hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
低鉄組成のストロンチュウムフェライト系磁石化合物の組織および磁気特性

1.主磁性相SrO6Fe_2O_3化合物の低鉄組成側の隣接相に関するX線回析、磁気的性質の測定より既存の状態図に示されている3SrO2Fe_2O_3ではなく7SrO5Fe_2O_3であると同定した。これは本系磁石と同種のBaO 6Fe_2O_3系に存在するBaOFe_2O_3とは異なっていることを確認した。2.主磁性相SrO6Fe_2O_3化合物の低鉄組成側の固溶範囲は共晶温度近傍で2mol%Fe_2O_3程度で、温度の低下によって消失する。これも室温まで固溶範囲を有するBaO6Fe_2O_3系と異なっている。3.SrO nFe_2O_3(n=1-2)近傍組成において機械的粉砕によって得られた1μ以下の粒子が2kOe以上の保磁力を示すのは隣接する非磁性相の7SrO5Fe_2O_3が関与している。ストロンチウムフェライト系磁石の主磁性相であるSrO6Fe_2O_3とそれに隣接する低Fe_2O_3組成化合物の同定とその間の組織と磁気特性について、X線回析、磁気的特質の測定、組織観察を行い検討し、以下の研究成果を得た。1.主磁性相SrO6Fe_2O_3に隣接する低Fe_2O_3組成の化合物(隣接相)は既存の状態図等に示されている3SrO2Fe_2O_3ではなく、7SrO5Fe_2O_3(菱面斜方晶)あると同定した。これは本系磁石と同系列のバリウムフェライト磁石(BaO6Fe_2O_3)において、隣接相がBaOFe_2O_3(スピネル立方晶)であるのとは異なっている。2.主磁性相SrO6Fe_2O_3への隣接相の固溶範囲は共晶温度近傍(1470K)で約2mol%Fe_2O_3認められるが、その温度範囲は狭く1450K以下で消失している。それに対して、BaO6Fe_2O_3は室温まで固溶範囲(2mol%Fe_2O_3が認められ、両系の隣接相の結晶構造の違いが寄与していると考えられる。3.磁化の強さはmol%Fe_2O_3の低下ともに直線的に低下し、7SrO5Fe203組成で消失する。一方、保磁力は粉砕粒子および焼結体とも組成が7SrO5Fe_2O_3近づくにしたがって増加し、7SrO5Fe_2O_3組成以下で消失する4.以上の結果より、SrO6Fe_2O_3の一部をBaOで置換した化合物系において、固溶限を調整し、主磁性相中への隣接相の析出を制御できれば、磁壁のピンニングによる保磁力の発生が期待できることが示唆された。
人工呼吸中に上肢下肢筋力を増強することにより人工呼吸離脱を促進できるかを検討する

ICUにおいて、生体インピーダンス法を用いて筋肉量を推定することの有用性を検討した。対象は5日間以上人工呼吸管理が予想される重症感染症患者とした。調査項目は右大腿四頭筋径(エコー法)、筋肉量(生体インピーダンス法)、最大筋力、右下肢徒手筋力テスト評価とし、調査時刻は挿管後24時間以内、初回後48時間毎とした。8名で測定を行った、エコー法により測定された筋肉径は著明に低下し、挿管後7日でほぼ半減した。しかし、生体インピーダンス法により得られた筋肉量は増加を示した。ICU急性期において、生体インピーダンス法による筋肉量推定はエコー法より優れていないと思われた。ICU入室となる重症患者は時に長期にわたる人工呼吸を要することがある。長期人工呼吸管理患者は、顕著な運動機能やADL(Activitie s of Daily Living)の低下を呈し、ICU滞在も長期となり社会的、経済的にも問題となる。人工呼吸期間の長期化を防ぐことが求められる。ICU患者においては、経過とともに筋肉量の減少が指摘され、なかでも長期人工呼吸管理患者は筋肉量減少が著明であるとされる。筋力・筋肉量の客観的評価方法も明らかでない。筋肉量はMRIにより測定されるのが一般的であり正確性も高いとされるが、ICU患者においてMRI撮影を行うのは困難である。筋エコーはICUを含み広く使用され、正確性はMRIと同様であるとされる。四肢および体幹9箇所の生体電気インピーダンスを測定する高精度筋量計を使用することにより、筋肉量を簡易かつ非侵襲的に測定することが可能であるが、しかし、ICUでの使用報告はない。平成25年度は、ICUにおける筋肉量の変化と測定法の違いについて検討した。対象は重症感染症にて5日間以上人工呼吸管理となった成人患者とした。初回測定は挿管後24時間以内、初回後48時間毎に右大腿四頭筋層径(エコー)、筋肉量(インピーダンス法)、最大筋力(インピーダンス法)、右下腿徒手筋力テスト評価を行った。結果はエコーでは挿管後より著しく筋肉量の低下が観察され、7日前後で50%未満にまで筋肉量の低下がみられた。立位訓練を行った症例では、訓練開始後に筋肉量の低下割合が改善された。ICUでの急性期においてはインピーダンス法とエコーによる筋肉量の変化、インピーダンス法と徒手筋力テスト測定による筋力の変化は相関は見られなかった。ICU入室となる重症患者は時に長期にわたる人工呼吸を要することが有る。長期人工呼吸管理患者は、顕著な運動機能やADL(Activities of Daily Living)の低下を呈し、ICU滞在も長期となり社会的、経済的にも問題となる。昨年度は、ICUにおける筋肉量の測定方法について検討した。ICUにおいて高精度筋量計による筋肉量(予測大腿筋肉量)、筋エコーを用いた筋厚(測定大腿筋筋厚)を比較検討した。重症感染症で48時間以上人工呼吸管理が予測される5症例に対して検討した。人工呼吸装着直後、急性期、慢性期と3時点にておいてそれぞれ測定した。持続血液濾過透析、IABP装着、体重の変化(1日あたり10kg以上の増加)があるなどの症例は筋エコーでは筋肉減量を示す日時(急性期)において増加を示すなどの筋エコー測定との乖離があった。慢性期の測定では、すべての症例で、高精度筋量計、筋エコーともに、人工呼吸装着直後の測定値から同程度の減少率を示した。呼吸不全の患者は時に長期にわたる人工呼吸を要することが有り、顕著な運動機能やADL(Activities of Daily Living)の低下を呈する。近年は、その様な患者が増加し、限られた数のICU病床において、長期ICU滞在は社会的、経済的に問題になる。上下肢の筋力増強が呼吸機能を改善させると近年言われている。ICUでの人工呼吸患者においては通常の呼吸リハビリテーションでは循環動態が不安定になり安全に施行出来ないことがある。

今回の研究は、人工呼吸管理をされた重症感染症患者の筋肉量(下肢)の時間的推移、筋肉量の測定法による違い(エコー法と生体インピーダンス法)、呼吸リハビリテーションにEMS(electrical muscle stimulation)を併用することは安全かつ有効かを検討する。昨年度は、一昨年と同様の方法でICUにおける筋肉量の変化と測定法の違いについてしらべ、症例を増やし検討した。対象は重症感染症にて5日間以上人工呼吸管理が予想される患者とした。測定項目は右大腿四頭筋径(エコー法)、筋肉量(生体インピーダンス法)、最大筋力、右下肢徒手筋力テスト評価とし、調査時刻は挿管後24時間以内、初回後48時間毎とした。エコー法による測定で得られた筋肉径は挿管後著明に低下し、7日でほぼ半減した。しかし、生体インピーダンス法により得られた筋肉量は増加を示した。ICU急性期において、生体インピーダンス法による筋肉量推定はエコー法より優れていないと思われた。集中治療急性期においては、エコーによる大腿四頭筋層径の測定により筋肉量の低下は測定可能であるが、インピーダンス法を用いた筋肉量・筋力の測定は困難であることが示された。しかし、筋肉量の低下を予防し予後の改善につなげるためのリハビリテーションの方法の確立は出来ていない。高精度筋量計筋肉量と筋エコーについて調べたが、症例が5例と少なく、筋エコーに比べ高精度筋量計の有用性などを示すには至らなかった。測定対象をICU患者のうち重症感染症を伴う人工呼吸管理患者に限定したため、測定対象となる症例が限られたためであった。現在の研究を継続しICUにおいて、簡便な筋肉量と筋力の測定方法を確立する。また、患者(長期挿管中)を2群に分け、リハビリテーションの方法により筋肉量の違いが見られるかどうかを研究する。現在の研究を継続しICUにおいて、簡便な筋肉量の測定方法を確立する。現時点においては、対象を48時間以上人工呼吸が予想されるICU患者のうち重症感染症患者に限定しているが、ほかの症例にも測定をすることで、どのような患者に有用に測定できるかを検討する。本年度は、長期挿管患者を2群にわけ、リハビリテーションの違いが筋肉量の変化を生じるかを調べる予定であったが、本年度は研究を見送る事になったため、未使用額が生じた。リハビリテーションを行う物品の購入(EMSの電極)とエコー用紙などの消耗品、国内の学会発表の旅費に使用する。本年度は、EMSを行う研究を開始する予定であったが、対象となる症例数が目標に達しなかったことから、EMS検討に用いる消耗品の購入を見送ったため、未使用額が生じた。この未使用額については、平成25年度の研究費と併せて、EMSの検討に用いる消耗品の購入に充てる。
古代人の知恵から学ぶ製塩法を中心とした塩の総合的な教材開発と指導法の研究

本研究は身近に存在する塩を中心とした教材開発を行い,二年の研究期間に課題解決に向けて研究を行ったものである.その内容は以下の通りである.第1章は,「塩に関連した研究および実験開発」というテーマで,小学校から高等学校まで実施可能な塩に関するテーマを選び,研究や実践を試みた.(1)天日塩からアボガドロ数の測定法の開発では,天日塩のへき開を利用して直方体結晶を製作し,その体積と質量の関係から,アボガドロ数を簡便に精度良く求める方法を開発した.(2)イオン交換膜を利用した海水の濃縮と淡水化では,現在,日本の食塩製造の主流となっているイオン交換膜を用いた電解法による海水を濃縮する試みを行った.(3)土器を用いた海水から塩を取り出す試みでは,学校で実践を行う前に,古代の製塩遺跡の視察や教育センターでの再現実験を試み,予め問題点などを詳細に検討した後,学校における塩作りの実践を行った.第2章は,「塩に関連した河川および湧水の水質調査」を行い,それぞれの結果と特徴等を調べた.(1)屋久島の河川調査では,海からの送風塩の影響を調べ,地形的,地理的および気象的影響など複合的な原因によることを確認した.(2)塩谷および内畑鉱泉群の水質調査では,古くから「塩の湧く川」として知られている塩谷地区の複数の鉱泉と数Km離れた内畑地区の鉱泉をイオン分析からその特徴と違いを比較した.(3)徳島県吉野川流域の湧水群の調査では,海岸線からの距離と湧水に含まれる海水成分の関係などを調べた.第3章は,「学校における塩作りの実践」というテーマで,小学校から高等学校まで,「土器を用いた塩作り」を10校で実践を行った.これらの内容は,研究協力者の先生方の貴重な実験データや実践であると共に,それぞれの学校における特色を生かして十分な準備の元に実施したものである.今後,新たな学校において「塩の関する」環境教育や総合的な学習の時間を行う際の参考になるものと考えている.本研究は身近に存在する塩を中心とした教材開発を行い,二年の研究期間に課題解決に向けて研究を行ったものである.その内容は以下の通りである.第1章は,「塩に関連した研究および実験開発」というテーマで,小学校から高等学校まで実施可能な塩に関するテーマを選び,研究や実践を試みた.(1)天日塩からアボガドロ数の測定法の開発では,天日塩のへき開を利用して直方体結晶を製作し,その体積と質量の関係から,アボガドロ数を簡便に精度良く求める方法を開発した.(2)イオン交換膜を利用した海水の濃縮と淡水化では,現在,日本の食塩製造の主流となっているイオン交換膜を用いた電解法による海水を濃縮する試みを行った.(3)土器を用いた海水から塩を取り出す試みでは,学校で実践を行う前に,古代の製塩遺跡の視察や教育センターでの再現実験を試み,予め問題点などを詳細に検討した後,学校における塩作りの実践を行った.第2章は,「塩に関連した河川および湧水の水質調査」を行い,それぞれの結果と特徴等を調べた.(1)屋久島の河川調査では,海からの送風塩の影響を調べ,地形的,地理的および気象的影響など複合的な原因によることを確認した.(2)塩谷および内畑鉱泉群の水質調査では,古くから「塩の湧く川」として知られている塩谷地区の複数の鉱泉と数Km離れた内畑地区の鉱泉をイオン分析からその特徴と違いを比較した.(3)徳島県吉野川流域の湧水群の調査では,海岸線からの距離と湧水に含まれる海水成分の関係などを調べた.第3章は,「学校における塩作りの実践」というテーマで,小学校から高等学校まで,「土器を用いた塩作り」を10校で実践を行った.これらの内容は,研究協力者の先生方の貴重な実験データや実践であると共に,それぞれの学校における特色を生かして十分な準備の元に実施したものである.今後,新たな学校において「塩の関する」環境教育や総合的な学習の時間を行う際の参考になるものと考えている.今年度は、次の13の内容に関して研究を行った。1.学校における土器製塩を用いた海水からの塩づくりの実践2.特徴的な地域における水環境調査(河川および湧水調査)を中心とした塩分濃度、EC、イオン分析の実施3.塩に関わる全般的な教材開発研究の大きな三つの柱を立て、研究調査・教育実践・教材開発を実施した。そして、(1)学校における土器製塩を用いた海水からの塩づくりの実践では、小学校4校、中学校1校、高等学校1校において粘土を用いた土器作りから行い、実際の海水を煮詰めて塩を取り出す実践を行い、問題点を探り課題を検討中を行った。(2)特徴的な地域における水環境調査(河川および湧水調査)を中心とした塩分濃度、EC、イオン分析では、(1)大阪府和泉市岸和田市(塩谷地区および内畑地区)(2)和歌山県(紀ノ川流域)(3)徳島県(吉野川流域)2回調査実施(4)愛媛県(西条市の湧水群)の現地調査を行い、現在、実験室における測定を継続して行っており結果を分析中である。(3)塩に関わる全般的な教材開発研究では、(1)食塩結晶を用いたアボガドロ数の測定、(2)イオン交換膜を用いた食塩の電気分解等の教材を開発中である。

また、塩に関する多くの資料やデータ(文献および行政資料など)を集積しており、これらを分析・整理して次年度以降の研究に活用する予定である。今後の課題としては、実践校をあと数校増やすと共に、塩に関わる環境調査を継続して実施し結果をまとめる予定である。さらに塩に関わる実験教材の開発を行ってまとめたいと考えている。本研究は身近に存在する塩を中心とした教材開発を行い,二年の研究期間に課題解決に向けて研究を行ったものである.その内容は,次のような三つの章からなっている.第1章は,「塩に関連した研究および実験開発」というテーマで,小学校から高等学校まで実施可能な塩に関するテーマを選び,研究や実践を試みたものである.例えば,(1)天日塩からアボガドロ数の測定法の開発では,天日塩のへき開を利用して直方体結晶を製作し,その体積と質量の関係から,アボガドロ数を簡便に精度良く求める方法を開発した.(2)イオン交換膜を利用した海水の濃縮と淡水化では,現在,日本の食塩製造の主流となっているイオン交換膜を用いた電解法による海水を濃縮する試みを行った.(3)土器を用いた海水から塩を取り出す試みでは,学校で実践を行う前に,古代の製塩遺跡の視察や教育センターでの再現実験を試み,予め問題点などを詳細に検討した.その後,学校における塩作りの実践を行った.第2章は,「塩に関連した河川および湧水の水質調査」を行い,それぞれの測定結果と特徴等を調べた.(1)屋久島の河川調査では,海からの送風塩の影響を調べ,それらは,地形的,地理的および気象的影響など複合的な原因によることを確認した.(2)塩谷および内畑鉱泉群の水質調査では,古くから「塩の湧く川」として知られている塩谷地区の複数の鉱泉と数Km離れた内畑地区の鉱泉をイオン分析からその特徴と違いを比較した.(3)徳島県吉野川流域の湧水群の調査では,海岸線からの距離と湧水に含まれる海水成分の関係などを調べた.第3章は,「学校における塩作りの実践」というテーマで,小学校から高等学校まで,「土器を用いた塩作り」を10校で実践を行った.これらの内容は,研究協力者の先生方の貴重な実験データや実践であると共に,それぞれの学校における特色を生かして十分な準備の元に実施したものである.今後,新たな学校において「塩の関する」環境教育や総合的な学習の時間を行う際の参考になるものと考えている.
森鴎外の訳業を媒体とした１９１０年代日欧文化情報伝達の調査と分析

本研究では、森鴎外による翻訳作品とその原典との比較分析を行い、次にそれが鴎外の創作作品にどのような反映が生じたかという点について検証した。これにより、近代日本とヨーロッパとの文化情報伝達の事例の中でももっとも高度な一面について明らかにすることができた。広範な領域に亘って多くの訳語を日本語に定着させた鴎外の文業は、近代社会の形成をソフト面から支援した点でも重要であり、その意義を幅広く問う必要がある。本研究の成果は、近代日本の形成期における国際文化情報の伝播と影響についての実態解明に繋がるものである。鴎外文庫をはじめ同時代の関連資料を多数所蔵する東京大学総合図書館、文京区立森鴎外記念館の所蔵資料のうち、本研究課題である鴎外の訳業と1910年代日欧文化情報伝達の調査に関わる文献のリストアップを行い、書誌調査を行った。この作業は次年度以降も継続的に行っていく。また、文献資料調査における照合作業に使用するため、計画通り、鴎外翻訳作品リストをExcel形式で作成した。アート・ドキュメンテーション学会第80回研究会+第58回見学会「文学のドキュメンテーションと文学館」(2013年10月27日於文京区立森鴎外記念館)にて、「鴎外の伝えたアート・シーンドキュメンテーションとしての『椋鳥通信』及び全人名索引」と題し、推進中の研究課題の成果報告を行った。また、これに付随し、他2名の発表者、司会者とのディスカッションに参加。文化情報伝達に関するドキュメンテーションのありかた、可能性について意見交換を行なった。森鴎外によってなされた翻訳小説の基盤を探るため、ベルリン州立図書館(Staatsbibliothek zu Berlin)での文献資料調査を軸としながら、これまでの研究成果を以下の2施設で報告し、さらなる研究推進と交流とを図った。また、昨年、10月27日に行った研究報告(アート・ドキュメンテーション学会第80回研究会、於文京区立森鴎外記念館)にて重点的に取り上げた、鴎外「椋鳥通信」に見られるヨーロッパ美術・博物館事情についての検証、資料収集も行ってきた(平成26年6月11日25日)。文献資料調査だけでなく、講演・特別講義の機会を得、ハイデルベルク大学、フンボルト大学(ベルリン)、ミュンヘン大学などの研究者らとの意見・情報交換、研究交流を行ってくることができたことは、当初の計画を上回る成果だった。調査の成果は次年度に発表予定の学術論文および報告書等にまとめる。研究の最終年度にあたり、25年度、26年度に推進してきた研究成果を総合し、森鴎外翻訳作品および同時代の世界思潮の特質と問題点についての論考を学術論文にまとめた。これにより、世界同時化の時代を迎え始めた近代日本と欧州(ドイツを中心とする)との交流の様相が具体的に解明され、意味づけられる。最終年度に一連の論考の統括を行うことができたと考える。また、27年12月10日20日にはベルリン州立図書館(Staatsbibliothek zu Berlin)での文献調査を実施し、照合作業を行った。この間、現地研究者との情報交換・研究交流の機会を得て、今後の研究の更なる展開と推進の基盤作りを図ることができた。「研究実施の概要」欄に上述したが、研究計画で予定したドイツでの文献調査に加え、2つの有力な研究・教育機関での報告を行う機会を得て、情報交換・研究交流の面でも、当初の計画以上の成果があった。日本近代文学計画通りに推進することを主眼とする。ドイツでの現地調査において想定以上の資料を探し当てることができ、年度後半からはその精査、照合作業に取り組んでいる。これまでの調査、報告を踏まえ、一連の論考を学術論文、研究報告書にまとめていく。ドイツでの資料調査を初年度後半に行う予定であったが、現地、ベルリン鴎外記念館での研究報告の機会を次年度前半に得たため、研究期間全体の成果をあげるために、初年度後半と次年度前半の実施計画を入れ替えて対応することにした。このことにより研究推進の順序に若干のズレが生じているが、当初の計画の対応範囲内である。昨年度後半に行う予定であったドイツでの資料調査を本年度前半に行ったことから、国内での研究調査の一部を次年度に繰り延べて対応した。このことにより研究推進の手順に若干のズレが生じているが、当初の計画の対応範囲内である。26年度前半にベルリンでの資料調査・収集を行い、森鴎外の訳業と同時代ヨーロッパの文化情報との関連を測定するための指標を定める。そのうえで調査・収集した資料の精査、照合作業を継続的に行なっていく予定。またベルリンでの研究報告の機会を含め、現地研究者との情報交換を通じ、研究成果の波及、さらなる推進の可能性の開拓に努めたい。調査対象となる新聞・雑誌は複数になることから、これらの研究・調査については、それぞれ論文、研究報告としてまとめていく。当初の計画に沿って使用していく。

25年度後半に海外調査(ドイツ、ベルリン)を行なう予定であったが、26年度前半に当地研究機関にて研究報告(講演)の機会を得ることができたため、より大きな成果を期待し、予定を数ヶ月先延ばして実施することにした。このため、海外調査に関わる費用として計上していた690,000円とほぼ同額の697,195円を次年度使用額として繰越した。上述した理由により、当初25年後半実施予定の海外資料調査の実施費用として使用する。
抗癌剤誘発腎毒性に対するエブセレン及びラザロイドによる軽減効果

シスプラチン(CDDP)は種々の固形癌に対して優れた臨床効果を示す。しかし副作用として重篤な腎障害が発現し、臨床使用において大きな制限となる。CDDPによる腎障害の発現機序に活性酸素種が関与していると考えられている。本研究は、活性酸素種を消去する作用を有することが報告されている有機セレン化合物のエブセレン(EB)によるCDDP誘発腎障害の軽減効果について検討した。実験はラットをコントロール群、CDDP単独投与群、EB前投与した後のCDDP投与群、EB単独投与群の5群に分け、各々を投与した後、5日目に血清中尿素窒素(S-BUN)およびクレアチニン(S-Cr)測定、腎組織中の脂質過酸化量の測定そして尿細管病理組織像について検討した。CDDP5.0mg/kg単独投与に対し、EBは2.5,5.0そして7.5mg/kgを前投与を行った結果では、S-BUNやS-Cr値はEB2.5mg/kg前投与群がCDDP単独投与群に比べ、有意に低値を示し(p<0.01)、しかもコントロール群と差異はなかった。EB5.0および7.5mg/kg前投与群ではCDDP単独投与群と同じか或いは高値を示す場合も見られた。このEBの腎毒性軽減効果は、必ずしも用量依存性でなかったけれども、CDDP量に対するEB量のモル比が3:1のとき、最も軽減効果を示すことが判明した。光顕標本像では尿細管上皮細胞の変性がEB2.5mg/kg投与量のとき、CDDP単独投与群に比べ限局しており、軽度であった。同時に測定した腎組織中の脂質過酸化量はコントロール群よりCDDP単独投与群は約1.5倍高値を示した(P<0.01)。しかしEB2.5mg/kgの前投与により脂質過酸化の産生量は有意に抑えられた(P<0.05)。以上の結果より、CDDP誘発腎障害は脂質過酸化物および過酸化水素の消去作用をもつEB前投与により軽減されることが明らかとなった。今後、臨床応用のためには、担癌ラットにおけるエブセレンのシスプラチンの抗腫瘍作用に対する影響を検討しなければならない。
韓国華僑の人類学的研究 : 生存と定着をめぐる地域社会とのネットワークつくりを中心に

本研究は、韓国東南部の中心地である大邸を生活舞台とする華僑の生活実践を調査し、彼らの韓国社会への定着過程に伴う地域社会とのネットワークを考察する。本研究を通して、華僑が韓国人と接する場に現れる韓国社会の様相、およびその様相に対する華僑の対応方式を明らかにする。平成23年3月31日から平成24年4月3日にハワイで開かれたAAS & ICAS Joint Conferenceにおいて論文(「Holes of the "multiculturalism" Policies in Contemporary Korea」)を発表した。会議に出席した研究者達から、建設的なコメントを得ることができた。5月からは、今まで整理・分析してきたデータを中心に、より具体的な論文構成および章立てを行なった。6月には、指導教官・副指導教官に対する発表の機会をもうけ、地域社会におけるネットワークづくりの主体となる華僑協会に、調査の焦点を絞るという方向性が決まった。7月9日から9月1日にかけて、大邸の開業医を中心にインタビュー調査を行った。また、7月中旬には、韓国の近代的な鍋の歴史を一般向けに紹介した論文、「韓国の鍋、ネムビ」を執筆した。本稿は、味の素の食文化センターが発刊する『ヴェスター』84号に掲載された。9月から12月にかけては補足調査の内容を整理しつつ、引き続き指導教官との議論を行い、論文目次の作成と論文の章立てを完成させた。12月から平成24年の3月にかけては、第1章(韓国華僑とは何か)と第4章(華僑協会内部の葛藤)の執筆にあたってきた。本研究は、韓国東南部の中心地である大邱を生活舞台とする華僑の生活実践を調査し、彼らの定着過程に伴う地域社会とのネットワークを考察する。これにより、華僑が韓国人と接する場において韓国の様相および、その様相に対する彼らの対応方式を明らかにする。本年度4月、総合研究大学院大学にて前年度から今年3月まで実施した長期フィールド調査で得た資料の整理を始めた。4月17日から27日まではアメリカのロスアンゼルスに移住した韓国華僑のインタビュー調査を自費で行った。5月、6月には同大学で長期調査の資料分類と整理および、調査内容の分析を行い、6月24日同大学の論文ゼミでこれまでの調査内容と博士論文に使うキーワードなどについて発表した。さらに、華僑の生活に関わる法制度の仕組みと問題点を取り扱った「韓国華僑の生活に関わる法律的な問題とは?」という論文を『ヒューマンライツ』に投稿し、今年度8月号に載せられた。平成23年2月、韓国華僑に対する短期調査を行い、長期調査で収集しきれなかった華僑の地域社会に関わる姿を記録した。平成23年3月末、ハワイ・ホノルルで開かれたAssociation for Asian Studies & International Convention of Asia Scholars Joint Conferenceに参加し、「Holes of the "multiculturalism" Policies in Contemporary Korea」という論文を発表した。
セロトニンの内分泌を介する蠕動反射の誘発

私たちはウレタン・クロラロースで麻酔したイヌの生体内空腸で,粘膜を機械的に刺激するとセロトニンが遊離され,これが5-HT3レセプターを刺激して蠕動反射が誘発されることを明らかにしていた(Neya,T.et al,1993,J.Physiol.471,159-173).この研究では,粘膜の機械的刺激によって誘発される蠕動反射の上行性収縮を指標にして,5-HT3レセプターの局在部位を検討し,腸粘膜から内分泌されるセロトニンによって蠕動反射が引き起こされることを明らかにすることが出来た.1.5-HT3レセプター拮抗薬ondansetronを刺激部位の粘膜面に塗布したときの上行性収縮の抑制率と動脈血流を介して刺激部位へ適用したときの抑制率とには有意差がなかった.2.5-HT3レセプター刺激薬2-methyl-5-hydroxytryptamineを肛門側粘膜に塗布すると用量依存性に上行性収縮が誘発され,この反応は5-HT3レセプター拮抗薬の粘膜面への適用で遮断された.3.2-methyl-5-hydroxytryptamineの動脈投与によって誘発される上行性収縮も5-HT3レセプター拮抗薬の粘膜面への適用によって遮断された.4.腸粘膜のEC細胞からセロトニンの遊離を起こすことがしられている高張のブドウ糖溶液あるいはコレラトキシンを粘膜の局所に塗布すると上行性収縮が誘発された.5.腸粘膜のEC細胞の基底膜側には知覚神経終末が豊富に分布すること,5-HT3レセプターは知覚神経に存在することがよく知られている事実である.6.これらの結果から,蠕動反射には腸粘膜のEC細胞で内分泌されるセロトニンが5-HT3レセプターを有する知覚ニューロンを刺激して活性化される経路の存在,すなわち消化管運動調節系に内分泌-腸内反射系の存在が明らかになった.私たちはウレタン・クロラロースで麻酔したイヌの生体内空腸で,粘膜を機械的に刺激するとセロトニンが遊離され,これが5-HT3レセプターを刺激して蠕動反射が誘発されることを明らかにしていた(Neya,T.et al,1993,J.Physiol.471,159-173).この研究では,粘膜の機械的刺激によって誘発される蠕動反射の上行性収縮を指標にして,5-HT3レセプターの局在部位を検討し,腸粘膜から内分泌されるセロトニンによって蠕動反射が引き起こされることを明らかにすることが出来た.1.5-HT3レセプター拮抗薬ondansetronを刺激部位の粘膜面に塗布したときの上行性収縮の抑制率と動脈血流を介して刺激部位へ適用したときの抑制率とには有意差がなかった.2.5-HT3レセプター刺激薬2-methyl-5-hydroxytryptamineを肛門側粘膜に塗布すると用量依存性に上行性収縮が誘発され,この反応は5-HT3レセプター拮抗薬の粘膜面への適用で遮断された.3.2-methyl-5-hydroxytryptamineの動脈投与によって誘発される上行性収縮も5-HT3レセプター拮抗薬の粘膜面への適用によって遮断された.4.腸粘膜のEC細胞からセロトニンの遊離を起こすことがしられている高張のブドウ糖溶液あるいはコレラトキシンを粘膜の局所に塗布すると上行性収縮が誘発された.5.腸粘膜のEC細胞の基底膜側には知覚神経終末が豊富に分布すること,5-HT3レセプターは知覚神経に存在することがよく知られている事実である.6.これらの結果から,蠕動反射には腸粘膜のEC細胞で内分泌されるセロトニンが5-HT3レセプターを有する知覚ニューロンを刺激して活性化される経路の存在,すなわち消化管運動調節系に内分泌-腸内反射系の存在が明らかになった.
生体用内視鏡のための低電圧静電駆動型マイクロ三次元光スキャナ

生体用内視鏡のための低電圧静電駆動型のマイクロ三次元スキャナのためのプロセス開発、焦点可変ミラーの低電圧化技術の開発、画像構築システムの開発を行った。共振駆動型の焦点可変ミラーを研究し、従来駆動方式の約150倍の振動振幅が得られるデバイスを開発した。また、SOIウエハの接合技術を用いた設計自由度の高いレーザー光軸方向走査および横方向走査が可能な静電駆動型光スキャナの製作に成功し、デバイスの駆動を確認した。高精度な生体計測用デバイス実現へ向けた基礎技術開発に成功した。平成25年度はマイクロ三次元光スキャナの光軸方向光走査素子となる低電圧型の焦点可変ミラーの研究に取り組んだ。低電圧化のため共振駆動方式の焦点可変ミラーを提案し、その機械特性および光学特性を評価し原理の検証を行った。(1)振動振幅の評価:直径1mm、厚さ2μmの静電駆動型の焦点可変ミラーを単結晶シリコンを用いて製作した。ミラーの基本モード付近の周波数の電圧を印加し加振した。真空度が数Paの環境下で従来の直流駆動方式の150倍程度、振幅が増大した。直流駆動方式よりも低い電圧で大きな変形量が得られることがわかった。(2)集光特性の評価:振幅が増大した状態でレーザーの集光動作が可能であるか検証した。レーザースポット評価装置を構築し、ミラーから反射したレーザーのある瞬間のスポットを評価した。ミラーの振動振幅が大きくなると集光スポットの理論直径からのずれが大きくなる結果が得られた。振動振幅が大きいときスポット径は大きくなるが集光動作は可能であることがわかった。(3)振動変形形状の最適化:高い集光性能もつ焦点可変ミラーを実現するためには数百nm以下の精度を持つ振動変形形状が要求される。ミラーの支持部の構造が異なる2種類のデバイスを製作し評価した。外枠にミラー周辺がすべてつながった構造よりも一部分がつながった構造を持つ焦点可変ミラーが集光に適した放物面に近い変形形状となる結果が得られた。提案した変形の解析モデルの計算と結果が良く合い、理論面からも理想変形形状に近づけるための設計指針をつかめた。(4)共焦点光計測への応用:実際の光学測定に共振駆動方式の焦点可変ミラーが使用可能であるかを実験的に検証した。焦点可変ミラーを用いた共焦点光学系を構築し深さ方向測定を行った。サンプルの位置を移動すると信号のピークもそれに伴い移動する結果が得られた。深さ方向測定が可能であることもわかった。平成26年度は共振型焦点可変ミラーの大気圧下での大振幅化および二軸スキャナを用いたレーザ走査型共焦点顕微鏡の光学系の構築および画像表示ソフトの開発を行った。(1)共振型焦点可変ミラーの大気圧下での大振幅化前年度での実験結果より、共振型焦点可変ミラーは大気圧環境下で真空環境下より振動振幅が小さくなる傾向が得られた。大きな振動振幅を得るために真空パッケージを用いる方法も考えらえるが、製作が難しくなる問題も発生する。大気中で大きな振動振幅が得られる構造が望ましい。大気中で振動振幅が小さくなる原因は、大気中へのエネルギ散逸が原因であると考えられる。大気中へ放射される音波を低減するため、音響空洞を備えた共振型焦点可変ミラーを試作し評価した。音響空洞の長さにより振動振幅は変化した。振動振幅は音響空洞の長さにより約4倍変化し、音響を考慮した設計が大気圧環境下での共振型焦点可変ミラーの大振幅化に有用であることが分かった。(2)MEMSスキャナを用いたレーザ走査型共焦点顕微鏡の開発レーザー走査型顕微鏡の光学系にはMEMS二軸スキャナ、ヘリウムネオンレーザー、光ファイバカプラ、光電子増倍管、I/V変換回路、レンズを用いた。画像表示システムにはA/D変換ボード、LabVIEWを用いた。ソフトの開発を行い、画像表示システムを構築した。MEMSスキャナの高速軸を約20kHz、低速軸を約60Hzで駆動し、300um幅の金パターンのリアルタイム観察ができた。光学系およびソフト部分の原理検証ができ、顕微鏡として使用するための基盤ができた。最終年度である平成27年度は低電圧静電駆動型のマイクロ三次元スキャナのための、(1)焦点可変ミラーのスキャナへの集積プロセスの開発、及び、(2)焦点可変ミラーの低電圧駆動を目的とした音響空洞構造の解析を実施した。(1)レーザー光を三次元的に操作するために必要とされるスキャナと焦点可変ミラーの一体デバイスに関するプロセス開発と製作を行った。これまで報告されている表面マイクロマシニングによる薄膜構造を用いたデバイスでは構造の剛性が低く設計自由度が制限されていた。測定対象に合わせた、設計自由度の高いデバイスを製作するため、厚膜構造が得られかつ機械特性にも優れた単結晶シリコンを構造材料として用いることが可能な、Silicon-on-insulatorウエハの接合を用いた製作プロセスを確立した。対象に合わせ、焦点可変ミラーの直径、駆動電圧、焦点可変範囲、共振周波数、及びスキャナの共振周波数の詳細設計を可能とするプロセス開発とデバイス駆動に成功した。(2)昨年度は、音響空洞長により焦点可変ミラーの振動振幅が約4倍変化することが確認された。本年度は、振動振幅の最適設計のため、音響空洞の解析モデルを提案し、従来結果との比較を行った。提案した解析モデルが実験結果とよく一致することを確認し、振動振幅最適化のための設計指針を立てるのに有用な結果を得た。

研究期間全体を通じ、低電圧静電駆動型のマイクロ三次元スキャナのためのプロセス開発、および機械共振構造や音響構造を用いた低電圧化技術の開発、顕微鏡システム構築のための画像表示システム開発を行った。高精度な生体計測用デバイス実現へ向けた基礎技術開発に成功した。生体用内視鏡のための低電圧静電駆動型のマイクロ三次元スキャナのためのプロセス開発、焦点可変ミラーの低電圧化技術の開発、画像構築システムの開発を行った。共振駆動型の焦点可変ミラーを研究し、従来駆動方式の約150倍の振動振幅が得られるデバイスを開発した。また、SOIウエハの接合技術を用いた設計自由度の高いレーザー光軸方向走査および横方向走査が可能な静電駆動型光スキャナの製作に成功し、デバイスの駆動を確認した。本研究では、焦点可変ミラーの低電圧化技術の開発、低電圧静電駆動型の焦点可変ミラーを組み込んだマイクロ三次元光スキャナの実現、低電圧静電駆動型のマイクロ三次元光スキャナを用いた顕微鏡の実現を目標としている。現在までに共振型の焦点可変ミラーを提案し従来よりも低電圧駆動が可能であることを示し、また、共振型焦点可変ミラーを用いた共焦点計測を実証している。また、2軸のMEMSスキャナを用いたレーザー走査型共焦点顕微鏡を試作し、金属パターンのリアルタイム観察を実証している。平成27年度に予定している低電圧静電駆動型の焦点可変ミラーを組み込んだマイクロ三次元光スキャナの実現を除きおおむね順調に進展している。今後の研究の推進方策であるが、まず、低電圧静電駆動型の焦点可変ミラーを組み込んだマイクロ三次元光スキャナの試作する。また、現在までに取り組んでいたレーザー走査型共焦点顕微鏡にデバイスを組み込み、特性を評価し、低電圧駆動で三次元計測できることを実証する。平成25年度の計画は低電圧駆動の焦点可変ミラーの提案および原理検証のための評価であった。具体的には焦点可変ミラーの製作と、真空度と焦点可変ミラーの振幅拡大率の評価、集光に適した変形形状をもつ焦点可変ミラーの設計および共焦点光計測装置を用いた焦点可変ミラーの評価である。ミラーの詳細な設計を行うための基礎的なデータを取得できており計画通りの進捗である。次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成27年度の請求額と合わせ、平成27年度の研究遂行に使用する予定である。現在までに共振駆動型の焦点可変ミラーの原理検証のため、直径1mm、厚さ2μmのデバイスを製作し評価している。このデータをもとにして、より実際の応用に近い形のデバイスの共振周波数や直径、厚みの設計を行い、評価する。これらの結果をもとにして、共振型焦点可変ミラーをスキャナに組み込んだマイクロ三次元光スキャナの研究に取り組む。次年度使用額はデバイスの製作及び評価の際に必要となるSOIウエハと光学部品等の購入に使用する予定である。次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した未使用額であり、平成26年度請求額と合わせ、平成26年度の研究遂行に使用する予定である。次年度使用額はデバイス評価の際に必要となる光学部品の購入に使用する予定である。
遺伝子改変マウスを用いた自発行動に関わる遺伝子の同定とその制御機構の解明

私達が日々行う、歩く、走るといった意図を持った自発的な身体行動(自発行動)は、生活上重要な行動のひとつである。自発行動は、身体的・精神的に健康な状態の維持に重要な機能を果たしているが、関与する遺伝子やその制御機構については理解が進んでいない。これまでに、ホームケージ活動性テストを用いてマウスの自発行動を調べることにより、自発行動に関与する候補遺伝子座を複数見出している。そこで本研究では、遺伝解析により示された自発行動上昇に関与する候補遺伝子座に着目し、より解像度の高い領域の絞り込みを行い、自発行動に関与する遺伝子の同定とその制御機構の解明を分子遺伝学的に行うことを目指している。
ディラック方程式の正確な解法とその高速化：重元素化学への展開

物質科学の相対論的基礎方程式はディラック方程式であり、これを正確に解く理論体系と、それを有用に展開する計算手法の確立が重要である。本研究では、シュレーディンガー方程式の正確な解法として提案された自由完員関数法に基づき、ディラック方程式を正確かつ数値的に安定に解く方法として、逆ハミルトニアン法、複素座標変換法を融合する計算手法を発展させた。また、多電子系のディラック方程式の計算への応用のため、まずは一般分子のシュレーディンガー方程式の正確な解の計算を進め、今後一般分子の相対論計算に応用するための計算方法とそのノウハウを蓄積した。重元素を含む化学を理解するためには、相対論効果を無視することができず、しばしば現象の本質となる。物質科学の相対論的基礎方程式はディラック方程式であり、これを正確に解く理論体系と、それを有用に展開することのできる計算手法の確立が重要である。ディラック方程式の性質として、波動関数が多成分であること、変分崩壊が起こり得ること、以外は、非相対論シュレーディンガー方程式の解法と類似している。多電子系では、計算量の増加を抑え有用な計算速度を実現できる計算アルゴリズムの開発が必須であり、特に計算律速部の電子の反対称化を加速する必要がある。本年度は、基礎となる非相対論シュレーディンガー方程式の解法において、その計算アルゴリズムの開発や計算を行ってきたが、ディラック方程式の解法まで適用することができなかった。来年度はシュレーディンガー方程式の解法で培った方法や計算ノウハウを土台に、ディラック方程式の解法に応用していきたい。一般的な多電子原子・分子の解法では、少ない計算時間で計算できる計算アルゴリズムとプログラム開発が必須であるが、この点は、シュレーディンガー方程式と問題を一にしている。H27年度は、基礎となるシュレーディンガー方程式に対し、高速な反対称化計算アルゴリズム法などを導入し計算を進めてきたが、ディラック方程式の解法まで適用することができなかった。相対論効果が重要な重原子では、内殻シェルと価電子シェルは、それぞれ独立に取り扱うことができ、その間の電子の交換もほぼ不要となると考えられる。そのような波動関数の効率的な記述について現在考察を進めている。重元素を含む化学では、相対論効果を無視することができず、物質科学の相対論的基礎方程式であるディラック方程式を解く必要がある。本研究は、これを正確に解く理論体系とそれを有用に展開する計算手法の確立が目的である。非相対論シュレーディンガー方程式とは異なり、ディラック方程式の性質として、負エネルギー解の存在のために変分崩壊が起こり得ること、波動関数が多成分であること、がある。前者を解決するため、我々は逆ハミルトニアン法と複素座標変換法を融合する方法を提案した。この方法を使えば、逆ハミルトニアンの性質から通常のハミルトニアンを使った場合に現れるBrown-Ravenhall Diseaseと呼ばれる非物理的な解が生じず、また高い電子励起状態の共鳴状態解を識別することができ、物理的な電子解を正しく求めることができる。これをHe原子等電子系: Th88+原子(Z=90)に適用し、この程度の重元素においても基底状態だけでなく励起状態まで精密にディラック方程式の解が安定に求められることを確かめた。また、逆ハミルトニアン法を使うことで、不要な小成分(Small component)空間を除去しても、変分崩壊が起こらないことを確かめた。これは、多電子系において、成分が膨大に増えてしまうという多成分波動関数の問題の解決に使える可能性がある。本研究の期間内では、一般分子の多電子系の計算まで遂行することはできなかったが、今後、継続的に展開していきたいと考えている。H28年度は、これまでシュレーディンガー方程式の解法で培った方法や計算ノウハウを基に、ディラック方程式の有用な計算アルゴリズムとプログラム開発を行い、相対論効果が本質的に重要な系に応用したい。内殻シェルと価電子シェルを分離し、効率的な波動関数の記述と不要な電子交換を排除することで、多くの電子を持つ重原子等への応用を考える。これらのディラック方程式の解など誰も解いたことはなく、基礎科学としても学術的意義は非常に大きい。これらは、チャレンジングな対象であるが、近似的なスカラー相対論、スピン軌道相互作用を段階的に導入するなど、近似的なアプローチも併用し、最終的にディラック方程式の精密解に帰着させたい。また、シュレーディンガー方程式やディラック方程式の超精密解は、素粒子物理学、極低温物理学、宇宙科学等の基礎分野からの需要も大きく、その中でも、宇宙科学や基礎物理科学で、相対論的物理効果が重要な現象に応用する。まず、宇宙の超強磁場下での原子・分子の化学(物性や化学結合)を、ディラック方程式の正確な解を計算し探究する。強磁場下では、クーロン力よりもスピン磁気エネルギーが主役となり、また相対論効果も無視できないため、興味深い物性や化学結合の法則が発見される可能性がある。量子化学
HL-60細胞の分化に特異的なNADaseのcDNAクローニングとその機能解析

当初計画したように、「HL-60細胞の分化に特異的なNADaseの実体」を解明することができ、非常に興味ある新しい知見が多々得られた。この成果は(J.Biol.Chem.,268,16895-16898,1993)に公表された。前骨髄球性白血病細胞株HL-60細胞で、ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸(RA)により特異的に発現誘導されるNADase(NAD glycohydrolase)が活性部位を細胞外に向けているエクトエンザイムであること、代謝産物であるADP-リボースにより細胞の分化誘導が促進されることを我々のグループは見い出していた。本研究では、これらの生理的役割を明らかにするために本酵素活性を担う分子の同定を行った。その結果、1.本NADaseはヒトリンパ球表面抗原CD38分子であること、2.CD38分子内の活性を担う領域は、N末端近傍の細胞内領域及び膜貫通領域は必要無く細胞外領域だけで十分であること、3.CD38遺伝子発現は、ホルボルエステル(PMA),ジメチルスルホキシド(DMSO)やジブチリルcAMPによっては誘導されず、RAによってのみ特異的に誘導されることを明らかにした。興味深いことに、海産動物のアメフラシ(Aplysia)で発見されたNADを基質にニコチンアミドと環状ADP-リボースを産生する酵素(ADP-ribosyl cyclase)と上記CD38分子は構造上酷似しており、動物細胞にも環状ADP-リボースをセカンドメッセンジャーとするCa^<2+>放出機構が存在するか否かという新らしく魅力的な問題が浮かび上がった。現在、CD38分子の生理的役割の解明及び環状ADP-リボース合成活性能を有する分子の検索へと研究は展開されている。
全身性強皮症患者由来マクロファージの極性変化における転写因子Fli1の役割

全身性強皮症は、免疫異常・炎症、血管障害、線維化を主要3病態とする原因不明の膠原病である。転写因子Fli1の発現低下は本症の線維化と血管障害に深く関わっているが、免疫異常・炎症の病態における役割は不明である。本研究では骨髄系細胞におけるFli1の発現低下の意義を検討したが、1Fli1の発現低下はM2マクロファージの分化を促すこと、2骨髄系細胞特異的Fli1欠失マウスでは内皮間葉移行が生じ、皮膚硬化が自然発症すること、3同マウスではTh2/Th17優位な炎症が生じること、が明らかとなった。以上より、骨髄系細胞におけるFli1の発現低下は本症のすべての病態に関与していることが示唆された。Fli1遺伝子の恒常的な発現低下がマクロファージの極性変化に及ぼす影響について検討するため、まずはじめに野生型マウスおよびFli1+/-マウスの腹腔マクロファージをIL-4あるいはIL-13で刺激して、M2型マクロファージの標識遺伝子(Fizz1, Argenase-1, Ym-1)の発現量をreal-time PCR法を用いて比較検討した。Fli1+/-腹腔マクロファージでは、IL-4およびIL-13刺激に対するFizz1, Arginase-1, Ym-1の発現量が野生型腹腔マクロファージと比較して有意に亢進していた。次に、ヒト単球性白血病細胞株であるTHP-1細胞をFli1 siRNAあるいはscrambled non-silencing RNAで処理し、24時間後にPMAで刺激し、更に32時間後にLPS + IFN-gammaあるいはIL-4 + IL-13で刺激し(それぞれM1型とM2型への極性変化を誘導する)、その16時間後にmRNAを回収し、M2型標識遺伝子の発現量を調べた。マウス腹腔マクロファージと同様に、Fli1 siRNAで処理したTHP-1細胞ではscrambled non-silencing RNAで処理したTHP-1細胞と比較して、IL-4 + IL-13刺激に対してFizz1, Arginase-1, Ym-1の発現量が有意に亢進していた。また、野生型マウスおよびFli1+/-マウスにブレオマイシンを皮下注射し、皮膚組織におけるM2型マクロファージ標識遺伝子の発現量を調べたところ、Fli1+/-マウスでは野生型マウスと比較してFizz1, Arginase-1, Ym-1の発現量が有意に亢進していた。また、THP-1細胞を用いてクロマチン免疫沈降法を行い、Fli1がArginase-1遺伝子のプロモーター領域に結合することが明らかとなった。現在、Arginase-1遺伝子に関してpromoter assayを行い、Fli1 binding siteの同定を試みるとともに、Fli1がArginase-1 promoterの活性を制御する機序について検討中である。本研究では、Fli1遺伝子の恒常的な発現低下がマクロファージの極性変化に及ぼす影響について検討を行っているが、昨年までの研究成果により、Fli1遺伝子の発現低下がM2マクロファージへの分化を誘導することが明らかとなっている。今年度は、その分子メカニズムおよびそのin vivoにおける意義について検討を行った。1Fli1遺伝子がM2マクロファージへの分化を誘導する分子メカニズムクロマチン免疫沈降法によりM2マクロファージの分化マーカーであるarginase-1遺伝子のプロモーターにFli1遺伝子が結合することを明らかにした。次に、DNA oligo pull-down assayを行い、arginase-1遺伝子プロモーターにFli1が配列特異的に結合することを明らかにした。同定できたFli1結合部位の配列について検討したところ、過去にM1マクロファージヘの分化を制御していると報告されているある転写因子の結合部位とオーバーラップが認められた。そこで、arginase-1遺伝子プロモーターを用いて、これらの転写因子間の拮抗作用によりarginase-1遺伝子の転写が制御されている可能性について現在検討を行っている。Fli1 flox/floxマウスとLysM-Creマウスを交配し、マクロファージ特異的Fli1欠失マウスを作成したところ、皮膚において自然に線維化が生じることが明らかとなった。現在、その機序について、血管障害・炎症にも着目して検討を行っているところである。本研究では、Fli1遺伝子の恒常的な発現低下がマクロファージの極性変化に及ぼす影響について検討を行っているが、昨年までの研究成果により、Fli1の発現低下はarginase-1プロモーターに作用して直接的にarginase-1の発現を抑制することによりM2マクロファージへの分化を誘導すること、およびマクロファージのprecursorである骨髄細胞において特異的にFli1の発現を欠失させたマウス(Fli1 flox/flox;LysM-Cre+/-)では皮膚において自然に線維化が生じることが明らかとなっている。

今年度は同マウスにおいて自然に皮膚硬化が生じる機序について検討したが、1同マウスでは強皮症に特徴的な血管の構造異常(細動脈の狭窄、毛細血管の拡張)および機能異常(血管透過性の亢進)が認められること、2これらの血管異常が最初に生じ、その後に皮膚硬化が生じること、3血管の構造異常が出現すると同時に内皮間葉移行が生じ、血管内皮細胞から筋線維芽細胞が供給されていること、4血管の構造異常が出現する背景にはマクロファージと同じ起源をもつ骨髄由来のPHC(pro-angiogenic hematopoietic cells)の機能異常が関与していること、が明らかとなった。つまり、骨髄細胞特異的にFli1の発現を低下させることにより、「血管障害」→「線維化」という強皮症に特徴的な病態カスケードに沿って、強皮症に特徴的な血管の構造異常・機能異常および線維化が忠実に再現できることが明らかとなった。全身性強皮症は、免疫異常・炎症、血管障害、線維化を主要3病態とする原因不明の膠原病である。転写因子Fli1の発現低下は本症の線維化と血管障害に深く関わっているが、免疫異常・炎症の病態における役割は不明である。本研究では骨髄系細胞におけるFli1の発現低下の意義を検討したが、1Fli1の発現低下はM2マクロファージの分化を促すこと、2骨髄系細胞特異的Fli1欠失マウスでは内皮間葉移行が生じ、皮膚硬化が自然発症すること、3同マウスではTh2/Th17優位な炎症が生じること、が明らかとなった。以上より、骨髄系細胞におけるFli1の発現低下は本症のすべての病態に関与していることが示唆された。1年目は「in vitroおよびin vivoにおいてFli1遺伝子の発現がM2マクロファージへの極性変化を誘導することを明確に示すこと」、2年目は「その分子メカニズムについて検討すること、およびin vivoにおける効果を確認すること」が目的であったが、これらの点に関しては現時点で達成できている。マクロファージ特異的Fli1欠失マウスで認められたphenotypeの変化について、その機序に関する検討も現在順調に解析が進んでいる。全身性強皮症本研究は、全身性強皮症患者のマクロファージにおいて転写因子Fli1の発現が恒常的に低下していることに着目して立案されたものである。最終的な目標は、Fli1の発現異常に基づくマクロファージの形質変化が全身性強皮症の病態に及ぼしている影響を明らかにすることである。したがって、マクロファージ特異的Fli1欠失マウスにおいて、全身性強皮症の主要3病態である「線維化」「血管障害」「炎症・自己免疫」がどの程度再現できているかに注目して検討を進めて行く予定である。初年度は、in vitroおよびin vivoにおいてFli1遺伝子の発現低下がM2型マクロファージへの極性変化を誘導することを明確に示すことが目的であったが、この点に関しては現時点で達成できている。Fli1がArginase-1の転写活性を制御するメカニズムについても、現在順調に解析が進んでいる。Fli1の発現が恒常的に低下しているマクロファージのin vivoにおける機能について検討するため、Fli1 flox/floxマウスとLysM-Cre+/-マウスを交配し、マクロファージ特異的Fli1欠失(Fli1-MacKO)マウスを作成する。このマウスに対して、ブレオマイシン誘発皮膚硬化モデルなどを適用し、Fli1遺伝子を欠失したマクロファージが全身性強皮症の病態に及ぼしている影響について、さらに解析を進める。