hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
認知症高齢者の家族介護者のストレスが血圧に及ぼす影響と健康支援

そこで、ベースライン調査時点の血圧が正常範囲の者で、1年後に新たに高血圧と判断された4名について、慢性ストレスや血圧関連要因の特徴を分析を行った。新たに高血圧と判断された介護者は、初回調査時に高い客観的ストレスを示した者が3名と高い主観的ストレスを示したが唾液の分析ができなかった者が1名いた。3.研究成果の発表:6月国際家族看護学会で、慢性ストレスと睡眠障害の関連についてポスター発表を行い、日本在宅ケア学会誌(Vol.17(2))に論文として掲載した。4年の研究期間の3年目である。今年度は、1初回調査と追跡(1年後)調査、2情報収集、3現在までの本研究課題に関連する研究成果の発表を行った。1調査:初回調査は、7月末で終了した。調査できた介護者数は51名であった。平成25年1月から追跡調査を開始した。2情報収集:日本看護科学学会、日本在宅ケア学会、日本公衆衛生学会に参加し情報収集を行った。3本研究に関連する家族介護者のストレスを課題とした研究成果について、1)第32回日本看護科学学会学術集会(1題)と2)第17回日本在宅ケア学会学術集会(1題)で発表した。本研究と関連する認知症患者の介護者の血圧について論文(1題)を日本在宅ケア学会誌に発表した。発表内容は、次の通りである。1)在宅で療養者を介護する家族介護者の主観的ストレスと客観的ストレスに関連する要因を明らかにすることを目的に、訪問看護ステーションを通じて募集した介護者16名を分析した。主観的ストレスと客観的ストレスは、有意な関連を認めなかった。客観的ストレス(唾液コルチゾール値)高値群は、療養者の認知症の有が多かった。主観的ストレス高値群は、認知症の有の割合が低かった。これらの結果は、療養者との続柄が関係した可能性が考えられる。2)在宅で療養者を介護する家族介護者の続柄別における精神的健康の実態を明らかにする目的で、家族介護者48名を分析した。介護者の続柄別群間内における精神的健康は、うつ評価尺度、唾液コルチゾール値において有意差を認めた。このまま順調に進めば、研究期間内に追跡調査まで終えることができると考える。25年度が最終年度であるため、記入しない。このまま順調に進めば、平成25年8月までに追跡調査まで終え、9月からデータ解析、研究のまとめを開始することができると考える。平成24年度初回調査を夏ごろまで継続する。1年後追跡調査を12月から開始する。初回調査のデータから、(1)客観的ストレスと主観的ストレスの関連、(2)ストレスの関連要因を検討する。平成25年度1年後追跡調査を夏ごろまで継続する。初回調査と追跡調査のデータから、ストレスが血圧に及ぼす影響を明らかにする。第11回国際家族看護学会(アメリカ)で初回データの検討結果について研究成果を発表予定。初回調査のデータから、1客観的ストレスと主観的ストレスの関連、2ストレスの関連要因を検討する。6月、第11回国際家族看護学会(アメリカ)でストレスと睡眠の関連について研究成果を発表予定。8月、1年後追跡調査を終了する。
長期・継続的な身体的経験から学ぶ人間型ロボットの研究

これまでに,ロボットの身体的経験に基づく学習機構の実現を目的とし,人間-機械系における相互作用に関わる自己知覚と学習・能動探索と学習・相互作用と学習・関係性の学習のそれぞれのサブテーマにおいて,着実な成果を挙げてきた.特に,ロボットが自発的な動作により環境に働きかけ,異なるモダリティのパターン間の関係を学習するとともに,人間が観察して外部より直観的な指示を行うことで,長期・継続的に学習する人間型自律ロボットを実現した.これまでに,ロボットの身体的経験に基づく学習機構の実現を目的とし,人間-機械系における相互作用に関わる自己知覚と学習・能動探索と学習・相互作用と学習・関係性の学習のそれぞれのサブテーマにおいて,着実な成果を挙げてきた.特に,ロボットが自発的な動作により環境に働きかけ,異なるモダリティのパターン間の関係を学習するとともに,人間が観察して外部より直観的な指示を行うことで,長期・継続的に学習する人間型自律ロボットを実現した.本研究は,人間一機械系の相互作用の研究にあたり規範となる構成論的な方法論として,「長期・継続的に人間とロボットが相互作用する環境」を実証するため,物理・知能両面に頑健な人間型ロボットの実現に関する基礎的な研究を推進するものである.本年度は,実証実験での利用と並行して,人間型自律ロボット(上半身35自由度・駆動部28)の頑健性を向上させるために整備を進めるとともに,比較対照実験で利用する小型人間型ロボットを1体導入しした.痛み計測実装と,内部制約を用いた制御理論の考察を行う「自己知覚と学習」の課題については,当初計画通り学習機構を実装し,エネルギー最小化原理との比較について検討を初めている.また,視力覚の統合による能動的マルチモーダル物体環境認識を実現する,「能動探索と学習」の課題においては,好機動機に基づく自発的探索アルゴリズムの開発に取り組み,ロボット実機による実証実験を行い,その有効性を明らかにし,一定の成果を得た.さらに,人間との相互作用による経験・教示の蓄積に基づく行動計画を実現する「相互作用と学習」の課題については,人間との相互作用による経験・教示の蓄積に基づく行動計画を実現するため,人がロボットの動作を観察しながら,逐次非常に簡便で直観的な評価のみからなる対話的学習と組み合わせる研究を実施した.ここでは,提案手法を人間型アームに実装し,実証実験を行うことで有効性を示した.本研究は,人間-機械系の相互作用の研究にあたり規範となる構成論的な方法論として,「長期・継続的に人間とロボットが相互作用する環境」を実証するため,物理・知能両面に頑健な人間型ロボットの実現に関する基礎的な研究を推進するものである.痛み計測実装と,内部制約を用いた制御理論の考察を行う「自己知覚と学習」の課題については,当初計画通り学習機構を実装し,エネルギー最小化原理との比較について新たな知見を得ておりその成果を発表している.また,視力覚の統合による能動的マルチモーダル物体環境認識を実現する「能動探索と学習」の課題においては,好機動機に基づく自発的探索アルゴリズムの基礎研究,及び音声を用いた言語学習の研究に取り組み,ロボット実機による実証実験を行い,その有効性を明らかにするなど,一定の成果を得た.さらに,人間との相互作用による経験・教示の蓄積に基づく行動計画を実現する「相互作用と学習」の課題については,人間との相互作用による経験・教示の蓄積に基づく行動計画を実現するため,人がロボットの動作を観察しながら,逐次非常に簡便で直観的な評価を与える新しいインタフェースの開発を行うとともに,対話的学習と組み合わせることに成功した.ここでは,提案手法をシミュレーション及び人間型アームに実装し,実証実験により有効性を示した.本研究は,人間-機械系の相互作用の研究にあたり規範となる構成論的な方法論として,「長期・継続的に人間とロボットが相互作用する環境」を実証するため,物理・知能両面に頑健な人間型ロボットの実現に関する基礎的な研究を推進するものである.これまでに,ロボットの身体的経験に基づく学習機構の実現を目的とし,人間-機械系における相互作用に関わる自己知覚と学習・能動探索と学習・相互作用と学習・関係性の学習のそれぞれのサブテーマにおいて,着実な成果を挙げてきた.特に,ロボットが自発的な動作により環境に働きかけ,異なるモダリティのパターン間の関係を学習するとともに,人間が観察して外部より直観的な指示を行うことで,長期・継続的に学習する人間型自律ロボットを実現した.今年度は,人間の主観的・直感的な評価を用いたロボットの動作教示を実現するため,ロボットに与えられたタスクの達成・失敗を教師(人間)が観察することにより,主観的・直感的な評価として直接的にロボットに与えることが出来る枠組みを構築した.さらに,研究の進展とともに,ヒューマノイド・ライフログとも言える事例ベースの知能獲得の研究をより発展・深化し,社会的ロボティクスへの応用として,人-ロボット間のインタラクションを観察する新たな研究へ発展した.
感染防御を目的としたビフィズス菌の腸上皮細胞への接着機構の解明

腸内有用細菌とされているビフィズス菌の細胞認識機構はこれまで未解明の部分が多い状況にあった。そのような中、著者は昨年度までに消化管モデル細胞としてのCaco-2細胞へ対して高い付着性を示す、Bifidobacterium bifidum IV-2株を分離してきた。また、本菌株の細胞レセプター分子としてアシアロGMl糖脂質が関与していることを示し、アシアロGMlの糖鎖部位に結合することも示唆してきた。このように本菌株はレクチン様の結合が介在することによって細胞へ付着していることが推察された。そこで、本年度は確実に本菌株がアシアロGMl糖鎖部位に結合するのかという点を確認すること、さらには本菌株のアシアロGMl結合タンパク質を同定することに焦点を合わせ研究を遂行した。その結果、アシアロGMlから脂肪酸を遊離させたリゾアシアロGMlへの結合性が保持されていたこと、過ヨウ素酸処理した同糖脂質への結合性は消失したことから、確実に糖鎖部位へ結合していることが確認できた。また、菌体の糖脂質結合タンパク質の同定を試みたところ、約56kDaタンパク質が検出された。本タンパク質のアシアロGMlへの結合には分子間、分子内S-S結合は関与しておらず、また、低pH感受性、高pH耐性であることが示された。本菌と同様の糖鎖を認識して細胞へ付着、感染する病原微生物(例えばCS3アドヘシンを持つenterotoxigenic E.coliなど)に対して、付着の場での競合排除によって感染を予防できることが推察された。もし、このメカニズムが明らかになれば細胞上での付着の競合による感染症起因菌の排除も期待することができる。著者はこれまでヒト結腸由来Caco-2細胞へのビフィズス菌の付着性は菌株によって異なること、また高い付着性を示すビフィズス菌株(Bifidobacterium bifidum)のスクリーニングに成功してきた。そこで本申請課題では本菌の細胞付着機構を解明することとした。本菌のCaco-2細胞への付着性は細胞の過ヨウ素酸処理、種々のレクチン存在下で低下したことから、本株の糖鎖結合性が細胞の付着に関わっているものと考えられた。そこで、本株の糖鎖結合性をTLC免疫染色法によって12種類の糖脂質に対する結合性を検討したところ、特定の糖脂質に結合すること、また、糖鎖部位に結合することが示され、本株がレクチン様の性質を有することが明らかとなった。さらにCaco-2細胞から糖脂質画分を抽出し、結合性を検討した結果、複数の糖脂質に結合することが明らかとなった。これらの糖脂質の構造は今後解析していく予定ではあるが、ビフィズス菌の中には消化管上皮細胞上の糖脂質に結合することによって付着、定着している菌株が存在していることが示唆された。またこのような性質が感染症起因菌の排除などが生体防御機構の一端を担っている可能性も考えられた。
幹細胞形成の場所と速度を決めるオーキシンネットワーク

ヒメツリガネゴケの葉を切断すると,葉細胞のリプログラミングが誘発され幹細胞が形成される。オーキシンシグナリング遺伝子の変異体においてリプログラミングに異常を示す。本研究では,オーキシンおよびオーキシンシグナリング因子の発現動態を明らかにするために,新型発光オーキシンや低分子RNAセンサーラインの開発に着手した。その結果,葉の切断によって低分子RNA群が減少し,オーキシンシグナリング因子PpARFとオーキシンの一過的な蓄積が誘導される分子機構があることが示唆された。ヒメツリガネゴケ新型発光オーキシンセンサーラインの作成にむけて、ヒカリコメツキムシ由来の緑色型および赤色型ルシフェラーゼがヒメツリガネゴケの細胞内において発光活性をもつか調べた。各遺伝子を発現する形質転換体がそれぞれ緑色あるいは赤色の発光をもつことを、発光検出顕微鏡装置を用いることによって確認した。同時に、オーキシンセンサー上で両遺伝子配列を介在する手足口病ウイルス由来の自己切断配列2Aがヒメツリガネゴケにおいて機能することを、ウエスタンブロット解析によって確認した。オーキシンセンサーを誘導する恒常的プロモーターとして、EF1α遺伝子のプロモーターと、エストロジェン誘導性GX8プロモーターを比較した結果、その活性の強さからGX8を採用することに決めた。これらの予備実験を経て、新型発光オーキシンセンサー用プラスミドの構築を行い、ヒメツリガネゴケへの形質転換を完了した。当ラインのオーキシン応答性を評価するため、現在オーキシンおよびアンチオーキシンを添加した際の発光シグナルの変化を調べている。低分子RNAであるmiR1219の過剰蓄積によって、標的遺伝子であるARF11の転写産物量の低下と、幹細胞化の遅延が引き起こされるという予備的な実験結果が得られた。これはmiR1219が、ARF11を介して幹細胞化を負に制御する可能性を示す結果である。並行して、miR1219およびARF11を制御する別の低分子RNAであるtasi-ARFの蓄積を可視化できる低分子RNAセンサーラインを作成した。推定オーキシン輸送タンパク質であるPpPIN1, PpPIN2,およびPpPIN3タンパク質の局在について、既存であった蛍光タンパク質融合遺伝子ノックインラインを用いて観察し、PpPIN2とPpPIN3が葉細胞の細胞膜に局在していることを明らかにした。前年度に作製した、緑色型および赤色型ルシフェラーゼと自己切断配列2Aを用いたヒメツリガネゴケの「新型発光オーキシンセンサーライン」の機能評価を行った。発光検出顕微鏡装置に、赤色および緑色光透過フィルターを用いて波長ごとにシグナルを検出した。しかし、ルシフェラーゼ由来の発光は、その波長の幅が広く、各々の透過フィルターを用いても完全に分離することはできない。そこで、各発光のフィルターの漏れこみ率を測定する実験を行い、その値をもとに検出値の補正を行った。切断した葉において補正されたシグナルを解析したところ、切断後わずか2時間目で、切り口の細胞を除いた葉細胞でオーキシンの増加を示すシグナルの変化が検出された。この空間的なオーキシン量の変化については、オーキシンレポーターであるGH3プロモーターと蛍光タンパク質を用いた実験結果と矛盾しない。しかし、これらのライン間では、オーキシン量の増加が検出されるタイミングが「新型センサーライン」の方がより速い、という違いがあった。この違いは、蛍光タンパク質の蛍光開始までのタイムラグによって説明することができ、「新型センサーライン」は、オーキシン量の素早い変化に、時間的により正確に応答できていると考えられた。低分子RNAの細胞内局在を可視化するセンサーラインの評価を行った。葉の切断後におけるシグナルの変化について調べたが、定量的RT-PCRの結果と異なり、幹細胞および非幹細胞のどちらにおいてもシグナルの変化は見られなかった。微細なシグナルの変化を検出するには、適度な発現量で誘導される必要があるという可能性が考えられた。オーキシンセンサーラインの検出に用いている「発光検出顕微鏡装置」に関し、そのシステムの概要、蛍光イメージング解析系と比較した際の利点、その解析事例、を示した日本語解説記事を投稿し、発表した。新型オーキシンセンサーラインに関しては、作製を完了し、予定通りラインの選抜と評価が進行している。低分子RNAに関しては、それらを可視化するセンサーラインを作成し、シグナルを観察したが、幹細胞化過程において変化はなく、定量的PCRで得られた結果と矛盾していた。ひとつの可能性として、本センサーラインがゲノム中に有する転移遺伝子のコピー数が多く、そのセンサータンパク質の発現量が高すぎて、低分子RNAの量的変化を正しく反映していないのではないかと考えた。現在低コピー数の形質転換植物を再選抜し観察実験をすすめており、当初の予定に比べると時間を要している。本プロジェクトにおいては、「オーキシン分布の動態」と「低分子RNAによるARF11遺伝子の制御」がオーキシンネットワークモデルを構築するにあたって肝となる実験であったことから、本年度は新型オーキシンセンサーラインと低分子RNAセンサーラインの機能評価を優先してすすめた。その結果、オーキシン輸送体や流入体の遺伝子発現解析を十分にすすめることができなかった。以上の理由から、全体として、当初の計画から比べてやや進行が遅れていると評価した。前年度に確立したヒメツリガネゴケの「新型発光オーキシンセンサーライン」の機能評価について、自作した「発光シグナル半自動定量解析プログラム」を用いて行った。本センサーラインに使用した二種類のルシフェラーゼは発光色が異なり、赤色型と緑色型がある。

そのうち一方の緑色型ルシフェラーゼにはオーキシン分解ドメイン(DII)が付加されているため、オーキシンが細胞内に多く存在すれば、全発光に対する赤色光の比率が高くなると予想される。画像解析ソフトImageJと統計解析ソフトRを用いて、顕微鏡の各発光フィルターの漏れ込み率を補正しながら多数の細胞における発光量の変化を一度に計測できるプログラムを作成した。このプログラムを用いて、切断した葉と茎葉体において、オーキシン処理時の「新型発光オーキシンセンサーライン」の発光シグナルの動態解析を行ったところ、切断葉・茎葉体ともに、すべての細胞で一過的にオーキシン量が上昇するが、幹細胞または茎葉体の基部細胞ではオーキシンがより積極的に排出されていることが明らかになった。一方、低分子RNAのセンサーラインについて再評価を行った。本センサータンパク質を誘導しているプロモーターはPpARF11遺伝子のプロモーターである。PpARF11プロモーターの活性は、幹細胞および非幹細胞の間で葉の切断後の変動に有意な差はないという結果であった。しかし、研究を進める中で一部これに矛盾する結果が得られたことから、改めて本プロモーターの活性を確認する必要性が生じた。タイムラプスイメージングを行い、蛍光シグナルの挙動の定量解析を行った。その結果、間違いなくPPARF11プロモーターの活性が一定であることを確かめた。加えて、低分子RNAセンサーラインのシグナル動態解析から、野生型の切断葉において低分子RNAの蓄積量の増加を示唆する結果が得られており、再現性を確認している。当初の計画通りに、今年度は新型発光オーキシンセンサーラインおよび低分子RNAセンサーラインの機能評価をすすめた。高解像度の時空間分解能を有するイメージングシステムの長所を最大限に活かすため、「発光シグナル定量解析プログラム」を予定期間内に自作することができた。これによって、これまでに蓄積した多数のタイムラプスイメージングデータをより正確にかつ効率よく定量解析することが可能になった。また、新型発光オーキシンセンサーラインと低分子RNAのセンサーラインから得られた結果は概ね仮説通りであり、ネットワークモデルを裏付ける成果と言えた。計画当初、オーキシン応答遺伝子であるPpARF11は切断葉において一定の遺伝子発現を保持していると考えられていたため、低分子RNAセンサーラインタンパク質を誘導するプロモーターとして採用された。しかし、顕微鏡イメージング実験結果をまとめる中で、PpARF11のプロモーター活性が変動している可能性を示唆するデータが見られたため、改めてPpARF11のプロモーター活性を再確認する実験を組むことになり、その結果、当初計画していた実験の進行に遅れが生じてしまった。加えて、研究代表者が所属研究機関を異動したため、実験材料として使用しているヒメツリガネゴケの培養機器等の実験環境を変更することが余儀なくされた。
戦災復興計画における活性化に関する研究ー広島とベイルートの比較

本研究は、都市空間の活性化の面から戦災後の復興計画を評価することを目的とする。研究方法は資料調査・現地調査を通して二つの復興の事例を調べるというもので、内戦で街が破壊されたベイルート・ダウンタウンと第二次世界大戦時に原爆被害を受けた広島中心部を対象とする。ベイルート・ダウンタウンは復興事業対象であったが、復興の後衰退状況が見られている。一方で、広島市中心部は原爆で破壊されたが、今は賑わいがもたらされている。衰退・賑わいの比較をすることで、戦争で破壊された都市中心部が復興後に賑わいがあるか衰退しているかを具体的に把握し、アクティビティの様子の変遷と復興計画の実施・アプローチの関係を明らかにする。
次世代型生体吸収性ハイドロキシアパタイト表面被覆Mg合金の骨内変化に関する研究

近年Mg合金の組成の改良ならびに金属表面への被覆処理法の開発により、生体吸収性医療用材料としての開発研究が行われている。演者らは合金の開発・加工法の確立ならびに合金表面へのハイドロキシアパタイト(HA)被膜の生成法を確立し、Mg合金を骨接合材や歯科インプラント治療における骨増生術に利用することを目指し、5種類のMg金属の骨内動態を観察し、金属の種類ならびにHA被膜の有無による金属腐食や骨修復の様態について観察した。ラットの左右大腿骨にMg金属を埋入した。埋入した金属は、純Mg及びMg合金4種類で、いずれもHA被膜の無い金属と被膜の有る金属をそれぞれ左右大腿骨に1本ずつ埋入した。ラット安楽死ののち左右大腿骨と周囲筋組織等とを一塊にして摘出した。単純X線像において、埋入後は2週以降、骨髄内にX線透過像が確認できた。埋入3か月目には、埋入孔周囲に骨の増生を認め、HA被膜のある金属の方がより増生しているように思われた。トルイジンブルー染色標本像では、1.金属腐食の強い金属で、気泡の発生が多かった。2.HA被膜のある金属よりも被膜のない金属の方が早期に気泡の発生がみられるものが多かった。3.6か月経過した金属、早期に気泡が発生した(腐食の生じた)金属では、骨髄内での修復もみられた。試料によって吸収速度に差がみられた。今回の結果では、HA被膜のある金属では埋入後早期のガスの発生を抑制する可能性が示される反面、やや遅れて骨髄内のガスの発生が認められた。HA被膜により、金属表面での骨形成は早く、特に埋入孔部での骨形成が早期に達成されたのち、金属の腐食とともにガスの発生が生じ、ガスの逃げ道がなくなってしまったことによる可能性が考えられた。また、HA被膜のある金属では、HA被膜の表面に骨が形成され、その後、被膜下の金属の腐食が生じても、ある程度HA被膜が残存したすでに動物に対する実験は完了しているが、得られたデータの解析に時間を要している。特に、マイクロCTによる分析に時間を要し、解析が遅れている。今年度中にはデータを解析・まとめて論文発表する予定である。マグネシウム(Mg)は生体必須元素であり生体内で腐食(溶解)・吸収され、またMg合金はその性状が骨の弾性と類似する特性を有する。そのため、20世紀初頭より生体内吸収性材料として注目されていたが、近年再びMg合金の組成の改良ならびに金属表面への被覆処理法の開発により、生体吸収性医療用材料としての開発研究が行われている。本研究はMg合金を歯科インプラント治療における骨増生術や骨接合材に利用することを目指して、申請者らが開発・加工した次世代型生体吸収性ハイドロキシアパタイト(HA)被覆Mg(HA-Mg)合金の骨内および骨周囲におけるHA-Mg合金の強度、腐食(溶解)の様相の経時的な変化ならびに骨修復への効果を検証し、現在主に用いられているポリL乳酸製やチタン製の骨接合材に置き換わる次世代生体吸収性デバイスの開発を目指すことを目的とする。平成28年度、純Mgおよび4種のMg合金を用いて、5種金属と同金属にハイドロキシアパタイト被膜処理を行った金属を、ラット大腿骨左右にそれぞれ埋入した(計10匹)。現在、生体内での金属の腐食吸収の状況について、定期的なX線撮影により観察を行っている。5種類の金属の腐食・吸収の状況に応じて、試料を採取する予定のため、現在金属ごとの腐食・吸収の時期を検索している。今後、各金属における試料採取時期の決定を行ったのち、それぞれのタイミングで試料を採取するためのラットへの金属の埋入を行い、各時期における試料の強度実験、重量計測、腐食観察及び骨・軟組織評価を行う。実験の遂行にあたり、X線撮影装置の故障や経時的なマイクロCT撮影の不可などが生じ、計画の変更を余儀なくされたが、他の装置を用いることで対応している。また、予想していたよりもMg合金の腐食・吸収が遅く、金属の腐食・吸収途中での試料採取の時期が決定できず、予定しているラットへの金属埋入を留保している状況であるが、間もなく予定している金属埋入を行う予定である。マグネシウム(Mg)は生体内で腐食・吸収されるため生体吸収性医療用材料として注目されている。Mgは生体必須元素であり、比強度が骨と同程度であるなどの特徴がある反面、Mgが腐食・吸収される際、水素ガスが発生するためその制御が必要とされる。演者らはMg合金の作製や金属表面へのハイドロキシアパタイト(HA)被覆法を確立し、Mgの生体吸収性材料への臨床応用を目指している。今回、Mg合金の骨内変化について動物実験を行った。ラット(Wister系メス、1519週齢)の大腿骨に、直径1.5×4mmの円筒形の5種類の金属棒(純Mg、Mg-Ca合金、AIST13号)を埋入した。それぞれの合金においてはHA被覆のないものとあるものとした。摘出までに鎮静下での経時的な単純X線像による観察を行うとともに、埋入後6か月までの4時期に安楽死後、大腿骨とともにMg合金を摘出し、マイクロCTによる観察を行った。単純X線像の観察では、HA被膜処理を行った金属の方が、埋入後早期の金属周囲のX線透過像の範囲が狭いものが多かった。

マイクロCT像では、腐食・吸収の様相は金属により異なっており、HA被膜のある金属では、金属周囲に一層の骨層の形成が伺われた。また、骨周囲の軟組織ならびに金属を埋入した骨組織の標本の作製を進めている。Mgは生体内吸収の際、骨形成を促進する可能性があり、骨接合のみならず骨増生への応用の可能性が示唆された。ラットへの金属の埋入は終了し、すでに試料の採取も完了している。試料分析のための標本作製に費用がかかり、予定していた計画の一部は遂行困難となり、現在得られた結果に基づき研究結果をまとめる予定である。近年Mg合金の組成の改良ならびに金属表面への被覆処理法の開発により、生体吸収性医療用材料としての開発研究が行われている。演者らは合金の開発・加工法の確立ならびに合金表面へのハイドロキシアパタイト(HA)被膜の生成法を確立し、Mg合金を骨接合材や歯科インプラント治療における骨増生術に利用することを目指し、5種類のMg金属の骨内動態を観察し、金属の種類ならびにHA被膜の有無による金属腐食や骨修復の様態について観察した。ラットの左右大腿骨にMg金属を埋入した。埋入した金属は、純Mg及びMg合金4種類で、いずれもHA被膜の無い金属と被膜の有る金属をそれぞれ左右大腿骨に1本ずつ埋入した。ラット安楽死ののち左右大腿骨と周囲筋組織等とを一塊にして摘出した。単純X線像において、埋入後は2週以降、骨髄内にX線透過像が確認できた。埋入3か月目には、埋入孔周囲に骨の増生を認め、HA被膜のある金属の方がより増生しているように思われた。トルイジンブルー染色標本像では、1.金属腐食の強い金属で、気泡の発生が多かった。2.HA被膜のある金属よりも被膜のない金属の方が早期に気泡の発生がみられるものが多かった。3.6か月経過した金属、早期に気泡が発生した(腐食の生じた)金属では、骨髄内での修復もみられた。試料によって吸収速度に差がみられた。今回の結果では、HA被膜のある金属では埋入後早期のガスの発生を抑制する可能性が示される反面、やや遅れて骨髄内のガスの発生が認められた。HA被膜により、金属表面での骨形成は早く、特に埋入孔部での骨形成が早期に達成されたのち、金属の腐食とともにガスの発生が生じ、ガスの逃げ道がなくなってしまったことによる可能性が考えられた。また、HA被膜のある金属では、HA被膜の表面に骨が形成され、その後、被膜下の金属の腐食が生じても、ある程度HA被膜が残存したすでに動物に対する実験は完了しているが、得られたデータの解析に時間を要している。特に、マイクロCTによる分析に時間を要し、解析が遅れている。今後、金属の腐食・吸収の程度に応じた時期に、試料を採取し、組織標本作製ならびに金属性状の検索を行い、生体吸収材料として適したMg合金の選定を行い、生体使用を目的としたプレート、スクリューの実験を予定している。現在、採取した試料の標本作製に入っており、標本完成後、データのとりまとめを行う予定である。今回、実施できなかった研究については、今後の資金獲得後に遂行する予定である。今年度中にはデータを解析・まとめて論文発表する予定である。当初予定していた組織標本作製を行うに至らず、その費用を使用しない状況となったため、研究経費の繰り越しを行った。摘出した骨の研磨標本作製を依頼してあり、H30年6月に完了予定である。その際に支払いが生じる。あわせて、研究発表のための費用を算定している。理由データ解析に時間がかかり、年度内の論文作成に至らなかったため。使用計画論文作成、掲載費用として使用する。
大脳新皮質において領野特異的に発現する遺伝子の同定・解析

哺乳類の大脳新皮質は、異なる機能を分担する「領野」と呼ばれる多くの小領域で構成されている。新皮質の構造が比較的単純な齧歯類などにおいてもある程度機能領野の分化は見られるが、霊長類においてはその発達は著しい。本研究では領野分化機構の解明を目的として、皮質領野特異的分子の検索を行った。材料として用いたのは領野分化のはっきりしたサルの脳である。中でも機能的にも位置的にも離れている一次運動野(FA)一次視覚野(OC)下側頭連合野(TE)の3つの領野を選び、Differential Display法による比較を行った。アフリカミドリザルに関して24プライマーセット、カニクイザルに対し64プライマーセットの組み合わせを試したほか、共同研究者はカニクイザルに対して111プライマーセットの組み合わせについて検索を行った。この検索の結果、RT-PCRによって不均一な発現様式を示すことが確かめられたクローンを現在までのところ4つ見つけることが出来た。これらのうち2種類は一次視覚野で他の領野より多く発現しており、1種類は逆に一次視覚野で少なく発現していた。これらの他に一次運動野で他の領野より多く発現する分子を同定した。最後の分子に関しては、ノーザンプロットでもその発現パターンを確認している。また、定量的RT-PCRによって、もっとも差の大きい一次運動野と一次視覚野の間ではほぼ10倍の発現量の差があることが分かった。この遺伝子はTGFβスーパーファミリーに属する既知の因子であり、マウス発生初期のニューロン分化に関与することが報告されているが、新皮質の領野分化にどのように関与するかはまったく分かっていない。遺伝子の構造解析の結果、この遺伝子は5'側の異なる2種類のアイソフォームを持つことが示唆された。現在それぞれのアイソフォームの発現様式を調べるとともに、in situ hybridization法によって、新皮質領野のどの細胞に発現しているか調べている。脊椎動物の脳は高度に発達した構造と機能を有する。なかでも哺乳類における大脳皮質(新皮質)の発達はめざましく、ヒトにいたっては思考・言語活動などの高次な精神活動の場として機能しうるまでに発達した。新皮質は、その全域にわたって比較的一様な層構造を持つが、機能的にも構造的にも明らかな部域差が存在する。例えば視覚・聴覚・体性感覚・運動などの機能は皮質上の異なる領野に分担され、またそれに対応して細胞の大きさ・形・密度・配列などの構造も部域ごとに異なっている。このような機能・構造上の新皮質の多様性を分子レベルで理解する第一歩として、大脳新皮質において領野特異的な発現パターンを示す分子の同定を行った。Differential Display法は任意プライマーを用いたPCRにより、発現している遺伝子をゲル上でバンドとして表示しそのパターンを比較する方法で、かつてはFalse Positiveの比率が高いことで悪名が高かったが、いくつかの改良点を取り入れることによりFalse Positiveはほぼなくすことができたと考えている。検索の結果、現在までのところ2つの候補遺伝子を見つけることが出来た。そのうち一つに関しては、RT-PCR及びノーザンブロットで発現パターンを確認している。この遺伝子は一次運動野(FA)に発現が多く見られ、アフリカミドリザルにおいては他の領野と約4倍から10倍の違いがある。現在この遺伝子の全長cDNAのクローニングや、in situ hybridization法による発現理解を行っているところである。
ナノ・マイクロ空間制御型異方形状微粒子の創製

異方形状微粒子が安定に分散する「場」として中空球のナノ・マイクロ空間を利用し、各中空球内部に異方形状微粒子1粒を閉じこめた構造をもつ新規複合微粒の合成の確立を検討した。本研究で用いる基本技術は、シリカの重合過程を含むゾル-ゲル法および表面開始型リビングラジカル重合法による微粒子コーティングと選択エッチングである。さらに、作製した微粒子分散液により、微粒子の集積化・結晶化を試みた。閉じこめられた異形微粒子と中空球配列に起因した光学的・磁気的機能発現を目指した。溶液中における真球コロイドの異方化プロセスには、従来凝集過程に伴う粒径分布の不均一化が問題であった。本研究では、「微粒子の閉じこめ」によって、ナノ反応場中での均一な異方化を促進できるあらたな異方形状微粒子の合成法を提案した。また、集積体作製においては、異方形状微粒子は中空球内部に存在するため、構造単位は真球であり、従来の微粒子集積技術を適法できるという利点がある。本微粒子の作製法の確立により、種々の材料で多様な形状をもつ複合型異方形状微粒子の合成が可能となり、今後は新規集積構造体の構築が期待できる。異方形状微粒子が安定に分散する「場」として中空球のナノ・マイクロ空間を利用し、各中空球内部に異方形状微粒子1粒を閉じこめた構造をもつ新規複合微粒の合成の確立を目指した。本研究では、「微粒子の閉じこめ」によって、ナノ反応場中での均一な異方化を促進できる。本微粒子の作製法が確立できれば、種々の材料で多様な形状をもつ複合型異方形状微粒子の合成が可能となり、来期からは新規集積構造体の構築を目指す。
ヘルスコンディション常時計測用超高感度皮膚ガスセンサ

日常で健康状態を常時手軽にモニタすることができれば、未病・健康寿命延伸に繋がる。呼気や皮膚表面から放出されるガス(皮膚ガス)はヘルスコンディションおよび病態と密接に関連しており、採取が容易で人体への侵襲や精神的な負担が伴わないバイオマーカである。糖尿病の場合大量のケトン体が血中に増加する。このケトン体の中で揮発性の高いアセトンは血液を通じて呼気や皮膚表面から放出されるため、皮膚放出アセトンの濃度をモニタリングすることで糖尿病の状態管理が可能となる。そこで皮膚ガス計測に必要な超高感度な計測機構を有し、ウェアラブル(小型)で繰り返し計測が可能な携帯型皮膚ガスセンサの開発に挑戦する。
エクソソーム由来ｍｉｃｒｏＲＮＡ解析による胃癌転移予測マーカーの開発

本研究では、細胞が分泌する小胞(エクソソーム)中に含まれるmicroRNAならびにタンパク質を分析対象とした血液中で測定可能な新しい腫瘍マーカーまたはバイオマーカーの開発を目的とした。胃癌、十二指腸癌、膵癌等、消化器癌の細胞株を主に用いて、マイクロアレイによるエクソソーム中microRNAの網羅的な解析、ならびに質量分析装置によるエクソソーム中タンパク質の同定を行った。その結果、スキルス胃癌と膵癌にそれぞれ特異的なエクソソームmicroRNA群の発見、さらに高転移性十二指腸癌と高転移性膵癌細胞株にそれぞれ特異的なエクソソームタンパク質として、PABP1およびEps8を見出した。血中腫瘍マーカーの開発はその簡便性や低浸潤性により、癌の診断学に対して多大な期待を示す。循環血液や尿等の体液中における発見により、microRNAは体液中の腫瘍マーカー・バイオマーカーとなる可能性がある。microRNAが体液中で安定に検出される理由は、細胞から分泌されるエクソソームに封入されることで、酵素からの分解を受けないためと言われる。エクソソームは培養細胞の上清液にも存在することが知られ、申請者らは培養細胞のセクレトーム解析を基盤手法として上清液中のmicroRNAを網羅的解析した結果、胃癌高転移細胞株AZ-P7aにおいてlet-7 microRNA familyがエクソソームを介して特異的に細胞外に放出することを見出した。さらに細胞内外画分では異なるmicroRNAプロファイリングを認めたことは、組織分析によりマーカー候補となったmicroRNAが必ずしも血清等の体液中で検出されないことを示唆した。本研究では、こうした知見をもとに、血液中の循環microRNAを分析対象とした新しい腫瘍マーカーの開発を行うことを目的として、平成23年度にスタートした。当該年度(平成24年度)までに、臨床検体におけるlet-7 microRNAfamilyレベルの検証実験を行うにあたり、約150の血清検体の収集を達成した。let-7 microRNAfamilyのRT-PCR分析については、血清中のエクソソーム単離の有無ならびにその単離方法の検討を開始した。さらに、前年度(平成23年度)に認めたスキルス胃癌特異的エクソソームmicroRNA群については、それら個々の存在レベルの検討を開始した。一方、microRNAに加えて、エクソソームタンパク質にも注目し、プロテオーム解析を行った結果、胃癌細胞株に特異的に存在するエクソソーム内タンパク質を見いだした。本研究では、こうした知見をもとに、血液中の循環microRNAを分析対象とした新しい腫瘍マーカーの開発を行うことを目的として平成23年度にスタートした。前年度(平成24年度)までに見出したスキルス胃癌特異的エクソソームmicroRNA群に続き、平成25年度では膵癌に対して特異的なmicroRNAプロファイルを見出した。一方、microRNA分析と並行して行っているエクソソームタンパク質のプロテオーム解析により、前年度までに十二指腸癌細胞株の転移性株由来エクソソームにおいて、PABP1タンパク質が特異的に見出されることを明らかにしたが、平成25年度では、その転移性における特異的なエクソソームを介したPABP1の細胞外放出機構の一端を解明した。さらに、膵癌細胞株に対するプロファイリングを行い、高転移性株由来エクソソームにおけるEps8タンパク質の放出を見出した。循環血液や尿等の体液中における発見により、microRNAは体液中の腫瘍マーカーあるいはバイオマーカーとなる可能性がある。

エクソソームは培養細胞の上清液にも存在することが知られ、申請者らは培養細胞のセクレトーム解析を基盤手法として上清液中のmicroRNAを網羅的解析した結果、胃癌高転移細胞株AZ-P7aにおいてlet-7 microRNA familyがエクソソームを介して特異的に細胞外に放出することを見出した。さらに細胞内外画分では異なるmicroRNAプロファイリングを認めたことは、組織分析によりマーカー候補となったmicroRNAが必ずしも血清等の体液中で検出されないことを示唆した。本研究では、こうした知見をもとに、血液中の循環microRNAを分析対象とした新しい腫瘍マーカーの開発を行うことを目的とする。具体的には、(1)let-7 microRNAfamilyが胃癌の転移予測マーカーとして臨床応用への可能性について検討すること、(2)マーカー候補となる他のmicroRNAを見出すこと、という2つの側面からなる。平成23年度では、臨床検体におけるlet-7 microRNAfamilyレベルの検証実験に対して、所属施設の倫理審査委員会及び施設長による実施承認を得た。その後、血清検体の収集を開始し、目標症例数100に対して約50症例の検体を収集した。一方、培養細胞エクソソーム中のmicroRNAプロファイリングに対するデータマイニングの結果、スキルス胃癌細胞株に特異的なmicroRNAを見出し、スキルス胃癌マーカーへの可能性を示した。本研究では、1let-7 microRNAfamilyが胃癌の転移予測マーカーとして臨床応用への可能性の検討、2マーカー候補となる他のmicroRNA探索を主題とし、次の3つの研究を実施することを計画した。各項目に対する進捗状況を以下に述べる。1)let-7 microRNAfamilyの臨床検体による検証実験:前年度に胃癌患者に対する血清検体の収集を開始し、約50症例の検体を収集した。当該年度では、当初の目標症例数である100に向けて、さらに検体の収集を行い、目標数を超える約150症例分の血清を収集することができた。これら血清検体を用いたlet-7 microRNAfamilyレベルのRT-PCR分析は、血清中のエクソソーム単離の有無について、単離方法を含めた検討を行った関係上、次年度に持ち越しとなった。2)培養細胞上清液を用いた網羅的解析とデータマイニングによる新たなマーカー候補microRNA探索:胃癌細胞株のみならず膵臓、大腸や肺等他の臓器由来細胞株由来のエクソソーム内のmicroRNAプロファイリングとその比較を行い、新たな腫瘍マーカー候補となるmicroRNAを見出す計画である。前年度では、スキルス胃癌細胞株由来のエクソソームに特異的なプロファイリングを示すmicroRNA群を発見した。当該年度では、それら約15個のmicroRNAについて、個々の存在レベルの検討を開始した。一方、microRNAに加えて、エクソソームのプロテオーム解析を行い、胃癌細胞株に特異的に存在するエクソソーム内タンパク質を見いだした。
糸球体細胞の各種因子の発現に及ぼす伸展刺激の影響とその分子細胞生物学的機序の解明

培養メサンギウム細胞において、伸展刺激はPDGF発現を亢進させるが、発現量はPDGF-A鎖の方が多く、増加の割合はPDGF-B鎖の方が大きかった。また、伸展刺激により、TGF-βだけでなく、TGF-β受容体I型およびII型の発現と結合量の増加を認めた。LTBPの発現も増加し、伸展刺激後のコラーゲンの増加がLTBPのオリゴペプチド添加によって阻害されることより、TGF-βの活性化または作用発現にLTBPと細胞外基質の結合が重要であることが示唆された。このように、伸展刺激は一部PDGF、とくにPDGF-BBまたはPDGF-ABを介して、TGF-βの発現、活性化、受容体との結合の各段階を促進し、コラーゲンの発現を増加させていると考えられた。酸化LDLのTGF-βないしコラーゲンの発現を亢進させるが、伸展刺激は、このような酸化LDLによるコラーゲンの発現をさらに増強する。一方、最近発見された内皮型酸化LDL受容体、LOX-1の発現を血管内皮細胞で検討してみると、伸展刺激、TGF-βなどのサイトカインだけでなく、酸化LDLそのものによっても刺激されることが示された。さらに、LOX-1の発現は、高血圧ラットの大動脈、Dah1食塩感受性ラットの腎臓で著明に亢進しており、in vivoにおいても、高血圧などの物理的ストレスや脂質代謝異常、酸化ストレスなどによりLOX-1発現が抑制されることがわかった。以上の結果は、糸球体高血圧の下では、TGF-βをはじめとする増殖因子の作用が増加するだけでなく、脂質異常による糸球体障害作用が増強され、さらにこの過程に酸化LDLないしLOX-1亢進を介した内皮細胞障害が関与している可能性をも示唆している。培養メサンギウム細胞において、伸展刺激後のPDGF発現はA鎖の方が多いが、増加の割合はB鎖の方が大きかった。LTBPの発現も増加し、伸展刺激後のコラーゲンの増加が、LTBPのオリゴペプチド添加によって阻害されることより、TGF-βの活性化または作用発現にLTBPと細胞外基質の結合が重要であることが示唆された。このように、伸展刺激は一部PDGFを介して、TGF-βの発現、活性化、受容体との結合の各段階を促進し、コラーゲンの発現を増加させていると考えられた。2伸展刺激と高グルコースないし高脂質:メサンギウム細胞において、伸展刺激はGLUT-1の発現を増加させた。高グルコース、酸化LDLはメサンギウム細胞のTGF-βないしコラーゲンの発現を亢進させるが、伸展刺激はこのような酸化LDLによるコラーゲンの発現をさらに増強した。一方、血管内皮細胞においては伸展刺激のほか、酸化LDL、TGF-βなどのサイトカインがLOX-1の発現を亢進させた。これらは、物理的ストレスと、高グルコース・高脂質が、相加的または相乗的に細胞障害性に作用することを示唆している。3動物モデルでの検討:酸化LDL/LDL受容体の腎障害進展における役割を明らかにするために、糸球体高血圧を生ずる各種腎疾患モデル(腎不全ラット、ダールラットなど)における腎の各種LDL受容体の発現、ないしこれに及ぼす降圧薬、コレステロール負荷の影響を検討中であり、予備実験ではTGF-βのほかLOX-1の発現増加を認めている。培養メサンギウム細胞において、伸展刺激はPDGF発現を亢進させるが、発現量はPDGF-A鎖の方が多く、増加の割合はPDGF-

B鎖の方が大きかった。また、伸展刺激により、TGF-βだけでなく、TGF-β受容体I型およびII型の発現と結合量の増加を認めた。LTBPの発現も増加し、伸展刺激後のコラーゲンの増加が、LTBPのオリゴペプチド添加によって阻害されることより、TGF-βの活性化または作用発現にLTBPと細胞外基質の結合が重要であることが示唆された。このように、伸展刺激は一部PDGF、とくにPDGF-BBまたはPDGF-ABを介して、TGF-βの発現、活性化、受容体との結合の各段階を促進し、コラーゲンの発現を増加させていると考えられた。酸化LDLもTGF-βないしコラーゲンの発現を亢進させるが、伸展刺激は、このような酸化LDLによるコラーゲンの発現をさらに増強する。一方、最近発見された内皮型酸化LDL受容体、LOX-1の発現を血管内皮細胞で検討してみると、伸展刺激、TGF-βなどのサイトカインだけでなく、酸化LDLそのものによっても刺激されることが示された。さらに、LOX-1の発現は、高血圧ラットの大動脈、Dah1食塩感受性ラットの腎臓で著明に亢進しており、in vivoにおいても、高血圧などの物理的ストレスや脂質代謝異常、酸化ストレスなどによりLOX-1発現が制御されることがわかった。以上の結果は、糸球体高血圧の下では、TGF-βをはじめとする増殖因子の作用が増加するだけでなく、脂質異常による糸球体障害作用が増強され、さらにこの過程に酸化LDLないしLOX-1亢進を介した内皮細胞障害が関与している可能性をも示唆している。
非凸数理計画問題の大域的最適化法の研究

研究成果は大きく3つに分類できる。1.線形乗法計画問題に対する厳密算法と近似算法:準凹関数である線形乗法関数を目的関数に持つ数理計画問題に対して理論と算法の研究を行った.この問題はpが大きい場合に正確な最適解を求めることが非常に困難な問題である.まず,p=2の場合について,有限時間で厳密な最適解を与える算法を提案し,計算実験を実施した.その結果,これまで提案されている近似算法に比べ計算時間の点でも優れていることを確認した.さらに,一般のpの問題について従来から提案されている近似算法に対して以下の2つの改良のアイデア(1)探索の初期点となるパレート最適端点の探索方法の改良,(2)パレート最適なフイエスの構成方法,を取り入れた.計算実験によって得られた解の精度は最適解の95%程度であった.2.経済均衡問題の解の作る連続体について:経済均衡問題から導かれるある種の方程式系の解の全体が連結な集合を作ることを示した.これは,経済のパラメータが連続的に変化した際の競争均衡の変化が連続的であることを意味しており,経済学的に興味深い結果であると考えている.3.制御に制限のあるネットワークの最大流問題の定式化と算法:ネットワーク流の制御可能性に制限がある状況では,最小流量を持つ極大流が重要となる.これは,「最も効率悪く」利用した際のネットワークの効率を示す指標である.この問題は多目的計画問題のパレート最適解上での線形関数の最小化となる.まず,パレート最適解上での数理計画問題に対してこれまでの研究成果を調査し,総合報告の形で纏めた.これまで提案されている算法の多くは,多目的計画問題の目的関数の個数が問題の変数の個数に比べ十分に小さいとの仮定をおいている.そのため,制御に制限のあるネットワークの最大流問題に対してそれらの方法の効率が期待できないので,隣接パレート端点を辿る局所探索法に,T.Q.Phong.とJ.Q.Tuyenによって提案された局所最適解から抜け出す工夫を取り入れた新しい算法を提案し,数値実験を行い,その性能を評価した.この結果最大76次元の問題まで解くことに成功している.研究成果は大きく3つに分類できる。1.線形乗法計画問題に対する厳密算法と近似算法:準凹関数である線形乗法関数を目的関数に持つ数理計画問題に対して理論と算法の研究を行った.この問題はpが大きい場合に正確な最適解を求めることが非常に困難な問題である.まず,p=2の場合について,有限時間で厳密な最適解を与える算法を提案し,計算実験を実施した.その結果,これまで提案されている近似算法に比べ計算時間の点でも優れていることを確認した.さらに,一般のpの問題について従来から提案されている近似算法に対して以下の2つの改良のアイデア(1)探索の初期点となるパレート最適端点の探索方法の改良,(2)パレート最適なフイエスの構成方法,を取り入れた.計算実験によって得られた解の精度は最適解の95%程度であった.2.経済均衡問題の解の作る連続体について:経済均衡問題から導かれるある種の方程式系の解の全体が連結な集合を作ることを示した.これは,経済のパラメータが連続的に変化した際の競争均衡の変化が連続的であることを意味しており,経済学的に興味深い結果であると考えている.3.制御に制限のあるネットワークの最大流問題の定式化と算法:ネットワーク流の制御可能性に制限がある状況では,最小流量を持つ極大流が重要となる.これは,「最も効率悪く」利用した際のネットワークの効率を示す指標である.この問題は多目的計画問題のパレート最適解上での線形関数の最小化となる.まず,パレート最適解上での数理計画問題に対してこれまでの研究成果を調査し,総合報告の形で纏めた.これまで提案されている算法の多くは,多目的計画問題の目的関数の個数が問題の変数の個数に比べ十分に小さいとの仮定をおいている.そのため,制御に制限のあるネットワークの最大流問題に対してそれらの方法の効率が期待できないので,隣接パレート端点を辿る局所探索法に,T.Q.Phong.とJ.Q.Tuyenによって提案された局所最適解から抜け出す工夫を取り入れた新しい算法を提案し,数値実験を行い,その性能を評価した.この結果最大76次元の問題まで解くことに成功している.準凹関数である線形乗法関数を目的関数に持つ数理計画問題に対して理論と算法の研究を行った.この問題はNP-困難であることが証明されており,目的関数のランクpが大きい場合に正確な最適解を求めることは非常に困難である.申請者は,これまでに提案された近似算法の中で注目すべきBenson-Bogerの算法に対して2つの改良のアイデアを試みた.彼らの方法は問題の最適解がある多目的計画問題のパレート最適端点解であることを利用しているが,パレート最適な端点の個数は変数の個数,制約の本数の増加に伴って増加するのみならず,ランクpの増加に伴って著しく増加する.これが問題を難しくしている一因である.申請者のアイデアの第一は,探索の初期点となるパレート最適端点の探索方法の改良であり,アイデアの第二はパレート最適なフィエスの構成方法である.この2つのアイデアがどの程度算法の改良に貢献し,どの程度の規模の問題を解くことができるかを計算実験をによって確かめ,得られた解の精度を比率で評価した.

ここでz_<max>,z_<min>はそれぞれ,パレート最適端点のなかで最大と最小の目的関数値であり,zは提案した算法の与える解の目的関数値である.従って,この値は常に1以下であり,また1に近いほど近似解として優れていることになる.その結果,この値はほとんどの問題に対して0.95を越えており,前出のBenson-Bogerの算法に勝っていた.これは申請者の方法が彼らの算法に比べてより多様なフェイスを作り出すことによるものと考えられる.準凹関数である線形乗法関数を目的関数に持つ数理計画問題min{Π_<k=1,...,p>(c^kx+d_k|Ax【less thanor equal】b}に対して引き続き理論と算法の研究を行った.この問題は,目的関数のランクpが大きい場合に正確な最適解を求めることが非常に困難な問題である.申請者は,Benson-Bogerの提案する近似算法これに対して以下の2つの改良のアイデアを試みた:(1)探索の初期点となるパレ-ト最適端点の探索方法の改良,(2)パレ-ト最適なフィエスの構成方法.そして,計算実験をによって得られた解の精度を比率(z_<max>-z^^)/(z_<max>-z_<min>)で評価した.ここで,z_<max>,z_<min>はそれぞれ,パレ-ト最適端点のなかで最大と最小の目的関数値であり,z^^は提案した算法の与える解の目的関数値である.その結果の一部を以下に示す.1.準凹関数である線形乗法関数を目的関数に持つ数理計画問題min{Π_<k=1,...,p>(c^kx+d_k)|Ax【less thanor equal】b}に対して理論と算法の研究を行った.この問題はpが大きい場合に正確な最適解を求めることが非常に困難な問題である.従来の近似算法に対して以下の2つの改良のアイデアを試みた:(1)探索の初期点となるパレート最適端点の探索方法の改良,(2)パレート最適なフィエスの構成方法.そして,計算実験によって得られた解の精度を比率(z_<max>-z)/(z_<max>-z_<min>)で評価した.ここで,z_<max>,z_<min>はそれぞれ,パレート最適端点のなかで最大と最小の目的関数値であり,zは提案した算法の与える解の目的関数値である.2.ネットワーク流の制御可能性に制限がある状況では,最小流量を持つ極大流が重要となる.これは,「最も効率悪く」利用した際のネットワークの効率を示す指標である.最小流量を持つ極大流を求める問題は多目的計画問題のパレート最適解上での線形関数の最小化となるが,多目的計画問題の目的関数の個数が問題の変数の個数に比べ十分に小さいとの仮定をおいている従来の方法の効率が期待できないので,隣接パレート端点を辿る局所探索法に,T.Q.PhongとJ.Q.Tuyenによって提案された局所最適解から抜け出す工夫を取り入れた新しい方法を提案し,数値実験を行い,その性能を評価した.