hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
金属アレルギーによる難治性皮膚疾患と口腔内金属修復物との因果関係について

歯科用金属アレルギーが原因と考えられる難治性皮膚疾患において、汗から排泄される金属元素を検出することにより、その発症機序の解明と新たな検査方法の確立を目指すのが目的である。42°Cの温水中に10分間手を浸し、汗を採取した。誘導結合プラズマ発光分析装置にて定性分析を行い、16種類の金属元素が簡易検査で検出できたが、条件を厳しくすると検出できなくなった。試料の調整、もしくは分析装置の検出限界を向上させる必要がある。1.研究の目的:歯科用金属によるアレルギーが原因と考えられる難治性皮膚疾患において,汗から排泄される金属元素を検出することにより,発症機序の解明,新たな検査方法の確立を目指すものである.2.研究の成果(1)長崎大学医歯薬学総合研究科倫理委員会に本研究の承認申請し,承認された.(2)手掌より排泄されるの採取方法の検討.説明文書にて被験者に本研究の内容を説明し,同意が得らた場合は,同意書に署名,按印を求めた.問診票を作成し,皮膚疾患の有無,金属アレルギーの有無,アクセサリーの有無と種類,ピアスの有無と種類,口腔内金属修復物の有無と種類,年齢,性別を記録.超純水1lをホットスターラーにて42°Cに加熱,保温し,片手を10分間浸し,汗を採取した.健常被験者10名(男性5名,女性5名)より,汗を採取した.(3)金属元素の種類の特定とその濃度の測定.採取した汗は,誘導結合プラズマ発光分析装置にて,定性分析した.分析線は1つの元素に付き3種類測定し,2種類以上の分析線のピークが検出されたもめを**とし,1種類のみ分析線のピークが検出されたものを*とした.結果,Mgはすべての被験者から**として検出され、このMgの有無が汗が採取できているかの指標となるものと考えられる.Znは**が3名,*が7名,Ptは**が1名,*が9名,Auは*が8名,Alは*が7名,Cuは*が6名,HgとMoは*が5名,.MnとSnは*が3名,Cr,Sb,In,Cdは*が2名,NiとTiは*が1名より検出された.ただし,これらの分析線の波形を観察すると,MgとZnの波形は明瞭なピークを示しているが,その他の元素はバックグラウンドとピークの差が明確ではなく,定量分析にて元素の存在とその濃度を検索する必要があると考えられる.研究の目的:歯科用金属アレルギーが原因と考えられる難治性皮膚疾患において,汗から排泄される金属元素を検出することにより,発症機序の解明,新たな検査方法の確立を目指すものである.研究の成果:超純水1lをホットスターラーにて42°Cに加熱,保温し,被験者の片手を10分間浸して,健常被験者10名(男性5名,女性5名)より,汗を採取した.誘導結合プラズマ発光分析装置による定性分析の結果,Mg,Zn,Pt,Au,Al,Cu,Hg,Mo,Mn,Sn,Cr,Sb,In,Cd,Ni,Tiを検出できたため,定量分析を行った.結果,バックグラウンドとピークの差が明確でなかった元素は定量分析で検出できなかった.Znは,健常被験者10名中8名から検出され、0.061ppm±0.104で,最小値は0ppm,最大値は0.368ppmであった.以上の結果を踏まえ,定性分析の設定条件を厳しく設定し,再度分析を行った結果,定性分析ではZnは,健常被験者10名すべてより検出されてしまい,0.335ppm±0.707で,実際の定量分析の約5倍の濃度が検出されてしまうことが判明した。これらの結果より,本装置での定性分析では、プロファイルのピークが確認できた元素を定量することとし、健常被験者では,MgとZnが検出できるが、その他の元素は検出されないことがわかった。Mgは歯科用合金としては使用されていないが,定性分析で平均0.7ppm検出されており,汗で必ず検出される元素である可能性が高いため,試料採取の際,汗が採取できているかの指標として利用できると思われる。長崎大学医学部・歯学部附属病院歯科材料アレルギー室を受診した患者で口腔内金属修復物が原因と思われる難治性皮膚疾患の改善症例を多数経験しているが、その発症機序は未だ解明されていない。汗から過剰な金属元素が排泄されているという報告があり、歯科用金属によるアレルギーが原因と考えられる難治性皮膚疾患において、金属アレルギーの検査として試行されているパッチテスト、金属修復物成分分析に加え、汗から排泄される金属元素を検出することにより、発症機序の解明、新たな検査方法の確立を目指す目的で、本研究を計画するに至った。

手掌より排泄される汗の採取方法として、超純水1lをビーカーに入れ、ホットスターラーにて42°Cで撹拌し、片手を温水に手首まで10分間浸し、採取した。採取した汗は、誘導結合プラズマ発光分析装置(ICP)にて定性分析を行い、金属元素のうち歯科用金属で使用されるMg、Al、Ti、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Mo、Pd、Ag、Cd、In、Sn、Sb、Ir、Pt、Au、Hg、Pbが検出されるかどうかを調べた。今回分析に使用したICPには定性分析が2種類あり、まず被験者10名の試料を簡便な高速モードで測定した。Znは、3名から第1または第2ピークが確認され、7名から第3ピークのみ確認された。プロファイルは10名全てから明らかなピークが観察された。Ptが、1名から第1または第2ピークが確認されたが、プロファイルではピークが確認できなかった。同じ試料で定量分析を行った結果、Znは、8名より0.008ppmから0.368ppm、平均0.061ppmが検出された。その他では、Hgが1名より0.022ppm検出されただけで、プロファイルのピークが観察されない場合は、定量分析で検出されない可能性が高いと考えられた。もう一つの定性分析にプロファイルモードがあり、ピークも確認できることから、被検者9名の汗を条件を厳しく設定し、分析したが、プロファイルのピークが観察できた元素はなかった。
発達過程における視覚系のバインディング問題と脳のダイナミクス

ヒトの視覚系は、形、色、動き、奥行きなどの特徴に関連するモジュールから構成されている。しかし、視野に複数の物が提示されたとき、一度分解された色と形などの特徴がどの物に帰属するかを決定するには、特徴を再統合する必要がある。本研究はヒトの乳児の発達過程からこのような「バインディング問題」を解明することを目的とした。生後0ヶ月齢から6ヶ月齢の乳児に、ある形と色の組み合わせからなる二つの図形(例えば赤の丸と緑の三角)を繰り返し提示して馴化させた後、形と色の組み合わせだけを変化させたテスト図形(例えば赤の三角と緑の丸)を提示したときに、その変化に脱馴化して注視時間が増加するかどうかを調べた。約半数の乳児には馴化基準に達した後も、2試行同じ図形を提示し続けてからテスト図形を提示するコントロール実験を行った。注視時間の増加を月齢ごとに平均して統計的な検定した結果、1・3ヶ月齢では有意な差が得られたが、2・4ヶ月齢では差が得られなかった。さらに、テスト中の注視行動を詳しく分析した結果、馴化時間は2ヶ月ごろに最大になること、1個の図形を注視する時間は2ヶ月の終わりから急激に減少して3ヶ月以降は変化しなくなること、二つの図形の間のサッケードは3ヶ月ごろ現れるが頻度は4ヶ月になると減少することなどがわかった。これらから、1・3ヶ月齢の児は色と形の組み合わせの変化を識別することができるが、異なる機構によって識別していると示唆される。例えば、1ヶ月では色と形のモジュールが未分化であるためバインディング問題を生じずに識別が可能であるが、3ヶ月齢児では二つの図形の間で注意を選択的に切り替えてバインディング問題を解決していると考えられる。1ヶ月齢児では物の色や形の処理に関与する腹側視覚経路がすでに機能しているが、物の位置の処理に関与する背側視覚経路との統合は3ヶ月の始めに起きると予測できる。視野に複数の物が提示されたとき、物の色と形の特徴を統合する課題はバインディング問題と呼ばれる。そうした特徴を統合する能力が発達過程でどのように獲得されるかはわかっていない。そこで、01ヶ月児20人、2ヶ月児25人、3ヶ月児23人、4ヶ月児22人に対して、形(丸顔/三角顔)と色(赤/緑)の組み合わせからなる二つの図形をコンピューターディスプレイに提示して、注視行動の馴化を起こした後、色と形の組み合わせだけを変えた図形に脱馴化が起きるかどうかを調べた。ただし、各試行は被験児の自発的な注視の開始と停止によって決められ、被験児が注視していない時に左右の図形の位置を入れ替え、図形を左右に動かして注意を引くという工夫をした。半数の被験児には、馴化基準に達した後も同じ図形を2回提示し、そのときの注視時間の変化を新しい組み合わせの図形を提示したときの注視時間の変化と比較した。その結果、01ヶ月児と3ヶ月児では有意な脱馴化が見られたが、2ヶ月児と4ヶ月児では有意な脱馴化がなかった。そこでさらに、課題遂行中の累計注視時問や眼球運動等を調べたところ、2ヶ月児が極端に長い注視時間を示すことや、3ヶ月児だけが繰り返し左右の図形の間のサッケードを行うことがわかった。これらの結果から以下のような発達過程における変化が考えられる。01ヶ月では特徴のモジュールは未分化なため、バインディング問題を生じることなく、物の違いの識別が可能である。2ヶ月には特徴のモジュールの分化が起るが、頭頂葉障害患者で見られるような強制注視により複数の図形の統合が困難になる。そして、3ヶ月になると物の特徴を担う腹側視覚経路と物の位置を担う背側視覚経路とが統合され選択的注意機構が生じることで、複数の物の特徴のバインディングが可能になる。

例えば、1ヶ月では色と形のモジュールが未分化であるためバインディング問題を生じずに識別が可能であるが、3ヶ月齢児では二つの図形の間で注意を選択的に切り替えてバインディング問題を解決していると考えられる。1ヶ月齢児では物の色や形の処理に関与する腹側視覚経路がすでに機能しているが、物の位置の処理に関与する背側視覚経路との統合は3ヶ月の始めに起きると予測できる。
特異点をもつ曲面の微分幾何構造の離散化

本研究課題では,特異点をもつ曲面の離散化に必要な微分幾何学的性質を明らかにすると共に,その離散的対応物の研究を行うことを目的としている.本年度の研究実績および今後の研究の展開に関する計画は以下の通りである.(1)ウィーン工科大学のMueller氏と共同で,昨年度に報告した「主曲率的なメビウスの帯」の新たな離散化に対して,黒野-梅原型の定理を得た.つまり,任意に与えられた中心線の結び目の型と捻り数に対して,離散的かつ主曲率的なメビウスの帯の存在を示した.主曲率的なメビウスの帯は,閉曲率線を中心線とする可展的なメビウスの帯のことであるが,双対的な2種類の異なる離散的定式化が存在する.以前の研究で,一方の離散化に対する黒野-梅原型の定理を示したが,今回はその「双対版」に相当する.今後,成果を論文にまとめていく予定である.(2) Mueller氏と共同で,離散可展面のクラスにおいて,カスプ辺や燕の尾といった特異点の種類を込めた離散的定式化について,部分的な成果を得た.本研究課題の中心テーマとして今後も研究を継続する.(3)梅原雅顕氏,山田光太郎氏,本田淳史氏と共同で,非退化な特異点をもつフロンタル曲面の内的定式化である「Kossowski計量」の3次元Euclid空間への等長実現に関して進展があった.具体的には,極限法曲率が零でない等長実現に対して,カスプ辺・燕の尾・カスプ状交叉帽子の判定法を与えた(去年度からの継続).(4)本田淳史氏,佐治健太郎氏,梅原雅顕氏,山田光太郎氏と共同で,3次元ユークリッド空間におけるカスプ辺の「異性体」,すなわち,与えられたカスプ辺と同じ特異曲線の像を共有し,かつ同じ第一基本形式をもつカスプ辺の合同類の分類に関する研究に着手した.昨年度からの継続課題について,新たな成果あるいは部分的な成果を得ている.すべてが計画通りに進んでいるわけではないが,「主曲率的なメビウスの帯」の双対的な離散的定式化に対する結果など,当初計画では予想していなかった成果もある.また,本研究課題で得られた成果については,国際会議の招待講演によるshort lectureや国内の研究セミナーにて周知を行っている.今後も研究を継続していくことで,研究課題を進展させていく所存である.まだ十分に結果が整理されていない成果については,今後論文としてまとめていく.また,これまでの研究成果をもとに,新たに着手を開始した課題もあるため,国内外の研究者との共同研究および研究交流により,研究に必要な知見やアイデアを蓄積し,今後の研究を推進していく.本研究課題では,離散化に必要な微分幾何学的性質を明らかにすると共に,その離散的対応物の研究を行うことを目的としている.本年度は以下のような成果を得た.(1)梅原雅顕氏,山田光太郎氏,本田淳史氏と共同で,非退化な特異点をもつフロンタル曲面の内的定式化である「Kossowski計量」を備えた2次元多様体の3次元Euclid空間への等長実現定理を与えることに成功した.Kossowski氏はカスプ辺や燕の尾を含む波面のクラスに対して等長実現定理を示したが,筆者らはそれをカスプ状交叉帽子を含むフロンタル曲面のクラスに拡張・精密化した.現在,論文を投稿中である.(2)ウィーン工科大学のMueller氏と共同で,閉曲率線を中心線とする可展的なメビウスの帯である「主曲率的なメビウスの帯」の新たな離散化を行った.現在,それに対応する黒野-梅原型の定理を示すことを目指している.黒野-梅原は,任意に与えられた中心線の結び目の型と捻り数に対して,実解析的かつ主曲率的なメビウスの帯の存在を示したが,本研究はその離散的対応物に相当する.以前の研究でも主曲率的なメビウスの帯の離散版を得ているが,それとは異なる定式化である.これまでの成果も含めて,次年度中に結果をまとめる予定である.(3) Mueller氏と共同で,勝手に与えられた離散的な結び目に沿う離散可展的なメビウスの帯のトポロジーの分類に関する研究に取り組み,部分的な成果を得た.具体的には,もし与えられた離散的な結び目がある平面内に横たわるならば,その離散的結び目を生成曲線とする離散可展的なメビウスの帯が存在しないことを示した.筆者の先行研究で,滑らかな場合には,ある捻り数の限界値が存在し,その値以上の捻り数のものは存在するが,それ未満のものは存在しないというタイプの定理を得ているが,今後はその離散版を目指して研究を継続する.すべてが計画通りに進んでいるわけではないが,国内外の研究者との共同研究および研究交流により,今後の研究に必要あるいは役に立つ新たなアイデアや知見を得ており,いくつかについては,具体的な成果あるいは部分的な成果を得ている.また,幾何学シンポジウム等を含めて,研究成果を発表している.今後も研究を継続することで,研究課題を進展させていく所存である.本研究課題では,特異点をもつ曲面の離散化に必要な微分幾何学的性質を明らかにすると共に,その離散的対応物の研究を行うことを目的としている.本年度の研究実績および今後の研究の展開に関する計画は以下の通りである.(1)ウィーン工科大学のMueller氏と共同で,昨年度に報告した「主曲率的なメビウスの帯」の新たな離散化に対して,黒野-梅原型の定理を得た.

つまり,任意に与えられた中心線の結び目の型と捻り数に対して,離散的かつ主曲率的なメビウスの帯の存在を示した.主曲率的なメビウスの帯は,閉曲率線を中心線とする可展的なメビウスの帯のことであるが,双対的な2種類の異なる離散的定式化が存在する.以前の研究で,一方の離散化に対する黒野-梅原型の定理を示したが,今回はその「双対版」に相当する.今後,成果を論文にまとめていく予定である.(2) Mueller氏と共同で,離散可展面のクラスにおいて,カスプ辺や燕の尾といった特異点の種類を込めた離散的定式化について,部分的な成果を得た.本研究課題の中心テーマとして今後も研究を継続する.(3)梅原雅顕氏,山田光太郎氏,本田淳史氏と共同で,非退化な特異点をもつフロンタル曲面の内的定式化である「Kossowski計量」の3次元Euclid空間への等長実現に関して進展があった.具体的には,極限法曲率が零でない等長実現に対して,カスプ辺・燕の尾・カスプ状交叉帽子の判定法を与えた(去年度からの継続).(4)本田淳史氏,佐治健太郎氏,梅原雅顕氏,山田光太郎氏と共同で,3次元ユークリッド空間におけるカスプ辺の「異性体」,すなわち,与えられたカスプ辺と同じ特異曲線の像を共有し,かつ同じ第一基本形式をもつカスプ辺の合同類の分類に関する研究に着手した.昨年度からの継続課題について,新たな成果あるいは部分的な成果を得ている.すべてが計画通りに進んでいるわけではないが,「主曲率的なメビウスの帯」の双対的な離散的定式化に対する結果など,当初計画では予想していなかった成果もある.また,本研究課題で得られた成果については,国際会議の招待講演によるshort lectureや国内の研究セミナーにて周知を行っている.今後も研究を継続していくことで,研究課題を進展させていく所存である.いくつかの部分的な成果については,まだ結果をまとめるほどには整理されていないため,今後は研究を進展させて,論文としてまとめることを目標とする.まだ十分に結果が整理されていない成果については,今後論文としてまとめていく.また,これまでの研究成果をもとに,新たに着手を開始した課題もあるため,国内外の研究者との共同研究および研究交流により,研究に必要な知見やアイデアを蓄積し,今後の研究を推進していく.
偏微分方程式の数値解析の研究

偏微分方程式の数値解析の基礎的研究と計算法の開発,数値実験による検証と実用化試験などを目的とする本研究では,まず微分方程式自体の解析的研究が実施された.その成果として,ヒルベルト空間法と超関数理論に基づく電磁場問題の定式化,関数解析的手法によるフィードバック安定化の解析微分方程式の実解析的解の大域的存在,パターン形式を表す反応拡散系の解析,必ずしも微分可能でない非線形項を有する非線形固有値問題の局所的な解の経路の構成などが挙げられる.次に計算法として,加速法,混合形有限要素法,ペナルティ形有限要素法,擬ニュートン法などが開発あるいは研究され,その数学的性質も明らかにされた.また数式処理の応用も試みられ,今後に成果が期待される.また全般に計算機による数値実験はさかんになされ,理論との一致が確認された.その際に購入したパーソナルコンピュータはきわめて有効であった.結果の表示の際にコンピュータグラフィックスを利用することも日常的になされ,その点でもパーソナルコンピュータは役立った.数式処理の本格的利用が今後の大きな課題と考えられるが,本研究はその先がけともなった.以上の研究を支える点で,各所で開催された研究集会に参加するための旅費,文献発表のための費用などは全般的に有益であったことを最後に記しておきたい.偏微分方程式の数値解析の基礎的研究と計算法の開発,数値実験による検証と実用化試験などを目的とする本研究では,まず微分方程式自体の解析的研究が実施された.その成果として,ヒルベルト空間法と超関数理論に基づく電磁場問題の定式化,関数解析的手法によるフィードバック安定化の解析微分方程式の実解析的解の大域的存在,パターン形式を表す反応拡散系の解析,必ずしも微分可能でない非線形項を有する非線形固有値問題の局所的な解の経路の構成などが挙げられる.次に計算法として,加速法,混合形有限要素法,ペナルティ形有限要素法,擬ニュートン法などが開発あるいは研究され,その数学的性質も明らかにされた.また数式処理の応用も試みられ,今後に成果が期待される.また全般に計算機による数値実験はさかんになされ,理論との一致が確認された.その際に購入したパーソナルコンピュータはきわめて有効であった.結果の表示の際にコンピュータグラフィックスを利用することも日常的になされ,その点でもパーソナルコンピュータは役立った.数式処理の本格的利用が今後の大きな課題と考えられるが,本研究はその先がけともなった.以上の研究を支える点で,各所で開催された研究集会に参加するための旅費,文献発表のための費用などは全般的に有益であったことを最後に記しておきたい.
走査型透過電子顕微鏡による原子分解能有機分子結晶観察の為の基礎的研究

本研究では走査型透過電子顕微鏡を用いた有機結晶の原子分解能観察の為の基礎研究として、有機物観察に適した観察法についての検討調査を行った。有機結晶に特徴的な点に着目(単位胞が大きい、温度因子が大きい)し、実験と理論計算によって従来の無機結晶観察との違いについて精査した。その結果、有機無機の違いによる像コントラストの影響はほとんどなく、弾性散乱強度が強く像に干渉性の影響を与える低角散乱領域においても実は非干渉性が保持されていることが分かった。また一方で、像コントラストに一番影響しているのは原子が本来有している原子散乱因子の角度分布の元素による違いであることが明らかとなった。走査型透過電子顕微鏡(STEM)による有機結晶の高分解能観察の可能性を広げることは、有機デバイス等の評価手法として非常に重要な位置づけとなる。本年度は新規設置された球面収差補正最先端透過型電子顕微鏡を用いた研究のため、実験における各種のパラメーターについて精査を行った。特に有機結晶のSTEM観察においては電子の検出角が重要なパラメーターであるため、収束角や検出角等の実験条件を詳細に決定した。また電子銃の調整を行うことで最適電流量とレンズ条件についての精査も行った。さらに高速スキャンによる画像積算を用いることによる、照射ダメージの低減を目的として、これらシステムの構築も行った。このことにより新規電子顕微鏡による有機結晶観察の基礎的な土台を整えた。また、本年度は電子線に比較的強い塩化銅フタロシアニン結晶をモデル試料として用いることで、STEMで有機結晶を観察する上での無機結晶との違いについて精査した。特に検出角と像コントラストの関係性についてシミュレーションを併用することで詳細に評価を行った。さらにSTEM観察における無機結晶との違いについても詳細に検討を行った。特に有機結晶の場合は低角散乱暗視野法(LAADF)-STEM法を適用た場合にも、像コントラストにかなりの定量性があることがわかった。また、有機結晶は軽元素を主として分子が構成されていることから、そのような場合に入射電子の伝搬現象(電子のチャネリング)がどのような振る舞いを示し、かつ像コントラストにどのような影響を与えるのかについても評価を行った。現在電子顕微鏡において、高分解能像研究の主流となっている走査型透過電子顕微鏡(STEM)法を有機結晶の分野に広げることは、有機デバイス研究の評価手法の開拓において非常に重要な位置づけとなる。本年度は無機結晶と有機結晶の違いを精査し、材料の違いによって最適な結像法がないのかについて検討を行った。その中で、これまで有機結晶観察においては低角散乱電子を結像に用いたLAADFーSTEM法が有効な結像法であるとしてきたが、本年度の研究において有機・無機に関わらず材料の構成元素の違いがSTEM像コントラストを決めていることを新しく見出した。このことは、STEM法を有機結晶に応用していく上で非常に重要な知見である。本年度の研究において、STEM像コントラストの主要因が有機・無機という違いではなく、構成元素の違いという基本的特性とを見出すことができた。このことにより、STEM法の有機物観察におけるアプローチの基礎が構築できたため。高分解能電子顕微鏡法の可能性を有機結晶へ広げることは、近年の有機デバイス等の評価手法として非常に重要な役割を果たす。一方で、有機分子結晶は電子線に非常に弱く、実験的に観察すること自体が困難であるのが現状であり、本研究ではこれを上手く克服した手法開発を基礎的な観点から開拓することで、有機材料評価法の幅を広げることを目的としている。本年度は、昨年度調査したADF-STEM像コントラストの円環検出角度依存性についてより詳細に定量的な研究を行った。特に、2種類の原子像間のコントラストが最大になる実験的条件とその物理的理由に関しての調査を行った。その結果、有機・無機結晶や2次元結晶などの系についての像コントラストと最適検出角の関係性を見出した。この結果は、当初像コントラストの主要な要因とこれまで考えていたものとは異なるものであり、今後ADF-STEM法を用いて高分解能原子像を観察していくうえで非常に基礎的な知見を得ることができた。この研究結果については、29年度に国内顕微鏡学会において報告予定している。また国際誌への論文投稿の準備を進めている。また、ハロゲン化されたフタロシアニンを用いて高速スキャン像を積算するマルチフレーム法による電子線損傷提言の可能性についても実験と検討を行った。さらに塩素化されたコロネン分子を合成し結晶化させたものや、他のフタロシアニンに代表されるこれまでTEMで観察されたことのある有機分子結晶薄膜についても高分解能ADF-STEM法の適応を行った。コロネン分子についてはある程度の高分解能像を観察できる可能性を見出す結果を得た。

新規電子顕微鏡の調整等には時間を要したが、初年度はシミュレーションや比較的電子線に強いモデル試料を用いた研究であったため、おおむねスムーズに研究を進めることができた。今後は、本年度得られた結果をより一般化した形にするための追試等を行い、論文にまとめる。さらに、その手法を用いて様々な有機結晶観察を行うことで、有機結晶の結晶界面や粒界構造を明らかにする。高分解能電子顕微鏡法今後はこれまでにSTEMでは全く観察されたことのない有機結晶検察について一つ一つの条件を精査しながら挑戦していく過程で、STEMによる有機結晶観察法を確立していく。結像原理の根本的な原因究明に時間を要したため、本年度予定していた有機試料を購入する必要がなかったため。本年度は主に研究計画の基礎的な部分の評価であったので既にある試薬等を使用することで研究費を使用しなかった。特に作成した有機結晶のX線による評価をする必要性が出てきたため、基金である予算を繰り越すことで次年度にX線装置購入に当てることにした。試料購入や、学会参加、論文作成に必要な英文校正などに使用予定。本年度はいくつかの有機結晶に対して研究を行うため、試薬等の購入に使用するとともに、有機結晶の結晶性評価のため、X線装置の購入に使用する。また結果をまとめて論文投稿や学会発表等にも使用予定である。
テラヘルツ波トモグラフィー技術の開発と実装後電子パッケージ内はく離の非破壊評価

テラヘルツ波は材料の電磁物性値に依存する電磁波の特性と,波長が短いという光波の特性の両方を持っている。本研究はその特徴を利用して,非接触かつ接触媒質が不要で,被検査体内部の情報を断層抽出し,可視化することを可能にする斬新なテラヘルツ波トモグラフィー技術の開発を図り,これによりプリント基板上に実装された電子パッケージ内素子と封止樹脂間のはく離のオンライン非破壊評価を初めて可能にするものである。二年より以下の成果を得た。1.テラヘルツ波の発生及び検出装置の開発レーザ光源から発生したフェムト秒パルスレーザ光をビームスプリッタに介してポンプ光とプローブ光に分光し,分光されたポンプ光を半絶縁性ガリウム砒素(SI-GaAs)に印加し,光伝導効果によってテラヘルツ波の発生に成功した。また,テラヘルツ波を検出用テルル化亜鉛(ZnTe)結晶に印加し,タイムディレイ装置を経て同時にZnTe結晶に入力されたレーザプローブ光がポッケルス効果によって位相変化を生じ,フォトディテクタを介してテラヘルツ波の電界の変化に対応するレーザ光の位相変化を検出することに成功した。2.トモグラフィーシステムの構築発生させたテラヘルツ波を被検査物に入射し,同期制御により検出プローブ光を被検査物から反射されたテラヘルツ波に同期させ,さらに電動ステージより被検査体の走査を制御し,一定のタイムゲート内での被検査物から反射されたテラヘルツ波の空間的な強度分布を検出するテラヘルツ波トモグラフィーシステムを構築した。3.電子パッケージ内はく離の非破壊評価テラヘルツ波トモグラフィーの実用化に向けて,実際にプリント基板上に実装された電子パッケージを対象として,その内部の素子と封止樹脂間のはく離の3次元画像の生成や,オンライン使用可能な実装後電子パッケージの非破壊評価方法の確立等を推進中である。本研究はその特徴を利用して,非接触かつ接触媒質が不要で,被検査体内部の情報を断層抽出し,可視化することを可能にする斬新なテラヘルツ波トモグラフィー技術の開発を図り,プリント基板上に実装された電子パッケージ内素子と封止樹脂間のはく離のオンライン非破壊評価を初めて可能にするものである。本年度は以下の実績を得た。1.フェムト秒パルスレーザ光によるテラヘルツ波の発生装置の開発レーザ光源から発生したフェムト秒パルスレーザ光をビームスプリッタに介してポンプ光とプローブ光に分光し,分光されたポンプ光を非線性光学結晶に印加し,非線性光学効果によって同結晶に入力されたレーザ光より周波数の低いテラヘルツ波を発生するシステムを構築した。2.テラヘルツ波測定装置の開発テラヘルツ波を検出用電気光学結晶に印加し,タイムディレイ装置を経て同時に電気光学結晶に入力されたレーザプローブ光が電気光学効果によって位相変化を生じ,設置された偏光板により位相変化されたレーザ光を取り出し,フォトディテクタを介してテラヘルツ波の電界の変化に対応するレーザ光の位相変化を検出するシステムを構築した。3.トモグラフィーシステムの構築

発生させたテラヘルツ波を被検査物に入射し,同期制御により検出プローブ光を被検査物から反射されたテラヘルツ波に同期させ、さらに電動ステージより被検査体の走査を制御し,一定のタイムゲート内での被検査物から反射されたテラヘルツ波の空間的な強度分布を検出するテラヘルツ波トモグラフィーシステムの構築を実施中である。テラヘルツ波は材料の電磁物性値に依存する電磁波の特性と,波長が短いという光波の特性の両方を持っている。本研究はその特徴を利用して,非接触かつ接触媒質が不要で,被検査体内部の情報を断層抽出し,可視化することを可能にする斬新なテラヘルツ波トモグラフィー技術の開発を図り,これによりプリント基板上に実装された電子パッケージ内素子と封止樹脂間のはく離のオンライン非破壊評価を初めて可能にするものである。本年度は以下の実績を得た。1.トモグラフィーシステムの構築発生させたテラヘルツ波を被検査物に入射し,同期制御により検出プローブ光を被検査物から反射されたテラヘルツ波に同期させ,さらに電動ステージより被検査体の走査を制御し,一定のタイムゲート内での被検査物から反射されたテラヘルツ波の空間的な強度分布を検出するテラヘルツ波トモグラフィーシステムを構築した。2.電子パツケージ内素子と封止樹脂間のはく離の断層抽出テラヘルツ波の伝搬路程に比例する時間によりテラヘルツ波の伝搬方向(Z軸)の位置を決め,Z軸上でZとZ+ΔZなる範囲の領域から反射するテラヘルツ波の振幅を色の濃淡に変調して,厚さΔZなる層の画像を得た。さらにZの深さを変えてこれを繰り返し,断層の画像をつくり,3次元の情報を得て,立体観察ができるようにした。しかし発生したテラヘルツ波の周波数帯域は広いため,画像の収差が大きい,空間分解能が不十分等の問題が生じた。現在,狭い帯域テラヘルツ波の発生や,テラヘルツ波トモグラフィーシステムの最適化等の研究を推進中である。3.はく離の形状および寸法の定量的非破壊評価テラヘルツ波トモグラフィーの実用化に向けて,実際にプリント基板上に実装された電子パッケージを対象として,その内部の素子と封止樹脂間のはく離の3次元画像の生成や,オンライン使用可能な実装後電子パッケージの非破壊評価方法の確立等を着手した。
アシアロエリスロポエチンを用いた心血管系再生医療の前臨床基盤研究

細胞治療には技術的・倫理的問題が存在し、薬剤のみで同等の効果が得られれば一般臨床への導入が容易になる。生体内に於ける血管の新生および心筋の生存に重要な役割を果たすアシアロEPO(AEPO)を用いた心血管再生医療の前臨床的研究を行った。AEPOには強力な心血管保護作用および血管新生作用が認められた。EPO誘導体の作用にはIL-6の共同作用が必須であった。EPOとは異なりAEPOには組織親和性が見られた。AEPOの臨床治験を目指し、海外のパートナー企業との協議を開始した。【目的】心血管再生医療に関するトランスレーショナル研究には、今まで一定の限界があった。生体内における血管新生および心筋の生存には、エリスロポエチン(EPO)のアシアロ体であるアシアロEPO(AEPO)が生理的に重要な働きをしている。AEPOの作用機序を明らかにすることで、心血管再生医療の前臨床的な基盤研究を行う。【方法と結果】(1)Wister ratにモノクロタリン誘発による肺血管障害・肺高血圧モデルを作成し、各種EPO誘導体投与により治療した。EPO投与により肺血管内皮障害が抑制され右心機能が改善したが、AEPOやCEPO(カルバミルEPO)投与は無効であった。AEPOは速やかに肝臓で代謝され血中濃度が上昇しないことが影響した。CEPOは血中濃度が上昇したが無効であった。肺血管組織での分子生物学的解析も同様の結果を示した。このことから、血管内皮には造血系と同様にEPOホモ受容体(EPOR/EPOR)が発現していることが分かる。(2)White mouse(ICR)およびBlack mouse(C57/BL)で下肢虚血モデルを作成し、各種EPO誘導体投与により治療した。血管新生作用はAEPO>>EPO=CEPOであり、またこれと同じ力価で虚血肢局所にIL-6が誘導されていた。CEPOにEPO同等の血管新生作用があることから、この作用はEPOヘテロ受容体(EPOR/βc)を介した作用であることが分かる。ヒト線維芽細胞上にヒト臍帯静脈血管内皮細胞を播種し、体外での血管新生を再現した。EPOおよびAEPOは同等の血管新生作用を有し、この作用は抗IL-6抗体の添加によって一部阻害された。このことから、EPOの血管新生作用の少なくとも一部はEPOヘテロ受容体を介したIL-6分泌による間接作用であることが示された。また、Heparin-agarose gelを用いてヘパリン親和性の検討を行ったところ、ヘパリン親和性の強度は:VEGF>AEPO>>EPO=0であった。AEPOには強力な組織親和性があることがわかった。【展望】今後さらに心筋保護作用、中枢神経保護作用などの検討を加える予定である。生体内における血管新生および心筋の生存には、エリスロポエチン(EPO)のアシアロ体であるアシアロEPO (AEPO)が生理的に重要な働きをしている。【平成21年度までの結果】モノクロタリン誘発による肺血管障害モデルに対する各種EPO誘導体投与の効果を検討した。AEPOは血中濃度が上昇しないため無効で、血管内皮には造血系と同様にEPOホモ受容体(EPOR/EPOR)が発現しているためにCEPOが無効であったと考えられた。マウス下肢虚血モデルを各種EPO誘導体投与により治療した。血管新生作用はAEPO>>EPO=CEPOであった。In vitro angiogenesisでは内因性IL-6の存在下にEPO=AEPO>CEPO=Oの血管新生作用が観察された。AEPOにはヘパリン親和性があり、in vivoでの強力な血管新生作用は組織親和性によって説明された。【平成22年度の結果】ラットで冠動脈閉塞再環流モデルを作成し、各種EPO誘導体の持続静注によって治療した。EPOによって心筋梗塞の縮小が見られたが、多血症による心負荷の増大が同時に観察された。AEPOによって、より強力に心筋梗塞の縮小が観察され、また多血症が誘発されなかった。AEPOには組織親和性があり、また造血作用を欠くため、パラクリンとして適切な物性を有し、臨床応用に有望であることが明らかとなった。【展望】今後さらに詳しい検討を加える予定である。

生体内における血管新生および心筋の生存には、エリスロポエチン(EPO)のアシアロ体であるアシアロEPO(AEPO)が生理的に重要な働きをしている。AEPOの作用機序を明らかにすることで、心血管再生医療の前臨床的な基盤研究を行う。【平成22年度までの結果】肺血管障害モデルに対する各種EPO誘導体投与の効果を検討した。EPO投与により肺血管内皮障害が抑制され右心機能が改善したが、AEPOやCEPO(カルバミルEPO)投与は無効であった。AEPOは血中濃度が上昇しないため無効で、血管内皮には造血系と同様にEPOホモ受容体(EPOR/EPOR)が発現しているためにCEPOが無効であったと考えられた。マウス下肢虚血モデルを各種EPO誘導体投与により治療した。血管新生作用はAEPO>>EPO=CEPOであった。In vitro angiogenesisでは内因性IL-6の存在下にEPO=AEPO>CEPO=0の血管新生作用が観察された。ラットで冠動脈閉塞再環流モデルを作成し、各種EPO誘導体の持続静注によって治療した。EPOによって心筋梗塞の縮小が見られたが、多血症による心負荷の増大が同時に観察された。AEPOによって、より強力に心筋梗塞の縮小が観察され、また多血症が誘発されなかった。【平成23年度の結果】EPOの糖鎖は末端のシアル酸によって陰性に荷電し、AEPOの糖鎖は末端のガラクトースによって陽性に荷電する。組織細胞外マトリックスの主成分であるグリコサミノグリカン(GAG)はその硫酸基によって陽性荷電物質と相互作用することから、AEPOはGAGを介して組織親和性を示すことを想定した。Heparin-Agarose Gel Chromatographyを用いた結果EPOはGAG親和性を欠き、AEPOはGAG親和性を示した。マウス大腿筋注を用いた組織内薬物動態の解析の結果、AEPOは最初の6時間は急速に組織内濃度が低下したが、その後24時間までは一定の組織内濃度を保った。EPOは24時間持続的に筋内濃度の指数関数的低下を示し続けた。【展望】新潟TLOと特定の製薬業者との共同による臨床開発の協議を開始した。
東南アジア地域におけるデザインのローカライズ研究―嗜好の相違と日系企業の対応

本研究は、日本の製品・サービスが海外展開する際、現地市場への適応のためにどのようなローカライズが要求されるのかを検討しようとするものである。特に嗜好の特殊性が強い新興国への展開においては、法令、慣習、宗教、気候条件などを考慮して、デザインのローカライズが不可欠であると考えられている。しかしながら、どの項目をどの程度変容させるべきかという点でのコンセンサスは得られておらず、各社とも新製品を投入する度に大きなコストが生じている。このような状況を踏まえて、本研究では市場拡大のポテンシャルが高く、既に日系企業の進出が盛んな東南アジアをフィールドとし、既進出企業の経験蓄積を体系化するとともに、各国の消費者ニーズにどの程度の相違があるのかを顕在化させることで、需給両側面からローカライズ業務のマニュアル化を試みる。本研究のアプローチは、二つに別れる。一つは経験蓄積の体系化の解析で、もう一方は消費者ニーズの相違点の解析となる。消費者ニーズの相違点に関しては、昨年度までのミャンマー、ラオス、ベトナムの大学で消費差行動アンケート調査、フォーカス・グループ・インタビュー(FGI)の結果を分析すると同時に、新たにタイ、インドネシアをフィールドとして追加し、バンコックおよびジャカルタにある大学での消費者行動分析のアンケート調査を推進した。同調査を通じて、現地での関係構築を強化し、今後のFGI調査の実施に向けての準備も進めることができた。また、ローカライズの事例収集を東南アジア全域を対象にさらに進め、体系化のための素材収集を推進した。その他、研究室で推進しているBOPプロダクトの商品企画・開発研究において、ミャンマーで現在進行中の無煙クッキングストーブの案件において、プロジェクトサイトで展開した独自の商品企画・開発方法におけるローカライズの推進について考察したものを研究成果としてまとめた。これまでのベトナム、ミャンマー、ラオスに続いて、タイ、インドネシアをフィールドとして追加することができた。また、ローカライズの事例についても収集が進んでいる。研究計画の最終年度にあたるため、5カ国での消費者行動の調査結果の比較分析を完了させる。ローカライズ事例については、マニュアル化のための分析方法を確立し、実務領域で活用可能な研究成果を目指していく。この上な状況を踏まえて、本研究では市場拡大のポテンシャルが高く、既に日系企業の進出が盛んな東南アジアをフィールドとし、既進出企業の経験蓄積を体系化するとともに、各国の消費者ニーズにどの程度の相違があるのかを顕在化させることで、需給両側面からローカライズ業務のマニュアル化を試みる。本研究のアプローチは、2つに別れる。本年度は、このうち消費者ニーズの相違点に関して、ミャンマー、ラオスの大学でフォーカス・グループ・インタビュー(FGI)を実施し、ライフスタイルや消費動向についての情報収集を試みた。FGIのグループは、前年度に別のスキームで実施できた3カ国3大学におけるアンケート調査のサンプルの中から「アーリーアダプター」と考えられる調査協力者を抽出し、2カ国でそれぞれ2グループに分けて実施した。また研究協力者を介して、現地語で実施することができた。一方で本研究は、クリエイティブ産業の経済的効果についても着目しており、日本におけるクールジャパン政策を事例として経済効果についても分析した。現時点で3カ国において消費者調査を継続的に実施できる状況になっている。今後調査対象国をあと3カ国程度追加し、地域内での嗜好の相違点を広く分析する事が可能な状況にある。

その他、研究室で推進しているBOPプロダクトの商品企画・開発研究において、ミャンマーで現在進行中の無煙クッキングストーブの案件において、プロジェクトサイトで展開した独自の商品企画・開発方法におけるローカライズの推進について考察したものを研究成果としてまとめた。これまでのベトナム、ミャンマー、ラオスに続いて、タイ、インドネシアをフィールドとして追加することができた。また、ローカライズの事例についても収集が進んでいる。次年度は、嗜好性の調査・分析に加えて、企業におけるローカライズ事例の収集と類型化を推進していきたい。研究計画の最終年度にあたるため、5カ国での消費者行動の調査結果の比較分析を完了させる。ローカライズ事例については、マニュアル化のための分析方法を確立し、実務領域で活用可能な研究成果を目指していく。日本国内での研究活動が増加し、現地調査の予定が短縮されたため次年度使用額が生じた。翌年度は、予定よりも現地調査期間を延長し、企業におけるローカライズの取り組みを含めた研究計画を推進する。資料購入費などが計画より低減されたため、変更が生じた。次年度は、研究成果作成のための費用が増加するため、書籍購入、印刷費などに活用したい。
窒素を含む星間分子の生成過程に関する理論的研究

暗黒星雲などで多く観測される窒素を含む化合物の代表的な星間分子はCNラジカルやHCNを代表とするシアノポリイン系の直線状分子であり、これらの生成機構はイオン-分子反応だけではその存在量が予想できないほど多量にあることがわかっている。そこで、本研究では星間空間におけるシアノポリイン分子の生成機構において中性分子反応がどれくらい寄与しているのかについてab initio分子軌道法を用いて、そのポテンシャルエネルギー面を明らかにすることによって理論的に検討した。その結果、アセチレンとCNラジカルとの反応は、途中にエネルギー障壁がなく発熱反応であることから、星間空間で可能な反応であることを明らかにすることが出来た。また、CN結合を持つ星間分子の可能な生成反応経路についても探索し、そのポテンシャルエネルギー面を検討することによって、どの様な原子や分子種から生成が可能なのかについても検討した。その結果、CH^+,CH_2^+,CH_3^+等とN,NH,NH_2,NH_3等とのイオン-分子反応の大部分はエネルギー的に可能な反応となっていることがわかった。以上の様に、これまで考えられてきた星間分子の生成機構をより詳細に検討すると共に、あまり重要でないと考えられてきた中性分子どうしの反応もかなりの寄与をしていることが本研究から明らかにすることが出来た。
インターフェロンによるアポトーシスの誘導と発がん抑制

インターフェロン(IFN)は、抗ウイルス活性以外に多様な生物活性を持つことが知られている。我々は発生工学的手法を導入して、個体におけるIFNの生理的、病理的な役割を検討しているが、本研究ではIFNの抗がん作用のメカニズムを解析した。IFNの抗がん作用は大きく分けて、免疫系を活性化する作用とがん細胞に対する直接作用とに分けられる。どちらが抗がん作用において重要な役割を果たすかは、がんの種類や宿主によって異なるものと考えられるが、これまで必ずしも明らかではなかった。そこで、我々は、IFN-γの抗がん作用におけるメカニズムを明らかにする目的で、B16メラノーマに対するIFN-γの抗がん作用をIFN-γのリガンドとレセプターのノックアウト(KO)マウスを用いて検討した。その結果、IFN-γのKOマウスでは野生型マウスと比較し、生存日数が有意に短縮することがわかった。また、この時の肺や肝臓における転移コロニー数にも有意な差があり、IFN-γに強い抗がん活性があることが示された。次に、宿主の免疫系の細胞はIFB-γに反応しないが、B16メラノーマ細胞には作用することが可能なIFN-γレセプターのKOマウスを用い同様の実験を行ったところ、B16メラノーマ細胞の転移数は野生型マウスと全く差が認められなかった。これらの結果から、IFN-γの抗がん作用は、がん細胞に対する直接作用が中心で、宿主側のIFN-γレセプターを介する免疫系の活性化は関与していないことが明らかとなった。
脂質の消化・吸収・蓄積を調節する新規統一的制御原理とその分子実体の解明

(1)beta Klothoノックアウトマウス(KO)や肝細胞特異的トランスジェニックマウスを用いた研究の結果、肝細胞に発現するbeta Klothoは、胆汁酸のみならず脂質・リポタンパク質代謝恒常性に必要かつ十分であった。(2)KOにおける体重減少と食餌性肥満への抵抗性は、肝臓や脂肪組織でのbeta Klotho発現レスキューによって消失しなかった。すなわち体重の制御には、肝臓・脂肪組織以外の臓器(中枢神経系など)におけるbeta Klothoが重要であることが示された。(3)KOは血漿アミノ酸濃度異常を呈したが、これは脂肪細胞におけるbeta Klotho発現レスキューで正常化した。本研究は肝臓、脂肪組織、膵臓に発現する膜蛋白質、betaKlothoの生理的役割を統一的に理解することを目標としている。現在までに、(1)肝臓における、回腸由来ホルモンFGF15のシグナル受容を媒介することによる胆汁酸合成制御に関する作用、(2)脂肪組織における栄養素応答性に関する昨日、(3)膵液分泌における作用の一端をそれぞれ明らかにしつつある。平成25年度には、胆汁酸の合成・分泌が哺乳類における唯一のコレステロール排泄経路であることに着目し、betaKlotho遺伝子欠損マウス(KO)における胆汁酸合成亢進が血清脂質・リポタンパク質濃度に及ぼす影響を解析した。これにより、胆汁酸のプールサイズ、糞便中排泄量が各々約1.5倍、約2.5倍に増加しているKOの血清脂質濃度は対照マウスと比較して低下していること、この低下は特に低脂肪食下飼育において顕著であり、コレステロールよりもむしろトリグリセライドの低下が著明であることを明らかにした。さらにアルブミンプロモーターを用いて肝細胞特異的にbetaKlothoを発現したマウスの作製と解析を行い、上記作用はbetaKlothoの肝細胞特異的な機能であることを証明した。本研究では、肝臓、膵臓、脂肪組織に高レベルの発現を示す膜タンパク質、betaKlothoに着目し、全く新しい脂質代謝制御メカニズムを明らかにすることを目的としてきた。平成24年度には、以下の3つの成果を挙げることができた。1、アルブミンプロモーターにより、肝細胞特異的にbetaKlothoを発現するトランスジェニックマウスラインを樹立し、全身のノックアウトマウスとの交配により、肝細胞におけるbetaKlotho発現をレスキューしたマウスの脂質代謝における表現型を高脂肪食、低脂肪食下において詳細に解析した。2、膵外分泌機能におけるFGF19-betaKlothoシステムの意義について遺伝子改変動物を用いた解析を行うため、(ラットではなく)マウスにおける実験系を樹立し、実験を行った。3、脂肪組織ライセートを用いたメタボロミクス解析を行い、betaKlothoノックアウトマウスの脂肪組織では、アミノ酸含量の減少を認めることを明らかにした。本研究は、哺乳類個体の脂質・エネルギー代謝制御に多面的に関与する膜タンパク質、beta Klothoの分子機能の解明を目指し、以下の3つの成果を得た。第一に、beta Klothoのノックアウトマウスや肝細胞特異的トランスジェニックマウスを用いた研究により、肝細胞に発現するbeta Klothoがマウス個体の胆汁酸のみならず脂質・リポタンパク質代謝恒常性に必要かつ十分であることを示した。第二に、beta Klothoノックアウトマウスにみられる体重減少と食餌性肥満への抵抗性は、トランスジェニックによる肝臓や脂肪組織でのbeta Klotho発現のレスキューによって消失しないことから、体重の制御には、肝臓・脂肪組織以外の臓器(中枢神経系など)に発現するbeta Klothoが重要であることが示された。以上を論文投稿中。第三に、beta Klothoノックアウトマウスの血漿アミノ酸濃度異常を発見し、これが脂肪細胞におけるbeta Klotho欠損に起因することを明らかにした。代謝学アルブミンプロモーターを用いて肝細胞特異的にbetaKlothoを発現したマウス(Tg)とbetaKlotho遺伝子欠損マウス(KO)の交配により得られるTg/KOを用いて、betaKlotho作用の肝臓における組織特異性を証明することができた。また脂質合成酵素やその転写制御因子の遺伝子発現解析に加えて、14C放射性同位体ラベル酢酸の遺伝子改変マウスへの投与とin vivoフラックス解析を行うことにより、アセチルCoAのコレステロールと脂肪酸・トリグリセライドへの分配比率をメタボライトのフラックスの次元で明らかにすることができたこと。当初は、実験計画において中心的ではなかった、アルブミンプロモーターによる肝細胞特異的betaKlothoトランスジェニックマウスの樹立、betaKlothoノックアウトマウスとの交配が予定以上に進捗し、肝細胞におけるbetaKlothoの機能と肝細胞以外(膵外分泌細胞、脂肪細胞)のbetaKlotho発現部位における機能を峻別して評価することが可能となった。実際、平成24年度の研究成果により、肝細胞におけるbetaKlothoの機能は、従来より知られている胆汁酸代謝制御にとどまらず、低脂肪食環境下におけるコレステロール合成と脂肪酸・トリグリセライド合成のスイッチングに関与していることが明らかとなった。

さらに、betaKlothoノックアウトマウスが示す、体重減少の表現型は、肝細胞におけるbetaKlotho発現の有無には依存しないことをin vivoで証明することに成功した。平成26年度には、特に脂肪細胞の栄養素出納についてトレーサー実験、栄養素センサー分子(mTORやAktシグナルなど)のウエスタンブロット解析、組織ホモジェネート中の栄養素濃度測定(メタボロミクス解析)実験、組織切片を用いたイメージング解析などを用いて推進し、betaKlothoの予期しない全く新しい細胞生理学的機能を解明し、メタボリックシンドローム等の病態における病態生理的意義を明らかにする。平成24年度の成果として、肝臓におけるbetaKlotho発現をレスキューしたbetaKlothoノックアウトマウスが得られたことから、これを有効に活用することにより、膵外分泌機能と脂肪細胞におけるアミノ酸・脂質出納におけるbetaKlothoの意義を明らかにすることを目指す。特にマウス白色脂肪組織ライセートにおけるメタボロミクス解析では、解釈可能なアミノ酸代謝変化を検出することに成功したことから、さらに解析を進め、アミノ酸代謝制御を担う、mTOR経路やオートファジー活性を合わせて検討し、これら代謝動態を説明しうるbetaKlothoの分子機能の解明を目指す。平成25年度には、特に膵外分泌機能に重点をおき、特にin vivoの膵液分泌応答性試験を集中的に行うことでFGF19-betaKlothoシステムの意義を明らかにしたい。そのために、リコンビナントFGF15、FGF19、FGF21の購入、膵液のプロテオミクス解析のためのSDS-PAGEゲルや銀染色試薬、ノックアウトマウス等の繁殖維持経費、などが必要である。さらに蓄積する質量分析実験のデータの整理やとりまとめのための事務補佐員の人件費が必要である。また、脂肪組織のアミノ酸分析やmTOR等のシグナル伝達分子の解析のための試薬、抗体、メタボロミクス受託測定費等が必要となる。
非線形楕円型微分方程式とその周辺

当研究の目的は、非線形楕円型方程式、力学系にかかわる発展方程式及びそれらに関係する常微分方程式の解の存在とその性質を解明する事を主目においている。具体的には、関数解析学の立場による道具の開発幾何学的形状を記述する構造方程式の導出、発展方程式における定常解の安定性及び解の構造や形状の解明の為計算機による数式処理が数値解法のアルゴリズムを研究する事であった。この目的達成の為、代表者周辺の研究者が互いに協力しあった。又今年は、京都で国際数学者会議が催され、外国から多数の研究者が来日した。そのおかげで貴重な情報も得られ、少なからぬ進展を見る事が出来た。吉田は非線形楕円型方程式の正値解の存在及び解の形状の研究を、関数解析学的立場と常微分方程式の手法を用いて解明した。具体的には、変分法を採用し、峠の補題やパレ-スメ-ル条件が成立する事を示して弱解の存在を証明し、更に解の滑らかさを示し、ポホジャエフ不等式ともどの変分等式を組み合わせて形状を決定した。河野は、主に常微分方程式の立場から研究を進めた。彼は、常微分方程式を微分方程式系に変換するアルゴリズムやシュレジンシャ-標準形への変換アルゴリズムを研究し、複雑な計算を数式処理に委ねるシステムを開発した。岡は力学系の研究を行い、C^*ー力学系におけるエルゴ-ト性に対する成果を得た。高田は、多変量デ-タの平均に対する逐次検定の研究を行い、デ-タ解析、誤差評価の成果を得た。又前橋には幾何学的側面からの協力をもとめた。本科学研究費補助金の交付によって、十分とは言えないまでも、ある程度数学、特に微分方程論の進展に貢献できた事を感謝する。