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モンゴル出生コホート研究：グローバルの母子保健課題解明に向けて

本研究では、モンゴル国ボルガン県において2010年から実施してきた出生コホートの産後5年時の追跡調査を実施した。今回の調査では、1076名からデータを収集することができた。解析結果からは、小児肥満の割合がさらに高まっていることが明らかになった。また、これまでに収集されたデータの解析を進め、副流煙が子どもの呼吸器系疾患による入院のリスクになっていること、母親への暴力が母親のみならず子どもの発達にも悪影響を及ぼしている可能性を示すなど、今後のモンゴルにおける母子保健の新たな健康課題の提示することができた。本研究では、これまで出生コホートの調査フィールドとして、関わりをもってきたモンゴル国ボルガン県の母子の健康増進および、Quality of Life(QOL)の向上を目指している。これまでの出生コホートのデータの分析結果から、3歳児の13.1%がOverweightもしくはObeseに当てはまるなど、当該地区の母子の肥満が大きな健康問題であることが明らかになってきた。モンゴル国は冬季になると極めて寒く、外での活動量が減少することや、肉や乳製品を中心とした食文化など、肥満につながりやすい要因が多く挙げられる。こうした問題意識は現地のカウンターパートであるボルガン県保健局長および同県副知事らとのミーティングを通じて、すでに共有され、具体的な解決方法を模索することの合意が得られている。本研究では、ボルガン県の小学生を対象に、学校における運動介入プログラムの開発とその有効性の評価を目的としたクラスター無作為化比較試験をおこなうべく、準備を進めた。近年、脳科学の分野において、運動介入をおこなうことが、運動能力の向上や、体脂肪の減少などによる肥満予防につながるだけでなく、判断・記憶・集中力といった認知機能の向上にもつながることが明らかにされつつある。運動介入プログラムの開発について、1.楽しく、継続可能な内容であること、2.特別な機器や人材を必要としないこと、3.冬季でも体育館など屋内で実施可能であること、4.始業前などの30分程度で実施可能であること、5.子どもの変化に合わせた応用が利きやすいこと継続的に実施できること、といった条件を設け、これらを満たすための介入プログラムの開発を運動領域の専門家とともに試みている。今年度は、2010年にモンゴル国ボルガン県で始まり、2013年に1回目の追跡調査をおこなった出生コホート研究について、2016年に2回目の追跡調査を実施するための準備を進めた。今回の追跡調査では、育児ストレスやQuality of life、子どもの生活習慣などについて情報を収集し、政策提言につなげることを目指している。この研究計画について、国立成育医療研究センターの倫理委員会に申請をし、承認を受けた(受付番号:1036)。その後、モンゴル国保健省の倫理委員会に申請をおこない、現在は審査を受けているところである。同時に、2016年夏ごろまでに調査を実施することに向けて、カウンターパートであるボルガン県保健局長と、調査のロジスティックスなどの細部についても確認をおこなった。モンゴル国では小児期の肥満が小児保健上の主たる健康課題となっている。このことを改善することを目指し、小学生を対象とした運動介入プログラムの有効性を検証するための無作為化比較試験の実施に向けて、学校関係者や教育行政の担当者への説明をして回るとともに、今後の実施に向けた準備をおこなった。運動が気分や認知機能(理解・判断・集中・記憶など)を高めるといった脳科学の知見に基づいたプログラムの開発を進めた。また、実際に、モンゴル国の小学校でそうしたプログラムが実施可能かどうかを検討するために、首都ウランバートル市内の1つの小学校において、試験的に運動介入プログラムを実施した。モンゴル国は非常に寒い地域であり、そうした気候も考慮して、各小学校に設置されている体育館を使用することとした。この結果をもとに、運動プログラムの内容や、結果指標として使用する文部科学省の新体力テストの実施方法や測定方法について、学校関係者や研究者間で検討をおこなった。平成27年度中にコホート研究の追跡調査の実施を目指して準備を進めたが、モンゴル国保健省の倫理審査でこれまでの申請時よりも長い時間を要してしまっており、平成28年度夏ごろまでの実施にスケジュールを修正した。しかし、計画はすでに固まっており、実施体制も着実に構築されている。保健省の承認が得られ次第、すぐに追跡調査の実施に移れる状況は整っている。今年度は、2010年にモンゴル国ボルガン県でベースライン調査、2013年に1回目の追跡調査をおこなった出生コホート研究について、2回目の追跡調査の実施をおこなった。また、並行して2010年の分娩時に作成されたカルテ情報の転記をおこない、母子の健康に関する縦断的なデータベースとしての有用性をより高めることを目的に、データ収集をおこなった。2回目の追跡調査では、前回同様に調査時にボルガン県に在住で、2010年に出産をした母子を対象とした。産後5-6年時の母親の身体的、精神的な健康状態に加え、子どもの生活習慣、発達を評価するためのSDQ(Strengths and Difficulties Questionnaire)などについて情報を収集した。調査は構造化面接、自記式質問票などを併用して実施され、1076名からデータを収集した。また、2010年の分娩時のカルテ情報は946人分のデータが収集された。今回の追跡調査の結果の概要としては、母子健康手帳を保管していた者は89%、手帳の内容では予防接種や育児情報が特に役立ったという回答が得られた。

2013年時の調査でも健康問題として挙げられた子どもの肥満は20%が太りすぎ・肥満と判定され、2013年時の13%からさらに増加していることが示された。子どもの生活習慣も、22時以降の就寝時間が90%を超えていることや、虫歯がある子は68%に達しているなど、改善すべき点が示された。これらの集計結果についてはボルガン県保健局長や県の保健医療従事者に対し、報告会を開催して周知し、今後の対策について検討する機会をもった。本研究では、モンゴル国ボルガン県において2010年から実施してきた出生コホートの産後5年時の追跡調査を実施した。今回の調査では、1076名からデータを収集することができた。解析結果からは、小児肥満の割合がさらに高まっていることが明らかになった。また、これまでに収集されたデータの解析を進め、副流煙が子どもの呼吸器系疾患による入院のリスクになっていること、母親への暴力が母親のみならず子どもの発達にも悪影響を及ぼしている可能性を示すなど、今後のモンゴルにおける母子保健の新たな健康課題の提示することができた。当初の予定通り、平成26年度は研究実施に向けた準備期間として、現地のカウンターパートや、研究の実施に向けて様々な分野の関係者・専門家との意見交換をおこなった。現在、平成27年度に実施予定の研究計画の細部を検討しており、速やかに国内の研究倫理委員会、およびモンゴル国の研究倫理委員会への書類の提出、臨床試験登録などをおこない、研究の実施にとりかかる予定である。現在、モンゴル国保健省の倫理委員会に申請中の研究計画について、早期に承認が得られるように努める。そのために、カウンターパートであるボルガン県保健局長や、国立母子医療センターのスタッフなどの協力を得て、手続きを進めている。倫理委員会からの承認が得られ次第、ボルガン県にて追跡調査を実施する。追跡調査の実施方法は2013年に実施した追跡調査の方法を概ね踏襲する予定であり、大きな問題は生じないものと考える。ただし、7月になるとモンゴル国の国家的なお祭りがあることや、学校が夏休みになって遊牧に出てしまう家族が増えてしまい、調査の実施が難しくなる。そのため、そうした現地の対象者の生活状況にも考慮しつつ、調査の実施期間を決定していく予定である。今秋頃までにはすべてのデータ収集を終え、データ解析に着手できる見込みである。28年度が最終年度であるため、記入しない。国際保健・母子保健モンゴルの学校教育では、国語や数学の授業数が多く、体育の授業数は少ない。先に記した運動介入プログラムの開発に際して留意している5つの条件を満たすことと、実施時のロジスティックスの構築が重要になってくると考えられる。平成27年5月には、カウンターパートを日本に招き、研究実施に向けて集中的な意見交換をおこなう予定である。研究を実施する上で、倫理委員会からの承認の取得と、臨床試験登録が不可欠となる。日本では国立成育医療研究センターの倫理委員会にて審査を受ける。また、モンゴル国ではモンゴル国立医学大学小児科学教室の小児科医・教員のカウンターパートに、倫理審査の申請担当者になってもらい、倫理委員会に書類を提出する予定になっている。
近見反応の大脳内階層的情報処理機構についての研究(2)

本研究では近見反応の内,輻輳運動について大脳LS皮質(PMLS野)内の異なる微小分野が果たす役割について分析した。実験には,接近する視標に対して輻輳運動を行なうよう訓練したネコを用いた。1.LS皮質(PMLS野)の尾側中心視領域を片側局所破壊すると,輻輳運動の振幅・ピーク速度が減少し,輻輳運動の左・右眼成分が非対称となった。破壊後1ヶ月では,輻輳運動の振幅・ピーク速度の減少は回復しなかったが,輻輳運動の左右眼の対称性は回復した。この結果,正常の対称性輻輳運動にPMLS野尾側部が必要なこと,この機能は他の分野により代償されうることが示された。前者は脳内刺激によりPMLS野吻側部から左右非対称,尾側部から左右対称の輻輳運動が誘発されることと一致した。2.1)視標接近中にPMLS野の尾側輻輳運動領域に対し脳内微小刺激を繰り返し与えた(55試行,20分間)。その後,数時間-1日にわたり,視覚刺激単独で誘発される輻輳運動の振幅・ピーク速度が有意に増加した。(2)輻輳運動増強を確認後,PMLS皮質の当該領域にグルタミン酢非NMDA型受容体遮断薬(CNQX)を局所注入した。注入後,約4時間の間,輻輳運動の増強は抑制され,その後次第に通常の増強レベルに戻った。この結果はLS皮質輻輳運動領域への視覚性入力が遮断されたためと考えられた。(3)グルタミン酸NMDA型受容体遮断薬(D-AP5)を局所注入し,30-60分後に視覚・脳内組み合せ刺激を行うと,輻輳運動の長期的増強は誘発されなかった。注入の前々日,及び翌々日に行なった遮断薬注入なしの対照実験では増強がみられた。この結果は視覚・脳内組み合せ刺激による輻輳運動増強に,LS皮質内の神経回路が関与することを示唆する。3.以上の結果は,大脳LS皮質の異なる微小分野が近見反応の制御に異なる役割を果たすという従来の研究で得られた仮説を支持する。
スタビリティを指向するプロジェクト管理の意思決定モデルと実用技法の開発

プロジェクト・タイム・マネジメントにおいて,不確実性の生起に対してロバストなプロジェクト・スケジュール生成法を開発した.プロジェクト遅延に対する予見性という意味での「スタビリティ」と呼ばれるスケジュールの特性を新たに導入した.スタビリティに基づく評価尺度を定義し,スタビリティを最大化にする(遅延に関わる費用を最小化にする)ことを目的とした種々のスケジュール生成手順を提案し,数値シミュレーションによりその有効性を示した.前年度に引き続き,プロジェクト・マネジメントの理論・技法に関する研究の国内外の状況を把握することを目的として,関連論文を調査した。所属学会の研究講演会やシンポジウム,さらには国際会議においても,関連研究の最新動向を探った。昨年度に開発した作業時間の新たな三点見積もり法を拡張し,作業時間の変動を考慮しつつ必要資源量を決定するための方法論を開発した.さらにこのような「作業の工数見積もり」を踏まえた新たなプロジェクト・スケジュールの生成法を検討した〔研究計画(2a)〕。具体的には,(1)基準となる初期スケジュールを生成し,各作業の期待遅延費用を算出する。次に,期待遅延費用が現状より改善されなくなるまで,作業の資源と所要時間の変更を繰り返し行っていく。このように期待遅延費用に基づくスケジュールの反復的評価により,スタビリティの高いスケジュールの生成が期待できる。作業数が数十程度の問題例を対象として,数値実験を行ったところ,最適スケジュールを生成できることを確認した。さらに手法に改良を加え,百数十程度の問題規模に対して,既存の手法と比較したところ,それらよりも良好な結果を得ることができた〔研究計画(2b)〕。この研究成果を所属学会のシンポジウムで発表し,概ね良い評価を得た。平成25年度前半を目処に,国内外の学会誌への投稿を準備しているところである。今年度の成果は,作業時間に時間バッファを配置するというクリティカル・チェーン管理の新たな技法を実現したことを意味する。ただし,作業時間と資源量の決定,さらにはスケジュールの決定を効率的に行うにはさらなる改善が必要である。これにより,現実のプロジェクト(作業数が数百数千におよぶ)への適用が可能となる。最後に,昨年度投稿した学術論文2編がともに受理され,各々学術誌に掲載された。本年度は,不確実性に対応する作業工数の見積り方法を確立した。作業工数とは,作業実施に必要な資源量と所要時間の積で表される。本研究で考案した作業工数のモデルでは,作業工数の変動分布と必要資源量の上限および下限が既知であると仮定する。作業工数の見積もりおよびプロジェクト・スケジュール生成のための評価尺度として,各作業開始時刻の期待遅延費用を導入した。これにより,作業開始時刻の予測精度が高いという意味でのスタビリティ向上を指向した作業工数の見積もりが可能となる。提案方法では,各作業の必要資源量と所要時間を逐次的に変更および改善しつつ作業工数を定めていく。数値実験では,所要時間の見積もりをベータ分布の期待値で与える方法や,典型的な三点見積り法を比較対象として,提案手法の有用性を検討した。この実験では,60作業数と120作業数のベンチマーク問題例を取り上げ,実際の作業時間の変動が予想どおり,大きい,あるいは小さい場合を想定し比較検討を行った。実験の結果,考案した作業工数の見積もり方法は,実際に発生する作業開始時刻の遅延費用を低減することに対して概ね良好であることが明らかとなった。以上の研究成果は国内研究講演会や国際会議にて発表した。さらに大きな規模の問題例に適用するなど追実験を行い投稿論文として準備している。ただし,数百・数千の作業数に対する高速かつ効率的なスケジュール立案方法は開発途上である。一方,作業工数の見積もりの考え方を生産システムにおける生産能力計画問題に応用し,不確実性の生起に対する変動が少ない負荷計画の生成方法についてもを検討を始めた。比較的簡単な多品種少量型生産システムを対象として数値実験を行い,作業工数の見積もり方法が適用可能であることを確認した。プロジェクト・タイム・マネジメントにおいて,不確実性の生起に対してロバストなプロジェクト・スケジュール生成法を開発した.プロジェクト遅延に対する予見性という意味での「スタビリティ」と呼ばれるスケジュールの特性を新たに導入した.スタビリティに基づく評価尺度を定義し,スタビリティを最大化にする(遅延に関わる費用を最小化にする)ことを目的とした種々のスケジュール生成手順を提案し,数値シミュレーションによりその有効性を示した.関連する研究の国内外の状況を網羅し把握するために,クリティカルチェーン・マネジメントやプロジェクト管理における不確実性に関するペーパーを中心にサーベイした.定常的に参加する研究講演会,さらには国際会議に出席し,関連研究の動向を探った.また,企業が(非公式に)開催する事例検討会にも参加する機会があり,プロジェクト管理の生々しい実情を聞くことにより,当該研究の方向性が正しいことを確認できたことは有益であった.〔研究実施計画(2)(3)(4)〕プロジェクト・スケジュールのスタビリティ(=動的安定性・持続性)の概念構築に取り組み,まずは各作業をon-timeで開始できるための仕掛け作りから始めることにした.結果として,従来とは全く異なるアプローチで,作業の所要時間を見積もるための手法を確立することができた.この手法は,実利用を意図して,計算が容易な離散確率分布を導入し,これにしたがう作業時間のいわゆる三点見積もりを考えた.古典的三点見積もり法や50%ルールに比べて,本手法はon-timeを守る意味において良好なスケジュールを生成することが可能であることを示した.

この研究成果は平成24年度中に,システム制御情報学会論文誌掲載される見込みである.ただし,on-timeベースのスタビリティの考え方や評価指標には,プロジェクト遅延の遅れを予測できるという意味において,スケジュールに持続性という(ある種静的な)特性を付加することは可能であるが,「動的な安定性」と主張するには至っていない.スタビリティに関してさらなる概念構築が必要である〔研究実施計画(1)〕プロジェクトを構成する各作業の必要資源量の上限および下限が(プロジェクト責任者によって)与えられるものとして,作業遅延の期待費用を最小にするような各作業の工数(資源量×作業時間)を導出するための方法を確立することができた。作業工数そのものを決める問題は,資源制約付きプロジェクト・スケジューリング問題(RCPSP)の上位に位置する問題であり,現場に則した問題である。このような現実問題(現状,完全に整備されたわけではないが)に対する一つの方法を得たことは意義があると考える。また,研究目的にある「スタビリティの概念を定義し,スタビリティに基づくプロジェクト計画作成問題を定式化する」ための基礎を確立した。さらに,「作業の工数見積もり」を踏まえた新たなプロジェクト・スケジュールの生成法を検討した。解導出の効率面で課題が残されているものの,スタビリティの高いスケジュールを生成可能であることを確認した。プロロジェクト・スケジュールにおけるスタビリティの概念・考え方を定め,スタビリティに基づく作業時間の見積もり方法を確立することはできたが,当初の予定では各作業の「資源の必要量」も同時に決定する方法を確立することまで含まれていたが,現在進行中である(実験データを収集しているところ).それ以外の遂行すべき作業(文献調査や実地調査)は計画通りに進めることができた.本年度で確立した作業工数の見積もり方法をベースとして,スタビリティの高いプロジェクト・スケジュールを立案するための手法を完成させる。現在,理論的アプローチとして,(1)スタビリティを指向するスケジューリング問題を定式化した上で,(2)この問題に対する最適化手法を開発することを進めている。そして,現実の数百規模から千数百規模の作業数をともなうプロジェクトにも対応できるような(最適性はある程度犠牲にしつつも)効率性を重視した高速なスケジューリング法について研究を進め,実利用に直結したクリティカルチェーン・バッファ管理技法を実現する。昨年度から取り組んでいる,各作業に必要な資源量の算出方法の確立を目指す.必要量の上下限が,作業時間と同様に与えられものとして(プロジェクトマネージャの仕事),スタビリティの観点から,各作業について適切な資源量と作業時間(単位は〔人・時〕)を導出することを考える.この手法が確立すれば,RCPSPの上位問題(メタ問題)を陽に与えることが可能となる.(1)継続的に国内外の学会会議で成果発表を行う.(国内外旅費60万円程度)(2)大規模数値シミュレーション用の実験システムおよびソフトウェアの購入(備品費・消耗品費合わせて60万程度)
肥満症における遠隔マインドフルネス実践による実用可能性と有効性の検討

肥満症は、その心理的側面が病態に大きく関与しているため、ストレスによるむちゃ食い等の食行動異常を来たす。第3世代の認知行動療法といわれるマインドフルネスプログラムは、感情への気づきを深め、肥満症に特徴的な食物の衝動摂取を抑える効果が示されている。本研究では、テレビ会議システムを用いた遠隔による、マインドフルネス実践プログラムを肥満症患者に実施し、減量のみならず心理的ストレスの低減、それに伴うMRIによる脳機能の客観的評価し、このプログラムの実用可能性を検証する。最終的に、このプログラムがわが国の肥満症増加の現状に歯止めをかける一助となることを目指す。
「自然法則と自然法」両概念の歴史的生成過程とその思想的意義に関する研究

我々は平成6年度から平成8年度までの3年間にわたって本研究を行ない、その結果、概略的にほぼ下記のような成果を得た。片柳は、ヨーロッパの自然法思想に独自の緊張を与え続けた旧約聖書の宗教的法思想が、古代イスラエル民族の苦難にみちた歴史的体験と密接不可分に結びついていることを、聖書解釈学の視点から明確にした。横山は、古代末期から12世紀のシャルトル学派にいたるまでのプラトン主義的な思想的系譜の展開の中に、中世ヨーロッパにおける自然法則概念の確立の重要な契機があることを、具体的な史料分析によって明らかにした。桜井は、17世紀後半のイギリスの宗教家カンバーランド主著『自然法の哲学的探究』の緻密な分析によって、彼の自然法思想が、当時のイングランドの支配階級の利害関係を強く反映するとともに、また王立学会の重鎮たるボイルの自然法則観とも通底していたことを実証的に示した。宗像は、17世紀のデカルトから18世紀中葉のルソーにいたるまでの自然法と自然法則に関する様々な思想を概観するとともに、それらの思想全体の相互関係を哲学史的視点から明確にした。三浦は、イスラム文化圈における自然法則概念の歴史的展開という、これまで全世界的にほとんど無視されてきた研究テーマを開拓し、その歴史的展開が近代西欧科学に対するイスラムの現代的対応とも連関していることを示した。山崎は、近年ますます大きな問題となりつつある生命倫理の問題に対する多様な法学的対応の中にもしばしば自然法的な思想が隠れていることを、妊娠中絶論争や尊厳死問題論争という問題と関連して具体的に分析した。水谷は、パソコン文化の急激な大衆化と絡む電子ネットワークの情報倫理的問題に着目し、旧来の問題とのアナロジーに依拠した伝統的な法律的対応が引き起こす混乱の諸相を具体的な事例に基づいて明確にした。各研究分担者がそれぞれの分担研究領域の資料嵬集および研究調査を押し進めるとともに、定期的に研究会を開催し、毎回一名の研究分担者がその時点での研究成果の発表を行なった。さらに研究発表の後に、その内容について全体で批判的討議を行ない、その結果を各自の分担研究領域の研究調査に反映させるよう努めた。また、ソフトウェアとして購入したインテレックス社のデータ・ベース「パーストマスターズ」に収載されたヨーロッパの古今の代表的思想家の主要テキストに関して、「自然」、「法則」、「法律」「規則」等の術語の検索を実行した。そして従来の書籍に依拠した研究ではほとんど不可能であった広範なクロス・レファレンスを活用することによって、「自然法」、「自然法則」の概念変遷に関して新たな展望を得ることができた。以上のような研究活動によって得られた成果をいくつか列挙すれば、1.古代においてはnomos(lex)は掟を意味し、「自然の法」とは概して比喩的表現であったこと、2.中世ラテン・イスラム文化では、法(法則)概念と密接な関連を有する規則の概念が多様な文脈で頻繁に用いられていること、3.12世紀シャルトル学派の自然法則概念がカルキディウスの『ティマイオス注解』からかなり大きな影響を受けていること、4.ラテン中世末期において主意主義神学が主知主義神学との相克において自然法概念の変化に大きな役割をはたしたこと、5.17・18世紀の西洋においては自然法的規範思想が衰退し、それに代わる規範理論が出現したこと、6.生命倫理や環境倫理の領域においても、「自然的なるもの」の規範性が見いだされたこと、7.現代において行為規範を基礎づける際にも、自然法的発想がまぎれこまざるをえないこと、である。本年度は、昨年度における研究成果を踏まえたうえで、各研究分担者がそれぞれの分担研究領域の資料蒐集および研究調査をさらに一層深く押し進めるとともに、定期的に研究会を開催し、毎回一名の研究分担者がその時点での新しい研究成果について発表を行なった。

そしてさらにこれらの研究発表の後で、一方では同一の時代・地域における専門横断的な思想上の接点の探求と同定に、また他方では同一の専門分野における時代縦断的な思想的変貌の検討に重点を置いて、かなり時間をかけてその発表の内容について全体で批判的な討議を行ない、その結果を各自の分担研究領域の研究調査の深化と発展に反映させるよう努めた。以上のような研究活動によって得られた主要な研究成果をいくつか列挙すれば、1)アウグスティヌスの思想における創造の諸相の考察を通して永遠的規範的なものと時間的事実的なものの関係についての彼の壮大なパースペクティヴについて新たな洞察が得られたこと、2)イスラムの世界では学者や時代によって全知全能の絶対的人格神と人間によって獲得可能な知識との両者への力点の置き方が異なるために、自然法則概念に多様性が見いだされること、3)17世紀から18世紀にかけてのイングランドの国教徒たちが一般に自然的世界と政治的世界とを大胆な類比をもって語っていること、換言すれば、当時における自然法則概念と自然法概念との間に強い相関関係が見られること、4)ニュートンの『プリンキピア』において提唱された運動の法則が18世紀前半のイングランドでは自然法則の典型例として定着しており、しかもそれが後にディドロ等の『エンシクロペディー』にも大きな影響を与えたこと、5)マルキ・ド・サドの作中人物はキリスト教に基づく法、道徳、自然のイメージを批判するために、絶えず「自然の法」loi de natureという言葉を持ち出すが、ここでは神の概念と自然法則の概念が既に対立概念として把握されていること、等である。本研究については、これまで2年間にわたって各研究分担者がそれぞれの研究分担領域について活発な研究を行なうと同時に、その成果について定期的な研究会を開催し、他の分担研究者から忌憚のない批判的検討と評価を受けることによって、その後の研究深化や問題関心の拡大のためのひとつの重要な手がかりとしてきた。最終年度である本年度においては、これらの実績に立脚することによって、さらにまたソフトウェアとして既に購入していたCD-ROM判のOEDやインテレックス社のデータ・ベースを活用することによって、各研究分担者はより一層研究を発展させ、「自然法則」、「自然法」の概念変遷および、これら両概念と緊密な関係をもつ現代的諸問題に関して新たな展望を切り開くことができた。以上のような研究活動によって得られた成果をいくつか列挙すれば、1)古代イスラエル民族における法と契約について新たな洞察が得られたこと、2)12世紀のプラトン主義的なシャルトル学派においてヨーロッパの自然法則概念がかなり大きな発展を遂げたこと、3)17世紀王制復古期のイギルスにおける社会動向とカンバーランドの自然法概念の関係について新たな知見が得られたこと、4)西洋近代思想定着期における自然法則と自然法に関する多様な見解を調査・集約できたこと、5)現代イスラム社会における西洋近代科学導入問題を因果論と自然法則との関わり合いにおいて概括することができたこと、6)今日ますます重要かつ緊急の問題となりつつある生命倫理の問題との関連において、自然的なるものの規範的意義と現代自然法論の射程を具体的に分析することができたこと、などである。
炭素ーヘテロ元素結合のSN2反応を鍵としたバイオマスの精密分子変換

糖及びアミノ酸誘導体の直接的精密分子変換を目的とし,高活性マグネシウムエナミドを用いた,炭素-ヘテロ原子結合のSN2置換反応の開発に着手した.エナミドの窒素上置換基,溶媒,温度,濃度など,種々の条件を検討した結果,2級のフッ化アルキル及び2級のアルキルトシラートに対するS_N2反応が効率的に進行することが明らかとなった.一方で,2級のアルキルアミン誘導体を用いた場合,置換反応は進行しなかった.そこで,アリールグリニャール試薬を用いた鉄触媒クロスカップリング反応を検討した結果,炭素-窒素結合の切断に伴う炭素-炭素結合生成反応が進行することを見出した.また,その研究過程で,量論量のTMEDA存在下,アリールグリニャール試薬がクロロアミンに対して求核置換反応を起こすことを見出した.これらの手法は,天然に豊富に存在するアミノ酸やアルカロイド類の簡便な分子骨格変換と芳香族アミン類の簡便な合成において有用性が期待できる.糖及びアミノ酸誘導体の直接的精密分子変換を目的とし,高活性マグネシウムエナミドを用いた,炭素-ヘテロ原子結合のSN2置換反応の開発に着手した.エナミドの窒素上置換基,溶媒,温度,濃度など,種々の条件を検討した結果,2級のフッ化アルキル及び2級のアルキルトシラートに対するS_N2反応が効率的に進行することが明らかとなった.一方で,2級のアルキルアミン誘導体を用いた場合,置換反応は進行しなかった.そこで,アリールグリニャール試薬を用いた鉄触媒クロスカップリング反応を検討した結果,炭素-窒素結合の切断に伴う炭素-炭素結合生成反応が進行することを見出した.また,その研究過程で,量論量のTMEDA存在下,アリールグリニャール試薬がクロロアミンに対して求核置換反応を起こすことを見出した.これらの手法は,天然に豊富に存在するアミノ酸やアルカロイド類の簡便な分子骨格変換と芳香族アミン類の簡便な合成において有用性が期待できる.糖及びアミノ酸誘導体の直接的精密分子変換を目的とし,高活性マグネシウムエナミドを用いた,炭素-ヘテロ原子結合のSN2置換反応の開発に着手した.エナミドの窒素上置換基,溶媒,温度,濃度など,種々の条件を検討した結果,2級のフッ化アルキル及び2級のアルキルトシラートに対するSN2反応が効率的に進行することが明らかとなった.一方で,2級のアルキルアミン誘導体を用いた場合,置換反応は進行しなかった.来年度は,炭素-窒素結合の置換反応より反応性の高いと予想されるアミノ酸誘導体を用いた検討に加え,アミノ基を活性化するルイス酸触媒を種々検討する予定である.また,既存の手法に従い糖誘導体を合成し,高活性マグネシウムエナミドによるSN2置換反応を検討する.非対称のケトン由来のイミンより調整した金属エナミドへの検討を試みた.従来の金属エナミドとは異なり,置換基の少ないα炭素側から選択的に反応が進行することが明らかとなった.塩化アルキルよりもフッ化アルキル,1級よりも2級のハロゲン化アルキルが高い位置選択性を与えたことから,本反応ではエナミド調整における脱プロトン反応においてではなく,置換反応において選択性が決定していると考えられる.密度汎関数計算を行った結果,分子内に窒素官能基を有するマグネシウムエナミドは,THF溶媒中で単量体あるいは二量体で存在すること,またそのために高い求核性を有することが示唆された.糖及びアミノ酸誘導体の直接的精密分子変換を目的とし,高活性マグネシウムエナミドを用いた,炭素-ヘテロ原子結合のSN2置換反応の開発に着手した. 2級のアルキルトシラートに対する求核置換反応が効率的に進行することが明らかとなった.一方で, 2級のアルキルアミン誘導体を基質として用いた場合,置換反応は進行しなかった.そこでアリールグリニャール試薬を用いた鉄触媒クロスカップリング反応を検討した結果,炭素-窒素結合の切断に伴う炭素-炭素結合生成反応が進行することを見出した.また,関連して,炭素-窒素結合生成反応の開発を行ったところ,量論量のTMEDA存在下,アリールグリニャール試薬がクロロアミンに対して求核置換反応を起こすことを見出した.これらの手法は,天然に豊富に存在するアミノ酸やアルカロイド類の簡便な分子骨格変換と芳香族アミン類の簡便な合成にその有用性が期待できる.
高次コミュニケ-ションのためのクラスタリングに基づく高信頼ネットワ-ク管理

本研究では、開発者がチ-ムを組んで、チ-ム内、及び、チ-ム間で互いに分散・協調しながら、設計、ディング、テストを行う場合の開発者チ-ムの開発活動の支援に留意して高信頼ネットワ-ク管理を議論した。(1)リアルタイムネットワ-ク管理法の設計・解析(研究発表[1],[2])リアルタイムネットワ-クでは、故障時においても長時間の中断は許されない。そこで、故障時にはブロキャストによってメッセ-ジ転送を続けながら、最適なル-トの構成を行うアルゴリズムを開発した。(2)高信頼クラスタ構成法の検討(研究発表[1],[2])これまでに提案してきたクラスタ構成では、各クラスタ内には1個のコントロ-ルノ-ドと少なくとも1ボ-ダノ-ドが存在していた。これに対し、ここでは各クラスタ内に1個のコントロ-ルノ-ドと丁度2個のボ-ダノ-ドが存在しているものについて議論した。(3)フォ-ルトトレラントアレ-の再構成法の提案(研究発表[3])ネットワ-クの再構成を2つのモ-ドLとGで行う方法がMelhemによって提案されている。Gモ-ドでのネッワ-クの再構成は、従来、しらみつぶし法によって行われていた。本研究ではこれを線形時間で求めるアルゴリズムを開発した。(4)AGに基づくインタラクティブシステムの記述(研究発表[4],[5])構造エディタやソフトウェア開発支援システムなどに代表されるインタラクティブシステムの開発に、属法(AG)を適用することが注目されている。構文木上で離れて位置している非コピ-属性の間の接続関係を表わしたコピ-木を新しく導入し、非コピ-属性のみを高速に評価することを可能にした。
環境汚染化学物質による中枢神経系に対する影響の多角的評価法の構築

環境汚染化学物質の中枢神経系への影響を把握でき、かつその作用機構の解明に直結する評価法の確立を試みた。本研究により、DNA切断を定量できる測定法を開発した。DNA切断評価に加え、アポトーシス関連蛋白の定量を併せて行い、フタル酸ジエステル、パラベン類、ステビオサイドなど、良く利用される化学物質のアポトーシス誘導能に対する影響評価を行った。さらに、PC12細胞を用いて環境汚染化学物質による神経系の分化に対する影響評価系を確立した。加えて、金属とキレートされた金属によるアポトーシス誘導能の評価系の構築も行った。本研究では、飛躍的に増加する新たな化学物質の種類や量、有害作用の多様性、生体の感受性などを考慮し、環境汚染化学物質の作用機構として、性ホルモン系に対する作用だけでなく新たな作用機構の解明をも包括できる評価法の確立を念頭に置き、環境汚染化学物質の影響を最も受けやすい胎生期および乳幼児期の中枢神経系を対象として、環境汚染化学物質の中枢神経の分化・組織形成、機能発現に対する影響を包括的に把握でき、かつその作用機構の解明に直結する評価法の確立をはかることを目的とする。本年度は、神経細胞が有機的に結合し、組織形成および機能を発現するためには、.プログラムされた細胞死(アポトーシス)の段階が必要であること、種々の化学物質がアポトーシスを誘導することに着目し、この現象を利用した、神経由来の培養細胞でアポトーシスを人工的に誘導できる細胞系を選択し、神経細胞のアポトーシス誘導に対する環境汚染化学物質の影響をDNA切断を指標として定量的に計測できる評価系を確立するために、DNA切断とその切断部位の修飾による定量的な測定法を確立した。さらに、本定量技術を応用し、人工食品添加物であるアスパルテームの細胞死誘導を検討し、アスパルテームはごく微量でもアポトーシスを誘導することを明らかにした。さらに、ホウ素についても検討したが、ホウ素はアポトーシスを誘導しないことが明らかになった。23年度は、乳幼児期の中枢神経系の発達、神経回路の形成、保持に対する影響評価法を確立する目的で、PC12細胞の神経突起伸長への環境汚染化学物質の影響を計測できる方法を検討した。その結果、神経突起の染色を用いた定量および神経細胞の分化、組織形成に必須の細胞内シグナル伝達機構であるMAPキナーゼのリン酸化動態を検討することにより環境汚染化学物質の神経突起伸長への影響を把握できることが明らかになった。また、神経細胞のアポトーシス誘導に密接に関わるBax、Badなどのアポトーシス誘導因子への環境汚染化学物質の影響とDNA切断能を把握することで、環境汚染化学物質の神経細胞死、特にプログラムされた細胞死であるアポトーシスに対する影響を把握できることが明らかになった。さらに、神経系の分化組織形成や神経伝達には多くのエネルギーが必要であり、そのエネルギー供給源としてのミトコンドリアに着目し、ATP産生の制御系の酵素であるAMPキナーゼが環境ストレスに鋭敏に反応することを明らかにした。このことは、環境ストレスがエネルギー産生系に与える影響を把握する測定系の開発に直結する知見であると考えられた。本研究では、飛躍的に増加する新たな化学物質の種類や量、有害作用の多様性、生体の感受性などを考慮し、環境汚染化学物質の作用機構として、性ホルモン系に対する作用だけでなく新たな作用機構の解明をも包括できる評価法の確立を念頭に置き、環境汚染化学物質の影響を最も受けやすい胎生期および乳幼児期の中枢神経系を対象として、環境汚染化学物質の中枢神経の分化・組織形成、機能発現に対する影響を包括的に把握でき、かつその作用機構の解明に直結する評価法の確立をはかることを目的とした。24年度は、第一に、環境汚染化学物質の遺伝子に対する直接影響を評価するための遺伝子切断定量法の構築を行った。第二に、遺伝子そのものではなく、遺伝子発現の制御機構が変化するエピジェネティックな変化に密接に関与する酵素群である、脱アセチル化酵素、DNAメチル基転移酵素等を指標としたエピジェネティックな影響の評価系を構築した。第三に、これまでに構築した環境汚染化学物質の影響評価法を用いて種々の化学物質の影響評価を行った。特に、細胞の分化、組織形成に密接に関連するプログラムされた細胞死であるアポトーシスに対する影響評価を中心に行った。化粧品の殺菌防腐剤に使用されるパラベン類の評価を行い、パラベン類の血清(-)によって誘導されるアポトーシスへの影響は、種類によって異なることを明らかにした。

次に甘味料として用いられるステビオサイドの影響評価を行い、ステビオサイドは誘導されたアポトーシスを増強する働きがあることを明らかにした。さらに、可塑剤として広く使用されてきたが、幼児への暴露が懸念され使用規制のあるフタル酸エステルについても検討し、フタル酸エステルは、PC12細胞にアポトーシスを引き起こさなかったが、誘導されたアポトーシスを増強すること、さらに、フタル酸エステルは、エピジェネティックな影響も示すことを明らかにした。23年度は、ほぼ当初の計画通りに研究が進展した。その結果として、成果の一部を研究論文として発表することができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでの神経細胞のモデル細胞であるPC12細胞を用いた多角的な影響評価法の開発研究をさらに進展させると共に、胎生期や成長期の環境汚染物質など環境要因の影響を把握する評価系を開発するための、動物実験等も併せて行う予定である。
双方向性の組み込みにより術者の感覚を最大限活用した腹腔鏡下手術用触覚センシング

腹腔鏡下手術では,術者の手(触覚)を直接術野に使用できない制約がある.本研究では,触覚センサと触覚ディスプレイを統合したシステムを構築し,術者の触知覚における触覚受容と運動の双方向性を活用することで,腹腔鏡下手術での胃壁内側に生じた早期癌の検出(胃壁外側からの触診によるしこり検出)が可能な触診システムの開発を目的とした.研究の結果,反射音を用いた,シンプルかつ電気的安全性に優れ,滅菌や使い捨て可能な鉗子型触覚センサを開発し,触覚ディスプレイには,滅菌を必要としない足の甲にセンサ情報を触覚提示するデバイスを開発した.胃癌のファントムを用いた実験の結果,開発したシステムの有効性が確認された.人の触知覚において,運動と受容は双方向の関係になっており,この特性は人の優れた触覚センシングに関与している.本研究では,腹腔鏡下手術における術者の手(触覚)を直接術野に使用できない制約に対して,術者の双方向性を活用することで,腸管外側からの腫瘍検出(しこり)を行う触覚センシング機能付き鉗子を開発することを目的としている.具体的には,触覚センサを鉗子の先端に配置し,触覚ディスプレイを通じてそのセンサ情報を術者にフィードバックするシステムを構築する.本年度は主に,触覚センサ,触覚ディスプレイ,および双方向性についてそれぞれ研究開発を進めた.触覚センサについては,サイズおよび電気的安全性を考慮し,反射音を用いたセンシング原理を考案し、これに基づく鉗子型触覚センサを開発した.直径は最大7mmで,実際の鉗子と類似しており,体内に挿入される部分には電気的要素がなく,かつ滅菌・洗浄が可能である.基礎実験や早期腫瘍付き胃壁モデルに対する実験により,その有効性を確認した.触覚ディスプレイについては,ボイスコイルモータを用いたシンプルな構造の直動アクチュエータを製作し,しこりを検出しやすい触覚フィードバック方法について,触覚提示に使用するセンサ信号の時空間的情報変換を検討した.双方向性については,粗さ弁別における触動作を調査した実験結果を解析し人の触知覚における戦略について考察した.また,他の部位への触覚フィードバックが触覚増強をもたらす現象について,受動触/能動触における発現強度について調べ,能動触と受動触の組み合せにおいて能動触側に増強が起こりやすいことを明らかにした.内視鏡下手術には,術者の手(触覚)を直接術野に使用できない制約がある.本研究では,触覚センサと触覚ディスプレイを統合したシステムを構築し,術者の触知覚における双方向性を活用することで,腹腔鏡下手術での胃壁内側に生じた早期癌の検出(胃壁外側からの触診によるしこり検出)を目的としている.本年度は主に,昨年度開発した触覚センサの改良,および手術環境を考慮した触覚ディスプレイの開発についてそれぞれ研究開発を進めた.触覚センサについては,昨年度,反射音を活用することで電気的安全性に優れ,シンプルかつ滅菌可能な,実際の腹腔鏡下手術に適用できるサイズの鉗子型触覚センサを開発していたが,接触力のみの検出であった.接触位置も検出できれば,ゆっくりしたセンシング動作にも対応でき,より高感度なしこり検出が期待できる.そこで,内部の反射音の経路を変え,振幅と位相を検出することで,外形や構成要素は変えることなく,接触力と接触位置の同時検出の可能性を見出した.触覚ディスプレイについては,モータを活用した腕装着型のデバイスをいくつか開発したが,腕は清潔領域であるため,デバイスの装着や扱いが容易ではない.そこで手術環境を考慮し,不潔領域に触覚提示することを考え,足の甲に触覚センサの情報をフィードバックするデバイスを開発した.ボイスコイルモータにより構成し,設置型とすることで,術者が足を置くだけで簡単にセットアップができる.また,早期癌のファントムを用いた実験により,当該触覚ディスプレイがしこり検出に有効であることが確認された.内視鏡下手術には,術者の手(触覚)を直接術野に使用できない制約がある.本研究では,腹腔鏡下手術で,胃壁内側に生じた早期癌の検出を行なえる触診システムの開発を目的としている.特に,触覚センサと触覚ディスプレイを統合することで,触覚センサの情報を術者がリアルタイムに触覚を通じて体感可能にし,術者の触知覚における双方向性の活用,臨床的感覚を組み込んだシステム構築を狙っている.本年度は主に,開発した触覚センサを応用した硬さセンシング,および触覚センサと触覚ディスプレイを統合したシステムによるしこり検出の有効性評価を行った.これまでに開発した触覚センサは,反射音を用いることで,シンプルかつ電気的安全性に優れ,センサ内部で発生した音の振幅と入力音との位相差から接触力と接触位置を検出することができる.接触位置は,センサが左右対称に対象に接触するという条件をつければ,接触面積に相当する情報となる.そこで,ヒトの硬さ知覚原理を基に,本センサを用いて取得した接触力と接触面積から対象の硬さの計測を試みた.硬さはしこり検出において重要な一つの指標となり得る.本手法は,単一のセンサで,かつこれまでのシステムと構成を変えずに硬さ計測を行なえる利点がある.正常の胃壁から早期癌に近い硬さを有する複数のサンプルに対する実験の結果,本手法が硬さ計測に有効であることが示された.また,触覚センサと触覚ディスプレイを統合したシステムでは,実環境を考慮した状態での早期癌のファントムに対する検出実験や,生体組織に対する実験を行なった.しこりがある部分を触覚ディスプレイで感じることができ,実験は良好な結果を示した.

特に検出実験では,本システムがしこり検出に有効であり,しこりを検出するまでに要する時間の短縮や確信度の向上についても効果が示唆された.腹腔鏡下手術では,術者の手(触覚)を直接術野に使用できない制約がある.本研究では,触覚センサと触覚ディスプレイを統合したシステムを構築し,術者の触知覚における触覚受容と運動の双方向性を活用することで,腹腔鏡下手術での胃壁内側に生じた早期癌の検出(胃壁外側からの触診によるしこり検出)が可能な触診システムの開発を目的とした.研究の結果,反射音を用いた,シンプルかつ電気的安全性に優れ,滅菌や使い捨て可能な鉗子型触覚センサを開発し,触覚ディスプレイには,滅菌を必要としない足の甲にセンサ情報を触覚提示するデバイスを開発した.胃癌のファントムを用いた実験の結果,開発したシステムの有効性が確認された.当初の計画のように,センサシステムの開発に向けて,触覚センサの改良および実際の環境を考慮した触覚ディスプレイが開発され,統合や有効性の検証が進んでおり,概ね順調に進展していると自己評価する.27年度が最終年度であるため、記入しない。触覚,ロボティクス,メカトロニクス平成26年度に得られた結果を基にして,鉗子操作としこり知覚の双方向性に関する検討を行い,信号処理などのセンサシステムの改善を行う.改善したセンサシステムを用いて,腫瘍モデルや切除臓器に対する検出実験,さらに動物実験を行い,非臨床レベルでの有効性の実証を行う.当初の計画のように,センサシステムの開発に向けて,触覚センサ,触覚ディスプレイ,および双方向性について基礎的検討が行えており,順調に進展していると自己評価する.特に触覚センサについては,実環境を考慮したセンシング原理および構造を実現できた.平成26年度以降は,個々の要素技術と並行してシステム統合に進む予定であり,成果が期待できる.27年度が最終年度であるため、記入しない。触覚ディスプレイと触覚センサを統合したシステムについて,初期のプロトタイプであり,動物実験などのためのコンパクト化や移動性を改善できておらず,これらに必要な機械部品および電子部品の経費の一部が未使用であったため.27年度が最終年度であるため、記入しない。平成25年度に得られた結果を基にして,触覚センサと触覚ディスプレイを統合し,センサシステムのプロトタイプを製作する.これを用いたしこり検出実験を腫瘍モデルや腫瘍の切除標本について行う.また,動物実験を実施する.実験を通じてセンサシステムの課題を明らかにし,各要素技術を改良する.また,術者の鉗子操作とセンサ情報の比較,および術者の知覚感度に関する解析を行い,人の双方向性に関わる知見の獲得とシステムへの双方向性の活用について検討を進める.触覚ディスプレイと触覚センサを統合したシステムの改善のために,機械部品および電子部品に使用する予定である.27年度が最終年度であるため、記入しない。触覚ディスプレイについて,シンプルな1軸の直動アクチュエータを用いた触覚フィードバックの方法について検討を行い,その他の触刺激についての検討が行えておらず,触覚ディスプレイの試作機製作用の経費の一部が未使用であったため.触覚ディスプレイの試作機の製作のために,機械部品および電子部品に使用する予定である.
コンピュータ分析によるESP教材、教授法の開発

アメリカ憲法判例を中心に、引き続きコーパス言語学の視点より、法律の英語テキストを分析し、教授法への応用を研究した。本年度は、これまでの研究成果をどのようにしてESP教育に応用するのかを、主たる課題に掲げ、法学部の学生がこれまで習得してきた語彙力で、アメリカ憲法判例を読解した場合に遭遇するであろう語彙的諸問題を、いかにして解決し、より少ない新たな専門語彙の習得で、最大限の効果を上げられるのか、法律の文章で高い頻度で使用されている語彙や語義や文法形式をどのように教材として提示することが、ふさわしいのかを施行錯誤し、来るべきESPへの教材かを検討した。2000年4月からは、法学部において外国語文献講読を担当することとなっており、そこで使用する教材、語彙リスト、専門語彙の使用法リスト、テスト問題の作成等に、これまでの研究成果を応用する準備はできており、来年度以降は、その結果を分析し、本格的な法学部のためのESP教育を教材、教授法、評価の面から開始してゆく計画である。すでに、アメリカ合衆国憲法を研究するうえで極めて重要な185の憲法判例をコンピュータに入力し終えた。185の判例の使用語総数は686,489語、異語総数は20,404語である。本研究で最も注目している使用頻度が100回以上の異語は790語で、その延使用回数は526,499回、使用語総数全体に占める場合は76.6%である。これら790語全てにわたり詳細に検討した結果、(1)アメリカ憲法判例における語彙の使用形態は、一般の英語と比べかなり特殊である(2)法律の専門用語が高頻度で使用されている(3)形のうえでは一般的な語彙が専門的な意味で使用されている(4)日本の中学で学習するような基本語彙の使用頻度が極めて低い(5)一般の語彙使用では見られないようなコロケーションで多いなどの語彙的特徴がこれまでに判明している。日本人学習者が憲法判例を研究するうえで、このような判例独特の語彙の使用形態が英文理解の障害となっていることは明らかであり、ESP教材を作成するに当たってはこれらの点に十分な配慮をする必要がある。現在は、上記の790語を中心にした『アメリカ憲法判例を読むための英語辞書』(仮称)の原案を作成中である。本年度は、これまでの成果を複数の学会で発表するとともに、同じ政治学でも分野および表出方法の異なる英文を入力し、両者の比較を試む予定である。本年度は実に実り多い年であった。昨年一応のデータ入力か終了しているため、そのデータを元に、4つの口頭発表おこない、フロアーから貴重な助言等を得た。(1)「ESP教材における非専門用後の扱い方」8月20日第24回全国英語教育学会松山研究大会(2)「コンピュータはESP教材作成にどのような貢献かできうるか」8月29日英米文化学会第16回全国大会(3)「コンピュータ分析による法学部のためのESP教材の開発」9月11日大学英語教育学会第37回全国大会(4)「アメリカ憲法判例読解におけるJACET基本語4000の有用性」2月6日大学英語教育学会ESP研究会今年度の研究の特徴は、(1)数量的な語彙分析を一応終了させたこと、(2)日本人学習者の口頭でのコミュニケーション能力の基本となる中学校レベルの語彙の使用頻度と使用語義との比較を終えたこと、(3)大学生レベルで習得している一般語彙の語義とアメリカ憲法判例における使用語義との比較を終了させたこと、(4)憲法判例読解に極めて重要でかつ大学生がおよそ知らないであろう専門用語の抽出を終えたこと、(5)憲法判例において頻度の高いコロケーションあるいは高頻度で使用される形式化された表現等の抽出と分析を開始したこと、(5)憲法判例においてより多くの伝達情報を1文に凝縮するための文法構造の解析に着手したこと、(7)コンピュータを使ったESP教育の可能性を実証しつつあること、などが挙げられる。
精神分裂病の動物モデルを対象とする行動薬理学的および神経化学的研究

覚醒剤をラットに反復投与すると、行動効果が次第に増強する。この行動感作という現象は、ヒトが覚醒剤を連用するうちに次第に幻覚妄想を発現する過程に対応し、その類似性から精神分裂病の再発準備性や難治化にも示唆を与える現象である。この現象の成立に関して、環境要因と認知記憶系の関与を視野にいれながら、神経回路網の可塑的変化という観点から研究することが本研究の目的であった。我々は本研究に先立って、グルタミン酸系、アセチルコリン系、および一酸化窒素(NO)系の関与を示唆する結果を得ていたが、本研究によって、一酸化窒素(NO)系の関与が一層明らかとなるとともに、GABA系の関与を明らかにすることができた。すなわち、行動感作の成立をGABA-benzodiazeoine作動薬のclonazepamが抑制し、この抑制効果をbenzodiazeoine受容体拮抗薬のflumazenilが阻止することを示し、clonazepamの作用がGABA-benzodiazeoine受容体を介したものであることを証明した。これは、我々が初めて発見した現象である。このことは、覚醒剤行動感作にGABA-benzodiazeoine系が関与していることを示し、GABAA受容体を介するGABA神経伝達が行動感作形成過程に重要の役割を有することを示唆している。以上の結果とこれまでの研究結果の機能的な意義を考究し、我々は次のような仮説を提唱した。すなわち、1)行動感作成立過程は認知学習機能を含む2)行動感作はひとつの神経可塑的現象であり、他の神経可塑的現象と薬理学的性質を共有する、の二点である。NMDA阻害薬、ムスカリン性アセチルコリン阻害薬、GABA-ベンゾジアゼンピン作動薬、NO合成阻害薬などの、認知記憶機能を障害する薬物が行動感作に抑制的に働くという実験成績が、我々の仮説の立脚点である。精神分裂病の再発準備性や難治化に関しても示唆を与える仮説であると言うことができる。この現象の成立に関して、環境要因と認知記憶系の関与を視野にいれながら、神経回路網の可塑的変化という観点から研究することが本研究の目的である。本年度は、GABA系および一酸化窒素(NO)系の関与につき検討した。1)行動感作の成立をGABA-benzodiazeoine作動薬のclonazepamが抑制することを発表した。2)Clonazepamの抑制効果をbenzodiazeoine受容体拮抗薬のflumazenilが阻止することを示し、clonazepamの作用がGABA-benzodiazeoine受容体を介したものであることを証明した。3)さきにNO合成阻害薬が常同行動の感作を部分的に抑制することを示したが、この効果がドパミン放出の抑制によるものではないことを明らかにした。以上の結果に加え、これまでに明らかにしたアセチルコリン系やグルタミン酸系の関与を勘案すると、行動感作は、学習や記憶など他の神経可塑性変化と薬理学的に類似する面があることを示唆している。