hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
戦後日本における母子健康手帳の開発と普及に関する歴史学的記述研究

本研究では、戦後日本における母子健康手帳の普及した過程について、当時の厚生省関係者や助産師・保健師へのIn-depth Interview調査および歴史学的記述研究(Historiography)手法を用いた文献や新聞検索などを分析し、途上国への応用可能性を検討する。2007年度は、母子健康手帳の導入以後の行政文書に関して、厚生省の白書や公開資料に関する文献的収集を行い、それらの成果をまとめた。また、歴史学的記述研究として、医学中央雑誌での検索や国立保健医療科学院、母子愛育研究会の蔵書調査により、全国の雑誌や書籍における母子健康手帳の記事を収集し、育児雑誌などの検索により、母子健康手帳に関する記事を検索した。本調査の結果、出生証明書という公文書、厚生省、都道府県衛生部という強固な行政組織のサポート、チェンジエージェント(変革を促進する人)としての保健師や助産師の役割という3つの要因が母子健康手帳の普及に大きく作用したと推測された。また、その成果は、現在、母子手帳の開発と普及に携わる途上国においても応用可能であると考えられた。それらの研究の成果を、国際協力機構が実施する「パレスチナ国別研修母子健康手帳」、「インドネシア母子保健研修」において発表し、「第6回母子手帳国際会議」において講演を行った。また、スウェーデン・カロリンスカ大学において、戦後日本における母子健康手帳の普及した過程に関する講義を行った。母子健康手帳の前身である「妊産婦手帳」はドイツをモデルとしたものであり、ドイツ国内における「母子健康手帳の原型」に関する実地調査の準備を行った。現在までの成果をまとめると、出生証明書という公文書、厚生労働省、都道府県衛生部という強固な行政組織のサポート、チェンジエージェント(変革を促進する人)としての保健師や助産師の役割という3つの要因が母子健康手帳の普及に大きく作用したのではないかと推測された。07年度は、それらの研究の成果を、国際協力機構が実施する「パレスチナ国別研修母子健康手帳」、「インドネシア母子保健研修」において発表し、母子健康手帳の普及に関心をもつ途上国関係者に対して講義を行った。また、19th IUHPE World Conference on Health Promotion and Health Educationなどの国際学会でも研究の一部を発表した。08年度は、それらの研究の成果を、国際協力機構が実施する「パレスチナ国別研修母子健康手帳」、「インドネシア母子保健研修」において発表し、「第6回母子手帳国際会議」において講演を行った。
消化器癌の微小転移巣に対する遺伝子封入マイクロスフェアーの基礎的研究

消化器癌の微小転移巣に関して血中遊離癌細胞や腹膜播種巣について臨床的に研究した結果,高頻度に微小転移巣は存在し,再発や予後と関連することを明らかにした.一方,治療面の基礎研究では,Histonede-acetylase inhibitorであるsodium butyrate (NaB)は分化誘導剤であるが,p53,bcl-2の発現とNaBによる抗癌剤感受性について検討を行ってきた.Cell lineを用い,p53とbcl-2の発現をwestern blot法,抗癌剤(5-Fu, cisplatin, SN-38, taxol)の感受性をMTT assay法,apoptosis誘導をDNA ladderにより.NaB添加の有無により検討した.p53低発現細胞で,NaB投与によりp53の発現が誘導された.NaB前処理で抗癌剤5-Fu, cisplatin, SN-38に対する感受性が約1027倍増強した.NaBはp53低発現癌細胞でp53を誘導し抗癌剤感受性の増強が可能であり臨床上も有用と考えられた.Drug carrierとして水溶性αGルチン,αGヘスペリジンといった糖転移ビタミンPを用いたマイクロカプセル(MC)の調整を試みた.MC調整は糖転移ビタミンを溶解させた水溶液を連続相とし、クロロホルム20mlに生分解性高分子であるポリ乳酸を溶解させたものを分散相とした。連続相にPVAと糖転移ビタミンP添加によりMCが調製できた。調製したMCの電顕写真から、αGルチンでの粒径は1μm2μm、αGヘスペリジンでの粒径は0.5μm1μmであった。p53含有プラスミドを作成しMCに封入する実験を遂行中である.また,MC以外の方法としてリポザイムについて検討した.薬剤耐性因子Lung resitence-related protein (LRP)特異的リポザイムを作製後,多剤耐性乳癌細胞MCF-7AdVP3000細胞に導入したMCF-7AdVP3000/RzLRP細胞を作製した.MCF-7AdVP3000/RzLRP細胞ではLRP発現低下が確認され,adriamycinに対する感受性が増強した.以上より今回の研究では遺伝子封入MCが完全に作製できなかったが,p53導入による抗癌剤感受性の増強や薬剤耐性因子を克服するリポザイムを作製できたことは今後の治療法に有用であると考えられた.消化器癌の微小転移巣に関して血中遊離癌細胞や腹膜播種巣について臨床的に研究した結果,高頻度に微小転移巣は存在し,再発や予後と関連することを明らかにした.一方,治療面の基礎研究では,Histonede-acetylase inhibitorであるsodium butyrate (NaB)は分化誘導剤であるが,p53,bcl-2の発現とNaBによる抗癌剤感受性について検討を行ってきた.Cell lineを用い,p53とbcl-2の発現をwestern blot法,抗癌剤(5-Fu, cisplatin, SN-38, taxol)の感受性をMTT assay法,apoptosis誘導をDNA ladderにより.NaB添加の有無により検討した.p53低発現細胞で,NaB投与によりp53の発現が誘導された.NaB前処理で抗癌剤5-Fu, cisplatin, SN-38に対する感受性が約1027倍増強した.NaBはp53低発現癌細胞でp53を誘導し抗癌剤感受性の増強が可能であり臨床上も有用と考えられた.Drug carrierとして水溶性αGルチン,αGヘスペリジンといった糖転移ビタミンPを用いたマイクロカプセル(MC)の調整を試みた.MC調整は糖転移ビタミンを溶解させた水溶液を連続相とし、クロロホルム20mlに生分解性高分子であるポリ乳酸を溶解させたものを分散相とした。p53含有プラスミドを作成しMCに封入する実験を遂行中である.また,MC以外の方法としてリポザイムについて検討した.薬剤耐性因子Lung resitence-related protein (LRP)特異的リポザイムを作製後,多剤耐性乳癌細胞MCF-7AdVP3000細胞に導入したMCF-7AdVP3000/RzLRP細胞を作製した.MCF-7AdVP3000/RzLRP細胞ではLRP発現低下が確認され,adriamycinに対する感受性が増強した.以上より今回の研究では遺伝子封入MCが完全に作製できなかったが,p53導入による抗癌剤感受性の増強や薬剤耐性因子を克服するリポザイムを作製できたことは今後の治療法に有用であると考えられた.W/O/Wエマルションの液中乾燥法による生分解性高分子マイクロスフェア(MS)の調製条件について検討した。内水相には、りん酸緩衝溶液(pH7.2)、有機相には、ポリ乳酸(PLA)を含むジクロロメタン溶液に油溶性界面活性剤818SXの1wt%溶液を使用した。外水相として、0.1M NaClに分散安定剤PVAを4wt%、水溶性界面活性剤Q12Sを1wt%となるようにElix水に溶解させた水溶液を用いた。使用したPLAはD/L比が1:1で重量平均分子量は59,000であった。

なお、本実験で用いた2種類の界面活性剤は、食品添加物として既に使用されている。W/O/Wエマルショシの調製方法であるが、内水相を有機相中に加え、ホモジナイザーによる1次乳化で内水滴径が約1μmのW/Oエマルジョンを作製した。反応器中の外水相にW/Oエマルションを徐々に添加、攪拌しながら2次乳化を行った。調製したW/O/Wエマルションを昇温し24時間液中乾燥後、ろ過もしくは遠心分離により微粒子を回収した。液中乾燥段階におけるジクロロメタンの除去は、有機相のPLA濃度を5wt%、2次乳化を500rpmで10分、液中乾燥を500rpm・35°Cで3時間真空ポンプにより減圧した。その結果、微粒子の凝集塊状体が生成したが、減圧直後の溶媒強制除去によると考えられた。このため、液の乱れがないようにバルブ操作により減圧度を適時調節することにより、粒径23μmのMSを得ることができた。次に、液中乾燥時の攪拌速度の低下によりMS径の増大を試みたところ、攪拌速度(300rpm、150rpm、100rpm)の変化にかかわらず平均粒径は一定であった。さらに、有機相中のPLA濃度(5wt%、9wt%、10wt%)と有機相の粘度を増加させることにより、30μm50μmのMSを得ることができた。今後、PLA濃度の影響を詳細に検討すると共に、内水相にトレーサー(蛍光標識蛋白質)を加えることで、MSへの担持量について検討する。消化器癌の微小転移巣に関して血中遊離癌細胞や腹膜播種巣について臨床的に研究した結果,高頻度に微小転移巣は存在し,再発や予後と関連することを明らかにした.一方,治療面の基礎研究では,Histone de-acetylase inhibitorであるsodium butyrate(NaB)は分化誘導剤であるが,p53,bcl-2の発現とNaBによる抗癌剤感受性について検討を行ってきた.Cell lineを用い,p53とbcl-2の発現をwestern blot法,抗癌剤(5-Fu, cisplatin, SN-38,taxol)の感受性をMTT assay法,apoptosis誘導をDNA ladderによりNaB添加の有無により検討した.p53低発現細胞で,NaB投与によりp53の発現が誘導された.NaB前処理で抗癌剤5-Fu, cisplatin, SN-38に対する感受性が約1027倍増強した.NaBはp53低発現癌細胞でp53を誘導し抗癌剤感受性の増強が可能であり臨床上も有用と考えられた.Drug carrierとして水溶性αGルチン,αGヘスペリジンといった糖転移ビタミンPを用いたマイクロカプセル(MC)の調整を試みた.MC調整は糖転移ビタミンを溶解させた水溶液を連続相とし、クロロホルム20mlに生分解性高分子であるポリ乳酸を溶解させたものを分散相とした。連続相にPVAと糖転移ビタミンP添加によりMCが調製できた。調製したMCの電顕写真から、αGルチンでの粒径は1μm2μm、αGヘスペリジンでの粒径は0.5μm1μmであった。P53含有プラスミドを作成しMCに封入する実験を遂行中である.また,MC以外の方法としてリポザイムについて検討した.薬剤耐性因子Lung resitence-related protein(LRP)特異的リポザイムを作製後,多剤耐性乳癌細胞MCF-7AdVP3000細胞に導入したMCF-7AdVP3000/RzLRP細胞を作製した.
オートファジーによる癌幹細胞静止期維持機構の解明及び人工ウイルス治療法の開発

癌幹細胞は細胞周期を静止期(G0)に維持しているため既存の化学療法は効果が無い。そのため、癌の再発を予防するために癌幹細胞の静止期維持機構を解明し、癌幹細胞の治療抵抗性を改善する方法を開発することを目的とした。オートファジー抑制剤によってマウス同所移植膵癌モデルの腫瘍成長が抑制される事を報告した。さらにこの腫瘍切片では増殖期の癌細胞が減少していることを報告し、休止期の細胞が増加している可能性が示唆された。膵臓癌を代表とする難治性固形腫瘍は早期から浸潤、転移を生じ発見時に既に治癒切除が困難である事が多い。その多くが放射線照射、化学療法抵抗性であり治療抵抗性である。近年、乳癌、膵臓癌、脳腫瘍などの固形癌において血液腫瘍同様に、癌幹細胞の存在の可能性が示唆され、注目を集めている。癌幹細胞は正常幹細胞同様に細胞周期を静止期(G0)に維持する事により癌組織を維持しているが現在使用されている抗癌剤の多くは、細胞分裂中のDNAに入り込み、DNA合成阻害により癌細胞の増殖を抑えているため静止期に留まっている癌幹細胞に対して既存の化学療法は効果が無い。そのため、癌細胞の再発を防ぐには癌幹細胞の静止期維持機構を解明し、癌幹細胞の治療抵抗性を改善する方法の開発が急務である。オートファジーは細胞内の代謝に不可欠なシステムであるが、発癌から転移、浸潤、化学療法抵抗性まで癌の様々な局面に重要な役割を果たしていることが明らかになった。近年、血液幹細胞の維持にオートファジーの関与が初めて報告され、幹細胞の静止期維持機構に関与している可能性が示唆されたが、固形癌幹細胞静止期維持機構とオートファジーに関する報告は皆無である。本研究では癌幹細胞維持に必要な静止期維持機構にオートファジーが関与している事を確認し、さらに、人工ウイルスを用いて細胞選択的に治療薬を投与する新規Drug Delicery Systemの開発を行う。1手術標本組織からの癌幹細胞の純化および純化細胞の癌幹細胞としての能力の証明2幹細胞、非幹細胞集団での形態、細胞周期、オートファジー誘導、遺伝子発現の違いを検討3幹細胞へのオートファジー抑制による静止期分化誘導の検証4オートファジー抑制に基づく幹細胞分化誘導およびその後の抗癌剤治療効果改善の検討5マウスモデルにおける人工ウイルスを利用した新規DDSを用いた細胞特異的治療法の検討膵臓癌を代表とする難治性固形腫瘍は、早期から浸潤、転移を生じ、その多くが放射線照射や化学療法に抵抗性である。近年、乳癌、膵臓癌、脳腫瘍などの固形癌において、血液腫瘍と同様に、癌幹細胞の存在の可能性が示唆され、注目を集めている。癌幹細胞は、正常幹細胞同様に細胞周期を静止期(G0)に維持する事により、癌組織を維持しているが、現在使用されている抗癌剤の多くは、細胞分裂中のDNAに取り込まれ、DNA合成阻害により癌細胞の増殖を抑えているため、静止期に留まっている癌幹細胞に対して既存の化学療法は効果が無い。そのため、癌細胞の再発を防ぐには、癌幹細胞の静止期維持機構を解明し、癌幹細胞の治療抵抗性を改善する方法の開発が急務である。オートファジーは、細胞内の代謝に不可欠なシステムであるが、発癌から転移、浸潤、化学療法抵抗性まで癌の様々な局面に重要な役割を果たしていることが明らかになった。昨年度は、幹細胞マーカーとして期待されるCD133陽性分画およびCD44陽性分画に関して解析をすすめた。現時点で、手術組織からCD133、CD44細胞分画分取と腫瘍形成性の確認は未達成であるが、代替手段として遺伝子改変膵癌モデルマウスの腫瘍や、当研究室で保存している癌細胞株から同様の方法を行う事を試みる。また一部の癌細胞株でshRNAを用いて、オートファジー必須遺伝子であるAtg7をノックダウンした細胞株を作成済であり、これらと親株の幹細胞マーカーの解析も進める予定である。膵癌は早期から浸潤、転移を生じ、多くが治療抵抗性で非常に予後不良である。血液腫瘍では癌幹細胞存在の可能性が示され、近年では乳癌や膵癌などの固形腫瘍でも同様に癌幹細胞の存在が注目を集めている。癌幹細胞は、正常幹細胞同様に細胞周期を静止期(G0)に維持する事により癌組織を維持しており、これにより抗癌剤耐性を有する。オートファジーは、細胞内の代謝に不可欠なシステムだが、発癌から転移、浸潤、化学療法抵抗性まで癌の様々な局面に重要な役割を果たしていることが明らかになった。昨年度は、癌幹細胞阻害薬として多く報告があるサリノマイシンが膵癌細胞に与える影響を検討した。サリノマイシンは濃度依存的に膵癌細胞の増殖を抑制した。また幹細胞マーカーであるCD133陽性膵癌細胞の割合はサリノマイシン投与によって低下した。

さらにウェスタンブロット,蛍光免疫染色,フローサイトメトリーを用いて、膵癌細胞のオートファジーを検討した。サリノマイシン濃度依存的に膵癌細胞のオートファジーは亢進することを見出した。さらに、膵癌の悪性度に大きく関与する膵星細胞のオートファジーについて検討した。膵癌切除標本の免疫化学組織染色によって、膵星細胞のオートファジー亢進と予後不良の相関を見出した。また薬剤や遺伝子抑制によって膵星細胞のオートファジーを抑制すると、膵星細胞との共培養によって亢進した膵癌細胞の浸潤能や遊走能が減弱した。これらの結果より膵星細胞のオートファジーが膵癌の悪性度に影響を与えていることが示唆された。癌幹細胞阻害薬のサリノマイシンは濃度依存的に膵癌細胞の増殖を抑制し、また幹細胞マーカーであるCD133陽性膵癌細胞の割合はサリノマイシン投与によって低下することを確認した。さらにウェスタンブロット,蛍光免疫染色,フローサイトメトリーを用いて、膵癌細胞のオートファジーを検討し、サリノマイシン濃度依存的に膵癌細胞のオートファジーは亢進することを見出した。膵癌の悪性度に大きく関与する膵星細胞のオートファジーについて検討し、膵癌切除標本の免疫化学組織染色によって、膵星細胞のオートファジー亢進と予後不良の相関を見出した。これらの結果より膵星細胞のオートファジーが膵癌の悪性度に影響を与えていることが示唆され、学会発表した。膵癌は、早期から浸潤、転移を生じ、その多くが放射線照射や化学療法に抵抗性であり、非常に予後不良な悪性腫瘍である。血液腫瘍において癌幹細胞の存在の可能性が示され、近年では乳癌や膵癌などの固形腫瘍でも同様に癌幹細胞の存在が示唆され注目を集めている。オートファジーは、細胞内の代謝に不可欠なシステムであるが、発癌から転移、浸潤、化学療法抵抗性まで癌の様々な局面に重要な役割を果たしていることが明らかになった。近年、血液幹細胞の維持にオートファジーの関与が初めて報告され、幹細胞の静止期維持機構に関与している可能性が示唆されたが、固形癌幹細胞静止期維持機構とオートファジーに関する報告は皆無である。昨年度は、膵癌切除標本からセルソーターを用いてオルガノイドを作成し、3次元培養でオルガノイドが作成されることから、幹細胞の性質をもった細胞が含有されることが考えられた。Cell cycle assayを用いて細胞周期の評価を確立するとともに、オートファジーの評価を電子顕微鏡,蛍光免疫化学染色,ウェスタンブロットなどで継続した。本研究の過程において膵癌の悪性化に関与する間質細胞である膵星細胞におけるオートファジーを確認したところ膵星細胞がオートファジーにより活性化を生じることを世界で初めて同定した。さらに星細胞のオートファジーを抑制することで星細胞が休眠化し、その結果がん細胞の転移、増殖が抑制されることを同定した。本成果は予想外、予想以上のものであり2017年gastroenterology誌に報告した(in press)。癌幹細胞は細胞周期を静止期(G0)に維持しているため既存の化学療法は効果が無い。そのため、癌の再発を予防するために癌幹細胞の静止期維持機構を解明し、癌幹細胞の治療抵抗性を改善する方法を開発することを目的とした。オートファジー抑制剤によってマウス同所移植膵癌モデルの腫瘍成長が抑制される事を報告した。
ヒトペプチドトランスポータ(hPEPT)の遺伝子情報を基盤とした薬物療法の確立

ペプチドトランスポータ(PEPT1)は、主に小腸上皮細胞の刷子縁膜に発現し、ジ・トリペプチド、さらにペプチド類似薬物等の吸収を媒介している。PEPT1の発現は様々な因子によって変動することが知られているが、その転写調節に関わる分子機構は不明の点が多い。そこで、PEPT1の転写制御に関する基礎的な知見を得ることを目的として、ヒトPEPT1のプロモーター領域をクローニングし、Caco-2細胞を用いて各種検討を行うとともに、ヒト消化管組織サンプルを用いて、PEPT1 mRNAの発現解析を行った。PEPT1プロモーター領域のdeletion analysisの結果、転写開始部位の上流35から172bp間の領域がPEPT1の転写活性に重要であることが明らかとなった。この領域には基礎転写因子の一つであるSp1が結合すると推定されるGC boxが複数存在した。これら推定Sp1結合サイトにそれぞれ変異を導入することにより転写活性は低下し、また、Caco-2細胞の核抽出液を用いたゲルシフトアッセイにより、推定Sp1結合サイトとSp1の結合が確認された。さらに、PEPT1の転写活性は、Sp1の過剰発現により上昇し、Sp1とDNAとの結合阻害剤であるmithramycin A処理により低下した。これらの結果から、ヒトPEPT1プロモーターのbasal activityにはSp1が複数の結合部位を通して寄与していることが示された。Sp1の発現分布はユビキタスであり、PEPT1の小腸特異的な発現を説明することはできない。そこで、PEPT1の組織特異性を規定する因子の候補として、腸管特異的な転写因子であり、小腸上皮細胞の分化や機能維持に重要な役割を果しているCdx2に着目した。Caco-2細胞でCdx2を過剰発現させた場合、PEPT1のプロモーター活性は顕著に上昇した。さらにCdx2の作用機序について、共発現系、クロマチン免疫沈降法等の検討を加えた結果、Cdx2はSp1と相互作用することによりPEPT1プロモーター領域に作用し、転写を活性化させることが示された。また、ヒトの胃組織(腸上皮化生の検体を含む)におけるPEPT1とCdx2のmRNA発現量は良好な相関を示した。これはPEPT1発現調節におけるCdx2の重要性をin vivoの面からも支持する結果であると考えられる。ヒト消化管サンプルを用いて、PEPT1の発現プロファイルについて調べた。PEPT1は小腸において最も高く発現し、部位別の発現量は十二指腸>空腸>回腸であった。一方、食道、結腸、直腸にはほとんど発現していなかったが、胃では有意な発現が認められた。そこでPEPT1の発現の認められた胃の病理切片を用いてHE染色並びに、上皮細胞の刷子縁膜のマーカーの一つであるCD10の免疫染色を行った。その結果、いずれの組織も腸上皮化生の発生していることが分かり、胃に発現するPEPT1は腸上皮化生に由来することが示された。ヒトペプチドトランスポータ2(SLC15A2,hPEPT2)は腎臓や肺に発現し、小分子ペプチドやペプチド類似薬物の輸送を媒介している。公的SNPデータベースに報告されているhPEPT2のアミノ酸変異を伴う5種類のSNPのうち、他の種においても保存されており、その変異が機能に影響を及ぼすと予想されるR57H並びにP409Sの変異体について機能解析を行った。その結果、P409S変異体とwild typeは同程度の輸送活性を示したが、R57H変異体ではほぼ完全に輸送活性が消失していた。R57H変異体を発現させたHEK293細胞から粗膜画分を調製しウエスタンブロット解析を行ったところ、hPEPT2タンパクが検出された。また、免疫染色の結果、R57H変異体は細胞膜に発現していることが卵母細胞発現系で確認された。従って、R57H変異によるPEPT2の輸送機能低下は、PEPT2の細胞膜局在化の異常によるものではなく、輸送機能障害または基質認識異常によるものと推察された。小腸に発現するヒトペプチドトランスポータ1(SLC15A1,hPEPT1)と側底膜型ペプチドトランスポータは、ペプチド類似薬物の腸管吸収に重要な役割を果たしている。ペプチドトランスポータを介した経上皮輸送予測システムの開発を目指して、3コンパートメントモデルに基づいた速度論解析を行った。その結果、両トランスポータの取り込み及び排出方向の速度定数に基づいたコンピュータプログラミングの開発に成功し、非定常状態における基質輸送を精度良く予測することができた。現在、ペプチドトランスポータの発現や遺伝子情報を加味した、より精度の高いシミュレータ開発を行っている。

これら推定Sp1結合サイトにそれぞれ変異を導入することにより転写活性は低下し、また、Caco-2細胞の核抽出液を用いたゲルシフトアッセイにより、推定Sp1結合サイトとSp1の結合が確認された。さらに、PEPT1の転写活性は、Sp1の過剰発現により上昇し、Sp1とDNAとの結合阻害剤であるmithramycin A処理により低下した。これらの結果から、ヒトPEPT1プロモーターのbasal activityにはSp1が複数の結合部位を通して寄与していることが示された。Sp1の発現分布はユビキタスであり、PEPT1の小腸特異的な発現を説明することはできない。そこで、PEPT1の組織特異性を規定する因子の候補として、腸管特異的な転写因子であり、小腸上皮細胞の分化や機能維持に重要な役割を果しているCdx2に着目した。Caco-2細胞でCdx2を過剰発現させた場合、PEPT1のプロモーター活性は顕著に上昇した。さらにCdx2の作用機序について、共発現系、クロマチン免疫沈降法等の検討を加えた結果、Cdx2はSp1と相互作用することによりPEPT1プロモーター領域に作用し、転写を活性化させることが示された。また、ヒトの胃組織(腸上皮化生の検体を含む)におけるPEPT1とCdx2のmRNA発現量は良好な相関を示した。これはPEPT1発現調節におけるCdx2の重要性をin vivoの面からも支持する結果であると考えられる。ヒト消化管サンプルを用いて、PEPT1の発現プロファイルについて調べた。PEPT1は小腸において最も高く発現し、部位別の発現量は十二指腸>空腸>回腸であった。一方、食道、結腸、直腸にはほとんど発現していなかったが、胃では有意な発現が認められた。そこでPEPT1の発現の認められた胃の病理切片を用いてHE染色並びに、上皮細胞の刷子縁膜のマーカーの一つであるCD10の免疫染色を行った。その結果、いずれの組織も腸上皮化生の発生していることが分かり、胃に発現するPEPT1は腸上皮化生に由来することが示された。
毛細血管網における血球の変形・流動特性の微小流路を用いた実験的研究

申請者は,毛細血管を模擬した微小流路における血球流動の観察システムを構築した.流路はPDMSで作成したが,ガラスが濡れた状態ではPDMSの吸着力が著しく減少したため,ガラスとPDMSを圧着させるためのホルダーを作成した.その結果,好中球を流路に還流させることに成功した.ただし,実験観察において,好中球が流路壁面に付着して流れない場合が多く見られた.そのため,まず,好中球の流路への付着を防ぐコーティング手法を検討した.傾斜遠心顕微鏡を用いて解析を行った結果,MPCポリマーによるコーティングによって,流路構成部材と好中球の付着を著しく減少させることが可能となった.また,これを用いて部材と好中球との摩擦特性の計測も行った.その結果,好中球は,赤血球と異なり,静止摩擦が働くことを示した.また,摩擦特性に強い非線形を示すことを確認した.これは,血球が部材表面を移動する形態が,血球に掛かる遠心力の大きさによって異なるためであると推察される.すなわち,遠心力が比較的小さい場合は部材表面を転がり,遠心力が大きくなると滑って移動すると考えられる.流路をMPCポリマーでコーティングし,種々の形状の流路における好中球の流動特性を,血球の流路通過時間に着目して計測した.そして,平成17年度に構築した数学モデルとの比較を行い,その妥当性を検討した.ただし,設計した微小流路の幅は5μmであったが,工作精度の限界のために3.57μmと大きな開きがあったため,定量的な比較にまでは到達しなかった.これらの結果は国内外の専門学会において発表を行った.また,毛細血管ネットワークにおける好中球の流動を数値的に解析した.種々のパラメータが血球の流動パターンに与える影響を解析し,その結果は現在専門雑誌に投稿中である.申請者は,血球流動観察システムの改良にあたり,まず,血管モデルにも用いられるPVAを用いた微小流路の作成を試みたが,幅5μm,深さ10μmという微小な流路を作成するには材質としての精度が足りなかったため,以前より用いてきたPDMS製流路の改良を行った.PDMSは,ガラスとの自己吸着性があり,ガラス平板と接着させて容易に流路を作成することができるが,濡れた状態では吸着性が著しく減少するという問題があった.また,この流路に液体を流す場合,その細さ故に環流させることが非常に困難であった.そこで,流路入口および出口部分において,流路断面積が連続的に変化するように加工し,環流を容易にするよう改良した.これと同時に,東北大学大学病院の協力の下,血液から好中球を単離する手法を会得した.現在,ガラス平板と流路を圧着させるホルダーを作成中であり,これの完成を待って実際に血液を流動させる実験を開始する予定である.また,矩形流路における血球の三次元変形を数値的に解析し,従来の研究で行われた,軸対称流路における血球の変形・通過特性との比較を行った.種々の流路サイズ,血球物性で解析を行った結果,血球の流路通過時間に着目した場合,流路の水力直径を軸対称モデルと一致させることにより,通過時間が一致することを確認した.また,矩形流路では,流路の角と血球表面の間に隙間ができるが,血球が流路の上下壁および左右壁に接する条件下では,この隙間からの血漿の漏れは無視できることを明らかにした.さらに,この微小流路における好中球の流動モデルを毛細血管ネットワークネットワークに拡張し,肺胞内における好中球の流動を解析した.その結果,条件によって,対称なネットワーク内においても血球分布に不均一が発生することを確認した.これらの結果は,現在,専門雑誌に投稿中である.申請者は,毛細血管を模擬した微小流路における血球流動の観察システムを構築した.流路はPDMSで作成したが,ガラスが濡れた状態ではPDMSの吸着力が著しく減少したため,ガラスとPDMSを圧着させるためのホルダーを作成した.その結果,好中球を流路に還流させることに成功した.ただし,実験観察において,好中球が流路壁面に付着して流れない場合が多く見られた.そのため,まず,好中球の流路への付着を防ぐコーティング手法を検討した.傾斜遠心顕微鏡を用いて解析を行った結果,MPCポリマーによるコーティングによって,流路構成部材と好中球の付着を著しく減少させることが可能となった.また,これを用いて部材と好中球との摩擦特性の計測も行った.その結果,好中球は,赤血球と異なり,静止摩擦が働くことを示した.また,摩擦特性に強い非線形を示すことを確認した.これは,血球が部材表面を移動する形態が,血球に掛かる遠心力の大きさによって異なるためであると推察される.すなわち,遠心力が比較的小さい場合は部材表面を転がり,遠心力が大きくなると滑って移動すると考えられる.流路をMPCポリマーでコーティングし,種々の形状の流路における好中球の流動特性を,血球の流路通過時間に着目して計測した.そして,平成17年度に構築した数学モデルとの比較を行い,その妥当性を検討した.ただし,設計した微小流路の幅は5μmであったが,工作精度の限界のために3.57μmと大きな開きがあったため,定量的な比較にまでは到達しなかった.これらの結果は国内外の専門学会において発表を行った.

また,毛細血管ネットワークにおける好中球の流動を数値的に解析した.種々のパラメータが血球の流動パターンに与える影響を解析し,その結果は現在専門雑誌に投稿中である.
誘電緩和現象を利用した潤滑油の高圧レオロジー特性の予測

誘電緩和挙動と力学的な緩和挙動の類似性を利用し,誘電緩和測定より得られる緩和時間の温度-圧力依存性から,極性合成潤滑油の高圧レオロジー特性の予測を試みた.誘電緩和測定は,大気圧下において温度を変化(200293K)させた場合と,室温付近の温度において圧力を変化(0.1700MPa)させた場合の二通りを,周波数範囲100Hz1.5MHzで実施した.ポリフェニルエーテル,フタル酸ジオクチル,リン酸トリクレジルおよびポリプロピレングリコールに対して,誘電緩和曲線は測定を行なった温度,圧力の範囲において時間-温度-圧力の重ね合わせが適用可能であった.緩和時間の温度,圧力依存性を解析した結果,Vogel-Fulcher-Tammann(VFT)式の特性温度を,ガラス転移温度の圧力変化を表す関数で表現することにより,測定結果と良く一致する緩和時間-温度-圧力関係式を得ることができた.製作した回転粘弾性測定装置により測定した大気圧下の定常流粘度を基準とし,緩和時間-温度-圧力の関係式と体積弾性係数の圧力変化を表す式を組み合わせることにより算出した高圧粘度は,落球式高圧粘度計で実測した値と良く一致した.時間-温度-圧力の重ね合わせが可能な試料に対しては,誘電緩和現象を利用した高圧粘度の予測が十分に可能であることが明らかとなった.また大気圧下における動的粘弾性測定では,10^5Pa・s程度の高粘性を示す低温下において弾性挙動が顕著に現れることが確認された.誘電測定から求められる緩和時間の大きさから推測すると,弾性流体潤滑下における潤滑油は粘弾性体として取り扱う必要があると考えられる.本研究は、誘電緩和と力学的緩和の挙動の類似性から、誘電緩和測定により得られる緩和時間の温度、圧力依存性を用いて、潤滑油の高圧レオロジー特性を予測しようとするものである。予測の基礎データとなる常圧下のレオロジー特性を測定するための粘弾性測定装置を設計、製作し、定常流粘度の測定により、装置の調整を行った。またポリフェニルエーテル、フタル酸ジオクチル、リン酸トリクレジルおよびポリプロピレングリコールを使用し、100Hz1.5MHzの周波数範囲で、誘電緩和測定を行なった。測定は大気圧下で温度を変化させた場合と、温度を一定に保ち圧力を変化させた場合の2通りを実施した。ポリプロレングリコールに関しては、分子量の異なる5種類の試料を用いた。ポリプロピレングリコール以外の試料では、一つの緩和のみが観測された。ポリプロピレングリコールでは分子量2000以上の試料で、二つの緩和の存在が確認されたが、分子量1000以下では一つの緩和のみが観測された。同一の試料では、緩和曲線は測定を行った条件の範囲において、その形状が温度および圧力によってほとんど変化しないことが、測定を行ったすべての試料について明らかとなった。緩和時間の温度あるいは圧力に対する変化は、自由体積理論に基づいて導かれた式により表すことが可能であった。温度と圧力を一括して取り扱うことも検討してみたが、測定データを満足できる精度で表現可能な関数を見つけることはできなかった。誘電緩和挙動と力学的な緩和挙動の類似性を利用し,誘電緩和測定より得られる緩和時間の温度-圧力依存性から,極性合成潤滑油の高圧レオロジー特性の予測を試みた.誘電緩和測定は,大気圧下において温度を変化(200293K)させた場合と,室温付近の温度において圧力を変化(0.1700MPa)させた場合の二通りを,周波数範囲100Hz1.5MHzで実施した.ポリフェニルエーテル,フタル酸ジオクチル,リン酸トリクレジルおよびポリプロピレングリコールに対して,誘電緩和曲線は測定を行なった温度,圧力の範囲において時間-温度-圧力の重ね合わせが適用可能であった.緩和時間の温度,圧力依存性を解析した結果,Vogel-Fulcher-Tammann(VFT)式の特性温度を,ガラス転移温度の圧力変化を表す関数で表現することにより,測定結果と良く一致する緩和時間-温度-圧力関係式を得ることができた.製作した回転粘弾性測定装置により測定した大気圧下の定常流粘度を基準とし,緩和時間-温度-圧力の関係式と体積弾性係数の圧力変化を表す式を組み合わせることにより算出した高圧粘度は,落球式高圧粘度計で実測した値と良く一致した.時間-温度-圧力の重ね合わせが可能な試料に対しては,誘電緩和現象を利用した高圧粘度の予測が十分に可能であることが明らかとなった.また大気圧下における動的粘弾性測定では,10^5Pa・s程度の高粘性を示す低温下において弾性挙動が顕著に現れることが確認された.誘電測定から求められる緩和時間の大きさから推測すると,弾性流体潤滑下における潤滑油は粘弾性体として取り扱う必要があると考えられる.
胃癌におけるストレス蛋白質(HSP70)の発現と腫瘍免疫の成立

HSP70はシャペロンとしての機能のほか,癌化に伴って細胞表面に発現し、内因性腫瘍抗原として腫瘍免疫における重要性が示唆されている。そこで、胃癌組織におけるHSP70の発現と局所免疫の成立について検討した。当科にて根治度Aの胃切除術を施行された患者39例を対象とした。組織学的検索を行なった連続切片を用いて、腫瘍細胞におけるHSP70の発現とT細胞についてABC法にて免疫組織学的に検討した。1次抗体は既に作製した抗HSP70ポリクローナル抗体と抗T細胞モノクローナル抗体を用いた。(1)HSP70は胃癌組織39例中22例(56%)に陽性であった。また,70才以上の高齢者に陽性率が高く、組織型では未分化型よりも分化型で陽性率が高かった。癌組織では染色性は不均一で腫瘍辺縁部に強く、主に細胞質と核に局在を認めた。非癌部粘膜では胃底腺の主細胞や壁細胞、被蓋粘膜の細胞質、細胞膜、核に局在を認めた。非癌部粘膜の71%に陽性であった。胃癌組織と非癌部粘膜におけるHSP70の相関はみられなかった。(2)腫瘍内に浸潤したT細胞について検討した。腫瘍浸潤T細胞はHSP70発現による差がみられなかった。胃癌組織および癌周囲の非癌部粘膜においてもHSP70が発現することを示した.腫瘍浸潤T細胞とHSP70との関連は明らかではなかったが、今後、HSP70陽性胃癌患者の血清中における抗HSP70自己抗体をWestern blotting法にて検索する予定である。
計算論的知能から見た意味記憶の構造，動物・非動物概念の二重乖離のモデル比較

神経心理学的症状の計算論的理解について, 2つの国際会議、3つの国内学会、及び英書としてまとめた。規範的な計算論モデルでは,現象を忠実に再現することが難しい(1)概念獲得における基本概念優位性,(2)進行性の意味痴呆に伴う上位概念頑健性, (3)同様に意味痴呆における動物・非動物概念の2重乖離,の3つの現象の説明を試みた。候補として挙げられてきたモデルは複数存在し,各モデルで個別に付加的条件が加えられ比較検討することが困難であった。本研究ではモデルの背景となる神経基盤,生理学的事実を考慮して,モデルの条件を見直すことを試みた。これにより先行研究のモデルに別の解釈を与えることが可能となった。基本概念の表象部位についての仮定と,上位概念表象の演算に周辺化操作を仮定することで,より自然な仮定に基づいて現象の説明が可能となった。動物・非動物概念の表象についても同様に生理学的意味付けを指摘できた。これにより神経学的,及び,数学的な見通しを与えることが可能となった。複数のモデルで説明されていた現象を,統一的に考察できることに意義がある。今後具体的現象をより良く説明する努力が望まれる。
舌再建により大脳機能局在は変化するか

今回われわれは,脳磁図検査を用いて再建舌電気刺激による体性感覚誘発磁界(SEFs)の潜時,電流方向,反応側性を明らかにすることを目的とした.健常人8名,舌癌術後患者15名を対象とした.健常人では, 8名被験者の6対側半球に,平均潜時15.8 +/- 0.3ms (mean +/- SE),前向き電流方向の舌SEFにおける一次皮質成分が記録された.15名の術後被験者12対側半球に,平均潜時16.4 +/- 0.9 ms (mean +/- SE),前向き電流方向の一次皮質成分が記録された.再建舌電気刺激において15名中12名において刺激対側SIあるいはSIIにSEFsが確認された.今日、舌癌により失われた口腔機能は遊離皮弁によって再建され一定の機能回復を果たしているといえる。しかしながら、回復した感覚は残存舌からの入力によるものか、再建舌からの入力によるものか、大脳半球のどちらに優位性があるのか、大脳機能局在が変化したのか、再建した舌と大脳の機能局在を明らかにした研究はない。本研究では、脳磁計の特色を最大限に利用し、再建した舌電気刺激時の大脳皮質一次体性感覚野誘発磁界(SEFs)の成分を明らかにすることを目的とした。平成25年度には、舌再建術後患者ボランテイア6名に対し、残存舌,再建舌電気刺激によるSEF一次成分の潜時、電流方向、反応側性を明らかにした。同時に健常人ボランテイア6名によるデータベースを収集した。健常人ボランテイア6名では、改良したクリップ型電気刺激装置により、舌電気刺激による55ms付近の反応すなわちcP55mが確認され、さらに電流方向前向きの第一波が確認されるケースがみとめられた。舌再建術後患者ボランテイア6名では、残存舌電気刺激によるcP55mが確認された。再建舌電気刺激では、残存舌を同様に第一次体性感覚野に反応を確認するケースと確認できないケースがあった。今後、従来の感覚検査であるSW知覚テスト、二点弁別閾値テストとともに、関連を解析していく必要がある。さらに正中電気刺激に加え、手首触覚刺激によるSEF計測をおこなった。舌再建術後患者ボランテイアにおいては、同部に植皮がされており、正常皮膚での電気刺激、触覚刺激、植皮部分での触覚刺激による比較検討が可能と期待される。今日,舌癌により失われた口腔機能は遊離皮弁によって再建され,一定の機能回復を果たしているといえる.しかしながら,回復した感覚は残存舌からの入力によるものか,再建舌からの入力によるものか,大脳半球のどちらに優位性があるのか,大脳機能局在が変化したのか,再建した舌と大脳の機能局在を明らかにした研究はない.本研究では,脳磁計(Magnetoencephaligraphy,MEG)の特色を最大限に利用して,再建した舌電気刺激時の大脳皮質一次体性感覚野(SEFs)の成分を明らかにした.平成25年度に得られた舌再建術後患者ボランテイア6名の残存舌,再建舌電気刺激によるSEFの潜時,電流方向,反応側性をさらに詳しく解析した.再建舌電気刺激により健常ボランテイア同様, 55ms付近に最大ピークをもつcP55mが確認された.しかし, cP55mが確認されない症例もあり,従来の解析に加え時間周波数解析をおこなうことにより,従来解析で確認されなかった脳活動の有無を評価した.従来の解析では明らかなSEFが確認できなかった症例に対しても時間周波数解析では有為な反応が推定され,再建舌電気刺激によるSEFは揺らぎを持つ可能性が示唆された.今後,さらに症例を増やし検討する必要がある.また,電気刺激による痛覚刺激に加え,触覚,温熱感覚という他の刺激について検討する必要がある.舌は口腔機能を担う最も重要な器官の一つである.この重要な器官の機能喪失は“話す"“食べる"といった重要な生体機能の欠如,“味わう"といった生活の質の低下につながる.口腔顎顔面領域の悪性腫瘍のうち舌癌は約60%を占め,広範囲な舌切除にあたっては同時に遊離皮弁による再建術による機能回復が標準的な治療となっている.一定の機能回復を達成し得た今日,形態のみならず感覚の回復についても議論されるようになり,2012年,C.Guerin-Lebaillyらは,再建した舌について約半数に感覚の回復を認めたとの報告をしているが,従来の末梢刺激による被験者の主観によるものである.これまで再建した舌と大脳の機能局在を明らかにした研究はない.再建した舌刺激による一次体性感覚野の機能局在を明らかにすることを目的とし,脳磁計(Magnetoencephalography, MEG)検査による大脳皮質一次体性感覚野(Somatosensory evoked fields, SEFs)計測を行なった.再建舌刺激においてもSEFを確認することができた.SEFSのみならず二次体性感覚野の関与も示唆された.さらに解析方法により脳活動を確認できる可能性が示唆され,解析方法の検討を進めた.2014年11月ー2015年9月まで産前産後育児休暇により一時研究が中断したが,今後,被験者をさらに募集し解析をすすめる予定である.2014年11月ー2015年9月まで産前産後および育児休暇取得のため研究が一時中断した.

本研究は,顎口腔領域と大脳との関係,顎口腔領域疾患と大脳との関係,口腔外科手術が大脳に及ぼす影響について明らかにすることを目的とした.本研究では,脳磁計(Magnetoencephaligraphy,MEG)の特色を最大限に利用して1.健常者舌神経電気刺激時の大脳皮質一次体性感覚野(SEFs)の成分を明らかにした.2.舌再建術後患者の脳皮質一次体性感覚野(SEFs)の成分を明らかにした.舌神経電気刺激によるSEF計測は,平均年齢72歳,8名(男性2名,女性6名)16半球を対象とした.8名の被験者6半球に,平均潜時15.8 +/- 0.3 ms (Mean +/- Standard error),前向き電流方向の舌SEFsにおける一次皮質成分が観察された.またこれまでの下唇SEFsと口蓋SEFsとの特徴を検討した.いずれも潜時50ms付近に最大値をもち,臨床的検査として指標となることが示唆された.再建舌電気刺激によるSEF計測は,平均年齢62.7歳,15名(男性10名,女性5名)30半球を対象とした.15名14半球において健常舌電気刺激による舌SEFsが観察され, 5名10半球において加算平均法においても再建舌電気刺激対側半球にSEFsにおける反応が観察された.しかしながら加算平均法では観察が困難であっても時間周波数解析において反応が示唆された症例もあり,今後すべての症例で時間周波数解析を検討する.今回われわれは,脳磁図検査を用いて再建舌電気刺激による体性感覚誘発磁界(SEFs)の潜時,電流方向,反応側性を明らかにすることを目的とした.健常人8名,舌癌術後患者15名を対象とした.健常人では, 8名被験者の6対側半球に,平均潜時15.8 +/- 0.3ms (mean +/- SE),前向き電流方向の舌SEFにおける一次皮質成分が記録された.15名の術後被験者12対側半球に,平均潜時16.4 +/- 0.9 ms (mean +/- SE),前向き電流方向の一次皮質成分が記録された.再建舌電気刺激において15名中12名において刺激対側SIあるいはSIIにSEFsが確認された.研究者が妊娠出産により産前産後休暇,育児休暇を取得中であるため,新たな研究ボランテイアによるデータの追加が現在困難であるため.2014年11月ー2015年9月まで産前産後および育児休暇取得のため研究が一時中断したため,研究期間の延長を行った.今後被験者をさらに募集し解析を行う予定である.口腔外科学育児休暇終了後,これまでの解析結果を基に,再度研究ボランテイアを募集し,脳解析を進める.再度倫理委員会承認が必要なため,速やかに手続きをおこなう.倫理委員会承認に時間がかかり、研究の実行が遅れたが、概ね順調に伸展している。2014年11月ー2015年9月まで産前産後休暇及び育児休暇取得のため研究が一時中断した。研究者が産前産後休暇,育児休暇取得中であるため,研究計画に遅れが生じた.また温熱刺激装置購入予定であったが,休暇前に納期が間に合わないため,購入を延期した.2016年4月より研究継続にて被験者募集を拡大する。さらに研究ボランテイア数を増やし脳解析をすすめる。年度あらためにより倫理委員会承認の再手続きが必要となるため、迅速に手続きをすすめる。引き続きボランテイアを募集するとともに、解析方法手段を追加し、検討する。育児休暇終了後,速やかに研究を再開し,温熱刺激装置購入,研究ボランテイアの募集追加をおこなう.刺激装置がオーダーメイドのため、作成に時間がかかりまた価格が予定を超えていたため、今年度は購入しなかった。また患者ボランテイアが当初予定より少なかったため、謝金などでの支出がおさえられた。
前立腺肥大症の進展と対策

1.前立腺肥大症の自然史と治療千葉県一地区における前立腺検診、千葉大学および関連病院の前立腺肥大症患者の検討の結果、年齢増加に従って前立腺重量増加する群と変化しない群に分けられた。前者の増加率は65才以下1.65±1.13g/年、65才以上0.85±0.44g/年であった。排尿障害はとくに前立腺の大きなものを除くと両群間に同様に発生した。前立腺重量は同じでも年齢増加とともに排尿障害が増加するため、年齢は危険因子と考えた。増加群と不変群間に血清コレステロールの差がみられた。血清テストステロンの日差変動とともにPSA(前立腺特異抗原)が変動した。また血清PSAの濃度は前立腺重量と比例した。これより前立腺肥大症結節は正常前立腺と同じ機能を有することが示唆された。薬物療法で治療されたものの経過をみた結果、本療法は限界があり重症度の高いものは手術に移行していた。2.排尿動態膀胱頚部より尿道にかけての水力学的エネルギーの変化を検討した結果、最大尿流時頚部が7mm以上開口していれば排尿障害がなかった。したがって排尿障害の判定に頚部径が示標となると考えた。3.前立腺潜在癌に及ぼす前立腺肥大症治療の影響潜在癌は高齢者の20%存在すると報告されている。したがって前立腺肥大症の治療薬剤の潜在癌に及ぼす影響を動物実験によって実施した。ラット前立腺癌ダニングR3327は移植後皮下結節を形成するのに約90日要するので、この間を微小癌の時期としてアンチアンドロゲンであるフルタミドを短期間投与し、その後の腫瘍発育をみた。その結果発育は遅延するがアンドロゲン感受性には変化なかった。これよりアンチアンドロゲンの不規則の投与は潜在癌に大きな影響ないと推測した。組織学的前立腺肥大症結節は高齢者には高率にあるが、腫大せる前立腺や臨床症状を有するものへの進展は不明の点が多い。これらを検討すべく本年度はつぎの研究をおこなった。(1)前立腺肥大症の自然史數年末安房郡において前立腺検診をおこなったので、そのデータを整理した。青壯年期の前立腺は20g±8であるが、肥大症は50才以降よりおこり、これより増大する群と無変化またはむしろ減少する群に分かれる。前者では年間増大率は65才までは1g、それ以降は0.5gであった。千葉大学における手術例の重量分布と比べ検診者もほゞ同じことから、症状と重量とは直接の関係がないと推測した。なお年齢増加にしたがって尿流量率は低下するため、本疾患の症状の一因となっていることがわかった。(2)前立腺肥大症のアンドロゲン依存性手術材料を用いてアンドロゲンレセプターを組織化学的に検出した。検索せる全例に腺上皮および間質細胞の核にアンドロゲンレセプターを認めた。すなわち肥大症結節のアンドロゲンによる調節が示唆されたことになる。(3)前立腺肥大症の治療が及ぼす徴小前立腺癌への影響高齢者前立腺には10-20%に徴れな前立腺癌の合併がみられている。これの増殖に対する肥大症治療の影響を検討した。過去數年来前立腺肥大症の摘除標本の偶発癌合併頻度は大きな変化はなかった。本問題をラット可移植性前立腺癌を用いて、移植後皮下結節形成までの期間にアンチアンドロゲンであるフルタマイドを投与したが、その後の腫瘍は発育が遅延するもアンドロゲン感受性を保持していた。これらより肥大症のアンチアンドロゲン療法が徴小癌を悪化する可能性が少いと推測した。

1.前立腺肥大症の自然史千葉県一地区における検診の結果を整理し、前立腺重量変化について検討した。50才を過ぎてから前立腺重量の増加する群と変化しない群に2分出来た。増加する群の年間増加率は65才までは1.65g、それ以後は0.85gであった。年齢増加とともに重量はばらつきが大となるが、これは千葉大学の手術例における分散とあまり差がなく、したがって一部の大きな重量で手術したものを除いては重量と排尿障害とは直接の関係がないと考えた。重量が変化しない群をみても年齢増加とともに尿流量率は悪化するため、年齢増加は排尿障害の危険因子であった。以上より前立腺重量増加は、年齢とともに頻度を増すが、排尿障害は重量・年齢のほかに未知の危険因子を推測した。2.前立腺潜在癌に及ぼす前立腺肥大症の治療の影響近年前立腺肥大症の薬剤が多く研究され、いくつか市販されている。前立腺肥大症は微小の潜在癌を合併する頻度が高く20%とされるため、肥大症の薬剤服用による潜在癌への影響をみた。薬剤としてアンチアンドロゲンであるフルタミドを用いた。ラット・前立腺癌ダニング腫瘍(R3327)は接種してから皮下結節となるまで3ケ月かかるため、この期間にフルタミドを投与してその後の腫瘍性状をみた。フルタミド投与により増殖は抑制された。しかしその腫瘍はアンドロゲンレセプターを有し、次代の移植に雌雄差をみることからアンドロゲン依存性は保持されていた。また発育はアルタミド投与による遅延発育を保持していた。これよりアンチアンドロゲン投与は潜在癌に大きな影響を及ぼさないと推測した。1.前立腺肥大症の自然史千葉県一地区についての数年間の前立腺検診、千葉大学および関連病院における前立腺肥大症患者などについての検討の結果、年齢増加に従って前立腺重量の増加群と不変群に二分されること、前者の年間増加は65才以下1.65±1.13g、以上0.85±0.44gと差をみたこと、また両群ともに排尿障害を訴えるため症状と前立腺重量とは比例しないことがわかった。排尿障害に関与するもう1つの因子として加齢があり、年齢増加とともに前立腺重量は変わらなくとも尿流率は低下した。以上より排尿障害を発生する因子は年齢と前立腺重量であり、また増大に関与するものとして血清コレステロールの高値があった。テストステロンは日差変動を示すがこれにともなってPSA(前立腺特異抗原)が変動する。また重量の大きい前立腺肥大症はPSAが高値である。高齢者の前立腺肥大症も機能がこれらより保持されていることが推測された。排尿障害の対策として薬物による保存的治療および手術がとられる。関連病院を含め多数例の経過を検討した結果、薬物療法には限界があるので排尿障害の重症度によって対策を選択すべきとした。2.排尿動態排尿を円滑におこなうための膀胱頚部から近位尿道にかけての水力学エネルギーの損失を検討した。膀胱頚部が排尿時7mm以上あればその部の損失かないか、これにより狭いとそれが発生することがわかった。この部の径は排尿困難の示標の1つになると考えた。3.前立腺潜在癌に及ぼす前立腺肥大症治療の影響ラット前立腺癌、ダニング腫瘍(R3327)における実験で、アンチアンドロゲンは微小癌に対して性状は変化変動の発育を遅延させることをみた。