hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
悪性脳腫瘍に対する細胞選択的粒子線治療の高度化

神経膠芽腫に対するホウ素中性子捕捉療法の臨床的有用性を証明するための臨床研究を行った。初発神経膠腫例では、無病再発期間14か月、生存期間21か月を得た。再発悪性脳腫瘍、膠芽腫1例、悪性髄膜腫1例の治療を行った。再発膠芽腫はBNCT治療後2年を経て放射線壊死、皮膚壊死あるも腫瘍再発なく生存,家庭内軽介助。髄膜腫症例は再発の兆候なくKPS90%を維持し2年経過と良好な結果を得ているが、原子炉の利用が制限され、症例の蓄積による分析は中断された。(1)熱外中性子ビームと2剤のホウ素化合物を用いて細胞選択的粒子線治療を行い、効果と安全性を明らかにする。(2)適応を初発神経膠腫以外に拡大する。(3)マルチリーフコリメーター、強度変調法に関するシミュレーション研究、核磁気共鳴スペクトロスコピー(MRS)によるホウ素化合物の定量を試みる。平成20年度はJRR-4の修理のためマシンタイムが制限されたが、治療効果、有害事象の発生頻度について分析し、本治療法の治療効果・安全性を報告した(Radiotherapy and Oncology,2009)。15例は年齢平均57歳、(32-76歳)の男性4名、女性11名で、全例病理組織学的に膠牙腫と診断された。無増悪期間time to progression(TTP)は11.9カ月、全生存期間の中央値は4名が生存している時点(平均観察期間23カ月)で25.7カ月であった。外照射BNCTにX線照射を加えた8例の生存期間中央値は27.1カ月であった。12例が1年以上生存し、うち10例(83.3%)がパフォーマンス値(KPS90:8例、KPS100:2例)を維持できな。1年生存率は80%、2年生存率は53.3%であった。4例にグレード2、1例にグレード4の有害事象を認めた。これらのことから、BNCTの安全性が確認され、令後は活療効果が高く、グレード3以上の有害事象を認めない外照射BNCTに関し、多数例での治療研究を行う方向で検討している。フェニルアラニンの磁気共鳴スペクトロズコピー(MRS)による定量評価の研究を行ったフェニルアラニンは約7ppmのchemical shift peakを認めた。ファントム実験を行い、水を錬準物質としてフェニルアラニン濃度を計算すると、計算値と実際値がほぼ比例することを確認し、phantom studyにおいて測定限界1.5mMとしてBPAの定量化に成功した。ホウ素の測定は19F-BPA-PET検査でも可能であるが、PETの普及率はMRI装置より相当に低く(1/20程度)、さらに19F-BPAの合成のために専用の特殊な装置が必要であり、高額の費用を要するという問題点がある。本研究をすすめることにより、中性子捕捉療法の放射線治療計画に求められている正確な病巣へのBPA集積量の測定と分布がより低コストで正確に行える可能性がある。先行研究の結果をもとに、初発悪性神経膠腫を対象としたホウ素化合物(Boronophenylalanine:BPA)を用いた非開頭1回照射のプロトコールを作成し、筑波大学での倫理審査での承認を受けた。しかし、治療を行うJRR-4号研究用原子炉が故障のため長期間停止し、年度内の治療が行えなかったため当初の予定を延期した。脳腫瘍の代謝診断に使用されている磁気共鳴スペクトロスコピー(magnetic resonance spectroscopy:MRS)の手法を応用し、腫瘍内ホウ素濃度の直接測定を目指して研究を進めた。これまで、BPAのMRSの取得に成功したという報告はないが、本研究ではBPAのMRSを取得し、そのピークを同定することに成功した。BPAのスペクトルは、7.1ppm7.6ppmにかけて4つに分裂したピークとして捉えられ、N/4J ms(Nは整数)のサイクルで位相変化していることが明らかとなった。さらに、1.5mmolという低濃度のBPAの定量に成功した。先行研究の結果をもとに、初発悪性神経膠腫を対象としたホウ素化合物(Boronophenylalanine : BPA)を用いた非開頭1回照射のプロトコールを作成し、筑波大学での倫理審査を経て、延期していた臨床、研究を開始した。再発悪性神経膠腫、その他の悪性脳腫瘍についてもそれぞれプロトコールを作成し、臨床研究を開始した。初発神経膠腫例では、初めてメチオニンPETからBPAの腫瘍内取り込みを推定し、治療を行った。有害事象についてはグレード2の皮膚反応が見られたが、重篤な合併症および再発なく、6か月が経過した。再発症例におけるプロトコールを整備し、膠芽腫1例、悪性髄膜腫1例の治療を行った。

有害事象については膠芽腫症例において手術創のし開があり、形成外科的治療を要したが、腫瘍のコントロールは良好である。今後さらに経過を観察し、最終的な効果判定を行う予定である。先行研究の結果をもとに、初発悪性神経膠腫を対象としたホウ素化合物(Boronophenyl alanine : BPA)を用いた非開頭1回照射のプロトコールを作成し、筑波大学での倫理審査を経て、予定通り臨床研究を開始した。再発悪性神経膠腫、その他の悪性脳腫瘍についてもそれぞれプロトコールを作成し、臨床研究を開始した。初発神経膠腫例では、初めてメチオニンPETからBPAの腫瘍内取り込みを推定し、治療を行った。以後もテモゾロミド投与を併用するプロトコールで、経過観察を行った。照射後、有害事象としては、グレード2の皮膚反応が見られた。本患者は治療をおこなった領域では腫瘍増殖抑制効果を保持していたが、他部位に播種を呈し、治療後1年7か月で死亡した。再発症例におけるプロトコールのもとで、膠芽腫1例、悪性髄膜腫1例の治療を行った。いずれの治療例も治療後1年半以上経過し、再増大・再発なく腫瘍のコントロールは良好である。震災以後、治療に用いる原子炉が停止、再稼働の見込みは未定でありため、やむを得ず、臨床研究を継続することは困難であるとして、患者登録は一旦中止とした。PET検査については、悪性グリオーマや、そのほか頭頸部癌などで、ホウ素中性子捕捉療法の治療前検査として質的診断として不可欠であるとともに病状の経過観察、質的診断のためのアミノ酸PETの有用性がさまざまに検討された。
基質表面加工による養殖カキへの標識付与に関する研究

東日本大震災の被災以降、東北でのマガキ天然種苗の供給不安定が生じ、各生産地での独自のマガキ種苗生産に関する取り組みが増えている。これに伴う地域ブランドの乱立が生じているが、生息環境に依存して多様な外観を生じるカキ類の特性上、同一海域で生産したカキの銘柄を客観的に見分けることは不可能である。そこで本研究では、原盤養殖に用いるカキ類稚貝の生産に関して、幼生が着底する基質に着目し、稚貝の成長に伴い左殻に自然に識別文様が取り込まれる技術の開発を行う。本研究の達成により、養殖カキ類の新たなトレーサビリティを確立するための基盤技術を形成する。
線虫温度走性神経回路の基盤となるシグナル伝達機構の解析

EAT-16/RGS(Regulator of G protein Signaling)の機能欠失型突然変異体は、温度勾配上で飼育温度に関わらず低温に移動する好冷性温度走性異常を示す。本研究者らは、eat-16変異体のAWC感覚細胞でEAT-16を発現すると、この好冷性異常が回復することを明らかにしていた。AWCは、嗅覚を担うニューロンとして解析が進められてきた感覚細胞である。Mori and Ohshima(1995)は、温度走性神経回路モデルおいて第2の未同定温度感覚細胞(X)の存在を提唱していた。線虫C.elegansにおける主要な温度受容感覚細胞であるAFDを殺傷された野生型個体は、温度勾配上で温度を感じられないように移動する温度無走性異常と好冷性異常を示し、温度に対する応答が完全に消失していなかった(Mori and Ohshima,1995)。そこで、本研究では、野生型個体のAFDとAWC感覚神経細胞の両方を殺傷したところ、例外無く温度無走性異常を示した。従って、未同定の2次的な温度受容神経細胞の正体はAWCであり、AWC感覚細胞は、嗅覚と温度受容の両方を担う神経細胞であることが明らかになった。また、AWCの温度受容機構において、EAT-16/RGSが負に制御しているのは、ODR-3Gαであり、その下流には、ODR-1Guanylyl Cyclase、TAX-4環状ヌクレオチド依存性チャンネルが関与していることが遺伝学的に示唆された。また、本研究では、新たに温度走性に関与する遺伝子を2つクローニングした。さらに、飢餓を体験させても、温度走性が逆転しないaho変異体において異常になっているaho遺伝子を2つクローニングした。tax-6変異体は、飼育温度にかかわらず、常に高い温度に移動する好熱性異常を示す。tax-6遺伝子は、カルシウム/カルモジュリン依存性脱リン酸化酵素であるカルシニューリンのAサブユニットをコードしていた。ほ乳類において、カルシニューリンは、免疫系と神経系で多量に発現している。免疫系では、NF-AT転写因子を介した遺伝子発現に関与していることが明らかになっているが、神経系における機能は、ほとんど不明である。分子遺伝学的解析により、TAX-6は、温度走性において重要なAFD温度受容ニューロンを含む、ほとんど全ての感覚ニューロンで発現し、AFDにおいて細胞自律的に作用している事がわかった。また、tax-6機能低下型変異体では、AFDの活性あるいは興奮性が過剰に上昇している事が示唆されたため、機能獲得型TAX-6タンパクをAFDでのみ発現させたところ、AFDが不活性化した。tax-6機能低下型変異体におけるニューロンの過剰な活性化は、浸透圧を感知するASH感覚ニューロンでも見られた。さらに、嗅覚ニューロンAWCによって感知される揮発性物質に対して、過剰な順応応答(Olfactory adaptation)をすることもわかった。いろいろな2重変異体の行動解析により、TAX-6の活性自体は、ニューロンの興奮性を担うカチオンチャンネルを介したカルシウムの流入に依存して制御されることが明らかとなった。以上の結果より、カルシニューリンは、感覚受容のシグナル伝達経路における負の制御因子である事が示唆された。温度と餌情報の関連付けに関する変異体を単離するために、飼育時における餌の有無に関わらず、温度勾配上で、常に飼育温度に移動する変異体をスクリーニングした。現在までに、数種類のaho変異体が単離され、詳細な行動解析や遺伝解析を行っている。また、温度走性の逆転、すなわち飼育温度への走性と飼育温度からの忌避を引き起こす餌シグナルの情報伝達機構を明らかにするために、野生型における温度走性行動の詳細な解析や薬理学的解析も行った。1)スイスのロッシュ研究所のNef研究室とUCSFのBargmann研究室と共同で、C. elegansのカルシウムセンサー1(ce-NCS-1)が、線虫が温度匂配上で、等温線上に移動する行動に必須であることを明らかにした。また、このCe-NCS-1は、温度走性に重要な介在ニューロンAIYで機能していることも明らかになった。以上の事より、温度走性の神経回路モデルにおいて、介在ニューロンAIYとAIZは、外部刺激(温度)を受容した後の、シグナルの統合や情報処理に重要であると考えられるため、Ce-NCS-1は、温度走性過程における記憶・学習のプロセスに関与している事が示唆された(Neuron30,241-248,2001)。2)ttx-1変異体は、飼育温度に関わらず、温度匂配上で常に低温に移動する好冷性異常を示す。我々は、ブランダイス大学のSengupta研究室と共同で、ttx-1の原因遺伝子をクローニングし、TTX-1は、OTX/OTDファミリーに属するホメオドメインを持つ転写因子であることを明らかにした。このTTX-1は、温度受容ニューロンAFDでのみ発現し、驚くべき事に、本来、TTX-1を発現していない化学受容ニューロンで、TTX-1を強制発現すると、ある程度、ニューロンの形態および機能の両面で、化学受容ニューロンをAFD温度受容ニューロンに変換させることができることが分かった。つまり、TTX-1は、AFD温度受容ニューロンの発生・分化において、マスター遺伝子として機能していることがわかった(Neuron31,943-956,2001)。3)tax-

6変異体は、飼育温度に関わらず、常に温度匂配上で高温に移動する好熱性異状を示す。我々は、国立遺伝学研究所の桂勲教授と共同で、tax-遺伝子がカルシュウム/カモジュリン依存性脱リン酸化酵素であるカルシニューリンであることを明らかにした。いろいろな分子遺伝学的な解析により、TAX-6カルシニューリンは、AFD温度受容ニューロンを含む、様々な感覚受容ニューロンにおいて、刺激の入力制御、つまりゲインコントロールを行うための重要な因子であることが分かった(Neuron33 in press,2002)。線虫C.elegansの温度受容シグナル伝達経路に関与する分子が新規に同定され、温度走性神経回路に関する知見が新たに見い出された。まず、nPKC-epsilonの哺乳類のホモログであるTTX-4/PKCは、一連の分子遺伝学的実験と、DAGと同様にPKCを活性化する薬剤であるTPAを用いた実験の両方によって、AFD温度受容ニューロンの活性を負に制御する因子として機能していることがわかった(Okochi et al.,投稿準備中)。また、好冷性温度走性異常を起こすttx-6(nj8)の原因遺伝子をクローニングした結果、既に同定されていたeat-16遺伝子と同一であり、RGS (Regulators of G protein Signaling)ホモログをコードしていた(Okumura et. al.,投稿準備中)。詳細な分子遺伝学的解析の結果、EAT-16/RGSは、従来まで嗅覚ニューロンとして解析が進んでいたAWC感覚ニューロンで機能していることが判明し、AWCニューロンが温度受容にも関与していることが初めて明らかになった。RGSは、GαのGTPase活性を上昇させて活性型Gαから不活性型Gαへの移行を促進ことによって、Gαの活性を負に制御する因子である。我々は、AWCで発現している様々なGαの欠失変異とeat-16欠失変異の2重変異体を作成して温度走性を解析することにより、AWCにおけるEAT-16/RGSのターゲットであるGαを予測した。さらに、eat-16欠失変異体のAWCをレーザー照射で殺傷する実験などを行った結果より、Mori and Ohshima(1995)による温度走性の神経回路モデル上で想定されていた未同定の温度受容温度受容ニューロンXの正体がAWCである事が強く示唆された。EAT-16/RGS (Regulator of G protein Signaling)の機能欠失型突然変異体は、温度勾配上で飼育温度に関わらず低温に移動する好冷性温度定性異常を示す。本研究者らは、eat-16変異体のAWC感覚細胞でEAT-16を発現すると、この好冷性異常が回復することを明らかにしていた。AWCは、嗅覚を担うニューロンとして解析が進められてきた感覚細胞である。Mori and Ohshima(1995)は、温度走性神経回路回搾モデルおいて第2の未同定温度感覚細胞(X)の存在を提唱していた。線虫C.elegansにおける主要な温度受容感覚細胞であるAFDを殺傷された野生型個体は、温度勾配上で温度を感じられないように移動する温度無走性異常と好冷性異常を示し、温度に対する応答が完全に消失していなかった(Mori and Ohshima,1995)。
日本の＜サッカ＞を目指して―日本の文学界におけるキャリア構築

本研究では、現代日本の作家たちがどのようにキャリアを構築しているか、文学社会学的な見地から明らかにする。調査・分析は、個人的および社会的制度の側面から並行して行う。基本的な方法は、面談などのフィールド調査と、その結果得られた資料の分析という手順となる。個人的な側面については様々なジャンルの現代日本作家との面談を通じて、社会的制度の側面については編集者、出版者、批評家などへのインタビュー取材を通じて調査する。面談の録音は文字データ化し、得られた資料をデータ分析ソフトを用いて分析する。
細胞誘導性を賦与したチタンファイバー綿性顎骨再建用3次元スキャホールドの創成

チタンファイバーを不織布状にした多孔質体であるチタンファイバーウェブによる顎骨再建材料を作製するため、同材料の有効性を検討した。このチタンファイバーウェブをハイドロキシアパタイト薄膜でその多孔質体構造に全く影響を与えずに内部まで均一にコーティングしたところ、骨芽細胞の活動性の上昇が認められ、動物実験ではコーティング群で非コーティングよりも著しく有意に早い新生骨形成が認められた。これらの結果より、チタンファイバーウェブはハイドロキシ薄膜コーティングによって、スキャホールドの構造を維持したまま骨組織との親和性が著しく上昇させられると考えられた。チタンファイバーウェブは骨芽細胞培養や小動物の骨欠損への埋入試験において、いずれも良好な骨組織親和性を認めたが、このチタンファイバーウェブをさらにハイドロキシアパタイト薄膜でその多孔質体構造に全く影響を与えずに内部まで均一にコーティングしたところ、骨芽細胞の活動性の上昇が認められ、非コーティング群では培養14日目で認められていた石灰化物形成が培養3日目ですでに観察され、アパタイト結晶の有意な形成促進が認められた。また、動物実験ではラット頭頂部に直径5mmの骨欠損とこの欠損に一致するチタンファイバーウェブを作製して埋入したが、非コーティング群では埋入後6週でもチタンファイバーウェブ内の約50%程度しか新生骨が認められなかったのに対し、コーティング群では埋入3週で約30%、6週では約80%と、非コーティングよりも著しく有意に早い新生骨形成が認められた。これらの結果より、チタンファイバーウェブはハイドロキシ薄膜コーティングによって、骨組織との親和性が著しく上昇させられると考えられた。また、破骨細胞との親和性についても検討を行ったが、破骨細胞に関しては、破骨細胞活性化因子、活性化抑制因子のいすれも、ハイドロキシアパタイト薄膜コーティングによる効果は認めなかった。これらの成果は査読付き英文論文に受理され、掲載内定である。
行政行為の時間的規律――行政過程・行政訴訟における継続的な権利救済を目指して――

本研究においては、「行政行為に対する継続的な権利救済」という全体構想のもと、行政の安定性・継続性を担保しつつ、国民・市民の権利を実効的に保障する行政法解釈の指針を提供する理論構築が行われた。具体的には、わが国の行政法の母法であるドイツ行政法の知見を参照しつつ、新たな分析枠組みとして、行政過程における《行政手続の再開》および行政訴訟における《義務付け訴訟》の活用可能性を示すことにより、一時的かつ静態的な権利救済ではなく継続的かつ実効的で動態的な権利救済を実現しうることが明らかとなった。平成27年度は、以下の3つの段階の研究を実施した。(1)問題意識の再点検:本研究の問題意識をよりクリアにし、国際的な文脈においても本研究の意義を位置づけるために、本研究と問題意識を同じくする最新のドイツ行政法学のモノグラフィーを精読し、これを分析した。また、研究のスタート時点における論点の誤謬ないし見落としを避けるために、本研究の問題意識を九州大学大学院法学研究院における研究会において発表した。また、とりわけ、近時、東日本大震災を契機として、原子力発電所の安全基準と最新の科学技術とのギャップの問題が意識されるようになるなど、本研究と深く関係する新たな法的問題が生じている。そこで、本研究の有する射程を明らかにするためにも、原子力発電所の再稼働に関する法的諸問題について北海道大学大学院法学研究科における研究会において報告を行った。(2)文献調査:日本国内で入手可能な関係文献(日本語文献とドイツ語文献が中心となる)を網羅的に収集したうえで、行政過程における継続的な権利救済に関する文献の読解を優先して進めた。すなわち、行政法各論ないし個別法の領域における行政手続の再開に関する制度ないし規定の生成・発展史、現在の要件・効果論に関する検討を行った。すでに一応の検討を終えていた一般行政手続法とこれらの特別法とを比較して、行政手続の再開という制度の特徴をあぶり出した。(3)現地調査のための準備:日本国内では入手不可能なドイツ語文献(とくに歴史的な文献)について、現地の図書館等で閲覧・複写するためのリストアップを行った。また、ここまでの研究の結果生じている疑問点等をドイツの研究者に対してインタビューする準備を行った。平成27年度の研究実施計画としてあげていたものの大半を遂行したため。もっとも、平成28年度中に現地調査を考えていたが、当該年度中に収集した文献の量が膨大で、その読解・分析・整理に予想以上に時間がかかっている。しかし、これは、研究費の効率的な執行に資するとともに、研究内容の緻密化を意味するから、平成28年度に行う予定である現地調査でより質の高い研究を行うことが可能となった。平成28年度においては、以下の3つの段階の研究を実施した。(1)文献調査:日本およびドイツの行政法各論ないし個別法の領域における、法・事実状態の変化に対応する法理論に関する研究成果・裁判例等を網羅的に収集・読解・分析・整理した。本年度において、重点を置いたのは、次の2点である。第1、行政行為に対する継続的な権利救済という全体構想のもと、とりわけ環境法分野における法・事実状態の変化に対応する法理論の分析を行った。第2、平成27年度中に網羅的に収集したドイツ法における「行政手続の再開」に関する諸文献の精読を行うとともに、「行政手続の再開」の帰結たる義務付け訴訟が認められてきた史的状況を裁判例等の一次資料によって追体験した。(2)口頭発表:法・事実状態の変化(新たな知見の発見)が原子力発電所の運転のありようにどのように法的に影響するのかについて検討し、複数の国際学会で報告を行った。とくに、いわゆる「脱原発」を行おうとしていた台湾の研究者から本研究が注目され、台湾の学会に招聘され研究報告を行った。また、本年度中には諫早湾干拓事業をめぐる法的諸問題を検討する研究プロジェクトに招かれ、時間が経過が巨大な公共事業にどのように影響するのかを考察するとともにいくつかの研究会報告を行ったが、本研究で得られた知見が多分に活かされている。(3)論文執筆:ここまでで得られた知見を総括し、行政過程(行政手続)と行政訴訟を動態的に架橋させたうえで、行政行為に対する継続的な権利救済という全体構想を明らかにする論文を執筆している。平成28年度は、以下の4つの段階の研究を実施する予定である。(1)文献調査:主にドイツ行政法各論ないし個別法の領域における行政手続の再開および義務付け訴訟に関する立法資料、研究成果、裁判例等の原語文献を網羅的に収集・読解・分析・整理する。平成27年度中に行政手続の再開に関する主だった文献の収集を終え、現在、これらの読解・分析・整理に取り組んでいるが、この作業を継続する。また、文献調査の重心を行政手続の再開から義務付け訴訟に移す。とくに、ドイツにおける義務付け訴訟が認められてきた史的状況を裁判例等の一次資料によって追体験し、その内容を明らかにする。

その際、義務付け訴訟が運用される局面を場合分けし、ドイツがいかなる解釈論上の問題に直面し、どのようにその問題を解決したのか、あるいは、解決していないのか、という視点から検討・分析を行う。(2)現地調査:行政行為に対する時間的規律、とりわけ、継続的な権利救済に関する包括的な研究は、ドイツにおいてもあまり見られないため、とくに個々の法制度に関する理論状況、および、それぞれの運用(現実的機能)に関する実証研究・裁判例に焦点を合わせる。(3)口頭発表:国内の学会および研究会で研究成果を報告し、広く批判・教示を受け、知見を修正・研磨する。(4)論文執筆・公表:ここまでで得られた知見を総括し、行政過程(行政手続)と行政訴訟を動態的に架橋させたうえで、行政行為に対する継続的な権利救済を中心とするその時間的規律という全体構想を明らかにする論文を執筆する。28年度が最終年度であるため、記入しない。行政法学28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究により得られた成果の一部が以下の新聞記事に取り上げられた。佐賀新聞2016年5月3日(火)22面/西日本新聞2016年7月2日(土)30面/佐賀新聞2016年7月4日(月)1面/佐賀新聞2016年8月9日(火)28面
Cbfal遺伝子を用いた骨・軟骨再生の為の骨髄由来間葉系幹細胞の開発

本研究においては骨芽細胞分化を決定する転写因子Cbfa1を解析し、このプロモーターの1.8kbの領域の中で0.33kbの0.16kbの間に正の遺伝子発現促進活性を見出すと共に、1.8kbと0.33kbの間には抑制性の活性が存在することを明らかにした。更に、このフラグメントに対する骨芽細胞分化の調節に関わる接着と、遺伝子発現の二つのシグナル間をシャトルする分子と考えられるCIZの影響について検討した。この結果、CIZが単独でCbfa1のmRNAの発現を促進し、またこの活性がCbfa1の1.8kbのプロモーターに対する促進活性に基づくことを明らかにした。次に、Cbfa1のプロモーター上に存在するSmadの応答配列を検討し、BMPがSmadを介して骨芽細胞の分化を制御する際にCIZはBMPによるCbfa1の発現を抑制するが、このことはBMPの下流にあるSmadの活性をCIZがプロモーターに対するSmadの活性を抑制することに拠ることを明らかにした。更に、培養条件における骨芽細胞の石灰化に対しでもCIZが抑制的な働きを持つことから、骨芽細胞の機能がCIZによる制御を受けることが明らかとなった。このようなCIZを発現する細胞を骨・軟骨の欠損部に充填することにより、再生能をもつかどうかを否か検討し、膝関節の軟骨及び骨髄に作成した欠損部に対してCbfa1およびCIZを発現する骨髄細胞を充填することにより、これらの細胞が幹細胞活性を有しており、欠損組織の修復機能を持つことを明らかにした。本年においては骨芽細胞分化を決定する転写因子Cbfa1のプロモーター領域を解析した。このプロモーター領域のクローニングにより1.8kbのクローンを得て、そのフラッグメントをルシフェラーゼに繋ぎこれを骨芽細胞および軟骨細胞に導入してその活性を検討した。この結果、1.8kbは0.33kbよりも弱い活性を示し、従って1.8kbと0.33kbの間に抑制性のエレメントが存在することが推察された。次に0.33kbより0.16kbの間で検討すると、0.16kbの活性が弱くなり従って0.33kbと0.16kbの間に正の促進活性を示すシグナルがあることが推察された。このコンストラクトを骨芽細胞ならびに軟骨細胞に導入することによってその活性を検討した。軟骨細胞と骨芽細胞ではほぼ同様の活性のパターンを示した。次にこの活性に対するBMPの影響を検討した。1.8kbのフラグメントはBMPに対して正の統制を示し、また0.33kbのフラグメントをBMPに対して正の応答性を初代培養細胞の軟骨細胞で示した。一方0.16kbではその応答性が減少し従ってBMPによるこのフラグメントの水溶活性は0.33kbと0.16kbの間にあるものと推察された。骨髄の細胞としては、これまでに正常な骨芽細胞および遺伝子改変マウスからの骨芽細胞として、TOBのノックアウトマウスからの骨芽細胞ならびに、細胞に蛍光標識を行ったトランスジェニックマウスからの骨芽細胞からの樹立を行い、今後これらの細胞に対する遺伝子導入のための基礎となる材料が本年の研究により整えられた。今後このフラグメントを用い、また骨髄細胞株を樹立してこのフラグメントによる活性のもとに間葉系の幹細胞としての性質を持つ細胞の機能を得るべく検索を行う予定である。本年においては、Runx2のプロモーター領域の活性について骨芽細胞における機能解析を行った。骨・軟骨再生のためには、細胞の接着性が重要であり、基質の上で骨芽細胞が接着に際して必要とする接着班の形成に重要な役割をするCrkの基質であるp130Casに対する結合分子としてクローニングされたCIZ(CASインタラクティングジンクシンガープロテイン)の機能解析を行い、CIZが単独で骨芽細胞の分化決定因子のRunx2(Cbfa1)mRNAの発現を促進すること。またこの活性がRunx2のCbfa1の1.8kbのプロモーターに対する促進活性によっていることを明らかにした。次にCbfa1のプロモーター上に存在するSmadの応答配列について検討し、BMPがSmadを介して骨芽細胞の分化を制御する際にSmadがCbfa

1プロモーターに結合して、その転写活性を抑制することを明らかにした。BMPはCbfa1mRNAの発現を抑制し、このことはCbfa1プロモーターに対するBMPの抑制活性に基づくと考えられた。更にノーザンブロットレベルでのCbfa1mRNAレベルをBMPが抑制する活性に対し、CIZの共発現がこれを更に阻止することを明らかにした。また、プロモーター活性の検討からBMPのSmadを介する転写促進活性に対してCbfa1が更にこれを抑止する活性を持つことを明らかにした。以上の結果からCbfa1プロモーターが骨・軟骨再生の為の細胞の活性に際し、主要な役割をすること、更に新しい細胞接着に関わる分子、CIZがCbfaのプロモーター活性の制御に当たることを明らかにし、今後の再生のための間葉系細胞の開発の上でこれらの細胞接着に関わる機能の分子機構が明らかとなった。
カルシウム感知受容体に着目した口腔白板症の病因・病態解明と悪性化確率推定法の開発

白板症における角化異常(すなわち角化亢進)が、細胞外カルシウム感知受容体(CaSR)における遺伝子変異の蓄積に起因している可能性に着目し、口腔白板症にて切除された28例についてPCR法およびダイレクトシーケンス法を用いて上皮細胞のCaSR遺伝子の遺伝子配列を解析し、変異の有無を正常粘膜21例と比較した。口腔白板症症例にてコドン990等に変異を認めたが、正常粘膜に認める割合との有意差は認めず、特異的な変異も認めなかった。CaSRは上皮細胞の分化を制御していることが明らかとなっており、大腸癌の分化に重要な役割を果たしているとの報告もあることから、今後検討をさらに重ねていく必要があると思われる。口腔白板症は口腔粘膜疾患の中でも発症頻度が比較的高く、その経過中に711%の頻度で悪性化することから、口腔粘膜疾患の中でもとくに留意するべき角化性病変である。また実際の臨床においては、平滑型、溝型、潰瘍型、結節型、斑点型などさまざまな視診型を呈することが知られているが、今日までその病態や癌化の原因などについては十分に解明されておらず、外科的切除以外に有効な治療法が確立されていないのが現状である。細胞外カルシウム感知受容体(calcium-sensing receptor:CaSR)は、1078個のアミノ酸からなり、その配列は7個のエクソン(3234 bp)によりコードされている。この翻訳領域の中には、現在までに判明しているだけで210カ所の変異や遺伝子多型が確認されており、さらにその変異のうちのいくつかは機能獲得型変異や機能喪失型変異であり、実際の細胞機能などに異常を来すことが知られているが、この受容体が皮膚のkeratinocyteや食道の粘膜上皮細胞にも発現していることが確認され、上皮細胞の分化を制御していることが明らかとなっている。本研究では、CaSR遺伝子における変異の蓄積が角化異常症としての口腔白板症の病因・病態に深く関わっている可能性に着目し、昨年度までに口腔白板症症例5例および非白板症症例5例の組織を用いて、これをDispaseを用いて上皮組織と間葉組織に分けた後、DNAを抽出し、CaSR遺伝子のシークエンスを解析した。その結果、CaSRの特定の部位に遺伝子変異を認めるが、白板症症例に必ず認められる変異箇所は認められなかった。今年度はさらに症例を増やしそれぞれ10例ずつについて解析を行ったが、残念ながら特定領域の変異箇所は確認できなかった。今後は口腔癌組織にも範囲を拡大し、癌化に伴う特定領域の変異の有無についても検討を進めていく予定である。本研究では、CaSR遺伝子における変異の蓄積が角化異常症としての口腔白板症の病因・病態に深く関わっている可能性に着目した。そこで、今年度は、口腔白板症症例5例および非白板症症例5例の生検もしくは切除組織を用いて、これをDispaseを用いて上皮組織と間葉組織に分けた後、DNAを抽出し、CaSR遺伝子のシークエンスを解析した。今後は症例数を増やすとともに、正常症例でも組織像が異なる場合に変異箇所があるのか否か、また、口腔癌での変異の有無についても検討する予定である。本研究では、今年度は、口腔白板症症例と非白板症症例を数例集めて、その切除標本や生検標本を用いてCaSR遺伝子の変異の有無を解析する予定であったが、概ね順調に解析を進められており、現時点では本研究は概ね順調に進展していると考えている。

今後は、これまでに得られている口腔白板症症例のCaSRの変異箇所の解析および非白板症(正常粘膜)のCaSRの変異箇所の解析を症例数を増やして行うとともに、口腔白板症の長期安定症例と経過観察中に悪性化がみられた口腔白板症症例の生検もしくは切除組織より、前述と同様の方法でDNAを抽出し、CaSR遺伝子の増幅を行う。また癌抑制遺伝子であるRbおよびp53の遺伝子をそれぞれのエクソンごとに増幅する。これらの遺伝子における変異を解析し、長期安定症例と悪性化症例における遺伝子異常の変化および蓄積状態につき検討するとともに、口腔白板症の悪性化メカニズムを明らかにすることを目指す。また、口腔白板症等の角化異常を伴わず発症した口腔癌におけるCaSR遺伝子および癌抑制遺伝子であるRbとp53における変異を検索する。この結果を、口腔白板症から発生した口腔癌における遺伝子異常と比較することにより、角化異常を伴わない、いわゆるde novo carcinomaの発生メカニズムに関する知見を得ることを試みる。さらに、Field cancerizationが関与していると考えられる異時性多発癌に対して、複数回の手術療法が施行された症例において、すべての生検組織および切除組織の切片からCaSR遺伝子および癌抑制遺伝子のDNAを抽出し、同様の方法でそれぞれの遺伝子を増幅し、それらにおける変異の有無、部位および程度(サイレント変異、ミスセンス変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、機能獲得型変異、機能喪失型変異などのうち、どれにあたるのか)を解析する。これにより、field cancerizationの病態の解明に向けた基礎的データの収集を行う。次年度は研究計画に基づき、細胞培養用試薬、分子細胞生物学的検討試薬類、生化学的検討試薬類、組織学的検討試薬類、実験用動物、等に物品費を使用し、成果発表のために旅費を使用するとともに、人件費、謝金、論文印刷費などを計上している。前年度からの繰越金が発生しているのは、今年度、遺伝子解析において、症例数がより多く集まらなかったためであり、次年度はさらに症例数を増やすとともに、口腔白板症症例、非白板症症例に加えて、口腔白板症長期安定症例、悪性化した口腔白板症症例、白板症が先行していない口腔癌症例、異時性多発癌症例におけるCaSRの解析を行い、さらに癌抑制遺伝子の変異状態についても検討する予定であり、これらの解析のために、本来今年度使用予定であったこれらの繰越金を有効に使用して、これらの検討をすすめ、先行している結果とともに、本研究を順調に進展させていく予定である。
『痛みを診る』低リスク神経診断プローブの開発

高齢化社会の進行に伴って腰痛、膝痛などの運動器疼痛疾患が急増している。『慢性的な痛み』=炎症、は運動能力・意欲を大幅に減退させ、社会的な生産性の低下と、個々人の生活の質の低下原因になる。日米欧における疼痛薬の2014年度の市場規模は約2兆円とそれだけでも巨額ではあるが、慢性的な痛みによる就労困難等まで含めた社会的損失はその何十倍にも上ると推定されるなど、疼痛は医療費問題にとどまらない21世紀における新たな社会的な課題であり、『痛み』の機構解明と、治療法の確立求められており、その解決へ向けた第一歩として、痛みの可視化=炎症反応時の神経の観察法が希求されている。本研究では、ゲルの網目構造を用いて、重金属を含む錯体を、生体内環境から隔離し保護した状態で造影剤として用い、早く、確実に、生体内から安全な形のままで造影剤を排出するという二段構えのアプローチによって、毒性の低い腎排泄性ナノ粒子神経診断プローブプラットフォームの開発とそれを用いた疼痛の評価を目的としている。本年は、実際に、毒性を抑えたナノ粒子の試作品を作り、実際にラットの神経の低侵襲な造影に成功し、論文の準備中である。一方で、そもそもMRI造影による侵襲は、重金属イオンを含む錯体と言う低分子を用いて、それが生体内で悪さを働く事が原因であり、既存のゲルによる隔離で、低減という一定の成果を上げているが、ごく一部のゲルからの錯体の漏出による侵襲性が残っている。それを抑えるべく、ゲルの網目構造を工夫することで、内包低分子の漏出を抑える新しいタイプのゲルの開発を進めている。疼痛を観察するための、低侵襲性の神経造影用のナノ粒子プローブの開発は、順調に進んでおり、論文投稿中である。さらに侵襲性を下げる事を目標としてデザインをしたナノ粒子ゲルについても、開発・評価を進めている。低侵襲性の神経造影プローブの第一報を通した後に、その応用として、実際の疼痛モデルマウスに対して神経造影と、治療の影響、連続投与による体内への蓄積等の危険性などについて評価を進める。一方で、より粒子からの分子の漏出の少ない新しいタイプのナノ粒子プローブについても、開発・評価を進めて、更なる低侵襲性ナノ粒子プローブの開発を目指す。(理由)実験を進めることに集中して、当初の計画より、学会に行く回数が1回減ったことで、旅費の部分で残余が出た。(使用計画)実験用試薬の購入に充てる。
パターン認識受容体に着目したがん放射線治療の有効性向上

本研究では,病原体特有の分子を認識するToll様受容体(TLR)およびRIG-I様受容体(RLR)の2種類のパターン認識受容体に及ぼす放射線の影響をヒト単球系細胞を用いて検討した。その結果,放射線がTLRに影響を与え,その影響は細胞の分化に依存することが明らかとなった。一方,RLRに関しては放射線による顕著な影響は観察されなかった。以上の結果から,がん放射線治療中におけるRLRを標的とした制がん増強の可能性を考え,ヒトがん細胞に及ぼすRLRのアゴニストの作用を検討した。その結果,RLRのアゴニストはヒト肺がん細胞に対して抗腫瘍効果を示し,その効果はX線と協働的に作用することが明らかとなった。パターン認識受容体は病原体に普遍的に存在する分子(病原体関連分子)を認識するための受容体で、病原体に対する生体防御として重要な役割を担っている。研究代表者はこれまでに、自然免疫担当細胞に発現するパターン認識受容体に及ぼす放射線の影響を検討し、放射線がパターン認識受容体に及ぼす影響は免疫細胞の分化段階に依存し、放射線暴露マクロファージではToll様受容体4(パターン認識受容体の一種)の病原体関連分子に対する応答性が低下することを明らかにした。がん治療後の再発予防などの良好な予後を考える上で、免疫力の改善・強化は極めて重要な課題である。そこで本研究では、放射線によるToll様受容体の応答性低下の原因解明とその改善を目指す。さらに免疫細胞のパター認識受容体の中で放射線による影響を比較的受けにくいRetinoic acid-inducible gene (RIG)様受容体に着目し、がん細胞におけるRIG様受容体の応答性およびその応答性に及ぼす放射線の影響を解析する。平成25年度は,以下の2点について検討を行った。まず免疫細胞での放射線によるToll様受容体4の応答性低下の原因を調べるために、MAPキナーゼに着目し検討を行ったところ、放射線照射後のToll様受容体の発現制御にJNKが関与することが明らかとなった。次に、RIG様受容体のがん細胞での応答性をヒト肺がん細胞A549を用いて検討したところ、RIG様受容体のリガンドはA549細胞の細胞増殖を抑制することが明らかとなった。さらにこの抗腫瘍効果におよぼす放射線の影響を検討したところ、放射線はRIG様受容体のリガンドと相加的に作用し、A549細胞の細胞増殖を抑制した。前年度までに,免疫細胞(ヒト単球系細胞株THP1由来マクロファージ)における細胞質ウイルスセンサーRetinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)様受容体の発現は放射線による影響を受けないこと,またRIG-I様受容体のリガンドであるpoly(I:C)/LyoVecがヒト肺がん細胞A549細胞の細胞増殖を抑制し,この増殖抑制効果は放射線との併用により増強されることが明らかとなった。これらの結果を踏まえて,平成26年度は, RIG-I様受容体のリガンドpoly(I:C)/LyoVecに対する放射線曝露マクロファージの応答性の評価と,A549細胞に対するpoly(I:C)/LyoVecの細胞増殖抑制機構について検討した。まず,放射線曝露マクロファージのpoly(I:C)/LyoVecに対する応答性を抗ウイルス性サイトカインであるインターフェロンβのmRNA発現により評価した。その結果,放射線曝露マクロファージのpoly(I:C)/LyoVec誘導性インターフェロンβの発現は非照射マクロファージと同程度であったことから,マクロファージのRIG-I様受容体は放射線曝露後も機能することが示唆された。次に,A549細胞に対するpoly(I:C)/LyoVecの細胞死誘導作用を蛍光標識Annexin Vを用いた細胞死解析により評価した。その結果,poly(I:C)/LyoVec刺激によりAnnexin V陽性の細胞死集団が増加した。さらに,X線とpoly(I:C)/LyoVecを併用した場合,poly(I:C)/LyoVec単独またはX線単独と比べて細胞死集団が有意に高かったことから,poly(I:C)/LyoVecによる細胞増殖抑制機構は細胞死誘導に起因することが示された。以上の結果より,RIG-I様受容体ががん放射線治療の抗腫瘍効果および抗腫瘍免疫増強の標的となり得る可能性が示唆された。放射線生物学平成25年度は、免疫細胞におけるToll様受容体4の応答性低下の原因としてJNKの関与を明らかにした。さらに、放射線がRIG様受容体のリガンドと相加的に抗腫瘍効果を示すことも明らかにするなど、研究は順調に進展している。平成26年度は、平成25年度の研究成果よりToll様受容体4の応答性低下の原因因子として明らかになったJNKの制御機構について解析を行い、その機構を調節する生理活性物質を用いて応答性低下の改善を目指す。

さらに、RIG様受容体のリガンドと放射線の併用による相加的な抗腫瘍効果について細胞死解析などの詳細な解析を行う予定である。平成25年度の研究が順調に進展し、また一部研究内容の順序を変更したため、平成25年度の支出が予定より少なくなった。この使用残については、平成26年度の研究に必要な物品費として使用する。平成26年度の研究費は、当初の計画通り、研究用試薬ならびに研究の遂行に必要な物品費、論文作成・英文校正用の費用、国内外学会発表用の旅費として使用する予定である。
国による労働法規制と労使自治との関係の研究

本研究は、労働法規範において、法律の規制領域と労使交渉による決定可能領域の分配問題について、近年のフランス労働法改革を素材に検討するものである。研究実施計画としては、フランス労働法改革に関する文献の読み込み・分析をおこなったうえで、現地調査を行い、理論面・実態面の双方から労働法改革の評価をすることにより、上記課題についてのフランスの動向と現状を明らかにする、という手順により研究を行う。本年度は、これまで法律の規制領域が広く、労使交渉による決定可能領域についても、法律が厳格に定めていたフランスにおいて、法律による規制を最低限にとどめ、労使交渉の領域を拡張することを目的として行われた、2016年・2017年労働法改革に関する基礎資料・文献の収集と分析を行った。本年度の研究において明らかになったことは次のとおりである。2016年の労働法改革においては、フランス労働法典全体を改正し、最低限の公序規定、労働法規制の中心となる団体交渉領域、補充的法律規定、の三層構造に組み替えることが提案されていた。しかしながらマクロン大統領就任以降の2017年労働法改革では、このような労働法典の改革を行う方針が廃止され、この三層構造への組み換えは、一部の領域にとどまることになった。その反面、2017年労働法改革の目的は、2016年段階で志向された法律の規制領域と労使交渉による決定可能領域の分配問題という課題から離れて、経済競争という文脈における労働法改正という色彩が強くなったことが明らかになった。フランスにおいて行われた2016年、2017年の労働法改革に関する資料の読み込みと分析を予定通り行うことができ、学会において研究成果を公表することもできたため。本年度の研究により、2016年、2017年の労働法改革による法制度の分析を終えることができたが、この労働法改革の影響が実務において出始めているものと思われる。したがって、その影響に関する研究論文の読み込みと分析を行うこと、また可能であれば現地において実態調査をすることにより、労働法改革の現況を分析する。購入を予定していた文献の調達に時間がかかり、年度内執行が困難となったため。当該金額は、次年度の文献費に充てる予定である。
成体神経幹細胞の運命決命を司る海馬回路網からの入力機構を解明する分子生理学研究

「人間の脳の細胞数は、子供のころにピークに達した後に、年をとるとともに衰える一方である」と考えられてきた。ところが、近年、記憶にかかわる海馬においては、どんなに年をとっても新しくニューロンが生み出されていることが発見され、この現象が大いに注目されている。申請者らは、これまでに、ネスチン-GFPトランスジェニックマウスを使用することで、成体海馬には分化段階の異なる2種類の神経幹細胞(タイプ1とタイプ2)が存在していることを示し、急性脳スライス内でこれらの細胞を同定し、蛍光顕微鏡下で狙いを定めて膜電流記録用の微小ガラスピペットを接着させる技術を開発してきた。本研究のポイントは、成体脳において、海馬回路網が、新生ニューロンの分化過程をどのように制御しているかについて、分子生理学的に明らかにする点にある。本研究により、タイプ2神経幹細胞に、GABA線維の入力があることが判明した。そして、特に、学習記憶時などに海馬に観察されるシータ波による電気刺激によって、タイプ2神経幹細胞にGABA性膜電流応答が誘起されることが判明した。また、抗体電子顕微鏡観察により、GABA線維がタイプ2神経幹細胞に到達していることが示唆された。阻害薬を用いた薬理解析により、この神経刺激を仲介している分子がGABA_A受容体であることが示された。GABA刺激の後、タイプ2神経幹細胞にカルシウム応答が誘起されることを顕微鏡画像イメージング解析により確認した。この刺激によりニューロンへの終末分化が促進されることが推定されたため、GABA系に作用する薬剤(作動薬と阻害薬)をマウスに投与した。この結果、GABA刺激により、タイプ2神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されることが確かめられた。本研究で得られた結果から、学習行動により海馬でシータ波が発生することにより、新生ニューロン数が増加することが推定された。
運転責任の移譲を考慮した車両の自動運転システムアーキテクチャの構築

自動運転システムを搭載した車両でのドライバーと自動運転システム間の運転権限の移譲をどのような条件で行うことで安全が確保されるのかを明確にするため,システムモデルの記述言語であるSysML(Systems Modeling Language)を用い,自動運転システムとドライバーの関係性を外部システムとの関係とともに明らかにした.事故発生に基づくユースケースを設定し,アクティビティ図と状態機械図を用いた振る舞いの明確化を行った.システムモデルに基づき,仮想ドライバーモデルを用いたシミュレーションを実施し,ドライバーによる不適切な操縦による影響を分析し,その対処方法をシミュレーションにより検討した.自動運転システムを搭載した車両の普及が検討されているが,当該研究ではドライバーと制御システムの責任範囲を明確に定義した上で,システム論的アプローチにより,ドライバーによるオーバーライドの許容範囲を明確にする.その上で,ドライバーによる自動車に関する可観測性と可制御性を関するするための仮想ドライバーモデルの構築を目指す.また,車両を安定に走行させることにドライバーが操縦できているかどうかを判断するための評価システムを構築する.全体の制御システムアーキテクチャを構築するため,システムモデルの記述言語であるSysML(Systems Modeling Language)を用い,自動運転システムとドライバーの関係性を外部システムとの関係とともに明らかにした.また,自動運転システムがドライバーの操縦をどのように補完するかについてシミュレーションを行うため,車両運動安定化のための制御システム設計を施した.これにより,ドライバーの操縦をアシストする度合いを評価するシミュレーションが実施できた.仮想ドライバーモデルに関するシミュレーションでは,物理シミュレーションソフトウェアを用いてドライバーによる不適切な操縦があったときに,どのようにそれを検知するかという点についてシミュレーションにより検討した.ドライビングシミュレータ上での検証に関しては,平成27年度に実施することを計画している.仮想ドライバーモデルのシミュレータへの実装を行い,ドライバーによる操縦の車両運動への影響を推定する方法について検討する計画である.また,ドライビングシミュレータ上でドライバーの視線計測を行い,自動運転システムがどのようにドライバーの操縦を補完できるのかを検証する.当該研究では,自動運転システムを搭載した車両でのドライバーと自動運転システム間の運転権限の移譲をどのような条件で行うことで安全が確保されるのかを明確にした.特に,システム論的アプローチを取り入れ,ドライバーによるオーバーライドの許容範囲を変更することによる影響を検討した.全体の制御システムアーキテクチャを構築するため,システムモデルの記述言語であるSysML(Systems Modeling Language)を用い,自動運転システムとドライバーの関係性を外部システムとの関係とともに明らかにした.具体的には,事故発生に基づくユースケースを設定し,アクティビティ図と状態機械図を用いた振る舞いの明確化を行った.また,ドライバー状態を評価する方法を構築するため,シミュレーションにより車両を安定に走行させることに関するドライバーの操縦の寄与度を算出した.自動運転システムがドライバーの操縦をどのように補完するかについてシミュレーションを行うため,車両運動安定化のための制御システム設計を施した.これにより,ドライバーの操縦をアシストする度合いを評価するシミュレーションが実施できた.仮想ドライバーモデルに関するシミュレーションでは,物理シミュレーションソフトウェアを用いてドライバーによる不適切な操縦があったときに,どのようにそれを検知するかという点についてシミュレーションにより検討した.また,ドライビングシミュレータ上での検証を行うため,仮想ドライバーモデルをシミュレータへ実装し,ドライバーによる操縦の車両運動への影響を模擬できるようにした.自動運転システムを搭載した車両でのドライバーと自動運転システム間の運転権限の移譲をどのような条件で行うことで安全が確保されるのかを明確にするため,システムモデルの記述言語であるSysML(Systems Modeling Language)を用い,自動運転システムとドライバーの関係性を外部システムとの関係とともに明らかにした.事故発生に基づくユースケースを設定し,アクティビティ図と状態機械図を用いた振る舞いの明確化を行った.システムモデルに基づき,仮想ドライバーモデルを用いたシミュレーションを実施し,ドライバーによる不適切な操縦による影響を分析し,その対処方法をシミュレーションにより検討した.初年度としては,自動運転システムを構築するためのシステムアーキテクチャを明確にすることに重点を置いており,SysMLを用いた記述が計画通りに進んでいる.また,シミュレーションを用いて,自動運転システムがドライバーの操縦をどのように補完するかについて明らかにすることができた.また,この環境で車両運動安定化のための制御システム設計を施すことができ,ドライバーの操縦をアシストする度合いを評価するシミュレーションが実施できた.仮想ドライバーモデルに関するシミュレーションでは,物理シミュレーションソフトウェアを用いてドライバーによる不適切な操縦があったときに,どのようにそれを検知するかという点についてシミュレーションにより検討することができた.工学システムモデルの記述とシミュレーションモデルとの関係性を明確にしながら,今後は,ドライビングシミュレータ上での検証へ移行していく.仮想ドライバーモデルをシミュレータへ実装するため,いくつかのユースケースを用意する.そして,ドライバーによる操縦の車両運動への影響を推定する方法について検討する.また,ドライビングシミュレータ上でドライバーの視線計測などを行い,自動運転システムがどのようにドライバーの操縦を補完できているかを検証できるプラットフォームとなるシステム構築を行う.人件費・謝金で研究補助を予定していた学生の体調が優れず,研究補助を依頼できなかったため,次年度使用額が生じた.ドライビングシミュレータでのシミュレーションを実施するに際して,交通環境を構築するのに必要なソフトウェアを購入する費用として使用したい.