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フィリピンで多発するグルコース6リン酸脱水素酵素欠損症の分子疫学的研究

グルコース6リン酸脱水素酵素(G6PD)欠損症は新生児黄疸の重要な原因と考えられている。しかし我が国ではその頻度は少なく、G6PD欠損症と新生児黄疸、特に核黄疸発生との分子レベルでの検討はなされていない。本研究は、G6PD欠損症が多発しているフィリピンで新生児黄疸特に核黄疸とG6PD欠損症との関連をその遺伝子の異常を基盤にして明らかにするものである。そのため、フィリピン総合病院をはじめ、メトロマニラ地区にある病院で出生した新生児を対象としてG6PD欠損症の新生児マススクリーニングを実施した。これまでに、約3万人の新生児を対象として実施し、人口の約3%がG6PD欠損症であることが判明してきた。新生児スクリーニングにより多くのG6PD欠損症が発見されたが、発見された症例の中に少なからず女児例が混在していた。本来G6PD欠損症は伴性劣性遺伝をとり、女性はたとえ遺伝子の異常をもったとしてもキャリアーとなり、男性のみに発生するものである。今回、女児でG6PD欠損症と診断した症例は、本来キャリアーで無症状であるはずのものがX染色体の不活化に偏りがあり、正常の遺伝子をもつX染色体が強く不活化され異常な遺伝子をもつX染色体が強く活性化されているものと考えられた。そこで、G6PD欠損症と診断された女児を対象に遺伝子からのmRNAの解析を行い、正常と異常のどちらの遺伝子から転写されたものが多いかを調べ、女性G6PD欠損症の不活化の偏りについて検討した。その結果、予想通りX染色体の不活化の偏りがあり、こうした女児G6PD欠損症では正常の遺伝子を持つX染色体が強く不活化されていることが判明した。フィリピンではマラリア感染に抵抗性を示すグルコース6リン酸脱水素酵素(G6PD)欠損症が多発している。G6PD欠損症は新生児黄疸のみならず、乳幼児期に重篤な溶血性発作を合併する遺伝性の赤血球酵素欠損症である。しかし、フィリピンでのG6PD欠損症の分子発生機序に関する検討はなく、分子遺伝学的アプローチは少ない。フィリピンのメトロマニラ地区においてG6PD欠損症の分子疫学調査を実施した。まず、口紙上に新生児より採血した。次いでこの口紙を乾燥後フィリピン大学に送付し、フォルマザンリング法により血中のG6PD活性を測定した。この測定によりG6PD活性の異常に低値な例をG6PD欠損症とした。このようにして、G6PD欠損症の新生児スクリーニングを実施した。その結果、多くのG6PD欠損症の患者を発見した。現在、こうして発見した例での新生児黄疸の重症度とG6PD酵素活性との関連を解析中である。さらに、分子遺伝学的検討を加えるために、G6PD欠損症の患者の血液からDNAを抽出した。この抽出したDNAを試料として、私たちの開発したMPTP法を用いてG6PD遺伝子の異常の解析を実施している。その結果、G6PDユニオンと呼ばれるG6PD遺伝子の一塩基置換例を中心として、多くのG6PD遺伝子異常を発見することに成功した。しかし、未だ遺伝子の異常を同定できない症例もあり、次年度では100%近い症例で遺伝子異常を明らかにする予定である。本研究は、G6PD欠損症が多発しているフィリピンで新生児黄疸特に核黄疸とG6

PD欠損症との関連をその遺伝子の異常を基盤にして明らかにするものである。そのため、フィリピン総合病院をはじめ、メトロマニラ地区にある病院で出生した新生児を対象としてG6PD欠損症の新生児マススクリーニングを実施した。これまでに、約3万人の新生児を対象として実施し、人口の約3%がG6PD欠損症であることが判明してきた。G6PD欠損症は重篤な溶血発作を来たすが、こうした新生児スクリーニングで発見された症例の中で新生時期に重症な黄疸を来たし、核黄疸になった例は未だ発見されていない。ただ、G6PD欠損症と新生児重症黄疸との関連についての詳細な解析結果を待たないと結論は得られない。一方、G6PD欠損症の遺伝子診断については、私たちが確立したG6PD遺伝子の容易な遺伝子異常解析法を応用して発見されたすべてのG6PD欠損症症例で遺伝子の異常を明らかにしつつある。その中ではG6PD Viang chanの頻度が最も高く、フィリピンではこの遺伝子異常が優位なものと考えられた。しかし、未だ一部の症例ではG6PD活性の低下があるにも関わらずG6PD遺伝子の異常が明らかにされていない。今後、こうした症例の分子遺伝学的な解析がさらに必要である。
準楕円性と磁場付きシュレジンガー作用素

本研究では準楕円性と磁場付きシュレジンガー作用素の固有値問題を研究した。非準楕円性や非解析的準楕円性と磁場付きシュレジンガー作用素の固有値問題との関係についての成果があった。また研究集会を開催して準楕円性と関連する諸分野の研究交流を行った。本研究では無限次に退化した楕円型作用素の準楕円性と磁場付きシュレジンガー作用素のスペクトルの性質を研究する。特にこれら2つの話題の関連を考察することによって新しい結果を導く。具体的にはベクトル場の2乗の和で表される無限次退化楕円型作用素の準楕円性とユークリッド空間の領域で定義された磁場付きシュレジンガー作用素の境界値問題の固有値あるいはスペクトルの下限等の性質の新しい結果を出すのが目的である。本研究初年度の今年は、まず退化した楕円型作用素の非準楕円性と関連した非線形固有値問題を研究した。非線形固有値問題は非自己共役固有値問題の1つであり、スペクトル理論の中で最近最も盛んに研究されているレゾナンスや、波動方程式のダンピング項と解の減衰とも関連する重要なテーマの一つである。この結果は研究集会第26回松山キャンプにおいて発表し、その概要は報告集で出版された。また本研究と関連した研究を行っている海外の研究者を同研究集会に招いて、講演していただき、また研究連絡を行った。この研究連絡によって本研究の新たな進展を目指したい。本年度は本研究の最終年度で研究の成果といえるものを提出すべき時であったが、代表者は家庭内の状況の変化のため外泊して研究連絡を行うことが不可能な事態になった。従って本研究の研究費は研究連携者の研究連絡のための旅費や、昨年度の研究交流でも利用した研究集会松山キャンプと偏微分方程式姫路研究集会の費用の一部等に使用した。これらの研究によって準楕円性の研究とBoltszman方程式の研究に進展があったと思っている。また裏面の研究発表は連携者の成果である。この研究は退化した楕円型作用素のゼータ関数に関して新たな知見をもたらすものである。最後に代表者はこの研究によって非自己共役な固有値問題についての新しい知見を得た。それを研究成果として発表するつもりである。
地震ハザード情報を活用した巨大地震の経済被害予測手法の開発と応用に関する研究

自然災害による経済被害は世界的に増加傾向にある。事前に自然災害の経済被害を評価し、適切な経済被害対策を講じることはますます重要となりつつある。経済被害の推定モデルの中でも、応用一般均衡モデルは非常に有力なモデルである。しかしながら、応用一般均衡モデルにおける代替の弾力性のパラメータ値等が統計学的に推定されていない等の批判が存在する。本研究では災害の経済被害推定に適した応用一般均衡モデルを、全国47都道府県間動的応用一般均衡モデルとして開発した。同モデルの特徴は、代替の弾力性の値が東日本大震災の経済影響を再現できるようカリブレートされている点にある。経済影響の再現性は短期と長期で評価した。東日本大震災では、素材・部品工場の被災により、多くの製造業で利用されていた素材、部品の供給が停止した。このサプライチェーン寸断による生産の減少ないし停止は、被災地のみならず全国の製造業に波及し、日本全国に経済被害を波及させた。本研究は、巨大災害の経済被害評価への、サプライチェーンを明示的に考慮した「産業連関表」に基づく「応用一般均衡モデル」の適用可能性を検討するものである。平成25年度は、経済産業省が2010年に公表した、9地域からなる日本の「地域間産業連関表」に基づき、8地域23部門からなる応用一般均衡モデルを構築した。同モデルは、パティ・クレイモデルを組み込んだ逐次均衡動学モデルであり、巨大災害の経済被害を空間的にも時間的にも評価可能である。開発したモデルにより、東北地方と関東地方に地震に伴う被害を入力し、サプライチェーンを通じて中部地方等の他の地域の製造業にいかなる影響をもたらすかをシミュレーション分析を行った。シミュレーション分析により、災害の経済被害は、製品の地域間での代替性可能性(地域間交易における代替の弾力性)に大きく依存することが明らかとなった。また、経済産業省公表の各地域の「鉱工業生産指数」(実データ)とシミュレーション結果を重ね合わせ、各種製造品の地域間での代替可能性に関するパラメータ等の値を推定するとともに、同モデルが東日本大震災の経済被害を一定程度再現可能であることが確認できた。結果は、The 21st input-output conferenceおよびThe 4th Conference of the International Society for Integrated Disaster Risk Management (IDRiM) Conferenceといった国際学会で発表した。平成26年度は、昨年度の「全国8地域23部門モデル」に続き、「47都道府県20部門モデル」を開発し、東日本大震災で生じた経済被害の再現研究を実施した。一連の再現研究を通して、応用一般均衡モデルの活用可能性の検討と今後の研究課題の整理を行った。また南海トラフ巨大地震の経済被害評価に向けて、地震動や津波浸水等のハザードと企業の操業停止割合の関係をモデル化した「一次生産被害推計モデル」の開発にも着手した。東日本大震災の再現研究から明らかとなった応用一般均衡モデルの課題は以下の通りである。1)震災の発生月に大きく落ち込み、その後緩やかに回復する傾向はシミュレーション可能である。また非被災地等における代替生産もシミュレーション可能であり、実際の鉱工業生産指数の再現性から、災害の経済被害に対する応用一般均衡分析の活用可能性は高い。2)東日本大震災の際に、中部地方で確認された生産の落ち込みのタイムラグをいかにモデルで捉えるかが課題である。標準的な一般均衡モデルでは商品の需給は伸縮的な価格調整により常に一致するため、在庫は生じ得ない。そのため更なる理論的研究が必要である。3)再現研究から「地域間交易の代替の弾力性」の推定を行ったが、今後も多方面から推定研究を進め、パラメータの性質を明らかする必要がある。応用一般均衡分析の研究課題は産業連関表から推定できないパラメータ(各種代替の弾力性の値)をいかに推定するかにある。平成27年度は、全国47都道府県間20部門産業連関表(2005年表)に基づき、47都道府県間20部門の動的応用一般均衡モデルを開発し、南海トラフ巨大地震の経済被害推定に関わる研究を行った。まず同モデルを用いて東日本大震災の全都道府県各産業に対する影響(鉱工業生産指数における変動)を再現することを試みた。再現研究を通して、同モデルを用いて東日本大震災の経済被害を概ね再現であることが明らかとなった。また再現研究を通して同モデルにおける労働と資本の代替の弾力性および各財の代替の弾力性に関するパラメータのカリブレーションに成功した。また同モデルによる事例研究として、南海トラフ巨大地震による製油所被災の経済被害を推計した。愛知県、三重県、大阪府、和歌山県、大分県に立地する製油所が被災することを想定し、これによる日本全国のGDP損失やサプライチェーンを通じ化学産業や自動車産業の生産額に与える影響を推計した。事例研究では、経済被害額に関する感応度分析を行った。地震ハザード情報を応用一般均衡モデルに適切に入力する上では、応用一般均衡モデルの地域分類が詳細である方が望ましい。

今年度は以上の問題意識に基づき、全国47都道府県間産業連関表を作成し、47都道府県20部門動的応用一般均衡モデルを開発した。これにより「南海トラフ巨大地震」のハザード入力が詳細に行うことができる。また地震ハザードと企業の操業停止確率を関連付ける一次生産被害関数の統計学的推定を本格的に開始した。経済シミュレーション分析2015年度以降の研究方針は、引き続き全国47都道府県20部門モデルの開発と「南海トラフ巨大地震」の経済被害評価及び防災減災策の費用対効果分析を行うと同時に、更なるモデルの精密化を進める。2015年度より全国を「全国幹線旅客純流動調査」における207の生活圏を地域分類とし、交通ネットワークや土地利用変化を考慮した応用一般均衡モデルの開発を試みる。また地震ハザードと企業の操業停止確率を関連付ける一次生産被害関数の統計学的推定を進める。平成25年度は、経済産業省が2010年に公表した「地域間産業連関表」に基づく応用一般均衡モデルを開発し、東日本大震災における経済被害の再現研究を実施した。シミュレーション結果より、製品の地域間での代替性可能性を示すパラメータにシミュレーション結果は大きく依存することが明らかとなった。さらに経済産業省の公表している「鉱工業生産指数」(実データ)と対応させることで、上記の応用一般均衡モデルが東日本大震災の経済被害を再現する上で一定の有効性があることが確認できた。本研究の目標は、地震動や津波浸水、液状化等の地震ハザードの情報をインプットすることにより、地震ハザードに直接的に暴露され被災したことによる経済被害だけでなく、サプライチェーン寸断に伴う経済被害までを評価できる包括的なモデルの開発とその適用にある。サプライチェーン寸断に伴う経済被害の波及を表現するモデルの開発は平成25年度における研究において一定の成果を得た。今後は地震ハザードと巨大地震発生直後の各産業の生産能力を関連付けるフラジリティ・カーブを、過去のデータ等を用いて統計的に推定することに注力する。地震ハザードに直接・間接に由来する生産被害の推計モデル開発に向け、データ購入、数値解析ソフト購入のため。また研究成果を国内外の学会等において発表するための旅費のため。引き続き、地震ハザードに直接・間接に由来する生産被害の推計モデル開発に向け、データ購入、数値解析ソフトの更新に充てる。また研究成果を国内外の学会等において発表するための旅費および英文校正費に充てる。
給湯弁を用いる真空ダイカスト法の研究

ダイカスト法の最大の難点は、ガス欠陥であるが、これを除く方法として、真空ダイカスト法が実用化の時期を迎えたようにみえる。ここではその中の一つとして、給湯弁を用いる新しいダイカスト法の開発を目指す。この方法は、グ-ズネックなどを用いず、溶湯が、給湯管を通って直接射出スリ-ブ内に、真空によって吸引される方法であり、従来にない高い真空度での鋳造が可能となる特徴がある。本研究の目的は、この方法を、アルミニウム合金までの高融点合金に適用することにある。研究では、最初にピンチバルブ方式の給湯弁の製作を試みたが、アルミニウム合金に適用できるバルブ材料を見出すことができなかった。そこで、新しく、射出プランジャ-に給湯弁の機能をもたせる方式(プランジャ-給湯方式)を試験することとした。現有の80トンダイカストマシンに適用するプランジャ-給湯真空ダイカスト装置を製作してテストした。その結果、現在の材料試験片用金型では1330Pa(10Torr)以下の真空度を達成することが難しく、プランジャ-の運動精度も不十分なことが分かった。そこで、(株)ア-レスティ研究所に依頼して、同所の250トンダイカストマシンを用い、給湯装置を製作し、鍋形の製品金型を用いてテストすることとした。930Pa(7Torr)の真空度と所定の運動精度を達成することができたが、給湯部のトラブルを無くすことができなかった。得られたアルミニウムダイカスト製品には、その組織に、本方法の特徴が観察されたが、ガス量は目的の値まで下げることができず、機械的性質の改善も確認できなかった。そこで、再び給湯弁の開発にもどり、新しい構想で回転式給湯弁を設計し現在製作中である。これを用いるテストは平成3年春から夏にかけて行われることとなり、その報告は平成3年秋に行われる予定である。ダイカスト法の最大の難点であるガス欠陥を除くため、給湯弁を用いる新しい真空ダイカスト法を考案し、本年度はその給湯装置の設計を部品発注を行った。この装置は、射出プランジャ-に給湯弁の機能を持たせるもので、溶湯の真空系への浸入、および給湯管中のガスによる真空度の悪化、などを防止する機構が組み込まれている。設計の細部で2、3の問題点が現われたため、その解決に時間を要したが3日の初旬には、最後の部品が納入されることとなっている。一方、溶解炉、ダイカストマシ-ン、金型(ASTM材料試験片)は整備され、アルミニウムによる通常のコ-ルドチャンバ-方式の給湯法でダイカストの試験を行い、これらの整備状況を確認した。継続研究の今後の予定として、3月に給湯装置を組立て、ただちに真空系、油圧系、制御系などの作動テストを行う。不都合な点を修正して、最初に亜鉛合金による鋳込み実験に入る。この場合、真空度を徐々に高め、亜鉛の蒸発がどの程度起るかを予め調べ、つぎに、減圧による製品欠陥の減少の様子を調べる。そして、この方法の亜鉛合金への適用性を判断する。つぎに、アルミニウム合金による鋳込み実験に入る。スリ-ブとプラジャ-チップのかじりなど、いろいろな困難が予測されるが、種々の改良を図り、最終的に達成されるこの装置の性能と、実用化のための問題点を明らかにする。またこの鋳込み実験でえられた製品のガス欠陥、金属組織、機械的性質を調べ、この方法で作られる製品の特徴を明らかにする。
卵巣癌の客観的分化度診断法の確立

卵巣癌の全ての組織型に適応可能な、簡便で、再現性が高い、分化度診断法を確立することを研究の第一目的とした.病理組織学的因子の検討から、以下の3つの独立因子を抽出し、以下の如く点数化した.a)構造異型:腫瘍組織中のpredominantな構築により、腺管状:1点、乳頭状:2点、充実性:3点; b)核異型度:異型の最も強い部分の評価により、軽度:1点,中等度:2点,高度:3点; c)核分裂数/10HPF:0-9:1点,10-24:2点, 25以上:3点.病理組織学的分化度は、以上3項目を合計して、3-5点:G1, 6-7点:G2, 8-9点:G3と診断.1)新分化度の予後因子としての有用性:著者らの考案した新分化度は,FIGO I/II期,III, IV期、T1-3に層別化しても、生存期間を指標とした場合、予後因子として機能した.2)化学療法の効果との関連性:a)病理組織型と化学療法の効果との関連性:組織型によりCDDP感受性(漿液性,移行上皮,類内膜)とCDDP抵抗性(明細胞,粘液性)の2群に分けられる.b)新分化度と化学療法の効果との関連性:CDDP感受性群に於いて,分化度による初回奏効率(CR+PR)に有意差は認められない.しかしながら,G3(high grade)腫癌では,初回CDDP併用化療に於けるCR率が低く,PFIが短く,再燃・再発率が高い.そして、再発時のsecond line CDDP併用化療に対する奏効率が低い.即ち,獲得耐性の頻度が高い.その結果が、G1-3の生存期間に於ける有意差に反映されている.そして、G3腫瘍の予後は5生率11%と不良である.3)新分化度と後腹膜リンパ節転移との関連性:根治手術可能なT1症例に於いて、新分化度はリンパ節転移有無の指標として概能した.成績中にも示したが、本分化度診断法は、方法が簡便で、判定に時間を要せず、再現性も高い.今後、治療法の異なる他施設での追試をする価値があるものと考えられる.また、米国婦人科癌研究班(GOG : Gynecologic Oncology Group)で追試予定である.卵巣癌の全ての組織型に適応可能な、簡便で、再現性が高い、分化度診断法を確立することを研究の第一目的とした.病理組織学的因子の検討から、以下の3つの独立因子を抽出し、以下の如く点数化した.a)構造異型:腫瘍組織中のpredominantな構築により、腺管状:1点、乳頭状:2点、充実性:3点; b)核異型度:異型の最も強い部分の評価により、軽度:1点,中等度:2点,高度:3点; c)核分裂数/10HPF:0-9:1点,10-24:2点, 25以上:3点.病理組織学的分化度は、以上3項目を合計して、3-5点:G1, 6-7点:G2, 8-9点:G3と診断.1)新分化度の予後因子としての有用性:著者らの考案した新分化度は,FIGO I/II期,III, IV期、T1-3に層別化しても、生存期間を指標とした場合、予後因子として機能した.2)化学療法の効果との関連性:a)病理組織型と化学療法の効果との関連性:組織型によりCDDP感受性(漿液性,移行上皮,類内膜)とCDDP抵抗性(明細胞,粘液性)の2群に分けられる.b)新分化度と化学療法の効果との関連性:CDDP感受性群に於いて,分化度による初回奏効率(CR+PR)に有意差は認められない.しかしながら,G3(high grade)腫癌では,初回CDDP併用化療に於けるCR率が低く,PFIが短く,再燃・再発率が高い.そして、再発時のsecond line CDDP併用化療に対する奏効率が低い.即ち,獲得耐性の頻度が高い.その結果が、G1-3の生存期間に於ける有意差に反映されている.そして、G3腫瘍の予後は5生率11%と不良である.3)新分化度と後腹膜リンパ節転移との関連性:根治手術可能なT1症例に於いて、新分化度はリンパ節転移有無の指標として概能した.成績中にも示したが、本分化度診断法は、方法が簡便で、判定に時間を要せず、再現性も高い.今後、治療法の異なる他施設での追試をする価値があるものと考えられる.また、米国婦人科癌研究班(GOG : Gynecologic Oncology Group)で追試予定である.1)症例、標本の選別(清水)手術術式、化学療法のプロトコールが一定した1980年から1995年の間に癌研究会附属病院婦人科で悪性卵巣腫瘍と診断された570症例を清水、秋山で再検討した結果、非上皮性浸潤癌、およびLow-malignant potentialを除く、上皮性卵巣悪性腫瘍(浸潤癌)は461症例であった。これらを今回の研究対象とした。各症例のH-E標本の代表的なslideを3枚以上選別した(清水)。2)461症例の臨床データをコンピュータに登録(清水)3)光学顕微鏡による病理組織学的検討(清水、秋山)光学顕微鏡により、組織型を決定した。

次いで、構造異型、核異型、及び核分裂数を計算し、以下の方法により、点数化した。(清水)。a)構造異型:管状:1点、乳頭状:2点、充実性:3点b)核異型:軽度:1点、中等度:2点、強度:3点c)核分裂数(MF/10HPF):0-9:1点,10-24:2点,25以上:3点4)上記3因子に基づく、新しい分化度診断法の作成上記点数を合計し、総合点により以下の如く、gradingした。同じ治療方法および厳密なfollow-upを受けた461症例で、上記gradeと予後との関係を調査した。I,II期、III,IV期の2群に分けて、検討した結果、New Grading Systemは、早期、進行期とも、予後と有意の相関を示した。5)卵巣癌の予後因子としての統計学的検討(清水)卵巣癌には、子宮体癌に於けるような分化度診断法が確立されていない。卵巣癌の予後因子を推定可能な分化度診断法を確立することを目的としている。平成9年度の実績より、新しい病理組織学的分化度診断法を考案した。組織型に無関係に、構造異型、核異盟、核分裂数の3項目を検討し、独立予後因子であることを確認し、以下の如く点数化した。a)構造異型:(占拠範囲>50%)1)1点:管状、2)2点:乳頭状、3)3点:充実性b) :核異型:核、核小体、クロマチンの性状で最も所見の強い部分を採用し、1)1点:軽度、2)2点:中等度、3)3点:強度に分類した。d) Final grading:3項目の各得点を合計したものを、以下の如く3段階に分類した。3-5点:Grade1(高分化型)、6-7点:Grade2(中等度分化盟)。8-9点:Grade3(低分化型)[II]新分化度診断法と予後との関連性治療法(手術と化学療法)が一定の1980年から1994年までの卵巣癌461症例をI-II期、III-IV期の2群に層別化して検討した。有意差検定は多変量解析により施行。a) I-II期(216例):新分化度は、予後因子として機能した。b) III-IV期(245例):本分化度、化療への効果、初回残存腫瘍径、全身状態、明細胞、粘液性腺癌が予後因子として有用と判定された。c)化療の効果と本分化度の関連性:III-IV期の予後因子として化療の効果が有用であるため、関連性を調査した。分化度により初回化療の効果に有意差は認められなかった。低分化になるほど、)化療の効果持続期間が短くなる、)第2回目の化療への効果が有意に不良となる、即ち、獲得耐性の頻度が高いこと、が明らかになった。) )により、予後(生存期間)に有意差が生ずるものと考えられた。今後、腫瘍の他の生物学的因子と本分化度の関連性を調査する予定である。平成10年度、卵巣癌の予後を推定し得る新分化度診断法を考案した.構造異型、核異型、核分列数の3項目が独立因子であることを証明した上で、以下の方法により分化度が決定される.平成11年度は、III期(TNM分類:T3)卵巣癌(311例)のみを対象にして、新分化度と化学療法の効果及び予後との関連性について検討した.[I]分化度診断法a)構造異型:predominant pattern (>50%)で以下の如く決定.管状:1点、乳頭状:2点、充実性:3点b)核異型:核、核小体、クロマチンの性状で最も所見の強い部分を採用した.軽度:1点、中等度:2点、高度:3点d)分化度(Gr ade: G):3項目の合計点を、以下のごとく3段階に分類した.3-5点:G1(高分化)、6-7点:G2(中分化)、8-9点(低分化)[II]新分化度とDDP併用化療の効果との関係DDPに対する感受性は分化度では無く、組織型によって決定された.即ち、漿液性、移行上皮、類内膜は高感受性、明細胞、粘液性は抵抗性であった.
ミュオン原子X線による高温超伝導体酸素濃度の高感度分光

酸化物高温超伝導体La_<1-x>Sr_xCuO_<4-δ>の超伝導特性と電子状態の酸素濃度依存性を通じて超伝導発現機構を解明するために、1)ミュオン原子X線による高感度非破壊酸素濃度分析、2)負ミュオンスピン回転(μ^-SR)法による酸素近傍の電子状態とミュオン捕獲サイトの決定、3)大型単結晶の育成と雰囲気ガス中アニールによる超伝導特性の変化のSQUIDによる研究を、同一の熱処理を施した同一の単結晶を用いて複合的かつ系統的に行った。結晶中の酸素濃度を、非破壊でかつ高感度に分析する方法がこれまでなかった。我々はミュオン原子X線をバルクの物質の濃度分析に利用してきた実績に基づき、種々の改良を加えてその検出感度を公称濃度の0.1%に上げることを目標とした。La_<1-x>Sr_xCuO_<4-δ>およびその原料化合物(CuO,La_2O_3,SrCO_3)を標的として、高エネルギー加速器研究機構物質構造科学研究所中間子科学研究センター(KEK-MSL)で予備実験を行い、その解析結果に基づき、それぞれDCとパルスで世界最高強度の負ミュオン発生施設であるTRIUMF(バンクーバー)とRutherford Appleton研究所(英)理化学研売所ミュオン科学研究室(RIKEN/RAL)において、4年がかりでエネルギー分解能と測定感度の向上のための実験条件の改良を重ねた。その結果、酸素133keVのピークにおけるS/N強度比を、従来の2倍から15倍に引き上げることができた。改良の途中段階(S/N比5倍)で、(a)2000気圧加圧酸素雰囲中と(b)1気圧酸素雰囲気中の熱処理によって酸素濃度の0.6(0.5)%の減少が初めて非破壊で検出された。改良後の実験系での精密分析は次回のマシンタイムに予定しているが、酸素濃度の目標感度0.1%達成の見通しがついた。さらに(μ^-O)SR実験によって、頂上酸素および面内酸素近傍の電子状態を分離して観測することに成功した。現在、これらの酸素濃度依存性の解明に取り組んでいる。高温超伝導体の超伝導転移温度の特性は、酸素濃度の化学量論的濃度からのわずかなずれに大きく依存することが知られている。しかし、非破壊で数10ppmの相対分解能を持つ分析手段がないために、この方面の定量的な研究はまだ進んでいない。我々は、負ミュオンの原子捕獲に伴い放出される、ミュオン原子x線が、非破壊でかつ高感度の元素定量分析の新しい手法になり得る可能性に着目して、今年度はまず以下の基礎研究を行った。1.検出器のエネルギー分解能の評価2.2次元データ収集システムの構築3.実験に必要なミュオン強度、時間、バックグラウンドの推定TRIUMF研究所(カナダ、バンク-バ市)にある世界最高強度の負ミュオン源を利用して、La_<1.85>Sr_<0.05>CUO_<4-d>、La_2CUO_4におけるミュオン原子x線のエネルギー

スペクトルを、Si、およびGe検出器で測定し、エネルギー分解能と必要な統計量を見積もった。また、RAL研究室(デデゥコット、イギリス)にて完成したばかりのRIKEN/RALミュオン実験施設にテスト実験を依頼し、La_<1.875>Ba_<0.125>CuO_4のエネルギーおよび時間の2次元測定を行った。これまでの結果から、本実験に必要な検出器の特性、データ解析系、統計などの基礎データが得られた。これらのデータを踏まえて、第2年度にいよいよ本実験に取り組む予定である。平成6年度にTRIUMF研究所(カナダ)の世界最高強度負ミュオン発生施設にて行なった実験に基づいて構築したマルチパラメタデータ取得システムの基本動作試験を行ない、本研究の遂行に必要な実験装置の改良を行なった。予備実験の一環として、TRIUMF研究所において、世界最初のミュオン原子x線と(μ-o)崩壊電子とのトリガー強度の測定を行なった。この結果、負ミュオン強度が2桁不足であることが判明した。さらに、DCビームとパルスビームの適用性の比較と、強度比較のために、RAL研究所(イギリス)に日英協力事業で完成したばかりのRIKEN/RAL高強度パルス状ミュオン源において、単結晶および多結晶LaSrCuOについて、50-400keVのエネルギースペクトル測定を行ない、負ミュオン強度、S/N、ピーク強度比などの基礎実験を行ない、必要な改良を加えた。これらの予備実験を踏まえて、検出系のビーム照射動作試験と超伝導体酸素濃度の分光実験を行うためにTRIUMF研究所のビームタイム申請をしたが、その配分が、平成8年度にずれこんだ。このため、新しい分光法の可能性を追求する当初の目的を達成するには、少なくとも平成8年7月のビームタイムにおける実験を待つ必要がある。
計算化学による生体分子素子の電子過程の研究

この総合研究では異なる研究方法を持つ最先端の研究者が生体分子素子という新しいキイワ-ドの下に集り、2回の合宿を含む4回の研究会で時間無制限の熱心な討論を行った。研究成果は華々しく、限られた紙数ではあるが代表的ないくつかを示す。・SCF計算のプログラムAMOS、多配置SCF計算のプログラムJASON、分子グラフィックスのプログラムKORINなど10万行前後の大型プログラムが完成の域に達した。光合成蛋白における電荷分離のメカニズムを明らかにするためAMOSにより世界で初めて非経験的分子軌道法によりクロロフィル二量体の計算が実行された。JASONによりヘム酸素錯体の電子構造が明らかになり、同じく世界で初めてCI計算によりポルフィリンの励起エネルギ-が正しく計算された。・生体高分子の波動関数を求める方法として、ユニフォ-ム局在軌道を用いる方法、および集団相関構造の共鳴により記述する新しい多体理論が提出された。また、人工ニュ-ロンとしての複合リン脂質薄膜が作られ、その発振現象がシミュレ-ションによって数理的に解析された。また、膜のイオン透過をコントロ-ルするイオンチャネルのイオン選択性のモデルが提案された。・蛋白質内の電子伝達などの電気的特性と力学的運動を理解するために静電場と誘電効果を数値的にシミュレ-トする方法、および二面体角を変数とした分子力場計算の方法を開発しプログラム化した。モンテカルロシミュレ-ションにより、溶媒中の色素間の電子移動速度を支配する要因を解明した。蛋白質への水の影響を見るために、水の分子動力学計算により、集団運動の時間的、空間的スケ-ルを決定し、水のゆらぎの原因を明らかにした。生体分子素子に関する5つのサブグループの研究実績は次の通り。1)SCF計算のプログラムAMOS、多配置SCF計算のプログラムJASONなど大型プログラムも完成の域に達した。高酸化状態鉄ポルフィリンの電子状態が明らかになった他、初めて非経験的CI計算によりポルフィリンの吸収スペクトルが高精度で解析された。クロロフィルモノマの非経験的計算、ダイマの半経験的計算が行われ、ぞれぞれの電子構造が明らかになった。2)フラビン分子の各サイトへの水分子の水素結合による反応性の変化フラビン酵素のフラッシュ分光による反応過程の研究が進展した。遷移金属錯体についても共鳴ラマン分光法により、反応制御のメカニズムの解析が行われた。3)生体高分子の波動関数を求める方法として、ユニフォーム局在軌道を用いる方法、および集団相関構造の共鳴により記述する新しい多体理論が提出された。また生体膜を2次元の分子凝集体とみなして統計的ふるまいのシミュレーションを行って、膜の動的挙動を説明した。4)蛋白質のグローバルな内部状態と運動を理解するために、静電場と誘電効果を数値的にシミュレートする方法、および二面体角を変数とした分子力場計算のブログラムを開発した。また、光合成系に含まれるチトクロムC_2のX線構造解析を行い、チトクロムP-450のアミノ酸残基の役割を分光学的手法と触媒活性の測定などにより明らかにした。5)モンテカルロシミュレーションにより、溶媒中の色素間の電子移動速度を支配する要因を解明した。また、水の分子動力学計算により、集団運動の時間的・空間的スケールを決定し、水のゆらぎの原因を明らかにした。発癌の分子メカニズムを明らかにする第一歩として発癌物質の分子構造データベースの開発を行った。・SCF計算のプログラムAMOS、多配置SCF計算のプログラム

JASON、分子グラフィックスのプログラムKORINなど10万行前後の大型プログラムが完成の域に達した。光合成蛋白における電荷分離のメカニズムを明らかにするためのAMOSにより世界で初めて非経験的分子軌道法によりクロロフィル二量体の計算が実行された。JASONによりヘム酸素錯体の電子構造が明らかになり、同じく世界で初めてCI計算によりポルフィリンの励起エネルギ-が正しく計算された。・生体高分子の波動関数を求める方法として、ユニフォ-ム局在軌道を用いる方法、および集団相関構造の共鳴により記述する新しい多体理論が提出された。また、人工ニュ-ロンとしての複合リン脂質薄膜が作られ、その発振現象がシミュレ-ションによって数理的に解析された。また、膜のイオン透過をコントロ-ルするイオンチャンネルのイオン選択性のモデルが提案された。・蛋白質内の電子伝達などの電気的特性と力学的運動を理解するために静電場と誘電効果を数値的にシミュレ-トする方法、および二面体角を変数とした分子力場計算の方法を開発しプログラム化した。モンテカルロシミュレ-ションにより、溶媒中の色素間の電子移動速度を支配する要因を解明した。蛋白質への水の影響を見るために、水の分子動力学計算により、集団運動の時間的、空間的スケ-ルを決定し、水のゆらぎの原因を明らかにした。
TRHreceptor及びそのmRNAの精製に関する研究

ブタ及びラット下垂体を0.25Msucroseを含むTris-HCIバッファーでホモゲナイズし, 1000×gで10分間遠沈後,その上清を56,000×gで30分遠沈し,得られた沈澱物を1%digitoninを含むTris-HCIバッファーでホモゲナイズし, 0度Cで30分間incubation後更に100,000×gで60分間遠沈し,得られた上清を[^3H-MeHis]TRHと供に0度Cで3時間incubationし, rapid gel jsltration法にてspecific boundのTRHを測定すると, 1%digitoninによりTRHレセプターは約40%可溶化され得る事が判明した.この可溶化TRHレセプターはkd=30nM, Bmax=62fmol/my proternの性質を有し, ZorbaxカラムによるHPLC analysisでは[^3H]TRH標識TRHレセプターは^<14>C-myosinとほぼ同一部位に画出される為, TRHレセプターの分子量的約20万と推定された.また可溶化TRHレセプターをwheat germ agglutininカラムにapplyすると約70%のTRHレセプターが吸着され, 0.3M N-acetylgluiosanineによりそのTRHレセプターが溶出される事から, TRHレセプターはN-acetyl-D-gbicosaminy/residneを有する事が判明した. 18例の慢性用状腺炎感謝血清と可溶化ブタ下垂体を[^3H]TRHとを伴にincubationし,抗TRHレセプター抗体の検索を行ったが,正常血清のものと比較し,有意の変化をTRH結合に見出す事は出来なかった.AH-sephr-dex 4Bにニトロベンゾイルアジドを導入し, TRHのhistidsne部位とジアゾ結合を行わせ,可溶化したTRHレセプターをこのTRH affinity chromatographyにて精製し,更にwheat germ agglutininカラムに通し,現在約200倍迄TRHレセプターを精製しつつある.更に約1000倍までTRHレセプターを精製し, N末端のアミノ酸配列を決定し, oligonudeotineプローブを作成しようとしている.ブタ及びラット下垂体を0.25Msucroseを含むTris-HCIバッファーでホモゲナイズし, 1000×gで10分間遠沈後,その上清を56,000×gで30分遠沈し,得られた沈澱物を1%digitoninを含むTris-HCIバッファーでホモゲナイズし, 0度Cで30分間incubation後更に100,000×gで60分間遠沈し,得られた上清を[^3H-MeHis]TRHと供に0度Cで3時間incubationし, rapid gel jsltration法にてspecific boundのTRHを測定すると, 1%digitoninによりTRHレセプターは約40%可溶化され得る事が判明した.この可溶化TRHレセプターはkd=30nM, Bmax=62fmol/my proternの性質を有し, ZorbaxカラムによるHPLC analysisでは[^3H]TRH標識TRHレセプターは^<14>C-myosinとほぼ同一部位に画出される為, TRHレセプターの分子量的約20万と推定された.また可溶化TRHレセプターをwheat germ agglutininカラムにapplyすると約70%のTRHレセプターが吸着され, 0.3M N-acetylgluiosanineによりそのTRHレセプターが溶出される事から, TRHレセプターはN-acetyl-D-gbicosaminy/residneを有する事が判明した. 18例の慢性用状腺炎感謝血清と可溶化ブタ下垂体を[^3H]TRHとを伴にincubationし,抗TRHレセプター抗体の検索を行ったが,正常血清のものと比較し,有意の変化をTRH結合に見出す事は出来なかった.AH-sephr-dex 4Bにニトロベンゾイルアジドを導入し, TRHのhistidsne部位とジアゾ結合を行わせ,可溶化したTRHレセプターをこのTRH affinity chromatographyにて精製し,更にwheat germ agglutininカラムに通し,現在約200倍迄TRHレセプターを精製しつつある.更に約1000倍までTRHレセプターを精製し, N末端のアミノ酸配列を決定し, oligonudeotineプローブを作成しようとしている.ブタ下垂体前葉約20ケを0.32M Sucroseにてhomogenizeした後遠沈後、上清を10,000xg20分間遠沈しその得られた沈澱物を0.55%dizitonicを含む20mM Tris HCl(ph7.5)で約30分間4°Cでincubateした後100,000kgで60分間遠沈した。またdigitonuの代わりに同濃度のLubrolを用いて同様の処理を行なった。遠沈し得られた上清を2pmol【^3H】-TPHと共に0°Cで90分間incubateした。incubate後20mM Tris-Hclであらかじめ平衡化しておいたSephadix G-50 Sepacolchromatoiolumuに反応液を添加し、100xg2分間遠沈後得られたelutron flurdをカウントした。non specifro反応として1nmolTRHを反応液に加えた。

Specifie bouudとしてunlabelled TRHを加えないbsnduy countより上記のunlabelled TRHを加えたbondnyを引く事により求めた。これらの検討によりLubrol乃至はCHAPSによるTRHレセプターの可溶化よりもdigitonicによる可溶化の効率が高く、そのdigitonicの至適濃度は1%であった。このdigitonicにより可溶化されたTRHレセプターとHPLC(ジオールカラムGF-250)にapplyし、各フラクションのピークをTRHレセプターアッセイ乃至は【^3H】カウントすると、2つのフラクションピークを示す事が判明した。この2つのピークの分子量は約240,000と120,000に相当した。小分子ピークは実験条件の差異(例えば温度上昇)により増減を示すので、大分子ピークを示すTRHレセプターの変性物質乃至はサブユニットの可能性が考えられる。現在大分子ピークのTRHレセプターを用いて家兎に免疫を行い抗体作制を実行中である。また慢性甲状腺炎の患者(甲状腺機能低下症を含む)血清より硫安分画により得たIgGフラクションを調制し、TRHレセプター抗体の存在を検索しつつある。
契約法規範の変容と責任法理の構造

近時、従来の契約理論では予想し得なかった類の問題が浮上し、契約の基礎理論に関する検討が盛んであるとともに、債務不履行を中心とする契約責任領域の問題を処理するための法理論に関しても、様々な議論が交わされてきた。そのような中、2020年施行の改正民法においては、伝統的な契約法規範を変容させ、責任法理の再構築が図られた。そのような状況を踏まえ、本研究は以下のような論点を中心に考察を加える。第1に、契約法規範の変容は、いかなる基本原則・思想を根拠に確立されるのかを明らかにする。第2に、それを前提にして、新たな契約責任法理の構造把握を明らかにする。
日韓中高齢者施設の災害時要援護者の被災後の生活再生の実質化三要素の整備と防災研究

中国は自然災害が多く、近年来、韓国では水災害が多発している。だが、災害時要援護者の避難支援・避難生活からの生活復帰支援への方策はない。行政による社会危機管理システムの整備が中心である。台湾では、3割の福祉施設、病院で要援護者の避難と生活危機管理を実施しようとしている。韓国では、日本の東日本大震災以後に自然災害への備えの意識が出てきた。韓国、中国では、行政単位での防災計画、要援護者類型別防災計画はない。韓国4つの高齢化率の高い市町村でのフィールドワークの結果、安全避難路の発想はなかった。避難所も日本同様の床寝式のみ、中国には避難所はなく、避難場所のみであることを捉えることができた。自然災害時における災害時要援護者への支援には、被災者の救出・救護そして、同時に行われる避難支援、一時的な避難所生活を経て、円滑な生活復帰また大規模災害時には、地域の復興があり、自然災害に対する防災・減災対策の整備こそが要援護者の安心・安全生活がある。わが国の防災計画が、真に要援護者対応が検討され策定されているかが肝要である。それを南海トラフ大地震等の被災推計がされている都府県の要援護者対策調査と地域防災計画を分析したところ、記載はされているもののほとんど具体的な記述がないことが明らかになり、日本自然災害学会等で研究報告を行った。日本の被災状況に鑑み、台湾、中国、韓国の防災対策の進捗状況調査を、要援護者施設の防災意識、要援護者避難、福祉避難所機能、要援護者生活支援の在り方(安全避難、避難所生活、生活再生)の調査を韓国と共同で行った。韓国側の調査により、避難所は大規模建造物、地下鉄、公共建造物、地下街のいずれも地下1階に設置され、中でも民間のアパートなどの地下には1000m2から12,000m2で300-4,000人の避難者を受け入れることができる規模であることが明らかになった。また、避難所の質についての議論は少なく、福祉避難所は見られなかった。ただ、避難所での医療支援は、平時には通常の病院であるが災害発生時には、医療支援の司令塔としての機能を発揮するシステムが構築されている。しかし、避難所は、被災者が長期間そこに滞在するということを考慮されてはおらず、戦争状況下における避難場所としての設定であり、自然災害時の避難所という考え方での設置ではないということも明らかになった。自然災害発生時の避難については、堅牢な高層階への避難には、時間的に制限されるため、殆どの避難所は、地下鉄の駅等に設置されることになり、避難場所への医療支援も非常に困難であることが本研究によって顕在化した。日本の被災状況からの再建・復興の状況から、台湾、中国、韓国の防災対策への影響を含む防災対策の進展度を捉えるために、要援護者施設の防災意識、要援護者避難、避難場所と避難所機能、要援護者生活支援の在り方に関する調査を韓国、台湾および中国(大連市)において実施した結果の分析を行った。韓国での調査結果を元に、防災意識の希薄さが明確にとらえられたので、防災かるた(韓国語版)を作成し、かるたの使い方と併せ、その内容の熟知を図り防災意識の普及に努めた。日本以外の国では、避難所は特定されていないため、「避難場所」と「避難所」の理解が十分ではなく、長期避難生活施設の不備が明らかになった。韓国では、要援護者対策への意識はいまだ乏しく一般市民対象の避難場所として、大規模建造物、地下鉄、公共建造物、地下街のいずれも地下1階に設置され中でも民間のアパートなどの地下には1000m2から12,000m2で300-4,000人の避難者を受け入れることができる規模であるところから、要援護者の視点の必要性を韓国の研究協力者施設・団体に呼びかけるシンポジウムに積極的に参加した。台湾中国においても避難所の準備の必要性がようやく実務家に浸透してきているレベルでsることも本調査研究により明らかになった。従って、「避難所」の質に対する意識には程遠く、福祉避難所の発想もなく、災害時という緊急自体の場合であっても、施設の要援護者への開放は困難であり、国により大きな差異があることもとらえることができた。ただ、避難場所への医療支援は地域の病院が災害発生時には、医療支援の司令塔としての機能を発揮するシステムが構築されている。

自然災害時に災害時要援護者(以後、要援護者)の救出・救護から避難・避難生活から円滑な生活復帰という生活危機管理の仕組みがなければ、真の防災・減災対策とは言えない。要援護者対策の実質化を図る要援護者類型別防災計画策定への提言を目指し、要援護者・施設の防災意識の啓発、避難経路、避難所の在り方が、被災後の生活再生の要因である。「災害時要援護者の安全を守るための防災計画」に反映できる調査を実施することとした。中国は、従来自然災害が多く、韓国でも近年来、水災害が多発している。両国では災害時要援護者の避難支援・避難所そして生活支援への方策は十分ではなく、行政による社会危機管理システムの整備が中心である。台湾では、3割の福祉施設、病院で要援護者の避難を危機管理として実施しようとしている。日韓中共に防災・減災政策のみならず、被災者となる一般市民の防災意識の啓発が必要であり、日本語で作成した「防災かるた」を中国語版、韓国語版として作成し、中国では大連市、新北市、韓国では、ソウル市の高齢者施設に配布し、輔仁天主教大学、牧園大学、忠北大学等の研究協力者を通して一般市民、留学生等に配布した。「かるた」は日本文化に根付いたものであり、91.7%が高く評価した一方で、中国、韓国では、かるたの遊び方を習得するのは早いがゲームとしての関心は低調であった。行政単位での要援護者類型別防、さらに「避難所マナーかるた」を新たに作成したが同様であった。文化の相違と遊び方の工夫が必要という課題を残した。災害時用援護者のための防災計画は日本だけであった。韓国の高齢化率の高い4市町村での実態調査の結果から、避難経路の提示を行った。避難時にDVT等の健康被害が25倍発生するため、床寝式の改善、避難所がない中国での被災者の避難生活に配慮し、健康維持を考慮した避難所の設置への提言を行った。26年度が最終年度であるため、記入しない。社会学26年度が最終年度であるため、記入しない。計画以上に進展の予定であったが、当初計画に平成24年度は中国での要援護者施設調査を予定していた。しかし日中関係の深刻な状況にそれが阻まれ、若干遅滞した。しかし、韓国での実地調査、資料調査、要援護者施設調査が進行したために、平成25年度の調査計画を前倒しで行うことができたために、おおむね順調であるといえる。計画以上に進展の予定であったが、当初計画に平成24年度は中国での要援護者施設調査が予定を変更せざるを得ない状態にな、中国での調査が危ぶまれた。日中関係の政治・経済的深刻な状況が直接・間接本研究に響いた。それが調査の地帯を招き、若干調査が遅滞した。しかし、韓国での実地調査、資料調査、要援護者施設調査が進行し、中国における大連市でのきめ細かな調査が実現したために、計画通りに調査研究は進行した。平成25年度に中国調査を実施する。すでに準備は整っているため可能である。台湾における要援護者施設の防災減災調査、災害時医療支援にかかる調査し、避難所の質を検討する。韓国の要援護者全国調査に基づき、施設入所者の危機管理状況の比較研究を実施する。今後は、本研究により韓国、中国・台湾の自然災害に対する法整備は急速に進んだものの、災害時要援護者の概念が浸透しておらず、従って対策も十分ではないところから、災害時要援護者別の対応策に関する当該国の状況調査を行う。
抗肥満ホルモンFGF21の中枢神経を介した作用機構の解明

肥満症の増加は社会的な問題であり、治療薬開発は喫緊の課題である。Fibroblast growthfactor 21(FGF21)は抗肥満作用を持ち臨床応用が期待されているが、その作用機序として視床下部Corticotropin-releasing hormone(CRH)を介した経路が注目されている。これまで申請者は視床下部-下垂体-副腎系と肥満の関連につき研究してきたが、今回はFGF21の中枢神経を介した作用機構、特に視床下部CRHとの関連を解明することを目的として研究を実施している。20172018年度にかけて、FGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割の解析を行った。(1)食餌性肥満を誘導したCRH欠損マウスに対するFGF21持続投与効果の検討、および(2)レプチン・CRHダブルノックアウトマウスに対するFGF21持続投与効果の検討、について実施中である。しかしながら、マウス交配が不調のために、現時点では十分な解析結果が得られていない。特にレプチン・CRHダブルノックアウトマウスの作出に難渋しており、人工授精による交配も含めて個体数の確保について検討中である。これらの研究は2019年度も継続して行い、FGF21の中枢神経作用にCRHが必要であるか否かを明らかにする。また計画書に従って、FGF21によるCRH遺伝子発現調節機構の解明(in vivo, in vitro)に関する研究も並行して実施中である。(1)食餌性肥満を誘導したCRH欠損マウスに対するFGF21持続投与効果の検討、および(2)レプチン・CRHダブルノックアウトマウスに対するFGF21持続投与効果の検討、について継続して実施中であるが、マウス交配が不調のため、現時点では十分な解析結果が得られていない。人工授精による交配も含めて個体数の確保について引き続き検討中である。FGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割を解析する検討は2019年度も継続して行い、FGF21の中枢神経作用にCRHが必要か否かを明らかにする。また計画書に従って、FGF21によるCRH遺伝子発現調節機構の解明に関する研究(in vivo, in vitro)についても並行して進めていく計画としている。2017年度はFGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割の解析を行った。1食餌性肥満を誘導したCRH欠損マウスに対するFGF21持続投与効果の検討、および2レプチン・CRHダブルノックアウトマウスに対するFGF21持続投与効果の検討、について実施中であるが、マウス交配が不調のため、現時点では十分な解析結果が得られていない。これらの研究は2018年度も継続して行い、FGF21の中枢神経作用にCRHが必要であるか否かを明らかにする。また計画書に従って、FGF21によるCRH遺伝子発現調節機構の解明(in vivo, in vitro)に関する研究も並行して進めていく予定である。前述のように、1食餌性肥満を誘導したCRH欠損マウスに対するFGF21持続投与効果の検討、および2レプチン・CRHダブルノックアウトマウスに対するFGF21持続投与効果の検討、について実施中であるが、マウス交配が不調のため、現時点では十分な解析結果が得られていない。人工授精による交配も含めて個体数の確保について検討中である。

(1)食餌性肥満を誘導したCRH欠損マウスに対するFGF21持続投与効果の検討、および(2)レプチン・CRHダブルノックアウトマウスに対するFGF21持続投与効果の検討、について継続して実施中であるが、マウス交配が不調のため、現時点では十分な解析結果が得られていない。人工授精による交配も含めて個体数の確保について引き続き検討中である。前述の通り、FGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割を解析する検討は2018年度も継続して行い、FGF21の中枢神経作用にCRHが必要か否かを明らかにする。また計画書に従って、FGF21によるCRH遺伝子発現調節機構の解明に関する研究(in vivo, in vitro)についても並行して進めていく予定である。FGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割を解析する検討は2019年度も継続して行い、FGF21の中枢神経作用にCRHが必要か否かを明らかにする。また計画書に従って、FGF21によるCRH遺伝子発現調節機構の解明に関する研究(in vivo, in vitro)についても並行して進めていく計画としている。2017年度に予定していた、FGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割の解明が十分に実施できておらず、本費用を使用して行う。また2018年度に予定しているFGF21による視床下部CRH発現調節機構の解明についても、翌年度請求分を用いて並行して行う予定である。2018年度に予定していた、FGF21の抗肥満作用発現における視床下部CRHの役割の解明が十分に実施できておらず、本費用を使用して行う。また2019年度以降に予定しているFGF21による視床下部CRH発現調節機構の解明についても、翌年度請求分を用いて並行して研究実施する予定である。