hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
復帰後に奄美群島と沖縄において実施された経済振興策の比較研究

期待した成果が得られなかった理由の1つは、島民、政府の両方において明確な経済振興の戦略を持たずに、貿易自由化の流れのなかで在来産業の振興に資金を投入し続けたことである。1960年代後期になって復帰の見通しが立つようになったとき、沖縄から幾つかの視察団が奄美群島を訪問し、その調査結果は沖縄振興開発計画の策定に大きな影響を与えることになった。わが国は1952年4月に独立を果たすと、恵まれた経済環境のもと戦後復興、高度経済成長へ邁進する。特に1955年9月にガット加盟を果たすと、経済政策の方針がそれまでの国内資源開発から貿易による経済成長へと大きく転換したが、これは低開発地域の開発計画にも大きな影響を与えた。それを如実に示すのが、所得倍増計画の産業立地小委員会が提案した「太平洋岸ベルト地帯構想」である。この構想では、国土を既成工業地帯、既成工業地帯に連なるベルト地帯、開発地帯(北海道や日本海、南九州などの低開発地帯)、その他地帯に4分類し、所得倍増計画においてはベルト地帯を優先的に開発し、開発地帯は所得倍増を達成した後に工業化をはかるとした。その構想に対して開発地帯からの反発か大きく、結果として1962年に全国総合開発計画を策定し、ベルト地帯以外の地域にも工業化を進めることで、地域間の所得格差を是正することが決まった。そして、工業化が難しい地域に対しては、1961年に施行された農業基本法に基づいて農業の合理化・近代化、すなわち農地の集約と機械化、余剰農業就業者の工業地帯への移動によって、農業就業者1人当たりの耕地面積を拡大し、機械化された農業によって農工間の所得格差を是正しようとした。しかし、農業の機械化などの合理化はある程度進んだが、農地の集約、稲作から酪農や果樹園芸などの付加価値の高い農業への転換は成功せず、結局は食管法が象徴する保護主義的な価格政策によって農工間の所得格差を是正することになる。1964年度から始まった奄美群島振興計画でも、奄美群島の基幹作物である砂糖キビを対象に農業基盤整備、分蜜製糖工場の設置など農業の合理化・近代化が推し進められた。それによって、砂糖キビの収穫量や砂糖出荷額も増大した。しかし、結果として奄美の製糖業が国際競争力を持つことはなく、稲作が辿った途を砂糖キビも進むことになる。奄美群島振興計画は名称からすれば、奄美群島という特色のある地域を対象とした開発計画であるべきであるが、その内容は農業基本法という全国一律の基本的な政策の止まっていたというのが結論である。
関数解析学の諸問題に関する研究

Sを局所コンパクトハウスドルフ空間とし, GをSに作用する局所コンパクトアーベル群とする.このとき, L^1(G)の関数とL^∞(S)の関数のたたみこみを考える.この概念は, 1967年に, F.Forelliによって, Gが実数空間Rのときに定義された.彼は,これを用いてS上の解析的測度が,準不変測度であることを示した.ここでは, L^∞(S)の関数をψとしたとき,がL^1(G)の閉イデアルであることを示し,また, L^1(G)の閉イデアルの性質を調べることにより, ψの特徴づけをした.さらに,その結果を用いて, Sが局所コンパクトアーベル群のとき,一般タウバー型定理が成り立つことを示した.1980年に,小泉澄之教授,松岡勝男氏と共に, SとGが同じ空間のときの一般タウバー型定理を証明し,それを用いて, R^2上のWiener formulaを示した.また, 1983年に, K.Lauは, R上のマルチンキビッチ空間の閉部分空間におけるタウバー型定理を証明した.なお, L^1(G)のイデアルに関する結果については,藤田,内藤両氏より有益な示唆を得た.今後の計画として1.Gの作用によって生成される局所コンパクトハウスドルフ空間S上の解析関数よりなる環のイデアルについて調べる.2.上記で得た一般タウバー型定理の応用について調べる.Sを局所コンパクトハウスドルフ空間とし, GをSに作用する局所コンパクトアーベル群とする.このとき, L^1(G)の関数とL^∞(S)の関数のたたみこみを考える.この概念は, 1967年に, F.Forelliによって, Gが実数空間Rのときに定義された.彼は,これを用いてS上の解析的測度が,準不変測度であることを示した.ここでは, L^∞(S)の関数をψとしたとき,がL^1(G)の閉イデアルであることを示し,また, L^1(G)の閉イデアルの性質を調べることにより, ψの特徴づけをした.さらに,その結果を用いて, Sが局所コンパクトアーベル群のとき,一般タウバー型定理が成り立つことを示した.1980年に,小泉澄之教授,松岡勝男氏と共に, SとGが同じ空間のときの一般タウバー型定理を証明し,それを用いて, R^2上のWiener formulaを示した.また, 1983年に, K.Lauは, R上のマルチンキビッチ空間の閉部分空間におけるタウバー型定理を証明した.なお, L^1(G)のイデアルに関する結果については,藤田,内藤両氏より有益な示唆を得た.今後の計画として1.Gの作用によって生成される局所コンパクトハウスドルフ空間S上の解析関数よりなる環のイデアルについて調べる.2.上記で得た一般タウバー型定理の応用について調べる.
環境汚染物質の遺伝子モニタリング法の開発

複数の環境汚染物質に対し生体が示す共通の生体内標的分子を明らかにし、より広範な高危険群(遺伝的感受性者)の掘り起こしと共に一定の毒性を示す環境汚染物質の検索を迅速に行うために、複数の重金属に耐性(生体の防御機構の一面)を示す人遺伝子と共通する遺伝子を持つ酵母株をより安定かつ効率的に検索・選別する方法を検討した。使用酵母は対照酵母:W303B株(MATαhis3 can1-100 age1 leu2 try1 ura3)にベクター(プラスミドYEp13;ロイシン合成遺伝子を含む)のみを導入した酵母。ロイシンを含まないSDM培地中で成育可能、実験酵母(形質転換酵母):酵母DNAライブラリーをベクターYep13を用いて対照酵母に導入した酵母。(1)平成10年度には、重金属モデルとしてカドミウムCdを取り上げ、その感受性を確認し、耐性選択濃度(30μM)を決定し。更に、実験酵母を作成し、Cd及びロイシン濃度をを変えた培地とレプリカ法の組合せにより、自然耐性酵母と導入遺伝子によるCd耐性獲得験酵母を選別した。(2)平成11年には、1)対照酵母のCd以外の金属に対する感受性の確認:通常生育できない濃度は水銀(HgCl_2)130μM、スズ(SnCl_2・2H_2O)20mM、セレン(Na_2SeO_3)2.5mM、銅(CuCl_2)13mM、亜鉛(ZnCl_2)10mM、砒素(Na_2AsO_2)0.5mM。2)高度Cd耐性酵母株の検索し200μMCdCl_2に対する耐性株を得、3)得られた200μMCdCl_2耐性株の他の金属への生育不能濃度は、水銀(HgCl_2)500μM、スズ(SnCl_2・2H_2O)20mM、セレン(Na_2SeO_3)2.5mM、銅(CuCl_2)13mM、亜鉛(ZnCl_2)9mM、砒素(Na_2AsO_2)2mMであった。以上から、対照酵母から得たCd自然耐性株には、水銀及び砒素に対する耐性も同時に獲得し、亜鉛にはむしろ感受性を高め、セレン、銅については耐性を示さない機構がある事が推察された。(3)平成12年には、1)対照酵母と新たに作成した形質転換酵母の金属感受性を確認:形質転換酵母は対照酵母より砒素(Na_2AsO_2)、亜鉛(ZnCl_2)に感受性が高く、カドミウム(CdCl_2)耐性(生育不能濃度50μM)の傾向があった。2)選択培地による実験(形質転換)酵母プラスミド遊離実験の時間短縮:耐性株のプラスミド遊離操作はこれまで寒天培地で46日かけて確認していたが、試験管による0°Cと30°C培養試料の比較法に変える事で816時間に短縮した。3)液体培地で2)のように増殖判定した結果、レプリカ法に用いるマスタープレート作成も短時間で行えるようになり、耐性選択プレートから酵母を釣ってマスタープレートを作成するまで従来最低でも10日かかっていたのが、23日で可能となった。3)レプリカ法の検討:マスタープレートにまく酵母数を100から5000こまで検討した結果プレーと当り100個が判別のためには適当であった。コロニーを移す素材として従来使われているベルベットより安価で簡便なガーゼの使用を検討し、BEMCOT4枚重ね又はハクジュウ、ディスポガーゼ2号2枚重ねで一瞬(コロニー直径1mm以上)から5秒(コロニー直径1mm未満)プレートをそっと置くだけで良い結果が得られる事が分かった。効率化した方法により耐性株が得やすくなり遺伝子の解析、機能遺伝子の推定、蛋白同定に資すると思われる。環境汚染物質に対するより広範な高危険群(遺伝的感受性者群)の掘り起こしに、遺伝子モニタリングの使用を目指した。本年度の目標は、1)重金属耐性酵母の至適検索条件を見いだすこと。2)ゲノムライブラリー導入酵母における重金属耐性コロニーの安定した回収条件の設定を行うことであった。実験酵母:酵母美込ライブラリーをベクターYEp13により対照酵母中に導入して得られた遺伝子導入酵母。また、人への有害金属として、イタイイタイ病原因物質および内分泌撹乱物質と見做されているカドミウム(以下Cd)をモデル物質として取り上げ、Cd耐性を与える遺伝子(導入した既知の遺伝子ライブラリー由来)を保有する酵母株の検索をした。実験結果1)酵母のCd感受性の確認:対照及び実験酵母について、SDM(-Leu)寒天培地で、CdCl_2O,20,25,30,40,60μMに対するコロニーの成育状況をみた。プレート1枚当たり5×10^3個、培養条件は30°C、3日間とした。繰り返し実験の結果、ほとんど成育しない濃度30μMを耐性株の選択に用いた。2)実験酵母からのCd耐性株の検索:上記選択条件で対照及び実験酵母について静置培養、その結果得られたコロニーを白金耳で直接同一条件の寒天培地に線上に再植え付けしてCd耐性酵母を確認した。10万個当たり24の耐性株を得た。3)導入遺伝子によるCd耐性獲得実験酵母の選別:得られた実験酵母のCd耐性は、突然変異による自然耐性及び導入遺伝子による耐性の2つの機構により獲得される。そこで導入

遺伝子による耐性株のみを検出するため、培地の条件を変えて(選択培地)検索する方法とレプリカ法^<5)>を応用して選別・同定した。3)-1選択培地によるCd耐性獲得酵母の選別:SDM(+Leu),-Cd液体培地条件で増えた20株について、16プレートで耐性が保持されていた。4株で不安定ながら導入遺伝子由来Cd耐性が確認された。3)-2レプリカ法による導入遺伝子Cd耐性酵母の検出・同定:上記のSDM(-Leu),CdCl_230μM寒天培地で得られた16のCd耐性株について遺伝子の突然変異による自然耐性株と区別し、導入遺伝子によるCd耐性株のみを検出するために、レプリカ法及び選択培地のCd及びロイシン濃度条件を検討した。その結果、今年度は、3)-1で4株、レプリカ法により導入遺伝子由来Cd耐性酵母3株を得た。環境汚染物質に対するより広範な高危険群(遺伝的感受性者群)の掘り起こしに、遺伝子モニタリングの使用を目指した。前年度、人への有害金属として、イタイイタイ病原因物質および内分泌撹乱物質とみなされているカドミウム(以下Cd)をモデル物質として取り上げ、Cd耐性を与える遺伝子(導入した既知の遺伝子ライブラリー由来)を保有する酵母数株を得た。本年度の目標は、1)引続き、酵母選択条件の検討と導入遺伝子由来耐性を保有するCd耐性酵母株の検索をする。2)更に、Cd以外の各種環境汚染金属物質に対し共通の耐性遺伝子を持つ可能性のあるCd耐性酵母を選択する事とし、検討を行った。使用酵母は対照酵母:W303B株(MATαhis3 can1-100 age1 Leu2 try1 ura3)にベクター(プラスミドYEp13;ロイシン合成遺伝子を含む)のみを導入した酵母。ロイシンを含まないSDM培地中で成育可能、実験酵母:酵母DNAライブラリー導入、導入遺伝子によるCd耐性獲得験酵母:SDM(-Leu),CdCl_230μM寒天培地で得られ、レプリカ法により確認された実験酵母。実験結果2)高度Cd耐性酵母株の検索:Cd耐性酵母について、SDM(-Leu)寒天培地で、0,20,25,30,40,60,70,80,90,100,120,150,200,250μMCdCl_2に対するコロニーの成育状況をみた。段階的に濃度を上昇させて、繰り返し選別実験を行った結果、200μMCdCl_2に対する耐性株を得た。以上から、今回得たCd耐性株には、水銀及び砒素に対する耐性も同時に獲得し、亜鉛にはむしろ感受性を高め、セレン、銅については耐性を示さない機構がある事が推察された。複数の環境汚染物質に対し生体が示す共通の生体内標的分子を明らかにし、より広範な高危険群(遺伝的感受性者)の掘り起こしと共に一定の毒性を示す環境汚染物質の検索を迅速に行うために、複数の重金属に耐性(生体の防御機構の一面)を示す人遺伝子と共通する遺伝子を持つ酵母株をより安定かつ効率的に検索・選別する方法を検討した。使用酵母は対照酵母:W303B株(MATαhis3 can1-100 age1 leu2 try1 ura3)にベクター(プラスミドYEp13;ロイシン合成遺伝子を含む)のみを導入した酵母。ロイシンを含まないSDM培地中で成育可能、実験酵母(形質転換酵母):酵母DNAライブラリーをベクターYep13を用いて対照酵母に導入した酵母。(1)平成10年度には、重金属モデルとしてカドミウムCdを取り上げ、その感受性を確認し、耐性選択濃度(30μM)を決定し。更に、実験酵母を作成し、Cd及びロイシン濃度をを変えた培地とレプリカ法の組合せにより、自然耐性酵母と導入遺伝子によるCd耐性獲得験酵母を選別した。
移動性ペプチドによる葉の維管束組織を介した乾燥ストレス感知の分子制御の解明

ABAは乾燥ストレスなどの防御応答の司令塔として必須であり、農業的にも重要なホルモンと言える。したがって、根での乾燥ストレスの感知から、離れた器官である葉でのABA合成を促進する初期シグナルを解析することは、環境ストレス耐性のメカニズムを理解するのにとても重要である。本研究では、根から水分ストレスシグナルを伝達するペプチドが葉の維管束組織で受容された後の分子制御に着目し、ペプチドー受容体の下流でリン酸化シグナル伝達に関わるリン酸化タンパク質、およびその標的転写因子群によるNCED3遺伝子の発現を制御する分子制御メカニズムを詳細に解析する。
集団における疾病の罹患・死亡状況の要因分析と介入効果の予測研究

本研究の目的は、過去のがん罹患率・死亡率の変化に予防、検診、診断、治療がどの程度寄与したか、また集団介入を実施した場合にがんの罹患率・死亡率をどの程度減少させることができるかを明らかにすることである。昨年度検討したリサーチクエスチョンに基づき、モデル構築およびデータ収集、妥当性の検討を行った。以下の各がん種についての実績を記述する。【胃がん】胃内視鏡検診の検診間隔および上限年齢・下限年齢を介入シナリオとし、内視鏡検査によるBenefitsとHarmsの双方を加味した上で最適な介入シナリオを、マイクロシミュレーションの手法を用いて解析した。BenefitsとHarmsのバランスの最適化に関する論文を投稿中である。【大腸がん】大腸がんに関してマイクロシミュレーションシステムの改良を行い、検診(FOBT)に関する上限年齢の設定問題に対応できる形にアップグレードした。Life year gain(利益)と有害事象発生件数(不利益)の関係性について、年齢上限設定毎の変化を検討し、胃がんと同様に最適化に関する論文投稿を進めている。【肝がん】肝炎・肝細胞癌の病態推移と治療状況に関する数理モデルを構築し、肝炎疫学班等の大規模疫学資料をもとに、2000年以降のB型肝炎・C型肝炎持続感染者数を推定し、先行研究の2011年時点推計値とほぼ同じ値が得られた。本自然史モデルの妥当性について論文化を進めている。【子宮頸がん】HPVワクチンの日本人集団における効果の推定のために、genotype別感染率のシステマティックレビューおよびメタアナリシスを実施した。その結果、日本人女性におけるgenotype別HPV感染率を、健常集団、細胞診異常集団、子宮頸がん集団のそれぞれについて推計できた。日本語文献の検討を加えて論文投稿をする方向で進めている。申請時の研究計画において、2年目までに1リサーチクエスチョンの設定、2モデル構築およびデータ収集、3妥当性の検証を計画していた。1はおおむねすべてのがん種について進捗している。胃がん(内視鏡検診)、大腸がん(便潜血検査による検診)、肝細胞癌(自然史)については3までおおむね終了し、胃がんおよび大腸がんについては次のステップである政策シナリオの検討まで進んでいる。肺がんについてはたばこ対策についてWHOグループと共同でモデルを開発し、同じく政策シナリオの検討を進めている。喫煙率のモデルについては、他のたばこ関連がんでも共通に必要となるため、出生年別の喫煙率自然史の出力が可能なSmoking History Generatorの開発を開始した。子宮頸がんについては、ワクチンの効果を調べるための基礎資料となるgenotype別感染率のメタアナリシスを先行して行った。その結果を利用できるように、ワクチンの効果、および細胞診およびDNA検査を用いた検診の効果を調べるためのモデル構築を開始した。前立腺がんについては、PSA検診の集団レベルでの効果を検討するために、臨床進行度別罹患率のトレンド分析を、欠損値補完の手法を用いて行った。今年度の成果を踏まえて、胃がんについては除菌の効果および内視鏡検診の経済評価を進める。大腸がんについては、同じく便潜血検診の経済評価を進めるとともに、アスピリンの化学予防の効果が推計可能なモデル構築を進める。肝細胞癌については、今年度までに構築した自然史モデルを用いて、政策シナリオ(現行の肝炎ウィルス検査と直接作用型抗ウィルス薬治療を最大限普及させた場合など)の検討を開始する。肺がんについては、Smoking History Generatorを完成させるとともに、X線および低線量CTのターゲット設定の最適化のためのモデル構築を開始する。子宮頸がんについては、ワクチンの効果推定のためのモデルを完成させ、積極的勧奨再開による効果、あるいはワクチン忌避の影響の推定を行う。前立腺がんについては、PSA検診の影響をより総合的に検討するために、死亡率および生存率トレンドの検討、およびレセプトデータなどを活用したアクティブ・サーベイランスの実態把握を行う。研究計画上、過去の政策効果の検証と将来の政策効果の推定の両方を掲げているが、政策課題への対応を重視する観点から後者を優先して進める。初年度は1リサーチクエスチョンの設定と2モデル構築およびデータ収集を計画していた。1について、胃がんの除菌の対象年齢と罹患率減少効果、大腸がん検診の内視鏡導入効果、肝がんのHCV受検・受診・受療の普及効果、包括的たばこ対策の肺がんおよび全死亡減少効果、肺がん検診のハイリスクアプローチの効果、女性乳がん検診の超音波検査導入効果、子宮頸がんのワクチン・細胞診普及効果などが決定された。2について、胃がんはモデル構築、妥当性の検証、政策シナリオの仮解析まで、大腸がんはモデル構築と妥当性の検証まで、肝がんは自然史モデル構築、政策シナリオの検討、その他推計に必要な基礎データの収集まで、女性乳がんは予防因子を組み込んだモデル構築と妥当性の検証まで進めた。たばこ対策については既存の研究グループと共同でモデル構築まで、子宮頸がんについても既存の研究グループとの共同研究の提案まで進めた。前立腺がんについては過剰診断の記述疫学的な検討手法の検討を行った。甲状腺がんについては自然史モデルと福島県による検診の影響についてモデルによる推計を実施した。申請時の研究計画において、初年度は1リサーチクエスチョンの設定と2モデル構築およびデータ収集を計画していた。

2は胃がん、大腸がん(便潜血検査による検診)についてモデル構築および次のステップである妥当性の検証まで進んでおり、肺がんと乳がんについても予防危険因子部分についてはモデル構築ができた。肝がんについてもモデル構築まで終了し、現在妥当性の検証を実施している。子宮頸がんについてはモデル構築まで進んでいないが、今後先行研究グループと共同で行うことで効率化が可能になると考えられる。前立腺がんについても同様の効率化を検討している。本研究の目的は、過去のがん罹患率・死亡率の変化に予防、検診、診断、治療がどの程度寄与したか、また集団介入を実施した場合にがんの罹患率・死亡率をどの程度減少させることができるかを明らかにすることである。昨年度検討したリサーチクエスチョンに基づき、モデル構築およびデータ収集、妥当性の検討を行った。以下の各がん種についての実績を記述する。【胃がん】胃内視鏡検診の検診間隔および上限年齢・下限年齢を介入シナリオとし、内視鏡検査によるBenefitsとHarmsの双方を加味した上で最適な介入シナリオを、マイクロシミュレーションの手法を用いて解析した。BenefitsとHarmsのバランスの最適化に関する論文を投稿中である。【大腸がん】大腸がんに関してマイクロシミュレーションシステムの改良を行い、検診(FOBT)に関する上限年齢の設定問題に対応できる形にアップグレードした。Life year gain(利益)と有害事象発生件数(不利益)の関係性について、年齢上限設定毎の変化を検討し、胃がんと同様に最適化に関する論文投稿を進めている。【肝がん】肝炎・肝細胞癌の病態推移と治療状況に関する数理モデルを構築し、肝炎疫学班等の大規模疫学資料をもとに、2000年以降のB型肝炎・C型肝炎持続感染者数を推定し、先行研究の2011年時点推計値とほぼ同じ値が得られた。本自然史モデルの妥当性について論文化を進めている。【子宮頸がん】HPVワクチンの日本人集団における効果の推定のために、genotype別感染率のシステマティックレビューおよびメタアナリシスを実施した。その結果、日本人女性におけるgenotype別HPV感染率を、健常集団、細胞診異常集団、子宮頸がん集団のそれぞれについて推計できた。日本語文献の検討を加えて論文投稿をする方向で進めている。申請時の研究計画において、2年目までに1リサーチクエスチョンの設定、2モデル構築およびデータ収集、3妥当性の検証を計画していた。1はおおむねすべてのがん種について進捗している。胃がん(内視鏡検診)、大腸がん(便潜血検査による検診)、肝細胞癌(自然史)については3までおおむね終了し、胃がんおよび大腸がんについては次のステップである政策シナリオの検討まで進んでいる。肺がんについてはたばこ対策についてWHOグループと共同でモデルを開発し、同じく政策シナリオの検討を進めている。
経頭蓋直流刺激による統合失調症の認知機能の改善：脳機能画像による反応予測法の開発

本研究では、経頭蓋直流刺激(tDCS,ニューロモデュレーション)の統合失調症の認知機能に対する効果を調べた。対象は統合失調症患者28名で、本研究の目的、内容を理解し、参加への同意を得た。本研究は、国立精神・神経医療研究センター倫理委員会の承認を得て行われた。tDCSは、Soterix Medical社製の機種を用い、左側前頭部と右側前頭部に置いた電極を通じ、2 mAの強度を一回20分、一日2回x5日行った。tDCS施行前、および最終刺激終了から1ヵ月後に、認知機能および精神病症状の評価を行った。結果として、tDCS反復施行により、統合失調症患者の認知機能障害が軽減した。本研究では、統合失調症患者に対する経頭蓋直流刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)の有用性を検証する。治療効果の指標については、社会的予後・転帰を予測するとされる認知機能(神経心理バッテリーで評価)などに注目する。さらにtDCSの施行前後において、近赤外線スペクトロスコピー(光トポグラフィー)などの脳機能評価を行い、反応性の予測を試みる。本研究が目指すtDCSの客観的運用法の開発は、今までと異なる神経生物学的機序に基づく、患者の社会復帰に向けた新たな治療法の創出につながる。平成26年度は、本研究で用いる社会機能的能力(金銭出納技能、コミュニケーション技能など)をロールプレイにより評価する測定尺度であるUPSA-B (International version)日本語版を作成し、その妥当性を検討した。その結果、UPSA-B日本語版は国際的に広く用いられているMATRICSコンセンサス認知機能評価バッテリー(MCCB)の日本語版で測定される認知機能と有意な相関を示すことを、統合失調症患者において確認した。また、その成果を欧文専門誌に公表した(Sumiyoshi et al. Schizophr Res Cogn, 1:137-143, 2014)。さらに、tDCS施行の際のパラメター(刺激強度、頻度、刺激部位など)や被験者の選択基準の詳細について、関連する文献や学会などにおける情報から検討を進めた。そのような知見に基づき作成した本研究のプロトコールを、代表研究者が所属する国立精神・神経医療研究センターの倫理委員会に申請し、承認を得た(A2014-100)。tDCS施行、認知機能など臨床評価などに向けた人的システムや、tDCSの安全な施行を担保するための専門病室などの整備も行い、現在被験者のリクルートを進めている。さらにtDCSの施行前後において、近赤外線スペクトロスコピー(NIRS;光トポグラフィー)などの脳機能評価を行い、反応性の予測を試みる。平成27年度に関しては、本研究報告書作成時点で17名の統合失調症患者(被験者)からデータが得られている。結果として、tDCS施行により、ベースラインと比較して言語性学習記憶(Brief Assessment of Cognition in Schizophreniaで測定)、および、社会機能的能力(金銭出納技能、コミュニケーション技能など)をロールプレイにより評価する測定尺度得点において、有意な増加が確認された。以上は、tDCSの統合失調症患者の認知機能および日常生活技能に対する改善効果を示唆すると思われた。現在被験者のリクルートをさらに進めている。今後、他の臨床指標(抑うつ症状など)への効果や、NIRSより得られる脳機能(生物学的マーカー)との関連などを検討する予定である。「研究実績の概要」に記したように、被験者のリクルートは、おおむね順調なペースで進んでいる。なお、得られているNIRSデータとtDCSの臨床効果との関連については、これから検討を行う。[目的]本研究では、経頭蓋直流刺激(tDCS,ニューロモデュレーション)の統合失調症の認知機能に対する効果を調べた。一日2回x5日(連続)。・刺激時間1回20分・期間最終刺激終了時およびその1ヵ月後にフォローアップ本研究では、経頭蓋直流刺激(tDCS,ニューロモデュレーション)の統合失調症の認知機能に対する効果を調べた。「研究実績の概要」に記したように、本研究で用いるアウトカムメジャーの開発・検証、プロトコールの倫理委員会による承認、tDCSの施行場所の確保など、研究環境の整備は十分進んだ。被験者のリクルートはすでに開始されている。被験者のリクルートのペースを維持するため、引続き外来患者および入院患者の両方を対象とする。

tDCS施行前後に実施する近赤外線スペクトロスコピー測定との連携を確保するため、コーディネーター業務担当者の配置を継続する。生物学的精神医学被験者のインテークを維持するため、外来患者および入院患者の両方を対象とする。tDCS施行前後に実施する近赤外線スペクトロスコピー測定との連携を確保するため、コーディネーター業務担当者を配置する。本研究プロトコールの倫理委員会での承認時期、および連動する被検者のリクルートの開始時期が当初の予定より遅れたため。本研究プロトコールの倫理委員会での承認時期、および連動する被験者のリクルートの開始時期が当初の予定より遅れたため。上記利用に伴い、本研究を行う研究補助者に充てる人件費、被検者への謝金、消耗品購入費、関連学会での発表に要する旅費等の一部を次年度に繰り越す。上記の理由に伴い、臨床研究評価を行う研究補助者に充てる人件費、被験者への謝金、tDCS施行に要する消耗品購入等に対する予算の使用の一部を、次年度に繰り越す。
社会福祉施設における欠席・発症者の早期探知の情報共有の開発と評価

保育園は乳幼児が集団生活をしており、かつ接触が学校とは比較にならないほど濃厚であるため感染症が流行しやすい環境にある。そこで、発症者の情報をリアルタイムに嘱託医、保健所、市町村・都道府県管轄部署と共有し、早期に対策を実施することは重要である。そのための情報共有システム開発を行い、80市町村(6県、1政令指定都市、4中核都市、2特別区含む)約4000園で導入した。システムの内容は、発症者、欠席者の症状別(発熱、嘔吐、下痢など)、疾患別(インフルエンザ、水ぼうそうなど)に登録をすると、各保育園で自動的に表、グラフ作成ができ、そこにベースラインに比べて異常に増加していることを探知するアラートを表示させた。またリアルタイムで関係者、中学校区単位での地域情報として地図表示させた。このことにより、地域での流行の兆候を把握することができた。麻しん、風しん、腸管出血性大腸菌、結核の場合には、一人発病したら対応できるように登録と同時に関係者にメール配信することとした。導入にあたっての、研修会、操作説明会、導入後のフォローアップ研修会を開催し、それぞれの保育園でのグラフや罹患率の参照などの活用、地域単位での地図や流行曲線の活用ができた。保育園を対象に導入後のアンケート調査をし、専用webページで調査は2011年8月に実施し287施設より回答を得た。入力時間は5分程度で、毎日入力できているところが7割程度であった。メリットは、自施設情報がわかることや地図情報で地域の状況がリアルタイムにわかるなど有効に活用できていた。また管轄部局である自治体の保育課を対象に導入後のアンケート調査を行い、調査は2011年8月に実施し78市町村より回答を得た。システムを利用することで、感染症を早期に探知することができ、関係者と早期に連携し対応でき、個別の保育所の状況把握や感染症対策の心構えに役立っていた。本システムは、保育園の感染症対策に役立ち、子どもを感染症から守るために使われた。保育園では、0歳児からのまだ免疫力も体力も弱い乳幼児が集団生活をしており、かつ接触が学校とは比較にならないほど濃厚であるため感染症が流行しやすい環境にある。そこで、発症者の情報を嘱託医、保健所、市町村・都道府県管轄部署と共有し、早期に対策を実施することは、インフルエンザの対策だけではなく、ノロウイルスや水ぼうそうの対策としても有効である。そのためのシステム開発を行い、4県、46市町村(1政令指定都市、4中核都市、2特別区)で導入できた。発症者、欠席者の症状別(発熱、嘔吐、下痢など)、疾患別(インフルエンザ、水ぼうそうなど)に登録をすると、各保育園で自動的に表、グラフ作成ができ、そこにベースラインに比べて異常に増加していることを探知するアラートを表示させた。これらの機能のほかに、月報の自動作成や罹患率の自動計算ができるようにし、麻しん、風しん、腸管出血性大腸菌、結核の場合には、一人発病したら対応できるように登録と同時に関係者にメール配信することとした。2010/2011インフルエンザシーズンや2010感染性胃腸炎流行に活用され、状況把握に役立った。

そこで、発症者の情報をリアルタイムに嘱託医、保健所、市町村・都道府県管轄部署と共有し、早期に対策を実施することは重要である。そのための情報共有システム開発を行い、80市町村(6県、1政令指定都市、4中核都市、2特別区含む)約4000園で導入した。システムの内容は、発症者、欠席者の症状別(発熱、嘔吐、下痢など)、疾患別(インフルエンザ、水ぼうそうなど)に登録をすると、各保育園で自動的に表、グラフ作成ができ、そこにベースラインに比べて異常に増加していることを探知するアラートを表示させた。またリアルタイムで関係者、中学校区単位での地域情報として地図表示させた。このことにより、地域での流行の兆候を把握することができた。麻しん、風しん、腸管出血性大腸菌、結核の場合には、一人発病したら対応できるように登録と同時に関係者にメール配信することとした。導入にあたっての、研修会、操作説明会、導入後のフォローアップ研修会を開催し、それぞれの保育園でのグラフや罹患率の参照などの活用、地域単位での地図や流行曲線の活用ができた。保育園を対象に導入後のアンケート調査をし、専用webページで調査は2011年8月に実施し287施設より回答を得た。入力時間は5分程度で、毎日入力できているところが7割程度であった。メリットは、自施設情報がわかることや地図情報で地域の状況がリアルタイムにわかるなど有効に活用できていた。また管轄部局である自治体の保育課を対象に導入後のアンケート調査を行い、調査は2011年8月に実施し78市町村より回答を得た。システムを利用することで、感染症を早期に探知することができ、関係者と早期に連携し対応でき、個別の保育所の状況把握や感染症対策の心構えに役立っていた。本システムは、保育園の感染症対策に役立ち、子どもを感染症から守るために使われた。
プロモーター領域の種間配列比較による転写制御機構の解析

大量に決定されているバクテリアの配列情報を背景に、そこにコードされている遺伝子がどのように発現調節をうけているのか理解すべく研究を進めた。まず始めに既存の知識の収集・整理のため、枯草菌の転写調節に注目したデータベースであるDBTBS (http://dbtbs.hgc.jp)の更新を行った。今回の更新により、文献数にして約2倍のデータ数となり、推定全転写因子数の約4割のデータを持つようになった。以下に、このデータを元に行った研究を2つ紹介する。まず、枯草菌での「転写因子-被制御遺伝子-認識配列」の3つ関係が、微生物全般に渡り保存されているのかを確認すべく、系統プロファイル解析を行った。その結果として、結合配列までわかっている転写因子のうち、たったの1割弱のものでのみ、その認識配列がバクテリア全般に渡り保存されていたことが確認できた。ここからバクテリアの転写制御においては、認識配列の変化により「転写因子-被制御遺伝子」の関係が比較的変わりやすいことがわかった。このような転写ネットワーク構造の変化のしやすさは、バクテリアの進化においても重要な要素の1つだと考えられる。またDBTBSのデータを元に、枯草菌の網羅的レギュロン予測を試みた。通常、ある転写因子により制御される遺伝子を配列データから予測しようとすると、認識配列の重み行列が用いられる。しかし、配列の短さとあいまいさから擬陽性が多くなることが知られている。そこで重み行列以外に、以前我々のグループで行われたシグマ予測を組み合わせることにより、精度の向上を試みた。シグマ予測を用いると転写開始点が予測されるので、転写開始点から転写因子の認識サイトまでの距離分布などもベイズ統計でスコアに加えることができた。その結果、このスコア関数を用いて既知の転写因子の制御下にあるレギュロンメンバーを網羅的に探索することができた。東京大学医科学研究所の中井謙太教授との共同研究により、1999年より公開されている枯草菌の転写データベースDBTBS(http://dbtbs.hgc.jp/)において、データ更新と転写機構のゲノム間比較機能などの追加を行い、論文として発表した。DBTBSとは、実験により確認された転写因子や被制御遺伝子、シスエレメント配列などの情報を文献より抽出しまとめたデータベースである。これは国内外の枯草菌研究者のレファレンスとしてだけでなく、バイオインフォマティクスの研究者がシスエレメントの予測や共発現遺伝子群の予測を行う際の正解データとして用いるなど、広く活用されている。今回データの更新を行い、さらに、枯草菌における転写制御メカニズムがどのような真正細菌において保存されているのかが確認できるシステムを構築した。具体的には、まずDBTBSに登録されている枯草菌の転写因子や被制御遺伝子において、他の真正細菌におけるオルソログの有無を確認した。次に、既知のシスエレメントに対しては、転写因子ごとに結合配列の重み行列を作成し、先に求めた被制御遺伝子オルソログの上流配列をサーチすることにより、シスエレメントの保存を調査した。すなわち、転写因子やそれにより制御される遺伝子群といったタンパク質コード領域の配列比較はもちろんのこと、被制御遺伝子の上流非コード領域にも着目し、シスエレメントの保存の確認も行ったところに特色がある。これらの結果はデータベース(DBTBS)から転写因子ごとにアクセスが可能である。その他にも、入力配列に対して候補転写因子結合サイトを返すモチーフ検索機能や、プロモータ領域の図による表示などの機能も追加した。その結果、12月の分子生物学会においては口頭発表に選ばれ、更新したデータをもとにどのくらいの生物種でシスエレメントが保存されているのかという解析結果を報告した。
振動型積分作用素理論とそれの場のＦｅｙｎｍａｎ経路積分への応用

相対論に従う量子力学的粒子は、Dirac方程式で記述される。この方程式の解のFeynman経路積分表示に成功した。数学的には、Dirac方程式を含むより一般の方程式の解に対してFeynman経路積分表示を与えた。我々のFeynman経路積分は超経路原理を満たしている。又Feynmanが述べたように、考える電子の経路は、あらゆる方向にあらゆる速度で進み、未来だけでなく過去方向にも進むものを考える。過去方向に進む電子は、未来方向に進む陽電子と解釈される。Dirac方程式に対するFeynman経路積分について、簡単な解の経路積分表示を与えることは不可能であると、60年以上考えられていた。現代物理学の重要な研究対象である素粒子物理学、量子重力理論においては、Feynman経路積分が主要な道具として用いられている。しかし、理論的な面から言えば、このFeynman積分の数学的に厳密な取り扱いは不十分であると言わざるを得ないのが現状である。本研究課題の目的は、このFeynman経路積分の数学的に厳密な取り扱いである。これにより、現代物理学の主要な研究にその数学的な厳密性を与え、その進展に寄与し、更に数学的にも新しい分野を開拓することである。平成24年度の研究実施目的は、「相対論的粒子と光子が相互作用する相対論的量子電磁気学のFeynman経路積分の厳密な定式化」の研究であった。本研究者は、先ずスピン2分の1を持つ相対論的粒子を記述するDirac方程式の解の、Feynman経路積分表示の研究を行った。このFeynman経路積分表示については、Feynman自身が彼の著書で述べているように、簡単な表示は与えることが出来ない思われていた(Feynman-Hibbs1965, McGraw Hill, p.38, p.237, p.264)。Feynmanやその他の研究は、経路積分の研究を配位空間上で行っていた。本研究では、本研究者がSchroedinger方程式に対して開発した位相空間経路積分を、Dirac方程式にも適用することにより、Dirac方程式に対するFeynman経路積分を与えることに成功した。この経路積分においては、量子力学的粒子は,空間的にはあらゆる方向にあらゆる速度で運動し、時間的には未来にも過去方向にも運動するというFeynmanのアイデアを実現するものである。Feynmanは「反粒子」を過去方向に運動する粒子であるという、反粒子の新しい解釈を与えたことは良く知られている。この結果は、世界で最も権威のある数理物理の研究誌に投稿中である。平成23年度の交付申請書での研究計画は、相対論的量子電磁気学のFeynman経路積分による数学的定式化であった。研究の実施は概ね成功したが、未完成の部分もあった。以下具体的に記す。平成24年度、平成25年度において、相対論に従うスピン2分の1を持つ量子力学的粒子の運動を記述する、Dirac方程式に対するFeynman経路積分の構成に成功した。Dirac方程式に対するFeynman経路積分は、Feynman自身が彼の著書で述べているように、簡単な表示を与えることは不可能であると、50年以上の長い間考えられていた。Feynman及びそれ以後の研究者は、経路積分を配位空間上で考えていた。本研究では、配位空間上ではなく位相空間上で考え、本研究者がSchroedinger方程式に対して開発した位相空間経路積分を、Dirac方程式に対して適用することにより成功した。相対論的量子電磁気学のFeynman経路積分の定式化の研究は未完成であったが、Dirac方程式に対するFeynman経路積分の研究は、その出発点となる研究であることを強調したい。又Dirac方程式に対するFeynman経路積分の研究に関連して、Dirac方程式の解の、パラメーターに関する連続性と微分可能性についての結果を得、これを発表した。本研究の目的は、交付申請書に記載したように、Feynman経路積分の数学的に厳密な理論を展開することである。平成23年度では、相対論的経路積分の厳密な定式化を研究することであった。そこで先ず、電磁場ポテンシャルに対して、相対論的に不変なローレンツゲージを仮定して、量子電磁気学のFeynman経路積分の存在を示した。但し、荷電粒子は非相対論的であると仮定した。従来は、相対論的には不変ではないが、取り扱い易いクーロンゲージのもとでFeynman経路積分の存在が示されていた(2010)。具体的には、以下の(1)と(2)を示した。(1)先ず、Dirac (1950, 1964)に従って第一拘束条件と全ての第二拘束条件を導いた。次に、これ等の拘束条件とローレンツ条件を満たす荷電粒子と光子の経路についてのFeynman経路積分を考え、クーロンゲージの下でのFeynmann経路積分の結果を用いて、これが存在することを厳密に証明した。

しかし、クーロンゲージの下でのFeynmann経路積分とローレンツゲージの下でのFeynmann経路積分の同等性は、証明出来なかった。(2)拘束条件を考えないで、ローレンツ条件だけを満たす経路についてのFeynman経路積分を考え、これが存在することを証明した。この経路積分と、(1)で述べた拘束条件も考慮した経路積分がゲージ変換の下で同等であることを証明した。尚、経路積分の研究と関連して、ヒルベルト空間上の有界線形作用素の極分解についての一意性が成り立つための必要十分条件を導くことにも成功した。相対論的量子電磁気学のFeynman経路積分の研究においては、スピン2分の1を持つ相対論的粒子を記述するDirac方程式についてのFeynman経路積分をどう与えることが出来るかが一つの大きな問題であった。Feynman自身が彼自身の著書で述べているように、Dirac方程式についてのFeynman経路積分の簡単な表示は与えることが出来ないと思われていた(Feynman-Hibbs1965, McGraw Hill, p.38, p.237, p.264)。平成24年度に本研究者がこの問題を解決したことにより、相対論的量子電磁気学についてのFeynma経路積分の研究に大きな進展を得た。本研究者はReview in Mathematical Physics (2010)において、非相対論的量子電磁気学についてのFeynman経路積分の研究を行った。そこでは、粒子に対する方程式として、相対論的であるDirac方程式の代わりに、非相対論的であるSchroedinger方程式が用いられた。平成24年度に本研究者が定式化したDirac方程式についてのFeynman経路積分を用いれば、非相対論的量子電磁気学についてのFeynman経路積分の研究と同様な方法を用いることにより、相対論的量子電磁気学についてのFeynman経路積分の定式化は難しい問題ではないと思われる。但し、非相対論的量子電磁気学と同様に、光子の波数ベクトルについては「紫外部分の切断」を仮定した場合の結果である。以上のことから研究は現在、「紫外部分の切断」の仮定を除去するという、場の理論の最も重要な部分である「繰り込みの研究」という新しい課題に挑戦する段階にまで進展したと言える。電磁場ポテンシャルに対して、相対論的に不変なローレンツゲージを仮定しての量子電磁気学のFeynman経路積分の研究に、思いの他に時間が掛かってしまったのが主な原因である。相対論的量子電磁気学の研究では、電磁場ポテンシャルに対して、相対論的に不変なローレンツゲージで考えるのは、相対論的不変性を明確にした議論を行うために必要である。この理由から、平成23年度にこの研究を行った。ローレンツゲージの下での量子電磁気学のFeynman経路積分の研究に一応成功したが、以下の理由で満足がいっていない。残念ながら、既に得られていたクーロンゲージの量子電磁気学の経路積分(2010)との同等性を証明することが出来なかった。更に、ローレンツゲージの下でのFeynman経路積分は簡単な形では与えられないことも分かった。
新規分子内配位型触媒の創製と実用的不斉合成法の開発

近年の精密有機化学をさらに高度なレベルへと高めるためには、不斉空間の効率的制御が非常に重要となる。不斉空間の制御は,最近まで金属錯体触媒を用いる手法が中心となって発展してきたが、近年、グリーンケミストリーの観点から不斉有機分子触媒が注目されている。この観点から非常に高機能性を発現する新規不斉有機触媒の開発を行い、現在では困難とされている四置換不斉炭素の構築を達成した。また鉱物担持による触媒回収再利用法の一旦も示すことができたため、今後はこの不斉有機触媒のさらなる高機能化、不斉空間の効率的制御に関するブレイクスルーを図りたい。上記の研究背景、目的のもとで実験を実施し得られた研究成果を以下に示す。近年、シンコナアルカロイド類はヒドロキシ基の水素結合を通して反応制御に重要な役割を果たしていることが明らかとなり、酸塩基複合型触媒として注目を集めている。今回、私は先に行ったヘテロアレーンスルホニル基をプロリン骨格に組み込む研究により反応活性・立体選択性の向上が可能となることを見出しており、シンコナアルカロイドにおいても、この分子内配位型の概念を利用することにより、高度な不斉反応場が構築できるのではないかと考え不斉有機触媒の設計・合成を行った。新規に開発したヘテロアレーンスルホニルキナアルカロイドを触媒としてケチミノイサチンに対する脱炭酸型マンニッヒ反応を検討することにより、目的とする脱炭酸付加物を最高83%eeで与える事を明らかにした。また生理活性物質AG-041Rの初の有機触媒的な不斉合成に成功した。新規に開発したヘテロアレーンスルホニルグアニジンを触媒としてケチミノイサチンに対するβ-ケト酸の脱炭酸型マンニッヒ反応を検討することにより、目的とする脱炭酸付加物を最高88%eeで与える事を明らかにした。今後適切な合成的変換を行い有用な生理活性物質などへの誘導も行いたい。近年、不斉有機触媒の開発が非常に広範囲に研究されているものの、以前に研究代表者が行ったような配位性官能基の導入による高機能性の発現を目指す不斉触媒の開発はあまり行われていなかった。そこで不斉有機触媒のさらなる高機能化を目指し、これまでに開発したヘテロアレーンスルホニル基を有するスルホンイミド型触媒の分子内相互作用の概念を他の不斉触媒に組み込むことによる機能性の向上を目指し、研究を行った。本研究の過程で、有機触媒を用いるイサチン類に対するマロン酸ハーフチオエステルの脱炭酸型アルドール反応を検討し、初のケトン類に対するエナンチオ選択的な反応の開発に成功するとともに、生理活性物質として期待される(-)-Fulastraminol Bへの誘導も行った。本研究は、論文投稿を始め学会でも高い評価を得ており、学会発表賞を受賞した。さらに研究を推し進め、キナアルカロイド類に対する分子内配位触媒の概念導入を行った。キナアルカロイド類に対するヘテロアリールスルホニル基の導入は世界初の試みであり、さらにこれまで困難とされていたケチミン類に対する脱炭酸型マンニッヒ反応に適用したところ、高いエナンチオ選択性で目的とするアミノオキシインドール骨格の合成に成功し不斉四置換炭素を構築することができた。本反応の有用性を示す例として、逆流性食道炎改善薬として期待される生理活性物質AGO41Rへの誘導も効率的に行い、特許取得及び論文投稿中である。研究目的の仮説通り、新規の分子内配位型触媒を合成しこれまでに困難とされてきたケチミン類に対する不斉反応に適用したところ効率的に反応を進行させることができた。さらに有用な医薬品候補化合物へも誘導することができた点も評価できる。分子内配位型触媒の活性化

能の一端を示すことができたため、引き続き触媒の合成に注力する。また合成した触媒の活性化能を見るため医薬品合成に繋がるにも関わらずこれまでに高い立体選択性が得られていない四置換不斉炭素構築に焦点をあてケチミン,ケトン-イサチン類に対する不斉反応を中心に展開する予定である。
ヒトの体温調節機能に対する生体リズム調整物質(メラトニン)の影響について

ヒトの深部体温は1日24時間を一周期とした概日リズムを示す。この安静時深部体温の概日リズムの中で、特に夜間の体温低下に関係しているのが脳内分泌ホルモンの一つメラトニンである。一方、体温調節機能は運動や暑熱環境下における過度の体温上昇の防止に加え、寒冷環境下において体温を一定レベルに維持するうえで重要な役割を果たしている。しかし、深部体温の概日リズム調節に関係する脳内物質のメラトニンがこの体温調節反応にどのような影響を及ぼすのかは、未だ明らかではない。そこで本年度は、以下の観点から体温調節機能に対するメラトニンの影響について検討を行った。(研究実験)身体外部からの温度変化として全身冷却刺激を負荷した際の皮膚血管収縮反応に対するメラトニンの影響に着目し、メラトニン経口投与条件と対照条件で比較検討した。投与条件ではメラトニンの経口投与を行い、約100分の安静状態を維持した。その後、水還流服に冷水を循環させることによる漸進的全身冷却を実施した際の深部体温、皮膚血流量、血圧および心拍数を測定した。その結果、メラトニンの経口投与により、深部体温は有意な低下を示した。さらに全身冷却に対する前腕部の皮膚血管収縮反応は、対照条件に比べてメラトニン投与条件の方が遅く生じ、その度合いも有意に小さくなった。また、深部体温、全身皮膚温および皮膚血流指標の3パラメータによる三次元分析から、皮膚血管収縮反応へのメラトニンの影響は、体温調節中枢機構のシフトとともに末梢機構の活動性にも現れることが明らかとなった。この安静時深部体温の概日リズムの中で、特に夜間の体温低下に関係しているのが松果体から分泌されるホルモンのメラトニンである。一方、体温調節機能は運動に伴う過度の体温上昇の防止や、寒冷環境下において体温を一定レベルに維持するうえで重要な役割を果たしている。しかし、深部体温の概日リズム調節に関係するメラトニンがこの体温調節反応にどのような影響を及ぼすのかは、未だ明らかでない。(研究実験)身体外部からの温度変化として全身加温刺激を負荷した際の皮膚血管拡張反応に対するメラトニンの影響に着目し、特にその際の皮膚血管拡張反応が交感神経系皮膚血管収縮神経あるいは皮膚血管拡張システムのどちらの機構により制御されているのかについて、メラトニン経口投与条件と対照条件とで比較検討した。実験では、薬品ブレチリウムをイオン電気導入法により皮下に電気的に注入することにより、皮膚血管収縮神経活動の局所遮断を行った。投与条件ではメラトニンの経口投与を行い約100分の安静状態を維持した。その後、全身加温を実施した際の深部体温、皮膚血流量および発汗量等を測定した。その結果、全身加温による皮膚血管拡張の深部体温閾値は投与条件が対照条件に比べて有意な低下を示した。また、深部体温上昇に対する皮膚血管拡張の感受性についても投与条件の方が有意に小さくなった。これらの結果から、温熱負荷時の皮膚血流反応へのメラトニンの影響は、主に能動的血管拡張システムの機能を介して現れることが明らかとなった。
リステリアのエフラックスポンプによる病原性発現機構

各種リステリア株のうち、LO28株は感染マクロファージからinterferon--産生を誘導する能力が著しく強い。このLO28株では薬剤排出ポンプの一つであるMdrTが高発現しており、それはMdrTの発現抑制に関わるtetR遺伝子の部分欠損による機能不全が原因であることが示されている。LO28株はマクロファージに感染後、このMdrTを介してcyclic di-AMPを大量に分泌し、その結果STINGに依存したシグナル経路が活性化されIFN-産生が著しく亢進することが示された。また、LO28株とmdrT欠損株をマウスに感染させたところ、mdrT欠損株の臓器内菌数はLO28株よりも有意に高い値を示した。一方、I型IFNレセプター欠損マウスはリステリア感染に対して抵抗性を示したことから、cyclic di-AMPがIFN-産生以外に宿主防御反応の亢進にも関与するのか、あるいはMdrTはcyclic di-AMP以外にも宿主感染防御を刺激する因子の放出に関与する可能性が示された。リステリア菌株間のサイトカイン産生誘導能の比較から、リステリアの標準的な病原菌株として用いられるEGD株に比べてLO28株は強いIFN-β産生誘導能を示す。これは、菌株間の細胞内増殖能の優劣や、細胞質内で病原体センサーを刺激する菌由来DNAの分泌量の違いによるものではなく、LO28株の強いcyclic-di-AMP産生能に起因することが示された。LO28とEGD株の比較ゲノム解析の結果、LO28株ではmultidrug resistance transpoterの一つであるMdrTの発現を制御するtetRに遺伝的欠損があり、MdrTの発現が亢進していること。また、LO28株ではcyclic di-AMPは主にMdrTを介して菌体外に放出されることが示された。さらに、cyclic di-AMPはSTINGが関与する異物識別経路を刺激してIFN-β産生を誘導することが示された。リステリアの抵抗性に及ぼすMdrTの影響を調べるため、LO28のmdrT欠損株をマウスに感染させた。mdrT欠損株の感染で誘導されるIFN-β量はLO28株感染の場合に比較して明らかに低いレベルであった。しかし、mdrT欠損株の臓器内菌数はLO28株よりも有意に高い値を示した。一方、type I IFNレセプター欠損マウスはリステリア感染に対して抵抗性を示したことから、cyclic di-AMPがIFN-β産生以外に宿主防御反応の亢進に関与するのか、あるいはMdrTはcyclic di-AMPは以外にも宿主感染防御を刺激する因子の放出に関与する可能性が示された。