hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
単球系細胞とHLA-Gを標的とした頭頸部癌に対する新規免疫療法の開発

癌患者における末梢血中の単球の動向は未だ不明であり、本研究では頭頸部癌患者の単球の亜群の動向を明らかにするため、癌患者の単球の発現分子を調べ、腫瘍組織の免疫染色を行った。その結果、癌患者ではIntermediate monocyteの比率が低下し、免疫抑制性分子の発現が増えていた。さらに癌患者のIntermediate monocyteは未熟であり、それが予後不良因子に相関することが分かり、単球の制御が新たな免疫療法のターゲットとなり得ることが示唆され、それは試験管内の実験でも確認できた。この成果は国内外の学会で報告され、現在英文国際誌に投稿中である。血液中の白血球の一種である単球は、末梢の抗原提示細胞であるマクロファージや樹状細胞等の前駆細胞である。そのCD14とCD16の発現によりclassical, intermediate, nonclassicalの3つの亜群に分かれ、それぞれ別の機能があることが近年の研究により明らかになった。しかし癌患者における単球サブセットの動向や役割は、ほとんど分かっていない。現在までのところ我々は、頭頸部癌患者27例と非癌患者11例の末梢血と腫瘍標本の解析を行い、患者末梢血ではCD14+CD16+ intermediate monocyteの比率が有意に減少していることが分かった。またintermediate monocyteでは免疫抑制性分子HLA-Gの発現が増加し、同時にHLA-Gの抑制性受容体ILT2の発現も増加していた。従って癌患者における免疫抑制状態により、抗腫瘍効果を持つintermediate monocyteの比率が減少したり、免疫抑制性の分子の発現が増加している可能性が示唆される。CD16+単球はTie-2等の血管新生因子を発現するという報告があり、本研究では血管新生に関与するMFG-E8の受容体CD51のintermediate monocyteにおける発現が、腫瘍組織の血管増殖と相関することを明らかにした。さらに癌組織がMFG-E8を発現している症例では、intermediate monocyteにおけるCD51やMFG-E8の発現が有意に低いことが分かった。これらのことから、intermediate monocyteは腫瘍血管新生にも関与している可能性がある。末梢血のpreliminary dataは2016年2月の日本免疫治療学研究会で発表され、腫瘍組織の解析も含めたデータは、同4月の米国癌学会で発表される予定である。患者末梢血における単球サブセットの動向や、腫瘍組織におけるHLA-GやMFG-E8発現の解析については、当初の予定以上の研究結果が出ており、十分に国際学会での発表に堪え得る成果が挙げられている。一方in vitroにおける各monocyte subsetsの誘導と、それらを用いた頭頸部癌細胞株に対する機能解析については、まだ予備実験の段階である。HLA-Gは発現している細胞に対する免疫寛容を誘導する分子として知られ、種々の悪性腫瘍で発現が亢進していることが報告されている。HLA-Gは末梢血中の比較的成熟したCD14+CD16+単球系の活性を抑制し、免疫系全体に寛容を誘導する可能性があり、本研究はその解明と制御により効果的な抗腫瘍免疫の誘導を目指すものである。まずIn vitroにおけるCD14+CD16+単球と癌細胞とのinteractionの解明と、頭頸部癌患者サンプルにおけるCD14+CD16+単球の動向とHLA-G発現との関係の解明するため、癌患者54例、非癌患者24例の末梢血の単球サブセットにおける諸分子発現と、癌患者の腫瘍サンプルにおけるHLA-Gをはじめとした諸分子の発現を調べた。その結果、CD14+CD16+単球の比率は癌患者末梢血で有意に減少し、また単球上のHLA-G分子は有意に発現増加していた。また免疫チェックポイント阻害薬の標的で、免疫抑制効果のあるPD-L1発現も、CD14+CD16+単球で亢進していた。また原発腫瘍のHLA-G発現は、その抑制性受容体であるCD14+CD16+単球上のILT2発現と有意に相関することを見出した。さらにCD14+CD16+単球は、腫瘍の血管浸潤、さらには血管新生にも関与していることが分かった。現在は健常人における単球の3つのサブセットをin vitroで分離し、それらのサイトカイン産生や血管新生への関与などを解析中である。これらの結果は米国癌学会、日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会のシンポジウムで報告され、さらには世界耳鼻咽喉科学会で報告予定である。上記のごとく癌患者と健常人の末梢血単球の分子発現プロファイルと、原発腫瘍のHLA-Gを始めとした分子発現との相関について、現在論文準備中である。また単球の3つのサブセットをin vitroで分離し、その機能解析と癌細胞とのinteractionを現在解析中である。このin vitro isolationの系が確立すれば、当初最終目標とした癌細胞上のHLA-G分子と単球上の受容体や諸分子の阻害による、抗腫瘍免疫作用の増強を解析することが可能となる。癌患者における末梢血中の単球の動向は未だ不明であるが、近年単球はCD14とCD16の発現により3つの亜群に分かれることが知られるようになった。頭頸部扁平上皮癌患者の末梢血中単球サブセットの動向を明らかにするため、癌患者54症例と非癌患者24症例の末梢血における単球の発現分子を調べ、また原発腫瘍組織の免疫染色を行った。

その結果、癌患者の末梢血中のCD14+CD16+Intermediate monocyteの比率が、非癌患者と比べ低下していることを見出し、またIntermediate monocyteでは免疫抑制性の分子であるHLA-GやPD-L1の発現が上昇していることを明らかにした。さらにCX3CR1、HLA-A,B,C、HLA-DR、CD68などの、単球の成熟度を示すマーカーが癌患者の単球では低下しており、癌患者末梢血中のIntermediate monocyteは、非癌患者に比べ未熟であることが分かった。さらにはそれら成熟マーカーの発現低下が予後不良因子に直結することが明らかになり、単球の制御が新たな免疫療法のターゲットとなり得ることが示唆された。この成果の一部は国内外の学会で報告され、最終報告は現在英文国際誌に投稿中である。癌患者における末梢血中の単球の動向は未だ不明であり、本研究では頭頸部癌患者の単球の亜群の動向を明らかにするため、癌患者の単球の発現分子を調べ、腫瘍組織の免疫染色を行った。その結果、癌患者ではIntermediate monocyteの比率が低下し、免疫抑制性分子の発現が増えていた。さらに癌患者のIntermediate monocyteは未熟であり、それが予後不良因子に相関することが分かり、単球の制御が新たな免疫療法のターゲットとなり得ることが示唆され、それは試験管内の実験でも確認できた。この成果は国内外の学会で報告され、現在英文国際誌に投稿中である。頭頸部癌患者の末梢血・腫瘍組織検体の解析については、今後も症例数を増やして解析し、癌患者50例以上、非癌患者25例以上を目標とする。さらに健常人末梢血より3つの単球サブセットを分離し、その抗原提示細胞への分化誘導能の違い、頭頸部癌細胞株に対する貪食能や抗原提示能、腫瘍特異的免疫応答の誘導能を評価する。またHLA-G-ILT2/ILT4系やMFG-E8-CD51-PS系の阻害による、抗腫瘍免疫の増強を試みる。上記のin vitro実験の結果を踏まえ、NOGマウスにおける移植腫瘍に対するin vivoでの抗腫瘍免疫応答の誘導を行う予定である。癌患者における3つの単球サブセットと、原発腫瘍の分子発現プロファイルについての世界で初めての報告を、まずは英文原著としてhigh impactの国際誌に早急に発表する。さらには各単球サブセットの機能解析と、癌細胞との間の免疫チェックポイントの阻害による抗腫瘍効果を解析し、もう1本の原著論文とする予定である。論文・学会発表は上記ページだけでなく、教室HPのブログで逐一報告されている。腫瘍免疫平成27年度は癌患者・健常人末梢血や原発腫瘍の解析により、かなり有望なデータが得られた。そのため当該年度は患者検体の解析の実験系に絞って研究を行っており、当初の計画予定よりも使用額が少なかった。患者サンプルの解析については、解析項目・抗体数をさらに増やして検討を行う予定であり、また2年度目以降はin vitroの実験系とNOGマウスによる動物実験系を開始する予定である。そのため次年度繰越分の研究費はそれらに充填される予定である。
局所場強誘電分極光制御

量子常誘電体であるSrTiO3に格子歪みを与え歪み誘起強誘電相が形成されていることを、テラヘルツ分光法を用いて確認した。また、強誘電相がナノドメインを形成し配向分極成分として振る舞うと仮定すると実験結果を矛盾なく説明できることを示した。その他、従来のテラヘルツ放射顕微鏡を改良し、イメージングとポンププローブ法を同時に行い、励起キャリアのダイナミクスを詳細に計測可能なダイナミックテラヘルツ放射顕微鏡を開発した。本研究の目的は、光による強誘電相の観測および制御である。今年度は主に行った研究の概略について以下に記載する。先ず、STOの歪み誘起強誘性の観察では、これまでSTOよりも面内の格子定数約1%大きなDyScO_3(DSO)基板上にSTO薄膜を成長させることにより、面内に伸張性の歪みがかかり、室温付近で強誘電性を発現することが知られていた。今回、さらに面内格子定数の大きなMgAl_2O_4基板にSTO薄膜を成長させた。これにより、理想的には約3.5%の伸張性歪みがかかることとなり室温より遙かに高温で強誘電転移する可能性がある。このSTO薄膜をTHz分光法で観察し、強誘電性発現に密接に関係しているソフトフォノンモードの挙動を、測定により得られた誘電分散から解析した。その結果、MAO基板上のSTOは約170Kで強誘電転移していることが明らかになった。また、今回の試料では、強誘電転移した170度以下の温度領域では、低周波における誘電率が単純な調和振動子モデルよりも増大するという現象が見られた。これは、分極ドメインを単位とする配向分極的な振る舞いをしていると考えられる。次に、高強度テラヘルツ波によるSTOの非線形分光計測では、テラヘルツ強度を大きくするに従い、ソフトモードのピークは高周波数側にシフトするいわゆるブルーシフトが起こっていることを見いだした。これは、テラヘルツ波の強電場によるイオン変位により振動モードが調和振動子から外れ非線形な振る舞いをしているためであり、フォノンモードのレーザーによるコヒーレントなコントロールが可能であることを示している。最後に、紫外領域のレーザーを用いたLTEM開発を試みた。これは、標準的なフェムト秒パルスレーザーの3倍波である、波長266nmのレーザー光を用いたテラヘルツ放射・検出システムである。しかしながら、このシステムでは高強度のレーザーが必要であるため、繰り返し周波数を80MHzから1KHzに落とす必要がある。そのため、従来の検出法では十分なSN比で測定できなかった。現在ボックスカー検出器と組み合わせるなどシステムを改良する予定である。
花粉小胞子特異的遺伝子と分化・非対称分裂をつなぐ逆遺伝学的解析

イネ葯特異的遺伝子におけるシロイヌナズナの相同遺伝子を探索し、それぞれについてT-DNAによる挿入変異体のスクリーニングを行い、生殖形質に異常が見られる以下の3つの変異体を単離・解析した。1)UGPaseをコードするAt3g03250とAt5g17310の二重変異体で、これらのT-DNAホモ挿入個体は、種子が全く形成されず、胞子体型雄性不稔であることを明らかにした。表現型解析の結果、atugp1,2変異体の四分子はカロース膜が正常に分化せず、そのことにより胞子体型雄性不稔性を示すことを明らかにした。また、atugp1,2変異体では植物体が矮小化することを明らかにした。これらのことから、UDP-glucoseの生合成と異化に関わる酵素群の一部が欠損した場合、セルロースやカロースの合成が正常に行われず、植物体の生育、花粉形成が阻害されると考えられた。2)ARMドメインを持つAt4g34940の変異体で、T-DNAの分離比と野生型との相互交配で配偶体型雄性不稔であることを明らかにした。この変異体は、花粉形成は正常に行われるが、その後の受粉・受精が正常に行われないことを明らかにした。3)KASIIをコードするAtlg74960の変異体で、T-DNAの分離比から胚性致死であることを明らかにした。atkas2胚の発生過程を調査したところ、atkas2の胚は球状胚で分化が停止していることがわかった。AtKAS2は胚特異的発現を示さず、子葉、葉、花粉などの器官で発現することがわかった。当研究室保有のミヤコグサ及びイネ葯特異的遺伝子のシロイヌナズナにおける同祖性遺伝子を探索し、それぞれについてT-DNAによる挿入変異体のスクリーニングを行った。目的遺伝子に挿入が見られた変異体を生殖形質にのみ着目しスクリーニングを行った結果、現在までに生殖形質に異常が見られる変異体を3系統単離・同定した。得られた変異体はT-DNAの挿入がhteroの個体を自殖してもT-DNAの挿入がhomoになる個体が得られず、配偶体型の雄性不稔変異体であると考えられた。現在、野生型を交配パートナーとして相互交配を行うことで雄性不稔か雌性不稔かを調査中である。さらに、RT-PCRによりそれぞれの原因遺伝子の発現場所を確認した。発現部位は必ずしも生殖器官特異的ではなかったが、概ね生殖器官で強い発現を示した。また、詳細な発育ステージごとの発現部位を確認するため、promoter::GUS個体を現在作成中である。新規に単離した変異体をアレキサンダー染色により生死判定を行ったところ、2つの変異体は花粉発達には全く異常が無く、正常であると思われる花粉が成熟した葯の中で生産されていた。これらの変異体は、花粉管伸長もしくはその後の受精反応に異常があると考えられた。また、多重遺伝子族を形成するいくつかの遺伝子群に関してもT-DNA挿入による遺伝子破壊個体を得ており、これらの二重変異体を複数個作出した。また、現在保有しているT-DNA挿入変異体から更なる配偶型、胞子体型の雄性不稔変異体を探索しており、今後新規な雄性不稔変異体の単離が期待できる。今後は、得られた変異体のさらに詳細な表現型解析、新規雄性不稔変異体の単離を行う予定である。得られた変異体はT-DNAの挿入がhteroの個体を自殖してもT-DNAの挿入がhomoになる個体が得られず、配偶体型の雄性不稔変異体、胚性致死変異体であると考えられた。また、詳細な発育ステージごとの発現部位を確認するため、promoter::GUS個体を作製した。

1)UGPaseをコードするAt3g03250とAt5g17310の二重変異体で、これらのT-DNAホモ挿入個体は、種子が全く形成されず、胞子体型雄性不稔であることを明らかにした。表現型解析の結果、atugp1,2変異体の四分子はカロース膜が正常に分化せず、そのことにより胞子体型雄性不稔性を示すことを明らかにした。また、atugp1,2変異体では植物体が矮小化することを明らかにした。これらのことから、UDP-glucoseの生合成と異化に関わる酵素群の一部が欠損した場合、セルロースやカロースの合成が正常に行われず、植物体の生育、花粉形成が阻害されると考えられた。2)ARMドメインを持つAt4g34940の変異体で、T-DNAの分離比と野生型との相互交配で配偶体型雄性不稔であることを明らかにした。この変異体は、花粉形成は正常に行われるが、その後の受粉・受精が正常に行われないことを明らかにした。3)KASIIをコードするAtlg74960の変異体で、T-DNAの分離比から胚性致死であることを明らかにした。atkas2胚の発生過程を調査したところ、atkas2の胚は球状胚で分化が停止していることがわかった。AtKAS2は胚特異的発現を示さず、子葉、葉、花粉などの器官で発現することがわかった。
植物由来有機分子分析による白亜紀温室期の古植生変動の高精度復元

北海道、白亜系蝦夷層群の堆積岩に含まれる陸上植物由来の生物指標分子(バイオマーカー)と高分子有機物(ケロジェン)の分析から、長時間スケールの古植生変動を高精度に復元し、さらに植生情報を介して陸域環境変動を復元した。特に植物テルぺノイドバイオマーカー分析から、急激な被子/裸子植生比や針葉樹植生の変化を見出した。また、植物起源ケロジェンから得られる長鎖アルカノールを用いて、新たに落葉広葉樹植生指標を開発・提案した。この結合態アルカノール指標から得られた結果は、植物バイオマーカーによる被子/裸子植生比の変動パターンとよく同調することがわかり、新たな古植生指標としての高い適用性を確認した。本研究は、白亜紀堆積層に含まれる陸上植物由来の生物指標分子(バイオマーカー)と抵抗性高分子(ケロジェン)の分析から、長時間スケールの古植生の年代変動を高精度に復元し、さらに植生データを介して白亜紀の陸域環境変動を推定するものである。平成24年度の研究成果は以下のとおりである。1.北海道大夕張地域に分布する蝦夷層群の堆積岩を採集した。それらを試料としてバイオマーカー分析を行い、芳香族被子/裸子植生指標(ar-AGI)を用いて古植生変動を復元した。特にCenomanian/Turonian境界付近の層準において被子/裸子植生の急激な変動を見出した。2.植物化石の抵抗性高分子を加水分解して得られる結合態脂肪酸のC18/C16比をReleased Fatty Acid ratio(RFA-18/16)と設定した。この指標を大夕張天狗ノ沢セクションから採取した堆積岩のケロジェン試料に応用した。このRFA-18/16指標値の変動は後背地から運ばれた植物組織の木質/草本比を示していると考えられ、さらに踏み込んで、木本性/草本性植生比(森林/草原比)を示すものと提案した。3.キューリーポイントパイロライザーを使用して、蝦夷層群堆積岩から分離した陸上植物由来ケロジェンの熱分解(pyrolysis)分析および熱化学分解分析(thermochemolysis)を行った。熱化学分解分析ではケロジェン中の結合態脂肪酸を脂肪酸の形態で分析できるため、簡便的な結合態脂肪酸C18/C16比(RFA-18/16)分析方法になり得る。TMAHなどの反応試薬を用いた熱化学分解分析を試行しながら、加水分解など化学分解分析の結果を比較して体系的な分析方法の開発・検討を進めている。さらに、熱分解・熱化学分解分析を、時代・地域の異なる多くの種類のケロジェン試料に対して行い、分解物の組成比の多様性を検討している。平成25年度を含む研究期間内でのおもな研究成果は次のとおりである。1.北海道大夕張・天狗ノ沢セクションおよび朱鞠内・大曲沢セクションに分布する蝦夷層群の堆積岩試料のバイオマーカー分析を行い、植物テルぺノイドを用いた被子/裸子植生指標や針葉樹植生指標の解析から古植生変動を復元した。特にセノマニアン/チューロニアン境界付近の層準において高分解能での変動データを得て、被子/裸子植生の急激な変動を見出した。2.植物化石の抵抗性高分子を加水分解して得られる結合態脂肪酸のC18/C16比をRFA-18/16と設定した。この指標を天狗ノ沢の堆積岩試料の陸上植物由来ケロジェンに応用した。RFA-18/16値は木本性/草本性植生比(森林/草原比)を示すものと提案した。さらに、ケロジェンから得られる長鎖n-アルカノールを用いて、新たに落葉広葉樹植生指標を開発した。この結合態n-アルカノール指標からの古植生データは、植物バイオマーカーが示す被子/裸子植物比の変動パターンとよく同調することがわかった.3.蝦夷層群堆積岩から分離したケロジェンの熱分解分析と熱化学分解分析を行った。熱化学分解分析ではケロジェン構造中の脂肪酸ユニットを脂肪酸として分析できるため、簡便的なRFA-18/16分析法になり得る。さらに、標準的なケロジェン試料を用いて、各種の誘導体化試薬による熱化学分解分析を行い、ケロジェンの構造解析のための分析の最適条件を検討した。特にHMDS試薬を用いた熱化学分解分析が、ケロジェンの構造中に含まれているメトキシ基の同定に有用であることがわかった。本研究は、白亜紀堆積層に含まれる陸上植物由来の生物指標分子(バイオマーカー)と抵抗性高分子(難分解性ポリマー)の分析から、長時間スケールの古植生の年代変動を高精度に復元し、さらに植生データを介して白亜紀の陸域環境変動を推定するものである。

白亜紀の温室気候下での環境変動に対する陸域生態系の応答と、陸域生態系が関わる生物地球化学的循環の解明という観点からも、体系的で定量性の高い古植生の年代変動記録の復元を目指す。また、植物化石や植物起源の不溶性有機物(ケロジェン)の抵抗性高分子分析による古植生解析を実用段階まで進めることを目標としている。平成23年度の研究成果は以下のとおりである。1.北海道大夕張地域、三笠、苫前地域等に分布する空知層群蝦夷層群の堆積岩および植物化石片を採集した。それらを試料としてバイオマーカー分析を行い、芳香族被子/裸子植生指標(ar-AGI)を用いて古植生変動を復元した。その結果、特にシューパロ川層(Albian相当)において被子植生の拡大を示すようなイベントを見出した。2.申請者らが先行研究において開発した、植物化石の抵抗性高分子をアルカリ加水分解して得られる分子ユニットの組成分布を用いた化学分類指標を、上述の蝦夷層群堆積岩から分離した陸上植物起源ケロジェンに応用した。その結果、加水分解性脂肪酸ユニット組成の年代変動が、ar-AGIなどのバイオマーカー指標で得られた古植生変動とほとんど同調することがわかった。これは、白亜紀堆積岩の抵抗性高分子分析による古植生解析が実用できることを示唆する重要な成果である。3.本科研費で設置されたキューリーポイントパイロライザー(2012年1月設置)を使用して、上述の蝦夷層群堆積岩から分離した陸上植物由来ケロジェンの熱分解分析を開始した。この結果と化学分解成分分析の結果の体系的な比較を進めている。白亜紀堆積層の陸上植物バイオマーカー分析による古植生解析は、大夕張地域の蝦夷層群においてAptianからCenomanian層準まで進み、さらに白亜紀海洋無酸素事変(OAE)2相当(Cenomanian/Turonian境界)の層準において高分解能での変動データを得る段階まで進んでいる。しかし、その上位層準の分析は手付かずの状態である。植物起源ケロジェンの抵抗性高分子分析において、結合態脂肪酸C18/C16比(RFA-18/16)を開発し、現時点で木本性/草本性植生比の指標としての適用性を提案している。さらに植物抵抗性高分子の分解成分を使った科・属・種レベルの化学分類指標の開発・検討も進めたい。また、その抵抗性高分子の結合態脂肪酸分析の方法には、高分子の分解反応の効率、植物部位における多様性、続成変化の影響など多くの問題があり、検討が必要である。キュリーポイントパイロライザーを用いた植物起源ケロジェンの熱分解分析および熱化学分解分析を進め、TMAHを用いた熱化学分解分析によって結合態脂肪酸指標(RFA-18/16)データが得られることがわかった。これをさらに進めて、より簡便な植物起源ケロジェン(抵抗性高分子)からの古植生解析方法を検討する。今年度において、熱化学分解分析による研究はかなり進んだと考えている。白亜紀堆積層の陸上植物バイオマーカー分析による古植生解析は、おもに大夕張地域の蝦夷層群においてAptianからCenomanian層準まで進んでいる。
人工神経架橋開発に関する実験的研究

現在、顎顔面領域における口腔外科手術後の神経欠損に対する治療には自家神経移植が行われている。当研究施設において、1974年より下歯槽神経移植に関する実験的、臨床的研究を行い、口腔外科領域における自家神経移植の臨床的有用性について実証してきた。(以上の結果は、H6年11月、第2回国際病態生理学会、-京都-において発表した。)又、1985年より継続して行っているポリグリコール酸線維を用いた人工神経架橋の実験より、その内部構造についての興味ある知見を得た。(以上の結果は、H6年、4月、日本口腔科学会総会,-別府-,H6年11月、日本口腔外科学会総会,-名古屋-において発表した。)本年度の内容は、前出の内部構造に付加する神経栄養因子が、実際にの程度、神経再生促進作用があるかを調べる事を、目的とした。内部構造に凍結乾燥神経,外部構造にシリコーンチューブを用いた実験において、シュワン細胞基底膜内面に存在するラミニンによる神経再生促進作用が示唆された。しかしながら、シリコーンチューブを外部構造とした為、神経再生路における体液環境の低下により、術後感染例が多く認められた。以上の事より、人工神経架橋の外部構造においては、体液環境が可能な物質が必要と考えられた。
SMXARI系統群を用いたウレタン誘発肺腫瘍感受性に関与する遺伝子の解析

(1)コンジェニック系およびコンソミック系作出による肺腫瘍抵抗性遺伝子Par3の第12染色体上での局在化とその同定(大野・西村)SMXA24系統が有すると考えられる肺腫瘍抵抗性遺伝子Par3を含む染色体領域をD12Mit52とD12Mit5で挟む形で設定し、それをA/J系に10世代戻し交配したのちホモ化したコンジェニック系(A.SMXA24-Par3^*)と、逆にA/J系由来の同領域をSMXA24系に導入したコンジェニック系(SMXA-24.A-Par3^-)を確立した。二つのコンジェニック系マウスにウレタンを1ヶ月令で投与し、5ヶ月令で肺腫瘍数をカウントしたが、それぞれ対照のA/J系とSMXA24系との間に差は見られなかった。一方、A/J系をベースに第12番染色体のみをSM/Jに置換したコンソミック系(A.SM-CHr12)を確立し、1ヶ月令でウレタンを投与したが、肺腫瘍発生率に変化は見られなかった。(2)未知の肺腫瘍感受性遺伝子の染色体マッピング(日合・大野・西村)遺伝子型と表現型の間の連鎖関係の有無を統計学的に検定した結果、D11Mit140マーカーにおいて分離比に隔たりが見られた。(1)肺腫瘍抵抗性遺伝子Par領域の限局のための実験操作Quantitative TraitLoci(QTL)解析により発見した3番目の肺腫瘍抵抗性遺伝子Par3が第12染色体上のD12Mit52とD12Mit5の間の5cM内に存在すると仮定しこれら2つのマイクロサテライトマーカーでサンドイッチに挟む形で、ウレタン誘発肺腫瘍感受性のA/J系統に抵抗性のSM/J系由来のPar3領域を導入したA.SM-Par3と、抵抗性のSMXA24系統に感受性のA/J系統由来のPar3領域を導入したSMXA24.A-Par3という2種類のコンジェニック系統を育成した。コンジェニック系統育成過程において、Mit52とMit5を含む周辺の10個のポリモルフィックなマイクロサテライトマーカーをスクリーニングした結果、組換えの起こり易い部位と起こり難い部位があることが分った。組換えが起こり易いのはMit36とMit114の間、及びMit239とMit158の間であった。A.SM-Par3系統作成過程では、Mit114とMit239の間の9cMがSM由来の染色体断片に置換した系統と、Mit114とMit225の間で組換えを起こした系統とを確立し、更に導入染色体断片の短い系統を得るためA/J系への戻し交配を継続中である。(2)新たな肺腫瘍感受性遺伝子の染色体マッピングのための実験開始ウレタン誘発肺腫瘍感受性のSMXA8系統と抵抗性のSMXA24系統間でF1代を得て、FI同士の交配によりF2群を作成中である。生まれたF2マウスに対して生後4週齢で腹腔内に0.45mg/gBWの割合でウレタンを投与を開始した。投与したマウスは4ヶ月後に肺を剖検して肺表面の腫瘍数をカウントするために飼育中である。(1)肺腫瘍抵抗性遺伝子Par3領域が異なるコンジェニック系統の育成(2)新たに推定した肺腫瘍感受性の染色体マッピングSMXA-8系統に未知の肺腫瘍感受性遺伝子の存在が推定されるので、ウレタン誘発肺腫瘍感受性のSMXA-8系統と抵抗性のSMXA-24系統の間で正逆交配を行い、得られたF1同士を交配してF2群を作成し、254匹の(SMXA-8 X SMXA-24)F2と132匹の(SMXA-24 X SMXA-8)F2の合計386個体に対し、表現型としてウレタン誘発肺腫瘍数、遺伝子型としてマイクロサテライト(Mit)マーカーを用いて遺伝解析を行った。遺伝子型と表現型の間の連鎖関係の有無を統計学的に検定したが、現在まで分離比の有意な隔たりが認められたマーカーは見い出されていない。(1)コンジェニック系およびコンソミック系作出による肺腫瘍抵抗性遺伝子Par3の第12染色体上での局在化とその同定(大野・西村)

肺腫瘍抵抗性遺伝子Part3を含むと考えられるSMXA24からのD12Mit52とD12Mit5で挟む領域をA/J系に導入したコンジェニック系(A.SMXA24-Par3^+)、と逆にA/J系の同領域をSMXA24系に導入したコンジェニック系(SMXA24.A-Par3^-)を育成した。それぞれのコンジェニック系マウスにウレタンを1ヶ月令で投与し、5ヶ月令で肺腫瘍数をカウントしたが、対照のA/J系とSMXA24系との間に差は見られなかった。一方、A/J系をベースに第12染色体のみがSM/Jに置換したコンソミック系(A.SM-Chr12)の育成に長年月を要し、ヘテロ接合体のマウスに1ヶ月令でウレタンを投与したが、肺腫瘍数のカウント時期である5ヶ月令に至っていない。(2)未知の肺腫瘍感受性遣伝子の染色体マッピシグ(日合・大野・西村)SMXA-8系統及びSMXA-24系統に未知の肺腫瘍感受性又は抵抗性遺伝子の存在が推定されるので、比較的感受性に属するSMXA-8系と強い抵抗性を示すSMXA24系の間で正逆交配を行い、合計386全個体について1ヶ月令でウレタンを投与し、5ヶ月令で肺表面の腫瘍数を実体顕微鏡下で観察し、腫瘍数の多い個体と少ない個体それぞれ40匹を選び、肝臓からDNAを抽出しPCR-SSLP(Simple Sequence Length Polymorphism)法により、SMXAの各RI系統の染色体領域の標識遺伝子構成を示すSDP(Strain Distribution Pattern)よりSMXA-8がSM/J由来でSMXA-24がA/J由来となっている領域をカバーする22種のマイクロサテライト(Mit)マーカーをタイピングした。遺伝子型と表現型の間の連鎖関係の有無を統計学的に検定したが、現在まで分離比の有意な隔たりが認められたマーカーは見い出されていない。
口腔癌の浸潤・転移における上皮・間葉移行と細胞運動制御機構の解析

転写因子Snailは上皮細胞間接着因子E-カドヘリンの発現を抑制して上皮間葉移行(EMT)を誘導することが知られており、口腔扁平上皮癌細胞株にSnailを強制発現させることでEMTに伴う高度浸潤能が獲得されることを見出した。そのSnailが発現調節する標的遺伝子の中で、液性因子Cyr61に着目し、その役割について解析した。口腔扁平上皮癌細胞株にCyr61を強制発現させた細胞、または口腔扁平上皮癌細胞株に組み換えCyr61処理すると細胞運動能が亢進し、その機構はRhoを介したものであった。この結果は局所浸潤の成立においてEMT型癌細胞とnon-EMT型癌細胞間におけるCyr61のオートクラインおよびパラクライン作用の重要性が示唆された。転写因子Snailは上皮細胞間接着因子E-カドヘリンの発現を抑制して上皮間葉移行(EMT)を誘導することが知られており,われわれは口腔扁平上皮癌細胞株にSnailを強制発現させることでEMTに伴う高度浸潤能が獲得されることを見出した.そこでマイクロアレイ法を用いてSnailが発現を調節する分子群を抽出したところ,E-カドヘリンの発現低下以外にも複数の因子の発現変動が明らかとなり,今回,浸潤能獲得機構におけるこれら因子の関与を検討した.非EMT型口腔扁平上皮癌細胞株にCyr61を安定発現させた株を樹立し,細胞形態,走化性,遊走能および浸潤能を検討した.成長因子を安定発現させた癌細胞は,E-cadherinの発現を伴った上皮形質を保ちながらも有意に浸潤能が亢進し,また膜ラッフリングが誘導され,細胞膜付近にactinfiberの再構成の形成など細胞形態が顕著に変化して走化性が亢進した.口腔扁平上皮癌細胞におけるSnailによる高度浸潤能獲得機構において,上皮間接着の喪失と平行して遊走能を亢進させる機構の存在を明らかにした。本研究において,高度浸潤型(EMT型)口腔扁平上皮癌細胞株およびSnail誘導性口腔扁平上皮癌細胞株におけるCyr61の発現上昇を認めたことから,口腔扁平上皮癌細胞株にCyr61を強制発現させた細胞株を樹立し,分泌タンパクであるCyr61が口腔扁平上皮癌の浸潤にかかわるメカニズムを詳細に解析することを目的とした.このCyr61強制発現細胞はマトリゲルインヴェージョンアッセイ,ウンドヒーリングアッセイおよび再構築三次元培養法を用いて,これら細胞の集団的遊走による浸潤能の亢進と細胞走化性の亢進を確認した.そこでその細胞運動能亢進のメカニズムとして,RhoAの活性亢進機構とその下流分子の動態の詳細を調べた結果,Rho活性化調節因子GAP,GEFの発現変化を見出した.このシグナル伝達経路は,Cyr61発現細胞にオートクラインに作用することをCyr61のレセプターであるインテグリンを阻害するRGDペプチド処理による実験で明らかとなった.またEMT型癌細胞においてもこのCyr61が高度浸潤能に重要な役割を担っていることも明らかにした.さらに重要なのは,EMT型癌細胞が分泌するCyr61がnon-EMT型扁平上皮癌細胞にもパラクラインに作用することが想定された.そこで組み換えCyr61を扁平上皮癌細胞株に作用させると,それら細胞は同様の浸潤能亢進を認め,さらに細胞間接着を保ちながら集団的浸潤をおこなうことを見出し,実際の原発巣における浸潤像にこのモデルが適応できる可能性が示唆された.Cyr61過剰発現細胞とEMT型口腔扁平上皮癌細胞の大きな違いは,癌細胞間接着の有無である.EMT型口腔扁平上皮癌細胞はSnail,およびSnailが誘導する転写因子SIP1, deltaEF1によってE-カドヘリンの発現が抑制され,またClaudinなどtight junctionが解除されて完全に細胞間接着は失われている.しかしCyr61過剰発現細胞は細胞間接着が機能的に保存され,ウンドヒーリングアッセイでin vitroで集団的遊走を示した.これが癌組織においてどういう挙動を示すのかを検討するため,再構築三次元培養法および細胞蛍光染色にてCyr61の浸潤における役割を詳細に検討した。三次元培養法において、90%のOM-1細胞(コラーゲン層にはほとんど浸潤しない)と10%のCyr61過剰発現OM-1を混合すると、先行してコラーゲン層に浸潤するCyr61過剰発現OM-1に続いてOM-1が浸潤する像を示し、この結果はCyr61が癌細胞に浸潤能を付加することが考えられた。

細胞蛍光染色では、ウンドヒーリング法で集団的細胞運動状態にしてCyr61過剰発現OM-1をF-アクチンで染色したところ、癌細胞は極度のストレスファイバーを形成していることが分かった。重要なのはスクラッチに面している細胞運動の前線にいる癌細胞のみならず、癌細胞集団の内部の癌細胞も同時にストレスファイバーを示しており、この結果はCyr61による癌細胞の集団的遊走の誘導が示唆された。次にCyr61でCyr61過剰発現OM-1を染色すると、癌細胞周囲のディッシュ底面にCyr61がマトリックスのように強固に付着し、細胞はそのマトリックスを利用して細胞運動が亢進している像がみられた。以上の結果から、Cyr61はオートクラインのみならず、パラクラインに癌細胞に作用して細胞運動を亢進させ、さらにマトリセルラープロテインとして癌細胞集団の周囲にマトリックスとして定着し、癌細胞の集団的浸潤に大きく貢献していることが示唆された。
西欧中世都市の食糧品市場に見る制度化と脱制度化の相関-サン・トメールの事例研究

本研究は、13世紀サン・トメール市より伝来する同市の条例登記帳を主要な史料として、同市の水産物市場とワイン・ステープル市場の2部門と都市当局との関係を考察した。一方は日常品に関する公開型の市場、他方は重要な輸入・再輸出品に関するステープル市場と、それぞれ性格を異にするが、いずれにおいても都市当局の行った条例統制措置は、商業自体の抑制に刃向かっていない点で共通した。分析の結果、制定された条例規制の多くは、最低限の市場ルールの遵守とそれを監督する行政関係者の職責の強化であった。仮に商業関連の規制があるとしても、それはくり返し生じたであろう違反行為への注意の喚起と、積極的な取引現場の環境整備と品質保証のための措置であった。総じて都市当局は、サン・トメール市場の「信用」の維持には積極的に努めたといえるであろう。最近の経済学における歴史制度分析の立場では、このようなステープル制度を、商人自身にとっても必要な「最低限のルール」作りの場として取り上げるであろう。しかし、そのような解釈にもまして、はるかに歴史学的な解釈が可能と考える。13世紀の都市当局者にはキリスト教的な公共善も備わっていた。また、都市当局の役職者たちは自身が商人であるがゆえに、自己の利益を守ることにも関心はあったろうが、同時に商人であるがゆえに、商業の収益性・有益性だけでなくその危険や欠点も十分承知していたと推論できる。次第に本格化する自治行政を担うに当たって、身近なところに居合わす市民の食生活や経済生活上の不満に絶えず敏感にならざるをえなかった。総じて、この種の問題を当局による市場の管理という観点からのみ捉えてはならない。また、歴史制度分析のごとく、市場システム形成の要因のいっさいをゲーム理論に基づき商人の経営合理陸の視点から説明する必要もない。むしろ、行政と商業のたえまない葛藤として存立・展開する場、そこに本研究はヨーロッパ市場の出発点を見いだした。本研究の目的は、11-14世期に北西欧で最大規模の商業都市に成長した北フランスの自治都市、サン・トメールSaint-Omer市を対象として、同市における市場構造及び諸制度の変容について、これを編年的・生成的に集積された諸ルールの「制度化」(公認)と「脱制度化」(逸脱)の相互進化として捉え、市場システムの自生的生成の側面と権力介在的な側面を双方向的に、あるいは総合的に照射することにある。平成17年度においては、夏季休暇を利用して、サン・トメール市文書館に10日間滞在して、13世紀後半に作成されたRegistre aux bansを直接参照し、すべての葉をデジタルデータ化した。それをもとに従来のジリー校訂本では得られなかった貴重な情報なども得ることができた(特に都市の文書管理の面で)。こうした基礎資料をもとに、本年度はまず、海産魚を中心とする水産物市場のあり方に焦点を絞り、(1)市場をとりまく生産・流通・消費のメカニズムの基本的流れ、ならびに(2)都市当局の市場統制・対応の基本と変化を主題として本研究全体を最小に展望するような小論をまとめた。これは最終的な調整中で次年度初めに『市場史研究』26号に投稿を予定している(平成18年度のうちに刊行予定)。また、サン・トメール滞在中には、13世紀末から14世紀中期にかけて同市で編纂された先述のRegistreの後継記録、Renouvellement de la loiの参照と撮影も一部行ってきた。

これらを継続して読み込む作業とそれらの全体的分析は、次年度以降の継続課題であるが、初年度はそのための準備作業を行ったといえる。なお、本研究に並行して、この間に西欧中世社会経済史の基本の1つである「度量衡学」に関して研究動向をまとめる論説を公刊した(『西洋中世学入門』に所収)。さらに、サン・トメール市を事例とはしなかったが、同じく北フランスの有力な商業都市であったドゥエを事例として、13世紀から14世紀の自治都市の政庁による文書行政の特質に関しても、その全体的傾向を述べる論稿を発表した。これもまた、本研究の基礎的な作業をなすものである。また、昨年度末に終了した別の科学研究費による研究の継続的成果として、本年度になってから英語論文として公になった。これもドゥエ市を扱った論文と同じく、中世都市の文書行政に関する事例研究である。こちらはサン・トメール市を事例とする成果である。平成18年度は、前年度に行った水産物流通・市場関連の都市条例の分析とそれに関する研究会報告(市場史研究会)をもとに、それをより精緻に整理・分析し、学術論文にまとめて『市場史研究』第26号に投稿し、成果の一端を年度中に公にすることができた。そこでは、本研究のテーマである「制度化と脱制度化の相関」に照らして、都市管理者の市場活動への耐えざる関与とそこから抜け出そうとする市場利用者の行動とを、総合的・立体的に把握する視点を論文の最後で提示することができた。以上の水産物市場とそれをめぐる管理の問題と並行して、13世紀サン・トメール市の都市条令登記帳(registre aux bans)の全条文のデータベース化の作業も進めていたが、これは字句の訂正・確認作業を残してほぼ終了した。また、13世紀末から14世紀中期にかけての都市条例に関する同様の作業については、14世紀初期の都市条例や都市法記録集である<Renouvellement de la loi>(サン・トメール市文書館に78分冊のコーデックス形態で保存)の撮影など、データ収集作業自体は、8月にフランス渡航を行ってこれもほぼその作業を終わることが出来た。ただし、文書読解作業にはかなりの時間を要しており、入力の段階になお至っていない。この作業は次年度にかけての継続作業と考えている。さらに、平成18年度は、家畜・食肉市場と穀物・パン市場の部門に関する条例の整理と分析にも取り組み始めた。現在もこの作業は継続中で、本格的な成果発表は、次年度において行う予定でいる。関連業績としては、大学の西洋史概論向け新たにに編集された新しい中世史の概説書で、この間の研究成果を踏まえて、「都市・商人・市」の一節を担当した。また、史料論に関する学会コメント報告として、西欧中世社会経済史の分野での最近の史料分析の特徴に関して一文をまとめた。最終年度に当たる平成19年度は、従来概略のみを提示していた同市のワイン取引とその管理を取り上げて、これを本研究テーマの問題観点からより具体的・実証的に論じる作業を進めた。サン・トメールを含む北仏地域におけるこの重要な輸入物産の取引をめぐっては、都市当局による市場「管理」をただ単に「統制」「規制」の観点からのみ理解することに警鐘を鳴らした。むしろ、商人の論理と生活住民の論理の間にたつことで、行政固有の論理が生じてくること、しかもその過程が弁証法的に再生産されていくことを見通した。
不全心におけるミトコンドリアDNAの細胞内分子機構の解明と治療への応用

本研究では、1)ミトコンドリアDNAのコピー数の制御が重要であるのか否かについて明らかにし、2)ミトコンドリアDNAのコピー数の変化が細胞内ストレスに対してどのようなネットワークで核への情報伝達が可能となるのか、さらには、3)ミトコンドリアDNAを後天的に増加させる方法の確立を目的とした。まず、ミトコンドリアDNAコピー数の制御が重要であることの証明のために、Twinkle過剰発現マウスを用いて、リモデリング抑制されているかどうかを検証した。ミトコンドリアDNAヘリカーゼであるTwinkleの過剰発現により、心筋梗塞後のリモデリングが抑制され、TFAM過剰発現と同様に心筋梗塞後生存率が著しく改善した。しかし、これらのマウス心筋のミトコンドリアDNAの転写、および複製はTFAMマウスで抑制されていたのに対し、Twinkleマウスでは、転写複製が増加していることが明らかとなった。これらの結果から、心筋の抗リモデリング作用に関しているのは、ミトコンドリアDNAの量であることが示された。さらに申請者は、ラット心筋細胞にリコンビナントTfamを投与することで、直接細胞内特にミトコンドリアに取り込まれ、その結果、ミトコンドリアDNAが増加することを明らかにした。一方、アンジオテンシンIIおよびエンドセリン-1の刺激に対するNFATの活性化の測定系によって、肥大シグナルを仔ラット心筋細胞に付加することにより、NFATが活性化すること、TFAM導入によりミトコンドリアDNAを増加(1.8倍)した状態では、これらのNFAT活性化がほぼ完全に抑制され、その下流であるMCIPの発現も低下、さらにファロイジン染色により細胞肥大も抑制されることが示された。以上の結果から、TFAM導入によるミトコンドリアDNAの増加は、肥大シグナルに対するNFATの活性化を抑制することで抗リモデリング効果を発揮していることが明らかとなり、リコンビナントTFAMは今後新たな心不全治療手段として可能性を有することが示唆された。本研究は、ミトコンドリアDNAが、心筋細胞障害を抑制することならびにそのメカニズムの解明を目的とするものである。平成21年度は、培養仔ラット心筋細胞にTFAM過剰発現を行う実験系を確立するために、その、アデノウイルスベクターの構築を行い、完了した。TFAMの遺伝子導入により、mtDNAの増加が、濃度依存性であること、および時間経過で変化することが明らかとなった。また、TFAM過剰発現マウスのマイクロアレイの結果から、カルシニュリンの阻害因子であるMCIPの発現が抑制されていることが示された。その下流であるNFATが、種々の肥大シグナルによって抑制されていることを確認するため、その準備として、NFATのリポーターアッセイの準備を行った。具体的には、NFAT-Lucプラスミドを構築し、コスミドを作成した。さらに、TFAMを増加させる手段としての、精製蛋白のプロトコールをほぼ確立し、培養仔ラット心筋細胞内に、TFAMリコンビナント精製蛋白が、蓄積することを、観察することが可能であった。今後、平成22年度は、さらに、NFAT-Lucの系によって、TFAMの過剰発現が、AngiotensinまたはEndotherin刺激によって、惹起されるNFATの活性化をはじめ種々のシグナルの活性化を抑制されることを示し、さらに、TFAM増加の手段について、蛋白の大量精製、vivoでの投与条件の検討など、さらなる実験をすすめる予定である。本研究では、1)ミトコンドリアDNAのコピー数の変化が細胞内ストレスに対してどのようなネットワークで核への情報伝達が可能となるのかを細胞レベルで明らかにし、2)ミトコンドリアDNAを後天的に増加させる方法の確立と動物実験での有効性の実証、の両面から解析することを研究の目的とした。

平成21年度に、カルシニュリン阻害因子MCIPの発現が抑制されていた結果ならびにNFATのリポーターアッセイの準備を行い、平成22年度は、NFAT-Lucプラスミドを作成、アンジオテンシンIIおよびエンドセリン-1の刺激に対するNFATの活性化を測定する系を確立した。これらの測定系によって、肥大シグナルを仔ラット心筋細胞に付加することにより、NFATが活性化することが明らかとなった。さらに、TFAM導入によりミトコンドリアDNAを増加(1.8倍)した状態では、これらのNFAT活性化がほぼ完全に抑制され、その下流であるMCIPの発現も低下、さらにファロイジン染色により細胞肥大も抑制されることが示された。また、2)については、同時に、リコンビナントTFAMタンパクの精製系を確立し、タンパクの心筋細胞への直接投与によりミトコンドリアDNAのコピー数が増加することを明らかにした。以上の結果から、TFAM導入によるミトコンドリアDNAの増加は、肥大シグナルに対するNFATの活性化を抑制することで抗リモデリング効果を発揮していることが明らかとなり、リコンビナントTFAMは今後新たな心不全治療手段として可能性を有することが示唆された。
高周期典型金属元素のハロ錯体の固体構造とイオン伝導性

14・15族元素の低酸化状態であるGe(II),Sn(II),Sb(III)のハロ錯体はおもに中心金属のp軌道を用い6個の配位子と結合する。これがハイパーバレント結合であり,この結合を含む固体では,その結合の特性を反映した種々の興味ある現象や物性を示す。そこで,ペロブスカイト構造をとるASnBr_3やASnCl_3(A=Cs,CH_3NH_3)の電子およびイオン伝導性について,導電率測定,粉末X線回折,^<119>Sn NMR,^<81>Br NQR,^<35>Cl NQRの測定から詳細に検討した。その結果,これらの塩では高いイオン伝導性の確認できたゲルマニウム塩とは異なり,立方晶ペロブスカイト相でハロゲンのサイトに無秩序状態は確認できなかった。また,ペロブスカイト構造に特有の電子状態がこれらの塩の半導体から金属的な伝導性を支配していることが明らかになった。しかし,同時に立方晶ペロブスカイト構造における^<119>Sn NMRの緩和時間の測定はBrやClの拡散が緩和に寄与していることを示唆した。これは温度上昇による欠陥生成や結晶化の際に取り込まれた欠陥を介したイオン伝導性が存在することを示唆している。また,高いイオン導電率が期待されるSn(II),Pb(II)やSb(III)のフッ化物を合成し,^<19>F NMRや^<119>Sn NMRと構造からこれらのイオン伝導性をハイパーバレント結合のモデルを用いて考察した。
モジュライ空間の研究とK3ムーンシャイン

1)幾何学的不変式論を再構成した。また、曲線状のベクトル束のモジュライ空間をQuotスキームというものを使わずに構成した。両者相まってベクトル束のモジュライ理論は大幅に簡易化され見通しよくなった。多くの発展がこの基礎付けのもとになされると期待する。(例えば、Jacobi多様体の退化)2)放物や安定対のような構造付きベクトル束のモジュライも上と同じように構成が見通しよくなった。おかげで共形ブロックの個数に関するVerlinde公式を不変式環のHilbert級数の明示と捉えることができるようになった。この公式の周辺に集まる多くの数学(アフィンLie環、Hecke環や量子群など)を不変式の観点から純代数的に理解できるようになると期待している。。3)穴あきRiemann球(=点付き射影直線)上の構造付きベクトル束のモジュライのmaster spaceは2次元加法群の多項式環への平方零作用の不変式環をその座標環としてもつ。このことより、この環の有限生成性が従う。これと下の成果を合わせて加法群の平方零作用に対するHilbertの第14問題を解決した。(2002年3月学会で報告)4)永田の反例を改良することによって3次元加法群の18変数多項式環への平方零作用の不変式環で無限生成なものを構成した。この環と、5次元射影空間を9点で爆発したものの全座標環との間の同型(永田トリック)が重要であるが、これの新証明も与えた。5)二つのK3曲面の直積上のある種のHodgeサイクルの代数性(Shafarevich予想)に対して新しい証明を見つけた。6)偏極Abel曲面に対して2重レヴェルを考案し、それ付きのモジュライを研究した。(1,d)型でdが5以下のときは正多面体群を使って綺麗な多様体になる。今後は次元公式を計算し、保型形式環を研究すべきと考えている。本年度は目標とするK3曲面自身ではなく、それの基礎となる研究を行なった。1。曲線上のベクトル束のモジュライ空間が射影的代数多様体として幾何学的不変式論で簡単に構成できることを示した。(10月の韓国高等研究所KIASでの国際研究集会で発表。)2。種数10の3次元Fano多様体を階数3のベクトル束のBrill-Noether軌跡として表すことが、Fano多様体のベクトル束的記述で残っていたが、これに関して研究を進展することができた。3。楕円曲線から得られるガロア群の表現の基礎を勉強し、曲線上のベクトル束のモジュライやそのBrill-Noether軌跡と比較した。4。偏曲アーベル曲面のモジュライはKummer曲面を介してK3曲面のそれと深く関係している。これまでの結果を発展させて、2重レヴェル付きのモジュライを考察し、(1,d)型でd=1,2,3,4のときに、佐武のコンパクト化が3次元射影空間と(自然な群作用に関して)同変的に同型であることを示した。また、(1,5)型の場合の佐武コンパクト化は72個の点カスプを特異点解消することにより3次元射影空間の60点blow-upと同型になることもわかった。これについては平成11年1月に北大で開催された研究集会のProceedingに報告した。。

ベクトル束のモジュライ空間については基礎理論の再構築とVerlinde公式の研究を行い、同時にK3曲面、Abel曲面のモジュライを研究した。Abel多様体や曲線についても研究の最前線に触れる機会を得た。1.曲線のJacobi多様体やベクトル束のモジュライをQuotスキーム、descent理論、Hibert-Mumford判定法等を用いることなく初等的に構成することに成功した。(8月にイタリアのTrieste研究所で、2月に英国Warwick大学にて発表した。)2.曲線上のベクトル束のモジュライに対するVerlinde公式に対して知られている代数幾何的証明の精神でもって、射影直線上の放物的ベクトル束に対するVerlinde公式の証明を3つ与えた。特に、モジュライ空間のコホモロジー環を決定するZagierの方法に着目した。(これについては2月にOxford大学において講演した。)3.2重レベル構造付きのAbel曲面のモジュライの研究を続けた。新結果は得られなかったが、8月にドイツのOberwolfach研究所で発表し、Barth教授と議論することができた。4.金銅(研究分担者)は編極K3曲面のモジュライにBorcherdsの保型形式を制限したものを研究し、多くの次数(17個)に対してモジュライ空間の小平次元が負でないことを証明した。5.11月には名古屋大学にV.Alexeev教授(Georgia大学)を迎え、Abel多様体のモジュライ空間のコンパクト化の連続講演をしていただいた。(浪川教授と共同)6.1,2月には京都大学数理解析研究所に滞在中のE.Getzler教授(Northwestern大学)に来てもらい、曲線のモジュライ空間のコホモロジー環やGromov-Witten不変量のVirasoro制限についての講演をしてもらった。(キリロフ教授と共同)1.7月に長野県穂高町での国際研究集会「代数幾何2000年」の幾何部門をLoojenga氏とともに担当し,モジュライ理論の最新の発展を紹介することができた.2.一般線型群の線型簡約性の代数的証明でLie環を使わないものを「モジュライ理論1」(1998年,岩波書店)で与えたが,それをより簡明なものにした.3.Hilbertの第14問題問題に対する永田の反例を「モジュライ理論1」(1998年,岩波書店)で簡易化したが,それが有限生成でない別の理由付けを発見した.アフィンLie環の基本表現と関係するようで,今後の進展が期待される.また,以上に関連して次を提出した.問題多項式環に2次元加法群(ベクトル群ともいう)が線型に作用するとき,不変式環は有限生成か?a)種数3の曲線上の階数2の偶数次数ベクトル束のモジュライ空間は7次元射影空間P7内の4次超曲面で,Kummer多様体に沿って特異点をもつ.この超曲面(Coble 4次超曲面と呼ばれる)がWirtinger内積に関して自己双対であることを示した.b)種数5の曲線上の階数2の奇数次数ベクトル束でもって,固定された階数2のベクトル束Fとの行列式の差が標準で,しかもそれから5個以上の大域準同型写像をもつものの全体が次数32のK3曲面になることを示した.5.Fayのtrisecant line公式の新しい証明を発見した.曲線のJacobi多様体を特徴付ける重要な性質.