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簡便な認知機能評価による早期精神病の転帰予測研究

平成30年6月21日から6月23日まで神戸で開催された第114回日本精神神経学会学術総会に参加し、早期精神病の転帰予測と関連する情報を入手することができた。また、平成30年10月7日から10月10日までアメリカのボストンで開催された国際早期精神病協会主催の国際学会(IEPA 11)に参加し、精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病において認められやすい認知障害や機能障害の詳細についてや、精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病の短期・長期フォローアップ研究の実際の手法、縦断的なデータの解析手法について学び、転帰予測のための手法について、具体的な情報を入手することができた。本研究では、当初、簡便な認知機能評価法として、英国の会社が商標権を有するタブレット型パソコンを用いて行う予定であったが、当初の予定通りに課題が使用ができなかったため、既存の認知機能課題である統合失調症認知機能評価尺度(BACS: Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)をやウィスコンシン・カード配列テストを用いて認知機能の評価を行った。平成30年度は、前年度に引き続き、精神病発症リスク状態5例、初回エピソード精神病2例に対し、ベースライン評価を行い、合計して精神病発症リスク状態10例、初回エピソード精神病5例が研究にリクルートされた。このうち、平成30年度中に精神病発症リスク状態5例について、6か月後の縦断評価をすることができた。さらに精神病発症リスク状態1例において、12か月後の評価を実施することができた。初回エピソード精神病の症例については、脱落が多く、1例についてのみ12か月後の縦断評価をすることができた。縦断データが得られた症例が少なく、統計解析を行うには不十分であったため、症例ごとにデータを一覧としてまとめた。平成28年の10月19日から10月22日までの間にイタリアのミラノで開催された早期精神病についての国際学会であるIEPAConference10に出席し、精神病発症リスク状態における多様な転帰評価の必要性、精神病発症リスク状態の転帰を予測する候補となる因子、精神病発症リスク状態において認められやすい神経認知機能障害および社会的認知の障害、初回エピソード精神病における長期転帰とその予測因子などについての最新の知見を得ることができた。また、患者データベースを管理するための管理用コンピュータを購入し、患者データベース作成のためのソフトウェア等の準備を行った。さらには、患者の臨床評価に必要な評価尺度の準備を行った。認知機能の評価に関しては、当初、英国の会社が商標権を有するタブレット型パソコンで認知機能評価が可能なPSYCOGを実施する予定であったが、当初の予定通りに使用の許可がまだ得られていない状況である。このため、対象患者に対する、タブレット型PCでの認知機能評価が、まだ実施できていない状況である。このため、健常対照者のリクルートはまだ開始できておらず、また、精神病発症リスク状態と初回エピソード精神病の患者に関しては、タブレット型パソコンでの認知機能評価は実施できておらず、代替的な方法として、既存の認知機能課題である統合失調症認知機能評価尺度(BACS: Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)やウィスコンシン・カード配列テストをかわりに用いて認知機能評価を実施しているところである。当初、ロンドンのキングスカレッジ精神医学研究所のPhilip McGuire教授との合意のもと、英国Cambridge Cognition社が商標権を有するタブレット型パソコンで認知機能評価が可能なPSYCOGを実施する予定であったが、当初の予定通りに使用の許可が得られなかった。平成29年6月22日から6月24日まで名古屋で開催された第113回日本精神神経学会学術総会に参加し、早期精神病の転帰予測と関連する情報を入手することができた。また、平成29年9月14日から9月16日までベルリンで行われた国際学会(6th European Conference on Schizophrenia Research)に参加し、精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病において認められやすい認知障害や、精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病の短期・長期フォローアップ研究の実際の手法について学び、転帰予測のための手法について、より具体的な情報を入手することができた。また、平成29年12月9日から12月10日まで那覇市で開催された第21回日本精神保健・予防学会学術集会に参加し、早期精神病についての最新の知見を得ることができ、特に精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病において認められやすい認知障害についての具体的な評価法や統計解析手法などについて、情報を収集することができた。また、平成30年3月23日から3月24日まで徳島で開催された第13回日本統合失調症学会に参加し、精神病性障害などに認められる認知障害を簡便に比較するための評価法、解析法などについての情報を収集することができた。本研究では、当初、簡便な認知機能評価法として、英国の会社が商標権を有するタブレット型パソコンを用いて行う予定であったが、交渉が不調に終わり、使用ができない見込みとなった。このため、既存の認知機能課題である統合失調症認知機能評価尺度(BACS: Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)をやウィスコンシン・カード配列テストを用いて、現時点で精神病発症リスク状態5例、初回エピソード精神病3例に対し、ベースライン評価を行ったところである。当初予定していた認知機能課題が使用できなかったため、既存の課題を使用することとなったため、当初の予定より研究がやや遅れている。現時点で精神病発症リスク状態5例、初回エピソード精神病3例に対し、ベースライン評価を行ったところである。

平成30年6月21日から6月23日まで神戸で開催された第114回日本精神神経学会学術総会に参加し、早期精神病の転帰予測と関連する情報を入手することができた。また、平成30年10月7日から10月10日までアメリカのボストンで開催された国際早期精神病協会主催の国際学会(IEPA 11)に参加し、精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病において認められやすい認知障害や機能障害の詳細についてや、精神病発症リスク状態や初回エピソード精神病の短期・長期フォローアップ研究の実際の手法、縦断的なデータの解析手法について学び、転帰予測のための手法について、具体的な情報を入手することができた。本研究では、当初、簡便な認知機能評価法として、英国の会社が商標権を有するタブレット型パソコンを用いて行う予定であったが、当初の予定通りに課題が使用ができなかったため、既存の認知機能課題である統合失調症認知機能評価尺度(BACS: Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)をやウィスコンシン・カード配列テストを用いて認知機能の評価を行った。平成30年度は、前年度に引き続き、精神病発症リスク状態5例、初回エピソード精神病2例に対し、ベースライン評価を行い、合計して精神病発症リスク状態10例、初回エピソード精神病5例が研究にリクルートされた。このうち、平成30年度中に精神病発症リスク状態5例について、6か月後の縦断評価をすることができた。さらに精神病発症リスク状態1例において、12か月後の評価を実施することができた。初回エピソード精神病の症例については、脱落が多く、1例についてのみ12か月後の縦断評価をすることができた。縦断データが得られた症例が少なく、統計解析を行うには不十分であったため、症例ごとにデータを一覧としてまとめた。今後もさらにCambridge Cognition社との交渉を進め、タブレット型パソコン上で認知機能評価を実施するための準備を進めていく。もし、交渉が不調に終わった場合には、既存の認知機能課題である統合失調症認知機能評価尺度(BACS: Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)を代替として認知機能評価を行い、認知機能が転帰予測に役立つかどうかについての検討を行う。タブレット型パソコンによる認知機能評価を開始できなかったため、それにかかる予定であった費用が、平成28年度にはかからなかったため。認知機能評価に使用する予定であったタブレット型コンピューターと認知機能課題の使用ライセンスについて計上していたが、これらの使用の予定がなくなり、別の課題を使用することとなったため、来年度以降に使用する予定である。タブレット型パソコンの購入、認知機能課題のライセンス料の使用などの形で平成29年度に使用する予定である。
Bt剤抵抗性昆虫の出現を野外でモニターするELISAシステムの構築

ELISAに用いる、BTトキシン感受性か抵抗性の系統に特異的な蛋白、或いは抗原性を持つ物質の探索を抵抗性の機構解明と関連つけて3年間行った。BTトキシンCry1Acに高度抵抗性のコナガの中腸上皮細胞膜脂質に存在する中性オリゴ糖セラミドは長鎖のオリゴ糖セラミドが感受性のそれに比べ半分程の含量であることが分かった。中腸上皮細胞膜のコレステロール、グリセロール、他の炭化水素などの含量は両系統で殆ど相違はなかった。しかし依然として半量の長鎖オリゴ糖は抵抗性系統にも存在しELISAの指標とすることは出来ない可能性が高い。コナガ中腸の膜タンパクの中腸上皮細胞或いは中腸組織全体の膜結合性蛋白を1次元のSDS-PAGE解析しても両者は殆ど同じバンドパターンを示したが、2次元電気泳動によって両系統の蛋白を分離したところ分子量約4万、等電点5.79の蛋白が抵抗性株に完全に折損していることを発見した。クローニングを行えば、抵抗性コナガを検出するELISA系の実現可能性が示された。両系統で異なる蛋白を求める実験の過程で、中腸上皮細胞アピカル膜と中腸全組織膜系から抽出した蛋白を用いてCry1Abトキシン結合蛋白のリガンドブロット解析を行い、興味ある結果を得られた。全組織ではCry1Abに結合するタンパクは230,180,127,105kDaであった。一方アピカル膜では230,110,105,60,55kDaであった。アピカル膜で出現した230,110,105,105はアピカル膜上に存在し、アピカル膜単離精製の過程で濃縮された結果Cry1Abとの結合が検出されたと思われる。一方全組織で検出され,アピカル膜から消失した180,127はバソラテラル膜にそんざいするとすいていされた。これらの知見はCry1Abの受容体とされる170-180kDaのカドヘリン様蛋白の存在量がBBM分画では非常に少ないとされてきたことを完全に説明する知見であり、さらに、バソラテラルにある蛋白でCry1Abの受容体とされている170-180kDaカドヘリン様蛋白は、中腸内腔を流れるBTトキシンの受容体とはなれないことを示している。Cry1Abと膜との相互作用は、Cry1Ac及びCry1Aaとの相互作用が検出できる条件では全く検出できないが、約60倍感度をあげるとトキシン蛋白の膜タンパクへの結合がシグナルとして検出できた。結合が検出された蛋白は300,230,180 127kDa蛋白などであり、Cry1Acの場合は110,105kDa蛋白であることと著しく異なった。一方Cry1Aaの場合は結合するタンパクは127,110,105kDa蛋白であり、これらの結果は、Cry1Abのコナガ中腸上皮細胞への結合が単に弱いと言うだけでなく、結合に関与すると考えられる蛋白種が異なることを意味している。

これらの知見はCry1Abの受容体とされる170-180kDaのカドヘリン様蛋白の存在量がBBM分画では非常に少ないとされてきたことを完全に説明する知見であり、さらに、バソラテラルにある蛋白でCry1Abの受容体とされている170-180kDaカドヘリン様蛋白は、中腸内腔を流れるBTトキシンの受容体とはなれないことを示している。Cry1Abと膜との相互作用は、Cry1Ac及びCry1Aaとの相互作用が検出できる条件では全く検出できないが、約60倍感度をあげるとトキシン蛋白の膜タンパクへの結合がシグナルとして検出できた。結合が検出された蛋白は300,230,180 127kDa蛋白などであり、Cry1Acの場合は110,105kDa蛋白であることと著しく異なった。一方Cry1Aaの場合は結合するタンパクは127,110,105kDa蛋白であり、これらの結果は、Cry1Abのコナガ中腸上皮細胞への結合が単に弱いと言うだけでなく、結合に関与すると考えられる蛋白種が異なることを意味している。バチラス・チューリンゲンシスの生産する殺虫トキシンに13万倍抵抗性のコナガ幼虫と感受性コナガ幼虫を用いて、殺虫トキシンCry1Acに対する中腸上皮細胞膜蛋白の結合をプラズモン共鳴装置を用いて測定した。Cry1Ac,Cry1Aaトキシンは同じように可逆的、不可逆的に膜に結合した。一方Cry1Abは殆ど結合できず、しかも結合した分は全て可逆的に脱離した。Cry1Acの方がCry1Aaより膜に対する結合性が3倍高かった。Cry1Ac受容体はアミノペプチデースと考えられている。そこで抗アミノペプチデースポリクロナル抗体を用いてプラズモン共鳴装置の金薄膜に結合させた中腸上皮細胞膜蛋白をブロックして、トキシンとの結合を調査したところ、Cry1Acは最大結合量の50%が依然として結合した。これらの知見は、抵抗性はトキシンの膜への結合の低さから説明できないこと、アミノペプチデース以外の蛋白も結合に役割を果たしていることが示唆している。そこで我々は両系統のコナガから中腸上皮細胞細胞膜を調製して脂質の分析を行った。中性脂質画分、酸性糖脂質画分、リン脂質画分の含量は抵抗性、感受性両系統でほぼ同じであった。一方中性糖セラミド画分は抵抗性でほぼ半分であった。特にヘキササッカリルセラミドとジサッカリルセラミドの含量は抵抗性では感受性の1/21/3であった。この実験はCryトキシン抵抗性機構を考える上で、膜脂質が関与する可能性を仮説としたものであり、得られたデーターはその可能性を強く示唆している。バチラスチューリンゲンシスの生産する殺虫トキシンCry1Acに対して抵抗性のコナガ幼虫はCry1Aaトキシンに対して強い抵抗性を示した。このコナガはCry1Abによって最も良く殺虫され,そのLC_50は0.96であった。コナガ中腸BBMVを調整しその蛋白を可溶化してCry1Aa, Cry1Ab, Cry1Acと結合をIAsys及びリガンドブロット法で解析した。興味ある事に最も良く殺虫するCry1Abトキシン膜蛋白への結合は両方法で殆んど検出できなかったが,Cry1AaとCry1Acとの結合は非常に高感度に検出できた。これはCry1Abの中腸への結合が,Cry1AaとCry1Acの中腸への結合機構と全く異なっている事を示している。我々は,Cry1Acに対するコナガの抵抗性は、トキシン蛋白が中腸上皮細胞に結合した後に細胞膜に陥入出来ない為と考えている。更にこの陥入には上皮細胞膜糖脂質が関与しているというのが我々の仮説である。そこで更に極く単純なリポソームを合成し、Cry1Abと他のCry1Aa, Cry1Acとの結合様式、及び抵抗性コナガと感受性コナガから抽出した中性糖脂質のそれらの結合に及ぼす影響を調査した。リポソームはフォスファチジルコリンとセリンを1:1で混合して作製した。あるいはこれにコレステロール10%重量とコナガから調整した中性糖脂質5%重量を加え作製した。Cry1Aa, Cry1Acはリポソームに結合できなかったがCry1Abは有意に結合が観察された。更にコレステロール含有リポソームへの結合は含まないものへのそれの23倍も高かった。一方コナガから抽出した中性糖脂質はこれ等の結合に影響しなかった。
有機亜鉛化合物によるメタクリル酸エステルの疑似リビング重合

メタクリル酸エステルのリビング重合触媒は主に第I・IIA族有機金属化合物に限られてきたが,最近では第III・IV族AlやSiでも可能になった.しかし,活性の低いIIB族亜鉛を用いる重合はこれまで調べられていなかった.本研究ではIIB族有機亜鉛化合物(RZnX)によるメタクリル酸エステルの常温リビング重合系をアルミニウムの嵩高いフェノキシド(MAD)を加えてはじめて達成した.MADの添加効果は絶大で,-30°C室温の範囲でモノマーに対して僅か0.5mol%加えても重合速度は大きく加速された.UVやNMRスペクトルから真の重合性化学種はエステル自身ではなく,そのカルボニル基にMADが配位した錯体であることが確かめられた.MADの配位力はエステル置換基の大きさや溶媒に強く依存し,その効果はモノマーの活性化の度合いを通して重合速度にも反映した.トルエン中では一般のエステルは配位平衡が大きく右に片寄って錯体濃度が重合中ほぼ一定になるため,重合を通じて生長速度は変わらない.MMAやBzMAは0°Cのトルエン中,MAD添加量5mol%で10分以内に高速重合して定量転化率に達した.この触媒系によるメタクリル酸エステルの重合機構は周期律表中で隣接するIIA族Mgのグリニャール試薬と同じアニオン機構で進み,III族Alが金属エノラート生長するのとは異なっていた.更に,重合は典型的なリビング機構で進み,ポリマー収率や分子量の増加は重合時間にきれいに比例した.異種エステル間で二段階重合すると,分子量分布を変えることなくブロック共重合体を定量的に得ることもできた.しかし,モノマーの組合せ方によっては第二モノマーの単独重合体も混じったポリマーが定量的に得られてくる予想外の結果を得た.これは第一モノマーの消費後にリビングアニオンと錯化していないMADの間で起こるルイス酸塩基反応に起因した連鎖移動によると考えられる.従って連鎖移動反応の起こり易さは生長末端のエステル置換基の大きさに依存し,二段階重合がどちらのコースで進むのか予測可能である.定量収率に至る重合過程の特定時期に限って連鎖移動が関与する重合例はこれまで知られていない.このような重合の特徴を擬似リビング性という新概念として提案した.メタクリル酸エステルのリビング重合触媒は主に第I・IIA族有機金属化合物に限られてきたが,最近では第III・IV族AlやSiでも可能になった.しかし,活性の低いIIB族亜鉛を用いる重合はこれまで調べられていなかった.本研究ではIIB族有機亜鉛化合物(RZnX)によるメタクリル酸エステルの常温リビング重合系をアルミニウムの嵩高いフェノキシド(MAD)を加えてはじめて達成した.MADの添加効果は絶大で,-30°C室温の範囲でモノマーに対して僅か0.5mol%加えても重合速度は大きく加速された.UVやNMRスペクトルから真の重合性化学種はエステル自身ではなく,そのカルボニル基にMADが配位した錯体であることが確かめられた.MADの配位力はエステル置換基の大きさや溶媒に強く依存し,その効果はモノマーの活性化の度合いを通して重合速度にも反映した.トルエン中では一般のエステルは配位平衡が大きく右に片寄って錯体濃度が重合中ほぼ一定になるため,重合を通じて生長速度は変わらない.MMAやBzMAは0°Cのトルエン中,MAD添加量5mol%で10分以内に高速重合して定量転化率に達した.この触媒系によるメタクリル酸エステルの重合機構は周期律表中で隣接するIIA族Mgのグリニャール試薬と同じアニオン機構で進み,III族Alが金属エノラート生長するのとは異なっていた.更に,重合は典型的なリビング機構で進み,ポリマー収率や分子量の増加は重合時間にきれいに比例した.異種エステル間で二段階重合すると,分子量分布を変えることなくブロック共重合体を定量的に得ることもできた.しかし,モノマーの組合せ方によっては第二モノマーの単独重合体も混じったポリマーが定量的に得られてくる予想外の結果を得た.これは第一モノマーの消費後にリビングアニオンと錯化していないMADの間で起こるルイス酸塩基反応に起因した連鎖移動によると考えられる.従って連鎖移動反応の起こり易さは生長末端のエステル置換基の大きさに依存し,二段階重合がどちらのコースで進むのか予測可能である.定量収率に至る重合過程の特定時期に限って連鎖移動が関与する重合例はこれまで知られていない.このような重合の特徴を擬似リビング性という新概念として提案した.
動的環境の実時間SLAMの実現

SLAM(Simultaneous Localization and Mapping)は,センサ計測した周囲の形状から自己位置推定と地図構築を同時に行う手法で,今日では広く利用されている.しかし,周囲の移動体は一般に別処理で扱われるためプログラムが複雑になる.本研究では、MHE(Moving Horizon Estimation)によるベイズフィルタの枠組みを通じて移動体の位置推定もSLAMに統合し,モデル予測制御で発展した実時間最適化手法を応用して高速計算する.そして,電動車いすの人混みでの走行実験と,自動車の市街地走行実験により,人などに囲まれた環境における本手法の実用性を検証する.SLAM(Simultaneous Localization and Mapping)は,センサ計測した周囲の形状から自己位置推定と地図構築を同時に行う手法で,今日では広く利用されている.しかし,周囲の移動体は一般に別処理で扱われるためプログラムが複雑になる.本研究では、MHE(Moving Horizon Estimation)によるベイズフィルタの枠組みを通じて移動体の位置推定もSLAMに統合し,モデル予測制御で発展した実時間最適化手法を応用して高速計算する.そして,電動車いすの人混みでの走行実験と,自動車の市街地走行実験により,人などに囲まれた環境における本手法の実用性を検証する.
遠アーベル幾何におけるガロア群と基本群

楕円曲線の普遍族に関するモノドロミー表現のメタアーベル商を記述する測度関数を考察し、アイゼンシュタイン級数の周期関数としてあらわれる一般化されたデデキント和との関連を明らかにした。特にウェイトを動かすときの測度関数のモーメント積分を詳細に記述するための合同式を証明した。グロタンディーク・タイヒミュラー群の中で絶対ガロア群の像がみたすパラメーターたちが満たす方程式の研究にとりくみ、種数0の非ガロア的な被覆関数を考察することで、今まで知られていない型の方程式を一つ発見した。マグナス・ガスナー型の表現を利用するという新しい着想に基づいてアデール的ベータ関数を用いた2変数位相行列環の中で成立する方程式も見出した。上智大学の角皆宏氏との共同研究の中でレムニスケート楕円曲線のグロタンディーク・デッサンとしての位置づけを用いて、ガロア群のグロタンディーク・タイヒミュラー群の中での振る舞いを研究し、有用な4次方程式の1-パラメータ族を用いて、標準パラメーターの調和パラメーターへの分解の行列群への特殊化をアデール的ベータ関数の言葉で記述した。P.Lochak, L.Schnepsとの共同研究として、射影直線の5点配置空間における5次巡回点から最大退化点までの位相的な標準経路を、ガロア群の作用を書き下すことのできる代数的な経路で置き換え、ガロア群のグロタンディーク・タイヒミュラー群における像に対応するパラメーターが球面組紐群の中で5等分割される詳細な様子を完全に記述した。組紐群へのガロア群の作用を記述する伊原・松本の論文の手法を,Gerritzen-Herrlich-Putによる種数0の標点つき射影直線のモジュライ空間の安定コンパクト化の論文と比較して,モジュライ理論としてより自然な解釈を与えた。ニース大学のWojtkowiak教授のもとを訪れ,共同研究課題であるエル進多重反復積分について現状の確認と今後の研究の進め方について新たな方向性を得た.楕円曲線の普遍族に関するモノドロミー表現のメタアーベル商を記述する測度関数を考察し、アイゼンシュタイン級数の周期関数としてあらわれる一般化されたデデキント和との関連を明らかにした。ニース大学のWojtkowiak教授のもとを訪れ,共同研究課題であるエル進多重反復積分について現状の確認と今後の研究の進め方について新たな方向性を得た.今年度の前半においては、主に楕円曲線の普遍族に関するモノドロミー表現のメタアーベル商を記述する測度関数を考察し、アイゼンシュタイン級数の周期関数としてあらわれる一般化されたデデキント和との関連を明らかにした。この結果は7月にドイツのオーベルヴォルファッハ研究所で行われた研究集会や8月に室蘭工科大学で開催された第47回代数学シンポジウムにおける招待講演で報告した。9月に岡山大学に異動となり、研究環境の整備に力を注ぐとともに、グロタンディーク・タイヒミュラー群の中で絶対ガロア群の像がみたすパラメーターたちが満たす方程式の研究にとりくんだ。種数0の非ガロア的な被覆関数を考察することで、今まで知られていない型の方程式を一つ発見した。これに加えて、マグナス・ガスナー型の表現を利用するという新しい着想に基づいて研究した結果、アデール的ベータ関数を用いた2変数位相行列環の中で成立する方程式も見出した。また、楕円曲線の族の中でガウス楕円曲線の配置を考察することで新たな結果を得た。これらの結果の一部については、11月にフロリダ大学で開催された研究集会での招待講演や、1月にアメリカで開催された数学会の特別講演などで発表した。年度末近くになり、フランスのロチャック、シュネップス両博士から接基点の応用について共同研究の申し入れがあり、必要な計算の一部を分担した。

これにより、射影直線の5点配置空間における5次巡回対称点から最大退化点までの標準経路のガロア変換コサイクルをグロタンディーク・タイヒミュラー群のパラメータとクンマー指標で書き表す問題の解決に近づいた。今年度は、まずP.Lochak, L.Schnepsとの共同研究として、射影直線の5点配置空間における5次巡回点から最大退化点までの位相的な標準経路を、ガロア群の作用を書き下すことのできる代数的な経路で置き換え、ガロア群のグロタンディーク・タイヒミュラー群における像に対応するパラメーターが球面組紐群の中で5等分割される詳細な様子を完全に記述した。この結果をまとめた共著論文は、Math.J.Okayama Univ.において出版を受理されている。また、昨年度フロリダ大学において開催されたJ.Thompson教授の古希記念集会の論文集への寄稿論文として、三角群の包含ペアから生じるグロタンディーク群におけるガロア像の満たす方程式系という観点を中心に、幾つかの関連する結果をまとめて投稿した。この論文もレフェリーにかけられた後、記念論文集への掲載が受理されている。6月から8月にかけて、ドイツのボンなど海外の大学・研究機関で講演を行い、8月後半からイギリスのdurhamでの研究集会"Noncommutative number theory"へ参加講演し、また9月にはカナダのBanff数学研究所における2週間企画Focused Research Group"Arithmetic of fundamental groups"の一員として貢献した。これらの海外での活動を通じて研究成果を発表し、関連する議論などから今後の研究のための貴重な情報を得た。また、10月にはFried教授に岡山大学における有限体上の代数曲線の例外被覆に関する連続講義をしていただき、この機会に国内若手研究者との交流を促進することも兼ねて、小研究集会を開催し、Okayama Special Galois Week '03を企画・実行した。これらの活動を通じて、課題に関連する最近の研究の動向について知見を深めることが出来た。今年度の前半は、組紐群へのガロア群の作用を記述する伊原・松本の論文の手法を,Gerritzen Herrlich-Putによる種数0の標点つき射影直線のモジュライ空間の安定コンパクト化の論文と比較して,モジュライ理論としてより自然な解釈を考察した。この方法の一部については東京大学大学院数理科学研究科における集中講義で紹介したが,講義ノートはまだ不十分であり全体像をまとめるには至っていない。もう少し時間をかけ満足いく形に仕上げる必要がある。後半は、遠アーベル代数幾何学の高次元での世界について考察を進めた。特にボン大学の新進気鋭の数学者Jakob Stix氏から、研究代表者が数年前に発表した本研究課題の出発点の一部を形成している論文を氏が取り上げ新視点から公理化の試みを行った内容をプレプリントにまとめたものが,夏頃に研究代表者に送られコメントとレビュー依頼があったため、これに応じた。Stix氏の研究内容と一本研究課題との関連性と重要性が認められたため、2月から3月にかけて氏を岡山大学に招へいするとともに,京都大学数理解析研究所の研究分担者である玉川安騎男教授・望月新一教授とも連絡を取り、講演会や小研究集会を開催した。日本側からも遠アーベル幾何学に関する最新の研究成果をコミュニケートすることができ双方にとって大変意義深い研究交流を実施することができた。
32億年前に縞状鉄鉱層を形成した微生物生態系の解明

縞状鉄鉱層は鉄鉱石供給の90%を占める重要な資源であり、その形成プロセスには微生物活動が関わっていたとされているが未だ不明な点が多い。本研究では32億年前の縞状鉄鉱層から有機炭素の採取を行い、形状・サイズ分布から鉄鉱層堆積時に支配的であった微生物種に制約を与える。また有機炭素の酸耐性評価、フーリエ変換赤外分光・顕微ラマン分光による構造解析、窒素同位体分析から微生物種を同定する。これらのデータと鉄鉱層の堆積場モデルより、縞状鉄鉱層形成に関与した微生物及び共生微生物相を明らかにする。本申請は縞状鉄鉱層の形成プロセスに迫る新たな試みであり、鉄沈殿を引き起こした微生物の直接証拠を初めて明らかにする。
破骨細胞の起源と破骨細胞と骨芽細胞の相関とに関する電顕的・電顕細胞化学的研究

(目的)破骨細胞の起源については未だ諸説あるが、いずれの説においても最初の破骨細胞が出現する軟骨内骨化初期における軟骨原基周囲の骨膜内のin vivo,in situの破骨細胞の形成過程や骨芽細胞との相関が形態学的には未だ明かにされておらず、この点を解明すベく研究を行った。(研究方法)1.胎生15日のC3Hマウスの大腿骨軟骨原基周囲の骨膜を電顕用標本に作製し、破骨細胞とその前駆細胞を電顕的に観察した。2,妊娠14日のC3Hマウスの羊水中にPTH25単位を注入し、24時間後に大腿骨を摘出し、酒石酸耐性フォスターゼ(TRAP)反応を起こさせてから電顕標本を作製し、同様に破骨細胞や骨芽細胞を観察した。3.胎生17日の中足骨の軟骨原基を取り出し、コラーゲン処理後、骨芽細胞様細胞と共存培養した。(成果)破骨細胞と骨芽細胞とは稀に極めて密に接していることもあったが、前破骨細胞は骨芽細胞とはあまり密に接しておらず、形態学的には骨芽細胞が果たして前破骨細胞の分化に関与しているのか疑問に思われた。また、軟骨原基の周囲骨膜の破骨細胞の前駆細胞をTRAPをマーカーとして追求した。最も幼弱な前駆細胞は核・細胞比が大きく、核は明るく、胞体には比較的小数のミトコンドリア、TRAP陽性のリゾゾームが存在した。この幼弱な前駆細胞は、諸家の報告している未分化のperivas cular cellの電顕像と類似しており、血液幹細胞、単芽球、前単球などの血液系細胞との類似点はみられず、破骨細胞の局所由来説を支持する所見であると考えた。以上の所見を内外の学会において3回発表、さらに英文論文として本年1月、Inter national Orthopedicsに投稿した。共存培養の実験はうまく成果が得られなかった。過去十数年来の成果をまとめて、本年10月日本整形外科学会基礎学術集会において、教育講演を行うこととなった。[目的]破骨細胞の起源については未だ諸説あるが,いづれの説においても最初の破骨細胞が出現する軟骨内骨化初期における軟骨原基周囲の骨膜内のin vivo,in situでの破骨細胞の形成過程や骨芽細胞との相関が形態学的には未だ明らかとされておらず,この点を解明すべく研究を行なった。[研究方法]1.妊娠15日のC_3Hマウスの大腿骨の軟骨原基を周囲の骨膜と共に摘出し、電顕用標本を作製した。この際,回転式ミクロト-ムを使用した。2.妊娠14日のC_3HマウスにPTH100単位を筋注,また3.妊娠14日のC_3Hマウスを開腹し羊水中にPTH10単位を注射した後縫合し,共に24時間後に胎生15日の大腿骨の軟骨原基を骨膜と共に摘出した。いづれも同様に電顕用標本を作製した。4.血液幹細胞に対するモノクロ-ナル抗体を用いた研究について文献などで調査した。[成果]1、では胎生15日の骨膜内に単核の破骨細胞を観察,その破骨細胞の胎体内には破骨細胞の特徴である豊富なミトコンドリアの他に骨芽細胞にみられるような良く発達した粗面小胞体も存在した。

また,一部の多核破骨細胞にもなお胎体内に管腔の狭小化した粗面小胞体を散在性に有するものがあった。また,破骨細胞の特徴を持たない変性しつつある多核巨細胞が観察された。このことより,破骨細胞の起源が何の細胞であれ,前駆細胞は比較的発達した粗面小胞体を有する細胞であり,単核の破骨細胞を経て多核になる過程で粗面小胞体が消失して行く現象が判明した。また,変性多核巨細胞は変性した骨芽細胞が融合したものの様に思われた。以上の結果を昨年秋に国際整形外科基礎学会で発表した。2、及び3、では前駆細胞から多核の破骨細胞になる過程がより顕著に観察され,本年秋の日本整形外科基礎学会で発表予定である。4、については、モノクロ-ナル抗体を用いた研究よりも共存培養法による実験の方がより重要であることが判明したので研究の変更が必要である。〔目的〕破骨細胞の起源については未だ諸説あるが、いづれの説においても最初の破骨細胞が出現する軟骨内骨化初期における軟骨原基周囲の骨膜内のin vivo,in situでの破骨細胞の形成過程や骨芽細胞との相関が形態学的には未だ明らかとされておらず、この点を解明すべく研究を行なった。〔研究方法〕1.昨年度の実験方法に準じて実験を行った後、本年度は標本作製時に破骨細胞の指標である洒石酸耐性酸フォスファタ-ゼ(TRAP)反應を行った。即ち、娠娠14日のC_3HマウスにPTH100単位を筋注または羊水中にPTH_<10>単位を注射し、24時間後に胎生15日の大腿骨軟骨原基を骨膜と共に摘出,TRAP反應後,電胞観察を行った。2.胎生15日のC_3Hマウスの中足骨軟骨原基をとり出し,コラゲナ-ゼ処理後,軟骨膜を可及的に除去し,培養骨芽細胞抹(KUSA)と共に共存培養を試みた。〔成果〕1ではTRAPを指標に2核及び単核の破骨細胞を追求した。TRAPは胞体内の小胞,リゾゾ-ムで陽性を示した。また,これらの単核細胞には、破骨細胞の特徴であるミトコンドリアの他に管腔の狭小化した粗面小胞体が散在性に存在した。このことより,破骨細胞の起源が何であれ,前駆細胞は比較的発達した粗面小胞体を有する細胞であり,多核になった段階で粗面小胞体が消失して行くものと考えられる。最も幼弱な前駆細胞は核・細胞比が大きく,核は明るく胞体には比較的少数のミトコンドリア,TRAP陽性のリゾゾ-ムが存在した。前駆細胞はどの発達段階においても電顕的,電顕細胞化学的に単球やマクロファ-ジとは異なり,破骨細胞の起源は血液系細胞優来ではなく局所に存する未分化の細胞に由来するものと推索した。昨年8月の日本整形外科基礎学会で発表した。2.共存培養によって破骨細胞を出現させようと何度も試みたが、目下の所、不成功に終っている。(目的)破骨細胞の起源については未だ諸説あるが、いずれの説においても最初の破骨細胞が出現する軟骨内骨化初期における軟骨原基周囲の骨膜内のin vivo,in situでの破骨細胞の形成過程や骨芽細胞との相関が形態学的には未だ明かとされておらず、この点を解明すべく研究を行った。(研究方法)1.昨年度の実験方法に準じて実験を行った後、酒石酸耐性酸フォスターゼ(TRAP)反応を行い、これをマーカーに破骨細胞の前駆細胞を昨年同様追求した。2.昨年同様、胎生17日のC3Hマウスの中足骨骨軟原基を取り出し、コラゲナーゼ処理後、培養骨芽細胞様細胞(KUSA)と共に共存培養を試みた。(成果)1では,TRAPを指標に多核及び単核の破骨細胞とその前駆細胞を追求した。破骨細胞並びに前破骨細胞においてTRAP陽性の小胞やリゾゾームの他に管腔の狭小化した粗面小胞体が認められ、これもマーカーとして利用した。
管財人制度を活用した空き家対策に関する研究

アメリカの空き家財産管理人制度を研究するに先立って、我が国の弁護士から、我が国で同制度の適用を増加させる場合の課題を検討するために、関連する相続財産管理人制度及び不在者財産管理人制度の内容及び管理人の実務をヒアリングするとともに、アメリカで調査すべき事項を確認した。また、日米の不動産制度の相違点を明確にするため、アメリカで多くの不動産関連業務に携わった経験のある専門家から、アメリカの不動産制度に関して聴取した。並行して、空き家財産管理人制度に関する既存文献、法律・条令、マニュアル・ガイドブックなどを関連ウェブサイトなどから入手した。これらを踏まえ、アメリカでの調査内容を再整理した。8月末から9月にかけて、メリーランド州及びペンシルベニア州などを訪問し、空き家及びその問題を現地視察により確認した。次に、空き家財産管理人制度を積極的に活用しているボルティモア市から、制度のしくみ(適用条件、プロセス、管理人の資格要件)や適用状況をインタビューした。そして、同制度により管理人の任命を受けて空き家問題の解決に取り組んでいる事例を非営利団体から聴取した。さらに、本制度に詳しい研究者に、制度の基礎をなす土地所有・登記・税制、制度の全般的考え方などをインタビューした。2つの州の調査から、不動産市場の状況、対象の空き家の量、空き家を修繕するコミュニティ開発会社(CDC)の活動状況などにより、空き家財産管理人が修繕せずに競売にかけることが効果的な場合がある一方で、空き家問題を確実に解決するために、CDCが管理人選任を裁判所に申立て、自ら管理人になり、修繕し販売する事例があることが確認できた。平成30年度はメリーランド州、ペンシルベニア州、マサチューセッツ州の3州を対象に情報収集する予定であったが、マサチューセッツ州に関しては関連機関・団体との面会の日程調整がつかず、令和元年度に調査を行うこととした。今後、メリーランド州及びペンシルベニア州以外の州についても、空き家財産管理人制度の内容及び状況を調査・研究し、同制度の特徴、意義、正当性を明確にするとともに、我が国での適用増加を図る際の課題を整理する。また、空き家対策の総合的展開を検討するため、合わせて、アメリカ諸州の他の空き家問題対策の状況も確認する。平成30年度は、2人がメリーランド州、ペンシルベニア州、マサチューセッツ州の3州を分担して調査を行う予定であった。しかし、マサチューセッツ州に関しては関連機関・団体との面会の日程調整がつかず令和元年度に調査を行うこととし、平成30年度は1人のみ海外調査を行ったため。
分泌阻害剤の応用による分泌蛋白質プロセシングの解析

本研究では、ラット肝細胞初代培養系を用いて、主要血清蛋白質の生合成と細胞内移行過程におけるプロセシングならびに糖鎖構造について検討し、次のような成果が得られた。1.弱塩基類の分泌および分泌蛋白質のプロセシングに及ぼす影響。EndosomesおよびLysosomes内の酸性pHを上昇させることによって、Receptor-mediated Endocytosis系に抑制作用を示す弱塩基類(クロロキン、メチルアミンなど)は、分泌に対しても阻害作用を示すことがわかった。これらのアミンは、Albuminおよび補体成分C3の各前駆体がゴルジ装置で血清型に変換される過程(選央的蛋白分解)を強く阻害するが、同じゴルジ装置で起る糖蛋白質(Haptoglobinおよび【α_1】-ProteaseInhibitor)の複合型糖鎖への変換に対しては殆んど影響を与えなかった。これらの結果は、ゴルジ装置trans領域は【H^+】-Pumpによって酸性に維持されているという最近の実験結果を支持すると同時に、そこで起る蛋白質の各種修飾のうち、特にプロ型前駆体の変換に関与する蛋白分解酵素はpH変化の影響を強く受けることを示唆する。2.Haptoglobinおよび補体成分C3の糖鎖構造。肝細胞培養系で糖鎖を【^3H】-Mannose等でラベルしたHaptoglobinおよびC3を精製し、各蛋白質の糖鎖構造を解析した。Haptoglobinの糖鎖は【α_2】【β_2】のサブユニットのうち、β鎖のみに各2本、計4本存在することがわかった。各種分析結果から、各β鎖はTri-およびBi-Antennaryの複合型糖鎖を各1本ずつもつことが明らかになった。一方、C3はαβのサブユニットのうちα鎖のみに糖鎖があり、高マンノース型糖鎖とTri-およびBi-Antennaryの複合型糖鎖を各一本ずつもつことがわかった。以上の結果から、ラットのHaptoglobinおよびC3の糖鎖構造ならびにサブユニット間の糖鎖の存在様式は、既に報告されているヒトの各蛋白質の分析結果とかなり異なっていることが判明した。
二量体型ドナー分子の合成とその導電性錯体の物性

分子性導体における分子配列を支配する要因としては、ドナーの形状・価数など多様であるが、本研究は、分子配列制御を2種のドナーを、ドナーの電子状態をできるだけ変えずに二量体型ドナーとして組み込むことにより、ドナーの結晶内での配列を多様化し、単独ドナーでは実現しないドナー配列を可能にすることを目的としている。アルキル架橋化はドナーを二量化するとともにドナーの形状を設計可能とする。つまりアルキル鎖の長さにより二つのドナー間のとり得る相対距離は制約され、その相対配向はアルキル鎖の特定の安定配座を利用して制限することができる。上記の基本方針に基づき、二つのTTF骨格が交差して重なるように4つのアルキル鎖で架橋した交差型シクロファンドナーを合成した。サイクリックボルタンメトリーの測定より、このドナーは導電性錯体を得るのに適度なドナー性を有し、2つのドナー部は互いに相互作用していることが明らかとなった。シクロファンドナーとTCNQとの錯体は半導体的性質を示した。その錯体のX線構造解析により、二つのドナー部は90度交差した重なりをもつこと、及び従来の平面型ドナーとしてよく知られているBEDT-TTFではとり得ない様式の分子間接触をもつことが明らかとなった。シクロファンドナーのラジカル塩において、交差型のドナーの重なり様式は電気的性質のみならず磁気的性質を伴う可能性があり、磁性と導電性の複合した新物性を示し得る点で興味深く、交差型シクロファンドナーの合成的意義は大きい。
脂肪酸結合アルブミンによるHIF-1活性化の分子機構とその制御による腎保護効果

本研究では、アルブミン曝露によるHIF-1活性化に関与する脂肪酸の同定とHIF-1活性化におけるPPARγの関与について解析した。HK-2細胞へのパルミチン酸やオレイン酸処理はHIF-1活性化に伴い上昇するGLUT輸送活性を増加させなかったが、アラキドン酸処理は上昇させた。次に、PPARγアゴニストピオグリタゾン処理によりHIF-1α、GLUT1及びBCRPの各mRNA発現誘導を認めた。また、ピオグリタゾン処理によりGLUT及びBCRPの輸送活性は上昇した。以上、PPARγ活性化はHIF-1α誘導を惹き起こし、その結果としてGLUT1やBCRPの機能を上昇させる可能性が示唆された。タンパク尿を呈する慢性腎臓病(CKD)患者では糸球体バリア機能の低下によって、アルブミンなどの血漿中タンパク質が尿細管管腔中へと漏出する。近年、こうした尿細管管腔中へのタンパク質の漏出が腎尿細管細胞障害や腎線維化を惹き起こすことが示唆されている。本課題の目的は、我々が既に見い出しているアルブミン処理による低酸素誘導因子HIF-1の活性化、およびその活性化においてアルブミンに結合する脂肪酸が重要であるという知見をもとに、アルブミン負荷によるHIF-1活性化の分子機構およびHIF-1活性化による細胞応答を精査することである。初年度は、アルブミンに結合する脂肪酸の細胞内移行に関わる輸送分子(輸送経路)を明らかにすることを中心に解析を進めた。以下に、本年度において得られた結果の概要を記載する。1.ヒト腎近位尿細管上皮細胞HK-2における蛍光標識パルミチン酸誘導体BODIPY FL C16(FL C16)の細胞内移行について、脂肪酸除去アルブミン[FA(-)アルブミン]共存下において検討した結果、短時間の取り込み時間(5-20分)では明確な温度依存性が観察された。一方、取り込み時間60分では、FL C16取り込みの温度依存性は見られなかった。2.FA(-)アルブミン共存下におけるFL C16取り込みは、クラスリン介在性エンドサイトーシス阻害剤phenylarsine oxide処理によって影響されなかった。3.FA(-)アルブミン共存下におけるFL C16の初期取り込みは基質濃度を上昇させることによって飽和性が認められた。これらの結果より、アルブミンに結合した脂肪酸の細胞内移行は、アルブミンに結合した状態でエンドサイトーシスによって取り込まれるのではなく、脂肪酸単体として担体輸送される可能性が示唆された。現在、その輸送に関与するトランスポーター分子の同定を進めている。糸球体バリア機能に伴う尿細管管腔中への血清アルブミンの漏出は、近位尿細管上皮細胞に様々な影響を及ぼすことが知られている。近年、近位尿細管上皮細胞を血清アルブミンで曝露することにより転写因子であるNF-kBやAP-1の活性化が起こることが報告されており、これら転写因子の活性化が尿細管上皮細胞障害の進行に関与していることが示唆されている。一方、我々は血清アルブミン処理により低酸素誘導因子HIF-1が活性化されることを見い出しているが、その病態生理学的意義については不明である。実験には、ヒト腎近位尿細管上皮由来HK-2細胞を用いた。細胞のviabilityの評価は、WST-1試薬を用いた比色定量によって行った。mRNA発現変動解析はリアルタイムPCR法によって行った。ミトキサントロンやHoechst33342のBCRP介在性輸送は、BCRP阻害剤Ko143感受性の細胞内蓄積を蛍光光度法により評価した。HK-2細胞にCoCl2やHSAを処理することにより、BCRP mRNAの発現誘導が認められるとともに、BCRPを介したミトキサントロンやHoechst33342の細胞内からの排出の亢進が認められた。さらに、ミトキサントロン処理による細胞障害に及ぼすCoCl2処理の影響について調べたところ、CoCl2処理はミトキサントロンによる細胞障害を軽減することを認めた。以上、腎近位尿細管上皮細胞においてHIF-1依存的にBCRPは活性化され、その活性化は細胞保護に働く可能性が示唆された。培養腎尿細管上皮細胞を用いたin vitro実験では比較的順調に研究が進み、新たな興味ある知見が得られた。最終年度では、in vivoでの解析も積極的に進め、in vitroで得られた結果との統合を図っていく予定である。生活習慣病に伴う糸球体バリア機能の低下により血清アルブミンが尿細管管腔中に漏出することによって、近位尿細管上皮細胞は様々な影響を受けることが知られている。我々はこれまでに、ヒト腎近位尿細管上皮細胞株HK-2をアルブミンで処理することによって低酸素誘導因子HIF-1が活性化することに加え、そのHIF-1活性化は脂肪酸を除去したアルブミン処理ではほとんど惹起されないことを見出した。最終年度の研究では、アルブミン処理によるHIF-1活性化に関与している脂肪酸を同定することを中心に、HIF-1活性化に伴い上昇する促進拡散型グルコーストランスポーター(GLUT)輸送活性を指標に検討を行った。HK-2細胞は常法に従い培養した。脂肪酸処理は脂肪酸が除去されたアルブミン存在下、各種脂肪酸を種々の濃度で共存させた48時間処理した。GLUT輸送活性はフロレチン感受性のD-[3H]glucose取り込み量で評価した。

本解析で検討した脂肪酸は、ヒト血清アルブミンに結合する脂肪酸のうち、比較的に結合量が多いパルミチン酸(C16:0)、オレイン酸(C18:1ω9)、アラキドン酸(C20:4ω6)を選択した。パルミチン酸あるいはオレイン酸で処理した結果、有意なGLUT輸送活性の増加は観察されなかった。一方、アラキドン酸の場合には、処理濃度依存的にGLUT輸送活性は上昇することが認められた。以上より、アルブミン処理によって惹起するHIF-1活性化には、少なくとも一部、アルブミンに結合しているアラキドン酸が関与している可能性が示唆された。また、アドリアマシン投与によって誘発したタンパク尿発症マウスの腎におけるHIF-1活性化についても検討を行い、培養細胞での結果との相関解析を進めた。本解析結果は、本課題の最終年度以降も例数を重ねて検証し、公表する予定である。本研究では、アルブミン曝露によるHIF-1活性化に関与する脂肪酸の同定とHIF-1活性化におけるPPARγの関与について解析した。HK-2細胞へのパルミチン酸やオレイン酸処理はHIF-1活性化に伴い上昇するGLUT輸送活性を増加させなかったが、アラキドン酸処理は上昇させた。次に、PPARγアゴニストピオグリタゾン処理によりHIF-1α、GLUT1及びBCRPの各mRNA発現誘導を認めた。また、ピオグリタゾン処理によりGLUT及びBCRPの輸送活性は上昇した。以上、PPARγ活性化はHIF-1α誘導を惹き起こし、その結果としてGLUT1やBCRPの機能を上昇させる可能性が示唆された。申請課題の初年度にあたる本年度において、申請者の異動があり、年度前半は研究環境の整備などに時間を費やしたため、研究の遂行がやや遅れていた。しかし、年度後半から比較的順調に実験を行うことができ、また上記に示したような知見も得られていることから、上記の区分として自己評価した。今後の研究展開は、申請書に記載した研究計画に沿って進めていく予定である。まずは、アルブミン処理によって観察されるHIF-1活性化を引き起こす脂肪酸を同定する。加えて、脂肪酸をリガンドとするPPARgレセプターの関与を調べるため、PPARgアゴニストによるHIF-1活性化およびその標的遺伝子の発現および機能変動を調べる。さらには、腎障害性薬物投与によりタンパク尿を誘発させた実験動物を用いて、in vivoにおいて腎におけるアルブミン誘発HIF-1活性化が観察されるかについて検討することを予定している。薬物動態学今後の研究展開は、申請書に記載した研究計画に沿って進めていく予定である。具体的には、アルブミン負荷したHK-2細胞を用い、腎線維化関連遺伝子かつHIF-1標的遺伝子(CTGF, PDGF, fibronectin, PAI-1など)の発現変動について解析する。また、HIF-1標的遺伝子であるABCトランスポーターBCRP/ABCG2の発現および輸送活性がアルブミン負荷時において変動することを既にin vitroレベルで認めていることから、in vivoレベルでの解析へと発展させていくことを考えている。年度の後半に当初予定していた実験を次年度に行うことになり、その実験に充てる費用を年度をまたいで持ちこすことになったため。当該年度中に購入予定していた物品の納期が遅れたため。
凝固線溶系からみた小児期メタボリックシンドロームの特徴と効果的介入法に関する研究

生活習慣病やメタボリックシンドロームの起源は胎児期から小児期にあると考えられているが、小児期における血液学的指標の標準値は確立されていない。健康な小学4年生の計148名(男児71:女児77名)を対象とし、腹囲を含む身体計測、血圧測定と朝空腹時採血による凝固線溶系指標、アディポカインを含む血液検査を行った。腹部脂肪の蓄積と凝固促進・線溶低下を示す血液学的指標およびレプチンとの相関がみられた。これらが小児期からの病態進展に関与し、診断の鋭敏な指標となる可能性があると考えられた。小児期メタボリックシンドローム(MetS)の診断基準の基礎となる生化学指標、アディポサイトカイン、凝固線溶系指標の標準値を確立することを目的として、茨城県J市のA小学校4年生71名とB中学校53名を対象としてMetS健診を行った。はじめに市の教育委員会と学校関係者に小児期からのMetS診断と介入の重要性を説明し、保護者のインフォームドコンセントが得られた児童生徒を対象とした。身体計測項目は身長、体重、BMI、腹囲、血圧、心拍数とし、血液検査項目は生化学指標: HDL-C、TC、TG、空腹時血糖・インスリン、ALT、尿酸、高感度CRP、3)アディポカイン:アディポネクチン、レプチン、4)凝固線溶系指標:フィブリノーゲン()、プロテインC・S抗原、凝固因子活性(FVII,FVIII,FX)、von Willebrand因子(vWF)、PAI-1とした。検診当日は空腹時採血を徹底し、日内変動の影響を避けるため、すべて朝9:0010:30に採血した。検体はその場で遠心分離し、測定まで冷凍保存した。小学生、中学生ともにMetS診断の基礎となる腹囲と相関したのはFVII、FX、Fbg、PAI-1、インスリン、レプチン、高感度CRPであった。また、線溶系指標のPAI-1はTG、HDL-C、インスリン抵抗性の指標のみならず、ほとんどのアディポカインと有意の相関を示した。この結果は、小児期でも腹部肥満がみられる場合はインスリン抵抗性のみならず、アディポカインの変動、凝固促進、線溶低下の傾向があることを示唆している。今後、対象数を増やすとともに肥満児を対象とした検討が必要であるが、本研究における生活習慣病関連血液データは小児期MetSのスクリーニングに役立つことが期待される。本年度は、健康な小学生における凝固線溶系・アディポカインを含むメタボリックシンドローム関連指標の標準値を確立し、BMI、腹部肥満との関連を検討することを目的とした。常総市の健康な小学4年生の計148名(男児71:女児77名)を対象とし、身体計測、心拍数計測、血圧測定と血液検査を行った。空腹時採血を徹底し、日内変動の影響を避けるため、すべて朝9:0010:30に採血した。その結果、凝固線溶系指標のそれぞれの90 percentile値はFBG297.6mg/dL、プロテインC抗原116%、プロテインS抗原ll3.4%、FVIIlO8.4%,FXlO8.4%、totalPAI-146.4ng/mLであった。BMI>90 percentileとBMI<90 percbntileに分けて平均値の差を検討した結果、両群問で有意差が認められたのは、心拍数、血圧、インスリン値、尿酸、レプチン、FVII、FX、プロテインS抗原であった。また、心血管系危険因子(BMI高値、高血圧、高血糖、トリグリセリド高値、HDLコレステロール低値)をいくつ持つか、その個数によって対象を群別化して、群間でアディポカイン、凝固線溶系指標を比較検討した結果、因子数が多いほど有意に高値を示したのはFBG、レプチン、高感度CRPであった。脂肪の蓄積を表すBMIが凝固促進・線溶低下を示す指標およびレプチンと相関したことは、これらが小児期からメタボリックシンドロームの進展に関与していることを示唆している。また、これらの指標が小児期メタボリックシンドロームの診断に敏感な指標となり得ることを裏付けている。