hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
不斉触媒を用いたイソキノリン及びインドールアルカロイド類の全合成研究

インドール及びイソキノリンアルカロイドには生理活性を持つものが多数存在する。また、これらの化合物の一部は,鏡像異性体同士で活性が大きく異なることが知られているが、けいとうてきに研究された例は殆ど無い。我々は、不斉触媒反応を基盤とする,これらアルカロイドの一般的な合成法の開発を目指して研究を行った。有機触媒、及び有機銅触媒を用いた新規反応を開拓し、これを用いてアルカロイド合成のための合成素子を獲得することに成功し,これらを用いて生理活性アルカロイドの不斉合成を行った。また、これを応用して、最近海洋天然物として見いだされ、強いα-グルコシダーゼ阻害活性が報告されているSchulzeine A、penasulfate Aの不斉全合成を検討した。当研究室で開発したイミンに対する触媒的不斉アリル化反応は、環状イミンに対して触媒的に不斉を誘起するこれまでに例のない反応である。これを利用して、3,4-ジヒドロイソキノリン誘導体に対する反応を行い、1-アリル付加体を高立体選択的に得ることに成功した。本化合物を利用して海洋性天然物であるSchulzeine Aの不斉全合成を検討し、6個のキラル中心を含む化合物をエナンチオ選択的に合成した。後一段階で当該化合物の不斉全合成が完成する。今後、本化合物のα-グルコシダーゼ阻害活性を検討し、新規医薬品のリード化合物としての可能性も検討する。また、相間移動触媒を用いた反応を検討する過程で、分子状酸素が酸化剤として機能し、ラジカル反応が不斉環境下で進行する新規な反応系を見いだした。これは相間移動触媒を用いてラジカル的に不斉反応が進行することを証明した初めての例である。この反応を、インドールアルカロイド合成のための重要中間体である3-ヒドロキシ-2-オキシインドールの不斉合成に使用した。現在、本反応系を利用して、ラジカル的炭素-炭素結合形成反応への応用を検討している。更に、プロリン触媒を用いた触媒的不斉マンニッヒ反応をβ-カルボリン誘導体に適用し、この反応で得られるキラルβ-カルボリン誘導体を鍵中間体として幾つかの生理活性インドールアルカロイドの不斉合成を行った。現在、本反応系を更に応用し、レセルピン等の生理活性物質合成への応用を検討している。昨年度に引き続き、海洋から得られる新規α-グルコシダーゼ阻害薬であるSchulzeine Aおよび類似構造を有するPenasulfate Aの不斉全合成研究を行った。両者とも天然物に含まれる全ての炭素骨格の構築に成功し、残りは硫酸エステルを結合させる段階のみである。更に、これらの化合物は、長鎖脂肪酸と複素環の組み合わせによって成り立っている。従って、合成した長鎖脂肪酸、複素環部分を入れ替えることによって、天然物のハイブリッド構造を容易に作り出すことができる。これらハイブリッド化合物の生理活性についても検討中である。種々のアルカロイド不斉合成に用いる触媒反応の開発も検討している。最もスタンダードな有機触媒であるプロリンとは異なる機能を有する新たな有機触媒として、α-メチル-β-プロリンの開発を検討した。その結果、本触媒はプロリン及び類縁のアミノ酸触媒とは異なり、塩化メチレンのような低極性有機溶媒に可溶であることが明らかとなった。触媒回転数も上がり、これまでの有機触媒の欠点であった「触媒活性の低さ」を払拭することができた。また、本触媒は極めて高い立体選択性を示し、新規アルカロイド合成の際のキラル中心の構築に用いることが可能な、実用的レベルの合成法の開発に成功した。これ以外の新規触媒開発のための試みとして、プロリンを出発原料とした新たな触媒開発を検討した。すなわち、プロリンのカルボキシル基部分に新たな不斉源としてキラルアミン類を導入し、触媒特性への影響を検討した。その結果、プロリンとは異なり、水溶液中でも触媒機能を有する新たなプロリン誘導体の発見に成功し、これを用いてホルムアルデヒド水溶液を用いたアルドール反応を行うことができた。新規に開発したこれらの不斉触媒反応を利用して、種々のアルカロイドの不斉合成を検討中である。海洋天然物として単離されたpenasulfate Aは、強いα-グルコシダーゼ阻害活性を有している。また、これまでの生理活性物質には見られない、含窒素複素環と長鎖脂肪酸がアミド結合によってリンクされた極めて特異な構造を持つ。糖尿病薬として用いられる他のα-グルコシダーゼ阻害薬とは全く異なる構造を有することから、新規な生理作用発現メカニズムを経由して活性を示していることが予想される。そこで、新たな創薬のシーズとなることを期待して、本化合物の不斉全合成とその生理活性の検証、更には類縁体合成による高活性化合物の創製を目指して研究を行った。

α-グルコシダーゼ阻害活性を有する化合物は、糖尿病治療薬として研究、使用されてきたが、近年、タンパク質のグリコシル化過程に関わるだけでなく、小胞体におけるタンパク質の折りたたみの促進や細胞表面の糖タンパク質の安定化、オリゴ糖代謝の調節など広範囲にわたる生物学的過程に関与することが明らかとなっている。特に、ウイルス膜上に存在するエンベロープ糖タンパクの糖鎖プロセシングを阻害することで抗ウイルス活性を示すことが明らかになり、ウイルス性肝炎やエイズの治療薬として期待されている。キラル源としてD-リボースとシトロネロールを用い、Wittig反応を利用することでpenasulfate A(1)の長鎖脂肪酸側鎖部分の光学活性体を構築した。その後複素環骨格との縮合反応を行い、本天然物の全ての骨格を合成することに成功した。最後に側鎖水酸基の硫酸化を行うことでpenasulfate A(1)を合成できた。次に本化合物の生理活性を検討する目的で、酵母由来のα-グルコシダーゼに対して本化合物を添加し、実際に酵素反応が阻害されることを確認できた。酵素活性中心の立体構造が明らかとなっていたことから、本化合物と活性中心のドッキングシミュレーションを行い、本化合物が折りたたまれて、活性中心に強く結合していることが示唆された。
ザリガニ局所神経回路におけるグルタミン酸の抑制性神経伝達物質としての機能

ザリガニ尾扇肢運動を制御する局所回路において従来から知られるGABAのみならずグルタミン酸も抑制性伝達物質として機能していることが電気生理学的・薬理学的・神経化学的解析により明らかとなった。(1)グルタミン酸抗体を用いた免疫組織化学染色によってグルタミン作動性ニューロンの細胞体のラベル化に成功し、多くの運動ニューロン並びにいくつかのスパイキング局在ニユーロンがグルタミン作動性であることが示唆された。(2)グルタミン酸・GABAのニューロパイル内局所微量投与に対する局所回路ニューロンの応答及び感覚刺激に対する局所回路ニューロンの応答の比較、クロライド・チャンネルプロッカーであるピクロトキシン及び低クロライド・リンガー液灌流による局所回路ニューロンの応答への影響を解析した結果、(1)多くの局所回路ニューロンがGABA・グルタミン酸両方に抑制性応答を示すことが判明した。(2)感覚刺激に対する運動ニューロンの抑制性応答はGABA作動性のノンスパイキング介在ニューロンによっていることが判明した。(3)感覚刺激に対するノンスパイキング介在ニューロンの抑制性応答はGABA作動性のノンスパイキング介在二ユーロン・グルタミン酸作動性のスパイキング局在ニューロンの並列回路によっていることが示唆された。スパイキング局在ニューロンからは短く早いIPSP、ノンスパイキング介在ニューロンからはゆっくりとした持続時間の長いIPSPが供給されていることが示唆された。(1)抑制性感覚入力を受け取るザリガニ腹部最終神経節の局所回路ニューロン、特にノンスパイキングニューロンと運動ニューロンに注目して、グルタミン酸のニューロパイル内局所微量投与に対する応答を解析した結果、0.1mMあるいは1mM濃度グルタミン酸投与によって、いくつかのノンスパイキング介在ニューロン、尾扇肢開筋・閉筋支配の運動ニューロン、そして多くの上行性介在ニューロンに膜過分極が生じることが観察された。(1)グルタミン酸圧注入による膜過分極は1から3nAの過分極性電流注入によって逆転し、脱分極性の応答に変わった。(2)チャンネルブロッカーであるピクロトキシン灌流によって、多くのニューロンで過分極性膜電位変化の振幅が小さくなる、あるいは逆転するという現象が観察された。(2)二連管のマイクロピペットを用い、グルタミン酸・GABAを同一標本内で、局所微量投与し、各局所回路ニューロンの応答を解析した結果、多くのニューロンはグルタミン酸・GABA両方に抑制性応答を示すことが判明した。(1)ピクロトキシン或いは低Cl^-生理食塩水灌流中におけるグルタミン酸・GABA圧注入時の応答変化を比較したところ、グルタミン酸による膜過分極はその振幅が減少したのに対し、GABAによる過分極性応答はほとんど変化しなかった。(1)ザリガニ尾扇肢運動を制御する局所回路において従来から知られるGABAのみならずグルタミン酸も抑制性伝達物質として機能していることが電気生理学的・薬理学的・神経化学的解析により明らかとなった。抗グルタミン酸抗体を用いた免疫組織化学染色によってグルタミン作動性ニューロンの細胞体のラベル化に成功した。(1)多くの運動ニューロン並びにいくつかの局在ニューロンがグルタミン作動性であることが判明したが、コネクティブに軸索を伸ばしているニューロンは染色されなかった。(2)ノンスパイキング介在ニューロンに抑制性出力を持つ同定スパイキング局在ニューロンsp-ant1がグルタミン酸作動性であることが示唆された。(2)グルタミン酸・GABAのニューロパイル内局所微量投与に対する局所回路ニューロンの応答及び感覚刺激に対する局所回路ニューロンの応答の比較、クロライド・チャンネルブロッカーであるピクロトキシン及び低クロライド・リンガー液灌流による局所回路ニューロンの応答への影響を解析した。(1)感覚刺激に対する運動ニューロンの抑制性応答はGABA作動性のノンスパイキング介在ニューロンによっていることが判明した。感覚刺激に対する運動ニューロンの抑制性応答はGABAに対する抑制性応答同様にピクロトキシン灌流で影響を受けなかった。(2)感覚刺激に対するノンスパイキング介在ニューロンの抑制性応答はGABA

作動性のノンスパイキング介在ニューロン・グルタミン酸作動性のスパイキング局在ニューロンの並列回路によっていることが示唆された。スパイキング局在ニューロンからは短く早いIPSP、ノンスパイキング介在ニューロンからはゆっくりとしたIPSPが供給されていた。
受精成立のシグナル伝達を担う卵細胞膜複合体とカルシウム経路の相互作用の解析

主にアフリカツメガエル(以下、ゼノパス)をモデル生物として用い、受精の分子機構、特に受精に伴い活性化するSrc型チロシンキナーゼxykの分子実体、およびxykの上流因子、すなわち精子が卵xykを活性化する機構、の2点に重点を置いた解析を行った。その結果、以下の成果を得た。受精卵において、細胞膜ラフトに局在する新規のチロシンリン酸化タンパク質uroplakin III(以下、UPIII)を同定した。UPIIIはアミノ酸残基数265の単一膜貫通タンパク質で、アミノ末端側から細胞外ドメイン(191アミノ酸)、膜貫通領域(28アミノ酸)、そして細胞内ドメイン(46アミノ酸)からなる。チロシンリン酸化は細胞内ドメインのTyr-249に起こることがMS/MS質量分析から明らかとなった。また、この分子が卵表面に存在し受精における精子との相互作用に関与することが明らかとなった。UPIIIのチロシンリン酸化は受精により活性化するゼノパスSrcとUPIIIを共発現させたHEK293細胞において再構成できることも明かとなった(J Biol Chem 2005)。さらに、精子と卵UPIIIの相互作用には、精子由来のプロテアーゼによるUPIII細胞外ドメインの切断という事象が関わっていることも示された。この切断反応を阻害する合成ペプチドが、受精そのものを阻止することも明らかとなった(Dev Biol 2005)。UPIIIはこのように、細胞外ドメインが精子との相互作用に、細胞内ドメインが受精に伴い活性化するSrcチロシンキナーゼのシグナル伝達に、それぞれ関与することが示唆された。xykのマススペクトロメトリによる分子構造の解析と系統発生学的な解析に関する論文を発表し、xykがゼノパスSrc遺伝子産物であることを明らかにした(以降、xykをxSrcと改称)(J.Biochem.2006)。卵細胞膜マイクロドメインに存在する精子プロテアーゼ受容体UPIIIを中心とするタンパク質複合体の機能解析を行ない、テトラスパニン型結合パートナーであるUPIbとの相互作用による細胞膜マイクロドメインへの局在、ガングリオシドGM1との特異的な相互作用、受精に伴い活性化するチロシンキナーゼxSrcに対する負の活性制御機構への関与を明らかにした(Genes Cells 2007)。アフリカツメガエル(以下、ゼノパス)の受精卵において、細胞膜ラフトに局在する新規のチロシンリン酸化タンパク質uroplakin III(以下、UPIII)を同定した。UPIIIは哺乳動物では尿路上皮組織に高発現するUPファミリータンパク質の1つとして同定されており、他のUP分子種と共に尿路上皮組織の膜透過性の維持に働くことが示されている。また、UP分子種のうち、4回膜貫通型タンパク質であるUPIaとUPIbが尿路上皮に感染性を持つ病原大腸菌の宿主受容体であることが明らかとされており、関連する疾患の発症、発ガンにおける機能が注目されている。

ゼノパス卵UPIIIの解析から、この分子が卵表面に存在し受精における精子との相互作用に関与することが明らかとなった。また、UPIIIのチロシンリン酸化は受精により活性化するゼノパスSrcとUPIIIを共発現させたHEK293細胞において再構成できることも明かとなった(JBC,2005)。さらに、精子と卵UPIIIの相互作用には、精子由来のプロテアーゼによるUPIII細胞外ドメインの切断という事象が関わっていることも示された。この切断反応を阻害する合成ペプチドが、受精そのものを阻止することも明らかとなった(投稿準備中)。UPIIIはこのように、細胞外ドメインが精子との相互作用に、細胞内ドメインが受精に伴い活性化するSrcチロシンキナーゼのシグナル伝達に、それぞれ関与することが示唆された。アフリカツメガエル(以下、ゼノパス)の受精における卵細胞膜マイクロドメイン(以下、卵ラフト)の構造と機能について解析を行い、単一細胞膜貫通型蛋白質uroplakin III(以下、UPIII)が、その細胞外ドメインによって、精子との相互作用(接着あるいは融合、あるいはその両方)、そして、細胞内ドメインが受精成立の卵細胞内シグナル伝達に、それぞれ関与する可能性を示唆する結果を得た。UPIII細胞外ドメインの具体的な機能については、精子に由来するプロテアーゼ活性によって部分的に切断されること、この切断反応を阻害する薬剤が受精阻害を引き起こすこと、といった、受精成立に必要な精子プロテアーゼ活性の卵細胞膜ターゲットとしての理解が深まった。細胞内ドメインの機能については、前年度までに既に明らかにしていたチロシンキナーゼSrcによる受精依存的なリン酸化に加え、テトラスパニン型相互作用因子であるuroplakin Ib(以下、UPIb)との協調作用によるシグナル伝達への関与が示された。すなわち、UPIIIはUPIbと共に発現されることで複合体を形成することによって、卵細胞膜および卵ラフトへの局在が可能になること、そして、UPIII/UPIb複合体はチロシンキナーゼSrcの不活性化を誘導すること、等が明らかになった。これらの結果を総合すると、ゼノパス卵の受精時に精子がプロテアーゼ活性により卵ラフトのUPIII/UPIb複合体に相互作用し、UPIIIの部分的な切断が何らかのメカニズムによって細胞内のチロシンキナーゼSrcの活性化に翻訳され、チロシンリン酸化のシグナル伝達が点火され、カルシウム経路の活性化へ導かれていく、という流れが想定される。本研究課題の最終年度(平成18年度)では、この仮説の検証を中心に研究を進める所存である。前々年度および前年度に引き続き、アフリカツメガエル卵細胞をモデル実験系とする受精成立のシグナル伝達機構に関する研究および研究成果の発表を行なった。今年度の主な達成事項は以下の通りである。1)論文発表:卵細胞膜
C型肝炎ウイルスプロテイナーゼ1(Cpro-1)の性状解析

C型肝炎ウイルス(HCV)のプロテイナーゼ1(Cpro-1)の活性はインビトロの転写翻訳系を用いて活性領域を発現させ、パルスチェイス解析を行うことにより経時的に観察された。このチェイス時に種々のプロテイナーゼ阻害剤を反応液に加えて、そのCpro-1活性に対する影響を検討したところ、用いた種々のプロテイナーゼ阻害剤の中で唯一金属キレート剤出あるEDTAがこの活性を高率よく阻害することがわかった。またこのEDTAによる活性阻害はZnCl_2を反応液中に加えることにより抑制され、またEDTA非存在下のチェイス時にZnCl_2を加えるだけでCpro-1活性は対照の3倍に上昇することが観察されたことからCpro-1活性がZn依存的な金属プロテイナーゼ活性であることが推定された。この活性領域中に存在し、種々のHCV株間に保存されたアミノ酸のうち金属イオンに配位可能なアミノ酸すべてについて個別に他のアミノ酸に置換した変異体を作成し上記同様に発現したところHCV前駆体上952番目のヒスチジンおよび993番目のシステインに変異を導入した場合この活性が失われることがわかり、これらのアミノ酸が金属イオンの配位子となることが推定できた。バキュロウイルスベクターを用いて培養昆虫細胞内においてこの活性領域を含むHCVポリペプチドを発現させ、その切断産物p70(NS3)を部分精製した後、そのアミノ末端アミノ酸配列を決定したところHCV前駆体上1027番目のアラニン残基であった。またHCV前駆体上1026番目のロイシンと1027番目のアラニン残基を他のアミノ酸に置換することで切断効率の低下が観察された。以上のことからこのプロテイナーゼがHCV前駆体上1026番目のロイシンと1027番目のアラニン残基の間を切断することを強く示唆する結果が得られた。
ユビキタス・アクセス・ネットワーク・アーキテクチャの研究

ユビキタス・コンピューティングを支えるプラットフォームとしてオーバーレイ・ネットワーク・テストベッドが注目されているが、現在最も多くの研究者から実験環境として支持されているオーバレイ・ネットワーク・テストベッドであるPlanetLabは、(1)世界規模で地理的に分散している、(2)一般ユーザがインターネットから実験的サービスにアクセス可能である、という利点を持つ。その一方で、PlanetLabでは研究者へVMを提供することでリソース制御を行うが、その環境がLinux-VServerに限定されているため、研究者が独自に修正したOSを用いて実験することが困難である他、実験環境の状態保存等にも制限があった。本研究では、この問題を解決するためにPlanetLabのVMM制御部に注目して、(1)複数のVMMを統合的に使えるようなVMM Frameworkを定義し、(2)VMM FrameworkをPlanetLabのマネジメントシステム上にXenを用いて実装し評価を行った。具体的には、オーバレイネットワークテストベッド上で複数のVMMを用いて仮想ノードを制御するための統合されたAPIを新たに定義し、その有用性を検証するために、VMMの一例としてXenを用いてPlanetLabのマネジメントシステム上に実装を行い、評価を行った。また、この実装を進める上でVMのディスクイメージの転送時間問題が新たに発生したが、チャンク分割とディスクイメージの世代間の差分圧縮、キャッシュ、マルチパス、並列データブロック転送をそれぞれ組み合わせることによって高速化した。その結果、研究者が独自に修正を施したOSを使用したり、OSレベルのデバッグやネットワーク全体の状態保存を行って他のユーザに実験環境全体を移譲することができるようになるなど、PlanetLabの柔軟性を改良することができた。これらの貢献を通して、ユビキタスコンピューティングを支えるオーバレイネットワークテストベッドの将来のあるべき姿を提示した。本研究の全体構想は、様々なユビキタス・コンピューティング・デバイスから、複数の無線・有線方式など多様なアクセス手法で、シームレスかつ可用性が高く、そして、多様なインターネットアクセスを可能にするための、いわば、「いつでも」「どこからでも」「思い通りの経路で」、インターネットへのアクセスを可能にするための、「ユビキタス・アクセス・ネットワーク・アーキテクチャ」を目的とする。その中で、本研究課題では、近年、次世代のインターネット・アーキテクチャの実証実験場として注目を浴びている、「オーバーレイ・ネットワーク」という、インターネット上にさらに仮想的なネットワークを構築する斬新な手法を用いて、ユビキタス・アクセス・ネットワーク・アーキテクチャのプロトタイプを構築し、実証実験を行うことを目的とする。本研究の今年度の実績としては、ユビキタス・アクセス・ネットワーク・アーキテクチャの実証実験を行うためのオーバーレイネットワークテストベッドを国内の主要ネットワーク上に構築することを目指し、JGN IIおよびSINETを用いて50台程度からなるオーバーレイテストベッドの構築を行った。この国内オーバーレイネットワークテストベッドは、(1)クローズドなテストベッドと異なり、大規模でかつ地理的に分散している、(2)一般ユーザーがインターネットから実験的なネットワークサービスにアクセス可能である、という利点を持つ。この利点は、ネットワークプロトコルやネットワークサービスにおけるイノベーションを産業・市民社会へシームレスに展開できる基盤技術としての意義を持ち、新規ネットワークビジネスの参入のコストの低減をも可能にする。本研究では、主に、このオーバーレイネットワークテストベッドの管理ソフトウェアの研究開発、および、ユビキタスアクセスのアーキテクチャのデザイン、および、このオーバーレイネットワークヘアクセスするためのトンネリング方式の研究開発を遂行した。
フローベール草稿の文献批判学的資料分析と生成論的研究

1960年代から今日に至るまで、フローベールは、もっとも刺激的な批評装置を生み出す源泉でありつづけた作家である。とりわけ近年飛躍的発展を遂げた草稿研究と生成論的アプローチの領域では、プルースト、ランボー、ゾラ等とならんで、実質的踏査と理論的探究の両面においてもっとも充実した成果を見せている。本研究は、(1)フランス国立図書館とルーアン市立図書館に統合されたフローベール草稿資料のうち、マイクロ・フィルムあるいはコピーの形で入手することが可能なものをすべて購入し、日本国内の資料センターとしての機能を果たすこと(2)パリのCNR(国立科学研究センター)の活動に呼応して、研究教育センターとしての活動にとり組むこと、以上2点を目標としたものである。科学研究費補助金の交付を受けた2年間に達成した具体的な成果のうち主なものは以下の通り。1.『ボヴァリー夫人』『感情教育』『ブヴァールとペキュシェ』のマイクロ・フィルムをすべてA3版にプリント・アウトし、ナンバーを打つ(必要なフォリオを適宜参照するにはこの形式の資料を備えておくことが必要不可欠である)。現在マイクロ・フィルムは存在せず、A4版コピーのみ入手可能な『聖アントワーヌの誘惑』『サラムボー』『三つ物語』の草稿資料を購入し、内容を検討し分類整理してナンバーを打つ。以上で資料センターとしての物理的条件はほぼ整った。2.3500枚に及ぶ『ボヴァリー夫人』草稿の表裏のすべての内容を検討し、決定稿の該当ページとの対応を一覧表に作成した。これは草稿研究の基礎作業として極めて価値あるものであり、すでにCNRの研究グループから注目されている。現在は、若手研究者の積極的な参加と協力を得て、未完の問題作である『ブヴァールとペキュシェ』草稿の資料分析をすすめており、今後も大きな成果が期待される次第である。平成三年度の研究計画は、予定通りの成果をおげた。その主な内容は以下の通りである。1.草稿のコ-パス作成ーフロベ-ル主要作品に関し,入手可能なものはほぼすべて,マイクロフィルム(M)もしくはコピ-(C)の形で収集することができた。『ボヴァリ-夫人』(M.C)『サラムボ-』(C)『感情教育』(M.C.ただしMは借用)『聖アントワ-ヌの誘或』(C)『三つの物語』(C)『ブヴァ-ルとペキュシェ』(M.C)の6典である。2.『ボヴァリ-夫人』研究ー補助員を依頼し、3500枚に及ぶ草稿の全ペ-ジの表面と裏面の内容を把握する作業がおこなわれた。現在資料全体につき,第一回の調査がほぼ完了し,問題点が洗い出されたところであり,平成四年度に草稿の内容リストを作成することを目標として向題点の検討に入る。3.『感情教育』研究ー東京大学人文系大学院の講義において資料として活用し,Wetheriltによる『感情教育』のedition Critigueとの比較検討をおこなった。その結果,Appendice Iのedition telegraphigueが文献学的基礎を欠いたものであることを確認した。この点についても報告を公表する予定である。4.『ブヴァ-ルとペキュシェ』研究ーマイクロフィルムを購入し,業者に依頼して全体をプリンタ-にかけた。7000枚をこえるコピ-に,まず通し番号を打ち,さらに,Cento.Bolleneなどの研究業績を参照しつつ,内容の大まかな把握と分類をおこなうことが,現在予定されている。平成3年度の成果を引きつぎ、平成4年度には以下のような研究実績をあげることができた。(2)『感情教育』ー草稿の文献批判

学的分析の基礎的技術を学ぶため、ウェザリル編、ガルニエ版のAppendice Iを批判的に検討。その欠陥を指摘するとともに、今後草稿研究にとり組む研究者のための参考資料として小論文にまとめた。(報告書p147以下)(3)『ブヴァールとペキュシェ』ーすでに分類整理をおえた草稿の個別的踏査にとり組んだ。現在は分析が行なわれているNotes de eectureは、作品の生成論的考察のなかで、とりわけ重要な位置を占めるものである。マイクロフィルムの状態が劣悪であるため、解読はきわめて困難だが、着実な成果があげられている。(その一部を、報告書p112p133に収録)(4)『三つの物語』『聖アントワーヌの誘惑』ー草稿コピーの分類整理および全体にページを打つ作業を終了した。以上のごとく、フローベール草稿の資料センターとしての物理的条件はほぼ所期の目標通りみたすことができた。本研究に参加した研究代表者分担者はもとより、補助員として資料の調査にあたった大学院学生もまた、直接草稿のコピーに当たることにより、作家のエクリチュールに対する理解を深めたであろうことは言を侯たない。今後もフローベール研究センターとして多大の成果をあげることが期待される次第である。
EUにおける中国系第二世代の学校適応に関する教育人類学的研究

本研究の目的は、EU(特にイギリスとフランス)における中国系移民の第二世代を対象に、文化人類学的な現地調査を行ない、中国系第二世代の主流社会の学校への適応の実態とその要因を解明することであった。1.イギリスにおいてもフランスにおいても中国系第二世代は、正規の学校で良い学業成績をあげていることが、資料からも現地調査からも明らかになった。本研究はその要因を解明するために、まず両国の中国系生徒を取り巻く教育環境を明らかにした。a、中国語補習校での教育、b、正規の学校での教育について現地調査を行った。異文化の共存という課題に対して言説レベルでは異なっているイギリスとフランスであるが、正規の学校において実際に中国系生徒が受けている文化的背景に配慮した教育には大きな違いがなかった。また、両国の中国語補習校も正規の学校における中国語教育も、中国系の子どもの背後にある様々な中国語方言に代表される家庭文化の差異を消去し、簡体字とピンインによる北京語によって統一していく方向性を示していた。2.イギリスとフランスの中国系第二世代の学校での成功は、第二世代のインタビュー調査から聞き取った、第一世代と第二世代に共通する、成功のためには学業成績を重視する「成功の民俗理論」の共通性によって説明できた。第一世代の成功の民俗理論は、移住後の生活を通して生み出されたものあり、また第二世代のそれも、そうした親に影響を受けながら自ら主流社会の教育を受ける過程で生み出されたものであることがわかった。それによって、学校での成功は「中国系」という文化的背景にある価値には還元できないことを示した。3.イギリスとフランスの20歳代を中心とする中国系第二世代へのインタビュー調査の結果から、多文化主義を主流の言説とするイギリスよりも、移民の「統合」を理念として掲げるフランスの方が、主流社会の一員として自らを位置づける者が少なかった。その理由は複雑な要素がからみあっているが、今後EUにおいて文化的背景の異なる人々の共存を考えていく上で非常に示唆に富む結果を示した。平成17年度の研究計画においては、中国系第二世代の学校適応の実態とその要因を明らかにするために、イギリスのロンドンにおいてのみ現地調査を行う予定であったが、フランスのパリにおいても現地調査を実施することができた。以下現地調査及び文献収集によって得られた新たな知見である。1.EU各国における中国系社会の概要と歴史的変遷過程を文献から明らかにした後、特にイギリスとフランスにおける中国系社会の特徴を現地調査も踏まえて明らかにした。イギリスの中国系社会は、広東語が主に話され飲食業に集中し散住していること、フランスの中国系社会は方言集団ごとに職業集団が形成され職業が多様で、数地域に集住していることを特徴として指摘した。2.イギリスにもフランスにも週末1時間半2時間の中国語教育を実施する補習校があり、設立及び運営母体は中国系オーガニゼーションである。イギリスの中国語の補習校は、広東語の教授がほとんどで母語教育としての役割を果たしていたのに対して、フランスの補習校は北京語の教授のみで母語は中国語方言である子が多いため、母語教育としての役割を果たしていなかった。近年、両国において、中国本土の簡体字とピンインによる北京語教育のクラス増加の傾向が強まっていることがわかった。3.イギリスもフランスも中国系第二世代は、学校に適応し、成績が良い子が多いことが、資料からだけでなく、中国系第二世代へのインタビューからも明らかになった。

その原因としては、親の教育に対する態度が熱心であること、学校で良い成績を取って自分のやりたいことに繋げたいという本人の意識の高いことを指摘した。また、イギリスの20代の第二世代女性へのインタビュー調査から、移住の経験によるジェンダーの世代的再編を明らかにした。平成18年度は、2006年9月にロンドンとパリにおいて、2007年3月にパリにおいて、計二回の現地調査を行った。以下現地調査及び文献から得られた新たな知見である。1.イギリス(ロンドン)とフランス(パリ)における正規の学校を数校ずつ訪問して、中国系の子どもの受けている教育の実態を把握することができた。具体的には、イギリスでは中国系の子どもは多くても一校に30人程度で散らばっているが、フランスでは例えば中華街のあるパリ13区やパリ郊外のローニュには中国系の子どもが集中している学校がある。また、イギリスとフランスの正規の学校においては、近年、外国語教育としての中国語教育が盛んで、簡体字とピンインを用いて北京語が教えられていた。イギリスにおいてもフランスにおいても、中国系の子どもの大部分は家庭では広東語や潮州語などの中国語方言を話すので、正規の学校における中国語教育は、母語教育としての役割は果たしていないことがわかった。また、イギリスでもフランスでも正規の学校においては、中国系の子どもの出身地の文化に配慮した教育は行われていなかった。2.20歳代を中心とする中国系第二世代への教育の経験や親との葛藤などのライフヒストリーを構戒するインタビュー調査によって、文化的アイデンティティ形成過程についての、イギリスとフランスにおける共通点と相違点が明らかになった。共通点としては、第二世代の若者は、自分を取り巻く様々な人間関係の中で自らの文化的アイデンティティを選び取っていて、それは変化することもあった。相違点としては、親の出身地が多様なフランスにおいては、「アジア人である」というアイデンティティが形成されていることがわかった。本研究の目的は、EU(特にイギリスとフランス)における中国系移民の第二世代を対象に、文化人類学的な現地調査を行ない、中国系第二世代の主流社会の学校への適応の実態とその要因を解明することであった。平成19年度は、これまでの2年間の研究を踏まえた上でのまとめの1年として、日本語論文2本と英語論文1本の成果を発表した。以下、得られた新たな知見である。1.異文化の共存という課題に対して言説レベルでは異なっているイギリスとフランスであるが、実際の正規の学校において中国系の子どもが受けている文化的背景に配慮した教育にはそれ程大きな違いがないことがわかった。また、両国の正規の学校における中国語教育とは、中国系の子どもの背後にある様々な中国語方言に代表される家庭文化の差異を消去し、簡体字とピンインによる北京語によって統一していく方向性を示していた。2.イギリスとフランスの中国系第二世代の学校での成功は、第二世代のインタビュー調査から聞き取った、第一世代と第二世代に共通する、成功のためには学業成績を重視する「成功の民俗理論」の共通性によって説明できた。これによって、両国の中国系第二世代の高い学業成績は、中国的な文化的価値に還元できないことが指摘できた。3.イギリスとフランスの20歳代を中心とする中国系
弦振動を利用した多自由度鉗子の力センシング

本研究では,弦振動を利用した力センシングを組み込んだワイヤ駆動多自由度鉗子を開発する.屈曲関節を駆動するワイヤを利用し,ワイヤに弦振動を発生させ,音の周波数からワイヤ張力を計測することを提案する.空間的制約のある多自由度鉗子にどのように実装するかが研究のポイントである.ワイヤ径よりわずかに大きな単純な穴が固定端になることを利用し,弦加振部を実装する.弦加振部を鉗子先端部と体腔外側に設置する二つの案に関して実機を開発する.鉗子の径はまずda Vinciに採用された8 mmとし,次により細い5 mmとする.本研究では,弦振動を利用した力センシングを組み込んだワイヤ駆動多自由度鉗子を開発する.屈曲関節を駆動するワイヤを利用し,ワイヤに弦振動を発生させ,音の周波数からワイヤ張力を計測することを提案する.空間的制約のある多自由度鉗子にどのように実装するかが研究のポイントである.ワイヤ径よりわずかに大きな単純な穴が固定端になることを利用し,弦加振部を実装する.弦加振部を鉗子先端部と体腔外側に設置する二つの案に関して実機を開発する.鉗子の径はまずda Vinciに採用された8 mmとし,次により細い5 mmとする.
日本倫理思想史における神概念と仏概念の含意内容の研究(神仏習合についての考察を含む)

科研費の交付をうる以前から当課題は私の関心下にあった。科研費の交付をえて焦点をしぼって問題を考えはじめ、はっきりしてきたのは、この課題を追及することは日本倫理思想史の全体を描きとる道筋なしには成りたたない、ということである。そのことを自覚しえた点で本研究に従事したことは有益であったが、しかしまた大きな課題を背負うことにもなって、簡単に最終まとめをなしえないことを告白せざるをえない。研究の過程でぶつかった難問のうちもっとも大きなものは、日本の広がりをどう考えるか、という問題である。私がこの主題に対してもっていた関心は二つの場にわたっていた。南西諸島(沖縄地方)の世界観へのそれと、日本本土、とりわけ飛鳥、奈良、平安期、そしてその後の中世期における神概念、仏概念へのそれである。その二つの世界観は、今のところ、日本という括弧でくくれる接合点はもたないが、対比することは出来る。前者の表現様式は、基本的には歌であり、しかも共同体の中でつくられた歌である。後者では、古代歌謡、染塵秘抄など無名な作者によるものがあるが、沖縄のそれに比べて祭式性は痕跡化している。とりわけ平安期には、神話にかかわる表現が消失し、歌は個人的な感慨を述べるものになる。そうしたことと重なって、平安期には、物語表現と仏教的概念の中で理を展開する思考が成立するのである。物語的表現としては『栄花物語』を点検したが、そこでは、神と仏の義理が消え、神仏という熟語の多用が印象的であった。そのような状況と、仏教理論の側での仏の意味づけ-『天台本覚編』や道元などについて考えた-とがどう交叉するかは問題である。その交叉の仕方はのちの神仏習合の構造にかかわるように思われるからである。その問題を見て南島の神概念とどうかかわらせるか、それは今後の課題になる。超越観念の多層性が見えてくることが望まれている。本年は、奄美大島、沖縄本島に渡って歌謡の歌われる現場を見たが、そのほかは文献の解読にあたった。主として研究の対象としたのは、『日本書紀』『栄華物語』及び平安期の和歌集である。それに空海、天台本覚編、道元などは、ひきつづき読んでいる。課題に関してぶつかった難問のうち大きなものは、南西諸島(沖縄地方)の世界観における神概念と、日本本土、とりわけ、飛鳥から中世期における神仏概念をどう関係させて考えるかということである。前者で神観念が現われるのは歌謡の場であり、後者は、歌に加えて、物語、論調を主とする表現の中にもそれは現われる。この対照は、思想の移入、流動という歴史的条件によって生じたものにはちがいないが、日本思想の構造を考える場合に、この対照をどう考えるか、は、基本的な、意味の深い内容を含んでいると考えられる。今年、了解したことは、上の対照の中で、神はとりわけ言葉にかかわるということである。それは、特に、流れるようにつづく歌の言葉とかかわる。歌の中で神はこちらに招び出されるのである。平安末になると、仏も歌の中で歌われるようになるが、その場合の歌は、こちらから仏の方に向う歌であり、その歌の中で向うの仏とのかかわりが模索されるのである。このような構造をおさえて、その上で、神仏習合のあり方を考えるかは今後の課題である。

問題は、日本の伝統的な概念の中で超越性のあり方を考えるとしたら、どんな姿と、そして現在、超越的なものについて思いめぐらす方途があるか、という点にある。そうした問題枠の中で今後日本倫理思想史を描きとり、事の深まりと可能的模索の方に進んでみたい。
複合酸触媒型ブレンステッド酸触媒の開発

高性能ルイス酸複合型ブレンステッド酸触媒や、ブレンステッド酸複合型ブレンステッド酸触媒は「複合酸触媒」として広く内外で用いられているが、今後は、さらに新しいタイプの触媒設計と、その合成への広範囲な応用が本研究の実施に向けての重要課題となっている。1,10-オルソフェナンスロリンと光学活性ビナフトールとの組み合わせに着目して研究を進めた。この場合に、フェナンスロリンは塩基として、ビナフトールは光学活性ブレンステッド酸として挙動すると予想した。この2つの官能基を適切な方法で架橋して新触媒を調整した。この触媒を用いていくつかの反応を試みた。特に、ジアルキル亜鉛を等モル加えることで、フェナンスロリンの塩基性を飛躍的に増大させることに成功した。例えば、シンプルなアルドール反応に調整した光学活性触媒を加えることで、直接的不斉アルドール合成が速やかに進行する。ここでは、求核剤であるエノラートを予め調整するのではなく、系内の触媒の塩基点でケトン体から発生させ、続いて、ブレンステッド酸点であるビナルトールが原料のアルデヒドのカルボニル酸素をプロトン化して活性化することで、アルドール合成が円滑に、また立体選択的に進行する。これによって炭素-炭素結合合成の短段階化に成功した。また、自在の位置での不斉エポキシ化を完成するには、これまでの単一金属触媒では限界がある。そこで複数金属を用いる触媒の研究を行った。一方の金属で水酸基とつなぎ、他の金属で酸化反応を起こす。これによって、原理的には所望の金属間の距離を選ぶことで、自在に酸化点と水酸基の距離を決定できる。この場合に、最も重要なことは二つの金属がそれぞれ独立して存在する必要がある。そうでなければ、2金属間の距離を広げることはできない。チタンを2原子用いる触媒系で、これまでの方法ではできなかった不斉エポキシ化と不斉スルホキシド化に成功した。27年度が最終年度であるため、記入しない。高性能ルイス酸複合型ブレンステッド酸触媒や、ブレンステッド酸複合型ブレンステッド酸触媒は「複合酸触媒」として広く内外で用いられているが、今後は、さらに新しいタイプの触媒設計と、その合成への広範囲な応用が本研究の実施に向けての最重要課題となっている。特に25年度は1,10-オルソフェナンスロリンと光学活性ビナフトールとの組み合わせに着目して研究を進めた。この2つの官能基を適切な方法で架橋して新触媒を調製した。たとえば、シンプルなアルドール反応に調製した光学活性触媒を加えることで、直接的不斉アルドール合成が速やかに進行する。ここでは、求核剤であるエノラートを予め調製するのではなく、系内の触媒の塩基点でケトン体から発生させ、続いて、ブレンステッド酸点であるビナルトールが原料なアルデヒドのカルボニル酸素をプロトン化して活性化することで、アルドール合成が円滑に、また立体選択的に進行する。工程の短縮化は環境に優しい化学合成に必須の特色であり、本反応の成功は、今後の有機合成に於けるアルドール合成に止まらず,広範囲な反応群の工程短縮化に寄与すると考えられる。ここでは、求核剤であるエノラートを予め調整するのではなく、系内の触媒の塩基点でケトン体から発生させ、続いて、ブレンステッド酸点であるビナルトールが原料なアルデヒドのカルボニル酸素をプロトン化して活性化することで、アルドール合成が円滑に、また立体選択的に進行する。工程の短縮化は環境に優しい化学合成に必須の特色であり、本反応の成功は、今後の有機合成の於けるアルドール合成に止まらず、広範囲な反応群の工程短縮化に寄与すると考えられる。

この触媒を用いていくつかの反応を試みた。特に、ジアルキル亜鉛を等モル加えることで、フェナンスロリンの塩基性を飛躍的に増大させることに成功した。例えば、シンプルなアルドール反応に調整した光学活性触媒を加えることで、直接的不斉アルドール合成が速やかに進行する。ここでは、求核剤であるエノラートを予め調整するのではなく、系内の触媒の塩基点でケトン体から発生させ、続いて、ブレンステッド酸点であるビナルトールが原料のアルデヒドのカルボニル酸素をプロトン化して活性化することで、アルドール合成が円滑に、また立体選択的に進行する。これによって炭素-炭素結合合成の短段階化に成功した。また、自在の位置での不斉エポキシ化を完成するには、これまでの単一金属触媒では限界がある。そこで複数金属を用いる触媒の研究を行った。一方の金属で水酸基とつなぎ、他の金属で酸化反応を起こす。これによって、原理的には所望の金属間の距離を選ぶことで、自在に酸化点と水酸基の距離を決定できる。この場合に、最も重要なことは二つの金属がそれぞれ独立して存在する必要がある。そうでなければ、2金属間の距離を広げることはできない。チタンを2原子用いる触媒系で、これまでの方法ではできなかった不斉エポキシ化と不斉スルホキシド化に成功した。非常によい塩基と酸の組み合わせに成功し、また、亜鉛を用いることで酸点に影響を与えないことを発見したためである。同時にチタンを用いることで、新しい展開がみられている。27年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、オルソフェナンスロリンのアルファ位やベータ位に様々なアリール基やアルキル基を導入すること。また、光学活性ビナフトールの3,3'位に様々な官能基を導入すること。架橋構造を検討することで不斉収率の向上を図りたい。更に、チタン反応剤を用いることで、不斉酸化反応に展開している。偶然であったが、非常によい塩基と酸の組み合わせに成功し、また、亜鉛を用いることで酸点に影響を与えないことを発見したためである。今後はオルソフェナンスロリンのアルファ位やベータ位に様々なアリール基やアルキル基を導入すること。さらに、架橋構造を更に検討することで不斉収率の向上を図りたい。
糖鎖認識ユビキチンリガーゼ群の品質管理における役割の解明

私達はN型糖鎖を識別するユビキチンリガーゼSCF^<Fbs1>を見出し、生体における機能解析を行なっている。SCF^<Fbs1>はSkp1, Cullin1, Roc1, F-box蛋白質の4個の蛋白質からなる複合体として存在するSCF型ユビキチンリガーゼのひとつであり、基質認識サブユニットであるF-box蛋白質がFbs1という糖鎖結合蛋白質であり、蛋白質の品質管理機構のひとつである「小胞体関連分解」の過程で機能している可能性を報告してきた。F-box蛋白質はヒトでは約70種類のものが存在するが、その多くがSCF型ユビキチンリガーゼを形成する。しかし、Fbs1は他のF-box蛋白質と同程度にSkp1と結合してくるものの、他のF-box蛋白質とは異なりその複合体にCul1はほとんど含まれていないことを見出した。これは、Fbs1のF-boxドメインと基質結合ドメインをつなぐわずか26アミノ酸のリンカー配列がCul1とSkp1の結合を阻害しているためであった。さらに詳細に検討した結果、Fbs1のリンカー配列には小胞体上でしかSCF複合体を形成できない何らかのメカニズムが存在することが判明した。これまでの研究で、Fbs1にはアグリソームと呼ばれる凝集体の形成阻害活性を見出している。そこで、Fbs1に糖蛋白質の凝集体形成阻害活性があるかどうかを試験管反応で調べた。その結果、Fbs1はSCF複合体、Skp1との二量体、さらにFbs1単体でも凝集体形成阻害活性が認められることがわかった。この活性は、基質の糖鎖依存的さらにFbs1のN末端のPドメイン依存的反応であった。Fbs1はこれまで考えられてきた小胞体関連分解におけるユビキチンリガーゼとしての機能よりもむしろ、神経変性疾患などで見られる凝集体の形成を阻害する機能がある可能性を示唆するものである。これまでの研究で糖鎖を認識するユビキチンリガーゼSCF(Fbs1)は、小胞体において高次構造形成に失敗した異常なタンパク質の分解(小胞体関連分解;ERAD)に関わるものであることを報告してきた。本研究は、Fbs1及びその相同タンパク質がERADリガーゼとして機能する以外の作用機序が存在する可能性を見出すことを目的として進めた。哺乳類には、Fbs1と相同性の高い4つの遺伝子が存在するが、これらのコードするタンパク質のうち、標的が明らかとなっているものはひとつしかない。そこで、これらの標的を調べるべく実験を行なっていた過程において、Fbs1は他のF-boxタンパク質に比べ著しくSCFユビキチンリガーゼ複合体を形成しにくいタンパク質であることが判明した。今年度は、このことを踏まえ、以下の項目により研究を遂行し、Fbs1がユビキチンリガーゼとしてのみならず、別の作用機序でタンパク質の品質管理において寄与している可能性を明らかとした。(1)Fbs1の局在と存在様式の解明Fbs1は細胞質ではFbs1-Skp1二量体として存在し、小胞体膜上ではSCF複合体として存在することを示した。また、この二量体においても種々の糖タンパク質と結合していることも判明した。(2)Fbs1の新たな機能の解析Fbs1は糖タンパク質糖鎖依存的にタンパク質の凝集を阻害していることをin vitroのシャペロンアッセイ系を用いて示した。
ヘリコバクター・ピロリ産生アンモニア-モノクロラミンの胃粘膜に対する影響

ヘリコバクター・ピロリ産生アンモニア-モノクロラミンの胃粘膜に及ぼす影響について検討し、以下の成績を得た。1.アンモニアと次亜塩素酸を混合させることにより作製したモノクロラミンの経口投与は、それぞれ単独の場合と比較して、より低濃度から重篤な胃粘膜傷害を惹起した。また、ラットの胃をex-vivoチヤンバーに装着した条件下において、それ単独では傷害を惹起しない低濃度のアンモニアの胃粘膜適用が、脱血により内因性の次亜塩素酸を発生させることにより、著明な胃粘膜電位差(PD)の低下と重篤な粘膜傷害を惹起した。以上より、外因性および内因性モノクロラミンは胃粘膜に対して、極めて低濃度から傷害性を発揮することが判明した。2.胃をex-vivoチャンバーに装着した条件下に、モノクロラミンを胃粘膜に適応した場合、著明な胃粘膜電位差(PD)の低下が観察されたが、他の傷害物質とは異なり、モノクロラミン除去後もPDの回復はほとんど観察されなかった。すなわち、モノクロラミンの胃粘膜傷害性は極めて強力であり、胃粘膜の修復機構に対しても影響を及ぼすことが推察された。3.ex-vivoチャンバー条件下にモノクロラミンの胃粘膜適用は一過性の著明な胃粘膜血流の増大を引き起こし、この増大は知覚神経麻痺により消失した。また、カプサイシンの粘膜適用により誘起される著明かつ持続的な粘膜血流の増大は、モノクロラミンを前処置した胃粘膜においては知覚神経麻痺動物と同様に消失していた。一方、モノクロラミン誘起胃粘膜損傷の発生は知覚神経麻痺により著明に増悪した。すなわち、モノクロラミンは急性的に知覚神経関連ペプチドを遊離し、その結果枯渇させることにより知覚神経を麻痺させるものと推察される。4.モノクロラミンにより誘起された胃粘膜損傷の治癒は、工タノールの場合と比較して有意に遅延しており、またそれ自身では傷害を惹起しない低濃度のモノクロラミンの連続投与により、工タノール誘起胃粘膜損傷の治癒が有意に遅延することが判明した。また、モノクロラミンによる胃粘膜損傷の治癒遅延は、知覚神経の異常に伴う粘膜血流調節の破綻に、少なくとも一部、起因している可能性が推察される。本研究において、H.Pylori関連胃粘膜病変の実験モデルとしてモノクロラミン用いた動物モデルを確立した。このモデルを用いてモノクロラミンによる傷害発生および治癒遅延の機序を明らかにし、また現在臨床で使用されている各種防御系抗潰瘍薬の効果をスクリーニングし、これらの薬剤の臨床におけるH.Pylori関連胃粘膜病変に対する有用性を証明した。また、ラットの胃をex-vivoチャンバーに装着した条件下において、それ単独では傷害を惹起しない低濃度のアンモニアの胃粘膜適用が、脱血により内因性の次亜塩素酸を発生させることにより、著明な胃粘膜電位差(PD)の低下と重篤な粘膜傷害を惹起した。3.モノクロラミンにより誘起された胃粘膜損傷の治癒は、エタノールの場含と比較して有意に遅延しており、またそれ自身では傷害を惹起しない低濃度のモノクロラミンの連続投与により、エタノール誘起胃粘膜損傷の治癒が有意に遅延することが判明した。2)および3)sの結果より、モノクロラミンはそれ自身で損傷を惹起するのみならず、一旦発生した傷害の治癒も遅延させることが判明した。4. ex-vivoチャンバー条件下にモノクロラミンの胃粘膜適用は一過性の著明な胃粘膜血流の増大を引き起こし、この増大は知覚神経麻痺により消失した。以上より、モノクロラミンは急性的に知覚神経関連ペプチドを遊離し、その結果枯渇させることにより知覚神経を麻痺させるものと推察される。すなわち、モノクロラミンによる胃粘膜損傷の治癒遅延は、知覚神経の異常に伴う粘膜血流調節の破綻に、少なくとも一部、起因している可能性が推察される。

以上より、外因性および内因性モノクロラミンは胃粘膜に対して、極めて低濃度から傷害性を発揮することが判明した。2.胃をex-vivoチャンバーに装着した条件下に、モノクロラミンを胃粘膜に適応した場合、著明な胃粘膜電位差(PD)の低下が観察されたが、他の傷害物質とは異なり、モノクロラミン除去後もPDの回復はほとんど観察されなかった。すなわち、モノクロラミンの胃粘膜傷害性は極めて強力であり、胃粘膜の修復機構に対しても影響を及ぼすことが推察された。3.ex-vivoチャンバー条件下にモノクロラミンの胃粘膜適用は一過性の著明な胃粘膜血流の増大を引き起こし、この増大は知覚神経麻痺により消失した。また、カプサイシンの粘膜適用により誘起される著明かつ持続的な粘膜血流の増大は、モノクロラミンを前処置した胃粘膜においては知覚神経麻痺動物と同様に消失していた。一方、モノクロラミン誘起胃粘膜損傷の発生は知覚神経麻痺により著明に増悪した。すなわち、モノクロラミンは急性的に知覚神経関連ペプチドを遊離し、その結果枯渇させることにより知覚神経を麻痺させるものと推察される。4.モノクロラミンにより誘起された胃粘膜損傷の治癒は、工タノールの場合と比較して有意に遅延しており、またそれ自身では傷害を惹起しない低濃度のモノクロラミンの連続投与により、工タノール誘起胃粘膜損傷の治癒が有意に遅延することが判明した。また、モノクロラミンによる胃粘膜損傷の治癒遅延は、知覚神経の異常に伴う粘膜血流調節の破綻に、少なくとも一部、起因している可能性が推察される。本研究において、H.Pylori関連胃粘膜病変の実験モデルとしてモノクロラミン用いた動物モデルを確立した。このモデルを用いてモノクロラミンによる傷害発生および治癒遅延の機序を明らかにし、また現在臨床で使用されている各種防御系抗潰瘍薬の効果をスクリーニングし、これらの薬剤の臨床におけるH.Pylori関連胃粘膜病変に対する有用性を証明した。
運動時の水・電解質代謝の調節機序に関する研究

[目的]人に激しい運動を負荷すると血清pHが低下(H^+が上昇)し、運動終了後約60分で前値に戻る。このpHの低下は疲労の因子として注目されている。主要な電解質調節ホルモンであるアルドステロンは、腎においてNa^+の再吸収と交換にK^+およびH^+を排出する。一方、K^+はアルドステロン分泌を刺激しアルドステロンとK^+の間にはフィードバックループができているが、H^+のアルドステロン分泌への影響は明らかでない。一般にH^+の上昇、低下に際してK^+も上昇、低下するためH^+のアルドステロン分泌への影響を検討するにはK^+の影響を排除する必要がある。本研究ではH^+を低下させるがK^+を変化させないアルカリ化剤、THAM(Trishydroxymethyl aminomethane)を経口投与し、アルドステロン分泌におよぼすpHの影響について検討することを目的とした。[方法]健康な男子6名を被検者とし、体重1Kg当り2.4mmoleのTHAMを投与し、投与前、30、60、90、120分後に、動脈化した前腕背部表在静脈から採血した。[結果と考察]THAM投与後血液pHは7.40から7.45へ有意に上昇した。一方K^+は3.92から90分後に4。09mEq/lへ僅かに上昇したが有意な変化ではなかった。血清アルドステロンは169pg/mlから136pg/mlまで有意に低下した。このpHの変化とアルドステロンの変化の間には有意な相関がみられ、pHの上昇に伴ってアルドステロン分泌が減少することが示唆された。しかしながら、アルドステロン分泌の他の調節ホルモンであるACTHも13.1から8.9pg/mlへ低下し、アルドステロンの変化がACTHに依存した可能性を除外できなかった。血奬レニン活性は上昇しており、アルドステロンの低下とは逆の変化であった。以上、pHがアルドステロン分泌に影響する可能性が示唆されたが、ACTHの影響を排除した実験の必要性が示された。