hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
分枝形態形成メカニズムの研究:上皮組織形態の多様性の理解を目指して

1.唾液腺原基にラミニンペプチドで誘導されたクレフトの構造についてラミニンα5鎖のLG4モジュールEFループ配列LVLFLNHGHペプチドは器官培養下の顎下腺上皮に多数のクレフトを誘導する。このクレフトは隣接細胞間に形成され、幅は0.3μm、深いものでは10μm以上にもわたった。最深部ではクレフトは片側の細胞から庇様のびだしたアクチン線維の芯を持つ突起の基部に侵入していた。以上より、クレフトは隣接する細胞膜の単なる裂け目ではなく、その形成は上皮細胞自身の変形により引き起こされるものと考えた。2.上皮分枝形態形成における細胞骨格の役割胎生期マウス舌下腺器官培養システムにサイトカラシンD(CD)を添加する方法で、上皮形態形成におけるアクチン線維の役割を検討した。高濃度のCDでは上皮形態形成は強力に阻害されたが、低濃度のCDではクレフト形成が促進されるという妙味深い現象を発見した。これらの結果は上皮形態形成にアクチン線維のダイナミックスが深く関わることを意味する。3.ラミニンペプチドと細胞形態5種類のラミニンα鎖のEFループ領域に由来する相同ペプチドは、すべて細胞接着に関わる活性を保持している。これらの活性の詳細を明らかにするために、ヒトラミニン鎖EFループ由来のhEF-1-hEF-5を合成し、それぞれの特性を調べた。このうち、α1とα3に由来するhEF-1とhEF-3は線維芽細胞の中でラッフル膜とストレス線維をそれぞれ誘導した。4.膵島の形態発生ラット膵島の器官発生過程を免疫組織化学と3次元復興法で調査した。内分泌細胞集塊は、融合することによりその大きさを増し、同時に膵島に特徴的な細胞配列を獲得した。胎生期膵臓での細胞増殖は外分泌導管系で高く、また内分泌細胞と導管系組織との連絡は保持された。これらから、膵島が導管系の種々の領域で生じた複数の内分泌細胞集塊の融合により形成されることが示唆された。上皮系組織の発生では、上皮細胞集団基底側に分岐部が形成され、その結果生じた上皮集団基底の凸部が出芽・増殖するという分枝形態形成の過程がくり返される。上皮組織形態の多様性は、この分岐部形成と出芽形成のバランスにより創りだされる。種々の液性増殖因子と細胞外マトリックス成分を介した情報伝達系を介した上皮組織と間充織との相互作用がこの過程に深く関わる。平成16年度の研究では、ラミニンα5鎖由来の機能配列LVLFLNHGH(A5G77fペプチド),PI-3キナーゼ阻害剤(LY-294002)、FGFR1受容体チロシンリン酸化阻害剤(SU-5402)をマウス顎下腺器官培養系に添加する方法で、各シグナル系の阻害が培養顎下腺分枝形態形成に及ぼす影響を検討した。各阻害剤は、上皮が多数の分岐部を形成するものの凸部の増生が抑制(A5G77fペプチド)、分岐回数が減少するものの終末部の形態は球形に保たれる(LY-294002)、分岐回数が減少するとともに終末部形態も棒状に変化(SU-5402)とそれぞれ特徴的な形態異常を引き起こすことが判明した。現在、これらの上皮細胞の光学顕微鏡ならびに透過型電子顕微鏡による解析を実施中である。これに際して活用予定の加圧凍結法による急速凍結/凍結置換

試料作成法に付き予備実験をおこなったが、ことに高倍率での観察にたえうるような満足な凍結状態が得られず、試料作成法の検討を併せて実施する予定である。上皮系組織の発生では、上皮細胞集団基底側に分岐部が形成され、その結果生じた上皮集団基底の凸部が出芽・増殖するという分枝形態形成の過程がくり返される。上皮組織形態の多様性は、この分岐部形成と出芽形成のバランスにより創りだされる。種々の液性増殖因子と細胞外マトリックス成分を介した情報伝達系を介した上皮組織と間充織との相互作用がこの過程に深く関わる。平成17年度の研究では、ラミニンα5鎖由来の機能配列LVLFLNHGH(A5G77fペプチド),PI-3キナーゼ阻害剤(LY-294002)、FGF受容体1チロシンリン酸化阻害剤(SU-5402)をマウスの顎下腺と膵臓の器官培養系に添加する方法で、各シグナル系の阻害が上皮分枝形態形成に及ぼす影響をおもに形態学的手法で検討した。各阻害剤は、いずれも上皮分枝形態形成を阻害し、それぞれ特徴的な形態異常を引き起こす。しかしながら微細構造のレベルで異常な上皮構造形成の成因を明らかにするような特異構造を見いだすには至っていない。一部標本については還元オスミウムによる後固定法や急速凍結置換法を実施し形質膜のコントラストの強調操作を試みたものの明瞭な構造を見いだすには至っていない。その他、平成17年度実施予定の細胞骨格関連成分のホールマウント法による解析実験については、種々プローブの検討を行い、複数の基底膜成分については共焦点レーザー顕微鏡を用いてホールマウント蛍光色素染色が可能なことが判明し、現在、これらの解析を実施中である。器官培養下の顎下腺上皮をラミニンα5鎖由来の機能ペプチドLVLFLM{GH (A5G77f)、PI-3キナ「ゼ阻害剤、FGFR1受容体チロシンリン酸化阻害剤でそれぞれ処理した際の上皮形態を比較したところ、A5G77fにより上皮基底部に多数のクレフト(cleft)が誘導されることが判った。クレフトの誘導は可逆的で、ペプチドの作用を中止するとその多くは消失することより、上皮分岐部形成の初期像をとらえ得たものと考えた。従来、上皮分枝形態形成では、上皮基底部に生じた多数のクレフトの一部のみが安定した分岐部へと発達、残りは短時間のうちに消え去るというきわめて動的な過程であり、その詳細は不明であった。そこで本年度は、A5G77fで誘導されるクレフトに焦点を絞って解析を行った。このクレフトは隣接する2細胞間に形成され、幅は0.3μm、様々な奥行きのものが認められたが、深いものでは10μm以上にもわたった。クレフトに面する細胞膜は連続した基底膜で覆われていた。様々な長さのクレフトについて検討したところ、クレフトがその最深部では片方の細胞から庇様にのびだした突起の基部に侵入しおわることが判明した。これらの突起はアクチン細線維を芯としていた。さらに、ホールマウント蛍光色素染色法でアクチン線維の分布を観察したところ、アクチン線維は隣接する細胞膜直下に多く分布する傾向があった。以上より、クレフトは隣接する細胞膜の単なる裂け目ではなく、その形成は上皮細胞自身の変形により引き起こされるものと結論した。前年度までの研究で、器官培養トの顎下腺上皮をラミニンα5鎖由来の機能ペプチドLVLFLNHGH(A5G77f)で処理すると上皮細胞基底部に多数のクレフト(cleft)が誘導されることを明らかにしている。
短軸長の高密度ヘリコンプラズマ源開発と高速プラズマ流制御の先進研究

本研究は、高周波回転磁場によるプラズマの無放電電極式の電磁加速法を提案し、その原理実証のために実験研究を行うものである。本手法は、プラズマに誘起される非線形の周方向電流と外部印加される径方向磁場との外積方向に作用するローレンツ力をプラズマ加速に用いる。本加速手法は次世代の新宇宙探査時に期待される長寿命性能を有するため、達成時には新ロケットエンジンの推進原理として注目され、新規開発に伴う技術の発展が期待される。今年度は、特に短軸長の高密度ヘリコンプラズマ源開発に重点を置き、開発するプラズマ源が提案する新電磁推進法に適用可能な高密度プラズマ源として有用であるかを実験的に評価したものである。本研究により得られた高密度・ディスク状ヘリコンプラズマ源は、高推力時に必要となる高密度・大面積放電に有利なプラズマ源であると実証され、かつプラズマ源の設計および制御指針を与える結果より、従来まで用いられてきた宇宙機のプラズマ源に代替されるプラズマ源として有望になると予想される。本研究で得られたプラズマ源を搭載して実証実験を行う事で更なる推進効率の向上が期待され、ヘリコンプラズマ源の適用範囲を飛躍的に拡大する結果を得ることができる。大口径のISAS/JAXAの高密度ヘリコンプラズマ発生装置を用い、イオンエンジンの加速グリッド等に用いられる軸方向境界条件を模擬し、宇宙機に搭載されるプラズマ源を模擬した環境で実験を行った。本研究により、ディスク状ヘリコンプラズマ生成時に重要となるヘリコン波の特性を理解し、種々の応用を視野に入れたヘリコンプラズマ源の使用時に必要となる基礎プラズマ特性が理解できた。産業への応用に関しては、本研究で得られた結果が有用であり、更に高精度なプラズマ制御技術の研究を行うためには、磁場強度・ガス圧・励起アンテナ径更には励起周波数を変更して、様々なパラメータで実験をする必要がある。高密度ヘリコンプラズマを用いた新電磁推進の概念として、高周波回転磁場によるプラズマの無放電電極の電磁加速法の実験的研究を行っている。本手法は、プラズマに誘起される非線形の周方向電流と外部印加される径方向静磁場との外積方向に働くローレンツカをプラズマ加速に用いる、従来全くない方法による軸方向「超音速流形成」の原理実証のために実施されている。この研究達成時には、次世代の深宇宙探査を担う宇宙機に搭載されるプラズマロケットエンジンの推進原理として注目されると考えられる。研究実施計画に沿い、初段階としてISAS,JAXAの装置、九大の二装置、東海大の装置において、パラメータサーベイを行い、短軸長プラズマでの推進の基礎原理の理解のための実験を行った。プラズマパラメータとプラズマ流速は、それぞれ静電プローブと、マッハプローブまたは方向性ラングミュアプローブを用いて行った。装置長から決まる波数、低域混成波周波数領域を考慮して、入力パワーと密度の関係性(密度ジャンプを含む)を、磁場、圧力(主にArガス)、周波数をパラメータとして調べた。さらに、上記で得られた最適化条件で、アンテナ構造、プラズマ生成部の形状を変えて制御を行い、効率の良い電磁推進法を探るための初期実験を行った。また、産業への応用に関しては、大口径・高密度プラズマ生成の研究結果を用いて、更に高精度なプラズマ制御技術の研究を行うために、磁場強度・ガス圧・励起アンテナ径更には励起周波数を変更して、様々なパラメータで実験をする必要がある。
ＧＰＵ計算を用いた相似地震識別法によるアスペリティ構造の超高速時空間モニタリング

日本列島は沈み込み帯に属しており,複数のプレートの衝突領域の上に国土を有している為,非有感地震を含めると常日頃から膨大な数の地震が発生している.地震は,日本はもとより世界の多くの地域において避ける事の出来ない自然現象である。プレート境界における地震のメカニズムにはアスペリティと呼ばれる固着域が大きく関与していると考えられている。本研究では相似地震の識別法として,直交3成分の地震波に対して振幅2乗コヒーレンス関数を適用し,検討をするとともに,GPUを用いた超並列計算によるハードウェア高速化の検討も併せて行った。本研究の目的は,超高速GPUコンピューティングを利用した応用研究としてのGPU並列処理を用いた高速・高精度な相似地震の検出・解析法の検討である.相似地震とは,同一のアスペリティより発生する非常に似た特徴をもつ地震群を指し,繰り返し間隔が規則性を持っている.相似地震を調査・解析することで個々の地震を誘発させるアスペリティやプレート境界面における準静的すべりの特性を解明することが可能となる.本年度は,このうち以下の課題に取り組んだ.1.引き続き,相似地震の検出法として,フーリエ位相相関法の高速化を検討,3.読込みデータのファイル形式を工夫し,データI/Oの効率化を実現した.日本列島は沈み込み帯に属しており,複数のプレートの衝突領域の上に国土を有している為,非有感地震を含めると常日頃から膨大な数の地震が発生している.地震は,日本はもとより世界の多くの地域において避ける事の出来ない自然現象である。本研究では,超高速GPUコンピューティングを利用した応用研究としてのGPU並列処理を用いた高速・高精度な相似地震の検出・解析のための検討を行った.相似地震とは,同一のアスペリティより発生する非常に似た特徴をもつ地震群を指し,繰り返し間隔が規則性を持っている.相似地震を調査・解析することで個々の地震を誘発させるアスペリティやプレート境界面における準静的すべりの特性を解明することが可能となる.相似地震の検出法として,フーリエ位相相関法(画像処理分野では位相限定相関,POCと呼ばれる事もある)において,その有効性及び計算に要する処理時間について比較・検討を実施した.また,GPU (Graphics Processing Unit)を用いた並列計算による相関計算の高速化の検討も併せて行った.その結果として,ノイズ成分に相関結果が左右されない為に安定した相関計算が可能な帯域制限型位相相関法は相似地震を検出する方法として有効であることがわかった.GPU計算による高速化に関しては,演算をGPU化する事により相関計算部分において数倍の高速化することができた.また,直交3成分コヒーレンスによる相似地震解析法についても,初期的な検討を行った.GPUでの実装を行い,計算コストを評価した.今後はデータI/Oの効率化や,CPU処理とGPU処理を並行して実行できるようなアルゴリズムの提案・実装,また演算のマルチGPU化を実施し,更なる高速化を検討する予定である.本研究の目的は,超高速GPUコンピューティングを利用した応用研究としてのGPU (Graphics Processing Unit)並列処理を用いた高速・高精度な相似地震の検出・解析法の検討である.本年度は,このうち以下の課題に取り組んだ.1.引き続き,相似地震検出法として,フーリエ位相相関法の高速化を検討,2.引き続き,直交3成分コヒーレンスによる相似地震解析法の高速化を検討,3.引き続き,読込みデータのファイルI/Oの効率化を実現,4.あわせて,マルチGPU化を検討し,更なる高速化を実現した.今後の課題としては,マルチGPUの高速化効率を高める,より効率的なファイルフォーマットとスケジュール管理によるデータI/Oの効率化が考えられる.波動情報工学フーリエ位相相関法による相似地震検出法に関する研究は予定通り進んでいる.また相似地震解析法として取り組んでいる直交3成分コヒーレンス解析についても,概ね予定通り進んでいる.当初より予定していたフーリエ位相相関法による相似地震検出法に関する研究は予定通り進んでいる.次年度に予定していた直交3成分コヒーレンス解析についても,すでに初期的な検討は実施済みである.今後は,二つの手法の更なる高速化を検討する.さらに,データ転送の隠ぺいやスケジュール管理によりデータI/Oの効率化や,CPU処理とGPU処理を並列実行を含めた,効率的なマルチGPU化を実施する予定である.今後は,フーリエ位相相関法による相似地震検出法に高速化を検討する.直交3成分コヒーレンス解析についても,本格的に取り組む.さらに,データI/Oの効率化や,CPU処理とGPU処理を並行して実行できるようなアルゴリズムの提案・実装,また演算のマルチGPU化を実施し,更なる高速化を検討する.論文の発表予定が急きょ変更になったことと,利用予定のアーキテクチャの発売日程が変更されたため論文発表を行うとともに,最新のアーキテクチャにて実装し,本年度分と合わせて使用する予定である当初の予定通り,1,000千円の直接経費を使用予定である.
ファンコニ貧血と骨髄異形成症候群におけるゲノム不安定性の分子機構の解明

ファンコニ貧血(FA)は高発がんを特徴とする先天性骨髄不全である。遺伝的に異なる少なくとも11群があり、このうち9群に対応するFANC分子群が同定され、共通の分子経路(FA経路)で作用することが示されている。すなわち、FANCA/B/C/E/F/G/Lを含む核内複合体の形成に依存して惹起されるFANCLによるFANCD2モノユビキチン化がDNA修復に関与すると考えられる。しかし、この分子経路の制御機構は明らかではない。我々はFANCAの核内レベルがこの分子経路の活性化を制御する重要であることを明らかにしてきた。本年度はFANCAの核内レベルを制御する要因について以下の新知見を得た。(1)FANCGがFANCAに結合してその核内への移行に対して抑制的に作用することを見出した。(2)細胞をFANCAはimportinを介する核内への輸入機構だけでなく、Crm1を介する核から細胞質への輸出機構によって制御されることを明らかにした。(3)分子シャペロンHsp90,Hsp70およびこれらと相互作用するユビキチンリガーゼCHIPは蛋白の高次構造を正常に保ち、一方で異常な蛋白を分解する「蛋白の品質管理」に重要な役割を果たすと考えられている。FANCAはHsp90の結合により安定化を受け、Hsp90の特異的阻害剤17-AAGの作用によりHsp70-CHIPによるポリユビキチン化を介してプロテアソームによる速やかな分解を受けた。また、17-AAGはFANCD2のモノユビキチン化を強く阻害した。したがって、Hsp90/Hsp70/CHIPにより形成される「蛋白の品質管理」機構がFA分子経路の制御に重要な役割を果たすことが示唆された。一方、FA患者骨髄検体を用いた解析により、比較的早期からp15/INK4Bなどの腫瘍抑制遺伝子のメチル化亢進が起こることを見出した。
液体食品の噴霧乾燥における微量香気成分の散失と防止策の研究

マルトデキストリン水溶液中に,エタノール, l-メントール, d-リモネンを微量香気成分として溶解させた試料を用いて,その単一液滴を種々の条件下で乾燥させ,これら香気成分の残留率に与える乾燥条件の影響, β-サイクロデキストリン添加の効果について検討し,以下の結果を得た.1.エタノールの残留率は,マルトデキストリン初期濃度,熱風温度,湿度および速度の影響を受けるが,とりわけ前3者の影響が顕著である.すなわち,残留率はマルトデキストリン初期濃度が30%以上になると急激に増加する.また熱風温度が高く,湿度が低いほど残留率が増加することが認められた.2.1の結果は,試料を固体,水および香気成分から成る成分系と考え,多成分系拡散方程式を数値解析して得られた結果と良く一致した.3.乾燥中に液滴が膨張,破裂を繰返す条件下では,それらの頻度,強度により残留率は著しく異る.4.l-メントール, d-リモネンは,それぞれ難水溶性および非水溶性であるが,これらを香気成分としたマルトデキストリン水溶液中に, β-サイクロデキストリンを添加した試料を用いて, 1.および3.と同様な実験をおこなった.その結果,乾燥中に液滴が膨張,破裂等を起こさない場合には,香気成分残留率は,熱風温度に無関係にほぼ100%となり,無添加の場合の残留率50%に比して顕著な増加が認められた.また3.の条件下で実験をおこなった結果,残留率は7080%まで減少したが,無添加の場合の残留率40%に比較すると,この場合にも著しい効果が認められた.今後の課題としては,他のα-型, γ型サイクロデキストリン添加の効果について検討する必要がある.マルトデキストリン水溶液中に,エタノール, l-メントール, d-リモネンを微量香気成分として溶解させた試料を用いて,その単一液滴を種々の条件下で乾燥させ,これら香気成分の残留率に与える乾燥条件の影響, β-サイクロデキストリン添加の効果について検討し,以下の結果を得た.1.エタノールの残留率は,マルトデキストリン初期濃度,熱風温度,湿度および速度の影響を受けるが,とりわけ前3者の影響が顕著である.すなわち,残留率はマルトデキストリン初期濃度が30%以上になると急激に増加する.また熱風温度が高く,湿度が低いほど残留率が増加することが認められた.2.1の結果は,試料を固体,水および香気成分から成る成分系と考え,多成分系拡散方程式を数値解析して得られた結果と良く一致した.3.乾燥中に液滴が膨張,破裂を繰返す条件下では,それらの頻度,強度により残留率は著しく異る.4.l-メントール, d-リモネンは,それぞれ難水溶性および非水溶性であるが,これらを香気成分としたマルトデキストリン水溶液中に, β-サイクロデキストリンを添加した試料を用いて, 1.および3.と同様な実験をおこなった.その結果,乾燥中に液滴が膨張,破裂等を起こさない場合には,香気成分残留率は,熱風温度に無関係にほぼ100%となり,無添加の場合の残留率50%に比して顕著な増加が認められた.また3.の条件下で実験をおこなった結果,残留率は7080%まで減少したが,無添加の場合の残留率40%に比較すると,この場合にも著しい効果が認められた.今後の課題としては,他のα-型, γ型サイクロデキストリン添加の効果について検討する必要がある.マルトデキストリン水溶液中に、徴量香気成分としてエチルアルコールまたはアセトンを容積濃度で200ppmだけ溶解させたものを模擬液体食品とし、この液を用いて直径約2mmの液滴を作り、熱風中で乾燥させた時の香気成分の残留量の変化を測定した。乾燥に用いた熱風の温度,湿度,速度およびマルトデキストリンの濃度を種々変化させ、乾燥後の固体中に含有されるエチルアルコールおよびアセトンの量に与える影響を検討した結果、次の結論を得た。1.マルトデキストリンの初期濃度が高い程、香気成分の残留量は高い。特に初期濃度ば30%以上になると残留量は急激に高くなる2.温度が高く、低湿度の熱風を、高速度で流して乾燥した場合に残留量が高い。特に湿度の影響が著しい。3.香気成分の散失は、乾燥の初期に著しく起り、乾燥の末期に至っては、ほとんど散失しない。香気成分の散失速度は、ある乾燥時間を境として著しく変化する。肉眼観察による結果と比較すると、この時間は、液滴表面に乾燥被膜が生成する期間とほぼ一致する。模擬液体食品を、固体,水および微量香気成分系の3成分と考え、不可逆過程の熱力学によって導出された多成分系の拡散移動方程式を電子計算機により数値解析して、香気成分残留率を理論的に推算した。計算結果は、実験結果と工学的精度の範囲内で良く一致した。特に乾燥の諸条件が、香気成分残留率に与える影響(上記1.3.)については、定性的のみならず、定量的にも、実験結果と一致した。非水溶性香気成分の散失機構については、現在試料の組合わせ、香気成分の分析法等について検討中である。
診断と治療を行う新規光超音波-磁気共鳴イメージング分子プローブの創製

本研究の目的は,腫瘍組織の可視化および治療を目的としてナノ粒子型新規光音響-磁気共鳴デュアルイメージング造影剤に対して抗腫瘍分子を導入し,集積率および治療効果を検討することである.この目的のもと,新規造影剤の合成およびin vitroおよびin vivoにおける機能評価を実施した.光音響-磁気共鳴デュアルイメージングプローブとしてジエチレングリコール含有酸化ガドリニウムナノ粒子を合成し,その表面被覆剤に対して,抗腫瘍剤であるドキソルビシンを共存させることで,粒子表面層に抗腫瘍剤の導入を行った.その結果,静電相互作用および疎水性相互作用により,抗腫瘍剤を仕込量依存的に造影剤ナノ粒子表面被覆剤と相互作用させ複合化できることを見出した.導入された抗腫瘍剤は腫瘍細胞が産生する酵素依存的に造影剤ナノ粒子から放出されることも明らかになった.培養細胞を用いた検討の結果,作製した複合化造影剤ナノ粒子は抗腫瘍剤依存的に細胞増殖抑制効果を示し,その効果は表面被覆剤分解酵素阻害剤によって抑制された.また,この複合化造影剤ナノ粒子を用いることで,動物実験において腫瘍組織の可視化が光音響および磁気共鳴イメージングにおいて可能であり,腫瘍増殖抑制効果も併せ持つことが明らかになった.複数の画像化法を用いることでより精確な検出が可能となり,さらに造影後に抗腫瘍効果も併せもつ,効果的なセラノスティクス用材料の合成指針を得ることができた.本研究の目的は,腫瘍組織の可視化および治療を目的としてナノ粒子型新規光音響-磁気共鳴デュアルイメージング造影剤に対して抗腫瘍分子を導入し,集積率および治療効果を検討することである.平成28年度には,造影剤ナノ粒子への抗腫瘍剤の導入手法を明らかにし,導入効果を検討するための実験を行った.具体的には,光音響-磁気共鳴デュアルイメージングプローブであるGd2O3-DEGナノ粒子へ表面修飾を行うゼラチンに対して,ゼラチンと相互作用可能と考えられる抗腫瘍剤であるドキソルビシンを共存させることで,粒子表面層に抗腫瘍剤の導入を行った.その結果,静電相互作用および疎水性相互作用により,抗腫瘍剤を造影剤ナノ粒子表面被覆剤と相互作用させ複合化することが可能であることを見出した.抗腫瘍剤導入量は仕込量の変化により制御可能であり,表面被覆剤を酵素によって分解することで抗腫瘍剤を造影剤ナノ粒子から直ちに放出することが可能であることもわかった.加えて培養細胞を用いた検討の結果,作製した複合化造影剤ナノ粒子は抗腫瘍剤依存的に細胞増殖抑制効果を示し,その効果は表面被覆剤分解酵素阻害剤によって抑制されることも明らかとなった.また,この複合化造影剤ナノ粒子を用いることで,動物において腫瘍組織の可視化が光音響および磁気共鳴イメージングにおいて可能であることも明らかにした.今後は抗腫瘍剤の選択,導入量の最適化を行い,培養細胞,担癌動物で効果を表す条件を明らかにする予定である.当初の計画の通り,抗腫瘍剤複合化ナノ粒子型光音響-磁気共鳴デュアルイメージングプローブの合成に成功し,その効果をin vitroおよびin vivoで確認することができたため.本研究の目的は,腫瘍組織の可視化および治療を目的としてナノ粒子型新規光音響-磁気共鳴デュアルイメージング造影剤に対して抗腫瘍分子を導入し,集積率および治療効果を検討することである.平成28年度に新規造影剤の合成およびin vitroにおける機能評価を実施した.In vivoにおける効果発現には体内動態の検討およびさらなる向上が必要とされたことから,平成29年度は,血中半減期延長を含む腫瘍集積性の向上を目的として,表面修飾剤の検討を行った.表面修飾剤として使用しているゼラチン分子に対して種々の反応性官能基の導入および能動的標的能をもつ分子の導入を実施したところ,反応性官能基および標的分子の導入が確認された.体内動態および造影効果の向上にはいまだ改善の余地があり,現在新たな官能基導入および評価を実施している.今後は当初計画に従って抗腫瘍剤の選択,導入量の最適化を行い,種々の培養細胞,腫瘍サイズを有する担癌動物に適用可能か検討する.最終的には,どのような抗腫瘍剤をどの程度導入し,造影剤とともに投与する場合に腫瘍組織へ効果的に集積し,治療効果を最大限発揮することができるか,さらに広範囲の腫瘍組織に適用するためにどのような抗腫瘍剤の組み合わせ,投与条件等が必要か明らかにするとともに,従来の造影剤と比較してより小さな腫瘍の研究が可能で,さらに造影後に腫瘍のサイズ縮小効果も併せもつ,効果的な新規ナノ粒子の創製を行う.当初の計画と比べて体内動態および腫瘍集積性に関する検討に期間を要し,抗腫瘍剤の選択や種々の培養細胞を用いた検討までにさらなる検討が必要なため.今後はこれまでに報告されている造影剤との比較検討や研究室での実績を踏まえ,より効果的な検討方法を見出し,研究を加速する.本研究の目的は,腫瘍組織の可視化および治療を目的としてナノ粒子型新規光音響-磁気共鳴デュアルイメージング造影剤に対して抗腫瘍分子を導入し,集積率および治療効果を検討することである.この目的のもと,新規造影剤の合成およびin vitroおよびin vivoにおける機能評価を実施した.光音響-磁気共鳴デュアルイメージングプローブとしてジエチレングリコール含有酸化ガドリニウムナノ粒子を合成し,その表面被覆剤に対して,抗腫瘍剤であるドキソルビシンを共存させることで,粒子表面層に抗腫瘍剤の導入を行った.

その結果,静電相互作用および疎水性相互作用により,抗腫瘍剤を仕込量依存的に造影剤ナノ粒子表面被覆剤と相互作用させ複合化できることを見出した.導入された抗腫瘍剤は腫瘍細胞が産生する酵素依存的に造影剤ナノ粒子から放出されることも明らかになった.培養細胞を用いた検討の結果,作製した複合化造影剤ナノ粒子は抗腫瘍剤依存的に細胞増殖抑制効果を示し,その効果は表面被覆剤分解酵素阻害剤によって抑制された.また,この複合化造影剤ナノ粒子を用いることで,動物実験において腫瘍組織の可視化が光音響および磁気共鳴イメージングにおいて可能であり,腫瘍増殖抑制効果も併せ持つことが明らかになった.複数の画像化法を用いることでより精確な検出が可能となり,さらに造影後に抗腫瘍効果も併せもつ,効果的なセラノスティクス用材料の合成指針を得ることができた.当初計画通り,抗腫瘍剤の選択,導入量の最適化を行い,培養細胞,担癌動物で効果を表す条件を明らかにする.研究が当初計画通りに進まなかった場合には,抗腫瘍剤の内包方法およびナノ粒子の表面性状,官能基化などについて既存手法との比較を行い,血中では放出されず腫瘍組織到達後に抗腫瘍剤が放出されるようなシステム構築の検討(ゼラチンに化学修飾を行う際,腫瘍組織周辺で高濃度を示す酵素による切断部位を導入するなど),あるいは粒子表面の親水化などにより体内動態の最適化を行い、解決法を見出す.また,必要であれば,これまでに報告され造影剤として広く用いられている酸化鉄ナノ粒子等、既存の材料も用いて解析を行う。当初計画通り,抗腫瘍剤の選択,導入量の最適化を行い,培養細胞,担癌動物で効果を表す条件を明らかにし,種々の培養細胞,腫瘍サイズを有する担癌動物に適用可能か検討する.難治療性の膵臓がんは血管組織が乏しく,薬剤の到達も制限されていることが知られており,これらの組織に対してもゼラチンへの抗体の表面修飾などで到達が可能になればインパクトが大きいことから,これら疾患への適用を検討する.当初予定通り計画が進行したが,研究実施施設に既存の試薬を用いたため消耗品購入額が減少した当初目的通り研究を推進するとともに,動物購入費を計画より増やし,詳細なデータ収集に充てる.
マイクロ加工技術を応用した現場型微生物遺伝子解析装置の開発

本年度は前年度までに製作した現場型微生物遺伝子解析装置(名称をIISA-Gene : Integrated In Situ Analyzer-Geneとした)のプロトタイプについて,その性能評価を行った.また,実際に深海などの現場で分析を行うことを目的としてマイクロプロセッサによるヒータ・ポンプ・バルブ等の制御を行うための電装系及びそれを収納する耐圧容器について設計・製作を行った.PCR等の反応を行う部分について油漬構造とするための容器の製作も同時に行った.また,環境中に生息する微生物の遺伝子解析を行うために,同装置内でカオトロピック試薬及びガラスビーズを用いて微生物細胞から遺伝子(DNA)を精製する機構についても集積化を行った.さらに蛍光色素を用いた光学的な検出を行うために光ファイバ,耐水圧光ファイバコネクタ及び光電子増倍管からなる検出機構についても製作・評価を行った後に集積化することに成功した.これにより環境サンプルの導入からPCRによる遺伝子断片の増幅,蛍光による遺伝子断片検出までを単一の小型装置で自動的に行うことが可能となった.以上の評価・集積化によって深海などの極限的な現場で十分に使用することが可能な装置を製作することができた.尚,製作したIISA-Geneを実際の海洋環境で稼働するために海洋調査船「なつしま」及び無人探査機「ハイパードルフィン」を用いた調査航海計画を立案し,JAMSTEC(独立行政法人海洋研究開発機構)により平成17年度4月末実施予定で採択された.本年度の研究において現場型微生物遺伝子解析装置,特にその中でも遺伝子解析に必要不可欠な反応操作であるPCR(Polymerase Chain Reaction)を行う部分について,主にマイクロ加工技術を応用しながら研究開発を行った.その結果,実際に深海などの極限環境の現場でも十分に用いることが可能なほど小型・軽量且つ省電力な装置の開発に成功した.遺伝子の増幅効率に関しても,適当な材料表面処理法の確立等によって向上することが出来た.またその開発の過程でマイクロ加工技術を応用して製作した装置の現場応用に必要なノウハウを多く得ることが出来た.さらに所属研究室の所有する高圧実験水槽システムを用いて実際に30MPa(水深3000m相当)の高圧力条件下でPCRが可能であることを確認することが出来た.この様に高圧力下でPCRの様な複雑な生化学反応操作が可能であることを示した研究は極めて希である.また,装置の制御系に関しても小型の制御コンピュータを導入することによって現場で遺伝子解析装置を稼働させることの出来るシステムも構成することが出来た.これによって現場で微生物の遺伝子解析を行うための基盤技術が一通り確立したといえ,最終的に現場遺伝子解析を行うための装置のプロトタイプを完成することが出来た.以上の研究成果について,スイス及びアメリカで開催された国際会議においてそれぞれ発表を行い同時に,海外研究者と有意義な意見交換を行うことが出来た.尚,これらの発表に関してはそれぞれの会議の予稿集に掲載され,また海外論文誌においても掲載が決定している.また,研究の方針について特に海洋科学技術センターと連絡を取りながら継続して進行中である.本年度は前年度までに製作した現場型微生物遺伝子解析装置(名称をIISA-Gene : Integrated In Situ Analyzer-Geneとした)のプロトタイプについて,その性能評価を行った.また,実際に深海などの現場で分析を行うことを目的としてマイクロプロセッサによるヒータ・ポンプ・バルブ等の制御を行うための電装系及びそれを収納する耐圧容器について設計・製作を行った.PCR等の反応を行う部分について油漬構造とするための容器の製作も同時に行った.また,環境中に生息する微生物の遺伝子解析を行うために,同装置内でカオトロピック試薬及びガラスビーズを用いて微生物細胞から遺伝子(DNA)を精製する機構についても集積化を行った.さらに蛍光色素を用いた光学的な検出を行うために光ファイバ,耐水圧光ファイバコネクタ及び光電子増倍管からなる検出機構についても製作・評価を行った後に集積化することに成功した.これにより環境サンプルの導入からPCRによる遺伝子断片の増幅,蛍光による遺伝子断片検出までを単一の小型装置で自動的に行うことが可能となった.以上の評価・集積化によって深海などの極限的な現場で十分に使用することが可能な装置を製作することができた.尚,製作したIISA-Geneを実際の海洋環境で稼働するために海洋調査船「なつしま」及び無人探査機「ハイパードルフィン」を用いた調査航海計画を立案し,JAMSTEC(独立行政法人海洋研究開発機構)により平成17年度4月末実施予定で採択された.
古くて新しい革新的ADHD治療 -チペピジン-

注意欠如多動性障害(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder;ADHD)は、多動・衝動性および不注意を基本症状として、種々の生物学的要因(ドパミン仮説を例に挙げれば、背外側前頭前野皮質ー尾状核ー淡蒼球ー視床と続く神経回路の障害)を基盤に、養育に関連した心理的要因や環境要因、さらに行動統制を要求される現在の生活環境などが複雑に絡み合って症状を呈するものと理解されている。治療としては認知行動療法を中心とする心理社会的な治療・支援の提供と、不注意や多動性・衝動性の改善を目的とする薬物療法が主として行われている。近年、チペピジンヒベンズ酸塩などのGタンパク質共役型内向き整流性K+(GIRK)チャネル活性化電流抑制が神経興奮の制御に重要であることが示唆されており、その作用を持つ薬剤がADHDの新たな治療薬として期待されている。本臨床試験の主要目的は、80名の小児思春期ADHD患者(6歳から17歳)を対象として、チペピジンヒベンズ酸塩またはプラセボを4週間投与した際の臨床症状への有効性および忍容性を比較検討するものである。プラセボ対照、ランダム化、二重盲検、並行群間比較による探索的臨床試験であり、主要評価項目は、実薬群とプラセボ群における投与前から投与4週間後のADHD-RS合計得点の変化量であり、副次的評価項目は、ADHD-RSの下位尺度の合計得点の変化量、DN-CAS各得点の変化量、CGIの変化量、血中バイオマーカーの変化量である。最終2018年度までに合計21名が臨床試験同意・実施された。1名が本人希望により中止となったが、重篤な有害事象は認めなかった。2018年12月31日にて症例登録終結としデータ固定後、結果解析中。平成27年度は、倫理審査が完了し7名の本臨床試験同意・実施した。本臨床試験対象者は80名を目標で、年間のリクルート対象者は20名を目標としている。平成27年度は7名であったため「やや遅れている」と判断した。平成28年度は、10名が臨床試験同意・実施し合計17名の進捗となった。

平成28年度まで合計は17名であったため「やや遅れている」と判断した。注意欠如多動性障害(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder;ADHD)は、多動・衝動性および不注意を基本症状として、種々の生物学的要因(ドパミン仮説を例に挙げれば、背外側前頭前野皮質ー尾状核ー淡蒼球ー視床と続く神経回路の障害)を基盤に、養育に関連した心理的要因や環境要因、さらに行動統制を要求される現在の生活環境などが複雑に絡み合って症状を呈するものと理解されている。治療としては認知行動療法を中心とする心理社会的な治療・支援の提供と、不注意や多動性・衝動性の改善を目的とする薬物療法が主として行われている。近年、チペピジンヒベンズ酸塩などのGタンパク質共役型内向き整流性K+(GIRK)チャネル活性化電流抑制が神経興奮の制御に重要であることが示唆されており、その作用を持つ薬剤がADHDの新たな治療薬として期待されている。本臨床試験の主要目的は、80名の小児思春期ADHD患者(6歳から17歳)を対象として、チペピジンヒベンズ酸塩またはプラセボを4週間投与した際の臨床症状への有効性および忍容性を比較検討するものである。プラセボ対照、ランダム化、二重盲検、並行群間比較による探索的臨床試験であり、主要評価項目は、実薬群とプラセボ群における投与前から投与4週間後のADHD-RS合計得点の変化量であり、副次的評価項目は、ADHD-RSの下位尺度の合計得点の変化量、DN-CAS各得点の変化量、CGIの変化量、血中バイオマーカーの変化量である。平成29年度は、3名が臨床試験同意・実施し合計20名の進捗となった。本臨床試験対象者は80名を目標で、年間のリクルート対象者は20名を目標としている。平成29年度まで合計は20名であったため「遅れている」と判断した。この背景に、平成29年度中にADHDに対する新規薬剤(グアンファシン)の製造・販売が承認され、ADHD治療の選択肢が広がったことが影響していると考えられる。最終2018年度までに合計21名が臨床試験同意・実施された。1名が本人希望により中止となったが、重篤な有害事象は認めなかった。
新しい石材原産地遺跡研究法にもとづく西日本先史社会の複雑化プロセスの解明

日本列島の人類史のなかで、先史時代は圧倒的に長い。国家成立以前の狩猟採集経済において先史文化は、日本とは何か、日本人とは何かを考える基本材料である。人間の移動や物資の交易が、その均一性を生んだ一要因であると考えられる。このような見通しを具体的に裏づけていくためには、石器が最適である。石器の製作技術や形態などの諸特徴は、石器時代人の創意工夫と情報伝達の結果として現象している。原産地と消費地を結ぶ石器の材料(石器石材)は、より広い地域を包括する直接的な移動・交易資料となっている。これらの資料を駆使しる本研究は、先史社会の複雑化プロセスを、石器石材の獲得法の変化に着目して解き明かすものである。過年度において、1原産地開発の実態解明、2原産地遺跡と集落遺跡との対比、3地域社会の変化と原産地開発との相関関係の解明にかかわる基礎データを収集、4これまでに集積した黒曜岩の成分分析データの解析と原産地推定、5打製石器編年の構築、6両者の相関関係の把握による、近畿地方の縄文時代文化をめぐる情報流動の描出、に取り組んできた。最終年度となる今年度は、過年度に実施した1にかんする補足現地調査、4にかんして、新たな石材原産地の発見にともなう化学組成データの再解析、6にかんする研究成果の論文化に従事した。とりわけ前年度に刊行した単著において言及できなかった、石器の系統論を石器編年と石器石材流通の観点から論じることができ、今後の縄文石器研究に資する視角を提示できたと考える。人間の移動や物資の交易が、その均一性を生んだ一要因であろう。これを証明するには、石器が最適である。原産地と消費地を結ぶ石器の材料(石材)は、より広い地域を包括する直接的な移動・交易資料である。本研究では、先史社会の複雑化プロセスを、石器石材の獲得法の変化に着目して解き明かす。本研究の基軸は「サヌカイトの風化現象」に着目し、原産地資料でよく見られる多時期混在資料を適切に分解することにある。本年度はこの方法を、複数のサヌカイト原産地遺跡出土資料において実践した。資料の実見をおこない、顕微鏡観察、写真撮影、表面粗さ測定、測色、製作技術の観察などを実施した。本方法の有効性を再確認するとともに、とりわけ縄文時代草創期の石器変遷をたどることができる成果を得、他地域の石器群との対比についても見通しを得た。また近畿地方の縄文遺跡から出土している黒曜岩について、事例集成と、多くの原産地推定を実施した。これらを統計処理することで、縄文時代における近畿地方と他地域のコンタクトの様子が素描できつつある。この点を多元的に考察するため、近畿地方にて打製石器の編年構築作業を進め、それをほぼ完成した。これと並行して他地域の石器実見を重ねており、近畿地方への影響の有無と、黒曜岩や土器型式の動きとの一致・不一致の把握に努めている。本研究は、1原産地開発の実態解明、2原産地遺跡と集落遺跡との対比、3地域社会の変化と原産地開発との相関関係の解明、を骨子とする。本年度は、1、2、3それぞれに関するデータ収集に注力し、本研究の土台を構築することができた。本研究では「石器石材の獲得法」という観点から、西日本の先史社会が複雑化するメカニズムを明らかにすることをめざす。本年度は1これまでに集積した黒曜岩の成分分析データの解析と原産地推定、2打製石器編年の構築、3両者の相関関係の把握による、近畿地方の縄文時代文化をめぐる情報流動の描出、を実施した。1については、2016年度までに収集した、日本列島各地の黒曜岩製遺物の成分分析データ(携帯型蛍光X線分析装置による)を解析し、原石データとの比較から、近畿地方のデータについて原産地を推定した。これによって、近畿地方の縄文遺跡に、山陰産黒曜岩、中部産黒曜岩の他に、北海道産黒曜岩、九州産黒曜岩が搬入されていることと、その時期を明確にし得た。時期決定は、2の石器編年も活用した総合的な検討によった。これらの手続きによって、どの原産地の黒曜岩がどの時期に持ちこまれているのかを明確にし得た。2については、近畿地方の細石刃石器群以後から弥生時代前期までの打製石器の編年を構築した。編年は、型式学的特徴や層位学的所見のほか、石器表面の風化程度も考慮して組み立てた。この作業によって、石器の時間的変化が明確になっただけでなく、並行関係にある他地域との影響関係を把握することが可能となった。また1の黒曜岩製遺物の時期決定についても、共伴した打製石器の年代を決定することで、厳密な時期比定が可能となった。3については、1・2の成果を総合して、両者ならびに土器型式圏の動き、湖沼堆積物などに基づく古環境変動記録が概ね一致することを明らかにした。一連の成果を単著に取りまとめ、今後の研究の叩き台となる成果を公表した。当初予定していた研究項目を推定できたほか、ここまでの成果を単著に取りまとめることができた。

人間の移動や物資の交易が、その均一性を生んだ一要因であると考えられる。このような見通しを具体的に裏づけていくためには、石器が最適である。石器の製作技術や形態などの諸特徴は、石器時代人の創意工夫と情報伝達の結果として現象している。原産地と消費地を結ぶ石器の材料(石器石材)は、より広い地域を包括する直接的な移動・交易資料となっている。これらの資料を駆使しる本研究は、先史社会の複雑化プロセスを、石器石材の獲得法の変化に着目して解き明かすものである。過年度において、1原産地開発の実態解明、2原産地遺跡と集落遺跡との対比、3地域社会の変化と原産地開発との相関関係の解明にかかわる基礎データを収集、4これまでに集積した黒曜岩の成分分析データの解析と原産地推定、5打製石器編年の構築、6両者の相関関係の把握による、近畿地方の縄文時代文化をめぐる情報流動の描出、に取り組んできた。最終年度となる今年度は、過年度に実施した1にかんする補足現地調査、4にかんして、新たな石材原産地の発見にともなう化学組成データの再解析、6にかんする研究成果の論文化に従事した。とりわけ前年度に刊行した単著において言及できなかった、石器の系統論を石器編年と石器石材流通の観点から論じることができ、今後の縄文石器研究に資する視角を提示できたと考える。今後は、原産地開発の実態解明として、二上山北麓地域における人類活動の実態解明に本格着手する。本年度までに確立できた方法論をもって、関連資料の熟覧と現地調査を実施し、石材原産地遺跡における活動痕跡の抽出と時期決定をめざす。平成30年度は石器石材原産地における石材獲得行動についての研究項目を遂行予定で、その成果をもとに、一連の研究成果の取りまとめを実施する。
バリアフリー化情報支援を災害管理の観点から見直す研究

本研究では,バリアフリー化に向けた情報支援の取組みを緊急事態管理と捉え,従来のPDCAではなく,災害管理サイクルを適用し,各段階で必要な情報支援内容を示すとともに,災害情報支援技術の適用およびユーザが安心して利用できる情報環境の構築を目指す.具体的には,バリアフリー化情報支援について,(a)管理サイクルの構築, (b)ユーザの安心モデルの構築,(c)構築した安心モデルを(c)の情報支援や情報共有の技術に適用し,情報取得から意思決定までの速度による安心の評価を行う.本研究では,バリアフリー化に向けた情報支援の取組みを緊急事態管理と捉え,従来のPDCAではなく,災害管理サイクルを適用し,各段階で必要な情報支援内容を示すとともに,災害情報支援技術の適用およびユーザが安心して利用できる情報環境の構築を目指す.具体的には,バリアフリー化情報支援について,(a)管理サイクルの構築, (b)ユーザの安心モデルの構築,(c)構築した安心モデルを(c)の情報支援や情報共有の技術に適用し,情報取得から意思決定までの速度による安心の評価を行う.
大規模分子遺伝疫学的解析による痛風発症リスクの個人差評価法及び早期予防法の開発

本研究では、多数例の痛風症例、健康診断受検者のサンプルのゲノムサンプルと臨床データを収集した。痛風・高尿酸血症の症例(644例)を対象にした解析により、高尿酸血症の機序は、多くの場合で、腎外排泄低下(腸管からの尿酸排泄低下)が原因となっていたことが分かった。(Nature Communications, 2012)さらに、「ゲノム支援班」活動による支援をうけて痛風のゲノムワイド関連解析を実施して、痛風の新規遺伝子が同定されつつある。初年度にあたる22年度においては、以下の4項目を実施した。(1)大規模遺伝子解析に適した検体収集による研究リソースの構築:健康診断サンプル(計5,000例のゲノムDNA、600例のRNA/cDNA)、痛風症例(計600例のゲノムDNA、500例のRNA/cDNA)についてのサンプルの収集と臨床データの整理を実施した。(2)ABCG2の頻度の高い個人差の評価:大規模の健診サンプル(5,000例)と痛風症例(600例)を対象に、2つの機能低下型多型(Q126X,Q141K)についてタイピングを実施し評価した。さらに発症年齢に与える影響について評価し、若年型痛風の主要病因を見いだすことができた(論文投稿中)。(3)ABCG2の稀な個人差の評価:ABCG2の全コーディング領域のre-sequencingを数百例程度の痛風症例を対象として実施している。同定された候補の変異をABCG2に導入したのち、ベジクルの実験系を用いた分子機能解析により尿酸輸送の変化を検討して、機能消失型変異を決定した。これらの変異を多数例の症例、コントロールサンプルにおいて検討を進めている。(4)痛風の新規の主要病因遺伝子の同定:別の候補トランスポーター遺伝子を対象とした「分子機能を指標とした遺伝学的解析」については、新たな尿酸トランスポーター候補分子の解析が進んでいる。23年度中には論文投稿ができるよう、準備を進めている。この他、22年度に構築された研究リソースを活用して、尿酸トランスポーター遺伝子解析が予定通り進行している。そのため、本研究の目的である、1)痛風遺伝子ABCG2の変異による発症リスクの個人差評価法を確立すること、さらに、2)痛風の新規の主要病因遺伝子を同定し、これらの痛風遺伝子を活用した痛風の早期予防法を開発すること」を達成するための準備は十分に整ってきている。1、大規模遺伝子解析に適した検体収集による研究リソースの構築:痛風症例(計1,000例)、健康診断サンプル(計5,000例)についてのゲノムサンプルの収集と臨床データの整理を実施した。2、ABCG2の個人差の評価:痛風・高尿酸血症の症例(644例)を対象に、ABCG2の2つの機能低下型多型(Q126X,Q141K)についてタイピングを実施し評価した。この知見に基づき、痛風・高尿酸血症のこれまでの定説を覆すような新規発症機序の解明につながる成果が得られた。すなわち、これまで尿酸排泄過剰によると考えられてきた高尿酸血症の機序は、多くの場合で、腎外排泄低下(腸管からの尿酸排泄低下)が原因となっていたことが分かった。Common diseaseの1つである高尿酸血症の新規発症機序が、ABCG2遺伝子の個人差を詳しく解析することにより解明でき、高尿酸血症の診断、予防や治療を考慮していく上でも重要な知見となった。(Ichida K,Matsuo H,Takada T,et al.NatureCommunications,inpress.)3、痛風の新規の主要病因遺伝子の同定:別の候補トランスポーター遺伝子を対象とした「分子機能を指標とした遺伝学的解析」については、新たな尿酸トランスポーター候補分子の解析が進行中である。さらに、23年度からは、「ゲノム支援班」活動による支援をうけて痛風のゲノムワイド関連解析を開始しており、現時点のpreliminary dataにおいても痛風の病因遺伝子について有望な結果が得られつつある。これらの成果により、本研究の目的である、1)痛風遺伝子ABCG2の変異による発症リスクの個人差評価法を確立すること、さらに、2)痛風の新規の主要病因遺伝子を同定し、これらの痛風遺伝子を活用した痛風の早期予防法を開発すること」の達成にむけて順調に研究が進展していると考えられる。1、大規模遺伝子解析に適した検体収集による研究リソースの構築:痛風症例(計1,500例)、健康診断サンプル(計5,000例)についてのゲノムサンプルの収集と臨床データの整理を実施した。2、ABCG2の個人差の評価:痛風・高尿酸血症の症例(644例)を対象に、ABCG2の2つの機能低下型多型(Q126X, Q141K)についてタイピングを実施し評価した。

これらの知見に基づき、これまで尿酸排泄過剰によると考えられてきた高尿酸血症の機序は、多くの場合で、腎外排泄低下(腸管からの尿酸排泄低下)が原因となっていたことが分かった。Common diseaseの1つである高尿酸血症の新規発症機序が、ABCG2遺伝子の個人差を詳しく解析することにより解明でき、高尿酸血症の診断、予防や治療を考慮していく上でも重要な知見となった。(Ichida K, Matsuo H, Takada T, et al. NatureCommunications, 3: 764, 2012)3、痛風の新規の主要病因遺伝子の同定:別の候補トランスポーター遺伝子を対象とした遺伝学的解析については、新たな尿酸トランスポーター候補分子の解析が進行中である。さらに、23年度からは、「ゲノム支援班」活動による支援をうけて痛風のゲノムワイド関連解析を開始しており、現時点までのdataにおいても痛風の病因遺伝子について有望な結果が得られており、痛風の新規遺伝子が同定されつつある。これらの成果により、本研究の目的である、1)痛風遺伝子ABCG2の変異による発症リスクの個人差評価法を確立すること、さらに、2)痛風の新規の主要病因遺伝子を同定し、これらの痛風遺伝子を活用した痛風の早期予防法を開発すること」の達成にむけて順調に研究が進展していると考えられる。本研究を推進していく過程で、痛風・高尿酸血症のこれまでの定説を覆すような新規メカニズムの解明につながる成果が得られた(IchidaK,MatsuoH,Takada T,et al.Nature Communications,in press.)。さらに、痛風に関連する遺伝子の解析についても研究が順調に進展しており、最終年度である24年度には、本目的の達成にむけて大きく進展できる状況にあると考えられる。24年度が最終年度であるため、記入しない。痛風・高尿酸血症の症例644名の解析により、同疾患の新規メカニズムの解明につながる成果が得られたため、24年度は症例対照研究をさらに進展させてさらなる新規知見の発見を目指していく。また、「ゲノム支援班」活動の支援をいただいている痛風のゲノムワイド関連解析についても24年度中に研究成果を得られるように解析を急いでいるところであり、痛風に関連する新規遺伝子の同定を目指した研究も併せて推進していく。研究を遂行する上での問題点は現時点ではない。