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経済体制論争の史的展開とポスト社会主義時代の対立構造

本研究では,資本主義と社会主義の対抗を軸に展開されてきた経済体制論争の歴史について考察し,(1)1917年のロシア革命は本質的な点において革命的社会主義の理念を忠実に体現する革命であったこと,(2)ソビエト社会主義体制下で生じた否定的諸現象は,労働義務の追求(そのための私的所有と自由市場の否定)という革命的社会主義の根本理念の不可避的な帰結であること,(3)ソビエト社会主義体制の崩壊以降,経済体制をめぐる対抗の焦点は,資本主義の枠内で諸個人の生存と発達の権利をどのように保障するかという点に移っていること,について明らかにした。著書『ボリス・ブルツクスの生涯と思想ー民衆の自由主義を求めて』(450ページ)を刊行し,20世紀前半の経済体制論争の中心的論題たるロシア革命とソビエト社会主義体制の同時代における透徹した理論的・思想的な批判者でありながら,長く忘却されてきたブルツクスの先験的洞察に満ちたロシア=ソビエト経済論の全体像を明らかにした。同書では,他の社会主義批判者に見られないブルツクスの注目すべき特徴を,1理念的に構成されたマルクス主義的社会主義の考察にとどまらず,現実にロシアで生み出された社会主義体制とその五ヶ年計画に至る発展の諸段階について,具体的現実の観察に基づく系統的かつ批判的な分析を展開したこと,2マルクス主義だけでなく,経済問題の根本的解決の方策を土地の均等配分に求めるナロードニキ主義に対する首尾一貫した批判者でもあったこと,3革命的社会主義と思想的に対峙しながらも,自由放任主義の立場はとらず,民主主義国家および国家から独立した社会運動を伴い,非資本主義的な生産組織が,副次的・補完的にではあるが資本主義企業と共存する,多元的な資本主義体制を擁護したこと,の三点に求め,それぞれの点について詳細な議論を行っている。この他に,論文「社会主義の歴史と残された可能性ー社会主義的規範の再考」では,人類の抑圧からの解放をめざす社会主義思想から抑圧的な体制が生まれた最大の原因は,社会主義思想の革命的潮流が、民衆の抑圧からの解放を私的所有と自由市場の廃絶という変革を通じて達成しようとし,その実現のために反規範主義的な態度をとったことに求めたうえで,社会主義的諸規範のうち、万人が人間らしい生存と発達の権利をもつという規範は、平等な分配と労働の義務を要求する規範としてではなく、生存と発達の基本的機会の制度的保障を根拠づける規範として理解するならば、現代のでもなお十分に擁護に値することを論じた。20世紀社会主義体制崩壊後の経済体制論の基本的対抗軸が市場・利潤原理と生存権規範の相対的比重にあることを端的に示す主題としてベーシックインカムに注目し,機能的側面と規範的側面から,資本主義経済においてベーシックインカムが他の諸制度との補完あるいは競合的関係の下ではたす役割について理論的考察を行い,論文「ベーシックインカムの機能と規範」にまとめた。この論文では,ベーシックインカムの構想が,私的所有および資源配分における市場の優位を前提とする点で,20世紀社会主義の経験からの反省と学習をふまえたものであることを確認したうえで,ベーシックインカムは,それがどのような制度や規範と結びつくかによって,市場・利潤原理のより純粋な作用をもたらす制度にも,市場が健全に機能するための社会的諸前提の強化につながる制度にもなりうること,さらに,ベーシックインカムが後者の役割を担うためには,労働義務規範との分離を伴う生存権規範の自覚的・積極的承認や,経済的環境の変化に対応しつつ人間的な条件の下での雇用機会を創出する積極的労働政策が必要であることを明らかにした。また,理論経済学を専門としつつ経済体制の問題にも深い洞察を示した日本の経済学者である森嶋通夫と置塩信雄の業績を通観し,論文「置塩経済学と森嶋経済学」において,彼らの理論的立場が,少なくとも1970年代以降においては,ケインズの有効需要原理の受容(セイ法則の否定)およびそれに基づく失業発生の不可避性に関する認識という点で共通していること,資本主義的の存続と発展における雇用政策や福祉政策の役割に関する彼らの積極的評価が,このようなケインズ的理解に根ざすものであること,有効需要原理は経済理論においてだけでなく今日の資本主義経済をめぐる政策的対抗においても,なお根本問題の一つであり続けていることを論じた。社会主義の歴史的展開について,(1)近代社会主義が,生存と発達の権利,労働義務,共同統治,生産の効率的組織,という4つの規範(望ましさの基準)に立脚して既存の社会の変革をめざす思想として出発し,これらの規範の実現に資本主義の廃絶が必要と考えるか否かによって,改革的潮流と革命的潮流に分岐したこと,(2)革命的

社会主義において支配的となったマルクス主義が,その歴史決定論と自由意志論の二重構造のうちに,プロレタリア革命の実現への献身に最高の価値を認める独自の正義論を内包しており,レーニンはそこから,革命の勝利と革命権力の維持・強化のためにはあらゆる闘争手段が許されるという徹底した反規範主義を導いたこと,(3)ソ連社会の形成においては,私的所有と自由市場の機能についての革命的社会主義者の誤った認識とともに,レーニン主義の反規範主義的側面や,旧有産者による強制労という形での労働義務規範の執拗な追求が大きな役割を演じたこと,を明らかにした。また,革命的社会主義を経済体制として実現する最初の試みの失敗(経済的破綻と民衆の激しい抵抗)から生じた,ソ連のネップ期経済の特質と歴史的性格について,同時代の亡命ロシア人経済学者ボリス・ブルツクスが行った考察を再構成し,それが,(1)ネップは民衆が大きな犠牲を払ってソヴェト権力から勝ち取った譲歩であるという評価,(2)資本主義的要素の抑圧を伴った商品-貨幣関係の発展という特徴づけ,(3)国民経済,とりわけ農工間関係の組織者としての私的商業の役割への注目,(4)計画の内的矛盾の指摘にとどまらない,計画原理の貫徹自体のもつ危険性の強調,(5)不足の慢性化と抑圧されたインフレーションの機構の分析,(6)ネップ期の経済政策において非党員知識人がはたした役割の正当な評価,などの点で,きわめてすぐれた先駆的貢献であることを明らかにした。平成24年度の研究では,著書『ボリス・ブルツクスの生涯と思想』の刊行によって,経済体制論争の史的展開,とりわけ,十月革命とソ連の形成・発展の時期におけるそれを,亡命ロシア人経済学者ブルツスクの貢献に焦点をあてる形で整理する」という当初に設定した課題の一つを基本的に達成することができたと考える。ブルツクスの議論を体系的に再構成し,1920-30年代の資本主義と社会主義をめぐる思想的・社会科学的論争の中に位置づけけたことは,経済体制論の展開をめぐる従来の研究における一つの大きな空白を埋める意義をもっている。また,同書の第6章においては,経済計算論争に関連して,ミーゼスやハイエクらオーストリア学派の経済学者による社会主義批判とブルツクスによる社会主義批判の共通性と相違点の比較に加えて,彼に先行する経済学的な社会主義批判者の貢献にも言及した。さらに,規範的観点からの社会主義の再考察に関する論文では,資本主義への規範的批判と,市場・私的所有の機能に関する実証的認識との間に存在する深い結びつきを明らかにした。これらの成果を通じて,近代の(とりわけ『資本論』刊行以降の,資本主義に代わる体制として構想・構築された)社会主義体制に対する批判的分析の発展史を明らかにするという課題は,着実に進展しつつある。平成23年度の研究においては,近代社会主義による資本主義批判が,どのような規範的立場に基づくものであったか,またそのことが,革命的社会主義の思想と運動,とりわけロシア十月革命に代表される社会主義革命と社会主義体制の展開にいかなる影響を及ぼしたのか,という重要な基本的問題について,思想と歴史の両面から研究を進展させることができた。革命的社会主義による私的所有と自由市場の否定が,一方ではそれらの制度の機能についての実証的認識(市場や商業は迂回的で不効率な資源配分方法であるという誤った理解)に,他方ではそれらの制度の規範的評価(労働せず財産所得を取得することは道徳的に許されないとする立場)に由来するという理解は,本課題の研究を進めていくうえで,きわめて大きな意味をもつと思われる。
歴史的アプローチによる日本型算数授業知の研究

本研究の目的は日本型算数科授業の特徴を歴史的視座から抽出し,算数科教育がこれまでどのような授業を目指してきたのかを歴史的アプローチによりとらえなおし,現代の授業研究における授業改善の議論の方向付けを明確化することである。これまでに,歴史的資料を素材としたインタビューにより算数科授業を熟知しているベテラン教師から授業構成の観点としての9項目を抽出し,前回調査と比較検討するために現代の算数科教科書を資料として同じベテラン教師2名を対象としてインタビュー調査を実施している。その過程で,算数科教師に内在する授業構成に関する教師経験の違いによる算数教育観の差異を考慮して検討する必要が生じた。新たに中堅教師2名を選び,歴史的資料と現代の資料の両方についてインタビューを追加実施した。今年度は歴史的資料をもとにした中堅教師2名のインタビューを分析した結果をベテラン教師2名のインタビュー結果と比較し,談話に現れる授業構成の項目と物語的一貫性について検討した結果,項目と内容には言語化の有無と内容に教師経験年数による差異が見られた。この結果は数学教育心理研究国際会議に投稿をした。現代の算数科教科書資料を用いて収集した算数科授業構成に関わる教師の談話については,子どもを通して自分の授業を語る教師独特の表現方法に着目して整理した。特に子どもの学習に関する発話に焦点を絞って分析検討した結果,子どもにさせる具体的な操作や活動での表現には段階的に数学化している意図を含んでおり,操作や表現は段階化の過程をふむことで子どもの視点を焦点化するように構想される傾向があった。算数科教師自身が認識している算数科授業構成についてすべての教師が言語化できるわけではないが,教師の授業構成に子どもの算数学習の態度形成を意図した過程が埋め込まれていることを示している。この結果は次年度6月の全国数学教育学会で発表の予定である。本研究の目的は、日本型算数科授業の特徴を歴史的視座から抽出し、算数科教育がこれまでどのような授業を目指してきたのかを歴史的アプローチにより捉え直し、現代の授業研究における授業改善の議論の方向付けを明確化することである。現在の日本の算数科授業はレッスンスタディとして海外に紹介され、近年でも海外の研究者による論文で、詳細に実践授業研究の事実を伝えられているが、それでも日本型算数科授業の特徴を表すには十分ではない。それは日本型算数科授業の背景にある教育思想や教育方法が述べにくいことによる。我が国が明治期から大正期にかけて海外の数学教育方法や数学教育思想を移入した際、現代のレッスンスタディを受け入れている諸外国と同様に、移入した思想や方法は社会的諸条件に合わせてそれまで国内にあった数学教育思想と折り合いをつけながら、教師の意思や教科の概念等を実現しようとした指導的な算術教育実践家によって、個々の教育実践の中で具体化されたと考えられる。生活算術期の系統的史料は多くないが、新教育運動の算術科への発現として黒表紙教科書第三期改訂版の時期に着目すると、大正末期から昭和初期の生活算術運動における指導的実践家の授業記録の中には、生活に役立つ使える算術を児童の身につけさせるために、児童生活への指導内容の浸透を追求した実践がある。これには黒表紙教科書のもつ算術観の授業への具体化として個別の教師による1時間の授業モデルが見られる。実践家の授業実践の一例を挙げると、生活や遊びの場面を絵画で見せ、絵画中で数に関係する話をさせたり、事前に課題を出して調査研究をさせたりして、生活にある算術場面を掘り起こす。その後、授業で対象となる生活場面に関わる演算場面をつくり問題を解決する。解法の典型例を選び適用題の解決をする。このようなパターン化を通して生活での利用を意識した授業実践をしようとする特徴がみられた。前半の計画である黒表紙教科書の授業の史料収集と特徴抽出について事務手続き上の関係で開始時期が遅れたため研究期間は圧縮されたが、おおむね前期の計画は予定通り終了できた。9月より在外研究の機会を得て米国に滞在していたため、後期の計画である四則演算に関する日本の授業実践に関わる研究グループ会議及び授業観察と協議の時間確保のための帰国ができないので実施を次年度に回し、次年度前半の史料収集及び海外文献を含めた文献研究の一部を先取りすることにした。授業実施は帰国後実施する予定である。米国ではデポール大学の高橋昭彦先生によるレッスンスタディの取り組みを観察研究することができた。教師の指導案検討会や授業協議会にも参加する機会を得たので、教師の質問や発言に対する高橋先生の返答やコメントにより、教師の疑問や関心の所在を知ることができ日本型算数科授業の特徴を考えることができた。このことから新しい概念知識を取り入れる際の困難や課題は個々の教師のすでに持っている算数観に関わりが深く、その思想が概念化されているほど抵抗が大きいのではないかということと、教師が新しい概念を受け入れようとするときには社会的な要請に応えようとする意思が必要で、社会的な環境を見過ごすことはできないことを知ることができた。これは、黒表紙教科書のもとで実施された生活算術の実践授業記録の特徴を考察する際に、教師の算数観が関係していそうだと想定していたことと一致する。また、当時の社会情勢の変化に対応しようとした教師の意思ともよく似ている。2月よりイギリスエクセター大学に移動し、歴史研究のメソドロジー及び日本のレッスンスタディについての海外での評価についての研究をする予定である。

本研究の目的は、日本型算数科授業の特徴を歴史的視座から抽出し、算数科教育がこれまでどのような授業を目指してきたのかを歴史的アプローチにより捉え直し、現代の授業研究における授業改善の議論の方向付けを明確化することである。今年度は研究計画の2年次にあたり、前期英国エクセター大学で藤田太郎先生の協力を得てテキスト分析の技法を研究した。この研究の成果として、生活算術教育実践家の文献研究にテキスト分析の技法を援用し年間指導計画表をテキストとして分析検討した。この研究成果は日本教科教育学会へ投稿している。また、授業構成にかかわるテキスト分析の成果は後期に全国数学教育学会で口頭発表した。これらの成果を加えて文献研究で得た知見から算術教育実践の理念は教師文化の中で取捨選択しながら受け継がれている点があることに着目し、現在の算術教育思想と異なる黒表紙教科書のもとで実施された生活算術運動の指導的な実践家による授業実践記録を用い、算数科授業を熟知しているベテラン教師2名を対象として授業で重視している点についてインタビュー調査を実施した。インタビューにおける教師の語りをテキストとして分析を行った。この分析を通して以下のことが明らかになった。(1)「授業構成の観点」として「授業内容」,「教師の指導」,「子どもの学習」,「一般的な教師の指導」の4観点,9項目でまとめることができた。(2)「授業構成の段階」として,「課題設定の段階」の前後で分けられた。「課題設定」前では指導内容や指導系統を意識して指導意図を決め,「課題設定」後では具体的な授業展開や指導方法,子どものめあてが意識されていた。(3)「物語行為の視点からの「一貫性のある授業」」について,談話内容は物語行為の視点から得られた「一貫性のある授業」の7観点を全て含んでいた。この研究成果は共同研究者と検討し全国数学教育学会で口頭発表をした。在外研究に伴い当初の計画である緑表紙教科書での授業実践にかかわる資料分析および文献研究について1年次後期に実施している。前期は英国エクセター大学においてテキスト分析の技法を研究した。帰国後,後期に授業実践を予定していたが、授業の実施に関して相手校と調整が難しかったことがあり、分析技法の研究成果から授業研究に代替するものとして、ベテラン教師2名を対象としたインタビュー調査を実施した。この結果は学会発表している。1年次後期から2年次前期まで在外研究に従事したので、2年次後期に計画変更した黒表紙教科書のもとでの授業実践記録と緑表紙教科書のもとでの授業実践記録のうち、緑表紙教科書のもとでの授業実践記録による現代の授業との比較検討ができなかった。これは3年次に実施する予定である。今年度は研究計画の3年次にあたる。前年度に算数科授業を熟知しているベテラン教師2名を対象としたインタビューにおける教師の語りをテキストとして分析した成果を全国数学教育学会に投稿し採択されている。
HOMO-LUMOギャップの制御による反芳香族性化合物の創製

4nπ電子系の平面環状化合物は通常反芳香族性を示し、常磁性環電流効果が観測されるが、20π電子系のヘミポルフィラジンは平面構造をとるにも関わらず常磁性環電流効果が弱い。本研究では、HOMO-LUMOギャップを小さくすることで常磁性環電流効果の強い反芳香族性ヘミポルフィラジン化合物を合成した。ヘミポルフィラジンの常磁性環電流効果の大きさとHOMO-LUMOギャップの逆数に直線関係があることを実験と理論計算の両方から明らかにした。ポルフィリン・フタロシアニンは18π芳香族性の電子構造を持つが、それらの類縁体であるヘミポルフィラジンは2電子多い20π電子構造を持つユニークな化合物である。4nπ電子系の平面環状化合物は通常反芳香族性を示し、常磁性環電流効果が観測されるが、ヘミポルフィラジンは平面構造をとるにも関わらず常磁性環電流効果が弱い。本研究では、HOMO-LUMOギャップを小さくすることで常磁性環電流効果の強い反芳香族性ヘミポルフィラジン化合物を合成し、その分子構造、安定性、光吸収・発光特性などを明らかにすることを目的としている。環電流効果とHOMO-LUMOギャップの相関関係を実験的に明らかにして、反芳香族性化合物を得るための新しい方法論を開拓することを目指す。本年度は、チアゾールヘミポルフィラジンの異性体分離と新規誘導体の合成に関して研究を行った。これまでチアゾールヘミポルフィラジンはanti体とsyn体の異性体混合物として得られていた。既知のチアゾールヘミポルフィラジンを合成して、HPLCによる異性体分離を検討し、anti体とsyn体が分離できる条件を見いだした。既知のチアゾールヘミポルフィラジンよりもHOMO-LUMOギャップの小さい化合物を得るために密度汎関数計算を行い、イソインドリンユニットにスルホニル基を持つチアゾールヘミポルフィラジンを設計した。スルホニル基を有するジイミノイソインドリンを合成し、ジアミノチアゾールと反応させたところ、目的化合物の生成がマススペクトルによって確認された。本年度は、チアゾールヘミポルフィラジンの新規誘導体の合成と物性評価に取り組んだ。昨年度から合成が確認できたスルホニル基を有するチアゾールヘミポルフィラジン(1)の他、チアゾールユニットにメトキシフェニル基を持つチアゾールヘミポルフィラジン(2)、チアゾールユニットにメトキシ基、イソインドリンユニットにスルホニル基を持つチアゾールヘミポルフィラジン(3)を得ることができた。各化合物の電子吸収、1H NMRスペクトル、サイクリックボルタモグラムを測定して、HOMO-LUMOギャップと環電流効果の大きさを見積もったところ、化合物3, 1, 2の順にHOMO-LUMOギャップが減少し、この順に常磁性環電流効果が強くなることを見いだした。単環性4nπ電子系の場合、常磁性環電流効果の大きさがHOMO-LUMO遷移に支配されることが理論的に示されているが、本研究において多環性4nπ電子系においても常磁性環電流効果の大きさがHOMO-LUMO遷移に支配されることを実験と理論計算の両方から明らかにした。HOMO-LUMOギャップの小さいチアゾールヘミポルフィラジンとして、ペンタフルオロフェニル基やトリフルオロメチル基を有する化合物の合成も試みたが、現在までに目的化合物の生成が確認されていないから。物理有機化学本年度で生成が確認されたスルホニル基を持つチアゾールヘミポルフィラジンの分離精製を行い、その分子構造、安定性、光吸収・発光特性などをHOMO-LUMOギャップが大きいチアゾールヘミポルフィラジンと比較することで明らかにする。当初の計画よりも目的化合物の合成が困難であったため、目的化合物を分離精製するためのカラム用充填剤や物性測定のための測定機器使用料を予定よりも使用しなかったから。合成できたチアゾールヘミポルフィラジンの分離精製ためのカラム用充填剤や物性測定のための測定機器使用料として使用する。
クロノタイプと気分変動の関連に対する位相角差とストレス反応の寄与

本研究の目的は、夜型指向性にみられる気分状態低下の基盤としての概日リズム位相角差の存在を検証するとともに、位相角差に対するストレス反応の関与を隔離実験による精密評価によって明らかにすることである。気分状態に寄与する睡眠・生体リズム指標を同定することを目的として探索的なステップワイズ重回帰分析を行った結果、気分質問紙(SDS, BDI, CES-D)の得点との関連が位相角差ではみられず、アクチグラフィによる覚醒時刻・睡眠中央時刻、MCTQでの平日の睡眠時間が抽出された。本知見は気分状態の低下は睡眠のタイミングと量に有意に関連するが、位相角差とは独立していることを示唆している。本年度は、位相角差の指標であるsocial jet-lag(社会的ジェットラグ)の程度が、夜型指向性にみられる気分状態低下の検証を行った。社会的ジェットラグとは、社会的な時間と生物時計の不一致によって生ずる短期的な時差状態である。調査対象者は2039歳の健常成人男女450名であり、クロノタイプ(MEQ、MCTQ)、睡眠習慣(PSQI)、精神健康度(K6)を実施した。MCTQでの遅いクロノタイプは中間的クロノタイプに比べ、従来の報告どおり調整なしのモデルにおいて低い精神健康度の有意なリスクとなった(Odd Ratio(OR)=3.1, 95% CI:1.7-5.8)。この関係は、年齢、性別、肥満度(BMI)、平均睡眠時間、睡眠状態を調整したモデルにおいても維持されたが、社会的ジェットラグを投入したモデルで有意でなくなった。一方、1-2hの社会的ジェットラグをもつ群は0-1hの社会的ジェットラグをもつ群に対して、低い精神健康度の有意なリスク(OR=2.0、1.1-4.0)となった。MEQでの夜型は中間型に比べ、調整なしで低い精神健康度の有意なリスク(OR=2.5, 1.2-5.1)であり、社会的ジェットラグを調整しても維持された(OR=2.2, 1.0-5.0)。このモデルでは社会的ジェットラグ(1-2h)も独立したリスク因子となった(OR=2.1, 1.1-4.1)。本研究の結果から、MCTQでの遅いクロノタイプにみられる気分状態の低下は社会的ジェットラグによって媒介され、MEQにみられる夜型での気分状態低下は社会的ジェットラグとは独立していることが明らかとなった。疫学調査については予定通り完了したが、位相格差による気分変動にみられるストレス反応系の媒介を評価する生理実験の実施が遅れているが、次年度に計画通り遂行する予定である。本年度は、時間隔離実験により評価された概日リズム位相と習慣的睡眠スケジュールとの間の位相角差の程度と、抑うつ・気分状態との関連性について検証を行った。実験対象者は2039歳の健常成人男性12名であり、実験初日までにクロノタイプ(MEQ、MCTQ)、睡眠習慣(PSQI・睡眠日誌・アクチグラフィ)、抑うつ尺度(CES-D、BDI、SDS)を実施した。時間隔離実験では唾液メラトニン濃度を定量した。3pg/mlを超えた時刻を個人のメラトニン分泌開始時刻(DLMO)とし、各睡眠習慣の各指標(入眠時刻・睡眠中央時刻・覚醒時刻)のそれぞれとの時間的間隔を位相角差として算出した。BDIはPSQIにおける就床時刻、入眠時刻と有意に相関し(就床時刻:r=.689, p=.003、入眠時刻:r=.677, p=.003)、SDS・CES-Dはアクチグラフィにおける入眠時刻、睡眠中央時刻と有意な相関を示した(SDSと入眠時刻・睡眠中央時刻:それぞれr=.532, p=.018、CES-Dと入眠時刻・睡眠中央時刻:それぞれr=.509, p=.025)。しかし、DLMOと気分の各指標とは有意な関連は示されず、また、位相角差とも同様に関連はみられなかった。気分状態に寄与する睡眠・生体リズム指標を同定することを目的として探索的なステップワイズ重回帰分析を行った結果、SDS, BDI, CES-Dと関連する指標は、それぞれアクチグラフィによる覚醒時刻(β=.756, p=.030)、MCTQでの平日の睡眠時間(β=-.731, p=.039)、アクチグラフィによる睡眠中央時刻(β=.841, p=.009)であった。本研究の結果から、気分状態の低下は睡眠のタイミングと量に有意に関連するが、位相角差とは独立していることが示された。

隔離実験により、夜型指向性における気分状態低下に対する、習慣的睡眠時刻と概日リズム位相との時間的関係(位相角差)の関連を、コンスタントルーチン法を用いた精密測定により明らかにする。さらに、位相角差と気分状態の関連に対する種々のストレス反応(HPA、SNS、免疫系、炎症性反応)の関与を検証し、ストレス反応の関与を明らかにする。睡眠科学、時間生物学、生理人類学隔離実験の実施が遅れ予算の余剰が生じた。次年度に計画した実験を遂行することで当初予定通りになる見込みである。
急性中毒に対する情報・治療・毒物分析の機能を統合した中毒センター設立に関する研究

(あるべき地域中毒センターのモデル私案)1.中毒情報は日本中毒情報センターに、地域を挙げて参加することにより、経済的にバックアップする。2.治療情報は前途センターよりの情報により、地域中毒センター医師が各医療施設に提供する。3.地域中毒治療センターは高度救命救急センターに併設する。4.地域中毒治療センターは現在機能している第三次救命救急センターとの、中毒治療と毒物分析に関するネットワークを新たに構築する。5.地域中毒治療センターは、中毒患者専用病床を持ち、中毒治療に関しては、第四次救命救急センターと位置付ける。6.地域中毒治療センターは、その保有する毒物分析機器を、単に急性中毒物質の定性・定量に使用するばかりか、各施設内における医薬品の定量をも、委託業務として執り行い、業務の効率化を図る。7.地域中毒治療センターは。患者統計と資料を日本中毒情報センターへ報告し、更に多くの知識と経験から、豊富な情報を提供出来るよう努める。単に情報に止まらず、治療毒物分析を兼ねた地域中毒センターは、今後ますますその必要性を増すであろう。上述のモデルは一私案であるが、高度救命救急センターと日本中毒情報センターを有機的に結びつけたこのようなセンターは技術的にも可能であり、地域の望まれるセンターであると結論できた。本研究は、急性中毒症および中毒患者に関する1)情報、2)治療、3)毒物分析の3項目を柱としている。1.本年度になしえた事柄1)情報:データ処理は全てコンピューターを活用することとし、まず機種の選定と本体及び付属品、周辺機器の購入を行った。専属研究者ばかりか、多くの臨床医が情報を活用する事を勘案し、最も取り扱いが容易である点、学内の生協が取り扱っており、維持管理が容易に依頼出来る点からアップル・コンピューターを選択した。情報入力・整理・医療機関へのサービスの方法について、特に日本中毒情報センターの御協力を得て、項目別のハード・データを僅かではあるが入力することが出来た。2)治療:治療の実態と、地域救急医療システムの中における急性中毒患者の取り扱いにつき、複数の施設の見学にとどまった。3)分析:毒物は(1)医薬品(2)自然物質(3)工業製品に大別されるが、医薬品の分析に関しては現在使用に耐え得るだけの製品が販売されており、国内に既に設置された施設もある。現在仕様と性能を検討しており、次年度にも早急に見学に行く予定にしている。(2)と(3)に関しては手がつけられていない。2.次年度の予定次年度は研究代表者の職場が代わるため、今年度末に軌道に乗りかけた情報入力の仕事が遅れる事が懸念される。(1)実際の治療を通じての地域医療圏における中毒センターの必要性の検討。(2)自然物質、工業製品による中毒の毒物分析方法の検討(3)ハード・データの整理が次年度の課題である。研究代表者の勤務施設が変わり、中毒発生上の地域特異性から研究を再開した。【.encircled1.】中毒情報:中毒起因物質およびその表す作用に関しては多くの報告が有り、それらを、ファイルしコンピューター入力することによって、中毒情報提供はほぼ満足出来る体制を作り出すことができた。【.encircled2.】治療:本院救命救急センターには10床のICUベッドと18床のHCUがあり、研究者の所属する教室において、固有の患者として管理する体制ができ上がった。特定機能病院指定とも相まって、多くの紹介患者を受け入れる体制が出来た。【.encircled3.】毒物分析:本項目が最も難点である。現在本院医学教室反族のガスクロによる分析を行っているが、24時間体制に伴う分析者の確保、毒物の多様性に伴う困難性が視が障害となり、必ずしもうまく機能してはいない。特殊技能を持たなくとも、全自動で多様な種類の毒物の定性、定量の可能な機器の導入を含め、本年度の課題である。過去3年間の結果、以下の如き結論が今年度成果として纏められた1.中毒情報は日本中毒情報センターに、地域を挙げて参加することにより、経済的にバックアップする。2.治療情報は前述センターよりの情報により、地域中毒センター医師が各医療施設に提供する。

4.地域中毒治療センターは現在機能している第三次救命救急センターとの、中毒治療と毒物分析に関するネットワークを新たに構築する。5.地域中毒治療センターは、中毒患者専用病床を持ち、中毒治療に関しては、第四次救命救急センターと位置付ける。6.地域中毒治療センターは、その保有する毒物分析機器を、単に急性中毒物質の定性・定量に使用するばかりか、各施設内における医薬品の定量をも、委託業務として執り行い、業務の効率化を図る。7.地域中毒治療センターは。患者統計と資料を日本中毒情報センターへ報告し、更に多くの知識と経験から、豊富な情報を提供出来るよう努める。単に情報に止まらず、治療毒物分析を兼ねた地域中毒センターは、今後ますますその必要性を増すであろう。上述のモデルは一私案であるが、高度救命救急センターと日本中毒情報センターを有機的に結びつけたこのようなセンターは技術的にも可能であり、地域の望まれるセンターであると結論できた。
小児がんにおける網羅的ゲノム・エピゲノム解析

がんの発症の基盤となるゲノム異常を明らかにするために、高密度ゲノムアレイを中心としたゲノム解析手法で、網羅的にゲノム異常を解析し、がんに生じているゲノム異常を詳細に明らかにし、標的遺伝子の探索を行った。解析の結果、横紋筋肉腫筋肉腫35例中1例にALK遺伝子の増幅があり、Ewing肉腫においてもALK遺伝子の変異が49例中2例において生じていることが明らかになった。神経芽腫で昨年度に報告したALK遺伝子の異常は横紋筋肉腫筋肉腫やEwing肉腫においてもその病態に関与していることが示され、これらの難治性疾患の予後を改善させる標的分子としても期待される。さらに、急性白血病などの造血器腫瘍496例、神経芽腫などの固形腫瘍135例について網羅的なヘテロ接合性の消失(LOH)についてその分布を詳細に検討したところ、腫瘍間で共通したLOHの集積領域がある一方で、腫瘍において特異的なLOHの集積領域があり、さらに、腫瘍内でもこのLOHの分布はクラスターを形成することが示された。それぞれのLOH領域にはがん関連遺伝子が存在しており、LOHの分布を詳細に検討することで、さらに新たながん関連遺伝子の同定に至る可能性が示された。また、悪性リンパ腫238例に対してのゲノム解析の結果から、A20遺伝子がその10%に欠失または変異を起こしていることを同定した。A20遺伝子を欠いた細胞株にA20を誘導的に発現させることにより、細胞の増殖は抑制され、免疫不全マウスにおける腫瘍造成能も抑制された。これらのことから、A20が悪性リンパ腫においてがん抑制遺伝子として発症・病態に関与していることが明らかになった。A20は炎症反応や免疫反応において中心的な役割を果たす分子であることから、本研究で明らかになったA20の異常は、慢性的な炎症とリンパ腫発症とを結びつける分子機序のひとつであると推定された。小児がんの治療成績は化学療法の進歩などにより改善されてはいるものの、乳児白血病や進行神経芽腫などにおいて長期生存が得られる患児は50%以下にとどまり、また治癒例においても晩期合併症によるquality of lifeの低下は深刻な問題である。本研究は、発症に関与する分子病態の解明に貢献する知見を得ることを目的とし、主に小児がんを対象としてゲノム異常・エピゲノム異常について網羅的な解析を行った。神経芽腫においては239例の検体においてAffymetrix 250Kアレイを用いて網羅的ゲノム解析を行った結果、2p23のALK遺伝子を含む領域の高度増幅を6例に認め、変異解析の結果、21例に点変異を検出した。点変異はkinase domain内に集中しておこっており、これらの変異ALKを組み込んだ細胞において自己リン酸化の増強と酵素活性の上昇が確認された。すなわち、ALKの機能的活性化が神経芽腫の発症に関与していることが示された。このことは、ALK阻害剤の難治性神経芽腫の治療における有効性を示唆し、神経芽腫の治療成績の改善につながりうる重要な知見である。また、乳児白血病25例において網羅的ゲノム解析を行った結果、3例に17番染色体短腕に片親性ダイソミーが生じていることが示され、免疫沈降法と高密度タイリングアレイを用いたDNAメチル化解析(エピゲノム解析)を行った結果、HOX遺伝子群のメチル化パターンが明らかになり、これらの異常と乳児白血病との関連が示唆されたため、今後の検討を行っていく予定である。横紋筋肉腫37例に対しても網羅的ゲノム解析を行い、PAX3/PAX7遺伝子とFKHR遺伝子の融合遺伝子が高頻度に増幅していることが示され、難治性である横紋筋肉腫のゲノム異常プロファイルが明らかにされた。

A20は炎症反応や免疫反応において中心的な役割を果たす分子であることから、本研究で明らかになったA20の異常は、慢性的な炎症とリンパ腫発症とを結びつける分子機序のひとつであると推定された。
神経芽腫における血管新生系を標的としたPIポリアミドによる抗腫瘍効果の検討

悪性腫瘍が増殖・進展する上で必須の血管新生機構において、neuropilin1 (NRP1)は促進因子として働いている。しかし、神経芽腫におけるNRP1の役割は不明な点も多く、神経芽腫の細胞機能に対するNRP1の役割を検討した。さらにNRP1を標的とした遺伝子選択的発現制御薬Pyrrol e-Imidazole Polyamide(PIP)を用い、神経芽腫に対する新規治療薬となり得るかを検討した。その結果、PIPの投与では有意な抑制効果は得られなかった。また、ヒト神経芽腫細胞株SK-N-ASにおいて、NRP1の発現抑制によりIntegrinβ1の発現が上昇し、腫瘍細胞の浸潤・遊走能が亢進した。Neropilin1(NRP1)は、細胞膜に存在する1回膜貫通型受容体であり、リガンドのSemaphorin3Aと結合し、神経系細胞では、神経軸索の伸長を抑制する。神経堤細胞を起源とし、交感神経節および副腎髄質に多く発生する神経芽腫では、NRP1の発現と病期には負の相関があり、NRP1の低発現で予後が不良であることが報告されているが、その機能は明らかでない。今回、NRP1のpromoter領域に位置し、NRP1の発現を制御するSp1結合領域を標的としたPyrrole-Imidazole Polyamide(PIP)を作製し、NRP1抑制による神経芽腫細胞の特性の変化をin vitroで検証する実験を企画した。ヒト神経芽腫細胞株でNRP1高発現のSK-N-ASを用い、PIPによるNRP1抑制の実験を行うため、濃度、時間を変えてPIPを投与したが、有意なNRP1の抑制効果が得られなかった。そこでsiRNAを用いて、NRP1の発現を抑制し、腫瘍細胞の増殖・遊走・浸潤能の変化についてWST-8 assay、Wound healingassay、Matrigel invasion assayで解析した。ヒト神経芽腫細胞株では、NRP1発現抑制の結果、細胞増殖能に有意な変化はなく、細胞の浸潤・遊走能が有意に増加した。この結果から神経芽腫においてNRP1は腫瘍に対する治療標的として望ましくないことが示唆された。今後、NRP1の発現抑制により腫瘍細胞の浸潤・遊走能が亢進する要因を詳しく解析するとともに、神経芽腫に対するPIPによるMMP9を標的とした腫瘍抑制効果についても検討する予定である。これまでに、NRP1のpromoter領域に位置し、NRP1の発現を制御するSp1結合領域を標的としたPyrrole-Imidazole Polyamide(PIP)を作製し、NRP1抑制による神経芽腫細胞の特性の変化をin vitroで検証する実験を行った。NRP1に対するsiRNAを購入し、SK-N-ASへ投与後48時間後にReal time PCRとWestern blottingでNRP1の発現を解析し、NRP1の発現が抑制されていることを確認した。siRNAを用い、NRP1発現抑制による腫瘍細胞の増殖・遊走・浸潤能の変化についてWST-8 assay、Wound healingassay、Matrigel invasion assayで解析した結果、細胞増殖能に有意な変化はなく、細胞の浸潤・遊走能が有意に増加した。またこの結果からNRP1発現抑制による腫瘍細胞の浸潤、転移に関わるメカニズムを解析する。神経芽腫におけるMMP9の機能を解析するため、ヒト神経芽腫におけるMMP9のRNAレベルの発現状態をReal-time RT PCRで調べた結果、MMP9の高発現と低発現に層別化された。MMP9高発現株は、NB69、SK-N-SH、SK-N-AS、SH-SY5Yであり、低発現はNB1、NB9、Kellyであった。今後この結果をもとにPIPによるMMP9を標的とした腫瘍抑制効果について解析する予定である。浸潤・遊走能の亢進に関与する因子として、NRP1の発現抑制により、Integrinβ1がmRNAレベル、蛋白レベルでともに発現が亢進した。さらにIntegrinβ1下流のFAK-PI3K蛋白のリン酸化の亢進とF-actinの重合の亢進を認めた。Integrinβ1は細胞膜上でIntegrinαとサブユニットを形成し、細胞外基質との結合性を高め、腫瘍の進展に関与するほか、細胞内では、FAK-PI3K経路を介して細胞浸潤・遊走のシグナルを伝達する。本実験の結果、NRP1発現の減弱により増加したIntegrinβ1発現によって、神経芽腫細胞の浸潤や転移が起こりやすくなる可能性が示唆された。一方、MMP9高発現の神経芽腫細胞株に対し、MMP9を標的としたPIPによる発現抑制効果をRNAレベルではReal-time RT-PCRで、蛋白レベルについてはWestern blottingで解析した。濃度、時間を変えてPIPを投与したが、有意なMMP9の抑制効果は得られなかった。

さらにNRP1を標的とした遺伝子選択的発現制御薬Pyrrol e-Imidazole Polyamide(PIP)を用い、神経芽腫に対する新規治療薬となり得るかを検討した。その結果、PIPの投与では有意な抑制効果は得られなかった。また、ヒト神経芽腫細胞株SK-N-ASにおいて、NRP1の発現抑制によりIntegrinβ1の発現が上昇し、腫瘍細胞の浸潤・遊走能が亢進した。ヒト神経芽腫細胞株SK-N-ASにおいて、siRNAでNRP1の発現を抑制した結果、腫瘍細胞の遊走・浸潤能が亢進した。この分子機構を解明するため、NRP1の発現抑制による接着因子(Integrinβ1、Vimentin、N-Cadherin、β-Catenin)の蛋白発現をWestern-blottingで解析する。さらに下流経路のリン酸化状態についてもWestern-blottingで解析し、NRP1発現抑制による細胞の遊走・浸潤能亢進の要因を明らかにする。MMP9低発現のNB1、NB9、Kellyに対しては、MMPのfull lengthのcDNAを導入し、定常発現株を作製する。発現抑制の実験と同様に、MMP9過剰発現による細胞増殖能、遊走能、浸潤能の影響について解析し、神経芽腫におけるMMP9の機能を明らかにするとともに、MMP9が神経芽腫における治療標的となり得るかを検討する。小児腫瘍学
肺癌発生におけるチトクロームP450IIEl遺伝子多型性の関与

目的:肺癌発症には喫煙などの環境因子だけでなく、宿主側の「がんに対する感受性」の関与が推察される。cytochromeP450IIE1はタバコ中の重要な発癌前駆物質であるN-nitrosodimethylaminを発癌物質に変換する酵素である。この酵素の転写制御領域には多型性が存在し,C2遺伝子はC1遺伝子の10倍の転写活性を有することが最近確認された。今回,我々は肺癌とP450IIE1の遺伝子多型性の関連について検討した。対象:悪性腫瘍の既往のないcontrolの105例と原発性肺癌51例(扁平上皮癌29例,小細胞癌6例,腺癌14例,大細胞癌2例)である。効果:1.チトクロームP450IIE1遺伝子型分析:C2遺伝子の検索は,白血球DNAからP450IIE1の5′flanking regionの1部をPCRで増幅し,PstIとRsaIの2つの制限酵素を用いたRELP解析を行い,gene frequency analysisを行った。扁平上皮癌でのc2遺伝子出現頻度は0.345でcontrolの0.214に比較し有意に高かった.他の組織型とはcontrolとの間に差は認められなかった.2.遺伝子型と喫煙量の関係:次に,各genotypeの平均BrinkmanをIndex検討すると,扁平上皮癌のC1 homozygoteは1490で,heterozygoteは952.8であり,C2 homozygoteは580であった。C2遺伝子保有者は,C1 homozygoteに比較し有意に低く,C2遺伝子保有者は喫煙量が少なくても発癌する危険性があることが示唆された。結論:以上の成績から,肺癌のなかでも扁平上皮癌の発生に,cytochrome P450IIE1のC2遺伝子の関与が示唆された。
DNA多型解析による口腔扁平上皮癌疾患感受性遺伝子の検索

本研究は口腔扁平上皮癌を多因子疾患としての面から捉え、その発症原因に関わる疾患感受性遺伝子の解析を行うことを目的としている。さらに、我々のこれまで研究で見いだされたMICA型と本疾患との相関が可溶性MICA分子と関連するのかについて、ELISA法を用いて末梢血内に存在する可溶性MICAタンパクの発現量を調べ、本疾患における可溶性MICA分子の機能解析を行う。研究経過および実績は、まず試料収集は研究代表者が奈良県立医科大学口腔外科外来にて、適切なインフォームドコンセントを得た後に本疾患患者から10mlの採血を行っている。DNA抽出は、法医学教室において、研究分担者の指導のもとに実験補助員が行っており、具体的にはMICA遺伝子マイクロサテライトタイピングをGeneAmp-PCRシステム9700にてMICA遺伝子の膜貫通領域をコードするexon5のマイクロサテライト領域を増幅しており、DNAシークエンサーにてマイクロサテライトタイピングを行い、MICA-A4,A5,A5.1,A6,A9とに分類し遺伝子多型を解析している。全HLA領域における1塩基多型(SNPs)タイピングは、海外研究協力者により作製されたプライマーをもとに、研究分担者が実験補助員とともに行っている。また、可溶性MICA蛋白の定量もサンドイッチELISA法により可溶性蛋白を定量測定しており、MICA遺伝子マイクロサテライトタイピングの遺伝子多型と、可溶性MICAタンパク発現量との関連を慎重に解析中である。また、可溶性MCA蛋白の定量もサンドイッチELISA法により可溶性蛋白を定量測定しており、MICA遺伝子マイクロサテライトタイピングの遺伝子多型と、可溶性MCAタンパク発現量との関連を慎重に解析中である。

また、可溶性MICA蛋白の定量もサンドイッチELISA法により可溶性蛋白を定量測定しており、MICA遺伝子マイクロサテライトタイピングの遺伝子多型と、可溶性MICAタンパク発現量との関連を慎重に解析中である
プロスタグランジンD2情報伝達制御による筋ジストロフィーの進行抑制法の確立

難病のデュシェンヌ型筋ジストロフィ-モデルマウス(mdx)の傷害骨格筋周囲に浸潤した肥満細胞やマクロファージで造血器型PGD合成酵素(HPGD)の発現が亢進し、PGD2の産生が増加していることを尿中代謝物を指標とした分析によって証明した。HPGDS阻害薬をmdxマウスに投与すると、自発運動量の改善、筋炎症、特に集団的な筋壊死や細胞浸潤が抑制されること、摘出骨格筋を用いた評価から、筋張力の低下を抑制することが判明した。更に、心筋炎症の改善効果も認められた。これらの成果から、HPGDSが産生するPGD2は、DMD病態の進展に関与し、HPGDS阻害薬はDMD病態進行抑制の治療薬となる。造血器型PGD合成酵素(HPGDS)阻害薬を筋ジストロフィーモデル(mdx)マウスに4週齢から1か月間投与すると、溶媒投与群に比べて血中CK(筋炎症マーカー)、骨格筋エバンスブルー色素取り込み量、自発運動量が改善されることを証明した。更に、摘出骨格筋の繰り返し電気刺激による筋張力の低下の程度が溶媒投与群に比べて有意に改善されること、更に組織学的評価を行ったところ、集団的な筋壊死が有意に減少することを証明した。mdxマウスにtriiodothyronin (T3)を投与すると、心臓でHPGDSの発現が投与期間依存的に亢進し、T3投与開始から2週間後には心臓への細胞浸潤、心筋の線維化、左室駆出率(EF)の低下を伴った拡張型心筋症を示すことを証明した。ここにHPGDS阻害薬を投与するとこれらの炎症症状を有意に緩和できることを証明した。mdxマウスの骨格筋組織造血器型PGD合成酵素のタンパク発現(免疫組織化学)或いはmRNA発現(定量PCR)を調べると、野生型マウスに比べてmdxの骨格筋組織で造血器型PGD合成酵素の発現が亢進すること、その分布を詳しく調べると傷害筋、浸潤マクロファージ、肥満細胞に発現することが判明した。ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)を用いてジストロフィン遺伝子に特異的に変異を2系統のラット(DA系およびWistar-ST系)に導入し、ジストロフィン遺伝子変異ラットを作製した。いずれも、高クレアチンキナーゼ血症、骨格筋炎症を示すことが判明した。筋ジストロフィーモデル(mdx)マウスを用いて、造血器型PGD合成酵素阻害薬の病態進行(骨格筋機能低下)抑制作用を薬理学的証明した。臨床においてDMD患者の主たる死因である心機能障害に及ぼす造血器型PGD合成酵素阻害薬の有効性をmdxマウスを用いて薬理学的に証明した。mdxマウスの骨格筋組織での造血器型PGD合成酵素の発現分布と変動について調べた。Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)患者、或いはDMDモデル動物(mdxマウス)の傷害筋やその周囲に集積したマクロファージや肥満細胞で造血器型プロスタグランジンD合成酵素(HPGDS)の発現が亢進し、PGD2の尿中代謝物(tetranor-PGDM)が健常に比べて有意に増加する。mdxマウスに経口投与で有効な選択的HPGDS阻害薬を5週齢から1ヶ月間、持続的に経口投与して、病態進行に及ぼす作用を調べた。評価には、行動量、血液生化学、骨格筋への色素漏出量(筋肉炎症)、尿中代謝物、組織学を指標とした。同週齢の健常マウスに比べて、溶媒を投与したmdxマウスは暗期の自発運動量(行動量)が有意に減少した。mdxマウスに5週齢から1ヶ月間HPGDS阻害薬を投与すると、溶媒投与に比べて用量依存的な暗期行動量の改善が認められた。筋炎症生化学マーカー(CPK)は、健常マウスに比べて溶媒投与したmdxマウスは有意な高値を示し、HPGDS阻害薬を投与すると抑制傾向を示した。筋組織への色素取り込み量、或いは組織化学的解析を行ったところ、健常マウスに比べてmdxマウスは、有意な色素漏出量の増加とIgG染色陽性の筋繊維(集団的筋壊死)を特徴とする顕著な筋炎症が認められた。HPGDS阻害薬を投与すると色素漏出量は減少し、またIgG染色陽性の筋繊維が減少した。HPGDS阻害薬が、DMDの特徴である筋炎症、特に集団的筋壊死を抑制し、病態の進行を有意に減速できることを証明した。標的酵素タンパク質の立体構造から分子設計され、精製酵素や酵素発現細胞、ヒト型酵素を発現するトランスジェニックマウスを用いて効率よくスクリーニングされた阻害薬の筋ジストロフィーに対する有効性をモデルマウスを用いたin vivo実験で証明することができた。Duchenne型筋ジストロフィー(DMD)患者の多くは、10歳代から心筋(左室)収縮能の低下を認め、慢性心不全の経過をたどる。従って、DMD患者の心機能の低下を減速することは重要である。これまでに、DMDモデル動物(mdxマウス)の傷害筋やその周囲に集積した細胞で造血器型プロスタグランジンD合成酵素(HPGDS)の発現が亢進し、mdxマウスにHPGDS阻害薬を投与すると病態進行を有意に減速できることを証明した。本年度は、HPGDS阻害薬の心機能低下に及ぼす作用を調べた。mdxマウスに甲状腺ホルモン(T3)を2週間以上投与すると拡張型心筋症を発症する。

ここにHPGDS阻害薬を2週間以上投与して、心筋症に及ぼす効果を調べた。評価には、血液生化学、超音波エコーによる心機能検査、組織学的に行った。MdxマウスにT3を2 mg/kgの用量で1日1回、2週間、皮下投与すると、対照のmdxマウスに比べて、心重量の増加、血中心筋炎症マーカー(Cardiac Troponin I)の増加、心機能(左室内径短縮率; FS,と左室駆出率; EF)の低下、心臓の線維化が認められた。この時、心臓のHPGDS、シクロオキシゲナーゼ、PGD2受容体(DP1とDP2)それぞれのmRNAの発現量が対照に比べて有意に増加していた。さらに、免疫組織化学的解析の結果、HPGDSは主として、心組織中に浸潤した肥満細胞に発現していることが判明した。このT3の持続的な投与で、PGD2産生に関わる遺伝子の発現増加を伴って発症する心筋症モデルマウスにHPGDS阻害薬をT3投与開始から2週間持続的に投与すると、血中Cardiac Troponin Iの低下、心機能低下(FSとEF値の低下)、心筋の線維化をいずれも有意に抑制することが判明した。さらに、死亡率も有意に低下した。難病のデュシェンヌ型筋ジストロフィ-モデルマウス(mdx)の傷害骨格筋周囲に浸潤した肥満細胞やマクロファージで造血器型PGD合成酵素(HPGD)の発現が亢進し、PGD2の産生が増加していることを尿中代謝物を指標とした分析によって証明した。HPGDS阻害薬をmdxマウスに投与すると、自発運動量の改善、筋炎症、特に集団的な筋壊死や細胞浸潤が抑制されること、摘出骨格筋を用いた評価から、筋張力の低下を抑制することが判明した。更に、心筋炎症の改善効果も認められた。これらの成果から、HPGDSが産生するPGD2は、DMD病態の進展に関与し、HPGDS阻害薬はDMD病態進行抑制の治療薬となる。1)筋ジストロフィー壊死筋組織におけるHPGDS発現調節機構の解明肥満細胞に発現する造血器型PGD合成酵素の発現調節機構およびPGD2産生調節機構について調べる。2)PGD2情報伝達制御による筋ジストロフィー軽減効果の証明PGD2情報伝達制御によるDMDに付随する心機能低下の機構について調べる。筋ジストロフィー病態において、PGD合成酵素が傷害筋とその周囲に集積するマクロファージや肥満細胞に発現すること、PGD受容体が血管内皮やマクロファージに発現することが判明しているが、筋壊死の進行を促進する詳細な情報伝達経路は不明である。今後は、HPGDSで産生されたPGD2によるDMD進行メカニズムの詳細を解析する。28年度が最終年度であるため、記入しない。薬理学28年度が最終年度であるため、記入しない。