hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
細胞内代謝物の同位体分布を利用した代謝流束分布解析と遺伝子および蛋白質発現解析

同様の検討を酵母についても行ない、炭素源としてグルコース以外に、グリセロールや酢酸を用いた場合の代謝流束分布を求め,代謝解析を行なった。また、大腸菌K12株を、様々な炭素源(グルコース、グルコン酸、グリセロール、酢酸)およぴ異なる溶存酸素(DO)濃度レベルで回分培養し、それぞれの培養特性を検討すると同時に、2次元電気泳動(2DE)を利用したタンパク質の発現量、および26の主代謝経路関連酵素の活性を測定し、比較検討した。これらの結果から、微好気条件では,解糖系関連のタンパク質の発現が若干増加し、TCA回路関連タンパク質の発現が著しく低下し、pflやadhEなどの発酵関連経路のタンパク質が著しく増加することがわかった。またこの他、酢酸を炭素源とした場合については、pfkA、pykF、ppcおよびzwfの発現が低下し,fbp、pckA, ppsAおよびmezが著しく強発現することもわかった。またこの場合、グリオキシル酸経路関連のaceAやaceBも著しく強発現しており、TCA回路関連もある程度強発現していることがわかった。グルコン酸を炭素源とした場合は、エントナードゥードロフ(ED)経路のeddやedaの他,fbpやTCA回路関連のタンパク質が強発現することがわかった。また、グリセロールを炭素源とした場合は、fbpやTCA回路関連のタンパク質が強発現していたが、ackAは著しく低下していた。大腸菌の遺伝子欠損株(pgi,zwf,gnd,pck,ppc,pykF,IpdAなどの破壊株)を、グルコースを炭素源とした合成培地を用いて、回分および連続培養し、RT-PCRによる遺伝子発現、2次元電気泳動およびTOF-MSによるタンパク質発現を調べた。また、酵素活性の測定、キャピラリー電気泳動および酵素法を利用した細胞内代謝物濃度の測定を行ない、NMRおよびGC-MSを利用して代謝流束分布を求めた。さらに、これらの情報を統合的に解析し,大腸菌細胞の代謝調節制御機構を定量的に明らかにした。NMRの測定データから、pgi欠損株では、Ppc(PEP calboxylase)による補充反応で生成されるOAA(oxaloacetate)は少なく、一部はグリオキシル酸経路によって生成されていることがわかった。また、流束比解析から、グルコースを炭素源とした場合、ED(Entner-Doudoroff)経路は僅かに活性化されていることがわかった。次に,pgi欠損株では、非酸化的PP(pentose phosphate)経路のみが活性化され、酸化的PP経路は活性化されていないことがわかった。特に,グルコース律速条件下では、zwfを破壊しても、炭素の主要代謝にはほとんど影響を与えないことがわかった。また、pykF破壊株では、PEPからOAAに至る、Ppc経路の流束が41%と、野性株の17%に比べて、著しく増加していることがわかった。また、逆反応のPckの流束も高くなっていることがわかった。さらに、解糖系の流束が、野性株に比べて、pykF破壊株では著しく低下していることがわかった。これは、PEPの蓄積によって、調節酵素のPfk(phosphofructokinase)が阻害され、流束が低下したものと考えられる。一方、酸化的PP経路の流束は、野性株に比べて、pykF破壊株では、著しく増加していることがわかった。これは、pykF破壊株では、Pfkが阻害され、その結果、G6P(glucose6-phosphate)が蓄積し、この分岐点での流束を、酸化的PP経路の方向に向けたものと考えられる。
老化細胞クリアランス機構の解明による「老い」の分子基盤の構築

細胞老化は、恒久的増殖停止を特徴とする細胞表現で、抗腫瘍機構として作用する。最近、早老症モデルマウスから老化細胞を人工的に除去すると、「老い」の進行が遅延することが報告され、細胞老化が個体老化の主な原因であることが示された。しかし、加齢に伴い老化細胞が蓄積する機構は不明である。申請者は老化誘導機構を解明し、DNA損傷非依存的に老化細胞を誘導することを可能にした。驚くべき事に、誘導した老化細胞では、貪食シグナルとなるホスファチジルセリンが膜表面に露出する事を見出した。本研究では、老化細胞の膜表面に露出したホスファチジルセリンの貪食シグナルとしての役割とその制御機構を解明し、老化細胞クリアランスが個体における老化細胞の蓄積や老化・老年病発症に及ぼす影響を明らかにする事を目指した。前年度までの検討により、老化細胞で発現減少が認められたホスファチジルセリンのフリッパーゼ遺伝子であるATP11Cに加えて、同様の機能を有することが知られているATP11B・ATP11Cに関しても、過剰発現・発現抑制による検討を行った。その結果、どの遺伝子の過剰発現・発現抑制でも、老化細胞におけるホスファチジルセリンの膜表面への露出には大きな影響を認められなかった。さらに、フリッパーゼの機能にはカルシウムシグナル重要であることが知られているが、カルシウムシグナルの阻害では老化細胞におけるホスファチジルセリンの膜表面への露出は抑制できなかった。これらの結果は老化細胞におけるホスファチジルセリンの膜表面への露出にはこれまでに報告とは全く異なるメカニズムが存在する可能性が考えられた。本研究は脂質成分であるホスファチジルセリンが老化細胞の膜表面に露出するメカニズムを解明し、老化細胞のクリアランスに着目した新規老化促進マウスの開発・解析することによって、「老い」の分子的基盤を構築することを目指し、以下の検討を行った。(A).老化細胞特異的に発現が減少するフリッパーゼの同定ヒトでは14種類あるP4型ATPaseと呼ばれる大きなファミリーを形成する10回膜貫通タンパク質が、アミノリン脂質を細胞質に輸送する酵素であるフリッパーゼの候補であると考えられている。そこでまず、ヒトで存在が確認されているP4型ATPase分子すべての老化誘導過程における発現変化を定量PCR法で解析した。その結果、ファミリーの中でも、ATP11Cの発現が老化細胞において発現が顕著に減少することが分かった。さらに、翻訳後修飾などによりタンパク質分解をうける可能性も考えられることから、ウエスタンブロット法によるタンパク質レベルでの解析を行った。しかし、抗体の特異性が低く、うまく検出することができなかった。(B).老化細胞特異的に局在が変化するフリッパーゼの同定フリッパーゼは細胞膜に局在し、その輸送機能を発揮することから、局在の変化による機能抑制のメカニズムも考えられる。そこで、EGFP-ATP11Cを発現するヒト正常繊維芽細胞を樹立し、局在の解析を行った。その結果、細胞老化誘導前・後どちらにおいても、細胞膜全体に局在することが分かった。これまでに、細胞老化とフリッパーゼの関連性については、ほとんど分かっていなかったが、本研究により、老化細胞特異的に発現が減少するフリッパーゼとしてATP11Cを同定することができた。さらに、ATP11C過剰発現細胞も樹立できており、細胞老化過程におけるATP11Cの役割について解析を進める準備も整っているため。本研究では、老化細胞の膜表面に露出したホスファチジルセリンの貪食シグナルとしての役割とその制御機構を解明し、老化細胞クリアランスが個体における老化細胞の蓄積や老化・老年病発症に及ぼす影響を明らかにする事を目的とする。1.老化細胞特異的に発現が減少するフリッパーゼの同定前年度、細胞老化において発現が低下するフリッパーゼの候補として、ATP11Cを同定した。そこで、様々な老化誘導系における発現変化を解析した結果、あらゆる条件でATP11Cの発現が減少することを見出した。また、市販の抗体ではウエスタンブロットによる検出が困難であったため、バキュロウイルスシステムによりリコンビナントATP11Cタンパク質を精製し、抗体の作製を行った。2.ATP11C発現抑制・過剰発現が老化細胞におけるホスファチジルセリンの露出に及ぼす影響の解析レンチウイルスシステムを用いて、ATP11Cの発現抑制・過剰発現株を樹立した。その結果、正常細胞におけるATP11Cの発現抑制だけでは、ホスファチジルセリンの露出は起こらないことが分かった。また、老化細胞におけるATP11C過剰発現だけでは、ホスファチジルセリンの露出を抑制することはできなかった。老化細胞で発現が低下するフリッパーゼの候補として、ATP11Cを同定することはできた。しかし、発現抑制・過剰発現系の解析から、ATP11Cの機能だけでは、老化細胞におけるホスファチジルセリンの露出を説明できない可能性が示唆されたため。

最近、早老症モデルマウスから老化細胞を人工的に除去すると、「老い」の進行が遅延することが報告され、細胞老化が個体老化の主な原因であることが示された。しかし、加齢に伴い老化細胞が蓄積する機構は不明である。申請者は老化誘導機構を解明し、DNA損傷非依存的に老化細胞を誘導することを可能にした。驚くべき事に、誘導した老化細胞では、貪食シグナルとなるホスファチジルセリンが膜表面に露出する事を見出した。本研究では、老化細胞の膜表面に露出したホスファチジルセリンの貪食シグナルとしての役割とその制御機構を解明し、老化細胞クリアランスが個体における老化細胞の蓄積や老化・老年病発症に及ぼす影響を明らかにする事を目指した。前年度までの検討により、老化細胞で発現減少が認められたホスファチジルセリンのフリッパーゼ遺伝子であるATP11Cに加えて、同様の機能を有することが知られているATP11B・ATP11Cに関しても、過剰発現・発現抑制による検討を行った。その結果、どの遺伝子の過剰発現・発現抑制でも、老化細胞におけるホスファチジルセリンの膜表面への露出には大きな影響を認められなかった。さらに、フリッパーゼの機能にはカルシウムシグナル重要であることが知られているが、カルシウムシグナルの阻害では老化細胞におけるホスファチジルセリンの膜表面への露出は抑制できなかった。これらの結果は老化細胞におけるホスファチジルセリンの膜表面への露出にはこれまでに報告とは全く異なるメカニズムが存在する可能性が考えられた。1. RNAi法を用いたフォスファチジルセリンの輸送能の解析これまでの解析から老化細胞特異的に変化が認められたATP11Cに関して、RNAi法で正常ヒト線維芽細胞における発現を抑制し、Annexin Vを用いた蛍光染色により膜表面にホスファチジルセリンの露出が認められるか否かを検討する。2.フリッパーゼ過剰発現細胞を用いたマクロファージによる貪食の解析ATP11C過剰発現細胞株を用いて、様々な条件下(放射線照射、複製ストレス、酸化的ストレス)において細胞老化を誘導した後、Annexin Vを用いた蛍光染色により膜表面へのホスファチジルセリンの露出が抑制されるか確認する。さらにマクロファージと共培養し、老化細胞がホスファチジルセリン依存的に貪食されるか解析する。前年度の解析では、ATP11Cの発現抑制だけでは、正常細胞においてホスファチジルセリンの露出は起こらなかった。その可能性として、ATP11Cと構造・機能的に類似したATP11AとATP11Bが機能を補完している可能性が考えられる。そこで、ATP11A-Cの三重発現抑制細胞株を樹立して、ホスファチジルセリンの露出に対する影響を解析する。一方、過剰発現系に関しては、市販のATP11C抗体の特異性の低さが原因で、内在性のタンパク質に対して、どれくらい過剰に発現しているか不明であるため、現在、作製中の抗体を用いて検討する。
フランス在住の日本人家庭における乳幼児親子の子育て支援に関するモデル研究

在外邦人が増加する中で、実際、在外日本人家庭の子育てについてその全体像や実情、支援ニーズの有無、支援の内容等は知られていない。「児童福祉法」では、心身の健やかな成長及び発達を等しく保障されることが記され、「子ども・子育て支援法」には、すべての家庭及び子ども地域の実情に応じた支援について記されているが、実際は海外在住者は日本からの支援は受けられていない。そこで本研究では、パリ地域に住む日本人家庭の子育ての実態調査と子育て支援ニーズに関するアンケート調査から、在仏日本人家庭の乳幼児親子への子育て支援の支援パッケージの試作を目指す。また西ヨーロッパ地域への応用の可能性について検討する。
港町景観の近世化プロセスに関する歴史地理学研究

本研究は、(1)主要港町景観の近世化プロセスの復原と、(2)中世都市システムの近世的再編の考察を行い、その成果をもとに(3)主要港町の近世化の様相を国内外の事例と比較して、その地域的特徴を明らかにすることを目的とする。最終年度である平成30年度は、上記の課題のうち、主に(3)国内外の事例との比較と、研究の総括を行った。(3)に関しては、フランス中部のアルザス・ブルゴーニュ地方を設定し、現地調査を実施した。この地方は丘陵斜面におけるブドウの栽培が盛んで、中世以来、ワインの世界的産地として発達した。その積出港・中継点として発達したのが、ディジョンやストラスブール、コルマール、マコン、オーセールといった川湊を持つ都市である。これらの中世都市の形態が近世以降、いかに変化するのかを地図上で考察するため、絵図資料・地形図類を博物館等で収集し、実際にその立地を現地で踏査して確認した。また、(3)に関しては、国内でも瀬戸内海沿岸の高砂、福山、岩国や、東海の川湊である津島、熱田、岡崎においても資料収集と現地踏査を実施した。上記の比較調査を通じて、中世港町の近世化プロセスに関して、以下のような知見を得た。(1)一般的に港町とは海港を指すが、内陸における河川舟運が発達した中近世の日本やフランスにおいては、川湊を持つ都市(城下町・在郷町)も同様に景観を大きく変化させた。(2)その変化の構造的要因としては、権力による軍事・政治編成の他に、後背地における特産物(木材・米・ワインなど)の成立による経済構造の変化が挙げられる。(3)中世都市においては港湾と町は一体化していたが、近世以降、港湾機能の高度化と効率化によって、港町における内部空間の分化が進んだ。(4)これらの変化は、16世紀末から17世紀前期にかけて生じた。西廻り航路の開設や北前船の到来以前に、既に港町の都市構造は変化していたと考えられる。本研究は、尾張・美濃と周防・長門の2地域それぞれで(1)主要港町景観の近世化プロセスの復原と、(2)中世都市システムの近世的再編の検討を行い、(3)他地域における港町の近世化と比較して、各地域の特性を考察することを、研究期間全体の課題とする。平成25年度は、第一に、尾張・美濃の考察に着手し、長良川の重要な川湊で、中近世を通じて発展を続けた岐阜において、上記課題のうち(1)の景観復原研究を行った。戦国期に美濃を支配した斎藤氏と織田信長は、それ以前より宿であった井口を城下町化し改修するが、その建設過程において、川湊は城下町の外に置かれ、景観上は城下町と港町が明確に分離するに至ったことを、復原図の作成を通じて論証した。この成果は地理学・歴史学の学会で2件の口頭発表を行い、研究論文してまとめ、すでに公刊した。第二に、(3)他地域との港町の近世化プロセスの国際比較のための資料収集を行った。比較対象の一つは、強大な近世中央集権体制の確立によって、川湊・海港共に急激な近世化を経験したという、歴史的文脈が類似し、現状でもその景観の痕跡がよく残る、フランスの港町であり、具体的には、サン・マロ、ナント、ディナンなどのブルターニュ地方の港町である。もう一つの対象地は、中世より高度に港町が発達し、比較的緩やかな近世化を遂げたベルギーのアントワープ、ブリュッセルである。その結果、いずれの港町においても、地形の制約を受けて、中世的な都市構造をよく残しつつ、港湾部の肥大化や外周の強化を行って、港と都市の景観上の分離を遂げたことが推定された。近世化の結果としての景観は異なるものの、港と都市の分離という現象は日本と共通することを指摘しうる。本研究は、尾張・美濃と周防・長門の2地域それぞれで、(1)主要港町景観の近世化プロセスの復原と、(2)中世都市システムの近世的再編の考察を行い、(3)他地域における港町の近世化と比較して、各地域の特性を見出すことを、研究期間全体を通じた課題としている。平成26年度には、第一に、昨年度に引き続き、尾張・美濃を対象として、主要港町景観の復原研究を進めた。具体的には木曽川扇状地の扇頂部に位置する尾張犬山を対象とし、城下町が発展したプロセスを地図化した。その中で、岐阜と同様に、川湊は城下町の外に置かれ、景観上は城下町と港町が明確に分離するに至ったことを論証した。この成果は市民向け講演会にて口頭発表を行い、現在さらに修正を加えて研究論文として成文化しつつある。第二に、他地域との港町の近世化プロセスの国際比較のため、平成25年度に行ったフランスの主要中近世港町調査では対象とすることができなかった、フランス南西部(アキテーヌ、ミディ地方)の海港・川湊都市の景観の現地調査を行った。具体的には、ボルドー、バイヨンヌ、トゥールーズである。これらの都市は、南西部フランスに共通する河口内港であり、いずれも港湾・都市集落の分節化や視覚的効果を狙った施設配置・建造物の建築といった現象を、「近世化」の実態として指摘しうることが分かった。この点は、岐阜や犬山と共通する近世化の要素であり、今後の比較研究にも大きな参考となる。第三に、日本国内における他地域の港町との比較のため、尾張・美濃と同様の復原方法で、中世北陸の港町の空間構造と武家権力の介入パターンについて検討を行った。この成果は、研究論文として既に公刊した。

本研究は、尾張・美濃と周防・長門の2地域それぞれで、(1)主要港町景観の近世化プロセスの復原と、(2)中世都市システムの近世的再編の考察を行い、(3)他地域における港町の近世化と比較して、各地域の特性を見出すことを、研究期間全体を通じた課題としている。平成27年度は、これまでの岐阜及び犬山の景観復原研究の成果をふまえて、後背地に中央山地を持つ東海地方に特徴的な木材湊の景観と、それを包摂する城下町の形成プロセスについて比較考察した。その結果、岐阜においては、城下町の木材問屋業と湊町の木材中継業とが16世紀後期の信長期に機能分離し、城下町と隣接しながらも、総構によって明確に区分される川湊の町並が出現した。犬山においても、城下町と川湊が総構で区分された点は岐阜と共通するが、城下町と川湊とで機能分化することなく、むしろ川湊側に港湾機能は一元化された。犬山の場合は、木曽山地という豊富な材木供出地を上流に持ち、その筏継立て場として、木材の独占管理が岐阜以上に重視されたため、商業目的の問屋業は発達せず、中継港としての管理機能に特化することとなった。つまり、岐阜は商業交易港として、犬山は中継管理港として、中近世移行期以降、別の道を辿ることになる。しかし、いずれの場合も、城下町に包摂されたとき、河岸や水上からのビスタを強く意識して、ランドマークとしての天守が城郭に築造された。また、城下町のメインストリート(大手道)が川湊に向かうことはなく、城下町プランの中核に川湊が位置づけられることもなかった。城下町と川湊という2つの双子都市が隣接し、その間を総構が隔てる点に景観的特徴を見出すことができる。この成果は、第16回国際歴史地理学会にて、同じ16・17世紀における石見銀山の港や出羽酒田湊と比較しながら、英語で口頭発表を行った。平成26年度の実施状況報告書において、平成27年度の具体的課題を、(1)全国の主要中近世港町の景観変遷プロセスの把握、(2)尾張の主要港町の景観復原(熱田、知多大野)、(3)尾張・美濃における城下町を含めた中世都市の立地・景観の近世化プロセスとその中における港(海港・川湊)の意義についての考察の深化、(4)国際学会での中間報告とイングランド中世港町の現地調査と資料収集、とした。このうち、(1)、(3)、(4)に関しては、実績概要に述べた通り、港町の近世化プロセスの比較考察及びそのメカニズムの分析を行った。具体的には、尾張犬山と美濃岐阜を核としながら、事例として収集した石見銀山の銀の搬出港である温泉津や近世米経済の発達と共に大規模化した出羽酒田と比較することで、中近世移行期の港町景観を規定する要因分析を試みた。その成果は、国際学会で英語で口頭発表し、一定の研究者の関心と議論を集めることができた。しかし、(2)については、十分に進めていない。平成27年度に、中間報告が可能なまで、港町景観の近世化に関して一定の見通しを得た現在においては、当初考えた対象地での事例研究の必要性の再検討が必要である。むしろ、中世から近世にかけての港湾機能の変化を具体的に史料で追うことができるフィールドを再設定した方が仮説の検証になるため、早急に研究対象地の特定と事例研究の実施を行いたい。本研究の目的は、(1)尾張・西濃における主要港町景観の近世化プロセスの復原と、(2)都市システムの近世的再編の考察を行い、(3)他地域における港町の近世化と比較して、港町の近世化の実態と、その地域的特性を見出すことにある。平成28年度は、尾張犬山を事例とした(1)・(2)の研究を完了させ、論文に公表した。
G蛋白質シグナルネットワークの構築による心機能の制御機構解析

G蛋白質シグナルネットワーク構築の観点から、心臓の機能制御について解析した。はじめに三量体G蛋白質のメンバーであるG_<α12/13>の機能を阻害するポリペプチド(p115RhoGEFのRGSドメイン:p115-RGS)を心筋細胞に発現させたトランスジェニックマウスを作成した。このトランスジェニックマウス(p115-Tgマウス)に圧負荷をかけると心肥大は生じるものの、線維化は抑制された。これまで、線維化は心肥大に伴って生じると考えられてきた。しかし、本研究で作成したp115-Tgマウスの結果から、心肥大と線維化は独立して生じる現象であることが示された。p115-RGSは三量体G蛋白質のG_<α12/13>の機能を阻害すること、またほとんどの場合三量体G蛋白質はG蛋白質共役型受容体(GPCR)によって活性化されること、さらにp115-RGSは心筋細胞選択的に発現していることを考え合わせると、線維化のトリガーとなるGPCRが心筋細胞で圧負荷の際に活性化されていることを示唆していた。そこで、線維化のトリガーとなるGPCRの同定を試みた。in vivoでの圧負荷を模倣するin vitroの伸展刺激系を利用し、伸展刺激依存性にG_<α12/13>を活性化(実際はG_<α12/13>の下流に位置し、強い活性化が観察されるRhoの活性化を指標とした)するGPCRを探索した。インバースアゴニストを含むさまざまな拮抗薬の存在下に伸展刺激を行った。しかし、調べた拮抗薬のいずれもRhoの活性化を抑制しなかった。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は伸展刺激によるG_<αq>の活性化を抑制することが報告されている。しかし、伸展刺激によるG_<α12/13>の活性化は抑制しなかった。血管内皮細胞では、伸展刺激により細胞からATPが遊離し、イオンチャネル型のプリン受容体(P2X受容体)を活性化していることが報告されている。そこで、ATPが伸展刺激により遊離してくるのはないかと考え、ATPを消去するアピラーゼやヘキソキナーゼ存在下に伸展刺激を行った。この条件下では、Rhoの活性化は抑制された。したがって、伸展刺激によりATPおよびUDPが遊離し、P2Y_6というプリン受容体に属するGPCRを活性化し、G_<α12/13>続いてRhoの活性化を引き起こすというスキームが考えられた。実際、P2Y_6受容体に対する拮抗薬を用い、圧負荷により細胞外に遊離したATPおよびUDPがG_<α12/13>を介して線維化を制御していることを、P2Y_6に選択的な阻害剤を用いてin vitroおよびin vivoで明らかにした。心線維芽細胞を用いてアンジオテンシンII受容体タイプ1(AT1R)のシグナリングを解析する過程で、Gi蛋白質を修飾する百日咳毒素(Pertussis toxin : PTX)処理によりAT1Rを介した応答が増加することを見出した。この応答の増加はPTX処理によりAT1Rの発現量が増加によっていた。PTX処理するとリン脂質代謝が亢進し、低分子量G蛋白質Racの活性化を介して活性酸素の産生が増加すること、産生した活性酸素がNF-κBの活性化を介してAT1Rの発現上昇に関わっていた。マイクロアレイの結果、インターロイキン-1β(IL-1β)の発現が上昇していることが明らかになった。このIL-1βの上昇は、二相性を示したRacの活性化の二相目の活性化を仲介していた。すなわち、IL-1βをノックダウンすると、二相目のRac活性化のみが抑制され、AT1Rによる応答増加および発現上昇は阻害された。また、PTXはToll-like受容体4(TLR4)に結合し、細胞に応答を引き起こすことが示されている。PTXによるAT1Rの発現上昇もTLR4を介していた。しかし、PTXがGiをADP-リボシル化するために細胞内に移行する経路はTLR4ではなく、未知の受容体を介していた。すなわち、PTXはTLR4を含む少なくとも2つの受容体に結合し、TLR4はRacの活性化を介してAT1Rの発現上昇にかかわり、GiをADP-リボシル化するための細胞内移行はTLR4とは異なる受容体を介していることが示された。

p115-RGSは三量体G蛋白質のG_<α12/13>の機能を阻害すること、またほとんどの場合三量体G蛋白質はG蛋白質共役型受容体(GPCR)によって活性化されること、さらにp115-RGSは心筋細胞選択的に発現していることを考え合わせると、線維化のトリガーとなるGPCRが心筋細胞で圧負荷の際に活性化されていることを示唆していた。そこで、線維化のトリガーとなるGPCRの同定を試みた。in vivoでの圧負荷を模倣するin vitroの伸展刺激系を利用し、伸展刺激依存性にG_<α12/13>を活性化(実際はG_<α12/13>の下流に位置し、強い活性化が観察されるRhoの活性化を指標とした)するGPCRを探索した。インバースアゴニストを含むさまざまな拮抗薬の存在下に伸展刺激を行った。しかし、調べた拮抗薬のいずれもRhoの活性化を抑制しなかった。アンジオテンシンII受容体拮抗薬は伸展刺激によるG_<αq>の活性化を抑制することが報告されている。しかし、伸展刺激によるG_<α12/13>の活性化は抑制しなかった。血管内皮細胞では、伸展刺激により細胞からATPが遊離し、イオンチャネル型のプリン受容体(P2X受容体)を活性化していることが報告されている。そこで、ATPが伸展刺激により遊離してくるのはないかと考え、ATPを消去するアピラーゼやヘキソキナーゼ存在下に伸展刺激を行った。この条件下では、Rhoの活性化は抑制された。したがって、伸展刺激によりATPおよびUDPが遊離し、P2Y_6というプリン受容体に属するGPCRを活性化し、G_<α12/13>続いてRhoの活性化を引き起こすというスキームが考えられた。実際、P2Y_6受容体に対する拮抗薬を用い、圧負荷により細胞外に遊離したATPおよびUDPがG_<α12/13>を介して線維化を制御していることを、P2Y_6に選択的な阻害剤を用いてin vitroおよびin vivoで明らかにした。心線維芽細胞を用いてアンジオテンシンII受容体タイプ1(AT1R)のシグナリングを解析する過程で、Gi蛋白質を修飾する百日咳毒素(Pertussis toxin : PTX)処理によりAT1Rを介した応答が増加することを見出した。この応答の増加はPTX処理によりAT1Rの発現量が増加によっていた。PTX処理するとリン脂質代謝が亢進し、低分子量G蛋白質Racの活性化を介して活性酸素の産生が増加すること、産生した活性酸素がNF-κBの活性化を介してAT1Rの発現上昇に関わっていた。マイクロアレイの結果、インターロイキン-1β(IL-1β)の発現が上昇していることが明らかになった。このIL-1βの上昇は、二相性を示したRacの活性化の二相目の活性化を仲介していた。すなわち、IL-1βをノックダウンすると、二相目のRac活性化のみが抑制され、AT1Rによる応答増加および発現上昇は阻害された。また、PTXはToll-like受容体4(TLR4)に結合し、細胞に応答を引き起こすことが示されている。PTXによるAT1Rの発現上昇もTLR4を介していた。しかし、PTXがGiをADP-リボシル化するために細胞内に移行する経路はTLR4ではなく、未知の受容体を介していた。すなわち、PTXはTLR4を含む少なくとも2つの受容体に結合し、TLR4はRacの活性化を介してAT1Rの発現上昇にかかわり、GiをADP-リボシル化するための細胞内移行はTLR4とは異なる受容体を介していることが示された。アンジオテンシンII受容体刺激によるMAPキナーゼの活性化には活性酸素を必要とすることが血管平滑筋で報告されている。また、心臓においても活性酸素が細胞内シグナリング経路を活性化しうることが報告されつつある。そこで、ラット新生仔心室筋細胞を用いMAPキナーゼの活性化に活性酸素が必要か、必要ならばその生成機構および生理応答との関係はあるのかについて解析した。
非比例多軸負荷における機械構造材料の低サイクル疲労寿命設計

非比例・多軸の苛酷負荷状態下にある機器・構造物の健全性および信頼性保証(安全・安心)の点からも,適切な非比例多軸疲労の変形・損傷モデルを構築することは,設計技術者からも強い要望がある.しかしながら,いくつかの寿命評価モデルが提案されているが,ASME基準等に代わる寿命評価モデルの完成の域には至っていないのが実状である.その理由として,(1)非比例多軸負荷による疲労強度低下のメカニズムが明確になっていない.(2)寿命に及ぼす負荷経路の影響を考察するためには,十分な実験データがない.(3)研究室レベルでの寿命評価モデルはいくつかあるが,それを実際の設計に採用するためには強化・修正を要する.すなわち,設計現場で容易に使える寿命評価の具体的な手法の提示が必要.等が上げられる.適切な多軸疲労設計基準を構築する上で,上述の(1)(3)の問題の解決方法,さらに,まだ表面化していない設計サイドからの要求や問題点を早急に調査研究する必要があった.本研究では,多軸疲労強度設計基準を構築する上で,研究者と設計現場が抱えている諸問題の把握や国際的な動向等の調査,また,多軸疲労研究の成果の鍵を握る実験研究の調査および実験を行った.主な研究実施内容を下記に示す.(1)過去の研究の調査および動向調査(解決済及び未解決問題の把握)(2)研究者および設計現場の両サイドでの諸問題点の把握(3)研究室レベルでの成果を設計規格・基準へ応用する場合の問題点の把握(研究成果の応用)(4)(1)(3)の諸問題を解決するための諸研究(課題)の提示(5)(4)に伴う予備実験の実施と,次年度に続く実験研究の計画と実施準備上記(1)(3)は,関連する研究グループや学会等との連携による情報収集および過去の研究成果から調査を進めた.その結果を踏まえて,必要とされている多軸疲労研究課題を提示((4))するとともに,その中で次年度に向けた重要且つ学内共同研究に結びつく実施可能な実験研究の企画((5))を行った.非比例・多軸繰返し負荷を受ける構造部材の設計には,従来米国機械学会(ASME)の設計基準が長年使用されてきたが,この設計基準では必ずしも安全側の設計とはならず,負荷経路によっては顕著に危険側予測を与えることが指摘されている.また,非比例負荷による寿命低下は応力増加と深い関係があるとともに,寿命低下および応力増加の程度は負荷経路および材料に依存することが分かっている.このような非比例・多軸低サイクル疲労寿命および変形特性から,これまでに,イギリスのBrownや米国のSocieらによって応力増加を加味したいくつかの寿命評価モデルが提案されている.しかしながら,ASME設計基準に代わる寿命評価モデルの完成の域には至っていないのが現状である.その理由として,これらの寿命評価モデルに含まれる応力増加や材料依存性等を示す定数の決定方法が必ずしも容易でないことや,適用できる負荷経路が限定されている点にある.その結果,これまでに提案されてきた各寿命評価モデルが新たな設計基準として採用されなかったものと考えられる.本研究では,非比例多軸負荷を受ける機器構造物の世界的な強度設計基準となっているASMEの設計基準に申請者が提案してきた非比例多軸疲労寿命評価式Δε_<NP>=(1+αf_<NP>)Δε_Iの採用を計ることにある.すなわち,設計技術者が実際に非比例多軸負荷の影響を考慮した寿命評価をおこなうために,初年度の研究として寿命評価式の補強および同評価式による比例および非比例多軸負荷の影響を考慮した実設計を踏まえた低サイクル疲労強度評価の一つの手順を示した.原子力プラントにおいて原子力圧力容器やガスタービンのような熱応力と機械的応力が重畳するような場合に,多軸負荷の繰返し損傷を受ける場合がある.とくに応力やひずみの主軸方向が時間的に変化する非比例多軸負荷の疲労条件下においては,負荷経路によっては破損寿命が著しく低下することが報告されている.したがって,このような多軸負荷下における原子力構造材料の破損寿命の把握および比例および非比例多軸疲労下での適切な寿命評価法を開発することは,多軸負荷を受ける高温機器の設計や維持の健全性・安全性の保障にとって重要であり,設計および維持管理の技術者からも強い要望がある.しかしながら,いくつかの寿命評価モデルが提案されているが,既存基準等に代わる適切な寿命評価モデルの完成の域には至っていないのが実状である.その理由として,(1)非比例多軸負荷による疲労強度低下のメカニズムが明確になっていない.(2)寿命に及ぼす負荷経路の影響を考察するためには,十分な実験データがない.(3)研究室レベルでの寿命評価モデルはいくつかあるが,それを実際の設計に採用するための強化・修正を要する.(4)言い換えると,設計現場で容易に使える寿命評価の具体的な手法の提示が必要,等が上げられる.適切な多軸疲労設計基準を構築する上で,これらの諸問題の解決方法,さらに,まだ表面化していない設計現場からの要求や問題点を早急に調査研究する必要がある.本年度の研究では,多軸負荷における疲労設計基準の開発の一環として,非比例負荷を含む応力・ひずみの定義方法および設計手順の提案を行った.

また,本研究分野での今後の解決すべき問題点の調査および課題を提示した.非比例・多軸の苛酷負荷状態下にある機器・構造物の健全性および信頼性保証(安全・安心)の点からも,適切な非比例多軸疲労の変形・損傷モデルを構築することは,設計技術者からも強い要望がある.しかしながら,いくつかの寿命評価モデルが提案されているが,ASME基準等に代わる寿命評価モデルの完成の域には至っていないのが実状である.その理由として,(1)非比例多軸負荷による疲労強度低下のメカニズムが明確になっていない.(2)寿命に及ぼす負荷経路の影響を考察するためには,十分な実験データがない.(3)研究室レベルでの寿命評価モデルはいくつかあるが,それを実際の設計に採用するためには強化・修正を要する.すなわち,設計現場で容易に使える寿命評価の具体的な手法の提示が必要.等が上げられる.適切な多軸疲労設計基準を構築する上で,上述の(1)(3)の問題の解決方法,さらに,まだ表面化していない設計サイドからの要求や問題点を早急に調査研究する必要があった.本研究では,多軸疲労強度設計基準を構築する上で,研究者と設計現場が抱えている諸問題の把握や国際的な動向等の調査,また,多軸疲労研究の成果の鍵を握る実験研究の調査および実験を行った.主な研究実施内容を下記に示す.(1)過去の研究の調査および動向調査(解決済及び未解決問題の把握)(2)研究者および設計現場の両サイドでの諸問題点の把握(3)研究室レベルでの成果を設計規格・基準へ応用する場合の問題点の把握(研究成果の応用)(4)(1)(3)の諸問題を解決するための諸研究(課題)の提示(5)(4)に伴う予備実験の実施と,次年度に続く実験研究の計画と実施準備上記(1)(3)は,関連する研究グループや学会等との連携による情報収集および過去の研究成果から調査を進めた.その結果を踏まえて,必要とされている多軸疲労研究課題を提示((4))するとともに,その中で次年度に向けた重要且つ学内共同研究に結びつく実施可能な実験研究の企画((5))を行った.
周術期免疫抑制メカニズムの解明-開腹術後浸出液の関与

【目的】手術、外傷後の免疫抑制の機序については詳細ではない。組織損傷により産生されるサイトカインが全身反応を誘起する。同物質が免疫抑制を惹起する可能性がある。これまで、胃癌手術(定型的胃切除、根治度A)をモデルとして開腹術後の腹腔浸出液を材料としてサイトカインの発現を蛋白質およびmRNAのレベルで検索、報告した。術後局所で産生されたサイトカインが創傷治癒反応の調節と全身反応誘導の可能性を実証した。そこで、今回は免疫反応[末梢血NK細胞活性(NK)および可溶生IL-2受容体(sIL-2R)]に対する術後の腹腔浸出液サイトカインの影響を調べた。【対象・方法】ステージIまたはII胃癌患者34例(47-79歳、平均62)を対象とした。手術はすべて根治度Aで、出血量261±139ml、手術時間197±60分である。(1)末梢血NK活性、sIL-2Rを術前および術後経時的に測定した。腹腔浸出液(PF)を採取し、TGF-β_1,IL-6,PGE_2濃度を経時的に測定した。対照としてステージIまたはIIの乳癌手術10例について同様の検索をした。【結果】(1)胃癌術後、NKは1(p<0.0001),7(P=0.005),14POD(p=0.016)で、術前に比して低下した。sIL-2Rは1(p=0.006),3(p=0.0004),5(p=0.002),10(p=0.005),20POD(p=0.006)で上昇した。PF中のTGF-β_1,IL-6,PGE_2は15PODまでともに高値を示した。TGF-β_1の活性型はいずれも0.1ng/ml以下で、潜在型が平均10ng/ml(1POD)、9.3ng/ml(3POD)、10.1ng/ml(5POD)であった。NK低下に対する腹腔サイトカイン影響の可能性がある。対照の乳癌術後では、末梢血NKは術後1日目に低下した。創浸出液(WF)にはサイトカインが一時的に上昇し、速やかに減少した。(2)マウスNK活性はIL-6では抑制されないが、TGF-β_1では低下した。(3)健常人のNK活性は術後患者腹腔浸出液の添加により低下した。【考察】胃癌手術では乳癌手術と異なり、末梢血NKの低下およびsIL-2Rの上昇期間が長い。血中免疫マーカー変動の一部は腹腔浸出液に影響される可能性がある。本研究の遂行により術後免疫抑制の一面が理解され、その制御方法が開発される期待がある。術前化学または免疫治療未施行で、術後合併症のないステージI、II胃癌手術患者を対象として、術後免疫抑制のメカニズム解明を試みた。対象および方法:34人の胃癌患者を対象とした。免疫パラメーターとして血中可溶性IL-2受容体、NK細胞活性を測定、同時に血中のPGE_2、IL-6を測定した。血中の免疫パラメーターに対する術後腹腔浸出液中のサイトカインの影響を知る目的で経時的に腹腔浸出液を採取し、PGE_2、IL-6、TGF-β_1濃度を測定した。尚、同様の検索を乳癌手術患者で行い対照とした。結果:I)血中免疫パラメーターの推移(1)胃癌手術可溶性IL-2受容体は術後1日目には術前に比して有意に上昇、3日目まで高値を示し、20日目以降術前値にもどる。

NK細胞活性は術後1日目には術前に比して有意に低下、術後3週目には術前値に復する。(2)乳癌手術可溶性IL-2受容体およびNK細胞活性ともに術後は術前に比して有意の変動を示さない。II)浸出液サイトカインの推移(1)胃癌手術術後の腹腔浸出液中には高濃度のPGE_2、IL-6,TGF-β_1が検出された。術後1日目より5日目まで濃度が減衰せず、変動しない。(2)乳癌手術術後1日目の創浸出液には高濃度のサイトカインが検出されるが、3日目には殆ど検出されない。考察:乳癌術後には免疫能低下は観察されないが、胃癌術後には認められた。乳癌術後の創浸出液サイトカイン濃度は術後速やかに減衰するが、胃癌術後腹腔内には高濃度サイトカインが検出された。胃癌術後の可溶性IL-2受容体の上昇、NK細胞活性の低下と高濃度で遷延する腹腔浸出液中のサイトカインとの関連が示唆される。【目的】手術、外傷後の免疫抑制の機序については詳細ではないが、その事実についてはよく知られている。炎症、損傷、腫瘍などの組織損傷により産生されるサイトカインが全身反応を誘起するので、同時に免疫抑制を惹起する可能性がある。これまで、胃癌手術(定型的胃切除、根治度A)をモデルとして開腹術後の腹腔浸出液を材料としてサイトカインの発現を蛋白質およびmRNAのレベルで検索、報告した。術後腹腔局所で産生されたサイトカインが局所反応(創傷治癒)の調節と全身反応(侵襲)誘導の可能性を実証した。そこで、今回は免疫反応[末梢血NK細胞活性(NK)および可溶性IL-2受容体(sIL-2R)]に対する術後の腹腔浸出液サイトカインの影響を調べた。【対象・方法】ステージIまたはII胃癌患者34例(47-79歳、平均62)を対象とした。手術はすべて根治度Aで、出血量261±139ml、手術時間197±60分である。(1)末梢血NK活性、sIL-2Rを術前および術後経時的に測定した。腹腔浸出液(PF)を採取し、TGF-β_1,IL-6,PGE_2濃度を経時的に測定した。対照としてステージIまたはIIの乳癌手術10例について同様の検索をした。(2)BALB/cヌードマウスNK活性に対する腹腔内TGF-β_1、IL-6注入の影響(in vivo assay)。(3)健常人血液NK活性に対する患者腹腔浸出液添加の影響(in vitro asaay)。【結果】(1)胃癌術後、NKは1(p<0.0001),7(P=0.005),14POD(p=0.016)で、術前に比して低下した。sIL-2Rは1(p=0.006),3(p=0.0004),5(p=0.002),10(p=0.005),20POD(p=0.006)で上昇した。PF中のTGF-β_1,IL-6,PGE_2は15PODまでともに高値を示した。TGF-β_1の活性型はいずれも0.1ng/ml以下で、潜在型が平均10ng/ml(1POD)、9.3ng/ml(3POD)、10.1ng/ml(5POD)であった。NK低下に対する腹腔サイトカイン影響の可能性がある。対照の乳癌術後では、末梢血NKは術後1日目に低下した。創浸出液(WF)にはサイトカインが一時的に上昇し、速やかに減少した。(2)マウスNK活性はIL-6では抑制されないが、TGF-β_1では低下した。(3)健常人のNK活性は術後患者腹腔浸出液の添加により低下した。【考察】胃癌手術では乳癌手術と異なり、末梢血NKの低下およびsIL-2Rの上昇期間が長い。血中免疫マーカー変動の一部は腹腔浸出液に影響される可能性がある。
戦前の日中両国における保育所の成立と展開に関する比較史研究

本研究の目的は、戦前の日中両国における保育所の成立と展開にみられる特徴を、近代以降、育児の主たる担い手とされた母親の役割の変容から明らかにすることである。両国はいずれも海外から幼稚園制度を導入し、その一方で、貧民や労働者の子弟のための保育所制度を構築、発展させていった経緯がある。福祉事業としての保育所制度の成立及び展開の過程において、教育事業としての幼稚園制度との相違がどのように論じられ、またその中で、家庭における母親の位置づけがどのように語られていたのかを、比較史の視点から検討するものである。2018年度は、国内外の就学前保育・教育施設、教育行政機関、図書館を訪問し、基礎資料の収集、専門家からの聞き取りを行った。また、中国大陸の就学前教育・保育施設の発展と密接に関わっている香港、台湾で現地調査を実施し、関連する史資料の収集を行った。さらに、戦後中国の就学前保育・教育の動向について、幼稚園の管理・運営に関する規程の「幼児園工作規程」(1989年、1996年、2016年)及び「幼児園管理条例」(1989年)、幼稚園の教育課程の基準である「幼児教育指導綱要(試行)」(1981年(草案)及び2001年)、教育部が幼児期の教育内容と方法を幼稚園教師とともに保護者に向けて具体的に示した「36歳児の学習と発達の手引き」(2012年)を中心に分析を行い、その内容を概観するとともに、今日の中国の就学前保育・教育における保護者の役割の変化の一端を把握することができた。2018年度は、国内の国会図書館での資料収集、保育所及び行政機関での聞き取り、台湾(国立東華大学花師教育学院等)及び香港(香港教育大学、香港中文大学等)での現地調査を行った。しかし、調査スケジュール日程が先方と合わず、2018年度に予定していた中国での現地調査を実施することができなかった。また、収集した史資料の分析を十分に行うことができなかったため、研究成果の公表が予定よりもやや遅れている。2018年度に実施できなかった中国大陸での現地調査を2019年度のできるだけ早い時期に実施する。必要に応じて追加調査も実施する。戦前中国の保育所創設当初の史料については史料の所蔵状況等から収集が困難であることが予測される。そのため、現地の専門家からの協力を得ながら早めに準備を進めるなど、現地調査をスムーズに行えるよう努める。前年度収集した史資料及び現地調査に基づき、戦前の日中両国の保育所制度の成立過程の特徴を分析し、研究成果として公表する。史資料の分析に当たっては、日中の保育所制度の成立が、日中両国の家庭における子ども及び母親の役割の変容にどのような影響を与えたのかに着目して行う。さらに、福祉・慈善事業としての保育所制度成立における宣教師の布教活動との関連についても考察を進める。研究成果は国内外の学会等で公表を行う予定である。

史資料の分析に当たっては、日中の保育所制度の成立が、日中両国の家庭における子ども及び母親の役割の変容にどのような影響を与えたのかに着目して行う。さらに、福祉・慈善事業としての保育所制度成立における宣教師の布教活動との関連についても考察を進める。研究成果は国内外の学会等で公表を行う予定である。2018年度予定していた中国での現地調査(国家図書館、保育施設等の訪問を予定)が現地の調査協力者との予定が合わず実施できなかった。そのため、2019年度の早い時期に現地調査を実施する予定である。現地調査実施後に追加調査が必要になった場合、2019年度2月3月にかけて2回目の現地調査を行う予定である。なお、2019年度は国際会議(中国と香港で開催)での研究成果の報告を2回予定しており、それに充当する予定である。
癌化学療法効果を修飾する腫瘍・宿主因子

(1)抗癌剤の腫瘍局所到達性の改善:抗癌剤の腫瘍到達性を改善し効果の向上を試みてきた。既にmitomycinCーdextrant結合体が腫瘍局所に長く滞まる事を見出しており本年度は糖蛋白質の糖鎖に対する認識機構を利用した腫瘍特異的抗癌物質の開発を企画しそのために、ラット腫瘍による灌流実験系をつくり高分子化抗癌剤の腫瘍組織移行を調べている(橋田)。一方、抗癌剤封入マイクロカプセルの選択的動脈内注入する方式が種々の癌病巣を対象に適用可能であり安全性も高い事が判ってきた。又、難治性とされる骨病巣に対する有効な治療法となると考えられた(加藤)。抗癌剤併用肝動脈塞栓療法(TAE)も原発性肝細胞癌及び転移性肝癌に対する保存的療法として普及してきた。その結果TAE法は併用抗癌剤を腫瘍に選択的に停滞し作用させる抗癌剤を用いず肝動脈塞栓療法を行った群に比し、抗癌剤をしみこませた塞栓療法群の生存率は有意に高かった(山田)。(2)腫瘍増殖部位による治療効果の修飾:受精鶏卵胎児の転移臓におけるヒト癌の転移巣の定量法を確立した(遠藤)。又、放様菌からサイトゲニンを発見しこれがサイトカインを誘導しまた固型癌モデルにも有効性が示された(石塚)。(3)腫瘍の薬剤耐性と効果の修飾:臨床上有用な白金錯体CDDPの耐性機序につき耐性腫瘍のDNA修復能について検討してきたが耐性株では感受性株よりやや高かった。更に検討を続ける(田代)。シスプラチン耐性ヒト非小細胞肺癌株の耐性では、薬剤の細胞内蓄積の低下が示されまた、テトラプラチンの細胞障害機構は母化合物と異なっていた(西條)。
ゲージ理論に関連する結び目と３次元多様体の不変量と量子トポロジー

結び目のKashaev不変量と双曲体積を関連づける体積予想は、量子トポロジーと双曲幾何をむすびつける懸案の予想であり、最近15年間世界的にこの分野の中心的な話題となってきた重要な予想である。筆者は、7交点以下の双曲結び目に対して、Kashaev不変量の漸近展開を精密に計算し、その最初の項に双曲体積が現われることを証明した。これは、この結び目に対して、体積予想が証明されたことを意味する。筆者は、この論文を学術誌に投稿し、出版された。また、3次元多様体の量子不変量の漸近展開に双曲体積が現れることを主張する「3次元多様体の体積予想」も近年定式化されており、8の字結び目を整数係数手術して得られる3次元双曲多様体に対してこの予想が成立することを筆者は証明して、論文が学術誌から出版された。また、漸近展開の準古典極限の項にはReidemeister torionが現れることが観察され、いくつかの例に対してそれを証明して、論文を執筆した。筆者は、2018年5月に数理解析研究所において研究集会「Intelligence of Low-dimensional Topology」を開催した。この研究集会において、筆者はproblem sessionを企画し、その成果として未解決問題集を編集した。この研究集会は、筆者や研究分担者や連携研究者との共同研究をすすめるにあたって、大変有益であった。結び目と3次元多様体の不変量や、これと安定写像の関連について、研究がすすんでいる。また、このトピックに関連して研究集会を開催した。結び目と3次元多様体の不変量や、これと安定写像の関連について、研究をすすめる。また、このトピックに関連して研究集会を開催する。また、3次元多様体の量子不変量の漸近展開に双曲体積が現れることを主張する「3次元多様体の体積予想」も近年定式化されており、8の字結び目を整数係数手術して得られる3次元双曲多様体に対してこの予想が成立することを筆者は証明した。また、漸近展開の準古典極限の項にはReidemeister torionが現れることが観察され、いくつかの例に対してそれを証明した。筆者は、2016年5月に数理解析研究所において研究集会「Intelligence of Low-dimensional Topology」を開催した。この研究集会の報告集を数理研講究録として出版した。この研究集会は、筆者や研究分担者や連携研究者との共同研究をすすめるにあたって、また、大学院生等の若手研究者との研究交流の面からも、大変有益であった。多様体間の可微分写像で、少し摂動してもその微分トポロジー的性質が変わらないものを安定写像という。4次元多様体上の安定写像を考えると、ある特異ファイバーの符号付き個数を数えることで多様体の符号数が得られる。研究分担者の佐伯氏は、3次元多様体を境界にもつ4次元多様体に対してこれを考えることにより、3次元多様体上の安定写像に対するVassiliev型不変量を定義した。この不変量は3次元多様体のframingと関連していることが予想される。また、3次元多様体の量子不変量の漸近展開に双曲体積が現れることを主張する「3次元多様体の体積予想」も近年定式化されており、8の字結び目を整数係数手術して得られる3次元双曲多様体に対してこの予想が成立することを筆者は証明して、論文を執筆した。筆者は、2017年5月に数理解析研究所において研究集会「Intelligence of Low-dimensional Topology」を開催した。

研究分担者の佐伯氏は、3次元多様体を境界にもつ4次元多様体に対してこれを考えることにより、3次元多様体上の安定写像に対する不変量を定義した。結び目と3次元多様体の不変量や、これと安定写像の関連について、研究がすすんでいる。また、このトピックに関連して研究集会を開催する予定である。結び目のKashaev不変量と双曲体積を関連づける体積予想は、量子トポロジーと双曲幾何をむすびつける懸案の予想であり、最近15年間世界的にこの分野の中心的な話題となってきた重要な予想である。筆者は、7交点以下の双曲結び目に対して、Kashaev不変量の漸近展開を精密に計算し、その最初の項に双曲体積が現われることを証明した。これは、この結び目に対して、体積予想が証明されたことを意味する。筆者は、この論文を学術誌に投稿し、出版された。また、3次元多様体の量子不変量の漸近展開に双曲体積が現れることを主張する「3次元多様体の体積予想」も近年定式化されており、8の字結び目を整数係数手術して得られる3次元双曲多様体に対してこの予想が成立することを筆者は証明して、論文が学術誌から出版された。また、漸近展開の準古典極限の項にはReidemeister torionが現れることが観察され、いくつかの例に対してそれを証明して、論文を執筆した。筆者は、2018年5月に数理解析研究所において研究集会「Intelligence of Low-dimensional Topology」を開催した。この研究集会において、筆者はproblem sessionを企画し、その成果として未解決問題集を編集した。この研究集会は、筆者や研究分担者や連携研究者との共同研究をすすめるにあたって、大変有益であった。また、このトピックに関連して研究集会を開催した。結び目と3次元多様体の不変量や、これと安定写像の関連について、研究をすすめる。また、このトピックに関連して研究集会を開催する。結び目と3次元多様体の不変量やこれと安定写像との関連について、未解決の部分があるため。理由は、結び目と3次元多様体の不変量やこれと安定写像との関連について、未解決の部分があるため。使用計画は、この研究に関連する研究者と研究連絡を行う。この研究に関連する研究者と研究連絡を行う。