hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
微小機械技術に基づく光プローブ法の開発と物理的極限加工技術への応用

本年度は、主に、新たに開発に成功した装置の空間分解能を、さらに一桁向上させ、原子分解能観察を実現することをめざした。また、原子レベルでの物理的極限加工の評価と機構の解明を行った。具体的な研究課題は下記のようになっている。(1)原子レベルで平坦な自己組織化分子膜の作製物質表面の構造、局在する近接場光の強度分布を原子・分子スケールで観察できることを実証するため、標準試料として原子的に平坦な金(Au)表面上に吸着したアルカンチオールの自己組織化分子を取り上げ、その作製方法を確立した。(2)高分解能な近接場光測定の実現上記(1)で作製した標準試料を用いて、物質表面の構造、局在する近接場光の強度分布を原子・分子スケールで観察することをめざした。6Åいう世界最高の水平空間分解能を実現した。将来的には、物質表面の原子・分子レベルの構造と光学的性質を完全分離して同時測定することができるようになると期待される。(3)物理的極限加工の評価と機構の解明、新規加工法の探索ナノメートル領域での物理的極限加工の評価と機構の解明、新規加工法の探索を行った。具体的には、非接触原子間力顕微鏡を用いて、原子種を同定しながら力学的に原子を操作できるかどうかを検討した。その結果、非接触原子間力顕微鏡を用いて、力学的に表面の原子を引き抜いたり、付与させたりすることが可能であることが分かった。しかし、現在のところ、様々な測定パラメーター依存性を系統的に調べていないため、原子操作の機構は不明である。今後の研究に期待したい。(1)プワーブに働く力の超高感度検出の実現(変位検出計・周波数検出計の改良)近接場光を高分解能に検出するためには、プローブに働く微弱な力を超高感度に検出する必要がある。具体的には、探針の振動振幅を安定に保持しながら、探針の機械的共振周波数の変化を高感度に検出する必要がある。そこで、まず、現有の振動振幅安定化回路(振幅変動幅0.1Å)に超低ノイズの可変ゲインアンプを導入し、超安定な振動振幅(振幅変動幅0.01Å)を実現した。また、現有の周波数復調回路(検出感度0.1Hz)を改良し、超高感度な周波数検出(検出感度0.01Hz)を実現した。(2)先鋭なプローブの実現近接場光と相互作用するプローブ先端の寸法が、空間分解能を大きく左右する。特に、原子スケールの空間分解能を実現するには、原子レベルで先鋭なプローブを使用することが必要不可欠である。そこで、現有の原子間力顕微鏡にプローブ先端を処理評価できる装置を付加し、先鋭で探針を実現した。なお、上記の処理には導電性が必要であるが、導電性シリコンから作られる探針を使用することにより解決した。(3)バックグランド光を低減した光照射系の実現近接場光を高分解能に検出するため、バックグランド光を低減した光照射系の実現する必要がある。そこで、光学レンズやプリズム表面での不要反射を極限まで低減するように照射光学系を改良した。(1)散乱光スペクトラム測定装置の付加物質表面に局在する近接場光の性質に関する基礎的な知見を得るためには、近接場光を力学的に検出するだけでなく、同時に、半導体プローブにより散乱される光の強度やスペクトラムを同時に測定し、それらの関係を検討することが重要である。そこで、散乱光スペクトラム測定装置を導入した。(2)近接場光による力と原子間力の高精度分離の実現現在は、照射する光を交流変調して、周波数領域で試料表面の結晶構造と近接場光分布とを分離しているが、表面の結晶構造と近接場光分布との分離性が十分ではない。そこで、2重の変調法を用いた方法を新たに考案することにより、表面の結晶構造と近接場光分布とを十分に分離できるようにした。(3)標準試料の作成近接場光による高分解能測定を実証するためには、そのための標準試料を準備することが重要です。そこで、プリズム表面に極薄の金電極をスパッタ法により作成し、その上にアルカンチオール自己組織化膜を形成し、近接場光測定のための標準試料を作成した。(4)近接場光を高分解能測定するための条件の最適化近接場光を高分解能に測定するために制限している因子(例えば、近接場光から力への量子効率や、力を検出するプローブの熱振動、プローブの変位検出計の熱雑音、プローブのバネ定数や振動振幅などの測定条件)を理論的・実験的に検討し、近接場光を力として高分解能測定するための測定条件を最適化した。(1)原子・分子分解能を実証するための標準試料の作製物質表面の構造、局在する近接場光の強度分布を原子・分子スケールで観察できることを実証するためには、その観察に適した標準試料を準備することが極めて重要である。本研究では、標準試料としては、原子的に平坦な金(Au)を作成し、その表面上に吸着したアルカンチオールの自己組織化分子を取り上げ、再現性の良い作製方法を確立した。なお、原子的に平坦な金表面はマイカ基板上にエピタキシャル成長させることにより実現した。(2)近接場光の原子・分子高分解能観察の実現

上記(1)で作製した標準試料を用いて、物質表面の構造、局在する近接場光の強度分布を高分解能に観察できることを実証した。定量的には、0.7nmの空間分解能で近接場光を測定することに成功した。この値は、世界最高の空間分解能である。(3)表面構造、近接場光、スペクトラムの同時測定上記(2)の測定と同時に、散乱光の強度やスペクトラムを測定することにより、近接場光の散乱過程に関する基礎的な知見を探索した。具体的には、局在する近接場光の強度分布が、表面の原子スケールの構造、散乱光強度、スペクトラムとどのように関係するかを、原子や分子の分極率、電気陰性度、分子の蛍光特性などと関連づけて検討した。本年度は、主に、新たに開発に成功した装置の空間分解能を、さらに一桁向上させ、原子分解能観察を実現することをめざした。また、原子レベルでの物理的極限加工の評価と機構の解明を行った。具体的な研究課題は下記のようになっている。(1)原子レベルで平坦な自己組織化分子膜の作製物質表面の構造、局在する近接場光の強度分布を原子・分子スケールで観察できることを実証するため、標準試料として原子的に平坦な金(Au)表面上に吸着したアルカンチオールの自己組織化分子を取り上げ、その作製方法を確立した。(2)高分解能な近接場光測定の実現上記(1)で作製した標準試料を用いて、物質表面の構造、局在する近接場光の強度分布を原子・分子スケールで観察することをめざした。6Åいう世界最高の水平空間分解能を実現した。将来的には、物質表面の原子・分子レベルの構造と光学的性質を完全分離して同時測定することができるようになると期待される。(3)物理的極限加工の評価と機構の解明、新規加工法の探索ナノメートル領域での物理的極限加工の評価と機構の解明、新規加工法の探索を行った。具体的には、非接触原子間力顕微鏡を用いて、原子種を同定しながら力学的に原子を操作できるかどうかを検討した。その結果、非接触原子間力顕微鏡を用いて、力学的に表面の原子を引き抜いたり、付与させたりすることが可能であることが分かった。しかし、現在のところ、様々な測定パラメーター依存性を系統的に調べていないため、原子操作の機構は不明である。今後の研究に期待したい。
福永武彦における文化史的位相の研究

本研究事業では福永武彦を文化史中で捉え直す作業を行った。結果として、福永武彦と戦後の雑誌を中心とするメディア史、または文化史との関連として以下のことが判明した。福永武彦は1956年に加田伶太郎として探偵小説を発表するが、そこには当時の探偵小ブームを背景とし、新たな週刊雑誌の創刊など活字メディアの隆盛の中で、新しい書き手として要望されたものであった。また小説の精読を通じて、福永武彦のロマン主義的要素を解明し、論文にまとめた。さらに未発表の資料調査や書簡の調査を通じて、小説が作り上げられる過程が明らかとなった。本年度は福永武彦蔵書および散逸資料の調査として、北海道立文学館へ赴き調査を行った。北海道文学館では、当館に寄託されてある福永武彦関連資料を閲覧・調査し、これまで明らかにされていなかった資料の存在を確認した。福永武彦の小説に関する自筆メモや構想ノート、また日記や手帳類の膨大な資料が寄託されていたが、今後はそれらの資料をさらに精査する必要がある。また福永武彦とメディアとの関連について、主に国立国会図書館に赴き「加田伶太郞」名義で書かれた推理小説とその発表されたメディア環境について調査を行った。この結果、「加田伶太郞」名義で、『福永武彦全集』に未収録の「トンネル」(「読売新聞」昭和34年9月13日)、「某月某日」(「小説新潮」昭和36年11月号)という文章の存在が明らかとなった。また「近影」(「別冊小説新潮」昭和35年7月号)とされる「加田伶太郞」の雑誌掲載写真も確認された。さらに「加田伶太郞」名義が福永武彦であると明らかになった時期について、これまでは作者の言及しかなかったものが、「毎日新聞」昭和31年8月4日の記事で加田伶太郞が覆面作家であるとの記述が存在していることが判明した。以上の調査は、これまで明らかにされていなかった資料の調査であるが、それと同時に福永武彦の戦後の雑誌メディアにおける役割を解明するために「小説新潮」「エラリー・クイーン・ミステリ・マガジン」という二誌の調査を行った。「小説新潮」が探偵小説ブームを背景に福永武彦を松本清張とセットで売り出したこと、また「エラリー・クイーン・ミステリ・マガジン」では「E.Q.M.M.短篇探偵小説日本コンテスト」の銓衡委員を務め探偵小説ブームの牽引者の一人であったことも明らかとなった。上記の調査結果を2015年11月22日に行われた「福永武彦研究会」で発表を行った。本年度の研究計画として福永武彦蔵書・散逸資料調査・データベース化があったが、蔵書散逸資料の調査は北海道立文学館での寄託資料調査によりかなり進んでいる。ただしデータベース化にあたっては今後北海道立文学館との協力が不可欠になる。また福永武彦テクストの精査については、これまで研究言説の少ない加田伶太郞名義で書かれた推理小説を中心に行い、福永武彦研究会で発表を行うことが出来た。研究計画にあったホーページの開設・データの公開については、データの入力作業が遅延しているためまだ実現していないが、書誌情報を中心としたホームページの開設を早急に行う用意はできている。本年度は神奈川近代文学館、山梨県立文学館、日本近代文学館といった公立の資料館・記念館へ赴き福永武彦の直筆書簡資料の調査を行った。これは研究の目的にあった「散逸資料」の調査に基づくもので、各文学館に所蔵されている書簡資料を調査し、その現状を確認するとともに広く出版されているものではない書簡資料から福永武彦のテクスト生成に関連する項目・個人史がテクストに与える要素を調査した。調査過程では多くの書簡資料に目を通したが、未だ調査が行き届いていない資料も残されており、今後の更なる調査の必要がある。また福永武彦の『愛の試み』に関して同時代の諸テクストとの比較を行った。『愛の試み』が執筆された当時、女性・青年を対象とした生き方講座ないしは人生指南を行う書籍が多数出版されており、『愛の試み』もまたそうした書籍の一つであること、そしてそうした流行の産物でありながら福永武彦独自の見解などが見られることを明らかにした。こうした調査・考察については福永武彦研究会2017年1月例会で発表を行った。また福永武彦の最初の長編小説である『風土』については登場人物の一人である桂昌三を中心に三重化された反復構造を持つ小説であること、および『風土』が橋川文三『日本浪曼主義批判序説』で指摘しているようなロマン主義小説であるとの見解を論文「福永武彦『風土』論ー帰郷とロマン主義」にまとめ『千葉大学人文社会科学研究』第34号に掲載した。また、こうした研究活動を通じて福永武彦の書誌年表の必要性を感じ、作成に着手している。散逸資料の調査は順調に進んでおり、文学館を中心に書簡資料の調査を計画通り行うことができた。現在北海道道立文学館に福永武彦の資料は中心的に集められているが、それ以外の公立機関に所蔵されている資料については概ね調査が終了したと考える。またテクストの精読についても、初出資料まで遡り発表された当時の状況を鑑みて考察を行うことができた。またその過程で書誌年表の作成にも着手することができた。

平成29年度は実施計画最終年度にあたり、これまでの調査の継続とそのとりまとめの作業を行うことになった。平成28年度からの継続調査として福永武彦と雑誌メディアとの相関関係の解明を目的とした初出資料の取集にあたった。具体的には『福永武彦全集』(新潮社)に未収録の文献調査として国立国会図書館、神奈川近代文学館に赴き調査を行った。小説を中心に初出掲載誌を丹念に調査し、また全集未収録となった童話などの収集を行った。特に、加田伶太郎名義での探偵小説、および『愛の試み』としてまとめられる随筆の初出掲載誌を確認し、タイトルの変遷を含めた出版状況を、雑誌広告などを利用しながら確認した。また福永武彦生前の関係者からの聞き取り調査を行うため、福永武彦の限定出版物を取り扱ったプライベート・プレスの関係者の方にお話を伺った。限定出版の計画当初の作家を取り巻く状況など詳しい事情を知ることができた。また、福永武彦研究会で催された福永武彦の生前の関係者の方による講演会等へ赴き、直接お話を伺う機会を得た。調査の結果等を踏まえ、福永武彦と雑誌メディアとの関係、およびその背後に存在する戦後日本の活字文化における流行の移り変わり等を俯瞰的に確認できるように、福永武彦の書誌年表の作成を行ったが、小説・随筆等で初出が確認できないものもいまだ存在し、こうした書誌年表を完全な形にするためには、今後さらにより詳細な調査が必要になると考える。本研究事業では福永武彦を文化史中で捉え直す作業を行った。結果として、福永武彦と戦後の雑誌を中心とするメディア史、または文化史との関連として以下のことが判明した。福永武彦は1956年に加田伶太郎として探偵小説を発表するが、そこには当時の探偵小ブームを背景とし、新たな週刊雑誌の創刊など活字メディアの隆盛の中で、新しい書き手として要望されたものであった。また小説の精読を通じて、福永武彦のロマン主義的要素を解明し、論文にまとめた。さらに未発表の資料調査や書簡の調査を通じて、小説が作り上げられる過程が明らかとなった。次年度以降も本年度に引き続き福永武彦蔵書・散逸資料・データベース化を重要な研究課題として進めていく。今年度は北海道立文学館に赴き寄託資料の精査と行うとともに、未発表資料のデータベース化および文字起こしを行う。また福永武彦研究会に所属している在野の研究者ないしは資料収集家と連絡を取り、散逸している福永武彦関連資料の古書市場における調査収集を行う。さらに資料の精読・研究会を行い、研究会・ワークショップを定期開催し、収集した資料の分析結果を広く公開し議論する。これら今年度に行う予定の研究については、その成果を年度末に「年次報告書」としてまとめ、公開し、ウェブ上に開設した本研究専用HPで収集したデータ等を逐次公開する。今後は、散逸資料調査として北海道立文学館への調査とその他公立機関に残る散逸資料の調査を行う。また初出年月による福永武彦の書誌年表を完成させると同時に、文化史的位相を研究する本研究事業として昭和30年代の雑誌メディアと福永武彦の諸テクストの関連、同時代状況を通じてテクストの読みのどのような偏差がもたらされるかといった論点を論文にまとめる予定である。また今年度は最終年度であるため、これまでの調査・研究をまとめた報告書の作成を行う。日本近代文学本年度に調査予定であった北海道立文学館への旅費について、調査回数が予定していたよりも下回ったため、使用額が減じてしまった。またその他の費用についは散逸資料を古書
UNC93b1によるTLR7, TLR9反応性のバランス制御機構の解明

DNAを認識するTLR9とRNAを認識するTLR7の応答性のバランスをとるメカニズムが存在することを明らかにした。そしてそのバランスを調節しているのがUNC93b1のN末端に存在するPDZ binding domainであり、そのPDZ binding domainを壊す1アミノ酸置換のノックインマウスはTLR7の反応性が増強して、TLR9の反応性は減弱していた。ノックインマウスは、1年以内に75%のマウスが死亡した。マウスの脾臓は著しく肥大しており、全身性の炎症が確認された。そして、肝臓に塞栓が起こることで、肝障害でマウスは死に至ることが明らかとなった。ノックインマウスはTLR7のノックアウトマウスと交配することで病態が消失することから、TLR7の反応性の増強がその病態と関わっていることが示唆された。これらの結果よりUNC93b1のPDZ binding domainを介したTLR7の抑制機構のvivoにおける重要性を示した。次にこのUNC93b1に会合してTLR7とTLR9の反応性を調節する分子を明らかにした。病原体特異的成分を認識し、防御機構を作動させる受容体としてToll-like Receptor(TLR)が存在している。そのTLRの中で病原体の核酸成分であるRNAやDNAを認識する受容体がTLR7とTLR9である。しかし、このTLR7とTLR9は病原体の核酸だけでなくヒトの核酸成分をも認識しうる。そのため、TLR7とTLR9の核酸認識と活性化の機構は厳密に制御される必要がある。このTLR7とTLR9は、はじめ小胞体に存在する。そして病原体からの刺激依存的に、病原体の核酸成分を認識する場であるエンドソーム・ライソソームに移行する。この移行に関わる分子がUNC93b1である。我々はそのUNC93b1のアミノ末端側の領域にてTLR7とTLR9が制御されていることを発見し、論文を発表した。次にUNC93b1のアミノ末端側の領域を介したTLR7とTLR9の制御機構のin vivoにおける重要性を探るために、UNC93b1のアミノ末端側の領域に変異のあるノックインマウスを作製した。ノックインマウスは肺臓肥大をはじめとする様々な症状を示し、TLR7ノックアウトマウスと交配すると、その症状が消えることから、TLR7が重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。この結果はUNC93b1を介した制御機構に異常が起こると、様々な病気に繋がることを意味している。我々はさらに、UNC93b1を介した制御機構を明らかにするためにUNC93b1に会合し、TLR7とTLR9の活性化制御に関わる分子の同定を行っている。UNC93b1と共沈する分子に対するLC-MS/MS解析やUNC93b1のアミノ末端側の領域をBaitとしたYeast Two Hybridにより、候補分子がいくつか明らかになってきた。それら候補分子のノックアウトマウスを用いて解析を行った。TLR7の反応に関わる分子として同定したUNC93b1は、アミノ末端領域に存在するPDZ binding domainを介してTLR7を抑制していることが明らかとなった。次にUNC93b1のPDZ binding domainを破壊したノックインマウスを作製し解析すると、B細胞、マクロファージ、樹状細胞においてTLR7の反応が著しく増強していた。ノックインマウスはメンデルの法則通りに生まれるが、1年以内に75%のマウスが死亡した。マウスの脾臓は著しく肥大しており、その中で顕著に増えた細胞はCD11b+のMyeloid細胞とTer119+CD71+erythroblastであった。そしてさらに、肝臓に塞栓が起こることで、肝障害でマウスは死に至ることが明らかとなった。このノックインマウスはTLR7のノックアウトマウスと交配することで病態が消失することから、TLR7の反応性の増強がその病態と関わっていることが示唆された。加えて、これらの結果よりUNC93b1のPDZ binding domainを介したTLR7の抑制機構のvivoにおける重要性を示した。加えて、UNC93b1を介してTLR7を抑制するメカニズムを明らかにすることを目標に研究を進めている。はじめにUNC93b1に会合する分子をLC-Ms/Ms解析を用いて同定した。

その結果、様々な分子が同定され、同定された分子を免疫沈降による会合実験、ノックダウン実験、ノックアウトマウスの解析をすることでさらに絞り込んだ。そして、TLR7の反応を制御している分子の一つが明らかとなりつつある。その分子はTLR7とUnc93b1の複合体に会合した。そして、その分子のノックアウトマウスを用いて解析すると、樹状細胞やB細胞においてTLR7の反応性が著しく増強していることから、この分子を介したTLR7の抑制機構の存在が示唆された。細菌やウイルスの核酸成分RNAとDNAを認識し反応するTLR7とTLR9は、私達の生体内に存在するRNA成分とDNA成分を認識して反応する危険な存在でもある。そのTLR7とTLR9をどのように制御しているのかを追及することが、この基盤研究の目的である。TLR7とTLR9の反応性になくてはならないのがUNC93b1と呼ばれる分子である。この分子は粗面小胞体に存在し、TLR7とTLR9に会合する。UNC93b1によってTLR7とTLR9は粗面小胞体から反応の場であるエンドソーム・ライソソームへ移行することができる。我々はUNC93b1のN末端側のPDZドメインが、TLR7とTLR9の反応性のバランスを取っていることを発見した。実際にVIVOにおいての重要性を明らかにするためにPDZドメインの1アミノ酸を置換するノックインマウスを作製し解析したところ。予想していた通りに樹状細胞、マクロファージ、B細胞においてTLR7の反応性は著しく増強し、TLR9の反応性は著しく減少した。ノックインマウスはメンデルの法則通りに生まれるが、1年以内に75%のマウスが死亡した。マウスの脾臓は著しく肥大しており、その中で顕著に増えた細胞はCD11b+のMyeloid細胞とTer119+CD71+erythroblastであった。そしてさらに、肝臓に塞栓が起こることで、肝障害でマウスは死に至ることが明らかとなった。このノックインマウスはTLR7のノックアウトマウスと交配することで病態が消失することから、TLR7の反応性の増強がその病態と関わっていることが示唆された。さらにB細胞の欠損マウスと交配することでも病態が消失することから、B細胞が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。B細胞が消失したノックインマウスでは、TLR7の発現が認められないT細胞の活性化も著しく減少して正常な状態に戻っていることから、B細胞の活性化の下流にT細胞の異常な活性化があることが予想された。我々はさらにUNC93b1に会合してTLR7とTLR9の反応性を制御するsmall G proteinを同定した。そしてそのノックアウトマウスの解析から我々の同定したsmall G proteinは、SLE(全身性エリトマトーデス)のモデルマウスの病態発症に関係するType1インターフェロン産生に関与している可能性が出てきている。
変異型CALRのホモ多量体化を標的とした治療概念の確立

本研究では、変異型CALR上においてホモ多量体化を担っているドメインを同定し、質量分析やX線結晶構造解析により得られたホモ多量体化ドメインにおいて、多量体化を制御している翻訳後修飾を明らかにする。続いて、このような翻訳後修飾による変異型CALRの多量体化を、RNA干渉法あるいは阻害剤により抑制することで、変異型CALRによる細胞の腫瘍性増殖が抑制できることを示す。最後に、患者細胞や動物モデルにおいて、変異型CALRの多量体化を標的として治療概念を証明する。
ニュートリノ原子核反応の理解にむけた大型液体アルゴンTPC測定器の開発研究

本研究では、「ニュートリノ-原子核反応の理解不足」を高い粒子識別能力とエネルギー測定能力を持つ3次元イメージング測定器「液体アルゴンタイムプロジェクションチェンバー(液体アルゴンTPC)」を用いて解決する。高い信号-雑音比で信号読み出し可能な気液2相型の液体アルゴンTPC測定器を大型化し、ニュートリノ原子核反応の詳細測定に挑戦する。2018年度は、大型液体アルゴンTPC測定器の実現にむけた要素技術開発を行った。ニュートリノ原子核反応の測定実験に向けて必要となる1ton以上の検出器の実現にむけて、高い信号-雑音比の実現と信号読み出し面積の大面積化を目指している。高い信号-雑音比にむけては、荷電粒子が検出器を通過した際につくる電離電子を測定器上部のガス領域に取り出し、ガス領域に設置した増幅装置で信号を増幅して読み出す。先行研究で準備を進めてきた内容量30リットルの液体アルゴンTPCに10cm x 10cmのガス増幅器(GEM)およびストリップ読み出しを組み込んで、アルファ線源や宇宙線による性能評価を行った。まず、ガスアルゴン中でのGEMの信号増幅率の印加電圧依存性を測定した。GEM内部電場25kV/cmで増幅率約2、32kV/cmで増幅率約20という結果を得た。次にこのGEMを液体アルゴン上部で運転し、宇宙線ミュー粒子が液体アルゴン中を通過する際に生成される電離電子を上部ガス相に取り出し、このGEMで増幅して信号増幅された宇宙線トラック事象の観測を行なった。得られた宇宙線トラック事象から信号-雑音比や、その安定性などの評価を進めている。信号利得の時間依存性なども見られており、このデータから検出器の応答を理解し、次のステップでは、ニュートリノ原子核反応測定実験にむけたシミューレーション研究へフィードバックさせたい。当初予定していた要素技術開発やシミュレーションスタディにむけた準備がおおむね予定通り進んでいる。今後は、読み出し面の大型化にむけて、50cm x 50cmの大きさのGEMやストリップ読み出し面の設計を進める。また、これまでに収集した小型検出器の気液2相読み出しのデータを詳細に解析して、検出器の応答を理解し、液体アルゴンTPCを用いたニュートリノ原子核反応測定実験の実現性評価にむけたモンテカルロシミュレーションの開発を進める。
社会的相互作用に基づく算数・数学の授業構成に関する認識論的・記号論的研究

慣例的な表記の役割という視座から,算数・数学教育における構成主義的アプローチの課題や限界を指摘した。一方,記号の役割を重視している社会文化主義的アプローチにおける社会的相互作用の機能や役割を考察した。これら2点の研究をふまえながら,構成主義的アプローチと社会文化主義的アプローチとを協応させるという立場から,算数・数学科の授業構成あるいは授業改善のための基本的視点を提案した。平成22年度の研究目的は,社会的相互作用に基づく算数・数学の教授・学習モデルを構築するための基礎的かつ理論的研究を行うことであった。この研究目的にかかわって,平成22年度の研究成果をまとめるならば,次の三つになる。第一は,学習指導要領で強調されている算数・数学的活動について,「活動の所産としての数学」という視座から,算数・数学的活動の意味と意義を考察した。具体的には,「活動性の所産としての数学」という内在的数学観に立ちながら,算数・数学的活動の諸相を指摘するとともに,「対象化された活動性」という視座から,算数科の指導内容領域を考察した。第二は,社会的相互作用と深かくかかわる「プロセス」能力の育成という視座から,イギリス,アメリカ,フィンランドの算数・数学科カリキュラムの特徴を考察し,日本における今後のカリキュラム研究への示唆を導出した。具体的には,(1)「内容」と「プロセス」という二つの視座からカリキュラムの充実を図ること,(2)カリキュラムにおいて達成度規準を具体化すること,(3)社会生活との関連性という視座から指導内容の選択・配列に関する枠組みを検討すること,の三つを指摘した。第三は,社会的構成主義に基づく教育を重視しているフィンランドの算数・数学教育について,フィンランドの算数・数学科教科書の特徴を明らかにした。具体的には,(1)練習問題や宿題に関するページの充実,(2)子どもの多様性に配慮した「個に応じた指導」の充実,(3)算数・数学と社会生活との関連の重視,の三つの特徴を指摘した。3年間にわたる本研究の目的は,次の3点にある。第1は,数学教育における各種の認識論(構成主義,社会文化主義,相互作用主義)や数学的一般化に関する理論に基づきながら,社会的相互作用に基づく算数・数学の教授・学習モデルを理論的に構築することである。第2は,教師に対する意識調査を通じて,具体的な教材における社会的相互作用に関する実践的課題を導出することである。第3は,意識調査によって明らかになった実践的課題をふまえながら,構築した教授・学習モデルに基づいて授業改善案を策定し,実験授業を通じて,その有効性を検証することである。2年次にあたる平成23年度の研究では,次の3つの研究に取り組んだ。第1として,1年次に引き続き,数学教育における各種の認識論における社会的相互作用のとらえ方を考察した。特に,平成23年度の研究では,構成主義と対比しながら,Vygotskyを代表とする社会文化主義における社会的相互作用のとらえ方を考察した。第2として,小学校算数科第2学年の「たし算」の指導について,小学校の現職教師を対象に調査を実施し,社会的相互作用の充実という視座から,指導上の課題を抽出した。また,このような教師の数学指導観の分析をもとに,社会的相互作用に基づく「たし算」指導のポイントを検討した。第3として,社会的構成主義に基づくカリキュラムを重視しているフィンランドのカリキュラムや教科書を考察するとともに,フィンランドの算数・数学科授業の特徴を分析した。平成24年度の研究では,平成23年度に引き続き,社会的相互作用に関する理論的研究に取り組んだ。また,実践的研究としては,小学校における算数の授業観察を通じて,社会的相互作用の視座から,特定の教材の指導上のポイントを分析した。平成24年度の研究成果の概要は,下記の通りである。理論的研究としては,構成主義的アプローチと対比しながら,慣例的な表記の役割を重視している社会文化主義的アプローチにおける社会的相互作用の機能や役割を考察した。その成果については,「算数・数学教育における社会的相互作用に関する認識論的研究ー社会文化主義的アプローチにおける社会的相互作用に関する考察ー」と題する論文として公表している。また,先行研究などの考察を通じて,社会的相互作用を重視する算数・数学科の授業においては,「数学的意味と表現の相互発達」が重要な視点になることを指摘した。その詳細については,「数学教育における認識論と授業実践との架橋をめぐる課題ー「数学的意味と表現の相互発達」を中心にー」と題する論文として学会発表を行っている。本論文においては,上述の「数学的意味と表現の相互発達」という理論的視座から,小学校第2学年の「2けたのたし算」に関する指導上の課題や困難性を具体的に指摘するとともに,「2けたのたし算」に関する授業の改善案を提案している。実践的研究としては,小学校第3学年における「かけ算の筆算」に関する授業を対象としながら,かけ算の意味の発達の様相を分析するとともに,かけ算の意味の発達とかけ算の筆算の導入の適時性との関係について検討した。理論的研究として,構成主義,社会文化主義,相互作用主義といった各種の認識論における社会的相互作用のとらえ方について,徐々に明らかになってきている。

また,実践的研究として,平成23年度には,現職の小学校教員を対象とした調査を実施し,社会的相互作用に基づく算数科の授業づくりに関する課題も明らかになりつつある。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度の研究では,平成23年度の理論的研究と実践的研究をふまえ,算数科の具体的な教材をとりあげながら,授業観察あるいは実験授業を通じて,社会的相互作用を重視した算数科の授業に関する理論的枠組みを構築するとともに,実践的な示唆を得たいと考えている。
MEM液体セルによる液中現象の透過電子顕微鏡その場観察

本研究では、MEMS技術を活用してTEM用の高機能液体セルを作り、ナノスケールの液体中現象を「その場」観察した。高い機能を持つ液体セルに関しては、グラフェンの極薄膜を真空/液体隔膜へ適用し、液中で4nm以下の高い分解能を得た。またナノチャネルを集積した一体型液体セルを作り、EELS測定により流路内の水の存在を判定する客観的な検出方法を得た。さらに温度制御用のヒータと温度センサを内蔵した液体セルを作り、ヒータに通電することで溶液を85°C程度まで昇温できた。最後に生体分子の反応の観測として、抗体-抗原反応と、カリクサレン粒子が血栓を生成する際の凝固反応とを液中で観察した。本研究は, MEMS技術を活用して透過電子顕微鏡用の高機能液体セルを作り,化学・機械・電気的な刺激に反応して起きるナノスケールの液体中現象を「その場」観察しながら物性の変化を測定することが目的である.【極薄隔膜を持つ液体セル】隔膜の一部を極端に薄くしたMEMS液体セルを作り画像分解能の向上を目指して,まずメンブレン構造の一部に110μm程度の穴を複数あけ,別途成長させた多層グラフェンをその孔の部分に転写した.こうして極めて薄い膜で液体を封止した試料を作成し,金ナノ粒子を含む溶液を電子顕微鏡で観察した.金ナノ粒子は鮮明に観察できたが、期待したブラウン運動は見えず、液体が存在するかどうかを確かめることが課題として残った.【ナノ流路集積化セル】ナノ流路集積化セルとして、ナノ流路、ナノ流路と接続したマイクロ流路、マイクロ流体素子(ポンプ、マイクロ電極、センサ)などを集積化したチップの製作を目指す。力学的に強いナノ流路を用いることで真空隔壁の厚みを10-30 nmまで薄くして解像度を向上する。70nmの窒化膜で覆ったナノ流路デバイスを作り、中に溶液を入れた時の像の変化や金粒子の動きから溶液の存在を確かめた.ただし,封止したはずの液体が漏れるなど,デバイスの歩留まりが悪いため,デバイスの作成プロセスを改善する必要がある.【MEMS能動デバイスを集積化した液体セル】MEMS能動デバイスとして,マイクロヒーターとマイクロ温度センサを集積する.シリコン基板に貫通孔を開け30-80 nm程度の厚みのシリコン窒化膜のメンブレン構造を作る.チップのメンブレン上にマイクロヒーターとマイクロ温度センサ(抵抗温度計)となる金属薄膜をパターニングした.マイクロヒーターとマイクロ温度センサの特性を計測した.今後は,他のチップに液体導入用の流路と1 μm厚のスペーサを作り,両者を貼り合わせ,封止した液体を加熱できるセルの作成を目指す.(1)グラフェンを隔膜とする液体セル:真空中で水溶液を閉じ込め,かつ電子線の散乱を最小限に抑えられる極めて薄い隔膜として,グラフェンを利用する液体セルを作った。機械的強度の確保のためマイクロサイズのSiグリッドの上にグラフェンを貼り付け,グラフェン表面を酸素プラズマで親水化して,液体を導入・封止可能にした.作製したグラフェン隔膜液体セルに,金ナノ粒子の溶液を入れ電子顕微鏡で観察した結果,数nmの分解能で金ナノ粒子を観察できた.この結果は9th Nano and Micro Systems International SchoolにてMost Innovative Research Poster Awardを受賞した.(2)ナノ流路集積型デバイスの開発:通常のセルは隔膜付きのチップを2枚貼り合わせて作るが,この組立は容易でない.閉じた流路が,観察孔にあらかじめ一体集積されている液体セルを開発した.すなわちSiNでできたナノスケールの幅の流路が,宙づりのパイプのように露出した液体セルを作った.このナノ流路集積型のデバイスに金ナノ粒子の溶液を流し,流路部と流路のない部分(真空)のEELSスペクトルを比較することで,液体が存在することを確実に証明できた.さらにAuナノ粒子が動く様子を実時間で観察できた.分解能はグラフェン隔膜セルよりやや劣るが, SiNのデバイスでも10nm級のAuナノ粒子を観察できた.本結果は,化学とマイクロ・ナノシステム学会第32回研究会にて発表し,優秀発表賞を受賞した.(3)ヒータと熱センサを集積した液体セルの開発:ヒータと温度センサを集積した液体セルを開発した.ヒータに電圧を印可した時の温度上昇をセンサで確認できた.温度制御液体セルの最も重要な要素の動作を確認した.今まで,“液体を封止するデバイス"の作製に成功し,これを用いて“液中現象の観察"の原理検証ができた.今後は液体セルへの“追加の機能"をさらに進めることで,最終目標である種々の液中現象を観察する.液体を封止して観察するという最低限はすでに達成し,さらに機能を組み合わせることで最終目標の達成を目指す.このように極めて良好に進捗している.(1)液体を封止するデバイス:ナノ流路集積セルを開発し,それに液体を入れて封止した.流路の部分と流路がない部分をそれぞれEELSにて化学分析することで,流路内部に液体があることを確認できた.流路の高さが100nm級と極めて小さいため, TEMで観察できる箇所まで液中の試料が入らない問題があった.流路の寸法の工夫によって解決し,液体試料を容易に観察できる実験系を完成できた.

(2)液中現象の観察:ナノ流路に直径15nmの金ナノ粒子の懸濁液を入れ, TEM観察したところ, 15nmの金ナノ粒子が流路内を不規則に動き回る様子を実時間で可視化できた.すなわちナノスケールでの液中現象(ブラウン運動)の観察に成功した.今まで流路の表面に金ナノ粒子が張り付いたためか,粒子が動く様子を観察できなかった.また,粒子エッジの画像解析より8nmを切る分解能であることが分かった。(3)追加の機能:加熱に伴う状態変化を観察するため,ヒータと熱センサを集積した液体セルを開発した.また,異なる液体をTEM内で混合し,化学変化の進行を観察するため,液体バルブを集積した液体セルを作製した.また,TEM観察の分解能向上のために,SiN膜より薄いグラフェンを隔膜に用いた液体セルを作製した.以上のように,液体セルに様々な機能を付与する要素技術を確立した.(1)ナノ粒子を観察: 50nmの厚さの窒化シリコン薄膜で包んだ中空チャネルが、宙吊りになっている構造のデバイスを作成した。電子線の透過方向のチャネル厚みが異なるデバイスを作り、その中から高分解能で観察するための最適な厚さとして100nmを選択した。チャネル内部に金ナノ粒子や銀ナノ粒子を入れた水溶液を封止し、このデバイスをSTEMの内部に入れてナノ粒子を観察した。実験の結果、粒子を10nm以下の分解能で観察できた。さらに、観察の途中でナノ粒子が動いている様子をリアルタイムで可視化できた。(2)生体試料の観察1(抗体) :作成したナノチャネルデバイスを用いて、生物学的に重要なサンプルをいくつか観察した。まず、TEM像の可視化マーカーとして金ナノ粒子(AuNP)を使用した。60nmの直径のAuNPを抗体に15nmのAuNPを抗原にそれぞれ付加した試料を準備し、それを混合した溶液をデバイスに封入して観察した。抗原抗体反応により結合した大小の粒子の間隔を測ったところ、抗体分子と抗原分子の大きさの理論値から導いた値と一致した。この観測は、試料乾燥後ではなく液体中で行われたため、in-vivoでの反応生成物をより正確に反映した観察ができたと言える。(3)生体試料の観察2(カリクサレン) :血栓の形成に関与するタンパク質と相互作用をする材料として知られる銀ナノ粒子カリサレン複合体の凝集過程をTEMで観察した。銀ナノ粒子の周りにあるカリクサレンが、たんぱく質を介して結合することで銀ナノ粒子同士が集まる過程を実時間観察できた。これはカリクサレン粒子が血栓を生成する際に凝固する性質を確認したものである。以上のように、液体の金属粒子を手掛かりに分子間の反応を実時間で観測できる実験系を構築し、いくつかの生体試料の特徴的な性質をTEMで可視化できた。本研究では、MEMS技術を活用してTEM用の高機能液体セルを作り、ナノスケールの液体中現象を「その場」観察した。高い機能を持つ液体セルに関しては、グラフェンの極薄膜を真空/液体隔膜へ適用し、液中で4nm以下の高い分解能を得た。またナノチャネルを集積した一体型液体セルを作り、EELS測定により流路内の水の存在を判定する客観的な検出方法を得た。さらに温度制御用のヒータと温度センサを内蔵した液体セルを作り、ヒータに通電することで溶液を85°C程度まで昇温できた。最後に生体分子の反応の観測として、抗体-抗原反応と、カリクサレン粒子が血栓を生成する際の凝固反応とを液中で観察した。【極薄隔膜を持つ液体セル】
制御性T細胞による樹状細胞の機能抑制における責任遺伝子の同定と臨床応用

免疫反応を抑制する制御性T細胞はCTLA-4を高発現し、この分子が樹状細胞を抑制することで正常な免疫システムが保たれている。マウスではCTLA-4が樹状細胞のFoxO3aという転写因子を介して免疫反応を負に制御することが知られる。しかし、ヒトの樹状細胞においてFoxO3aの発現を低下させたところT細胞増殖が減少した。FoxO3aはヒト樹状細胞において免疫反応を増強している可能性が示唆された。基盤C免疫反応を抑制する制御性T細胞はCTLA-4を高発現し、この分子が樹状細胞を抑制することで正常な免疫システムが保たれている。免疫寛容の成立維持に必須の細胞であるFoxp3+CD4+CD25+制御性T細胞(Treg)がどのような機序で免疫反応を制御しているかについては十分に解明されていない。申請者はTregの機能解析を進めることで、新たな腫瘍免疫療法の開発につなげることを目的としている。これまでのマウスを中心とした解析で、Tregが樹状細胞を負にコントロールすることが、免疫制御の重要な機序のひとつであることを示した。本研究では同種造血幹細胞移植における使用頻度が増加している臍帯血を用いてT細胞や樹状細胞の機能解析を行った。臍帯血由来単球からGM-CSFとIL-4を用いて分化させた樹状細胞と、臍帯血由来T細胞を抗CD3抗体存在下で反応させた。反応後の樹状細胞におけるmicroRNA発現を定量PCR法で測定したところ、免疫反応に関係すると報告されているmiR16, miR132, miR146a, miR146b, miR150, miR155の発現がすべて増加した。樹状細胞をLPSで刺激した際にも48時間後にこれらのmicroRNAの発現が増加した。樹状細胞のCD86発現を抑制する可能性があるmicroRNAとして選定したlet7-g-2に関してもT細胞との反応後に発現が増加した。T細胞と樹状細胞の反応後に増加するmicroRNAが免疫反応のnegative feedbackとして機能する可能性を検討中である。さらにTregによる免疫抑制の機能分子として重要なCTLA-4が樹状細胞に与える作用の解析を進める予定である。Foxp3^+CD4^+CD25^+制御性T細胞(Treg)が免疫寛容を成立させるうえで、Treg上のCTLA-4の発現が必須であることがマウスの解析から明らかとなっている。Tregは種々の免疫担当細胞を抑制する機能を有するが、樹状細胞に対する抑制が特に重要と考えられる。CTLA-4はCD80,CD86を介して樹状細胞の機能を修飾すると考えられているが、詳細なメカニズムは不明である。本研究では、非血縁者間臍帯血移植の改良を想定し、臍帯血由来のTregや樹状細胞を用いた。臍帯血より磁気ビーズで分離したCD4^+CD25^+ Tregを抗CD3抗体と抗CD28抗体を結合したビーズを用いて増殖させ、Foxp3が陽性であることを確認した。また、臍帯血のCD14^+単球をMACSにより分離し、GM-CSF+IL-4を用いて単球由来樹状細胞(MoDC)を調整した。TregとMoDCを共培養することでCD86の発現が抑制されることを確認した。次に、Tregの代わりにCTLA-4-Igを用いてMoDCを刺激し、FoxO3aなどの転写因子の発現を確認した。また、FoxO3aのリン酸化の状態がどのように修飾されるかについて解析を継続している。さらに、LPS、Alum等を用いて炎症を惹起させた際に、CTLA-4による抑制刺激が樹状細胞内でどのように変化するか解析中である。樹状細胞を負にコントロールする分子を同定し、これをsiRNAによりノックダウンすることで免疫反応を増強することができれば、新たな免疫療法の開発につながると考えられる。我々は制御性T細胞がCTLA-4を介して樹状細胞(Dendritic cell,DC)を抑制することを報告した。その後、CTLA-4刺激によるDCの抑制性の変化には転写因子FoxO3aが関与することが報告された。しかし、ヒトのDCにおいてFoxo3aがどのような役割を果たしているかは不明である。そこで、ヒトDCにおけるFoxO3aの働きを解明することを目指した。まず、成人末梢血および臍帯血からCD14陽性単球を分離し、GM-CSFとIL-4によりDCを調整した。次に、ヒト単球由来DCにおけるFoxO3aの発現をmRNAおよび蛋白レベルで確認した。ヒトDCのFoxo3a発現に影響する分子を探索したところ、LPS刺激で経時的にFoxo3aの発現が上昇した。DCの活性化にFoxo3aが関与する可能性が示唆された。次に、siRNAを用いてヒトDCのFoxO3aをノックダウンし、DCの生存やT細胞増殖能に与える影響を検討した。FoxO3aのノックダウンにより、培養後のDCの生存率がコントロールと比較して上昇した。

一方で、T細胞の増殖割合に関しては、Foxo3aをノックダウンしたDCとの共培養で低下した。以上の結果から、Foxo3aはヒトDCにおいて活性化や成熟に重要な役割を果たしていること、一方で生存そのものには抑制的に作用する可能性があることが示唆された。これらの研究を進展させ、ヒトDCの機能調整に関与する分子およびメカニズムを同定し、新たな免疫療法の開発につなげていく予定である。基盤C
カニクイザルを用いた危機的産科出血に対する子宮動脈塞栓術の基礎的研究

方法:動物実験施設の倫理委員会承認のもと、4歳のカニクイザル3頭を使用し実験を行った。全身麻酔後にカテーテルを頸動脈から挿入し、最初に尾を含め骨盤内に血流を多く流入している正中仙骨動脈をコイルで塞栓した。次に両側左右の内腸骨動脈から子宮動脈を5倍希釈したNBCAで塞栓を行った。経時的な造影CT検査により子宮の造影効果を評価した。塞栓後1カ月に1頭、1年後に2頭の子宮を摘出し組織学的評価を行った。結果:塞栓後の造影CT検査では、1週間後に平衡相、1か月後には動脈相で子宮の造影効果を認め血流の回復を確認した。組織学的検査では、3頭とも子宮に明らかな壊死像は認めなかった。塞栓後1年で摘出した子宮動脈内にNBCAを認めた。しかし、その近傍にEVG染色やCD31免疫染色により染色された内弾性板と血管内皮細胞を認めたことから、新たに動脈が再疎通したことが確認された。塞栓後1カ月の子宮動脈では動脈の再疎通は認められなかった。結論:カニクイザルを用いたNBCAによる子宮動脈塞栓では、塞栓後も側副血行の発達により子宮内の血流が確保され、1年後には塞栓された血管が再疎通することが明らかとなった。産科危機的出血に対して、NBCAによるTAEは安全に使用できる可能が示唆された。カニクイザルに採血を行い、動脈塞栓術前から後まで経時的に卵巣機能を評価することを計画していたが、ヒトと同様に卵胞刺激ホルモンやエストラジオールの値を測定してもすべて感度以下となってしまった。カニクイザルに適した設定でのホルモン値の測定を行う必要があり、今後検討する。また、カニクイザル自体が高価なため、5頭づつでの比較検討はできないと判断した。実際にこれまで3頭が実験後に失血等により死亡し経過観察ができなかった。頭数を減らしての比較になりそうである。これまでに8頭のカニクイザルを使用し実験を行った。これまでの結果を英語論文にまとめるにあたり、予算の関係上さらにカニクイザルを購入し実験を継続することは困難である。これまでのデータをまとめ、最低3本の論文にまとめるつもりである。2018年1月28日に大阪府立大学においてカニクイザル7頭目、8頭目(ともに4歳)に対してNBCA(n-butyl cyanoacrylate)を用いた両側内腸骨動脈子宮動脈の塞栓術を施行した。実験に先立ち、サルの尾を栄養する正中仙動脈からの分枝が骨盤内に多く分布していることから、血管内治療コイル(トルネード、ヒラール)を用いて塞栓し、その部位の血流を低下させた。実験開始前と直後、3日後、約1週間後、約2週間後、約1か月後3にエストラジオール値を測定するための採血と造影CT検査を行った。実験の翌日に8頭目のカニクイザルの死亡が確認された。死亡の原因はとして、子宮動脈塞栓前の正中仙骨動脈の塞栓が考えられる。正中仙骨動脈を内腸骨動脈から子宮動脈にかけて塞栓する前にコイルで塞栓すると、造影CT検査の際にコイルが邪魔になることがある。また、尾の血流低下により壊死を起こすこともあるため、今後実験を行う際にはあらかじめ尾を切断した状態で行うことが動物愛護の点からもよいのではないかと指摘があり、尾を切断し時間を置いた後に内腸骨動脈子宮動脈の塞栓術を行うことも今後検討する。2018年2月25日、すなわち塞栓後1か月に和歌山県橋本市にあるイブバイオサイエンスの実験施設内で7頭目の子宮卵巣と内腸骨動脈の摘出を行った。術中出血により臓器摘出が困難になる可能性と苦痛を伴うと判断し、安楽死の後に摘出を行った。ホルマリン固定の後2018年2月27日に病理医の指導のもと組織の切り出しを行った。4月以降に病理医とともに組織切片の評価を行う。年間2頭から4頭のカニクイザルを使用した塞栓術を予定していた。放射線科医との日程調整が難航したことと、実験後に1個体が死亡したことによりnの数が予定より少ない。

結論:カニクイザルを用いたNBCAによる子宮動脈塞栓では、塞栓後も側副血行の発達により子宮内の血流が確保され、1年後には塞栓された血管が再疎通することが明らかとなった。産科危機的出血に対して、NBCAによるTAEは安全に使用できる可能が示唆された。カニクイザルに採血を行い、動脈塞栓術前から後まで経時的に卵巣機能を評価することを計画していたが、ヒトと同様に卵胞刺激ホルモンやエストラジオールの値を測定してもすべて感度以下となってしまった。カニクイザルに適した設定でのホルモン値の測定を行う必要があり、今後検討する。また、カニクイザル自体が高価なため、5頭づつでの比較検討はできないと判断した。実際にこれまで3頭が実験後に失血等により死亡し経過観察ができなかった。頭数を減らしての比較になりそうである。8頭目の死亡原因として正中仙骨動脈へのコイル塞栓は否定できない。次回の実験からサルの尾を切除してから時間をおいて、正中仙骨動脈の塞栓をせずに内腸骨動脈子宮動脈の塞栓を行い、実験後の個体死亡を抑制したい。これまでに8頭のカニクイザルを使用し実験を行った。これまでの結果を英語論文にまとめるにあたり、予算の関係上さらにカニクイザルを購入し実験を継続することは困難である。これまでのデータをまとめ、最低3本の論文にまとめるつもりである。学会発表、論文投稿に至るまでのデータが出ておらず発表できなかった。その分次年度使用額が生じた。カニクイザルの女性ホルモンの採血ができなかったことと、予定よりもサルの購入頭数を減らしたことから余りが生じた。論文の作成を集中して行う予定であり、そのための学会での聴講も含め使用する。
定時制高校生及び少年院生の自己能力測定による個別の教育支援計画づくり

平成19年度から本格実施となった特別支援教育は、小・中学校の制度拡充に向けられているが、今後、高校への拡充が求められる。なぜなら学習障害や注意欠陥多動等の疑いのある生徒は、その多くが小・中学校の通常学級で学び、その後高校に進学してくるからである。現在、困難校や定時制高校には、学習障害(LD)、注意欠陥多動(AD/HD)、高機能自閉症などいわゆる発達障害の疑いの生徒が在籍していることが確認されている。彼らの多くは、高校進学の意義や動機が不明瞭で、学習に対する不安や苦手意識がある。また基礎学力不足のため授業についていけない、人間関係がうまく作れない等で、問題行動や不登校から中途退学へと学校不適応を起こす者もいる。本研究では、ある時期における初等・中等少年院の入所前の経歴は、約56%が高校中途退学者であり、そのうち61%が全日制高校、39%が定時制高校の出身者であったことが判明した。これらのことから高校の中途退学者の一部には、少年犯罪に関与する場合があると推測できた。こうした現状の中でも、現場の管理職や教師の中には、高校入試をクリアしているため、特別支援教育が必要である生徒の発掘や対応について無理解であったり、消極的であったりする者もいることがわかった。今後の高校現場における特別支援教育の取り組みは、こうしたことが課題であり、さらに教育的ニーズを要する生徒への教師間による「共通」の理解や支援をすることが重要であることが研究から明らかとなった。これらを踏まえて本研究では、ネットワーク上に個別の指導計画(以下e-IEPと表示)を配置し、生徒の実態把握から教育的ニーズを探り、「共通」の理解や支援を行うことを提案するものである。e-IEPでは、対象生徒に関わる教師が、ネットワーク上で対象生徒についての日常の授業や生徒観察から、記録や会議を行うことによって多くの教師が対象生徒の実態把握をすることが可能となる。また対象生徒の学習上・行動上の問題や課題について、多くの教師が「共通」に理解や支援をすることにより、組織的にその方策を計画、対応、支援を行うことが高校に求められることが示唆された。
環境にやさしい付着阻害剤の開発を指向した天然物誘導体合成と付着阻害メカニズム解明

本研究では、付着生物に対する2つの付着阻害活性天然有機化合物をリードとし、それらの各種プローブ分子を合成、合成したプローブ分子を用いて付着阻害メカニズムを明らかにすることを目的とする。既存の付着阻害剤は重金属を含んでおり、環境にやさしい化合物の開発が切望されている。阻害剤開発に向けた2つのリード化合物として、海洋生物から得られ、強い付着阻害活性と低毒性を併せ持つオマエザレン(含臭素化合物)とドラスタチン16(環状ペプチド)に着目した。これらは全く異なる構造を持つにもかかわらず、付着阻害活性を有することから、メカニズムが異なっているのかにも興味を持っている。我々のグループでは、これらの全合成経路をすでに確立しており、この合成経路を応用することで、プローブを合成する。オマエザレンでは、合成経路をもとに各種プローブ分子を進めた。より効率的に合成できる誘導体では強い付着阻害活性を維持した。しかし、その誘導体を蛍光プローブへと変換すると大幅な活性低下が認められた。これらの成果は、平成30年度に論文発表した。ドラスタチン16では、3つの誘導体を合成するとともに、合成の最終版においてこれまでは低収率にとどまっていた環化反応の大幅な収率改善を達成することに成功した。3つの誘導体について、プローブ化していない化合物の付着阻害活性はいずれも低下したが、更なる検討によりプローブ分子へと変換できる余地を残している。オマエザレンのプローブ合成において、格段に効率的合成が可能となる誘導体を見出することができたものの、付着阻害活性を維持したプローブ分子を見出せていない。ドラスタチン16では、合成面で大きな成果を上げることができた(環化反応の大幅な収率改善、3つの誘導体の合成)ものの、付着阻害活性の面では目標の達成には至っていない。今後、それぞれの化合物の合成で得られて知見を活用する。オマエザレンの合成では、新たなプローブ分子を設計しており、その合成を進め付着阻害活性を検討する。併せて、10位以降の置換基を除去した簡略体のプローブ分子への変換も試みる。ドラスタチン16において、効率的な化合物の供給に目途を立てたので、蛍光官能基や光親和性官能基などを導入し、付着阻害活性を維持したプローブ分子を創製する。