hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
がん微小環境におけるがん細胞ＥＭＴと腫瘍内線維芽細胞の相乗的浸潤能獲得機序の解明

本年度は臨床検体の解析を行い、EMTとがん幹細胞性(CS)の生物学的特性が臨床病理因子とどのように関連しているかを検討した。病理学的浸潤所見として臓側胸膜浸潤(visceral pleural invasion: VPI)と血管・リンパ管の脈管浸潤(microscopic vessel invasion: MVI)が知られている。当院で2002-14年の肺腺癌手術症例1034例。EMT,CSの評価は2002-07年でTMA標本を作製できた206例を対象に解析。1034例中、MVI+及びMVI-の5年生存率は各々63.9%、88.2%であった(p<0.001)。多変量解析ではpN0/1-2、MVI、VPI、年齢が独立した予後不良因子であった。MVI,VPI両因子について、2因子共に陽性(+2)/どちらか1因子陽性(+1)/陽性因子なし(0)の3群に分けた5年生存率は各々55.7%、73.6%、90.5%であった(p<0.001)。MTA206例においてMVI/VPI陽性数とEMT,CSの陽性数には正の相関が認められた(p=0.04, 0.001)。再発後に治療した症例のPFS中央値は、MVI/VPI(+2)/(+1)/(0): 3.8ヵ月/8.9ヵ月/15.9ヵ月(p=0.02)、EMT陽性/陰性: 7.8ヵ月/15.9ヵ月(p=0.02)、CS陽性/陰性: 5.1ヵ月/14.6ヵ月(p=0.04)であった。oncogenic mutationとの相関では、Kras変異陽性とCS陽性と正の相関がみられ、EGFR変異陽性はEMT陽性及びCS陽性と負の相関がみられた。MVI/VPIはEMT,CSおよび術後再発後の治療抵抗性と相関していた。EMT,CSの所見は臨床検体へ応用されていないが、MVI/VPIの所見はEMT/CSと強く相関しており、surrogate markerの可能性も考えられた。29年度が最終年度であるため、記入しない。今回の研究におけるin vitroモデルの結果を、北米の臨床情報も含んだ網羅的遺伝子発現解析データを用いて、臨床予後解析まで行い、一連の報告を行う事ができた。これらの結果を本年度内にまとめ論文として報告した。癌細胞をTGF-β1添加により強制的にEMT誘導させる実験系で解析を行ったが、実際の腫瘍組織内では癌細胞および周囲の間質組織の影響を受けて、一部の癌細胞でEMTが誘導されている事が考えられる。今後の研究方針としては、微小環境内でどのような相互作用により癌細胞のEMTが誘導されうるのか、細胞間・細胞内のシグナル伝達経路を明らかにしていく予定である。さらに当院での臨床データを用いて、本研究に関連するEMT関連タンパク発現と病理組織学的浸潤所見の関連の解析もはじめる。
固型腫瘍における血管透過性亢進とキニン産生系の活性化

我々は、腫瘍組織内では血管透過性が亢進しており、その原因の一つがブラジキニン(BK)およびその誘導体^3ヒドロキシプロリルBK(HypBK)によっていることを証明した。そのBKは持続的に産生され同時にキニナーゼによって分解されていることを癌性腹水を用いて証明した。そのときHypBKのNー端からの分解はやや遅いが、Cー端からの分解は速いため両者間に大差はなかった。次に癌局所ではいかなる機構でキニン産生のカスケードが誘発開始されるかについて研究した。まず、in vitroで培養癌細胞の系にハーゲマン因子(Hf)、プレカリクレイン(PK)、プラズミノーゲン、キニノーゲン共存下にはBKが産生された。このときプラズミノーゲンの活性化が必要条件であることが判明した。つまり、プラズミンの活性化によってHf→PK→キニノーゲンという系が始動するようである。そこでヒト癌患者の血清中のHfおよびPKが消耗され減少することが考えられたので、29症例についてHfとPKを測定したところ、HfおよびPKとも有意に減少していた。次に、BKの分解をカプトプリルなどで抑制し、癌局所のBK濃度を上昇させ、血管透過を亢進させた状態で高橋らの抗結腸癌抗体Aー7の放射化物を担癌ヌードマウスで検討した結果、有意に腫瘍集積性は向上した。またこのとき、Aー7抗体の血中半減期も大巾に増大したが、これはカプトプリルによる血圧の低下により生じたものと考えられた。さらにこのモデルでは、アンジオテンシンIIとの併用について実験したところ、所期の成果が得られた。
側坐核機能の個体差による大うつ病発症脆弱性および 治療薬反応性の予測

慢性ストレスはうつ病の主要なリスクファクタであるが,ストレスが誘導するうつ病(様)表現型の個体差とストレス負荷前に既に存在していた認知機能における個体差の関係については検討が少ない。本研究では,Progressive ratio (PR)スケジュールで訓練されたラットの欲求性オペラント行動における個体差に着目し,この指標が意欲の高さや意思決定スタイルの個体差を反映することを確認した。さらに,PR成績により分類された4つの亜群は,慢性ストレスに対してそれぞれ異なった反応性を短期的あるいは長期的に示した。これらの結果はストレス前の個体差からストレス反応性/脆弱性の個体差が予測できることを示唆した。慢性的なストレス状態は大うつ病(MDD)発症の重大なリスクファクタであるが,慢性ストレスによりMDD発症に至る脆弱個体と,強いストレス耐性/自然快復力を備えた個体が混在している。また,MDD治療の第1選択薬であるSSRI/SNRIに対する反応性にも大きなばらつきがある。MDDに関連したこれらの個体差を病前に予測できれば,MDD発症予防や発症後の治療最適化が可能になる。MDDにおいてダメージを被る認知-行動機能として,中脳辺縁ドパミン系が関与する意欲や柔軟な意思決定が知られているが,このことは,意欲や意思決定の生理的な個体差が慢性ストレス反応性や治療薬反応性の個体差と関連している可能性を示唆する。本研究の目的は,ラットを用いて意欲や意思決定の個体差を反映する新たな行動課題を確立し,この課題のパフォーマンスから慢性ストレス/治療薬反応性が予測できるか検討するとともに,このようなMDD関連性の個体差に内在する脳内分子メカニズムをドパミン系において探索することである。平成25年度は, Progressive ratio(PR)スケジュールのオペラント条件づけにおいて動物が払ったコスト(報酬を得るためのレバー押し回数)のセッション間変動をクラスター解析することで,outbledラット(Sprague-Dawley)を4つの亜群(低意欲・高意欲・習慣性行動・目標志向性行動)に分類した。申請者はさらに,この4亜群が中脳辺縁ドパミン系が関与する意欲と意思決定の個体差を反映していることを詳細な行動解析から明らかにするとともに,慢性ストレスを負荷したとき異なる行動学的表現型を示すことを発見した。これらの結果は,各個体の慢性ストレスに対する脆弱性や障害されやすい認知機能をストレス負荷前の意欲や意思決定のスタイルから予測可能であることを示唆し,MDD発症予防への道を拓く成果である。大うつ病(MDD)のリスクファクタの一つに慢性ストレスがある。しかし,同じストレスを経験しても全ての人がMDDを発症するわけではないし,発症したとしても,その症状には個体差がある。このようなストレス反応性の個体差の発生に関して,ストレス負荷前の時点まで遡った検討はほとんどない。そこで本研究は,ラットに慢性ストレス(4週間)を負荷する実験系を用い,ストレス前後で様々な行動を測定した。そしてストレス前に測定した複数の行動指標を用いてラットをサブグループ(亜群)に分類し,亜群間でストレス反応性に違いが認められるか,検討した。平成25年度の検討では,食物報酬を用いたオペラント条件づけ(プログレッシブ・レシオ法)を数日間ラットに訓練したとき,その成績の推移に顕著な個体差を認めた。この成績をクラスター分析し,約80匹のラットを4つの亜群に分類した。平成26年度には,この4亜群の生理的な(ストレス負荷前の)行動特性について検討を進めた。その結果,マイルドなうつ状態を示す「低意欲」群,感情高揚性気質の「高意欲」群,学習が速やかな「高速学習」群,一旦学習したルールへの固執性を示す「低速学習」群,を同定した。この4亜群に慢性ストレスを負荷したときの特徴的な反応として,「低意欲」は意思決定の柔軟性の遅発的な喪失,「高意欲」は長期的な意欲の低下,「高速学習」は一時的な意欲の低下,「低速学習」は長期的な不安の増大を,それぞれ示した。これらの結果は,ストレス負荷前の個体の行動特性からストレス反応性を予測できることを示唆し,MDD予防や治療最適化への道を拓くものである。さらに,MDD病態と関わりの深い側坐核の分子機構の違いや,MDD治療薬であるセロトニン選択的再取り込み阻害薬への反応性の個体差についても検討を開始したが,これらについてはまとまった結果を得るまでには至らなかった。今後の検討課題とする。

精神薬理学平成25年度は,PRスケジュールのオペラント条件づけにおけるラットのパフォーマンスが彼らの意欲や意思決定の個体差を反映した指標といえるのかどうか,そのパフォーマンスに基づき統計学的に妥当な方法で意欲や意思決定のスタイルを異にする亜群分類が可能かどうか,もし可能なのであればこの亜群のそれぞれに慢性ストレスを負荷したときのストレス反応性に有意な亜群間差がみとめられるのかどうか(=慢性ストレス脆弱性に対する予測能を有するかどうか),の3つの問題を段階的に検討することを当初目標としていたが,このすべてを完遂することができた。申請時点で我々がもっていた予備実験のデータから,PR法によりラットは3つの亜群に分類されると予測していたが,実験の精度と被験体数を増やして本実験をおこなったところ,4亜群に分類されることがわかった。今後,慢性ストレス負荷後の4亜群の治療薬反応性の違いを検討することを考慮すると,亜群の数が1増加することは研究の全体計画にとって有利に働く可能性が高い。一方,各亜群の慢性ストレス負荷前と後の中脳辺縁ドパミン系(VTAや側坐核,背側線条体)における発現分子の比較は,平成25年度中に達成すべき目標としながら完遂することができなかった。これは平成26年度の課題とする。平成26年度は本申請計画の最終年度であり,当初計画の通りに,平成25年度の研究において同定された慢性ストレス反応性を異にする4亜群のMDD治療薬(SSRI, escitalpram, 10 mg/kg)反応性及び脳内分子メカニズムの検討を行う。上述したように,平成25年度に予定されていながら完遂できなかった課題として,4亜群の慢性ストレス負荷前及び後の中脳辺縁ドパミン系発現分子の同定があるが,これは平成26年度の課題と並行して実施することは十分に可能である。計画通りに本研究が完遂された暁には,MDD発症の重大リスクファクタである慢性ストレスに対する反応性(特に,MDD様行動の発現に至る脆弱個体の特定),並びにMDD治療薬であるSSRIに対する反応性の個体差を,ストレス負荷前に予測することが可能になる。これは,MDD発症予防や治療最適化に向けた臨床研究に繋がる前臨床研究として,大きな価値がある。
胚発生と対応する幹細胞群を活用した、神経系原基形成の遺伝子制御ネットワークの研究

体細胞系列の前駆体であるエピブラストから神経板(神経系原基)が生み出されるプロセスを、Sox2エンハンサー欠損マウス胚やエピブラスト幹細胞を活用して研究した。N2エンハンサーが活性を持つ前部神経板は、神経系発生の促進と、他の細胞系列を抑制する転写制御とが同時に作動することによって、エピブラストから直接生み出される。一方、N1エンハンサーが活性を持つ後部神経板は、中胚葉と神経板の共通の前駆体である「体軸幹細胞」から発生すること、Tbx6に依存したN1の抑制によって中胚葉が生み出されることがわかった。これらの知見は、体細胞系列分離に関する三胚葉説をはじめとする旧説を根本から塗り替えるものである。胚盤葉上層から、神経系の原基である神経板が生み出されるための幹細胞群の制御機構を研究した。その制御機構は、前部神経板(Sox2遺伝子のエンハンサーN2が関与)と後部神経板(Sox2遺伝子のエンハンサーN1が関与)とで異なる。胚盤葉上層(Epiblast)に由来するEpiSC細胞株を用いて、胚盤葉上層から神経板に発生する過程を分析した。その間に主要なPou転写因子が、Pou5f1(Oct3/4)から、Pou3f1(Oct6)をへてPou3f2(Brn2)に置き換わることが、重要な転写制御の変化である。その間、転写因子遺伝子Sox2の発現が、Pou因子の作用に依存したエンハンサーN2の活性によって維持される必要がある。異なったPou因子がその活性をリレーする形で、エンハンサーN2の活性を確保している。後部神経板は、胚盤葉上層から直接に生み出されるのではなく、神経板と沿軸中胚葉の共通の前駆体である「体軸幹細胞」の状態を経る。体軸幹細胞は、Nodeよりも後側に位置し、原条の両側に配置される上層の細胞群である。エンハンサーN1は、体軸幹細胞で活性を持つが、その細胞群のうち、原条を通って中胚葉層に移行(原腸陥入)した細胞では、N1の活性が遮断される。Tbx6遺伝子のノックアウトマウス胚では、沿軸中胚葉のかわりに脊髄が発生するという現象を手がかりにして、体軸幹細胞の制御を明らかにした。Tbx6ノックアウト胚では、体軸幹細胞が、中胚葉層に移動したあともエンハンサーN1の活性が遮断されることなく持続してしまった結果、Sox2が発現されて異所的な脊髄を作る。野生型胚の中間層でSox2を強制発現すると、Tbx6が働いている状況下でも、Sox2の作用によって中間層で神経系を生み出すことができる。Tbx6は、エンハンサーN1の活性を抑制する作用と、中胚葉を生み出すこと自体に必須の機能を持つ。体軸幹細胞では、Sox2とTbx6という2つの転写制御因子の活性のせめぎ合いの結果によって、後部神経板、沿軸中胚葉への発生が選択される。哺乳類の体は、着床後にできるエピブラスト(胚盤葉上層)から発生する。エピブラストから原腸陥入期に最初に生み出される組織である神経板(神経系原基)は、成立時にすでに領域化されており、それがさらにサブ領域に分れて発生する。神経板の生成と領域化の基盤をなす遺伝子制御ネットワークは、その重要性にもかかわらず未解明である。本研究では、エピブラストを株化したEpiSCを活用する。EpiSCから培養条件下で派生する多様な幹細胞集団の中から、胚の神経系の各発生段階やサブ領域に対応した幹細胞集団を特定する。それらの幹細胞の各々を維持したり、あるいは次の段階の幹細胞状態への遷移を促すための、遺伝子制御ネットワークを明らかにする。これをもとにして、原腸陥入期胚で神経系原基をその領域特性とともに成立させる機構、そして神経系原基の発生の進行を制御する機構を明らかにする。この研究目標に向かって、平成23年度では、EpiSCのエピブラスト状態ならびに前部神経板への遷移状態において、主要な転写因子のノックダウン(発現抑制)と過剰発現の効果を系統的に調べた。当初、Sox属・Pou属転写因子と標的遺伝子との相互作用を分析していたが、Zic属転写因子が重要な制御機能をもつことを見いだし、Zic属因子を含めて研究を展開した。その結果、Zic因子群が神経系組織の発生を促進すると同時に、内胚葉系ならびに中胚葉系の組織の発生を強く抑制することが明らかになった。また、Sox属、Pou属の転写因子の作用を含めて、次の制御機構を確認することができた。限定された体細胞系列を発生させるためには、それらの体細胞の発生に必要な転写因子を活性化すること以上に、他の体細胞系列の発生にかかわる転写因子を抑制することが重要である。

すべての体細胞は、着床後にできるエピブラストから発生する。エピブラストを起点として神経板を生成し、同時に領域化を与える遺伝子制御ネットワークを研究した。本年度は特に、エピブラスト幹細胞株であるEpiSCならびに、それから派生する異なった領域特性をもった神経板状態を研究対象とした。(1)EpiSCから神経板を生ずる過程で、Sox2,Pou5f1などの主要な転写因子がゲノム上のどの遺伝子群を制御標的にし、また発生過程で制御標的遺伝子を変化させるのかを明らかにするために、in vivoビオチン化転写因子を用いた新しいChIP-Seq法を開発した。それをEpiSCに対して適用したところ、Sox2,Pou5f1が結合するゲノム部位は、ES細胞の場合と一部重複しながら全体としては大きく異なることがわかった。(2)EpiSCから神経板を生ずる遷移過程での遺伝子発現の変化をマイクロアレイを用いて解析したところ、まず、細胞間相互作用に大きな変化が現れることがわかった。(3)前部神経板前駆体の最前部を裏打ちする組織がWnt阻害因子であるDkk1を発現している。Dkk1の効果をEpiSCを活用して解析したところ、Dkk1がまずエピブラストが受容するWntシグナルを低下させること、その結果としてHesx1, Six3などの遺伝子が活性化されて、前脳前駆体の中に前脳前端部に特化した前駆体が生ずることが明らかになった。(4)後部神経板は、Sox2/Sox3とBrachyuryを共発現する体軸幹細胞から発生する。体軸幹細胞におけるSox2/Sox3の発現を低下させると、体軸幹細胞から沿軸中胚葉前駆体が過剰産生され、それから発生する体節も過剰な細胞を有していた。(5)エピブラストから、非神経系組織が発生するのを抑制するZic転写因子群のゲノム上の標的を明らかにするための、ChIP-Seq解析を開始した。哺乳類の体は、着床後にできるエピブラストから発生する。エピブラストから原腸陥入期に最初に生み出される組織である神経板は、成立時にすでに領域化されており、それがさらにサブ領域に分れて発生する。本研究では、神経板の生成と領域化の基盤をなす遺伝子制御ネットワークを明らかにする。エピブラストを株化したEpiSCsを活用する。EpiSCsから培養条件下で神経板のサブ領域に対応した細胞集団を発生させて、それらの細胞状態を規定したり、あるいは次の段階に発生をすすめるための遺伝子制御ネットワークを明らかにする。本年度の研究で次の成果を得た。(1)Zic属転写因子が、神経板の発生に必須の制御機能を持っていることを明らかにした。Zic2/3は、神経板発生の中核となる転写因子の発現を活性化するだけでなく、中胚葉系、内胚葉系の組織の発生に必須な転写因子の発現を強く抑制する。エピブラストから特定の系列の体細胞組織が発生するためには、他の細胞系列への発生を抑制する機構が重要である。(2)前部神経板の中の再前端のサブドメインでは、マウス8日胚の段階で転写因子Hesx1が発現される。この状態の細胞をlive imagingによって検出するためのレポーター遺伝子を開発した。Hesx1の5'側に位置するエンハンサーによってEGFPを発現させることにした。このレポーターを用いて、EpiSCから開始した神経板発生の2日目にHesx1-EGFPを発現させる条件を探した結果、Dkk1の強制発現によってEpiSCに内在のWnt3の活性を低下させると、効率よく前部神経板の再前端のサブ領域に対応する細胞群を発生させることができた。
口腔癌における血管新生因子VEGF遺伝子の発現調節機構の解析

我々の樹立したヒト口腔扁平上皮癌細胞のうちHSC-3は他のクローンと異なりVEGF産生量が多く、血管新生亢進作用が強いため、移植実験においても増殖が可能である。この細胞の培養上清を血管内皮細胞に添加するとVEGF受容体のうちKDRの発現が上昇することが明らかとなった。本研究においては1)VEGF産生亢進の機序解明、2)他の血管新生促進因子の産生、3)血管新生抑制因子産生とのバランスによる血管新生調節の3点に関し研究を行った。その結果、1)HSC-3は転写因子であるSP-1が恒常的に発現しており、その結果としてVEGF産生が高まっていることが明らかとなった。2)HSC-3では消化器ガンで発現されているCOX-2、PGE2産生の亢進は認められなかったが、低分子ヒアルロン酸合成酵素であるヒアルノニダーゼ-1の発現亢進が認められるともに、その受容体で生存率と関係があると考えられているCD44ハ"リアント-3が本細胞で発現していることが明らかとなった。3)HSCからは血管新生抑制因子であるpigment epithelium-derived factor(PEDF)も産生されていることが明らかとなった。このPEDFは現在同定されている生体内血管新生抑制物質で最も強力なものであり、その作用発現調節は蛋白分解であると考えられてきた。そこで、PEDF抗体を作成し、その抗体を用いたWestern blot,およびPCR法でその産生、分解を調べたところ、PEDF産生がVEGFにより転写レベルで調節されていることが明らかとなった。以上のようにHSC特に転移性の高いHSC-3では血管新生因子であるVEGF以外にヒアルロニダーゼ-1が産生されている一方、代償的な意味でVEGFで発現調節される血管新生抑制因子PEDFが産生されており、そのバランスにより血管新生が誘導され、転移、増殖することが明らかとなった。そこで、本年はVEGF産生を亢進する因子の同定の目的のため、最近消化器癌でVEGF産生を促進することが知られているPGHS-2産生産物であるPGE2を調べたが、本細胞ではCOX-2の発現は認められず、PGE2も検出限界以下だった。次に、KDR発現亢進作用に関し検討を行ったところ、VEGF中和抗体の添加でHSC-3の培養上清による血管内皮細胞KDR発現の亢進効果は抑制されたことより、本細胞は、VEGF産生とその産生されたVEGFによるKDRのupregulationにより血管新生を促進し、自分自身のin vivoにおける増殖を促進していると考えられた。最近、VEGFによる血管新生が高分子ヒアルロン酸により抑制的に、低分子ヒアルロン酸により促進的に働くことが明らかとなったので、HSC-3のヒアルロン酸分解酵素の発現を調べたところ、ヒアルノニダーゼー1が発現していること、さらにその受容体で生存率と関係があると考えられているCD44バリアントー3が本細胞で発現していることが明らかとなった。

このことより、HSC-3は他のクローンと異なり、血管新生因子を発現し自らに栄養を供給するとともに、その阻害物質であるヒアルロン酸を分解することにより低分子ヒアルロン酸に変換し、血管新生をより促進していることが明らかとなった。我々の樹立したヒト口腔扁平上皮癌細胞のうちHSC-3は他のクローンと異なりVEGF産生量が多く、血管新生亢進作用が強いため、移植実験においても増殖が可能である。昨年度までの研究において、1)この細胞の培養上清を血管内皮細胞に添加するとVEGF受容体のうちKDRの発現が上昇すること、2)HS1C-3の細胞においては転写因子であるSP-1が恒常的に発現しており、その結果としてVEGF産生が高まっていること、3)HSC-3では低分子ヒアルロン酸合成酵素であるヒアルノニダーゼ"-1の発現亢進が認められるともに、その受容体で生存率と関係があると考えられているCD44バリアソト-3が本細胞で発現していることが明らかとなった。そこで、本年度は、本細胞におけるVEGF産生量に比較し、血管新生亢進能が弱いことを考慮し、本細胞における血管新生抑制因子の検討を行った。その結果HSCからは血管新生抑制因子であるpigment epithelium-derived factor(PEDF)も産生されていることが明らかとなった。このPEDFは現在同定されている生体内血管新生抑制物質で最も強力なものであり、その作用発現調節は蛋白分解であると考えられてきた。そこでPEDF抗体を作成し、その抗体を用いたWestern blot法およびPCR法でその産生、分解を調べたところ、PEDF産生がVEGFにより転写レベルで調節されていることが明らかとなった。以上のことより、HSCでは血管新生促進因子と抑制因子がともに産生され、そのバランスにより血管新生が調節される可能性が示唆されるとともに、PEDF産生促進物質の探究が今後抗癌に繋がる可能性が示唆された。
リン酸三カルシウムとポリ乳酸共重合体からなる複合体による骨充填材の開発と動物実験

目的:骨欠損を人工材料にて効果的に治療する目的で、骨との良好な親和性と優れた形成性を併せ持つリン酸三カルシウムとポリ乳酸共重合体(TCP/CPLA)複合体を人工骨膜として使用する実験的検討を加齢の影響を加味して行った。方法:体重2.5-3.0kgの日本白色家兎10羽(若年群)と4kg以上の家兎4羽(高齢群)を用いた。両側の尺骨の中央部に骨膜を含めて約1.5cmの骨欠損を作成し一方の欠損を板状のTCP/CPLA膜を円筒状に形成して骨膜様にして欠損部を覆った。他方を同様にCPLA膜で覆った。若年群では術後4週で2羽、8週で6羽、12週で2羽を屠殺し、高齢群では全例8週で屠殺した。屠殺後2方向軟X線撮影を行い、ホルマリン固定後組織標本を作成しHE染色とアザンマロリー(AM)染色を施した。軟線撮影とAM染色組織標本をコンピューター画像に取り込み骨欠損部の再生骨形成状態を半定量的に検討した。結果:若年群。TCP/CPLA群では術後8週で軟線撮影像上全例骨欠損部は骨組織で架橋されていた。一方CPLA群では2例で骨欠損部の架橋が認められなかった。組織学的には術後4週でTCP/CPLA群では骨欠損部に骨形成が認められたが、CPLA群では1例では骨形成を認めなかった。術後12週では両群とも欠損部は骨組織で架橋されていた。術後8週のAM染色では切片上の骨欠損部のうちTCP/CPLA群では約%に、一方CPLA群では約%に骨形成が認められ、統計学的にTCP/CPLA群で有意に骨形成が進行していた。高齢群。術後8週の軟線撮影と組織標本による評価でTCP/CPLA群で1例にのみ骨欠損部の架橋が認められたがCPLA群では1例も架橋していなかった。考察およびまとめ:人工骨膜を用いて骨欠損部を修復する場合、骨との親和性が高いTCPを混合したTCP/CPLA複合体の方が優れた生体材料として臨床応用の可能性か高いが、高齢者では骨形成能が低いため骨誘導能を持たない材料での治療には限界があろう。結果:若年群。高齢群。組織吸収性のCPLA(ポリ乳酸共重合体)と骨誘導能が期待されるβTCP(リン酸三カルシウム)との複合体であるTCP/CPLA複合体は熱可塑性を有し骨組織に置換されうる新しい複合体である.骨欠損に対し骨組織を充填させる方法としては自家骨組織による骨移植術が一般的であるが,採取部の機能障害や量的に限界があることが問題である.これらの問題に対し近年骨形成蛋白質や他の成長因子を用いる骨形成促進法が検討されているが,治療が高額となる問題や効果の確実性に疑問があるなどの問題を残している.これらの問題を克服する新しい骨欠損の治療法として,TCP/CPLA複合体の特性を生かして骨欠損を骨組織で充填させるため,人工骨膜として用いる方法の可能性を検討した.平成9年度は犬の脛骨の骨欠損モデルを用いたパイロットスタディーを行った。

方法は脛骨中央に20mmの骨欠損を作成し,その一周を取り巻くように形成したTCP/CPLA複合体膜で欠損部を被う.欠損部の近位と遠位を創外固定器で固定して術後12週間の骨形成の状態を4週ごとにレントゲン撮影で観察し,さらに術後8週と12週の骨形成を組織学的に検討した.パイロットスタディーには雑種成犬5頭を用いた.レントゲン学的には術後4週ですでに骨欠損部を被ったTCP/CPLA膜を裏打ちするように明らかな石灰化が欠損部全長にわたり認められた.8週ではさらに石灰化の密度は増加した.12週になると欠損部の全周にわたる骨組織による架橋が認められた.この結果は他の施設が報告しているポリ乳酸を骨膜として用いた家兎の実験結果と類似しているが,石灰化構造の出現や密度の増加はTCP/CPLA膜の方が優れていると考えられる.しかしながら成犬を用いる本モデルは欠損部の固定法に難があることが判明した.今後家兎の橈骨の骨欠損モデルを用いて定量的な検討を継続する予定である.目的:骨欠損を人工材料にて効果的に治療する目的で、骨との良好な親和性と優れた形成性を併せ持つリン酸三カルシウムとポリ乳酸共重合体(TCP/CPLA)複合体を人工骨膜として使用する実験的検討を加齢の影響を加味して行った。方法:体重2.5-3.0kgの日本白色家兎10羽(若年群)と4kg以上の家兎4羽(高齢群)を用いた。両側の尺骨の中央部に骨膜を含めて約1.5cmの骨欠損を作成し一方の欠損を板状のTCP/CPLA膜を円筒状に形成して骨膜様にして欠損部を覆った。他方を同様にCPLA膜で覆った。若年群では術後4週で2羽、8週で6羽、12週で2羽を屠殺し、高齢群では全例8週で屠殺した。屠殺後2方向軟X線撮影を行い、ホルマリン固定後組織標本を作成しHE染色とアザンマロリー(AM)染色を施した。軟線撮影とAM染色組織標本をコンピューター画像に取り込み骨欠損部の再生骨形成状態を半定量的に検討した。結果:若年群。TCP/CPLA群では術後8週で軟線撮影像上全例骨欠損部は骨組織で架橋されていた。一方CPLA群では2例で骨欠損部の架橋が認められなかった。組織学的には術後4週でTCP/CPLA群では骨欠損部に骨形成が認められたが、CPLA群では1例では骨形成を認めなかった。術後12週では両群とも欠損部は骨組織で架橋されていた。術後8週のAM染色では切片上の骨欠損部のうちTCP/CPLA群では約%に、一方CPLA群では約%に骨形成が認められ、統計学的にTCP/CPLA群で有意に骨形成が進行していた。高齢群。術後8週の軟線撮影と組織標本による評価でTCP/CPLA群で1例にのみ骨欠損部の架橋が認められたがCPLA群では1例も架橋していなかった。考察およびまとめ:人工骨膜を用いて骨欠損部を修復する場合、骨との親和性が高いTCPを混合したTCP/CPLA複合体の方が優れた生体材料として臨床応用の可能性が高いが、高齢者では骨形成能が低いため骨誘導能を持たない材料での治療には限界があろう。
3次元アフィン代数多様体の研究

本研究課題の主な目的は,3次元アフィン代数多様体の構造を,コンパクト化をして3次元極小モデル理論(森理論)を適用することにより解析を試みるというものである。2次元までの場合と同様に,3次元の場合には極小モデル理論の枠組みは完成しているので,我々の試みはある程度妥当なものと言えると思う。しかし,極小モデル理論の枠組みが出来ているとはいえ,アフィン代数幾何学の諸問題に双有理幾何学を適用する際には,まだまだ乗り越えなくてはならない困難がある。より正確に述べると,与えられた3次元アフィン代数多様体を適当な3次元射影多様体に境界因子部分が正規交叉するようにコンパクト化をしておき,そのdlt対からスタートするログ極小モデルプログラムを実行する。その結果,与えられた3次元アフィン代数多様体の対数的小平次元に応じて,そのdlt対は高々有限回の因子収縮射とログフリップを経由した後に,ログ森ファイバー空間若しくはログ極小モデルに到達する。到達点での新しいdlt対は代数幾何学的に特殊な構造を持っているので,それに注目すれば新しいdlt対の補集合を解析することは原理的には可能である。そうなると問題となるのは,この新しい補集合ともともとの3次元アフィン代数多様体をいかにして比較するのか?という箇所に集約される。この部分が最大の困難点となってくる。つまりログ極小モデルプログラムの過程で出現する因子収縮射の例外因子や,ログフリップの前・後のフリップ曲線の位置を明示的に記述する必要が生じる。もし因子収縮射の例外因子が境界因子の固有変換に含まれているのであれば中見部分にはなんら変化はないのであるが,そうでないとすると中見は削られてしまう。また,ログフリップの前・後フリップ曲線が全て境界因子の固有変換に含まれていれば中身部分には変化はないが,前・後フリップ曲線のうちで境界部分からはみ出てしまうものがあれば中身部分の変化を明示的に記述する方法はない。これらの困難を完全に一般的な設定の下で克服するのは,現時点では出来てはいないのであるが,コンパクト化に関するある種の幾何学的な条件を課した上では,ログ極小モデルプログラムの過程で出現する因子収縮射やログフリップを境界因子の固有変換との兼ね合いで明示的に記述することに成功して,その結果,その条件化では3次元アフィン代数多様体の構造を対数的小平次元に付随させて解析することに成功した。今年度(平成16年度)では,3次元アフィン空間C^3の3次元Q-Fano多様体へのコンパクト化の分類及び3次元アフィン代数多様体のログ極小モデル理論(以後LMMPと略する)の視点からの構造解析を主な目的として研究を遂行してきた。以後,これらの事柄についての私の研究成果について述べる:C^3のコンパクト化について,第二ベッチ数が1である非特異な3次元Fano多様体へのコンパクト化は1993年に古島幹雄先生が分類を完成させ,その流れを受けて私は第二ベッチ数が2である非特異3次元Fano多様体へのコンパクト化を森重文先生・向井茂先生の結果を適用して分類を完成させた。この結果は雑誌Mathematische Zeitschriftに掲載予定である。一方,特異的な3次元Q-Fano多様体へのコンパクト化の問題は非特異ケースと比較すると劇的に困難・複雑になる。その主な理由は,そもそも3次元特異的Q-Fano多様体の分類が殆どなされていないという点にある。しかし近年,高木寛通先生によりGorenstein指数が2でありFano指数が1/2であるような3次元Q-Fano多様体の分類が森理論の視点から非常に精密に遂行されてきた。今回,私はGorenstein指数が2でありFano指数が1/2であるような3次元Q-Fano多様体のうちで,Gorenstein指数が2の特異点で重み付きブロー・アップをした後の2-ray gameが因子収縮射で終了するクラスについてのC^3のコンパクト化を,高木先生の分類結果を適用して完成させた。この結果に関する論文は現在,外国雑誌に投稿中である。3次元アフィン代数多様体のLMMPの視点からの考察については,コンパクト化をした際の被約境界因子の数値的な条件を仮定をした上では,巧い具合にLMMPを選択することによって,入れ物の多様体が端末的特異点のカテゴリーに収まり,しかもLMMPの過程で出現するフリップと因子収縮射を非常に明示的に記述することに成功した。その結果,その条件下に於いては,3次元アフィン代数多様体の構造をアフィン曲面の理論の同様に対数的小平次元に付随して解析することに成功した。その結果,与えられた

3次元アフィン代数多様体の対数的小平次元に応じて,そのdlt対は高々有限回の因子収縮射とログフリップを経由した後に,ログ森ファイバー空間若しくはログ極小モデルに到達する。到達点での新しいdlt対は代数幾何学的に特殊な構造を持っているので,それに注目すれば新しいdlt対の補集合を解析することは原理的には可能である。そうなると問題となるのは,この新しい補集合ともともとの3次元アフィン代数多様体をいかにして比較するのか?という箇所に集約される。この部分が最大の困難点となってくる。つまりログ極小モデルプログラムの過程で出現する因子収縮射の例外因子や,ログフリップの前・後のフリップ曲線の位置を明示的に記述する必要が生じる。もし因子収縮射の例外因子が境界因子の固有変換に含まれているのであれば中見部分にはなんら変化はないのであるが,そうでないとすると中見は削られてしまう。また,ログフリップの前・後フリップ曲線が全て境界因子の固有変換に含まれていれば中身部分には変化はないが,前・後フリップ曲線のうちで境界部分からはみ出てしまうものがあれば中身部分の変化を明示的に記述する方法はない。これらの困難を完全に一般的な設定の下で克服するのは,現時点では出来てはいないのであるが,コンパクト化に関するある種の幾何学的な条件を課した上では,ログ極小モデルプログラムの過程で出現する因子収縮射やログフリップを境界因子の固有変換との兼ね合いで明示的に記述することに成功して,その結果,その条件化では3次元アフィン代数多様体の構造を対数的小平次元に付随させて解析することに成功した。
レ-ザ-光を用いた微粒子拡散現象のラグランジェ計測技術の開発研究

汚染質の制御に対する要求が極めて高度に成っている現在、従来の計測方法ではこれに対応することができない。例えば、ス-パ-クリ-ンル-ム等においては、個々の微粒子の軌跡を追跡し、超高レベルのコンタミネ-ションコントロ-ルを行なうことまでが要求されるようになってきた。本研究はこれに答えるため、より高精度の測定方法を開発することを目的としている。すなわち高精度の微粒子拡散現象の計測手法としてラグランジェ計測技術を開発・実用化しようとするものである。具体的には、気流中の微少トレ-サ-の軌跡をラグランジェ相関等の乱流統計量を計測する手法を検討する。本年度は昨年度導入した可視化画像システムを拡充し、ハ-ド及びソフトの整備を図った。また鮮明な可視化画像を得るためのトレ-サ-の選択、発生方法の検討を行うとともに、自然通風時の住宅の室内外の気流性状の解析に本手法を用いた。コントラストの良い鮮明な画像を得るためのトレーサー発生方式の考案、画像処理システムの構築に多くの時間を費やし、トレーサー粒子の3次元的可視化システムとトレーサー粒子の3次元的位置確認システムの構築は来年度の課題として持ち越された。可視化画像を計算機に入力し、個々のトレーサーを特定し、これを追跡しラグランジェ相関等の乱流特性量を算出するために、ワークステーションApollo DomainDN3500を中心とするシステムを導入し、ハード及びソフトの整備を図った。また鮮明な可視化画像を得るためのトレーサーの種類及び発生方法について検討し、多くの成果を得た。これとともに、Large Eddy Simulationによる数値シミュレーションにおいてトレーサーを発生させ、その軌跡を追跡する方法を開発した。
部位特異的組換え酵素FLPおよびCreによる高効率連続発現系の開発

新規遺伝子の機能解析において、目的遺伝子の連続的な発現制御系は重要な役割を果たすと考えられるため、この発現制御系の開発に向け部位特異的組換え酵素CreとFLP発現アデノウイルスを併用した目的遺伝子連続発現制御系の検討を行っている。昨年度までにモニター細胞株を用いた各々の至適ウイルス感染量とその効率について予備的な検討を行っており、FLPの組換え効率はCreに比べ劣るものの、ウイルス量を至適化することで100%の細胞で目的の発現制御が可能であった。しかし、FLPの動物細胞での組換え効率が低いため、FLP発現ウイルス量が多く必要であること、また発現に強力なプロモーターを用いる必要があることから、本系の応用範囲拡充のためにはFLPの改良が必要であると考えられた。そこで本年度は様々な変異FLP発現組換えアデノウイルスを作製し、in vitro、in vivoの両面から詳細なFLP組換え効率の解析を行った。その結果、今までFLPにはCreのような細胞毒性は報告されていなかったが、FLPを細胞内で高発現するとFLPの組換え活性に負の影響を与える可能性が示唆された。また温度安定型FLPとして報告されているFLPeは動物細胞内で安定であるため野生型と比べて見かけの組換え効率は高いものの、FLPタンパク質あたりの組換え効率は野生型に劣っていたことも明らかにした。これらの結果からより活性の高いFLPの構築は困難である可能性が示唆された。しかしFLPe発現アデノウイルスは、FLP発現ウイルス量を低減できるため有用性が高いと考えている。更に本年度は本系の応用例として考えられるコンディショナルノックアウトマウス作出法の簡便化に向け、ES細胞への効率的なFLP発現組換えウイルス感染法の検討を行った。立体的なコロニー状で増殖するマウスES細胞の内層細胞まで感染するように浮遊系細胞への感染方法を応用し、またウイルスが支持細胞であるfeeder細胞ではなくES細胞のみに効率良く感染するようにES細胞のみを濃縮し、ベクター感染後に新たなfeeder細胞上で培養を行う方法を確立した。まず本法を用いてGFP発現アデノウイルスで検討した結果、非常に少ないウイルス量でほぼ100%のES細胞コロニーでGFPの発現を確認し、本法の導入効率は極めて優れていたことを確認した。そこでFLP発現アデノウイルスとFLPによりGFPの発現が誘導されるFLP標的ウイルスを本感染法を用いてES細胞へ共感染を行った結果、細胞への毒性が確認されない範囲でほぼ100%の細胞においてFLPによる発現誘導を確認した。本感染法を用いることによりCreによるコンディショナルノックアウトマウスの作出がより簡便になると考えられ、FLPとCreによる連続発現制御系の応用例の一つとして期待されると考える。新規遺伝子の機能解析において重要な役割を果たすと考えられている目的遺伝子の連続的な発現制御系の開発に向け、申請者は部位特異的組換え酵素CreとFLPを併用した動物細胞染色体上での目的遺伝子連続発現制御系の研究を進めている。平成16年度は単一遺伝子、又は複数遺伝子を連続的に発現制御するプラスミドの構築を行い、そのプラスミドを用いたモニター細胞株の作製を行った。単一遺伝子制御系は目的遺伝子の発現がFLP発現アデノウイルスによりOFFからONへ誘導され、更にCre発現アデノウイルスにより再びOFFへと制御されるよう設計した。本系は新規遺伝子の機能解析や発生・再生研究におけるシグナルスイッチを想定している。複数遺伝子制御系は1つの遺伝子がFLPによりONからOFFへ、更に時期を変えてCreにより2つ目の遺伝子をOFFからONへと誘導されるよう設計した。本系はコンディショナルノックアウト動物のより効率的な作出法のモデルを想定している。各々の発現制御単位が細胞あたり1コピー挿入された細胞株の樹立化に成功し、FLP及びCre発現アデノウイルスを時期を変えて感染したところ、各々目的通りの連続発現制御をほぼ100%の細胞で確認した。今後は本系の精度についてより詳細な検討を行っていくとともに、実用化に向けたアプローチを開始していく。また、Creに比べ動物細胞での組換え効率が劣るFLPの改良に向けた検討も進めている。申請者らが開発したヒト型・温度安定型FLP(hFLPe)のより一層の改良を目的として、ヒト型・野生型FLP(hFLP)の構築を行った。今後はFLP及び改良型FLPを発現する組換えアデノウイルスを用いて組換え効率を比較すると共に細胞への毒性についても検討を行っていく。本系の確立のためにはCreよりも組換え効率の劣るFLPの至適感染量とその効率、及びFLP発現ウイルス感染後のCre発現ウイルスの導入による細胞への影響を検討する必要があるため、昨年度までに作製した2種類のモニター細胞株を用いて解析を加えた。まず目的遺伝子の発現がFLPによりOFFからONへ誘導され、更にCreにより再びOFFへと制御される単一遺伝子制御用細胞株を用いた検討では、やはりFLPはCreの10倍量のウイルス量が必要であったものの100%の細胞で発現制御が可能であり、また我々が既に同定したCre発現ウイルスの"effective range"内の感染量では細胞への影響のない条件での連続的な発現制御が可能であった。

次に1つの遺伝子をFLPで、更に時期を変えてCreにより2つ目の遺伝子を制御する複数遺伝子制御用細胞株を用いた検討でも各々の至適ウイルス量において時期を変えた独立した組換えの結果、100%の細胞での各々の遺伝子の発現制御が可能であり、細胞への影響も認められなかった。以上の結果から、本系の応用に向けた基礎的な検討は終了したものの、やはりFLPの組換え効率の上昇に向けた改良の必要性が示唆された。また本系の応用例としては、従来Creの部分的な組換えによりES細胞での薬剤選択マーカーの切り出しを行っていたコンディショナルノックアウトマウス作出法の簡便化が期待されるが、ES細胞への効率的はFLP発現組換えウイルス感染法の確立の必要性も示された。新規遺伝子の機能解析において、目的遺伝子の連続的な発現制御系は重要な役割を果たすと考えられるため、この発現制御系の開発に向け部位特異的組換え酵素CreとFLP発現アデノウイルスを併用した目的遺伝子連続発現制御系の検討を行っている。昨年度までにモニター細胞株を用いた各々の至適ウイルス感染量とその効率について予備的な検討を行っており、FLPの組換え効率はCreに比べ劣るものの、ウイルス量を至適化することで100%の細胞で目的の発現制御が可能であった。しかし、FLPの動物細胞での組換え効率が低いため、FLP発現ウイルス量が多く必要であること、また発現に強力なプロモーターを用いる必要があることから、本系の応用範囲拡充のためにはFLPの改良が必要であると考えられた。そこで本年度は様々な変異FLP発現組換えアデノウイルスを作製し、in vitro、in vivoの両面から詳細なFLP組換え効率の解析を行った。その結果、今までFLPにはCreのような細胞毒性は報告されていなかったが、FLPを細胞内で高発現するとFLPの組換え活性に負の影響を与える可能性が示唆された。また温度安定型FLPとして報告されているFLPeは動物細胞内で安定であるため野生型と比べて見かけの組換え効率は高いものの、FLPタンパク質あたりの組換え効率は野生型に劣っていたことも明らかにした。これらの結果からより活性の高いFLPの構築は困難である可能性が示唆された。しかしFLPe発現アデノウイルスは、FLP発現ウイルス量を低減できるため有用性が高いと考えている。更に本年度は本系の応用例として考えられるコンディショナルノックアウトマウス作出法の簡便化に向け、ES細胞への効率的なFLP発現組換えウイルス感染法の検討を行った。立体的なコロニー状で増殖するマウスES細胞の内層細胞まで感染するように浮遊系細胞への感染方法を応用し、またウイルスが支持細胞であるfeeder細胞ではなくES細胞のみに効率良く感染するようにES細胞のみを濃縮し、ベクター感染後に新たなfeeder細胞上で培養を行う方法を確立した。まず本法を用いてGFP発現アデノウイルスで検討した結果、非常に少ないウイルス量でほぼ100%のES細胞コロニーでGFPの発現を確認し、本法の導入効率は極めて優れていたことを確認した。
超高感度光干渉法による多元的植物の環境汚染ストレス・活性の無侵襲極短時間モニタ法

本研究では統計干渉法を用いて得られる秒オーダーの植物の成長挙動を連続的にin situ計測できるシステムを用いて、植物表面の2次元的形態応答に見られる新規な現象である植物成長の「自発的ナノメータゆらぎ」(NIF)の特性を利用する。加えて、新たに提案するbOCTを用いた植物内部の3次元的生理応答情報を統合して利用する。バイオスペックルと呼ばれる信号は生体内部の物質の輸送、細胞器官の運動、微細構造の変化を反映する動的な光散乱現象である。これらを総合して多角的に植物活性を無侵襲、迅速かつ高感度に評価することにより植物の環境ストレスモニタリング・環境の毒性評価を可能とするものである.本研究では統計干渉法を用いて得られる秒オーダーの植物の成長挙動を連続的にin situ計測できるシステムを用いて、植物表面の2次元的形態応答に見られる新規な現象である植物成長の「自発的ナノメータゆらぎ」(NIF)の特性を利用する。これらを総合して多角的に植物活性を無侵襲、迅速かつ高感度に評価することにより植物の環境ストレスモニタリング・環境の毒性評価を可能とするものである.
非線型放物型方程式系及び楕円型方程式系にたいする解集合の研究

非線形放物型方程式系と関連する楕円型方程式について研究を進めてきたなかで、今年度中に成果が得られた研究テーマは、[1]フイードバック効果をもつ反応拡散方程式系についての解集合の構造、[2]数理生態学にあらわれる準線系放物型方程式系について、の二つである。[1]の研究においては、数値実験の結果から、フイードバックのメカニズムは反応拡散方程式系の解にたいして振動現象をもたらすことが観測されている。ノイマン境界条件の下で拡散方程式系の解が、振動しながらも終局的には定常解に収束するのはどんな場合かを解析した。その結果、定常解が大域的に漸近安定となる条件、および、局所的に漸近安定となる条件をわかりやすい形で導くことができた。さらに適当な定数をパラメーターとみなして変化させるとき、定常解が不安定となる状況が起きる。このときには定常解から周期解が分岐することが証明され、分岐した周期解の軌道安定性を調べることができた。周期解が必ずしも軌道安定になるとは限らないこともわかり、将来さらに詳しい解析を進める必要がある。また、[1]の方程式系をディリクレ境界条件の下で解析すると、解の漸近挙動を調べる際にノイマンのときにはなかった難しさがあらわれる。定常問題の解集合の構造が単純ではない点である。対応する楕円型方程式系の正値解を見つけることが重要であり、不動点定理や写像度の理論を使って解の存在を示すことができた。ただし、解集合の情報は完全ではなく、今後も研究を続けなければならない。[2]は二種類の生物が競合している状況をモデルとしていて、二つの方程式の間で拡散効果が相互作用をしている。このような数学的難点を克服して、かなり自然な条件のもとで有界な大域界を校正することができた。今後は、この解の時間無限大での漸近挙動を調べる予定である。
心筋preconditioning状態のイメージング法の研究

心筋preconditioning状態のイメージング法の研究-心筋壊死の抑制を検出するインビボイメージング心筋梗塞時に、梗塞領域を縮小している可能性がある、preconditioning状態を,臨床的に画像化することを目的として本検討を行った。preconditioning状態の作成は、イメージング施行前に短時間の冠動脈閉塞と再潅流を行い、その後、経時的なpreconditioning状態を検出できるかどうかについて検索した。イメージング方法としては、preconditioning時に細胞表面にPKCが活性化する状況が知られていることから、虚血再灌流ラットを用いてPreconditioningを検出するために、PKC抗体を用いて検討した。方法雄12週齢のwister ratを用いて、開胸下に虚血再灌流ラットを作成した。虚血再灌流は、完全閉塞時間を10分、20分、30分の条件で施行。放射性薬剤としては、IgG型抗体を用いて、In-111をラベリングした。冠動脈閉塞と再潅流を施行した直後、2日後、7日後においてプラナー画像、オートラジオグラフィを撮影するとともに、%ID/Gを測定した。結果プラナー画像においては、正常心筋と、再還流心筋との間に、有意な集積の差は見られなかった。ただし、%IDで測定すると、再灌流領域の集積増加が認められ、イメージングの可能性が示唆される結果であった。今後壁運動の変化とイメージング変化の検討、至適な撮影の時期等についての検討を行っていく予定である。
物質の極限状態の理論的研究

極限状態におけるハドロン相からクォーク相への転化の理論的記述を、カイラル対称性を内包した、クォーク閉じ込めの有効模型(PNJL模型)を用いて行った。高エネルギー原子核衝突で実現されるようなバリオン密度が小さい状況では、低温相はカイラル対称性の自発的破れにより発生する質量の小さいπ中間子やK中間子のボソン的熱励起によって満たされ、温度が上がると非閉じ込め転移によりクォークのフェルミオン的熱励起に変わることを示した。この時、π中間子やK中間子はクォークとその反粒子からなる集団運動として記述され、励起自由度のボソンからフェルミオンへの変化がどのように起こるかをエントロピーの変化に注目して記述した。1.クォーク・ハドロン相転移のPNJL模型による研究代表研究者の松井は、高温におけるクォーク・ハドロン相転移のPNJL模型による研究を、大学院生を指導して行った。この模型は、カイラル相転移と非閉じ込め相転移を記述するQCDの有効理論として注目を集めているが、我々は熱的に励起された自由度のハドロンからクォークへの連続的な移行を記述する模型として注目し、これまで調べられていなかった熱力学的性質の転移領域における振る舞いをこの模型により計算した。その結果は、院生の山崎加奈子氏と共著で2つの論文としてNuclear Physics A誌上で発表し、山崎氏により国内の学会や、3つの国際会議(うち1つは国内)で報告された。山崎は、今年度から日本学術振興会のDC2奨励研究員に採用された。2.高エネルギー陽子原子核衝突における重いクォーク対やその束縛状態の生成の研究分担研究者の藤井は、高エネルギー陽子原子核衝突における重いクォーク対やその束縛状態の生成の研究を、松井の学生と行った。この研究では、グルーオン間の非線形相互作用を「カラーグラス凝縮体(CGC)」模型で取り込んで生成されるクォーコニウムや重いクォークを含むハドロンの対生成を計算し、藤井はNuclear Physics A誌上で院生の渡邉和宏氏と2つの論文として発表し、藤井によって国際会議ども報告された。この研究結果が発表された後にLHCの実験結果も発表され、実験家からもからも注目されている。渡邉はこの研究成果を学位論文にまとめ、東京大学大学院総合文化研究から学術博士の学位を受理した。研究代表者の松井は、大学院生(山崎)を指導して、クォーク・ハドロン相転移におけるハドロンからクォークへの自由度の変換を、クォーク相互作用の有効理論であるPolyakov-Nambu-Jona-Lasinio(PNJL)模型によって記述する研究を行った。今年度の研究では、昨年度の成果(自由度の変化に伴うエントロピーの変化の記述)の論文発表に加えて、これまでの研究で残されてた課題であるバリオンの記述について新しい成果を得た。山崎はこれらの一連の研究を学位論文にまとめ、東京大学より今年度3月に理学博士の学位を取得した。また、もう一人の大学院生(D1)の田屋は、研究分担者の藤井等とパルス型の外部電場の下での荷電粒子(電子・陽電子)の対生成の計算結果を発表したが、この研究費の補助でハワイで行われた日米合同物理学会(原子核パート)で口頭発表した。藤井は、パートン飽和効果の検証観測量として、LHCエネルギーでの陽子原子核反応における重いクォーク生成、およびそのDメソン崩壊から生じる電子の分布を、カラーグラス凝縮モデルを用いた共同研究を昨年学位をとった渡邊(中国武漢大学研究員)とともに進めている。松井は、クォーク・ハドロン相転移の際にバリオンがどのように融解するかを、PNJL模型を拡張した模型で記述する研究を行った。この模型は、カイラル対称性の自発的破れを誘引する4体フェルミ型の有効クォーク相互作用の他に、クォーク対(半クォーク対)に強い引力的相関をもたらす有効相互作用を入れたもので、バリオンはクォーク対(ダイクォーク)とクォークの結合状態として記述される。PNJL模型で導入されたように、閉じ込め・非閉じ込め転移に伴ってポリアコフループの期待値を変化させることによって、統計平均で低温相ではカラーを持ったクォークやダイクォークの励起を抑制する効果が入るように設計された模型である。高温ではポリアコフループの期待値が1となり、このような励起が可能になる。この模型で、少量混入したバリオンが、高温でクォークとダイクォーク、更に3つのクォークに融解する過程を記述する定式化を行った。昨年3月、松井は、16年在籍した東京大学大学院総合文化研究科を早期退職し、4月から放送大学の専任教授となった。また、4月20日に父が、8月1日には母が岐阜で入院したため、その看病に何度も岐阜に赴いた。母は11月に、父は半年後の本年5月にそれぞれ死去したが、新しい職場での本務もあって、研究に割ける時間に大きな制約があった。またこの研究を一緒に行っていた学生が学位をとって、海外の研究機関に移った為、共同研究の継続が難しくなり、研究をまとめることができなかった。クォーク閉じ込めとカイラル対称性の自発的破れの機構を同時に取り入れたクォーク有効模型によるクォーク・ハドロン相転移の研究では、これまでバリオン密度が0の領域に焦点を当てて研究を行ってきた。