hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
デンドリマーを用いる新規な標的指向性ナノカプセルの創製

デンドリマーによるローズベンガルの結合と保持について検討した結果、疎水性アミノ酸残基をもつPEG修飾デンドリマーは、ローゼベンガルをより安定に結合、保持することがわかった。一方、ローズベンガルはフォトダイナミックセラピーのための光増感剤として用いられている。そこで、この疎水性シェルをもったPEG修飾デンドリマーを用いたローズベンガルの細胞へのデリバリーについて検討した。フリーのローズベンガルは主に細胞膜に吸着したが、デンドリマーに保持されたローズベンガルは細胞内の核以外の部位に存在することがわかった。また、デンドリマーに保持されたローズベンガルと処理した細胞は、フリーのローズベンガルと処理した細胞に比べて、より強い光感受性を示したことから、このデンドリマーはフォトダイナミックセラピーのためのローズベンガルの運搬体として利用できるものと考えられる。さらに、細胞内において保持した薬物を放出する刺激応答性ナノカプセルとして、システイン残基を含むPEG修飾デンドリマーを設計、合成し、その環境応答性について調べた。その結果、このデンドリマーとローズベンガルとの結合挙動は、酸化的環境において抑制されるが、還元的環境において促進されることがわかった。生体適合性表面をもつ単分子ナノカプセルとして、すべての末端にポリエチレングリコール(PEG)鎖を結合したポリアミドアミンデンドリマーを設計し、その薬物送達システムへの応用について検討した。本年は、フラーレンを内部に封入したPEG修飾ポリアミドアミンデンドリマーの調製を行った。デンドリマー内部に親和性をもつフラーレン誘導体として、2つのカルボキシル基をもつフラーレンを合成し、PEG修飾G4デンドリマーへの結合を調べたところ、デンドリマー1分子に18個のフラーレンが結合した。このフラーレン誘導体は水に溶解しなかったが、デンドリマー-フラーレン誘導体複合体は、水に溶解したことから、フラーレン誘導体は水中においてデンドリマーに安定に取り込まれているものと考えられる。フラーレンは効率よく一重項酸素を発生させることから、この複合体は、フォトダイナミックセラピーへの応用が期待される。一方、温度によって表面状態を変化させたり、あるいは温度によって薬物の放出を制御できる機能性ナノカプセルとして、末端にN-イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)残基をもつ種々の世代数のポリアミドアミンデンドリマーを合成し、その温度感受性について検討した。NIPAM残基をもつG4デンドリマーは、32°C以下では水に溶けたが、それ以上の温度において凝集し、沈殿した。このことは、このデンドリマー表面のNIPAM残基がこの温度において疎水性化することを示している。
層状酸化物熱電材料の自己組織化配向制御による高効率化

フラックス法によりN型ZnO・In_2O_3系ホモロガス相単結晶を世界ではじめて育成し、熱電物性を精密に測定した結果,(ZnO)_5In_2O_3のin-plane導電率はout-of-plane導電率に比べて約100倍高く、大きな異方性を持つことを見出した。さらに、イットリウム(Y)をInに部分置換した系の単結晶を育成し、単結晶および配向セラミックスのin-plane物性に大きな差がないことが判明した。極限性能としてZ0.5程度まで達成可能との見通しを得た。Na_<0.8>CoO_2エピタキシャル薄膜から耐湿性に優れたSr_xCoO_2エピタキシャル薄膜や4Kで超伝導転移を示すNa_<0.3>CoO_2-1.3H_2Oエピタキシャル薄膜を作製することに初めて成功した。さらに、バルク単結晶と同等の熱電特性を示す高品質Ca_3Co_4_O9エピタキシャル薄膜の作製に成功した。NbヘビードープしたSTOが最大ZT=0.37@1000Kを発現することを見出した。さらに高効率化するためSrTiO_3のSr^<2+>サイトをイオン半径のほぼ等しいEu^<2+>で置換した(Eu_xSr_<1-x>)(Ti_<0.8>Nb_<0.2>)O_3緻密焼結体において、電子輸送に影響を及ぼすことなく、格子熱伝導を抑制することに成功し、最大ZT=0.39@1000Kまで向上することを示した。TiO_2/SrTiO_3エピタキシャル薄膜ヘテロ界面(SrTiO_3の1単位格子厚程度)に自然に形成される高濃度(n_x10^<21>cm^<-3>)2DEGのSeebeck係数がバルクSrTiO_3の約5倍になることを見出した。さらにSrTiO_3及び20%-NbドープSrTiO_3(Nb : SrTiO_3)を用いた人工超格子の作製に成功し、Nb : SrTiO_3層が1単位格子厚になったときにバルクの約4.4倍という巨大Seebeck係数が得られた。単結晶の熱伝導率を適用して室温27を見積もったところ、ZT=2.4の世界最高値を示した。本年度では、CaMn0_3(m=∞)に関して二次元層状ペロブスカイト構造をとることによって熱電特性がどのように変化するかを調査した。また、二次元層状ペロブスカイト構造を有する化合物のうちm=3に関してイオン半径の異なるランタン、イットリウムをドープした試料を作製し、その熱電特性を測定するとともに、原子価制御が熱電特性に与える影響を調査した。○Cam+_1Mn_mO_<3m+1>の熱電特性について:Cam+_1Mn_mO_<3m+1>の導電率は測定した温度範囲で温度上昇とともに高くなる半導性を示した。

Cam+_1Mn_mO_<3m+1>のゼーベック係数は負の値を持つことからn型半導体であることが確認され、導電率とは逆に温度上昇と共にゼーベック係数の絶対値は小さくなることが確認された。また、導電率ゼーベック係数ともにmの値に対して系統的な変化を示したが、これはmの値の増加と共に導電層であるCaMnO_3層の体積分率が増大したためであると考えられる。また、Cam+_1Mn_mO_<3m+1>の出力因子も導電率の結果と同じく、温度上昇とともに高くなり、mの値とともに増大した。Cam+_1Mn_mO_<3m+1>の熱伝導率は立方相ペロブスカイト構造をとるCaMnO_3(m=∞)に比べて、二次元層状ペロプスカイト構造をとるm=3の方が低い熱伝導率を示した。これはm=3では層間で格子振動が効果的に散乱されるために熱伝導率が減少したと考えられる。○原子価制御が熱電特性に与える影響について:Ca_4Mn_3O_<10>にランタン及びイットリウムをドーピングした試料は、キャリア濃度の増大により導電率は増大し、ゼーベック係数は減少する結果となった。出力因子に関しては、導電率の増大がゼーベック係数の減少を上回ったため、全ての試料でノンドープ試料よりも高い値を示した。また、熱伝導率はドーピングの影響ほとんど受けないため、ノンドープ試料とほぼ同じ熱伝導率を示した。そのため、熱電材料としての性能指数Zは増大し、ノンドープ試料に比べ約2倍の値を得ることに成功した。我々はZnO-In_2O_3系ホモロガス相n型熱電酸化物セラミックスにおいて、自己組織的配向化が熱電変換効率向上に極めて有効であることを見出したが、微細構造(粒界)による性能低下の可能性については不明であった。そこで本年度は、フラックス法により比較的大きな単結晶を世界ではじめて合成し、これの熱電物性を精密に測定することにより微細構造効果を明らかにし、この物質の限界熱電性能を推定することとした。その結果、(ZnO)_5In_2O_3単結晶のin-plane導電率はout-of-plane導電率に比べて約100倍高く、大きな構造異方性を持つことを見出した。また、配向セラミックスに比べてin-planeゼーベック係数は小さいが、出力因子(Power factor)は高温で上昇することが判明した。この事実は粒界等の微細構造因子が性能を低下させているかに見えるが、さらにイットリウム(Y)をInに部分置換した系(これがセラミックスでは最大性能を示す)の単結晶を育成し詳細な検討を行ったところ、単結晶および配向セラミックスのin-plane物性に大きな差がないことが判明し、この系では微細構造効果は無視しうることを提案した。さらに、極限性能としてZT0.5程度までは達成可能との見通しを得た。P型酸化物熱電材料である層状カルシウムコバルト酸化物([Ca_2CoO_3]_<0.62>[CoO_2])については、自己組織的配向化による性能向上の可能性を検討した。組織配向手法としてRTGG法を用いたが、層状水酸化物でしかも板状結晶粉末が得られるβ-Co(OH)_2を新しい原料として用いた。これとCaCO_3粉末を混合、スラリー化、テープキャスト、切断、シート積層、プレス、ホットプレス焼結することにより緻密配向焼結体(f>0.99)を作製した。In-plane導電率はout-of-plane導電率より約1桁高く、単結晶ほどではないが構造異方性を示した。これに対して、ゼーベック係数の異方性は小さいことから、キャリア移動度の異方性が高いことが推定された。自己組織的配向化によりZT=0.26@1060Kが達成されたが、この値は他のグループが報告している配向多結晶の値とほぼ同等で、単結晶の値より大幅に低い。これは微細構造制御の重要性を示す結果と解釈された。平成16年度は、層状亜鉛インジウム酸化物(ZnO)_5In_2O_3の単結晶をフラックス法で合成することに初めて成功し、熱電特性の再検討を行った。
緑膿菌における薬剤耐性遺伝子の分子疫学的伝播機構について

緑膿菌における薬剤耐性化の主要な役割をになう、カルバペネマーゼは、カルバペネム類を始めとして、ほとんどのβ-ラクタム薬を水解するメタロβ-ラクタマーゼである.その遺伝子bla_<IMP>の伝播について分子疫学的伝播機構を解析し以下の結果を得た.1.臨床由来多剤耐性緑膿菌のカルバペネマーゼ産生菌において、遺伝子bla_<IMP>はカセットとして、伝達性プラスミドのインテグロン構造に組み込まれていた.2. bla_<IMP>カセットは、bla_<IMP>末端に特異的な127塩基配列をもち、特定の7塩基配列(GTTRRRY)を有す環状構造DNAとして遊離する.3.モデル実験系により、遊離bla_<IMP>カセットがインテグロンに存在するintegraseに依存してインテグロンのGTTRRRY部位に挿入、組み込まれることを証明.4.挿入bla_<IMP>遺伝子の発現は、インテグロンに存在するプロモーターに依存する.5.緑膿菌およびそれ以外の臨床由来細菌において、PCR法により遺伝子bla_<IMP>の検出を試み、bla_<IMP>が広く腸内細菌科その他の菌種に存在することを証明した.緑膿菌における薬剤耐性化の主要な役割をになう、カルバペネマーゼは、カルバペネム類を始めとして、ほとんどのβ-ラクタム薬を水解するメタロβ-ラクタマーゼである.その遺伝子bla_<IMP>の伝播について分子疫学的伝播機構を解析し以下の結果を得た.1.臨床由来多剤耐性緑膿菌のカルバペネマーゼ産生菌において、遺伝子bla_<IMP>はカセットとして、伝達性プラスミドのインテグロン構造に組み込まれていた.2. bla_<IMP>カセットは、bla_<IMP>末端に特異的な127塩基配列をもち、特定の7塩基配列(GTTRRRY)を有す環状構造DNAとして遊離する.3.モデル実験系により、遊離bla_<IMP>カセットがインテグロンに存在するintegraseに依存してインテグロンのGTTRRRY部位に挿入、組み込まれることを証明.4.挿入bla_<IMP>遺伝子の発現は、インテグロンに存在するプロモーターに依存する.5.緑膿菌およびそれ以外の臨床由来細菌において、PCR法により遺伝子bla_<IMP>の検出を試み、bla_<IMP>が広く腸内細菌科その他の菌種に存在することを証明した.緑膿菌感染症に有効な化学療法剤は限られているが、重症患者においは、β-ラクタム剤として、第三世代のセフェム類(代表薬セフタジヂム、CAZ)やカルパペネム類(代表薬イミペネム、IPM)が優れた抗緑膿菌剤として汎用されている.当研究者は近年、これらの薬剤に同時に耐性化した緑膿菌が、CAZ/IPMを水解する質域の広いβ-ラクタマーゼ:Extended-spectrum(ESP)β-lactamaseを産生し、その遺伝子(b/a_<ESP>)が伝達性プラスミド上の特定の領域(インテグロン)に組み込まれた形で存在することを見いだした.現在院内で増加しつつあるCAZ/IPM耐性の緑膿菌をとりあげ、その耐性化機構をESPβ-lactamase遺伝子に焦点をあて、インテグロンへの組み込み機構を調べ、薬剤耐性遺伝子の伝播の機構を分子のレベルから明らかにすることが当研究の目的である.平成8年度の研究成果は、以下のとおりである.1.由来の異なるカルパペネム(IPM)耐性緑膿菌80株について、ESP-lactamase産生の有無を調べたところ、その内12株からIPMを水解するESPβ-lactamaseが検出された.2.bla_<Esp>遺伝子の塩基配列からPrimerを作り、PCR法により調べると、すべてのESPβ-lactamase産生菌からbla_<Esp>遺伝子が検出された.bla_<Esp>遺伝子がインテグロン構造内に組み込まれているかどうかを調べるために、bla_<Esp>保有株についてAncestor integron(InO)の検出をPCR法にて行ったところ、3株からInOが検出された.4.臨床分離株におけるbla_<Esp>遺伝子のインテグロンへの組み込み機構をみるために、bla_<Esp>/InOから、InOのみ、またはbla_<Esp>カセットのみのDNAを単離し、モデル実験系を作製した.優れた抗緑膿菌β-ラクタム薬である、第三世代セフェム類(代表薬セフタジヂム、CAZ)とカルバペネム類(代表薬イミペネム、IPM)を水解するβ-ラクタマーゼ、Extended-spectrum(ESP)β-lactamaseをコードする遺伝子bla_<ESP>は、インテグロン構造(InO)に組み込まれており、カセットとして遺伝体間を伝播する。本研究では、bla_<ESP>カセットにつき以下のことを明らかにした。すなわち、遊離カセットは、特定の7塩基配列(GTTRRRY)を有す環状構造DNAであり、そこに存在するbla_<ESP>は末端に特異的な127塩基をもつ。モデル実験系によりbla_<ESP>カセットがInOに存在するIntegraseに依存してInOへと組み込まれることが証明された。

臨床分離株においては、緑膿菌以外のグラム陰性桿菌、Esherichia coli,Enterococcus cloacae,Serratia marcescens,Acinetobacter baumani,Shigella flexneriにおいて、bla_<ESP>カセットの存在を、PCR法とESP β-lactamase活性測定により証明した。bla_<ESP>カセットは、多くの場合伝達性プラスミドに存在するInOに組み込まれていた。これらの結果は、臨床分離株におけるbla_<ESP>の伝播の機構が、bla_<ESP>カセットのインテグロンへの挿入によりプラスミド間を、更にプラスミドの接合伝達により細菌間を、伝播することであると考えられる。更に、Shigella flexneri伝達性プラスミドに存在するカセットのβ-ラクタマーゼ遺伝子の塩基配列を調べることにより、bla_<ESP>遺伝子そのものに進化の前身を見いだした。すなわち、β-ラクタマーゼ遺伝子そのものも、基質域の狭いものからESPβ-lactamaseへと、基質域拡張化への進化を示していた。
直腸癌に対するcolonic J-pouchを用いた低位前方切除術の排便機能

従来の端々吻合[ストレート(S)再建]を用いた低位前方切除術では吻合部が低位になるほど便貯留能が減少し排便機能は不良となる。そしてJ型結腸嚢・直腸(肛門管)吻合[J型結腸嚢(J)再建]による便貯留嚢の作製で樹来のS再建より便貯留能が増加し排便機能が改善されることが数多く報告され(Hida J et al.Surg Today 1997)、さらにこの機能改善はrandomized trialでも確認された。しかし、これらの報告では1)J作製に用いる結腸はS状結腸か下行結腸であるが、これらの結腸が癌再発に及ぼす影響について検討されていないこと、2)J再建の唯一の欠点は排便困難であるが、Jの大きさが5cmから12cmまで種々でJのサイズについて検討されてないことが問題であった。我々は最大径4mm未満のリンパ節を検索できるクリアリング法で転移を調べ、Sudeck点より口側の下部S状結腸傍リンパの転移率は1%と希であることから、J作製にS状結腸を用いても癌再発は増加せず、S状結腸をJ作製に利用できることを報告した(Hida J et al.Dis Colon Rectum 1996)。また我々は排便困難の出現はJの大きさに関係すると考え、5cmと10cmのJを用いたrandominzedstudyによる術後機能の比較で5cmの小さいJで排便困難が解決されることを報告した(Hida J et al.Dis Colon Rectum 1996)。1.排便機能の臨床的機能評価のため、排便、薬剤使用、コンチネンンス、知覚、食事、社会生活、自己評価を考慮した17項目からなるスコアー表を作成した。各項目の解答を02点でスコアー化しその点数の和を臨床的機能評価とした.点数域は0点(排便機能良好)28点(不良)である.このスコアー表によるJ型結腸嚢再建群(40例)の臨床機能評価は4.4点で従来のストレート再建群(20例)7.9点よりも有意に良かった.直腸肛門機能検査による生理学的機能評価ではJ型結腸嚢再建群の貯留能(最大耐容量:114.0ml、便意発現最少量:55.2ml、コンプライアンス:5.5ml/cmH_2O)はストレート再建群(それぞれ75.0、23.5、2.2)よりも有意に大きかった.以上より低位前方切除術の排便機能はJ型結腸嚢再建による便貯留能の増加でストレート再建よりも改善されるという知見を得た.2.J型結腸嚢再建の問題点に排便困難があり、これはJ型結腸嚢の容量と関係すると考えられる.そこで5cmと10cmのJ型結腸嚢を使ったprospective randomized studyでJ型結腸嚢の至適サイズの決定を試みた.5cmJ型結腸嚢再建群(5J)20人、10cmJ型結腸嚢再建群(10J)20人が機能評価された.排便スコアーによる臨床的機能評価は5J(4.4点)と10J(4.3点)の間に差はなくかつ良好であった.生理学的機能評価のうち貯留能については5Jの最大耐容量、便意発現最少量、コンプライアンスはそれぞれ98.5ml、40.0ml、4.5ml/cmH_2Oで、10Jの129.5、70.3、6.4よりも有意に小さかった.排出能についてはballoo expulsiontestで5Jの排出可能症例は18人で10Jの10人よりも有意に多く、5Jの努責時最大J型結腸嚢内圧は130.1cmH_2Oで10Jの94.8よりも有意に高かった.saline evacuation

testでも5Jの排出量は430.5mlで、10Jの278.2よりも有意に多かった.以上より貯留能と排出能の両立という点でJ型結腸嚢の至適サイズは5cmであるという知見を得た.1.J型結腸嚢再建による貯留能の増加で従来のストレート再建より排便機能が改善されることはrandomized studyでも確認されている。しかしJ型結腸嚢再建の欠点に排便困難があり、これはpouchサイズと関係すると考え5cmと10cmのJ型結腸嚢を使ったrandomizedstudyでJ型結腸嚢の至適サイズの決定を試みた.5cmJ型結腸嚢再建群(5J)20人、10cmJ型結腸嚢再建群(10J)20人が機能評価された.排便スコアーによる臨床的機能評価は5Jと10Jの間に差はなかった.生理的機能評価のうち貯留能については5Jは10Jよりも小さいが,排便能については5Jは10Jより優れていた.以上よりJ型結腸嚢の至適サイズは排出能を損なうことなく10Jと同じ臨床的機能の得られる5cmであるという知見を得た.2.術後早期(1-3月)と術後1年以上にpouchgraphyを行い,排便困難の原因を調べた。pouchgraphy正面像で横径は5Jの術後早期例(8例)で平均5cm,術後1年以上経過例(12例)で6cmで拡大率1.2に対し10Jは5cm(6例)が9cm(8例)となり拡大率は1.8と大きい。側面像でpouch底部のrectocele-like prolapseの出現は5J及び10Jの術後早期例にはないが10Jの術後1年以上経過例の75%にみられ,pouchの長軸と水平線のなす角(pouch-horizontal angle)は5Jで変化がないが(60°から62°),10Jは60°から36°に減少する。以上より10Jの排出能低下に経時的なpouchの過膨張,rectocele-like prolapseの出現,pouchの骨盤内での水平化が関与するという知見を得た。2.残存直腸が長ければ便貯留能は大きくなりJ再建の必要はなくなると考えられるが肛門縁から吻合部までの距離は18cmまで報告がありJ再建手術の適応が決まっていない。5cmのJ再建(5J)とS再建の術後機能の比較で、J再建手術の適応(肛門縁から吻合部までの距離の上限)を検討した。術後機能の評価は我々の排便スコアー表[点数域0(良)26(不良)](Hida et al.Dis Colon Rectum 1996)を用いた。肛門縁から吻合部までの距離(吻合部)が14cmの5J(24例)とS再建(26例)の排便スコアーはそれぞれ5.6、10.4(p<0.0001)、吻合部が58cmの5J(24例)とS再建(25例)はそれぞれ3.3、5.2(p=0.0012)で、吻合部が8cm以下の時5JはS再建より有意に機能が良く特に4cm以下の時差が大きいが、吻合部が912cmのS再建(29例)の排便スコアーは3.3で吻合部が58cmの5J(3.3)と差がない。以上より5Jの手術適応は肛門縁から吻合部までの距離が8cm以下(特に4cm以下)の時であり、吻合部の距離が9cm以上の時はS再建で良好な機能が得られるという知見を得た。
ルテニウム―ヘテロ原子結合生成を鍵反応とする新合成反応の開発

金属-ヘテロ原子結合の生成は、遷移金属錯体触媒を用いる不飽和炭化水素へのヘテロ原子導入反応を構築する上で重要な鍵となる反応である。我々は、早くからルテニウム錯体の高いヘテロ原子親和性に注目し、数多くのルテニウム触媒新反応を開発してきた。本研究では、これらの知見を基に、さらにルテニウム-ヘテロ原子結合生成を鍵とする新触媒的有機合成反応の開発、およびそれらの新反応を可能とする新規0価ルテニウム錯体の合成を行った。1.ルテニウム錯体触媒を用いるアミノアルキン類の分子内ヒドロアミノ化反応一酸化炭素およびフマル酸ジメチルといったπ酸性配位子を有する低原子価ルテニウム錯体、Ru_3(CO)_<12>やRu(η^6-cot)(dmfm)_2[cot=1,3,5-シクロオクタトリエン、dmfm=フマル酸ジメチル]がアミノアルキン類のアミノ基N-H結合の活性化を経る分子内ヒドロアミノ化反応に高い触媒活性をし、対応する環状イミンが高収率で得られることを見出した。2.ルテニウム錯体触媒を用いるアミノアルケン類の分子内酸化的アミノ化反応遷移金属錯体触媒を用いるアミノアルケン類の分子内ヒドロアミノ化反応はアミノアルキン類の反応に比べて極めて困難であり、さらにより困難な分子内酸化的アミノ化反応の報告例はほとんどない。本研究では、炭酸カリウム、および酢酸アリル共存下、新規ルテニウム触媒系[RuCl_2(CO)_3]_2/dppp[dppp=1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]を用いることにより、アミノアルケン類の分子内酸化的アミノ化反応が良好に進行し、対応する環状イミン類が高収率かつ高選択的に得られることを見出した。本反応により高価なアミノアルキンを用いる必要のない環状イミン合成が可能となった。3.ルテニウム錯体触媒を用いるチオール類のS-プロパルギル化反応ルテニウム錯体触媒存在下、炭酸プロパルギル類を用いる芳香族、ならびに脂肪族チオール類のS-プロパルギル化反応によるプロパルギルスルフィド誘導体の一般的な新合成法を開発した。従来、硫黄に代表されるカルコゲン原子化合物は、遷移金属錯体の触媒毒として作用することが知られていたが、我々は、ルテニウム錯体触媒を用いることによりこの問題を解決した。CpRuCl(cod)錯体触媒[Cp=シクロペンタジエニル]とCpRuCl(PPh_3)_2錯体触媒とを適切に使い分けることにより、芳香族、脂肪族を問わずチオール類の一般的なS-プロパルギル化反応が良好に進行した。4.ルテニウム錯体触媒を用いるスルフェンアミド類のアルキンへの付加反応スルフェンアミド類はSがδ+、Nがδ-に分極した興味深い化合物であるが、その触媒的有機合成反応への利用は極めて限られていた。本研究では、遷移金属錯体触媒、特にルテニウム錯体触媒を用い、スルフェンアミド類のアルキンへの高位置及び立体選択的付加反応による新規多官能性アルケンの合成法を開発した。5.触媒的ヘテロ原子導入新反応開発のための新規0価ルテニウム錯体の創製当研究室で初めて合成したRu(η^6-cot)(dmrm)_2錯体と芳香族炭化水素との反応により、cot配位子が交換した0価(η^6-アレーン)ルテニウム錯体が、またp-キノン類との反応では、2分子のdmfm配位子が交換した0価(p-キノン)ルテニウム錯体がそれぞれ高収率かつ高選択的に得られることを見出した。さらにPyboxに代表される不斉窒素三座配位子との反応では、光学活性0価ルテニウム錯体が得られることを明らかにした。1.ルテニウム錯体触媒を用いるアミノアルキン類の分子内ヒドロアミノ化反応アミノアルキン類の分子内ヒドロアミノ化反応は、種々の生理活性物質の重要な合成中間体となる含窒素複素環化合物の簡便かつ直接的な合成法であり、これまでにもPd、Rh、Au、Ti、およびランタニド触媒等、多岐にわたる金属触媒で進行することが報告されてきた。しかしながら、ランタニド触媒を除き、その反応機構は金属配位不飽和結合へのアミンの求核攻撃により進行するものであり、アミノ基N-H結合活性化、不飽和結合の挿入、還元的脱離により進行する例は報告されていない。当研究室では既に、ルテニウム錯体触媒を用いるヒドロアミノ化反応の最初の例として、N-芳香族置換アミドの末端アルキンへの付加反応による新規エナミド誘導体合成法を見出し報告している。さらに最近では、低原子価ルテニウム錯体とアミン類との量論反応について錯体化学的に詳細な検討を行っており、本研究ではこれらの知見を基に、一酸化炭素およびフマル酸ジメチルといったπ酸性配位子を有する低原子価ルテニウム錯体、Ru_3(CO)_<12>やRu(η^6-cot)(dmfm)_2[cot=1,3,5-シクロオクタトリエン、dmfm=フマル酸ジメチル]がアミノアルキン類のアミノ基N-H結合の活性化を経る分子内ヒドロアミノ化反応に高い触媒活性をし、対応する環状イミンが高収率で得られることを見出した。

本研究では、先のアミノアルキン類の分子内ヒドロアミノ化反応をアミノアルケン類へと発展させる過程において、炭酸カリウム、および酢酸アリル共存下、新規ルテニウム触媒系[RuCl_2(CO)_3]_2/dppp [dppp=1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]を用いることにより、アミノアルケン類の分子内酸化的アミノ化反応が良好に進行し、対応する環状イミン類が高収率かつ高選択的に得られることを見出した。本反応では、Pd錯体触媒を用いる分子内酸化的アミノ化反応で報告されているような、アミノ基の求核性を下げるためのトシル基の導入や、酸性条件下で反応を行うという必要は全くない。本反応は高価なアミノアルキン類を用いることなく、安価なアミノアルケン類から環状イミン類、およびインドール類を直接合成する有機合成上、極めて有用な反応である。金属-ヘテロ原子結合の生成は、遷移金属錯体触媒を用いる不飽和炭化水素へのヘテロ原子導入反応を構築する上で重要な鍵となる反応である。我々は、早くからルテニウム錯体の高いヘテロ原子親和性に注目し、数多くのルテニウム触媒新反応を開発してきた。本研究では、これらの知見を基に、さらにルテニウム-ヘテロ原子結合生成を鍵とする新触媒的有機合成反応の開発、およびそれらの新反応を可能とする新規0価ルテニウム錯体の合成を行った。1.ルテニウム錯体触媒を用いるアミノアルキン類の分子内ヒドロアミノ化反応一酸化炭素およびフマル酸ジメチルといったπ酸性配位子を有する低原子価ルテニウム錯体、Ru_3(CO)_<12>やRu(η^6-cot)(dmfm)_2[cot=1,3,5-シクロオクタトリエン、dmfm=フマル酸ジメチル]がアミノアルキン類のアミノ基N-H結合の活性化を経る分子内ヒドロアミノ化反応に高い触媒活性をし、対応する環状イミンが高収率で得られることを見出した。2.ルテニウム錯体触媒を用いるアミノアルケン類の分子内酸化的アミノ化反応遷移金属錯体触媒を用いるアミノアルケン類の分子内ヒドロアミノ化反応はアミノアルキン類の反応に比べて極めて困難であり、さらにより困難な分子内酸化的アミノ化反応の報告例はほとんどない。本研究では、炭酸カリウム、および酢酸アリル共存下、新規ルテニウム触媒系[RuCl_2(CO)_3]_2/dppp[dppp=1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]を用いることにより、アミノアルケン類の分子内酸化的アミノ化反応が良好に進行し、対応する環状イミン類が高収率かつ高選択的に得られることを見出した。本反応により高価なアミノアルキンを用いる必要のない環状イミン合成が可能となった。3.ルテニウム錯体触媒を用いるチオール類のS-プロパルギル化反応ルテニウム錯体触媒存在下、炭酸プロパルギル類を用いる芳香族、ならびに脂肪族チオール類のS-プロパルギル化反応によるプロパルギルスルフィド誘導体の一般的な新合成法を開発した。従来、硫黄に代表されるカルコゲン原子化合物は、遷移金属錯体の触媒毒として作用することが知られていたが、我々は、ルテニウム錯体触媒を用いることによりこの問題を解決した。CpRuCl(cod)錯体触媒[Cp=シクロペンタジエニル]とCpRuCl(PPh_3)_2錯体触媒とを適切に使い分けることにより、芳香族、脂肪族を問わずチオール類の一般的なS-プロパルギル化反応が良好に進行した。4.ルテニウム錯体触媒を用いるスルフェンアミド類のアルキンへの付加反応スルフェンアミド類はSがδ+、Nがδ-に分極した興味深い化合物であるが、その触媒的有機合成反応への利用は極めて限られていた。
深在性骨軟部肉腫に対する電気化学療法のための電極および電極設置法の開発

A.坦癌マウスおよび家兎の腹腔内に抗腫瘍剤を投与した後に、腫瘍塊の両端に電極を設置して電気刺激を加え、腫瘍の3次元的な組織標本から、腫瘍細胞の壊死した範囲を組織学的に調査した。これにより、2つの電極で壊死させることのできる範囲を求めることができた。電極を複数本刺入して交互に電気刺激を加えることで、2本の電極で治療効果が不十分であったところに効率よく治療が可能となった。B.効率よいDDSのひとつとして電気化学療法に着目しているが、電気刺激より低侵襲の超音波刺激を利用した薬剤導入法も検討した。これは電気刺激と同様に、超音波刺激により細胞外からエネルギーを加えて、細胞膜に小孔をあけて薬剤を導入する方法である。ウサギに実験的に作成した関節滑膜炎に対して、メトトレキサートを関節内に注入して、関節外から超音波刺激を加え関節炎の変化を組織学的に調べた。薬剤+超音波刺激群では明らかに関節炎が軽快しており、超音波刺激の有用性が明らかになった。さらに、超音波刺激を加える際に超音波造影剤を混入させることで、泡沫状の超音波造影剤が超音波刺激ではじけることで周囲に層流を生じさせ、その結果、細胞膜に小孔が開き、細胞内により効率的に薬剤を導入できることが明らかになった。超音波刺激法はより副作用が少なく侵襲が少ない方法と考えられた。今後、各種腫瘍や全身関節炎などに応用できる新しいDDSと考えられた。C.倫理委員会のもと、悪性腫瘍の治療に対するDDSとして超音波刺激を併用した化学療法の応用を行い、副作用のない良好な治療効果を得た。A.坦癌マウスの腹腔内に抗腫瘍剤を投与した後に、腫瘍塊の両端に電極を設置してエレクトロポレーター(CUY-21)を用いて電気刺激を加え、腫瘍の3次元的な組織標本から、腫瘍細胞の壊死した範囲を組織学的に調査した。2本の電極で治療効果が不十分であったところに効率よく電気刺激ができるような複数電極を実験中である。これは電気刺激・超音波刺激ともに細胞外からエネルギーを加えて、細胞膜に小孔をあけて薬剤を導入する方法である。ウサギに実験的に作成した関節滑膜炎に対して、細胞移行がしにくい抗腫瘍剤であり抗リウマチ剤であるメトトレキサートを関節内に注入して、関節外から超音波刺激を加え関節炎の変化を組織学的に調べた。現在、腫瘍の治療に対するDDSとして、電気刺激・超音波刺激両者の実験が進行中である。A.坦癌マウスおよび家兎の腹腔内に抗腫瘍剤を投与した後に、腫瘍塊の両端に電極を設置してエレクトロポレーター(CUY-21)を用いて電気刺激を加え、腫瘍の3次元的な組織標本から、腫瘍細胞の壊死した範囲を組織学的に調査した。まず、細胞移行しにくい抗腫瘍剤であり抗リウマチ剤であるメトトレキサート(蛍光標識をつけた)を、培養滑膜細胞の上清に入れて超音波刺激を加えることで、メトトレキサートの細胞内導入が起こることを確認した。

次いでウサギに実験的に作成した関節滑膜炎に対して、メトトレキサートを関節内に注入して、関節外から超音波刺激を加え関節炎の変化を組織学的に調べた。薬剤+超音波刺激群では明らかに関節炎が軽快しており、超音波刺激の有用性が明らかになった。この超音波刺激を加える際に超音波造影剤を混入させることで、泡沫状の超音波造影剤が超音波刺激ではじけることで周囲に層流を生じさせ、その結果、細胞膜に小孔が開き細胞内により効率的に導入されることが明らかになった。超音波刺激法はより副作用が少なく侵襲が少なくいい方法と考えられた。腫瘍の治療に対するDDSとして、超音波刺激を併用した化学療法の応用を行っている。
冗長表現を用いた高速演算回路の自動合成に関する研究

信号処理等において連続して行われる加減算や乗算において、個々の演算を冗長表現の数体系で高速に行うだけでなく、連続する演算を、途中結果を通常の表現に変換することなく、できる限り冗長表現の数体系内で行うことにより、より高速な計算が可能となると考えられる。本研究では、この考えに基づき、主に以下の二点に関して研究を行い、成果を得た。(1)冗長表現を用いた高速演算回路の研究近年情報セキュリティの観点から注目されている公開鍵暗号等で用いられる余剰逆数計算に対して、内部計算に冗長2進表現を用いた高速のハードウェアアルゴリズムを開発した。このアルゴリズムは拡張ユークリッド法に基づいており、演算数の桁数に比例するクロック数で計算を行う。クロックの長さは演算数の桁数に依存しない。この研究成果を論文にまとめ、発表した。(2)冗長表現を用いた演算回路の自動合成の研究自動合成ツール"PARTHENON"を用いて、連続する加減算や乗算を冗長2進表現の数体系内で行う演算回路を自動合成する研究を行った。構成要素となる冗長2進表現を用いた加算器や乗算器、連続乗算を冗長2進数体系で行うための中間結果符号変換器等をライブラリとして提供することにより、冗長表現を用いた演算回路の自動合成を可能とした。実際に、冗長2進表現を用いた高速乗算器を構成要素として,Newton-Raphson法による除算および開平を行う演算回路を自動合成した。
連結階層シミュレーションで探るマルチフィジックス・プラズマダイナミクス

複雑な非線形プラズマダイナミクスを異なる階層モデルの連結によって計算する連結階層シミュレーションの基礎アルゴリズムを開発すると共に、太陽フレアやコロナ質量放出などの太陽・宇宙プラズマ現象及び、雲形成過程にこれを応用することで、複雑現象に関する新しいシミュレーション研究の枠組みを発展させた。さらに、連結階層シミュレーションを宇宙天気予報に応用するための研究開発を進めた。本研究の目的は異なる計算手法の相互連結によって複合的な物理過程が相互に連関するマルチフィジックスダイナミクスのメカニズムを探ることにある。本年度はその第1年度として、以下の4つのサブテーマに関して連結階層モデルの開発をそれぞれ実施し、初期成果を得た。各テーマの成果は以下の通りである。1.1次元系でのハイブリッドモデルとHall-MHDモデルの連結を実現し、衝撃波粒子加速問題に適応した。その結果、連結階層シミュレーションがフェルミ加速過程を極めて効率よく計算することができることを確認した。2.磁気圏電離層結合系における電離層フィードバック不安定性による沿磁力線電流の増加とそれに伴う粒子加速過程の相互作用を自己完結的に取り扱うことができるMHD-PIC連結モデルの改良を実施し、加速粒子による電離が電離層フィードバック不安定性に与える影響を評価した。3.HLLD法を利用した抵抗テアリング不安定の超高精細2次元MHDシミュレーションを実施し、テアリング不安定性の非線形発展における磁気レイノルズ数(S)依存性をS=10^4まで計算した。その結果、電流シートの第2不安定化に関する臨界S値がS=10^3と10^4の間にあることを確認すると共に、第2不安定化が間欠的ダイナミクスを通して実効的なリコネクションの効率を急激に高めることを見出した。4.大気を流体、雲を粒子で表現する超水滴法のアルゴリズムを改良し、3次元の積雲形成過程に応用することにより、粒子流体連結法が雲モデルとして有効であることを確認した。本研究では異なる計算手法の相互連結によって複合的な物理過程が相互に連関するマルチフィジックスダイナミクスのメカニズムを探ることをその目的とする。本年度は前年度に開発した宇宙プラズマと雲のモデルを利用した応用研究を展開した。特に、太陽フレア爆発に起因して発生する地球軌道上における太陽風擾乱と太陽高エネルギー粒子流束の変動を予測するための連結モデルの開発を行った。この連結モデルは太陽活動領域モデル、太陽コロナモデル、惑星間空間モデル、衝撃波粒子加速モデルからなる。さらに、この連結モデルを利用して、2006年12月13日に発生した大規模フレアのデータ駆動シミュレーションに関する基礎実験を行った。第1に、ひので衛星で観測された太陽表面磁場を境界条件として非線形フォースフリー磁場を緩和法で求めた。第2に求められた非線形フォースフリー磁場を初期条件とする3次元電磁流体シミュレーションを活動領域モデルを用いて実施した。その結果、フレア発生以前の状態は電磁流体力学的に準安定であることを見出すと共に、太陽表面に収束流を導入することでフレア爆発に対応するリコネクションとプラズマ放出を再現することができることを見出し、フレア予知の可能性を拡大した。シミュレーションの結果はX線観測と良く対応しており、特に衝撃波の形成とその強度を見事に再現することができた。さらに、この結果に基づいて、コロナモデル及び惑星間空間モデルによるコロナ質量放出のシミュレーションを行い、地球軌道上における磁場変動の再現性を検証した。また、その出力データに基づいた衝撃波粒子加速のシミュレーションをハイブリッド粒子コードを用いて実施した。その結果、1MeV程度の太陽高エネルギー粒子の時間変化を再現できることを確認した。プラズマと流体におけるマルチフィジックス現象に適応可能な新たなシミュレーション手法の開発とその応用に関して3つの課題を設定し、それぞれ研究を遂行した。第1の課題は多階層現象をモデル化するために必要な基礎アルゴリズムの開発である。本年度は、これまで独自に開発してきた電磁流体力学スキームHLLD及び流体モデルと粒子モデルの連結アルゴリズムを高度化し、その応用性を高めた。特に、HLLD法を改良し、磁場強度が空間的に急激に変化する地球磁気圏シミュレーションへも応用可能なモデルを構築した。さらに、多成分流体への発展も考慮することで、より複雑なマルチフィジックス現象への応用が可能となった。第2の課題は、典型的な多階層プラズマ現象である磁気リコネクションのマルチフィジックスシミュレーションである。本年度は、これまでに無いい解像度を持ったMHDシミュレーションを実施することにより高磁気レイノルズ数領域で現れる間欠的なリコネクションのダイナミクスを詳細に解析すると共に、リコネクションの間歇性に起因する粒子加速について流体モデルと粒子(運動論)モデルの連携を通して研究した。その結果、磁気島の間欠的な生成によって磁気島近傍の電流シートの集中が進み、リコネクションが加速すると共に、磁気島の放出に伴って下流域で激しい粒子加速が発生することを明らかにした。また、こうした現象と太陽フレアにおける硬X線放出との関係に関しても議論を行った.第3の課題は、大気中の雲の生成消滅過程を独自に開発した超水滴法によって精密にモデル化することにある。本年度は飛行機を使った実際の雲観測データと超水滴雲モデルの比較を実施し、計算に用いる超水滴の数を増やすと共に計算の結果得られる雲の粒径分布が観測値に近づくことを確認した。
冠動脈副血行路の新生と発達を調節する血行力学的要因と液性因子の解明

1.副血行路の発達を規定する要因についての検討成犬を清潔手術下に開胸し、前下降枝領域と回旋枝領域の心内膜側に各一対の超音波クリスタルを留置し、局所壁運動の計測に供した。左心室腔内に圧トランスデューサーを心尖部より挿入固定し、左冠動脈回旋枝に血流プローブとカフ型閉塞器を装着し、閉胸した。手術から回復後無麻酔の条件下に、2分間の冠閉塞を30分毎に繰り返し副血行路の発達を促した。副血行路機能の発達過程は、閉塞解除直前の虚血部局所心筋短縮率の低下度を冠動脈閉塞前の短縮率で基準化し、その経時変化から解析した。本モデルにおいて次の点が明らかになった。(1)副血行路に血流路としての極性は認められなかった。(2)生来存在する副血行路機能が良好なほど、少ない回数の虚血刺激で副血行路が発達した。すなわち、生来存在する吻合路の大きさが副血行路の発達速度を規定する重要な要因であることを確認した。(3)副血行路が冠動脈閉塞時の局所心筋短縮率を変化させない程度まで発達した後、2分間の閉塞刺激を24時間休止すると副血行路機能が低下した。この事実は虚血刺激が無いと副血行路機能が退縮する事を意味する。(4)冠動脈の潅流域の広さと副血行路が発達するのに必要な冠閉塞回数との間に有意の相関を認めなかった。2.小動物モデルの開発と血行動態計測システムのミニチュア化虚血に伴う副血行路の発達過程が高脂血症や、糖尿病でどの様な修飾を受けるかを検討するため、高脂血症モデル(WHHL家兎)、糖尿病モデル(アロキサンの静脈内注射による)を家兎に作成し、動物モデルとしての有用性を確認した。これら小動物を実験に用いた場合でも高い精度で血行動態を観察記録できるように血流プローブのミニチュア化を図った。新しい原理に基ずく心室容量測定システムを開発した。冠動脈閉塞に伴う副血行路の発達とその特徴を疾患モデル毎に解析中である。I短時間の反復虚血刺激による副血行路の発達成犬をペントバルビタール麻酔、清潔手術下に開胸し、前下行枝領域と回旋枝領域の心内膜側に局所心筋長を連続計測するため各一対の超音波クリスタルを挿入留置した。回旋枝はその基始部で剥離し、電磁流量プローブとカフ型オクルーダーを囲繞した。心尖部からKonigsberg製血圧トランスデューサーを心室内に挿入留置した。手術操作から回復後に無麻酔下に実験を行った。テレメトリー法を応用して無拘束下に左室圧、局所心筋機能、心電図を連続測定し、2分間の冠閉塞を30分間隔で繰り返した。副血行路の機能的発達は左冠動脈回旋枝閉塞時の局所心筋短縮率の変化から定量化した。初回の冠動脈閉塞時の局所心筋短縮率の低下度(X)と副血行路の発達に要する反復閉塞回数(Y)の間に有意の負の相関を認めた。Y=16e(-0.03X)^<-1>r=-0.77,n=23,p<0.01。すなわち、生来存在する副血行路の発達程度がその後の刺激による副血行路の成長速度を規定すると考えられた。

副血行路が一旦発達すると、その血流路が血流の方向に対し極性(血流方向によって流れ易さが異なるか)があるかを検討した。すなわち、上記のモデルにさらに前下行枝を剥離しカフオクルダーを囲繞したモデルを作製した。回旋枝の反復虚血によって副血行路が機能的に発達した後、前下行枝を2分間閉塞し、回旋枝→前下行枝の副血行路機能を検討した。副血行路には極性が無いことが観察された。II高脂血症による副血行路発達速度の修飾:家兎を麻酔人工呼吸下に開胸し、清潔手術操作で左冠動脈枝を結紮し閉胸した。術後、24時間、7日、30日に心臓を摘出しBa-ゼラチンを冠動脈内に注入し軟X線撮影を行い副血行路がどの時点から発生するかを検討した。日本白色家兎とWHHLを対し高脂血症の意義を検討した。1.副血行路の発達を規定する要因についての検討成犬を清潔手術下に開胸し、前下降枝領域と回旋枝領域の心内膜側に各一対の超音波クリスタルを留置し、局所壁運動の計測に供した。左心室腔内に圧トランスデューサーを心尖部より挿入固定し、左冠動脈回旋枝に血流プローブとカフ型閉塞器を装着し、閉胸した。手術から回復後無麻酔の条件下に、2分間の冠閉塞を30分毎に繰り返し副血行路の発達を促した。復血行路機能の発達過程は、閉塞解除直前の虚血部局所心筋短縮率の低下度を冠動脈閉塞前の短縮率で基準化し、その経時変化から解析した。本モデルにおいて次の点が明らかになった。(1)生来存在する副血行路機能が良好なほど、少ない回数の虚血刺激で副血行路が発達した。すなわち、生来存在する吻合路の大きさが副血行路の発達速度を規定する重要な要因であることを確認した。(2)副血行路が冠動脈閉塞時の局所心筋短縮率を変化させない程度まで発達した後、2分間の閉塞刺激を24時間休止すると副血行路機能が低下した。この事実は虚血刺激が無いと副血行路機能が退縮する事を意味する。2.小動物モデルにおける検討虚血に伴う副血行路の発達過程が高脂血症や、糖尿病でどの様な修飾を受けるかを検討するため、高脂血症モデル(WHHL家兎)、糖尿病モデル(アロキサンの静脈内注射による)を家兎に作成した。冠動脈閉塞に伴う副血行路の発達とその特徴を疾患モデル毎に解析中である。
自然免疫の賦活化による特異的癌免疫療法の確立

免疫療法と化学療法を併用するには、腫瘍細胞に対して効率良くapoptosisを誘導し且つ全身の免疫能に影響を与えない抗癌剤を選択する必要がある。そこで、各種抗癌剤による健常人末梢単核球の幼若化能に関して検討すると、docetaxel(TXT)、irinotecan(CPT)、doxifluridine(5'-DFUR)においては幼若化能の低下が殆ど認められなかった。更にapoptosis誘導能に関して検討すると、paclitaxel (TXL)とdocetaxel (TXT)において最も効率よくapoptosisが誘導される結果が得られた。また、樹状細胞(DC)における自然免疫の活性化の指標としてTLR-4の発現に関して検討したところTXT及び非特異的免疫賦活剤であるOK-432によりTLR-4 mRNAの発現上昇が認められた。そこで、これら抗癌剤による術前化学療法後にDCを腫瘍局所に注入する可能性について検討する目的で樹状細胞の成熟化能、及び遊走能に関して検討したところ、OK-432はDCの成熟化を強く促進するが、遊走能が低下する傾向を認め、この遊走能の亢進にはPSKが有用である結果が得られた。以上の検討から、胃癌を対象として、TXTと5'-DFURによる化学療法を施行し、骨髄抑制から回復する時期に末梢血から単球分画を採取。GM-CSF、IL-4存在下に6日間培養し未成熟樹状細胞を分離し、内視鏡下に腫瘍内に局注、7-10日後に胃切除術を施行する臨床試験を立案し、福島医科大学倫理委員会の承認を得た。これまで3例に対し試験を実施し、その結果を解析中である。そこで、各種抗癌剤による胃癌培養細胞株に対するapoptosis誘導能について検索したところ、paclitaxel(TXL)とdocetaxel(TXT)において最も効率よくapoptosisが誘導される結果が得られた。更に、抗癌剤の免疫能に及ぼす影響について検索する目的で、各種抗癌剤による健常人末梢血単核球の幼若化能に関して検討すると、TXLでは著しい幼若化能低下を認めたのに対し、TXTでは幼若化能の低下は殆ど認められなかった。更に、免疫抑制の少ない抗癌剤としてはdoxifluridine(5'-DFUR)が選択された。また、樹状細胞における自然免疫の活性化の指標としてTLR-4の発現に関して検討したところTXT及び非特異的免疫賦活剤であるOK-432によりTLR-4 mRNAの発現上昇が認められた。以上の検討から、胃癌を対象として、始めにTXTと5'-DFURによる化学療法を施行し、骨髄抑制から回復する時期に末梢血から単球分画を採取。これまで2例に対し試験を実施し、その結果を解析中である。そこで、各種抗癌剤による健常人末梢血単核球の幼若化能に関して検討すると、docetaxel(TXT)、irinotecan(CPT)、doxifluridine(5'-DFUR)においては幼若化能の低下が殆ど認められなかった。更にapoptosis誘導能に関して検討すると、paclitaxel(TXL)とdocetaxel(TXT)において最も効率よくapoptosisが誘導される結果が得られた。

また、樹状細胞(DC)における自然免疫の活性化の指標としてTLR-4の発現に関して検討したところTXT及び非特異的免疫賦活剤であるOK-432によりTLR-4 mRNAの発現上昇が認められた。そこで、これら抗癌剤による術前化学療法後にDCを腫瘍局所に注入する可能性について検討する目的で樹状細胞の成熟化能、及び遊走能に関して検討したところ、OK-432はDCの成熟化を強く促進するが、遊走能が低下する傾向を認め、この遊走能の亢進にはPSKが有用である結果が得られた。以上の検討から、胃癌を対象として、TXTと5'-DFURによる化学療法を施行し、骨髄抑制から回復する時期に末梢血から単球分画を採取。GM-CSF、IL-4存在下に6日間培養し未成熟樹状細胞を分離し、内視鏡下に腫瘍内に局注、7-10日後に胃切除術を施行する臨床試験を立案し、福島医科大学倫理委員会の承認を得た。これまで3例に対し試験を実施し、その結果を解析中である。
RFPの自己組識化における高エネルギー荷電粒子の役割とその生成機構

本研究は.京都工芸繊維大学のRFP装置であるSTE-2において高エネルギー電子よおよびイオンの測定を行い.それらの生成機構を明らかにすることを目的とした。初年度は金属ターゲットと半導体検出器を組み合わせたX線プローブを検計.製作した。また.STE-2RFPの放電特性を改善するため.境界条件がプラズマの振舞いに及ぼす効果を詳しく調べた。次年度はSTE-2近接シェル放電において高エネルギー電子の測定を行った。その結果.以下のことが明らかになった。(i)STE-2RFPプラズマの周辺領域(r/a>0.7)に.400-600evの平均エネルギーをもつ電子が存在する.(ii)この高エネルギー電子は磁力線に沿ってほぼ一方向(中心部の電場で加速されて磁力線に沿って周辺部に漏れ出る方向)に流れる。(iii)高エネルギー電子密度は充填ガスの圧力とともに減少する。(i).(ii)は従来のRFPの結果と同じであるが.(iii)のてい圧力依存性(多分プラズマ密度依在性)はSTE-2で初めて観測された実験事実であり.高エネルギー電子の生成機構のモデルとともに詳しく検討する必要がある。また.これらの実験と並行して.方向性プローブを組み合わせたEMFプローブについて検討を行い.ある条件の下では.<V^^XB^^>起電力を評価できることがわかった。また.イオンの測定のためにマルチグリッド静電エネルギー分析器を製作した。主に時間的制約のためにこれらの静電的測定には至らなかったが.本研究を通してSTE-2RFPにおける高エネルギー電子について.その生成機構に関する重要な知見が得られ.当初の目的は達成されたと考える。本研究の目的は,STEー2RFP装置における非熱的高エネルギ-電子およびイオンの測定ならびにプラズマ中の速度の揺らぎおよび磁場の揺らぎの直接測定から,自己組織化(MHD緩和)における高エネルギ-粒子の役割と生成機構を明らかにすることである。本年度は以下の結果を得た。STEー2装置において磁場の揺らぎのモ-ドスペクトルおよび内部構造を測定した。ポロイダルモ-ド数mは0,1が主要である。トロイダルモ-ド数nは10付近および12が主要であり,Δn30程度の広がりを示す。磁場の揺らぎの内部構造はm=1テアリングモ-ドの線形固有関数の構造と概略一致する。次に,SSBD(シリコン表面障壁型ダイオ-ド)と金属タ-ゲットを組合せたX線プロ-ブを製作し,軟X線吸収法により電子のエネルギ-分布を評価した。導体シェルを取外した抵抗の高い放電では,電子温度50eV程度のバルク電子に加えて温度300eV程度の高エネルギ-成分が存在することがわかった。イオンの速度(プラズマ流速)測定のために多重グリッド型静電工エネルギ-分析器および方向性プロ-ブを設計,製作した。それらの一連の実験の過程で導体シェルの近接性がRFPプラズマの安定性(揺らぎのレベル)および放電抵抗におよぼす影響が定量的に調べられた。この結果に基いて,放電特性をさらに改善するために放電管に密着した導体シェルを装着し,現在放電調整を行っている。高エネルギ-電子の時間的および空間的振舞,MHDダイナモの直接測定,イオンに関する計測は改善された放電条件下で実施される。一方,簡約化されたMHD方程式系に基くシミュレ-ションも進められている。場の量を平均場と揺動場に分離するが,このうち平均場の時間発展を記述する部分が完成した。現在揺動場に関する部分のコ-ドを作成中である。

本研究は、京都工芸繊維大学のRFP装置であるSTE-2において高エネルギー電子およびイオンの測定を行い,それらの生成機構を明らかにすることを目的とした.本年度は,初年度に製作した金属ターゲットと半導体検出器を組み合わせたX線プローブを用いて,STE-2近接シェル放電において高エネルギー電子の測定を行った.その結果,以下のことが明らかになった。(i)STE-2RFPプラズマの周辺領域(r/a>0.7)に,400-600eVの平均エネルギーをもつ電子が存在する。(ii)この高エネルギー電子は磁力線に沿ってほぼ一方向(中心部の電場で加速されて磁力線に沿って周辺部に漏れ出る方向)に流れている.(iii)高エネルギー電子密度は充填ガスの圧力とともに減少する.(i),(ii)は従来のRFPの結果と同じであるが,(iii)の圧力依存性はSTE-2で初めて観測された実験事実であり,高速電子の生成機構のモデルとともに詳しく検討する必要がある.これらと並行して,方向性プローブと磁気プローブを組み合わせたEMFプローブについて検討を行い,ある条件の下では<UV^^XIB^^>起電力(MHDダイナモ起電力)を測定できることがわかった.また,高エネルギーイオンの測定のためにマルチグリッド静電エネルギー分析器を製作した.主に時間的制約のため静電的測定には至らなかったが,本研究を通してSTE-2RFPにおける高エネルギー電子について,その生成機構に関する重要な知見が得られ,当初の目的は達成されたと考える。