hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
消費者行動理論を考慮した消費者の動的選択行動に関する研究

本研究の目的は消費者行動理論を考慮した消費者の動的選択行動のモデルを構築し実証分析を行うことで、学習と先見的行動が選択行動に与える影響を明らかにすることである。さらにこの結果を利用してマーケティング戦略上の示唆を得ることを目指す。そのために、評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築、学習による評価ウエイト自体の変化を考慮した動的選択モデルの構築、動的選択行動モデルを用いたマーケティング戦略評価方法の開発、の3点についての研究を進める。平成30年度は動的な消費者行動モデルを構築し、データによる実証分析を行った。また先見的消費者行動モデルの構築に取り組んだ。動的な消費者行動のモデル構築と実証分析については、消費者が複数サービスを異なる間隔で繰り返し利用する業態における動的モデルの構築と実証分析について取り組んだ。この研究により、複数サービスを異なる間隔で繰り返し利用する消費者の動的行動についての基本的な概念構築とモデル化、推定での課題について明らかにすることができた。実証分析と結果についてまとめ、さらにマーケティング実務上への示唆が不十分な点に関してモデルの見直しをおこなった。次に、評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築に取り組んだ。まずは、既存の動的選択モデルについてのレビューを再度行い、この分野での研究の進展についての確認をおこなった。さらに消費者行動理論をこれらの研究をとりこむために、隣接分野である意思決定心理学における選択行動に関する研究についてのレビューを行い、消費者行動を数理モデルで表現するための方法やモデルの推定方法についての知見を得た。当初予期では平成30年度までに評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築と実証分析を行い、さらに学習による評価ウエイト自体の変化を考慮した動的選択モデルを構築する予定であった。現段階の動的モデルには消費者の動的効用についてのヒューリスティクスの組み込みおよび、学習による評価ウエイト自体の変化を考慮したモデルにはなっていない。ヒューリスティクスのモデル化のためには意思決定心理学での研究まで対象を広げて検討していく必要がある。平成31年度は先見的消費者行動モデルを構築し、データによる実証分析を行う。そのために評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルを構築し、このモデルを統計的に推定するプログラムを開発し、実証データによる分析を行う。その際に、意思決定心理学での研究も参考にして動的な消費者行動のモデルを構築する。さらに動的な消費者行動を分析するためには、長期的に消費者の選択行動を記録したパネルデータが必要であるため、そのようなデータを入手して推定を行う。この成果をもとに英文論文の作成と国際学術誌への投稿を行う。さらに学習による評価ウエイト自体の変化を考慮したモデルへの拡張について試みる。さらにこの結果を利用してマーケティング戦略上の示唆を得ること目指す。平成29年度は、評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築に取り組んだ。まずは選択行動での評価方法についてのレビューを行った。ここでは合理的な消費者における選択対象の評価と心理学におけるヒューリスティックスに加えて、機械学習の分野で用いられる意思決定方法についてもサーベイし、本研究での活用方法について検討を行った。次にデータから統計的に評価方法に関するパラメータを推定するための手法を検討した。これまでマーケティング分野で従来から利用されてきたシミュレーションによるマルコフ連鎖モンテカルロ法に加えて、数値的最適化を行うことで計算時間を短縮することができる変分ベイズ法についても検討を行った。また動的な消費者行動のモデル構築と実証分析として、複数サービスを異なる間隔で繰り返し利用する形態の業態における動的モデルの構築と実証分析を行った。平成29年度は評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築を行う予定であった。計画では先見的消費者行動のメカニズムとしてヒューリスティックスを組み込むことを目指していたが、現段階では既存研究におけるヒューリスティクスについてサーベイした段階であり、ヒューリスティックスを組み込んだモデル化には至っていない。既存研究にあるインデックス法以外のヒューリスティクスで先見的消費者行動において、適用可能かつ有効性が高いものを検討し、モデルとして構築する必要がある。以上が研究の達成状況で「やや遅れている」とした理由である。

この研究により、複数サービスを異なる間隔で繰り返し利用する消費者の動的行動についての基本的な概念構築とモデル化、推定での課題について明らかにすることができた。実証分析と結果についてまとめ、さらにマーケティング実務上への示唆が不十分な点に関してモデルの見直しをおこなった。次に、評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築に取り組んだ。まずは、既存の動的選択モデルについてのレビューを再度行い、この分野での研究の進展についての確認をおこなった。さらに消費者行動理論をこれらの研究をとりこむために、隣接分野である意思決定心理学における選択行動に関する研究についてのレビューを行い、消費者行動を数理モデルで表現するための方法やモデルの推定方法についての知見を得た。当初予期では平成30年度までに評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルの構築と実証分析を行い、さらに学習による評価ウエイト自体の変化を考慮した動的選択モデルを構築する予定であった。現段階の動的モデルには消費者の動的効用についてのヒューリスティクスの組み込みおよび、学習による評価ウエイト自体の変化を考慮したモデルにはなっていない。ヒューリスティクスのモデル化のためには意思決定心理学での研究まで対象を広げて検討していく必要がある。平成30年度は先見的消費者行動モデルを構築し、データによる実証分析を行う。また学習による評価ウエイト自体の変化を考慮したモデルを構築する。最初に評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルを構築し、このモデルを統計的に推定するプログラムを開発し、実証データによる分析を行う。動的な消費者行動を分析するためには、長期的に消費者の選択行動を記録したパネルデータを利用することが適切であるため、そのようなデータを入手して推定を行う。この成果をもとに英文論文の作成と国際学術誌への投稿を行う。続いて、学習による評価ウエイト自体の変化を考慮したモデルを構築し、実証分析を行う。モデル化においては、製品属性へのウエイトが変化するモデルを考えるが、このモデルでは現在までの行動しか考慮することができないため、将来における選好構造の変化を表現するためのモデルを開発する。平成31年度は先見的消費者行動モデルを構築し、データによる実証分析を行う。そのために評価時点でのヒューリスティクスを考慮した先見的消費者行動モデルを構築し、このモデルを統計的に推定するプログラムを開発し、実証データによる分析を行う。その際に、意思決定心理学での研究も参考にして動的な消費者行動のモデルを構築する。さらに動的な消費者行動を分析するためには、長期的に消費者の選択行動を記録したパネルデータが必要であるため、そのようなデータを入手して推定を行う。
時間遅れをもつ方程式の解の漸近的性質とスペクトル解析

本研究では時間遅れをもつ方程式の解の漸近的性質とスペクトル解析に関する研究を行い,次の主要な研究成果を得ることができた。(1)特定の項にのみ時間遅れをもつ線形積分微分方程式系や線形差分方程式系の零解の具体的な漸近安定条件を導出した。特に,対角成分に時間遅れをもつ場合,ある条件の下でパラメータを変化させると,零解は漸近安定と不安定をくり返しながら,最終的には不安定になるstabilityswitches現象が生じることを明らかにした。(2)無限の時間遅れをもつ線形Volterra差分方程式に対する解の漸近公式を得るために,相空間における中心-不安定部分空間上での具体的な射影表現を確立した。応用として,絶対値が1の特性根から生じる漸近周期解を簡単に計算できることを示した。本年度は主に時間遅れをもつ2次元線形差分方程式系について取り組み、特性根解析を用いて、零解の漸近安定性に対する対角成分の時間遅れの影響を解明した(論文掲載決定)。また、岡山理科大学の村上悟教授との共同研究により、関数差分方程式系の相空間における不安定部分空間上での射影表現を確立した(投稿準備中)。これにより、絶対値が1の特性根から生じる漸近周期解を具体的かつ簡単に計算することが可能になった。その他の本年度の研究成果は以下の通りである:(1)単調性をもつ2次元非線形差分方程式系の解の大域的挙動を考察し、すべての解が非有界になるための十分条件と平衡点の大域的な安定多様体が存在するための十分条件をそれぞれ与えた。(2) 2つの時間遅れをもつ2次元線形差分方程式系の零解が漸近安定であるための必要十分条件を係数行列と時間遅れのパラメータを用いて導出した。(3)非対角成分に時間遅れをもつ2次元線形微分方程式系に対して、時間遅れに依存する漸近安定条件と時間遅れに依存しない漸近安定条件を導出し、時間遅れの影響を無視した従来の結果を本質的に改善した。(4)対角成分に時間遅れをもつ2次元線形微分方程式系の零解が漸近安定であるための具体的なパラメータ領域を与えた。特に、ある条件の下でパラメータを変化させると、stability switchesが生じることも明らかにした。本年度は主に連続的な時間遅れをもつ2次元線形積分微分方程式系について取り組み、特性根解析を用いて、零解の漸近安定性に対する時間遅れの影響を部分的に解明した。離散的な時間遅れと連続的な時間遅れを統一して表現した、スチルチェス積分型の線形微分方程式に対する特性根解析は今後の課題である。また、岡山理科大学の村上悟教授との共同研究により、無限遅れをもつ関数微分方程式や関数差分方程式に対するformal adjoint theoryが無限遅れをもつ積分方程式に対しても同様に理論展開できる見通しが立ったので、早急に取りまとめる予定である。その他の本年度の研究成果は以下の通りである:(1)時間遅れをもつ2次元線形差分方程式系の零解が漸近安定であるための具体的な必要十分条件を導出し、対角成分の項に含まれる時間遅れの影響を解明した。(2)対角成分の項に連続的な時間遅れをもつ2次元線形積分微分方程式系の零解が漸近安定であるための具体的なパラメータ領域を与えた。特に、ある条件の下で時間遅れのパラメータを変化させると、stability switchesが生じることも明らかにした。(3)無限遅れをもつVolterra差分方程式系の相空間における中心-不安定部分空間上での具体的な射影表現を確立し、解の漸近公式を導出した。これにより、絶対値が1の特性根から生じる漸近周期解を具体的かつ簡単に計算できるようになった。本研究では時間遅れをもつ方程式の解の漸近的性質とスペクトル解析に関する研究を行うことを目的としている。具体的な研究テーマは次の3つに分けられる:(1)特定の項にのみ時間遅れをもつ線形微分積分方程式および線形差分方程式の零解の漸近安定性(2)時間遅れをもつ線形微分方程式および線形差分方程式の解の振動性(3)無限の時間遅れをもつ関数微分方程式および関数差分方程式の解の漸近挙動本年度の研究成果は以下の通りである:(1)非対角成分の項に連続的な時間遅れをもつ2次元線形積分微分方程式の零解が漸近安定であるための具体的な必要十分条件を与えた(印刷中)。なお、離散的な時間遅れと連続的な時間遅れを統一して表現した、スチルチェス積分型の線形微分方程式への拡張は今後の課題である。(2)時間遅れをもつ2次元線形微分方程式および2次元線形差分方程式のすべての非自明解が振動するための具体的な必要十分条件を導出し、1次元方程式に対する従来の研究をそれぞれ一般化した(投稿準備中)。

(3)岡山理科大学の村上悟教授との共同研究により、無限の時間遅れをもつ線形Volterra差分方程式に対してformal adjoint theoryを展開することで、相空間における中心-不安定部分空間上での具体的な射影表現を確立し、解の漸近公式を導出した。これは無限の時間遅れをもつ非線形差分方程式の解の分岐理論を構築するための基礎となる研究成果といえる。
自閉症スペクトラム児の適応を促進するプロテクティブ要因の検証と支援授業の開発

本研究では地域の教育機関と連携し、市内全小中学校を対象とした児童生徒の心の健康把握と学校・保護者との結果共有、児童生徒支援への活用体制を構築した。児童生徒約12,000名を対象とした大規模調査の結果、自閉症スペクトラム傾向と抑うつ・攻撃性に関連がみられる一方、問題解決と気分転換、周囲の友人・大人のサポートにより抑うつ・攻撃性を軽減しうることが示された。本研究からの示唆:1通常学級における児童生徒の発達特性の把握による予防的対応が重要である、2問題への対処・周囲のサポートを増加させることで心の健康問題を緩和しうる、3プロテクティブ要因は自閉症スペクトラム傾向含めすべての児童生徒に効果的である。2014年度より所属大学が変更(浜松医科大学→弘前大学医学研究科)となったことに伴い、研究フィールドも新たに開拓することとなった。そのため活動フィールドを確保することを目的とし、近隣の市教育委員会や学校を訪問し、本研究の目的や必要性の提示、また結果のフィードバックと児童生徒への日常指導・支援への活用方法について説明し、協力を得る取り組みを行った。9月には児童生徒の発達把握と心の健康増進に積極的な教育委員会の支援と校長らの理解をいただき、市内小中学校のうち半数を超える29校(小学校17校、中学校12校)に、今年度中の調査協力を得ることができた。11月に児童生徒合計約6,000名とその保護者に調査用紙を配布し、小学生16年生3,836名・保護者3,658名分と中学生13年生2,131名・保護者1,971名分の有効回答を得た。質問紙には精神的健康として抑うつ・攻撃性、リスク要因として発達特性・ストレス、保護要因としてソーシャルサポート・嫌なことへの対処法を測定する尺度を用いた。東北地域の小中学生を対象とした大規模横断調査の結果、学年が上がるごとに抑うつが上昇していく傾向がみられるものの、小学校低学年においても10%程度の児童に抑うつ得点カットオフを超える者がみられることが示唆された。その後に保護要因を含めた分析を行った結果、各種ストレスや嫌な出来事を繰り返し考える反すう傾向が抑うつ・攻撃性を強める一方、友人ソーシャルサポートや問題解決が抑うつ・攻撃性を緩和しうることが示された。調査結果は各学校に返却し、児童生徒のこころの健康把握と日常指導・支援に活用された。市教育委員会とは2015年度にも連携して継続した調査・支援を行うことを計画しており、今後は縦断的な検証を用いて、児童生徒にみられる自閉症傾向と精神的健康との関連、保護要因の検証を進めていく計画である。H26年度における地域の市教育委員会との連携構築や調査研究フィールドの開拓と、試行的な調査実施・結果の共有による子どもの発達の特徴と心の健康把握の必要性について確認したことを基盤とし、H27年度には提携市教育委員会における公立全小中学校と弘前大学附属小中学校の児童生徒とその保護者を対象に調査を実施した。前年度と同様の調査尺度構成で行った結果、本人評定では児童生徒合計12,599名(回収率98.6%)、保護者評定では児童生徒10,747名(回収率84.1%)の回答を得られ、多くの協力をいただいた。今年度データの分析の結果、抑うつについてはH26年度における約6,000名のデータと同様の傾向が見られ、学年が高いほど抑うつ得点やカットオフを越えた児童生徒の割合も高いこと(小1ー3=15.5-20.0%;小4-6 = 18.4-23.0%;中1-3 = 25.3-33.7%)が示された。一方攻撃性については、H27年度ではカットオフを越えた児童生徒の割合も各学年において14.6-19.7%と抑うつほど大きな差はなかった。しかし、学年・性別による二要因分散分析の結果からは、抑うつ・攻撃性とも有意な交互作用が示され、学年・性別による違いが示された。また、ASSQ得点と各尺度の相関分析を用いた保護者評定による自閉症スペクトラム傾向と心の健康、リスク要因・保護要因との関連検証では、本人評定の抑うつと攻撃性、友人関係問題、反すうに有意な正の相関(r = .091-.299)を示す一方、友人サポートや大人サポート、問題解決では有意な負の相関がみられた(r = -.215-.108)。さらに、自閉傾向は保護者評定のSDQ総合困難度と中程度の有意な正の相関(r = .614)を示し、保護者の把握では自閉傾向と生活不適応の関連の高さがうかがえた。最終年度ではさらなる分析と発表を進める予定である。H26年度における所属の変更のため、調査研究の実施・教育現場との連携構築からの基盤づくりから開始することとなったが、市教育委員会による全面的な理解と協力が得られたことから、2年目にして全公立小中学校での調査が実現し、また任意調査であるものの非常に高い回収率で児童生徒とその保護者からの協力を得られた面は、想定以上であった。しかし、調査結果の共有や教育現場への研修等による還元という点に注力したことから、申請時点における自閉症スペクトラム児への効果的なプログラム開発と実施までは実現が難しい状況となっている。

一方、教育委員会との連携、教育現場への結果共有の取り組みなどから、地域における発達障害の理解と啓発、関わり方の研修の要請や、小中学校教員への一律研修、段階的な研修システムの提案など、地域の教育機関からの要請も挙げられるようになってきた点は、長期的にはさらなる研究と地域支援につながると考えている。最終年度となる2016年度では、これまでの研究データの分析と成果発表、研究知見の活用検討を行った。東北地域における小中学生を対象とした本人・保護者の有効データは、調査フィールドを開拓した2014年度で3,561名、2015年度には6,633名に及んだ。膨大なデータ量のため、縦断分析に用いるデータ結合は十分に進められていないが、各年度ごとでの分析を行った。その結果、保護者回答による自閉症スペクトラム傾向は保護者評定による子どもの生活適応を阻み、不適応につながりうるとともに、小さい効果ながらも子ども本人の評定によるソーシャルサポートの減少や各種ストレスへの増大、抑うつ・攻撃性の高さにもつながることが示された。自閉症スペクトラム傾向による生活適応への影響は多くの先行研究で示されているが、東北地域の数千人規模の調査結果からも同様の傾向が確認され、一般小中学校における発達障害理解と支援の重要性があらためて示された。一方、保護者評定による自閉症スペクトラム傾向が高い子どもにおける、抑うつや攻撃性の低減につながる適切な対処法と増加につながる不適切な対処法が確認された。また友人や周りの大人などのソーシャルサポートを高めることで、抑うつを低減しうることも示された。これら不適応を軽減し心の健康を増進するプロテクティブ要因について、自閉症スペクトラム傾向が高い子どもであっても、適切な対処法を増やし不適切な対処法を減らす働きかけを一般小中学校レベルで広げていくことで、メンタルヘルスを改善しうる有効性が示唆された。成果発表では、国際学会における報告2件と本研究に関連した研究成果について国際誌に掲載された。本研究では研究フィールドの変更などの計画修正があったため、研究知見の現場への導入に進めることはできなかったが、今後は研究成果の活用方法の検討や効果的な普及を目指すための方策が必要となる。本研究では地域の教育機関と連携し、市内全小中学校を対象とした児童生徒の心の健康把握と学校・保護者との結果共有、児童生徒支援への活用体制を構築した。児童生徒約12,000名を対象とした大規模調査の結果、自閉症スペクトラム傾向と抑うつ・攻撃性に関連がみられる一方、問題解決と気分転換、周囲の友人・大人のサポートにより抑うつ・攻撃性を軽減しうることが示された。本研究からの示唆:1通常学級における児童生徒の発達特性の把握による予防的対応が重要である、2問題への対処・周囲のサポートを増加させることで心の健康問題を緩和しうる、3プロテクティブ要因は自閉症スペクトラム傾向含めすべての児童生徒に効果的である。所属の変更による研究フィールドの再開拓が本研究の大きな懸念材料となったが、近隣地域の教育委員会・学校現場の理解と協力を得られたことにより、初年度から約6,000名への調査実施を行うことができた点は当初の想定を越えた。本研究の目的・効果も概ね肯定的に捉えられており、継続した取り組みにしていくことを市教育委員会や校長会にて確認いただいている。一方で、新たな地域での研究フィールド開拓と調査実施実現に割く労力は非常に大きく、発達特性と心の健康、対処方法などとの関連の検証など、多様な検証は進められていない。また支援授業の開発について、教育委員会への説明と学校への訪問授業として実施可能な体制を準備しているものの、具体的な実施の目処はたっていない。現在は市の教育センターで請け負う支援の一メニューとして位置づける方向で相談・検討している。
出来事の想起と感情状態が時間認知に及ぼす影響：日米比較による文化差の検討

本研究の目的は,出来事の想起と感情状態が時間認知に及ぼす影響について,文化比較の観点から明らかにすることである。特に,初めのステップとして,先行研究で時間認知の測定に使用されてきた測度が日本において適用可能かどうかを検証する必要があった。そこで,1年目は,「研究1:時間認知を測定する課題の開発」を実施した。研究1-1では,既存の課題(水曜日課題,パズル課題など)を日本語に翻訳し,日本人を対象に調査を行ったところ,既存の課題は言語の影響が強く,時間認知の個人差を測定することが不可能であることが示された。そこで,研究1-2では,言語に影響されないアニメーション課題を開発した。日本人とアメリカ人を対象に調査を行い,アニメーション課題の妥当性を示した。また,どちらの国においてもego-movingのアニメーションを選択するほど幸福感が高く,抑うつの程度が低いことが示された。コントロールの感覚については交互作用が示され,アメリカ人でego-movingを選択する人ほど,人生をコントロールできるという感覚が強いことが示された。研究1でアニメーション課題を作成した後,それを用いて「研究2:出来事の想起が時間認知に及ぼす影響」の一部を実施した。その結果,未来についてはポジティブな未来を想像するほどego-movingの選択率が高くなり,過去についてはネガティブな過去を思い出すほどその選択率は高まった。そして,この傾向は日本人よりもアメリカ人で顕著であった。これらの結果は,アメリカ人では時間の流れと自己の動きを一体のものとして認識しやすいことを示唆しており,この点について引き続き詳細の検討を行う必要がある。当初の計画通りに研究を進めた上で,当初2年目に行う予定であった「出来事の想起が時間認知に及ぼす影響」についても,その一部を1年目に実施したためである。2年目は,引き続き「研究2:出来事の想起が時間認知に及ぼす影響」を実施する。過去・未来の出来事の想起内容によって時間認知が影響されるかを,1年目とは異なるアプローチで検証する。実験参加者は日本人成人とアメリカ人成人200名ずつである。研究1において示された,日本人よりもアメリカ人のほうが,時間認知に関する課題の選択が,出来事のポジティブさに影響を受けるという結果の再現を試みる。さらに,「研究3:感情状態が時間認知に及ぼす影響」の一部を実施する。Richmond et al. (2012)などを参考に,感情状態を操作することで,時間認知が変わるかを検討する。研究3-1で幸福感,研究3-2で孤独感に焦点を当てる。幸福感の検討では,活性的幸福感(喜びなど)を喚起する条件と,非活性的幸福感(やすらぎなど)を喚起する条件に分ける。孤独感の検討では,寂しさを喚起する条件と,独自性を強調する条件に分ける。実験参加者等は,研究2と同様である。日本人においても,幸福感が喚起されるほどego-movingが高まるが,アメリカ人と比べるとその傾向が弱いと予測される。一方で,日本人の方が,孤独感が喚起されるほどtime-movingが高まると予測される。

研究3-1で幸福感,研究3-2で孤独感に焦点を当てる。幸福感の検討では,活性的幸福感(喜びなど)を喚起する条件と,非活性的幸福感(やすらぎなど)を喚起する条件に分ける。孤独感の検討では,寂しさを喚起する条件と,独自性を強調する条件に分ける。実験参加者等は,研究2と同様である。日本人においても,幸福感が喚起されるほどego-movingが高まるが,アメリカ人と比べるとその傾向が弱いと予測される。一方で,日本人の方が,孤独感が喚起されるほどtime-movingが高まると予測される。
合成二分子膜をトリガーとするヘム蛋白の潜在機能の創出と一般化

ヘム蛋白質のユニークな機能の発現にはヘム-アポ蛋白質相互作用が決定的な因子となっており、このような相互作用をヘムタンパク質の高次構造を介して制御することは従来とは異なる全く新しい方法論となる。チトクロムc(Cyt-c)の表面に存在するリジン残基はその高次構造の形成にきわめて重要である。殆ど全てのε-アミノ基がマレイル化されたCyt-c(マレイル化Cyt-c)の高次構造は、部分的にアンフォールディングした状態へと変化した。興味深いことに塩濃度を高めると高次構造がアンフォールディングした状態から天然型類似の構造へと戻ることが分光学的分析によって明らかとなった。それに伴ってヘムの軸配位構造がHO-Fe-His18からMet-80-Fe-His18へと連続的に変換される。一方、Cyt-c本来の機能は電子伝達でありながら、マレイル化Cyt-cは部分的にアンフォールディングした状態においてペルオキシダーゼ類似の基質酸化性を示した。塩を添加して蛋白質構造が天然型類似構造へ連続的に変化するのに伴って、ペルオキシダーゼ活性は抑制され、逆に天然型機能である電子伝達機能は強化された。つまりマレイル化Cyt-cはペルオキシダーゼ類似酵素から電子伝達蛋白質へとその高次構造変化を介して機能相互変換されることが明確となった。本方法論はCyt-cだけでなくミオグロビンにも応用が可能であり、一般的な蛋白質工学的手法として可能性に富むものである。このような構造を介したヘム蛋白質の機能変換は、従来までの一次構造を基にした機能改変の試みとは全く異なる新しい概念を提供するものであり、さらに分子進化の過程で発生したキャタリティック・モルテングロビュールの概念とも関連している。我々は既に、水溶性のヘム蛋白質であるミオグロビンが、合成二分子膜上で二次元的に、しかも特定の配向で組織化されることを報告している。また、ミオグロビンのヘムにアルキル長鎖(アンカー)を修飾し、再構成して得たアンカーミオグロビンは膜に対して特異的配向を示すのみならず、膜親和性の向上も認められ、膜結合蛋白の性質を強く帯びた蛋白に変換されることを明らかにしている。本年度はこれらの基礎に立ち、(1)二分子膜による蛋白の組織化様式の拡張、(2)蛋白機能の能動因子としての二分子膜の作用、の二点について検討した。(1)では、糖残基を親水部に有する二分子膜の合成を行い、糖と特異的結合するフェニルホウ酸部位を持つ再構成ミオグロビンと複合化させた。合成糖脂質をマトリックスに加えると、ミオグロビンの膜結合性は大きく上昇し、フェニルホウ酸部位を糖でブロックして行った阻害実験では結合しなかった。これにより、二分子膜とミオグロビンの結合に糖-フェニルホウ酸が関与していることは明らかであり、糖の認識能を含めることにより複合膜の組織化様式の拡張に成功した。(2)では、アニオン性リン酸型合成二分子膜に結合したヘム蛋白のチトクロムcでは、o-メトキシフェノールのテトラグアヤコールへの酸化触媒機能が大きく増幅され、また、N,N-ジメチルアニリンを基質とするN-デメチラーゼ活性も膜結合チトクロムcにおいて大きく増幅された。これは、膜結合によるチトクロムcのヘムに軸配位したメチオニン残基の解離によって活性増幅したものと考えられ、膜は蛋白に対して能動的に作用することを示している。以上のように、合成二分子膜による蛋白の組織化ならびに合成二分子膜を蛋白の潜在機能の発現に対し能動因子として適用させる方法は、バイオエンジニアリングの視点からも有意義なアプローチであると考えられる。

ヘム蛋白質のユニークな機能の発現にはヘム-アポ蛋白質相互作用が決定的な因子となっており、このような相互作用をヘムタンパク質の高次構造を介して制御することは従来とは異なる全く新しい方法論となる。チトクロムc(Cyt-c)の表面に存在するリジン残基はその高次構造の形成にきわめて重要である。殆ど全てのε-アミノ基がマレイル化されたCyt-c(マレイル化Cyt-c)の高次構造は、部分的にアンフォールディングした状態へと変化した。興味深いことに塩濃度を高めると高次構造がアンフォールディングした状態から天然型類似の構造へと戻ることが分光学的分析によって明らかとなった。それに伴ってヘムの軸配位構造がHO-Fe-His18からMet-80-Fe-His18へと連続的に変換される。一方、Cyt-c本来の機能は電子伝達でありながら、マレイル化Cyt-cは部分的にアンフォールディングした状態においてペルオキシダーゼ類似の基質酸化性を示した。塩を添加して蛋白質構造が天然型類似構造へ連続的に変化するのに伴って、ペルオキシダーゼ活性は抑制され、逆に天然型機能である電子伝達機能は強化された。つまりマレイル化Cyt-cはペルオキシダーゼ類似酵素から電子伝達蛋白質へとその高次構造変化を介して機能相互変換されることが明確となった。本方法論はCyt-cだけでなくミオグロビンにも応用が可能であり、一般的な蛋白質工学的手法として可能性に富むものである。このような構造を介したヘム蛋白質の機能変換は、従来までの一次構造を基にした機能改変の試みとは全く異なる新しい概念を提供するものであり、さらに分子進化の過程で発生したキャタリティック・モルテングロビュールの概念とも関連している。
養護教諭が保健室で行う中学生の健康管理能力育成のための対応プロセスの概念化

本研究は、養護教諭が保健室で行っている中学生の健康管理能力を育成するための対応プロセスを概念化するために「自己決定・判断能力」「自己表現能力」「対人関係能力」の3つに着目し、それらの育成のための対応の根拠と評価の視点を実践知から明確化することを試みた。その結果、自己決定・判断能力育成のための対応を例にあげると、対応の根拠では「自分で判断するための選択肢がない」「自分の判断を他者に伝える方法を知らない」「自分の身体症状を考慮した適切な判断がわからない」等が明確化され、対応の評価では「子どもが自分で判断した」等が明確化された。また、上記の結果を用いて対応能力を測定するための自己評価尺度を作成した。本研究の目的は、養護教諭が保健室で行っている中学生を対象とした健康管理能力を育成するための対応プロセスを概念化することである。このことは、同様な背景をもつ生徒が現れた時に、意図的に対応できるという意味で意義がある研究と考えられる。対応プロセスを概念化するためには、養護教諭が行う健康管理能力を育成するための対応の根拠や評価の方法を実践知から明確化することが必要不可欠であり、対応の「判断の基準」や「評価の観点」について概念化する必要がある。今回の研究においては、第一研究で明確化された、養護教諭が保健室で行っている中学生を対象とした健康管理能力を育成するための17の視点のうち、「自己決定・判断能力」、「自己表現能力」、「対人関係能力」の3つに着目した。それら3つの能力を選んだ理由は、第一研究において明確化された養護教諭の対応の数が比較的多く、生涯を通して主体的に健康を保持増進していく上で、現代の子どもたちに必要と思われたからである。養護教諭が行う健康管理能力を育成するための対応の根拠や評価の方法を実践知から明確化するために、現役養護教諭を対象にインタビュー調査を行った。今後は、得られたインタビュー内容から、「自己決定・判断能力」、「自己表現能力」、「対人関係能力」の3つの能力を育成するために行っている養護教諭の対応の根拠「判断の基準」と、評価の方法「評価の観点」について質的に分析し、明確化していく。対応プロセスを概念化するためには、養護教諭が行う健康管理能力を育成するための対応の根拠や評価の方法を実践知から明確化することが必要である。本研究においては、第一研究で明確化された、養護教諭が保健室で行っている中学生を対象とした健康管理能力を育成するための17の視点のうち、養護教諭の対応の数が比較的多く、子どもが生涯を通して主体的に健康を保持増進していく上で重要であると考えられる「自己決定・判断能力」、「自己表現能力」、「対人関係能力」の3つに着目した。そして今回の研究では、これら3つの能力を育成するための養護教諭の対応の根拠「判断の基準」と評価の方法「評価の観点」を実践知から明確化するために、現役養護教諭にインタビュー調査を行った。その結果、対応を施す前の子どもの状態や子どもを取り巻く周囲の状況等について、質的に分析することにより、養護教諭の対応の根拠「判断の基準」を明確化することができた。例えば、自己決定・判断能力の育成のための対応を例にあげると、対応の根拠「判断の基準」となる子どもの状態では、「おどおどしている」「話をしない」等があげられ、子どもを取り巻く周囲の状況に関する対応の根拠「判断の基準」では、「母親の言動が先立つ」等が明確化された。評価の方法「評価の観点」は、対応後の子どもの変化や状態を質的に分析することにより、明確化することができた。例えば、自己決定・判断能力の育成のための対応を例にあげると、「言語化できた」「自分で考える時間がもてた」等が明確化された。また、第二研究で明確化された、3つの能力を育成するための養護教諭の対応を一般化するために、中学校に勤務する養護教諭を対象に全国調査を行った。その結果、信頼性と妥当性が確認できた。本研究の目的は、中学生の「自己表現能力」「対人関係能力」「自己決定・判断能力」を育成するための養護教諭の対応の根拠と評価の方法について実践知から明確化することである。対応の根拠は、養護教諭が「自己表現能力」「対人関係能力」「自己決定・判断能力」を育成するために行った対応の理由を、現役養護教諭に個人インタビューすることにより明確化することを試みた。評価の方法は、養護教諭が対応した結果、中学生にはどのような成果が現れたか、その要因は何かをインタビューすることにより明確化することを試みた。

対象は、現在中学校に勤務している実務経験10年以上の養護教諭21名とした。分析は、現在進行中であるが、生データをコード化、カテゴリ化することで質的に行っている。コード化は、養護教諭の対応の根拠、対応、対応前後の子どもの状態等に分けて分析している。カテゴリ化では、コード化で得られた内容から必要な部分を取り出し、今後さらに抽象化し、まとめていく予定である。25年度が最終年度であるため、記入しない。第一研究において既に明確化されている中学生の健康管理能力を育成するための養護教諭の対応一覧と、今後、明確化される予定の養護教諭の対応の根拠である「判断の基準」の一覧と、対応後の子どもの変化等を示す「評価の観点」の一覧を用いて、実際に現役養護教諭に対応してもらう。そして、現役養護教諭が対応した結果、新たに追加する必要がある点や訂正しなければいけない点を事例シートにまとめてもらう。その事例シートをもとに協議・検討会を行い、あらたな知見の追加、修正等を行う。また、今回明確化された中学生の健康管理能力を育成するために行う対応や評価の方法が、保健室経営における健康教育として実践可能となるように検討を重ねる。さらに保健室経営計画の立案、実施、評価に使用できる内容となるように修正を重ねる。事例提供の対象は、中学校に勤務する養護教諭約5名程度とし、事例提供の場所は、提供者が勤務する学校の保健室とする。事例における協議・検討会の場所は、参加者が移動可能な公共施設とする。
複数のケイ素から構成される配位不飽和第一周期遷移金属錯体の構築と機能開拓

天然資源などの入手容易な化合物を有用物質へと直接的に変換する反応の開発は、持続可能な社会構築の観点などから近年強く求められている。現在まで貴金属化合物を触媒とする反応は多く開発されてきたが、貴金属化合物は資源量に制限があり、また人体をはじめとする生体に対する毒性を示すという問題が残されており、貴金属化合物を代替しうる触媒の開発が望まれている。第一周期遷移金属は貴金属代替として有力な候補となりうるが、一般にこれらの化合物は触媒活性が低いことが知られている。この課題に対し本研究課題では、金属中心に対し極めて強く電子供与し、強いトランス影響を示す有機ケイ素配位子の活用に注目し、これらを有する高反応性第一周期遷移金属錯体の開発と、多様な分子・結合の高効率的な活性化・変換法の開拓を目的としている。今年度は、前年度に開発した、ケイ素アニオンを活用した遷移金属ーケイ素錯体の簡便かつ高効率的な合成法に立脚し、臭化鉄と2当量のケイ素アニオンとの反応から、ビス(シリル)鉄錯体である(THF)2Fe[Si(SiMe3)3]2が簡便・高収率で合成可能であることを見出した。この錯体において、鉄上の2分子のTHFは鉄中心から容易に解離することを見出し、本鉄錯体は高度に配位不飽和な鉄活性種を反応系中で発生しうることを明らかにした。そこで、この鉄錯体を触媒として用いて、ヒドロシランを還元剤とするカルボニル化合物の還元反応を行ったところ、高効率的に反応が進行し、対応する還元体のみを選択的に与えることを見出した。この鉄錯体は広い基質汎用性を示し、またいずれの基質を用いた場合においても、室温下・短時間と温和な条件で反応が完結することを見出した。カルボニル化合物のヒドロシランによる還元は通常貴金属化合物を触媒として用いて達成されるが、今回開発した鉄触媒は、貴金属触媒と同等以上の高い活性を示すことを見出した。これまでの研究によって、ケイ素アニオンを活用することで、金属塩との反応から、対応する金属ーケイ素錯体が簡便かつ高効率的に得られることを見出している。特に今年度は、鉄錯体合成法を確立したのに加え、この手法を他の後周期の第一周期遷移金属へと展開可能であることも確認している。また、反応条件を制御することで、金属上に所望の数のケイ素配位子を導入する手法についても開発した。このように今年度までの研究において、有機ケイ素配位子を持つ金属錯体の合成法は確立している。また上述したように、本手法で得られた鉄錯体は高い配位不飽和性を示すため、高い触媒活性を示すことを明らかにしている。さらに、鉄錯体のみならず、他の後周期の第一周期金属ーケイ素錯体においても、同様に高い配位不飽和性を示し、高い触媒活性を示すことをこれまでの研究で明らかにした。一例として、鉄錯体と同様の手法で合成したマンガン錯体も、鉄錯体と同等の活性を示す触媒として活用可能であることを見出している。このように本研究では、錯体の合成法を確立するとともに、得られた錯体が高い配位不飽和性を示すため高機能性触媒として機能することを見出しており、研究は順調に進展していると言える。まず、これまでに確立した金属ーケイ素錯体合成法に立脚し、一連の後周期の第一周期金属錯体の合成を行う。これまでの検討において、鉄錯体の合成法を拡張することで、多様な金属錯体が合成できることを確認しており、これに基づき一連の錯体合成を行う。併せて、金属上に異なる数の有機ケイ素配位子を有する錯体の合成や、有機ケイ素配位子と他の機能性配位子を併せ持つ錯体の合成を行う。得られた一連の錯体の構造・電子状態を、各種スペクトルや単結晶X線構造解析で決定すると共に、基礎的な反応性を検証する。その後、一連の錯体を触媒として用いた変換反応の開発を行うが、まずはこれまでの基盤のあるカルボニル化合物のヒドロシランによる還元を行う。その後、より困難だがインパクトの高い反応開発への展開を指向し、還元的シリル化などを経由した窒素分子の変換反応や、アンモニアボラン等を基質とする脱水素化などに焦点を当て検討を行う。単純アルカンやアレーン、窒素分子、などに代表される極めて不活性な分子を高効率的に捕捉・活性化・変換する反応の開発は、現代化学において最も困難、かつ重要な反応の一つである。本研究課題では、アニオン性配位子として機能する有機ケイ素配位子が、金属中心に対し極めて強く電子供与し、かつ配位的に不飽和な錯体種を安定化する、という性質に立脚し、有機ケイ素配位子を持つ高反応性金属錯体種の開発と、これらを利用した不活性分子・結合活性化・変換へと応用することを目的としている。特に、これまで研究が未開であるが、貴金属化合物等とくらべても、より高い反応性を示すことが明らかになりつつ有る第一周期金属に焦点を当て、これらを有する高反応性錯体の化学を開拓する。本年度は、まず有機ケイ素配位子として、キレート型ケイ素配位子に注目し、これを有するマンガン・鉄錯体の構築法を開発した。これまでの研究実績のある1,2-bis(dimethylsilyl)benzene骨格をキレート型2座ケイ素配位子として用いることで、配位不飽和性を示すマンガン・鉄錯体の構築に成功した。

さらに、二つの"H-Si"部位が異なる骨格で連結された各種キレート型ケイ素配位子を新たに開発し、これらを用いた錯体構築法についても確立した。これらにおいては、一部コバルト錯体合成への展開も可能であることを見出しており、各種第一周期金属錯体を広く構築できる普遍性の高い合成方法であることが示された。また、鉄錯体を用いた触媒反応への応用として、鉄触媒によるアルケンの水素化反応への展開も行った。通常鉄は2電子移動型反応を好まないため、貴金属化合物と異なり金属中心による水素分子の酸化的付加型活性化は不利であるが、キレート型ケイ素配位子を持つ鉄錯体においては、金属中心ではなく、"Fe-Si"部位で水素分子を活性化しうることを見出し、新概念に基づく結合活性化を基軸とする触媒反応の開発に成功した。これまでの研究によって、まずベンゼンユニットを配位子骨格として有する1,2-bis(dimethylsilyl)benzeneをキレート型ケイ素配位子として用いることで、マンガン・鉄錯体の開発に成功し、その中の一部は高い配位不飽和性を示すことを見出した。さらにベンゼンユニットに限らず、その他の有機部位を配位子骨格とする様々なキレート型ケイ素配位子の設計・合成に成功し、それらを活用した各種第1周期遷移金属錯体の合成法を確立した。さらに合成した錯体を用い、アルケンの触媒的水素化において、触媒機能を迅速に評価できることを明らかにした。合成した錯体は、各種NMRスペクトル、IRスペクトル、単結晶X線構造解析により解析を行ったが、特に配位不飽和性を示す錯体については、CO付加体を合成し、NMRスペクトルにおける化学シフト、IRスペクトルによるCO伸縮振動を精査することで、電子状態を評価でき、触媒活性との相関についての知見を得ることができることを見出した。また、アルケンの水素化においては、金属中心による酸化的付加を経由せず、金属ーケイ素結合を水素分子活性化のための反応場とすることで、従来では困難であるとされていた鉄触媒による反応開発にも成功した。本概念は、触媒的水素化のみならず、不活性結合を含む様々な結合活性化にも展開可能な普遍性の高いものであり、今後の研究において、これを基盤とした結合活性化・変換への展開が拓けると見込まれる。このように本年度は、ケイ素配位子の開発と、それらを持つ第一周期金属錯体の合成・解析法の確立、ならびにそれらを用いた触媒反応へ展開に成功しており、以上を勘案すると本研究は、概ね順調に進展しているといえる。天然資源などの入手容易な化合物を有用物質へと直接的に変換する反応の開発は、持続可能な社会構築の観点などから近年強く求められている。特に、単純アルカンやアレーン、窒素分子、などの有効活用法の開発は現代科学において極めて重要な課題である。しかし、これらは極めて不活性な分子であるため、その活性化・変換反応は現代化学においても最も困難な反応の一つであると考えられてきた。これに対し本研究課題では、金属中心に対し極めて強く電子供与し、かつ強いトランス影響を示す有機ケイ素配位子の活用に注目し、これらを有する高反応性第一周期遷移金属錯体を開発することで、不活性な分子・結合の高効率的な捕捉と、引き続く活性化・変換法を開拓することを目的とした研究を行っている。本年度は、前年度に引き続きキレート型ケイ素配位子を持つマンガン・鉄錯体の合成法の確立を行った。その結果、前年度に開発した、分子内に二つの"H-Si"部位を持つヒドロシランの金属中心への酸化的付加を経由する合成法に加えて、新たにケイ素アニオンを活用した錯体合成法の開発にも成功した。
医療における高度技術の実態と再評価

本研究は2年間にわたって病院と助産院での出産の結果を比較するものであるが、今年度は病院のデータが不十分なため、助産院のデータのみ報告する。14カ所の助産院に703人の産婦が予約していたが、内5人は妊娠中の異常のため病院に転送された。助産院で分娩を開始した693人の内21人が分娩開始後病院に搬送された。助産院で生まれた673人中17人が生後1週間以内に病院に搬送された。周産期死亡は31週で誘発分娩した無脳児1人であった。病院と助産院の文化人類学的な調査で明らかになったことは、両者の出産の対する認織の仕方が異なっており、それが現実の出産のあり方をも異なったものにしていることである。特に分娩第2期の考え方は、病院では早い方がよいと考えるのに対して、助産院では必ずしも早い方がよいとは考えておらず、このような認識の違いが、用いる医療技術の違いとなって現れていることが分かる。
ケトン類およびオレフィン類の不斉水素化

本研究者の開拓した光学活性ジホスフィンと1,2-ジアミンをともに配位子とする塩化ルテニウム錯体は、2-プロパノール中、塩基の存在下、様々な単純ケトン類の不斉水素化反応において極めて高い活性と立体選択性を示す。しかし、塩化物錯体を触媒前駆体に用いるため、活性種であるルテニウムヒドリド錯体を発生させるためにアルカリ塩基を添加する必要があり、塩基性条件下で不安定な基質の水素化には制限があった。この問題を解決するために種々検討を行った結果、塩化ルテニウム錯体を水素化ホウ素ナトリウムで処理して得られるRuH(η^1-BH_4)(diphosphine)(diamine)が塩基無添加条件でケトン類の水素化に高い活性を示すことを見い出した。光学活性ジホスフィンに2,2'-ビス(ジ-3,5-キシリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(XylBINAP)、1,2-ジアミンに1,2-ジフェニルエチレンジアミン(DPEN)を配位子とする錯体を用いて、塩基性条件下で容易に重合生成物を与えるα,β-不飽和ケトンの3-ノネン-2-オンを定量的に対応するアリルアルコールに変換することができた。鏡像体過剰率は99%であった。RuH(η^1-BH_4)錯体を試薬として販売する目的で企業との共同研究を開始した。本反応の機構解明は、水素化に限らず、有機化学反応の触媒設計に新たな指針を与えるものと考え、検討を行った。塩基を添加することなく活性種を生じるRuH(η^1-BH_4)錯体を触媒前駆体に用いた。構造化学的解析および速度論実験を行うことにより、1,2-ジアミン配位子をもつルテニウムヒドリド錯体が活性種であることを明らかにした。ルテニウムに配位してカチオン性を増した一級アミン水素がケトン基質のカルボニル酸素と相互作用し、同時にルテニウムヒドリドがカルボニル炭素を求核的に攻撃する金属-配位子二官能性機構を提唱した。ケトン類の高活性かつ高エナンチオ選択的水素化触媒の開拓は、学術的および技術的に最重要課題の一つである。本研究者は、光学活性ホスフィンに2,2'-ビス(ジ-3,5-キシリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(Xy1BINAP)、ジアミンに1,1-ジ-4-アニシル-2-イソプロピルエチレンジアミン(DAIPEN)を配位子にもつルテニウム錯体触媒を用いることにより、多くの芳香族ケトン類および不飽和ケトン類を高エナンチオ選択的に水素化することに成功した。興味深いことに、本反応はシクロプロピルメチルケトンを95%の高い光学収率で対応するアルコールに変換することができる。この結果は、本触媒が電子的および立体的環境の異なる二つの脂肪族基を認識できることを意味する。この環境の変化はカルボニルのα位にヘテロ原子を導入することによっても誘起されるものと推測した。実際に二つの酸素原子が置換したピルビンアルデヒドジメチルアセタールを(R)-Xy1BINAPと(R)-DAIPENを配位子とする錯体を用いて水素化したところ、対応するSアルコールが98%の極めて高い鏡像体過剰率で得られた。さらに、窒素原子が置換したジメチルアミノアセトンおよび2-(ジメチルアミノ)

アセトフェノンを上記のR,R錯体を用いて水素化したところ、それぞれ対応するSアミノアルコールが92%と93%の鏡像体過剰率で得られた。これより、本不斉水素化における置換基の不斉誘起能力は、フェニル、ジメチルアミノメチル、メチルの順に低下することがわかった。さらに2-[ベンゾイル(アルキル)アミノ]アセトフェノン類の水素化では99%の光学収率を達成した。同様に、βあるいはγ位にアミノ基をもつ芳香族ケトン類も高いエナンチオ選択性で水素化することができた。本不斉水素化を基軸として、抗鬱剤として実用されている(R)-フルオキセチンなどの有用生理活性物質の合成にも成功した。本研究者の開拓した光学活性ジホスフィンと1,2-ジアミンをともに配位子とする塩化ルテニウム錯体は、2-プロパノール中、塩基の存在下、様々な単純ケトン類の不斉水素化反応において極めて高い活性と立体選択性を示す。しかし、塩化物錯体を触媒前駆体に用いるため、活性種であるルテニウムヒドリド錯体を発生させるためにアルカリ塩基を添加する必要があり、塩基性条件下で不安定な基質の水素化には制限があった。この問題を解決するために種々検討を行った結果、塩化ルテニウム錯体を水素化ホウ素ナトリウムで処理して得られるRuH(η^1-BH_4)(diphosphine)(diamine)が塩基無添加条件でケトン類の水素化に高い活性を示すことを見い出した。光学活性ジホスフィンに2,2'-ビス(ジ-3,5-キシリルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(XylBINAP)、1,2-ジアミンに1,2-ジフェニルエチレンジアミン(DPEN)を配位子とする錯体を用いて、塩基性条件下で容易に重合生成物を与えるα,β-不飽和ケトンの3-ノネン-2-オンを定量的に対応するアリルアルコールに変換することができた。鏡像体過剰率は99%であった。RuH(η^1-BH_4)錯体を試薬として販売する目的で企業との共同研究を開始した。本反応の機構解明は、水素化に限らず、有機化学反応の触媒設計に新たな指針を与えるものと考え、検討を行った。塩基を添加することなく活性種を生じるRuH(η^1-BH_4)錯体を触媒前駆体に用いた。構造化学的解析および速度論実験を行うことにより、1,2-ジアミン配位子をもつルテニウムヒドリド錯体が活性種であることを明らかにした。ルテニウムに配位してカチオン性を増した一級アミン水素がケトン基質のカルボニル酸素と相互作用し、同時にルテニウムヒドリドがカルボニル炭素を求核的に攻撃する金属-配位子二官能性機構を提唱した。
同一遺伝子から形成される異なった受容体多型の同定およびファルマコーム解析

遺伝子翻訳後、形成された蛋白質は様々に修飾されたり、他の蛋白質と相互作用したりして、多様な機能・特性を表現できる分子型・イソフォームへと変換していると考えられます。私たちはそれらを一括してファルマコームと呼び、このファルマコーム解析こそ、ポストゲノム創薬の中心になると考えました。本研究は、α1-アドレナリン受容体についてファルマコーム解析を行ったものであり、以下の成績を得ました。1.下部尿路系において、従来のα1-アドレナリン受容体(α1A, α1B, α1D-AR)とは異なる、prazosinに低親和性のα1-アドレナリン受容体が存在することを発見し、この受容体をα1L-ARと呼ぶことを提唱しました。2.α1L-ARは、これまで機能実験だけでしか見つかっていませんでしたが、結合実験において、従来のα1-アドレナリン受容体とは別の結合部位として同定しました。3.α1L-ARは、組織がインタクトな場合にのみ検出され、ホモジナイズするとその薬理学的特性はα1A-ARに変化しました。この結果は、α1L-ARがα1A-ARと関連する受容体であることを強く示唆しました。4.そこで、ノックアウトマウスを用いて検討したところ、α1A-ARのノックアウトでα1L-ARも同時に消失していることを発見しました。以上の結果から、α1L-ARとα1A-ARの特性は異なりますが、どちらもα1A遺伝子由来であることが明らかになりました。すなわち、同一遺伝子から2つの異なった受容体(表現型)が発現していることが、本研究により初めて証明されました。薬理学的に異なった特性を示す受容体が、同一遺伝子由来であることを証明するために以下の実験を行いました。1.受容体の特性を変えることなく検出する方法として、組織片受容体結合実験法を開発しました。この方法は、従来の組織をホモジナイズする方法と異なり、そのまま小片として用いて結合実験をするもので、受容体の環境を変えることなく、できるだけ生体に存在した状態の受容体を検出する方法です。この方法を用いて、ラットおよびマウスの脳、ウサギ耳動脈、ヒト前立腺において、α1Lアドレナリン受容体をα1Aアドレナリン受容体と区別して検出できることに初めて成功しました。しかし、このα1Lアドレナリン受容体は組織をホモジナイズすると消失してしまい、その分だけα1Aアドレナリン受容体が増加していました。この結果は、α1Aアドレナリン受容体遺伝子由来の受容体蛋白が生体レベルではα1Lとα1Aの二つの異なった構造を取り存在すること、しかしα1Lサブタイプはホモジナイズにより構造が壊され、α1Aサブタイプに変換することを示唆しました。この結果は、同一遺伝子から薬理学的に異なった特性を示す受容体が形成されることを初めて明らかにしたものであり、単純な遺伝子発現では獲得できない多型が生体に存在することを示唆するもので、これら多型をまとめてをファルマコームと名づけました。今後は、このファルマコーム説を実証すべく、α1Aアドレナリン受容体遺伝子をノックアウトしたマウスを用いて検討する予定です。2.α1Lアドレナリン受容体とα1Aアドレナリン受容体が同一動物でどのように分布しているのか、ラットとマウスを用いて検討しました。その結果、下部尿路系にα1Lアドレナリン受容体が主に存在することを見つけました。α1Aアドレナリン受容体は、血管に存在しました。また、脳には両サブタイプが共存しました。これら二つの受容体が、ノックアウトマウスでどのように変化するのか検討する予定です。同一遺伝子から異なった受容体多型が形成される例として、未だその遺伝子が同定されていないputative α1L,アドレナリン受容体に着目し、以下の実験を行いました。