hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
生体内蛍光イメージングによる虚血性神経細胞死に果たすグリアの役割の検討

【目的・方法】海馬CA1領域の虚血に対する脆弱性の原因をニューロン・グリアの相互連関に求め、生体内イメージング法により虚血時のグルタミン酸を介したシグナル伝達を検討することを目的とした。ラット(体重300g)にてイメージングに適する4血管閉塞モデルを作成。fluo-3/AMを海馬CA1およびCA3領域にpressurized bolus injectionしファイバー共焦点顕微鏡(Imaging Fiberを20,000本束ねて共焦点スキャナとカップルさせ脳深部の共焦点縁観察を可能にした)で蛍光像を観察、一過性(10分間)前脳虚血時の脳内カルシウム反応を海馬CA1領域とCA3領域で比較検討した。【結果】生体内蛍光イメージングでは、励起光・蛍光共に吸収するヘモグロビン量の低下により、虚血そのものが蛍光強度を上昇させるので、蛍光ビーズを用いてその補正を行った(前年度成果)。CA1とCA3領域の脳血流は4血管閉塞による変化に差はないにも関わらず、虚血に対して脆弱な海馬CA1領域ではCA3領域とは異なった細胞内Ca^<2+>濃度の持続的上昇が観察できた。さらに、グリアの関与を明らかにするために、GliotoxinであるL-a-aminoadipic acid(L-aAAA、20mM、10μl)を海馬にmicroinjectionし、24時間後に虚血時のカルシウム反応を検討した。Gliotoxinにより海馬CA3領域のGFAP陽性細胞の数は減少し、CA3領域でもCA1と似た細胞内Ca^<2+>濃度の持続的上昇傾向を示した。【まとめ】CA3にGliotoxinを投与しグリアに損傷を加えると、CA3のカルシウム反応はCA1のそれに似る傾向にあった。これはCA3の虚血抵抗性(CA1の脆弱性)にグリアが関与している可能性を示唆しているかもしれない。今後さらに継続して、カルシウム反応だけではなく細胞死とグリアに機能の関係を検討する必要がある。また、GFAP陽性細胞に選択的にCameleon(Ca^<2+>濃度指示性の蛍光蛋白)が発現するようベクターの組み替えを行い、electroporation法によりadultratにおいて、脳内の任意の部位にin SituでCameleonを発現させることが可能になったが、これを用いた観察は明るさが不足していて実現せず、虚血時におけるグリア細胞のカルシウム反応を検討するための課題を残している。【目的・方法】海馬CA1領域の虚血に対する脆弱性の原因をニューロン・グリアの相互連関に求め、生体内Imaging法により虚血時のグルタミン酸を介したシグナル伝達を検討することを目的とした。Ca^<2+>濃度指示性蛍光色素であるfluo-3/AM(440μM、2.5μl)を海馬にmicroinjectionし、ファイバー共焦点顕微鏡(imaging fiberを共焦点スキャナ[CSU21,Yokogawa]とカップルさせたもの)で虚血前後の蛍光像を観察した。【結果】一過性(10min)前脳虚血負荷により、脳血流は海馬CA1およびCA3で共に約25%まで低下し有意差はなかった。血液中のHbにより励起光・蛍光共に吸収されるため、血流低下による蛍光強度の変化を評価する必要があり、蛍光ビーズを脳内にmicroinjectionし、虚血に伴う蛍光強度の変化を評価した。これにより虚血により蛍光強度は108士5%まで上昇したので、これにより補正した。海馬CA1領域では前脳虚血により血流再開後20分まで持続的に細胞内Ca^<2+>濃度が上昇していたが、CA3では細胞内Ca^<2+>濃度の上昇は虚血中見られず血流再開後軽度であった。【まとめ】この海馬CA1の特殊性が虚血に対する脆弱性の原因の一つである可能性がありさらに検討を行う。また、GFAP陽性細胞に選択的にCameleon(Ca^<2+>濃度指示性の蛍光蛋白)が発現するようベクターの組み替えを行い、electroporation法によりadultratにおいて、脳内の任意の部位にinsituでCameleonを発現させることが可能になったが、必ずしもGEAP陽性細胞に選択的に発現しない上に、明るい蛍光を発する細胞は機能が残存しておらず、虚血時におけるグリア細胞のカルシウム反応を検討するための課題を残している。

CA1とCA3領域の脳血流は4血管閉塞による変化に差はないにも関わらず、虚血に対して脆弱な海馬CA1領域ではCA3領域とは異なった細胞内Ca^<2+>濃度の持続的上昇が観察できた。さらに、グリアの関与を明らかにするために、GliotoxinであるL-a-aminoadipic acid(L-aAAA、20mM、10μl)を海馬にmicroinjectionし、24時間後に虚血時のカルシウム反応を検討した。Gliotoxinにより海馬CA3領域のGFAP陽性細胞の数は減少し、CA3領域でもCA1と似た細胞内Ca^<2+>濃度の持続的上昇傾向を示した。【まとめ】CA3にGliotoxinを投与しグリアに損傷を加えると、CA3のカルシウム反応はCA1のそれに似る傾向にあった。これはCA3の虚血抵抗性(CA1の脆弱性)にグリアが関与している可能性を示唆しているかもしれない。今後さらに継続して、カルシウム反応だけではなく細胞死とグリアに機能の関係を検討する必要がある。また、GFAP陽性細胞に選択的にCameleon(Ca^<2+>濃度指示性の蛍光蛋白)が発現するようベクターの組み替えを行い、electroporation法によりadultratにおいて、脳内の任意の部位にin SituでCameleonを発現させることが可能になったが、これを用いた観察は明るさが不足していて実現せず、虚血時におけるグリア細胞のカルシウム反応を検討するための課題を残している。
量子統計力学の基礎付けのための新しい熱緩和機構の探索

孤立量子系の熱平衡化に関して多角的に研究を行った。ミクロカノニカルアンサンブルによって定常状態が良く記述されると期待される非可積分系において、(I)強ETHの検証(II)小さな系におけるミクロカノニカルアンサンブルの精度の検証を行った。強ETHとは、熱力学極限においてエネルギーシェル中の全てのエネルギー固有状態がマクロ物理量に対して同じ期待値を与えるという主張だが、これをハードコアボソン模型やフロッケハミルトニアンなどで数値的に確認した。また、ハードコアボソン系における量子クエンチを数値的に解析し、ミクロカノニカルアンサンブルの精度が系のサイズの指数関数で向上する場合を発見した。研究(I)および(II)は、ミクロカノニカルアンサンブルが何故熱力学極限で正しいのか、また小さな系でどの程度正しいのかという基礎的な問題の理解を進めた。加えて、熱平衡ではない定常状態への緩和が期待される可積分系において(III)量子エンタングルメントに起因する非自明な定常状態が存在することを示した。この研究により、通常の統計力学が使用できるための条件の理解が進んだほか、近年様々な文脈で重要性が指摘されている量子エンタングルメントが緩和過程においても重要な役割を果たすことが明らかになった。以上、緩和後の定常状態に関する研究に加えて、(IV)緩和の時間スケールの研究を行った。多体相互作用を含まない非可積分系の共通した性質を記述すると期待される帯状ランダム行列理論を用いて、マクロ物理量の緩和時間を解析した。帯状でないランダム行列の範囲では、系のサイズの増大にともない緩和時間が短くなるという直観に反する結論が導かれることが知られていたが、帯状の構造によりこれが解消されることを示した。緩和過程の系の詳細に依らない特徴の理解が一歩進んだと言える。26年度が最終年度であるため、記入しない。孤立量子系の熱平衡化機構であるeigenstate themalization hypothesis(ETH)の有限サイズスケーリング解析を行った。ETHの主張は、マクロに見て小さなエネルギーシェルの中にあるエネルギー固有状態は、粒子密度や二点相関関数などの少数自由度物理量に対して同じ期待値を与えるというものである。ETHはこれまで系のサイズを小さく固定した場合にのみ解析がなされていた。一方、熱力学極限へ近づくときの振る舞いは、ハミルトニアンを厳密対角化する数値計算コストが極めて大きいという困難のためになされていなかった。今回Lieb-Liniger模型にベーテ仮設法を適用することにより、この数値計算コストを回避し、ETHの有限サイズスケーリング解析に成功した。その結果、ETHが成立する精度は熱力学極限に近づくにつれて高々系のサイズの幕でしか良くならないことが分かった。これによりETHが与える熱平衡化への寄与は、他の熱平衡化機構であるtypicalityやeigenstate randomization hypothesis(ERH)に比べて、高々系のサイズの対数程度の補正でしかないことが分かった。上記3つの熱平衡化機構は独立に提案され個別に議論されてきたが、'今回の成果によりそれらの相対的な重要度が定量的に明らかにされた。この結果は、どの機構が孤立量子系の熱平衡化において最も重要であるかという問題の解決に向けて、重要な一歩である。孤立量子系におけるユニタリ時間発展の下での熱平衡化の存在が明らかにされつつある中で、私は熱平衡状態間の遷移においてどのように熱力学第二法則を定式化するかという研究課題に取り組んだ。これまで熱力学エントロピーの量子力学的表式として用いられてきたフォン・ノイマンエントロピーは、準静的でない外部操作を含むあらゆる外部操作の下で不変に保たれ、熱力学第二法則と整合的でない。私は近年提案された対角エントロピーに注目し、これが熱力学第二法則と整合的であることを示した。対角エントロピーとは、エネルギー固有基底における密度行列の対角成分から構成されるシャノン・エントロピーである。外部操作をハミルトニアンに含まれる磁場などの外部パラメーターの時間的変調とし、外部操作後の対角エントロピーを操作が行われる時刻の関数として解析した。操作時刻を一様分布とすると、熱力学極限において確率1で終状態の対角エントロピーが始状態のそれ以上になることを発見した。適当な条件下で対角エントロピーが満たす相加性および示量性を考慮すると、本研究結果は対角エントロピーが孤立量子系において現時点で最も相応しい熱力学エントロピーの量子力学的表式であることを示したことになる。また、本研究では熱平衡状態をカノニカル分布などの統計的混合状態ではなく1つの純粋状態で表現しており、ジャルジンスキー等式やゆらぎの定理など、非平衡統計力学における関係式の成立範囲がさらに拡張される可能性を示唆している。

研究(I)および(II)は、ミクロカノニカルアンサンブルが何故熱力学極限で正しいのか、また小さな系でどの程度正しいのかという基礎的な問題の理解を進めた。加えて、熱平衡ではない定常状態への緩和が期待される可積分系において(III)量子エンタングルメントに起因する非自明な定常状態が存在することを示した。この研究により、通常の統計力学が使用できるための条件の理解が進んだほか、近年様々な文脈で重要性が指摘されている量子エンタングルメントが緩和過程においても重要な役割を果たすことが明らかになった。以上、緩和後の定常状態に関する研究に加えて、(IV)緩和の時間スケールの研究を行った。多体相互作用を含まない非可積分系の共通した性質を記述すると期待される帯状ランダム行列理論を用いて、マクロ物理量の緩和時間を解析した。帯状でないランダム行列の範囲では、系のサイズの増大にともない緩和時間が短くなるという直観に反する結論が導かれることが知られていたが、帯状の構造によりこれが解消されることを示した。緩和過程の系の詳細に依らない特徴の理解が一歩進んだと言える。26年度が最終年度であるため、記入しない。複数の熱平衡化機構の相対的重要度を定量的に決定したことは、孤立量子系の熱平衡化機構の特定という目標に向けて大きな一歩だと言える。この点から、少なくとも研究はおおむね順調に進展していると考えられる。対角エントロピーの増大則を定理として整備することが出来た。本研究は研究の目的の1つである非平衡統計力学の発展に向けて足がかりとなる。これに加えて、孤立量子系の熱力学第二法則に関する研究をスタートさせ、結果が出つつあることを鑑みれば、研究は当初の計画以上に進展していると言える。熱平衡化機構の研究に関しては、eigenstate randomization hypothesis(ERH)が働くための状態の仮定の正当化の問題に取り組む。しかし当初予定していた時間依存ハミルトニアンの枠組みにおいては、むしろ量子デコヒーレンスの効果が重要になる可能性が明らかになった。そこで、古典的ノイズがどの程度量子デコヒーレンスを起こすのかという重要な問題にも取り組みたい。孤立量子系の熱力学第二法則の研究においては、新たにエネルギー表示を用いる証明も提出された。現在用いている対角エントロピーのアプローチとの関連性を明らかにし、証明を完結させる必要がある。今年度は孤立量子系への外部操作における熱力学第二法則を研究した。これは外部操作に対する孤立量子系の応答というより広い問題の1つの例だと見做すことが出来る。今後はエントロピーの増減だけでなく、磁化など直接観測可能な量の応答の定量的解析への発展を目指し、研究を行う。
ホヤKCNQ1ホモログを用いたKCNEタンパク質によるチャネル機能修飾機構の解明

電位依存性カリウムチャネルの一種であるKCNQ1チャネルは、心臓や、内耳、腸など、体中のさまざまな場所で発現しており、不整脈や難聴の原因遺伝子として知られている。このイオンチャネルの性質は修飾タンパク質であるKCNEファミリーの種類によって大きく変わることが知られている。本研究ではホヤのKCNQ1遺伝子を用い、ヒトのKCNQ1遺伝子と比較することでKCNEタンパク質による修飾機構を明らかにした。KCNQ1は心臓などで発現している電位依存性カリウムチャネルである。単独でもカリウムチャネルを構成することが可能であるが、同じく心臓で発現するKCNE1と共発現することで非常にキネティクスの遅いイオンチャネルに変化する。この特徴的な電流は心臓の活動電位のペースを調節する役割を担っており、どちらの遺伝子の変異も不整脈の原因となりうることが知られている。しかしながらKCNE1が補助サブユニットとして結合することでどのようにしてKCNQ1の機能が修飾されるのかはよくわかっていない。海産無脊椎動物であるカタユウレイボヤのゲノムにはKCNE1遺伝子が存在しないため単カタユウレイボヤのKCNQ1ホモログである、Ci-KCNQ1はKCNE1によって機能修飾を受けないのではないかと予想し、KCNE1によるチャネル機能の修飾において、ヒトのKCNQ1のどの部位が重要であるかを同定することを試みた。アフリカツメガエル卵母細胞にCi-KCNQ1を単独で発現させると、ヒトのKCNQ1同様電位依存性のカリウム電流が観察されたが単KCNE1を共発現させてもその電流の性質にはあまり変化が見られず、ヒトKCNQ1で見られるような機能修飾は起きていないことが確認できた。そこでヒトとカタユウレイボヤの間でキメラタンパク質を作成し、機能修飾に重要な部位の同定を試みたところ、5番目から6番目の細胞膜貫通領域であるS5-S6セグメントがヒト由来であることが、機能修飾に重要であるという結果を得た。さらに絞込みを進めることで、S5セグメント上のグリシンと、S6セグメント上の二つのバリン、これら3つのアミノ酸残基が重要な役割を担っていることまで同定することができた。KCNE1による機能修飾のメカニズムに関して、新しくかつ重要な知見を得ることができた。単独でもカリウムチャネルを構成することが可能であるが、1回膜貫通型修飾サブユニットであるKCNEと共発現することで、その性質を大きく変える。KCNQ1-KCNEl複合体からなる電流は心臓の活動電位のペースを調節する役割を担っており、KCNQ1・KCNE3複合体は常に電位非依存的で常に開状態にあるカリウムチャネルを構成して腸などでカリウムイオンの輸送を行っている。しかしながらKCNEがどのようにしてKCNQ1の機能を修飾するのかはよくわかっていない。また同じサブファミリーのメンバーでありながら、それぞれのKCNEタンパク質がどうしてこれほどまでに異なる修飾機能を持っているのかも良くわかっていない。海産無脊椎動物であるカタユウレイボヤのゲノムにはKCNE遺伝子が存在しないため、カタユウレイボヤのKcNQ1ホモログであるCi-KCNQ1はKCNE1によって機能修飾を受けないのではないかと予想し、昨年度はKCNE1によるチャネル機能の修飾において、ヒトのKCNQ1のどの部位が重要であるかを同定した。今年度は同様の手法を用いることで、KCNE3による機能修飾に大事な部位を同定することを試みた。そして、KCNQIのボア領域が機能修飾に重要であったKCNE1に対し、KCNE3においては電位センサードメインにあたるS1セグメントが重要であることを示唆するデータを得た。KCNEタンパク質それぞれは、KCNQ1上の異なる部位を標的にすることで異なった修飾機能を持っていることを明らかにすることができた。本研究で得られた知見は、今後のKCNQ1チャネルの修飾機構と複合体構成のメカニズムの解明に向けて、重要な足がかりになると思われる。
高齢社会の地域ケアシステムの効果に関する日英比較

本研究は,急速に超高齢化するわが国の高齢者地域ケアシステムの動向と,高齢化の進展とコミュニティケアの先進国英国が展開してきた政策と実践を分析し,その効果と課題の比較を試みた結果,次のような問題の所在が明らかにされた。(1)1980年代から北米に主導されたケースマネジメントは,わが国でも専門家を中心に関心を高めてきたが,基本的に家族扶養に依拠するわが国の高齢者ケアシステムでは,それがごく一部に限られた試行の段階にとどまって,社会的ケアシステムに位置づけられていない。(2)その試行事例でさえ本来のケースマネジメントの実践との格差は大きく,ケアのコーディネイトに過ぎず,しかも限られたサービス量の制約のもとで,ホームヘルパーとデイサービスを追加的供給にとどまるもので,高齢者の長期的,継続的ケアへの効果は期待できない。(3)公的介護保険構想では,英国のケアマネジメントの用語が使われ,アセスメントとケアプラントの作成が強調されているが,看護モデルを基礎としたアセスメントでは,高齢者の在宅生活の質の維持,向上に適切性を欠くものであり,生活視点にたつ検討が必要である。(4)英国の90年改革は,コミュニティケア・サービスの量的増大が必ずしも質的な投資効果を実現していないという批判に対応するものであるが,地方自治体の責任によるケアマネジメントの導入を長期化,継続的ケアへのシステムとして一定の評価をすることができる。(5)その一方,行政の責任をサービスの供給と購入に二分化したことは,ケアマネジャーといわれるソーシャルワーカーの中には,ソーシャルワーク実践の専門性を失わせるという批判があり,今後の社会福祉実践への影響という点では,現時点でまだ不透明な部分が少なくない。未曾有の高齢社会の到来に対応するわが国の高齢者ケア政策は,介護保険導入の検討とともにケアマネージメント・システムの必要が強調されている.本年度の研究では第1にイギリスの「国民保健サービスとコミュニティケア法」制定後の地域ケアについて,とくにケアマネージメントに焦点をおいて調査,検討を行った.具体的に対象として地方自治体は,海外出張の機会を利用してオックスフォード州でのヒヤリングを実施することができたが,さらに同州およびハンプシャー州社会サービス部担当者,政府関係者,研究者の来日時に討議を行い,地方自治体の責任のもとで実施するケアマネージメントが,コミュニティケアの中核的機能として要介護者へのサービス供給に重要な位置を占めていることが明らかにされた.第2に,日本の高齢者地域ケア政策は在宅ケアが強調されているが,長期・継続的ケアを必要とする利用者に対する適切なニーズ・アセスメントによるサービス供給についての機能は制度化されていないので,介護支援センターなどで先行的に実施されているケースマネージメントについてのヒヤリングを実施した.イギリスとの基本的相違点は行政とは別の組織(介護支援センターは民間老人ホームに委託されている)で,個別援助の方法として試みられており,包括的地域ケア・システムとしての展開にはかなりの差異が認められた.高齢社会における地域ケアシステムの形成は21世紀地方自治体にとっての重要課題の一つであるが,ケアマネージメントをどのように位置づけるかについて,行政主体型といえるイギリスと民間依存型を試みている日本について,その効果比較に関する検討は,さらに次年度に推進する予定である.前年度に介護支援センター等でヒヤリングを実施した,「ケースマネジメント」の試行を意図した相談援助事例について,その効果と限界について検討した結果,現実のサービス供給量がきわめて不十分な状態で,在宅生活の質は著しく低位にとどまり,さらに専門職の配置数が23名という実態のもとで,「ケースマネジメント」を意図したとしても,実態はサービスの一部をコーディネイトしているというに過ぎないことが明らかにされた。すなわち,サービスの提供による援助効果の観察や必要に応じた再評価などは行われていないため,継続的ケアの質を維持することに問題がある。そこで,これらの事例について現行供給サービスの基準を上回る必要なサービスを提供するものとして,望ましいケアプランの作成を試みた。

さらにこれらのケアプランの供給を可能にする地域ケアシステムのあり方について検討することにより,英国の「国民保険サービスとコミュニティケア法」施工後の高齢者ケアに及ぼす効果との比較,分析を意図した。英国の状況については,地方自治体の責任でケアマネージメントの実施体制が整備されつつあるが,改革の中心である民間部門の供給するサービスを購入する契約システムについては,実施後の日が浅いという事情からも,まだ十分に把握することは困難で,その影響をふまえて比較するには至らないが,わが国の介護保険にともなうケアマネジメント構想に対し,英国の場合いは地方自治体の責任による包括的な地域ケアシステムであることの意義と効果を明らかにし,本研究のとりまとめを行うことにした。
ナノ結晶ゼオライトの新規サイズ制御法の開発とゼオライト触媒の合理的設計法

本研究の目的は,ゼオライトの結晶サイズ制御とナノ結晶ゼオライト触媒の設計法を確立することである.基材となるナノ結晶ゼオライトの調製として,MFI,TON,MOR,BEA,FAU,MTWの各種ゼオライトの合成とサイズの制御に成功した.特に,MFI,MOR,MTW,TONゼオライトに関しては,100ナノメートル程度の結晶,および数マイクロメートルの結晶の調製に成功した.ゼオライトを触媒に用い,グリセリンからのアクロレイン選択合成,および2-メチルナフタレンからの2,6-ジメチルナフタレン選択合成を実施した.アクロレイン合成にはTON型ゼオライトが,2,6-ジメチルナフタレン選択合成にはMFI型とMTW型ゼオライトが優れた選択性を示した.さらに結晶のナノサイズ化は目的生成物選択性の向上のみならず,触媒活性の安定化に大きく寄与することを明らかにした.本研究の目的は,ゼオライトの結晶サイズ制御とナノ結晶ゼオライト触媒の設計法を確立することである.基材となるナノ結晶ゼオライトの調製として,MFI,TON,MOR,BEA,FAU,MTWの各種ゼオライトの合成とサイズの制御に成功した.特に,MFI,MOR,MTW,TONゼオライトに関しては,100ナノメートル程度の結晶,および数マイクロメートルの結晶の調製に成功した.ゼオライトを触媒に用い,グリセリンからのアクロレイン選択合成,および2-メチルナフタレンからの2,6-ジメチルナフタレン選択合成を実施した.アクロレイン合成にはTON型ゼオライトが,2,6-ジメチルナフタレン選択合成にはMFI型とMTW型ゼオライトが優れた選択性を示した.さらに結晶のナノサイズ化は目的生成物選択性の向上のみならず,触媒活性の安定化に大きく寄与することを明らかにした.本研究の目的は,界面活性剤の結晶表面安定化効果を利用したナノ結晶ゼオライトのサイズ制御と,結晶サイズに基づくゼオライト触媒の設計法の開発である.平成22年度は有機構造規定剤(OSDA)である4級アンモニウムを使用しない条件下でのゼオライトとしてMFI, MOR, FAUの各種ゼオライト, OSDAを使用するゼオライトとしてBEA型ゼオライトの合成と結晶サイズの制御ナノ結晶合成に成功したMFI型, MOR型ゼオライトの合成では,それぞれ仕込み原料のSi/Alモル比とナトリウムカチオン濃度により,結晶構造が変化することが明らかとなった.また,添加する界面活性剤の親水基鎖長の影響を検討したところ,親水基であるポリオキシエチレンユニット数が15個の時,結晶性が最も優れることが明らかとなった.さらに,界面活性剤の添加により,結晶サイズを200nm以下に制御することが可能となった.FAU型ゼオライトの合成では,カチオン濃度によって結晶サイズの制御が可能であり,界面活性剤の添加により結晶性が向上することを明らかにした.また,BEA型ゼオライトでは,界面活性剤を添加することで,カチオン(ナトリウム)フリーの条件での合成に成功した.有機シラン化合物を用いたシリル化により,酸点上に選択的にシリカユニットを形成させ,ゼオライトの酸点分布制御を実施した.芳香環を2個以上有する有機シラン化合物を用いると,各種ゼオライトの結晶外表面近傍の酸点のみを選択的に不活性化可能であることを見出した.さらに,結晶外表面酸点を不活性化したMFIゼオライトでは,芳香族のアルキル化反応において,高い形状選択性(パラ体の選択的合成)を示した本研究では,界面活性剤の結晶表面安定化効果を利用したナノ結晶ゼオライトのサイズ制御と,触媒有効係数に基づく触媒設計法の確立を目的としている.1)基材となるナノ結晶ゼオライトの調製10員環ゼオライト(MFI,TON),12員環ゼオライト(MOR,BEA,FAU,MTW)の合成とサイズの制御に成功した.特に,FAU,MTW,TONゼオライトは,H23年度に新たに合成に成功したゼオライトである.2)拡散係数の測定と触媒有効係数に基づく最適なゼオライト結晶サイズの決定10員環のMFI,12員環のBEAの各ゼオライトについて,芳香族(ベンゼン,トルエン),アルコール,炭化水素の吸着機構と拡散係数測定を行った.拡散係数に関しては,炭化水素<アルコール<芳香族となり,炭化水素とアルコールの吸着量と拡散係数は非常に大きいことが示された.3)酸点分布制御とナノ結晶ゼオライト触媒設計法の確立とその実証実験.シラン接触分解法とイオン交換法による酸点の強度と不活性化酸点場所の制御を実施した.イオン交換法と比較し,シラン接触分解法では,酸点の不活性化は穏やかに進むことが明らかとなった.一方,Siへの官能基であるフェニル基の数により,ゼオライト結晶外表面のみ,もしくは結晶外表面と内部の酸点の不活性化が可能であることが明らかとなった.特にジフェニルシランとトリフェニルシランを用いた場合,結晶外表面のみの不活性化が可能であり,これはトリメチルベンゼンの異性化反応により確認された.即ち,これらのシラン化合物で処理したゼオライトでは,異性化反応活性を示さない.ナノサイズMFIゼオライトにシラン処理を施した触媒を調製し,トルエンのメタノールによるアルキル化を実施し,良好なパラキシレン選択制を示すことを実証した.本研究では,各種ゼオライトの合成と,界面活性剤の結晶表面安定化効果を利用した結晶サイズ制御,および触媒有効係数に基づく触媒設計法の確立を目的としている.

1)基材となるナノ結晶ゼオライトの調製として,10員環ゼオライト(MFI,TON),12員環ゼオライト(MOR,BEA,FAU,MTW)の合成と結晶サイズの制御に成功した.特に,MFI,MOR,MTW,TONゼオライトに関しては,界面活性剤の添加により100ナノメートル程度の結晶から数マイクロメートルの結晶を得ることに成功した.2)拡散・吸着特性の評価として,MFIとBEAの各ゼオライトを吸着材とし,芳香族(ベンゼン,トルエン,キシレン),直鎖飽和炭化水素(n-ヘキサン),環状飽和炭化水素(シクロヘキサン)の拡散係数と吸着量の測定を行った.拡散係数に関しては,直鎖炭化水素>芳香族>環状飽和炭化水素の順となった.3)シラン接触分解法とイオン交換法による酸点の強度と不活性化酸点場所の制御を実施した.イオン交換法と比較し,シラン接触分解法では,酸点の不活性化は穏やかに進むことが明らかとなった.一方,Siへの官能基であるフェニル基の数により,ゼオライト結晶外表面のみ,もしくは結晶外表面と内部の酸点の不活性化が可能であることを示した.特にトリフェニルシランを用いた場合,結晶外表面のみの不活性化が可能であった.上記の各種ゼオライト触媒を用い,2-メチルナフタレンのアルキル化による2,6-ジメチルナフタレン選択合成,およびグリセリンからのアクロレイン選択合成を実施した.2,6-ジメチルナフタレン選択合成ではMFIとMTWゼオライトが,アクロレイン合成ではTONゼオライトが優れた選択性を示すことを明らかにした.さらに,結晶のナノサイズ化は触媒の活性向上と活性維持に有効であることを実証した.当初の予定通り,触媒の調製と酸点の処理を実施することができた.また,ゼオライトの調製に関しては,研究計画にあるMFI,MOR,BEA型以外に,FAU,MTW,TON型のゼオライト合成にも成功した.H23年度はトルエンのアルキル化を中心に実施した.H24年度はグリセリンの脱水反応と反応速度解析を実施する.24年度が最終年度であるため、記入しない。H23年度に実施したトルエンのアルキル化に関しての速度解析とアルキル化に適した触媒の設計を実施する.ゼオライトの結晶サイズ以外に細孔サイズと構造に関しても検討を進める.グリセリンなどのアルコールの脱水反応に関しては,MFI,BEAとFAU型のゼオライト触媒を中心に,研究を進める.結晶サイズ,Si/Al比,シラン処理が反応特性に及ぼす影響を明らかにする.24年度が最終年度であるため、記入しない。
新たな疾患治療を目指したカルシウム活性化カリウムチャネル作用薬の薬効解析と応用

脳神経等の興奮性細胞では、強い刺激と興奮により細胞にCa^<2+>負荷が生じた場合、自己防衛的にスパイク発生頻度を減じてCa^<2+>過負荷による細胞障害を回避するシステムが存在する。特にCa^<2+>活性化K^+チャネルはその活性化により、過分極を介して電位依存性Ca^<2+>チャネル活性を低下させるため、多くの興奮性細胞において最も基本的な[Ca^<2+>]_i負帰還調節機構を担う重要な分子と認識されている。本研究はCa^<2+>活性化K^+チャネルの分子制御機構の解明を基盤とした創薬研究を目的としている。研究期間内に以下の事柄を明らかにした。(1)脳血管内皮細胞に発現している小コンダクタンスCa^<2+>依存性K^+(SK)チャネルがアストロサイトなどから遊離されたATP刺激による内皮細胞増殖促進機構において、極めて重要な機能を果たしていることを発見し、創薬ターゲットとしての可能性を示した(JBC,2006)(J Pharmacol Sci,104,2007)。(2)型リアノジン受容体(RyR2)異型接合性欠損マウス膀胱平滑筋を用いて、[Ca^<2+>]_i負帰還調節機構へのRyR2と大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(BK)チャネルの寄与を明らかにし、尿貯留・排泄調節という膀胱機能発現において生理的に重要であることを示した(J Physiol,2007;J Pharmacol Sci,103,2007)。(3)電位感受性蛍光色素として創薬探索に汎用されているオキソノール化合物がβ1サブユニット選択的なBKチャネル開口作用を有することを発見し、BKチャネルβサブユニット選択性のある初めての化合物として創薬シーズの可能性を示した(Mol Pharmacol,2007)。(4)本態性高血圧症モデルラット(SHR)の大血管において細胞外液酸性の状態で収縮が著しく増強されることが知られていたが、高血圧の補償として発現促進されたBKチャネル機能更新と酸性時に活性が抑制される特有の機構が主な原因であることを見出した(Am J physiol,2007)。神経・筋などの興奮性細胞において、Ca^<2+>過負荷による障害発生の抑制には、電位感受性Ca^<2+>チャネル活性に負の帰還をもたらすCa^<2+>依存性K^+チャネルの機能亢進が有効と考えられている。Ca^<2+>依存性K^+チャネルの一つであるBKチャネルの開口物質は、緊張性膀胱(頻尿)治療・脳虚血障害軽減などの作用が期待されている。今年度、ピマル酸関連化合物の構造活性相関から現在知られている最強の活性を持つ化合物(12,14-ジクロロアビエチン酸)の探索に成功した。ごく最近、心筋ミトコンドリア内膜上にもBKチャネルが発現している可能性が示唆され、その生理機能解明と各種の疾患・病態との関わりの解明は、極めて注目すべき課題である。今年度、心筋ミトコンドリアにBKチャネルが機能的に発現し、それが虚血時の心筋保護作用に関与している可能性を示すことが出来た。一方、消化管などの間質細胞においては、自発性の細胞内Ca^<2+>濃度変化がCa^<2+>

依存性イオンチャネルを制御することにより、電気信号に変換され組織内を伝播するため、組織に律動性の運動をもたらすことが知られている。しかし、その機構の詳細は不明であるため、また、ペースメーカー機能に作用する薬物のスクリーニング系が存在しないため、ペースメーカー機能のモデルを再構築することを試みた。今年度、消化管間質細胞において発現が確認された3型リアノジン受容体遺伝子とSK2チャネル遺伝子をHEK培養細胞に導入したところ、消化管から得た組織小片の系と極めて類似した自発性Ca^<2+>遊離とそれに起因する伝搬性の膜電位変化が観察された。消化管を含めた末梢組織ペースメーカーモデル構築の基盤となると考えられる。脳神経等の興奮性細胞では、強い刺激と興奮により細胞にCa^<2+>負荷が生じた場合、自己防衛的にスパイク発生頻度を減じてCa^<2+>過負荷による細胞障害を回避するシステムが幾種か存在する。特にCa^<2+>活性化K^+チャネルはその活性化により、過分極を介して電位依存性Ca^<2+>チャネル活性を低下させるため、多くの興奮性細胞において最も基本的な[Ca^<2+>]i負帰還調節機構を担う重要な分子と認識されている。本研究はCa^<2+>活性化K^+チャネルの分子制御機構の解明を基盤とした創薬研究を目的としている。18年度は次の事柄を明らかにした。(i)脳血管内皮細胞に発現している小コンダクタンスCa^<2+>依存性K^+(SK)チャネルがアストロサイトなどから遊離されたATP刺激による内皮細胞増殖促進機構において、極めて重要な機能を果たしていることを発見し、創薬ターゲットとしての可能性を示した(JBC,2006)。(ii)電位感受性蛍光色素として創薬探索にも汎用されているオキソノール化合物が大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(BK)チャネル開口作用を有すること、そしてそれはβ1およびβ4サブユニット選択的な作用であることを発見し、BKチャネルβサブユニット選択性のある初めての化合物として創薬シーズの可能性を示した(Mol Pharmacol,2007)。(iii)本態性高血圧症モデルラット(SHR)の大血管において細胞外液の酸性状態での収縮が著しく増強されていることが知られていたが、そのイオン機構を明らかにした。高血圧を補償しようとして発現が促進されたBKチャネル機能更新と酸性時に活性が抑制される特有の機構が重要であることを見出した。またpH感受性4回膜貫通型K^+チャネルであるTASK1チャネルが血管平滑筋の静止膜電位に寄与していること、SHRでは発現が若干抑制されていることを示し、BKおよびTASK1の創薬ターゲットとしての可能性を示した(Am J Physiol,2007)。特にCa^<2+>活性化K^+チャネルはその活性化により、過分極を介して電位依存性Ca^<2+>チャネル活性を低下させるため、多くの興奮性細胞において最も基本的な[Ca^<2+>]_i負帰還調節機構を担う重要な分子と認識されている。本研究はCa^<2+>活性化
胃壁細胞のPH調節機構に作用する化合物の胃酸分泌抑制および抗消化性潰瘍作用

今回、抗消化性潰瘍薬の新しいターゲットとして塩酸産生細胞の基底側膜CI^--HCO_3^-交換機構を測定し、この輸送機構を阻害する化合物diisothiocyanostilbene disulfonic acid(DIDS)の胃酸分泌抑制作用および抗潰瘍作用について検討した。本研究に寄って得られた新知見および結論を次の3点に要約した。1.摘出ラット・マウス胃標本を用いて、DIDSの胃酸分泌に対する作用を検討をしたところ、DIDSは酸刺激薬の種類にかかわらず、濃度依存的、に刺激酸分泌を抑制することを見いだした。この作用態度はproton pump inhibi-tofomeprazoleと類似しており、その効力はomeprazoleの約1/3であった。非刺激時の基礎酸分泌に対しては、刺激酸分泌抑制を示す濃度においてomeprazoleは抑制を示したが、DIDSは影響を与えなかった。麻酔下ラット胃内灌流標本においてDIDSの作用を検討したところ、あらゆる刺激酸分泌を協力に抑制したが、非刺激時の基礎分泌に対しては作用を示さなかった。また、覚酷下幽門結紮標本においても、DIDSは胃液分泌量および胃酸分泌量を抑制した。その効力はomeprazoleの約1/3であった。2.DIDSは水浸拘束ストレス潰瘍を抑制したが、その効力は酸分泌抑制用量から考えると高用量を必要とした。3.今回、CI^--HCO_3^-交換機構阻害薬DIDSに、in vitro・in vivoレベルで胃酸分泌抑制作用があることを見いだした。DIDSの作用態度に関して検討すると、刺激の種類にかかわらず刺激酸分泌を抑制する点はomeprazoleと類似しているが、基礎分泌に対しては影響を示さないという点はomeprazoleと異なっていた。今回の結果はDIDSが既存のものとは異なった作用機序を有する胃酸抑制薬になりうる可能性を示唆している。
糖鎖高分子の保護基フリー合成による簡便なオリゴ糖鎖のクラスター化

生体内に存在するオリゴ糖鎖は、密集すること(クラスター化)によって強い生理活性機能を発現している。従来の有機合成法では合成が煩雑あるいは困難なオリゴ糖鎖を側鎖に有する糖鎖高分子を、保護基を使用することなく簡便に合成することに成功した。さらに、得られた糖鎖高分子を用いてレクチンとの相互作用を水晶発振子マイクロバランス法により解析したところ、遊離糖よりも数千倍強い結合定数を示したことから、合成した糖鎖高分子がクラスター効果を有することを確認した。さらに、シアル酸含有オリゴ糖鎖を側鎖に有する糖鎖高分子は、ヒトまたはトリインフルエンザA型ウイルスと強力に結合することを赤血球凝集阻止試験により確認した。細胞表層に存在する糖鎖は、密集すること(クラスター化)によって、強い生理活性機能を発現している。クラスター化した糖鎖を合成化学的手法によって構築するアプローチが多数試みられているが、糖のヒドロキシ基の保護・脱保護など煩雑な操作が不可欠であり、複雑なオリゴ糖鎖への適用は困難を極める。本研究では、糖誘導体の一段階合成法を基盤合成技術とした簡便かつ効率的でオリゴ糖鎖に適用可能な糖モノマーおよび合成した糖モノマーの重合による糖鎖グラフト化高分子の合成法を開発する。さらに、合成した糖鎖高分子を固相表面に修飾するなどしてバイオセンシングへ応用することを目的とした。脱水縮合剤2-chloro-1,3-dimethylimidazolinium chloride (DMC)を用いる糖誘導体の一段階合成法によって一段階合成できるチオグリコシド誘導体およびグリコシルアジドを経由して、アクリルアミド基を有する二種類の糖モノマーを、保護基を使用することなく簡便に合成した。チオグリコシドを経由する場合には、無保護糖からワンポットで糖モノマーを合成することができた。グリコシルアジドを経由する場合には、二糖から七糖までの直鎖状オリゴ糖の他、非還元末端にシアル酸を有する複合型糖鎖にも適用できた。続いて、得られた糖モノマーを用いて重合反応(フリーラジカル重合、RAFT重合)することで糖鎖グラフト化高分子を合成することができた。RAFT重合によって得られた糖鎖高分子の末端をチオールへと還元した後、金ナノ粒子や金基板へと固定化し、レクチンとの結合能評価を行ったところ、合成した糖鎖高分子は対応するレクチンと強く相互作用することが確認できた。生体内に存在するオリゴ糖鎖は、密集すること(クラスター化)によって、強い生理活性機能を発現している。クラスター化したオリゴ糖鎖を合成化学的手法によって構築するアプローチが多数試みられているが、糖のヒドロキシ基などの保護・脱保護を必要とする煩雑な操作が不可欠であり、複雑なオリゴ糖鎖への適用は困難を極める。本研究では、無保護糖を原料とした簡便かつ効率的な糖鎖高分子の合成法を開発し、得られた糖鎖高分子の機能評価を行うことを目的とした。前年度にチオグリコシドまたはグリコシルアジドを経由して合成した糖モノマーを用いたRAFT重合によって得られた糖鎖高分子を、金微粒子あるいは水晶発振子マイクロバランス(QCM)金基板に固定化し、レクチンとの相互作用を解析した。QCMによる解析では、対応するレクチンとの結合定数が10-7 M-1と算出され、通常の糖一分子とレクチンとの相互作用に比べて数千倍以上強く結合することが確認できた。また、合成した糖鎖高分子とヒトインフルエンザA型ウイルスとの結合を赤血球凝集阻止試験により評価したところ、非還元末端にシアル酸を有する二分岐の複合型糖鎖を側鎖に有する糖鎖高分子は、6'-シアリルラクトースを側鎖に有する糖鎖高分子や糖タンパク質のフェツインよりも強く結合することを確認した。また、トリインフルエンザA型ウイルスを用いた同様の評価では、6'-シアリルラクトースの場合には活性を示さなかったが、複合型糖鎖の場合には活性を有することを確認した。高分子化学チオグリコシド、グリコシルアジドを経由する糖モノマー合成においては、両手法ともに生成物を単離する方法を確立できた。また、重合反応においては、重合開始剤を適切に選択することで3570°Cの任意の温度で糖鎖高分子を合成することができた。本合成法は、単糖から七糖までの直鎖状オリゴ糖、非還元末端にシアル酸を有する複合型糖鎖にも適用でき、得られた糖鎖高分子は、各々の糖鎖構造に対応するレクチンと強く相互作用することが確認できた。以上のことから、本年度の研究は、ほぼ順調に進展している。グリコシルアジドを経由する糖モノマー合成において、様々なオリゴ糖鎖にも効率的に適用できることが明らかとなったため、N-結合型糖鎖を中心に様々な糖鎖構造を有する糖鎖高分子の合成へと展開する。

そのためには、原料となるN-結合型糖鎖を入手できる量が限られるため、極少量でのモノマー合成や精製、重合反応の方法を確立する必要がある。また、得られた糖鎖高分子の糖鎖構造の違いが、レクチンやウイルスなどとの結合に与える影響を水晶振動子マイクロバランス(QCM)法や赤血球凝集阻害試験などにより評価する予定である。少額残金を次年度に繰り越した。次年度支給と合わせて使用する。
熱応力と表面波フェーズドアレイによる閉じた表面き裂の非線形超音波映像法の創出

構造物の表面は最も欠陥が発生しやすいため、表面き裂の高精度計測が信頼性保障の要である。しかし、発生初期の表面き裂は閉じていることが多く、超音波を透過してしまうため、従来法では検出できない。本研究では、これまで開発してきた閉じたき裂の映像法を飛躍的に発展させ、世界に先駆けて「熱応力と表面波フェーズドアレイの融合による閉じた表面き裂の非線形超音波映像法」を創出し、閉じた表面き裂の検出感度の向上と長さの高精度計測を実証した。構造物の表面波は最も欠陥が発生しやすいため、表面き裂の高精度計測が信頼性保障の要である。そこで、これまで開発してきた閉じたき裂の映像法を飛躍的に発展させ、世界に先駆けて「熱応力と表面波フェーズドアレイの融合による閉じた表面き裂の非線形超音波映像法」を創出し、閉じた表面き裂の検出感度の飛躍的向上と長さの高精度計測を実現することを目的とする。本年度は下記3項目を実施した。[1]表面波アレイ探触子の設計:アレイ探触子を用いて表面波を励起するには、レイリー波の臨界角を有する楔が必要である。予備実験では安価で加工性に富んだアクリルを用いたが、本年度は減衰、伝達効率、伝搬距離、材料の音速変化への対応度の高さの観点から検討した結果、高密度ポリスチレンが適していることが分かった。[2]界面での屈折を考慮した映像化アルゴリズムの構築:表面波フェーズドアレイによる非線形超音波映像法では、くさびと試験片の2相界面の屈折を3次元的に考慮する必要がある。そこで、これまで分調波フェーズドアレイ映像法の開発で蓄積してきた映像化アルゴリズムを3次元に拡張子、適切な入射点を設定し、フェルマーの原理の導入により遅延則を定式化した。[3]閉じた疲労き裂試験片の準備:閉じた疲労き裂の作製では、これまで蓄積してきた知見に基づいて、最大および最小応力拡大係数を設定し、航空機部材で使用されるアルミニウム合金、発電所で使用されるステンレス鋼などの金属材料に、閉じた疲労き裂を導入する。今年度は、オーステナイト系ステンレス鋼SUS316Lに疲労条件の最大応力拡大係数を徐々に低くしながら疲労き裂を導入し、側面でも比較的閉じ気味の作製に成功した。この閉じたき裂の作製については、H28年度以降も継続する。当初の予定通り進んでいる。1.界面での屈折を考慮した映像化アルゴリズムの実装:表面波フェーズドアレイによる非線形長ンパ映像法では、くさびと試験片の2相界面の屈折を3次元的に考慮する必要がある。昨年度は、これまで分調波フェーズドアレイ映像法の開発で蓄積してきた映像化アルゴリズムを3次元に拡張し、適切な入射点を設定し、フェルマーの原理の導入により遅延則を定式化した。本年度はこれをFortranのプログラムで実装し、高密度ポリスチレンで試作した楔を用いて、表面スリット欠陥でのその映像化性能の妥当性、および高分解能性を検証した。2.熱応力負荷方法の検討:これまで蓄積してきた技術基盤を発展させ、最適な冷却範囲の制御治具を作製した。特に、熱応力が最大になる配置について検討した結果、拘束が無い試験片に対しては、厚み方向の温度分布を利用した曲げ応力の利用が有効であることが分かった。また、実機構造物のような左右の拘束がある試験片に対しては、厚み方向全体の冷却による引張応力負荷が有効であることが分かった。3.閉じたき裂試験片の作製:航空機部材で使用されるアルミニウム合金、発電所で使用されるステンレス鋼などの金属材料への閉じ疲労き裂の作製を行った。疲労条件制御に加えて、オーブンでの熱処理によるき裂閉口現象も表面波フェーズドアレイで確認した。当初の予定通り、進んでいる。本年度は下記2項目を実施した。1、ユーザーフレンドリーな映像化プログラムの構築昨年度開発した界面での屈折を考慮した映像化アルゴリズムを有するユーザーフレンドリーなインタフェースの映像化プログラムをLabVIEWと高速計算のFotranを組み合わせて構築した。これは映像化のみならず、詳細評価に効果的な元データの波形観察や周波数解析機能も有し、実験室での実証試験だけではなく、本技術の今後の普及に有効である。

2、閉じたき裂試験片での実証最適化した表面波フェーズドアレイ映像法と大きな熱応力負荷方法を組み合わせて、1で構築したユーザーフレンドリーなインタフェースを有する映像化プログラムにより、昨年度までに作製してきた閉じたき裂試験片でその性能を検証した。特に、熱処理で強く閉じたさせた疲労き裂に適用した結果、熱応力負荷によるき裂を一時的に開口させ、熱応力負荷前後の差分像を取ることで、閉じたき裂を選択的に映像化することに成功した。構造物の表面は最も欠陥が発生しやすいため、表面き裂の高精度計測が信頼性保障の要である。しかし、発生初期の表面き裂は閉じていることが多く、超音波を透過してしまうため、従来法では検出できない。本研究では、これまで開発してきた閉じたき裂の映像法を飛躍的に発展させ、世界に先駆けて「熱応力と表面波フェーズドアレイの融合による閉じた表面き裂の非線形超音波映像法」を創出し、閉じた表面き裂の検出感度の向上と長さの高精度計測を実証した。今年度行った設計に基づき、表面波用アレイ探触子の試作を行う。また、熱応力負荷方法について、応力の大きさや現場での状況を想定しつつ、その適用法について検討する。今年度試作した表面波用アレイ探触子と映像化アルゴリズムを実用に近付けるため、ユーザーフレンドリーなインタフェースのプログラムも作成する。また、今年度検討した熱応力負荷法と表面波フェーズドアレイを閉じたき裂試験片に適用し、その有効性を実証する。29年度が最終年度であるため、記入しない。非破壊評価29年度が最終年度であるため、記入しない。
4次元MRI画像から低ひばくの仮想4次元CTを作成する新たな画像融合技術の開発

本研究では、肺悪性腫瘍患者の4D-MRIを撮像し、得られた腫瘍の呼吸性移動をCT画像に組み合わせ、仮想4D-CT像を作成することを目的とした。6例の肺癌患者に対し4D-CTと4D-MRIを撮影し、呼吸による胸郭の動きや腫瘍の動きが確認できた。腫瘍は頭尾側方向の動きが最も大きかった。ほとんどの症例で、4D-MRIでも4D-CTと同等の腫瘍の動きが確認できた。MRIとCTとの融合については、撮影体位の違いも大きく、剛体の解析方法が不十分であった。そのため、研究期間内には仮想4D-CTのプログラムが開発は実現できなかった。今後はさらに仮想4D-CTのプログラムの開発に取り組む予定である。撮影条件の設定:4D-CTと4D-MRIの撮影条件の調整を行った。計画時には、4D-CTは電圧を下げて撮影を行う予定であったが、治療計画の線量計算に影響が出ることが判明したため、通常の放射線治療前に撮影するCTと同じ条件で撮影を行うこととした。MRI撮影時には、4D-CT撮影時に用いる体位を固定する台を使用し、できる限りCT時と同じ体勢となるように調整を行った。患者の選択:対象となる定位放射線治療の患者は数が少なかった。4D-CTの撮影は、定位放射線治療のみではなく通常の肺癌の放射線治療の患者さんでも行うため、対象を放射線治療と行う肺悪性腫瘍の患者に拡大した。実際の撮影:3例の患者さんに説明を行い同意を得て、4D-CT及びMRIを実際に撮影した。患者には撮影時にCT・MRIで同じような呼吸をしてもらうよう啓蒙を心がけた。画像の解析:フロンティアメディカルセンターと協力し、撮影したMRI画像から4D-MRIの構築を行っている。CT画像との一致度など検討項目を構築中である。当初の計画から撮影条件に変更があったため、その調整に時間を要した。実際に定位放射線治療を行う患者が少なく、実際の撮影がなかなか進まなかった。患者対象を定位放射線治療から、肺悪性腫瘍に対して放射線治療を行う患者へ広げ対応していく。4D-CT画像は、呼吸の乱れによって画像が不連続となってしまうことが判明した。これをどう解決するかを現在検討中である。肺の腫瘍に対する放射線治療においては、腫瘍の呼吸性移動を把握し、十分なマージンをとって放射線治療を行うことが必要である。近年、CT機器の進歩に伴い、空間的3次元情報と時間軸を併せた4次元の4D-CT撮影が可能となった。肺腫瘍へ放射線治療を行う際には、4D-CTで腫瘍の動きを把握し、それを元に放射線治療計画を作成している。しかし、4D-CT撮影には被ばくが多いのが欠点である。一方で、被ばくのないMRIを用いた4次元データを構築する研究も進められている。当施設でも、2次元時系列MRI画像に交差プロファイル法と呼ばれる手法を用いて胸部4D-MRIを再構成する方法を開発している。本研究では、肺悪性腫瘍患者の4D-MRIを撮像し、肺腫瘍の呼吸性移動を把握し、MRIから得られた腫瘍の呼吸性動態に、呼気および吸気の1断面でのみ得られるCT画像に組み合わせて4D-CT像を仮想的に作成し、放射線治療計画に利用可能であることを示すことを目的とした。研究期間中に、7例の肺悪性腫瘍患者に対し、放射線治療前に4D-MRIと4D-CTを撮像した。4D-MRIおよびCTにより、呼吸による胸郭の動きや肺腫瘍の動きが確認できた。ただ、一部の症例では腫瘍のサイズが小さく、MRIで腫瘍の動きの範囲の詳細な同定が困難であった。MRIとCTとの融合については、CTとMRIの撮影体位の違いも大きく、剛体の解析方法が不十分であった。今後はMRIの撮像条件のさらなる検討が必要と考えられる。また、CTとMRIの融合、さらに仮想4D-CTのプログラムの開発にさらに取り組み、研究成果の実用化を目指す予定である。患者の撮影:患者のCT・MRI撮影をさらに進めていく。アルゴリズム構築と実装:実際に得られたデータから、MRIのデータを解析し、腫瘍の動きを測定する。同一患者のCT画像の、最も吸気および呼気時の1断面の腫瘍の位置を識別する。数値化されたMRI画像の腫瘍の動きを、作成したアルゴリズムを用いてCT画像と融合し、最大吸気・呼気の間のCT画像での動きを仮想的に構築する。有効性評価:構築された仮想のCT画像と、実際に撮影された4D-CT画像とを比較し、精度を評価する。実際のCT画像との一致性によって、仮想CTの有効性を評価する。また、その結果に応じて、必要なアルゴリズムの改良を行う。

4D-CT画像は、呼吸の乱れによって画像が不連続となってしまうことが判明した。画像解析における問題点の解決法を探る。成果発表:研究結果について国内学会・国際学会で成果発表を行うとともに、関連領域の研究者との情報交換を行う。また、成果について英文論文を作成する。画像診断