切なレートの値を決定する方法はよくわかっていなかったという背景があるからである。また、過去の知見でみられるように、低いレートの場合では適切な数のスパイクを発火させることができずにダイナミックレンジに乏しいということも、パルスレート・振幅同時変調型パルス状刺激波形のレートについて調査をすすめる動機付けの一要因である。具体的には、正弦波によってパルス状刺激波形のパルスレートと振幅の両者を様々な変調度の正弦波で変調し、聴神経線維モデルに与えた時のスパイク応答を調査する。なお、パルスレートは正弦波の振幅の大きさに従って50Hzから5000Hzまでの間で設定された最低レートから最大レートまで変動させるが、直感的には、正弦波の振幅が小さい時にはパルス状刺激は疎で、大きい時にはパルス状刺激は密となるようなイメージである。そのようなパルス状刺激波形に対する聴神経線維モデルのスパイク列応答の観測から、von Mises分布のパラメータを最尤推定し、刺激波形パラメータとの関係を明らかにしていきたい。また、情報理論的切り口で、スパイク列応答が健常者のそれに近づけられるようなパルス状電気刺激波形の特徴を調査していきたい。

平成30年度は、von Mises型自己励起不規則点過程に基づく計算機シミュレーションを用いて、パルスレート・振幅同時変調方式の電気刺激波形に対する聴神経モデルのスパイク列統計量を調査した。とりわけ、パルス振幅の変調度の変動範囲と聴神経線維のスパイク応答の統計量(発火レートとベクトル強度)との関係に焦点をあて、調査を進めた。その結果、パルス振幅だけを変調する方式と比較して、より小さな振幅変調度のときでさえも、より大きな発火レートを作り出せることが見出された。、このことは、パルス振幅変調方式のときよりも、効率よくスパイク発火を惹起させることを示唆する。これらの知見を、米国ハワイ州ホノルルで開催された40th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society(EMBC2018)のポスターセッションで発表した。また、2018年度統計数理研究所共同研究集会「生体信号・イメージングデータ解析に基づく医療・健康データ科学の展開」(立川市)において、「聴覚系神経補綴における最適電気刺激波形の設計」と題して、及び、日本生体医工学会専門別研究会生体信号計測・解釈研究会(第59回)(早稲田大学、新宿区)において、「von Mises型自己励起点過程におけるパラメータの最尤推定:神経の不応期特性の推定」と題して、口頭発表した。平成30年度では、von Mises分布の周期関数で表現される強度関数で特徴づけられた自己励起不規則点過程によって、聴神経線維モデルのスパイク列応答が表現されうることを明らかにした。また、それらの知見に基づき、計算機シミュレーションを用いて、パルスレート・振幅同時変調のパルス状電気刺激の振幅変調度を変化させながら、スパイク列の観測からvon Mises分布のパラメータを推定し、電気刺激のパラメータとvon Mises分布のパラメータの間の関係に一定の理解を得た。変調度を8から16%まで上昇すると、それに伴い平均スパイク発火が上昇した。また、自己励起不規則点過程によるスパイク列のモデリングによって不応期特性の除去された、周期分布がvon Mises分布に適切にフィットするとともに、位相固定性を示すVector Strength (VS)も0.8程度と望ましい値を示した。これらのことは、スパイク列を周期的なvon Mises分布の強度過程を持つ自己励起不規則点過程で表現できることを示唆する。ところが、変調度を20%に上昇させると、PST度数分布がvon Mises分布の曲線から外れはじめ、平均レートがパルス状刺激レートの5000Hzに近づいて、スパイク列に適切に情報を符号化できないことがわかった。すなわち、5000Hzの高レートでは適切な数のスパイクを発火できずにダイナミックレンジが乏しく、更に変調度が高くなると、位相固定性も失われ情報伝送能力が著しく低下するということである。
腎臓の腫瘍壊死因子産物に及ぼす影響

TNFの産生を腎臓の灌流モデルを用いて実際に産生されているか否かを検討した。1研究方法(1)ラット腎臓の灌流モデルの作成麻酔下で開腹し腎臓を遊離し上腸間膜動脈経由で腎動脈へ22Gのテフロン針を、また尿管には24Gのテフロン針を挿入した後摘出し、95%酸素5%二酸化炭素混合ガスでバブリングしたクレブス-ヘンゼライト液をミニポンプで腎臓を灌流する。また、白血球と腎の相互作用を調べるために別のラットより10ml採血して比重遠心分離法にて白血球を分離しておく。(2)TNF産生実験この腎灌流モデルの灌流液にLPSをいれて1.5時間灌流しそのときのTNF産生量を調べる。また、この灌流液にLPSと白血球を加えた場合のTNF産生量の違いを調べた。2研究結果TNF産生量は腎1gあたりの産生量とした。この灌流実験では腎だけでも白血球だけでもLPS刺激により灌流液に検出されるTNF量は僅かであった。しかし、白血球を添加した灌流液にLPSをいれた場合は30.7units/gと他の時に比較して有意にTNF産生量が増加した(P<0.001)。3考察および結論LPSによるTNF産生は白血球だけでも僅少でありその両者が相互に作用することによりTNF産生量が飛躍的に増加することが示された。近年、敗血症の増悪に活性化された白血球の関与が言及されているが、このことからも証明されると考えられた。
肥満における生体内脂質過酸化の亢進と食品成分による予防

研究課題「肥満における生体内脂質過酸化の亢進と食品成分による予防」では、妊娠・授乳期における母親の高エネルギー食摂取が、子供の肥満を介して動脈硬化症の発症リスクに与える影響を、生体内の酸化ストレス解析に重点を置きながら明らかにすることを目的としている。酸化ストレスは生体内の脂質過酸化を亢進させ、肥満をはじめとしたメタボリックシンドロームの発症、ひいては動脈硬化症の発症・進行に大きく関与することが示唆されているが、動物モデルなどで明らかにした報告はない。そこで本研究では、1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、3)動脈硬化症を予防する食品成分の探索、これらを計画し、展開してきた。1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、これらに取り組むことで、肥満やメタボリックシンドローム発症リスクの増大に生体内脂質過酸化が関与することを見出し、そのメカニズムとしては、抗酸化関連遺伝子の発現低下が関与することを見出した。さらに計画当初は予定していなかったが、研究を展開する中でメタボリックシンドロームと生体内脂質過酸化の関係をより詳細に理解するにあたり、生体内の過酸化脂質の詳細な解析が極めて重要であることが考えられた。そのため、平成26年度より過酸化脂質を詳細に解析する分析法の構築にも着手し、LC-MS/MS等を用いた高度な過酸化脂質の新規分析法を構築した。この分析法を用いて血中の過酸化脂質を分析することで、肥満やメタボリックシンドローム、ひいては動脈硬化症をはじめとした種々の疾患への酸化ストレスの関与をより重点的に評価することが可能となり、予防法の構築に向けて、3)動脈硬化症を予防する食品成分の探索、を推進した。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題「肥満における生体内脂質過酸化の亢進と食品成分による予防」では、妊娠・授乳期における母親の高エネルギー食摂取が子供の肥満を介して、動脈硬化症の発症リスクに与える影響を、体内の酸化ストレス解析に重点を置きながら明らかにすることを目的としている。酸化ストレスは生体内の脂質過酸化を亢進させ、肥満をはじめとしたメタボリックシンドロームひいては動脈硬化症の発症・進展に大きな影響を与えることが考えられるが、明らかにした報告はない。そこで本年度は、母親の栄養状態が子供の生体内脂質過酸化に与える影響をマウスを用いて検討した。試験にはC57BL/6Jマウスを用い、母マウスが妊娠・授乳期に普通食を摂取する群と妊娠・授乳期に高脂肪食を摂取する群に分けた。仔マウスは離乳時である3週齢(infant)と11週齢(adult)で屠殺し、生体内の過酸化脂質濃度を測定した。また、肝臓と血液の脂質組成、肝臓における抗酸化関連分子の遺伝子発現量を測定した。その結果、妊娠・授乳期の両期間にわたり母マウスに高脂肪食を与えると、仔マウスの肝臓過酸化脂質濃度が増加した。さらに、肝臓の脂質濃度も同様に増加し、脂肪肝の発症リスクが増加することが示唆された。一方で血中の脂質組成に大差はなかった。また、仔マウスのメタポリックシンドローム様症状の亢進に伴い、肝臓の抗酸化関連遺伝子の発現量が減少した。以上より、妊娠・授乳期における母親の高脂肪食摂取によって仔マウスの生体内脂質過酸化が亢進することが明らかとなった。このことから、仔マウスの成長後にけるメタボリックシンドローム発症リスクの増大に生体内脂質過酸化が関与することが示唆された。そこで本研究では、1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、3)動脈硬化症を予防する食品成分の探索、これらを目的に本研究を進めている。本年度(平成26年度)は、昨年度から引き続き、1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証結果をもとに、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明を目指した。その結果、仔マウスのメタボリックシンドローム様症状の亢進に伴い、リン脂質過酸化脂質を特異的に代謝する酵素であるglutathione peroxidase 4など抗酸化反応に関与する遺伝子発現量の減少を明らかにした。すなわち、母親の高脂肪食摂取によって、生体内の過酸化脂質の蓄積とともにメタボリックシンドロームが進行し、それには抗酸化関連遺伝子の発現低下が大きく関与することが示唆された。また、これら疾患の発症・進展と脂質過酸化の関連を検証する中で、過酸化脂質の異性体解析の重要性が示唆された。そこで、本年度は過酸化脂質の異性体解析にも取り組み、異性体解析に有効な分析法を構築した(Ito, J., et al., J. Chromatogr. A, 1386, 53-61, 2015)。

このように当初の計画に沿いつつ、新たな研究手法を構築し、研究は順調に推移している。研究課題「肥満における生体内脂質過酸化の亢進と食品成分による予防」では、妊娠・授乳期における母親の高エネルギー食摂取が、子供の肥満を介して動脈硬化症の発症リスクに与える影響を、生体内の酸化ストレス解析に重点を置きながら明らかにすることを目的としている。酸化ストレスは生体内の脂質過酸化を亢進させ、肥満をはじめとしたメタボリックシンドロームの発症、ひいては動脈硬化症の発症・進行に大きく関与することが示唆されているが、動物モデルなどで明らかにした報告はない。そこで本研究では、1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、3)動脈硬化症を予防する食品成分の探索、これらを計画し、展開してきた。1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、これらに取り組むことで、肥満やメタボリックシンドローム発症リスクの増大に生体内脂質過酸化が関与することを見出し、そのメカニズムとしては、抗酸化関連遺伝子の発現低下が関与することを見出した。さらに計画当初は予定していなかったが、研究を展開する中でメタボリックシンドロームと生体内脂質過酸化の関係をより詳細に理解するにあたり、生体内の過酸化脂質の詳細な解析が極めて重要であることが考えられた。そのため、平成26年度より過酸化脂質を詳細に解析する分析法の構築にも着手し、LC-MS/MS等を用いた高度な過酸化脂質の新規分析法を構築した。この分析法を用いて血中の過酸化脂質を分析することで、肥満やメタボリックシンドローム、ひいては動脈硬化症をはじめとした種々の疾患への酸化ストレスの関与をより重点的に評価することが可能となり、予防法の構築に向けて、3)動脈硬化症を予防する食品成分の探索、を推進した。上述のように、現在までに、母親の高脂肪食摂取によって、生体内の過酸化脂質の蓄積とともにメタボリックシンドロームが進行し、それには抗酸化関連遺伝子の発現低下が大きく関与することを示唆した。すなわち、1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、を達成できたと考えられる。さらに、疾患に関与する過酸化脂質の異性体解析にも取り組み、異性体解析に有効な分析法を構築した(Ito, J., et al., J. Chromatogr. A, 1386, 53-61, 2015)。27年度が最終年度であるため、記入しない。1)母親の栄養状態が子供の動脈硬化症の発症リスクに与える影響の検証、2)肥満が脂質過酸化を亢進するメカニズムの解明、は当初から本年度(平成26年度)で終了予定である。そして、3)動脈硬化症を予防する食品成分の探索、としてこれまでの知見と分析手法をもとにして、抗酸化能を有する食品を重点的に評価する予定である(平成27年度)。妊娠・授乳期における母親の過剰栄養状態による子供の生体内脂質過酸化とメタボリックシンドローム発症リスクの増加を検討できた。さらに、メタボリックシンドロームの進展に伴う生体内の脂質過酸化の亢進メカニズムを遺伝子発現の変化から推定し、現在、投稿論文を作成中である。