hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
省電力機能を有するネットワークにおけるトランスポートプロトコルの通信特性調査

近年,消費電力削減のためトラヒック特性に応じてネットワークの転送性能を動的に制御する手法の研究開発が進められている.しかしこれらの手法が端末間のフロー制御を担うトランスポートプロトコルの通信性能に与える影響については明らかにされていない.そこで本課題では,実施者が先行研究で開発した,負荷に応じてスイッチ間の通信速度を動的に制御可能な実験システムを用い,既存のTCPを含む様々なトランスポートプロトコルの通信性能をシミュレーション実験により検証して動的な転送性能制御が端末間のフロー制御に及ぼす影響を調査し,良好な通信特性を獲得するために必要な要件を検討した.本課題は,消費電力削減のためトラヒック特性に応じてネットワークの転送性能が動的に制御されるネットワークを想定し,動的な転送性能制御が端末間のフロー制御を担うトランスポートプロトコルの通信性能に与える影響について調査を行った.最終年度は[1]シミュレーション環境の拡張,[2]実機実験の継続を行った.[1]シミュレーション環境構築昨年度構築したシミュレーション環境を拡張し,複数台のノートパソコンを導入してトラヒックを送受信する組を複数準備した.また,既存設備を活用し,往復伝搬遅延時間を変化させることができるように構成を変更した.[2]実機実験の継続実施者が有する動的な転送性能制御機能(到着トラヒックに応じてリンク本数を制御することで,動的にスイッチ間の転送性能を制御)を有効にし,TCP NewRenoやVegas, CTCP等のトランスポートプロトコルを用いたスループット特性の検証を昨年度に引き続き行った.環境を変化させてシミュレーションを行ったが,特に遅延による影響が顕著であったため,トランスポートプロトコルとしてはNewRenoとNewReno with Sack optionを対象とし,遅延の程度により通信特性にどのような影響があるのかを調査した.その結果,動的な転送性能制御環境下では遅延時間によって通信特性が大幅に低下してしまう可能性があり,フロー制御の帯域推定の際には動的な転送性能の変化を検知して対応する仕組みが必要となることが分かった.また,これまで得られた実験結果の一部をまとめて,国際会議ICOIN 2014において研究発表を行った.さらに,本課題について国内外の研究者と議論を行い,課題共有に努めた.近年,消費電力削減のためトラヒック特性に応じてネットワークの転送性能を動的に制御する手法の研究開発が進められている.しかしこれらの手法が端末間のフロー制御を担うトランスポートプロトコルの通信性能に与える影響については明らかにされていない.そこで本課題では,実施者が先行研究で開発した,負荷に応じてスイッチ間の通信速度を動的に制御可能な実験システムを用い,既存のTCPを含む様々なトランスポートプロトコルの通信性能をシミュレーション実験により検証して動的な転送性能制御が端末間のフロー制御に及ぼす影響を調査し,良好な通信特性を獲得するために必要な要件を検討した.本年度は[1]各トランスポートプロトコルのフロー制御アルゴリズムの調査,[2]実験環境の構築,[3]初期実験を行った.[1]事前準備以下のトランスポートプロトコルについて,それぞれがどのようなフロー制御を行っているかを調査した.(1) TCP NewReno,(2) TCP Vegas,(3) CTCP,(4) CUBIC,(5)TCP Westwood+.[2]環境構築実施者が有している,トラヒックに応じてスイッチ間のリンク本数を制御して動的に転送性能を制御できる機材を,本実験で想定している環境に再構成した.さらに(1) (5)のTCPによる通信を評価するために,トラヒックを送受信するノートパソコンを1組準備した.[3]実験まず最初に動的な転送制御機能を無効にして(1) (5)のTCPを用いて通信を行い,実験結果から準備した環境において各トランスポートプロトコルが組み込まれているフロー制御に従って動作していることを確認した.続いて動的な転送性能制御を有効にし,動的な転送制御を無効にした場合との通信性能の比較や,動的な転送制御手法との親和性について調査した.その結果,TCPによっては動的な転送性能制御が有効であると全転送性能を使い切れない場合があることや,動的な転送性能制御による帯域の増分を検知してスループットを延ばすまでには時間がかかっていることなどが分かった.得られた実験結果については,IEEE GreenCom 2012および電子情報通信学会2013年総合大会において研究発表を行った.また,ネットワークの省電力化に取り組んでいる企業の研究者と省電力化のための転送性能制御技術がTCPに与える影響について議論を行った.評価するための各トランスポートプロトコルのフロー制御の調査,および実験環境の構築は順調に終了している.実験環境については,スイッチを想定した2台の計算機間を最大8本のリンクで接続する実験環境を構築し,さらにTCPフローを送受信するための端末(ノートパソコン)の準備と,各TCPによる通信確認を行った.スイッチを想定している計算機は端末から送信されてくるTCPトラヒックに応じて必要な転送性能を見積り,リンク本数を設定する.この動的な転送性能制御を有効/無効にした場合について,予定していた各TCPの通信性能(スループット)とリンク本数の結果取得は完了しており,得られた知見をまとめて対外発表も行っている.動的な転送性能(リンク本数)制御や各プロトコルのフロー制御の詳細な挙動を確認するために,現在までに取得出来ている情報に加えて,各TCPの輻輳ウィンドウ(cwnd)やssthresh,再送パケットなどの情報も取得できるように端末側の環境を整える.現在の所,ソフトウェアの追加によるこれらの情報の取得を検討している.

また,各フローの遅延や通信を開始する時間,その継続時間なども変化させ,各要素が通信特性に与える影響を調らべる.さらに,スイッチの転送性能の変化(リンク本数の変化)にも注目し,所望の通信性能を獲得するまでに要する時間やリンク本数の制御間隔なども調査する.加えて,昨年度に引き続き得られた研究結果の対外発表を検討すると共に,ネットワークにおける省電力について研究開発を行っている企業との研究課題の共有を目指す.今後の研究推進方策にも書いたとおり,より異なる通信環境で各トランスポートプロトコルのフロー制御を調査することを検討しており,必要に応じてノートパソコンの追加購入や,実験機材の更新を行う.また,平成24年度に引き続き,国内外のネットワークにおける省電力化手法の研究開発動向の情報収集や,ネットワークにおける省電力化の研究開発を行っている企業との課題共有を目指して研究打合せを行う.これらの活動のための国内外旅費を予算に計上している.
地域に残る口承文化の教材化にかかわる研究

アンケート調査から、教師自身が地域情報について疎いことから、口承文化の扱いは高いとはいえず、授業設計における教師の意思決定が課題であることが明らかになった。教育実践等の分析から、地名や祭りことわざや昔話は取り上げられているが、農事にまつわる口承等については、ほとんど取り上げられていないということが明らかになった。東日本大震災を受け、先人の知恵を継承する防災教育視点から指導計画や研修教材とweb教材データベースを開発し公開した。口承文化が学校教育でどのように扱われているかを探るために、長野県社会科教育研究会ならびに長野県小中学校長会の協力のもと、授業実践について長野県内の公立小中学校578校にアンケート調査を依頼し、約半数の272校から回答を得ることができた。口承文化を授業等で扱いについては、小学校では、話題として取り上げたも含めると、半数近くが扱っていたが、中学校では3割程度であった。未回答校は扱っていないことが予想されることから、口承文化が扱われている比率は低いといえる。また、扱っていない理由でもっとも多かったのが、「地域の口承文化について知らない」で、知らない理由としては、地元出身でないことから、地域(学区域)の情報について疎いということが挙げられていた。続いて、「口承文化の教材開発をしている余裕がない」で、同時に「扱っている時間的な余裕がない」「教科学習等に位置づけられない」としている教員が多く、それら教員の多くが、どのように調べたらよいのかがわからない、資料が身近にないということを挙げている。さらに、学習指導要領で伝統文化の扱いが強調されているが、小中学校合わせて2割弱が、「口承文化を扱う必要性を感じない」としており、学習内容の決定にかかわる教員の意思決定の課題が明らかになった。当初は、国語や社会での扱いが多いと予測したが、授業実践例では圧倒的に理科の気象分野での扱いが多いのが予想外であった。さらに、口承文化が扱いにくい理由として科学的根拠に欠けるという理由が小学校でも中学校でも挙げられており、依然として授業展開のあり方が決められた知識を習得させるという意識が強いことも明らかになった。以上のことから、2年次の研究として、新学習指導要領版の教科書分析も含めて、教科指導での扱い方の具現化を現職教員と探っていくことと、研修のあり方も含めて口承文化の情報を蓄積する仕組み作りのあり方を探っていくことが課題として浮かびあがってきた。なお、調査結果については、信州大学教職教育部の紀要に掲載する予定である。昨年度実施したアンケートをもとに、地域に残る口承文化の教材化の在り方について、これまでに行われてきた教育実践等を再検討する作業をおこなった。これまで、社会科では地名や祭りにまつわる伝承が、国語では地域に残ることわざや昔話が、理科では観天望気などの気象にかかわることわざのようなものが取り上げられていることが、あらためて確認された。しかし、文献資料等に残る長野県内でかつて語られていた農事にまつわる口承等については、ほとんど取り上げられていないということも少しずつではあるがわかってきた。そこで、これまでに地域の教育資源を長野県内に残る口承文化について、どのようなものがあるのかについて、文献等に残されているものについての洗い出しの作業を開始した。特に東日本大震災後、開発が急務とされた防災教育視点からは、口承が語る先人の知恵による「命を守る」一人一人の行動のあり方は、再度見直すべき内容として強調していくべきであることが明らかになった。また、新学習指導要領版の教科書分析も含めて、教科指導での扱い方の具現化と、研修のあり方も含めた情報を蓄積については、3年次に実験的に指導計画や研修教材を作成し、実際に実証してみることで、現職教員の指針になるようなものを開発することが有効であることが明らかになってきた。同時に、地域ごとの素材を細かくピックアップすることより、どのようにして教材化していくのかというと視点をより明確に示すことの方が、現実的な授業改善に結びつくという過程に至り、地域の素材等については、今後開発する学習素材データベースに、現場の教員が発掘したり,実践したりしたものを登録してもらう仕組み作りを開発して周知することとした。なお、22年度の調査結果については、信州大学全学教育機構の「人文科学G.E.プロジェクト「環境・人・生活」への人文科学的アプローチ報告書」に「地域の文化を活用した環境教育口承文化の活用を探る」として掲載した。これまでに行われてきた教育実践等の再検討や素材研究を基に、教材研究のあり方や授業設計について、現場の先生方の手引書になるようなものの開発を目指した。特に、地域文化の継承という観点では、アンケート調査の結果から、以前にも増して教員の教材開発能力の向上が課題であることが明確になっていることから、地域素材の教材化の手法も明示した手引き書の性格も併せ持つ指導計画の作成を試みた。

また、東日本大震災で「釜石の奇跡」として再認識された「てんでこ」のように、先人の知恵をきちんと継承し、常に行動化できる姿勢を育成することが、防災教育視点から重要であることが指摘されていることから、口承が語る先人の知恵による「命を守る」一人一人の行動のあり方の育成について教科書分析等を行い、地域素材の教材化のための研修のあり方や複数の教科学習の関連性を意識した指導のあり方などを盛り込んだ指導計画や研修教材「きょうどに伝わるねがい」「郷土を拓く井水」「災害の言い伝えをまとめよう」(小学校第4学年社会)「自然災害を防ぐ(天龍川の洪水)」(小学校第5学年社会・理科)「小森の石土手」「善光寺大地震」(小学校第6学年社会)「諸藩の改革と幕藩体制の揺らぎ(八町銀山開発)」(中学校社会科)を作成し一部実践を試みた。さらに、地域素材にかかわる情報を教員が共有できていないという実態から、地域素材を知る糸口となるデータベースを開発し、そこに素材の教材化の視点を明示すことで授業改善に結びつけようと、現場の教員が発掘した地域素材や、教材化し授業実践したデータを登録してもらう仕組みを組み込んだ教材データベースを開発し公開した。(http://kyoushoku.shinshu-u.ac.jp/smap/modules/culture/)当初の計画では、仮の指導計画を作成し、実験授業を実践し、実証段階に入る計画であったが、東日本大震災があった関係で、研究の方向性を防災教育にかかわる視点に強化したことから、教育実践はまだ実施していないが、24年度の研究で実践を行うことで、教育実践のモデル化が提案できる。24年度が最終年度であるため、記入しない。長野県内の現職の先生方の協力を得て、それぞれの先生方が得てきた経験法則を活かし、OJT型の教員研修として地域の文化を教材化する研修プログラムを完成させる。具体的な指導方法等についても、実証授業を行い、典型的な指導計画を提案する。3年間の成果をまとめ、信州大学全学教育機構教職教育部のホームページにおいて、WEB上で公開する。
次世代合成燃料製造のための新規触媒反応装置の操作条件最適化

一酸化炭素と水素からガソリンを製造するような反応は体積が減少する反応であり、このような反応を流動触媒層反応器で行うと、体積減少により非流動化が起きて安定な操作が不可能となる。本研究ではモデル反応として二酸化炭素の水素化反応を行い、安定な操作が行える方法について反応器モデルと実験によって検討した結果、一方の原料である二酸化炭素を2段に分割して供給することによって、非流動化を避けることができることを明らかにした上で、二段目の供給位置やガスの分割比について、最適な操作条件を明らかにした。水素と一酸化炭素から炭化水素燃料を合成する際にガソリン留分を主に得る場合には、気相流動層が利用されている。これは、多量の反応熱を適切に除去して触媒層を一定温度に制御しやすいためである。しかし、流動触媒反応器内のエマルション相において反応が進行するとガス体積が減少して、エマルション相内のガス速度が最小流動化速度よりも小さくなり、エマルション相の凝集が起こり、気泡が正常に塔内を上昇できなくなると考えられる。そのため粒子層の流動状態は著しく悪化し、最悪の場合、収縮したエマルション相の空隙率は静止相の空隙率よりも小さくなり、この部分は非流動化状態となり、塔内部を供給ガスによって持ち上げられる。その結果、層内の触媒粒子が大量に装置外に飛散するなど操作上あるいは安全上の大きな問題が起きる。この現象にはエマルション相と気泡相との間の物質移動速度も大きく関与しているため、本研究では、逆に体積が増加する場合の流動性について検討を行った。その結果、エマルション相において体積が増加する場合には、エマルション相の膨張はおきず、発生したガスは直ちに気泡相を形成もしくは気泡相に吸収されることが分かった。また、平均気泡径はやや大きくなることが分かった。見かけの気泡径分布への影響よりも、気泡の会合や分裂を活発にするという効果が大きいことが予測された。体積が減少する場合には、エマルション相は収縮するために、物質移動の観点からも良好な流動性を維持して物質移動速度を低下させないことが重要であるといえる。COと水素からガソリンを製造するような反応は体積が減少する反応であり、このような反応を流動触媒層で行う場合には、体積減少により非流動化が起きることをこれまでの研究で明らかにしてきた。本研究ではモデル反応としてCO2の水素化反応を行った。本年度は昨年度求めた速度式を使って、流動層内軸方向の速度分布つまり体積減少速度の分布を求め、非流動化が起きない操作領域を明らかにすることが目的であった。もう一つのパラメータとして、体積比、つまりその状態からすべて反応すると体積がどこまで小さくなるかを表すパラメータを使用して、操作線をマップ上に表した。そのマップに非流動化が起きる領域を表すことができた。安定な流動化を保つ操作条件とはこの領域に操作線が入らないような操作条件である。ひとつの方法として、一方の原料であるCO2を2段に分割して供給することによって、非流動化を避けることができる。本研究においては、このための条件をマップ上で定量的に表し、それがなぜよいのかということを明らかにすることができた。2段に分割して供給することによって、2段目よりも下の領域においては、ガス体積比が1に近くなることによって体積減少の影響を緩和することができる。2段目で残りのCO2を供給して体積比が大きくなっても、すでに反応生成物が含まれているため、反応速度が小さくなりガス体積減少速度も小さく影響は小さくなる。2段目で供給する割合を75%程度とし、2段目の吹込位置も比較的高くすることによって安定操作が可能となることが分かった。
唾液腺癌に対するCAR発現T細胞とNKT細胞の併用による養子免疫療法

唾液腺癌におけるメソテリン(MSLN)分子の発現を調べるとともに、MSLN特異的キメラ抗原受容体(MSLN-CAR)導入T細胞を用いた養子免疫療法の有効性を検討した。16名の患者検体ならびに唾液腺癌細胞株A-253とその他4種の細胞株を用いてMSLNの発現を解析したところ、A-253ならびにほとんどの手術検体において様々な発現強度のMSLNが確認された。さらにMSLN-CAR T細胞はメソテリン刺激後に用量依存的に活性化が上昇しMSLN発現腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を示した。これまで抗原特異的がん免疫療法として、がん抗原ペプチド療法や樹状細胞療法などのワクチン療法の臨床研究が行われてきたが、未だ治療法として確立していない。近年、がん特異抗原を認識するT細胞受容体(TCR)やキメラ抗原受容体(CAR)をリンパ球に遺伝子導入する技術が開発され、特にCD19を認識するCARを発現したT細胞による非上皮性悪性腫瘍に対する臨床研究では良好な結果が報告されている。しかし、CART細胞による固形がんに対する養子免疫療法については十分な有効性が示されていない。その原因として、適切な治療標的分子(がん細胞のみに強発現していて正常細胞には全く発現していない分子)がないこと、がん組織内部へのCART細胞の浸潤が十分でないこと、がん局所で免疫が抑制されていることなどが挙げられる。頭頸部癌に分類される唾液腺がんの5年生存率は、早期患者は80%以上であるが、IV期では20%程度と報告する施設が多い。その理由として、多くの唾液腺癌は放射線療法・化学療法に抵抗性であり、切除不能例や遠隔転移例では治療法が確立していない点が挙げられる。それ故、予後の改善には新規治療戦略の確立が必要不可欠と考えられる。本研究では、まず中皮腫や卵巣・膵臓の腺癌など多くの固形癌で過剰な発現が認められているmesothelin (MSLN)の唾液腺癌における発現を調べた。次に、マウス由来抗ヒトMSLN抗体クローンであるSS1からCARを作成し、MSLN発現唾液腺細胞株に対するCART細胞の抗腫瘍活性を証明した。さらに活性化したinvariant natural killer T (iNKT)細胞がCART細胞の抗原認識後の活性化を強化し、抗腫瘍効果を高めることも示した。まず、ヒト唾液腺癌由来細胞株であるA-253とそれ以外の4種の癌細胞株において抗MSLN抗体を用いてフローサイトメトリーにて解析したところ、A-253においてMSLNの高発現が確認された。次に、ヒト唾液腺癌手術検体16検体を用いてMSLN発現を免疫組織化学的に検証したところ、ほとんどの症例において様々な発現強度のMSLNが確認された。また、MSLN特異的CARをレンチウイルスを用いて、ヒトCD8 T細胞導入し、高率にCARを発現するエフェクター細胞集団を調製し、これらの細胞群のMSLN特異的CAR発現率をフローサイトメトリーにて解析したところ、高純度のMSLN特異的CAR導入T細胞が調製された。これらのCART細胞を用いて各細胞株に暴露後の活性化能を検討したところ、暴露した腫瘍細胞のメソテリン発現量に依存的にT細胞の活性化マーカーであるCD107aの発現上昇が認められ、iNKT細胞の添加により反応は増強された。さらに、CART細胞の各細胞株に対する細胞傷害活性をクロム放出試験にて検討したところ、クロム放出試験にてMSLN発現腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を示し、iNKT細胞との共培養にて抗腫瘍活性が上昇した。以上の成果より、唾液腺癌に対するMSLN特異的CAR導入T細胞と活性化iNKT細胞による養子免疫療法は有効な治療戦略になる可能性があると考えられた。がんに対する免疫療法を「液性免疫」と「細胞性免疫」に大別すると、後者については免疫チェックポイント阻害薬に代表される種々の抗体医薬の臨床応用などその発展は目覚ましい。一方、免疫細胞療法については長らく臨床研究が行われてきたが、これまで目覚ましい発展はなかった。唾液腺がんは比較的稀ながん種であること、病理学的多様性が高いことから抗がん剤の開発が難しく、進行・再発・転移例の治療法は未だ確立しておらず、適切な治療標的に対する有効性の高い新規治療戦略の開発が求められている。本研究を通じて、ヒト唾液腺がん手術検体の解析からmesothelin (MSLN)が治療標的として極めて有望であることを示した。また、マウス由来抗ヒトMSLN抗体クローンであるSS1から作成したCARをヒトT細胞に遺伝子導入し、抗MSLN CAR発現T細胞を調製、MSLN発現唾液腺細胞株に対する抗腫瘍活性を証明した。さらに、同一個体由来の活性化invariantnatural killer T (iNKT)細胞との共培養によりCART細胞の抗原認識後の活性化が強化され、細胞増殖能も増強して、MSLN発現唾液腺がんに対する抗腫瘍活性が高まることを示した。

唾液腺癌におけるメソテリン(MSLN)分子の発現を調べるとともに、MSLN特異的キメラ抗原受容体(MSLN-CAR)導入T細胞を用いた養子免疫療法の有効性を検討した。16名の患者検体ならびに唾液腺癌細胞株A-253とその他4種の細胞株を用いてMSLNの発現を解析したところ、A-253ならびにほとんどの手術検体において様々な発現強度のMSLNが確認された。さらにMSLN-CAR T細胞はメソテリン刺激後に用量依存的に活性化が上昇しMSLN発現腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を示した。唾液腺癌に対するMSLN特異的CAR導入T細胞と活性化iNKT細胞による養子免疫療法の臨床応用に向けて前臨床試験を行うとともに、臨床試験開始に向けたSOPの作成、および認定再生医療等委員会での審議に向けた各種書類の整備、標準治療化を見越したPMDAへの薬事戦略相談などを順次行っていく。免疫学少額の端数調整を行わなかったため。次年度の予算に組み込む予定。
プロテインキナーゼの基質分子同定法の新規開発とその有用性の検討

本研究では、BiFC法を用いて特定のプロテインキナーゼの基質を網羅的に、かつ簡便に探索する方法を構築しその有用性を検証することを目的とする。最終年度の研究では、プロテインキナーゼとその基質として知られている、イネのOsMEK1とOsMAPKのC末端側にそれぞれVenusのN末端半分とC末端半分を融合したタンパク質を植物内で発現するベクターを作成し、これを同時にイネのプロトプラストに導入したところ、相互作用が確認された。そこで、新たに大腸菌で発現するベクターを作成して同じように両ベクターを大腸菌DH5α株に導入したが、BiFCによる蛍光は認められなかった。これは、大腸菌DH5α株では発現したタンパク質が正確な立体構造をとっていない可能性を考え、真核生物のタンパク質と同じ立体構造をとりやすい大腸菌株に変えて実験を行った。その結果、OsMEK1とOsMAPKの特異的な相互作用を確認することが出来、当初目的とした簡便な探索系を構築することに成功した。そこで次に、構築した検定系を用いて植物免疫の情報伝達に関与することが明らかになっているOsCPK12と相互作用する基質タンパク質のスクリーニングを行った。まず、VenusのC末端半分と融合した形で発現する植物のcDNAライブラリーを構築し、このライブラリーを用いてスクリーニングを行った。12,000クローンについてスクリーニングを行ったところ、Dynamin、CaM binding protein、Fts A等を含む319クローンを選抜することが出来た。詳細な機能ドメイン検索を行ったところ、OsCPK12は細胞周期に関わるドメインと相互作用することが新たに明らかになり、本研究で構築したスクリーニング系がプロテインキナーゼの基質を選抜し、その機能を研究する上で非常に有用であることが実証された。本研究では、BiFC(Bimolecular fluorescence complementation)法を用いて特定のプロテインキナーゼの基質を網羅的に、かつ簡便に探索する方法を構築しその有用性を検証することを目的としている。本年度の研究では、まず、BiFCを用いたプロテインキナーゼの基質スクリーニングが可能かどうかを判定するため、プロテインキナーゼとその基質として明らかになっている、イネのOsMEK1(Mitogen-activated protein kinase kinase)とOsMAPKのC末端側にそれぞれVenusのN末端半分とC末端半分を融合したタンパク質を発現するベクターを作成し、これを同時に大腸菌に形質転換した。それぞれのベクターを導入した大腸菌を固体培地上で生育させた後、メンブレンにそのコロニーを転写し、IPTGを用いて両タンパク質を発現させ、実体蛍光顕微鏡でコロニーを観察した。その結果、両タンパク質が発現した大腸菌では、BiFC由来の蛍光が認められ、大腸菌を用いた本法がプロテインキナーゼのスクリーニングとして有用であることが確かめられた。さらに、VenusのC末端半分と融合した形で発現する植物のcDNAライブラリーを構築するために、すべての読み枠に対応した6種類の発現ベクターを作成した。このベクターを用いて予備的にcDNAライブラリーを作成し、BiFCによるスクリーニングを行ったところ、短い断片が挿入されたベクターでは非特異的なBiFC蛍光が認められることが明らかになった。このことは、作成するcDNAライブラリーのインサート長がある程度必要であることを示している。本法を用いてプロテインキナーゼの基質を探索する場合、使用するcDNAライブラリーはインサート長を調整することが必要であることが明らかになった。
離散最適化における新しい離散凸性の開拓とそれに基づく高性能アルゴリズム開発

論文は順調に執筆し,さらに出版もされており,また招待講演も行っているので研究はおおむね順調に進展しているといえる.Dieudonne行列式の次数計算と組合せ最適化問題・既存のアルゴリズムとの関連を調べる.最小コスト点容量型多品種フロー問題に対して組合せ的アルゴリズムの設計を試みる.本研究課題において重要な位置を占めるベクトル部分空間のなす無限モジュラ束上の劣モジュラ最適化問題である最大消滅部分空間問題(MVSP)の最適値は,線形変数行列の非可換ランクと呼ばれるものと一致することがわかった.非可換ランクに関しては,近年重要な結果が得られており,これらをサーベイし,理解に努めた.パフィアンから符号を除いて定義されるハフニアンを固定されたkに対しmodulo 2^kで計算する多項式時間アルゴリズムを開発し,これを用いてあるクラスの最短長点素パス問題に対し多項式時間アルゴリズムを与えた.この結果をまとめた論文"Shortest (A+B)-path packing via hafnian"(難波博之との共著)がAlgorithmica誌にアクセプトされた.メディアングラフを一般化した弱モジュラグラフと呼ばれる広大なグラフクラスと非正曲率空間の関連を論じた論文"Weakly modular graphs and nonpositive curvature"(V. Chepoi, J. Chalopin, D. Osajdaとの共著)がMemoirs of AMS誌にアクセプトされた.ランクが1のブロックからなる分割行列のDM分解を計算する多項式時間アルゴリズムを与えた論文"Computing DM-decomposition of a partitioned matrix with rank-1 blocks"がLinear Algebra and Its Applications誌に採択された.解説文「CAT(0)空間上のアルゴリズムと最適化について」が電子情報通信学会誌に採録された.論文も順調に執筆し,出版されているので,順調であるといえる.論文は順調に執筆し,さらに出版もされており,また招待講演も行っているので研究はおおむね順調に進展しているといえる.前年度明らかになったMVSPと非可換ランクとの関連を理解・習得につとめる.非可換ランク計算のアルゴリズムを行列式の次数計算へと一般化する.これに関連する離散凸関数について考察し,必要なら新しく導入する.Dieudonne行列式の次数計算と組合せ最適化問題・既存のアルゴリズムとの関連を調べる.最小コスト点容量型多品種フロー問題に対して組合せ的アルゴリズムの設計を試みる.587円余ったのは,使い切る予定であったが軽微な手違いをしてしまったためで,今年度の文具の補充にあてる.予定していた海外出張の旅費が別の予算から支出されたため.PC関連機器の買い替えが進んでないため.
「事実上の後見」再考―成年後見代替制度の分析枠組みの構築を目指して―

平成30年度は、成年後見制度の代替的・補完的な機能を有する運用ないし制度について、法理論的な分析を可能とする理論枠組みが必要であるという問題意識のもと、主に近親者に代理権を認める法制を分析した。このような制度を有するものとして、オーストリア法、スイス法およびノルウェー法が存する。もっとも、オーストリア法およびスイス法については日本において優れた先行業績が存在することから、ノルウェー法に焦点を絞り検討を行った。ノルウェー後見法自体、日本においてはほとんど検討がなされていなかったため、まずはノルウェー後見法全体の理解に努めた。その結果、本研究に直接かかわる近親者の代理権に関する規定以外にも、裁判所および行政庁の役割等、日本の成年後見法のあり方を考えるうえで有益な検討対象であることが分かった。そこでさらに現地調査を行ったところ、実際の運用状況および最新の文献等、有益な情報を得ることができた。また、今年度の終盤には、「事実上の後見」について特に規律を有せず、また、一定の近親者について代理権を付与する制度も有しない法制についても分析を始めた。とくに、ドイツ法について分析を開始し、現地調査によって一定の知見を得ることができた。なお、今年度においても、前年度の検討対象であった、「事実上の後見」に関する日本法およびスペイン法について適宜フォローしており、日本法に関してその作業に関わる論文を公表することができた。平成30年度の研究計画にあった近親者に代理権を認める法制の分析については、公表には至っていないものの、主にノルウェー後見法を対象に研究を行い、一定の成果を上げることができたと考えている。もっとも、前年度積み残した課題の遂行は不十分なものとなった。すなわち、日本法の検討部分の公表については、諸般の事情から掲載を予定していた雑誌に投稿することができず、関連する一部の研究の公表しか行えなかった。また、スペイン法に関する現地調査についても、平成30年度の研究計画を優先することにしたため、実現に至っていない。また、ノルウェー法の分析が有益であると判断したため、その作業に時間を費やしたため、ドイツ法の分析に十分な時間をかけることができず、不十分な検討にとどまった。基本的には、当初の研究計画通り、平成31年度の研究を行っていく。もっとも、前年度までに積み残したいくつかの課題を並行して行う必要がある。本年度後半、在外研究の機会を得たことから、前年度までの比較法研究の積み残し部分やフォローアップの作業は、研究の総まとめと並行して、本年度後半に行うこととしたい。平成29年度は、成年後見制度の代替的・補完的な機能を有する運用ないし制度について、法理論的な分析を可能とする理論枠組みが必要であるという問題意識のもと、主にいわゆる「事実上の後見」に焦点を当てて、次の2つの作業を行った。第一に、「事実上の後見」に関する日本の理論状況を再検討する作業を行った。具体的には、最判昭和47年2月18日民集26巻1号46頁以降最判平成6年9月13日民集48巻6号1263頁に至るまでの議論状況を現在の水準から改めて検討するとともに、それ以降の裁判例(東京地判平成21年2月25日LEX/DB判例秘書、東京地判平成24年11月13日LEX/DB判例秘書)の検討を行い、今後の比較法的検討のために必要な分析視角の抽出を行った。この作業の結果、成年後見制度の利用が合理的でない場合があり得ると解するときには、本人保護のために事実上の保護者の行為を正当化する必要があるのではないかという観点から、「事実上の後見」法理を導入する可能性は、判例法上必ずしも否定されているわけではないと考えるに至った。また、「事実上の後見」をどのように評価し位置づけるかについては、成年後見制度の合理性・有用性をどう理解するかに依存すること、および、事務管理法理との関係についての理解も影響を与え得ることが確認された。第二に、「事実上の後見」について一定の規律を有するスペイン法の検討を行った。具体的には、スペインにおける成年後見制度全体について概観したうえで、「事実上の保護(guarda de hecho)」に関するスペイン民法303条、304条、306条について調査を行った。もっとも、スペイン法の検討は十分に行うことができなかったため、当初の研究計画を変更し、平成30年度も継続して検討することとしたい。平成29年度の研究計画にあった、日本における「事実上の後見」の理論状況の再検討については、公表にまでは至っていない部分が多いものの、ほぼ予定通り分析を終えることができた。これに対して、「事実上の後見」に関して一定の規律を有する外国との比較法的分析については、十分な調査が行えなかった。すなわち、調査の結果スペイン法の分析が日本法における示唆が多いことが確認され、スペイン法に焦点を当て文献の収集分析を行うこととしたが、日本におけるスペイン法文献が不十分であり、また近時のスペイン後見法の研究の蓄積も少なかったことから、検討に困難があり、また、現地調査を行う予定であったが、諸般の事情から実現に至らなかったため、十分な知見を得ることができなった。したがって、スペイン法の分析についてはやや検討が遅れている状況にある。

もっとも、オーストリア法およびスイス法については日本において優れた先行業績が存在することから、ノルウェー法に焦点を絞り検討を行った。ノルウェー後見法自体、日本においてはほとんど検討がなされていなかったため、まずはノルウェー後見法全体の理解に努めた。その結果、本研究に直接かかわる近親者の代理権に関する規定以外にも、裁判所および行政庁の役割等、日本の成年後見法のあり方を考えるうえで有益な検討対象であることが分かった。そこでさらに現地調査を行ったところ、実際の運用状況および最新の文献等、有益な情報を得ることができた。また、今年度の終盤には、「事実上の後見」について特に規律を有せず、また、一定の近親者について代理権を付与する制度も有しない法制についても分析を始めた。とくに、ドイツ法について分析を開始し、現地調査によって一定の知見を得ることができた。なお、今年度においても、前年度の検討対象であった、「事実上の後見」に関する日本法およびスペイン法について適宜フォローしており、日本法に関してその作業に関わる論文を公表することができた。平成30年度の研究計画にあった近親者に代理権を認める法制の分析については、公表には至っていないものの、主にノルウェー後見法を対象に研究を行い、一定の成果を上げることができたと考えている。もっとも、前年度積み残した課題の遂行は不十分なものとなった。すなわち、日本法の検討部分の公表については、諸般の事情から掲載を予定していた雑誌に投稿することができず、関連する一部の研究の公表しか行えなかった。また、スペイン法に関する現地調査についても、平成30年度の研究計画を優先することにしたため、実現に至っていない。また、ノルウェー法の分析が有益であると判断したため、その作業に時間を費やしたため、ドイツ法の分析に十分な時間をかけることができず、不十分な検討にとどまった。平成29年度行った作業のうち、一定の検討を終えた日本法の分析については適宜公表する予定である。スペイン法の分析については、当初の計画を変更し、平成30年度も継続して調査研究に当たる。平成30年度の研究計画は基本的に維持するが、検討の順序および海外での現地調査についての時期、回数については、平成29年度積み残したスペイン法の検討および現地調査を組み入れることから、臨機応変に対応することにしたい。基本的には、当初の研究計画通り、平成31年度の研究を行っていく。もっとも、前年度までに積み残したいくつかの課題を並行して行う必要がある。本年度後半、在外研究の機会を得たことから、前年度までの比較法研究の積み残し部分やフォローアップの作業は、研究の総まとめと並行して、本年度後半に行うこととしたい。平成29年度予定していた比較法的検討として、スペイン法を対象とし、スペインにおける現地調査を行うことを計画していたが、政情不安等諸般の事情からスペインでの調査研究を行うことが困難になった。そのため、スペインでの調査研究のために計上していた旅費、謝金、文献の購入費等の予算を平成29年度使用しなかったことから、次年度使用額が生じた。
肝線維化・脂肪化の新規超音波診断法の開発と発癌予測・バイオマーカーの探索への展開

簡便な肝線維化・脂肪化の超音波診断基準の作成と定量法の研究は2014年11月までに組織学的に診断し肝硬度を測定した慢性肝疾1074例で検討した。肝硬変の診断能は判別能をROC解析で検討するとVTQ((Siemens) / SWE(Aixplorer)/ElastPQ/ SWE(Toshiba) /SWE(LogiqE9)/TEの曲線化面積(AUROC)はそれぞれ、0.959/0.963/0.964/0.967/0.970/0.959であり良好な判別能を示した。各機種間での肝硬度測定における相関係数も0.832-0.965と相関を認めた。肝生検で得られた組織は保存し来年度線維化と脂肪化の更なる検討を免疫染色とともに行う予定である。簡便な肝発癌リスク予測の研究はこれまで得られた臨床例での約2800症例のデータを元に肝硬度と空腹時血糖(VTQ1.35,FBG93以上)が高値である症例からの発癌リスクが高いことが示された。論文投稿中。肝線維化・脂肪化のステージ特異的遺伝子発現プロファイルの網羅的解析による肝発癌関連遺伝子・バイオマーカーの探索は、手術症例に関してHCV肝炎治療に関わる発癌との検討を開始している。簡便な肝線維化・脂肪化の超音波診断基準の作成と定量法の確立に関しては、前述のとおり線維化診断法は各機種とも確立した。全ての機種で同等の肝硬変の診断能が得られることが解った。今後広く一般社会に浸透するべく広報活動も行っていく必要があると考えている。世界に向け発信のためには多施設検討が必要と考えており。次年度中に国内施設に提案し後ろ向き共同研究を開始したい。また、現在複数機種での線維化診断に関しては研究内容は論文化を進めている。脂肪化定量は手法の確立が終了した。特に新しい機器を用いず機器メーカーと協力して脂肪減衰量を測定し組織との対比検討を行っている組織脂肪定量化は病理医と共同し検討中である。研究は極めて順調に進んでいる肝発癌リスク予測法を開発に関しては後ろ向きの検討で論文を投稿中、前向き多施設研究は順調に症例数を重ねている。発癌リスク遺伝子プロファイルに関しては現在検討中今年の課題である。平成27年までに行った簡便な肝線維化・脂肪化の超音波診断基準の作成と定量法の研究に基づき継続研究を行い、現在さらなる症例蓄積をしている。今後は糖尿病、肥満および脂肪肝症例を前向きに症例を蓄積し検証を行う予定である。世界に向け発信のためには多施設検討が必要と考え、国内15施設に提案し前向き共同研究を開始し症例蓄積中(現在656症例登録)である。また、現在複数機種での線維化診断に関しての研究内容は今年度中に論文化される予定である。機器メーカーと協力して、脂肪化定量の手法が確立した。組織脂肪定量化は病理医と共同し検討中であり、研究は順調に進んでいる。さらに動物実験にて検証を進める。発癌リスク遺伝子プロファイルに関してはCTGFが重要であることが示され、次年度はさらに脂肪肝、肥満、糖尿病患者を前向きに検討していく予定としている。簡便な肝線維化・脂肪化の超音波診断基準の作成と定量法の確立に関しては、前述のとおり線維化診断法は確立した、全ての機種で同等の肝硬変の診断能が得られることが解った。論文内容は各種血清マーカーとの診断能の差を検討すること、血清マーカーは既知の有用なマーカーであるAPRI,Fib4をはじめヒアルロン酸、PIIIP、4型コラーゲン、M2BPGiとの相関を検討する。また下記機種間で同等の診断能があることを検討し報告予定である。脂肪化定量は周波数2MHzと4MHzで特に新しい機器を用いず脂肪減衰量を測定し組織との対比検討を行っているが、組織脂肪定量化は病理医と共同し検討中である。既知のFibroScanによるCAP値との定比検討を予定したい。肝発癌リスク予測法を開発に関しては後ろ向きの検討で論文を投稿中、前向き多施設研究は順調に症例数を重ねている。発癌リスク遺伝子プロファイルに関しては現在検討中で次年度の課題である。研究は順調に進行し、論文化も行って来た。次年度は脂肪肝の研究を継続し、さらに糖尿病、肥満、脂肪肝患者からの発癌リスク、さらに再発リスクを検討予定としている。線維化診断法は確立した、全ての機種で同等の肝硬変の診断能が得られることが明らかになった。現在論文化をしている。発癌リスク遺伝子プロファイルに関しては、CTGFが同定された、これらは脂肪肝、糖尿病、肥満患者での発癌リスク、再発リスクにつながるかの検討を予定している。消化器、肝疾患、超音波診断肝

生検ならびに手術症例の肝線維化・脂肪化の検討のため組織標本の対比検討を予定している。免疫組織染色ならびに画像解析を必要とする。病理医が一括して組織を検討することが所見のばらつきを無くし、また免疫組織抗体が高額なため組織染色を一度に行うことが予算圧縮につながり標本と保存し一括して免疫組織染色を行うため繰り越し来年度執行予定である。引き続き肝生検ならびに手術症例の肝線維化・脂肪化の検討のため組織標本の対比検討を予定している。同様の理由で動物実験も一括して病理医が検討予定である。肝組織の線維化脂肪減衰の臨床的検討ならびにラットによる実験的検討を行う。臨床検体については現在保存中の組織を一括し各種グレードの脂肪肝モデルを作成し組織との検討を行う予定である。組織はHE染色の他、線維化診断のため、マッソントリクローム染色、脂肪染色であるスダンなど脂肪染色を行い検討する。組織を画像解析ソフトimage Jを購入しパソコン上で解析する。そのデータを病理医との検討のためデジタルで保存するため保存媒体を購入する予定である。組織はHE染色の他、線維化診断のため、マッソントリクローム染色、脂肪染色は現在のところ免疫染色を予定している。組織データを病理医との検討のためデジタルで保存するため保存媒体を購入する予定である。
PCコンファインド工法によるASR損傷鉄筋コンクリート橋脚の補強に関する研究

ASR損傷コンクリート橋脚の補修・補強対策を確立する目的で、樹脂塗装表面処理工法、鋼板巻き立て工法およびPC鋼材巻き立て工法により補修・補強したモデル柱試験体を使用した屋外暴露試験および圧縮載荷試験を実施した後に、実際に、ASR損傷コンクリート橋脚のPC鋼材巻き立て工法による補強が行なわれた。今回の一連の研究で得られた成果をよとめると次のようである。モデル試験体の圧縮載荷試験の結果より、(1)PC鋼材によりプレストレスを与えると、ASRひび割れの進展が抑制される、(2)PC鋼材がコンクリートの軸方向応カと軸方向歪みの関係に与える影響はASRによる損傷を受けたコンクリートに対しても受けていない健全なコンクリートと同様である、(3)PC鋼材で巻き立てることにより、コンクリートの強度および靭性を大きく改善できる、ことが確認された。モデル試験体の屋外暴露試験の結果より、(1)ASRの進行は日射や降雨などの局所的環境の影響を大きく受けるが、表面被覆材による塗装のASR抑制効果は小さい、(2)鋼板巻き立て工法およびPC鋼材巻き立て工法により補強した試験体では長期にわたってASRによる膨脹の抑制およびひび割れの拘束効果が認められる、(3)鋼板巻き立て工法では温度による影響のため試験体に発生する歪みに南北方向の相違が見られる、ことが確認された。上記の研究成果を受けて、平成8年度および平成9年度に能登有料道路のASR損傷コンクリート橋脚のPC鋼材巻き立て工法による補強工事が実施された。両橋脚では、補強前よりASRによる損傷のモニタリングが行なわれており、ASR損傷橋脚の調査、施工および補強設計の記録が付録の資料としてまとめられている。ASRによる損傷を受けたコンクリート橋脚では、橋脚の軸方向に大きなひび割れが発生し、軸方向鉄筋とかぶりコンクリートとの付着力が低下していることが特徴である。このような橋脚にPCコンファインド工法を適用した場合には、PC鋼線による橋脚の円周方向の締め付け力により、ASRによるひび割れの進展を抑制することができ、同時にかぶりコンクリートの剥落をも防止できるので、大きな補強効果が期待できる。しかし、ASRの進行を考慮した最適なプレストレス量の決定、プレストレスによるひび割れ拘束の持続性など、不明な点も残されている。本年度は、反応性骨材を用いた実物大の大型RC試験体4体(未塗装、アクリルゴム系塗装、鋼板巻き立て、およびPC巻き立て)を屋外に暴露し、ASRの進行にともなう各試験体のコンクリートおよび鉄筋の歪みの変化を調べることにより、ASR損傷コンクリート試験体における膨張挙動の比較より補修・補強の効果を検証した。本年度の研究成果をまとめると次のようである。(1)アクリルゴム系塗装試験体では、内部に存在する水分のみでもASRが進行するため、外部からの水分の遮断によるASRの抑制効果はほとんど認められなかった。(2)鋼板巻き立ておよびPC巻き立て試験体では、ASRによるコンクリートの膨張量が鋼板およびPC鋼線による拘束により抑制された。(3)PC巻き立て試験体のPC鋼線に発生する歪みは800マイクロン程度で収束する傾向にあった。一方、鋼板巻き立て試験体では、鋼板に発生する歪み量は南北方向で大きく異なり、鋼板の溶接部に変状が生じる可能性が認められた。ASR損傷コンクリート橋脚の補修・補強対策を確立する目的で、PC鋼材巻き立て工法により補強したコンクリート柱試験体を使用して、圧縮載荷試験および交番載荷試験を実施した。ASR損傷コンクリート試験体のPC鋼材巻き立て工法による補強効果に関して得られた成果は次のようである。ASR損傷コンクリート試験体の圧縮載荷試験の結果より、(1)PC鋼材によりプレストレスを与えると、ASRひび割れの進展が抑制される、(2)PC鋼材がコンクリート軸方向応力と軸方向歪みの関係に与える影響はASRによる損傷を受けたコンクリートに対しても受けていない健全なコンクリートと同様である。

(3)PC鋼材で巻き立てることにより、圧縮載荷時のコンクリートの強度および靭性を大きく改善できる、ことが確認できた。ASR損傷コンクリート試験体の交番載荷試験の結果より、(4)ASR損傷試験体ではかぶりコンクリートのひび割れと鉄筋の歪みの影響で、交番載荷の繰り返しにより試験体基部の鉄筋の破断が生じやすくなる、(5)PC鋼材で巻き立てることにより、ASR損傷試験対の耐荷力および変形性能をASR損傷を受けていない試験体と同程度まで改善できる、ことが確認できた。
リピッドホスファターゼによるインスリン作用の制御が個体の糖代謝に及ぼす影響の解析

SH2-Containing Inositol 5'-Phosphatase 2(SHIP2)はインスリンの標的細胞で発現し、インスリンの代謝作用に重要なPI3-キナーゼ産物であるPI(3,4,5)P3をPI(3,4)P2に代謝する5'-リピッドホスファターゼである。培養細胞での検討により、SHIP2はインスリンの代謝シグナルを生理的に負に調節する因子として明らかとなったことから、2型糖尿病モデルマウス(db/db)でのインスリン抵抗性病態におけるSHIP2の関与を検討した。8週齢のdb/dbマウスより骨格筋、腹腔内脂肪、肝を単離し、SHIP2の蛋白発現をWestern blotで検討したところ、骨格筋と脂肪組織では、コントロール(db/+m)と比して発現の亢進を認め、また、SHIP2の発現亢進は、db/+mマウスを高脂肪食餌下で飼育してインスリン抵抗性を惹起した際にも認められた。SHIP2の発現の亢進を認めたdb/dbマウスの骨格筋と脂肪組織では、インスリンによるPI3キナーゼ活性の低下に比し、PI3キナーゼの標的分子であるAktとatypical PKC活性がより著明に低下していた。そこで、インスリン抵抗性改善剤であるロシグリタゾンをdb/dbマウスに投与し高血糖と高インスリン血症の改善を図ると、亢進していたSHIP2蛋白発現の低下に伴い、インスリンによるAkt活性とatypical PKC活性の改善を認めた。以上の成績より、SHIP2は個体では、特に骨格筋と脂肪組織でのインスリン抵抗性に深く関与することが考えられ、インスリンシグナル伝達の分子メカニズムに基づいて、SHIP2の機能や発現量を制御することを目的としたSHIP2阻害剤の開発は、新たなインスリン抵抗性改善剤の創薬に結びつくことが期待される。リピッドホスファターゼSHIP2は、インスリンの標的細胞にて発現を認め、インスリンの代謝作用に重要なPI3-キナーゼ産物であるPI(3, 4, 5)P3をPI(3, 4)P2に代謝することにより、インスリン作用を負に調節する。そこで、2型糖尿病モデルマウス(db/db)でのインスリン抵抗性病態におけるSHIP2の意義を検討した。8週齢のdb/dbマウスより骨格筋、腹腔内脂肪、肝を単離し、SHIP2の蛋白発現をWestern blotで検討したところ、骨格筋と脂肪組織では、コントロール(db/+m)と比して発現の亢進を認めた。また、SHIP2の発現亢進は、db/+mマウスを高脂肪食餌下で飼育してインスリン抵抗性を惹起した際にも認められた。さらに、SHIP2の細胞内局在を遠心分画法により検討したところ、SHIP2の基質であるPI(3, 4, 5)P3が存在する細胞膜分画での細胞内局在が、骨格筋と脂肪ではSHIP2発現亢進の程度に比例して増加していた。db/dbマウスでのインスリン刺激によるPI3-キナーゼ活性は、骨格筋、脂肪、肝のすべてのインスリン標的組織で中等度低下しているのに対し、PI3-キナーゼの標的分子であるAktとatypical PKCの活性は、SHIP2の発現が亢進している骨格筋と脂肪においては、更に著明に低下していた。しかし、肝でのAktとatypical PKCの活性低下は中等度のままであった。以上より、SHIP2はインスリン作用の生理的な調節因子であることに加え、骨格筋と脂肪組織でのインスリン抵抗性病態に深く関与することが示唆された。

SH2-Conntaining Inositol 5'-Phosphatase 2(SHIP2)はインスリンの標的細胞で発現し、インスリンの代謝作用に重要なPI3-キナーゼ産物であるPI(3,4,5)P3をPI(3,4)P2に代謝する5'-リピッドホスファターゼとして我々がクローニングした。培養細胞での検討により、SHIP2はインスリンの代謝シグナルを生理的に負に調節する因子であることが明らかとなったことから、2型糖尿病モデルマウス(db/db)でのインスリン抵抗性病態におけるSHIP2の関与を検討した。8週齢のdb/dbマウスより骨格筋、腹腔内脂肪、肝を単離し、SHIP2の蛋白発現をWestern blotで検討したところ、骨格筋と脂肪組織では、コントロール(db/+m)と比して発現の亢進を認め、また、SHIP2の発現亢進は、db/+mマウスを高脂肪食餌下で飼育してインスリン抵抗性を惹起した際にも認められた。SHIP2の発現の亢進を認めたdb/dbマウスの骨格筋と脂肪組織では、インスリンによるP13キナーゼ活性の低下に比し、PI3キナーゼの標的分子であるAktとatypical PKC活性がより著明に低下していた。そこで、インスリン抵抗性改善剤であるロシグリタゾンをdb/dbマウスに投与し高血糖と高インスリン血症の改善を図ると、亢進していたSHIP2蛋白発現の低下に伴い、インスリンによるAkt活性とatypical PKC活性の改善を認めた。以上の成績より、SHIP2は個体では、特に骨格筋と脂肪組織でのインスリン抵抗性に深く関与することが考えられ、インスリンシグナルの分子メカニズムに基づいて、SHIP2の機能あるいは発現量を制御することを目的としたSHIP2阻害剤の開発は、新たなインスリン抵抗性改善剤の創薬に結びつくことが期待される。