hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
エンドトキシン・自然免疫系を介する腸肝相の解明

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の進行には腸管内細菌叢、エンドトキシン(Et)が関わっている可能性が考えられている。本研究では肝障害の発症、進展をEt、自然免疫系を介する腸肝相関の観点から捉えようとした。コリン欠乏アミノ酸食投与ラットではNASH類似の線維化が進み、肝内ではEt受容体Toll-like receptor (TLR) 4、炎症性サイトカインTNF-αの発現が増強し、腸管透過性の亢進、Et体内移行の促進が認められた。抗菌薬による腸管内除菌やウルソデオキシコール酸の投与により、Et、TLR4系は抑制され、線維化は軽減した。ヒトNASHでも同様の腸肝相関の重要性が示唆される。今年度は線維化進展に内因性エンドトキシンが重要な役割を果たしているコリン欠乏アミノ酸(CDAA)食投与ラットNASHモデルを用いて、難吸収性抗菌薬投与により内因性エンドトキシンを減少させることによる肝線維化抑制効果について検討した。雄性F344ラットをCDAA投与群とCDAA+抗菌薬投与群に分け、さらにコリン添加アミノ酸(CSAA)食投与ラットを対照群とし、8週後に動物を犠死させ、各種検討を行った。難吸収抗菌薬についてはPolymixin B sulfate 1g/LおよびNeomycin 3g/Lをdrinking waterに溶解し、1週休薬・3週投与を2回繰り返し計8週間投与した。肝線維化は通常の組織学的検討に加えてSirius red染色での線維化面積をイメージアナライザーを用いて半定量して評価した。さらに、線維化進展に中心的役割を果たしている活性化肝星細胞(Ac-HSC)に対する抗菌薬の作用を検討するためにα-SMAを指標とした免疫染色を行い、real time PCRにてTGF-β、collagen-1の遺伝子発現を評価した。CDAA投与群では対照群とは異なり著明な肝線維化とAc-HSCの増加が認められた。CDAA+抗生剤投与群ではCDAA投与群に比し、肝線維化は有意に抑制され、Ac-HSCの増加も同様に抑制された。また、collagen-1発現も抗菌薬投与により有意に抑制され、TGF-β発現も低下傾向を示した。実験的ラットNASHモデルにおいて抗菌薬投与が抗線維化効果を示したことから、肝線維化進展過程への内因性エンドトキシンをめぐる腸肝相関の関与がうかがわれた。内因性エンドトキシンの抑制がHSCの活性化を阻害し、TGF-β、collagen産生を低下させたことから、腸内細菌叢のコントロールがNASH線維化の防止につながりうると考えられた。1)難吸収性抗菌薬投与実験雄性F344ラットにコリン欠乏アミノ酸(CDAA)食を投与して実験的肝線維症を作製し、CDAA群とした。さらにこれに難吸収性抗菌薬であるPolymixin B 1g/LおよびNeomycin 3g/Lを8週間投与し手、抗菌薬抗菌薬群ではCDAA群に比し、肝線維化は有意に抑制され、活性化肝星細胞(Ac-HSC)の増加も同様に抑制された。肝におけるTLR4 mRNA、LPS-binding protein (LBP) mRNA発現はCDAA投与で線維化進展に伴い有意に増加し、抗菌薬投与により線維化の抑制に平行して有意に抑制された。一方、小腸におけるTLR4 mRNAは有意な変化を示さなかった。CDAA投与による小腸透過性亢進に伴ってTightjunction protein (TJP)は低下したが、抗菌薬投与により透過性亢進は改善し、TJP発現発現も回復した。さらに肝の蛍光免疫二重染色の結果、LPSはKufpper細胞(KC)に加えAc-HSCにも認められ、共発現の頻度はKCよりもAc-HSCに多かった。2)ウルソデオキシコール酸(UDCA)、アンジオテンシンII (AT-II)受容体阻害薬(ARB)投与実験上述のようにCDAA食を投与して実験的肝線維症を作製し、これにUDCA、ARBを投与した。CDAA食投与により上昇した肝LBP mRNA発現はUDCA投与群およびUDCA、ARB併用群で抑制され、小腸透過性はLBP発現とほぼ同様の推移を示した。TJ構成分子であるZo-1は小腸上皮管腔面に局在し、CDAA食投与により低下したZo-1発現はUDCA投与群及び併用群で有意に改善した。In vitroの検討において、LPS/AT-II刺激を受けたAc-HSC増殖、TGF-β及びcollagen-1発現はARB投与群及び併用群で有意に抑制された。CDAA食8週間投与非アルコール性脂肪肝炎ラットを用いて自然免疫系の腸肝相関をまず検討した。NASHラットではコントロール(CSAA食8週間投与)

ラットに比して血清ALT値の上昇、門脈血中および全肝TNF-α、IFN-γレベルの上昇、シリウスレッド染色での強い肝線維化、肝TNF-α免疫染色性の増強、real-time PCR法にて全肝TNF-α、TLR4 mRNAの発現が認められた。コラゲナーゼ灌流肝からPercoll比重遠心分離法でKupffer細胞を採取し、Kupffer細胞の単離培養を行ったところ、NASHラットではコントロールラットに比し、上清中のTNF-α濃度の上昇が認められた。さらに小腸(終末回腸)組織の免疫染色において、NASHラットではコントロールラットに比し、粘膜下組織を中心にTNF-α、Toll-like receptor 4 (TLR4)およびmacrophage/dendritic細胞の染色性の増強が認められ、本NASHモデルではTLR4を介する自然免疫系の増強が肝と小腸の双方に認められ、TNF-α産生亢進と肝病変の進展に関わっている可能性がある。これらの成績からNASHモデルにおける腸管相関の一端が明らかになったと考える。さらに臨床研究では腸管内除菌が必要になった非代償期肝硬変を対象にラクツロース、カナマイシンを用いる除菌の前後において血中エンドトキシン(Et)濃度をEAA法で測定し、非代償期肝硬変において血中Etの上昇を確認している。Toll-like receptor (TLR) 4を介する自然免疫系の賦活化には腸内細菌由来のエンドトキシン(Et)の作用が考えられているが、肝内と腸内のTLR4動態を同時に解析した試みはこれまでない。今回は研究の目的として、1)肝障害における小腸粘膜組織、肝組織内のTLR4、TNF-α動態の解析、2)肝障害時の肝内Et局在とKupffer細胞、肝星細胞におけるTLR4動態、3)自然免疫系調整薬の肝障害に対する効果の3点をあげた。いくつかの実験モデルを当初考えていたが、最も直接的に腸肝相関を検討できるモデルとしてCDAA)食投与ラットNASHモデルを採用し、本モデルにおいて小腸粘膜組織、肝組織内のTLR4、TNF-α動態の解析は初年度に仕上げることができた。さらに自然免疫系の調整薬として初年度にY-40138の効果を検討したが、24年度には難吸収抗菌薬で腸管内のEtを制御することにより、肝病変の進展を抑制できることを証明できた。in vitro系での肝障害時の肝内Et局在とKupffer細胞、肝星細胞におけるTLR4動態についてはいまだ方法を確立することができず、この点は遅れていると言わざるを得ない。しかし、腸肝相関機序を解明する上ではin vitro系よりむしろ24年度に行ったin vivo系を用いてマクロ的な観点から、研究を深めることがより重要であると考える。腸肝相関の解明と言う意味ではこれまでin vivoの実験系で得られてきた成績は十分満足できるものである。一方、臨床例の検討では重症肝疾患、胆道疾患を中心に血中エンドトキシンを測定し、病態との関連を検討するとともに、難吸収抗菌薬の臨床的効果についても徐々に成績を集積してきており、25年度にまとめることができると考える。上記の内容を論文化して出版したのでおおむね順調に進展しているが、血中エンドトキシン測定の標準化に手間取り、エンドトキシンと腸管相関の関係について踏み込めていないため。このCDAA投与ラットNASHモデルにおいての肝・小腸TLR4 mRNA
戦前期における福田会育児院の運営組織と処遇に関する研究

1879年、福田会育児院は、貧孤児救済の為、仏教諸宗派合同により東京に創設され、当初より児童の入所・育児方法(院内、院外=里親制度)、養育者、教育内容等の規則を定め、会友組織(僧職者中心の財政支援者)、渋沢栄一らによる会計監督制度を定め、運営組織を明確化、新聞による広報も実施した。1889年、育児内容改善の為、上流夫人による恵愛部を設立した。天皇(1880)や皇后からの下賜金(1891)は、社会的信用証となった。大正・昭和戦前期には、内務省や東京府、渋谷町、民間助成団体助成を受けた。濃尾震災(1891)・三陸津波(1896)・関東大震災(1923)等の被災児童救済も積極的に行った。日本における社会福祉形成の過程で重要な位置をしめる福田会育児院の事業の実際を明らかにするため、昨年作成した「福田会育児院育児院年表第一次稿」を補完した「福田会育児院年表第一次稿補訂版」の作成を行い「福田会育児院史研究の基礎的資料の整理その2」としてまとめた(13研究発表雑誌論文参照)。補訂版年表作成に際しては、「東京日日新聞」、「郵便報知」、「東京朝日」(大正期)、「福田会育児院月報」を用いた。これらによって、福田会における児童の処遇状況、社会との関わりなどが明確になった。また、福田会育児院機関誌として1903(明治36)年1月に創刊された『福田会育児院月報』、『ふくでん』、『フクデン』について、成田山仏教図書館所蔵分について同図書館の協力を得て、撮影させていただき、デジタル資料とし、その目録を作成した(1906年1915年まで終了)。一部、研究例会においてその内容の検討も行った。本資料についてはこれまで紹介がされてきていないので、これを明らかにしていくことは社会事業史研究の上で意義のあることである。今後、さらに内容の検討を進め、不明だった明治期、大正期の福田会育児院における児童の処遇内容、支援者の実態(社会的階層、慈善救済施設を支援することの当時の社会における意味など)について明らかにしていきたい。福田会育児院史資料集の作成をめざして、関係資料の蒐集ならびに規程集の翻刻作業を進めた。福田会育児院入所者の実態(入所理由、家族構成、院内処遇の実際)をあらわす『児童原簿』については、入力作業が進み、それをもとにした検討を開始したが、研究発表は次年度に行っていきたい。里親制度については、里子斡旋に協力した医師の子孫の方との連絡をとりすすめた。日本における社会福祉形成の過程で重要な位置をしめる福田会育児院(明治9年企画、12年創設)の事業の実際を明らかにすることをめざし、2011年作成の「福田会育児院年表第一次稿」を昨年に引き続き補完した「福田会育児院年表第一次稿補訂版3」の作成を行い「福田会育児院研究の基礎的資料の整理その4」としてまとめた(研究発表雑誌論文参照)。補訂版3年表作成にあたっては、1903(明治36)年創刊の福田会育児院機関誌『ふくでん』『フクデン』(以下月報)の院報に該当する欄を中心に資料として用いた。この作業によって、福田会における児童の処遇状況(教育、養育状況等院内処遇、里親など院外委託の状況等)、仏教者とのかかわり、社会とのかかわり(恵愛部や一般の寄付者とのかかわり)などがさらに明確になった。福田会育児院は設立当初より児童の処遇にあたって里親制度を取り入れているが、明治40年に里親取り扱いを任された横山医院と福田会里親委託制度について横山医院所蔵資料、『福田会月報』、『朝日新聞』『読売新聞』掲載の関係記事を中心に所収し、解説を加えた『横山医院と福田会里親委託制度』を菅田理一がまとめた。また、小泉亜紀は、『福田会沿革畧史』掲載の福田会規程類から院内処遇の分に着目し、それが実際に行われた児童処遇ではどのように取り扱われたかを、『福田会月報』掲載記事を検討して論文にまとめた。さらに、昨年に引き続き『児童原簿』の翻刻作業をすすめた。こうした作業により、今後、貧困等により福田会に入所した児童について、入所理由、家族背景、入所後の生活、退所後の状況等が明確となり、その社会的性格を明確にしていく見通しをつけることができた。また、福田会恵愛部の創設などに関わった何紀之文書の調査も実施でき、仏教信仰者として各種の社会救済活動に関わった何紀之の活動の一端を知る事のできる資料を入手できた。

日本における社会福祉形成の過程で重要な位置をしめる福田会育児院(明治9年企画、12年創設)の事業の実際を明らかにすることをめざし、一作々年作成した「福田会育児院年表第一次稿」を昨年に引き続き補完した「福田会育児院年表第一次稿補訂版2」の作成を行い「福田会育児院研究の基礎的資料の整理その3」としてまとめた(研究発表雑誌論文参照)。補訂版2年表作成にあたっては、1903(明治36)年創刊の福田会育児院機関誌『福田会月報』(以下月報)の院報欄を中心に資料として用いた。この作業によって、福田会における児童の処遇状況(教育、養育状況等院内処遇、里親など院外委託の状況等)、仏教者とのかかわり、社会とのかかわり(恵愛部や一般の寄付者とのかかわり)などがさらに明確になった。また、『月報』には、入所児童に関する記事が多数掲載されており、『児童原簿』(福田会所蔵)にこれらの情報を加えることができた。そして明治期『児童原簿』に欠落していた入所児童についても一部明らかとなったので『児童原簿』情報として加えた。さらに、昨年に引き続き『児童原簿』の翻刻作業をすすめたが、『月報』記載情報とあわせて児童に関する記録の検討をすすめる準備を整えることができた。こうした作業により、今後、貧困等により福田会に入所した児童について、入所理由、家族背景、入所後の生活、退所後の状況等が明確となり、その社会的性格を明確にしていく見通しをつけることができた。さらに、明治期創設の仏教系育児施設愛知育児院の訪問調査を実施、福田会事業との比較検討を行った。そして、福田会育児院史作成の前段階として略史の記述にとりくみ、福田会事業にかかわった1.仏教関係者について2.福田会における教育3.恵愛部活動について4.寄付金についてなどの小論をまとめることができた。日本における社会福祉形成の過程で重要な位置をしめる福田会育児院(明治9年企画、12年創設)の事業の実際を明らかにすることをめざし昨年度に引き続き作業をすすめた。まずは、昨年、発見した入所児童の記録である『児童原簿』(明治期、昭和期)マイクロフィルム撮影、電子化を実施した。明治期の原簿については、コピーで残されていたもので翻刻を既に実施している。昭和期については電子化のみでおわり翻刻までには至らなかった。仏教系雑誌『明教新誌』掲載の福田会関連記事の翻刻作業をアルバイトによってすすめた。これにより、福田会育児院のこの間の毎年の総会記事、義捐金の状況などを把握でき、福田会経営の一端、入所児童の養育方針などが明らかとなった。今年度は本研究の最終年度にあたるので、11回の研究例会において、研究成果のまとめとなる、『福田会のあゆみ』冊子原稿の検討を行い、創設から昭和戦前期における福田会のあゆみをまとめた。さらに育児院の設立と仏教者たち、恵愛部の活動、御下賜金と皇族、院内処遇、教育施設と実践などテーマ別にもまとめた。日本社会福祉学会第62回秋季大会において、宇都榮子、菅田理一、小泉亜紀が口頭発表し、それをもとに、宇都は、『社会福祉』第55号に皇室からの下賜金、恵愛部の支援などについてまとめ、小泉は、『東京社会福祉史研究』第9号に、明治・大正期の院内の生活や活動に関する仏教・組織・職員の役割についてまとめ、院内における処遇史研究をまとめた。さらに社会事業史学会第43回大会(5月9日)において宇都、小泉、菅田が口頭発表を行った(学会発表の欄参照)。また、福田会と同様仏教諸宗派の人々の協力で明治19年に創設された愛知育児院史資料調査も実施し、今後の福田会との比較研究の道を開いた。26年度が最終年度であるため、記入しない。日本社会福祉史26年度が最終年度であるため、記入しない。
ハイブリッド伝熱制御による高効率熱電変換デバイスの創製

熱フォノンの波動性および弾道性を巧みに利用し、より高効率な熱伝導制御を行うことで、低環境負荷なシリコン熱電変換デバイスを実現することを目的とした研究を行っている。シリコン薄膜に二次元フォノニック結晶ナノ構造を形成し、熱電材料の高性能化に資する熱伝導低減の技術開発および、MEMSプロセスおよびナノインプリントリソグラフィーを用いた熱電変換デバイス作製を行った。デバイスは、IoT応用を念頭に置いて室温付近で動作するよう設計されている。基礎的なナノ構造を利用した熱伝導制御においては、ナノ構造を整列されたパターンにおいて、方向性を有する熱流を生成できることを世界で初めて実証した。デバイス作製においては、ナノインプリントを用いたフォノニック結晶ナノ構造作製のために必要なパターンの設計および条件出しを行い、シリコン薄膜に1 cm四方のパターンを形成することに成功した。また、ナノ構造を形成しないものに比べて、形成した構造の性能の優位性を評価し、室温付近において開放電圧は4倍、発電量が10倍に飛躍的に増強されることを実証した。これは、設計したフォノニック結晶ナノ構造が、電気伝導率を10%の低減に留めつつ、熱伝導率を1/3程度に低減することにより得られたものであり、シリコン中の熱フォノンの平均自由行程を考えて設計したフォノンエンジニアリングによる手法が、実際の熱電変換デバイスの発電量の増強に有効であることを実証したものである。基礎的な知見を順調に得ながら、デバイス作製の基盤技術開発が順調に進んでいる。現在のところ、大きな問題点はなく、全体として順調に進展している。今年度は最終年度であることから、フォノニック結晶ナノ構造を有する熱電変換デバイスの作製を進め、性能評価および高効率化を行う。熱電変換材料の高性能化はほぼ終了したため、今後は温度差を熱電変換材料により大きく形成するための熱設計を重点的に進める。デバイス作製においては、ナノインプリントを用いたフォノニック結晶ナノ構造作製のために必要なパターンの設計および条件出しを行い、シリコン薄膜に1cm四方のパターンを形成することに成功した。繰り越しに使用されて予算は、上記の研究の中でナノインプリントリソグラフィーによるSOIウェハへのナノ構造形成に使用された。フォノニック結晶ナノ構造を有する熱電変換デバイスの作製を進め、性能評価および高効率化を行う。
蛋白質機能発現を制御するXaa-Pro結合の異性化を標的とした創薬研究

アミノ酸-プロリン(Xaa-Pro)間におけるペプチド結合はcis型-trans型の平衡状態にあり、この異性化現象はタンパク質の構造変化と機能発現に関与している。しかし、その機能発現型配置がcis型trans型のいずれであるかは、遺伝子配列や分光学的構造解析から明らかにされることは困難であり不明な場合が多い。我々はXaa-Pro間ペプチド結合をcis型またはtrans型に固定したアルケンジペプチドイソスターを合成しプロリン含有タンパク質に導入し、その機能を解析することを目的に研究を行っている。我々によって既に確立されているtrans-Xaa-Pro型(E)-アノレケンイソスターの合成法に加え、前年度はcis-Ala-Pro型(Z)-アルケンイソスターの合成法の開発を行った。本合成手法では、有機銅試薬によるanti-S_N2'型反応によりプロリン側鎖部位に相当するC3アルキル鎖(CH_2CH_2CH_2OTBS)の導入と(Z)型アルケンの構築を位置及び立体選択的に行い、続いてこのC3アルキル鎖のアリル基への変換を経由したアルキルホウ素体への変換後、分子内鈴木カップリング反応によりプロリン環状骨格部位を構築している。そこで本年度は、より効率的にcis-Xaa-Pro型イソスターを得ることを目的にanti-S_N2'型反応によって直接アリル基を導入することを試みた。種々条件を検討した結果、CuCN存在下allylboronate-TBATでγ-phosphoryloxy-α,β-unsaturated lactamを処理すると、目的の反応が効率よく進行することを見出した。さらに本条件を用いて新たに他のcis-Xaa-Pro型イソスター(Xaa=Ser, Tyr)合成を行った。本研究成果は現在Tetrahedron Lettersに掲載予定である。我々は既に、trans-Xaa-Pro型(E)アルケンイソスターの合成法を確立している。そこで本年度、我々は効率的な合成が未だなされていないcis-Xaa-Pro(Z)型イソスターの合成法の確立を以下の合成戦略に基づいて行った。すなち、L-アミノ酸から効率的に得られるγ-phosphoryloxy-α, β-unsaturated lactamを基質とし、有機銅試薬によるanti-S_N2'型反応によりプロリン側鎖部位に相当するC3アルキル鎖の導入と(Z)型アルケンの構築を位置及び立体選択的に行い、続いて分子内鈴木カップリング反応によりプロリン環状骨格部位を合成した後、ラクタム環を加水分解により開環することで目的のイソスターを得るといった合成手法である。本年度、本合成法を応用することで、位置及び立体選択的にcis-Ala-Pro型(Z)アルケンイソスターの合成を行うことに成功した。本合成手法は他のcis-Xaa-Pro型(Z)アルケンイソスターの合成にも応用可能であり、非常に汎用性の高いものと考えられる。なお、本研究成果は現在米国化学会誌に投稿中である。
抵抗はいかにあったか――戦時下における抵抗詩の研究

前期で、去年収集した外国文献の閲覧を行って、外国の一次資料の翻訳と博士論文の執筆を開始した。2017年度東京都立大学国語国文学会(7月8日)に参加し、ボランティアとして学会運営で手伝った。2017年7月から、昭和文学会の新規会務委員を引き受ける予定だったが、母親の急病のため、夏休みの間に母国に渡ることが必要になったので、会務委員の役割を担うことが難しくなった。研究活動の予定を変更して、帰国後、積極的に出身大学であるウィーン大学の日本学部のシンポジウムや研究会に参加するようになって、ドイツ語圏の日本学研究者との交流ができた。ウィーンで日本で開始した研究と博士論文の執筆を続けた。『論樹』第29号(2018年3月)に、研究論文「「抵抗文学」とナショナリズムの問題ーフランスのレジスタンスの詩と日本の戦争詩との比較」とエッセー「三島由紀夫「わが友ヒットラー」」を発表した。さらに、学会誌『都大論究』第55号(査読あり)に論文「「女性はみんな母である」ー高村光太郎の戦争詩における〈女性〉像の研究」が2018年6月に掲載される予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。抵抗詩の問題をより深く理解するために、戦争詩・戦後の戦争責任論争をめぐる論文(「〈文学者の戦争責任〉論争における反応の一類型ー吉本隆明の批判に壺井繁治はどう応答したか」(『都大論究』53号))を発表した。また、日本の戦争詩を考察するうえで欠くことのできない代表詩人高村光太郎の、戦時下の詩作品における女性像について口頭発表を行った(2016年度昭和文学会第59回研究集会、「「女性はみんな母である」ー高村光太郎の戦争詩における〈女性〉像の研究ー」、2016年12月10日)。さらに、発表論文「太平洋戦争下に抵抗は存在したかー秋山清『白い花』をめぐって」(『論樹』28号、2016年12月)においては、日本の抵抗詩人として論じられてきた秋山清の作品の詳細な分析を行った。秋山の場合は、「抵抗」の表現が、戦前に作られた時代への反抗の調子の強い作品とは、異なる現れ方をしている点を明らかにした。本研究を進めるうえで必須と思われる現代詩についての研究会の活動を開始した。秋山清研究会には、2016年4月および2017年3月の参加、現代詩/詩論研究会には、2016年7月および12月、2017年3月に参加した。本研究の最大の目的の一つは、日本の抵抗詩とドイツ語圏の抵抗詩の比較考察である。この目的達成のためにあげた、2016年度最大の成果は、ドイツ・オーストリアで行った文献収集、資料調査である。ドイツでは、Gedenkstaette Deutscher Widerstand(ドイツ抵抗記念館、ベルリン)などにおいて、オーストリアではDokumentationsarchiv des Oesterreichischen Widerstandes(オーストリア抵抗資料館、ウィーン)などにおいて、戦時下の文学における抵抗を研究するにあたって必須となる資料を閲覧し、同時に、入手することができた。自己点検による評価区分を、「(1)当初の計画以上に進展している」としなかったのは、研究の対象および今後の研究の方向性を若干(場合によってはかなりの程度)変更する必要を現在感じているためである。一年目である平成28年度には、文学者の戦争責任をめぐって行われた吉本隆明らによる、1950年代の論争についての論文を一本、戦時下における戦争詩人の代表格である高村光太郎の作品についての分析である口頭発表を一本、これまで多くの研究者によって日本における「抵抗詩人」と目されてきた秋山清の詩集『白い花』についての論文を一本発表することができた。本年度夏に実行したドイツ・オーストリアにおける文学資料館等での調査研究・資料収集では、ドイツ語圏における文学者の抵抗との比較考察を行う本研究にとって欠かすことのできない多くの資料を入手することができた。この資料収集は、当初の計画からすれば現在のところ、全体の半分ほどにとどまっているとはいえ、これからの研究にとり極めて重要な成果である。戦時下における抵抗詩の研究として始まった本研究にとっては、とくにこれらの資料は必須の材料である。今後これらの資料の読解を進めていくことが必要となるが、ひとまず一年目で入手できたことは重要であった。また、日本の抵抗詩作品そのものを対象とした論文を一年目の本年度中に残せたことは、本研究の進捗にとって、評価してよい点であると思われる。新たに参加した「現代詩/詩論研究会」および昨年度中から継続して参加している秋山清研究会での各研究者との意見の交換を活発に行うことができたことは、研究開始の段階では予期できなかったほどの成果であると言うことができる。これらの研究会への参加は、今後の研究の進捗にとって、研究開始時には予期していなかったほどの成果をもたらすものと期待できる。

研究活動の予定を変更して、帰国後、積極的に出身大学であるウィーン大学の日本学部のシンポジウムや研究会に参加するようになって、ドイツ語圏の日本学研究者との交流ができた。ウィーンで日本で開始した研究と博士論文の執筆を続けた。『論樹』第29号(2018年3月)に、研究論文「「抵抗文学」とナショナリズムの問題ーフランスのレジスタンスの詩と日本の戦争詩との比較」とエッセー「三島由紀夫「わが友ヒットラー」」を発表した。さらに、学会誌『都大論究』第55号(査読あり)に論文「「女性はみんな母である」ー高村光太郎の戦争詩における〈女性〉像の研究」が2018年6月に掲載される予定である。本研究は、太平洋戦時下における抵抗詩の研究を主題として開始された。第一年度目を終えた現在、本研究においては、当初の主題を若干変更する必要を感じている。戦時下の詩作品をより広い範囲を対象として取り扱う必要があると思われるのである。すなわち、いわゆる「抵抗詩」およびそこから導き出される抵抗の概念だけに研究対象を限定してしまわず、戦時下における戦争詩全般を、抵抗詩もそれに含めた視点から考察することが必要となると思われるのである。また、本研究を推進にあたり重要な方策は、初年度でドイツ語圏において入手した資料の読解を進めることである。これらの資料は、時代の制約もあって、様々な政治的意味合いを含んでおり、一面的な読解作業では抜け落ちてしまう重要点を多くもっている。精緻な読解が求められるのはその故である。本研究は目的の一つに、類似する戦時下体制における日本とドイツ語圏の文学者の営みについての比較文学的考察がある。そのためにも、入手した資料から少しでも実りある見解を生み出し、研究を進めていくことが重要である。これらドイツ語圏の文学者による「抵抗(運動)」に関する資料については、読解を考察にまとめ、平成29年度中に一本の論文として発表することを計画している。そのことは、本研究の目指すところである、比較文学的考察にとって重要な段階である。初年度より参加を開始した現代詩/詩論研究会および秋山清研究会は、本研究の対象である詩人たちだけでなく、同時代のさまざまな詩人についての見聞や知識を深める貴重な機会である。可能ならば、これらの研究会で本研究の対象についての研究発表を行うことで、様々な研究者からの意見を得て、それを研究に盛り込んでいくことを計画している。そのことは、太平洋戦争下における文学者という非常に複雑な対象をもつ本研究を推進するにあたって、非常な重要な観点をもたらすものだと予期される。29年度が最終年度であるため、記入しない。
クリック反応を鍵とした標的分子選択的イオン化プローブの開発と展開

標的化合物を選択的にイオン化させるプローブを目指し、2つのモデル研究を行った。ひとつはMALDI-MSを念頭にして標的化合物にマトリックスを直接結合させて、イオン化効率が上がることを検討した。もう一つはホスト・ゲスト相互作用を利用し非共有結合で選択的に相互作用する化合物のイオン化効率を上げることを検討した。2ーアントラセンカルボン酸とサブスタンスPを結合させMALDI-MS測定でそれ自身でもイオン化した。アミノ・シクロデキストリンとセサミンを相互作用させESI-MSでイオン化させると、セサミンが分解せずにその複合体を観測することができた。我々の化学プローブを糖鎖に導入する予定なので、まず生物中の糖鎖化合物をMALDI-MSにてイメージングMSをすることとした。対象は植物花弁中のフラボノイド配糖体に注目した。フラボノイド配糖体はアントシアニンと共存することで華やかな花の色、特に美しい青色を発現することが知られている。花弁上のフラボノイド配糖体をMALDI-イメージングMSにて直接観測することができ、数種類のフラボノイド配糖体のイメージ像を得ることができた。一方、植物花弁をホモジェナイズし、抽出液をLC-MSで分離・測定したところ、主要なフラボノイド配糖体は8種類検出でき、NMR構造解析とMSn解析からいずれもアグリコンのC環上の3位に糖鎖が結合していることが分かった。植物ビオラでは花弁のつぼみから開花まで花弁中に含まれるフラボノイド配糖体をLC-MSで解析すると、生活ステージが上がるに従って、ラムノシドが結合されるようになった。アントシアニンはMALDI-MSでイオン化されにくいことが分かり、そのままではMALDI-イメージングMSさせることが難しかったが、強酸を添加することで花弁上から直接イオン化させることに成功した。いずれの化合物も糖鎖が付加されており、今後化学プローブを利用できると考えられる。ラムノシド化は花弁上で生長段階が進むにつれ進行されることがわかったので、ラムノシド化の基質であるUDP-ラムノースにアルキンを導入し化学プローブの結合部位をデザインし、導入されたUDP-ラムノースを選択的にイオン化できるものと考える。本研究の目的は、マトリックス支援レーザー脱離・イオン化(MALDI)でタンパク質を飛躍的にイオン化させる化学修飾を発見することが第一段階となる。そこで「マトリックス」と呼ばれるレーザー励起により脱離・イオン化しやすい有機化合物を直接タンパク質やペプチドに化学結合で共有結合させ、従来のマトリックス(CHCA)を利用することなくフリー・マトリックスで直接サンプルをイオン化することを検討した。ペプチドとしてSubstance-P (Sub-P; Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2)を、レーザー脱離・イオン化(LDI)を促進させる有機化合物としてアントラセンカルボン酸(Ant)を用いた。アントラセンカルボン酸にはカルボン酸位置が3種異なる化合物(1-Ant、2-Ant、9-Ant)が存在し、これらのアントラセンカルボン酸のどの化合物が最もペプチドをイオン化促進として有用であるか?を検討した。通常のカップリングにより処理し生成した試料を直接MALDI-MSで観測した。マトリックスCHCAの有無によりMALDI-MS測定を行うと、Sub-P-1-Ant、Sub-P-9-Antはマトリックスを添加しても観測されなかった。それに対し、Sub-P-2-Ant, Sub-P-(2-Ant)2は観測された。さらに、Sub-P1分子に2-Antが2分子共有結合したSub-P-(2-Ant)2では、マトリックスが無い場合でもSub-Pをイオン化することに成功した。本研究より、タンパク質やペプチドにMALDIイオン化に優位な有機化合物を共有結合させることで、MALDI-MSでも感度良くイオン化させることができる。さらにマトリックスを添加させなくとも、レーザー励起により2-Antで修飾させたペプチドがその自身が直接イオン化することが分かった。ホスト・ゲスト相互作用を利用した包摂化合物を選択的にイオン化させる手法を検討した。シクロデキストリンはホスト・ゲスト複合体を形成することで広く知られている環状糖鎖である。薬物など疎水性の高い化合物を内部に包摂させることができるため、ドラッグデリバリーなどに応用されている。近年、セサミンは抗酸化作用を示すことから健康食品として知られているが、ESI-MSで分析すると不安定なため分子全体そのままでは観測させることが出来なかった。()そこでイオン化プローブとしてイオン化させ易いアミノ・シクロデキストリン(アミノ-CyD)を利用することとした。CyDは単にグルコースで構成させているのでイオン化させやすくするため、OH基にアミンを導入させたアミノCyDを利用した。セサミンをアミノCyDに包摂させESI-MSでイオン化させると、セサミン:アミノ-

CyDが1:2の複合体が検出され、セサミンは分解されず全体の形で検出された。アミノ-CyDイオン化プローブを利用して、不安定なセサミンを分解させず直接イオン化させることに成功した。さらに疎水性の高くイオン化し難い化合物などへイオン支援としてアミノ-CyDイオン化分子プローブを利用することで、これまでイオン化出来なかった化合物もイオン化させる可能性があると考えている。セサミンにはエピセサミンなどの構造異性体があり、それぞれをアミノ-CyDイオン化分子プローブを利用してイオン化させ、イオンモビリティーMSで分離させることを試みたが、残念ながらアミノ-CyDセサミン複合体とエピセサミン複合体を分離することが出来なかった。生物有機科学研究を総合的に完成させるため、生命現象の中で化学プローブの出口をまず発見しそれにたいして応用する全体的な研究を考えている。平成25年度では植物花弁に注目し、その中に含まれるフラボノイド配糖体をMALDI-MSにてイメージングすることとした。植物の花弁のイメージングMSでは、通常の動物の組織イメージングMSとは異なり、サンプリングにおいていくつかの困難な問題があった。花弁を横からスライスすることは非常に困難であり、非現実的で会ったため、両面テープを利用して直接花弁を貼り、イオン化させた。イオン化はするものの、組織の厚みが厚い問題と均一では無いという問題があり、これを克服するために花弁表面の色素細胞の部分のみを剥がしてイメージング・プレートに貼ることでイオン化を克服した。さらに花弁の厚みを相殺するためにアルミホイル等で高さを調節することでマスづれを克服した。これらの工夫により植物花弁のMALDI-イメージングMSを行うことができた。目的のフラボノイド配糖体も検出でき、正確なイメージング像を得ることができたので、平成25年度の研究目的を達成したと考えている。本研究のコンセプトを証明させた実験をモデルで検証することができた。ペプチドのイオン化とは言え、MALDI-MSによるマトリックス・フリーでの直接ペプチドイオン化が可能であることを実証させたことは大きい。さらに、3種のアントラセンカルボン酸について比較し、2位アントラセンカルボン酸が1ポット・反応により速やかに反応が進行し、マトリックス・フリーでの修飾ペプチドが簡便に得られることを明らかにしたことは実用的な観点からも大きな成果と言える。植物花弁のMALDI-イメージングMSでは、糖転移反応となる基質UDP-ラムノースをまず検出したい。フラボノイド配糖体はイオン化されているので、基質であるUDP-ラムノースを検出できれば、どの組織で配糖化が進行するのか?を明瞭にすることが可能となる。これらの糖転移反応を利用して、化学プローブを生の植物に反応させ、さらに微量のフラボノイド配糖体の検出も可能となるであろうと期待している。研究の生命現象の出口としては、花色もしくは花弁生長段階と配糖化との関係を化学プローブを利用して明らかにするのが目標である。これを実現するために研究計画に従い、化学プローブの完成を進める予定である。
第二言語獲得における「誤り」と,肯定証拠,否定証拠の役割に関する実証的研究

さらに、本研究は、上記で扱った誤りに対して、肯定証拠、否定証拠がどのように機能するのかに関するデータを収集した。現在までのデータからは、決定的な結論には到っていないが、表層的な要因に基づいた肯定証拠否定証拠は、機能しないことが判明した。また、否定証拠は短期的効果しかないと主張されてきたが、構文によっては長期的効果があることも判明した。本研究の詳細は、遊佐(出版準備中)『普遍文法と第二言語獲得』(仮題)を参照していただきたい。本年度は、本研究の理論的枠組みとして用いるミニマリストプログラム関連の各種研究会に参加して、資料の収集を行う共に、言語獲得と脳科学の接点に関して、7月に高等研究所で開催された『言語の脳科学国際シンポジウム』にコメンテーターとして参加して"Some Modest Thoughts about Nueroscience of Language"の発表を行った。また、7月から8月にかけて勤務校の学生を米国研修付き添いを行い、日本人英語学習者の受動文の獲得に関して、否定証拠、肯定証拠の観点から予備実験を行ったので、来年度に本実験を行う予定である。今年度の調査では、非対格動詞の誤りを調査したが、間違いは(1)空主語を用いるものと、(2)受動文を用いるものに大別される。(1)に関しては、EPP素性との関連が明らかになった。(2)に関しては、非対格動詞の中でも、受動文の誤りを引き起こしやすいものと、そうでないものがあることが判明したので、今年度の本実験でさらに深く検討する予定である。また、学生に対する、肯定証拠、否定証拠に関する実験は、時間的な制約もありまだ決定的な結論には到っていない。また、小学生の節構造の獲得に関する予備実験の打ち合わせを、ボストンで行ったので、今年度は詳しく見ていくことにする。理論的な枠組みとしては、第二言語獲得者はCP構造をTP構造に再分析している可能性を示す証拠が見つかり、またA移動の痕跡が存在しない可能性があり、これらを経済性の観点から来年度は検討する予定である。本年度は、ミニマリストプログラム、言語獲得関連の各種研究会に参加して、多くの資料収集を行うと共に、成果の一部を、『英語青年』の海外新潮に関連原稿を4回執筆した。特に、「生成文法と第二言語獲得研究」では、本研究の基本的な枠組みである生成文法に基づく第二言語獲得研究の紹介をした。本年度の調査では、昨年度扱った非対格動詞が引き起こす受動文の誤りをさらに検討した。第二言語学習者の誤りを検討すると、appear,take place,happenなどの完結性(telic)を示す非対格動詞に誤りが多いが、非完結性(atelic)な非対格動詞であるlive,existなどは、受動文の誤りが少ないことが判明した。また、文法性判断テストでも、類似の結果がでた。この結果は、非対格動詞には段階性があるという、最近の類型論研究の成果とも一致する。さらに、第二言語獲得者の非対格動詞の誤りを、全てNP移動規則の過剰生成とする説が不十分であることを示している。来年度は、理論的な観点から、非対格動詞の誤りをさらに検討する。空前置詞現象に関しては、従来指摘されていた構文よりも広範囲に見られることが判明した。来年度は、各種データを理論面から検討する。否定証拠に関する資料も数多く収集して、検討を行った。否定証拠の有効性に関しては、現在までのところ相反する仮説が提案されている。予備実験では、非対格動詞、難易度構文、受動文などに関する否定証拠を与えることで、その影響を探っているが、決定的な結論には到っていない。これは、否定証拠の中味、与え方など多くの問題が内在するからである。来年度は、肯定証拠、否定証拠に関する最終実験を行う予定である。本年度は、昨年と同様に、ミニマリストプログラム、言語獲得関連の各種研究会に参加して、資料収集を行った。言語獲得関連では、第二回東京言語心理学会議を、『月刊言語』で紹介した。また、第二言語獲得者が非対格動詞を用いる際に、非対格動詞を「受動化」する誤りに関する実験を検討して、その研究成果の一部を、Japanese/Korean Linguistics(カリフォルニア大学サンタバー校)、GALA(ポルトガル)、PacSLRF 2001(ハワイ大学)の各学会で発表し、論文にまとめた。これらの発表では、NP移動規則の過剰生成とする従来の説が不十分であり、この誤りが、完了性(telicity)と関与していることを示した。第二言語獲得者が非対格動詞をbe+過去分詞で用いるのは、受動文としてでなはく、完了形として用いていることを示した。これは、ヨーロッパ諸語で、非対格動詞が助動詞としてbeを選択するのと類似の現象である。完了の助動詞としてbeを選択する特性は、母語である日本語、目標言語である英語にも生じないが、ヨーロッパ諸語に見られることは、第二言語獲得における論理的問題を構成し、第二言語獲得で普遍文法が関与していることの有力な証拠となることを示した。

また、非対格動詞の誤りであるSometimes comesa good waveと類似のデータを検討した。その結果、この誤りが生じる際には、必ず何らかの音形を持った要素が非対格動詞に先行することが判明し、Extended Projection Principle(EPP)の観点から検討した。さらに、日本人英語学習者の第二言語獲得における論理的問題を構成する構文として、難易度構文を扱った。第二言語獲得においては、第一言語獲得同様の誤りに加えて、不定詞を受動化する誤りが見られる。これは、NP移動、Wh移動が競合する構文において、第二言語獲得者は、素性のMinimal Matching Principleを用いてNP移動を選択することを提案した。この原理は、第二言語獲得者がおかす他の誤りに対しても説明を与える。
がんの特異的代謝に着目した汎用性の高い革新的リガンド分子の開発

昨年度に合成したグルタミン-高分子リガンドの汎用性について評価した。グルタミン-高分子リガンドは昨年度に評価した膵臓がん細胞に加え、グルタミントランスポーターを過剰発現する肝臓がん細胞や肺がん細胞とも強く相互作用することを確認した。これまでの結果を論文として発表し(N. Yamada, et al. Sci. Rep. 7 (1) 6077(2017))さらにその成果を国内外の研究者へアピールするために多くの学会発表(国内学会3件、国外学会1件)を行った。いずれの学会発表でも高い評価を受けた一方で、参加者とのディスカッションから本研究成果の今後の課題も明らかとなった。具体的には、グルタミン-高分子リガンドは生体内においてもがん細胞と強く相互作用するという優れた特性を有する一方で、それ単体では静脈投与した際に速やかに腎排泄されてしまうため、そのままでは薬物送達システムへの応用は難しいと考えられる。そこでグルタミン-高分子リガンドの薬物送達システムへの応用を目指し、今年度終盤ではグルタミン-高分子リガンドのナノ粒子のシェル分子としての利用を試みた。蛍光相関分光法による評価では、10%ウシ血清アルブミン存在下においてグルタミン-高分子リガンドとタンパクとの相互作用は観察されず、グルタミン-高分子リガンドは血中においてステルス性を発揮すると期待できる。一方、グルタミン-高分子リガンドのナノ粒子表面への修飾法についてはまだ検討中であり、今後の課題である。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、がん特異的なグルタミン代謝に着目し、がん特異性と汎用性を併せ持つ新規リガンド分子を開発することである。今年度はグルタミン-高分子リガンドの基本設計を確立することを目標とした。まず高分子鎖長が異なる種々のグルタミン-高分子リガンドを合成し、それらのヒト由来膵臓がん細胞(グルタミントランスポーターを過剰発現している)における細胞内取り込みをフローサイトメーターを用いて評価した。高分子鎖長が100のリガンド分子は長さが50および30のリガンド分子と比べ顕著に取り込み量が増大した。さらに高分子鎖長が100のリガンド分子の膵臓がん細胞における取り込みは正常細胞のおよそ5倍であった。このことから、至適な長さを有するグルタミン-高分子リガンドはがん選択的に強く相互作用することが示唆された。また、分子量と電荷が等しく側鎖の化学構造のみが異なるコントロールリガンドとの比較においてもグルタミン-高分子リガンドは有意に高い細胞内取り込みを示したことから、グルタミン-高分子リガンドの取り込み増大は側鎖のグルタミン構造に起因することが示唆された。さらにこのグルタミン-高分子リガンドとがん細胞との相互作用では、がん細胞において過剰発現しているグルタミントランスポーターが大きな役割を担っていることも明らかにした。グルタミン-高分子リガンドとがん細胞との相互作用の強さは既存のリガンド分子と同程度の強さであり、腫瘍へグルタミン-高分子リガンドを局所注射した際には腫瘍部で長期に渡り残存したことから、グルタミン-高分子リガンドは生体内においても十分に腫瘍と相互作用することが示唆された。本研究課題において、今年度はリガンド分子の基本設計の確立を目標とした。合成したリガンド分子を培養細胞や実験動物などの生体を用いて評価し、その結果を適宜フィードバックすることで、がんと強く相互作用するリガンド分子の基本構造を築き上げた。以上のことから、おおむね順調に進展していると考えられる。今年度合成したグルタミン-高分子リガンドは生体内においても腫瘍と強く相互作用することが期待される一方で、分子量が腎排泄の閾値よりも小さいために静脈投与では速やかに排泄されてしまうという懸念がある。今後はこの懸念を解消すべく適度な血中滞留性を有し、かつがん選択的な相互作用を維持するような分子構造の改良を図る。具体的にはスペーサー分子の導入やリガンド分子末端に生体適合性高分子の導入などにより、分子量の増大を狙う。

構造最適化が完了したリガンド分子については、種々のがん細胞を用いた細胞レベル・動物レベルの実験を通じて汎用性の確認を行う。また、本研究で創生したリガンド分子を用いた薬物送達システムの開発についても検討していく予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
抗アンドロゲン剤の食道癌臨床応用に関するラット発癌実験を用いた基礎的研究

[研究目的]本研究の目的は,食道組織中に男性ホルモン受容体蛋白が存在し,男性ホルモン受容体蛋白阻害剤が実験食道癌に対して発癌抑制効果,治療効果,発癌予防効果が認められることを明らかにすることにより,食道癌治療におけるホルモン療法を確立する点にある.[研究実績]男性ホルモン受容体蛋白阻害剤Casodexの5mg/kg/day,25mg/kg/dayを10週投与すると,前立腺湿重量はそれぞれ284±50mg(n=3),132±30mg(n=5)と,Casodexを投与しない対照群713±133mg(n=5)に比べ有意に低値を示した.AMN10週投与後10週経過時の発癌率は非去勢ラットで75.0%(n=12),去勢ラット64.0%(n=14)であり,AMN10週投与後Casodex10週投与時の発癌率は非去勢ラットで75.0%(n=4),去勢ラットで80.0%(n=5)であった.Casodexを投与したラットの発癌率がCasodexを投与していないラットの発癌率と差がみられなかった.Casodexの25mg/kg/dayをAMN(N-Amyl-N-methyl-nitrosamine)食道発癌雄性ラットに投与し,発癌抑制効果について検討した.非去勢ラットではAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率は71.4%(n=7)であり,Casodex非投与群の発癌率77.7%(n=9)と比べ差がみられなかった.去勢ラットではAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率は25.0%(n=8)であり,Casodex非投与群の発癌率45.4%(n=11)と比べ低下傾向がみられた.非去勢ラットのAMN10週投与後Casodex非投与10週経過群の発癌率77.7%(n=9)に比べ,去勢ラットのAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率が25.0%(n=8)と低下し,Casodexの発癌抑制効果が去勢ラットに認められた.['94'96年度のまとめ][研究目的]本研究の目的は,食道組織中に男性ホルモン受容体蛋白が存在し,男性ホルモン受容体蛋白阻害剤が実験食道癌に対して発癌抑制効果,治療効果,発癌予防効果が認められることを明らかにすることにより,食道癌治療におけるホルモン療法を確立する点にある.[研究実績]男性ホルモン受容体蛋白阻害剤Casodexの5mg/kg/day,25mg/kg/dayを10週投与すると,前立腺湿重量はそれぞれ284±50mg(n=3),132±30mg(n=5)と,Casodexを投与しない対照群713±133mg(n=5)に比べ有意に低値を示した.AMN10週投与後10週経過時の発癌率は非去勢ラットで75.0%(n=12),去勢ラット64.0%(n=14)であり,AMN10週投与後Casodex10週投与時の発癌率は非去勢ラットで75.0%(n=4),去勢ラットで80.0%(n=5)であった.Casodexを投与したラットの発癌率がCasodexを投与していないラットの発癌率と差がみられなかった.Casodexの25mg/kg/dayをAMN(N-Amyl-N-methyl-nitrosamine)食道発癌雄性ラットに投与し,発癌抑制効果について検討した.非去勢ラットではAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率は71.4%(n=7)であり,Casodex非投与群の発癌率77.7%(n=9)と比べ差がみられなかった.去勢ラットではAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率は25.0%(n=8)であり,Casodex非投与群の発癌率45.4%(n=11)と比べ低下傾向がみられた.非去勢ラットのAMN10週投与後Casodex非投与10週経過群の発癌率77.7%(n=9)に比べ,去勢ラットのAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率が25.0%(n=8)と低下し,Casodexの発癌抑制効果が去勢ラットに認められた.['94'96年度のまとめ][研究目的]本研究の目的は,食道組織中に男性ホルモン受容体蛋白が存在すること,および男性ホルモン受容体蛋白阻害剤が実験食道癌にたいして発癌抑制効果,治療効果,発癌予防効果が認められることを明らかにし,食道癌治療におけるホルモン療法を確立する点にある.[研究実績]

CasodexのAMN誘発雄性ラット食道癌におよぼす効果を検討した.AMN10週投与時の発癌率は非去勢ラットで50.0%(n=10),去勢ラットで50.0%(n=16)と差がなかった.AMN10週投与後10週経過時の発癌率は非去勢ラットで75.0%(n=12),去勢ラットで64.0%(n=14)であり,AMN10週投与後Casodex10週投与時の発癌率は非去勢ラットで75.0%(n=4),去勢ラットで80.0%(n=5)であった.Casodexを投与したラットの発癌率がCasodexを投与していないラットの発癌率と差がみられなかった.[今後の研究に関する展開]従来の研究から,抗アンドロゲン剤の一つであるFlutamideに実験食道癌にたいする発癌抑制効果が認められることが明らかとなっている.今回行った実験系から化学発癌に対するCasodexの発癌抑制効果が明らかとならなかった.今後はCasodexのdoseを増やしさらに検討を行うことを計画している.食道癌の新しい治療法を考える上において,抗男性ホルモン剤を用いた治療実験を進めることは今後の重要な研究課題であり,意義あるものと考える.[研究目的]本研究の目的は,食道組織中に男性ホルモン受容体蛋白が存在し,男性ホルモン受容体蛋白阻害剤が実験食道癌に対して発癌抑制効果,治療効果,発癌予防効果が認められることを明らかにすることにより,食道癌治療におけるホルモン療法を確率する点にある。[研究実績]AMN10週投与時の発癌率は非去勢ラットで33.3%(n=6),去勢ラットで33.3%(n=6)と去勢による差が認められなかった。非去勢ラットではAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率は71.4%(n=7)であり,Casodex非投与群の発癌率77.7%(n=9)と比べ差がみられず,Casodexの発癌抑制効果が認められなかった。去勢ラットではAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率は25.0%(n=8)であり,Casodex非投与群の発癌率45.4%(n=11)と比べ低下傾向がみられたが有意差がなかった。統計学的な有意差がみられたのは非去勢ラットのAMN10週投与後Casodex非投与10週経過群の発癌率77.7%(n=9)と去勢ラットのAMN10週投与後Casodex10週投与群の発癌率25.0%(n=8)であり,Casodexの発癌抑制効果が去勢ラットに認められた。[今後の研究に関する展開]平成6年度の研究ではCasodexの5mg/kg/day投与に発癌抑制効果がみられなかった。本年度の研究ではCasodexのdaseを25mg/kg/dayに増量したところ去勢ラットにおいて発癌抑制効果がみられた。今後はCasodexに認められた食道発癌抑制に関する基礎的検討をさらに行う予定である。食道癌の新しい治療方を考える上において、抗男性ホルモン剤を用いた治療実験を行うことは重要な研究課題であり,意義あるものと考える。[研究目的]本研究の目的は,食道組織中に男性ホルモン受容体蛋白が存在し,男性ホルモン受容体蛋白阻害剤が実験食道癌に対して発癌抑制効果,治療効果,発癌予防効果が認められることを明らかにすることにより,食道癌治療におけるホルモン療法を確立する点にある.[研究実績]男性ホルモン受容体蛋白阻害剤Casodexの25mg/kg/dayを10周投与すると,前立腺湿重量は132(]Y.+-。[)30mg(n=5)と,casodexを投与しない対照群713(]Y.+-。[)133mg(n=5)に比べ有意に低下を示した.Casodexの25mg/kg/dayをAMN(N-Amyl-N-methylnitrosamine)食道発癌雄性ラットに投与し,発癌抑制効果について検討した.非去勢ラットではAMN10週投与後Casodex 10週投与群の発癌率は71.4%(n=7)であり,Casodex非投与群の発癌率77.7%(n=9)と比べ差がみられなかった.去勢ラットではAMN 10週投与後Casodex 10週投与群の発癌率は25.0%(n=8)であり,Casodex非投与群の発癌率45.4%(n=11)と比べ低下傾向がみられた.非去勢ラットのAMN 10週投与後Casodex非投与10週経過群の発癌率77.7%(n=9)に比べ,去勢ラットのAMN 10週投与後Casodex 10週投与群の発癌率が25.0%(n=8)と低下し,Casodexの発癌抑制効果が去勢ラットに認められた.['96年度のまとめ]