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中世アイスランドにおける粉争と社会-『ストゥルルンガ・サガ』を中心に-

研究の中心となる、『ストゥルルンガ・サガ』のテクストを検討する作業を進めるとともに、関連する論文を収集し読むことを行なった。読み進める際には、私の問題関心に照らして、『ストゥルルンガ・サガ』に含まれるサガのうち、紛争解決へと至る、あるいは紛争解決に失敗する過程を特に多く扱っているものを中心に分析を進めた。その中で特に注目すべきは、それらの過程の各局面において、当事者の選択を決定するのは何かということである。例えばある殺害に対して、すぐに復讐を決行するのか、あるいは訴訟に訴えて賠償金を取るのか、という選択肢が考えられる際に、どのような理由でどちらを選ぶか、などである。それらはつねに明らかなわけではないが、ある程度の数の事例を見ることで、当時の人の価値観について知ることができる。8月にはイギリス(グラスゴー、エディンバラ、ヨーク)およびデンマーク(コペンハーゲン)の各都市の大学図書館などで資料収集を行なうとともに、関連する博物館や史跡を見学した。こうして当該課題に関する準備作業は終えたものの、所属する部局の大学院重点化に伴い、教育業務などの負担が増える中、自分自身の研究に使える時間がますます制約されることになった。そのようなわけで、5月には、『ストゥルルンガ・サガ』のうち1編である「大物グズムンドルのサガ」(後編)を共訳者の1人として公刊したが、当該課題については、残念ながら成果を論文として公表するには至っていない。今年6月にある研究会で報告をすることになっているので、それを経て論文をまとめる予定である。研究の中心となる、『ストゥルルンガ・サガ』のテクストを検討する作業を進めると共に、関連する論文を収集し読むことを行なった。多少なりとも読み進めてみて、正直なところ、これまで『ストゥルルンガ・サガ』があまり研究されてこなかった理由がよくわかった。このサガでは、「古典的」とされる「アイスランド人のサガ」などと異なり、展開が唐突だったり、本筋とは無関係に見える脇筋が延々と続いたり、著作物としての完成度が低いことは事実である。サガを芸術作品と見たい人々にとって、これらは欠点でしかないかもしれないが、歴史研究者としては、その飛躍や一見瑣末なことへのこだわりが、他からはなかなか見えてこない、当時の人々の発想や観点を知る手掛かりになることを期待したい。8月にノルウェーのオスロで開かれた国際歴史学会議への出席は、北欧関連の報告は思ったほど多くはなかったものの、北欧研究者との直接の交流や西欧中世史一般の最新の動向に触れることができ有益であった。その前後に訪れたスタヴァンゲル、オスロ、コペンハーゲンの各都市では、資料の収集に当たるとともに、関連する博物館や史跡を見学した。最近、試訳の(後編)を発表するに際し、『ストゥルルンガ・サガ』のうちの1編である「大物グズムンドルのサガ」のテクスト全体を再度検討した結果、これまで見落としていたいくつかの点に気づき、人名、地名、出来事などの相互関係にかなりの注意を払わない限り、サガを本当には理解できないことを改めて感じた。
赤血球をキャリアーとし血管内皮損傷部位を認識するリポソームの開発

1、アミノ糖(グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン)の6位に長鎖アシル基を結合させたアシル化アミノ糖を合成し、これらのCMC、pKaを測定した。レシチン2分子膜にこれらアシル化アミノ糖を種々の濃度で添加したカチオンリポソームを調製し、その表面電位を測定した。膜中濃度に依存して正の表面電位は増加した。またこれらリポソームはラット血清中で安定であった。また膜中に20mol%アシル化アミノ糖を含む10mM(総脂質量)のカチオンリポソームは溶血性を示さなかった。マウスを用いた実験では急性毒性は小さいものであった。ラットを用いた体内動態の測定から肝臓への集積性が小さいこと、血中滞留性が大きいことがわかった。ラットを用いた肝臓灌流実験から血球との弱い相互作用により細網内皮系による異物認識から逃れる、血中滞留性の増大が起こることを明らかにした。(Jnt.J.Pharm.115,183-191(1995))2、ラット大腿部動脈よりカテーテルを挿入し、左頚静脈を擦過して、内皮細胞を破壊した血管損傷モデルラットを作り、尾静脈より色素マーカー内封リポソームを投与し、未損傷部位及び損傷部位のリポソームの集積性を検討した結果、未損傷部位に比べて損傷部位では約20倍の集積性が認められた。また、中性リポソームでは両部位に差はなく、未損傷部位と同程度であった。このリポソームをPEG修飾することにより血中滞留性はさらに増大した。損傷部位への高集積性の原因として、血管内皮膜に存在するプロテオグリカン、酸性ムコ多糖の関与が推定された。(日本薬学会第115年会(仙台)で発表予定)1、アミノ糖(グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン)の6位に長鎖アシル基を結合させたアシル化アミノ糖を合成し、これらのCMC、pKaを測定した。(日本薬学会第115年会(仙台)で発表予定)
気泡微細化沸騰とミニチャネルを活用した高性能冷却システム開発のための基礎研究

小型で高効率、高性能な冷却デバイス開発を目指し、について基礎的研究を行なうことを目的に,初年度の平成16年度は気泡微細化沸騰の未解決の諸問題に関し加熱細線を用いたプール沸騰実験を行い、サブクール度による限界熱流束の変化を調べ、その上限が数MW/m^2にも及びこと、微細気泡の大きさに概ね数十ミクロンであり、サブクールの増加と共に小さくなって高サブクール度では10ミクロン程度になること、高速ビデオ観察により,微細気泡の発生メカニズムは気泡の界面の不安定化、気泡部分の一部離脱から生じることなどを明らかにした。また基礎実験2として矩形流路内の強制流動サブクール沸騰の実験を行ったが、矩形ミニチャネルの1面を加熱面とし他の3面を断熱状態に保ち、サブクールは一定に,チャネル高さを200μmから1mmまで変化させて、熱流束および流れの圧力低下を測定した。その結果、平均熱流束が最高で約7MW/m^2を得、またチャネル長さが適当長であるときは、圧力損失は水単相の場合と大差ない状態が実現できることを見出した。次年度の平成17年度は16年度の成果を推し進め、プール沸騰に関する基礎実験を継続すると共に、ミニチャネルにおける流動沸騰、蒸発伝熱で性能実験を行った。すなわち、加熱細線を用いたプール沸騰実験では限界熱流束の現れ方に核沸騰から膜沸騰への遷移型とバーンアウト型の2つがあること、バーンアウト型は細線熱容量に依存することがわかり判明した。一方、マイクロチャネルの実験では円形断面と同時に矩形断面の実験を行い、流動様相と伝熱特性について調べたが、矩形断面の場合、コーナーの存在がメニスカスを構成し、熱伝達が向上することを明らかにした。また、温度による表面張力の変化が通常と逆になるブタノール水溶液を用いてマイクロチャネルの流動沸騰実験、蒸発実験を行い、サーモチャピラリカの作用方向の逆転移よってドライアウト点が延長し、その結果として純水の場合に比較して高い伝熱特性が得られることを見出した。こうした研究の結果、気泡微細化沸騰とマイクロチャネル構造体を用いて高性能で高効率な冷却デバイスを実規できる可能性があるとの結論を得た。小型で高効率、高性能な冷却デバイス開発を目指し、気泡微細化沸騰の未解決の諸問題について基礎的研究を行なうという研究目的を達成するため,平成16年度は初年度として申請計画とおり下記2種の基礎実験を並行して行った。すなわち、基礎実験1として「加熱細線を用いたプール沸騰実験」を行い、サブクール度による限界熱流束の変化を調べ、その上限が数MW/m^2にも及びこと、マイクロバブルの大きさは概ね数十ミクロンであり、サブクールの増加と共に小さくなり、高サブクール度(40度以上)ではほぼ10ミクロン程度になること、高速ビデオにより気泡微細化の過程を観察して,その発生メカニズムはキャビテーション方式でなく,気泡の界面の不安定化、気泡部分の一部離脱から生じていることなどを明らかにした。さらに沸騰音圧を測定し、3つの周波数域にピークがあり、その周波数が1次気泡の蒸発と凝縮、マイクロバブルの発生に関連したものであることを明らかにした。次に、基礎実験2として矩形流路内の強制流動サブクール沸騰の実験を行った。つまり、矩形ミニチャネルの1面を加熱面とし他の3面を断熱状態に保ち、チャネル内にサブクール水を流したときの熱流束および流れの圧力低下を測定した。

実験パラメタはサブクール度とチャネル高さとしたが、今年度はサブクールはほぼ一定に,チャネル高さを200μmから1mmまで変化させて、その影響を見た。その結果、平均熱流束が最高で約7MW/m^2を得、またチャネル長さが適当長であるときは、圧力損失は水単相の場合と大差ない状態が実現できることを見出した。この結果、気泡微細化沸騰とマイクロチャネル構造体を用いて高性能で高効率な冷却デバイスを実現できる可能性があるとの結論を得た。小型で高効率、高性能な冷却デバイス開発を目指し、気泡微細化沸騰の未解決の諸問題について基礎的研究を行なうことを目的に,平成17年度は前年度の成果を推し進め、プール沸騰に関する基礎実験を行うと共に、ミニチャネルにおける流動沸騰、蒸発伝熱で性能実験を行った。すなわち、基礎実験として「加熱細線を用いたプール沸騰実験」を行い、サブクール度による限界熱流束が10MW/m2にも及ぶこと、限界熱流束の現れ方に核沸騰から膜沸騰への遷移型とバーンアウト型の2つがあること。前者は低サブクールで、後者は高サブクールで発生することを明らかにし、それら限界熱流束の細線在質および熱容量による違いを調べ、その結果バーンアウト型は細線熱容量に依存することがわかり、関連パラメタでよく整理できることを示した。一方、マイクロチャネルの実験では円形断面と同時に矩形断面の実験を行い、流動様相と伝熱特性について調べたが、矩形断面の場合、コーナーの存在がメニスカスを構成し、熱伝達が向上することを明らかにした。また、温度による表面張力の変化が通常と逆になるブタノール水溶液を用いてマイクロチャネルの流動沸騰実験、蒸発実験を行い、特にドライアウトの発生の仕方と伝熱特性に注目したが、サーモチャピラリ力の作用方向の逆転移よってドライアウト点が延長し、その結果として純水の場合に比較して高い伝熱特性が得られることを見出した。同時に行った純水の高熱流束沸騰実験では、前年度と同様、約7MW/m2を越える熱流束下でもある一定のチャネル長さにおいては圧力損失は水単相の場合と大差ない状態が実現できることを確認した。この結果、気泡微細化沸騰とマイクロチャネル構造体を用いて高性能で高効率な冷却デバイスを実現できる可能性があるとの結論を得たが、気泡の微細化現象についてさらに詳細な研究を行うため、単一1次気泡を発生させ、その微細化を高速度観察すると同時に、壁面温度の時間変動、流体運動を観察できる実験装置を製作し、研究を進めようとしている。
語彙認識のメカニズムと音韻情報に関する総合的研究

心理言語学における音声言語処理過程の研究では、語彙認識のメカニズムにおける音韻情報の機能に関する普遍性と個別性の問題を解明することが重要な課題とされているが、本研究では、心内辞書内の語彙に接近する際の音韻情報の機能に関して以下の3点について実証的に検証を行った。第一は、語彙候補活性化時における音韻単位の普遍性を巡る問題である。現在提案されているモデルでは、音素に基づく語彙候補活性化モデルが提案されている。今回の研究ではローマ字の知識を獲得していない日本語を母語とする児童によってこのモデルの妥当性を検証し、生起する可能性が高いことを明らかにした。このことは、語彙候補の活性化はローマ字知識の獲得とは無関係に生起するか可能性が高いことを示唆するものと考えられる。第二は、語彙候補活性時におけるプロソディの機能の普遍性の問題である。これまで英語や中国語などの言語ではプロソディの機能は語彙候補活性化に関与しないことが報告されているが、これまで実施した日本語の研究では東京方言では関与するが、無アクセント方言では関与が少なくなる傾向が明らかにされている。今回の研究では、新たな無アクセント方言である福島方言による検証を行ったところ、他の無アクセント方言話者と同様プロソディの利用が劣ることが統計的に明らかになった。このことは、日本語話者であっても、プロソディを語彙の活性化に利用する仕方には差異が存在することを示唆するものと考えられる。第三は、音節構造内の音韻単位の認識の普遍性の問題である。今回の研究では、英語に広く認められるオンセット-ライム構造の認識に関して日本語話者と日英語の2言語話者とで比較を行い、認識の存在の違いを検証した。その結果、日本語話者であっても英語に十分晒されるならば、オンセット-ライム構造の認識が生起する可能性が存在することが明らかになった。初年度の研究では、研究計画案に従って以下の3点について研究を実施した。(1)心内辞書における語彙候補の活性時における音韻単位の解明初年度では、ローマ字知識を持たない小学3年生(60名)を被験者として実験を実施し、音素による語彙候補の活性化が存在するか否かの検証を行った。実験課題は、「語彙の再構築」と呼ばれるもので、有意味語の語頭の子音、母音、モーラの3種の音韻単位を操作した無意味語から元の有意味語を復元させる実験で、反応時間と誤答率から音韻単位の推定を行った。今回の実験では、語頭と語中で検証を行ったが、いずれも成人から得た結果と殆ど同一の結果となった。このことから、日本語話者は語彙候補の活性時には音素に基づく可能性が高いことを明らかにした。(2)語彙候補の活性化におけるプロソディの機能の解明初年度では、無アクセント地域(福島県)のみで育った若い世代(高校2年生)を対象に語彙候補の活性化にプロソディの機能が有効に機能しない可能性を検証した。実験課題は、Gating taskである。実験結果は、これまでに実施した熊本方言話者から得られたものとほとんど同一の結果が得られた。このことから無アクセント方言話者は、語彙候補の活性化においてプロソディを有効活用する程度は、東京方言話者よりも劣ることを示唆するものである。(3)心内辞書における音節構造内の音節とモーラの音韻表示の解明初年度では、日系ブラジル人を対象に単一言語話者と日本語との二言語話者によって音節構造内における音韻単位の認識の検証を行った。実験課題は、先行研究で用いた単語内の音韻単位を明らかにするVocal motor taskで、日系ブラジル人(日本語とポルトガル語)を被験者として実験を行った。

実験の結果は、ポルトガル語の単一言語話者は、音節を認識するが、二言語話者は、音節とモーラの両単位を認識する可能性が高いことを明らかにした。本研究では、語彙認識のメカニズムに関与する音韻情報について以下の3つのテーマに関して2年間の研究期間で解明を行った。第1のテーマは、語彙認識の研究で重要な位置付けにある語彙候補の選定のメカニズムに関するものである。最新の西欧語の研究では、音素を単位とする語彙候補活性化モデルが提案されており、このモデルは普遍的なものとされている。本研究では、モーラ言語とされる日本語を使って、このモデルの普遍性の検証を行った。今回の研究では、音素認識と密接な関係があるアルファベットの文字知識を持たない日本語を母語とする児童によって検証を行ったところに大きな特色がある。児童による検証の結果、アルファベットの知識を持たない日本語話者でも音素に基づく語彙候補の活性化が起る可能性を明らかにした。第2のテーマは、語彙候補活性時におけるプロソディの機能に関する普遍性に関するものである。これまで行った研究では、東京方言話者はピッチアクセント情報を利用して語彙選択が起ることを明らかにすると共に無アクセント方言話者は、この活性化の能力が東京方言話者と比べると劣ることを明らかにした。今回の研究では、福島方言の話者を対象に無アクセント方言話者の検証を行った。その結果、熊本方言、栃木・茨城方言話者と同等程度に、福島方言話者も劣ることが明らかになった。つまり、日本語のプロソディの情報は、方言によって、利用の仕方に差異が存在する可能性を明らかにした。第3のテーマは、心内辞書内における音韻表示の普遍性に関する問題である。今回の研究では、日本語と英語、日本語とスペイン語のバイリンガル話者とモノリンガル話者を対象に音韻表示の認識の差異について検証を行った。今回の研究で検証をおこなったのは、オンセットーライムと音節とモーラの構造について検証を行い、バイリンガル話者とモノリンガル話者の間には明確な音韻表示の認識に差が存在する可能性を明らかした。
観測・数値モデル・データ同化を基盤とする、北極海氷況予報システムの開発

屋外実験やサロマ湖、北極海・南極海での現地観測を行い、可搬型マイクロ波放射計を用いたマイクロ波帯の放射・散乱・反射特性を測定した。それにより、衛星リモートセンシングの海氷厚アルゴリズムを改良した。加えて、人工衛星搭載のマイクロ波放射計データを用いて毎日の正味海氷増加・減少面積のデータセットを作成し数値モデルの検証に用いるとともに、北極海における海氷変動メカニズムの解析を行った。数値モデルに観測データを取り込むこと(データ同化)により、北極海航路域の海氷短期予測と北極海全域の海氷季節予測の精度が改善され、風、海氷、亜表層水が予測精度に重要な役目を果たしていることが示唆された。現場観測と実証試験については、18GHzと36GHzの観測周波数・VH偏波を持つ可搬型マイクロ波放射計を用い、北極海において砕氷船に乗船して現場観測を行った。また、北見工業大学の低温室において作成した人工海氷にて同装置を用いた観測実験を行い、海氷上の積雪深、融解度の推定アルゴリズムの開発を実施した。さらに海氷表面の塩分を判別するアルゴリズムの開発を目指し、6.9GHzの観測周波数を持つ可搬型マイクロ波放射計を導入した。衛星リモートセンシング観測については、マイクロ波放射計AMSR2による観測データを用いた海氷漂流速度の計算、および得られた海氷漂流速度と海氷密接度を用いた日々の海氷生成・消滅量のデータベース作成をすすめた。海氷漂流速度データを海氷域の沖に2段階に外挿することにより、氷縁でも現実的な海氷生成・消滅量を計算することが可能になった。また、Krishfield et al. (2014)による手法を用いた海氷厚データセットを作成した。数値モデルの高精度化については、カナダ海盆および北西航路域において、海氷海洋結合モデルの領域バージョンを用いて、ナッジング手法による海氷密接度のデータ同化実験を行なった。また、各国の大気予報データを用いた感度解析実験も行なった。この結果は2014年8月にシンガポールで開催された国際学会IAHR2014Ice Symposiumにて発表し、査読付きプロシーディングスにも発表した。現場観測と実証実験については、平成26年度に制作した6GHz可搬型マイクロ波放射計(PMR)を用い、既存の18GHzや36GHzの可搬型PMRとともに低温室実験、砕氷船上観測、屋外実験を実施し、6GHzと36GHzを使用した海氷厚アルゴリズムの検証と18GHzを使用した海氷上の積雪深アルゴリズムの開発に取り組んだ。これまでの実験・観測から、6GHzは海氷表面の違いに最も敏感であり、塩分の低下に伴って輝度温度上昇する傾向が確認された。18GHzは積雪量の変化に敏感で、積雪の増加とともに輝度温度が下降した。ただし、輝度温度の絶対値は雪氷温度の違いによって大きく変化することに注意する必要がある。衛星リモートセンシングについては、マイクロ波放射計データから計算した海氷漂流速度データセットを整備し、数値モデルへの同化をはじめた。また、海氷厚の変動メカニズムについて解析をすすめ、冬季から春季にかけての期間では海氷の動きに伴う変形により、海氷厚が大きく変化することがわかった。本課題で改良中のアルゴリズムを用いてマイクロ波放射計データから算出した冬季の海氷厚と、その後の海氷の動きの双方を用いることにより、より信頼度の高い海氷厚データセットの作成を目指した解析をはじめた。数値モデルの高精度化については、北極海でのラジオゾンデ観測データを整備し、そのデータを初期値化に考慮した場合と考慮しない場合の大気予測データを高解像度海氷海洋結合モデルの境界条件に与えて、海氷分布に与える影響を定量的に調べた。また、人工衛星による海氷観測データを、北極海全域の海氷海洋結合モデルに同化させ、その効果を検証した。その結果、例えば海氷密接度を同化させると、同化していない海氷厚や海氷漂流速度も改善されるなど、データ同化の効果が明確に見られた。現場観測と実証実験については、平成26年度にマイクロ波放射計の納入遅れの問題があったが、平成27年度は実験・観測を精力的に行い、遅れを取り戻すことができた。衛星リモートセンシング観測については、作成したデータセットの数値モデルでの利用が可能になり、海氷厚変動メカニズムの解析も順調にすすんでいる。数値モデル研究については、大気データの精度向上による海氷予測精度の向上が確認された。また、世界的にも実施例の殆ど無い、海氷観測データの海氷海洋結合モデルへの同化手法を検討・開発し、その効果が顕著であることを確認できた。これらの結果は、来年度実施する高解像度領域モデルによる海氷高度予測の研究に生かされる。以上総合して、研究計画は順調に進展していると言える。衛星搭載マイクロ波放射計AMSR-Eから推定した夏季の海氷厚にはこれまで海氷融解による顕著な誤差が現れていた。今年度はAMSR-Eを用いた夏季海氷の融解度判定手法を確立し(Tanaka et al., 2016),客観解析データと衛星データを同化することで夏季推定氷厚の誤差を大幅に低減することに成功した。結氷期においても海氷厚の推定精度のさらなる向上を目指し、北見工業大学構内およびサロマ湖氷上で積雪測定実験を行い、6GHzと18GHzを使用した海氷上の積雪深アルゴリズムの開発とその改良に取り組んだ。衛星リモートセンシングについては、マイクロ波放射計データから計算した海氷漂流速度の数値モデルへの同化をすすめた。

また、マイクロ波放射計による観測データを用いた海氷厚の変動メカニズムについての解析をすすめるとともに、衛星搭載の光学センサーMODISによる可視画像を用いた4km解像度での海氷漂流速度導出にも成功した。数値モデルについては、夏季は海氷密接度の持続性が、冬季はバレンツ海への海洋亜表層水の移流プロセスが、海氷面積偏差の予測精度に重要な役割を果たしていることを示した。また、理想的な状況の下で実施したモデル実験により、海氷厚の初期値化が数年先までの海氷予測精度に影響を与えることを確認した。人工衛星による海氷観測データを、海氷海洋結合モデルに同化させて海氷推定精度を向上させる研究を平成28年度に引き続き実施した。種々の同化手法、同化データ(海洋密接度、海氷厚、海氷漂流速度)の得失を明らかにした。加えて、高解像度モデルへのデータ同化研究も開始し、これまで精度の悪かった海氷成長期の予測精度が特に大きく向上し、他の季節と同レベルになった。衛星リモートセンシング観測については、可視画像を用いた高解像度での海氷漂流速度計算に成功し、海氷厚変動メカニズムの解析も順調にすすんでいる。衛星搭載マイクロ波放射計AMSR-Eによる融解期の海氷厚推定アルゴリズムの改良に成功し,AMSR-Eの後継機であるAMSR2への応用と積雪補正の取り組みは順調に進んでいる.数値モデル研究については、夏季は海氷密接度の持続性が、冬季はバレンツ海への海洋亜表層水の移流プロセスが、海氷面積偏差の予測精度に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、中解像度モデルを用いて、海氷観測データの海氷海洋結合モデルへの同化手法を検討・開発した。さらにその成果を生かして、高解像度領域モデルに対するデータ同化の効果を示した。以上総合して、研究計画は順調に進展していると言える。昨年度開発した衛星搭載マイクロ波放射計AMSR-Eの観測データ(2002年2011年)と海氷表面温度の客観解析データを同化することで北極海の海氷厚を推定する手法をAMSR2の観測データ(2012年現在)へ応用し、AMSR-E同様に誤差の低減に成功した(Tateyama et al., 2018)。平成28年度から継続して6GHzと18GHz,36GHzの可搬型マイクロ波放射計を用いて陸上や海氷上の積雪観測を行い。積雪深と表面温度から推定海氷厚を補正する方法を検討した。衛星リモートセンシングについては、マイクロ波放射計データから計算した海氷漂流速度の数値モデルへの同化をすすめた。また、マイクロ波放射計による海氷の収束発散と、現場観測による海氷厚変動データを比較し、海氷厚の変動メカニズムについての解析をすすめた。さらに、衛星搭載の光学センサーMODISによる可視画像を用いた5km解像度での海氷漂流速度を計算しモデル計算結果との比較を行った。海氷海洋結合モデルおよび気候モデルを用いて、季節から数年スケールで変動する北極海の海氷面積の予測可能性を評価し、予測精度を改善するための鍵となるプロセスを明らかにした。特に、冬季北極海の海氷面積の予測には北大西洋からバレンツ海に流入する亜表層水が重要な役割を果たしていることを示した。さらに、北大西洋域の重要性を検証する実験を行ない、海氷の再現性に与える影響を調べた。海氷海洋結合モデルへの海氷密接度,海氷厚,海氷漂流速度の同化手法の研究を進めた。
胆道閉塞によって障害された臓器・免疫機能の回復に対する胆道ドレナージの効果

1.胆管閉塞によって低下した肝細胞MRP2発現は減黄術によって回復する肝細胞内のビリルビン排泄に必要な毛細胆管膜MRP2蛋白の発現を、胆道癌肝切除例の開腹時生検材料を用いて免疫染色とWestern blotで評価した。肝門部胆管癌で左右いずれかの肝葉のみに胆汁鬱滞のあった症例(n=7)では、鬱滞葉のMRP2発現は非鬱滞葉の46±26%であった。肝門部胆管閉塞例で片側葉にのみ胆道ドレナージを行った症例(n=9)では、ドレナージ葉のMRP2発現量は非ドレナージ葉の158%(90360%)であった。胆道癌広範囲肝切除例(n=39)のMRP2発現の検討により、減黄後にもMRP2の発現が不良な症例に肝不全が発症しやすいことがわかった。2.マウス閉塞性黄疸モデルにおける感染免疫の異常(1)閉塞性黄疸マウスに大腸菌を感染させると菌の排除はshamマウスに比べ著明に遷延するが、胆道ドレナージ1週間で正常に回復した。胆管閉塞時の細菌排除能の低下には、Kupffer細胞の過剰なIL-10の産生とIL-12、IFN-γの産生低下が関与していた。また、Fas欠損マウスでは、胆管結紮後の肝細胞のapoptosisが軽度で、細菌の排除能も障害されないことから、閉塞性黄疸時のKupffer細胞の機能低下には、Fasを介する肝細胞のapoptosisが関与している可能性が示唆された。さらに、閉塞性黄疸時のグラム陰性菌の腸管からのbacterial translocationは、Toll-like receptor2を介して肝NKT細胞を活性化、Fas-ligandを発現させ、肝細胞のapoptosisを誘導することが明らかとなった。(2)閉塞性黄疸時の腸管からのbacterial translocationには、パイエル板の萎縮が関与しており、Toll-like receptorを介するパイエル板B細胞の活性化、apoptosisがそのメカニズムの1つであることが明らかとなった。A.マウス閉塞性黄疸モデルにおける感染免疫の異常(1)閉塞性黄疸マウスに対する細菌感染1.マウス(C57/BL6>胆管結紮(BDL)による閉塞性黄疸モデルを確立。2.BDL5日目に大腸菌を腹腔内投与すると、shamマウスでは感染5日目に、腹腔・肝・脾において細菌がすべて排除されたのに対して、BDLマウスの細菌排除は著明に遅延した。3.BDLマウスでは、細菌感染1-3時間後、肝組織・Kupffer細胞のIL-142、IFN-γmRNAの発現低下とIL-140 mRNAの過剰発現が見られた。血漿でも細菌感染1-3時間で、IL-140が増加し(1620±420pg/ml vs 722±280:sham)、IL-12が減少(334±38pg/ml vs 2007±480:sham)した。以上より、閉塞性黄疸マウスの細菌排除能の低下には、肝における過剰なIL-10の産生とIL-12、IFN-γの産生低下によるKupffer細胞の機能低下が関与していると考えられた。

(2)閉塞性黄痘マウスにおける腸管免疫1.BDL 3日目以後、腸内細菌が肝臓、腸間膜リンパ節で確認された。2.BDL 1日目以後、小腸パイエル板の萎縮が認められ、これは、B-cellのapoptosisによることか、免疫染色、flow cytometerによって証明された。これを反映して、糞便中のIgAがBDL 3日目以後shamに比して有意に低下していた。以上より、胆管閉塞によるパイエル板の萎縮とbacterial translocationとの関係が示唆された。B.マウス閉塞性黄疸解除モデルの作製1.BDL5日目に再開腹して.胆汁内瘻とするモデルを作製した(マウスの胆汁内瘻化モデルの報告はほとんどない)。2.胆汁内瘻化2日目には、減少した体重(正常の80%)がほぼ術前値に回復した。今後は、肝に浸潤した炎症細胞のprofileとそれらの免疫応答における役割、また上記Aの現象の回復過程を経時的に解明する予定である。A.胆管閉塞は肝細胞MRP2の発現を低下させ、減黄術はそれを回復させる肝細胞内のビリルビン排泄に必要不可欠な肝細胞毛細胆管膜MRP2蛋白の発現を、胆道癌肝切除例の開腹時生検材料を用いて評価した。肝門部胆管癌で左右いずれかの肝葉のみに胆汁鬱滞のあった症例(n=7)の肝組織から細胞膜分画を分離、Western blotを行なった。胆汁鬱滞葉のMRP2発現は非鬱滞葉の46±26%であった。胆道癌で左右の肝内胆管に拡張があり、片側葉にのみ胆道ドレナージを行った症例(n=9)では、ドレナージ葉のMRP2発現量は非ドレナージ葉の158%(90360%)であった。胆道癌広範囲肝切除例(n=39)のMRP2発現の検討により、減黄後にもMRP2の発現が不良な症例に肝不全が発症しやすいことがわかった。B.マウス閉塞性黄疸モデルにおける感染免疫の異常(1)閉塞性黄疸マウスの細菌排除能の低下には、Kupffer細胞の過剰なIL-10の産生とIL-12、IFN-γの産生低下が関与していた。また、Fas欠損マウス(lpr)では、胆管結紮後の肝細胞のapoptosisが軽度で、細菌の排除能も障害されないことから、閉塞性黄疸時のKupffer細胞の機能低下には、Fasを介する肝細胞のapoptosisが関与している可能性が示唆された。さらに、閉塞性黄疸時のグラム陰性菌の腸管からのbacterial translocationは、Toll-like receptor2を介して肝NKT細胞を活性化、Fas-ligandを発現させ、肝細胞のapoptosisを誘導することが明らかとなった。(2)閉塞性黄疸時の腸管からのbacterial translocationには、パイエル板の萎縮が関与しており、腸管内の細菌叢の変化によるToll-like receptorを介するパイエル板B細胞の活性化、apoptosisがそのメカニズムの1つであることが明らかとなった。
単球分化抗原CD14の機能に関する研究

1.LPS結合血漿成分の同定健常人血漿中に含まれるLPS-Binding Proteinの同定は、FITC標識LPS(Sigma)と健常人血漿とを混合しこれを液体クロマトグラフィー(ゲル濾過およびイオン交換)によって精製した。分子量約55kDaの蛋白とLPSとの結合が示された。2.LPS複合体の単球への結合能とCD14の役割1.において得たLPS結合能を有する血漿成分の存在下におけるLPSの単球への結合をFITC-LPSを用いてFACScanにより解析した。健常人単球へのLPS/LBPの結合は抗CD14抗体、My4、で単球を前処置することによって阻害された。後天的にGlycosyl Phosphatidylinositol(GPI)結合型膜蛋白が欠損する疾患である発作性夜間血色素尿症(PNH)においてはCD14の欠損した異常単球にはLPSが弱くしか結合しなかった。以上の結果からCD14がLPS receptorとして重要な意義を有することが明らかとなった。3.CD14を介した単球のサイトカイン産生能1.において得られたLBSを用いて、LPS-LBP複合体による単球のサイトカイン産生を測定した。LPSを介した生体反応においては単球の産生するTNF-αが重要ではないかと推定されており、in vitroで単球を分離し、刺激下でのTNF-α産生およびCD14の関与を、抗CD14抗体処理健常人単球、PNH患者単球との間で比較した。健常人単球は抗CD14抗体で処理するとLPS依存性のTNF-α産生が低下した。また、PNH患者単球においては、健常人単球に比してTNF-α産生は低下しており、この低下は異常PNH単球比率に比例していた。以上の結果から1)健常人血漿に含まれるLBPは効率的にLPSに結合し、単球に発現されるCD14のリガンドを形成する、2)CD14は単球に発現するLPS receptorの中でも単球に対する刺激伝達の面から最も重要なリセプターであることが示された。
実・人工地震観測記録に基づく地盤の動的物性定数の逆解析法に関する研究

地震時の地盤の応答解析を行う際には,対象とする地盤の剛性係数や減衰定数などの動的物性定数を的確に決定する必要がある.本来地盤の動的特性は,PS検層や振動三軸試験などの結果を総合的に判断して慎重に決定すべきものであるが、費用などの制約から,過去の実績ある解析に用いられた値を流用したり,N値による回帰式から求められる値を採用しているケースも多いと考えられる.本研究では,上記の諸問題を克服する一手段として,観測加速度記録から,せん断波速度や減衰定数を推定する手法を提案し,いくつかの地盤に適用し,その有用性を示した.この逆解析法は,観測加速度と,対応する動的有限要素法による解析加速度を周波数領域で比較し,その誤差を最小化する動的物性定数を決定するものである.昨年度までは,実地震の観測結果を利用していたが,本年度は現場振動実験を導入した.この実験は,重さ20kg程度の重錘を鉛直に落下させ,落下中心から適当な距離の地表面上に配置した加速度計により,上下動を記録するという極めて機動性の高いものであり,地盤条件の異なる任意の地盤で観測値を得ることができる。はじめに福井大学グラウンドなど,地震観測アレーの整った地点に適用することにより,実地震と人工地震によって推定された物性定数の比較を行い,その信頼性などの確認を行った.さらに,微地形分類,地盤構成の異なる十数カ所の地点で実験を行い,福井平野の動的物性定数の微地形依存性やN値との関連性を評価するとともに,動的物性のデータベース作成の基礎資料が得られた.地震時の地盤の応答解析を行う際には,対象とする地盤の剛性係数や減衰定数などの動的物性定数を的確に決定する必要がある.本来地盤の動的特性は,PS検層や振動三軸試験などの結果を総合的に判断して慎重に決定すべきものであるが、費用などの制約から,過去の実績ある解析に用いられた値を流用したり,N値による回帰式から求められる値を採用しているケースも多いと考えられる.本研究では,上記の諸問題を克服する一手段として,観測加速度記録から,せん断波速度や減衰定数を推定する手法を提案し,いくつかの地盤に適用し,その有用性を示した.この逆解析法は,観測加速度と,対応する動的有限要素法による解析加速度を周波数領域で比較し,その誤差を最小化する動的物性定数を決定するものである.昨年度までは,実地震の観測結果を利用していたが,本年度は現場振動実験を導入した.この実験は,重さ20kg程度の重錘を鉛直に落下させ,落下中心から適当な距離の地表面上に配置した加速度計により,上下動を記録するという極めて機動性の高いものであり,地盤条件の異なる任意の地盤で観測値を得ることができる。はじめに福井大学グラウンドなど,地震観測アレーの整った地点に適用することにより,実地震と人工地震によって推定された物性定数の比較を行い,その信頼性などの確認を行った.さらに,微地形分類,地盤構成の異なる十数カ所の地点で実験を行い,福井平野の動的物性定数の微地形依存性やN値との関連性を評価するとともに,動的物性のデータベース作成の基礎資料が得られた.
地方都市における在宅人工呼吸療法を受けている小児のハザードマップ作成の試み

在宅人工呼吸療法を行っている小児(以下,HMV児という)のハザードマップ作成のための基本情報について,HMV児の家族、および,小児科または呼吸器内科を標榜する医療機関を対象に調査した。その結果,HMV児の家族は,家具,医療機器,その他の災害対策を行っていた。一方,医療機関は,HMV児の災害時の受け入れについてほとんど準備ができていない状況であった。HMV児の災害時避難体制の構築として,医療機関の準備が急務であることが明らかとなった。在宅人工呼吸療法を行っている小児の大災害等のためのハザードマップの作成を試みることを目的に、その第一段階として、地方自治体への聞き取り調査、地域の医療機関(小児科、呼吸器内科を標榜している医療機関)を対象としたアンケート調査、在宅人工呼吸療法を行っている家族へのインタビューを行い、在宅人工呼吸療法を行っている小児の大災害等のための緊急体制についての総体的評価を行った。その結果、当該地方自治体では「災害時要援護者避難支援制度」に基づき、在宅人工呼吸療法児の数を把握し、その患者家族の住む自治会長等による「災害時要援護者支援登録申請」「災害時要援護者避難支援ボランティア登録申請」を受け付けていること、また、実際の人工呼吸療法児とその家族の状態把握等については保健センター(保健師)によって管理されていることが明らかになった。地域の医療機関を対象としたアンケート調査では、第一次医療機関である診療所では、設備や看護師等の不足により、人工呼吸療法を行っている小児の災害等の緊急時における受け入れはほとんどできないということが判明した。対応できるのは、第3次医療機関だけであるが、距離的問題等から、緊急時に必ずしも在宅人工呼吸療法を行っている小児とその家族に対応できるものではないことが想定される。家族へのインタビューでは、地震対策としての家具、医療機器等の転倒防止策や、人工呼吸器等の電源の確保等、家族で対応できるものについては準備されていた。しかし、災害時の人的資源に関しては、近隣住民への支援の要請については周りの住民が高齢者であることから支援を期待できないと考えていることが語られた。以上のことから、総体的評価としては、在宅人工呼吸療法を行っている小児の大災害等のための緊急体制はほとんど整備されていないことが明らかになった。したがって、今の状況でのハザードマップの作成はできないといえる。
代謝経路依存性タンパク修飾を標的とした新規白血病治療法の開発

タンパク質の機能調節機構の一つであるアセチル化を標的とした治療戦略は白血病に対する新たな治療法として魅力的であるが、その研究はあまり進んでいない。LMO2タンパクは正常血液の形成に不可欠な役割を果たす一方、その異常はT細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)の発症に関与している。正常血液の形成においてNAMPT・SIRT2経路を介したアセチル化の除去がLMO2タンパクを活性化するという申請者が得た新たな知見をもとに、本研究ではNAMPT・SIRT2経路の阻害薬がT-ALLに対して治療効果をもつかを検討する。ここから得られる成果はT-ALLに対する画期的な治療法の開発につながることが期待される。
生体防御機構に関与するプロテインキナーゼ及び関連分子群の生理的機能の解明

本研究では、炎症性サイトカインのシグナル伝達経路における関与が示唆されている分子TAK1及びTAB2について、遺伝子欠損マウスを作製し、その解析を行っている。昨年度末に報告したTAB2遺伝子欠損マウスの作製ならびにその解析結果は、今年度国際雑誌に投稿し、受理された(Sanjo H et. al. M.C.B. Vol.23 No.4 2003)。本年度は主にTAK1遺伝子欠損マウスならびにTAK1欠損細胞を作製し、その解析を行った。TAK1欠損マウスが胎生致死となることは昨年報告している。そこでTAK1欠損マウスの致死となる時期を調べてみたところ、胎生9.5-11.5日の間に致死となっているものと考えられた。TAK1欠損胎仔は野生型と較べ、著しい成長遅延が観察された。次に生化学的な解析を行う為に、この胎仔を使って線維芽細胞を樹立することを試みたが、TAK1欠損胎仔由来の細胞を樹立することが出来なかった。そこでCre/loxPsystemによるconditional mutagenesisを導入することにより、TAK1欠損マウス線維芽細胞の作製に成功した。この細胞を用いて、炎症性サイトカインのシグナル伝達におけるTAK1の役割について検討を行った。まず野生型及びTAK1欠損細胞を炎症性サイトカインの1つIL-1や細菌菌体成分として知られるLPSで処理し、培養上清中のIL-6の濃度を調べてみたところ、野生型と較べて、TAK1欠損細胞においてIL-6の著しい産生能の低下が認められた。またTAK1欠損細胞にTAK1遺伝子を再導入することにより、IL-6産生能の回復が認められた。またIL-1やLPS刺激により発現誘導されることが知られるIκBαやRANTES遺伝子の発現について調べてみたところ、TAK1欠損細胞ではこれらの遺伝子発現誘導の低下が認められた。次に炎症性サイトカインの1つTNFαで処理したところ、TAK1欠損細胞において著明な細胞死が観察された。そこで生化学的な解析を行ったところ、TAK1欠損細胞ではIL-1、TNFα刺激に伴うMAPK及びNF-κBの活性化が著しく障害されていることが明らかとなった。これらの結果から、TAK1が炎症性サイトカインのシグナル伝達経路において必要不可欠な分子であることが示唆された。
ガロア表現のモジュライの研究

ガロア表現のモジュライの基礎理論を整備し、数論に於ける幾つかの問題に応用した。特に、頂切離散附値環の分岐制限付き拡大の圏を定義し、それがあらゆるchoiceに依らない事や、完備離散附値体の分岐制限付き拡大の圏と圏同値になる事等を証明した。また、実二次体の場合のSerreの保型性予想に関連して、二次体のmod 2 Galois表現の非存在と有限性に関する興味深い成果が得られた。ガロア表現のモジュライについての、最初の基本的論文をプレプリントとして纏め、専門家に配布した。その内容の一部は、2007年6月に東京大学で行われた国際研究集会「P-adic method and its applications in arithmetic geometry」に於いて発表した。この論文の内容は今後の発展の基礎となるものであり、大変重要である。先ず第一に、かなり一般の非可換位相環R(所謂f-pro-A環)に対し、その表現(次元nは固定する)のモジュライ概型を構成した。R「が適当な条件を満たすときはこのモジュライ概型が有限型である事も証明した。応用として、Fontaine-Mazurの幾何学的表現についての有限性予想の三つの版(a)、(b)、(c)が、mod p有限性の仮定の下で、同値である事が証明出来た。この研究に密接に関係する仕事として、平之内俊郎氏との共同研究により、頂切離散付値環の拡大の圏についての一定の結果を得た(これは一応プレプリントを書いたが、未だ不十分なので、更に補足して、近いうちに出版したい)。二次体の二次元ガロア表現であってある種の条件を満たすもののモジュライ空間の中で、標数2の有理点の非存在をH.Moon氏と共同で証明した。これは、有理数体の場合には昨年一般に証明された「Serreの保型性予想」の二次体の場合への一般化の証明の最初のステップとなるべき重要な結果である。この結果は2008年1月に大田(韓国)で行われた国際研究集会「East Asia Number Theory Conference」に於いて発表された。ガロア表現に深く関係する以下の結果を得た。(1)頂切離散附値環の拡大の圏と、分岐を制限した完備離散附値体の拡大の圏との圏同値を証明した。これは頂切離散附値環Aの完備離散附値環による「偏極」を固定しておけば昨年出版された我々の論文により示されてゐたが、今年度はさらにAの拡大の圏がその様な偏極に依存しない事を証明することが出来た。この結果は将来一般の概型の分岐理論のより深い研究に役立つものと期待される。(平之内俊郎氏との共同研究)(2)幾つかの「小さい」二次体の2次元mod2 Galois表現について、将来二次体の場合のSerreの保型性予想を証明するときに帰納法の第一段階として機能するべき、非存在や有限性を証明した。(文賢淑氏との共同研究)(3)頂切離散附値環A上の多項式環上の有限型自由加群の部分加群のGroebner基底を研究し、特にそれによる商がA上平坦になるための判定条件をGroebner基底の言葉で与へた。(平之内俊郎氏との共同研究)ガロア表現に深く関係する以下の結果を得た。(1)頂切離散附値環上の加群の平坦性を、Groebner基底の言葉で判定する条件を得た(平之内俊郎氏との共同研究)。これは頂切離散附値環の拡大の理論を展開する途上で必要になったものである。この結果は将来的に、頂切離散附値環上の一般の有限平坦化群の持上げを考察する際に有用になった筈である。(2)頂切離散附値環Aの拡大の理論に於いて、Aの拡大Bを固定せずに、「埋め込みの圏」を考える事により綺麗な理論構成が出来る事を確認した。さらに基礎環Aも固定せずに動かす事により、より綺麗な定式化が得られるという事を検討中である(平之内俊郎氏との共同研究)。(3)ガロア表現のモジュライの有理整数環上の連結性について、一定の見通しを得た(安田正大氏との共同研究)。これが完成すれば、例えば、Serre予想の、より見通しの良い証明が得られる予定である。(4)大域体の1進表現の合同についての結果を得た(小関祥康氏との共同研究)。特にその系としてRasmussen-Tamagawa予想の特別の場合が従う。
KRAS変異陰性膵がんの治療標的となる遺伝子異常の同定

目的はKRAS変異陰性膵がんの治療標的となる遺伝子異常を同定することである。浸潤性膵管がん100例から同定されたKRAS陰性4例について、全エクソン/RNAシークエンス解析を行い、RRAS遺伝子活性化変異とDCTN1-ALK遺伝子融合を同定した。DCTN1-ALK融合は、ALKキナーゼ活性の恒常活性化、Ba/F3細胞のIL3非依存的増殖を起こし、その活性化や細胞増殖は薬事承認薬crizotinibやalectinibで阻害された。以上より、KRAS変異陰性膵がんでは、ALK融合やRRAS変異がdriver変異となること、ALK融合に関しては既存承認薬の治療標的となることが見出された。浸潤性膵管がんの凍結保存検体100例およびヒト膵がん細胞株19種類に関してcoverage depth mean 4,685x (607-12,359x)のTarget sequencingを行い、既知のがん関連遺伝子の異常の探索を行った。その結果、腫瘍検体の97% (97/100)で何らかの変異遺伝子が認められ、1検体当り平均1.6つの変異遺伝子が認められた。KRAS変異は全体の96%(96/100)で同定され、腫瘍細胞含有率の推測値は平均31%(2-93%)であった。その他の主要な遺伝子変異としてTP53 (42%, 42/100), SMAD4 (13%, 13/100), CDKN2A (7%, 7/100)の変異が認められた。また、細胞株の全例でKRAS変異が同定された。KRAS陰性4例のうち、1例ではCDKN2A及びTP53遺伝子の変異が同定されたが、残り3例では遺伝子変異は同定されなかった。これら4例のうち十分量のゲノムDNAが得られた3例(P013, P030, P096)について次世代シークエンサーを用いた全エクソンシークエンス解析を行った。その結果、2例(P030, P096)で体細胞変異が同定された。また、KRAS変異陰性4例を含めた13例について全RNAシークエンス解析を行った。その結果、白血病や肺がん等で知られる既知の遺伝子融合は検出されなかった。また、KRAS陰性例で共通にみられる遺伝子融合は存在しなかった。しかしながら、各例には1-6個の融合遺伝子候補が検出されたため、これらはKRAS陰性膵がんの発生に関わる可能性がある。本研究の目的はKRAS変異陰性膵がんにおける治療標的となりうる遺伝子異常を同定することである。そこで、KRAS変異陰性膵がんについて高速シークエンサーを用いたシークエンス解析により治療標的となりうる新規融合遺伝子、遺伝子変異、遺伝子増幅の同定を行い、同定された遺伝子異常について、頻度や診療情報との関連を明らかにする方針とした。また、異常遺伝子産物の機能解析を行い、臨床現場での治療標的としての可能性を検討するとともに、ゲノム解析や免疫染色等診断法をする。昨年度までに同定されたKRAS変異陰性膵がん4例のうち十分量のゲノムDNAが得られた3例(P013, P030, P096)について次世代シークエンサーを用いた全エクソンシークエンス解析を行った。前者では、ドライバー変異と考えうるRASファミリー遺伝子の活性化変異が同定された。その結果、膵がんでは報告のない既知キナーゼがん遺伝子の融合がP096症例で見られた。ゲノム解析の結果、融合は二つの遺伝子座に生じたDNA二本鎖切断が非相同末端結合によって異常修復された痕跡が残されていた。この結果は、遺伝子融合が知られる肺腺がんと同様の分子機序で、膵がんでも遺伝子融合が生じることを示している。また、免疫染色解析の結果は、融合タンパク質発現を支持するものであった。よって、免疫染色法が当該遺伝子融合の診断に有用であることが示唆された。現在、Ba/F3細胞を用いたがん化ドライブ能や既存のキナーゼ阻害薬への感受性を調べている。予定したKRAS変異陰性例の全エクソンシークエンスや全RNAシークエンスにより、治療標的となりうる遺伝子異常の候補を同定した。よって、進捗は順調であると言える。そこで、KRAS変異陰性膵がんについて治療標的となりうる遺伝子異常の同定を行い、同定された遺伝子異常について、より症例を拡大し、頻度を明らかにする方針とした。昨年度までに同定されたKRAS変異陰性膵がん3例について次世代シークエンサーを用いた全エクソンシークエンス解析を行った。その結果、1例でドライバー変異と考えうるRASファミリー遺伝子の活性化変異が同定された。その結果、膵がんでは報告のないDCTN1-ALK融合が1例において見られた。免疫染色解析の結果は、ALK融合タンパク質発現を支持するものであった。しかしながら、さらなる解析症例の調査では、当該融合は陰性であったことから、その頻度は高くないと判断した。

Ba/F3細胞を用いた機能アッセイにより、DCTN1-ALK融合はがん化ドライバー能を持ち、既存のALKキナーゼ阻害薬であるcrizotinib, alectinibに感受性を示すことが明らかになった。よって、KRAS変異陰性の膵がんの一部では、druggableながん遺伝子異常が生じ、治療標的となることが明らかになった。目的はKRAS変異陰性膵がんの治療標的となる遺伝子異常を同定することである。浸潤性膵管がん100例から同定されたKRAS陰性4例について、全エクソン/RNAシークエンス解析を行い、RRAS遺伝子活性化変異とDCTN1-ALK遺伝子融合を同定した。DCTN1-ALK融合は、ALKキナーゼ活性の恒常活性化、Ba/F3細胞のIL3非依存的増殖を起こし、その活性化や細胞増殖は薬事承認薬crizotinibやalectinibで阻害された。以上より、KRAS変異陰性膵がんでは、ALK融合やRRAS変異がdriver変異となること、ALK融合に関しては既存承認薬の治療標的となることが見出された。予定したTarget sequencing、そこで同定したKRAS変異陰性例の全エクソンシークエンスや全RNAシークエンスが終了した。よって、進捗は順調であると言える。発見された遺伝子融合のがん化ドライブ能や既存のキナーゼ阻害薬への感受性を明らかにするとともに、膵がんにおける当該以上の頻度を明らかにする。がん遺伝学今後以下の解析を行う。1.遺伝子変異について:遺伝子変異の蓄積状態と膵がんの病態・病理組織型との関連解析を行い、膵発がんにおける遺伝子変異の意義の解析を行う。2.遺伝子融合について:RT-PCR解析により、融合遺伝子候補の発現を調べる。確認できたものについて、遺伝子機能から推定し治療標的として有望なものについて、機能解析に着手する。実験に必要な試薬が購入予定額よりも安く購入でき、残額は翌年度の試薬購入に充てることにした。試薬の購入
農用ゴム履帯車両の動力・振動特性と最適設計パラメータの決定

まず、従来までの研究代表者による研究成果から路面走行時のゴム履帯走行部の振動モデルは、時間領域で変化しうるフーリエ級数表示した動ばね定数と粘性減衰係数を並列に組み合わせたフォークトモデルで構築され、本モデルを基にした微分方程式(振動方程式)により振動特性を予測することが立証されている。そこで、実測値をより精度良く予測するため、ゴム履帯のばね定数k並びに粘性減衰係数cのフーリエ級数表示されたハーモニクス(展開)係数を非線形最小二乗法の中で比較的計算容易なガウス・ニュートン法を用いて係数パラメータの同定を行った。その結果、k及びcについてそれぞれ個別に順次同定を行った場合には、展開係数の2項目までは解が収束することが確認された。しかしながら、kとcを同時にしかも必要パラメータ数10個を全て同定しようとすると発散し、同定不能であった。そこで、改良策として、最急降下法とガウス・ニュートン法の折衷的手法であるレーベン・マルカート法の適用を試みた。本同定法は初期誤差が大きく、同定対象のパラメータ数が比較的多い場合に収束性が良好であると言われている。同定の結果、10個のフーリエ級数パラメータは全て同時に収束可能となり、安定した収束状態を維持しうることが確認された。次に、ゴム履帯走行部に関する3次元力学モデルを用い、転輪の履帯に対する転動抵抗を組み合わせた走行抵抗シミュレーションを行い、履帯走行装置の実機にて測定した走行抵抗の実測値と比較した結果、定量的な一致が見られるとともに走行抵抗を減少させうる設計パラメータとして転輸配置が挙げられることが理論的に証明された。以上の研究成果を踏まえ、ゴム履帯走行部が発生する振動・走行抵抗を設計段階で理論的にしかも定量的に予測しうる設計理論が構築しえたと判断する。本年度は、ゴム履帯走行装置を用いて実走行時のゴム履帯の動ばね定数kと粘性減衰係数cの同定を行った。まず、従来までの研究代表者による研究結果から、路面走行時のゴム履帯走行部の振動モデルは時間領域で変化しうるフーリエ級数表示した動ばね定数と粘性減衰係数を並列に組み合わせたフォークトモデルで構築されており、本モデルを基にした微分運動方程式により運行シミュレーションが可能とされている。そこで、本モデルを基本として、走行速度、転輪配置、転輪径を変更パラメータとした走行実験より特に、ピッチング角変位と重心の上下変位について計測を行い、従来の理論計算値と同定後の計算結果との比較を行った。なお、本研究においては動ばね定数並びに粘性減衰係数の同定に非線形最小二乗法の中で比較的収束が容易なガウスニュートン法を使用し、VISUAL BASICでオリジナルプログラムを作成した。また、ピッチングと上下変位両方で同定を行うため、それぞれに重み関数W1、W2を設定し、モデルと測定値の違いを2乗誤差S(p)で表し、収束を促した。その結果、ゴム履帯のkとcのフーリエ級数表示においてそれぞれのハーモにクス(展開係数)の第2項までのモデルで良好なパラメータの収束が促され、シミュレーション精度の向上が図れることが確認された。また、本研究で示した同定手法を用いた結果、4種類の転輪配置に対して、各配置で同定されたパラメータの平均値により算定した連行シミュレーション結果は、いずれの配置においても従来の理論計算値よりも評価値として20%から50%精度が向上した。以上の結果より、ゴム履帯のk並びにcのパラメータの決定に実走行時の観測データによる同定手法が有効であることが示唆された。本年度は転輪配置の影響による転輪のゴム履帯に対する転動抵抗を駆動スプロケットに生じるトルクにより計測した。