hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
高齢者の視触機能低下とその補綴に関する研究-プロダクティブ・エイジングのために-

1.触覚のチェンジ・ブラインドネスにおける反応時間と刺激数との関数から求められる処理時間とは、視覚的に提示される位置情報によって影響される。2.触覚デイスプレイ上に提示されマッハの本の奥行は、2次元解析装置によって計測された指の動きとは一致せず、触覚では認識されない。視覚では入念な眼球運動が生じていないにもかかわらず、奥行きが容易に知覚された。高齢者のQOL評価班:1.低視力シミュレーション下での日常行動の評価測定を行った。2.2回の会合をもち心理・教育・工学・医学の専門領域から、QOLの評価法につき意見交換を行った。視覚,触覚および視触交互作用班:1.探索における線形分離性は視覚固有のものか触覚でも観察できるものかを検討した。その結果、触覚でも線形分離性が観察できた。だが、触覚の反応時間は視覚に比べてかなり長いこと、両モダリテイにおいてセットサイズが増えると反応時間が長くなるなどの知見が導かれた。2.パソコンから触覚ディスプレイにていじされるパターンの弁別が,判断基準によってどのように変わるかを実験的に検証した.提示パターンを絶対判断するより比較判断した場合の方が閾値は低く,平均的傾向から換算すると絶対判断は弁別判断のおよそ1.3倍程度大きくなることが明らかになった.パソコン制御が可能な振動型触覚ディスプレイを構築し,振動刺激によるパターン認知実験の準備を整えた.3.複合図形、重なり図形、透視図、文字図形の分節の仕方を視野制限下の視覚と触運動知覚で比較検討した。単純なまとまりや奥行が分かるものをα型分節とし、それ以外を非α型分節としたとき,図形に色付けをすることによりα型分節の可能性を刺激布置から操作すると,制限視野のもとでは圧倒的に非α型分節となり,触覚と近似する結果となった.視野制限下でα型分節と非α型分節のときの眼球運動には特徴的な差異が見られた.一方,実験者が被験者の手を誘導するというヨークドモードを採用すると、触運動知覚でも視覚と同様にαが増大した。触運動中の動きを計測するシステムを作り,それを用いて被験者が図形を探索しているときの手の動きを計測下結果,眼球運動と似た動きをすることが確かめられた。眼科通院の高齢者に日常生活調査,健康関連QOL尺度(SF36),視覚状態調査(VFQ25),PGCモラールスケール調査を原則的に聞き取り方式で実施し,視力良好な高齢者と病変により視力不良な高齢者との比較分析を行った結果,視覚関連のQOLと健康関連のQOLとのあいだに高い相関があることが示された。また、高齢視覚障害者は近見視力による行動、遠見視力による行動、見え方による社会生活機能、見え方による心の健康、役割機能、自立の全てで低い値を示した(Amosによる分析)。環境面では、視覚障害者にとって夜間歩行、夜の段差検出、読書などが困難である。これは照明などで補うことが可能かを検討する必要がある。われわれの日常行動評定法では、第1因子は清潔に関した行動、第2因子は昼間の行動、家庭内行動、第3因子は悪条件下の行動や読書、第4因子は台所での行動であった。現在50例程度を得ているが,次年度も引き続き調査と分析を継続する.視覚,触覚および視触交互作用班:1.高齢者の視認性を測定する新しい方法を提案した。
マウスにおけるC型肝炎ウイルス(HCV)感染モデルの作製とワクチン効果の判定

1.マウスにおけるHCV感染モデルの作製:マウス肝臓に対しHCV構造蛋白のDNAを直接接種し、HCV感染と同様の状態を作製することを試みた。肝臓以外の臓器にDNAが導入されることを防ぐためにDNA接種部位に電気刺激を行い接種したところHCV構造蛋白が免疫組織化学的に認められたが電極間以外では認められなかった。これらDNA接種マウスでは構造蛋白に対し細胞傷害性Tリンパ球(CTL)が誘導されていた。2.マウスにおけるHCVワクチンの検討(1)ペプタイドワクチン:ペプタイドワクチンによるHCV特異的CTLの誘導を試みた。マウスにCTLエピトープペプタイド免疫ではCTLは誘導されなかったが、Thエピトープを結合させたTh-CTLではCTLが誘導された。さらにCTLエピトープペプタイド単独でCTLを誘導するために細胞質内に直接電気刺激を用いて導入したところCTLが誘導され、さらにImmuno Stimulator Sequence(ISS)、およびB7-1DNAを混合して接種したところ誘導されたCTL活性は増強された。(2))DNAワクチン:elongation factor 1-α(EF1-α)プロモーターを用いたプラスミドによりHCVに対するDNAワクチンを試みた。CMVプロモーターを用いた場合CTLの誘導は3回以上の免疫を必要としたがEF1-αプロモーターを用いた場合は1回の免疫で高い活性のCTLが誘導された。(3)リコンビナントワクチン:結核菌ワクチンであるBCGにHCV非構造蛋白NS5のCTLエピトープのみを挿入しマウスに接種したところ高い細胞傷害活性を持つCTLが誘導された。これらワクチン接種マウスにNS遺伝子組み込みワクシニアウイルスをチャレンジしたところコントロールに比べ有意にウイルスを抑制し、高いワクチン効果を示した。マウス肝にHCVDNAを電気刺激を用い接種したところ電極間の肝細胞にHCV構造蛋白が検出された。これら遺伝子導入マウスではヒトHCV感染と同様にHCV特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の誘導が認められた。しかしながら肝炎症状はヒトに比べると非常に軽度であった。これら免疫マウスにHCV遺伝子組み込みワクシニアウイルスを接種したところThエピトープを含む免疫群でチャレンジ後早期に高いCTL活性を認め、CTLを誘導するにはThエピトープペプタイドを利用することが重要であることが示された。(2)DNAワクチン: DNAワクチンによる免疫誘導が困難であるとされているHCVに対してin vitroで導入遺伝子蛋白の発現が高いelongation factor 1-α(EF1-α)プロモーターを用いたプラスミドによりHCVに対するDNAワクチンを試みた。CMVプロモーターを用いた場合CTLの誘導は3回以上の免疫を必要としたがEF1-αプロモーターを用いた場合は1回の免疫で高い活性のCTLが誘導され、EF1-αプロモーターを用いたDNAワクチンの有効性が示された。2.マウスにおけるHCVワクチンの検討

(1)ペプタイドワクチン:ペプタイドワクチンによるHCV特異的CTLの誘導を試みた。マウスにCTLエピトープペプタイド免疫ではCTLは誘導されなかったが、Thエピトープを結合させたTh-CTLではCTLが誘導された。さらにCTLエピトープペプタイド単独でCTLを誘導するために細胞質内に直接電気刺激を用いて導入したところCTLが誘導され、さらにImmuno Stimulator Sequence(ISS)、およびB7-1DNAを混合して接種したところ誘導されたCTL活性は増強された。(2))DNAワクチン:elongation factor 1-α(EF1-αプロモーターを用いたプラスミドによりHCVに対するDNAワクチンを試みた。CMVプロモーターを用いた場合CTLの誘導は3回以上の免疫を必要としたがEF1-αプロモーターを用いた場合は1回の免疫で高い活性のCTLが誘導された。(3)リコンビナントワクチン:結核菌ワクチンであるBCGにHCV非構造蛋白NS5のCTLエピトープのみを挿入しマウスに接種したところ高い細胞傷害活性を持つCTLが誘導された。これらワクチン接種マウスにNS遺伝子組み込みワクシニアウイルスをチャレンジしたところコントロールに比べ有意にウイルスを抑制し、高いワクチン効果を示した。
気道の炎症性疾患における気道粘膜透過性亢進の機序とその治療戦略について

作成中本研究では、われわれの開発したモルモットの分離気管腔を用いた気道粘膜透過性の定量法を用いて、以下の結果を得た。モルモットにOVAを感作・曝露して作成した喘息モデルにおいて、気道粘膜透過性が曝露後12時間後より亢進し始め、24時間後にピークとなり、曝露後7日後には気道粘膜透過性の亢進が消失した。曝露後4時間(曝露後早期)では、気道粘膜透過性の亢進はみられなかったが、HO-1の阻害薬であるZnPPの前投与により、気道粘膜透過性が亢進した。曝露後4時間では、気道粘膜に軽度の、24時間後では著明な好酸球浸潤を認めた。またHO-1のinducerであるHeminを前投与することで、気道粘膜透過性の亢進を抑制し、気道上皮の好酸球の浸潤も減少したことから、気道上皮への好酸球浸潤が気道粘膜透過性亢進に寄与している可能性が示唆された。さらに、ZnPPをHeminの前に追加投与すると、Heminの気道粘膜透過性の抑制効果が消失し、また好酸球浸潤抑制も打ち消す傾向が見られた。以上より、喘息モデルにおいて内因性のHO-1を惹起して気道粘膜透過性の亢進を抑制する働きを示し、HO-1が透過性亢進による様々な症状発現に対する保護としての重要な役割を担っていることを示唆している。曝露後早期であれば、好酸球性炎症によって誘導された内因性HO-1が、好酸球性炎症が軽度であり、これによる気道粘膜透過性の亢進が完全に抑制されており、曝露後後期では、好酸球性炎症が増悪し内因性HO-1の抗炎症性効果を凌駕し、その結果粘膜透過性が亢進したと考えられた。しかしinducerを用いてHO-1を誘導すると好酸球性炎症の減弱が生じ、粘膜透過性の亢進が抑制された。このことは、HO-1は気管支喘息の病態において好酸球性炎症を抑制し、気道粘膜透過性亢進を抑制することで、その有用な治療手段の一つとなる可能性が示唆された。モルモットにオゾンを3ppm、30分間あるいは、3ppm、120分間の曝露を行い、気道粘膜の透過性を測定した。さらに、各々の曝露群において、曝露直後の気道粘膜の病理組織学的検討を行った(オゾン3ppm、30分間の曝露量はモルモットにおいて気透過敵性を亢進させることが確認されている)。3ppmのオゾンを30分曝露した群では、気道粘膜透過性の著明な亢進が認められた。一方、3ppmのオゾンを120分曝露した群では、気道粘膜透過性がより亢進することが予想されたが、意外にも気道粘膜透過性の亢進は全く認められなかった。気道粘膜の病理組織学的検討では、3ppm、30分のオゾン曝露群において、光学顕微鏡下では気道上皮の損傷や破壊は明らかでなく、さらに電子顕微鏡による検討でも気道上皮細胞の基本構造は保たれており、気道粘膜の透過性の亢進は気道上皮細胞の損傷に起因するものではないことが確認された。一方、3ppm、120分のオゾン曝露群では。明らかな気道上皮の損傷や破壊は認められなかったものの、気道上皮を厚い粘液層が被覆しているのが観察された。これは、オゾン曝露による気道炎症が生じ、気道の血管透過性が亢進したために、血清成分の気道粘膜への浸出が生じ、これが上皮を超えて気道内腔に到達して上皮を覆うように貯留したものと考えられた。この現象は、気道粘膜透過性の亢進によって外部からの有害物質や、抗原などの粒子が気道粘膜内に侵入しやすくなることで、気道炎症が増幅していくことに対する自己防御反応として働き、気道粘膜透過性の亢進を阻害している重要な反応であると考えられた。作成中
小児白血病の発症プロセスに基づく発症・再発予防法開発への基礎研究

急性白血病は小児期で最も多いがんである。抗がん剤の多剤併用による化学療法の発展により、その治療成績は改善したが、化学療法によって障害を残し、治癒後長期にわたり後遺障害に苦しむ患者も少なくない。近年分子標的療法として、白血病特異的な遺伝子異常をターゲットとした治療法が開発・応用されているが、白血病の後遺症なき根治のための戦略として有効な方法は分子標的療法に加えて、その発症予防および再発予防である。本研究では、小児急性白血病の発症に至るプロセス、特に白血病幹細胞の成立に必須な遺伝子異常の獲得プロセスを解明し、小児急性白血病の発症および再発予防の可能性について検討することを目的とする。
都市における屋外気候環境の快適性に関する研究

1.地被状態等周囲条件が地上気候環境に与える影響に関する実測(1)実測概要:アスファルト舗装面,裸地面,草地面の近接する3点において、夏季3日間、地表面温度・放射量・気温・日射量・地中熱量等を測定(2)実測結果:放射収支量Rnetの実測値は、日中は正(下向き),夜間は負(上向き)となるが、いずれも絶対値はアスファルト面が草地面および裸地面よりも大きい。実測データを用いて地中伝熱量G,対流熱伝達量H,蒸発潜熱量Eを求めたところ、アスファルト:G=0.35Rnet,H=0.65Rnet,裸地面:G=H=0.30Rnet,E=0.40Rnet,草地面:G=0.15Rnet,H=0.30Rnet,E=0.55Rnetである。2.屋外気候環境における人体温熱感覚に関する申告実験(1)実験概要:緑地樹蔭と日向アスファルトを曝露空間とし、8名の男性被験者を用いて、夏季8日間にわたり、快適感等の申告を採取した。(2)実験結果:快適感は全般的には温冷感と高い相関を有し、発汗感とも比較的高い相関を有する。緑蔭のみについてみると、気流感との間にも比較的高い相関が得られる。全実験データに対する快適感と標準新有効温度【SET^*】の関の相関係数は-0.52であり、【SET^*】が大きくなれば快適感が低下する傾向がある。【SET^*】が28°Cを越えると「不快」を申告する割合が50%以上になる。3.市街地の地水面が周辺地区の熱環境に及ぼす影響に関する実測調査(1)実測概要:面積127,000【m^2】の他の周辺地区において、1チーム4地点,計36地点で気温・湿球温度・グローブ温度の毎時移動観測を夏季朝6時から夜9時まで行なった。(2)実測結果:表面温度は池水面内では平均約32°Cであるが、周辺地区はバラツキも大きく平均は約50°Cである。実測結果から地域の気温の水平分布を作成した。6:00および21:00では池と周辺の差は小さい。しかし、日中の12:0015:00の平均値による分布では池内部と周辺の間に2°C前後の差が見られた。
不確定特異点を持つD-加群と幾何学的モノドロミーの研究

前年度までの研究で我々は、D'Agnolo-柏原や柏原-Schapiraの理論を用いて正則ホロノミーD-加群のフーリエ変換の詳しい性質を解明した。特にその特異集合を具体的に記述し、それに沿う不確定度を元の正則ホロノミーD-加群の特性多様体を用いて記述した。今年度はこの結果を改良し、不確定度だけでなく福原-Turrittin分解にあらわれる指数因子まで完全に決定した。特に指数因子が特性多様体のPuiseux級数展開により記述できることを発見した。さらにこの研究の副産物として、正則ホロノミーD-加群のフーリエ変換がBrylinskiの意味でモノドロミック、つまり正則関数解の複体が錐的であることを示した。以上の結果は、約30年前のBrylinskiらの結果を大きく拡張するものであり、さらなる発展が期待される。例えば合流型A-超幾何微分方程式は、ある正則ホロノミーD-加群のフーリエ変換であり、その正則関数解の漸近展開やモノドロミーの研究に大いに役立つものと考えられる。モノドロミー予想の研究においては、フランスとロシアの数学者との共同研究が完成し、論文を投稿した。この論文では非退化な複素超曲面の多くの場合に予想が証明できた。これまでの研究では、モノドロミー予想は代数曲線や特別な複素超曲面の場合にしか完全に証明されていなかった。我々の研究により(非退化という仮定はあるものの)高次元の多くの場合に予想が証明できたことは、非常に意義深いことであると考えている。モノドロミー予想を高次元の多くの場合に証明することができた。今後とも世界の関連分野の研究者と連絡を取りつつ研究を推進する。そのため海外出張を頻繁に行う。代数多様体の族の一般ファイバーの(極限)混合ホッジ構造やモノドロミーについては、研究が完成し論文を投稿した。これらの結果を、ニュートン多面体の幾何学的情報を用いて記述できた。証明の鍵となるのは、ある種のコホモロジー消滅定理である。その証明には混合ホッジ加群の原始分解についての深い結果が用いられた。代数多様体の族の(極限)混合ホッジ構造はSteenbrink-Zuckerらにより定義されたが、その定義は非常に抽象的なものであった。我々の研究により、これが具体的に記述でき、さらにモノドロミーの記述にも応用できることがわかった。望月拓郎とKedlayaの理論により、近年不確定特異点を持つホロノミーD-加群の理論は劇的な発展を遂げた。特にD'Agnoloと柏原は、不確定特異点を持つホロノミーD-加群に対するリーマンヒルベルト対応を確立した。また柏原とSchapiraは、これをホロノミーD-加群のフーリエ変換に応用した。フーリエ変換はD-加群の理論で基本的な対象だが、高次元の場合の詳しい性質はほとんど未解明といってよい。我々は、柏原-Schapiraの理論を用いて正則ホロノミーD-加群のフーリエ変換の詳しい性質を解明した。特にその特異集合を具体的に記述し、それに沿う不確定度が元の正則ホロノミーD-加群の特性多様体を用いて記述できることを発見した。また特性サイクルの公式も得られた。この結果の証明には、構成可能層のラドン変換(射影双対性)の理論が用いられた。代数多様体の族の研究を完成できた。さらにD-加群のフーリエ変換についても、高次元の場合に世界に先駆けて柏原-Schapiraの理論を応用することができた。今後とも世界の関連分野の研究者と密に連絡を取り、研究を推進する予定である。そのためにしばしば海外出張を行う。
準定常作動MW級アークヒ-タを用いた高エンタルピ多機能風洞の開発研究

大電力アークヒ-タは、高熱エネルギー密度、高活性種密度、高流速等の特徴を有し、空力加熱、プラズマ溶射、熱プラズマCVDなど航空宇宙関連、材料加工関連への応用が進められている。本研究では、準定常作動型1MW級高エンタルピアークヒ-タを設計製作し、その作動特性を調べると共に、生成されたプラズマ流の構造を明らかにした。さらに、空力加熱の予備実験、プラズマ窒化、セラミックコーティングへの応用が行われた。放電電流は310kA、質量流量は110g/secである。プラズマ流の静電プローブによる診断測定を行った結果、中心軸上ノズル出口から5cmのところで電子温度は5eV程度、イオン数密度は10^<16>cm^<-3>のオーダーであった。中心軸上では高温・高密度の高速プラズマ流が生成されていることがわかった。アルゴンプラズマのフロント速度は35.5km/secであり、陰極周りにセラミック材を配置したとき、セラミックスアブレーション粒子の速度は13km/secであった。この値は従来の溶射用プラズマト-チで得られるセラミック粒子の数倍であることがわかった。成膜実験を行った結果、Hv1200以上の高硬度で緻密なセラミック膜が得られた。従来のプラズマジェットプロセスではほとんど報告例のない3kPa以下の低圧下にて窒素プラズマジェットによるチタンの窒化処理を行い、低圧下におけるプラズマジェットプロセスの基礎検討を行った。基材表面の硬さは圧力3kPaの場合がHv約900、30Paの場合がHv約750と、3kPa以下の圧力下においても短時間のプラズマ照射で硬質の窒化層が形成できることがわかった。アークヒ-タ内部の流れ場、および空力加熱の数値シミュレーション法が開発された。数値計算モデルとして、温度非平衡・化学非平衡を考慮し、電子温度と重粒子温度を区別し電離解離反応を導入した。数値計算の結果、内部流れ場ではAr、N_2、N H_3の流れ場が解析され実験結果と比較検討され、定性的にはよく一致することがわかった。準定常作動型1MW級高エンタルピアークヒ-タを設計製作し、その作動特性(温度、圧力、放電電圧、放電電流などの関係)を測定した。始動方法として、高電圧パルス印加法を用い、電極損耗のほとんどない安定な始動法を開発した。次に、測定室における流れ場の状態を静電プローブとエンタルピプローブを用いて測定し、大気圏再突入時の空力加熱をシミュレートできることを確認した。さらに、アークヒ-タ内部の化学反応を伴う流れ場をモデル化し、数値解析した結果、中心アーク温度15000K、高密度のアーク柱が形成され、効率良い作動気体の加熱が行われていることがわかった。さらに、開発したアークヒ-タを用い、実際に高融点セラミックコーティングを行い、その有効性を検討した。ブラスト処理を行ったS45C基板は陽極ノズル先端より50150mm下流に設置された。作動ガスにAr(1.37g/s)を用い、放電電流値515kAの範囲で100発の作動によりセラミックコーティングを行った。セラミックの構成原子であるA1原子のフロント速度をストリークカメラが測定した結果、通常のプラズマジェットに比べて1オーダー大きい速度が得られることがわかった。これにより陰極先端付近では高速・高圧プラズマ(10100km/sec、1気圧程度)と蒸発せラミック構成原子の活発な運動量交換が行われていることが推測され、成膜プロセスにおいては付着特性の向上が大いに期待される。成膜実験の結果、セラミックの供給率は1.17.5mg/shotであった。この時、コーティングされた基板断面のSEM写真から、膜厚は約15μmであった。また皮膜の内部には一般的なプラズマ溶射皮膜で観察されるような径10μm級の大きな気孔は観察されなかった。これは通常のプラズマ溶射では溶射材料として粒径1050μmの粉末を使用するのに対し、アークヒ-タでは陰極先端でアーク加熱されたセラミック材がより細かい粒塊、もしくは蒸気となって基板表面に到達するためと推測される。基板温度200400°Cの範囲では温度上昇に伴い皮膜のビッカーズ硬度は著しく増大した。温度400°Cでは1200以上という高い値が得られた。また、コーティング膜のXPSスペクトル解析より、その膜のSi/Al比は元のセラミックのそれとほぼ等しく、AlとSiの価数も変化していないこともわかった。

アルゴンプラズマのフロント速度は35.5km/secであり、陰極周りにセラミック材を配置したとき、セラミックスアブレーション粒子の速度は13km/secであった。この値は従来の溶射用プラズマト-チで得られるセラミック粒子の数倍であることがわかった。成膜実験を行った結果、Hv1200以上の高硬度で緻密なセラミック膜が得られた。従来のプラズマジェットプロセスではほとんど報告例のない3kPa以下の低圧下にて窒素プラズマジェットによるチタンの窒化処理を行い、低圧下におけるプラズマジェットプロセスの基礎検討を行った。基材表面の硬さは圧力3kPaの場合がHv約900、30Paの場合がHv約750と、3kPa以下の圧力下においても短時間のプラズマ照射で硬質の窒化層が形成できることがわかった。アークヒ-タ内部の流れ場、および空力加熱の数値シミュレーション法が開発された。数値計算モデルとして、温度非平衡・化学非平衡を考慮し、電子温度と重粒子温度を区別し電離解離反応を導入した。数値計算の結果、内部流れ場ではAr、N_2、N H_3の流れ場が解析され実験結果と比較検討され、定性的にはよく一致することがわかった。準定常作動型1MW級高エンタルピーアークヒ-タで生成されたプラズマ流のフロント速度を高速度カメラを用いて測定する方法を確立した。アルゴンガスを用いて放電電流10kA、流量3-10g/sで作動させた結果、プラズマフロント速度は3-5.5km/sであることがわかった。また、陰極周りにセラミック材を配置したとき、セラミックスアブレーション粒子の速度は1-3km/sであり、従来の溶射用プラズマト-チで得られるセラミック粒子の数倍であることがわかった。さらにプラズマ流の静電プローブによる診断測定を行った結果、中心軸上ノズル出口から5cmのところで電子温度は5eV程度、イオン数密度は10^<16>cm^<-3>のオーダーであった。中心軸上では高温・高密度の高速プラズマ流が生成されていることがわかった。アークヒ-タによる空力加熱の数値シミュレーション法を確立した。数値計算の結果、鈍頭物体周りの熱流束の分布は中心近傍では解析的に予想される分布形状に近いが、中心から離れるにしたがって、解析解からずれてくることがわかった。またポーラス材を用いたしみ出し冷却法の数値シミュレーションを試み、ポーラス材内部の流れ場が臨界熱流束を境にして不安定になることを明らかにした。臨界熱流束はポーラス材に供給するガス流量と局所空孔率に大きく依存していた。大電力アークヒ-タは、高熱エネルギー密度、高活性種密度、高流速等の特徴を有し、空力加熱、プラズマ溶射、熱プラズマCVDなど航空宇宙関連、材料加工関連への応用が進められている。特に減圧プラズマ溶射をはじめとする低圧下での処理は、皮膜の純度、密度、密着力を向上させるのに有効な手段であり、低圧下におけるプラズマジェットプロセスの研究は今後更に重要になるものと考えられる。しかしながら低圧下においてプラズマジェットは衝撃波の発生、超音速膨張に伴うプラズマ温度の低下等について十分考慮する必要がある。そこで本研究では、従来のプラズマジェットプロセスではほとんど報告例のない3kpa以下の低圧下にて窒素プラズマジェットによるチタンの窒化処理を行い、低圧下におけるプラズマジェットプロセスの基礎検討を行った。
アルミニウムの複合アノード酸化皮膜の構造と生成機構に関する研究

本研究は、アルミニウムを熱水中に浸漬処理して水和酸化物皮膜を形成したのち、中性溶液中に移してアノード酸化することにより得られる複合アノード酸化皮膜の構造と生成機構に検討を加えたものである。本研究により得られた主要な実験結果は次のようである。a)水和酸化物皮膜を形成したのち、中性ホウ酸塩溶液中、種々の温度(Ta=2095°C)でia=2mA/【cm^2】の定電流を与えてアノード酸化したところ、無定形酸化物層(内層,〓)と結晶性酸化物層(外層,〓)との二層からなる複合酸化物皮膜が得られた。酸化物層の全体の厚さ(〓+〓)はアノード酸化時間(ta)に比例して増大し、その速度Taに依存しない。水和酸化物皮膜層の厚さはtaに対して直線的に減少し、酸化物層へ組込まれてゆくが、その速度はTaに依存しない。内層/外層界面において無定形酸化物の結晶化がアノード酸化のさい生起するので、〓の増大速度はtaとともに減少するのに対し、〓のそれはtaとともに増大する。この無定形酸化物の結晶化はTaが高いほど促進される。b)複合酸化物皮膜の外層は、数多くのボイドを含み、その体積割合はαvは015%を占める。水和酸化物皮膜を形成したのち、種々の条件で水和酸化物の熟成を施してアノード酸化を行なうと、複合酸化物中のボイドの分布は大きな影響を受ける。例えば、室温,乾燥雰囲気中,tage=1700hrsの熟成を施した試料を300Vまでアノード酸化して得られた複合酸化物皮膜のαvは、tage=0の皮膜に比べた3倍大きい。また熟成温度Tageの増大とともに、αvは減少し、Tage>200°Cでは極めて小さな値を示す。しかし、Tage>300°Cでは、アノード酸化(Ta≧80°C)のさい、素地金属の局部的溶解が進行し、均一な複合酸化物皮膜が得られない。
合成ウィットロッカイトの湿式製法の確立とその組成の解明

0.5mol/dm^3のCa(NO_3)_2水溶液とMg(NO_3)_2水溶液とを決めた配合比に混合した溶液200mlを沈殿反応温度に加温し、それに4.0mol/dm^3H_3PO_4水溶液200mlと所定濃度(4.0-7.0mol/dm^3)に調製したKOH水溶液200mlとを混合した溶液を加えて、沈殿反応させて(反応温度:4095°C)えられた沈殿懸濁液を所定時間かくはん保持した。その結果、沈殿物の組成はおもに懸濁液のpHに依存した。ウィットロッカイトは、95°Cの条件ではpH7.8の弱アルカリ性からpH5.8の弱酸性の領域で生成したが、合成温度の低下とともにその領域は狭くなり、40°Cの条件ではpH7.2のほぼ中性領域で生成した。ウィットロッカイトが生成したpH領域よりも高pH領域では水酸アパタイトが生成し、逆にそれよりも低pH領域ではCaHPO_4、CaHPO_4・2H_2Oなどが生成した。さらにCa(NO_3)_2が水溶液とMg(NO_3)_2水溶液との配合は主にZ=Mg/CCa+Mg)が0.1で生成したが、合成温度の低下とともにその領域はひろくなり、0.10.2でも生成した。このような湿式合成でえられたウィットロッカイトの化学組成はおもにCa_<16.5>K_<0.5>Mg_2H_<4.5>(PO_4)_<14>・6H_2Oと表すことができ、化学量論組成のCa_<18Mg2>H_2(PO_4)_<14>に比べると、湿式合成したウィットロッカイトにはカルシウムイオンの欠損とその欠損によるカリウムイオン及び水素イオンの置換がみとめられ、さらに含水和物であることもわかった。カルシウムの欠損性は低温度で合成するほど高まった。結晶水は加熱による格子定数の変化からc軸の著しい収縮が認められたことから、c軸上にあることが想定できた。また、CaをSrにかえたMg含有ストロンチウムウィットロッカイトも同様な実験条件で合成でき、さらに構造中のMgの代わりにFe,Co,Ni,Mnをもちいてもウィットロッカイト構造を有するリン酸塩を合成できることがわかった。以上のように、湿式法によるウィットロッカイト構造を有するアルカリ土類リン酸塩の合成条件を明らかにするとともに、その組成についても詳細に検討した。
リドカインの神経毒性に関する研究

高濃度リドカインはザリガニ巨大軸索において2種類の非可逆的ブロックを生じせしめる。このうち細胞死(=静止膜電位の喪失で定義)をともなわず、wash後に静止膜電位が完全に正常にするが活動電位が観察できなくなるタイプの非可逆的ブロックの原因はイオンチャネル蛋白もしくはその周囲のannular lipidの変化による電位依存性Nachannelの閾値変化が原因ではないかと考えて時値の変化を調べたが、高濃度局麻薬短時間灌流では時値の変化はみとめられなかった。したがって神経細胞死をともなわない非可逆的ブロックの原因は閾値の変化ではなく、チャネル機能の失活とかんがえられた。また、同様の現象は他の局所麻酔薬でも確認された。一方、細胞死にいたる非可逆的ブロックは膜破壊と考えられるが、溶血及び臨界ミセル濃度を指標としてリドカインを含むいくつかの局所麻酔薬の膜破壊作用を界面活性剤と比較したところ、局所麻酔薬と界面活性剤は同じ機序で膜を破壊することがわかった。すなわち局所麻酔薬は脂質膜融解作用により神経細胞死を引き起こす。とくに従来神経毒性が強いといわれてきたdibucaineは膜破壊作用が強く、膜破壊作用が一番弱いのはbupivacaineで、脊椎麻酔に使用する局所麻酔薬としてはbupivacaineがもっとも適当と考えられた。リドカインは中程度の膜破壊作用を有していた。目的と方法;高濃度リドカインはザリガニ巨大軸索において2種類の非可逆的ブロックを生じせしめるが、このうち、細胞死(=静止膜電位の喪失で定義した)をともなわず、wash後に静止膜電位が完全に正常に復しても活動電位が観察できなくなるタイプの非可逆的ブロックの原因はイオンチャネル蛋白もしくはその周囲のannular lipidの変化による電位依存性Nachannelの閾値変化が原因ではないかと考えて以下の実験をおこなった。ザリガニ巨大軸索にガラス微小電極を刺入して電気刺激により活動電位を誘発し、刺激幅と電圧をかえながらいわゆるstrength-duration curveを作成ししてコントロールの時値をもとめたのち、40mM lidocaine HClを20分、25分もしくは30分灌流して、その後1時間正常リングルで灌流し、再びstrength-duration curveを作成して時値をもとめた。結果;30分群,25分群ではいくら刺激をふやしても活動電位はしようじなかったため時値はもとまらなかった。20分群では活動電位は誘発できたが有意な時値の変化はみとめられなかった。したがって神経細胞死をともなわない非可逆的ブロックの原因は閾値の変化ではなく、チャネル機能は完全に失活しているとかんがえられた。このうち細胞死(=静止膜電位の喪失で定義)をともなわず、wash後に静止膜電位が完全に正常にするが活動電位が観察できなくなるタイプの非可逆的ブロックの原因はイオンチャンネル蛋白もしくはその周囲のannular lipidの変化による電位依存性Nachannelの閾値変化が原因ではないかと考えて時値の変化を調べたが、高濃度局麻薬短時間灌流では時値の変化は認められなかった。
液体金属を用いた2成分系衝突噴流による高温面熱伝達の研究

1.二相噴流系における相似則二相流ドリフトフラックスモデルによる連続の式,運動量およびエネルギー保存則を用いて,二相噴流系における相似則を導出した.その結果,ノズル出口におけるボイド率,流体速度,形状因子,気液の物性値比,ドリフト速度などが重要な因子となることが判明した.また,境界条件から決定される相似則はノズル形状に依存するため,最適ノズル形状決定後に検討する必要がある.2.二相噴流系流動特性に関する測定及び視覚観察結果について直管型ノズルを用いて空気-水系で行った.その結果,二相噴流系の採用により乱れ領域の拡大が観察され,伝熱特性の向上が予想された.しかしノズル径一気泡径比が小さい場合,特にノズル流れの壁定区間が短かい場合には,乱れ領域に於ける不均一な液膜厚さ分布や,淀み点近傍における気泡バーストやそれに伴う飛散液滴の発生は二相流のもつ感動量やエネルギーの損失に繋がるため,気泡による液膜内の乱れ促進効果の観点からは好ましくない.一方,ノズル径一気泡径比が大きく,整定区間を充分大きくとったノズルでは,気泡は衝突直後にバーストすることなく,液膜内を放射状に流れほぼ理想的な乱れ場を形成することが判った.ただ,噴流による界面でのロールアップされた渦に帰因する孤立波が周期的に液膜表面に形成・伝播される.そして,気泡はこの波の山に含まれ,谷は液のみである.このことが伝熱特性に与える影響は今後の検討課題である.3.液体金属噴流系における測定技術の検討液体金属系二相噴流系流動状況の観察の要となる点電極プローブのコーティング材について検討した.1.二相噴流系における相似則二相流ドリフトフラックスモデルによる連続の式,運動量およびエネルギー保存則を用いて,二相噴流系における相似則を導出した.その結果,ノズル出口におけるボイド率,流体速度,形状因子,気液の物性値比,ドリフト速度などが重要な因子となることが判明した.また,境界条件から決定される相似則はノズル形状に依存するため,最適ノズル形状決定後に検討する必要がある.2.二相噴流系流動特性に関する測定及び視覚観察結果について直管型ノズルを用いて空気-水系で行った.その結果,二相噴流系の採用により乱れ領域の拡大が観察され,伝熱特性の向上が予想された.しかしノズル径一気泡径比が小さい場合,特にノズル流れの壁定区間が短かい場合には,乱れ領域に於ける不均一な液膜厚さ分布や,淀み点近傍における気泡バーストやそれに伴う飛散液滴の発生は二相流のもつ感動量やエネルギーの損失に繋がるため,気泡による液膜内の乱れ促進効果の観点からは好ましくない.一方,ノズル径一気泡径比が大きく,整定区間を充分大きくとったノズルでは,気泡は衝突直後にバーストすることなく,液膜内を放射状に流れほぼ理想的な乱れ場を形成することが判った.ただ,噴流による界面でのロールアップされた渦に帰因する孤立波が周期的に液膜表面に形成・伝播される.そして,気泡はこの波の山に含まれ,谷は液のみである.このことが伝熱特性に与える影響は今後の検討課題である.3.液体金属噴流系における測定技術の検討液体金属系二相噴流系流動状況の観察の要となる点電極プローブのコーティング材について検討した.
妊娠中に胎児に流入する母体細胞による細胞内寄生性病原体の新たな垂直感染機構

トキソプラズマ原虫は、胎盤炎やそれに伴う流産,胎児の先天性疾患を引き起こすことが知られている。母体と胎児の間には物質の侵入を厳しく制限する血液胎盤関門が存在しており,どのようにこの関門を越えて胎児へ至るかは未知の部分が多い。本原虫は経口摂取された後、腸管を経て血球に感染し、感染血球が血液を介して全身に伝播している。これまでに血球に感染した病原体が細胞表面の接着因子の発現量を調整し、感染細胞の組織への浸潤能を増強する例が報告されている。本原虫感染血球(ヒト単球細胞およびPBMC)において、細胞外マトリックスの構成成分であるヒアルロン酸(HA)に対するレセプターの発現量が上昇し、HAへの感染細胞の吸着が増強されることを明らかにした。またこれらの現象がヒアルロン酸レセプターであるCD44を介してことを示した。すでに胎盤において感染細胞の濃縮像を捉えており、現在In vivoにおいて感染細胞の濃縮におけるヒアルロン酸レセプター(CD44)の関与について確認中であり、23年度中にはその成果を発表できると考えている。本研究によって、本原虫の生存戦略として母体細胞のHA吸着能、すなわち感染細胞の挙動パターンを変化させることで効率良く胎盤に到達し次世代へ感染している可能性が示された。正常な妊娠動物において一部の母体血球が血液胎盤関門を越えて胎児側に侵入していることが報告されているが、このメカニズムについて明らかになっていない。母体血球の血液胎盤関門通過における胎児由来ケモカインの効果を調べるためにCCL3欠損マウスモデルを作成した。CCL3およびGFPを発現する母体マウスより回収したCCL3陽性とCCL3陰性の同腹の胎児からは、同等数のGFP陽性の母体細胞が検出された。本研究では、母体血球の血液胎盤関門通過には胎児由来CCL3は必須でないことを明らかにした。妊婦がトキソプラズマ原虫に初感染した場合、流産や胎児の先天性疾患を引き起こすことが知られている。細胞内寄生性である本原虫は、経口摂取されて母体の腸管から侵入した後、母体白血球に感染した状態で胎盤へ運ばれる。これまでに血球に感染した病原体が細胞表面の接着因子の発現量を調整し,感染細胞の組織への浸潤能を増強する例が報告されている。本原虫においても感染細胞表面の接着分子の発現量を変化させることによって効率良く全身伝播している可能性が考えられた。そこで本原虫が母体白血球表面に発現する接着因子の発現量を変化させるかどうか検討した。実験にはヒト単球様細胞(THP-1)を用いた。原虫侵入細胞と非侵入細胞表面のピアルロン酸(HA)に対するレセプター(CD44、ICAM-1)の発現量の比較を行ったところ、いずれの分子も感染細胞の方が高かった。そこで原虫侵入細胞が非侵入細胞と比べてHAに優先的に接着できるかどうか調べるため,HAをコートしたプレートに原虫侵入細胞と非侵入細胞の混合液を加え接着実験を行った。接着した細胞の感染率は接着実験を行う前の細胞の感染率よりも高かった。この結果は感染細胞が細胞外マトリックスのHAに効率良く接着している可能性を示唆している。妊娠後期の胎盤では,血液胎盤関門を構成する胎児来胎盤組織のHAが母体血液に直接曝露されていると考えられている。母体血液と接する胎児由来胎盤組織の表面に本原虫感染母体細胞が吸着している可能性が考えられる。
ヒトとマウスの相同性を駆使した1型糖尿病遺伝子の同定ならびに機能解析

1型糖尿病遺伝子の解析をヒトとマウスの染色体相同性を駆使して進めた結果、主効果遺伝子であるHLAとの関連にサブタイプ間で差を認めること(劇症と他のサブタイプ間で質的差異、緩徐進行と急性発症間で量的差異)、臓器特異性を決定する遺伝子としてインスリン特異的転写因子MafAが胸腺でのインスリン発現量の変化を介して1型糖尿病の疾患感受性に関与することが示された。ヒト・マウスのいずれにおいてもMHC領域の1型糖尿病遺伝子が疾患感受性に最も強く関与すること、かつコンジェニックマウスの解析結果に基づいてヒト対応領域を解析した結果、MHC領域の1型糖尿病遺伝子がクラスIIおよびクラスI遺伝子の両者から構築される遺伝子複合体であるとのこれまでの我々の研究成果に基づいて、同領域の1型糖尿病遺伝子を病型別に詳細な解析を行った。急性発症典型例(338例)、緩徐進行1型糖尿病(127例)、劇症1型糖尿病(80例)および健常対照者(396例)のそれぞれに関してHLAクラスII(DRB1,DQB1)、クラスI(A,B,C)の遺伝子解析および拡大HLA領域(約8.5Mb)の候補遺伝子SNP(n=101)を網羅的に解析した。その結果、劇症1型糖尿病のHLAはクラスII遺伝子、クラスI遺伝子、網羅的SNP解析のいずれに関しても急性発症1型糖尿病・緩徐進行1型糖尿病と質的に異なること、緩徐進行1型糖尿病のHLAは急性発症典型例と質的には同じであるが、量的に差を認め、急性発症1型糖尿病の発症には感受性HLAが2つ必要であるのに対して、緩徐進行1型糖尿病では感受性HLAが1つであっても発症しうることが示された。劇症1型糖尿病のHLAが急性発症と質的に異なるのは成因の違い(劇症:特発性、急性発症・緩徐進行:自己免疫性)を反映している可能性が考えられるのに対して、緩徐進行1型糖尿病が優性発症と量的に異なるのは、同じ自己免疫性という成因で破壊の強さ・速さの面で異なることを反映するものと考えられる。インスリン遺伝子の胸腺における発現調節機構を解明する目的で、転写因子の観点から解析した結果、マウスの胸腺ではインスリン1(Ins1)は発現しておらず、インスリン2(Ins2)のみが発現していること、膵β細胞の転写因子の中ではPdx1, NeuroDは発現を認めないのに対して、MafAのみは胸腺においても発現している事が明らかとなった。1型糖尿病のモデル動物であるNODマウスとコントロールマウスを比較すると、NODマウスの胸腺においてはIns2、MafAともにコントロールマウスに比し、発現が有意に低下していること、両者の発現量には有意な正相関を認めることが明らかとなった。一方、胸腺における転写のマスターレギュレーターであるAireの発現にはNODマウスとコントロールで有意差を認めず、Ins2発現との相関も認めなかった。胸腺におけるIns2とMafAの発現を蛋白レベルで確認する目的で免疫染色すると、上皮細胞において両者が共発現していることが示された。MafAによるIns2の発現調節を直接証明する目的で、MafAをノックアウトすると胸腺におけるIns2の発現が有意に顕著な低下を示したことから、MafAがIns2の発現を直接調節していることが明らかとなった。NODマウスにおけるMafA発現低下の分子メカニズムを解明する目的で、MafA遺伝子の全塩基配列を決定した結果、NODマウスではプロモーターに複数の塩基置換を認めた。レポーターアッセイの結果、これらの多型は発現低下をきたす機能変異であることが示された。以上の結果より、胸腺におけるインスリン遺伝子発現はMafAにより転写調節されており、1型糖尿病モデルマウスではMafA promoterの機能多型により胸腺におけるMafAならびにインスリンの発現低下をきたして1型糖尿病疾患感受性を示すことが示唆された。膵β細胞に対する臓器特異的自己免疫疾患である1型糖尿病の予防・治療・根治法構築に資する分子メカニズムの解明を目的として、ヒトとモデル動物の両面から分子遺伝学的に解析を進めた。従来同定されてきた1型糖尿病の疾患感受性遺伝子は、その大部分が免疫調節に関与する遺伝子であり、1型糖尿病のみならず他の自己免疫疾患にも関与する遺伝子である。このため、これらに対する介入は正常免疫機能にも影響を与えることが問題であり、実臨床への応用には膵β細胞特異的な自己免疫機序の解明とそれに対する介入法の構築が不可欠である。本研究では1型糖尿病のモデルNODマウスにおいて詳細な解析を行った結果、胸腺における自己抗原インスリンの発現が大きく低下していること、そのメカニズムとしてインスリン特異的転写因子MafAのプロモーターにNODマウスでは特異的な機能バリアントが存在し、これがMafAの発現低下を介して胸腺におけるインスリン発現低下をきたし、インスリン特異的な自己反応性T細胞の淘汰が不十分となることを解明した。

さらに、ヒト対応遺伝子MAFAに2つの機能多型を新たに同定し、これらをともに有するハプロタイプが1型糖尿病の疾患感受性と関連を示すことを明らかにした。これらの結果は、胸腺のインスリン発現調節機構が1型糖尿病疾患感受性に大きく関与することを示すとともに、この分子メカニズムへの介入が正常免疫には影響を与えずに膵β細胞特異的に自己免疫を抑制するという予防法・治療法構築を実現しうると言う点で極めて重要な成果である。
エンドセリン受容体の選択的作動薬・拮抗薬の開発と実用化

エンドセリン-1(ET-1)は1985年にブタ血管内皮細胞の培養上清より単離された血管収縮性ペプチドである。また、エンドセリン受容体もクローニングされ、ET-1に対して高い親和性を示すA受容体(ETA)と、エンドセリン類に対して非特異的な親和性を示すB受容体(ETB)が同定されている。他方、エンドセリンは血管や内皮細胞だけでなく、今では中枢も含めて生体内のほとんどの組織にその発現が認められているが、その生理的役割および疾患における病態生理的作用についてはいまだ確定した知見は得られていない。その原因の一つとして、既存のエンドセリン受容体作動薬および拮抗薬が、ETAおよびETBの2つの受容体しか存在しないという前提でなされてきたことにあると考えられる。本研究は、エンドセリンの生理的ならびに病態生理的役割を明らかにし、エンドセリンが関与すると疾病の予防ないしは治療に役立つ医薬品の開発への手掛かりを得るために、ETA、ETB両エンドセリン受容体、ならびにそのサブタイプの選択的作動薬・拮抗薬を開発し、実用化することを目的とした。その結果我々は種々のET-1のC末の誘導体の中からETB選択的作動薬であるIRL1620を見いだし、試薬としての実用化をはたした。IRL1620のETBに対する選択性は、これまでに開発された他のETB作動薬に比べて選択性が高く、しかも125Iによる標識が容易にできることから、放射活性をもつETB選択的作動薬(トレーサー)としての実用化もなされた。続いて、微生物が産生する活性物質の中からETB受容体の選択的な拮抗薬であるRES701-1を見つけることが出来た。この拮抗薬はもう一つの拮抗薬であるBQ708とは異なった作用を示し、ETB受容体にサブタイプが存在することを証明する大きな役割を果たした。本年度はエンドセリンの血管と消化管の収縮機能に対する作用に関与する受容体を同定し、その拮抗薬の探索を行った。エンドセリンはラット大動脈平滑筋に作用してこれを収縮させること、この作用はエンドセリンA受容体を介することが知られている。他方、エンドセリンは血管内皮に作用して一酸化窒素を遊離し、血管を弛緩させること、この作用はエンドセリンB受容体を介することが知られている。そこで、これらの作用に対する拮抗薬の作用を検討した。血管内皮を除去したラット大動脈において、エンドセリン-1は強い収縮作用を示し、エンドセリン-3は弱い収縮作用を示した。IRL1038(チバガイギ-)とRES-701-1(協和発酵)はこれらの収縮には全く影響しなかった。血管内皮が付着したラット大動脈において、ノルエピネフリンは収縮作用を示した。ここにエンドセリン-1およびエンドセリン-3を投与するとほぼ同程度の弛緩が起こった。この弛緩は内皮の除去および一酸化窒素合成酵素阻害薬モノメチルアルギニンで抑制されたので、内皮からの一酸化窒素遊離により起こったものと考えられた。この作用はIRL1038およびRES-701-1により濃度依存性に抑制された。モルモット小腸ではカルバコール収縮時にエンドセリン-1およびエンドセリン-3を投与するとほぼ同程度の弛緩が起こった。この弛緩は初期に一過性の相があり、その後持続性の相があった。IRL1038およびRES-701-1は持続性の弛緩には全く影響せずに、一過性の弛緩を濃度依存性に抑制した。

以上の成績から、IRL1038およびRES-701-1は選択的なエンドセリンB受容体の拮抗薬であること、小腸の弛緩の一部は非定型的なエンドセリンB受容体(B2型)によること、これらの拮抗薬はB1型の選択的拮抗薬であり、B2型には無効であることが示された。エンドセリンA受容体とB受容体のサブタイプを認識する特異的な拮抗薬を探す目的で、各種の拮抗薬の作用を検討した。ラット大動脈はA受容体を持つが、ET-1が強い収縮作用を、ET-3が弱い収縮作用を示し、sarafotoxin S6c(STX)とIRL1620(IRL)は無効であった。BQ-123、[Thr^<18>, γMeLeu^<19>]-ET-1(TM)はこれらの収縮を強く抑制し、BQ-788は弱い抑制作用を示したが、RES-701-1(RES)は無効であった。血管内皮はB受容体を介して一酸化窒素を遊離し、筋を弛緩させるが、ET-1、ET-3、STX、IRLがほぼ同濃度で弛緩作用を示した。RES、BQ-788、TMおよびB受容体脱感作がこれを抑制した。ウサギ伏在静脈は収縮性のA、B両受容体を持つが、すべての作動薬がほぼ同濃度で収縮を起こした。RESはIRLの作用だけを抑制し、BQ-788とB受容体脱感作はET-3、STX、IRLの作用を抑制し、TMはすべての作動薬の作用を抑制した。ウサギ気管でもすべての作動薬がほぼ同濃度で収縮を起こした。RESはET-3とIRLの作用を抑制し、BQ-788とB受容体脱感作はET-3、STX、IRLの作用を抑制し、TMはすべての作動薬の作用を抑制した。静脈と気管ではBQ-123は無効であったが、B受容体を脱感作した上でBQ-123を投与すると、ET-3収縮はほぼ完全に抑制され、ET-1収縮は一部抑制された。残りのET-1収縮はTMで抑制された。以上の成績から、ラット大動脈は収縮性のA1受容体を、血管内皮は弛緩性のB1受容体を、ウサギ伏在静脈と気管は収縮性のA1、A2、B1およびB2受容体すべてを持つこと、ET-1はすべての受容体を刺激し、ET-3はA1、B1、B2受容体を刺激し、IRLはおもにB1を、STXはおもにB2受容体を刺激すること、さらに、BQ-123はA1受容体の、RESはB1受容体の、BQ-788はB1およびB2および弱いA1拮抗作用を持つこと、TMはすべての受容体の拮抗薬であることが示唆された。エンドセリン-1(ET-1)は1985年にブタ血管内皮細胞の培養上清より単離された血管収縮性ペプチドである。また、エンドセリン受容体もクローニングされ、ET-1に対して高い親和性を示すA受容体(ETA)と、エンドセリン類に対して非特異的な親和性を示すB受容体(ETB)が同定されている。他方、エンドセリンは血管や内皮細胞だけでなく、今では中枢も含めて生体内のほとんどの組織にその発現が認められているが、その生理的役割および疾患における病態生理的作用については、いまだ確定した知見は得られていない。その原因の一つとして、既存のエンドセリン受容体作動薬および拮抗薬が、ETAおよびETBの2つの受容体しか存在しないという前提でなされてきたことにあると考えられる。本研究は、エンドセリンの生理的ならびに病態生理的役割を明らかにし、エンドセリンが関与すると疾病の予防ないしは治療に役立つ医薬品の開発への手掛かりを得るために、ETA、ETB両エンドセリン受容体、ならびにそのサブタイプの選択的作動薬・拮抗薬を開発し、実用化することを目的とした。その結果我々は種々のET-1のC末の誘導体の中からETB選択的作動薬であるIRL1620を見いだし、試薬としての実用化をはたした。
ダイヤモンド薄膜中の不対電子の構造の解明とその低減化

この研究では,ダイヤモンド膜を配向結晶粒で構成したとき,常磁性欠陥密度がどのようになるかを調査した。バイアス印加マイクロ波プラズマCVD法で,メタン,二酸化炭素,水素を用いて,シリコン(100)基板上に,種々の形態をもつ(100)配向ダイヤモンド膜を作製した。高配向膜を得るために,炭化処理とBEN(bias-enhanced nucleation)処理を施し,シリコン基板上に格子状のナノパターンを形成することが重要であるが,これらの詳細については未知の部分が多い。我々はマイクロ波電力,メタン濃度,前処理時間,ガス圧力,バイアス電圧をパラメーターとして,ナノパターンを形成し,さらに,この上に成長させたダイヤモンド膜の品質について調べた結果,以下のことが明らかになった。1.鮮明なナノパターンを付けるにはマイクロ波電力,ガス圧,処理時間,バイアス電圧が非常に重要なパラメータである。2.ナノパターンを鮮明にすることがダイヤモンドの(100)方位の配向性を良くするためには必要であるが,BEN処理時間を長くして,過度に鮮明にすると配向性はかえって悪化する。3.前処理後のダイヤモンド成長は二酸化炭素を添加しないで,メタンと水素だけを用いる方が良い。4.膜中の常磁性欠陥については,H1センター以外に2種類のセンターが存在する。5.パターン形成,ダイヤモンド成長プロセスを最適化して作製した膜においても,やはり,10^<18>cm^<-3>の常磁性欠陥が存在する。これは配向化により,膜中に様々な応力が残存することに依る。6.二酸化炭素を添加して作製させた膜で,新たなESRセンターを発見した。ダイヤモンド薄膜中の常磁性欠陥の正体を解明し、出来るだけ常磁性欠陥の少ないダイヤモンド薄膜を合成することを目的とする。研究計画の初年度として、先ず、欠陥の正確な把握に取り組む。また、膜を配向結晶粒で構成すると,低欠陥化を図れるのではないかと思い,バイアス印加マイクロ波プラズマCVD法で,メタン、二酸化炭素、水素を原料として,シリコン(100)基板上に(100)配向ダイヤモンド膜を作製した。これらの膜を評価したところ,以下のことが明らかになった。1.(100)配向膜中のH1センター(水素と炭素ダングリングボンドの複合欠陥)を水素雰囲気中で1400°Cの温度でアニールを行ったが、ESR波形、スピン密度に変化はなかった。2.メタンと二酸化炭素を原料に使って、通常より高電力、高圧力でダイヤモンドを堆積させると、H2センターが現れる。これまで、このセンターの出現条件、構造は不明であったが、酸素が関与しているのではないかと考えられる。また、真空中、水素中の500°Cの温度でのアニールによりH2センタは消失する。3.通常のH1センターを含むESRスペクトルはH1センターだけでは説明がつかず、その他に2つのシグナルを重ねる必要がある。4.H2センターとH1センターは共存しないと考えられる。5.高配向膜では圧縮性応力がかかり,かえってスピン密度が増加する傾向がある。圧縮性応力がかからない製膜法を検討する必要がある。昨年度は、膜を配向結晶粒で構成すると、低欠陥化を図れるのではないかと思い、バイアス印加マイクロ波プラズマCVD法で、メタン、二酸化炭素、水素を用いて、シリコン(100)基板上に(100)配向ダイヤモンド膜を作製した。これらの膜を評価したところ、圧縮性応力がかかり、かえってスピン密度が増加することが判明した。今年度は、さらに良質の高配向膜を得るために、基板の前処理である炭化処理とBEN(bias-enhanced nucleation)処理について考察した。