hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
知的障害児の情緒の安定を促す体育指導-生徒相互の「体ほぐしの運動」を通して-

1.研究目的知的障害児の情緒の安定を促し、体育指導の充実を図るため、知的障害児の心身の実態を把握するとともに、生徒一人ひとりに適した「体ほぐしの運動」(音楽療法と徒手療法を取り入れた)の年間指導計画、及び支援や評価方法などの学習プログラムを作成し、その効果を検証する。2.研究方法対象中学部生徒18名体育学習週1時間を基本とする。(1)生徒の体育学習の様子を観察し、実態を把握する。(2)指導目標の設定と、学習プログラムと支援の工夫をする。指導目標・マッサージや体ほぐしの運動を通し、心地よさを感じる。・相手が心地よさを感じられるよう、力を加減しながら生徒同士でマッサージする。学習プログラム(約15分間程度)体ほぐし→肩たたき→うつぶせでのタッピング→マッサージ※マッサージは、今野義孝「とけあい動作法」を参考にした。支援の工夫・静かな環境を確保する。・見通しが持てるよう、同じパターンで進行する。・活動前にマッサージのポイントをイラストで提示しながら確認する。・力の入れ方を実感できるよう、教師が生徒に手を添えながらマッサージする。・落ち着いて活動できるよう、生徒のペアを工夫する。3.研究成果・落ち着いた雰囲気の中でマッサージをすることができた。学習後にリラックスできたか尋ねると、ほとんどの生徒がリラックスしたと答えていた。マッサージの後、生徒たちの表情が穏やかになっていた。・マッサージの感覚を相手が伝えることにより、相手に触れる力を加減する姿が見られた。・生徒同士がマッサージをする間、教師は生徒たちの動きを細かく観察したり支援したりすることができた。必要な生徒には、教師がペアになりマッサージを行うことが出来た。・同じパターンで活動することにより、生徒たちが学習に対して見通しを持ち、落ち着いて活動に参加していた。
超並列大規模量子ダイナミクスシミュレータの開発・応用

第一原理分子動力学法プログラムSTATE (Simulation Tool for Atom TEchnology)およびOsaka-2Kを開発・拡張し、それらを用いて、半導体テクノロジーやエネルギー、環境問題等で重要となる表面・界面や触媒、半導体不純物、ナノクラスター等の構造や物性を調べ、その物理的背景を明らかにするとともに、新たな物質を設計する指針を与えるための研究を行った。本研究では高効率で高精度な第一原理分子動力学シミュレータを開発し、複雑であるが実用上重要な様々な系に対して適用していくことを目指している。今年度は、森川、濱田、柳澤は、第一原理分子動力学シミュレータ「STATE-Senri」の計算効率を高めるために、バンド並列に加えk点並列も導入し、二重の並列計算をMPIで可能にした。地球シミュレータ上でOpenMPによるノード内並列も行った。平行して、有機/金属界面、特にAlq_3と金属電極との界面での構造、電子状態の解析を進め、界面電気二重層は主として分子の持つ電気双極子に起因すること、双極子の向きによって界面での電子準位接続が大きく変わること、実験的に観測されている界面準位の起源を明らかにした、等の成果があった。また、電気化学反応の基本であり、燃料電池の水素極で起こる反応の逆反応である、水素発生反応について、電場、および、溶媒の水の効果を共に取り入れたシミュレーションを開始した。白井は第一原理擬ポテンシャル法のプログラム「Osaka2k」に相対論的取り扱い、また分子動力学法の手法としてはメタダイナミックスの手法を取り入れた。また、これを用いて、シリコン中でのCuの拡散過程を調べた。実験で求まっている高温での拡散定数と良い一致を得た。Cuのように比較的重い原子でFP-MDを成功させたのはこれが初めてである。シリコン中でCuは格子間TサイトからHサイトを介して拡散してゆく様子が解明された。Cuとホストのシリコンとの結合が非常に弱いことが明らかとなった。また、ホウ素の有限温度・圧力下での安定性について研究を進めた。この系での代表的な相、αとβ相を比較して、底温ではα相が安定であることを示した。しかしながら高温ではフォノンの寄与が効いてきてβ相が安定となることを解明した。さらに圧力下での自由エネルギーも計算し、全体を併せてpT相図を作ることに成功した。本研究グループでは、半導体表面、触媒、有機/金属界面、電極界面、半導体中の不純物拡散、物質の温度・圧力による構造転移といった複雑であるが基礎科学的にも応用上も有用な系について、精度良く、且つ、効率的な第一原理シミュレーションを可能にする第一原理分子動力学シミュレータを開発する。本年度は、手法に関しては、有機/金属界面を取り扱う上で重要となるファンデルワールス相互作用の取り入れた点などに成果があった。平行してシミュレータを具体的な系に適用して次のような成果を上げた。半導体表面/界面や有機/金属界面、触媒表面、電極表面などでの反応や、半導体中の不純物拡散過程などは、半導体デバイス、有機分子デバイスや燃料電池、太陽電池といった応用上重要な系であり、多くの研究がなされている。これらの系の現象を原子レベルで解明し、その性質を支配する主要な要因を明らかにすることにより、これらデバイスや触媒の効率を飛躍的に向上させるための指針が明らかになると期待できる。しかしながら、実験的に原子レベルの現象や電子状態を解明することは困難な場合が多く、第一原理電子状態計算による精度の良いシミュレーションが大きな役割を果たす。本研究では高効率で高精度な第一原理分子動力学シミュレータを開発し、これらの系に対して適用していくことを目指している。H18年度も引き続き、森川、濱田、柳澤は、第一原理分子動力学シミュレータ「STATE-Senri」の開発・整備を進めつつ、有機/金属界面、電極界面、触媒表面上での化学反応過程、GaNの結晶成長で有用なGa_xNa_<1-x>合金中でのNの溶解などに関する研究を行った。白井は第一原理擬ポテンシャル法のプログラム「Osaka2k」を用いて主に物質のダイナミックスのデザインを行っている。これは物質の動的な性質を利用した、物質探索、プロセス開発を目指すものである。H18年度はシリコン中での不純物の拡散制御、赤外吸収分光のシミュレーション、水素の挙動、ホウ素の有限温度・圧力下での安定性などについて研究を進めた。H19年度は第一原理分子動力学シミュレータ「STATE-Senri」をドイツ・ユーリッヒーグループで開発されているGW近似のプログラムGWSTコードと組み合わせ、GW近似により半導体のバンドギャップを精度良く計算することを可能にする作業を進めている。今後、有機/金属界面でのショットキーバリヤーの計算などに用いていく予定である。また、プログラム開発と平行して、有機/金属界面におけるショットキー障壁を支配する要因を明らかにするために、Induced Density of Interface Stateの役割を詳細に研究し、比較的強い相互作用を持つ有機/金属界面では分子軌道の混成を取り入れたモデルを構築する必要性があることを明らかにした。さらに、電気化学反応で基本的な白金電極界面における水素発生反応の解明、および、長寿命触媒として注目されるインテリジェント触媒の自己再生機構などに関する研究を行い、これらの界面における化学反応過程を明らかにしつつある。

第一原理擬ポテンシャル法のプログラム「Osaka2k」については、フローズンフォノンの計算法を強化する作業を行つた。また、Osaka2kを用いて、物質の動的な性質を利用した、物質探索、プロセス開発を目指す研究を平行して行つている。H19年度はシリコン中での不純物の拡散制御、赤外吸収分光のシミュレーション、Si中格子欠陥による弾性定数ソフト化、ホウ素への圧力下でのLiドープなどについて研究を進めた。最終年度である本年度は、プログラム開発を進めると共に適用研究に力を入れた。プログラム開発に関しては、GW近似のプログラムに関して大規模な計算を目指した改良を試みている。大規模シミュレーションに関しては、固液界面について第一原理分子動力学シミュレーションを行い、界面での水の構造、特に界面での吸着水素の影響、電極電位の影響を調べた。また、有機/金属界面については、ベンゼンやペンタセン等、芳香族炭化水素と金属との界面での構造と電子状態、界面電気二重層の起源について研究を行った.ベンゼン/金属界面では、界面電気二重層の基板金属依存性は、分子-基板問距離に大きな要因が有ることがわかった。また、ペンタセン/金属界面では相互作用が強く、単純な電荷移動のみでは界面電気二重層は見積もれないことが明らかとなった。ホウ素における超伝導探索では、有効的な不純物添加の方法をさらに探索し、提案した。高圧を用いた方法がどのような物質まで有効かについて研究する。半導体中の不純物制御では、格子空孔においてこれまで見いだされたソフトモードと弾性ソフト化を結びつける反応経路を明らかにする。そのために、これまで発展させてきた分子動力学シミュレーションの様々な技法を活用する。
宇宙についての疑問における研究者と市民の差異に関する国際比較研究

専門家が人々に知ってもらいたいと考える謎と、市民が専門家に教えてもらいたいと考えている謎とは、しばしば構造的にズレている可能性がある。本研究では、まったく予備知識を前提せずに、市民に「あなたが宇宙について知りたい謎を教えてください」とアンケート調査を行った結果(日本、スペイン、イタリア)を元にして、専門家を困惑させたり、解答不可能とみなされる素人の問いはいかなる特質をもっているかを調べた。並行して、以上のような素人の問いについて、専門家にインタビュー調査も行った。その結果、専門家を戸惑わせる問いの特質を4種類に分類することができ、それに対処する仕方もそれぞれ異なることが明らかになった。サブプロジェクト(1)市民が抱く宇宙についての疑問の偏りに関する研究を進めた。一般向け天文学書、科学記事で好んで取り上げられる天文学関連の主題を整理して分析した。また、海外データのさらなる収集を進めるため、EuroSciene Open Forumのダブリン大会に「宇宙100の謎」プロジェクトの活動と成果を紹介するブースを出展して、市民からの同様の疑問を収集する予定だったが、EuroSciene Open Forumダブリン大会は例年と異なり、海外研究機関のブース出展は認めない方針となったため、急遽予定を変更して、EuroSciene Open Forumダブリン大会に戸田山が参加し、同大会での科学コミュニケーション、とりわけ子どもを対象とした科学コミュニケーションのさまざまなとりくみに参与観察を行い、市民の一般的な科学に対する関心について、調査を行うことにした。サブプロジェクト(2)科学者を困惑させる問いの構造的特質に関する認識論的分析の実施を進めた。前年度に検討した、科学者を困惑させる問いの分類枠組みにしたがって、これまでに得られた該当する問いを分類し、市民が発する科学者を困惑させる問いのもつ特徴の把握を行った。上記の結果にもとづき、科学者を困惑させる問いの構造的特徴について認識論的観点から分析を行った。また、海外への成果発信の準備として、前年度に日本語で発表した研究成果の英語化を進めた。市民から宇宙に関する疑問を集め、それに専門家が回答するという双方向コミュニケーションの試みとして実施した宇宙100の謎プロジェクトの成果物として、『宇宙100の謎』の文庫版を出版した(角川ソフィア文庫)。出版に際して、これまでの研究で明らかになった知見を活かして、大幅に改訂を行った。最終年度にあたり、成果を論文等の形で発信するとともに、具体的な開発物に活かすことに力を入れた。いくつかの国際・国内学会等で研究成果を発表し、上記の『宇宙100の謎』文庫版の他、JST科学コミュニケーションセンターと共同開発中の若手研究者のための科学コミュニケーショントレーニングプログラムの開発に、本研究で得られた知見を活かしている。とりわけ、市民が抱きがちな疑問と、専門家が科学的に有意味だとみなす問題との構造的ズレについて、ショートレクチャーの内容を開発し、あなたの分野における「トンデモ質問」を想像してみようというワークとして、上記プログラムの一部に組み込んだ。このプログラムは、2012年度の芝浦工大、自然科学研究機構岡崎3研究所につづき、2013年度には日本科学未来館で試行し、改良を重ねてきている。本研究は、天文学をフィールドとして、我が国の市民が科学者に解答を期待する宇宙に関する素朴な疑問がどのような構造的・認識論的特質をもっているのかを国際比較を通して明らかにし、そこでえられた一般的知見を蓄積・発信することによって、研究者・市民間の科学コミュニケーションの質向上に貢献することを目的としている。平成23年度はその研究の初年度として、以下の研究活動を実施した。●サブプロジェクト1について、市民が抱く宇宙についての疑問の偏りに関する国際比較研究の準備を進めた。具体的には、(1)バルセロナ、トリノで収集した市民アンケートをそれぞれスペイン語・イタリア語から日本語へ翻訳するための下準備を進めた。(2)「宇宙100の謎」で収集した1000件以上の質問を、その主題(宇宙の始まり、ダークマター、超新星等々)によって細分類する暫定的な枠組みを構築し、同じ分類枠組みで海外データを分類した。●サブプロジェクト2について、「科学者を困惑させる問い」の構造的特質に関する認識論的分析の準備を進めた。具体的には、暫定的分析の分類枠組みが妥当なものであるかどうかをまず検討した。(1)そのために、本研究外部の天文学研究者に対するインタビュー調査を行った。(2)インタビュー調査の結果をもとに、科学者を困惑させる問いのパターン分類枠組みを再検討した。研究計画を立てた時点で予定していた、ESOFダブリン大会へのブース出展がESOF側の方針転換によりかなわなかったため、研究計画は思った通りに実行できたとは言い難いが、サブプロジェクト(2)の認識論的分析は順調に進捗したため、全体としてはおおむね順調に進展していると考える。本研究に関連する査読付き論文の掲載に至った点で当初の計画より進んでいるが、海外調査結果の翻訳を完了することができなかったため、概ね順調と判断した。最終年度に当たり、成果発信に努める。

我が国における市民の宇宙に関する関心のバイアスについての記述的研究の結果を論文にまとめ投稿するとともに、国際学会等での発表に努める。そこで得られた成果のうち、天文学以外の領域の研究者にも適用可能と考えられるものを精査し、オンラインで科学コミュニケーション活動に従事する研究者に役立つ方法論を提供するサイト「研究者のための科学コミュニケーションStarter's Kit」により発信するとともに、その内容を組み込んだ、科学コミュニケーション研修を開発し、実施する。●サブプロジェクト(1):市民が抱く宇宙についての疑問の偏りに関する国際比較研究の実施(1)一般向け天文学書、科学記事で好んで取り上げられている天文学関連の主題を分析することによって、科学者が市民に伝えようとする主題の傾向を把握する(2)前年度に明らかにした我が国における市民の宇宙に関する関心の傾向を、科学者が伝えようとする主題の傾向と比較することによって両者の差異を明らかにする。(3)海外データのさらなる収集のため、EuroScience Open Forumのダブリン大会に「宇宙100の謎」プロジェクトの活動と成果を紹介するブースを出展し、そこでダブリン市民から同様の疑問を収集し、データベース化する。(4)再度、国内外のデータを構造化・比較し、我が国における市民の宇宙に関する関心のバイアスを、専門家との対比、および海外との対比において明らかにする。(5)以上のバイアスを説明するための仮説を提案する。●サブプロジェクト(2):「科学者を困惑させる問い」の構造的特質に関する認識論的分析の実施(1)前年度に検討した、科学者を困惑させる問いの分類枠組みにしたがって、これまでに得られた該当する問いを分類集計し、市民が発する「科学者を困惑させる問い」のもつ特徴の量的把握を行う。(2)上記の結果と、天文学者インタビュー調査の結果を総合し、科学者を困惑させる問いの構造的特徴について認識論的な観点から分析を行う。こうした特徴がなぜ生じるか、それに科学者がなぜとまどうかの双方を説明するための仮説を構築する。当該研究費が生じたのは、成果の英語化を平成24年度と25年度に分けて実施することにしたため、それにかかる費用を繰り越したためである。主として、成果発表のための旅費、「研究者のための科学コミュニケーションStarter's Kit」の改訂にかかる費用等を次年度研究費によって支出する予定である。次年度使用額が7330円生じているが、これは印刷製本費の節約によるものである。次年度の研究費は、海外調査結果の翻訳を完了させるための人件費、関連書籍の整備、ESOF等の海外における科学コミュニケーション関連行事への派遣、等に支出する。
認知症者との合意形成支援システムの研究 - 医療同意、財産管理を例として -

本研究では、認知症が初期のうちに日常的にロボットなどとのインタラクションを収集し、本人の情動や無意識の動作といったノンバーバル情報やそのときに発せられる本人の発話、テキストメッセージなどバーバル情報を記録する。その記録を用いて認知症に罹患した後の様々な場面での本人の意向や思いを推定し、それを家族や支援者が共有しながら本人との合意形成に導く技術や介入方法を研究する。その上で、技術により人間拡張された認知症者の意思の倫理的・法的・社会的受容性、医療介護への経済的なインパクトなどを医療従事者、心理学者、経済学者と検討する。
高品位ハドロンビームの集団共鳴不安定化とその発生条件の解明

自己無撞着な多粒子シミュレーションを系統的に実施し、位相空間粒子密度に依存した集団共鳴不安定帯のシフト量を規定する定数因子(以下、C-factorと呼ぶ)を評価した。開発中の新型多極イオントラップを使った実験的評価を念頭に、低次摂動場を導入することによって、4次(八極)までの非線形集団振動モードに対するC-factorの値を先行研究よりも高い精度で求めた。初期位相空間分布関数として3つの異なるタイプ(ガウシアン、ウォーターバッグ型、放物型)を採用し、C-factorの値に有意な差が生じるかどうかも確認した。結果、いずれの分布関数に対してもC-factorの値は、理論からの予想通り、常に1より小さいことがわかった。S-POD III号機に新型の多極イオントラップを導入し、その動作試験を実施した。従来型のポールトラップと同等のイオン閉じ込め性能が実現できていることを確認すると共に、挿入電極を用いた八極場の制御にも成功した。現在、六極場の制御に取り組んでいる。並行して、III号機で双極及び四重極振動モードの直接観測を試みた。電極に誘起される微弱な誘導電流をモニターすることにより、これら低次集団振動のチューンが実験的に決定できることを示した。アスペクト比が1に近い短バンチ実験用の線形ポールトラップを設計・構築し、新しい真空容器に設置した。このトラップの電極構造を考慮した高周波電場計算を行い、得られたデータを基に短バンチプラズマの3次元安定性に関する多粒子シミュレーションを進めているところである。また、短バンチプラズマのハミルトニアンがドリフトチューブ型線形加速器中の大強度ハドロンビームを支配するハミルトニアンとほぼ同型であることを数学的に証明した。交付申請書に記載した研究実施計画に沿って、実験・理論共おおむね順調に成果が上がっている。多粒子シミュレーションコードを駆使した理論的研究の進捗状況に関しては、当初の想定以上と言える(成果をまとめた論文は現在、海外の学術誌に投稿中である)。新型多極ポールトラップのイオン閉じ込め性能も従来型と遜色ないことが確認され、今後の非線形場励起実験へ問題なく移行できる。短バンチ実験用イオントラップの構築は完了しており、その運転に必要な主要備品類も既に入手済みである。上述の通り、今のところ当初の実施計画に沿ってほぼ問題なく実験が進んでおり、研究内容の詳細に大きな変更を加えることは考えていない。実験データの解析や多粒子シミュレーションを軸とする理論的検討はとりわけ順調に進捗している。ただし、今後本格化する短バンチ実験のデータ解析には3次元モデルが必要である。これまでの計算で使用されていた2次元モデルに比べ、3次元計算にはかなりのCPU時間を要するため、シミュレーションコードの基本パラメータ(マクロ粒子数、電場計算のためのメッシュサイズ、数値積分のステップ幅、等)を慎重に最適化しなければならない。平成31年度前半には短バンチ実験用のイオントラップシステムを完成させたい。電源及び電子回路系の整備に時間を要するが、年度後半にはトラップの動作試験が開始できる見込みである。イオン閉じ込め特性を確認後、シンクロトロン共鳴を含む3次元的なビーム安定性の解明に着手する。新型の多極イオントラップについては、六極場の制御用高周波システムを製作しなければならないが、技術的にも原理的にもとくに問題となる要素はない。年度後半には非線形共鳴に関する所定の実験を始めたいと考えている。尚、S-POD III号機で双極及び四極モードの振動数の直接計測を試み、成功した。この実験は元々の研究計画には含まれていなかったが、C-factorの実験的決定に不可欠な“チューン降下率"の高精度評価に繋がるため実施した。もう暫くこの実験を継続し、閉じ込めイオン数とチューン降下率の関係を定量化しておきたい。

多粒子シミュレーションコードを駆使した理論的研究の進捗状況に関しては、当初の想定以上と言える(成果をまとめた論文は現在、海外の学術誌に投稿中である)。新型多極ポールトラップのイオン閉じ込め性能も従来型と遜色ないことが確認され、今後の非線形場励起実験へ問題なく移行できる。短バンチ実験用イオントラップの構築は完了しており、その運転に必要な主要備品類も既に入手済みである。上述の通り、今のところ当初の実施計画に沿ってほぼ問題なく実験が進んでおり、研究内容の詳細に大きな変更を加えることは考えていない。実験データの解析や多粒子シミュレーションを軸とする理論的検討はとりわけ順調に進捗している。ただし、今後本格化する短バンチ実験のデータ解析には3次元モデルが必要である。これまでの計算で使用されていた2次元モデルに比べ、3次元計算にはかなりのCPU時間を要するため、シミュレーションコードの基本パラメータ(マクロ粒子数、電場計算のためのメッシュサイズ、数値積分のステップ幅、等)を慎重に最適化しなければならない。平成31年度前半には短バンチ実験用のイオントラップシステムを完成させたい。電源及び電子回路系の整備に時間を要するが、年度後半にはトラップの動作試験が開始できる見込みである。イオン閉じ込め特性を確認後、シンクロトロン共鳴を含む3次元的なビーム安定性の解明に着手する。新型の多極イオントラップについては、六極場の制御用高周波システムを製作しなければならないが、技術的にも原理的にもとくに問題となる要素はない。年度後半には非線形共鳴に関する所定の実験を始めたいと考えている。尚、S-POD III号機で双極及び四極モードの振動数の直接計測を試み、成功した。この実験は元々の研究計画には含まれていなかったが、C-factorの実験的決定に不可欠な“チューン降下率"の高精度評価に繋がるため実施した。もう暫くこの実験を継続し、閉じ込めイオン数とチューン降下率の関係を定量化しておきたい。
骨髄腫骨髄微小環境がもたらす骨髄腫増殖制御機構の解明と新規治療法の開発

骨髄腫(MM)骨病変部では酸性環境が形成されているが、酸はMM細胞のPI3K-Akt生存経路の活性化すると共にpHセンサーTRPV1の発現を亢進させ、同時にHDAC1の発現誘導を介し遺伝子発現を制御し、MM細胞が酸感受性を高めつつ生存シグナルの活性化を獲得するという骨病変部酸環境へのMM細胞の順応機序が示された。また、MM細胞と骨髄微小環境側の骨髄間質細胞および破骨細胞との相互作用によりこれらの細胞全てにおいて、TAK-1-Pim-2キナーゼ経路が活性化され腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルを媒介していた。TAK-1はMMの腫瘍進展と骨破壊病変形成を促進する枢軸的な制御因子と考えられる。骨髄腫骨微小環境の構成細胞である破骨細胞と骨髄間質細胞のいずれの共存によっても骨髄腫細胞で発現が亢進する因子として、Pim-2キナーゼを同定し、Pim阻害薬が骨髄腫細胞に細胞死を誘導すること、また骨髄腫細胞との共存により骨髄間質細胞にもPim-2が発現誘導され、Pim-2の発現亢進が骨芽細胞分化を抑制することを見出した。さらに、Pim-2が発現誘導の上流シグナルの解析により、TAK-1の関与を見出した。骨髄間質細胞との共存あるいはTNF-αの添加により、骨髄腫細胞にPim-2の発現と同時にTAK-1の発現とそのリン酸化が誘導された。TAK-1阻害薬(5Z)-7-oxozeaenolは、Pim-2の発現を抑制し、Pim-2阻害と同様に用量依存的に骨髄腫細胞株の増殖と生存を抑制した。多発性骨髄腫骨病変部では高度な酸性環境が形成されているが、酸性培地で骨髄腫細胞株を培養すると、Aktのリン酸化とともにPim-2キナーゼの発現が誘導された。酸性環境下では骨髄腫細胞のTDAG8、OGR1、TRPV1などのpHセンサーの発現が亢進した。PI3K阻害薬LY294002の添加により、酸性環境下でのAktのリン酸化の誘導が消失するとともに、これらのpHセンサーの発現亢進も減弱した。酸性下では骨髄腫細胞で転写因子Sp1の核移行が誘導されたが、この核移行はLY294002の添加により抑制された。また、LY294002およびSp1阻害薬terameprocolにより特に低pH領域(pH47)を感知するTRPV1の酸性下での骨髄腫細胞における発現亢進が抑制された。これらの結果より、骨髄腫細胞は酸を感受しPI3K-AktおよびPim-2を介する生存シグナル経路を活性化し、この活性化がさらに自らのpHセンサーの発現を増強させるという悪循環を形成していることが示された。骨髄腫(MM)骨病変部では酸性環境が形成されているが、酸性下では骨髄腫(MM)細胞のpHセンサーTRPV1の発現が亢進し、酸感受性が高まっていた。酸はMM細胞のPI3K-Akt生存経路の活性化を介し、転写因子Sp1の核移行を誘導しその標的遺伝子のHDAC1やTRPV1の発現亢進をもたらした。MM細胞が酸感受を亢進させつつ生存シグナルの活性化を獲得するという骨病変部酸環境へのMM細胞の順応機序が示された。また同時にHDAC1の発現誘導を介するエピジェネテックな機序により、酸性環境はMM細胞にDR4などの遺伝子発現の抑制をもたらすことが示された。MM細胞と骨髄微小環境との相互作用により両者にPim-2キナーゼが発現誘導され、腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルを媒介していたが、Pim-2の発現誘導に関わる上流因子としてセリンスレオニンキナーゼであるTGF-β-activated kinase 1 (TAK-1)を見出した。TAK-1阻害によりPim-2作用が抑制され、腫瘍抑制とともに破骨細胞形成亢進の抑制と骨芽細胞分化の抑制を回復させた。TAK-1阻害薬LLZ1640-2を購入し、MM動物モデルでの検討を進めている。骨髄腫細胞における細胞外pH受容器であるGタンパク共役受容体のTDAG8, OGR1, G2A,およびバニロイド受容体のTRPV1の発現量とその下流シグナルの変化を調べ比較検討した結果、TRPV1が細胞外pH受容器として主要な役割を果たしていることが明らかになった。この結果を受けて、TRPV1に焦点を絞ることができ、またTRPV1のagonistとantagonistが市販されており入手出来たため、TRPV1に着目して検討を順調に進めることが出来た。さらに、TAK-1阻害薬も入手した市販されているもので活性を十分に押さえることが可能であり、この試薬を用いることで検討を進めることが出来た。そして、TAK-1阻害により骨髄腫細胞でのPim-2発現がほぼ抑制されるという結果であったため、TAK-1-Pim-2経路という新たな腫瘍進展のシグナル伝達機序に着目できた。このように、実験に必要な試薬が入手出来、予想した結果が順調に出たので計画以上に進行した。骨髄腫(MM)骨病変部では酸環境が形成されているが、酸はMM細胞のPI3K-Akt生存経路の活性化すると共に、転写因子Sp1の核移行を誘導しpH

センサーTRPV1の発現を亢進させ、MM細胞が酸感受性を高めつつ生存シグナルの活性化を獲得するという酸環境への順応機序が示された。また、酸性環境はHDAC1の発現誘導を介するエピジェネテックな機序により、MM細胞にDR4などの遺伝子発現の抑制をもたらすことが示された。MM細胞と骨髄微小環境との相互作用により両者にPim-2キナーゼが発現誘導され、腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルを媒介していたが、Pim-2の発現誘導に関わる上流因子としてセリンスレオニンキナーゼであるTGF-β-activated kinase 1 (TAK-1)を見出した。MM細胞においてTAK-1の発現およびそのリン酸化が構成的に亢進していたが、骨髄間質細胞との共存によりMM細胞においてTAK-1のリン酸化がさらに亢進した。TAK-1阻害は、NF-κB、p38MAPK、ERKおよびSTAT3の活性化を抑制し、MM細胞の生存・増殖に深くかかわっているPim-2の抑制だけでなく、転写因子Sp-1の発現も抑制し、MM細胞に細胞死を誘導した。また、MMにおける破骨細胞分化促進因子であるRANKLは破骨細胞前駆細胞にTAK-1のリン酸化を誘導したが、TAK-1阻害は破骨細胞形成の亢進を抑制した。さらに、TAK-1阻害は骨髄間質細胞においてTNF-αおよびTGF-βシグナルを抑制する一方、BMP-2シグナルを活性化し、MM細胞の存在下で抑制された骨芽細胞分化を回復した。以上の結果より、TAK-1はMMの腫瘍進展と骨破壊病変形成を促進する枢軸的な制御因子であり、TAK-1阻害薬は腫瘍抑制とともに骨病変の進行抑制と骨再生をもたらす新規治療薬の候補と考えられる。骨髄腫(MM)骨病変部では酸性環境が形成されているが、酸はMM細胞のPI3K-Akt生存経路の活性化すると共にpHセンサーTRPV1の発現を亢進させ、同時にHDAC1の発現誘導を介し遺伝子発現を制御し、MM細胞が酸感受性を高めつつ生存シグナルの活性化を獲得するという骨病変部酸環境へのMM細胞の順応機序が示された。また、MM細胞と骨髄微小環境側の骨髄間質細胞および破骨細胞との相互作用によりこれらの細胞全てにおいて、TAK-1-Pim-2キナーゼ経路が活性化され腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルを媒介していた。TAK-1はMMの腫瘍進展と骨破壊病変形成を促進する枢軸的な制御因子と考えられる。各種阻害薬が入手でき、検討が順調に進んだ。骨髄腫細胞と骨髄微小環境側の細胞におけるTAK-1-Pim2経路活性化の分子機序と、腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルへの関与を明らかにし、TAK-1阻害の治療効果を動物モデルで実証する。血液内科Pim-2キナーゼ、TAK-1がどのようなシグナル経路を介して骨髄腫の骨形成抑制と骨微小環境内での腫瘍進展・薬剤抵抗性をもたらしているのかを探索する。また、Pim阻害薬、TAK-1阻害薬の治療効果、およびその効果は発現機序明らかにする。培養実験等が順調であったため、保有していた試薬で賄える部分があり阻害薬などの購入が予定より少なくなった。動物モデルでの実験を予定しているため、阻害薬が多量に必要である。そのために使用予定である。
高血圧性心房電気的リモデリングに対する伸展活性化チャネル阻害による心房細動治療

左心房圧調節ラット灌流心を作成し、圧負荷条件下に、正常血圧心(WKY)と自然発症高血圧ラット(SHR)の心房細動誘発率を検討したが、有意差を見出すことができなかった。そのため、他の生活習慣病として、糖尿病に着目した。糖尿病モデルラットでは心房細動誘発率が有意に高く、誘発された心房細動の持続時間も延長していた。膜電位光学マッピングによる検討では、右房内の活動電位持続時間が延長しており、その空間的不均一性が有意に増大していた。また、伝導速度の低下ならびに伝導のばらつきも増大しており、糖尿病ラットの心房細動誘発性機序と考えられた。平成23年度に確立した左房圧負荷灌流心にて、生理的な左房圧(5 mmHg程度)ならびに圧負荷(10 mmHg, 15 mmHg)条件下に心房細動誘発率、持続時間について検討した。しかし、生理的条件下ならびに圧負荷を加えても、高血圧モデルとして用いたSHRにおいて、誘発された心房細動の持続時間が長い傾向はみられたが、WKYと比較して誘発率に有意差を見出すことができなかった。そのため、疫学的には、高血圧、糖尿病といった生活習慣病において、心房細動を発症しやすいことが知られているため、臨床的に意義のある糖尿病モデルラットを作成し、(1)心房細動誘発性の検討、(2)糖尿病ラット潅流心の心房筋における膜電位光学マッピングの実験を行った。心房細動の誘発は高頻度刺激法により行った。【結果】(1)生理的な左房圧(5 mmHg程度)条件下にて、糖尿病モデルラットにおいて、心房細動誘発率が有意に高く、誘発された心房細動の持続時間も延長していた。(2)摘出心を膜電位感受性色素Di-4 ANEPSSで還流した後、ミオシンII特異的阻害薬Blebbistatineを投与し、膜電位光学マッピングを行ったところ、生理的な左房圧条件下でも、糖尿病ラットでは活動電位持続時間(APD)が延長しており、その空間的不均一性が有意に増大していた。また、伝導速度の低下ならびに伝導のばらつきも増大していた。さらに、これらの電気生理学的特性は刺激頻度を増大させると、より顕著になることが判明し、糖尿病ラットの心房細動誘発性機序と考えられた。左心房圧調節ラット灌流心を作成し、生理的な左房圧(5 mmHg)ならびに圧負荷(10 mmHg, 15 mmHg)条件下に心房細動誘発率、持続時間について検討した。高血圧モデルとして用いた自然発症高血圧ラット(SHR)では、誘発された心房細動の持続時間が長い傾向はみられた。しかし、圧負荷を加えても、正常血圧心(WKY)と比較して心房細動誘発率に有意差を見出すことができなかった。そのため、疫学的に心房細動を発症しやすいことが知られている他の生活習慣病として、糖尿病に着目した。その結果、糖尿病モデルラットでは、生理的な左房圧(5 mmHg程度)条件下にて、心房細動誘発率が有意に高く、誘発された心房細動の持続時間も延長していた。摘出心の膜電位光学マッピングによる検討では、糖尿病ラットにおいて、右房自由壁(Free wall)、高位右房(HRA)、低位右房(LRA)、右心耳(RAA)の活動電位持続時間(APD)が延長しており、その空間的不均一性(CoV:the ratio of SD to mean)が有意に増大していた。さらに、これらの電気生理学的特性は刺激頻度を増大させると、より顕著になることが判明し、糖尿病ラットの心房細動誘発性機序と考えられた(Watanabe M, Yokoshiki H et al, Am J Physiol 303: H86-H95, 2012)。さらに、糖尿病ラットの心房筋では、ギャップジャンクション蛋白であるコネキシン-43の細胞膜上での配列異常があることを見出した(第77回日本循環器学会学術集会、福岡、2013年3月15日)。SHRでは12週齢にて十分な高血圧を呈していることから、1618週齢のSHRを用いて、(1)左心房圧調節灌流心における心房細動誘発性の検討、(2)左心房圧負荷ラット潅流心の心房筋における膜電位光学マッピングの実験を行った。なお、正常血圧心として同週齢のWistar Kyotoラット(WKY)を用いた。(1)摘出灌流心の右下肺静脈から圧調節用カニューレを、左下肺静脈から圧センサー用のカニューレを挿入し、残りの肺静脈は結紮した。

圧調節用カニューレの圧を変化させることにより、左房圧を調整できるモデルを確立した。心房細動の誘発は高頻度刺激法により行った。【結果】生理的な左房圧(5 mmHg程度)条件下において、SHRでは誘発された心房細動の持続時間が長い傾向はみられたが、WKYと比較して誘発率に有意差を見出すことができなかった。(2)摘出心を膜電位感受性色素Di-4 ANEPSSで還流した後、ミオシンII特異的阻害薬Blebbistatineを投与し、電気的活動を残したまま心収縮を停止させた。これにより、心収縮による左房内圧の変化を抑制すること、ならびに、motion artifactを除くことが可能となり、良好な膜電位光学マッピングシステムを確立し得た。心内心電図も記録するため、右室、左房中隔に電極を留置した。また、ペーシング電極を左心耳に留置した。左房内圧を0、5、10、0mmHgと変化させ、それぞれの圧に変化させてから3分後より活動電位波形の記録を行った。【結果】左房圧の上昇に伴い、WKYでは活動電位持続時間(APD80)の変化を認めなかったが、SHRでは延長傾向が認められた。また、WKYと比較してSHRのAPD80は延長している傾向が認められた。左心房圧調節ラット灌流心を作成し、生理的な左房圧(5 mmHg)ならびに圧負荷(10 mmHg, 15 mmHg)条件下に心房細動誘発率、持続時間について検討した。高血圧モデルとして用いた自然発症高血圧ラット(SHR)では、誘発された心房細動の持続時間が長い傾向はみられた。しかし、圧負荷を加えても、正常血圧心(WKY)と比較して心房細動誘発率に有意差を見出すことができなかった。さらに、心房細動基質の形成と密接に関連しているCaMK II活性が高血圧ラットで亢進していることを明らかにした(Mitsuyama H, Yokoshiki H, et al, Am J Physiol 307:H199-H206, 2014)。そのため、疫学的に心房細動を発症しやすいことが知られている他の生活習慣病として、糖尿病に着目した。その結果、糖尿病モデルラットでは、生理的な左房圧(5 mmHg程度)条件下にて、心房細動誘発率が有意に高く、誘発された心房細動の持続時間も延長していた。摘出心の膜電位光学マッピングによる検討では、糖尿病ラットにおいて、右房自由壁(Free wall)、高位右房(HRA)、低位右房(LRA)、右心耳(RAA)の活動電位持続時間(APD)が延長しており、その空間的不均一性(CoV:the ratio of SD to mean)が有意に増大していた。また、伝導速度の低下ならびに伝導のばらつきも増大していた。さらに、これらの電気生理学的特性は刺激頻度を増大させると、より顕著になることが判明し、糖尿病ラットの心房細動誘発性機序と考えられた(Watanabe M, Yokoshiki H et al, Am J Physiol 303: H86-H95, 2012)。循環器内科当初の仮説としていた高血圧心における圧負荷モデルでの心房細動誘発性に有意な差を見出すことができなかった。しかし、そのために確立した実験システムを用いて、臨床的に極めて重要である糖尿病病態の心房細動発生機序に関わる新しい知見を得ることができた。当初の仮説としていた高血圧心における圧負荷モデルでの心房細動誘発性に有意な差を見出すことができなかった。その理由として、モデルが小動物であったこと、今回作成したモデルでは持続的な圧負荷であったこと(phasicな圧負荷が理想的であった可能性がある)などが挙げられる。
複合体解析を駆使したインスリン抵抗性と慢性炎症の分子メカニズム解明

代表的なプロリン異性化酵素であるPin1の発現量は、高脂肪食負荷によって顕著に上昇する。そこで、Pin1の標的となるタンパクの同定と、その生理的役割及び病態との関連について研究を進めた。その結果、Pin1はIRS-1、Crtc2、AMPKなどに結合することで、糖・脂質代謝の調節に重要な働きをしていることが示された。また、Pin1の活性を阻害すると、脂肪細胞分化や脂肪肝およびNASHの進展が抑制されることが判明し、治療ターゲットとなる可能性も示唆された。我々は、インスリン抵抗性や慢性炎症の機序に重要なタンパクについて、免疫沈降用タグを取り付けたbaitを含むタンパク複合体を調整し、LC-MS/MSを基盤とするタンパク質の超高感度同定システムを用いて、結合蛋白を網羅的に同定する。これから、重要性が推測されるタンパクを絞り込み、機能解析を培養細胞のみならず、臓器特異的KOマウスを用いて進め、新規な代謝調節や炎症惹起のメカニズムの発見につなげる。また、複合体形成プロファイリングを進め、データベース化を進め、代謝異常への関与を統合的に理解する。一方、我々が新規に報告した慢性炎症機構については、糖尿病や肥満モデルマウスの臓器におけるI&#61547;B&#61537;と、p50、p65、b-TrCPやhnRNP-U間の複合体形成を検討する。細胞レベルではFRETのシステムで経時的に検出するシステムを構築し、新規の抗炎症薬剤のターゲットとなる可能性を探りたい。具体的には、I.インスリン作用や炎症系シグナルに重要な蛋白の修飾や結合蛋白の同定II.既に同定された新規タンパク複合体の生理的作用と病態と関連の同定我々は、昨年度までにも上記の実験からの成果として、既に多数の重要な複合体形成を見出している。これらについては、生理作用と病態への関与の両面から検討する。IIIグルコーストランスポーターGLUT4/1含有特異的小胞の構成タンパクの網羅的同定及び機能の解析代表的なプロリン異性化酵素であるPin1の発現量は、高脂肪食負荷によって顕著に上昇する。IRS-1にPin1が結合すること、また、Pin1をbaitとしたスクリーニングからCRTC2を同定し、新たな糖新生制御のメカニズムを報告した。また、ob/obマウスの肝にPin1やPAR14を過剰発現させると、インスリンシグナルが回復し、血糖が正常化することも見出した。逆にPin1 KOマウスはインスリン抵抗性と、耐糖能異常を呈することから、糖・脂質代謝調節にPin1が重要な役割を果たしていることを世界に先駆けて証明した。また、Pin1の活性を抑制すると、脂肪細胞分化のみならず脂肪肝の発症も強く抑制される結果が得られ、肥満治療への応用可能性が示唆された。さらに、興味深いことに、Pin1 KOマウスではNASHの発症を誘導するメチオニン・コリン欠乏食を投与しても、NASH発症がほぼ完全に抑制されていた。これらのデータから、Pin1は代謝と炎症の両方へ重要な役割を果たしていることが明確にされた。さらに、Pin1結合タンパクを同定していく中で、TFGと名付けられた近位筋優位遺伝性運動感覚ニューロパチー原因遺伝子産物が肥満状態で発現量が顕著に減少することを見出し、代謝調節に関与すると考えた。TFGの発現量が肥満や高脂肪食で変化していることの病態的意義を、神経障害と代謝の両面に影響すると考え、TFGについて細胞レベルでの解析を進めると共に、Pin1、PAR14、TFGに関してCre/loxPシステムを用いた臓器特異的KOマウスを理化学研究所との共同作業で作成し、現在もこれらのマウスを用いて研究を継続中である。具体的には、I.インスリン作用や炎症系シグナルに重要な蛋白の修飾や結合蛋白の同定II.既に同定された新規タンパク複合体の生理的作用と病態と関連の同定を行う。我々は、昨年度までにも上記の実験からの成果として、既に多数の重要な複合体形成を見出している。IIIグルコーストランスポーターGLUT4/1含有特異的小胞の構成タンパクの網羅的同定及び機能の解析も並行する。

本年度は、特にIIに関して臓器特異的KOマウスの作成に重点を置いた。インスリン作用や炎症系シグナルに重要な蛋白の修飾や結合蛋白の同定に関しては、baitに免疫沈降特異的なタグを取り付けたタンパクを過剰発現させたのち、免疫沈降から質量分析装置による同定を行った。また、これらのタンパクの発現量やbaitとの結合量が糖尿病や肥満マウスモデルにおいてどのように変化するかについて検討を行った。さらに、同定されたタンパクの中でPin1やPAR14がIRS-1に結合し、インスリン感受性を上昇させることを見出した。一方、Pin1結合タンパクとして同定されたTrk-fused gene (Tfg)が肥満状態において発現量が顕著に減少することや、アデノウイルスを用いてマウス肝臓に発現させると血糖降下作用を呈することも見出した。そこで、これらが、糖・脂質代謝に重要な役割を果たしていることが新規に明らかとなった。一方、グルコーストランスポーターGLUT4/1含有特異的小胞の構成タンパクの網羅的同定については多数のタンパクが同定されたが、機能上、新規に重要と認められるタンパクは明らかでなく、さらに検討が必要な状況である。25年度が最終年度であるため、記入しない。昨年度の研究から、Pin1、PAR14、Trk-fused gene (Tfg)が糖・脂質代謝調節に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。そこで、これらの臓器ごとの役割を詳細に検討するために、理化学研究所とこれらの臓器特異的KOマウスの作成に取り掛かることになった。Creマウスとの交配によって臓器特異的なKOマウスを作成するための遺伝子コンストラクトを作成したのち、理化学研究所においてES細胞に導入した。ここから正しく組み換えの起きたES細胞をPCRとサザンブロッテイングによって選別した。選別されたES細胞は理化学研究所においてマウスに導入され、ヘテロマウスが作成された。これらのマウスは広島大学に移され、交配を行うことでgerm lineに入った系統の樹立が行われた。一方、免疫沈降用タグを取り付けたbaitを含むタンパク複合体を調整し、LC-MS/MSを基盤とするタンパク質の超高感度同定システムからはFASやACCにPin1が結合すること、また、Pin1の発現が高脂肪食で増加することなど病態に関与する貴重な知見が得られた。また、Pin1結合蛋白として同定されたTfgは肥満状態で発現量が顕著に減少することや、アデノウイルスで過剰発現させると血糖降下作用を呈することも認められ、さらなる研究の展開が期待できる状況となった。今年度の研究から、Pin1、PAR14、Trk-fused gene (Tfg)が糖・脂質代謝調節に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。そこで、臓器ごとの役割を詳細に検討するために、理化学研究所とこれらの臓器特異的KOマウスの作成に取り掛かることになった。今後、このマウスの作成を行うと共に、細胞レベルでの機能解析も進めていく予定である。また、複合体解析も継続して行ない、インスリン抵抗性や慢性炎症の機序に重要な新規タンパクの発見にも努力していく予定である。
ゆるいメモリ一貫性モデルのための簡潔で柔軟な型システムに関する研究

並列プログラミングにおいてミスが生じやすくなる原因の一つである「メモリ一貫性モデル」、特に「ゆるいメモリ一貫性モデル」(複数のプログラムを逐次的に交互に実行した場合には起こりえない結果が生じるモデル)におけるプログラムの動作の正しさ(本研究ではプログラムが不正なメモリ操作をしないこと)を検証する手法を設計した。より具体的には、CPUやプログラミング言語によって異なる様々なメモリ一貫性モデルを簡潔かつ統一的に扱うことができるようなプログラミング言語の型システムを設計した(従来の手法では、異なる種類のメモリ一貫性モデルに対してそれぞれ検証手法を設計する必要があって煩雑であり、実用的でなかった)。平成25年度は、まず、様々なメモリ一貫性モデルを統一的に表現できるようなベースとなる抽象機械モデル、およびそのベースモデル上で様々なメモリ一貫性モデルを表すための制約条件の表現方法の検討・設計を行った。また、既存のプロセッサアーキテクチャや分散並列プログラミング言語等の調査を行い、実際に設計したベースモデル上でこれらのメモリ一貫性モデルを制約条件として表現した。より具体的には、我々のベースモデルは、複数プロセスそれぞれに対応した状態を持ち、それらのプロセスが独立にプログラムを実行(状態遷移)するもので、プロセス間で共有されるメモリは、個々のプロセスに付随する局所的(すなわち他のプロセスからは直接アクセスできない)メモリによって仮想的に再現される。つまり、ベースモデルとしては共有メモリを持たず、各プロセスの局所的メモリを(仮想的な)共有メモリのキャッシュとし、プロセス間のメッセージ通信によってこのキャッシュを更新する。また、ベースモデルでは、様々なメモリ一貫性モデルをカバーするために、全てのプロセスの全ての命令(プログラム)実行、メモリ操作、プロセス間通信等が(最低限の制約を除き)任意の順序で入替わることを許容し、更に、複数のプロセスが異なる入替え順序を観測するような並行世界的振舞いも許している。このベースモデル上での個々のメモリ一貫性モデルの定義は、上述の順序入替えに何らかの制約を課すことで表現される。具体的には例えば、メモリ操作の順序の入替えは許すが、全てのプロセスで入替えの順序は一致させる、また、同一アドレスへの複数のメモリ操作、特定の命令発行に伴うメモリ操作については入替えを許さない等の制約が考えられる。また上述のベースモデルにおける順序入替え、および入替えに関する制約条件を考慮したプログラミング言語の型システムの検討・設計を行った。平成26年度は、平成25年度に得られた既存のプロセッサアーキテクチャや分散並列プログラミング言語のゆるいメモリ一貫性モデルを表現できるような抽象機械モデルおよびそれにもとづいて設計・検討した型システムの妥当性について検討を行った。その結果、設計した型システムでは、ループや条件分岐の扱いに関して制約が厳しすぎ、よりゆるい類のメモリ一貫性モデル下においては限定的なプログラムしか型検査に通らないことが分かった。これは、設計した型システム下では、基本ブロックをまたがるような命令の並べ替えに関する想定が甘く、ジャンプ命令・分岐命令を越えて制約が影響するようなメモリ一貫性モデルを扱うことに問題があったためである。上記の問題を解決するため、ジャンプ命令・分岐命令によって基本ブロック間を遷移する際の型付け規則および基本ブロックの事前条件を表す型情報の改良を行った。具体的には、ジャンプ命令・分岐命令の型付けにおいて、未執行の可能性のある命令の副作用を考慮した上で飛び先の事前条件を満たしているか検査するようにし、また並行実行される可能性のある全てのスレッドで合意される不変条件とスレッドローカルな条件を明示的に区別して事前条件において記述できるようにした。上記の改良により、実際に(ループや分岐を含む)幾つかのサンプルプログラムを、複数の異なるゆるいメモリ一貫性モデル下において、期待通りに型検査できるようになった。ただし、改良した型システムの課題としては、同一のプログラムであっても異なるメモリ一貫性モデル下においては異なる型情報を付与しなければならないという点などが残っている。平成27年度は、平成25年度に基礎的な設計を行い、平成26年度にそれを改良して得られた、プロセッサアーキテクチャや分散並列プログラミング言語のゆるいメモリ一貫性モデルを表現できるような抽象機械モデルおよび型システムについて、ループや条件分岐の扱いにおいて、ループや条件分岐を跨るようなメモリ操作命令の順序入れ替えをより柔軟に扱うことができるように理論を改良した。具体的には、ループや条件分岐に関連して未執行の可能性のある命令の副作用の扱いにおいて、存在型の値のpack/unpack操作の型付けの際にもこの副作用を考慮した型付けを行えるように改良した(並列実行される可能性のある全てのスレッドで合意される不変条件を存在型の値の型付け規則でも考慮するように拡張した)。また同一のプログラムであっても異なるメモリモデル下においては異なる型情報を与えなければならないという問題に対しては、擬似命令を導入することで型情報の修正を少なくする方法の検討を行った(ただし、この場合はメモリ一貫性モデルに応じてプログラムを変更する必要があるという別の問題が生じる)。加えて、改良した型システムにもとづいて幾つかの実際のアルゴリズムに対して型付けを試み、異なるメモリ一貫性モデル下で型付けの結果が変わること、また異なるメモリ一貫性モデルを持つ幾つかの計算機上で実際にアルゴリズムを実行し、型付けエラーに対応する状況が再現できることを確認した。

より具体的には、CPUやプログラミング言語によって異なる様々なメモリ一貫性モデルを簡潔かつ統一的に扱うことができるようなプログラミング言語の型システムを設計した(従来の手法では、異なる種類のメモリ一貫性モデルに対してそれぞれ検証手法を設計する必要があって煩雑であり、実用的でなかった)。(平成25年度に得られた)様々なゆるいメモリ一貫性モデルを扱うことのできるベースとしての抽象機械モデルをもとに、実際に様々なゆるいメモリ一貫性モデル下で、ループや分岐を含むプログラムの型検査を行える型システムの検討・設計を(平成25年度に行った検討を発展させて)行っており、また幾つかのサンプルプログラムで期待通りの結果が得られたことから、交付申請書に記載した研究の目的の達成に向けておおむね順調に進展したと考えている。プログラミング言語・システムソフトウェア今後は、得られた型システムの妥当性の評価および型システムの改良を更にすすめる。特に、同一のプログラムであっても異なるメモリ一貫性モデル下においては異なる型情報を付与しなければならないという問題について、ベースとしての抽象機械モデルの改善も考慮しつつ、より統一的に扱える型情報の表現方法について検討を行う必要があると考えている。また別の方向性としては、得られた型システムにもとづいた型検査器の実装を行い、実際にシステムソフトウェア等のプログラムの一部の記述を試みる等して型システムの実用性の評価を行うこと等が考えられる。様々なゆるいメモリ一貫性モデルを扱うことのできるベースとしての抽象機械モデル、およびそのベースモデル上で実際に様々なメモリ一貫性モデルを定義するための制約条件の表現方法を提案し、また、実際に既存の複数のメモリ一貫性モデルをこのベースモデル上で表現できることが確認できた。またこのベースモデルにもとづき、メモリ一貫性モデルを考慮した型システムの検討・設計を行った。この型システムの妥当性・実用性についてはまだ検証していないが、もともと平成26年度に行う計画(交付申請書記載)のため、研究全体として、交付申請書記載の研究の目的に向けておおむね順調に進展していると考えている。投稿した論文が採録されないなど、当初の想定よりも学会発表等の件数が少なく、主に旅費の支出が少なかったため。(以下の二項目は当初の計画どおり)1.平成25年度に設計した型システムが、実際に型安全性を保証できるかどうかの証明を行う。具体的には、型システム上で表現された制約条件をメモリ一貫性モデルの定義とみなしたときに、その制約条件の下での型検査にプログラムがパスしたならば、プログラムのメモリ安全性が(そのメモリ一貫性モデルの下で)保証されることを証明する。もしも型システムに不備があって証明できない場合には、型システムの修正を行う。2.平成25年度に設計した型システムを用いて、同じく平成25年度に調査した複数のゆるいメモリ一貫性モデルを記述する。