hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
小児がんの子どもが治療に伴う痛みに主体的に関わるためのCAIの開発

欧米における小児がんの子どもの治療の中心は外来治療であるため、日本の子どものように病院で制限の多い生活をする必要がないこと、もともと親子関係の中で、子どもが一個人として認められており、年少児から何事にも子ども自身が主体性をもって関わることが求められていることなど、日本との違いを確認することができた。さらに、研究者自身が試用した子どもは、痛みや検査データが経時的に視覚的情報としてみることができることは、自分の状況をイメージしやすい、という効果に加えて、治療の経過が記載されていると、よりイメージしやすいし、目標が立てやすい、という意見が聞かれた。臨床における使用に向けては、より焦点をあてた疾患別のCAIの作成が必要であること、また日本の看護師が、小児がんの子どもの治療や処置への主体性にどのように援助し、またどのような場面やどのような事例の対応に困難を感じているのかを調査する必要性があることが分かった。
国際的な生涯学習コミュニティ構築のための学習コンテンツ共有・流通システムの研究

生涯学習社会の主役は自律的な生涯学習者である。ICTの進展は、その学習過程を最適化する可能性を開いた。一方その実現には、膨大なコンテンツと教育情報の蓄積と共有が必要である。本研究では、これまで構築した国際的な学習コンテンツ共有再利用の枠組みを21世紀のグローバル生涯学習社会に位置づけ、個別学習最適化の実現を図った。5つの研究グループを設け、最適なコンテンツを発見利用できる高度な検索法、学習コンテンツ配信流通サービスの質保証、MOOC等の無償/有償コンテンツ流通システム、多言語多文化を尊重した地域対応化を明らかにし、グローバル生涯学習コミュニティにおいて個別学習最適化が成立する条件を整理した。本研究では、21世紀のグローバル生涯学習社会で必要となる、自律学習の多様化・最適化を実現するシステム、膨大なコンテンツと教育情報の蓄積と共有の方略、グローバル生涯学習コミュニティの特性を明らかにするため、5つのグループに分かれ研究を進める。本年度は初年度にあたり、各研究グループとも、各国における先行研究・事例の収集、各国におけるニーズ調査、国際標準化の最新動向調査、プロトタイプシステム・コンテンツの設計(サブグループによる)を実施した。また、海外共同研究者も参加した公開研究会を所属機関、関係団体と共催で実施した。「最適なコンテンツを発見利用できる高度な検索法(高度検索)」研究グループでは、GLOBEやAAOU加盟機関など、海外の公開大学や生涯学習機関を中心に、各国における先行研究・事例を、インターネット・訪問調査により収集分析した。「学習コンテンツ配信流通サービスの質保証と標準化(質保証標準化)」研究グループでは、同様に先行研究・事例を収集分析した。IMS-GLC等国際標準化団体に加え、CHEAなど高等教育機関認証団体における最新動向についても調査を進めた。「無償/有償コンテンツ流通システム(高度コンテンツ流通)」研究グループでは、電子出版とコンテンツ流通に関し、先行研究・事例、国際標準化の最新動向を分析した。国立情報学研究所のメタデータ蓄積システムとの間で、メタデータ再利用の予備的検討を行った。「多言語多文化を尊重した地域対応化(地域対応化)」研究グループでは、モデル領域として国際ボランティア教育等を選定し、素材型コンテンツを収集、メタデータ項目の検討を行い、学習コンテンツの地域対応化と国際共同開発の要件と、その多文化対応支援サブシステムの仕様を検討した。グローバル生涯学習社会研究グループでは、公開大学や生涯学習機関を中心に、各国における先行研究・事例を調査した。最終年度にあたり、サブグループの研究成果を総合した。成果の1つは、LOMメタデータリポジトリ(「GLOBE Referatory」と命名)をクラウド上にNII-WEKOデータベースにより構築するとともに、多言語化(日本語+英語、中国語簡体字・繁体字、マレー語、ベトナム語、インドネシア語、タガログ語)し、アジアの大学コンソーシアムで利用可能にした。2つは、日本発のMOOCプラットフォームとして、マルチメディア電子教科書のフェースをもった、複数のAPIを活用したマッシュアップ型のMOCプラットフォームの可能性を検討し、放送大学MOOCプラットフォームに反映した。そのほかの成果として・国際ボランティア学の分野を選択し、LOMのEducational項目を検討、カリキュラムに対応した記述ができるように変更したうえでメタデータを持続的に蓄積できる枠組みを構築した。今後eラーニングの質向上は、多様な学習者と学習過程への対応、Personalizationの実現なくしてはありえないという観点から、標準化された素材・教材の蓄積と共有再利用の、いわばボトムアップ的な枠組みを検討した。マッシュアップを容易にするためのAPIの流通も反映させ、柔軟にカスタマイズでき適応可能な機能拡張性とシステムの相互運用性を両立可能な学習支援システム構成法を検討した。・学習コンテンツプラットフォームと機関リポジトリとの相互運用機能について研究開発を実施し、電子出版とe-Learningツールの融合を実現するEDUPUB標準化活動に参加、マルチメディア型電子教科書を学習者プラットフォームにする新たなパッケージの在り方を、JMOOC教材に反映させた。・OER Asiaプロジェクトなど、国際的学習者コミュニティを有する機関と、地域対応化も含めた国際調査を実施し、成果はAAOUのWebセミナー等で共有された。2012年(平成24年)度はサブグループ(SG)ごとの課題を深化させることにしていたが、国外でMOOC(Massive Open Online Course、大規模公開オンラインコース)が急成長した。これが、大規模なスケールで高品質な教育を実現するということであり、本研究課題がめざした方向性と異なったため、若干の変更が必要となった。【最適なコンテンツを発見利用できる高度な検索法SG】品質においてMOOCが圧倒的な優位性を示すものになれば、検索システムの在り方も変わる。多様な生涯学習者に応じ最適コンテンツを構成するための素材・学習オブジェクトを発見利用できるという観点も加え、メタデータの構成や検索システムを目的に設計を開始した。【学習コンテンツ配信流通サービスの質保証と標準化SG】eラーニングにおける多様な学習形態を統合的に支援し、機能拡張性とシステムの相互運用性を両立可能な学習支援システム構成法を検討した。

生涯学習ログ基盤構築の前提となる、個人情報保護・プライバシーポリシーの収集を行った。【無償/有償コンテンツ流通システムSG】国内の電子出版や学習コンテンツ流通の動向を視野に入れ、電子ブックとLMSを同時に活用する流通システムについて調査した。一般的LMSのリポジトリと機関リポジトリとの相互運用性やLOM以外のデータモデルを採用しているリポジトリとの連携方法を調査し、NIIのメタデータ蓄積システムと連携するシステムの開発に着手した。【多言語多文化を尊重した地域対応化SG】モデル領域として国際ボランティア教育を選び、構築した試験リポジトリを使用して、学習コンテンツおよびメタデータの蓄積を進めた。【生涯学習のためのグローバルコミュニティSG】国際的な学習者コミュニティを有する機関との共同プロジェクトを検討するため、OER Asia等と協力について意見交換を進めた。各研究グループとも、各国における先行研究・事例の収集、各国におけるニーズ調査、国際標準化の最新動向調査等調査研究については、予定通り達成できた。プロトタイプシステム・コンテンツの設計については、国際動向の変化があり、翌年度に繰り越さざるを得なかった。海外共同研究者も参加した公開研究会については、「OUJ/GLOBEセミナー」とそのサテライトイベントという形式で、所属機関(放送大学ICT活用・遠隔教育センター等)、関係団体(大学ICT推進協議会、日本オープンコースウエアコンソーシアム等)と共催、100名以上の関係者と情報共有ができた。プロトタイプシステムの設計において、追加の調査が必要となったのは、Massive Open Online Courses(MOOCs)が出現したためである。日本でも2013年に入り広く認識されるに至るが、2011年度の段階ですでに米国ではその構想が明らかとなり、本科研研究のめざすところと重なる部分があることから、追加の調査が必要となった。2012年に入り、海外でいくつかのMOOCsプラットフォームが立ち上がったが、理想(目標)とはほど遠く、ドロップアウトも90%に達するという状況である。このため、本科研の貢献として、MOOCsの枠組みにおいても利用可能なサブシステムとしても再設計を行う可能性がでてきている。また同様の背景から、「無償/有償コンテンツ流通システム(高度コンテンツ流通)」研究グループでは、カリフォルニア州立大学システムとの間で、Digital Marketplaceの国際運用実験に関する共同研究を計画したが、現在再検討中である。25年度が最終年度であるため、記入しない。
マイクロ・プロフィットセンター・システムが自己効力感と自律的動機づけに及ぼす効果

代表的なマイクロ・プロフィットセンター・システムであるアメーバ経営システムの会計情報上の特性ならびに運営方法上の特性が,当該システム導入企業の従業員の自己効力感,チーム効力感,および自律的動機づけにポジティブな影響を及ぼし,それらの心理的構成概念を通じて,チーム内・チーム間のインタラクションを生起させしめ,最終的にチームのパフォーマンスを促進していることを明らかにした。当年度は,マイクロ・プロフィットセンター・システム(MPCS)が自己効力感と自律的動機づけに及ぼす効果に関する分析モデルを構築した。MPCSは,下記の一連の5つの段階において顕著な特性があり,本モデルは,その諸特性と自己効力感・自律的動機づけの関係を予測した仮説群によって構成されている。本研究は,MPCSの心理的効果に関する網羅的研究として,我国おいて最初のものである。1目標変数の決定段階:この段階の特徴は,(1)目標変数としての小集団別の利益指標の採用,(2)目標達成の意義の強調,(3)参加型の目標水準の決定,(4)目標水準の公の表明,(5)遠位目標の設定である。(1)により会社への貢献が実感しやすくなり,自己効力感への正の効果が生じている。(2)から(5)は,自律性欲求充足や挑戦心への刺激などを通じて,自律的動機づけへ正の効果を及ぼしている。2プロセスの行動遂行段階:(1)高い自由裁量権の付与と(2)リーダーを疑似的経営者として措定するといった特徴により,自律的動機づけへ正の効果を及ぼしていると推定できる。3実績の測定:ここでの特徴は,日次でのフィードバックである。これにより,超短期の自己評価サイクルが創発され,自己効力感へ正の効果が及ぼされるものと考える。4評価:(1)インフォーマルな相対評価と(2)フォーマルな絶対評価という特徴を通じて,自律的動機づけへの正の効果が推定される。5評価結果に基づく行動選択:(1)上司等の称賛行動による自己効力感への正の効果が,(2)成果と短期的金銭報酬との非連動性による自律的動機づけへの正の効果が推定される。当年度は,最初にマイクロ・プロフィットセンター・システム(MPCS)と人間心理の関連性についての最終的な分析モデルを構築した。モデルの主たる構成要素は,自己効力感,チーム効力感,自律的動機づけ,MPCSの情報特性・運営方法,チーム内インタラクション,チーム間インタラクション,およびチーム成果である。モデルの完成にあたっては,実際にMPCSを導入している企業へのヒアリング調査の結果を参考にし,より現実的妥当性の高いものを構築すべく留意した。次いで,上述した当該モデルの実証に先立ち,MPCSの導入と効果に関するモデルを実証的に検証した。具体的な実施事項は,1.予備調査の実施と質問票の修正,2.製造業3136社に対する郵送調査の実施,3.データの集計,4.統計解析である。以上により,MPCの導入の促進要因として,セル生産システムの採用,変革の必要性を強く認識していること,技術的な優位性があり,激しい価格競争にさらされていないこと,日本でのものづくりを継続し,雇用を確保する意思が強いことが析出された。またMPCの効果にポジティブな影響を及ぼすのは,MPCの構成人数の少なさ,目標達成を強調していること,経理部門がMPCSの運営に対して友好的に協力していること,全員参加方式でMPCSが実施されていること,現場の非会計部門の管理者が強くMPCSにコミットしていること,現場の作業員が自分たちが生産している製品について知らない程度が低いこと,労使関係が良好であること,以上7点が析出された。当年度は,前年度の構築した,アメーバ経営システムと組織成員の心理に関する分析モデルを,ダイヤモンド電機(株)の従業員から得たデータをもとに検証した。具体的には,下記のとおりである。(1) 2010年6月17日(木)に同社の経営管理本部副本部長の安藤武始氏を訪問し,モデルや質問調査票の妥当性についてご意見をうかがい,それを受け,若干の質問票の修正を行った。(2) 2010年7月に,ダイヤモンド電機(株)の全従業員975名に対して,アメーバ経営システム導入前の心理的傾向を探る質問票調査を実施した。(3) 2011年2月に,(2)の質問票調査の結果(集約されたデータの一部)について,ダイヤモンド電機(株)の安藤氏に対してフィードバックを行った。(4) 2011年3月に,ダイヤモンド電機(株)の契約社員を除く全従業員761名に対して,アメーバ経営システム導入後の心理的傾向を探る質問票調査を実施した。(5) (4)の質問票調査によって得られたデータに基づき,分析モデルを実証的に検証した。その結果,明らかにされたことは次のとおりである。すなわち,アメーバ経営システムは,その会計情報上の特性ならびに運営方法上の特性を通じて,組織成員の自己効力感,チーム効力感,ならびに自律的動機づけに影響を及ぼし,間接的に組織内・組織間のインタラクションを引き起こし,もってチームのパフォーマンスを促進している,ということである。

アメーバ経営システムが,いかなるメカニズムを通じて,組織成員の心理あるいは行動に影響を及ぼしているのかについては,必ずしも十分に明らかにされてはいなかった。しかし,本研究を通じて,そのメカニズム解明の端緒が得られた。今後は,より詳細にその解明を行う必要はあるが,本研究によって,より適切かつ円滑なアメーバ経営導入の可能性が高まり,日本企業の競争力向上に資することができるものと思量する。
電子線によるハイパー核の基礎研究

1.平成10年度は、齋藤、高橋(研究協力者)がアメリカ合衆国のジェファソン研究所において、高運動量移行での荷電形状因子を求める実験に参加した。また齋藤、寺沢、坪田、上野、が^3He(e,e')の実験に参加した。2.高橋(研究協力者)がスペクトロメータ検出器の整備に参加するため,約1年間ジェファソン研究所に出張した。ガスチェレンコフ検出器について、電荷分布を測定し、光電子数の平均個数を導出した。また、これにより、ガスチェレンコフ検出器の効率のオンライン・モニターを完成させた。この研究纏めて、平成11年3月修士の学位を得た。3.寺沢が平成10年8月、Hall AK中間子共同実験打合せに出席し、ハイパー核の実験までにK中間子のS/N比を上げるためリングイメージ・チェレンコフ検出器(RICH)の製作を決め、RICH用石英を日本側で分担することにした。5.平成11年度は、上野、前田、玉江がジェファソン研究所において、^3He,^4Heの電子線崩壊実験に参加した。6.高橋(研究協力者)がリングイメージ・チェレンコフ検出器(RICH)の設計、製作に参加するため、約1年間イタリアのサニタ高等研究所に出張した。モデル検出器を使ってテストすると共に、RICHの解析用プログラムを開発した。7.寺沢が平成11年8月ジェファソン研究所でチェレンコフ検出器系のテスト実験に参加した。本年度の調査研究は、ほぼ調査研究実施計画通に行った。1.齋藤が平成10年5月21日から6月4日までアメリカ合衆国のジェファソン研究所に出張し、高橋(研究協力者)が、Ha11 Aスペクトロメータ検出器の整備に参加するための打合せと、荷電形状因子実験に参加した。2.平成9年5月21日から8月12日、8月27日から11月11日、平成11年2月21日から3月22日の間、高橋(研究協力者)がスペクトロメータ検出器の整備に参加するためジェファソン研究所に出張した。ガスチェレンコフ検出器について、検出器の光電増倍管からの電荷分布を測定し、単一光子による電荷分布をもとにモンテカルロ計算を行い、光電子数の平均個数を導出した。また、これを近似的に求める方法により、ガスチェレンコフ検出器の効率のオンライン・モニターを完成させた。現在稼働している。この研究纏めて東北大学に提出し、平成11年3月修士の学位を得た。3.中川が平成10年5月23日から6月1日まで検出器の整備の打合せのためジェファソン研究所に出張した。4.寺沢が平成10年8月18日から8月25日までHa11 A K中間子共同実験打合せに出席し、ハイパー核の実験までにK中間子のS/N比を上げるためリング型チェレンコフ検出器(RICH)の製作を決めた。5.平成10年11月12日から12月8日の間に齋藤、寺沢、坪田、上野、が3He(e,e′)の実験に参加するため、ジェファソン研究所に出張した。この実験は中性子のスピン構造関数を求める実験である。昨年に引き続き、ホールAの実験に参加することにより、スペクトロメータの操作やオンラインのデータ収集に関して習熟が計られた。6.寺沢が平成11年2月27日から3月9日まで検出器の整備の打合せのためジェファソン研究所に出張した。7.齋藤、上野が平成11年2月28日から3月11日の間、補正コイルの打合せのためジェファソン研究所に出張した。昨年夏、イタリア側でセプタム電磁石を発注し、ほぼ最終仕様が固まった結果、補正コイルの必要性が薄らいだので、補正コイルの代わりにRICH用石英を購入することにした。但しセプタム電磁石系総合テストは、セプタム電磁石の製作の遅れのため次年度となった。

1.坪田が平成11年5月20日から5月28日までホールA会議及びホールAのK中間子研究打合せに出席するためアメリカ合衆国のジェファソン研究所に出張した。2.齋藤が平成11年5月21日から6月1日までジェファソン研究所及びイタリアのサニタ高等研究所に出張した。ジェファソン研究所では、ホールA会議に出席した。サニタ高等研究所では、高橋(研究協力者)が、HAllAスペクトロメータに付設するリングイメージ・チェレンコフ検出器(RICH)の設計、製作に参加するための打合せを行った。RICHに使用すためのNEOCERAMガラスを分担することにし、後日購入し、送付した。3.平成11年5月25日から平成12年2月28日まで、高橋(研究協力者)がリングイメージ・チェレンコフ検出器(RICH)の設計、製作に参加するためサニタ高等研究所に出張した。モデル検出器を使ってテストすると共に、RICHの解析用プログラムを開発した。引き続き来年度も、正規のRICHの製作及びビームによるテストのためにサニタ高等研究所への出張を予定している。4.寺沢が平成11年7月30日から8月10日までチェレンコフ検出器系のテスト実験に参加するためジェファソン研究所に出張した。5.齋藤、柴崎が平成10年10月30日から11月10日まで検出器の整備およびハイパー核実験の打合せのためジェファソン研究所に出張した。6.平成11年11月30日から12月6日まで加藤がセプタム電磁石に関する研究打合せのためジェファソン研究所に出張した。7.平成11年12月8日から平成11年12月19日まで坪田がホールA会議及びRICHに関する研究打合わせのためジェファソン研究所、サニタ高等研究所に出張した。8.平成11年12月8日から平成11年12月23日及び平成12年2月20日から平成12年3月19日の間に上野、前田、玉江が^3He,^4Heの電子線崩壊実験に参加するため、ジェファソン研究所に出張した。昨年に引き続き、ホールAの実験に参加することにより、スペクトロメータの操作やオンラインのデータ収集に関して習熟が計られた。
突起間干渉を考慮した粗い面の弾性流体潤滑問題

高分子材料、エラストマを用いる潤滑面の混合潤滑問題の基礎研究として、ランダムなあらさを有する弾性体と剛体平滑面が接触するときのすきま部の特性を調べた。一様な接触圧力のもとで膜厚さの平均値と接触すきま部の流動特性を測定する新しい実験方法を考案し、接触圧力、膜厚さ、圧力流係数の相互関係を実験的に定めることができた。それによって接触圧力の増加につれて表面あらさ形状が非対称になるとともにその大きさが減少し、同時にすきま部に多数の孤立した潤滑剤溜りが分布するようになって、圧力流れが急激に減少することが明らかになった。以上より、接触部以外では表面あらさ形状が変化しないと仮定した従来のモデルは柔らかい材料には適用できないことが示された。ついで、一様な厚さの柔らかい弾性体と平滑な剛体スラスタの間に形成されるスクイーズ膜の、流体潤滑状態から混合潤滑状態を経て固体接触状態に至る遷移の全過程を調べた。円形平面スラスタの場合には、時間の経過につれて流体圧力が低下するとともに端部近くで接触圧力の鋭いピークが生じた。球面スラスタの場合には、流体圧力の高い時には接触圧力はほぼ一様に分布するが、接触が進むにつれて中央部で接触圧力が高くなった。また弾性体が柔らかく、かつ表面あらさが小さいほどスクイーズ膜効果が長時間持続することが明らかになった。計算結果と実験結果の比較から、表面あらさのために生じる潤滑剤溜りの寸法が潤滑部の寸法よりも十分に小さくなければ平均流モデルが成立しないことが示された。1.試料の作製:種々の方法を試みた結果,ニトリルラバーの表面を多数の針で摩擦してアブレシブ摩耗を生じさせることにより,最も完全な不規則粗させ生じさせることができた.2.接触圧力と平均すきまの関係:試料とメタアクリル樹脂板との間に微小量の水を封入し,空気によって背面を一様な圧力で押付けた.水で満された部分の面積を測定し,水の体積を面積で割ったものを平均すきまとした.3.接触圧力と圧力流量係数の関係:すきまでの流路抵抗は平均すきまのみによって決まらず,粗さ形状の影響を受ける.そこで二重のスロットを有する平面に空気圧で試料を押付けてその流路抵抗を調べ,粗さにより修正係数(圧力流量係数)を決定した.その結果,接触圧力が増加するにつれて圧力流量係数が減少することが明らかになった.4.突起の変形:接触状態での突起の形状を,ガラスを通してレーザー光学変位計で測定し,押付け圧力の増加につれて突起先端が平担になることを明らかにした.また,すきま部に墨汁を注入して写真撮影を行ない,押付け圧力の増加につれて接触領域が拡大して流路がラビリンス状となり,さらには多数の隔離されたプールが生じ,かなりのすきまがあるにもかかわらずほとんど流れが生じない状態に至ることがわかった.5.スクィーズ膜効果:試料と円形平板または球面との間のスクィーズ膜効果を調べるため,中心部の流体圧力を測定した.その結果,時間の経過につれて圧力が低下する弾性混合潤滑に特有の現象を確認することができた.
解離状態を引き起こす感情と感情制御：日常場面での動態把握と生起過程の解明に向けて

解離は併存する精神疾患の増悪や自己破壊的行動のリスクを高めることが指摘されており,その生涯有病率は約10%である。このため解離が生じるメカニズムの解明は,学術的にも臨床的にも喫緊の課題である。ある者が解離しやすいことと,ある場面で実際に解離状態になるかどうかということは似て非なる問題である。ところが国内外の先行研究の多くが個人の解離のしやすさに集中し,解離状態のメカニズムに関する研究は少ない。申請者は最近の調査から,幼少期の虐待を統制しても感情制御が解離に影響する可能性を見出した。これを発展させ,本研究では,解離状態がどのような感情・感情制御によって生じるのか,日常生活を反映した解明を目指す。
成長期におけるIGF-1シグナルを介した骨格筋萎縮の機序解明と治療法の開発

廃用性萎縮を生じた骨格筋ではユビキチンリガーゼCble-bがIRS-1をユビキチン化し、IGF-1シグナル伝達阻害が生じている。そこで、IRS-1のアミノ酸配列をもとに競合阻害によりCbl-bによるIRS-1のユビキチン化を阻害する機能性ペプチドを作製し、投与実験を行った。3週齢から10週齢まで軟食飼育を施した野生型マウスの咬筋において機能性ペプチドの投与により萎縮抵抗性を示した。よって、本機能性ペプチドは成長期の咀嚼性刺激の低下による骨格筋萎縮を、IGF-1シグナルを回復することで抑制することが示唆された。本研究は成長期における筋機能の低下による骨格筋萎縮の機序解明とCbl-b阻害ペプチドの投与実験による個体レベルでの筋萎縮回復を検討により、本ペプチドによる筋萎縮治療法の有効性を確立することを目標とする。初年度では、咀嚼性刺激の減少による骨格筋萎縮の病態解明と病態形成におけるIGF-1シグナル伝達阻害の関与を軟食飼育マウスの解析により明らかにすることを目的とし以下の結果を得た。3週齢のC57BL/6野生型雄性マウスを無作為に硬食群と軟食群の2群に等分すし、10週齢まで飼育したのち咬筋を摘出し、組織学的および増殖因子シグナル解析により両群の比較を行った。摘出した咬筋から凍結切片を作製しH-E染色を施したのち、筋線維の横断面積を求めたころ、軟食群の咬筋線維は硬食群と比較して有意に萎縮していた。また、ユビキチンリガーゼCbl-bおよびインスリン受容体基質IRS-1の蛋白質変動、Aktの細胞内修飾をウエスタンブロット法により検討したところ、軟食群の咬筋ではCbl-bのタンパクレベルの増加、IRS-1の減少およびAktのリン酸化の低下を認めた。これまでの結果をもとに、次年度は、抗ユビキチン化ペプチドによるIGF-1シグナルの回復と筋萎縮抑制効果ならびに顎顔面発育異常に対する治療効果について実験動物に本ペプチドを投与し検討を行う。本研究は成長期における筋機能の低下による骨格筋萎縮の機序解明とCbl-b阻害ペプチドの投与実験による個体レベルでの筋萎縮回復の検討により、本ペプチドによる筋萎縮治療法の有効性を確立することを目標とする。本年度は機械的負荷の減少による骨格筋萎縮の病態形成におけるユビキチンリガーゼCbl-bの関わりを明らかにすることを目的とし以下の結果を得た。12週齢のC57BL/6雄性マウスおよびCbl-b遺伝子欠損マウス各12匹を使用し、萎縮モデルとして実験群には右側座骨神経切除術を施行し対称群には偽手術を施した。手術9日後に両群の右側前頚骨筋を摘出した。摘出した筋から凍結切片を作製しH-E染色を施したのち筋線維の横断面積を求めたところ、C57BL/6雄性マウスでは実験群の筋線維は有意に萎縮していたもののCbl-b遺伝子欠損マウスは萎縮に対し抵抗性を示した。また、ウエスタンブロット法より、C57BL/6雄性マウスでは実験群の前頚骨筋ではインスリン受容体基質であるIRS-1のタンパクレベルが減少していたがCbl-b遺伝子欠損マウスでは有意な減少を認めなかった。これまでの結果より機械的負荷の減少に伴う骨格筋萎縮にはユビキチンリガーゼCbl-bがIRS-1を分解促進することによるIGF-1シグナルの減弱が重要であることが明らかとなり、Cbl-b阻害が骨格筋萎縮を抑制し得ると考えられた。そこで次年度は、抗ユビキチン化ペプチドによる筋萎縮抑制効果について実験動物にペプチドを投与し解析を行い検討する。本年度の研究結果より、Cbl-b遺伝子欠損マウス骨格筋は廃用性萎縮に対し抵抗性を示したことから、機械的負荷の減弱による骨格筋萎縮にCbl-bが関与することが示され、次年度のCbl-b阻害ペプチド投与実験を行う上で、その重要な根拠を示すことができた。本研究は成長期における筋機能の低下による骨格筋萎縮の機序解明と、Cbl-b阻害ペプチドの投与実験による個体レベルでの筋萎縮回復の検討により本ペプチドによる筋萎縮治療法の有用性を確立することを目標とする。本年度はCbl-b阻害ペプチドによる咀嚼性刺激の減少に起因する骨格筋萎縮抑制効果を明らかにすることを目的とし、以下の結果を得た。3週齢のC57BL/6野生型雄性マウスを無作為に硬食群、軟食群および投与群に等分した。投与群には軟食飼育を施し、1週間ごとに右側咬筋にペプチドを投与した。すべての群のマウスを10週齢まで飼育したのち右側咬筋を摘出して組織学的および生化学的検討により両群の比較を行った。摘出した咬筋から凍結切片を作製しH-E染色を施したのち筋線維の横断面積を求めたところ、軟食群の筋線維は硬食群と比較して萎縮していたものの、投与群では萎縮に抵抗性を示した。また、AKTのリン酸化をウエスタンブロット法により検討したところ軟食群ではAKTのリン酸化の低下を認めたが投与群では認められなかった。本研究結果よりCbl-b阻害ペプチドは成長期における筋機能の低下による萎縮を抑制することが示唆された。

そこで、IRS-1のアミノ酸配列をもとに競合阻害によりCbl-bによるIRS-1のユビキチン化を阻害する機能性ペプチドを作製し、投与実験を行った。3週齢から10週齢まで軟食飼育を施した野生型マウスの咬筋において機能性ペプチドの投与により萎縮抵抗性を示した。よって、本機能性ペプチドは成長期の咀嚼性刺激の低下による骨格筋萎縮を、IGF-1シグナルを回復することで抑制することが示唆された。初年度の目標は咀嚼性刺激の減少による骨格筋萎縮の病態解明と病態形成におけるIGF-1シグナル伝達阻害の関与を軟食飼育マウスの解析により明らかにすることであり、本目標は達成することができた。次年度は、抗ユビキチン化ペプチドによるIGF-1シグナル回復に基づく筋萎縮抑制効果について実験動物を用いて本ペプチドの投与実験を行う。医歯薬学次年度は、抗ユビキチン化ペプチドによるIGF-1シグナルの回復と筋萎縮抑制効果ならびに顎顔面発育異常に対する治療効果について実験動物に本ペプチドを投与し検討を行う。具体的には、3週齢のC57BL/6野生型雄性マウスを20匹使用し、無作為に硬食群と軟食群の2群に等分する。軟食群には3週間ごとに咬筋に機能性ペプチドを投与し、10週齢まで飼育したのち咬筋を摘出し両群の比較を行う。目標とする実験計画は遂行されたうえで、請求額と支出額との間にわずかに差額が生じた。来年度に実験動物、細胞培養器具、遺伝子関連試薬、蛋白質検出試薬、その他一般試薬およびその他一般器具の購入費用を計上しており、今回の余剰金を物品費に加算して使用する。
確率制御に関連する問題におけるmax-plus確率論的アプローチ

実数における通常の和と積をmaxと和で置き換えて得られるmax-plus代数を連続時間・連続状態空間の制御問題に持ち込むことで,確率制御と決定論的制御における動的計画偏微分方程式の解の構造や値関数の特徴付けに関してmax-plus的手法に基づく新たな結果を得た.またmax-plus確率的観点により数理ファイナンスにおける最適投資や消費問題を定式化し最適値を特徴づけた.最適制御では評価関数を最大化または最小化することを目標とするため,たとえ問題の背後に線形性があったとしても結果的に非線形性を持つ量が現れる.したがって,最適制御に対して線形性に根ざした数学理論は直ちに適用できない場合が多い.一方で実数における和と積をmaxと和で置き換えて得られるmax-plus代数と呼ばれる代数系を用いると多くの非線形性が線形と見なせ,近年,最適制御においてmax-plus代数を利用した研究が活発に行われている.本研究課題では,決定論的制御や確率制御に対してmax-plus代数やmax-plus確率的アプローチを試みることを目的とする.既存の理論とは異なるmax-plus的観点に基づく新たな数学的手法や理論を展開し,それらの有用性を明らかにする.実数における通常の和と積をmaxと和で置き換えて得られるmax-plus代数を連続時間・連続状態空間の制御問題に持ち込むことで,確率制御と決定論的制御における動的計画偏微分方程式の解の構造や値関数の特徴付けに関してmax-plus的手法に基づく新たな結果を得た.またmax-plus確率的観点により数理ファイナンスにおける最適投資や消費問題を定式化し最適値を特徴づけた.実数において通常の和・積を,それぞれmax・通常の和で置き換えてできる新しい代数系をmax-plus代数という. max-plus代数は古くは離散数学,計算機科学等において研究されてきたが,近年,その代数的特性を生かして連続時間・状態における自然科学,工学における非線形問題に活用されている.通常確立論においては事象の確率を0と1の間の実数によって表現するが,これを-∞と0の間のmax-plus代数における数で置き換えてできる確率論がmax-plus確率論である.多くの決定論的制御問題はmax-plus確率論の立場から捉え直すことができ,最大化の操作に伴い現れる非線形性がmax-plus代数の下では線形となることから, max-plus代数の下での線形理論が非線形問題に適用可能になる.本研究の目的は, max-plus確率の観点からリスク・センシティブ確率制御とH無限大制御の関係を調べることにより,確率論の問題,偏微分方程式などにおける解析的問題に新しい数学的視点を与えることである.本研究においては,無限時間区間H無限大制御における1階エルゴード型Bellman方程式の粘性解の構造について研究を行い,すべての粘性解を考えたとき臨界値に対応する解が存在することを示した.臨界値に対応する解を特徴付ける条件として,もし解に対応するmax-plus線形半群がmax-plusの意味で不変測度を持つならば,臨界値に対応する解に限ることを示した.最大値と和を新しい和と積とする実数をmax-plus代数という.最適化問題や制御問題などにみられる多くの非線形性がmax-plus代数の下では線形になることから,max-plus代数は理論・応用において有用であることが知られている.max-plus代数の下で加法性を満たす確率測度はmax-plus確率測度と呼ばれ,その測度に基づく確率論,すなわちmax-plus確率論を考えることができる.さらに制御パラメータをmax-plus確率モデルに加えることにより,max-plus確率による確率制御理論も展開可能で,そのような制御理論はロバスト制御と関係が深い.今年度はmax-plus確率制御の基礎理論の構築とmax-plus確率制御の数理ファイナンスへの応用について研究し,主に国際会議や研究集会における発表に力をいれた.基礎理論に関する結果としては,通常の確率制御で扱われる制御拡散過程をmax-plus確率論の意味での拡散過程として定式化し.max-plus加法的汎関数を評価関数とする制御問題の値関数を動的計画偏微分方程式の粘性解として特徴付けることに成功した.数理ファイナンスへのmax-plus確率的アプローチを探るため,数理ファイナンスにおいて典型的かつ重要な最適投資問題をmax-plus確率制御の枠組みで展開した.最適制御においては最大化や最小化の操作をともなうため,必然的に非線形な量を扱うことになる.一方,実数における和と積をmaxと和で置き換えて得られるmax-plus代数と呼ばれる代数系を用いると,決定論的制御問題に現れる多くの非線形性はmax-plusの意味で線形と見なせることが知られており,決定論的制御に対するmax-plus代数やmax-plus確率的アプローチが近年注目されている.本年度の研究成果の1つは,max-plus加法的汎関数を持つmax-plus確率制御の一般論を構築したことである.本研究では決定論的制御系をmax-plus確率制御系と捉え直して,その下でmax-plus加法的汎関数の最適値として定義される値関数を1階変分不等式の一意的な粘性解として特徴付けた.また,巾効用関数を持つ最適投資・消費問題とそのリスク回避的極限に関連して,確率制御におけるリスク・センシティブ型の値関数がリスク回避的極限を取ることにより,max-plus確率制御における値関数に収束することを示した.また,本年度は確率制御におけるmax-plus的手法の開発に関する共同研究を開始した.決定論的制御におけるmax-plus展開を一般化することで,ある強い仮定の下ではあるが確率制御における動的計画偏微分方程式の解を計算するための新しいアルゴリズムを得た.多くの制御問題においては非線形量を扱わなければならず,時間発展をともなう量としては,決定論的制御や確率制御における動的計画原理に関連する非線形半群が代表的である.

実数における通常の和と積をmaxと和に置き換えると,逆元をとる操作以外は通常の四則演算が可能なmax-plus代数と呼ばれる代数系が得られるが,決定論的制御における上記半群は作用する関数空間をmax-plus代数値関数に置き換えると,max-plus代数のもとで線形性を持つ.このことから決定論的制御問題に対しては線形性に基づく多くの数学理論や手法がmax-plus的解釈を通じて適用可能になり,例えば,決定論的制御においてはmax-plusの意味での半群の線形性を効果的に用いることによって,値関数をある種の基底関数で展開することができる.一方,確率制御においては決定論的制御の場合と異なり,動的計画原理に関連する半群はmax-plus(またはmin-plus)代数のもとで線形にはならず,線形理論のmax-plus(またはmin-plus)代数的アナロジーを直ちに展開することはできない.本年度の研究では,有限時間の古典的確率制御においてmin-plus代数の分配律に着目することで,値関数がある種のクラスの関数を用いて展開できることを示した.また各時間における値関数の展開係数は時間に関して帰納的に計算できることを示した.これらの結果は,確率制御における動的計画偏微分方程式に対する空間メッシュに依らない新しい数値解法を与える可能性があると考えられる.これらの研究結果は論文にまとめて投稿し,国際学会で研究発表を行った.
GABA受容体におけるニューロアクティブステロイドの作用部位の同定

細胞膜に存在する神経伝達物質受容体に作用して神経の興奮性を変化させるステロイドホルモンをニューロアクティブステロイド、あるいはニューロステロイド(以下NSと略)と呼ぶ。NSが作用する神経伝達物質受容体の一つにGABA(γ-アミノ酪酸)受容体があるが、その作用部位については未だ明らかではない。本研究では5α-THDOC(アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン)を用いてGABA受容体におけるNSの作用部位を同定することを試みた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた二電極膜電位固定法により、リガンド誘発電流に対する5α-THDOCの作用について検討した。最大反応の510%のリガンド誘発電流に対して、まずGABAρ1受容体では5α-THDOC(20μM)により134±19%の増強が認められた。一方、グリシンα1受容体では45±7%しか増強反応が認められなかった。そこでN末端より膜貫通領域の3番目(TM3)までの部分がグリシン受容体α1サブユニット、TM3C末端までがGABA受容体ρ1サブユニットで構築されたキメラ体C1について検討したところ、GABAρ1受容体とほぼ同等の5α-THDOCによる増強作用が濃度依存的に認められた。一方C1と対称的なキメラ体C2ではグリシンα1受容体と同様に増強作用が弱かった。さらにN末端よりTM4の直前までの部分がグリシン受容体α1サブユニット、TM4C末端までがGABA_A受容体α1サブユニットで構築されたキメラ体を新たに構築し検討したところ、20μMの5α-THDOCによってGABAρ1受容体と同程度の増強作用(128±43%)を認めた。本研究から、GABA受容体サブユニット上には5α-THDOCの作用に必須な特異的領域が存在し、それはサブユニット上のTM4C末端の間に存在することが示唆された。細胞膜に存在する神経伝達物質受容体に作用して神経の興奮性を変化させるステロイドホルモンをneuroactive steroid(以下NSと略)と呼び、NSが作用する神経伝達物質受容体の一つにGABA(γ-アミノ酪酸)受容体があるが、その作用部位については未だ明らかではない。本年度研究ではNSの一つ、5α-THDOC(allotetrahydrodeoxycorticosterone)を用い、GABA受容体におけるNSの作用部位を同定することを試みた。ヒト野生型GABAp1受容体あるいはヒト野生型グリシンα1受容体サブユニットcDNAをアフリカツメガエル卵母細胞に注射し、二電極膜電位固定法によりアゴニスト誘発電流に対する5α-THDOC(20μM)の効果を調べた。最大反応の510%の反応に対してGABAp1受容体では5α-THDOCにより約160%の増強が認められた。一方、グリシンα1受容体では約60%の増強と、5α-THDOCに対する感受性の違いが認められた。そこでこれら両受容体サブユニットにより構築されたキメラ体について5α-THDOCの効果を検討した。N末端より膜貫通領域の3番目(TM3)までの部分がグリシン受容体α1サブユニット、TM3C末端までがGABA受容体p1サブユニットで構築されたキメラ体C1では5α-THDOCにより約170%の増強が認められた。一方C1と対称的なキメラ体C2では約37%しか増強が認められなかった。N末端TM2までがGABA受容体p1サブユニット、TM2C末端までがグリシン受容体α1サブユニットであるキメラ体C5においても約23%しか増強作用を認めなかった。このことから、GABA受容体p1サブユニット上に5α-THDOCの作用に必須な特異的領域が存在し、それはp1サブユニットのTM3C末端の間に存在することが示唆された。
リスニングにおけるエラー認識能力の特徴とその発達過程に関する実証的研究

リスニングにおける音声/文法/意味上のエラー認識能力の諸相解明に向けた研究を行った。音声/文法/意味上のエラー認識能力は、英文中で母音と子音のミニマルペアーが適切に使われているかを理解する能力や英文中の名詞句と動詞句における語順の正しさを理解する能力等で測定され、総合的リスニング能力との関係がさまざまな観点から調べられた。調査の結果、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力で総合的リスニング能力の46%説明でき、また、それぞれのタイプの音声エラー認識能力間の交互作用を説明変数として位置づけたとき、その説明率が73%に増加することなどが明らかにされている。本研究の主要目的の一つに日本人英語学習者のリスニングにおける音声/文法/意味上のエラー認識能力の特徴の記述・解明があるが、平成25年度は、前年度行ったディスコースレベルでの調査研究の枠組みをベースにしながら、文レベルにおけるエラー認識能力に関する特徴解明を試みた。音声上のエラー認識に関しては英文中で母音と子音のミニマルペアーが適切に使われているかを認識する能力(例えば、Taro is my vest friend.という英文を聴くと違和感を感じる能力)、文法上のエラー認識に関しては英文中の名詞句と動詞句における語順の正しさを理解する能力(例えば、Hanako her teacher met at the store.という英文を聴くと違和感を感じる能力)、意味上のエラー認識に関しては、英文中の動詞が含意する意味情報と後続の語句との整合性(動詞がもつ意味と副詞的用法の不定詞句が表す意味の間の整合性/動詞がもつ意味と場所を表す前置詞句・副詞句などの間の整合性)の正しさを理解する能力(例えば、Kenta hurried to the bus stop to miss his bus.という英文を聴くと違和感を感じる能力)を重要な分析観点として位置づけ、音声/文法/意味上のエラー認識能力と総合的リスニング能力およびディクテーション能力との間に見られる関係を調べた。調査の結果、全体的には、1)音声/文法/意味上のエラー認識能力と総合的リスニング能力およびディクテーション能力との間には統計的に有意な関係が認められ、2)総合的リスニング能力およびディクテーション能力に対する音声/文法/意味上の個々のエラー認識能力の説明率は高くないが(最高でも20%ほど)、3つのエラー認識能力を組み合わせ、さらに、それぞれの認識能力の交互作用を説明変数に加えると、説明率が約2倍の40%程度に上昇する、ことなどが明らかにされている。本研究課題の目的は、1)日本人英語学習者のリスニングにおける音声/文法/意味上のエラー認識能力の特徴を記述・解明し、構造化・可視化することによって、その全体像を明らかにし、2)それを基に、一般的な教室環境で使用可能な音声ベースのエラー認識タスク教材を開発する際重要になってくる事項を明らかにすることである。平成24年度は、目的1)における音声と文法上のエラー認識能力に焦点を絞って、エラー認識能力の特徴解明のための基礎的研究を行った。音声上のエラー認識研究に関しては、英語の類似音(母音と子音のミニマルペアー)の識別・理解を重要な分析観点と位置づけ、1)母音と子音のミニマルペアーの識別における回数効果、2)母音と子音のミニマルペアーの識別能力の発達、3)母音と子音のミニマルペアーの識別・理解におけるエラーの諸相、について調査を行った。その結果、単語レベルで見た場合、子音のミニマルペアー識別において回数効果(識別のチャンスが2回ある時、パフォーマンスの向上が見られる)があることや、また、ディスコースレベルで見た場合、ミニマルペアーに関するエラー認識率について、母音・子音間での差異は認められなかったが、子音のミニマルペアーに関するエラー認識力が総合的リスニング力により深く関係していること等が明らかにされている。文法上のエラー認識研究に関しては、名詞句と動詞句の語順の理解度を重要な分析観点として位置づけ、エラー認識能力に関する調査を行った。その結果、ディスコースレベルで見た場合、語順に関するエラー認識率について、動詞句・名詞句間での差異は認められなかったが、動詞句に関するエラー認識力が総合的リスニング力により深く関係していることなどが明らかにされている。平成25年度に、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力と総合的リスニングテストの間の関係を解明するための調査を行った。この調査は学習者の自己評価に基づくもので、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力と総合的リスニング能力の間には統計的に有意な正の相関があることが明らかにされているが、両者間の関係をより精密に調べるために、本年度は、自己評価と実際のパフォーマンスに基づく調査を実施した。本研究では、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力は文レベル(埋め込まれた間違いを含む短い英文を聴き、その間違いを認識できるか)で測定され、また、総合的リスニング能力は標準化された英語リスニングテストにより測定されている。なお、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力に関しては、次のように規定されている。1)音声上のエラー認識:英文中で母音と子音のミニマルペアーが適切に使われているかを認識する能力

2)文法上のエラー認識:英文中の名詞句と動詞句における語順の正しさを理解する能力3)意味上のエラー認識:英文中の動詞が含意する意味情報と後続の語句との整合性調査の結果、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力と総合的リスニング能力は正の相関の関係にあることが再確認された。特に、1)母音と子音のミニマルペアーに関するエラー認識能力、2)動詞句に関するエラー認識能力、3)動詞がもつ意味と副詞的用法の不定詞句が表す意味の間の整合性に関するエラー認識能力、を説明変数とすると、総合的リスニング能力の42.1%を説明でき、さらに、これらの変数の相互作用を説明変数として位置づけたとき、その説明率が72.6%に増加し、音声/文法/意味上の音声エラー認識能力と総合的リスニング能力の間には極めて複雑な関係があることなどが明らかにされている。英語教育学リスニングにおける音声/文法/意味上のエラーを認識する能力を測定するためのテストの信頼性を向上させるために項目数を増やしたため、時間的制約によりデータ収集に支障がでたため。リスニングにおける音声/文法/意味上のエラーを認識する能力を測定するための信頼性の高いテストを開発するのに予想外に時間を要し、調査実施の時期が遅れたため。研究の達成度は「やや遅れている」となっているが、音声エラー認識に関する学習者の自己評価のデータなどを最大限に活用しながら、下記の具体的課題を遂行する。1)音声エラー認識能力の発達過程に関する記述・理解2)音声エラー認識能力に関する質的分析3)音声エラー認識教材作成上の指針作成研究の達成度は「やや遅れている」になっているが、交付申請書に記載したスケジュールに修正を加えながら,下記の具体的課題を遂行する。1)リスニングにおける意味上のエラー認識能力の記述・特徴化2)リスニングにおける音声/文法/意味上のエラー認識能力間に内在する関係の把握3)音声エラー認識能力とディクテーション能力に見られる関係の把握研究の進度がやや遅れ、予定していた学会発表ができなかったため、平成24年度の研究費を次年度に繰り越して使用する。平成25年度に必要な研究経費の大半は旅費/人件費・謝金に関わるものであるが、学会発表を予定していたより1回増やし、旅費に繰り越し金を使用する予定である。
外因系血液凝固開始反応の研究

組織因子の細胞外領域を構成する2つのドメインの役割に関して、幾つかの進展をみた。2つのドメイン(NドメインとCドメインとよぶ)を単離するため、両ドメイン間に凝固Xa因子の認識配列を挿入し、酵母で発現させた。精製後、本認識部位で切断し、NドメインとCドメインをカラムクロマトグラフィーで単離した。各ドメインによる凝固VIIa因子のアミダーゼ活性の増幅能を調べたところ、Nドメインには全く増幅能が認められなかったものの、Cドメインは約5%の活性が認められた。一方、両ドメインを混合後、活性を測定すると、切断前の活性にまで回復したことから、組織因子による凝固VIIa因子の合成基質に対する活性の増幅には、組織因子を構成する2つのドメインが必要であり、NおよびCドメイン単独ではその活性が極めて弱いことが判明した。我々は既にヒト血漿中の活性型凝固VIIa因子の定量法を確立している。血漿中には総VIIa因子の0.5-1%に相当する2-4ng/mlの活性型VIIa因子が循環している。生体内に於けるVIIa因子の活性化機序を明らかにするため、各種病態下のVIIa因子量を測定したところ、冠動脈疾患や慢性脳梗塞、糖尿病で増加がみられた。糖尿病患者でもVIIa因子の増加がみられた。微量アルブミン尿を有する糖尿病患者では、更にVIIa量は上昇していた。このVIIa量の増加は内皮細胞傷害マーカーであるvon Willebrand因子レベルとも相関がみられた。即ち、糖尿病患者ではVII因子の活性化がおこっており、内皮細胞傷害を伴い外因系凝固亢進状態にあると考えられた。組換え可溶性組織因子と活性型凝固第VIIa因子の複合体の結晶解析は、小さいながらも結晶が得られている。現在、X線結晶解析に使用する大きさの結晶の成長を待っている状況にある。Max-Planck研究所でその解析を進めている。血漿中には総VII因子の0.5-1%に相当する2-4ng/mlの活性型VIIa因子が循環している。生体内に於けるVIIa因子の活性化機序を明らかにするため、各種病態下のVIIa因子量を測定したところ、冠動脈疾患や慢性脳梗塞で増加がみられた。糖尿病患者でも増加がみられた。高血圧患者では、微量アルブミン尿を伴う場合はVIIa因子量の増加がみられたが、伴わない場合はVIIa因子量は増加していなっかた。尿中アルブミン排泄量の増加とともに、VIIa因子量が増加することを考えると、腎障害とVIIa因子の生成は極めて密接な関連があると推測された。外因系凝固反応は、血漿中の活性型第VII因子(VIIa)が組織因子に結合することにより開始する。我々は、酵母で発現させた可溶性組織因子を用いるVIIaの定量法を確立している。生体内に於る第VII因子の活性化機序を明らかにするため、各種病態下のVIIa量を測定した。ワ-ファリン(ビタミンK拮抗剤)

投与により、ビタミンK依存性凝固因子である第VII因子は速やかに低下する。そこで、どの程度の強度のワ-ファリンによりVIIa量が抑制されるかを検討した。ビタミンK依存性凝固因子であるプロテインCや第X因子はワ-ファリン療法の強度とともに低下するが、VIIaの低下はプロトロンビン時間(Internation normalized ratio)2.5以上と1.72.5では差がなかった。このことより、ワ-ファリンにより第VII因子の生合成を強く抑制しても、VIIa量はある一定濃度以下にはならないことが判明した。第VII因子は353位のArgに多型Gln353が報告されている。我々は日本人でこの多型を調べたところ、多型の遺伝子頻度は0.034であった。Gln353を有するヘテロ接合体者と正常ホモ体者の血中第VII因子量を調べたところ、ヘテロ接合体者のVIIaは低値を示した。したがって、Gln353をもつ第VII因子は活性化されにくいことが判明した。糖尿病患者ではVIIaの増加がみられた。微量アルブミン尿を有する糖尿病患者では、更にVIIaは上昇していた。このVIIa量の増加は内皮細胞傷害マーカーであるvon Willebrand因子レベルとも相関がみられた。即ち、糖尿病患者では第VII因子の活性化がおこっており、内皮細胞傷害を伴い外因系凝固亢進状態にあると考えられた。