hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
がん分子標的治療薬の耐性因子としてのPI3K-AKT経路の解析

poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)阻害薬のolaparibは、本邦では卵巣がん、乳がんに対する治療に使用されている。さらにこれに続いてrucaparibなどの新しいPARP阻害薬が開発されてきている。標的酵素であるPARPはヒトでは17種類存在することから、阻害薬によってその作用点は異なると考えられる。本研究では、olaparib耐性細胞を樹立し使用することで、PARP阻害薬(olaparib、rucaparib)の作用点および効果規定因子を同定することを目的とした。申請者が樹立したヒト卵巣がん細胞A2780由来のolaparib耐性細胞3株では、PARP1の発現が欠損していた。また、olaprib耐性細胞は、olaparibに対して耐性を示したが、rucaparibに対しては耐性を示さなかった。A2780細胞にsiRNAを導入してPARP1の発現を低下させると、olaparibの効果は減弱したが、rucaparibの効果は変わらなかった。以上のことから、olaparibの効果はPARP1の発現に依存するが、rucaparibの効果はPARP1の発現と無関係であると結論された。さらにolaparibとrucaparibを処理した際の細胞内代謝をメタボローム解析により比較したところ、rucaparibを処理したA2780細胞では、olaparibを処理したA2780細胞と比較して、lactate、PRPP、IMP、XMPの含量が低下し、glucose-6P、fuructose-6Pの含量が増加していた。このことから、rucaparibはプリン生合成経路および乳酸生合成経路を阻害すると推論した。rucaparibのこれらの阻害作用が、がん細胞に対する増殖抑制効果の一因となっていることを明らかにした。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
動脈硬化の発症・進展における肺炎クラミジアLPSと自然免疫応答の役害脱

動脈硬化症は高脂血症、高血圧をはじめ種々のリスクファクターが関与する複合疾患である。近年、動脈硬化巣にグラム陰性細菌の肺炎クラミジアが検出され、本菌の感染による慢性炎症が新たなリスクファクターとして脚光を浴びているが、クラミジアの特殊な生育環境のため、動脈硬化における役割についてはまだほとんど解明されていない。申請者はグラム陰性細菌の主要な菌体成分であり多彩な生理作用を持つLPSに着目した。そこで、申請者は、肺炎クラミジア感染による動脈硬化のリスクの正確な把握とそれを軽減するための基礎研究として、肺炎クラミジアLPSの生理作用とそれに対する生体防御反応である自然免疫機構を明らかにすることを目的とし本研究を行った。まずヒト単核球に対するクラミジアLPSの結合能と活性化能を検討したところ、大腸菌LPSに比べると著しく弱いものの、LPS結合タンパク質(LBP)依存的にLPS受容体のCD14およびTLR4に結合し、炎症性サイトカインの産生を誘導した。次にLBPおよびCD14に対するクラミジアLPSの結合をELISAで検討したところ、LBPには濃度依存的に結合した。また、CD14に対してはLBP依存的に結合した。しかしどちらの結合能も大腸菌LPSに比較すると弱かった。さらに、低密度リポタンパク質(LDL)に対するクラミジアLPSの結合能をELISAで検討したところ、未変性LDLには濃度依存的に結合したが、酸化LDLへの結合は著しく低下した。興味深いことにLBPを添加するとクラミジアLPSの未変性LDLへの結合能が抑制されたのに対し、酸化LDLに対してはLBPの濃度依存的にクラミジアLPSの結合量が増大した。以上の結果より、クラミジアLPSはユニークな構造ゆえに生物活性も低くなっていることが示唆され、局所での慢生炎症に寄与してる可能性が考えられた。またLBP存在下で酸化LDLへの結合能が増大することは、酸化LDLを取り込んだ細胞の活性化を促進させる可能性も示唆された動脈硬化症は高脂血症、高血圧をはじめ種々のリスクファクターが関与する複合疾患である。またLBP存在下で酸化LDLへの結合能が増大することは、酸化LDLを取り込んだ細胞の活性化を促進させる可能性も示唆された動脈硬化症は種々のリスクファクターが関与する複合疾患であるが、近年新たなリスクファクターとして、肺炎クラミジアの感染による動脈硬化巣の慢性炎症が注目されている。しかしながら動脈硬化の病態における肺炎クラミジアの役割については不明な点が多い。本研究では、肺炎クラミジア感染による動脈硬化のリスクの正確な把握とそれを軽減するための基礎研究として、肺炎クラミジアLPSの生理作用とそれに対する生体防御反応である自然免疫機構を明らかにすることを目的とし、ヒト末梢血単核球を用いて検討を行った。その結果、クラミジアLPSは特殊な構造を持つにもかかわらず、大腸菌LPSと同様にLPS結合タンパク質(LBP)依存的にヒト末梢血単球に結合し、炎症性サイトカインの産生を誘導することが示された。興味深いことに、単球に対するクラミジアLPSの結合にはLPS受容体であるCD14およびTLR4に加え、TLR2およびCD11bが関与し、細胞の活性化にはCD14、TLR4およびTLR2を介したシグナルが関与することが明らかとなった。さらに、結合実験により、クラミジアLPSはLBPおよびCD14両分子に直接結合するが、大腸菌LPSに比べクラミジアLPSはLBPおよびCD14との親和性が低いことが示された。以上の結果から、クラミジアLPSのLBPおよびCD14分子に対する親和性の低さが生物活性の弱さを規定する一因となり、クラミジア感染による炎症応答の持続に寄与している可能性が示唆された。

近年、動脈硬化巣にグラム陰性細菌の肺炎クラミジアが検出され、本菌の感染による慢性炎症が新たなリスクファクターとして脚光を浴びているが、クラミジアの特殊な生育環境のため、動脈硬化における役割についてはまだほとんど解明されていない。申請者はグラム陰性細菌の主要な菌体成分であり多彩な生理作用を持つLPSに着目した。クラミジアのLPSはLipid Aドメイン構造は他の細菌と大幅に異なっており、生物活性も大幅に異なるのではないかと考えた。そこで、申請者は、肺炎クラミジア感染による動脈硬化のリスクの正確な把握とそれを軽減するための基礎研究として、肺炎クラミジアLPSの生理作用とそれに対する生体防御反応である自然免疫機構を明らかにすることを目的とし本研究を行った。まずヒト単核球に対するクラミジアLPSの結合能と活性化能を検討したところ、大腸菌LPSに比べると著しく弱いものの、LPS結合タンパク質(LBP)依存的にLPS受容体のCD14およびTLR4に結合し、炎症性サイトカインの産生を誘導した。興味深いことにクラミジアLPSの結合には接着分子であるCD11bも関与していた。次にLBPおよびCD14に対するクラミジアLPSの結合をELISAで検討したところ、LBPには濃度依存的に結合した。また、CD14に対してはLBP依存的に結合した。しかしどちらの結合能も大腸菌LPSに比較すると弱かった。さらに、低密度リポタンパク質(LDL)に対するクラミジアLPSの結合能をELISAで検討したところ、未変性LDL(native LDL : nLDL)}には濃度依存的に結合したが、酸化LDL(oxidized LDL : oxLDL)への結合は著しく低下した。興味深いことにnLDLにLBPを添加するとクラミジアLPSのnLDLへの結合能が抑制されたのに対し、oxLDLに対してはLBPの濃度依存的にクラミジアLPSの結合量が増大した。以上の結果より、クラミジアLPSはユニークな構造ゆえに生物活性も低くなっていることが示唆され、局所での慢性炎症に寄与してる可能性が考えられた。またLBP存在下で酸化LDLへの結合能が増大することは酸化LDLを取り込んだ細胞の活性化を促進させる可能性も示唆された。
GTP結合蛋白質の内在性モノ(ADP-リボシル)化による細胞情報伝達系の調節

種々の真核細胞に内在性のモノ(ADP-リボシル)トランスフェラーゼ(C)が存在することを見出し、その分離精製を行なった。このトランスフェラーゼCの分子量は28000であり、アデニレートシクラーゼ系に介在する抑制性GTP結合蛋白質(Gi)のαサブユニットのシステイン残基をモノ(ADP-リボシル)化する。この酵素の生理的役割を理解する一環として、ヒト血小板膜に存在するα_2-アドレナリン受容体を介するアデニレートシクラーゼ抑制系への影響について検討を行なった。ヒト血小板膜をADP-リボシルトランスフェラーゼCにより前処理しておくと、エピネフリン(α_2-アドレナリン受容体を介してアデニレートシクラーゼ活性を抑制する)による抑制シグナルの伝達が遮断され、アデニレートシクラーゼ活性の抑制が減弱した。この減弱効果はADP-リボシルトランスフェラーゼCによるGiαのモノ(ADP-リボシル)化と極めてよく相関した。また、この減弱効果はADP-リボシルトランスフェラーゼCの阻害剤であるニコチンアミドの添加により濃度依存的に阻害された。従って、ADP-リボシルトランスフェラーゼCはGiαのモノ(ADP-リボシル化)化を介してアデニレートシクラーゼの抑制系を抑制的に調節すると考えられる。次に、ADP-リボシルトランスフェラーゼCによるGiαのモノ(ADP-リボシル)化がGsを介するアデニレートシクラーゼ促進系にどの様な影響を与えるかについて検討を行なった。しかし、PGE_1によるGsを介するアデニレートシクラーゼ活性の上昇には何ら変化は見られなかった。現在、このADP-リボシルトランスフェラーゼCの部分アミノ酸配列の決定およびその遺伝子構造の解析について研究を進めている。
時分割直交周波数多重伝送のピーク電力低減と動的リソース割り当てに関する研究

次世代の移動無線通信システムでは周波数利用効率の高い超高速のデータ伝送が求められている。超高速伝送技術の一つとして有望なものに直交周波数分割多重(OFDM)があるが、高いピーク対平均電力比(PAPR)を有するという欠点がある。以前、申請者らはOFDMと同じ伝送速度のままでOFDMよりも低いPAPRを持つ、OFDMと時間分割多重(TDM)を組み合わせたOFDM/TDMを提案した。OFDM/TDMでは、低PAPRを達成できるだけでなく、周波数領域等化を適用することによりOFDMより優れた伝送特性を達成できる。しかし、OFDM/TDMでも依然としてシングルキャリアよりPAPRが大きい。そこで、本研究では、OFDM/TDMのPAPRをさらに低減させる技術に取り組み、以下の成果を得た。(1)時間領域・周波数領域選択マッピング(SLM)を提案し,累積分布90%点のPAPRの値をOFDMより約3.8dB低減できること、BER=10^<-3>を得るための所要ピークE_b/N_0(90%値)をOFDMより約1.2dB低減できることを、それぞれ示した。更に、従来のSLMよりも演算量を少なくできることも示した。(2)OFDMより低いPAPRを保ちつつ、周波数ダイバーシチ効果を得て伝送特性をさらに改善するOFDM/TDM用の周波数領域インターリービングを提案し、BER=10^<-2>を得るための所要平均E_b/N_0をOFDMより約2.5dB低減できることを示した。
遠紫外光を利用した極表面敏感なプラズモン共鳴センサーの開発

波長200 nm以下の遠紫外を含んだ波長域を活用した、新しい表面プラズモン共鳴(SPR)センサーの開発を目指し、研究を進めた。独自の減衰是反射型遠紫外分光装置を利用することで、アルミニウムのSPR特性の測定を実現した。その結果、以下に記載する、プリズム上に蒸着したアルミニウム表面の環境に依存したSPR波長変化の検出に成功した。まず、アルミニウムの上に各種液体(水やアルコールなど)を滴下すると、液体の屈折率とアルミニウムのSPR波長の間に正の相関が見られた。また、濃度を変えたスクロース水溶液を利用した、検出も行った。これは、本系が従来の可視域で動作するSPRセンサーと同様に、屈折率センサーとして機能することを示す。また、SPR波長と滴下試料の吸収波長が重なった場合、SPR波長シフトの増大が見られた。これは、物質の吸収波長付近での屈折率の異常分散による結果であり、波長をチューニングすることで物質選択的な検出が可能になることを示唆する結果である。さらに、アルミニウム薄膜表面にナノメートルオーダーで厚さを制御した有機薄膜(具体的にはイオン液体薄膜)を形成してスペクトルを測定したところ、少なくとも厚さ2 nmの薄膜形成をSPR波長のシフトとして検出することが出来た。従来活用されてきた可視域よりも波長の短い光を利用することで、表面敏感な検出が実現されていると考えている。今後は、より具体的なアプリケーションを目指して、バイオセンサーへの展開を進め、既存の可視SPRセンサーとの比較を行う。当初の計画通り、モデル分子を用いた基本的な系でのアルミニウムのSPR特性の変化を明らかにした。特に、狙っていたとおりに、分子の電子励起吸収に伴うSPR波長シフトの増強や、短波長の光を利用することによる薄膜検出能を、実証することが出来た。今後は研究計画に従って、モデル系で実証した紫外SPRの強みを活かした系として、バイオセンサーとしての検討を進める。まず、可視SPRで汎用的に利用されている、抗原抗体反応の検出を行う。さらに、検出する分子の吸収スペクトルを測定し、吸収波長にSPR波長を合わせることで、検出感度の増強と選択性を実現する。イオン液体をはじめとした試料の一部について、研究室在庫を利用したため、次年度使用額として残金が生じた。抗原や抗体などの試薬購入に充てる。
クラウンチオエ-テル低原子価遷移金属錯体の大環状場にとるπー酸性分子の識別

平面配位をとるMe_4[14]aneS_4,Me_6[15]aneS_4Me_8[16]aneS_4などのクラウンチオエ-テル遷移金属錯体においてこれら大環状配位子がsyn立体配座をとる場合、2つの軸配位座は立体化学的環境が異なり環炭素原子側は混んでおり、一方反対側は空いている。従って嵩高さの違うπー酸性およびニオン性配位子はこれら軸配位座での識別が期待される。本研究ではまずtransーMo(N_2)_2(synーMe_8[16]aneS_4)とオレフィン、アセチレン、ヘテロクムレンなどπー酸との反応を行ない、生成するtransーMoL_2(synーMe_8[16]aneS_4)(L=RCH=CHR,RC CR)のMoーL結合の安定性が不飽和炭化水素の置換基の嵩高さに大きく依存することを見いだした。さらに興味あることにtransーMo(PhNCO)_2(synーMe_8[16]aneS_4)ではPhNCOの嵩高さの違うC=OとC=Nの2つのη^2,πー酸官能基が立体化学的に異なる軸配位座で完全に識別されることをX線構造解析で明らかにするとともに、この識別が電子的要因によらず立体因子に起因することをEHMOおよび分子力場計算から解明した。環炭素原子に囲まれた軸配位座でのcavityの大きさはクラウンチオエ-テルの環員数で調節が可能である。この環員数のの効果はcisーRuCl_2(L=Me_4[14]aneS_4,Me_6[15]aneS_4,Me_8[16]aneS_4)とNaBH_4との反応で生成するtransーRuH(Cl)(synーL)のアニオン性配位子の識別において顕著である。Me_4[14]aneS_4錯体ではヒドリド配位子は混んだ軸配位座に選択的に配位するのに対して、Me_4[14]aneS_4錯体では逆に空いた軸配位座を占める。環員数がさらに大きい錯体では立体化学的に異なる2つの軸配位座はヒドリドとCl配位子を識別し得ず2つの可能な幾何異性体の混合物として得られる。transーMo(S)_2(synーMe_8[16]aneS_4)の末端サルファイドのアルキル化やプロトン化においてもそれらの軸配位座での立体化学的環境の違いが完全に識別されて、空いた軸配位座側の末端サルファイドが選択的に反応してそれぞれチオレ-ト、末端サルファイド、チオエ-テルの3種の異なる硫黄配位子を持つtransー{Mo(SR)(S)(synーMe_8[16]aneS_4}^+(R=Me,CH_2Ph)およびtransー{Mo(S)F(synーMe_8[16]aneS_4)}^+{Mo_2(S)_2(μーS)(synーMe_8[16]aneS_4)_2}^<2+>を与える。後者はX線構造解析および電子スペクトルからS=Mo〓S〓Mo=S長共役系直線骨格を有することが判明した。

transーMo(S)_2(synーMe_8[16]aneS_4)の末端サルファイドのアルキル化やプロトン化においてもそれらの軸配位座での立体化学的環境の違いが完全に識別されて、空いた軸配位座側の末端サルファイドが選択的に反応してそれぞれチオレ-ト、末端サルファイド、チオエ-テルの3種の異なる硫黄配位子を持つtransー{Mo(SR)(S)(synーMe_8[16]aneS_4}^+(R=Me,CH_2Ph)およびtransー{Mo(S)F(synーMe_8[16]aneS_4)}^+{Mo_2(S)_2(μーS)(synーMe_8[16]aneS_4)_2}^<2+>を与える。後者はX線構造解析および電子スペクトルからS=Mo〓S〓Mo=S長共役系直線骨格を有することが判明した。16員環クラウンチオエ-テル錯体transーMo(N_2)_2(synーMeg〔16〕aneS_4)とPhNCOとの反応でtransーMo(η'ーO.CーPhNCO)(η'ーC,NーPhNCO)(synーMeg〔16〕aneS_4)(1)を合成した。1のXー線構造解析はsyuーMeg〔16〕aneS_4の環炭素に囲まれた立体化学的に混んた軸配位座にPhNCOが選択的にC=0結合で,一方反対側の軸配位座にC=N結合で配位していることを示す。この立体化学的に異なる軸配位座でのPhNCOの2種類の官能基の識別の要因は理論計算の結果立体的因子に基づくことが判明した。すなはちモデル化合物transーMo(HNCO)_2〔synー(SH_2)_4〕の4つの可能な異性体についてのEHMO計算はtransーMo(η'ーC,NーHNCO)_2〔syuー(SH_2)_4〕が最も安定であり,Xー線構造のtransーMo(η'ーO,CーHNCO)(η'ーC,NーHNCO)〔synー(SH_2)_4〕にくらべて3.6kcal/mol全エネルギ-が低い。一方分子力場計算(MOLBD3)はtransーMo(η^2ーC,NーPhNCO)_2(synーMe_8〔16〕aneS_4)の全歪みエネルギ-は混んだ軸配位座側のη^2ーC,NーPhNCOとaxialCH_2,水素原子の立体反揆のためtransーMo(η'ーO,CーPhNCO)(η'ーN,CーPhNCO)(synーMe_8〔16〕ーaneS_4)にくらべて12.3kcal/mol大きい。なおtransーMoL_2(synーMe_8〔16〕aneS_4)(L=N_2,CO,PhNCO)のMo原子はpyramidalな歪みを示すのに対して,1では混でいない軸配位座側のη^2ーC,NーPhNCOとMoのdπーPπ^*相互作用を出来るだけ大きくするようにtetrahedral方向に歪んでいる。この事実はクラウンチオエ-テル配位子は柔軟な配位子であり軸配位子の立体的,電子的性質に応じて中心金属の性質を調節し得ることを示す。現在軸配位子識別におよぼすクラウンチオエ-テルの環員数の効果を調べるためMe_4〔14〕aneS_4とMe_6〔15〕aneS_4のMo窒素錯体を合成している。なおこの環員数効果はtransーRuH(cl)L(L=Me_4〔14〕aneS_4,Meg〔16〕aneS_4)においてピドリドと塩素配位子が14員環クラウンオエ-テルでは完全に識別され,立体的に小さいヒドリド配位子が混んだ軸配位座で選択的に結合するのに対して,16員環クラウンチオエ-テル錯体では可能な2つの幾何異性体の2:3混合物となることから明らかにした。軸配位子の識別に及ぼすsynークラウンチオエ-テルの環員数の効果はtransーRuH(Cl)(synーL)(L=Me_4[14]aneS_4,Me_6[15]aneS_4,Me_8[16]aneS_4)のアニオン性配位子の識別において顕著である。Me_4[14]aneS_4錯体ではヒドリド配位子は混んだ軸配位座に、一方Me_4[14]aneS_4錯体では逆に空いた軸配位座に選択的に配位する。
高齢ドライバー運転診断・移動支援システム MOSESの構築と展開

わが国は超高齢社会を迎えており,自動車運転中の事故が深刻化している.現状でも免許取り消し施策を講じているが,運転を辞めた後の利用が予想される自転車の安全性も問題視されている.本研究では,高齢者の認知機能や身体機能の低下と自動車・自転車の運転技能を把握し,他の交通手段への転換も含めた適性を診断,運転の限定のさせ方や運転を辞めた後の交通手段に至るまで,移動の継続を前提とした生活について一体的,時系列的に提案を行なう支援システムを構築する.わが国は超高齢社会を迎えており,自動車運転中の事故が深刻化している.現状でも免許取り消し施策を講じているが,運転を辞めた後の利用が予想される自転車の安全性も問題視されている.本研究では,高齢者の認知機能や身体機能の低下と自動車・自転車の運転技能を把握し,他の交通手段への転換も含めた適性を診断,運転の限定のさせ方や運転を辞めた後の交通手段に至るまで,移動の継続を前提とした生活について一体的,時系列的に提案を行なう支援システムを構築する.
エネルギー代謝変化は心臓のメカノエナジェティクスを変えて心不全治療へと導く

心臓は生涯、働き続けるポンプであり、その機能の低下が心不全である。心不全などの病的心臓では、脂肪酸からグルコースへとエネルギー代謝の基質の割合が変わることが知られている。しかし心臓のエネルギー代謝の調節および心機能との関係についてはよく分かっていない。本研究の目的は、心臓のエネルギー代謝を変えることで、左心室の収縮や拡張といった心機能を調節することはできるか、またその両者の関係、すなわち左心室の力学的エネルギー学的性質(メカノエナジェティクス)の調節因子としてのFGF21の可能性を明らかにすることである。加えて、拡張機能の低下した心不全(HFpEF)の発症におけるエネルギー代謝異常の関与を明らかにすることで、新たな治療法の提案を目指す。我々は、心臓(左心室)の収縮性と酸素消費の関係について、ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験を用いた独自の実験系で研究を進め、多くの研究成果を残してきた。このラット摘出心臓の血液交叉灌流実験系では、左心室圧ー容積関係から総機械的エネルギーを求め、同時に冠循環の動静脈血液酸素濃度較差のリアルタイム測定により心筋酸素消費を算出することができる。この実験系は、世界でも我々しか行っておらず、本研究の目的のために最適な実験系である。エネルギー代謝の異常が心臓病の原因か結果かを明らかにするために、拡張不全のモデル動物としてZucker肥満・糖尿病(ZSF)ラットおよび自然発症性高血圧ラット(SHR)を用いる。また代謝異常の改善による予防および治療法を目指して、それらのモデル動物へのスペルミジン、DHAやEPA投与による左心室メカノエナジェティクス解析を行う。代表者は、以前所属していた奈良県立医科大学第二生理学講座から岐阜大学医学部生理学教室への異動とともに、血液交叉灌流実験系の計測機器一式も移動させ、研究を始めた。6年が経過し、機器の不具合等が出始めてきており、本年度は実験が計画通りには進まなかった。その原因を調査し、超音波血流計のコンソールボックスを買い換え、新たに実験系を整備する必要があった。そのため、本年度の予算の大半を費やすことになり、さらに実験の進行が遅れる結果となった。本実験系は多数の計測機器や独自の機器等を使用しており、その調整にも時間がかかってしまったことも進行が遅れた一因である。初年度に思うように実験を遂行できなかったことは悔やまれるが、ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験系は世界でも我々しか行っておらず、その調整には細心の注意を払う必要がある。そのため、やむを得ない状況といえる。来年度以降にその遅れを挽回する予定である。初年度は機器の不具合等の理由により、思うように実験を進めることができなかった。機器の設定が整ったので、次年度からは病態モデル動物の飼育を始める。同時にスペルミジンやオメガ3系多価不飽和脂肪酸であるEPAやDHAの投与群も作製する。まず始めにZucker肥満糖尿病モデルラット(ZSF)ラット、自然発症性高血圧ラット(SHR)、およびそれらにスペルミジンを投与した群を各6匹に正常ラットを加えて飼育を始める。体重測定や血圧測定は毎週行い、20週齢前後で心エコーにより非侵襲的に心臓の形態的な観察を行う。その後、ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験系による左心室メカノエナジェティクスを行い、その組織および血液をサンプリングする。生理機能の実験の解析後、採取した組織はタンパク質やRNAを抽出して生化学的解析に用いる。また一部をホルマリン液で固定し、免疫染色等の組織化学的解析に用いる。血漿は血中FGF21濃度の測定をELIZA法により行う。

その原因を調査し、超音波血流計のコンソールボックスを買い換え、新たに実験系を整備する必要があった。そのため、本年度の予算の大半を費やすことになり、さらに実験の進行が遅れる結果となった。本実験系は多数の計測機器や独自の機器等を使用しており、その調整にも時間がかかってしまったことも進行が遅れた一因である。初年度に思うように実験を遂行できなかったことは悔やまれるが、ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験系は世界でも我々しか行っておらず、その調整には細心の注意を払う必要がある。そのため、やむを得ない状況といえる。来年度以降にその遅れを挽回する予定である。初年度は機器の不具合等の理由により、思うように実験を進めることができなかった。機器の設定が整ったので、次年度からは病態モデル動物の飼育を始める。同時にスペルミジンやオメガ3系多価不飽和脂肪酸であるEPAやDHAの投与群も作製する。まず始めにZucker肥満糖尿病モデルラット(ZSF)ラット、自然発症性高血圧ラット(SHR)、およびそれらにスペルミジンを投与した群を各6匹に正常ラットを加えて飼育を始める。体重測定や血圧測定は毎週行い、20週齢前後で心エコーにより非侵襲的に心臓の形態的な観察を行う。その後、ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験系による左心室メカノエナジェティクスを行い、その組織および血液をサンプリングする。生理機能の実験の解析後、採取した組織はタンパク質やRNAを抽出して生化学的解析に用いる。また一部をホルマリン液で固定し、免疫染色等の組織化学的解析に用いる。血漿は血中FGF21濃度の測定をELIZA法により行う。ラット摘出心臓の血液交叉灌流実験系は、多くの市販の計測機器や、独自に作製した計測機器を使用する。それらの多くは購入あるいは作製後、相当の時間を経過しており、頻繁に不具合が起こり、修理調整しながら使用してきた。今回、超音波血流計のコンソールボックスを予定外に購入することになり、本年度の予算の大半を使用してしまった。そのため、実験を計画通りに進めることができなかったため、一部、研究費が残ることになった。これは次年度の予算と合算し、遅れを取り戻し、研究が進められるように使用する予定である。
症例対照研究による多発性骨髄腫のリスク要因と多段階的エピジェネティクス異常の探索

本研究では,多発性骨髄腫における反復配列LINE-1の異常低メチル化とその染色体欠失との関連,低メチル化と予後不良との関連が示された.さらに,DNA切断領域にはLINE-1密度が高い点や次世代シーケンサーのメチル化解析における有用性も見出された.以上の結果はGenome Medicine 2012;4:101として報告した.本研究の成果により,反復配列メチル化異常を標的とした新規的診断法・治療法の発展が期待される.本研究において得られた重要な知見は、多発性骨髄腫においてヒトゲノム上に存在する反復配列LINE-1(Long interspersed nuclear element-1)のDNA異常低メチル化が認められ、それがDNA配列の欠失と関連し、染色体不安定性などをもたらし予後との相関も見られる、という点である。対照として用いた正常形質細胞、前骨髄腫状態であるMGUS(本態性M蛋白血症)症例と比べ多発性骨髄腫症例における形質細胞は、LINE-1、Alu、Satellite-alphaなど複数の反復配列の低メチル化が顕著であった。このことはメチル化されたDNA配列を次世代シークエンサーで読み取るMethyl Binding Domain-Sequencing法(MBD-seq)でも確認された。アレイCGH(Comparative Genomic Hybridization)法によって調べられた多発性骨髄腫のDNA配列の欠失・切断頻度とLINE-1の低メチル化には線型の相関が見られ、重要な染色体異常である13番染色体の欠失などとも関連が見られた。多発性骨髄腫において高頻度にDNA配列の切断が認められる部位には、LINE-1配列が多く含まれることが示唆され、このことが低メチル化とDNAの切断頻度を関連づけている可能性がある。さらには、LINE-1メチル化レベル36%をカットオフとして2群に分けた際に、低メチル化群では有意に予後不良であることが示された。以上の結果は、Aoki Y, Nojima M, et.al. Genome Medicine 2012;4:101として報告した。当初予定していた生活習慣に関わる多発性骨髄腫の発症要因の探索については、大規模コホート研究の結果の検討をもってこれを行うこととし、現在解析中である。その結果は今後論文等で報告する。本研究では,多発性骨髄腫における反復配列LINE-1の異常低メチル化とその染色体欠失との関連,低メチル化と予後不良との関連が示された.さらに,DNA切断領域にはLINE-1密度が高い点や次世代シーケンサーのメチル化解析における有用性も見出された.以上の結果はGenome Medicine 2012;4:101として報告した.本研究の成果により,反復配列メチル化異常を標的とした新規的診断法・治療法の発展が期待される.平成23年度には、札幌医科大学第一内科より多発性骨髄腫症例36検体が収集されており、随時次世代シーケンサーによるメチローム解析およびBisulfite-Pyrosequencingによる検討を進めている。また、3検体の正常形質細胞DNAや多発性骨髄腫の前がん状態と考えられるMGUS7症例の検体も収集されており、これらを対照群としている。現在のところ、次世代シーケンサーによる検討を15例で進めており、これらの結果によりゲノムワイドなメチル化状態については十分な情報が得られると考えている。また、Bisulfite-PyrosequencingによりLINE-1やAluといった反復配列や、各種遺伝子についても検討を進めており、多発性骨髄腫においてはグローバルな低メチル化状態が進行した状態にあることが明らかとなっている。さらに、具体的な遺伝子のメチル化状態の変化についても、多段階的な発がんという観点で検討を進めていく。DNAを使用した検討については、検体が収集され、順調に検討が進められている。また、今後検討を進める部分についても、準備段階は既に終了しており、早い時期に完了できると考えている。しかし、調査票を利用した研究については、症例数が限られているため検出力が確保できない可能性が高いことから、電子カルテなど既存の情報を利用したものに切り替えたい。このような理由により、「おおむね順調」とした。平成24年度の検討内容はDNAを利用した解析を中心に検討を進める予定とし、生活習慣などの内容については、電子カルテなど既存の情報を基に収集することとする。多段階発がんのプロセスに応じたDNAメチル化状態の変遷という重要な課題については、現在の方針で十分迫ることができるものと考えている。繰り越し予算が全体の1/3ほどとなったが、昨年度は検体の収集や研究計画の調整、至適条件の設定などに時間を要し、実際に予算を必要とする場面がやや少なかったことによる。次世代シーケンサーによる検討やBisulfite-Pyrosequencingに伴う試薬の購入などは今年度に本格化するため、今年度に予算の大部分を使用することとなる。
南西諸島におけるカルスト地形の形成プロセス：野外計測と野外実験からのアプローチ

石灰岩から成る地形はカルスト地形と呼ばれる。本研究は,亜熱帯地域の南西諸島にみられる種々のカルスト地形を対象に,カルストの形成条件と形成プロセスを明らかにすることを目的とする。南西諸島では,温帯に見られるドリーネや熱帯に卓越する円錐カルストやライムストーンウォールといった凸型カルストが各所に形成され,世界的にみると後者の北限地域であると考えられている。そこで本研究では,野外調査により,カルスト地形のタイプ別の分布域(形成条件)を明らかにするとともに、石灰岩試料の溶食実験を実施し,亜熱帯気候下でのカルスト地形の形成プロセスの解明を試みる。
圧入力に対する脈波応答特性に基づく血管特性推定システムに関する研究

本研究では,血管の特性を精度よく推定することを目的として,血管内に任意のタイミングで圧脈波波形を発生させるシステムの構築を行った.また,脈波のセンサ部への到達時刻をより高い精度で捉えるアルゴリズムの検討を行った.この結果,連続血.圧値に基づいてカブ圧をコントロールすることで,血管特性の推定を行う際の個体内変動が小さいことが分かり,提案したアルゴリズムは脈波の局所的な乱れに比較的強いことが示された.本研究では,血管の特性を精度よく推定することを目的として,血管内に任意のタイミングで圧脈波波形を発生させるシステムの構築を行った.また,脈波のセンサ部への到達時刻をより高い精度で捉えるアルゴリズムの検討を行った.この結果,連続血.圧値に基づいてカブ圧をコントロールすることで,血管特性の推定を行う際の個体内変動が小さいことが分かり,提案したアルゴリズムは脈波の局所的な乱れに比較的強いことが示された.本研究では,血管の特性を精度よく推定することを目的として,血管内に任意のタイミングで圧脈波波形を発生させるシステムの構築を行った.具体的には,圧縮空気と電磁弁を用いて,上腕に装着したカフ内の圧力をコントロールし,カフ位置より下流側で脈波波形を観測した.観測点としては,比較的血管径が大きく,精神的状態の変化や環境温の影響が極力少ないであろう箇所が適当であったが,安定した測定が難しかったため,本年度は手の指尖に装着した光電容積脈波センサからの波形を用いることとした.血管特性に関する情報として,本年度は脈波の伝搬速度を解析した.脈波伝搬速度は,血管の硬さをあらわす指標として既に臨床で用いられているが,自然な心拍変動の下で計測するため,心周期や血圧の変動に影響を受けることが知られている.これに対し,本研究で構築したシステムによって適切なタイミングでカフ圧をコントロールできれば,カフ位置より上流側の影響をほぼ無視した状態で血管の脈波伝搬特性を定量化することが可能であると考えられる.実際,本システムにおいて得られたデータを解析した結果,心臓の拡張末期に脈波を発生させるようカフを制御することで,脈波伝搬速度の個人内における分散が抑えられる可能性が示された.また上記システムの構築に加えて,脈波のセンサ部への到達時刻をより高い精度で捉える方法の検討を行った.具体的には,脈波を周期信号とみなした上でその瞬時位相を算出し,位相情報から伝搬時間に相当する情報を取り出すアルゴリズムを構築した.本アルゴリズムと,脈波の立ち上がり位置から伝搬時間を求める従来法との比較を行った結果,本アルゴリズムは脈波の局所的な乱れに比較的強いことが示された.本研究では,血管内に任意のタイミングで圧脈波波形を発生させることで,血圧変動の影響を受けずに血管のコンプライアンス特性を推定することを目的とした.本年度は,前年度に試作した計測機器について,圧脈波波形を発生させるためのカフ圧をコントロールする機構や制御アルゴリズムの改良を行うと共に,より多くの被験者データを解析することで提案手法のロバスト性を確かめることを目指した.カフ圧の制御については,電磁弁のむだ時間を補償するようにアルゴリズムの改良を行った.また,カフ圧をコントロールする機構については,圧縮空気によるカフの与圧機構に加え,カフ内を短時間で陰圧にできる機構を用いることによって,カブ内圧の応答を向上させることができた.次に,圧脈波発生タイミングの違いに関する基礎データの収集を行った.具体的には,心電図のR波を検知してからある一定の時間経過後に圧脈波を生成する場合と,指尖部に装着した容積補償型連続血圧計から得られる血圧値に基づいて生成のタイミングを決める場合とで比較を行った.その結果,連続血圧値に基づいてカフ圧をコントロールする方式の方が,血管特性の推定を行う際の個体内変動が小さいことが分かった.このことは複数の被験者データからも確かめられ,提案手法が血管特性を反映する従来の指標と比べてロバスト性が高いことが確認できたが,一方で,血管内に圧脈波を生成する際に瞬間的に血管内に自然の脈波によって生じる最高血圧よりも高い圧が生じる場合があることなどから,血管のコンプライアンスが低下した高齢者や血管に障害をもつ患者に直接適用する場合には問題がある可能性が明らかとなった.
ナノ光学とレーザーカオスを用いた超高集積・超高速意思決定の創製

本研究では、研究代表者らが世界をリードするナノ光学及びレーザーカオス技術に基づき、人工知能で重要な強化学習の本質である多本腕バンディット問題(意思決定問題)を、光の極限性能とともに物理的に実現することを目指す。具体的には、(1)光の微細化の極限としての近接場光による超高集積意思決定、並びに(2)光の高帯域性の極限による超高速意思決定に関し、スケーラビリティの実証や最適デバイス化を含めた具現を目指す。さらに、(1)、(2)の基盤となる理論を構築するとともに、超高速性などの光のメリットを最大に引き出す応用シナリオを検討する。今年度は、前年度に実証したレーザーカオスを用いた2本腕バンディット問題の解決実績に基づいて、カオス時系列の時間多重方式による意思決定原理を提案し、64本腕に至るバンディット問題のスケーラブルな解決に成功し、その成果はScientific Reports誌に掲載された。基礎理論では、前年度に示した圏論を用いた意思決定の構造分析を発展させ、選択による選好性の変化を説明する局所リザーバー理論を構築し実験データとの整合性を示し、その成果はPlosOne誌に掲載された。また、レーザーカオスを用いた意思決定原理を無線LANにおける動的なチャネル選択に応用し、電波環境(電波の混雑状況)の変化のなかでスループットが最も高いチャネルを自律的に選択できることを確認した。レーザーカオスを用いた意思決定のスケーラビリティの実証や基盤理論での成果創出など当初の想定以上の成果をあげているため(本年度だけで原著論文7報)。レーザーカオスの時間波形の複雑性のみならず光及び光技術の特長を生かした新原理の構築など、新たな可能性の実証を重視する。さらに無線通信における周波数割り当てなど意思決定の具体的応用に関する検討を進捗させる。研究の初年度である今年度は、(1)、(2)の実験環境及び種々の方式検討のための理論・シミュレーション環境の整備を進めた。具体的な研究では、レーザーカオスを用いた2本腕バンディット問題の解決に成功し、その成果はScientific Reports誌に掲載された。最も優れた意思決定性能は20 Gsample/sにおいて得られ、レーザーカオスの有する負の自己相関が最大化するサンプリングレートであることを見出した。これらは意思決定性能を最大化する時系列の存在を示唆している。さらに動的に変化する環境での意思決定に不可欠な履歴の忘却能力と環境への適応能力及び安定性の関連性を明らかにし、適切な忘却能力の重要性を示した。基盤理論面では圏論(Category theory)を用いた意思決定及び解探索の構造解明を進め、その成果はPhilosophies誌などの原著論文として掲載された。レーザーカオスを用いた世界初の意思決定実験の成功や、基盤理論における圏論を用いた取り組みの論文発信(2報出版、1報印刷中)など当初の想定以上の成果をあげているため。光技術を用いた意思決定におけるスケーラビリティ原理の構築など、機能の基本原理の確認・実証を重視する。さらに、意思決定の対象とする課題を多本腕バンディット問題から高度化するなど、質的な新規性を重視する。
パノスコピック形態制御された希土類系酸化物固体電解質の創製と応用

新規な希土類系酸化物固体電解質の開発とその燃料電池への応用を目指して,ランタンを含むケイ酸アパタイ下系の材料に着目し,そめ導電性を検討するとともに,燃料電池に適しだ電極材料の探索を行った。ケイ酸アパタイト系の複合酸化物は,酸化ランタン,酸化ケイ素等を出発物質として調製し,得られた焼結体について,交流4端子法による導電率測定を行った。また,その材料を電解質とした燃料電池では,カソード(正極)に空気を,また,アノード(負極)に30°Cで加湿した水素を流して,800°Cで電圧-電流特性を調べた。La_9.6Si_5.7Mg0.3O_26.1を電解質とし,カソードとアノにドとも白金を用いた電池の開路電圧は,それぞれの酸素分圧から計算される理論起電力に匹敵する値であろたが,電池を放電した場合,電流密度の低い領域で急激な電圧の低下(活性化分極)が認められ,電流密度の中程度の領域での電解質等による抵抗分極も大きく,しかも,電流密度の大きな領域でガスの拡散に起因する拡散分極も認められたため,電池の最大出力電流密度(短絡電流密度)は100mA/cm^2に,また,電池の最大出力密度は20mW/cm^2に止まった。しかし,La_<10>Si_6O_<27>を電解質とし,カソードにLa_<0.9>Sr_<0.1>CoO_<3-δ>を,また,アノードにNi-SDCサーメットを電極とした電池の開路電圧は,理論起電力よりも0.15V程度高い値を示し,電池を放電しても,それぞれの分極が小さかったため,短絡電流密度は180mA/cm^2に,また,最大出力密度は50mW/cm^2に向上した。また,電解質をLa_<9.4>Ba_<0.6>O_<26.7>に変えた場合,導電率の向上により,短絡電流密度は230m/cm^2と,また,最大出力密度は65mW/cm^2と更に向上した。以上の結果から,ケイ酸アパタイト系の電解質を用いた燃料電池の電極材料としては,白金よりも,カソードにはLa_<0.9>Sr_<0.1>CoO_<3-δ>が,また,アノごドにほNi-SDCザーメットが適しているごとが分かった。これらの粉体を所定割合に秤量・混合し、得られた粉末を金型入れて加圧成形した。成形体の寸法と質量からグリーン密度を求めた後、電気炉により高温で焼成した。得られた焼結体のかさ密度は、蒸留水中のアルキメデス法により測定した。また、ダイヤモンド研磨盤により表面を研削・研磨した、焼結体のビッカース硬度(Hv)及び破壊靱性(Kc)を測定した。その後、焼成より50°C低い温度で熱エッチングを行った研磨面をSEMで観察することにより、粒子構造やビッカースクラックの進展状況を調べた。緻密な焼結体を得るため、高速回転の遠心力を利用する粉体水スラリーの遠心成形法を試みた。粉体と少量の結合剤(ポリビニルアルコール)を添加したスラリーを円筒型の容器に入れ、遠心機で高速回転させた。上澄みの水を捨てた後、室温で乾燥し、成形体を得た。SDCとYSZの複合をより精密に制御する目的で、上記のSDC粉体を少量のPVAとともに水に分散し、噴霧乾燥し造粒した。得られたSDC造粒粉とYSZ粉末(東ソー(株)、TZ-8Y、造粒済)を所定量秤量して、V字形混合機で混合し、金型を使って成形し、電気炉で焼成した。得られた焼結体について、X線回折(結晶相の同定)、走査型電子顕微鏡(SEM)観察、EPMA(構成元素の面分析)等を行った。上記の検討の結果、SDCとYSZの複合系については、SDC及びYSZ単味に比べてグリーン密度は上昇するが、焼結性は低下することが分かった。他方、ジルコニアとの複合化によりセリアの硬度や破壊靭性は改良されることが分かった。更に、遠心成形法が密度の高い焼結体を得るのに有利であることが分かった。また、造粒粉については混合法の制御により焼結体のマクロレベルでの形態制御が可能であることが分かった。上記の研究成果については、口頭発表等を行い、成果の普及に努めた。ランタンを含むケイ酸アパタイトやセリア(CeO2)などをベースとする材料は、電極との両立性、資源や価格などの点で優れているため、従来の材料に代わるものとして期待されているが、原料粉末の焼結性、還元雰囲気での電子導電性の発現や材料の還元膨張などが実用化の壁になっている。そこで、ケイ酸アパタイトやセリア系複合酸化物の焼結体について、新規材料としての可能性を評価するとともに、新しい製造方法や従来と異なる材料組織の導入を検討した。ケイ酸アパタイト系複合酸化物は、酸化ランタン(La2O3)、酸化ケイ素(SiO2)、酸化マグネシウム(MgO)を所定量秤量し、1300°Cで16時間仮焼した。次に仮焼後の粉末を成形し、1600°Cで4時間焼成した。その後成形体を粉砕し、再び成形して1750°Cで4時間焼成し焼結体を得た。

得られた焼結体について、導電率測定や輸率測定などを行った。セリア系の複合酸化物は、混合希土酸化物で、その組成は、La2O3(26.7w/o)、CeO2(55.0w/o)、Pr6O11(4.7w/o)、Nd2O3(12.6w/o)、Sm2O3(0.8w/o)、CaO(0.2w/o)であった。その粉末を100MPaの圧力で成形し、1650°Cで10時間、空気中で焼成し焼結体を得た。(CeO2)0.9(GdO1.5)0.1(Gadolinium Doped Ceria : GDC)については、所定量の硝酸セリウムと硝酸ガドリニウムを水に溶解したものに炭酸アンモニウムの水溶液を加えて生成する炭酸塩の沈殿を濾過、洗浄、乾燥(150°C、20時間)、仮焼(900°C、2時間)して、GDCの粉末を得た。この粉末を水に分散し、乾燥・造粒した。得られたGDCの造粒粉には、更にその表面にYSZ粉末(東ソー、TZ-8YS)を被覆した。また、その被覆粉末は、5×25mmや直径20mmの金型を使って100MPaの圧力で成形し、電気炉を使って1400°Cで2時間焼成した。得られた焼結体について、導電率の測定などを行った。以上の結果から、マグネシウムを添加したケイ酸ランタンは、800°C以下の温度でYSZより高い導電率を有し、中温型の固体酸化物型燃料電池(SOFC)用の電解質として、また、混合希土酸化物は、YSZに匹敵する導電性を示し、従来型のSOFC用の電解質として使えることが分った。更に、造粒/コーティングされた粒子を用いるとセリアの粒子をYSZが取り囲むような組織の導入が可能であることが分った。上記の研究成果については、論文発表等を行い、成果の普及に努めた。希土類系酸化物固体電解質は、固体酸化物型燃料電池や酸素センサーなどの電解質として利用されているが、酸化物イオン導電性、熱的安定性、電極との両立性、経済性などに関して更なる改良が求められている。そこで、そのような観点から、ランタンを含むケイ酸アパタイト系の材料に着目し、その調製方法、導電性等を検討した。ケイ酸アパタイト系の複合酸化物は、La2O3、SiO2、BaCO3などを用いて調製した。まず、それらを所定量秤量し、自動乳鉢で混合後、電気炉を用いて1650°Cで20時間仮焼した。次に仮焼後の粉末を粉砕し、更に1650°Cで20時間仮焼した。その後、再び粉末を粉砕し、200MPaの圧力でCIP成形して1680°Cで10時間焼成し焼結体を得た。得られた焼結体について、X線回折や導電率測定などを行った。酸化ランタンと酸化ケイ素の系では複合酸化物として、La2SiO5、La2Si207、La4Si3012、La10Si6027、及び、La9.33Si6026の存在がられている。これらの内、特にLa10Si6027とLa9.33Si6026は、アパタイト型の結晶構造を有し、前者では、La10Si6027の27個の酸化物イオンの内、1個の酸化物イオンが格子間に存在することが、また後者では、La9.33Si6026の内、Laサイトに空孔が存在することが予想されている。このようにアパタイト型のランタンケイ酸塩は、格子間イオンや空孔が生成しやすいという特異な性質を持っていることが分かった。La9.33Si6026、La9.6Si6026.4、La10Si6027、及び、La12Si6030の内、La10Si6027が、イットリア安定化ジルコニア(YSZ)に匹敵する導電性を示すことが分かった。この系の物質の導電率は、導電の活性化エネルギーが低いことが特徴である。そのため、高温部では導電率がYSZより低いものの、低温部ではYSZよりも高い導電率になっている。このことから、アパタイト型の導電体は低温領域(500°C)で有望な電解質材料と考えられる。
在宅高齢者夫婦世帯における行動変容をもたらす継続可能な転倒予防プログラムの開発

在宅高齢者夫婦世帯の転倒リスク要因と継続意欲が持てる要素を抽出するために、要支援1又は2の5世帯に聞き取り調査を行った。内容は、属性・プロフィール、感覚、口腔、四肢の運動、認知度、栄養、環境、統合調整能力、継続意欲、予防の工夫の10項目である。その結果,属性については、要支援の性別と年齢は、男性4名、年齢平均84歳。女性1名、平均年齢78歳。転倒歴は、1年以内において2名が転倒。場所は室内より室外。つまずきは、頻回にあるが2名。膝関節痛、糖尿病、高血圧が3名、心筋梗塞、軽い脳梗塞各1名。口腔機能は、義歯は5名。硬いものを噛めないが5名。四肢の運動は、片足立ちでズボンがはけないが5名。栄養状態は、5名とも体重減少はなかった。歩幅は5名とも狭くなったと答えていた。食事も3食食べている。環境は、段差があるが4名、1名はバリアフリー。浴槽、階段、トイレなどは手すりを付けていた。杖は、室内・室外共3名使用。統合調整は急な振り向きでバランスを崩すことがあると答えた人は3名であった。転倒予防は、毎日必ずラジオ体操を行うが4名。散歩するが4名で、15分程度。階段を降りる時は後ろ向きに降りるが2名、両手で手すりを捕まり降りるが1名であった。継続意欲は、誰かが見守ってくれているという安心感は心強い。お互い支え合っていることが大事と答えていた。次に、在宅医療に関わっている多職種の方々とグループインタビューを行った。栄養と転倒に関する意見が多く出され、それに起因しているのが口腔の状態、歯の噛み合わせ、舌苔が嚥下に影響することを指摘された。下肢のむくみによる感覚鈍麻。内服の影響も大きいという意見が出された。畳は滑りやすく、絨毯はひっかかりやすい。振り向く時のバランスのくずれなど多くの要因が上がった。これを、基にアンケート用紙を作成し、愛知県の要支援1又は2の高齢者夫婦世帯に配布し転倒評価シートの作成を行う。訪問看護ステーションまたはいきいき支援センターでの協力依頼に時間を要したのと、高齢者夫婦世帯での同意を得るのに時間がかかった。これから実施する転倒評価シート作成への進捗は予定通りである。咬合力の研究が進んでおらず、歯科医と十分なうち合わせができていない。現在、調整しており今年度評価シートと合わせて同時に進める。高齢者夫婦世帯500世帯へのアンケート調査を行い、評価シートを作成。高齢者夫婦世帯の方に聞き取り調査を行った方に、その評価シートと予防策を活用していただき評価シートと予防策の評価を行う。また、咬合力は歯科医と相談し、計画の見直しを行い進める。要支援1又は2の支援者で200名を対象とする。いきいき支援センターもしくは訪問看護ステーションなどから紹介していただき、咬合力を測定するフィルムを使い測定する。今年度は、文献検討を行った。高齢者の転倒の発生率、転倒の内的・外的因子との因果関係を調べた。平成28年度国民生活基礎調査で骨折・転倒は第3位であり、高齢なるほど寝たきりになる危険率が高い。また、転倒の危険予測評価や教育プログラムによる、転倒の減少の実態を調べた。介護予防には、一次、二次、三次予防の3段階があり、一次、二次予防の生活機能の低下がない場合と生活機能の低下が疑われる場合での転倒予防の教育プログラムや転倒の危険を予測する評価票が開発されている。三次予防は、要支援1・2、要介護1における転倒に関する報告はほとんどない。高齢者自身が転倒の危険予測ツールを使い、自から継続的に転倒予防プログラムを実施した報告や転倒の実態報告はない。現在、在宅で暮らしている要支援者の転倒は、内的・外的要因がある。外的要因では、住環境の転倒リスクの評価ツールには、CDCのcheck for safty ahome fall prevention checklist for older adults、中国のHFHAがある。住環境は国によって異なるため、日本の住環境にあったものを使用する必要がる。2004年の児玉の「転倒予防のための住まいのチェックリスト」の試作版が作成されているが調査票の信頼性、妥当性は評価されていない。患者のリスクだけでなく、屋内外の住環境の評価のためのアセスメントツールの開発が必要であり、この研究報告も参考に調査を進める。高齢者は、転倒を経験すると転倒の恐怖がうまれ、日常性生活を動作能力が低下する。さらに、配偶者の影響も大きい。とりわけ、高齢期における配偶者との死別は健康関連変数に負の影響を与えるという結果を示している。そこで、高齢者の転倒予防のための教育プログラムの開発を行うために、教育コンテンツとして、患者役を演じる模擬患者と共に生活者の視点を組み込みながらシナリオ作成をおこなう準備をしている。今年度は、在宅で暮らしている方への訪問について、情報収集をしたり、訪問看護ステーションの方からの情報をとる作業と多職種の在宅での仕事の内容を情報を収集などで時間を要した。また、海外への視察を予定していたが、相手の都合と調整がつかず、次年度の10月頃に訪問予定。また、歯科医師に咬合力と転倒との関係につてと調査のやり方など指導を受け、歯科医師の協力を得ることへの働きかけを行なっていたため遅れている。在宅