hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
難治性気胸に対する音響学的診断と非侵襲的治療の開発

空気漏れの音の採取できた症例数がまだ少ないためにいまだ周波数解析を行っていない。したがって解析のFFTアナライザも購入していない。今後空気漏れ音の記録数を増やして近い将来周波数解析の作業を行いたいと考えている。研究者が人事異動により同じ大学の別の附属病院へ勤務することになった。このため輸血センターへ自己血からフィブリン糊を作成する作業に支障をきたしている。フィブリン糊作成が順調に進むには年余の時間を要する可能性が大きくなった。したがって申請した研究のフィブリン糊の散布の治療結果をあと1年で出すことは困難な状況である。平成23年2月に研究費を申請した時の勤務病院から現勤務病院へ異動になり、診療科内での仕事の内容に若干の変化があった。そのため研究対象としていた気胸症例の診療の機会が一時的に減少することになった。しかし徐々に臨床体制を整えて気胸の全診療過程に参画することができるようになったので現在研究は再開している。また前の病院の血液センターで行うことができた自己血からのフィブリン糊の作成が新勤務地ではできなくなったために当初申請していた後半の研究は不可能な状況が続いている。さらに当初肺音の収集、記録、解析に使用を予定していた市販の聴診器システムを購入し約1年間音の採取、記録を行ったが、音を解析する段になってこの記録が解析に耐えないことが判明した。すなわちノイズが多く肺音の強度のレベルが低かったため音響解析を行うことができなかった。そこで自作の聴診器システムから開発することになった。臨床で用いている聴診器のチューブにマイクロフォンを挿入して録音するとノイズが多すぎたため新たに聴診器を作成する必要が生じたため時間を要した。またマイクロフォン、ボイスレコーダーの選定にも時間を要している。別な経費で購入したボイスレコーダーであるが故障してしまいデータが失われてしまった。さらに音響解析のソフトも当初は先の市販の聴診器システムに備わったものの使用を予定していたが、このソフトは別な聴診システムからの音声の入力の解析を行うことができなかった。大学内の異動があり勤務体制が変わった。そのために自然気胸症例を前の施設に比べ直接に診療する機会が減少したことが一因として挙げられる。また同じように異動により輸血センターとのコンタクトが減り自己血からフィブリン糊を作成してもらうことが困難になった。研究期間を延長する次年度は病院内において気胸症例の全経過の診療の機会を再度増加させたので、研究対象症例が増加することが期待される。特に外来で気胸を診療しその治療法の決定に参画する機会を増やした。気胸は症例によっては入院、ドレナージ、さらには手術が必要になることがあるが、全経過で肺音を記録することができるようになった。以上のような環境づくりによりデータを短期間に数多く蓄積できるようになっている。さらに自作の聴診システムを確立しつつある。すなわち市販の聴診器システムが期待したほどには肺音の記録、解析に適していないことが判明したので、自力で聴診システム、記録システム、解析システムを開発する必要が生じた。聴診器および録音システムは試行錯誤ののちほぼ完成しすでに肺音の採集、記録に使用しているが、音響解析システムがまだうまく作動していない。
メカニカルアロイングによる磁気冷凍機用Gd系磁性材料の作製

クーラーのフレオンガス冷凍機の放出ガスはオゾン層破壊などの環境破壊の主因とわかり、緊急の問題となっている。その対策として従来のガスの高圧膨張過程の代わりに、永久磁石の磁気熱量効果によって動作するクリーンな磁気冷凍機などが考案されている。本研究では磁気冷凍機に供するGd系磁性材料の作製をメカニカルアロイング(MA)法により試みた。キュリー点の僅かずつ異なる磁性材料を多数カスケード接続することで、小磁場でも全体で大きな冷却効果を得ることができる。MAによりGd中に添加元素を固溶させ、キュリー点の異なる磁性材料の作製を試みた。純AlおよびGd粉末をGd-5at%al、Gd-10at%Alの組成に混合し、振動型ボールミルを用いてMAをな行った。Gdの酸化を防止するためにチャンバー内をアルゴン置換し、粉末のチャンバーへの固着を防ぐために3wt%のアルコールを添加した。MAにより両元素粉末は粉砕混合され均質に合金化した。X線回折およびTEM観察により数十ナノオーダーまで微細化されていた。さらにMAを続けるとX線回折によって純AlおよびGdのピークは完全に消滅し、新しくfccタイプの回折ピークが現われた。今回MAを行なった組成では平衡相はGdとGd_3AlであるのでこのFcc相は準安定的に形成されたものであると考えられる。Fccピーク位置は両組成でFccの固溶体が形成されたとしてベガードの法則より求めた値に一致したことより、fcc過飽和固溶体が形成したことが確認された。得られたFcc固溶体のキュリー温度は、純Gdに比べて低下しており、またAlの量が増加するにつれその温度は低下していたことより、目的とする磁性材料がMAにより作製できることが明かとなった。
III-V族ベース強磁性半導体によるバンドエンジニアリングと磁気光学デバイスへの応用

前年度までにエピタキシャル成長技術を確立したIII-V族強磁性半導体混晶や量子ヘテロ構造の磁気光学効果の評価と設計・制御、およびこれらの物性機能に基づく半導体基板上に集積可能な導波路型光アイソレータの設計行った。具体的な研究成果を下記に述べる。(1)磁気光学効果の設計・制御、特に半導体多層反射膜(DBR)を用いた光局在による磁気光学効果の増大とその最適化:GaAs中にMnAs強磁性金属ナノクラスタを埋め込んだグラニュラー構造を作製し、その光物性、磁気光学物性を評価し、誘電率テンソルの波長依存性を決定した。GaAs/AlAs半導体多層反射膜(DBR)を用いることにより、DBR/GaAs : MnAs磁性層/DBRのような微小共振器構造を作製し、GaAs : MnAs磁性層に特定波長の光を局在させ、磁気光学効果(ファラデー効果)を増大させた。従来の光アイソレータに用いられている材料(YIG, CdMnHgTe)に比べて単位膜厚当たり10倍以上のファラデー回転角を達成した。さらに磁気光学デバイスへの応用を念頭においた材料および構造の最適設計を行った。2)導波路型光アイソレータの設計:磁気光学デバイスへの応用として、1.55ミクロン帯で動作する導波路型光アイソレータの提案・解析・設計を行った。このデバイスは非磁性半導体導波路コア層とクラッド層の間にInAlAs : MnAs磁性層を挿入し、横磁気カー効果を用いて光の進行方向によって損失に差を生じさせ、かつ電流注入によって損失を補償するもので、光アイソレーションを実現できることを理論計算によって示した。これにより、InP基板上での半導体光デバイスとの集積化可能な光通信用アイソレータが実現可能であることを示した。平成11年度はIII-V族ベース強磁性半導体およびその混晶やヘテロ構造・超格子のエピタキシャル成長、およびその物性機能の解明と制御に重点を置き、以下の研究成果を得た。(1)(GaMn)As強磁性半導体の物性制御:GaAsなど2元系の化合物半導体に磁性イオン(Mn)を混入させた(GaMn)Asについてのエピタキシャル成長と物性制御(特に光学的性質と磁気光学効果)について詳細に調べた。デバイス応用上も重要なパラメータであるs,p-d交換相互作用の大きさ、符合を評価した。(2)(GaInMn)As4元混晶強磁性半導体の形成と物性制御:(GaInMn)As4元強磁性混晶半導体のエピタキシャル成長技術を確立し、III-V続強磁性半導体の格子定数などの構造パラメータと禁制帯幅などを広範囲に変えることに成功した。(3)(GaMn)As/AlAs,(InGaMn)As/AlGaAsなど超格子・ヘテロ構造の形成と物性制御:III-V族化合物半導体の大きな特色は、超格子・ヘテロ構造によって材料設計を自在に行えることである。本年度は、(GaMn)As/AlAs,(InGaMn)As/AlGaAsなど超格子・ヘテロ構造のエピタキシャル成長技術を確立し、強磁性半導体2次元正孔系の量子効果、磁気光学効果を明らかにした。(4)強磁性半導体混晶・ヘテロ構造を用いた半導体磁気光学結晶の設計:上記III-V族強磁性半導体混晶・ヘテロ構造を用いて、半導体多層反射膜(DBR)構造を用いた一次元半導体磁気光学結晶を設計・試作し、光を磁性層に局在させることによって磁気光学効果が飛躍的に増大することを示した。これにより、半導体ベースの磁気光学結晶によるデバイス設計への道を開いた。

これまでIII-V族には適当な磁気光学材料が無かったため、ガーネット系やII-VI族系に比べて磁気光学デバイスに関する研究が無かった。本研究ではIII-V族をベースとするGaAs:MnAsグラニュラー材料を用いた半導体をベースとした1次元磁気光学結晶の研究を行った。GaAs:MnAsグラニュラー材料は、室温でかなり大きな磁気光学効果を示す材料であるが、III-V族をベースとした半導体多層構造を形成し、磁性層への光の閉じ込めによって室温で磁気光学効果を増大させることに成功した。MBEによるエピタキシャル成長技術を駆使することにより、磁性半導体(GaMnAs)をアニールして形成される半導体(GaAs)/強磁性金属(MnAs)ナノ複合材料の薄膜と、その上下に形成した非磁性半導体の多層反射膜(GaAs/AlAs DBR)から成る多層膜構造を作製し、透過で磁気光学効果を調べたところ、ほぼ設計された波長で、室温において磁気光学効果が数倍大きくなることを観測した。ここでは両側の非磁性半導体多層膜をGaAs/AlAsから成る多層反射膜(DBR)構造とし、各層の膜厚はλ/4n(λは動作波長、nは各層の屈折率)、中央の磁性層はGaAs:MnAsナノクラスター構造でその膜厚は、λ/2nとしている。ある特定の波長で磁気光学効果の増大が観測されたのは、上下のDBR構造によって特定の波長(ブラッグ波長λ)の光が多重反射を起こし中央の磁性層に閉じ込められるというマイクロキャビティ効果のため、波長λにおける磁気光学効果(ファラデー効果)が強められる、という一種の光波エンジニアリングを行ったことによる。この多層構造は、半導体材料やDBRの周期など構造パラメータを変えることにより動作波長が広い範囲で制御可能で設計自由度が大きいこと、III-V族半導体光デバイス・光回路との集積化が容易なことなど、従来の磁気光学材料・デバイスにない優れた特長を有している。前年度までにエピタキシャル成長技術を確立したIII-V族強磁性半導体混晶や量子ヘテロ構造の磁気光学効果の評価と設計・制御、およびこれらの物性機能に基づく半導体基板上に集積可能な導波路型光アイソレータの設計行った。具体的な研究成果を下記に述べる。(1)磁気光学効果の設計・制御、特に半導体多層反射膜(DBR)を用いた光局在による磁気光学効果の増大とその最適化:GaAs中にMnAs強磁性金属ナノクラスタを埋め込んだグラニュラー構造を作製し、その光物性、磁気光学物性を評価し、誘電率テンソルの波長依存性を決定した。GaAs/AlAs半導体多層反射膜(DBR)を用いることにより、DBR/GaAs : MnAs磁性層/DBRのような微小共振器構造を作製し、GaAs : MnAs磁性層に特定波長の光を局在させ、磁気光学効果(ファラデー効果)を増大させた。従来の光アイソレータに用いられている材料(YIG, CdMnHgTe)に比べて単位膜厚当たり10倍以上のファラデー回転角を達成した。さらに磁気光学デバイスヘの応用を念頭においた材料および構造の最適設計を行った。(2)導波路型光アイソレータの設計:磁気光学デバイスヘの応用として、1.55ミクロン帯で動作する導波路型光アイソレータの提案・解析・設計を行った。このデバイスは非磁性半導体導波路コア層とクラッド層の間にInAlAs : MnAs
社会起業家によるソーシャルテクノロジーを用いた格差是正及び持続可能な開発への取組

平成27年度は、これまでに収集したデータの分析を行い、本研究の成果をまとめ、出版に向けて執筆をすすめた。研究の最終段階において、米国コーネル大学の社会起業や戦略的経営分野の著名な研究者であるDowell教授、Milstein教授、Marquis教授、Wessells教授、Ditritch教授を訪ね、データの分析方法や、結果に対する見解について、貴重な助言を受けることができた。また、同大学の図書館にて、関連書籍、専門誌から情報収集を行った。また、インドにて追加調査を行なった。多数の社会起業家を対象として、デプスインタビューを実施した。その内容は研究結果に反映されている。本研究では、社会的企業が資源確保という困難に直面していることを明らかにし、1)個人、2)組織、3)外部という三つの要因を資源調達の際の重要事項としてとらえている。個人では、その経歴や経験、チームが重要となる。組織では、戦略、予測、採用、成長が必要資源の獲得に不可欠となる。外部の要因には「資源」のパラダイムに影響を及ぼすネットワーク、パートナーシップ、関係性が含まれる。社会起業は、貧しい人々を雇用し、技術を開発し、その技術をコミュニティで展開させるもので、このような取組は、貧しい人々の雇用創出につながり、コミュニティはこの技術により大きな恩恵を受ける。資源不足を適時に認識し行動ができた社会起業家は成功をおさめ、一方そうできなかった社会的企業は廃業を余儀なくされることも本研究により明らかとなった。社会起業家の能力、人脈、ネットワークは資源を確保し、企業の勢いを維持するのに役立っている。本研究の一環として考察をすすめてきた、技術面での能力育成は、社会的企業の課題であるとともに、社会起業の抱える多くの内部的、財政的問題がさらにこの課題を難しいものとしていることが明らかになった。27年度が最終年度であるため、記入しない。本研究ではアジア、アフリカ各国および諸国間での、テクノロジーと社会起業の連携の可能性について考祭・探究していくものである。平成25年度は、持続可能な開発、社会起業、テクノロジーに関する文献研究に多くの時間を費やし、その結果今後の研究方針を以下のように決定することができた。まずは持続可能な開発を達成する際に必要な様々なエネルギーとそのエネルギーの都市建設への貢献、という点に焦点を当て、現地調査にて明らかにしていく。対象国としてはアジア地域では、インド・中国・インドネシア、アフリカ地域では南アフリカ・ナイジェリア・ガーナの中から4-6ヵ国を決定する。また3月にはインドを訪問した。主な目的はグラジャート地域においてソーシャルテクノロジーを促進する際に、社会起業がイノベーションをどのように取り入れているか、という点を調査することであった。この調査により、生活向上のために地域社会ではイノベーションを多様な方法で実行している、ということと、特に下位組織の人々のイノベーションへの参加を保障するために、組織は他の地位の人々と十分に交渉する必要がある、ということが理解できた。この交渉とその結果による下位組織(特に女性、指定カースト、指定部族)のイノベーションの実行は、下位組織の成長と同様に他の組織にも有益である、という発見につながった。これらの調査より直接得た情報は、社会的企業の形成と社会イノベーションの方法に対して更に理解を深めることとなった。また、滞在中にハイドラバード大学とタタ社会科学研究所では多くの研究者達と本研究に有用な研究と方法論について討議することができたので、この調査旅行は今後の研究に大いに有益なものとなった。尚、本年度に執筆した研究論文については3誌に掲載が決まっている。平成26年度には、インド、バングラデシュ、ウガンダ、ケニアを中心にアジアとアフリカにおける実地調査を行った。約20名の社会起業家(アショカ・フェロー)を対象に、それぞれ26時間ほどインタビューを行った。この調査の一次分析の結果、社会的企業の技術面での能力育成が難しい課題であり、社会的企業が抱える多くの内部事情や財政問題が、この問題をさらに困難にしていることが明らかになった。社会的企業における、技術面での能力育成について、「資源ベース論」と呼ばれる理論の検証を本研究の一部としてとりいれた。資源ベース論をパラメーターとして採用し、社会的企業がどのように内部の知識システムを獲得し、向上・促進しているかを考察するよう試みる。加えて、現地調査では、持続的な発展に貢献する社会起業の役割が明らかになった。ほぼすべての社会的企業が、社会的な問題に取り組むために事業を始めたことがわかった。社会起業の文脈において社会的な問題に対処するには、革新的な解決策、地域社会の中でのレジリエンス、そして持続可能な手段が必要となる。つまり、すべての社会的企業は、知らず知らずのうちに持続可能な開発のより大きなディスコースに貢献しているのである。社会起業の他の様々な問題も、調査によって明らかになった。例えば、社会的企業には株主がいるべきではないと論じられているのに対し、実際は株主がいることなどである。株式を購入できるのが従業員だけの場合もあれば、誰でも購入し利益を上げられる場合もあり、また投資家が株式を保有している場合もある。社会的投資における成長傾向に起因して、このような現象が起こり始めている。

また、同大学の図書館にて、関連書籍、専門誌から情報収集を行った。また、インドにて追加調査を行なった。多数の社会起業家を対象として、デプスインタビューを実施した。その内容は研究結果に反映されている。本研究では、社会的企業が資源確保という困難に直面していることを明らかにし、1)個人、2)組織、3)外部という三つの要因を資源調達の際の重要事項としてとらえている。個人では、その経歴や経験、チームが重要となる。組織では、戦略、予測、採用、成長が必要資源の獲得に不可欠となる。外部の要因には「資源」のパラダイムに影響を及ぼすネットワーク、パートナーシップ、関係性が含まれる。社会起業は、貧しい人々を雇用し、技術を開発し、その技術をコミュニティで展開させるもので、このような取組は、貧しい人々の雇用創出につながり、コミュニティはこの技術により大きな恩恵を受ける。資源不足を適時に認識し行動ができた社会起業家は成功をおさめ、一方そうできなかった社会的企業は廃業を余儀なくされることも本研究により明らかとなった。社会起業家の能力、人脈、ネットワークは資源を確保し、企業の勢いを維持するのに役立っている。本研究の一環として考察をすすめてきた、技術面での能力育成は、社会的企業の課題であるとともに、社会起業の抱える多くの内部的、財政的問題がさらにこの課題を難しいものとしていることが明らかになった。当初に計画したとおり、本研究プロジェクト関連の実地調査を年度内に完了した。実際、より綿密な実地調査を行うことができた。計画当初、ケニアとインドの2カ国を、それぞれアフリカとアジアのケースとして実地調査を行う予定であったが、他の専門家との議論を重ね、ウガンダとバングラディッシュを加えた4カ国に調査対象を広げた。27年度が最終年度であるため、記入しない。現時点では、研究計画の変更は必要ない。本研究に必要な関連データはすべて収集したため、今後数ヶ月はデータ分析を集中して行う予定である。現時点での達成度に満足している。平成25年度は5ヶ月の間に3本の研究輪文を執筆し、それぞれ掲載が決定されている。研究については、おおむね順調に進んではいるが、全体的に研究の焦点をどこに絞り込んでいくかに注力していく必要がある。研究の初期調整のために研究計画において多少の遅れが生じることとなったが、次年度の前期で文献研究を完成し、本研究の柱となるデータを入手するための現地調査の準備を進めて行く。今後、4-5ヶ月はさらに文献研究を進め、あわせて研究万法について探究する。その後、アジア、アフリカ地域の4-6ヵ国での現地調査行う。現地調査修了後はデータ分析および成果について論文の執筆をおこなう。
神経回路ダイナミクスの研究に適した分子イメージング法の高度な開発と適用

細胞組織の自己蛍光の為のセンサーのシグナルノイズの比率は乏しく、ヘモグロビン酸素化に反応して蛍光出力が変化する傾向にある為、光学プローブは生きた細胞組織の中の高速神経回路ダイナミクスの高度な分析には適していなかった。当研究の目的は、二光子顕微鏡を使用した深細胞組織イメージングに適し、かつ上記の要因に影響されない最適化した遺伝子対象蛍光ボルテージとCa^<2+>センサーを作製することであった。最適の蛍光タンパク質センサーに基づいた遺伝子組み換えマウスの作製に関して、蛍光タンパク質センサーは機能的にベストパーフォーマンスの物を決定して特徴づけることが可能となった。特定の細胞のタイプにおけるセンサーの発現を促進する制御シークエンスによって、最適な蛍光タンパク質センサーのコーディングシークエンスがコントロールされているところでプラスミドが生成された。自由にトランス遺伝子により作られた遺伝子はC57B1/6 3 DBA F1 (BDF1)の雑種あるいは他の適切な種のマウスからの受精卵前核に注入された。遺伝子組み換えマウスは十分に高い発現レベルへと遺伝子型化され、異型または同型の生成されたマウスの種へと組み換えられた。共焦点蛍光顕微鏡の使用によって発現センサーの解剖学的に正しい発現パターンを構築することが可能となった。最適蛍光タンパク質センサーの機能的特徴に関してはアメリ・ペロンが論文を執筆し、雑誌「Nature Methods」に出版した。1.ボルテージ感知領域(VSD)及びペア蛋白質により構成される赤色変換ボルテージ感知蛍光センサーが作成された。2.赤色変換ボルテージセンサーは、相対距離とボルテージ感知領域の方向の変化、及び二つの発色団(リンカー長)の双極子遷移と共にスペクトル最適化された。3.新たに作成されたボルテージセンサーはボルテージ固定培養細胞の中で機能的に特性解析された。4.新蛍光蛋白質Ca^<2+>センサーは機能的に特性解析された。項目1-3の下の結果の部分は私達がことを膜の潜在的な把握のための遺伝的符号化された光学調査そのままな脳組織の特定の神経の人口のような電気でアクティブセルの監視の電気シグナリングの約束結論を出したところで出版された。これらの最先端のクラスは蛍光蛋白質(FP)の組のCIVSPの範囲(VSD)を慮じる電圧の分子融合によって発生した厳密に調べる。私達は量的にこれらの調査(前に報告される2およびFPsのスペクトルにより明瞭なタンデムを含む1つの新しい変形)の3つの最先端の版を、それぞれ比較した。FPsにVSDをつなぐアミノ酸順序内のこれらの異なったFPのタンデムそして相違にもかかわらず電圧依存した蛍光性の変更の広さそして動力学は意外にも類似していた。但し、これらの蛍光調査に特定の利点が時異なった潜在的な適用を考えるとある。これらの研究業績は神経回路ダイナミクスの光イメージングにおいて顕著な進展である。自由にトランス遺伝子により作られた遺伝子はC57B1/63 DBA F1(BDF1)の雑種あるいは他の適切な種のマウスからの受精卵前核に注入された。最適蛍光タンパク質センサーの機能的特徴に関してはアメリ・ペロンが論文を執筆し、雑誌「ケミストリーアンドバイオロジー」に出版した。タンパク質センサーと遺伝子組み換えマウスの機能的特徴に関しては現在も研究を進行中である。

遺伝子組み換えマウスは十分に高い発現レベルへと遺伝子型化され、異型または同型の生成されたマウスの種へと組み換えられた。共焦点蛍光顕微鏡の使用によって発現センサーの解剖学的に正しい発現パターンを構築することが可能となった。最適蛍光タンパク質センサーの機能的特徴に関してはアメリ・ペロンが論文を執筆し、雑誌「Nature Methods」に出版した。
IV族強磁性半導体の作製とシリコンベース・スピンデバイスへの応用

本研究ではSiベースのエレクトロニクスにキャリアのスピンの自由度を導入することで高性能(特に不揮発,低消費電力など)デバイスを実現することを目指し,IV族半導体をベースとしたスピンデバイス材料の作製を試みている.本年度の研究では,昨年度示したナノカラム構造を有するMnドープGe薄膜の磁気伝導特性の評価を行うと共に,そういったナノ構造の形成を抑止したGeベースの単結晶強磁性半導体の作製を試みた.まず,ナノカラム構造を有するMnドープGeの磁気伝導を測定し,非常に大きな正の磁気抵抗効果を確認した.この効果は他のグループでも確認されているが,本研究では特にIV族系でこれまでにない大きな磁気抵抗効果が確認できた。加えてナノカラムを有するMnドープGeを利用したヘテロ構造(磁気トンネル接合)の磁気伝導も評価したが,こちらでも磁気的な信号が確認された.これについては明確な結論が出ていないが,IV族磁性半導体を利用した磁気デバイスが実現できればインパクトは大きく,今後詳しく研究していく必要がある.一方で,ナノ構造を抑止した強磁性半導体結晶を実現するために成長基板の面方位を変える実験を行った.(001)面上以外へのMnドープGeの成長はほとんど行われていないが,面方位による成長カイネティクスの変化を考慮するとナノ構造の形成が抑えられる可能性はある.本研究ではGe(111)面上にMnドープGeを成長し,磁気円二色性(MCD)測定及びTEM観察から磁性および結晶構造の評価を行った.その結果,特定の条件で成長したMnドープGeは強磁性半導体的な磁化特性を示すと共に,Mnがほぼ均一に分布した単結晶を有することがわかった.この薄膜は求める強磁性半導体であると考えてほぼ間違いなく,(もちろんまだまだ改善の余地はあるが)当初からの目的であったIV族ベース強磁性半導体が実現できたと言える.半導体エレクトロニクスにスピンの自由度を導入することで新機能デバイスの実現を目指す半導体スピンエレクトロニクスへの応用を目指し、W族半導体をベースとした強磁性半導体の作製を試みた。本年度の研究では、分子線エピタキシー(MBE)装置を用いた低温成長法によりMnをIV族半導体Geにドープした薄膜を作製し、その磁性及び構造の評価を行った。その結果、Ge(001)基板上に成長したMnドープGe薄膜ではMnが柱状に偏析し、アモルファスMnドープGeのカラム状のナノクラスタが形成されることがわかった。成長時の基板の温度や薄膜の成長速度を変えると薄膜中のMn濃度の分布は変化するが、アモルファスMnドープGeがナノカラム状に偏析される構造は広い成長条件に渡って維持された。また、ナノカラムを形成している物質であるアモルファスMnドープGeについてもSio2上に単膜を作製し、SQUID磁化測定による評価に加え、光学的(MCD(磁気円二色性))、電気的(異常ホール効果)にも強磁性を観測し、それら全ての整合性が非常に高いことから、アモルファスMnドープGeがアモルファス強磁性半導体であることを確認した。また、ナノカラム構造の評価と共に、ナノカラム状の偏析を抑制し均一な薄膜を作製する試みも継続して行った。具体的な指針としては、面方位による成長カイネティクスの違いによりナノカラム状の偏析を抑止できる可能性が考えられるため、(110),(111)面上にMnドープGe薄膜を成長し、そのMCDによるバンド構造の評価及びTEM(透過電子顕微鏡)による構造評価を行った。その結果Ge(111)基板上に成長したMnドープGe薄膜ではナノカラム状の偏析が抑えられることがわかり、さらにMnの分布についても均一ではないものの(001)面での成長において見られたようにアモルファスGe相に凝集する傾向も見られず、偏析を抑止できる可能性が示された。本研究では半導体エレクトロニクスにスピンの自由度を導入することで新機能デバイスの実現を目指す半導体スピンエレクトロニクスへの応用を目指し,IV族半導体をベースとした磁性半導体などスピンデバイスの材料となるマテリアルの作製を試みている.昨年度の研究計画では,MnドープGe薄膜に形成されたアモルファスMnドープGeナノカラムについての評価に加え,その抑止法,アモルファスMnドープGe自体の物性の評価等を挙げたが,特にナノカラムの評価の比重を重くし,研究の進展上重要な成る果を得る事が出来た.実際の実験ではナノカラム構造が形成された(と期待される)MnドープGe薄膜について,主に透過電子顕微鏡(TEM)を利用した直接的な構造の観測や,磁気光学測定によるバンド構造からの薄膜の構造及び磁気的な特性の評価を行い,MBE成長におけるパラメータ(成長条件)の変化に伴う薄膜のナノカラム構造の変化を連続的に追った.この結果,まずナノカラム構造は,それが形成される成長条件内では成長条件にほとんど依存せずにそのサイズやカラムとしての形状を保つ事がわかった.一方で,成長条件を変化させる事で膜内のMn原子の分布が連続的に変化していくこともわかった.これはナノカラム内のMn濃度を制御し,狙った磁気特性を持つナノカラムを作製できる可能性を指し示している.これらの結果を総合しMBE成長における成長パラメータを軸とし,ナノカラムの形成に主眼を置いた成長相図を作成し,学会にて発表を行った.

ナノカラム構造をスピンデバイスに応用するためには,その形成をコントロールする事は必須であり,上記の結果は本研究の進行に当たり重要な成果として位置づけられる.なお,この成果を受け現在の研究はナノカラム構造の電気特性について評価を行う段階にある.本研究ではSiベースのエレクトロニクスにキャリアのスピンの自由度を導入することで高性能(特に不揮発,低消費電力など)デバイスを実現することを目指し,IV族半導体をベースとしたスピンデバイス材料の作製を試みている.本年度の研究では,昨年度示したナノカラム構造を有するMnドープGe薄膜の磁気伝導特性の評価を行うと共に,そういったナノ構造の形成を抑止したGeベースの単結晶強磁性半導体の作製を試みた.まず,ナノカラム構造を有するMnドープGeの磁気伝導を測定し,非常に大きな正の磁気抵抗効果を確認した.この効果は他のグループでも確認されているが,本研究では特にIV族系でこれまでにない大きな磁気抵抗効果が確認できた。加えてナノカラムを有するMnドープGeを利用したヘテロ構造(磁気トンネル接合)の磁気伝導も評価したが,こちらでも磁気的な信号が確認された.これについては明確な結論が出ていないが,IV族磁性半導体を利用した磁気デバイスが実現できればインパクトは大きく,今後詳しく研究していく必要がある.一方で,ナノ構造を抑止した強磁性半導体結晶を実現するために成長基板の面方位を変える実験を行った.(001)面上以外へのMnドープGeの成長はほとんど行われていないが,面方位による成長カイネティクスの変化を考慮するとナノ構造の形成が抑えられる可能性はある.本研究ではGe(111)面上にMnドープGeを成長し,磁気円二色性(MCD)測定及びTEM観察から磁性および結晶構造の評価を行った.その結果,特定の条件で成長したMnドープGeは強磁性半導体的な磁化特性を示すと共に,Mnがほぼ均一に分布した単結晶を有することがわかった.この薄膜は求める強磁性半導体であると考えてほぼ間違いなく,(もちろんまだまだ改善の余地はあるが)当初からの目的であったIV族ベース強磁性半導体が実現できたと言える.
凝縮過程の分子工学的研究

気相原子・分子の空間内あるいは固体面上での凝縮・凝集過程の分子熱工学的機構を実験および数値計算によって解明し,微粒子・薄膜製造における精密制御技術の基礎を確立することを目的とし,特に,(1)微粒子および薄膜生成の分子機構,(2)熱CVDにおける膜厚・組成・結晶形の制御,(3)金属原子の薄膜凝縮素過程,(4)クラスターおよび薄膜生成過程のミクロ伝熱機構,(5)相変化現象に関する分子運動理論,(6)分子クラスター形成に関する分子動力学,(7)レーザアブレーション成膜過程の原子・分子挙動,(8)気体の化学反応による超微粒子の生成・成長過程,(9)会合性液体分子の凝縮・蒸発過程の分子動力学的機構,(10)CVD過程における微小温度勾配の影響について重点的研究を行った.その結果,金属・非金属元素原子分子のクラスターサイズと薄膜生成速度の関係,有機金属化合物の熱CVDの気相および表面反応モデルによる成膜機構の解析と高速回転熱CVD装置の試作による成膜速度の均一高速化の実証,並進速度を制御した金属分子線の蒸着実験による膜結晶構造におよぼす並進エネルギーの影響,低融点金属蒸気のノズル膨張によるクラスター生成の減速電界法による検出,衝撃波管端面膜凝縮による液膜厚さおよび液膜表面蒸気温度の時間変化からメタノール蒸気の凝縮係数の決定,分子動力学計算により水分子のクラスター過程と水素結合ネットワークの形成の解明,レーザ誘起蛍光観測装置とその画像処理計測システムの開発による高温超伝導体薄膜のレーザアブレーション時の原子分子挙動のその場観察と成膜機構の解明,気相反応による凝集微粒子の生成過程での焼結緻密化特性およびその一次粒子成長過程の静電分級器計測と数値解析,液体表面での熱平衡時の蒸発・凝縮の分子動力学的機構,CVD過程で表面近傍の気相反応による活性中間体の微小温度勾配による膜生成過程への影響,などを明らかにした.気相原子・分子の空間内あるいは固体面上での凝縮・凝集過程の分子熱工学的機構を実験および数値計算によって解明し,微粒子・薄膜製造における精密制御技術の基礎を確立することを目的とし,特に,(1)微粒子および薄膜生成の分子機構,(2)熱CVDにおける膜厚・組成・結晶形の制御,(3)金属原子の薄膜凝縮素過程,(4)クラスターおよび薄膜生成過程のミクロ伝熱機構,(5)相変化現象に関する分子運動理論,(6)分子クラスター形成に関する分子動力学,(7)レーザアブレーション成膜過程の原子・分子挙動,(8)気体の化学反応による超微粒子の生成・成長過程,(9)会合性液体分子の凝縮・蒸発過程の分子動力学的機構,(10)CVD過程における微小温度勾配の影響について重点的研究を行った.その結果,金属・非金属元素原子分子のクラスターサイズと薄膜生成速度の関係,有機金属化合物の熱CVDの気相および表面反応モデルによる成膜機構の解析と高速回転熱CVD装置の試作による成膜速度の均一高速化の実証,並進速度を制御した金属分子線の蒸着実験による膜結晶構造におよぼす並進エネルギーの影響,低融点金属蒸気のノズル膨張によるクラスター生成の減速電界法による検出,衝撃波管端面膜凝縮による液膜厚さおよび液膜表面蒸気温度の時間変化からメタノール蒸気の凝縮係数の決定,分子動力学計算により水分子のクラスター過程と水素結合ネットワークの形成の解明,レーザ誘起蛍光観測装置とその画像処理計測システムの開発による高温超伝導体薄膜のレーザアブレーション時の原子分子挙動のその場観察と成膜機構の解明,気相反応による凝集微粒子の生成過程での焼結緻密化特性およびその一次粒子成長過程の静電分級器計測と数値解析,液体表面での熱平衡時の蒸発・凝縮の分子動力学的機構,CVD過程で表面近傍の気相反応による活性中間体の微小温度勾配による膜生成過程への影響,などを明らかにした.凝縮過程の分子熱工学的機構を実験および数値計算によって解明し、微粒子・薄膜製造における精密制御技術の基礎を確立することを目的とする計画研究を行い、つぎの成果を得た。(1)超音速自由噴流分子線飛行時間法による選別クラスターの凝縮実験を行って、クラスターは凝縮過程に大きな影響を与えることを明らかにするとともに、化学種により分子内振動がクラスター状態によって変化することを利用した赤外分光分析を行い、凝縮相近傍には高密度のクラスターが存在することを明らかにした。(2)有機錯体金属酸化物薄膜の減圧熱CVDの反応解析の結果を用いて、その固溶体であるイットリア安定ジルコニアの薄膜の生成機構について実験、数値解析を行い、マクロな膜成長速度や固体組成の分布およびミクロなトレンチや細孔内の成膜速度と組成の分布がほぼ定量的に算出説明できることを明らかにした。(3)瞬間高パワー入力が可能でプラズマパラメータの制御性に優れる高電圧極短パルス放電プラズマと通常のDC放電プラズマのハイブリッドによるCVDプロセスの制御を行い、その結果、パルス幅、ピーク電圧によって基板近傍のラジカルの過飽和度を変化させて、ダイヤモンドの初期核生成や粒子成長を制御できることを示した。(4)真空容器中で、るつぼによる金属蒸気のクラスターを生成・荷電し、減速電界中を通過させた時の電圧・電流特性からクラスター径の変化を測定した。亜鉛蒸気では、クラスターの存在が確認されたが、ノズルを設置しなかった銅蒸気ではクラスターの存在が確認できず、クラスター生成におけるノズル壁の効果が明らかになった。

(5)蒸気中を伝ぱする衝撃波が衝撃波管々端表面で反射した後、管端表面上に形成される液膜の厚さの時間的変化を光多重反射干渉計により測定し、分子気体力学の理論結果と比較して分子の付着確率(凝縮係数)を決定し、その結果、メタノール蒸気の凝縮係数は0.3程度の値であることを明らかにした。凝縮過程の分子熱工学的機構を実験および数値計算によって解明し,微粒子・薄膜製造における精密制御技術の基礎を確立することを目的とする研究を行い,次の成果を得た。(1)パルス型超音速自由噴流を用いて大きいサイズ分布のクラスター分子線をつくり,その薄膜凝縮実験を行って,小さなサイズのクラスターは凝縮過程を促進する効果を持つが大きなサイズ分布になるとその効果は次第に飽和してくることを明らかにした(小竹)。(2)有機金属化合物の熱CVDの気相および表面反応速度定数を決定して反応モデルを構築し成膜機構の解析を行うとともに,高速回転熱CVD装置の試作および数値解析を行い高速回転による成膜速度の均一化・高速化特性を明らかにした(今石)。(3)強度および選別速度を制御した金属分子線の蒸着実験を行い,並進エネルギーによって膜結晶構造が異なること,強度が小さいときはエピタキャシャル膜、大きいときはランダム膜になることを明らかにした(井上)。(4)金属蒸気のノズル膨張によるクラスター生成に関する減速電界法検出実験を行い,低融点金属の場合小サイズクラスターが検出されることをしめし、これらを均質核生成理論による解析を行うとともに,薄膜蒸着過程の電子顕微鏡観察を行った(長崎)。(5)強い水素結合を有する会合性液体のメタノール蒸気の凝縮係数を衝撃波管端面膜凝縮実験により計測し0.150.16の値を得た。さらに、気液界面での蒸気の温度適応係数を測定するために光干渉計の製作を行った(藤川)。(6)分子動力学的計算により水および二酸化炭素のクラスター形成過程とそれに及ぼす温度・密度の影響を明らかにし、さらに、水の水素結合のネットワーク形成過程および分子の内部自由度のクラスター形成に対する影響を明らかにした(相原)。(7)2次元レーザ誘起蛍光観装置を用いて高温超伝導体のレーザアブレション中のBa原子,BaO分子および発光種の挙動を観測し、その違いを明らかにするとともに,Ba原子のSi基板での反射の様子の撮影に成功した(岡田)。(8)気相反応およびその冷却により酸化チタンおよび銀の凝集微粒子を生成し,加熱場での焼結緻密化および一次粒子成長過程を微分型モビリテイアナライザーで計測し,融点の2050%温度で焼結による急激な粒子径の変化が起こること明らかにした(奥山)。(1)クヌーセンセル加熱によるAl,Ag,Zn,Tiなどの単原子蒸気を用いて、クラスター生成と薄膜凝縮実験を行って,クラスターサイズ分布と薄膜凝縮速度は単調な比例関係にあり,セル温度が高くなるとクラスターサイズは減少し,このため薄膜生成速度が減少することを明らかにした。(小竹)(2)WF_6の水素還元W熱CVD実験ではステップカバレッジの良い配向性の強い膜が得られ,高速回転熱CVD装置の2成分同時成膜特性の解析では回転速度の増加により膜厚・組成の均一性が向上することを明らかにするとともに、DSMC法により透過型CVDの成膜特性を解析した。(今石)
高句麗・渤海をめぐる中国・韓国の「歴史論争」克服のための基礎的研究

本研究では、中韓両国の高句麗・渤海をめぐる論争の経緯を明らかにしたうえで、次の3点の成果が得られた。1唐代の国際システムは、中国の「内」「外」と、指標によってどちらにもなりうる中間ゾーンという三層構造で、それは時代によって変動するものであること。2高句麗はその三層構造の「外」の存在であり、渤海は中間ゾーンの存在で、時間経過とともに「外」に移行したこと、3渤海史の叙述方法には、いくつかの歴史的な広域地域にまたがる存在として叙述する方法があること。今年度は、洛北史学会から大会テーマ「歴史叙述と地域」の報告に対するコメンテータを依頼され、大会(2012.6.2)に招待されて自らの研究成果報告を含んだコメントを行った。特に、本研究で検討している渤海史の叙述方法として、多様な「地域」による多面的叙述という方法があるとの主張を展開した。また、唐代史研究会夏期シンポジウムにも招待され、中国の「東北工程」のなかで出版された、「藩属関係」「宗藩関係」についての理論的な研究書を紹介・分析し、それらの研究の中では冊封をそのような関係とみる理解に否定的な結論が得られている事実を指摘するとともに、その分析を手掛かりに唐代の国際システムにおいて渤海がどのように位置づいていたかの研究成果を報告した。さらに、赤羽目匡由『渤海王国の政治と社会』(吉川弘文館、2011)の書評(『史学雑誌』121-8,2012)、および「高句麗・渤海史ウラジオストク国際学術会議参加報告」(『唐代史研究』15,2012)が刊行され、昨年の研究成果の一端が公表された。なお、東洋史研究会より井上直樹『帝国日本と<満鮮史>』(塙書房、2013)の書評を依頼され、現在執筆中であるが、そのなかに、中国が中国東北部を自国と認識しその歴史を自国史に取り込んでいく過程についての今年度の研究成果の一端を盛り込む予定である。今年度は、昨年に依頼された報告を原稿化して学会誌に掲載した。まず、昨年6月に洛北史学会から大会テーマ「歴史叙述と地域」の報告に対するコメンテータを依頼された内容を原稿化し、本年6月の『洛北史学』第15号に掲載された。内容は、本研究で検討している渤海史の叙述方法として、多様な「地域」による多面的叙述という方法があるとの主張を展開したものである。また、昨年8月の唐代史研究会夏期シンポジウムでの招待講演の内容も、「唐王朝は渤海をどのように位置づけていたかー中国「東北工程」における「冊封」の理解をめぐって」と題して、『唐代史研究』第16号に掲載した。内容は、中国の「東北工程」のなかで出版された、「藩属関係」「宗藩関係」についての理論的な研究書を紹介・分析し、それらの研究の中では冊封をそのような関係とみる理解に否定的な結論が得られている事実を指摘するとともに、その分析を手掛かりに唐代国際システムの三層構造をクリアーにし、そのうえで渤海がどのように位置づいていたかを明らかにしたものである。さらに、昨年度末に東洋史研究会より依頼を受けた井上直樹『帝国日本と<満鮮史>』(塙書房、2013)の書評を、『東洋史研究』72-4に掲載した。このなかでは本科研での研究成果を踏まえて当該書の評価を行い、新知見を付加している。一方、新たな研究報告を、本年1月の『日本古代の外交文書』(八木書店)出版記念シンポジウム<古代東アジア・東ユーラシアの対外交通と文書>の報告者として招待され、行った。内容は、渤海史の基本史料である張建章墓碑の中国・韓国における解釈間違いを指摘し、資料を用例を踏まえて丁寧に読むことの必要性を日本から発信すべきことを確認したものである。今年度は、ロシア科学アカデミー極東支部および東北アジア歴史財団の招聘を受けて、ウラジオストク国際学術会議「高句麗・渤海史研究の新たなる地平」(2011.11.28ー29)に出席し、「張建章『渤海国記』をめぐる若干の問題」を発表した。本発表では、本科研費の交付を受けて史料調査をした結果、従来知られていなかった張建章『渤海国記』に関する新史料を発見することに成功し、これを報告するとともに、やはり本科研費の交付を受けて中国研究者の論文を整理している際に気が付いた、中国研究者の「張建章墓誌」の誤読に対する訂正を行った。また、本国際会議は韓国・北朝鮮・ロシア・中国の研究者が一か所に集まるという稀有な会議であり、ここでの意見交換自体が本科研費における研究のテーマに密接にかかわる。そこで本国際学術会議の報告を用意しており、現在発表できる場を探している。また、史学会より『史学雑誌』の書評欄に、赤羽目匡由『渤海王国の政治と社会』(吉川弘文館、2011)についての書評を執筆してほしい旨の依頼があり、その書評を執筆して提出した。

本書は日本における最新の渤海史の研究書であり、高句麗・渤海をめぐる中国・韓国の歴史論争を踏まえて研究がおこなわれている。そうした本書の研究史上の位置や著者の問題意識・方法論などを明確にし、いくつかの点を本研究の成果に基づいて修正しつつ、一定の高い評価を下した。なお、本書評を掲載する『史学雑誌』の号は現時点では未定である。最終年度である今年度は、計画通りに「中国・韓国の歴史教科書や代表的概説書等にみえる高句麗・渤海認識の変遷」「韓国側の中心機関である東北亜歴史財団の動向」の2点を中心に研究を進め、その一端を韓国・東北亜歴史財団セミナー(2014年12月2日)にて「中国『東北工程』の冊封理解と唐王朝の内外区分の考え方について」と題して報告した。また、今年度に予定していた本研究成果の最終報告書の作成に関しては、吉川弘文館より<歴史文化ライブラリー>『渤海国とは何か(仮称)』の執筆依頼が入ったため、成果報告書として本書を執筆することとし、作成時期を遅らせることにした。なお、本書の刊行は、平成27年度末もしくは28年度前半の予定である。本研究は、高句麗・渤海をめぐる中国・韓国の「歴史論争」を的確に把握し、この「論争」を本来の学問論争の世界に立ち返らせて、緻密な歴史学的研究によって克服のための基礎的部分を確立すること、およびそれを通して東アジアの歴史的構造理解にさらなる前進をもたらすことを目指していた。この目標に対して、研究の全期間を通して、中韓両国の論争の経緯と両国および北朝鮮・ロシアの新たな研究動向を整理して問題点を析出するとともに、次の3点の主要成果を得た。第1は、唐代の国際システムが、中国の「内」「外」以と、指標によってどちらにもなりうる中間ゾーンという三層構造でできており、それは時代によって変動する流動的なものであることを明らかにしたことである。第2は、高句麗はその三層構造の「外」の存在であったが、渤海は中間ゾーンであり、時間経過とともに「外」に移行したことを明らかにしたことである。第3は、渤海はいくかの広域地域にまたがる存在で、渤海史の新たな叙述方法として各「地域」における渤海の位置づけを組み合わせて描くという多面的な叙述方法があるとの見解に達したことである。東洋史当初計画の5つの検討作業(1冊封関係を「宗藩関係」とみなす見解の妥当性の検討、2高句麗・渤海構成種族の滅亡後の動向、3中国が中国東北部を自国領と認識する過程の検討、4教科書・概説書を通してみた中国・韓国の高句麗・渤海認識の変遷の検討、5東北アジア歴史財団の動向の検討)に関する資料収集は、平成23年度に引き続く13及び平成24年度にあらたに重点事項に加わった2に関係する中国書を中心に順調に進んでいる。特に1については、入手した資料の分析を行い、その成果を学会シンポジウムで報告し、現在はその報告を論文化する作業を行っている。また、3に関する国内図書館に対する資料調査はあまり進まなかったが、すでに多くの資料を集めてあるので、分析を開始して論文執筆の準備に入っている。昨年度に、国際シンポジウムで獲得した韓国・中国以外のロシア・北朝鮮の資料についても、昨年度に引き続き翻訳を進め、韓国の東北亜歴史財団およびそれ以外の国々の研究機関の動向を把握することが可能となり、それをシンポジウムの参加報告の形でまとめることができた。以上を総じてみると、研究の達成度はおおむね順調と評価できる。
耐性化遺伝子検出の為の適切な再生検と、liquid biopsyの臨床応用

1.耐性化遺伝子検出のためのより適切なre-biopsy方法の検討(1)臨床的検討:EGFR-TKI耐性化後血漿T790M陽性症例において、再生検部位、臨床背景における組織T790M陽性率とosimertinib効果を検討する:当院にて第一、第二世代EGFR-TKIに獲得耐性となり、liquid biopsyと再生検を施行された22症例について血漿、再生検部位からのT790M検出の状況、両者の一致率、osimertinibの効果などについて論文作成、投稿し、Anticancer Researchに掲載された。(2)動物モデルを用いた検討:SPECTを用いて適切なre-biopsy部位決定が可能かEGFR-TKI獲得耐性モデルマウスの作成:Balb/c DKO (Balb/c Rag2-/-/Jak3-/-)マウスに、EGFR-TKIに感受性・耐性の肺癌細胞株(ルシフェラーゼ導入)を皮下移植し、IVISで肺転移、リンパ節転移などの遠隔転移を確認できる肺癌転移マウスモデルを作成終了した。移植から解剖し遺伝子検索を行うまでの適切な期間についても確認した。また、転移マウスの各摘出臓器の遺伝子変異解析により、転移細胞株の種類は同定可能であった。今後は、放射性同位元素でラベルした第一世代,第三世代EGFR-TKIを作成し、細胞株との親和性確認し、マウス実験へ応用していく予定である。(2)動物モデルを用いた検討:SPECTを用いて適切なre-biopsy部位決定が可能か、に関してのマウス実験で、肺がん獲得耐性マウスの作成は完了した。その後、当初は京都大学でのPET撮影での転移巣同定を予定していたが、PET撮影機械トラブルにより京都薬科大学でのSPECTでの撮影に変更となった。そのため、SPECT用の化合物作成や、マウス実験における承認審査等に時間を要したため、予定より進行が遅れている。京都薬科大学でのSPECT撮影に向けての準備、手続きも進んでおり、来年度には京都薬科大学に当院で作成した肺癌獲得耐性マウスを持ち込んでのSPECT撮影、放射性同位元素でラベルしたEGFR-TKIの集積から予想される転移巣での遺伝子変異と実際に解剖して評価した転移巣の遺伝子変異の相関などについての検討を開始できる予定である。1.耐性化遺伝子検出のためのより適切なre-biopsy方法の検討(1)臨床的検討:EGFR-TKI耐性化後血漿T790M陽性症例において、再生検部位、臨床背景における組織T790M陽性率とosimertinib効果を検討する:当院にて第一、第二世代EGFR-TKIに獲得耐性となり、liquid biopsyと再生検を施行された22症例について血漿、再生検部位からのT790M検出の状況、両者の一致率、osimertinibの効果などについて検討し、論文作成。現在投稿中である。(2)動物モデルを用いた検討:SPECTを用いて適切なre-biopsy部位決定が可能か1)SPECT撮影のための放射性標識を行ったgefitinibRI、osimertinibRIの作成:京都大学との共同研究で放射線同位元素でラベルした18F-osimertinib(第三世代EGFR-TKI)を作成。現在移植用の細胞株に対する薬剤の結合について確認中。第一世代EGFR-TKIについてはgefitinibではなく京都大学で開発されたL858Rに結合する合成化合物を使用する方針となった。2)EGFR-TKI獲得耐性モデルマウスの作成:我々が作成した肺がん転移モデルマウスに移植する細胞株としてH838(EGFR L858R変異のみ)、H1975(EGFR L858R+T790M)、H226B(EGFR野生型)を選択し、それぞれにルシフェレースを導入した。それぞれの細胞株をマウスに移植し、リンパ節転移、肺内転移などを来たすことを確認した。また、転移巣のルシフェレースの蛍光をIVISで確認し、その後マウスを解剖し、同部位に間違いなく転移があることを確認した。細胞株により増大速度や転移を来たすまでの時期が異なるため、1匹のマウスにそれぞれの細胞株をどのようなタイミングで移植するのが良いか更なる検討を行っている。臨床的検討ではEGFR-TKI獲得耐性時にT790M変異が検出された症例が22例と少なかったため、予定していた血漿T790M陽性例、組織T790M陽性例に分けての検討が難しかったが、それぞれの症例での血漿T790M、組織T790Mの検出状況、両者の一致率、血漿T790M、組織T790Mの結果とosimertinibの効果の関係など詳細に検討し、論文化した。動物モデルを用いた検討では、平成29年予定していた放射線標識を行ったEGFR-TKIの作成は完了した。平成30年度に予定していたEGFR-TKI獲得耐性モデルマウスの作成を先に行い、EGFR-TKI獲得耐性モデルマウスで放射線標識EGFR-TKIの集積を確認する方針となったため、実際に放射線標識EGFR-TKIをマウスに投与するには至っていないが、おおむね順調に進行している。1.耐性化遺伝子検出のためのより適切なre-biopsy方法の検討(1)臨床的検討:EGFR-TKI耐性化後血漿T790M陽性症例において、再生検部位、臨床背景における組織T790M陽性率とosimertinib効果を検討する:当院にて第一、第

二世代EGFR-TKIに獲得耐性となり、liquid biopsyと再生検を施行された22症例について血漿、再生検部位からのT790M検出の状況、両者の一致率、osimertinibの効果などについて論文作成、投稿し、Anticancer Researchに掲載された。(2)動物モデルを用いた検討:SPECTを用いて適切なre-biopsy部位決定が可能かEGFR-TKI獲得耐性モデルマウスの作成:Balb/c DKO (Balb/c Rag2-/-/Jak3-/-)マウスに、EGFR-TKIに感受性・耐性の肺癌細胞株(ルシフェラーゼ導入)を皮下移植し、IVISで肺転移、リンパ節転移などの遠隔転移を確認できる肺癌転移マウスモデルを作成終了した。移植から解剖し遺伝子検索を行うまでの適切な期間についても確認した。また、転移マウスの各摘出臓器の遺伝子変異解析により、転移細胞株の種類は同定可能であった。今後は、放射性同位元素でラベルした第一世代,第三世代EGFR-TKIを作成し、細胞株との親和性確認し、マウス実験へ応用していく予定である。(2)動物モデルを用いた検討:SPECTを用いて適切なre-biopsy部位決定が可能か、に関してのマウス実験で、肺がん獲得耐性マウスの作成は完了した。その後、当初は京都大学でのPET撮影での転移巣同定を予定していたが、PET撮影機械トラブルにより京都薬科大学でのSPECTでの撮影に変更となった。そのため、SPECT用の化合物作成や、マウス実験における承認審査等に時間を要したため、予定より進行が遅れている。移植用の細胞株に対する放射線標識EGFR-TKIの結合が確認されたのちに、当院で作成したEGFR-TKI獲得耐性モデルマウスを京都大学に移送し、放射線標識EGFR-TKIを投与して転移部位に集積が得られるかを確認する。その後マウスを解剖して転移巣のEGFR遺伝子変異の検出状況を確認し、放射線標識EGFR-TKIの集積状況からどの転移巣にT790M変異を認めるかの予測が可能かを検討していく。京都薬科大学でのSPECT撮影に向けての準備、手続きも進んでおり、来年度には京都薬科大学に当院で作成した肺癌獲得耐性マウスを持ち込んでのSPECT撮影、放射性同位元素でラベルしたEGFR-TKIの集積から予想される転移巣での遺伝子変異と実際に解剖して評価した転移巣の遺伝子変異の相関などについての検討を開始できる予定である。