hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
最適化アルゴリズムにおける目的関数の評価コスト削減に関する研究

本研究では、並列計算環境による実装を意識したPSOネットワーク(PSON)を対象とし、平成28年度では、以下を目的として研究に取り組んできた。1つ目として、PSONに確率的なネットワーク構造を導入したPSON-SCに関する解探索性能を明らかにする,2つ目として、PSONの各サブ集団で動作させるためのハードウェア(FPGA)実装が容易な新しいPSOを明らかにする,ことである。PSONはサブ集団間の情報共有に静的なネットワーク構造を用いた手法であるが、多峰性問題に対しては多様性が低下し、解探索性能が低下することがある。この問題を解決するために、PSONに確率的にネットワーク構造が変化する動的なネットワーク構造を導入したPSON-SCを提案した。まず、従来のPSONとPSON-SCとの多様性の比較を行い、PSON-SCはPSONよりも高い多様性を有することを明らかにした。次に、PSON-SCの解探索性能を様々なベンチマーク問題に対して粒子間にネットワーク構造を有する種々のPSO手法との比較を行いPSON-SCの有効性を明らかにした。PSOをハードウェア上で実行する場合、PSOは乱数生成器を有し、その回路量は大きいため、小さくする必要がある。PSOから乱数要素を除外した決定論的なPSOの回路量はPSOと比べて小さいが、解探索性能は劣る。そこで、解探索性能の高い決定論的なPSO (区分線形系PSO; PPSO)を提案した。まず、PPSOの基礎的な概念を提案し、その解探索性能を様々なベンチマーク問題に対して乱数要素を有するPSOや種々の決定論的なPSOとの比較を行い、PPSOの有効性を明らかにした。次に、PPSOの1粒子に注目し、パラメータによる粒子の解空間上の軌道を解析的に調査し、粒子が適切な解空間上のある解に収束するパラメータ条件を明らかにした。平成28年度の本研究課題の進捗について、まず、サブ集団間に静的なネットワーク構造を有するPSONに対して確率的なネットワーク構造を導入したPSON-SCを提案し、その解探索性能がPSONよりも局所解が解空間に多数存在する多峰性問題に対して有効であることを明らかにした。その成果を論文としてまとめ、電子情報通信学会に掲載されている。さらに、PSON-SCの各サブ集団をPCクラスタの各計算ノードに割り当て、サブ集団間の通信にOpenMPIを用いて実装を行った。PSON-SCを1ノードでシリアルに実行した場合よりも多数のノードでパラレルに計算を行うことで計算時間の短縮を実現できることを非線形問題研究会にて口頭発表を行った。PSON、PSON-SCの各サブ集団の粒子をFPGAに実装し、並列計算を行わせることで計算時間の短縮を図る。回路量を小さくするために乱数要素を除外した区分線形系PSO (PPSO)を提案し、その解探索性能が標準的なPSOや種々の決定論的なPSOよりも優れていることを明らかにした。また、PPSOの粒子のダイナミクスを制御するパラメータについての解析を行い、粒子が安定して収束するパラメータ条件を明らかにした。この成果は論文としてまとめ、電子情報通信学会に掲載されている。次に、PPSOにおける粒子の良解情報と全粒子の最良解情報の影響を調整する結合パラメータに対して設定指針を明らかにし、その解探索性能が種々の決定論的なPSOよりも優れていることを明らかにした。この成果を論文としてまとめ、進化計算学会の論文誌に掲載予定である。最後に、PPSOをPSONのサブ集団に実装し、その解探索性能を調査した。PPSOを実装することは多峰性問題に対しての解探索性能が標準的なPSOを実装することよりも優れていることを明らかにした。その成果をNOLTA2016にて口頭発表を行った。本年度の研究活動において、PSON-SCを並列計算環境の一種であるPCクラスタに実装することで計算時間の短縮を実現できることを明らかにしたが、ノード間の通信方法などの実装手法の検討については不十分であり、ノード数よりも多くのサブ集団数を実装する場合においての検討も不十分である。また、PSON-SCの確率変化による通信コストへの影響についても調査がされていない。したがって、今後は、(1) PSONおよびPSON-SCの並列計算環境(PCクラスタなど)への効率的な実装手法を明らかにすること,(2) PSON-SCの確率変化による通信コストへの影響を明らかにすること,(3)実システムの最適化(高次元な実問題や多目的な実問題を対象として解精度や実行時間を評価する),を行う必要がある。PPSOはその解探索性能が標準的なPSOよりも優れており、設計変数間に依存関係のある問題に対して良好な解探索性能を有することも実験的な観点から確認されているが、そのメカニズムについては明らかにされていない。そのため、PPSOが設計変数間に依存関係のある問題に対する解探索のメカニズムを明らかにすることが必要である。また、提案したPPSOをより単純なモデルとすることができ、その回路量をさらに低減することができるが、この場合は大域的な探索を行うための粒子数を増やす必要があると考えられる。解探索性能、実行時間、回路量などに関して、どのようなアルゴリズムと実装が有効であるかを検討する必要がある。また、FPGAに実装するためのPPSOの演算用電子回路の具体的な実装方法についても検討しなければならない。この演算用電子回路をFPGAに実装し、FPGA同士をネットワークで結合することで、PSON、PSON-SCを実装することができるため、その実装方法についての検討、そして、実システムの最適化を行うことなどがある。

本研究では、並列計算環境による実装を意識したPSOネットワーク(PSON)を対象とし、平成28年度では、以下を目的として研究に取り組んできた。1つ目として、PSONに確率的なネットワーク構造を導入したPSON-SCに関する解探索性能を明らかにする,2つ目として、PSONの各サブ集団で動作させるためのハードウェア(FPGA)実装が容易な新しいPSOを明らかにする,ことである。PSONはサブ集団間の情報共有に静的なネットワーク構造を用いた手法であるが、多峰性問題に対しては多様性が低下し、解探索性能が低下することがある。この問題を解決するために、PSONに確率的にネットワーク構造が変化する動的なネットワーク構造を導入したPSON-SCを提案した。まず、従来のPSONとPSON-SCとの多様性の比較を行い、PSON-SCはPSONよりも高い多様性を有することを明らかにした。次に、PSON-SCの解探索性能を様々なベンチマーク問題に対して粒子間にネットワーク構造を有する種々のPSO手法との比較を行いPSON-SCの有効性を明らかにした。PSOをハードウェア上で実行する場合、PSOは乱数生成器を有し、その回路量は大きいため、小さくする必要がある。PSOから乱数要素を除外した決定論的なPSOの回路量はPSOと比べて小さいが、解探索性能は劣る。そこで、解探索性能の高い決定論的なPSO (区分線形系PSO; PPSO)を提案した。まず、PPSOの基礎的な概念を提案し、その解探索性能を様々なベンチマーク問題に対して乱数要素を有するPSOや種々の決定論的なPSOとの比較を行い、PPSOの有効性を明らかにした。次に、PPSOの1粒子に注目し、パラメータによる粒子の解空間上の軌道を解析的に調査し、粒子が適切な解空間上のある解に収束するパラメータ条件を明らかにした。平成28年度の本研究課題の進捗について、まず、サブ集団間に静的なネットワーク構造を有するPSONに対して確率的なネットワーク構造を導入したPSON-SCを提案し、その解探索性能がPSONよりも局所解が解空間に多数存在する多峰性問題に対して有効であることを明らかにした。その成果を論文としてまとめ、電子情報通信学会に掲載されている。さらに、PSON-SCの各サブ集団をPCクラスタの各計算ノードに割り当て、サブ集団間の通信にOpenMPIを用いて実装を行った。PSON-SCを1ノードでシリアルに実行した場合よりも多数のノードでパラレルに計算を行うことで計算時間の短縮を実現できることを非線形問題研究会にて口頭発表を行った。PSON、PSON-SCの各サブ集団の粒子をFPGAに実装し、並列計算を行わせることで計算時間の短縮を図る。回路量を小さくするために乱数要素を除外した区分線形系PSO (PPSO)を提案し、その解探索性能が標準的なPSOや種々の決定論的なPSOよりも優れていることを明らかにした。また、PPSOの粒子のダイナミクスを制御するパラメータについての解析を行い、粒子が安定して収束するパラメータ条件を明らかにした。この成果は論文としてまとめ、電子情報通信学会に掲載されている。
カンドル代数を用いた結び目不変量の再定式化と一般化および応用

群表示(+追加情報)が与えられたとき, Fox微分を用いてアレキサンダー行列を構成し,そこからアレキサンダー多項式などの様々な不変量を取り出すことができる.群表示の一般化としてカンドル表示が知られているが,カンドルに対するアレキサンダー対を用いたFox微分を定義し,群表示から得られる不変量達の一般化を行った.また,一般化された不変量が5-move同値性の研究に応用されるということを証明し,いくつかの具体的計算, 5ーmove同値でない結び目対の具体例構成などを行った.この研究成果を国際会議で発表した.以上の研究は筑波大学石井敦の協力のもと行った.Niebrzydowskiによって導入されたknot-theoretic ternary-quasigroupの理論(結び目図式の領域彩色に対応する代数系の理論)について, local biquandle理論を用いた解釈を与えた.このことによって, knot-theoretic ternary-quasigroupの理論を,よく知られているbiquandle理論のように解釈することができるようになった.また,結び目図式の領域彩色やそこから得られるコサイクル不変量についても,よく知られている結び目図式のbiquandle彩色やコサイクル不変量を扱うように解釈できる.この研究成果を国内の研究集会及び日本数学会で発表した.また,国際雑誌での論文発表も決定している.この研究はClaremont McKenna CollegeのSam Nelson氏,秀明大学の大山口菜都美氏の協力のもと行った.得られた研究の成果を国内会議や国際会議で発表した.また,米国で開催されたアメリカ数学会の会議「Meeting #1147」では,セッションの世話人として研究における情報共有の機会を提供した.本研究では,既存不変量に対しカンドルやバイカンドルを用いた解釈及び一般化を与え,より強力な不変量構成(または計算の簡単化)を目指している.2018年度については, Fox微分のカンドルを用いた一般化を与え,一般化されたことによって可能になった5-move同値性への応用方法を紹介することに成功した.また, knot-theoretic ternary-quasigroupの理論については,個人的な主観ではあるが非常に複雑なものに感じる点があったところを,よく知られているbiquandle理論のように解釈することができるということを証明した.以上のことについては,既存不変量に対しカンドルやバイカンドルを用いた解釈及び一般化を与えることに成功したと言える成果である.ただし, 2018年度の研究計画に挙げていたアレキサンダー不変量やコサイクル不変量を含む結び目不変量の族についての曲面結び目への応用については,具体的な成果をまだ得ていない.この研究については2019年度も引き続き行っていく予定である.●2018年度までの研究によって与えられたカンドルやバイカンドルを用いて一般化された不変量について,具体的な計算例や応用例の構成を引き続き考える.沢山の応用例を与えることで,結び目理論全体の研究発展に貢献したい.特に,カンドルを用いて一般化されたFox微分について,正規化された結び目不変量を取り出す方法を考える.そのことで,より強力かつ計算簡単化が与えられた不変量の構成を目指す.●曲面結び目図式のカンドル彩色状況から,捩れAlexander行列に相当する(若しくは一般化となっている)行列を取り出す手法について考える.またそこから得られる不変量の正規化(よくある単元倍を除いた不変量の取り出し方ではなく,値が一意に定まる方法)について考える.得られた不変量の具体的計算例や応用方法についても考える.●他の既存結び目不変量についても,常に問題点,他の研究対象との関連性を探りだし,カンドル代数を用いた再定式化について考えたい.そのことで,計算の単純化かつ強力な新しい不変量構成を狙う.次のことを行った。1.筑波大学の石井敦氏の協力の元、正規化された捩れアレキサンダー多項式やカンドルコサイクル不変量を誘導する行列形式の不変量を構成した。これは、捩れアレキサンダー多項式の一般化を与えるのみならず、捩れアレキサンダー多項式の計算を単純化するものである。また、正規化によって、``よく知られた"捩れアレキサンダー多項式よりも強い性質を持つことが期待できる。2.Claremont McKenna CollegeのSam Nelson氏と群馬工業高等専門学校の清水理佳氏、矢口義朗氏との協力の元、biquandle virtual bracketを用いた(仮想)絡み目の不変量を構成した。また、その不変量は可逆性や非もろ手型の判定に有効であることを証明した。この研究を遂行するために、Sam Nelson氏のもとを訪ね、研究打ち合わせを行った。その成果を論文として纏め、提出した。3.群馬工業高等専門学校の清水理佳氏、矢口義朗氏との協力の元、up-down coloringと仮想結び目のライデマイスター変形IIの必要性についての研究を行った。ライデマイスター変形IIの必要性についての研究は、これまでにも行われてきたが、それらは正則図形の形に注目した研究であった。我々の研究によって、代数系の彩色を用いた研究が初めて与えられた。「任意の仮想結び目図式Dに対し, Dと同値なある仮想結び目図式D'が存在し, DとD'の間には必ずライデマイスター変形IIが必要である」という性質を証明した。この成果を論文として纏め、提出した。また、Claremont Topology Seminarや第7回茨城工業高等専門学校数学セミナーで発表した。

本研究の目的は、カンドルを用いて既知結び目不変量の再構成を行い、一般化によって、より強い不変量の構成を行うことである。石井氏との研究では、正規化された捩れアレキサンダー多項式やカンドルコサイクル不変量を誘導する行列形式の不変量を構成したが、これは、捩れアレキサンダー多項式の一般化を与えるのみならず、捩れアレキサンダー多項式の計算を単純化するものである。また、正規化によって、``よく知られた"捩れアレキサンダー多項式よりも強い性質を持つ可能性がある。従って、これまでの研究は順調に進んでいると言える。一方で、具体例の構成には至っていないため、今後も研究を進めていく必要がある。また、Sam Nelson氏、清水理佳氏、矢口義朗氏との研究では、バイカンドル彩色つきのスケイン関係式を考え、バイカンドル彩色にも依存する多項式不変量を構成した。これは、スケイン関係式から定義される他の結び目不変量を含んでいる可能性があるが、具体的にどのような既存不変量を含んでいるかはわかっていない。今後も研究を進めていくつもりである。(1)捩れアレキサンダー多項式やカンドルコサイクル不変量を含む結び目不変量の族について、不変量の構成、性質についての研究、様々な具体的計算例の構成を行った。特に、通常の捩れアレキサンダー多項式は、単元倍を除いて決まる不変量であるのに対し、我々の不変量は、“単元倍を除いて"という文言無しに丁度定まる不変量である。具体的には,カンドル彩色付き結び目図式と(f1, f2)-Alexander pairという写像の組を固定したときに,結び目図式から行列を取り出す.さらに,行列から(複数の)行ベクトル, (複数の)列ベクトルを取り除き,補正項なども含めて色々と調整し,行列式を取ることによって得られる不変量を構成した。これら不変量が,右手系三葉結び目と左手系三葉結び目を区別するものであることを証明し,この結果を論文として纏めた。この研究は石井敦氏(筑波大学)の協力の元行った。(2)ハンドル体絡み目に対する、universalなバイカンドル彩色を与えるmultipleconjugation biquandleのホモロジー理論を構成し、ハンドル体絡み目におけるコサイクル不変量を定義した。具体的なコサイクルの構成、具体的なハンドル体絡み目不変量の計算も行った。この結果を論文をして纏めた。また、2017年12月に大阪市立大学で開催されたFriday Seminar on Knot Theoryで研究報告を行った。この研究は、石井敦氏(筑波大学)、岩切雅英氏(佐賀大学)、鎌田聖一氏(大阪市立大学)、Jieon Kim氏(釜山大学)、松崎尚作氏(拓殖大学)の協力の元行った。「捩れAlexander不変量は結び目群から得られる不変量であるため,結び目の可逆性やカイラリティーを捉えることには利用できない.しかし,捩れカンドル(今は捩れカンドルとはよんでいない。それらの元になる写像を(f1, f2)-
19世紀アメリカ合衆国における国民統合と中国系移民排斥に関する実証的研究

研究初年度にあたる平成11年度は,アメリカ合衆国の国民統合・ナショナリズム・記憶と表象に関する基礎文献を精力的に収集し,また一次史料として『ハーパーズ・ウィークリー』誌を購入(復刻版)した。これをもとに,全諷刺画のリストを作成し,トマス・ナスト関連の図像を初めて体系化することができた。この成果は,千葉大学文学部史学科のホームページ上で一部一般公開するとともに,研究論文として1870年分までのタイトル・リストを含めてまとめた。また,中国系移民に関する研究では,従来扱われることのなかった1882年の排華移民法制定以後の詳細な移民法・条約交渉の成立経緯を実証的に明らかにし「アメリカン・スタディーズ」第5号に掲載される論文として発表することができた。
微小流路内における微小生体組織単体の操作・加工に関する研究

微小流路といった閉空間の環境で物理的な加工を可能とするための,細胞特性評価システムおよび流路形状を利用した細胞の切断といった基礎的技術を確立した.細胞特性評価システムとしては,粗動電動ステージ,二本指マイクロハンド,ハンド先端に取り付けられた微小力センサにより構成され,細胞の機械的特性を計測することが可能となった.細胞の剛性特性を評価するためジ通常の卵細胞とサイトカラシンにより細胞骨格を失わせた卵細胞との剛性比較を行い,その剛性に顕著に差が見られていることを確認した.さらに細胞剛性が失われたことで,弱い力でも細胞の切断できる可能性が見られたことで,微小流路の形状と内部の流れ制御により,細胞を引きちぎる方法への可能性が確認されることから,流路形状の設計および流れの制御で卵細胞を引きちぎる実験を行い,これにより引きちぎりによる切断が可能であることを確認した.今後は切断された細胞の生死における生物学的評価も含め,その特性評価を進めていく方向で検討していく.また,細胞単体を安定に流路内に挿入することは非常に困難であることから,ジョイント部の形状および細胞単体の導入方法の確立といった,計測,加工の前行程における周辺技術の確立を行った.具体的にはジョイント部の形状については,液流のよどみが発生する揚合,その近辺に細胞が捕捉され,流路内に安定に導入する確率が低くなることから,よどみの発生を抑える流路設計について検討した.さらに,流路内に空気が入ることにより,その空気層と液体との界面でも同様に細胞が捕捉されてしまうことから,空気の混入を防ぎながら細胞を導入する方法について検討し,実験により有効性を確認した.微小流路といった閉空間の環境で物理的な加工を可能とするための,細胞特性評価システムおよび流路形状を利用した細胞の切断といった基礎的技術を確立した.細胞特性評価システムとしては,粗動電動ステージ,二本指マイクロハンド,ハンド先端に取り付けられた微小力センサにより構成され,細胞の機械的特性を計測することが可能となった.細胞の剛性特性を評価するためジ通常の卵細胞とサイトカラシンにより細胞骨格を失わせた卵細胞との剛性比較を行い,その剛性に顕著に差が見られていることを確認した.さらに細胞剛性が失われたことで,弱い力でも細胞の切断できる可能性が見られたことで,微小流路の形状と内部の流れ制御により,細胞を引きちぎる方法への可能性が確認されることから,流路形状の設計および流れの制御で卵細胞を引きちぎる実験を行い,これにより引きちぎりによる切断が可能であることを確認した.今後は切断された細胞の生死における生物学的評価も含め,その特性評価を進めていく方向で検討していく.また,細胞単体を安定に流路内に挿入することは非常に困難であることから,ジョイント部の形状および細胞単体の導入方法の確立といった,計測,加工の前行程における周辺技術の確立を行った.具体的にはジョイント部の形状については,液流のよどみが発生する揚合,その近辺に細胞が捕捉され,流路内に安定に導入する確率が低くなることから,よどみの発生を抑える流路設計について検討した.さらに,流路内に空気が入ることにより,その空気層と液体との界面でも同様に細胞が捕捉されてしまうことから,空気の混入を防ぎながら細胞を導入する方法について検討し,実験により有効性を確認した.微小流路内の閉空間で物理的な操作、加工を実現する際に、細胞の物理特性を把握することは重要である。平成17年度は細胞単体の物理特性を計測するシステムの構築を中心に行った。特に、細胞の堅さといった物理的特性は加工や操作に関しては重要であり、また細胞の状態によっても、その特性は変化する可能性があり、細胞の物理特性を単体レベルで評価することが重要である。評価システムとしては、微小力センサを有した指先による細胞の堅さ計測部、および細胞の様々な方向の堅さを計測できるようなマイクロマニピュレータ部、さらに細胞単体を、微小流路を経由し、マイクロマニピュレータ部指先付近に搬送する微小流路系部に大別できる。平成17年度については、主に微小力センサをマイクロマニピュレータ部指先に設置し、数ナノニュートンの力計測を可能とする微小力計測系を試作した。微小力センサはMEMS技術を中心に、シリコンウェハー上に形成されたひずみ抵抗の変化により計測する。特に本事業では細胞といった液中の対象物の力計測となることから、電気系の水の影響が無いようなコネクタ部分の防水化が求められる。一方、細胞単体の微小流路を利用した搬送部の設計に関して基礎実験を行った。微小流路の作成にはPDMS(ポリジメチルシロキサン)を利用し、いくつかの流路径における流れを評価した。特に50ミクロン以下の流路径となると流れの制御が極めて難しいことが判明し、複数の支流への切り替えによって流れを分散することで、厳密な流れの制御が可能となるような設計を行った。平成18年度は計測システム内の各部を組み合わせ、細胞単体の物理特性を評価しつつ、微小流路内での基本的な操作、加工を行っていく。微小流路といった閉空間の環境で物理的な加工を可能とするための,細胞特性評価システムおよび流路形状を利用した細胞の切断といった基礎的技術を確立した.細胞特性評価システムとしては,粗動電動ステージ,二本指マイクロハンド,ハンド先端に取り付けられた微小力センサにより構成され,細胞の機械的特性を計測することが可能となった.細胞の剛性特性を評価するため,通常の卵細胞とサイトカラシンにより細胞骨格を失わせた卵細胞との剛性比較を行い,その剛性に顕著に差が見られていることを確認した.

さらに細胞剛性が失われたことで,弱い力でも細胞の切断できる可能性が見られたことで,微小流路の形状と内部の流れ制御により,細胞を引きちぎる方法への可能性が確認されることから,流路形状の設計および流れの制御で卵細胞を引きちぎる実験を行い,これにより引きちぎりによる切断が可能であることを確認した.今後は切断された細胞の生死における生物学的評価も含め,その特性評価を進めていく方向で検討していく.また,細胞単体を安定に流路内に挿入することは非常に困難であることから,ジョイント部の形状および細胞単体の導入方法の確立といった,計測,加工の前行程における周辺技術の確立を行った.具体的にはジョイント部の形状については,液流のよどみが発生する場合,その近辺に細胞が捕捉され,流路内に安定に導入する確立が低くなることから,よどみの発生を抑える流路設計について検討した.さらに,流路内に空気が入ることにより,その空気層と液体との界面でも同様に細胞が捕捉されてしまうことから,空気の混入を防ぎながら細胞を導入する方法について検討し,実験により有効性を確認した.
異種生体組織を用いた大血管及び心臓弁移植の基礎的研究

異種動物の組織を処理した材料を用いる治療法は以前から行われているが、これらは生体組織を用いるのではなく化学処理により生物学的活性を除去した組織を使っているにすぎない。一方、同種組織を材料として用いることの有用性は広く認められているものの、これについては供給が不十分であるという問題がある。異種生体組織がヒト生体内で生着しうる可能性があればこれらの問題を解決しうるが、不可避である異種拒絶反応に対する研究が必須となる。Concordant及びdiscordantの異種間移植実験を行い、関与する拒絶反応の形式及び抑制法について検討した。Concordant異種移植においては、同種移植に見られるような細胞性免疫反応は乏しく、移植後の抗種抗体価の増加・Bcellの増加が見られ拒絶反応の主体は移植後に進行する液性免疫反応によると考えられた。これらの反応は術前脾摘・tacrolimus・methotrexate等の既存の免疫抑制法によって完全ではないが一部制御可能であることが示された。一方、discordant異種移植においては、拒絶反応は既存の自然抗体による超急性反応が主体となる。生直後のinfant monkeyを用いることでこの反応を回避した実験を行ったところ、やはり急性期に同様の様式で移植片は拒絶され、超急性拒絶反応を回避し得てもやはり液性免疫を主体とする拒絶反応が傷害となることが示された。異種組織片の臨床応用に当たっては、既存の免疫抑制法によってある程度反応を軽減させることが出来るものの、より有効な液性免疫抑制法の開発が必要であると考えられた。大動物を用いた異種血管・心臓弁移植を行うに当たり、異種移植における拒絶反応の進行に関与する免疫学的因子及びそれぞれに対する免疫抑制剤の効果について検討した。【対象・方法】体重10kg前後のニホンザルをドナー、ヒヒをレシピエントとする同所性左片肺移植実験を8例に対し行った。生存期間を延長させるため、脾摘(移植前4日)・Tacrolimus(1mg/kg/dai,i.m.)・Methotrexate(0.05・0.5mg/kg/2・3 times per week)を用いた免疫抑制療法を行った。レシピエントの移植後生存期間は6・48(平均19.6±13.8日)であった。レシピエントに対し移植後、抗ヒト白血球モノクローナル抗体を用いたフローサイトメトリー解析により、末梢血中のリンパ球サブセット(CD4,8,20)の変動、及び抗種抗体価について検討した。また、剖検組織に対し病理学的及び免疫組織学的検討を加えた。【結果】移植後末梢血リンパ球の各サブセットは増加したが、Methotrexate投与後速やかに減少した。各サブセットの比率には有意な変化は認めなかった。抗種抗体価は移植後5病日まで変化はみられなかったが、長期生存した例ではその後10倍以上に急増した。剖検組織では、移植肺にはCD4,8(^+)のT cellの浸潤はほとんどみられず、CD20(^+)のB cellの浸潤が経時的に増加していた。【これまでの結果に対する考察】discordant移植では拒絶反応の進行が急峻すぎるため、免疫抑制法が有効でやや緩徐に拒絶が進行すると考えられるconcordant移植において関与する免疫学的因子について検討した。これまでの結果からは、concordant移植においても、抗種抗体を中心とする液性因子が拒絶反応の主な因子となっており、今回の免疫抑制法はこの抑制に有効であることが示唆された。本研究の最終的な目標であるdiscordant異種血管移植においても、抗種抗体による急性拒絶反応は不可避であるが、既存の免疫抑制法によりその進行を抑制できる可能性が示唆されたと考えられた。昨年度に引き続き、異種移植における拒絶反応の機序並びに有効な免疫抑制法を検討するため、異種移植後の免疫学的因子の変動及び免疫抑制剤の効果について検討した。【対象・方法】

ニホンザルをドナー、ヒヒをレシピエントとする同所性左片肺移植実験を8例に対し行った。生存期間を延長させるため、脾摘(移植前4日)・Tacro1imus(1mg/kg/day,i.m.)・Methotrexate(0.05-0.5mg/kg/2-3times per week)を用いた免疫抑制療法を行った。レシピエントの移植後生存期間は6-48(平均19.6±13.8日)であった。レシピエントに対し移植後、抗ヒト白血球モノクローナル抗体を用いたフローサイトメトリー解析により、末梢血中のリンパ球サブセット(CD4,8,20)の変動、及び抗種抗体価について検討した。また、剖検組織に対し病理学的及び免疫組織学的検討を加えた。【結果】術前脾摘により、T・B ce11の各サブセット共に48%から66%の範囲で減少した。血中C3/C4の補体レベルには変化はみられなかったが、総IgG/Igmレベルは約80%程度に減少した。移植後末梢血リンパ球の各サブセットは増加したが、Methotrexate投与後速やかに減少した。各サブセットの比率には有意な変化は認めなかった。抗種抗体価は移植後5病日まで変化はみられなかったが、長期生存した例ではその後術前の10倍以上に急増した。剖検組織では、移植肺にはCD4,8(+)のT cellの浸潤は全く或いはほとんどみられなかったのに対して、CD20(+)B cellの経時的な血管周囲への浸潤が確認確記された。【これまでの結果に対する考察】concordant移植において、同種移植にみられる細胞性免疫を中心とした拒絶反応とは異なり、B cell・抗種抗体を中心とする液性因子が拒絶反応の主な因子となっていることが示唆された。脾摘や既存の免疫抑制剤投与により、完全に抑制することは不可能であるものの、その進行を緩徐にすることが可能であった。discordant異種血管移植においては、抗種抗体による超急性拒絶反応が不可避であるが、既存の免疫抑制法によりその進行を抑制できる可能性が示唆されたと考えられた。異種移植における拒絶反応の進行に関与する免疫学的因子及びそれぞれに対する免疫抑制法の効果につき検討した。【方法】ニホンザルをドナー、ヒヒをレシピエントするconcordant異種同所性左片肺実験を8例に対し行った。生存期間を延長させるため、脾摘・tacrolimus・methotrexateを併用した免疫抑制法を行った。異種移植の拒絶反応の機序を解析し免疫抑制法の効果を検討するため、抗種抗体価・リンパ球サブセットの変動を測定した。次いで、ミニブタをドナー、ニホンザルをレシピエントとするdiscordant異種異所性心移植実験を14例に行った。内11例は免疫抑制を行わず、拒絶反応によるドナー心停止後に組織を摘出し病理組織学的に検討した。また3例は脾摘・tacrolimusを併用した免疫抑制を行いレシピエント死亡後にドナー心の組織学的検討を行った。【結果】concordant異種移植においては移植後末梢血リンパ球の全サブセットの増加が見られたがMethotrexate投与後速やかに減少し、各サブセットの比率には経過を通じ有意な変化は認めなかった。
地域を活かし　人が育つ　学校改善ー地域貢献を目指す教職大学院の実践研究ー

初年度の研究活動としては、研究全体構想を確定し、調査対象地域の設定及び事前調査を基にした追跡調査の結果分析・考察により、本研究課題の見直し及び具体的開発実践の内容をまとめることであった。現時点では、調査対象の2地域における地域住民調査(教員との交流・学校理解・地位住民のコミュニティ)及び教職員調査(学校組織文化・職能成長・地域との連携協働)の分析・考察から、教員の意識改革とキャリアに応じた職能成長、地域住民との具体的な連携・協働活動の促進等の課題が明らかになってきた。そこで、対象地域1では、地域住民への調査結果報告を行うとともに、ヒヤリングにより学校への要望や地域活性化についての意見聴取を実施した。また、当該市町行政との連携により、当該校において、教職大学院院生及び学部生による地域連携実習、教員との交流を含めた教員養成のための連携事業を行い、地域貢献につながった。2年間の実績として、学生への効果検証、児童生徒の効果検証によると、成果が見られた。さらに、教員の意識改革や職能成長のために、校内でカリキュラム・マネジメント研修を行い、次期学習指導要領への移行に備える実践を行った。学生との交流活動も行うなど、新たな取組も取り入れた。また、対象地域2では、市町行政及び管理職研修会において、調査結果のフィードバックと併せて、課題解決のための具体的改善策として、教員研修プログラムの提案を行うなどの学校支援を実施することができた。本地域では、学校の統廃合が進み、小規模校における若手教員の職能成長とベテラン教員のリーダーシップが課題となっており、今後は教員コミュニティの創出による学校組織文化の構築が必要となっている。以上、地域活性化につながる要因として、一人一人の教員の職能成長が挙げられること、教員研修プログラムの提案の必要性が明らかになってきたことに意義がある。当初の予定通りの調査・分析及び結果の報告、改善方策の策定、具体的な学校支援、行政との連携・協働、教員研修プログラムの開発及び実施、教職大学院と行政の連携・協働等、進めることができている。また、調査結果に基づき、研究分担者との検討・協議も年2回行っており、適宜見通しをもって実践研究している。その実践状況を、1年次の総括として学会発表するなど、第三者からの評価も受け、研究の軌道修正を行っている。予算執行状況については、教員研修プログラムの実施が、年度の後半となったため、次年度への繰り越しとなった部分もあるが、研究の方向性がまとまってきているので、継続する見通しである。今後は、地域活性化の指標の見直しと調査法の検討により、質的調査と量的調査の両面から地域活性化の実態を把握し、学校改善との関連性に焦点化していく。また、学校改善の要因が、教員一人一人の職能成長が重要であることが明らかになったことから、その向上に向けた学校支援を計画的にしなければならない。そこで、教員の職能成長を促す校内研修プログラムを新たに開発し、県内の学校現場において実践する見通しである。研修プログラムには、教員の育成指標を活用し、目標管理制度の効果的運用に組み込み、教員が自らの設定した目標を達成することを通して、職能成長を図ることを目指す。さらに、自己の職能成長を「教員キャリア・パスポート」として累積し、教員人生の記録として残し、定期的に省察することができるようにした。現時点では、この研修プログラムは、M市の初任者研修において、試験的に実施した段階である。今後は、M市教育研修センター及び県総合教育センターとの共同研究として効果検証し、学校規模に関わらず恒常的に実践・活用し、新学習指導要領の実施に向けた教員に求められる資質・能力の向上に資することを目指す。1年次においては、事前調査を含めて、2つの対象地域において経年比較調査を実施することができた。今後は、そこで明らかになった人口減少地域の学校改善課題が、第3地域における実態との比較により、地域活性化と教員の職能成長・学校組織文化・地域との連携・協働の関連性について明らかにしていく。そのために、以下の実践研究を行う。1第3地域における地域住民調査、小規模校教職員調査及び教員研修プログラムの実施2第1地域における地域住民及び教職員調査の継続(質的調査の追加)・経年比較、教職大学院の地域貢献活動による教員養成と学校支援、行政との連携協働事業の継続3第2地域における地域住民及び教職員調査の継続(抽出の質的調査)、管理職研修会の実施、若手教員の職能成長に向けた研修プログラムの実施今後の展望として、対象地域を3地域に拡大し、教員の資質・能力の向上及び意識改革による学校改善が、地域住民の参画によりどのように変化し、地域住民の汎用的能力の向上につながるのか、その関連性を明かにする。また、コミュニティ・スクールの努力義務化に伴い、学校改善の源となる教員一人一人の職能成長が、地域資源を活用したカリキュラムマネジメントにおける地域資源の活用、地域との交流、地域住民との連携・協働の活性化との関連性について、学校規模との相関についても検証する。今後は、基礎調査に基づき、開発した研修プログラムを実践しながら、教職大学院の地域貢献を目指しつつ、教員のキヤリア発達を促すことで学校改善につなげたいと考えている。

現時点では、調査対象の2地域における地域住民調査(教員との交流・学校理解・地位住民のコミュニティ)及び教職員調査(学校組織文化・職能成長・地域との連携協働)の分析・考察から、教員の意識改革とキャリアに応じた職能成長、地域住民との具体的な連携・協働活動の促進等の課題が明らかになってきた。そこで、対象地域1では、地域住民への調査結果報告を行うとともに、ヒヤリングにより学校への要望や地域活性化についての意見聴取を実施した。また、当該市町行政との連携により、当該校において、教職大学院院生及び学部生による地域連携実習、教員との交流を含めた教員養成のための連携事業を行い、地域貢献につながった。2年間の実績として、学生への効果検証、児童生徒の効果検証によると、成果が見られた。さらに、教員の意識改革や職能成長のために、校内でカリキュラム・マネジメント研修を行い、次期学習指導要領への移行に備える実践を行った。学生との交流活動も行うなど、新たな取組も取り入れた。また、対象地域2では、市町行政及び管理職研修会において、調査結果のフィードバックと併せて、課題解決のための具体的改善策として、教員研修プログラムの提案を行うなどの学校支援を実施することができた。本地域では、学校の統廃合が進み、小規模校における若手教員の職能成長とベテラン教員のリーダーシップが課題となっており、今後は教員コミュニティの創出による学校組織文化の構築が必要となっている。以上、地域活性化につながる要因として、一人一人の教員の職能成長が挙げられること、教員研修プログラムの提案の必要性が明らかになってきたことに意義がある。当初の予定通りの調査・分析及び結果の報告、改善方策の策定、具体的な学校支援、行政との連携・協働、教員研修プログラムの開発及び実施、教職大学院と行政の連携・協働等、進めることができている。また、調査結果に基づき、研究分担者との検討・協議も年2回行っており、適宜見通しをもって実践研究している。その実践状況を、1年次の総括として学会発表するなど、第三者からの評価も受け、研究の軌道修正を行っている。予算執行状況については、教員研修プログラムの実施が、年度の後半となったため、次年度への繰り越しとなった部分もあるが、研究の方向性がまとまってきているので、継続する見通しである。今後は、地域活性化の指標の見直しと調査法の検討により、質的調査と量的調査の両面から地域活性化の実態を把握し、学校改善との関連性に焦点化していく。また、学校改善の要因が、教員一人一人の職能成長が重要であることが明らかになったことから、その向上に向けた学校支援を計画的にしなければならない。そこで、教員の職能成長を促す校内研修プログラムを新たに開発し、県内の学校現場において実践する見通しである。研修プログラムには、教員の育成指標を活用し、目標管理制度の効果的運用に組み込み、教員が自らの設定した目標を達成することを通して、職能成長を図ることを目指す。さらに、自己の職能成長を「教員キャリア・パスポート」として累積し、教員人生の記録として残し、定期的に省察することができるようにした。現時点では、この研修プログラムは、M市の初任者研修において、試験的に実施した段階である。
カドミウム汚染地住民における骨代謝関連遺伝子についての分子疫学

まず、富山県神通川流域におけるカドミウム汚染地域の住民のうちカドミウム腎症患者(尿細管障害をきたしている)、ならびに現在存命中のイタイイタイ病患者を対象に末梢血の採取を行った。次にその末梢血液の白血球からDNAを抽出し、それをテンプレートとしてビタミンDレセプター受容体遺伝子をPCRで増幅した。現在、骨粗しょう症の発症のリスクファクターとしてビタミンDレセプター受容体遺伝子の変異が注目されており、それにはPCR-RFLPによって3つの型に分類されることがわかっている(BB型、Bb型、bb型)。そこで、これらの患者について同様の方法でその型の判定を行った。その結果、イタイイタイ病患者には、一般に骨粗しょう症になりやすいとされているBB型はほとんどみられず、むしろ中間型のBb型が多い傾向にあることが判明した。これは、イタイイタイ病などの慢性カドミウム中毒で発症する骨軟化症には、遺伝的な素因はあまり強くなく、むしろ環境要因の方が強く貢献しているということを示唆するものである。さらに調査対象者の数を増やすために、過去に亡くなったイタイイタイ病患者の病理標本よりDNAを抽出し、同様にPCR-RFLPによリビタミンDレセプター受容体遺伝子の型判別を行っているが、古い病理標本のためにDNAは低分子化しているためかPCRはまだ成功していない状況である。今後は、より低分子のDNAを増幅できる新たなPCRプライマーを設定するなどして調査研究の規模を拡大していく予定である。
アカゲザル脂質免疫研究を基盤にした、新たな抗結核ワクチンの開発

結核は依然としてグローバルな感染症であり、現行唯一の抗結核ワクチンであるBCGワクチンに代わる新たな抗結核ワクチンの開発は、社会的急務と言える。研究代表者は結核菌脂質を標的とした新しい免疫応答の研究を展開し、その成果をもとに抗結核脂質ワクチンの可能性を追究してきた。本研究において、抗結核脂質ワクチン候補を絞り込み、その生合成経路や宿主体内で誘起される免疫応答についてサルやモルモットを用いた研究を展開し、今後につながる基礎知見を得た。まず、懸案であったモルモットインターフェロンガンマ測定系について進展があった。モルモットインターフェロンガンマを認識するマウスモノクローナル抗体とウサギポリクローナル抗体の開発・検証を行い、両者の組み合わせによるサンドイッチELISAおよびELISPOT法の確立に成功した。このELISPOT法を活用し、結核菌感作動物個体におけるタンパク質特異的メモリーT細胞と脂質特異的T細胞のメモリーT細胞の検証を行い、両者が異なる臓器および異なるタイムポイントで活性化する可能性を見出しつつある。このことは、今後の抗結核脂質ワクチンの開発において、重要な視点となることが考えられた。アジュバントの開拓においては、候補であるグリセロールモノミコール酸(ヒトMincle特異的リガンド)の生物活性を個体レベルで検証する取り組みを進めた。その結果、グリセロールモノミコール酸が肉芽腫形成能を有することを初めて見いだした。その肉芽腫を構成する細胞の質的評価を目論み、モルモットMincle、モルモットアルギナーゼ1、モルモットiNOSを認識するモノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体の開発に成功した。最後に、新しい結核制御法の確立には、結核肉芽腫形成の分子・細胞機序を理解することが不可欠と考え、肉芽腫形成を担う鍵分子の探索を行った。その結果、肉芽腫深部には好中球由来因子が蓄積することを見いだし、その因子を同定した。またその因子の機能を阻害することにより、肉芽腫形成自体が顕著に抑制されることを見いだした。この発見をもとに、この因子の阻害と抗結核ワクチンを併用した新たな結核制御の戦略を構築するに至った。モルモットおよびアカゲザルを用い、グルコースモノミコール酸を用いた抗結核ワクチン開発の推進に向けた研究を展開した。まず、懸案であったモルモットインターフェロンガンマ測定系を完成させた。マウスモノクローナル精製抗体とウサギポリクローナル精製抗体の組み合わせによるサンドイッチELISAおよびELISPOT法を確立し、BCG感作モルモット脾臓においてculture filtrate protein特異的T細胞の存在を実証した。一方、この個体はグルコースモノミコール酸を用いた皮内テスト陽性であるが、脾臓におけるグルコースモノミコール酸特異的T細胞の明確な検出には至らず、脂質免疫が異なる臓器、異なるタイムポイントで惹起されている可能性が示唆された。一方、脂質ワクチンに供するアジュバントの開拓について、Macrophage inducebile C-type lectin (Mincle)リガンドに着目した研究を展開した。とりわけ、2014年に研究代表者が発見したヒトMincleの新リガンド(グリセロールモノミコール酸)について、その生物活性の検証を行い、肉芽腫形成能を有することを明らかにした。さらに肉芽腫構成細胞の質を評価すべく、モルモットMincleやモルモットアルギナーゼ1に対するモノクローナル抗体、モルモットiNOSに対するポリクローナル抗体の作出に成功した。最後に、肉芽腫形成において重要な好中球由来因子を同定し、その機能抑制が及ぼす個体レベルでのインパクトを明らかにした。この経路と脂質ワクチンを組み合わせる新たな戦略が構築された。抗結核脂質ワクチンの第一候補であるグルコースモノミコール酸について、その生合成と免疫認識ならびに特異的T細胞応答の質についての探究を進めた。まずグルコースモノミコール酸合成酵素リコンビナントタンパク質と基質であるグルコースの複合体を調製し、共結晶化したのち、X線結晶構造解析を行った。その結果、グルコース基質が酵素活性中心とは別のアクセプター部位に結合するという従来の想定(J Biol Chem. 2008; 283:28835-41)とは異なり、水素結合ネットワークを介して酵素活性中心に直接的に結合することが明らかとなった。とりわけ6位の水酸基を介した結合は極めて重要であり、グルコースモノミコール酸合成反応は6デオキシDグルコースによる阻害を受けないことを確認した。一方、グルコースモノミコール酸の産生しない抗酸菌を調製し、それをモルモットに感染させると、インターフェロンガンマの産生を伴うグルコースモノミコール酸特異的T細胞応答が誘起されることを、ex vivoのリアルタイムPCRおよび組織の遅延型アレルギー応答を指標に実証した。このことから抗酸菌が宿主体内に多量に存在するグルコースを基質としてグルコースモノミコール酸を産生する可能性を考え、マススペクトロメトリー等の解析手法によりその検出を試みたが、感度の制約から明快な結論は得られなかった。そこで、次年度の解析に備え、グルコースモノミコール酸特異的T細胞の数や質をリアルタイムで検出すべく、アカゲザルおよびモルモットCD1テトラマーの整備を進めた。抗結核脂質ワクチンの第一候補であるグルコースモノミコール酸について、その生合成の分子機構を明らかにすることが今後の研究展開に重要な洞察を与えると考え、グルコースモノミコール酸合成酵素とグルコース基質の複合体のX線結晶構造を世界に先駆けて解明したことは大きな進展である。

またグルコース非産生抗酸菌が、感染に伴ってグルコースモノミコール酸を宿主体内で合成し、その結果としてグルコースモノミコール酸特異的T細胞応答が誘起されることを、in vivoおよびex vivoの系で明快に実証したことも、本研究の基盤知見として重要である。前年度の成果も含め、アカゲザルおよびモルモットにおいて、グルコースモノミコール酸特異的T細胞応答を誘起できるワクチンフォーミュラ(アジュバントを含む)の原型を確立できたことも、進展と言える。学術的には抗酸菌が感染組織内でグルコースモノミコール酸を産生することを、免疫学的手法とは別に、マススペクトロメトリー等の手法で直接的に証明したかったが、産生量が必ずしも多くなく、検出感度に至らなかった。この点はさらなる工夫、改善の余地を残した。これまでの解析から抗結核脂質ワクチンの第一候補として絞り込んだグルコースモノミコール酸について統合的解析を継続的に進めた。前年度までにデータが収集されていたグルコースモノミコール酸合成酵素とその基質の分子複合体X線結晶構造について詳細な構造学的解析を行い、グルコースへのミコール酸転移反応ならびにグルコースとトレハロースモノミコール酸の分子競合の実態を解明した。一方、モルモット結核肉芽腫モデルの詳細な解析を進め、肉芽腫深部においてS100A9陽性好中球のコアが形成されること、ならびにそれに接した傍中心領域にはM2マクロファージを主体とした微小環境が構築されることを見出した。S100A9阻害剤Tasquinimodの投与により、S100A9陽性好中球コアの形成、M2マクロファージ極性化、ならびに肉芽腫形成が顕著に抑制されることを確認した。以上の新発見およびグルコースモノミコール酸特異的T細胞が肉芽腫深部にまで浸潤し菌の制御に働くという過去のアカゲザルを用いた結果をもとに、脂質ワクチンとS100A9阻害剤の併用が、菌のレザバーとなる肉芽腫深部構築の制御ひいては結核病態の制御をもたらす可能性を想起した。このことを検証する動物モデルとして、これまでのアカゲザルとモルモットモデルに加え、S100A9ノックアウトマウスの樹立に着手した。CRISPR/Cas9テクノロジーを活用して、S100A9ゲノム遺伝子領域にホモ欠失をもつノックアウトマウス2ラインを樹立し、その基礎解析からS100A9タンパク質発現が欠如すること、S100A9タンパク質のパートナー分子であるS100A8タンパク質の発現が顕著に低下すること、しかし末梢好中球数自体には変化がないことを確認した。さらに、BCG腹腔摂取による好中球精製の手法を構築し、今後の解析基盤を確立した。結核は依然としてグローバルな感染症であり、現行唯一の抗結核ワクチンであるBCGワクチンに代わる新たな抗結核ワクチンの開発は、社会的急務と言える。研究代表者は結核菌脂質を標的とした新しい免疫応答の研究を展開し、その成果をもとに抗結核脂質ワクチンの可能性を追究してきた。本研究において、抗結核脂質ワクチン候補を絞り込み、その生合成経路や宿主体内で誘起される免疫応答についてサルやモルモットを用いた研究を展開し、今後につながる基礎知見を得た。
生命システムの持つ多様化、分化、情報生成、動的安定化の原理

生命現象の本質を適度に抜きだした力学系モデルを設定し、そこでの現象を解析することを通して、どのような条件のもとで、生命現象の特性があらわれるかを明らかにし、そのための論理を探った。(1)細胞分化システム:細胞内の化学反応ネットワーク、拡散相互作用、増殖だけによって、分化発生が起こることを示してきたが、この時にカオス的なダイナミクスを持って分化するような反応ネットワークを持った方が集団として速く増殖でき、選択されてきたことを示した。幹細胞から、分化、決定していく不可逆性が、多様性やカオスの減少として記述されることを示した。(2)空間的相互作用を含めた細胞分化モデルを解析し、チューリングの形態形成理論とは異なる型のパタン形成が生じることを示した。さらに、細胞内部のダイナミクスに基づいて位置情報が生成し、安定なパタンが維持されることを示した。(3)総分子数が少なく、ゆらぎが多い系では、コントロール的役割を持つ少数の分子と多様増殖をになう分子への分離過程が生じることを示し、デジタル情報を担う遺伝情報と代謝への役割分化を捉えた。(4)少数個の分子での反応系では、連続極限の力学系にゆらぎを加えた系とは本質的に異なる相への転移が起こることを見出し、その機構を求め、細胞内でのシグナル分子の性質との関連をも議論した。(5)ダーウィン進化論の枠の中でも相互作用によって表現型が分化すると、それが遺伝的進化を促しうることを示し、その成立条件調べ、特に、これまでの進化理論で説明されにくい、発生と進化の関係、進化のテンポの非一様性などを議論した。(6)時間スケール、空間スケールの異なる力学系が相互作用したときに速いスケールが遅いスケールに連鎖的に影響を与えるケースを探り、記憶、履歴構造を持つ力学系の原型を探索した。(7)分子内のモードが分化し、分子の一部に長時間エネルギーを蓄える構造が出現することを明らかにした。その時間が蓄えたエネルギーEについて、指数関数的に増大し、この緩和時間が余剰Kolomogorov-Sinaiエントロピーに逆比例することを示した。さらにこうして蓄えられたエネルギーを変換して利用するモデルを構築した。これは分子モーターの原理のひとつを与えると思われる。(8)この他、力学系ゲーム、関数力学系という新しい分野の開拓、計算の力学系的研究なども行った。主要な進展としては以下が挙げられる。(1)細胞分化システム:細胞内の化学反応ネットワーク、拡散相互作用、増殖だけによって、分化発生が起こることを示してきたが、ネットワークを変えて増殖速度を調べることにより、カオス的なダイナミクスを持って分化するような反応ネットワークを持った方が集団として速く増殖でき、進化で選べられてきただろうと示した。また、幹細胞から、他へ分化していく不可逆過程が、多様性やカオスの減少として記述されることを示した。

さらに、細胞内部のダイナミクスに基づいて位置情報が生成し、安定なパタンが維持されることを示した。(3)総分子数が多くなく、ゆらぎが多い系では、コントロール的役割を持つ少数の分子と多様増殖をになう分子への分離過程が生じることを示した。この立場からデジタル情報を担う遺伝情報と代謝への役割分化を捉えるようとしている。(4)ダーウィン進化論の枠の中でも相互作用によって表現型が分化すると、それが遺伝的進化を促しうることを示してきた。この成立条件調べ、特に、これまでの進化理論で説明されにくい、低いpenetranceと進化の関係、進化のテンポの非一様性などを議論した。(5)分子内のモードが分化し、ある時間範囲では一部にエネルギーを蓄える構造が出現することを明らかにした。実際、分子の一部に蓄えられた高いエネルギーは非常に長い時間維持される。その時間が蓄えたエネルギーEについて、ハミルトン系ではexp(E)、熱浴がある場合にはEのべきで長くなることを、理論、数値計算から示した。生命現象の本質を適度に抜きだした力学系モデルの解析を通して、一方では生命現象の特性の論理の探求、他方では力学系の新しい現象、論理を探った。主要な進展としては以下が挙げられる。(1)細胞分化システム:細胞内の化学反応ネットワーク、拡散相互作用、増殖を持つ系で万能細胞から、幹細胞、さらにその決定へ至る不可逆性が、普遍的におこることを示し定量化した。(2)少数個の分子での反応系では、連続極限の力学系にゆらぎを加えた系とは本質的に異なる振舞があらわれることを、粒子数が少なくなると起こる相転移として示した。小さい体積内での反応系、または細胞内でのシグナル分子の性質との関連をも議論した。(3)このように総分子数が小さく、ゆらぎが多い系が増殖していくと、コントロール的役割を持つ少数の分子と多様性を持つ分子との分離過程が生じることを示し、その条件を求めた。(4)時間スケール、空間スケールの異なる力学系が相互作用したときに速いスケールが遅いスケールに連鎖的に影響を与えるケースを探り、記憶、履歴構造を持つ力学系の原型を探索した。(5)分子内の一部のモードのみが高く励起された状態からののろい緩和をカオスの立場から記述し、緩和時間が余剰Kolomogorov-Sinaiエントロピーに逆比例することを示した。さらにこうして蓄えられたエネルギーを変換して利用するモデルを構築した。これは分子モーターの原理のひとつを与えると思われる。