hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
大学生と地域住民の多世代協働による「観光資源活用型健康増進プログラム」の開発

本研究の目的は、地域に住む高齢者が、学生と共に、その地の素晴らしさや魅力を持つ観光資源を掘り起こし、それに健康増進メニューを取り入れた「観光資源活用型健康増進プログラム」を作成するものである。従来の地域で展開されている健康増進事業に本プログラムを加えることで、健康に影響を与える価値観の変化や特徴を検証する。パフォーマンステストによる身体機能やアンケート、インタビューによる行動変容から評価する。具体的な研究方法は白山市の提案する観光情報(うらら白山感得プログラム)を元に、レジャー・スポーツ、自然、歴史・文化のテーマ別に観光プログラムコースを学生と地域高齢者で構成するチームで体験調査を実施する。データは、平地・坂道距離、標高差、歩行距離、歩行数、消費カロリー、脂肪燃焼量、身体活動量、運動所要時間などとする。その結果を踏まえて、観光資源活用型健康増進プログラムのメニューを考案する。結果としてプログラムを作成するまでの住民と学生とのディスカションは地域の観光資源の魅力を継承する場となっていたことが明らかになった。さらに、観光資源活用型健康増進プログラムの継続は、「楽しさ」や「ワクワク感」を引き起こし、それが行動変容に繋がることが明らかになっていた。しかし、観光資源の多くは屋外プログラムが多く、天候に左右されることが多い。また、調査地域でもある市は日本有数の豪雪地帯なため、1年間を通してのプログラムの実施が難しく、なんらかのインセンティブなしには主体的なプログラムを継続することは難しいことが課題として抽出された。本研究は地域に住む人が、学生と共に、その地の素晴らしさや魅力を持つ観光資源を掘り起こし、それに健康増進メニューを取り入れた「観光資源活用型健康増進プログラム」を開発することを目的としている。2016年度は白山市の提案する観光情報(うらら白山感得プログラム)を元に、地域住民と学生がグループディスカションを行い、実現可能性の高いプログラムを選定した。選定された案の一つであるレジャー・スポーツの観光プログラム(森林編)について調査を実施した。地域住民と大学生が森林公園内にて散策しながら、全10問で構成されるH市の観光クイズに答えるネイチャーウォークラリーをプログラムとした。設定時間は自由散策も含め120分とし、その期間における各対象者の歩行距離、歩行数、消費カロリー、脂肪燃焼量、身体活動量、運動所要時間、唾液アミラーゼなどのデータを取得した。調査チームは学生と地域住民2人で構成し、地域住民は6歳以上53歳未満の各世代にまたがるように配慮した。結果は、すべての対象者がネイチャーウォークラリーを時間内に完遂することができ、観光資源活用型健康増進プログラムの実施前後の比較においては唾液アミラーゼ値の平均値の低下が認められた。森林効果に期待した本プログラムは、日常から距離を置き、解放的な精神状態の中で作業を達成する。その環境と行為が、ストレス軽減の一助となり、地域住民のメンタルヘルスの維持増進につながる可能性があると考える。今回の考察を肯定するために、従来の健康増進事業との比較調査に向け準備中である。また、観光資源活用型健康増進プログラムの効果が一過性で短期効果とならないために、観光の魅力や地域特性を活かしたヘルスツーリズムを動機づけとした行動変容を検討する必要がある。当初計画していた学生と地域住民がグループディスカッションを通して、共同で観光プログラムを作成するということは順調に完成している。観光プログラムの一部を実施することができている。また、インタビュー調査や質問紙調査のための準備ができている。このことから計画通りに進展していると考える。具体的な研究方法は1白山市の提案する観光情報(うらら白山感得プログラム)を元に、レジャー・スポーツ、自然、歴史・文化のテーマ別に観光プログラムコースを学生と地域高齢者で構成するチームで体験調査を実施する。その結果を踏まえて、観光資源活用型健康増進プログラムのメニューを作成する。2従来から実施している健康増進プログラムの受講者と、従来の健康増進プログラムに観光資源活用型健康増進プログラムを加えたプログラムの受講者に対してパフォーマンステストとヘルスリテラシーを含めたアンケート調査、グループインタビューを実施する。3パフォーマンスを用いた身体の量的研究データとアンケートやインタビューを用いた質的研究データの分析を踏まえて、観光資源活用型健康増進プログラムを検証する。以上の内容を学会や学術誌にて発表していく。当初から予定していた従来から実施している健康増進プログラムの受講者と観光資源活用型健康増進プログラムを加えたプログラムの受講者に対してヘルスリテラシーを含めたグループインタビューを実施し、学会発表および論文投稿は終了している。しかし、両者のパフォーマンステスト調査についての研究成果の公表は未実施であり、平成30年度を目途に計画を立案している。

具体的な研究方法は白山市の提案する観光情報(うらら白山感得プログラム)を元に、レジャー・スポーツ、自然、歴史・文化のテーマ別に観光プログラムコースを学生と地域高齢者で構成するチームで体験調査を実施する。データは、平地・坂道距離、標高差、歩行距離、歩行数、消費カロリー、脂肪燃焼量、身体活動量、運動所要時間などとする。その結果を踏まえて、観光資源活用型健康増進プログラムのメニューを考案する。結果としてプログラムを作成するまでの住民と学生とのディスカションは地域の観光資源の魅力を継承する場となっていたことが明らかになった。さらに、観光資源活用型健康増進プログラムの継続は、「楽しさ」や「ワクワク感」を引き起こし、それが行動変容に繋がることが明らかになっていた。しかし、観光資源の多くは屋外プログラムが多く、天候に左右されることが多い。また、調査地域でもある市は日本有数の豪雪地帯なため、1年間を通してのプログラムの実施が難しく、なんらかのインセンティブなしには主体的なプログラムを継続することは難しいことが課題として抽出された。当初の計画どおり、研究フィールドは白山市とし、白山市の地域特性として健康長寿資源、自然文化資源を活かしたモデル開発をおこなう。地域特性を活かしたヘルスツーリズムのモデルプログラム開発に向けた検討および課題抽出をおこなう。パフォーマンスを用いた身体の量的研究データとアンケートやインタビューを用いた質的研究データの分析を踏まえて、観光資源活用型健康増進プログラムを検証し、論文および学会発表を積極的に遂行していく予定である。調査において、歩行距離、歩行数、消費カロリー、脂肪燃焼量、身体活動量、運動所要時間を測定するために調査協力者の人数分の万歩計・心拍計・活動計・パルスオキシメーターの購入を予定していたが、本学既存の機器や共同研究者の私物を使用した。また、対象者を少人数ずつ調査したため、調査に使用する機器の個数を予定個数より少ない購入した。そのため次年度使用額が生じた。平成30年度に実施する成果発表のための旅費として使用する予定である。次年度も引き続き介入研究が実施されるため研究遂行のための調査協力者の謝金や交通費、研究補助人件費、測定機器のチップなどの消耗品を計上する。また、調査に使用する活動計の故障や個数が不足しているため追加購入に充てる。従来の活動計と合わせて地域住民が普段から使用可能な活動計なども活用して調査を継続する。
O-17酸素MRIによる細胞内代謝の仮視化

O-17酸素ガスおよびO-17標識グルコースが高価であるため、実験動物を用いたin vivoの系の前に、まずは培養細胞を用いたin vitroの系で検討を進めた。具体的には、代表的な浮遊細胞であるJurkat細胞(ヒト急性T細胞性白血病細胞由来細胞株)をRPMI1640培地とともにプラスチックシリンジに密閉し、CO2インキュベーター内(37°C, 5% CO2)で至適の期間培養する系を確立した。この際、O-17酸素ガスあるいはO-17標識グルコース存在下、非存在下で適切にコントロール群を設定し、回収した培養液をFSE系のシークエンスで撮像し、O-17標識“代謝水"による信号変化が得られるかを確認する実験系としたが、培養期間の検討やpH変動などの課題があり、実際のMRI撮像は次年度となった。O-17水の脳脊髄液腔内投与実験を正常のラットで行った。正常のラットの大槽穿刺を行い、マイクロカニューレを留置した状態でMRI撮像を開始し、経時的にMRI撮像を行う実験系を確立した。留置したカニューレからGd造影剤を投与することで脳脊髄液から脳実質への造影剤以降を視覚的に確認することができた。しかし、カニューレ留置の手技が安定せず、カニューレの位置が浅く造影剤投与ができなかったり、カニューレの位置が深く脳実質に刺さってしまったりしたため、O-17水の投与は数例になった。投与したO-17水は脳室内への移行が確認されたが、気泡の混入や出血などがあったため長時間のMRI撮像追跡は困難であった。一方、ヒトでの検討として、正常圧水頭症や認知症の患者を対象とした特定臨床研究としてIRBを申請した。O-17水の静脈内投与実験として、ASLモデルマウスでの血管透過性異常などの解析を計画した。モデルマウスの調達先を確保し、MRI撮像のプロトコルを作成した。O-17酸素ガスおよびO-17標識グルコースが高価であるため、実験動物を用いたin vivoの系で十分に実験を行うことが難しく、まずは培養細胞を用いたin vitroの系での検討を進めた。しかし、培養細胞を用いて閉鎖腔での実験系の確立する必要があったため、予備検討も含めて時間を要した。また、MRIで検出可能な濃度のO-17標識水が培養細胞で産生されるには、理論上は1週間前後の培養を要することが判明し、密閉培養系であるために乳酸などによる培養液のpH変化がMRIの信号値に影響する可能性があることも懸念された。このような検討中の課題があり、実際の実験開始が遅れている。O-17水の脳脊髄液腔投与に関しては、大槽へのカニューレ挿入の手技が安定せず、カニューレの位置が浅く造影剤投与ができなかったり、カニューレの位置が深く脳実質に刺さってしまったりしたこと、投与したO-17水は脳室内への移行が確認されたが、気泡の混入や出血などがあったため長時間のMRI撮像追跡は困難であったことなど、安定した実験系の確立に時間を要している。これは、従来のGd造影剤での検討では生じなかった問題であり、O-17水での検討特有のものである。今後、カニューレの種類やチューブの種類を変更し、大槽へのカニューレ挿入が安定して行えるように改善を図り、正常ラットに加えて疾患モデル動物での検討を行う。O-17水の静脈内投与実験では、モデルマウスの調達先を確保し、MRI撮像のプロトコルを作成したが、モデルマウスの調達に時間がかかり、実際のMRI撮像は次年度となった。培養細胞を用いたin vitroの系での検討として、O-17酸素ガスやO-17グルコースを系内に投与し、培養細胞が消費したO-17ガスやO-17グルコースがO-17水に変換されたものをMRI撮像し、O-17標識“代謝水"による信号変化が得られるかを確認する実験を行う。O-17水の脳脊髄液内投与に関してはカニューレの挿入方法を見直し、一定の深さでの挿入が可能になるような製品を用いて手技の安定化を図る。再現性良く挿入できる手技を確立し、正常ラットにO-17水を投与して経時的なMRI撮像を行い、脳脊髄液から脳実質へのO-17水の移行および洗い出しを解析する。ついで、疾患モデル動物でも同様の投与および解析を行い、正常ラットと疾患モデル動物での対比を行い、疾患特異的な異常を描出する手法を開発する。また、O-17水の脳脊髄液投与に関してはヒトでの検討を行う。IRB承認後、臨床研究保険などを準備し、正常圧水頭症や認知症患者のリクルートを行ってO-17水の脳脊髄液腔投与を行う。投与後に経時的にMRI撮像を行い、撮像されたMRIデータは経時的な位置変動を補正するためにレジストレーションを行い、信号変化の差分からO-17濃度変化を算出す。脳脊髄液や脳実質のO-17の濃度変化を算出し、疾患別のO-17水動態の変化を解析する手法を開発する。その際、外部標準として頭部コイル内に既知の濃度のO-17水を入れたシリンジを配置し、濃度校正を行う。O-17水をASLモデルマウスに投与し、血管透過性を含めた血流・水代謝異常などの解析を行う。

大腿静脈にカニューレを留置した状態でMRI撮像を開始し、カニューレからO-17水を投与して連続的なMRI撮像を行う。脳や脊髄での信号変化からO-17水濃度を算定し、コントロールとの対比を行うことで、疾患特異的な異常を見いだす。・O-17水の濃度別ファントムを作成し、MRI撮像を行った。MRI信号の理論式からのシミュレーションも行い、O-17濃度とMRI信号の関係性が明らかとなり、MRI信号から濃度へ変換できるような変換式を算出することができた。特に、FSE系の撮像法では濃度換算にそれぞれの組織のT1値やT2値を必要としないため、汎用性が高いことが明らかとなった。・O-17酸素ガスの吸入やO-17標識グルコースの投与によるMRI撮像法として、動物でもFSE系の撮像が可能であることを確認し、実際のテスト撮像を行った。また、新たな投与方法としてO-17水を脳脊髄液腔に投与する方法を確立するため、Gd造影剤の脳脊髄液腔投与を行い、MRI撮像を行った。・O-17酸素ガス吸入システムの構築として、O-17酸素ガス吸入システムの設計を行った。酸素ガスとしては100%で準備し、吸入麻酔装置に接続時に窒素ガスや麻酔ガスとの混合を行うシステムとし、O-17酸素ガスは委託先の国内企業(大陽日酸株式会社)にて製造してもらうこととした。しかし、実際に吸入システムを構築するには課題が多く、O-17酸素ガスの原料は海外からの輸入となるために当初の見積りよりも高価になることが判明した。・グルコースの溶解液に高濃度のO-17標識水を混和することでO-17標識グルコースの作成を行ったが、分子交換によるO-17標識グルコース分子を作成が困難であり、次年度以降、O-17標識グルコース分子の作成方法を再検討することとし、すでに標識されたグルコース分子を購入することも考慮することとした。O-17水の濃度別ファントム実験および数値シミュレーションでの解析では、当初の予定どおり、O-17水の濃度とMRI信号の関係性が明らかとなり、MRI信号から濃度へ変換できるような変換式を算出することができた。特に、FSE系のシーケンスでは良好な直線性が得られることも判明し、その部分も目的は達成された。また、脳脊髄液代謝の画像化を目的としたO-17水の脳脊髄液腔内投与はO-17酸素ガスの投与よりも簡便で、脳脊髄液代謝に関する新たな知見が得られる可能性があり、当初の予定よりも進捗が進んでいる。ただし、O-17酸素ガス吸入システムは設計を行ったものの、実際に吸入システムを構築するには課題が多く、実際に動物でのMRI撮像を行うことができなかった。また、O-17標識グルコースも作成困難であったため、これらの部分では研究の進捗としては少し遅れがある。O-17酸素ガスおよびO-17標識グルコースが高価であるため、実験動物を用いたin vivoの系の前に、まずは培養細胞を用いたin vitroの系で検討を進めた。具体的には、代表的な浮遊細胞であるJurkat細胞(ヒト急性T細胞性白血病細胞由来細胞株)をRPMI1640培地とともにプラスチックシリンジに密閉し、CO2インキュベーター内(37°C, 5% CO2)で至適の期間培養する系を確立した。この際、O-17酸素ガスあるいはO-17標識グルコース存在下、非存在下で適切にコントロール群を設定し、回収した培養液をFSE系のシークエンスで撮像し、O-17標識“代謝水"による信号変化が得られるかを確認する実験系としたが、培養期間の検討やpH変動などの課題があり、実際のMRI撮像は次年度となった。O-17水の脳脊髄液腔内投与実験を正常のラットで行った。
人の視覚情報処理の初期過程における色検出機構の時空間特性に関する心理物理学的研究

我々はこれまで心理物理学的な実験手法を用いて、人間の視覚情報処理の初期過程における色検出機構および輝度(明るさ)検出機構の時空間的特性を明らかにするために、組織的な研究を行ってきた。その結果我々は視覚の検出機構における情報の収集と統合(加重)過程の特色についていくつかの知見を得た。時空間統合の過程について、過去の研究が輝度検出機構(輝度システム)の特性のみを問題としたのに対し、我々は色検出機構(色システム)の特性もその過程に大きな影響をおよぼすことを実験的に証明した。視覚系の時空間的特色における色システムの影響を包括的に検討するために、本研究では等輝度事態での色の視覚的持続(Visual persistence)と空間的コントラスト感度(CSF)を測定する実験を行った。等輝度事態とは色差のみによって刺激を検知する事態であり、色システムの特性を選択的に検討することができる。前者の実験では、色の視覚的持続が輝度に場合に比べ長いこと、また視覚的持続が背景色度の増加にともない短くなることが示された。この結果から色の視覚的持続は、色システムの順応機構の影響を受けるようである。色システムの視覚的持続の変動範囲は、輝度システムの変動範囲より長い時間領域に位置している。また後者ではガボールパッチにより色度変調された正弦格子を用いて実験を行った。その結果、CSF関数の高空間周波数側のカットオフ値が輝度のCSFに比べ高いこと、関数全体がロ-パス型になることが示された。
動脈血酸素飽和度の非接触測定の研究

本研究は,非接触での動脈血酸素飽和度の計測を実用レベルで実現し,そのシステムの評価を行う事を目的としている.本年度は,カメラレンズとフォトトランジスタを用いた新たな手法で非接触に酸素飽和度計測が可能かを評価・検討した.まず,カメラレンズとフォトトランジスタを組み合わせた装置を作成し,赤色光と赤外光の2色のLEDの光を交互に光らせながらセンサ出力を読み込むシステムの構築を行った.この際,微細な変化を計測できるようにノイズ対策を行い,アナログデジタル変換器に高分解能(24ビット)な変換器を利用する形とした.次に,計測結果を数値計算ソフトにより解析することで,動脈血酸素飽和度の推定を行うシステムの構築を行った.接触式のパルスオキシメーターと同様に,赤色光と赤外光の反射強度の比を計算する事で血中酸素飽和度の変化を推定する形とした.作成したシステムを利用して研究者本人が呼吸を止めて計測を行った結果,30cm程度離れた場所からの計測においても,時間経過とともに赤色光と赤外光の比が変化する事が計測出来た.これは,血中酸素飽和度がカメラレンズとフォトトランジスタを用いる事で非接触で計測できることを示していると考える.今後は,より安定してより離れた場所から計測できるように,レンズの種類・構成について検討するとともに,アナログ回路の改良を行う予定でいる.また,複数の被験者による実験を行う事で酸素飽和度の推定値の検証も行っていく予定でいる.装置の開発は当初予定していた研究計画通りに進んでおり,開発した装置を利用した実験も計画通りの結果が残せている.本年度は,研究計画において装置開発及び基礎実験を計画しており,当初の想定通りの結果を得る事が出来た.ただし,結果が出始めるのが計画より少し遅かった為学会発表の予定に変更を行った.基礎実験の結果としては,研究者本人による実験ではあるが,非接触で酸素飽和度計測の基になる数値変化を計測する事が出来たと考えている.今後,より詳細な検証と解析を行っていく予定であるが,想定通りの結果を得る事が出来ていることから、おおむね順調に進展しているといえる。本研究の初年度である平成30年度は当初の計画通りの結果を得る事が出来た.この為,今後も当初の研究計画に則して遂行していく予定である.平成31年度は,30年度に引き続き非接触計測を実現することに重点を置き計測しやすい環境の構築や安定した位置での計測を目指す.また,複数被験者による計測実験を行い装置の検証を行うとともに,そこで得られた知見より装置の改良を行う.特に既存の計測装置との比較評価実験を中心に行い,計測結果の検証を行う.また、計測部位による違い等も検証する。その後は,計測可能距離を伸ばすことを目的としてレンズの種類・構成を検証し,アナログ回路の改良を行う事で下記の3点について明らかにする.・非接触での動脈血酸素飽和度測定の実現可能性について明らかにする.・測定距離の限界について理論値を含め明らかにする.・非接触での動脈血酸素飽和度測定において評価方法も明らかにする.本研究は,非接触での動脈血酸素飽和度の計測を実用レベルで実現し,そのシステムの評価を行う事を目的としている.本年度は,カメラレンズとフォトトランジスタを用いた新たな手法で非接触に酸素飽和度計測が可能かを評価・検討した.まず,カメラレンズとフォトトランジスタを組み合わせた装置を作成し,赤色光と赤外光の2色のLEDの光を交互に光らせながらセンサ出力を読み込むシステムの構築を行った.この際,微細な変化を計測できるようにノイズ対策を行い,アナログデジタル変換器に高分解能(24ビット)な変換器を利用する形とした.次に,計測結果を数値計算ソフトにより解析することで,動脈血酸素飽和度の推定を行うシステムの構築を行った.接触式のパルスオキシメーターと同様に,赤色光と赤外光の反射強度の比を計算する事で血中酸素飽和度の変化を推定する形とした.作成したシステムを利用して研究者本人が呼吸を止めて計測を行った結果,30cm程度離れた場所からの計測においても,時間経過とともに赤色光と赤外光の比が変化する事が計測出来た.これは,血中酸素飽和度がカメラレンズとフォトトランジスタを用いる事で非接触で計測できることを示していると考える.今後は,より安定してより離れた場所から計測できるように,レンズの種類・構成について検討するとともに,アナログ回路の改良を行う予定でいる.また,複数の被験者による実験を行う事で酸素飽和度の推定値の検証も行っていく予定でいる.装置の開発は当初予定していた研究計画通りに進んでおり,開発した装置を利用した実験も計画通りの結果が残せている.本年度は,研究計画において装置開発及び基礎実験を計画しており,当初の想定通りの結果を得る事が出来た.ただし,結果が出始めるのが計画より少し遅かった為学会発表の予定に変更を行った.基礎実験の結果としては,研究者本人による実験ではあるが,非接触で酸素飽和度計測の基になる数値変化を計測する事が出来たと考えている.今後,より詳細な検証と解析を行っていく予定であるが,想定通りの結果を得る事が出来ていることから、おおむね順調に進展しているといえる。本研究の初年度である平成30年度は当初の計画通りの結果を得る事が出来た.この為,今後も当初の研究計画に則して遂行していく予定である.

平成31年度は,30年度に引き続き非接触計測を実現することに重点を置き計測しやすい環境の構築や安定した位置での計測を目指す.また,複数被験者による計測実験を行い装置の検証を行うとともに,そこで得られた知見より装置の改良を行う.特に既存の計測装置との比較評価実験を中心に行い,計測結果の検証を行う.また、計測部位による違い等も検証する。その後は,計測可能距離を伸ばすことを目的としてレンズの種類・構成を検証し,アナログ回路の改良を行う事で下記の3点について明らかにする.・非接触での動脈血酸素飽和度測定の実現可能性について明らかにする.・測定距離の限界について理論値を含め明らかにする.・非接触での動脈血酸素飽和度測定において評価方法も明らかにする.本年度の研究計画では,国内での学会発表についても支出を計画していたが,研究結果が出るのが少し遅くなってしまったため発表する学会等に変更が生じたことで次年度の発表に利用する計画にしたため.
動的モード分解と最適変動励起法によるターボ機械の動特性解明とアクティブ制御

ターボ機械の内部流れのアクティブ制御を試みる.まずは,申請者が独自で導いた変動流量の理論式によって,高精度の変動流量計を開発する.続いて,加振時の流れ場に対して動的モード分解を用い,流れ場と動特性との関係性を明確にする.さらに,動的モード分解を用いて流体不安定を発生させる流れの状況を特定する.その後,アクチュエータによって,不安定を発生させる流れの構造を崩壊させ(=最適変動励起法),不安定流れの抑制を図る.ターボ機械の内部流れのアクティブ制御を試みる.まずは,申請者が独自で導いた変動流量の理論式によって,高精度の変動流量計を開発する.続いて,加振時の流れ場に対して動的モード分解を用い,流れ場と動特性との関係性を明確にする.さらに,動的モード分解を用いて流体不安定を発生させる流れの状況を特定する.その後,アクチュエータによって,不安定を発生させる流れの構造を崩壊させ(=最適変動励起法),不安定流れの抑制を図る.
COX-2阻害剤による口腔扁平上皮癌の抗癌剤および放射線感受性増強の機構

シクロオキシゲナーゼ(COX)は、炎症組織において発現が誘導されることが知られているが、近年、腫瘍形成においても重要な役割を果たしている可能性が示唆され、COX-2は多くの悪性腫瘍で高発現が認められている。本研究では、選択的COX-2阻害剤の併用により、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株に対する抗癌剤および放射線の抗癌作用が増強される傾向が認められた。この結果は、選択的COX-2阻害剤が口腔癌の治療効果の向上に寄与する可能性があることを示している。シクロオキシゲナーゼ(COX)は、プロスタグランジン(PG)合成系による律速酵素である。COXを標的分子とした薬剤に非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)があり、NSAIDsの抗腫瘍効果より、COXおよびPGが腫瘍形成において重要な役割を果たしている可能性が示唆され、COX-2は多くの悪性腫瘍において高発現が認められることが示唆されている。そこで、本研究課題では、口腔扁平上皮癌に対する、化学療法、放射線療法および放射線化学療法によるCOX-2の発現変化を検索し、COX-2阻害剤による相乗効果、およびその際のアポトーシス関連分子の動きを調べ、その機構を解析することを目的として実験を行っている。具体的には、ヒトロ腔癌細胞株を用いてシスプラチンおよびタキソテールでin vitroで刺激したところアポトーシスが誘導され、併せてCOX-2mRNAおよび蛋白の上昇が確認された。次いでCOX-2選択的阻害剤であるNS-398単独刺激にてCOX-2の産生が抑制されることを確認後、上記抗癌剤と共刺激したところ、抗癌剤単独刺激よりCOX-2の産生が抑制され、さらにアポトーシスの相乗効果を認めた。この結果はCOX-2阻害剤を抗癌剤と併用して用いることにより、癌治療効果の向上に寄与する可能性があることを示している。今後、さらに癌細胞を用い、放射線照射単独および抗癌剤と放射線照射の併用におけるCOX-2阻害剤の効果を検索した上で、癌細胞において、COX-2阻害剤がアポトーシス関連分子にどのような影響を与えているかを検索し、その機構を解明していく予定である。COXを標的分子とした薬剤に非ステロイド系消炎鎮痛剤(NSAIDs)があるが、NSAIDsの抗腫瘍効果により、COXおよびPGが腫瘍形成において重要な役割を果たしている可能性が示唆されており、COX-2は多くの悪性腫瘍において高発現が認められている。そこで、本研究課題では、口腔扁平上皮癌に対する、抗癌剤、放射線および抗癌剤と放射線の併用によるCOX-2の発現変化とCOX-2阻害剤によるアポトーシスの相乗効果、および、その際に生じるアポトーシス関連分子の動きを調べ、その機構を解析することを目的として実験を行っている。平成20年度は、次の2点の傾向が認められた。(1)ヒト口腔癌細胞株をシスプラチンおよびタキソテールでin vitroで刺激したところアポトーシスが誘導され、併せてCOX-2mRNAおよび蛋白の上昇が確認された。(2)COX-2選択的阻害剤であるNS-398と上記抗癌剤とを共刺激したところ、抗癌剤単独刺激時よりCOX-2の産生が抑制され、さらにアポトーシスの相乗効果を認めた。そこで、平成21年度では、さらに、放射線単独および抗癌剤と放射線の併用について検索したところ、次のように抗癌剤単独刺激と同様の傾向が得られた。(1)放射線単独および抗癌剤と放射線の併用により、COX-2mRNAおよび蛋白の上昇が確認された。(2)NS-398と共刺激したところ、COX-2の産生が抑制され、さらにアポトーシスの相乗効果を認めた。これらの結果は、COX-2阻害剤を抗癌剤および放射線と併用することにより、癌治療効果の向上に寄与する可能性があることを示している。
可溶性Flt-1のCKD関連心不全における役割と肺水腫発症抑制効果の検討

慢性腎臓病(CKD)は、心肥大を呈し心不全をよく合併することは臨床的によく観察されるが、その分子機序は不明であった。今回の研究で、CKDでは慢性炎症や血管新生を惹起するサイトカインであるPLGFの産生が増加し、その内因性の拮抗物質である可溶性Flt-1の産生が低下することによって、CKDで心肥大や心不全の発症に関与していることを、sFlt-1を特異的に欠損するマウスを用いて証明した。PLGFの働きを抑制することや、sFlt-1の産生を増加させることが、CKDに合併する心肥大や心不全の治療に応用される可能性を示した。慢性心不全患者の予後は依然として不良であり、重症心不全の治療として心移植があるが、我が国においてはドナー不足の問題もあり、新たな治療法の確立が望まれている。申請者らは,胎盤由来成長因子(PlGF)およびその内因性拮抗物質である可溶型Flt-1の心血管疾患の病態における役割を継続的に研究してきたが,心不全領域においてこれらの分子と心血管系合併症の発症に着目した過去の検討はほとんどなく,申請者らのオリジナルの着眼点である.われわれはすでに現在までに可溶型Flt-1が腎障害患者の心血管系合併症を規定する重要な分子である可能性を発見し,可溶型Flt-1の補充療法の可能性を示している.今回の検討でsFlt-1が4型心腎連関の主要な合併症である動脈硬化症と心不全の両方を制御しうるかどうかにつき検討を行っている。われわれは全長のFlt-1をノックアウトすることなく、可溶性Flt-1を特異的に欠損させたマウスを作成した。可溶性Flt-1は通常Flt-1遺伝子からイントロン13がスプライスされないAlternative splicingによって生成される。イントロン13は可溶性Flt-1のスプライシングに重要な役割を示すと報告されておりイントロン13を欠失させることでエクソン13とエクソン14を直接結合させると、可溶型Flt-1の発現が著明に抑制されるとされている。現在、可溶型Flt-1ノックアウトマウスに大動脈結札(TAC)を行い検討したところ、sFlt-1ノックアウトマウス群において有意に肺水腫発生率と死亡率が高く、7日目の検討では心エコーにて心肥大と、左室駆出率の低下を認めた。組織の検討ではマクロファージの浸潤増加に加えて、繊維化の亢進を認めた。現在リコンビナントsFlt-1蛋白の投与がフェノタイプを改善しうるかどうかにつき検討を進めている。慢性腎臓病(CKD)患者は動脈硬化、心不全を合併し心血管疾患の罹患率および死亡率が著明に高く、4型心腎連関に分類される。しかしそのメカニズムは明らかでなく有効な治療法は依然として見つかっていない。われわれはこれまでの検討で、動脈硬化促進的に作用するPlGF(胎盤由来増殖因子)やVEGF(血管内皮増殖因子)の内因性阻害物質である可溶性Flt-1(sFlt-1)がCKD患者で低下することを発見した. 5/6腎臓摘出マウスの腎臓と肺でsFlt-1の発現が低下していること、CKD患者血清のヒト内皮細胞への投与でsFlt-1の発現は低下し内皮細胞障害マーカの発現量が増加したことから、CKD患者の血管内皮細胞で血管内皮細胞障害が進展することでsFlt-1産生が低下することが示唆された。CKD症例の検討では血中PlGF/sFlt-1高値例は冠動脈病変の進行または心血管イベントの増加を認めた。ApoEノックアウトマウスに5/6腎臓摘出を行った検討では、コントロール群に比して動脈硬化病変が進行しリコンビナントsFlt-1の投与で動脈硬化病変の進展が抑制された。また、心不全についても臨床例で検討したところ、血中PlGF/sFlt-1高値のCKD症例は心不全の発症率も高値であった。sFlt-1の低下した病態が心不全にどのような影響を与えるかについてsFlt-1ノックアウトマウス(sFlt-1 KO)を作成し、圧負荷心不全モデル(TAC)を作製した。sFlt-1 KOは野生型に比してTAC後の心肥大と左室収縮能低下が進行しており、死亡率が有意に高値を示した。組織所見ではマクロファージと繊維化の増生を認め、ヒト透析心に類似した所見であった。また、sFlt-1 KOにおけるTAC後の心肥大と左室収縮能能低下はリコンビナントsFlt-1蛋白の投与で抑制された。昨年までの研究で、CKDでは可溶性Flt-1(sFtl-1)の産生が低下しているために、相対的にPLGF/FLt-1系が活性化し、それが、CKDにおける動脈硬化の増悪に関与していることを提唱してきた。このsFlt-1の意義をさらに検討するために、sFlt-1のみを欠損するマウス(sFlt-1KO)を作成した。1)sFlt-1KOの心不全易発症性の検討sFlt-1KOにTACを作成すると、野生型と比べて作成後1週間心不全による死亡が増加し、また、有意に心重量が増加し、心臓収縮性が有意に低下した。左室の組織的変化は、心筋細胞が増大し、血管内皮細胞より算出される血管数は増加しており、心筋細胞の肥大に並行していると思われた。

また、単球の浸潤が著明でCD206とCD45の染色より増加している単球はM1マクロファージと考えられた。また、心筋の線維化面積も有意に増加していた。またFlt-1の下流で活性化されると考えられるMCP-1の発現がPCR、westernblot,免疫組織学的解析により増加していることが示された。また、PLGFに対する中和抗体とMCP-1に対する中和抗体の投与で予後の改善、心肥大の改善、低心機能の改善、単球浸潤の減少、線維化の抑制が認められた。2)ヒト透析症例による解析ヒト透析症例で冠動脈狭窄を認めないが、心機能の低下している症例を対象に左室の心内膜生検を実施し、その組織を検討すると、単球の浸潤とMCP-1の発現亢進が認められsFlt-1KOと同様の変化であることが示された。以上の研究成果より、CKDでは相対的にPLGF/Flt-1系が活性化しているために、心不全の易発症性、心筋リモデリングを惹起しやすいことが示された。慢性腎臓病(CKD)は、心肥大を呈し心不全をよく合併することは臨床的によく観察されるが、その分子機序は不明であった。今回の研究で、CKDでは慢性炎症や血管新生を惹起するサイトカインであるPLGFの産生が増加し、その内因性の拮抗物質である可溶性Flt-1の産生が低下することによって、CKDで心肥大や心不全の発症に関与していることを、sFlt-1を特異的に欠損するマウスを用いて証明した。PLGFの働きを抑制することや、sFlt-1の産生を増加させることが、CKDに合併する心肥大や心不全の治療に応用される可能性を示した。sFlt-1ノックアウトマウスの結果が順調に出ている。TACモデルの作製にて心機能が低下し、sFlt-1蛋白の投与で改善することが示された。肺水腫に関する検討は、肺水腫が安定して作製できず、進んでいない。循環器内科また、sFlt-1 KOにおけるTAC後の心肥大と左室収縮能低下に関する機序の解明に関する検討を進めていく予定である。また、抗PLGF抗体や抗VEGF抗体の投与によりいずれの効果が強いのか、またマクロファージによる炎症の抑制として抗MCP-1抗体の投与などを考えている。心不全を発症したヒト腎不全の組織を採取し、検討を予定している。sFlt-1ノックアウトマウスのTAC施行後の解析は順調に進んでいるが、PHD2ノックアウトマウスからの肺胞マクロファージの単離がうまくできておらず、この点に関してはまだ、条件を検討中である。sFlt-1ノックアウトマウスの解析はこのまま継続して行う予定である。また、PLGF中和抗体やVEGF中和抗体を用いた検討も予定通り行う。慢性心不全患者の採血を含めたサンプリングは進行中であり、26年度以後の課題として、解析を行っていく予定である。内因性可溶型Flt-1の制御因子の検討も同時に進行している。
肥大型心筋症の病因遺伝子解析と病態修飾因子の解明

肥大型心筋症患者の病因遺伝子解析を施行し、本邦では初となる重複遺伝子変異について報告した。また、心筋ミオシン結合蛋白C遺伝子変異を有する患者を対象に性差について検討したところ、女性患者では男性患者に比べて心肥大発現年齢は遅いものの診断時の心不全症状は強く、診断後の心不全イベントが多いことが明らかとなった。さらに同一遺伝子変異を有する患者を対象にメタロプロテアーゼ値の左室リモデリングにおける意義について報告した。臨床病型評価としては主に血液マーカーに着目し、脳性ナトリウム利尿ペプチド、心筋トロポニンT、トロポニンI、テネシンCなどのマーカーが本症の心血管イベントの予測に有用であることを報告した。平成24年度は下記の点でそれぞれ成果をあげた。肥大型心筋症の病因遺伝子解析では、約200名の本症患者のDNAサンプルを取得し、現在5つのサルコメア遺伝子について変異のスクリーニングを行っている。平成24年度も新規の病因遺伝子変異が同定され、遺伝子型と臨床病型との関連性について今後利用していく予定である。肥大型心筋症の臨床病型の評価では、心臓超音波検査とバイオマーカーを用いた検討を行った。肥大型心筋症では、症状が無いあるいは軽微である患者も少なくないが、これらの患者における予後の解析を行い、心臓超音波検査で得られる組織ドプラデータが予後推測に有用であることを明らかにした(Kitaoka T, Kubo T, et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013 in press)。また、心筋傷害のバイオマーカーである高感度心筋トロポニンTは、本症患者の心血管イベントに有用であることを示し、欧州心臓病学会で発表を行い、医学英文誌に発表予定となった(Kubo T, et al. J Am Coll Cardiol 2013 in press)。平成25年度は下記の点でそれぞれ成果をあげた。肥大型心筋症の病因遺伝子解析では、約230名の本症患者のDNAサンプルを取得し、現在5つのサルコメア遺伝子について変異のスクリーニングを行っている。平成25年度も新規の病因遺伝子変異が同定され、遺伝子型と臨床病型との関連性について今後の検討に使用していく予定である。また、遺伝子変異を有する心肥大患者は心血管イベントが多いことを多施設共同研究の一員として医学英文誌に発表した(Fujita T, Fujino N, Anan R, Tei C, Kubo T, et al. JACC Heart Fail 2013;1:459-66)。肥大型心筋症では、症状が無いあるいは軽微である患者も少なくないが、これらの患者における予後の解析を行い、心臓超音波検査で得られる組織ドプラデータが予後推測に有用であることを明らかにした(Kitaoka H, Kubo T, et al. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2013;14:544-9)。また、心筋傷害のバイオマーカーである高感度心筋トロポニンTは、本症患者の心血管イベントに有用であることを医学英文誌に発表した(Kubo T, et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:1252-9)。さらに、この高感度心筋トロポニンTは、肥大型心筋症と肥大型心筋症様の心肥大を呈する蓄積性心疾患との鑑別に有用であることを第61回日本心臓病学会学術集会で発表した。また、左室流出路圧較差を生じる肥大型心筋症例の同定に、血管内溶血のバイオマーカーである赤血球内クレアチン測定が有用であることを第78回日本循環器学会学術集会にて発表を行った。平成23年度は下記の2つの点でそれぞれ成果をあげた。平成23年度に報告した研究実績では、本邦では初となる重複遺伝子変異について英文医学雑誌に報告した(Kubo T, et al. Circ J 2011;75:2654-2659)。また、多施設共同で行われた遺伝子解析の結果では、我が国における家族性肥大型心筋症家系のサルコメア遺伝子変異の頻度とその分布を明らかにした(Otsuka H, et al. Circ J 2012;76:453-461)。肥大型心筋症の臨床病型の評価では、主にバイオマーカーを用いた検討を行った。肥大型心筋症における心筋傷害の評価として血清心筋トロポニンI値に注目し、脳性ナトリウム利尿ペプチドと組み合わせることにより本症の心血管イベント予測に有用であることを示した(Kubo T, et al. Circ J 2011;75:919-926.)。また、メタロプロテナーゼ値と左室リモデリング進行について解析を行い、細胞外マトリックス分解からみた左室リモデリングの意味について検討を行った(Kitaoka H, et al. J Cardiol 2011;58:261-265)。さらに、テネシンC値が心不全イベントに有用であることについても報告を行った(Kitaoka H, et al. J Cardiol 2012;59:209-214)。

心臓超音波検査で得られたデータからは、肥大型心筋症の予後予測に組織ドプラが有用であることを報告した(Kitaoka H, et al. J Am Soc Echocardiogr 2011;24:1020-1025)。平成26年度は下記の点でそれぞれ成果をあげた。肥大型心筋症の病因遺伝子解析では、約240名の本症患者のDNAサンプルを取得し、現在6つ(昨年度までに加えて心筋アクチン遺伝子も解析開始)のサルコメア遺伝子について変異のスクリーニングを行っている。平成26年度も心筋アクチン遺伝子変異を含む新規の変異が同定され、遺伝子型と臨床病型との関連性について今後の検討に使用していく予定である。このような中で、心筋ミオシン結合蛋白C遺伝子変異を有する患者を対象に、臨床病型に修飾を与える因子として性差について検討したところ、女性患者では男性患者に比べると心肥大発現年齢は遅いものの診断時の心不全症状は強く、また診断後の心不全イベントが多いことが明らかとなり医学英文誌に発表した(Terauchi Y, Kubo T, et al. J Cardiol 2014)。同一原因遺伝子による遺伝コホートの中で性差がみられることはこれまでにほとんど報告が無く、病態形成機序の解明につながる可能性がある。また、肥大型心筋症の臨床病型についての検討では、予後不良とされる拡張相肥大型心筋症において、左室サイズが小さいことと僧帽弁閉鎖不全症の存在が予後に大きく影響していることを、第62回日本心臓病学会学術集会で発症した。さらに、肥大型心筋症様心肥大を呈していた蓄積疾患であるファブリー病について医学英文誌に報告を行った(Ochi Y, Kubo T, Kitaoka H. Heart 2014)。平成27年度は下記の点で成果をあげた。肥大型心筋症の病因遺伝子解析では、約240名の本症患者のDNAサンプルを取得し、現在7つ(昨年度まで解析を行ってきた6つのサルコメア遺伝子に加えてPRKAG2遺伝子も解析開始)の遺伝子について変異のスクリーニングを行っている。平成27年度も新規の変異が同定され、遺伝子型と臨床病型との関連性について今度の検討に使用していく予定である。また、心筋ミオシン結合蛋白C遺伝子変異を有する複数家系を対象に遺伝子変異以外の病態修飾因子として性差に着目した。女性患者では男性に比べると発症年齢が遅いが、診断時の心不全症状はより重症であり、心不全イベントも女性で有意に多いことが分かった。今後は、さらに病態を修飾する因子の同定に取り組む予定である。肥大型心筋症の臨床病型についての検討では、高感度心筋トロポニンTは、肥大型心筋症と肥大型心筋症類似の左室肥大疾患との鑑別に有用な情報となり得ることについて世界にさきがけて報告し、今後の臨床応用が期待される。また、赤血球内クレアチンが閉塞性肥大型心筋症で生じる血管内溶血を高感度に検出し血行動態評価に有用であることが明らかとなった。従来は、心臓超音波を用いて左室流出路圧較差の病態を評価していたが、血液マーカーでも評価できる可能性が示唆された。肥大型心筋症患者の病因遺伝子解析を施行し、本邦では初となる重複遺伝子変異について報告した。また、心筋ミオシン結合蛋白C遺伝子変異を有する患者を対象に性差について検討したところ、女性患者では男性患者に比べて心肥大発現年齢は遅いものの診断時の心不全症状は強く、診断後の心不全イベントが多いことが明らかとなった。さらに同一遺伝子変異を有する患者を対象にメタロプロテアーゼ値の左室リモデリングにおける意義について報告した。
超広領域探査と構造形成モデルで探る遠方銀河形成

我々はすばる/Hyper Spurime-Camの観測データと174個の分光同定されたLya輝線銀河を用いて、赤方偏移z=5.7, 6.6の2つの時代で初めて200x200x80 comoving Mpc3のスケールで宇宙の3次元地図を描いた。描いた3次元地図はz=5.692とz=6.585に銀河の密度超過領域があることを示しており、z=6.585の密度超過領域はこれまで報告された中で最遠方の密度超過領域である。宇宙論的流体シミュレーションを使って詳細な比較を行ったところ、これらの密度超過領域は赤方偏移0で銀河団に成長するような、原始銀河団であることがわかった。さらにサブミリ波で検出された爆発星形成銀河との天球面上分布を比較すると、z=5.7のLya輝線銀河と爆発星形成銀河の間に99.97%の相互相関を検出した。これらの結果は赤方偏移z6-7という遠方宇宙においても、原始銀河団領域では平均の10倍ほど星形成立密度の高い、活発な星形成活動が起きていることを示している。これらの研究成果を論文にまとめ、投稿した(Y. Harikane et al., 2018, arXiv1902:09555)。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。さらに研究を進めて行く中で発見した非常に明るいLyman break銀河や、Spitzer望遠鏡の近赤外データから強い可視輝線放射を持つと推定される銀河について、ALMA望遠鏡やKeck望遠鏡へ観測提案を行った。我々はすばる/Hyper-Suprime Cam (HSC)探査の100 deg2に渡る深い撮像データを用いて、赤方偏移4-6の遠方銀河を約50万個選択した。このサンプルはこれまでの研究よりも銀河数が2倍以上で、世界最大のサンプルである。この大規模なサンプルを用いて角度相関関数を計算したところ、これまで理論的には示唆されていながら観測データからは見えていなかった10-90秒スケールの相関関数の超過を初めて発見することができた。得られた角度相関関数をhalo occupation distribution (HOD)モデルの予言と角度相関関数を比較し、ダークマターハロー質量とダークマター降着率を見積もった。結果として、星形成率とダークマター降着率の比は、ハロー質量には依存するが赤方偏移進化は見られないことが分かった。さらに本研究で得られた赤方偏移進化しない星形成率・ダークマター降着率比は、構造形成モデルと組み合わせると星形成史の赤方偏移進化を説明できることが分かった。本研究内容を27ページの主著論文にまとめ、投稿した。以上の研究を通じHSCデータの解析に習熟し、同時に複数の共同研究を推進し、多数の共著論文を執筆した。すばるHSCデータを使った研究を進め当初の目的であった主著論文を執筆し、さらに赤方偏移5-7銀河の静止系可視輝線についての主著論文を執筆したため。今後は今年度の研究の中で見つかった、輝線強度の強い高赤方偏移銀河について、Spitzer望遠鏡を使って研究を進める。また赤方偏移1-3銀河選択に向けたデータを収集したので、赤方偏移1-3でも銀河を選択しダークマターハロー質量を求める。赤方偏移1-3銀河についての研究を進めるとともに、解析の中で見つかったLya輝線銀河の密度超過についても研究をすすめる。
全球雲・エアロゾル微物理特性解明のための次世代型アクティブセンサシステム

初年度は、5月31日課題辞退時までに、まず地上観測用の3波長(355nm, 532nm,1064nm)の減衰後方散乱係数、2波長(355nm, 532nm)の消散係数と同じ2つの波長での偏光解消度を可能とする多波長高スペクトル分解ライダの開発を進めた。まず波長532nmは高スペクトル分解ライダで、波長355nmはラマンライダによって、多波長高スペクトル分解ライダと同等のものの観測データ解析を行った。ラマンの制約から夜間だけの多波長消散係数の実現となる。まず消散係数と後方散乱係数の比をライダー比というが、氷粒子についてライダー比と偏光解消度の関係を解析した。波長532nmではライダーは10から20程度の値を、偏光解消度は50%程度の値を示していた。また532nmの方がライダー比と偏光解消度ともに355nmよりも大きくなるという波長依存性が示唆された。物理光学手法による散乱計算によるDroxtals粒子,水平面に偏って存在する六角柱粒子、水平面に偏って配向する平板状粒子など様々な形状や配向の氷粒子の後方散乱特性の解析を進めた。観測から得られた値は、理論的に解析された値から説明されることがわかった。水雲に対する衛星搭載ライダや地上で開発されている多視野角多重散乱ライダの理論的解析も進めた。物理モデルに基づく高速なライダの凖解析的多重散乱解析法を開発した。この手法では初めて任意の散乱回数の発生する多重散乱の影響を強く受けた光学的に厚い雲の偏光解消度の計算を実現した。モンテカルロ法による計算よりも3ー4桁程度早いことが確認された。モンテカルロ法によってえられた解によってこの手法の妥当性が確認された。29年度が最終年度であるため、記入しない。
バイオミメティックマトリックスによるチタンインプラントの機能制御

今回の研究では基質としてハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム系化合物もしくは炭酸カルシウムとポリ乳酸ポリエチレングリコール共重合体を組み合わせたものを考え、そこにBMP-2ならびにMMPなどの分化・誘導因子を添加することが出来るかを検索した。基質の材料としては、まずはレーザーアブレージョン法や浸漬法によりインプラント表面にハイドロキシアパタイトをコーティングし、インプラント初期固定に及ぼす影響の経時的変化を実験動物にラットおよびイヌを用い、インプラントと骨の接合強度、すなわちインプラントを除去するときの値(リムーバルトルク値)を測定して検討した。その結果、各種のハイドロキシアパタイト固定化チタンインプラントでは、対照群の未処理チタンインプラントに比べ骨との接合が強固であった(p<0.01)。よってそこにBMP-2ならびにMMPなどの分化・誘導因子を添加することでインプラントの初期固定に相乗効果を与えることが可能であることがわかった。今回の研究では基質としてハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム系化合物もしくは炭酸カルシウムとポリ乳酸ポリエチレングリコール共重合体を組み合わせたものを考え,そこにBMP-2ならびにMMPなどの分化・誘導因子を添加する実験系を計画している.その予備実験として,基質の材料としてリン酸カルシウムを用いて,インプラント初期固定に及ぼす影響の経時的変化についてを実験動物に犬を用い,インプラントと骨の接合強度,すなわちインプラントを除去するときの値(リムーバルトルク値)を測定して検討した.実験動物には,成大(ビーグル犬,体重約11kg)4頭を用い,実験部位は両側の大腿骨中央とした.全身麻酔下で皮膚を切開,骨膜を剥離した後に,φ1.0mm,φ1.2mm,φ1.5mmのドリルによって骨の切削を行った.その後,リン酸カルシウムセメントであるCPC(バイオペックスR,ペンタックス)の粉剤と液剤を混合し,ペースト状とし,純チタン製矯正用ミニインプラント(φ1.2×6mm, Orthoanchor K1system,デンツプライ三金)と同時埋入し,皮膚を縫合した(CPC群).なお,CPCを用いていないものを対照群とした.埋入後3週,6週,9週,12週のインプラントについて,ハンディータイプトルク計(HTG-2N,イマダ)を使用して,リムーバルトルク値を測定した.その結果,インプラント埋入後3週におけるリムーバルトルク値は,対照群に比べCPC群で有意に大きいことがわかった(p<0.01).なお,インプラント埋入後6週,9週,12週におけるリムーバルトルク値は,CPC群と対照群に有意の差はなかった.この結果は,基質としてリン酸カルシウムを主成分とするセメントがインプラントと骨の接合に対して,インプラント埋入の初期段階で有効に働いていることを示しており,インブラント制御に必要な諸条件を備えていることがわかった。今回の研究では基質としてハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム系化合物もしくは炭酸カルシウムとポリ乳酸ポリエチレングリコール共重合体を組み合わせたものを考え、そこにBMP-2ならびにMMPなどの分化・誘導因子を添加する実験系を計画している。その予備実験として、基質の材料としてハイドロキシアパタイトを用いて、インプラント初期固定に及ぼす影響の経時的変化についてを実験動物に犬を用い,インプラントと骨の接合強度,すなわちインプラントを除去するときの値(リムーバルトルク値)を測定して検討した。実験動物には,成犬(ビーグル犬,体重約11kg)4頭を用い,実験部位は両側の大腿骨中央とした.全身麻酔下で皮膚を切開,骨膜を剥離した後に,φ1.2mmのドリルによって骨の切削を行った.その後,ハイドロキシアパタイト薄層純チタン製矯正用ミニインプラント(φ1.2×6mm,Orthoanchor K1system,デンツプライ三金)と同時埋入し,皮膚を縫合した(ハイドロキシアパタイト群).なお,ハイドロキシアパタイトを用いていないものを対照群とした.埋入後3週,6週,9週,12週のインプラントについて,ハンディータイプトルク計(HTG-2N,イマダ)を使用して,リムーバルトルク値を測定した.その結果,インプラント埋入後3週におけるリムーバルトルク値は,対照群に比べハイドロキシアパタイト群で有意に大きいことがわかった(p<0.05).なお,インプラント埋入後6週,9週,12週におけるリムーバルトルク値は,ハイドロキシアパタイト群と対照群に有意の差はなかった.この結果は,基質としてのハイドロキシアパタイトがインプラントと骨の接合に対して,インプラント埋入の初期段階で有効に働いていることを示しており,インプラント制御に必要な諸条件を備えていることがわかった。

今回の研究では、基質としてハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム系化合物もしくは炭酸カルシウムとポリ乳酸ポリエチレングリコール共重合体を組み合わせたものを考え、そこにBMP-2ならびにMMPなどの分化・誘導因子を添加する実験系を計画している。今年度は基質の材料としてハイドロキシアパタイトを用いて、インプラント初期固定に及ぼす影響の経時的変化についてを実験動物にラットを用い、インプラントと骨の接合強度、すなわちインプラントを除去するときの値(リムーバルトルク値)を測定して検討した。実験動物は、10週齢の雌性Wistarラットを用いた。下顎切歯の抜歯はKusunokiらの方法を参考に、エチレンビニルアルコール共重合体をコートし、オゾン処理により表面にカルボキシル基を導入した後、塩化カルシウム溶液とリン酸溶液に交互浸漬させ、表面に薄層のハイドロキシアパタイト吸収させた直径1.2mm、長さ17.0mmのチタン合金製(Ti-6Al-4V)スクリューを抜歯窩に埋入した。対照には薄層のハイドロキシアパタイト吸着させないインプラントを用いた。そして、埋入6週後の実験動物をペントバルビタールナトリウムの過剰投与で安楽死させた後、リムーバルトルク値を測定した。埋入6週後のスクリューと骨の接合をリムーバルトルク測定により評価したところ、実験群のハイドロキシアパタイト固定化チタンスクリューでは、対照群の未処理チタンスクリューに比べ骨との接合が強固であった(p<0.01)。