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ロジウム二核錯体の二量化に基づく高機能水素生成触媒の開発

本課題では、水の可視光分解による水素生成反応の研究において、ロジウム二核錯体を用いた新規光触媒の開発を目的とするものである。様々な遷移金属を含むクラスターであるポリオキソメタレート(POM)を電子受容部位としてロジウム二核錯体に共有結合で連結し、電子受容と触媒の二機能を有する新規ロジウム二核錯体触媒の開発に成功した。アニオン性の有機色素であるEosin Yellowを光増感剤として用い、電子伝達剤非存在下で可視光照射によって生じたガスを定量した。その結果、水素の生成が確認でき、POMが電子受容サイトとして機能することが明らかとなった。また、反応溶液の光照射時の吸収スペクトル変化を測定したところ、POMの還元種の生成に由来する吸収帯が確認できた。つまり、Eosin YからPOMへの電子移動が起こって水素が効果的に発生することが示唆され、ロジウム二核錯体を用いた新たな二機能複合型水素発生触媒の開発に成功した。また当研究員はRu(bpy)_3^<2+>を光増感剤、S_2O_8^<2->を犠牲酸化剤に用いた光酸素発生反応においても新たな研究を行った。水からの酸素発生反応については4電子の移動を伴う反応であるため、より高エネルギー反応が可能な触媒の開発が不可欠となる。光酸素発生触媒についてはルテニウムやコバルトの四核構造を有するPOMが触媒作用を示すことが報告されている。今回は四核構造ではなく、単核、及び二核のコバルトコアを有するPOMを用いて触媒機能評価を行った。これらPOMの安定性を検討したところ、光反応中での分解などは見られず、分子性触媒として機能していることが示唆された。また、光量を調節することで高い量子収率で反応が進行することが明らかとなった。本年度は、ロジウム二核錯体にPOMを導入することで多電子の授受を可能にした研究に加え、POMを用いた光酸素発生反応の触媒開発についても新たな知見を得ることができた。本課題では、金属錯体触媒を用いた水の可視光分解の研究において未解明な部分が多い反応機構の解明を目的とし、分子性光水素発生触媒として安定に機能するロジウム二核錯体を用いて研究を遂行している。犠牲還元剤のEDTA、光増感剤のRu(bpy)3^<2+>、電子伝達剤のMV^<2+>を含むpH=5の酢酸緩衝溶液中におけるロジウム二核錯体の光水素発生反応機構として、DFT計算の結果より、アキシャル位でプロトン共役電子移動(PCET)により水素発生が進行することが示唆された。プロトン源をH_3O^+、電子源をMV^+・としたときの、水溶液中における生成系の安定化のエネルギーは、約35kcal/molであり、水素発生反応が優位に進行することが分かった。さらに、これらの実験に加え、新たな機能性錯体触媒を開発するため、ロジウム二核錯体とポリオキソメタレートを共有結合で連結した単一分子光触媒の合成も行った。ポリオキソメタレートは、光捕集、触媒作用、電子貯蔵能などの様々な機能を有することが知られており、光水素発生触媒として機能するロジウム二核錯体と連結することによって、多機能光触媒の構築を試みた。ロジウム二核錯体とC_<S5>[SiW_<11>O_<39>Sn(CH_2)_2COOH]を水中で反応させることにより、ポリオキソメタレートが架橋配位子として一置換したC_<S5>[Rh_2(O_2CCH_3)_3(O_2C(CH_2)_2SnSiW_<11>O_<39>)](1)が生成した。錯体1をEDTA、Ru(bpy)3^<2+>を含むpH=5緩衝溶液に溶解させ、アルゴン雰囲気下で可視光照射し、発生する水素ガスをガスクロマトグラフ分析法により定量したところ、電子伝達剤非存在下での水素発生を確認した。本課題では、ロジウム(II)二核錯体の光水素生成触媒機構を解明し、活性を高度に制御することを目的として研究を展開する。金属錯体触媒を用いた水の可視光分解の研究においては反応機構が未解明な場合が多いため、この研究を通し、触媒活性に及ぼす鍵因子を解明できれば、より高活性な触媒を構築する上で重要な手掛かりを得ることが期待される。本年度は、ロジウム(II)二核錯体に電子伝達剤として機能するメチルビオローゲン(MV^<2+>)を共有結合で連結した、電子受容と触媒の二機能を有する新規ロジウム二核錯体触媒の合成と物性評価、並びに触媒機能評価を行った。合成によって得られたビオローゲンユニットを1つ、あるいは2つ有する錯体1,2について、質量分析(ESI-TOF)によって同定に成功した。これらの錯体についてサイクリックボルタンメトリーを用いて酸化還元特性について評価したところ、側鎖に導入したビオローゲンに由来する還元波が観測され、実際に電子受容能を有していることを確認した。この錯体1,2について、トリスビピリジンルテニウム(II)錯体(Ru(bpy)_3^<2+>)を光増感剤として用い、電子伝達剤非存在下で可視光照射による水素発生を試みたところ、いずれの錯体においても有意な水素生成が確認された。また、ビオローゲンユニットをより多く有している錯体2においてより高い活性が認められた。

この測定結果から、触媒サイト近傍により多くの電子貯蔵を可能とする分子設計を行うことで、より高活性な光触媒を開発できる可能性が示唆された。このような電子貯蔵能を同時に有する光水素発生触媒の例は現状において少なく、重要な研究結果と言える。本課題では、水の可視光分解による水素生成反応の研究において、ロジウム二核錯体を用いた新規光触媒の開発を目的とするものである。様々な遷移金属を含むクラスターであるポリオキソメタレート(POM)を電子受容部位としてロジウム二核錯体に共有結合で連結し、電子受容と触媒の二機能を有する新規ロジウム二核錯体触媒の開発に成功した。アニオン性の有機色素であるEosin Yellowを光増感剤として用い、電子伝達剤非存在下で可視光照射によって生じたガスを定量した。その結果、水素の生成が確認でき、POMが電子受容サイトとして機能することが明らかとなった。また、反応溶液の光照射時の吸収スペクトル変化を測定したところ、POMの還元種の生成に由来する吸収帯が確認できた。つまり、Eosin YからPOMへの電子移動が起こって水素が効果的に発生することが示唆され、ロジウム二核錯体を用いた新たな二機能複合型水素発生触媒の開発に成功した。また当研究員はRu(bpy)_3^<2+>を光増感剤、S_2O_8^<2->を犠牲酸化剤に用いた光酸素発生反応においても新たな研究を行った。水からの酸素発生反応については4電子の移動を伴う反応であるため、より高エネルギー反応が可能な触媒の開発が不可欠となる。光酸素発生触媒についてはルテニウムやコバルトの四核構造を有するPOMが触媒作用を示すことが報告されている。今回は四核構造ではなく、単核、及び二核のコバルトコアを有するPOMを用いて触媒機能評価を行った。これらPOMの安定性を検討したところ、光反応中での分解などは見られず、分子性触媒として機能していることが示唆された。また、光量を調節することで高い量子収率で反応が進行することが明らかとなった。本年度は、ロジウム二核錯体にPOMを導入することで多電子の授受を可能にした研究に加え、POMを用いた光酸素発生反応の触媒開発についても新たな知見を得ることができた。
免疫疾患、癌治療標的分子としての酸感受性カリウムチャネルの制御機構解明

本研究の目的は、アレルギー性疾患、炎症性疾患の発症や癌悪性化におけるpH感受性カリウムチャネルK2P5.1の病態生理学的役割を明らかにすることである。本研究では、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)モデルマウスを用いて、K2P5.1阻害により炎症、下痢、血便などの病態が改善することを見出し、炎症性サイトカイン産生の増加にCD4陽性T細胞におけるK2P5.1の発現・活性亢進が関与していることを示唆した。また、K2P5.1の機能不全型スプライスバリアントを単離し、Tリンパ球モデル細胞においてpre-mRNAスプライシング阻害剤がK2P5.1活性を抑制することを見出した。本研究の目的は、免疫シナプス形成やがん悪性化により誘導されるpH感受性カリウムチャネルK2P5.1と相互作用分子との機能的複合体形成の分子機構・病態的意義を明らかにし、免疫疾患の発症・進展やがん悪性化(浸潤・転移)を予防、治療するための新規創薬シーズを探索することである。平成25年度の研究計画は、炎症性腸疾患モデルのTリンパ球におけるK2P5.1の病態生理学的意義を明らかにするとともに、相互作用分子CD81の相互作用部位の同定とその意義を明らかにすることである。デキストラン硫酸ナトリウム誘発性炎症性腸疾患(IBD)モデル(急性)から単離した脾臓由来CD4陽性細胞において、pH感受性カリウムチャネルK2P5.1発現が亢進しており、チャネル活性が上昇していることを見出した。また、IBDの慢性化とCD4陽性細胞におけるK2P5.1発現・活性との間に正の相関性が有る可能性を示した。さらに、K2P5.1の新規選択的スプライシング体をクローニングし、これが完全長K2P5.1の細胞膜移行を阻害することによりチャネル活性を抑制し、最終的に細胞内カルシウム流入を阻害することを見出した(次年度の研究計画を一部前倒しして実施した。)。一方、共焦点レーザー顕微鏡によるK2P5.1とCD81の相互作用部位を同定するために必要な実験ツール(蛍光発現ベクターの作成、K2P5.1ノックアウトマウス・CD81ノックアウトマウスの導入)を準備することはできたが、相互作用部位の同定を完了するには至らなかった。次年度実施予定の癌細胞の抗がん剤耐性、ホルモン抵抗性獲得に関わるイオンチャネルの網羅的発現解析も実施し、標的イオンチャネルを同定した。本研究の目的は、免疫シナプス形成やがん悪性化におけるpH感受性カリウムチャネルK2P5.1の生理的、病態生理学的な重要性を明らかにすることである。また、K2P5.1の相互作用分子にも焦点を当て、T細胞またはがん細胞選択的な機能的複合体形成の分子機構を解明する。最終的に、免疫疾患の発症・進展やがん悪性化(浸潤・転移)を予防、治療するための新規創薬シーズの探索を行い、創薬開発を目指す。平成26年度の研究実施計画は、検討1) K2P5.1 N末端欠損変異体K2P5.1BによるK2P5.1の膜移行・活性制御とその病態生理学的意義解明と検討2) T細胞におけるK2P5.1-CD81相互作用と免疫シナプス形成における意義解明である。また、平成25年度に引き続き炎症性腸疾患モデルT細胞におけるK2P5.1の病態生理学的意義を明らかにするために、平成26年度はK2P5.1ノックアウトマウスにおいて炎症性腸疾患の病態が改善するのか悪化するのか検討した(検討3))。検討1)では、ヒト白血病細胞株K562にスプライシング阻害剤を処置したところ、K2P5.1B転写が増加し、K2P5.1の細胞膜移行の阻害を介してK2P5.1活性が有意に減弱することを見出した。K2P5.1 N末端欠損変異体K2P5.1Bの病態生理学的意義については引き続き検討中である。検討2)では、CD81ノックアウトマウス由来T細胞を用いて抗原刺激によりT細胞を活性化した際のK2P5.1タンパク局在、活性の変化を検討した。検討3)では、K2P5.1ノックアウトマウスを用いて炎症性大腸炎モデルを作成したところ、下痢、血便、大腸肥厚、大腸炎症の病態スコアが有意に抑制され、K2P5.1が炎症性T細胞の活性化に関与していることが明らかになった。本研究の目的は、アレルギー性疾患、炎症性疾患の発症や癌悪性化における酸感受性カリウムチャネルK2P5.1の病態生理学的役割を明らかにすることである。本研究では、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)モデルマウスを用いて、K2P5.1阻害により大腸炎症が抑制され、下痢、血便などの病態が改善することを見出した。炎症性腸疾患における炎症性サイトカイン産生の増加には、CD4陽性T細胞におけるK2P5.1の発現・活性亢進が関与していた。また、ヒト脾臓よりK2P5.1の機能不全型スプライスバリアント(K2P5.1B)を単離した。ヒト白血病細胞株K562にK2P5.1Bを過剰発現させると、K2P5.1活性が阻害され、細胞増殖能が抑制された。さらに、スプライシング阻害剤の投与によりK2P5.1B発現が亢進し、K2P5.1活性が減少することも明らかにした。これらの結果は、炎症性腸疾患において、直接的、間接的K2P5.1阻害剤が有効であることを示唆した。

一方、K2P5.1の相互作用分子CD81は様々な細胞種に機能発現しており、最近、癌増殖、転移に重要な役割を果たしていることが明らかにされつつある。本研究では、CD81のノックダウンによりK2P5.1活性が抑制されることを見出した。K2P5.1及びCD81は予後不良なトリプルネガティブ乳癌細胞株に発現しており、CD81のノックダウンにより細胞増殖能が抑制された。これらの結果は、K2P5.1及びCD81が乳癌治療薬の新規創薬標的となることを示唆した。CD81は、自己免疫疾患、炎症性疾患の創薬標的としても期待されており、CD81抑制による抗炎症効果にK2P5.1の活性調節が関与している可能性がある。本研究の目的は、アレルギー性疾患、炎症性疾患の発症や癌悪性化におけるpH感受性カリウムチャネルK2P5.1の病態生理学的役割を明らかにすることである。本研究では、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎)モデルマウスを用いて、K2P5.1阻害により炎症、下痢、血便などの病態が改善することを見出し、炎症性サイトカイン産生の増加にCD4陽性T細胞におけるK2P5.1の発現・活性亢進が関与していることを示唆した。また、K2P5.1の機能不全型スプライスバリアントを単離し、Tリンパ球モデル細胞においてpre-mRNAスプライシング阻害剤がK2P5.1活性を抑制することを見出した。K2P5.1ノックアウトマウスを用いて、K2P5.1が炎症性T細胞における炎症性サイトカイン産生に関与していることを明らかにした。本研究成果は、選択的K2P5.1阻害剤開発や新規K2P5.1阻害機構解明の有用性を示唆する結果であり、学会発表では製薬会社の研究者から注目された。また、K2P5.1スプライシング変異体K2P5.1Bに関する検討では、CD4陽性T細胞、乳癌細胞株、白血病細胞株を用いて発現解析、機能解析を行ったが、病態発症との相関は認められなかった。一方、スプライシング阻害剤処理によりK2P5.1B転写が促進され、K2P5.1活性が抑制されることを見出した。イオンチャネル創薬においてスプライシング阻害という概念を導入したという点で新規性、独創性が高い研究内容を含んでおり、今後の研究の発展が期待される。K2P5.1発現・活性制御におけるCD81の効果については確定的な研究成果は得られなかったが、CD81ノックアウトマウスを用いた実験を実施中であり、慢性閉塞性肺疾患(COPD)モデル、炎症腸疾患モデルを作成し、T細胞におけるK2P5.1局在や活性を測定することを計画している。癌領域での研究関しては、ヒト乳癌細胞株やヒト白血病細胞株にヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を処置した際にK2P5.1をはじめ他のpH感受性カリウムチャネルK2P3.1、K2P9.1の転写活性が有意に促進することを明らかにした。アポトーシス耐性獲得にpH感受性カリウムチャネルが重要な役割を果たすかもしれない。「K2P5.1-CD81相互作用の意義解明」のように「研究がやや遅れている」課題がある一方で、平成26年度から継続した研究課題「pH感受性カリウムチャネルK2P5.1の炎症性腸疾患における病態生理学的意義解明」は着実に研究成果に結びついている。全体としては「概ね順調に進展している。」と思われる。薬理系薬学T細胞におけるK2P5.1の転写促進の分子機構を解明するために、転写調節因子(NF-kappaB、hypoxia-inducing factor (HIF)等)、エピジェネティック調節因子(HDAC、HAT)、各種サイトカインによるK2P5.1
経皮的大動脈弁植え込み術後に遷延する低心機能の機序の調査と動物モデルでの検討

本研究は経皮的大動脈弁埋め込み術(TAVI)を実施した患者の中で、十分な心機能の改善が得られない症例を調査し、その結果得られた知見から適正なTAVIの適応を検討することを目的としている。TAVI施行後、1年以上の経過を観察した症例を調査し129例の患者によるデータベースを作成し、適宜検査項目を追加している。研究開始初期に行う調査として、TAVI前後の心機能を評価することが重要となるが、臨床の現場で心機能を評価するためのモダリティとして中心的な役割を担っている心エコー図検査のデータを用いて心機能の変化を調査した。心不全入院、心臓死をイベントして設定しTAVI前後の心機能能の推移とイベントとの関係を調査したところ、術後の心拍出量が増加する症例では減少する症例に比べてイベントが少ないことが明らかとなった。過去の報告でもTAVI後の心拍出量が良好であることはその後の心臓イベントが少なくなることが示されていたが(JAMA Cardiol. 2016;1(5):481-489)、我々の研究ではTAVIにより心拍出量が増加すること自体が予後良好の指標であるという事実が明らかとなった。従って、どのような症例でTAVI後に心拍出量が増加するのかを予測することでTAVIによる治療効果が期待できる症例を判別することが可能となると考えられた。一つの要因として弁膜症の重症度の変化に着目し、TAVI前後での大動脈弁逆流の重症度変化と心拍出量変化との関係を調査したところ、TAVI後に大動脈弁逆流が改善する症例では心拍出量が増加することが明らかとなった。TAVI後に心拍出量が増加するメカニズムとしては左室収縮能が改善することと、弁膜症の重症度が改善することがその候補として考えられた。大動脈弁逆流の重症度の変化を中心にTAVI前後の心機能の変化を調べたところ、TAVI後に大動脈弁逆流が改善する症例ではTAVI後に心拍出量が増加することが明らかとなり、TAVI後に心拍出量が増加する機序の一つとして大動脈弁逆流の改善が重要な要因となっていることが判明した。TAVIの技術が安定した施設ではTAVI後の大動脈弁逆流はごく軽度にとどまるケースが大半であるため、術前に大動脈弁逆流が多い症例ではTAVI後に大動脈弁逆流が改善する可能性が高く、より大きな治療効果が得られる可能性があることが示唆された。そこで実際にTAVI前の大動脈弁逆流の重症度からTAVI後の心拍出量増加を予測することが可能であるかを統計学的に検討したところ、多変量解析によりTAVI前の大動脈弁逆流がより重症であればTAVI後に心拍出量が増加することを期待できることが示された。またこの研究結果はTAVI後に弁周囲逆流を残さないことが重要であることを示していると考えられるため、術前の大動脈弁逆流の重症度にかかわらず安定した手技により弁周囲逆流を極力残さない様に人工弁を留置する技術が極めて重要であることをあらためて示したとえる。本年の研究では、これらの現象を理解しやすい図表や統計解析モデルで表現することを中心とし、研究結果をまとめAsiaIntervension誌に投稿し掲載された(AsiaIntervention 2019;5:1-8)。査読のある学術誌に掲載されたことは一定の研究成果と考えられるが、TAVI後に心機能が改善する他のメカニズムも究明する必要があると考えられるため進捗状況は「やや遅れている」とした。現時点までの解析で、経皮的大動脈弁埋め込み術(TAVI)後に心拍出量が増加することがその後の心イベントを抑制し、更に術前大動脈弁逆流の減少は心拍出量増加に大きく関与していることが示唆された。しかし現段階では大動脈弁逆流が心拍出量を増加させる直接のメカニズムを解明するには至っていない。現在我々はTAVIにより大動脈弁逆流を減少させることができた症例では、左室心筋固有の収縮力が増大している可能性があると考えており、それを証明するためにはスペックルトラッキング法による左室ストレイン解析が有用であろうと予測している。ストレイン解析の難点としては同一メーカーのエコー装置で記録した症例のみで解析が可能であるという点である。同一のエコー機器でTAVI前後の心エコー図検査を記録している症例がどの程度存在し、またその中で大動脈弁逆流の重症度が改善している症例とそうでない症例を比較する予定である。また大動脈弁逆流症の改善の他にTAVI後の心拍出量を増加させる要因として、右心機能の改善も重要であることが我々の研究結果から示唆されている。右心機能の改善に関しても、右室の収縮力改善のほか、三尖弁逆流の改善、三尖弁輪の形態変化などが複雑に影響して心機能の改善をもたらしていると考える。右心機能の評価に関しては左心機能の評価に比べて過去の文献による報告が少なく未知のことも多い。従ってTAVIを実施した症例に限らず、容量負荷や圧負荷の解除により右室や三尖弁の形態がどの様に変化するのかを検討することから調査を開始する必要があると考えている。従って大動脈弁逆流がTAVI後の心機能に影響を与えるメカニズムを検討することに加え、圧負荷や容量負荷の変動が三尖弁の形態や三尖弁逆流の重症度に与える影響を調査する予定である。当院では経皮的大動脈弁埋め込み術(TAVI)の実施件数は現状で国内有数となっている。

また本研究の目的はTAVIを実施した患者において十分な心機能の改善が得られない症例を調査し、その問題点を解決することである。そのためには最終的にはさまざまなモダリティや検査結果を用いてTAVI前後の心機能を詳細に解析する事が必要となるが、研究開始初期においては心エコー図検査による心機能の詳細な解析が重要となる。従って、当院単独で100例以上の検査結果を収集することが可能であること、また心エコー図検査のデータ解析を行う際にDICOMデータにアクセスできる環境が必要であることから、当院でTAVI治療を行った患者を対象としたデータベースを作成した。TAVI施行後、1年以上経過観察を行った症例を調査したところ、129例の患者を対象としてTAVI前及び後の心エコー図データを中心としたデータベースを作成する事が可能となり、当該症例に関して心機能の推移と心疾患イベントの発症状況を解析した。また、近年ではTAVI後症例においては心機能や年齢や合併症の有無などの術前の要因だけではなく、TAVI実施後の心拍出量が十分であるか不十分であるかが術後の予後に関して極めて重要であることが複数の論文で報告されている(JAMA Cardiol. 2016;1(5):481-489, Heart 2015;101:1196&#8211;1203)。これらの最新の知見をもとに、心拍出量をTAVI後の心機能を評価するための重要な指標と位置づけ、術前後の心室収縮率やその後の予後との関連を調査した。その結果、術前の右室収縮力と大動脈弁閉鎖不全症の存在が術後の心拍出量に大きく影響する要因であることが判明し、TAVIにより十分な治療効果を挙げるための条件を探求する上での大きな手がかりとなるものと思われた。経皮的大動脈弁埋め込み術(TAVI)前後の心機能の評価が本研究の重要なテーマである。通常、重症大動脈弁狭窄症を有する症例の心機能を論じる際には左室容量、左室収縮能や左室拡張能を指標とすることが一般的である。従って、計画段階では既に検査報告書に記載されている左室容積や左室駆出率などのデータをもとにデータベースを作成する予定であったが、上述のようにTAVI後の心機能を論じる際には心拍出量が極めて重要な要素であることが近年明らかとなった。従って、対象患者の心エコー図DICOMデータから直接心拍出量を算出し直す必要が生じ、またこれら計測値を算出するにあたっては日常業務で心エコーデータの正確な計測や解析に精通した心エコー専門スタッフが行う必要があった。左室収縮機能のみならず拡張能に関しても左室流入血流波形を始めとした各種のパラメーターを高い精度で解析する必要があるため同様に心エコー専門スタッフが全症例において計測を行う必要があった。以上の様に最新の論文報告を常に反映し新たな測定項目を追加したこと、データの精度を高めることを重視したため、当初より「やや遅れている」進捗状況となったが、信頼できるデータをもとに解析を行ったことからTAVI後の心機能解析を行う際の方向性が明らかとなった。本研究は経皮的大動脈弁埋め込み術(TAVI)を実施した患者中で、十分な心機能の改善が得られない症例を調査しその問題点を解決することを目的としている。心エコー図検査の計測値の中で、当初予測していなかった計測値が重要なパラメーターとなる可能性があることから心エコー図検査のDICOMデータにアクセスできる症例を対象とするべきと考えた。
ニューラルネットによる最適化問題の並列アナログ解法の基礎研究

ホップフィールドネットについてこれまでに指摘されている問題点は、大規模化とともに計算時間が長大化すること、非許容解も出力するのでリアルタイム処理に使えないこと、解の精度が保証されてないこと、等である。本研究ではこれらの問題点の打開策を考案した。まず、計算時間の問題について検討し、その長大化の一つの原因は全0-1整数計画問題としての定式化にあることを明かにし、混合整数計画問題による解法によれば計算時間が短縮されることを実証した。次に、非許容解を出力するのはペナルティ法を用いているからであることを明かにし、有制約組合せ最適化問題の解をラグランジュ関数の鞍点として直接求める方法を提案し、そのアルゴリズムを実行するアナログ電子回路を構成した。最後の問題点、すなわち解の精度の保証がないということへの一つの回答として、ここで開発した新しい組合せ最適化のアルゴリズムについて、NP困難な問題である最大カット問題に対する解の最悪誤差を理論的に評価した。その結果、本解法は従来の近似解法と性能が同等なことが保証された。また、ホップフィールドネットの性能を上げる一手法であるアニーリング法について、電子回路で実行しやすい新しい方法を提案し、いくつかのNP困難な問題について実際に性能が上がることを確認した。以上の研究を通して、ニューラルアルゴリズムは、目的関数の離散変数に関する次数が小さいほど性能もよく、スピードも速いことが判明し、できる限り混合計画問題として定式化するのがよいことが分かった。そこで割当問題や配置問題等の組合せ最適化問題以外にもクラスタリングや位相保存写像および画像復元といった例について混合整数計画問題としての定式化を行い、従来の方法よりも高速な解法を開発した。1.組合せ最適化問題のアナログ解法割当問題等の有制約組合せ最適化問題の勾配系による解法を考案して、収束性を理論的に証明してアナログMOS回路にインプリメントした。2.自己組織化ニューラルネットの拡張位相保存写像を得る可変形モデルを拡張して写像の不連続を許し、部外データを排除するようにした。また双写な写像を得る可変形モデルの学習法を提案した。3.抵抗ヒューズ回路による図地分離抵抗ヒューズ回路網を使ってエッジ画像から図の部分を抽出する方法を提案した。4.ファジイクラスタリングニューラルネットによってファジイクラスタリングを得る方法を提案して、メルティング法によって階層的な樹形図を得た。5.モジュールネットの学習モジュール構造のニューラルネットに複数のタスクを最適に分担させる学習法を提案した。6.最近傍識別器の学習NNおよびkNNパターン識別器をアナログ回路で実現してテンプレートの学習法を提案した。7.画像の多重スケール復元非線形な画像復元法に基づいて連続変形法および非等方拡散法によって尺度空間フィルタリングを行い多重スケールのエッジを得る方法を提案した。まず、計算時間の問題について検討し、その長大化の一つの原因は全O-1整数計画問題としての定式化にあることを明かにし、混合整数計画問題による解法によれば計算時間が短縮されることを実証した。

また、ホップフィールドネットの性能を上げる一手法であるアニーリング法について、電子回路で実行しやすい新しい方法を提案し、いくつかのNP困難な問題について実際に性能が上がることを確認した。以上の研究を通して、ニューラルアルゴリズムは、目的関数の離散変数に関する次数が小さいほど性能もよく、スピードも速いことが判明し、できる限り混合計画問題として定式化するのがよいことが分かった。そこで割当問題や配置問題等の組合せ最適化問題以外にもクラスタリングや位相保存写像および画像復元といった例について混合整数計画問題としての定式化を行い、従来の方法よりも高速な解法を開発した。
東アジアにおけるタンポポ属(Taraxacam)の倍数性種分化の分子系統学的解析

東アジア産タンポポ属の2倍体種の種分化について、日本列島において分化したケースと、日本列島以外の地域において分化した後、移住してきたケースが考えられる。この問題を解く手がかりを得るため、台湾のタカサゴタンポポの5つの自然集団からサンプリングを行い、12酵素14遺伝子座の酵素多型を用いて、日本列島の2倍体分類群との遺伝的距離を測定した。調査した日本産2倍体は、カンサイタンポポ5集団、カントウタンポポ2集団、トウカイタンポポ1集団、シナノタンポポ5集団、オキタンポポ2集団、ユウバリタンポポ1集団である。分子系統樹作成のプログラム(PHYLIP)を用いて系統樹を作成した結果、(1)台湾のタカサゴタンポポ5集団が1つのクレードを作り、最初に分岐すること、(2)次いで、隠岐のオキタンポポが分岐すること、(3)カンサイタンポポとカントウタンポポの各分類群及びユウバリタンポポが1つのクレードを作り、その中ではカンサイタンポポと他の群が分岐することが明らかとなり、日本産2倍体分類群が日本列島内で分化した可能性が高いことを示唆する結果が得られた。2.シロバナタンポポ(5倍体種)は1クローンであり、カンサイタンポポを種子親とし、未知の4倍体種を花粉親とする雑種起源の可能性が高いことがすでに明らかにされている。そこで花粉親の4倍体種を明らかにする目的でアイソザイム分析を行った。調査した種は、西日本に分布する4種:キビシロタンポポ、ケンサキタンポポ、クシバタンポポ、ツクシタンポポ及び、韓国の2種:ケイリンシロタンポポ、コウライタンポポである。花粉親としての条件は、(1)シロバナタンポポによりカンサイタンポポにない対立遺伝子(SKDH-D、MDH-C)を持つこと、(2)シロバナタンポポにない対立遺伝子を持たないことであるが、これらの条件を満たす種は、ケイリンシロタンポポであることが判明した。1.東アジア産タンポポ属の2倍体種の種分化について、日本列島において分化したケースと、日本列島以外の地域において分化した後、移住してきたケースが考えられる。

調査した種は、西日本に分布する4種:キビシロタンポポ、タンサキタンポポ、クシバタンポポ、ツクシタンポポ及び、韓国の2種:ケイリンシロタンポポ、コウライタンポポである。花粉親としての条件は、(1)シロバナタンポポにありカンサイタンポポにない対立遺伝子(SKDH-D、MDH-C)を持つこと、(2)シロバナタンポポにない対立遺伝子を持たないことであるが、これらの条件を満たす種は、ケイリンシロタンポポであることが判明した。タンポポ属には有性生殖を行う2倍体とともに、3倍体10倍体におよぶ無融合生殖を行う倍数体があり、無融合生殖複合体を形成する代表的な植物の一つである。筆者は無融合生殖を行う倍数体が花粉親として2倍体との間で有性生殖を行った結果、より高次の倍数体を生み出すという仮説を提案している。実際の無融合生殖複合体がこの機構により形成されたかどうかを検証するため、本研究では、5倍体種シロバナタンポポを主要な研究対象としてその起源の解明をめざした。シロバナタンポポの花粉親となった3倍体あるいは4倍体の条件は、次の2点である。(1)シロバナタンポポが保有する遺伝子のうち、2倍体種が持たないmdh-d、skdh-cを持つこと、(2)シロバナタンポポに無い遺伝子は持たないこと。そこで、本研究では、シロバナタンポポの30集団、東アジア産2倍体3種13集団、3倍体2種5集団、4倍体6種20集団について、13酵素16遺伝子座のアイソザイムの変異を調べ、次のような結果が得られた。(1)今回調べたシロバナタンポポ300個体は全て同じアイソザイム表現型を示し、1クローンであった。(2)mdh-dとskdh-cを持つ点で花粉親の候補となりうる種は、キビシロタンポポとケイリンシロタンポポのみである。(3)キビシロタンポポはシロバナタンポポに無い6pgd2-fをもち、ケイリンシロタンポポのみが、花粉親の条件を満たすことが明らかにされた。(4)ケイリンシロタンポポとシロバナタンポポを比較した結果、ケイリンシロタンポポに無いpgi-dは2倍体種から由来したと推定され、この遺伝子を持つカンサイタンポポが種子親と結論された。(5)今回改めて九州の白花のタンポポを詳細に調べ、従来は朝鮮の固有種と考えられていたケイリンシロタンポポが北九州に広範に分布することを明らかにした。それゆえ、シロバナタンポポの起源の地は北九州であると推定される。
薬物の選択的毛嚢デリバリーによる皮膚透過促進法の開発

薬物の皮膚透過に対する毛嚢ルートの寄与率は、薬物の油水分配係数の減少とともに増大し、log Ko/w<0でかつ分子量<500 Daの薬物では、毛嚢の寄与率がほぼ100%となることが明らかとなった。また、脂溶性がlog Ko/w<0の薬物は、短時間で毛嚢内濃度が一定となることが分かった。さらに、ピエゾ感圧アプリケーターと定電流付加デバイスを併用により、効率的に微少量薬物を毛嚢ルートを介して皮内送達でき、適用した薬物の皮膚透過性を促進することができた。これらの結果から、毛嚢内選択的デリバリーが可能となれば、新たな経皮薬物透過促進手段となることが分かった。薬物の皮膚透過性に及ぼす毛嚢などの経付属器官の寄与については多くの報告がなされているが、その寄与の程度を示した報告は未だない。本年度は、薬物の選択的毛嚢デリバリーの評価に必要な薬物の皮膚透過性に及ぼす毛嚢透過経路の寄与率の算出する方法を確立し、物理化学的性質の異なる薬物の毛嚢透過の寄与率を明らかとした。また、種々薬物の毛嚢内濃度変化を調べ、毛嚢内動態に及ぼす薬物の物理化学的性質の影響について調査した。さらに、磁性粒子を用いた毛嚢選択的デリバリー法の確立を行った。本年度の研究より、毛嚢プラッギング法により種々薬物の皮膚透過に及ぼす毛嚢ルートの寄与率を算出することができ、毛嚢ルートの寄与率は薬物の油水分配係数の値に依存することが明らかとなった。数多くの研究で水溶性薬物や500 Da以上の高分子薬物やイオン形薬物が皮膚透過において毛嚢の関与を報告しており、本結果はそれを裏付ける結果であると考えられた。、毛嚢中薬物濃度の経時変化については、いずれの薬物も適用後十分に時間が経過すると一定値を示すことが分かった。脂溶性薬物では薬物の皮膚透過速度と毛嚢中濃度の時間的挙動がよく一致するが、水溶性薬物では一致せず、皮膚透過速度が一定値を示すよりも早く毛嚢中薬物濃度が一定値を示すことが分かった。これらの結果より、毛嚢内中の薬物濃度の挙動は、基剤から毛嚢への分配性のような薬物の物理化学的性質に依存することが明らかとなった。更に、磁性粒子を用いたデリバリーにより、薬物の毛嚢移行性だけでなく、皮膚透過性を高めることができた。これらの結果から、選択的毛嚢デリバリーを評価するための評価方法を新たに確立することができ、得られた結果を元に、薬物の選択的毛嚢デリバリーによる皮膚透過促進法に関する研究を進める。アロンアルファ・グリース混合剤やvanishing creamを用いて毛嚢を塞いだ皮膚を介した薬物透過性試験から、薬物の物理化学的性質と毛嚢移行性の関係を調べた。また、薬物の毛嚢移行性を高める基剤としてエタノールに着目し、異なる濃度のエタノール溶液からの薬物の皮膚透過性に及ぼす毛嚢の寄与を明らかとした。インクジェットプリンターに使用されているピエゾ素子および光学顕微鏡が付属したマニュピレーターを用いて数ピコリットルから数マイクロリットルの薬液を皮膚の毛嚢部位へ選択的に射出した。また、人口膜表面に、ピエゾ素子を用いて蛍光薬物含有液を射出し、蛍光薬物の膜表面および膜中での拡散を評価した。その結果、蛍光薬物の膜中分布は、画像解析により評価することが可能であり、かつ蛍光薬物の拡散性をFickの第2則に従う数式モデルで解析できる可能性が示唆された。またこれらの結果より、毛嚢を介した薬物透過の寄与や毛嚢内に浸透した薬物の皮内移行ルートや全身循環系への移行ルートに関して画像解析などを用いて評価できる可能性が示唆された。毛嚢中の薬物動態の正しい理解は、毛嚢に移行した薬物の皮膚局所分布や全身循環系への吸収を考えるときの有用な情報となりうる。また、毛嚢に移行した薬物の吸収性を改善するためにも非常に重要な情報を得ることとなる。質量顕微鏡を用いたMSイメージングにより、皮膚局所に適用した物質の皮内分布を測定することができた。この結果から、皮内表面および毛嚢内へ適用した薬物の皮内動態解析がMSイメージングにより可能となると考えられた。経皮吸収は死んだ細胞の層である角層が主に透過バリアとなるため、経角層ルートを介した薬物の吸収速度は他の粘膜と比べて極めて低い。一方で、薬物の毛嚢を介した吸収性は経角層ルートを介する場合よりも著しく早いことが知られており、毛嚢選択的な薬物デリバリーが可能となれば、新たな経皮薬物透過促進手段になり得る。しかしながら、薬物の毛嚢移行性や毛嚢内動態に関する研究は十分に行われておらず、毛嚢選択的デリバリーを行うためには、これらを明らかにする必要がある。薬物の皮膚透過に対する毛嚢ルートの寄与率は、薬物の脂溶性および分子量の影響を受けることが分かった。

その寄与率は、薬物の油水分配係数の減少とともに増大し、分子量>500 Daもしくは、分子量<500 Daでかつlog Ko/w<0の薬物では、毛嚢の寄与率がほぼ100%となることが明らかとなった。また、脂溶性がlog Ko/w<0の薬物は、短時間で毛嚢内濃度が一定となることが分かり、これらの結果から、毛嚢内選択的デリバリーが可能となれば、新たな経皮薬物透過促進手段となることが分かった。次に、数ピコリットル単位で吐出量を制御できるピエゾ感圧アプリケーターをデバイスとした薬物の毛嚢内選択デリバリーを行い、投与後の薬物透過性や皮内分布を評価した。ピエゾ感圧アプリケーターによる毛嚢への選択的塗布が可能となり、また、塗布した薬物の皮内移行性は薬物の組織中の拡散性に依存した。さらに、ピエゾ感圧アプリケーターと定電流付加デバイスを併用すると、併用適用わずか5分で溶液のみを皮膚に8時間塗布した時と同程度の皮膚中薬物量が得られた。本研究結果から、物理促進手段フリーな皮膚透過促進技術の開発まで至らなかったものの、ピエゾ感圧アプリケーターと定電流付加デバイスを併用は、微少量薬物を毛嚢ルートを介して皮内送達する有用な手段であることが明らかとなった。薬剤学当初の計画通り進んでいる。これまで報告がなかった、薬物の皮膚透過に対する毛嚢透過ルートの寄与率を明らかにすることができたこと、さらに、毛嚢内動態を評価する方法を確立したことで、皮膚適用した薬物の角層内動態および毛嚢内動態を分けて評価可能となった。従来の皮膚透過性の評価方法では、角層内動態と毛嚢内動態をわけて評価することができなかったことから、今年度得られた知見は、化学物質の有効性や安全性を調査する上で、非常に有益な情報を提供することができると考えている。得られた知見に関しては、現在論文投稿準備中である。また、磁性粒子を用いたデリバリーにより、薬物の毛嚢移行性だけでなく、皮膚透過性を促進することができた。以上、これらの結果から、本年度は概ね順調に進展していると判断した。当初の計画通り毛嚢経路を塞いだ薬物透過性評価方法を確立し、物理化学的性質の異なる数種の薬物を用いて皮膚透過量に及ぼす経毛嚢ルートの寄与を明らかとすることができた。現在、薬物の毛嚢内動態が評価できるよう、新たな試験方法を開発中である。これらの結果は、研究の目的および研究計画通りであることから、本年度は概ね順調に進展していると判断した。薬物の毛嚢移行性を高めるための製剤設計を行なう。角層は死んだ角質細胞からなる脂溶性の膜であるため、角層と溶解度パラメータが近似した物質は、角層への分配性が高くなる(Dias M., et al., Int. J. Pharm., 340,65-70, 2007)。したがって、基剤や薬物キャリアーの物理化学的性質を利用することで、薬物を選択的に毛嚢へデリバリーすることが可能であると考えられる。また、毛嚢内から皮内に侵入するためには、tight junctionを突破する必要がある(Langbein L., et al., Eur. J. Cell Biol., 81, 419-435, 2002; Brandner J.M., et al., Arch. Dermatol.Res.,295, 211-221, 2003)。
後発産業化諸国の中等教育拡大の国際比較研究：日本を起点としたアジア・東欧への展開

本研究は、1950年代から70年代初頭にかけて、高度経済成長しながら高校教育が拡大した日本の事例を起点とした後発産業化諸国の比較研究を行った。とりわけ、日本において、拡大期に私立高校が拡大に寄与したことと、普通科と職業科の割合が注目を集めたことを踏まえて、後発産業化諸国の発展において、私立学校セクターがどの程度、寄与してきたのか、また普通科と職業科のトラッキングがどのように形成されていったのかに注目した現地調査を進めてきた。とりわけ東アジア7地域を重点的に調査した結果、アジア諸国における公立セクターの重要性とその周辺領域で多様な役割を果たす私立セクターの両者の意味と多様性が確認された。本研究は、戦後日本における中等教育の量的拡大過程と人口減少期における中等教育の量的縮小過程についての研究を、海外の研究者と協同することによる多国間比較によって、日本を起点とした国際比較研究に展開させるものである。当初計画に対して、約半額で研究を遂行することとなったため、東欧地域は割愛し、アジア地域を中心とした国際比較研究を進めてきた。具体的には、ベトナム、シンガポールについては、国内研究協力者の協力を得て、台湾、香港については、海外研究協力者の協力を得て、国際比較研究を進めている。平成25年9月には、これらの研究協力者全員が集合しての会合を東京で行った。対象地域を調べることにより、濃密な問題関心の共有を踏まえた質的調査を進めてきた。平成25年6月に台湾にて、日台比較研究の成果を報告した結果、多数の台湾の研究者の関心を集めることとなり、その中でも特に問題関心を共有した1名を海外研究協力者として協力を依頼し、平成26年3月には台北、台東の2地域の公立、私立、国立の学校において集中的な聞き取り調査を共に行った。ベトナム、シンガポール、については、国内研究協力者とともに平成26年2月に現地を訪れ、インタビュー調査を遂行し、貴重な聞き取りの成果を得た。台湾では、生徒減少期を見据えた対応策や地域間格差についての踏み込んだ資料を集められたほか、ベトナムのハノイの調査では、学校のみならず政府関係者へのインタビューを通じて、マクローミクロ両方の視点から当該社会の後期中等教育を考える視点を得た。また平成26年7月に行われる国際社会学会世界社会学会議横浜大会では、本研究計画とかかわりの深いセッションを組織した結果、平成25年9月末までに全世界から16本の応募があった。そのうち8本を採択し、現在、大会に向けた準備を行っている。平成26年度は、国内外の研究協力者とともに、国際社会学会の横浜大会で発表を行い、全体で比較研究として統合できる研究成果を打ち出しあった。さらに、会議と現地調査を重ねて、最終年度の国際シンポジウム開催に向けた段取りを整えた。主たる成果として以下の3点が挙げられる。第1に、国際社会学会世界社会学会議横浜大会の教育社会学部会のうちの1セッションを本プロジェクトと強く関連させて開催させることに成功した。そこで、平成25年度より調査を進めてきた台湾、ベトナム、シンガポールだけでなく、香港、中国、ラテンアメリカの比較研究も加わり、特に中国とラテンアメリカについては新たな研究ネットワークを築くことに成功した。第2に、日本教育社会学会では、研究協力者の協力も得て、拡大期のみならず、生徒減少期を見据えた後期中等教育のあり方について、ベトナム、台湾、日本の事例を比較検討する発表を行い、後期中等教育の拡大のあり方が減少期にどのような社会変容をもたらすのかを、日本を起点とした検討を行うことに成功した。第3に、ベトナム、香港、中国などについては継続調査を実施し、事例の理解を深めたほか、韓国および全体を統合する比較分析についても研究協力を得られることになり、研究成果を比較研究としてまとめるための確固たる方向性を得た。以上の成果の中間報告を最終年度に行うための国際シンポジウムの準備を、平成26年度末より進めている。日本、韓国、中国、台湾、香港、ベトナム、シンガポールの7か所を対象とした後期中等教育段階の拡大とその後の展開についての調査を進めてきた。全体としては、平成25年度の現地調査、平成26年度の国際社会学会世界社会学会議横浜大会における成果を踏まえて、平成27年度は5月30日に国際シンポジウムを開催し、全員の成果を持ち寄った。また、日本、韓国、台湾については、生徒減少期に入っていることから、拡大後のフェーズについての情報収集も進めてきた。平成27年度は、この生徒減少期の対応を明らかにするために、とりわけ台湾には複数回にわたる聞き取り調査を実施し、日本との相違点についての貴重な示唆を得てきた。以上の各国語のできる研究協力者と共に、国際学力テストの分析の専門家と教育理論の専門家にも協力を仰ぎ、全体を俯瞰できるための理論、実証の枠組み作りにも時間をかけて取り組んできた。年度後半以降は、それらを論文化する作業を進め、その過程を、東アジア社会政策ネットワーク会議、ヨーロッパ社会学会、日本教育社会学会などで発表を行った。これらの成果はワーキングペーパーとして、まとめられつつあり、さらにそれを海外出版社とコンタクトを取り、英文書籍として発表できる方途を整えた。これらの比較研究を経た結果、欧米の枠組みではとらえきれない東アジアの後期中等教育における共通の特徴が見られるとともに、シンガポールや香港などの都市地域ならびにポスト共産主義国としての特徴も別に見られること、またそれぞれの植民地経験などによる固有の影響なども含めた包括的な説明を国際発信することに成功することができたと言える。

とりわけ、日本において、拡大期に私立高校が拡大に寄与したことと、普通科と職業科の割合が注目を集めたことを踏まえて、後発産業化諸国の発展において、私立学校セクターがどの程度、寄与してきたのか、また普通科と職業科のトラッキングがどのように形成されていったのかに注目した現地調査を進めてきた。とりわけ東アジア7地域を重点的に調査した結果、アジア諸国における公立セクターの重要性とその周辺領域で多様な役割を果たす私立セクターの両者の意味と多様性が確認された。当初、平成26年度末完成を予定していたワーキングペーパーの完成にはいたらなかったものの、平成27年に行う国際シンポジウムおよび英語、日本語の成果物作成に向けた確固たる準備が進んでおり、概ね順調と言える。27年度が最終年度であるため、記入しない。教育社会学・比較社会学・歴史社会学平成27年度は、最終年度として、英語、日本語両方における研究成果を書籍でまとめることに向けた研究作業を進めていく。具体的には、5月に名古屋で国際シンポジウムを行い、そこで全研究協力者が集まり、研究の方向性とまとめ方を共有する。その後は、全体のバランスを整えることと各国の調査を進めることを並行して行う。研究協力を得ることが比較して遅くなった韓国については、集中的に資源を投下して作業を進めていく。また、PISAデータや各国のマクロデータの収集に再度努め、全体を比較し見渡すことのできる視野を確立することを目指す。これらの作業の中間成果については、国内外の学会でも発表を予定している。この中間成果でのフィードバックを踏まえながら、最終年度内に研究成果をまとめられるように作業を進めていく。「おおむね順調に進展している」とした理由として、当初比較を予定していた地域についての比較調査が遂行できていることが挙げられる。もちろん、予算上の制約により、アジア、東欧の両者の比較を予定しながら、アジア地域に限定した点では、当初計画の変更があった。しかしながら、研究代表者と研究協力者(国内外ともに)との非常に濃密な知的対話による視点および研究計画の共有が図られていることは、国数を減らしたことに余りある成果を上げていると言える。それらの成果の具体例として、三点挙げられる。第一点として、台湾では、日本同様に大都市と過疎化の著しい地域の両者を比較したデータ収集を進めることができ、都市国家と格差のある地域を抱えた国との違いを明らかにするための視点およびデータを得たことは大きな成果であると言える。第二点として、ベトナムについては、ハノイ都市部における詳細なインタビュー調査によって、経済発展途上にあるポスト社会主義国における公教育の位置づけが明確になりつつある点も大きな成果であると言える。また、台湾、ベトナムの両調査により、日本との比較としての地域間格差とそこにおける公立/私立両学校の位置づけにも注目できている点も大きな収穫である。
仮想空間上での情報ネゴシエーションによる柔軟物微細加工システム

内視鏡型ネットワークマルチカメラを用い、データベース化された職人の経験・材料に関する知識・多数の画像特徴量・多視点立体計測・超解像・多重解像度解析技術を融合し、高精度フィードバック制御を実現することを目的としてシステム開発を行った。本システムは、さまざまな技術の、互いに矛盾する計測・推定結果の誤差範囲で、経験に基づく知識も考慮して仮想空間上で再構成した対象物体に仮想的なゆがみを与え、それらの誤差の合計を最小化することにより誤差を軽減し、高度な技術者の目視による制御に迫ることができる。さらに、測定結果がどれだけもっともらしいかをフィードバックして再計測・再構成を繰り返すこと、すなわち、複数の情報や知識のネゴシエーションを繰り返し行うことにより、より高精度な計測を実現する。このコンセプトによりプログラム自体を自己生成する制御ソフトおよびハードを開発し、柔軟物の微細加工および計測を自動化する。平成17年度は、基本システム開発、システム詳細設計、基本システムの性能試験を行い、平成18年度は、システムの改良、改良したシステムの性能試験を行った。平成17年度は、基本システム開発、システム詳細設計、基本システムの性能試験を行った。1.システム開発(1)ソフトウエア:本研究の中核となる部分に重点を置いて開発を行った。(2)ハードウエア:前述のソフトウエアシステムを搭載するハードウエア開発をおこなった。2.システム詳細設計上記のシステムは、本研究の中核となる部分のみであり、いわばプロトシステムである。拡張性・応用性の高い実用システムの開発に向けてシステムの詳細設計を行った。3.性能試験性能試験は、従来システムと本システムの比較を中心に、加工誤差要因ごとに行った。平成18年度は、システムの改良、改良したシステムの性能試験を行った。1.システムの改良(1)ソフトウエア柔軟物の加工にさらに適した前処理方法や特徴量を検討し、特殊な加工事例などに対応できる新たなアルゴリズムを開発した。また、マンマシンインターフェースを介して完全自動ではなく一部マニュアルによる形状指定が可能になるように改良した。(2)ハードウエア・加工機の自由度を3軸から6軸に増やし、加工対象を広げた。・柔軟物のチャッキング(加工機への固定)に適したロボットハンド型のチャックの開発の可能性を検討した。2.性能試験加工事例によって歪み等の誤差が異なる下記の項目に関し性能試験を行った。(1)クランパ(押さえ金)による歪み(2)切削工具との接触による歪み(3)対象との接触による切削工具の歪み(4)加工速度による誤差の計測
日本語音声の韻律的特徴に関する言語学的理論の研究

まず、共通項目選定委員会の中で、理論班が中心になって、他の各班の要望・意見を入れつつ、全国調査の共通項目について検討・選定した。単語のアクセント、短文のイントネーション、物語、天気予報などのディスコースにおける音調などをカバーするものである。理論班の中では、国広は、アメリカで日本語学習者の日本語の韻律的特徴について観察し、日本語を母語とする話者の韻律的特徴と比較対照を試みた。その結果、顕著な差は認められないことが判明した。上野は、青森・鹿児島・雫石・伊吹島などで8モーラの複合語のアクセント2000項目あまりを調査し、一つの単語が二つ以上のアクセント単位に分かれる場合の認定基準を中心に、諸方言の複合語アクセントのタイプについて考察した。特に、青森・伊吹島両方言からは、従来知られていなかった複合パターンが発見された。早田は、東京方言の文末のアクセントとイントネーションの区別と両者の関係について、考察した。文末の音調をできるだけアクセントで解釈し、イントネーションとしては2種類を認めることで文末音調の総合モデルの構築を試みた。さらに福岡市方言の文末音調について同様のモデルの構築を試みている。荻野は、敬語表現に関連する音声的側面について東京の中年層の女性を対象に調査し、発話の丁寧さがピッチにどのように影響するかを見ようとした。いくつかの文節からなる短文について、各文節のピッチの最高点を求めたが、このような単純な比較では丁寧さの研究には十分でないことがわかった。さらに、上記の成果を踏まえ、また一方でアクセント・イントネーションに関する内外の文献を読み、班員全員で総合的韻律理論の構築に向けてディスカッションを行なった。
リアルタイム共焦点レーザー蛍光画像法によるヒト白血球の動的機能の測定-貧食活性、細胞内カルシウム変化及び活性酸素産生能の解析-

本研究の第1ステージでは、単球および好中球における細胞膜でのレセプター機能、貧食機能、細胞活性化に関与するカルシウム動態、貧食後の活性酸素産生能、等の関連性について、これら細胞の動的機能をとらえることのできるリアルタイム共焦点レーザー蛍光顕微鏡システムを構築し、その蛍光画像処理法を開発した。まず、既設の顕微鏡システム(オリンパス製)にArレーザーを光源とした共焦点光学系を構築し、レンチキュラーレンズを利用してスリット状のレーザービームをつくりスリット走査により点走査よりはるかに高速な共焦点蛍光画像を得るシステムを製作した。共焦点蛍光画像は既設の高感度SIT管を搭載する高速ビデオカメラ(コダック製)で撮像し、VTRに収録(時間経過を観測するため)、再生画像を間接的に、または直接画像処理システム(日本アビオニクス製)に取り込み、蛍光画像解析するシステムを構築した。これに付随してNd-YAGレーザーと色素レーザを励起・信号光源とする可変波長の光ファイバ増幅器を試作し、蛍光診断用光源としての有効性を検討した。共焦点蛍光画像に対して、蛍光強度分布のヒストグラム表示、蛍光強度分布の3次元表示、蛍光強度の閾値処理、面積計算、それらの時間変化のグラフ、共焦点画像の3次元像構築像を得る画像処理ソフトウェアを開発し、ヒト白血球の貧食活性、及び活性酸素産生能の解析を行った。以上のシステムと方法により、担癌生体ならびに炎症性疾患者の白血球の動的機能、とくに貧食活性及び活性酸素産生能の測定分析を行い、健常者データとの比較を通して貧食細胞の食菌メカニズムについて検討した。