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グリオスタチンは関節リウマチの新規治療ターゲットとなりうる

関節リウマチ(RA)の治療はこの10年で劇的に進歩し強力かつ積極的な治療介入により、寛解をめざすことが可能になってきた。しかしいずれの薬物治療にも反応しない薬剤耐性難治性患者が存在する。我々は、RAの病態形成にグリオスタチンが密接に関与していることを初めて見いだした。本研究ではこのグリオスタチンが治療標的たりうることを明らかにした。RA由来滑膜細胞を用いて分子生物学的手法によりグリオスタチンによる関節破壊機序とその抑制機構を解析した。関節リウマチの病態にグリオスタチンが密接に関与していることを我々は初めて見いだし報告している。これまでの基礎研究成果に基づき、1.関節リウマチにおける関節破壊へのグリオスタチンの関与を解明すること、2. GLS遺伝子の発現から関節炎惹起活性の発現に至る諸相を阻害することにより、関節リウマチの病勢を緩和する方法を確立することを最終目標としている。本研究では、関節リウマチ滑膜炎寛解のためグリオスタチンが治療のターゲットとなりえることを明らかにすることを目標とした。本年度は、人工膝関節置換術の際に患者の承諾を得て採取した滑膜を培養し、形態学的に均一な線維芽細胞様滑膜培養細胞(FLSs)を用いた実験を施行した。FLSsにおいてグリオスタチン産生は、TNF-αによって誘導されたことよりNF-κBシグナル伝達経路の関与が示唆された。NF-κB阻害剤(dexamethasone、aspirin、dehydroxymethylepoxyquinomicinなど)を用いて、グリオスタチン産生が抑制されるかを検討した。さらにグリオスタチンにはautocrine作用があり、これによりRA病態の慢性化、炎症の持続性が生じると考えられる。このautocrine作用はcalcineurin inhibitorであるFK506によって抑制されることを確認した。関節リウマチ患者血清中のグリオスタチン濃度を測定した。TNF阻害薬治療経過において既存の病勢マーカーと比較してその推移を観察している。血清中のグリオスタチン濃度は滑膜炎のvolumeと相関するのではないかと示唆され、さらに症例を集積中である。これまでの基礎研究成果に基づき、(1)関節リウマチにおける関節破壊へのグリオスタチンの関与を解明すること、(2) GLS遺伝子の発現から関節炎惹起活性の発現に至る諸相を阻害することにより、関節リウマチの病勢を緩和する方法を確立することを最終目標としている。FLSsにおいてグリオスタチン産生は、TNF-αによって誘導される。グリオスタチンによってmatrix metalloproteinases (MMPs)が誘導され、特にMMP-1、MMP-3、MMP-9の誘導が顕著であった(RT-PCR法)。この誘導作用は、Sp-1阻害剤にて著明に抑制された。ゼラチンザイモグラフィにてMMP-9の酵素活性も増強されることが明らかとなった。TNF阻害薬治療経過において既存の血清病勢マーカー(CPR、赤沈、MMP-3)と比較してその推移を観察している。交付申請書にてH27年度では、1.滑膜細胞でのグリオスタチン産生におけるNF-κBシグナル伝達経路の検討、2.グリオスタチンRNA干渉(GLS siRNA)を用いた関節破壊の抑制、3.グリオスタチン産生阻害因子の検索の3点を目標とした。1.では、滑膜培養細胞でのグリオスタチン産生はTNF-αによって誘導されることからNF- κBシグナル伝達経路の関与が示唆された。そこでNF-κB阻害剤(dexamethasone、aspirinなど)を用いた実験系を構築した。グリオスタチン産生は抑制されたが、さらに詳細に検討するためNF-κB阻害剤の選択を再考すベきと考えた。Cycloheximide前処理をした後TNF-α刺激することによりグリオスタチンmRNAの誘導が完全に押さえられたことから、TNF-αによるグリオスタチン蛋白の誘導には何らかのタンパク質を介していると考えられたが今年度そのタンパク質を同定することはできなかった。2. GLS siRNAによるMMPsの産生抑制効果を判定した。3.グリオスタチン産生阻害因子ついては、今年度にさらに探索の範囲を広げる予定である。関節リウマチ(RA)の病態にグリオスタチンが密接に関与していることを我々は初めて見いだし報告している。これまでの基礎研究成果に基づき、(1) RAにおける関節破壊へのグリオスタチンの関与を解明すること、(2)グリオスタチン遺伝子の発現から関節炎惹起活性の発現に至る諸相を阻害することにより、RAの病勢を緩和する方法を確立することを最終目標としている。

RA患者の人工膝関節置換術の際に、患者の承諾を得て採取した滑膜を培養し、形態学的に均一な線維芽細胞様滑膜培養細胞(FLSs)を用いた。FLSsにおいてグリオスタチン産生は、TNF-αまたグリオスタチンそのもので誘導された。すなわちグリオスタチンにはautocrine作用があり、これによりRA病態の慢性化、炎症の持続性が生じると考えられる。本研究ではさらにグリオスタチンによるmatrix metalloproteinases (MMPs)の誘導が確認された。MMP-1、MMP-3、MMP-9の誘導が顕著であった(RT-PCR法)。MMP-1、MMP-3についてはELISA法にてタンパク質レベルでの誘導も確認できた。またゼラチンザイモグラフィによりMMP-9の酵素活性も増強されることが明らかとなった。MMP-2産生についてはグリオスタチン刺激の影響はなく恒常的な発現が確認された。グリオスタチンにはautocrine作用およびMMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13はミスラマイシンよって抑制されることを明らかにした。以上のことよりグリオスタチンautocrine作用の連鎖を断ち切り、関節破壊に関連の強いMMPs発現を抑制する薬剤を検索することで、生物学的製剤不応症例のRA病態抑制に迫る可能性が示唆された。関節リウマチ(RA)の治療はこの10年で劇的に進歩し強力かつ積極的な治療介入により、寛解をめざすことが可能になってきた。しかしいずれの薬物治療にも反応しない薬剤耐性難治性患者が存在する。我々は、RAの病態形成にグリオスタチンが密接に関与していることを初めて見いだした。本研究ではこのグリオスタチンが治療標的たりうることを明らかにした。RA由来滑膜細胞を用いて分子生物学的手法によりグリオスタチンによる関節破壊機序とその抑制機構を解析した。交付申請書にてH26年度では、1.組換え型グリオスタチンの精製2.滑膜培養細胞の継代培養3.滑膜細胞でのグリオスタチン産生におけるNF-κBシグナル伝達経路の検討の3点を目標とした。1.では、グリオスタチンcDNAを組み込んだ発現ベクター(pET-His)をE. Coliにトランスフェクトし、グリオスタチン組換体を調製した。精製した組換体はAffi-Prep Polymyxin Bにてlipopolysaccharideを除去した。本研究に必要な充分量のグリオスタチンを精製することができた。2.では、人工膝関節置換術のさいに患者の承諾を得て採取した滑膜を培養し、3代から6代継代した。この滑膜培養細胞を安定的に維持し、in vitroの実験系に供することができた。3.では、滑膜培養細胞でのグリオスタチン産生はTNF-αによって誘導されることからNF- κBシグナル伝達経路の関与が示唆された。そこでNF-κB阻害剤(dexamethasone、aspirinなど)を用いた実験系を構築した。
味覚器機能の可塑的変化と嗜好摂取行動発現との関連

本研究では、嗜好摂取行動と味覚器機能が連動して変化することを明確にし、その生理学的な意義を追究することを目的とした。満腹中枢である視床下部腹内側核(VMH)を破壊したラットは、糖質に対する嗜好性の亢進、苦味に対する過応答など特有の行動を示すが、糖質嗜好性の要因として、味覚神経のひとつである鼓索神経の少糖類に対する応答性が高まることと、多糖類と少糖類の味が混同されることが示唆された。鼓索神経の甘味応答亢進は、VMHを破壊せずに、高脂肪食給餌によって作成した肥満ラットにおいても認められたので、VMH破壊そのものより、肥満に伴う変化であることが明らかとなった。これらのラットは、いずれも高血糖、高インスリン血症であり、糖代謝異常が存在することが伺えた。そこでストレプトゾトシンを用いて1型糖尿病モデルラットを作成し、鼓索神経の応答性を調べたところ、VMH破壊ラットや高脂肪食給餌ラットと同じように、甘味応答の増大が観察された。これらの結果から、組織の糖利用が円滑に行われないことが誘引となり、糖質に対する味覚神経の応答性亢進と糖質嗜好性が発現するものと考えられる。一方、VMH破壊ラットが苦味に対して過敏となることについては、鼓索神経、舌咽神経舌枝の苦味応答および苦味刺激後の延髄孤束核、結合腕傍核におけるFOS発現に正常ラットと差が認められなかったことから、上位中枢における情報処理過程で変化が発現するものと推察される。これらの研究を通して、摂取行動の変化は必ずしも末梢味覚器の機能変化を伴うものではないが、特定の状況においては味覚機能を積極的に変化させて、有利な摂取行動を誘発することが明確となった。満腹中枢である視床下部腹内側核(VMH)を破壊したラットは、極端な摂食量の増加を示し、味覚感受性が変化することが報告されている。本研究では始めに、VMH破壊ラットの糖質に対する嗜好性を、二瓶選別法(蒸留水と味溶液を選択摂取させて、嗜好率を求める)で調べた。グルコースやシュークロースに対する嗜好性と同様に、多糖類であるデンプンに対する嗜好性がVMH破壊ラットで強くなっていることが判明した。人では、デンプンは無味であるとする考え方が定着しているが、ラットでもデンプンが無味であるという証拠はない。そこで、電気生理学的、及び行動学的実験により、デンプンの味をラットが感じるかどうかを追究した。主な味覚神経である鼓索神経活動を記録したが、舌表面にデンプン溶液を与えても全く応答しなかった。また、デンプンに対する嫌悪条件づけを施す行動実験において、鼓索神経の外科的切除が忌避行動の発現に全く影響を与えなかった。これらの結果から、少なくとも鼓索神経は、デンプンの味情報を中枢へ伝達する経路ではないと考えられた。一方、舌後方の味覚情報を伝える舌咽神経では、デンプン刺激に対する明らかな応答が観察された。嫌悪条件づけ後のデンプン忌避行動が舌咽神経切除で減弱するので、確かにデンプンの味はこの神経を経由して中枢へ伝えられることが明らかとなった。VMH破壊ラットにおいても舌咽神経のデンプン応答は記録できたが、正常ラットとの間に応答性の差異は認められなかった。従って、味覚神経の応答性の違いで、VMH破壊ラットのデンプン嗜好性を説明できない。現在、デンプン刺激後の脳内FOS発現を指標として、味覚情報が処理される過程に変化があるかどうかを解析中である。
グアニリンファミリーとその受容体遺伝子の発現調節制御とノックアウトマウスの開発

uroguanylinは、グアニレートシクラーゼ結合C型受容体(GC-C)に対する内在性リガンドとして、哺乳類の腸管と尿から最近、単離されたペプチドである。免疫染色とin situ hybridizationにより、胃ではuroguanylinはenterochromaffin-like(ECL)細胞で産生され、GC-Cも発現しており、さらにECL細胞の過形成を示すZollinger-Ellison症候群ではuroguanylin血漿濃度が非常に高く、プロトンポンプ阻害剤投与により正常化したことから、uroguanylinは胃酸分泌調節に作用していることを明らかにした。ヒトのグアニリンとウログアニリン遺伝子は、第1染色体短腕上に隣接して位置し、約2.5キロ塩基対で3個のエキソンと2個のイントロンより構成される。両遺伝子は6.5キロ塩基対の間隔でタンデムに連結して存在し、遺伝子重複により形成されたと考えられた。5'上流の転写調節領域にはTATA boxやCAAT boxのプロモータ領域およびSp1、AP-1、AP-2などの転写調節タンパク結合部位が存在していた。各種腎疾患とuroguanylinの関連を解析し、uroguanylinが腎臓におけるナトリウム代謝と関連し、ネフローゼ症候群では体液量調節に機能しているを示した。また血漿uroguanylin濃度は、心不全の臨床的重症度とよく相関し、心機能を評価する血液マーカーの1つであることを提示した。さらに心不全患者では、前室間静脈と大動脈および冠静脈洞と大動脈の間で血漿uroguanylin濃度の増加を認め、心不全時に心臓からuroguanlylinが分泌され、体液負荷を減少させる方向で機能している可能性を示唆した。uroguanylinは、グアニレートシクラーゼ結合C受容体(GC-C)に対する内在性リガンドとして、哺乳類の腸管と尿から最近、単離されたペプチドである。免疫染色とin situ hybridizationより、胃ではuroguanylinはenterochromaffin-like(ECL)細胞で産生され、GC-Cも発現しており、さらにELC細胞の過形成を示すZollinger-Ellison症候群ではurguanylinn血漿濃度が非常に高く、プロトンポンプ阻害剤投与により正常化したことから、uroguanylinは胃酸分泌調節に作用していることを明らかにした。さらに心不全患者では、前室間静脈と大動脈および冠静脈洞と大動脈の間で血漿uroguanylin濃度の増加を認め、心不全時に心臓からuroguanylinが分泌され、体液負荷を減少させる方向で機能している可能性を示唆した。
感動詞を利用した中・近世日本語の研究～狂言テクストを主資料として～

呼びかけ感動詞体系が変遷する動因としての「語彙項目の感動詞化」、殊に「指示詞の感動詞化」という現象に焦点を当てた。具体的に明らかにしたのは以下の二点である。それぞれの意義・重要性とともに記す。(1)指示詞「これ」の一用法として中世末期に慣用的パタンとして存した[これφ[見よ]]という構文構造が、[コレ][見よ]という二文へと'再分析'されたことで感動詞化したものである。⇒【意義・重要性】従来、語誌の問題として重要視されてこなかった感動詞化という現象を、文法変化として捉えなおすことにより、感動詞を文法史研究の枠内へと取り込むことに成功した。(2)従来、指示詞「あれ」に由来すると考えられてきた感動詞「アレ」は、実際には中世末期に見られる「アラ/ヤラ/ヤレ」の変異として生じたものであるとの可能性を実証的に提示し、〈指示詞⇒感動詞〉という変化の普遍性については再考の余地があるとの見方を示した。⇒【意義・重要性】これまで演繹的な観点から捉えられてきた「指示詞の感動詞化」であるが、各ケースを現象として把握し直し、改めて帰納的な結論を下すことの必要性を主張した。本研究の目的は、呼びかけ感動詞体系の歴史的変遷を明らかにすることにある。この変遷を招く動因として、本来具体的意味や構文機能を有する語(動詞・副詞・名詞など)が、感動詞へと変化する現象(以下、感動詞化)が挙げられる。こうした変化の過程を解明するにあたって、本来その語がもつ構文的機能及び意味を分析しておくことは必須である。本年度の成果は、近世期に感動詞化したと考えられる副詞「ちょっと」が、その前段階である室町末期においていかなる性格を持つ語であるかを解明したことにある。現代語では、<程度の少なさ>を表す副詞である「ちょっと」であるが、室町期の抄物資料の用例を精査すると、以下のような構文的/意味的特徴を持つことが明らかになる。(1)「動詞のみを修飾する(構文的特徴)(2)「<尖ったもの>が外へ突き出している様を示す(意味的特徴)このことから当時の「ちょっと」は、【擬態語+と】という語構造をもつ情態副詞であると考えられる。この語が程度副詞へと変化するのは近世以後である。従来、近代における程度副詞としての「ちょっと」が、同義語である「ちと」やそのヴァリエーションに比して、動詞修飾用法に偏ることが指摘される。これは、本研究の成果である、副詞「ちょっと」の本来の性質によるものであると考えられる。また、「ちょっと」は感動詞化するが、「ちと」はしない。この点についても、「ちょっと」の本来の用法が何らかの形で関係していることが想定される。今後の課題である。
ポスト個人化社会における人類学的家族研究の再構築：北欧型親族介護を事例に

昨年度に引き続き、フィンランドの高齢者を支える制度外親族介護実践について、2018年8月と2019年2・3月に計60日程度の実地調査を行った。研究期間全体では通算で150日程度の調査を行ってきたこととなる。今年度の調査では、高齢者およびその家族の暮らす住宅について集中的に質問した。高齢者が在宅で暮らし続けるためには住宅を維持するための様々な「手入れ」が必要であり、家族が重要な役割を果たしていることが分かった。また、人びとは若年期から家を購入したうえで頻繁に買い替えを行っており、老年期には高齢者向け住宅への買い替えも起こっている。その結果として、不動産の子世代への相続がきわめて不確実で予想の難しいものとなり、家の継承についての構造的な困難が、現在の家族・親族の介護実践にも影響を与えているのである。研究期間を通じて、高齢者の制度外介護関係に影響を与える様々な要因が浮かび上がってきた。具体的には、今年度に調査した住宅の所有状況の他に、これまでのライフコース、子世代における離婚・再婚の増加、公的な高齢者ケア制度とその民営化等が挙げられる。これらの要因は、ポスト個人化としてまとめることができるような家族形態の変化とも深く結びついており、制度外介護という実践として結実していると考えられる。以上のような研究成果について、今年度はIUAES(International Union of Anthropological and Ethnological Sciences)の第18回世界大会、日本文化人類学会第52回研究大会で発表を行い、プロシーディングスにも掲載された。期間全体を通じ、国際学会での発表を計6回行ったことになる。また、人類学的再分配研究をテーマとする論集において、調査地の緊急通報システムを題材として、高齢者ケアをめぐる公私の配分が変化しつつある状況についての論考を分担執筆した。本研究は、フィンランドの高齢者を支える「親族介護」の進展状況を包括的に明らかにすることを目的とする。フィンランド西南部のある自治体に暮らす高齢者を中心的な調査対象とし、彼らの「家族」の多様性と制度外ケア関係についてインタビューを実施してきた。具体的には、高齢者の家族史や親族関係の拡がり、現在の高齢者とその家族の地理的配置、接触頻度、買い物や安否確認や生活に関わるアドバイスといった広義のケアの概要、各々の事例について行政や第三セクターによる介護サービス受給のプロセスを確認することで、公的・私的介護の境界設定と協力関係形成のプロセスを把握しようと努めてきた。2016年8月9月および207年2月3月に、フィンランド南西部で計2ヶ月強に渡るフィールドワークを実施した。行政サービスを多くは利用していない高齢者を中心に家庭訪問を行い、1件につき1時間1時間半程度のインタビューを行うことで、ライフヒストリーや現在の家族状況についての語りを採取した。同時に、親族介護への期待が高まる背景として、現地の社会福祉政策の動向、特にSOTE改革とその前段階としての在宅介護の民営化をめぐる議論および実践の動きの把握に努めた。これらの研究の成果報告として、これまでの調査結果の中から特に親族介護に関わる部分についてまとめ、国際人類学・民族学科学連合(IUAES)の中間会議、ヨーロッパ社会人類学会(EASA)の研究大会、および北欧社会学会(NSA)等の国際会議で口頭発表を行ってきた。2016年夏季のフィンランドでの実地調査は概ね順調に進められた。一方で、2017年冬季の調査は、現地でノロウィルスとインフルエンザが流行していたために、介護施設の面会謝絶状態が続き、体調を崩す高齢者も多かったために、アポイントを取ることが困難となった。昨年度に引き続き、2017年89月と2018年2月にフィンランドの高齢者を支える制度外親族介護の進展状況を包括的に明らかにする実地調査を行ってきた。高齢者が自身の暮らしを維持していく上で、自治体の提供する公共サービスの他にどのようなチャンネルを利用しているのか、そうした非公的なネットワークの形成に家族の形はどのように反映されているのか、といった問いを念頭においてインタビューを実施した。また、教会やボランティア組織といった高齢者を支える活動を行っている団体についても参与観察を実施した。こうしたフィールドワークを元に、現代社会において家族の個人化、すなわち家族の集団としての恒久的な持続性が弱まり、個人が「主体的」な選択によって家族を形成することで、従来は持続的で画一的であった家族の形態や機能が多様化が進んでいるという見解の妥当性を検討した。今年度の調査から、現在地方部において高齢期を迎えている世代においてもライフコースは既に多様化していること、そこには戦争や移住とった経験が大きく影響していることが明らかになった。フィンランドでは戦前から女性の就業が一般的であり、どのようなキャリアを築いてきたのかということが、高齢者達の現在の自己認識や人間関係と大きく影響している。また、子世代における離婚や再婚の増加は、親世代が関係を維持する対象の増加と複雑化に繋がっている。高齢者達は感情的、関係的な距離に基づき、交流や手助けを求める相手を選び取っているのである。順調にインタビューを進めており、多様で示唆に富むナラティブを記録することができた。

高齢者が在宅で暮らし続けるためには住宅を維持するための様々な「手入れ」が必要であり、家族が重要な役割を果たしていることが分かった。また、人びとは若年期から家を購入したうえで頻繁に買い替えを行っており、老年期には高齢者向け住宅への買い替えも起こっている。その結果として、不動産の子世代への相続がきわめて不確実で予想の難しいものとなり、家の継承についての構造的な困難が、現在の家族・親族の介護実践にも影響を与えているのである。研究期間を通じて、高齢者の制度外介護関係に影響を与える様々な要因が浮かび上がってきた。具体的には、今年度に調査した住宅の所有状況の他に、これまでのライフコース、子世代における離婚・再婚の増加、公的な高齢者ケア制度とその民営化等が挙げられる。これらの要因は、ポスト個人化としてまとめることができるような家族形態の変化とも深く結びついており、制度外介護という実践として結実していると考えられる。以上のような研究成果について、今年度はIUAES(International Union of Anthropological and Ethnological Sciences)の第18回世界大会、日本文化人類学会第52回研究大会で発表を行い、プロシーディングスにも掲載された。期間全体を通じ、国際学会での発表を計6回行ったことになる。また、人類学的再分配研究をテーマとする論集において、調査地の緊急通報システムを題材として、高齢者ケアをめぐる公私の配分が変化しつつある状況についての論考を分担執筆した。今後も予定通りのペースでインタビュー、参与観察を進めていきたい。病気の流行は(特に冬季は)しばしば起こることであるが、これについては対処することが難しい。こうした期間には高齢者を対象とした調査ではなく、行政の社会福祉制度改革をめぐる動きを中心に調査することで、親族介護支援をとりまく制度的状況を明らかにしていくこととしたい。引き続き、夏季・冬季・春季に計2カ月程度の現地調査を行っていくと共に、フィンランドの高齢期家族の様態とケアシステムとの関係、さらに新自由主義的な改革が進展するなかでの変容について考察する論文をまとめていく。2018年度は現地調査に加えて遠方での国際学会に出席する予定を立てており、経費が嵩むことが予測されるため、翌年度分と合わせて旅費を計上した。
非侵襲的なエストロゲン受容体および低酸素PETによる乳癌治療戦略構築のための研究

最終的に対象は44例の初発StageII/III原発性乳癌患者44名で行った。腫瘍へのFDG集積度(SUVmax)、FMISO集積(FMISO-TBR)を計測し、針生検または手術組織によって得られた病理組織学的因子との相関を検討した。また、基礎的検討として、FMISO集積の定量パラメータについて検討した。SUVmaxと血液プールに対する腫瘍放射能比(TBR)の関係を確認した。結果は、r=0.94, p<0.001の良好な相関関係が見られた。さらに44名のうち同意の得られた17名で血液サンプルから遠心分離器で血漿を採取し、ELISA法で37種類のサイトカインを測定した。相関の高かったのはVEGF、IL-8、TGF1αであった。いずれも新生血管増生と関わりの強い因子である。予後との相関から、FMISO-TBRのカットオフ値は、1.48としたところ、VEGF、IL-8、TGF1αで有意差が認められた。結論として、1乳癌のFMISO集積はER陽性乳癌の予後因子となった。2この結果は、腫瘍径・核グレード・リンパ節転移には関係なく、乳がん再発のbaseline riskを知る上で重要な情報となりうる。3FMISO-PET/CTは、低酸素を定量化するイメージング法として臨床的に有用であることを示した。計画された臨床PET研究は実施終了した。今後は詳細な解析を行う段階まで進捗している。計画の臨床PET実施は一旦終了した。PETデータについて、十分な数が集積したので、低酸素の進展とFDG集積度とFMISO集積度の関係を調べ、近赤外線光イメージングによる腫瘍内血流量やヘモグロビンによる低酸素度測定との関連を調べる。また、予後の違いが見られたエストロゲン受容体発現度による低酸素度と関係の違いについても確認する予定である。本研究は、(1)乳癌における低酸素状態とエストロゲン受容体発現度の関係をPETにより非侵襲的に評価できることを病理結果と対比して確認すること、(2)乳癌術前内分泌あるいは内分泌化学療法にて低酸素状態とエストロゲン受容体発現度と治療効果との関係を調べること、(3)生検できない再発や転移病変の評価をPETで行い、上記の結果を合わせて治療効果との相関を検討すること、で有効な早期治療効果評価と治療階層化のための基盤構築を目的とする。我々はこれまで乳癌に関して、糖代謝と低酸素状態について、FDG-PETやF-18-fluoromisonidazole(FMISO)-PETによる核医学的手法と光イメージングを対比しながら病理組織学的相違や治療効果との関係を明らかにしてきた。当該年度では、FMISOによる治療後の低酸素評価の有用性を論文にまとめるとともに、FES-PET/CTをリクルートして安全に20例実施することが出来た。20例では、原発病理結果のエストロゲン受容体発現と相関を検証した。エストロゲン受容体が陽性でもFESで陰性になる場合があり、内因性のエストロゲンの影響など未知の因子の関与が考えられる。FES-PET/CTの有用性が認められるのは、リンパ節転移や骨転移にて、エストロゲン受容体陽性の乳癌転移と診断が容易であることである。また、画質も良好で、このような特定の乳癌転移の検出法としての有用性を示唆している。FES-PET/CTを合成し、20例で乳癌患者で実施し、病理結果とPETデータを取ることができた。FDG-PETは全ての症例で得られており、比較検討できる。また、一部でFMISO-PETも施行した。16α-[F-18]fluoro-17β-estradiol ([FES)を合成し、PET/CT装置での撮像を行った。1ベッドあたり2分で、頭頂部から大腿部までの撮像を行った。FES-PET実施症例を追加し、手術切除例から遠隔転移例まで合計28例安全に実施できた。検討事項は、(1)未治療の乳癌患者に対するFES PET/CTにおける原発巣へのFES集積と摘出組織標本におけるエストロゲン受容体発現の関連性、(2)乳癌に対する薬物療法前後のFES SUVmaxの集積変化、(3)転移性乳癌症例におけるFES PET/CT所見の特徴、についてそれぞれ検討した。臨床研究法が発布されたが、FES-PETやFMISO-PETが特定臨床研究に該当するとの意見があり、次のステップの研究申請がやや遅れている。結論として、1乳癌のFMISO

集積はER陽性乳癌の予後因子となった。2この結果は、腫瘍径・核グレード・リンパ節転移には関係なく、乳がん再発のbaseline riskを知る上で重要な情報となりうる。3FMISO-PET/CTは、低酸素を定量化するイメージング法として臨床的に有用であることを示した。計画された臨床PET研究は実施終了した。今後は詳細な解析を行う段階まで進捗している。1.乳癌術前内分泌あるいは内分泌化学療法にて低酸素状態とエストロゲン受容体発現度と治療効果との関係を調べる。(1)術前補助化学療法例にてFES集積度と治療反応性についての関係を評価する。基本的なCT、MRIによる腫瘍形態画像に加えて、18F-フルオロミソニダゾール(FMISO)PETイメージングによる低酸素、18F-フルオロデオキシグルコース(FDG)PETによる糖代謝画像を撮像する。(2)FESおよびFMISO-PETは専用PET/CTにて撮像し、腫瘍部のSUVmaxを測定して集積度とする。(3)術前化学療法後に、再度同じ検査を行い、術前との変化を検討する。さらに、手術にて、病理的な検討も行う。2.生検できない再発や転移病変の評価をPETで行い、上記の結果を合わせて治療効果との相関を検討する。(1)それまでに得られた基本的データを踏まえた上で、再発や転移病変でも評価を行う。病理の確認できない病変にて、FESによる受容体発現度と低酸素程度と治療反応性の関係を解析していく。(2)FESによるエストロゲン受容体と低酸素イメージングとともに、FDG-PETによる糖代謝変化と治療後の腫瘍収縮率との関係を検討し、乳癌の治療抵抗性について治療前診断や治療早期における評価法を検討する。(3)再発や転移病変のPETによる評価により、治療法の組み合わせや選択法について考察し、病態に応じた最適な治療法を考案する。3.問題点:治療中の患者では、FDG-PET/CTは必須で、FES-PETを施行すると、FMISO-PETの余裕が無いことが多い。3種類の検査を同時点で行うことは難しいので、低酸素状態を光イメージングで代替することやそれぞれの検査を経時的に行うなど、現実的なスケジュールを立てて実施することにする。近日中に特定臨床研究倫理員会が当大学で立ち上がった後に、費用面を考えて、実施可能であれば申請する。経費的に困難と考えられる場合は、FDG-PETなど既存の検査で特定臨床研究にならないような枠組みで研究計画を考える。計画の臨床PET実施は一旦終了した。PETデータについて、十分な数が集積したので、低酸素の進展とFDG集積度とFMISO集積度の関係を調べ、近赤外線光イメージングによる腫瘍内血流量やヘモグロビンによる低酸素度測定との関連を調べる。また、予後の違いが見られたエストロゲン受容体発現度による低酸素度と関係の違いについても確認する予定である。研究を早く開始するために、PET薬剤費を他の研究費から調達したため。研究分担者の予算執行が少なかったため、予算が余ってしまった。多くの成果は出ているので、関連する学会参加や論文投稿の経費として使用していただく予定である。また、来年度は研究に必要な試薬の購入及び特定臨床研究に関する研究申請経費がかなり必要となる予定である。
siRNAによる気道リモデリング制御方法の検討及び創薬の可能性の検討

siRNAは難治性疾患に対する根本的治療法の開発ツールとして注目されている。我々は、ブレオマイシン肺線維症マウスモデルに対して種々のsiRNAを作成し、経気道的に投与し、その病態抑制に成功した。さらにヒト化肺線維症マウスモデルの作成に成功し、それに対して、ヒトに対するsiRNAを作成し、経気道的に投与しその病態制御をすることが出来た。今後、本法を用いた創薬に期待できる結果となった。本研究の概要は、現在のところ画期的な治療法が存在しない呼吸器疾患病態に対して、その責任遺伝子、蛋白に対するsiRNAを用いて、それらをノックダウンすることによって、その病態を制御しようとするものである。しかしながら、現在siRNAに関する原理を含む基本特許は欧米に取得されており、このままの状態では日本においてsiRNA創薬は困難な状況となっている。そこで、我々は、RNAを一部改変することによって、これらの特許を回避し、日本独自の創薬を目指すものである。既に申請者らは、経気道的に導入したsiRNAについて、線維化に関与するTGF、PDGF、CTGF、MCP-1などをtargetに検討を開始しており、まずはTGFをターゲットとした肺線維症の抑制効果を検討した。ブレオマイシン肺線維症マウスモデルを作製し全例気管挿管下にてsiRNAを投与した。BALFを施行し、その細胞分画、サイトカイン濃度などを測定し、肺の摘出後、線維化指標であるAshocroft scoreを含めた組織学的評価を行った。コラーゲンマーカー、α-SMA等もimmunofluorescence stainingにて視覚的に検討した。そこで、肺線維症の抑制効果を確認したため、次にヒトTGFを肺に発現させたTransgenic mouseを作製した。作製マウスは生存した。組織学的には肺のみに線維化を認め、ヒト型肺線維症モデルの作製に成功した。このモデルに対し、以前と同様に経気道的にヒトTGFに対するsiRNAを作製したものを投与し、肺線維症の改善を認めた。今後、治療薬開発のためにさらに実験を進めていく予定である。本研究の概要は、現在のところ画期的な治療法が存在しないような難治性の呼吸器疾患に対して、その責任遺伝子、蛋白に対してRNAi機構を用いて、その病態を制御しようとするものである。しかしながら現在のところ、そのキーポイントとなるsiRNA製作に関しては欧米に特許を押さえられている現状があり、我が国においてのsiRNA創薬が進んでいない原因となっている。今回、我々はRNAの一部を改変することによってこれらの特許を回避し、日本独自の創薬を目指すものである。マウスにおいてブレオマイシンによる肺線維症モデルを作成し、経気道的に責任分子に対する各種siRNAを投与、線維化を抑制できたsiRNA targetの内、特にTGF-βに焦点をあて研究を進めた。経気道的にTGF-βに対するsiRNAをブレオマイシン肺線維症マウスに投与し、その線維化抑制効果を組織学的に確認した。その上で、さらにヒトへの応用を目指し、ヒトTGF-βをマウス肺に発現させたトランスジェニックマウスの作成に成功し、結果として、このモデルは世界で唯一の自然発症肺線維症モデルとなった。このモデルを用い、ヒトTGF-βに対するsiRNAを投与したところ、肺の線維化を抑制することに成功した。さらに酸素化能の改善、CT画像上の改善、さらには生存率の上昇に寄与する事を証明した。これらの成果は米国呼吸器学会雑誌にアクセプトされた。今後、さらに治療薬開発のために実験を続行していく予定であり、日本オリジナルの創薬となるように、投与するRNAに関しても、今までとは異なった構造のRNAの作成を続行中である。RNAiのメカニズムは以下の如くである。二本鎖RNAは、酵素ファミリーのDicerによって短いRNA(siRNA)に切断され、siRNAはRISC複合体に取り込まれ、取り込まれた二本鎖siRNAは、一本鎖になる。そのsiRNA鎖が、相補的なRNA分子にRISCを導き、そのRNAを切断する。siRNAを使った医薬品が完成すれば、特に難治性疾患において画期的な創薬となる可能性を秘めている。今までにも機能性RNAとして、antisence、Ribozyme、RNA aptamerなどが考案されたが、臨床応用するには多くの問題点が残っている。そこでRNAi創薬のメリットであるが、病因遺伝子およびその生成物を選択的に抑制する方法として、今までの治療法に反応しないような極めて難治性の疾患に対する可能性を秘めた治療法として脚光を浴びている。そのため世界中で創薬が試みられているが、国際的な競争の中、日本のsiRNA創薬は困難に直面している。その原因の一つとして、ノーベル賞受賞者をはじめとしたsiRNAの有力研究者らが名を連ねる米国企業をはじめ、siRNAに関する基本特許は欧米など海外にことごとく先行されてしまっていることが挙げられる。その結果、日本におけるsiRNA創薬は根本的に困難な状況に陥っている。我々は以前から日本独自のsiRNA創薬を目指した研究を続けている。申請者らは独自に新規構造のRNAの開発を行い、それらを使用した日本オリジナルのRNAi創薬の可能性を追及している。

今回の研究では、新規構造RNAが、以前のconventional RNAと比べてもRNAi効率において優位に立つことが判明した。また、マウス動物モデルにおいても、その効果を確認した。今後、日本からの核酸創薬の一方法として期待される結果を得た。肺線維症に対する創薬のプロジェクトであるが、ブレオマイシンマウスモデルでもsiRNAによる抑制効果が確認でき、さらにヒト化肺線維モデルの作成にも世界で初めて成功したため、ヒトへの臨床応用の前段階としての検証ができ易くなった。24年度が最終年度であるため、記入しない。肺線維症に対する創薬のプロジェクトであるが、ヒト化肺線維モデルの作成にも世界で初めて成功したため、ヒトへの臨床応用の前段階としての検証ができ易くなった。今後、本邦オリジナルのsiRNAを開発し、さらに導入方法もmodifyし、siRNAの導入効率、副作用の検討を行っていく予定である。
対話音声の多様性とその制御機構に関する研究

対話音声は書き言葉と違って多くの状況要因に応じて変化する。しかし、従来の研究ではある特定の被験者に対する実験室的発話が主な対象であったためか、発話の状況依存特性は必ずしも明かにされていない。本研究では、東京方言と大阪方言における無声化を解析し、対話における音声の言語的・音響的多様性と規則性を検討した。無声化を音韻規則とみなす立場からは、東京方言では無声子音に挟まれた高舌母音は無声化し、大阪方言ではしないと報告されている。この「規則」は対話においても規則的に適応されるのか、それとも状況依存的に変化するのかを、、難聴学級教師や医師、言語治療士が難聴児・者に対して語りかけた音声や朗読音声を解析し、以下の結果を得た。1)両方言とも難聴児・者に対する音声ではモ-ラを延長させる傾向がある。2)無声化はモ-ラ長に強く制約される現象であり、モ-ラ長が短ければ短いほど上昇する特性を持つ。3)モ-ラ長と無声化率の関係を比較すると、平均的には難聴児に対して有意に無声化率が低かった。4)会話相手や会話対朗読など状況因子に応じて、モ-ラ長と無声化率の関係は変化させ得る。難聴学級の教師は難聴児に対して積極的に無声化率を下げる様な調音をしていた。大阪方言の医師、言語治療士でも同様であった。5)ただし、その変化には一定の規則があり、日本語の音韻的制約上無声化し易い(すべき)モ-ラはたとえ難聴児に対しても無声化率は比較的高く保たれる。以上の結果は、話者は目的に応じた話法を採択すること、難聴児・者に対する語り掛けにおいては音韻的制約上許容される範囲で無声化を防ぐような積極的な調音を行うこと、音響的に測定された無声化は音韻的制約と音声的制約(調音結合、有声化動作の無声化動作による「被覆」)と、話者の状況依存的調和意図との相互作用によって決定されることを示唆している。
口腔内気体成分組成と口腔内細菌叢の統合的解析に基づく口腔病態検査・診断法の開発

本研究は口腔内で発生、蓄積する細菌終末代謝産物や揮発性有機物を口腔内細菌叢と統合的に解析し、歯周病や口臭症等の新しい検査・診断法開発を目的とした。口腔内の硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルスルフィドの3種硫黄化合物は病態や細菌活動と関連が高く、口臭の主原因とされ、口腔内気体をガスクロマトグラフ(GC)に導入し分析が可能である。臨床現場でのGC測定は困難であり、多数の口腔内気体サンプル解析を可能とする分析センターでのGC測定用吸脱着材の探索を行なってきた。3種硫黄化合物の吸着、脱着では化学変化を受ける困難、輸送期間中の揮散の困難があった。昨年度からのナノ構造繊維を含む吸着材の検討において、3種硫黄化合物をバランスよく吸着し、化学変化を起こさない吸脱着材候補を見出し、実用化可能性を見出せた。吸着材の輸送用容器の検討で、ガラス管と市販のゴム栓(シリコーンセプタム)を用いた吸着管による予備実験では、吸着2週間後の脱着で回収率は1/10程度に低下していた。3種硫黄化合物の密閉材料に対する溶解性、透過性に基づき、ブチルゴム、フッ素ゴムをシール材とする吸着管試作、検討の必要性を考察した。また、今年度は口腔内細菌叢解析方法としてTerminal Restriction Fragment Length Polymorphism(T-RFLP)法を確立した。それは、デンタルプラークから全細菌DNAを抽出し、蛍光ラベル付きPCRプライマーを用いて、細菌16SリボソームRNA遺伝子断片(約1,500bp)をPCR法で増幅した増幅産物を制限酵素で消化した後、そのフラグメントパターンを遺伝子解析装置で分析して、口腔内細菌叢を解析するという方法である。その結果、多くの未知の難培養細菌群集と思われるフラグメントピークを得た。このT-RFLP法を歯周病や口臭症に特徴的な細菌叢の解析に繋げたい。本研究は口腔内で発生、蓄積する細菌終末代謝産物や揮発性有機物を高感度に分析し、口腔内細菌叢と併せて統合的に解析することで歯周病や口臭症等の口腔疾患の新しい検査・診断法の開発を行なうことを目的とした。本年度は1)膿栓および歯周炎の細菌叢の分子生物学的分析と2)口腔内気体成分測定法の開発を行ない、以下のような研究実績の概要であった。1)真性口臭の原因として,舌苔や歯周疾患の他に鼻炎や扁桃腺炎などの耳鼻咽喉科領域の疾患が知られている。臨床において口臭を自覚的・他覚的に訴える患者で,膿栓が出ると訴えるケースをしばしば体験する。口臭を主訴とする患者から得られたこのサンプルの細菌叢を分子生物学的に分析し,さらに走査型電子顕微鏡を用いて観察した。表層には球菌が多く,内部にはスピロヘーター様の細菌や桿菌が認められた。さらに,歯周炎患者に対して2種類の処置を行い,歯肉縁下細菌叢の変化を分子生物学的に検討した。その結果,両処置法とも口臭の原因物質を産生する嫌気性菌が減少したことが分かった。2)口腔疾患病態や口腔内細菌の活動と関連が高い硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルスルフィドなどの硫黄化合物は低濃度では保管、運搬することは容易でなく、口腔内細菌叢と口腔内気体との関係を広く検討することには障害があった。そこで口腔内気体をナノ材料に吸着させれば、保管、運搬を容易にできると着想した。本研究では低濃度の硫黄化合物ガスをパーミエーターを用いて定常的に発生させ、2Lセパラブルフラスコを用いた口腔内類似条件で、設計製作した容器内の吸着材料に吸着、運搬し、ガスクロマトグラフィー測定時に脱着、測定する新規な実験系を開発した。選択した微細繊維を含む数種の材料について、当実験系で効率的な評価を始め、臨床的に応用可能な口腔内気体の採取、測定法開発を目指している。研究協力者:柴谷享一郎氏(元クラレメディカル(株)顧問)本研究は口腔内で発生、蓄積する細菌終末代謝産物や揮発性有機物を口腔内細菌叢と統合的に解析し、歯周病や口臭症等の新しい検査・診断法開発を目的とした。

それは、デンタルプラークから全細菌DNAを抽出し、蛍光ラベル付きPCRプライマーを用いて、細菌16SリボソームRNA遺伝子断片(約1,500bp)をPCR法で増幅した増幅産物を制限酵素で消化した後、そのフラグメントパターンを遺伝子解析装置で分析して、口腔内細菌叢を解析するという方法である。その結果、多くの未知の難培養細菌群集と思われるフラグメントピークを得た。このT-RFLP法を歯周病や口臭症に特徴的な細菌叢の解析に繋げたい。
高精度火山噴火年代測定法の開発と応用

本研究は、火山岩の基質鉱物結晶分化と、噴火に伴うマグマからの揮発性成分分離に起因する放射非平衡を用いた火山噴火年代法を確立するため、珪酸塩メルトからの揮発性成分の分別に伴うメルト-液相-気相間反応過程における元素・同位体分別を多角的情報から解析すること、および火山噴火年代測定法を広範囲な組成を持つ天然試料に応用すること、を目的とした。平成28年度前半までには、噴火に伴う238U-230Th放射非平衡を用いた火山噴火年代測定法が玄武岩試料について応用可能であることを示すことができた。しかしながら、同年10月に発生した震災により、U-Th分析を行うための実験設備・分析機器が使用不可能となり、研究計画の変更を余儀なくされた。そこで、平成28年度後半以降は、震災復旧と並行して、メルトからの揮発性成分分離に伴う元素・同位体分別に関する研究を中心に進めることとなった。平成29年度までには、珪酸塩試料の高精度3酸素・水素同位体分析方法の改良とその応用研究を行った。一例として、太陽系星雲内でのメルトー気相反応過程を3酸素同位体組成から詳細に解読できることを示した。このことは、高精度3酸素同位体組成分析が、メルトからの揮発性成分の分離に伴う元素分配過程を解析する上で重要な手がかりになることを示唆している。メルトからの揮発性成分の分離に伴い、揮発性の高い強親鉄元素が選択的に分別することが知られている。そこで平成30年度には、震災復旧により導入された質量分析計2台の基礎的な分析方法のセットアップを行うとともに、前年度から進めていた玄武岩質岩石中の強親鉄元素組成分析方法の開発を完成させた。本研究により得られた結果や手法を応用することにより、マグマからの揮発性成分の分別によるU/Th放射非平衡過程の解析と、これを用いた高精度火山噴火年代測定法を発展させるための基礎的な手法を確立することができた。本研究は、238Uー230Th放射非平衡を用いた火山噴火年代測定法を確立し、これを火山岩の年代測定に適用することを目的としている。平成28年度は、他の年代測定法を用いて年代値が確認されている火山岩を用いた238Uー230Th放射非平衡年代測定を行うことにより、本分析方法の確度を検証することを計画していた。そこで、40Ar-39Ar法によって年代値が既知である火山岩の基質を分離した試料から得られた238Uー230Th放射非平衡値が、火山噴火によって生じたことを証明することを試みた。同一の溶岩から得られた複数の試料や異なった分離法を用いた試料間でも同一のアイソクロン年代を示し、更に他のウラン系列非平衡データが調和的な値を示すことから、本分析方法で得られた噴火年代値の確度が高いこと明らかにした。しかしながら、本方法で得られた年代値は、40Ar-39Ar法で得られた年代値とは明確な相違が見られたため、この原因を明らかにすることが重要となった。そこで、追加実験を行うことを計画した。ところが、平成28年10月に発生した鳥取県中部地震による震災被害により、平成28年度に計画していた以降の研究を直ちに遂行することが困難となった。そのため、計画を変更し、平成30年度に行う予定であった、珪酸塩メルトー液相ー気相反応過程における、元素・同位体分別過程メカニズムを解明するための実験を前倒しして行うこととした。予察実験を行うために、高精度酸素・水素同位体分析方法の改良を行い、これを珪酸塩メルトー気相間における元素・同位体分別が生じたと考えられる天然試料に応用した。当初は順調に研究を推進していたものの、平成28年10月21日、当研究所から南西4kmを震源とする鳥取県中部地震が発生し、当研究施設は甚大な被害を受けた。そのため、地震発生後は、施設内の安全確保や、破損した機器の被害状況確認、被災機器の復旧作業に多くの時間を割くこととなり、当初計画していた研究を一旦中断せざるを得なくなった。特に、本研究課題の根幹をなす238Uー230Th放射非平衡分析を行うために使用する質量分析計への被害は甚大であり、復旧修理を試みたものの、製造元からは復旧不可能と判断されたため直ちに研究を遂行することは困難となった。そのため、当初の研究計画の順序を変更する必要が生じた。これらの事由により、進捗状況は当初の計画よりもやや遅れている状況となっている。本研究は、238Uー230Th放射非平衡を用いた火山噴火年代測定法を確立し、これを火山岩の年代測定に適用すること、さらにこれに関連する、珪酸塩メルトー液相ー気相間反応過程における、元素・同位体分別とその天然試料への応用を目的としている。しかしながら、同年10月に発生した鳥取県中部地震により、研究代表者が所属する研究機関は被災した。地震発生後は、施設内の安全確保や、破損した機器の被害状況確認、被災機器の復旧作業に多くの時間を割くこととなり、当初計画していた研究を一旦中断せざるを得なくなった。

特に、本研究課題を遂行する上で必須となる表面電離型質量分析計(TIMS)およびマルチコレクター誘導結合プラズマ質量分析計(MC-ICP-MS)への被害は甚大であり、その復旧修理を試みたものの、製造元からは復旧不可能と判断されたため直ちに研究を遂行することは困難となった。そのため、当初の研究計画を変更する必要が生じた。平成28年度後半から平成29年度は当初平成30年度に計画していた研究のうち、珪酸塩メルトー液相ー気相間における元素分配および軽元素同位体分別に関する研究を先行実施した。さらに、震災復旧に係る措置により、平成29年度後半にTIMSおよびMC-ICP-MSが所属研究機関に導入されたことから、これらの分析機器のインストールと分析方法のセットアップを行った。これらは当初の研究計画にはなかったものであるが、本研究課題を遂行する上で必要不可欠であるため、計画を変更して行うこととなった。最終年度である平成30年度には、元素、同位体分別および放射非平衡火山噴火年代測定法を用いた応用研究を行う予定である。平成28年10月21日に発生した鳥取県中部地震により、研究代表者が所属する研究機関は甚大な被害を受けた。そのため、震災後一定期間、全ての研究を中断し、被災機器の復旧作業等に多くの時間を費やす必要が生じ、本研究計画の遅れとその変更を余儀なくされた。そこで、平成28年度後半から平成29年度には、平成30年度に計画していた後半には、珪酸塩メルトー液相ー気相反応過程における、元素・同位体分別過程メカニズムを解明するための実験を前倒しして行った。予察実験を行うために、高精度酸素・水素同位体分析方法の改良を行い、これを珪酸塩メルトー気相間における元素・同位体分別が生じたと考えられる天然試料に応用した。さらに、大陸縁辺部における火成活動の時空間変化とマグマ成因に関する研究を行うことにより、年代測定に必要となる火山岩試料の基礎的データを得た。また、平成29年度後半には、震災復旧措置により、質量分析計2台の新規導入が決定し、これらの機器のインストールと分析方法のセットアップを行った。研究設備の復旧により、平成30年度には当初計画していた研究について一部研究計画の変更はあるものの、その遂行が可能となる見込みが立った。本研究は、火山岩の基質鉱物結晶分化と、噴火に伴うマグマからの揮発性成分分離に起因する放射非平衡を用いた火山噴火年代法を確立するため、珪酸塩メルトからの揮発性成分の分別に伴うメルト-液相-気相間反応過程における元素・同位体分別を多角的情報から解析すること、および火山噴火年代測定法を広範囲な組成を持つ天然試料に応用すること、を目的とした。平成28年度前半までには、噴火に伴う238U-230Th放射非平衡を用いた火山噴火年代測定法が玄武岩試料について応用可能であることを示すことができた。しかしながら、同年10月に発生した震災により、U-Th分析を行うための実験設備・分析機器が使用不可能となり、研究計画の変更を余儀なくされた。そこで、平成28年度後半以降は、震災復旧と並行して、メルトからの揮発性成分分離に伴う元素・同位体分別に関する研究を中心に進めることとなった。平成29年度までには、珪酸塩試料の高精度3酸素・水素同位体分析方法の改良とその応用研究を行った。一例として、太陽系星雲内でのメルトー気相反応過程を3酸素同位体組成から詳細に解読できることを示した。このことは、高精度3酸素同位体組成分析が、メルトからの揮発性成分の分離に伴う元素分配過程を解析する上で重要な手がかりになることを示唆している。メルトからの揮発性成分の分離に伴い、揮発性の高い強親鉄元素が選択的に分別することが知られている。
FHWロール外殼ニハード鋳鉄のオーステナイト等軸晶化の研究

FHWロール外殻に用いるニハード鋳鉄は、高硬度で耐摩耗性に優れることのほか、発生した亀裂の伝播抵抗が大きいことが要求される。本研究はNb及びTiを単独あるいは複合添加し、初晶デンドライト組織を微細化し、等軸晶化をはかるものである。FHWロールの外殻ニハード鋳鉄の凝固・冷却条件をシミュレートする目的で、第1には底部にチル金型,鋳型に保温スリーブを用い、上部に発熱剤を用いる鋳型を用いて01.2%Nb,01.5%Ti及び1.5%Nb含有溶湯に00.5%Tiを添加した溶湯を注入して、その凝固組織を調べ、第2には一方向性凝固装置を用いてG=10.1°C/mm,R=200mm/n及びG=12.3°C/mm,R=70mm/nの冷却・凝固条件にてTi0.0050.68%,Nb0.0050.62%したニハード鋳鉄の凝固組織を観察した。第1の実験ではNb単独添加系列,Ti単独添加系列及び1.5%nb含有溶湯へのTi添加系列のいずれにおいても、その添加量の増加にともない、1次,2次アーム・スペースシングが微細化し、また初晶オーステナイトの核生成を示すパラメータとしてのセル集団数が増加する傾向が認められた。またチル面から鋳魂上部への方向性のある柱状晶の成長も、Nb,Ti添加により凝固の初期の段階で、デンドライトの成長が阻止され、等軸晶が生成され易くなることが、明らかになった。第2の実験では、方向性凝固を行った場合、Ti添加加試料では1次,2次アーム・スペーシングを調べた結果、1次アーム・スペーシングの微細化とセル集団数の増加が認められたが、2次アーム・スペーシングは大きな変化はなかった。Nb添加試料ではセル集団数のわずかな増加が認められ、これらの変化はNb,Tiの添加による介在物の生成が大きく影響するものと考察された。EPMA分析によりこれらの介在物はTi(C,N),Nb(C,N)で、Ti添加では介在物の生成量が添加量にともない増加するが、Nbは0.5%前後でこの生成が著るしくなることが認められた。