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吸入薬服薬アドヒアランスの新たな評価法の開発と服薬遵守向上システムの構築

吸入療法は気管支ぜん息(ぜん息)や慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療で中心的な役割を演じている。しかし、内服療法と異なり、多種多彩な吸入器が存在し、吸入手技および用法用量の理解や習得が必至となる。吸入アドヒアランスは海外の報告では1040%の結果と報告されているが、我々の研究では、喘息で76.2%およびCOPD患者で78.2%と良好な結果であった(Imamura Y et al. Allergol Int 2017)。2014年から2015年研究申請者および九州ぜん息セミナー研究会員で行ったアンケート調査結果から、日本人のぜん息とCOPDにおける内服薬および吸入薬におけるアドヒアランスバリアについて検討した。ぜん息とCOPDでは、吸入薬で異なったアドヒアランスバリアの結果を得た。経口薬に対して吸入薬の独立したアドヒアランスバリアは、COPDでQ8(私は目標としている健康状態に近づいているのが自分でわかる;p=0.0022)、喘息でQ2(再処方をしてもらうための受診が遅れ、服薬が中断してしまうことがある;p=0.0127)であった。また、吸入薬のみに対してアドヒアランス不良患者では、COPDでQ3(アルコールを飲むので、薬が服用できない;p<0.05)、喘息でQ1(時々、薬を服用するのを忘れることがある;p<0.05)が吸入薬に関する独立したアドヒアランスバリアであった(Toyama T, Imamura Y etal. Intern Med 2019)。さらに、日本人高齢者ぜん息患者における吸入アドヒアランスバリアについても検討し、高齢者の方が良い傾向にあった。但し85歳以上では悪い傾向であった。また、高齢者と若年者では、吸入アドヒアランスバリアが異なっていた。今回のこれら結果は、吸入薬アドヒアランスにおける傷害因子の特定化や患者の個別教育に役立つと考えられる。吸入療法は内服療法と異なり、多種多彩な吸入器が存在し、それら取り扱い、吸入手技および用法用量の理解や習得が必至となる。しかし、吸入療法は気管支ぜん息(ぜん息)や慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療で中心的な役割を演じている。吸入アドヒアランスは海外の報告では1040%の結果と報告されているが、我々の研究では、喘息で76.2%およびCOPD患者で78.2%と良好なアドヒアランスを示していた(Imamura Y etal. Allergol Int 2017)。このようなことから日本人独自の評価ツールが必要不可欠と考えられる。Adherence Starts with knowledge-20(ASK-20)は吸入薬のコンプライアンスの評価に特化していないが、まず、ASK-20の結果を参考に吸入薬アドヒアランスの傷害因子の抽出を試みた。経口薬に対して吸入薬の独立したアドヒアランスバリアは、COPDでQ8(私は目標としている健康状態に近づいているのが自分でわかる;2.49[1.39-4.47];p=0.0022)、喘息でQ2(再処方をしてもらうための受診が遅れ、服薬が中断してしまうことがある;2.69[1.26-5.75];p=0.0127)であった。また、吸入薬のみに対してアドヒアランス不良患者では、COPDでQ3(アルコールを飲むので、薬が服用できない;6.63[1.27-34.7];p<0.05)、喘息でQ1(時々、薬を服用するのを忘れることがある4.29[1.83-10.0];p<0.05)が吸入薬に関する独立したアドヒアランスバリアであった(Sasaki J, Imamura Y et al. 2018 submitted)。これらの結果は患者教育をするうえで参考となりうる。また、今後の研究を進めていくうえで傷害因子の特定化の一助になりうる。本研究で収集したデータから、日本人ぜん息及びCOPD患者における吸入薬アドヒアランスを低くする傷害因子を抽出できた。また、それぞれの疾患における独立したアドヒアランスバリアの特定をすることができた。さらに、アドヒアランス不良患者に対する傷害因子の検討まで行うことができた。

経口薬に対して吸入薬の独立したアドヒアランスバリアは、COPDでQ8(私は目標としている健康状態に近づいているのが自分でわかる;p=0.0022)、喘息でQ2(再処方をしてもらうための受診が遅れ、服薬が中断してしまうことがある;p=0.0127)であった。また、吸入薬のみに対してアドヒアランス不良患者では、COPDでQ3(アルコールを飲むので、薬が服用できない;p<0.05)、喘息でQ1(時々、薬を服用するのを忘れることがある;p<0.05)が吸入薬に関する独立したアドヒアランスバリアであった(Toyama T, Imamura Y etal. Intern Med 2019)。さらに、日本人高齢者ぜん息患者における吸入アドヒアランスバリアについても検討し、高齢者の方が良い傾向にあった。但し85歳以上では悪い傾向であった。また、高齢者と若年者では、吸入アドヒアランスバリアが異なっていた。今回のこれら結果は、吸入薬アドヒアランスにおける傷害因子の特定化や患者の個別教育に役立つと考えられる。今回、抽出した傷害因子を参考にし、ぜん息及びCOPD患者のエキスパートを選定する。選出された患者による座談会形式で、抽出された傷害因子を患者側、治療約束、社会面側及びそのほかにカテゴリー分類し、内服薬との相違点や類似点について検討を進めていく。現在の研究計画にそって進んでいるが、今後のシステム構築や質問票の作成までに至っていないため。
双曲的代数曲線の幾何と数論の研究

今年度は研究計画の書いた通り進んでいた。具体的には、次の結果が得た。2.正標数代数閉体上の曲線のanabelian geometryについては、正標数代数閉体上定義された(0,n)型の双曲的代数曲線の基本群の全射から曲線の同型類を復元できることを証明できた。その結果の応用として、K.Stevensonに提出された曲線のmoduli空間に関するある問題を解決した。更に、最終の目標(=幾何的基本群から曲線のmoduliを復元する)のために、新しい予想(=pointed collection conjecture)を定式した。29年度が最終年度であるため、記入しない。(A)組合せ論的なGrothendieck予想:組合せ論的なGrothendieck予想は、代数閉体の上で定義された安定曲線に付随すanabelioidsはその幾何的な基本群の外Galois表現によって復元されるかどうかを考える。私は正標数代数閉体上での組合せ論的なGrothendieck予想を研究し、次の結果を得た。安定曲線のadmissible被覆の技術を用いって、正標数上の強いversionの組合せ論的なGrothndieck予想を証明した。この定理の応用として、規約成分が全部有理曲線の点付き安定曲線の場合に有限体の代数閉体上のGrothendieck予想を証明した。更にRaynaud、Pop、Saidi、玉川によって証明された有限体の代数閉体上の滑らかな曲線の同型類に関する有限性定理を任意の点付き安定曲線の場合に拡張した。(B)正標数上の曲線の被覆の幾何:混標数と等正標数の完備離散付値環上で定義された安定曲線の安定被覆の幾何を解明する動機づけで、安定被覆のp-rankという幾何学的不変量についての研究を行った。もう少し厳密に言うと、次数pのr乗の安定被覆に対して、被覆に付随するvertical fiberと被覆のspecial fiberのp-rankを計算した。semi-graph with p-rankという概念を導入し、任意の被覆次数pのr乗の安定被覆に対して、vertical fiberと被覆のspecial fiberのp-rank公式を見つけた。この公式は正標数の代数閉体上で定義された射影曲線のGalois被覆に関するDeruring-Shafarevich公式の相対版である。更に、p-rank公式を用いて、Saidiによって提出されたvertical fiberのp-rankの上限に関する公開問題をabelian安定被覆の場合に完全に解決した。正標数の手法をcombinatorial anabelian geoemtryに導入し、このアプローチは星・望月のアプローチと完全に違います。正標数の不変量を用いて、Galois作用がなくてもcombinatorial Grothendieck conjecture予想も証明できる。それに、この結果の応用として、玉川の幾何的基本群から曲線を復元するという結果を点付き安定曲線の場合に拡張できる。
談話構造に基づく談話理解研究

日本語の談話を主たる題材として、談話理解、特に対話における情報のやりとりに関する理論を構築することと、計算機と人間との対話のモデルの構築を目的とした。理論的な枠組はSDRT理論(分節談話表示理論)のアイデアに基づきながら、言語学的な理論研究と、計算言語学的な応用研究の両面からアプローチした。日本語に特化してSDRT理論の提唱する談話関係を拡充し、談話構造の記述の可能性を明らかにした。ツィッターのような短い談話には特に有効であることが示唆された。研究代表者は、研究実施計画に沿って、すでに収集した解説文(教科書など)、新聞記事、物語(教科書など)、および対話(学生間や母子間の会話)を対象として、談話関係を付与したコーパスを作成した。また、基本的な談話関係の定義、訂正、精密化を行った。その過程で、主としてキューフレーズによって合図される話者の主張と根拠の間の談話関係と、因果関係のような事象の内容によって成り立つ談話関係との間に質的な差があり、これらの扱いが談話理解における主要な問題となることが認識された。また、研究分担者は、談話構造についての明示的(計算可能)な枠組みである「分節談話表示理論」(SDRT)を基盤の全般にして、言語使用のコンテクストの機能について、形式意味論および動的構文論の観点から考察した。その結果、コンテクストを中核/周辺にモジュール化するという視点がみえてきた。また、それに加えてこれまでの認知言語学的視座との融合が不可欠であることの再認識が21年度における知見である。研究代表者は、研究実施計画に沿って、作成した談話関係を付与したコーパスに基づき、日本語の日常的な使用における基本的な談話関係の定義、訂正、精密化を検討した。また、近年ではツィッターのような短くリアルタイムでやりとりされるメッセージが注目されている。そこには、どのような談話構造が現れるかを、データを収集しつつ分析を行った。そして、すでに分析済みの新聞記事や日常会話などの談話構造との比較を行った。その結果、修辞関係ごとに見られる特徴の分析(特にゼロ出現に注目して)、メディアによる違いの分析(特に修辞関係の出現に注目して)、修辞関係を手がかりに談話構造の抽出を自動化するという課題が得られ、これは最終年度で検討することとした。また、研究分担者は、形式意味論と認知意味論を統合する立場(白井,2009;Hamm, et al., 2006)から、テキストにおける時制の働きについて考察した。その際には、データとして英語の大規模コーパスを利用した。その結果、時制と動詞の意味アスベクトとの双方向的効果が確認され、語彙情報、構文情報、談話構造というように言語コンテクストをモジュール化して考えるという知見が得られた。なお、備品費が予算額の90%を超えたのは、多忙のため予定していた出張が取り止めになったことと、大規模コーパスデータの記録および処理のため、高速なコンピュータが必要になったため、コンピュータおよび周辺機器の購入に費用がかかったためである。研究代表者は、収集した解説文(教科書など)、新聞記事、物語(教科書など)、および対話(学生間や母子間の会話)を対象とした談話関係付与コーパスに基づいて行った基本的な談話関係の定義を見直し、さらなる精密化を行った。また文献「論理とレーニング」での分析と比較し、文献と比べて、分析結果の構造の一致度が高いこと、また談話構造の特徴がよりよく捉えられることを確かめた。さらに最終年度では修辞関係を手がかりに談話構造の抽出を自動化する課題に取り組んだが、これについて分析が中途であり、自動化までには至らなかった。研究分担者は、談話構造について、認知的概念である「イベント」(event)との関わりの観点から分析した。その際には、英語の大規模コーパス(Corpus of Contemporary American English; COCA)から実際の用例を抽出した。その結果、文法モデルの多重的階層間での双方向的関連が明らかになった。たとえば、語彙レベルでは不自然と想定される事例でも、時制や様相等に関わるより複合的な上位レベル、さらには、文をこえた談話構造レベルから実際にライセンスされうるという知見がえられた。この点は、談話構造と(従来の)文文法とのダイナミックな相互関係の一つの現れと解釈される。また、本研究期間全体を通じて、自然言語の談話構造について、当初の計画に基づき、時制、さらには時間認識に本質的に依拠する認知的対象であるイベントの視点から分析を行った。
戦後日本社会における和服の歴史社会学的研究

本研究では戦後日本社会における和服の具体的な形象の変化とともに、この変遷が人間と衣服の関係性をめぐる理論的な意味について考えることを目的としていた。前者については、本年は『Fashion Talks...』vol.8に論文「生活着の着物と衣服を作ることー終戦から1950年代(下)」を発表した。この論文によって1950年代頃までにみられた従来の和服の更正を試みていた〈新しいキモノ〉という実践とともに、それが同時に、我々にとっていまだ衣服が作る/作られる時代であり贈与の問題をはらむ事象であることを明らかにした。「研究実績の概要」でも記したが、本年は1950年代頃の和服の形象について明らかにし、論文化することを計画していた。このことについては当初の計画通り、実施することができた。一方、最終年度にて発表予定の人間と衣服の関係性をめぐる意味については、いまだ論文化には至ってはいないが、国際学会での報告が実施することができた。したがって、本年度は「おおむね順調に進展している」といえる。本研究課題は2つの方向性からアプローチを試みている。今後の研究については、まずは、次の区分である高度経済成長期からバブル期までの和服の形象について析出を試みたい。当時の新聞記事や雑誌記事、ならびに繊維関係の統計資料について国立国会図書館をはじめとする機関にて渉猟しつつ、論文化できるよう努めたい。つぎに、本研究の全体像となりうる人間と衣服の関係性をめぐる理論的な課題については、社会学や哲学、美学等の理論的著作を精読しつつ関連性を探っていきたい。書籍入荷が遅れ購入支払いが本年度ではできないものがあった。該当助成金は翌年度の研究課題に関わる書籍購入にあてたいと考える。
人口減少社会における子ども・若者の包括的支援と地域再生に向けた公私連携・協働

人口減少という社会状況の中で、すべての子ども・若者のwell-beingのために、地域社会において切れ目なく、包括的な支援が急務であること、子ども・若者支援の公私連携・協働を通して地域再生をはかることの重要性を明らかにする。そのため、子ども支援策を戦略的に打ち出す自治体や合計特殊出生率の高い地域等を調査し、大学や行政、子ども関連団体、NPO等による地域内での公私連携・協働の実践モデルを模索する。
超強酸性領域における植物と土壌の相互作用に関する研究

超酸性領域における植物と土壌の相互作用を現地土壌調査、土壌・植物体分析、水、土耕栽培などによって詳細に検討し以下の結果を得た。1.自然超酸性土壌である宮城県鳴子町の硫気孔原土壌における土壌の酸的性格と植生の関係を明らかにし、ヤマタヌキラン、ススキ、オオバスノキが特に適合していることを明らかにした。また人工超酸性土壌である茶園土壌の調査を韓国済州島で行い、土壌の酸性状態と茶樹根の分布を明らかにした。さらに、昨年までに採取した静岡県富士市と鹿児島県知覧町の茶園土壌の鉱物化学的性質を検討し、アロフェン等の粘土の破壊とそこから溶解・溶脱したAl, SO4^<2->,Siが用水路中で沈殿し、重合体Alの硫酸塩とアロフェン・イモゴライト様の結合様式を持つ低結晶性のアルミノケイ酸塩を形成していると推定された。2.熱帯泥炭土壌の有機物分解支配要因を培養試験で検討したところ、降雨量と地下水変動および土壌pH,やEhに支配されていることを明らかにした。3.Al集積植物メラストーマの生育促進機構、Al集積機構を明らかにすると共に、メラストーマ根におけるAlは蓚酸塩として存在すること、熱帯草本植物BrachiariaのAl耐性機構が有機酸とのキレート化であることを明らかにした。また、ソバ、オオムギ、ライムギの有機酸分泌によるAl耐性機構を遺伝子工学的に明らかにした。逆にAl耐性の強いイネのAl感受性突然変異体の単離に成功した。4.2-イソプロピルリンゴ酸高発現Al耐性シロイヌナズナ作出、Al活性化型リンゴ酸輸送体遺伝子導入タバコ細胞およびオオムギの作出、コムギ染色体の解析などから、導入遺伝子がAl耐性遺伝子であることを実証した。さらに低リン酸耐性植物のクエン酸放出機構を分子レベルで解明した。5.多施肥によるアロフェン質黒ボク土の強酸性化機構を長期連用試験圃場の土壌、植物分析から解明し、交換性Alの重要性を明らかにすると共に、土壌-植物根の相互作用を解明するための画像解析手法を開発した。超強酸性土壌の現地調査を静岡県富士市、鹿児島県知覧町の茶園土壌で行い、土壌pH4以下の試料を採取できた。両土壌はアロフェン質黒ボク土であるがpH4以下と低いため、アロフェンの溶解が起こり、見かけの交換性Alを多量に含んでいた。また酸根添加による超強酸性土壌を作成し、オオムギ、ゴボウ、トウモロコシの栽培試験を行ったところ、自然溶脱条件下ではAlの過剰障害が見られないアロフェン質黒ボク土でも土壌pH4以下で激しいAlの過剰障害が発生した。これら土壌に畜産コンポストを施用したところ、pHの上昇とAlの過剰障害軽減が確認された。超酸性条件下でリン酸含有鉱物アパタイトの溶解に対する有機酸の影響を検討したところ、有機酸添加の超強酸性状態ではアパタイトの溶解が著しく増加したが、シュウ酸が2mM以上存在すると難溶性シュウ酸カルシウムがアパタイト表面に形成され溶解を阻害した。またAl_<13>ポリマーの生成に対する有機酸の影響を検討したところ、有機酸存在下ではAl_<13>ポリマーの生成至適pHが上昇した。逆に生成したAl_<13>ポリマーに有機酸を添加したところ溶解速度が加速された。

これらのことは有機酸が存在する根圏土壌ではAl_<13>ポリマーは存在し難いことを意味している。一方、超強酸性領域における植物のAl耐性と集積機構を検討し、ソバのAl集積機構はAlがシュウ酸と結合し無毒化している事を明らかにした。またオオムギのAl耐性はクエン酸の放出と関係することを遺伝子工学的に明らかにした。さらに出芽酵母からAl耐性に関する遺伝子のスクリーニングを行った。またタバコ培養細胞の新規Al耐性機構を検討し、初期応答反応として細胞の浸透濃度が低下し、続いて水吸収が抑制されることを明らかとした。これに対してイネ培養細胞ではH^+を放出し、Al^<3+>を排除する新規の耐性機構を見いだした。自然の超強酸性土壌である宮城県鳴子町の荒湯地獄を調査し、植生としてはススキ、ヤマタヌキラン、ヒメコマツ、オオバスノキ(ブルーベリーの仲間)等が主体を占めること、高い交換酸度の7割は交換性Alに由来するが、3割は水素イオンに起因し、Alの過剰障害の他に水素イオンの過剰障害が発生することを明らかにした。ブルーベリーの耐酸性はハイブッシュ系統より、ラビットアイ系統の方が強いこと、耐酸性機構としては有機酸放出以外の機構であることを明らかにした。一方、多肥による人工的超強酸性土壌である茶園土壌を静岡県島田市、掛川市で現地調査し、好Al植物と言われる茶樹も畝間の根が褐変、肥大していること、地下水湧出地域では溶出したAlの沈殿物が堆積していることを見出した。また黒ボク茶園土壌ではアロフェンやイモゴライトの生成阻害や溶解が起きていることを選択溶解法や29SiMR、電子顕微鏡観察で明らかにした。また畝間の交換樹脂抽出Pは表層で、60-250mgP205/kgを示し、表面流去水の発生でリン酸流出が引き起こされる可能性が指摘された。また硫酸酸性土壌に生育するAl集積植物メラストーマのAl集積形態はモノマーAlとAl-蓚酸、Alの移行形態Al-クエン酸であること、Alの根伸長促進効果は養分の存在下でのみ起こること、ムシラーゲ中で濃縮されたAlを吸収することを明らかにした。イネのAl耐性機構を明らかにするために、Al感受性突然変異体を作成し解析したところ、Al耐性遺伝子は染色体6番に座乗し、1遺伝子で支配している。また耐性機構はクエン酸分泌ではなく、Al排除機構によるものと推察された。またAl耐性タバコ培養細胞株のペルオキシダーゼ遺伝子を解析し、根特異的なAl誘導性のAl耐性遺伝子であり、細胞質に局在し、グアイアコールペルオキシダーゼをコードしている可能性が見いだされた。シロイヌナズナのAl耐性を支配するQTL遺伝子のマッピングを行い、Atlg08430遺伝子がAl耐性に関係していることを明らかにした。超酸性領域における植物と土壌の相互作用を現地土壌調査、土壌・植物体分析、水、土耕栽培などによって詳細に検討し以下の結果を得た。1.自然超酸性土壌である宮城県鳴子町の硫気孔原土壌における土壌の酸的性格と植生の関係を明らかにし、ヤマタヌキラン、ススキ、オオバスノキが特に適合していることを明らかにした。また人工超酸性土壌である茶園土壌の調査を韓国済州島で行い、土壌の酸性状態と茶樹根の分布を明らかにした。
ラット静脈洞血栓症モデルにおける脳実質内拡散のテンソル解析

静脈洞血栓症は頭蓋内静脈の還流障害を生じ,脳浮腫や出血性梗塞などの原因となるが,その際の病態生理については動脈性梗塞の報告に比べてかなり少ない。ます,MR拡散テンソルの整合性を確認するべく動物実験用MR装置を用いてファントム実験を行ったところ,各物質について計算された見かけの拡散係数(ADC)が過去に報告されている値とほぼ一致した。健常ラットの脳を対象として画像データを取得し,自作した画像解析プログラムを用いて,拡散異方性を排した拡散能の指標であるtrace画像と,拡散異方性の指標であるFA画像を作成し,得られた画像およびその値が過去の報告に概ね類似することを確認した。その後Kurokawaらの方法(Neurol Med Chir 29, 175-180, 1989)に準じる静脈洞血栓症モデルの作成を試みたが,原法のままでは安定して病変を出現させることには至らなかった。硫酸バリウムによる血管造影を試みた結果,結紮不可能と思われる翼突筋静脈叢などを介して静脈洞以外の方向に流出してしまう部分が多く,ほとんど上矢状静脈洞へと流れないことを再認識した。塞栓物質や投与量を様々に変更して作成した梗塞モデルを検討したが,多くは病理学的変化を得るに至らなかった。結果的に今回の逆行性塞栓術を50匹以上に試みて,はっきりした実質内変化が生じた個体は,MR画像上海馬に片側性にT2延長が生じたものや,脳幹にT2延長が見られたもの数匹のみで,系統立ててデータを得るに至らなかった。ただしそれら数匹の個体の中には,塞栓直後よりADCが上昇する群と低下する群の両者があり,それぞれについて病理学的に検討したところ,上昇する群では細胞の膨大が少ない頃向で,動脈性梗塞に比べ血管原性浮腫がより優位となっている可能性が示唆された。異方性の変化には一定の傾向を確認できなかった。静脈洞血栓症sinusthrombosisは頭蓋内静脈の還流障害を生じ,脳浮腫や出血性梗塞などの原因となるが,その際の病態生理については動脈系閉塞の報告に比べてかなり少なく,その脳実質内拡散の研究も僅かである今年度の研究では,今回非侵襲的解析手段として用いるMR拡散テンソルの整合性を確認するべく,硫酸銅水溶液,アセトン,寒天,および蒸留水をそれぞれ円筒バイアルに充填したファントムを作成して現有の7.05Tesla動物実験用MR装置により画像データを取得した。得られた信号強度値から硫酸銅水溶液,アセトン,寒天および水の拡散係数を計算したところ,過去に報告されている値とほぼ一致を見た。以上を確認してから,麻酔導入した健常ラット(Wistar ratオス79週齢)の脳を対象として,MPG非印加時およびMPGを6方向に印加した計7通りの拡散強調画像を撮像しデータを取得した。これら画像データから拡散テンソル解析を行うために,今回購入した画像処理,科学計算用プログラミング言語のIDL/VIPを用いて画像処理ワークステーション上で動作する画像解析プログラムを自作し,拡散異方性を排した拡散能の指標であるtrace画像と,拡散異方性の指標であるEA画像を作成し,得られた画像およびその値が過去の報告に概ね類似することを確認した。さらに,次年度に予定していたKurokawaらの方法(Neurol Med Chir 29, 175-80, 1989)に準じる静脈洞血栓症モデルの作成を併せて試みたが,今年度に取り組んだ限りでは安定して病変を出現させることには至らなかった。現時点では病変の再現性が不良な理由を推測することはできなかったが,次年度では再現性を得るべくモデルを改良し,今年度の基礎実験で確認された拡散テンソル解析を静脈洞血栓症モデルラットに対して適用する予定である。

ただしそれら数匹の個体の中には,塞栓直後よりADCが上昇する群と低下する群の両者があり,それぞれについて病理学的に検討したところ,上昇する群では細胞の膨大が少ない頃向で,動脈性梗塞に比べ血管原性浮腫がより優位となっている可能性が示唆された。異方性の変化には一定の傾向を確認できなかった。
マックス・ヴェーバー社会理論の批判的再構成と現代社会分析への展開

ヴェーバーの20世紀初頭に発表された概念論である『社会科学および社会政策の認識の「客観性」』(以下『客観性』)の成立事情についてまとめた論文を発表し、『客観性』が掲載された雑誌『社会科学・社会政策アルヒーフ』の創刊前後の事情を明らかにした上で、さらに概念論の整理を進めた。具体的には『理解社会学のカテゴリー』と『社会学の基礎概念』のあいだの概念的な異同を逐一整理していくことを試みた。これは、概念的変更がヴェーバーのいかなる思想的変化を示すのかを探る基礎作業となる。また、いわゆる資本主義精神起源論争のなかにヴェーバーの『プロテスタンティズムの倫理と資本主義の精神』を位置づけ、ゾンバルト、ブレンターノ、フォン・ベロウらとヴェーバーとの論争を追跡した。資本主義精神論をめぐるひとつの思想史として論文にまとめたいと考えている。さらにそこから派生して、資本主義精神起源論争が日本ではどう受け止められたのかを河田嗣郎に注目しながら整理した論文も発表した。さらにヴェーバーの「人権」概念についても著作横断的に研究を進めた。イェリネックの人権概念の影響を受けたヴェーバーに弱者にたいする人権を重視する立場を読み取る研究がある一方で、ヴェーバーは人権概念を否定的に捉えていたとする研究も存在する。そうした両極に分裂した研究状況に鑑み、ヴェーバーの人権概念について内在的かつ思想史的に捉え直すことを試みた。近々論文にまとめるつもりである。ヴェーバーの「行為」論の変化および大戦後の「行為」論の意義を明らかにするために、まずは、「行為」論の基礎となる、20世紀初頭に発表された概念論である『社会科学および社会政策の認識の「客観性」』(以下『客観性』)の成立事情を探った。具体的には、『客観性』が掲載された雑誌『社会科学・社会政策アルヒーフ』の創刊前後の事情から研究を進めた。ヴェーバーが重い精神疾患から立ち直り、いかにしてみずからの概念論を構築していったのか、それを雑誌創刊から見える、大きな思想的な流れを考えつつ、追究していった。また、第一次大戦前の論考『理解社会学のカテゴリー』および大戦後の論考『社会学の基礎概念』のあいだに見られる、概念的な異同についても研究を進めた。ヴェーバーは大戦の前と後で、たとえばゲマインシャフト-ゲゼルシャフトという概念を使用しながらも、その定義を根本から変更している。そうした変更は、多岐にわたるため、まずは逐一、どの概念がどう変更されたのか、あるいは、どの概念は温存されたのかを網羅的に調べる作業を行った。この変更が意味する内容については、次年度以降の研究課題としたいと考えている。さらに、ヴェーバーの「行為」論を具体的なモノグラフにおいても研究するべく、『プロテスタンティズムの倫理と資本主義の精神』初版(以下『倫理』)を、いわゆる資本主義精神起源論争のながれのなかで捉える作業を行った。具体的には、ゾンバルト、ブレンターノ、フォン・ベロウらとヴェーバーとの論争をふまえ、たんにヴェーバー個人の思想の一部分としてだけでなく、思想史というレベルでも『倫理』がどう位置づけられるのかを考察した。近々、論文として発表したいと考えている。また、資本主義精神起源論争が、日本ではどう受け止められたのかを河田嗣郎に注目しながら整理して論文とした。
植食性昆虫の寄主選好性の強さに見られる地理的変異と寄主植物のフェノロジーとの関係

昨年度の調査では、ヤナギルリハムシの寄主選好性が高緯度ほど強くなることが確認された。この現象は、ヤナギ熱のフェノロジーおよび質的な形質の時間的変動が、高緯度の1化性個体群よりも低緯度の多化性個体群の方が大きいことに起因すると考えられる。本年度は、昨年度までの成果に基づき、寄主選好性が強かった北海道石狩個体群と寄主選好性が弱かった和歌山県高野口町個体群を用いて、各種ヤナギ上におけるヤナギルリハムシの季節消長と寄主であるヤナギ類のフェノロジーおよび質に関する詳細な季節データを取り、個体群間の比較を行った。その結果、ヤナギルリハムシの北海道石狩個体群は1化性で、ほとんどの個体がオノエヤナギ上で観察された。一方、和歌山県高野口町個体群はおおよそ3化以上で、複数のヤナギ種上でヤナギルリハムシ個体が観察されただけでなく、ハムシ個体数が多かったヤナギ種も季節によって異なった。ヤナギの質を反映する葉の枚数、硬さ、含水率窒素量、葉緑素量についてもヤナギ種間で異なったが、その季節的変動性は北海道石狩よりも和歌山県高野口町の方が大きかった。そのため、和歌山県高野口町個体群の方がヤナギ種間でこれらの形質値の順位が季節によって入れ替わることが多かった。この結果は、ヤナギ類の質に見られる時間的変動が、高緯度の1化性個体群よりも低緯度の多化性個体群の方が大きいことを示し、この時間的変動の大きさにより低緯度では特定のヤナギ種への選好性が進化しなかったと考えられる。本研究の目的は、寄主植物の質に見られる時間的変動の大きさが選択圧として、植食性昆虫の寄主選好性の強さに影響を及ぼしているかどうかを、ヤナギ類とその植食性昆虫であるヤナギルリハムシの系を用いて、主に個体群比較の方法によって検証することである。平成14年度は分布域の南方に位置する和歌山と滋賀で、(1)ヤナギルリハムシの生活環、(2)本種が利用しているヤナギの種類とフェノロジー、(3)各種ヤナギの葉の質に見られる季節的変化、(4)各種ヤナギにおける成虫数と産卵数の違いについて把握した。その結果、ヤナギルリハムシは年34化で、特定のヤナギ種に常に多く見られるということはなく、タチヤナギを除けばどのヤナギの種類にも見られ、各種ヤナギ間で見られる個体数の違いも季節によって変化した。また、どのヤナギでも葉の展開が春先に集中すること、葉の含水率および窒素含量が季節の進行とともに低下したことは、どのヤナギの葉の質も季節の進行とともに低下することを示した。しかしながら、これらのデータを詳細に検討すると、データの変化パターンに同調性はあるものの、ヤナギ間には違いがあり、その違いは季節によって異なった。すなわち、ある時期に質が他のヤナギより低いヤナギが、別な時期には他のヤナギより質が高いという現象が見られた。これは、ヤナギの質に見られる変動パターンが各種ヤナギごとに異なることを示唆する。おそらく和歌山と滋賀ではヤナギの質に見られる時間的変動が大きく、ヤナギルリハムシにとって最適なヤナギの種類が季節によって変化するために、特定なヤナギ種への選好性が進化しなかったと考えられる。平成15年度はヤナギの質に見られる時間的変動が小さいと考えられる北方の個体群で同様な調査を行う予定である。シーズンが長い低緯度ほど植物の質は季節的に変動しやすい。そのため、複数種の寄主を利用できる植食性昆虫の場合には、低緯度ほど質的に高い寄主を特定しにくくなり、寄主選好性が進化しにくくなると考えられる。すなわち、このような植食性昆虫の場合には、高緯度ほど高いパフォーマンスが実現できる寄主植物への選好性が強くなることが予測できる。本研究では、この予測を化性-変動仮説(Voltinism-Variability Hypothesis)と名づけ、実際に複数種のヤナギ類を寄主とする植食性昆虫ヤナギルリハムシを用いて、この仮説の検証を行った。北海道礼文島から広島県までの計18箇所の各調査地に自生していたヤナギの種構成を把握し、各種ヤナギ上に見られたヤナギルリハムシの個体数を記録した。これらのデータから、各種ヤナギへのヤナギルリハムシの集中度を評価し、その結果を緯度に基づいて地域間で比較した。その結果、ヤナギルリハムシは東北以南では複数種のヤナギで見られたのに対して、東北以北、主に北海道ではオノエヤナギのみに見られ、統計的に、中国地方を除けば、高緯度ほど特定のヤナギへの集中度が高くなる傾向が見られた。この結果は特定の種類のヤナギへの寄主選好性が高緯度ほど強くなることに起因すると考えられ、化性-変動仮説の予測に従うものであった。また、化性-変動仮説では、世代数が低緯度ほど増加する植食性昆虫の方がこの予測に従いやすいと考えられるが、実際にヤナギルリハムシの世代数は低緯度ほど増加していた。他に決定的な要因が考えにくいことからも、化性-変動仮説がこの緯度にそった寄主選好性の強さの違いを説明できる最も有力な仮説と思われる。

この現象は、ヤナギ熱のフェノロジーおよび質的な形質の時間的変動が、高緯度の1化性個体群よりも低緯度の多化性個体群の方が大きいことに起因すると考えられる。本年度は、昨年度までの成果に基づき、寄主選好性が強かった北海道石狩個体群と寄主選好性が弱かった和歌山県高野口町個体群を用いて、各種ヤナギ上におけるヤナギルリハムシの季節消長と寄主であるヤナギ類のフェノロジーおよび質に関する詳細な季節データを取り、個体群間の比較を行った。その結果、ヤナギルリハムシの北海道石狩個体群は1化性で、ほとんどの個体がオノエヤナギ上で観察された。一方、和歌山県高野口町個体群はおおよそ3化以上で、複数のヤナギ種上でヤナギルリハムシ個体が観察されただけでなく、ハムシ個体数が多かったヤナギ種も季節によって異なった。ヤナギの質を反映する葉の枚数、硬さ、含水率窒素量、葉緑素量についてもヤナギ種間で異なったが、その季節的変動性は北海道石狩よりも和歌山県高野口町の方が大きかった。そのため、和歌山県高野口町個体群の方がヤナギ種間でこれらの形質値の順位が季節によって入れ替わることが多かった。この結果は、ヤナギ類の質に見られる時間的変動が、高緯度の1化性個体群よりも低緯度の多化性個体群の方が大きいことを示し、この時間的変動の大きさにより低緯度では特定のヤナギ種への選好性が進化しなかったと考えられる。
偏心を有する不整形建築物のねじれ地震応答性状の評価と予測に関する研究

本研究では,実験的検討および解析的検討をベースに,以下の項目について検討を行った.(1)実験で設定したある剛性偏心と耐力偏心を有する建物(プロトタイプ試験体)に対して,耐力偏心を変動させた試験体の振動実験結果に基づき,耐震要素の基本的性状の違いがそれぞれの試験体における破壊形態および動的特性に与える影響を明らかにした.(2)次に,実在建物を想定し,上記の実験で検討したパラメータを考慮した剛性および耐力偏心を有するモデル構造物を設定し,これについて,ねじれ応答を簡単に推定するための手法を検討した.ここで主眼を置くべき事項は,応答スペクトル法の枠組みに整合する応答推定手法の提案とその適用性の検討であるため,そのひとつの方法として,偏心を有する架構の非線形応答時における等価剛性に立脚した振動モード(i次モードの振動が,回転振動モードと並進振動モードに分離されるものとして取り扱った振動モード)の変動を考慮しうる等価1自由度系を検証法の基本として設定した.なお,本研究における実験的検討では単層建物を模擬した検討であったが,解析的検討においては,より一般性を持った検討とすべく,単層偏心建物における等価自由度モデルの構築に加え,多層偏心建物の等価1自由度モデルの構築を含めた検討を行なった.(3)以上の結果を総括し,偏心を有する架構のねじれ応答性状の推定および設計手法の提案のための要点を取りまとめた.本研究では,実験的検討および解析的検討をベースに,以下の項目について検討を行った.(1)実験で設定したある剛性偏心と耐力偏心を有する建物(プロトタイプ試験体)に対して,耐力偏心を変動させた試験体の振動実験結果に基づき,耐震要素の基本的性状の違いがそれぞれの試験体における破壊形態および動的特性に与える影響を明らかにした.(2)次に,実在建物を想定し,上記の実験で検討したパラメータを考慮した剛性および耐力偏心を有するモデル構造物を設定し,これについて,ねじれ応答を簡単に推定するための手法を検討した.ここで主眼を置くべき事項は,応答スペクトル法の枠組みに整合する応答推定手法の提案とその適用性の検討であるため,そのひとつの方法として,偏心を有する架構の非線形応答時における等価剛性に立脚した振動モード(i次モードの振動が,回転振動モードと並進振動モードに分離されるものとして取り扱った振動モード)の変動を考慮しうる等価1自由度系を検証法の基本として設定した.なお,本研究における実験的検討では単層建物を模擬した検討であったが,解析的検討においては,より一般性を持った検討とすべく,単層偏心建物における等価自由度モデルの構築に加え,多層偏心建物の等価1自由度モデルの構築を含めた検討を行なった.(3)以上の結果を総括し,偏心を有する架構のねじれ応答性状の推定および設計手法の提案のための要点を取りまとめた.これまでの実験的・解析的研究により得られた知見に基づき,剛性偏心および耐力偏心の程度とその組み合わせ,ならびに加振直交方向に予想される塑性化の程度を主パラメータとした1層鉄筋コンクリート造試験体を設計した.本研究では,ある剛性偏心と耐力偏心を有する建物(プロトタイプ試験体)に対して,耐力偏心を変動させた試験体を考えた.また,剛性偏心と耐力偏心の組み合わせは偏心を生じさせる耐震要素の部材特性を変化させることにより実現する.すなわち,プロトタイプ試験体は,直交方向に塑性化しないものとし,耐力偏心を変動させた試験体については,その偏心を生じさせる耐震要素をRC造壁および鉄骨造ブレースによりそれぞれ実現するものとした.振動実験時における各架構の負担せん断力は,剛性・耐力がそれぞれの架構において異なるため均等には負担されないことから,それぞれ独立に計測する必要がある.またその計測値は,ねじれ応答における試験体の基本的な挙動の解明や,今後予定している解析モデルの比較検討における検証データとして極めて重要な意味をもつ.これらの計測は,通常の振動実験のように,試験体基礎部固定形式では実現し得ないため,試験体および負担荷重計測用ロードセルの剛性比等を考慮し,各架構の負担せん断力が計測可能な治具の開発を行った.また本研究で想定している架構を対象に,耐力偏心を有する架構の静的漸増載荷解析および地震応答解析を行い,その地震時応答に耐える影響を解析的に検討した.本年度は,ある剛性偏心と耐力偏心を有する建物(プロトタイプ試験体)に対して,耐力偏心を変動させた試験体の振動実験結果に基づき,それぞれの試験体における破壊形態および動的特性を検討した.具体的な項目は以下の通りである.(1)まず振動実験時における各架構の負担せん断力は,剛性・耐力がそれぞれの架構において異なるため均等には負担されないことから,それぞれ独立に計測する必要があるため,本研究で新たに開発した負担荷重計測用ロードセルを用いて計測した結果を,試験体全体の慣性力と比較し,本計測システムが正しく動作していることを確認した.なお,動的変位計測において,他の加速度記録などとの位相差が生じたため,これを補正する方法を検討し,その妥当性を追加実験により確認するとともに,本方法を用いて振動実験結果の補正を行っている.(2)次にファイバーモデルによる断面解析から算定される荷重-変形関係を,架構要素の基礎的性能を得るための静的加力実験結果と比較し,解析モデルの妥当性を検討した.

(3)振動実験結果との比較においては,上記(1)のモデルに動的加振時のひずみ速度の影響による強度上昇を考慮したファイバーモデル解析により,動的挙動を再現しうる解析手法を提案し,耐力や剛性の評価精度を検討した.(4)さらに本研究で対象とした試験体は,1層1スパンのきわめて単純な架構であり,将来の多層多スパン建物へ適用しうる超小型試験体を用いた実験手法への展開も視野に入れ,超小型試験体の製作手法についても併せて検討した.本年度は,前年度までに実施した実験的検討および解析的検討をベースに,以下の項目について検討を行った.(1)実験で設定したある剛性偏心と耐力偏心を有する建物(プロトタイプ試験体)に対して,耐力偏心を変動させた試験体の振動実験結果に基づき,耐震要素の基本的性状の違いがそれぞれの試験体における破壊形態および動的特性に与える影響を明らかにした.(2)次に,実在建物を想定し,上記の実験で検討したパラメータを考慮した剛性および耐力偏心を有するモデル構造物を設定し,これについて,ねじれ応答を簡単に推定するための手法を検討した.ここで主眼を置くべき事項は,応答スペクトル法の枠組みに整合する応答手法の提案とその適用性の検討であるため,そのひとつの方法として,偏心を有する架構の非線形応答時における等価剛性に立脚した振動モード(i次モードの振動が,回転振動モードと並進振動モードに分離されるものとして取り扱った振動モード)の変動を考慮しうる等価1自由度系を検証法の基本として設定した.なお,本研究における実験的検討では単層建物を模擬した検討であったが,解析的検討においては,より一般性を持った検討とすべく,単層偏心建物における等価1自由度モデルの構築に加え,多層偏心建物の等価1自由度モデルの構築を含めた検討を行なった.(3)以上の結果を総括し,偏心を有する架構のねじれ応答性状の推定および設計手法の提案のための要点を取りまとめた.
効果的看護リーダーシップ育成の大学教育モデル開発に関する研究

1.看護大学基礎課程を卒業し、将来管理的指導的役割を持ちリーダーシップを発揮し得る人材育成を行うに必要な諸条件を探索するため、大学を卒業し現在看護の諸領域で活躍する千二百人を対象に紙面調査を行い、375人より回答を得た。学習した教育科目内容の影響より以上に、教育課程全体のプロセスでの交友、つき合い、グループ、課外活動や議論による体験が顕著となった。リーダーシップスタイルの傾向には、特に新たな知見は得られなかったが、大学別、年齢別、現職別の集団化によって多少の特性を導く事ができた。膨大な資料からモデルカリキュラムの基本的な方向づけを得たと考え、共同研究者の意向を加味し、モデル作成をした。2.一般大学基礎課程で提供されている教科カリキュラムを分析した結果、看護大学学部教育内容にも充分とり入れ得ると確信した。問題解決、経営管理的思考を初期から学習してゆく方法論には現行のものから大改革の必要のあることが明らかとなった。大学課程における看護教育は、各大学の既存のカリキュラムで、疾病看護偏重が強く、特色がない。3.文献図書などの検索は、昭和63年度以降国会図書館J-BISCが市場で入手可能となり、図書館ごとの文献のリストアップが可能となった。従って、本研究中に作成した文献図書リストを付することで参考としたい。4.将来にわたって看護専門職業人として自立し、リーダーシップを発揮し得る人材を看護大学に獲得してゆく方策については若干の知見を得た。それを参考にしてパワー確保の政策の提唱を行った。若年人口減少の中で、抜本的な発想による国家レベルの政策が期待される。5.現存する看護教育内容にモデルカリキュラムを適用する際の予測される問題を共同研究者間で充分に論議できた訳ではないが、自立的判断力育成には教師側の問題も多い。1.4年制看護大学等で、判断力,リーダーシップ,専門職機能等についての教授の現状把握を実施し、継続的に資料の収集に努力している。2-(1)リーダーシップ等の研究文献で、図書類及び一般的リーダーシップ育成に関する文献中、特に米国看護界からの入手を現地に依頼することで極めて能率よく行うことが出来た。国内外の資料文献は今後も検索の努力をする。2-(2)一般総合大学等における教科目及び図書文献の探索は、専門的にその領域の教育の任にある方へ依頼し、専門的知識の提供を受ける手続き完了。3.看護大学卒業者で、各分野において活動している人材のリストが完成した。回答率を検討したが、約50%と見積ると当初2000人を目標に発送する。4-(1)共同研究者会議及び面接において、リーダーシップに関する概念を相互に確認した上で、調査の一部に過去の研究の成果との比較検討を行うことの有効性についての意見の一致があった。したがって同一質問項目を一部に用いることが決まった。4-(2)紙面による質問項目内容のうち新規に作製したものについては、共同研究者による検討が行なわれると同時に、ごく少数ではあるが、面接から得た知見も加味して、具体的に充実した内容に修正がすすんでいる。4-(3)62年度に入って早急にプリテストの結果をもとに再修正して後に発送し、回集分より漸時データ入力プログラムにより、データを入力してゆく。5.文献類のオンライン化にむけて、どのような枠組分類を行なうかについては、62年度早々、共同研究者と十分に討議し、又情報分類専門家の助力を得て、その可能性を確実にしてゆきたい。6.看護大学に専門職業人として将来にわたり、リーダーシップを発揮してゆく人材を獲得する方策に関してと、特に職業継続に関わる影響因子の解明の推進に2年次に努力する必要がある。

1. 4年制看護大学(大学院看護学研究科含)等での看護リーダーシップ開発教育内容・方法についての現状把握の資料収集を行い,分類分析に向け準備をし,モデル案との比較検討にむけ統合作業をつゞけている.2.一般統合大学五校(国立2校・私立3校)より経営管理学,組織.人事労務管理,行動科学等のカリキュラム内容の概要と同時に,それ等の教科内容学習のための文献の基本的図書目録のリストアップが終了した.一方国内看護管理・看護リーダーシップ関連の文献について検索を引続き行っている.3.看護大学課程7校の卒業生を対象に紙面調査の依頼を発送し,有効回答376名を得た.1200名のうち自動的返送数(宛先不明等)70通であった. (6%弱)從って有効回答は1130に対して33%であった.4. (1)回収したものより順次データ入力ソフトを活用して,ディスケットに入力を終了した.直ちにデータ処理統計パッケージにより解析を行った.現在もさらに処理を行って分析にむけている(大学別,職務領域別・家族婚姻・年令層別などのクロス集計の外,内容相互の傾向比較を含む)(2)自由記載項目については,各人ごとの記述内容をカード化する作業を実施しており,終了と同時に内容を分類し分析を行ってゆく,具体的な示唆を得る貴重な資料であると考える.作業量の増加について考慮が必要である.5. 2.に関連して, 63年4月中旬以降にJAPAN・MARC・CDーROMソフトによる文献検索システム活用の可能性が明確化した.計画調書予算申請時には情報のなかったものであるが修正が出来れば最終年には既にリストアップしたものを基にして,より充実した文献リストをオンライン化する.6.海外文献に関しても過去に収集しリストアップしたものを更に充実する.7.データ処理が長期化し,実際の教科内容モデル案作成に〓らなかったが数夛い資料を統合し文章化に努力したい.1.看護職において将来指導的役割をとり、リーダーシップを発揮する人材育成を大学基礎課程に系統的にとり入れプログラム化する上に有用な文献図書を国会図書館JAPAN-MARCよりリストアップした。教科内容例教育方法についても資料を得分類分析を行い、看護リーダーシップ育成の教育モデル作成のための参考資料はほぼ整備された。当初の計画であったオンライン化に向けての準備はJ-BISCが市場で入手可能となったので変更し、今回は得たリストを付録として報告書に付すことにした。国外の諸文献も同様に得たもののリストを付録に加えた。2.看護判断力、リーダーシップスキル、専門職機能遂行のための能力育成の推進のため、全国に働く看護大学卒業者より得た調査資料の分析を更にすすめた。今回の調査対象者の示したリーダーシップスタイル等と過去に行った研究(文部省科学研究総合(A)昭和57年58年度57370037)と比較可能部分を検討しかなりの知見を得た。研究分担者との合議の結果と合せ、看護リーダーシップ育成のための教育モデルの提示が極めて重要であるとし、その作成を行った。現行の教育内容や教育方法を修正し新しいものを導入するに際しては多くの問題が予測出来る。論議の余地に残されたものも多く解決すべき事項の確認がされた。
メチル水銀毒性発現の分子機構

我々はメチル水銀毒性に影響を与える遺伝子を網羅的にスクリーニングした結果、メチル水銀毒性増強作用を有する細胞内因子として転写因子様蛋白質tmRT1を同定し、メチル水銀によってtmRT1を介して合成誘導され細胞外に放出されるTNFαなどの細胞障害性因子が細胞毒性を発揮していることを明らかにした。本研究はこの現象の機構解明を目的としている。メチル水銀によるTNF-α発現誘導にtmRT1のみならずNF-κBも関わっており、NF-κBの構成因子であるRelBの核内レベルをメチル水銀が増加させることが判明している。RelBはp100と二量体を形成して非古典的NF-κBとして機能するが、本年度は、p100発現抑制によって、RelB発現抑制と同様に、メチル水銀によるTNF-α発現誘導が低下し、核内RelBレベルの増加も抑制されることを明らにした。今後は、欠失変異tmRT1を作製して、tmRT1とRelBの結合様式とその結合がRelBの核内レベルに与える影響を検討する予定である。tmRT1とRelBは共に大脳および小脳に特異的に発現しており肝臓や腎臓にはほとんど発現していないことも判明し、これがメチル水銀による脳選択的なTNF-α発現誘導の主要な機構であると考えられる。また、これまでtmRT1と結合する蛋白質を複数同定してきたが、本年度はメチル水銀によって核内でtmRT1との結合レベルが増加する蛋白質を5種同定することが出来た。今後は、tmRT1/RelBを介したメチル水銀によるTNF-α発現誘導機構におけるそれら結合蛋白質の役割を解析する予定である。さらに、過酸化水素等の酸化ストレス誘導剤がtmRT1の発現を誘導すると共にtmRT1高発現によってこれら酸化ストレス誘導剤の細胞毒性が増強されることが判明し、tmRT1が有する未知機能の1つが示された。昨年度までの研究により、メチル水銀によるTNF-α発現誘導にtmRT1のみならずNF-κBも関わっており、NF-κBの構成因子であるRelBの核内レベルをメチル水銀が増加させることが判明している。p100をp52に限定分解してRelB/p52の核移行を促進させるキナーゼであるNIKもメチル水銀によって活性化され、その発現抑制によってメチル水銀によるTNF-α発現誘導が低下した。これらのことから、メチル水銀はNIK依存的にRelB/p52を活性化させてTNF-αの発現誘導に関与していることが示唆された。また、これまでリコンビナントtmRT1と結合する蛋白質を複数同定してきたが、本年度は免疫沈降法を用いて検討し、メチル水銀によって核内でtmRT1との結合レベルが増加する蛋白質を5種同定することが出来た。その中で、EXOSC2のみが発現抑制によってメチル水銀によるTNF-α発現誘導を抑制することが明らかになった。以上のように今後本研究を推進していくうえで貴重な知見を得ることができたことから、本研究は計画に従って「概ね順調に進展している」と判断できる。本年度の研究内容をさらに発展させて、以下のように、機構解明研究を進める。1.メチル水銀によるTNF-α発現誘導機構の解析:メチル水銀はNF-κBの構成因子であるRelBとtmRT1との結合を促進させることによってTNF-α発現を誘導する可能性が示された。そこで欠失変異tmRT1を作製して、tmRT1とRelBの結合様式とその結合がRelBの核内レベルに与える影響を検討する。2.脳選択的なTNF-α発現誘導の機構:メチル水銀はTNF-αを脳選択的に発現誘導する。tmRT1とRelBは共に他の臓器に比べて脳中での発現割合が顕著に高い。そこで、マウスにメチル水銀を投与して、脳を含めた主要臓器中でのtmRT1の発現誘導とRelBの活性化を調べる。また、リポソーム中に封入したRelB siRNAまたはtmRT1 siRNAをマウス脳室内に投与し、脳中のRelBまたはtmRT1がメチル水銀によるTNF-α発現誘導に果たす役割を検討する。3. tmRT1結合蛋白質の役割:tmRT1/RelBを介したメチル水銀によるTNF-α発現誘導機構におけるtmRT1結合蛋白質の役割を解析する。4.2019年度は本研究の最終年度であることから、以上のメチル水銀に関する研究に加えて以下の研究を実施する。[4ー1]酸化ストレス誘導剤に対してtmRT1が示す毒性増強作用:酸化ストレスによって活性化される転写因子の中からtmRT1発現誘導に関わる因子を特定するとともに、その因子によるtmRT1発現誘導機構を検討する。[4ー2]tmRT1活性を阻害する化合物の探索:tmRT1活性を阻害する化合物は様々な用途に利用可能と考えられる。そこで、TNF-α遺伝子レポータープラスミドとtmRT