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電力変換回路に生じる一部不安定な高周波振動の伝達メカニズム

電力変換回路に生じる電流・電圧波形には、一部分のみが不規則な挙動を呈する高周波振動(一部不安定な高周波振動)が内在している。本研究は、電力変換回路のスイッチング動作を模擬した簡素な回路モデルを提案し、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムを解明した。具体的には、回路パラメタの変化に伴い一部不安定な高周波振動が生じ、回路動作が不安定化し、分岐現象が発生する過程を理論および実験の両面から明らかにした。得られた結果は、産業分野に用いられる電力変換回路全般に共通する定性的性質と考えられ、工学的応用の一例として、DC/ACインバータ(電力変換回路の一種)の回路設計を行った。電力変換回路の定性的性質を理解するうえで、一部不安定な高周波振動の発生・伝達メカニズムを解明することは重要であると考えられるが、詳細な検討は不十分である。そこで本年度は、簡素な回路モデルに生じる一部不安定な高周波振動の発生・伝達メカニズムを調査した。具体的には、下記回路モデルを解析した。(a)および(b)の回路は、回路方程式が1次元で記述される簡素な回路である。それ故、厳密解を用いた解析が可能であり、各々の回路に生じる一部不安定な高周波振動の発生メカニズムを詳細に解析することができた。解析手順として、まず厳密解を用いて離散写像を定義した。次に、離散写像の初期値微分を計算し、回路の安定性を解析した。最後に、参照電流や電源電圧等の回路パラメータを変化させた際の安定性解析結果に注目し、一部不安定な高周波振動の発生・伝達メカニズムを数学的に解明した。回路パラメータの変化に伴い一部不安定な高周波振動が伝播し、回路の挙動が不安定化する様子を確認した。同様の現象は、他の電力変換回路においても観測されると予想できる。上記を確認するため、回路方程式が2次元以上で記述される電力変換回路に生じる一部不安定な高周波振動の発生・伝達メカニズムを調査することは重要であると考えられる。なお、得られた研究成果の一部は、国内・国際会議において発表した。電力変換回路に生じる電流・電圧波形には、一部分のみが不規則な挙動を呈する高周波振動(以下、一部不安定な高周波振動)が内在している。平成26年度は、電力変換回路のスイッチング動作を模擬した回路モデルを用い、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムを解明した。平成27年度は工学的応用を見据え、電圧形電流制御DC/ACインバータ回路に生じる一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムを数値シミュレーションに基づき調査し、前年度に得られた知見の正当性を検証した。具体的には電圧形電流制御DC/ACインバータ回路において下記を行った。1.安定性解析:高周波振動および低周波振動の初期値依存性を考慮し、離散写像の合成および変分方程式の導出を行い、高周波振動および低周波振動の安定性を計算した。また、インダクタ電流波形を観察し、本安定性解析手法の正当性を確認した。2.一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムの解明:回路パラメータを変化させ、高周波振動および低周波振動の安定性をそれぞれ解析した。その結果、回路パラメータの変化に伴い、本回路の高周波振動に局所的分岐現象または大域的分岐現象が生じることがわかった。さらに回路パラメータを増減させることで、高周波振動に生じたこれらの分岐現象が低周波振動の安定性に影響を及ぼしていることを明らかにした。平成26年度に得られた知見と照らし合わせた結果、理論の正当性が確認された。研究計画調書に記載された内容は完遂されているため、おおむね順調に進展していると考えられる。本研究の主目的は、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムの解明である。以上を踏まえ、下記に取り組んだ。(1)電力変換回路のスイッチング動作を模擬した回路モデルに生じる一部不安定な高周波振動の伝達メカニズム解明(2) (1)の工学的応用: DC/ACインバータに生じる一部不安定な高周波振動の解析(3)回路実験による一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムの解明(1)(2)および(3)を通じて、一部不安定な高周波振動は、電力変換回路に生じる局所的分岐現象および大域的分岐現象の双方にそれぞれ影響を及ぼすことを明らかにした。局所的分岐現象が発生する回路パラメタ近傍においては、一部不安定な高周波振動が発生した直後は安定した回路動作が保たれるが、回路パラメタの変化に伴い一部不安定な高周波振動の影響を強く受け、回路動作が不安定化することを明らかにした。一方、大域的分岐現象が生じる回路パラメタ近傍においては、一部不安定な高周波振動が発生した直後に回路動作が不安定化することを確認した。以上より、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムは、直後に生じる分岐現象の種類に依存すると考えられる。回路シミュレーションおよび回路実験の両方の観点から、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムを明らかにし、得られた研究成果をまとめた論文を執筆した。

得られた結果は、産業分野に用いられる電力変換回路全般に共通する定性的性質と考えられ、工学的応用の一例として、DC/ACインバータ(電力変換回路の一種)の回路設計を行った。交付申請書に記載した本年度の研究目的は、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムを調査することであった。これに基づき、(a)dc/dcコンバータのスイッチング動作を模擬した回路モデルおよび(b)dc/acインバータを解析した。厳密解を用いて、(a)および(b)の回路に生じる一部不安定な高周波振動の発生・伝達メカニズムを解析することができたため、本年度の研究目的はおおむね順調に進展しているといえる。平成28年度は回路実験を行い、これまでに得られた研究成果を実験面から検証する。得られた研究成果は国際会議および学術論文誌において発表する予定である。ソフトコンピューティング一部不安定な高周波振動は、回路方程式が2次元以上で記述される電力変換回路においても発生する。しかし、このクラスの回路において、一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムの調査は不足している。そこで、H27年度は回路方程式が3次元で記述されるdc/acインバータに注目し、回路に生じる一部不安定な高周波振動の伝達メカニズムを調査する。また、国内・国際会議および学術論文誌を介して、H26年度に得られた研究成果を発信する予定である。平成27年度は当初予定額より旅費での支出が減ったため、次年度使用額が生じた。所属機関がH26年度に購入予定であったパワエレ用デジタル制御システム一式を所有していたため、その費用を次年度の研究成果発表費等にあてることにした。発生した次年度使用額は、旅費、英文校正、論文掲載費等に使用する予定である。繰り越し費用は、1.国内および国際会議への参加費、2.学術論文誌への掲載費、3.英文校正、4.実験器具へあてる予定である。
島根県離島における長寿者のポジティブヘルス要因に関する研究

長寿地域である隠岐島の一地区C村の90歳以上長寿者11人中8人の血液検査結果について、対照地域の農山村S町の結果と比較検討した。1.S町では男女とも半数が低コレステロ-ル血症であったが、C村の長寿者では、女性に低コレステロ-ル血症は全く無く、男性は低コレステロ-ルではあるが、HDLーコレステロ-ルのレベルは正常範囲であった。また、血色素の基準値を成人のものとすると、貧血の者は約半数あるが、境界程度がほとんどであった。2.S町とC村では、地域住民の約6割が健診を受診している。この健診における地域高齢者の血清総コレステロ-ルの平均値の傾向は、S町では男女とも年齢とともに低下傾向が見られたが、C村では男女とも平均値の低下傾向は見られなかった。長寿地域C村とS町の長寿者食生活調査結果を比較すると、長寿地域では肉・魚・卵等の動物性蛋白の摂取頻度が対照地域より多い傾向が見られ、過去の栄養調査においても充足状況は良かった。健康に対する長寿者の心がけでも、長寿地域では食事に気をつけている者が比較的多いが、地理的条件から以前より魚の摂取が多かったという食生性の背景があると考えられる。さらに長寿者の生活全体を比較すると、長寿地域では日常生活において活動的な者、身体状況に応じた趣味を持っている者が多く、これらのことから高齢者の健康づくりには、日常生活における積極性と、食事をはじめとする日常のセルフケアが重要と考えられる。高齢化社会を迎え、健やかな老後は誰もが望むところである。超高齢者になってなお健やかな生活をおくっている人たちをモデルとして、高齢者の健康は、従来の身体的な健康のみならず、QOL(Quality of life)すなわち生命・生活の質の向上を考慮する必要がある。従来より長寿地域と言われる島根県隠岐島島前地区において、90歳以上の長寿者全員73名を対象に、健康・生活・食生活等の聞き取りによる実態調査を行い、同時にADL、血圧測定、握力測定を実施した。長寿者は男性24人、女性49人で、居住別では在宅59人、老人福祉施設14人であった。実態調査の結果は次のとうりである。1.長寿者の両親の死亡年齢は、死亡した時代の寿命から考えて、半数以上が当時として長生きであった。2.活動的な人(生命、生活の質の良い人)が、在宅者は64.8%、老人福祉施設入所者は42.9%あり、地域ならびに家族や長寿者間の交流が盛んであった。3.長寿者は、規則的に食事をする人が約90%であり、同居者と同じバランスのとれた内容の食事をしている人が約81%であった。特に、魚介類をはじめ動物蛋白質摂取が十分であった。4.長寿者の96.6%が同居世帯であり、寝たきり等医療を必要とする長寿者も、同居世帯が多いため、多くが家族によって看護されていた。5.趣味を持っている人が約70%にみられ、超高齢になっても物事に積極的に取り組む姿勢がうかがわれた。現在ADL、血圧、握力検査と健康状態を検討中であり、また1990年度は農山村の90歳以上についても同様の調査を実施し、比較検討し高齢者QOLを含めた健康管理のあり方を検討する予定である。島根県S町の90歳以上長寿者27人の、健康、生活、食生活の実態把握と離島の長寿者の比較から、次のような結果が得られた。今回の調査結果(農山村S町)においても、長寿者の両親の死亡年齢は、既報と同様に両親の死亡した時代からして、約半数が当時としては長寿といえる年齢であった。この地域での長寿者の健康状態は、90歳を過ぎても活動的な人が多く、男性では66.7%、女性77.3%と多かったが、調査不能の人は入院中であり、これらを考慮すると既報の地域よりも、活動的な人はやや少ない傾向がみられた。S町の長寿者は、規則的に食事をする人、家族と同じ食事をとっている人はどちらも高率で85.2%であった。食品別の摂取状況では、農山村であるにもかかわらずこの地域の長者寿は海草の摂取頻度が高かった。しかし、食品のバランス面から見ると、既報の離島に比較して必ずしも好ましい結果ではなかった。食品の好みでは、男女とも野菜、大豆製品、海草を好きなものが約7080%と多かったが、魚について男性は好きなものが83.3%と多く、それに対して女性は40%と低率であった。長寿者になってからの趣味を持っている人は、37.0%と既報に比較して少なく、特に女性では低率であった。健康への心がけを持っている人は男性58.3%に比し女性が80.0%と多く、既報と逆の傾向であった。長寿者の血液生化学検査、血圧、ADLについては、中間集計ではあるが、次のような傾向がみられた。血液検査結果は、貧血者と低コレステロ-ル血症が多くみられた。血圧値については、正常血圧域、高血圧治療者の境界域高血圧の人たちが比較的活動的であったが、寝たきりの人は低血圧であった。東京都老研式ADL(12点満点)を既報の離島とS町と比較すると、離島が男5.3女3.4、S町が3.4、女2.9であり、離島の地域のADLが高得点であった。

長寿地域である隠岐島の一地区C村の90歳以上長寿者11人中8人の血液検査結果について、対照地域の農山村S町の結果と比較検討した。1.S町では男女とも半数が低コレステロ-ル血症であったが、C村の長寿者では、女性に低コレステロ-ル血症は全く無く、男性は低コレステロ-ルではあるが、HDLーコレステロ-ルのレベルは正常範囲であった。また、血色素の基準値を成人のものとすると、貧血の者は約半数あるが、境界程度がほとんどであった。2.S町とC村では、地域住民の約6割が健診を受診している。この健診における地域高齢者の血清総コレステロ-ルの平均値の傾向は、S町では男女とも年齢とともに低下傾向が見られたが、C村では男女とも平均値の低下傾向は見られなかった。長寿地域C村とS町の長寿者食生活調査結果を比較すると、長寿地域では肉・魚・卵等の動物性蛋白の摂取頻度が対照地域より多い傾向が見られ、過去の栄養調査においても充足状況は良かった。健康に対する長寿者の心がけでも、長寿地域では食事に気をつけている者が比較的多いが、地理的条件から以前より魚の摂取が多かったという食生性の背景があると考えられる。さらに長寿者の生活全体を比較すると、長寿地域では日常生活において活動的な者、身体状況に応じた趣味を持っている者が多く、これらのことから高齢者の健康づくりには、日常生活における積極性と、食事をはじめとする日常のセルフケアが重要と考えられる。
障害者・高齢者のコミュニケーション機能に関する基礎的研究

本領域は、情報福祉分野における学際的複合的研究を組織的に取り組む体制を初めて構築することを提案し、構成員各自の経験を基盤として交流しながら、研究の方法論や評価法を開発することを目的とした。その結果、「メンタルワークロード」という概念が、領域における重要な共通視点として浮かび上がり、今後の研究開発のあるべき方向が明確になった。まとめの研究計画として下記の3項目を計画通り行った。(1)特定領域「情報福祉の基礎」の成果報告会を開催2007年9月3日に成果報告会を工学院大学で開催開催した。特定領域「情報福祉の基礎」の各計画班の成果を本科研において「メンタルワークロード」の視点から統一的に整理・体系化して報告された。(2)特定領域「情報福祉の基礎」を通して新たに形成された研究コミュニティを発展させるための研究会を組織特定領域の研究者を中心とし「情報福祉の基礎研究会」を発足させ、この分野の啓蒙活動の拠点組織とすると共に、「情報福祉の基礎知識」の出版を行った。また、この組織を母体として、多くの当事者や基礎研究者にも加わってもらい、ヒューマンインタフェース学会専門研究会として「アクセシビリティ・インタフェース研究会」を組織し、関連研究の交流推進の場とした。(3)特定領域「情報福祉の基礎」の成果の出版「メンタルワークロード」という視点を基に体系化を試み、書名「情報福祉の基礎知識-障害者・高齢者が使いやすいインタフェース-」でジアース教育新社2008年3月29日付けで出版を行った。総括班として、領域研究の円滑な遂行を目指し、領域全体の統括、計画研究班の調整(調整班を有効に活用する)、全体会議、研究成果報告会を開催した。また、それと同時にメイリングリストを作成・活用し、メイルにて研究全般に関する検討・議論を特定領域研究期間を通じて継続的に行なった。総括班会議は各年度ごとに34回開催し、全体会議に関する詳細な計画などを議論するとともに、領域全体の研究方針を整理し、各研究項目、各研究計画に関して、横断的な研究計画の策定、問題点の指摘などの議論を行なった。その結果、班間での共同研究なども機能するようになった。また、各計画班共通の視点として、認知的、生理的・身体的特性や行動特性に注目し、障害者や高齢者が情報機器を用いる場合の「心的負荷」(メンタルワークロード)をNASA-TLX法で測定することにより、各種支援技術のユーザビリティを共通に評価する方法論を検討した。障害の種類や程度、また、加齢による影響などを考慮し、共通の指針で評価を行なうことが可能となった。全体会議では各年度の研究開始時期に研究計画の討議のための全体会議を非公開で開催し、評価担当者による評価コメントをいただいた(2004/10/15, 2005/4/28, 2006/5/12)。公開形式の研究成果報告会を2005/3/7-8、2005/10/20-21、2005/12/26-27、2008/2/14-16に開催し、各日とも100名程度の参加者を得た。各計画研究班の成果報告以外に特別講演なども手配した。なお、全体会議ならびに成果報告会では、障害者の参加者のために、手話通訳、PC要約筆記(講演音声を文字としてリアルタイムに画面上に投影する)による情報保障を提供すると同時に車椅子参加者のための会場のバリアフリーにも配慮した。成果の海外発信として、関連国際会議(ICCHP 2006, IEEE EMBC 2006)にて特別テーマセッションを開催した。さらに電子情報通信学会で「情報福祉」論文特集号を刊行した。総括班として、領域研究の円滑な遂行を目指し、領域全体の統括、計画研究班の調整(調整班を有効に活用する)、研究打ち合わせのための全体会議、研究成果報告会を開催した。具体的には、総括班会議(4回)ならびに全体会議(2回)を開催し、それ以外にもメイリングリストを作成し、メイルにて研究全般に関する検討・議論を行なった。全体会議としては、2004年10月15日に研究計画の討議のための全体会議を開催し、2005年3月7,8日に第一回の成果報告会を開催した。全体会議は計画段階のため、非公開で行ない、各研究班ごとに計画を発表してもらい、評価担当者による評価コメントをいただいた。また成果報告会は公開形式で行ない、両日とも100名程度の参加者を得た。特別講演として、東京大学の福島智先生に「コミュニケーション支援技術への期待」、産業技術総合研究所の佐川賢氏に「高齢者の視覚特性を考慮したJIS規格の策定」をお願いし、また、領域内からは東京女子大学の渡辺隆行先生に「Webのアクセシビリティ問題と日本とW3Cのガイドライン」と題した講演を行なった。なお、全体会議では、手話通訳、PC要約筆記(講演音声を文字として、リアルタイムに画面上に投影する)による情報保障を提供すると同時に会場のアクセシビリティにも配慮した。総括班会議は4回開催し、上記2回の全体会議に関する詳細な計画などを議論するとともに、領域全体の研究方針を整理し、各研究項目、各研究計画に関して、横断的な研究計画の策定、問題点の指摘などの議論を行なった。総括班として、領域研究の円滑な遂行を目指し、領域全体の統括、計画研究班の調整、全体会議、研究成果報告会を開催した。具体的には、総括班会議(3回)ならびに全体会議、成果報告会を開催し、また、メイルにて研究全般に関する検討・議論を継続的に行なった。

2005年4月28日に今年度の研究計画の討議のための全体会議を開催し、2005年10月20,21日と12月26,27日には成果報告会を開催した。全体会議は計画内容のため、ポスターセッション形式により非公開で行ない、参加者相互に突っ込んだ議論を行なった。また成果報告会は議論を深めるために計4日をかけ、公開形式で行ない、各日とも100名程度の参加者を得た。なお、全体会議と成果報告会では、障害者の参加者のために、手話通訳、PC要約筆記(講演音声を文字として、リアルタイムに画面上に投影する)による情報保障を提供すると同時に、会場の車椅子参加者のためのバリアフリーにも配慮した。総括班会議は、領域全体の研究方針を整理し、各研究項目、各研究計画に関して、横断的な研究計画の策定、問題点の指摘などの議論を行なった。この結果、班間の協力も進んでいる。特に各計画班共通の視点として、障害者や高齢者が情報機器を用いる場合の「心的負荷」を取り上げ、その視点から認知的、生理的・身体的特性や行動特性に注目し、その解明や、それに対応するインタフェースや機器のあり方を求めるための基礎的研究に重点をおくこととなった。また、成果の海外発信として、来年度は海外での関連国際会議に特別テーマセッションを提案し、審査基準も会議全体と同一とすることとし、2つの会議に提案、採択されている。海外研究者との積極的交流と成果の客観的評価が可能になる。さらに電子情報通信学会に関連分野の論文特集号の企画を提案し、本領域終了時点を発行月とすることが決まった。総括班として、領域研究の円滑な遂行を目指し、領域全体の統括、計画研究班の調整、全体会議、研究成果報告会を開催した。具体的には、総括班会議(3回)ならびに全体会議、成果報告会を開催し、また、メイルにて研究全般に関する検討・議論を継続的に行なった。2006年5月12日に今年度の研究計画の討議のための全体会議を開催し、2007年2月14,15,16日に成果報告会を開催した。また成果報告会は議論を深めるために3日間にわたり、公開形式で行ない、各日とも100名程度の参加者を得た。なお、全体会議と成果報告会では、障害者の参加者のために、手話通訳、PC要約筆記(講演音声を文字として、リアルタイムに画面上に投影する)による情報補償を提供すると同時に、会場の車椅子参加者のためのバリアフリーにも配慮した。とくに心的負担(メンタルワークロード)をNASA-TLX法で測定することにより、各種支援技術のコーザピリティを共通に評価する方法論を検討した。障害の種類や程度、また、加齢による影響などを考慮し、共通の指針で評価を行なうことが可能となった。また、成果の海外発信として、関連国際会議(ICCHP 2006, IEEE EMBC 2006)にて特別テーマセッションを開催し、さらに電子情報通信学会で「情報福祉」論文特集号を刊行した。
高繰り返し誘導加速モジュールを基盤とする重イオン核融合加速器システムの構築

誘導加速モジュールの波形制御性と繰り返し能力を改善することにより、コンパクトで合理的な加速器システムを構築できる。本研究は誘導加速モジュールの高繰り返し動作と加速電圧波形の制御技術を確立し、慣性核融合のエネルギー・ドライバーのための大電流加速器システムの再構築を目指した。重イオン・核融合ドライバーの再構築には、(1)大電流加速に加えて、パルス幅と波形の制御性を持つ加速器の要素技術を確立すること、(2)縦方向のビームパルス圧縮(バンチング)に伴うビーム挙動を解明すること、(3)重イオンビームによって高密度領域にエネルギー付与された燃料標的の挙動を予測するために高密度プラズマの物理を調べること、が必要であった。本研究により得られた結果の要約は以下の通りである。(1)高繰り返し動作可能な波形重畳型誘導加速モジュレータを設計製作した。(2)試作したモジュレータの波形制御性と精度を検討した。(3)試作した装置を用いて大電流ビームの加速・伝送とビーム操作(マニュピュレーション)に伴うエミッタンスの増大やパルス圧縮率に及ぼす空間電荷の影響を評価した。(4)既存の加速器(高エネルギー加速器研究施設のシンクロトロン・リング)を用いて実現可能なビーム・パラメータを明らかにした。(5)高エネルギー密度プラズマを模擬できるパルスパワー装置を設計製作し、重イオン核融合の加速器パラメータを検討するうえで重要な指針を得た。以上で得られた結果は、重イオン慣性核融合国際シンポジウムや誘導加速器ワークショップの招待講演をはじめとする国際会議、日米協力事業によるワークショップ、あるいは核融合科学研究所研究会、物理学会、プラズマ・核融合学会などで発表と討論を行い、大強度ビームによる核融合の可能性と合理的な加速器システムについて海外の研究者を交えて詳細に検討を行った。重イオン核融合は加速器システムを検討することが重要な課題であるが、従来の高周波空洞を基盤にした方式は非常に大規模でコストがかかることが大きな障害になっている。誘導加速モジュールの波形制御性と繰り返し能力が改善できると、比較的コンパクトで合理的な大電流の加速器システムを構成できる可能性がある。本研究は、誘導型加速空洞の高繰り返し動作と加速電圧波形の制御技術を確立するとともに、慣性核融合ドライバー用の加速器システムの再検討を行うことを目的としている。本年度は半導体スイッチで駆動される波形合成型の誘導加速モジュールを設計製作し、波形合成の原理実証実験と精度の検討を行った。5つのモジュールを製作し、最初に単一パルス波形に対する整合条件と波形の精度について検討した。その結果、誘導加速空洞の実効インピーダンスを考慮すれば整合条件を満たすことを明らかにするとともに5つのモジュールを動作させ波形合成の実証実験を行った。また、高エネルギー加速器研究機構の既存リングを用いた誘導加速の実証実験を行った。今年度の成果の概要は以下の通りである。(1)モジュール化した誘導加速空洞を試作し、パルス波形に対する整合条件を検討した(2)5モジュールの空洞を製作し、波形合成の原理実証を行った(3)高フラックスイオン源のエミッタンスを検討した(4)空間電荷効果を考慮した大電流ビームの伝送特性を検討した(5)既存の加速リング(高エネルギー加速器研究機構のシンクロトロンリング)を用いて誘導加速の実証実験を行った以上の今年度に得られた結果は、国内外の会議に報告するとともに、イオン源や大電流ビームの物理に関する研究論文を発表した。今後は、波形精度のさらに詳細な検討と高繰り返し実証実験、これらの成果を基にした加速器システムの検討が課題である。誘導加速モジュールの波形制御性と繰り返し能力を改善できると、コンパクトで合理的な大電流加速器システムを構築できる。本研究は、誘導型加速空洞の高繰り返し動作と加速電圧波形制御技術を確立するとともに、慢性核融合エネルギードライバー用の加速器システムを再検討することを目指している。

本年度は昨年度に製作した誘導加速モジュールを動作させ、波形制御の原理実証実験を行った。また、加速空洞の負荷として用いる電子ビーム・ダイオードのための熱陰極電極を設計製作した。さらには、空間電荷効果が重要になるパラメータ領域でのビーム伝送に伴うエミッタンスの増大や誘導加速モジュールのイオン核種選択装置への応用などを検討した。今年度に得られた成果の要約は以下のとおりである。(1)製作したモジュールを動作させ、波形制御能力を調べた(2)電子ビーム・ダイオード用の熱陰極電極を設計製作した(3)大電流イオンのバンチングと伝送に伴うエミッタンス成長をしらべた(4)既存の加速器(高エネルギー加速器研究機構のシンクロトロンリング)を用いて実現可能なビームパラメータを検討した(5)既存のパルスパワー電源を利用して、重イオン核融合の加速器パラメータを検討するうえで重要な高密度プラズマ実験を行った得られた成果は、慣性核融合科学国際会議をはじめとする国内外の研究会や会議で発表と討論を行った。特に、平成18年3月に高エネルギー加速器研究機構で開催した第二回誘導加速器のワークショップでは、誘導加速モジュレータを用いた大強度ビーム実験の課題と可能性について、海外の研究者を交えた集中的に討論を行った。誘導加速モジュールの波形制御性と繰り返し能力を改善する事により、コンパクトで合理的な大電流加速器システムを構築出来る。本研究は誘導加速モジュールの高繰り返し動作と加速電圧波形の制御技術を確立し、慣性核融合のエネルギードライバーのための大電流加速器システムの再構築を目指した。本年度は研究計画の最終年度にあたる。昨年度までの実績を基に、波形重畳型誘導加速モジュレータを用いてビームの繰り返し発生と制御された電圧波形による縦方向圧縮(バンチング)実験を行った。大電流ビームを模擬した実験結果、簡単化したモデルによるビーム伝送シミュレーション、および粒子モデルによるビーム圧縮伝送シミュレーション結果などの比較検討を行うことによりバンチングに伴うエミッタンスの増大やビーム圧縮に及ぼす空間電荷効果などについて明らかにした。得られた結果の要約は以下の通りである。1高繰り返し動作可能な波形重畳型誘導加速モジュレータを設計・制作した2試作したモジュレータの波形制御性を調べた3試作した装置を用いて大電流ビームの加速・伝送とビーム操作(マニュピュレーション)に伴うエミッタンスの増大やパルス圧縮率への空間電荷効果を明らかにした4既存の加速器(高エネルギー加速器研究施設のシンクロトロンリング)を用いて実現可能なビーム・パラメータを明らかにした
巨大VLDLの産生機構の解明とその制御による新規高脂血症治療法の開発

巨大VLDLは、動脈硬化の危険の高い糖尿病性脂質異常症の特徴で、動脈硬化惹起性の高いsmall,dense LDLの前駆体とされ、その制御は重要な治療課題である。申請者らは最近、巨大な超低比重リポ蛋白(巨大VLDL)産生の分子機構を、薬理学的系を用いて初めて明らかとした。即ち、オーファン核内受容体LiverXreceptor(LXR)のアゴニスト刺激による巨大VLDLの産生には、脂肪酸・中性脂肪代謝を制御する主要な転写因子である、ステロール調節配列結合蛋白-1c(SREBP-1c)が必須であることを解明した。これまでの研究において、SREBP-1cの標的遺伝子の一つである、リン脂質転送蛋白(PLTP)が、巨大VLDLの産生に特に重要な役割を果たすことを申請者は見出している。これに基づき、本研究では、このPLTPが巨大VLDLの産生に必須な役割を果たすのかに答えるため、PLTPのin vivoでのノックダウン系を構築し、巨大VLDL産生におけるPLTPの役割を追求することを主要目的の一つとしている。平成23年度は、PLTPの発現抑制のためPLTPを標的とするshRNAの組み換えアデノウィルスのためのコンストラクトを作成し、今後のin vivoでのPLTPノックダウン実験の準備を整えた。本研究のもう一つの主要目的は、SREBP-1cを介する巨大VLDL産生機構の、原発性脂質異常症や加齢性脂質異常症のような病態生理的状態における重要性をin vivoで解明することである。平成23年度は、この解析の為にはアポリポ蛋白A5欠損症マウスモデルが有用であることを確立した。これらにより、今後以上の系において、SREBP-1c-PLTP経路の巨大VLDL産生における役割をin vivoで解明する準備を整えた。
有機スズ化合物の反応開発を目指す基礎的研究

1)パラジウムとのトランスメタル化を含む三成分系プロセスパラジウム触媒を用いる有機スズ化合物と有機ハロゲン化合物とのクロスカップリング反応をオレフィンの存在下で行うとオレフィンの挿入を含むクロスカップリング反応が期待できる。今回、アセチレン類を用い三成分系プロセスを調べた。3ーヘキシン存在下で反応を行った結果、期待した生成物が生起するが、その収率は低く約20%であった。2ーヘキシン存在下の反応は収率がやや向上し、約30%の収率で目的生成物を与えが、目的生成物は位置異性体の混合物であった。1ーメトキシ-2ーブチン存在下の反応は約50%収率で目的生成物を与え、これまでで最も良い収率であった。このように期待した反応は生起することが明らかになったが、収率を向上させなければならないという課題が今後に残った。ノルボルナジエンの一方のオレフィンだけを反応させ、次いでretro Diels-Alder反応を行わせるとシス-オレフィンが生成する。この反応の適用範囲と限界を明かにした。2)四塩化チタンとのトランスメタル化を含むカルボニル基質への付加β-スタニルエステルは四塩化チタン存在下アルデヒドと反応し、γ-ヒドロキシエステルを経て、相当するラクトンを与える。β-スタニルエステル以外β-スタニルアミド、オキサゾリン、ベンゾオキサゾ-ル、ベンゾチアゾ-ル等が同様の反応をすることが明らかになった。そこでこのようなスズ化合物に不斉点を導入すれば、光学活性ラクトンが生成すると考え、β-スタニルエステル,β-スタニルオキサゾリンに不斉点を導入した。L-フェニルアラニンから誘導される後者はベンズアルデヒドとの反応において鏡像体過剰率38%とまだわずかではあるが光学活性なラクトンが得られた。
周生期毛細胆管の発達に関する研究

1.研究内容胎生期および生後ラット肝組織を採取し、肝毛細胆管網の発達を形態、機能の両面から、前者は毛細胆管周囲アクチンフィラメント(以下BCAF)の発現、後者は胆汁酸分泌能を反映する毛細胆管膜Mg2+,Ca2+-ATPase活性(以下ATPase)を各々指標として組織細胞化学的に調べた。2.研究結果肝毛細胆管は、胎生13日よりBCAFと微絨毛の乏しい未成熟な毛細胆管が出現しており、一部ではBCAFと微絨毛の豊富な成熟した形態の毛細胆管が形成されている。以後、経日的に毛細胆管は増加(延長)し、成熟形態の毛細胆管が占める割合も増えていく。全体として胎生19日頃より網状構造を示しはじめ、生後1週間で毛細胆管網は完成する。一方、ATPase活性は胎生19日より一部の毛細胆管膜に出現しはじめ、出生直前(胎生21日)から直後にかけて活性を示すものが急増し、生後5日目には約90%の毛細胆管が陽性、生後2週間で成熟ラットと同様に、ほぼ全てのものが活性を示した。以上より、ラット毛細胆管は胎生肝の出現早期より形成されはじめ、形態的には漸増的発達を示し、胆汁酸分泌機能を示すATPase活性は出生前後に急増することが判った。3.臨床例への応用研究過程において、同一肝組織からBCAFとATPase活性を同時に検出する二重染色法を独自に確立できたので、臨床例にも応用した。生後4カ月の胆道閉鎖症男児の手術時、対照として非肝疾患乳児の手術例に採取した肝組織を調べた。症例が少なく、現時点では、胆道閉鎖症の成因と直接関連ずける所見は不明であるが、肝障害の強い部位に応じて、BCAFの乱れと毛細胆管ATPase活性の低下傾向が観察され、毛細胆管網の障害、毛細胆管レベルでの胆汁酸分泌の判定などに有用と考えられた。
トワイライトホープレスの孤独死の改善を目指したアクションリサーチ

超高齢社会の日本で孤独問題死に直面している貧困で社会的に孤立し生に希望を持てないトワイライトホープレスの状況を改善することを目指した研究である。トワイライトホープレスの特徴分析調査、コミュニティカフェ現地調査を踏まえ、コミュニティカフェのネットワーク化を試みた。結果、複数のカフェを往来する人々が徐々に増加し、緩やかなネットワークを形成しつつある。トワイライトホープレスの状況の改善に寄与には小規模で多様な場の創設とその連携が、生きる希望につながる有効な方法の一つであるとの示唆を得た。高齢による身体的機能の低下に加え経済的困窮状況では、周囲から孤立し生活に希望を持てず(このような状態ならびに人々をトワイライトホープレスと定義する)、その臨終は、多くの場合「孤独死」である。これまで孤独死対策のシステムは少なからず開発されてきてはいるが、充分な成果が得られている事例は少ない。本研究ではトワイライトホープレスの特性を分析し把握したうえで当事者の拠り所、つまり当事者が吸引される場を創設し、そこに孤独死を防止する仕組みを機能させ、現状の改善を目指すものである。平成24年度は、コミュニティカフェのネットワーク化に向けての現地調査を実施した。本研究対象である、更生施設おおよど寮では、週1回、コミュニティカフェを開催している。ここは、トワイライトホープレス(施設を退所した高齢独居者)にとっては、生存確認の場として機能している点が興味深い。スタッフは、出席者を確認し、顔を見せないトワイライトホープレスについては、フォローを行う。こういった貴重な取り組みを行っているカフェは同施設のみではない。大阪市北区には、14もの拠点がカフェを開催し、それぞれの特色や参加者のニーズに応じた運営を行っている。そこで、24年度は、1)こういったカフェの統制を行っている大阪北区社会福祉協議会への数度にわたる聞き取り調査、2)これらのカフェについて訪問調査を行い、カフェの成り立ちや運営の状況やトワイライトホープレスの包摂内容について検討を行った。この中で、とりわけ大々的な取り組みを行う済美地区では、近年新築された公民館にて月2回、高齢者に手作りの昼食を提供している。作り手は地域の婦人会である。そこで顔をみない高齢者については、連絡したり、迎えにいったりといった対応をするなどということをしていた。今後は、これらのカフェをネットワーク化し、当事者がそこを流動的に移動できる仕組みを整備したいと考える。単身高齢者の世帯が増加の一途とたどる高齢社会の日本において、孤独問題死に直面している貧困で社会的に孤立し生に希望を持てないトワイライトホープレスの状況を改善することを目指す研究である。本調査の拠点でもある生活保護施設と社会福祉協議会の協力のもと平成23年度のトワイライトホープレスの特徴分析調査、平成24年度のコミュニティカフェ現地調査を踏まえ、平成25年度は地域社会の中でトワイライトホープレスの人々が社会的関係を結ぶ場を拡張するためにコミュニティカフェのネットワーク化を試みた。本研究の調査対象は大阪市北区であり、開催されている14のコミュニティカフェの多くは地域住民による運営である。コミュニティカフェは利用者の安否確認の機能を有し、単身で生活する高齢者にとって、個人的に他者とつながることのできる場である。しかしながらコミュニティカフェは営利目的に運営されているのではないため、開催時間は短く、12週間に1回の割合でしか開催されていない。コミュニティカフェが持つ社会的包摂の機能を発揮するには、時間的な制約が大きいのが現状である。この問題に対しコミュニティカフェをネットワーク化することで、機能の拡張をはかり、当事者が流動的に移動することによって、社会的な孤立を提言させる仕組みを模索した。地域的に近接する3つのコミュニティカフェに絞ってネッとワーク化に向けた取り組みを展開した。それぞれのコミュニティカフェは地域的に近接しているけれども、それぞれ固有の事情が存在する。それらの事情を調整しコミュニティカフェの有機的な連携を整備したい。本研究は、貧困層を受け入れる社会福祉施設の中で積極的なアフターケアを実践する施設への訪問調査ならびに施設退所者へのインタビュー調査を実施し、その知見を基盤としてトワイライトホープレスの孤独死の防止機能を有する場を創設するアクションリサーチである。研究は三段階から構成されている。第一段階は基礎調査、第二段階は社会実験、第三段階は研究の公表と評価を行う3年間を要する計画である。平成23年度は、第一段階の基礎調査を実施した。貧困独居高齢者の孤独死防止策の検討するにあたり今年度の調査は、住生活に問題を持つ貧困高齢者を多く受け入れる更生施設の支援の実践及び、家庭訪問による施設退所者の生活実態を中心に聞き取りを実施した。施設調査はトワイライトホープレスを受け入れる中間施設ある全国の更生施設を訪問し、施設職員に対してインタビューを実施した。調査協力が得られた対象の更生施設は19か所であり、都道府県別では東京都9か所、神奈川県3か所、愛知県3か所、大阪府2か所、京都府1か所、兵庫県1か所であった。施設退所者へのインタビュー調査では25人の人を対象に家庭訪問をしたうえで聞き取りを行った。

その結果、多様な問題を有しつつ地域で生活する施設退所者は増加傾向にあること、退所後のアフターケアに積極的に取り組む施設ほど退所者の孤独死を把握していること、また当事者の住要求の低さが住まいの貧困をより助長している点が明らかとなった。この調査結果は平成23年2月の関西社会福祉学会において「ソーシャル・キャピタルとしての生活保護施設その1ー更生施設全国調査からの一考察ー(発表者;堀江)」、「ソーシャル・キャピタルとしての生活保護施設その2 ーA更生施設からみる退所者の住生活実態ー(発表者;葛西)」として報告を行った。65歳以上の高齢者が全人口の21%を超える超高齢社会の日本で孤独問題死に直面している貧困で社会的に孤立し生に希望を持てないトワイライトホープレスの状況を改善するための研究を実施した。本調査の拠点でもある生活保護施設と社会福祉協議会の協力のもとトワイライトホープレスの特徴分析調査、コミュニティカフェ現地調査を踏まえ、地域社会の中でトワイライトホープレスの人々が社会的関係を結ぶ場を拡張するためにコミュニティカフェのネットワーク化を試みた。本研究の調査対象は大阪市北区であり、開催されている14のコミュニティカフェの多くは地域住民による運営である。地域的に近接する3つのコミュニティカフェに絞ってネッとワーク化の取り組みを展開した。コミュニティカフェの運営担当住民との対話と利用住民への口コミ活動を実施した。結果、複数のカフェを往来する住民が徐々に増加してきている。緩やかなネットワークを形成しつつある。それぞれのカフェはカフェ以外にもカフェに付随させた独自の活動がある。健康体操、脳トレ体操、京野菜市、昼食サービスなどである。そのような独自の活動は高齢者の単調となりがちな生活に変化を持たせ、他者とつながることのできる場を増やしている。カフェ運営担当住民は多様な人的ネットワークを有しており、カフェに未だ参加しないトワイライトホープレスの存在を把握している。コミュニティカフェがトワイライトホープレスの状況の改善に寄与できるかは、カフェが人を吸引する力があるかによる。その力を養うためには、緩やかなネットワークによる情報の共有を基軸にした小規模で多様な独自活動の活性が有効な方法の一つであるとの示唆を得た。社会心理学初年度は、トワイライトホープレスの実情に焦点をあてその特性を抽出した。これをもとに、トワイライトを包摂する場の創設することが24年度の計画であった。まずは、その特性に合致すると思われる場をいくつか想定することから議論を進めた。その結果、場やそれに付加される特性は決してひとつではなく、複数必要であるとの議論に至った。
電極活物質/高分子固体電解質二次電池系の界面接合状態の評価と設計

本年度はリチウム二次電池系へ高分子固体(ゲル)電解質を適用し,リチウムのデンドライト析出抑制プロセスを見出し,高分子ゲル電解質の種類,添加物の及ぼす影響を解析した.一方,固体電気化学系の応用の際の高速イオン移動における界面接合状態の設計に関する基礎的な指針を得た.各ゲル電解質中におけるリチウムの析出形態を光学顕微鏡により観察を行った.PEO電解質中では溶液中に比べると,リチウムのデンドライト析出が抑制され,さらに,CO_2の添加することにより析出形態および充放電効率にさらなる改善が見られた.また,PVdF系ゲル電解質を用いた場合,PEO系に比べてリチウムが全体的に平滑に析出し,基板のエッジ部までも均一であり,デンドライト抑制効果が大きくなっている.これはPVdF系ゲルの機械強度がPEOより高いためデンドライトの抑制する物理的な力が大きいためと考えられる.更に,Li/PVdF-HFP(or PEO)ゲル/LiCoO_2全固体電池を作製し,同様な電極を用いた有機電解液系電池に近い充放電特性を得た.一方,PVdF系ゲル電解質をバインダーとした複合電極を作製することにより,電極活性物質粒子と電解質の有効接触面積を増加させ,電極内部のイオン拡散も改善された.そこで,セル性能が大幅に向上できた.複合電極にゲル電解質バインダーの混入量を最適した結果,PVdFを30wt%とした電極が最大容量を得ることが明らかとなった.従って,電気二重層キャパシタだけでなく,リチウム電池正極などの設計にも応用できると考えられる.本年度はリチウム二次電池系へ高分子固体(ゲル)電解質を適用し,リチウムのデンドライト析出抑制プロセスを見出し,高分子ゲル電解質の種類,添加物の及ぼす影響を解析した.一方,固体電気化学系の応用の際の高速イオン移動における界面接合状態の設計に関する基礎的な指針を得た.各ゲル電解質中におけるリチウムの析出形態を光学顕微鏡により観察を行った.PEO電解質中では溶液中に比べると,リチウムのデンドライト析出が抑制され,さらに,CO_2の添加することにより析出形態および充放電効率にさらなる改善が見られた.また,PVdF系ゲル電解質を用いた場合,PEO系に比べてリチウムが全体的に平滑に析出し,基板のエッジ部までも均一であり,デンドライト抑制効果が大きくなっている.これはPVdF系ゲルの機械強度がPEOより高いためデンドライトの抑制する物理的な力が大きいためと考えられる.更に,Li/PVdF-HFP(or PEO)ゲル/LiCoO_2全固体電池を作製し,同様な電極を用いた有機電解液系電池に近い充放電特性を得た.一方,PVdF系ゲル電解質をバインダーとした複合電極を作製することにより,電極活性物質粒子と電解質の有効接触面積を増加させ,電極内部のイオン拡散も改善された.そこで,セル性能が大幅に向上できた.複合電極にゲル電解質バインダーの混入量を最適した結果,PVdFを30wt%とした電極が最大容量を得ることが明らかとなった.従って,電気二重層キャパシタだけでなく,リチウム電池正極などの設計にも応用できると考えられる.
遺伝子発現による薬物排泄系の再構築を基盤とした薬物相互作用の新評価・予測法の開発

我々はこれまで、細胞膜小胞系・培養細胞系などの実験系を用い、小腸や腎における吸収・分泌機構に関する研究を行い、これら実験系が薬物吸収・分泌の評価系として有用であることを示してきた。本研究では、我々がクローン化した薬物トランスポー夕群の種々発現系を用いることにより、医薬品適正使用に還元しうる薬物間相互作用のin vitro評価・予測系の開発を目的として以下の検討を行った。1.薬物トランスポータcDNAのクローニングとアフリカツメガエル卵母細胞を用いた薬物輸送解析ラット腎有機アニオントランスポー夕OAR1並びにOAT-K2のcDNAクローニングを行った。また、遺伝子クローニング直後の機能解析・評価系として、アフリカツメガエル卵母細胞発現系の最適条件を設定し、種々アニオン型利尿剤がOAT1と相互作用することを明らかにした。2.薬物トランスポータ安定発現細胞の作成と機能解析OAT-K1安定発現細胞を用い、臨床上問題となっているメトトレキセートとNSAIDとの相互作用発現に対し、OAT-K1が少なくとも一部関わることを明らかにした。また、OAT-K1並びにOAT-K2安定発現MDCK細胞を作成し、これらトランスポータの輸送特性や膜局在性などの解析を行ったところ、アニオン性薬物の尿細管分泌に対して本細胞系が有用なモデル系であることが判明した。ラット腎有機カチオントランスポータOCT1並びにOCT2の安定発現細胞を作成し、カチオン性薬物の構造活性相関を中心に精査した。また、単層細胞シートを用いた薬物輸送解析や特異抗体を用いた免疫化学的解析の結果から、OCT安定発現細胞がカチオン性薬物の腎移行を考慮する上で有用なin vitroスクリーニング系であることを実証した。さらに、我々が既に作成したP-糖蛋白質安定発現細胞を用い、強心配糖体ジゴキシンの薬物相互作用をin vitro評価・予測するための最適条件の決定を行った。本研究で開発した方法を薬物動態・薬物相互作用のスクリーニング系として用いることによって、薬物排泄系トランスポータ個々に着目した詳細な解析を行うことが可能になると考えられる。本研究課題では、薬物腎排泄に関わるラット腎局在性有機アニオントランスポータ(OAT-K1)、及び有機カチオントランスポータ(OCT2)を中心に機能特性解析を実施し、以下の研究成果を得た。1.ラット腎有機アニオントランスポータ(OAT-K1)の機能特性解析:OAT-K1のcDNAを鋳型にRNAを合成し、アフリカツメガエル卵母細胞に注入後、種々のアニオン性化合物の取り込み活性を測定したところ、抗癌剤メトトレキセート(MTX)並びに葉酸の取り込みが促進された。ブタ腎由来の培養細胞LLC-PK_1にOAT-K1cDNAを導入、作成した安定発現細胞を用いて輸送実験を行ったところ、MTX取り込みが促進され、葉酸、BSP、タウロコール酸、DIDSの共存による顕著な阻害が認められた。非ステロイド性抗炎症剤の共存によって、MTX取り込みは有意に低下し、インドメタシン、ケトプロフェンによる阻害様式は競合的であることが明らかとなった。2.ラット腎有機カチオントランスポータ(OCT2)の機能特性解析:腎に発現する新規有機カチオントランスポータOCT2の機能解析を、卵母細胞系並びにイヌ腎由来のMDCK細胞安定発現系を用いて行った。

OCT2によるテトラエチルアンモニウム(TEA)の輸送はH^+勾配非依存性であり、また膜電位の影響を受けたことから、側底膜型の有機カチオントランスポータであると考えられた。OCT1とOCT2の安定発現系による輸送特性解析を行ったところ、OCT1とOCT2によるTEA輸送はいずれも種々の異なるカチオン性化合物による阻害を受けたが、種々の異なるカチオン性化合物による阻害効果には両トランスポータ間で違いが認められなかった。これらの結果から、OCT1とOCT2はいずれも類似した機能特性を有する尿細管側底膜型の有機カチオントランスポータであることが推察された。本年度は、薬物腎排泄に関わるラット腎由来の新規有機アニオントランスポータ(OAT-K2、OATl)の遺伝子クローニングに基づく構造・機能解析を実施し、以下の研究成果を得た。1.ラット有機アニオントランスポータ(OAT-K2)の遺伝子クローニングと構造・機能解析:ラット腎有機アニオントランスポータOAT-Klと同時に得られた全長約2.4kbPのcDNAクローンの塩基配列を解析したところ、OAT-Klと異なる新規有機アニオントランスポータOAT-K2をコードしていることが判明した。OAT-K2mRNAは腎特異的に発現しており、OAT一K2は8本の推定膜貫通領域を有するものと考えられた。培養上皮細胞に遺伝子導入することにより作成したOAT一K2の安定発現細胞(MDCK-OAT-K2)を用いて機能解析を行ったところ、メトトレキセート、葉酸、タウロコール酸及びプロスタグランジンE2の輸送が促進されたことから、OAT一Klとは異なりOAT-K2は多様な有機アニオンを輸送することが明らかになった。2.ラット腎有機アニオントランスポータ(OAT1)のクローニングと構造・機能解析:既に報告されているマウス腎由来のNKT(novel kidney transporter)の塩基配列を参考にプライマーを設計し、ラット腎由来のpoly(A)^+ RNAを鋳型にRT-PCRを行ったところ、NKTと極めて相同性の高いcDNA断片が得られた。これを用いてラット腎cDNAライブラリーをスクリーニングしたところ、有機アニオントランスポータOATlをコードするcDNAクローンが得られた。アフリカツメガエル卵母細胞にOATlの合成RNAを注入し、アニオン性化合物の輸送活性を評価したところ、OATlは広い基質認識性を有し、尿細管側底膜に対応する有機アニオントランスポータであると考えられた。さらに、OATlによる有機アニオン輸送活性はプロテインキナーゼCによって調節を受けることが明らかになった。本年度では、既にクローン化したラット腎由来の有機アニオントランスポータ(OAT1、OAT-K1、OAT-K2)並びに有機カチオントランスポータ(OCT1、OCT2)を中心にトランスポータ安定発現細胞の確立とそれらを用いた薬物相互作用の解析を実施し、以下の研究成果を得た。1.遺伝子導入による薬物トランスポータ安定発現細胞の確立:哺乳類発現ベクター(pBK-CMV)にOAT-K1、OAT-K2、OCT1、OCT2 cDNAを挿入し、培養上皮細胞MDCKによるトランスポータ発現細胞を作成した。mRNA並びに蛋白レベルでの検出・評価を行い、最終的に各トランスポータの安定発現株を単離した。
前臨床マウスモデルを基盤としたスキルス胃がんの多角的治療戦略の開発

近年、がんで特異的に活性化しているシグナル経路を阻害する分子標的治療が注目されている。一方、スキルス胃がんは予後が悪いにもかかわらず、有効な分子標的治療は確立されていない。我々は、ヒトスキルス胃がんを病理学的にも分子生物学的にもよく模倣するマウスモデルを作製し(Shimada et al. Gut 2012)、その胃がん由来細胞株も樹立した(Shimada et al. Br J Cancer 2018)。このマウスモデルと細胞株を利用して、スキルス胃がんで活性化しているシグナル経路を同定し、その分子標的治療薬の効果を検証する。最初に、バイオインフォマティクス解析を利用して、マウスの正常胃粘膜上皮と胃がん原発巣の遺伝子発現を比較した。Gene Set Enrichment Analysisでは、DCKOマウスの胃がんでは1液性増殖因子(RTK/RAS/MAPK)、2上皮間葉転換(TGFβ/SMAD)、3炎症(IL6/STAT3、TNFα/NFκB)などのシグナル経路が活性化していると予測された。次に、DCKOマウスの胃がんの組織切片に対して免疫染色を行い、上記のシグナル経路の活性化を評価したところ、一部の細胞がpErk陽性(RTK/RAS/MAPK経路)であり、多くの細胞がpSmad2陽性(TGFβ/SMAD経路)、pStat3陽性(IL6/STAT3経路)であった。マウス正常胃粘膜由来GE細胞株とマウス胃がん由来GC細胞株に対してwestern blotting解析を行ったところ、GC細胞株はpErk, pStat3陽性であった。そこで、細胞株にMEK阻害剤, STAT3阻害剤を処理したところ、MEK阻害剤はGC細胞株特異的に作用した。以上より、スキルス胃がんでは、RTK/RAS/MAPK経路が活性化しており、それゆえ、MEK阻害剤が著効する可能性が示唆された。スキルス胃がんで活性化しているシグナル経路としてRTK/RAS/MAPK経路が同定された。その経路を阻害する薬剤としてMEK阻害剤が開発されているが、本剤がスキルス胃がん特異的に増殖抑制作用を示すこともin vitroで確認された。現在は、MEK阻害剤が増殖能だけでなく、遊走能・浸潤能・スフェア形成能にも影響するか解析している。初年度の目標であるシグナル経路の同定とその阻害剤のin vitroでの有効性評価まで解析が進んでおり、進捗は概ね順調であるといえる。当初の予定通り、GC細胞株の免疫不全マウス皮下移植腫瘍モデルを利用して、MEK阻害剤のin vivoでの有効性評価を行う。MEK阻害剤が有効であれば、その遺残組織の間質・血管・免疫などの微小環境の変化を解析する。また、他のシグナル経路についても、サイトカイン存在下(TGFβやIL6)では異なる挙動を示すことを示唆するデータを得ており、サイトカイン投与下での遊走能・浸潤能・スフェア形成能を評価し、阻害剤の同時投与によりどのような影響が生じるか解析する。当初の予定通り、GC細胞株の免疫不全

マウス皮下移植腫瘍モデルを利用して、MEK阻害剤のin vivoでの有効性評価を行う。MEK阻害剤が有効であれば、その遺残組織の間質・血管・免疫などの微小環境の変化を解析する。また、他のシグナル経路についても、サイトカイン存在下(TGFβやIL6)では異なる挙動を示すことを示唆するデータを得ており、サイトカイン投与下での遊走能・浸潤能・スフェア形成能を評価し、阻害剤の同時投与によりどのような影響が生じるか解析する。免疫不全マウス皮下移植腫瘍モデルでの薬剤の有効性評価で使用する、実験動物と低分子化合物の購入代を次年度で使用する。