hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
内因性阻害物質を分子プローブとした活性型フェノールオキシダーゼの機能構造解析

イエバエ蛹より単離されたフェノールオキシダーゼインヒビター(POI)は、昆虫の変態・生体防御に深く関わると考えられるフェノールオキシダーゼに対する非常に強力な内因性阻害ペプチドである。本研究においては、強い自己酸化活性を有する事からその活性型酵素の単離精製が困難であるため、蛋白質レベルでの研究が遅れている活性型フェノールオキシダーゼについて、POIを多機能プローブとして用いる事によりその詳細な知見を得る事を目的として行なった。まず、POIをプローブとして作成したアフィニティーカラムにより、新たなフェノールオキシダーゼ様活性を有する蛋白質複合体の存在を見出した。本複合体は、幼虫から蛹への形態変化に沿って発現し、その活性の発現にはカルシウム等の二価イオンの存在が必須であり、これまでに単離精製されているフェノールオキシダーゼとは性質が大きく異なっていた[投稿準備中]。現在その構造を決定中である。また、本酵素を阻害する蛋白質として新たにペプチド性のPOIとは異なる約20kDaの蛋白質を新たに見出し、これが分子単体としての阻害強度はPOIに若干劣るが、イエバエ蛹抽出液に占めるフェノールオキシダーゼ阻害活性の主要な成分の一つである事を見出した[投稿中]。これらの結果は、少なくともイエバエにおけるフェノールオキシダーゼ及びその活性制御が、フェノールオキシダーゼとPOIよる一次元的な物ではなく、これまで知られていない複数の蛋白質が複雑に相互作用し行われている事を示唆している。本研究は、生体内での必須の役割が考えられてきたにもかかわらず、その高い活性に由来する不安定さより構造・機能両面において詳細な知見を得る事が未だ困難である活性型フェノールオキシダーゼ(PO)をターゲットとする、多機能分子プローブの設計・合成及び評価を目的として行なっている。平成12年度は、この多機能プローブの設計・合成に重点を置き研究を進めた。すなわち、合成フェノールオキシダーゼインヒビター(POI)を親分子とし、まずそのN末端及び分子内に含まれる3つのLys残基を蛍光試薬で修飾した分子を合成して、これらのターゲット分子結合特性について、蛍光偏向解消測定により検討を行なった。活性残基であるDopa^<32>のごく近傍に存在するLys^<34>を修飾した場合を除き、合成した蛍光POIは天然POIとほぼ同等の強い結合特性を示した。また、これら修飾分子は、PO粗酵素抽出液中でも高い活性を示し、POと特異的に結合し、若干の解離は見られるもののPO-蛍光標識POI複合体がゲルろ過において鮮やかなバンドとして安定分離できる事を確認した。また、蛍光修飾POIビオチン結合分子についても予備的な合成を行ない、本分子がアビジン-ビオチンアフィニティーカラムクロマトグラフィーに適応可能である事が示された。現在、本分子プローブの多機能化を進めその評価結果を元に微調整を行なう一方で、同時に蛍光標識POIを用いPO-POI複合体の精製を行い、酵素-ペプチド複合体の結晶化の準備を進めている。今後、本分子プローブの特性を生かしたペプチド蛋白質複合体の迅速精製手順の確立を行なうとともに、Lys残基の光架橋性残基への置換体の合成を進め、最終的な機能構造解析を行なう予定である。
細胞内標的化スマートナノＤＤＳを用いた効率的かつ安全ながんワクチンの開発

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
細胞膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターによる上皮完全性維持と癌抑制機構

上皮細胞膜上および細胞周囲微小環境におけるプロテアーゼ活性制御は、上皮組織の性状性維持にとって重要である。この制御に重要な役割を果たす上皮細胞膜結合クニッツ型セリンプロテアーゼインヒビターであるHAI-1とHAI-2、そしてその標的プロテアーゼの上皮組織およびがんにおける意義について、研究を遂行した。1.条件付きHAI-2ノックアウトマウスを世界に先駆け作成し報告した。この結果、正常のHAI-2機能が腸管上皮細胞に必須で、その機能不全は腸上皮細胞間の接着分子(Epcam)の分解と接着分子複合体(Epcam/claudin7複合体)の不安定化をもたらし、腸管上皮機能障害によってマウスは致死となることを明らかにした。さらにこの現象がHAI-2標的蛋白分解酵素であるプロスタシンとマトリプターゼの活性制御異常によって生じることも明らかにした。このマウスモデルは、HAI-2遺伝子の異常による先天性重症下痢症の病態解明に必須のツールとなり、また論文で報告したマトリプターゼ阻害剤は治療薬開発に寄与する。論文は掲載誌Commun. Biol.(Nature Researchが創刊)の創刊一周年記念論文のうちの一つに選ばれた。2.HAI-1とHAI-2の細胞内局在を決めるメカニズム、またその標的プロテアーゼの一つであるマトリプターゼの局在と活性化に与える影響についての検証をすすめた。3.培養ヒト口腔扁平上皮癌細胞株を用いた検討により、プロスタシンががん抑制因子として働くことを見出した。4.HAI-1およびHAI-2の標的酵素は強い肝細胞増殖因子(HGF)活性化能を有することが知られている。HGFはMET受容体を介してがんの悪性形質に寄与することも知れらている。HAIとこれらの標的酵素のがん進展における意義を解析するために、ヒト化HGF SCIDマウスの導入とこれを用いた検討を開始した。1.条件付きHAI-2ノックアウトマウスを世界に先駆け作成し、正常のHAI-2機能が腸管上皮細胞に必須で、その機能不全はヒトにおけるタフト形成性腸炎と同様の形態と致死的腸管上皮機能障害をもたらすことを報告した。2.上記マウス腸管を用いたオルガノイド培養を行い解析したところ、HAI-2欠損の結果Epcamの分解が亢進し、Epcam/claudin7複合体が不安定化することを明らかにした。さらにこの表現型がプロスタシン遺伝子ノックアウトによりキャンセルされることを見出した。また米国の共同研究者とマトリプターゼの特異的阻害剤を合成し、HAI-2欠損オルガノイドの表現型がマトリプターゼ阻害によって軽減されることも明らかにし、腸管上皮におけるHAI-2/プロスタシン/マトリプターゼ系の重要性を証明した。3.培養細胞を用いた検討から、HAI-1のPKDドメインがHAI-1およびマトリプターゼの細胞膜上局在に必須であることを見出した。また、プロスタシンががん抑制因子として働く可能性を見出巣とともに、神経膠芽腫においてはHAI-2が遺伝子メチル化によって強く抑制されており、その再発現が浸潤性増殖を抑制することを証明した。5.マウスHGFはヒトMETにシグナルを入れない。ヒトがん細胞におけるHAIsとこれらの標的HGF活性化酵素の意義をin vivoで解析するためにはヒト化HGF(hHGF)免疫不全マウスを用いる必要がある。そのためhHGF SCIDマウスを導入した。HAI-2遺伝子変異マウスの作成とその解析が順調にすすみHAI-2の生体内意義とその分子機構を明らかにできたこと、また海外研究者との共同研究の結果in vivoで使用可能なマトリプターゼ特異的阻害剤の開発に一定の目途がたったことから、当初の計画以上に進展していると評価が出来る。これまでに樹立したノックアウトマウス系統とその上皮オルガノイド、HAIノックアウト細胞株、さらには様々な変異コンストラクト発現ベクターを用いて、以下の検討を進める。1.これまでの研究成果から、HAI-2は上皮細胞の小胞体・分泌経路においてセリンプロテアーゼ管理を行い、上皮細胞機能恒常性において根源的に重要な役割を有しているのではないかという仮説をたてている。上皮細胞におけるHAI-2のプロテアーゼ活性管理の役割をより詳細に検証し、その全容を明らかにする。その一環として、細胞内でHAI-2が結合しているタンパク(プロテアーゼを推定しているがそれ以外の物も含め)を免疫沈降法および質量分析法によって網羅的に解析し、重要な新規結合タンパクを同定し、新たな上皮完全性維持機構としての膜結合プロテアーゼインヒビター(HAI-1とHAI-2)の生物学的意義を確立する。2.プロスタシンにはこれまで想定されていた機能以外の重要な機能が存在する可能性が高い。細胞においてプロスタシンと会合している新規機能タンパクの網羅的解析を上記と同様に行う。3.HAI-1とHAI-2の細胞内局在を規定する分子メカニズムを明らかにする。4.作成したHAI-2変異マウス腸炎モデルを用いて、HAI-2変異患者の治療薬として、マトリプターゼやプロスタシンの特異的阻害剤が応用可能であるかどうかについて、基礎的検討を開始する。5.hHGF SCIDマウスを用いた解析を開始する。HAI発現を人工的に操作したヒトがん細胞株だけではなく、患者がん組織由来のがん組織(PDX)やがんオルガノイドの移植実験を行い、HGF活性化酵素阻害剤の影響を検証する。

細胞膜上および細胞周囲微小環境におけるプロテアーゼ活性制御に重要な膜結合型セリンプロテアーゼインヒビターであるHAI-1とHAI-2の研究を進め、以下の成果を得た。1.全身組織でHAI-1、HAI-2もしくはHAI-1/2両方をマウス出生後に欠失させ、表現型を観察するシステムを確立した。その結果、HAI-2欠損では消化管上皮に広範な障害が生じマウスは約5日間で致死となることが分かった。HAI-1/HAI-2二重欠損では、HAI-2欠損に伴う表現型で致死となった。このHAI-2欠損による腸管上皮障害について、そのメカニズム検証のために、変異マウスの小腸organoid crypt cultureを行い、細胞生物学的・生化学的解析を進めている。2.腸管上皮HAI-1欠損マウスに見られたApc変異に伴う発癌亢進について、PAR-2関与について検証するために、PAR-2変異マウスとの交配を行った。その結果、PAR-2欠損により発癌亢進が緩和されることが示され、HAI-1欠損による発癌亢進のメカニズムの一つとして、HAI-1機能不全に伴う細胞周囲トリプシン様プロテアーゼ活性亢進があげられると考えられた。実際、低分子量NF-kBインヒビターでもHAI-1欠損による発癌亢進が抑制されたことから、PAR-2活性化→NF-kB活性化→発がん環境の形成、という流れが示唆される。3.口腔扁平上皮癌培養細胞と切除組織を用いて、HAI-1とHAI-2の意義を検証した。その結果、口腔扁平上皮癌における癌随伴線維芽細胞(CAF)リクルートに、HAI-1機能不全→細胞外マトリプターゼ活性亢進→反応性線維芽細胞PAR-2活性化→CAFの遊走、という流れが示された。一方、HAI-2に関しては、むしろ癌促進の方向に関与している可能性が示唆される結果を得つつある。また、腸管発癌微小環境や口腔扁平上皮癌微小環境における、HAI-1の意義について、新規の知見を得た。以上のことから、おおむね順調に進展していると評価が出来る。上皮細胞膜上および細胞周囲微小環境におけるプロテアーゼ活性制御に重要な膜結合クニッツ型セリンプロテアーゼインヒビターであるHAI-1とHAI-2の研究を遂行し、以下の成果を得た。1.条件付きHAI-2ノックアウトマウスを世界に先駆け作成し、生後6週での全身組織におけるspontaneous HAI-2 deletionの影響を観察した。その結果、HAI-2欠損によって腸管上皮と肝外胆道系上皮に明確な異常が出現し、腸管上皮機能障害によってマウスは短期間で致死となることが明らかになった。そこで、腸管上皮の変化を経時的に観察し、また腸管上皮を用いたオルガノイドの解析を行った。その結果、HAI-2欠損の結果Epcamの分解が亢進すること、また、小胞体ストレスと思われる超微形態変化が生じる事が明らかとなった。2.培養ヒト細胞(表皮細胞1株、口腔扁平上皮癌細胞2株、大腸癌細胞1株)を用いてゲノム編集によりHAI-1もしくはHAI-2遺伝子をノックアウトし、その影響を解析した。
口腔癌の薬剤耐性関連エクソソームmicroRNAの同定と診断・治療への応用

【背景】口腔扁平上皮癌(OSCC)おけるmiRNA発現の臨床的意義は不明なため、OSCC患者における循環miRNA発現を調査した。【方法】当科で治療を行い、血液サンプルが得られたOSCC患者55例を対象とし、血清中のmiR-1290をリアルタイムPCRで調べた。全例CRT 30Gyを施行した後に根治的手術を施行した。【結果】miR-1290発現量は分化度、CCRTの病理学的治療効果、再発の有無と有意に相関し、miR-1290発現量は患者予後とも相関した。【結論】循環マイクロRNAであるmiR-1290は、OSCC患者のCRTの治療効果予測と予後予測の有用なバイオマーカーとなる可能性がある。【背景】化学放射線療法(CCRT)は口腔扁平上皮癌(OSCC)を含めた頭頸部癌において有用な治療選択肢の一つである。一方、CCRTに対する治療抵抗性は患者予後やQOLを大きく左右する。そのため、治療効果を予測するバイオマーカーの検索や治療抵抗性のメカニズム解明は重要である。近年、循環マイクロRNA(miRNA)が悪性腫瘍の進展や予後に関わる可能性が示唆され、予後予測マーカーとしての可能性も示されている。本研究ではOSCC患者における循環miRNA発現に関する臨床的意義について検討を行った。【方法】熊本大学医学部附属病院歯科口腔外科において治療を行い、血液サンプルが得られたOSCC患者55人を対象とした。CCRT内容は、5-FU系抗癌剤であるS-1を2週間連続投与し、放射線は1日2 Gyを週5日、計30 Gy照射した。全ての患者は術前化学放射線療法を施行した後に根治的手術を施行した。術前治療効果が良好/不良の2群間での循環miRNAの発現をマイクロアレイにて解析し、治療効果不良群で発現亢進を認めたmiRNAについて各種臨床項目との検討を行った。【結果】miR-1290発現亢進は、TおよびN-stage、および患者予後との間に有意な相関を認めている。【結論】miR-1290低発現は腫瘍と悪性度や再発と相関し、予後を悪化させる傾向にあり、術前CCRTを行った患者に対する予後予測のバイオマーカーと成りうる可能性がある。miR-1290発現亢進が、患者の臨床パラメーターおよび予後との間に有意な相関を認めているため、また術前CCRTの組織学的治療効果との間に相関を認めているため。以上より、循環miRNAはOSCC患者における術前CCRTの治療効果予測に有効なbiomarkerとなる可能性が示されていることより、研究はおおむね順調に進展していると考えている。【背景】口腔扁平上皮癌(OSCC)の治療にあたり、様々な診断法や治療法が開発・導入されているが、患者予後の劇的な改善には至っていない。化学放射線療法(CRT)は、OSCCに対する有用な治療手段の一つであり、CRTに対する治療抵抗性は患者予後やQOLを大きく左右する。そのため、治療効果を予測するバイオマーカーの探索や治療抵抗性のメカニズム解明のための研究は極めて重要である。近年、循環マイクロRNA(miRNA)が悪性腫瘍の進展や予後に関わる報告がなされ、CRTの治療効果の予測や予後予測の新規マーカーとして期待されている。しかしながら、OSCCにおけるmiRNA発現の臨床的意義は十分示されておらず、臨床応用への道筋は未だ立っていない。そこで、本研究ではOSCC患者における循環miRNA発現に着目し、臨床的意義について検討を行った。全ての患者はS-1併用術前CRT 30Gyを施行した後に根治的手術を施行した。【結果】miRNAマイクロアレイの結果より、複数のmiRNAが有意に変動していることが明らかとなった。それらのmiRNAのうち、過去の報告において癌の悪性形質制御に関連していると思われるmiR-Xに着目した。多変量解析において、miR-X発現亢進はpTstageおよびpNstage、CRTの組織学的治療効果、無病生存率との間に相関を認めた。【結論】循環マイクロRNAであるmiR-Xは、OSCC患者における術前CRTの治療効果予測と予後予測の有用なバイオマーカーとなる可能性がある。miR-Xの発現は、単変量解析において、OSCCの分化度、CRTに対する組織学的治療効果、再発、予後と有意な相関を示した。さらに、多変量解析においても、miR-Xの発現亢進は、pTstageおよびpNstage、CRTの組織学的治療効果、無病生存率との間に有意な相関を認めた。以上より、miR-Xの臨床的意義は示されており、概ね、研究は順調に進んでいると考えている。【背景】近年、循環マイクロRNA(miRNA)が悪性腫瘍の進展や予後に関わる報告がなされ、化学放射線療法(CRT)の治療効果の予測や予後予測の新規マーカーとして期待されている。しかしながら、口腔扁平上皮癌(OSCC)におけるmiRNA発現の臨床的意義は十分示されておらず、臨床応用への道筋は未だ立っていない。

そこで、本研究ではOSCC患者における循環miRNA発現に着目し、臨床的意義について検討を行った。【方法】熊本大学医学部附属病院歯科口腔外科において治療を行い、血液サンプルが得られたOSCC患者55例を対象とした。全ての患者はS-1併用術前CRT 30Gyを施行した後に根治的手術を施行した。術前治療効果が良好/不良の2群間での循環miRNAの発現をマイクロアレイにて解析し、治療効果不良群で発現亢進を認めたmiRNAについて各種臨床項目との検討を行った。【結果】miRNAマイクロアレイの結果より、miR-223、miR-659、miR-1290の3つのmiRNAが治療効果不良群で有意に上昇していることが明らかとなった。それらのmiRNAについて、OSCC患者55例を対象として血清中の各miRNA発現と臨床病理学的検討を行ったところ、miR-223高発現は局所再発、miR-659高発現はpT-stage、pN-stage、遠隔転移の有無と相関を認めた。一方、miR-1290発現量は分化度、CCRTの病理学的治療効果、再発の有無と有意に相関した。興味深いことに、miR-1290発現量は患者予後とも相関した。【結論】循環マイクロRNAであるmiR-1290は、OSCC患者における術前CRTの治療効果予測と予後予測の有用なバイオマーカーとなる可能性がある。【背景】口腔扁平上皮癌(OSCC)おけるmiRNA発現の臨床的意義は不明なため、OSCC患者における循環miRNA発現を調査した。【方法】当科で治療を行い、血液サンプルが得られたOSCC患者55例を対象とし、血清中のmiR-1290をリアルタイムPCRで調べた。全例CRT 30Gyを施行した後に根治的手術を施行した。【結果】miR-1290発現量は分化度、CCRTの病理学的治療効果、再発の有無と有意に相関し、miR-1290発現量は患者予後とも相関した。【結論】循環マイクロRNAであるmiR-1290は、OSCC患者のCRTの治療効果予測と予後予測の有用なバイオマーカーとなる可能性がある。miR-1290は癌抑制的マイクロRNA(tumor suppressor-miR)として機能していると考えられ、他癌腫における過去の報告でもmiR-1290が癌抑制的に機能する報告もある。miR-1290のターゲットとしてNotch1が挙げられる。Notch1は近年OSCCにおいて癌遺伝子として作用する報告があり、miR-1290がNotch1の発現を制御することで癌抑制的に機能していると考えられる。今後は、miR-1290のNotch1制御による治療抵抗性との関連を中心にmiR-1290の機能解析を進めていく予定である。miR-Xは、腫瘍細胞やその周囲間質に対する癌抑制的マイクロRNA(tumor suppressor-miR)として機能していると考えられ、他癌腫における過去の報告でもmiR-Xが癌抑制的に機能する報告もある。miR-XのターゲットとしてNotch1が挙げられる。
日本語における読みの障害の発現メカニズム:脳型情報処理モデルによる検討

本研究は,Seidenberg & McClelland(1989)が提案した語彙処理の枠組みを基に,日本語の読みに関する脳型情報処理モデル(トライアングル・モデル)を構築し,我が国における失読症の発現メカニズムを明らかにすることを目的とした.モデルは人工的ニューラル・ネットワークで構築されるシミュレーション・モデルであり,処理要素であるユニット集合上に表現される文字形態,音韻形態,意味の各表象が双方向的に計算される過程により,単語の音読や理解が成立する.構築したトライアングル・モデルは,健常成人の音読特徴を再現できるだけでなく,仮説に従って適切な部位を損傷することにより,主要な三つの失読-表層失読,音韻失読,深層失読-をも再現可能であった.さらに,これまで実装の難しかった意味表象をモデルに組み込む試みを行い,文字→意味では漢字語の処理効率の良いことを実際に再現することができた.今回,残念ながら,この意味表象までを組み込んだトライアングル・モデルを構築し,シミュレーション実験を行うことはできなかったが,これは今後の課題としたい.それでも,本研究の結果は,これまで主に英語圏でしか検討されてこなかった脳型情報処理モデルが,日本語の読みにおける諸現象を同じメカニズムで説明できる可能性を十分に証明したといえる.本研究は,Seidenberg & McClelland(1989)が提案した語彙処理の枠組みを基に,日本語の読みに関する脳型情報処理モデル(トライアングル・モデル)を構築し,我が国における失読症の発現メカニズムを明らかにすることを目的とした.モデルは人工的ニューラル・ネットワークで構築されるシミュレーション・モデルであり,処理要素であるユニット集合上に表現される文字形態,音韻形態,意味の各表象が双方向的に計算される過程により,単語の音読や理解が成立する.構築したトライアングル・モデルは,健常成人の音読特徴を再現できるだけでなく,仮説に従って適切な部位を損傷することにより,主要な三つの失読-表層失読,音韻失読,深層失読-をも再現可能であった.さらに,これまで実装の難しかった意味表象をモデルに組み込む試みを行い,文字→意味では漢字語の処理効率の良いことを実際に再現することができた.今回,残念ながら,この意味表象までを組み込んだトライアングル・モデルを構築し,シミュレーション実験を行うことはできなかったが,これは今後の課題としたい.それでも,本研究の結果は,これまで主に英語圏でしか検討されてこなかった脳型情報処理モデルが,日本語の読みにおける諸現象を同じメカニズムで説明できる可能性を十分に証明したといえる.本研究は,Seidenberg & McClelland (1989)が提案した語彙処理の枠組みを基に,日本語の読みに関する脳型情報処理モデルを構築し,我が国における失読症の発現メカニズムを明らかにすることを目的とする.このモデルは,人工的ニューラル・ネットワークで構築されるシミュレーション・モデルであり,処理要素であるユニット集合上に表現される文字形態,音韻形態,意味の各要素が双方向的に計算される過程により,単語の音読や理解が成立する.本年度は,このモデルに単語の意味を表現する方法を検討し,簡単なパイロット・シミュレーションを行った.本研究では,多数の意味属性ユニットの活性化パターンで,一つの意味(あるいは概念)を表現する分散表現を採用した.この手法で単語の意味を表現するに当たり,NTTコミュニケーション科学研究所が構築したデータベース(日本語語彙大系,1997)を利用した.このデータベースには,約12万語の一般名詞が,階層的な木構造形式で約2,700の意味に分類されており,各単語(e.g.,カクテル)の意味は,木構造の終端ノード(e.g.,酒)で規定されている.ここで,終端ノードにいたるまでの意味属性間の関係から,当該単語に関連する全てのノードの組み合わせ(e.g.,具体,具体物,無生物,人工物,食料,嗜好品等,飲物,酒)で単語の意味を表現できる.本年度は,漢字語,カタカナ語,計約4,000語の意味を上記の方法で符号化した.また,単語の文字形態から意味を計算する過程における表記の影響について,簡単なシミュレーション実験を試みた.モデルは,上記約4,000語の文字形態からその意味を計算するもので,文字形態には各単語のグリッド・パターン,意味には上記の手法により符号化したパターンを用いた.シミュレーションの結果,漢字語の処理時間は仮名語より速かった.これは,漢字は意味を表す文字であるため,文字から意味を計算する過程では仮名語より漢字語の計算効率が良くなるという予測と一致した.本研究は,Seidenberg & McClelland(1989)が提案した語彙処理の枠組みを基に,日本語の読みに関する脳型情報処理モデルを構築し,我が国における失読症の発現メカニズムを明らかにすることを目的とする.このモデルは,人工的ニューラル・ネットワークで構築されるシミュレーション・モデルであり,処理要素であるユニット集合上に表現される文字形態,音韻形態,意味の各要素が双方向的に計算される過程により,単語の音読や理解が成立する.昨年度はまず,漢字語・カタカナ語,計約4,000語の意味を語彙データベースを用いて約2,700ユニット上に分散表現することで符号化した.

次に,グリッド・パターンで表現された単語の文字形態から,分散表現された意味を計算する過程における表記の影響について,簡単なパイロット実験を試みた.ネットワークの処理時間は仮名語より漢字語で速くなり,また漢字は意味を表す文字であるため,文字から意味を計算する過程では仮名語より漢字語の計算効率が良くなるという予測と一致した.本年度は,健常成人の読みの特徴を再現するモデルの構築を目的とした.人間は文字言語を習得する前に語の音韻や意味を学習していると想定し,ネットワークの学習手続きとして,まず,1.音韻表象と意味表象の間の連合(音韻の生成と意味の理解)の学習を行い,次に,2.文字表象と先の二つの表象との間の連合(読み)の学習させることにした.これらの計算には非常に時間がかかるため,現在なお学習中であるが,おおまかな傾向として,1.では音韻の生成に比べて意味の理解が難しいこと,2.でも同様に,文字から音韻を生成するより意味を理解する方が難しいことが明らかとなった.本年度は残念ながら構築途中であり目標を達成できなかったが,来年度は,健常成人の音読モデルを完成させた後,その破壊実験を行い失読症がどのようなメカニズムで発現するのかを検討する.本研究は,Seidenberg & McClelland(1989)が提案した語彙処理の枠組みを基に,日本語の読みに関する脳型情報処理モデルを構築し,我が国における失読症の発現メカニズムを明らかにすることを目的とする.モデルは人工的ニューラル・ネットワークで構築されるシミュレーション・モデルであり,処理要素であるユニット集合上に表現される文字形態,音韻形態,意味の各表象が双方向的に計算される過程により,単語の音読や理解が成立する.人間の言葉には話し言葉と書き言葉があるが,後者の獲得は前者に比べて遙かに遅い.つまり文字言語は常に音声言語より遅れて獲得される.この事実をモデル反映させるため,ネットワークの学習手続きとして,1.音韻表象と意味表象の間の連合(つまり音韻生成と聴理解)を学習させたあと,2.文字表象と先の二つの表象との間の連合(つまり読み)を学習させる.しかしながら,前者の学習,特に音韻から意味を生成する聴理解の過程の学習には非常に時間がかかり,昨年度と本年度の2年間を費やした結果,ようやく学習が終了した.現在,後者の読みの過程を学習中である.ここまでの関連成果は,雑誌論文7本と図書4本に公表済みである.最終年度の来年度は,健常成人の読みのモデルを完成させた後,その破壊実験を行い,日本人における表層失読,音韻失読,深層失読の3タイプの読みの障害がどのような発現メカニズムで現れるのかを検討する.本研究は,Seidenberg & McClelland(1989)が提案した語彙処理の枠組みを基に,日本語の読みに関する脳型情報処理モデルを構築し,我が国における失読症の発現メカニズムを明らかにすることを目的とする.モデルは人工的ニューラル・ネットワークで構築されるシミュレーション・モデルであり,処理要素であるユニット集合上に表現される文字形態,音韻形態,意味の各表象が双方向的に計算される過程により,単語の音読や理解が成立する.最終年度は,モデルで用いる単語の意味の表現法について再検討した.昨年度までに構築してきたネットワークでは,約2,000の意味特徴のオン・オフ・パターンで各単語の意味を表現していた.ところがこの意味表現では次元数が非常に多いため,莫大な学習時間を要した.これに対し近年,次元圧縮技術により,比較的低次元で意味を表現する手法がいくつか提案されている.例えばLSA(潜在的意味解析:e.g.,Landauerら,1998)では,単語間の意味的な相関関係を保ちつつ,行列の特異値分解により次元を圧縮している.
斉梁文学と皇室権力の正統性─六朝思想史の再構築に向けて─

本研究課題は、六朝時代にさまざまに展開した「文学」をはじめとする文化的諸価値の基層に、国家の正統思想である儒教的エートスが潜在していたことを文献実証的方法により明らかにし、それにより従来の儒教・仏教・道教「三教交渉」を前提とする思想史観に対して、儒教を基軸とする六朝思想史像を再構築することを目的とする。平成29年度は、とくに正史の文苑伝・文学伝の横断的探究をおこない、各王朝公式の文章観において儒教経典にもとづく語彙がどの程度ふまえられているのかを定量的に分析し、またその内容についての基礎的検討を国内シンポジウムにおいて口頭報告した。また、六朝文論の思想基盤のひとつである魏晋玄学における言語思想をめぐって、従来、形而上学の独創性が主に着目されてきた王弼を取り上げ、その言語思想の特殊性について「名」「称」などの用語をもとに検討をおこなった。これについては国内シンポジウム、および全国学会における口頭報告がある。なお本研究課題に関連して、報告者は、近代学術における「思想史」の成立を論じた王啓發論文(中国語)を現代日本語に翻訳しており、それは本年度に刊行された学術論文集に収載された。本研究の総合的成果は、学術書『六朝言語思想史研究』(単著、汲古書院、2017年9月)である。本書は思想史的仮説を提示した「序論」、および「建安期の学問思潮」「魏晋期の形而上学」「東晋期の仏教受容」「斉梁期の文学思想」を主題とする全12章の本論からなる。儒教を基軸とする六朝思想史像を提出し、六朝時代に前景化した諸文化の深底にある儒教的エートスを探究した本書は、上述した本研究課題の目的に対する報答をなすものである。このほか、一般書『はじめて学ぶ中国思想』(共編著、ミネルヴァ書房、2018年4月)では、六朝時代を中心とする複数の記事を担当したことで、本研究成果が今後、広く一般に浸透し定着することが期待される。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究は、六朝(魏晋南北朝)時代の中国古典文化の深底に潜在する儒教的エートスを文献実証的方法により検証し、儒教国家における皇室権力の文化的正統性の実相を明らかにしようとするものであり、これにより従来の儒仏道「三教交渉」を前提とする思想史観に対して、儒教を基軸とする六朝思想史像を再構築することを目的とする。平成27年度は主に六朝時代の最盛期と目される斉梁期における文章論の再検討に従事し、またその思想的基盤をなす後漢末魏晋期における言語思想や文章論についての資料調査・整理・検討をおこない、研究成果を発表してきた。前者については『文心雕龍』を中心に、当時の文章論が儒教経典への回帰を志向していたことを国内シンポジウムにおいて報告した。後者については「魏晋玄学の言語思想」とそれをふまえた「六朝文章論の歴史的展開」について計2本の論文を執筆し、そのいずれもが書籍(共著)に収載されることとなったが、その刊行は次年度上半期に持ち越されることとなった。このほか、六朝文章論の主題のひとつでもある「文」と「質」との関係をめぐる議論について、その儒教経学的背景を探究した。これについては1本の学術論文の発表が見込まれている。あわせて、次年度に向けて、すでに斉梁期の文化を総合的に論述する『顔氏家訓』の「文章篇」「名実篇」「音辞篇」を中心とした検討と関連資料調査に着手しており、これらをふまえた成果も今後、訳注や学術論文のかたちで発表する予定である。また斉梁文学の特質でもある音律的整合性について、それを礼楽思想を含めた儒教との関わりにおいて理解すべく、資料の検討をおこなっている。以上の第1年度における研究実施状況によって、次年度以降に引き続く研究の土台はすでに組み上がりつつあり、今後の円滑な研究の遂行が期待される。斉梁期の礎石をなす後漢末魏晋期にかけての探究を終えた点、斉梁文学においてもっとも重要な資料である『文心雕龍』の検討を果たせた点、斉梁文化を総合的に把握するための『顔氏家訓』の調査がすでに進行している点、思想分野・文学分野における数多くの研究成果を横断的に蒐集した点。以上の諸点により、第1年度の研究実施状況としてはおおむね順調に進展したと評価できる。本研究は、中国六朝末期・斉梁時代の文章論や、その思想基盤となる六朝期の文学思想・言語思想の歴史的堆積を主対象として、それらの深底に潜在する儒教的エートスを文献実証的方法により確定することで、六朝期の国家的正統性と文化価値の実態を究明しようとするものであり、これにより従来の「三教交渉」的思想史観に代わり、儒教を基層とする六朝思想史を描こうとするものである。平成28年度は、前年度に引き続き、斉梁時代における文章論の再検討をおこなったほか、後漢末六朝初期に至るまでの文学思想・言語思想についての資料調査・整理・検討をおこない、研究成果を発表してきた。前者については、とくに顔之推『顔氏家訓』文章篇に着目して、関連資料の渉猟をもとに訳注稿を作成し、またその内容についての基礎的検討を国内シンポジウムにおいて口頭報告した。なお完成済の訳注稿は、次年度の刊行が見込まれている。

後者については、六朝文学思想の主要概念である「文」「質」について、儒教的国家制度を基軸に据えて再考をおこなった。その成果である論文1篇は、所属学会の記念論文集に収載され、著書(共著)として刊行された。あわせて、本研究の視角にもとづいて「六朝期における言語思想の展開」「六朝期における文章論の展開」を論じた概説記事2篇が一般書(共著)に収録されたことで、本研究の成果が広く一般に還元されることとなった。このほか、次年度へ向けて、すでに正史における文章論の整理・検討を開始しており、これにもとづいて、斉梁時代における公式的「文学」の理念の探究をおこなっている。また、これまでの研究成果を総括する作業にも着手しており、今後、複数の著書・論文が発表される見込みである。以上が第2年度の研究実施状況であり、これにより、次年度の総括的研究へ向けての橋頭堡を構築した。斉梁文化の集大成ともいえる顔之推『顔氏家訓』の文章論をめぐって、関連資料の検証にもとづいた『顔氏家訓』文章篇訳注の作成が完了した点、およびその訳注成果に立脚して、当時の文章観についての具体的で詳細な検討を果たせた点、また、斉梁期のみならず、六朝時代の文章論の基点をなす建安魏晋期の文学思想と言語思想についての成果を発表した点、そして、六朝時代全体の文学思想・言語思想に関する資料を幅広く蒐集して検討をおこなった点。以上の諸点により、第2年度の研究実施状況については、大きく進展したと評価できる。一方、第1年度終了時点で予定していた音律論に関する検討は、高度な専門性を必要とする領野であり。現時点で必ずしも十全に検討し尽くしたとは言えないところがある。これらを総合的に判断して、おおむね順調に進展していると評価するものである。本研究課題は、六朝時代にさまざまに展開した「文学」をはじめとする文化的諸価値の基層に、国家の正統思想である儒教的エートスが潜在していたことを文献実証的方法により明らかにし、それにより従来の儒教・仏教・道教「三教交渉」を前提とする思想史観に対して、儒教を基軸とする六朝思想史像を再構築することを目的とする。平成29年度は、とくに正史の文苑伝・文学伝の横断的探究をおこない、各王朝公式の文章観において儒教経典にもとづく語彙がどの程度ふまえられているのかを定量的に分析し、またその内容についての基礎的検討を国内シンポジウムにおいて口頭報告した。また、六朝文論の思想基盤のひとつである魏晋玄学における言語思想をめぐって、従来、形而上学の独創性が主に着目されてきた王弼を取り上げ、その言語思想の特殊性について「名」「称」などの用語をもとに検討をおこなった。これについては国内シンポジウム、および全国学会における口頭報告がある。なお本研究課題に関連して、報告者は、近代学術における「思想史」の成立を論じた王啓發論文(中国語)を現代日本語に翻訳しており、それは本年度に刊行された学術論文集に収載された。本研究の総合的成果は、学術書『六朝言語思想史研究』(単著、汲古書院、2017年9月)である。本書は思想史的仮説を提示した「序論」、および「建安期の学問思潮」「魏晋期の形而上学」「東晋期の仏教受容」「斉梁期の文学思想」を主題とする全12章の本論からなる。儒教を基軸とする六朝思想史像を提出し、六朝時代に前景化した諸文化の深底にある儒教的エートスを探究した本書は、上述した本研究課題の目的に対する報答をなすものである。このほか、一般書『はじめて学ぶ中国思想』(共編著、ミネルヴァ書房、2018年4月)では、六朝時代を中心とする複数の記事を担当したことで、本研究成果が今後、広く一般に浸透し定着することが期待される。
腎組織幹細胞における病的ストレス制御機構の解明

我々は既にヒト細胞では「腎機能を担う腎小体・尿細管の再生につながる腎組織幹細胞」を樹立している。今回腎組織幹細胞における病的ストレス制御機構の解明を目指した。病的ストレスには腎移植・急性腎不全における腎虚血再還流障害を選択した。これは腎移植における組織障害の最初期段階かつ急性腎不全の主病態である虚血再灌流障害における「腎組織幹細胞の腎臓再生能力の研究」を行う目的である。腎虚血再灌流モデルとしては8-12週の雄性C57BL/6マウスを麻酔下に開腹し、腎動静脈を一括クランプした。電灯・heatpadを用いてマウスの腹腔内温度を32°Cに保ち、35分後に腎動静脈を開放(unclamp)した。これは予備実験でえた最適な腎虚血再灌流モデルの条件である。すでに確立したヒト腎組織幹細胞を虚血再灌流時のマウスの腎被膜下に投与した。腎機能の評価は24時間後に血清クレアチニンを測定し腎障害の程度を確認した。また腎組織の評価は再灌流24時間後でマウスをsacrificeし、腎標本を保存した。腎臓のパラフィン切片をHE染色し、腎組織幹細胞投与群とコントロール群の腎の組織障害の違いを判定した。特に腎虚血再還流障害の中心となる近位尿細管に注目した。また腎臓の凍結切片をAntimouse Ly-6G monoclonal antibody (RB6-8C5)を用いて好中球を免疫染色し、腎組織幹細胞投与群とコントロール群の間で好中球の浸潤の程度に差があるか検討した。また我々が独自に開発した2つの新技術:「逆行性幹細胞誘導法」および「組織特異的幹細胞分離法」に基づき誘導・分離したマウスの「腎組織幹細胞」の研究の戦略を練っている。またヒトの「腎組織幹細胞」を用いた研究を先行する方が適切と考えられin vitroの研究戦略を練っている。我々は既にヒト細胞で「腎機能を担う腎小体・尿細管の再生につながる腎組織幹細胞」を樹立している。本研究では、腎組織幹細胞における病的ストレス制御機構の解明を目指す。一方「我々が独自に開発した2つの新技術:「逆行性幹細胞誘導法」および「組織特異的幹細胞分離法」に基づき誘導・分離したマウスの「腎組織幹細胞」を樹立し、「腎虚血再灌流モデル」において上記のヒトまたはマウスの「腎組織幹細胞」を用いて、腎組織幹細胞の腎虚血再灌流モデルにおける腎臓再生能力を解析する。本年度は、ヒトの正常腎由来の腎組織幹細胞と人工多能性幹(iPS)細胞との発現遺伝子比較解析を網羅的に行い、特に、腎の病的ストレス状態時に腎組織内で病勢に関与するとされる既知の分子群について解析を行った。さらにこれらの知見に基づき、腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングについての解析を行っている。腎の病的ストレス状態時に腎組織内で病勢に関与するとされる既知の分子群について解析を行い、病的ストレスへの耐性獲得の機構についての研究も進めており、順調に研究は進展している。今回腎組織幹細胞における病的ストレス制御機構の解明を目指す。本年度は昨年度に引き続きヒトの正常人由来の腎組織幹細胞と人工多能性幹(iPS)細胞との発現遺伝子比較解析を網羅的に行い、腎の病的ストレス状態時に腎組織内で関与する既知の分子群について解析を行った。引き続き腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングの解析を続けた。腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングの解析を続けている。腎虚血再灌流モデルとしては8-12週の雄性C57BL/6マウスを麻酔下に開腹し、腎動静脈を一括クランプする。電灯・heatpadを用いてマウスの腹腔内温度を32°Cに保ち、35分後に腎動静脈を開放(unclamp)する。昨年度に引き続きヒトの正常人由来の腎組織幹細胞と人工多能性幹(iPS)細胞との発現遺伝子比較解析を網羅的に行い、腎の病的ストレス状態時に腎組織内で関与する既知の分子群について解析を行った。

引き続き腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングの解析を続けている。腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングの解析を続けている。我々は既にヒト細胞では「腎機能を担う腎小体・尿細管の再生につながる腎組織幹細胞」を樹立している。今回腎組織幹細胞における病的ストレス制御機構の解明を目指した。病的ストレスには腎移植・急性腎不全における腎虚血再還流障害を選択した。これは腎移植における組織障害の最初期段階かつ急性腎不全の主病態である虚血再灌流障害における「腎組織幹細胞の腎臓再生能力の研究」を行う目的である。腎虚血再灌流モデルとしては8-12週の雄性C57BL/6マウスを麻酔下に開腹し、腎動静脈を一括クランプした。電灯・heatpadを用いてマウスの腹腔内温度を32°Cに保ち、35分後に腎動静脈を開放(unclamp)した。これは予備実験でえた最適な腎虚血再灌流モデルの条件である。すでに確立したヒト腎組織幹細胞を虚血再灌流時のマウスの腎被膜下に投与した。腎機能の評価は24時間後に血清クレアチニンを測定し腎障害の程度を確認した。また腎組織の評価は再灌流24時間後でマウスをsacrificeし、腎標本を保存した。腎臓のパラフィン切片をHE染色し、腎組織幹細胞投与群とコントロール群の腎の組織障害の違いを判定した。特に腎虚血再還流障害の中心となる近位尿細管に注目した。また腎臓の凍結切片をAntimouse Ly-6G monoclonal antibody (RB6-8C5)を用いて好中球を免疫染色し、腎組織幹細胞投与群とコントロール群の間で好中球の浸潤の程度に差があるか検討した。また我々が独自に開発した2つの新技術:「逆行性幹細胞誘導法」および「組織特異的幹細胞分離法」に基づき誘導・分離したマウスの「腎組織幹細胞」の研究の戦略を練っている。またヒトの「腎組織幹細胞」を用いた研究を先行する方が適切と考えられin vitroの研究戦略を練っている。腎組織幹細胞の発現遺伝子解析データを踏まえ、腎の病的ストレス状態時に腎組織内で病勢を悪化させる分子群を同定する。また、当該分子に対する標的試薬・治療の可能性について検討する。具体的には、当該分子を標的とした特異的抗体試薬等、当該標的に対する免疫活性を高める試薬・治療法についての可能性を検討する。腎組織幹細胞の発現遺伝子解析データをもとに、腎病的ストレス状態時に腎組織内で病勢を悪化させる分子群の同定を続ける。具体的には当該分子を標的とした特異的抗体試薬等、当該標的に対する免疫活性を高める試薬。治療法についての可能性の検討を続ける。腎組織幹細胞の発現遺伝子解析データをもとに、腎病的ストレス状態時に腎組織内で病勢を悪化させる分子群の同定を継続する。具体的には当該分子を標的とした特異的抗体試薬等、当該標的に対する免疫活性を高める試薬、治療法についての可能性の検討を継続する。適宜研究計画を見直す。当初の予定より節約することができたため未使用額が生じた。腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングの解析がやや遅れているため。(理由)腎組織幹細胞における病的ストレスの制御機構の候補シグナリングの解析がやや遅れているため。(使用計画)腎組織幹細胞の発現遺伝子解析データをもとに、腎病的ストレス状態時に腎組織内で病勢を悪化させる分子群の同定を続ける。
集団間関係の視点からみたステレオタイピング、偏見の社会心理学的研究

本研究では、社会的問題としてクローズアップされている偏見、そしてその背景にあるステレオタイピングの問題を、集団間関係から検討することを目的とした。今回、集団間関係の要因として集団間の類似性、協同作業における相互依存性の相違を取り上げ、内集団・外集団の集団認識、特にステレオタイピングにどのような影響を与えるか検討した。さらに現実の合併企業で複数の集団が上位レベルで1つの集団になる過程における上位集団へのアイデンティティの形成、旧外集団への偏見、ステレオタイピングについて検討を行った。まず集団間の類似性がステレオタイピングに与える影響を検討するため、内集団、外集団の変動性知覚および集団間評価の方向性について実験的検討を行った。その結果、集団間の類似性が低いほど、外集団の変動性を内集団よりも小さく知覚し、外集団均質化効果が認められた。この結果から、内集団との違いが大きな集団ほどステレオタイピングされやすいことが示唆された。次に複数の集団が上位レベルで1つの集団になるとき(認知的なものも含む)、集団間の相互依存関係や課題の成果が、集団認識、集団間バイアスに与える影響について検討した。その結果、相補的な相互依存関係の場合、成果が成功、失敗にかかわらず、内集団、外集団に対する評価は同程度に高く、集団間のバイアスはみられなかった。しかし、相補的でない相互依存関係の場合、失敗すると内集団と外集団の評価に差がみられ、内集団ひいきが認められ、集団の相互依存関係の効果が示唆された。さらに実際の合併企業における調査では、旧集団との結びつき、旧集団へのアイデンティティが新しい組織である上位集団へのアイデンティティの形成にどのような影響を与えているのか検討した。これらの研究に関して日本社会心理学会第47回大会において発表を行った。今回、集団間関係の要因として集団間の類似性を取り上げ、内集団・外集団の集団認識、特にステレオタイピングにどのような影響を与えるか検討した。さらに現実の企業合併などでみられる複数の集団が上位レベルで1つの集団になる状況を想定して、協同作業における集団間の相互依存関係、課題の成果が内集団・外集団の集団認識にどのように影響するかについて検討を行った。ここでは相補的な相互依存関係と相補的でない相互依存関係の違い、さらに協同作業が成功あるいは失敗することの影響をみた。これらの研究に関して日本社会心理学会第46回大会において発表を行った。現実の社会における偏見、ステレオタイピングの問題を含む集団間関係として合併企業があげられる。合併企業は、複数の企業組織が共通の目的を達成するため新たな1つの集団となった組織である。

しかし1つの新しい集団になる過程(新しい集団(上位集団)へのアイデンティティを獲得する過程)において、成員の様々な心理的要因、集団構造の要因、旧集団の勢力関係などから上位集団アイデンティティの獲得が困難であることや旧集団間でのコンフリクトが見られることがある。今回、ある合併企業(2社の合併)を対象とし、上位レベルで1つの企業組織になる過程における上位集団へのアイデンティティの獲得、旧外集団(合併相手企業組織)への偏見、ステレオタイピングの生起について検討を行った。ここでは上位集団アイデンティティ獲得に影響を与える要因として、組織文化認識の差、現段階での旧組織間の相互依存関係(混ざり合っている程度)、現組織の構造等をあげ検討を行った。まず、もともと別企業であった両組織の旧組織文化は明らかに異なることが明らかになった。そのような組織文化認識の中で、現組織の組織文化と旧組織の組織文化の差の認識に注目すると、差が小さいと認識している社員ほど現組織のアイデンティティ(上位集団アイデンティティ)が高くなっていることが明らかになった。さらに文化差認識の小さい社員のほうが旧外集団への偏見も低くなっていることが明らかになった。
レヴィー小体病における認知障害の責任病巣の追求

レビー小体型認知症(DLB)、パーキンソン病(PD)の認知症の責任病巣として、特異な線条体へのアミロイドβ沈着が原因と、ペンシルベニア大学、ロンドン大学からの報告で示されたことを受け、高齢者ブレインバンクプロジェクトで、PIB PETとドーパミンPETによる臨床例における線条体の検討と、死後脳におけるアミロイドβ蛋白とリン酸化αシヌクレイン沈着を免疫組織学的に線条体で検討する二つの方法で行った。DLB、認知症を伴うPD(PDD)51例と、認知症を伴わないPD(PDNC)48例の神経病理学的差分の検討で、辺縁系(扁桃核、嗅内野、CA2)、線条体、新皮質のαシヌクレイン沈着が抽出された。老人班に関しては、新皮質については抽出されたが、線条体は抽出されなかった。また、新皮質のAβ沈着はαシヌクレイン沈着を誘導する傾向が確認されたが、線条体沈着への促進作用は確認されなかった。なおこの研究期間3年間の新規蓄積例は13例であった。またこの検討過程で、αシヌクレイン沈着のみが有意で、アミロイドβ沈着、タウ沈着が軽度であり、認知症を呈するいわゆる純粋型レビー小体型認知症が23例検出され、辺縁方20例、新皮質型3例であった。これらの症例は、線条体のAβ沈着はないかほとんどなく、責任病理としての意味は少ないと考えられた。DLB/PDDとPD 3例ずつの差分で、DAT Scan(^<11>C-CFT PET)で、尾状核の集積低下が検出された。しかし、^<11>C-PIBでは新皮質はDLBの一例のみ陽性所見が検出されたが、尾状核を含め、線条体は全例で検出されなかった。研究期間中PDD一例の剖検所見が得られたが、辺縁型に分類され、新皮質にごくわずかびまん性老人班を認めるのみであり、線条体にはAβ沈着は認められなかった。以上の検討より、新皮質のアミロイドβ沈着は、レビー小体病理の新皮質への進展を促進することで、レビー小体型認知症の認知機能低下に影響を与えうるが、線条体における存在が、積極的に認知機能に影響を与えている結論は得られなかった。ただし、DLB/PDDにおける尾状核のDAT scan低下は、PDDに関しては病気の進行期であるためとの説明が可能であるが、DLBの場合の原因は、課題として残った。背景:レビー小体型認知症(DLB)は、線条体における老人班と認知障害との関係が、アミロイドPET(PIB)、並びに認知障害を伴うパーキンソン病の病理学的検索の二点より提出されている。

方法:高齢者連続剖検例で、レビー小体病理、老人斑、神経原線維変化、嗜銀顆粒、TDP43陽性封入体を網羅的に検索し、線条体の抗リン酸化αシヌクレイン抗体(psyn#64)と抗アミロイドβ蛋白(Aβ11-24)抗体免疫染色所見が相関するかいなかを検討した。また、DLBについて、本研究費で購入したバーチュアルスライドで取り込み、両者の関連につき統計的検討を加えた。また、日本神経病理学会ブレインバンク委員会構成員に、本研究の共同研究提言に向け、バーチュアルスライドを対象限定でネットに公開できる体勢の構築を行った。さらに、臨床的DLB診断例に、MIBG心筋シンチ、糖代謝(16F-FDG)、アミロイド(11C-PIB)、ドーパミン(11C-CFT:dopamine transporter、11C-raclopride:D2 recptor ligand)PETを行うことで、線条体へのアミロイド沈着の重要性を検討した。結果:老人斑の沈着程度と併存するレビー小体病理の関係は、今のところ線条体では認められない。また、バーチュアルスライドを用いた免疫染色上の関連解析では、DLBはアルツハイマー病(AD)の関連に比べ低い。ネットワーク構築は関東臨床神経病理懇話会員への提供を試験的に開始したが、ネットワークセキュリティーのため、NTT光ファイバーを別途施設することが必要となった。臨床診断DLB例に対し行ったPIB PETでは、線条体沈着は認められなかった。考察・結語:現時点で、線条体へAβ沈着がDLBの認知障害に重要との知見は得られていないが、今後さらに症例を増やし、検討していく予定である。レビー小体型認知症、パーキンソン病の認知症の責任病巣として、特異な線条体へのアミロイドβ沈着が原因と、ペンシルベニア、ロンドンからの報告で示されたことを受け、高齢者ブレインバンクプロジェクトで、PIB PETとドーパミンPETによる臨床例の検討と、死後脳におけるアミロイドβ蛋白とリン酸化αシヌクレイン沈着を免疫組織学的に検討する二つの方法で検討を行った。現在までのところ、レビー小体型認知症、認知症を伴うパーキンソン病と、認知症を伴わないパーキンソン病の神経病理学的差分の検討で、αシヌクレイン沈着が認知症を伴わないパーキンソン病より認知症を伴う症例群で強いこと、これに相応し、DAT Scanに属する11C-CFT PETで、尾状核を含め広範な集積低下を示すことが特徴と考えられた。しかし、11C PIB-PETで基底核に特に集積が高いという知見は得られず、また死後脳の検討でも、アミロイドβ沈着は、老化性沈着と異なる特異な沈着様式を見いだすことはできなかった。今後さらに症例を増やして検討を継続する予定であるが、既報告のように、皮質と同様、アミロイドβ蛋白沈着が、線条体へのαシヌクレイン沈着を誘導し、認知症をもたらすという結論は、今のところ得られていない。レビー小体型認知症(DLB)、パーキンソン病(PD)の認知症の責任病巣として、特異な線条体へのアミロイドβ沈着が原因と、ペンシルベニア、ロンドンからの報告で示されたことを受け、高齢者ブレインバンクプロジェクトで、PIB PETとドーパミンPETによる臨床例の検討と、死後脳におけるアミロイドβ蛋白とリン酸化αシヌクレイン沈着を免疫組織学的に検討する二つの方法で検討を行った。DLB、認知症を伴うPD(PDD)と、認知症を伴わないPD(PDNC)の神経病理学的差分の検討で、辺縁系(扁桃核、嗅内野、CA2)、線条体、新皮質のαシヌクレイン沈着が抽出された。老人班に関しては、新皮質については抽出されたが、線条体は抽出されず、また新皮質のAβ沈着はαシヌクレイン沈着を誘導する傾向が確認された。これに相応し、DAT Scanに属する^<11>C-CFT PETで、尾状核を含む線条体集積低下を示すことが、認知症例の特徴として検出されたが、DLBでは低下の程度は随伴するパーキンソン症状の強さと相関した。また、糖代謝PETによる頭頂・後頭葉の代謝低下の方が認知症の程度とより強く相関し、基底核はむしろ代償性代謝亢進を示した。