hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
末端アルキンとホウ素化合物による高効率・高立体選択的分子変換反応の開発

昨年度、ロジウム触媒を用いたトリアゾールのヒドロホウ素化反応により、ホウ素アザエノラートの立体選択的合成を開発し、つづくsyn-選択的なアザアルドール反応へと展開した。またこの手法は、末端アルキンを起点とした効率的な合成法へと応用が可能であった。本年度、条件検討を行ったところニッケル触媒を用いた反応系の開発により、問題となっていた副反応を抑制し、対応するアルキル鎖を有するホウ素アザエノラート種が調製可能であることがわかり、反応多様性の拡張に成功した。総じて、ホウ素のルイス酸性と非カルボニル化合物である末端アルキンを利用した、高立体選択的な反応を開発した。また、ビニル置換トリアゾール誘導体の環化多量化反応についても検討している。昨年度、連続的な不斉シクロプロパン化反応により、C3-対称性の環化三量化体が合成可能であることを見出していた。本年度は、更なるリンカーの検討ならびにこの環化三量化反応を利用した炭素同位体異性に基づく光学活性炭化水素の不斉合成ならびにその絶対立体配置を分光学的に直接観測する検討を行った。最後に、ニトリル化合物を起点とした高立体選択的な反応系の開発を目指した。その際に、ニトリルとアジド化合物から容易に合成できるテトラゾール誘導体の反応を検討した。すると、系中でのスルホニル化反応によって環鎖互変異性が誘起され、対応するジアゾ化合物が生成することがわかった。つづく、ロジウム触媒の作用により脱窒素が進行し、α-アゾロジウムカルベン錯体へと変換できた。これは新規のドナー/アクセプター型のカルベン錯体であり、この活性種を用いた不斉シクロプロパン化反応及び開環異性化反応によって、対応する2-ピラゾリン誘導体を高い不斉収率で合成できた。このような新たなカルベン錯体の創生により、更なる高効率・高立体選択的分子変換反応の開発へと展開できることを期待している。29年度が最終年度であるため、記入しない。末端アルキンとホウ素化合物による高効率・高立体選択的分子変換反応を開発するべく、研究を進めた。まずはホウ素試薬の反応性を評価するために、末端アルキンから容易に誘導することができるN-スルホニルトリアゾールを用いて検討を行った。すると、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンとアリルボロン酸エステルは良い反応活性を示し、それぞれホウ素アザエノラート誘導体及びシクロプロピルイミン誘導体が高立体選択的に得られることがわかった。このようにして合成されたホウ素アザエノラートにおいて、導入されるホウ素部位がルイス酸的にアルデヒドを活性化することができ、新規アザアルドール反応へと展開することが可能であった。その知見を応用して、末端アルキンとアジド化合物の[3+2]-付加環化反応、ロジウム触媒によるB-H挿入反応、アルデヒドとのアザアルドール反応つづくイミンへのGrignard試薬の反応のように4つの反応をワンポットで連続的に行うことによって、3つの立体中心が連続したアミノアルコール化合物を高立体選択的に合成する手法を開発した。4つの反応が効率的に進行するように最適化した結果、末端アルキンからアミノアルコール誘導体への高立体選択的反応を実現することができた。また、シクロプロピルイミン誘導体は不安定なイミノ部位を還元したのちに、ボロン酸エステル部位を起点とした様々な変換反応を行うことができた。例えば、アルコールへの酸化、鈴木・宮浦クロスカップリングによるアリール基の導入、銀触媒によるラジカル的フッ素化反応及びリン酸による開環反応などへと展開した。この反応系においてホウ素の反応多様性を利用することにより、生理活性を有することが知られているシクロプロピルメチルアミン骨格を高立体選択的に合成する手法を開発することができた。当初の計画通り、末端アルキンとホウ素化合物を利用した高効率・高立体選択的反応を開発し、この結果を国際化学会誌に投稿した。9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンのトリアゾールへのB-H挿入反応によって、アルジミン由来のホウ素アザエノラート種を合成することができた。従来、アルデヒド及びアルジミンからは自己縮合の問題でエノラート種を合成することは困難であった。今回の手法では、末端アルキンを原料として調製することが可能であり、新規アザエノラート種の合成及びその立体構造を決定することができた。つづくアザアルドール反応では、舟形の遷移状態を経由し、イミノアルコール誘導体へと高立体選択的に変換することができた。本手法は、エノラート種の新たな合成経路を提案することとなり、今後の応用が期待できる結果であるといえる。つづいて、N-スルホニルトリアゾールとアリルピナコールボロン酸エステルの反応により、四級不斉炭素を有する化合物を極めて高い立体選択性で合成することができた(up to 99% ee)。またホウ素の反応多様性を利用することにより、アルコールやフェニル基などの多様な官能基をその立体情報を損なわず導入できた。それだけでなく、ホウ素官能基を残したまま、インドリンやテトラヒドロイソキノリン骨格を構築する反応を見出した。総じて、高い立体選択性で4級不斉炭素を構築し、ホウ素置換基の多様性を利用した様々な化合物を合成した。

最近では、基質検討中にベンゼン環上にビニル基が置換したトリアゾールを用いることにより立体選択的に環化三量化反応が進行することを見出し、この反応について詳細に検討している途中である。このように当初想定した反応系を確立しただけでなく、新たな立体選択的反応を見出しており、本研究計画以上の進展がみられている。昨年度、ロジウム触媒を用いたトリアゾールのヒドロホウ素化反応により、ホウ素アザエノラートの立体選択的合成を開発し、つづくsyn-選択的なアザアルドール反応へと展開した。またこの手法は、末端アルキンを起点とした効率的な合成法へと応用が可能であった。本年度、条件検討を行ったところニッケル触媒を用いた反応系の開発により、問題となっていた副反応を抑制し、対応するアルキル鎖を有するホウ素アザエノラート種が調製可能であることがわかり、反応多様性の拡張に成功した。総じて、ホウ素のルイス酸性と非カルボニル化合物である末端アルキンを利用した、高立体選択的な反応を開発した。また、ビニル置換トリアゾール誘導体の環化多量化反応についても検討している。昨年度、連続的な不斉シクロプロパン化反応により、C3-対称性の環化三量化体が合成可能であることを見出していた。本年度は、更なるリンカーの検討ならびにこの環化三量化反応を利用した炭素同位体異性に基づく光学活性炭化水素の不斉合成ならびにその絶対立体配置を分光学的に直接観測する検討を行った。最後に、ニトリル化合物を起点とした高立体選択的な反応系の開発を目指した。その際に、ニトリルとアジド化合物から容易に合成できるテトラゾール誘導体の反応を検討した。すると、系中でのスルホニル化反応によって環鎖互変異性が誘起され、対応するジアゾ化合物が生成することがわかった。つづく、ロジウム触媒の作用により脱窒素が進行し、α-アゾロジウムカルベン錯体へと変換できた。これは新規のドナー/アクセプター型のカルベン錯体であり、この活性種を用いた不斉シクロプロパン化反応及び開環異性化反応によって、対応する2-ピラゾリン誘導体を高い不斉収率で合成できた。このような新たなカルベン錯体の創生により、更なる高効率・高立体選択的分子変換反応の開発へと展開できることを期待している。ホウ素アザエノラートの研究に関しては、前回まではロジウム触媒を用いることによってアルキルホウ素化合物が立体選択的にN-スルホニルトリアゾールから生成する金属カルベン錯体に挿入する反応を報告している。最近、他の触媒系を用いることにより、異なるホウ素アザエノラート誘導体が立体選択的に生成する反応を見出している。このアザエノラートは、アザアルドール反応においても異なった生成物を与える条件がわかっており、今後その反応機構について詳細に検討する予定である。また前回まで適用できなかった基質でも反応が進行することがわかってきており、更なる発展が見込まれる。また、検討過程で見出した立体選択的なC3-対称性を有する大環状化合物合成法に関しても検討を行う予定である。異なる芳香族リンカー、またクリプトキラリティーを有する化合物を中心に合成し、その物性などを測定する予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
仮想内視鏡画像による治療計画線量分布表示システム

放射線治療における従来の線量分布表示が、CT画像の横断面及びこれに直交する断面上であるのに対し、本研究では管腔臓器内面に表示する方法を提案し、その臨床的な有効性について検討を行った。実際には肺がんの炭素線治療例を対象に、CT画像から作成した仮想内視鏡の内面に線量分布を表示し、これと治療前後の実際の内視鏡画像を比較することで、治療計画の妥当性、治療の有効性及び照射による組織反応を線量分布と関連付けて評価することができた。本システムは、肺がんの気管支障害を予測して呼吸機能低下の程度を予想したり、前立腺がんにおける直腸粘膜障害の範囲を予想して治療計画の最適化をおこなうのに有用となる可能性がある。本年度は、放射線医学総合研究所で炭素線治療を行った肺がん患者のうち、14例の肺門近接型肺がんに対して、本システムの臨床的な有効性について評価をおこなった。治療計画用CT画像から再構成した仮想内視鏡の気管支内面に炭素線治療計画線量分布をボリュームレンダリング法で重畳表示し、実際の気管支鏡画像で観察されら治療前後の画像と比較し、治療計画の妥当性やその精度の評価が可能であるかを試みた。従来の直交断面の線量分布表示では、内視鏡で観察される腫瘍辺縁や気管支分岐近傍の線量分布の評価が難しかったが、本手法ではこれらが容易に判断できた。また照射後に気管支鏡で直接的に観察された気管支の閉塞及び正常組織の温存等の反応から、治療計画の妥当性を概ね確認できることがわかった。これらの臨床例での評価については、第25回放射線腫瘍学会学術大会で発表した。一方、上記の評価の過程で、治療計画装置上で入力した標的(CTV,GTV)辺縁が、仮想内視鏡上でどの部分に該当するかを見極めることが出来ないため、もし線量分布の修正をおこないたいとしても、治療計画の標的入力の修正にフィードバックするのが難しいことが分かった。そこで治療計画装置が有する標的の3次元形状情報(RTOG形式データ)を、仮想内視鏡ソフトに入力可能なデータ形式に変換するソフトの作成をおこなった。標的輪郭と線量分布を仮想内視鏡上に同時には表示できないが、それぞれの画像を独立に生成し比較することで評価を支援する。この機能の臨床的な有効性の評価は25年度におこなう。本研究は管腔臓器近傍のがんを対象とした放射線治療での治療計画線量分布の事前評価、及び照射後の臨床反応と照射範囲・照射線量の妥当性の事後評価を支援することを目的に開発したシステムである。診断用CT画像から再構成した管腔臓器内面の仮想内視鏡画像上に、放射線治療計画装置で計算した線量分布をボリュームレンダリング法で重畳表示する。この仮想内視鏡線量分布画像と、治療前及び治療後に実際の内視鏡画像で観察される管腔臓器内面の臨床反応とを比較し、システムの有効性を評価した。実際の臨床例には放射線医学総合研究所で炭素線治療が実施された肺門近接型肺がんの観察データを用い、シミュレーション的に事後評価した。平成24年度までに収集した14例に25年度は1例を追加し、本システムの臨床的な有効性について検討するとともに、臨床運用上でのシステムの問題について検討をおこなった。肺門近接型肺がんの場合、正常な肺領域につながる気管支の上部が放射線障害によって閉塞するとそれより下位の肺領域の機能の低下につながるが、一方でがんの部位は制御しなければならない。このような気管支分岐点周辺の線量分布について、従来の直交断面CT画像上で判断するのは極めて難しいが、本システムを用いると容易に評価できた。さらに体内深部の放射線治療において、照射線量と体内臓器の臨床反応を直接的に観察することは通常できないが、本システムと治療前後の実際の内視鏡画像を比較することで、線量の妥当性・照射精度の定性的な評価を行うことができた。本研究の目的は、放射線治療計画用CT画像をもとに生成した管腔臓器の仮想内視鏡画像上に、治療計画装置で計算した線量分布をボリュームレンダリング法で重畳表示し、管腔内の任意の方向から内面の線量分布を確認する装置を開発・臨床化することにある。これまでに開発した仮想内視鏡線量分布表示ソフトウエアでは、線量分布をカラーマップとして管腔内面に表示出来たが、医師による視覚的な参照・比較であったため、その臨床利用が事後評価に限られている。視覚的な判断のみでは、治療計画の事前評価として線量分布の改善をするための指標を得るのが難しく、また視野を腔内に限定するために逆に周辺臓器との3次元的な位置関係の把握が難しくなる場合がある。本年度は機能の追加として、別途に抽出した3次元臓器形状の外表面にも線量分布を重畳表示するソフトの試作をおこなった。

また本ソフトウエアに利用できる線量分布データは、放射線医学総合研究所で重粒子線治療用に開発された治療計画装置(HIPLAN)のデータ構造に特化したもので、商用の治療計画装置のデータ構造には対応していなかった。一方放医研では、治療計画装置のベースに商用の装置を用いる作業が平成23年度に進み、本ソフトウエアもこのデータ構造に対応する必要があった。このため当初計画ではH24年以降に予定していた標準的なデータ構造への対応を先行して進め、商用治療計画装置(Xio、エレクタ社)の線量分布出力データをフォーマット変換して仮想内視鏡線量分布表示ソフトウエアに読み込めるようにした。これによって商用機の出力する重粒子線治療計画の線量分布が表示出来るようになったとともに、同じソフトで光子線の線量分布も表示可能になる。さらに23年度は3名の肺がん患者について、重粒子線治療計画の気管支仮想内視鏡線量分布を作成し、照射前後における実際の内視鏡観察画像との臨床的比較をおこなった。申請書で24年度までの目標とした臨床10例以上での本システムの評価については、これまで14例で行うことができ、その有効性・妥当性を示すことが出来、順調に進んでいる。一方、仮想内視鏡線量分布での評価に基づいて、治療計画装置での標的輪郭修正にフィードバックすることについては、今年度のソフト開発で機能的には出来そうな見通しを得ているが、仮想内視鏡画像生成・表示が商用装置に依存しているので、入力データの構造に制限等が有り、ルーチン的に臨床的評価を行うには操作性が悪いという問題がある。商用の標準的な治療計画装置からの線量分布データをフォーマット変換して読み込めるようにしたことで臨床的な対応が広がった。特に放医研独自の重粒子線治療計画装置にしばられず、さらに光子線治療計画に対しても可能となる。この機能拡大の臨床的な利用評価は、H24年度以降でおこなう予定である。一方、本件の仮想内視鏡線量分布表示ソフトウエアは、商用の画像ビュアVirtualPlace(AZE社製)上で動作するものであるが、機能の追加改良は本装置の他機能との整合性から制限され、ソフトウエアの直接的な改造が難しい。このため表示したい線量分布を、事前に本ソフトで取込可能なファイルに変換し表示するなどの工夫が必要となる。H23年度おこなった機能追加では、線量分布をCT画像の幾何学的座標系に対応したDICOM形式のファイルに変換し、これを読み込んで画像合成の標準機能を利用して表示するようにした。これによって目的とした機能は実現できるものの、そのための作業が煩雑になるという問題がある。これまでの臨床例での評価から、本件の仮想内視鏡線量分布表システムが、治療後に治療計画の妥当性を検証する上では有効であることを示すことが出来たので、これの成果をまとめ国際会議で発表するとともに国際誌に論文として投稿する。一方、治療前の評価から、照射領域を修正するような機能までは検証できておらず、これらをシミュレーション的に検討する。また本表示システムは、肺がんだけでなく、食道がんや前立腺がんにおける直腸への影響など内視鏡で観察可能な管空臓器に対する線量分布の評価にも応用を拡張出来るはずであり、これらへの臨床利用の検討を進める。その際、座標系・データ形式に対応して、平成23年度-24年度に製作したソフトの一部を修正する。
鱗茎球根作物の球根形成と内生植物ホルモンの消長に関する研究

ヒヤシンスおよびテッポウユリでは、鱗片挿しによる出葉反応ならびに内生植物ホルモンの消長から、休眠は冬季の低温によって誘起されることを明らかにし、休眠導入現像と球根形成導入現像には同一性が認められることを明らかにした。アマリリスにおいては、鱗片挿しにおいても熱帯原生の性質をしめし、20°C以上の高温区において仔球形成ならびにその後の生育は大であり、また外与の植物ホルモンとしてはBA処理が最も効果的であることを明らかにするとともに、従来の繁殖方法である2鱗片挿しと新しい試みである1鱗片挿しとでは仔球の形成過程が異なっていることを顕微鏡観察によって明らかにし、従来不可能とされてきた1鱗片挿しによる繁殖は、ランにおけるプロトコームからの植物体形成と同様な過程を経ることによって可能なことを示唆した。休眠打破後の生育については、チューリップを用いて研究を行い、花茎の上位節間の伸長期には内生ジベレリン活性が高くなること、アンシミドール処理により上位節間の伸長および内生オーキシン量の増加は抑えられ、【GA_3】処理によって回復されること、ならびにアンシミドール処理もしくは暗黒処理によって内生ジベレリン活性の増加を抑えておくと、IAA処理の効果は小であったが【GA_3】とともに処理することによって大きな伸長促進効果が得られることを明らかにし、すでに明らかにしている下位節間の場合と同様、上位節間の伸長もまたシベレリンおよびオーキシンの双方によって制御されていること、ならびに上位節間および下位節間の伸長を制御するジベレリンはその種類が異なることを明らかにした。
筋音図を用いた嚥下機能の定量的評価とバイオフィードバックへの試み

本研究では,「筋音図を用いた嚥下機能の定量的評価とバイオフィードバックへの試み」と題し,人々のQoL(Quality of Life)を著しく低下させる恐れがある嚥下障害の予防と嚥下機能の維持・回復を目的に,筋音図を用いて人間の嚥下運動を定量的に評価・再構成する方法を提案した..そして,嚥下リハビリテーションとしてShaker法施行時におけるバイオフィードバックとして,舌骨上筋群の有効な筋し収縮を視覚的に提示できるシステムを構築した。これにより個々の患者に合わせた効率的なリハビリテーションが可能となることが示された。平成26年度は,PVDFを用いて筋音信号を安定的に計測する方法について研究を行う.また,得られた筋音信号を解析し,嚥下運動を定量的に評価するための特徴量の抽出方法についても一部検討を始める.具体的な内容は以下の通りである.PVDFによる筋音信号の測定:筋音図は筋肉の収縮伸張に伴う微細な振動を記録するもので,筋の機械的活動が反映される.本研究では,その機械的活動(微振動)を測定するセンサとして,フィルム状のPVDF(PVDFフィルム)を使用した.このPVDFは,フッ素樹脂の長所である耐薬品性と良好な機械的・熱的・電気的特性を併せ持ったポリマーである.なお,測定の際のフィルタやアンプの構成については実験を通して決定するようにした.PVDFの最適配置の検討:PVDFを貼付する位置については,嚥下運動の客観的評価のために筋電図や聴診器を用いている先行研究を参考に,嚥下運動に支配的な筋肉の活動が取得できるようにする.また,PVDFフィルムを2次元アレイ状に配したセンサフィルムを喉部に巻き,筋音を複数のセンサで同時計測することで,筋音の発信源を特定し,筋活動量を定量化することも検討した.平成27年度の概要1筋音図による評価と従来法との比較:27年度は健常者5名を対象とした臨床試験を行い,従来評価法として嚥下造影検査(VF)や嚥下内視鏡検査(VE)と同時に筋音図の計測を行い,嚥下運動の観察結果と筋音図の測定結果との比較を行った.嚥下運動における各器官の動きと筋音図から得られる特徴量との対応関係を調査する.これにより,筋音図から得られる特徴を用いて,嚥下運動における食塊の流れと各器官の協調運動とを推定することが出来るかどうか検証している.2筋音図による嚥下障害の分析:頭頸部癌を有する嚥下障害患者を対象に,上記1と同様の臨床試験を行った.これにより,障害の種類と筋音図の特徴との関係を調査し,筋音図の情報から障害の有無の識別,あるいは障害のある器官の特定が可能かどうか調査する.また,同様の臨床試験を様々な年齢の健常者にも行い,年齢の違いの影響も調査したいと考えている.平成26年度と同様にPVDF添付最適位置については引き続き検討が必要な状況である。筋音図上のアーチファクトの解析・除外が検討課題である。平成27年度以降は,主に,下記の研究目標(B),(C)に取り組むことを目標とした.ここではまず,提案手法を用いて筋音図から嚥下運動をモデル化する方法について検討すした.そして,モデル化された嚥下運動をCGや実体のある嚥下シミュレータで再現できるようにする.平成28年度も引き続き以下の(B-1),(B-2)の検証を行った。(B-1)筋音図による評価と従来法との比較:健常者を対象とした臨床試験を行い,従来の嚥下造影検査(VF)や嚥下内視鏡検査(VE)と同時に筋音図の計測を行い,嚥下運動の観察結果と筋音図の測定結果との比較を行ったつまり,嚥下運動における各器官の動きと筋音図から得られる特徴量との対応関係を調査する.これにより,筋音図から得られる特徴を用いて,嚥下運動における食塊の流れと各器官の協調運動とを推定することが出来るかどうか検証した.(B-2):筋音図による嚥下障害の分析様々な症例の嚥下障害患者を対象に,(B-1)と同様の臨床試験を行った。これにより,障害の種類と筋音図の特徴との関係を調査し,筋音図の情報から障害の有無の識別,あるいは障害のある器官の特定が可能かどうか調査した.また,同様の臨床試験を様々な年齢の健常者にも行い,年齢の違いの影響も調査したいと考えている.本研究は今後も継続を要する。1筋音図を用いた嚥下運動の再構成、2嚥下リハビリテーションへの適用とまとめを行っていく方針である。PVDFの最適配置について、周囲の筋肉の微振動や、嚥下に伴う粘膜の微振動等のアーチファクトが生じ、貼付最適位置の検討が更に必要である。

平成27年度の研究結果をもとに筋音図の情報から嚥下運動を再現することが可能になる.そこで,筋音図から得られる嚥下運動の推定結果をCGや咽喉部の動きを再現できる精密模型(参考文献3)に反映させる.これにより,患者に自身の嚥下運動時の食塊の流れや各器官の協調運動の様子を視覚的に提示できる嚥下リハビリテーション支援システムを構築する.耳鼻咽喉科学筋音図の解析方法の検討:嚥下運動時に特徴的に現われる信号の変化を抽出する.筋音図の解析方法は筋電図と類似しており,時間領域の解析では,時系列の振幅の変化,積分値,平均二乗振幅値(Root Mean Squared value: RMS値)といった指標が一般的に用いられる.また,周波数領域での解析では,高速フーリエ変換(Fast Fourier Transfer: FFT)でパワースペクトルを取得し,その平均周波数(Mean Power Frequency: MPF)や周波数中央値(MeDian Power Frequency: MDF)が指標として用いられる.本研究においても,これらの指標を用いて取得した筋音図を解析し,嚥下運動の評価に有用と思われる特徴を抽出するようにする.また,嚥下の際には筋音の他に咽頭部で生じる嚥下音および嚥下前後の呼吸音も収録される可能性があるが,嚥下運動の評価には有用と思われるため、それらの音も解析対象として抽出できるようにする。既存の消耗品等を使用し新たな購入を抑えられた為PVDFの最適配置について、周囲の筋肉の微振動や、嚥下に伴う粘膜の微振動等のアーチファクトが生じ、貼付最適位置の検討が更に必要であった為、当初購入を予定していた消耗品等の購入を一部先送りした。適宜年度計画を見直しし、支出計画の確認を行う。適宜年度計画を見直しつつ、3か月単位での支出計画の確認を行う予定である。
ダイヤモンド半導体結晶の非輻射型欠陥生成メカニズム解明によるデバイス特性の改善

本研究ではダイヤモンド半導体結晶評価のための非輻射欠陥評価系の広帯域化、高感度化を図る。さらに、開発した非輻射欠陥評価系を用いて未だ明らかになっていないダイヤモンド半導体結晶の深い非輻射型欠陥の生成機構の解明とその低減法の検討を行うことで、ダイヤモンド半導体結晶の高品質化を図るとともにダイヤモンド半導体デバイスの特性改善を試みる。
癌マーカーのアルド-ケト還元酵素を標的とする制癌剤の開発

癌マーカーとして注目される以下の5種のアルド-ケト還元酵素(AKR)の選択的阻害剤を検討した。(1) AKR1C1阻害剤:酵素-阻害剤複合体の結晶構造に基づき特異的で強いサリチル酸誘導体阻害剤を創製し、本酵素の阻害選択性部位も明らかにした。(2) AKR1C3阻害剤:強い阻害剤としてトルフェナム酸、高選択的阻害剤としてバッカリンを見出し、さらに強い阻害を示すバッカリン誘導体を合成した。(3) AKR1C21阻害剤:選択的で強い阻害剤としてコラン酸誘導体を見出した。(4) AKR1B1阻害剤:レトシニンをリードとして選択的阻害剤を創製した。(5) AKR1B10阻害剤:薬物のメフェナム酸や天然物(マンゴスチン、オレアノール酸及びカフェ酸フェネチルエステル)が選択的な阻害剤であった。AKR1B10の阻害選択性決定部位を明らかにし、より特異的かつ強力な阻害能を持つカフェ酸誘導体を設計・合成した。ヒトの癌部位及び癌細胞で発現上昇し、癌マーカーとして注目される、3種類のヒドロキシステロイド脱水素酵素(3α- HSD 2型、17α- HSDと20α- HSD)、アルドース還元酵素(AR)及びAR類似酵素(AKR1B10)を標的にした新規な制癌剤の開発を最終目的として、今年度は以下の6点について研究を行った。(1) 20α- HSD阻害剤:3- bromo- 5- phenyl- salicylic acidをリードとして、より特異的かつ強力な阻害能を持つ誘導体を設計・合成し、その酵素との複合体の結晶構造も明らかにした。(2) 3α- HSD 2型阻害剤:強い阻害剤として抗炎症薬のトルフェナム酸、また高選択的阻害剤としてシンナム酸誘導体を見出した。両者の本酵素へのドッキングモデルとアミノ酸置換法により、それぞれの阻害剤結合に重要なアミノ酸を明らかにした。(3) 17α- HSD阻害剤:本酵素は、胆汁酸を基質にし、その類似構造であるコラン酸により極めて強く阻害されることが明らかになった。上記酵素と同様に、阻害剤結合に重要なアミノ酸を明らかにした。(4) AR阻害剤:ARを阻害するアルカロイドをリードとして、新規な選択的AR阻害剤が合成できた。(5) AKR1B10阻害剤:植物成分トリテルペノイドのオレアノール酸およびカフェ酸エステルが本酵素の選択的阻害剤であることを見出し、上記酵素と同様に、阻害剤結合に重要なアミノ酸を明らかにした。(6)培養細胞における各阻害剤の評価系の確立:上記5種うち、20α- HSD、3α- HSD2型およびAKR1B10の酵素の安定過剰発現細胞株を作製し、現在、さらに高発現株を選別している。また、抗癌剤マイトマイシンCに対する耐性獲得株でAKR1B10発現上昇し、その阻害剤添加により耐性が抑制されることを認めた。他のタイプの抗癌剤(抗生物質、白金製剤、メトトレキセート、フルオロウラシル)の耐性細胞は解析を継続している。ヒトの癌部位及び癌細胞で発現上昇し、癌マーカーとして注目される、3種類のヒドロキシステロイド脱水素酵素(3α-HSD2型、17α-HSDと20α-HSD)、アルドース還元酵素(AR)及びAR類似酵素(AKRIB10)を標的にした新規な制癌剤の開発を最終目的として、今年度は以下の4点を研究した。1.阻害剤の探索・創製。(1)3α-HSD2型阻害剤:前年度に見出した強い阻害剤トルフェナム酸と高選択的阻害剤バッカリンの阻害度および阻害選択性に関わる重要なアミノ酸を明らかにし、前者については論文として公表した。(2)AKRIB10阻害剤:高選択的阻害剤のオレアノール酸について選択性を決定する酵素の構造部分も明らかにし、カフェ酸エステルをリードとして現時点で最強かつ選択的な阻害化合物の合成に成功し、両成果を論文として公表した。(3)AR阻害剤:アルカロイドをリードとして合成した選択的AR阻害剤を論文として公表した。2.結晶化と高次構造解析。20α-HSD阻害剤として合成した化合物の中で最強の3-chloro-5-phenylsalicylicacidとの複合体の結晶構造を解析し、その選択的阻害に関与する構造部分とメカニズムを明らかにし、20α-HSD阻害剤に関するこれまでの成果をまとめて総説として公表した。3.培養細脚における各阻害剤の評価。

上記5種の酵素のうち、20α-HSD、3α-HSD2型およびAKRIB1Oの過剰発現細胞株を用いて、細胞内代謝や過剰発現による癌細胞の増殖作用を指標にする評価系を構築し、上記の阻害剤が細胞レベルで有効であることを明らかにした。4.抗癌剤耐性:抗癌剤マイトマイシンCに対する耐性獲得株におけるAKRIB10の役割については論文として公表した。他のタイプの抗癌剤(自金製剤、フルオロウラシル)に対する耐駐細胞の解析を継続している。ヒトの癌部位及び癌細胞で発現上昇し、癌マーカーとして注目されてきた、2種類のヒドロキシステロイド脱水素酵素(AKR1C1とAKR1C3)、アルドース還元酵素(AR)及びAR類似酵素(AKR1B10)を標的にした新規な制癌剤の開発を最終目的として、今年度は以下の4点を研究した。1.阻害剤の探索・創製。(1) AKR1C1阻害剤:前年度に得られたサリチル酸誘導体阻害剤について、さらにADMEを考慮した誘導体を種々合成したが、阻害選択性と阻害度の高い誘導体は得らなかった。(2) AKR1C3阻害剤:前年度に見出した高選択的阻害剤バッカリンの研究成果を論文として発表し、そのドッキングモデルに基づきさらに強い阻害を示す誘導体の合成に成功した。また、本酵素阻害剤のトルフェナム酸は、キノンで惹起されるヒトリンパ腫U937細胞の分化を抑制することが明らかになった。(3) AKR1B10阻害剤:生薬成分キサントンのうちγ-マンゴスチンが本酵素を強く阻害することを見出し、論文として発表した。2.結晶化と高次構造解析。AKR1B10と新規阻害剤のジフェニル化合物2種との共結晶を得、解析した高次構造に基づきさらに強力な誘導体の合成を開始した。3.培養細胞における各阻害剤の評価。前年度に確立した上記の酵素過剰発現細胞における阻害評価系を用いて、各阻害剤が細胞レベルでも強力に標的酵素を阻害することを明らかにした。4.抗癌剤耐性:大腸癌細胞の抗癌剤シスプラチン耐性化にはAKR1C1とAKR1C3が関与し、両酵素の特異的阻害剤投与により、耐性が抑制されることを明らかにし、論文として発表した。制癌剤開発の新たな標的である上記の酵素とその阻害剤に関する最近の国内外研究と本研究成果をまとめた総説を、抗癌剤耐性に関する単行本の1章として発表した。研究項目の「結晶化と高次構造解析」において、20α-HSDの結晶構造は解析できたが、3α-HSD2型およびAKRIB10と阻害剤の共結晶は得られず、解析に至らなかった。24年度が最終年度であるため、記入しない。以下の予期しない発見があったので、追加実施する。(1)阻害剤の探索・創製:17α-HSDとAKRIB10それぞれの新規構造の阻害剤として、シンナムエステル誘導体とジフェニル化合物を発見したので、これらをリードとして両酵素のより特異的でかつ強力な阻害剤を設計・合成する。(2)結晶化と高次構造解析:AKRIB10と阻害剤カフェ酸エステル複合体の結晶が得られたので、この条件で他の阻害誘導体との複合体の結晶化し、高次構造を解析する。
黄砂発生の社会的機構

本研究により、現地における通年の農作業調査を行い、また社会的コンテキストに働きかける緑化実験として、「黄土高原国際民間緑色ネットワーク」の活動を支援、参画し、観察を行った。同活動は、陝西北部楡林市一帯で、着実に活動を定着させ、広がりを見せており、地域の文化的社会的コンテキストに依拠した自律的自発的緑化モデルとして、貴重な事例となっている。現在一連の活動の成果を、『黄土高原生態文化回復活動資料集』としてまとめており平成21年度中に東京大学東洋文化研究所および風響社より出版予定である。本年度は、夏季の現地での調査および現地、黄土高原での民間緑化団体と日本側研究者、大学院生を集めての会議の開催、秋の収穫期までの農地実験調査とその継続的観察などを行った。また、日本では、環境省へのブリーフィングを行い、黄砂研究、とくに黄砂の発生原因に関して、もっと社会的要因に注目すべきことなどを報告した。春には、緑化に成功している村とそうではない村との社会的、歴史的差異に関する調査を現地で行った。これらの成果は、現在2008年度中に論文集として、東京大学東洋文化研究所紀要としてまとめる予定で、現在、原稿作成中である。また、中国および海外のメディアもわれわれの活動をとりあげた。もっとも大きく報道されたのは、スペインの新聞『REVISTA』で、中国内陸部の砂漠化が人的要因によってもたらされていること、その回復のためのアプローチも人間のコミュニケーションに働きかける必要があること、などに注目したわれわれの活動の趣旨を高く評価した。また、黄土高原でにおける文化的社会的コンテキストに依拠した緑の回復のためのゆるやかなネットワークづくりは、現地で徐々に知名度を増し、社会的、政治的に注目され参加者も増えつつある。ひきつづき、現地の人々の社会的なネットワークに働きかけて、主体的な生態回復をうながす活動を継続する。研究の方向性としては、農民の出稼ぎによる耕作遺棄や、墓地、植林地、そして通常の農地、道路など、人間の利用や社会的意味の違いによって、土壌表面の形質形状がどのように異なってくるのか、特に耕作や土壌表皮のスクラッチなどの関与が低下することにより、形成される「結皮」(ジエピー)と呼ばれる地衣類、コケ類、微生物などによる土壌表面の角質構造の形成が、黄砂舞い上がりの防止に大きな働きをすること、に注目し、その生成がどのような社会的コンテキストにおいて促進されるか、ということを調査研究する。本科研では、毎年一度現地調査を行い、また現地の協力者とともに、社会的コンテキストに即した緑化プロジェクトを推進し、土壌表面への人間による関与の変化がもたらす地表面の変化の推移を参与的に観察した。現地での参与実験は、徐々に人々の意識に訴えかける内容となっており、現地での報道なども頻繁に行われるようになっている。研究プロジェクトとしては、我々が現地で開催した会議の内容や報道、また、現地協力者の活動をまとめた書籍や資料など、散逸してしまいがちな資料を集めて、日本語に翻訳し、本研究プロジェクトの現地調査報告とともに、一冊の本にまとめ、21年度東京大学東洋文化研究所紀要別冊として、出版の予定である。中国では近年、黄土高原における浸食を引き起こしているのは、7割が自然で3割が人為的要因によるものである、という見解が優勢となり、これまでの中国の歴史地理学者の多年に亘る研究成果を覆す勢いとなっている。これに対し本研究は、ダスト舞い上がりや土壌崩落といった現象は、典型的な「非線型」現象であり、その原因を、人為と自然に二分し、割合を定めるといったアプローチは適切さを欠いていること、また、土壌浸食や飛散は、人類の地表面に対する農耕や牧畜、開発、といったさまざまな関与が引き金となって連鎖反応的に引き起こされるダイナミカルな「自然現象」であり、その加速を抑えるには、感応性(sensitivity)の高い砂漠や黄土高原の特性を活かして、生態系が回復にむかうパスを人間の関与によって実現することが重要である、といった論点を提示している。この研究成果は基盤研究S「歴史学的視覚から分析する東アジアの都市問題と環境問題」の開催する国際シンポジウムで報告する。
災害場面別英語対応視聴覚教材の開発

研究実施計画に基づいて、ビデオ収録場面の一つ「トリアージ」(triage「識別救急」:患者の重症度に基づいて治療の優先度を決定して選別を行なうこと)場面のビデオ収録を行なった。救急医療を専門とする本研究の研究分担者がシナリオ・脚本作成を担当した。収録ビデオでトリアージを行なう医療関係者役は本学の救急救命士が演じた。収録は専門の撮影業者によって行われた。トリアージには、一次トリアージ(START法)(Simple Triage and Rapid Treatment)と二次トリアージ(PAT法)(Physiological and Anatomical Triage)があるが、両トリアージについて収録した。トリアージされた患者にはその判定結果により、4色(赤・黄・緑・黒)のマーカー付きのトリアージタッグが付けられるが、その4色のそれぞれに該当する判定(赤=最優先治療群、黄=準救急治療群・待機治療群、緑=治療保留群、黒=不搬送群)の実際を収録した。判定により、不要な色の部分は切り取られ、先端にある色で状態を表すことになるので、それがこの教材使用者によくわかるように、タッグは実物を使用し、それぞれの色のタッグが付けられた患者の手首部分のアップ場面を収録した。また、トリアージされた患者が治療を受けるまで長時間待たされ、不安、苛立ちを感ずることも想定されるので、そのような状況下にある患者と医療関係者との対話場面も別チャプターで作成した。収録後、日本語を英語に吹き替え・編集し、視聴覚教材用のDVDを完成させた。現職の医療関係者、将来救護活動隊員等になる可能性のある人にとって有益な教材となる。研究分担者が学務多忙のため、ビデオ収録の一部がやや遅れている。今年度は、研究計画に基づき、遅れている部分の研究を実施、研究を完成させる。「災害」といっても地震(津波・液状化・がけ崩れ等)をはじめ、台風(強風・大雨・洪水・高潮等)、噴火(降灰・噴石・火砕流等)等の自然災害、列車事故や爆発事故等の人為災害、さらにはCBRNE(化学・生物・放射性物質・核・爆発物)災害までさまざまな災害がある。本研究のビデオ収録では、これらの災害の中でどういう場面設定にすべきかについて検討した結果、収録場面として「外国人が乗車しているバス事故でのトリアージ(識別救急)」「CSM(瓦礫の下での医療)とクラッシュ症候群」「急性期での外国人が避難所にいるときの公衆衛生」「SCU(脳卒中ケアユニット)での外国人傷病者の広域搬送」「仮設住宅に待機している外国人の心のケアとしての精神保健」等にスポットをあてた場面等がビデオ収録候補として選定されている。現在まだ最終調整中である。また平成29年秋には、米国ワシントン州シアトル市に地震対応調査のために出張した。シアトル市役所等の担当部署で話を聞き、現地図書館で地図・図書・公文書類の閲覧・調査、Seattle Disaster Readiness and Response Plan (Seattle Office of Emergency Management, 395頁)等の関連文書を調査、シアトル市民からの聞き取り調査等の結果、(軽々にステレオタイプな対比をすることは注意しなければならないが)日米両国民のあいだにも地震に対する対応にいささか違いのあることがわかった。ビデオ収録がやや遅れている。ビデオ収録と編集を済ませ、それに合わせた紙媒体テキストを作成する。救急医療英語を学修する学生を対象に実際にその教材を使用し、フィードバックを参考にしてビデオ・テキスト双方を修正・改良する。その後、この教材の成果を学会において発表(実践報告)する。(理由)ビデオ収録・編集等が遅れたため、平成29年度使用予定であったものを平成30年度使用予定分とした。(使用計画)
多重度フィルターと共鳴による非破壊元素分析法の開発

即発ガンマ線分析(PGA)は迅速・非破壊で多元素を同時に定性・定量分析する分析手法である。PGAにおいてガンマ線の多重度を測定することにより、妨害元素からのガンマ線を低減した。また、中性子捕獲断面積は多くの原子核において中性子のエネルギーに依存した構造(共鳴)を持つ。シグナル・ノイズ比の改善のために、共鳴を利用したPGAを開発した。農産物・考古学・宇宙・工業等において元素分析の迅速性・検出限界の改善が求められている。即発ガンマ線分析は非破壊、多元素同時、高精度などの特徴を持つ。その検出限界は多くの場合において試料中に含まれる水素からのガンマ線による妨害によって決められている。水素は同時に放出するガンマ線の数が1本(多重度が1)であるのに対し、殆どの元素の多重度は2以上である事に着目し、多重度の違いによって検出限界の改善を行なう。本年度はこの多重度を求めるためのテスト用検出器を1台製作し、既存のデータ収集系とのタイミング調整等を行ない、基本性能確認のための測定を行った。テスト用検出器はシンチレーションファイバー、光電子増倍管、デバイダにより構成される。多重度測定用検出器はGe検出器(及びBGO検出器)と組み合わせて用いるが、Ge検出器が試料に近接して設置されており、更に遮蔽材が取り囲んでいるために多重度測定用検出器の設置スペースは非常に限られている。自在に変形するシンチレーションファイバーを用いた事により、複雑な形状の僅かなスペースに効率的に配置する事が可能となった。測定には校正用線源のみを用いる予定であったが、校正用線源に加えてJ-PARC物質生命科学実験棟(MLF)においてパルス中性子を用いたテスト実験も行った。校正用線源を用いた測定により開発した検出器とデータ収集系のタイミング・ゲイン調整、シグナル・ノイズ比測定等を行った。測定したシグナル・ノイズ比は良好であった。J-PARC MLFにおけるテスト実験ではパルス中性子を用いた標準試料からの即発ガンマ線を測定し、検出器・データ収集系等が正常に動作する事を確認した。農産物・考古学・、宇宙・工業等において元素分析の迅速性・検出限界の改善が求められている。本年度は前年度に試作した多重度を求めるための検出器をもとに、多重度決定用検出器を整備した。検出器はシンチレーションファイバー、光電子増倍管、デバイダにより較正され、全部で8個に分割された構造となっている。また、シンチレーションファイバーが持つ可撓性によって、Ge検出器(及びそのコンプトンサプレッサーとしてのBGO検出器)、ビームダクト、中性子及びガンマ線遮蔽材などの密に配置された周辺機器と干渉する事無く検出効率を最大限にする事が出来た。検出器の架台はフレキシブルアームを採用することによって、J-PARC MLF ANNRI装置とJRR-3 MPGA装置の2つの異なる装置で用いる際に最適の位置に容易に設置出来るほか、将来的な拡張にも柔軟に対応出来る構造となっている。実験データ解析のためのソフト及びハード等も整備し、来年度の実試料を用いた実験に用いる。また、本研究の一環として行なった生体試料中に含まれるタンパク質(窒素)定量の実現可能性の研究に関して、MPGAによって水素からの妨害を大幅に低減する事ができ、それによって迅速に十分な精度で定量可能であり、カドミウム等との同時定量が行なえる等の有用性を示した論文をまとめた。微量元素の定量法にはICP、XPS、AAS、加速器質量分析法など、それぞれ優れた特徴を持つ分析法が存在する。しかし、試料の物理的状態(非破壊)、目的元素、必要な測定精度・測定時間等によっては、現存するいかなる測定法を用いても分析が出来ない場合もある。個々の検出法の改良によってある程度は検出限界・測定精度等が改善されてきてはいるが、農産物・考古学試料・隕石・高付加価値金属等の貴重試料、リサイクル製品中のトランプ元素等など、全く新しい分析法の開発によるブレークスルーが必要とされている。即発ガンマ線分析においてはシグナル・バックグラウンドノイズ比(S/N)が最も重要であり、この値が分析法の性能を決定する。本研究開発においては2つの手法(ノイズ低減とシグナルの増強)によりS/Nを改善させた新しい即発ガンマ線分析法を確立した。1.多重度フィルターによるバックグラウンドノイズ低減:主なバックグラウンド源となる水素と他の元素で即発ガンマ線の多重度(1回の反応で放出されるガンマ線の本数)が異なることに着目し、多重度を測定してその相異から効率的にバックグラウンドノイズを低減した。

2.共鳴を用いたシグナルの増強(飛行時間法とパルス中性子による中性子エネルギー選択):殆どの核種において、その核反応断面積は、低エネルギー領域のエネルギーとともになだらかに変化する部分と、高エネルギー領域の共鳴(ある特定の狭い中性子エネルギー領域における26桁もの正の巨大値)が存在する。この共鳴の中性子エネルギーは核種毎に異なる。そこで、この共鳴の性質に着目し、特定の元素(核種)の共鳴エネルギーを飛行時間法とパルス中性子を用いることによって選別し、その元素の分析感度だけを選択的かつ飛躍的に向上させた。ガンマ線の多重度決定用検出器としてシンチレーションファイバーを採用した事で、ライトガイドを兼ねた構造となっている事と形状の自由度が高いため、設計と製作が容易になり、非常に狭いスペースにも効率的に配置する事が出来るようになったため。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後は製作した検出器を用いた実験をJ-PARC MLF ANNRI装置もしくはJRR-3 MPGA装置において行なう。
活性型ビタミンD3投与による高齢者肺炎の新たな予防法の確立のための研究

高齢者における肺炎は難治性かつ易再発性で致死率も高く、その予防法の確立が急務である。特に、介護施設入所中の高齢者は虚弱で細胞性免疫が低下しており、いったん肺炎に罹患した場合の生命予後は不良である。近年、諸外国の研究により、結核および癌免疫におけるビタミンDの免疫賦活作用が明らかにされた。本研究で私は、初めに、介護施設入所中の日常生活動作(ADL)の低下した高齢者において、肺炎を繰り返す患者では対照群と比較して血中のビタミンD濃度が低下しかつ細胞性免疫が低下している事実を明らかにした。次に、それらのビタミンD欠乏患者群において活性型ビタミンD3の投与が細胞性免疫を賦活化し、その後の健康状態に良好な効果をもたらすか否かにつき前向きの介入研究を施行した。その結果、虚弱高齢者における少量のビタミンD補充療法には、肺炎の予防効果ならびに生命予後の改善効果いずれも認められなかった。〈研究成果概要〉要介護高齢者における活性型ビタミンD3の肺炎予防効果および生命予後の改善効果を明らかにすべく、平成20年度に以下の研究を開始した1.高齢者介護施設に入所中の高齢者105名に書簡で研究内容を説明し、同意が得られた65名(うち男性19名)を対象として、基礎疾患を把握後に末梢血を採取しラジオムノアッセイ(RIA)法により血清中の25-OHビタミンD濃度および活性型ビタミンD3濃度を測定した。また同時に、栄養状態の把握のため血清アルブミン値を測定し、細胞性免疫の指標としてツベルクリン検査を施行した。その結果、すべての対象者が要介護度4もしくは5のハイリスク高齢者であった。また、対象65名のうち54名(83%)にビタミンD欠乏状態が確認された。2.次に、血中25-OHビタミンD値によって対象者を以下の3群に分けた。即ち、A群はビタミンD濃度が16ng/dl以上で計11名(男性5名)、平均年齢85歳、B群はビタミンD濃度が12ng/dl16ng/dl(軽度低下群)で計26名(男性7名)、平均年齢84.6歳、C群はビダミンD濃度が12ng/dl以下(高度低下群)で計28名男性7人)、均年84歳であったの血清アルブミン値の平均は、A群3.5g/dl、B群3.6g/dl、C群3.3g/dlとC群で低下傾向を認め、ツベルクリン反応もC群で低下傾向を認めた。続いてB群およびC群のビタミンD欠乏者を無作為に活性型ビタミンD3製剤投与群(0.5μg/day、週3日間内服)(男性7名、女性20名、平均年齢84.4歳)および非投与群(男性7名、女性20名、平均年齢84.2歳)の2群に分け、A群も含め3群間において発熱、咳、喀痰等の臨床症状、肺炎発症の有無、他病院への入院の有無、転倒および骨折の有無、生命予後を、平成22年度まで前向きに調査中である。<研究実績の概要>ビタミンD欠乏要介護高齢者における活性型ビタミンD3の補充投与がその後の健康状態に及ぼす効果を明らかにすべく、平成21年度に以下の介入研究を施行した。研究計画書のとおり、血清ビタミンD濃度の低下した対象高齢者63名を無作為に活性型ビタミンD3製剤投与群32名(0.5μg/day、週3日間内服)(男性10名、女性22名、平均年齢86.3歳)および非投与群31名(男性8名、女性23名、平均年齢84.0歳)の2群に分け、その後対象者の発熱日数、咳、喀痰等の臨床症状、肺炎発症の有無、他病院への入院の有無、転倒および骨折の有無、生命予後を平成22年3月まで前向きに調査した。結果として、ビタミンD3投与群は非投与群と比べ年齢が2歳以上高齢であったが、男女比は両群間で差異はなかった。ビタミンD3投与群では非投与群と比べ脱落者が多かった。ベースラインの25-(OH)ビタミンDの値は、投与群で13.4(平均)±4.5(SD)ng/dl、非投与群で13.2±3.1ng/dlと差異は認めなかったが、介入終了時の値は前者で20.2±6.2、後者で18.9±6.3ng/dlと投与群で高値を示した。

また、細胞性免疫能の指標のひとつであるツベルクリンの最大径は、前者で9.6±5.8cm、後者で7.3±4.7cmと投与群で高値を示した。脱落者を含めた総発熱日数は、前者で4.1±5.6日/年、後者で3.0±3.7日/年で有意差は認められなかった。現在、1年間Followできた研究遂行者間での値を解析中である。また、それぞれの群の入院回数、生命予後につきカルテ調査中である。[研究の背景]高齢者の肺炎は難治性かつ再発性で致死率も高くその予防法の確立が急務である。近年、諸外国の研究によりビタミンD(VD)の免疫賦活作用が明らかにされた。昨年度の本研究で私は、肺炎を繰り返す虚弱高齢患者では対照群と比較して血中のVD濃度が低下しかつ細胞性免疫が低下している事実を明らかにした。[目的]VD欠乏患者群において活性型VD3の投与が細胞性免疫を賦活化し、その後の肺炎発症を予防するか否かにつき前向きの介入研究を施行した。[方法]血清VD濃度の低下した虚弱高齢者63名を無作為に活性型VD3製剤投与群32名(0.5μg/day、週3日間内服)および非投与群31名の2群に分け、その後の発熱日数、咳、喀痰等の臨床症状、肺炎発症の有無、他病院への入院の有無、生命予後を1年間にわたり前向きに調査した。[結果]最終的に調査を完遂できたのは介入群20名(男6:女14、平均年齢84.5±10.0(SE)歳)、非介入群22名(男6:女16、平均年齢81.9±12.3歳)の計42名であった。死亡および脱落者数は介入群で13名、非介入群で10名と若干介入群で高い傾向を認めたが有意差はなかった。1年後の血中VD濃度、ツ反の最大径および血清アルブミン値は介入群と非介入群で有意差を認めなかった。発熱者の割合も両群間で有意差は認めなかったが、他病院へ入院した患者の割合は介入群で有意に多くいずれも気管支炎および肺炎が原因で[20名中10名(50%)vs22名中3名(14%)、p=0001]、平均入院回数も介入群で有意に多かった(0.80±1.0vs0.1±0.4回/年、p=0.001)が、両群間で死亡率に差異はなかった。ビタミンD投与による副作用は認められなかった。[結論]少量のVD補充療法には虚弱高齢者の肺炎を予防する効果は認められなかった。
いじめ・不登校に関する相互主体的指導モデル及び協働的生徒指導体制の開発的研究

研究代表の渡邉は、小学校段階の児童を対象とし、いじめ問題の克服方途してハーバーマスのコミュニケーション的行為理論に基づく道徳教育ならびに学級活動の授業実践モデルを構築し、そのモデルの教育効果に関する実証研究を行った.その特徴は、ハーバーマスの提唱するディスクルス倫理学に基づく実践的なディスクルス、すなわち児童たちの主体的かつ合理的な討議方法を主軸とした授業展開にある。道徳の時間や学級活動にあっては、従来の価値伝達的・相互批判的な授業展開から脱却し、児童がお互いの意見の合理的理由を明示し、議論し、合意形成するという相互了解志向性を重要視する.平成9年度は、小学校2・4・6年生を対象に道徳の時間において、いじめ克服をテーマに実験授業を実施し、児童の価値の内面化にディスクルスが有効であることを実証した.平成10年度は、教師と児童、児童相互の「関係性」に焦点を置き、小字校5・6年生および教師に対していじめ意識調査を実施した.その結果、いじめ克服の視点としてハーバーマスが指摘したコミュニケーションの相互主体化に加えて、児童の道徳的発達段階ならびに教師の指導性の差異調整がテーマとなることが明らかとなった.共同研究者の八並は、中学校段階の不登校生徒の援助・指導体制として、協働的生徒指導体制モデルを構築し、そのモデルの教育効果に関する実証研究を行った.平成9年度・10年度とアメリカ学校教育における組織開発(OD:Organization Development)を応用し、公立中学校における不登校生徒への教師集団の変容過程を分析した.その結果、生徒指導主事・教育相談経験を有する現職教師をコンサルタントとしたアクションリサーチによる組織変革は、短期間で十分な効果をもっており、不登校生徒への援助・指導方法として有効であることが明らかとなった。研究代表者の渡邊は,いじめ問題の克服の方途として,ハ-バーマスのコミュニケーション的行為理論に基づく道徳教育を提唱している。今年度は,いじめ克服をテーマとする「道徳の時間」の授業実践モデルを試案化し,モデルの妥当性を検討するために,小学校2・4・6年生を対象に,実験授業を実施した。この授業モデルの従来の道徳教育にみられない特色は,ハ-バーマスの提唱するディスクルス倫理学に基づく実践的なディスクルス,すなわち,児童たちの主体的かつ合理的な討議方法を主軸とする授業展開にある。今回,小学生という発達段階を考慮し,劇化の手法を取り入れ,授業実践が行なわれた。その結果,従来の教師主導の心情的・価値伝達的な道徳教育で見られるような受身的な児童の学習活動ではなく,児童たちの活発な主体的討議による能動的な授業展開がなされた。児童の価値の内面化を深化させるという点で,この授業の教育効果は高いと判断される。また共同研究者の八並は,不登校生徒への教師の援助・指導モデルとして,協働(collaboration)的生徒指導体制モデルを提唱し,そのモデルの教育的効果の検証を行っている。本年度は,小規模中学校における不登校生徒に対する協働的生徒指導体制の導入・定着プロセスにおける効果分析からを行なっている。教師間の共通理解や連携の低い小規模中学校の教師組織に,意図的介入を行ない,教職員・外部専門機関のスクールカウンセラ-との協働体制を構築し,その変革過程を教師間のコミュニケーション分析から行なった。その結果,明らかに変革以前と以後において,教職員の不登校生徒に関する共通理解や連携,集団の創造的雰囲気,信頼的,相互扶助的な人間関係の深まりがみられた。また,援助・指導対象であった不登校生徒の登校という教育効果がみられた。今年度渡邉は、いじめの原因論である関係性に焦点を置き、小学校5・6年生の児童と教師を対象に「いじめ」に関する意識調査ならびに道徳性の発達段階を測定する役割取得検査を実施した。その結果、第一に、児童たちの学級集団は均質ではなく、道徳性の発達段階にばらつきがあることが明らかとなった。