hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
セマンティック・クロノロジー：時間軸に沿った知識の可視化と利用に向けた基盤構築

(1)成果の統合:本課題の成果として構築してきたWeb HuTimeに、暦のLinked DataやWeb APIの技術を活用したデータの変換や表示機能を実装し、セマンティック・クロノロジーを実運用するためのプラットフォームとした。(2)適用データの拡大:セマンティック・クロノロジー技術を使ったあいまいな時間の記述や解析の手法を、人名事典や自然科学諸分野の研究・観測データといったさまざまな研究データに対して適用を試みた。また、あいまいな時間に関する論理や手順を精緻化し、これをWeb HuTimeの表示機能や解析機能として実装・公開した。(3)成果を安定的に利用するための施策: Web HuTimeの仕様を、実際の利用事例をフィードバックさせながら改良した。また、マニュアルや仕様書にもこの改良を反映させるとともに、公開されていなかった機能(パラメータ等)に関する情報を新たに掲載した。また、本研究の成果の一つである暦APIのマニュアルを英語化し、公開した。セマンティックWeb技術で時間情報を扱うための標準的な語彙として新たにW3Cの勧告となったOWL-Timeとの互換性を持たせた形で、あいまいな時間をデータ化するためのオントロジーを構築し、本研究の成果である暦LODに適用した。(4)その他:本課題の成果の活用、および、海外での適用を目指し、2018年5月に国際ワークショップを開催した(台湾・中央研究院)。時間情報だけでなく、地理情報との連携も踏まえた基盤構築や応用の可能性について、活発な意見交換がなされた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。(1)時間オントロジーの構築:曖昧な期間や時間を、他の期間との関係により記述することで、取りうる期間の範囲を限定する方法を整理した。これを、セマンティックWeb技術を応用し、データ化するための基盤として、各暦や期間同士の関係を記述するための語彙のオントロジーを整理した。さらに、これらをRDFsにより記述し、Web上で公開した。http://resource.hutime.org/ontology/(2)ユースケースの検討:セマンティック・クロノロジー技術の活用について、歴史研究や地域研究の研究事例を参考に、できごとや人物を記述する場合を想定した検討を行った。また、一部のできごとや人物に関する基盤情報として活用できるよう、実際のデータを使いながら、データ構造等の確認を行った。(3)基盤データのRDF化:和暦、グレゴリオ暦、ユリウス暦等の基本的な暦に関する年号、暦年、暦月、暦日に関するそれぞれの情報、各リソース間の関係に関する情報を、(1)の時間オントロジーの成果に基づいてデータ化し、Linked Dataのリソースとして公開した。http://datetime.hutime.org/(4)HuTimeでのRDF抽出機能構築:RDFaの仕組みを応用し、HuTime用のXMLデータに、RDFを埋め込む方法を確立した。さらに、従来のスタンドアロン版のHuTime(Desktop HuTime)に、RDFaにより記述されたデータから、RDFを抽出するための機能を実装した。また、抽出されたRDFをHuTime上に表示する方法や、HuTimeにSPARQL Endpointを実装するための技術的な検証を行った。・あいまいな時間記述に道筋がついた・次年度以降に予定されているHuTime上でのRDFの表示や検索について、技術的な目途を付けることができた。・暦に関する情報は、公開するだけでなく、実際に使用して、セマンティック・クロノロジー技術の応用可能性を検証することができた。本課題の成果を公開しているWebページでも活用している。(1)HuTimeの機能拡張:パソコン上で動作するDesktop HuTimeの機能をWebブラウザ上で実現するWeb HuTimeを開発し、タブレット端末などでもHuTimeが利用できるようになった。Web HuTimeでは年表やグラフを時間軸に沿って並べて表示するだけでなく、複数のグラフの重ね合わせ、画像や任意の図形の埋め込み、デザイン(色やアイコンなど)の変更など、時間情報を表現するための機能を大幅に強化している。これらの機能はWeb APIとして提供しているため、第三者が自身のWebページに年表やグラフを埋め込んだり、時間情報を使った新たなWebアプリケーションを開発したりといった、様々な場面での活用が期待される。(2)基盤データの検索システム構築:前年度公開した暦のLinked Dataを検索するための検索機能を構築する過程で、そのデータの多さが障害となった。このため、個別の日付だけでなく、地質学や考古学で用いられる年代表記などを段階的に取り入れることで、データ全体量を圧縮する仕組みを構築した。また、これらの暦の基盤データにWeb API経由でアクセスする手段を構築し、(1)のWeb HuTimeから利用できるようにした。この基盤データとWeb HuTimeの連携により、和暦などで記述されたデータをそのままのWebブラウザ上で年表として表現したり、年表やグラフに任意の暦の時間軸を用いたりすることが可能になった。(3)利用者・開発者向けの手引書の作成: Web HuTime(Web API)の詳細なマニュアル(日本語・英語)を公開するとともに(http://web.hutime.org/)、ソースコードもGitHubで公開した(https:/github.com/hutime/)。これらには、クリエイティブ・コモンズ(cc-by)、および、MITライセンスを付しており、本課題の成果をオープンソースソフトウェアとして誰もが自由に使えるよう、体制を整えた。・セマンティック・クロノロジー技術を実現するプラットフォームとしてのWeb HuTimeの開発と公開が実現した。・時間基盤情報をさまざまな目的で利用するための基盤的な仕組みが整った。

・地質学や考古学での年代表記の応用など、あいまいな時間記述の活用がより実用的なものとなった。(1)Web HuTimeでのRDFデータの処理:あいまいな時間情報の記述や解析にRDFデータやLinked Dataのしくみを応用するための論理構築が完了した。このあいまいな時間情報にあわせてWeb HuTimeのデータ構造を改修し、リモートおよびローカル(ユーザのパソコン等)から読み込むことができるようにした。また、解析用の機能を実装し、論理の検証と動作の確認を行った。(2)実データへの応用:暦法の相互変換や日付に関する演算を行うためのWeb APIを構築・公開した。このAPIを利用することにより、"2018-04-01"のような通常の日付の表記から、対応する暦リソースのURIを得ることが可能となる。さらに、暦リソースのURIとして表された時間情報同士の相対位置や期間の長さなどを計算する機能も備えた。既に公開されている暦変換サービスもこのWeb APIを使った処理に改修し、実データをセマンティック・クロノロジー技術で活用するための基盤整備を完了させた。また、Web HuTime上で扱うデータや表示方法などをJSON形式で扱う機能を追加した。これにより、Web HuTimeを使って公開された年表やグラフのデータや表現(書式)をユーザ間で相互にやり取りすることが可能となった。(3)セマンティックWeb技術を使った時間情報の高度利用:暦リソースを検索するためのSPARQL Endpointを構築し、試験稼働による処理速度やデータ容量について検証を行った。また、博物館資料や人名事典などの実データにセマンティック・クロノロジー技術を実際に適用し、データの記述や他のLinked Dataとの連携を検証した。(4)その他:国際会議において、本課題に関するセッションを企画し、本課題の成果をはじめ、国内外の関連する研究の最新動向を共有する場とした。セマンティック・クロノロジーの基盤となる技術やサービスの構築・公開がほぼ完了している。また、あいまいな時間情報の記述や解析にセマンティック・クロノロジー技術を応用するための論理構築がなされ、試験的実装が終わっている。これらから、概ね当初の計画通り進行していると判断する。(1)成果の統合:本課題の成果として構築してきたWeb HuTimeに、暦のLinked DataやWeb APIの技術を活用したデータの変換や表示機能を実装し、セマンティック・クロノロジーを実運用するためのプラットフォームとした。(2)適用データの拡大:セマンティック・クロノロジー技術を使ったあいまいな時間の記述や解析の手法を、人名事典や自然科学諸分野の研究・観測データといったさまざまな研究データに対して適用を試みた。
南部文芸復興期の「歴史」小説に関する文化史的研究

(1)アレン・テイト『父祖たち』と歴史の「深淵」この論文は、アレン・テイトの長編小説『父祖たち』と取り上げ、そこに見られる旧南部と新南部の対立の構図、主要人物ジョージ・ポウジーの性格造型ならびにその行動の意味、語り手レイシー・バカンの視点の問題等を考察したものである。旧南部の文化のイデオローグとみなされがちなテイトが、近代性の反措定としての伝統的な共同体のもつ意義を十分に認めつつも、じつはそこに批判的な視線を投げかけてもいたことを明らかにした。(2)「歴史を書く/歴史のなかで書く--フォークナーの『行け、モーセ』について--」本稿は、『行け、モーセ』のなかの「熊」の第4章を考察の中心に据え、アイク・マッキャスリンが紡ぎ出す歴史的ディスコースの特質を分析したものである。アイクの荒野でのイニシエーションが異質なるもの・雑多なるものを排除するところに成立するエピファニー体験であり、その体験の裏打ちされた彼の歴史的ディスコースも、本来荒野に内包される異質性・雑多性の排除の構造に立脚しているというのが、この論文の骨子である。(3)現在執筆中のロバート・ペン・ウォレン論では、ウォレンの代表作All the King's Menを取り上げた。史実がフィクションに変容する際に南部の文化的神話、その文化的ディスコースが作家の想像力にどのように作用しているかという観点から眺めたとき、ウォレンのウィリー・スターク像には旧南部の古い秩序にたいする民衆の側からの反逆が投影されているのではないかという可能性がみてとれる。ウォレンはここで神話的な旧南部像を書き換えようとしており、そのことが一面で権力の腐敗の権化ともいえるスタークに対するウォレンの共感を生み出しているのではないかと考えられる。研究実施計画にあげておいたアレン・テイト論とフォークナ-論のうち、前者については「アレン・テイト『父祖たち』と歴史の「深淵」」と題する論考を書き上げた。後者については、「歴史を書く/歴史のなかで書く-フォークナ-の『行け、モ-セ』について-(仮題)」という論文の草稿を書き終えている。テイト論は、この南部文芸復興期の代表的詩人が書いた唯一の長編小説『父祖たち』を取り上げ、そこに見られる旧南部と新南部の対立の構図、主要人物ジョージ・ポウジ-の性格造型ならびにその行動の意味、語り手レイシ-・バカンの視点の問題等を考察したものである。新南部を象徴するポウジ-の激しい暴力的行動の不可解さの奥に、旧南部の秩序の崩壊にともなって出現した歴史の「深淵」をテイトは見ていたことを指摘した。この「深淵」は伝統的な儀式や慣習が形骸化することで歴史的想像力が枯渇するところに生じるものであり、旧南部の文化のイデオローグとみなされがちなテイトが、近代性の反措定としての伝統的な共同体のもつ意義を十分に認めつつも、じつはそこに批判的な視線を投げかけてもいたことを明らかにした。フォークナ-論の方は、『行け、モ-セ』のなかの「熊」の第4章を考察の中心に据え、アイク・マッキャスリンが紡ぎ出す歴史的ディスコースの特質を分析したものである。アイクの荒野でのイニシエーションが異質なるもの・雑多なるものを排除するところに成立するエピファニ-体験であり、その体験に裏打ちされた彼の歴史的ディスコースも、本来荒野に内包される異質性・雑多性の排除の構造に立脚しているというのが、この論文の骨子である。この論考は加筆修正のうえ、然るべき場所に発表するつもりである。

ロバート・ペン・ウォレンのAll the King's Men研究のふたつの流れとして、作品それ自体をそれが書かれた時代の歴史的、社会的文脈から独立した自律的な芸術的創造とみて、その内的構造の分析をおこなうフォーマリズム批評と、逆にそうしたフォーマリズムが無視している歴史的事実との関連を追究する立場からの批評がある。この作品の主要人物の一人ウィリー・スタークがルイジアナ州の実在の政治家ヒューイ・ロングを基本的なモデルとしている以上、フォーマリズム的分析のみで事たれりというわけにはいかないが、かといって、スターク像とヒューイ・ロングにまつわる様々の史実との乖離を指摘するだけでも不十分である。筆者の関心は、史実がフィクションに変容する際に南部の文化的神話、その文化的ディスコースが作家の想像力にどのように作用しているかということにあった。こうした観点から眺めたとき明らかになるのは、ウォレンのスターク像には旧南部の古い秩序にたいする民衆の側からの反逆が投影されているのではないかという可能性である。ウォレンはここで神話的な旧南部像を書き換えようとしており、そのことが一面で権力の腐敗の権化ともいえるスタークに対するウォレンの共感を生み出しているのではないかと考えられる。このことは、作品の語り手ジャック・バーデンの過去の探求による倫理的覚醒という、この作品のもう一つのテーマを、フォークナーの『アプサロム、アプサロム!』のクェンテイン・コンプソンや、『行け、モーセ』のアイク・マッキャスリンの同様の過去の探求のテーマと比較することによって、いっそう明らかにしうるはずである。上記の内容を骨子とするウォレン論を現在執筆中であり、近々公表できるものと思う。研究実施計画にあげておいたスタイロン論については、十分な考察をおこなう時間的ゆとりがなかった。後日を期す所存である。
リベラル・ピースビルディングの限界と紛争後社会の再建の地域関与の落とし穴

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
圧電フィルムによる形状変形を活用した柔軟マニピュレータの省エネルギー駆動法の確立

本研究では,柔軟マニピュレータの駆動において,その変形による弾性エネルギーを積極的に活用し,動作の最適化から新たな省エネルギー駆動の創出を目的とする.特に,圧電フィルムによる変形とサーボモータによる旋回運動の力学的干渉性の活用から,サーボモータ単体駆動では成し得ない消費エネルギーが飛躍的に抑制される可能性を探る.そして,省エネルギー,かつ,残留振動が抑制させる新たな振動制御法の確立を目指す.本研究では,柔軟マニピュレータの駆動において,その変形による弾性エネルギーを積極的に活用し,動作の最適化から新たな省エネルギー駆動の創出を目的とする.特に,圧電フィルムによる変形とサーボモータによる旋回運動の力学的干渉性の活用から,サーボモータ単体駆動では成し得ない消費エネルギーが飛躍的に抑制される可能性を探る.そして,省エネルギー,かつ,残留振動が抑制させる新たな振動制御法の確立を目指す.
アストロサイト障害に起因する髄鞘脱落機序の解明

本研究では、アストロサイトに関わる2種類の病態に着目して解析を行った。一つは視神経脊髄炎関連疾患に代表されるアストロサイトの破壊、消失に伴う髄鞘への影響であり、もう一つは、多発性硬化症などで生じる反応性アストロサイトが引き起こす組織障害である。結果として、アストロサイトの破壊そのものによる脱髄への影響は限定的であり、反応性アストロサイトにより産生される炎症性サイトカインが、特殊な髄鞘障害パターンを引き起こすきっかけとなっている事を見出した。視神経脊髄炎(Neuromyelitis Optica: NMO)は、重度の視神経炎と脊髄炎を臨床的特徴とし、疾患特異的な自己抗体によって特徴づけられる。その対応抗原はアストロサイトの足突起に発現するアクアポリン4 (AQP4)であり、我々はNMOの一次的な病態がアストロサイト障害であることを報告してきた(Misu et al. Brain, 2007)(Takano et al. Neurology, 2010)。しかし、NMOの本質的な病態解明及び治療戦略を考える上で、アストロサイト障害以後に生じる髄鞘脱落及び神経変性のメカニズムを解明することは必須である。本研究で用いるNMOマウスモデルについては、モデルの作成から病理学的な検討に至る一連の工程を確立し、AQP4を含むアストロサイトの評価、髄鞘および神経軸索障害、各種炎症細胞浸潤の経時的な観察が終了した。また、補体分解産物の一種が脱髄に関与している可能性、コネキシン(Cx)やExcitatory amino-acid transporter 2 (EAAT2)等のアストロサイトの機能蛋白は、慢性期脱髄に寄与しないという新たな知見も得られている。また、本研究で用いているマウスAQP4細胞外ドメインを認識するmAbは、ラットAQP4に対しても高親和性に結合することを細胞レベルで確認した。更に、EAEを誘導したラットに対して、このmAbを投与することで、広範なアストロサイト障害が生じることを見出した(Kurosawa ent al. Acta Neuropathol Commun, 2015)。マウスモデルでは、自己の補体を賦活化することができないことから、モデル作成に異種の補体を要するが、ラットではその必要性がない。このラットモデルにおいては、経時的変化および二次性組織障害の評価は未施行であるが、両モデルを解析することで、特にNMOにおける補体の関与という観点から、多角的に詳細な検討を加えることが可能となった。以上の工程を終了しており、本研究はおおむね順調に進展していると考えられる。視神経脊髄炎(Neuromyelitis Optica:NMO)は、抗アクアポリン4(AQP4)抗体によるアストロサイト破壊と二次性の髄鞘障害を特徴とする中枢性炎症性疾患であるが、その詳細な脱髄機序は不明であった。本研究では、独自に開発した抗マウスAQP4抗体を使用したNMOモデルマウスを用い、脱髄規序としてアストロサイト障害そのものが寄与するわけではないこと、投与する補体の量が脱髄範囲と程度に影響を及ぼしていること、脱髄に先行したオリゴデンドロサイトの破壊が生じている事、髄鞘貪食細胞の浸潤と脱髄の程度に相関があること、脱髄及び組織障害の程度は比較的軽く、その数週間で完全に回復することなどを見出した。この事実は、NMOが組織破壊を伴う重度の神経障害性疾患であるとする従来の考え方に一石を投じる発見であり、NMOに対する治療戦略を考える上で重要な知見を与えると考えている。また、本研究を遂行するに辺り、抗マウスAQP4抗体を用いた新たな全新型のNMOモデルを確立する事が出来た。今後はこれらのモデルを併用し、さらなる病態規序の解明、また新たな治療の確立を目指して更に回席を勧めていく予定である。また本研究は、NMOの病態解析に主眼を置いたものであるが、その結果として生じる髄鞘脱落、あるいは神経変性の機序にも着目したものであった。本研究を通じて見出した、脱髄に関する新たな病態について、ヒト由来の検体を用いた検討によって、炎症性脱髄性疾患における新たな病態を発見し報告する事が出来た。本研究は、アストロサイト障害に伴う二次性の組織障害に主眼を置いている。モデル動物の作成については、マウスおよびラットの両者で方法を確立した。病理組織学的な検討については順調に推移しているが、二次性組織障害に関与する因子を、遺伝子および蛋白の発現レベルから網羅的に解析する上では組織学的検討はあまり適さない。したがって、作成したNMO病変を切離した上で、マイクロアレイを用いた網羅的解析を検討している。組織学的検討は、NMO病変の同定自体が可能であるが、マイクロアレイ解析を行う上では、in vivoにおける病変部位の同定が必要不可欠である。この点を解決するため、MRIによるイメージングを導入している。既にNMO病変の同定は可能であることを確認しており(未発表)、病理組織学的な変化との対応について現在解析中である。

また、ラットモデルにおいては、現在EAEを誘導した状態での抗AQP4抗体投与を行い、アストロサイト障害病変の出現を確認しているが、このモデルでは髄鞘脱落及び神経変性がEAEに由来するものか、抗AQP4抗体投与によるアストロサイト障害に由来するものか不明という点で適切ではない。従って、抗AQP抗体のラット脳および脊髄への直接注入モデルや、アジュバンドのみ投与したラットへの抗AQP4体投与モデルの作成を検討中である。また、これらのNMOモデル解析によって髄鞘障害に影響を与えることが推測される因子については、NMO患者由来の血中及び髄液における変化を解析すると共に、抗AQP4抗体価や臨床症状との相関も合わせて評価検討する予定としている。神経免疫学遺伝子レベルでの網羅的解析を行うために、病変部位の同定目的として、動物モデルのイメージング等、予定していた実験計画に加えて予備実験が必要となったため、実際に行った実験回数が減少した事。予備検討が終了次第、実験計画に沿った検討を行うため、予定通りの予算が必要となる見込みである。
山村部における地域自立に関する社会システム論的研究-地域システム変化とその再編成

和歌山県の農山村部を研究対象地域として、以下の研究を行った。1.市町村単位での既存統計資料の分析により調査対象町村を選定するとともに、選定町村に対する詳細調査に基づき作業仮説を設定した。2.調査対象地区として、日高郡美山村寒川地区を選定し現地調査を行い、寒川地区全体の「空間システム」、集落を単位とする「社会・経済システム」、家を単位とする「生活システム」の実態とその変化を把握するとともに、先述した作業仮説の検証を行った。3.以上に基づき、寒川地区全体としての地域システムの実態とその変化過程、変化要因を整理するとともに、今後、高齢化・集落人の減少とともに顕在化が予想される問題点を抽出し、それら問題への対応策を整理し、集落維持システムとしてまとめた。またこのシステムの有効性・妥当性等について関係者の意見を求め、それに基づきシステムの一部を修正した。同時にこの調査からサブシステムとしての文化システムの重要性を認識した。4.集落維持システムの既存事例として集落再編成事業をとりあげ、西牟婁郡大塔村を対象とし、同事業の実態を把握し、その評価を試みた。とりわけ平成5年度の研究では欠けていた文化システムに焦点をあてた調査研究を行った。5.具体的には、集落再編成事業完了後、18年を経過した大塔村下附団地を対象とした調査により、移住地での新たなシステムの形成過程を把握するとともに、文化システムとしての共同の体験・シンボルの必要性を明確にし、今後の新住宅地形成に際しての示唆を得た。和歌山県の農山村部を研究対象地域とし、以下の研究を行った。1.和歌山県の市町村単位での人口関連の統計資料分析に基づき、調査対象地区として10町村を選定した。いずれも過疎現象が顕著な町村である。2.1で選定した10の町村について、国勢調査区単位での統計資料を解析し、過疎化の実態を詳細に把握するとともに、若干の作業仮説を設定した。同時に上記10町村の役場での資料収集ならびに担当者からの聞き取り調査を行った。3.2に基づき、予備調査対象地区として、日高郡美山村の寒川地区を選定し、現地調査を行った。現地調査は寒川地区の全集落を対象とし、農業共同組合・森林組合・村役場支所・村会議員等の地区内有力者ならびに部落総代等の部落役員に対する聞き取り調査を行い、集落を単位とする社会・経済システムの実態とその変化を把握した。さらに、上記聞き取り調査以外に、一部の住民に対する聞き取り調査により生活システムの、現地踏査により空間システムの、実態とその変化を明らかにした。4.3に基づき、寒川地区全体としての地域システムの実態とその変化過程、変化要因を整理するとともに、今後、高齢化・集落人口の減少とともに顕在化が予想される諸問題を抽出し、それら問題への対応策を整理し、集落維持システムとしてまとめた(地域システム設計)。最後に、このシステムの有効性・妥当性等について、美山村役場の担当者、寒川地区の一部住民に意見を求め、それに基づきシステムの一部を修正した。和歌山県の農山村部を研究対象地域として,以下の研究を行った。○平成5年度1.市町村単位での既存統計資料の分析により調査対象市町村を選定するとともに、選定市町村に対する詳細調査に基づき作業仮説を設定した。2.調査対象地区として日高郡美山村寒川地区を選定し現地調査を行い,地区全体の「空間システム」,集落を単位とする「社会・経済システム」,家を単位とする「生活システム」の実態とその変化を把握するとともに,先述した作業仮説の検証を行った。3.以上に基づき,寒川地区全体としての地域システムの実態とその変化過程,変化要因を整理するとともに,今後予想される問題点を抽出し,それら問題への対応策を整理し,集落維持システムとしてまとめた。またこのシステムの有効性・妥当性等について関係者の意見を求めた。○平成6年度1.集落維持システムの既存事例として集落再編成事業をとりあげ,西牟婁郡大塔村を対象とし,同事業の実態を把握しその評価を試みた。

とりわけ平成5年度の研究では欠けていた文化システムという視点に焦点をあてた調査研究を行った。2.具体的には、大塔村下附団地を対象とした調査により、移住地での新たなシステムの形成過程を把握するとともに,文化システムとしての共同の体験・シンボルの必要性を明確にし,今後の新住宅地形成に際しての示唆をえた。
欧州通貨統合の歴史的起源とフランスの通貨戦略(1968-79年)

単一通貨ユーロの歴史的起源は1970年代にある。この時期に、フランスをはじめとするEEC加盟諸国は、石油危機と変動相場制の一般化によって生まれた新しい経済環境に適応するために、通貨の統合を決断した。欧州諸国のような中小規模の工業国にとって、通貨統合は一種の生き残り戦略であった。通貨を統合するには関係する諸国のマクロ経済政策間の調和を図る必要がある。欧州諸国はスタグフレーションと闘う過程で自国の政策を新自由主義理念にもとづく政策に転換した。こうして、これらの諸国は通貨統合を進めるための第一次的な条件を1970年代末までに整えるにいたった。フランスにおける現地史料調査(とくに大統領府文書および財務省文書の閲覧)、統計分析、および研究協力者たちとの討議をつうじて、次の3点を明らかにすることができた。1、1968年から1970年代半ばまで、欧州共同体加盟諸国の関係は経済通貨同盟建設(通貨統合)問題をめぐって緊張していた。その最大の原因は、フランスがこの同盟建設に限定的にしか関与しよう,としなかったことにある。2、フランスはインフレ基調の成長政策を継続する必要から、自国の通貨を強いドイツの国民通貨にリンクすることを嫌い、経済通貨同盟に慎重な姿勢をとった。一方、それにもかかわらずフランスがこの岡盟の建設に賛成したのは、欧州の結束を強化することによって超大国アメリカの「恣意」を封じ、世界固定相場制を維持するためであった。3、1973年末の石油ショックとその後の世界経済の激変がフランスの姿勢を大きく変えた。変動相場制が一般化するなかで、フランスは1976年から、ドイツと同様の新自由主義的政策へと国内経済政策の転換を図る。また、それと相前後して、変動相場制を受け入れ、経済通貨同盟の建設にたいしても積極姿勢に転じる。これによって仏独協調の基盤が整い、安定通貨圏としてのEMS創設への展望が開けることになる。以上の3点は本研究によって初めて確認されたものである。それらは、欧州通貨統合問題が国際通貨制度ならびに国内経済政策の歴史的転換と分かちがたく結びついていたことを物語っている。1974年以後の、いわゆる「ユーロ・ペシミズム」期におけるフランスとドイツの対欧州政策の歴史的進化について新しい知見を得るとともに、通貨統合史の研究をいっそう深めることができた。これにはフランスにおける現地史料調査と研究協力者たちとの討議がきわめて有益であった。主要な成果は以下の点を明らかにできたことにある。1、フランスの国内経済には、石油危機を契機に「対外的制約」が強く働くようになり、その結果、フランスはケインズ主義的成長政策との決別を余儀なくされ、ドイツと同様の新自由主義的安定政策を採用することになった。2、ドイツは石油危機以後に欧州諸国が深刻な経済危機に見舞われたことから、それまでの制度改革を優先しつつ通貨統合を進めるべきだとする急進的な主張を改め、経済政策の協調に力点をおく現実主義に傾くことになった。一方、他の欧州諸国の提案するスネイク改革を頑なに拒否するドイツ(とりわけブンデスバンク)は孤立し、ベネルクス諸国との関係が緊張をはらむようになる。3、こうした状況のなかで、それまでのフランス対ドイツおよびベネルクスという対立の構図が崩れ、仏独枢軸対イギリス、イタリア、アイルランドという新しい対立の構図が生まれる。この構図は共同体への通貨目標値の導入や、経済危機への対応の面に典型的にみとめられる。また、いずれも未開発のフランス大統領文書によって裏付けられている点に研究史上特別の意義がある。欧州諸国の通貨統合への取組みは、1970年代半ばに通貨協力制度「スネイク」が頓挫したのち、1979年にEMS(欧州通貨制度)が創設され、再発進した。単一通貨ユーロを準備することになるのはこの制度である。本年度はこのEMSの成立過程とその機能の実態を明らかにすることに研究の重点をおいた。具体的には、フランスでの史料調査と財務省の元高官たちからの聞取りにもとづいて研究を進めた。EMSの構想から立上げにいたるまで、すべての段階で決定的な役割を果たしたのは欧州共同体の基軸国であるフランスの大統領ジスカールデスタンとドイツの首相シュミットである。2人の狙いは欧州に「安定通貨圏」を創り、変動相場制度のもとで混乱状態にある国際経済・通貨制度を安定させることにあった。また、その原案を用意したのはジスカールデスタンであった。一方、EMSの創設で仏独が連携できたのは、フランスがドイツと同様の新自由主義的経済政策をとるようになり、両国間に共通の基盤が成立したことに多くを負っている。しかし、EMSは当初構想とは違い、第一段階(為替機構の創設)は実現したものの、その完成を意味する第二段階(欧州通貨基金の創設)への移行は見送られた。

第二次石油危機による経済的・政治的混乱もあるが、最大の問題は欧州諸国の経済政策の収斂が十分に進んでいなかったことと、アメリカがドルの安定に本腰を入れて取り組もうとしなかったからである。単一通貨に向けて発進するには欧州内部におけるもう一段階進んだ努力が必要であり、それには1980年代半ば以降を待たねばならなかった。EMSを扱った研究は多いが、フランスの側から、しかも大統領府文書を含む第一次史料にもとづいた研究は、本研究が世界で最初である。
胎盤における自然免疫応答と流産の分子メカニズム

妊娠母体は非妊娠個体に比べ、免疫応答が異なっていると考えられている。胎児を体内に宿すという特殊な環境下において、新型インフルエンザ等の感染症に罹患した場合、重症化することが懸念されている。その原因として、母体における免疫応答の関与が考えられている。重症化および流産は胎盤局所および全身の免疫応答が連動して引き起こされるものと推測される。本研究は胎盤における免疫応答、特に病原細菌と栄養膜巨細胞の相互作用を中心に解析し、妊娠の維持が生体防御に与える影響を検討した。ブルセラ、リステリアは胎盤の栄養膜巨細胞(TGC)へ感染し、細胞機能を阻害することによって流産を引き起こす。我々はブルセラ、リステリアのTGCへの感染機構を分子レベルで解析するために、栄養膜幹細胞(TSC)をTGCへ分化させたin vitro実験系を確立した。ブルセラ、リステリアが妊娠母体に感染すると胎盤形成期にTh1サイトカインであるインターフェロンγ(IFN-γ)の上昇が認められる。このIFN-γの上昇を中和抗体で阻害することによって、流産を防止することができる。IFN-γの上昇によってTGCに貪食能が発揮され、活性化することが認められた。TSCがTGCへ分化することによって、種々の表面レセプターが発現することが明らかになった。次に、IFN-γの処理の有無によって表面レセプターの発現パターンに変化が生じるかどうかマイクロアレイによって検討した。その結果、Toll-like receptor2(TLR2)とクラスBスカベンジャーレセプター(SR-B)の発現が増加した。TGCの表面に発現するレセプターの報告例は全くないため、本研究ではこの2つのレセプターと細菌感染との関係を解析した。両レセプターの抗体を用いた感染阻害実験、siRNAを用いたノックダウンTGCを作製し、これに菌を感染させ、感染効率に与える影響を解析したところ、これらのレセプターの機能阻害および発現低下により菌の感染が阻害された。以上の結果から、SR-Bが細菌の取り込みに関与していることが示唆された。また、TLR2は細菌のペプチドグリカン、ポリペプチドを認識することが知られている。TLR2が病原細菌を認識し、そのシグナル伝達によってTGCが取り込み能を発揮するものと推察された。これらの成果から、重症化および流産は胎盤局所および全身の免疫応答が連動して引き起こされるものと考えられた。
ネットいじめの発生構造に関する日英比較研究―大規模・同時調査による実態分析―

本研究では、「日本と英国のネットいじめには違いがみられるのか」という問いをもとに、日英の高校生を対象として同一の質問用紙を用いた日英での大規模調査を実施することを目的とする。その調査結果をもとに、両国のネットいじめの違いを明らかにし、ネットいじめを減じるためにどのような啓発活動が必要なのか、その根拠となる資料を提示し、その他の先進諸国におけるネットいじめ研究の端緒としたい。
R蛋白及び内因子・コバラミン受容体のコバラミン吸収への関与

造血因子であるコバラミンの消化吸収機構を以下のごとく検索した.1.トリプシン以外にエラスターゼ及びキモトリプシンを用いたR蛋白への膵酵素による変性作用を内因子-コバラミン受容体アッセイ方法を利用して検索した.変性作用の程度はトリプシン,キモトリプシン,エラスターゼの順であり, R蛋白より遊離したコバラミンは内因子及び内因子-コバラミン受容体に移動する事を明らかとした.2.R蛋白の役割として,コバラミン類縁体が内因子-コバラミン受容体に直接附着するのを阻止する働きがある事を明らかとした.3.腸管内に存在するコバラミン類縁体の1つコビナマイドを悪性貧血患者の異常骨髄duテスト値に用いると, du値の改善はみられぬ事を明らかとした.5.5-FUを使用しての化学的葉酸欠乏状態を作成. 5-FUに対する骨髄duテストとmicroduテストとの差を比較した.以上よりこの研究では内因子-コバラミン受容体アッセイ及びduテストを用いて, R蛋白,コバラミン類縁体及び内因子-コバラミン受容体のコバラミン吸収への関与を明らかとした.更にMTX及び5-FU使用による葉酸欠乏状態とコバラミン欠乏状態との関連も検索した.造血因子であるコバラミンの消化吸収機構を以下のごとく検索した.1.トリプシン以外にエラスターゼ及びキモトリプシンを用いたR蛋白への膵酵素による変性作用を内因子-コバラミン受容体アッセイ方法を利用して検索した.変性作用の程度はトリプシン,キモトリプシン,エラスターゼの順であり, R蛋白より遊離したコバラミンは内因子及び内因子-コバラミン受容体に移動する事を明らかとした.2.R蛋白の役割として,コバラミン類縁体が内因子-コバラミン受容体に直接附着するのを阻止する働きがある事を明らかとした.3.腸管内に存在するコバラミン類縁体の1つコビナマイドを悪性貧血患者の異常骨髄duテスト値に用いると, du値の改善はみられぬ事を明らかとした.5.5-FUを使用しての化学的葉酸欠乏状態を作成. 5-FUに対する骨髄duテストとmicroduテストとの差を比較した.以上よりこの研究では内因子-コバラミン受容体アッセイ及びduテストを用いて, R蛋白,コバラミン類縁体及び内因子-コバラミン受容体のコバラミン吸収への関与を明らかとした.更にMTX及び5-FU使用による葉酸欠乏状態とコバラミン欠乏状態との関連も検索した.造血因子であるコバラミンの消化吸収機構を以下のごとく検索した。1.R蛋白とコバラミン類縁体、更には内因子・コバラミン受容体との関係について検索をした。トリプシン以外にエラスターゼを用いR蛋白への変性作用をみた。エラスターゼはトリプシンよりR蛋白への変性作用は弱いが、R蛋白に結合しているコバラミンを遊離させ、内因子及び内因子・コバラミン受容体へ移動させる事を明らかとした。2.コバラミン及び葉酸欠乏症の患者におけるデオキシウリジン(du)抑制テストを施行。従来行われていた骨髄を用いる方法以外に全血を用いるmicroduテストの臨床的有用性を明らかとした。又、microduテストと骨髄duテストの違いについてMethotrexateを用いて調べ、その特性について明らかとした。今後コバラミン吸収との比較に応用可能であることも示唆した。3.R蛋白の役割としてコバラミン類縁体が内因子・コバラミン受容体に直接附着するのを阻止する働きがある事を明らかとした。更に以下の事も現在検索中である。1.内因子-コバラミン受容体アッセイを利用し、キモトリプシンのR蛋白変性作用について検索すると、その作用がトリプシンとエラスターゼの中間である事が明らかとなりつつある。2.duテストを悪性貧血やコバラミン欠乏症に用いると、骨髄duテストの方が、microduテストより明らかに検出の感受性が高く、microduテストは異常値が出難い。この機序について検索中である。以上より、この研究ではR蛋白及び内因子-コバラミン受容体のコバラミン吸収への関与を内因子-コバラミン受容体アッセイとduテストを用いて明らかとした。
非平衡環境効果の動力学的取り扱いとＫｒａｍｅｒｓ化学反応論の拡張

本研究は、温度等のパラメータが時間的に変動する環境系が対象系に与える物理的影響を明らかにすることを目的とした。温度が揺らぐ環境下におけるBrown粒子の運動を考察した研究で、環境系と対象系の時間スケールが大きく異なることを要請することにより、環境の揺らぎの効果で速度の三乗に比例する摩擦項が誘導されることが示唆されていた。このような非線形摩擦項を含む場合にKramersの化学反応論を拡張することによって、化学反応速度に対する揺らぐ環境系が与える効果を明らかにすることを目指していた。前年度の研究で、補助場を用いたFokker-Planck方程式に対する変分法を用いて反応速度の表式を得たが、得られた変分解には未定のパラメータが含まれていた。このパラメータに対して、Kramersの研究を参考に関数系を仮定したのであるが、その結果、得られた変分解は環境の揺らぎがない場合にKramerの解に帰着し、反応速度は通常の線形摩擦の場合に比べて向上する可能性があることがわかった。このことについて、物理学会で発表を行った。本年度は昨年度に引き続き、変分解の精度を評価するための数値解析に取り組み、また、指導教員との議論を行い、数値計算以外のアプローチなども模索することを計画していたが、結果としては、限られた時間内で数値計算を遂行し、異なるアプローチを見つけることができず、新たな成果をあげることができなかった。そのため、学会等での発表も行っていない。28年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、環境の温度が揺らぐ環境下での化学反応速度を導出し、環境と部分系という異なるタイムスケールのダイナミクスが結合した運動論の発展に寄与することである。研究計画としては以下のようなものであった。環境の温度が揺らぐ効果を考慮するために非線形摩擦項を導入する。この非線形項は報告者の前段的な研究で示唆されたものである。そしてKramersの化学反応論を非線形摩擦項の場合に拡張する、というものである。反応速度を導出するためには偏微分方程式を解く必要があるが、摩擦が非線形な場合には方程式を厳密に解くことが困難である。そこで報告者の受入研究員である阿部が開発したFokker-Planck方程式に対する変分法を適用し、化学反応速度を導出する計画であった。得られた結果は主に二つである。一つは変分解を用いて非線形摩擦項の場合の化学反応速度を計算したこと。この反応速度は環境の揺らぎが0の極限でKramarsの解に一致する。もう一つは環境の温度が揺らぐ効果により反応速度が向上する可能性があることを示したことである。しかし、ここで用いた変分解は、変分解を得るための仮定により未定のパラメータを含む。このパラメータを解析的に決定することや、変分解の精度を見積もることが出来なかった。その理由は主に、ここで用いた変分法が発展途上であり研究例も少なく、この問題に対する方針をたてられなかったからであった。このような事情で論文を出版することは出来なかった。そこで、得られた結果と課題について物理学会での報告を行った。上述のように、当初の計画に即して化学反応速度を導出した。しかし、変分法を適用する際に未定のパラメータを導入する必要があり、このパラメータを決定することが出来ていない。この状態で研究が停滞している。変分解のパラメータを解析的に決定する問題が進展しない状態で研究が停滞しているため、解析的な議論は保留にし、数値解析によるアプローチを行う計画である。これにより変分解が妥当かどうか判定できると考えている。また、27年度の研究の反省として研究計画に固執しすぎたことが挙げられる。この反省から、本年度の研究では受入研究者との議論を行うことなどにより、多様で柔軟な視点での研究を行いたい。
神経細胞における細胞質-核間情報分子伝達機構の解明

中枢神経ではオリゴデンドロサイトがミエリン形成を担い、これがNogoやMAGなどを発現して軸索再生を抑制するのに対し、末梢神経系ではシュワン細胞が軸索形成を担い、軸索再生を促進する効果を持つ。末梢神経が損傷されると、損傷部位より遠位の軸索は変性消失し、シュワン細胞は長い突起を出して互いに繋がってシュワン細胞索を形成する。再生軸索はシュワン細胞の表面に沿って伸び、さらに再生軸索にはシュワン細胞によって新たに髄鞘が形成される。このようにシュワン細胞は強力な再生軸索支持細胞であることが知られている。そこで軸索再生の促進にかかわる遺伝子の同定を目的として坐骨神経損傷後遠位端で発現変化する遺伝子のスクリーニングをcDNAマイクロアレイを用いて行い、それにより発現上昇が認められたフィブロネクチンIII類似ドメインとロイシンリッチリピートを持つ膜タンパクと考えられているFLRT3に着目しさらに解析を行った。FLRT3の遺伝子を発現させたstable CHO細胞を作成し、これらの上で小脳顆粒細胞を培養し軸索進展に及ぼす影響を観察した。結果、FLRT3の遺伝子を発現させたstable CHO細胞は軸索の伸展を促す作用が見られた。また、ラットの脳にてin situ hybridizationを行った。FLRT3 mRNAは脳全体に発現が見られたが、特に大脳基底核、海馬に強く発現がみられ、海馬においてはCA1領域のシグナルが他の領域に比較して弱かった。小脳では顆粒細胞層にシグナルが見えた。以上より膜蛋白質FLRT3は損傷末梢神経遠位端のシュワン細胞にて発現上昇し、再生軸索の伸展に寄与していると考えられた。また免疫沈降法ではホモフィリック結合は認められず、接着分子であるかは確認できなかった。大脳においては神経細胞優位に特異的な発現分布がみられ、軸索誘導に寄与している可能性が考えられた。神経細胞に於て、核におけるRNAの発現の変動があまり必要でないと思われる静的な情報伝達と比し、軸索損傷時の修復の時には正常の場合と異なるRNAの発現の動的な変動が核において必要になると考えた。その場合、軸索損傷の修復期には核におけるRNAの発現を制御するシグナルが損傷部位から核に伝達する機構が存在すると考えられる。そこで、神経細胞軸索損傷時の核へのシグナル伝達分子を同定することにより神経細胞における細胞質核間の情報伝達機構を明らかにすることを試みた。軸索損傷時にはそれに隣接するグリア細胞より神経細胞に修復を促すシグナルが伝えられると仮定しその分子のスクリーニングをcDNAマイクロアレイを用いて行った。マウスの坐骨神経切断後7日目の末梢側神経を採取しこのcDNAを対照側と比較したところ、発現上昇した遺伝子が370個あった。これらのうち、フィブロネクチンIII類似ドメインとロイシンリッチリピートを持つ膜タンパクと考えられているFLRT3に着目した。フィブロネクチンIII類似ドメインはSlitによる軸索誘導の受容体であるRoboにも見られるドメインでこのことからFLRT3は軸索損傷時の軸索誘導に関わっていることが示唆された。FLRT3はlamininに結合するnidogen/entactinのG2ドメインのdegenerate oligonucleotideを用いたスクリーニングにて得られたもので、現在までのところNorthern blotとglycosylationをみたその論文以外の報告はない。FLRT3の遺伝子を発現させたstable cellを作成しており、これが神経細胞に及ぼす影響について解析する。また脳にてin situ hybridizationを行ったところ海馬、新線状体及び黒質に特異的に発現が見られ神経細胞にも発現が見られた。このことからFLRT3は正常時には神経細胞でもなんらかのシグナル伝達に関わっていることが考えられ、このリガンド及びこのシグナルの下流に位置する遺伝子をスクリーニングする予定である。
口腔癌細胞の側方浸潤界面における非癌細胞との競合現象：新たな制癌戦略への基礎研究

口腔の扁平上皮癌が非癌粘膜上皮組織との間に界面を形成することは病理組織学的によく認知されているが、その界面での癌ー非癌両細胞間のクロストークに関しては不明である。本研究課題では、近年注目の細胞生物学的主題「細胞競合」をヒト疾病に初めて適用し、(1)口腔扁平上皮癌とくに上皮内癌の癌ー非癌境界面に細胞競合が惹起されて細胞死が出現する現場を組織レベルで確定し、(2)その細胞死機序を形態学と網羅的プロテオーム解析で相互に検討して、(3)ヒト口腔癌細胞株を用いた細胞競合モデルの作製による試験管内実験で細胞競合とその細胞死誘導に関与する重要分子を特定し、それらの機能と細胞競合における役割を検索する。
低酸素誘導因子の発現を亢進する調節因子の機能解析と機能阻害評価系の構築

低酸素誘導因子(hypoxia-induciblefactor,HIF)は、がん細胞の生育環境である低酸素に応答して発現し、低酸素応答遺伝子の転写を活性化する。HIFを構成するαサブユニット(HIF-2α)は酸素存在下では分解されるのでHIF発現の律速因子である。本研究では、KLHL20がHIF-2αの発現を亢進させる分子機構とHIF-2αが常酸素下で女性ホルモンの受容体の発現を調節する分子機構を解明し、これらの結果に基づき、低酸素応答を測定するバイオアッセイ系をがん細胞で樹立し、食品成分の抗低酸素応答活性を評価した。食習慣によって発症や進行が調節されるがんのうち、固形がんが生育する環境は低酸素である。がん細胞は低酸素に応答して低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)と呼ばれる主要な調節因子を発現し、HIF活性を顕在化して、低酸素応答遺伝子の転写を活性化する。HIFを構成するβサブユニットは常時安定に発現しているのに対して、αサブユニット(HIF-1αとHIF-2α)は酸素存在下では分解されるが低酸素下では安定に発現するので、HIF発現の律速因子はαサブユニットである。αサブユニット間で構造類似性が高いにも拘らず、HIF-1とHIF-2が発現を調節する遺伝子は異なることから、それぞれの機能は重複していないと考えられている。多くの研究が先に発見されたHIF-1αに集中しており、HIF-2α独自の調節機構に関する研究はほとんどない。さらにこれまでHIF-αの分解系に関与する因子は同定されているが、HIF-αの発現を亢進させる因子に関する報告がない。本研究ではHIF-2αだけの発現あるいは機能を調節するタンパク質を探索し、その性質を解析することを目的とする。αサブユニット間で構造類似性の低い領域をプローブとして酵母ツーハイブリッドアッセイによりHIF-2αのみに結合するタンパク質を探索し、KLHL20のC末端領域に位置するKelch repeat領域を含むタンパク質断片を相互作用する候補タンパク質として得た。動物細胞ツーハイブリッドアッセイにより組換えタンパク質の全長での相互作用を評価したところ、HIF-1αではなく、HIF-2αとKLHL20が相互作用することが判明した。HIF-2αはKLHL20との共発現によって発現レベルは増加し、その結果としてHIF-2活性は上昇した。これらの結果から、KLHL20はHIF-2αと相互作用することによってHIF-2αタンパク質レベルの亢進に寄与し、その機能を促進する調節タンパク質であると推測した。がんは生活習慣に起因する疾病であり、なかでも前立腺がんや乳がんの発症率が近年上昇しているのは食の欧米化がその一因であると考えられている。前立腺がんや乳がんのような固形がんが生育する環境は低酸素である。そのような過酷な環境に適応するためにがん細胞は低酸素応答遺伝子を発現する。低酸素応答遺伝子の発現を主に制御するのが、低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)であり、2つのサブユニット(αサブユニットとβサブユニット)から構成される。常時安定に発現しているβサブユニットに対して、αサブユニット(HIF-1αまたはHIF-2α)は酸素存在下では分解されるが低酸素下では安定に発現するので、HIF発現の律速因子はαサブユニットである。αサブユニット間の構造類似性は高いが、HIF-1とHIF-2によって発現する遺伝子は異なり、またそれぞれのαサブユニットが時空間的に異なる発現パターンを示すことから、互いの機能は重複していないと考えられている。HIF-1αの発現調節機構に関する多くの報告があるのに対して、HIF-2αに関する報告はほとんどない。本研究では、HIF-2α特異的な発現調節機構を明らかにするために、HIF-2αと相互作用するタンパク質を酵母ツーハイブリッドシステムで探索し、kelch-like 20(KLHL20)を候補タンパク質として得た。KLHL20はHIF-2αと結合したが、HIF-1αとは結合しなかった。siRNAでKLHL20をノックダウンしたところ、HIF-2αタンパク質レベルは減少したが、HIF-2αmRNAレベルもHIF-1αタンパク質レベルも変動しなかった。またKLHL20のノックダウンは低酸素が誘導したHIF活性を抑制し、その結果、VEGFやCITED2のようなHIF-2α応答遺伝子のレベルを抑制した。一方、KLHL20を発現させたとき、酸素感受性のHIF-2αだけでなく、酸素非感受性のHIF-2αの発現レベルと転写活性レベルが増加した。KLHL20siRNAはvon Hippel-Lindau tumor suppressor protein(pVHL)欠損786-O細胞のHIF-2活性を阻害した。これらの結果から、KLHL20は低酸素とpVHL非依存性の機構を通してHIF-2αタンパク質発現を調節する新規因子であることが判明した。

がんは生活習慣に起因する疾病である。日本において近年、前立腺がんや乳がんの発症率が上昇しており、その一因として食の欧米化が考えられている。固形がん(前立腺がん、乳がん)が生育する低酸素環境でがん細胞は低酸素応答遺伝子を発現する。低酸素応答遺伝子は、低酸素誘導因子(hypoxia-inducible factor, HIF)によって発現が調節される。HIFを構成するαサブユニット(HIF-2α)は低酸素下で安定に発現するので、HIF発現の律速因子となる。本研究の目的は、HIF-2α特異的な発現調節機構を明らかにし、食品成分とがんの低酸素応答系との関係を評価する測定系を構築することである。本年度は、HIF-2αに結合する新規タンパク質をさらに探索した。また酸素存在下で測定系が実施可能かを評価するために、常酸素下でのHIF-2αの役割も検討した。まずHIF-1αと相同性の低いHIF-2αの領域を組み換えタンパク質として作製して、HIF-2αの新規結合タンパク質を探索し、PSFとKu86を同定した。さらにHIF-2αを発現するエストロゲン依存性のヒト乳がん細胞MCF-7でHIF-2αの発現をノックダウンさせたところ、常酸素下でエストロゲン受容体α(ERα)の発現レベルが上昇した。一方、HIF-1αのノックダウンはERαの発現レベルに影響しなかった。酸素感受性HIF-2αの過剰発現はERαの発現を低下させたが、酸素非感受性HIF-2αの発現はERαの発現に影響しなかった。さらにHIF-2αとpVHLの共発現はHIF-2α単独よりもERαのレベルを低下させた。一方、pVHLのノックダウンはERαの発現を増加させた。これらの結果を踏まえて低酸素応答を測定できるバイオアッセイ系をがん細胞で樹立し、食品成分の抗低酸素応答活性を評価した。当初の仮説通りに実験は進行している。これは、これまでの研究成果が学術雑誌(Biochem. Biophys. Res. Commun.)に論文として投稿して、既に受理されていることからも、本研究の達成度が順調であることを裏付けている。24年度が最終年度であるため、記入しない。本年度、KLHL20が低酸素とpVHL非依存性の機構を通してHIF-2αタンパク質発現を調節する新規因子であることが判明したことから、今後、低酸素応答測定系を構築するために、HIF-2αとKLHL20との関係をさらに明らかにしつつ、HIF-2αの酸素存在下での役割についても検討する。現段階で研究計画内容に変更点も問題点もない。