hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
LNT再考・・放射線の生体影響の新展開

本研究の目的は、放射線誘発のmutation発生頻度を定量化する数理モデルを分子進化速度と結びつけ、進化の機動力と生体内部に起因するDNAの変異との整合性を確かめ、生物進化の駆動力に関する議論を深め、防護の基礎的知見を提供する事である。生体内での修復機能をも考慮した数理モデルWAM(もぐらたたきモデル)は,ハエ・マウスをはじめ植物の実験地を再現でき、放射線防護の基礎となっているLNTとは著しく異なり、1線量率効果を正確に取り入れているため、低線量率の発生頻度は、総放射線量に対してLNTにはならない。2日常受けるバックグランドに関して「等価線量率(EDR)」を定義すると、生物の進化の駆動力としてのmutation発生率と同じ値になることが分った。さらに放射線治療に応用できる目途が立った。1.多様な生物種に共通する因子と特性を表す因子の識別・放射線に対する感受性:従来より生物種の特性である塩基数と相関があるという指摘があったが、現代のデータで確認したところ、やはり相関があることが確認された。・自然突然変異発生頻度の等価放射線量:マウスとショウジョウバエのモデルについては中立進化速度と桁が一致することを確認した。・放射線治療や修復機能の評価:この事項については線量率に比例しない定数項は自然突然変異発生頻度に関係することが確認された。2.ヒトの線量・線量率効果係数の推定・線量・線量率効果係数(DDREF)の算出:ヒトとマウスが放射線に対する耐性がほぼ同じと仮定し、マウスにより決定されたパラメータを使ってヒトの相対リスク上昇率を計算した。その結果、10 Gy/yの放射線照射を行ったの場合、突然変異発生頻度は照射しない場合の2倍になることが分かった。他にも1 Gy/y, 0.1 Gy/y, 0.001 Gy/yの場合を調べたところ、0.1の割合で増加、0.01の割合で増加0.001倍の割合で増加することが分かった。これにより、線量・線量率効果係数は線量率によりかなり異なることが分かった。更に従来のような定数ではなく、線量率によって変化する連続関数である可能性が示唆された。・疫学から推定された線量率効果の推定との比較検討:ガンと突然変異の関係を調べた結果、諸説紛々であることが分かり、今後も議論することになった。・分割照射の定式化と応用:WAM理論の数学形式を使って、放射線の照射を断続的に行った場合の数式の定式化を実施した。また、マウスの場合のパラメータを使って突然変異発生頻度の時間変化の計算を実施した。また、検討の結果、ガンの放射線治療の場合は高線量率での照射になるが、その場合は、現在WAM理論で考慮しているものとは別の要因を考慮しなくてはいけないことが分かった。ガン発生のメカニズムに諸説あり過ぎたため、モデルの適用が困難であった。我々は現在までに突然変異の計算には成功し、パラメータの既存の重要な物理量との関係付けにも成功しているので、突然変異とガンを関係付ければ適用が容易と当初は考えていたが、ガンについてはArmtage dollモデルと言う既存の統計モデルもしくは20個ものパラメータを含む連立微分方程式のみが存在することは確認したものの、どちらも物理モデルとは言いがたく、我々の研究に生かすことは出来なかった。1.多様な生物種(動物からウイルスまで)のWAM模型の適用:色々なデータを調べたが、適用できるデータとして、細胞死の線量率実験、分割照射実験、マウスの寿命短縮実験があった。WAM模型の核となる反応係数への線量率依存性を課したモデルを作成し、細胞死のデータのおおまかに再現できる目処がたった。マウスの寿命短縮に関して、がんの発生時期に関して線量率依存性を課して概ねデータを再現できる目処が立った。2.ヒトの線量・線量率効果係数(DDREF)の推定:ヒトに関しては相対的にはマウスと同じとして、突然変異発生頻度の線量率別の時間推移をWAMモデルから計算を行った。3.放射線治療のスケジューリングへの応用(分割照射など)を継続しつつ、新たな取り組みを行う。:マウスのがん発生が線量率が高い放射線を照射した方が低いという実験データがあったが、これを放射線治療とみなして、WAM模型の考えをもとにしたモデルを構築し、概ね再現できることを示した。4.放射線の生体影響に関する国際的小規模ミーティングの開催:2018年2月8日に京都大学東京オフィスにて、更に、2月10日に京都大学RIセンターにて、原子放射線の影響に関する国連科学委員会元議長Wolfgang Weiss氏を招聘し、ミーティングを開催した。5.分子運動学の立場から、ミクロとマクロをつなぐ理論の構築:議論の結果、まずはマクロな現象論を構築すべきだという結論になった。6.得られたパラメータの分類と生物学的検討:マウスのパラメータは中立進化速度、DNA2本鎖切断の発生頻度、対照群のデータと結びつける見込みが立った。計画事項をほぼ満たしているので。・放射線によって発生する活性酸素と放射線誘発による事象が関係するのではないかと考え、議論を行った。その結果、ヒトの活性酸素の量の推定を実施した。また、その一部を活性酸素の放出に利用していると考えられる基礎代謝の量と体重との関係の議論を行った。今後は放射線によって損傷を受けた結果で活性酸素と関係する量の議論を行う。・Purdomらのショウジョウバエの遺伝的影響に関するデータのWAMによる再解析を行った。その結果、線量率依存性が見られたことが分かった。

・がんによる死亡によって寿命が短縮するデータを再現する数理モデルの構築を行った。その結果、線量率に応じた寿命短縮を説明することが可能となった。・放射線誘発の最新の疫学データである福島県民健康調査のデータの解析を行った。その結果、空間放射線量と甲状腺がん発生率に有意な相関があることを示唆する結果が得られた。研究を実施する途上で当初計画にはなかった2つのデータを研究する必要がでた。福島県民健康調査と環境科学技術研究所の放射線誘発がんによる死亡データの解析である。前者はこれらを解析することで人間の放射線誘発がんの機序が理解出来る可能性がある。後者もマウスではあるが、放射線誘発で死亡するがん数のデータも記載されており、大変貴重なものである。2つとも本計画には必須と考えた。以上の理由で遅れている。本研究の目的は、放射線誘発のmutation発生頻度を定量化する数理モデルを分子進化速度と結びつけ、進化の機動力と生体内部に起因するDNAの変異との整合性を確かめ、生物進化の駆動力に関する議論を深め、防護の基礎的知見を提供する事である。生体内での修復機能をも考慮した数理モデルWAM(もぐらたたきモデル)は,ハエ・マウスをはじめ植物の実験地を再現でき、放射線防護の基礎となっているLNTとは著しく異なり、1線量率効果を正確に取り入れているため、低線量率の発生頻度は、総放射線量に対してLNTにはならない。2日常受けるバックグランドに関して「等価線量率(EDR)」を定義すると、生物の進化の駆動力としてのmutation発生率と同じ値になることが分った。さらに放射線治療に応用できる目途が立った。・人力を増やす1.遺伝学の専門家の参加:遺伝学の専門家や計算物理学の専門家に新たに研究に参入してもらうことを画策し、議論をしていたところ、平成28年度からは本格的に研究に参入くれることとなった。遺伝学の助言者と計算にきわめて優れた専門家が参画してくれることで研究が加速されると思われる。2.理論物理学者の参加:計算物理学を行っており、従来の専門である核物理だけではなく遺伝的アルゴリズム等幅広い興味を持つ専門家が参画することになった。実際に計算をする研究者を増やすことで研究が加速されると思われる。今後は海外の共同研究も進めたい。今後はより頻繁に議論を実施する。想定よりも本を買わなかったため1.招聘が多く国内旅費が少なくて済んだ。2.消耗品の購入が想定より少なかった。3.2018年3月に国際ワークショップを開催するので出来るだけ節約した。以上は全て近距離の研究者で行っており、旅費があまり必要ではなかった。来年度は国際会議、国内会議等に積極的に参加して適切に執行して参りたい。
標的分子との高い結合力を有する多価テクネチウム標識薬剤の設計

^<99m>Tcとの錯形成により一価の配位子から二価の^<99m>Tc標識薬剤が作製できれば,同時投与される大過剰の配位子の影響を低減できると考えた。標的分子認識素子としてα_vβ_3インテグリンと高い親和性を有するc(RGDfK)を,二座配位子としてD-penicillamine(D-Pen)を選択し,本薬剤設計の可能性を検証した。非放射性Re-D-Pen錯体のNMR分析とヘキサン酸を介してc(RGDfK)をD-Penに結合したD-Pen-N-Hx-c(RGDfK)のRe錯体1の質量分析から,ReとD-Pen-N-Hx-c(RGDfK)が1:2の結合比の錯体を生成することを認めた。Re錯体1を標品とする分析から^<99m>Tc標識も^<99m>TcとD-Pen-N-Hx-c(RGDfK)が1:2の結合比の錯体であることを認めた。^<99m>Tc標識体は配位子の濃度が1mMまで放射化学的収率97%以上で得られ,過剰の配位子を除去した場合でも安定に存在した。D-Penをエチレンで架橋した4座配位子に2分子のc(RGDfK)を結合したTMEC-[N-Hx-c(RGDfK)]_2についても同様の検討を行い,Reおよび^<99m>Tcと1:1の結合比の錯体3および4を生成することを認めた。阻害実験から算出した錯体1のIC_<50>は10.4nMであり,錯体3(IC_<50>=45.3nM)よりやや低値であり,一価のc(RGDyV)(IC_<50>=390nM)に比べ遥かに低値を示した。また,10^<-7>Mの配位子を加えた場合^<99m>Tc標識体2は未添加時の72%が残存したのに対し,4は42%まで低下し,一価配位子から二価の^<99m>Tc標識体を作製することで混在する未標識配位子の影響を低減できることを認めた。以上の結果から,本薬剤設計は標的分子への集積向上を目的とする^<99m>Tc標識薬剤の新たな設計として有用であることを示す。標的分子認識素子を金属RIで標識する場合,標的分子認識素子に配位子を結合させ,次いで金属RIにより標識を行う.この場合.RI標識される標的分子認識素子はごく一部であり,投与薬剤溶液中には未標識の標的分子認識素子を過剰に含むため,未標識体は.標的においてRI標識体と競合して,その集積を妨げる.テクネチウム-99m(^<99m>Tc)は二座または三座の配位子と1:2の混合配位子錯体を形成する.したがって,^<99m>Tcと標的分子認識素子結合配位子(一価)とが1:2の混合配位子錯体を形成して.二価の標識体を形成すれば標的への結合力が向上して未標識の標的分子認識素子配位子(一価)の影響を受けにくいと考えた.本研究では,本薬剤設計の妥当性を検討する.本年度は,混合配位子錯体を与える配位子の探索を目的に,D-penicillamine(D-Pen)とその構造異性体である1-amino-2-methylpropane-2-thiol-N-acetate(AMPT-N-acetate)を合成し,^<99m>Tcとの錯形成反応および得られた錯体の安定性を検討した.その結果,両配位子ともに高収率で単一の^<99m>Tc錯体を与えたが.^<99m>Tc-D-Pen錯体の方がリン酸緩衝液中で安定に存在することを認めた.そこで.D-Penを配位子基本骨格に選択し,D-Penに標的分子認識素子を導入するため.そのアミノ基に酢酸を結合したD-penicillamine-N-acetate(D-Pen-N-acetate)を設計・合成した標的分子認識素子として環状RGDペプチドを選択・合成し.現在,RGD結合D-Pen-N-acetateの合成を進めている.今後,^<99m>Tcとの混合配位子錯体を合成し,本薬剤設計の妥当性を検証する予定である.^<99m>Tcとの錯形成により一価の配位子から二価の^<99m>Tc標識薬剤が作製できれば,同時投与される大過剰の配位子の影響を低減できると考えた。^<99m>

Tc標識体は配位子の濃度が1mMまで放射化学的収率97%以上で得られ,過剰の配位子を除去した場合でも安定に存在した。D-Penをエチレンで架橋した4座配位子に2分子のc(RGDfK)を結合したTMEC-[N-Hx-c(RGDfK)]_2についても同様の検討を行い,Reおよび^<99m>Tcと1:1の結合比の錯体3および4を生成することを認めた。阻害実験から算出した錯体1のIC_<50>は10.4nMであり,錯体3(IC_<50>=45.3nM)よりやや低値であり,一価のc(RGDyV)(IC_<50>=390nM)に比べ遥かに低値を示した。また,10^<-7>Mの配位子を加えた場合^<99m>Tc標識体2は未添加時の72%が残存したのに対し,4は42%まで低下し,一価配位子から二価の^<99m>Tc標識体を作製することで混在する未標識配位子の影響を低減できることを認めた。以上の結果から,本薬剤設計は標的分子への集積向上を目的とする^<99m>Tc標識薬剤の新たな設計として有用であることを示す。
癌細胞のアポトーシス抵抗性を標的とする抗ガン物質の探索

Ras依存的に生存する細胞に対して選択的に細胞死を誘導する物質としてRasfoninが微生物代謝産物中より見いだされた。RasfoninはRasの発現には影響を与えずに、Rasの下流に存在するMEK、MAPKのリン酸化を阻害し、さらにRasの下流に存在しMAPKとは別の経路にあるS6Kのリン酸化も弱いながら阻害することがわかっていた。また、Rasfoninのファルネシル化阻害効果は観察されなかったことから、RasfoninがRasのファルネシル化以外でRasの活性化を阻害しているという可能性とある程度の選択性をもつリン酸化酵素阻害剤として働いている可能性の二つが考えられていた。Rasfoninのリン酸化阻害剤としての機能を検討するためPKC阻害活性を検討した。その結果、RasfoninはPKC阻害活性を持たないことが判明した。したがって、RasfoninはRasのファルネシル化以外でRasの活性化を阻害していることが考えられる。一方でヒトパピローマウイルス癌遺伝子導入細胞に対して選択的に作用する物質を微生物代謝産物中から探索した結果、Pseudomonas sp.と同定された菌株が新規物質QN5727を生産していることを見出した。QN5727はベンゾラクトンエナミド構造を有し、V-ATPase阻害剤であるOximidine Iの類縁化合物であることが明らかとなった。QN5727はras, src癌遺伝子導入細胞に対しては細胞周期停止を誘導し、CDK阻害タンパク質であるp21の蛋白量の増加を誘導した。V-ATPaseを阻害することにより、どのような機構でp21の蛋白量の増加が誘導されるのかは非常に興味深い。
ウシ乳腺のTリンパ球サブセットの機能解析による乳腺免疫機構の解明

乳房炎の産業的損失を伴わない治療法の開発が切に望まれている。そのためには乳牛の乳腺免疫機構を解明し、乳房内細菌感染の防除に関する免疫応答を理解することが不可欠である。昨年度の研究で、ホルスタイン種の乳腺組織で、CD2^+T細胞(T cells)、CD4^+T細胞(T helper cells)、CD8^+T細胞(T cytotoxic/suppressor cells)サブセットの存在を証明し、これらの分布が組織部位で異なること、泌乳期と乾乳期では特徴的な分布パターンを示すことを明らかにした。さらに、乳腺上皮細胞間に存在するCD8^+T細胞は局在性が小腸上皮のiIELと一致することからmIEL(Mammary Intraepithelial Lymphocytes)と命名した。本年度の研究において、mIELの多くはD8^+T細胞で、TCRγδ、ACT2抗原を提示すること、そして乳腺上皮細胞の分泌機能と密接も関連し、この細胞を監視し、異常をきたした細胞の排除に作用することが示された。さらに、乳牛の乳腺において、γδ^+T細胞とACT2^+細胞は泌乳期で乾乳期より多く、腺胞間結合組織よりも腺胞上皮内に多く出現した。また、腺胞間にD8^+T細胞に並びにγδ^+T細胞クラスターが存在したことから乳腺において組織固有の胸腺外T細胞が分化する可能性が高いことが示された。乾乳期と泌乳期の乳腺から分離したリンパ球でも、組織学的に得られた結果と同様のに、泌乳期にD8^+T細胞が多く出現し、TCRγδあるいはACT2抗原陽性のD8^+T細胞も比較的多く認められた。以上のように、牛乳腺のT細胞サブセットは泌乳サイクル、すなわち乳腺上皮細胞の機能に応じて、それらの分布と出現割合が著しく変化することが示された。したがって、泌乳サイクルに伴う免疫応答は高度に分化した乳腺活動の結果としてとらえることができる。その詳細は学会で発表され、国際誌に公表された。本研究では乳牛の乳腺免疫を調節するTリンパ球の機能を明らかにし、乳房炎起炎菌等の外来抗原に対する免疫応答に関与するTリンパ球サブセットの役割を解析する。本年度の研究において、正常なホルスタイン種の泌乳サイクル(泌乳期、乾乳期)の乳腺組織で、CD2+T(T cells)、CD4+T(T helper cells)、CD8+T(T cytotoxic/suppressor cells)リンパ球サブセットの存在を始めて証明した。また、興味あることに、これらTリンパ球サブセットの分布が組織部位で異なること、泌乳期と乾乳期で特徴的な分布パターンを示すことを明らかにした。CD8+Tリンパ球がCD4+Tリンパ球より常に多く、乳腺上皮細胞と密接に関連する部位、すなわち、腺胞の乳腺上皮内あるいは乳腺上皮細胞の基底膜と接する部位に多く分布した。これに対し、CD4+Tリンパ球は腺胞間および乳管周囲の結合組織部に多い。泌乳期では、CD8+Tリンパ球がCD4+Tリンパ球より優勢であることから、CD4+/CD8+Tリンパ球比は常に1.0以下であり、特に、乳腺上皮部では、0.3以下と著しく減少した。乾乳期ではCD4+Tリンパ球がCD8+Tリンパ球より常に優勢であり、CD4+/CD8+Tリンパ球比は1.0以上であった。この様に、乳腺の泌乳サイクルでCD4+Tリンパ球とCD8+Tリンパ球の分布は特徴的に変化することが明らかとなった。乳腺上皮細胞間に存在するCD8+Tリンパ球は上皮内の局在性がiIELと一致することからmIEL(Mammary Intraepithelial Lymphocytes)と名付けられた。mIELはiIELと同じように上皮細胞を監視し、分泌活動に異常をきたした乳腺上皮細胞の排除に作用する可能性が強い。さらに、γδ+Tリンパ球とACT2+Tリンパ球が乳牛の乳腺に存在することが確認された。泌乳期でこれらの細胞は腺胞間結合組織よりも腺胞上皮細胞間で多く認められることから、mIELは組織特有のγδ+、ACT2+Tリンパ球と考えられる。以上の様に、本年度は満足した成果が得られ、その詳細は日本生体防御学会で発表され、国際誌に公表された。

さらに、乳牛の乳腺において、γδ^+T細胞とACT2^+細胞は泌乳期で乾乳期より多く、腺胞間結合組織よりも腺胞上皮内に多く出現した。また、腺胞間にD8^+T細胞に並びにγδ^+T細胞クラスターが存在したことから乳腺において組織固有の胸腺外T細胞が分化する可能性が高いことが示された。乾乳期と泌乳期の乳腺から分離したリンパ球でも、組織学的に得られた結果と同様のに、泌乳期にD8^+T細胞が多く出現し、TCRγδあるいはACT2抗原陽性のD8^+T細胞も比較的多く認められた。以上のように、牛乳腺のT細胞サブセットは泌乳サイクル、すなわち乳腺上皮細胞の機能に応じて、それらの分布と出現割合が著しく変化することが示された。したがって、泌乳サイクルに伴う免疫応答は高度に分化した乳腺活動の結果としてとらえることができる。その詳細は学会で発表され、国際誌に公表された。
マメ科植物DDMPサポニンの構造とその生理活性の解明

大豆種子のグループBサポニンの組成と構造について研究した。大豆から5種類のサポニンを単離し、HPLCの溶出順にソヤサポニンαg、βg、βa、γgおよびγaと名付けた。その構造はソヤサポニンV、I、II、IIIおよびIVのアグリ、コンC-22位にそれぞれ2、3-デヒドロ-2、5-デヒドロオキシ-6-メチル-4H-ピラン-4-オン(DDMP)グループがアセタール結合したものであることを明らかにした。このDDMPが結合したサポニンは大豆の真正サポニンで、抽出時または濃縮時の熱処理で従来のソヤサポニンV、I、II、IIIおよびIVに変化することがわかった。これらDDMPサポニンはマメ科植物に広く分布していることもわかった。アメリカホドイモの根茎にソヤサポニンβgが分布していることもわかった。また新規DDMPサポニンをPhaseolus coccineuBとDolichos lablabから単離し、ソヤサポニンαaとラボラボサポニンIとそれぞれ命名した。これらDDMPサポニンは維管束と発芽部位に極在していることがわかった。カテキンの活性酸素とアセトアルデヒド存在下における微弱発光を測定した。その結果、フラボノイド、アントシアンおよびカテキンのなかでエピガロカテキン(EGC)が最も顕著な微弱発光を呈した。これら微弱発光Pは活性酸素X、EGCのような触媒種Yおよびアセトアルデヒドのような受容種Zの存在下で〔P〕=K〔X〕〔Y〕〔Z〕(K=フォトン定数)に従うことがわかった。DDMPサポニンはSODの17,1ユニットに相当する活性を示した。典型的なZであることがわかった。しかもグループAサポニンはYであることもわかった。1.これまで真正大豆サポニンとしてDDMP(2,3-di-hydro-2,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyran-4-one)サポニンであるソヤサポニンαg,βg,βa,γgおよびγaの5種類を明らかにした。さらに花豆から新規なDDMPサポニンを発見し、その構造解析を行い、ソヤサポニンαaと命名した。2. DDMPサポニンが鉄イオンと褐変反応することがわかり、この呈色反応を利用して微細構造を調べた。その結果、DDMPサポニンは種子の発芽部位であるエピコチール(上胚軸)とこれにつながる維管束に極在していることを明らかにすることができた。3.マメ科におけるDDMPサポニンの分布を調べた結果、ソヤサポニンβgが普遍的に分布していることを明らかにすることができた。さらに未確認のDDMPサポニンを数種類みつけることができ、現在その単離を行っている。そのうち、フジマメからソヤサポニンβgのアグリコンC-28位がアルデヒドになっている新規DDMPサポニンを発見し、ラボラボサポニンと命名した。4.アピオスの根茎から単離したDDMPサポニンはソヤサポニンβgであることを明らかに、しかも種子同様その発芽部位とそれにつながる維管束に極在していることがわかった。5. DDMPサポニンのSOD(スーパーオキシドデスムターゼ)様活性を調べた結果、グルタチオンに匹敵する活性がみられ、しかもラボラボサポニンが最も強い活性を示した。6.過酸化水素、ヒドロオキシラジカル系における微弱発光を調べた結果、DDMPサポニンにも明らかなフォトンを検出することができた。大豆の主DDMPサポニンであるsoyasaponin βgはマメ科植物に広く分布し、小豆等の胚軸部位における未確認DDMPサポニンの存在を明かにすることができた。ハナマメとフジマメの胚軸部位からそれぞれ新規DDMPサポニンを単離して構造を決め、soyasaponin α

a、lalab saponin Iと命名した。アピオスの根茎からDDMPサポニンを単離して、機器分析でsoyasaponin βgであることを確認し、その存在部位が発芽部位と維管束であることを明らかにした。DDMPサポニンにグルタチオンに匹敵するSOD様活性がみられ、特にlalab saponin Iの活性が顕著であった。天然ラジカルスカベンジャー標準物質(没食子酸、フラボン酸、アントシアン類およびカテキン類)を用い、活性酸素種(HO・、O_2、H_2 O_2およびLOOH)-アルデヒド系における微弱発光解析を行った結果、本微弱発光法はラジカルベンジャーの検出法として有効な簡便法であり、これまで未知の世界である水溶液のラジカル反応を追跡することが可能となった。すなわち、X(活性酸素種)Y(ラジカル励起種)Z(ラジカル受容種)を想定することができ、没食子酸は典型的なYであり、DDMPサポニンはZであることがわかった。
新規前立腺癌マーカータンパク質TT902の臨床的有用性と生物学的意義の解明

【目的】高分子プロテオミクスによって発見した新規前立腺癌バイオマーカーTT902の臨床的有用性を手術検体の免疫組織染色により検討した。さらに、その機能について検討を加えた。【方法】TT902の抗体を作成し、前立腺全摘標本の免疫組織染色により発現を解析した。既存の前立腺癌組織マーカーであるAMACRと比較して臨床的な有用性を検討した。mRNAの発現はin situ hybridizationで確認した。前立腺癌細胞PC3のTT902 mRNAをノックダウンしてその増殖に与える影響を検討した。【結果】TT902とAMACRの前立腺癌に対する感度と特異度はほぼ同等であった。しかし、AMACRと異なりTT902はGleason gradeが高い細胞ほど高発現を示していた。mRNAも癌細胞に高発現していることを確認し、そのノックダウンによりPC3の増殖は有意に抑制された。このTT902は質量分析によりSND1と同定された。【考察】このSND1は、そもそもEB virusの転写活性増強因子として同定された。最近、細胞増殖因子であるc-Mybとの結合能が示され翻訳活性化への関与も示唆されている。さらに、癌抑制因子であるAPCを阻害することで大腸癌発癌にも関与しているとの報告もある。しかし未だ不明な点も多く、特に前立腺癌との関連に関する報告はない。【結論】SND1は前立腺癌細胞で高発現し、特にGleason gradeと関連していた。その機能は、癌細胞の増殖に関係していることが示唆された。【方法】東京慈恵医大泌尿器科で手術的に摘除された64例の前立腺癌患者を対象にした。手術検体を研究に使用する際には、東京慈恵医科大学倫理委員会で承認された同意文書により、患者本人の承諾を得た。独自に作成した抗TT902抗体を用いて免疫組織染色を行い、染色強度をスコア化した。それぞれの標本で、癌部、HGPIN部、過形成部、正常腺上皮部のスコアを算出した。【結果】TT902はほぼすべての前立腺癌部で発現がみられた。癌部とHGPIN部の発現強度は、過形成部と正常腺上皮部と比較して有意に高値であった(p<0.001)。また、癌部とHGPIN部では癌部のほうが有意に高発現を示した(p<0.001)。癌部でのTT902の発現は、Gleason score、血清PSA値が高いものほど高値を示した(それぞれp=0.032、p=0.013)。既存のマーカーであるAMACRによる免疫組織染色像と比較したところ、TT902が陽性でAMACRが陰性の癌組織や、TT902が陰性でAMACRが陽性の癌組織も散見された。また、TT902とAMACRの多重蛍光染色では、いずれも細胞質に局在しているものの、その分布様式には差が見られた。TT902の遺伝子の発現をin situ hybridizationとRTPCRで確認したところ、前立腺癌細胞でTT902 mRNAの発現が亢進していることを確認した。【結語】新規前立腺癌マーカーTT902の前立腺癌組織での発現を、免疫組織化学的に検討した。TT902は前立腺癌部で高発現を示し、また、Gleason score、血清PSA値が高い検体ほど発現強度が高かった。また、前立腺癌部における遺伝子レベルでの発現の亢進も確認した。【目的】われわれが前立腺癌のプロテオミクスで発見した新規組織マーカーTT902はSND1と同定された。このSND1は、そもそもEB virusの転写活性増強因子として同定された。

さらに、癌抑制因子であるAPCを阻害することで大腸癌発癌にも関与しているとの報告もある。しかし未だ不明な点も多く、特に前立腺癌との関連に関する報告はない。本研究では、前立腺癌におけるSND1の発現を解析するとともにその機能について検討を加えた。【方法】SND1の抗体を作成し、前立腺全摘標本の免疫組織染色により発現を解析した。既存の前立腺癌組織マーカーであるAMACRと比較して臨床的な有用性を検討した。mRNAの発現はin situ hybridizationで確認した。前立腺癌細胞PC3のSND1 mRNAをノックダウンしてその増殖に与える影響を検討した。【結果】SND1とAMACRの前立腺癌に対する感度と特異度はほぼ同等であった。しかし、AMACRと異なりSND1はGleason gradeが高い細胞ほど高発現を示していた。mRNAも癌細胞に高発現していることを確認し、そのノックダウンによりPC3の増殖は有意に抑制された。【結論】SND1は前立腺癌細胞で高発現し、特にGleason gradeと関連していた。その機能は、癌細胞の増殖に関係していることが示唆された。
高分子1分子のマニュピレーションと分子組織体の構築

高度情報化に向けて,1分子で情報処理可能な"分子ナノデバイス"に関心が集まっている。分子デバイスが構築できれば,より高密度な集積媒体や高速の演算処理が可能な究極の"分子素子"ができるものと期待されている。そのような分子デバイスを構築する1つの方法は,精密に合成された分子1つを操作して,組織化したり,組み立てたり,切り離したりすることである。本研究では,高分子1分子をマニュピレーションする方法として,SFM(Scanning Force Microscope)法を用いて,意のままに配列・制御し,ナノ分子組織体を構築するための基礎的な知見を得ることを目的として,以下のような研究を行った。(1)ポリエチレンオキシド(PEO)およびポリメタクリル酸,ポリアクリル酸の末端に,p-スチリルアルキル着,メタクリルロイルオキシアルキル基等の疎水性の重合官能基を導入したマクロモノマーをアニオンリビング重合法等によって合成し,水中ミセル重合することによって高重合度の櫛型高分子を合成した。(2)両親媒性櫛型高分子の分子量と回転半径を種々の媒体中で光散乱およびSAXS測定することによって特性化した。得られた結果は,ミミズ鎖モデルと準2定数理論を適用して,分子モデルパラメーターを決定した。電荷を有する櫛形高分子を新たに合成,静電的相互作用の高分子鎖の形態に及ぼす効果についても詳しく研究を行った。(3)上記で合成した櫛型高分子をマイカ表面にスピンコートし,SFM観察するための条件の確立を行った。(4)マクロモノマーを用いた分散・乳化重合に関して,生成する微粒子系制御に関する系統的な研究を行うとともに,理論の構築を行った。(5)高分子微粒子の自己組織化膜に関する研究を行い,自己組織化に関する基礎的知見を明らかにした。(6)主鎖に導電性を有する櫛型高分子を新たに合成し,光散乱、小角X-線散乱および蛍光測定を行い,1分子被服導線となることを明らかにした。したがって,ナノメートルスケールにおける物質構造の精密な制御は,科学技術にとって革命的な意味を持っている。本研究では,高分子1分子をマニュピレーションする方法として,SFM(Scanning Force Microscope)法を用いて,意のままに配列・制御し,ナノ分子組織体を構築するための基礎的な知見を得ることを目的とした。本研究を遂行するため,本年度は,(1)試料の合成:重合度10,20,40,100,200の両親媒性ポリエチレンオキシド(PEO)およびポリメタクリル酸,ポリアクリル酸の末端に,ρ-スチリルアルキル着,メタクリルロイルオキシアルキル基等の疎水性の重合官能基を導入したマクロモノマーを,アニオンリビング重合法等によって合成し,詳細に特性化を行った。合成したマクロモノマーを水中ミセル重合することによって高重合度の櫛型高分子を合成した。(2)櫛型高分子のキャラクタリゼーション:合成した両親媒性櫛型高分子の分子量と回転半径を種々の媒体中で光散乱測定することによって特性化した。また,分子断面の回転半径をSAXS測定によって決定した。得られた結果を,ミミズ鎖モデルと準2定数理論を適用して,分子モデルパラメーターを決定した。(3)SFM

観察:上記で合成した櫛型高分子をマイカ表面にスピンコートし,SFM観察するための条件の確立を行った。高度情報化に向けて,1分子で情報処理可能な"分子ナノデバイス"に関心が集まっている。分子デバイスが構築できれば,より高密度な集積媒体や高速の演算処理が可能な究極の"分子素子"ができるものと期待されている。したがって,ナノメートルスケールにおける物質構造の精密な制御は,科学技術にとって革新的な意味を持っているといえよう。そのような分子デバイスを構築する1つの方法は,精密に合成された分子1つを操作して,組織化したり,組み立てたり,切り離したりすることである。本研究では高分子1分子をマニュピレーションする方法として,SFM(Scanning Force Microscope)法を用いて,意のままに配列・制御し,ナノ分子組織体を構築するための基確的な知見を得ることを目的として、以下のように研究を行った。(1)電荷を有する櫛形高分子を新たに合成し、静電的相互作用の高分子鎖の形態に及ぼす効果を詳しく調べた。(2)主鎖年導電性を有する櫛型高分子を新たに合成し、光散乱、小角X-線散乱および蛍光測定を行い、1分子被服導線となることを明らかにした。(3)SFM観察:上記で合成した櫛型高分子をマイカ表面にスピンコートし、SFM観察するための条件の確立を行った。(4)様々なマクロモノマーを合成し、分散・乳化重合に応用し、生成する微粒子系制御に関する系統的な研究を行うとともに、理論との比較検討を行った。(5)高分子微粒子の自己組織化膜に関する研究を行い、自己組織化に関する基礎的知見を明らかにした。(6)両親媒性デンドリマーを合成し、水中から極性物質の取り込みや分子形態を小角X線散乱実験より明らかにした。
サービス産業におけるセールス・プロモーションの複合的活用の研究

本研究においては、管理会計の視点から、レベニュー・マネジメント、ロイヤルティ・プログラム、評判(レピュテーション)の管理といった一連のセールス・プロモーション手法が、キャパシティの制約があるサービス産業において、どのように顧客関係性の構築に影響を及ぼすかを検討した。価格マネジメントと評判の管理とを統合的に実施するためのフレームワークについて明らかにし、そのフレームワークを効果的に実施するために、マネジメントコントロールの設計が重要であることを指摘した。平成27年度においては文献研究および訪問調査の期間と位置づけ、セールス・プロモーションに関連する業務を行っている企業及び研究機関を訪問した。また、小売業のセールス・プロモーションのマネジメントの実態を把握するために予備的な質問票調査を実施した。小売業に送付した理由は、小売業では古くからロイヤルティ・プログラムをはじめ様々なセールス・プロモーションが実施されており、様々な課題や論点が業界で共有されていると考えたからである。今年度は予備的な質問票調査の結果をまとめ、数多くの企業を訪問して、その内容についてディスカッションを行った。また、米国のワシントン州の企業及び大学を訪問し、実態調査を行うと同時に、日本と米国におけるセールス・プロモーションの在り方を比較検討することができた。今年度の研究の結果は、2本の共同論文および1回の国際学会報告としてまとめることができた。初年度は文献調査と企業への訪問調査のみの予定であったが、予備的なものであるとはいえ、質問票調査を行い、数社の企業を訪問してインタビュー調査を実施することができた。この結果は、今年度以降に実施予定の調査に良い影響を及ぼすものと期待される。また、海外学会で報告し、国外の研究者と議論する機会が持てた。これらの点を考慮すると、研究はおおむね順調に推移しているのではないかと考えている。平成28年度においては、今年度に実施したホテル業に対する予備的な質問票調査の解析を行い、結果に関する文献調査及び数多くのインタビュー調査を行った。ホテル業に対する質問票調査においては、とりわけ価格面からのプロモーションに着目し、販路や外部環境の変化に伴ってセールスプロモーションがどのように変化したのか、そしてそれに伴い内部のマネジメントの仕組みがどのように変化したのかを調査した。調査の結果、需要予測の方法が大きく変化していること、それに伴い担当者の権限が強化されていること、そして成果尺度が販売数量の最大化から収益の最大化に変化しつつあることが明らかになった。また、質問票調査後の回答企業へのヒアリング調査から、ネット上で公開されている口コミサイトの存在が収益最大化を目指す活動に影響を及ぼしていることが明らかになった。ホテル業界においてはレピュテーションと呼ばれており、レピュテーションのマネジメント及びその結果を、モデルに追加すべきであるという仮説を得ることができた。また、日本と米国のセールスプロモーションのありかた、そしてそのマネジメントの違いについて検討するため、8月に米国のワシントン州を訪問した。州立大学におけるディスカッションおよび資料収集や、複数企業におけるヒアリングを通じて、最終的な質問票調査の作成のための知見を得ることができた。今年度の研究の成果は、3本の論文(うち2本は共著論文)、3回の学会報告(うち2回は国際学会における報告)としてまとめることができた。28年度中に質問票調査を実施する予定であったが、予備的な質問票調査及びその後のインタビュー調査を通じて、レピュテーションの管理をモデルの作成において考慮すべきことが明らかになった。そのため、このテーマに関する文献の収集と研究、質問票にどのように追加するかについての追加的な研究が必要となった。結果として質問票調査の実施を最終年度に行わざるをえなくなった。質問票調査を作成、送付するために、研究費の一部も今年度は使用せずに、最終の29年度に回すことにした。最終年度は、前年度までの文献研究、多数の企業へのインタビュー調査、2016年度に実施した予備的な質問票調査の結果に基づいて質問票の質問内容を修正したうえで、大規模な質問票調査を実施した。質問票調査は2017年の7月及び9月に日本国内の宿泊施設に対して行われ、セールスプロモーションを担当している部署及びその責任者の方に回答を依頼した。3,332施設に対して質問票を送付し、うち717施設からの回答を得ることができた(回収率は21.5%)。これだけ大規模な調査は少なく、質問票の集計結果およびそれに伴うインタビュー結果から数多くの知見を得ることができたが、以下では代表的な点を記述する。まず、セールス・プロモーションを担当している責任者の権限は、過去の調査と比較して、強化される傾向があることが判明した。それに伴い、彼らの目標及びKPIにも変化が見られた。従来は短期的な収益の最大化を目標とし、KPIも短期志向の尺度が多かったが、責任者は以前より長期志向となり、尺度しても長期的な利益向上を意識した尺度が多く見られるようになった。また、評判(レピュテーション)の管理が以前に比べて強く意識されるようになった。価格決定といった典型的なセールス・プロモーションを担当する責任者も、数値化されたレピュテーションの値に着目し、価格を決定する際に意識するように変化している。ただし、両者の関係については、緩やかな関係性は認められるが、明確にレピュテーションの数値を価格決定に連動させるにはいまだ至っていないことも明らかになった。レピュテーションとセールスプロモーションとをいかに結びつけるべきかについては、今年度以降も引き続き研究を行う予定である。以上の内容について、今年度は3本の論文(共著も含む)を執筆するとともに、国際学会で報告することができた。

本研究においては、管理会計の視点から、レベニュー・マネジメント、ロイヤルティ・プログラム、評判(レピュテーション)の管理といった一連のセールス・プロモーション手法が、キャパシティの制約があるサービス産業において、どのように顧客関係性の構築に影響を及ぼすかを検討した。価格マネジメントと評判の管理とを統合的に実施するためのフレームワークについて明らかにし、そのフレームワークを効果的に実施するために、マネジメントコントロールの設計が重要であることを指摘した。今年度以降の研究も、当初の研究計画に従って進めていく予定である。今年度も夏に米国への出張を予定している。日本と米国のセールスプロモーションの在り方には大きな違いがあるので、継続的に大学及び企業に対してヒアリング調査を行うことで、新たな知見が得られるものと考えている。また、次年度に予定している最終的な質問票調査の実行に向けて、文献研究、インタビュー調査、国内、国外を含めた学会等における情報収集を積極的に行う予定である。今年度はセールスプロモーションに関する質問票調査を実施し、その結果の解析を通じて、本研究テーマに関する最終的な結論を得る予定である。また、今年度も夏に米国への出張を予定している。研究成果の報告は、後期以降の国内における学会及び国際学会を予定している。管理会計ほぼ当初の計画通りに使用したが、購入予定の物品(図書)の到着が遅れるなどの理由で、若干の繰り越しが生じた。今年度に実施した質問票調査とインタビュー調査より、最終の質問票調査においてレピュテーションの要素を加味すべきことが明らかになった。そのため、28年度の後半はレピュテーションに関するインタビュー調査及び文献調査を実施する必要が生じ、質問票調査を実施することを延期せざるを得なかった。それに伴い、質問票の郵送料等に使用する金額を今年度は使用せず、次年度に使用することとした。28年度の物品費として使用予定である。質問票調査を実施するための印刷代、質問票の郵送料に充当する予定である。
遠心流路を用いた細胞への過重力負荷と力学刺激負荷細胞培養システムへの応用

細胞に対して過重力の負荷を与えることができるマイクロ遠心流路の開発に取り組み、力学的な外部刺激に対する単一細胞や培養細胞組織の受容応答(メカノセンサ)評価系の構築を目指した。過重力環境下のマイクロ遠心流路を流れる微粒子挙動の定性的な解析、過重力環境下のマイクロ遠心流路を流れる微粒子挙動の定量的な解析、シリコーン樹脂(PDMS)を用いたソフトリソグラフィ技術もしくはシクロオレフィンポリマー(COP)製フィルムを用いたナノインプリント技術により試作したマイクロ遠心流路による細胞(ブタ血液の血球)への過重力負荷およびその応答(変形能)評価を実施した。本研究課題は、単一細胞や培養細胞組織への力学的な刺激に対する受容応答(メカノセンサ)機構を評価するため、細胞に対して過重力の負荷を与え、その生化学的な受容応答を同時に評価する微小遠心流路を基本構造とした力学刺激負荷細胞培養システムの開発を目指す。具体的には、過重力環境下において微小遠心流路内を流れている微粒子(細胞)の定性的な解析、過重力環境下において微小遠心流路内における挙動の定量的な解析、最適設計した微小遠心流路を用いた細胞への過重力負荷およびその受容応答評価、最適設計した微小遠心流路を基本構造とする力学刺激負荷細胞培養システムを用いた培養細胞組織への過重力負荷およびその受容応答評価に取り組む。当該年度では、候補となる複数の微小遠心流路設計に対し、微小遠心流路内を流れている単一微粒子にどのような力が作用するのかについて質点系のニュートン力学および数値流体力学解析により定性的および定量的に評価した。シリコーン樹脂を用いたソフトリソグラフィ技術により試作した各種微小遠心流路内に、細胞の大きさを想定した直径6マイクロメートルのカルボキシ基表面修飾ポリスチレン微粒子溶液を流体圧力制御機器により送液し、その微粒子挙動を高速度カメラで観測した。目標とする微粒子への過重力負荷値まで到達できていないため、微小遠心流路の再設計・再評価および界面動電現象を用いた流体ポンプの導入も含めて検証を進める。力学的な刺激に対する細胞の受容応答(メカノセンサ)機構を評価する微小遠心流路を基本構造とした評価系の開発を目指す本研究課題における当該年度までの目的は、過重力環境下において微小遠心流路内を流れている微粒子(細胞)の定性的な解析、過重力環境下において微小遠心流路内における挙動の定量的な解析、最適設計した微小遠心流路を用いた細胞への過重力負荷およびその受容応答評価である。現在までに、候補となる複数の微小遠心流路設計(曲率半径一定、異なる曲率半径の組み合わせ、流路断面形状変化)に対し、微小遠心流路内を流れている単一微粒子に作用する力について質点系のニュートン力学および数値流体力学解析により定性的および定量的に評価したが、試作したシリコーン樹脂製微小遠心流路において、細胞の大きさを想定した直径6マイクロメートルのカルボキシ基表面修飾ポリスチレン微粒子溶液を流体圧力制御機器により送液、その微粒子挙動を高速度カメラで観測した結果、目標とする微粒子への過重力負荷値まで到達できなかった。今後、微小遠心流路の再設計・再評価および界面動電現象を用いた流体ポンプの導入も含めて検証を進め、細胞への過重力負荷およびその受容応答評価に取り組む。本研究課題は、細胞に対して過重力の負荷を与えることができる微小遠心流路の開発に取り組み、力学的な外部刺激に対する単一細胞や培養細胞組織の受容応答(メカノセンサ)評価系の構築を目指した。具体的には、過重力環境下の微小遠心流路を流れる微粒子挙動の定性的な解析、過重力環境下の微小遠心流路を流れる微粒子挙動の定量的な解析、最適設計した微小遠心流路を用いた細胞(ブタ血液の血球)への過重力負荷およびその応答(変形能)評価を実施した。微小遠心流路の候補として、複数の微小遠心流路設計(曲率半径一定、異なる曲率半径の組み合わせ、流路断面形状変化等)に対し、微小遠心流路内を流れている単一微粒子にどのような力が作用するのかについて質点系のニュートン力学およびCOMSOLを用いた数値流体力学解析により定性的および定量的に評価した。シリコーン樹脂(PDMS)を用いたソフトリソグラフィ技術もしくはシクロオレフィンポリマー(COP)製フィルムを用いたナノインプリント技術により試作した各種微小遠心流路内に、細胞の大きさを想定した直径6マイクロメートルのカルボキシ基表面修飾ポリスチレン微粒子溶液を流体圧力制御機器により送液し、その微粒子挙動を高速度カメラで観測・評価した。また、ブタ血液の血球(細胞)を各種微小遠心流路内に導入し、所望の過重力負荷における血球変形能について観測・評価した。力学的な外部刺激に対する単一細胞や培養細胞組織の受容応答(メカノセンサ)評価系への応用を可能にする成果と考えられる。

当該年度までに得られた成果を踏まえ、引き続き、本研究の主要課題である力学的な刺激に対する細胞の受容応答(メカノセンサ)機構を評価する微小遠心流路を基本構造とした評価系の開発を目指す。当初の次年度計画である、最適設計した微小遠心流路を基本構造とする力学刺激負荷細胞培養システムによる、培養細胞組織(例:骨組織)への所望の過重力負荷およびその生化学的な受容応答評価の実現に向けて推進するが、単一細胞をターゲットとした評価系の構築を優先的に進める。これまでに検証を進めた複数の微小遠心流路設計(曲率半径一定、異なる曲率半径の組み合わせ、流路断面形状変化)に対し、微小遠心流路の再設計・再評価および所望の過重力環境が得られない場合は界面動電現象を用いた流体ポンプの導入も含めて更に検証を進め、細胞への過重力負荷およびその受容応答評価(例:カルシウムイオン変化量)を推進する。機械工学
不分岐拡大、特にヤコビアン問題の研究

研究実施計画の役割分担に従って,下記の研究成果を得た.土基は非可換代数幾何学の立場からDixmier予想を研究した。その結果、まずp-曲率の理論を用いて、正標数ワイル環の環自己準同型がシンプレクティックアフィン空間の自己写像とどのように関係するかを解明した。続いて、超フィルターの理論を用いることにより、正標数の結果を標数0の結果に持ち込む方法を開発した。それらの仕事の結果、Dixmier予想はヤコビアン問題に帰着されることを示した。以上の成果は論文「Endomorphisms of Weyl algebra and p-curvatures」としてまとめられて、現在投稿中である。さらに土基は、非可換幾何学の研究中にCartier作用素の重要性に気づいた。この作用素の超フィルタによる極限を考えるという着想により、アフィン空間上のあたらしい「積分」の理論を構築することができ、ヤコビアン問題への大きなステップが得られることが分かった。この部分は今なお発展中である。福間は偏極多様体(X,L)における不変量である断面種数とデルタ種数の一般化として,第i断面幾何種数g_i(X,L)と第iデルタ種数Δ_i(X,L)なるものを定義した.これらの性質をしらべた結果,Lの完備線形系|L|が基点を持たない場合,第i断面幾何種数と第iデルタ種数は,それぞれ断面種数やデルタ種数と似た性質をもつ事がわかってきた.さらに|L|が基点を持つ時にどの程度類似の性質を持つかについていくつか調べた.また(X,L)の不変量として第i断面H-算術種数_<X^H_i>(X,L)を定義した.i=2の時g_2(X,L)は曲面の幾何種数と,そして,_<X^H_2>(X,L)は曲面の(Hirzebruchの意味での)算術種数_X(O)と類似の性質をもつと期待できる,という考えのもと,曲面論で知られている諸定理を偏極多様体における類似の問題に一般化したものをいくつか提起した.そしてこれらに関して部分的成果を得た.研究実施計画の役割分担に従って,下記の研究成果を得た.土基は非可換代数幾何学の立場からDixmier予想を研究した。福間は偏極多様体(X,L)における不変量である断面種数とデルタ種数の一般化として,第i断面幾何種数g_i(X,L)と第iデルタ種数Δ_i(X,L)なるものを定義した.これらの性質をしらべた結果,Lの完備線形系|L|が基点を持たない場合,第i断面幾何種数と第iデルタ種数は,それぞれ断面種数やデルタ種数と似た性質をもつ事がわかってきた.さらに|L|が基点を持つ時にどの程度類似の性質を持つかについていくつか調べた.また(X,L)の不変量として第i断面H-算術種数_<X^H_i>(X,L)を定義した.i=2の時g_2(X,L)は曲面の幾何種数と,そして,_<X^H_2>(X,L)は曲面の(Hirzebruchの意味での)算術種数_X(O)と類似の性質をもつと期待できる,という考えのもと,曲面論で知られている諸定理を偏極多様体における類似の問題に一般化したものをいくつか提起した.そしてこれらに関して部分的成果を得た.研究実施計画の役割分担に従って,下記の研究成果を得た.1.標数0の体上の多項式環について、一意分解部分環からの単純拡大は必ず分岐する素因子をもつので真の部分環となることを示した。特にその拡大する元を「一般」にとって局所化により係数体を拡大したと考えると、その環から見て多項式環は有限かつ双有理な不分岐拡大となり、かつ正規でないところは元の環から考えて代数数的でない因子となる。よって多項式環の部分環で、0でないconductorを持つ不分岐の部分環の形を決定して、それが元の(代数的な)部分環を含み得ないということを示せば、最初の真の拡大は存在しないことになってヤコビアン問題の解決となるが、そのような部分環を最も簡単な形に帰着させて、最終的結論を導けるよう工夫を重ねているところである。2.福間慶明は、研究代表者の問題提起「ある素因子の有限射による引き戻しが分解すれば、有限射はその引き戻し以外に分岐跡をもつか」について、肯定的であろうと考えたが、不成功に終わった。

3.土基善文は、「体k上のWeyl代数のk自己準同型は、同型であろう」というDixmire予想を研究した。まず、この予想が標数正の場合に帰着されることの一般論を展開し、これに標数0における命題のJacobian予想の結果をうまく使って、2n変数のJacobian予想が解ければn次のDiximer予想が解けることを示した。前半については、Mem. Fac. Sci. Kochi Univ.に発表され、後半については現在論文にまとめているところである。研究実施計画の役割分担に従って,下記の研究成果を得た.土基は非可換代数幾何学の立場からDixmier予想を研究した。その結果、まずp-曲率の理論を用いて、正標数ワイル環の環自己準同型がシンプレクティックアフィン空間の自己写像とどのように関係するかを解明した。続いて、超フィルターの理論を用いることにより、正標数の結果を標数0の結果に持ち込む方法を開発した。それらの仕事の結果、Dixmier予想はヤコビアン問題に帰着されることを示した。以上の成果は論文「Endomorphisms of Weyl algebra and p-curvatures」としてまとめられて、現在投稿中である。さらに土基は、非可換幾何学の研究中にCartier作用素の重要性に気づいた。この作用素の超フィルタによる極限を考えるという着想により、アフィン空間上のあたらしい「積分」の理論を構築することができ、ヤコビアン問題への大きなステップが得られることが分かった。この部分は今なお発展中である。福間は偏極多様体(X,L)における不変量である断面種数とデルタ種数の一般化として,第i断面幾何種数g_i(X,L)と第iデルタ種数Δ_i(X,L)なるものを定義した.これらの性質をしらべた結果,Lの完備線形系|L|が基点を持たない場合,第i断面幾何種数と第iデルタ種数は,それぞれ断面種数やデルタ種数と似た性質をもつ事がわかってきた.さらに|L|が基点を持つ時にどの程度類似の性質を持つかについていくつか調べた.また(X,L)の不変量として第i断面H-算術種数x^H_i(X,L)を定義した.i=2の時g_2(X,L)は曲面の幾何種数と,そして,x^H_2(X,L)は曲面の(Hirzebruchの意味での)算術種数X(O)と類似の性質をもつと期待できる,という考えのもと,曲面論で知られている諸定理を偏極多様体における類似の問題に一般化したものをいくつか提起した.そしてこれらに関して部分的成果を得た.