hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
スマートフォンを用いたリラクセーション法の習得・評価システムの開発

ストレス関連疾患の治療法の一つにリラクセーション法があるが、習得の補助および習熟度の評価が困難であった。本研究では、EMAを応用したスマートフォンによるツールの開発を行うことを目的とした。方法は、スマートフォンによる自覚的習熟度や気分を入力するシステムを開発し、日常生活下においてリラクセーション法の前後における心拍変動による自律神経機能と自覚的な習熟度や気分との関連を検証した。結果は、習熟度の得点が高いほど、LF/HFが有意に低く、充実度が有意に高いという関連が認められた。従って、自覚的習熟度は、習得の程度を評価することが可能で、リラクセーション習得のための補助ツールとなることが示唆された。ストレス関連疾患を含む心身症の治療のひとつとして、リラクセーション法が日常臨床で頻用されている。しかし、これまでは、日常生活下における治療効果の評価が困難であり、また、リラクセーション法の習得の補助および習熟度の評価も困難であった。そこで、本研究では、研究者らが研究してきた、日常生活における症状の評価方法であるecological momentary assessment(EMA)を応用し、さらに、日常生活下でバイオフィードバックを行うことにより、リラクセーション法習得のためのトレーニングと習熟度を評価することが可能なスマートフォンによるツールの開発を行うことを目的とする。2016年度は、リラクセーションの効果検証のためのEMAを応用したツールを開発することと、スマートフォンを用いた指尖脈波によるバイオフィードバックシステムの先行研究および既存のアプリケーションの調査を行なった。具体的には、効果検証のためのEMAのシステムに関しては、リラクセーション法を実施した際にボタンを押すと、自動的にタイマーが作動し、一定時間後に、問診が立ち上がり、リラクセーション法の効果や習熟度の自覚的な評価を行う機能の追加を行った。また、スマートフォンを用いた指尖脈波によるバイオフィードバックシステムの先行研究では、呼吸をガイドすることにより、リラクセーションが得られやすい0.1Hzの呼吸数を導く方法が応用されており、既存のアプリケーションも、この方法を用いたものが存在する。ただし、リラクセーションの効果に関しては、未検証であるという問題が、いまだ存在することも改めて確認することができた。2017年度は、スマートフォンのカメラを用いた指尖脈波によるバイオフィードバックシステムの開発を行い、効果検証のため、ストレス関連疾患の患者少数例でのパイロット研究を実施する。本研究で、開発目標としている2つの機能のうち、1つの機能の開発を終えることができたから。ストレス関連疾患の治療法の一つにリラクセーション法がある。しかし、習得の補助および習熟度の評価が困難であった。そこで、本研究では、EMAを応用し、心拍変動との関連を検討することにより、習得のための補助と習熟度を評価することが可能なスマートフォンによるツールの開発を行うことを目的とする。2016年度は、スマートフォンを用いた脈波によるバイオフィードバックシステムの先行研究およびアプリの調査を行なったが、臨床応用へは1年間では困難であるという結論に達した。そこで、日常生活下においてリラクセーション法の前後における心拍変動による自律神経機能と自覚的な習熟度との関連を検証することにより、リラクセーション法習得のためのツールを開発することを目的とした。倫理委員会での承認を得た後、健常者8名(男性4名、平均年齢34.5歳)を対象として、リラクセーション法の指導後、心拍センサを持続的に装着し、自覚的習熟度や施行前後の気分をスマートフォン上の電子日誌に記録するよう依頼した。心拍センサで、RR間隔を連続記録し、リラクセーション施行前5分間、施行中の最後の5分間、施行後の5分間の平均心拍数、RR間隔の周波数解析による高周波成分(HF, 0.04-0.15Hz)の平均値、低周波成分(LF、0.15-0.40Hz)とHFの比(LF/HF)の平均値を算出した。施行後の「習熟度」と心拍数、HF、LF/HFおよびEMAによるリラクセーション直前・直後の不安、抑うつ気分、充実度との関連をマルチレベル解析で検討した。結果は、「習熟度」の得点が高いほど、リラクセーションの最後の5分間のLF/HFが有意に低く(p=0.036)、直後の充実度が有意に高い(p<0.001)という関連が認められた。スマートフォンのカメラを用いた指尖脈波によるバイオフィードバックシステムの開発を行い、ストレス関連疾患患者少数例でパイロット研究を行い、今後の大規模な効果検証のための研究につなげる。心身医学、行動医学開発目標としている機能の1つである指尖脈波によるバイオフィードバック機能の開発の順番を2017年度に回したため。
集中治療部における医師チームの処方行動の合意形成とその妥当性に関する介入研究

本研究の目的は、1)集中治療部における医師の処方行動を、専門集団の合意形成という視点から検討し、形成された合意がどの程度適切と考えられるか、さらに不適切な合意を避けるために必要な条件・情報などを明らかにすること、2)必要と思われた情報などを提供することで実際に合意形成がどう変化するか検討することの2つである。平成12年度は、これらの合意形成に向けて、ICU内での情報提供がどのように判断に活かされるかを検討した。この調査に基づいて、実際に臨床で必要とされる情報を検索しまとめ上げるために、どの程度の時間を要するかについて検討したが、予想外に時間を要し、得られた情報も十分判断に活かされる情報ではないことが多いという結果になった。このような中で、処方行動の変容について調査を行った。特に、術後感染予防のための抗生物質の投与に関して調査を行い、院内ガイドライン作成や院内感染症対策チームに対する推奨によって、抗生物質投与のタイミングの変化が変化しつつあることが確かめられた。今回の研究の問題点は、1)介入の前後での比較試験であり、時期の変化による変化と介入による効果が厳密には分けられないこと、2)事後調査ではICU内での合意形成に関する細かな評価が難しく、十分な検討が加えられなかったこと、などが挙げられる。しかし、医療チームの処方行動を変える上で、特にチーム内で評価が大きく分かれる点に関しては、医療情報を扱いやすいように整備し提供することが、重要であることが確かめられた。本年度は1)に関する調査を行い、2)に向けた準備を行った。集中治療部内で、集中治療部入室中の患者に対する投与薬剤のうち20種類程度を選び、その治療目的、治療効果、その期待度の3点について集中治療部専従医、患者主治医に連日意識調査を行った。この結果、1)昇圧剤や利尿剤のように効果の指標がわかりやすい薬剤に関してはその使用に当たって治療目的、治療効果、効果の期待度について一致率が高かった。2)蛋白分解酵素阻害薬や免疫剤、予防的に使われる抗潰瘍剤などではこれらの評価は必ずしも一致していなかった。3)薬剤によっては治療効果があまり期待できないと思いつつ使用されているものもあることが判明した。この研究の結果により、日常診療の中で判断のあいまいな部分を明らかにするができた。この結果を踏まえ、評価が割れたり期待度の低い薬剤の効果について、文献情報を収集しそれを集計した。この情報の妥当性を十分検討した上で、それぞれの薬剤とその使用目的に関して一定の推奨を作成中である。平成12年度はこの情報提供に伴いどのような処方行動や薬剤に対する意識の変化が起こるかを引き続き調査する予定である。この研究内容の一部は、「集中治療」2000年2月号に発表した。
コーパスに基づく『元朝秘史』モンゴル語漢字音訳方式の研究

『元朝秘史』のモンゴル語と音訳漢字の対応関係を反映したパラレルコーパスに基づき、音訳におけるモンゴル語音と漢字との対応を網羅的に考察し、「音対応」の規則、「特殊表記」の規則、「音以外要素の関与」の規則を含めた音訳規則を導出した。また、音訳において成り立つモンゴル語音と漢字との全807種類の対応関係を同値類に分けて考察し、音訳漢字一つ一つの機能・役割を確認し、『元朝秘史』における漢字音訳方式の全体像の把握に努めた。本研究は、『元朝秘史』のモンゴル語と音訳漢字とのパラレルフルテキストコーパスに基づき、音訳において現れるモンゴル語と漢字との対応関係を全面的に分析し、音訳における全ての規則を導出し、音訳方式の全体像を解明することを目指すものである。今までの研究において得られた成果は次の通りである。1.先行研究による音推定を整理したうえ、本研究が基づく漢語とモンゴル語の音韻体系を推定し、且つコーパスから得られたデータと結合して、「音の対応」に関する規則35種類をまとめ上げた。そのうち、「声母対応規則」は7種類、「韻母対応規則」は21種類、「末子音対応規則」は7種類である。また、モンゴル語音節末子音の表記に入声漢字がよく使われる現象を発見し、音訳には漢字の声母・韻母だけでなく、声調も関与された可能性について検討した。2.音訳における「音以外要素の関与」について、(1)漢字の意味をモンゴル語の語幹の意味に合わせるケース、(2)漢字の意符をモンゴル語の語幹の意味に合わせるケース、(3)漢字の意味をモンゴル語の接尾辞に合わせるケース、(4)特定の漢字をモンゴル語の特定の語形に用いるケースの4種類に分けてまとめることができ、且つこれら4種類の音訳手法を各々規則としてまとめ上げた。3.音訳に使われた全807種類の漢字を用例の中で分析し、音訳漢字の使い分けを検討した。本研究の特色は、漢字音訳の研究に漢字の「声母」と「韻母」だけでなく、「声調」も考慮に入れて検討し、且つ漢字の「字義」と「意符」の音訳への関与についても考察を行い、全音訳規則を導出し、漢字音訳方式の全体像を解明することにある。なお、漢字音訳の研究にパラレルコーパスによる分析の方法を用いることは、本研究の方法論上の特色であると言える。平成24年度の研究実績の概要は、以下の通りである。1.『元朝秘史』の音訳において、表記対象となるモンゴル語音が漢字の原音で正確に表記できない場合や、表記対象となるモンゴル語の音節が漢字1字の音節構造で表し切れない場合、より正確な音表記を成すため、特殊表記の手法を用いていたことを指摘し、コーパスに基づく分析から、特殊表記方式による音表記は、『元朝秘史』の全ての音表記の約25%を占めることを明らかにし、且つ全巻に亘る特殊表記の用例を考察することを通して、特殊表記の規則を記述した。その結果を論文にまとめ、『北東アジア研究』(島根県立大学北東アジア地域研究センター紀要)に投稿し、現在印刷中である。2.『元朝秘史』の音訳における漢字の意符をモンゴル語の意味に合わせるやり方について、コーパスを用いて網羅的に調査し、音訳に関与した18種類の漢字意符を確定したうえ、用例の中での分析を行い、18種類の漢字意符の音訳における機能・役割を記述した。3.昨年度に引き続き、『元朝秘史』における音訳漢字の使い分けを分析し、記述した。コーパスに基づく分析から、『元朝秘史』において、全581種類の漢字で376種類のモンゴル語音が表記され、全807種類の音対応を形成していることを明らかにし、更に、音訳において成り立つ全807種類のモンゴル語音と漢字との対応関係を「1:1」「1:N」「M:1」「N:M」という4つのカテゴリに分類して考察を行い、音訳漢字の使い分けを検討した。その結果、漢字音訳方式を基本音対応、意符、字義、文法的用法、末子音対応における声調関与、特定用字、巻毎の偏在、誤用など想定できるほぼすべての要因で全807種の対応関係を分類し、『元朝秘史』におけるモンゴル語漢字音訳方式の全体像の把握に努めた。本研究課題をスタートするとき、研究に用いるコーパスを既に完成させており、基本データの抽出と分析も一定に進められていた。研究課題採択後、研究の目的に沿って、データ抽出と分析を更に進めてきたため、研究が順調に進展することができた。24年度が最終年度であるため、記入しない。今後、今まで完成した研究成果に対して、不足と不備を補完し充実させていく。また、残されている問題に重点をおきながら検討を進めていく。

特に、漢字声調の音訳へ関与の問題を取り上げて、非声調言語であるモンゴル語の漢字音訳において、漢字の声調が一体どのような動きをしているのかについて全面的な考察を行い、その規則性を探る。最終的に、『元朝秘史』の音訳において、漢語の声母・韻母だけでなく、声調も含めた全要素の観点から、全ての音訳規則を導き出し、『元朝秘史』モンゴル語漢字音訳方式の全体像を解明する目的を達成する。24年度が最終年度であるため、記入しない。
嚢胞性腎疾患の疾患モデル作製を目指したヒトｉＰＳ細胞から腎集合管への分化誘導

ヒトiPS細胞(人工多能性幹細胞)から腎細胞を選択的に分化誘導する方法は確立されていない。本研究では、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)や常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)など腎集合管に病変を生じる疾患に対する疾患モデルを作製するために、ヒトiPS細胞から集合管への分化誘導の開発を目指した。そして、増殖因子等の組み合わせ処理を用いてヒトiPS細胞から尿管芽を経て、効率は低いが集合管細胞を一部分化させることに成功した。今後、ヒトiPS細胞から集合管細胞への高効率分化誘導法を確立し、ADPKDやARPKDの患者由来iPS細胞を集合管に分化させることによって新規の疾患モデル作製を目指す。ヒトES細胞(embryonic stem cell;胚性幹細胞)やiPS細胞(induced pluripotent stem cell;人工多能性幹細胞)から試験管内で腎細胞を選択的に分化誘導する方法は確立されていない。申請者らは既にヒトiPS細胞から腎臓構成細胞のほぼすべてを派生させる胎生組織「中間中胚葉」を高効率に分化誘導する方法を確立している。本研究の目的は、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)や常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)など腎集合管に病変を生じる疾患に対する新規疾患モデルを作製するために「ヒトiPS細胞由来中間中胚葉」から胎生腎組織「尿管芽」を経て「集合管細胞」を分化誘導する方法を開発することである。H24年度に、増殖因子と化合物の組み合わせ処理を検討し、ヒトiPS細胞由来の中間中胚葉から20-30%程度の効率にて尿管芽マーカーSALL4陽性細胞を分化誘導する方法を開発した。また、SALL4のレポーターヒトiPS細胞株を樹立した。H25年度は、増殖因子と化合物の組み合わせ方法をさらに改良し、尿管芽細胞の分化誘導効率が50%以上に向上させる方法を開発した。そして、レポーターヒトiPS細胞株とフローサイトメトリーを用いて、ヒトiPS細胞より分化誘導されたSALL4陽性細胞を生存したまま単離を行った。そして、マイクロアレイによる詳細な遺伝子発現解析や免疫不全マウスへの移植などの機能試験を開始した。しかし、申請者らは既にヒトiPS細胞から腎臓構成細胞のほぼすべてを派生させる胎生組織「中間中胚葉」を高効率に分化誘導する方法を確立している。上記の目的のうち、H24年度は、ヒトiPS細胞由来中間中胚葉から尿管芽マーカー遺伝子陽性細胞を分化誘導する方法の確立と尿管芽マーカー遺伝子SALL4のレポーターヒトiPS細胞株の樹立を計画した。そして、当研究室が有する約50種類の増殖因子と作用が既知の化合物の組み合わせ処理を検討し、ヒトiPS細胞由来の中間中胚葉から20-30%程度の効率にてSALL4陽性細胞を分化誘導する方法を開発した。また、申請者らが開発したBAC(細菌人工染色体)をターゲッティングベクターに用いる独自の方法にてヒトiPS細胞に相同組み換えを起こす方法を用いて、尿管芽マーカーSALL4のレポーターヒトiPS細胞株を樹立した。本研究の目的は、常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)や常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)など腎集合管に病変を生じる疾患に対する新規疾患モデルを作製するためにヒトiPS細胞由来「中間中胚葉」から胎生腎組織「尿管芽」を経て「集合管細胞」を分化誘導する方法を開発することである。H25年度には、増殖因子と化合物の組み合わせ方法をさらに改良し、尿管芽細胞の分化誘導効率を50%以上に向上させる方法を開発した。

H26年度には、作製した尿管芽細胞のマイクロアレイによる遺伝子発現解析や機能解析を行う予定であったが、新たに報告された腎臓発生の知見とH25年度までに確立した分化誘導法が一致しない点があることが判明したため、分化誘導法の改良を先に行った。そして、改良した分化誘導法でも尿管芽細胞が誘導され、その一部がさらに集合管のマーカー発現細胞に分化することを確認した。今後、ヒトiPS細胞から尿管芽細胞への分化誘導効率をさらに高める改良を続ける。また、誘導された尿管芽細胞のマイクロアレイによる遺伝子発現解析に加え、尿管芽由来器官への分化能やマウス胎児後腎間葉に対する誘導能を検証する。その後、ヒトiPS細胞由来の尿管芽から集合管細胞への高効率分化誘導法を確立し、ADPKDやARPKDなどの遺伝性腎疾患の患者由来iPS細胞を集合管に分化させることによって新規の腎疾患モデル作製を目指す。腎臓再生H25年度には、H24年度に開発した分化誘導法でヒトiPS細胞由来中間中胚葉から作製した尿管芽マーカーSALL4陽性細胞をレポーターヒトiPS細胞株を用いて単離し、マイクロアレイによる遺伝子発現解析と試験管内での培養や免疫不全マウスへの移植による分化能の評価など尿管芽としての機能評価を行うことを予定していた。しかし、H24年度の方法で作製されたSALL4陽性細胞は、他の尿管芽マーカーとして知られている遺伝子の一部において発現が弱いことや、分化誘導効率も20-30%と移植などの機能試験を行うには効率が十分ではないため、まず分化誘導法の改良を行った。その結果、尿管芽マーカー遺伝子の発現が十分に認められる細胞を50%以上の効率で作製できる方法を確立し、マイクロアレイによる遺伝子発現解析と機能試験を開始した。よって、計画よりはやや遅れている。H24年度には、ヒトiPS細胞由来中間中胚葉から尿管芽マーカー遺伝子陽性細胞を分化誘導する方法の確立と尿管芽マーカー遺伝子SALL4のレポーターヒトiPS細胞株の樹立を計画した。低分子化合物のスクリーニングを行わなくとも、約50種類の増殖因子と作用が既知の化合物の組み合わせの検討にて、20-30%の効率であるがSALL4陽性の尿管芽細胞の誘導法を開発した。また、レポーター発現の詳細な確認や核型解析などによるチェックは完了していないが、SALL4-tdTomatoノックインヒトiPS細胞株を樹立しており、概ねH24年度の目的は達成されたと考える。マイクロアレイによる遺伝子発現解析を進め、マウス胎児尿管芽の遺伝子発現と比較検討する。尿管芽に発現することが知られている既知の遺伝子の発現確認と新規の尿管芽マーカー候補遺伝子の同定、マウス胎児後腎の尿管芽での発現を免疫染色あるいはin situ hybridization法にて確認し、新規の尿管芽マーカー遺伝子のリストを作成する。また、ヒトiPS細胞から誘導されたSALL4陽性細胞を単離し、試験管内でさらに分化させることや免疫不全マウス腎被膜下などへの移植後にin vivoの環境で分化させることにより、集合管や腎盂、尿管、膀胱など尿管芽由来器官の細胞に分化するか否かを検証する。また、マウス胎児後腎間葉との共培養実験を行い、間葉を糸球体や尿細管上皮からなるネフロン構造に誘導する尿管芽としての発生生物学的機能を有するか否かを検証する。以上より、ヒトiPS細胞から作製された尿管芽
ファインセラミックスの高能率切削加工に関する研究

Si_3N_4, SiC, Al_2O_3などのファインセラミックスに関して,それぞれ生材,仮焼材,完全焼結材を各種工具で旋削し,その被削性を調査した.その結果完全焼結材については,焼結ダイヤモンド工具を用いても切削困難なものもあり,また切削可能なものでも非常に加工能率の低い切削条件でしか加工不可能であった.一方,各種仮焼温度で仮焼結した被削材については,生材より被削材の取り扱い,被削性及び完全焼結時の収縮率などの点からかなり有利であった.またそれぞれのセラミックスで最適仮焼温度,最適工具は異なり,例えば, Si_3N_4では,超硬工具及びCBN工具を用いて乾式切削した場合仮焼温度1400°C付近の仮焼材が最も被削性が良く,特にCBN工具で最も安定した切削が可能であった.この仮焼温度による被削性の相違は被削材硬さと切屑生成機構に起因する.特に切屑が粉状から塊状に変わると被削性が著しく良くなる傾向が見られた.従って,送り,切り込みを大きくして塊状切屑を生成し易い条件にすれば被削性の改善も可能であり,加工能率向上もはかれる.ところで湿式切削の場合には, Si_3N_4のように湿式切削後被削材が脆くなる現象を生じるものや乾式よりも湿式の方が工具寿命が短くなることもあるので,その適用には十分注意する必要がある.次に,実用上重要な材料強度に加工法がどのような影響を与えるか調査した.試料としてAl_2O_3を用いて仮焼状態で切削加工し完全焼結したものと完全焼結材を機械加工(切削,研削,ラップ加工)したものについて四点曲げ試験を行った.その結果完全焼結材では,ラップ加工品が最も強度が高く,次いで研削加工,切削加工の順で強度が低くなり,仮焼材を切削加工後完全焼結したものは,この研削加工品とほぼ同程度であった.以上のことより,加工能率,材料強度の観点から仮焼状態での加工は,高能率加工する上でかなり有望と思われる.Si_3N_4, SiC, Al_2O_3などのファインセラミックスに関して,それぞれ生材,仮焼材,完全焼結材を各種工具で旋削し,その被削性を調査した.その結果完全焼結材については,焼結ダイヤモンド工具を用いても切削困難なものもあり,また切削可能なものでも非常に加工能率の低い切削条件でしか加工不可能であった.一方,各種仮焼温度で仮焼結した被削材については,生材より被削材の取り扱い,被削性及び完全焼結時の収縮率などの点からかなり有利であった.またそれぞれのセラミックスで最適仮焼温度,最適工具は異なり,例えば, Si_3N_4では,超硬工具及びCBN工具を用いて乾式切削した場合仮焼温度1400°C付近の仮焼材が最も被削性が良く,特にCBN工具で最も安定した切削が可能であった.この仮焼温度による被削性の相違は被削材硬さと切屑生成機構に起因する.特に切屑が粉状から塊状に変わると被削性が著しく良くなる傾向が見られた.従って,送り,切り込みを大きくして塊状切屑を生成し易い条件にすれば被削性の改善も可能であり,加工能率向上もはかれる.ところで湿式切削の場合には, Si_3N_4のように湿式切削後被削材が脆くなる現象を生じるものや乾式よりも湿式の方が工具寿命が短くなることもあるので,その適用には十分注意する必要がある.次に,実用上重要な材料強度に加工法がどのような影響を与えるか調査した.試料としてAl_2O_3を用いて仮焼状態で切削加工し完全焼結したものと完全焼結材を機械加工(切削,研削,ラップ加工)したものについて四点曲げ試験を行った.その結果完全焼結材では,ラップ加工品が最も強度が高く,次いで研削加工,切削加工の順で強度が低くなり,仮焼材を切削加工後完全焼結したものは,この研削加工品とほぼ同程度であった.以上のことより,加工能率,材料強度の観点から仮焼状態での加工は,高能率加工する上でかなり有望と思われる.
障害をもつ高齢者の「学習」支援プログラムの開発に関するアクション・リサーチ

本研究の目的は,生涯学習の視点から高齢障害者の「学習」を支援するための具体的プログラムの開発を行なうことである.そのために,2つの研究を実施した.市民活動支援総合情報システムにて「生涯学習施設」と登録されている施設から系統抽出方によって718施設を抽出し,郵送調査を実施した(有効回答数55.6%).健康上の問題で活動への参加が困難となった60歳以上の方がいる団体は全体の70%であり,そのうち42%は高齢者が活動に復帰した経験があった.多くの団体は,参加者の意志があれば参加が継続されるようにさまざまな工夫を行っていたが,「車いす利用者の参加が可能」と回答した団体は全体の36%,「認知症の方の参加が可能」は3%であった.つまり,生涯学習施設を利用する高齢者は,障害によって学習の継続が困難となり,かわって介護保険制度下の施設が学習の場となることが推測された.次に,通所介護施設利用者とその支援者が参加して学習支援プログラムを度試行的に作成した.そしてその学習支援プログラムの効果をADL, QOL,認知機能の点から検討するために介入研究を実施した.学習者は協力施設(通所介護施設)を利用して在宅生活を送る60歳以上の高齢者のうち参加同意の得られた10名であり,1時間のプログラムを週1回6ヶ月実施した.また同施設の集団プログラムに参加する7名を比較対照群とした.学習プログラムは,書字,音読,計算などの基礎的能力の維持・改善,個人にとって意味のある作業をすることによって過去と現在の自分を統合する,新しい生活課題に挑むための有能感を見いだす,他者との交流によって新たな役割を見いだすなどのテーマが導き出され,具体的な活動は毎回の話し合いによって変更していった.その結果,介入群のSF8の心の健康スコア(MCS)得点は,介入前と比較して介入後に有意に高値を示した.通所介護施設における学習支援プログラムは,QOLに影響を及ぼす可能性が示唆された.本研究の目的は,生涯学習の視点から高齢障害者の「学習」を支援するための具体的プログラムの開発を行なうことである.そのために,2つの研究を実施した.市民活動支援総合情報システムにて「生涯学習施設」と登録されている施設から系統抽出方によって718施設を抽出し,郵送調査を実施した(有効回答数55.6%).健康上の問題で活動への参加が困難となった60歳以上の方がいる団体は全体の70%であり,そのうち42%は高齢者が活動に復帰した経験があった.多くの団体は,参加者の意志があれば参加が継続されるようにさまざまな工夫を行っていたが,「車いす利用者の参加が可能」と回答した団体は全体の36%,「認知症の方の参加が可能」は3%であった.つまり,生涯学習施設を利用する高齢者は,障害によって学習の継続が困難となり,かわって介護保険制度下の施設が学習の場となることが推測された.次に,通所介護施設利用者とその支援者が参加して学習支援プログラムを度試行的に作成した.そしてその学習支援プログラムの効果をADL, QOL,認知機能の点から検討するために介入研究を実施した.学習者は協力施設(通所介護施設)を利用して在宅生活を送る60歳以上の高齢者のうち参加同意の得られた10名であり,1時間のプログラムを週1回6ヶ月実施した.また同施設の集団プログラムに参加する7名を比較対照群とした.学習プログラムは,書字,音読,計算などの基礎的能力の維持・改善,個人にとって意味のある作業をすることによって過去と現在の自分を統合する,新しい生活課題に挑むための有能感を見いだす,他者との交流によって新たな役割を見いだすなどのテーマが導き出され,具体的な活動は毎回の話し合いによって変更していった.その結果,介入群のSF8の心の健康スコア(MCS)得点は,介入前と比較して介入後に有意に高値を示した.通所介護施設における学習支援プログラムは,QOLに影響を及ぼす可能性が示唆された.本研究の目的は,生涯学習の視点から,高齢障害者の「学習」を支援するための具体的プログラムの開発を行なうことである.広島県下の研究協力施設(通所介護施設)を利用し,在宅生活を送っている60歳以上の高齢者のなかから,研究への参加に同意を得た8名を抽出し,個別に生活歴,学習ニーズならびにその阻害要因についてのインタビュー,SF-36,MMSE,COPM(Canadian Occupational Performance Measure),生活満足度の評価を実施した.その後学習支援者を交えてグループを組織し,取り組むべき問題点と課題について話し合いを繰り返した.その結果,「食べる・作る・健康になる」,「転倒を予防する」,「物覚えを良くする」,「ゆっくり楽しく生活する」ならびに「個別の学習ニーズ」の5つのテーマが抽出された.1つのテーマに対して34のモジュールを構成し,週1度,1時間の集団プログラムならびに個別の介入プログラムを実施した.その結果,SF-36は統計学的に有意な変化は認められなかったが,COPM,生活満足度得点は向上する傾向が認められた.また,学習者は軽度中等度の認知症を呈していたが,プログラムを実施するなかで新たな課題を取り上げ,プログラムの追加と修正に積極的に関わっていくことが認められた.次に,広島市民活動支援総合情報システムにて「生涯学習施設」と登録されている200施設を対象に,質問紙による郵送調査を実施した.

調査内容は,高齢障害者の施設利用状況,障害への配慮・具体的対応策,ニーズに応じたプログラムの有無,高齢障害者が施設を利用する際の具体的問題点などであり,現在分析を進めているところである.本研究の目的は,生涯学習の視点から高齢障害者の「学習」を支援するための具体的プログラムの開発を行なうことであり,本年度は現状分析とプログラムの効果を検討するために実施した.市民活動支援総合情報システムにて「生涯学習施設」と登録されている施設から系統抽出方によって718施設を抽出し,郵送調査を実施した(有効回答数55.6%).健康上の問題で活動への参加が困難となった60歳以上の方がいる団体は全体の70%であり,そのうち42%は高齢者が活動に復帰した経験があった.それぞれの団体は,参加者の意志に沿って活動が継続されるよう工夫していたが,「車いす利用者の参加が可能」は全体の36%,「認知症の方の参加が可能」は3%であった.つまり,生涯学習施設を利用する高齢者は,障害によって学習の継続が困難となり,代わって介護保険制度下の施設が学習の場となることが推測された.次に,前年度試行的に作成・実施した学習支援プログラムの効果を検討するために介入研究を実施した.学習者は協力施設(通所介護施設)を利用して在宅生活を送る60歳以上の高齢者のうち参加同意の得られた10名であり,1時間のプログラムを週1回6ヶ月実施した.また同施設の集団プログラムに参加する10名を比較対照群とした.学習プログラムは,書字,音読,計算などの基礎的能力の維持・改善,個人にとって意味のある作業をすることによって過去と現在の自分を統合する,新しい生活課題に挑むための有能感を見いだす,他者との交流によって新たな役割を見いだすなどのテーマが導き出され,具体的な活動は毎回の話し合いによって変更した.学習プログラムの効果は,SF8,FIM,MMSE,HDS-R,IADLなどを用いて検討した.その結果,介入群のSF8のMCS,MMSE,HDS-R,IADLの得点は,介入前と比較して介入後に有意に高値を示した.通所介護施設における学習支援プログラムは,QOL,認知機能,社会的活動に影響を及ぼす可能性が示唆された.
NK1受容体を標的とした新規潰瘍性大腸炎治療薬の検討

【研究目的】神経ペプチドであるタキキニンの一つであるサブスタンスP (SP)は、主にニューロキニン1 (NK1)受容体を介する痛覚伝達物質として知られており、その局在や機能から多様の病態に関与すると考えられている。近年、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)で大腸炎を惹起させたラットにおいてNK1受容体拮抗薬が抗炎症作用を示すことが報告された。また、潰瘍性大腸炎(UC)において粘膜組織に活性化好酸球が浸潤することで、粘膜障害が起こることや、SPとNK1受容体がUC患者の好酸球増加に関与することが明らかとなっている。しかし、NK1受容体拮抗薬のUC治療薬としての効果は詳細には検討されていない。そこで我々は、既にがん化学療法に用いる制吐剤として上市されているNK1受容体拮抗薬であるアプレピタントに着目し、その腸炎抑制効果を検討した。【方法】DSS大腸炎は雄性5週齢のICRマウスに5%DSSを7日間自由飲水させることで作製した。アプレピタント(1,3,10mg/kg)はDSS飲水開始時より1日1回腹腔内投与した。DSS飲水開始日から毎日、下痢・血便をスコア化し、投与後7日目に大腸を摘出し、腸の長さを測定した。さらに、組織染色により組織像の評価、好酸球数のカウントを行った。【研究成果】DSS投与後7日目の体重減少は、アプレピタント投与により有意に抑制された。さらに、DSSの投与により誘発された下痢・血便スコアの上昇および大腸短縮は、アプレピタント投与により用量依存的に有意に抑制され、DSS腸炎の発症にNK1受容体が関与していることが示唆された。さらに、アプレピタント投与により、DSS腸炎における腸粘膜層の傷害が抑制され、好酸球の浸潤が有意に抑制された。従って、アプレピタントは潰瘍性大腸炎治療薬となる可能性が示唆され、その腸炎抑制作用には好酸球を介するメカニズムが関与している可能性が考えられた。
抗炎症脂質N-アシルエタノールアミンを加水分解する新規リソソーム酵素の機能解析

アナンダミドをはじめとする長鎖脂肪酸のエタノールアミド(N-アシルエタノールアミン,NAE)は,虚血脳や心筋梗塞などの病変部位で著しく増加し,鎮痛や抗炎症などの多彩な生体作用を発揮する脂質メディエーターである。動物組織においてNAEの生体内レベルの調節に関与する加水分解酵素としては,中性からアルカリ性で働く脂肪酸アミド加水分解酵素の研究が先行している。一方,同様の反応をもっぱら酸性条件で触媒するアイソザイム(N-アシルエタノールアミン水解酸性アミダーゼ,NAAA)についての解析は遅れている。本研究課題の初年度においてNAAAのリコンビナント酵素の性状解析を行ったが,2年目にあたる本年度は,NAAAの強い発現が明らかになっているマクロファージにおける同酵素の機能に焦点を当て,以下の成果を得た。RT-PCR法により,RAW264.7など種々のマクロファージ様細胞でFAAHとともにNAAAのmRNA発現を認めた。また,NAAA選択的阻害剤(N-シクロヘキサンペンタデシルアミン)とFAAH選択的阻害剤(URB597)を用いることで,RAW264.7細胞のホモジネートに,NAAAとFAAHの両酵素によるアナンダミド加水分解活性を認めた。さらに,浮遊細胞を用いて細胞外から加えたアナンダミドなどの種々のNAEの分解活性を測定したところ,活性は前述のNAAA選択的阻害剤およびFAAH選択的阻害剤でそれぞれ部分的に阻害され,両者の併用によりさらに高い阻害効果を認めた。以上の結果から,マクロファージにおいて,NAAAとFAAHが協調してアナンダミドを含むNAEを加水分解することが示唆された。本研究は,従来もっぱらFAAHで説明されてきたマクロファージにおけるNAEの代謝に,新しい観点を提示するものである。アナンダミドをはじめとする長鎖脂肪酸のエタノールアミド(N-アシルエタノールアミン,NAE)は,虚血脳や心筋梗塞などの病変部位で著増し,鎮痛や抗炎症などの多彩な生体作用を発揮する脂質メディエーターである。NAEの生体内レベルの調節に関与する加水分解酵素としては,中性からアルカリ性で働く脂肪酸アミド加水分解酵素の研究が先行している。本研究ではNAAAの機能の解明を目指し,本年度において以下の成果を得た。1.NAAAの遺伝子クローニングを行い,推定アミノ酸配列から,NAAAが脂肪酸アミド加水分解酵素とは相同性を持たないが,酸性セラミダーゼとアミノ酸レベルで33-34%の相同性を持つ新規酵素であることが明らかとなった。また,(1)組換え体のNAAAにもごく弱いセラミド水解活性が認められること,(2)酸性セラミダーゼがセラミドだけでなくNAEをも水解することを見出し,両酵素が機能的にも類似性を持つことを明らかにした。2.リコンビナント酵素の性状解析を行い,NAAAが糖タンパクであり,酸性条件下で低分子量型にプロセシングされることを見出した。また,蛍光タンパク質との融合タンパク質を哺乳類の細胞に発現させたところ,リソソーム様の局在を示し,NAAAがリソソーム酵素であることが裏付けられた。3.NAAAの生理的役割を解析する上で有用なツールとなる選択的阻害剤N-Cyclohexanecarbonylpentadecylamineを開発した。50%阻害濃度は4.5μMであり,アイソザイムである脂肪酸アミド加水分解酵素は100μMでも阻害されなかった。
低酸素誘発性冠血管拡張の作用機序に関する検討

第一にイノシンの冠血管拡張作用にATP感受性Kチャネル(K-ATP)の活性化が関与するか否かを検討した。モルモットの心臓を摘出後ランゲンドルフの灌流系に連結し、定流量灌流した。収縮安定後一時的に灌流液を窒素により低酸素化したタイロード液に変換し低酸素誘発性冠血管拡張が生じることを確認した。その後灌流液を一時的にアデノシン添加タイロード液およびイノシン添加タイロード液に変換し、アデノシンおよびイノシンによる冠血管拡張を観察した。引き続きこれら一連の操作をK-ATPの阻害薬であるグリベンクラミド存在下に繰り返した。以上によりアデノシンおよびイノシンの冠血管拡張作用は共にグリベンクラミドにより抑制された。以上によりイノシンの冠血管拡張作用にはアデノシンの冠血管拡張作用と同様にK-ATPが関与することが確認された。第二にイノシンの冠血管拡張作用に血管内皮細胞が放出するNOが関与するか否か検討した。モルモットの心臓を摘出後ランゲンドルフの灌流系に連結し、低流量灌流した。収縮安定後、上記実験と同様のことをグリベンクラミドの代わりにL-NAMEを用いて行ったところアデノシンおよびイノシンの冠血管拡張作用は共に抑制された。以上によりイノシンの冠血管拡張作用にはアデノシンの冠血管拡張作用と同様にNOが関与することが示唆された。本年度、イノシンの冠血管拡張作用のうちATP感受性Kチャネル(K-ATP)の活性化がアデノシン受容体を介さず発揮されるか否かを検討中である。更に以上の操作をアデノシン受容体拮抗剤であるキサンチン誘導体存在下に実験した。水溶性キサンチン誘導体により低酸素による冠血管拡張は抑制されたが、キサンチン誘導体濃度による抑制効果の変化について検討中である。
上・下肢協調運動の神経基盤の解明

先行研究において、足関節の周期運動中に、その動作の局面に対応して、手足が同じ方向に動かしやすくなるように手関節筋の皮質脊髄路の興奮性が変調することが知られている。この現象は、上述の手足が協調して動くときに同調しやすい現象の神経基盤の一端と考えられている。しかしながら、手関節周期運動が足関節筋を支配する神経活動を動作局面依存的に変調させるかどうかは不明であるため、この点を検討する実験を行った。実験では、健常者を対象に、経頭蓋的磁気刺激による運動誘発電位(MEP)、および経皮的脊髄電気刺激による脊髄反射をそれぞれ足関節背屈・底屈筋、足指屈曲筋、膝関節伸展・屈曲筋から記録した。運動課題は、手関節伸展・屈曲の周期運動であった。伸展局面および屈曲局面においてランダムタイミングでMEPおよび脊髄反射を記録した。その結果、いずれの筋においてもMEPおよび脊髄反射の手関節動作局面に対応した変調は見られなかった。上記の足関節周期運動中の手関節筋皮質脊髄路の変動を捉えた研究結果と合わせて考えると、手関節と足関節間の動作周期依存的な相互作用は、下肢から上肢においては影響があり、上下肢の同調が促進されるが、その逆はない可能性が示唆される。また、別実験において、上肢の等尺性の筋収縮のイメージが下肢筋の脊髄反射に及ぼす影響についても検討する実験を行い、同側のヒラメ筋、前脛骨筋、腓腹筋においては安静時よりも脊髄反射の振幅が増加し、短趾屈筋、大腿直筋、対側ヒラメ筋においては変調がみられなかった。このことは、手関節筋伸展の運動イメージによって変調する脊髄反射興奮性は、同側の下腿筋のみであり、筋特異的な変調であることを示している。この実験結果については、Neuroscience Letters誌に掲載済みである。29年度が最終年度であるため、記入しない。上下肢協調運動の神経機構の解明のため、本年度は以下の二つの実験を終了させた。【上下肢協調運動のパフォーマンスに関わる脳部位検討】上肢と下肢を協調させて動かすとき、同側手足(右手、右足)よりも対側手足(右手、左足)の方が不安定になることが分かっている。このモデルを用い、同じ上下肢協調運動でも、手足の組み合わせを変えることで難易度が変化する要因を検討するため、fMRIによって両者の脳活動を比較した。同側手足と対側手足タスク中の脳活動を比較すると、同側手足の逆方向タスク中に補足運動野の活動が有意に高かった。同側手足タスク中には、補足運動野が逆方向動作を阻害する神経回路を抑制する働きを担う可能性が考えられる。以上より、手足の組み合わせの違いによるパフォーマンスの変化は、補足運動野が関わることが示唆された。この研究成果は、国際誌に投稿中である。【両手協調運動を支える神経機構の検討】上下肢協調運動の行動学的および神経科学的な特異性を検討するため、比較対象として両手協調運動をモデルとした実験を行った。この研究では、両手協調の神経基盤の一つとされる、片手を動かしたときに、その動作位相と同調するように対側肢の皮質脊髄路興奮性が変動する現象について、その発現要因を検討した。実験では、左手関節を随意的に動かす条件、受動的に動かす条件、振動刺激を与えて運動錯覚を起こす条件を課し、右手関節筋から皮質脊髄路興奮性の指標である運動誘発電位を経頭蓋磁気刺激により誘発した。その結果、いずれの課題においても、右手関節筋の運動誘発電位の振幅は左手の動きと同調するような変動を起こした。また、運動錯覚が起こらない被験者では運動錯覚条件において上述したMEP変動が起こらなかった。これらのことから、動きの知覚を行う過程で対側肢支配の神経回路に何らかの影響を及ぼすことによって両手が同調しやすくなることが予想される。ヒトの複数肢協調運動の神経機構の解明に向け、順調に研究を進めることができた。2015年度は、上下肢協調運動の特異性に関与すると思われる脳部位を明らかにし、その神経機構を推測することができた。また、比較対象とする両手協調運動に関しても、そのメカニズムの一部を提案できたと思われる。上肢と下肢を協調させて動かすとき、同方向に動かすときよりも、逆方向に動かすときの方が不安定になることが分かっている。この協調運動時の特異性の神経メカニズムを明らかにすることを目的として研究を行ってきた。昨年度、機能的脳画像イメージング法(fMRI)によって、上下肢協調運動中の脳活動を記録した。今年度は、そのデータをもとに、上下肢を協調させて動かす際の神経機構として、運動前野が同位相運動に引き込もうとする神経回路を構成しており、同位相以外の運動をするときは、その神経回路の働きを補足運動野が抑制している可能性を提唱した論文が国際誌Frontiers in Human Neuroscienceに採択された。また、これまで得られた行動実験、心理実験、電気生理学実験、fMRI実験および先行研究の結果から、上下肢協調運動の神経機構を包括的に説明するモデルの構築を試みた。まず、上に述べたように、運動前野から上下肢が同方向に動かしやすくなる信号が投射され、同方向以外に動かすには、その機能を補足運動野が抑制する必要がある。運動前野から一次運動野へ投射される信号とともに、そのコピーが内部モデルに送られ、内在的な表象レベルでも同方向運動が促進される回路があると推測した。

また、これまでの実験により、これらの回路は実際の運動を発現させなくても稼働すると考えられる。また、上下肢協調運動の際にキーとなる脳部位や脊髄と実際のパフォーマンスの因果関係を見るに先立ち、非侵襲的な神経機能修飾法の有効性を確認する実験を行い、その有効性を示した。この成果を北米神経科学会(サンディエゴ、米国)にて発表し、まとめた論文をClinical Neurophysiologyに投稿中である。ヒトの複数肢協調運動の神経機構の解明に向け、順調に研究を進めることが出来た。昨年度得たデータから上下肢協調運動の特異的な制約を生む脳・神経回路を提唱した論文を国際誌へ掲載できた。また、今年度の実験においては、これまでの研究で検討してきた脳部位・脊髄が協調運動に与える貢献度を調べるための準備として、非侵襲的な神経機能修飾方法の有効性を示した結果を得た。先行研究において、足関節の周期運動中に、その動作の局面に対応して、手足が同じ方向に動かしやすくなるように手関節筋の皮質脊髄路の興奮性が変調することが知られている。この現象は、上述の手足が協調して動くときに同調しやすい現象の神経基盤の一端と考えられている。しかしながら、手関節周期運動が足関節筋を支配する神経活動を動作局面依存的に変調させるかどうかは不明であるため、この点を検討する実験を行った。実験では、健常者を対象に、経頭蓋的磁気刺激による運動誘発電位(MEP)、および経皮的脊髄電気刺激による脊髄反射をそれぞれ足関節背屈・底屈筋、足指屈曲筋、膝関節伸展・屈曲筋から記録した。運動課題は、手関節伸展・屈曲の周期運動であった。伸展局面および屈曲局面においてランダムタイミングでMEPおよび脊髄反射を記録した。その結果、いずれの筋においてもMEPおよび脊髄反射の手関節動作局面に対応した変調は見られなかった。上記の足関節周期運動中の手関節筋皮質脊髄路の変動を捉えた研究結果と合わせて考えると、手関節と足関節間の動作周期依存的な相互作用は、下肢から上肢においては影響があり、上下肢の同調が促進されるが、その逆はない可能性が示唆される。また、別実験において、上肢の等尺性の筋収縮のイメージが下肢筋の脊髄反射に及ぼす影響についても検討する実験を行い、同側のヒラメ筋、前脛骨筋、腓腹筋においては安静時よりも脊髄反射の振幅が増加し、短趾屈筋、大腿直筋、対側ヒラメ筋においては変調がみられなかった。このことは、手関節筋伸展の運動イメージによって変調する脊髄反射興奮性は、同側の下腿筋のみであり、筋特異的な変調であることを示している。この実験結果については、Neuroscience Letters誌に掲載済みである。これまでの成果より、補足運動野などの部位が上下肢協調運動の特異性のキーとなることが想定されたため、今後は非侵襲的な刺激法を用い、対象部位の機能を変調させ、パフォーマンスや電気生理学的な同調現象がどのように変化するかを検討する。それと並行して、2015年度の成果を原著論文として国際誌に掲載することを目指す。次年度は、これまでの研究で検討してきた脳部位・脊髄が協調運動に与える貢献度を調べるため、今年度有効性を検証した神経機能修飾法を用いる。特定の脳領域や脊髄の機能を修飾し、上下肢間の協調運動パフォーマンスや神経的なコネクションがどのように変調されるかを調べる実験を行う予定である。
前立腺がんの核医学診断を目的とした分子イメージングプローブの開発研究

本研究の目的は、疾患の分子機構を標的として、病態生理学的観点と製剤学的観点からプローブ設計を行い、前立腺がんの核医学診断を目的としたPET・SPECT用分子イメージングプローブを設計・創製することにある。本研究では、前立腺がんの細胞膜上に発現する特異的タンパク質であるProstate-specific membrane antigen(PSMA)を標的としたイメージングプローブの開発を計画した。PMSAの阻害剤として報告されているメルカプト基を有する非対称ウレア化合物を母格として選択し、新規プローブ[123I]IGLCEを設計・合成した。[123I]IGLCEはin vitroでPSMAに対する高い親和性、プローブとしての十分な安定性を示した。腫瘍移植モデルマウスにてPSMA発現腫瘍(LNCaP)に高い集積を示し、その集積はPSMAの阻害剤2-PMPAで阻害された。[123I]IGLCEを用いたSPECT/CT撮像ではLNCaPを選択的に描出し、[123I]IGLCEの前立腺がん診断用プローブとしての有効性が示唆された。がんの核医学診断に広く用いられている[18F]FDGは、前立腺がんの検出には適しておらず、確定診断は主に腫瘍マーカーを対象とした生検により行われている。しかし、生検は侵襲的であり患者への負担も大きいため、非侵襲的にリスク評価が可能な分子イメージングプローブの開発が望まれている。そこで本研究では、前立腺がんの細胞膜上に発現する特異的タンパク質であるProstate-specific membrane antigen(PSMA)を標的としたプローブ開発を計画した。PSMAの阻害剤として報告されているメルカプト基を有する非対称ウレア化合物を母格として選択し、新規プローブ[123I]IGLCEを設計・合成した。更に、[123I]IGLCEの高い親和性に寄与する骨格の特性を明らかにすることは、今後より優れたプローブ設計を行う上で有益な情報をもたらすと考え、構造活性相関研究を実施した。その結果、[123I]IGLCEの骨格中のスクシミジル基と芳香環が高親和性に寄与していることが示唆された。本研究成果は、今後のPSMAプローブの開発において有効な情報を提供すると考えられる。がんの核医学診断に広く用いられている[18F]FDGや[67Ga]クエン酸ガリウムは、前立腺がんの検出には適しておらず、確定診断は主に腫瘍マーカーを対象とした生検により行われている。そこで本研究では、前立腺がんの細胞膜上に発現する特異的タンパク質であるProstate-specific membrane antigen(PSMA)を標的としたプローブ開発を行った。今年度は、[123I]を導入したSPECTプローブの開発を実施した。PSMAへの高い親和性と高い血漿中安定性を有するプローブ開発を目指して、[123I]IGLCEを設計した。in vitroにて、PSMAに対する親和性(Kd値)と、マウス血漿中での安定性を評価した。LNCaP担癌マウスを用いた体内動態評価を行い、SPECT/CT撮像を行った。[125I]IGLCEはPSMAに対して高い親和性を示した(Kd = 7.8±1.4 nM)。また、マウス血漿中で6時間まで安定に存在した。[125I]

IGLCEはLNCaPに高い集積を認め、その集積は阻害剤の同時投与で有意に低下した。[123I]IGLCEは、SPECT/CT撮像でLNCaP腫瘍を明瞭に描出した。H23年度では、SPECT用プローブとして[123I]IGLCEを設計合成し、そのin vitro, in vivoでの評価を実施した。In vitroの評価より、[125I]IGLCEはPSMAに対して高い親和性を示した(Kd; 7.8±1.4 nM)。既報のプローブ([125I]DCIT, [125I]MIP-1095)でも同様に評価を行ったところ、[125I]IGLCEの方が高い親和性を示した(Kd: [125I]DCIT; 143±2 nM, [125I]MIP-1095; 20.4±0.6 nM)。このように、[125I]IGLCEは臨床試験に進んでいる[125I]MIP-1095よりも高い親和性を有しており、効果的なPSMAイメージングプローブとして機能する可能性が示唆された。更に、[125I]IGLCEはマウス血漿中で6時間インキュベートしても分解物を認めず、血漿中で安定であることが明らかとなった。In vivoの評価より、[125I]IGLCEはLNCaP(PSMA発現ヒト前立腺がん細胞)に集積性(30 min; 9.5±5.9 %ID/g)を示し、高い腫瘍血液比(30 min; 5.3±2.4)、腫瘍筋肉比(30 min; 11.1±5.8)を示した。LNCaPへの集積は過剰量の阻害剤投与によって阻害された(30 min; 0.55±0.05 %ID/g)。これらの結果は、[125I]IGLCEが生体内でPSMAを認識して結合・集積することを示しており、[125I]IGLCEがPSMAイメージングプローブとして機能することを示唆するものである。最後に、SPECT/CT撮像を実施したところ、[123I]IGLCEはLNCaPを明瞭に描出し、PSMAを標的とした前立腺がんイメージングに資する有望な候補化合物であることが示された。H23年度に実施したSPECTプローブの開発に関しては、前立腺がんイメージングに資する有望な候補化合物である[123I]IGLCEの開発に成功した。この化合物は、既報のSPECTプローブよりも高い親和性を有しており、更にin vivoでも有効であることが示された。以上のことから、概ね計画通り順調に進んでいると考えている。H24年度は、開発したSPECTプローブの有効性の確認と、PETプローブの開発を実施する。具体的には、[123I]IGLCEを用いたSPECT/CT撮像の例数追加と簡易型急性毒性試験を実施する。更に、PETプローブの開発に関しては、18F、68Gaを導入したプローブの開発を進める。