hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
難治癌の新規集学的治療開発：遺伝子治療応答性への癌微小環境・悪液質の関わりと制御

本研究の中心は、新規遺伝子治療薬Surv.m-CRAの腫瘍導入を図る医師主導治験の付随研究である。治験実施計画書も厚生労働大臣に承認され、現在軟部腫瘍を中心に患者投与がすでに開始され、臨床データとともに血液検体等も蓄積され、サイトカイン類の血中濃度などは逐次解析に回されている。しかしながら、Phase1での患者集積と効果安全性での用量アップ(3用量×3患者)が図られているものの、最高用量の患者集積が遅れている点により、最終サンプルが得られていないため、本付随研究は令和初年度までの継続課題とした。全身の恒常的炎症状態による治療応答性を明らかにするためのコントロール群作成のために、鹿児島大学腫瘍制御学消化器外科にある肝胆膵進行癌それぞれのDNA,RNAライブラリーより30例ずつ、癌部・非癌部のサイトカイン発現、インフラマソーム発現・変異に対するDNAマイクロアレイの検討が行われた。1サイトカイン類(TNF, IL1B, IL6, IL8, IL10など)と血管新生誘導因子類に関して約30種類をノミネートし、DNAマイクロアレイ解析を継続中である(癌部/非癌部組織)。2血液サンプルより得られた核酸についても同様の検討を行われている。3転写因子STAT3活性化(癌組織)核蛋白レベルでの発現をEMSAで検討してる。5Surv.m-CRA-1投与効果判定と上記で得られた癌微小環境の炎症状態や全身の恒常的炎症状態との比較検討のために、上記コントロール例の臨床的データ収集も行われた。しかしながら、Phase1での患者集積と効果安全性での用量アップ群の遅れがみられた。研究費も令和初年度へ繰り越し、引き続き治験と付随研究の完遂を図りたい。本年度中に治験患者の獲得を図り(あと2名)、治験を終了させる。得られるサンプルは合計9名分であるので、コントロール群(腫瘍部や非腫瘍部)の恒常的炎症状態とそれによる治療応答性をみるためのサンプル解析は予定通り進行しているので、比較検討は終了できるものと考えられる。Surv. m-CRAの腫瘍導入を図る医師主導治験は、治験実施計画書も厚生労働大臣に承認され、現在、軟部腫瘍を中心に患者投与が可能な状態となった。免疫細胞や癌幹細胞変化について免疫組織学・分子生物学的な面から明らかにする、また、全身の恒常的炎症状態による治療応答性を明らかにするためのコントロール群作成のために、鹿児島大学腫瘍制御学消化器外科にある肝胆膵進行癌それぞれのDNA, RNAライブラリーより約10例ずつの承諾を得て、癌部・非癌部のサイトカイン発現、インフラマソーム発現・変異に対するDNAマイクロアレイを行う研究を開始した。治験実施計画の作成と承認が遅れたことによる。Surv.m-CRAの腫瘍導入を図る医師主導治験は、治験実施計画書も厚生労働大臣に承認され、現在軟部腫瘍を中心に患者投与がすでに開始された。臨床データとともに血液検体等も蓄積中である。1例目は左大腿軟部腫瘍例にSurv.m-CRAが投与され、投与後28週で48%の腫瘍縮小が得られ、PRと判断された。とくに明らかな有害反応は認められず、治験続行可能と判断される。免疫細胞や癌幹細胞変化について免疫組織学・分子生物学的な面から明らかにする、また全身の恒常的炎症状態による治療応答性を明らかにするためのコントロール群作成のために、鹿児島大学腫瘍制御学消化器外科にある肝胆膵進行癌それぞれのDNA,RNAライブラリーより約100例ずつの承諾を得て、癌部・非癌部のサイトカイン発現、インフラマソーム発現・変異に対するDNAマイクロアレイを行う研究を引き続き進行中である。癌細胞のミトコンドリア損傷---ミトコンドリアDNA酸化(apoptosis)---NLPR3インフラマソーム活性化---IL1BやIL18分泌---Th1型の炎症反応(癌細胞の生存・増殖)にみられる治療抵抗性誘導の可能性もあり、以下のようなパラメーターについて検討を行っている。4Surv.m-CRA-1投与効果判定と上記で得られた癌微小環境の炎症状態や全身の恒常的炎症状態との比較検討のために、上記コントロール例の臨床的データ収集が行われた。治験に関しては、すでに症例とサンプルの蓄積中である。Surv.m-CRAの腫瘍導入を図る医師主導治験は治験実施計画書も厚生労働大臣に承認され、現在軟部腫瘍を中心に患者投与がすでに開始された。

H29年度、終了時点で計4例に投与が行われた。免疫細胞や癌幹細胞変化について免疫組織学・分子生物学的な面から明らかにする。また全身の恒常的炎症状態による治療応答性を明らかにするためのコントロール群作成のために、鹿児島大学臨床制御学消化器外科にある肝胆膵進行癌それぞれのDNA、RNAライブラリーより約100例ずつの承諾を得て、癌部・非癌部のサイトカイン発現、インフラマソーム発現・変異に対するDNAマイクロアレイを行う研究を引き続き進行中である。癌細胞のミトコンドリア損傷---ミトコンドリアDNA酸化(apoptosis)---NLPR3インフラマソーム活性化---IL1BやIL18分泌---Th1型の炎症反応(癌細胞の生存・増殖)にみられる治療抵抗性誘導の可能性もあり、以下のようなパラメーターについて検討を行っている。1サイトカイン類(TNF,IL1B,IL6,IL8,IL10など)血管新生誘導因子類に関して約30種類をノミネートし、DNAマイクロアレイ解析を継続中である。(癌部/非癌部組織)2血液サンプルより得られた核酸についても同様の検討を行われている。3転写因子STAT3活性化(癌組織)核蛋白レベルでの発現をEMSAで検討している。4Surv.m-CRA-1投与効果判定と上記で得られた癌微小環境の炎症状態や全身の恒常的炎症状態との比較検討のために、上記コントロール例の臨床的データ収集が行われた。治験に関しては、すでに症例とサンプルの蓄積中である。本研究の中心は、新規遺伝子治療薬Surv.m-CRAの腫瘍導入を図る医師主導治験の付随研究である。治験実施計画書も厚生労働大臣に承認され、現在軟部腫瘍を中心に患者投与がすでに開始され、臨床データとともに血液検体等も蓄積され、サイトカイン類の血中濃度などは逐次解析に回されている。しかしながら、Phase1での患者集積と効果安全性での用量アップ(3用量×3患者)が図られているものの、最高用量の患者集積が遅れている点により、最終サンプルが得られていないため、本付随研究は令和初年度までの継続課題とした。全身の恒常的炎症状態による治療応答性を明らかにするためのコントロール群作成のために、鹿児島大学腫瘍制御学消化器外科にある肝胆膵進行癌それぞれのDNA,RNAライブラリーより30例ずつ、癌部・非癌部のサイトカイン発現、インフラマソーム発現・変異に対するDNAマイクロアレイの検討が行われた。1サイトカイン類(TNF, IL1B, IL6, IL8, IL10など)と血管新生誘導因子類に関して約30種類をノミネートし、DNAマイクロアレイ解析を継続中である(癌部/非癌部組織)。2血液サンプルより得られた核酸についても同様の検討を行われている。3転写因子STAT3活性化(癌組織)核蛋白レベルでの発現をEMSAで検討してる。5Surv.m-CRA-1投与効果判定と上記で得られた癌微小環境の炎症状態や全身の恒常的炎症状態との比較検討のために、上記コントロール例の臨床的データ収集も行われた。
急性腎障害回復後の腎障害進展における病態解明

本研究では急性腎障害(AKI)回復後の慢性腎臓病(CKD)進展をCKDあるいは心不全動物モデルで再現することを目的とし、大動脈縮窄(Transverse Aortic Constriction:TAC)圧負荷心不全モデルと腎虚血再灌流(Ischemia reperfusion injury: I/R)モデルを中心に検討を進めた。本研究の特徴は慢性疾患を予め実験動物に導入することで、ヒト臨床像と近い病態を再現することを試みている点である。前年度から再現性をもって同程度の心肥大およびその後の心不全進展がマウスモデルで作成することが可能となり、心不全マウスにおける腎虚血再灌流障害の長期的な影響を線維化進展を中心に検討を行った。当初の予想と異なりTAC心不全モデルにおいてはAKI後のCKD進展が軽減することが見いだされた。その機序として交感神経活性の亢進が保護的に作用しているのではないかという仮説を元に、腎除神経術を追加したところ保護的作用が低減することを確認した。急性腎障害(AKI)回復後の腎障害の進展、すなわち慢性腎臓病(CKD)あるいは末期腎不全(ESRD)に移行するメカニズムを明らかにする基礎研究が盛んであるが、高齢者にCKDや心血管病変を合併した場合、AKI回復後も腎障害の加速的な悪化を生じることが圧倒的に多い。このような臨床的背景があるにも関わらず、動物モデルを用いた基礎研究においては依然として比較的若年の健康な動物を用いた検討がなされている。本研究では実際の臨床におけるAKI回復後のCKD進展をCKDあるいは心不全動物モデルで再現することを第1の目的とし、次にどのようなメカニズムでAKI回復後のCKD進展が制御されているのかを明らかにすることを目的とする。特にエリスロポエチン(Epo)産生能に注目した腎予備能の新たな測定を試みた。腎性貧血の主たる病態である腎におけるEpo産生低下は、貧血刺激に対する相対的反応性低下として観察されるが、貧血を誘導することでEpo産生がどの程度まで亢進するかを定量化することで、腎間質におけるEpo産生細胞の障害度を測定することを試みた。phenylhydrazine hydrochloride (PHZ)による溶血性貧血を惹起し、その前後でのHt,腎Epo mRNA発現、血中Epo濃度の変化を測定する系を確立した。具体的にはPHZが用量依存性に貧血を惹起すること、またHb濃度の最低値が48-72時間後に生じることを確認し、次いで虚血再灌流後腎と健常腎において同程度の貧血であっても腎Epo mRNA産生に有意な差があることを確認した。動物モデルとして採用する大動脈縮窄(Transverse Aortic. Constriction:TAC)圧負荷心不全モデルの作成は手技の習熟が必要であったが、再現性をもって同程度の心肥大およびその後の心不全進展がマウスモデルで作成することが可能となった。複数の線維化関連遺伝子が有意に発現亢進・減少していることが確認された。動物モデルの確立と障害腎における遺伝子発現検討まで研究は進行しており、心不全に合併したAKIにおける慢性化進展機序を明らかにできる段階にまで到達した。複数の組み合わせでTwo-hitモデルの作成を行い、あらかじめ障害を導入していた群においてAKI回復後のCKD進展が有意に悪化する組み合わせを見出し、実際の臨床で観察されるAKI回復後のCKD進展モデルとして最適なものを決定するとともに、そのモデルを用いて病態メカニズムの解明とその知見に基づく治療的介入を試みる。新たに同定出来た病態関連遺伝子発現パターンを根拠に治療介入を試みる。東京大学医学部附属病院においては、動物飼育施設を含めて研究施設の移転があり、一時的に実験を中断せざるを得なかったため、予定した実験が完遂できず次年度使用額が生じた。(理由)東京大学医学部附属病院においては、動物飼育施設を含めて研究施設の移転があり、一時的に実験を中断せざるを得なかったため、予定した実験が完遂できず次年度使用額が生じた。

(使用計画)前年度より動物飼育、実験に使用する設備が整備でき、今年度に引き続き次年度も実験を継続する予定である。今年度より動物飼育、実験に使用する設備が整備できたので、前年度に遂行できなかった実験が再開できる見込みである。
バクテリアの細胞死に関与する蛋白質の構造生物学的研究

大腸菌には、その細胞死に関与すると考えられる二つの蛋白質を担うantitoxinとtoxinの遺伝子セットが5種類存在している。申請者は、X線結晶構造解析によって、これらの遺伝子産物複合体の構造学的知見を得ることによって、両蛋白質間の相互作用領域がtoxinの機能にどのように影響しているか、そしてtoxin活性がantitoxinによってどのように中和されるかを研究した。バクテリアの細胞死に関与すると考えられる二つの蛋白質、MazE(antidote), MazF(toxin)、の複合体の結晶化に成功し1.7Å分解能で立体構造解析した。MazE-MazF複合体は2:4のヘテロヘキサマーを構成している。特徴的なMazEのC末端は、隣に配置するMazFダイマーの一方の分子と密接な相互作用を有している。その結合部位は大きく4つ(Site 1-4)にわけられ、特にSite1では、toxinとantidoteに保存された残基間の相互作用がみられる。また、類似Toxinの構造比較から、Antidoteの結合に際してのみ見られるコンフォメーション変化が明らかになった。これまでに得られた分子生物学知見により、toxinの標的蛋白質の認識とantidoteによる不活性化は、addiction systemに保存された共通な機構であることが示唆された。YefM(antidote)とYoeB(toxin)も、バクテリアの細胞死に関わるリボヌクレアーゼであることが示唆されている。申請者は、さらにYefM-YoeB複合体の立体構造を決定した。YoeBはバクテリアに共通して見られるリボヌクレアーゼの構造を有しており、YefMは二量体で一分子のYoeBに結合していた。ある種のプラスミドは、その宿主の中で維持されるためのシステム(addiction system)を持っている。これは一般的にバクテリアのprogrammed cell deathシステムとも呼ばれ、toxinとantidoteの二種類の蛋白質で制御される。形質導入されたプラスミドは、toxinとantidoteを同時に供給する。しかし細胞分裂が進み、そのプラスミドを保持していない細胞では、不安定なantidoteの分解によって、安定なtoxinが活性化され、宿主の特定蛋白質の活性を阻害し細胞死に至る。これまでのところ、宿主のターゲットは、数種類しか同定されていないが、同様な機構を持っていると考えられる分子が大腸菌宿主にも数種存在する。当研究において、バクテリアの細胞死に関与すると考えられる二つの蛋白質、MazE : antidote, MazF : toxin、の複合体の結晶化に成功し1.7Å分解能で立体構造解析した。その結合部位は大きく4つ(Site 1-4)にわけられ、特にSite 1では、toxinとantidoteに保存された残基間の相互作用がみられる。この複合体分子は、自己のプロモーター領域を認識し、転写を負に抑制する。このときのDNA結合のモデルと、その結合様式を考察することができた。
動的荷重下における劣化部及び断面修復部のかぶりコンクリート剥落危険性の定量評価

今年度は,まず,鉄筋腐食程度とかぶり部剥落の関係性を把握し,内部損傷情報との比較分析に用いる非破壊検査値を収集する目的で鉄筋腐食を有する劣化した鉄筋コンクリート部材を複数製作し,動的荷重を付加する載荷実験を実施した。劣化部材としては,かぶりと鉄筋径の比や主鉄筋間隔が異なる扁平上RC梁を複数製作し,電食による促進劣化によって鉄筋の腐食程度の異なる劣化供試体を製作した。全供試体に対して,目視により表面ひび割れ測定するとともに,最終的に鉄筋をはつり出し,実腐食率や腐食の位置的ばらつきを測定した。非破壊検査法としては,打音法,4プローブ法を適用した。かぶり部の剥落を評価するために,重錘を処女載荷速度0.5m/sから0.1m/sずつ漸増させる繰り返し衝撃載荷方法を採用し,剥落に至る回数や裏面の加速度応答や打音を計測した。その結果,鉄筋本数が5本のケースでは,平均腐食率約7%で位置的にも平均的に腐食しているケースでは,剥落は生じなかった。一方,腐食の位置的なばらつきが大きく,局所的に20%を越えるケースでは,載荷回数2回で剥落が生じた。実は,このケースでは電食のみで部分的に剥落が生じていたことも確認している。以上を踏まえると,やはり,腐食率が大きいほど,剥落の可能性は高くなり,腐食率10%を超えると動的振動下で剥落し,腐食率20%を超えると動的振動を付与しない場合でも剥落が生じることが確認できた。また,腐食程度が同じような場所でも,コンクリートに浮きが生じている部分での載荷回数に伴う加速度と最大振幅比の増加率は非常に大きくなることが明らかとなった。次に,解析による検討として,異方性損傷理論に基づくひび割れモデルを導入し,劣化供試体の表面ひび割れや内部ひび割れを再現可能なモデルの構築を行った。ただし,妥当性確認は次年度実施する。実験については,劣化供試体の製作やその供試体に対する動的載荷実験など予定通りに進んでいるといえる。ただし,劣化供試体の内部ひび割れの評価については次年度実施する予定であり,「おおむね順調」とした。解析についても,モデルは構築できており,おおむね順調である。今後は研究計画通りに進めることで,本研究課題を推進できると考える。ただし,劣化供試体の内部ひび割れ評価に関しては,追加実験が必要と考えているため,当初の研究計画に追加実験を加えることで対応する予定である。今年度予定していた劣化供試体の切断加工を次年度実施することになったため,それに関する費用も次年度に使用することとした。
トーマス・ベルンハルトの文学－その否定の力－の研究

本研究は、トーマス・ベルンハルトの文学を、イロニーやフモーアといった否定の詩学の観点から捉え直し、バロックからドイツ・ロマン派を経由する系譜の中に位置づけて、ドイツ・ロマン派のイロニーやジャン・パウルのフモーアとベルンハルト文学の親和性を探ることにより、ベルンハルトの文学全体を新たに定位することを目的としている。研究開始後2年目である今年度は、昨年度収集整理を始めた研究文献をさらに充実させ、最近のトーマス・ベルンハルトに関する研究状況を精査することから始めた。9月の在欧研修ではインスブルック大学の新聞アルヒーフ(名前とは異なり演劇関係のビデオ収集も豊富)とウイーンでの観劇で収穫を上げることができた。当初予定していたクムンデンのアルヒーフは、マルティン・フーバー博士の予定と折り合わず、残念ながら同地での研究滞在は延期とせざるを得なかった。以上の成果を最終年にまとめるつもりでいたところ、11月になって突然2代のバリアフリー担当副学長から約束されていた平成24年度特任教授ポスト(バリアフリー支援室長の職の維持のため)が大学の財政上の都合から貰えないことになり、科学研究費による研究を24年度に継続することが不可能となった。まことに残念だが、退職後は私費による研究を続け当初の計画通り研究を仕上げることとしたい。なお2011年11月3日から5日まで日本大学文理学部を会場に行われた「オーストリア文学に於ける死の諸相」Sterensartender/in derosterreichischen Lieteraturと題する国際シンポジウムでは「トーマス・ベルンハルトに於ける死の風景-アムラスから消去まで」Todeslandschaft bei Thomas Berhard - Von Amras zu Ausloschung -と題する講演を行った。トーマス・ベルンハルトの文学の核心を探る試みであり、国内外の研究者の関心を引くことができた。ベルンハルト文学の親和性を探ることにより、ベルンハルトの文学全体を新たに定位することを目的としている。研究本研究は、トーマス・ベルンハルトの文学を、イロニーやフモーアといった否定の詩学の観点から捉え直し、バロックからドイツ・ロマン派を経由する系譜の中に位置づけて、ドイツ・ロマン派のイロニーやジャン・パウルのフモーアと開始の年である今年度は、研究文献を収集整理することで、最近のトーマス・ベルンハルトに関する研究状況を精査することから始めた。9月からと冬学期を利用しては、ウイーン大学に研究滞在し、本研究の見取り図を精密化することができた。同大学図書館やウイーン市のLiteraturarchivで資料に触れることができたことも大きな成果であった。また2011年2月にベルンハルトの生誕80周年を迎えたウイーンではとりわけブルク劇場を中心に多くの劇作品が上演され、つぶさに演劇の実際に触れる機会を得ることができた。残念ながら、クムンデンのトーマス・ベルンハルト・アルヒーフを訪れることはできなかったが、そこでの研究は後日に譲りたい。なお2010年5月8日、9日に台北のInstitut of German Language and Culture of the Soochow Universityで開かれた「寛容と正義」をテーマとする台湾独語独文学会主催の国際研究集会で「ベルンハルトにおける非寛容の原理」PrinzipIntoleranz bei Thomas Bernhardと題する発表を行ったが、台湾、韓国を始めオーストリアやドイツの研究者と討論する貴重な機会となった。所期の成果を挙げることができたものと考えている。
テラヘルツ電磁波をキャリアとするユビキスチップ間通信回路の研究

本研究は、数100GHzから1THz帯域の搬送波を利用した小型、低電力な送信・受信集積回路の実現に必要なデバイス、回路設計論、ピコ秒波形計測法を確立することを目的とする。得られた研究成果は次の通りである。(1)共鳴トンネルダイオード(RTD)や高電子移動度トランジスタ(HEMT)などの能動デバイスと受動デバイスを一括して時間領域にて電磁界解析するFDTDプログラムを開発した。(2)FDTDプログラムを用いてInP HEMT発振器とスロットアンテナからなるアクティブ集積化アンテナを設計、試作し、110GHz動作を確認するとともに、設計精度が1%以下であることを示した。(3)伝送線路上に周期構造を形成することにより急峻な周波数特性を有する帯域阻止フィルタを実現できることをFDTDプログラムにより示した。(4)数100GHz領域での計測を可能とする低温MBE成長GaAs光導電スイッチを用いたサンプリングシステム(THz TDS)を構築するとともに、上記の周期構造を試作・測定し、帯域阻止特性を得た。(5)周期的開口における異常透過現象をFDTDプログラムにより解析し、表面プラズモンが関与すること、Fano共鳴モデルで説明できることを明らかにした。また、THz TDSによりTHz領域において異常透過現象を確認した。(6)自然には存在しない特異な電磁特性(負屈折率や磁気壁など)を人工的構造により実現するメタマテリアルに注目し、人工磁気壁の振る舞いをFDTDプログラムにより明らかにした。(7)人工磁気壁のセル小型化のために多層構造を考案し、プリント基板による低周波領域での実験により動作を検証した。(8)InP HEMTプロセスを用いて100GHz動作の右手(正屈折率)/左手系(負屈折率)複合メタマテリアルを設計、試作した。(9)ショットキーダイオードを装荷した非線形伝送線路においてソリトン圧縮が可能であることを示した。本年度は、数100GHzから1THz帯域の送信・受信集積回路を実現するための基礎となる、発振器・検波器の基本回路構成の明確化、伝送損失の少ない伝送線路構造・急峻な周波数特性を有するフィルタ・高利得アンテナなどの受動デバイス構造の明確化と、ピコ秒時間領域波形観測方法の確立を主たる目的として研究を進めた。得られた成果は以下の通りである。1.基本回路構成:能動デバイスと受動デバイスを一括して時間領域電磁界解析プログラムを作成し、共鳴トンネルダイオード(RTD)と平面アンテナから構成されたアクティブアンテナ(AIA)の解析を行った。等価回路モデルによる解析結果と比較して、時間領域電磁界解析による発振周波数は10%程度低下し、数100GHz領域の設計においては伝送線路の放射損失も考慮できる電磁界解析が必須であることを明らかにした。さらに設計を進め、RTDより安定動作の可能な高電子移動度トランジスタ(HEMT)を用いた送信AIAと受信AIAにより100GHz超の動作が可能であることを示した。2.受動デバイス構造:化合物半導体基板を薄層化することにより、放射損失の少ない伝送線路を実現できるとともに、この伝送線路を基本とした1次元周期構造により急峻な周波数特性を有する帯域阻止フィルタを実現できることを時間領域電磁界解析により明らかにした。さらに、電気導体と双対概念である人工磁気導体に着目し、パッチアレイから構成された人工磁気導体の分散特性と反射特性を時間領域電磁界解析と実効媒質モデルにより明確化した。また、2次元周期構造による空間フィルタを実験と電磁界解析により解析し、光領域と同様にマイクロ波領域においても異常透過現象が見られることを示した。

3.光導電サンプリング:数100GHz領域での計測を可能とする低温MBE成長GaAs光導電スイッチを用いたサンプリングシステムを構築し、コプレーナ伝送線路中に形成した1次元周期構造を試作・測定し、帯域阻止特性を得た。測定結果は時間領域電磁界解析と比較的良く一致した。本研究は、数100GHzから1THz帯域の搬送波を利用した小型、低電力な送信・受信集積回路を実現することを目的とする。本年度の研究成果の概要は以下の通りである。(1)昨年度に新たに開発したアクティブデバイス・パッシブデバイス一括電磁界解析プログラムを用いて、超高速な高電子移動度トランジスタ(HEMT)によるアクティブ回路と平面アンテナを同一チップ上に形成したアクティブ集積化アンテナ(AIA)を設計、試作した。試作回路をウェハ状態で測定し、発振AIAで110GHzの動作を確認した。アクティブデバイスを分布定数デバイスとして扱う電磁界解析による計算値は実験値と0.9%の精度で一致し、従来のアクティブデバイスを集中定数デバイスとして扱う電磁界解析法より高精度であった。さらに高周波な領域ではアクティブデバイスを分布定数デバイスとして扱うことが必須となると予想される。また、発振AIAを1GHzで振幅変調し、同一ウェハ上のダイオード検波AIAにより受信することにより、1GHzのスペクトルを得た。以上を国際会議にて報告した。(2)研究開始時にはフォトニック結晶を導入することによりパッシブデバイスの性能向上を図る計画であった。しかしながら、フォトニック結晶は周期構造でのBragg反射を動作原理とするため、単位セルのサイズが波長オーダになり集積化に難点がある。そこで、人工的構造により自然界には存在しない電磁特性(負屈折率や磁気導体など)を実現するメタマテリアルに注目した。メタマテリアルは集中定数デバイスにより実現でき、集積化に有利なためである。メタマテリアルの一種として、マイクロストリップパッチアレイにより実現される周波数選択型高インピーダンス表面を詳細に検討した。単位セルサイズの更なる小型化のために積層化によりキャパシタンスを増加させる方法を提案した。プリント基板を用いて実験を行い、従来構造と比較して約1/3の小型化が達成できることを示した。この成果を国際会議にて報告した。また、周波数選択型高インピーダンス表面を広帯域アンテナのバックプレーンとして使用した場合の放射特性を測定し、金属バックプレーンと比較して20dB以上の利得向上を果たせ、自由空間中の広帯域アンテナ特性と同等であることを明らかにした。(3)テラヘルツ帯空間フィルタの解析を進め、異常透過現象がFano共鳴のアナロジーにより説明できることを明らかにした。このことをまとめた論文は受理された。
底生海洋生物由来の新規抗腫瘍リード化合物の創製

底生海洋生物由来の生物活性物質をシードとし、新規抗腫瘍リードの創製研究を行い、この2年間の研究で以下の成果を得ている。1)長崎産海綿より単離した著しく強い細胞毒性活性を有するポリケタイドcallystatinAについて、その初めての全合成に成功するとともに、我々の提出した絶対立体構造が正しいことを確認した。また、合成した各種アナログを用いてその詳細な構造活性相関を検討し、各部分構造の活性への寄与を明らかにするとともに、不飽和ラクトン部分が活性発現のためのファーマコフォーであることを見出した。また、その標的分子となる蛋白も明らかにすることができた。2)沖縄産海綿より単離した強力な細胞毒性を示すデプシペプチドarenastatin Aについて、エステル結合をアミド結合で置換した合成アナログを用いて代謝部位の解明を行った。この知見を基にして、血中で安定でかつ強い活性を示すアナログの創製を検討し、20-デオキソアナログをこの条件を満たすアナログとして創製することができた。さらに、arenastatin Aと数種の合成アナログのコンフォーメーションを制限項付き分子動力学計算で比較解析し、活性発現に寄与していると推察されるコンフォーメーションを見出した。3)三重県産海綿より見出したがん多剤耐性克服物質agosterol Aについて、種々の関連ステロイド類を単離構造決定するとともに、化学変換した誘導体を用いて構造活性相関を詳細に検討した。また、沖縄県にいて採集した軟サンゴからもがん多剤耐性克服作用を有するジテルペンを単離構造決定し、その構造活性相関を検討した。底生海洋生物の代謝産物の中から新しい抗腫瘍リード化合物を創製する目的で生物活性試験の結果を指標に活性物質を探索し、これまでに以下の成果を得ている。1) Dysidea属海綿から単離構造決定し全合成を達成した強力な細胞毒性を示す環状デプシペプチドarenastatinAについて、血中で代謝され難くかつ水溶性の高いリード化合物を種々設計し、それらの合成研究を行った。2) P-glycoprotein発現ヒト咽頭上皮がん細胞(KB-C2株)およびMRPを発現するKB-CV60株を用いたがん多剤耐性克服物質を探索するアッセイ法を構築し、海洋生物由来の天然物の中から耐性克服物質をスクリーニングした。その結果、沖縄産Xestospongia属海綿から単離構造決定したl-oxaquinolizidine構造を有する大環状二量体アルカロイドararaguspongine類に、P-glycoprotein発現多剤耐性がん細胞に対する耐性克服作用が認められた。さらに、種々の関連アルカロイド類やそれらの誘導体を用いて構造活性相関について検討した。また、三重県英虞湾で採集したSpongja属海綿から、低濃度でKB-C2およびKB-CV60株の耐性を克服できる新規ステロイドagosterolAを単離し、絶対立体構造を含むその全化学構造を明らかにした。3)培養腫瘍細胞に対して非常に強力な細胞毒性を示す微量ポリケチドcallystatinAの全合成を達成するとともに、構造と活性の相関を検討するために種々の誘導体を合成し、その細胞毒性について検討した。その結果、分子内に存在する不飽和6員環ラクトン部分とβ-ヒドロキシケトン部分がその活性発現に重要であることが明らかになった。底生海洋生物由来の生物活性物質をシードとし、新規抗腫瘍リードの創製研究を行い、本年度は以下の成果を得ている。1)長崎産海綿より単離した著しく強い抗腫瘍活性を有するポリケタイドcallystatinAについて、各種合成アナログを用いてその詳細な構造活性相関を検討し、各部分構造の活性への寄与を明らかにするとともに、不飽和ラクトン部分が活性発現のためのファーマコファーであることを見出した。2)沖縄産海綿より単離した細胞毒性デプシペプチドarenastatin Aについて、血中で安定でかつ強い活性を示すアナログの創製を検討した。さらに、arenastatin Aと数種のアナログのコンフォーメションを分子動力学計算にて解析し、活性発現に寄与していると推察されるコンフォメーションを見出した。

3)三重県産海綿より見出したがん多剤耐性克服物質agosterol Aについて、種々の関連ステロイド類を単離構造決定するとともに、化学変化した誘導体を用いて構造活性相関を詳細に検討した。また、沖縄県にて採集した軟サンゴからもがん多剤耐性克服作用を有するジテルペンを単離構造決定し、その構造活性相関を検討した。4)インドネシアにて採集した海綿から、白血病細胞から正常細胞への分化を誘導するセスタテルペンおよび白血病細胞の増殖を阻害する新規テトラミン酸類を単離、構造決定した。
ヒト遺伝子解析時代の教育に関する基礎的研究

研究成果報告書にはメンバー16名の報告を掲載した。報告の題目は,「緒言」(新川詔夫),「アメリカの遺伝医療,遺伝サービス及び遺伝教育の現状」(近藤達郎),「ゲノムを小学校に持ち込めば・・・」(橋本健夫),「これからの特別支援教育多様なニーズに応える教育にむけて」(相川勝代),「日本の優生学連動と障害者の教育・福祉」(平田勝政),「日本とドイツのヒトゲノムに関する意識と判断する市民に向けた教育」(上薗恒太郎),「スポーツにおけるドーピング問題を考える」(畑孝幸),「生命倫理をめぐる諸問題について」(篠原駿一郎),「J.S.ミルの『自由論』と「自己決定権」の問題」(飯塚知敬),「「遺伝子神話」の生成とその爆破-現代における生命科学技術の進歩とその問題性-」(高橋眞司),「生命詐取,または途上国生命資源の不公正取得」(谷川昌幸),「滋賀医科大学医学部生の遺伝用語知識について」(早島理),「先端生命科学技術と優生思想・資源化問題」(戸田清),「社会科・公民科における生命倫理授業実践の現状と課題」(福田正弘)「遺伝教育の必要性について」(堀井健一),「現行教育改革と「遺伝子的エリート教育論」」(舟越耿一)である。「緒言」の中で人類遺伝学の新川詔夫が,昨今のヒトゲノム解読の国際プロジェクトの実施と終了にあたり,遺伝子解析技術がオーダーメイド医療につながったり遺伝病の病因と治療法の解明に役立つなど福音の面がある一方で,遺伝子情報に起因する社会的差別が生じる可能性について言及し,それを未然に防ぐために学校教育の中で遺伝教育が必要であることを説いた。それを受けて,他のメンバーたちが法学,倫理・哲学,社会学,政治学,理科教育学,社会科教育学,障害児教育学,道徳教育学,体育学のそれぞれの専門分野からヒト遺伝子解析技術の進展に関連する諸問題を論じ,それによって学校教育への遺伝教育の導入に先立っての諸問題の基礎的探究を行なった。また,ヒト遺伝子解析時代の教育に関する基礎的研究会編『ヒト遺伝子解析時代の教育資料集』を作製した。第1回研究会では基本計画を立てた。第2回研究会では,平田勝政が「20世紀優生学が障害者の生存・生活・教育に及ぼした影響に関する研究-日本の場合-」と題して,日本の障害者の生存・生活・教育に康生学とその運動がどのような影響を及ぼしたのかについて報告した。第3回研究会では,早島理が「医学系大学倫理委員会の現状について」と題して,慶応大学で開催された第27回医学系倫理委員会連絡会議のシンポジウム「ES細胞・幹細胞研究の現状と倫理問題」の中の医学研究者2人と位田隆一(生命倫理法研究)と菱山豊(文部科学省生命倫理・安全対策室長)の報告についての説明を行なった。第4回研究会では,新川詔夫が「『生命の謎を解明する』と題するプレゼンテーション報告」と題して,ヒトゲノム計画の概要,ヒトゲノムには生物(ヒト)としての継続性,多様性とともに固有性があること,遺伝子解析(研究)や遺伝子診断(医療)が新しい生命倫理の問題を提起していること,そして医療における倫理的原則,すなわち(1)オートノミー(自立的意志)の尊重:個人の自己決定権の尊重とオートノミーの保護,(2)善行:個人の福祉の優先と個人の健康に関する利益の増大,

(3)非悪行:有害なものからの個人の保護,または軽減,(4)正義:公正さと公平,および社会における利益と負担の公平化が指摘されていること,などについて説明を行なった。第5回研究会では,篠原駿一郎が「生と死の倫理について」と題して,近著の編著『生と死の倫理学』を使って生と死の倫理についての考察を紹介した。第6回研究会では,近藤達郎が「アメリカの遺伝医療,遺伝サービス及び遺伝教育の現状」と題して,アメリカの中・高生への遺伝教育例を紹介したPTC味覚テストを用いたり、4種類の形の異なったパスタに色を食紅で付けて教材を用意して両親の祖父母4人からどのように遣伝形質(各種パスタ)が伝わるかを確認させて考えさせるなどの教育例が紹介された。通算の第7回研究会では,堀井健一が(1)「遺伝子問題の要点と遺伝教育の必要性について」,(2)「遺伝教育におけるハーディ=ワインバーグの法則の意義とその理解を支援する工夫の一試案について」,(3)「遺伝教育の現状と課題(長崎大学公開講座の予備報告)」と題して報告した。第8回研究会では,飯塚知敬が「J.S.ミルの『自由論』と「自己決定権」の問題」と題して,遺伝子検査時における自己決定権について論じた。第9回研究会では,畑孝幸が「世界スポーツ・ドーピング会議の参加報告」と題して報告し,遺伝子ドーピングの問題を指摘した。第10回研究会では,谷川昌幸が「遺伝資源と途上国」と題して,遺伝情報の資源としての途上国民の問題を生命詐取の観点から論じた。第11回研究会では,上薗恒太郎が「ヒトゲノムの意識と道徳教育」と題して、また,近藤達郎が「遺伝カウンセリング室からみた市民の遺伝観とその問題点」と題して,日本人類遺伝学会第48回大会市民フォーラム「遺伝医学と教育」における報告の予備発表を行なった。第12回研究会では,福田正弘が「社会科・公民科授業におけるゲノムの取り上げ方-生命倫理を取り上げた授業からその課題を探る-」と題して報告した。第13回研究会では,戸田清が「先端生命科学技術と優生思想・資源化問題」と題してクローン問題を含めた幅広い観点から生命倫理の問題を論じ,また,相川勝代が「特殊教育から特別支援教育へ-インクルージョン教育へむけて-」と題して障害児教育の将来のあり方を述べた。第14回研究会では,舟越耿一が「ヒトゲノム研究と法」と題して法的問題を,また,高橋眞司が「「遺伝子神話」の生成とその爆破」と題して倫理的問題を論じた。年度末に研究メンバーの報告をまとめて研究成果報告書を作成するとともに,教育資料として,ヒト遺伝子解析時代の教育に関する基礎的研究会編『ヒト遺伝子解析時代の教育資料集』を作製した。
頭頸部癌による腫瘍免疫抑制機構の解明と新規治療法の開発

近年、癌細胞の誘導する骨髄性抑制細胞(MDSC)は免疫システムを抑制し、治療抵抗性に関連する因子と考えられている。頭頸部癌患者におけるMDSCの免疫抑制への影響と機序の解明を行った。顆粒球系MDSCはT細胞の活性化を抑制するが、NKT細胞の活性化には影響しなかった。細胞培養液に過酸化水素を添加するとT細胞は濃度依存的に細胞死が増加するのに対し、NKT細胞の影響は限定的であった。NKT細胞は過酸化水素に耐性であることから顆粒球系MDSCに対する感受性の違いを説明する機序として示唆された。また腫瘍組織の網羅的発現解析から、5つの候補microRNAがMDSCの増加との関連が示唆された。頭頚部癌の治療は、これまで手術・放射線・化学療法の3者を組み合わせて行われているが、進行症例では再発・転移をきたすことが多く予後は不良である。さらなる治療成績の向上には新たな治療の開発が急務である。近年、癌細胞は骨髄性抑制細胞を誘導し免疫システムを抑制することで、免疫系から逃れて増殖しやすい環境を構築していることが明らかになってきている。このことは治療への抵抗性や、免疫治療が有効に効果を発揮できない原因として重要なものと考えられている。本研究は、頭頸部癌患者における骨髄性抑制細胞の増加と免疫抑制への関与、また関連するmicroRNA(miRNA)の同定とその機能解析を行い、腫瘍免疫を賦活させる新規治療薬の開発に結び付けることを目指している。千葉大学医学部附属病院、耳鼻咽喉・頭頚部外科にて治療を行った頭頸部腫瘍患者に対し研究の説明と同意取得を行い、治療前の採血より、末梢血中の骨髄性抑制細胞(MDSC)のプロファイルおよびその変動について蛍光標識抗体を用いフローサイトメトリーにて解析した。その結果、健常者や他の腫瘍と比較し、顆粒球系MDSCおよび単球系MDSCともに頭頸部扁平上皮癌でのみ有意な増加を認めた。G-MDSCのみが末梢血T細胞と有意な逆相関を認め、T細胞の増殖を抑制していた。これに対し抗腫瘍免疫に関与するNKT細胞に対して増殖抑制は明らかでなかった。またG-MDSCの増加群と非増加群の二群に分け、手術検体よりRNAを抽出し、miRNAの網羅的な発現解析を行い有意差の大きい候補miRNAを複数選択した。頭頸部扁平上皮癌の患者血清よりRNAを抽出し、PCR法を用いて選択した候補miRNAの発現解析を行い血清での発現を解析した。さらに扁平上皮癌の手術検体からこれらのmiRNAの発現について検証を行っている。今後、選択したmiRNAより標的遺伝子の探索を行いMDSCの増加と癌局所における免疫抑制とに関与する分子ネットワークの解明を目指す。本研究は、頭頸部癌患者で増加する骨髄性抑制細胞による腫瘍免疫の抑制機構の解明と関与するmicroRNA(miRNA)を同定し、腫瘍免疫を賦活させる新規治療薬の開発に結び付けることを目的としている。今回、千葉大学医学部附属病院、耳鼻咽喉・頭頚部外科にて治療を行った頭頸部腫瘍患者に対し研究の説明と同意取得を行い、治療前の採血より、白血球数・末梢血リンパ球の比率を測定し、また末梢血単核球分画を分離採取し、末梢血中の骨髄性抑制細胞の増加率を、蛍光標識抗体を用いフローサイトメトリーにて解析した。その結果、頭頸部扁平上皮癌、唾液腺導管癌で有意な平均値の増加を認めたが、甲状腺乳頭癌、良性腫瘍の多形線種、および健常者においては増加を認めなかった。骨髄性抑制細胞の増加する癌種において、さらに増加群と非増加群の二群に分け、手術検体より癌部を切り出しRNAを抽出した。骨髄性抑制細胞の増加群と非増加群においてmiRNAの網羅的な発現解析を行い、miRNAの発現の群間比較から差異の大きい候補miRNAを複数選択した。さらに頭頸部腫瘍の患者の血清よりRNAを抽出し、PCR法を用いて選択した5つのmiRNAの発現解析を行った。これらの解析結果より今後は、選択したmiRNAより、その標的遺伝子の探索から骨髄性抑制細胞の誘導・増殖に関与する分子ネットワークを解明を目指す。

近年、癌細胞は骨髄性抑制細胞を誘導し免疫システムを抑制することが報告され、治療抵抗性に関連する重要な因子と考えられている。本研究は、頭頸部癌患者における骨髄性抑制細胞の免疫抑制への関与と機序の解明、関連するmicroRNA(miRNA)の解明を目的として行われた。千葉大学にて治療を行った頭頸部腫瘍患者に対し研究の説明と同意取得を行い、治療前の採血より、末梢血中の骨髄性抑制細胞(MDSC: myeloid-derived suppressor eclls)のプロファイルおよび変動についてフローサイトメトリーにて解析した。顆粒球系MDSC(granulocytic MDSC: G-MDSC)および単球系MDSC(monocytic MDSC: M-MDSC)ともに頭頸部扁平上皮癌でのみ有意な増加を認めたが、G-MDSCのみが末梢血T細胞と有意な逆相関を認め、T細胞の抑制が示唆された。一方、NKT細胞に対しては有意な相関は認めなかった。T細胞とNKT細胞のMDSCに対する影響の違いを調べる目的で、末梢血単核球分画よりCD15ビーズを用いG-MDSCを除去し、NKT細胞のリガンドであるαガラクトシルセラミドの刺激によるNKT細胞の増殖活性を比較した。その結果、G-MDSCはNKT細胞の活性化に影響しないことを確認した。機序として過酸化水素(H2O2)に対する感受性の違いについて検討した。T細胞およびNKT細胞の培養液にH2O2を添加するとT細胞は濃度依存的に細胞死が増加するのに対しNKT細胞の変化は小さく有意な違いが認められた。NKT細胞はH2O2に耐性であり、G-MDSCに対する感受性の違いを説明する機序と示唆された。またG-MDSCの増加群と非増加群の二群に分け、手術検体のmiRNAの網羅的な発現解析を行った。2群の比較から発現に有意差のある候補miRNAを5つ選択した。PCRによる検討では患者血清中に選択された5つのmiRNAの発現は認めなかったが、腫瘍内に発現する5つのmiRNAはMDSCの増殖との関連が示唆された。耳鼻咽喉科平成25年度の研究において、千葉大学医学部附属病院、耳鼻咽喉・頭頚部外科にて治療を行った頭頸部腫瘍患者に対し、引き続き症例を増やし治療前後に採血を施行し、各リンパ球分画、顆粒球系G-MDSC、単球系M-MDSCの比率を測定し、蛍光標識抗体を用いフローサイトメトリーにて解析した。頭頸部扁平上皮癌のみでG-MDSCおよびM-MDSCの有意な増加を認めた。G-MDSCのみが末梢血T細胞と有意に逆相関することを確認した。一方抗腫瘍免疫に関与し免疫療法としても期待されるNKT細胞については、末梢血における減少やMDSCとの相関を認めなかった。そこでMDSCによるT細胞とNKT細胞の影響の違いを調べる目的で、G-MDSCの増加する頭頸部扁平上皮癌患者の末梢血単核球分画より磁気ビーズを用いて、CD15陽性のG-MDSCを除去したものと除去しないものとにおいて、NKT細胞の特異的リガンドであるαガラクトシルセラミドを用いた刺激によるNKT細胞の増殖活性を比較検討した。その結果、G-MDSCを除去したものと除去しないものでNKT細胞の増殖には明らかな違いがないことを確認した。その機序としてG-MDSCの産生する抑制因子として報告のあるH2O2に対し感受性の違いがあるかについて検討した。
浮遊液滴振動法および静滴法による高温融体の物性測定

液滴振動法、静滴法の2種類の方法で表面張力の測定を行った。二つの測定法において、共通の試料、共通の雰囲気ガスを使用することにより、両者の測定結果を比較検討する事ができた。測定雰囲気は白金アスベストと過塩素酸マグネシウムを通して精製した水素を3%含むアルゴンガスである。液滴振動法による測定では微小重力環境下で測定を行い、液滴の単純な表面振動から表面張力を測定する事ができた。Niの表面張力を1300°C1820°Cの範囲で、Siの表面張力を1084°C1600°Cの範囲で測定し、測定値のバラつきはNi,Si,ともに2%以内である。静滴法による測定では、液滴の写真を2方向から撮影して形状の対称性が確認できたデータだけを使用している。画像の撮影にはレーザーとバンドバスフィルターを組み合わせた光学系を使用しており、自発光の影響を排した鮮明な画像を得ることができた。さらに、滴下管を採用することにより、昇温中に液滴と基板が反応することを防いでいる。静滴法で使用する基板には、Niの測定時にはアルミナを、Siの測定時にはボロンナイトライドを使用した。Niの表面張力を1500°C1600°Cの範囲で、Siの表面張力を1450°C1600°Cの範囲で測定した。測定結果のバラつきは3%以内である。2つの方法の測定結果は良い一致を示し、液滴振動法での測定の妥当性を確認する事ができた。測定精度、測定温度範囲ともに液滴振動法が静滴法に優っており、液滴振動法の有利さが確認できた。平成13年度の研究計画どおり,雰囲気ガス浄化装置,酸素分圧測定装置を作成した.雰囲気ガス浄化装置は2種類作成した.一つは,白金アスベストと過塩素酸ナトリウムを利用した,アルゴン-水素混合ガス,ヘリウム-水素混合ガス用のものである.この装置では,白金アスベストを触媒として,雰囲気ガス中の酸素と混合している水素を反応させて水を作ることによって酸素を取り除く.もう一つは,粒状マグネシウムを高温に保持し,その中にガスを通すことによってガス中の酸素をマグネシウムと反応させて取り除くものである.酸素分圧測定装置には安定化ジルコニアを使用し,参照電極側の酸素分圧調整にはNi-NiO平衡酸素分圧を利用した.ジルコニア酸素センサーから出力される起電力はパソコンに取り込まれ,自動的に酸素分圧に変換してディスプレイ上に表示されるようになっている.これらの装置を用いることにより,浮遊液滴振動法と静滴法で同じ雰囲気で測定を行うことが可能である.平成14年度は13年度に作成した装置を利用して同じロットのNi試料,同じ雰囲気で表面張力の測定をおこない,比較検討をおこなう予定である.液滴振動法、静滴法の2種類の方法で表面張力の測定を行った。

さらに、滴下管を採用することにより、昇温中に液滴と基板が反応することを防いでいる。静滴法で使用する基板には、Niの測定時にはアルミナを、Siの測定時にはボロンナイトライドを使用した。Niの表面張力を1500°C1600°Cの範囲で、Siの表面張力を1450°C1600°Cの範囲で測定した。測定結果のバラつきは3%以内である。2つの方法の測定結果は良い一致を示し、液滴振動法での測定の妥当性を確認する事ができた。測定精度、測定温度範囲ともに液滴振動法が静滴法に優っており、液滴振動法の有利さが確認できた。
日本語の時空間変異対照研究のための『全国方言文法辞典』の作成と方法論の構築

1.研究成果報告書『全国方言文法辞典資料集(5)活用体系(4)』を刊行した。要地方言の活用体系記述として、東京都八丈島三根方言(三樹陽介)、新潟県魚沼市方言(吉田雅子)、長野県茅野市方言(大西拓一郎)、和歌山県田辺市方言(西尾純二・澤村美幸)、香川県高松市方言(乙武香里)、佐賀県武雄市方言(原田走一郎)、沖縄県竹富町黒島方言(原田走一郎)の記述を収録した。これにより、既刊の報告書に収録したものとあわせて、本土方言38地点、琉球方言4地点の活用体系記述が完成した。また、本報告書には「各地方言文法記述」として「愛媛県宇和島市の方言文末詞」(中川寛之)も収録した。2.研究成果報告書『全国方言文法辞典資料集(6)滋賀県長浜市方言談話資料』を刊行した。本研究課題の研究分担者である酒井雅史氏が滋賀県長浜市内で収集してきた会話の文字化データを、方言資料として広く活用できるように刊行したものである。3.本科研主催による研究発表会を開催した(方言文法研究会研究発表会、2019年3月2・3日、大阪ガーデンパレス401会議室)。5年間の本科研の研究成果を総括し、さらに今後の発展的な研究課題の発掘をめざして、日高水穂「方言文法研究の課題と展開」、松田美香「宮崎県椎葉村方言の可能表現ー方言接触地域の体系ー」、青木博史「「です」の文法化」、中川寛之「愛媛県宇和島市の方言文末詞ー「テヤ」の用法変化を中心にー」、高木千恵「大阪方言の終助詞ナ・イナについて」、中村京介「長崎県五島列島宇久島野方方言の文法概説:条件表現の調査報告を中心に」、齊藤美穂「奄美大島瀬戸内方言における条件形式とその用法」、前田直子「条件文主節の統語的・意味的特徴について」の各発表を行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本研究課題では、最終的な研究成果として「活用体系編」「名詞句編」「述語句編」「接続句編」から成る『全国方言文法辞典』を作成することを目標としている。平成26年度の進捗状況は以下の通りである。(1)活用体系編:山形方言、茨城方言、群馬方言、千葉方言、東京方言、新潟方言、石川方言、静岡方言、愛知方言、島根方言、広島方言、高知方言、大分方言、鹿児島方言、多良間島方言、竹富町黒島方言の活用体系の記述担当者が、それぞれの記述を進めている。平成27年度には、それらの記述を収録した『全国方言文法辞典資料集(3)活用体系2』の刊行を予定している。(2)接続句編:条件表現の地理的変異の記述について、検討を進めている。2014年11月24日に行った研究打合せ会議では、条件形式の辞典項目記述の方針を検討した。2015年1月11日に開催された公開シンポジウム「日本語条件文の諸相ー地理的変異と歴史的変遷ー」(文京シビックホール)では、研究分担者の青木博史氏と三井はるみ氏が研究成果の発表を行った。また、方言昔話資料から採集した全国規模の「接続表現用例データベース」を完成させた。「用例データベース」は、辞典項目の記述に活用するとともに、データベース自体を用いた研究の構想も検討を始めている。(3)名詞句編・述語句編:「名詞句編」のための「主題・とりたて表現用例データベース」の作成に着手した。「述語句編」については、共通調査項目の検討を行った。2015年度の進捗状況は以下の通りである。(1)活用体系編:山形方言、茨城方言、群馬方言、東京方言、石川方言、静岡方言、愛知方言、兵庫県神戸市方言、岡山方言、広島方言、高知方言、大分方言、鹿児島県甑島方言、沖縄県多良間島方言の記述を行った。現在、原稿の確認作業を進めており、2016年度中に『全国方言文法辞典資料集(3)活用体系2』を刊行する予定である。2016年3月18日に行った研究打合せ会議では、条件形式の辞典項目記述の方針を検討した。(3)名詞句編・述語句編:「名詞句編」については、方言昔話資料から採集した全国規模の「主題・とりたて表現用例データベース」を作成した。「述語句編」については、共通調査項目および用例データベース作成のための検討を行った。年度当初の交付申請書に記載した研究実施計画では、「活用体系2」の報告書の刊行までを目標にすえていたが、現在、執筆担当者がそれぞれの担当地域の記述を終え、編集担当者が記述の整合性を確認する作業を進めている。本研究課題では、最終的な研究成果として「活用体系編」「名詞句編」「述語句編」「接続句編」から成る『全国方言文法辞典』を作成すること、およびこの取り組みによって、日本語文法の歴史的変化と地理的変異を総合的に記述する枠組みを確立し、現代語、古典語、諸方言の文法を比較・対照する「時空間変異対照研究」の方法論を構築することを目的としている。