hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
理工系研究室の教育機能についてのエスノメソドロジーによる研究

H27年度は、H25-26年度の研究中断期間に調査対象の教員異動などがあったため、新たな調査対象を選定するところからの再スタートとなった。中断前は個人面談を中心に参与観察を行っていたが、今年度はグループの進捗報告会等も対象とした。また、中断期間があったため、研究室教育ならびに大学院教育に関する先行研究の収集を改めて行った。中断期間中の諸事情により調査対象を再選定する必要に迫られたものの、参与観察を中心にすえたエスノメソドロジー研究を進めている。研究室における特徴的な言語(専門用語、擬音語・擬態語、教員の口癖・モットー、学生間の隠語、など)や振舞(対装置、対文献、対人間、対発表、対学会、対予算、など)を抽出し、研究室内に流布している研究ポリシーなどを参考に、言語や振舞の背景にある価値観や規範、思考方法などの探索を行っている。日本の理工系大学院教育においては「研究室における教育」に重点がおかれてきた。しかし、何がどのように教授学習されているのかは未解明の領域である。本研究では、暗黙知の移転による教授学習に焦点をあて、理工系研究室を基盤とする諸活動の観察・記録(エスノメソドロジー)と聞き取り調査などを組み合わせ、いかなる暗黙知がどのように移転されているのかの解明に取り組んでいる。H23年度は、研究室教育についての先行文献を収集整理した。また、研究室教育と両輪をなすべく進められている大学院共通教育についての諸外国並びに国内事例の研究調査を重点的に行った。キーワードとなっているのは、参加型学習形態や、異分野融合/異質化集団を取り入れていることである。なかには大学院共通教育が大学院共通教育の制度そのものにイノベーションを起こしているような事例(制度学習)もみられた。H24年度は、研究室活動や研究指導に関して指導教員側と大学院生側に対して行った聞き取り調査について、海外の共同研究者(C・マナトゥンガ)とともに分析と考察を行い、論文草稿を作成した。さらに、研究室における個人面談の参与観察音声記録データについて、分析の方法を検討した。また、前年度に引き続き、研究室教育ならびに大学院教育に関する先行研究および事例の収集を行った。H27年度以降は、H25-26年度の研究中断期間に調査対象の教員異動などがあったため、新たな調査対象を選定するところからの再スタートとなった。中断前は個人面談を中心に参与観察を行っていたが、グループの進捗報告会等も対象とした。研究指導に関する書籍(共著)の出版に向けて、準備を進めた。研究室における様々な場面においてどのような学習が行われているのか、観察した結果と先行文献をもとにして、研究指導に関する書籍(共著)の執筆を開始した。日本の理工系大学院教育においては、「研究室における教育」に重点が置かれてきた。
扁平上皮癌へのc-FLIPのsiRNA導入によるアポトーシス誘導に関する研究

FasL/TRAILはデスレセプター(Fas/DR4, DR5)と結合すると、速やかにFADDとcaspase-8との複合体、DISCを形成する。c-FLIPは、DISC形成に際してcaspase-8とヘテロダイマーを形成してcaspase-8の活性化を抑制する。本研究では、扁平上皮癌細胞のc-FLIPの発現に着目し、その制御機序について検討した。その結果、c-FLIPのアンチセンスを導入した扁平上皮癌細胞が抗Fas抗体やTRAIL誘導アポトーシスの感受性を亢進することを確認した。扁平上皮癌を含む種々の癌細胞はFasやTRAILRを高発現しているが、FasLやTRAILによるアポトーシスに抵抗性を示すことが多い。頭頸部癌治療に汎用されている、CDDP、5-FUおよびDOCは癌細胞のFasの発現増強やc-FLIPの発現抑制を介してデスレセプター誘導アポトーシスを亢進することを示した。すなわち、扁平上皮癌細胞のアポトーシス誘導経路としてextrinsic経路も重要であることを示唆するものである。本研究では、分子標的として臨床的に注目されている薬剤について、扁平上皮癌細胞のデスレセプター誘導アポトーシスへの影響について検討した。分子標的薬剤として抗EGFR抗体(C225)、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(AG1478)、PI 3-K阻害剤(LY294002、wortmannin)、プロテアソーム阻害剤(MG132)とHDAC阻害剤(SAHA)を用いた。EGFR阻害剤、PI 3-K阻害剤およびプロテアソーム阻害剤で処理した扁平上皮癌細胞は、抗Fas抗体およびTRAIL誘導アポトーシスがc-FLIPの発現抑制を介して亢進された。プロテアソーム阻害剤は、DR4およびDR5の発現も増強した。さらに、これらの阻害剤は癌細胞のBcl-2ファミリーやIAPファミリーの発現変化も誘導した。FasL/TRAILはデスレセプター(Fas/DR4,DR5)と結合すると、速やかにFADDとcaspase-8との複合体、DISCを形成する。頭頸部癌治療に汎用されている、CDDP、5-FUおよびDOCは癌細胞のFasの発現増強やc-FLIPの発現抑制を介してデスレセプター誘導アポトーシスを充進することを示した。分子標的薬剤として抗EGFR抗体(C225)、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(AG1478)、PI3-K阻害剤(LY294002、wortmannin)、プロテアソーム阻害剤(MG132)とHDAC阻害剤(SARA)を用いた。

EGFR阻害剤、PI3-K阻害剤およびプロテアソーム阻害剤で処理した扁平上皮癌細胞は、抗Fas抗体およびTRAIL誘導アポトーシスがc-FLIPの発現抑制を介して:充進された。プロテアソーム阻害剤は、DR4およびDR5の発現も増強した。さらに、これらの阻害剤は癌細胞のBcl-2ファミリーやIAPファミリーの発現変化も誘導した。FasL/TRAILはデスレセプター(Fas/DR4, DR5)と結合すると、速やかにFADDとcaspase-8との複合体、DISCを形成する。c-FLIPは、DISC形成に際してcaspase-8とヘテロダイマーを形成してcaspase-8の活性化を抑制する。本研究では、扁平上皮癌細胞のc-FLIPの発現に着目し、その制御機序について検討した。その結果、c-FLIPのアンチセンスを導入した扁平上皮癌細胞が抗Fas抗体やTRAIL誘導アポトーシスの感受性を亢進することを確認した。扁平上皮癌を含む種々の癌細胞はFasやTRAILRを高発現しているが、FasLやTRAILによるアポトーシスに抵抗性を示すことが多い。頭頸部癌治療に汎用されている、CDDP、5-FUおよびDOCは癌細胞のFasの発現増強やc-FLIPの発現抑制を介してデスレセプター誘導アポトーシスを亢進することを示した。すなわち、扁平上皮癌細胞のアポトーシス誘導経路としてextrinsic経路も重要であることを示唆するものである。本研究では、分子標的として臨床的に注目されている薬剤について、扁平上皮癌細胞のデスレセプター誘導アポトーシスへの影響について検討した。分子標的薬剤として抗EGFR抗体(C225)、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤(AG1478)、PI3-K阻害剤(LY294002、wortmannin)、プロテアソーム阻害剤(MG132)とHDAC阻害剤(SAHA)を用いた。EGFR阻害剤、PI3-K阻害剤およびプロテアソーム阻害剤で処理した扁平上皮癌細胞は、抗Fas抗体およびTRAL誘導アポトーシスがc-FLIPの発現抑制を介して亢進された。
形態と分子情報に基づくダニ類の多様性の解明と分類学的研究

ダニ類は体サイズが極小(成虫でも0.5mm)であり、翅もないため移動力が乏しく、その分布は生息環境に大きく依存すると考えられる。したがって、ダニ相の調査は、その生息域の環境指標として非常に適している。しかし、ダニ類は形態的に酷似する種が多く存在し、それらの識別に用いる形態的特徴は、雄成虫の挿入器の形やサイズ、体毛の数や長さであり、同定には熟練を要する。そのため、研究者レベルの形態による同定分類に加えて、誰でも短時間で簡便に識別できる方法の開発が重要である。本研究では、様々な生息環境に生息するダニ類を網羅的に採集し、形態による分類と分子情報による識別を行うことによって、生息環境ごとのダニ相の多様性を解析するとともに、特に農業上重要と思われる種については、分子情報による簡易なダニの識別法の開発も視野に入れて研究を進めている。2018年度は、千葉県南房総市周辺の落葉広葉樹林および照葉樹林、ならびに栃木県日光市周辺の落葉針葉樹林、落葉広葉樹林およびイネ科雑草からなる草原で調査を実施した。採集したダニ類は、プレパラート標本を作成するとともに、ミトコンドリアDNAのCOI領域のシーケンスを実施した。その結果、ケダニ亜目から11種、トゲダニ亜目から5種のダニが発見され、これらのうちの2種は新種であることが明らかとなった(Negm & Gotoh, 2018; Haitlingeret al., 2019)。また、農業上重要な捕食性ダニであり、形態による同定が難しいナガヒシダニ科の近縁2種、ケボソナガヒシダニとキタナガヒシダニが、DNAバーコーディングによって識別できることを明らかにした(Negm & Goth, 2019)。本研究の手法により、2種の新種を発見するとともに、同定困難であったナガヒシダニ科の近縁2種のDNAバーコーディングによる識別法を開発した。これらの成果が、査読付きの国際誌に掲載された(Negm & Gotoh, 2018; Haitlingeret al., 2019; Negm & Goth, 2019)。2019年度は調査範囲を広げ、北海道から九州に至る数か所から、その地域を特徴づける植物相が形成されている場所を選んでダニ類を採集し、2018年度と同様の手法で同定する予定である。この研究により、日本の植生とダニ類の多様性の一端を明らかにすることができ、またさらなる新種の発見も期待できる。これらの研究手法は、Negm氏が本国でも実行しうるものであることから、今回の成果を踏まえて、将来にわたって共同研究を推進していく契機になると考えられる。採集したダニ類とは別に、DNAの抽出法と適応できる領域を事前に探索する目的で、分子分類学の基礎的な技術を習得した。この技術習得により、平成30年度以降の研究がスムースに進むことが期待できる。なお、Agistemus属の2種、A. terminalisとA. lobatusの形態が極めて類似していることから、この2種に関する分子分類学的手法による検討を行い、一定の成果を得ている。次年度、個体数を増やして検討し、この2種の分類学的位置を解明する。わずか数ヶ月の短期間に新種を発見したほか、多くのダニを採集しており、それらの分類学的検討が進められていることから、本研究課題は当初予定通り、順調に進んでいる。これらの成果が、査読付きの国際誌に掲載された(Negm & Gotoh, 2018

; Haitlingeret al., 2019; Negm & Goth, 2019)。本年度は春から様々な生息環境に生息するダニ類を継続的に採集することを目的として、2ヶ月に1度のペースで房総半島の落葉広葉樹林、照葉樹林、草原、施設栽培作物および露地栽培作物からダニ類を網羅的に採集調査する。この他、3回程度日光に出向き、落葉針葉樹林、常緑針葉樹林、落葉広葉樹林とイネ科雑草からなる草原での調査を行う。この調査により、植物のフェノロジーと生息するダニ類との相互作用についても考察できる点において、多くの成果が期待できる。特に日本では研究が遅れているホコリダニ類やナガヒシダニ類、コハリダニ類について多くの新種を発見できると期待されるので、それらの形態的および分子生物学的解析を進めることによって生息環境とダニ相との相互作用を解明できる。加えて、重要害虫種に近縁な新種が発見された場合には、それらを識別する分子情報を解明し、応用面についても貢献できるように努める。得られた成果は順次論文として公表していく。2019年度は調査範囲を広げ、北海道から九州に至る数か所から、その地域を特徴づける植物相が形成されている場所を選んでダニ類を採集し、2018年度と同様の手法で同定する予定である。この研究により、日本の植生とダニ類の多様性の一端を明らかにすることができ、またさらなる新種の発見も期待できる。これらの研究手法は、Negm氏が本国でも実行しうるものであることから、今回の成果を踏まえて、将来にわたって共同研究を推進していく契機になると考えられる。
意識下動物を用いた心臓交感神経活動による心ペースメーカー興奮リズムの神経性制御

1.「意識下動物を用いて心臓交感神経活動、心電図および動脈血圧を24時間記録できる新しい計測システム」を開発した。計測系を(1)小型増幅器、(2)テレメータ送信器および(3)高速(400Hz)でサンプリングしたデータを処理する計算機システムで構成した。意識ネコを用いて心臓交感神経活動(CSNA)、心拍数(HR)および動脈血圧(MAP)を24時間以上記録し各変数の平均値を6秒毎に記録した。また動物の随意坑道を観察し行動の種類や出現時刻を計算機に入力した。2.CSNAおよびHRの24時間度数分布は正規分布に従わず多峰性分布を示した。CSNAやHRの変動はランダムな確率現象ではなく摂食、運動、睡眠などの随意行動と関係して起こると考えられた。実際にCSNAは運動、姿勢変化、摂食/飲水行動、排尿/排便および毛づくろい時に45-165%増加し、睡眠時に27%減少した。HR変化はCSNA変化と良く一致したが、MAPの変化は必ずしも対応しなかった。MAPの24時間度数分布は単峰性分布を示し比較的狭い範囲内(±15mmHg)で変動することが判った。CSNAはHRやMAPと正相関を持ったが、CSNA-HR間の相関係数(0.7)はCSNA-MAPやHR-MAP間の相関係数(0.3-0.4)よりも高いことが判明した。このCSNA-HR間の相関々係はβブロッカーにより減弱したが、γブロッカーでは影響を受けなかった。対照として腎臓交感神経活動(RSNA)を同様に解析した場合、RSNA-HRの相関係数は0.4と低かった。3.以上の結果から、心臓交感神経活動は心臓ペースメーカー興奮リズムを特異的に調節しており心拍数変動の約50%は心臓交感神経活動由来であると思われる。交感神経系全体で一様な神経性調節が行われるのではなく、臓器毎に特異的な神経性調節が作用していることが示唆された。1.平成7年度では、「意識下動物を用いて心臓交感神経活動、心電図および動脈血圧を24時間記録するため、新しい計測システムの開発」という当初の研究目的を達成した。新しい計測システムとして、(1)神経活動記録用小型増幅器、(2)交感神経活動、心電図および動脈血圧のテレメータ送受信器ならびに(3)高速(400Hz)でサンプリングしたデータを処理する計算機システムを製作した。2.この計測システムが意識下自由行動ネコに対して実用可能であることを確かめた。しかし、計測系の問題点として、テレメータ送信機の小型化ならびに低ノイズ化は未だ不十分であることが明らかになり更に改善する必要を認めたので、平成8年度以降の研究に於いてこれを実現したい。3.この計測システムを用いて、意識下自由行動ネコの心臓交感神経活動を24時間以上にわたって記録し、その日内分布を心拍数および動脈血圧とともに初めて明らかにした。その結果、心臓交感神経活動および心拍数の24時間度数分布は、正規分布に従わず他峰性分布を示すことを明らかにした。心臓交感神経活動や心拍数の変動はランダムな確率現象ではなく、摂食、運動、睡眠などの随意行動と関係して起こると考えられた。他方、動脈血圧の日内変動は単峰性分布を示し、動脈血圧は狭い範囲内(±15mmHg)で変動することを明らかにした。

自律神経や体液を介した動脈血圧調節系は血圧変化をこの範囲内に制御する働きを持つことが示唆された。平成8年度以降の研究に於いては、意識下でみられる心臓交感神経活動と心拍数変動との相関関係を詳しく調べるとともに、随意行動時にみられる心臓交感神経活動に関する基礎データを集積し、心臓ペースメーカー興奮リズムの交感神経性調節機序を明らかにしたい。1.平成7年度に開発した遠隔計測システムを用いて、自由行動ネコから心臓交換神経活動(CSNA)心拍数(HR)ならびに動脈血圧(MAP)を24時間以上にわたって計測し、心臓ペースメーカー興奮リズムの交感神経性調節を解析した。交感神経電極および頸動静脈カテーテルの埋め込み手術から回復後、毎心拍の交感神経活動、心拍数ならびに収縮期/平均/拡張期血圧を求め、それらを6秒毎の平均値に圧縮し記録した。同時に、動物の随意行動(運動、姿勢変化、摂食/飲水行動、睡眠、排尿/排便および毛づくろい行動)を観察し、行動の種類やタイミングを手動で計算機に入力した。平成9年度では24時間中の全心拍データを収集できるように改善したい。2.24時間にわたるCSNA、HRおよびMAPの相互相関を調べたところ、CSNAはHRやMAPと有意な正比例関係を持ったので、動脈血圧反射(MAP増加によりCSNAは抑制されるという反比例関係)以外の因子おそらく中枢性調節が意識下でみられるCSNAの調節機序として重要な役割を果たすと思われる。またCSNA-HR間の相関係数(0.55)はCSNA-MAPやHR-MAP間の相関係数(0.30-0.35)よりも有意に高いことが明らかになり、これは交感神経系全体で一様な神経調節が行われるのではなく、心臓交感神経活動は心臓ペースメーカー興奮リズムを特異的に調節することを示唆した。3.随意行動時にみられるCSNAの動的変化を調べたところ、CSNAは運動、姿勢変化、摂食/飲水行動、排尿/排便および毛づくろい時に45-165%増加し睡眠時に27%減少することが明らかになった。HR変化はCSNA変化と良く一致したが、MAPの変化は必ずしも対応しなかった。以上の結果から、意識下でみられる心臓交感神経活動は随意行動と対応した中枢性機序で制御されており、それは心臓ペースメーカー興奮リズムを特異的に調節すると考えられた。1.平成7-8年度に開発した遠隔計測システムを用いて意識ネコから心臓交感神経活動(CSNA)、心拍数(HR)および動脈血圧(MAP)を長時間連続計測し、心臓ペースメーカー興奮リズムの交感神経性調節を解析した。24時間以上にわたり各変数の毎心拍平均を求め、それらを6秒毎の平均値に圧縮し記録した。同時に動物の随意行動(運動、姿勢変化、摂食/飲水行動、睡眠、排尿/排便および毛づくろい行動)を観察し行動の種類やライミングを手動で計算機に入力した。2.24時間にわたるCSNA、HRおよびMAPの相互相関を調べたところ、CSNAはHRと有意な正比例関係(相関係数、0.7)を持った。相関々係は必ずしも直接的な因果関係を意味しないので、自律神経伝達遮断薬(交換神経系βブロッカーならびに副交感神経系γブロッカー)を投与し相関々係の変調を調べ因果関係について検討した。その結果、CSNA-HR間の相関々係はβブロッカーにより減弱したがγブロッカーでは影響を受けなかったので、CSNA-HR間の相関々係は心臓交感神経活動と心ペースメーカー興奮リズム間の因果関係を反映すると考えられた。3.CSNA-HR間のはCSNA-MAPやHR-MAP間の相関関係(0.3-0.4)よりも有意に高いことが判明した。
核－マントル物質の構造と物性

マグマの物性に関する研究では、地球深部で発生するSiO2濃度の低いマグマの粘度について圧力依存性を決定し、粘度が高圧力下で極小値を持つことを明らかにした。マグマの構造に関係する研究については、玄武岩ガラスについてのX線および中性子線回折実験により18 GPaまでの構造解析を行った。また、含水ナトリウム珪酸塩メルトについてのX線回折実験により3 GPaまでの構造解析を行った。中性子線回折に関しては、世界で初めて3 GPaまでの含水ナトリウム珪酸塩メルトの回折パターンの取得に成功した。地球中心核の金属メルトに関する研究では、複数の軽元素の弾性特性への効果を調べるために、Fe-Ni-S-Si融体の音速を16 GPaの圧力条件まで測定し、その圧力依存性を明らかにした。また密度測定の圧力範囲拡張を目指して、外熱式ダイヤモンドアンビルセルを用いた液体金属の密度測定を開発・実施した。地球深部における軽元素の挙動を解明する目的で高温高圧実験を行った。窒素に関してはスティショバイトが他の下部マントル鉱物に比べてきわめて高い濃度で取り込まれることが明らかになった。地球コアに取り込まれた軽元素(特に水素と硫黄)については、原始地球の状態を見立てた系で中性子回折その場観察実験を行い、7GPa,1000Kでの鉄化合物(鉄水素化物および硫化鉄)の水素量を見積もった。また高解像度X線イメージング用カメラシステムを開発し、鉄がシリケイトから分離する様子を捉えることに成功した。地球深部鉱物の構造解析については、新規に合成された2つのAl2SiO5高圧相について、実験室、ならびに放射光を用いることで結晶構造決定に成功した。弾性波速度測定については、超高圧実験により、下部マントル条件で重要なAlを含むMgSiO3ペロブスカイト(ブリッジマナイト)の弾性的性質を、無水および含水条件下で明らかにした。研究メンバーそれぞれの所属機関で導入した実験システムは順調に立ち上がり、計画していた実験は順調に進んでいる。地球深部における揮発性元素の挙動など、新たな研究成果も順調に得られている。弾性波速度測定の担当者として2017年度に村上氏から交代した肥後氏およびマントル鉱物やメルトの構造解析の担当者として2018年度から分担者に加わった栗林氏および山田氏による研究も順調に進捗している。また、地球化学および地球物理に関係した領域内の計画研究各班と合同で班会議を行い、領域内の連携による研究の推進を加速することができた。マグマおよび金属メルトの構造と物性に関する研究では、放射光や中性子といった量子ビームを用いた研究が進み、圧力の増加に伴う物性変化を構造の変化と対比して議論できるようになった。弾性波速度の研究では、下部マントルの主要構成鉱物であるブリッジマナイトについて、様々な化学組成の変化による弾性波速度の影響に関する研究が進んでおり、地震波観測との比較検討に取り組みつつある。いずれの研究でも、計画に沿って順調に地球深部の物理的性質や化学進化に関係した重要な成果が得られている。最終年度では引き続き他の計画研究各班との合同班会議を開催してお互いの研究結果を比較・検討し、領域の目指す「核ーマントル相互作用と共進化」に関する議論を展開することが出来る段階に進展している.(1)地球深部マグマについての物性測定および構造解析を進めて、地球深部の分化に関する議論を推進する(鈴木、舟越、山田)(2)下部マントルを構成する地球深部鉱物であるブリッジマナイトなどの弾性波速度測定を、温度・圧力・化学組成を拡大してさらに推進し、地球物理観測結果と対比して地球深部の化学組成に関する考察を深める(井上・肥後)。(3)地球の外核は鉄やニッケルといった金属元素を主成分として、酸素、ケイ素、硫黄、水素などの軽元素を含む液体になっている。これまでに取り組んでいる金属メルトの物性測定をさらに推進し、他の計画研究と連携して外核の化学組成モデルに制約を与える(寺崎)。(4)揮発性元素の挙動に関係した高温高圧実験を行い、地球深部での揮発性元素の挙動に基づいて核ーマントル共進化を解明する(鍵)。また、揮発性成分を含む高圧相の構造解析をさらに推進し、構造と物性の関係を解明する(栗林)。以上に挙げた核ーマントル物質の構造と物性に関する研究に取り組むと共に、班会議および計画研究各班との合同班会議を開催して、「核ーマントルの相互作用と共進化」の解明に向けた共同研究を推進する。計画研究A01-2(構造物性班)では、地球深部条件において核とマントルを構成する物質の物性を測定し、またその物性の根源である構造を調べることが計画されている。さらに、他の計画研究と連携し、地球深部の元素循環プロセスや内部モデルの構築に寄与することになっている。今年度の実績の概要を述べる。まず、核の物質については超音波法を用いてFe-Ni系メルトおよびFe-Ni-C系メルトの弾性波速度を測定することに成功した。また、X線吸収法により、Fe-FeO系メルトの密度を測定した。加えて、bcc構造の鉄に関して縦波と横波の速度を測定した。これら地球中心核を構成する候補物質の物性は、地震波などの地球物理観測によって得られる内部構造モデル(物理モデル)と対比することで、物質モデル(化学モデル)を構築することができる。続いて、地球深部の元素循環、特に軽元素循環に関する研究成果としては、水を地球深部へと運びうる物質として、23 angstrom相と名付けた新たな高圧含水相を見いだした。

これはAlを多く含み、沈み込むプレートで重要な含水相だと考えられる。また、lawsonite、含水wadsleyite、含水ringwooditeといった高圧含水相の状態方程式を決定した。さらに、水素に続いて重要な軽元素である炭素については、天然のダイヤモンド中に見られる包有物の鉱物学的研究を行った。また、硫黄を含む物質については、硫酸塩鉱物の相平衡実験をおこない、下部マントル中での安定性を議論した。地球深部で生成するマグマについては、深部炭素循環とも関係があるK2CO3やMgCO3-SiO2系での融解実験をおこない、地球深部条件で生ずるマグマの組成変化などを明らかにした。これらマントル中に存在しうる結晶やマグマの物性、および地球深部での安定性などの研究から、地球内部での元素循環を考察することが出来る。初年度であったH27年度は、代表者・分担者それぞれが本研究課題の予算で実験設備を導入し、立ち上げることを計画していた。主要な設備備品はレーザー、超高温真空加熱炉、ラマン分光器であり、いずれも予定通りに設置されて立ち上げを開始した。今後はシステムとしてセットアップし、核マントル物質の高温高圧力実験に用いられる。また、J-PARC(中性子)およびKEK(放射光)の各施設において、その場観察実験をおこなうための装置類を整備し、予備的実験をおこなって次年度以降の準備を整えた。実験では地球深部メルトの密度や弾性波速度の測定を開始し、徐々に成果が得られつつある。今後は温度・圧力・化学組成の範囲を拡大し、他班と連携して地球深部モデルや分化モデルに関する議論へと繋げることができる。また炭素を含む系での融解実験を下部マントル条件までの圧力下でおこない、マグマの組成変化を明らかにした。この研究に基づき、これから深部マグマの物性測定に取り組むことができるようになった。また、水素、炭素、硫黄といった地球深部で重要な揮発性元素を含む物質に関する研究も進めることができた。特に新しい含水相の発見や下部マントル構成物質の含水状態に関する研究は特筆すべき成果である。これにより、引き続き他の班と連携して地球深部の元素循環を考えるための基礎データを提供できるようになった。地球中心核を構成する金属メルトに関する研究では、密度や弾性波速度の測定データが得られ始めている。今後は特に核の地震波速度構造を研究する観測班と連携し、実験値と観測値の対比によって、核中に含まれる軽元素の量と種類に制約を与えることが出来るであろう。本計画研究では領域全体の目的である「核ーマントル相互作用と共進化」の解明に向けて,地球内部の不均質構造や化学組成,元素循環プロセスや分化過程を明らかにするため,「核ーマントル物質の構造と物性」を研究している.
知能の加齢変化における喫煙とカロテノイドの交互作用－地域住民を対象とした縦断研究

野菜や果物に多く含まれる抗酸化物質であるカロテノイドの生体内作用は、喫煙のように生体内酸化ストレスが強い状態でより顕著になると考えられる。本研究では地域からの無作為抽出中高年者約2,300人の約12年間の縦断データを用いて、知能の加齢変化に対する喫煙とカロテノイド摂取の作用を検討し、1喫煙が中高年者の知能の多側面に負の影響を与えること、2カロテノイドが知能の加齢変化を抑制する効果を持つこと、3その効果は特に喫煙者で強く表れ、喫煙者でもカロテノイドを十分に摂取している者では知能の加齢変化は非喫煙者と有意な差がないことを明らかにした。カロテノイドの抗酸化作用は生体内酸化ストレスが強い状態でより顕著になると考えられる。本研究は中高年者の知能の加齢変化に対する喫煙とカロテノイド摂取との交互作用を縦断的に検討し、「加齢による知能低下を喫煙は加速し、カロテノイドは減弱する」、「加齢による知能低下をカロテノイドが抑制する作用は喫煙者でより強い」という仮説を検証することを目的としている。初年度には知能の加齢変化に対する喫煙の負の効果を明らかにした。本年度はカロテノイド摂取量が知能の加齢変化に及ぼす影響について縦断に解析した。地域在住中高年者(40-81歳)からの無作為抽出者2,104人(平均年齢59.7±11.2歳)を対象とし、3日間食事秤量記録調査およびサプリメント摂取頻度調査から野菜、果物、およびカロテノイド(α、βカロテン、クリプトキサンチン、βカロテン当量)の一日平均摂取量を推定した。摂取量には季節による周期的変動があり、摂取エネルギー当たりでは高齢群、女性で多い傾向があった。野菜、果物、カロテノイドそれぞれの摂取量とその後8年間の知能の加齢変化との関係について交絡要因を調整した混合効果モデルで検討した結果、ウェクスラー成人知能検査の中で一般的知識量を示す「知識得点」に関しては、野菜とβカロテンは男女ともに、果物とαカロテンは男性において、摂取量が多い群ほど得点の初期値が高く、その差は8年後まで有意であった。抽象的思考能力を示す「類似得点」では男性のβカロテンとクリプトキサンチンで摂取量が多いほど得点の初期値は高かったが、その効果は年数の経過と共に減弱した。カロテノイドやカロテノイドが豊富な食品の摂取は中高年者の知能保持に多面的に効果を示す可能性があると考えられた。この効果は従来の報告からもカロテノイドの抗酸化作用による可能性が高く、知能の加齢変化に対して継続的な抑制効果が認められた意義は大きい。カロテノイドの抗酸化作用は喫煙のように生体内酸化ストレスが強い状態でより顕著になると考えられる。本研究は地域からの無作為抽出中高年者約2,000人を対象として、知能の加齢変化に対する喫煙とカロテノイド摂取との作用を縦断的に検討し、1加齢による知能低下を喫煙は加速し、カロテノイドは減弱する、2加齢による知能低下をカロテノイドが抑制する作用は喫煙者でより強く現れる、という2つの仮説を検証することを目的とした。知能の指標としてはウェクスラー成人知能検査簡易版(下位尺度;知識、類似、絵画完成、符号)と数唱検査を用い、平成23年度には知能の加齢に伴う縦断的変化が知能の側面によって異なることを示すと共に喫煙が知能の加齢変化に負の効果を示すことを明らかにした。平成24年度にはカロテノイド摂取が知能の加齢変化に及ぼす影響について縦断解析を行い、知識得点や類似得点の加齢変化にβカロテン、αカロテン、クリプトキサンチンや果物摂取量が正の効果を示すことを明らかにした。平成25年度には喫煙とカロテノイド摂取の交互作用が知能の加齢変化に与える影響について解析し、男性では知識得点の加齢変化に対してα-カロテン×喫煙の交互作用が有意(p=0.0451)、女性の知識得点の加齢変化に対して果物×喫煙の交互作用が有意(p=0.0118)、α-カロテン×喫煙が有意傾向(p=0.0629)、女性の符号得点の加齢変化に対してβ-カロテン×喫煙が有意(p=0.0057)、果物×喫煙が有意傾向(p=0.0442)を示し、いずれも低カロテノイド摂取・喫煙群が高カロテノイド摂取・非喫煙群より知能が低いという結果であった。3年間の成果として1加齢による知能低下を喫煙は加速し、カロテノイドは減弱すること、2加齢による知能低下をカロテノイドが抑制する作用は喫煙者でより強いこと、を明らかにし、本研究の目的をすべて達成した。カロテノイドは食品に含まれる代表的な抗酸化物質であるが、その生体内作用は酸化ストレスが強い状態でより顕著になると考えられる。

本研究は地域在住者から無作為に抽出された中高年者の知能の加齢変化に対する喫煙とカロテノイド摂取との交互作用を縦断的に検討し、知能に対する喫煙の影響を緩和しうるカロテノイドの種類と量を明らかにすることを目的としている。1.研究成果の具体的内容平成23年度は知能の加齢変化の様相や知能と喫煙との関係の縦断解析を行った。対象は「国立長寿医療研究センター・老化に関する長期縦断疫学研究(NILS-LSA)」の第3次調査に参加した男女2,361人(平均年齢59.9±11.8歳)で、第3次調査時の喫煙状況(未喫煙、禁煙、喫煙)と第3次調査および2年ごとの追跡調査(第4、5、6次調査)でのウェクスラー成人知能検査簡易版(下位尺度;知識、類似、絵画完成、符号)と数唱検査の結果を用いて喫煙状況、経過年数それぞれの主効果と交互作用について交絡要因を調整して縦断的に検討した。6年間の経過中、知識、類似、絵画完成得点は有意に上昇し、符号、数唱得点は有意に低下した。数唱以外の4尺度で喫煙状況の主効果が有意で喫煙群は禁煙群・未喫煙群よりも得点が低かったがこの効果は高齢群では減弱した。知識得点では喫煙状況と経過年数との間に交互作用が認められ、未喫煙群と比べ禁煙群は得点の経年的上昇の割合が小さかった。数唱では喫煙の有意な影響は認められなかった。2.意義と重要性本年度の結果から喫煙が知能の多側面に悪影響を与えておりその効果は若年群ほど強いこと、禁煙によりその悪影響は緩和されるが新たな知識を獲得する能力は未喫煙者と比較して禁煙者では低下していることが明らかとなった。研究仮説の第一段階として知能の加齢変化に喫煙状況が与える影響が明確となったことは今後の研究遂行に非常に重要である。平成24年度の研究目的は「カロテノイドが知能の加齢変化に及ぼす影響の縦断解析」であり、この中で1食事およびサプリメントから摂取されたカロテノイド(αカロテン、βカロテン、クリプトキサンチン)量の推定と摂取量に影響を及ぼす因子の同定、2知能の各側面の加齢変化にカロテノイドが及ぼす影響を定量的に示すことであった。これらの研究計画はすべて順調に達成されたが、年度後半に体調を崩したために、学会や論文での成果発表を十分に行うことができなかった。一方、研究の根幹である統計解析そのものについては、すでに平成25年度の研究目標である「喫煙と知能の加齢変化との関係にカロテノイドが及ぼす影響の縦断解析」を開始し、一部の成果公表のためにすでに2つの学会にエントリーしている状況である。平成23年度の研究計画として、地域在住中高年者の知能の多側面の加齢変化の様相と、それに対する喫煙の影響を関係する交絡要因を調整して縦断的に検討することを目標としたが、そのすべてを達成した。また、知能の各側面間での喫煙の影響の差異や年齢群による喫煙の影響の差異を明らかにすることができた。これは今後、知能の加齢変化に対するカロテノイドと喫煙との交互作用を解析する上で、着目すべき知能の側面・年代を示唆する有用な知見と考えられる。これまでの2年間の研究で、研究開始前に予測した、知能の加齢変化に対する「喫煙の負の効果」、「カロテノイドの正の効果」を明らかにすることができた。最終年度である平成25年度には、当初の計画通り「喫煙と知能の加齢変化との関係にカロテノイドが及ぼす影響の縦断解析」を行う。
大規模災害に関する情報能力の研究

大規模災害発生時の情報能力にいての研究を行ってきたが、本年度は住民への情報の伝達について調査とシミュレ-ションを行った。住民への情報の提供は、直接または間接的に防災機関が関与するので、まづ防災機関の代表例として東京消防庁の有線、無線の通信系統について調査し、その問題点を明らかにした。次に中央防災機関からの情報を、地域の機関(市役所など)が実際に住民に防災行政無線、広報車などで伝達するのであるが、どの程度これが実現しているかの現状をシミュレ-ションで調べ、検討した。1.東京消防庁の災害通信網は、有線系と無線系から成り立っており、前者は通常時の330本の119番回線(都区内のみ)が、異常時には予備回線に切り替わり直近の消防署に接続されるが、これが1本しかないので災害発生時に輻輳が起こるものと予想される。また、本部から各署所への指令電話は309本用意されているが、これが非常時にすべて活きている事は考えられないので、無線系の確保が必須である。指令電話のバックアップとしては302波の同報無線があるが、これは一方向通信であり、双方向通信は6ケ所の方面本部への36チャンネルしかなく、緊急時に各署所への情報伝達が十分行えるのか危惧を感じる。2.被災地内の住民への情報の伝達方法には、ラジオ・テレビ等のマスメディアの他、防災行政無線、広報車などがあるが、前者は難聴地域が後者は車両の進入が混難な地域がある。地域を50メ-トル平方のメッシュに分け、更に時間を発災直後、救援活動期、調査復旧期に分けて、各種の情報がどの程度伝達されるかを、例を調布市の一部にとりシミュレ-ションで調べた。この結果、情報の伝達にかなりの時間がかかる地域が存在することがわかった。
血管閉塞性病変に対する新治療法-高線量率血管内照射法の研究-

密封小線源治療法は、遠隔操作式後充填装置における高精度化や高線量率微小線源の利用などによって、多様な病変部位への適用が進められつつある。細い誘導チューブの開発によって従来困難と考えられていた病巣への線源誘導が可能になり、たとえば血管内ないし血管周囲の病変に対する小線源血管内照射への応用もその一つである。小線源治療技術に共通する問題点として、(1)一般的に適切な線量分布を得るための適切なアプリケータ導入(刺入・挿入・留置など)方法の確立、(2)部位に応じた最適な手技の選択、などが挙げられる。これらを機器の側で保証するのがハードの信頼性の向上と線源移動の精密制御や線量分布計算の3次元最適化などによる治療精度の向上であるが、臨床的観点からのアプローチの当然重要である。本研究では末梢大血管の閉塞性動脈硬化症に対する治療法として、IVRの基本手技として確立されているSeldinger法の応用による線源の血管内導入法の検討を軸に、種々の臨床応用を実施した。これには、骨軟部腫瘍に対する術中チューブ留置法、会陰部腫瘍に対するテンプレート法、可動部舌癌に対する局所麻酔下組織内チューブ刺入技術の応用とその治療成績の分析が含まれた。本研究では血管内線源誘導経路として大腿動脈に挿入されたカテーテル総作用ロングシース(血液の逆流防止シールドの役割も果たす)を用い、Ir-192 microSelectron-HDR(Nucletron社)付属の気管支腔内照射用アプリケータチューブを逆行性に血管内挿入して、バルーン拡張術後の腸骨動脈狭窄部位に留置する方法を用いた。線量分布計算は所定の長さに対して直線近似の上で予め実施しアプリケータチューブ挿入状態での血管造影所見と先端の位置確認から直ちに照射パラメータを入力して血管内照射を行った。手技にかかわるトラブルは発生せず、その安全な施行に見通しが得られた。
神経経済学の行動経済学への応用の研究

神経経済学の行動経済学への応用を意識した2つのプロジェクトを行った。(1)金融市場において急激な価格変化が生じる際、価格をどのように予測するのか、その予測の行動経済学的モデルを構築した。これをfMRIのデータと突き合わせることで、価格の急激な変化がファンダメンタルズの変化によるケースと単なるノイズによるケースで脳活動が異なることが明らかになった。(2)報酬が大きい場合と小さい場合でセールスマンの顧客への売り込みの行動がどのように違うのかを明らかにするフィールド実験を、セールスマンの緊張の度合いと相関する生理学的データ(脈波、声のトーン)を測定しながら行った。現在、データの解析を進めている。本研究課題ー行動経済学への応用を踏まえた神経経済学の研究ーにおける、平成25年度の取り組みとして、金融市場において価格が急激に変化する、いわゆる「ジャンプ」を含む意思決定に関係する脳活動の解明の研究を行った。金融市場において価格が急激に変化するジャンプがしばしば観察されるが、その際に人間はジャンプが生じる背景にある理由について様々な憶測を行い、背景に何か本源的な変化が起こったものと考えるケースが多いことが報告されている一方、実際には、ジャンプが生じてもそれは一過性のもので元の水準にすぐ戻るケースも数多く報告されている。本研究では、ジャンプが生じた際、1ジャンプが起こっても価格水準が元の水準に戻らないケース、2ジャンプが起こると価格水準が元の水準にすぐに戻るケース、の2つの事象において、どのように脳活動が異なるのか、行動データを脳活動のデータと突き合わせて分析を行った。行動経済学が近年関心を持っている研究分野の一つとして、意思決定者のパフォーマンスに影響を与えるような変数、とりわけ、従来の行動データのみからは明らかにすることが難しいLatent variable(例えば、意思決定者の心理状態や隠された意図等)を、生理学的データを用いて捉えることがあげられる。こうしたデータの性質を詳しく研究することで、今まで実証が困難だった行動経済学的意思決定モデルを、Latent variableに直接関係するデータを用いて従来よりも簡単に検証することができるようになることが期待される。そこで、本プロジェクトは、心理学や言語分析を主たる研究分野とする研究者を実験協力者として迎え、実際の購買場面における売り手、買い手の行動を明らかにするフィールド実験を行った。売り手の緊張状態、とくに比較的高額な商品を顧客に売り込む際の緊張を生理学的データを用いて測定し、緊張の度合いと行動の関係を分析することを主眼に置いた。具体的には、心理学でよく用いられる脈波を売り手の緊張と相関する変数として測定した。さらに、売り手と買い手の具体的な会話の内容も記録し、その内容も分析対象とすることにした。発話のスピードや声のトーンなどは、脈波同様、売り手の緊張と相関する変数として分析に活用する。また、会話の進め方なども、会話分析のフレームワークに沿って解析する。現在、今回得られたデータにもとづき、解析を進めているが、一定の結論に至った時点で結果を取りまとめる。2013年度中は、当初の予定と異なる実験結果、すなわち、当初予定したジャンプが生じる際に元の水準に価格が戻る課題と元に戻らない課題で、特異な脳活動が生じるという結果でなく、元に戻る課題において、ジャンプした水準から元に戻る際に特異な脳活動が見られるという実験結果が得られたため、その解釈に時間がかかったものの、科研費繰越年度に当たる2014年度中において、今回の発見と整合的な先行研究を整理することができたため、結果は無事とりまとめられて神経科学の代表的な学会誌(Journal of Neuroscience等)に投稿、査読者の有益な意見を得た。27年度が最終年度であるため、記入しない。行動経済学引き続き、査読者の意見を踏まえて、結果の取りまとめの方向を検討する。
新原理「交換結合磁石」の開発 -希土類フリー磁石を目指して-

磁石の主相結晶表面に主相と反強磁性的に交換結合する強磁性薄層を配置し,結晶表面からの磁化反転を抑制し,重希土類元素を使用することなしに高保磁力を得る「交換結合磁石」を提案した。Nd-Fe-Bを主相とする磁石に対する計算機シミュレーションでは,規格化保磁力を1.52倍に増加できることが明らかになった。このような磁石を実現するために,急冷Nd-Fe-B磁粉の表面からCr, Mn, Cu, V系合金を,非晶質からの結晶化を利用して,Nd_Fe_B粒界に拡散させた。現在のところ,主相と反強磁性結合する表面薄強磁性層の作製には至っていない。1.マイクロマグネティクス理論に基づいた計算機シミュレーションにおいては,昨年度からのシミュレーションを継続すると共に,計算結果を整理し,硬磁性結晶表面に存在する反強磁性表面相の保磁力改善効果が,Ms・d(Ms:表面層の飽和磁化,d:表面層の厚さ)および磁化反転核形成による局所反磁界エネルギーの増加(反強磁性結合薄層の位置)で決まることを明らかにした。この計算結果は,印加磁界と平行な結晶面に反強磁性結合薄層を存在させることにより,硬磁性結晶の保磁力を効率よく改善できることを示している。また,保磁力改善効果は特定のMs・dの値(硬磁性結晶の交換長に依存する)で最も顕著になるので,硬磁性結晶の物性定数に合わせて,表面博層の厚さを制御する必要があることが明確になった。2.硬磁性結晶表面に存在する反強磁性結合軟磁性薄層により保磁力改善が可能であることが確認できたので,昨年度からの研究を継続して粒界拡散により提案メカニズムの実現を試みた。具体的には,種々の3d遷移金属を非晶質Nd-Fe-B磁粉にコーティングし,結晶化と粒界拡散を同時に起こし,粒界に拡散した遷移金属による保磁力の増減を評価した。遷移金属としては,Cu,Ni, Fe, Cr, Mn, Vを検討したが,急冷薄帯で高保磁力の得られているV,反強磁性的結合が期待され速い拡散速度が期待されるV-Fe, V-Ni,V-Cu,昨年度の研究で高保磁力得られたNd-Cu系について詳細な検討を行った。しかしながら,Nd-Cuを除いて,保磁力を増加させる元素を発見するには至らなかった。Nd-Cuについては,その拡散により保磁力の増加が可能であったが,Nd-Cuとも単独では強磁性にならない元素であることから,今回提案したメカニズムによる保磁力改善ではないと考えている。硬磁性母相と反強磁性結合した軟磁性薄表面層が母相の保磁力に及ぼす影響について,マイクロマグネティクス理論による計算機シミュレーションにより検討した。その結果,反強磁性結合した軟磁性薄表面層が母相の保磁力増加に寄与することを示すことができた。また,数nm厚の反強磁性結合軟磁性薄表面層の存在が,母相の保磁力を著しく増加させることも明らかになった。さらに,反強磁性およぼ強磁性結合した軟磁性薄表面層の両者を有する硬磁性母相の磁化反転過程も計算機シミュレーションした。その結果,反強磁性およぼ強磁性結合した軟磁性薄表面層が,硬磁性母相の磁化容易軸に対して,それぞれ,平行および垂直に存在する場合には,軟磁性薄表面層により母相の保磁力を増加できることが明らかになった。しかしながら,保磁力を増加できる薄表面層の厚さは数nmまでに限られていた。強磁性結合軟磁性表面層の存在にもかかわらず,母相の保磁力を改善できる原因は以下のように理解できる。磁化反転が母相の磁化容易軸と垂直な面から開始する場合には,粒界に磁極が発生し静磁気エネルギーが増加する。一方,磁化反転が平行な面から開始する場合には,静磁気エネルギーの増加を抑制できる。したがって,磁化反転は母相の磁化容易軸と平行な面から始まり,この抑制により保磁力を増加できる。このため,反強磁性結合軟磁性薄表面層が,母相の磁化容易軸と平行な面に存在すれば,強磁性結合軟磁性薄表面層存在にかからず,母相の保磁力が増加する。粒界に存在する反強磁性結合軟磁性薄相により保磁力改善が可能であることが確認できたので,粒界拡散法によりこの実現を試みた。具体的には,種々の磁性金属を非晶質Nd-Fe-B磁粉にコーティングし,結晶化と粒界拡散を同時に起こし,表面コーティングによる保磁力の増減を評価した。

現在のところ,保磁力の増加はNd-Cuコーティングのみで観察されいる。マイクロマグネティクス理論に基づく計算機シミュレーションにおいては,反強磁性結合軟磁性薄表面層の効果を確認すると共に,保磁力を顕著に改善できる条件を明確にするすることができた。さらには,反強磁性及ぶ強磁性結合軟磁性薄表面層の両者が存在する場合についても,保磁力を改善できる条件を明確にすることができた。これらの点は,計画通りの進捗状況である。一方で,計算機シミュレーションで得られた特性の実現については,Nd-Cuの粒界拡散で,保磁力1.8MA/mの等方性Nd-Fe-B粉末を得ている。得られた保磁力は目標値の2MA/mに近い値であるが,保磁力改善メカニズムについては,計算機シミュレーションで仮定したモデルとは異なる可能性が高い。この点,計画より遅れている。以上総合して,「やや遅れている」と評価した。計算機シミュレーションについては,当初の予定より研究が先行しているが,材料の創製についての研究が遅れている。これを念頭に,平成24年度の研究においては,実験に加わる学生を1名増やし,材料の創製に力を入れて研究を進める。1) Dyフリー超高保磁力Nd-Fe-B系磁石粉末の開発平成23年度研究においては,計算機シミュレーションにより高保磁力化のために必要な反強磁性結合軟磁性表面薄層の厚さ等を明らかにした。また,非晶質の結晶化を利用した粒界拡散法により,Nd2Fe14B結晶表面に反強磁性結合軟磁性薄層を形成することを試みてきたが,高保磁力を実現できたのはNd-Cuを拡散させた場合のみであり,この部分では研究が遅れている。平成24年度の研究においては,計算機シミュレーションによる検討を継続するとともに,反強磁性結合軟磁性薄層の実現に重点をおいて研究を進める。すなわち,まず,非晶質Nd-Fe-B磁粉表面に反強磁性結合軟磁性薄層となる可能性のあるFe,Ti, Fe-Ti, Cr, Fe-Cr, Mn,Fe-Mn等をコーティングし,非晶質の結晶化を利用して粒界に拡散させ,反強磁性結合する元素を探索する。その際,コーティング量,拡散条件をパラメータとし,保磁力の増減を評価し,元素をスクリーニングすることにより,実験の効率化を図る。2)希土類フリー高保磁力磁石粉末の開発保磁力の起源となる硬高磁性相を3d遷移金属合金に置き換え,1)の研究の成果を利用して,希土類フリー交換結合磁石の実現を試みる。当初の計画では,多様な3d硬磁性相を対象とする予定であったが,研究が遅れ気味であることに鑑み,硬磁性相としてはCo, MnAlを選択して研究を進める。まず,添加元素と超急冷法によりCo, MnAl系の非晶質フレークを作製し,その結晶化を利用して,Ti, Fe-Ti, Cr, Fe-Cr, Mn, Fe-Mnを粒界に拡散させ,反強磁性結軟磁性表面薄層の作製を試みる。この際,1)の実験と同様に,保磁力の増減を評価することにより実験の効率化を図る。
エキソーム解析によるＭＯＤＹの原因遺伝子解明

Maturity-onset diabetes of the young (MODY)は、糖尿病が常染色体優性遺伝形式で若年から発症している家系に与えられる臨床診断名である。MODYの原因遺伝子のいくつかはすでに明らかとなってはいるが、日本人MODYの主要な原因遺伝子はいまだ不明である。今回、8家系の原因遺伝子を同定するとともに、ヒトのゲノムからエキソン領域のみを濃縮しその配列を解析するエキソーム解析を利用して未知のMODY遺伝子の解明を試み、可能性の高い遺伝子を数個までに絞り込んだ。MODYの原因遺伝子のいくつかは明らかとなってはいるが、日本人MODYの主要な原因遺伝子はいまだ不明である。直接シークエンス法による遺伝子変異解析、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)法による構造異常解析の両者により既知MODY遺伝子に変異を認めない家系のうち1家系において、whole exome sequence解析を行った。具体的には、SureSelect Human All Exon kit(アジレント社)を用いヒトゲノムからターゲットである全エキソン領域を濃縮後、HiSeq2000システムを用いpaired end法によりシークエンスを行った。得られたデータのaveraged depthon targetは約50回、>8X coverageは約80%であり、約45万個のSNV/InDelが検出された。同定されたSNV/InDelのうち、原因となる遺伝子変異である可能性が高い、ミスセンス変異、ノンセンス変異、スプライスサイト変異、挿入・欠失変異の総数は9179個であり、そのうち、NCBIのデータベース(dbSNP135)に登録のないものは871個であった。さらに、家系内において糖尿病と連鎖している変異を抽出し、SIFTおよびPolyPhenを用いたin silicoでの機能障害予測において変異が機能に影響を与えないと予測される遺伝子を除外した結果、最終的に数個の遺伝子に絞り込まれている。現在、原因遺伝子確定のために、臨床的特徴が似通っている他のMODY家系においてこれらの遺伝子を検証中である。今回、ヒトのゲノムからエキソン領域のみを濃縮しその配列を解析するエキソーム解析により未知のMODY遺伝子の解明を試みた。同定されたSNV/InDelのうち、原因となる遺伝子変異である可能性が高い、ミスセンス変異、ノンセンス変異、スプライスサイト変異、挿入・欠失変異の総数は9179個であった。そのうち、1NCBIのデータベース(dbSNP140)や日本人の遺伝子変異データベース(The Human Genetic Variation Database)に登録がないかMAF <0.2%の稀な変異である、2家系内で糖尿病と連鎖している、3SIFTおよびPolyPhen-2を用いたin silicoでの機能障害予測解析で変異が機能に影響を与えると判定されるなどの条件を満たす変異は4個(4遺伝子)であった。現在、最終的な原因遺伝子確定のために他のMODY家系においてこれらの遺伝子の検証中である。MODYの原因遺伝子のいくつかはすでに明らかとなってはいるが、日本人MODY家系の主要な原因遺伝子はいまだ不明である。ヒトのゲノムからエキソン領域のみを濃縮しその配列を解析するエキソーム解析が、単一遺伝子病の原因遺伝子解析の新たな手法として用いられるようになってきている。本研究では、同法を利用して未知のMODY遺伝子を明らかにしたいと考えている。平成23年度は、サンガー法による遺伝子変異解析、multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA)法による構造異常解析の両者により既知MODY遺伝子に変異を認めない家系のうち1家系において、whole exome sequence解析を行った。具体的には、SureSelect Human All Exon kitを用いヒトゲノムからターゲットである全エキソン領域を濃縮後、HiSeq2000システムを用いpaired end法によりシークエンスを行った。得られたデータのaveraged depth

on targetは約50回、>8X coverageは約80%であり、約45万個のSNV/InDelが検出された。同定されたSNV/InDelのうち、原因となる遺伝子変異である可能性が高い、ミスセンス変異、ノンセンス変異、スプライスサイト変異、挿入・欠失変異の総数は9179個であり、そのうち、NCBIのデータベース(dbSNP135)に登録のないものは871個であった。現在、変異が遺伝子機能におよぼす影響をin silicoで解析すると共に家系解析で糖尿病との連鎖を検討している。Wholeexome sequence解析にてMODYの原因となる可能性のある遺伝子変異が複数個検出されており、おおむね順調に進展していると考えている。当初の計画通り、whole exome sequence解析にてMODYの原因となる可能性のある遺伝子変異が複数個検出されており、おおむね順調に進展していると考えている。エキソーム解析にて抽出された候補遺伝子に関して、臨床的特徴が似通っており、かつ、原因遺伝子が未知のMODY家系において検証を行い、複数の家系において糖尿病との連鎖が認められる遺伝子を探索することで、原因遺伝子を確定する。エキソーム解析に関しては、他の家系において同様の解析を行う。さらに、H23年度のエキソーム解析にて検出された遺伝子変異に関しては、家系内で糖尿病と連鎖しているか否かをサンガー法による遺伝子変異解析により検討するとともに、臨床的特徴が似通っている他のMODY家系で同じ遺伝子に変異が認められるかを検証する。エキソーム解析およびサンガー法による遺伝子変異解析を中心に使用する予定である。