hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高血糖が吸入麻酔薬およびGLP-1受容体の心筋保護相互作用に及ぼす影響

マウスを人工呼吸下に開胸、血行動態を測定しながら、GLP-1 (30 ng/kg iv)・APC (1.0 MAC)刺激を行う。その後、心臓冠動脈を30分間閉塞し、2時間の再潅流を行う。再び冠動脈を閉塞、Evans Blueを注入し心臓を取り出す。心臓をスライスし、再染色後心筋梗塞サイズを測定する。これらを行った結果GLP-1やAPCの心筋保護作用が高血糖マウスにおいては棄却されることが明らかとなった。次に、高血糖マウスモデルに対し、インスリンを用いることで血糖値を下げた後、同様に実験を行うと、新保護作用が再び現れた。これらのことより、GLP-1やAPCの心筋保護作用は血糖に影響を受けることが明らかとなった。In Vitro低酸素再灌流実験にて細胞の生存率を割り出した。GLP-1群、吸入麻酔薬イソフルラン刺激を与えたプレコンディショニング群の生存率がコントロール群に比較して高かった。In vivo虚血再灌流実験にて心筋梗塞サイズを測定した。コントロール群に比べGLP-1、イソフルラン刺激群の心筋梗塞サイズが縮小していた。次に、グルコースを静注することで高血糖マウスモデルを作成し、上記の実験を行い心筋梗塞サイズを比較検討すると、GLP-1・APCの刺激を行った群においては心筋保護作用が棄却された。平成27年度に引き続き、実験1.と同様の実験を高グルコース濃度培養液(25.5 mmol/L)に一日インキュベートした心室筋細胞において行い(通常グルコース濃度は5.5 mmol/L)、各群の細胞生存率を計算する。これにより、高血糖がプレコンディショニングに及ぼす影響、GLP-1とAPCの相互作用に及ぼす影響が明らかになる。平成28年度に引き続き、in vivoの高血糖マウスを用いた虚血再灌流実験を行う。さらにそれとともに、高血糖マウスモデルに対し、インスリンを用いることで血糖値を下げることで、その後の各群に対してin vivoマウス虚血再灌流実験を行い、心筋梗塞サイズを比較検討する。このことで血糖コントロールが心筋保護作用にどのように影響を与えるかを明らかにする。麻酔科学平成27年度3月納品となり支払いが完了していないため、次年度使用額が生じた。平成28年度4月に支払い完了予定である。
胃癌におけるアクチビン受容体変異による新規シグナル伝達機構の解明及び臨床的意義

アクチビンは、TGF-βスーパーファミリーに属する分子の一つで、細胞の分化、アポトーシス、増殖抑制などに関与するといわれるが、胃癌におけるアクチビンおよびその受容体の働きは未だ不明である。また、アクチビン2型受容体(ACVR2A)遺伝子変異は、大腸癌ではマイクロサテライト不安定性(MSI)との関連が報告されているが胃癌ではまだ報告は少ない。申請者は、パイロット研究の結果から、「胃癌においてACVR2A遺伝子変異はMSIに伴って生じやすく、その発癌メカニズムに関与する一方、進行期においてはアクチビンシグナルの欠損により癌の浸潤・転移能が得られにくいため、ACVR2A遺伝子変異症例は予後良好となる」と仮説を立て、本研究を企画した。本研究の目的は,「胃癌におけるACVR2A遺伝子変異のMSIや予後予測に関するバイオマーカーとしての可能性を探索、その臨床的意義を明らかにし、ACVR2A遺伝子異常が引き起こすシグナル伝達機構と癌細胞の生物学的特徴を解明すること」である。平成29年度は、パイロット研究で解析を行った50例に加え、胃癌74例の解析を進め、合計124例の遺伝子解析を行い、臨床病理学的因子との関連性を検討した。その結果、胃癌におけるACVR2A遺伝子変異頻度は8.1%であること、ACVR2A遺伝子変異症例は全てMSI-H症例であること、ACVR2A遺伝子変異は女性に多いこと、胃の下部に発生した癌に多いこと、ミスマッチ修復遺伝子の一つであるPMS2遺伝子変異と関連があることを明らかにした。また有意差はなかったが、ACVR2A遺伝子変異症例は遺伝子変異が無い症例と比較し予後良好な可能性が示唆された。H30年度はACVR2A遺伝子異常が引き起こす伝達機構と癌細胞の生物学的特徴を解明することに注力した。本臨床研究の成果を国際学会で発表し、専門科学雑誌に現在投稿中である。平成30年度は主に課題研究Aについて研究推進し、課題研究Bを開始、計画通りに進行している。以下に進捗状況の詳細を記載する。課題研究A胃癌患者手術切除検体におけるアクチビン2型受容体(ACVR2A)遺伝子変異の検索とその臨床像の解明:胃癌患者124例を対象とし、次世代シークエンサーによりACVR2A遺伝子変異について解析し、マイクロサテライト不安定性やHypermutationとの関連、臨床病理学的因子や遠隔成績との比較検討を行い、胃癌におけるACVR2A遺伝子変異の臨床像を明らかにした。課題研究B ACVR2A遺伝子異常が引き起こすシグナル伝達機構と癌細胞の生物学的特徴の解明(in vitro model):CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いて、ヒト胃癌由来細胞株を用い、ACVR2A遺伝子のノックアウト細胞を作製した。作製した細胞をもとに実験を行い、ACVR2Aノックアウト細胞は変異の無い細胞に比して、増殖能・遊走能・浸潤能が低いことがわかった。以上の研究の結果を国際学会で発表し、専門科学雑誌に現在投稿中である。平成31年度は課題研究A、Bについて研究を論文化し、研究を総括する。。課題研究A胃癌患者手術切除検体におけるアクチビン2型受容体(ACVR2A)遺伝子変異の検索とその臨床像の解明:遺伝子解析結果を踏まえて、胃癌組織ににおけるアクチビン2型受容体の発現を免疫組織化学によるタンパク分析を行ったが、ACVR2Aは染め分けられなかった。MSIとACVR2A遺伝子変異は強く関連しており、また、ACVR2A遺伝子変異のある患者の臨床像はMSI患者の一般的に報告されている臨床像と類似している点がいくつかあり、ACVR2A遺伝子変異が、MSI胃癌の臨床像を形作る一因の可能性であることが示唆された。課題研究B ACVR2A遺伝子異常が引き起こすシグナル伝達機構と癌細胞の生物学的特徴の解明(in vitro model):CRISPR/Cas9遺伝子編集技術を用いた、ヒト胃癌由来細胞株のACVR2A遺伝子ノックアウト細胞を確立した。ACVR2AはTGF-βファミリーの一因であり、TGF-βファミリーは癌の発育・進展の過程で上皮間葉転換に関わっていることが知られている。本実験でACVR2A遺伝子変異により増殖能・遊走能・浸潤能が低下した原因としては、ACVR2A遺伝子変異が下流のシグナル伝達を抑え、上皮間葉転換が妨げられたことが考えられた。またACVR2A遺伝子変異のある胃癌患者は変異の無い患者に比べ予後が良い可能性があり、これもACVR2A遺伝子変異により上皮間葉転換能が妨げられ、癌細胞の浸潤・転移能が低下したことによる差ではないかと推測された。

申請者は、パイロット研究の結果から、「胃癌においてACVR2A遺伝子変異はMSIに伴って生じやすく、その発癌メカニズムに関与する一方、進行期においてはアクチビンシグナルの欠損により癌の浸潤・転移能が得られにくいため、ACVR2A遺伝子変異症例は予後良好となる」と仮説を立て、本研究を企画した。本研究の目的は,「胃癌におけるACVR2A遺伝子変異のMSIや予後予測に関するバイオマーカーとしての可能性を探索、その臨床的意義を明らかにし、ACVR2A遺伝子異常が引き起こすシグナル伝達機構と癌細胞の生物学的特徴を解明すること」である。平成29年度は、パイロット研究で遺伝子解析を行った50例に加え、胃癌74例の遺伝子解析を進め、合計124例の遺伝子解析を行い、臨床病理学的因子との関連性を検討した。その結果、胃癌におけるACVR2A遺伝子変異頻度は8.1%(124例中10例)であること、ACVR2A遺伝子変異症例は全てMSI-H症例であること、ACVR2A遺伝子変異は女性に多いこと、胃の下部に発生した癌に多いこと、ミスマッチ修復遺伝子の一つであるPMS2遺伝子変異と関連があることを明らかにした。また有意差はなかったが、ACVR2A遺伝子変異症例は遺伝子変異が無い症例と比較し予後良好な可能性が示唆された。本臨床研究の成果を国際学会で発表し、専門科学雑誌に現在投稿中である。平成29年度は主に課題研究Aについて研究推進し、課題研究Bを開始、計画通りに進行している。以下に進捗状況の詳細を記載する。課題研究A胃癌患者手術切除検体におけるアクチビン2型受容体(ACVR2A)遺伝子変異の検索とその臨床像の解明:胃癌患者124例を対象とし、次世代シークエンサーによりACVR2A遺伝子変異について解析し、マイクロサテライト不安定性やHypermutationとの関連、臨床病理学的因子や遠隔成績との比較検討を行い、胃癌におけるACVR2A遺伝子変異の臨床像を明らかにした。以上の研究の成果を国際学会で発表し、専門科学雑誌に現在投稿中である。アクチビンは、TGF-βスーパーファミリーに属する分子の一つで、細胞の分化、アポトーシス、増殖抑制などに関与するといわれるが、胃癌におけるアクチビンおよびその受容体の働きは未だ不明である。また、アクチビン2型受容体(ACVR2A)遺伝子変異は、大腸癌ではマイクロサテライト不安定性(MSI)との関連が報告されているが胃癌ではまだ報告は少ない。平成29年度は、パイロット研究で解析を行った50例に加え、胃癌74例の解析を進め、合計124例の遺伝子解析を行い、臨床病理学的因子との関連性を検討した。その結果、胃癌におけるACVR2A遺伝子変異頻度は8.1%であること、ACVR2A
リンパ増殖性疾患(lymphoproliferative disease : LPD)における活性化T細胞の解析

原発性血球貪食リンパ組織球症(primary HLH)と自己免疫性リンパ増殖症侯群(ALPS)に続き、T細胞の先天的異常が想定されている高IgE症候群の活性化T細胞の解析を行った。本症は家族例の解析から4q21との連鎖が報告されたものの原因遺伝子は不明で、IL-12を介したInterferon (IFN)γの産生不全を中心とする病態も明らかではない。また、高IgE血症のTh1/Th2バランスにも結論が得られていない。T細胞活性化をきたすこの3疾患の解析は、T細胞制御機構の破綻からLPD進展の病態形成に示唆を与えた。家族歴のある8例中2例(25%)とない7例中1例(13%)にperforin遺伝子変異(新4と既知1)を同定した(Br J Haematol 116:346-349,2002)。CD4^-CD8^-αβT細胞がIL-10遺伝子を過剰発現し、血清IL-10値やリンパ節腫脹に関与することを示唆した(Br J Haematol 119:535-538,2002)。2歳未満発症15例のperforin遺伝子解析を行い、その蛋白発現をFlow cytometry(FCM)と免疫染色にて検討した。家族歴のある8例中2例(25%)、家族例のない7例中1例(13%)に遺伝子異常(新変異4と既知変異1)を同定した。変異のある生存例のCD8^+細胞とCD56^+細胞にperforin蛋白の発現はなかった。(Br J Haematol,2002 in press)。原発性血球貧食リンパ組織球症(primary HLH)と自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)に続き、T細胞の先天的異常が想定されている高IgE症候群の活性化T細胞の解析を行った。本症は家族例の解析から4q21との連鎖が報告されたものの原因遺伝子は不明で、IL-12を介したInterferon(IFN)γの産生不全を中心とする病態も明らかではない。
顎関節炎における三叉神経節ニューロンの興奮性に対するパラクリン分泌の役割

三叉神経節(TRG)ニューロンの興奮性に対するパラクリン分泌されたSubstanceP(SP)の役割を明らかとするためにIn-vitro及びIn-vivoの条件下において顔面皮膚を支配するAβ三叉神経節TRG)ニューロン活動が顎関節炎の誘発により、変調するか否かを解析した。起炎物質(CFA)を同側顎関節に注入し顎関節炎を誘発させた。炎症群(CFA投与48時間)ラットのVon Frey hair刺激に対する機械刺激に対する逃避反射の閾値は、対照群ラットに比較して有意に減少した。炎症群ラットの関節支配のTRGニューロンのSP免疫陽性を示す細胞数は対照群ラットに比較して有意に増加していた。炎症群の顔面皮膚支配の中型-大型分離TRGニューロンのほとんど(77%)は、SP投与により濃度依存性(0.01-10μM)の脱分極性応答を示した。一方、対照群は、SPに対する脱分極性応答は少数のTRGニューロンにおいて観察された(21%)。顔面皮膚支配のTRGニューロンのSP/NKI受容体の免疫陽性細胞は炎症により有意に増加していた。顔面皮膚を電気刺激して応じるAβ-TRGユニット放電の炎症群の自発放電発現率は対照群に比較して有意に増大し、その発火頻度も有意に高い値を示した。CFA投与群で見られた自発放電発火頻度は、SPの受容体拮抗薬の電気泳動的局所投与により、電流依存性に抑制された。CFA投与群のラットAβ-TRGユニットの機械刺激に対する閾値は、対照群に比較して有意に低下していた。これらの結果より、顎関節炎により、顔面皮膚を支配するAβ-TRGニューロンの興奮性は変調し、その効果は細胞体におけるSP/NK1受容体のup-regulationにより発現し、顎関節炎症におけるアロデニア発現の一因となる可能性が示唆された。三叉神経節(TRG)ニューロンの興奮性に対するパラクリン分泌されたSubstanceP(SP)の役割を明らかとするためにIn-vitroにおいて穿孔パッチクランプ法を用いて解析した。2%FIuoro-gold(FG)を左側顔面皮下組織に注入して、この部位を支配するTRGニューロンをラベリングした後、起炎物質(CFA)を同側顎関節に注入し顎関節炎を誘発させた。炎症群(CFA投与48時間)ラットのVon Frey hair刺激に対する機械刺激に対する逃避反射の閾値は、対照群ラット(Saline)に比較して有意に減少した。その後FGでラベリングした大型TRGニューロン(>30μm)を急性分離した。カレントクランプ下において、炎症群のTRGニューロンのほとんど(77%)は、SP投与により濃度依存性(0.01-10μM)の脱分極性応答を示した。一方、対照投与群は、SPに対する脱分極性応答は、少数のTRGニューロンにおいて観察された(21%)。SP(0.1μM)の脱分極性応答は膜抵抗の減少を伴い、スパイクの発火の誘発も観察された。SPの脱分極性応答はNK1受容体拮抗薬(1μM)より拮抗された。ボルテージクランプ下において、SPの投与によりCFA投与群の大多数の細胞で、コンダクタンス増加を伴う内向き電流が誘発され、この効果はNK1受容体拮抗薬により遮断された。炎症群の大型TRGニューロンのSPの圧急速投与(1s、10psi)により誘発される一過性内向き電流の密度は、対照群に比較して有意に増大していた。

これらの結果は、顎関節炎誘発により顔面皮膚を支配する急性分離した大型三叉神経節ニューロンの興奮性は、その細胞体におけるNK1受容体のUp-regulationにより興奮性が増大することを示している。したがって、この変化は顎関節炎に伴うアロデニアの発現に関与することが示唆された。前年度、穿孔パッチクランプ法(In-vitro)を用いた解析により得られたデーターをもとにして、In-vivoの条件下において顔面皮膚を支配する大型の三叉神経節(TRG)ニューロン活動が顎関節炎の誘発により、NK1受容体のup-regulationがおこり興奮性の変調が誘発されるか否かをマルチバレル微小電極を用いて解析した。起炎物質(CFA)を同側顎関節に注入し、顎関節炎を誘発させた。一方,溶媒(0.9%NaCl)投与群を対照群とした。炎症群(CFA投与48時間後)ラットのVon Frey hair刺激に対する機械刺激に対する逃避反射の閾値は、対照群に比較して有意に減少することを確認した。顔面皮膚を電気刺激して応じるAβ-TRGユニット放電(NCV:>14m/sec)に対するSubstanceP(SP、1mM)の電気泳動的局所投与の効果について検討した。炎症群(48時間)の自発放電発現率は対照群に比較して有意に増大し、その発火頻度も有意に高い値を示した。CFA投与群で見られた自発放電発火頻度は、SPの受容休拮抗薬(L703,606:1mM))の電気泳動的局所投与により、電流依存性(50-90nA)に抑制された。またこの自発放電発火頻度は、SP(1mM)の電気泳動的局所投与により、電流依存性(10-90nA)に増加し、この効果はNK1受容体拮抗薬より拮抗された。CFA投与群のラットAβ-TRGユニットの機械刺激に対する閾値は、対照群に比較して有意に低下していた。一方、炎症群ラットの大型TRGニューロンのNK1受容体免疫活性を示すニューロンの数は対照群ラットに比較して有意に増加していたこれらの結果より、前年度急性分離細胞で確認された結果は、In-vivoの条件下において、少なくとも、顔面皮膚を支配するAβ-三叉神経節ニューロンの興奮性を変調させ、顎関節炎症にアロデニアの一因となることが示唆された。
現代民族・ナショナリズム理論の脱構築による紛争解決理論開発のための研究

いわゆる「グローバリゼーション」や「ボーダーレス化」の進展のもとで展開される重層的ナショナリズム、ナショナリズム/トランス・ナショナリズムには、「ナショナルなのも」、「エスニックなもの」と呼ばれるものが中核にあり、この核心部分の考察なしに様々な紛争解決のための理論は構築し得ないであろう。広くこれらの部分が文化と関連している以上、理論形成は歴史的背景の吟味が不可欠である。また、民族・ナショナリズム問題は古くから存在するが、同時に現代においてその問題解決は、困難な状況にある場合が多い。その原因の一つに各々の問題に文化や歴史的要素が深く絡んでいるからで、その次元との関連を視野におさめることなしに、ナショナリズム理論の脱構築の手がかりは容易に見出し得ないと思われる。本共同研究は以上の問題関心より各々テーマに取り組んだ結果として、以下のような研究成果を報告する次第である。平成9年度は、これまでの理論的な整理の到達点を踏まえつつ、アメリカやヨーロッパなどの先進地域アジア・アフリカなどの開発途上国で起こっている民族・ナショナリズム問題の事例について具体的かつ歴史的な実証研究を展開することによって、民族・ナショナリズム紛争解決のための理論開発に必要な基盤を整備していくことを研究会の課題した。平成10年度は、平成9年度の研究を踏まえつつ、研究会活動を中心に研究成果を発表し、それぞれの個別テーマにしたがって公表した。年度の前半は民族・ナショナリズム研究の新しい動向について、巣山靖司大阪外国語大学教授、南野泰義立命館大学助教授が中心となって、整理と批判的分析が行われた。田口富久治立命館大学教授、中谷猛立命館大学教授が日本の政治学史を整理しつつ、民族、国家、ナショナリズムに関する学説史をまとめられた。後半では、主にアジア、アフリカ、中東地域及びイギリス、フランスなどの先進地域の民族・ナショナリズム紛争について、紛争解結論に関連する研究報告が行われた。とりわけ、南野助教授が担当した「北アイルランド問題の起原とその構造-2つのナショナリズムの対立-」では、英国における地域紛争解決にむけた最新の理論が紹介され、またベルファスト西部地区でのフィールドワークを踏まえたカトリック系住民のナショナリズムとプロテスタント系住民のナショナリズムの相克について実証的な研究が報告された。また、南野助教授が中心となって大学院生の協力を得つつ、民族・ナショナリズム研究に開する基礎文献について、データ・バンク化が進められた。しかし、本共同研究は、民族・ナショナリズム理論研究および紛争処理研究を進めるための基盤づくりという性格をもっており、掲げた研究目的が十分に研究分担者によって達し得たとは言い難いが、これまでの研究成果と論点を整理することに取り組んだ2年間の研究の成果を発表することかできた。現代世界に生じている複雑な重層的ナショナリズムは旧来の伝統的ナショナリズム理論では到底説明し得ない。この新しい動きとは欧米諸国民国家におけるエスニック運動であり、また超国家主義的傾向と連動する定住外国人排斥の激化である。一方、発展途上国、たとえば東南アジアの部族紛争や分離独立運動の多発化である。世界規模で拡大する総体としてのナショナリズムの動向がいわゆる「グローバリゼーション」や「ボーダーレス化」と絡み合う。

このような状況のもとに展開される重層的ナショナリズム、ナショナリズム/トランス・ナショナリズムには「ナショナルなもの」・「エスニック」と呼ばれるものが中核にあり、この核心部分の考察なしに様々な紛争解決のための理論は構築し得ないだろう。広くこれらの部分が文化と関連する以上、理論形成は歴史的背景の吟味がいる。当研究課題の初年度に当たる平成9年度では、各研究分担者はこの関連性を重視し主権国家体制の問題整理とそれに関連する言説の分析を行なった。巣山「国民国家とシオニズム」(10月)、富沢・加藤「近代フランスの自由とナショナリズム」(6月)、松尾「L.-F.セリーヌの反ユダヤ主義」(10月)。次で現代アメリカのエスニックの実証的、研究高城「アメリカにおけるエスニシティーの諸問題」(1月)、さらに国際化の超勢を歴史的に分析して、問題整理した中谷「国民国家とグローバリゼーション」(7月)、木下「国境を越えるナショナリズム」(12月)の研究報告が行なわれた。こうした諸報告をもとにナショナリズムの重層化の様相の把握に務め、この現象の解明に有効な基礎理論構築に向けての作業を行なった。いわゆる「グローバリゼーション」や「ボーダーレス化」の進展のもとで展開される重層的ナショナリズム、ナショナリズム/トランス・ナショナリズムには、「ナショナルなのも」、「エスニックなもの」と呼ばれるものが中核にあり、この核心部分の考察なしに、様々な紛争解決のための理論は構築し得ないであろう。広くこれらの部分が文化と関連している以上、理論形成は歴史的背景の吟味が不可欠である。平成9年度は、これまでの理論的な整理の到達点を踏まえつつ、アメリカやヨーロッパなどの先進地域・アジア・アフリカなどの開発途上国で起こっている民族・ナショナリズム問題の事例について具体的かつ歴史的な実証研究を展開することによって、民族・ナショナリズム紛争解決のための理論開発に必要な基盤を整備していくことを研究会の課題とした。本年度は、かかる研究目的にしたがって、研究会活動を中心に研究成果を発表し、それぞれの個別テーマにしたがって公表した。年度の前半は、民族・ナショナリズム研究の新しい動向について、巣山大阪外国語大学教授、南野立命館大学助教授が中心となって、整理と批判的分析が行われた。後半では、主にアジア、アフリカ、中東地域及びイギリス、フランスなどの先進地域の民族・ナショナリズム紛争について、紛争解決論に関連する研究報告が行われた。とりわけ、南野助教授が担当した「北アイルランド問題の起原とその構造-
食餌性植物スフィンゴ脂質の動態および生理作用に関する研究

昨年度、本研究課題において、植物スフィンゴ脂質代謝関連物が、大腸ガン細胞死を誘導することを報告した。そこで本年度は、植物と真菌由来のスフィンゴイド塩基の構造とアポトーシス誘導活性との関連、および誘導機構の一部をヒト結腸ガン細胞株を用いて明らかにしようとした。数種の植物や真菌から分離したセレブロシドから常法により構成スフィンゴイド塩基画分を調製し、逆相HPLCによりスフィンゴイド塩基の各単一分子種を得た。スフィンゴ脂質との連関が示唆されているβ-カテニンの動態についてはウエスタンブロット法で解析した。培養したCaco-2細胞に20μMのスフィンゴイド塩基分子種(d18:2^<4t,8t>、d18:2^<4t,8c>、および9-Me d18:2^<4t,8t>)を添加すると、動物由来のd18:1^<4t>やt18:0と同様に10%程度のアポトーシス細胞が認められ、特にd18:2^<4t,8c>、および9-Me d18:2^<4t,8t>では他と比較して高い活性が認められた。細胞内β-カテニン含量はスフィンゴイド塩基投与で減少した。また、分化させたCaco-2細胞では、スフィンゴイド塩基はアポトーシスをほとんど誘導しなかった(3%以下)。植物スフィンゴ脂質は興味深い生理活性を有しており、たとえば皮膚における保湿性向上や美肌効果、また大腸ガン発症抑制の可能性が推測されることから機能性脂質として注目されている。動物起源のスフィンゴ脂質(スフィンゴイド塩基やセラミド)は各種細胞でのアポトーシスを誘導することが報告されている^<2)>。今回、我々は植物セレブロシドからスフィンゴイド塩基およびセラミドを調製し、植物スフィンゴ脂質の構造とアポトーシス誘導活性との関連をヒト結腸ガン細胞株を用いて明らかにしようとした。トウモロコシ由来スフィンゴイド塩基(主にスフィンガジエニン、d18:2^<4,8>と4-ヒドロキシスフィンゲニン、t18:1^8)をCaco-2細胞に添加し24時間後にTunnelおよびDAPIの2重染色をして蛍光顕微鏡に供すると、Tunnel染色陽性で核の凝集を示すアポトーシス細胞が認められた。10μMの添加量で比較すると、トウモロコシ由来のスフィンゴイド塩基は既報の4-スフィンゲニン(スフィンゴシン、d18:1^<4t>)及び4-ヒドロキシスフィンガニン(フィトスフィンゴシン、t18:0)と同程度のアポトーシス誘導活性を示した。また、この活性は時間および容量に依存的であったが、スフィンゴイド塩基を50μM投与すると他の細胞傷害性によって逆に減少した(図2)。セラミドの形態について調べると、植物スフィンゴイド塩基から調製したC2-セラミドではアポトーシス誘導(20μMで10%)が認められた。その活性は、添加したC2-セラミド容量に依存したが、Smith分解によりセレブロシドから調製した長鎖ヒドロキシ脂肪酸を有する分子種群(ジヒドロキシ塩基含有型)では認められなかった。一般にアポトーシスの誘導にはシステインプロテアーゼであるカスパーゼ群の活性化が関与することが知られている。そこでカスパーゼ阻害剤を用いて調べたところ、スフィンゴイド塩基およびC2-セラミドによるアポトーシスが有意に減少した。来年度は、植物スフィンゴ脂質のアポトーシス誘導機構および、消化管での分解機構を検討する予定である。
ヴァイマル共和制期における社会国家の形成と住完政策ー社会紛争論的アプロ-チー

今年度は,ヴァイマル共和制初期における住宅問題と,それへの政策的対応の問題とを中心として研究が進められ,研究期問の前半期は,主として住宅問題に関連する一次史料の収集・整理が行われ,後半期にはそれをもとにして論文の執筆が行われた。それぞれの成果は,以下の通りである。(1)史料収集と整理:今年度において重点的に収集した史料は,次の3つのグル-プに分類できる。第1は,住宅問題の現状や政策的対応の効果や問題点などについて住宅改革運動の立場から理論的および実証的に考察を加えることを目的とする雑誌『住宅制度誌』。第2は,家屋土地所有者の利益団体の機関誌である『ドイツ家屋所有者新聞』,『土地所有』,『ケルン通信』。第3は,内簡官房を中心とした政策立案,調整,決定過程をめぐる政府内部史料(ドイツ国立文書館の未公刊アルヒ-フ史料)。以上の一次史料の入手と,その整理に努めた。(2)論文執筆:今年度は,ヴァイマル初期における社会的住宅建設の端緒的開始について研究を進めた。社会的住宅建設は1924年以降に本格的に開始されるのであるが,それに先行するインフレ期においてその政策的理念と,その実現のための具体的政策手段とが構想され実施された。それは1921年6月に導入された住宅建設税を財源とする住宅建設の公的助成政策の体系として具測化された.論文では,この住宅建設税の導入過程を詳細に跡づけ、その中でどのように社会国家的理念が具体化されたか,またそれがどのような社会的諸利書の抵抗関係のるがで実現されたかを明らかにした。さらに,その導入以後において収められた成果と問題点を考察し,インフレ期において社会国家的な住宅政策を実行する際に直面した限界をも解明した。それによって,24年以後の展開を考察するための視座を獲得することができた。
インターネットTV電話システムを用いた糖尿病患者フットケア指導プログラムの構築

糖尿病患者に対し、テレビ電話を併用したフットケア指導を行い、フットケア行動の変化を検討した。指導は、医師の診察日と次回診察日の間に23週間毎に看護師が実施し、初回30分間、2回目以降約1015分であった。テレビ電話での指導内容は、過去1週間のフットケア行動の振り返りと病院で行った指導内容の確認であった。フットケア行動評価にはJ-SDSCA尺度を用いた。その結果「足の観察」「足趾間を拭く」「靴の中を観察する」行動が改善した。定期的なフットケア行動の振り返りが患者の足に対する認識を向上させ、行動の改善につながったと考えられる。テレビ電話による関わりは、視覚的な確認が必要な足病変に対して、家庭生活のなかでリアルタイムに適確に繰り返し指導が可能と考えられる。またこのようなシステムは、病院での診療回数の減少など医療経済的効果や、感染症流行時などの感染防止の観点からも有用と思われる。平成21年度においては、インターネットテレビ電話システム使用に関するマニュアルの作成とテレメンタリング技法確立のためのマニュアルを作成した。糖尿病患者に協力依頼し、自宅におけるインターネットテレビ電話でやりとりするためのWEBカメラ設置から使用にあたる問題点の有無を確認し、マニュアルの暫定版を作成した。研究者と糖尿病患者間において23回のテスト交信を行うことによって、テレメンタリング技法を習得してもらい、さらに修正加筆をすることで技法確立のためのマニュアルを作成した。フットケア外来に通院している患者においては、次回診察予約日までの期間に何らかの異常が起こった場合、研究者(フットケア実施者)とWEBカメラを通してやりとりができるため、靴擦れなど小さな足病変が生じた際に、皮膚状態を視覚的に評価し、重症化しないようなケア方法をWEBカメラを通してタイムリーに指導することが可能となる。さらに、悪性のインフルエンザの流行時など、通院により感染の危険性がある場合や、心身に障害があり通院が困難な場合などにも応用できると考えられる。平成22年度においては、フットケア外来通院中の糖尿病患者に対して、インターネットテレビ電話システムを用いたフットケア介入を6ヵ月間以上継続して適用し、その有効性を検討する予定である。また、本研究の成果によっては、フットケア介入のみならず、他の疾患の臨床介入にも応用できると考えられる。H22年度においては、糖尿病看護専門外来に通院中の足病変を有する糖尿病患者を対象に、受診日と次回受診日までの間に、糖尿病専門看護外来の看護師が、テレビ電話(Skype)によるフットケアを含む療養指導を2週間毎に実施し、フットケア行動や足状態の変化を検討した。療養指導内容は、糖尿病の自己管理状況(フットケア行動)の評価、WEBカメラによる足の観察とフットケアの再指導である。足状態の変化は、写真を記録し評価した。フットケア行動の評価は、自己管理行動評価尺度J-SDSCAを使用した。J-SDSCAは、過去7日間において自己管理ができた日を1点で点数化し、得点が高いほど良い。なお、本研究は、所属施設の倫理委員会の承認下で行った。インターネットTV電話システムによるフットケア行動の変化は、「靴の中の観察」「足趾間を拭く」といった項目が2ヵ月半後に上昇した。また、「足の観察」は、1ヵ月後に得点が上昇したが、以後は、足白癬の状態改善につれ、得点の低下がみられたと同時に、外用抗真菌薬の塗布回数も低下した。なお、対象患者からは、テレビ電話により、皮膚病変に対し医療者からタイムリーにアドバイスをうけられた点が有用と評価された。テレビ電話を通したかかわりは、視覚的な評価が必要な足病変に対し、医療者がより適確に指導でき、また家庭生活のなかで継続的に繰り返し指導できることが、自己管理行動の改善につながったと考えられる。テレビ電話による指導は、繰り返し指導が実施できることから、理解力不足の症例や、頻回の介入が必要な症例などに対しても、フットケア行動の改善が期待できよう。また、このようなシステムは病院での診療回数の減少など医療経済的効果や、インフルエンザなどの重症感染症の流行時などの感染防止の観点からも有用と思われる。来年度もさらに対象の数を増やしての検討を行う予定である。糖尿病患者に対し、テレビ電話(Skype)を併用したフットケア指導を行い、フットケア行動の変化を検討した。

J-SDSCAは、過去7日間において自己管理ができた日を1点で点数化し、得点が高いほど良い。その結果フットケア行動得点は、総得点35点満点中、初回7点から3ヵ月後26点に上昇した。その内訳は、「足を洗う」行動は、初回時から常に満点であった。「足趾間を拭く」行動は、初回0点から1ヵ月後以降7点満点となった。また、「足の観察」行動は、初回時0点から1ヵ月後以降7点満点に上昇した。しかし、「靴の中の観察」行動は、初回より0点で経過し、「靴の中に石ころが入った時にはその都度出す」といった発言がみられた。定期的なフットケア行動の振り返りを医療者とともに行ったことによって、患者の足に対する認識が向上し、フットケア行動の改善につながったと考えられる。テレビ電話をとおした関わりは、視覚的な確認が必要な足病変に対して、家庭生活のなかでリアルタイムに適確に繰り返し指導が可能と考えられる。またテレビ電話による指導は、繰り返し指導が実施できることから、理解力不足の症例や、頻回の介入が必要な症例などに対しても、フットケア行動の改善が期待できると考えられる。さらに、このようなシステムは病院での診療回数の減少など医療経済的効果や、インフルエンザなどの重症感染症の流行時などの感染防止の観点からも有用と思われる。
研究開発競争と企業のイノベーション・パフォーマンス

第一に、研究開発競争における競争優位の源泉として、スピード、異なる技術分野の知識融合、及びサイエンスの吸収能力が重要であることを、米国の特許データを利用して実証的に検証した。また、特許審査においても日本企業の特許出願の多くが古い特許文献で拒絶されていることも統計的に明らかにした。第二に、技術の補完性が高い分野においては、健全な研究開発競争を促す制度(特許制度、競争政策)の構築・運用が特に重要であることも示した。以下の二つの分野で研究を行った。1、日本の特許審査データを活用して、研究開発のスピードの重要性を分析した。主要な結果は、(1)新規性・進歩性が特許拒絶の主要な理由となっていること、(2)そのような可能性は技術進歩機会が大きい技術分野では比較的少ないこと、(3)特許拒絶の根拠となる特許文献はかなり古いものが多く、企業の研究開発や特許管理の不効率性が存在する可能性があること、である。この研究結果は、2006年の10月にEPO(欧州特許庁)とOECDが共催した国際会議("Patents Statistics for Policy Decision Making" October 23-24,2006、Vienna, Austria)で報告した。2、研究開発の質を表す指標と企業パフォーマンスとの関係の分析である。米国特許データ(カイ・リサーチのデータ)、財務データおよび企業の時価データを企業ベースでマッチングをして221社の日本企業データベースを構築して、企業の研究開発の質と時価簿価比率で評価した企業のパフォーマンスの間の関係を分析した。企業の研究開発の質として、企業が保有する特許の被引用度、およびそのサイエンス・リンケージを利用した。その結果、企業規模、会計上の利益、研究開発集約度、広告集約度、業種毎の時間的な変動要因をコントロールしても、(1)被引用度とサイエンス・リンケージは企業の時価と高度に有意な関係があり、これらの指標は研究開発の質を有意に示していることが確認された。また(2)被引用度は技術革新が累積的な産業でより大きな効果があることも判明した。1.研究開発に参加する企業数が増大することの一つの帰結は、企業間の研究開発の成果の相互利用が進まないと、研究開発の成果の商業化はより困難となることである。これは「特許の藪」という問題であるとされている。特許の藪がどの程度研究開発や特許取得の収益性を阻害しているかを、実証的に研究した。その結果、特許の藪が重要な産業(クロスライセンス比率でこれを評価した)では、特許取得性向は高いが、そのような産業で研究開発や特許取得の収益性が有意に低下する傾向はないことが見出された。クロスライセンスなどによって特許の相互利用がかなり効果的に行われていることを示唆している。研究成果は、フランスのストラスブルグで開催された国際応用経済学会の国際コンフェレンス(Patent & Innovation,Econometric Studies, Strasbourg, June 28-29,2007)において、招待講演の中で報告した。2.研究開発は往々にして累積的であり、先行企業の発明をベースに次の研究開発が行われる場合も多い。このような過程を円滑化するために、日本と某米では特許法に試験研究例外の規定がある。本研究ではその効果を、研究開発の累積過程が、パイオニアとフォロワーの関係にある場合と、恒久的なイノベーション競争モデルが当てはまる場合とにおいて、分析を行った。研究成果は、ハンガリーのブダペストで開催された欧州計量経済学会のコンフェレンス(レフェリー付き)の法と経済のセッションで報告した。1.研究開発に参加する企業数が増大することの一つの帰結は、企業間の研究開発の成果の相互利用が進まないと、研究開発の成果の商業化はより困難となることである(「特許の藪」問題)。特許の藪がどの程度研究開発や特許取得の収益性を阻害しているかを、日本企業の保有している特許ポートフォリオの構造と企業の収益性の関係に着目することで、実証的に分析する研究を引き続き行った。研究成果は、一橋大学で開催された国際応用経済学会の国際コンフェレンス(Patent & Innovation, Econometric Studies,Tokyo, December 19-20, 2008)において報告した。2.研究開発は往々にして累積的であり、先行企業の発明をベースに次の研究開発が行われる場合も多いが、これを円滑化するために、日本と欧米では特許法に試験研究例外の規定がある。本理論研究ではその効果を、研究開発の累積過程が、パイオニアとフォロワーの関係にある場合と、恒久的なイノベーション競争モデルが当てはまる場合とにおいて、引き続き分析を行った。研究成果は、上記学会で報告するとともに、海外の学術雑誌に投稿した。3.標準を巡る競争と協調についての実証研究論文を、コンフェレンス・ボリュームに掲載されるように、改訂した。
3次元可視化と音声認識による母音トレーニングシステム開発研究

本研究は,フォルマント数値を用いて空間スペースにおける母音位置の三次元可視化(3軸上にF1F3,F1F2+F4を使う)を実現するものである.研究者が言語内および言語間の母音距離を表示できること,さらに,外国語学習者がユーザーフレンドリーなツールとして母音学習に役立てるために開発することを目的とする.全言語の母音表示を可能とするものである.本年度の研究成果として,研究者が未知の母音音素(各言語においてフォルマント母音図で位置が決まらない母音音素)について定量的にフォルマントの計測をし,位置を決め,更にその位置から伝統的な母音図を応用予測して適切な母音を決定できるようにするため,IPA母音すべてを任意に選択できる機能を追加した.また,学習者が英語モデル母音音素を何度でも聞こえるよう,母音をクリックするだけで音声が聞こえるように改善した.また,モデル音素を静的に置き,母音フォルマントを基本に学習者の音声が動的に動くシステム作りのベースを開始した.実験として日本語学習者の英語母音習得(特に短母音)の程度を英語母語話者と比較した.3次元フォルマント母音図とフォルマントの単純グラフを比較表示すると,前者の方が後者より圧倒的に視覚的効果があるだけでなく,母音間の距離感がより明瞭に分かることを実証した.本研究は今後音声認識技術を取り込めば全言語対応の母音学習ツールとしてより効果が見込め,これまでの研究成果発表の経験から,研究者にも学習者にも需要が高まるであろうことが十分予見できる.なお,本研究のベースとなった3次元可視化システムの応用性について,英語の筆記体を取り上げた.筆記体は現状の英語教育では看過されている.実態調査を行ったが,多くの大学生が読めないし書けないけれども,読みたいし書きたいという要望が多かった.更に,習得により将来何らかの利益があると考える学生が多かった.アルファベット筆記体を英語学習者に習得させることには意義がある事を実態調査が示した.即ち,アルファベット筆記体を3次元空間スペースで認知学習させる重要性も高まったと見てよいだろう.本研究の目的は、英語母音音素習得を目指して3次元可視化システムを利用し、モデル音声と同期した3次元可視化母音図を完成させること、次に、無料音声合成ソフトPraatから自動的に母音フォルマントを3次元可視化母音図に取り込めるようにすることである。これによって、モデル音と学習者の母音比較ができるようになり、更に、音声認識技術を利用して、自動音素評定へと進める道筋をつけ、英語において成功すれば、多言語に応用可能となるものである。本研究では、単母音のみを対象としている。本年度は、3次元可視化母音図の完成を目指した。背景にグラデーションをつけ、透過・不透過の選択を可能にした。また、フォルマントを直接打ち込めるようにした。さらに、発音記号を選択できるようにした。当初予定した母音の性質を最も表す第1フォルマント(F1)、第2フォルマント(F2)、第3フォルマント(F3)だけでなく、第4フォルマント(F4)も考慮し、表示可能にした。3軸にF1、F2、F3、あるいは、F1、F2、F4を表示選択可能にした。これは英語単母音の高次フォルマント計測を行い、母音の音声器官と関係を考察した結果の成果である。さらにこのことは、今後の4次元可視化に向けた先鞭をつけることとなった。これらの成果を書籍や学会にて発表した。3次元可視化母音図に加え、舌や唇の形などが一般ユーザにより分かりやすいように、3次元コンピュータグラフィック技術を取り入れた同画面表示を可能にするための実験も開始した。この成果を国際会議にて発表した。単母音表示に関して、この3次元可視化母音図の有用性・実用性の実験を開始した。具体的には、英語短母音、日本語短母音を比較した。さらに、/b_d/の環境下での有意味語を用いて、日本語を母語とする英語学習者の英語短母音のフォルマントを計測し、3次元可視化母音図上で英語短母音、日本語短母音と比較した。これらの成果を学会にて研究発表した。本研究は,フォルマント数値を用いて空間スペースにおける母音位置の三次元可視化(3軸上にF1F3,F1F2+F4を使う)を実現するものである.研究者が言語内および言語間の母音距離を表示できること,さらに,外国語学習者がユーザーフレンドリーなツールとして母音学習に役立てるために開発することを目的とする.全言語の母音表示を可能とするものである.本年度の研究成果として,研究者が未知の母音音素(各言語においてフォルマント母音図で位置が決まらない母音音素)について定量的にフォルマントの計測をし,位置を決め,更にその位置から伝統的な母音図を応用予測して適切な母音を決定できるようにするため,IPA母音すべてを任意に選択できる機能を追加した.また,学習者が英語モデル母音音素を何度でも聞こえるよう,母音をクリックするだけで音声が聞こえるように改善した.また,モデル音素を静的に置き,母音フォルマントを基本に学習者の音声が動的に動くシステム作りのベースを開始した.実験として日本語学習者の英語母音習得(特に短母音)の程度を英語母語話者と比較した.3次元フォルマント母音図とフォルマントの単純グラフを比較表示すると,前者の方が後者より圧倒的に視覚的効果があるだけでなく,母音間の距離感がより明瞭に分かることを実証した.本研究は今後音声認識技術を取り込めば全言語対応の母音学習ツールとしてより効果が見込め,これまでの研究成果発表の経験から,研究者にも学習者にも需要が高まるであろうことが十分予見できる.なお,本研究のベースとなった

3次元可視化システムの応用性について,英語の筆記体を取り上げた.筆記体は現状の英語教育では看過されている.実態調査を行ったが,多くの大学生が読めないし書けないけれども,読みたいし書きたいという要望が多かった.更に,習得により将来何らかの利益があると考える学生が多かった.アルファベット筆記体を英語学習者に習得させることには意義がある事を実態調査が示した.即ち,アルファベット筆記体を3次元空間スペースで認知学習させる重要性も高まったと見てよいだろう.
気泡流におけるボイド波の不安定化及び安定化の機構

今年度に行った研究で得られた主な成果を要約すると以下のようになる。1.気泡流の揺動流モデル:主流に速度滑りが存在するとき液相がつねに乱れた状態にあると仮定する。このとき中間尺度の空間・時間に関する平均操作により,液相及び気相の連続の式に乱流拡散項が,気泡の運動方程式に気泡間反撥力項が導入される。これらの項は方程式系の適切性を保証し,ボイド波の特性を旨く表す。2.気泡流におけるボイド波の不安定化・安定化の機構:上のモデルを線形化した式により,高周波数の波はつねに減衰するが,低周波数の波は乱れが小さいとき不安定になる。しかし,不安定は乱れを増大させ,不安定を抑制する。このように気泡流は不安定化・安定化を自己制御する機能を備えている。3.ボイド波に対する発展方程式の適切性とソリトン/カオス解:上のモデルに逓減摂動法を用いて非線形の効果を考慮すると,ベニーの非線形発展方程式が得られる。この式は多様な遷移過程を経た後,ソリトン的パルス列からカオス的パルス列に発展する解を示す。4.垂直型水-窒素二相流ブローダウン実験装置による実験:加速ノズル内の気泡流について,主流条件(液相相流速,速度滑り,ボイド率)と乱れ特性(圧力乱れの強さ,スペクトル密度関数)の相関を調べ,液相流速,速度滑り,ボイド率の増加に比例して,乱れの強さ,スペクトルの高周波成分の増加を確認した。また,スペクトルの低周波数成分から流れのソリトン/カオス的発展を観測した。これらの実験結果は上の理論的結果と少なくとも定性的には一致している。
女性の主体構築の表象とイギリス・ルネサンス文化:社会的・歴史的意味とその変容

イギリスのルネサンス期(1617世紀)社会において「自己」を認識し始めた女性たちがどのように「自己」を構築し表象しようとしたか、当時の文化一般では女性の自己認識がどのように表象されたのか、さらにそれらの「表象」がどのような変容を遂げていったかを探究し、その歴史的・社会的意味を考察した。本年度は以下の研究・企画を実施した。4.日本シェイクスピア協会会長として、平成18年10月から19年3月末にかけて協会創立45周年記念学会、セミナーのほか、記念論文集『シェイクスピアとその時代を読む』(研究社、平成19年3月刊行)の企画および総責任者を務めることにより、本研究をさらに広い視野から考察した。夏には英国に1ヶ月滞在し、大英図書館と貴族の館のアーカイブで本研究に不可欠な第一次資料のリサーチをした。2.平成19年7月、名古屋大学英文学会サマーセミナー公開講座において「Shakespeare作品からみるLady Mary Wroth-Love's Victorieを中心に」を講演した。3.日本シェイクスピア協会会長として平成19年7月刊行のシェイクスピア協会編『新編シェイクスピア案内』の総責任者を務め、「はしがき」を執筆することにより、本研究をさらに広い視野から考察した。4.平成19年8月には英国に1か月滞在し、大英博物館と、Lady Mary Wrothの実家であるSidney家の館のアーカイヴで本研究に不可欠な第一次資料のリサーチを行なった。さらに、2011年にプラハで開催される「第9回世界シェイクスピア学会大会」の企画や、2012年に刊行されるThe Cambridge World Shakespeare Encyclopediaの編纂など、4件の国際的プロジェクトに役員や編者として関わり、自分の研究を国際的視野から考察する機会を得、著書の草稿の執筆に大いに役立てることができた。
多変数最適化法を用いた変分モンテカルロ法による二次元ラティンジャー流体の研究

今年度は多パラメーター変分モンテカルロ法の基礎的データを得る為に、様々な基本的変分波動関数の性質を詳細に調べた。以下に主要な研究成果をまとめる。1.1次元t-Jモデルに対して、フェルミ液体や朝永ラティンジャー(TL)液体の波動関数を適用して、その振る舞いを調べた。超対称(J/t=2)の場合には、グッツヴィラ-関数(GWF)がエネルギーや相関関数ばかりでなく電荷圧縮率χ_cや帯磁率χ_sなどの物理量に対しても、あらゆる電子密度で非常に良い波動関数となっている。ハーフフィルドで起こるモット転移近傍のχ_cやχ_sの臨界的振舞いは、J/t≦2の場合には、厳密な結果と定量的に一致し、ブリンクマン-ライス転移とは異なる結果が得られた。2.酸化物高温超伝導体の有力なモデルと考えられる2次元t-Jモデルに対して、GWFやTL液体関数、様々な異方性の超伝導や反強磁性の秩序を持った波動関数を適用し、その安定性などを調べた。2次元では超対称な場合でも、GWFが安定な領域は低電子密度に限られ、dx^2-y^2波超伝導状態が安定な領域は広い。高電子密度領域ではGWFは、それ自身相分離に対して不安定であるが、この領域でエネルギーの低いdx^2-y^2超伝導状態や反強磁性状態は、それ自身では安定である。3.分数量子ホール効果の1/m(m:奇数)状態の良い変分関数として知られるラフリン型の波動関数を、分数量子ホール系に一次元の調和ポテンシャルを導入した量子細線のモデルに対して適用した。基底状態の分布関数及び低エネルギー励起スペクトルから端のTL流体パラメーターを計算した。これらの研究成果を基にした、多パラメーターによる最適化された変分関数の構築は、来年度以降に残された重要な研究課題である。
生体適合性材料とMEMS技術を融合した無線マウスピース型センサと無拘束身体評価

本申請課題では、代表者:三林らが新規に開発を進めているマウスピース型センサについて、MEMS技術を基盤とした各種薄膜センサ及び生体計測の実績のあるグリフィス大学のDr.Daoの研究機関に出向き、国際共同研究にて口腔内情報を計測が可能なマウスピース型センサシステムを開発する。さらに日本と共に、多様な民族が生活する豪州において、開発したセンサシステムの性能評価と改良を実施することで、世界的なニーズに応える新規なウエアラブル計測機器の研究開発を進める。加えて、代表者三林と分担者荒川、若手研究者飯谷そして大学院生が渡航・参画することで、国際的な研究活動へと発展させ、世界的な研究者として育成する。
悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症への血管新生阻害剤TNP-470の応用に関する研究

悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症(高Ca血症)は患者のQOLや生存率を著しく低下させる大きな負の要因である.申請者は血管新生阻害剤であるTNP-470が血管新生阻害作用のみならず破骨細胞性骨吸収阻害作用を有することを明らかにしており,このことは癌に誘発される骨代謝性疾患に対して,血管新生阻害を介した抗腫瘍効果のみならず骨代謝異常に対して有効であることを示唆する.本研究では,TNP-470の悪性高Ca血症への臨床的応用を目的に動物実験モデルを用いてその有効性を検討し,また骨吸収抑制機構の解析を行った.1.高Ca血症へのTNP-470の影響PTHrP産生ヒト口腔扁平上皮癌細胞株OCC-1をヌードマウスに皮下移植して高Ca血症モデルを作製し,高Ca血症発症後にTNP-470を投与する群(治療的投与群),腫瘍の生着と同時に投与する群(予防的投与群)の2群に分けた.両群で高Ca血症は抑制され,特に予防的投与群では腫瘍増殖の抑制,生存率の延長を認めた.2.各種血管新生阻害剤の破骨細胞形成系への影響各種血管新生阻害剤に関して検討したが,TNP-470の破骨細胞形成抑制効果は血管新生阻害剤に共通ではなく,特異的な作用である可能性が示唆された.3.TNP-470の破骨細胞性骨吸収抑制機構の解析4.TNP-470の細胞障害性に関する検討TNP-470の各種細胞への細胞増殖抑制効果,細胞障害性を検討した結果,TNP-470は高濃度で細胞増殖抑制効果,細胞障害性を認めたが,この濃度は破骨細胞形成を抑制する濃度より高く,直接的細胞障害によるものではないことが示唆された.以上より,血管新生阻害作用と破骨細胞性骨吸収抑制作用を有するTNP-470は癌治療のみならず癌に誘発される骨代謝疾患に対しても有効であることが示唆された.悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症(高Ca血症)は患者のQOLや生存率を著しく低下させる大きな負の要因である.申請者は血管新生阻害剤であるTNP-470が血管新生阻害作用のみならず破骨細胞性骨吸収阻害作用を有することを明らかにしており,このことは癌に誘発される骨代謝性疾患に対して,血管新生阻害を介した抗腫瘍効果のみならず骨代謝異常に対して有効であることを示唆する.本研究では,TNP-470の悪性高Ca血症への臨床的応用を目的に動物実験モデルを用いてその有効性を検討し,また骨吸収抑制機構の解析を行った.1.高Ca血症へのTNP-470の影響PTHrP産生ヒト口腔扁平上皮癌細胞株OCC-1をヌードマウスに皮下移植して高Ca血症モデルを作製し,高Ca血症発症後にTNP-470を投与する群(治療的投与群),腫瘍の生着と同時に投与する群(予防的投与群)の2群に分けた.両群で高Ca血症は抑制され,特に予防的投与群では腫瘍増殖の抑制,生存率の延長を認めた.2.各種血管新生阻害剤の破骨細胞形成系への影響各種血管新生阻害剤に関して検討したが,TNP-470の破骨細胞形成抑制効果は血管新生阻害剤に共通ではなく,特異的な作用である可能性が示唆された.3.TNP-470の破骨細胞性骨吸収抑制機構の解析4.TNP-470の細胞障害性に関する検討TNP-470の各種細胞への細胞増殖抑制効果,細胞障害性を検討した結果,TNP-470は高濃度で細胞増殖抑制効果,細胞障害性を認めたが,この濃度は破骨細胞形成を抑制する濃度より高く,直接的細胞障害によるものではないことが示唆された.以上より,血管新生阻害作用と破骨細胞性骨吸収抑制作用を有するTNP-470は癌治療のみならず癌に誘発される骨代謝疾患に対しても有効であることが示唆された.悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症は患者のQOLや生存率を著しく低下させる大きな負の要因であり,その治療にビスフォスフォネートなどの破骨細胞性骨吸収阻害剤が用いられている.近年,癌治療の新たな標的として血管新生が注目されているが,申請者は血管新生阻害剤であるフマギリン誘導体TNP-470に血管新生阻害作用のみならず破骨細胞形成抑制作用を介した骨吸収抑制作用があることを明らかにした.今年度の本研究では癌により引き起こされるQOLを著しく低下させる重篤な骨代謝異常である高カルシウム血症(高Ca血症)に対してTNP-470の治療的有用性をあきらかにすると同時に破骨細胞性骨吸収阻害作用が血管新生阻害剤に共通な作用なのかTNP-470に特異的な作用なのかを検証した.1.PTHrPで刺激した骨芽細胞様細胞のcAMP産生への影響TNP-470で処理したPTHrPを骨芽細胞様細胞MC-3T3E1に作用させたところ,MC-3T3E1のPTHrP刺激による2ndメッセンジャーであるcAMP発現に影響を与えなかった.2.高カルシウム血症マウスに対するTNP-470の影響PTHrP産生ヒト口腔扁平上皮癌