hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
メンタル・スペース理論による変化述語の研究

むしろ,それを読む人の理解力があがったために(フランス語の読解力が上がった,人生経験が豊富になった,文学についての理解が深まった,など),相対的にCelineの著作を読む困難が減じるということである.ところが,その変化は,あたかもCelineの著作の変化であるかのように表現されている.この研究では,われわれの認識方法が,どのように外界の認識を決定し,かつそれがどのように言語に反映するかが,メンタル・スペース理論に基づいて考察された.この研究は,認知操作に基づく意味論構築を目指すプロジェクトの一環である.
分散オブジェクト環境におけるコンポネント仕様の検証に関する研究

将来のソフトウェア産業の基盤技術として必要不可欠である,コンポネントが必要とされている仕様を満たしていることを厳密に検査する基礎技術およびツールの開発を行った.本研究では,仕様のコンポーネント化を支援するための諸機能を有する仕様記述言語CafeOBJを基盤ツールとして用いた.CafeOBJは,研究代表者を中心に開発を続けている代数仕様記述言語で,抽象データ型のみならず抽象機械の記述にも適しており,仕様のコンポネント化を支援する強力なモージュルシステムを有するのも特徴の一つである.具体的な研究成果は以下のとおりである.(1)定理証明器の設計・開発:CafeOBJの項で表現された一階述語論理式に対し導出を行う機能(PigNose)をCafeOBJシステムに組込み,いくつかの例題に適用し有効性を確認した.(2)コンポネントに基づくシステム開発法:コンポネントを組み上げて高品位のソフトウェアを作成するための基礎理論を作り,その理論に基づいてソフトウェアを作成するツールの設計および作成を行った.(3)検証実験:CafeOBJ支援のもとで検証する方法を整理・提案し,鉄道信号システムやセキュリティシステム等に適用することで有効性を確認した.将来のソフトウェア産業の基盤技術として必要不可欠である,コンポネントが必要とされている仕様を満たしていることを厳密に検査する基礎技術およびツールの開発を行った.本研究では,仕様のコンポーネント化を支援するための諸機能を有する仕様記述言語CafeOBJを基盤ツールとして用いた.CafeOBJは,研究代表者を中心に開発を続けている代数仕様記述言語で,抽象データ型のみならず抽象機械の記述にも適しており,仕様のコンポネント化を支援する強力なモージュルシステムを有するのも特徴の一つである.具体的な研究成果は以下のとおりである.(1)定理証明器の設計・開発:CafeOBJの項で表現された一階述語論理式に対し導出を行う機能(PigNose)をCafeOBJシステムに組込み,いくつかの例題に適用し有効性を確認した.(2)コンポネントに基づくシステム開発法:コンポネントを組み上げて高品位のソフトウェアを作成するための基礎理論を作り,その理論に基づいてソフトウェアを作成するツールの設計および作成を行った.(3)検証実験:CafeOBJ支援のもとで検証する方法を整理・提案し,鉄道信号システムやセキュリティシステム等に適用することで有効性を確認した.今年度の研究の目的は,1.ネットワーク上でソフトウェア・コンポネントのサービス仕様を形式的に記述・登録するための仕様リポジトリ管理法の確立と,2.コンポネントが求められた機能を提供するかどうかの検証,及びシステム統合における安全性の検査を自動的に行うための推論系の開発であった。仕様リポジトリ管理については,XMLを用いた代数仕様のための文書スキーマを定義することで,コンポネント仕様の可用性が高まることが確認できた。CafeOBJによる仕様や実装オブジェクトの識別子を含ませておくことで,コンポネントの検索・検証や遠隔実行などが特定の処理方式に依存せずに実現できるものと思われる。仕様検証については,1.コンポネントのインターフェースを対象をしたシグネチャ・マッチング,2.得られたシグネチャ射に対する振舞詳細化検証,3.コンポネント結合におけるモデル検査,の三つの部分に分けて設計・開発を行った。シグネチャ・マッチングについては,隠蔽ソートのみ置き換えを許し,可視ソートについてはその名前が同一かだけでマッチングを行うことにより,実用性を損なうことなく高速にシグネチャ射を生成することが可能となった。詳細化検証では,振舞等式の詳細化検証に必要な双対帰納法を状態の対に対する安全性モデル検査とみなし,モデル検査エンジンを用いて処理する方法を提案した。モデル検査については,振舞仕様を(無限)状態遷移機械の定義とみなし,システムの状態を隠蔽ソート上の述語として表現することで,不動点の繰り返し計算として自動化できることを示した。検査するシステムの時相的性質は,状態遷移の次状態,前状態,不動点のそれぞれの演算子によって記述され,これに対応する遷移述語間の包含関係が,等号を含む一階述語論理を対象とした導出法に基づく定理自動証明によって判定される。CafeOBJ処理系の上に試作システムを作成しその有効性を確認した。今年度の研究の目的は,前年度に設計・開発を行った仕様リポジトリ管理システムと検証推論システムを統合することにより,1)選ばれたソフトウェア・コンポネントが求められた機能を提供するかどうか,また,2)システム統合における安全性が満たされるかどうか,をグラフィカル・ユーザーインターフェース(GUI)を通して,半自動的に検証できるようなシステムのプロトタイプを作成することであった.プロトタイプの作成においては,1)XMLによるリポジトリ表現,2)標準プロトコル(HTTP,TCP,CGI)によるユーザーおよび検証推論エンジンとの連動,3)ブラウザーで動作するWebアプリケーションとしての実装,により,各構成要素をネットワーク上の異なるサイトに配置できるようになったため,システムの修正や実験などが容易に行えるようになった.このことは今後の研究開発に役立つものと思われる.そして,このプロトタイプを用いて,簡単なコンテナー・クラスの仕様を検索する実験を行った.コンテナーはスタック,セル,バソファなど15種類を遠隔リポジトリに登録し,ユーザーがブラウザー上で要求コンポネント仕様を与え,詳細化をパスしたコンポネントについてCafeOBJサーバー経由でモデル検査を行った.コンポネント仕様やモデル検査された性質はごく簡単なものであったものの,処理は完全に自動化されており,ネットワーク上でのコンポネント仕様検証システムとしての本研究での基本設計が妥当であったことを確認することができた.

最後に,より実用に近い実験を行うための準備として,実際に流通しているEJB(Enterprise JavaBeans)コンポネントのJavaDoc形式によるAPI定義をCafeOBJによるインターフェース仕様に変換するツールを作成した.これによりWeb上で公開されたJavaクラス定義を自動的に仕様化することが可能になり,将来の検証システム運用の助けになるものと思われる.本年度は、以下のことを行った。・高信頼コンポーネントソフトウェア開発:コンポーネントを組み上げることで高信頼のソフトウェアを開発するための開発法に関する研究を行った。コンポーネントにより作成するソフトウェアの仕様をUMLとOCLで記述し、それらを代数仕様言語CafeOBJに変換し、作成しようとするソフトウェアが望ましい性質等を有している事をCafeOBJシステム支援のもとで検証する。さらに、CafeOBJからJavaプログラムに変換することでプロトタイプを容易に得ることが出来る。・高信頼コンポーネントソフトウェア開発支援ツール:上記開発方法を支援するツールを設計、開発した。いくつかの例題をとおして有効性を確認した。・分散システムの仕様記述と検証:分散システムのモデル化および検証方法を整理、提案した。提案手法の有効性を示すため、分散システムの代表例である分散相互排除アルゴリズムを例に、モデル化および検証の実験を行った。対象としたアルゴリズムは、Ricart&AgrawalaアルゴリズムおよびSuzuki&Kasamiアルゴリズムである。モデルの記述にはCafeOBJを用い、検証はCafeOBJシステム支援のもとで行った。将来のソフトウェア産業の基盤技術として必要不可欠である,コンポネントが必要とされている仕様を満たしていることを厳密に検査する基礎技術およびツールの開発を行った.本研究では,仕様のコンポーネント化を支援するための諸機能を有する仕様記述言語CafeOBJを基盤ツールとして用いた.CafeOBJは,研究代表者を中心に開発を続けている代数仕様記述言語で,抽象データ型のみならず抽象機械の記述にも適しており,仕様のコンポネント化を支援する強力なモージュルシステムを有するのも特徴の一つである.具体的な研究成果は以下のとおりである.(1)定理証明器の設計・開発:CafeOBJの項で表現された一階述語論理式に対し導出を行う機能(PigNose)をCafeOBJシステムに組込み,いくつかの例題に適用し有効性を確認した.(2)コンポネントに基づくシステム開発法:コンポネントを組み上げて高品位のソフトウェアを作成するための基礎理論を作り,その理論に基づいてソフトウェアを作成するツールの設計および作成を行った.(3)検証実験:CafeOBJ支援のもとで検証する方法を整理・提案し,鉄道信号システムやセキュリティシステム等に適用することで有効性を確認した.
Synuclein蓄積を誘導する蛋白質による多系統萎縮症の治療法開発

多系統萎縮症(multiple system atrophy;MSA)は難治性の神経変性疾患で神経変性に対して抗パーキンソン病剤の効果はない。MSAでは中枢神経のグリア細胞であるオリゴデンドロサイト(グリア細胞質封入体;GCI)と周辺の神経細胞の2種類の細胞にalpha-synucleinが蓄積し、神経細胞が脱落して多彩な臨床症状をきたす。我々はオリゴデンドロサイト特異的にヒトalpha-synucleinを発現させた遺伝子改変マウスをMSAモデルマウスとして開発した。マウス中枢神経系の変性オリゴデンドロサイトに起こるalpha-synuclein蓄積が神経細胞の内因性alpha-synuclein蓄積を誘導し、神経細胞の脱落をきたすことが明らかになった。さらに、MSAモデルマウス脳由来の初代培養細胞を使って、オリゴデンドロサイトから分泌されるcystatin Cが神経細胞において内因性のマウスalpha-synucleinの蓄積を引き起こすことを見出した。そこで本研究では、MSAモデルマウスを用いてオリゴデンドロサイトから分泌されるシグナル分子であるcystatin Cによる神経変性の機序を明らかにし、alpha-synucleinを阻害する方法を検討した。MSAモデルマウス脳の混合初代培養細胞では、第一にオリゴデンドロサイトにヒトalpha-synucleinが蓄積することによりcystatin Cが分泌される。第二に神経細胞に内因性のマウスalpha-synucleinが軸索を中心にして蓄積して、アポトーシスなどの神経変性の過程を観察した。本年度は、マウス脳初代培養において、オリゴデンドロサイトのalpha-synuclein発現によるGCI形成は、オリゴデンドロサイトの成熟に影響して神経細胞のalpha-synucleinに関係することを明らかにした。作製した遺伝子改変マウスの脳初代培養では、出産直後のマウス脳から細胞培養を行い、28日間の培養を行う。マウスの不妊娠や出産直後の新生マウスの死亡などが実験の進捗に影響を与えているため。繁殖や出産後のマウスの保護の目的のために、エンリッチメントなどによる器具の共存などにより、新生マウスの確保が安定的に実施できるようになっている。幼若オリゴデンドロサイトに関する知見を積み上げ、治療標的を明確にすることにより、多系統萎縮症の治療標的の探索が期待できる。多系統萎縮症(multiple system atrophy、以下MSAと略す)はパーキンソン症候群や自律神経障害などをきたす難治性の神経変性疾患で、抗パーキンソン病薬の効果がない。MSAでは、中枢神経のグリア細胞であるオリゴデンドロサイトと周辺の神経細胞の2種類の細胞にalpha-synucleinが蓄積し、神経細胞が脱落して多彩な臨床症状をきたす。我々は、中枢神経系のオリゴデンドロサイト特異的にヒトalpha-synucleinを発現させた遺伝子改変マウスをMSAモデルマウスとして開発し、変性オリゴデンドロサイトに起こるalpha-synuclein蓄積が神経細胞のalpha-synuclein蓄積を誘導し、神経細胞の脱落をきたすことを明らかにした。次に、MSAモデルマウス脳由来の初代培養細胞を使って、オリゴデンドロサイトから分泌されるcystatin Cが神経細胞において内因性のマウスalpha-synucleinの蓄積を引き起こすことを突き止めた。本研究では、MSAモデルマウスを用いてオリゴデンドロサイトから分泌されるシグナル分子であるcystatin Cによる神経変性の機序を明らかにし、alpha-synucleinを阻害する方法を検討した。MSAモデルマウス脳の混合初代培養細胞では、第一にオリゴデンドロサイトにヒトalpha-synucleinが蓄積することによりcystatin Cが分泌され、第二に神経細胞に内因性のマウスalpha-synucleinが軸索を中心にして蓄積することを観察した。COS7細胞で安定発現した組換えタンパク質のcystatin Cを培養液中から精製後、non-Tgマウス脳初代培養細胞に添加するとマウスalpha-synucleinの量が増加して、神経細胞の軸索にTgマウスで認めたalpha-synuclein蓄積を観察した。作製した遺伝子改変マウスの繁殖が乏しく、実験に必要なマウス数を確保することに時間がかかっているが、徐々に改善されている。マウス脳の初代培養の混合培養では経日変化によりオリゴデンドロサイトの成熟が観察され、alpha-synucleinの蓄積を認めた。一方、Neuro2a細胞に精製した組換えcystatin Cを添加すると、細胞質内に取り込まれることにより内因性alpha-synucleinの発現量上昇が起こることが確認された。MSAモデルマウス

脳の混合初代培養細胞では、第一にオリゴデンドロサイトにヒトalpha-synucleinが蓄積することによりcystatin Cが分泌される。第二に神経細胞に内因性のマウスalpha-synucleinが軸索を中心にして蓄積して、アポトーシスなどの神経変性の過程を観察した。本年度は、マウス脳初代培養において、オリゴデンドロサイトのalpha-synuclein発現によるGCI形成は、オリゴデンドロサイトの成熟に影響して神経細胞のalpha-synucleinに関係することを明らかにした。作製した遺伝子改変マウスの脳初代培養では、出産直後のマウス脳から細胞培養を行い、28日間の培養を行う。マウスの不妊娠や出産直後の新生マウスの死亡などが実験の進捗に影響を与えているため。遺伝子改変マウスの繁殖が改善され、マウス脳初代培養に関する実験を積極的に推進し、多系統萎縮症に対する創薬研究を加速させる。本研究により、神経細胞におけるalpha-synucleinの発現量調節に関与する細胞間シグナル伝達系の存在が示され、この調節機構はオリゴデンドロサイトの成熟により制御される可能性がある。更に、オリゴデンドロサイトから分泌されるシグナル分子による神経細胞のalpha-synuclein蓄積と神経脱落の機序を明らかにすることにより、多系統萎縮症の治療標的の探索が期待できる。繁殖や出産後のマウスの保護の目的のために、エンリッチメントなどによる器具の共存などにより、新生マウスの確保が安定的に実施できるようになっている。幼若オリゴデンドロサイトに関する知見を積み上げ、治療標的を明確にすることにより、多系統萎縮症の治療標的の探索が期待できる。実験に使用する遺伝子改変マウスの繁殖が遅れ、その脳初代培養細胞の培養に時間がかかり、当該の培地等の購入が遅れた。次年度に、未達成の培養実験を行い、消耗品の購入を行う。一部の研究の進捗が遅れて、学会等の報告や追加の実験の遅延が生じたために、次年度に繰り越して行う。
英語不定詞節における目的語の分布に関する通時的研究

歴史コーパスを用いた調査により、定形節では(ある種類の目的語を除いて)14世紀に「目的語・動詞」語順が消失したのに対して、不定詞節では「目的語・動詞」語順が16世紀まで存続していたことが判明した。不定詞節においては「目的語・動詞」基底語順が消失した(定形節において「目的語・動詞」表層語順が消失した)14世紀以降も、機能範疇を伴わない構造が保持されていため、「動詞・目的語」基底語順からの目的語の左方移動により「目的語・動詞」表層語順が派生可能であったと結論付けた。その後、16世紀に機能範疇を含む不定詞節の構造が確立すると、目的語の左方移動が不可能となり「目的語・動詞」表層語順が消失したのである。英語不定詞節における動詞と目的語の語順変化については、Van der Wurff (1999), Moerenhout and Van der Wurff (2005)における断片的な情報しかないため、電子コーパスを用いて、古英語から初期近代英語における不定詞節、特に上記の研究において「目的語・動詞」語順が遅くまで保持されていたとされる、顕在的主語を持たないコントロール不定詞節における目的語の分布について調査した。その結果、数量目的語と否定目的語はデータが少ないために数値のばらつきがあるものの、肯定目的語、及び目的語全体のデータから、不定詞節では定形節とは異なる目的語の分布の変化が観察される。第一に、肯定目的語については、後期古英語(950-1150)と中英語第1期(1150-1250)を除けば、定形節よりも不定詞節の方が「目的語・動詞」語順の割合が全体的に高いことが分かった。第二に、初期近代英語第1期(1500-1569)において、肯定目的語と目的語全体のデータにおける「目的語・動詞」語順の割合はそれぞれ1.7%と2%であるので、16世紀中頃まで「目的語・動詞」語順がある程度の頻度で見られることが分かった。ちなみに、肯定目的語の1.7%という数値は、特定の韻文テクストに「目的語・動詞」語順が集中しているからであるが、同じ条件の下で定形節の約2倍の頻度を示している。その後、初期近代英語第2期(1570ー1639)になると、不定詞節において「目的語・動詞」語順の割合が1%未満となるので、16世紀後半にはほぼ消失したと考えられる。この消失時期は、Moerenhout and Van der Wurff (2005)の16世紀散文の調査結果と一致するものである。過去2年間の研究成果に基づき、英語不定詞節における目的語の分布の歴史的変化について、生成文法の枠組みにおいて理論的説明を試みた。定形節とは異なり不定詞節においては、「目的語・動詞」基底語順が消失した後も「目的語・動詞」の表層語順が16世紀半ばまで観察されるが、それには不定詞節の構造変化が関与していると考えられる。まず、古英語において不定詞標識toは前置詞であり、それがvPと併合されることにより不定詞節の構造が形成され、そこでは不定詞形態素がtoによる格付与の下で外項として機能していた。この構造は不定詞形態素が存在していた16世紀まで存続したが、その一方で、14世紀には不定詞形態素の形態的具現化が随意的となり、それに伴ってtoが前置詞から機能範疇T(ense)へと再分析された。さらに、14世紀にはwh句などCPの存在を示す証拠が不定詞節で見られるようになり、この時期に不定詞節は古い前置詞句の構造に加えて、現代英語と同じCP構造を持つようになった。古い前置詞句の構造においては、外項がvPの指定部ではなく不定詞形態素として具現化されていたので、外項が受動形態素として具現化される受動文のvPと同様に、不定詞節のvPはフェイズではないと仮定される。したがって、この構造では「動詞・目的語」語順からの目的語の左方移動が可能であり、「目的語・動詞」基底語順が消失した後も、この構造が存続した16世紀まで「目的語・動詞」の表層語順が派生可能であった。その後、16世紀中に古い前置詞句の構造が消失し新たなCP構造に一本化されると、不定詞節の外項はPROとしてvPの指定部に具現化されるようになり、vPはフェイズとしての位置づけを確立した。したがって、定形節と同様に「動詞・目的語」語順からの目的語の左方移動が不可能となり、16世紀中に「目的語・動詞」の表層語順が消失したのである。

その後、16世紀に機能範疇を含む不定詞節の構造が確立すると、目的語の左方移動が不可能となり「目的語・動詞」表層語順が消失したのである。英語定形節における動詞と目的語の語順変化、特に「目的語・動詞」語順の消失に関するPintzuk and Taylor (2006)の調査を補完するために、初期近代英語の電子コーパスを用いて調査を行った。肯定目的語については、初期近代英語第1期(15001569)の韻文テクストの一部で「目的語・動詞」語順がある程度の頻度で見られたが、その割合は中英語第4期(14201500)に引き続き1%未満であるので、「目的語・動詞」語順は15世紀以降は非文法的であったと結論付けられる。一方、数量目的語と否定目的語については、初期近代英語第1期における「目的語・動詞」語順の割合はそれぞれ2.3%と3.8%であるので(その後は1%未満となるが)、16世紀中ごろまでは「目的語・動詞」語順は文法的であったと考えるのが妥当であろう。以上の調査結果について、二重基底部仮説に基づくPintzuk and Taylor (2006)の方針を踏襲しつつも、Fox and Pesetsky (2005)における統語構造の線形化のシステムを取り入れることにより理論的説明を試みた。まず、肯定目的語はフェイズのエッジを経由しないA移動の適用を受けるので、「動詞・目的語」基底語順からの目的語の左方移動は不可能である。したがって、「目的語・動詞」基底語順が消失した15世紀以降は、肯定目的語が動詞に先行する語順は許されなくなった。一方、数量目的語と否定目的語はフェイズのエッジを経由するAバー移動の適用を受けるので、「動詞・目的語」基底語順からの目的語の左方移動が可能である。したがって、「目的語・動詞」基底語順が消失した15世紀以降も存続したと考えられる。英語不定詞節において「目的語・動詞」語順が遅くまで保持されていたとする断片的な情報を踏まえて(Wurff (1999), Moerenhout and Wurff (2005))、古英語から初期近代英語における不定詞目的語の分布を調査し、その歴史的変遷の全体像が明らかとなった。また、定形節と不定詞節において、目的語の分布の変化に顕著な違いがあることも判明した。英語定形節における動詞と目的語の語順変化に関する、現時点では最も体系的・包括的な研究であるPintzuk and Taylor (2006)の成果を踏まえて、彼女らがカバーしていない初期近代英語の調査を行うことにより、英語定形節における目的語の分布の変化についての全体像を明らかにすることができた。また、Fox and Pesetsky (2005)のシステムを取り入れてPintzuk and Taylor (2006)の分析を修正することにより、英語定形節における「目的語・動詞」語順の消失に関する理論的説明が可能となった。以上の研究成果を踏まえて、英語史における不定詞目的語の分布、特になぜ定形節とは異なり、不定詞節では「目的語・動詞」語順が16世紀中頃まで存続していたのかという問題に取り組む。これまでの当課題の研究において、肯定目的語を伴う定形節において「目的語・動詞」語順が消失したのは、14世紀中に「動詞・目的語」基底語順に一本化されたからであるとの結論に至った。これが正しいとすると、不定詞節において「目的語・動詞」語順がその後も保持されたのは、「動詞・目的語」語順からの目的語の左方移動が可能であったからであると分析される。不定詞節が経てきた構造変化を考察しつつ、なぜそれが可能であったのかを、最近の生成文法理論におけるフェイズ、及び統語構造の線形化の概念に基づいて説明を試みる。以上の成果を踏まえ、英語不定詞節における目的語の分布の変化について、目的語を肯定目的語、数量目的語、否定目的語の3つに分類して調査を行う。
アモルファス酸化物半導体の双安定性と不安定性の起源解明および応用開拓

アモルファス酸化物半導体は、従来の結晶性半導体やアモルファス半導体、有機半導体とは全く異なる電子構造、欠陥を持つ新しい半導体である。アモルファスであり、かつ多元素から成る極めて複雑な系であるために、欠陥解析およびデバイスの不安定性の起源解明は困難であると考えられていた。本研究では、HAADF-STEM観察、昇温脱離ガス分析、In-situエリプソメトリ解析、硬X線光電子分光法などのアモルファス酸化物に有効な測定手段を選定・用いることで、欠陥種を特定し、その化学結合状態やギャップ内準位への影響を明らかにした。また、それらの知見を用いることでアモルファス酸化物蛍光体などの応用を開拓した。本研究の目的は、アモルファス酸化物InーGaーZnーO半導体の特異な電子構造・欠陥構造と、それに伴う双安定性を明らかにすることで、薄膜トランジスタに応用した際の不安定性起源を解明することにある。本年度において、アモルファス酸化物中に存在しうる過剰な酸素の化学状態を明らかにした。これら酸素は、アモルファス構造に起因し膜中へ容易に取れこまれうることが、第一原理計算や実験において今まで明らかにされてきた。しかしながら、超薄膜およびアモルファス構造であるために、その検出の困難さから化学状態の解明はされてこなかった。我々は、高感度の脱離ガス試験やオゾン処理、硬X線光電子分光といった方法を用いることで、酸化物薄膜中の酸素の状態を決めることに成功した。成膜時の供給酸素過多による取り込みでは分子状の酸素が膜中に存在し、強酸化条件下における後処理ではO^2ーより正の状態の原子状酸素として取り込まれていた。そしてそれら酸素はともに、TFTの閾値を大きくする作用があることが分かった。また、さらに成膜時の背圧やスパッタリングガスを制御することによりアモルファス酸化物中の水素の役割を明らかにした。これら水素は、その強い還元作用から、成膜時酸素分圧の最適値へ大きく影響を与えることが分かった。さらに還元を進めるとInの金属状態が光電子分光法により確認された。当初の計画通り過剰な酸素の導入方法の確立および水素の導入実験に関しては順調に進展している。当初計画した水素イオン注入実験に関して、その必要性が今現在ないと判断し、必要に迫られた際の今後の手段としている。論文の執筆がやや遅れているが、28年度の上期には投稿・出版を見込んでいる。アモルファス酸化物半導体は、従来の半導体と比較して全く異なる性質を示す。本材料はその優れた特性のためディスプレイ量産へ既に採用されているが、発表当初に期待された透明フレキシブルディスプレイへの採用は未だ消極的である。その一因として動作不安定性を引き起こすアモルファス酸化物における欠陥やその電子構造が十分に理解されていないことが挙げられる。本研究の目的は、アモルファス酸化物半導体において、結合状態の異なる水素や酸素を意図的に導入し、それらの電子構造・欠陥構造および電子デバイスへ与える影響を明らかにするものである。本研究において以下の結果を得て学術論文として公表した。1.a-IGZOを作製する際に酸素供給が少ない場合、多量の欠陥準位を生成する。我々は硬X線光電子分光法を用いいることによって、インジウムの金属が析出し、ギャップ内へ欠陥準位を生成することを明らかにした。このような状況においては、薄膜トランジスタが動作するために600°C程度の後熱処理を必要とすることがわかった。2.イオン性かつアモルファス構造を持つ新規分類の半導体として、その微細構造はよく知られていない。我々は透過型電子顕微鏡を用いて、アモルファスの微細構造を調査した。成膜時圧力を制御することにより、膜密度を制御できることを見出し、そのような膜には多量の不純物種が取り込まれていることを明らかにした。また、熱処理に依る挙動を観察することにより、アモルファス半導体特有のvoid構造の変化を明らかにした。3.プラズマ、熱、圧力をパラメータとした各種水素処理が存在するが、それらが与える半導体特性および電子構造への影響を調査した。多くの関心が集まる価電子帯近傍の欠陥準位が複数の要因からなることを明らかにした。4.上記を理解することにより、超ワイドギャップアモルファス半導体や、室温形成蛍光薄膜を得ることに成功した。28年度は、より応用的な内容とし、広く問題視されているアモルファス酸化物半導体の光照射に対する挙動を調査する。27年度に明らかにした、水素や酸素の導入方法や効果を応用することで、その起源を明らかにする。また、これらの挙動を理解したうえで新規アプリケーションの創出を行う。28年度が最終年度であるため、記入しない。酸化物半導体デバイス28年度が最終年度であるため、記入しない。
2 型糖尿病治療を指向した新規機能性ペプチド吸入製剤の戦略的開発

2型糖尿病の罹患率は非常に高く,その本質的な治療は急務な課題の一つである.本研究では2型糖尿病治療を指向した新規機能性ペプチド誘導体を創製するためにグルカゴンセクレチンファミリーペプチドの生物化学的ならびに各種構造活性相関研究を実施した.さらに,見出した新規誘導体の効果的な投与方法として非侵襲的な投与を可能にする徐放性粉末吸入製剤を考案し,モデルペプチドを使用して各種検討を推進した.2型糖尿病の罹患率は非常に高く,その本質的な治療は急務な課題の一つである.本研究では2型糖尿病治療を指向した新規機能性ペプチド誘導体を創製するためにグルカゴンセクレチンファミリーペプチドの生物化学的ならびに各種構造活性相関研究を実施した.さらに,見出した新規誘導体の効果的な投与方法として非侵襲的な投与を可能にする徐放性粉末吸入製剤を考案し,モデルペプチドを使用して各種検討を推進した.本研究は2型糖尿病に対して有効かつ安全な治療法開発を目指すものである.すなわち,強力なインスリン分泌機能ならびに神経保護作用を有する新規機能性ペプチド誘導体を戦略的に開発し,それを粉末吸入製剤として実験的2型糖尿病モデル動物に気道内投与することで,「インスリン分泌促進による血糖コントロール」ならびに「抗アポトーシス活性による膵β細胞疲弊抑制」の2者を同時に達成するとともに,吸入療法を主軸とした新規治療方法開発に寄与しようとするものである.1.固相ペプチド合成技術による新規機能性ペプチド創製glucagon-secretinfamily peptides構造活性相関情報に基づき,(a)特定されたアミノ酸の置換,及びアミノ末端あるいはカルボキシル末端のアミノ酸を削除あるいは追加した種々のペプチドをデザインし,固相合成法によって化学合成した.2.各種物性・活性評価ならびに高機能性ペプチドの選択合成されたペプチドについて膵β細胞を用いたcAMP産生作用ならびに受容体結合活性を評価し,さらに抗アポトーシス機能についても精査して有用性を比較検討した.さらに高次構造を評価し,更なる構造活性相関情報を探り,本情報を反映させた新規機能性ペプチドのデザインを試みた.3.実験的2型糖尿病モデル動物の構築ならびにバイオマーカーの探索(I)2型糖尿病における膵機能低下を再現すべく,新生児ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルラットを作製し,血中の炎症・アポトーシス関連バイオマーカー(LDH,単核球由来ペルオキシダーゼ,カスパーゼ,活性酸素種)をLC/MS, ELISA,その他各種生化学的手法を用いて検出し,どちらがより2型糖尿病の病態にふさわしいものであるか精査した.本研究は日本人糖尿病患者の95%以上が該当する2型糖尿病に対して有効かつ安全な治療法開発を目指すものである.すなわち,強力なインスリン分泌機能ならびに神経保護作用を有する新規機能性ペプチド誘導体を戦略的に開発し,それを粉末吸入製剤として実験的2型糖尿病モデル動物に気道内投与することで,「インスリン分泌促進による血糖コントロール」ならびに「抗アポトーシス活性による膵β細胞疲弊抑制」の2者を同時に達成するとともに,治療プライアンスが高い吸入療法を主軸とした新規治療方法開発に寄与しようとするものである.24年度が最終年度であるため、記入しない。24年度が最終年度であるため、記入しない。
ヒト遺伝子ノックアウトによるDNA鎖切断修復機構の解析

私たちは最近,ヒトプレBリンパ細胞株Nalm-6を用いて,ヒト遺伝子を効率良くノックアウトできるシステムを開発した.本研究では,このヒトNalm-6細胞系を用いて,DNA鎖切断修復への関与が示唆されるさまざまなヒト遺伝子を破壊した変異細胞株(ノックアウト細胞)を系統的に作製し,その機能を逆遺伝学的に解析すること目的として研究を行った.こうした研究により,ヒト細胞レベルにおいてDNA鎖切断修復の詳細な分子機構や各修復経路の細胞内での役割分担を明らかにすることができる.本研究では,Rad54,FancB,Mus81,Tdp1,Ku70/80,Lig3などDNA一本鎖・二本鎖切断修復に関わるさまざまな遺伝子について,順次ジーンターゲティングを行うとともに,これら遺伝子の二重変異株,特にDNA ligase IVとの二重変異株の作製を進めた.次に,これら一連の変異株を利用してシスプラチンやトポイソメラーゼ阻害剤などの抗がん剤に対する感受性を解析した.また,p53とBLMとの遺伝学的相互作用や,MUS81とFANCBとの遺伝学的相互作用について詳細な解析を行った。さらに,非相同組換え(ランダムインテグレーション)の機構の全容を解明し,あらゆるヒト細胞において高効率ジーンターゲティングを可能にする方策を見いだすことを目的として,RNA干渉法による遺伝子ノックダウンにより,ヒト細胞に存在する3種類のDNA ligaseのランダムインテグレーションへの関与を調べた.本研究により,非相同末端連結の抑制によりジーンターゲティング効率を正に制御できることが示されただけでなく,非相同末端連結に依存しないランダムインテグレーション反応の機構解明が急務であることが結論付けられた.私たちは最近,ヒトプレBリンパ細胞株Nalm-6を用いて,ヒト遺伝子を効率良くノックアウトできるシステムを開発した.本研究では,このヒトNalm-6細胞系を用いて,DNA鎖切断修復への関与が示唆されるさまざまなヒト遺伝子を破壊した変異細胞株(ノックアウト細胞)を系統的に作製し,その機能を逆遺伝学的に解析すること目的として研究を行った.こうした研究により,ヒト細胞レベルにおいてDNA鎖切断修復の詳細な分子機構や各修復経路の細胞内での役割分担を明らかにすることができる.本研究では,Rad54,FancB,Mus81,Tdp1,Ku70/80,Lig3などDNA一本鎖・二本鎖切断修復に関わるさまざまな遺伝子について,順次ジーンターゲティングを行うとともに,これら遺伝子の二重変異株,特にDNA ligase IVとの二重変異株の作製を進めた.次に,これら一連の変異株を利用してシスプラチンやトポイソメラーゼ阻害剤などの抗がん剤に対する感受性を解析した.また,p53とBLMとの遺伝学的相互作用や,MUS81とFANCBとの遺伝学的相互作用について詳細な解析を行った。さらに,非相同組換え(ランダムインテグレーション)の機構の全容を解明し,あらゆるヒト細胞において高効率ジーンターゲティングを可能にする方策を見いだすことを目的として,RNA干渉法による遺伝子ノックダウンにより,ヒト細胞に存在する3種類のDNA ligaseのランダムインテグレーションへの関与を調べた.本研究により,非相同末端連結の抑制によりジーンターゲティング効率を正に制御できることが示されただけでなく,非相同末端連結に依存しないランダムインテグレーション反応の機構解明が急務であることが結論付けられた.最近私たちは,pre-B細胞株Nalm-6を用いてヒト遺伝子のノックアウトを効率良く行うためのシステムを開発した.そこで本研究では,このヒトNalm-6細胞を用いて,DNA鎖切断修復への関与が示唆されるさまざまなヒト遺伝子を破壊した変異細胞株(ノックアウト細胞)を系統的に作製し,その機能を逆遺伝学的に解析すること目的として研究を進めた.こうした研究により,ヒト細胞におけるさまざまなDNA鎖切断修復経路の詳細な分子機構やこれら経路の細胞内での役割分担を明らかにすることが可能になる.本年度は,Rad54やXrcc3,Ku70,Ku80,DNA ligase III,DNA ligase IV,DNAポリメラーゼβなどDNA一本鎖・二本鎖切断修復に関わる遺伝子について,順次ジーンターゲティングを行うとともに,これら遺伝子の二重変異株の作製を進めた.これら一連の変異株を利用して,シスプラチンやトポイソメラーゼ阻害剤などの抗がん剤に対する感受性を詳細に解析した.また,p53とBLMとの遺伝学的相互作用や,MUS81とFANCBとの遺伝学的相互作用について詳細な解析を行った.さらに,非相同組換え(ランダムインテグレーション)の機構の全容を解明し,あらゆるヒト細胞において高効率ジーンターゲティングを可能にする方策を見いだすことを目的として,siRNA法による遺伝子ノックダウン法により,ヒト細胞に存在する3種類のDNA ligase(I, III, IV)のランダムインテグレーションへの関与を調べた.私たちは最近,pre-B細胞株Nalm-6を用いてヒト遺伝子を効率良くノックアウトするためのシステムを開発した.そこで本研究では,このヒトNalm-6細胞系を用いて,DNA鎖切断修復への関与が示唆されるさまざまなヒト遺伝子を破壊した変異細胞株(ノックアウト細胞)を系統的に作製し,その機能を逆遺伝学的に解析すること目的として研究を進めた.

こうした研究により,ヒト細胞におけるDNA鎖切断修復の詳細な分子機構や各修復経路の細胞内での役割分担を明らかにすることが可能になる.本年度は,Rad54やTdp1, Ku70, Ku80, DNA ligase III, DNAポリメラーゼβなどDNA一本鎖・二本鎖切断修復に関わる遺伝子について,順次ジーンターゲティングを行うとともに,これら遺伝子の二重変異株,特にDNA ligase IVとの二重変異株の作製を進めた.これら一連の変異株を利用して,シスプラチンやトポイソメラーゼ阻害剤などの抗がん剤に対する感受性を解析した.また,非相同組換え(ランダムインテグレーション)の機構の全容を解明し,あらゆるヒト細胞において高効率ジーンターゲティングを可能にする方策を見いだすことを目的として,siRNA法による遺伝子ノックダウン法により,ヒト細胞に存在するDNA ligase(I, III, IV)のランダムインテグレーションへの関与を調べた.本研究の成果として,非相同末端連結の抑制によりジーンターゲティング効率を正に制御できることが示されただけでなく,非相同末端連結に依存しないランダムインテグレーション反応の機構解明が急務であることが結論付けられた.
膵癌に対する術前化学放射線療法の効果と適切な手術時期に関する前向き臨床研究

膵癌に対する術前化学放射線療法(NACRT)の効果、適切な切除症例の選択および治療効果予測に関して検討した。手術先行群、NACRT後切除群、NACRT後非切除群はそれぞれ17症例,11症例,22症例であった。全生存期間中央値はNACRT後切除群で有意に良好であり、手術先行群とNACRT後非切除群ではそれぞれ14ヵ月と19ヵ月で有意差なかった。NACRT後の非切除の理由としては遠隔転移が最多であり、多くはNACRT後9ヵ月以内までに認められた。NACRTはBR膵癌の予後改善のために有用であり、NACRT後9ヶ月以上遠隔転移の出現がない症例は積極的に切除を行うことで予後の向上が期待できる。膵癌は悪性度が高く,根治手術がなされても術後早期に高率に血行性再発が認められ、その予後はきわめて不良である。本研究の目的は,適切な個別化治療の確立であり,次の2点を目指す。1血中遊離癌細胞の検索や診断的腹腔鏡検査を用いて,潜在性転移や微小転移のない『真の局所進行型膵癌』を選別できるかを明らかにする。2選別された『真の局所進行型膵癌』症例を対象として,経口抗がん剤TS-1を用いた術前化学放射線療法および手術療法を行い,術後遠隔転移再発の抑制効果や生存延長効果に寄与するか否かを明らかする。平成26年度より症例を集積しており,予後及び再発形式などについて厳重に経過観察中である。2選別された『真の局所進行型膵癌』症例を対象として,経口抗がん剤TS-1を用いた術前化学放射線療法および手術療法を行い,術後遠隔転移再発の抑制効果や生存延長効果に寄与するか否かを明らかにする。本研究計画では,以下の2つが研究の柱である。1血中遊離癌細胞の検索と診断的腹腔鏡検査の組み合わせにより,潜在性遠隔転移のない『真の局所進行膵癌』を選別しうるか,治療選択の指針として使用可能か否か検証する。2『真の局所進行膵癌』を対象とした術前TS-1併用化学放射線療法と手術治療による単群の前向き臨床試験を行い,安全性,手術時期の妥当性,転移抑制効果や生存成績向上効果などの有効性について,明らかにする。1血中遊離癌細胞の検索については,当科外来,入院膵癌患者全症例を対象として,治療前の血中遊離癌細胞の検出をRT-PCR法により行い,検出結果を集積中である。また,臨床試験登録例に対して腹腔鏡検査による微小遠隔転移検索を行っており,症例を集積中である。2『真の局所進行膵癌』を対象とした術前TS-1併用化学放射線療法と手術治療による単群の前向き臨床試験について、順調に症例を集積中である。2選別された『真の局所進行型膵癌』症例を対象として,経口抗がん剤TS-1を用いた術前化学放射線療法および手術療法を行い,術後遠隔転移再発の抑制効果や生存延長効果に寄与するか否かを明らかにしてきた。平成28年度より予後及び再発形式などについて,解析中である。現在までに以下の結果を得ている。膵癌の予後改善のためには術前治療が必須である。進行膵癌においては,術前治療期間が長く,術前の血清CA19-9値が正常値である症例は予後良好であり,積極的な切除の対象となると考えられる。治療前の効果予測としてGlasgow prognostic scoreが1点もしくは2点の症例は0点の症例に比べて有意に無増悪生存率が不良(P = 0.017)。治療効果判定にてFDG-PETのSUVmaxが治療後に50%以上低下した症例は有意に無増悪生存率が良好であった(P = 0.001)。1血中遊離癌細胞の検索については,当科外来,入院膵癌患者全症例を対象として,治療前の血中遊離癌細胞の検出をRT-PCR法により行い,検出結果を解析中である。

また,臨床試験登録例に対して腹腔鏡検査による微小遠隔転移検索を行っており,症例を集積中である。2『真の局所進行膵癌』を対象とした術前TS-1併用化学放射線療法と手術治療による単群の前向き臨床試験について、データ解析中である。Borderline Resectable(BR)膵癌に対する術前化学放射線療法(NACRT)の効果,適切な切除症例の選択,および治療効果予測に関して検討した.2000年から2015年12月までのBR膵癌71症例を対象.結果:1.BR-PV症例において,手術先行群,NACRT後切除群,NACRT後非切除群はそれぞれ17症例,11症例,22症例であり,NACRT後切除率は33.3%.BR-A症例において,NACRT後切除群とNACRT後非切除群はそれぞれ5症例と16症例であり,NACRT後切除率は23.8%.2.BR-PV症例の全生存期間中央値(MST)はNACRT後切除群で有意に良好(11症例中8症例が生存中)であり,手術先行群とNACRT後非切除群ではそれぞれ14ヵ月と19ヵ月であり有意差なし.BR-A症例のMSTはNACRT後切除群で良好(5症例中4症例が生存中)であり, CRT後非切除群では19ヵ月.3.GLUT1低発現症例はCRT後1カ月目の腫瘍縮小率が26.6%であり,GLUT1高発現症例の7.6%と比較して有意に高率(P=0.002).4.BR-PV症例手術先行群,BR-PV症例NACRT群,BR-A症例NACRT群のR0切除率はそれぞれ70.6%,100%,90.9%.5.術後1年以内再発群の術前CA19-9値は141U/mLであり,1年以内再発なし群の21U/mLより高値.6.NACRT後の非切除の理由としては遠隔転移が最多であり,多くの遠隔転移はNACRT後9ヵ月以内までに認められた.結語:NACRTはBR膵癌の予後改善のために有用であり,GLUT1発現はNACRTの効果予測因子となりえる.NACRT後9ヶ月以上遠隔転移の出現がなく,血清CA19-9値が正常値まで低下している症例は積極的に切除を行うことで予後の向上が期待できる.膵癌に対する術前化学放射線療法(NACRT)の効果、適切な切除症例の選択および治療効果予測に関して検討した。手術先行群、NACRT後切除群、NACRT後非切除群はそれぞれ17症例,11症例,22症例であった。全生存期間中央値はNACRT後切除群で有意に良好であり、手術先行群とNACRT後非切除群ではそれぞれ14ヵ月と19ヵ月で有意差なかった。NACRT後の非切除の理由としては遠隔転移が最多であり、多くはNACRT後9ヵ月以内までに認められた。NACRTはBR膵癌の予後改善のために有用であり、NACRT後9ヶ月以上遠隔転移の出現がない症例は積極的に切除を行うことで予後の向上が期待できる。本研究計画では,以下の2つが研究の柱である。1血中遊離癌細胞の検索と診断的腹腔鏡検査の組み合わせにより,潜在性遠隔転移のない『真の局所進行膵癌』を選別しうるか,治療選択の指針として使用可能か否か検証する。2『真の局所進行膵癌』を対象とした術前TS-1併用化学放射線療法と手術治療による単群の前向き臨床試験を行い,安全性,手術時期の妥当性,転移抑制効果や生存成績向上効果などの有効性について,明らかにする。1血中遊離癌細胞の検索については,当科外来,入院膵癌患者全症例を対象として,治療前の血中遊離癌細胞の検出をRT-PCR法により行い,検出結果を集積中である。2『真の局所進行膵癌』を対象とした術前TS-1併用
社会科地理教育におけるシミュレーション教材の開発に関する研究

社会科地理学習を活性化し、魅力あるものにしていく1つの方法として、シミュレーション教材、シミュレーション学習が注目され、そのオリジナルな教材の開発が、今、最も求められているところである。本研究の目的は、中学校社会科地理用の2つのオリジナルなシミュレーションゲーム教材「焼津の遠洋漁業」と「北海道鉄道建設ゲーム」を開発することにある。平成4年度には「北海道鉄道建設ゲーム」を開発し、中間報告書「鉄道建設に関する地理的シミュレーション教材の開発-北海道鉄道建設ゲーム-」(全33頁)としてまとめた。平成5年度においては、本研究の中心をなす「焼津の遠洋漁業」の開発を行い、その内容を日本地理学会春季大会にて発表した。「焼津の遠洋漁業」は、わが国最初の本格的なシミュレーションゲーム教材であると自負しているものである。また、平成5年度には、「北海道鉄道建設ゲーム」について簡単な授業実践も行った。そして、これらの研究内容をもとに、研究成果報告書「社会科地理教育におけるシミュレーション教材の開発に関する研究」(全137頁)をまとめた。なお、この報告書には、シミュレーション教材に関する基礎的論稿も収録してある。今後の課題は、開発した教材を授業実践するとともに評価し、それをふまえ、より有効な教材に改善していくことである。本研究の具体的な目的は、社会科地理教育に関する2つのオリジナルシミュレーション教材、即ち、「北海道鉄道建設ゲーム」と「焼津の遠洋漁業」の2つの教材を開発することにある。2年計画の初年度である今年度(平成4年度)は、このうち「北海道鉄道建設ゲーム」の開発を主たる目的として、研究・調査・作業を進め、以下の成果を得た。1北海道で現地調査、文献調査を行い、関係資料を収集し、分析した。2それらの資料をふまえて、オリジナルシュミレーション教材「北海道鉄道建設ゲーム」を作成した。3その前提として、社会科地理教育におけるシミュレーション教材の教育的意義等についての理論的考察を行った。4以上の研究結果を、第一年次研究報告書「鉄道建設に関する地理的シミュレーション教材の開発ー北海道鉄道建設ゲームー」(B5版、全33ページ)としてまとめた。5第二年次に開発する予定の「焼津の遠洋漁業」に関する現地資料収集を行った。以上が今年度の研究実績であるが、第二年次である平成5年度においては、「北海道鉄道建設ゲーム」の授業実践とその検討、「焼津の遠洋漁業」の教材開発とその実践的検討を行う予定である。本研究の目的は、2つのオリジナルな地理的シミュレーション教材「焼津の遠洋漁業」と「北海道鉄道建設ゲーム」を開発することにある。本年度(平成5年度)は、本研究の中心をなす「焼津の遠洋漁業」の開発を行い、その内容を日本地理学会春季大会にて発表した。又、昨年度開発した「北海道鉄道建設ゲーム」を合わせて、本研究の全成果を研究報告書「社会科地理教育におけるシミュレーション教材の開発に関する研究」(全137頁)としてまとめた。この2つのシミュレーション教材を現場において授業実践し、開発教材を評価していくことが今後の課題である。
水素結合型誘電体のダイナミックスに関する新視点を確立する総合的研究

課題の目的を達成するために、次の4回の研究集会が持たれ、代表者、分担者それに随時招待参加者をまじえて熱心な討論が続けられた。第1回研究集会代表者分担者だけで早急に問題点を整理し、以後の協同調査企画を立案した。第2回研究集会ローカル・クラスター西部集会を広島地区で開催、主として構造解析上の問題について詳細な検討が加えられた。第3回研究集会ローカル・クラスター東部集会を仙台地区で開催、主として同位体効果の原因に関連した討論がなされた。第4回研究集会総括研究集会を三重県賢島で開催、前2回のローカル・クラスター研究集会のまとめと全体的な討議がなされた以上の研究集会を通して、新視点を確立するための三つの柱として、分光グループによるプロトンダイナミクスの追求、構造解析グループによる水素結合の幾何学的情報の集収、理論グループによる同位体効果とトンネル運動の関係の研究が挙げられた。それぞれのグループで今までの成果の整理と批判的な検討がされ、今後なすべき問題点が集約された。特に緊急を要する研究事項として高圧下での情況変化を精密に調査する方法をわが国で確立することが指摘され、今後3年計画で協同研究するための企画が練られた。