hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高気圧酸素治療における血管新生増生の真実を探る

今年度は血管新生の可視化のための血管造影法の確立、高気圧酸素治療(HBO)が急性期骨格筋圧挫損傷において血管新生を促進することを確認した分子メカニズムを明らかにする研究を進めた。今年度の補助金は凍結標本の作成や抗体、ラットの購入費にあてられた。血管造影法の確立のためバリウム造影を確立後マイクロフィルを用いたが、ラット下肢の造影はうまくいかず、バリウム造影後にμCT撮影を施行し比較を試みたが細部の造影にばらつきを認めた。心臓からの造影剤投与が原因と考えられたため大腿動脈からの造影剤投与を行う予定である。そのため今年度は分子メカニズムの解明に力を入れた。その結果HBOがVEGF、血管内皮細胞の増殖、血管新生を促進することを示すことができた。また、HBOが酸素を増加させることで活性酸素種(ROS)や活性窒素種(RNS)を増加させることとROS,RNSが血管新生に関与することに着目し、これらを阻害することで血管新生が阻害されるのかどうかを確認しHBO特有のプロセスで血管新生を促進していることを研究項目に加えた。その結果ROS、RNS阻害により血管新生が阻害されることが明らかとなった。また筋損傷後の血管新生や筋再生に対して基礎的な見解ならびに意見交換を行うために第33回日本整形外科学会基礎学術集会に参加し、HBO治療への理解を深め、基礎実験に必要な意見交換を行うために第53回日本高気圧環境・潜水医学会学術総会に参加し、RNS阻害による血管新生阻害を確認する実験を施行するに至った。高気圧酸素治療HBOを施行したラット腓腹筋を採取し凍結切片を作成し、損傷3,5,7,9日後の血管新生を調査。正常血管周囲に存在する血管平滑筋細胞を特異的に染色するαSMAと血管内皮細胞やミクログリア細胞を特異的に染色するトマトレクチンを用いて未熟血管数、正常血管数の比較を行いHBO群において未熟血管数は損傷3日後に、成熟血管数は損傷5,7日後に有意に増加していた。そのためHBOが血管新生を促進することが分かった。また、損傷3時間、6時間、1日、3日後において採取した腓腹筋をホモジナイズし遠心分離器にかけ採取した上澄み液を用いてVEGFの蛋白量を測定するELISA解析を行った。結果NT群では損傷6時間後に、HBO群では損傷3時間後に有意に上昇していた。また血管内皮細胞の活性化を血管内皮細胞を染色するTie2と静止期以外を示すKi67を用いて染色したところHBO群で損傷1日後に有意に増加していた。そのためHBOはVEGFの増加を損傷3時間後に、血管内皮細胞の活性化を損傷1日後に、血管新生を損傷37日後に促進することが分かった。またVEGFを増加させる経路の一つとしてHBOで増加する活性酸素腫ROS,活性窒素腫RNSによる経路が考えられたためROSとRNSを阻害するNACとRNSのみ阻害するLNAMEを用いて阻害した場合の血管新生についてαSMAを用いて調査した。その結果NAC,LNAME阻害後HBOを施行した群ではHBOによる血管新生促進効果が阻害されていた。そのためNAC,LNAMEともに阻害されるRNSが血管新生にはより重要であることがわかり、またHBOはRNSをトリガーとして血管新生を促進している可能性が出てきた。現在マイクロフィルによる血管新生はうまくいっていないためバリウムによる血管新生を行い評価をしている。しかし、心臓からの注入では血管造影にムラがあるので今後は大腿動脈より注入する方法を行う予定である。血管造影が成功するなら血管造影後に切片を作成し、視覚的に血管新生している血管とその周囲に存在する活性化した血管内皮細胞や未熟血管細胞をとらえていきたいと思う。また、RNS阻害による血管内皮細胞の活性化やVEGFの増加について検討し、血管新生についてもレクチン、ラミニンによって未熟血管や成熟血管はどのような影響を受けるのか検討した位。また、血管新生は筋再生に不可欠であるため、RNS阻害が血管新生のみならず筋再生に影響している可能性も十分にある。そのためRNS阻害+HBO施行群での再生筋線維数や筋力測定を行い評価することで筋損傷後の筋回復過程に血管新生が関与しているのかどうかを探り、関与しているのならRNSが早期に増えることからも早期のHBO治療こそ重要であると考えられるので、早期に1回のみ施行したHBOでは血管新生や筋再生が促進されるのかどうかを検討し、HBO治療プロトコールの一助となるように研究を進めたい。

また、HBOが酸素を増加させることで活性酸素種(ROS)や活性窒素種(RNS)を増加させることとROS,RNSが血管新生に関与することに着目し、これらを阻害することで血管新生が阻害されるのかどうかを確認しHBO特有のプロセスで血管新生を促進していることを研究項目に加えた。その結果ROS、RNS阻害により血管新生が阻害されることが明らかとなった。また筋損傷後の血管新生や筋再生に対して基礎的な見解ならびに意見交換を行うために第33回日本整形外科学会基礎学術集会に参加し、HBO治療への理解を深め、基礎実験に必要な意見交換を行うために第53回日本高気圧環境・潜水医学会学術総会に参加し、RNS阻害による血管新生阻害を確認する実験を施行するに至った。高気圧酸素治療HBOを施行したラット腓腹筋を採取し凍結切片を作成し、損傷3,5,7,9日後の血管新生を調査。正常血管周囲に存在する血管平滑筋細胞を特異的に染色するαSMAと血管内皮細胞やミクログリア細胞を特異的に染色するトマトレクチンを用いて未熟血管数、正常血管数の比較を行いHBO群において未熟血管数は損傷3日後に、成熟血管数は損傷5,7日後に有意に増加していた。そのためHBOが血管新生を促進することが分かった。また、損傷3時間、6時間、1日、3日後において採取した腓腹筋をホモジナイズし遠心分離器にかけ採取した上澄み液を用いてVEGFの蛋白量を測定するELISA解析を行った。結果NT群では損傷6時間後に、HBO群では損傷3時間後に有意に上昇していた。また血管内皮細胞の活性化を血管内皮細胞を染色するTie2と静止期以外を示すKi67を用いて染色したところHBO群で損傷1日後に有意に増加していた。そのためHBOはVEGFの増加を損傷3時間後に、血管内皮細胞の活性化を損傷1日後に、血管新生を損傷37日後に促進することが分かった。またVEGFを増加させる経路の一つとしてHBOで増加する活性酸素腫ROS,活性窒素腫RNSによる経路が考えられたためROSとRNSを阻害するNACとRNSのみ阻害するLNAMEを用いて阻害した場合の血管新生についてαSMAを用いて調査した。その結果NAC,LNAME阻害後HBOを施行した群ではHBOによる血管新生促進効果が阻害されていた。そのためNAC,LNAMEともに阻害されるRNSが血管新生にはより重要であることがわかり、またHBOはRNSをトリガーとして血管新生を促進している可能性が出てきた。現在マイクロフィルによる血管新生はうまくいっていないためバリウムによる血管新生を行い評価をしている。しかし、心臓からの注入では血管造影にムラがあるので今後は大腿動脈より注入する方法を行う予定である。血管造影が成功するなら血管造影後に切片を作成し、視覚的に血管新生している血管とその周囲に存在する活性化した血管内皮細胞や未熟血管細胞をとらえていきたいと思う。また、RNS阻害による血管内皮細胞の活性化やVEGFの増加について検討し、血管新生についてもレクチン、ラミニンによって未熟血管や成熟血管はどのような影響を受けるのか検討した位。また、血管新生は筋再生に不可欠であるため、RNS阻害が血管新生のみならず筋再生に影響している可能性も十分にある。
周術期の呼吸障害に対する呼吸筋活動電位によるオンライン分析・診断法の開発(双極針電極誘導法による臨床実用化の試み)

ヒトの呼吸筋活動電位の導出を行い,これを換気力学的方法と併せて呼吸生理学的に解析し,呼吸モニターとして臨床応用を検討した。平成10年度はヘリカル高速CTと5Hzの超音画像診断装置を用いて横隔膜および内外肋間筋の解剖学的形態を比較検討し,双極針電極の刺入方法を確立した。φ0.2mmのエナメルコーティングを施した針電極(特注)を使用し、横隔膜は,横隔膜付着部の第8肋間から,内外肋間筋は第3肋間の正中より3cm外側から活動電位の導出を行った。目的の呼吸筋に安全でかつ的確に針電極を刺入するため,ヘリカルCT,超音波断層装置を用いて体表面から目的の筋までの距離を予測し、針電極の方向・距離の計測を検討した。これまでの成果で,超音波断層装置はヘリカルCTよりも解像能力がやや劣るものの,放射線の被曝がないことや,操作の簡便さを考慮すると本研究には超音波断層装置は十分応用できることが判明した。平成11年度はこれまで得られた成果をもとに,超音波断層装置を用いて,双極針電極の予測刺入長,刺入方向を決定した後,双極針電極を目的の位置に刺入する方法を確立した。さらに得られた筋電図波形を本研究目的で購入したマックラブシステムを用いて解析し,心電図や他のノイズの混入を除去してより見やすいデータとしての再構築を行う方法も確立した。健康ボランティアの被験者に対し,深呼吸,浅呼吸,頻呼吸,徐呼吸さらに気道抵抗付加の条件下で双極針電極より得られる呼吸筋活動電位と分時換気量,呼吸数,呼気終末炭酸ガス濃度,呼気終末酸素濃度などの換気力学的変化をマックラブシステムを用いてオンラインで同時に解析し,本方法が動物実験と同様に呼吸生理学的に有用である検討している。今後,精神鎮静法施行時および,周術期の呼吸管理モニターとしての臨床応用を検討することにより,さらに精神鎮静法施行時及び,術後の呼吸生理を検討し,呼吸モニターとして臨床応用を検討するヒトの呼吸筋活動電位の導出を行い、これを換気力学的方法と併せて呼吸生理学的に解析し、呼吸モニターとして臨床応用を検討している。呼吸筋活動電位の導出はφ0.2mmのエナメルコーティングの電極(特注)を用い、内外肋間筋は第3肋間で正中より3cm外側に刺入し、横隔膜は横隔膜付着部の第8肋間に刺入し呼吸筋活動電位の導出を試みた。目的の呼吸筋に安全でかつ的確に針電極を刺入する方法を確立するため、ヘリカルCT、超音波断層装置を用い、体表面から目的の筋までの距離、および刺入した針電極の方向・距離の計測を検討した。針電極を実際に1.01.2cm刺入し、1mm幅で断層したヘリカルCTでは体表面から目的の呼吸筋への距離、および針電極刺入後の針電極の長さを計測した結果、ヘリカルCTでは刺入長が1.01.2cmと極めて正確であった。一方、超音波断層装置ではヘリカルCTよりも解析能力がやや劣り、0.91.4cmとなったが、呼吸筋活動電位の導出に大きな影響を及ぼすことのない許容範囲の誤差であった。このことから放射線の被曝がないことや、操作の簡便さを考慮すると本研究には超音波断層装置は十分応用できることが判明した。そこで、今年度は超音波断層装置を用いて、針電極の予測刺入長、刺入方向を決定し、針電極より得られる筋電図変化から全身麻酔や鎮静法施行時の呼吸状態の変化を検討する予定である。今後,精神鎮静法施行時および,周術期の呼吸管理モニターとしての臨床応用を検討することにより,さらに精神鎮静法施行時及び,術後の呼吸生理を検討し,呼吸モニターとして臨床応用を検討する
マイクロＲＮＡを標的とした難治性網膜ぶどう膜炎の炎症制御の可能性

18-25塩基からなるmicroRNA (miRNA)が標的mRNAの発現を制御することで生命現象の制御に関与していることが報告されている。本課題ではヒト難治性ぶどう膜炎の動物モデルである自己免疫性ぶどう膜網膜炎(EAU)を誘導し、眼局所でのmiRNAの発現について解析を行ったところ、免疫前(day 0)に比較して免疫後14日目ではmiR-223、miR-146aなど炎症制御に関与することが予想されるmiRNAの発現上昇がみられた。EAUの臨床経過に並行して、網膜におけるmiRNAの発現の上昇、低下がみられたことから、これらのmiRNAがEAUの病態に関与している可能性が示唆された。18-25塩基からなるmicroRNA (miRNA)が標的mRNAの発現を制御することで発生・分化などの生命現象の制御に関与していることが報告されている。本研究課題ではヒト難治性ぶどう膜炎の動物モデルである自己免疫性ぶどう膜網膜炎(EAU)をラットに誘導し、眼局所でのmiRNAの発現について網羅的な発現解析を行った。細隙灯顕微鏡検査にて抗原免疫後7日目にはEAUはみられなかったものの14日目に炎症のピークを示し、21日目には軽減した。さらにEAUの各病期での前房水中のサイトカイン(IL-1β)、ケモカイン(MCP-1)の発現を検討したところ、いずれもぶどう膜炎の炎症極期である免疫14日目でピークを示し、21日目に低下した。MicroRNAの発現についてmiRCURY LNATM microRNA Arrayを用いて網羅的な発現解析を行ったところ、免疫前と比較して網膜におけるmiRNAの発現が上昇(2倍以上)した遺伝子数は免後7、14、21日目でそれぞれ0個、10個、9個、低下(1/2以下)した遺伝子数は0個、4個、0個であった。免疫後14日目ではmiR-223、miR-142-5p、miR-21、miR-146aなどのmiRNAの発現上昇がみられた。免疫後21日目においてもこれらのmiRNAの発現上昇が維持されていた。発現の変動のみられたmiRNAの中でmiR-223とmiR-146について定量PCRを行ったところ、免疫後14日目で発現のピークがみられた。一方で発現の低下した4つのmiRNAにはmiRNA-181a、183、124、331が含まれていた。EAUの炎症極期、または炎症消退期の網膜において発現の上昇、低下していたmiRNAがEAUの病態に関与している可能性が示唆された。近年、18-25塩基からなるmicroRNAが標的mRNAの発現を制御することで発生・分化などの生命現象の制御に関与していることが報告されている。また免疫制御に関わるmicroRNAの研究が進み、自然免疫の制御やリンパ球の分化・成熟にも中心的な役割を果たすmicroRNAもいくつか同定されるようになった。最近では難治性ぶどう膜炎の動物モデルである実験的自己免疫性ぶどう膜網膜炎(EAU)のマウス眼局所において特定のmicroRNAの発現が上昇、低下することが示された(Ishida et al. IOVS 2011)。本研究課題ではルイスラットにEAUを誘導し、眼局所のmicroRNAの発現について経時的に検討を行った。IRBPペプチド(R14)で免疫しEAUを誘導、免疫直前、および免疫後7、14、21日目に眼球を摘出、網膜を採取しtotal RNAを抽出後にmiRCURY LNATM microRNA Arrayを用いてmicroRNAの発現について網羅的な発現解析を行った。その結果、EAUの前眼部炎症は免疫後7日目にはみられなかったものの14日目にピークを示し、21日目には軽減した。免疫直前と比較してmicroRNAの発現が上昇(2倍以上)した遺伝子数は免後7、14、21日目でそれぞれ0個、10個、9個、低下(1/2以下)した遺伝子数は0個、4個、0個であった。免疫後14日目ではmiR-223、miR-142-5p、miR-21、miR-146aなどのmicroRNAの発現上昇がみられた。免疫後21日目においてもこれらのmicroRNAの発現上昇が持続していた。今回の結果からEAUを発症したラット網膜の炎症極期、消退期において免疫前に比較して特定のmicroRNAの発現上昇、低下が観察された。これらのmicroRNAがEAUの病態形成に関与する可能性が示唆された。

平成24年度の研究計画では難治性ぶどう膜網膜炎の動物モデルである実験的自己免疫性ぶどう膜炎(EAU)を用いて1)網膜を主体とした眼局所におけるmicroRNAの発現の確認、2)EAUの各病期(発症前期、炎症極期、炎症消退期)において特異的に発現の上昇、低下しているmicroRNAをマイクロアレイにて同定、3)発現上昇のみられたmicroRNAについて眼組織内の局在を検討するために免疫組織染色法を用いた発現部位の同定、の3項目について検討を予定した。1)、2)についてはルイスラットを用いてEAUを誘導し、免疫後7日目(EAU発症前)、14日目(EAU炎症極期)、21日目(EAU消退期)に眼球を摘出、網膜を採取してmicroRNAの発現についてマイクロアレイの手法を用いて検討したところ、免疫後14日目においてmiR-223、miR-142-5p、miR-21、miR-146aなどのmicroRNAの発現上昇がみられ、さらに免疫後21日目においてmiR-146、miR-142-5p、miR-21の発現上昇が持続していた。現時点ではこれらのmicroRNAが眼局所においてEAUの病態形成に直接関与していることを示す実験結果は得ていないが、最近の報告ではmiR-146は代表的な自然免疫系の情報伝達経路であるToll-like receptors (TLRs)-Nuclear factor-κB(NF-κB)を抑制的に制御する、いわばnegative feedback機構の働きをもつものと考えられており、実際にEAUの消退期においてmiR-146の発現が上昇していることを考慮するとmiR-146がEAUの病態に関与する可能性が考えられる。3)については現在検討中であり、平成25年度中には結果を得る予定である。以上の結果から当初の予定した到達度にほぼ達していると考える。これまでのところ、マイクロアレイの手法を用いてEAUの各病期において特定のmicroRNAが発現していることが確認できた。これらの知見を踏まえ、平成25年度ではmicroRNAとEAUとの関連についてさらに検討するために下記の5項目について解析予定である。1)マイクロアレイで発現のみられたmicroRNAについて定量PCRを用いて発現量を確認する、2)マイクロアレイで発現のみられたmicroRNAの発現部位を同定するため免疫組織染色法を用いて検討する、特に発現量の上昇が著明にみられたmiR-223、miR-146aについて発現部位を検討する。3)近年、一部のmicroRNAが自然免疫系の情報伝達経路に関与することが報告されていることから、EAUの各病期の眼局所における炎症性サイトカイン、特にTNF-aやIL-1の発現について前房水を用いてELISA法にて発現を検討する。4)網膜における炎症性サイトカインの発現を検討するため網膜組織における炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α、IFN-γ)ついて病期別に定量PCR法を用いて発現の変動を検討し、各種microRNAとの発現の相関について検討を加える。5) microRNAを制御することでEAUの抑制効果が得られるか検討するためにEAUの各病期で発現の上昇・低下がみられたmicroRNAの中から炎症促進に作用するmicroRNA、または炎症抑制に作用するmicroRNAを選択し、それらを制御することでEAUの重症度に変化がみられるか検討する。1)microRNAの局在の確認: miR-223とmir-146aについて眼組織のどの部位に局在しているのか確認するためIn Situ Hybridizationの手法を用いて発現部位を確認する。プローブはExiqon社に作成依頼(Locked nucleic acid-modified oligonucleotide probe)したものを用いる。
中世後期から近世初期までの〈メディタチオ〉に関する国際恊働による哲学史的総合研究

中世における霊性に関して、K・ラーナーらイエズス会神学者たちの動向を意識してトマス・アクィナスにおける「恩恵の世界内在」に関する研究成果を公表した。中世から近世にかけて生じた霊性の変遷に決定的な役割を演じたイエズス会そのものについては、1)その人文主義的教育の特徴のさらなる解明、2)上智大学神学部夏期神学講習会での講演を機にした、「他者のための人」という現代イエズス会の教育精神の歴史的文脈の解明とイグナティウス的リーダーシップ(IL)の検討、3)イグナティウス『霊操』の翻訳(第一稿)の完成とピアレビューを行った。なお、『霊操』の翻訳にあわせて、一般的な日本の読者を対象とする霊操の解説の執筆を開始した。また、日本カトリック神学会学術大会での招待講演を機に、使徒憲章「真理の喜び」の提唱する「ミッション」としての神学というカトリック神学の使命に関する考察も深めた。近世における霊性に関しては、アルノー『頻繁な聖体拝領』のうち、メディタチオに関連する第二部第十二章分析に必要な文脈理解のための準備作業、すなわち一次資料の実証的・批評的検討を通じての『頻繁』生成研究を継続した。その結果、『頻繁』が当初、第二部の一部のみで完結予定だったという予想外の結論にたどりついた。また、ヴァンセンヌ城に関する文献・実地調査を行い、サン・シランの実際の牢獄生活とポール・ロワイヤルの伝記との間に大きな乖離があること、その背景に『頻繁』をめぐる論争があったことを発見した。近世において霊性から分岐する哲学的修練については、デカルト、ライプニッツ、スピノザを中心に、メディタチオ、その関連でメランコリー、さらに精神、生命、自然への探求を深めた。メディタチオ/メランコリーに関しては中世の霊性とのつながり、現代への展開も考察した。また精神、生命、自然については日本哲学における諸議論との比較対照も行った。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。14世紀後半から17世紀後半までの西洋哲学・神学史におけるメディタチオ(省察/黙想)論の体系的分析を目指す本研究の初年度は、各論として以下の三点に取組んだ。1/中世盛期の修道霊性パラダイムから脱した〈新しき信心〉運動ならびにカルトゥジア会の取組みを解明する作業を開始することで、イグナチオ的-イエズス会的な霊性パラダイムの成立背景を解明する研究に端緒を開いた。2/上記霊性パラダイムの成立以後の諸問題のうち、高山右近と霊操の精神との関連を解明することで、初期イエズス会員後の世代の霊操の受容を研究した。また、ローマのイエズス会文書館で調査を行い、イグナチオ的-イエズス会的な源泉資料のデジタル化の可能性を探った。3/上記霊性パラダイムとは距離をとる、17世紀フランスにおける霊的実践論のなかから、一方で、デカルト的な省察の特徴に関する分析結果を、フランス語圏デカルト研究を代表するドゥニ・カンブシュネル教授(パリ第一大学)が主宰する研究会で発表し、討議を行った。また、デカルト的なメディタチオの受容に関する基本的な方向性をマルブランシュとライプニッツについて把握するために、フランス語圏ライプニッツ研究を代表するポール・ラトー准教授(パリ第一大学)を筑波大学に招聘し、共同研究を行った。さらに、デカルトの一次資料のうち、未邦訳であった1640年代の全書簡を邦訳・出版した。他方で、大衆的霊的実践としての黙想が普及する背景となったトレント公会議関連諸テクストを聖体拝領について分析し、かつ、上記黙想批判がアルノーの『頻繁な聖体拝領』において登場する生成過程を解明することで、ポール・ロワヤル派におけるメディタチオ論の特徴を解明する研究の端緒を開いた。計画書に明示した各論研究の端緒が開かれ、一定の成果が上がったため。また、国際協働を目指す本研究の計画通り、外国人研究者との国際共同研究が行われたため。さらに、その成果をうけて、次年度以降の研究計画に相応の具体性を持たせることができたため。14世紀後半から17世紀後半までの西洋哲学・神学史におけるメディタチオ(省察/瞑想/黙想)論の体系的分析を目指す本研究の二年目は、各論としてとりわけ以下の点に取り組んだ。1/昨年度からの継続課題として本年度もデカルトからライプニッツまでを軸に、哲学的メディタチオの概念的変遷の系譜を辿った。とりわけ、宗教的メディタチオの裏面として哲学的メディタチオを概念的に規定するメランコリー、不安、悪魔憑きに関する問題論的研究をおこなった。また、それらが収斂して明るみに出る近世ヨーロッパにおける主体の諸問題を、日本思想(森有正の経験論など)との比較を通じて考察し、その特徴を剔抉した。2/イグナティウス・デ・ロヨラの霊操については、とりわけmisericordia概念の意味するところを、聖書、トマス・アクィナス、教皇文書などと比較しながら明らかにした。3/宗教的メディタチオに関しては、その大衆化(ならびにその弊害)について、トレント公会議後の信徒教化の柱である聖体と改悛の秘跡との関連から考察を継続した。中心はアルノー『頻繁な聖体拝領』であった。とりわけ本著作の執筆開始前に著者が体験した回心について、ソルボンヌ時代の空白期間の謎を解明し、より正確な伝記的理解の提示が可能となった。

また、『信心生活入門』(1608年)ならびに『神愛論』(1616年)で知られるフランソワ・ド・サルの霊性論と特徴を、フランス人研究者と協力しながら分析した。神秘主義の歴史におけるサルの独自性のほか、非知が知より優位といった現代思想でも重要なテーマ群(たとえばバタイユやヴェイユ)との関連、トマス・アクィナスやアウグスティヌスなどの先哲受容の独自性、デカルト、パスカル、アルノー(とりわけ『頻繁な聖体拝領』の瞑想に関連する章の中にサルの影響を見出すことができた)などの同時代人との相違点などを考察対象とした。申請書に明示した各論研究の昨年度以降の進展がおおむね計画立案時に予想したものであり、かつ、それに伴って一定の成果を上げることができたため。また、国際協働を目指す本研究の計画通り、本年度はとりわけトゥール大学(フランス)とブリュッセル自由大学(ベルギー)の研究者との共同研究を行い、一定の成果を上げると同時に、次年度以降の共同研究の布石を打つことができたため。14世紀後半から17世紀後半までの西洋哲学・神学史におけるメディタチオ(省察/黙想/瞑想)論の体系的分析を目指す本研究の三年目は、各論としてとりわけ以下の点に取り組んだ。1/デカルトからライプニッツまでを軸に、哲学的メディタチオとその基盤となる諸問題(特にメランコリー)に関する研究を、さらに当該諸問題と日本近代思想との関連に関する研究を続行した。2/イエズス会的パラダイムに関しては、昨年の宗教改革500年を記念するキリスト教超党派の動きに呼応するかたちで、キリスト教諸派との和解にとどまらず、広く和解をめぐるイグナチオ・デ・ロヨラの霊性のもつ射程を確認し、その具体的な試みとして、2016年秋に開催されたイエズス会36総会で取り決められた現代イエズス会の動きをまとめた。また、同様の問題関心から、The Jesuit Ecumenists Congressが主催する国際会議に、さらに、イエズス会教育に関する研究成果を発表するために、European Network of Japanese Philosophyが主催する国際会議に参加した。3/ポール・ロワイヤルの最初のマニフェストであるアントワーヌ・アルノー著『頻繁な聖体拝領』(パリ、1643年)、特に第2部第12章に着目し、メディタチオの観点からその独自性を考察する研究を継続した。本書は従来数ヶ月で書き上げられたとされてきたが、研究の過程で、当時の論争に触発されたかなり大きな方向転換が二度生じたことに気づかれ、生成に関する基礎研究なしに本章ならびに本書の意義は理解できないことが判明した。その大きな鍵が獄中のサン・シラン書簡の執筆時期の再考にあることを、フランスのソルボンヌ大学において講演した。4/中世後期におけるメディタチオ論については、とりわけaffectusに注目した国際共同研究をフランス人研究者と行った。また、国際共同研究を標榜する計画通り、本年度はとりわけロレーヌ大学(フランス)の研究者と協働し、一定の成果を上げると同時に、次年度の共同研究の布石を打つことができたから。中世における霊性に関して、K・ラーナーらイエズス会神学者たちの動向を意識してトマス・アクィナスにおける「恩恵の世界内在」に関する研究成果を公表した。
糖尿病および骨粗鬆症に対するインプラント植立に関する研究

本研究は,糖尿病群や骨粗鬆症に対するチタンインプラント体埋入が,周囲組織のグリコサミノグリカンおよびコラーゲンにどのような影響を与えるのか検索したものである。実験動物には,ストレスプトゾトシンを用いた15週齢の糖尿病ラットと3週齢より低カルシウム飼料で飼育した50週齢の骨粗鬆症ラットを使用した。埋入術式は,ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射による全身麻酔を行い,左右大腿骨を露出し生理食塩水を滴下しながらラウンドバ-で皮質骨を穿孔してリ-マ-で直径1mm,深さ3mmのインプラント窩を形成し,チタンインプラント体を埋入適合させた後縫合した。埋入後,ラットを1,2,3,5,10週間飼育し,実験試料に供した。検索方法は,組織化学的,免疫組織化学的および生化学的におこなった。その結果、正常ラットでは、1)インプラント埋入部の壊死,膿瘍,インプラント排出などの異常所見は認められなかった。2)埋入後2週で軽度の炎症性細胞の浸潤をともなう線維性結合組織の介在ならびに結合組織内での線維骨形成が認められた。埋入後3週では炎症性細胞の消失および新生骨形成の進行が認められた。埋入後5週では線維骨の層板化が進行し,10週ではインプラントと骨組織が直接接触していた。3)埋入後1週でヒアルロン酸がみられ,2週でコンドロイチン硫酸がみられた。さらに,3週でデルマタン硫酸が観察された。また,グリコサミノグリカン量は,23週で量的にピークを迎え,その後減少した。4)周囲組織にI型コラーゲンがみられたが,II型コラーゲンはみられなかった。また,ヒドロキシプロリン量は,3および5週でピークを迎えた。糖尿病ラットでは、10%程度の壊死、膿瘍の形成がみられた。また,グリコサミノグリカンおよびコラーゲンの動態は,正常群とほぼ同程度の経過をたどったが,全体として正常ラットより1週程度の遅れがみられた。骨粗鬆症群でも,グリコサミノグリカンおよびコラーゲンの動態は,正常群とほぼ同程度の経過をたどった。基質の主要成分であるコラーゲン線維やグリコサミノグリカンは、破壊された骨組織において、その組織修復後の過程に多量に出現し、修復の主役を演じることから、歯科インプラントと骨組織の生体親和性の指標となる。本研究では、SDラットに糖尿病を誘発させ、その大腿骨にチタンインプラントを埋入し、組織修復過程を週齢を追って検索したものである。検索の指標は、コラーゲン線維としては、I型とII型のコラーゲン、グリコサミノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、ゲルマタン硫酸ならびにケラタン硫酸である。その結果、正常ラットでは、1.インプラント埋入部の壊死、膿瘍、インプラント排出などの異常所見は認められなかった。2.埋入後2週で軽度の炎症性細胞の浸潤をともなう線維性結合組織の介在ならびに結合組織内での線維骨形成が認められた。埋入後1ケ月では炎症性細胞の消失および新生骨形成の進行が認められた。

埋入後3ケ月では線維骨の層板化が進行し、6ケ月では、インプラントと骨組織が直接接触していた。3.埋入後1週でヒアルロン酸がみられ、2週でコンドロイチン硫酸がみられた。さらに、3週でデルマタン硫酸とI型コラーゲンがみられたが、II型コラーゲンはみられなかった。また、グリコサミノグリカン量は、23週で量的にピークを迎え、その後減少し、6ケ月では正常骨組織と同様の構成状態であった。糖尿病ラットでは、10%程度の壊死し、膿瘍の形成がみられた。また、組織像は全体として、正常ラットより37日程度の遅れがみられたが、3ケ月以降は、ほぼ同程度の経過をたどった。糖尿病に対するインプラント治療は一般的に不適当とされているが、糖尿病の程度あるいは、十分なコントロールによっては、インプラントの応用も十分可能であることが示唆された。なお、骨粗鬆症に関する実験は、平成6年度に行う予定である。本研究は、骨粗鬆症に対するチタンインプラント体埋入が、周囲組織のグリコサミノグリカンおよびコラーゲンにどのような影響を与えるのか検索したものである。実験動物には、3週齢より低カルシウム飼料で飼育した15週齢の骨粗鬆症モデルラットを使用した。埋入術式は、ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射による全身麻酔を行い、左右大腿骨を露出し生理食塩水を滴下しながらラウンドバ-で皮質骨を穿孔してリ-マ-で直径1mm、深さ3mmのインプラント窩を形成し、チタンインプラント体を埋入適合させた後、縫合した。埋入後、ラットを1、3、5、10週間飼育し、実験試料に供した。検索方法は、組織化学的、免疫組織化学的および生化学的におこなった。組織化学的および免疫組織化学的結果として、チタン埋入後1週でヒアルロン酸、2週でコンドロイチン硫酸が観察された。また、3週では、デルマタン硫酸とI型コラーゲンが観察されたが、ケラタン硫酸およびII型コラーゲンは観察されなかった。生化学的結果として、チタン埋入周囲組織にヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸およびデルマタン硫酸が検出された。ウロン酸を指標としたグリコサミノグリカン量は、埋入後2週でピークを迎え、ヒドロキシプロリンを指標としたコラーゲン量は、3週で大きく増加した。コンドロイチン硫酸は組織の石灰化に、デルマタン硫酸は線維化に関与することから、インプラント窩形成に際し、損傷した骨組織は、埋入後3週間前後をピークとした活発な骨組織の修復が行われているものと思われ、さらに、グリコサミノグリカンは、創傷治癒初期でその網状構造によりインプラント体と骨組織との界面において、細菌の侵入を阻止しているものと思われる。また、骨粗鬆症モデルラットでは体重が7%程度減少していたが、この体重の差が実験結果にどのように影響したか今後検討を要する。
精神分裂病者死後脳海馬における情報受容伝達機構の病態

精神分裂病の病態との関連が指摘されている海馬および側頭葉において、情報受容伝達機構の異常の有無を検討する目的で、GTP結合蛋白質(GsおよびGi蛋白質)およびcAMP依存性蛋白質リン酸化酵素(Aーkinase)の変化をそれぞれGsαおよびGiα蛋白質に対する特異抗体を用いた免疫定量および[_3H]cAMPを用いた結合実験により検討した。また、分裂病の病態が、大脳半球の神経生化学的左右差の異常と関連するとする仮説を検証するため、測定は左側右側それぞれについて行った。1.[_3H]cAMP特異結合の変化:精神分裂病群左側側頭葉で正常対照群同側側頭葉に比較して約40%有意な増加を示した。精神分裂病群では、側頭葉で左側が右側に比べ約30%有意に増加し、左右差がみられたが、正常対照群ではこうした変化はみられなかった。2.GsおよびGiα蛋白質の変化:Giα蛋白質免疫陽性反応は、精神分裂病群左側側頭葉で正常対照群同側側頭葉の約70%と有意な低下を示した。一方、側頭葉におけるGsα蛋白質の免疫陽性反応は、精神分裂病群と正常対照群で左右いずれにおいても有意差は認めなかった。こうした精神分裂病群左側側頭葉における[_3H]cAMP特異結合やGiα蛋白質の変化は、死亡前服薬群、非服薬群で有意差はなかった。以上の結果より、精神分裂病において優位半球(左側)側頭葉における神経生化学的異常、特にcAMPを介するアデニル酸シクラ-ゼ-Aーkinase系の異常の存在が示唆された。
超好熱性酵素の活性部位を利用した熱駆動型反応の実現

本研究課題では、超好熱性酵素の活性部位を「熱に強い不斉な空間」ととらえる。そして、本来その酵素の基質ではないが、活性部位に結合する様な化合物をデザインし、不斉空間を反応場として様々な熱駆動型反応を実現することを目的とした。基質としてアリールメチルマロン酸モノエステルを選択し、加水分解活性の消失した変異体エステラーゼを作用させた。そして、熱駆動型反応を行ったところ、目的とするエステルが得られ、その光学純度も高いものであった。更に、この変異体を用いてアリールマロン酸に作用させたところ、不斉脱炭酸反応が起こることを確認した。この様に当初目的としていた熱駆動型反応を達成することができた。本申請では、超好熱性酵素の活性部位を「熱に強い不斉な空間」ととらえる。そして、本来その酵素の基質ではないが、活性部位に結合する様な化合物をデザインし、不斉空間を反応場として様々な熱駆動型反応を実現することを目的としている。具体的には、超好熱性エステラーゼの基質にはならないが、活性部位に結合するような化合物を用意する。そして、活性部位内へのバインディングと、触媒残基との相互作用によりある程度の活性化を行う。しかし、このままでは反応は起こらないので、超好熱性酵素の構造が保たれる温度である90°C程度まで加熱し、反応を誘発する。我々は既に、アリールメチルマロン酸ジエステルに高温条件で好熱性エステラーゼを作用させることにより、自発的脱炭酸反応を経由し、アリールプロピオン酸を生成する不斉ドミノ型反応を達成している。このドミノ型反応では、最初にマロン酸ジエステルの立体選択的加水分解反応起こり、ハーフエステルが生成する。次いで、活性部位内でハーフエステルの熱駆動型脱炭酸反応が起こる。最後に生成したエステルがエステラーゼによって加水分解されて光学活性なカルボン酸が生成する。そこで、加水分解活性の消失したエステラーゼを作成し、高温条件下でハーフエステルに作用させると酵素の活性部位内で脱炭酸反応だけを行わせることができるのでは無いかと考えた。まず、この化合物と酵素をモデルとして、熱駆動型反応を実現する。そして、酵素を用いる熱駆動型ベックマン転位反応等への応用展開を行う。我々は既に、アリールメチルマロン酸ジエチルに高温条件で好熱性エステラーゼを作用させることにより、自発的脱炭酸反応を経由して、アリールプロピオン酸を生成する不斉ドミノ型反応を達成している。このドミノ型反応は、最初にマロン酸ジエステルの立体選択的加水分解反応が起こり、ハーフエステルが生成する。次いで、活性部位内でハーフエステルの熱駆動型脱炭酸酸反応が起こる。最後に生成したエステルがエステラーゼにより加水分解されて光学活性なカルボン酸が生成する。そこで、加水分解活性の消失したエステラーゼを作成し、高温条件下でハーフエステルに作用させると酵素の活性部位内で脱炭酸反応だけを行わせることができるのではないかと考えた。

最初に加水分解活性の消失したエステラーゼを作成するために、活性残基であるセリン、ヒスチジン、アスパラギン酸をアラニンに置換した変異体を作成した。これらの変異体は目的通りエステルの加水分解活性はほぼ消失していた。そこで、これら変異体を70度でハーフエステルに作用させたところ、目的とする脱炭酸生成物であるエステルだけが定量的な収率で得られた。しかし、生成物はほぼラセミ体であった。そこで、セリンを加水分解活性は消失するがプロトン供与能の高いシステインへ置換した変異体をデザインした。そして、熱駆動型反応を行ったところ、目的とするエステルが得られ、その光学純度も90%以上と高いものであった。更に、この変異体を用いてアリールマロン酸に作用させたところ、不斉脱炭酸反応が起こることを確認した。この様に当初目的としていた熱駆動型反応を達成することができた。酵素工学我々は既に、マロン酸ジエステルに高温条件で好熱性エステラーゼを作用させることにより、自発的脱炭酸反応を経由する不斉ドミノ型反応を達成している。しかし、その生成物の光学純度は40%e.e.程度と低いものであった。そこでまず、活性部位周辺に変異を導入したライブラリーを構築し、その中から選択性の向上した変異体をスクリーニングしたところ、野生型より選択性が大幅に向上(6680%e.e.)した6変異体(A179M/L198Y、A179M/L198E、I203R、A179K、I203E、A179M/L198S)を得ることに成功した。この成果は、Tetrahedron Lettersに投稿・受理された。次に、立体選択性が向上した変異体と野生型に対して変異を導入し、エステルの加水分解活性が消失した変異体を作成した。具体的には、加水分解に必要不可欠な残基であるAsp、His、SerをそれぞれAlaに置換した変異体を作成した。そして、これらの変異体を別途合成したマロン酸のハーフエステルに高温条件で作用させたところ、脱炭酸だけが進行したαーアリールプロピオン酸エステルを得ることに成功した。しかし、生成物の光学純度を測定したところ、ほぼラセミであった。そこで、野生型酵素の反応条件を検討し、プロピオン酸エステルが得られる条件を設定した。そして、生成物の光学純度を測定したところ、70%e.e.程度の光学活性体であった。したがって、当初の予想通り、ハーフエステルの熱駆動型脱炭酸反応が立体選択的な反応であることを明らかとした。好熱性エステラーゼやラセマーゼをクローニングし、シクロヘキサノンオキシムを作用させて加熱し、ベックマン転位を試みた。しかし、目的とする転移生成物であるラクタムを確認することはできなかった。我々は既に、マロン酸ジエステルに高温条件で好熱性エステラーゼを作用させることにより、自発的脱炭酸反応を経由する不斉ドミノ型反応を達成している。そこでまず、活性部位周辺に変異を導入したライブラリーを構築し、その中から選択性の向上した変異体をスクリーニングした。以上の様なコンセプトにより作成した147変異体の加水分解活性を確認したところ、全ての変異体が加水分解活性を示した。
血清コリンとコリン標識画像診断を用いた非アルコール性脂肪肝炎の新規診断法開発

(1)血清コリン測定による簡便な非アルコール性脂肪肝炎の血清診断法の開発種々の肝疾患・代謝性疾患を対照とした検討の結果、NASH病態でのみ特異的に血清遊離コリン値が上昇している事が示された。更に簡便な測定法の開発に努め、現行のLC-mass法と感度99.5%以上の相関性を有するHPLC法での測定系を確立した。(2)^<11>C-コリンPET-CTを用いた非アルコール性脂肪肝炎の超早期確定診断法の開発非脂肪肝8例/単純性脂肪肝患者14例/NASH患者16例における^<11>C-コリンPET-CTを用いたリン脂質代謝能を測定するパイロットスタディーを行い、前2群と比較してNASH病態で肝リン脂質代謝能が低下している事を証明した。(3)非アルコール性脂肪肝炎におけるコリン過剰症のメカニズム解明単純性脂肪肝からNASHへの病態進展に伴いアポ蛋白BとミクロソームTG輸送蛋白の発現量が低下する事で肝臓からの中性脂肪分泌能が低下し、肝臓でのリン脂質代謝能が低下する事で、リン脂質の構成成分であるコリンの肝における利用障害が起こり、余剰コリンが血中に蓄積する事で血中コリン値が高値になっている事を証明した。(1)血清コリン測定による簡便な非アルコール性脂肪肝炎の血清診断法の開発種々の病態における血清コリン値測定を行いNASH病態でのみ特異的に発現亢進している事が示された。LC-mass法の問題点として、測定に費用・技術・時間を必要とする為、診断マーカーへの応用は非現実的であった為、次に血清コリン値測定に関し簡易測定法の開発に努めた。株式会社スカイライト・バイオテック、東洋紡の技術協力のもと行い、現行のLC-mass法と感度99.5%以上の相関性を有するHPLC法での測定系を確立した。費用・技術・時間といった問題をを大幅に改善した事で、健診や人間ドック等の大規模網羅測定も理論上可能となった。(2)^<11>C-コリンPET-CTを用いた非アルコール性脂肪肝炎の超早期確定診断法の開発肝生検により確定診断の得られた各種病態(健常人8例/単純性脂肪肝患者14例/NASH患者16例)における^<11>C-コリンPET-CTを用いたリン脂質代謝能を測定するパイロットスタディーを行い、各種病態毎の肝臓コリン代謝動態を図る事に成功した。“11C-choline PETを用いた非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の画像診断についての研究"という名称のもと、一般型先進医療をすすめている(承認番号【一般型20-110】)。(3)非アルコール性脂肪肝炎におけるコリン過剰症のメカニズム解明血液サンプルをHPLCリポタンパク測定システムを用いて脂質分画を測定し、コリン過剰症と脂質代謝の関係について分析を行い診断法の有用性を立証すると同時に、肝生検サンプルを用いて肝臓内の種々の脂質代謝因子に関するmRNA/蛋白発現を測定しメカニズム解析に努めた。単純性脂肪肝からNASHへの病態進展に伴いアポ蛋白BとミクロソームTG輸送蛋白の発現量が低下する事で肝臓からの中性脂肪分泌能が低下し、肝臓でのリン脂質代謝能が低下する事で、リン脂質の構成成分であるコリンの肝における利用障害が起こり、余剰コリンが血中に蓄積する事で血中コリン値が高値になっている事が証明された。(1)血清コリン測定による簡便な非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の血清診断法の開発H20年度に開発したHPLC法による血清コリン簡易測定法を用いて非アルコール性脂肪肝障害のstaging(特に単純性脂肪肝とNASHの鑑別)に有用であるか,国内3施設(横浜市立大学,九州医療センター,奈良市立病院)における174名の非アルコール性脂肪肝障害患者検体(単純性脂肪肝162例,境界型38例,NASH74例)を用いてretrospectiveに解析を行ったところ,AUC0.821,感度89.5%,特異度79%と鑑別に有用である事を確認した。(2)^<11>C-コリンPET-CTを用いた非アルコール性脂肪肝炎の超早期確定診断法の開発

肝生検により確定診断の得られた各種病態(健常人8例/単純性脂肪肝患者14例/NASH患者16例)における^<11>C-コリンPET-CTを用いたリン脂質代謝能を測定するパイロツトスタディーを行い、各種病態毎の肝臓コリン代謝動態を図る事に成功した。“11C-choline PETを用いた非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の画像診断についての研究"という名称のもと、一般型先進医療をすすめている(承認番号【一般型20-110】)。(3)非アルコール性脂肪肝炎におけるコリン過剰症めメカニズム解明血液サンプルをHPLCリポタンパク測定システムを用いて脂質分画を測定し、コリン過剰症と脂質代謝の関係について分析を行い診断法の有用性を立証すると同時に、肝生検サンプルを用いて肝臓内の種々の脂質代謝因子に関するmRNA/蛋白発現を測定しメカニズム解析に努めた。単純性脂肪肝からNASHへの病態進展に伴いアポ蛋白BとミクロソームTG輸送蛋白の発現量が低下する事で肝臓からの中性脂肪分泌能が低下し、肝臓でのリン脂質代謝能が低下する事で、リン脂質の構成成分であるコリンの肝における利用障害が起こり、余剰コリンが血中に蓄積する事で血中コリン値が高値になつている事が証明された。
眼圧の変動に伴う視神経、網膜、神経線維層の構造変化の量的解析とその発生機転の解明

ヒト緑内障眼を対象として、緑内障濾過手術後および各種眼圧下降薬投与後の視神経乳頭および網膜神経線維層のパラメータの変化を視神経乳頭画像解析装置を用いて検討した。濾過手術後には、乳頭辺縁面積、陥凹容積、陥凹深度、網膜神経線維層高などの有意の改善の認められることが明らかにされた。また、薬物治療による視神経乳頭パラメータの検討では、眼圧が5mmHg以上下降した場合にのみ、視神経乳頭画像解析装置により捉えられるパラメータの変化(改善)の認められることが明らかにされた。隅角レーザー照射によるサル実験緑内障眼の視神経乳頭画像解析装置を用いた検討では眼圧上昇とその持続期間に応じて、乳頭辺縁面積、陥凹容積、陥凹深度、網膜神経線維層高の変化を認めるとともに、血管鋳型標本により、視神経乳頭近傍の毛細血管の減少の傾向が確認された。ハイパスレゾリューションペリメトリー所見と視神経乳頭および網膜神経線維層のパラメータの関係を検討したところ、従来日常臨床で使用されている光感度閾値測定視野計のパラメータよりもハイパスレゾリューションペリメトリーのパラメータのほうが視神経乳頭および網膜神経線維層のパラメータにより相関の強いことが明らかにされた。フリッカー感度測定装置を用いて正常眼圧緑内障患者64例64眼(2980歳)の時間周波数特性を検討したところ、初期緑内障患者では、周波数25から35Hzの範囲で有意な時間周波数特性値の低下を認めた。中期以降の緑内障患者では、周波数1055Hzの広い範囲で有意な時間周波数特性値の低下を認めた。視野欠損のタイプにより時間周波数特性値の変化については、2545Hzの範囲ではdiffuse typeのほうが、localized typeやmixed typeに比べて時間周波数特性値の低下の程度が大きいことが明らかにされた。1.ヒト緑内障眼を対象として、視神経乳頭画像解析装置(Rodenstock社製)により取り込んだ視神経乳頭、網膜神経線維層高の測定データを、我々が開発した新しいプログラムによりディジタイズし三次元的数値を求め次の新しい事実が明らかとなった。(1)原発開放隅角緑内障眼に対する手術の結果、網膜神経線維層高が増加することを定量的に証明した。(2)主として正常眼圧緑内障眼を対象として、視神経乳頭の形状とhigh pass filter光刺激感度の相関を検討し、乳頭形状のうち乳頭辺緑部がhigh pass filter光刺激感度と相関することを明らかにした。この事実は、乳頭辺緑部が網膜神経線維の障害程度を反映するとの説を裏付けるものである。(3)サル隅角照射により作製した実験緑内障眼を対象として眼圧のレベルと網膜神経線維層高、黄斑部血流速度を測定する方法を新たに開発した。濾過手術前後の観察により、乳頭辺縁面積、陥凹容積、陥凹深度、網膜神経線維層高などのパラメータに有意の改善の認められることが明らかにされた。また、各種眼圧下降薬投与後の視神経乳頭パラメータの検討では、眼圧が5mmHg以上下降した場合にのみ、視神経乳頭画像解析装置により捉えられるパラメータの変化(改善)が認められることが明らかにされた。隅角レーザー照射によるサル実験緑内障眼の視神経乳頭画像解析装置を用いた検討では眼圧上昇とその持続期間に応じて、乳頭辺縁面積、陥凹容積、陥凹深度、網膜神経線維層高の変化が認められるとともに、血管鋳型標本により視神経乳頭近傍の毛細血管の減少の傾向が確認された。

フリッカー感度測定装置を用いて正常眼圧緑内障患者64例64眼(2980歳)の時間周波数特性を検討したところ、初期緑内障患者では、周波数2535Hzの範囲で有意な時間周波数特性値の低下を認めた。中期以降の緑内障患者では、周波数1055Hzの広い範囲で有為な時間周波数特性値の低下を認めた。視野欠損のタイプによる時間周波数特性値の変化については、2545Hzの範囲ではdiffuse typeのほうが、localized typeやmixed typeに比べて強い時間周波数特性値の低下を示すことが明らかにされた。
数理的手法で迫る丸い地球の粘弾性変形：巨大地震は火山地下の応力をどう変化させるか

今年度は、昨年度開発した、地震によって地球内部に生じる粘弾性変形の計算手法を、実際の地震に適用することを試みた。最初の地震として、観測データが比較的多い平成23年(2011)東北地方太平洋沖地震(以降、2011年東北沖地震)を選んだ。本来の目的である応力や歪などの内部変形を見積る前に、まず地表の重力変化と変位を計算し、理論計算結果が、実際の観測結果を再現できるかを確かめた。計算結果に影響を与えるパラメータである断層上のすべり分布や、弾性層の厚み、粘性といった地球の内部構造が妥当であることを確かめるためである。その際、観測された重力に顕著なトレンドの変化が見られた2014年夏以降の観測データに的を絞った。それ以前の変化の原因は粘弾性ではないと考えるのが妥当だからである。比較の結果、2014年夏以降は、重力変化、変位ともに変化率のオーダーとしては概ね計算値が観測値を再現できていることが確かめられた。次に内部の体積歪を計算し、地表の重力変化と比較した。その結果、粘弾性層の歪の影響を考慮しなければ、地表の重力変化が説明できないことが分った。言い換えれば、地上の重力変化は粘弾性層の緩和の様子を見ていることになると考えられる。以上を踏まえ、2011年東北沖地震によって富士山直下に生じる応力変化を計算した。計算結果にみられる特徴は、時間の経過とともに応力が変化し、地震発生後数十年が経過すると、応力の符号が変化することである。地震による応力変化が火山活動に影響を与えるとすれば、符号の変化は、火山活動に対する評価が逆転することを意味する。このことは、地震による応力変化を見積る際には、粘弾性を考慮しなければならないことを示している。地上の重力変化と内部体積歪変化の計算結果を学会で発表した。また、以上の成果を、昨年度の成果とあわせて、学位論文にまとめた。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究では、粘弾性を持つ球対称な地球モデルを使って、地震後に地球内部に生じる応力や歪などの内部変形を理論的に計算する手法の開発を行った。これは、地震後に生じる変形を空間分布のみならず、粘弾性緩和によって生じる時間変化をも計算するものである。この時間変化を計算するために、ラプラス変換の手法を採用した。ラプラス変換を行うと、支配方程式がすでに計算手法がある完全弾性体と同じ形で記述することができるからである。時間変化を得るためには、逆ラプラス変換を行う必要がある。本研究では逆ラプラス変換の手法として、密度や粘性などの地球の物性が深さとともに連続的に変化する地球モデルにも対応することのできる、複素積分の手法を採用し、これが内部変形の計算でも有効であるかを検討した。その結果、時刻0での変形が完全弾性体のモデルで計算したものと一致する、地球モデルから予想される時間スケールで変形の速度が大きくなるなど、妥当な計算結果を得ることができた。このことから、内部変形においても複素積分の手法が使えることが分った。これまで、複素積分を用いた逆ラプラス変換の手法は、地表での変形の計算には用いられていたが、地球内部でも適用できることを示した例は初である。また、地震後に地球内部に生じる変形については、丸い地球モデルを使った理論計算はあまり行われてこなかったが、本研究により特に巨大地震においては無視することのできない、地球の曲率や成層構造の影響などを取り入れた計算ができるようになる。このことは、巨大地震後の応力変化による周囲での火山・地震活動を推測する上で必要になると考えられる。今後は本手法を実際の地震に適用し、その応力や歪の変化を検討していく予定である。当初は本年度中に、球対称粘弾性地球による地球モデルを用いて地震後に生じる内部の変形を計算する計算手法を確立した上で、その手法を実際の地震に適用し、予察的な結果を得る予定であった。計算手法を開発することはできたが、予察的な結果を得るには至っていない。それは、計算手法を開発する上で核となる逆ラプラス変換を実装するのに想定より時間がかかったからである。本研究では複素積分を行うことで逆ラプラス変換を実現する手法を用いている。この逆ラプラス変換を正しく行うには積分経路を正しく選択する必要がある。この積分経路は採用する地球の粘性モデルと合成モデルによって適切に変更する必要があるのだが、当初このことをきちんと認識しておらず、地球モデルを変更した際に、正しい計算結果が得られないことをプラグラミングのエラーであると考えてしまった。そのため時間を要してしまった。