hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
柔軟性を持つ中空ガラスファイバーを用いたマイクロビーム細胞照射装置の開発

テーパーガラスキャピラリーによるMeVイオンの集束メカニズムについて,実験及び数値シミュレーションによる詳細な研究を行い,キャピラリー内壁での入射イオンの散乱がこの集束現象の支配的な物理過程であることを初めて明らかにした.この集束法により得られたマイクロビームは,異なる発散角を持つ直進成分と散乱成分から構成されるが,2次元元素マッピング等のマイクロビーム分析を行うには十分な品質を有することが分かった.テーパーガラスキャピラリーによるMeVイオンの集束メカニズムについて,実験及び数値シミュレーションによる詳細な研究を行い,キャピラリー内壁での入射イオンの散乱がこの集束現象の支配的な物理過程であることを初めて明らかにした.この集束法により得られたマイクロビームは,異なる発散角を持つ直進成分と散乱成分から構成されるが,2次元元素マッピング等のマイクロビーム分析を行うには十分な品質を有することが分かった.テーパーガラスキャピラリーを用いたマイクロビーム発生装置が設置された既存のビームライン(図3)上に新たに照射用大型真空容器を配置した.ガラスキャピラリーをビームラインの末端に取り付け,ビーム軸に対する傾きを調整するためのアクチュエータを設置した.ガラスキャピラリーにタンデム加速器からの陽子ビームを入射し,キャピラリーを通過したイオンのエネルギースペクトルと半導体検出器で測定した.また,検出器でのイオンのカウントレートと入射ビーム電流量との比較からファイバー内でのイオンの輸送効率を求めた.一方,モンテカルロ法を用いたガラスキャピラリー中のイオン輸送コードの開発を行った.壁での小角散乱の効果を取り入れることで, MeVエネルギー領域おけるイオンの輸送過程のシミュレーションを行い,キャピラリー通過後の陽子の角度分布,エネルギー分布を詳細に調べた.シミュレーションで得られた結果は,実験結果を非常によく再現しており,壁での散乱効果がキャピラリー内でのイオンの集束効果をもたらしていることを明らかにした.ガラスキャピラリー中のMeVイオンの輸送過程についてモンテカルロ数値シミュレーションによる解析を前年度に引き続き行った.ガラスキャピラリー中のビーム輸送効率には,キャピラリーテーパー部の形状の影響が強く,キャピラリーの入口径と出口径を固定した場合,最大のビーム輸送効率が得られる最適なテーパー角が存在することを明らかにした.また,キャピラリーにより生成されるマイクロビームは,キャピラリー中を相互作用せずに抜けて来るコア成分と,キャピラリー内壁により散乱を受けたハロー成分から構成されることが数値計算からも再現され,実験で得られたビーム粒子のエネルギー分布や空間強度分布とも良く一致した.また,キャピラリーの素材や入射イオン種を変えることにより,ビーム輸送効率の原子番号依存性についても調べた.この結果から,キャピラリーの材料をより重い元素を含むものに変えることでビーム輸送効率を改善することが可能であることが分かった.実験装置については,イオン検出系の測定機器の更新を行い,従来よりも高エネルギー分解能の測定が可能になった.また,標的の位置制御のためのPCやその制御ソフト開発環境を新たに導入した.さらに,マイクロビーム照射真空容器の上流に新たに2つのビームスリットを設置した.これによりキャピラリーに入射するビームの入射角やビーム自身の持つ発散角を以前より精密に定義することが可能になり,実験条件の再現性や測定データの信頼性を大幅に向上することができた.先端出口径が10μmのテーパーガラスキャピラリーを用いて2MeV陽子ビームの集束を行い,得られたマイクロビームを用いて2次元元素マッピングの原理実証実験を行った.分析試料としては1000mesh/inchの銅製のファインメッシュを用いた.高精度自動XYステージにより試料をビーム軸に対して垂直方向に動かすことにより,マイクロビームによる試料のスキャンを行った.発生したX線エネルギーをマルチチャンネルアナライザーにより分析し,特定の元素の2次元空間分布をPC上で再構築したものを実際の形状と比較した.その結果,ビーム径から予測される空間分解能(10μm)が実際に得られていることを確認し,ビーム径を絞ることで空間分解能をさらに上げることが十分に可能であることを示した.その一方で,キャピラリーから得られるマイクロビーム電流が現状では小さく,測定の高精度化と時間短縮のためにはビーム輸送効率のさらなる向上が必要であることが分かった.そこで,モンテカルロ計算コードの改良を行い,任意の壁面形状を持つガラスキャピラリー中での入射イオンの軌道について詳細に調べた.その結果,散乱イオンのキャピラリー壁からの脱出確率が、全体のビーム輸送効率に大きく影響することが分かった.キャピラリーの内壁形状を従来の凸形状から凹形状に変えることで,ビーム輸送効率を2倍以上改善できることを示した.本研究を通じて,キャピラリー集束マイクロイオンビームを用いた生体細胞元素マッピングに必要な基礎データを取得することできた.
マウス嗅覚受容神経細胞におけるHCNチャネルの役割についての解析

昨年度までに、HCN電流が嗅細胞の自発発火に影響を与えることが分かった。cAMPの合成をSQ73122によりブロックすると自発発火が抑えられることが分かった。一方、cAMPの加水分解を阻害すると、自発発火は増加した。これらにより、自発発火は定常cAMP濃度で十分に維持されていることが分かった。さらにWortmanninにより自発発火が抑えられることから、膜のイノシトールリン酸が関与していることが示唆された。ホールセル記録によっても、HCN電流がcAMPおよび、イノシトールリン酸(PIP2)により、活性化されることで、HCNチャネルが静止膜電位付近で機能することを示した。HCNチャネル阻害薬により自発発火を抑制した状態で、膜の脱分極刺激を加えると自発発火は再び増加した。定常状態でcAMP産生に関わる分子として、Gαタンパク共役受容体の基底活性化を考えた。免疫組織化学により、アドレナリン受容体β2、β3の発現を嗅細胞の細胞体付近に認めた。β2プロッカーにより、嗅細胞の自発発火は強く抑制された。このことからβ2受容体の基底活性化により定常cAMP濃度が維持されていると示唆される。以上のことから、HCN電流は定常レベルのcAMP、イノシトールリン酸の制御の下、静止膜電位付近での脱分極電流を担い、自発発火の形成に重要であることが示唆される結果である。この知見について学術論文として投稿準備中である。研究計画にあるトランスジェニックマウス(Tgマウス)を作製した。このTgマウスはCre遺伝子依存的にHyperpolarization activated cyclic nucleotide gated(HCN)channelのドミナントネガティブ体を発現し、細胞内でHCNチャネルの機能を阻害すると予想される。生理学的意義に未解明なことも多いHCNチャネルの役割を明らかにすることが期待される。現時点では、ゲノム上にトランスジーンが挿入されたことを確認し、そのTgマウスを用いてさらに別のTgマウス(ORNでCre遺伝子を発現するもの)との交配をし、ジェノタイピング、組織学的検索によるトランスジーンの発現を確認したうえで、今後は表現型の解析も行っていく予定である。嗅上皮スライス標本における嗅神経細胞(ORN)からの電気記録は、細胞の大きさ、上皮細胞集団内での特定の困難さから極めて困難であった。今回、脂溶性色素(DiI)により生体染色をすることで、生きたスライス標本上でのORNの可視化に成功し、電気生理学の実施が大幅に改良された。それにより、ホールセル記録がより正確にORNから行えるようになった。また細胞外記録においては、すでにHCNチャネルの特異的プロッカーであるZD7288によりORNの自発発火が抑えられることを報告していたが、さらに濃度依存的に効果発現までの時間経過が短くなることを明らかにした。HCN電流がより直接的に膜特性に作用し、自発発火をコントロールしていることが示唆された。昨年までに、HCN電流が嗅細胞の自発発火に影響を与えることが分かった。引き続き電気生理学を中心に研究を行った。まず細胞外記録を実施した。嗅覚細胞において細胞内cAMPが活性化に影響を与える主なチャネルとしてCNGチャネルとHCNチャネルがあるが、このうちCNGチャネルをアミロライドでブロックしても自発発火は変化せず、嗅覚細胞における自発発火に関わる電流はHCN電流であることが強く示唆される。細胞体には、カルシウム依存性PDEが存在しており、定常状態ではPDE活性が低くcAMPはある程度蓄積していると考えられる。さらにPIキナーゼ阻害薬Wortmanninにより自発発火が抑えられることから、膜のイノシトールリン酸が関与していることが示唆された。ホールセル記録によっても、HCN電流が細胞膜のイノシトールリン酸により、活性化されている可能性を示唆した。嗅覚細胞においては、以前から知られるcAMPに加えてイノシトールリン酸によってもHCN電流の活性が大きく左右すると考えられる。つまり定常状態では細胞体付近のHCN電流はcAMPとイノシトールリン酸により活性化されており、静止膜電位付近での脱分極電流を担うと考えられる。cAMPやPIP2は、様々なGタンパク共役受容体により調節されており、嗅覚細胞においてHCNチャネルを通して、生理的な状態での定常状態をコントロールするのに役立っていると考えられる。現在は、この知見について学術論文としてまとめている段階である。免疫組織

化学により、アドレナリン受容体β2、β3の発現を嗅細胞の細胞体付近に認めた。β2プロッカーにより、嗅細胞の自発発火は強く抑制された。このことからβ2受容体の基底活性化により定常cAMP濃度が維持されていると示唆される。以上のことから、HCN電流は定常レベルのcAMP、イノシトールリン酸の制御の下、静止膜電位付近での脱分極電流を担い、自発発火の形成に重要であることが示唆される結果である。この知見について学術論文として投稿準備中である。
リン酸カルシウム複合化腱を使用したヤギ解剖学的２重束前十字靭帯再建術の効果

ヤギを用いた解剖学的1重束ACL再建術において、CaP複合化腱は、術後6カ月の移植腱-骨孔の固着を改善し、膝生体力学的な機能を改善した。CaP複合化腱を用いた場合、ヤギ解剖学的2重束ACL再建術は解剖学的1重束ACL再建術に比べ、膝生体力学的な機能を改善した。CaP複合化腱と解剖学的2重束ACL再建術を組み合わせることで、より優れた膝機能を獲得できると考えられた。下記のごとく3群に分けたヤギ(ザーネン種、メス)21頭を予定期間内に全て屠殺した。解剖学的前十字靭帯1重束再建・リン酸カルシウム複合化腱非使用(N=7)解剖学的前十字靭帯1重束再建・リン酸カルシウム複合化腱使用(N=7)解剖学的前十字靭帯2重束再建・リン酸カルシウム複合化腱使用(N=7)全例感染なく、移植靭帯は残存していた。手術を行った右膝と手術を行っていない左膝を採取した。その際、大腿骨は近位、脛骨は遠位から十分な長さの骨を確保して切断した。採取後の膝は、余分な軟部組織を切除後に生理食塩水を含ませたガーゼに包んでポリエチレン製の袋に小分けし、ー20°Cの冷凍庫に保管した。骨孔拡大評価のためCTにおける計測を行った。解剖学的前十字靭帯1重束再建・リン酸カルシウム複合化腱非使用群と解剖学的前十字靭帯1重束再建・リン酸カルシウム複合化腱使用群の間で、骨孔断面積はリン酸カルシウム複合化腱使用群の大腿骨側(48.7±11.9mm2)の方が、リン酸カルシウム複合化腱非使用群(59.2±7.2 mm2)に比べ有意に小さいという結果を得た。リン酸カルシウムの骨形成能が骨孔拡大を抑制したと考えた。また、取り出した膝は、6自由度を有するUFSロボティックシステムに接続し、膝最大伸展、屈曲60度、屈曲90度において、脛骨にそれぞれ前方力50N、内旋モーメント2.5Nmを加えた際の脛骨の移動量と移植腱に生じた張力を算出している。現在、検体の1/4程度が終了した。ヤギ(ザーネン種、メス)22頭を使用し、3群に分けて下記手術を7頭ずつおこなった。1頭は手術術式確認のため使用した。・解剖学的前十字靭帯1重束再建、リン酸カルシウム複合化腱非使用(N=7)・解剖学的前十字靭帯1重束再建、リン酸カルシウム複合化腱使用(N=7)・解剖学的前十字靭帯2重束再建、リン酸カルシウム複合化腱使用(N=7)リン酸カルシウム複合化は、移植腱の関節内部分をマスキングした後、カルシウム溶液50cc(100mM CaCl2+30mM L-histidine)とリン酸溶液50cc(116.4mM NaH2PO4:128.7mM Na2HPO4・12H2O=15%:85%)にそれぞれ30秒ずつ、10回交互浸漬した。各溶液浸漬後に生理食塩水で移植腱表面を洗浄した。手術は全身麻酔下に右膝を展開し、前十字靭帯を切除後、大腿骨、脛骨の前十字靭帯付着部に骨孔を開けた。移植腱は同側足の屈筋腱を採取し、それぞれ2重折として骨孔に移植した。大腿骨側はエンドボタン、脛骨側はポストスクリュー固定を行った。術後は外固定をせず、フィールド内を自由に歩行できるようにした。抗生物質は術後3日間投与した。術後の感染兆候や右膝の腫脹もなく、創部の治癒も良好であった。術後数週間は患側下肢に荷重は困難であったが、その後は全荷重歩行が可能となり、歩行に制限はみられなくなった。術後の観察期間中に脱落したヤギはなく全頭が良好な歩行状態を維持できていた。本手術方法、術後ケアが適切であったと考えられた。リン酸カルシウム(CaP)複合化腱を用いたヤギ解剖学的前十字靭帯(ACL)再建術を3群に分け評価した(11重束再建・CaP複合化腱非使用(N=7)、21重束再建・CaP複合化腱使用(N=7)、32重束再建・CaP複合化腱使用(N=7))。CTを用い、骨孔拡大率を評価した。1重束再建・CaP複合化腱非使用群と1重束再建・CaP複合化腱使用群の間で、大腿骨側骨孔断面積骨孔拡大率において、CaP複合化腱使用群の方がCaP複合化腱非使用群に比べ有意に小さいという結果を得た(p < 0.05)。CaPの骨形成能が骨孔拡大を抑制したと考えた。また、2重束再建・CaP複合化腱使用群は、脛骨側骨孔断面積骨孔拡大率において、1重束再建・CaP複合化腱非使用群および1重束再建・CaP複合化腱使用群に比べ有意に大きいという結果を得た(p < 0.05)。2重束再建では、移植腱の脛骨側骨孔内での動きが大きいと考えた。

力学試験は、膝最大伸展、屈曲60度、屈曲90度において、脛骨にそれぞれ前方力50N、内旋モーメント2.5Nmを加えた際の脛骨の移動量と移植腱に生じた張力を算出する。これまでに、正常膝6検体、1重束再建・CaP複合化腱非使用群4検体、1重束再建・CaP複合化腱使用群4検体が終了した。力学試験後、1重束再建・CaP複合化腱非使用群4検体、1重束再建・CaP複合化腱使用群4検体は、移植腱-骨孔部分の矢状面を切り出し、組織評価用にホルマリン固定を行った。(研究1)ヤギ解剖学的1重束ACL再建術におけるCaP複合化腱の効果膝屈曲60°、90°において、前方力を加えた際のin situ forceはCaP群の方が従来法より大きかった(p < 0.05)。脛骨の移動量においては、両群間に有意差はみられなかった。組織学的には、CaP群の方が従来法より大腿骨前方・脛骨後方の関節近傍での移植腱-骨孔間の軟骨層が厚く(p < 0.05)、非固着部分が少なかった(p < 0.05)。骨孔拡大率、移植腱の成熟度には有意差はなかった。(研究2)CaP複合化腱を用いた解剖学的2重束ACL再建術の効果膝最大伸展・屈曲90°において、前方力を加えた際のin situ forceは2重束群の方が1重束群より大きかった(p < 0.05)。膝最大伸展・屈曲60°において、内旋力を加えた際のin situ forceは2重束群の方が1重束群より大きかった(p < 0.05)。特に、2重束群のPL束は膝最大伸展時の前方力・内旋力を加えた際に効果を発揮した。組織学的には、関節近傍での移植腱-骨孔間の軟骨層、非固着部分、移植腱の成熟度ともに両群間で有意差はなかった。結論ヤギを用いた解剖学的1重束ACL再建術において、CaP複合化腱は、術後6カ月の移植腱-骨孔の固着を改善し、膝の生体力学的な機能を改善した。CaP複合化腱を用いた場合、ヤギ解剖学的2重束ACL再建術は解剖学的1重束ACL再建術に比べ、膝の生体力学的な機能を改善した。CaP複合化腱と解剖学的2重束ACL再建術を組み合わせることで、より優れた膝機能を獲得できると考えられた。ヤギを用いた解剖学的1重束ACL再建術において、CaP複合化腱は、術後6カ月の移植腱-骨孔の固着を改善し、膝生体力学的な機能を改善した。CaP複合化腱を用いた場合、ヤギ解剖学的2重束ACL再建術は解剖学的1重束ACL再建術に比べ、膝生体力学的な機能を改善した。予期せぬ力学試験機の故障のため、力学試験機の修理、ソフトの入れ替えを行った。そのため、当初より力学試験が遅れ研究期間を1年延長した。力学試験機が正常に稼働することが確認されたため、これまでに正常膝6検体、1重束再建・CaP複合化腱非使用群4検体、1重束再建・CaP複合化腱使用群4検体を行った。総合領域今年度前半までに、1重束再建・CaP複合化腱非使用群、1重束再建・CaP複合化腱使用群の残りと2重束再建・CaP複合化腱使用群の力学試験を施行し、統計学的に評価する予定である。力学試験が終了した検体に関しては、順次、組織標本を作製し、今年度後半までに、移植腱と骨孔の固着形態を形態定量する予定である。当初の計画通り、年度内にヤギ全頭の屠殺が完了し、CT評価が終了した。UFSロボティックシステムでの力学試験も順調に進展している。
細菌ベクターを用いた新規がんワクチン療法の開発

昨年度S.typhimuriumによCD4+CD25+制御性T細胞(Treg)の免疫抑制解除には、GITRシグナルが重要な働きを果たしていることを明らかにした。この成果をもとに臨床応用を促進するため、GITRシグナルを提供できる抗体を用いた免疫療法の検討を行った。ヒトがん抗原であるNY-ESO-1モデルマウスを用いて、抗GITR抗体(アゴニスティック)の抗腫瘍活性を検討した。抗GITR抗体単独では、抗腫瘍効果は限られたものだった。そこで他の免疫共刺激分子との併用を試みた。なかでも抗CTLA-4抗体による抑制シグナルブロックとの併用は、強い抗腫瘍活性を示し、既に10mm大に到達した腫瘍を拒絶可能であった。NY-ESO-1モデルマウスを用いていことから、NY-ESO-1特異的CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)をシングルセルレベルで検出可能である。ことを用いて強い抗腫瘍活性のメカニズムを検討した。現在まで免疫共刺激分子は、細胞増殖、サイトカイン産生を刺激することが明らかとなっていたが、このマウスモデルを用いることにより、GITR分子シグナル刺激とCTLA-4分子シグナルブロックは異なる2つの活性化シグナルをT細胞に提供していることが明らかになった。すなわち、CTLA-4分子のブロックにより細胞増殖が主に刺激され、GITR分子刺激によりサイトカイン産生およびTreg抵抗性が獲得された。つまり、両者を併用することにより、Treg抵抗性を獲得したNY-ESO-1特異的CD8+CTLの増殖が効率的に刺激され、腫瘍局所に多数浸潤していることが明らかとなった。本研究において、細菌ベクター、細菌菌体成分由来分子を用いて、ヒト及びマウスモデルにて、制御性T細胞(Treg)の抗腫瘍免疫応答抑制作用を解除し、効果的に腫瘍抗原特異的T細胞応答を誘導しえるかを検討した。この解析結果を踏まえて、マウスモデルにてGITR分子シグナルを新規がんワクチン療法へ応用する可能性を検討した。すなわち、GITR ligand(GITRL)を作製し、腫瘍抗原分子と共に免疫することにより、腫瘍抗原特異的CD8^+T細胞誘導、腫瘍(腫瘍抗原発現株)拒絶効果の増強効果を検討した。腫瘍抗原とGITRLの共免疫により、腫瘍抗原特異的CD8^+T細胞誘導、腫瘍拒絶効果の増強が認められた。また認められた腫瘍拒絶効果の増強は、GITRシグナルによりTreg抵抗性の腫瘍抗原特異的CD8^+T細胞が誘導されたことによることを、抗原特異的細胞を同定する腫瘍抗原ペプチド/MHCマルチマーを用いてsingle cellレベルで明らかにした。
コグニティブ無線のための間欠的なスペクトルセンシング技術の開発

本研究課題では,コグニティブ無線ネットワークのための,演算量を削減しつつ信号検出精度がさほど劣化しないような,間欠的なスペクトルセンシング法を開発する.具体的には,間欠的なスペクトルセンシング技術の実現に必要な以下の課題に取り組む.1)適応的な間欠間隔可変アルゴリズムの開発と設計法の確立,2)少数サンプル時の電力検出に基づくスペクトルセンシングの特性解析(ブロック長設計)本研究課題では,コグニティブ無線ネットワークのための,演算量を削減しつつ信号検出精度がさほど劣化しないような,間欠的なスペクトルセンシング法を開発する.具体的には,間欠的なスペクトルセンシング技術の実現に必要な以下の課題に取り組む.1)適応的な間欠間隔可変アルゴリズムの開発と設計法の確立,2)少数サンプル時の電力検出に基づくスペクトルセンシングの特性解析(ブロック長設計)
Girdinファミリー分子の機能と精神神経疾患・がんの病態形成における役割

細胞がエンドサイトーシスにおいてカーゴを取り込むためには、まず細胞膜が内側にくびれ、その後膜小胞として細胞膜と遊離する必要がある。細胞膜の遊離に重要な働きをする分子としてdynamin GTPase(以下dynamin)が知られているが、今回、私達はdynaminの新規結合分子としてGirdinを同定した。Girdinはアクチン結合タンパク質であり、今回の生化学的解析によりGirdinがdynaminと直接結合し、dynaminのGTPase活性を上昇させることを明らかにした。Girdinのdynaminに対する結合の責任ドメインはGirdinのN末端ドメインであり、同ドメインを介したdynamin/Girdin間の結合が膜小胞の切断に重要な働きをすることを明らかにした。以前の研究により、Girdinは上皮増殖因子受容体(epidermal growth factor receptor、以下EGFR)と結合することが明らかにされている。今回の検討によりGirdinのN末端ドメインがEGFRと結合するとdynamin/Girdinの複合体形成が競合的に阻害され、従ってdynaminの活性が上昇せず、結果的に膜小胞の切断が抑制されることを明らかにした。これと同様の機構でインテグリンを含む膜小胞の切断もGirdinは制御することができない。一方、トランスフェリン受容体やE-cadherin等のカーゴを含む膜小胞の場合、Girdinはこれらのカーゴと結合せず、従ってdynamin/Girdin複合体が形成されることで膜小胞の切断が促進されることを明らかにした。上記の研究結果は、今まで推定されているアダプター分子群による選別とは別の選択的エンドサイトーシスのしくみがあることを示しており、細胞の種類や状況に特異的な細胞活動や機能に重要であると考えている。26年度が最終年度であるため、記入しない。
子宮内膜ならびに子宮内膜症における血管新生因子の意義に関する研究

[目的]子宮内膜症の発症において、腹膜で子宮内膜様組織が発育、増殖するために血管新生が重要な役割を担っていると考えられている。血管新生には、正の制御をつかさどる血管新生因子と、逆に、負の制御を行なう血管新生抑制因子がある。血管新生因子に関しては、我々が既に報告しているHGFをはじめとして多くの因子が子宮内膜症との関連について調べられている。一方、子宮内膜症における血管新生抑制因子に関する研究は殆どないため、今回の研究では血管新生抑制因子のひとつであるIP-10について調べた。[方法]同意のもと、不妊症などのために腹腔鏡を施行される患者より腹腔内貯留液(PF)を採取した。PF中のIP-10をELISA法により測定した。また、PFより分離したマクロファージを、採取した正常腹膜組織、子宮内膜症組織よりRNAを抽出し、IP-10とそのレセプターのmRNA発現をRT-PCRにより検討した。[成績]PF中のIP-10はIII, IV期の進行した子宮内膜症においてI, II期より有意に低下しており、子宮内膜症のない群と比較しても低下している傾向にあった。IP-10とそのレセプターのmRNAは、調べた組織すべてにおいて広く発現していた。[結論]進行した子宮内膜症のPF中で血管新生抑制因子であるIP-10が低下していたことより、全体としての血管新生の亢進が子宮内膜症の進展に寄与している可能性が示唆された。[目的]血管新生は子宮内膜の周期的変化、脱落膜化において重要な役割を担っている。重要な血管新生物質であるangiogeninのヒト子宮内膜における発現とその周期的変化および制御機構について検討した。[方法]同意のもと、正常月経周期を有し子宮全摘を施行した症例より子宮内膜を採取、また子宮外妊娠症例より脱落膜を採取した。子宮内膜・脱落膜中のangiogeninの蛋白・mRNAの発現および周期的変化をウエスタンブロッティング法・リアルタイム定量的PCR法により検討した。子宮内膜間質細胞の長期間の培養系において、エストロゲン(E)・プロゲステロン(P)のangiogenin分泌に与える影響を検討した。また、子宮内膜の間質細胞ならびに上皮細胞の培養系に低酸素刺激(1%O_2)、cAMP(1mM)を加え、24時間後のangiogeninの産生量の変化を検討した。[成績]子宮内膜中のangiogeninの蛋白、mRNAの発現は、増殖期に比べ、分泌期中期以降妊娠初期にかけ各々3-4倍、3-5倍の上昇を示した。培養子宮内膜間質細胞では、E単独では変化が認められなかったが、PおよびE+P処理によりangiogeninの分泌量が増加し、18日目でコントロールに比べ分泌量は3倍、5.5倍に上昇した。低酸素刺激は間質細胞、上皮細胞からのangiogeninの産生を各々1.6倍、2倍に促進した。また、cAMPは間質細胞からの分泌を1.6倍に促進した。[結論]ヒト子宮内膜にangiogeninが存在し、分泌期中期から妊娠初期に発現が上昇した。この制御にはプロゲステロン・低酸素刺激・cAMPが関与していることが示唆された。以上より、子宮内膜における生理的、病的変化による制御のもとangiogeninは局所調節因子として働いていることが推測された。

[方法]同意のもと、不妊症などのために腹腔鏡を施行される患者より腹腔内貯留液(PF)を採取した。PF中のIP-10をELISA法により測定した。また、PFより分離したマクロファージを、採取した正常腹膜組織、子宮内膜症組織よりRNAを抽出し、IP-10とそのレセプターのmRNA発現をRT-PCRにより検討した。[成績]PF中のIP-10はIII, IV期の進行した子宮内膜症においてI, II期より有意に低下しており、子宮内膜症のない群と比較しても低下している傾向にあった。IP-10とそのレセプターのmRNAは、調べた組織すべてにおいて広く発現していた。[結論]進行した子宮内膜症のPF中で血管新生抑制因子であるIP-10が低下していたことより、全体としての血管新生の亢進が子宮内膜症の進展に寄与している可能性が示唆された。
エンドセリン変換酵素の掻痒に対する作用とそのメカニズムの解明

エンドセリン変換酵素(ECE-1)によるエンドセリン(ET-1)の痒みに対する影響を検討した。ETー1とその受容体、ECEー1はマウス後根神経節(DRG)細胞やヒトの皮膚末梢神経に発現していた。ETー1の皮内投与によるマウスの掻破行動はECEー1阻害薬投与により増強した。また、ETー1刺激によるDRG細胞のERK1/2のリン酸化は、ECEー1阻害薬により持続延長した。さらにERK1/2シグナルを阻害するとETー1皮内注射後の掻破行動は有意に減弱した。以上より、我々は、ECEー1がETー1による掻破行動を制御することを明らにした。エンドセリン変換酵素ー1(ECE-1)は、細胞内の初期エンドゾームに発現し、ある種のGタンパク共役受容体のリサイクリングや細胞内シグナル制御に関与していることが明らかにされた。かゆみを引き起こす物質の受容体の多くがGタンパク共役受容体であり、ECE-1がかゆみを制御しうる可能性がある。本研究の目的は、ECE-1の痒み制御の有無やそのメカニズムを解析することである。マウスにエンドセリンー1の皮内注射をすると掻破行動を起こすが、エンドセリン変換酵素の腹腔内への前投与にて掻破行動が有意に増加した。また、免疫染色によってエンドセリン受容体Aはマウスの後根神経節に発現しており、細胞内カルシウムプローブ(Fura2)を用いた解析によって、後根神経節細胞がエンドセリンー1の刺激によって活性化することも確認した。皮膚の末梢神経においてもエンドセリン受容体Aも発現していた。今後細胞シグナルや受容体リサイクリングの影響についても解析を行う。近年、エンドセリン変換酵素ー1(ECEー1)が、細胞内の初期エンドゾームに発現し、ある種のGタンパク共役受容体のリサイクリングや細胞内シグナル制御に関与していることが明らかにされた。また、エンドセリンー1(ETー1)はマウスにおいてGタンパク共役受容体であるエンドセリン受容体A(ETAR)を介して、ヒスタミン非依存性のかゆみ・掻破行動を引き起こす。そこで我々はECEー1のETー1によるかゆみへの影響を解析した。ETー1、ETAR、ECEー1はマウス後根神経節(DRG)細胞やヒトの皮膚末梢神経に発現していた。細胞内カルシウムプローブ(Fura2)を用いた解析によって、後根神経節細胞がETー1の刺激によって活性化することも確認した。マウスにETー1を皮内投与すると掻破行動を起こすが、その掻破行動はECEー1阻害薬の前投与すると増強した。マウスDRG細胞をETー1にて刺激するとETARはECEー1を含有するエンドゾーム内に入り、その後受容体は再度細胞表面へ移動する(受容体リサイクリング)が、ECEー1阻害剤によりそのETARの受容体リサイクリングは阻害された。また、ETー1刺激により後根神経節細胞のERK1/2シグナルはリン酸化されるが、ECEー1阻害薬はそのリン酸化を持続延長させた。アレルギー平成25年度計画と平成26年度計画が前後しているが、研究はおおむね順調に進展している。今後はエンドセリン以外の起痒物質によるかゆみへのECE-1の影響の有無を明らかにし、そのメカニズムを明らかにしていく。
正倉院宝物の技術再現を３Ｄプリンタによりビジュアル化する新しい授業に関する研究

○研究目的正倉院宝物に見られる木工技術(奈良木画)の技術分析と再現を行い、3Dプリンタという新しいビジュアルツールを用いてディジタルアーカイブ化する授業実践を行い、その授業効果の分析を行うことを目的とした。○研究方法総合学習「探究・世界I」の中で、伝統文化について全体講義と実習を行った。その後、興味を持った生徒でグループフィールドワークとして授業設定し、授業研究を進めた。正倉院展見学から奈良木画について学ぶとともに、箱根細工の中でも技術の粋ともいえる秘密箱から木工技術を分析し、研究成果の合評会を行い、生徒感想より授業効果の分析を行った。○研究成果本研究では伝統文化の学び方として、講演会や安易な体験に留まることなく、持続可能な社会作りや文化の創造という視点を持ち、技術再現とその技術の科学的な分析、及びそのビジュアル化を採り入れた新たな授業の実施に取り組んだ。生徒は寄木細工を分解し、部品から図面としてデータ化を行うチーム、実際に自分たちの手で再現するチーム、3Dプリンタの扱いを研究するチームに分かれてフィールドワークを行った。合評会ではそれぞれの研究成果からお互いの研究をクロスさせていく今後の展開を考え、伝統技術をディジタルアーカイブ化する方法と意義について考える機会を十分に持つことができた。生徒感想からも、これらの授業が高度な興味を引き出し、高い授業効果があることがわかった。今後の課題として、3Dプリンタは印刷にかかる時間が長く、授業時間内でデータ作成、印刷までを終えることができない。授業に活かしていくには印刷時間の短縮が望まれる。また生徒感想にもあったが、単色の打ち出しでは寄木細工の良さを伝えきれない。寄木細工のディジタルアーカイブ化には多色印刷が可能な3Dプリンタが必要である。
高温超伝導体単結晶薄膜の表面ナノ加工と超伝導特性制御

高温超伝導体Bi2212高品質単結晶薄膜について湿度制御AFMを用いたナノ加工を試みた。局所陽極酸化加工による加工では、Bi2212表面への経時的な絶縁被膜形成により徐々に探針-Bi2212間の電気抵抗が増大したため再現性に問題があったが、ダイアモンド探針を用いたスクラッチ加工では、100nm程度の安定した切れ込み形成が可能であった。一方、固有ジョセフソン接合への電流注入ドーピングによる超伝導特性制御では、逐次ミリングによる接合数依存性について調べた他、ドーピングによる異方性変化により渦糸状態制御が可能であることを示した。また、少数渦糸系での渦糸格子融解転移線の振動現象を見出した。高温超伝導体単結晶、特にBi2Sr2CaCu2O8+y(Bi2212)単結晶の劈開性を利用した高品質薄膜の作製および試料ダメージを極力抑えたナノスケール加工を可能にすることで、ナノ構造をもつ高温超伝導体における新規物性・機能の発現を目指し、昨年に引き続き、(1)局所プローブを用いた薄膜の微細加工および評価、(2)微細加工された固有ジョセフソン接合スタックへの電流注入によるドーピング制御に取り組んだ。原子間力顕微鏡(AFM)の探針を用いた局所陽極酸化法によるBi2212単結晶薄膜のナノ加工については、湿度調整機能を付加した既存のAFM装置を用い、100nm程度のライン加工が可能であることを確認したが、未だ再現性に問題があるため、湿度や短針の種類(ダイアモンド、Au,Ptコートなど)、加工速度・印加電圧などについて最適な条件を探索中である。また、AFM探針を利用する別の手法としてスクラッチによるナノ加工についても実験を開始した。実際、Bi2212結晶が探針に比べ柔らかいため、容易に数100nm深さの溝を切ることが可能であり、現在抵抗測定が可能な形状への試料加工を進めている。電流注入によるドーピング制御については、作製した全ての試料において、電流注入によるドーピング現象を確認した。In-situでの逐次ミリングにより固有ジョセフソン接合数を段階的に増加させて、ドーピングが開始される閾値電圧を調べると、接合数依存性は小さいものの徐々に増加する傾向を確かめた。渦糸相図に与える影響については、化学的ドーピングと同様にキャリア密度増加とともに異方性が減少し、渦糸格子融解転移温度・磁場が電流注入ドーピングにともない増大することを明らかにし、渦糸状態制御に向けて有用な手段の一つとなり得ることを確認した。高温超伝導体単結晶の低ダメージナノ加工を可能にすることにより、ナノ構造をもつ高温超伝導体における新規物性・機能の発現を目指す目的で、局所プローブを用いたBi2Sr2CaCu2O8+y(Bi2212)単結晶薄膜の微細加工および評価に取り組んだ。本年度はこれまでに行ってきた光リソグラフとFIBによるプロセスに加え、原子間力顕微鏡(AFM)の探針を用いた局所陽極酸化法によるBi2212単結晶薄膜のナノ加工を実現するべく、既存のAFM装置に湿度調整器を導入した。これにより、陽極酸化加工の際の重要なファクターである表面吸着水の形成に必要な環境を安定して作り出すことができるようになった。現在、Si表面でのテストを終え、Bi2212の加工条件を評価中である。また、もう一つの局所的な超伝導制御法として、超伝導特性、中でも超伝導転移温度(Tc)をin-situで制御できるとする、最近報告された固有ジョセフソン接合スタックへの電流注入によるドーピング制御に注目し、試料作製および追試を行った。試料の準備においては、FIBのみを用いた微小かつ簡便な固有ジョセフソン接合の作製法を考案した。現段階で、電流注入時の電圧を変えることで、過剰ドープ側および不足ドープ側のどちらサイドへも制御できることを確認したが、必ずしも可逆な変化となっていない。大電流による試料温度上昇による酸素量の変化の可能性も考えられるため、サイズを変えた試料などで比較を行っている。一方で、電流注入ドーピング前の接合特性の評価において、磁場中抵抗の詳細な測定を行ったところ、単一渦糸の侵入を抵抗変化として捕えることに成功、また固有ジョセフソン接合素子の形状に依存した渦糸配置の変化による渦糸格子融解転移温度の磁気振動現象を発見した。高温超伝導体単結晶、特にBi2Sr2CaCu2O8+y(Bi2212)単結晶の劈開性を利用した高品質薄膜の作製および試料ダメージを極力抑えたナノスケール加工を可能にすることで、ナノ構造をもつ高温超伝導体における新規物性・機能の発現を目指し、(1)局所プローブを用いた薄膜の微細加工および評価、(2)微細加工された固有ジョセフソン接合スタックへの電流注入によるドーピング制御に取り組んだ。

原子間力顕微鏡(AFM)の探針を用いた局所陽極酸化法によるBi2212単結晶薄膜のナノ加工については、既存のAFM装置へ湿度調整機能を追加し、劈開により作製したBi2212単結晶薄膜の加工条件を調べた。その結果、100nm程度のライン加工が可能であることを確認したが、大気中での暴露時間に応じて表面抵抗が経時変化したため、画一的な加工条件では十分な再現性を得るに至らなかった。また、鋭利なダイアモンド探針を用いたスクラッチ法によっても、Bi2212のナノ加工を試みた。実際、膜厚100nm以下の劈開薄膜で100nm幅のきれいな切れ込みを作製できた。一方、電流注入によるドーピング制御については、より微小な固有ジョセフソン接合の作製とそれらへのin-situドーピングを試み、1-10ミクロン四方の面積の異なる試料について、作製した全ての試料において、電流注入によるドーピング現象を確認した。ドーピングが始まる閾値電圧は約1-2Vで、試料面積との相関は確認できなかった。渦糸相図に与える影響については、渦糸格子融解転移温度・磁場が電流注入ドーピングにともない増大することを明らかにした。このことは、化学的ドーピングと同様にin-situ電流注入によってもキャリアが増加(異方性は減少)することを示しており、渦糸状態制御に向けて有用な手段の一つとなり得ることが確認できた。超伝導局所プローブを用いたBi2212単結晶薄膜のナノ加工については、湿度制御ユニットの追加やAFM加工と4端子電気抵抗の同時測定など、装置系に関しての準備はほぼ完了した。現在、湿度や短針の種類(ダイアモンド、Au,Ptコートなど)、加工速度・印加電圧・探針圧力などについて最適な条件を模索している段階である。局所陽極酸化により高さ数nmという微小なハンプ構造をもつ酸化領域を創り出せることが分かった一方で、突発的に10ミクロンもの広さの巨大な陽極酸化領域が出現する場合もあり、安定した加工条件を得るに至っていない。そのため、物性測定を行える試料の作製が未達であり、この点について研究に遅延がある。一方、微細加工したBi2212の固有ジョセフソン接合への電流注入ドーピングに関しては、試料作製および再現性の確認を終え、ドーピング条件やドーピング・アンドーピングの制御性、異方性の変化や渦糸状態へ与える影響について調べることができ、およそ予定通りである。本年度予定した装置の改良や硬質導電性探針の準備、また試料の位置決めを精度よく行うための直上顕微鏡観察装置を新たに導入する等、加工装置系の準備に関してはほぼ目標を達成した。Bi2212単結晶薄膜の加工に関しては、現状数100nmのライン加工の段階ではあるが、加工可能であることを確認できた。当初の予定より若干遅れはあるが、今後、任意の形状・パターン加工を可能とすべく取り組むと同時に、作製した試料の評価を進める。また、電流注入ドーピングに関しては、電流注入によりドーピングレベルが変化することを確認するという目標は達成できたが、現状ドープ・アンドープの繰り返しによる変化は必ずしも可逆なものではなかった。今後、試料サイズや電流注入部の配置を変えた試料での実験から、この現象のメカニズムを見極める。物性測定においては、ドーピング制御の前段階として行った、固有ジョセフソン接合の磁気抵抗の詳細な測定において、単一渦糸侵入および渦糸格子融解転移の同時観察に成功した。
ステロイドの副作用に対する成長ホルモン効果の基礎的検討

ラットにdexamethasone(Dex)を慢性的(4週間)に投与した場合,体重減少,骨の成長障害,骨塩量の低下,高コレステロール血症,免疫能の低下が引き起こされるが,これらのDexの作用は投与するDexの用量に依存していた。Dexに成長ホルモン(GH)を併用投与した場合,体重減少,成長障害,高コレステロール血症については顕著な変化はみられなかったが,骨塩量の増加傾向が認められた。また,Dexの慢性投与によって血中IGF-Iが著明に抑制されたが,GHの併用投与により,IGF-Iの上昇が認められた。免疫系については,Dexの慢性投与によって脾リンパ球数が減少し,血中の免疫グロブリンも低下した。興味あることには,GHの併用投与を行った処置群では,脾リンパ球のサブセットにおいてCD4陽性細胞数とCD8陽性細胞数の比(CD4/CD8)が有意に上昇していた。しかし,GHの単独投与群ではCD4/CD8は対照群と差がなかった。一方,血中の免疫グロブリンに対してはGHの併用投与の効果は認められなかった。以上の結果から,GHの併用投与はステロイドの慢性投与の結果生ずる骨塩量減少に対してある程度の有効性があると考えられた。一方,GHはステロイド投与下においてリンパ球サブセットのCD4/CD8を上昇させる作用があることが今回明らかとなった。このことはGHの併用投与がステロイドの免疫抑制作用に拮抗し,臨床的にGHを使用する際には原疾患の活動性を亢進させる可能性を示唆している。従って,今後のGHの臨床応用については,GHによる免疫系に対する抗ステロイド効果を考慮して,適応症例を慎重に選択する必要があると考えられる。さらに,GHの免疫系における抗ステロイド作用に関する分子機序の解明が今後の重要な基礎的検討課題であると思われる。【目的】今年度は、大量のステロイドによって生ずる種々の副作用が、成長ホルモン(GH)投与によって軽減されるかどうかについて、ラットを用いて検討を加えた。【方法】8週令の雄ラットにデキサメサゾン(Dex,50μg/day)を浸透圧ミニポンプを用いて4週間、持続皮下投与し、また、この間にGH(0.5U/day)を併用投与した。4週間後に、骨塩量、血中脂質、リンパ球のCDマーカーについて検討を加えた。【結果】Dexの4投与によって、DEXA法によって測定した全身の骨塩量及び大腿骨の骨塩量は著名に減少した。GHの併用投与を施行したラットでは、骨塩量は軽度に増加する傾向が認められた。血中のカルシウム濃度はDex投与によって明らかに低下したが、GHの併行投与群では血中カルシウム濃度は上昇した。また、Dex投与により血中のIGF-I濃度は著名に低下したが、GH併用投与によってIGF-Iの有意の上昇が見られた。血中脂質では、Dex投与により血中総コレステロール値は著名に上昇したが、GH併用投与によって有意な変化は認められなかった。免疫系では、ラットの脾臓よりリンパ球分画を単離し、フローサイトメトリーを用いてリンパ球の表面マーカーを解析した。Dex投与によってリンパ球の絶対数が激減したため、GH併用投与の効果については判定が困難であったが、GHによってCD4/CD3比が若干上昇する傾向が見られた。血中の免疫グロブリンは、Dex投与により顕著に減少したが、GHの併用投与により明らかな効果は認められなかった。【考察】GHの併用投与によって大量のステロイドによる骨塩量減少や血中IGF-Iの低下に対してある程度の抑制効果は得られたが、免疫系への影響についてはステロイドの作用が強力であったため、GH併用投与の効果判定が困難であった。

今後、ステロイドの用量を変えて、GH投与の効果についての検討をさらに加えてゆく予定である。ラットにdexamethasone(Dex)を慢性的(4週間)に投与した場合,体重減少,骨の成長障害,骨塩量の低下,高コレステロール血症,免疫能の低下が引き起こされるが,これらのDexの作用は投与するDexの用量に依存していた。Dexに成長ホルモン(GH)を併用投与した場合,体重減少,成長障害,高コレステロール血症については顕著な変化はみられなかったが,骨塩量の増加傾向が認められた。また,Dexの慢性投与によって血中IGF-Iが著明に抑制されたが,GHの併用投与により,IGF-Iの上昇が認められた。免疫系については,Dexの慢性投与によって脾リンパ球数が減少し,血中の免疫グロブリンも低下した。興味あることには,GHの併用投与を行った処置群では,脾リンパ球のサブセットにおいてCD4陽性細胞数とCD8陽性細胞数の比(CD4/CD8)が有意に上昇していた。しかし,GHの単独投与群ではCD4/CD8は対照群と差がなかった。一方,血中の免疫グロブリンに対してはGHの併用投与の効果は認められなかった。以上の結果から,GHの併用投与はステロイドの慢性投与の結果生ずる骨塩量減少に対してある程度の有効性があると考えられた。一方,GHはステロイド投与下においてリンパ球サブセットのCD4/CD8を上昇させる作用があることが今回明らかとなった。このことはGHの併用投与がステロイドの免疫抑制作用に拮抗し,臨床的にGHを使用する際には原疾患の活動性を亢進させる可能性を示唆している。従って,今後のGHの臨床応用については,GHによる免疫系に対する抗ステロイド効果を考慮して,適応症例を慎重に選択する必要があると考えられる。さらに,GHの免疫系における抗ステロイド作用に関する分子機序の解明が今後の重要な基礎的検討課題であると思われる。
距離空間上の粘性解

ネットワークやフラクタルのような関数の勾配という概念が自然に定義できない空間上で、アイコナール方程式を考える。そのため一般距離空間でのアイコナール方程式についての粘性解理論を確立した。また、結晶表面や金属の粒界の形状変化を記述する曲率流方程式、特に異方性の強いクリスタライン曲率流方程式について、その粘性解理論を、表面が曲線とみなせる場合に確立した。異方性の強い曲率流方程式はユークリッド計量以外の計量で面積(長さ)を測った場合の適当な距離空間での勾配流と形式的にみなせる研究対象であるが、一般論の確立はまだ行われていないので、個別に詳しく調べている段階である。距離空間上のハミルトン・ヤコビ方程式を扱えるようにすることは重要であるが、ハミルトニアンが不連続な場合を考えるとなると、ユークリッド空間での解析の準備が必要である。本年は、ユークリッド空間上の点源を外力とする不連続性の強いハミルトニアンを持つハミルトン・ヤコビ方程式について粘性解論を確立し、比較定理、存在定理を導いた。これらの結果は、当時大学院生であった浜向直氏(現早稲田大学PD)との共同研究により得られた。なお、研究協力者である浜向氏は、この結果をもとに解の長時間挙動も解析した。いずれも将来、距離空間上での粘性解を考えるうえで重要な基礎理論となることが予想される。一方、距離空間上のアイコナール方程式についても考察した。一般距離空間上では関数の勾配はその大きさのみ定義でき、向きは定義できない。関数の勾配の大きさを与え、その条件を満たす関数を見つける問題は、アイコナール方程式の可解性問題である。一般の距離空間であってもアイコナール方程式のディリクレ問題は解を適切に定義すれば、一意解を構成できるだけではなく、比較定理も証明した。この結果は院生の中安淳氏、浜向氏との共同研究によって与えられた。平均曲率流方程式は、概念的には曲面積の勾配流ではあるが、これは曲面全体の空間お接空間の2乗可積分空間の内積についての勾配である。これに対して、表面拡散流方程式は曲面積の勾配流であるが、ソボレフノルムH1の双対であるH{-1}についての勾配流とみなせる。両方とも同じ量についての勾配流であるが、勾配をとる距離が異なっているところが重要であり、その解析的構造は大きく異なっている。例えば平均曲率流方程式による運動については、包含関係は時間発展により保たれるが、表面拡散流方程式では保たれない。本研究では、この表面拡散流方程式に対して熱溝の生成問題について、自己相似解またその安定性について考察した。具体的には空間1次元の問題を半空間で考え、端で溝の角度を与える。解は一変数関数のグラフとして与える。方程式が4階であるためその「3階微分が境界上ゼロ」という境界条件を課す。これは物理的な境界条件である「流量ゼロ」を線形化した条件である。この問題を、有界な初期値を与えて解く問題を考えた。特に初期値がゼロの場合は自己相似解となることが期待される。この初期値問題をヘルダー空間で解くことにより、有界自己相似解の不在、一意性とその安定性を、溝が浅い場合について初めて厳密に証明した。技術的には整合しない初期値についての存在定理で、従来の初期値の正則性が多く必要であった点を大幅に改善した。その他、平均曲率流方程式を距離空間上の勾配流とみなす方式についての考察を深めた。また距離空間上のハミルトン・ヤコビ方程式の粘性解についても、研究協力者の発展型の問題に拡張するなど、一定の進展があった。距離空間におけるハミルトン・ヤコビ方程式は、関数の勾配という向きの概念はないが、関数の勾配の大きさという概念は作れる。本研究計画では、一般のアイコナール方程式について適切な解の概念を提示して、その粘性解理論を確立した。この概念に触発されて、さまざまな解の概念が確立されるようになり、距離空間上のハミルトン・ヤコビ方程式という分野が創設されつつある。研究協力者は、この研究を発展型の問題に拡張した。一方、曲面の発展方程式についてであるが、表面エネルギーがクリスタラインの場合は、この表面エネルギーに付随する距離はユークリッド距離ではなく、フィンスラー(ミンコフスキー)距離となる。この計量のもとでの異方的平均曲率流は、曲線の場合以外は長らく扱えなかったが、より一般的な状況も含めて、曲面の動く場合に拡張することに成功した。異なる距離による勾配流の研究を進めるうえで重要な研究であると確信している。個々の方程式についての研究については、順調に発展している。しかし、平均曲率流方程式を距離空間上の勾配流とみなせる数学的枠組の提供という面では不十分である。

また、距離空間上のハミルトン・ヤコビ方程式については、研究協力者は一定の成果を上げたが、もともと提案した手法が適用できる方程式が限定的であったため、広範囲な応用は期待できないことがわかった。非線形解析引き続き、平均曲率流方程式や表面拡散流方程式を距離空間上の勾配流とみなすべき適切な距離概念を提案する。一方、1調和写像流方程式のような方程式についても、距離空間の勾配流とみなせるかどうかを考察していく。平均曲率流方程式や表面拡散流方程式に限らず、関連する問題を考えていきたい。ハミルトン・ヤコビ方程式についてであるが、より具体的な問題を考え、それについて解の挙動等の深い考察をしていく。不連続ハミルトニアンなどユークリッド空間でも扱えなかったハミルトン・ヤコビ方程式の粘性解論が確立されるなど、十分な準備が行われた。また平均曲率流方程式のように距離空間の勾配流とみなせる方程式についても問題の定式化が進んでいる。距離空間上のアイコナール方程式については、粘性解の適切な定義を見つけることに成功するなど、満足できる結果が得られている。3月10日頃から1週間の招聘予定の外国人が訪問を突然キャンセルしたことにより、次年度使用額が生じた。(1)距離空間上の勾配流とみなすことにより、平均曲率流方程式の弱解を構成することについては、等方的曲率による平均曲率流の場合を除いて、非等方的な場合は、等高面法による解以外知られていない。エネルギー原理に基づく解の構成が望まれる。さまざまな解概念をよく比較することにより、変分原理を満たす時間大域解の構成を試みる。(2)時間発展のある場合に一般化するだけではなく、ネットワーク上のハミルトン・ヤコビ方程式の解概念との比較など、他の解の概念との比較を積極的に行っていきたい。この招聘旅費は、開催する研究会等の招聘旅費や、代表者の出張旅費として使用する予定である。当初はさまざまな研究集会に参加することを予定していたが、別用務と組み合されたり、また先方負担などのため、使用しなくてよくなってしまった。もちろん研究協力者との研究打合せのための出張も考えていたが、日程の都合上、出張できなくなったりすることが多かった。このため旅費をほとんど使用しなかった。次年度には、前年度に招聘、出張できなかった分、積極的に招聘および出張を行い、情報収集、成果報告に努めることにする。