hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高速度マシン使用による作業密度の増加の精神的負荷への影響評価

高速度マシン使用による作業密度の増加の精神的負荷への影響評価を行うために、今年度は以下の研究を行った。(1)実験室調査1 : 93年度の助成(奨励研究:課題番号05780314)を得て購入した、小型で携帯しやすく長時間にわたり作業者の負担の少ない形で心電図を記録できるホルターレコーダを用い、今年度の助成をもとに被験者数を増やして実験を行った。高速マシンによる作業密度の増加(純粋思考時間の割合の増加/一定時間内のコマンド数の増加)によって被験者の緊張度が増加し、それに対応して心拍R-R間隔の分散の低周波数成分の増加があらわれるか、について検討した。実験はA(作業密度大)、B(作業密度小)の2つのマシン環境を設定し、プログラミングタスクを課して行った。その結果、A条件のほうが心拍RR間隔の分散が小さく集中の見られる傾向が見出されたが、個人差が大きいことも示唆された。また自己回帰スペクトルでは、呼吸成分の分離が課題となった。(2)実験室調査2 :上記の実験設計において、作業密度条件の設定の他に、タスク設定による影響が示唆された。そのため、思考作業をタスクの特性から階層モデル化して分類し、performance曲線を求める作業を行った。これを上記の実験設計におけるタスク設計の指針とした。(3)現場調査:実際に勤務する現場のソフトウェア技術者における、マシン環境によるストレス増加を検討するために、仕事上のストレス要因(job-event)を7ヶ月に渡って調査し、それによるストレス反応を計測した。
キラル有機ケイ素化合物の不斉合成とその活用

キラルシラノールの効率的不斉合成法の開発:光学活性有機ケイ素化合物群のキラル合成素子として重要なキラルシラノール類の新しい不斉合成法の開発に取り組んだ.その結果,アキラル環状ジアルコキシシランに低求核性の不斉塩基を作用させると,不斉非対称化を伴うδ-脱離反応が進行し,アルコキシ基が置換したシラノールが光学活性体として得られることを見出した.この不斉δ-脱離法は,先に開発した不斉求核置換法とは異なる置換様式のシラノールを与えるために両手法は相補的に利用することが出来る.また,本法で得られたシラノールに適切なアルケンを作用させるとそのジエン部位とのDiels-Alder反応が進行し,高度に官能基化された有機ケイ素化合物に導くことにも成功した.キラル有機ケイ素化合物の官能基変換法の開発研究:アルコキシ基が置換した光学活性シラノールの官能基変換を検討した結果,有機金属反応剤による求核置換反応が立体特異的に進行することを明らかにした.また,基質構造の僅かな差異によって反応の立体化学経路が逆転する(立体保持,もしくは立体反転)ことも見出した.本手法を前述のキラルシラノール不斉合成法と組み合わせることで多様なキラルケイ素化合物を合成することが可能になる.一方,アリルオキシシランの[1,4]-retro-Brook転位に関する研究も継続して行い,ケイ素上の置換様式が異なる系でも反応が完壁な立体保持で進行することを明らかにした.更にまた,アルケニル基が置換したケイ素化合物(ビニルシラン)にオゾンを作用させるとα-シリルペルオキシドが収率良く得られることを見出した.この異常オゾン酸化は光学活性ケイ素化合物の酸化的官能基変換法として有用と考えられる.キラルシラノールの効率的不斉合成法の開発:キラルシラノール類は多様な変換が可能であることから光学活性有機ケイ素化合物群のキラル合成素子として重要である.本研究では,その効率的不斉合成法の開発について検討した.基質として調製容易なアキラル環状ジアルコキシシランを選択し,これに不斉配位剤(キラルビスオキサゾリン)の共存下アルキルリチウムを作用させたところ,ケイ素への求核置換反応がエナンチオ選択的に進行し,光学活性な置換体が最高80%ee以上の光学純度で得られた.また,本反応の立体選択性発現機構について詳細に検討した結果,求核置換反応がケイ素上立体保持で進行していることを明らかにした.さらにまた,得られた置換体をBirch還元条件に附すことでその光学純度を損なうことなく光学活性シラノールに誘導することにも成功した.本結果はキラルシラノールのエナンチオ選択的不斉合成の最初の成功例である.キラル有機ケイ素化合物の官能基変換法の開発研究:光学活性シラノールの官能基変換法として新規な不斉転位を開発した.すなわち,シラノール由来のアリルシランに対してTHF,HMPA混合溶媒中,強塩基を作用させた後に適切な求電子剤を用いて反応を停止すると,酸素上のケイ素が炭素上へ[1,4]-転位することを,また,この転位がケイ素上の立体化学に関して完璧な立体保持で進行していることを明らかにした.本結果はアリル系[1,4]-retro-Brook転位の最初の例である.本転位で得られる光学活性シランは従来にないキラルなビニルエーテルであり,更なる不斉反応に利用展開出来ると期待される.キラルシラノールの効率的不斉合成法の開発:光学活性有機ケイ素化合物群のキラル合成素子として重要なキラルシラノール類の新しい不斉合成法の開発に取り組んだ.その結果,アキラル環状ジアルコキシシランに低求核性の不斉塩基を作用させると,不斉非対称化を伴うδ-脱離反応が進行し,アルコキシ基が置換したシラノールが光学活性体として得られることを見出した.この不斉δ-脱離法は,先に開発した不斉求核置換法とは異なる置換様式のシラノールを与えるために両手法は相補的に利用することが出来る.また,本法で得られたシラノールに適切なアルケンを作用させるとそのジエン部位とのDiels-Alder反応が進行し,高度に官能基化された有機ケイ素化合物に導くことにも成功した.キラル有機ケイ素化合物の官能基変換法の開発研究:アルコキシ基が置換した光学活性シラノールの官能基変換を検討した結果,有機金属反応剤による求核置換反応が立体特異的に進行することを明らかにした.また,基質構造の僅かな差異によって反応の立体化学経路が逆転する(立体保持,もしくは立体反転)ことも見出した.本手法を前述のキラルシラノール不斉合成法と組み合わせることで多様なキラルケイ素化合物を合成することが可能になる.一方,アリルオキシシランの[1,4]-retro-Brook転位に関する研究も継続して行い,ケイ素上の置換様式が異なる系でも反応が完壁な立体保持で進行することを明らかにした.更にまた,アルケニル基が置換したケイ素化合物(ビニルシラン)にオゾンを作用させるとα-シリルペルオキシドが収率良く得られることを見出した.この異常オゾン酸化は光学活性ケイ素化合物の酸化的官能基変換法として有用と考えられる.
ガイド波を利用した大規模構造物の健全性評価

ガイド波と呼ばれる超音波モードを用いた配管などの大型構造物の高速非破壊評価法の開発を行った.ガイド波は棒状材料の長手方向に伝播する超音波モードであり,多重モードが重畳し,それぞれが分散性を有するという複雑さを持つ.前年度はガイド波理論に基づくモード抽出手法を開発したが,今年度は抽出されたモードを音速データから任意時刻波形を求め,再構成することによって損傷画像が得られるという損傷画像化技術を開発した.この画像化技術について理論的に整理した後に実験的な検証を行った.直径110mmのアルミパイプに対し,1.2m先に人工欠陥として10mmの貫通穴のあるパイプを用いた.8つの異なる円周方向地点で波形を受信し,それら8つの信号を開発した信号処理手法を用いて処理することにより穴の長手方向位置と円周方向位置を正確に画像として得ることができた.さらに穴が0度と90度の2個ある場合についても,正確に位置を画像として確認することが出来た.またパイプ端面も帯状の像となって同時に表わすことができた.本手法は,まだ基礎研究の段階であるが,多くの利点と将来性を有しており,ガイド波検査の停滞感を打破する技術であると考えている.この画像化技術の潜在能力を最大限に発揮するために将来必要となるのはセンサー技術の高度化である.出来る限り高周波,出来る限り高SN比,出来る限り高精度(非接触)で変位やひずみを検出できれば,それらの技術革新に比例して良い損傷画像が得られ,長手方向に複数の反射源がある場合にも,決まった法則が容易に得られると考えている.ガイド波と呼ばれる超音波モードを用いた配管などの大型構造物の高速非破壊評価法の開発を行った.ガイド波は棒状材料の長手方向に伝播する超音波モードであり,多重モードが重畳し,それぞれが分散性を有するという複雑さを持つ.本年度の当研究では,これらの複雑さを解決するために,モード抽出・分離技術の確立,分散性除去手法の確立,さらには数値計算シミュレーションソフトの開発を行った.モードの抽出・分離技術はパイプ中を伝播するガイド波のモードごとによる伝播形態の違いを利用している.受信センサーをパイプの円周方向に多数設置し,それぞれからの波形に適切な重み処理を施し,積算することによってあらゆるモードの抽出が理論的に可能であることを示し,4つのセンサーを用いて実験的に検証した.分散性除去手法は,数値計算によって求められたガイド波速度の情報から各モードの伝播の様子を推測することによって実現できた.各モードごとに分離された波形をそのモードの速度情報を用いて,時間をさかのぼると,各時刻での各モードの波形が得られる.発信時刻までさかのぼったとき,発信した波形が得られ,分散性が完全に除去される.これら2つの実験的手法をサポートする形で我々のもつ数値計算技術を利用したが,その技術を一般の現場技術者もも用いることができるよう,インターフェイス部分および表示部分を作成し,ソフトウェア化を行った.ガイド波を利用した非破壊評価のための要素技術の確立はほぼ終了したので,次年度はこれらの組み合わせによる検査システムの開発を行っていく.ガイド波と呼ばれる超音波モードを用いた配管などの大型構造物の高速非破壊評価法の開発を行った.ガイド波は棒状材料の長手方向に伝播する超音波モードであり,多重モードが重畳し,それぞれが分散性を有するという複雑さを持つ.前年度はガイド波理論に基づくモード抽出手法を開発したが,今年度は抽出されたモードを音速データから任意時刻波形を求め,再構成することによって損傷画像が得られるという損傷画像化技術を開発した.この画像化技術について理論的に整理した後に実験的な検証を行った.直径110mmのアルミパイプに対し,1.2m先に人工欠陥として10mmの貫通穴のあるパイプを用いた.8つの異なる円周方向地点で波形を受信し,それら8つの信号を開発した信号処理手法を用いて処理することにより穴の長手方向位置と円周方向位置を正確に画像として得ることができた.さらに穴が0度と90度の2個ある場合についても,正確に位置を画像として確認することが出来た.またパイプ端面も帯状の像となって同時に表わすことができた.本手法は,まだ基礎研究の段階であるが,多くの利点と将来性を有しており,ガイド波検査の停滞感を打破する技術であると考えている.この画像化技術の潜在能力を最大限に発揮するために将来必要となるのはセンサー技術の高度化である.出来る限り高周波,出来る限り高SN比,出来る限り高精度(非接触)で変位やひずみを検出できれば,それらの技術革新に比例して良い損傷画像が得られ,長手方向に複数の反射源がある場合にも,決まった法則が容易に得られると考えている.
光電変換インターカレータ分子による遺伝子検出とDNAアレイ法への展開

本研究では、光電変換という新しい手法によるDNA検出の基礎技術の確立を目指すとともに、さらなる高感度化をはかる。DNAの検出は原理的には、ターゲットDNAとそれに相補的なDNAプローブによる二本鎖の特異的形成を利用する。まず、光電変換部位であるルテニウム錯体をもつインターカレータ分子Ru^<II>(bpy)_2dppzを合成した。これを用いて、DNAの二本鎖形成時の光電流変化を測定したところ、DNAが二本鎖を組んだときに光電流が増加した。これは、DNA二本鎖に親和性を持つ光電変換インターカレータが、電極表面に濃縮された結果と考えられる。次に、より二本鎖選択性を高めるために、ルテニウム錯体を分子内に含む縫い込み型インターカレータを設計し、合成した。このような化合物はDNAインターカレート部位の両側にかさ高い置換基を有するため、いったん二本鎖DMに結合すると解離速度が著しく遅くなる。ナフタレンジイミドを基本骨格とし、アミド結合によりRu(bpy)_3型のルテニウム錯体をつないだNDI-Ru_2を合成した。ルテニウム錯体の二本鎖検出能を比較したところ、Ru(bpy)_3では二本鎖形成時の光電流増幅はまったく見られなかったが、Ru(bpy)_2dppzでは36%の増幅が見られた。さらにNDI-Ru_2を用いた場合、86%の電流増幅が起こった。NDI-Ru_2が高い電流増幅能を持っていることは、縫い込み型であることと同時に、分子内電子移動反応により効率が高まっていることによると考えている。本研究では、光電変換という全く新しい方法によるDNA検出の基礎技術の確立を目指すとともに、さらなる高感度化をはかる。初年度はまず、光電変換部位であるルテニウム錯体をもつインターカレータ分子Ru(II)(bpy)2dppzを合成した。これを用いて、DNAの二本鎖形成時の光電流変化を次のようにして測定した。水酸化ナトリウム水溶液と濃硝酸で前処理した金電極に、末端にSH基を導入したDNAをのせて放置し、一本鎖DNA修飾金電極を作成した。その後、メルカプトエタノールで未修飾電極表面をマスキングした。光電変換インターカレーター分子を含む溶液中で、この電極に光を当てることにより発生する光電流を測定した。一本鎖DNAでの光電流の測定後、金電極を取り出し、相補的なDNAをのせて放置し二本鎖DNAを形成させた。これを用いて、DNAが二本鎖を形成したときの光電流を測定した。測定は窒素雰囲気下で行った。0200mVの間で電位を変化させて光電流を測定したが、どの場合でもDNAが二本鎖を組んだとき、一本鎖DNAに比べ24倍の光電流が流れた。これは、DNA二本鎖に親和性を持つ光電変換インターカレーターが、電極表面に濃縮された結果と考えられる。光電流値の大きさにより、一本鎖DNAと二本鎖DNAを識別することが可能となった。測定条件の最適化、DNA二本鎖とより強く結合する光電変換インターカレーター(例えば縫い込み型インターカレーター)を合成すれば、一本鎖と二本鎖の差はさらに上昇すると思われる。本研究では、光電変換という全く新しい手法によるDNA検出の基礎技術の確立を目指すとともに、さらなる高感度化をはかる。DNAの検出は原理的には、ターゲットDNAとそれに相補的なDNAプローブによる本鎖の特異的形成を利用する。初年度は光電変換インターカレータとしてRu^<II>(bpy)_2dppzを合成して用いたが、より二本鎖選択性を高めるために、ルテニウム錯体を分子内に含む縫い込み型インターカレータを設計し、合成した。

このような化合物はDNAインターカレート部位の両側にかさ高い置換基を有するため、いったん二本鎖DNAに結合すると解離速度が著しく遅くなる。ナフタレンジイミドを基本骨格とし、2つのイミドN原子からエチレングリコール鎖を含むリンカーを介して、アミド結合によりRu^<II>(bpy)_3型のルテニウム錯体をつないだ。この化合物がDNA二本鎖にインターカレートすることは、紫外可視スペクトル、粘度滴定などにより確認した。この化合物に可視光(1000mW/cm^2,290450nm)を照射すると光電流が観測されたが、測定を重ねるにつれて、光電流値が減少していった。光照射後の吸収スペクトルを測定することにより、この化合物のナフタレンジイミド骨格が分解していることが分かった。ナフタレンジイミドの極大吸収波長である380nm以下の光をカットするフィルターを用いたところ、この分解は顕著に抑制された。しかし同時にDNAの一本鎖と二本鎖の識別能も低下した。分解のメカニズムはまだ明らかになっていないが、ナフタレンジイミドの励起がDNA二本鎖における光電流の増加に何らかの影響を与えているものと思われる。本研究では、光電変換という全く新しい手法によるDNA検出の基礎技術の確立を目指すとともに、さらなる高感度化をはかる。DNAの検出は原理的には、ターゲットDNAとそれに相補的なDNAプローブによる二本鎖の特異的形成を利用する。初年度は光電変換インターカレータとしてRu(bpy)_2dppzを合成して用いたが、2年目以降はより二本鎖選択性を高めるために、ルテニウム錯体を分子内に含む縫い込み型インターカレータを設計した。このような化合物はDNAインターカレート部位の両側にかさ高い置換基を有するために、いったん二本鎖DNAに結合すると解離速度が著しく遅くなる。ナフタレンジイミドを基本骨格とし、2つのイミドN原子からエチレングリコール鎖を含むリンカーを介して、アミド結合によりRu(bpy)_3型のルテニウム鎖体をつないだNDI-Ru_2を合成した。一本鎖および二本鎖DNA存在下でNDI-Ru_2に可視光を照射したところ、NDI-Ru_2の光分解が起こったが、420nm以下の波長をカットすることにより、この分解は抑えられた。しかし同時に一本鎖と二本鎖の識別能も低下したため、最適な波長として380nm450nmの光を照射することとした。他のルテニウム錯体と二本鎖検出能を比較したところ、Ru(bpy)_3では二本鎖形成時の光電流増幅はまったく見られなかったが、Ru(bpy)_2dppzでは36%の増幅が見られた。さらにNDI-Ru_2を用いた場合、86%の電流増幅が起こった。NDI-Ru_2が高い電流増幅能を持っていることは、縫い込み型であることと同時に、分子内電子移動反応により効率が高まっていることによると考えている。
生物生息空間の自己修復機能を有する水域環境設計手法

宮崎県の五ヶ瀬川水系北川にて、環境省によりデータ不足種とされているカワスナガニの保全を図るための基礎データとして、カワスナガニの生息数調査を実施した。2002年に調査を開始して以来、350万個体から減少を続けていたが2005年の5万個体を最低に2006年度には増加し始めた。この減少は洪水のような物理的なものや捕食によるものではなく、自然変動によるものが多い。生物生息環境指標を算出するための手法としてHEPを利用した。その結果、幼生は高塩分を好み、成体は低塩分を好むこと、また、成体はスナガニでありながら巣穴を掘らないので隠れ家となる10mm-20mm程度の礫床を好むことが明らかになった。カワスナガニの孵化および幼生育成を試みた。S型ワムシによりゾエア期を育てることが可能になったが、メガローパに育てるにはさらなる工夫がいる。低水温では生残率は高くなるが成長速度は遅くなることも明らかになった。甲殻類の幼生の遺伝子解析手法による同定を試みた。16SrRNAの400の長さにより識別できそうであることを明らかにしたが、殻によるコンタミを避けるための技術開発が必要である。河川の流況と塩分移動をモデル化し、シミュレーションを行った。選好性を条件にし、生残り戦略を検討した。その結果、海域への流出を回避するために、高塩分である塩水楔の先端近くに存在させると生残効率が高くなることが判明した。幼生の密度も生残率が高くなるように大きくなっている。走行性は必ずしも生残率を高めない。河川の蛇行形態、河床の形状と粒度分布を制御する手法の開発を試みた。出水時に土砂の堆積が起こる可能性が高いが、上流から輸送されてくる土砂の粒度と量が不明であり、予測は今後の課題とした。ただ、細粒の土砂を塩水楔の進入地点に留めないように蛇行を調整する必要があることを明らかにした。本年度の研究成果は以下の通りである。1)カワスナガニ現地調査:平成16年5/155/21,7/147/20,9/259/30,11/1011/13,および平成17年1/211/25の計5回実施した.これまでの調査同様カワスナガニは主に4.4km6.4kmに分布し,カワスナガニと生息場所が重複したカニの中でも,特にヒメヒライソモドキおよびタイワンヒライソモドキの2種と生息場所が重なる傾向が強いことが判明した.2)幼生分布調査:平成16年7/197/20,9/27に幼生分布調査を実施した.調査地点は,7月の調査では北川河口0km地点から2km,4km,6kmの3地点,9月の調査では北川河口0km地点から海域方向におよそ500mの地点とした.河川水中の上層に分布するゾエア幼生は少なく,中層や下層に多く分布していた.特に満潮下げ潮では,塩分躍層付近とみられる中層に多くのゾエア幼生が分布していた.これは感潮域に生息するプランクトンが塩分による選好性を持つとするLance(1962)の実験結果と一致する.

3)幼生生育試験:飼育水にに津屋崎沖の海水を砂濾過後,さらに0.45μmのメンブレンフィルターで濾過し,蒸留水で塩分を調節したものを使用した.餌にはS型ワムシ,L型ワムシ,アルテミア幼生,アサリ,白身魚をそれぞれの実験条件に基づき与えた.室温は実験期間中を通して2325°Cに保ち,蛍光灯による12時間サイクルの照明を施した.その結果,第6齢まで飼育することに成功した。4)ゾエア幼生分散シミュレーション:北川感潮域における水理モデルを用いて,Lagrange的手法によりゾエア幼生の分散シミュレーシゴンを試みた.ゾエアの浮遊・沈降過程はStokesの沈降速度式で表現できるものとし,移流・沈降速度に加えて日周運動として12時間周期での鉛直方向の運動も考慮した.また,ゾエア幼生の塩分による選好性を考慮するため,ゾエア幼生が移動可能な塩分領域を設定した.その結果,塩分選好性があれば海域に流出しないことが判明した。宮崎県の五ヶ瀬川水系北川にて、環境省によりデータ不足種とされているカワスナガニの保全を図るための基礎データとして、カワスナガニの生息数調査を実施した。2002年に調査を開始して以来、350万個体から減少を続けていたが2005年の5万個体を最低に2006年度には増加し始めた。この減少は洪水のような物理的なものや捕食によるものではなく、自然変動によるものが多い。生物生息環境指標を算出するための手法としてHEPを利用した。その結果、幼生は高塩分を好み、成体は低塩分を好むこと、また、成体はスナガニでありながら巣穴を掘らないので隠れ家となる10mm-20mm程度の礫床を好むことが明らかになった。カワスナガニの孵化および幼生育成を試みた。S型ワムシによりゾエア期を育てることが可能になったが、メガローパに育てるにはさらなる工夫がいる。低水温では生存率は高くなるが成長速度は遅くなることも明らかになった。甲殻類の幼生の遺伝子解析手法による同定を試みた。16SrRNAの400の長さにより識別できそうであることを明らかにしたが、殻によるコンタミを避けるための技術開発が必要である。河川の流況と塩分移動をモデル化し、シミュレーションを行った。選好性を条件にし、生残り戦略を検討した。その結果、海域への流出を回避するために、高塩分である塩水楔の先端近くに存在させると生残効率が高くなることが判明した。幼生の密度も生残率が高くなるように大きくなっている。走行性は必ずしも生残率を高めない。河川の蛇行形態、河床の形状と粒度分布を制御する手法の開発を試みた。出水時に土砂の堆積が起こる可能性が高いが、上流から輸送されてくる土砂の粒度と量が不明であり、予測は今後の課題とした。ただ、細粒の土砂を塩水楔の進入地点に留めないように蛇行を調整する必要があることを明らかにした。
FOXL3共因子の網羅的同定による生殖細胞の性決定機構の解明

生殖細胞の性決定(卵になるか精子になるかの運命決定)のスイッチ因子としてメダカで同定された転写因子FOXL3は、その下流でゲノム高次構造の性的二型を構築し、性特異的な遺伝子発現を制御している可能性が示唆されている。本研究では、免疫沈降-質量分析法を用いてFOXL3の共因子を網羅的に探索し、FOXL3が生殖細胞の性を司る分子メカニズムを解明することを目的としている。
「希少がん」胞巣状軟部肉腫の新規治療法開発

希少な難治性悪性腫瘍である胞巣状軟部肉腫の新規治療法開発を目的として、腫瘍進展メカニズムに関わるとされる複数のチロシンキナーゼを抽出し、それらを標的とした薬剤であるチロシンキナーゼ阻害剤を用いて胞巣状軟部肉腫に対する抗腫瘍効果を前臨床的に検討した。その結果、CabozantinibとDasatinibが細胞レベル、マウスレベルで共に高い腫瘍抑制効果を持つことが示され、今回同定されたチロシンキナーゼが有望な治療標的であり、これらのチロシンキナーゼ阻害剤が新たな治療オプションとして臨床的に有用である可能性が示唆された。胞巣状軟部肉腫(以下ASPS)は若年者に発生する悪性軟部腫瘍の一つであり、既存の化学療法に抵抗性を示す難治性の疾患のため早期の新規治療開発が強く求められている。近年、治療分子標的としてのチロシンキナーゼ(以下TK)は様々な悪性腫瘍においてその発現異常が報告されており、TK阻害剤の開発により、多くの癌腫において予後改善に大きく貢献してきた。ASPSにおいても疾患特異的な融合遺伝子がTKの発現異常に関与することが分かってきているが、未だ新規治療法の開発には至っていない。本研究は難治性かつ希少がんであるASPSの治療成績の改善を目指し、新規治療法の開発を進める。研究の特徴として、(1)ASPSにおけるTK発現データベースの構築とそれを基盤とした新規治療法標的分子候補の同定、(2)それら候補タンパク質のASPSにおける悪性度・薬剤奏功性に関わる細胞レベルでの分子生物学的機能の解明、(3)実際のマウスモデルによるTK阻害剤のの抗腫瘍効果の評価。以上の3つのステップを順次達成し、新規治療標的分子、その阻害剤の臨床的有用の可能性を検討し、早期にASPSの生命予後改善を目指す。現在までに申請者を含む研究グループは非常に希少であるASPSの臨床凍結検体を15例収集することに成功し、タンパク質抗体ベースの網羅的発現解析を行い、発現異常を認める14種類のTKタンパク質の同定に成功している。また、その得られた発現プロファイルから新規治療標的として有望な複数のTK分子を選定し、それらを標的とする5種類の既存TK阻害剤のin vitro抗腫瘍効果を評価するための予備実験に成功している。(1)新規治療標的TKとTK阻害剤のスクリーニング:ASPSの臨床検体から得られた抗体ベースのプロテオーム解析(キノームプロファイリング)を行い、正常組織に比べASPS腫瘍部で高発現する14種類(全90種類中)のTKを同定した。また得られたプロファイルから新規治療標的として有望な3種類のTK(TK-A, TK-B, TK-C)を同定し、これらのTKをターゲットとする既存のTK阻害剤を5種類(TKI-A,TKI-B, TKI-C, TKI-D, TKI-E)を選定した。(2)TK阻害剤のin vitro抗腫瘍効果:ASPS細胞株を用いてin vitro機能解析を行い、TK阻害剤投与下では細胞の増殖・浸潤能が濃度依存的に抑制され、さらにアポトーシスも誘導される結果が得られ、これらの阻害剤がin vitroレベルでASPSに対して高い抗腫瘍効果を持つことが示された。(3)TKを介した細胞内シグナル伝達の抑制効果:5種類のTK阻害剤の中でより高い抗腫瘍効果を示したTKI-AとTKI-BのターゲットであるTK-AとTK-Bに着目し、これらのTK阻害剤投与下ではTKリン酸化とその下流分子の発現が共に濃度依存的に抑制された。これらの結果から(1)において同定したTKがASPSにおける阻害剤の抗腫瘍効果を惹起するメインターゲットであり、かつ腫瘍の悪性化に深く寄与していることが示唆された。胞巣状軟部肉腫の凍結臨床検体を用いて、ヒトで発現する全90種類のチロシンキナーゼ(以下TK)に対するキノームプロファイリングを行い、腫瘍特異的に高発現し、新規治療標的として有望な数種類のTKを同定した。このプロファイルに基づいて同定したTKを主標的とする既存のTK阻害剤を選定し、in vitro, in vivoでの抗腫瘍効果を検討した。In vitro実験で3種類のTK阻害剤投与下における細胞増殖能を評価し、肉腫で使用認可されたPazopanibに比べ、Dasatinib, Cabozantinib投与下では有意な増殖抑制効果が認められた。またCabozantinib投与下では他の2剤に比べ有意な細胞浸潤抑制効果が認められた。またDasatinib, Cabozantinibの標的TKであるSrc、c-Metとその下流調節因子のリン酸化が薬剤濃度依存的に抑制された。In vivo実験では腫瘍細胞を皮下移植したゼノグラフトモデルマウスを作成し、TK阻害剤投与下で経時的な腫瘍径を比較計測した。阻害剤投与4週目で非投与群に比べ、Dasatinib, Cabozantinib双方の投与群で有意な腫瘍増大抑制効果が認められた。難治性疾患である胞巣状軟部肉腫の新規治療薬開発は切望されているが、疾患の希少性故に他の癌腫のような大規模研究や商業ベースの新薬開発が望めない状況にある。そのためこの研究の意義は新規治療法開発の最良の方法として他癌腫で使用されている既存のTK阻害剤の適応拡大を目指すことで、できるだけ早期の臨床応用を可能にすることにある。

今回の研究成果によってDasatinib, Cabozantinibが前臨床的に抗腫瘍効果を有し、同定されたTKが胞巣状軟部肉腫に対する重要な治療標的である可能性が示唆され、これら阻害剤の臨床応用が促進されることが期待される。希少な難治性悪性腫瘍である胞巣状軟部肉腫の新規治療法開発を目的として、腫瘍進展メカニズムに関わるとされる複数のチロシンキナーゼを抽出し、それらを標的とした薬剤であるチロシンキナーゼ阻害剤を用いて胞巣状軟部肉腫に対する抗腫瘍効果を前臨床的に検討した。その結果、CabozantinibとDasatinibが細胞レベル、マウスレベルで共に高い腫瘍抑制効果を持つことが示され、今回同定されたチロシンキナーゼが有望な治療標的であり、これらのチロシンキナーゼ阻害剤が新たな治療オプションとして臨床的に有用である可能性が示唆された。(1)ゼノグラフトモデルマウス作成:in vivoレベルでのTK阻害剤の抗腫瘍効果を評価するため、免疫不全マウスを用いて腫瘍細胞を皮下移植し、移植後数週間で評価可能な腫瘍径に達するゼノグラフトモデルの作成に着手し、高い再現性と個体間差異の軽減を可能にする至適条件を検討する。(2)ゼノグラフトモデルによる阻害剤の抗腫瘍効果・TK活性への影響の評価:TK阻害剤の薬効を評価するに当たり、ゼノグラフトモデルマウスに対してTK阻害剤を経口投与し、経時的・濃度依存的な腫瘍の増大抑制効果を検討する。腫瘍検体におけるTK発現レベルの評価は薬剤投与期間終了後に摘出した腫瘍塊を用いて免疫染色を行い阻害剤投与によるTK活性への影響をを評価する。(3)ゼノグラフトモデルによる阻害剤の毒性評価:TK阻害剤投与後のマウスに対して、血液・生化学・尿検査の評価、解剖による各臓器への詳細な毒性影響も評価する。今年度(1)(3)の実験を進めることにより、前臨床レベルでのTK阻害剤の有用性を評価し終え、有望な阻害剤についてはさらなるヒトでの臨床試験につながり、ASPSに対する既存TK阻害剤の適応拡大を促進することが期待できる。29年度が最終年度であるため、記入しない。整形外科、腫瘍29年度が最終年度であるため、記入しない。
一般人口における不眠症状の有症率と環境要因との関連についての基礎的研究

精神障害についての国際診断分類基準DSM-III-Rと睡眠障害についてのJCIDCP診断基準案に基づいて、一般人口における不眠症状の有症率と関連要因を調査するための質問紙を開発した。すなわち、入眼困難・中途覚醒・早朝覚醒・熟眠困難のいずれかの不眠症状が1カ月連続して週3回以上あり、そのために困っている場合を、不眠症と定義することとした。東京都板橋区の環七通り沿道において道路からの距離別に層別無作為抽出した成人女子1,254名を対象に、上記質問紙を用いて郵送法調査を実施し、716名(59%)から有効回答を得た。不眠症の有症率は、未婚者において高く、加療中疾患あり群で高い、加齢とともに高くなる傾向がみられた。道路から0-20m,20-50m,50-100mの各ゾーンでの不眠症の有症率はそれぞれ9.4,5.5,6.6%で、有意ではないが沿道で多い傾向がみられた。この傾向は、特に加療中疾患あり群で有意であったが、加療中疾患なし群で同様の傾向は認められなかった。上記調査で不眠症と判定された事例、およびこれと年齢・婚姻状況・職業の有無・加療中疾患の有無をマッチさせて選んだ対照例のうち、同意が得られた10組について、睡眠中の寝室内および家屋外の騒音測定を行った。その結果、睡眠時のLeq、L_<05>およびL_<10>(各1分値)の平均値については、不眠症例が有意に高値であった。以上より、上記方法で判定した非沿道の有症率が5-7%であること、(騒音に関する質問から誘導するのでなく)上記方法によって沿道における騒音性不眠症の存在が確認されること、などが明らかになった。上記質問紙の有効性が確かめられたことから、これを用いて前橋市・長崎市・那覇市においても沿道地域および対照地域において住民調査を実施し(対象者約3,500名)、有症率の地域差の有無、環境要因や通勤条件などとの関連の有無について引き続き検討中である。
DOCK180を介した細胞運動・細胞浸潤の制御機構とその生理的意義

刺激に伴い細胞は、Racの活性化を介して、peripheral ruffleとdorsal ruffleという異なったラッフル膜を形成する。従来、dorsal ruffleはperipheral ruffleの延長線上にあるものと位置づけられてきたが、近年Rab5、WAVE1、Actinin-4等、dorsal ruffle形成を特異的に制御する分子が同定されるに至り、dorsal ruffle形成はperipheral ruffleと異なるシグナル伝達系で制御されていると考えられている。dorsal ruffleの機能的意義は十分に解明されたとは言えないが、細胞外マトリックスへの浸潤を制御することが示唆されている。それ故、がん細胞の浸潤・転移を理解する上で、dorsal ruffle形成を制御するシグナル伝達系を明らかにすることは重要である。CDMファミリーは線虫からヒトに至るまで保存された分子で、低分子量Gタンパク質の上流で機能することで、細胞骨格の制御に関わっている。DOCK180は非リンパ球系細胞に発現するCDMファミリー分子であり、細胞株を用いた解析より細胞運動、アポトーシス細胞の貪食、神経突起形成を制御していることが報告されているが、その機能やシグナル伝達機構は依然として不明な点が多い。我々は、DOCK180ノックアウトマウスを作製し、このマウスが胎生後期で死亡することを見出した。ノックアウトマウス由来の胎児繊維芽細胞ではPDGF刺激によるdorsal ruffle形成が障害されていた。そこで、欠失変異体を用いた解析を行い、dorsal ruffle形成に重要な機能ドメインを同定した。うち1つのドメインは、DOCK180のdorsal ruffle膜への集積を制御しており、この制御に関わると考えられる会合分子を同定し、その機能解析を行った。DOCK180は非リンパ球系細胞に発現するCDMファミリー分子であり、細胞株を用いた解析より細胞運動、アポトーシス細胞の貪食、神経突起形成を制御していることが報告されているが、その生理的機能は依然として不明である。我々は、DOCK180ノックアウトマウス(180delマウス)を作製し、このマウスが胎生後期で死亡することを見出した。180delマウス由来の胎児由来繊維芽細胞(MEF)ではdorsal ruffle形成が障害されており、細胞浸潤やマクロピノサイトーシスといった細胞機能に異常を認めた。このことから、DOCK180を介したdorsal ruffle形成はがん細胞の浸潤のみならず、生理的な状況でも重要な役割を演じていることが示唆された。また、レスキュー実験からdorsal ruffle形成に重要なDOCK180の機能ドメインを同定した。
日射の指向性反射を考慮した室内熱環境計算手法の開発

壁面に対して窓ガラスが多い建物,乗り物において窓面透過日射は室内熱環境の形成に大きく寄与する.したがってシミュレーションにより室内熱環境を精度良く予測するには室内各部位表面での透過日射の反射・吸収の取扱いが重要となる。当初実験室における日射および室内熱環境実測を予定していたが,実大の鉄道車輌の熱環境を測定する機会が得られたので,その実測と熱環境シミュレーション結果について報告する.ガラスの日射特性が異なる2つの鉄道車輌の車内熱環境を測定した。測定は2002年8月15日,福岡県筑紫野市で行った.測定時は非空調・停車状態であった.測定項目は各車輌とも以下の通りである.(1)外界気象(水平面全天日射量,東・西鉛直面全日射量,外気温度・湿度)(2)車内透過日射量(東・西窓面透過日射量,床面日射量)(3)車内温度(車内空気温度(高さ方向に上部,中央部,下部),天井表面温度2個所)測定に合わせて透過日射の多重反射,車内に透過した日射が窓面から再び屋外への抜け出ることを考慮した車輌熱環境シミュレーションプログラムを作成した。このプログラムは列車各部位における熱収支式を連立させて各部位表面温度,車内空気温度あるいは除去熱量を求めるものである.壁体は非定常熱伝導で計算している.このプログラムの日射及び長波放射の計算の特徴は以下の通りである。(1)列車内表面間の長波長相互放射はGebhartの放射吸収係数で計算.(2)車内に透過した日射の多重反射後の吸収も放射吸収係数の概念で計算.(3)透過日射は多重反射後に一部は車外へ透過することも考慮.(4)面内の日射量分布は考慮しない.(5)面内の一部が透過直達日射日照部となる場合,日照面積率を乗じた値で面内に均一に入射するものとする.実測ではガラスの日射特性の違いによる透過日射,吸収日射が室内熱環境に与える影響を解析した.また,実測データを基にプログラムの計算精度を検証した結果、実測結果を精度良く制限出来ることが分かった.このプログラムによりガラスの日射特性が異なる3種類の車輌について走行・空調時の列車内熱環境シミュレーションを行った結果,各ガラスによる冷房負荷軽減効果および各車両の放射熱環境を定量的に推定することが出来た.壁面に対して窓ガラスが多い建物,乗り物において窓面透過日射は室内熱環境の形成に大きく寄与する.したがってシミュレーションにより室内熱環境を精度良く予測するには室内各部位表面での透過日射の反射・吸収の取扱いが重要となる。(1)列車内表面間の長波長相互放射はGebhartの放射吸収係数で計算.(2)車内に透過した日射の多重反射後の吸収も放射吸収係数の概念で計算.(3)透過日射は多重反射後に一部は車外へ透過することも考慮.(4)面内の日射量分布は考慮しない.(5)面内の一部が透過直達日射日照部となる場合,日照面積率を乗じた値で面内に均一に入射するものとする.実測ではガラスの日射特性の違いによる透過日射,吸収日射が室内熱環境に与える影響を解析した.また,実測データを基にプログラムの計算精度を検証した結果、実測結果を精度良く制限出来ることが分かった.このプログラムによりガラスの日射特性が異なる3種類の車輌について走行・空調時の列車内熱環境シミュレーションを行った結果,各ガラスによる冷房負荷軽減効果および各車両の放射熱環境を定量的に推定することが出来た.
ＴＡＣＥ／ＡＤＡＭ１７に着目した有痛性変形性関節症の病態と治療法の解明

有痛性上肢関節障害を約40検体収集し、疼痛に関する因子についての検討を行った。臨床的な機能評価/うつなどの評価をを質問用紙で、関節内の因子の評価はPCR/ELISAを用いてサイトカインなどの発現を測定し検討を行った。手術前後の疼痛・機能と関節内の因子については相関が認められており、また、疼痛に対する反応性についてもある種の相関が認められていた。平成24年度末までに関節鏡を施行した50例の症例の蓄積を得ている。これらの蓄積した症例の背景および経過並びにHand20/PASS20/SDSの各データの集計を行い、検討を開始しているところであり結果を近日中にまとめ、学会などで発表していく予定となっている。さらに、採取した関節滑膜については病理組織検査は施行しており、この分析と合わせてRNAの抽出を滑膜から施行しているところである。RNA抽出と並行し、蛋白質解析を行う予定で、これらを総合的に解析を進める予定である。これと並行して実験動物において疼痛モデルを作成し研究を進めている。主に拘縮と関連する因子を解析しており、これらについて臨床症例で得られた各種の検討を行ない、総合的に判断して学会等で報告する予定である。今回のサンプルはいずれも関節の疼痛をある程度訴えているものであり、実際に関節内の病変・各種因子と臨床症状を総合的に判断することで、関節に疼痛を有する疾患のメカニズムの解明につながるものと考えている。また、その発現因子を詳細に調査することと臨床の因子を調べることで、ある因子を抑制/増幅させることで症状の改善を目指すことが可能になると考えている。その因子を決定する上で重要な結果が導かれるものであり、またその因子を今回使用した疼痛モデルで使用することにより、現在問題となっている慢性疼痛/難治性疼痛の治療薬の開発にも役立つものと考えられる。本研究は有痛性関節障害について、疼痛の原因とその対策に関するものであり、有痛性上肢関節疾患約40例の検体を用いて疼痛に関する因子について検討を行った。臨床面については機能評価/うつなどの評価を質問用紙方式で術前/術後一年の時点で評価した。関節内の因子についてはPCR/ELISA法を用いて滑膜に発現する各種サイトカインなどについての検討を行った。これらの結果から、術前後の疼痛・機能障害とある種の因子の相関が認められていた。全体的な傾向として、患者の感じる疼痛の強さとうつの指標が強く関連を認めていることが確認されていた。疼痛の反応性についての指標は術前後では大きな反応をみせていなかった。関節内の因子については因子間の関連性は認めるものの、臨床評価と個別に関連性を強く認めるものはなかった。また、疾患別・治療法別での評価を行い、その群内での傾向についても調査した。それぞれの疾患群・治療法群においては各種因子と臨床結果・疼痛に差があることが確認されている。これらの詳細な結果については今後学会・専門誌にて発表を予定している。また、期間内に結果を得ることは出来なかったが、臨床的な結果を踏まえ、基礎的な実験による裏付けを行っていく予定である。なお、上記の検討と並行する形で上肢関節障害について、変形性関節症およびキーンベック・尺側手関節障害・舟状骨偽関節についてはこの研究期間に複数の発表・論文報告を行った。本研究から確認できた事をまとめると、関節障害としての疼痛に関しては局所の因子がその疼痛にある程度関与しているが、疼痛自体の強さ/程度については疾患により差が大きく、疾患・治療方法ごとに評価して対処を行う必要があり、疾患の原因とその診断を確実にして適切に対処を行う必要があると示唆された。本研究は変形性関節症における疼痛発現についての検討を主に血管透過性に注目し、TACE/ADAM17がその主な機序に関わっていると仮説し、その発現を確認することを第一の目的とし、それに加えて関節滑膜細胞の各種炎症因子を確認し局所で制御することで変形性関節症の症状を解決する事をさらなる目的としている。基礎研究:実験動物の変形性関節症モデルを用いて、疼痛と各種因子についての関連を明らかにする予定である。機械刺激や動的歩行解析などの方法を用いて変形性関節症と疼痛についての関連を明らかにする予定である。疼痛モデルでの各種炎症因子を測定しているところであり、当初の目的とした因子ではないがNGFの変化が生じていることを確認している。臨床研究:現在我々は臨床において、変形性関節症を代表とする有痛性の関節疾患に対する手術治療の際に滑膜を採取し、滑膜細胞における各種サイトカインの発現と臨床症状についての研究を開始しており、研究期間中に疼痛の程度とTNFα、TACE/ADAM17との因果関係を明らかにできると考えている。臨床研究として有痛性の関節障害患者の滑膜を採取し上記をはじめとする各種因子についての発現を開始している。現在のところ30例ほどの集積がなされてきており、RNAの抽出を行い、遺伝子発現の解析を本年度進めていく方針となっている。また蛋白質の解析についても遺伝子発現の結果を見た上で進める予定となっている。

治療:TACE/ADAM17阻害薬を用いることでTNFα活性の前段階での調整が可能であり、有効な治療手段になる可能性があり、この点について動物実験モデルにて明らかにしていく予定である。今年度以降、変形性関節モデルを作成しTACE/ADAM17阻害薬をはじめとする各種薬剤を用いることで疼痛反応の抑制が図れるか確認を進める予定となっている。臨床症例の蓄積はほぼ予定通りであるが、各症例の解析については少々遅れている現状にある。症例から得られたサンプルについて、病理組織検査は済んでいる。RNA抽出、蛋白質解析を並行して今後行っていく必要がある。なお、臨床データについてはデータとしての入力は終了しており、このデータと上記のデータの解析を行っていく予定としている。基礎的なデータとしては疼痛モデルの解析を進めているところであるが、その結果と臨床における結果の総合的な解析を今後行っていく予定となっており、その結果のフィードバックが基礎において必要になる可能性を考慮すると少々遅れている現状にあると考えている。基礎研究:変形性関節症モデル、疼痛モデル、アジュバント誘発関節炎モデルを作成する予定であった。疼痛モデルは予定通りに作成し解析を行っているが他の二者については作成が進んでいない。疼痛モデルについては機械刺激と動的歩行解析で解析を進めている。疼痛に関する評価とあわせて組織サンプルの解析を進めており、これらの点では予定通りと判断している。臨床研究については概ね目標としている症例数を施行できており、得られたサンプルの解析を予定通りに進めていく予定となっている。術前に通常の画像検査と上肢機能評価スケール、抑うつの尺度、各種理学所見、一般血液検査を施行している。関節鏡視下滑膜切除の際に得られる滑膜組織よりRNA抽出し、RT-PCRによる解析を開始しており、この点については予定通り進行している。これまでに得られたサンプルの解析を進めていく予定となっている。具体的にはRNA抽出とPCRによる解析、蛋白解析、組織の解析を行い、局所に発現している因子を解明する予定となっている。これに並行して臨床で得られたHand20/PASS20/SDSと関節鏡所見を総合的に判断し、解析を行う予定である。また、基礎のモデルとして、疼痛モデルでの各種因子の発現状況を解析し、これと臨床でも結果を摺りあわせて解析を行う予定である。これらの過程で得られた知見を基礎のモデルにフィードバックし、さらなる実験を行なっている予定である。基礎研究:変形性関節症モデル、関節炎モデルの作成を進め、これについても疼痛モデルと同様に解析を進める予定である。これらの結果を踏まえ、発現因子と疼痛の関連を検討する。この検討結果から治療効果を発現できる物質について、検討し、実際にモデル動物に使用して評価する予定である。疼痛に際しての腫脹の検討に、局所の透過性亢進についてはインドシアニングリーン(ICG)等を代表とする色素を用い評価を行う。TACE/ADAM17をはじめとする各種因子の阻害により,透過性への影響を検討する予定である。臨床研究:現状の症例に加えてサンプルをさらに追加していく予定である。また滑膜細胞における各種炎症因子の解析と並行しSNPs解析を進める予定としている。
植物にバイスタンダー効果は存在するか?

【背景と目的】これまで、高等植物における放射線影響メカニズムは十分に理解されていなかった。そこで本研究では、植物細胞における放射線の照射効果と照射細胞から非照射細胞へ伝達されるバイスタンダー効果の有無について調査した。【実験方法】タバコ培養細胞BY-2株に60Coγ線あるいは18.3MeV/u炭素イオンを照射した。照射後、細胞を新鮮な培地に移し変えて、15分間から4週間まで培養を続けた。細胞を適宜分取して、増殖率の測定、パルスフィールドゲル電気泳動法によるDNA2本鎖切断(DSB)の定量、フローサイトメトリーによる細胞周期の解析、顕微鏡観察による微小核頻度ならびに分裂指数の測定を行った。【結果と意義】1.植物細胞として初めてDSB修復効率を定量した。タバコ細胞のDSB修復効率は哺乳動物細胞と同程度で、タバコ細胞の放射線耐性に対する修復効率の貢献度が低い可能性を示した。2.照射24時間後にG2/M期で細胞周期が一過性に停止、48時間後にリリースされた。一方、微小核頻度は48時間後に最大となり、細胞周期チェックポイントとDNA修復機構との非同期性が予想された。3.照射4週間後まで、微小核頻度の有意な上昇と増殖率の低下が認められた。これは、放射線が植物細胞にゲノム不安定性を誘発することを示す、初の証拠である。4.細胞集団の0.01から10%が照射細胞になるように、炭素イオン照射細胞と非照射細胞を混合、あるいは、マイクロビーム照射した後、細胞周期がG2/M期で一過性停止した細胞割合、微小核頻度および増殖率を測定したが、照射細胞の割合から予想される照射効果を上回る効果は検出されなかった。このことから、植物細胞ではバイスタンダー効果が無いか、哺乳動物細胞とは作用機序が異なる可能性が考えられた。平成18年度は、高等植物のモデル細胞として用いるタバコBY-2培養細胞株において、バイスタンダー効果を検出するための実験系を確立することを主な目的として、以下のように研究を進めた。1.リン酸化ヒストンH2AX抗体の作成と特異性の確認バイスタンダー効果により細胞内に生じることが期待される、ごくわずかなDNA2本鎖切断を、定量的に検出するために、タバコのリン酸化ヒストンH2AXのポリクローナル抗体を作成した。作成した抗体が、本研究の遂行に十分な抗原特異性を有することを、ELISA法により確認した。2.重イオン照射により誘発されるDNA2本鎖切断の定量的解析重イオン照射したタバコ細胞に生じるDNA2本鎖切断を、パルスフィールドゲル電気泳動法により定量的に解析し、2本鎖切断の初期生成量がイオン種および線エネルギー付与(LET)に依存すること、重イオン照射ではガンマ線照射と比べて、ゲノムDNA上に生じる2本鎖切断の間隔が狭まる傾向があることを明らかにし、このことをRadiation Research誌上で発表した。3.微小核の生成頻度を測定するための実験系の確立細胞分裂後に生じる微小核の生成頻度を測定するために、動物細胞では、アクチンの重合阻害剤を用いて細胞質分裂を止める。しかし、分裂機構が異なる植物細胞では、この系を使えない。そこで、タバコ細胞において、微小核の生成頻度を測定するための実験系を確立した。この系を用いて、ガンマ線照射したタバコ細胞において、微小核の生成頻度が、線量依存的に増加することを確認した。
高精度電磁シャワーカロリメーター用高速フロントエンドエレクトロニクスの開発と評価

高エネルギー物理学研究にあって電磁シャワーカロリメーターは基本的な測定系を形成する。高性能の達成は研究にとって極めて重要な課題である。最近の研究においては、エネルギー分解能と共に高統計精度即ち高速化が要請されている。更に耐放射線性が重要な課題になっている。我々には早くからGAMS国際共同研究において鉛ガラス放射体に変わる重結晶シンチレーター・タングステン酸鉛P_bWO_4(PWO)の開発を進めてきた。2000年以降に始まるCERNにおけるLHC実験・COMPASS実験はPWOの使用を予定している。実験の要請からPWOの信号を処理するフロントエンドエレクトロニクス(ADC回路)には高い直線性(0.1%以下、10ビット以上)と共に高速性(変換時間、3μs以下)が要請される。加えて信号源のチャネル数は10000を超える。このような要請に応えるADC回路は市販品に存在しない。又世界の研究機関にあっても未開発の現状である。我々は実験の要請に応え、今回科研費の援助を得、ADC回路の開発を行った。高速性に対応するためADC回路としてQAC(荷電-電圧変換)・ADC(電圧-デジタル変換)方式を作用し、ハリス社のUHF-1フルカスタムバイポーラプロセスによるフルカスタムICの設計・試作を行った。この技術によるICは放射線耐性の高いことが知られている。コンピューター解析による設計にもとづき、SdM社(オランダ)に発注し、得られた30個の試作品(QAC100 SdM QAC IC)について試験の結果、次の性能を実証した。直線性±0.1%(10ビット)以上、フルスケール1200pC、変換時間2μs以下、消費電力140mW。これらの性能は当初の要請を大幅に上廻る成果をみせている。本研究によるQAC100SdM QAC ICの性能は世界初の高性能を示し、2000年以降の高エネルギー物理学研究における電磁シャワーカロリメーターに用いるADCの標準の一つになるものと思われる。1995年1996年を通じて開発をすすめてきた電荷-電圧変換回路(QAC)のフルカスタムICチップの試作をSdM社(オランダ)に発託し,30個のIC試作品を得た。このうち15個を日本(KEK,宮崎)で残りの15個をロシア・高エネルギー物理研究所で夫々性能検査を行うことにした。試作チップの歩留りは50%であり、第一次試作としては非常に高い成功率のものである。本研究による性能評価は既存の試験用い,入手容易なADC、MAX162を用いて先ず行った。試作ICチップにはQACの感度が×1のものと×4のもの2回路が独立に内蔵されている。夫々において次の性能が試験確認された。変換時間はいづれの場合も2μsecである。出力入力(PC)出力範囲(カウント)誤差(カウント)直線性(ビット)1倍感度(×1) 50-1200 300-2600 ±2 10.14倍感度(×4) 0-170 0-1700 ±1 9.7この性能は当初の設計目標;入力0-800pc,直線性10ビット,変換時間3μsecをすべて超えて達成している。変換時間は更に1μsec以下にまで短縮できることが見込まれている。直線性についてはADCを迸定することにより,又専用試験基盤の整備によりノイズの軽減を計り,更によい値を得る見込みである。