hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
人間の認知-運動機構を評価するバーチャル・リアリティ・システムの開発と評価

視覚機能は人間の感覚機構の中で最も精巧でかつ複雑な機構であると同時に、人間の認知機能と運動機能との掛け橋となるもので、未だに部分的にしか解明されていない。人間の視覚機能は、2.5次元の感覚情報から3次元の情報に再構成するとともに、その3次元の物体の構造の意味論的構造も推測することが可能である。本研究の目的は、Poggioの[視覚は逆問題である]という仮説の下に、視覚が限定された情報から大局的な情報を推測するシステムだと仮定し、既存のVR装置とアイマークリコーダとを用いて、視覚の認知機構を解明する方法を開発するとともに、視覚による認知と運動機構との関係を解明する手法を開発する。主に奥行きの知覚過程を明らかにするために大きく4つの測定系を構築した。(1)情報の無い場合の眼球運動:これからの測定の基礎となるもので、奥行き情報の無い画像にたいする眼球運動の軌跡を測定・評価する。(2)実対象の直接提示:奥行きのある実対象を直接示し、認知するまでの眼球運動の軌跡を測定・評価する。(3)実対象の間接提示:(2)と同様の実対象をステレオ・カメラおよびHMDを通して示し、認知するまでの眼球運動の軌跡を測定・評価する。(4)CGによるVR提示:3D・CGにより仮想の対象を作製し、HMDにより提示し、認知するまでの眼球運動の軌跡を測定・評価する。実際の対象として、立方体、四角錐、楔形(底辺はそれぞれ120mm)の対象(図2)を用意し、対象の一つをランダム順に被験者に2秒間提示し(600mm前方)、判断させる試行を行なった。測定項目は、判断までの眼球運動である。眼球運動はナック社製のEMR600型を中心に使用し、600Hzで両眼の眼球運動を測定を行なった。データ収集後眼球運動の分布を求めると共に、両眼の輻輳角より、空間内の注視点座標を算出した。その結果、人間が立体を認識する場合、対象全体をスキャンするのではなく、特徴的な部分に集中して注視して行く事が判明した。今後は、CGによるVR表示などを含め、対象の表面処理、サイズを検討すると共に、判定までの過程をより明確にして行きたい。さらに、VR装置の評価、人間の認知-運動系の評価研究に発展して行きたい。
磁気転移を利用した機能材料としての遷移金属化合物の基礎研究

3d-4dの遷移金属で構成される擬二元系合金(Fe, Mn)(Rh, Pd)系や、理論的に高い磁気冷凍材料としての特性を示すとされているFe(Si, Ge)系の磁気特性について、磁化測定、メスバウアー効果測定などの手段を用いて実験的に明らかにした。(Fe, Mn)(Rh, Pd)系では興味深い磁気状態図を得ることができた。FeSi_<1-x> Ge_x系では近藤絶縁体.金属強磁性転移を起こすxc & sime ; 0.25付近でメスバウアースペクトルに変化は見られなかったが、大きな磁気熱量効果が起こるとされるx=0.5付近で内部磁場が急激な増大を示すことを見いだした。ホイスラー合金やラーベス相などの遷移金属化合物がハーフメタル特性、強磁性形状記憶効果等多彩な機能特性を持っていることが明らかになり、新機能材料の有力な候補として基礎、応用の両面から活発に研究が為されている。H.Yamadaらは3dと4dの遷移金属で構成される擬二元系合金(Fe,Mn)(Rh,Pd)系で磁場誘起によるマルテンサイト変態が起こることをGGAを取り入れた第一原理計算に基づき仮想原子近似を用いて示している。また、彼らはスピン揺らぎを取り入れた遍歴電子メタ磁性理論からMg(Co,Ni)_2系やFe(Si,Ge)系等が高い磁気冷凍材料としての特性を示すことを見いだしている。そこで、本研究では主に磁気転移を利用した機能材料(Fe,Mn)(Rh,Pd)系、Fe(Si,Ge)系について、磁化測定、メスバウアー効果測定などの手段を用いて実験的にこれらの磁気特性について明らかにすることを目的としている。本年度は、Fe_<1-x>Mn_xRhについて試料を作成し、以下の研究成果を得た。1)すべてのMn濃度において、室温でCsCl型結晶構造をとることがわかった。2)4.2Kの磁化測定より,0.1≦x≦0.4の領域では4μB/f.u.を超える大きな自発磁化(M_s)を持つことを示した。3)さらにxを増加させるとx=0.6近傍でM_sが急激に減少し,x=0.8では0となることを示した。4)このx=0.8の80Kでの^<57>Fe核メスバウアー効果測定の結果、内部磁場が25Tと大きいことから、反強磁性状態にあることを明らかにした。また、Fe(Si,Ge)系については、Yeoらの磁化測定の結果と我々の準備実験の結果に相違点があることを再確認した。擬二元合金(Fe,Mn)(Rh,Pd)は磁場印加による構造相転移,磁気相転移に伴う体積歪が示唆されるなど興味深い磁気特性が期待される。Fe_<1-x>Mn_xRh系では、1)すべてのMn濃度において室温でCsCl型結晶構造をとること、2)0.1≦x≦0.4で4μ_B/f.u.を超える大きな自発磁化(M_s)を持つこと、3)Mn濃度を増加させるとx=0.6近傍でM_sが急激に減少し,x=0.8では0となること、4)このx=0.8の80Kでの^<57>Fe核メスバウアー効果測定の結果内部磁場が25Tと大きいことから反強磁性状態にあることを21年度に示した。そこで、22年度は、xを0.8に固定しRhをPdで置換した系,Fe_<0.2>Mn_<0.8>Rh_<1-y>Pd_yを作成することを試みた。その結果、以下のことが明らかになった。(1)この系の構造については,室温では0≦y≦0.5の領域でCsCl型結晶構造,y=0.6ではCuAu-I型構造をとるが,y=0.5については温度を下げるとCuAu-I型構造が現れる。(2)この系の0.1≦y≦0.4の領域でM_sが再び大きくなる。(3)y=0.5の磁化の温度依存性は,印加磁場によって磁化最大となる温度が具なっており、80Kでの自発磁化は0.04μ_B/f.u.と小さいが,メスバウアー効果測定から得られた^<57>Feの内部磁場は21Tと大きいことから,CuAu-I型構造の反強磁性状態が支配的である。

本研究では、21年度にFe_<1-x>Mn_xRh系について、1)すべてのMn濃度において室温でCsC1型結晶構造をとること、2)0.1≦x≦0.4で4μ_B/f.u.を超える大きな自発磁化(M_S)を持つこと、3)Mn濃度を増加させるとx=0.6近傍でM_Sが急激に減少し,x=0.8では0となること、4)このx=0.8の80Kでの^<57>Fe核メスバウアー効果測定の結果、内部磁場が25Tと大きいことから反強磁性状態にあることを示し、22年度はxを0.8に固定しRhをPdで置換した系,Fe_<0.2>Mn_<0.8>Rh_<1-y>Pd_yについて(1)室温では0≦y≦0.5の領域でCsC1型結晶構造,y=0.6ではCuAu-I型構造をとるが,y=0.5については温度を下げるとCuAu-I型構造が現れる、(2)この系の0.1≦y≦0.4の領域でM_Sが再び大きくなる、(3)y=0.5の磁化の温度依存性は,印加磁場によって磁化最大となる温度が異なっており、80Kでの自発磁化は0.04μ_B/f.u.と小さいが,メスバウアー効果測定から得られた^<57>Feの内部磁場は21Tと大きいことから,CuAu-I型構造の反強磁性状態が支配的である事を示した。23年度は電子数を変化させない系、Fe_<1-y>Mn_yRh_<1-y>Pd_yの単相を作成することに成功し、磁化測定や交流帯磁率の圧力依存性の測定を行う事によりこの系の格子定数、電子数による磁性の変化について知見を得た。以上のことにより、仮想原子近似を用いた計算結果で得られた構造や磁性について実験的に検証することができたが、大きな体積膨張率を持つ磁歪材料となるのかについてはさらなる検討が必要である。
高濃度酸素吸入が幹細胞の動員と臓器虚血再灌流障害に与える影響

虚血プレコンディショニングが幹細胞の動員を誘導し虚血再灌流障害から保護することが知られている。マウスで一過性の高濃度酸素投与が幹細胞の動員と心臓の虚血再灌流障害に与える影響を調べた。5分間の高濃度酸素投与後1時間と24時間では末梢血中の幹細胞数が有意に増加するが、血漿中のSDF-1αの濃度に有意な変化は認めなかった。5分間の高濃度酸素投与後3時間で虚血再灌流を行った心臓組織では、心臓の線維化面積やアポトーシス細胞数に有意な変化は認めず、幹細胞数は増加したが群間で有意差はなかった。マウスでは一過性の高濃度酸素投与で幹細胞の動員が起こるが、心臓の虚血再灌流障害に対しては明らかな保護効果はなかった。虚血プレコンディショニングによる心臓虚血再灌流障害の保護効果の機序として、末梢血中の骨髄由来幹細胞の動員と虚血再灌流組織局所への集積の増大の関与が明らかとなっている。麻酔導入時には一過性に高濃度の酸素投与を行う状況が生じるが、高濃度酸素曝露による骨髄由来幹細胞の動員や虚血再灌流障害に与える影響はまだ明らかにされていない。本研究では短時間高濃度酸素曝露による末梢血中の心筋保護液性因子および骨髄由来幹細胞の経時的な変化を調べ、臓器虚血再灌流障害に及ぼす影響とその分子・細胞機序を明らかにすることを目的としている。平成26年度はまず高濃度酸素曝露後の末梢血中の骨髄由来幹細胞の経時的な変化を調べた。健常C57BL/6マウスを100%の高濃度酸素に5分・20分曝露し1・3・6・24時間後の末梢血中の骨髄由来幹細胞数(CD34、c-kit陽性幹細胞数)をflow cytometry解析により定量した。5分・20分曝露後3時間群・6時間群でcontrol群と比較しそれぞれ骨髄由来細胞数の増加が認められた。以上の条件でマウスの末梢血中から血清を採取・凍結保存しており、血清中の臓器保護関連液性因子(VEGF、SDF-1等)の経時的な変化を調べる準備を進めている。次に最も臓器保護関連液性因子及び幹細胞の変化が認められた条件(曝露時間)でマウスを高濃度酸素に曝露させ、気管挿管下に人工呼吸管理し、左開胸後に冠動脈左前下行枝を結紮し30分後に再灌流させ心臓虚血再灌流障害モデルを作製する。対照群は高濃度酸素曝露させないマウスを用いて同様に心臓虚血再灌流障害モデルを作製する。これらマウスを用いて高濃度酸素曝露の心筋虚血再灌流障害に対する保護作用を心筋細胞のアポトーシス(TUNEL法)と心筋内線維化組織面積(Azam染色による測定)の解析による群間比較検討で評価する予定で、現在対照群のモデルを作製中である。心臓の虚血再還流障害を軽減する方策として、虚血プレコンディショニングの効果が知られており、その作用機序は、末梢血中の骨髄由来幹細胞の動員と、虚血再還流組織局所への集積の増大が寄与している可能性が示唆されている。一方、麻酔導入時には一過性に高濃度酸素投与を行う状況が生じるが、この高濃度酸素曝露による骨髄由来幹細胞の動員や虚血再還流障害に与える影響はまだ明らかにされていない。本研究は、一過性の高濃度酸素曝露が骨髄由来幹細胞の動員と虚血再還流障害に与える影響を調べ、その分子・細胞機序を解明することを目的としている。平成27年度は、心臓虚血再還流障害に対する保護効果に関するメカニズム、特に骨髄由来幹細胞の寄与の有無を解明するため、まずC57BL/6マウスを用いてGFP陽性骨髄細胞移植キメラマウスを作製した。このキメラマウスを用いて、高濃度酸素曝露により血清中の骨髄由来幹細胞数(CD34、c-kit陽性幹細胞数をflow cytometry解析で定量)がcontrol群と比較して増加が認められた条件のうち、高濃度酸素5分曝露後3時間後に気管挿管下に人工呼吸管理し、冠動脈左前下行枝を結紮し30分後に再還流させ、心臓虚血再還流障害モデルを作製した(5分曝露3時間群)。control群は酸素曝露させないキメラマウスを用いて同様に心臓虚血再還流モデルを作製した。モデル作製の3日、14日後にマウスを犠牲死させ心臓を採集し凍結組織標本を作製した。心筋細胞のapoptosisをTUNEL法で評価したところ、5分曝露3時間群ではcontrol群と比較して少ない傾向が認められた。現在、心筋線維化組織面積をマッソン・トリクローム染色により群間比較評価中である。今後さらに免疫染色法により左室心臓組織内の骨髄由来(GFP陽性)のCD34、c-kit陽性幹細胞数を定量評価する予定である。高濃度酸素曝露の心筋虚血再還流障害に対する保護作用を、心筋細胞のapoptosis(TUNEL法)と心筋内線維化組織面積(マッソン・トリクローム染色による測定)の解析による群間比較検討で評価しているが、解析にやや時間を要したため、免疫染色法による左室心臓組織内の骨髄由来(GFP陽性)のCD34、c-kit陽性幹細胞数を定量評価する実験を終了できなかった。心臓虚血再灌流障害の保護効果の機序として、虚血プレコンディショニングによる末梢血中の骨髄由来幹細胞の動員と虚血再灌流組織の局所への集積の増大の関与が明らかにされている。

しかし、麻酔導入時など一過性に高濃度酸素投与を行う状況など、高濃度酸素曝露による骨髄由来幹細胞の動員や虚血再灌流障害に与える影響はまだ明らかにされていない。本研究では、一過性の高濃度酸素曝露が臓器虚血再灌流障害に及ぼす影響を、末梢血中の心筋保護液性因子及び骨髄由来幹細胞の経時的変化と、骨髄由来幹細胞の虚血再灌流組織局所への集積を調べることで、その分子・細胞機序を明らかにすることを目的としている。平成28年度は平成27年度に引き続き、心臓虚血再灌流障害に対する保護効果に関する骨髄由来幹細胞の寄与の有無を調べた。C57BL/6マウスを用いてGFP陽性骨髄細胞移植キメラマウスを作製し、このマウスを5分間高濃度酸素曝露し、3時間後に冠動脈左前下行枝を結紮し30分後に再灌流させた心臓虚血再灌流障害モデルを作製し(5分曝露3時間群)、酸素曝露させないC57BL/6キメラマウスマウスで同様に心臓虚血再灌流障害モデルを作製しcontrol群とした。モデル作製の3日後、14日後にマウスを犠牲死させ心臓を採取し凍結組織標本を作製した。14日目の心筋線維組織面積をSirius red染色で評価した。Sirius red染色における線維面積は、control群に比べて5分曝露3時間群で線維増生が認められたことから、一過性の高濃度酸素曝露が虚血再灌流における障害からの回復に関与している可能性が示唆された。また、組織標本で左室心臓組織内のGFP陽性の骨髄由来細胞数の群間比較評価を行い、データの解析と論文の作成を行っている。マウスの心臓の凍結組織標本を作製し免疫染色を行なっていたが、途中、染色の結果が一定しないために難渋し、実験に想定以上の時間を要したため。虚血プレコンディショニングによる心臓虚血再灌流障害の保護効果の機序の一つとして、末梢血中の骨髄由来幹細胞の動員と虚血再灌流組織への集積の増大が関与していることが明らかにされている。一方で、全身麻酔導入時には一過性の高濃度酸素投与を行う状況が生じるが、短時間の高濃度酸素曝露が骨髄由来幹細胞の動員や虚血再灌流障害に影響を与えるかはまだ明らかにはされていない。本研究では、短時間の高濃度酸素曝露が骨髄由来幹細胞の動員と虚血再灌流障害に与える影響について調べ、その分子・細胞機序を明らかにすることを目的とする。平成29年度は、平成28年度に引き続き、短時間高濃度酸素投与が心臓虚血再灌流障害に及ぼす影響に関して、骨髄由来幹細胞の寄与の有無について調べた。C57BL/6マウスを用いたGFP陽性骨髄細胞移植キメラマウスで、5分間高濃度酸素曝露した3時間後に冠動脈左前下行枝を結紮し30分後に再灌流させた心臓虚血再灌流モデルを作製した(酸素曝露群)。コントロール群として、酸素曝露させないGFP陽性骨髄細胞移植キメラマウスで同様に心臓虚血再灌流モデルを作成した。モデル作製3日後にマウスを犠牲死させ心臓を採取し、パラフィン固定後に組織標本作製を行い、免疫染色法により心臓の左室の組織内の骨髄由来(GFP陽性)のc-kit陽性幹細胞数を定量評価した。GFP陽性細胞とGFP陽性/c-kit陽性細胞は、虚血再灌流の影響を受けない部位より虚血再灌流の影響を受ける左室前壁で多く認められたが、総細胞数では群間に有意差はなかった。しかし、酸素曝露群ではコントロール群と比較してより多くのGFP陽性/c-kit陽性細胞が認められた。これまでのデータを解析し、C57BL/6マウスにおいては、短時間の酸素曝露により骨髄由来幹細胞の動員が起こるが、虚血再灌流後の心筋保護については明らかではないことが示唆された。虚血プレコンディショニングが幹細胞の動員を誘導し虚血再灌流障害から保護することが知られている。
無限次元解析の諸問題と確率解析の研究

経路依存RDE(=Rough differential equation)の研究のため、1次元標準ブラウン運動の場合の典型的な例を研究した。1次元ブラウン運動に過去の最大値(または最小値)過程の定数倍と反射壁の項を含む方程式の解として定義される経路依存確率過程はperturbed reflected Brownian motionと呼ばれ1980年代から盛んに研究されて来た。これらの方程式の解の存在・非存在や,写像のリプシッツ連続性は最大値過程に掛かっている実数のパラメータに大きく依存する。2000年代に入って、これらの方程式の拡散係数が定数でない確率積分を含んだ場合への拡張が英国のZhangらを中心に研究されて来た。Zhangたちは、上述のパラメータがある範囲にある時に解の一意存在、解のマリアバンの意味での微分可能性、解の分布の滑らかさを示していた。今年度は、写像のリプシッツ連続性の議論を精密化することにより、扱えるパラメータの範囲を拡張することができた。また、これらは1次元の標準ブラウン運動を駆動過程とする方程式だが、多次元のラフパスで駆動される方程式の場合についてもこれらの拡張に当たる方程式を考え解の存在を証明した。第2の成果について触れる。確率微分方程式の場合と同様、RDEの場合もオイラー近似、Milstein近似、Crank-Nicolson近似などの近似が存在する。[0,1]に属すパラメータを用いこれらの離散近似過程と真の過程を補間する補間離散近似過程を導入し、近似誤差を評価する研究を行った。この研究のキーポイントの一つは、補間近似過程のパラメータに関する微分過程が、良い評価を持つことを示すことにある。RDEの離散近似誤差の研究に関しては、パラメータに関する微分の研究が進み概ね順調に進んでいると思われる。ただし、反射壁RDEの研究およびループ空間およびパス空間上のOU作用素の研究に関しては、perturbed reflected SDEの研究に時間を取られたためもあるが、まだ進んでいない点があり、やや遅れているという区分になる。離散近似誤差の研究に関しては、1次元RDEの場合の一様評価の部分をcomplementaryYoung regularityの概念を用いて見直すことを試みたい。OU作用素の解析では、熱核の評価を見直す必要がある。反射壁確率微分方程式は経路依存方程式と見ることができる。経路依存方程式と見直し、かつGubinelliのcontrolled pathの概念を用いることにより、反射壁ラフ微分方程式の解の存在定理を拡張した。(非コンパクト)リーマン多様体上のパス空間にはブラウン運動の基礎的確率測度があり、多様体のリッチ曲率の有界性があれば、対数ソボレフ不等式やポアンカレ不等式が成立することが示されている。ポアンカレ不等式の成立とディリクレ形式の既約性を補間する概念として、Feng-Yu Wangにより、弱ポアンカレ不等式の成立という概念が導入された。さらにWangは、リッチ曲率の有界性を大幅に緩めた条件の下、係数に対する評価付きで弱ポアンカレ不等式を証明した。このリッチ曲率の条件下では、ブラウン運動は保存的である。ブラウン運動の保存性の条件のみで同様な結果が成立するかどうか考えるのは自然な問題であるが、彼の論文では、どちらかというと不等式成立には懐疑的であった。しかしながら、実際は、ブラウン運動が保存的な場合、弱ポアンカレ不等式の成立を示すことは可能である。証明の基本になるのは、ウィーナー空間のブラウン運動のラフパスのボール状領域での弱ポアンカレ不等式とLyonsの連続性定理である。Lyonsの連続性定理は微分方程式の係数について有界性などの性質が必要だが今の場合はそれが成立していないが、カットオフ関数をかける議論で困難は回避できる。しかしながらこの手法では、係数評価を行うことはできない。条件付きブラウン運動を与える方程式も終端時刻において特異性がある方程式であり、上記の問題と類似の点がある。他にもベッセル過程のように特異性を持つ方程式の解も同様な類似性がある。これらの方程式のラフパスの枠組みでの研究についても取り組み始めた。繰越時に課題としたパス空間上の弱ポアンカレ不等式の係数評価の問題が、まだ未解決であるが、反射壁ラフ微分方程式については存在定理の拡張ができたため。今年度は(1)パス空間上のOrnstein-Uhlenbeck作用素のスペクトルの研究に必要な熱核の対数微分の表示の研究、(2)ラフパスで駆動される方程式(RDE)のうち経路依存方程式の解の存在・連続性と具体的な方程式での研究、(3)1次元のRDEの近似誤差についての補間を用いた研究を行った。(1)については、Elworthy-Trumanの公式を用いた熱核の表示を用いて計算するが、その過程でRuseの不変量の対数微分を計算し、よい評価を得る必要がある。回転対称の時は、事情が簡単になるが、そうでない場合が問題である。今回の計算で回転対称の場合は0になり消えるがそうでない場合に消えずに残る項が見いだせた。摂動的に考えれば、この項の微分の挙動が良ければ、求めたい熱核の対数微分の評価が証明できるはずである。この項の計算は次年度以後の課題としたい。(2)の経路依存方程式としては、これまで主に反射壁確率微分方程式のラフパス版を考えて来た。経路依存の確率微分方程式の代表的な例としては、遅れを持った方程式があるが、それ以外に最大値(最小値)過程を含んだ方程式も応用上盛んに研究されて来た。

半空間の場合を考えれば最大値過程を含んだ方程式は反射壁過程の方程式と類似の方程式と言える。特に1次元の場合は、perturbed diffusion, perturbed reflected diffusionなどと呼ばれて盛んに研究されて来た方程式である。この方程式の多次元版かつ駆動過程がラフパスである場合の方程式も我々の枠組みに入ることがわかった。(3)は駆動過程が非整数ブラウン運動の場合、近似方程式と真の方程式を補間する方程式を考え、近似誤差の漸近挙動を決定する研究であり、論文は執筆中である。この補間のアイデアは標準ブラウン運動の場合でも新しいアイデアと思われる。我々の経路依存方程式の枠組みに一次元の場合によく研究されて来た確率微分方程式の多次元かつラフパス版の方程式が含まれることがわかったのは興味深い。経路依存RDE(=Rough differential equation)の研究のため、1次元標準ブラウン運動の場合の典型的な例を研究した。1次元ブラウン運動に過去の最大値(または最小値)過程の定数倍と反射壁の項を含む方程式の解として定義される経路依存確率過程はperturbed reflected Brownian motionと呼ばれ1980年代から盛んに研究されて来た。これらの方程式の解の存在・非存在や,写像のリプシッツ連続性は最大値過程に掛かっている実数のパラメータに大きく依存する。2000年代に入って、これらの方程式の拡散係数が定数でない確率積分を含んだ場合への拡張が英国のZhangらを中心に研究されて来た。Zhangたちは、上述のパラメータがある範囲にある時に解の一意存在、解のマリアバンの意味での微分可能性、解の分布の滑らかさを示していた。今年度は、写像のリプシッツ連続性の議論を精密化することにより、扱えるパラメータの範囲を拡張することができた。また、これらは1次元の標準ブラウン運動を駆動過程とする方程式だが、多次元のラフパスで駆動される方程式の場合についてもこれらの拡張に当たる方程式を考え解の存在を証明した。第2の成果について触れる。確率微分方程式の場合と同様、RDEの場合もオイラー近似、Milstein近似、Crank-Nicolson近似などの近似が存在する。[0,1]に属すパラメータを用いこれらの離散近似過程と真の過程を補間する補間離散近似過程を導入し、近似誤差を評価する研究を行った。この研究のキーポイントの一つは、補間近似過程のパラメータに関する微分過程が、良い評価を持つことを示すことにある。RDEの離散近似誤差の研究に関しては、パラメータに関する微分の研究が進み概ね順調に進んでいると思われる。ただし、反射壁RDEの研究およびループ空間およびパス空間上のOU作用素の研究に関しては、perturbed reflected SDEの研究に時間を取られたためもあるが、まだ進んでいない点があり、やや遅れているという区分になる。経路依存ラフ微分方程式の一意性の問題をTindelらの手法を参考にして考えたい。
マイクロアクチュエータと複合した集積型光計測システム

高性能な小型レーザスキャン式変位センサを可能にする研究を進めた。1変位センサ:レーザビームはスキャニングせずに対象物に照射し反射光の光量や反射角を検出するPosition Sensitive Detectorを組み合わせた、三角測量型小型距離センサを開発した。昨年度までのセンサからの改良としてレーザダイオードをセンサ上に固定した。新しい製作プロセスであるウェハ折り曲げに関しては、ポリマー材料であるフォトレジストを金属銅めっきに替えた。湿度などの影響で経時変化するようなことは無くなった。製作における歩留まり・安定性も高まり、上記改良型センサに関しては、折り曲げ部分を増加させても安定して、デバイス製作が、可能になった。すなわち、アクチュエータのようなパッケージングが難しいとされるデバイスとも組み合わせができる見通しがついた。2光スキャナ:消費電力の少ない静電駆動式光スキャナの改良を進めている。低電圧駆動が可能な光スキャナについては、5Vで7.3°のミラー回転角を得た。この値は、これまで報告させている低電圧光スキャナで世界最大の値である。本特性はミラーを支えるトーションバーに張力を加えることで、回転方向には柔らかく、かつ、その他の回転方向には堅牢にすることが出来たことによる。2005年6月に開催される国際会議Transducers'05で発表予定である。また、光スキャナ内部に回転角センサを組み込む研究も進めた。結晶シリコンがもつピエゾ抵抗効果を利用し、せん断応力を検出する、温度ドリフトの影響を受け難い回転角センサを実現した。本方式は圧力センサにおいて実績のあるセンサである。変調方式の検出方法を併用することで、角度分解能0.03°を確認した。1と2いずれも、従来の光センサや光スキャナが抱えていた難問を解決するものである。計画通り小型レーザスキャン式変位センサを念頭に研究開発を進めた。光学システムを集積化するには技術的な問題が多数あるため、個々にテーマを小分けして研究を進めている。従来から進めている、直接3次元加工を可能にするフォトリソグラフィ技術の開発は、並列して進めている。1.ウェーハ折り曲げ技術の開発:計測に利用される光学系を単一の平面上に実現することは難しい。このため、Siウェーハを一部薄く溝加工した線に沿って折り曲げる方法を提唱している。Siウェーハを切り離さずに取り扱うため、平面リソグラフィがそのまま適用できる。Siウェーハ上に用意する個々のデバイス位置はマスク設計時に、プリアライメントしておくことができる。折り曲げ角の精度±0.2°が得られた。従来の洗練されたマイクロマシニング技術を用いて実現した値±0.4°を既に越えているが、更に推敲を進める。また、折り曲げ方向以外に変位して生じてしまう位置ずれがサブμmレベルであることを確認した。この技術をベースに、光センサやアクチュエータをウェーハ上に集積化して行く見通しが立った。2.三角測量方式変位センサの開発:レーザビームは振らずに対象物に光を当て、反射した散乱光をレンズで集光する三角測量方式の変位センサを試作した。三角形を構成する光学系は、1.のウェーハ折り曲げ技術で実現した。全体の大きさが1cm角ながら、1μA程度の光信号が得られ、対象物の動きに反応した。現状ではPSD電流信号に偏りが生じているのが問題である。原因追求と、製作プロセスの改善を進める。3.光スキャナの改良:消費電力の少ない静電アクチュエータ型光スキャナを新たに開発した。ウェーハ折り曲げ技術と組み合わせて、マスク2枚の簡単なプロセスで製作可能である。ミラーの大きさ1x0.8mmが実現でき、実用上問題無い。現状では動作電圧が高いため、低電圧化のための推敲を進める。小型レーザスキャン式変位センサを中心に研究開発を進めている。1、変位センサ:レーザビームは振らずに対象物に照射し反射光の光量や反射角を検出するPosition Sensitive Detectorを組み合わせることで、三角測量による小型距離センサを製作した。ウェハ折り曲げと名付けた新しい製作プロセスによって、三角測量センサを2×2アレイ状に用意することができた。これにより、一点だけではなく多点の計測ができるセンサを製作できる。レーザダイオードの固定はしていないが、外部で固定してセンサ特性を確認したところ、センサから10mm離れた位置から4mmの範囲に渡って精度1%で計測できることを確認した。多点計測に関しても、見通しを立てた。2、光スキャナの改良:消費電力の少ない静電駆動式光スキャナを研究し続けている。製作プロセスの難易度を上げないためにも(1)でも利用したウェハ折り曲げの方法を採用した。この方法のメリットとして、一端製作した光スキャナの特性を、折り曲げ角を再度変化させることで再調整できることを見出した。別に、低電圧駆動が可能な光スキャナを開発している。従来は、比較的低電圧な静電駆動式光スキャナであっても、70V程度を要求した。これを普及している電源電圧である5Vまで下げる試みである。現状では歩留まりが数%であるがものの、5Vで2.5°のミラー角度が得られた。今後改良を進める。1、と2、が、最終的に有機的に組み合わさるよう設計する。

1変位センサ:レーザビームはスキャニングせずに対象物に照射し反射光の光量や反射角を検出するPosition Sensitive Detectorを組み合わせた、三角測量型小型距離センサを開発した。昨年度までのセンサからの改良としてレーザダイオードをセンサ上に固定した。新しい製作プロセスであるウェハ折り曲げに関しては、ポリマー材料であるフォトレジストを金属銅めっきに替えた。湿度などの影響で経時変化するようなことは無くなった。製作における歩留まり・安定性も高まり、上記改良型センサに関しては、折り曲げ部分を増加させても安定して、デバイス製作が、可能になった。すなわち、アクチュエータのようなパッケージングが難しいとされるデバイスとも組み合わせができる見通しがついた。2光スキャナ:消費電力の少ない静電駆動式光スキャナの改良を進めている。低電圧駆動が可能な光スキャナについては、5Vで7.3°のミラー回転角を得た。この値は、これまで報告させている低電圧光スキャナで世界最大の値である。本特性はミラーを支えるトーションバーに張力を加えることで、回転方向には柔らかく、かつ、その他の回転方向には堅牢にすることが出来たことによる。2005年6月に開催される国際会議Transducers'05で発表予定である。また、光スキャナ内部に回転角センサを組み込む研究も進めた。結晶シリコンがもつピエゾ抵抗効果を利用し、せん断応力を検出する、温度ドリフトの影響を受け難い回転角センサを実現した。本方式は圧力センサにおいて実績のあるセンサである。変調方式の検出方法を併用することで、角度分解能0.03°を確認した。1と2いずれも、従来の光センサや光スキャナが抱えていた難問を解決するものである。
室温強磁性窒化物半導体ナノ構造とナノスピントロニクスデバイス応用に関する研究

(1) GaGdN/GaN超格子構造を成長し、キャリア誘起磁性による磁化の向上を観測した。(2)室温強磁性を示すGaCrNナノロッド構造の成長を実現した。(3) GaGdNを低温成長することにより、Gd濃度の増加とそれに伴う飽和磁化の大幅な増大を実現した。Siの同時ドーピングにより更なる飽和磁化の増大が可能なことを示した。(4) Alフラックスを減少させて成長することにより、ヘテロ界面が平坦でAlドロップレットのない良好なGaCrN/AlN多重量子ディスク(MQDisk)ナノロッド構造の成長に成功した。(5) GaCrN/AlN/GaCrN三層構造ダイオードを作製し、77Kにおいてトンネル磁気抵抗(TMR)効果を観測した。全半導体ベースのTMRデバイスでは最高の温度でのTMR効果の観測である。(6) AlNの代わりにAlGaNに置換えたGaCrN/AlGaN-MQW構造とすることによっても平坦なヘテロ界面を持つ良好なMQW構造が成長可能なことが分かった。この知見に基づき、AlGaNGaCrN/AlGaN三層構造磁気トンネルデバイスを試作した。本研究の目的は、申請者らが初めて成長・実現した室温透明発光強磁性の遷移金属および希土類原子を添加したGaNベース希薄磁性半導体を基に、それらのナノ構造を作製し、強磁性特性への効果の把握、ナノ構造と磁化特性との関係の明確化、新規物性・特性探索を行い、高性能磁性半導体を創製するとともに新規な半導体ナノスピントロニクスデバイスのプロトタイプの創製・試作を行うことである。この目的に向かって、本年度は次の成果を得た。(1)プラズマ励起MBE法により遷移金属添加の強磁性半導体GaCrN/AlN多重量子井戸耕造を作製するために、GaCrNの成長温度700°CにおいてAlの表面偏析のない平坦なAlN層成長の条件を把握した。この結果に基づき、多重量子井戸耕造を作製し、X線回折により数次に亘るサテライトピークの観測より多重量子井戸耕造が形成されていることが確認された。SIMSにおいては、GaCrN井戸層内の表面側にCr濃度が高くなっていることが分かった。また、量子閉じ込めによるブルーシフトしたフォトルミネッセンス発光が観測された。さらに、室温で強磁性が観測され、AlN障壁層が薄いものでより強い磁化が現れることを見出した(2)希土類添加強磁性半導体GaGdNと非磁性半導体GaNからなる超格子構造を作成に、磁化特性の各層厚さの依存性を調べた結果、相対的にGaN層が厚い超格子で大きな磁化が観測された。非磁性層GaN層からのキャリア流入によるキャリア誘起磁性が発現しているものと考えられる。(3)GaCrN/AlN/GaCrN三層構造ダイオードを作製し、77Kにおいてダイオードの抵抗と磁場の関係にトンネル磁気抵抗(TMR)効果に特徴的なヒステリシスカーブが観測された。この結果は全半導体ベースのTMRデバイスでは最高の温度でのTMR効果の観測である。本年度は次の成果を得た。(1)GaCrNナノロッドを、プラズマ励起MBE法によりSiO_2自然酸化膜付きのSi(001)基板上に700°Cで成長したGaNナノロッドの上にCrフラックスを同時供給することにより成長した。成長温度700°Cで高Cr濃度の時には、反強磁性CrNが析出した。基板温度を550°Cに低下させて成長を行なうことによりCrNの析出のないGaCrNナノロッドが形成されることが分かった。低温成長されたGaCrNナノロッドは、室温強磁性を示すことが確認された。(2)XAFS(X線吸収微細構造)測定によりGaCrNの原子配置の評価を行なった。

比較的高基板温度ならびに高Cr濃度を目指した試料では、CrNの相分離が見られるが、低Cr濃度もしくは低基板温度で成長した試料では全く相分離が見られない。すなわち、GaCrNは準安定状態にあることが分かった。また、添加原子であるCrがテトラヒドロンのセンターからずれていることを示唆された。強磁性発現に大きく影響を与えていると考えられる。(3)300°Cの低温成長により2次相のないGd濃度13%のGaGdN強磁性半導体の成長が可能となることを明らかとした。これにより飽和磁化の大幅な増大を確認した。また、Siの同時ドーピングにより更なる飽和磁化の増大を観測した。XAFS測定により低温成長GaGdNでは磁性不純物GdはGaサイトを置換していることを明らかとした。本研究の目的は、申請者らが初めて成長・実現した室温透明発光強磁性の遷移金属および希土類原子を添加したGaNベース希薄磁性半導体を基に、それらのナノ構造を作製し、強磁性特性への効果の把握、ナノ構造と磁化特性との関係の明確化、新規物性・特性探索を行い、高性能磁性半導体を創製するとともに新規な半導体ナノスピントロニクスデバイスのプロトタイプの創製・試作を行うことである。本年度は次の成果を得た。(1)希土類元素Gdを添加したGaGdNナノロッドを、プラズマ励起MBE法によりSiO_2自然酸化膜付きSi(001)基板上に700°Cで成長したGaNナノロッドの上に、Gdフラックスを同時供給することによりやや低い温度の550°Cで成長した。ナノロッドは六方晶かつc軸に配向しており、室温において強磁性特性を示すことが分かった。(2)多重量子ディスク(MQDisk)ナノロッド構造は、半導体ナノスピントロニクスデバイスの創製のために基本となる構造である。GaCrN/AIN-MQDisk構造では、Alフラックスを減少させて成長ることにより、ヘテロ界面が平坦でAlドロップレットのない良好なGaCrN/AIN-MQDiskが成長可能なことが分かった。(3)AINの代わりにAIGaNに置換えたGaCrN/AlGaN-MQW構造とすることによっても平坦なヘテロ界面を持つ良好なMQW構造が成長可能なことが分かった。この知見に基づき、AlGaNGaCrN/AIGaN三層構造磁気トンネルデバイスを試作し、トンネル電流-電圧特性を得た。
多系統萎縮症の発症素因解明に関する基礎的研究

多系統萎縮症の発症や進行には酸化ストレスやnitrative stressに対して神経保護効果作用を有する遺伝子群が関与しているとの仮説がある。最近、培養神経細胞にストレス誘導物質である6-hydroxydopamine (6-OHDA)又は1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP^+)を暴露した際の遺伝子発現量の変化が報告されている。発現量が増加した遺伝子の一部には細胞保護作用を有する可能性があり、同時に疾患感受性遺伝子である可能性もある。今回我々は、これらの遺伝子が多系統萎縮症の素因遺伝子である可能性を考え、疾患との関連解析を行った。研究は倫理委員会で承認を得た。説明は文書で行ない、文書で同意を得た。対象患者群は119人であり、その内訳は男性59人,女性60人である。平均発症年齢59.4±8.5(41-79)歳,病型はMSA-C 93人,MSA-P 26人である。正常対照群は123人(男性61人,女性62人),平均年齢58.7±8.9(41-83)歳である。SNP多型解析はDDIT3,ATF3,CEBPB,SQSTM1,CARS,SLC1A4,ATF4,EIF4EBP1の8遺伝子について行なった。遺伝子各々について4ないし7箇所のSNPを解析し,genotypeを決定した後ハプロタイプを統計学的に推定した。カイ二乗検定で二群間を比較した結果,SLC1A4のSNP +28833(V398I,rs759458)のgenotype頻度に有意な差を認めた(Pc=0.0093,Pc;Bonferroni補正後p値)。今回の結果は、多系統萎縮症の疾患素因遺伝子としてSLC1A4が候補の一つであることを示唆している。結果の確認には、異なる母集団での追試、SLC1A4の生物学的機能解析など、今後の研究が必要である。厚生労働省難治性疾患克服研究事業「運動失調に関する調査及び病態機序に関する研究」班による全国統計によると、我が国の脊髄小脳変性症は70%が非遺伝性疾患であり、残り30%が遺伝性疾患により構成されていると推定される。非遺伝性脊髄小脳変性症の多くは多系統萎縮症(multiple system atrophy ; MSA)であり、一部が皮質性小脳萎縮症(cortical cerebellar atrophy ; CCA)である。MSAの診断は、国際的にはGilmanらにより提唱されたconsensus criteriaにより行われている。そこで我々は、MSAと臨床診断された100例について初発病型および経過中の病型変化を検討した。経過観察期間中の病型分類では小脳症状が前景に出る病型MSA-Cは88%、パーキンソニズムが前景となる病型MSA-Pは12%であった。対象の中で、自律神経障害で初発したものが18%、小脳性運動失調で初発したものが65%、パーキンソニズムで初発したものが6%であった。欧米例の検討ではMSA-Pが過半数を占めることが指摘されており、今回の結果と異なっている。この原因が診断基準に由来しているのか、あるいは対象の遺伝的背景を反映しているなどの可能性があり、今後の検討課題である。本年度の検討結果は国際学会で発表した。来年度も臨床的な検討を継続し、かつ発症素因解析にむけて資料集積を行う予定である。我が国において脊髄小脳変性症の70%は非遺伝性疾患が占める。その多くは成人発症であり、かつ60-70%程度が多系統萎縮症(以下MSA)と推定されている。MSAは主に稀突起膠細胞の細胞質内に不溶化したα-シヌクレイン(αSYN)が過剰に蓄積することを特徴とする。蓄積したαSYNの一次構造、及びαSYN遺伝子には異常のないことが既に確認されている。αSYNは元来は神経突起に発現し、シナプス機能の維持に関与していると推定されている。MSAにおけるαSYNの異所性発現、翻訳後修飾、過剰蓄積などはMSAの発症機序と密接に関わっていると推定されているが、その原因は不明である。MSAは成年期以降に発病する非遺伝性神経変性疾患であり、その発症には複数の遺伝的素因が関与しているものと推定されている。発症に関わる素因遺伝子の特定には関連解析が有効な方法の一つである。本研究は関連解析に必要な試料の収集と技術習得を目標としている。平成16-17年度の2年間において、北大病院神経内科を通院したMSA患者を対象として、家族歴、神経学的症候を行った。その結果、非遺伝性と見なされているMSAにおいても、一部に家族内発症を来す場合のあることが明らかとなった。関連解析については、医の倫理委員会の承認を得て文書による説明と同意をもとに、ゲノム収集を行っている。現在は集積された試料をもとに、αSYNの転写に影響与える転写因子のSNP多型解析を進めているが、統計学的に有意な相関を示すものは見いだされていない。来年度も引き続き、試料の集積と多型解析を継続する予定である。この研究には対象数が多数必要となるので、国内の他施設において同様の研究計画がある場合には共同研究を進めることを考慮しているところである。

最近、培養神経細胞にストレス誘導物質である6-hydroxydopamine (6-OHDA)又は1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP^+)を暴露した際の遺伝子発現量の変化が報告されている。発現量が増加した遺伝子の一部には細胞保護作用を有する可能性があり、同時に疾患感受性遺伝子である可能性もある。今回我々は、これらの遺伝子が多系統萎縮症の素因遺伝子である可能性を考え、疾患との関連解析を行った。研究は倫理委員会で承認を得た。説明は文書で行ない、文書で同意を得た。対象患者群は119人であり、その内訳は男性59人,女性60人である。平均発症年齢59.4±8.5(41-79)歳,病型はMSA-C 93人,MSA-P 26人である。正常対照群は123人(男性61人,女性62人),平均年齢58.7±8.9(41-83)歳である。SNP多型解析はDDIT3,ATF3,CEBPB,SQSTM1,CARS,SLC1A4,ATF4,EIF4EBP1の8遺伝子について行なった。遺伝子各々について4ないし7箇所のSNPを解析し,genotypeを決定した後ハプロタイプを統計学的に推定した。カイ二乗検定で二群間を比較した結果,SLC1A4のSNP +28833(V398I,rs759458)のgenotype頻度に有意な差を認めた(Pc=0.0093,Pc;Bonferroni補正後p値)。今回の結果は、多系統萎縮症の疾患素因遺伝子としてSLC1A4が候補の一つであることを示唆している。結果の確認には、異なる母集団での追試、SLC1A4の生物学的機能解析など、今後の研究が必要である。
並列LISPとその処理系の研究

人工知能やソフトウェア科学の分野における並列記号計算のために、並列LISP言語を設計・試作すると共に、ベンチマークプログラムによる性能評価や各種の並列記号計算への応用を行い、試作システムが研究レベルの実用に供し得ることを示した。本研究において設計した並列LISP言語は、PaiLispと呼ばれ、豊富な並列構文を備えており、最も強力な並列LISP言語である。一方、PaiLispの核が抽出され、PaiLisp-Kernelと名付けられている。PaiLispには、様々な特徴があるが、特に重要な特徴は、(1)P-コンティニュエーションという並列コンティニュエーションを導入した事(3)P-コンティニュエーションに基づく並列LISP言語の処理方式を与えた点にある。PaiLispの処理系は、共有メモリ型並列計算機ALLiant/FX80を用いて作成され、並列インタプリタと並列コンパイラが存在する。並列インタプリタは、開発後、1年余りの使用実績があり、ベンチマークプログラムだけでなく、各種の応用に利用される実用システムとなっている。並列コンパイラは、ベンチマークプログラムの実行はできるが、実用システムとするためには、更に、プログラミング環境を整える必要がある。PaiLispの応用としては、並列PrologのPaiLisp上での実現、構造化ネット操作システムの実現、並行項書き換系の実現、ATMSの並列処理や並列構文解析システムの実現、また並列数式処理への応用などが取り上げられ、システム評価にも使われた。並列LISP言語PaiLispとそ核言語PaiLispーKernelの設計を行なうと共に、並列Lispに関する調査研究を行った。また、処理系試作のために購入・設置したアライアント社FX/80およびサンマイクロ社SUN3/60を用いたUNIX境環下での並列プログラミング環境を整備し、処理系の試作に着手した。(1)PaiLisp言語とPaiLispーKernel言語の設計PaiLisp言語は、研究代表者により1966年に提案され、PaiLispーKernelも1968年に提案され、改良をかさねられたきた言語であるが、本研究のために新たなる改良・改訂が行われた。特に、制御機構の拡張call/ccと相互排除機構exlambdaの考え方が優れたいる事が,MITおよびスタンフォ-ド大学の並列LISP研究者にも認識され、両大学における最新の学位論文にも引用され、評価されている。PaiLispのPaiLispーKernelによる記述は重要な貢献と評価されている。(2)平成元年6月5日から7日の3日間、東北大学青葉記念会館において、並列LISPに関する日米ワ-クショップを開催(主催:本研究代表者)、平成2年3月17日から25日までボストン、ニュ-ヨ-クに出張し、米国MIT、スタンフォ-ド大学、ニュ-ヨ-ク大学などの研究状況を詳しく調査・見聞する機会を得た。また、PaiLispに対する高い評価を得えた。(3)処理系の試作にために、アライアンドFX/80のプロセス制御機能上の制約を改善する必要があるが、この改善を行うと共に、簡単なプロトタイプを試作し、並列LISP処理系試作の環境整備を行うと共に、ガ-ベ-ジ・コレクションなどの予備実験も行った。並列LISP言語PaiLispを設計し,次のような研究を行った1)PaiLispの核言語PaiLispーKerneLを設計し,これを用いてPaiLispの記述を行い,言語仕様を固めた。PaiLispは,Scheme+並列構文であると見なしてよいが,コンテイユエ-ションcall/ccが並列に拡張され,強力なものとなっている点に特徴がある。2)PaiLispのサブセットをアライアント社の並有メモリ型計算機上で実現する試みを始めており,PaiLispーKernel+futureを実現し,評価実験を行い好ましい結果を得た。3)PaiLispのための並列オブジェクト指向言語PaiObjectを設計し,その処理系をKCL上に作成した。PaiObjectは,PaiLisp+並列オブジェクト指向という形で設計されているが,排他メソッドの定義,Process,continuationやvirtualなどの新しいクラスを導入している点に特色がある。

4)Lispのガ-ベ-ジ・コレクションを実時間的性質を持つように実現するのに,BakerによるIncremental GCとDjkstraらによる並列GCがある。この研究では,新しい実時間GCとしてTimedーGCと高並列GCを提案し,処理系を作成して評価した。並列Lispとその処理系に関して,次のような研究を行った。[1]並列Lisp言語PaiLispの実現方式と処理系昨年度までに設計および改良を行ってきた共有メモリ型並列LISP言語PaiLispの実現方式を与え,この実現方式をもとに並列計算機Alliant/FX80上での並列インタプリタを開発し,ベンチア-クプログラムによる性能評価実験を行った。PaiLispの主要構成要素の性能評価・オ-バ-ヘッドの測定を行い,PaiLispによる実行効率のよいプログラミングを行う知見を得た。[2]PaiLisp処理系の応用と評価PaiLispの人工知能および記号処理への応用という観点から●導出原理による並列定理証明プログラム●ペトリネットのための代数的操作システムの試作と評価実験を行った。また,その経験をもとにしてPaiLispの処理系の改良を行った。[3]並列プロダクションシステムReteアルゴリズムにもとづくプロダクションシステムを改良して並列マッチングおよび並列的ネット更新が行える並列プロダクションシステムのアルゴリズムを設計し,予備的評価を行った。次年度にPaiLispによる本格的な実現と評価を行う計画である。[4]並列Lispの意味論並列Lisp言語PaiLispの意味論を与えるために,σー計算という並列プロセス計算モデルを考案した。また,高階プロセス計算モデルCHOCSを用いて抽象チャンネルLISP言語ACLの形式的意味論を与えた。人工知能やソフトウェア科学の分野における並列記号計算のために、並列LISP言語を設計・試作すると共に、ベンチマークプログラムによる性能評価や各種の並列記号計算への応用を行い、試作システムが研究レベルの実用に供し得ることを示した。本研究において設計した並列LISP言語は、PaiLispと呼ばれ、豊富な並列構文を備えており、最も強力な並列LISP言語である。一方、PaiLispの核が抽出され、PaiLisp-Kernelと名付けられている。PaiLispには、様々な特徴があるが、特に重要な特徴は、(1)P-コンティニュエーションという並列コンティニュエーションを導入した事(3)P-コンティニュエーションに基づく並列LISP言語の処理方式を与えた点にある。PaiLispの処理系は、共有メモリ型並列計算機Alliant/FX80を用いて作成され、並列インタプリタと並列コンパイラが存在する。並列インタプリタは、開発後、1年余りの使用実績があり、ベンチマークプログラムだけでなく、各種の応用に利用される実用システムとなっている。
PET分子画像診断によるEGFR阻害癌分子標的薬個別化医療

高いEGFR-TK阻害活性を有するには、gefitinibを代表とするキナゾリン骨格の4位に芳香環が導入され、その芳香環の3'位にハロゲン基のような電子吸引基が必要である。我々はその条件を満たすPET用薬剤:4-(anilino)pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative ([18F]APP-1)の一つの合成に成功した。昨年度合成に成功したイメージング化合物(F-18 APP-1)の基礎検討継続に加えて、今年度はをさらに新規イメージング化合物(F-18 FTP-2)の合成に成功し、動物実験にて腫瘍集積コントラスト向上を達成できた。培養細胞実験では、この[18F]APP-1は、L858R変異EGFR発現腫瘍細胞への集積し、L858R/T790M EGFR発現腫瘍細胞への集積がないことが確認できた。担癌マウスを用いたPETイメージング実験で、L858R変異EGFR発現腫瘍細胞の描出に成功した。この成果は国際英文雑誌に発表した。さらにSPECTイメージングにも応用しうる放射性ヨード化合物の標識合成の目処も立っており、イメージング評価が近い。1EGFR-TK選択的阻害剤の合成、2放射性フッ素標識体の合成、3癌細胞を用いたPET薬剤の細胞内取り込み実験および代謝解析実験の検討を前年度に引き続き行っていく。4担癌動物によるPET薬剤画像化とEGFR活性半定量のための画像解析マウス及びラットを用いたPETの有用性検討と画像解析法開発さらには将来の臨床応用を視野に入れた基礎検討を行っていく。これまでの成果で、F-APP-1、F-FTP2のような画像診断候補薬剤の合成に成功した。これらあるいはさらなる薬剤検討も継続して行う。i)担癌動物を用いたPET検査:EGFR発現パターンの異なる肺癌をヌードマウス或いはヌードラット皮下に移植した担癌動物モデルを作成し、動物用PET装置にてダイナミックイメージングを行う。同じモデル動物を用いたEGFR阻害薬(gefitinib等)負荷時のPET画像検査を行い、集積阻害効果も検討する。ii) PETデータを用いたトレーサの薬物動態解析:得られたPET画像データを基にトレーサの体内動態を経時的に算出し、PET薬剤の特異的臓器集積性や排泄性、血中クリアランスを一度に半定量的に評価する。iii)PETの臨床応用に向けた検討をすると同時に投与薬剤の動物モデルに対する毒性試験や放射線被曝線量計算により生体への安全性を検証する。毒性試験についてはマイクロドージングコンセプトに基づいた検討を行う。特に放射線被曝線量計算では、投与放射能量とPETダイナミック画像データの全身の関心領域の放射能カウントから得られる各臓器の放射能残存及び排泄の経時変化を専用のソフトウェアに入力しヒトにおける放射線被曝線量のシミュレーションを行いPETの適正を確認する。この検討では相応の研究費配分が望まれる。毒性試験は外部委託を予定する。放射線被曝線量計算は西井、小川、木村、佐治が実績を有しており、検討可能と考える。今年度我々はその条件を満たすPET用薬剤:4-(anilino)pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative ([18F]APP-1)の一つの合成に成功した。今後も、引き続き、癌分子標的薬剤として注目されているgefitinib(イレッサ)に代表されるEGFR-TK阻害剤の治療効果予測や治療効果判定等を定量評価し得る分子イメージング法を確立し、その阻害剤適応癌患者の層別化を可能にする画像診断を目指していく。本研究でのPET薬剤は臨床応用に有望であり、このような薬剤による世界に先駆けてのPET検査臨床応用は、EGFR-TK阻害剤分子標的治療の一翼を強力に推進することが期待される。