hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
地震時緊急制御のための連続システムの最適分割に関する研究

空間的な広がりを持つシステムにおいては,被害の局限化と波及防止のため,連続的な構造物群をブロック化する対策が有効である.これを実施するには,緊急制御用の遮断装置を適切に配置しておくことと,緊急時に適切な意思決定を行うことが不可欠である.本研究はこの課題を「システムの最適分割」と「シャットオフの意思決定」という時空間的な数理的問題として定式化し,それぞれの解法を提案したものである.まず線状構造物の一次元分割問題を考え,被害波及を最小化するための最適分割問題を定式化した.その解法として動的計画法を応用した手法を提案し,数値計算によって最適分割形状に関与する要因について考察した.次に二次元的な空間分割問題を考え,空間的なブロック構成の最適化にGA(遺伝的アルゴリズム)を応用した.「ブロック内では被害が波及するがブロック間では波及しない」というルールのもとで,被害波及が最小化となるブロック構成を求める問題を,組み合わせ最適化問題として定式化した.その解法としてGAを適用し,モンテカルロ法によるランダム,・サーチとの比較検討から,提案手法p有効性について考察した.地震時にシャットオフ(ライフラインの場合はサービス遮断)を実施するか否かという意思決定は,被災情報が不十分な状況で行われるのが実状である.本研究では緊急対応の迅速化・正確化・合理化を支援するため,リアルタイム対応における意思決定プロセスの数理モデルを構築した.災害対応における「情報の価値」を情報エントロピーによって定量化し,ベイズ決定方式による期待被害最小化の妥当性を検証した.上記のような対策において中心的な評価関数となるのは,機能的被害を含めた総期待被害であり,その定量的評価がきわめて重要である.本研究ではこれを踏まえて,緊急時に果たす役割が特に大きい道路ネットワークを対象として,地震時機能評価法を提案した.施設が密集している都市域においては,空間的な被害波及を阻止し被害を最小限に抑制することが地震防災上の重要課題である.特に,空間的な広がりを持つシステム(ライフライン・ネットワーク,市街地,地下街など)においては,連続的な構造物群を一時的に分割することによるブロック化・区画化が,被害の局限化と波及防止に有効であるが,このような災害対応を即時的に行うには,緊急制御用の遮断装置を適切に配置しておくことが必要である.本研究ではこれを大規模システムの最適分割問題と位置づけ,確率論的手法による定式化と解法の提案を行ったものである.まず,一次元分割問題を考える.綿状構造物にランダム発生する被害位置の確率密度関数に基づいて,連続システムの期待連結長さの解析解を4種の形態について示し,各特性を比較した.さらにこれらを任意形状に分割したシステムについて期待連結長さを求め,最適分割問題を定式化した.その解法として動的計画法を応用した手法を提案し,簡単な数値計算例を掲げて最適分割形状に関与する要因について考察した.次に,一次元分割問題を拡張した二次元的な空間分割問題を考え,空間的なブロック構成の最適化にGAの応用を試みた.地域の任意形状への分割問題は求解が困難であるため,地域全体を多数の区画に分割し,これらを組み合わせた形状をブロックとする方法をとった.それぞれの区画は災害発生源となるポテンシャルとして被害率が与えられ,「ブロック内では被害が波及するがブロック間では波及しない」というルールのもとで,総被害期待値が最小化されるブロック構成を求める問題を,組み合せ最適化問題として定式化した.その解法としてGAを適用するとともに,モンテカルロ法によるランダム・サーチとの比較を行い,提案手法の有効性について考察した.空間的な広がりを持つシステムにおいては,被害の局限化と波及防止のため,連続的な構造物群をブロック化する対策が有効である.これを実施するには,緊急制御用の遮断装置を適切に配置しておくことと,緊急時に適切な意思決定を行うことが不可欠である.本研究はこの課題を「システムの最適分割」と「シャットオフの意思決定」という時空間的な数理的問題として定式化し,それぞれの解法を提案したものである.まず線状構造物の一次元分割問題を考え,被害波及を最小化するための最適分割問題を定式化した.その解法として動的計画法を応用した手法を提案し,数値計算によって最適分割形状に関与する要因について考察した.次に二次元的な空間分割問題を考え,空間的なブロック構成の最適化にGA(遺伝的アルゴリズム)を応用した.「ブロック内では被害が波及するがブロック間では波及しない」というルールのもとで,被害波及が最小化となるブロック構成を求める問題を,組み合わせ最適化問題として定式化した.その解法としてGAを適用し,モンテカルロ法によるランダム,・サーチとの比較検討から,提案手法p有効性について考察した.地震時にシャットオフ(ライフラインの場合はサービス遮断)を実施するか否かという意思決定は,被災情報が不十分な状況で行われるのが実状である.本研究では緊急対応の迅速化・正確化・合理化を支援するため,リアルタイム対応における意思決定プロセスの数理モデルを構築した.災害対応における「情報の価値」を情報エントロピーによって定量化し,ベイズ決定方式による期待被害最小化の妥当性を検証した.上記のような対策において中心的な評価関数となるのは,機能的被害を含めた総期待被害であり,その定量的評価がきわめて重要である.本研究ではこれを踏まえて,緊急時に果たす役割が特に大きい道路ネットワークを対象として,地震時機能評価法を提案した.
吸入麻酔薬はエピゲノム異常を引き起こすか？

近年吸入麻酔薬の暴露によりいくつかのがん培養細胞株の増殖亢進が報告されている。本研究では臨床に用いられている濃度以下の吸入麻酔薬を暴露したヒトがん細胞株が、暴露後に増殖を高め浸潤に必要な足場非依存性増殖能を亢進することを明らかにした。さらに暴露直後のトランスクリプトーム網羅解析からDNA修飾の一つであるエピゲノムの異常に関わるいくつかの遺伝子に発現変動が生じることを同定した。以上から本研究ではセボフルラン暴露を受けた一部のヒトがん細胞株の増殖が高まることをin vivoとin vitroで明らかにしその原因のひとつとしてDNA修飾異常が考えられることを示した。外科的侵襲によって癌の転移が促進する可能性があることは、従来より指摘されている。その原因として、術後の細胞性免疫の低下や、炎症性サイトカインなどの急増による癌細胞の特性変化が挙げられている。このような原因以外にも、麻酔薬が直接癌細胞に作用し、転移・浸潤能を増すという報告がされている。またエピゲノム異常が癌の憎悪性に寄与していることが明らかになっている。そこで本研究では吸入麻酔薬による癌再発・浸潤の影響をエピゲノム修飾のうちのメチル化異常について着目する。本研究ではまず一般的な吸入麻酔薬であるセボフルランを用いヒト培養細胞株の細胞数変化が生じるかどうかを解析した。具体的にはヒト大腸癌細胞株、ヒト肺癌細胞株など複数の細胞株に吸入麻酔薬セボフルランを暴露し、MTT、ATP量の計測、コールターカウンターを用いて細胞数を定量した。その結果細胞数を変化させた複数のヒト癌細胞株に着目し、エピゲノム変化に関わる候補遺伝子群について、そのトランスクリプトームの発現変化をRT-PCRを用いて解析を行っている。またセボフルラン暴露による細胞数変化について、生化学的な解析を行うために、セボフルラン暴露時間に応じて変化し、癌細胞の増殖にかかわるとされるMAPKやAKT経路などの生化学的な解析を進めている。現在はこれらの結果が、セボフルラン暴露によるメチル化異常の有無を示しているかどうかを判断するための基礎データを収集している。これまでに吸入麻酔薬セボフルランを暴露したヒト大腸癌細胞株がトランスクリプトームをどのように変化させるかどうかを明らかにするため、その網羅解析を受託解析により達成している。さらに現在はこの解析により得られた結果をRT-PCRを用いてその発現量変化の確認作業を実施している。特に遅れの原因としては網羅解析後の膨大な結果の中から真に発現を変化させている遺伝子を特定することが難しく、確認するための遺伝子がまた多いことが考えられる。申請者は吸入麻酔薬に暴露されたヒトがん細胞株が、細胞数を増加させる細胞株と減少する細胞株に分かれることを見いだした。そこで申請者は麻酔薬暴露後の増殖率の違いがDNAの修飾の一つであるエピゲノムの異常に起因している可能性があると仮説をたてこれを明らかにする。本年度までにヒトがん細胞株のうち、ある特定の細胞株では吸入麻酔薬の暴露を受けるとその増殖率を高めるばかりでなく、細胞周期のDNA合成期(S期)に進む細胞数の割合が増加し、細胞周期を早めることを見出した。同時にこの細胞株は暴露の有無と細胞死数に差は生じないことを見出している。そこでこの現象が複数のヒト癌細胞株に同様の変化を生じるかどうかを確かめるため、本年度は複数の細胞株に臨床に使用される濃度の吸入麻酔薬を暴露しその増殖率を解析するとともに、暴露によって細胞周期のDNA合成期(S期)割合を変化させるかどうかを繰り返し測定した。その結果、増殖率には先の予備実験の通り各種細胞株によって違いが生じることを確認したが。現在までにDNA合成期(S期)が有意に増加する細胞株を複数見出すことができていない。また増殖率を増加させた細胞株について、DNA修飾のひとつであるエピゲノムに関わる遺伝子群に発現量の変化が生じているかどうかを検討するためにリアルタイムRT-PCRを用いて解析を進めている。これまでに麻酔薬暴露直後に細胞周期制御遺伝子の発現が異常に低下していることをみいだしたが、現在はその経時的な変化について解析に取り組んでいる。本研究は吸入麻酔薬とヒトがん細胞株の増殖率の解析によって、周術期に大量に使用される吸入麻酔薬とがんの再発・浸潤への懸念の一部を明らかにすることができる。今年度は吸入麻酔薬暴露後にエピゲノム修飾異常が発生しているかどうかを複数の細胞株で試験するため、吸入麻酔薬暴露後に増殖率を高め、細胞周期を早めDNA合成期(S期)を増加する細胞株を見出すことを目的とした。しかし現在まで十分な細胞株数を見出すことができず、達成度の遅れとなっている。申請者は吸入麻酔薬に暴露されたヒトがん細胞株のうち細胞数を増加する細胞株と減少する細胞株に分かれることを見いだした。そこで申請者は麻酔薬暴露後の増殖率の違いがDNAの修飾の一つであるエピゲノムの異常に起因している可能性があると仮説をたてこれを明らかにするものである。本年度までにヒトがん細胞株のうち、その一部が吸入麻酔薬の暴露を受けるとその増殖率を高めるばかりでなく、細胞周期のDNA合成期(S期)に進む細胞数の割合が増加し細胞周期を早めることを見出した。本年度ではこれらの増殖効果が免疫不全マウスの皮下においても維持されることを繰り返し明らかにした。昨年度の課題は上記の吸入麻酔薬暴露によって上記のDNA合成期が増加する複数のヒトがん細胞株を見出すことであった。

具体的には多種のヒトがん細胞株について臨床に使用される濃度の吸入麻酔薬を暴露後に細胞周期のDNA合成期(S期)割合を変化させるかどうかをBrdU取り込みの量の違いを繰り返し解析した。その結果、セボフルランによって増殖する複数のヒトがん細胞株のうち、細胞周期を早めてBrdU取り込みを盛んにし、DNA合成期割合が増加し細胞周期を加速する2細胞株を同定することができた。そこで増殖率を増加させた2細胞株について、DNA修飾のひとつであるエピゲノムに関わる遺伝子群に発現量の変化が生じているかどうかを検討するためにリアルタイムRT-PCRを用いて解析行った。その結果吸入麻酔薬暴露直後に細胞周期制御遺伝子の一部の発現が異常に低下していることをみいだした。近年吸入麻酔薬の暴露によりいくつかのがん培養細胞株の増殖亢進が報告されている。本研究では臨床に用いられている濃度以下の吸入麻酔薬を暴露したヒトがん細胞株が、暴露後に増殖を高め浸潤に必要な足場非依存性増殖能を亢進することを明らかにした。さらに暴露直後のトランスクリプトーム網羅解析からDNA修飾の一つであるエピゲノムの異常に関わるいくつかの遺伝子に発現変動が生じることを同定した。以上から本研究ではセボフルラン暴露を受けた一部のヒトがん細胞株の増殖が高まることをin vivoとin vitroで明らかにしその原因のひとつとしてDNA修飾異常が考えられることを示した。関連性の高い遺伝子群の特定を急ぐ。またこれらに対するsiRNAなどを用いてセボフルラン暴露による影響の有無が、細胞増殖、細胞浸潤能について非足場依存的増殖検討を行い、麻酔薬刺激により癌細胞の浸潤能の変化を解析する。本研究においては、吸入麻酔薬とヒトがん細胞株の増殖率の違いにエピゲノム修飾異常が関係しているかどうかを検討する課題であるが、細胞周期を早めDNA合成期(S期)を増加させる細胞株を他に見出すことに困難性が生じている。そこでこの対策として、以下の点を検討して推進する。1吸入麻酔薬暴露後に細胞数を増加させるヒト培養細胞株のさらなる探索を行う。2細胞周期S期のBrdUパルスが細胞株によっては困難性が高いため、DNA染色剤による簡易な検討も含めることにする。麻酔・蘇生医学次年度使用額は2,696円である。おおむね計画通りに予算を使用したが、消耗品の価格の変更などで次年度使用額が生じたと考える。使用額については来年度の細胞培養に必要なプラスチック製消耗品に使用する予定である。
パプアニューギニアにおける２つの天然資源開発地における社会変化の類似点と相違点

森林伐採の行われているテワーダ人社会と、天然ガス開発が行われているフリ人社会を比較し、地域社会における人びとによる天然資源開発への適応戦略を比較検討し、その類似点と相違点を明らかにした。方法として、社会人類学の手法と人類生態学の2つの手法を統合させ、社会制度の変化と適応形態という2つの側面から検証した。その結果、特に、天然ガス開発によるフリ人社会における社会的影響の実態のいくつかの側面を明らかにすることができた。研究初年度にあたり、天然資源開発の人類学的な視点からの理論枠組みの構築を目指して、既存の文献の購読を行うと同時に、現地調査も実施した。研究代表者の田所は、American Anthropologist誌、American Ethnologist誌、Cultural Anthropology誌、Oceania誌を中心とした学術雑誌に掲載された関連文献の購読を進めた。また、パプアニューギニアのタリ人社会で民族誌調査を行い、天然ガス開発が行われている地域社会の人々の語りを収集した。また、田所は、『秩序の構造ーニューギニア山地民における人間関係の社会人類学』(東京大学出版会)を出版した。さらに田所は、「身体観と食ーパプアニューギニア・テワーダ社会のパンダナス食」と題したニューギニア辺境社会の食生活についての生態人類学的知見を示した記事を出版した。また、関連した研究発表を、総合地球環境学研究所での国際シンポジウム(The Locality of “Health": Traditional/ Folk Medicine, People's Health and the Environment)で行った。ならびに「異文化の人々を理解する方法ー文化相対主義という考え方」と題した異文化理解の文化人類学的知見についての記事を出版した。分担者の梅崎は、現地調査対象社会に関する衛星画像を利用した土地利用解析を実施した。また、梅崎と田所は、ニューギニアの食生活と環境条件下で独特の特徴を示す現地人の生理学的機能に関する論文を発表した。研究代表者の田所は、本年度は、関連する先行研究の文献研究を進めると共に、前年度に予備調査を実施したパプアニューギニアのタリ人社会において民族誌調査を実施し、天然ガス開発が行われている地域社会の人々の語りを収集するとともに、人々の栄養転換調査を目的とした食事摂取量に関する質問紙調査を実施した。さらに、収集した人々の語りに関するデータの整理・分析を進めた。質問紙調査による食事摂取量データに関しては、入力作業が終了した。研究分担者の梅崎は、本年度は、関連する先行研究の文献研究を進めると共に、田所の収集した食事摂取量データについての分析を行った。田所と梅崎は、天然ガス開発地の人々の栄養転換に関する研究をポスター発表した。また、ニューギニアの食生活と社会変化に関連した研究論文を発表した。本研究の目的は、急激な社会変化を経験した地域社会の人々が、どのような社会・環境の変化を経験し、その変化をどのように捉えているのかを明らかにすることである。本年度、国際学会発表という形で公表した天然ガス開発地での栄養転換についての詳細な事例研究は、人々が経験した社会変化の客観的な指標を用いた把握を試みたものと言える。今後は、この研究を国際誌への投稿論文へと仕上げていきたい。また、現在整理中の天然ガス開発地の人々の語りに関する分析は、我が国におけるエネルギー資源の持続性に関する議論においても、エネルギー供給地で暮らす人々の声を分析対象とする点で意義あるものと思われる。なぜなら、本研究で事例対象としているパプアニューギニアの天然ガス開発地は、世界でも有数の大規模天然ガス開発地であるものの、こうした大規模な天然ガス開発地における現地調査に基づいた研究は文化人類学の分野では数少ないからである。調査計画の年度計画では、(1)研究の理論的枠組みに関する検討を行うと共に、(2)テワーダ人社会での民族誌調査の実施と、(3)調査計画の取りまとめを予定していた。(1)に関してはおおむね順調に進展している。研究代表者の田所は、東京大学で資料収集を行うと共に、分担者の梅崎とアイディアの交換を重ね、理論的枠組みに関する検討を数度にわたって行った。(2)に関しては、テワーダ人社会に替え、フリ人社会での民族誌調査を実施することに計画を修正した。前年度に予備調査を終えたフリ人社会での追加の民族誌調査の実施が必要であると判断したためである。ただし、フリ人社会において天然ガス開発の影響を受けていない村落を、開発の影響を受けていない地域の代表地として新たに調査対象に加えた。この選択は、テワーダ人社会での現地調査の未実施を補うものである。とはいえ、テワーダ人社会での調査に踏み込めなかったことから、この点について、やや遅れていると判断できる。(3)に関しては、食事摂取量データの入力・解析が順調に進んでおり、人々の語りの整理・分析も順次進展していることから、おおむね順調に進展していると判断できる。以上から、研究の自己点検による評価においては「やや遅れている」と判断した。研究代表者の田所は、本年度は、関連する先行研究の文献研究を進めるとともに、これまで現地調査を実施してきたパプアニューギニアのタリ人社会において民族誌調査を実施した。天然ガス開発が行われている地域社会の人々を対象に、天然ガス開発による生業活動および結婚形態の変化に関するインタビュー調査を実施した。調査実施後に、収集したデータの整理・分析作業を継続的に行った。研究成果報告の準備作業として、研究代表者の田所と研究分担者の梅崎は、関連する先行研究の文献研究を進めるとともに、田所の収集した所持摂取量データに基づく論文作成を進めた。

田所は、天然ガス開発地における地域住民の環境認識の変化に関する研究会発表、ならびに天然ガス開発地における開発活動の実施後の結婚形態の変化に関する研究成果の学会発表を行った。また、田所は、関連する研究として実施している、社会変化に直面する人々による地域全体の健康維持活動に関する研究論文を報告した。田所と梅崎は共著でパプアニューギニア高地民の栄養適用に関する研究論文を発表した。本研究の目的は、天然資源開発によって引き起こされた急激な社会変化を経験した地域社会の人々が、どのような社会・環境の変化を経験し、その変化を度のように捉えているのかを明らかにすることである。本研究テーマは、エネルギー資源の持続性に関する我が国での議論にとっても有意義であると思われる。今後も、収集したデータの分析をすすめ、国際誌への投稿論文へと仕上げていきたい。森林伐採の行われているテワーダ人社会と、天然ガス開発が行われているフリ人社会を比較し、地域社会における人びとによる天然資源開発への適応戦略を比較検討し、その類似点と相違点を明らかにした。方法として、社会人類学の手法と人類生態学の2つの手法を統合させ、社会制度の変化と適応形態という2つの側面から検証した。その結果、特に、天然ガス開発によるフリ人社会における社会的影響の実態のいくつかの側面を明らかにすることができた。調査計画の年度計画では、(1)研究の理論的枠組みに関する検討、(2)民族誌調査の実施(タリ人社会)を予定していた。(1)に関してはおおむね順調に進展している。研究代表者の田所は、東京大学で資料収集を行うとともに、分担者の梅崎とアイディアの交換を重ね、理論的枠組みに関する検討を数度にわたって行った。(2)に関しては、田所による単独調査に留まった。一方、天然資源開発の開始以前と開始以後の生業活動の変化についてが担当調査項目である研究分担者の梅崎は、国内にて衛星画像解析を実施し、過去の環境利用についての調査という類似した調査研究を行った。この調査研究で得られた知見を踏まえ、次年度での現地調査を行い、平成26年度中のハンディを補うデータ収集を行う見通しを得ている。また、田所は、現地社会での天然ガス開発の現況に関し、当初見込まれたよりも、詳細な人々による語りの資料ならびに政府文書を含めた各種資料を入手することができた。一部に関しては分析を進めており、現地資料の分析は、当初の見込みよりも進捗が早い。以上から、研究の自己点検による評価においては「おおむね順調」および「当初の計画以上」の進捗状況であると認めることができる。「現在までの到達度」で自己評価したように、平成27年度中にはテワーダ人社会での現地調査に踏み込むことができなかった。ただし、フリ人社会のなかで天然ガス開発の影響を受けていない村落を、開発の影響を受けていない地域の代表地として新たに調査対象に加えた。今後は、この村落と、天然ガス開発の影響を受けた村落とを比較することを念頭に置いた現地調査活動を実施する。新たな研究調査地の追加は、本研究の研究計画の変更である。
ポリ塩化ビフェニルの代謝効率向上を目指したP450酵素変異体の創製と局在性改変

ポリ塩化ビフェニル(PCB)は、脂溶性・難分解性が高いため、生物濃縮され、発がんなどの毒性を発現する。PCBの環境浄化を目指して、これらを代謝する薬物代謝酵素P450モノオキシゲナーゼの同定、代謝効率の高い酵素の創製、細胞内局在性の改変を試みた。PCBの一種CB118はヒトCYP2B6により水酸化代謝物に代謝され、これにはCB118とP450の活性中心の距離が重要であった。P450変異体はPCBの毒性低下に貢献し、P450を細胞膜に局在させることに成功した。以上の結果から、代謝活性の高いP450を、脂溶性の高いPCBなどの汚染物質が局在する細胞膜で効率よく代謝させるための基盤技術が確立できた。(1)CB118を代謝するP450分子種の同定と代謝物の構造決定土壌、底質、生物を広く汚染しているポリ塩化ビフェニル(PCB)の一種CB118(2,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl)はラットCYP1A1により2種の水酸化代謝物4-hydroxy-2,3,3',4',5-pentachlorobiphenylと5-hydroxy-2,3',4,4'-tetrachlorobiphenylに、ラットCYP2B1により3-hydroxy-2,3',4,4',5-pentachlorobiphenylに、ヒトCYP2B6により3-hydroxy-2,3',4,4',5-pentachlorobiphenylと5-hydroxy-2,3',4,4'-tetrachlorobiphenylに代謝された。代謝活性はラットCYP2B1、ラットCYP1A1、ヒトCYP2B6の順に高くなった。(2)P450分子種のホモロジーモデリングとPCBとのドッキングモデルの構築ラットCYP1A1、ラットCYP2B1並びにヒトCYP2B6の3次元構造を分子モデリングにより構築し、これらとCB118とのドッキングモデルを構築した。P450の活性中心であるヘム鉄と基質結合ポケットに結合したCB118との距離を推測したところ、代謝可能な5Å以内に配座するCB118はヒトCYP2B6にのみ見られた。これがヒトCYP2B6においてラットCYP2B1より代謝活性が高かった理由と考えられる。さらに、ラットCYP1A1は主に4位を水酸化したのに対し、ラットとヒトのCYP2Bサブファミリーは3位を水酸化した。これはCYP2Bサブファミリーの基質結合ポケットの極性が分極しているため、疎水性のCB118の3位炭素がヘム鉄に近づき、3位水酸化代謝物に代謝されたと考えられる。(3)P450変異体の作製とPCB代謝試験PCBの毒性低下のためにはP450による脱塩素化反応により塩素原子を減らすことが重要と考えられる。そこで、脱塩素化反応に関わっていると考えられるP450の基質結合キャビティー(基質が結合する部位)を構成するアミノ酸を変異させた変異体7種を構築した。その結果、5種のP450変異体を酵母において機能的に発現することに成功し、いずれの変異体もCB77の水酸化活性、脱塩素化活性を示した。これら2種の代謝物のうちアスパラギン、スレオニンに変異させた変異体では水酸化代謝物に対して脱塩素化代謝物の生成比が著しく向上していた。この結果から、本アミノ酸を変異させることによりPCB毒性を低下させるP450変異体を作製できることを示した。(4)P450の細胞内局在性の改変PCBは極めて脂溶性が高いため、細胞膜にとどまり細胞質や小胞体膜に移動する量は限られている。そこで、P450をPCBが濃縮する細胞膜に局在させ、効率よく代謝させるため、細胞膜局在性シグナルを、P450のN末端に存在する小胞体局在シグナルと置換した。さらに緑色蛍光タンパク質(GFP)を融合し、酵母に導入したところ、蛍光顕微鏡下での組換え酵母におけるGFPの細胞膜局在性が観察された。さらに、細胞膜の分画、ウエスタンブロット分析により、細胞膜へのP450の局在が確認された。これらの結果から、通常小胞体に局在するP450を細胞膜に局在させることができ、細胞膜に局在するPCBの効率的な代謝に応用可能であると考えられる。以上の結果から、PCBの毒性を低下させるP450を創製することが可能となり、さらにP450の局在性を改変することができた。これらを組み合わせることでPCBの代謝効率の向上が期待でき、生物的浄化に利用することができる。環境学(1)CB118を代謝するP450分子種の同定と代謝物の構造決定

CB118のP450による代謝について、ラットとヒトの間で代謝活性の違いが存在することを明らかにした。このことから実験動物を用いたPCBの毒性評価試験結果のヒトへの外挿について、十分に注意を払うべきであることが示唆された。(2)P450分子種のホモロジーモデリングとPCBとのドッキングモデルの構築P450によるPCBの代謝において見られるP450が由来する動物種の差、P450分子種どうしの差は、P450の基質結合ポケットへのPCBのドッキングの仕方(安定性、ヘム鉄への近づきやすさ、基質結合ポケットの極性)に由来することを明らかにした。(3)P450変異体の作製とPCB代謝試験ラット並びにヒトCYP1A1について、PCB同族体とのドッキングモデルを構築することにより、CB126並びにCB77の代謝に重要なアミノ酸をすでに決定している。これらアミノ酸はP450の基質結合ポケットの形状・性質を変化させることにより、PCBのヘム鉄への近づきやすさ、基質結合ポケットにおける安定性の向上に寄与すると考えられる。これらアミノ酸を変異させた変異体を構築し、酵母に導入し、組換え酵素を用いてその代謝活性を測定する。(4)P450の細胞内局在性の改変哺乳類のP450は通常細胞内において小胞体膜上に存在している。しかし、基質となるPCBは極めて脂溶性が高いため、細胞膜にとどまり細胞質や小胞体膜に移動する量は限られている。そこで、P450をPCBが濃縮する細胞膜に局在させるため、細胞膜局在性シグナルMGCTVSTQTを、P450のN末端に存在する小胞体局在シグナルと置換する。さらに緑色蛍光タンパク質(GFP)を融合し、酵母に導入する。蛍光顕微鏡下での組換え酵母におけるGFP局在の観察、細胞膜の分画により、付加したシグナル配列が機能しているか確認する。細胞膜へのP450の局在が確認された組換え酵母を用いて、PCBの代謝実験を行い、代謝効率が向上したか検討する。
地震時都市交通のペトリネットシミュレーションの開発と災害時交通対策の評価

(1)地震時交通事故のペトリネットシミュレーション:ペトリネットによる交通流のシミュレーションには,車両進行ネットの自律型と,信号や右左折ネットの強制型安全確保機構とが組み込まれている.地震時には,これらネットに外力が働き,安全確保機構が破綻し,衝突事故が発生するとして,まず,地震外力を,作用頻度,事故誘因度,および作用時間の3つの要素で表現した安全確保機構の破綻化ネットを開発した.そして,このネットを既開発のシミュレーションネットに結合して,i)作用ポテンシャルを比較的小さく想定したとしても,交通量が20(台/分・レーン)になれば,事故リスクは無視できないこと,ii)交差点近辺や高速道路では軽微な事故でも大きな渋滞が惹起することを明らかにし,iii)日中の直下地震対策研究の重要性を示した.(2)緊急車両の走行阻害のペトリネットシミュレーション:まず,前年度開発のシステムに,(1)一般車の退避運転の個人差,(2)緊急車両の大型車サイズ,(3)対向車線の交通量を考慮することで,システムネットの精緻化を行った.そして,この新システムを用いて,i)遅滞者が2割存在するとすれば,交通量が5(台/分・レーン)でも,緊急車両の走行速度は計画の半分以下に低下し,ii)信号交差点近辺では特に速度低下が大きくなり,iii)対向車線を含む信号制御系の維持と,余裕幅員の確保とその有効利用法が重要となることを示した.(3)金沢市での適用研究と今後の課題:まず,東山地区を対象に災延焼のシミュレーションを行うと共に,広坂消防署からの緊急車両の出動を想定し,そのルート上の時間帯別交通量,沿道建物関連の阻害,橋梁被害の推定を行った.そして,前年度開発のマクロ消防活動ペトリネットに,新開発の緊急車両走行のミクロネットを結合化し,火炎延焼の阻止力の評価シミュレーションを実施し,日中の直下地震火災では,1地点火災でも初期制圧は困難なことを示した.今後は,さらに,i)衝突事故に伴う車両火炎リスクの評価や,ii)地震時交差点の全赤制御や災害時走行可能な中央分離帯形式等を組み入れた緊急車両走行のシミュレーションへと展開し,都市内に大量の車が存在する日中の直下地震対策研究を,より広範化,具体化する必要があると考えている.(1)地震時交通事故のペトリネットシミュレーション:ペトリネットによる交通流のシミュレーションには,車両進行ネットの自律型と,信号や右左折ネットの強制型安全確保機構とが組み込まれている.地震時には,これらネットに外力が働き,安全確保機構が破綻し,衝突事故が発生するとして,まず,地震外力を,作用頻度,事故誘因度,および作用時間の3つの要素で表現した安全確保機構の破綻化ネットを開発した.そして,このネットを既開発のシミュレーションネットに結合して,i)作用ポテンシャルを比較的小さく想定したとしても,交通量が20(台/分・レーン)になれば,事故リスクは無視できないこと,ii)交差点近辺や高速道路では軽微な事故でも大きな渋滞が惹起することを明らかにし,iii)日中の直下地震対策研究の重要性を示した.(2)緊急車両の走行阻害のペトリネットシミュレーション:まず,前年度開発のシステムに,(1)一般車の退避運転の個人差,(2)緊急車両の大型車サイズ,(3)対向車線の交通量を考慮することで,システムネットの精緻化を行った.そして,この新システムを用いて,i)遅滞者が2割存在するとすれば,交通量が5(台/分・レーン)でも,緊急車両の走行速度は計画の半分以下に低下し,ii)信号交差点近辺では特に速度低下が大きくなり,iii)対向車線を含む信号制御系の維持と,余裕幅員の確保とその有効利用法が重要となることを示した.(3)金沢市での適用研究と今後の課題:まず,東山地区を対象に災延焼のシミュレーションを行うと共に,広坂消防署からの緊急車両の出動を想定し,そのルート上の時間帯別交通量,沿道建物関連の阻害,橋梁被害の推定を行った.そして,前年度開発のマクロ消防活動ペトリネットに,新開発の緊急車両走行のミクロネットを結合化し,火炎延焼の阻止力の評価シミュレーションを実施し,日中の直下地震火災では,1地点火災でも初期制圧は困難なことを示した.今後は,さらに,i)衝突事故に伴う車両火炎リスクの評価や,ii)地震時交差点の全赤制御や災害時走行可能な中央分離帯形式等を組み入れた緊急車両走行のシミュレーションへと展開し,都市内に大量の車が存在する日中の直下地震対策研究を,より広範化,具体化する必要があると考えている.
大脳皮質層形成のメカニズム

本研究ではこれまでに、Reelinが皮質神経細胞の凝集を誘導できること、また、原子間力顕微鏡を用いた直接的な定量により、確かにReelinによって細胞膜表面のN-カドヘリン依存的な接着力が増強されることを明らかにした。そこで本年度は、発生期の脳においてReelinが産生される辺縁帯直下における細胞構築の詳細を検討した。辺縁帯の直下にはNeuN陰性の比較的未成熟な神経細胞が濃縮した帯状の領域`primitive cortical zone (PCZ)'が存在することを見出して命名したため、まずは電子顕微鏡を用いてPCZの神経細胞同士がどのように接着しているのかを調べた。その結果、PCZを構築する神経細胞は辺縁帯に対して法線方向に並んでいる傾向があり、互いに細胞体で直接接していることが分かった。この神経細胞集団を`primitiveneuronal cluster'と命名した。このクラスターは概ね法線方向に37個、接線方向に12個並んだ細胞で形成され、主にはNeuN陰性の未熟な神経細胞で構成されていた。次に、クラスターを形成する神経細胞の誕生時期を連続子宮内電気穿孔法等を用いて調べた。その結果、早生まれの神経細胞は、遅生まれの神経細胞が取り込まれるにつれてクラスター内で深い位置に移っていくことが分かった。さらに抑制性神経細胞を蛍光ラベルしてクラスターとの関係を調べたところ、抑制性神経細胞も興奮性神経細胞と接してクラスターの中に存在することが分かった。平均6個の神経細胞で形成されるクラスターの中に、抑制性神経細胞は平均0.7個含まれていた。さらに、類似したクラスターはマウスだけではなく、ヒトを含む霊長類でも存在することが分かった。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。大脳皮質のinside-out様式での層形成はリーリンの欠損によって大きく乱れるが、リーリン発見後20年以上たった現在でも、リーリンが移動神経細胞にいかなる作用を及ぼして層形成を制御するのか、その欠損によってなぜ層構造が乱れるのかは未解明である。我々は最近、ニューロンの移動途中でリーリンを異所的に強制発現させると、神経細胞が凝集塊を形成することを明らかにした。この実験では、リーリンが直接ニューロン間の接着を増強させて凝集したのか、それともリーリンに触れたニューロンが周囲の細胞外環境から反発された結果として凝集塊を形成したのかは区別できていなかった。そこで、リーリン欠損マウスであるリーラーマウスの発生期大脳皮質の細胞を分散培養し、リーリンを添加することによって凝集するかを直接検討した。その結果、受容体に結合できない点突然変異を導入したリーリンの添加では凝集は認められなかったが、野生型リーリンを添加すると有意にニューロンが凝集することがわかった。この凝集は、リーリンの下流でそのシグナルを細胞内に伝達する上で必須のアダプター分子Dab1の欠損マウス(ヨタリマウス)の大脳皮質細胞を使った場合には認められなかった。以上より、リーリンはDab1を介する経路によって、ニューロン間の接着を直接亢進させる機能を有することが示唆された。また、我々は以前、Dab1が細胞質と核の間を行き来するタンパク質であることを見出したが、本年度はさらに、移動ニューロンにおいてDab1の細胞質内の量が適切なレベルに維持されていることが重要であることを見出した。培養系での細胞凝集実験に着手したところ、当初の予想に反して結果が不安定でバラツキが大きかったため、最適な条件の検討を行った。培養皿のコーティング法を工夫することでより安定した結果が得られるようになったが、その検討の過程で、使用していた培養器に不測の故障が生じていることが判明した。別の培養器を購入して条件検討を最初からやり直す必要が生じたため、当初の予定より遅れることになった。inside-out様式でニューロンが配置されるためには、リーリンによるニューロンの凝集は後輩の移動ニューロンの通過を阻害しないことが重要と考えられる。阻害してしまうと、先輩の下に後輩が配置することになってしまうからである。そこで、凝集時には細胞体よりむしろ突起部分で強く凝集するのではと予想し、辺縁帯や、リーリン強制発現時に生じる異所性凝集塊の中心部分(先導突起部分)に局在する細胞接着関連分子を探索した。その結果、N-カドヘリンが濃縮して存在することを見出した。そこで、リーリン強制発現時にN-カドヘリンを阻害したところ、凝集塊形成は阻害されることを見出した。また、リーラーマウスの胎生期大脳皮質細胞を分散させてリーリンを添加する実験においても、N-カドヘリン阻害によってニューロンの凝集が阻害されることを確認した。すなわち、リーリンはN-カドヘリン依存的にニューロン同士を凝集させることがわかった。そこで次に、確かにN-カドヘリンに対する接着力がリーリンによって増強するかを定量的に直接検証するため、原子間力顕微鏡を用いて検討したところ、予想通り増強することがわかった。一方、回旋培養器を用いた別の再凝集培養実験においては、「リーリンがニューロン間の接着力を強める」機能だけでは説明がつかない結果が得られた。そこで、数理モデルを用いたシミュレーションによって検討した結果、ニューロン間の接着力増強は一過的にしか起こらず、強くなった後に弱くなる可能性が推測された。

そこで原子間力顕微鏡を用いて調べたところ、確かにリーリンによる接着力増強は一時的な現象であることが明らかになった。また、子宮内胎仔脳電気穿孔法を用いて、マウス胎児の脳でNーカドヘリンを介したニューロン間の接着が強いまま弱まらないようにしたところ、脳の層構造形成が乱れることが明らかになった。当初の計画の通り、リーリンによるニューロン間の接着力増強を明らかにでき、その責任分子がN-カドヘリンであることを証明できた。一方、回旋培養器を用いた再凝集培養実験で、それまでの結果と一見矛盾するようなパターンが得られて当惑したが、数理モデルを用いたシミュレーションで新しい仮説(リーリンによるニューロン間の接着力増強は持続的ではなく「一過的」であるという仮説)を得ることができ、それを原子間力顕微鏡で証明するという、想定を越えた成果が得られた。さらに、この接着力増強が一過的ではなく持続的に生じると層形成が乱れることまでin vivoで証明することができた。以上より、当初の計画以上に進展したと考えられる本研究ではこれまでに、Reelinが皮質神経細胞の凝集を誘導できること、また、原子間力顕微鏡を用いた直接的な定量により、確かにReelinによって細胞膜表面のN-カドヘリン依存的な接着力が増強されることを明らかにした。そこで本年度は、発生期の脳においてReelinが産生される辺縁帯直下における細胞構築の詳細を検討した。辺縁帯の直下にはNeuN陰性の比較的未成熟な神経細胞が濃縮した帯状の領域`primitive cortical zone (PCZ)'が存在することを見出して命名したため、まずは電子顕微鏡を用いてPCZの神経細胞同士がどのように接着しているのかを調べた。その結果、PCZを構築する神経細胞は辺縁帯に対して法線方向に並んでいる傾向があり、互いに細胞体で直接接していることが分かった。この神経細胞集団を`primitiveneuronal cluster'と命名した。このクラスターは概ね法線方向に37個、接線方向に12個並んだ細胞で形成され、主にはNeuN陰性の未熟な神経細胞で構成されていた。次に、クラスターを形成する神経細胞の誕生時期を連続子宮内電気穿孔法等を用いて調べた。その結果、早生まれの神経細胞は、遅生まれの神経細胞が取り込まれるにつれてクラスター内で深い位置に移っていくことが分かった。さらに抑制性神経細胞を蛍光ラベルしてクラスターとの関係を調べたところ、抑制性神経細胞も興奮性神経細胞と接してクラスターの中に存在することが分かった。平均6個の神経細胞で形成されるクラスターの中に、抑制性神経細胞は平均0.7個含まれていた。さらに、類似したクラスターはマウスだけではなく、ヒトを含む霊長類でも存在することが分かった。リーリンによる細胞凝集は、後輩の移動細胞の細胞体が凝集塊内を通過することを阻害しない性質を持った凝集であると考えられるため、特に辺縁帯内の突起部分で強く局在する細胞接着分子に注目する。まずは候補分子を子宮内胎仔脳電気穿孔法によって移動細胞でノックダウンし、リーリン強制発現時の異所的細胞凝集への影響等を検討する。また、培養系での細胞凝集実験も再現性良く結果が得られるようになったため、この系で候補分子を阻害し、リーリンによるニューロンの凝集に影響が生じるかを明らかにする。
遠隔点活性化による生理活性δ-ラクトン類の一段合成法

δ-ラクトン類の骨格合成法の開発は重要な研究課題の一つであるが本研究においては古典的方法の改良研究ではなく、概念的に新しい一段合成法、すなわち、母核には飽和アルコールを、またカルボニル部分には一酸化炭素を組み込む合成法の開発を行った。各種の一電子酸化剤を用いて反応のスクリーニングを行なった結果、四酢酸鉛を用いることにより、期待した反応が生起し、δ-ラクトンが一段の操作で合成出来ることが明らかとなった。すなわち、δ位を遠隔点活性化することで、位置選択的に一酸化炭素を導入し、良好な収率でδ-ラクトン類を合成することに成功した。最適反応条件を検討する中で見出された主な知見は(1)本反応は1級および2級アルコールにうまく適用できる。(2)遠隔点活性化の対象となるδ炭素はメチルおよびメチレンのものにうまく適用ができる。(3)ヒドロキシ基の根元の炭素は反応を通して立体化学が保持される。(4)競争反応の制御には一酸化炭素圧力の増加ならびに50°C以下の反応温度を保つことが効率的である、などである。これらの知見をふまえて、カ-ペンタービ-の性フェロモンの一段合成に本反応を応用した。光学活性な(R)-(-)-2-ヘキサノールと一酸化炭素の反応を四酢酸鉛の共存下に行なったところ、シスおよびトランスのδ-ラクトンが生成した。単離したシス体は100%の光学純度を有するシス-(2S,5R)-2-メチルヘキサノリド、すなわち、カ-ペンタービ-の性フェロモン化合物であることがわかった。一方、高脂血症治療薬であるコンパクチン類合成のビルディングユニットとなるメバロノラクトンの合成も検討したが、3位のヒドロキシ基を当初から備えた基質を用いた場合にはβ-フラグメンテーションが優先することがわかった。したがって、メバロノラクトン合成に本方法を応用するには、3位のヒドロキシ基の導入は、ラクトン骨格の構築後に行うべきであることが強く示唆された。生理活性δ-ラクトン類の骨格合成法の開発は重要な研究課題の一つであるが、古典的方法の改良研究ではなく、概念的にまったく新しい一段合成法を検討した。母核には飽和のアルコールを、また、カルボニル部分には一酸化炭素を組み込むことを目標とした。このため、飽和アルコールにおける4位のヒドロキシ基を遠隔点活性化の手がかりとした。すなわちアルコールの一電子酸化により発生させたオキシラジカルがC5位の水素を引抜き、目的炭素ラジカルを発生させ、これと一酸化炭素の反応を期待し、詳細な検討をおこなった。本年度においては各種の一電子酸化剤のスクリーニング(Ce,Mn,Co,V,Pbなどの金属塩酸化剤)を行ったが、四酢酸鉛を用いることにより期待した反応が良好に生起することを見いだした。最適条件系を詳細に検討した結果、本δ-ラクトン類の新規骨格合成法について以下のような知見を得た。(1)1級アルコールと2級アルコールに適用できる。(2)4位のヒドロキシ基のついた炭素は1級のものと2級のものに適用できる。(3)4位のヒドロキシ基のついた炭素は立体保持で反応が進む。(4)4位のヒドロキシ基のついた炭素が2級の場合にTHF環の生成が競争反応となる。一方その抑制にはCO圧力の向上が効果的である。(5)50°C以下の低い温度が良い結果を与えた。まとめると、本研究の推移はきわめて順調であり、生理活性δ-ラクトン類の骨格合成への応用に向けて、計画どおりにその基礎が構築できた。

したがって、メバロノラクトン合成に本方法を応用するには、3位のヒドロキシ基の導入は、ラクトン骨格の構築後に行うべきであることが強く示唆された。初年度においては、四酢酸鉛を一電子酸化剤として、飽和アルコールと一酸化炭素からなるδ-ラクトンの一段合成法を見出すことが出来た。本年度においては、本方法を光学活性点を有する生理活性ラクトン合成へ応用することをめざし、本反応の立体化学について検討するとともに、種々の官能基が存在する場合の反応を検討した。水酸基のついた炭素の立体化学は本反応を通じて保持される。一方、カルボニル化の反応点となる4位の炭素上での立体選択性は認められず、1および4位に置換基を有する場合にはシスおよびトランスのほぼ等量の混合物としてδ-ラクトンが生成する。このような知見を踏まえて、カ-ペンタービ-の性フェロモンの一段合成への応用を検討した。光学活性は市販の(R)-(-)-2-ヘキサノールと一酸化炭素との反応を四酢酸鉛の共存下に行ったところ、シスおよびトランスの2-メチル-5-ヘキサノリドが生成した。液体クロマトグラフイ-によりこれら異性体は容易に分離された。光学活性な充填剤を用いてガスクロマトグラフイ-による分析により、単離されたシス体はほぼ100%の光学純度を持つcis-(2S,5R)-2-メチル-5-ヘキサノリドであることがわかった。すなわち、本方法により以前になくもっとも簡単な経路でカ-ペンタービ-の性フェロモンの合成が達成された。一方、高脂血症治療薬であるコンパクチン類合成のビルデイングユニットとなるメバロノラクトンの合成については、3位にあるヒドロキシ基の導入のために、1,2-ジオールの2級アルコール部分を各種保護基により保護し反応を検討したが、フラグメンテーションが優先することがわかった。したがって、この場合、3位のヒドロキシ基の導入は本ラクトン合成の後に行うべきであることが示唆された。
がん患者のQOLモニタリングの研究

日本とオランダにおいて、乳がん、肺がん患者を対象に、通常治療群と通常治療+QOLモニター調査実施群とのランダム化比較試験を実施した。QOL調査票は厚生省研究班で開発されたケアノートを用いた。日常診療のなかで、QOLモニター調査を定期的に実施することによる患者管理、健康状態、満足度の効果について検証する。また、日本とオランダの国際比較を行うことによりその異同について検討する。乳がん患者のデータ収集、データクリーニングが終了し、日本とオランダのデータを併せたデータセットが完成した。現在、解析を進めている。まずは、日本とオランダの国際比較について検討し、英文誌に論文を出版した(Breast Cancer Res Treat. 166(2):459-471. 2017)。今後、QOL自己モニタリングのエビデンスを示すため、論文化に向けて日本とオランダで検討をすすめている。肺がん患者については、オランダの登録患者数39例、日本では65例であり、それぞれの目標症例数140例に到達しなかった。肺がんのマネジメントはここ数年で大きく変化し、新規治験への登録が優先されたことが登録不良の原因の一つと考える。今後これまでに登録されたデータのクリーニング、解析を進めていく予定である。患者自身が報告するアウトカムの面からQOL自己モニタリングによる患者管理、健康状態、満足度についての有効性を検証することは、今後のがん診療の医療現場において、医療者と患者間のコミュニケーション向上、患者のQOL向上に繋がると期待される。また、国際比較をすることで、文化差による日本特有の状況をより明確に把握できることが見込まれる。QOL自己モニタリングの実用化は、がん患者の長期にわたる治療期間のなかで、外来治療期間中の生活の改善にも繋がり、社会的インパクトも大きいと考える。日本とオランダにおいて、乳がん、肺がん患者を対象に、通常治療群と通常治療+QOLモニター調査実施群とに分けたランダム化比較試験を実施する。QOL調査票は厚生省研究班で開発され、信頼性、妥当性の検討が終了したケアノートを用いる。日常診療の中でQOLモニター調査を定期的に実施することによる患者管理、健康状態、満足度の効果について検証する。また日本とオランダによる国際比較を行うことによりその異同について検討する。調査項目(被験者、カルテ、検体等から取得する情報名)は、登録前の評価、検査:登録時の年齢、身長、体重PS、既往歴、合併症、薬物過敏症の既往歴、初発時の臨床病期、組織型、前治療歴(手術の有無、悪性腫瘍に対する化学療法や放射線治療等)、血液学的検査(白血球数、好中球数、血色素、血小板数)、血液生化学検査(Alb、T-Bil、AST、ALT、ALP、Cr、Ca)。化学療法中の検査・評価:介入群の患者は、治療2コース目からコースごとに、外来診療前にケアノートを記載する。介入群、コントロール群ともに、治療2コース、4コース(可能であれば6コース)Day1の診療後に質問票に記載する。乳がん患者に対する研究は予定登録を完遂した。肺がん患者に対しては登録不良のため、プロトコル改訂し、現在登録中である。2016年10月2日、3日にオランダの研究者3名、日本の研究者5名での班会議を東京で開催し、両国における研究の進捗状況、問題点について討議した。乳がん研究においては、就労状況、HER2、放射線治療歴に関するデータ、用いられている化学療法レジメンと用量に関する確認がなされた。日蘭の乳がん研究における違いは、質問票に関して、オランダではデジタルデータを用いているが、日本では紙媒体である。2017年4月に日本での予定登録が終了した。今後のデータ採集および解析を予定している。肺がん研究では、2016年10月時点でオランダでは18例が登録されている。日本では登録不良の為、プロトコル改訂がなされた。日蘭での共通化のため、登録カードの改訂が行われた。現在日蘭両国で登録中である。調査項目は、登録前の評価・検査:登録時の年齢、身長、体重PS、既往歴、合併症、薬物過敏症の既往歴、初発時の臨床病期、組織型、前治療歴、血液学的、血液生化学検査。介入群、コントロール群ともに、治療2コース、4コース(可能であれば6コース)day 1の診療後に質問票に記載する。乳がん研究においては、登録が終了し、データ確認作業を日蘭で行なっている。今後学会発表、論文化の予定である。肺がん研究では、2018年4月時点でオランダでは39例、日本では43例が登録されている。各国の予定登録数は140例であり、予定より遅れている。登録遅延の理由は、本プロトコールでは対象を初回治療として細胞障害性化学療法が行われる予定のperformance status (PS) 0-1の肺癌患者としていたが、近年、特に非小細胞肺癌では治療開発が進み、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬が初回治療として用いられるようになってきた。

また、免疫チェックポイント阻害薬の治験が進行しており、PS 0-1の患者の多くは治験に登録されていて、本研究への登録が進まない。日蘭共に同様の状況である。日本とオランダにおいて、乳がん、肺がん患者を対象に、通常治療群と通常治療+QOLモニター調査実施群とのランダム化比較試験を実施した。QOL調査票は厚生省研究班で開発されたケアノートを用いた。日常診療のなかで、QOLモニター調査を定期的に実施することによる患者管理、健康状態、満足度の効果について検証する。また、日本とオランダの国際比較を行うことによりその異同について検討する。乳がん患者のデータ収集、データクリーニングが終了し、日本とオランダのデータを併せたデータセットが完成した。現在、解析を進めている。まずは、日本とオランダの国際比較について検討し、英文誌に論文を出版した(Breast Cancer Res Treat. 166(2):459-471. 2017)。今後、QOL自己モニタリングのエビデンスを示すため、論文化に向けて日本とオランダで検討をすすめている。肺がん患者については、オランダの登録患者数39例、日本では65例であり、それぞれの目標症例数140例に到達しなかった。肺がんのマネジメントはここ数年で大きく変化し、新規治験への登録が優先されたことが登録不良の原因の一つと考える。今後これまでに登録されたデータのクリーニング、解析を進めていく予定である。患者自身が報告するアウトカムの面からQOL自己モニタリングによる患者管理、健康状態、満足度についての有効性を検証することは、今後のがん診療の医療現場において、医療者と患者間のコミュニケーション向上、患者のQOL向上に繋がると期待される。また、国際比較をすることで、文化差による日本特有の状況をより明確に把握できることが見込まれる。QOL自己モニタリングの実用化は、がん患者の長期にわたる治療期間のなかで、外来治療期間中の生活の改善にも繋がり、社会的インパクトも大きいと考える。乳がん研究においては、今後のデータ採集および解析を行う。肺がん研究では患者登録を継続する。日蘭会議の最終日に、モバイル端末やタブレット端末を用いたpatient reported outcome研究を行っているDeNA Life Scienceの研究者を招き、現状と今後について全員で討議を行った。信頼性、妥当性の検証済みのQOL評価票をアプリケーションとして組み込むことは技術的に可能であることが確認された。今後このようなアプリケーションの患者QOL改善、意思決定援助への有用性の検討が必要である。肺がん研究では対象を、初回薬物療法を受ける肺がん患者に拡大し、患者登録を継続する。次年度オランダの先生が来日し、その会議費用に充填するために繰越した。