hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
食品市場価格を考慮した健康的な食品構成の検討：最適化法を用いた解析手法の確立

最適化法を用いて、現在の日本人の食事摂取状況を大幅に逸脱することなく、変容かつ実現可能な範囲で日本人の健康的な食品構成と食事価格を検討した。観察時と最適化後を比較したところ、男女ともに年齢の若い(2049歳)群に共通して、穀類(全粒)、野菜、大豆製品、乳製品、塩味調味料の量に大きな違いが見られた。一方、50-69歳群においては、穀類(全粒)、野菜、乳製品(低脂肪)そして塩味調味料以外の食品群については、観察時の摂取量は最適化後の量にかなり近い傾向が見られた。そして、健康的な食品構成を実現させるためには、全ての性・年齢区分において現在の食事価格より7-18%増やす必要があることが示唆された。今後は、最適化法を用いた解析手法を確立し、現在の日本人の食事摂取状況を大幅に逸脱することなく、変容かつ実現可能な範囲で、食品市場価格を考慮した日本人の健康的な食品構成(もっとも安いコストで、もっとも栄養価の高い食品の組み合わせ)を見出すことを目的とする。本研究を遂行するうえで、食事最適化法の豊富な研究経験と知識を有する海外研究者に助言を依頼し、共同研究として進める。栄養疫学本研究2年目の目的である食事最適化法を用いた解析手法の確立のために、当該研究の豊富な経験と知識を有するNicole Darmon教授(仏国立保健医学研究機構、マルセイユ)を平成27年11月中旬に訪問する予定であった。しかし、渡航前日にパリ同時多発テロが発生したため、急遽、渡仏を見合わせた。その後、研究会議の延期を調整していたが、互いのスケジュールが合わず、年度内の開催が不可能となったため、旅費等に大幅な使用額の差が生じた。延期されていた研究会議が、平成28年度5月末6月中旬に実施される目処がたったため、昨年度の残額を旅費として使用する予定である。
高CO2環境によるイネの生育抑制の分子基盤の解明と抑制解除技術の開発

高CO2環境は、器官間を移動する長距離シグナルを介して伝えられることがわかっている。高CO2環境を伝達するシグナルの実体とシグナル伝達系を明らかにするため、シグナルの送り手である完全展開葉(P6葉;P0 =葉原基分化開始)とシグナルの受け手である発達中の葉(P4葉)のトランスクリプトーム解析を行った。その結果、シグナルとして機能すると予想される低分子量タンパク質とmiRNAを見いだすことができた。一方、糖の添加実験等の結果から、糖は高CO2環境で過剰に合成された炭素栄養として高CO2応答に必要であるが、高CO2環境を伝達するシグナルとしては機能しない可能性が示された。1.インド型イネ・タカナリの窒素応答・高CO2応答の解析日本型イネ日本晴と異なり、インド型イネ・タカナリでは、生育後期においても葉身窒素含量が低下しないことが知られている。また、水田を用いたFACE実験で、高CO2環境でも葉身窒素含量が低下しないと報告されている。(1)グロースチャンバー内でポットを用いて土耕栽培したところ、日本晴と比べ、タカナリは生育初期に低窒素条件で生育が旺盛だが、生育が進むと日本晴より早く窒素欠乏に陥ることがわかった。これは、タカナリは窒素吸収能が高いが窒素利用効率は必ずしも高くないことを示している。(2)タカナリを高CO2環境で栽培すると、日本晴と同様の高CO2応答を示した。すなわち、高CO2処理開始時点での発達段階がP4の葉(P4葉)の葉身長が減少し、P3葉の葉身幅が減少することがわかった。これは、高CO2環境に対する感受性と高CO2の作用メカニズムが日本晴と同じであることを示している。2.高CO2環境を伝達するシグナル物質の同定とシグナル伝達経路の解明(1)添加実験により、各種の糖に加え、ある種の植物ホルモンの添加で、葉身サイズが小さくなることがわかった。(2)トランスクリプトーム解析に向け、P4葉の採取条件を検討した。採取は氷上で行ったが、P4葉を包んでいる下位葉を除去するのが困難なため、P4葉1枚の採取に10-20分を要した。採取したP4葉10枚を1セットとしてRNAを抽出したが、純度の高いRNAは得られなかった。高CO2処理に使用するグロースチャンバーの故障のため、実験の中断を余儀なくされた。当初計画より研究はやや遅れ気味であるが、変更後の計画通りに進捗している。今年度は、高CO2環境を伝達するシグナルの同定とシグナル伝達経路の解明に向け、解析を進めた。1.シグナル物質の送り手である最上位最大展開葉のトランスクリプトーム解析短時間(7時間、14時間)高CO2処理を施したイネの最上位最大展開葉(P6葉)のマイクロアレイ解析を行った。高CO2処理で様々な代謝関連遺伝子が発現変動を示すことが確認された。また、予想していたトレハロース6-リン酸合成関連遺伝子に加え、ホルモン合成関連遺伝子やホルモン応答性遺伝子の発現が大きく変動することがわかった。さらに、葉の発達に関与することが知られている数種類のmiRNAの発現が高CO2処理で促進されることが明らかにされた。2.シグナルの受け手である発達中の葉(P4葉)の解析トランスクリプトーム解析に向け、P4葉の採取条件・RNA抽出条件を検討した。イネ植物体(葉齢7)より地上部基部を採取し、75%エタノール/25%酢酸で固定した。固定した組織を4°Cに保ちながら周りの組織を剥がし、P4葉を単離した。本法では、固定したサンプルを減圧条件下で固定液に浸潤させておくことにより、1時間で10枚程度のP4葉の採取が可能となった。また、P4葉を包んでいる組織の削除は時間の要する作業であるが、固定したサンプルを4°Cで保存し、4°Cで削除作業を行うことで、組織内RNAの損傷を最小限に抑えるようにした。このように単離したP4葉1枚から、定法により、純度の高いRNAを得ることができた。また、P4葉より、miRNA解析用の低分子量RNAを含む全RNA画分を精製することができた。初年度(27年度)に高CO2処理に使用するグロースチャンバーが故障し、修理・調整に4ヶ月近く要した。変更後の計画通りに研究は進んでいるが、全般的に、当初計画より研究が若干遅れ気味である。今年度は、高CO2環境シグナルの作用点である発達中の葉(P4葉;完全展開葉=P6)のトランスクリプトーム解析を行った。明期開始前に高CO2処理を開始し、明期7時間、明期13.5時間(明期終了30分前)にP4葉を採取し、解析に供した。1.シグナルの送り手であるP6葉では、13.5時間の高CO2処理で、トレハロース6-リン酸(T6P)の分解に関与する酵素遺伝子の発現が促進される。P4葉では逆に、これらの遺伝子の発現が抑制されること、細胞壁型インベルターゼの発現が促進されることがわかった。これは、P6葉ではデンプン合成を抑え、光合成産物の転流が促されること、一方P4葉では、転流で供給されるショ糖の取り込みを増やし、デンプン合成が促進される可能性を示している。2.高CO2環境下、P4葉で発現が促進されるmiRNAを複数同定した。

そのうち6種類は細胞の伸長や分化の制御に関与するmiRNAだった。これらのmiRNAが長距離シグナルとして機能するのか、あるいは、単にP4葉内でのシグナル伝達に関与するのか検討中である。3.P6葉への糖の添加実験、P6葉とP4葉のトランスクリプトーム解析、および、糖代謝に関与する植物ホルモンの添加実験から、高CO2環境下、P6葉で過剰に合成された糖は転流によりP4葉に到達すること、しかし、P4葉に到達した糖が高CO2環境を伝達するシグナルとして働くのではなく、過剰な炭素栄養として作用し、葉身サイズの変化を引き起こすことが明らかにされた。4.高CO2環境下、P6葉で発現が大きく促進されるが、P4での発現はほとんど変わらない低分子量タンパク質遺伝子を見いだした。本タンパク質の機能発現に関与することが知られている物質の添加実験により、本タンパク質が高CO2環境を伝達するシグナルとして機能する可能性が明らかにされた。高CO2環境は、器官間を移動する長距離シグナルを介して伝えられることがわかっている。高CO2環境を伝達するシグナルの実体とシグナル伝達系を明らかにするため、シグナルの送り手である完全展開葉(P6葉;P0 =葉原基分化開始)とシグナルの受け手である発達中の葉(P4葉)のトランスクリプトーム解析を行った。その結果、シグナルとして機能すると予想される低分子量タンパク質とmiRNAを見いだすことができた。一方、糖の添加実験等の結果から、糖は高CO2環境で過剰に合成された炭素栄養として高CO2応答に必要であるが、高CO2環境を伝達するシグナルとしては機能しない可能性が示された。高CO2環境を伝達するシグナル物質の同定とシグナル伝達経路の解明に向け、シグナルの送り手である最上位最大展開葉(P6葉)とシグナルの受け手である発達中のP4葉のトランスクリプトーム解析を行い、高CO2処理で発現変動を受ける遺伝子群を明らかにする。28年度は、P4葉の採取方法を検討し、純度の高いRNAの取得を目指す。下位葉に包まれ、かつ、サイズの小さいP4葉の採取は懸案事項であったが、化学固定を採用し、採取方法を工夫することで、単離したP4葉より純度の高いRNAも得ることができた。今後は、シグナルの送り手であるP6葉と、シグナルの受け手であるP4葉のトランスクリプトーム解析を並行して行うことにより、高CO2環境を伝達するシグナル物質とシグナル伝達経路を検討する。29年度が最終年度であるため、記入しない。植物生理学植物生化学29年度が最終年度であるため、記入しない。
ＸＲＣＣ４のＭ期におけるリン酸化を介した染色体分配を正確に行う仕組み

DSB(DNA二重鎖切断)は最も重篤なDNA損傷であり細胞死やゲノム不安定化、そして癌化を引き起こす。G1-S-G2期ではゲノムの安定性を保つために細胞はDNA損傷に応答してチェックポイントやDSB修復経路が働く。M期ではDSB修復抑制が起こることが知られていたがその生物学的意義はよくわかっていなかった。本研究により他の細胞周期ではゲノム安定化に寄与するDSB修復がM期で働くとむしろ不正な染色体分配を招き有害であること、さらにDSB修復因子XRCC4のM期でのリン酸化はDSB修復能を低下させ、不正な染色体分配を防ぐ機能があることを明らかにした。M期(細胞分裂期)は複製された遺伝情報を正確に分配する過程である。正確な染色体分配に失敗すると細胞死や染色体の異数化を招く。DSB(DNA二重鎖切断)は最も重篤なDNA損傷であるが、M期におけるDSB修復機構についてほとんど知見がない。申請者は非相同末端結合(NHEJ)因子XRCC4がM期で細胞周期特異的にリン酸化されることを見いだし、この時期のDSB修復に影響を与えていることが考えられた。このリン酸化の役割を明らかにすることにより染色体分配を保証する新規の機構を解明する。M期におけるDSB修復について以下の項目が明らかとなった。1)M期に同期した細胞をエトポシド処理するとゲノム不安定化の指標の一つであるanaphase bridgeが有意に増加した。2)M期細胞のエトポシド処理において染色体異常が有意に増加した。3)コメットアッセイによりM期の細胞で修復は効率が低いが起こることがわかった。4)NHEJ因子、HR(相同組換え)因子のノックダウンではbridgeの抑制、HR、alternative-NHEJ両方に関わる因子のノックダウン細胞では増加がみられた。したがってM期では修復は抑制されているがある程度起こり、この修復がanaphase bridge形成の原因となり、ゲノムの不安定化を招くことが明らかとなった。さらにNHEJ、HRを抑制、A-NHEJを増加させることによって異常な染色体分配を防ぐ仕組みがあることが考えられた。非リン酸化型XRCC4株を作製し、表現型解析を行ったところ、anaphase bridgeの形成が有意に増加した。コメットアッセイにより、非リン酸化型XRCC4発現細胞では修復が野生型より速いことがわかった。従ってXRCC4をM期においてリン酸化し、NHEJ抑制により染色体異常を防ぐ機構があることがわかった。申請者は非相同末端結合(NHEJ)因子XRCC4がM期で細胞周期特異的にリン酸化されることを見いだし、このリン酸化がM期のDSB修復に影響を与えていることを考えた。XRCC4リン酸化のM期における役割を明らかにすることにより正確な染色体分配を保証する新規の機構を解明する。5)XRCC4がM期特異的にリン酸化され、それがCdk1、Plk1に依存することがわかった。6)コメットアッセイにより、非リン酸化型XRCC4発現細胞では修復が野生型より速いことがわかった。NHEJ、HRを抑制、A-NHEJを増加させることによって異常な染色体分配を防ぐ仕組みがあることが考えられた。さらにXRCC4をM期においてリン酸化することによりNHEJ抑制し、ゲノム不安定化を防ぐ新規の機構があることがわかった。申請者は非相同末端結合因子XRCC4がM期でリン酸化されることを見いだしたことから非相同末端結合因子のリン酸化を介した新規の染色体を正確に分配する仕組みがあることを考えた。XRCC4のM期におけるリン酸化の機能を明らかにすることにより新規ゲノム安定性維持機構を解明することを目的として研究を始めた。その結果研究期間の間以下の項目を明らかにした。1)M期でDSB(DNA二重鎖切断)導入は不正な染色体分配を招き、大きな染色体不安定化を引き起こす。2)M期で非相同末端結合因子XRCC4をノックダウンするとDSB導入による不正な染色体分配か減少する。3)XRCC4はM期においてCDK1およびPLK1の活性に依存してリン酸化される。4)非リン酸化型XRCC4を発現する細胞ではM期でのDSB導入による不正な染色体分配が増加した。5)非リン酸化型XRCC4を発現する細胞では野生型よりもDSB修復が速く進む。

これらの結果から他の細胞周期ではゲノム安定化に寄与する非相同末端結合はM期で働くとむしろ不正な染色体分配を招いてしまうこと、さらにXRCC4のM期でのリン酸化はDSB修復能を低下させ、不正な染色体分配を防ぐ機能があることを明らかにした。今までM期ではDSB修復抑制が起こることが知られていたがその生物学的意義はよくわかっていなかった。本研究により従来の凝縮したクロマチンがDSBを妨げるという消極的な理由ではなくむしろDSB修復をM期において積極的に抑制することに意義があり、これによって正確な染色体分配を保証する機構があることがわかった。この結果は2014年にPLoSGeneticsに掲載された。最終年度ではゲノム編集技術を用いて非リン酸化型XRCC4株および疑似リン酸化型XRCC4株を作製し表現解析を行うともにリン酸化の分子機能を明らかにするための生化学的解析のセットアップを行った。DSB(DNA二重鎖切断)は最も重篤なDNA損傷であり細胞死やゲノム不安定化、そして癌化を引き起こす。G1-S-G2期ではゲノムの安定性を保つために細胞はDNA損傷に応答してチェックポイントやDSB修復経路が働く。M期ではDSB修復抑制が起こることが知られていたがその生物学的意義はよくわかっていなかった。本研究により他の細胞周期ではゲノム安定化に寄与するDSB修復がM期で働くとむしろ不正な染色体分配を招き有害であること、さらにDSB修復因子XRCC4のM期でのリン酸化はDSB修復能を低下させ、不正な染色体分配を防ぐ機能があることを明らかにした。平成25年度実施計画の1、Anaphase bridge形成に関与するDNA修復経路の解明、2、XRCC4のCDKによるリン酸化の役割については計画以上に進み、M期においてDSB修復はゲノム不安定化の原因となり、これを抑制する機構があることがわかった。さらにXRCC4のリン酸化がM期のDSB修復を抑制し、正確な染色体分配に寄与していることを明らかにし、新規のゲノム不安定化抑制機構として論文を作成、平成26年度前半にPLOS Geneticsに受理された。さらにこの内容と近年のM期におけるDSB修復の知見をまとめたレビューを作成し、Cancer Scienceに受理された。平成25年度実施計画が予想以上に進み、これのみで論文を作成するために十分な学術的重要性を示すことができ、論文作成、受理に必要な実験に集中したため、平成26年度実施計画については計画通りには進んでいないがXRCC4欠損株において中心体異常を示すデータを得ることができ、XRCC4が直接的または間接的に分裂装置に関与して染色体異常を防ぐ機構がある基礎的データを得ている。また論文作成の過程でPlk1によるXRCC4のリン酸化の重要性が明らかとなったため当初計画になかったPlk1によるリン酸化の機能についての実験を中心に実験を行っている。放射線・化学物質影響科学Anaphase bridge形成に関与するDNA修復経路の解明、XRCC4のCDKによるリン酸化の役割についての学術的重要性が明らかとなり、論文を作成、この内容はPLOS Geneticsに受理された。
根拠に基づく筋肉内注射技術の確立－硬結の実態解明とそのケアを中心に－

辞典における「硬結」の定義は曖昧で,皮膚科学書,病理学書にもほとんど記載はなかった.硬結に関する研究報告は,2005年以降増加傾向にあった.また,質問紙および聞き取り調査の結果から,多くの看護師が硬結を経験し,処置上の不都合を自覚,患者の困っていた様子を感じていたことがわかった.硬結の性状は,薬剤による特徴があった.看護師は,様々なケアを行っていたが,対峙する内容や,わからない,何もしていないとの回答もあった.行っているケアの効果は感じられていなかった.看護師は硬結の発生に対し,同情や自責の念,専門職としての責務を自覚しつつも,有効性を実感できるケアを提供できていないことが明らかとなった.本研究目的は,筋肉内注射におおいて,頻回に注射された部位が硬くなる,いわゆる臨床で「硬結」と呼ばれている症状の実態を明らかにすること,そよびそれに対するケアや予防法について実証的検証を行い,より確かな筋肉内注射技術の確立を目指すことである.文献検討により,辞典では「硬結」の定義は曖昧で,皮膚科学書のほとんど,また手に入った病理学書のすべてにも詳細な記載はなく,「生理的に柔らかい組織が病的に硬くなる限局性の硬化で,触診で確認できるもの」という現象の記載にとどまっていた.研究としては,2005年以降に報告数が増え,薬剤の使用開始直後から数年経過後など発生時期は様々であること,発生部位への注射回数等証左が不明なものが多いが,大きいものでは10cm大にもなり疼痛,潰瘍の形成など重症化しているものもあることが明らかとなった.また,東北地方の精神科勤務看護師への質問紙調査では,71%が硬結の経験があり,そのうち75%が「薬液を注入できない」「針を刺入しにくい」等の不都合を自覚し,61%の患者が「痛み」「違和感」等で困っていたことがわかった.さらに,物理的な困難だけでなく,「不安」「恐怖」「よく分からない」「困る」などの心理的困難が伴っていることも明らかとなった.また,継続的に筋肉内注射による治療を受けている患者の注射部位の縦断的調査を続けており,硬結部位を客観的に特定する取り組みにより,患者の主観としては調査以前よりもひどい硬結にならなくなったとの声が聞かれている.辞典における「硬結」の定義は曖昧で,皮膚科学書,病理学書にもほとんど記載はなかった.硬結に関する研究報告は,2005年以降増加傾向にあった.また,質問紙および聞き取り調査の結果から,多くの看護師が硬結を経験し,処置上の不都合を自覚,患者の困っていた様子を感じていたことがわかった.硬結の性状は,薬剤による特徴があった.看護師は,様々なケアを行っていたが,対峙する内容や,わからない,何もしていないとの回答もあった.行っているケアの効果は感じられていなかった.看護師は硬結の発生に対し,同情や自責の念,専門職としての責務を自覚しつつも,有効性を実感できるケアを提供できていないことが明らかとなった.硬結の実態調査として,ある病院の協力を得て定期的に外来で筋肉内注射を受けている患者のうち注射部位に正常皮下とは異なる所見があると看護師が自覚した患者を対象とし,注射部位の縦断的な観察を行っている.患者の定期外来受診日にあわせ研究者が調査に行き,注射前に前回注射部位の肉眼観察と患者の主観を調査,そして,看護師による筋肉内注射場面の観察,注射後の肉眼観察と患者の主観を調査した.本調査は,同一の患者の注射部位の縦断的な観察であり,他に例がなく,硬結の経過を示す貴重な資料となると考える.ただし,経過を客観的に評価する方法について,現在よりも適切な方法がないか今後も検討を重ねる必要がある.また,臨床で頻用される書籍,治療薬マニュアルに掲載されている薬剤のうち筋肉内注射が適用である薬剤をすべて抽出した.これらのうち,硬結が問題となる特徴的な薬剤があるのかや,それらの薬剤を使用したときに看護師が経験する硬結と考えられる状態の詳細を把握する調査について準備を進めている.筋肉内注射用薬剤がどの位あるのか,その中で硬結を形成しやすい薬剤とその特徴が明らかになれば,硬結に注意し実施する臨床看護師の負担の軽減や実践しやすさにつながると考える.さらに,特定された薬剤を用い,看護師が経験している硬結の所見をもとに基礎実験行うことで,最終的な硬結の実態解明と看護ケアの確立につなげることができると考える.精神科領域で使用される筋肉内注射製剤に起因する硬結に関し,看護師の経験状況とその内容,および硬結に対し感じていること,考えていることを明らかにすることを目的に,質問紙調査および聞き取り調査を行った.その結果,次のことが明らかになった.多くの看護師が硬結を経験しており,処置上の不都合を自覚,また患者の困っていた様子を感じていた.硬結の性状は,薬剤の種類による特徴があり,とくに油性の持効性注射剤に起因する硬結が大きく重症であった.看護師は,硬結に対し様々なケアを行っていたが,対峙する内容や,わからない,何もしていないとの回答もあった.自身が行っているケアによる硬結の改善の兆候は感じられていなかった.看護師は硬結が発生した患者に対し,同情や自責の念,専門職としての責務を自覚しつつも,有効性を実感できるケアを提供できておらず,硬結予防や硬結ケアに対し確かな方法を求めていたことが明らかになった.

また,ラットやマウスに筋肉内注射,および比較対象としての皮下注射を行い,組織傷害の程度を観察した.その結果,皮下注射では皮下の浮腫と推測される注射部位の腫脹と同部位の発赤が観察され,筋肉内注射においては視診では判断が困難なものの,触診により筋緊張のような筋の硬度が増大が確認されるなど,異なる反応が得られた.しかし,今回の実験では,臨床で確認されるような明らかな硬結は得られなかったため,今後検討を重ね,客観的指標を用いて硬結の病態モデルを作成,硬結のケアを確立していきたいと考える.基礎看護学研究計画として,平成25年度までに研究1「硬結に関する看護師に対する実態調査,患者の注射部位の縦断的実態調査」,研究2「文献検討」,研究3「調査結果の分析・評価」,研究4「硬結の実態解明と病態動物モデルの開発」,研究5「病態動物モデルを使用しての実証的検証」を予定していたが,研究4および研究5の予備実験まで実施できているため.現在までの研究の進捗状況は,概ね予定通りである.硬結の実態調査は,年度が変わり病院の主協力者が変更となったが,研究目的・趣旨を改めて説明した結果,引き続き調査を実施することについて了承を得られている.硬結を形成しやすい薬剤や,看護師が経験している硬結の所見についての調査についても,調査用紙を作成次第調査できる状態である.また,これまでの研究遂行過程において,ある程度臨床の状況を把握できているため,看護師を対象とした調査を行いつつ,基礎的な実験についても同時進行で行うことが可能である.研究1「硬結に関する看護師に対する実態調査,患者の注射部位の縦断的実態調査」について,引き続き,対象者を縦断的に調査していく.また,研究4「硬結の実態解明と病態動物モデルの開発」,研究5「病態動物モデルを使用しての実証的検証」については予備実験結果を元に,平成26年度本実験を行っていく予定である.硬結の実態調査については,今後も継続的に経過を追っていく予定である.それにより,硬結への影響要因について示唆が得られたり,看護ケアのヒントにつながる可能性があると考える.本調査に,旅費,協力施設への謝礼,調査に必要な消耗品が必要である.看護師を対象とした調査は今年度早々に実施し,年度内の分析,まとめを目指す.本調査に郵送費,調査用紙等の消耗品が必要である.基礎的な実験は,看護師への調査と同時進行で進めるとともに,また看護師への調査結果がまとまり次第,それらをもとにした実験プロトコールで行っていく.本実験に,実験動物,飼料,筋肉内注射用薬剤,組織標本作製料,消耗品が必要である.研究4,5について,予備実験まで行ったが本実験まで進まなかったため平成26年度の本実験の費用に追加して使用する.硬結の実態調査に,旅費6,000円/人×2人×10回=120,000円,謝礼3,000円×10回=30,000円,消耗品10,000円の計160,000円を予定する.看護師を対象とした調査に,郵送費80円×200枚=16,000円,消耗品10,000円の計26,000円を予定する.基礎実験に,実験動物144,000円,飼料50,000円,筋肉内注射用薬剤100,000円,組織標本作製100,000円,消耗品20,000円,の計414,000円を予定する.
超音波エネルギーを併用したヒト固形癌に対する血管新生抑制療法の確立

血管新生は癌の増殖の本質であることが近年明らかになった。超音波の抗腫瘍作用については報告があるが、超音波の血管新生(angiogenesis)に対する直接的な影響に関しては明らかではなく、我々が初めてその作用について検証した。まず、超音波の管腔形成に与える影響と薬剤作用増強効果についてin vitroで追求し、さらにin vivoで同効果についての検討を行った。ヒト臍帯静脈内皮細胞と正常ヒト皮膚繊維芽細胞のCo-Culture Modelを用いて、超音波照射群、薬剤投与群、超音波照射・薬剤投与併用群、対照群を設定して、VEGF誘導下の管腔形成に与える影響を調べた。超音波機器はSonitron2000(Richmar,USA)を用いた。In vivoでは、我々が樹立した子宮肉腫細胞株を数種(FU-MMT-1,FU-MMT-3,他)使用した。1)超音波は低出力(1MHz,1.OW/cm2)の条件下では、短時間照射は管腔形成を維持または促進する可能性を示したが、照射時間の延長とともに管腔形成を抑制した。2)超音波照射・フマジリン誘導体(TNP-470)投与併用群は、薬剤単独投与群に比較して有意に管腔形成抑制効果を示した。3)抗腫瘍剤である5-DFURとパクリタキセルは、共に低濃度下で管腔形成抑制効果を示すことが確認された。4)In vivoの研究で最も良い結果が出た組み合わせはTNP-470と超音波照射であった。同併用群はそれぞれの単独治療群と比較して、有意に抗腫瘍効果及び血管新生阻害効果を認めた。今後の臨床試験の導入において有益な基礎研究と成り得た。目的:我々は超音波の抗腫瘍効果、特に腫瘍血管新生の抑制効果についてマウス移植系を用いて報告を行ってきたが、超音波の血管新生(angiogenesis)に対する直接的な影響に関しては不明である。今回、超音波の管腔形成に与える影響と薬剤作用増強効果についてin vitroで検討を行った。方法:ヒト臍帯静脈内皮細胞と正常ヒト皮膚繊維芽細胞のCo-Cultnre Model (KURABO)を用いて、超音波照射群、薬剤投与群、超音波照射・薬剤投与併用群、対照群を設定して、VEGF誘導下の管腔形成に与える影響を調べた。超音波機器はSonitron2000(Richmar, USA)を用いた。薬剤は血管新生阻害剤であるフマジリン誘導体及び抗腫瘍剤であるパクリタキセルを使用した。管腔形成能の評価はPCにて画像処理を行い定量的に検討した。結果:1)超音波は低出力(1MHz,1.0W/cm2)の条件下では、短時間照射は管腔形成を維持または促進する可能性を示したが、照射時間の延長とともに管腔形成を抑制した。2)超音波照射・薬剤投与併用群は、薬剤投与群に比較して有意に管腔形成抑制効果を示し、その効果は照射部のみならず照射部外にまで及んだ。3)抗腫瘍剤であるパクリタキセルは、低濃度下で管腔形成抑制効果を示すことが確認された。結論:超音波の血管新生阻害に関する薬剤(血管新生阻害剤及び抗腫瘍剤)作用増強効果が示唆された。超音波の管腔形成に関する血管内皮細胞への直接的な影響に関しては更なる究明が必要である。我々は超音波の抗腫瘍効果、特に腫瘍血管新生の抑制効果についてマウス移植系を用いて報告を行ってきたが、超音波の血管新生(angiogenesis)に対する直接的な影響に関しては不明である。今年度は、昨年度に引き続き超音波の管腔形成に与える影響と薬剤作用増強効果についてin vitroで追求し、さらにin vivoで同効果についての検討を行った。ヒト臍帯静脈内皮細胞と正常ヒト皮膚繊維芽

細胞のCo-Culture Model(KURABO)を用いて、超音波照射群、薬剤投与群、超音波照射・薬剤投与併用群、対照群を設定して、VEGF誘導下の管腔形成に与える影響を調べた。超音波機器はSonitron2000(Richmar, USA)を用いた。薬剤は血管新生阻害剤であるフマジリン誘導体2種、サリドマイド及び抗腫瘍剤である5-DFUR、パクリタキセル、Carboplatinを使用した。管腔形成能の評価はPCにて画像処理を行い定量的に検討した。結果は、1)超音波は低出力(1MHz,1.0/cm2)の条件下では、短時間照射は管腔形成を維持または促進する可能性を示したが、照射時間の延長とともに管腔形成を抑制した。2)超音波照射・フマジリン誘導体投与併用群は、薬剤単独投与群に比較して有意に管腔形成抑制効果を示した。3)抗腫瘍剤である5-DFURとパクリタキセルは、共に低濃度下で管腔形成抑制効果を示すことが確認された。4)フマジリン誘導体と5-DFURまたはパクリタキセル併用群は相乗効果を示したが、Carboplatin併用例の相乗効果は有意ではなかった。結論として、抗腫瘍剤の血管新生阻害作用が新たに確証された。さらに、超音波の血管新生阻害に関する薬剤(血管新生阻害剤及び抗腫瘍剤)作用増強効果がin vivoにおいても示唆され、今後の臨床試験の導入において有益な基礎研究と成り得た。我々は超音波の抗腫瘍効果,特に腫瘍血管新生の抑制効果についてマウス移植系を用いて報告を行ってきたが,超音波の血管新生(angiogenesis)に対する直接的な影響に関しては不明である。今年度は,昨年度に引き続き超音波の管腔形成に与える影響と薬剤作用増強効果についてinvitroで追求し,さらにinvivoで同効果についての検討を行った。ヒト臍帯静脈内皮細胞と正常ヒト皮膚繊維芽細胞のCo-Culture Modelを用いて,超音波照射群,薬剤投与群,超音波照射、薬剤投与併用群,対照群を設定して,VEGF誘導下の管腔形成に与える影響を調べた。超音波機器はSonitron2000(Richmar,USA)を用いた。薬剤は血管新生阻害剤であるフマジリン誘導体2種,サリドマイド及び抗腫瘍剤である5-DFUR,パクリタキセル,Carboplatinを使用した。結果は,1)超音波は低出力(1MHz,1.OW/cm2)の条件下では,短時間照射は管腔形成を維持または促進する可能性を示したが,照射時間の延長とともに管腔形成を抑制した。2)超音波照射、フマジリン誘導体投与併用群は,薬剤単独投与群に比較して有意に管腔形成抑制効果を示した。3)抗腫瘍剤である5-DFURとパクリタキセルは,共に低濃度下で管腔形成抑制効果を示すことが確認された。4)フマジリン誘導体と5-DFURまたはパクリタキセル併用群は相乗効果を示したが,Carboplatin併用例の相乗効果は有意ではなかった。結論として,抗腫瘍剤の血管新生阻害作用が新たに確証された。さらに,超音波の血管新生阻害に関する薬剤(血管新生阻害剤及び抗腫瘍剤)作用増強効果がin vivoにおいても示唆され,今後の臨床試験の導入において有益な基礎研究と成り得た。
サラシノールをシードとする高活性スルホニウム塩型食後過血糖改善薬の合成と活性評価

Salacinol (1)は,アーユルベーダ医学における糖尿病の特効薬物(Salacia reticulata)から単離された強いα-グルコシダーゼ阻害作用を示す化合物である.今回, 1の側鎖部3'位疎水性化置換基を種々検討し,その誘導体の合成および活性評価を行った結果,メチル基を除くアルキル基およびベンジル基をもつ化合物に,著しい活性の向上が認められ,中でも, 3'-O-(o-ニトロベンジル)体が1の約40倍強力な活性を示し,糖尿病治療薬, acarbose, vogliboseを凌駕する活性を示すことを明らかにした.アーユルベーダ薬物サラシア由来のチオ糖スルホニウム塩、サラシノール(1)は糖尿病治療薬アカルボースやボグリボースに匹敵する強力なα-グルコシダーゼ阻害作用を示す化合物である。1が単離されて以来、構造活性相関研究が国内外で活発に行われ、これまでに多くの類縁体が創生されてきた。近年の1と酵素との複合体のX-線結晶構造解析またはin silico docking studyにより、1の3'位硫酸エステル部は、酵素との親和性に関与せず、その近隣に位置する酵素のアミノ酸Phe757, Tyr299, Trp406の疎水性残基によって圧迫を受け、酵素内での側鎖の安定化を妨げていることが示唆された。これまでに我々は、1の親水性の高い硫酸エステル部を疎水性のベンジル基に置換した類縁体2を合成し、ベンジル置換体が1を凌ぐ強力なmaltase阻害活性示すことを明らかにしている。そこで、本年度では、2の芳香環上にメチル基、クロロ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基などをもつスルホニウム塩(3)を合成し、その阻害活性について評価した。いずれの化合物もサラシノール(1)を凌ぐ強力なmaltaseおよびsucrase阻害活性を示すことが判明した。また,置換基の種類に関わらず,オルト位に置換基をもつスルホニウム塩が、相当するメタおよびパラ置換体に比べ、maltaseおよびsucraseに対して強い活性を示す傾向にあることも判明した.中でもo-ニトロ置換体のmaltase阻害活性は, in silico計算の予想を上回り、著しく増強されsalacinol (1)の約40倍の活性に、また、ボグリボースの約10倍に達した。さらに、同化合物のsucraseに対する阻害能も顕著に増強され, 1の40倍の活性を示すことが判明した。Salacinol (1)は,インド・スリランカにおけるアーユルベーダ医学で用いられている糖尿病の特効薬物(Salacia reticulata)から単離された極めて強い血糖値上昇抑制(α-グルコシダーゼ阻害)作用を示す化合物である.科学研究費の補助を受け行った今回のプロジェクト( 1の構造活性相関研究)において,前年度までにSalacinol (1)の側鎖部3'位の疎水性化(アルキル化,ベンジル化等)が,1の10倍程度強い活性を示すことを明らかにした。したがって,置換基の改良によりさらなる活性強度の増強が見込める可能性が示唆された.そこで,最終年度では,疎水性化置換基として,ベンジル基のo-, m-, p-置換体(置換基:メチル,塩素,トリフルオロメチル,ニトロ基など)をin silico計算化学を用いて数種デザインし,その合成および活性評価を行った.その結果,合成した化合物はSalacinol (1)を凌ぐ強い阻害活性を示すことが明らかになった.また,いずれの置換体においてもo-置換体が相当するm-, p-置換体に比べ強力な阻害作用を示した.中でも,アルキル中でも, 3'-O-(o-ニトロベンジル)体が1の約40倍強力な活性を示し,その活性強度が現行の糖尿病治療薬, acarbose, vogliboseを凌駕することを明らかにした.Salacinol (1)は,アーユルベーダ医学における糖尿病の特効薬物(Salacia reticulata)から単離された強いα-グルコシダーゼ阻害作用を示す化合物である.今回, 1の側鎖部3'位疎水性化置換基を種々検討し,その誘導体の合成および活性評価を行った結果,メチル基を除くアルキル基およびベンジル基をもつ化合物に,著しい活性の向上が認められ,中でも, 3'-O-(o-ニトロベンジル)体が1の約40倍強力な活性を示し,糖尿病治療薬, acarbose, vogliboseを凌駕する活性を示すことを明らかにした.アーユルベーダ薬物サラシア由来のチオ糖スルホニウム塩、サラシノール(1)は糖尿病治療薬アカルボースやボグリボースに匹敵する強力なα-グルコシダーゼ阻害作用を示す化合物である。1が単離されて以来、構造活性相関研究が国内外で活発に行われ、これまでに数多くの類縁体が創生されてきた。側鎖部に関しては、1のポリオール側鎖部を伸長させることにより生じる水酸基の立体化学の異なるジアステレオマーが合成され、酵素と基質の水素結合による相互作用についてのみ検討されていた。

ところが、近年の1と酵素との複合体のX-線結晶構造解析またはin silico docking studyにより、1の3'位硫酸エステル部は、酵素との親和性に関与せず、その近隣に位置する酵素のアミノ酸Phe757, Tyr299, Trp406の疎水性残基によって圧迫を受け、酵素内での側鎖の安定化を妨げていることが示唆された。そこで、この欠点を補う化合物として数種の3'-O-アルキル化体、すなはち、メチル体(2a)、エチル体(2b)、トリデシル体(2c)およびベンジル体(2d)をデザインし、これらをチオ糖(3)とエポキシド(4)のカップリング反応を鍵反応に用いて合成した。阻害活性評価の結果、メチル置換体2aのmaltase阻害は1のものとほぼ同等であったが、sucraseおよびisomaltase阻害がいずれも3倍程度増強されることが判明した。さらに、その他のアルキル体は、いずれも、1を凌ぐ強い阻害活性を示した。中でも、ベンジル置換体2dのmaltase, sucraseおよびisomaltase阻害活性は1に比べて著しく強力で、それぞれ、約10、5、15倍であることが判明した。以上のように、3'位酸素上のアルキル基と酵素との間に効果的な相互作用が存在すること明らかにした。研究実績で述べたように、24年度に合成したリード化合物、3-O-ベンジル体の芳香環の置換様式が阻害活性に与える影響を検討した。その結果、いずれの化合物もサラシノールを凌ぐ強力なmaltaseおよびsucrase阻害活性(10倍40倍)を示すことが判明し、さらに、オルト位に置換基をもつスルホニウム塩が、相当するメタおよびパラ置換体に比べ、強力な活性を示す傾向にあることとを明らかにした。特にo-ニトロ置換体は,サラシノールの約40倍のmaltaseおよびsucrase阻害作用を示し、これまでに合成された関連スルホニウム塩の中で最も強力な阻害剤であることが判明した。このように、今回、リード化合物の置換基効果を検討することにより、活性増強に係る新たな知見を見出すことに成功し、この知見は、さらなる高活性の新規グルコシダーゼ阻害剤の創製に有用な知見が得られたものと考えている。したがって、本研究は順調に進展していると考えられる。研究実績で述べたように、23年度に合成した化合物が、いずれもリード化合物であるサラシノールのα-グルコシダーゼ阻害活性を上回り、サラシノールの3'位水酸基の疎水性化がα-グルコシダーゼ阻害活性の向上のための鍵修飾法として有効であることが証明された。中でも、ベンジル体のα-グルコシダーゼ阻害活性がサラシノールよりはるかに強力で、ワンオーダー低濃度で良好な阻害活性を発現することが判明した。このように、23年度の研究成果は、強力なα-グルコシダーゼ阻害剤創製を志向した本研究の着眼点が正しいことをよく支持した。24年度に合成した最も強いα-グルコシダーゼ阻害活性を示すo-ニトロ置換体は、ニトロ基を有し、毒性面において懸念がもたれる。そこで、次年度では、この置換基に代わる新たな疎水性置換基の探索を目的として、数種のアルキル置換体を合成し、3'位アルキル基の炭素鎖の長さおよび嵩高さの違いが活性に与える影響について検討する。23年度に合成したサラシノールの3'位メチル、エチル、トリデシルおよびベンジル置換体が、いずれもリード化合物であるサラシノールのα-グルコシダーゼ阻害活性を上回り、中でもベンジル体がサラシノールよりワンオーダー低濃度でα-グルコシダーゼを阻害することが判明した。これにより、α-グルコシダーゼと阻害剤の親和性の増強に関するスルホニウム塩の構造化学的特徴がおぼろげながら明らかになってきた。
企業情報システムにおける保守の役割と重要度に関する実証研究

保守(maintenance)とは、情報システムの不具合を修正するいわば後ろ向きの作業で、本来は不要な作業であるかのように考えられてきた。しかしながら、保守には現行システムの不具合の修正だけではなく、経営戦略や業務改革、および環境変化に対応するための極めて重要性の高い作業が大きな割合を占めており、保守を安易に削減することは、企業の効率性、生産性、競争力に対して致命的な損失を生じさせる可能性がある。多くの保守作業の目的は、利便性の改善とともにシステム価値の向上にある。したがって、保守の役割をマネジメントの視点からビジネス価値と紐付けて正しく管理していくことが重要である。初年度である2013年度は数社の調査企業で利活用されている大規模情報システムを対象とした事例調査を通じ,主に個々の保守の作業内容と保守が必要となった背景である発生要因の精査と分類に関する研究を行った。具体的には実際に調査対象とした情報システムで行われた保守個々の作業内容および各作業に要した工数(作業量)について,各調査企業で記録・蓄積されているデータの収集を行い,それら収集データから一つ一つの保守の作業内容を精査し,個々の保守の作業目的と発生要因を特定した。また,こうした精査を通じ,それぞれの保守を作業内容と発生要因の2つの視点から分類した。作業内容について,本研究では諸環境の変化に対して新たな機能の追加や拡張を行う「拡張保守」,既存システムや既存機能への調整や改良を行う「適応保守」,および利用者からの単発的な問合せや要求への対応である「ユーザ対応」の3つに分類した。また,発生要因について「拡張保守」および「適応保守」では企業の外部からの事由による「外的要因」,および内部からの事由による「内的要因」,さらに「ユーザ対応」では拡張保守や適応保守に先立つ事前の「調査」,および通常の運用と異なる作業や処理に関する「臨時対応」に分類した。これら最終的に6つに分類した保守作業について,本研究では各分類内での保守の件数と工数を加味することで調査対象とした情報システムの保守全体の傾向を示し,さらに保守に関する課題の整理を行った。また,本事例調査からは多くの保守の作業目的が情報システムとしての継続的な利用価値の向上を図る内容となっていることも明らかとなった。したがって,これまでの考察を通じ,本研究では保守に関する作業を,後ろ向きであり,また,費用の掛かる必要悪な作業と捉えるのでは無く,中長期にわたる戦略方針を伴った管理主体として捉える必要があることを強く主張している。2013年度での事例調査に基づく個々の保守の作業目的と発生要因の特定を踏まえ,2014年度では特に情報システムのライフサイクルの末期である「改廃」に関する分析を行った。情報システムの開発・導入方法や所有形態,運用方法の多様化にともない本稼働後の保守や運用の重要性が高まるなかで,(1)本稼働後の情報システムのライフサイクルをいかに把握するのか,また,(2)廃棄を検討すべき時期にある情報システムをどのように捉えるのか,について以下の3点を中心に事例調査の更なる精査を進めた。第1に「負荷の程度」を把握するデータとして,ある調査企業が有する複数の情報システムを対象に,各システムでの保守作業の件数と,各保守作業に要した工数に関する記録を精査し,調査対象システムごとに本稼働後の時間の経過とともに保守の件数や工数の変化を把握・分析した。第2に「利活用の程度」を把握するデータとして,上記と同様の複数の情報システムを対象に,各システムでのログイン数,ユーザ数,ユーザのログイン時間などに関する履歴を精査し,調査対象システムごとに本稼働後の時間の経過とともにログイン数,ユーザ数,各ユーザのログイン時間の変化を把握・分析した。第3に,これらの「負荷の程度」と「利活用の程度」を指標として組み合わせ,導入された情報システムが業務の中で有用に利活用されているのか,またそれに対する負担は適切なのかに関する考察を踏まえ,改廃のタイミングを客観的に把握する為のフレームワークの設計を行った。本研究のテーマである保守の役割と重要度を把握する上で,保守および運用が終了する「改廃」を考察することは不可避である。また,既存研究はいずれも稼働中の情報システムが調査対象となっており,ライフサイクルの末期である「廃棄」までを対象に分析が行われておらず,情報システムのライフサイクルに関する研究においても寄与できるものと考える。2015年度では,過年度でいくつかの情報システムを対象に,情報システムを運用する上での「負荷の程度」として収集した保守作業の件数と,各保守作業に要した工数に関する記録,および「利活用の程度」として収集したログイン数,ユーザ数,ユーザのログイン時間などのデータを基に,主に以下の考察を行った。はじめに,収集した「負荷の程度」と「利活用の程度」の2つの視点を組み合わせることで,1.「負荷の程度」が低く,「利活用の程度」が高い状況,2.「負荷の程度」が高く,「利活用の程度」が高い状況,3.「負荷の程度」が高く,「利活用の程度」が低い状況,4.「負荷の程度」が低く,「利活用の程度」が低い状況の4つに大別し,それぞれの状態について分析を行った。一般にユーザ企業にとって1.が好ましい状態である。他方で,期待する水準に達する利活用があるにも関わらず,システムの機能強化や性能の維持に関する負荷が大きい2.の状態では,費用対効果に則しながら,いかに負荷を軽減させていくのかが肝要になる。運用や保守での改善が図れないような場合には新たな情報システムへの移行やサービスの利用などを模索することも必要である。また,ユーザの利活用の程度が期待する水準に達していない

3.や4.の状態は,情報システムがユーザの業務の遂行において有用に機能していない状態である。したがって,これらの状態からの改善が図れない場合には廃棄の対象として,もしくは,より現場の実業務や業務プロセスに適した新たな情報システムの設計や構築を検討することが必要であることを示唆した。上記に加え,収集したデータを日常的で手順化された保守と,非定期的で状況に応じて必要となる保守に,また,情報システムの利活用に関わる問題を組織的な課題と,技術的な課題に整理し,再分類することで,情報システムの全ライフサイクルにおける特徴的な変化が見られる時期の特定を試みた。本研究課題では環境変化に対する保守の役割と重要度を解明することを目的としている。したがって,本研究を進める上で最も重要なことは事例調査先の確保である。しかしながら,研究開始当初より秘密保持契約を結び,調査を行っていた相手先企業の担当者が異動され,急遽,新たな調査先を探す必要が生じたが,調査先との密接な関係構築が必要なために難航し,大幅に計画が遅れることとなった。また,そのことで論文の執筆においても,調査先の変更による修正対応の時間が必至となり,調査・分析をまとめるための時間が当初予定していた以上に必要となり,研究成果の公表を目的とする学会発表や論文執筆にも大幅な遅れが生じることとなった。加えて,2014年度に学部執行部の役職を担うことになったことによる公務での多忙化で遅延していた研究が,2015年度のなかで完全に回復することができなかったことも当初の研究計画に大幅な遅延を生じる原因となった。こうした状況から,2015年度末に補助事業期間延長の申請を行い,2016年度の研究の継続が認められた。現在,2016年8月にアメリカで開催される国際学会での研究発表が受理され,また,これまでの研究に関する論文の執筆に取り組んでいる。今後は,これら学会での報告や,論文の執筆などを通じた研究成果の公表に努めたい。当初,本研究の研究期間として2012年度から2015年度の3ヵ年を予定していた。しかし,進捗状況の遅れから2016年度まで期間延長を行った。こうした経緯から,2016年度ではこれまでの研究についてのまとめや研究報告を中心に活動を行った。これまでの研究では,1.導入された情報システムは適用される業務プロセスとの整合性を維持し,かつ,的確に実業務を支援してこそ,その価値を導入企業にもたらすこと,2.既存の情報システムの廃止もしくは新たな情報システムへのリプレイスなど,改廃を検討する時期に入った情報システムの特徴を把握するには,業務に関する側面と情報システムに関する側面の双方からの考察が必要であること,3.多くの企業では情報システムの本稼働とともに,種々の記録(ログ)を長期に渡り収集し,保管しているが,こうしたログの確認や検証が十分に行われることは少ないこと,4.ログを精査し,一定の期間ごとに情報システムの実態や問題点を正確に捉え,有用な情報源として活用していくことが,情報システムの運用において大切であること,の4点を中心としつつ,情報システムのライフサイクルにおける特徴的な変化が見られる時期の特定を試みた。
糖尿病が併存する人工膝関節全置換術後患者の長期経過と最適な介入方法の効果検証

変形性膝関節症(膝OA)と糖尿病は互いの疾患のリスクを高める.末期膝OA患者において,症状が軽減しない場合には人工膝関節全置換術(TKA)等の手術の適応となる.TKAは身体機能・身体活動量の向上にも有効であるといわれているが,糖尿病が併存するTKA患者を対象にTKA前後で各指標を比較した研究では,身体機能,質問紙上の身体活動量は向上したが糖尿病指標は変化しなかったと報告されている.本研究では糖尿病が併存するTKA後患者に対する効果的な介入を検討するために,TKA後の身体活動量・糖尿病指標等を長期間調査して,糖尿病の改善に関連する項目を検討し,申請者提案の運動介入方法の効果検証を行う.変形性膝関節症(膝OA)と糖尿病は互いの疾患のリスクを高める.末期膝OA患者において,症状が軽減しない場合には人工膝関節全置換術(TKA)等の手術の適応となる.TKAは身体機能・身体活動量の向上にも有効であるといわれているが,糖尿病が併存するTKA患者を対象にTKA前後で各指標を比較した研究では,身体機能,質問紙上の身体活動量は向上したが糖尿病指標は変化しなかったと報告されている.本研究では糖尿病が併存するTKA後患者に対する効果的な介入を検討するために,TKA後の身体活動量・糖尿病指標等を長期間調査して,糖尿病の改善に関連する項目を検討し,申請者提案の運動介入方法の効果検証を行う.
受任者の義務の構造と射程-ドイツ法における誠実義務論の検討を手がかりとして

昨年までの研究で、委任契約における受任者の義務として注目されている「忠実義務」について、真に論ずべきは義務の内容ではなく、義務違反の効果として注目を集めているいわゆる「利得の吐き出し」効であることを明らかにしている。本年度は、受任者の義務違反により、委任者は自己の被った損害を越えて、こうした「利得の吐き出し」を請求することができるのか、その理論的基礎をどこに求めたらよいのかという点について研究を進め、論文を民商法雑誌上に公表した。同論文においては、ドイツにおける議論を参考にしながら、以下のような結論に達した。まず「利得の吐き出し」として論じられているものを、「実際には損害賠償(履行利益賠償)が問題になっている場面」と「(損害をこえるという意味で)真に利得の吐き出しが問題になっている場面」とにわけて論じることが必要である。前者は、受任者の負っている義務の内容を明確にすることにより、受任者のあげている利得が実は委任者の受けるべき履行利益の額に一致することが示される場合である。この場合には、通常の債務不履行に基づく損害賠償を請求することにより、利得の吐き出し効を達成することができる。後者については、民法上の規定(受任者の返還義務に関する646条)の文言解釈からは、決定的な結論を導くことは出来ず、より実質的な年当化を要する。その際には、いわゆる交換的正義の観点から利得の吐き出しを正当化することは出来ない。仮にそれでも利得の吐き出しを基礎付けようとするのであれば、配分的正義の観点も取り入れて、問題となっている利得の財産権が、委任者・受託者のいずれに帰属するべきであるかという財産権的観点から論じることが必要である。その際どのような要素を、どのように考慮するべきかという点については、なお検討課題として残されている。