hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
効率的な開発援助の要件に関する研究

本研究の目的は援助政策と不平等の関係性について検討を行うことである。従来から多くの研究が援助と不平等の改善、あるいは援助と経済成長の関係性について研究してきているものの、明瞭な結果を得ているとはいいがたい。そこで本研究では援助を貧困対策関連のものと経済政策関連のものに概念を分け、その比率を見ることで貧困対策に主眼を置いた援助政策が不平等の改善に寄与していることを示している。貧困対策関連の援助は経済成長率の推進にはあまり寄与していないことも同時に示唆されている。理論的な観点からは、子供に対する援助は出生率を高めること、教育コストの増加が熟練労働者になる比率を下げることが示されている。本研究の目的は、先進国が途上国に対して実施している開発援助についてとりあげ、これを効率的に実施する手法について研究することである。特に援助受け入れ国のおかれた貧困の程度、所得の分布状況、人口の変化に代表される経済環境の違い、政治の安定性等に着目し、これらの違いが援助の効果そのものの対して、どう影響するのかを明らかにしていく。研究全体を通じて重要となってくる要素は、異質な個人、あるいは異質な国を前提とした援助の効果を検証するという点である。研究初年度の目的は、所得分布を考慮した理論モデルを構築することである。現状は、援助受け入れ国において、所得層が二分されているケースを(豊かな層と貧しい層)前提としてモデルを構成している。それぞれの所得階層に属する個人は、二期間生存し、若年期は若年労働と教育投資の時間選択を行う。また成熟期には子供を何人持つかの選択を行う。なお先進国からの「援助」については各個人に所得移転として渡され、予算制約に入る状況を想定している。つまり異なるタイプの個人を前提とした上で、人口と人的資本を内生化した問題を援助の存在するもとで解くことになる。その結果、豊かな階層においては貧しい階層より多くの教育投資を行うこと、また貧しい階層においては豊かな階層より多くの子供を持つということが示されている。これは教育の成果と若年労働の成果をはかりにかけた結果である。さらにこのような均衡は一定の条件のもとで動学的に唯一のものとなることが明らかになっている。このことは今後の課題である政策分析を行っていく際の基礎が整備されたことを意味する。研究が採択された時期が後期であったことを考えると、現段階では概ね順調に進んでいるといえる。第一段階での研究目的は、所得分配の状況を考慮した、援助モデルを構築することであった。現段階では、所得層が豊かな層と貧しい層の二つに分けられたケースを前提としたモデルを分析している。その中で個人の選択行動に対する援助の果たしている役割が明らかにされてきている。実質半年の研究期間で、一年全体を想定してたてた当初の研究計画の進行状況を考えると進捗状況は順調といえる。特に援助受け入れ国のおかれた様々な要件の違いに着目し、これらが援助の効果に対してどのような影響を持つのかを検討する。具体的には貧困の程度、所得の分布状況、人口の変化に代表される経済環境の違い、政治の安定性等に着目することになる。したがって研究全体を通じて重要となってくる要素は、異質な個人、あるいは異質な国を前提とした援助の効果を検証するという点である。研究二年目の本年度の目的は、初年度に引き続き所得分布を考慮した理論モデルを構築することである。前年度からの改良点は援助の形態として、従来からの単なる所得移転としての位置づけだけではなく、子供への直接的な援助の意味合いも持たせたことである。この点は、子供の出生数に対して正の影響をもたらすことになると同時に、現実の援助の形態を反映している。また二点目の改良点は児童労働を明示的に取り込もうとしている点である。援助を受けなくてはならない貧しい国では当然のように子供は働き手としてカウントされているため、教育等へのアクセスが必ずしも容易ではない。したがってそれぞれの所得階層に属する個人は、二期間生存し、児童労働を考慮に入れながら自らの教育投資水準と子供を何人持つかの選択を行う。その結果、豊かな階層においては貧しい階層より多くの教育投資を行うことが、また両所得階層における子供の数は、どちらが多いかについてはモデルのパラメータに依存する可能性があることが示された。前年度からの改良点として、援助について所得移転のみではなく、子供への援助という形を新たに取り入れ、また援助受入国でしばしば問題とされる児童労働も加味した分析をおこない一定の結果を得た。この点は現実的な政策分析を考える上で重要な視点を提供している。しかしながらこれらの分析では二つの課題が出てきている。一点目は定常状態における動学的な分析が容易ではない点である。豊かな層と貧しい層への帰属が個人の選択によって決定されるが、それはワンショットでの選択であり、時間経過の中でその選択行為の帰結を確認する必要がある。二点目は今後のシミュレーションで用いるパラメータについてである。

両所得階層における子供の数は、どちらが多いかについてはモデルのパラメータに依存する可能性があることが理論上指摘されているが、途上国における教育の効率性等を反映させるパラメータを慎重に想定する必要がある。本研究の目的は、先進国が途上国に対して実施している開発援助についてとりあげ、これを効率的に実施する手法について研究することである。特に援助受け入れ国のおかれた様々な要件の違いに着目し、これらが援助の効果に対してどのような影響を持つのかを検討する。具体的には貧困の程度、所得の分布状況、人口の変化に代表される経済環境の違い、政治の安定性等に着目することになる。したがって研究全体を通じて重要となってくる要素は、異質な個人、あるいは異質な国を前提とした援助の効果を検証するという点である。研究最終年度となる本年度は、低所得国が受け取る援助(援助総額および分野別援助額)と、所得分配の指標(ジニ係数、貧困ギャップ率、所得集中度など)や経済成長率との関連性に着目した分析を行っている。分野別の援助額に着目すると、特に生活関連の援助が貧困の改善に貢献している。またモデル分析の点においては昨年度までに引き続き、所得分布を考慮した理論モデルを構築している。現状は、援助受け入れ国において、所得層が二分されているケースを(豊かな層と貧しい層)前提としており、援助受け入れ国特有の子供の労働を考慮したモデル分析を行っている。貧困に直面した国で観測される事実として、出生数が多くなる傾向があること、子供を労働力として取り扱う傾向があることが言われており、この点を明示的に取り扱っている。モデルの特徴は人的資本の蓄積、出生率を考慮している点である。その結果、援助の対象の違いが、所得分配の違いに結び付くことが示されている。本研究の目的は援助政策と不平等の関係性について検討を行うことである。従来から多くの研究が援助と不平等の改善、あるいは援助と経済成長の関係性について研究してきているものの、明瞭な結果を得ているとはいいがたい。そこで本研究では援助を貧困対策関連のものと経済政策関連のものに概念を分け、その比率を見ることで貧困対策に主眼を置いた援助政策が不平等の改善に寄与していることを示している。貧困対策関連の援助は経済成長率の推進にはあまり寄与していないことも同時に示唆されている。理論的な観点からは、子供に対する援助は出生率を高めること、教育コストの増加が熟練労働者になる比率を下げることが示されている。基本モデルはほぼ完成しているので、今後の研究では研究計画にしたがって以下の点を付加していくことになる。一点目は援助に関する分野間の配分の問題である。基本モデルでは援助は所得移転の効果としてのみ機能させていたが、現実的には単純な所得移転と投資的要素をともなった援助が存在する。ここでいう投資的要素とは公共財の供給、公的教育などが想定されている。このような援助の利用方法は、個人の出産、教育計画に対して大きな影響を与えることになる。このことは援助受け入れ国のおかれている貧困の程度、所得の分布状況、政治の安定性などに代表される経済環境の違いによる効果的な援助の配分方法を理論的に議論することを意味する。
複合的な地域公共施設の空間計画に関する分り易さの認知心理学的研究

本研究では複合的な地域公共施設の空間計画の分り易さを、施設のある周辺地域から見た視点、施設の内部空間を利用者あるいは実験による被験者から見た視点等多角的に研究を行った。1.地域住民から見た分り易さー地域から見た施設の分り易さは距離による顕著な減少の影響をうける。また幹線道路の方向と施設の位置の関係によって分り易さが変化する。2.建物の階位置、入口との関連による諸室の分り易さー諸室の分り易さは、利用者の主動線(多用される諸室への動線、玄関近くの諸室)に影響され、またそれは利用に反映(ついで利用等)する。3.複合化している施設相互の分り易さー各施設相互は、お互いの施設同士が相互の諸室が分る様な空間的配慮、相互に利用上の関連する諸室がある等の条件によって分り易さが異なる。4.施設空間と情報から見た分り易さー吹抜・中庭等広い視野を確保できる空間は、色々な情報が視認された。基本的には分り易い空間である。5.目的室探索行動実験による分り易さー目的室の探索行動は、推測・探索・確認という過程をえて探索が行なわれるが、初来館等の状況では図形情報(館内案内板、サイン等)が優位に活用される。吹抜空間等は広い視野を確保できるが、適切な情報を提示しないとその情報の多さによりかえってマイナスの効果を持つ。6.人間の知識構造と空間との対応実験から見た分り易さー分り易さは人間の知識と情報空間(空間そのものも情報であり、それに図形情報が加わる)との対応で決まってくる。今回の実験では、初来館時には人間の知識は図形情報を手がかりにしていることが分ったが、これは現状の建物が諸室の探索行動を行い易くする情報空間としては、問題を持っていることが指摘できる(例えば吹抜・中庭等の計画の仕方が利用者を諸室に誘導する上で役に立つ形で計画されていない)。広場型複合施設である愛知県地域文化広場6施設(豊田・岡崎,豊川,一宮,半田,瀬戸の各地域文化広場)の空間計画に対する分り易さを利用者アンケートによる認知心理学的(一対比較法の応用)方法で実験を行った結果から得た知見を整理すると次の通りである。1.広場型複合施設の場合、広場に面する部屋が認知される傾向があり、広場に面してどの様に開放的に諸室を見せていくかが1つのポイントである。2.広場型複合施設の各施設は、ホール,吹抜,中庭を持っタイプの空間の分り易さが高く、吹抜は特に上部階の分り易さを向上させる傾向がある。3.空間構成の分り易さは、階段,ホールにかなり影響され、階段・ホールから離れるに従い、空間の分り易さが低下する。したがって、階段・ホールから如何に近い位置に各諸室を配置するか、または階段・ホールからどの様に連続的に各諸室に導くか(見える等)が大事な点である。4.基本的に建物の階が増す程、利用者が感じる施設全体の分り易さは低下する。5.施設内の諸室の分り易さの判断は、判断の道具が室名板のみの場合は近距離ではその諸室の分り易さに多いに有効だが、他の判断の道具が同時に存在した場合はその効果は薄れる。6.室名板以外の諸室の分り易さに対する判断の道具は、遠距離において諸室の存在を促すものとなる。7.室名板が無い

諸室の分り易さは、近距離においても低いものとなる。8.室名板による諸室の分り易さは、距離による個人差は少ないが、室名板以外の判断の道具は距離による個人差が大きい。次年度以後、広場型複合施設を更に実験し、積層型施設の実験を加えて分り易さの研究を進める。複合型地域公共施設18施設を予備調査し,空間構成のタイプ分類による廊下・中庭型である田原地域広場とホール・吹抜型である豊川勤労福祉会館の典型的な2施設を調査対象として選定し, 1.情報の視認から見た空間評価, 2.利用者行動から見た空間評価の2つの視点から調査分析を行った.1.情報の視認から見た空間評価(1)目的室探索行動モデルの設定-建築空間内における目的室の探索には,推測,探索,確認の3段階の行為があり,またそれらの行為を可能とする情報には図形情報・中間情報・空間情報の3種類の情報が関係し,部屋の位置等により,それらの行為と必要情報が異なることが分かった.(2)形態別視認情報量視認エリア,利用者動線との関連分析-中庭・吹抜を有する建築では,それらに面する部屋の視認エリアが拡大し,探索行動を容易とし,動線のバラつきが無くなる等の効果があることが分かった.廊下型では廊下交差部で視認情報が増し,ホール型はホール全域で視認情報量が多いことが分かり,それぞれ中庭・吹抜等の効果をとらえることができた.2.利用者行動から見た空間評価(1)目的室探索における経路選択の分析-経路選択は距離が等しくても曲り角の少ない経路を選択する傾向と中庭等がある場合には中庭側に動線がより付くという誘引効果があること,しかしそれも夜間照明が中庭に無い場合はその効果が消えることが分かった.(2)目的室探索における行動パターンの分析-共用部分を1m×1mのメッシュで区切り,ビデオによって利用者の行動をとらえて分析すると,吹抜等により広い視野が得られても,それを補完する情報が与えられていないとその視野の広さを有効に活用できず,まよう等の行動がかえって現われることが分かった.本研究の最終年度である本年は、これまでの地域側と施設利用者に対する分り易さの各種調査分析と昨年度実施した分り易さの視点から見た空間及びサイン等の実験調査の結果をふまえ、廊下型と吹抜型の2施設に対する空間と人間知識の相互作用によって生まれる分り易さの実験を行った。実験は2種類行い、1つは現状の施設のままで、被験者がどういう空間における情報を活用して探索行動を実施するか、今1つは、図形情報を消去して空間のみとした場合に、どういう探索行動を何を手がかりにして行うかの2つの実験である。1認知心理学モデルと空間探索実験(前者の実験)ー(1)探索実験前の一般知識と手続き知識に関する実験ー被験者は探索実験前にそれまでの経験等から、どういう空間の時にどういう探索大法をとるのかの知識を持ち、その最も多い知識は図形情報(館内案内板、方向指示板等)を探索手段として活用するという方法であった。(2)探索実験ー探索実験によって、あらかじめ保持する探索手段が現実の空間では必ずしも生かされていない場合が見られ、また廊下型と吹抜型では図形情報重視の仕方が変わり、むしろ吹抜型で重視される。これは吹抜型が広い視野を確保でき情報が多い事により逆に慎重に図形情報を活用しないと迷うという判断が働くことによる。(3)実験後に獲得した知識の実験ーイメージマップによって獲得した知識を見ると、慎重に探索した人は通った動線の順序で知識を獲得し、迷った人は知識も上手に獲得できていないことが分った。2図形情報を無くした場合の空間探索(後者の実験)ー(1)図形情報を無くした場合には吹抜型と廊下型の違いがより明確になり、廊下型では多くの人が迷い行動を起すのに対し、吹抜型ではそれ程見られない。
ヒトの眼における瞳孔径と心拍変動の計測と解析

ヒトの眼における瞳孔径はカメラの絞りと同様に対象物を明瞭に見るために重要な役割を果たしているが、カメラとは異なり絶えず変動している。本研究は、この変動を不要な雑音として捉えるのではなく、その原因を自律神経系の活動に見い出し、瞳孔径変動から無侵襲にその活動を推定しようとするものである。筆者はこれまでに瞳孔径変動が自律神経の影響を強く受けていることを明らかにしており、近年社会問題として大きく取り上げられている自律神経失調疾患に対して新たな無侵襲的診断手法を提供する可能性もあり、その社会的意義は極めて大きいと思われる。また、同様の目的で盛んに研究されている心拍変動との関連を調べることにより両者の詳細な性質をより把握できるものと考えている。以上の目的を達成するために本年度は、これまでの実験で得られたデータを解析するための新たな非線形解析法を開発した。これまでに筆者らは最適線形系の出力誤差パワーに着目した非線形度を定義し、ニューラルネットを用いた推定法を提案している。この手法の場合、対象とするシステムの完全な同定が必要となるが、実際には完全な非線形モデルの構築、システム同定が可能とは限らない。そこで、非線形度推定に用いる非線形システムモデルを条件とした条件付きシステム非線形度を定義し、その上界として先に提案した非線形度を位置づける事とした。今後、多変数に応用できるよう非線形モデルを拡張すること、またこれらの解析法を用いて瞳孔径と心拍変動の関連を明らかにするとともに、その生理学的な意味付けを行うことが今後の課題である。
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症に関する研究

コアグラーゼ陰性ブドウ球菌は人の皮膚や粘膜に常在菌として多数存在している。日和見病原体として検出されるが、その病原因子が確定されないため真の原因菌か常在菌の迷入なのかを鑑別できない。菌種別にみると、健常者由来のS.epidermidisが健常人血清中で増殖のみられない株が多いことに対し、DNaseを有する一群の株は健常人血清中で増殖がみられその病原性が推測された。血液、化膿巣からS.epidermidisの検出例が多く、S.epidermidisに注目して研究を行った。(1)ファージ型別成積から、健常者由来株にはI型、II型、III型のすべての型がみられたが、病巣由来株ではII型を示す株と型別不能株が多くみられた。このファージセットでS.aureusもII型を示すことから、S.epider-midisに病原性を有する一群が存在することが示唆された。(2)病巣由来株は血液疾患の患者血清では健常人血清に比べ高い増殖能を示し、血清中のアポトランスフェリン、HDLコレステロールなどの増殖抑制因子によるストレスに対して発育してくることが病原性と考えられた。(3)この血清耐性を担う因子を解析するために、細菌細胞内の燐酸転移酸素によるシグナル伝達系が存在することを明らかにし、血清中の増殖抑制因子に抵抗して発育のみられる機構について研究を行った。その結果、敗血症患者血液から複数回検出されたS.epidermidisからセリン、スレオニンの燐酸転移酵素が見出され、燐脂質、Ca^<2+>に依存する活性がみられた。一方、E.coliから得られた燐酸転移酵素は抗Cキナーゼポリクローナル抗体で免疫沈降すると66,000から97,000に4本のバンドがみられ、その1つは猩猩蝿のセブンレスキナーゼと相同性が認められ、熱ショック蛋白GroEを燐酸化する活性がみられた。以上のことからS.epidermidisに燐酸転移によるセカンドメッセンジャーが存在し、血清中の増殖抑制因子に抵抗して発育してくるものと推測された。コアグラ-ゼ陰性ブドウ球菌(CNSと略す)は人体の常在菌であると同時に、一方では日和見感染の原因菌である。CNSのうち、病巣ならびに健常者から最も多く検出されたものはS.epidermidisである。これらの株の生化学性状プロファイルを比べてみると、両者とも特定の同じプロファイルの株が多く認められ、プロファイルの上からは特に差は認められなかった。またいずれの株も、病原性につながると考えられるリパ-ゼ活性をもっていた。一方、血液から多く検出されたDNase陽性で特定の生化学プロファイルをもったCNSは、S.epidermidisの多くの株がもっていたδ溶血素を欠いているものが多かった。ファ-ジ型別を行ってみると、病巣由来のS.epidermidsは型別不能株、次いでII型と型別不能株が以前より増加してきていた。一方DNase陽性株はII型に集中している傾向がみられ、CNSのファ-ジによって溶菌されるS.aureusの株が同じ溶菌パタ-ンを示すことから、II型のCNSとS.aureusの細胞壁には似た性状のあることが推測された。

宿主側の要因として血清の殺菌力に着目し、健常者血清では発育がある程度抑制されるS.epidermidisを用いてcompromised hostの血清の殺菌力を調べてみると、健常者血清に比ベて増殖がみられ,compromised hostでは血清中のある抗菌活性物質が低下していることが認められた。その結果これらの抗菌活性物質はアポトランスフェリン、アポリポプロティンが主体であることが認められた。アポトランスフェリンは血清鉄を吸着し、菌に鉄を与えないことで菌の増殖を抑制するものと考えられる。一方アポリポプロティンは、菌に直接働きかける因子の可能性が考えられる。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CNS)は人体の常在菌であると同時に、一方では日和見感染の原因菌である。CNSのうち、病巣ならびに健常者から最も多く検出されたものはS.epidermidisである。これらの株の生化学プロファイルを比べてみると、特定の同じプロファイルの株が多く認められ、プロファイルの上からは特に差は認められなかった。またいずれの株も、病原性につながると考えられるリパーゼ活性を持っていた。S.epidermidis以外ではDNaseを産生し、δ溶血毒を産生しない一群の株が血液培養検査で多く検出された。ファージ型別を行ってみると、S.epidermidisでは病巣由来株は型別不能株、次いでII型株と型別不能株の増加傾向がみられた。DNase陽性株はII型株が集中してみられ、これらのファージで溶菌されるS.aureusもII型であることから注目に値することである。健常者血清で、発育が抑制されたS.epidermidisを用いて易感染性宿主の血清の殺菌能を調べると、増殖が高まっていることが観察された。このことから細菌細胞の増殖が殺菌という形でなしに血清中の因子により制御されることも考えられた。そこで血清中の増殖制御を担う因子としてアポリポプロテイン、あるいはHDLコレステロールに着目した。一方、E.coliの細胞内信号伝達系に関してイノシトールモノフォスファターゼ活性が測定され、Cキナーゼ(PKC)類似蛋白質の存在が推定された。Cキナーゼ活性は血清に抵抗性を示すS.epidermidisにも認められた。このCキナーゼ類似酵素の基質としてGroE(65KD蛋白)熱ショック蛋白質が確認された。今後このような血清中のストレス状況下で細胞増殖を制御する信号伝達系の1つの因子としてのCキナーゼ類似酵素と,HDLコレステロールとの関係を検討したい。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌感染症は日和見感染症の1つと考えられる。特にS.epidermidisに着目して病原因子としてスクリーニングを試みたが、特徴的なものは認められなかった。ファージ型別成績からは病巣由来株に特徴的な溶菌パターンがみられ、また健常者由来のS.epidermidisの多くは血清中で死滅してゆくのに対し、病巣由来株の中には増殖するものがみられた。血清中における増殖は菌にとってストレスと考えられるので、血清中での増殖能は重要な病原因子と考えられる。ストレスに関してはE.coliで解析が進んでいることから、今年度はE.coliとS.epidermidisを使い血清耐性機構を明らかにし、本菌感染症の解析的研究を進めた。即ち、敗血症患者血液から複数回検出されたS.epidermidisを集めて菌体を破砕し、DEAE Sephacelにて燐脂質依存性燐酸転移酵素をNaCl濃度勾配で分画して取り出した。
ＡＤＡＭ１７および転写因子ｓｎａｉｌを標的としたがん浸潤阻害剤の開発

近年,腫瘍細胞の浸潤・転移には,機能発現に亜鉛が必須である転写因子Snailや,プロテアーゼADAM10およびADAM17が関与していることが見いだされてきた.本研究では,亜鉛特異的な配位子に蛋白認識部位を連結させるという方法論で,これらの蛋白質を特異的に阻害する化合物を合成することを目的とした.我々が開発したピリジンと2つのシステアミンからなる亜鉛特異的な配位子に,ADAM認識部位として2-フェニルキノリン骨格,または,ブチニル基を持つ化合物を合成することができた.現在,tertブチル基の脱保護について検討中である.癌の治療を困難にしている一因として腫瘍細胞の転移がある.腫瘍細胞の転移に関与する蛋白として,上皮間葉転移に関与する転写因子Snailと,細胞の移動に関連するプロテアーゼADAM10およびADAM17が見いだされている.これらの蛋白は,機能発現に亜鉛が必須であり,亜鉛配位子を蛋白に作用させ,蛋白から亜鉛を引き抜く,あるいは蛋白中で亜鉛に配位させることができれば,その機能を阻害することができると考えられる.本研究では,我々が開発した亜鉛配位しにこれらの蛋白を特異的に認識する側鎖を連結した化合物を設計・合成することで,癌の浸潤・転移を阻害する新規阻害剤の創製を目的とした.今年度は,ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った側鎖の合成を検討し,配位子の側鎖アミノ基へスルホンアミドを形成することで連結することができた.また,カルバメートを形成させて認識部位を導入する方法では,これまで収率にばらつきがあったチアゾリジン環の開環反応を,一定の収率で行うことができる条件を見いだした.このことにより,より柔軟に配位子を合成することが可能となった.今後は,認識部位が持つ官能基の性質や,配位子のどこに認識部位を連結させるかなどを考慮し,それぞれに最適な合成ルートを設定し研究をすすめていく.また合成したそれぞれの化合物についていろいろな活性試験を行い,それらの結果を基にすることでより強力な活性を持つと考えられる化合物の設計・合成をすることができると期待される.癌の治療を困難にしている一因として腫瘍細胞の転移がある.腫瘍細胞の転移に関与する蛋白として,上皮間葉転移に関与する転写因子Snailと,細胞の移動に関連するプロテアーゼADAM10およびADAM17が見いだされている.これらの蛋白は,機能発現に亜鉛が必須であり,亜鉛配位子を蛋白に作用させ,蛋白から亜鉛を引き抜く,あるいは蛋白中で亜鉛に配位させることができれば,その機能を阻害することができると考えられる.本研究では,我々が開発した亜鉛配位子にこれらの蛋白を特異的に認識する側鎖を連結した化合物を設計・合成することで癌の浸潤・転移を阻害する新規阻害剤の創製を目的とした.今年度は,ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った側鎖の合成を検討し,配位子の側鎖アミノ基へスルホンアミドを形成することで連結することができた.また,片方の側鎖にシステインを持つ配位子の合成に着手し,チオールをt-ブチル基で保護した化合物を合成することができた.この化合物のカルボキシル基を利用することで,これまでに合成したものと異なる位置に認識部位を導入することが可能になった.現在,両化合物のt-ブチル基の脱保護について,従来の方法に加えて一段階で直接脱保護する方法を検討中である.今後,合成したそれぞれの化合物について活性試験を行い,それらの結果を基にすることでより強力な活性を持つ化合物の設計・合成をすることができると期待される.近年,腫瘍細胞の浸潤・転移には,機能発現に亜鉛が必須である転写因子Snailや,プロテアーゼADAM10およびADAM17が関与していることが見いだされてきた.本研究では,亜鉛特異的な配位子に蛋白認識部位を連結させるという方法論で,これらの蛋白質を特異的に阻害する化合物を合成することを目的とした.我々が開発したピリジンと2つのシステアミンからなる亜鉛特異的な配位子に,ADAM認識部位として2-フェニルキノリン骨格,または,ブチニル基を持つ化合物を合成することができた.現在,tertブチル基の脱保護について検討中である.腫瘍細胞の浸潤・転移に関与する蛋白として,上皮間葉転移に関与する転写因子Snailと,細胞の移動に関連するプロテアーゼADAM10およびADAM17が見いだされた.これらの蛋白は,その機能を発現するためには亜鉛が必須であり,亜鉛配位子を蛋白に作用させることができればその機能を阻害することができると考えられる.本研究では,我々が開発した亜鉛配位子にこれらの蛋白を特異的に認識する側鎖を連結した化合物を設計・合成することで,癌の浸潤・転移を阻害する新規阻害剤の創製を目的とした.今年度は,ADAM17認識部位としてキノリン骨格を持った側鎖の導入を検討し,側鎖アミノ基へアミド結合を介して連結することができた.また,これまでの研究では配位子のピリジン環の4位にあるアミノ基に対して側鎖を導入することは困難であったが,トリホスゲンを利用することで,末端に水酸基を持つ側鎖をカルバメートを介して導入することが可能であることがわかった.この事により,これまで合成した化合物とは異なり,配位に関与しないと考えられる部位に認識部位を導入することが可能となった.

今後,水酸基やアミノ基を持つ認識部位を合成し,この方法で配位子に連結していく.これらの化合物は,活性の向上や新しい活性発現などが期待される.ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った配位子の合成に成功した.また,カルバメートを形成させて認識部位を導入する方法では,チアゾリジン環の開環反応を安定して行う条件を見いだした.ADAM17認識部位としてキノリン骨格を持った配位子の合成に成功した.また,予備的な実験ながら,これまで側鎖の導入が困難であったピリジン環4位のアミノ基に対し,トリホスゲンを利用することで,末端に水酸基を持つ側鎖の導入が可能であることを見いだした.配位子の持つピリジン環の4位への認識部位の導入に関して,より効率的に認識部位を導入することができるように反応の検討を行う.また,側鎖部分に関しては,システインやシステイノールのようにアミノ基ではない部分に認識部位を連結させることができるものを合成していく.また,合成した化合物の生物活性試験を行い,その結果を基により強力な活性を持つと考えられる化合物の設計・合成を展開していく.これまで側鎖の導入が困難であったピリジン環の4位アミノ基に対して,トリホスゲンを利用することで認識部位を導入することができることがわかったので,末端部分にアミノ基や水酸基を持つ認識部位を合成し,4位アミノ基への認識部位導入を進めていく.このことにより,金属配位子の配位には関与しないと思われる部位に認識部位を連結することが可能となるので,活性の向上や新たな活性の発現等が期待される.また,側鎖部分にシステインを導入した配位子の合成にも着手する.この配位子はカルボン酸を持っているので,前述したアミノ基を持つ認識部位をアミド結合を介して連結することが可能である.ADAM17の認識部位として末端にアミノ基や水酸基を持つ化合物の合成,また側鎖にシステインを持つ配位子の合成など有機合成に必要な試薬やガラス器具等の購入に使用する.その他,研究成果発表や情報収集のための学会参加,研究打合せ等の旅費として使用する.ADAM17の認識部位として末端にアミノ基や水酸基を持つ化合物の合成,また側鎖にシステインを持つ配位子の合成など有機合成に必要な試薬やガラス器具等の購入に使用する.その他,研究成果発表や情報収集のための学会参加,研究打合せ等の旅費として使用する.
ヒトおよびサルの到達運動における動的座標変換を担う大脳皮質機構の多元的解析

ヒトは、顕微鏡下での手術(マイクロサージェリー)などに際しての手運動の操作に代表されるように、視覚空間と運動空間の座標系のオフセット移動のみならず、それら座標間の倍率が変更されても、極めて短時間にこれに適応することができる。この脳内機構を調べるため、ヒトとサルに運動学習を要求する共通の課題を課し、行動解析を行った。リアルタイム二次元運動計測システムでモニターした手先運動座標の倍率およびオフセットを変化させてディスプレイ上に表示することにより、視覚座標系と運動座標系を乖離させた。視覚座標上の到達運動のデフォールトの関係を「1倍」と定義した。サルでは、中心の保持ゾーンから到達目標点への直線的かつ運動速度がベル型の最適化運動をすることが確認できた。その上で、視覚座標系と運動座標系の対応関係(利得、Gain)を「1倍」から「0.5倍」に、あるいは「2倍」に変更したとき、プリズム適応と同様、約10回の試行で運動と目標点との誤差が小さくなるとともに、運動の最大速度が一定レベルに収束することが明らかとなった。サルで観察された上記のような適応(運動学習)が、ヒトでもほぼ同様の時間経過をたどって成立していることも確認した。このことにより、ヒトとサルでは極めて相同の脳内機構により運動学習の成立していることが示唆された。現在、サルでは一次運動野および運動前野腹側部からニューロン活動のマルチレコーディングを行っており、運動前野腹側部で到達運動に関連する領域を同定し、運動関連活動が視覚座標系と運動座標系のいずれかを反映しているニューロン活動をすでに同定している。これらのニューロン活動間でどのような機能結合を生じているかを時間相関解析により検討するとともに、ヒトでは上記課題遂行中の大脳皮質活動を脳磁図(MEG)で記録し、解析する予定である。
自己血輸血の免疫増強作用が肺癌手術の予後に及ぼす影響に関する研究

貯血を行った肺癌手術例の90.9%で無輸血や自己血のみで術中、術後の管理が可能で通常の輸血を必要としなかった。自己血輸血の副作用は肝機能障害などは認めなかったが輸血中の発熱を2例に認めた。術後の生存率をCaplan-Meier法で算出するとII、III期症例では自己血輸血群と同種血輸血群とほぼ同じであったが、I期症例では5年生存率90.3%と有意に良好であった。自己血輸血による術前後の免疫能の変動はNK活性、PHA幼若化反応、CD4CD8比では認めなかったがIAPは術後上昇していた。肺癌症例に術前23回採血(平均536ml)を行ったが術直前のHb値の低下はわずかであった。また多くの症例では輸血が必要となっても平均536mlの自己血貯血のみでたり、同種血を必要としなかった。自己血輸血症例の免疫能の変動はIAPは術後上昇したもののNK活性、PHA幼若化反応、CD4CD8比は術後はほとんど変動しなかった。しかしI期症例の術後5年生存率は無輸血や同種血輸血群と比べ良好であった。
非侵襲的脳深部刺激を可能にするシン磁場刺激の開発

医工学の発展に伴い、デバイスで脳や脊髄を刺激し神経ネットワークを可逆的に調節するニューロモデュレーションの臨床応用が進んでいる。脳深部領域は様々な疾患に関与しており、手術を必要としない非侵襲的な脳深部刺激療法の開発は社会的有用性が高い。経頭蓋静磁場刺激法(tSMS, transcranial static magnetic stimulation)は、高強度の永久磁石を頭表に留置し直下の脳皮質を抑制する。安全かつ安価であるが、神経調節に有効な磁場を脳深部領域には形成できない。本研究は、複数の静磁場を頭蓋内で合成することにより非侵襲的に脳深部を刺激できる、シン磁場刺激の開発に挑む。
抗体誘導性プラスミノゲン・アクチベーターとその受容体発現による天疱瘡棘融解機序

尋常性天疱瘡および落葉状天疱瘡は主に各々デスモグレイン3と1が抗原となっている自己免疫水疱症であるが、このような抗原抗体反応から棘融解を経て水疱形式に至るメカニズムについては未だ不明な点が多い。天疱瘡抗体による棘融解形式にはプラスミノゲン・アクチベータ-のようなプロテイナーゼが関与していることは既に明らかになっているが、その詳細な現在のところ不明である。そこで、本研究では、天疱瘡抗体による棘融解形式におけるウロキナーゼ・プラスミノゲン・アクチベータ-(uPA)活性化機構において重要と考えられるuPA受容体(uPAR)の発現について検討した。まず、尋常性天疱瘡5例、落葉状天疱瘡7例、類天疱瘡8例および健常人8例の血清よりIgGを分離した。ヒト有棘細胞癌由来細胞株DJM-1細胞および正常表皮細胞を培養し、その培養液中にこれらIgGを添加して一定時間後の培養液中のuPA活性を測定し、さらに、uPARの発現を蛍光抗体法およびイムノブロット法を用いて検討した。その際、イムノブロット法に用いるサンプルの調製に卓上型超遠心機を使用した。その結果、天疱瘡IgGを添加した場合には3日、7日後ともuPA活性は健常人IgGに比べて有意に増加していたが、類天疱瘡IgG添加では変化がみられなかった。また、天疱瘡IgGを添加した場合には、DJM-1細胞(3日後)および正常表皮細胞(3日、7日後)において、健常人IgGを添加した場合に比べて、uPARの発現が、有意に増加することが、イムノブロット法および蛍光抗体法により明らかになった。このようなuPAR発現の増加は、類天疱瘡IgG添加ではみられなかった。これらの結果から、天疱瘡IgGによるuPARの発現とuPA活性の増加によって、天疱瘡IgGの結合した表皮細胞表面の限局した微小環境におけるプラスミンの活性化が誘導され、細胞間接着の解離に至る可能性が示唆された。
特異点のない宇宙モデルの一般的性質の理解とインフレーションとの観測的区別

本研究では、特異点のない宇宙モデルの理解に加え、異なる初期宇宙モデルを観測的に区別する際に有用な観測量を探査することが目的である。本年度では、まず初期宇宙モデルが受ける空間曲率の影響に着目した。特異点のない宇宙モデルは空間的に平坦な時空において勾配不安定性が生じることが知られていたが、空間曲率は安定性の条件に影響を及ぼし得る。そこで、空間曲率のある時空において安定性の条件を、一般的な枠組みであるホルンデスキー理論において定式化し、負の空間曲率を持つ時空でも、特異点のない宇宙モデルは重力子の測地線が完備である場合には全て不安定であることを示した。次に、インフレーションにおける曲率の影響に関して、スカラー場のポテンシャルエネルギー、運動エネルギーがそれぞれ引き起こすインフレーションモデルにおいて、解の定式化に加えて、曲率揺らぎ及び原始重力波のパワースペクトルを導出することで、それぞれのモデルに対する空間曲率の寄与は、重力理論を拡張しても増幅されないことを示した。また本年度の研究では、これまで重点を置かれてきた平坦な時空においても、特異点のない宇宙モデルの一つであるバウンスモデルで生成される揺らぎを定式化した。このモデルでは、曲率揺らぎの非ガウス性の大きさが観測からの制限を満たせないことが問題であったが、これまでの研究は標準的なスカラー場理論で個々のバウンスモデルごとに調べられていたため、この結果がバウンスモデルの一般的な観測予言なのか、理論の詳細に依存した結果なのかが非自明であった。そこでまず、スケール不変な揺らぎに限定することで、ホルンデスキー理論において非ガウス性の定式化を行った。これらの結果から、これまでの非ガウス性が大きくなるという結果は理論の詳細に依存にしたもので、バウンスモデル固有の特徴ではなく一般にはインフレーションと同様に現在の観測を満たせることを示した。当初の予定通り、初期宇宙における空間曲率の影響に関する計算結果を論文にまとめ、国際雑誌Physical Review Dに掲載されており、この内容に関して海外での研究会で発表を行った。また、バウンスモデルにおける非ガウス性に関する研究に関しても順調に進められており、物理学会や国際学会などでの発表も行っている。インフレーションと特異点のない宇宙モデルを観測的に区別するためには、複数の観測量を組み合わせることが重要になる。例えば、ホルンデスキー理論に含まれる関数自由度を用いることで、異なる初期宇宙モデルでも類似したパワースペクトルが得られることが予想される。そこで、同様のパワースペクトルが得られた場合に、原始重力波の非ガウス性の振る舞いも類似するのか、異なるのかという点に着目する。原始重力波の非ガウス性は、時間微分もしくは空間微分の自己相互作用を通して生成される。先行研究では、インフレーションでは後者の寄与はスカラー場の詳細に依存せず、固有の値を持つことが示されている。そこで、特異点のない宇宙モデルにおいてもこれらを調べることで、インフレーションでの観測予言との差を定量的に評価する。これまでは原始重力波の非ガウス性も曲率揺らぎと同様に個々のモデルで計算されてきたが、スケール不変な揺らぎに限定することで包括的に議論を行うことが可能になる。現時点でこの計算に取り掛かっており、今後は非ガウス性の大きさ及び波数依存性を踏まえてインフレーションとの観測的区別の可能性を検証し、曲率揺らぎの非ガウス性の計算と合わせて論文にまとめる。今後は、ここで扱っているバウンスモデル以外の特異点のない宇宙モデルにおいても原始重力波の非ガウス性を計算することで、インフレーションと特異点のない宇宙モデルの観測的区別するための手段を探査していく。

当初の予定通り、初期宇宙における空間曲率の影響に関する計算結果を論文にまとめ、国際雑誌Physical Review Dに掲載されており、この内容に関して海外での研究会で発表を行った。また、バウンスモデルにおける非ガウス性に関する研究に関しても順調に進められており、物理学会や国際学会などでの発表も行っている。インフレーションと特異点のない宇宙モデルを観測的に区別するためには、複数の観測量を組み合わせることが重要になる。例えば、ホルンデスキー理論に含まれる関数自由度を用いることで、異なる初期宇宙モデルでも類似したパワースペクトルが得られることが予想される。そこで、同様のパワースペクトルが得られた場合に、原始重力波の非ガウス性の振る舞いも類似するのか、異なるのかという点に着目する。原始重力波の非ガウス性は、時間微分もしくは空間微分の自己相互作用を通して生成される。先行研究では、インフレーションでは後者の寄与はスカラー場の詳細に依存せず、固有の値を持つことが示されている。そこで、特異点のない宇宙モデルにおいてもこれらを調べることで、インフレーションでの観測予言との差を定量的に評価する。これまでは原始重力波の非ガウス性も曲率揺らぎと同様に個々のモデルで計算されてきたが、スケール不変な揺らぎに限定することで包括的に議論を行うことが可能になる。現時点でこの計算に取り掛かっており、今後は非ガウス性の大きさ及び波数依存性を踏まえてインフレーションとの観測的区別の可能性を検証し、曲率揺らぎの非ガウス性の計算と合わせて論文にまとめる。今後は、ここで扱っているバウンスモデル以外の特異点のない宇宙モデルにおいても原始重力波の非ガウス性を計算することで、インフレーションと特異点のない宇宙モデルの観測的区別するための手段を探査していく。
ERゲル力覚提示グローブによる新たな上肢機能検査法

本研究では,パッシブ力覚提示グローブおよびパッシブ力覚提示サポートアームを開発し,新たな上肢機能検査法となるバーチャルSTEFの基盤ソフトウェアを開発した.また,ERゲルの力覚提示グローブへの応用について,一定の目処を立てた.本研究では,パッシブ力覚提示グローブおよびパッシブ力覚提示サポートアームを開発し,新たな上肢機能検査法となるバーチャルSTEFの基盤ソフトウェアを開発した.また,ERゲルの力覚提示グローブへの応用について,一定の目処を立てた.開発するシステムは,臨床現場で上肢機能検査によく使用されるSTEFをロボット・VR技術を用いて再現し,臨床的統計データの利用と定量的な評価の両立が可能なものである。これには,定量的な手指の把握姿勢と力の計測が行え,仮想の把持物体からの反力を提示する,力覚提示・センサグローブが必要となる。力覚提示は安全性を考慮してパッシブ型とし,力発生部には機能性材料であるERゲルブレーキを用いる。したがって,本研究では力覚提示グローブ,そのサポートアームの開発および,ERゲルに関する調査試験を行う必要がある。以上を前提として,本年度は以下のように研究を行った。1ERゲルブレーキ開発のため,まずディスククラッチタイプのERゲルドラムを開発した。これは,電場印加することで表面摩擦係数が飛躍的に大きくなるERゲルの特性を利用するものである。クラッチタイプのものをまず作成したのは,その特性試験を行うのに都合がよいからである。2ERゲルドラムの基礎特性試験を行った。本研究で用いるERゲルブレーキにおいては,ERゲルディスクを多板化するなどして,出力トルクを増やさなければならない可能性がある。3開発した力覚提示グローブを取り付ける自重補償が可能な上肢支持装置(サポートアーム)を製作した。4開発したサポートアームの基礎特性試験を行い,力覚提示グローブを含めた自重補償が可能なことを確認した。ただし,慣性抵抗が大きいため,機構構造を見直し,より低慣性化を図る必要がある。開発するシステムは,臨床現場で上肢機能検査によく使用されるSTEFをロボット・VR技術を用いて再現し,臨床的統計データの利用と定量的な評価の両立が可能なものである.これには,定量的な手指の把握姿勢と力の計測が行え,仮想の把持物体からの反力を提示する,力覚提示・センサグローブが必要となる.力覚提示は安全性を考慮してパッシブ型とし,力発生部には機能性材料であるERゲルブレーキを用いる.したがって,本研究では力覚提示グローブ,そのサポートアームの開発および, ERゲルに関する調査試験を行う必要がある.以上を前提として,本年度は以下のように研究を行った.1小型軽量なERゲルブレーキ開発のため,ディスククラッチタイプのERゲルドラムの多板大出力化を行った.特性試験により,十分なせん断応力発生が期待できることが判明した.2 ERゲル要素のグローブ内への埋め込みを考え,フレキシブルな導体を用いたERゲルの機能特性を検証した.適切な面圧を与え,表面性状を改質すれば効果が期待できることが分かった.ただし,具体的なグローブへの埋め込み法はさらに検証する必要がある.3開発した力覚提示グローブを取り付ける自重補償が可能な上肢支持装置(サポートアーム)と融合させ,力覚提示グローブシステムとして,基礎特性実験を行った.4力覚提示グローブシステムを用いて,バーチャルSTEFソフトウェアの基礎的な部分を確立した.OpenGLライブラリを用いた基礎的なグラフィック部分も作成した.開発するシステムは,臨床現場で上肢機能検査によく使用されるSTEFをロボット・VR技術を用いて再現し,臨床的統計データの利用と定量的な評価の両立が可能なものである.これには,定量的な手指の把握姿勢と力の計測が行え,仮想の把持物体からの反力を提示する,力覚提示・センサグローブが必要となる.力覚提示は安全性を考慮してパッシブ型とし,力発生部には機能性材料であるERゲルブレーキを用いる.したがって,本研究では力覚提示グローブ,そのサポートアームの開発および,ERゲルに関する調査試験を行う必要がある.以上を前提として,本年度は以下のように研究を行った.1小型軽量かつ高性能なERゲルブレーキ開発のため,多板化されたディスククラッチタイプのERゲルドラムにおいて,出力安定化を行った.スポンジのようなエラストマを機構に組み込むことで,高速かっ安定なトルクが得られることが分かった.2 ERゲル要素のグローブ内への埋め込みを考え,フレキシブルな導体を用いたERゲルの機能特性を検証した.電極形状が湾曲面であっても,またその曲率が変化する面であっても,理論値に近いせん断応力が得られることが判明した.すなわち,ERゲル要素をグローブ内に埋め込んでも力覚提示に十分な力が得られると予想される.3力覚提示グローブシステムを用いたバーチャルSTEFソフトウェアの力覚提示部分を改良し,より自然な精度の高い物体提示が行えるようにした.4 STEFに用いられる布のような柔物体を提示するためのアルゴリズムを開発し,特性実験により検証した.
アルツハイマー病の病因解析および予防プログラムの開発に関する研究

アルツハイマー病(AD)については発症のリスクを上げる感受性遺伝子と呼ばれる遺伝子は数多く報告されるようになった。本研究はこれらの感受性遺伝子について既存の研究に例のない日本人の多数の症例を用いて十分な検討を加えることを第一の目的とする。症例は500症例の収集を終了した。遺伝子解析はすべての症例でインフォームドコンセントを得、アポリポ蛋白遺伝子、超低比重リポ蛋白受容体(VLDL)遺伝子、インターロイキンIαについて解析した。その結果、従来どおりAPOEのε4はアルツハイマーの危険因子であることが本対象についても明らかになった。VLD受容体遺伝子多型における対立遺伝子頻度が対照群で5-repeat、8-repeat、9-repeat、10-repeatがそれぞれ、0.353、0.592、0.048、0.007であったのに対し、AD群では0408、0.539、0.041、0.012であり、その分布に差が認められた(p=0.049)。さらに、対立遺伝子5-repeatを有するものは、有さないものに比べて、APOE遺伝子多型と年齢、性で調整したオッズ比が1.56倍となり、有意に、危険因子として評価された。一方、インターロイキンIαは統計的に有意な差を認めなかった。生活習慣などとの関連を多変量解析等により解析した結果、30分以下の「昼寝」が予防となり、60分以上の「昼寝」はリスクであることが明らかとなった。現在、さらに、予防プログラムを構築中である。アルツハイマーについては発症のリスクを上げる感受性遺伝子と呼ばれる遺伝子は数多く報告されるようになった。生活習慣および危険因子の調査は喫煙、飲酒、趣味、昼寝の習慣などの生活習慣に頭部外傷の既往、配偶者の生死、全身麻酔の既往、消炎鎮痛剤の服用などの危険因子を加えた17項目からなる危険因子調査票を作成し、再度、信頼性の検討を行った。その結果質問票の十分な信頼性が証明された。遺伝子解析はすべての症例でインフォームドコンセントを得現在解析中である。すでにAPOE遺伝子についてはすでに解析を終了した。VLDL受容体遺伝子多型は現在進行中である。対照については症例の配偶者を第1対照群として収集している。また、第2対照群については年齢と性をマッチさせた地域住民の非地方高齢者を当てる予定であるが、現在、被験者への説明文や同意書について検討中である。VLDL受容体遺伝子多型における対立遺伝子頻度が対照群で5-repeat、8-repeat、9-repeat、10-repeatがそれぞれ、0.353、0.592、0.048、0.007であったのに対し、AD群では0.408、0.539、0.041、0.012であり、その分布に差が認められた(p=0.049)。

さらに、対立遺伝子5-repeatを有するものは、有さないものに比べて、APOE遺伝子多型と年齢、性で調整したオッズ比が1.56倍となり、有意に、危険因子として評価された。一方、インターロイキンIαは統計的に有意な差を認めなかった。生活習慣などとの関連は多変量解析により評価したが、明らかにリスクとなるものが見出せなかった。
新規なＸ染色体がん抑制遺伝子Ｎｒｋ欠損マウスによる細胞増殖抑制機構の解明

日本人女性の乳がんの罹患率は極めて高く,死亡率も上昇傾向にある。遺伝性乳がん卵巣がん研究は単一遺伝子の変異が発がん要因になることを明示し,遺伝子診断や分子標的治療を飛躍的に進歩させた。我々は新規なプロテインキナーゼNRK(Nik-related protein kinase)の変異マウスを作製し,Nrk(NRK遺伝子)欠損経産マウスが高頻度に乳がんを発症する現象を解析した(Am. J. Pathol.;朝日新聞掲載)。Nrkを乳腺の正常な細胞増殖制御を支えるがん抑制遺伝子と捉え解析した本研究は,未知の細胞がん化メカニズムを理解する上で端緒となり乳がん治療薬開発に資する知見を齎しうるものである。我々は,X染色体にコードされるNrk(Nik-related kinase)を,新奇なセリン/スレオニンプロテインキナーゼとして単離同定し,その機能解析を行ってきた。本研究では,Nrkの哺乳動物個体における生理機能を明らかにすることを目的として,Nrk遺伝子欠損マウスの作出と解析を行い,観察事例のひとつで周産期に関わる顕著な表現型として,妊娠・出産を経験したNrk欠損メスマウスが高頻度に乳腺腫瘍を発症することを見出した。さらに,野生型マウスにおいて,Nrkがエストロゲン産生組織である卵巣で発現すること,乳腺腫瘍を発症したNrk欠損メスマウス個体において卵巣および血中におけるエストロゲン濃度が顕著に増大することを見出した(日本分子生物学会年発表)。現在,臨床学的に乳がんの70%はホルモン感受性であることが知られるが,モデル動物としてのこのNrk遺伝子欠損マウスの表現型を活用することによって,卵巣のエストロゲン生合成が介在する乳腺上皮組織の細胞増殖制御機構を解明することが期待できる。現在,エストロゲン受容体の体組織(特に乳腺)における分布が,Nrk遺伝子欠損によってどのような影響を受けているか免疫組織染色による病理組織学的解析等を進めているところである。卵巣におけるエストロゲン合成制御を介してNrkが乳腺上皮細胞の増殖を抑制することが正しいならば新たな制御因子の存在が示唆されることになり,乳がん治療薬の作用点の提示に貢献する可能性が高い。他方,これまでにNrkの相互作用因子として生体内の細胞増殖制御に寄与すると考えられる有力な複数の制御因子を単離しており,それらの機能解析についても継続し推進しているところである。Nrkが司る細胞内におけるシグナル伝達経路の詳細を解析することによって,その細胞増殖制御メカニズムを解明し,がん征圧の有力な手立てを確立する一助となることを目指したい。Nrk遺伝子を欠損したマウスのうち,妊娠出産を繰り返したメス個体では,その乳腺上皮におそらくエストロゲン感受性の腫瘍を好発し,死に至ることが見出されている。このことは,Nrkが細胞増殖抑制因子であり,その遺伝子欠損によってがん抑制遺伝子としての機能が損なわれ,乳腺上皮組織の細胞増殖制御が支障をきたすことが原因で発症することを強く示唆するものである。本研究では,乳腺腫瘍の発症メカニズムを浮き彫りにすると同時に,健康な哺乳動物個体において通常Nrkがどのような生理的役割を果たしているかを明らかにすることを目標とする。乳腺腫瘍を形成したNrk欠損マウスの卵巣において,健常マウスでは半定量的なRT-PCR解析でNrkの発現上昇が認められたこと,乳腺腫瘍を形成したNrk欠損マウスの血中エストロゲン濃度が著しく上昇することというこれまでの知見に加えて,今年度の研究成果,すなわち,乳腺においては野生型個体で非妊娠時にほとんど認められないNrkの遺伝子発現がメス個体の乳腺において誘導されること,Nrkを欠損するとエストロゲン受容体の発現量が亢進し,組織ホルモン感受性の上昇に繋がることを原因として生体内に異常をきたす可能性が高いことがわかった。以上の実験データは,マウスメス成獣における主要なエストロゲン産生組織が卵巣であることを考え併せると,Nrkが卵巣におけるエストロゲン生合成を制御しているために乳腺上皮細胞の過増殖が抑えられる結果,乳腺腫瘍の発症が起こりにくくなることを顕すものと考えれられる(submitted)。以上のことから,今年度の研究の進捗によって,当初の研究方針に対し若干の軌道修正を要しながらも,未知の乳腺上皮における細胞増殖制御機構を知る上で重要な情報を獲得することができた。従って本研究課題は現在までのところ,ほぼ当初の実験計画に見合うに値する前進があったものと判断している。ホルモン感受性の乳がんは,現在の乳がん症例全体の七割を占め,さらなる新薬開発が急務とされる。我々が単離同定したプロテインキナーゼNrk(Nik-related kinase)の遺伝子ノックアウトマウスでは,妊娠出産を経験したメス個体に乳腺腫瘍が好発する。Nrk遺伝子が欠損した経産メス個体の乳腺では,エストロゲン感受性と考えられる致死的な腫瘍が発症する一方で,妊娠したことがないメスでは腫瘍は生じない。以上の観察事例は,Nrkが細胞増殖抑制因子であり,その遺伝子欠損によりがん抑制遺伝子産物としての機能が損なわれ,乳腺上皮組織の細胞増殖制御の破綻が引き金となって発症する可能性を提起する。本研究では,Nrk遺伝子欠損による乳腺腫瘍の発症メカニズムを解き明かすとともに,健康な状態でNrkがどのような生理的役割を果たしているかの詳細を解析することを目標とする。