hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
抗ウィルス薬を目指したフルオロ糖類の不斉合成

2年目までの研究によってフルオロシュガーの重要な中間体であるFluorinated Osmundalactoneの合成に成功した。その研究ではアリル位のフルオロメチル化反応(Tsuji-Trost反応)がOsmundalactone合成の重要な鍵反応となっていたため他のアリル位のフルオロメチル化反応が行うことができれば,様々な置換基を有するOsmundalactoneが合成可能であると考えた。したがって,3年目の研究では新たなアリル位のフルオロメチル化反応の開発に取り組んだ。出発原料にMorita-Baylis-Hillman(MBH)反応の生成物から誘導できるCarbonateを用い,シンコナアルカロイドを用いたS_N2'/S_N2'型のモノフルオロメチル化反応を検討した。求核剤にFBSM触媒に(DHQD)_2AQNを用いることで高エナンチオ選択的にFBSM付加体を得ることに成功した。またFeCl_2およびTi(O^iPr)_4を添加剤として加えることによって選択性の向上が見られることを見出した。一方,求核剤としてRupert試薬を用いればトリフルオロメチル化反応が進行することも見出した。本反応はLewis塩基を用いたアリル位の初の不斉トリフルオロメチル化反応の例である。トリフルオロメチル化反応では触媒に(DHQD)_2PHALが効果的であり,エーテル系溶媒が重要な役割を果たしていることがわかった。得られたFBSM付加体およびトリフルオロメチル化体はラジカル反応を用いた分子内環化反応を用いることでフルオロメチル基を有するジヒドロインデンへと誘導することに成功した。X線結晶構造解析の結果,興味深いことにFBSMの付加体とトリフルオロメチル付加体は立体が逆転することが分かった。したがって,反応機構の違いが予想された。フルオロシュガーの重要な中間体オスムンダラクトンのフッ素化体の不斉合成を達成したが、未だそれを用いたフルオロシュガーの全合成には至っていないため。今回、開発した手法ではオスムンダラクトンのフッ素化体を大スケールで合成することができない。したがって全合成を行うにあたって原料供給が問題となる。対応策としては1ステップごとにスケールアップを検討すべきである。医薬品や農薬の開発において最も利用価値の高い元素の1つにフッ素原子が挙げられる。たった数個のフッ素原子を有機化合物に導入するだけで化合物の安定性,脂溶性および生体内利用率といった生理活性を左右しうる化学的および生物学的特徴を劇的に変化させるケースが多々報告されているからである。一方,糖鎖は細胞表層に糖脂質,生理活性多糖,糖タンパク質として存在し,細胞間の生体認識シグナルとして生命現象で重要な役割を果たしている。そこでフッ素化学と糖鎖化学を融合したフルオロ糖類(Osmundalactone)の合成を行うこととした。フルオロ糖類の合成にあたりモノフルオロメチル化反応に着目した。モノフルオロメチル化反応は近年,盛んに研究されている分野の一つである。そこでまずフッ素を導入するためにビスフェニルスルホニル基を有する新規モノフルオロメチル化試薬(FBDT)の開発を行った。合成したFBDTはさまざまなアルデヒド類に対して求核付加反応が進行することを見出した。さらに得られたFBDT付加体は脱スルホニル化を行うことでモノフルオロメチルアルコールへと誘導することが可能である。シンナムアルデヒド由来のモノフルオロメチルアルコールはLipaseを用いた速度論的分割によって光学純粋にすることが可能である。その後,アルコール部位を,オレフィンを有するカルボン酸によってエステル化し,さらにGrubbs触媒によってラクトンを得た。得られたラクトンはエポキシ化,エポキシの開環を経ることでOsmundalactoneの合成に成功した。2年目の計画はフルオロ閉環体の合成であったが,まだ開環体の合成に至っていなかったため,初年度のフルオロ開環体の合成を続けることとした。初年度で得られたフッ素化されたOsmundalactoneを用いてNMOとOsO4の条件下でジヒドロキシル化を行ったところ,34%収率で,ジヒドロキシル化体を得た。また続くアセトンを用いたアセタール保護により保護体を75%で得ることに成功した。さらにカルボニル基を還元することで,37%収率にて目的のフッ素を有する当へと誘導することに成功した。一方,Osmundalactoneの合成において前年度はラセミ体での合成の後に,光学分割を行っていたため,次にOsmundalactoneの不斉合成を行うこととした。まず,アリルgem-ジアセテートに対してFBSMおよびFBDTのTsuji-Trost反応を検討することとした。種々検討を行った結果,FBSMを用いた場合では(R)-MeO-BIPHEPと炭酸セシウムを用いた場合に最も効果的で,最高96%eeにて目的のFBSM付加体を得ることに成功した。本反応は芳香族上に置換基を有するものや3置換オレフィンを有する者において高いエナンチオ選択性で目的物を得ることが可能である。またFBDTの場合では(R)-BINAPと炭酸カリウムを用いた場合が最も効果的で最高91%eeにて目的の付加体を得ることに成功した。FBDTの場合では基質一般性に欠け,再現性にも乏しいことが分かった。次に得られた付加体の脱スルホニル化反応について検討を行なった。FBSM付加体を用いた場合ではアセチル保護体を脱保護するとアルデヒドに逆反応が進行するため,保護体を用いて脱スルホニル化反応を行ったところ,低収率ではあるが選択性の低下なく,モノフルオロメチルアルコールへと変換することに成功した。

またFBDTの場合では,先の研究からアセチルの脱保護体が安定であるため脱保護体を用いて脱スルホニル化反応を行ったところ,良好な収率にて選択性の低下なくモノフルオロメチルアルコールへと変換することに成功した。2年目までの研究によってフルオロシュガーの重要な中間体であるFluorinated Osmundalactoneの合成に成功した。その研究ではアリル位のフルオロメチル化反応(Tsuji-Trost反応)がOsmundalactone合成の重要な鍵反応となっていたため他のアリル位のフルオロメチル化反応が行うことができれば,様々な置換基を有するOsmundalactoneが合成可能であると考えた。したがって,3年目の研究では新たなアリル位のフルオロメチル化反応の開発に取り組んだ。出発原料にMorita-Baylis-Hillman(MBH)反応の生成物から誘導できるCarbonateを用い,シンコナアルカロイドを用いたS_N2'/S_N2'型のモノフルオロメチル化反応を検討した。求核剤にFBSM触媒に(DHQD)_2AQNを用いることで高エナンチオ選択的にFBSM付加体を得ることに成功した。またFeCl_2およびTi(O^iPr)_4を添加剤として加えることによって選択性の向上が見られることを見出した。一方,求核剤としてRupert試薬を用いればトリフルオロメチル化反応が進行することも見出した。本反応はLewis塩基を用いたアリル位の初の不斉トリフルオロメチル化反応の例である。トリフルオロメチル化反応では触媒に(DHQD)_2PHALが効果的であり,エーテル系溶媒が重要な役割を果たしていることがわかった。得られたFBSM付加体およびトリフルオロメチル化体はラジカル反応を用いた分子内環化反応を用いることでフルオロメチル基を有するジヒドロインデンへと誘導することに成功した。X線結晶構造解析の結果,興味深いことにFBSMの付加体とトリフルオロメチル付加体は立体が逆転することが分かった。したがって,反応機構の違いが予想された。フルオロシュガーの重要な中間体オスムンダラクトンのフッ素化体の不斉合成を達成したが、未だそれを用いたフルオロシュガーの全合成には至っていないため。今回、開発した手法ではオスムンダラクトンのフッ素化体を大スケールで合成することができない。したがって全合成を行うにあたって原料供給が問題となる。対応策としては1ステップごとにスケールアップを検討すべきである。
栄養障害型表皮水疱症の分子生物学的解析-VII型コラーゲン遺伝子における点突然変異部位の同定

当院通院中の栄養障害型先天性表皮水疱症患者(DEB)の白血球からゲノムDNAを抽出し、VII型コラーゲン遺伝子各ドメインのPCR-SSCP解析、及びPCR-RFLP解析を施行した。その結果、DEBで優性栄養障害型(DDEB)、劣性栄養障害型(RDEB)の2型に分類し比較するとVII型コラーゲン遺伝子の点突然変異部位はそれぞれ異なった場所に生じていることが判明した。すなわち、SSCP、RFLP解析で各種DEB症例を比較検討すると、1).DDEBではVII型コラーゲンのコラゲナスドメインにのみ遺伝子変異が存在していたのに対して、EDEBではコラゲナスドメインとNC1ドメインの双方に変異が認められた(日皮会誌,1994、Eur.J.Dermatol.,1994)。また、これらの変異はすべてVII型コラーゲン遺伝子のHot Spotと思われる部位に集中して存在することも判明した。次に蛍光自動シークエンサーを用いてVII型コラーゲン遺伝子の変異を塩基レベルまで検討したところ、2).DDEBではVII型コラーゲンのコラゲナスドメインのアミノ酸が変換されてα-helixの構造を不安定にするような一塩基置換が生じるのに対して、EDEBでは停止コドンが新生されるような一塩基置換が生じていることが判明した(J.Clin.Invest.,1995,in press)。現在、我々はこれらのVII型コラーゲン遺伝子の変異のパターンの違いが、如何に臨床症状と相関関係があるかを引き続き検討中である。
日本古代における官衙機構の成立と展開

日本古代における王宮・王都や地方官衙(大宰府・多賀城・国府・郡家)は、きわめて多様であり、それぞれの地域の歴史の中に位置づけてはじめて理解ができる。とくに実務の上から、それらを支えた官衙はきわめて多様である。これまで、考古学では、官衙の建物配置などをパターン化して、その性格を考えることが多かったが、官衙の建物配置や規模、その変遷は多様であり、単純にパターン化できるものではない。しかし、その多様なところにこそ、古代国家のもつ実態としての地域支配が反映されている。それを読み取ることが大切である。本研究では、これまでの王宮や地方官衙の中枢を中心とした研究ではなく、とくに、その中枢の周囲に配置された実務的な官衙に焦点をあて、具体的に発掘調査の成果を集積し、分析することにより、それが、いかに成立し、展開していくのかを検討すること。また、王宮や地方官衙から出土する木簡や墨書土器といった出土文字史料の分析、文献史料の再検討をおこない、実務的な官衙が、実際にどのように機能していたのかを分析すること。そして、考古学からの遺跡の検討と文献史学からの検討を総合することにより、律令国家の実際的な運営や、その展開過程を明らかにすることを目的としている。本年度は、飛鳥・藤原宮、ならびに前期難波宮での官衙の造営について検討し、建物の有無や配置、王宮全体を囲む大垣の検討などから、飛鳥時代中ごろから後半では、いまだ実務的な官衙は不完全であることを明らかにした。そうした場合、実際の支配のための実務はどこでおこなっていたのかという課題が残った。地方官衙では、大宰府跡、多賀城跡、秋田城跡について、具体的に検討をおこなった。どの遺跡においても、その成立段階には、実務的な官衙と呼びうる建物などは極端に少ないという事実を明らかにした。この場合も、役所として存在しているかぎり、支配のための実務をする場が必要となるが、それをどこであったのかという課題が残った。また、福岡県行橋市福原長者原遺跡、久留米市筑後国府跡や愛媛県松山市久米官衙遺跡、宮崎県西都市日向国府跡、宮城県仙台市郡山遺跡などを実際に調査して、7世紀末から8世紀前半の初期の地方官衙のもつ多様性を明らかにし、律令国家の地域支配が、それほど画一的に進められたものではなかった可能性を考えた。本研究では、王宮や地方官衙の中枢の周囲に配置された実務的な官衙に焦点をあて、具体的に発掘調査の成果を分析することにより、それが、いかに成立し、展開したのかを検討すること、ならびに出土する木簡や墨書土器などの出土文字史料の分析、文献史料の再検討から、実務的な官衙が、実際にどのように機能していたのかを明らかにすることにより、古代国家の実際的な運営や、その展開過程を明らかにすることを目的としている。本年度は、飛鳥・藤原宮、ならびに前期難波宮での官衙の造営について検討した。具体的には発掘調査でみつかっている建物群を整理して、その造営年代などを検討した。その結果、7世紀中ごろから後半までは、いまだ実務的な官衙は十分に整備されていない状況であることを明らかにした。また、藤原宮においても、官衙は成立するが、それぞれの職掌にあわせて独立した官衙とはなっていないことを明らかにした。地方官衙では、大宰府跡、多賀城跡、秋田城跡について、具体的に政庁周辺で検出される建物群の検討をおこなった。どの遺跡においても、政庁など中枢の成立段階には、実務的な官衙と呼びうる建物などは極端に少ないという事実が明らかとなった。役所として存在しているかぎり、支配のための実務をする場が必要となるが、それをどこであったのかという課題が残った。また、都から列島各地域に搬入された畿内産土師器が地方官衙の成立などを考えるうえで有効な指標であることを確認し、九州地域を重点的に調査した。また、福岡県行橋市福原長者原遺跡、宮崎県西都市日向国府跡、東京都府中市武蔵国府跡、岐阜県関市弥勒寺官衙遺跡群、埼玉県深谷市熊野遺跡・幡羅遺跡などを実際に調査して、7世紀末から8世紀前半の初期の地方官衙のもつ多様性の把握につとめた。初期の地方官衙の様相がかなり把握できた。王宮や地方官衙の中枢部だけではなく、周辺の官衙や手工業生産にかかわる遺跡について調査を継続した。そして、これらの遺跡群を官衙遺跡群として把握した。飛鳥・藤原宮は、概ね資料を収集し、官衙の配置とその変遷を検討した。地方官衙では、大宰府政庁跡の不丁地区、秋田城跡では政庁西方官衙地区での官衙の形成と展開を、具体的に遺構・遺物に即して分析した。多賀城跡では、外郭南門の調査成果を受けて、あらためて政庁とその周辺の官衙の配置を考えた。さらに、出雲国府跡では、官衙の実務空間での漆関係の遺構・遺物に検討を加え、その変化から漆利用の変化を読みとった。また、漆そのものの理化学分析をおこない、どのような漆をつかっているのか、漆の利用、その製品の製作過程にいかに官衙がかかわるのかを考えた。さらに、薩摩・大隅地域の古代遺跡の調査をおこない、この地域での官衙の形成を検討した。奄美群島の喜界町城久遺跡群の調査をおこない、南島とよばれる地域の官衙の形態を把握した。さらに、奄美市小湊フワクガネ遺跡を調査して、ヤコウガイ大量出土遺跡についても調査した。ヤコウガイを通じた本州との交易の重要性を認識した。

また、飛鳥・奈良時代の畿内産土師器の調査を実施して、ほぼ九州島のなかでの搬入の様相を把握した。さらに、このような都の土器には、王権による列島支配が端的に示されていることを確認した。その他、宮崎県西都市日向国府跡、福岡県行橋市福原長者原遺跡、福岡県粕屋郡粕屋町阿恵遺跡群、岐阜県関市弥勒寺官衙遺跡群、埼玉県深谷市幡羅遺跡・熊野遺跡・中宿遺跡、群馬県前橋市上野国府跡、群馬県伊勢崎市三軒屋遺跡、群馬県太田市天良七堂遺跡などの遺構・遺物について調査をおこない、官衙の建物配置やその形成時期、ならびに時期ごとの変化、そして廃絶について検討した。列島規模で、どのような官衙が、どの地域に出現し、展開していくのかを考えた。本研究では、官衙機構の成立について、王宮や地方官衙のいわゆる中心施設ではなく、それを支えた周辺の官衙や施設の整備状況からの検討することを目的とする。本年度は、大宰府政庁周辺官衙不丁地区から出土した漆付着土器を分析して、漆を扱うという実務を担う官衙の実態について検討した。その結果、これまで漆の生産地からの運搬容器と考えられていた須恵器壺・平瓶が、大宰府の中での役所ごとでの小分けのための容器であることを明らかにした。おそらく、この官衙での実態は、他の地方官衙や王宮などにも普遍化することができる。実務を担う官衙の具体的な機能を考えるうえで重要な成果である。福岡県福原長者原遺跡では、政庁の周囲をめぐる空閑地と大溝に着目することにより、藤原宮をモデルにしたことを証明した。また、宮城県仙台市の郡山遺跡にも、空閑地と大溝があることから、7世紀末8世紀前半、列島の北の地域と南の地域において、同じような官衙遺跡が成立してくることを明らかにした。また、福原長者原遺跡は、大宰府政庁II期に先行する。8世紀前半に大宰府を凌駕する役所が豊前地域に成立してくることを指摘して、大宰府を中心とした歴史観に疑問を呈した。宮崎県西都市日向国府跡、福岡県粕屋町阿恵遺跡群、群馬県伊勢崎市三軒家遺跡などにおいて、遺構・遺物の調査をおこなった。国府や郡家は、きわめて多様であり、それぞれの地域の歴史の中に位置づけて、はじめて理解できる。考古学では、その方法論的な特徴から、建物配置などをパターン化して、性格などを考えることが多いが、この方法は、ある段階までは有効ではあるが、官衙遺跡の建物配置や規模、変遷はきわめて多様であり、その限界は明らかである。その多様性にこそ、古代国家の地域支配が反映され、その多様な実態の把握が必要であることをあらためて認識した。日本古代における王宮・王都や地方官衙(大宰府・多賀城・国府・郡家)は、きわめて多様であり、それぞれの地域の歴史の中に位置づけてはじめて理解ができる。とくに実務の上から、それらを支えた官衙はきわめて多様である。これまで、考古学では、官衙の建物配置などをパターン化して、その性格を考えることが多かったが、官衙の建物配置や規模、その変遷は多様であり、単純にパターン化できるものではない。しかし、その多様なところにこそ、古代国家のもつ実態としての地域支配が反映されている。それを読み取ることが大切である。飛鳥・藤原宮については、順調に資料収集ができ、その配置や変遷が考えられるようになったが、平城宮では、依然として、情報量が多く、その収集の過程にあるというのが現状である。また、平城宮以降の長岡宮、平安宮については、十分な検討ができていない。
チタン・ジルコニウムを利用するβ-メチルカルバペネム・大環状複素環の効率的合成

独自のTi(Zr)-クライゼン縮合やアルドール反応を開発してきた.これらの反応は,以下に述べる各種の特徴を有しており,実験室的にも工業的にも有用と考えられる.(1)塩基法(NaH,LDA等)に比べ高い反応速度・高収率.(2)温和・実用的な温度条件(-1030°C).(3)塩基に不安定な官能基(ハロゲン・ケトン・アルコール・トシルオキシ)を共存する基質への適応.(4)極めて低毒で、安価なTi,Zr試剤の使用ならびにトルエン・ジクロロメタン溶媒で可能(高価で、工業的に不利なエーテル系溶媒を用いない).(5)Zr反応剤は、熱力学的に不利で従来困難であったα,α-二置換エステルのClaisen縮合が可能.(6)ケトン/アルデヒド間のみでなくケトン/ケトン間でも進行し,最強レベルの向山・奈良坂アルドール反応より反応性大.高いsyn-立体選択性.(7)困難である単純エステル・チオエステルの直接Aldol-型反応が可能.(8)直接Mannich型反応も進行し,立体化学はイミンの違いによりsyn/anti相補的である.これらの反応の特性を活かし,各種有用環状化合物の合成を達成した.1.抗生物質の中で最も重要な1β-メチルカルバペネムの2つの鍵段階の効率的な立体選択的合成を見出した.(最近、メルク社は、このTi-反応剤を用いてAnti-MRSA抗生物質合成の工業的製法を行った).第一鍵段階は高立体選択的Ti-アルドール付加であり,第二鍵段階においてチオエステルの脱水型Ti-クライゼン縮合であり,工程を短縮でき,将来のアナログ合成に役立つと期待できる.2.香料化学の重要課題であるムスク香料17員環(Z)-シベトンの初めての大量合成法を確立した.高濃度(0.10.3mM)・短時間(1-3時間)でのTi-ディークマン環化(分子内クライゼン縮合)を鍵段階とする.大量サンプルの合成が可能になった.類型のTi-アルドール環化による(R)-ムスコン中間体の合成にも成功し,これらは現在工業化を検討中である.3.ミント香料として代表的な(R)-ミントラクトン,(R)-メントフラン,(R)-デヒドロミントラクトンのTi-アルドール縮合を鍵段階とする短段階合成法を見出した.従来法に比べ工程数を大幅に短縮できた.独自のTi(Zr)-クライゼン縮合やアルドール反応を開発している。これらの反応は、以下に述べる各種の特徴を有しており、実験室的にも工業的にも有用と考えられる。1.塩基法(NaH,LDA等)に比べ高い反応速度・高収率.2.温和・実用的な温度条件(-1030°C).3.塩基に不安定な官能基(ハロゲン・ケトン・アルコール・トシルオキシ)を共存する基質への適応4.極めて低毒で、安価なTi,Zr試剤の使用ならびにトルエン・ジクロロメタン溶媒で可能(高価で、工業的に不利なエーテル系溶媒を用いない).5.Zr反応剤は、熱力学的に不利で従来困難であったα,α-二置換エステルのClaisen縮合が可能.6.ケトン/アルデヒド間のみでなくケトン/ケトン間でも進行し,最強レベルの向山・奈良坂アルドール反応より反応性大.7.高いsyn-立体選択性.8.困難である単純エステル・チオエステルの直接Aldol-型反応が可能.これらの反応の特性を活かし,各種有用環状化合物の合成を達成した.1.抗生物質の中で最も重要な1β-メチルカルバペネムの2つの鍵段階の効率的な立体選択的合成を見出した.(最近、メルク社は、このTi-反応剤を用いてAnti-MRSA抗生物質合成の工業的製法を行った).第一鍵段階は高立体選択的Ti-アルドール付加であり,第二鍵段階においてチオエステルの脱水型Ti-クライゼン縮合であり,工程を短縮でき,将来のアナログ合成に役立つと期待できる.2.香料化学の重要課題であるムスク香料17員環(Z)-シベトンの初めての大量合成法を確立した.高濃度(0.10.3mM)・短時間(1-3時間)でのTi-ディークマン環化(分子内クライゼン縮合)を鍵段階とする.大量サンプルの合成が可能になり,現在工業化を検討中である.類型のTi-アルドール環化による(R)-ムスコン中間体の合成にも成功した.3.ミント香料として代表的な(R)-ミントラクトンや(R)-メントフランのTi-アルドール縮合を鍵段階とする短段階合成法を見出した.従来法に比べ工程を大幅に短縮できた.独自のTi(Zr)-クライゼン縮合やアルドール反応を開発してきた.これらの反応は,以下に述べる各種の特徴を有しており,実験室的にも工業的にも有用と考えられる.(1)塩基法(NaH,LDA等)に比べ高い反応速度・高収率.(2)温和・実用的な温度条件(-1030°C).(3)塩基に不安定な官能基(ハロゲン・ケトン・アルコール・トシルオキシ)を共存する基質への適応.(4)極めて低毒で、安価なTi,Zr試剤の使用ならびにトルエン・ジクロロメタン溶媒で可能(高価で、工業的に不利なエーテル系溶媒を用いない).(5)Zr反応剤は、熱力学的に不利で従来困難であったα,α-二置換

エステルのClaisen縮合が可能.(6)ケトン/アルデヒド間のみでなくケトン/ケトン間でも進行し,最強レベルの向山・奈良坂アルドール反応より反応性大.高いsyn-立体選択性.(7)困難である単純エステル・チオエステルの直接Aldol-型反応が可能.(8)直接Mannich型反応も進行し,立体化学はイミンの違いによりsyn/anti相補的である.これらの反応の特性を活かし,各種有用環状化合物の合成を達成した.1.抗生物質の中で最も重要な1β-メチルカルバペネムの2つの鍵段階の効率的な立体選択的合成を見出した.(最近、メルク社は、このTi-反応剤を用いてAnti-MRSA抗生物質合成の工業的製法を行った).第一鍵段階は高立体選択的Ti-アルドール付加であり,第二鍵段階においてチオエステルの脱水型Ti-クライゼン縮合であり,工程を短縮でき,将来のアナログ合成に役立つと期待できる.2.香料化学の重要課題であるムスク香料17員環(Z)-シベトンの初めての大量合成法を確立した.高濃度(0.10.3mM)・短時間(1-3時間)でのTi-ディークマン環化(分子内クライゼン縮合)を鍵段階とする.大量サンプルの合成が可能になった.類型のTi-アルドール環化による(R)-ムスコン中間体の合成にも成功し,これらは現在工業化を検討中である.3.ミント香料として代表的な(R)-ミントラクトン,(R)-メントフラン,(R)-デヒドロミントラクトンのTi-アルドール縮合を鍵段階とする短段階合成法を見出した.従来法に比べ工程数を大幅に短縮できた.
胃がん・胃潰瘍の発症要因に関するコホート研究-血清ペプシノゲン値、ヘリコバクタ・ピロリ感染に関する検討

神奈川県内の某運輸系企業において1995年の成人病健診を受診した30歳以上の男性社員1803名を対象とした。胃切除者、胃がん検診未受診者、および胃がん検診においてびらん、炎症、胃潰瘍以外の所見を認めた者を除外し、さらに問診票の記入に不備のあった者を除外した結果、解析対象者は981名となった。1995年の成人病健診を受診した際に血清を採取し、血清抗ヘリコバクター・ピロリ-IgG抗体価(抗HP抗体)、血清ペプシノーゲン値(PG)IおよびII、血清ガストリン値(GAS)を測定し、PGI/PGIIを算出した。抗HP抗体は判定(+)以上を有所見とした。他の4項目は、各々の中央値において2群に分類し、PGI、PGII、PGI/PGは中央値未満を有所見、GASは中央値以上を有所見とした。説明変数として、年齢、喫煙、飲酒、運動、睡眠、食生活(主食、味付け、肉類、卵、魚類、野菜、果物、甘い物、油濃い物、インスタント食品、外食、コーヒー、ジュース、間食)、胃部所見、十二指腸所見をカテゴリー変数として使用して、ステップワイズ法を用いた選択的ロジスティック回帰分析を実施した。この時、各説明変数の基準カテゴリーを定め、その説明変数の各カテゴリーの基準カテゴリーに対するオッズ比と95%信頼区間を求めた。分析の結果、抗HP抗体では高齢、魚類摂取、コーヒー摂取、胃部有所見で高いオッズ比を示し、高度喫煙、野菜摂取で低いオッズ比を示した。PGIでは果物摂取で高いオッズ比を示し、4040歳、5059歳、および十二指腸有所見で低いオッズ比を示した。PGIIでは年齢、胃部有所見で低いオッズ比を示した。PGI/PGIIでは高齢、魚類毎日摂取で高いオッズ比を示し、喫煙、飲酒、魚類少量摂取で低いオッズ比を示した。GASでは高齢、中等度喫煙で高いオッズ比を示し、甘い物摂取で低いオッズ比を示した。
新規モデルマウスによるオートファジーの全身網羅的な解析

オートファジーはリソソームを分解の場とする細胞質成分の分解系である。オートファジーの生理的役割を明らかにするには、オートファジー不全マウス(Atg5ノックアウトマウス)の解析が有効であるが、従来のAtg5ノックアウトマウスは生後1日で死亡するためアダルトマウスの解析ができなかった。Atg5ノックアウトマウスは生後ミルクを飲まないことから、死亡の一因は神経変性による吸綴障害であると考えられた。そこで、神経特異的にAtg5を発現させ神経症状のみ回復したAtg5ノックアウトマウス(神経特異的Atg5レスキューマウス)を作製したところ、新生児死亡を回避し4ヶ月齢まで生存するようになった。このマウスは神経以外の全身でAtg5を欠損しており、アダルトマウスにおけるオートファジーの生理機能解析が可能となった。このマウスは、成長不全・肝臓・脾臓の肥大、精巣・卵巣・小腸の異常、重篤な貧血を示した。貧血の原因を調べるため赤血球の形態観察および血液検査を行ったところ、血清鉄濃度が著しく低いことが明らかとなった。また、鉄投与により貧血が改善したことから、貧血の一因は鉄欠乏によることが分かった。ノックアウトマウスにおける血清鉄の低下は、吸収不全・分布異常・損失のいずれかに原因があると考えられるが、全身臓器の鉄定量および鉄染色を行ったところ、鉄の異常蓄積は認められず貯蔵鉄が著しく低いことが分かった。また、出血は認められなかった。よって、十二指腸における鉄吸収の低下が、鉄欠乏の原因であると考えられた。肝臓から分泌され十二指腸における鉄吸収調節に重要なホルモンであるヘプシジンの発現レベルには異常は認められなかった。よって、十二指腸のオートファジー欠損が鉄吸収低下のプライマリーな原因であると考えられた。以上の結果から、オートファジーが鉄代謝に関与することが明らかになった。24年度が最終年度であるため、記入しない。細胞内分解システムであるオートファジーの生理機能を明らかにするために、新たなモデルマウス(Atg5神経特異的レスキューマウス)を作成し、表現型解析を進めている。従来のオートファジー不全マウス(Atg5ノックアウトマウス)は新生児死亡であるため、本研究では、神経症状の回復により新生児死亡を乗り越えることを期待し、神経でのみAtg5を発現するAtg5神経特異的レスキューマウスを作成した。現在まで調べた範囲では、ほぼ全てのマウスが新生児死亡を乗り越えて、数ヶ月生存することが分かった。また、このマウスでは軽い神経症状がみられるものの、オートファジー不全マウスの神経細胞内で観察される凝集体はみられず、プルキンエ細胞の形態も正常であった。よって、神経症状はかなりレスキューされており、このことから少なくとも単純Atg5ノックアウトマウスの死因の1つは、神経ダメージによる吸綴障害であることが分かった。このマウスは神経系以外の全身がAtg5ノックアウトされているため、全身の表現型解析を行ったところ、新たな表現型として精巣・卵巣・小腸に異常が認められた。またこのマウスは重篤な貧血を示した。現在、異常が著しい精巣および卵巣についてさらに解析を行っている。組織染色および電子顕微鏡を用いた観察では、神経特異的レスキューマウスにおいて成熟精子が顕著に少なく、精子形成に異常があることが分かった。精細管内にはp62やユビキチン陽性のタンパク質凝集体は観察されなかったことから、精巣は恒常的オートファジーの活性が低いことが示唆された。一方、精子形成に重要な役割を示すライディッヒ細胞には凝集体が観察された。また、セルトリ細胞の形態異常も電子顕微鏡で観察されたため、ライディッヒ細胞およびセルトリ細胞の関与が示唆された。また、精子形成には下垂体も重要な役割を果たすため、下垂体特異的Creマウスも導入し解析を行っている。

肝臓から分泌され十二指腸における鉄吸収調節に重要なホルモンであるヘプシジンの発現レベルには異常は認められなかった。よって、十二指腸のオートファジー欠損が鉄吸収低下のプライマリーな原因であると考えられた。以上の結果から、オートファジーが鉄代謝に関与することが明らかになった。24年度が最終年度であるため、記入しない。全身の表現型解析から、特に異常が顕著であった精巣・卵巣・赤血球に焦点を当てて解析を進めている。神経特異的レスキューマウスの産仔数が少ないため、解析に必要な数を十分に得られずやや時間がかかっている。神経特異的レスキューマウスの表現型観察がほぼ終わったので、今後は、オートファジー不全によってなぜその表現型が現れるかを解明していく。特に、精巣・卵巣・赤血球の異常が重篤であるため、これらの組織を中心に解析を行い、各組織におけるオートファジーの役割を明らかにする。問題点として、神経特異的レスキューマウスの産仔数が少ないことがあげられる。このため、神経特異的Atg5発現マウスを新たに作り直した。現在、このマウスの搬入を待っている。また、すでに利用していた神経特異的Atg5発現マウスにICRを交配し、遺伝的バックグランドを混ぜた雑種マウスにしたところ産仔数が回復したため、新しく作り直したNSE-Atg5が利用可能になるまで、このマウスを利用することにした。これにより、計画に遅れを生ずることなく、解析を進めることができると考えられる。
A15型化合物超電導体のピン特性の改善に関する研究

ブロンズに第3元素(Ti,Zr,V,Ga,In)を添加し,No_8Snテープを製作した.これらの試料を用いて,Nb_3Sn層の厚さ,容積率,結晶粒径等の微細組織を走査型電子顕微鏡,光学顕微鏡で測定した.これらの微細組織と4.2Kでの215Tの磁界におけるピンカとの関係を調べた.その結果,特にTiは結晶成表を促進し,かつ要素ピンカを上昇させることがわかった.またNb_3Snの要素ピンカは第3元素の種類と量を制御することにより最適化できることを明らかにした.またブロンズにMg,In,Al等の第3元素を添加し,V_3Gaテープを製作し,同様の実験を行なった.その結果,特にMg添加材は成長速度を促進するとともに高磁場での特性を改善することが明らかとなった.Nb_3Sn線材を用いて,低温で微細結晶粒を形成させ,高温で上部臨界磁場をあげる2段熱処理を行ない,ピン特性の改善を試みた.その結果第1段熱処理が700°C以下の低温であれば,800°Cでの短時間の第2段熱処理によってピン特性を大幅に改善できることが明らかとなった.またピンカと結晶粒径および上部臨界磁場との関係を定量的に記述することに成功した.Nb_3Sn線材では焼鈍温度からの冷却過程でNb_3Snに圧縮の残留応力が生じピン特性を低下させることがわかっている.そこでこの残留応力を解放するため室温で応力を負荷し,その後除荷する方法を試みた.実験では種々のNb_3Sn応の試料を用いたが,特にNb_3Sn量の少ないときは,本方法により,高磁場でのピン特性を大幅に改善できることがわかった.また弾塑性力学により,Nb_3Snの歪量を計算する方法を提案し,実験結果との比較を行なったところ,かなりの精度で計算値は実測値と一致した.この計算方法によれば焼鈍温度・時間・室温での負荷応力の関数として上部臨界磁場を記述することができ,実用的にも有用である.ブロンズに第3元素(Ti,Zr,V,Ga,In)を添加し,No_8Snテープを製作した.これらの試料を用いて,Nb_3Sn層の厚さ,容積率,結晶粒径等の微細組織を走査型電子顕微鏡,光学顕微鏡で測定した.これらの微細組織と4.2Kでの215Tの磁界におけるピンカとの関係を調べた.その結果,特にTiは結晶成表を促進し,かつ要素ピンカを上昇させることがわかった.またNb_3Snの要素ピンカは第3元素の種類と量を制御することにより最適化できることを明らかにした.またブロンズにMg,In,Al等の第3元素を添加し,V_3Gaテープを製作し,同様の実験を行なった.その結果,特にMg添加材は成長速度を促進するとともに高磁場での特性を改善することが明らかとなった.Nb_3Sn線材を用いて,低温で微細結晶粒を形成させ,高温で上部臨界磁場をあげる2段熱処理を行ない,ピン特性の改善を試みた.その結果第1段熱処理が700°C以下の低温であれば,800°Cでの短時間の第2段熱処理によってピン特性を大幅に改善できることが明らかとなった.またピンカと結晶粒径および上部臨界磁場との関係を定量的に記述することに成功した.Nb_3Sn線材では焼鈍温度からの冷却過程でNb_3Snに圧縮の残留応力が生じピン特性を低下させることがわかっている.そこでこの残留応力を解放するため室温で応力を負荷し,その後除荷する方法を試みた.実験では種々のNb_3Sn応の試料を用いたが,特にNb_3Sn量の少ないときは,本方法により,高磁場でのピン特性を大幅に改善できることがわかった.また弾塑性力学により,Nb_3Snの歪量を計算する方法を提案し,実験結果との比較を行なったところ,かなりの精度で計算値は実測値と一致した.この計算方法によれば焼鈍温度・時間・室温での負荷応力の関数として上部臨界磁場を記述することができ,実用的にも有用である.
ナヴィア・ストークス方程式の弱解のエネルギー不等式の精密化と部分正則性の研究

非圧縮性流体の運動を記述するナヴィア・ストークス方程式に対する研究は、長い歴史があるが、現在に至っても未解決な部分が多い。特に、弱解の正則性・一意性については、部分的な解決がなされているに過ぎない。弱解とは、方程式をある弱い意味で満たす解の事で、その為、解が滑らかでない部分が存在しうる。解が滑らかであれば、エネルギーは時間変数について保存される。ある弱解に関しては、エネルギーの非増大性は示されるが、保存されるか否かは、分かっていない。これは、エネルギー不等式と呼ばれる。エネルギーが保存されない理由は、弱解に対しては、運動エネルギーの時間に関する導関数の可積分性を示す事が出来ない為である。これは、導関数が時間という「測度」に関して特異な測度である事を示唆する。特異な部分の「積分」に相当する量を考慮に入れなければ、エネルギーの消失は避けられない。離散的勾配流と呼ばれる方法で構成した弱解は、ある時刻と初期時刻におけるエネルギーの差を時間に関する分数冪時間微分を用いて下から評価出来る事がわかる。これは、従来のエネルギー不等式には含まれない項である。本研究では、解の構成法に依らずに、エネルギー不等式の精密化が行えないか、考察した。より正確には、エネルギーの減少を補正する項は、弱解を2乗可積分な関数からなる空間に値を時間の関数と考えたとき、時間に関するニコルスキーの意味での1/2階の分数冪差分の極限と関連すること明らかにした。この極限が0に収束すること、または、収束の速さにある仮定を設けると、補正項付きのエネルギー等式が成り立つ事が示された。更に、分数冪差分の極限の存在を仮定しなくても、別の表現を持つ補正項付きのエネルギー等式が成り立つ事が示された。表現の差は、極限をとる際の位相の差に反映される。解が滑らかかどうかがいわゆる正則性の問題である。特異な部分のみの「積分」を考慮に入れなければ、エネルギーの消失は避けられない。離散的勾配流と呼ばれる方法で構成した弱解は、ある時刻と初期時刻におけるエネルギーの差を1/2階の分数冪時間微分を用いて下から評価出来る。逆に、この項が消えるような弱解が、エネルギーを保存するか否かを考察した。この項は、あるスモール・パラメータを0に収束させた時の上極限で定義される。この上極限が0に収束することと、収束の速さにある仮定を設けると、補正項付きのエネルギー等式が成り立つ事が示された。

運動エネルギーの時間に関する導関数を超関数の意味で捕らえ、時間に関して「正則」な部分と「特異」な部分の評価を行う必要があった。非圧縮性流体の運動を記述するナヴィア・ストークス方程式に対する研究は、長い歴史があるが、現在に至っても未解決な部分が多い。特に、弱解の正則性・一意性については、部分的な解決がなされているに過ぎない。弱解とは、方程式をある弱い意味で満たす解の事で、その為、解が滑らかでない部分が存在しうる。解が滑らかであれば、エネルギーは時間変数について保存される。ある弱解に関しては、エネルギーの非増大性は示されるが、保存されるか否かは、分かっていない。これは、エネルギー不等式と呼ばれる。エネルギー保存されない理由は、弱解に対しては、運動エネルギーの時間に関する導関数の可積分性を示す事が出来ない為である。これは、導関数が時間という「測度」に関して特異な測度である事を示唆する。特異な部分の「積分」に相当する量を考慮に入れなければ、エネルギーの消失は避けられない。離散的勾配流と呼ばれる方法で構成した弱解は、ある時刻と初期時刻におけるエネルギーの差を時間に関する分数冪時間微分を用いて下から評価出来る事がわかる。これは、従来のエネルギー不等式には含まれない項である。本研究では、解の構成法に依らずに、エネルギー不等式の精密化が行えないか、考察した。より正確には、エネルギーの減少を補正する項は、弱解を2乗可積分な関数からなる空間に値を時間の関数と考えたとき、時間に関するニコルスキーの意味での1/2階の分数冪差分の極限と関連することを昨年までに明らかにした。この極限が0に収束すること、または、収束の速さにある仮定を設けると、補正項付きのエネルギー等式が成り立つ事が示された。更に、分数冪差分の極限の存在を仮定しなくても、別の表現を持つ補正項付きのエネルギー等式が成り立つ事が示された。表現の差は、極限をとる際の位相の差に反映される。
膜型マトリックスメタロプロテアーゼを標的とした癌浸潤の診断・制御技術の開発

膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)は癌細胞表面においてコラーゲンなどの細胞外マトリックス構成成分を分解することから癌の浸潤・転移に関与することが予想された。胃癌、肺癌、大腸癌、乳癌などの癌組織におけるMT1-MMPの発現を検討したところ高頻度に発現し、その発現レベルは癌の浸潤性、悪性度、予後などの因子と相関することが明らかとなった。腎臓由来の正常上皮細胞をv-src,erbB2などのオンコジーンでトランスフォームすることによりMT1-MMの発現が誘導され、トランスフォーム細胞はIn vitroおよびヌードマウスモデルにおいて浸潤・転移性を示した。この浸潤・転移はNMPの阻害剤であるマリマスタットにより抑制されたが、MT1-MMPにのみ親和性がないTissue Inhibitor of MMP(TIMP)-1では効果が見られなかったことからMT1-MMPが特に重要な役割を果たしていることが示唆された。以上のことからMT1-MMPは癌の浸潤・転移のマーカーとしてのみならず、治療の標的としても有効であることが示された。一方、MT1-MMPと同時に発現が誘導されてくる遺伝子の中から、機能的にMT1-MMPと協調して浸潤・転移に関わる遺伝子を検索したところmetastasin(mts1)遺伝子が同定された。mts1は正常上皮細胞のオンコジーンによるトランスフォーメイションによりその発現が誘導され細胞運動性に関与することが実験的に認められた。またMT1-MMPとmts1の協調的発現は細胞癌化のみならず上皮細胞による形態形成過程でも起こることを明らかにした。したがって、mts1もまた浸潤・転移の診断・治療の標的となり得る可能性が示唆された。
重み付き残差法に基づく南関東地域に対する強震動予測

われわれは、平成2年度までの重点領域研究を通じて、現実的なな2次元不均質構造における波動伝搬を効率よく計算する手法(重み付き残差法のGalerkin弱形式)を開発し、その有用性をテストしてきた。平成3年度には、この手法を実際に人工地震実験から推定されている2次元不均質構造に適用して計算を行なった。強震動の正確な予測のためには、地下構造の不均質性を考慮することが必要不可欠である。近年この問題が広く認識されるにいたり、差分法、有限要素法、境界要素法、AkiーLarner法、pseudoーspectral法など様々なアプロ-チがなされている。それらの方法と比較したとき我々の重み付き残差法のGalerkin弱形式には、(1)地下構造の不均質を完全に考慮にいれて地震波動の伝搬を計算できる;(2)強震動観測波形デ-タから、逆問題を解いて地下構造や震源過程を推定することができる;(3)他の方法と比較して計算時間を節約できるなどの長所・特色がある。今後は本手法を日本全国で推定されている地下構造に適用し、強震動の現実的な予測を行うことが目標となる。今年度は以下の3点のための準備的研究を行った。1.日本全国で爆破実験や微動観測などから推定されている2次元地下浅部構造に本手法を適用し、強震動の現実的な予測を行うこと。2.本手法を、地震波形から不均質地下構造を推定する逆問題に適用し、現在地震波走時デ-タのみから求められている地下構造モデルを改善する。さらに改善された不均質地下構造モデルを基に本手法による強震動予測を行なうこと。3.本手法を3次元不均質問題に向けて拡張し、計算プログラムを開発すること。
コンヴェンションとは利己心の自己規制なのか：経済学成立の背景をめぐる批判的研究

本研究では、D.ヒュームのコンヴェンション概念について検討し、これを「利己心の自己規制」と解する従来解釈を批判的に乗り越えようとした。本研究の第一の成果は、ヒュームのコンヴェンションの内容は、共感を通じた自他の利益関心の結合にあるという仮説的解釈である。また第二の成果は、(当初の予定とは異なり、第一の成果から独立した形で)共感とコンヴェンションを、『イングランド史』の歴史叙述に基づいて、ともに人間の両義的な社会的本性と捉える新たな解釈の構築である。本研究の目的は、18世紀英国の哲学者デイヴィッド・ヒュームの思想のうち、「コンヴェンション」の概念について、「共感」の原理に着目した新たな解釈を引き出すことにある。平成25年度は、第一に共感に基づくコンヴェンション解釈の理論的構築、第二にこの解釈の知的文脈の検討を行う予定であった。本年度の研究の概要は次の通りである。まずコンヴェンションを自己利益の自己抑制と捉える多数の研究と、コンヴェンションにおけるコミュニケーションの重要性を指摘する少数の研究とを対比的に検討し、後者の方向性に基づき、ヒュームが非常に重視する共感原理がコンヴェンションの形成にも作用しているという理論的な解釈を構築した。これについては『経済学論究』(関西学院大学)にて公表している。次にこの解釈に関わる知的文脈に関して、先行研究に基づき、エピクロス派の思想伝統とヒュームのコンヴェンション概念との位置関係を考察した。しかしこの論点については、利益、共感、コンヴェンション等の重要概念の知的文脈の検討等、幾つかの課題が残されることともなった。他方で本年度は、予定を一部変更し、次年度以降に予定していた共感に基づくコンヴェンション解釈を踏まえた『イングランド史』の精読と、これに関連する一次・二次資料の収集を大幅に進めることができた。本研究のこれまでの成果は、仮説的解釈にとどまるものの、自己利益の自己抑制という標準的なコンヴェンション解釈に対して、ヒューム哲学における共感原理の重要性に鑑み、一石を投じる解釈を構築した点にある。この点は、利己心の作用を中心に社会の法則性を追求する後の経済学に対して、その先駆者の一人ともされるヒュームの人間学の幅広いポテンシャルを通じ、学説史上の問い直しの端緒を提供する試みとして、一定の意義を持つものと考えられる。本研究の目的は、18世紀の哲学者ヒュームの「コンヴェンション」概念について、「共感」に着目した新たな解釈を引き出すことにある。平成26年度は、第一に、前年度に構築したその理論的解釈を大幅に拡張した。この解釈の内容については、既に英国の研究者との間で意見交換を行っており、準備が整い次第公にしたいと考えている。第二に、『イングランド史』を中心としたヒュームの諸著作について、共感とコンヴェンションを軸とした分野横断的分析を加えた。第三に、この分析のひとつ目の成果として、J. HerdtやA. Sabl等の先行研究も吟味しつつ、ヒュームにおいて党派の問題がコンヴェンションのロジックによっては制御できないという新たな立論を試みた。これについては、既に英国での研究会で発表して議論を深めており、次年度には学会での発表も予定している。そして第四に、上の分析の応用的な成果として、『イングランド史』における文明化のプロセスが必ずしもコンヴェンションのロジックに基づくものではない、という立論を試みている。これについても、平成27年度に学会発表を行う予定である。本年度は、これらに加えて、『イングランド史』と同時代の歴史叙述関連の資料の収集、スコットランドの研究者との交流と意見交換を行った。第一から第四の成果に共通する意義は、ヒュームにおける「共同の利益」の概念に光を当てたことにある。共同の利益は、アリストテレス以来の思想史上、疑いもなく最重要概念の一つであるが、ヒューム研究史上は必ずしも脚光を浴びてきた概念ではない。しかし本研究の考察は、この概念がヒューム社会哲学の重要論点の結節点となっており、しかも彼の思想における社会の形成と破壊の両側面を読み解く鍵となることを示唆する。この点は、ヒューム社会哲学と、その思想史上の位置づけについて、重要な問題提起となりうるものである。本研究の目的は、18世紀の哲学者ヒュームの「コンヴェンション」概念について「共感」に着目した新たな解釈を試み、特にその解釈を彼の『イングランド史』の読解を通じて展開することにある。最終年度である平成27年度には、当初の理論的解釈を発展的に再構築し、その解釈をヒュームの歴史叙述においてさらに詳細に展開した。具体的には、共感とコンヴェンションを直接的に関係付ける当初の解釈から、両者を、人間の2つの異なる社会的本性、それも時に社会に破壊的な作用も及ぼしうる本性として再構成した。そしてこの両義性が、ヒュームの歴史叙述における果てしない逆説へと展開するという解釈枠組みを得た。これにより、当初から解明を目指していた「コンヴェンション自体の偏りと解体の事例」について、より深い解釈が可能となった。この全体的な枠組みと、それが現代に対してもつ意義を探求するのは今後の課題である。また新たな展望が得られた反面、当初計画していた『イングランド史』と関連する歴史叙述(たとえばラパン、カートらのイングランド史叙述、ブキャナンのスコットランド史叙述など)との比較という課題については、現状では着手段階にあり、この点に関しては当初の計画を十分に進行させることはできなかった。しかし本年度は、上の新たに得られた枠組みのいくつかの構成部分について研究発表を行い、それを通じて国内外の研究者と交流することもできた。

具体的には、コンヴェンションと党派をめぐる国際ヒューム学会での発表、『イングランド史』における文明観に関するスコットランド18世紀学会(国際18世紀学会の一部として開催)での発表、そして『イングランド史』の叙述における三王国の構図についての日本イギリス哲学会大会での発表である。これら3つの発表については、上の再構築された理論的解釈と併せて、可能な限り速やかに論文として公刊することを目指している。本研究では、D.ヒュームのコンヴェンション概念について検討し、これを「利己心の自己規制」と解する従来解釈を批判的に乗り越えようとした。本研究の第一の成果は、ヒュームのコンヴェンションの内容は、共感を通じた自他の利益関心の結合にあるという仮説的解釈である。また第二の成果は、(当初の予定とは異なり、第一の成果から独立した形で)共感とコンヴェンションを、『イングランド史』の歴史叙述に基づいて、ともに人間の両義的な社会的本性と捉える新たな解釈の構築である。交付申請書に記載の研究目的のうち、現在までに共感に基づくコンヴェンション解釈の理論的構築、それに関わるヒュームの諸著作(特に『イングランド史』)の読解は、ほぼ達成できた。さらに加えて、「共同の利益」を軸としたコンヴェンションと党派に関するヒュームの認識の検討や、同様の視点からの『イングランド史』における文明化論の再検討など、当初の研究目的を発展的に拡張した研究成果を得ている。反面、研究目的に記載した課題については、未了の部分もある。まず、共感とコンヴェンションに関する本研究の理論的解釈について、(エピクロス派とヒュームの関係を中心に)言説史的な検討を行うという課題については、J. HerdsやM. Tolonenらの解釈を参照しながら検討を進めているものの、十分な成果を生むには至っていない。また、『イングランド史』と同時代の歴史叙述との比較検討に向けた予備的検討についても、比較対象となる資料の収集はほぼ完了し、比較のための論点の予備的な検討も進めているが、未だ具体的な検討には踏み込んでいない。しかし前年度の実施状況報告書に記載したように、これらの作業の遅れは、英国での研究交流により得られた助言に従って言説史的検討よりもヒュームの著作の分野横断的解釈を優先した結果である。また実際に、この力点の移動により、当初の研究目的の他の部分を予定よりも早く遂行できているだけでなく、当初目的としていた解釈を新たな解釈へと拡張・発展させ、さらに一定の成果として発表して英語圏の研究者とのより深い研究交流に踏み込むことができた。以上を総合するならば、現状、部分的に当初予定されていた課題が完了していない部分はあるものの、それを補って余りある計画の進展、そして当初予定されていた以上の拡張を行い得ており、全体として本研究は順調に進行していると考えることができる。社会思想史今後の研究の一つの軸は、当初の計画の通り、『イングランド史』と関連の歴史叙述の比較検討を行うことにある。しかし同時に、本研究で得られた応用的な知見を、さらに拡張・深化させることも目指したい。これに伴って研究計画にも一定の変更を加える。
青色光受容体クリプトクロムの細胞内局在とシグナル伝達機能

クリプトクロムは青色光受容体として植物の形態形成の調節に関与している。シロイヌナズナのクリプトクロム(AtCRY1)は核に局在すると考えられているが、この分布特性は必ずしも保存的なものではなく、クリプトクロムの分子種や生物種により多様性を示す可能性が考えられる。GFPを付加したイネのクリプトクロム(GFP-OsCRY1)は、シロイヌナズナのクリプトクロム変異(hy4変異)を相補した。GFP蛍光によりOsCRY1の細胞内分布を調べると核ばかりではなく、細胞質にも分布していた。活性を示すクリプトクロムは、核局在型か細胞質局在型かを決定するために、核内輸送シグナル(NLS)または核外輸送シグナル(NES)を付加した遺伝子をシロイヌナズナのクリプトクロム変異株に導入し、NLS付加ならびにNES付加がクリプトクロムの生理学的活性に及ぼす影響を調べた。クリプトクロムの生理活性は、青色光によるT2世代の下胚軸の伸長阻害により評価した。NLSを付加したNLS GFP-OsCRY1は下胚軸の伸長阻害を強めた。逆にNES GFP-OsCRY2はほとんど影響をもたらさなかった。NLS付加によるクリプトクロム機能の増強効果は青色光に特異的であり、赤色光や遠赤光の阻害効果には無効であった。以上の結果は、クリプトクロムのシグナル伝達の一次反応は核内で起こっていることを直接的に示す最初の知見である。クリプトクロムの機能と細胞内分布の相関を明らかにすることを目的として、研究計画どおりに、以下のふたつの視点から研究を進めてきた。(1)蛋白工学的手法によるクリプトクロムの改変が細胞内局在特性に及ぼす影響では、イネクリプトクロム(OsCRY1)に核内輸送シグナル(NLS)や核外輸送シグナル(NES)を付与してOsCRY1の細胞内局在を人為的に制御したとき、その生理学的機能にどのような影響がでるかについて調査を開始した。これまでNLSに関するデータはあるが、NESのデータは貧困である。OsCRY1に付与するNES候補について検討を行ったところ、GFPを用いた系ではトマトHsfA2NESが効率よく機能した。また、挿入部位(N端かC端か)を検討したところ、いずれの場合も有効であるがN端のほうが効率的であった。一方、NES-GFPの核外輪送は、NESタンパク質受容体エクスポーチンの特異的阻害剤レプトマイシンBで阻害された。これらの知見に基づき、NLSをOsCRY1付与したNES-GFP-OsCRY1をもつプラスミドを構築し、形質転換体の作出中である。なお、NES-GFP-OsCRY1についても同様に進行している。(2)クリプトクロムの細胞内局在を決定するパートナー分子の探索では、Far Western法によりOsCRY1と分子間相互作用を示すタンパク質の探索を開始した。具体的には、イネ緑葉mRNAでλ11ベクターにcDNAライブラリーを構築した。また、タンパク質プローブとして用いるために、OsCRY1タンパク質の一部分をGST融合タンパク質発現ベクターで作製・精製した。現在、cDNAライブラリーをスクリーニング中である。クリプトクロムの機能と細胞内分布の相関を明らかにすることを目的として、当初の研究計画に従って下記の2つの視点から研究を進めた。(1)蛋白工学的手法によるクリプトクロムの改変が生理学的活性に及ぼす影響GFPのN-末端にNES(核外輸送配列)を付加すればGFPは細胞質に、GFPのN-末端にNLS(核内輸送配列)を付加すればGFPは核に局在するようになる。これを利用すれば、クリプトクロムの細胞内分布特性を制御することが可能になる。そこで、NES-GFPと、ならびに、NLS-GFPとイネクリプトクロム(OsCRY1)の融合タンパク質を生成するような組換え体を作製した。NES-GFP-OsCRY1、およびNLS-GFP-OsCRY1がそれぞれ細胞質、核に分布することを確認した。現在、このような組換え体が示す青色光下での光形態形成特性を調査中である。