hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生体内に残存するＣＭＬ幹細胞の同定と特性解析

TKIは慢性期CMLの予後を改善したが、奏功を得ている殆どの症例がTKI中止により再発することから、CML幹細胞(LSCs)に対する新たな戦略が求められている。申請者らは、新規のLSCs表面分子としてCD120a, CD225, CD284を同定した。これらは、治療効果の評価や病勢のモニタリングに有用であるだけでなく、TNFα-CD120a-NF-κBシグナルがLSCsの増殖に作用することから、LSCsを根絶する上での標的となる可能性が示唆された。一方、個々のLSCsではmir-203プロモーターのエピジェネティクな状態が異なり、その結果として不均一なBcr/Ablの発現がもたらされていた。本年度は、申請者らが見出した未分化なCML細胞特異的に発現する分子(CD120a, CD225, CD294, CD320)を用いたMRDの検出、および特異抗原の生理作用について検討を行った。計13例のCML症例における骨髄有核細胞中のCD34+38-かつCD225+120a+細胞の頻度を継時的に解析した。経過を追えた症例は少数ではあるが、いずれの症例においても治療に伴いその頻度は減少すること、ある一定の頻度を保ったまま推移する症例があること、また臨床上同じ分子遺伝学的寛解を得ている症例においても、確実に細胞集団として検出できる症例と、できない症例があることが明らかとなった。今後より多くの症例で同様の検討を行う必要はあるが、このようなkineticsを通して、CML特異抗原の発現がTKIに対する長期的な反応を予測できるマーカーとなる可能性が示唆された。CD120aは、TNFα,β受容体として知られているが、CML幹細胞における作用については明らかではない。初発時に採取したCD34+38-かつCD225+120a+細胞、CD225-120a-細胞をin vitroにおいてTNFαで刺激した場合、CD225+120a+細胞において有意にNF-κBの活性化が誘導された。プロテアソーム阻害剤添加によりNF-κB活性を抑制すると、CD225+120a+細胞に著明な細胞死が誘導されたことから、未分化なCML細胞では、TNFα/CD120a- NF-κBを介した生存シグナルが機能していると推測された。慢性骨髄性白血病(CML)の治療において、チロシンキナーゼ阻害剤(TKIs)は、その予後を劇的に改善した。しかしながら、bcr-ablが検出感度以下まで減少した分子遺伝学的大寛解(MMR)症例ですら、TKIs内服中止によりその多くが再発してくることから、TKIs抵抗性のCML幹細胞を標的とした新たな治療薬の開発が求められている。申請者らは、生体内の未分化なCML細胞特異的に発現する分子(CD120a, CD225, CD284)を同定した。本研究では、これらの分子のCML幹細胞マーカーとしての有用性を検証し、新たな微小残存病変(MRD)の評価法や抗体治療薬など臨床応用へと展開するための基盤を確立することを目的とする。昨年度までに、上記未分化CML細胞特異抗原について、CML幹細胞マーカーとしての有用性を検証するとともに、これらが細胞内の機能分子として作用している可能性を見出した。本年度は、計22例における骨髄有核細胞中のCD34+38-かつCD225+120a+細胞(CML幹細胞)の頻度を継時的に解析した。いずれの症例においても治療に伴いその頻度は減少したが、MMR到達後もある一定の頻度を保ったまま推移する症例も認めた。また、TKI治療中のCML幹細胞におけるbcr-ablの発現量の変化をsingle cellレベルで解析した結果、全ての症例でMMR時には初発時の1/10程度に低下していた。しかしながら、症例によっては、初発時の平均以上のbcr-ablを発現する細胞を認めた。したがって、臨床上同じ寛解状態を得ている症例においても、CML幹細胞の状態はかなり異なると考えられた。現在、CML幹細胞の特性の違いがどのような臨床的な意義を有するかについて解析を進めている。本研究では、CML根絶に向けた取り組みとして、TKI抵抗性のCML幹細胞を同定し、治療抵抗性に関わる機序等を解明することを目的とする。昨年までに、single cellレベルで網羅的な表面抗原の発現解析を行い、TKI投与中に残存する未分化なCML細胞特異的に発現する分子としてCD120a, CD225, CD294, CD320を同定した。本年度は、未分化CML細胞特異抗原陽性細胞の特性解析を中心に行った。未分化CML細胞におけるbcr-ablの発現量をsingle cellで解析した結果、大部分が治療前と比較してMMR到達時には約1/10程度に減少していたが、初発時と同定度の発現を認める症例や、bcr-ablだけでなく内部コントロールablの検出されない症例が認められた。後者に関し、ablの発現に作用するmiRNAの発現変化を解析した結果、mir203, 30a, 27b, 10aの発現が初発時には未分化CML細胞特異的に抑制され、寛解期に回復していた。

さらに、各miRNAのプロモーター領域のメチル化状態をTKI投与前後で比較した結果、ablが検出できた症例、できなかった症例いずれも、初発時にはmir203のプロモーターはメチル化されていたのに対し、MMR時では、ablを検出できなかった症例でのみ脱メチル化されていた。以上の結果、臨床上同じ寛解状態を得ている症例においても、CML幹細胞の状態はかなり異なると考えられた。今後は、初発時、およびTKIs投与により寛解を得た骨髄サンプルから、CD225等の特異抗原陽性の細胞を分離し、FISH法による染色体レベルでのBCR-ABLの発現率、遺伝子レベルでのBCR-ABLの発現率を評価すし、各々単独、あるいは複数を組み合わせた場合の感度、特異度を算出することでMRDを評価する必要があると考えられた。TKIは慢性期CMLの予後を改善したが、奏功を得ている殆どの症例がTKI中止により再発することから、CML幹細胞(LSCs)に対する新たな戦略が求められている。申請者らは、新規のLSCs表面分子としてCD120a, CD225, CD284を同定した。これらは、治療効果の評価や病勢のモニタリングに有用であるだけでなく、TNFα-CD120a-NF-κBシグナルがLSCsの増殖に作用することから、LSCsを根絶する上での標的となる可能性が示唆された。一方、個々のLSCsではmir-203プロモーターのエピジェネティクな状態が異なり、その結果として不均一なBcr/Ablの発現がもたらされていた。平成26年度の計画として、我々が同定した未分化CML細胞特異抗原を用いたMRDの評価系の確立を予定していた。多数例での検討によりその有用性が確認できたとともに、bcr-ablの発現量に関して新たな知見を見出すことができた。ほぼ計画通りに研究を遂行できていると考えられる。血液内科学平成27年度は、未分化CML細胞特異抗原を標的とした新規治療薬の開発を中心に解析を行う。具体的には、各CML特異抗原に対する中和抗体を作成し、CML治癒を目指す治療薬として有効であるかどうかをマウスの移植実験にて解析する。平成25年度の計画として、我々の同定した未分化CML細胞特異抗原がCML幹細胞マーカーとして有用であるかについての解析を予定していた。多数例での検討によりその有用性が確認できたとともに、生理作用についても新たな知見を見出すことができた。本年度分は、主に試薬の購入に充当する費用としていたが、予定よりも少額に収まった為、次年度に繰り越すとした。平成26年度以降は、未分化CML細胞特異抗原を標的とした新規治療薬の開発を中心に解析を行う。具体的には、マウス骨髄細胞にBCR-ABLを遺伝子導入し、放射線照射した同系マウスに移植し、CMLモデルマウスを作成する。このマウスにTKI、中和抗体それぞれ単独、あるいは両者を組み合わせて投与した場合の白血病発症に及ぼす影響について解析する。次年度以降の遺伝子、タンパクの発現解析などに必要な試薬、細胞をFACSで単離するための抗体、実験動物等に研究費を使用する予定である。また国内、国外の学会における旅費、論文投稿料にも使用する予定である。本年度分は、主に試薬の購入に充当する費用として算出していたが、予定よりも少額に収まった為、次年度に繰り越すこととした。次年度以降の試薬、実験動物等の購入費用として使用する予定である。
生物形態形成の多様性と普遍性

1)Tbx2/3/4/5遺伝子群の進化と肢芽/心臓形態の進化Tbx5、Tbx4を体幹部に強制発現させることにより、異所的に上肢と下肢を誘導できた。これは、Tbx5、Tbx4が肢芽形成の最も上流で働く因子であることを意味している。一方、ニワトリやマウスを使っ使った実験から、Tbx5は左心室のidentityを確立し、Tbx5の発現境界に心室中隔形成を誘導することも明らかにした。右心室に発現するTbx20を見い出し、両遺伝子間の調節関係を証明した。Tbx2はIII指をIV指に、Tbx3はII指をIII指に形態転換させることが見い出し、両遺伝子が直接指の個性の決定に関与していることを証明した。2)Irx2と小脳形成Irx2は小脳原基に強く発現すること、FGF8/MAK kinaseによってリン酸化され、転写抑制因子から活性化因子に変換することを明らかにした。活性化型Irx2、あるいはFGF8とIrx2の共発現を行うことで、異所的にほぼ完全な小脳の形成を誘導することに成功した。機械的刺激、メカニカルストレスTbx5のco-activatorの同定を行ない、MKL2を見いだした。Tbx5の転写活性化能はMKL2存在下で数百倍に上昇した。活性化型RhoA、Tbx5、MKL2の3者が存在下で転写活性は1000倍を超える極めて高い上昇を見せた。MKL2は、血清非存在下では細胞質にあり、RhoAなどを発現させると核内に集積した。細胞に伸展刺激を加えても核移行が認められた。このことは、細胞に機械的刺激が加わるとMKL2の核移行を誘導してTbx5の転写活性化を引き起こすと理解できる。機械的刺激によって細胞内局在を変える新規因子の単離機械的刺激によって核内へ移行する因子の単離を行ない、複数の新規遺伝子をクローニングした。これらの因子が、心臓肥大、心房心室境界部の弁形成、脂肪細胞の分化、脂肪代謝に重要な働きを持つことが明らかとなり、発生現象、成体の恒常性維持に普遍的な役割を持つことが証明できた。1)Tbx遺伝子による肢芽誘導Tbx5、Tbx4遺伝子はそれぞれ上肢、下肢のidentityを決定しているが、その後の研究により肢芽形成のinitiatorそのものであることがわかった。Dominant negatibve型のTbx遺伝子を強制発現させると肢芽が完全に消失し、Tbx5、Tbx4遺伝子を体幹部に発現させるとそれぞれ上肢と下肢が誘導された。このとき、これまで肢芽の形成に重要であると言われてきたWnt、Fgf遺伝子群が発現誘導されることから、肢芽形成の最も初期に働く遺伝子あると結論できる。2)Tbx2、Tbx3遺伝子による指の形成Tbx2、Tbx3遺伝子は指の形成時にニワトリ脚のdigit IV、IIIに発現する。Tbx2の強制発現はdigit IIIをIVに、Tbx3強制発現はdigit IIをIIIに形態転換させる。したがって、肢芽前後軸に沿って違った形の指がいかに作られるかを知る上で、きわめて重要な知見を得ることが出来た。

3)Tbx5、Tbx20遺伝子と心臓発生、進化本年度の研究から、Tbx5が左心室に、Tbx20が右心室に発現していることがわかった。心室中隔は、両遺伝子の発現境界に形成される。このことはTbx5、Tbx20の働きで心室が二分し、心室中隔によって2心房2心室の形態を作り上げて居ることを示している。一方、魚類(ゼブラフィッシュ)ではTbx5、Tbx20遺伝子の発現は明瞭な境界を形成しない。また、ニワトリやマウスで見られる心房における発現も認められなかった。1心房1心室の心臓をもつ魚類と鳥類、哺乳類の心臓形態の発生と進化がどのようにして起こったのかを解明する重要な糸口となった。4)Irx2遺伝子と小脳発生Irx遺伝子群は6つの遺伝子から構成されているが、このなかでIrx2がrhombic lipに強く発現していることがわかった。詳細な解析の結果isthmusからのFFG8/MAP kinaseによりIrx2にリン酸化がおこり、転写抑制因子から転写活性化因子に変化することが見いだされた。そして、このリン酸化された転写活性化型Irx2が直接小脳形成を誘導することが明らかとなり、ハエからヒトに普遍的に存在するIrx遺伝子の機能に関して重要な知見を得ることが出来た。Tbx遺伝子の進化、機能一つの祖先遺伝子から出発して2回の遺伝子重複を経て、4つのTbx遺伝子が生まれた(Tbx2/3/4/5)。この結果、Tbx2/Tbx4、Tbx3/Tbx5遺伝子は直列に配置して、異なる染色体上に位置している。これまでの研究から、この遺伝子の複雑化が四足動物の形態の進化にどのように関わってきたかが推測できるようになり、この4つの遺伝子の機能を進化と言う観点から捉えることが可能となった。Tbx4、Tbx5遺伝子はそれぞれ上肢と下肢の形態を規定している。加えて、肢芽の発生のintiationも制御することが分かり、四肢の発生と強く連関している。また、Tbx5遺伝子は心臓の発生と進化にも関与し、心室の左右非対称な発生を調節し、左心室、右心室の分離と心室中隔の形成に決定的な役割を演じている。一方、Tbx3、Tbx2遺伝子は、手足の前後軸に沿って形成される多様な指の個性を作り上げる時に必須の遺伝子であり、後方の指の形の違いを規定していることが明らかとなった。これまで、Tbx2、Tbx3、Tbx4、Tbx5の4つの遺伝子の機能を発生学的に解析してきたが、このような研究から生み出された知見は、脊椎動物の進化を考える上で貴重な示唆を与えている。進化は、heterotopy、heterochronyによる巧妙な遺伝子の使い方に依存しているが、これをTbx遺伝子を用いることによって、世界で初めて発生学的な知見の集積から説明できたと考える。後脳前方の背側に形成される小脳の発生分化は、隣接するIsthmusのFGF8によるorganizer活性によって制御される。本研究では、このFGF8の活性が以下どのように細胞内に伝達されるかを詳細に検討した。この結果、転写因子の一つであるIRX2がFGF8/MAP kinaseに直接リン酸化されること、リン酸化によってIrx2蛋白は転写因子としての性格を変え、転写抑制因子から活性化因子に変わること、活性化型のIrx2がFgf8、Pax2の発現を制御することによって小脳を作る位置を決定することが明らかとなり、これまで全く不明であったFGF8のシグナル伝達機構が解明、小脳形成の分子機能の詳細が明確となった。
非就業状態の女性を就業状態に戻す要因についての実証分析

研究課題を遂行するために、主に以下の研究を実施した。一点目は、認可保育所が母親の就業確率に与える影響についての分析である。本年度は、昨年度に学会や査読者から得たコメントをもとに分析内容を大きく修正し、保育所定員率だけでなく認可保育所が提供するサービスの内容に注目した分析を新たに追加することで、保育所の量だけでなく質を捉えより多角的に保育所の効果を検証した。本研究は現在学術誌へ投稿中である。二点目は、認可保育所に加えて認可外保育所の利用可能性を考慮して、保育施設の就業促進効果を検証する研究である。本年度は、回答者の最寄り駅周辺の認可保育所が生後何か月から子どもを預かってくれるのかを計算し、子どもの月齢ごとに利用可能な保育施設がいくつ存在するかがわかるデータを作成した。本研究は6月に学会で口頭報告を行う予定(発表受理済み)であり、現在は学会での報告のために論文の更なる修正を行っている。三点目は、出生時の子どもの健康状態が、その後の成長に与える影響についての研究である。本年度は、変量効果モデルや双子の差を用いた双子固定効果モデルなどを用いて、出生体重の影響が男女で異なるか、子どもの年齢に応じて変化するかなど、これまでの先行研究で十分分析されてこなかった点に焦点をあて分析を行った。本研究は国内セミナーと国際学会で一度ずつ報告を行い沢山の有益なコメントを得た。四点目は、情報提供が求職者の就職意欲と求職行動に与える影響についての研究である。本研究では、求職者はランダムに処置群と対象群に割当てられ、処置群のみが業種に関するテキスト介入を受ける。その後、両群とも業種ごとの就職意欲等を尋ねられるとともに、調査終了時に業種情報が書かれた資料を持ち帰るかどうかをチェックされる。実際の調査票やテキスト介入の内容、調査後に配布する業種情報の資料等を作成し、トライアル調査期間を経て本調査を実施した。本年度は、昨年度から継続している3つの研究を進めるとともに、新しい調査を行った。一点目の研究については、昨年度までに得たコメント等を参考に分析を改良し、論文を執筆した。二点目の研究については、より精密なデータを作成し、推定を行った。現在は、分析結果がまとまり、学会での報告が決まっている。三点目の研究については、国内外での報告を行い、論文をまとめている段階であり、近く学術雑誌に投稿する予定である。四点目の研究については、本年度に当該機関との打ち合わせ、調査票の作成、トライアル、本調査を行い分析に用いるデータを回収することができた。これから具体的な推定を行う。以上の状況から、今年度の研究はおおむね順調に進展したと考えられる。一点目から三点目の研究については、既に推定結果がまとまり論文が完成しつつある段階である。今後は学会等での討論者や、査読者からのコメントをもとに論文を改良させ学術雑誌への投稿を目指す。四点目の研究は、これから実証分析を行う。分析結果がまとまり次第論文を執筆し、国内外の学会やセミナーで報告を行う。研究課題を遂行するために、主に以下の三点の研究を実施した。一点目は、認可保育所の利用可能性が母親の就業に与える影響の分析である。本研究には2016年に大阪府内で実施した独自調査のデータを使用した。現時点での分析の結果、認可保育所の利用可能性は、全体では母親の就業確率に有意な影響を与えていないものの、一部の母親に対しては就業促進効果をもつことが明らかとなっている。さらに、この効果は、出産後に新たに働きはじめる母親ではなく、出産前の職場で働き続ける母親を増やすことによってもたらされていることが分かった。二点目は、認可外保育施設の存在と保育サービスの中身を考慮した分析である。保育施設と母親の就業に関する国内での研究の多くが、認可保育所に注目しているおり、データの制約から認可外保育施設の効果を分析した研究はほとんど存在しない。本研究は、一点目の研究と同じデータを用いているが、新たに大阪府内の認可外保育施設の情報を加えることで、認可保育所と認可外保育施設の両方の影響を考慮した分析を可能にしている。現時点での分析の結果、認可・認可外のいずれの保育施設においても、母親の就業開始時期を早める効果は確認されていない。一方で、どのような保育サービスを提供するかによって、母親の就業に与える影響が異なる可能性があることが分かった。三点目は、出生時の子どもの健康状態がその後の成長に与える影響についての分析である。本研究では『21世紀出生時縦断調査』を用いて、出生時に低体重であることが、その後の心身の発達に与える影響を明らかにすることを目的としている。現時点での分析の結果、低体重で生まれることは、その後の体重、身長、言語発達やADHD傾向に対して負の効果を持つ可能性が示唆されている。初年度は、研究課題を遂行するために新たに二つのデータを申請、整理し、分析に足る情報を揃えた。その上で、具体的な推定を行い、一点目の研究結果については、複数回学会で報告し、他の研究者らからのフィードバックを反映させて改良を試みた。二点目の研究については、現在得られている研究成果をディスカッションペーパーとしてまとめた。三点目の研究については、推定結果の頑健性を確認している段階であり、近く学術誌に投稿する予定である。こうした状況から、今年度の研究はおおむね順調に進展したと考えられる。

研究課題を遂行するために、主に以下の研究を実施した。一点目は、認可保育所が母親の就業確率に与える影響についての分析である。本年度は、昨年度に学会や査読者から得たコメントをもとに分析内容を大きく修正し、保育所定員率だけでなく認可保育所が提供するサービスの内容に注目した分析を新たに追加することで、保育所の量だけでなく質を捉えより多角的に保育所の効果を検証した。本研究は現在学術誌へ投稿中である。二点目は、認可保育所に加えて認可外保育所の利用可能性を考慮して、保育施設の就業促進効果を検証する研究である。本年度は、回答者の最寄り駅周辺の認可保育所が生後何か月から子どもを預かってくれるのかを計算し、子どもの月齢ごとに利用可能な保育施設がいくつ存在するかがわかるデータを作成した。本研究は6月に学会で口頭報告を行う予定(発表受理済み)であり、現在は学会での報告のために論文の更なる修正を行っている。三点目は、出生時の子どもの健康状態が、その後の成長に与える影響についての研究である。本年度は、変量効果モデルや双子の差を用いた双子固定効果モデルなどを用いて、出生体重の影響が男女で異なるか、子どもの年齢に応じて変化するかなど、これまでの先行研究で十分分析されてこなかった点に焦点をあて分析を行った。本研究は国内セミナーと国際学会で一度ずつ報告を行い沢山の有益なコメントを得た。四点目は、情報提供が求職者の就職意欲と求職行動に与える影響についての研究である。本研究では、求職者はランダムに処置群と対象群に割当てられ、処置群のみが業種に関するテキスト介入を受ける。その後、両群とも業種ごとの就職意欲等を尋ねられるとともに、調査終了時に業種情報が書かれた資料を持ち帰るかどうかをチェックされる。実際の調査票やテキスト介入の内容、調査後に配布する業種情報の資料等を作成し、トライアル調査期間を経て本調査を実施した。本年度は、昨年度から継続している3つの研究を進めるとともに、新しい調査を行った。一点目の研究については、昨年度までに得たコメント等を参考に分析を改良し、論文を執筆した。二点目の研究については、より精密なデータを作成し、推定を行った。現在は、分析結果がまとまり、学会での報告が決まっている。三点目の研究については、国内外での報告を行い、論文をまとめている段階であり、近く学術雑誌に投稿する予定である。四点目の研究については、本年度に当該機関との打ち合わせ、調査票の作成、トライアル、本調査を行い分析に用いるデータを回収することができた。これから具体的な推定を行う。以上の状況から、今年度の研究はおおむね順調に進展したと考えられる。現在進行中の研究を、研究報告等で得られたコメントや、最新の研究蓄積を取り入れながら発展させていく。具体的には、初年度における研究では十分議論できていない保育サービスの中身やその効果について検証するとともに、モデルを拡張し、より高度な統計手法を用いることで、母親の就業を分析する上でしばしば懸念される内生性など様々な問題に対処した分析を行う。一点目から三点目の研究については、既に推定結果がまとまり論文が完成しつつある段階である。
記憶の障害が実生活上に及ぼす影響に関する研究

本研究の目的は、どのような側面が想起されやすいかに着目して想起内容を分析しつつ、自伝的記憶の神経心理学的研究を進めること、事例の日常生活に密着し、実生活上の認知活動との関連を明らかにし適切な援助方略を構築することにあった。ある健忘症事例において手がかりの詳細さが想起内容の具体性を改善させたこと、過去の記憶の想起と将来をイメージすることの両方に障害があることが明らかにされた。同時に、そうした事例が外界にある手がかりを偶然用いて想起する様子についても分析し、外界の手がかりを適材適所で配置することが重要であり、そうした能力が未来をイメージできないことをかろうじて補償している可能性があると考えられた本研究の目的は、どのような側面が想起されやすいかに着目して想起内容を分析しつつ、自伝的記憶の神経心理学的研究を進めること、事例の日常生活に密着し、実生活上の認知活動との関連を明らかにし適切な援助方略を構築することにあった。同時に、そうした事例が外界にある手がかりを偶然用いて想起する様子についても分析し、外界の手がかりを適材適所で配置することが重要であり、そうした能力が未来をイメージできないことをかろうじて補償している可能性があると考えられた本研究の目的は、どのような側面が想起されやすいかに着目して想起内容を分析しつつ、自伝的記憶の神経心理学的研究を進めること、事例の日常生活に密着し、実生活上の認知活動との関連を明らかにし適切な援助方略を構築することである。本年度は、自伝的記憶の神経心理学的研究に重点を置いて研究を進めた。脳損傷事例を対象にLevineら(2002)が開発した自伝的インタビュー(Autobiographical Interview)を実施した。文献以外にマニュアルを入手する必要があったため著者に連絡をとって直接送付してもらい、利用の許可をとった上で訳出、実施した。この課題は五つの時代区分毎に、自由再生、一般的な手がかり、特定の手がかりと三つの条件によって構成されている。この課題を記憶障害を伴う脳損傷事例に実施したところ、自由再生、一般的な手がかり条件においてはほとんど想起されないにもかかわらず、特定の手がかり条件においては出来事の詳細さが改善されることが明らかとなった。詳細な分析は引き続き行っていくこととする。また、次年度からの、実生活上の認知活動を分析対象としてどのような場面で記憶が用いられているかという視点で記憶困難を観察することを念頭に置き、マイケル・コール(カリフォルニア大学サンディエゴ校)の文化・文脈理論を取り上げ、特に学習障害児を対象とした実生活上の認知活動を直接分析した研究を複数訳出の上、レビューをおこなった(宮城教育大学特別支援教育総合研究センター紀要に掲載済)。同時に、コール教授の研究室を訪問し、自らの研究の方向性についてアドバイスを求めた。その結果、障害があり自らの内的な記憶、知識を用いて問題解決に至らなくとも、他者や周囲の環境からの情報を用いて解決する「環境をアレンジする力」に着目することの重要性を認識させられた。本年度の目的は、自伝的記憶の神経心理学的な分析をさらにすすめること、実生活上の認知活動を分析対象として捉え、どのような場面で記憶が用いられているか分析することにあった。主に、未来をイメージすることと過去の自伝的記憶の想起との関連に主眼をおいて分析を進めた。文献を渉猟したところ、記憶障害を伴う脳損傷者のうち、上記の両方に問題があるタイプと過去の自伝的記憶の想起には問題があるが、未来をイメージすることには問題がみられないタイプとが存在することが分かった。そこで、このような差異が生じる理由について記憶障害を伴う脳損傷事例を対象にKleinら(2002)の過去未来課題を用いて分析した。その結果、Kleinらの事例と同じく、過去の記憶の想起だけではなく、将来をイメージすることにも問題が生じていることが明らかにされた。実生活上における観察の結果と併せると、Schacterら(2007)が述べているように上記の両者が同じ脳部位と関連している可能性と、過去の記憶の喪失が将来の自分をイメージすることと副次的に関係している可能性とが考えられた。特に後者の可能性に関しては、僅かながらにも未来のイメージを抱ける場合がありそうした時の特徴として、自分の過去においてルーチン化された出来事を記憶として留めており、それを未来をイメージする際に用いていた様子が散見された。同時に、実生活上においては過去においてルーチン化された出来事の情報を基に実際にプランをたて行動している様子も散見された。次年度(最終年度)は、以上で述べた点について対象者を増やしつつさらに検討を進め、同時に支援方略の是非についても考察していく。また、成果発表(国際学会、査読付き雑誌)を積極的におこなう予定である。本研究の目的は、脳損傷者や発達障害児・者を対象として、(1)想起内容を整理分析することにより記憶の障害の類型化をおこなうこと、(2)複数の対象事例の日常成果に密着し、実生活上における認知活動と記憶障害との関連性を明らかにし適切な援助方略を構築することの二点であった。本年度の目的は、前年度までに得られた知見をもとに適切な援助方略を構築するとともに、その有効性・妥当性について検証し、研究のとりまとめをおこなうことであった。

昨年度明らかにされた、記憶障害を伴う脳損傷事例において過去を思い出すことと未来をイメージすることの両方に障害が見られることについて、さらに分析を進めた上で文献等による裏付けをおこなった。加えて、そうした事例が外界にある手がかりを偶然用いて想起する様子についても分析し、外界の手がかりを適材適所で配置することが重要である可能性、そうした能力がかろうじて未来をイメージできないことを補償している可能性について議論し、International Congress of Psychology (2008年7月、ベルリン)にて発表をおこなった(発表の内容に基づいて学術雑誌に投稿すべく準備を進めているところである)。同時に、発達障害児、とりわけ複数の高機能自閉症児及びアスペルガー障害児の過去の記憶の想起に着目したところ、こうした子どもたちの想起内容に偏りが見られ、自己に関する部分が欠落する可能性があるように思われた。この点については、実践を通じた予備的な観察に止まってしまったため、今後さらに本格的に検討を進める必要があると考えられた。
腸管出血性大腸菌における志賀毒素高産生型ファージの分布解明とハイリスク系統の同定

EHECは、出血性大腸炎に加えて、溶血性尿毒素症症候群(HUS)や脳症などの重篤な合併症の原因となる。主要な病原因子は、強力な細胞致死活性を示すStxである。stx遺伝子は、ファージにコードされており、Stx1とStx2が存在するが、Stx2が重症化に強く関与している。本研究では、Stx2ファージの多様性がStx2産生量を規定することを明らかにし、Stx2ファージが4つのサブタイプに分かれること、そのうちの2つがStx2高産生型ファージであることを見いだした。また、O157について、Stx2を高産生する株が含まれる3つのハイリスク系統を同定した。腸管出血性大腸菌(EHEC)の主要な病原因子は志賀毒素(Stx)である。Stxには、Stx1とStx2が存在する。特にStx2が重症化リスクファクターであるが、Stx2産生量は血清型や株ごとに異なる。stx遺伝子はファージ上にコードされているが、申請者は、Stx2ファージには高度なゲノム多様性が存在すること、Stx2ファージはいくつかのタイプに分類でき、そのタイプによってStx2産生量が異なることを先行研究で明らかにしている。本研究では、O157を含む主要な血清型のEHEC約600株について、大規模な高解像度系統解析とStxファージのタイピングを行い、Stx2高産生型ファージを持つ株が分布する血清型とその系統を明らかにする。さらに、患者の症状などのメタ情報も統合し、EHECハイリスク系統の同定を試みる。H25年度は、主にO157の菌株収集とシーケンスを行った。全国6カ所の地方衛生研究所の協力を得て、過去10年間に分離されたO157を約300株収集した。現在までに、MiSeqによるシーケンス、全ゲノム情報に基づく高解像度系統解析、Stx2ファージのサブタイピングまでを終了しており、Stx2高産生型ファージを保有する4つのO157クレードを同定した。現在、これらの株についてStx2産生量の定量を行っているところである。また、non-O157 EHECについては、100株の収集を終えており、現在、追加で収集しているところである。本研究は、O157を含む主要な血清型の腸管出血性大腸菌(EHEC)の約600株について、高解像度系統解析とStxファージのタイピングを行い、Stx2高産生型ファージを持つ株が分布する血清型とその系統を明らかにすることを目的とする。前年度までに、全国6カ所から過去10年間に分離されたO157、約300株の収集し、MiSeqによるシーケンス、全ゲノムに基づく高解像度系統解析、Stx2ファージのサブタイピングまでを行っている。今年度は、その300株について、Stx2産生量の定量をVTEC-RPLA(生研)を用いて行った。これらの結果を統合することで、O157の4つのStx2高産生系統を同定することができた。また、Stx2を保有する血清型として、O157に次いで症例数や重症患者数の多いO145、O121、O165の血清型に属する菌株を各50株収集し、MiSeqでドラフト配列の取得を行った。最終年度は、O121, O145, O165の各50株について、高解像度系統解析を行うと共に、Stx2ファージの全ゲノム配列を決定し、ファージの比較解析を行った。EHECのゲノム上には、Stx2ファージと同じλファミリーに属するファージが十数個同時に溶源化しているため、ドラフト配列を取得しても、Stx2ファージの配列は不完全にしかアセンブルされず、多数のコンティグとして出力されてしまう。そのため、Stx2ファージの領域は、個別に配列決定を行う必要がある。各菌株のStx2ファージ領域(約60 kb)を3つのセグメントとして、long-PCRで増幅し、得られた各PCRプロダクトについて、次世代シーケンサーMiSeqを用いて配列決定し、完全長のStx2ファージ配列の再構築を行った。O121については、すべての株でStx2ファージの配列決定を終えているが、O145とO165については、一部の株で配列決定が終了していないため、現在、実施中である。また、O121, O145, O165の各50株のすべてについて、Stx2産生量の定量を行い、系統とStx2ファージゲノム構造、Stx2産生量について、各血清型の株間で比較し、Stx2を高産生する系統やファージの特徴の決定を行った。その結果、O145とO165については、Stx2を高産生する系統の存在を明らかにすることができた。O121については、株間のclonarityが非常に高くゲノム多様性が極端に低いこと、Stx2の産生量には多様性が存在するが系統に依存しないことが明らかとなった。O121については、Stx2ファージ構造がすべて明らかになっているので、Stx2高産性に起因するファージの特徴の同定を試みている。

stx遺伝子は、ファージにコードされており、Stx1とStx2が存在するが、Stx2が重症化に強く関与している。本研究では、Stx2ファージの多様性がStx2産生量を規定することを明らかにし、Stx2ファージが4つのサブタイプに分かれること、そのうちの2つがStx2高産生型ファージであることを見いだした。また、O157について、Stx2を高産生する株が含まれる3つのハイリスク系統を同定した。O157の300株のVTEC-RPLAは、一度に8株の測定が限界であり、結果が出るのに2日かかる。その上、再現性の高い結果を得るため、3回以上の測定を行ったので、すべての株の測定にはかなりの時間を要した。細菌学O145、O121、O165の各50株について、すでにドラフト配列を取得済みなので、高解像度系統を行うと共に、各株のStx2ファージの配列を決定し、ファージの比較解析とグルーピングを行う。同時に、Stx2産生量の定量を行い、Stx2高産生型ファージを同定すると共に、Stx2高産生型ファージが部分布する系統群を明らかにする。また、その他のマイナーEHECについても、同様の解析を行う予定である。H25年度は、研究計画通り、約300株のO157の収集、シーケンス、高解像度系統解析、Stx2ファージサブタイピングまでを終えており、Stx2高産生型ファージを保有する4つの主要系統を同定した。non-O157EHECについては、300株収集する予定であったが、現在までに100株の収集にとどまっている。non-O157EHECでは、O157比べ症例数が少ないこととStx2陽性株の割合が少ないために、多数の菌株の収集は難航しているが、より多くの地方衛生研究所に協力を要請し、H26年度中には300株の収集を目指す。8,840円の次年度使用額が生じたが、ほぼ計画通りに予算を使用している。今後は、残りのnon-O157 EHECの収集に加えて、研究計画書通りに、以下の解析を行う。(1) non-O157EHECの300株の次世代シーケンサによるゲノム配列の取得と高解像度系統樹の作製:O157と同様にMiSeqを用いてゲノムシーケンスを行う。申請者は、以前にO26, O111, O103の全ゲノム配列を決定しており、現在、O145、O121、O165についても、全ゲノム配列を決定中である。これらの配列をレファレンスとして、SNPsを同定し、高解像度系統樹を作成する。(3) O157 300株とnon-O157EHEC 300のStx2産生量の定量:ラテックス凝集反応法(VTEC-RPLA,デンカ生研)を用いて、Stx2産生量を測定する。先行研究で同定したStx2高産生型ファージφStx2a_β2を保持する株のStx2産生量が他より有意に高いことを確認するとともに、新規のStx2aファージタイプの中から、Stx2産生量が高いものが同定されることも期待される。(4)EHECハイリスク系統の同定と迅速識別法の確立:各血清型の系統間での重症化率の統計解析を行い、EHECハイリスク系統を同定する。Stx2高産生型ファージ保有株が分布する系統とEHECハイリスク系統が一致することを想定しているが、一致した場合は、Stx2ファージタイプ(Stx2産生性)が重症化に強く関与していることが証明できる。各ハイリスク系統に特異的な遺伝子をMiSeqデータから抽出し、それをPCRで検出する系とStx2
褐色脂肪細胞における小胞体ストレス応答の役割

小胞体ストレス応答シグナルは、小胞体ストレスに対する防御システムを駆動させるだけでなく、細胞の分化・増殖、エネルギー代謝など細胞の生理機能制御に重要である。本研究課題では、褐色脂肪細胞の分化・成熟、活性化機構において小胞体ストレス応答シグナルの重要性を明らかにすることを目的に研究を行った。その結果、小胞体ストレス応答シグナル経路の一つであるIRE1α-XBP1経路が熱産生遺伝子UCP1の転写誘導に必要であることが明らかとなった。また、組織特異的小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7が褐色脂肪細胞の分化に重要な役割を担っていることもわかった。本研究課題では、「小胞体」という新しい視点から褐色脂肪細胞の分化・成熟、活性化機構の分子メカニズムを解明することを目的としている。今年度は、小胞体から発信される褐色脂肪細胞活性化シグナルを解明した。褐色脂肪細胞は寒冷暴露やβ3アドレナリン受容体アゴニストCL 316,243刺激によってUCP1の発現量が増加し、熱産生機能を亢進する。この時のUPR関連遺伝子の発現量や活性化レベルを解析すると、IRE1α-XBP1経路の特異的な活性化が検出された。次にIRE1α-XBP1経路の必要性についてIRE1αヌクレアーゼドメイン機能を阻害する化合物4μ8Cを用いて調べた。4μ8Cを褐色脂肪細胞に処理すると、Xbp1 mRNAのスプライシングと共に、CL 316,243刺激によるUcp1の転写誘導が有意に抑制された。しかし、小胞体ストレス誘導剤ツニカマイシンを処理するとXbp1 mRNAがスプライシングされるにも関わらず、Ucp1の転写は誘導されなかった。これより、小胞体ストレス非依存的なIRE1α-XBP1経路の活性化機構が推察された。ノルアドレナリンを受容すると褐色脂肪細胞内ではPKAが活性化する。PKAをH89により阻害するとUcp1の転写誘導とIRE1α-XBP1経路の活性化が共に有意に抑制された。一方、PKAの下流分子であるp38 MAPKをSB 203580で阻害するとUcp1の転写誘導は抑制されたが、IRE1α-XBP1経路は活性化していた。以上より、IRE1α-XBP1経路はUcp1転写の新規誘導経路であり、PKA依存的に活性化していることが明らかとなった。平成27年度に計画していた「小胞体から発信される褐色脂肪細胞活性化シグナルの解明」についてIRE1α-XBP1経路がUCP1の転写誘導において重要なシグナル伝達経路であること、IRE1αの活性化はPKAによって行われていることを解明した。また、これらの知見を論文にまとめ、発表することができた。これらの理由により、上記区分に該当すると判断した。小胞体ストレス応答シグナルは小胞体ストレスに対する防御システムを駆動させるだけでなく、細胞の分化・増殖、エネルギー代謝など細胞の生理機能に重要である。本研究課題では、褐色脂肪細胞の分化・成熟、活性化機構において小胞体ストレス応答シグナルの重要性を明らかにすることを目的としている。前年度の解析から、褐色脂肪細胞の熱産生機能亢進において小胞体ストレス応答シグナル経路の一つであるIRE1α-XBP1経路が必要であることが明らかとなった。今年後は、褐色脂肪細胞の分化・成熟機構を中心に、小胞体ストレス応答関連分子であるBBF2H7に着目して解析を行った。BBF2H7は小胞体膜に局在する膜貫通型転写因子であり、BBF2H7欠損マウスは出生直後に死亡する。in vitro分化誘導実験系を用いて間葉系幹細胞から褐色脂肪細胞の分化過程におけるBBF2H7の発現および活性化状態を経時的に解析すると、分化の初期段階で発現が大きく増加・活性化していた。胎生期18.5日目のBBF2H7欠損マウスを解析すると、褐色脂肪細胞数が増加して組織が肥大化していた。組織学的・細胞生物学的解析からBBF2H7欠損褐色脂肪細胞は、細胞質中にグリコーゲンが大量に蓄積して脂肪滴が減少しており、細胞の成熟が不完全であることがわかった。一方、胎生期16.5日目では野生型とBBF2H7欠損マウスの間に大きな差は無かった。BBF2H7欠損マウスから褐色脂肪前駆細胞を単離し、in vitroで分化誘導を行うと、野生型と比較して脂肪滴が小さく、数も減少することが明らかとなった。以上の解析から、BBF2H7を欠損すると褐色脂肪細胞の分化・成熟が不完全となることが細胞・生体レベルで明らかとなり、分化過程の特に初期段階においてBBF2H7が必要であることが示唆された。今後は、本研究課題のもう一つのサブテーマである「褐色脂肪細胞分化におけるBBF2H7の役割」をメインに進める。
血管疾患特有の力学刺激-免疫連関に着目した抗炎症・修復促進療法の開発

本研究は、大動脈瘤・解離に代表される組織破壊性血管病変の炎症病態進行機構を解明し、新発想の修復治癒促進療法の開発に挑戦することを目的とする。研究者は、血管病変に特有の過度な力学刺激が、炎症促進型から組織治癒型へのマクロファージの形質転換をJNKシグナル系依存性に阻害し、炎症病態を遷延化するという仮説を構想した。本研究では、ヒト組織、培養系とマウス実験系を用いてこの仮説を実証し、力学刺激と免疫系細胞マクロファージの連関機序を標的とした革新的抗炎症療法の開発に繋げる。そのため、平成30年度に以下の計画Iと計画IIを実施した。【計画I.ヒト病変組織におけるマクロファージとJNKシグナル系の解析】瘤・解離のヒト病変組織をウエスタンブロットや免疫組織染色によって解析し、対照組織に比べて、JNK2活性化とマクロファージの集積を確認した。【計画II.力学刺激によるJNK系依存性マクロファージ変容と炎症病変進行の実証】マウス腹腔由来の培養マクロファージ細胞を過度に進展する実験系を確立した。培養マクロファージは過度な周期的進展刺激によって、NOS2等の炎症分子を亢進させ炎症促進型を呈した。さらに、この炎症促進型マクロファージへの変容はJNKシグネル系に依存していた。アンジオテンシン持続投与で誘発される瘤・解離モデルマウス実験系を確立した。このモデルにおいて、血圧上昇による力学刺激への暴露により、病変部にJNK活性化を伴ったマクロファージの集積することを確認した。平成30年度に予定した計画Iと計画IIを実施することができ、概ね予想通りの結果が得られた。今後は2019年度に予定している【計画III.JNK系介入によるマクロファージ制御と病変修復治癒促進の実証】を実施する。現在のところ、計画を変更を要するような問題点は見当たらない。
高齢者の契約を巡る諸問題に関する比較法的総合的研究

わが国の法定成年後見制度については,後見開始,保佐開始および補助開始の審判は,民法を受けて,家事審判法上別個の事件とはなっているが,事件本人についての精神鑑定の結論が出て来るまでは法定後見等開始請求事件とし,結果に従って最も適当な類型である後見開始または保佐開始に改める方法を検討すべきことを提言し、任意後見契約制度においては任意後見契約締結時に委任者に能力があったか問題となり,契約において委託しなかった事項については自ら処理することになり,この点でも能力が問題となること、一方における民法の成年後見法と精神保健福祉法など特別法の制定・改正が同時進行で行われなかったため、法律間で定める文言に整合性が欠け、問題を生じさせており、これらの矛盾を整理し、保護者の役割を真に本人の権利擁護者としての方向に大きく展開していく必要があること、また、医療行為代行決定者としての家族と後見人等の関係を整理し、本人の自己決定権重視の観点から、第三者による医療同意に関する法整備と代行決定者選任の法制化が望まれることを提言した。また施設利用や介護サービス提供契約において用いられている契約の諸問題を検討し,介護契約書の形態としては、基本契約書のほか、利用者に個別的な利用説明書と、重要事項説明書を作成して、利用者が契約からの権利・義務、サービス内容、料金、事業者の特徴を十分に理解して契約を締結できるよう、この3点セットとすることを提言し、特に利用者と事業者の紛争を防止し、利用者の利益を確保するためには、モデル契約書を提示することが重要であるとして、具体的条項を検討し、モデル介護契約書案を示した。そこでは、事業者の基本的義務条項として、利用者の自立のため利用者の意思と人格の尊重を定めておくことが重要と主張し、また、契約の解除原因に付随義務違反を含め、説明義務違反や守秘義務違反があれば解除できるようにしておくなど、「措置」の対象から「契約」の当事者となった利用者の権利者としての地位を確保できるようにすべきことを提言した。1.高齢者契約をめぐる諸問題についての基礎理論研究のため、内外文献の収集、分析および外部講師による研究会を開催した。その研究会においてフランスの成年後見では、後見・保佐が柔軟性をもって設定、運用でき、また要保護者に家族がいない場合、公的機関が後見管理人となる点に利点があり、イギリス法では、財産管理と身上監護とが峻別されているという問題点が指摘された。ドイツ法では、本人に危険が差し迫っている場合に仮世話人を選任できる長所があり、またドイツ法でも要保護者の意思に反する事務処理がどのような場合にできるかが問題となっている。2.高齢者契約をめぐる諸問題についての実態調査のため、東京都介護老人福祉施設モデル契約書のほか、神戸市モデル契約書、岡山の介護施設契約書を収集し、検討した。研究会では、実際の介護契約締結においては成年後見制度が利用されず、家族が本人名で契約してしまう問題点が指摘された。神戸市生活情報センターに対する聞き取り調査では、介護契約に関する相談が多く、特に介護サービスの質、取引条件、介護費用、介護事故に関する苦情が多いことが判明した。岡山家庭裁判所での聞き取り調査では、後見開始の審判が前年の42件から平成12年度の111件に増加し、平成13年度には身寄りのない本人のための市長申し立てが1件あり、成年後見人の報酬額が問題となりつつある。

成年後見センター、リーガルサポートでの聞き取り調査によると、法人自身が後見人・後見監督人となる件数がすでに27件あって増加しており、本人の状況等が個人的対応により法人で処理することが望ましい場合に、法人後見等が利用されることが明らかとなった。3.以上の基礎理論研究と実態調査を総合して検討するため、弁護士、司法書士、福祉施設関係者を含む共同研究会をほぼ月1回、計6回開催した。高齢者契約をめぐる諸問題についての基礎理論研究のため内外文献の収集・分析をしたほか、わが国およびドイツでの資料収集・実態調査をした。介護契約書や介護トラブル事例を収集したほか、岡山家庭裁判所での調査では、平成14年度に後見を開始した審判の数は、前年より20%ほど増加し、家庭裁判所の事務量も負担となってきているということであった。ミュンヘンの高齢者に対する調査では、以前は親には複数の子どもがいて、その子どもが親と同居して親を世話していたが、今は子どもも少なく別居するようになったので、老人ホームが必要になっている様子がわかった。その老人ホームも入居する老人が増えて、一人の介護職員が多数の老人の世話をしなければならなくなり、手がまわらない状況だということである。ミュンヘン大学の教授からは、ドイツ成年後見法には、同意留保の場合に世話人が事前に同意しているのに被世話人の行為無能力のため被世話人と相手方との契約が無効となる場合があること、また法定後見と任意後見の関係や被世話人の自由を制限する収容の要件、あるいは治療中止の要件などの問題点を教授された。ミュンヘンの裁判官からは、ドイツ成年後見法は1999年に世話人の報酬・費用償還の明確化などの改正がなされたが、被世話人の数が今年100万人を超え、裁判官が非常に忙しくなったこと、また世話人の質が問題となっていること、などの指摘があった。以上の基礎理論研究と実態調査を総合して検討するため、弁護士・司法書士・福祉施設関係者を含む共同研究会を2ケ月に1回、計6回開催した。英米における信託の利用や持続的代理権授与制度を研究したほか、特に介護事故判例を収集・分析し、ボランティアが介護者であるとき誰が賠償責任を負担するか、高齢者の安全のためその自由を制限してよいか、緊急時に介護職員が医療行為をしてよいか、などの問題点を検討した。高齢者契約をめぐる諸問題についての基礎的理論研究のため、内外文献の収集・分析をしたほか、イギリス・わが国での資料収集・実態調査をした。イギリスでは、ロンドン大学を中心にエジンバラ大学・オックスフォード大学の教授や法律事務所から、持続的代理権や財産管理人制度に対する評価と問題点を調査した。財産管理人制度が費用の点で問題を有し、持続的代理権が広く利用されていること、信託とあわせて利用されていることは学ぶべき点があるが、問題点としては、持続的代理権が財産管理のみを対象とするため医療などの決定を代行できない点、代理権濫用があることなどであり、法改正が検討されている。わが国の調査では、岡山の消費生活センターでの高齢者契約の相談事例を調査したほか、岡山家庭裁判所での調査では、平成15年度の後見・保佐開始の審判数は、前年の181件・91件よりさらに増加し、補助も33件ほど利用されるようになり,非常に忙しく、また市町村長申立では、4親等内の親族がいるかの確認に数ヶ月かかることがあるとのことであった。以上の研究と調査を総合して検討するため、弁護士・司法書士・福祉施設関係者を含む共同研究会を2ヶ月に1回、計5回開催した。
複素空間形内のウエンテトーラスの高余次元化

複素空間形内の平均曲率ベクトル場が平行である曲面の局所構造を研究した。複素次元が2である場合、そのような曲面全体は2つの集合に分かれ、それぞれを定平均曲率型,一般型と呼ぶことにする。定平均曲率型の曲面は調和関数論と深く関係していることがわかった。一般型の曲面は、もしあれば、一次独立な2つの実数値関数に依存していることを証明した。関連する研究として、平均曲率が周期的である回転面について、その存在定理と構成法は既に得ているので、これらの結果を高次元に拡張するための準備として、与えられた連続関数を平均曲率にもつ回転超曲面の大域的存在を証明した。複素空間形内の実2次元平行平均曲率ベクトルをもつ曲面の研究について、平成21年度の第一の目的は余次元が2の場合の局所理論を完成させ、論文にして発表することであったが、これについてはほぼ完成し、最後のチェックをしているところである。詳しく述べると、研究実施計画にそって、新しいコンピュータを購入し、数式処理ソフト・マセマテカ7を装着して、余次元2の場合の第二基本形式の2階の共変微分についての関係式で項数が数百ある多項式計算の簡単化をおこなうことができた。その結果、見通しが良くなり、研究対象のはめ込みを2種類(1型とII型と称する)に分類することができた。1型のはめ込みについては完全に解析できた。II型については、第一、第2基本形式を具体的に決定することができた。これらの成果は平成21年12月に中国の中山大学の幾何学セミナー、島根大学の微分幾何学小研究会で発表した。高余次元の場合は研究実施計画にそって、平成21年8月ブラジルのリオデジャネイロにある数学研究所(IMPA)を訪問し、そこでTribuzy教授とこのようなはめ込みの法束の分解について議論した。これらの研究のために、研究実施計画にあげた学会や研究会に参加して、有益な情報収集を行った。また本研究費により部分多様体関係図書、微分方程式関係図書を購入して、それらを活用して研究を行った。トーラスの一般化として周期的曲面があるが、そのような曲面を平均曲率の周期性から特徴づける研究も行い、Dorfmeisterとの共著論文として出版した。複素空間形内の実2次元平行平均曲率ベクトルをもつ曲面の研究について、平成22年度の第一の目的は余次元が2の場合の局所理論を完成させることであった。前年度までの研究により1型のはめ込みについては完全に解析できた。II型については、第一、第2基本形式を決定することができていたが、あまりにも項数が多すぎてその関数を書き下すことができなかった。よって、このような曲面が存在すれば、その曲面の第1、第2基本形式が満たすべき式を決定できたが、曲面の性質の研究には不向きで更にそのような曲面の存在証明にはその関数が複雑すぎて使えない欠点があった。そこで、平成22年度においては、これまでの研究における証明の簡単化を行った。これにより、数千の項を持ち大型のディスプレイを使っても一度に書ききれなかったものがまとめられるようになった。高余次元の場合は研究実施計画にそって、2010年5月ドイツのオーベルボルファッハ数学研究所を訪問し、そこでDorfmeister教授とこのようなはめ込みについて議論した。これらの研究のために、研究実施計画にあげた学会や研究会に参加して、有益な情報収集を得た。トーラスの一般化として周期的曲面があるが、そのような曲面の高次元版として与えられた関数を平均曲率にもつような回転超曲面の存在を長澤教授と共同研究した。複素空間形で実2次元の平均曲率ベクトル平行曲面を研究し、特にその曲面がトーラスに位相同型であるときが研究課題にある高余次元のウエンテトーラスである。余次元が2の場合の研究を行ってきたが、その局所構造について最終結果を得た。平成22年度までの研究で残されていた場合を決定するために新しい計算手法を導入した結果、曲面の第一,二基本量をケーラー関数を使って明示的に書き下すことができた。このことからこのような曲面の存在を、一部数式処理ソフトを用いているが、証明できた。これにより昨年度までの研究で残されていた場合が解明された。その結果、複素次元2の複素空間形内の平均曲率ベクトル平行曲面の局所構造が決定された。これまでの先行研究と異なる状況として、ケーラー角度関数が一定でない場合は複素双曲型平面でおこり、その曲面は調和関数から定まることを証明した。逆に、任意の調和関数から、複素双曲型平面内に平均曲率ベクトルへ平行曲面を構成した。これらの研究成果を平成23年8月ブラジルのフォルタレーザで行われた微分幾何学