hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ハロゲン化多環芳香族炭化水素類とその誘導体の網羅的同定とリスクスクリーニング

ハロゲン化多環芳香族炭化水素類(ハロゲン化PAHs)は、環境残留性や有害性の観点から新規残留性有機汚染物質の候補となり得る化学物質群であるが、包括的な環境汚染調査やリスク評価が行われていない。そこで本研究では、不足していた高リスクが推定される標準物質の新規合成を行い、一般環境汚染実態の包括的把握と主要な汚染源の探索を行う。また、これら汚染調査結果に基づいて、ヒトへの主な曝露経路の推定とリスクレベルの評価を行う。昨年度までに、廃棄物焼却施設がハロゲン化PAHsの主な発生源の一つであること、これらのハロゲン化PAHs(塩素化ピレン)は気相中でピレンが逐次的に塩素化していく反応経路が主であることを明らかにした。また、生態リスクを考慮して代謝物(ヒドロキシ誘導体など)の合成の検討を開始し、一部の物質については単離でき、NMRによる構造決定を行った。今年度は、別の発生源の一つである食品調理中に生成するPAHsやハロゲン化PAHsを網羅的に調査し、9-Chlorophenantherene、9-Chlorofluorene、3-Chlorofluoranthene、1-Chloropyreneが主要生成物質であることやそれらの濃度に関する情報を取得した。また、曝露経路別の曝露量を推算した結果、調理後の食品を経口摂取するよりも、調理排ガスを吸入することによる吸入曝露量が多くなることが示され、吸入曝露経路のリスクが高い可能性を示した。さらに、ハロゲン化PAHsの代謝物の一部に関して、有害性評価とその分析法開発を行っい、母核となるハロゲン化PAHsとその代謝物の有害性を比較すると、代謝物の有害性が上昇していることが示唆された。ハロゲン化PAHsのリスク評価やその誘導体の有害性評価・分析法開発が順調に進んでいることから、当初の予定通りである。高塩素化PAHsの合成と共に、生態リスクを考慮して代謝物等の合成条件の検討を開始する。また、燃焼によるハロゲン化PAHsの生成機構を明らかにし、生成・排出抑制や未知の発生源探索のための情報を収集する。高塩素化PAHsの合成と共に、生態リスクを考慮して代謝物等の合成を進める。また、それらの物質の分析方法の開発や環境汚染実態の調査を行う。引き続き、高塩素化PAHsの合成と共に、生態リスクを考慮して代謝物等の合成と有害性評価を進める。
保存力学系における標準形理論の展開と逆問題

平成11年度の研究実績、すなわち、(1)標準形ハミルトニアンを与えたとき、それに帰着する多項式ハミルトニアンの同定アルゴリズム、及びプログラム開発、(2)のの応用例としての摂動調和振動子、(3)4パラメータ摂動調和振動子系の量子分岐を踏まえ、平成12年度には次の成果が得られた(イ)標準形近似の「逆問題」を数字的に定式化し、その解法アルゴリズムと、実行計算機プログラム「ANFER2000 Version1.0」及びVersion1.1を作成した。(ロ)応用例として、3次同次多項式ポテンシャルの摂動を受ける調和振動子の標準形に対する逆問題を解析した。ANFER2000 ver.1.0を援用して解析した結果、逆問題解が、4次同次多項式ポテンシャルの摂動を受ける調和振動子を許す必要十分条件として、Bertrand-Darboux条件が現われることを示した。(ハ)(ロ)で現われたBertrand-Darboux条件は、分担者山口が得た「くり込みの方法」にも出現する。また、この条件は、可積分性、あるいはもっと強い超可積分性にも関っており、本課題の逆問題を「てこ」にこうした諸概念の間の「見えざる関係」を解き明かす契機がつかめた。(ニ)(ロ)によって、標準形力学系の量子分岐の近似精度を正確に議論する素地が得られた。すなわち(ロ)で述べた系では、量子スペクトラムが正確に得られるからである。平成11年度は、申請時に挙げた3つの軸となる話題について下記の成果があった.・標準形力学系における量子古典対応に関しては、4パラメータの場合についても「古典周期軌道分岐には量子準位縮退が対応する」という予想を肯定的に解決した.・逆問題用の数式処理プログラムについては、2自由度、4次までというところまではReduce上で実現でき、正常な作動を確認した.このプログラムに関しては、今年度招へいしたロシア人共同研究者のグループと共同で「ANFER2000」というパッケージ化を名ざしている.・応用例の発掘については、上記プログラムの動作チェック、試運転を経て、調和振動子の摂動系に適用した際、非常に興味深い結果を得た.すなわち次数の異なる摂動を受ける調和振動子に対するBertrand-Darboux条件(可積分条件)が、標準形理論とその逆問題により非常に強く関係していることがわかってきた.更なる一般化と、摂動計算との関係を研究中である.平成11年度の研究実績、すなわち、(1)標準形ハミルトニアンを与えたとき、それに帰着する多項式ハミルトニアンの同定アルゴリズム、及びプログラム開発、(2)のの応用例としての摂動調和振動子、(3)4パラメータ摂動調和振動子系の量子分岐を踏まえ、平成12年度には次の成果が得られた(イ)標準形近似の「逆問題」を数字的に定式化し、その解法アルゴリズムと、実行計算機プログラム「ANFER2000 Version1.0」及びVersion1.1を作成した。
骨血管内皮細胞による骨吸収誘導機構

塩基性FGF(bFGF/FGF-2)は血管新生、創傷治癒、神経細胞分化、血球分化などに関与することが知られているが、骨細胞系に対してもbFGFは骨芽細胞様細胞のの分化・増殖を促進することにより骨形成を誘導することが報告されている。一方、bFGFは骨吸収を誘導しうるという報告もなされている。bFGFは強力な血管新生誘導因子であることが知られているため、先に樹立した骨由来血管内皮細胞株に対するbFGFの作用を検討した。bFGFは、株化されているBM-3細胞だけでなく、マウスより分離した初代骨血管内皮細胞からのプロスタグランジンE2の産生を増加させることを見い出した。このプロスタグランジンE2の産生は、COX-2のmRNA・蛋白質の発現促進によるものであることを、RT-PCR法・Western blot法により明らかにした。またCOX-2プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだレポータープラスミドを骨由来血管内皮細胞に一過性に遺伝子導入し、bFGFを添加したさいのルシフェラーゼ活性を検討すると、bFGF依存的な活性上昇が認められた。COXの阻害薬(インドメタシン、NS-398、デキサメタゾン)およびCOX-2antisense oligoにより、bFGF依存的なプロスタグランジンE2の産生を抑制することができた。IL-1やIL-11依存的な骨吸収においてもCOXの阻害により骨吸収が抑制されることを以前明らかにしてきたが、これらの知見を総合すると、骨転移抑制薬の標的分子としてCOX-2分子が有望である可能性が強く示唆された。骨内血管皮細胞はIL-11産生を介して骨転移巣における骨吸収並びに骨代償に関与していることが示唆されていた。しかし単離した破骨細胞にIL-11を添加してもその活性には変化が認められないことから、産生されたIL-11の標的細胞は骨芽細胞・骨血管内皮細胞などの骨細胞系自身であると考えられた。そこでまずレセプターの発現をフローサイトメーターにより検討した。その結果IL-11レセプターを構成するα鎖・β鎖共に発現が認められた。様々な骨吸収性サイトカインによる骨吸収誘導活性の一部はプロスタグランジンの産生を介していることが報告されている。そこでマウス頭頂骨器官培養系にIL-11を添加したさいのPGE2の産出量をELISA法にて検討したところ、IL-11添加によりPGE2産生が増加することを見い出した。このPGE2産生ならびに骨吸収はCOX阻害剤であるインドメタシン添加により抑制されたことから、IL-11は間接的に骨芽細胞・骨血管内細胞に作用してCOXの発現を誘導すること、COXにより産生誘導されたプロスタグランジンが破骨細胞の形成・分化を誘導していることが明かとなった。一方IL-1は単核球・マクロファージ・骨芽細胞で産生され強力な骨吸収誘導活性を示す。IL-1は骨由来血管内皮細胞中のCOX-2mRNA・COX-2蛋白発現を誘導することがRT-PCR法・Western Blot法などで明らかとなった。またCOX-2プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだレポータープラスミドを骨由来血管内皮細胞に一過性に遺伝子導入し、IL-1を添加したさいのルシフェラーゼ活性を検討すると、IL-1依存的な活性上昇が認められた。よってIL-11・IL-1共に骨内血管内皮細胞からのプロスタグランジン産生誘導を通じて骨吸収を誘導していることが示唆された。
光照射下における含窒素キラル化合物の革新的合成法の創出

光照射条件下,窒素原子に隣接するsp^3炭素-水素結合を直接的に官能基化する手法は,含窒素化合物合成の魅力的な手法である.最近,光照射条件下,光増感剤が存在せずともα-アミノアルキルラジカルのニトロンに対する分子間付加反応が進行し,ヒドロキシルアミン誘導体を与えることを見出した.光照射条件下,光増感剤が存在する反応では,付加反応が加速されより効果的な手法となった.様々なニトロンと第三級アミンが,首尾よく利用可能であった.次に,新規なルイス酸-光増感剤ハイブリッド型キラル触媒を用いた不斉反応を行った.その結果,反応はスムーズに進行し生成物が良好な収率で得られたが,キラルHPLCによるエナンチオマーの分離条件を決定できず生成物のエナンチオマー過剰率の決定には至っていない.光増感触媒反応は,通常の熱的励起種よりもはるかに高いエネルギー状態にある光化学的励起種を触媒的に生成できるので,この反応を有機合成化学に利用する事ができれば,従来法では実現困難な光エネルギーを利用する新しい触媒的化学変換への道が拓けることになる.しかし現在までに,光照射下での触媒的反応の事例は殆ど未開拓である.この様な背景を基に申請者は,光化学的励起種から触媒的に生成させた含窒素炭素ラジカル種を利用する立体選択的炭素ー炭素結合形成反応の基礎学理を確立し,最終的には光照射下でのエナンチオマーの触媒的生成反応の新規研究分野を開拓,光を利用した革新的分子変換方法論の創出を目的とし研究を行った.申請者は,ニトロンという光増感反応の新しいアクセプター分子を発見し,新規なルイス酸/光増感剤ハイブリッド型キラル触媒による反応基質の同時活性化を基軸とする触媒的不斉光増感反応を鋭意検討した.まず最初に,光照射下において発生させた含窒素炭素ラジカル種とニトロンのルイス酸/光増感剤ハイブリッド型キラル触媒非存在下における反応を行った結果,様々なアミン,ニトロンを用いることが可能であり高い基質一般性を示し,目的物を良好な収率で得ることができた.また,少量のカルボニル系光増感触媒を添加すると反応が短時間で完結することも見出した.本反応は溶媒効果が顕著に現れ,非プロトン性極性溶媒の使用が高反応性,収率の向上を実現させた.特に,THFを溶媒として用いた室温反応において,収率は31%と低かったが中程度のジアステレオ選択性(54% de)で目的物が得られた.次に,新規なルイス酸/光増感剤ハイブリッド型キラル触媒を用いた不斉反応を行った.その結果,反応はスムーズに進行し生成物が良好な収率で得られたが,高極性である生成物のエナンチオマー過剰率を決定することはできなかった.光照射条件下,窒素原子に隣接するsp^3炭素-水素結合を直接的に官能基化する手法は,含窒素化合物合成の魅力的な手法である.最近,光照射条件下,光増感剤が存在せずともα-アミノアルキルラジカルのニトロンに対する分子間付加反応が進行し,ヒドロキシルアミン誘導体を与えることを見出した.光照射条件下,光増感剤が存在する反応では,付加反応が加速されより効果的な手法となった.様々なニトロンと第三級アミンが,首尾よく利用可能であった.次に,新規なルイス酸-光増感剤ハイブリッド型キラル触媒を用いた不斉反応を行った.その結果,反応はスムーズに進行し生成物が良好な収率で得られたが,キラルHPLCによるエナンチオマーの分離条件を決定できず生成物のエナンチオマー過剰率の決定には至っていない.光のエネルギーを用いた分子変換反応は、例えば、光合成、ビタミンD3の生合成のように生物が生命を維持するために必要不可欠なものである。したがって光化学反応は、生物にとって身近に起きている化学反応といえる。これらの光化学反応は、数種類の構造体が一見剛直に思える構造であっても実は非常に柔軟性に富んでおり、しかしながらお互いが精密に相互作用することで、光励起種の寿命を確保しつつエネルギーや電子の授受を高効率的に行うことで実現されている。生体が極めて高度な光化学反応をいとも簡単に行っている一方で我々は、光エネルギーを利用する有用な分子変換反応を数多く見出しているかと問われれば必ずしもそうとは言えない。その理由は、光化学反応は高エネルギー状態の光励起種の反応であり、反応性、立体選択性の制御が困難なため熱的な反応と比較して一般性に問題があるからである。また、特殊な反応装置が必要なことも合成化学的には問題である。しかしながら光化学反応は、熱的な反応では発生困難な高反応性化学種を光照射のみで簡単に、クリーンに発生させることができるため非常に魅力的な反応である。したがって、これまで熱的反応のみならず光化学反応において報告例がない、新しい光化学反応の創出は非常に魅力的な研究課題と言える。このような背景から報告者は、光照射下において発生させたラジカル種を用いる付加反応に挑戦したところ、収率78%で目的物とする付加体を得ることに成功した。光照射下において発生させたラジカル種を用いる新しい光化学反応の創出を行い、良好な収率で目的物を得ることに成功した。また、少量の光触媒を添加すると短時間で反応が完結し目的物が高収率で得られた。また、立体選択性が発現していることも見出した。

光照射下において発生させたラジカル種を用いる新しい光化学反応の創出研究において、少量の光触媒を添加すると短時間で反応が完結し目的物が高収率で得られたが、得られる実験結果から光触媒の触媒作用および反応機構の仮説を立て、より一層の収率、立体選択性の向上、反応機構の解明を実現する。種々の溶媒を用いて検討を行い最適溶媒を見出すことができたが、更なる収率と立体選択性の向上を目的に数種類の溶媒を用いた反応を検討する予定である。また、反応温度も検討する。主に、薬品類、薬品類分離用充填剤、実験器具、成果報告のための学会旅費に使用する予定である。薬品類では、立体選択的反応を遂行するために、種々のキラル化合物を入手する必要がある。薬品類分離用充填剤は、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うためのシリカゲル、実験器具はガラス器具である。光化学反応に用いる反応容器は、光化学反応の特性に見合った専用のものをデザインし特注・入手して用いなければならない可能性がある。学会旅費に関しては、本研究課題の成果を複数の学会で報告する予定である。
指揮者C・クラウスとナチス・ドイツ時代のラジオ番組制作に関する実証的研究

2018年度の成果は主に以下の二点である。第一に、クレメンス・クラウスが出演した、帝国放送シュトゥットガルト局の番組についての論文を刊行した。論文の冒頭では、1940年ごろに制作された帝国放送協会の録音盤リストから確認できる事実として、1930年代半ばからドイツの放送局ではオペラの放送用録音が数多く保存されるようになっていたこと、その際にシュトゥットガルトがベルリンと並んで重要な拠点の一つとなっていたことを述べた。この認識のもとで、クラウスの同局における活動の意味を探った。彼が同局のオペラ番組で指揮をしたのはモーツァルトの《皇帝ティートの慈悲》、プッチーニの《外套》と《修道女アンジェリカ》の3曲である(ほかにヴェルディの《レクイエム》の指揮も打診されていたが、クラウスがキャンセルしたため、ヨーゼフ・カイルベルトが代役となった)。これらの演目について、番組制作者フリッツ・ガンスとの書簡を基に、放送までのプロセスを可能な限り明らかにした。また、放送記録、音楽誌に掲載された番組の批評記事、現存する音源を基に、番組制作のコンセプトを考察した。特にモーツァルトの演奏に関しては、翻訳台本を作成したヴィリ・メクバッハの役割にも注目し、歴史に埋もれていた《ティート》の再評価にあたり、クラウスの番組が果たし得た歴史的意味にまで踏み込んで検証することができた。第二に、クラウスがベルリンの音楽文化に果たした役割と放送文化との関わりについて、情報の収集と整理を行った。今年度は、1930年代のラジオ番組表をマイクロフィルムで入手し、彼が出演した番組をピックアップすることにかなりの時間を割いた。この作業によって得られた情報と、これまで行ってきた公文書館のドキュメントの調査結果から総合的に判断することで、彼と帝国放送協会、ひいてはナチスの上層部との関係をとらえることができるようになった。シュトゥットガルト局におけるクラウスのオペラの演奏については、予定通りに論文を刊行できた。彼のベルリンにおける音楽活動と放送文化との関わりについての論文は、予定よりも完成が遅れている。この理由は、情報が想定以上に増えてきたこと、また、当初予定していた第二次大戦前後のことだけにとどまらず、もう少し時期をさかのぼって考察する余地が出てきたことにある。ベルリンに関する論文は完成の見通しが立ってきていること、また、以下の今後の研究の推進方法にも記すように、今年度以降のウィーンにおける彼の活動の考察のためのリサーチについても、国内・国外における研究上の作業工程がより明確になってきたことから考えるに、本研究はおおむね順調に進展していると判断できる。今年度も、クラウスの事例を探すために、アーカイブのドキュメントやラジオ番組表など、多数の資料に目を通した。これまでに収集してきたものを読み直すだけでなく、新規の資料にアクセスすることにも努めた。作業の工程上、クラウス以外の事例についても、多数の情報を目にすることになるため、そこから新たな知見を導き得るテーマもいくつか見つけている。当面は、当初の研究計画を遂行すべく、クラウスのベルリンとウィーンにおける活動についてのリサーチを行うことになるが、余力があれば、クラウス以外の演奏家の事例についても成果を公表していきたい。目下、クレメンス・クラウスのベルリンにおける活動について、音楽文化とラジオ放送との関わりに着目しながら考察を進めているところである。2018年度は1930年代のラジオ番組表を調査することにかなりの時間を割いた。その結果、この問題を考えてゆくための重要な情報を多数得ることになった。この成果については、2019年度に論文として刊行することを目指したい。ウィーンにおけるクラウスの活動に関する考察にあたっては、当初の予定とは違うアプローチが必要になってきている。研究開始当初、「フェルキッシャー・ベオバハター」のウィーン版は現地でしか閲覧できなかったが、2018年度から、インターネットでの閲覧が可能になった。これにより、ウィーン滞在中に新聞調査のために要していた時間を大幅に短縮できるようになった。その一方で、ナチス時代のウィーンにおける音楽文化や放送に関する、これまであまり調査されていない資料があることがわかってきた。この資料の閲覧のために、今年度の後期にウィーンでの調査を予定している。また、2018年度には、数年来、コンタクトを取っていたオーストリア放送協会より回答があり、同局が所有するクラウスの録音に関する詳細なデータを得ることができた。この内容の精査も、今後の課題としたい。2017年度は、主に以下の2点について研究を行った。第一に、クレメンス・クラウスが1930年代後半までにドイツ帝国放送協会とどのような関係を築いていたかを考察するために、ベルリンとシュトゥットガルトの事例を中心に、資料の収集と分析を行った。夏期休暇中にドイツ(ベルリン、ミュンヘン)ならびにオーストリア(ウィーン)のアーカイブや図書館を訪問し、未公開のドキュメントや日本の図書館に所蔵されていない文献から、研究に活用できる部分を特定し、複写することができた。現在、この資料の整理を進めているところである。第二に、クラウスがウィーン・フィルハーモニー管弦楽団と行っていたラジオ放送番組の制作について研究を行った。本年度の前半には、1942年9月から1944年8月までの彼らの活動について、当研究の開始前に収集していた資料(このメインはウィーン・フィルの歴史アーカイブにおいて入手した、当団のラジオ放送に関する未刊行のドキュメント)の整理が完了し、成果を公表する見通しが立った。万全を期すため、先述のドイツとオーストリアにおける研究調査で、不足していた資料の補充にも努めた。この成果は、2本の論文として刊行された。

論文では、クラウスをはじめ、他の演奏家の動向も積極的に視野に入れた。これにより、このオーケストラが当該の期間中にラジオ放送においていかなる活動を行っていたかについて、詳細に検討することができた。論を進める過程では、放送日についても、新聞の番組表を手掛かりに、可能な限り情報を示した。放送用に収録された素材がどのように活用されていたかについては、先行研究において十分に調査されているとは言えない状況だったからである。放送日を考察に入れたことにより、論文においては、ナチス・ドイツ時代のこのオーケストラの評価にとどまらず、番組制作のコンセプトの変化についても指摘することができた。夏期休暇を利用してドイツ(ベルリンとミュンヘン)とオーストリア(ウィーン)で3週間、調査を行った。クラウスがベルリンとミュンヘンで行ったラジオ放送における活動に関して、多くの資料を渉猟し、研究を進めて行くうえで重要な資料を多数、発見することができた。目下、この資料の整理と分析を行っており、近いうちに論文として成果を刊行できるよう、準備しているところである。今年度の研究成果として、1942年9月から1944年8月までのウィーン・フィルハーモニー管弦楽団がラジオ放送において行っていた活動に関する2本の論文を挙げることができる。これらの論文では、クレメンス・クラウスだけでなく、ヴィルヘルム・フルトヴェングラー、ハンス・クナッパーツブッシュ、カール・ベームなど、同時代の指揮者の動向も視野に入れることにより、このオーケストラのラジオ放送における活動を俯瞰できるものとなった。当初、これらの論文については、研究の3年目と4年目において執筆を予定していたが、計画を前倒しして成果の公表を行った。2016年度までに集めていた資料のうち、1942年9月から1944年8月までのウィーン・フィルの放送の仕事に関するものについては整理が終わったこと、当研究の開始後に入手した資料を加えることにより、この期間については執筆が可能となったこと、クラウスとウィーン・フィルの活動を検証するためには、他の指揮者の動向も念頭に置く必要があり、成果を出していくためには相当量の紙数が必要になることが見込まれてきたこと、成果を公表できる発表媒体を勘案した場合、当年度から継続的に論文を書いていく必要があると判断したことが、その理由である。2018年度の成果は主に以下の二点である。第一に、クレメンス・クラウスが出演した、帝国放送シュトゥットガルト局の番組についての論文を刊行した。論文の冒頭では、1940年ごろに制作された帝国放送協会の録音盤リストから確認できる事実として、1930年代半ばからドイツの放送局ではオペラの放送用録音が数多く保存されるようになっていたこと、その際にシュトゥットガルトがベルリンと並んで重要な拠点の一つとなっていたことを述べた。この認識のもとで、クラウスの同局における活動の意味を探った。
低次元位相不変量、双曲体積とペレルマン不変量

この課題では、ハミルトンのリッチ・フローの手法を、4次元多様体の位相の理解、より一般に低次元多様体の位相不変量の理解に応用する可能性について調べた。3次元においては、ハミルトンとペレルマンの仕事により、特異点の生成の状況がよくわかっているのに対し、4次元においては、特異点は不安定に変化し、この方向での系統的理解には至らなかった。周辺的な結果として、トーラス結び目等のコバノフ・ホモロジーの計算などを行った。曲面と曲面直積にワープ積計量を初期計量として与えた場合を中心に、Ricci流で特異点が生成される様子を調べたが、現時点で厳密な計算が可能な例として新しいものは出ていない。また定性的議論から、特異点生成が初期計量に不安定に依存することがほぼ確実に予想された。そこで、非特異な正規Ricci流をもつ多様体に対するオイラー標数と指数、simplicial volume間に成り立つと予想されるHitchin-Thorpe-Gromov-Kotschick型の不等式、が特異点を許す場合、どのように一般化されるのか調べる方針として、ハミルトンによる非特黒な正規Ricciの定義を弱める立揚をとることも加えた。これに関連してFang-Zhang-ZhangやIshidaによる擬非特異正規Ricci流の定義を研究した。つまり、時間が無限大に行くときの曲率の振舞いを限定する方針である。これについても擬非特異より広範な定義は得られていないが、有望な方向であると考えている。なお、Inaba-Kanoに上る論文Countable limit sets of unimodalmapsでは各自然数に応じて複雑なunimodal mapを構成しているが、これは具体例で無限挙動を調べるときのpoint pickingに関連して、予期しない現象をつくるひとつの目安となる結果である。Gromovのsimplicial volumeと、Perelman不変量、およびGromov-Hitchin-Thorpe型の不等式、非特異正規Ricci流の関連が調べられるようになってきているが、これらの手法が特異点を許容するRicci流に関して、特異点の手術も含めて、どのように拡張可能であるのかを調べるために、4次元におけるRicci流の特異点の生成について具体的な計算を行った。しかし比較的明らかな場合を除いて一般的な見通しはまだ立っていない状況である。建設的な手順の1つとして3次元の双曲体積の問題を理解する努力も行った。もちろん3次元においてはRicci流の特異点はHamiltonとPerelman達によって良く研究されている。simplicialvolume,あるいは双曲体積は、位相と強く結び付いている。やや遠回りとも思えるが、体積予想の関連からタイヒミューラー空間(に本群の表現空間)の量子化、スケイン加群との関係なども調べた。ハミルトンとペレルマンによって、3次元多様体の一般計量からスタートするリッチフローが、適当な手術のあと、ジェネリックには、双曲構造に収束することが示され、これによって、3次元多様体の位相的、幾何的構造がかなり明瞭になったが、4次元に拡張するためにの本質的問題として、4次元におけるリッチフローが生成する特異点の理解を目指した。しかし、初期計量によって、この状況が非常に不安定に変化することが重大な障害となり、系統的な理解には至らなかった。そこで観点を変え、双曲構造と位相不変量との関係として、特にカラー付きジョーンズ多項式と双曲体積に関する体積予想との関連を考察した。とくに、3次元双曲多様体の理想四面体分割を用いたノイマン、ジッカートによる複素体積の計算とカシャエフのR行列との関連を調べた。また双曲的結び目に対するA多項式との関係や、ジョーンズ多項式をカテゴリー化する不変量としてのコバノフホモロジーとの関連にも視点を広げた。A多項式に関連して分担研究者の杉山による結果が発表された。コバノフホモロジーについては具体的計算として、院生の協力を得て、いくつかの双曲結び目と、4本以下のブレード表示をもるトーラス結び目についてコバノフホモロジーの計算を行った。トーラス結び目の計算は一見初等的に見えるが、実際にはリーのスペクトル系列等を用いても、計算は困難で、同時にコバノフホモロジーの本質的部分を含んでいることが示唆される。3次元多様体で強力な手法であるリッチ流方程式を4次元多様体に利用した結果として、ハミルトンによる、正のイソトロピックな曲率をもつ4次元多様体の分類が、どの程度曲率の条件が弱められるかを調べた。特にこの結果に関するチェン等による厳密な証明を拡張する可能性を検討した。ここで本質的な問題として、曲率の制限による、4次元での特異点の生成の様子が捉えにくい問題があった。どのような特異点が生成されるか、また特異点を許した状況の研究が必然となった。

この観点から非特異正規Ricci流の存在の仮定のもとに得られている結果、とくに、BauerとFurutaによる安定コホモトピーSeiberg-Witten不変量を用いて、Gromovのsimplicial volumeと、Perelman不変量、およびGromov-Hitchin-Thorpe型の不等式などの結果、を或る程度特異なRicci流の場合に拡張するために、どのような特異点が発生するかを調べた。いくつかの曲面ファイブレーションをもつ4次元多様体に具体的な初期計量を与えて、リッチ流がどのように特異となっていくかを、観察した。計量を変えると不安定に変化することがヒューリスティックには予想された。厳密な証明を与える形での結果を得るには至っていない。また系統的な分類の見通しはまだ得られていない。同時に、4次元に限定せず、一般次元でのBrendleとShoenによる、Ricci流を用いた球面定理の拡張の可能性を調べた。4次元におけるRicci流の特異点の生成について具体的な例を考察したが、比較的明らかな場合を除いて一般的な見通しはまだ立っていない。25年度が最終年度であるため、記入しない。4次元でのリッチ流の特異点生成の様子を具体例で考察したが、多くの場合、定性的な傾向の理解だけで、厳密な証明を与える形での結果が得られていない。従って、特異点の系統的分類の見通しには至っていない。数値実験も視野に入れているが、現時点では簡単な偏微分方程式に関する古典的方法を調べている段階で、まだRicci流方程式のような複雑な非線形方程式に利用するまでになっていない。初期計量に制限を与える場合、ピンチ定理のような条件以上の適切な条件がまだ見つかっていない。4次元でのRicci流の特異点生成を継続して調べるが、建設的な方策として、同時にRicci流の特異点生成についてよくわかっている3次元の場合にもどって、双曲体積と位相の関係を調べていき4次元につなげたい。やや遠回りかもしれないが、これについてはタイヒミュラー空間の量子化やスケイン加群との関係など、興味深い研究がなされているので、4次元との関連も出るかもしれない。4次元での特異点の生成状況は現時点で見通しが立ちにくいため、簡単な偏微分方程式に用いられる数値解析をRicci流方程式を目標にして、その利用可能性を調べていく。また、Ricci流方程式そのものでなく、それを評価するような方程式、とくに常微分方程式に関しての利用可能性を調べる。同時に4次元に限定しない形でリッチ流を用いた球面定理の現状、とくにBrendleとShoenによる球面定理の証明、を調べ、リッチ流で不変な量の拡張の可能性をしらべ、またピンチ条件のような初期計量に関する条件として適切な一般化、精密化の方向を模索していく。
パラメトリック蛍光対を用いた、2光子干渉における光子のアンチバンチングの実現

本研究では、2光子干渉におけるアンチバンチングの実現を目指した。パラメトリック蛍光対を、50:50の半透鏡に入射し、その2つの光子の入射時刻差δtを変化させながら同時係数を行うと、時刻差が0のところで同時係数率が0になるグラフが得られ、マンデルディップと呼ばれる。我々は、一方の光子にステップ関数状の位相分散を与えた場合、入射時刻差δtが0のところで同時係数率が1になるグラフが得られる、すなわち、入射された光子が必ず別々の経路へと出力されるアンチバンチングが生じることを理論的に見いだした。アンチバンチング現象を、ボソンである光子でも生じさせうることは、物理的に大変興味深いとともに、バンチング現象と層補的な、まったく新しい量子光学・情報実験のツールを提供する可能性がある。今年度は、空間位相変調器にパラメトリック蛍光対を入射した際の振る舞い、および2光子干渉部の構築を目指していた。しかし、今年度研究開始後、我々の理論予測を裏付ける形で、イスラエルの研究室より、CW光励起で発生したパラメトリック蛍光対を用いたアンチバンチング現象が、残念ながら先に報告されてしまった(Phys. Rev. Lett.2007)。しかし、光子を用いた量子情報処理においてより重要なのは、パルス光励起でのマンデルディップ形状とその制御である。我々の理論は、独立した単一光子間のマンデルディップに対する位相分散の効果についても解析可能である。そこで我々は、今年度パルス光励起の光子対に関して研究を展開した。その結果、パルス光励起によるパラメトリック光子対間の二光子干渉において96%以上、2つの独立した(双子関係にない)パラメトリック蛍光光子間での89%以上と、世界最高クラスの明瞭度を達成した。本研究では、パラメトリック蛍光対の一方に位相分散を付与することにより、それら2つの光子の2光子干渉を制御、アンチバンチング現象の実現をめざしている。平成18年度は、パラメトリック蛍光対に任意の位相分散を付与するための光学回路を設計、製作した。本光学回路は、2つの回折格子間に、液晶の空間位相変調器を設置した構成になっている。単一モード光ファイバーから射出された光子は、第一の回折格子でその周波数成分に分解されたのち、レンズで平行化され、空間位相変調器に入射される。空間位相変調器では、数マイクロメートルの精度で各位置ごとの位相(光路長)を変化させることが可能であり、結果として単一光子の各周波数成分ごとに位相変調を行うことができる。その変調パターンは、コンピュータによって任意に設定可能である。その変調を受けた光子は、再度レンズで集光された後、回折格子に入射することで、各波長成分を再び単一の空間モードへと集約、出力側の単一モード光ファイバへと入射される。このようにして、光子の波長成分ごとに任意の位相を付与することが可能である。その位相成分が変調された光の干渉実験により、実際に位相変調が付与されていることも確認した。また、平成18年度は、本提案の元になった理論研究が論文として出版され(Phys.Rev.A)、また関連論文としてパラメトリック蛍光対の周波数・空間拡がりに関する理論研究、および多光子状態間干渉に関する研究をおこない、発表した。平成19年度は、この位相変調光学回路を利用し、パラメトリック蛍光対の一方に位相分散を付与した状況での、2光子干渉について引き続き研究を進める予定である。
リンパ造血器疾患の病態形成におけるシグナル調節分子ＳＴＡＰ－２の関与

マウスストローマ細胞株MS-5が産生するリンパ球産生調節候補分子として選別したosteoblast stimulating factor-5 (OSF-5)をIg-kappaプロモーター下にて発現するトランスジェニックキメラマウスは、preB細胞以降のBリンパ球が著明に減少していた。OSF-5には、分泌型と細胞内型の2種類のspliced variantが存在することから、それらの発現およびBリンパ球産生への影響を解析した。分泌型OSF-5は、骨髄ストローマ細胞、特に骨芽細胞や間葉系幹細胞において強い遺伝子発現が認められた。一方、細胞内型OSF-5遺伝子は、血球系細胞を中心に弱い発現が認められた。細胞内型OSF-5をリンパ球前駆細胞に過剰発現したが、Bリンパ球の産生には変化がなかった。分泌型OSF-5を精製しBリンパ球培養系に加えると、Bリンパ球の産生やコロニー形成が減少した。さらに、OSF-5発現をノックダウンしたOP9ストローマ細胞は、Bリンパ球産生支持能が亢進した。以上、骨髄ストローマ細胞から分泌されるOSF-5がマウスBリンパ球産生を負に制御することを明らかにした。また、同様の事象は、マウスだけでなく、ヒトにおいても認められた。Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2)欠損マウスでは、野生型マウスと比較して、DSS経口摂取によって誘導される腸炎が軽微であった。その原因として、STAP-2欠損マウスでは炎症巣(腸管)への炎症細胞浸潤が減少することを明らかにした。また、EBウイルス産物LMP1からのシグナルをSTAP-2が抑制することから、EBウイルス再活性化により惹起されるリンパ増殖腫瘍細胞におけるSTAP-2蛋白発現を解析するために、症例検体の収集を行った。STAP-2はEpstein-Barr (EB)ウイルスのLatent membrane protein1と結合することを報告しており、STAP-2発現がEVウイルス依存性細胞増殖を抑制する可能性を示してきた。今回、造血幹細胞移植後に発症したEBER陽性であるEBウイルス関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(EBV-DLBCL)および対象としてEBウイルスとは関連性を認めないDLBCL症例のリンパ節生検残余検体を用いて組織学的にSTAP-1やSTAP-2の蛋白発現を解析した。EBV-DLBCL細胞は、コントロールDLBCL細胞と比較して、STAP-1蛋白量が有為に低下していた。STAP-1プロモーター領域にはSNP3775862とSNP3806810の2箇所の遺伝子多型が存在しているため、EBV-DLBCL症例に特徴的な遺伝子配列の偏りが認められるかを解析した。結果、SNP3775862とSNP3806810ともに健常人で報告されている分布と同程度の比率で認められ、遺伝子多型によるSTAP-1発現低下ではなかった。以上、EBV-DLBCLでSTAP-1蛋白発現が低下していることを明らかにした。正常造血器細胞におけるSTAP-1の遺伝子発現を解析した。STAP-1は、造血幹細胞でも高い発現が認められた。また、リンパ球でも発現が認められた。造血幹細胞移植後に発症したEBER陽性であるEBウイルス関連びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(EBV-DLBCL)において、STAP-1蛋白発現が低下していることを明らかに出来た。これは、STAP蛋白がEVウイルス依存性細胞増殖を抑制する可能性を提唱した我々の報告と合致するものである。また、STAP-1がEBV-DLBCLの一つの治療標的となる可能性が出てきた。レトロ・ウイルス・ベクター・システムによりBcr-Ablを過剰発現させた造血幹・前駆細胞(Lineage- Sca1+ cKitHi;LSK細胞)を致死量の放射線を照射したレシピエントマウスに移植する事で、慢性骨髄性白血病(Chronic Myeloid Leukemia; CML)を発症させる事が可能である。このマウスモデル実験系を用いて、CML発症後の生存期間をSTAP-2欠損(KO)とマウス野生型(WT)マウス群で比較したところ、STAP-2KOマウスの平均生存期間はWTと同等であった。イン・ビトロの検討では、以前報告した細胞株を用いた解析結果と一貫して、Bcr-Ablを過剰発現させたLSK細胞のコロニー形成能はSTAP-2欠損により低下した。またCMLマウスモデル骨髄内でのCML幹細胞の数はWTに比べ低下していた。一方興味深い事に、STAP-1 KOマウス由来細胞を用いた場合では、有意に生存が延長する結果が得られた。これらの結果を総合すると、STAP-2のCML病態への影響はSTAP-1発現により補正されている可能性、またはSTAP-2が主にCML白血病幹細胞を制御している可能性が考えられる。これらの仮説を検討するため、STAP-1ならびにSTAP-2のダブルKOマウスを用いたCMLモデルの作成と、STAP-2KOマウスを用いたBcr-Abl発現LSK細胞のシリアル移植をそれぞれ遂行中である。新しい免疫調節候補分子であるOSF-5の生体内役割を明らかにすることが出来た。また、炎症性腸疾患モデルを用いて、生体内におけるSTAP-2の抗炎症作用を確認することが出来た。さらに、研究材料としての臨床検体の収集も進んだ。EBV-DLBCL細胞においてSTAP-1蛋白量が少ない原因について検討する。

遺伝子多型によるものではないので、EBウイルス産物によるSTAP-1遺伝子発現に対する影響などを解析する。慢性骨髄性白血病(CML)原因遺伝子異常BCR-ABLとSTAP-2の間の相互作用が実際にCML発症や病期進行にどのような影響を及ぼすかについて、STAP-2欠損(コントロールとして野生型)造血幹細胞にBCR-ABL遺伝子導入した後に、マウスへの移植実験を行う。白血病発祥などについて解析を進める。STAP蛋白が標的となりうる造血器疾患を決定することを目的として、種々の造血器腫瘍細胞におけるSTAP-1/2の遺伝子発現を解析する。このように、STAP蛋白調節因子を標的とした治療対象疾患の検討を進めていく。血液内科現在のOSF-5に関するデータの論文化を目指していく。さらに、分泌型OSF-5が惹起するBリンパ球産生制御に関わるシグナルについて解析する。STAP-2欠損マウスやトランスジェニックマウスを用いて、STAP-2の生体内における役割を引き続き解析していく。EBウイルス再活性化によるリンパ増殖性腫瘍の悪性度などへのSTAP-2の関与については、収集した臨床検体を用いて、免疫組織学的にSTAP-2発現を解析する。また、1BCR-ABLキメラ遺伝子による慢性骨髄性白血病発症および薬剤感受性、2造血幹細胞移植時のGVHD発症、に対するSTAP-2の関与について検討する。さらに、STAP-2と類似の構造を持ち、同様の機能を有すると考えられるSTAP-1の生体内役割についても解析を行う予定である。
次世代放射光源に向けた超伝導加速管の高次モード減衰法の研究

次世代放射光源での中核的技術と期待される、超伝導リニアックに向けた加速管の高次モード減衰法に関する研究を行った。超伝導加速管において高次モードを強力に減衰できる方法として放射状線路(radial transmission line)を用いた高次モード減衰法を考案した。この方法で得られる高次モードの減衰を、計算機シミュレーションおよび銅製のモデル空洞を用いた測定で調べた。予想された通り、放射線路ダンパーを空洞に近づけるほど高次モードの外部Q値は低下した。空洞とダンパー間の距離を3cmに選んだ場合、進行方向偏向(モノポール)モードの外部Q値はTM011-likeモードとTMO20-likeモードがともに約10,000であった。横方向偏向(ダイボール)モードでは、TE111-likeモードが約10,000以下、TM110-likeモードが10,000100,000程度であった。全体的に良好な高次モード減衰が得られた。TM110-likeモードのQ値をさらに下げるための改良を行っている。2005年度より、次世代放射光源向けのエネルギー回収リニアック(ERL)の開発研究が、高エネルギー加速器研究機構と日本原子力研究開発機構・関西光科学研究所との共同で本格的に開始された。超伝導空洞についてもチームが編成され、本格的な開発が始められた。本研究で得られた基礎的研究成果は、このERL用超伝導空洞の開発に役立てられる。まず計算機コードSUPERFISHおよびMAFIAを利用したシミュレーションにより、より高電界加速に適した加速管形状の研究を行った。その結果、従来のTESLA型加速管よりも高電界に適した形状の目処がつきつつあり、高次モード性能も含めた評価をさらに継続中である。また、TESLA型の内面形状を採用した9セル加速管の銅製モデルを製作した。このモデル空洞は一般的な工作機械を用いて製作された後、高エネ機構工作センターの保有する高精度3次元測定器を活用して精密な形状測定を行った。このモデル空洞を用いて、高周波測定による高次モードの評価、および高次モード減衰法の開発を継続中である。次世代放射光源での中核的技術と期待される、超伝導リニアックに向けた加速管の高次モード減衰法に関する研究を継続した。超伝導加速管において高次モードを強力に減衰できる方法として、放射状線路(radial transmission line)を用いた高次モード減衰法を考案した。この方法では、加速管に近いビームパイプ上に放射状線路を配置し、加速管からの高次モードをこの線路で伝搬させた上で終端のマイクロ波吸収体で減衰させる。線路がビームパイプを取り巻く配置であるため、一般的に用いられているTESLA型高次モードカップラー(ドイツDESY研究所で開発)に比べて、より強力に高次モードを減衰できることが期待できる。昨年度は9セルモデル空洞を製作したので、今年度この放射状線路のモデルを製作し、モデル空洞に取り付けて、高次モードのQ値低下を調べた。最初の結果として、セル数が1の場合で外部Q値3,000-10,000程度、セル数が9の場合で外部Q値10,000-100,000程度の結果が得られた。放射上線路を加速管からできるだけ近く配置することで、さらに外部Q値を低くできる見通しであり、そのための研究を継続中である。また、空洞の基本モードのQ値を10^8以上に保つため、放射上線路にはチョーク構造のフィルターを備える設計であり、フィルターの最適化のための検討を行っている。超伝導加速管において高次モードを強力に減衰できる方法として放射状線路(radial transmission line)を用いた高次モード減衰法を考案し、この方法で得られる高次モード減衰特性を調べた。TESLA型9セル空洞と同じ形状の銅製モデルを用いて測定を行った。

予想された通り、放射線路ダンパーを空洞に近づけるほど高次モードの外部Q値は低下した。空洞とダンパー間の距離を3cmに選んだ場合、進行方向偏向(モノポール)モードの外部Q値はTM011-likeモードとTM020-likeモードがともに約10,000であった。横方向偏向(ダイポール)モードでは、TE111-likeモードが約10,000以下、TM110-likeモードが10,000100,000程度であった。全体的に良好な高次モード減衰が得られているが、TM110-likeモードのQ値をさらに下げることが望ましいため、細部の改良を行っている。
非対称ジアリールメチレン構造を有するイミダゾリノン類の合成とその蛍光特性の評価

(最終年度の成果)非対称ジアリールメチレンイミダゾリノン(asym-DAIN)誘導体の開発研究として、昨年度に着手し始めたオルト置換型asym-DAINアナログ(os-asym-DAIN)の合成研究、ならびにその対照アナログとなるオルト置換型ベンジリデンイミダゾリノン誘導体(os-BDI)の合成研究を実施した。os-asym-DAINの合成においては、昨年度に見出した新規反応を用いることにより収率は低いものの合成に成功し、また、os-BDIにおいては、常法による合成が可能であった。これらオルト置換型アナログは、分子内共役付加反応による蛍光スイッチOFF/ON機構を狙った設計であるため、その蛍光スイッチ機構について評価実験を行った。os-asym-DAINについては、反応条件を種々検討したが、目的のスイッチON体の生成は確認できなかった。一方、os-BDIにおいては、生成率は低いものの中性条件下にてスイッチON体の生成が1H-NMRにて確認できた。しかしながらos-BDI体においても、スイッチON型に相当する構造は確認できたものの、蛍光強度の増加は観察できなかった。本結果については、os-BDIアナログの初期構造が蛍光物性に不十分なためであったと考えられるため、初期構造のチューニングにより改良は十分に可能と想定している。一方、os-asym-DAINについては、その求核性部位の求核力に問題があると考えられるため、まずはその改良が必要である。以上の結果より、本年度では新規蛍光スイッチOFF/ON分子の開発には至らなかったが、次の展開へと繋がるヒントや知見を得ることができた。(期間全体の成果)4年間の成果として、E,Z-異性化により異なる蛍光特性を示すasym-DAINの開発に成功した。また、蛍光スイッチ機能を目指したos-asym-DAINの初期的研究を遂行した。研究計画に基づき、まずは非対称型のジアリールメチレン基を有するイミダゾリノン構造(asym-DAIN類)の新規合成について検討した。従来法の適用を考え、合成法には、非対称ジアリールメチレン基を有するグリシンイミノエステルとメチルイミデートとのカップリング反応を採用した。まず、イミノエステル体については、非対称2成分のグリニャール反応を用いることで、非対称ジアリール構造の構築が可能であることが分かった。よって、イミノエステル体については、E-Z異性体混合物での合成法が確立した。カップリング反応に関しては、反応条件のチューニングが必要ではあるが、目的物の合成に成功した。現時点ではジアリール部分に異なる置換基を有するジフェニル構造を採用した2種のasym-DAIN類の合成に成功している。次に、asym-DAINの光科学特性について評価したところ、2種の励起波長の照射にてそれぞれのE-Z異性体間での構造変換が起こり、可逆的な変換が可能であることが判明した。また、その異性体は異なる色の蛍光を示すことも明らかとなった。これは励起波長を変えることで、2つの状態へのスイッチ機能を有することを示しており、機能性分子としての有用なツールになり得る特徴として意義深い知見である。現在、E-Z異性体の分離を行い、その物性について詳細な評価を行っている段階であるが、異性体の分離が困難であり、また、その安定性や構造解析の困難さも課題として挙げられる。励起波長照射後の、E-Z異性体間の比率も2:1程度であり、その向上も望まれる。Asym-DAINの分子設計については、理論的な設計が可能ではないかと考え、TDDFT計算による励起波長解析を行った。その結果、適切な汎関数を用いれば、ある程度の予測が可能であることが判明し、今後の設計の有用な手段になることが期待できる。非対称型ジアリールメチレンイミダゾリノンの合成は従来法にて可能であることが判明したが、その反応で得られる2種のE-Z異性体の分離が極めて困難であり、多くの時間を費やす結果となった。また、構造解析にも想定以上の時間が必要となっている。昨年度の研究結果から、非対称ジアリールメチレン型イミダゾリノン類(Asym-DAIN)の励起波長についてはTDDFT計算による予想が有効的であることが判明したので、数種のAsym-DAINをPC上で作成し、その励起波長を計算した。置換基の種類や芳香環の大きさ、多環式などのAsym-DAINについて解析を行ったが、いずれのケースにおいても、E-体とZ-体との間で顕著な波長差は得られなかった。そのため、励起波長の違いによる幾何異性体間での蛍光スイッチング分子への展開は一旦、中止とし、センサー機能による蛍光スイッチング分子への展開を進めた。まずは、金属イオン認識センサーへの展開として、含窒素芳香族複素環を有するAsym-DAINを設計し、その合成を検討したところ、幾つかの改良は必要であったが、従来のDAIN骨格構築反応を用いることで、目的物の合成に成功した。今回のAsym-DAINにおいても、紫外光と可視光を使い分けることで、幾何異性体間での光異性化反応が見られたが、従来のAsym-DAINと同様にその比率は十分な値ではなかった。しかしながら今回のケースについては、E-体とZ-体の分離が容易であったため、さらに詳細な解析を進めている。金属イオンの捕獲能については、現在のところ、亜鉛イオンについての知見を得ている。詳細な検討については、紫外可視吸収スペクトルや蛍光スペクトル、1H-NMR等を用いて現在、解析中である。

なお、予備的実験の段階ではあるが、光誘起電子移動(PeT)機構の可能性が考えられる知見を得ており、今後の展開に興味が持たれる。Asym-DAINについての多用な非対称構造の構築という点においては、当初の想定とは異なった結果・展開となっているため、遅れているといえる。一方、蛍光プローブへの展開という点では、金属イオン認識分子への展開を開始しているので、概ね順調ともいえる。よって総合的な判断として、やや遅れていると判断した。昨年度の研究課題の継続として、金属イオンの捕獲能を有する非対称ジアリールメチレンイミダゾリノン(Asym-DAIN)誘導体の開発研究に取り組んだ。その結果、亜鉛イオンの捕獲能を有することがNMR, UVスペクトルの測定から明らかとなったが、当初の予想とは異なり、蛍光のOFF to ON活性は見られなかった。この知見についてはDFT計算の結果から光誘起電子移動(PeT)によるものと考えられ、新たな蛍光スイッチ機能へと展開できる興味深い知見となった。上記結果も含め、平成27年度から開始した研究成果について有益な知見がまとまったのでこの時点で一区切りとし、学術論文の執筆ならびに学術誌への投稿作業を行った。また、Asym-DAINの新たな設計として、これまでのコンセプトとは異なった蛍光スイッチONメカニズムを想定し、その誘導体開発を検討した。本誘導体はアリール部オルト位に置換基を有する構造であるため、これまで用いていた縮合反応では目的物が得られないことが判明した。そこで新規合成法の開発を目指し種々検討を重ねた結果、目的のオルト置換型Asym-DAIN構造の合成法の構築に成功した。本反応はDAIN骨格合成法の新たな手法として、また従来法では困難であった誘導体合成の別プランとしての活用が期待でき、課題研究の幅を広げるブレイクスルーとなった。現在は、合成に成功したオルト置換型Asym-DAINについて、さらなる官能基変換を進めている段階である。また、本研究の対照モデルとなるオルト置換型ベンジリデンイミダゾリノン誘導体についても別途、合成研究を進めている。平成28年度まではやや遅れている状況であったが、平成29年度にはこれまでの研究成果もまとまり、中間時点での学術論文の公表にたどり着くことができた。また、新規設計分子についてもブレイクスルーとなる合成法の開発に成功した。よって概ね順調に進んでいると判断した。(最終年度の成果)非対称ジアリールメチレンイミダゾリノン(asym-DAIN)誘導体の開発研究として、昨年度に着手し始めたオルト置換型asym-DAINアナログ(os-asym-DAIN)の合成研究、ならびにその対照アナログとなるオルト置換型ベンジリデンイミダゾリノン誘導体(os-BDI)の合成研究を実施した。os-asym-DAINの合成においては、昨年度に見出した新規反応を用いることにより収率は低いものの合成に成功し、また、os-BDIにおいては、常法による合成が可能であった。
腎細胞癌の個別化医療推進を目的とした分子標的薬による癌微小環境再構築の解析

進行腎細胞癌治療のオプションにTKI, mTOR阻害薬に加え、免疫チェックポイント薬剤が加わったことにより、研究の趨勢はどの薬剤をどのような順序でどのように投与するかという治療シークエンス、より強い抗腫瘍効果を求めての併用療法に関心が移っている。腎細胞癌の薬剤耐性機序の解明には分子標的薬による癌微小環境再構築を総合的に分析する必要がある。このテーマの解決には未治療・治療後腎癌組織の系統的な解析が必須であり、本研究は診断から外科治療そして薬物治療を行っている泌尿器科医と泌尿器科病理を専門とする病理医が行うため、エビデンス構築やコンパニオン診断確立につながる成果が期待される。