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鎌倉前期を中心とした浄土教学と浄土宗学の融合と思想史研究への発展

これまでの浄土教学や浄土宗学には、「法然の時代(平安末期鎌倉初期)の浄土仏教については法然しか考察対象にしない」という重大な欠陥があった。本研究では、鎌倉時代に浄土仏教が如何に展開したかという実態を解明するため、当時の在家や晩年出家のアマチュア浄土仏教者や、漢学思想からの影響にも注目する。そして、その他の法華仏教や禅仏教などの研究にも応用可能な、思想史研究の新たな方法論へと昇華させる。
超反応性低配位化学種の遷移金属錯体化による安定化

1.新規ジホスフェンの合成とその結晶構造解析。本研究では、立体保護基として、従来用いてきた2,4,6-トリ-t-ブチルフェニル基に加えて、2,4,6-トリス(トリフルオロメチル)フェニル基や、かさ高いアミノ基を有するジホスフェンを合成した。また、新たに、かさ高いフェノキシ基を用いることにより、-O-P=P-構造を有するジホスフェンを初めて安定に合成単離した。さらに、これらのジホスフェンの反応性について検討した。またこのようなジホスフェンの遷移金属錯体を合成するとともに、X線結晶構造解析を行い、構造に関する重要な知見を得た。2.ホスファクムレン類の新規合成法の開発。ジクロロカルベンを炭素源に用いて、(ジ)ホスファアレン類、(ジ)ホスファブタトリエン類を合成した。さらに、それらの金属錯体を合成しX線結晶構造解析を行った。また、本研究において、X線結晶構造解析の利用によりメチレンホスフィランの転位反応が確認された。3.ホスファアルキンの合成と結晶構造解析。立体保護基のかさ高さの度合いを小さくすることにより、ホスファアルキンの反応性が上がり、オリゴマーと考えられる化合物を得ることができた。しかしながら、安定性や結晶性に問題があり、構造解析には至っていない。4.チオキソおよびジチオキソホスフィン合成単離の試み。速度論的安定化効果と熱力学的安定化効果を併せ持つ安定化基を種々開発し、様々に安定化度の異なるチオキソホスフィンおよびジチオキソホスフィンを合成し、結晶構造解析により、安定化基の機能について詳しく検討した。5.ホスファ[4]ラジアレン類の合成の試み。合成法を種々検討して、前駆体と思われる化合物を合成した。現在、目的化合物への変換について反応条件を検討中である。
イラン、マルヴ・ダシュト盆地における新石器化の考古学的研究

肥沃な三日月弧は、地中海型農耕の起源地として知られている。しかし、過去30年間、肥沃な三日月弧の東翼ザグロス地域では不安定な政局を受け、新石器研究が著しく停滞してきた。本研究では、研究の空白地域であったザグロス地域における新石器化のプロセスを解明することを目的に、ザグロス南部のファールス地方マルヴ・ダシュト盆地周辺を対象に考古研究を実施した。研究の結果、紀元前6000年前後に、当該地域の石器製作伝統が大きく変貌したことが明らかとなった。この時期に本格的にヤギ・ヒツジ飼育そして灌漑農業が導入され生業が大きく変化したことと関係があると推測された。西アジアの「肥沃な三日月弧」は農耕・牧畜の起源地として知られている。過去30年間、肥沃な三日月弧の西翼レヴァント地域では新石器時代研究が著しく進展したのに対し、肥沃な三日月弧の東翼であるザグロス地域の新石器時代研究は、不安定な政局を受け著しく停滞してきた。その結果、1990年代には、農耕・牧畜は、レヴァント地域に起源し、ザグロス地域が新石器化に果たした役割は小さいとする定説が形成された。しかし、今世紀に入り急速に進歩した遺伝子研究は、大麦の栽培化、ヤギの家畜化はザグロス地域でも独自に始まった可能性があることを示し、ザグロス地域における本格的な考古学調査の再開が求められている。筆者は、このような背景のもと、ザグロス地域の新石器化の具体的なプロセスを解明するため、ザグロス南部ファールス地方をフィールドに選定し、考古調査を開始した。具体的には、東京大学が1960年代に発掘したタル・イ・ムシュキ遺跡、テヘラン大学が近年発掘調査を実施したラハマタバード遺跡とカッスル・エ・アハマド遺跡、この3遺跡から出土した考古資料の分析を実施した。分析の結果、ザグロス南部の新石器化の画期は、土器新石器時代後半の初頭、紀元前6000年頃にあったことが判明した。この時期、ザグロスに続旧石器時代から連綿と続いた細石器と細石刃の伝統が終焉している。この石器製作上の変化は、狩猟+ヤギ飼育+天水農耕の組み合わせから、ヤギ・ヒツジ飼育+灌漑農耕へと生業が変化したことと関係していると推測された。紀元前6000年は新石器化の画期として注目されている。この時期、1中央アジアやコーカサスといった「肥沃な三日月弧」の周辺に農耕文化が普及し、2メソポタミアでは灌漑農耕を基盤としたウバイド文化が広がり、3ザグロス南部では天水農耕から灌漑農耕に移行している。今後も、紀元前6千年に何が起こったか研究を深化させていきたい。今年度は、12月から1月にかけてイランに渡航、テヘラン大学に所蔵されているラハマタバード遺跡出土の石器資料を中心に分析を実施した。ラハマタバード遺跡は、南ザグロスのマルヴ・ダシュト盆地の北西カミン盆地に位置する小型の遺丘であり、2009年、2011年にテヘラン大学の大学院生ホセイン・アジジ氏が中心となって発掘を行なった遺跡である。バクーン文化(銅石器時代)層、ムシュキ文化(土器新石器時代)層(6350calBC-6050calBC)、先土器新石器時代(7000calBC)の層が確認された。とくに先土器新石器時代の文化層がマルヴ・ダシュト盆地周辺で確認されたのは、はじめてのことであり、この地域における新石器化が、さらに遡ることが明らかになった点でこの遺跡は注目を集めている。しかし、石器分析の結果、南ザグロスでは、石器製作の画期は、むしろムシュキ文化期(土器新石器時代前半)とジャリ文化期(土器新石器時代後半)の移行期にあったことが判明した。ザグロス山脈に続旧石器時代以来、数千年に渡って連綿と続いていた「細石刃・細石器」伝統が、ムシュキ文化期からジャリ文化期の移行期に終焉したことが明らかとなった。これは、ジャリ文化期に大きく生業形態が変化することと関連していると現在考えている。南ザグロスのマルヴ・ダシュト盆地では、恐らくヤギ飼育と野生獣狩猟を主体とする南ザグロス型の新石器経済がムシュキ文化期まで継続していたが、ジャリ文化期になると西方からヒツジが導入されたことによって、「肥沃な三日月孤の西翼型」の本格的な農耕・牧畜経済に移行する、この結果、狩猟具の製作を目的にした「細石刃・細石器」伝統が終焉したのではないかと推定している。この研究の目的は、いままで研究の空白地域であったザグロス地域における新石器化の具体的な様相を明らかにすることである。今年度、ラハマタバード遺跡出土の考古資料とくに石器資料を中心に分析を行なった結果、ザグロス地域の新石器化に関して、以下のような、大まかな見通しを得ることができた。

この点において、研究は順調に進展していると言える。まず、(1)ザグロス地域でも「肥沃な三日月孤の西翼」と同様、独自に農耕・牧畜が起源した可能性が高い。(2)しかし、ザグロス型の新石器経済は、「肥沃な三日月孤の西翼」のものとは大きく異なり、ヤギ飼育と狩猟に重点を置いたものであった。(3)また、その物質文化も、ザグロス地域の続旧石器文化の伝統を強く引き継いだものであった。(4)しかし、ジャリ文化期(土器新石器時代後半)に、ヒツジとともに「肥沃な三日月孤の西翼」型の本格的な農耕・牧畜経済がこの地域にも波及し、(5)経済や物質文化の面で、大きく変容した可能性がある。(6)つまり、ザグロスの新石器化は、「ザグロス独自の新石器化」と「肥沃な三日月孤西翼型の新石器経済の導入」の2段階がある。このような見通しを得られたことは、学術的にも非常に意義のあることだと自負している。今後は、今年度の研究成果から構築されたこの仮説をさらに、資料を増やし検証、補強していきたい。平成24年度には、さらに資料数を増やし、分析を進める予定である。具体的には、東京大学総合研究博物館に保管されている、(1)タル・イ・ムシュキ遺跡(ムシュキ文化期、土器新石器時代前半)の出土資料、(2)ジャリB遺跡(ジャリ文化期、土器新石器時代後半)の出土資料、また、イラン、テヘラン大学に保管されている新資料(3)カッスル・アハマド遺跡(先土器新石器時代)の出土資料を分析する予定である。これらの出土資料の分析を通じ、上記の仮説の妥当性を検証、また仮説の補強を試みたい。東京大学総合研究博物館内で分析を進めると同時に、一度、数週間程度、イランに渡航し、テヘラン大学に保管されている資料の分析を行ないたいと考えている。また、この研究は、二カ年の研究のため、平成24年度中にある程度の成果を論文にまとめ、出版していきたい。次年度には、海外で開催される西アジア考古学系の学会に参加し、研究成果を発表したいと考えている。また、イランの現地調査に3週間でかけ、カッスル・アハマド遺跡出土資料の分析を行ないたいと考えている。このため、必要となる旅費、滞在費、車両レンタル代などを申請した。次年度は、イランの現地調査、海外での学会発表が重なったため、旅費が経費の多くを占めている。
テトロドトキシン抵抗性ナトリウムチャネルに対する阻害剤開発

電位依存性ナトリウムチャネルは、テトロドトキシン依存型(TTX-s)と抵抗型(TTX-r)とに分類される。TTX-sに対するリガンドは、テトロドトキシン、サキシトキシン(STX)等が知られるが、TTX-rへの阻害活性を示すリガンドはない。本研究では、TTX-r型リガンドの創製を目的とした。サブタイプ間での配列が顕著に異なる領域と相互作用するSTXのC13位に着目し、STX誘導体類として初めてC13位にグアニジン、ウレア、アセトアミド基が導入された各誘導体の合成を達成した。これらはTTX-rへの中程度の阻害活性を示すことがわかったが、TTX-sとの顕著な選択性はなかった。様々な生命活動に重要な役割を果たす電位依存性ナトリウムチャネル(NaVCh)は、現在9つのサブタイプが知られる。これらは、テトロドトキシン依存型(TTX-s)と抵抗型(TTX-r)とに分類される。TTX-sに対するリガンドは、天然海産毒テトロドトキシン、サキシトキシン等が知られるが、TTX-rへの阻害活性を示すリガンドは、いまだ天然からも人工合成化合物からも見いだされていない。本研究では、我々のサキシトキシン(STX)の全合成の成果と、報告されたSTX-ナトリウムチャネルのドッキングスタディの知見を基盤とし、STXの構造展開によるTTX-r型リガンドの創製を目的とした。(1)STX誘導体類として初めてC13位に窒素官能基であるグアニジンおよびウレア基が導入された誘導体の合成を達成した。これら両官能基は天然物と同様水素結合供与能を有し、空間的な大きさもほぼ等しいが、電子的な要因が異なる。またこの領域は、サブタイプ間での配列が顕著に異なる領域である。そこで合成した両化合物についてパッチクランプによるTTX-r型チャネル(NaV1.5)の阻害活性を評価したが、顕著な阻害活性は観測されなかった。(2)STXの5員環グアニジン部位と相互作用部位についても、TTX-sとTTX-rのサブタイプ間に差異が観察される。そこで、5員環グアニジンを環状ウレア型に変換したdc-STX型化合物とSTX型化合物の合成を行った。これらに対しパッチクランプ法によるTTX-s(NaV1.4)とTTX-r(NaV1.5)への阻害活性評価を行った。しかしいずれのチャネルに対しても、著しく阻害活性が低下することがわかった。STXの上記構造展開によるTTX-r型への阻害剤の開発は達成できなかった。一方、本構造活性相関研究を通じ、STXへの様々な部位への構造展開を可能とする新たな合成基盤を構築することができた。痛覚、心拍、筋肉等の生命活動に重要な役割を果たす電位依存性ナトリウムチャネル(NaVCh)は現在、9つのサブタイプが知られている。TTX-sに対するリガンドは、天然海産毒テトロドトキシン、サキシトキシン等が知られるが、TTX-rのリガンドは未だ天然から発見されておらず、また化学合成による創製も困難である。本研究では、これまで行ってきたサキシトキシン(STX)の全合成の成果、報告されたSTX-ナトリウムチャネルタンパク質のドッキングスタディの知見を基盤とし、STX誘導体を活用するNaVChサブタイプ選択的リガンド創製を目的として研究を行った。STX誘導体はこれまでC13位について精力的な構造展開がなされてきている。これらの先攻研究ではC13位カルバモイル基の水素結合供与能、立体的な大きさが阻害活性発現に重要であることが示唆されている。そこで今回STX誘導体類で初めてC13位に窒素官能基を導入したグアニジンおよびウレア誘導体の合成を行った。これら両官能基はカルバモイル基と同様水素結合供与能もあり、空間的な大きさもほぼ等しいが、電子的な要因が大きく異なる。またこの領域は、サブタイプ間でアミノ酸の配列が顕著に異なる唯一の領域であることから、サブタイプ選択性も期待できると考えた。STXの全合成経路を基盤に、計画した両誘導体の合成に成功した。また合成した化合物のナトリウムチャネル阻害活性について、Nuero-2aを用いた細胞レベルでのアッセイを行った。その結果、いずれの誘導体もSTXより約100分の1の阻害活性しか示さないことがわかった。Nuero-2aはTTX-sのサブタイプNaV1.2を主に発現していることから、得られた結果は、今後のサブタイプ選択性を検討する上で重要な知見である。新規サキシトキシン誘導体の合成に関して、今回C13位にグアニジン、およびウレア官能基を有する化合物を設計した。

これらは、これまで我々の研究室で築いたサキシトキシンの全合成手法、即ち1)ニトロンとニトロアルケンとの1.3-双極子環化反応、2)温和な条件下でのビスグアニジン骨格構築法、を基盤として、全ての官能基が保護された形でのサキシトキシン骨格を持つ合成中間体を活用することで、効率よく合成することができた。なお、今回合成したC13位に窒素官能基が導入された誘導体はこれまでに例がない。今回設計した誘導体は、これまでC13位に関して重要だと示唆されている、水素結合供与能、空間的な大きさをサキシトキシンと同様に兼ね備えているが、電子的な要因のみが異なり、サブタイプ間での阻害活性に大きな影響を与えると考えられる。得られた化合物に関して、細胞系においてNaVCh阻害活性評価を行った。得られた結果は、予備的知見ではあるが、TTX-sであるNaV1.2を発現しているNeuro-2a細胞に対して、STXの100分の1の活性しか示さなかったことから、今後パッチクランプを用いた詳細なサブタイプ間選択性を検討する上で、重要な知見であると考えられる。誘導体の合成研究、また活性評価についても、当初の計画通りに進んでいる。(1)サキシトキシン誘導体の構造展開これまでの構造活性相関からの結果、また新たに報告されたナトリウムチャネルの構造を用いた申請者等によるドッンキングモデルの結果から、C13位近傍の環状グアニジンもサブタイプ間のアミノ酸配列との相互作用において、重要な役割を果たしていると考察している。そこでC13位に着目した構造展開に加え、新たに当該グアニジン骨格に着目した構造展開を計画する。具体的には、電子的な影響を換えた環状ウレア骨格を有する誘導体の合成を計画する。また引き続き、C13位に窒素官能基を有する誘導体を系統的に合成し、サブタイプ選択的な誘導体の創製を目指す。(2)ナトリウムチャネル阻害活性評価合成した誘導体類は、細胞系において予備的な知見を得た後、今年度は電気生理学的手法であるパチクランプを用いた詳細なサブタイプ選択性について評価を行っていく。細胞系の実験では、NaV1.2(TTX-s型)を主に発現している神経芽細胞腫Neuro-2aに、Naチャネルを解放するベラトリジンとNa/K ATPase阻害剤のウアバインを加え、細胞内のNa+イオンが過剰になり細胞生存率が低下する環境下で、NaVChを阻害する阻害剤を加えることで生存率が上昇する系を用い、NaVCh阻害活性を評価する。また、パッチクランプ法では、ヒト胎児腎臓細胞HEK293に対し、トランスフェクションによりチャネル遺伝子(NaV1.2: rat brain sodium channel (rBII)およびNaV1.5: rat cardiacsodium channel (rH1))をそれぞれ導入し、これらを2472時間培養した後、パッチクランプ実験を行うことで、サブタイプ選択性に関して評価を行う。今年度は、電気生理学的な方法による活性評価の実験に遅れを生じたため、これに伴う次年度への予算の繰越が発生した。次年度は、誘導体の合成に加え、合成した化合物の生物活性評価に注力を行って研究を展開する。化合物を合成するための合成試薬購入経費に加え、合成した化合物の電気生理学的な活性評価を行うための試薬、細胞購入のための経費、さらに当該評価の指導をしていただく広島国際大学への出張のための経費を計上した。
カスタマーアドボケイトに関する消費者行動モデルの構築

研究代表者の山岡は、顧客マネジメント、サービス・マーケティング、消費者行動などの本研究テーマに関連する分野の学会および研究会に精力的に参加し、情報収集および考え方の整理を行っていった。また、先行研究レビューを行いカスタマー・アドボケイトの中心概念、先行要因、成果要因となりうる要素の抽出とモデルの構築を検討した。これまでの研究では、定量的に構成要素の妥当性を評価した研究も存在していない状態である。先行研究では、文献レビューによる先行要因分析を行うことにより単純なモデル化を行っている程度であり、成果要因については研究蓄積が乏しく、体系化されていない。本研究により、先行要因と成果要因を抽出し定量分析を行うことにより、妥当かつ信頼性の高いモデル構築を目指す。また、アンケート調査およびインタビュー調査を行い、テキストマイニングおよび質的研究支援ソフトを活用して質的テキスト分析を今後行っていく予定である。テキストマイニングおよび質的テスト分析の方法論を書籍から学び、対象となるソフトウエアの検討を行った。研究分担者の犬塚は、アドボケイトが経営へ与えるインパクトについて主に文献を中心としたサーベイを行った。さらに、顧客エンゲージメント等の類似研究の動向を探るため、学会へ行って情報収集を行った。現在は、アドボケイトの活動の実態を探るためのテキストマイニングの使用の検討に入り、サンプルデータをもとに分析視点を模索している段階である。初年度は主に関連する学会や研究会などに参加することにより、顧客マネジメント、サービス・マーケティング、消費者行動などの分野について広く情報収集を行い、カスタマー・アドボケイトに関連する先行研究レビューを行い、要素抽出とモデル構築をすることを予定していたので、予定していた目的はほぼ達成できたのではないかと考えている。カスタマー・アドボケイトの実態を知るべく、アンケート調査およびインタビュー調査を行いテキストマイニングおよび質的分析支援ソフトを使用して質的テキスト分析を行い、先行研究レビューから導いた結果を加味して、要素抽出および整理を行っていく。整理された下位概念から事前定量調査用の調査票作成まで行うことを目指している。初年度に購入を予定していたデータ分析を行うためのソフトウエアおよびハードウエアの購入を行っていないため、次年度において購入を行う予定である。また、旅費および書籍などの購入については、初年度は控えめに行った関係で予算的な余裕がでている。次年度以降に使用する予定である。
イネの機能的動原体領域の単離と構造解析

本研究では単子葉植物で最小のゲノムサイズをもつイネを用いて、染色体機能に必須な動原体領域に関する解析を行った。イネの核ゲノムに由来する数百kbpから数Mbpの巨大DNA断片を保持している酵母人工染色体(YAC)あるいはバクテリア人工染色体(BAC)のライブラリーから、イネの第5染色体の動原体領域に対応する複数のクローンを選抜し、各クローンを670kbpにわたって整列化した。この整列化地図の片端で、イネの動原体に局在して動原体機能に重要な役割を果たしている可能性の高いタンデム型繰り返し配列RCS2が100kbpを越えるクラスターを形成しており、この地図がイネ第5染色体の動原体領域の片側をカバーしている可能性が示唆された。その周辺320kbpには同じく動原体局在配列であるRCE1が分布しており、RCS2とともに動原体機能への関与が示唆された。また地図の全域にわたってgypsy型レトロトランスポゾン様配列が多数分布していることが、本研究で明らかとなった。今回得られた整列化地図の周辺では、遺伝的組み換えが抑制されていることや蛍光in situハイブリダイゼーションの結果から、この領域が機能的な動原体である可能性が極めて高いと考えられた。この結果から、単子葉植物であるイネの動原体配列は双子葉植物のシロイヌナズナと構造がよく似ていることが示唆された。現在は動原体として機能する可能性の高いYACあるいはBACクローンをそれぞれ1つずつ選び、植物用のマーカー遺伝子を組み込んで、イネ人工染色体として機能するかどうかを検定中である。栽培イネ第5染色体に由来するDNAクローンY1263(380kb)やB09I21(160kb)が動原体領域に局在する繰り返し配列RCS2とRCE1を共有することを明らかにした.この周辺で組み換えが抑制されていることと併せて,これらのクローン周辺が機能的な動原体の形成中心である可能性が高いと考えられる.今年度は両クローンおよびその周辺に由来するクローンを用いて,第5染色体の動原体領域について1Mbを越える領域をカバーする整列化地図を作製した.しかしこの領域を構成する多くの繰り返し配列により解析が困難なため,未だカバーされていない領域も多く残されている.RCS2は約160bpの短い配列が全ての動原体付近で直列に配列していることが知られていたが,Y1263とB09I21では約10kbのRCS2クラスターが2つ存在していることがわかった.一方RCE1は両クローンを含む約600kbの広範囲にわたり十数コピーが分布しているが,2つのRCS2クラスターに近接して存在するコピーが確認された.また多くのレトロトランスポゾン様配列の分布も確認された.動原体周辺は細胞周期を通じて凝縮程度が高いことから,従来は遺伝子の密度が低いと予想されていたが,イネ第5染色体の動原体領域では今回ESTに対応する8つの配列が見いだされ,これらが転写活性を持つことが示唆された.特にRZ296は2つのRCS2クラスターの間に存在していた.今年度選抜されたDNAクローンは,動原体としての機能を解析するため,一部改変した後にイネ細胞に導入する予定である.本研究では単子葉植物で最小のゲノムサイズをもつイネを用いて、染色体機能に必須な動原体領域に関する解析を行った。
5軸制御ボールエンドミル加工における金型の表面凹凸形成方法

5軸制御マシニングセンタによるボールエンドミル加工において,金型などの仕上げ面に規則的な凹凸模様を形成する方法について,実験とシミュレーションとを行い検討した.加工面を平面とした場合に,工具の移動時間をNCデータの位置と送り速度を調整し管理することで,工具切れ刃の位相差が制御できることを確認した.この方法によって工具切れ刃の位相差を制御し,ボーリングヘッドを用いて工具の偏心量を設定することで,平面に規則的な凹凸模様を形成できることがわかった.この凹凸模様の形成方法を用いて,工具の偏心量,工具傾斜角度および工具切れ刃の位相差などの因子が仕上げ面の凹凸模様に及ぼす影響を明らかにした.さらに,曲面が多用される金型への応用を考えて,円筒面および球面に規則的な凹凸模様を形成する方法について検討した.円筒面に規則的な凹凸模様の形成を試み,叩凸模様の形成に影響を及ぼす因子には,CAMによるNCデータの送り速度の与え方とワーク座標系でのブロック間の距離があることがわかった.また,ワーク座標系では実際の送り速度は指定した送り速度より遅いことがわかった.そこで,NCデータの全ブロックに送り速度を与えてワーク座標系でのブロック間の距離を一定にし,ワーク座標系での送り速度の遅れを考慮し,工具の移動時間を管理することによって,円筒面に規則的な凹凸模様が形成できることを明らかにした.さらに,同様に球面についても規則的な凹凸模様が形成できること確認した.5軸制御マシニングセンタによるボールエンドミル加工において,金型などの仕上げ面に規則的な凹凸模様を形成する方法について,実験とシミュレーションとを行い検討した.加工面を平面とした場合に,工具の移動時間をNCデータの位置と送り速度を調整し管理することで,工具切れ刃の位相差が制御できることを確認した.この方法によって工具切れ刃の位相差を制御し,ボーリングヘッドを用いて工具の偏心量を設定することで,平面に規則的な凹凸模様を形成できることがわかった.この凹凸模様の形成方法を用いて,工具の偏心量,工具傾斜角度および工具切れ刃の位相差などの因子が仕上げ面の凹凸模様に及ぼす影響を明らかにした.さらに,曲面が多用される金型への応用を考えて,円筒面および球面に規則的な凹凸模様を形成する方法について検討した.円筒面に規則的な凹凸模様の形成を試み,叩凸模様の形成に影響を及ぼす因子には,CAMによるNCデータの送り速度の与え方とワーク座標系でのブロック間の距離があることがわかった.また,ワーク座標系では実際の送り速度は指定した送り速度より遅いことがわかった.そこで,NCデータの全ブロックに送り速度を与えてワーク座標系でのブロック間の距離を一定にし,ワーク座標系での送り速度の遅れを考慮し,工具の移動時間を管理することによって,円筒面に規則的な凹凸模様が形成できることを明らかにした.さらに,同様に球面についても規則的な凹凸模様が形成できること確認した.工具傾斜角度を0°としたボールエンドミル加工において,工具先端形状が表面粗さに及ぼす影響について検討を行った.工具傾斜角度0゚の加工では,工具先端形状が仕上げ面の凹凸に直接影響を及ぼすことから,工具先端形状を工作物に転写させて測定する方法を試み,試作した工具形状測定装置によって測定した結果と比較することで,その有効性を確認した.さらに,工具先端形状を測定したボールエンドミルを用いて加工を行うことで,仕上げ面の表面粗さと工具先端形状との関係を調べた.その結果,先端部が円弧状の工具に比べて,先端部が平坦な工具の方が表面粗さを小さくできることを明らかにした.また,5軸制御マシニングセンタを用いたボールエンドミル加工において,曲面として円筒面および球面に規則的な凹凸模様を形成する方法について検討した.工具の移動時間を管理して工具切れ刃の位相差を制御することで平面に規則的な凹凸模様を形成する方法を応用して,円筒面に規則的な凹凸模様の形成を試みた.実験結果とシミュレーションから,CAMにおける送り速度の与え方,微小ブロック間の距離によって,凹凸模様を構成する多角形の配列が不規則になることがわかった.さらに,多角形の配列が不規則になる要因について検討した結果,全ブロックに送り速度を与え,微小ブロック間の距離を一定にして,工作物上での実際の速度を考慮することによって,円筒面および球面に規則的な凹凸模様が形成できることが明らかになった.5軸制御マシニングセンタによるボールエンドミル加工において,金型などの仕上げ面に規則的な凹凸模様を形成する方法について,実験とシミュレーションとを行い検討した.加工面を平面とした場合に,工具の移動時間をNCデータの位置と送り速度を調整し管理することで,工具切れ刃の位相差が制御できることを確認した.この方法によって工具切れ刃の位相差を制御し,ボーリングヘッドを用いて工具の偏心量を設定することで,平面に規則的な凹凸模様を形成できることがわかった.この凹凸模様の形成方法を用いて,工具の偏心量,工具傾斜角度および工具切れ刃の位相差などの因子が仕上げ面の凹凸模様に及ぼす影響を明らかにした.さらに,曲面が多用される金型への応用を考えて,円筒面および球面に規則的な凹凸模様を形成する方法について検討した.円筒面に規則的な凹凸模様の形成を試み,凹凸模様の形成に影響を及ぼす因子には,CAMによるNCデータの送り速度の与え方とワーク座標系でのブロック間の距離があることがわかった.また,ワーク座標系では実際の送り速度は指定した送り速度より遅いことがわかった.

そこで、NCデータの全ブロックに送り速度を与えてワーク座標系でのブロック間の距離を一定にし,ワーク座標系での送り速度の遅れを考慮し,工具の移動時間を管理することによって,円筒面に規則的な凹凸模様が形成できることを明らかにした.さらに,同様に球面についても規則的な凹凸模様が形成できること確認した.
四級アミン・糖質複合型界面活性剤の合成と機能解析

Fig. 1の構造式に示すような両親媒化合物の合成を試みた。化合物のβ位の不斉に注目し、マンニト-ルを原料として光学活性体のものを併せて合成し、β位の不斉の効果を検討した。このものを疎水鎖を二本有する陽イオン界面活性剤としてとらえその水溶液における表面張力低下能や表面圧力ー面積曲線を求め、β位の不斉の効果を検討した。また速水基としてベタイン型の両性界面活性剤を調制して親水基のイオンの差異糖が表題の両親媒化合物水溶液の性質におよぼす影響を検討した。得られた化合物の熱的性質をDSCメ-タ-を用いて検討した。いずれのアシル化同族体においても光学活性なS体に方がラセミ体よりも10°C前後高い融点を示した。試料を水に溶解し、超音波処理を施した時の3%水溶液のゲル/液晶転移温度(Tc)を測定した。試料溶液は溶媒に水を凍結させるか、させないかにより明確に異なるTcを示した。すなわち、凍結処理を施すと施さない場合に比較して4050°C高いTcを示した。S体、ラセミ体両者のTcの温度差はアシル基が長くなるに従い、減少する傾向にあった。集合体に結合する水分子の数の見積を行った。これら化合物はボルスミキサ-処理や超音波処理を行うことによりリポソ-ムを形成することが透過型電子顕微鏡により観察された。観察された代表的なもにのは、ユニラメラベシクル構造状の物とマルチラメラベシクル構造をとるものが認められた。1.緒言近年、複数の疎水鎖を有する両親媒化合物が二分子膜生成に適している理由で注目を集めている。それらは容易にベシクルやリポソ-ムを形成しDDSシステムの利用を始めとする興味ある用途の開発が期待される。生体膜構成成分であるレシチンは容易に二分子膜を形成し、その集合挙動は広く研究がなされている。著者はレシチン構造を分子設計の指針とし、両親媒化合物の合成を試みた。このものはレシチンのリン酸エステル部位を四級アンモニウムで置換したものであり、日本の長鎖エステルを疎水部に、二ケのアンモニウム基を親水部に持つ化合物である。これらはVortexミキサ-処理や超音波照射によりリポソ-ムを形成することを透過型電子顕微鏡により確認したが、本報告ではこのものを陽イオン界面活性剤として捉え、表面張力低下能についてアシル鎖長の影響や分子中の不斉炭素のキラリティの影響について報告する。両親媒化合物の合成は反応式に準じて3-クロロ-1,2-プロパンジオ-ルを原料としてラセミ体を得た。またD-マンニト-ルを出発物質として用い、相当する光学活性体(S体)を合成した。2.結果および考察表面張力を測定した結果これら二鎖型陽イオン界面活性剤のcmcは非常に小さく、γ_<cmc>も20mN/m以下であった。この値は単鎖型の活性剤に比較してかなり低い値であり、長鎖アシル基が気液界面に配向した場合単鎖型のそれよりも密に配向していることが予想される。C_<12>とC_<14>を比較することにより鎖長の影響を見ると後者のものがより低濃度側にcmcを発現するがγ_<cmc>値に顕著な差は認められなかった。分子中の不斉炭素のキラリティの差異が表面張力に与える影響についてみるとその差はほとんど認められなかった。

糖質や脂質を原料とする界面活性剤はその原料が値物代謝物として安定に供給される等の利点がある他、生分解に優れ、環境への影響は極めてわずかな界面活性剤の一つである、著者らは、レシチン構造を分子設計の指針として、Fig・1の構造式に示すような両親媒化合物の合成を試み、このものを疎水鎖を二本有する陽イオン界面活性剤としてとらえその水溶液における表面張力低下能や表面圧力-面積曲線を求め、β位の不斉の効果を検討した。また親水基としてベタイン型の両性界面活性剤を調製して親水基のイオンの差異糖が表題の両親媒化合物水溶液の性質におよぼす影響を検討した。得られた化合作の熱的性質をDSCメ-タ-を用いて検討した。いずれのアシル化同族体においても光学活性なS体の方がラセミ体よりも10°C前後高い融点を示した。試料を水に溶解し、超音波処理を施した時の3%水溶液のゲル/液晶転移温度(Tc)を測定した。試料溶液は溶媒の水を凍結させるか、させないかにより明確に異なるTcを示した。すなわち、凍結処理を施すと施さない場合に比較して4050°C高いTcを示した。S体、ラセミ体両者のTcの温度差はアシル基が長くなるに従い、減少する傾向にあった。これら化合物はボルテックスミキサ-処理や超音波処理を行うことによりリポソ-ムを形成することが透過型電子顕微鏡により観察された。観察された代表的なものには、ユニラメラベシクル構造行の物とマルチラメラベシクル構造をとるものが認められた。
生体組織様ヒト立体バイオ心筋組織の遠心力による迅速な作製法の確立

これまでに開発した温調機能付きプレート遠心機を用い37°Cで遠心を行い立体心筋組織の作製を行ってきた。C2C12マウス骨格筋芽細胞株を用いた場合バラバラの細胞を温度応答性培養皿上に播種し、37°Cで加温下80 x gで30分間の遠心処理を行い、その後20°Cで1時間の低温処理により、立体組織を作製・回収できることが分かった。その立体組織は細胞シート移植デバイス(Biomaterials、34(36)、9018-9025、2013)で移動することが可能な強度を持った組織であった。すなわち温調機能付きプレート遠心機を用いることで細胞間接着が強固な細胞C2C12骨格筋芽細胞は、細胞播種後90分ほどで移植可能な組織を作製可能であることが分かった(Biotechnology Progress、34(6)、1447-1453、2018)。作製した立体組織は最初に播種する細胞数を変えることで組織厚を制御できることも分かった。またヒトiPS細胞由来心筋細胞を細胞外電位記録システム用プローブ上に播種後、同様の遠心処理を行い、さらに遠心操作後37°Cで3時間培養した立体心筋組織の電気生理学解析を行ったところ、心筋組織は電気的に結合していることが分かった(Biotechnology Progress、34(6)、1447-1453、2018)。一方でプレートにかかる遠心力を最適に制御することで、遠心力をさらに強めても組織の滑りや変形の悪影響を起こすことなく細胞シート立体組織と培養皿の接着を速めることが出来た。細胞からのLDH放出量および細胞のグルコース代謝を解析したところ、今回用いた遠心処理条件では細胞障害をもたらさないことを示す結果も得られている。温調機能付き遠心機を用いることで筋芽細胞は温度応答性培養皿を用いることで、細胞播種後90分程度で迅速に移植可能な立体組織を作製できることが分かった。またこの遠心機を用いることで電気的・機能的に結合したヒト心筋組織は3時間30分以内に作製可能であることが分かった。これまで電気的・機能的に結合した厚みを持つ立体心筋組織の作製には数日かかっていたが、本研究プロジェクトにより遠心力を用いることで大幅に作製時間を短縮することが出来た。さらに本研究により遠心プレートにかかる遠心力を最適に制御することで立体組織に悪影響なく培養皿に接着させる方法も確立した。今後この遠心力制御法を用いることで、さらに速やかに立体組織を作製できるか解析していく予定である。また迅速に作製したヒト心筋組織の動物モデルへの移植および配向性を有する立体組織の作製についても今後行う予定である。研究の進捗状況はおおむね研究開始前に立てた研究計画通りに進んでいる。19年度は温調機能付きプレート遠心機を用い、これまでに確立したプロトコールにより作製した立体組織を小動物モデルへ移植する予定である。作製ヒト心筋組織の小動物モデルへの移植については本研究所において従来法で作製した立体組織の移植法が確立しているので、その方法を用い背部皮下に移植する。また配向性を有する立体組織の作製も行う。配向性を有する立体組織の作製法についても本研究所でいくつかの方法が確立されており、それらの方法を検討し最適な方法を確立する予定である。また遠心力を用いることで組織に配向性を付与する方法も探索していく。作製したヒト心筋組織の生体外における電気的・機能的結合については、これまでにも組織の電気的・機能的結合を解析してきた細胞外電位記録システムを主に用いる予定である。

温調機能付き遠心機を用いることで筋芽細胞は温度応答性培養皿を用いることで、細胞播種後90分程度で迅速に移植可能な立体組織を作製できることが分かった。またこの遠心機を用いることで電気的・機能的に結合したヒト心筋組織は3時間30分以内に作製可能であることが分かった。これまで電気的・機能的に結合した厚みを持つ立体心筋組織の作製には数日かかっていたが、本研究プロジェクトにより遠心力を用いることで大幅に作製時間を短縮することが出来た。さらに本研究により遠心プレートにかかる遠心力を最適に制御することで立体組織に悪影響なく培養皿に接着させる方法も確立した。今後この遠心力制御法を用いることで、さらに速やかに立体組織を作製できるか解析していく予定である。また迅速に作製したヒト心筋組織の動物モデルへの移植および配向性を有する立体組織の作製についても今後行う予定である。研究の進捗状況はおおむね研究開始前に立てた研究計画通りに進んでいる。19年度は温調機能付きプレート遠心機を用い、これまでに確立したプロトコールにより作製した立体組織を小動物モデルへ移植する予定である。作製ヒト心筋組織の小動物モデルへの移植については本研究所において従来法で作製した立体組織の移植法が確立しているので、その方法を用い背部皮下に移植する。また配向性を有する立体組織の作製も行う。配向性を有する立体組織の作製法についても本研究所でいくつかの方法が確立されており、それらの方法を検討し最適な方法を確立する予定である。また遠心力を用いることで組織に配向性を付与する方法も探索していく。作製したヒト心筋組織の生体外における電気的・機能的結合については、これまでにも組織の電気的・機能的結合を解析してきた細胞外電位記録システムを主に用いる予定である。1年目は組織作製プロトコールを確立するためin vitro実験を中心に行い、動物実験を行わなかった。そこで1年目は動物実験に関する研究費を使用しなかったため次年度使用額が生じた。次年度は1年目に確立した組織作製プロトコールを用い迅速に作製した立体組織の実験動物モデルへの移植実験を行い、研究を加速する予定である。またその移植実験の結果を組織作製プロトコールにフィードバックし、より移植しやすくかつ機能的な組織作製プロトコール樹立につなげる。
複素トーラスのファイバー空間

非特異多様体の正規交差因子の補集合に重み-1の実偏極を持つホッジ構造の変動Hが与えられているとき,その多様体上定義されたトーラスファイバー空間でその補集合上同じHを誘導するものについて研究した。局所的な場合,Hのモノドロミーがべき単の場合に,基本トーラスファイバー空間の構成を再検討した。昨年度はアーベル多様体の退化の場合の類似を考えていたが,実偏極のための不都合があって適当な座標をとって議論したが,細部が複雑になり結果的にいくつか問題点が出てきた。今年度は1モチーフとしてとらえることにした。すると座標をとることなく,偏極の有理性に関係なく,トロイド埋込みを使って基本ファイバー空間がつくれる見込みである。このトロイド埋込みは通常のトーラス埋込みではなく局所的なトーラス埋込みをトーサーに沿って張り合わせたものである。またその凸体分割はモノドロミーに依存するが,底空間が1次元のときは良い分割がある。良い分割の存在,周期群による商の存在,ケーラー計量の構成は途中段階である。大域的な場合,楕円ファイバー空間の研究で開発したディーエタールコホモロジーにより記述をする予定だが,この楕円ファイバー空間の大域構造の研究に進展があって,このコホモロジーがずっと扱いやすいものになった(例えば対数変換を記述できる)。楕円ファイバー空間は相対次元1の特殊な場合だが,一般の場合もほぼ同じ論法で大域構造の解析が可能と推測できる(実際Hのモノドロミーが局所有限の場合はそうなった)。しかし,必要なドゥリーニュ群の良い定義は底空間が1次元のときしか得られていない。局所的な場合,Hのモノドロミーがべき単の場合に,基本トーラスファイバー空間の構成を調べた。アーベル多様体の退化の場合は偏極が整または有理的な場合に相当するが,2次形式による凸体分割を使ったトーラス埋込みによって半アーベル多様体の族を構成し,それを周期に関するアーベル群で割って求めるファイバー空間が得られる。我々の場合は単に実偏極なのでこの分割は利用できないが,シュミットのべき零軌道定理などの実ホッジ構造の変動の極限についての結果により,周期写像とモノドロミー表現を表す良い座標とそれに合う凸体分割が構成でき,それに伴うトーラスファイバー空間の代数的トーラスによる拡張(半アーベル多様体の族に対応する)と周期に関するアーベル群の作用が記述できた。大域的な場合,局所モノドロミーが有限の場合を扱った。このとき同じホッジ構造の変動を持つ(印付き)局所ケーラー的トーラスファイバー空間の双有理同種類全体とHから決まるある層の一次のディーエタールコホモロジー群が同一視できることがわかった。すなわち,この局所ケーラー的トーラスファイバー空間は,重複ファイバーがあっても,ある種のトーサーと考えられるのである。またそのうちコホモロジー的ケーラー射全体はそのトーサーのチャーン類が位数有限となる元全体に対応することもわかった。
舌発生異常を伴う症候群における舌形態診断のための研究

舌挺出関連症候群であるBeckwith-Wiedemann症候群、Hunter症候群、およびダウン症候群において、舌の挺出量を定量化するため、3D画像撮影装置(新規設備)を用いて撮影し、専用ソフトを用いて口唇からの突出量を分析した。予備研究として、新規設備の3D画像撮影装置と、専用ソフトを用いた口唇からの舌の突出量の定量化についてカスタマイズした。舌の突出量および舌形態の2次元、3次元評価として精度が優れていることを確認した。また、矯正治療中の患者においては、矯正学的精査のために撮影された側方頭部エックス線規格写真から、安静時舌の突出を伴う群において、気道および骨格についての計測項目と舌挺出の関係を検索した。研究に際しては院内倫理委員会の承認を得た。結果、Hunter症候群およびTurner症候群各1名、Beckwith-Wiedemann症候群2名およびダウン症候群11名の合計15名であった。Turner症候群およびBeckwith-Wiedemann症候群各1名およびダウン症候群8名は、開咬あるいは反対咬合での矯正治療中であった。資料がそろっている各1名について、Beckwith-Wiedemann症候群は巨舌が歯列咬合状態に影響していることが明らかであったことに対して、Turner症候群は、舌の弛緩挺出が影響しており、症候群の違いによって、舌形態あるいは機能に異常をきたし顎顔面頭蓋成長へ影響していることが示唆された。また、舌形態臨床診断として3D画像解析装置の有効性が示唆された。舌形態の3次元評価として計画した画像解析装置について、次年度から繰り上げ予算申請での購入手続きにより納入が遅れたため平成30年度に引き続き、舌形態と顎顔面頭蓋の成長との関係について検索する。そして、各症候群、舌挺出に関与する遺伝子領域において、正常咬合群ー不正咬合群(開咬・反対咬合)間、および舌の挺出群ー正常群の間での違いを明らかにする。舌挺出について安静時のVTR記録を行い、臨床試料がそろった各症候群患児について、それぞれ頬粘膜内側から粘膜上皮細胞を採取する。得られた患者DNA検体について、Nextera Rapidキャプチャーカスタム濃縮キット(Illumina社)を用いて、症候群関連領域内に局在しているDSCR3、DSCR4、DSCR8、DSCR9、DSCR10の各遺伝子群に対してプローブライブラリーを作製する。キットを用いて、遺伝子特異的にキャプチャーおよび増幅し、この増幅産物を委託してシークエンス解析を行う。得られたシークエンスデータは独自に開発したプログラムで解析し、コールされた全バリアントからダウン症関連領域内に局在している遺伝子群の変異の有無を確認する。検出された変異に関しては、通常のキャピラリーシークエンスにより偽陽性の確認を行う。予算申請していた3D画像解析装置の購入に際し、前倒し請求が必要となり、納入までに時間を要したため、研究に遅れが生じた。使用計画:解析用試薬・消耗品および学会参加旅費として使用する。
外耳道内圧脈波情報の深層学習による非侵襲的頭蓋内圧モニタの開発

頭蓋内圧亢進疑われつつも頭蓋骨に対する穿孔が必要である既存の頭蓋内圧検査手法は、患者及び医療従事者それぞれに負担が生じるため、臨床上の不適切使用回避の観点から対象患者を限定する傾向がある。頭蓋内圧亢進を放置することにより、最悪の場合生命重大な危機が生じることは臨床学的にも周知の事実であり、頭蓋内疾患の保有また頭部外傷を発生したなどの患者に対する圧の測定による検査は、非常に重要なファクターであり、また、その後の治療方針の構築に連動する情報の入手となることから、既存検査法と比較して非侵襲かつ簡便装置開発が望まれている。心臓から駆出される血流脈波が頸動脈、椎骨動脈を経由し脳に至ることで、頭蓋内脈波を形成するが、このことで頸動脈波における入出力波形である頭蓋内脈波は共振関係にある。頭蓋内圧が上昇すると脳コンプライアンスは著しく低下し、その共振周波数も上昇することになるが、この上昇率は頭蓋内圧に対して指数関数的関係にある。計数は脳重量に依存するが、ほぼ一定で、頭蓋内圧上昇をきたす疾患や年齢、全身状態によらないことを発見に至った。この共振現象は、5Hz-100Hz内で観察され、脳脊髄液を介し、内耳を経由して鼓膜を振動させ外耳道に達する。外耳道を閉鎖して外耳道圧を測定すると外耳道圧脈波が観察できる。この外耳動圧脈波には頭蓋内圧波形成分が含まれている。このため、外耳道圧脈波には脳共振周波数が含まれているはずである。外耳道圧脈波には、外頸動脈やその他の器官からの共振が含まれる。外耳道圧脈波に対しスペクトル解析を実施しても、頭蓋内圧に依存変動する脳の共振周波数は数多く観察され、ピークの一つにしかならないため、外耳道内圧脈波を分析しても抽出することは不可能である。しかし、呼吸変動に伴う動脈圧変動が脳圧に周期的な変動を齎す事に着目し、方法論を発見した。理由外力として正弦信号・白色雑音・インパルス的信号等で加振できれば理論通りの脳脊髄液系の固有共振周波数特性が測定できる。しかし、ここでは、血液循環器系の外力のみで脳脊髄液系のコンプライアンスによる共振系を特定しなければならない。頭蓋内の血液循環器系は、頭蓋内の振動モード特性と複雑にカップリングし、多重共振系特性を示し、強烈なフォルマント構造を示す。したがって、このフォルマント特性を解析しても脳脊髄液系のコンプライアンスの影響を受けない可能性がある。そこで、新たな外耳道内脈波信号解析法を工夫し、脳脊髄液系の固有共振周波数を検出して、ICPの推定方法を構築するのが研究目的であった。本年度は、特に呼吸変動に伴う動脈圧変動が脳圧に周期的な変動を齎す事に着目し、方法論を発見した。具体的には、外耳道圧波形から、被験者が吸気しているときの頭蓋内圧が高い状態のときの第1の波形と被験者が呼気しているときの頭蓋内圧が低い状態のときの第2の波形とを抽出し、第1の波形のパワースペクトルと第2の波形のパワースペクトルとの差分スペクトルを算出し、差分スペクトルにおいて、最大値に対応する周波数と最小値に対応する周波数との平均周波数を、脳の固有共振周波数NRFとして求めることで、頭蓋内圧に依存しない周波数成分をキャンセルして頭蓋内圧に依存する固有共振周波数NRFを求めることができ、精度よく頭蓋内圧を推定することが可能となる。1非侵襲的頭蓋内圧モニタは、被験者の頭蓋内圧を推定する頭蓋内圧推定装置であって、被験者の外耳道圧波形を検出する外耳道圧センサーと、外耳道圧波形から頭蓋内圧を推定する演算部とを含み、この演算部は、外耳道圧波形から、呼吸変動に伴う頭蓋内圧が高い状態のときの第1の波形と頭蓋内圧が低い状態のときの第2の波形とを抽出し、前記第1の波形のパワースペクトルと前記第2の波形のパワースペクトルとを算出し、前記第1の波形のパワースペクトルと前記第2の波形のパワースペクトルとの差分スペクトルを算出し、前記差分スペクトルにおいて、最大値に対応する周波数と最小値に対応する周波数との平均周波数を、脳の固有共振周波数NRFとして求め、頭蓋内固有共振周波数NRFに基づいて、式(ICP=k・(NRF)2、但し、kは定数である。)により頭蓋内圧ICPを算出するプログラムを完成させる。2深層学習は、実測ICP値から計算できる脳脊髄液系の固有共振周波数(Hz)を目的変数として、EACPから本質的な情報を抽出した内部表現・潜在表現・特徴を多層パーセプトロンニューラルネットワーク(multilayer perceptron: MLP)によって行う。3新規患者に対して学習したMLPで推定したICPと実測ICP(measured ICP: MICP)から、測定精度を検証する。治験は、ICP推定誤差の95%許容範囲が±5cmH2O以下となるまで実施する。

頭蓋内圧亢進を放置することにより、最悪の場合生命重大な危機が生じることは臨床学的にも周知の事実であり、頭蓋内疾患の保有また頭部外傷を発生したなどの患者に対する圧の測定による検査は、非常に重要なファクターであり、また、その後の治療方針の構築に連動する情報の入手となることから、既存検査法と比較して非侵襲かつ簡便装置開発が望まれている。心臓から駆出される血流脈波が頸動脈、椎骨動脈を経由し脳に至ることで、頭蓋内脈波を形成するが、このことで頸動脈波における入出力波形である頭蓋内脈波は共振関係にある。頭蓋内圧が上昇すると脳コンプライアンスは著しく低下し、その共振周波数も上昇することになるが、この上昇率は頭蓋内圧に対して指数関数的関係にある。計数は脳重量に依存するが、ほぼ一定で、頭蓋内圧上昇をきたす疾患や年齢、全身状態によらないことを発見に至った。この共振現象は、5Hz-100Hz内で観察され、脳脊髄液を介し、内耳を経由して鼓膜を振動させ外耳道に達する。外耳道を閉鎖して外耳道圧を測定すると外耳道圧脈波が観察できる。この外耳動圧脈波には頭蓋内圧波形成分が含まれている。このため、外耳道圧脈波には脳共振周波数が含まれているはずである。外耳道圧脈波には、外頸動脈やその他の器官からの共振が含まれる。外耳道圧脈波に対しスペクトル解析を実施しても、頭蓋内圧に依存変動する脳の共振周波数は数多く観察され、ピークの一つにしかならないため、外耳道内圧脈波を分析しても抽出することは不可能である。しかし、呼吸変動に伴う動脈圧変動が脳圧に周期的な変動を齎す事に着目し、方法論を発見した。理由外力として正弦信号・白色雑音・インパルス的信号等で加振できれば理論通りの脳脊髄液系の固有共振周波数特性が測定できる。しかし、ここでは、血液循環器系の外力のみで脳脊髄液系のコンプライアンスによる共振系を特定しなければならない。頭蓋内の血液循環器系は、頭蓋内の振動モード特性と複雑にカップリングし、多重共振系特性を示し、強烈なフォルマント構造を示す。したがって、このフォルマント特性を解析しても脳脊髄液系のコンプライアンスの影響を受けない可能性がある。そこで、新たな外耳道内脈波信号解析法を工夫し、脳脊髄液系の固有共振周波数を検出して、ICPの推定方法を構築するのが研究目的であった。本年度は、特に呼吸変動に伴う動脈圧変動が脳圧に周期的な変動を齎す事に着目し、方法論を発見した。具体的には、外耳道圧波形から、被験者が吸気しているときの頭蓋内圧が高い状態のときの第1の波形と被験者が呼気しているときの頭蓋内圧が低い状態のときの第2の波形とを抽出し、第1の波形のパワースペクトルと第2の波形のパワースペクトルとの差分スペクトルを算出し、差分スペクトルにおいて、最大値に対応する周波数と最小値に対応する周波数との平均周波数を、脳の固有共振周波数NRFとして求めることで、頭蓋内圧に依存しない周波数成分をキャンセルして頭蓋内圧に依存する固有共振周波数NRFを求めることができ、精度よく頭蓋内圧を推定することが可能となる。1非侵襲的頭蓋内圧モニタは、被験者の頭蓋内圧を推定する頭蓋内圧推定装置であって、被験者の外耳道圧波形を検出する外耳道圧センサーと、外耳道圧波形から頭蓋内圧を推定する演算部とを含み、この演算部は、外耳道圧波形から、呼吸変動に伴う頭蓋内圧が高い状態のときの第1の波形と頭蓋内圧が低い状態のときの第2の波形とを抽出し、前記第1の波形のパワースペクトルと前記第2の波形のパワースペクトルとを算出し、前記第1の波形のパワースペクトルと前記第2の波形のパワースペクトルとの差分スペクトルを算出し、前記差分スペクトルにおいて、最大値に対応する周波数と最小値に対応する周波数との平均周波数を、脳の固有共振周波数NRFとして求め、頭蓋内固有共振周波数NRFに基づいて、式(ICP=k・(NRF)2、但し、kは定数である。)により頭蓋内圧ICPを算出するプログラムを完成させる。