hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
電磁場を利用した応力と材質の非破壊測定

従来の音弾性法では、垂直に入射する縦波および2種類の横波の音速差を用いる必要があり、測定系の複雑さや誤差の累積などから実用的でなかったが、この磁気音弾性法は、簡便な装置で精度がよい平面応力測定が可能であることが分かった。2.磁性材料の精密な構成式の確立磁場下の超音波の音速変化に対して、塑性変形の寄与と磁気音弾性効果による寄与が分離できることを明らかにした。これにより、より強い応力下の材料に対しても磁気音弾性法が適用できることが分かった。また、回転磁化や磁場の速度変化による効果などを含む強磁性材料の構成式を提唱して実験により検証した。3.電磁場を利用した音弾性法(電磁音弾性法)を確立する。磁気音弾性法を非磁性材料にも応用できるように拡張するための理論的な研究をおこなった。圧電効果や焦電効果が超音波の速度変化(音弾性効果)におよぼす影響を考慮にいれて、従来よりも精密な応力に関する情報がえられることが分かった。しかし、実験により検証するまでには到らず、今後の課題として残された。
成人T細胞性白血病新規発症予測マーカーおよび新規治療標的分子の探索

成人T細胞性白血病(ATL)はヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)感染によって引き起こされ、予後不良であるにもかかわらず効果的な診断戦略及び治療法は十分でない。本研究課題ではHTLV-1ウイルスが濃縮されるCD4^+CD25^+CCR4^+T細胞サブセットを29血液検体より単離し、フォーカスド・プロテオミクスを展開した。検出された14,064ペプチドに対し2段階の統計解析を行った結果、交差検定において92.2%の正答率で疾患判別が可能な91ペプチドを抽出し、診断マーカー及び治療標的の開発に結び付く17タンパク質の同定に至った。ヒトリンパ球向性ウイルス1型(HTLV-1)はレトロウィルスの一種であり、本邦では約110万人の感染者がいると推定される。HTLV-1キャリアのうち25%は成人T細胞性白血病(ATL)及び脊髄症の一種であるHTLV-I関連脊髄症(HAM/TSP)を発症する。ATLは予後不良の白血病であるにもかかわらず、早期診断マーカーはなく、有効な治療法は十分であるとは言えない。本課題では、患者末梢血中でも特にHTLV-1陽性細胞が濃縮されているCD3+CD4+CD25+CCR4+サブセットに対する質量分析技術を用いた定量プロテオーム解析を行うことで新規早期診断マーカー及び病因細胞に焦点を絞った新規治療法の開発を目的として研究を行った。まず健常者6例、無症候キャリア5例、ATL9例、HAM/TSP9例の末梢血より、フローサイトメーターを用いてCD3+CD4+CD25+CCR4+サブセットを単離し、これらのサブセットより作成したトリプシン消化物をLC/MS/MS解析に供した。その後取得した質量分析結果をExpressionistプロテオームサーバーに転送し、必要なデータ処理後に検出された全14,064ペプチドに対し2段階の統計解析を行った。まずKruskal-Wallis検定(p = 0.01)により、1,107ペプチドを抽出後、続けて機械学習を用いた予測モデルを作成した結果、1,107ペプチド中91ペプチドを用いた予測モデルが最も良好(誤答率8%)であった。この最も疾患特異的に変動するペプチド群である91ペプチドに対して同定作業を行った所、17ペプチドを診断マーカー・治療標的候補として同定するに至った。これらの結果はATLに対する新規早期診断マーカー・治療法開発に結び付く成果(Blood, Epub Ahead of Print)であり、現在臨床応用に向けた研究を行っている。本研究は世界に先駆けて成人T細胞性白血病(ATL)発症予測マーカーの診断薬化、治療用抗体の実用化が十分に見込まれる分子群の同定を目的として研究を行っている。現在までに患者末梢血を用いてHTLV-1感染細胞群であるCD4+CD25+CCR4+ T細胞を抽出し、定量質量分析技術を用いた総タンパク質発現プロファイリングを実行し、ATLで極めて特異的に発現変動している17種類のバイオマーカー候補タンパク質の同定に成功した(論文投稿中)。これらのバイオマーカーを使い、バイオインフォマティクス的手法を用いて構築した予測モデルでは92%の高い正答率を得ており、極めて信頼性の高いバイオマーカーの抽出に成功したと言える。ATLの中でも特に急性型、リンパ腫型は進行が早く、早期診断が極めて重要である。しかし現状では患者の自覚症状からATLが判明する事が大半であり、診断時に病状が進行している事例が多い。本研究で得られたマーカー群はATL患者検体で特異的に発現が変動していることから、これらを用いて樹立した診断システムを定期診察へ組み込むことにより、約110万人と推定される国内のキャリアの中から早期治療介入を必要とするATL発症者への早期治療介入を促進し、予後改善につながるものであると期待される。またこれらのバイオマーカーはATL特異的に高発現している4つのタンパク質群を含んでおり、現在までにATL細胞株でのsiRNAによる発現抑制により細胞増殖が抑えられる候補の同定に成功してきている。臨床レベルでは抗CCR4抗体による治療法が臨床試験において50%の奏効率を示し、ATL治療に劇的な改善をもたらすものと考えられる一方、残る患者に対する治療法は非常に限られているのが現状である。本研究による治療標的候補の同定は阻害剤の開発などを通じてATLに対する新規治療法開発につながるものと期待される。本研究ではATL治療の改善に寄与するべく、ATL早期発症予測マーカー及び治療標的とし機能し得る分子群の同定を目的としている。

1年目を終えた現在までの研究で既に17種類のATL発症予測マーカー候補を同定し、これらのマーカーを基に機械学習の一種であるサポートベクターマシン(SVM)を用いた予測モデルを作成し、ATL及びHTLV-1で引き起こされる神経疾患であるHTLV-1 Associated Myelopathy (HAM)を無症候性キャリア(AC)の4区分を92%の正答率で予測することが可能なモデルの確立に成功した。これらの結果は同定された候補タンパク質がATL早期診断システムに用いるバイオマーカー候補として、診断の正確性という臨床現場のニーズに応え得る十分な性質を有している事を示しており、当初研究の目的の一つとしてとらえたバイオマーカー候補の同定を本課題一年目に達成していると考えられる。これらに加え、現在ATL特異的に発現が増加している4遺伝子を治療標的候補としてとらえ、ATL細胞株においてsiRNAによる増殖抑制効果を検討している。既に1遺伝子に対するsiRNAによる遺伝子発現抑制がATL細胞株の増殖抑制効果を示すことを確認しており、残る遺伝子に関しても順次研究を進めている段階にある。以上のように本課題1年目にして当初の計画に加え新規治療標的候補を見出すに至っており、当初の計画以上の成果を上げるに至っていると考えられる。健常者(ND), AC, ATL, HAMの患者末梢血検体を聖マリアンナ医科大学及びJSPFADより順次提供を受け、100例規模のサンプルを用いてマルチマーカー診断法の検証をFACSaria(BD)を用いて行う。本課題1年目に同定されたバイオマーカー候補に対する抗体を作成し、染色条件を検討する。抗体の樹立及び染色プロトコルの最適化後にCD4+、CD25+、CCR4+に加えてバイオマーカー特異的な染色を行い、FACSariaにて解析後、定量化を行う。定量情報をLeave One Out Cross Validationを使ったSVMなどの分類器を用いた予測モデルに供して、最も誤答率の低い組み合わせのバイオマーカーセットをRecursive Feature Eliminationの手法を用いて抽出し、これらを用いて予測モデルを最適化した後、診断法としての有用性を検証する。また、本課題で同定された治療標的候補に対しては、siRNAによる増殖抑制効果を確認し、治療標的としての有用性を検討する。同定されたバイオマーカー候補のうち、治療標的分子に応用が可能と目されるものは、生殖器官を除く全ての正常臓器での発現が全くないか非常に低いタンパク質である必要があるため、組織アレイ抗体染色を用いて他臓器、特に重要4臓器(心、肺、腎、肝)での発現を慎重に検証する。なお本実験は一人で行われ、使用するFlow Cytometerは所属施設のコアファシリティーで利用可能である。物品費はFlow Cytometry技術を使った診断システムの樹立と治療標的候補の検証にあてられる。具体的には(1)課題の一年目にすでに同定が終了しているバイオマーカー候補のうち市販の抗体が存在しないものに対するポリクローナル抗体樹立のための抗原の作成・抗体作成用実験動物の購入・維持、(2)作成された抗体の評価で用いるウェスタンブロッティング等に使用される試薬、(3)ATL細胞株を使った分子標的候補の検証に使用するsiRNA及びトランスフェクション試薬であるnucleofector(Lonza)の購入、
妊婦のセルフケア行動を促進する要因の検討とガイドラインの作成

本研究の目的は、妊婦健診における妊婦のセルフケア意識を高める医療者の関わり方を明らかにすることである。1妊婦健診時の妊婦と医療者の会話のやりとりを観察調査、2妊婦のセルフケア行動を促進するための医療者の意識を面接調査、3医療者の保健指導に対する妊婦の意識を面接調査した。その結果、医療者は妊婦にセルフケアを意識づけるため妊婦に自己評価を毎回尋ねていた。医療者は妊婦にセルフケア行動の有無だけはなく、考え方を知るように会話を展開していた。妊婦は妊婦健診毎に自己評価を尋ねられることでセルフケア行動を意識づけられていた。妊婦のセルフケア意識を高め健康に留意することは妊娠や出産の異常を予防して、さらに胎児の子宮内環境を良好に保ち、胎児の発達のみならず子どもの将来の成人病予防にまで影響する(DOHaD)と言われている。そこで、妊婦のセルフケア意識を高め保健行動を促進する支援プログラムを作成するため、本研究では妊婦の保健行動を促進する機会となる妊婦健診時の医療者の関わりについて検討することを目的としている。検討内容は妊婦健診における妊婦と医療者の相互作用を調査すること、医療者が妊婦の保健行動を促進するためにどのような関わり方を実践しているか調査することである。妊婦健診における妊婦と医療者の相互作用を調査するため、平成24年度は妊婦健診の問診場面について妊婦と医師の会話のやりとりを縦断的に観察して、データ収集を終了した。現在、録画または録音で得たデータを量的および質的に分析中である。会話内容のうちセルフケアに関する項目は体重変化、食事、運動、またはマイナートラブルなどであり、妊娠期間を通して医師は食事や運動に関する会話を意図的に行い妊婦のセルフケア意識を高めようとしていた。妊婦のセルフケア意識を高め健康に留意することは、妊娠や出産の異常を予防して、さらに胎児の子宮内環境を良好に保ち、胎児の発達のみならず子どもの将来の成人病予防にまで影響する(DOHaD)と言われている。平成25年度は助産師が妊婦のセルフケアを促すためにどのような意識で関わっているか、妊婦は助産師からセルフケアを促されることについてどのように感じているかインタビュー調査を行った。助産師はセルフケアとして食事、運動または体重変化などを助産師外来毎に尋ねており、食事や運動は安全に分娩するためだけではなく、育児に備えた体力作り、運動する時間を作ることは子どもと向き合う時間を作ること、すなわち妊娠中から育児が開始していることを妊婦にアドバイスしようとしていた。妊婦はセルフケアについて尋ねられることで、食事や運動を意識する機会になると捉えており、運動は育児期に備えた体力作りだと認識していた。また、食事や運動の話が生活全般や心理的な悩みを相談するきっかけとなっていた。セルフケア実践は自分の生活に取り入れられる範囲内でのみ行っていた。妊婦は医師と助産師別に相談内容を選別しているため、医師の妊婦健診と助産師外来の両方の受診を希望しており、経産婦は助産師と顔見知りになったうえで分娩に臨むための機会だと助産師外来を捉えていた。しかし、初産婦は医師の妊婦健診と助産師外来の違いを意識しておらず、助産師外来は妊婦健診上のシステムだと認識していた。近年、少産化により女性の出産体験は貴重になり、その安全性だけではなく満足感も重視されている。妊娠期から妊婦のセルフケア意識を高め健康に留意することは妊娠・出産経過の異常を予防して、さらに胎児の子宮内環境を良好に保ち、胎児の発達のみならず子どもの将来の成人病予防にまで影響する(DOHaD)と言われている。そこで、本研究は妊婦のセルフケア意識を高める機会となる妊婦健康診査(以下、妊婦健診という)において妊婦と医師の会話のやりとりを妊娠各期で明らかにして、妊婦のセルフケアを促進する医療者の関わりについて検討することを目的としている。妊婦健診時の妊婦と医師の会話のやりとりから妊婦のセルフケアを促す要因を調査するため、産婦人科診療所1施設の妊婦健診を受診する初妊婦10名と医師1名を対象として、問診場面を録音または録画機器を用いて妊娠初期から妊娠末期まで縦断的に観察を行っている。調査内容は妊娠各期の保健指導とセルフケアに関する妊婦と医師の会話のやりとりで、分析は妊婦と医師の双方の会話数や会話内容を分類して量的分析を行い、また保健指導とセルフケアに関する会話場面の質的分析を行っている。縦断調査であり現在データ収集・分析を行っているところである。そこで、妊婦のセルフケア意識を高め保健行動を促進するプログラムを作成するため、本研究は、妊婦の保健行動を促進する機会となる妊婦健診時の医療者の関わりについて検討することを目的とする。

平成24年度は、妊婦健診時の医療者と妊婦間の会話のやりとりをセルフケア促進の視点で縦断的に観察した。平成25年度は、健診時の医療者の関わりが妊婦のセルフケア実践に影響を与えたか、同施設で妊婦に聞き取り調査を行った。さらに、医療者が妊婦のセルフケア促進に向けて実践している内容と、根底にある意識も聞き取り調査を行った。各調査について平成26年度にICM 30th Triennial Congress in Pragueで報告を行い、平成27年度のThe Asia Pacific Regional Conferenceでの報告も決定している。観察調査と聞き取り調査との関係では、妊婦健診時に観察したセルフケアに関する事柄に対して、医療者への聞き取り調査で意味づけできるところがあった。妊婦では、健診時に観察した言動と聞き取り調査時のセルフケア実践が異なっていた。妊婦は医療者からの提案を取捨選択してセルフケアを実践していたが、健診時の会話のやりとりを通して、医療者の姿勢や態度に信頼を感じていた。。医歯薬学本研究は妊婦健診というセンシティブな場面を録音または録画にて調査するため、研究計画段階で趣旨に同意が得られた医師とその施設を対象に調査を予定していた。しかし、当該医師の急な体調変化の関係で、医師の再選定が必要になった。平成23年度は医師を再選出して、研究趣旨に同意を得るまでに時間を要した。医師から研究許可を得た後、医師の所属する施設にて外来担当者と意見交換や打ち合わせを行い調査を開始した。本研究は観察調査であるため、参加の同意が得られる妊婦数が少なく、募集期間を延長した。妊娠期間を縦断的に調査したため、調査終了まで一定期間が必要だった。データは量的分析だけではなく質的分析も行っており時間を要している。妊婦健診において医療者が妊婦の保健行動を促進するためにどのような関わり方を実践しているか、妊婦はどのように受け止めているかインタビュー調査を実施した。妊婦の調査はフォーカスグループインタビューを予定していたが、グループを形成するほど参加者数を確保できなかったため、インタビュー法に変更した。調査方法の変更により調査期間がやや延長し、データ量が増量したため分析も遅れている。本研究は妊婦のセルフケア意識を高める機会となる妊婦健診時の妊婦と医師間の会話のやりとりを調査するため、健診の問診場面を録音または録画機器を用いて妊娠初期から妊娠末期まで縦断的に観察することを計画している。妊婦健診というセンシティブな場面を録音または録画機器を用いて縦断的に調査するため対象となる妊婦と医師の双方が受け入れ困難だと予測されたが、妊婦が積極的にセルフケアを実施する姿が見られる産婦人科診療所1施設を選定して、同施設の1医師に了承されたため本研究が開始した。しかし、当該医師が診療からリタイアすることになり、医師の再選定が必要になった。同施設の別の医師に調査協力を依頼したが、妊婦の負担が懸念されることから調査協力の同意を得るのに時間を要した。
無菌生物学的理論を応用した難病に対する新治療法の開発

(1)前年度に検討した患者の無菌化の方法とその限界点の設定、無菌治療に要する経費の節減と省力化の問題についての検討をかさねた。非吸収性の抗生物質の投与により身体常在細胞は極度に減少したが、真菌が残存することがあるので、抗真菌剤を増量し、これを克服した。簡便で安価な無菌アイソレーターを作製し、6例の患者に試み、無菌室による治療とほぼ同様の効果を得たが、アイソレーター内の細菌検出率は無菌室よりやや高いという問題点がみられた。(2)前年度に行なった無菌環境下における癌の強力治療、アレルギー性疾患の無菌無塵治療の問題に関し引続き症例を重ねて検討した。難治性癌患者10例、悪性リンパ腫1例、急性白血病1例に自家骨髄移植、急性白血病12例、慢性骨髄性白血病3例、悪性リンパ腫2例、再生不良性貧血6例、先天性免疫不全症1例に同種骨髄移植を行ない、良好な成績を得ている。また気管支喘息患者8例を無菌室で治療し、有効性を確認している。(3)同種骨髄移植において治療成績の向上をはばむ合併症のひとつであるGVH反応を克服する方法の開発、無菌マウスC57BL/6Nを用いて骨髄移植実験を行なった。骨髄移植後の生存率は無菌マウス群の方が有菌マウス群よりも有意に高率であった。またGVH反応は無菌マウス群の方が有菌マウス群よりも有意に低率であった。これらの成績から骨髄移植後における生存率やGVH反応の発症に腸内菌叢が関与していることが示された。したがって臨床上ヒトにおいても骨髄移植前後に可及的長期にわたり無菌環境下に保護することがGVH反応の予防に有用であると考えられた。(4)HLA不適合供血者からの骨髄移植の試み、骨髄移植の適応を拡大するため、白血病4例、先天性免疫不全1例に対しHLA不一致の供血者から骨髄移植を行なった。1例では骨髄からTリンパ球を除去して移植された。5例中3例が生存中であり、HLA一致移植とほぼ同様の成績が得られた。
冠動脈粥腫不安定化とPCI後再狭窄におけるmiRNAおよびスルファチドの検討

本研究において、一部の狭心症患者ではステントを用いないバルーンのみによるカテーテル治療(ステントレスPCI)が薬剤溶出ステントを用いる治療と同等の成績であることが示された。ステントレスPCIでは、ステントが残存しないことによりステント血栓症やステント周囲に出現する新たな病変が予防される。そのため安全に抗血栓療法が減量可能となり、出血や心筋梗塞が同時に予防されることにより長期予後改善が期待される。加えて、手術の際も安全に抗血栓療法が中断可能となり、出血を中心とした術後合併症の予防にも貢献しうると考える。さらに、冠動脈バイパス術が必要となった場合もステントが手術の障害になるという事態も回避できる。本研究の目的は、スルファチドとmicroRNA 100の冠動脈プラーク不安定化との関連および冠動脈形成術(percutaneous coronary intervention; PCI)後再狭窄との関連を明らかにすることである。本研究では、これらを薬剤溶出性バルーンの使用も含めた、バルーンのみのステントを使用しないPCI、いわゆるStentless PCI施行から1年間の追跡期間において検証することにより、冠動脈形成術の成績も評価する予定である。研究の進行は順調で、既に、目標60例のPCIは終了した。ただし、当初、DES20例、BMS20例、Stentless PCI20例の計画であったが、DES30例、Stentless PCI30例に変更となった。しかし、本研究の目的である、冠動脈プラーク不安定化、およびPCI後再狭窄の予測マーカーの検討は問題なく施行できる。さらに、今回、もっとも再狭窄の検討対象としていたStentless PCI症例が増えたことは望ましいと考える。DES30例、Stentless PCI30例のうち、既に15例ずつが追跡冠動脈造影を終了しており、再狭窄は、DES1例(6.7%)、Stentless PCI0例(0%)であった。今後、全例、追跡冠動脈造影施行予定であり。各グループの再狭窄率、冠動脈内径喪失率を算出し、Stentless PCIがDES時代においても重要な戦略になりうることを示す予定である。また、全症例の追跡検査が終了した時点で、スルファチド、microRNA 100、凝固線溶系マーカー、および炎症系マーカーと冠動脈プラークの不安定化およびPCI後再狭窄の関連を検討する予定である。目標60例のPCIは終了した。ただし、前述のごとく、当初、DES20例、BMS20例、Stentless PCI20例の計画であったが、DES30例、Stentless PCI30例に変更となった。理由は、研究開始と同時に、第2世代DESの臨床成績が次々に報告された。それは、再狭窄率においても血栓症においてもBMSに比べて非常に良好なものであり、無作為にDESとBMSに割り付けることが倫理的に問題と考えられるようになったためである。それゆえ、BMS症例登録を中止し、DESとStentless PCIのみの登録とすることが、本研究を順調に進行させる方法と判断した。この変更後も、本研究の目的である、冠動脈プラーク不安定化、およびPCI後再狭窄の検討は問題なく施行できると考えている。現時点で、DES30例、Stentless PCI30例のうち、既に15例ずつ追跡冠動脈造影を終了しており、再狭窄は、DES1例(6.7%)、Stentless PCI0例(0%)であった。本研究では、スルファチドとmicro RNA 100の冠動脈プラーク不安定化との関連性、および冠動脈形成術(PCI)後再狭窄との関連性を検討することを目的とした。加えて、ステントを使用しないバルーンのみのPCI、いわゆるStentless PCIの成績を検証することも目的としている。研究の進行は順調である。目標60例のPCIは終了し、1年後の追跡冠動脈造影も終了した。再狭窄は薬剤溶出ステント(DES)群で2例(6.7%)、Stentless PCI群では再狭窄を認めず0%であった。以上の成績を各学会で発表し、論文化も行った。今後、定量的冠動脈造影検査による解析を追加し、Stentless PCIの有効性を検証する予定である。加えて、スルファチド、micro RNA 100、凝固線溶系マーカー、炎症マーカーについても冠動脈プラークや再狭窄との関連性を検討する予定である。以上を遂行するためのデータは既に確保されており、予定の期間で研究を終了することは可能であると思われる。

本研究では当初、Stent-less PCI群、BMS群、DES群をそれぞれ20例ずつ予定していたが、研究計画後に発表された臨床研究結果などから、患者の不利益を排除するためにBMS群は削除し、Stent-less PCI群、DES群の各30例ずつにおいて検討した。副次評価項目である(1)PCI前、VH-IVUSにおける冠動脈プラークの壊死性プラーク占有率と各マーカーの相関、(2) PCI前、後の各マーカーの値、またPCI後の増加率と1年後再狭窄率、LLLとの相関、(3) PCI前後のスルファチド、miRNA 100と凝固線溶系および炎症マーカーとの相関に関して全て統計的優位所見を認めなかった。しかし、MMP-9、sulfatide、および酸化ストレスマーカーであるd-ROMの3項目は、PCI後、病変の下流で上昇傾向を認めており(35.2->51.12ug/ml, 3.52->4.37nmol/ml, 309.7->314.1 U.CARR)、PCIによる冠動脈プラークの障害により、プラークから流出、または病変局所での産生が予想された。今後、症例を重ねて検討する必要があると考える。本研究においてStent-less PCIの良好な成績が示された。PCI後、ステントが残存しないことによりステント血栓症、ステントによるneo-atherosclerosisが予防される。そのため安全に抗血栓療法が低減可能となり長期予後改善が期待される。加えて、観血的手術の際も安全に抗血栓療法が中断可能であり、出血を中心とした術後合併症の予防にも貢献しうると考える。本研究において、一部の狭心症患者ではステントを用いないバルーンのみによるカテーテル治療(ステントレスPCI)が薬剤溶出ステントを用いる治療と同等の成績であることが示された。ステントレスPCIでは、ステントが残存しないことによりステント血栓症やステント周囲に出現する新たな病変が予防される。そのため安全に抗血栓療法が減量可能となり、出血や心筋梗塞が同時に予防されることにより長期予後改善が期待される。加えて、手術の際も安全に抗血栓療法が中断可能となり、出血を中心とした術後合併症の予防にも貢献しうると考える。さらに、冠動脈バイパス術が必要となった場合もステントが手術の障害になるという事態も回避できる。全症例、追跡冠動脈造影施行予定であり。各グループの再狭窄率、冠動脈内径喪失率を算出し、Stentless PCIがDES時代においても重要な戦略になりうることを示す予定である。さらに、全症例の追跡冠動脈造影施行後、スルファチド、miRNA 100、凝固線溶系マーカー、および炎症系マーカーと冠動脈プラークの不安定化およびPCI後再狭窄の関連を検討する予定である。前述のごとく、本研究を全うするためのデータは、おおむね確保されており、Stentless PCIの成績については、すでに各学会で発表し、論文化も行った。今後、詳細な解析をおこない、Stentless PCIの成績、冠動脈プラークと各バイオマーカーとの関連性、およびPCI後再狭窄と各バイオマーカーとの関連性について学会発表、論文作成を行う予定である。医歯薬学、臨床循環器内科学次年度に検査薬の購入を計画しているため検査薬の購入予定です
腎内ウロテンシンIIのsiRNAを用いた遺伝子発現制御による病態生理学的意義の解明

今回、腎臓におけるウロテンシンII(UII)の生理学的意義の詳細を明らかにする目的で、腎動脈経由でU-IIのsiRNAを導入して内因性腎U-IIをgene silencingする実験を計画した。今年度は、前年度の検討でいくつかの候補2本鎖RNAのリポゾーム法によるsiRNA導入でのUIIのgene silencing効果が1040%と不十分であったことより、1)試した配列のデザインが悪く十分なsilencing効果が得れていない可能性、および、2)UII mRNAの半減期が長いため一過性の遺伝子導入では効果が不十分な可能性、等を考え検討を行った。UIIのmRNAを発現しているラット血管内皮細胞を対象とし、転写阻害剤アクチノマイシンDで前処置を行い、UIIのmRNAの半減期を検討したところ、2430時間と比較的長いmRNAの半減期を認め、リポゾーム法による一過性の2本鎖RNA導入では、十分なgene silencing効果が得にくいと考えられた。このようなケースでは細胞内に長期間、恒常的にsiRNAを発現させる必要があり、RNA polymerase III下にsiRNAを発現するレトロウイルスベクター作成を考案した。レトロウイルスベクター(pMXs-IP:東京大学医科学研究所先端医療研究センター細胞療法分野より分与)を用いた発現系の構築を検討したが、pMXs-IPのウイルスプロモーターをRNApolymerase IIIのプロモーターに切り替えた場合の細胞への導入効率が低く、現在異なるベクターで発現系を構築中である。尚、本研究に関連してラット内皮細胞での各種血管作動因子による向炎症性遺伝子発現の機序について解析し報告した(雑誌論文14)。今回、腎臓におけるウロテンシンII(UII)の生理学的意義の詳細はを明らかにする目的で、腎動脈経由でU-IIのsiRNAを導入して内因性腎U-IIをgene silencingする実験を計画した。Gene silencingに有効なsiRNA配列を決定するためウロテンシンIIのcDNA配列をもとにTuschlらの推奨する配列デザイン法に基づき異なる塩基配列の2本鎖RNAを5つ化学合成し、リポゾーム-トランスフェリン法を用いてUIIの発現が確認されているラット大動脈内皮細胞に遺伝子導入し、real time RT-PCR法にてUIIのgene silencing効果を検討した。いずれのsiRNAもsilencing効果が1040%と不十分であった。蛍光ラベルしたオリゴプローブを同法にて導入したところ7080%の高効率で細胞内に導入されることが確認された。したがって化学合成siRNA効果が不十分な理由として1)UII mRNAの半減期が長いため一過性の遺伝子導入では効果が不十分な可能性、2)試した配列のデザインが悪く十分なsilencing効果が得れていない可能性、考えられた。1)の可能性を検討するためRNA polymerase III下にsiRNAを発現するレトロウイルスベクターを作成し安定形質導入を行うことで細胞内で恒常的にsiRNAが発現する系の検討、2)の可能性を克服するためリコンビナントDicerを用いたsiRNAライブラリーの検討を行っている。また今回の研究に関連して、UIIの細胞増殖機構について解析し、UIIが酸化ストレスの存在下で、相乗的に細胞増殖促進作用を示すレドックス感受性増殖因子であることを明らかにした。
血管内における酸化ストレス発現機構の解析と制御

生体内における酸化ストレスは脂質過酸化を含めた活性酸素により誘発される。血管内における酸化ストレスは生体分子の損傷をもたらし、動脈硬化や血栓形成の原因となる。なかでも血液中の活性酸素種によって引き起こされる酸化的損傷から赤血球を保護しているのが、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化酵素である。本年度は、まず、このような酸化的傷害を受けやすい環境にある赤血球を用いて、脂質過酸化により生じる物質が赤血球にどのような影響を与えるか検討を行った。まず、老化赤血球のモデルとして過酸化水素や過酸化物と赤血球を反応させると4-ヒドロキシノネナ-ルに対する感受性が増加した。4-ヒドロキシノネナ-ルは、マロンアルデヒドと共に脂質酸化分解物の代表として最近注目を集めている物質である。そこで、赤血球を4-ヒドロキシノネナ-ルと反応したところ、グルタチオン量が減少し、酵素タンパクのSH基への傷害、特にcarbonic anhydraseがその対象であることが明らかとなり、赤血球変化のよい指標となると期待されている。さらに、最近、注目を集めているのが糖尿病の合併症に及ぼすフリーラジカルの影響である。われわれは、糖尿病患者の尿中に酸化ストレスにより生成するバイオマーカー、カルボキシメチルリジン(CML)や8-ヒドロキシデオキシグアノシンが排泄されることを見いだし、糖尿病の合併症も酸化ストレスの結果であることを明らかにした。ごく最近には、糖尿病患者の血液中にMRX,MRYと命名した新しいAGE_s(Advanced Glycation End Products)が存在することを明らかにすることができた。このMRX,MRYは羊やウサギの赤血球をグルコースと共にインキュベートしても生成し、特に、アルギニンとシステインが前駆体として重要な役割を果たしていることを明らかにし、現在、構造解析中である。1)酸化修飾タンパク質に対する特異抗体の作成過酸化脂質分解産物の中でも生成量、反応性が最も高い4-ヒドロキシ-2-ノネナ-ル(HNE)に着目し、タンパク質との反応を化学的に検討した結果、システイン、ヒスチジン、リジン残基と特異的に反応し、安定なヘミアセタール付加体を生成することを明らかにした。また、生物抗体を用いてのHNE修飾タンパク質の免疫化学的検出を可能にする目的でHNE修飾タンパク質に特異的てポリクローナル抗体の作成を試み、2種類の抗体作成に成功した。本抗体について、特異性を検討したところ、HNE修飾アミノ酸付加体のうちHNE部分を認識しており、アミノ酸部分はほとんど抗体との反応性に寄与していないことが分かった。また他のアルデヒド修飾タンパク質は全く認識しないことから、本抗体は動物組織、細胞を用いた酸化ストレス研究に有用であろうと考えられた。2)酸化LDLにおけるアポタンパク質の酸化傷害in vitro実験として単離肝細胞を用い、種々の酸化ストレス誘導剤を投与し、HNEに起因したエピトープの生成を調べたところ、無数の細胞タンパク質がHNEの修飾を受けていることが明らかになった。また動脈硬化症モデル実験として、低密度リポタンパク質(LDL)のHNEによる修飾について検討したところ、ヒスチジンやリジンなどの減少とともに、HNE付加体の生成および抗体陽性のエピトープの生成が確認された。

本年度は、まず、このような酸化的傷害を受けやすい環境にある赤血球を用いて、脂質過酸化により生じる物質が赤血球にどのような影響を与えるか検討を行った。まず、老化赤血球のモデルとして過酸化水素や過酸化物と赤血球を反応させると4-ヒドロキシノネナ-ルに対する感受性が増加した。4-ヒドロキシノネナ-ルは、マロンアルデヒドと共に脂質酸化分解物の代表として最近注目を集めている物質である。そこで、赤血球を4-ヒドロキシノネナ-ルと反応したところ、グルタチオン量が減少し、酵素タンパクのSH基への傷害、特にcarbonic anhydraseがその対象であることが明らかとなり、赤血球変化のよい指標となると期待されている。さらに、最近、注目を集めているのが糖尿病の合併症に及ぼすフリーラジカルの影響である。われわれは、糖尿病患者の尿中に酸化ストレスにより生成するバイオマーカー、カルボキシメチルリジン(CML)や8-ヒドロキシデオキシグアノシンが排泄されることを見いだし、糖尿病の合併症も酸化ストレスの結果であることを明らかにした。ごく最近には、糖尿病患者の血液中にMRX,MRYと命名した新しいAGEs(Advanced Glycation End Products)が存在することを明らかにすることができた。このMRX、MRYは羊やウサギの赤血球をグルコースと共にインキュベートしても生成し、特に、アルギニンとシステインが前駆体として重要な役割を果たしていることを明らかにし、現在、構造解析中である。
羽間文庫資料の調査・分類と近代科学受容の研究

平成9年に大阪市立博物館(大阪歴史博物館に寄贈された、江戸時代後期に活躍した天文学者・間重富(1756-1816)関連資料の調査と分類を本研究で実施し、資料目録を作成した。我が国における本格的な西洋天文学導入の切っ掛けとなった寛政改暦において、間重富は師浅田剛立に替わり、高橋至時らと共に中心的存在として、その任に当たった。寄贈された間コレクションは、その間重富及び重新らに関する資料で、総計約5000余点に上るコレクションであり、文献資料はもとより屈折式天体望遠鏡をはじめとする器物資料も多数含まれている。本研究に置いて、目録化と同時にデジタル化も行い、主な重要資料については、データベース上の資料閲覧も可能とし、平成17年度から大阪歴史博物館において試行的に閲覧を行った。本研究の目的とした(1)各資料の保存状態の把握と一部資料の修復(2)国内外関連資料との比較・照合(3)資料情報の総合的目録・図録集の作成とデータベース化については、ほぼ達成できた。(4)将来の展示公開に向けて必要となる資料の修復と保存技術の確立については、望遠鏡などの実物資料も多く、修復を前提とする調査と実施には相応の施設の協力や経費が必要なため、今回の研究では十分行うことができず、今後の課題とる。本年度は、大阪歴史博物館に所蔵されている「羽間文庫」文献史料について、内容の概略調査、分類を行い、表題などのデータ入力により、暫定のリストを作成した。羽間文庫史料の概略は、下記の通りである。(1)間家・観察記録関係41冊・2巻・3帖・1幅・5枚・145点(2)諸家・観察記録関係37冊・3巻・9枚(3)間家・著作63冊(4)推歩草稿83冊(5)漢籍・天文暦学書物283冊このうちの約半数の史料について、さらに保存状態のチェックと法量の測定とマイクロ撮影を行なった。マイクロフィルムからデジタル化も併せて行なった。国内の関連資料については、国立国会図書館及び国立公文書館内閣文庫(共に東京)、香川県歴史博物館他の調査を行なった。また、間文庫に含まれる器物資料については、本年度は資料の状況による輸送上の問題などがあり、十分な調査を行うことができなかった。次年度以降、適切な方法を考慮して行なう予定である。平成15年度は昨年度の作業に引き続き、羽間文庫の目録作成の予備調査として、未撮影資料の撮影と調査研究の基盤整備に重点を置いて活動し、以下の成果を得た。1.昨年度に引き続き、羽間文庫の天文暦学資料のマイクロフイルム撮影およびカラーデジタル撮影を行った。本年度は、天文諸家書簡類および漢籍を中心とした天文暦学書約170件380点について撮影を行ったが、漢籍に関しては紙質が脆弱な『律暦淵源』97冊のみデジタル撮影を行い、今後の調査・研究に備えた。作業に先だっては内容の検討を行い、諸資料の連関を確認し、より詳細な資料データを蓄積した。書簡類の一部については、判読、筆耕を行った。2.羽間文庫資料中の天文暦学資料および蒲生氏関係資料の位置付けのため、資料数点について類書との校合を行った。3.羽間文庫に所蔵される伝統的な宇宙認識に関する調査を進め、梵暦運動に関する情報・データの補強を行った。4.羽間文庫に所蔵される「摂津国西成郡川口村本出家文書」のうち、全欠・後欠文書と断簡の接合作業を進めた。5.大阪歴史博物館特集展示「「こよみ」の世界-羽間文庫の天文暦学資料を中心に-」において、間重富と寛政改暦に関する展示を行い、成果の一部を公開した。平成16年度は昨年度の作業に引き続き、羽間文庫の目録作成の予備調査として、未撮影資料の撮影と調査研究の基盤整備に重点を置いて活動し、以下の成果を得た。1.昨年度に引き続き、羽間文庫の天文暦学資料のマイクロフィルム撮影およびカラーデジタル撮影を行った。

本年度はこれまで行ってきたマイクロ撮影分の一部公開を大坂歴史博物館の図書において開始した。また研究者らの利用に際して、利便さなどの活用を図るため、一部についてデジタル化作業も行った。2.昨年度に引き続き、羽間文庫資料中の天文暦学資料および蒲生氏関係資料の位置付けのため、資料数点について関連類書との校合を行った。3.特定研究の関係班との合同調査を実施し、羽間文庫に所蔵される伝統的な宇宙認識に関する調査を進め、梵暦運動に関する情報・データの補強を行った。平成9年に大阪市立博物館(大阪歴史博物館)に寄贈された、間重富(1756-1816)関連資料の調査と分類を本研究で実施し、資料目録を作成した。間に関する資料「羽間文庫資料」は、総計約5000余点に上るコレクションであり、文献資料はもとより屈折式天体望遠鏡をはじめとする器物資料も多数含まれており、目録化と同時にデジタル化も行い、主な重要資料については、データベース上の資料閲覧も可能とし、平成17年度から大阪歴史博物館において試行的に閲覧を行った。本研究の目的とした(1)各資料の保存状態の把握、(2)国内外関連資料との比較・照合、(3)資料情報の総合的目録・図録集の作成とデータベース化、については、ほぼ達成できた。(4)将来の展示公開に向けて必要となる資料の修復と保存技術の確立、については、望遠鏡などの実物資料も多く、今後の課題とする。
粘弾性相分離現象の普遍性の検証とその材料構造制御への応用

これまで、混合体の相分離現象は、固体モデルか、流体モデルのいずれかにより例外なく記述されると信じられてきた。高分子を含む複雑流体もその例外ではなく、相分離は流体モデルにより記述されるというのが通説であった。我々は、高分子溶液系において、従来の固体・流体モデルで記述できない特異な相分離現象を発見し、この現象が、系を構成する2種類の分子の動的性質が著しく異なること"動的対称性の破れ"に起因していることを初めて明らかにした。我々は、この新しいタイプの相分離の本質が相分離の速度と各相の力学的性質の間の粘弾性緩和現象にあると考え、この相分離現象を、粘弾性相分離現象と名付けた。このような視点に基づき研究を遂行し以下の知見を得た。(1)相分離過程において高分子のスローダイナミクスにより誘起される粘弾性効果の定性的・定量的なレベルでの解明、(2)粘弾性相分離の普遍性の検証、(3)粘弾性相分離を利用した物理的構造制御法の確率を目指し、以下のような成果を得た。(a)粘弾性相分離の定性的・定量的振る舞いの検証:高分子溶液の不安定領域における構造形成に関し、位相差顕微鏡を用いた直接観察による画像解析と、二流体モデルに基づく数値シミュレーションとの比較・検討を行い、高分子溶液の相分離における熱力学的な寄与と、粘弾性による力学的な寄与の果たす役割を明らかにした。(b)粘弾性相分離の普遍性の検証:"動的対称性"の概念の普遍性を探るため、高分子溶液系に限らず、ミセル溶液系に関しても、相分離ダイナミクスの研究を行った。また、一方の成分のガラス転移が相分離温度近傍に存在するような高分子混合系において実験を行った。さらに、2つの成分のガラス転移点の差を利用した粘弾性相分離の研究を行い、材料構造制御への粘弾性相分離という工学的応用に対する知見を得た。高分子を含む複雑流体もその例外ではなく、その相分離は流体モデルにより記述されるというのが通説であった。我々は、高分子溶液系において、従来の固体・流体モデルで記述できない特異な相分離現象を発見し、この現象が、系を構成する2種類の分子の動的性質が著しく異なること“動的対称性の破れ"に起因していることを初めて明らかにした。本年度は、(1)相分離過程において高分子のスローダイナミクスにより誘起される粘弾性効果の定量的なレベルでの解明、(2)粘弾性相分離の普遍性の検証を目指し、以下のような計画で研究を行なってきた。(1)不安定領域における相分離ダイナミクス:高分子溶液の不安定領域における構造形成を、位相差顕微鏡による直接観察とその画像解析により研究し、分子ダイナミクスの非対称性の効果による粘弾性に支配された相分離パターンと通常の界面エネルギーに支配された相分離のパターンの幾何学的な相違点(フラクタル次元の差など)を定量的に明かにした。(2)粘弾性相分離の普遍性の検証:“動的対称性"の概念の普遍性を探るため、高分子溶液系に限らず、ミセル溶液系(具体的には、C_<12>E_5/H_2O系)などの複雑流体に関しても、相分離ダイナミクスの研究を行い、この現象が高分子系に特有のものなのか、より広い物質群に共通の普遍的な現象なのかについて明確な答えを得るため、広範な物質群について実験を行い、データ収集をした。

研究は概順調に進んでおり、次年度に研究において目的の結論を出すべく、定量的な実験を終了したと言える。これまで、混合体の相分離現象は、固体モデルか、流体モデルのいずれかにより例外なく記述されると信じられてきた。高分子を含む複雑流体もその例外ではいく、その相分離は流体モデルにより記述されるというのが通説であった。我々は、高分子溶液系において、従来の固体・流体モデルで記述できない特異な相分離現象を発見し、この現象が、系を構成する2種類の分子の動的性質が著しく異なること"動的対称性の破れ"に起因していることを初めて明らかにした。我々は、この新しいタイプの相分離の本質が相分離の速度と各相の力学的性質の間の粘弾性緩和現象にあると考え、この相分離現象を、粘弾性相分離現象と名付けた。本年度は、(1)相分離過程において高分子のスローダイナミクスにより誘起される粘弾性効果の定性的・定量的なレベルでの解明、(2)粘弾性相分離の普遍性の検証、(3)粘弾性相分離を利用した物理的構造制御法の確立を目指し、以下のような成果を得た。(a)粘弾性相分離の定性的・定量的振る舞いの検証:高分子溶液の不安定領域における構造形成に関し、位相差顕微鏡を用いた直接観察による画像解析と、二流体モデルに基づく数値シミュレーションとの比較・検討を行ない、高分子溶液の相分離における熱力学的な寄与と、粘弾性による力学的な寄与の果たす役割を明らかにした。(b)粘弾性相分離の普遍性の検証:"動的対称性"の概念の普遍性を探るため、高分子溶液系に限らず、ミセル溶液系に関しても、相分離ダイナミクスの研究を行った。また、一方の成分のガラス転移が相分離温度近傍に存在するような高分子混合系において実験を行った。さらに、2つの成分のガラス転移点の差を利用した粘弾性相分離の研究を行い、材料構造制御への粘弾性相分離という工学的対応に対する知見を得た。
多元素環状化合物の環境重視型合成法の開発と立体制御足場としての活用

ラジカル反応は中性条件下で行うことができ,しかも無水無酸素条件を必要としないことや、基質として官能基などの保護が必要でないため、環境重視型有機合成反応として注目されまた重要視されてきている。しかし、これまでに開発されてきたラジカル反応のほとんどのものが有機溶媒中で行われてきており、環境にやさしい反応条件とはいえない。これらの点を踏まえて、最終年度も環境重視型ラジカル反応およびインドール化合物の効率的合成を検討した。1.タンデム型固相ラジカル付加閉環反応によるラクタム,ラクトンおよびオキサジン類の合成と反応まず昨年度に引き続き、複数の多重結合が炭素、窒素、酸素、硫黄、などの複数原子で連結された基質のラジカル付加閉環反応を検討した結果、ラジカル反応は効率的に進行し、隣接位が官能基化された複数元素環状化合物が収率よく得られた.更に,ラジカル付加閉環反応により得られた多元素環状化合物を立体制御足場として利用し,ヘテロ原子間の切断および再開環することによりβ-アミノ酸類およびβ-ラクラム類の合成を行った.また,ラジカル付加閉環反応において未解決であった複数の異った種類の多重結合間でのラジカル反応における反応性の比較検討も行い,多様な多元素環状化合物の合成を行った.2.インドール化合物およびベンゾフラン化合物の環境重視型合成法の開発インドール類の代表的合成法の一つであるFischer indolizationは反応条件が過酷であることからその改良法の開発がいまなお期待されている。そこで、その鍵段階である3,3-sigmatropic転位においてトリフルオロアセチル基の特性を利用することにより,緩和な反応条件下での転位反応を開発した。また本手法を用いて二置換インドール骨格を有する天然物の短工程合成を行った.さらに上述の環境調和型Fischer indolization反応の結果に基づき,0-アリールオキシムエーテルにおいてもトリフルオロアセチル基の特性を利用することにより,緩和な反応条件下での転位および閉環反応を開発した.また本手法を用いて置換ベンゾフラン骨格を有する天然物の効率的短工程合成を行った.ラジカル反応は中性条件下で行うことができ,しかも無水無酸素条件を必要としないことや、基質として官能基などの保護が必要でないため、環境重視型有機合成反応として注目されまた重要視されてきている。これらの点を踏まえて、本年度も環境重視型ラジカル反応およびインドール化合物の効率的合成を検討した。1.タンデム型固相ラジカル付加閉環反応によるラクタムおよびラクトン化合物の合成まず昨年度に引き続き、複数の多重結合が炭素、窒素、酸素、硫黄などの複数原子で連結された基質のラジカル付加閉環反応を検討した結果、ラジカル反応は効率的に進行し、隣接位が官能基化された複数元素環状化合物が収率よく得られた。次に、既に我々はアクリレートやオキシムエーテルのような2種の異なったラジカル受容体をもつ基質の溶液中でのタンデム型ラジカル付加閉環反応を開発していることから、それらを固相反応へ展開することにより、効率的なピロリドン及びラクトン化合物の固相合成に成功した。本手法によりライブラリー構築の可能性を見出した。2.インドール化合物の環境重視型合成法の開発Fischerindolizationはインドール類の代表的合成法の一つであるが、反応条件が過酷であることからその改良法の開発がいまなお期待されている。そこで、その鍵段階である3,3-sigmatropic転位においてトリフルオロアセチル基の特性を利用することにより、緩和な反応条件下での転位反応を開発した。また本手法を用いてジ置換インドール骨格を有する天然物の短工程合成を行った。また本手法を用いて二置換インドール骨格を有する天然物の短工程合成を行った.

さらに上述の環境調和型Fischer indolization反応の結果に基づき,0-アリールオキシムエーテルにおいてもトリフルオロアセチル基の特性を利用することにより,緩和な反応条件下での転位および閉環反応を開発した.また本手法を用いて置換ベンゾフラン骨格を有する天然物の効率的短工程合成を行った.
環境適応を重視したジャストインタイム生産経営方式に関する研究

ジャストインタイム生産経営方式は、必要なものを、必要なときに、必要なだけ生産する方式として、極めて原価低減に優れたものであることが、広範な実践を通して示されていいる。日本が生んだこの優れた生産方式は、工業市場変化が世界的に進む状況の下で、海外においても実践と研究が盛んに進められている。しかし、その普遍的、国際的な理論体系化は進んでおらず、さらに環境破壊が悪化の一途をたどる現在、地域社会環境に柔軟に適応し、その変化に適切に追従することがせまられている。本研究は、前年度までの成果に基づき、確率的に変動する製品需要に対して、社外の協力工場を前工程とし、外注かんばんと生産指示かんばんを用いるジャストインタイム生産システムを考える。まず、製品の繰り越し需要量に対する待ち行列理論を用いた解析により、このシステムが安定となるためのかんばん枚数に対する必要十分条件を導いている。ついで、この安定条件のもとで、在庫・生産関連費用、社会的費用等を含む総費用を最小化する外注・生産指示かんばん枚数を決定するアルゴリズムを開発している。従来は、安全在庫量を所与のものとしてかんばん枚数が定められていた。したがって、開発したアルゴリズムは、総費用を最小化する、安全在庫量の合理的決定を与えるものと考えることもできる。さらに、同じ生産システムをかんばんによらず、より一般的な発注・生産政策のなかで最適な発注・生産政策をマルコフ決定過程を用いて計算し、最適なかんばん枚数のもとでのジャストインタイム生産方式と比較し、かんばん枚数の最適性を検討している。
次世代半導体デバイスのための不純物分布計測技術の開発

半導体デバイスの開発には,静電ポテンシャルを制御することが必要で,これは不純物の種類や濃度を変化させることで実現する.新しくデバイスを開発する時,不純物が設計どおりに制御できているか調べることが必要になる.しかし,デバイスの微細化が進む中,そのような手法の開発が遅れている.本研究では,電子ビームを照射したときに流れる電流を測ることで,不純物濃度を分析する手法の開発を目指した.電子顕微鏡を使って行う手法であり,空間分解能は非常に高く出来,濃度に応じて誘導電流が変化することを確認出来た.しかし,そのために試料を加工する必要がある.試料作製法を改良することで,より信頼できる手法になると期待される.今年度は,実験系の構築および観察実験の準備を行った。まず,現有のFE-SEM(日立S-4300)を用いてEBICが取れるようにした。また,本研究では,様々な加速電圧に対してEBIC電流量を測定する必要があるため,エミッション電流を正確に制御する必要がある。FE-SEMでは,通常,エミッション電流は時間とともに減少し,加速電圧を変えると,エミッション電流量も変わる。そこで、本研究では,EBIC測定のたびにビーム電流量を正確に測れるようにファラデーカップを購入し、SEMに取り付けた。観察実験は、イオン注入により表面近傍に濃度変化を導入したp型シリコンをテスト試料として行った。試料は、機械研磨法および通常の断面TEM試料作製法であるイオン研磨法で薄片化した。薄片化試料には、一方の面にはオーミック電極を、もう一方の面にはショットキー電極を形成し、EBICの観察を行えるように加工した。EBIC観察は、ショットキー電極側から電子ビームを入射して行った。どちらのタイプの試料も試料端近傍は楔型であり、試料端近傍で不純物濃度の変化に対応したEBICの変化が見られた。これは不純物濃度により空乏層の幅が変わることによるもので、不純物濃度の定量評価が可能であることを示している。一方、膜厚一定としたときのEBICの変化はかなり小さい。これは、予想していたことではあるが、今後測定に工夫が必要である。2つの試料を比べると、機械研磨の方は、楔の出来方が理想的で膜厚の推定が容易であり、EBICの電流量も多い。一方、イオン研磨法の試料は、試料作製は容易であるが、楔が理想的でなく、EBICも概して少ない傾向にあった。今後、試料の作製法についても検討していく。今年度は、引き続きEBIC観察実験を行うとともにシミュレーションを行うためのプログラムを構築し、実験条件の検討を行った。昨年度と同様、テスト試料としてはイオン注入により表面付近に濃度分布を導入したp-Siを用いた。試料はface-to-faceで貼り合わせ、機械研磨により楔形に加工した。その後、オーミック電極とショットキー電極を形成し、観察に用いた。昨年度の観察実験ではEBIC電流量が非常に小さくて、明瞭なEBIC像を得ることが出来なかったが、今年度は、試料の研磨方法および電極蒸着の方法を改善することにより大きなEBICを得ることが出来るようになり、不純物濃度分布に対応した明瞭なEBIC像を得ることが出来た。EBICは、不純物濃度だけではなく、膜厚や加速電圧でも変化する。このためEBICより不純物濃度を導出するには、それらの関係を知っておく必要があり、シミュレーション計算のプログラムを作成した。プログラミングは、3次元の有限要素法を用いた解析ツールを用いて行い、楔形の試料構造を想定し、電子ビームによって生じる少数キャリアの拡散による電流を計算出来るようにした。まだ、予備的な計算しか出来ていないが、プログラムの正しさを実験結果と比較し確認したところである。今後は、実験およびシミュレーション計算を引き続き行い、EBICによって高い空間分解能で不純物分布の解析が出来ることを示していく予定である。引き続きEBICの観察実験、および実験結果を解釈するためのシミュレーションを行ってきた。実験は、楔形に加工したシリコンテスト試料の一方の面にショットキー電極を他方にオーミック電極を形成し、オーミック側から電子を入射して行った。EBIC電流を楔の方向、すなわち厚さの増加方向にみたとき、不純物濃度に依存したある厚さの位置で最大を示した。このことは、ショットキー側にできた空乏層の厚みが不純物濃度に依存して変わるためであり、これを利用することで濃度分布を評価することができる。実際に濃度分布を求めてみたところ、表面から1μmまでの範囲で予想される分布との違いがみられた。また、実験では、試料の最先端部でEBIC電流が流れない領域があることも見出された。この領域は空乏化領域であり、この領域の幅からも不純物分布が推定される。実際に推定してみた結果は、前述の手法と同様の結果となった。この違いが本手法の限界を示すものであるのか、あるいは、予想が違っていたのか検討する必要がある。試料は、通常の断面TEM試料作製時のようにface-to-faceで貼り合わせ、楔に研磨しているが、表面付近は削れ方が若干内部と異なるので、楔の角度が違っていることも考えられる。現在、楔の角度が変わっていることを考慮したシミュレーション計算を進める一方で、より品質の良い試料を作製できるように作製条件を工夫して実験を進めているところである。大学を異動したためSEMなどの研究機器の移設を行ったが、研究環境の構築に時間を要したため。EBICに基く半導体中の不純物分布の解析手法について、実験およびシミュレーションを用いて検討してきた。