hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
収束的合成戦略の革新による巨大複雑天然物全合成の高度一般化

生物活性天然物からの医薬品の開発は緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物よりも、強力かつ高選択的な生物活性を有する。本課題では、巨大天然物に関する独創的かつ先進的な研究を展開した。まず、革新的な収束的合成戦略として、ラジカル二・三成分カップリング反応およびラジカル二量化・クロスカップリング反応を開発した。これらを合成ルート設計に組み込み、巨大複雑天然物であるリアノジン、クロトホルボロン、4-ヒドロキシジノウォール、ウワバゲニンおよびザラゴジン酸Cの全合成を達成した。さらに、全合成ルートを応用して天然・人工類縁体を創出した。生物活性天然物からの医薬品としての合理的な開発は、現代科学における緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、タンパク質の高選択的阻害・活性化を可能にする。本研究では、巨大複雑天然物に対して、革新的な収束的合成戦略を開発・適用し、全合成を達成する。平成26年度は、1ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発を中心として研究を推進し、2巨大複雑天然物の全合成のために必要な部分構造の調製および鍵となる連結反応の最適化を行った。1ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発すでに申請者は、ラジカルー極性交差反応による1工程での三成分連結反応の開発に成功している。しかし、ラジカル発生基質であるa-アルコキシテルリドの化学的不安定性が、本反応の一般性向上の障害となっていた。平成26年度は、より化学的に安定なa-アルコキシアシルテルリドおよびa-アミノキシアシルテルリドを新たに設計し、それらの優位性を明らかにした。さらに、開発した反応を、マンザシジンAの収束的全合成およびソロリアノリドの部分構造の合成に応用展開した。続いて、光を利用したラジカル分子間反応による炭素環修飾法の開発に取り組んだ。その結果、直接アルケニル化反応および直接不斉アルキニル化反応の開発に成功した。さらに、直接アルキニル化反応とNorrish-Yang光反応を創造的に組み合わせたラクタシスチンの効率的全合成を完成させた。2巨大複雑天然物の全合成本研究提案では、全合成が事実上不可能であった巨大複雑天然物群の超効率的構築を実現する。平成26年度は、リアノジン(Ca2+チャネル活性化作用)のテルペン部位であり、合成困難な巨大複雑型天然物の代表例であるリアノドールの全合成に成功した。続いて、4-ヒドロキシジノウォールの全合成にも世界で初めて成功した。平成27年度は、1ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発を推進し、2巨大複雑天然物の全合成と3天然・人工類縁体の合成研究を同時進行させ、多くの成果を得た。1ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発:申請者は、橋頭位ラジカルの前駆体としてのa-アルコキシテルリドの有用性に着目し、様々な連結反応の開発に成功している。しかし、テルリドを橋頭位に有さないa-アルコキシテルリドは、化学的に不安定化であり、その調製の困難さが、ラジカル連結反応の一般性向上の障害となっていた。平成27年度は、より化学的に安定なa-アルコキシアシルテルリドが、a-アルコキシラジカルの前駆体として機能することを明らかにした。本方法論では、様々な糖由来の基質を、ラジカルー極性交差型反応に適用可能であり、8個の連続する酸素官能基で置換された部分構造が3成分から立体選択的に得られる。2巨大複雑天然物の全合成:平成27年度は、酸素官能基が密集したステロイド骨格を持つウアバイン(強心作用)のアグリコン部位であるウアバゲニンの収束的全合成に成功した。本合成では、ラジカル環化を鍵反応として利用した。また、橋頭位ラジカルを用いたクロトホルボロンの全合成、およびリアノジン(Ca2+チャネル活性化)の全合成に世界で初めて成功した。3天然・人工類縁体の合成研究:リアノジンの構造類縁体であり、殺虫・抗補体・免疫抑制など多様な活性を有する4つの巨大複雑天然物の全合成に成功した。平成27年度は、当研究課題で目的としている3項目に精力的に取り組み、大きく進展させることで、17報の学術論文を出版することができた。また、これらの研究成果は国内外から高い注目と評価を得ており、20件の招待講演を行うに至った。1ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発:糖由来のアシルテルリドを用いたラジカルー極性交差反応による3成分反応は、多酸素官能基化された巨大複雑天然物の全合成を単純化する新しい基盤技術となる。2巨大複雑天然物の全合成:現在までに具現化した革新的な反応・戦略を応用し、極めて全合成困難なことで知られる巨大複雑天然物ウアバゲニン、クロトホルボロンおよびリアノジンの全合成を終結させた。ここで開発した合成ルートは、極めて独創性が高く、先進性に富み、世界的に高く評価されている。

さらに、ペプチド系天然物であるボゴロールの固相全合成、ヤクアミドAおよびBの完全構造決定と全合成、および脂質メディエイターである2つの酸化脂質の全合成なども同時期に完成させ、論文を出版した。3天然・人工類縁体の合成研究:リアノジンの4つの類縁体天然物の全合成を達成した。このことは、本課題において開発した全合成ルートが、特定天然物だけではなく類縁体の全合成へと適用可能であることを示している。また、ペプチド系天然物であるポリセオナミドBの天然・人工類縁体の合成と機能評価を推進し、類縁体の疎水性と細胞毒性の正の相関を明らかにした。すべての項目において、申請書記載の課題だけでなく、それ以外の重要課題も短期間で実現しており、全般的には当初の計画以上の達成がなされている。生物活性天然物からの医薬品としての合理的な開発は、現代科学における緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物では実現不可能な、タンパク質の高選択的阻害・活性化を可能にする。平成28年度は、1ラジカルを利用した収束的合成戦略、2巨大複雑天然物の全合成と3天然・人工類縁体の合成研究を同時進行させ、多くの重要な成果を得た。16報の学術論文の出版と10件の招待講演を行うに至り、国内外から高い評価を得た。1ラジカルを利用した収束的合成戦略の開発:化学的に安定なa-アルコキシアシルテルリドを利用して、独創的なラジカル-ラジカル-クロスカップリング反応を開発し、抗生物質ヒキジマイシンの9連続不斉中心を有するポリオール側鎖の1工程で創出した。本成果は、収束的合成戦略の革新的進歩に繋がる重要なものである。2巨大複雑天然物の全合成:新規高脂血症治療薬として期待されるザラゴジン酸Cの全合成を達成した。ここでは、ラジカル反応を利用して化学・立体選択的な炭素-水素結合の官能基化を実現した。また、タンデムラジカル環化および向山アルドール型環化を鍵反応として、プベルリンCの有する6環性骨格の構築に、世界で初めての成功した。これらの鍵反応は、多数の極性官能基存在下進行するため、様々な類縁天然物を統一的に全合成する強力な方法論となる。3天然・人工類縁体の合成研究:項目1および2を応用展開することで、巨大複雑天然物の様々な人工類縁体の構築を実現した。イオンチャネルに対する選択的作用が期待されるタラチサミンおよびプベルリンCの類縁体、多様な活性が期待されるアガロフランの類縁体を調製した。また、ペプチド系天然物であるヤクアミドBの14個の人工類縁体の合成と機能評価を推進し、天然物のアミノ酸の立体化学が細胞毒性に与える影響を解明した。生物活性天然物からの医薬品の開発は緊急課題である。分子量が500を超え酸素官能基が密集した巨大複雑天然物は、一般的な医薬品や天然物よりも、強力かつ高選択的な生物活性を有する。本課題では、巨大天然物に関する独創的かつ先進的な研究を展開した。まず、革新的な収束的合成戦略として、ラジカル二・三成分カップリング反応およびラジカル二量化・クロスカップリング反応を開発した。これらを合成ルート設計に組み込み、巨大複雑天然物であるリアノジン、クロトホルボロン、4-ヒドロキシジノウォール、ウワバゲニンおよびザラゴジン酸Cの全合成を達成した。さらに、全合成ルートを応用して天然・人工類縁体を創出した。
コンピュ-タを用いたアンギオテンシンII昇圧癌化学療法支援システムの開発

1.腫瘍血管形成および腫瘍血流の変動に関して定量的解析がすすみ、昇圧化学療法(IHC)の基礎的理解が深まった。また、IHCを発展させた「水攻め化学療法」に関しても多くの新知見が得られた。2.ファジィ理論にもとづくプログラムが開発・改良され、安定した昇圧導入・維持が可能になったこと、本研究費により32ビット・マイクロコンピュ-タおよび薬剤注入ポンプを購入し迅速な制御が可能になったことにより動物実験レベルのIHCでは完全に実用の域に到達した。3.ヒト臨床においても、胃癌その他の固形癌の原発巣・転移巣治療、進行胃癌での無作為化比較試験、胃癌の術前化学療法、進行癌患者の外来治療における用手的(コンピュ-タを用いない)IHCの有効性が立証され、本研究の重要性・緊急性を裏付けることになった。4.現在、システムの改良と動物実験を重ねているが、現システムでもIHCの経験に富む医師の監視を条件に、臨床応用は十分可能と考えられる。5.実用化に向けての課題は、迅速正確で侵襲の少ない実時間血圧測定法の確立および投与量即時可変の高性能薬剤注入ポンプの開発である。1.平成元年度本研究費により、32ビット・マイクロコンピュ-タおよび薬剤注入ポンプを購入し、より迅速かつ正確な薬剤投与が可能になった。2.1.およびプログラムの改良(増沢ら:電子情報通信学会論文誌、J72ーDーII)により、アンギオテンシンII過剰投与に起因する血圧の過上昇を動物実験レベルでは防止できるようになった。3.アンギオテンシンII昇圧癌化学療法(IHC)を発展させた「水攻め化学療法」にて抗癌剤の抗腫瘍効果がさらに増加することが証明された(鈴木ら:癌と化学療法、16および癌治療・今日と明日、11)。5.コンピュ-タ支援による血圧制御に関してファジイ理論導入の目途がたち、より安定した血圧制御が期待される(福井ら:医用電子と生体工学、27)。6.ヒト臨床の分野でも、進行胃癌の原発巣およびリンパ節転移巣に対して非昇圧治療よりも用手的な(コンピュ-タを用いない)IHCが高い奏効度を示すことが明らかになった(高橋ら:癌と化学療法、16)。7.現在、ヒト臨床に本研究を応用するベく、現有システムおよびプログラムの改善と実験とを重ねている。1.アンギオテンシンII昇圧癌化学療法(IHC)を発展させた「水攻め化学療法」にて抗癌剤の抗腫瘍効果がさらに増強することが証明された(鈴木ら:Biotherapy,4巻、病理と臨床、9巻)。4.コンピュ-タ支援による血圧制御に関してファジイ理論導入が実用化し、より安定した血圧制御が実現した(増澤:精密工学会誌、56巻)。5.ヒト臨床の分野でも、胃癌およびその他の固形癌に対して非昇圧治療よりも用手的な(コンピュ-タを用いない)IHCが高い奏効度を示すことが明らかになった(佐藤ら:Current review癌化学療法1990ー91)。6.現在、ヒト臨床に本研究を応用するべく、現有システムおよびプログラムの改善と実験とを重ねている。1.腫瘍微小循環の理生学的解析が進み、日内変動する平常血圧時の腫瘍血流よりもアンギオテンシンII昇圧時の腫瘍血流が有意に多いことが認められた(Hori et al.:Cancer Research,Vol.52)。2.ハ-ドウェアに関しては投与量即時可変型ポンプを導入し、制御の精度を向上させた(未発表デ-タ)。動物実験レベルでは本システムは完全に実用段階である。3.ヒト臨床の分野でも用手的な(コンピュ-タを用いない)昇圧化学療法が高い治療成績を示することが、進行胃癌(無作為化対照試験:佐藤ら:癌と化学療法、18巻)、胃癌術前化学療法(杉山ら:癌と化学療法、19巻)、進行癌の外来治療(佐藤ら:癌と化学療法、18巻)で明らかになり、本研究の重要性・緊急性を裏付けることになった。一方、原発性肺癌に関しては用手法による昇圧化学療法の成積は満足できるものではなく(佐藤ら:呼吸、10巻)、肺癌細胞の薬剤感受性の問題とともに本システムで安定した昇圧が実現した場合、どのような治療成積になるか検討課題である。

4.現在、現有システムおよびプログラムの改善と実験とを重ねているが、現状でも昇圧化学療法の経験に富む医師の監視を条件に本システムの臨床応用は十分可能と思われる。
分子プレカーサー法による金属酸化物薄膜太陽電池の形成

エコプロセスな分子プレカーサー法によって,高い光反応活性をもつ可視光応答型チタニアのn型半導体薄膜と,化学的湿式法で形成例の無かった酸化銅(I)のp型半導体薄膜を形成した。さらに,AlドープZnOプレコート基板上に,チタニア薄膜を形成後,その上に酸化銅(I)薄膜を積層したp-n接合デバイスの光変換効率は,0.001 %を示した。このように,エコプロセスによる安価で無毒・安定な透明酸化物薄膜太陽電池形成を化学的にはじめて達成した。光電変換効率の向上は今後の課題であるが,エコプロセスで新タイプの薄膜太陽電池の形成を達成し,目標の90%を到達した。当該研究の目的は,独自に開発した化学的湿式法の分子プレカーサー法を用いたp型半導体Cu2O薄膜形成と,Cu2Oを用いた金属酸化物太陽電池の創成である。平成25年度は、基礎的研究を重点的に遂行した。具体的には,分子プレカーサー法で形成したCu2O薄膜の基礎物性評価とCu2O薄膜形成メカニズムの解明である。EDTAを配位子とする銅錯体を含むコーティング溶液を利用して不活性ガス雰囲気中で熱処理し,Cu2O薄膜を形成した。この薄膜の電子物性は,キャリア移動度,キャリア濃度,抵抗率をホール効果測定で評価し,それを半導体特性とした。分子プレカーサー法で形成したCu2O薄膜の半導体特性は,すでに報告されているPVD法で形成したCu2O薄膜とほぼ同等の値を示した。このEDTAを配位子とする銅錯体を含むコーティング溶液を利用して不活性ガス雰囲気中で熱処理して形成したCu2O薄膜は,II価のCu錯体から0価の銅金属単一層を経由してI価のCu2Oが形成されることがXRDでわかった。これまでに報告されているCu2Oの形成方法は,直接結晶を形成するPVD法や,銅金属を高温で強熱してCuOからCu2Oを形成する直接酸化法,または,p型は確認されていないが酢酸銅を高温で分解して形成するゾルゲル法などがある。このように,他の方法と薄膜形成ルートが全く異なることが,優れた半導体特性をもつCu2O薄膜の形成メカニズムに関係していると考えられた。これらの背景をもとに,XRDの精密な測定によって,ピーク高さ,半価幅,温度変化から各反応の活性化エネルギーを求めた。また,XPSとAESから,薄膜内部の炭素,窒素,酸素量変化を調べて分子プレカーサー法によるCu2O薄膜の形成メカニズムを報告した。本年度は,膜厚が150 nmの市販の導電性ガラスであるGaドープZnO(GZO)とAlドープZnO(AZO)基板上にp型Cu2O薄膜を形成し,作製したデバイスの光照射下での電流-電圧特性を調べた。AZO基板上に形成した膜厚200 nmの薄膜は,Cu2O,CuOと基板のピークを示した。GZO基板上に形成した膜厚200 nmの薄膜は,Cu2O,Cuと基板のピークを示した。無アルカリガラス基板上に形成した膜厚200 nmの薄膜は,Cu2O単一相だった。したがって,同一の熱処理条件下で,生成物が基板の影響を受けることが分かった。各基板上に形成した副成分を含むp型Cu2O薄膜の光照射下での電流-電圧特性を調べた。GZO基板を用いて作成したCu相を含むデバイスは,光照射による電流-電圧特性が直線状となり,発電しなかった。一方,AZO基板を用いて作製したデバイスは,短絡電流密度が2 μA/cm2,開放電圧が0.12 V,曲線因子が0.26,変換効率は,10の-5乗%台と低いものの,光起電力を生じた。そこで基板とp-Cu2O薄膜の間に,100 nmの厚さをもつ可視光応答チタニア膜を分子プレカーサー法で形成し,変換効率の向上を試みた。基板種によらず可視光応答チタニア膜上に形成した膜は,Cu2O単一相だった。その薄膜の変換効率は,GZO基板上でも2.5×10の-5乗%を示し,AZO基板上では,1.4×10の-3乗%を示した。このように,100 nmの可視光応答チタニアをn型半導体特性をもつ導電性ガラス上に形成すると,光電変換効率が100倍以上向上することを明らかとした。高い導電性と適切な厚さをもつ緻密なCu2Oのp型半導体薄膜を,AlドープZnO(AZO)基板上,およびAZO基板上にn型半導体のチタニア(アナターゼ)薄膜上にそれぞれ形成し,酸化物からなるp-n接合型薄膜太陽電池の創製を試みた。薄膜形成のために,新たな分子プレカーサー溶液を開発し,化学的な形成を検討した。調製した新規プレカーサー溶液をそれぞれのn型半導体膜上に塗布,熱処理し,Cu2O薄膜の形成を試みた。AZO基板上に直接形成した場合は,Cu2O単一相が得られなかった一方,アナターゼ膜上に形成した場合は,200 nm厚のCu2O単一相が得られた。このように,Cu2O薄膜形成は,下地層が組成に大きく影響することが明らかとなった。

オージェ電子分光法で深さ方向に対する組成を分析した結果,AZO上にCu2Oを直接形成した場合は,ZnがCu2Oの表面層まで拡散するのに対し,アナターゼを下地層とする場合,同様な拡散は防止されることが明らかとなった。形成した各積層膜の光照射下での電流-電圧特性を調べた。各積層膜は,太陽電池として動作し,AZOとCu2O膜の間にチタニア膜を形成したデバイスの変換効率は,AZO基板上に直接形成した膜に比べて約100倍高い0.001%を示した。以上のように,化学的湿式法の分子プレカーサー法は,200 nmの膜厚をもつ緻密なp型Cu2O薄膜の形成に有効だった。また,この薄膜とn型AZOまたはn型チタニアとのp-n接合により形成したデバイスは,太陽電池として動作した。チタニア相は,緻密で平滑なCu2O薄膜の形成や,金属イオンの相間拡散を防止するため,変換効率の向上に有効なことがわかった。エコプロセスな分子プレカーサー法によって,高い光反応活性をもつ可視光応答型チタニアのn型半導体薄膜と,化学的湿式法で形成例の無かった酸化銅(I)のp型半導体薄膜を形成した。さらに,AlドープZnOプレコート基板上に,チタニア薄膜を形成後,その上に酸化銅(I)薄膜を積層したp-n接合デバイスの光変換効率は,0.001 %を示した。このように,エコプロセスによる安価で無毒・安定な透明酸化物薄膜太陽電池形成を化学的にはじめて達成した。光電変換効率の向上は今後の課題であるが,エコプロセスで新タイプの薄膜太陽電池の形成を達成し,目標の90%を到達した。分子プレカーサー法で形成したCu2O薄膜を導電性ガラス基板上に形成し,太陽電池として動作確認できたことは,大きな目標の一つをクリアしたことを示している。今回提案した分子プレカーサー法は、予想通り、簡便にCu2O薄膜の形成が可能で,またその半導体特性が優れていた。この優れた半導体特性を示す原因は,Cu2O薄膜内部に炭素や窒素などの不純物を含まないことが考えられる。目標は,太陽電池として動作することが目標であったことから,おおむね順調に進行していると考えている。所属異動のため、2016年度内にwebページを移行する予定です。無機化学Cu2O薄膜の更なる厚膜化や配位子の設計によって、形成膜のキャリア濃度コントロールを検討する。具体的には,実際に太陽電池で使用することを想定し,光吸収が高いCu2O膜として数μmまでの厚膜化を多層化処理またはスピンコート法以外での塗布方法で検討する。化学的湿式法(分子プレカーサー法)によるCu2O薄膜形成において,高い再現性が得られたことが大きな理由と考えている。一般的なゾルゲル法を含む化学的湿式法においては,湿度や温度などの実験条件に著しく影響を受け,その再現性に問題が生じやすい。今回提案している分子プレカーサー法は,優れた半導体特性をもつCu2O薄膜を再現性良く形成可能だった。このような優れた半導体特性を示す要因には,最近明らかにし報告したように,Cu2O薄膜内部に炭素や窒素などの不純物を含まないことが挙げられる。また,このような高純度のCu2O薄膜が,プレカーサー膜を構成する錯体内の中心金属の銅イオンと,配位子との間で熱反応中に起こる自発的な酸化還元反応によって形成されることが明らかになった。このように,形成膜内部に不純物を含まない理由も,反応機構の研究から明確になった。以上のとおり,分子プレカーサー法で形成したCu2O薄膜の半導体特性は,反応機構に依存する高純度な組成に寄ることが明らかとなり,これが当初の計画以上に進展した理由と考えられ,基礎的な研究の重要性を示すことができた。消費税等による端数平成25年度に形成したCu2O薄膜の厚膜化や配位子の設計によるキャリア濃度コントロールを試みる。
位相縮約による「生きている」連続体振動のデザイン・最適化理論の開拓

ナノ/マイクロ電気機械系(N/MEMS)において,自励振動のもとで注入同期を利用する有効性が現在注目されている.しかし,このような対象には従来の振動工学によっては解決困難な問題が多く存在する.本研究は,これまでの研究成果をもとに,これらの問題を解決し,任意の連続体振動をデザイン可能にする「位相縮約振動工学」の構築を目指している.当該年度においてわれわれは,自励振動系のシミュレーション環境を整備しつつ,必要となる基礎理論の構築に成功した.その内容は,次の3点である.(i)N/MEMSとしてカンチレバーの自励振動系においては実験主導の傾向があり,計算機シミュレーションは必須であるにもかかわらず,その整備が遅れていた.われわれはAbaqusとDymolaのソフトを連成することにより,このシミュレーションを可能とすることに成功した.(ii)注入同期系の解析手法として,位相縮約という一種の近似理論が有効である.しかしながら,その近似は従来,摂動の1次のオーダーに留まっていた.これに対し,われわれはその近似精度を任意のオーダーに向上させる技法を構築し,その有効性を確認することに成功し,これを特許出願した.現在,その結果を一流論文誌に投稿予定である.(iii)カンチレバーの自励振動系において,現実的制約条件のもとで,その形状を最適化し,同期能力を最大化することは実用のみならず学術的にも大きな価値が存在している.われわれは,この問題を研究分担者(畔上)の最適形状理論を発展させることにより,解決可能にすることに成功した.この成果を(i)のシミュレーションと連動させることにより,現実的問題に適用可能となる見通しが得られている.「研究実績の概要」に記載の通り,研究の基盤となるシミュレーション環境が整備され,これと同時に基礎理論において2点のブレークスルーが達成されている.これに伴い,既に1件の特許出願が行われ,学会発表においても大きな反響が得られている.今後の推進方策として,シミュレーション環境の整備と基礎理論の構築を並行して継続する予定である.その最初のゴールとして,最も簡素なセッティングでのカンチレバーの自励振動の最適形状を得ることを目指す.次のステップとして,段階的にシステムの複雑度を増して,粘弾性体の自励振動も対象とする予定である.その結果として,実験グループとの共働の可能性が開かれる.ナノ/マイクロ電気機械系(N/MEMS)において,自励振動のもとで注入同期を利用する有効性が現在注目されている.しかし,このような対象には従来の振動工学によっては解決困難な問題が多く存在する.本研究は,これまでの研究成果をもとに,これらの問題を解決し,任意の連続体振動をデザイン可能にする「位相縮約振動工学」の構築を目指している.当該年度においてわれわれは,自励振動系のシミュレーション環境を整備しつつ,必要となる基礎理論の構築に成功した.その内容は,次の3点である.(i)N/MEMSとしてカンチレバーの自励振動系においては実験主導の傾向があり,計算機シミュレーションは必須であるにもかかわらず,その整備が遅れていた.われわれはAbaqusとDymolaのソフトを連成することにより,このシミュレーションを可能とすることに成功した.(ii)注入同期系の解析手法として,位相縮約という一種の近似理論が有効である.しかしながら,その近似は従来,摂動の1次のオーダーに留まっていた.これに対し,われわれはその近似精度を任意のオーダーに向上させる技法を構築し,その有効性を確認することに成功し,これを特許出願した.現在,その結果を一流論文誌に投稿予定である.(iii)カンチレバーの自励振動系において,現実的制約条件のもとで,その形状を最適化し,同期能力を最大化することは実用のみならず学術的にも大きな価値が存在している.われわれは,この問題を研究分担者(畔上)の最適形状理論を発展させることにより,解決可能にすることに成功した.この成果を(i)のシミュレーションと連動させることにより,現実的問題に適用可能となる見通しが得られている.「研究実績の概要」に記載の通り,研究の基盤となるシミュレーション環境が整備され,これと同時に基礎理論において2点のブレークスルーが達成されている.これに伴い,既に1件の特許出願が行われ,学会発表においても大きな反響が得られている.今後の推進方策として,シミュレーション環境の整備と基礎理論の構築を並行して継続する予定である.その最初のゴールとして,最も簡素なセッティングでのカンチレバーの自励振動の最適形状を得ることを目指す.次のステップとして,段階的にシステムの複雑度を増して,粘弾性体の自励振動も対象とする予定である.その結果として,実験グループとの共働の可能性が開かれる.
「学力低下」問題の根本的解決に向けた新たな青少年学の創出

本年度も、前年度に引き続き我が国の青少年のライフスタイルや価値観、動機付けの機会などを含め、その成育環境をトータルにとらえるための調査を継続するとともに、主として日本における学校教育の問題を論じた研究成果に関する文献を購入し、その内容を検討した。また、愛知県下の中学校と高等学校の事例を複数対象として、その生徒および教員に対する聞き取りをおこなった。青少年を取り巻く成育環境は、都市部と村落部の間で相応の相違がある。村落部でも青少年の間で学習意欲の低下がまったくみられないわけでは決してないが、学校外での教育や地域における伝統文化等への参与体験、家庭外での比較的密な人間関係、近所付き合いなど、都市部の一部では得られない成育環境が生きているケースがあり、そうした事例においては青少年の学習意欲や将来への期待度などが相対的に高い。これは、これまでにも指摘されているように、青少年の成育環境をめぐるセーフティ・ネジトが村落部においては比較的機能している場合があるということであろう。一方、都市部でも村落部でも、学業の成績が上位の青少年の間でも学習意欲の低下がみられるケースがある。この中には、自分で起業しようと考えている者で、工場等での単純労働を忌避する者が比較的多く含まれる傾向があるとの見通しを得た。ただし、その詳細な検証にまでは至っておらず、いわゆる「落ちこぼれ」ではないものの、学習意欲が低下している青少年の実態解明が今後の課題となる。本研究では、「学力低下」の背景や原因を分析するため、単に社会制度や教育制度に関する批判的検討をおこなうだけでなく、青少年のライフスタイルや価値観、動機付けの機会などを含め、その成育環境に関する信頼に足る質的資料の収集が重要であるということがあらためて確認された。平成19年度は、まず我が国の青少年のライフスタイルや価値観、動機付けの機会などを含め、その成育環境をトータルにとらえるための調査に着手した。最初に、日本全国の中で「学力低下」が問題となっている高等学校に関する情報を幅広く収集し、本研究課題を遂行するうえで調査対象として滴当な事例をいくつか選定する作業をおこなった。そのうえで、数名の生徒に対して、予備的な聞き取り調査をおこない、a)当該青少年を取り巻く成育環境の実態、b)青少年の「学力」や学校教育に対する意識調査、c)当該青少年が生きていくために必要と感じている知識や技術、d)当該青少年の道徳観、倫理観、に関する資料を収集・整理した。また、調査補助者に依頼して、これと同様の項目に関する聞き取り調査を実施してもらい、それぞれ資料を収集・整理した。これらの調査により、「学力低下」が問題となっている高等学校の生徒たちが、学校教育に期待しておらず、そもそもほとんど意義を見出していないか、極端な場合には不必要とさえ思っている可能性があることが明らかになった。これは、本研究課題の前提となる問題意識が妥当であることを示唆するものであり、次年度に向けてその背景や理由に関するより詳細な調査が望まれる。ただ、これらはまだ予備的調査の段階であり、早急に一般化はできない。また、事例を抽出する際の選定条件についてはより慎重に考慮する必要もある。これらは、いずれも次年度に向けての課題となる。平成20年度は、前年度に引き続き、我が国の青少年のライフスタイルや価値観、動機付けの機会などを含め、その成育環境をトータルにとらえるための調査を継続するとともに、主として日本における学校教育の問題を論じた研究成果に関する文献を購入し、その内容を検討した。また、「学力低下」問題とはあくまでも表面的にとらえられる現象に過ぎず、根本的な課題は、現代の青少年たちの一部に広がり始めている、学校教育に何も期待せず、社会にもあまり期待しないような風潮を正確にとらえ、その背景や原因を分析することである。そのためには、単に社会制度や教育制度に関する批判的検討をおこなうだけでは不十分であり、従来以上に、青少年のライフスタイルや価値観、動機付けの機会などを含め、その成育環境に関する信頼に足る質的資料の収集が重要であることが再確認された。また、学校教育と自身の将来に希望を持てずにいるのは、従来「落ちこぼれ」と称されてきたような青少年に限らないことも判明しつつあり、これがどのような原因によるものなのか、精査が必要である。したがって、次年度も引き続き、今年度までに実施してきた現地調査を継続し、これらの問題の背後に潜むさまざまな要因を分析していくことになる。そのうえで、ここから得られた知見を、教育学や社会学などで議論されている「学力低下」問題と交差させていかなければならないが、これらは、次年度に向けての課題となる。

一方、都市部でも村落部でも、学業の成績が上位の青少年の間でも学習意欲の低下がみられるケースがある。この中には、自分で起業しようと考えている者で、工場等での単純労働を忌避する者が比較的多く含まれる傾向があるとの見通しを得た。ただし、その詳細な検証にまでは至っておらず、いわゆる「落ちこぼれ」ではないものの、学習意欲が低下している青少年の実態解明が今後の課題となる。本研究では、「学力低下」の背景や原因を分析するため、単に社会制度や教育制度に関する批判的検討をおこなうだけでなく、青少年のライフスタイルや価値観、動機付けの機会などを含め、その成育環境に関する信頼に足る質的資料の収集が重要であるということがあらためて確認された。
OK-432により誘導されるIFN-γ産生を抑制する口腔癌分泌物質の同定

健常人末梢血単核球に口腔癌培養上清(CM)を添加して培養を行い、担癌患者の免疫シミュレーションモデルとしてCMを単核球に添加するとOK-432のIFN-γ誘導能、細胞障害活性が低下する。2008年度には、IFN-γ産生を抑制する一般的な分子がこのモデルにおけるIFN-γ産生抑制には関与していないことを明らかにした。2009年度は前述モデルの単核球のRNAをcDNAマイクロアレイに供し、IFN-γ関連遺伝子のネットワークパスウェイを構築した結果、IFN-γパスウェイが最も発現に変化を受けるパスウェイであった。しかしIEN-γの発現を調節する上流の遺伝子を明らかにすることはできなかった。癌免疫療法剤OK-432投与後の口腔癌患者の血中IFN-γ濃度はOK-432の受容体である単核球のToll様受容体4(TLR4)とMD-2の発現に依存する。しかし、TLR4とMD-2が共にと発現している口腔癌患者の血中IFN-γ濃度にも大きなばらつきがあり、IFN-γ産生にTLR4/MD-2以外の分子が関与していることが示唆されたため、口腔癌が産生する液性因子がOK-432による単核球のIFN-γ産生に与える影響を検討した。健常人末梢血単核球に口腔癌培養上清(CM)を添加して培養を行い、担癌患者の免疫シミュレーションモデルとした。同モデルを用いて、OK-432による末梢血単核球のIFN-γ誘導に関与している分子の探索を行った。単核球をOK-432処理するとIFN-γが大量に産生されるが、添加したCMの濃度依存的にIFN-γ産生が抑制された。IFN-γ産生を抑制する分子として報告のある代表的なサイトカインおよび受容体(IL-4、6、10、TGF-β、VEGF)を中和して、担癌患者の免疫状態のシミュレーションモデルにおけるOK-432刺激による単核球のIFN-γ誘導に関与しているか否か検討した。いずれのサイトカインをブロックしても、単核球のOK-432によるIFN-γ産生抑制を回復できなかった。また、併せてこの時の単核球の細胞障害活性についてLDH測定法を用いて検討したが、CMによる細胞障害活性抑制は回復できなかった。OK-432による単核球のIFN-γ産生と細胞障害活性は、CMによって強く抑制された。この抑制にはIFN-γ産生を抑制する代表的なサイトカインは関与していなかった。しかし、TLR4とMD-2が共に発現している口腔癌患者の血中IFN-γ濃度にはばらつきがあり、TLR4/MD-2以外の分子が関与していることが示唆された。申請者は健常人末梢血単核球に口腔癌培養上清(CM)を添加して培養を行い、担癌患者の免疫シミュレーションモデルとしてCMを単核球に添加するとOK-432のIFN-γ誘導能が低下し細胞障害活性も低下することを確認している。昨年度には、このモデルにおいてIFN-γ産生を抑制する一般的な分子(IL-4、6、10、TGF-βならびにVEGF)が単核球のIFN-γ産生抑制には関与していないことが明らかにした。今年度はこのIFN-γ産生抑制に未知の分子が関与しているか検討した。前述のシミュレーションモデルにおいてOK-432で0、6、12、24時間刺激した単核球よりtotal RNAを抽出し、real time PCR法にてIFN-γmRNA発現について比較した。IFN-γmRNAの発現量はOK-432刺激後12時間以降で増強し、CMを添加すると12時間、24時間でともに抑制され、12時間で最も顕著であった。この時のRNAをcDNA Micro arrayに供し、Ingenuity Pathways Analysis(IPA)システムによりIFN-γ関連遺伝子のネットワークパスウェイを構築した。その結果、IFN-γパスウェイがOK-432により最も強力に誘導されCM添加で最も抑制されるパスウェイであると確認された。しかしながらIPAではIFN-γにより発現が抑制される下流の遺伝子は数多く変動していたが、IFN-γの発現を調節する上流の遺伝子を明らかにすることはできなかった。
短寿命核種のガス相迅速化学分離に関する研究

^<252>CFからの核分裂生成物を熱化器内で窒素ガス中に捕獲し、混合器内でアセチルアセトン飽和器からの蒸気と混合し、温度勾配をかけた長さ90cm・内径4mmφの石英製分離カラムに導入し熱クロマトグラフを行った。分離カラムの後ろには、冷却捕集器と活性炭フィルタ-をとりつけてあり、分離カラムに吸着しなかったものを捕集するようにした。まず分離カラムき温度制御についてであるが、合計8ヵ所の部分にヒ-タ-および熱電対をとりつけ、それぞれの部分を一定の温度にしておくことによって温度勾配をかけることとした。ヒ-タ-の電力供給は位相制御回路を通して行った。この方式によりヒ-タ-の部分は±0.1°Cに保つことができた。またヒ-タ-間に薄い銅板を螺旋状に巻くことにより、上限400°C、下限室温の範囲でほぼ直線的な温度勾配を達成した。実験は主としてアセチルアセトナト錯体について行った。分離時間を10分とし、分離の後、カラムの10cm間隔毎にγ線測定を行い、分離挙動を検討した。核分裂生成物の飛程が数cmと長いため0.51/m以下のガス流量では貴ガス元素以外はカラム内に輸送されないことがわかった。また、アセチルアセトン飽和器の温度が40°C以上のとき、0.21/m以上のガス流量を飽和器に供給した場合には、エアロゾルが生成されほとんどの元素はカラム内を通り抜け、活性炭フィルタ-に吸着される。飽和器の温度を40°C、ガス流量を0.011/mとし、熱化器き流量を1.01/mとしたときには、Tc、Ru、Ba、及びランタニド元素はカラムに吸着されI.Xeは活性炭フィルタ-に吸着されることがわかった。しかし、^<252>Cfより放出された核分裂生成物のうち、混合器に輸送されているのは数%と少量であったので、カラム内の放射能が十分でなく、詳細な検討はできなかった。温度制御、ガス供給システム等が十分な機能を持って作製されたので、今後は分離条件の確立に発展できるものと期待される。
マクロファージのＣＯＸ－２を介したＰＰＡＲ活性化機序と動脈硬化抑制効果の解析

本研究の目的はCOX-2過剰発現マクロファージによるPPARs活性化機序とそれに引き続く抗動脈硬化作用の有無を確認することであり、本研究の結果1COX-2過剰発現マクロファージにおいて内因性のリガンド上昇を介したPPARα、PPARγ活性上昇を認めること、2、LPSによるTNF-α、MCP-1、MMP-9の発現はCOX-2過剰発現マクロファージでは有意に減弱し、またABCA1、ABCG1の産生は増加すること、を見出した。その後マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスの作成を行ったが、マウス作成の確認ができておらず、現在も確認作業中である。1前年度に施行できなかったMMP-9、ABCA1、ABCG1の産生に対するCOX-2過剰発現の影響に関する検討をin vitroの実験系で行い、COX-2過剰発現によりMMP-9の産生抑制、ABCA1、ABCG1の産生増加が起こることを確認した。2マクロファージ特異的COX-2-Tgマウスの作成として、以下の1)、2)を行った。1)マクロファージ特異的COX-2発現ベクターの構築ヒトSR-Aプロモーターをその上流に持つ発現ベクターを用い、そのプロモーター部位の下流にヒトCOX-2遺伝子を組み込んだ発現ベクター(pSR-A-COX-2)を構築した。次にこの発現ベクターがマクロファージ特異的にCOX-2発現能を持ちうるかを、マクロファージ系腫瘍細胞であるRAW264.7細胞とSR-A発現能をもたない293細胞への遺伝子導入を行い、Western blot法、Real-time RT-PCR法にて確認した。2)マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスの作成(in vivo)1)で作成したpSR-A-COX-2をもとに、マクロファージ特異的COX-2-Tgマウスの作成を申請者の所属する大学の専門施設(熊本大学生命資源研究・支援センター動物資源開発研究部門)に依頼した。作製したキメラマウスを交配し、尾部より回収したDNAを解析することでマクロファージ特異的COX-2-Tgマウスの生成を確認した。1)マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスの作成(in vivo)ヒトSR-Aプロモーターをその上流に持つ発現ベクターを用い、そのプロモーター部位の下流にヒトCOX-2遺伝子を組み込んだ発現ベクター(pSR-A-COX-2)を構築したうえで、マクロファージ特異的COX-2-Tgマウスの作成を申請者の所属する大学の専門施設(熊本大学生命資源研究・支援センター動物資源開発研究部門)に依頼した。得られたキメラマウスの尾部より回収したDNAを鋳型とし、ヒトSR-AプロモーターとヒトCOX-2遺伝子に相同するプライマーを数種作成、これらプライマーを用いて導入遺伝子の存在をPCRで確認したところ、全てのラインで目的とするbase pairの複製DNAを確認できたが、negative controlに用いたC57/bl6マウスのDNAからも同様の複製DNAが得られたため、プライマーペアの数を増やし、再度確認を行った。しかし20種以上の組み合わせを施行したが、やはりnegative controlでのDNA複製が全てのプライマーペアで確認されたため、マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスの作成が確認できていない。鋳型となるDNAのコンタミネーションではないことは確認できたが、特異性の確認ができていないことから、現在得られた複製DNAのシークエンスを行い、複製DNAの特異性を確認中である。またPCRでの確認作業を断念し、サザンブロットでの確認を行うための、特異的プローブの作成中である。本研究の目的はCOX-2過剰発現マクロファージによるPPARs活性化機序及び抗動脈硬化作用の検討であるが、平成23年度は、以下に示すように(1)マクロファージにおけるCOX-2過剰発現によるPPARα及びPPARγ活性化の検討、(2)COX-2過剰産生マクロファージにおける抗動脈硬化作用発現の検討、の2つの検討を行った。(1)COX-2発現プラスミド(pcDNA5-COX-2)を用いたCOX-2過剰発現RAW264.7細胞(マクロファージ)を構築し、その細胞のにPPARα、PPARγ活性をLuciferase法で測定したところ、コントロールの細胞に比し有意なPPARα、PPARγ活性上昇を認めた。また、COX-2過剰産生マクロファージの細胞内15d-PGJ2、PGE2、PGD2生成量は有意に上昇した。(2)COX-2過剰発現

RAW264.7細胞に対しlipopolysaccaride(LPS)存在下、非存在下にて4から24時間培養し、mRNA、細胞蛋白及び培養液を回収。TNF-α、MCP-1の産生をReal-time RT-PCR法、ELISA法にて検討したところ、LPSによるTNF-α、MCP-1の発現はCOX-2過剰発現RAW264.7細胞では有意に減弱した。さらにPPARα、PPARγのsiRNAでPPARα、PPARγの発現を抑制させたCOX-2過剰発現RAW264.7細胞では、これらTNF-α、MCP-1の発現減弱効果は有意に回復した。以上の結果から、COX-2の過剰発現は、マクロファージでのPPARα、PPARγ活性を上昇させること、さらにこれらPPARα、PPARγ活性上昇を介した抗動脈硬化作用を発揮することが考えられ、COX-2過剰発現が動脈硬化症に対し進展抑制効果の示す可能性が示唆された。本年度は、マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスの作成が主目的であった。Tgマウス作成用のプラスミド構築も順調に終了し、熊本大学生命資源研究・支援センター動物資源開発研究部門へのTgマウス作成依頼を行い、その後無事にTgマウスを享受し、現在このマウスについてCOX-2がマクロファージ特異的に発現しているかを確認中である。実験計画ではMMP-9の産生やMMPの活性を測定する予定であったが、時間の関係で結果は得られていない。ただし、本研究の平成23年度の研究計画である、(1)COX-2の過剰発現がPPARα、PPARγの活性を上昇させるのか、(2)このCOX-2の過剰発現がマクロファージにおいて抗動脈硬化的作用を誘導するのか、という検討課題に対し、(1)については予想に反しない十分満足し得る結果が得られていること、(2)に関しては、IL-1β、MMP-9、ABCA1、ABCG1の産生やMMPの活性測定はできていないが、他の動脈硬化惹起因子であるTNF-α、MCP-1に関しては予想した結果が得られているため、当初の研究目的はおおむね順調に進展していると考える。平成24年度は、本来の実験計画では作成したTGマウスについてCOX-2がマクロファージ特異的に発現しているかを確認する予定であったが、当施設の動物実験施設の感染ウイルス問題などにより実験進行に予定以上に時間がかかってしまったので、実施できなかった。このことを踏まえて本年度は、上記の実験を含めて以下に示す内容の実験を遂行する予定である。1マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスについてCOX-2がマクロファージ特異的に発現しているかを確認する。2マクロファージ特異的COX-2-Tg-apoE-KOマウスを用い、このマウス(8週齢)に対し、高コレステロール食付加を6週間施行し、以下の検討を行う。上下行大動脈の組織を採取し、大動脈を切開・展開したのちにホルマリン固定を行い、Oil-Red-O染色を行うことで粥状動脈硬化巣の進展度をマクロで観察する。さらに、マウス大動脈洞部(大動脈弁上部)を採取ののち同組織の凍結切片を作成し、H&E染色、Oil-Red-O染色を行うことで大動脈洞部での粥状動脈硬化巣の進展度を観察する。加えて、採取した大動脈組織及び作成した大動脈洞部の凍結切片に対し、TNF-α、MCP-1、MMP-9、ABCA1、ABCG
ナノサイズの空孔を持つ超分子包接化合物の機能性物質への展開

以下の番号は本年度の研究実施計画書に記載されている番号に対応している。(1は省略)2.イソニコチン酸(isoH)及びアクリル酸(acrylH)からなる超分子の包接能の評価(1)包接体の結晶構造とゲストの分子構造との間の相関関係の解明(isoH系)合計23種類の包接体結晶の結晶構造とゲストの分子構造を比較検討することで両者の関係が簡箪な数式で結びつけることが出来ることが分かった。(2)包接能の起源の解明(isoH系)(1)の結果より、本系の芳香族化合物に対する包接能の発現のメカニズムを解明することが出来た。この結果は今後本系の構造展開を図る上でも重要な結果である。(3)結晶の作成条件の最適化(acrylH系)とX線結晶構造解析(acrylH系)この系は結晶性に難がある。結晶化条件を検討した結果、比較的よい結晶性を持った包接体結晶の作成条件を確立した。得られた包接体結晶の中で新たに3種類の結晶について構造解析が成功した。3.ビルディングブロックの設計と合成(1)ビルディングブロックの設計合成と合成ルートの最適化5種類のビルディングブロックの合成を行った。それぞれの合成ルートの最適化を図ることが出来た。5種類のビルディングブロックの内、2-(4-ピリジル)プロピン酸は空気中不安定であったため、今後用いる事は断念した。4.(3)で合成したビルディングブロックを用いた超分子の合成及び包接能の評価(1)包接体結晶の作製と条件の最適化3-(1)で合成したビルディングブロックを用い、包接体結晶の合成と結晶化条件の最適化を図った。一連の実験の結果、4-(4-ピリジル)安息香酸とtrans-4-(2-(4-ピリジル)エテニル)安息香酸をビルディングブロックとして用いた系から良質な包接体結晶を得ることに成功した。(2)包接体結晶のX線結晶構造解析4-(1)で合成した包接体結晶の中で4-(4-ピリジル)安息香酸をビルディングブロックとして用いた系から得られた7つの包接体結晶のX線構造解析に成功した。以上の研究により、2-(1)(3)を論文として、4-(2)を速報として現在執筆中である。
ビタミンCにより活性化される酸化型高分子ミセルを用いた超選択的がん治療法の開発

本研究では、白金抗がん剤を内包する高分子ミセルを酸化処理することにより、副作用を抑えながら高い制がん効果を示すことのできる新規酸化型高分子ミセルを開発することに成功した。この酸化型ミセルは、正常組織に対する抗がん剤の分布を最小限に抑えながらも、極めて高い血中滞留性とそれに起因する高いがん組織集積性を示すことが確認され、大腸がんの疾患モデルに対して高い抗腫瘍効果を示した。さらに、この酸化型高分子ミセルとビタミンCの静脈投与を併用することにより、さらに高い抗腫瘍効果が得られることを示唆する結果を得た。本研究は、金属錯体を架橋点に含む高分子ミセルを酸化安定化することによって、ミセルの血中分解を完全に抑制しながらがん集積効率を最大限に高めることを第一の目的とし、腫瘍に集積した酸化型ミセルをビタミンCの静脈投与によって還元活性化することで、高濃度の抗がん剤で集中的にがん細胞を駆逐しながら、その抗酸化作用により正常組織へのダメージを低減する一挙両得ながん治療法を開発することを第二の目的とする。平成27年度は、白金抗がん剤ダハプラチン(II)を内包する高分子ミセルを過酸化水素で処理することにより酸化型ミセルを合成し、その物理化学的な物性評価と実験動物を用いた機能評価を行った。ダハプラチン(II)内包ミセルに対して白金基準で100等量の過酸化水素を反応させたところ、ミセルに内包されたダハプラチンの60%の酸化数が2価から4価に増加することが確認されたが、ミセルの粒径は腫瘍のターゲッティングに適した30 nmが維持された。生理条件下における酸化型ミセルの分解挙動を追跡したところ、リン酸緩衝生理食塩水中でダハプラチンの放出やミセルの解離が完全に抑制されたが、還元剤であるアスコルビン酸(ビタミンC)ナトリウム(5 mM)を添加することによって、ダハプラチンの放出とミセルの解離が迅速に進行することが確認された。実験動物を用いて酸化型ミセルの血中動態を解析したところ、酸化型ミセルは、内包するダハプラチン(IV)の還元を抑えながら通常のダハプラチン(II)内包ミセルより2倍以上高い血中滞留性を示した。血中滞留時間が長いほどEPR効果によりミセルの腫瘍集積量が増大することが知られているため、酸化型ミセルを利用することで、既存のダハプラチン(II)内包ミセルより高い効率で腫瘍のターゲッティングを行うことができると期待される。研究代表者は、当研究課題の開始日に当たる平成27年4月1日に国立大学法人東京大学から公益財団法人川崎市産業振興財団ナノ医療イノベーションセンターに異動した。ナノ医療イノベーションセンターは平成27年4月1日に運営が開始された新しい研究施設であり、研究代表者は、初期メンバーの中心的立場で研究環境を一から整備する必要があったため、平成27年度は本研究課題に対して十分な時間を分配することができなかった。しかしながら、平成27年度後半には、研究分担者と綿密に連携することで非常に高い効率で研究を進めることができたため、平成27年度に計画していた実験の大部分を遂行することができ、概ね仮説通りの良好な結果を得るに至っている。そのため、当研究課題は概ね順調に進展していると判断した。平成28年度には、平成27年度に構築した酸化型ミセルについて、がん細胞との相互作用を解析すると共に、がん疾患モデルを用いた体内動態や制がん効果、さらには正常組織に対する毒性の解析を行うことで、酸化型ミセルの抗腫瘍活性や安全性を確認する。また、酸化型ミセルの体内動態や抗腫瘍活性に対して還元剤アスコルビン酸(ビタミンC)ナトリウムの静脈投与が及ぼす影響を解析することで、本研究課題で提案する酸化型ミセルとアスコルビン酸ナトリウムの併用療法の有効性を実証すると共に、各薬剤の投与量及び投与スケジュールを最適化する。さらに、白金錯体以外の金属錯体を内包する高分子ミセルを合成し、過酸化水素による酸化処理とアスコルビン酸ナトリウムによる還元処理がミセルの安定性や機能に及ぼす影響を解析することで、本研究課題で提案する戦略の普遍性と有用性を検証する。以上の研究を通じて、酸化型ミセルの製法と構造及び酸化型ミセルとビタミンCの併用療法の2点について特許出願と学術論文化を進め、研究成果の将来的な社会還元を目指す。薬物送達システム当初の実験計画では、平成27年度中に酸化型ミセルの構造解析と物性評価を完了させ、実験動物を用いた実験を3回実施する予定であったが、酸化型ミセルの物性評価の試験項目として、アスコルビン酸ナトリウムの添加による影響の検証を加えたところ、仮説より速い速度で酸化型ミセルの還元反応が進むことが明らかとなり、その現象の解析と無生物系における機能評価を重点的に行ったため、費用のかかる実験動物を用いた実験を1回しか行うことができなかった。平成28年度は、平成27年度中に実施する予定であった動物実験2件(上記)を引き続き執り行う予定であるため、平成28年度への繰越使用額は、この動物実験を実施する目的で使用する予定である。
チップ部品実装用自走式精密位置決め機構の開発

本研究では、平面上のXYθの独立3自由度を有する小型精密自走機構を、チップ部品の実装作業に応用する技術を開発し、次の成果を得た。(1)液架橋力によりチップ部品をピック&プレースする手法の可能性を示唆した。(2)電磁石の磁力を1. 5倍向上し、速度、再現性を向上した。(3)圧電アクチュエーターの最適波形、エンコーダ、PID制御を組み合わせ、30μmまでの位置決め範囲で、誤差0. 05μm、整定時間50msを実現した。(4)既存技術に比べ、発生振動、電力、サイズを三桁低減できる新技術を提示した。以上から、精密自走機構、液架橋力によるピック&プレース手法を組み合わせれば、作業ツール、携帯基盤の自在配置が可能な作業システムが構築可能であることを示唆した。近年、MEMSデバイス、0402チップ部品に代表されるように、超小型部品が急激に増加している。一方、既存のチップマウンタは、単軸ステージを組み合わせる構成のため、稼動部が100kgに達する。そのため、繰返し位置決め動作の際に発生する振動のための除振装置、スペースが必要になり、消費エネルギーの増大が避けられない。本研究では、50gと超軽量な小型精密自走機構を独立三自由度でFF/FB制御することで高速位置決め動作を実現する。チップ部品の液中輸送ツールの開発も行い、チップ部品の実装の際の、発生振動、消費電力、装置サイズを1000分の1に低減できる新しい実装技術を開発する。平成22年度は1.ロボットの4cm/sまでの速度向上、再現性向上2.チップ部品の液中輸送ツールの開発の研究を行った。以下に、研究成果の概要を述べる。1.従来のUの字型電磁石(2点接地)では、傾きにより位置決め精度が極端に減少することが問題となっていた。本年度は、Y字型の電磁石(三点接地)の設計開発を行った。磁気回路モデルにより発生磁力を計算し、従来の磁力8Nから1.6倍の13Nを発生することに成功した。この電磁石の採用によりロボットの経路長に対する位置決め誤差(2σ)は、自重の2倍のツール搭載時で、従来の10分の1の1%ほとなった。2.ワイヤーを流路内に配置し、ワイヤーの動きにより粘性力(摩擦)を解してチップを動かす手法を試みた。また、圧電リニアモータにより、液体を満たしたガラス管内をニードルを上下させ、基板上に液体を連続塗布するツールを開発した。水の10000倍以上の粘度を持つ、接着剤を100μmで塗布できることを確認した。また、30nmの測定分解能を持つ光エンコーダにより、ニードルをPWM-PI制御し、1mmのストロークを精度±5μmの整定時間を、46.4msとすることに成功した。10個/秒の効率で微小液滴を塗布できる。国際学会ICPTに参加し、ディスカッションを行った。チップ部品の液体を使った実装ツールの開発も行い、チップ部品の実装の際の、発生振動、消費電力、装置サイズを1000分の1に低減できる新しい実装技術を開発することを目的として実施した。得られた成果は次の通り、1.ニードル式の微小液滴塗布ツールを用いて、液架橋力を用いてチップ部品をピックアップし、基板上へ配置する技術について研究を行った。基板上へ予め、接着剤、ペーストハンダを塗布することで、チップ部品の実裝を実現した。2.電磁石の最適設計を行い磁力を0.1Aの電流の時に、0.8Nから1.2Nへ増加させた。3.繰り返し動作補正法を適用することで、全方向に対し、動作補正を行えることを確認した。4.一歩内の精密位置決めの際の、過渡特性を解析し、支持脚が滑らない条件での最短の整定時間を実現できる圧電アクチュエーターの最適波形を導出した。最適波形を用いたFF制御と、PID制御を組み合わせることで、30μmまでの位置決め範囲で、位置決め誤差、0。05nm以下、整定時間50ms以下を実現した。