hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
膵・胆道癌に対する特異的癌ワクチン療法の確立

膵癌・胆道癌は進行した状態で発見されると切除率も手術成績も不良で、抗がん剤や放射線などの集学的治療にも限界があります。本研究では腫瘍抗原のひとつとして最も注目されているWT1のペプチドワクチン治療を臨床研究として行い、抗がん剤に耐性となった膵胆道癌に対するパイロット試験で、ワクチン治療開始後の生存期間中央値8か月という良好な成績を得て、全国的な膵癌に対する臨床試験に発展しています。また、膵癌、膵神経内分泌腫瘍、膵腺房細胞癌においてWT1の発現率が高く、腫瘍抗原として有望であることが示されました。切除標本のプロテオミクス解析により膵癌の治療成績に関係する新たな分子標的も見つかっています。膵・胆道癌は画像診断・外科手術・抗がん剤治療・放射線治療の発達した現在においても極めて難治な癌であり、免疫治療は大いに期待される分野である。抗がん剤との併用により膵・胆道癌のbiologyが変化し、併用効果が期待できる。本研究では未だ腫瘍抗原が同定されていない膵・胆道癌に対して、HLAが一致する場合にはWT1ペプチドワクチンによる癌ワクチン療法、一致しない場合には自己腫瘍を負荷した活性型樹状細胞αDC1による特異的免疫療法の臨床試験を行う。臨床試験では安全性と効果をみることにより、難治性の膵・胆道癌に対する癌ワクチン療法の確立を行う。なお、どちらも前治療としての抗がん剤治療を継続し、抗がん剤と併用する癌ウクチン療法として樹立する。並行して、免疫染色、膵・胆道癌の培養細胞株を用いてWT1を標的とした癌ワクチン作用のメカニズムを明らかにする。樹状細胞に自己腫瘍を負荷した免疫療法を受けた患者血清を利用し、プロテインアレイ・SEREX法により新たな癌ワクチン療法の標的となりうる腫瘍抗原を同定することを目的としている。倫理委員会の承認を得て「化学療法抵抗性の進行・再発膵癌に対するWT1ペプチドを用いた免疫治療パイロット研究(UMIN000001515)」を32名の患者に実施し、通常であれば3-6か月と考えられる生存期間中央値が、全身状態が良好な場合にワクチン投与後8か月と期待できる成果が上がった。免疫応答を遅延型皮膚反応、WT1特異的T細胞の測定により評価した。大阪大学、慈恵医科大学にて行われた第I相試験の結果と合わせて、「切除不能進行膵臓癌に対するゲムシタビン併用WT1ペプチドワクチン化学免疫療法とゲムシタビン単独療法のランダム化第II相臨床試験多施設共同研究(UMIN000005248)」を計画し、今後症例集積を開始する。平成21年度から倫理委員会の承認を得て「化学療法抵抗性の進行・再発膵癌に対するWT1ペプチドを用いた免疫治療パイロット研究(UMIN000001515)」を32名の患者に実施し、通常であれば3-6か月と考えられる生存期間中央値が、全身状態が良好な場合にワクチン投与後8か月と期待できる成果が上がった。患者末梢血のWT1特異的CTLおよび抑制型T細胞をFACScanにて測定し、臨床効果との相関を検討した。膵癌、IPMN、膵内分泌腫瘍におけるWT1の免疫組織学的発現を検討した。大阪大学、慈恵医科大学などと共同で、「切除不能進行膵臓癌に対するゲムシタビン併用WT1ペプチドワクチン化学免疫療法とゲムシタビン単独療法のランダム化第II相臨床試験多施設共同研究(UMIN000005248)」を開始し、切除不能進行膵癌に対する初回治療として症例を集積中(平成23年度の登録5例)である。東北大学細胞プロセッシングセンターを用い、GMPグレードでの活性型樹状細胞αDC1の培養技術を確立した。平成21年度から倫理委員会の承認を得て「化学療法抵抗性の進行・再発膵癌に対するWT1ペプチドを用いた免疫治療パイロット研究(UMIN000001515)」を32名の患者に実施し、通常であれば3ー6か月と考えられる生存期間中央値が、全身状態が良好な場合にワクチン投与後8か月と期待できる成果が上がった。

この結果を受けて大阪大学、慈恵医科大学などと共同で、「切除不能進行膵臓癌に対するゲムシタビン併用WT1ペプチドワクチン化学免疫療法とゲムシタビン単独療法のランダム化第II相臨床試験多施設共同研究(UMIN000005248)」を開始し、切除不能進行膵癌に対する初回治療として症例を集積中である。全国的な集積により約90例(目標170例)が登録されている。膵癌、膵神経内分泌腫瘍、膵腺房細胞癌においてWT1が高頻度に発現し、膵神経内分泌腫瘍および膵癌の分化度とWT1発現が相関していることが示された。切除標本パラフィン切片からマイクロダイセクションした癌細胞を用いたプロテオミクス解析により、膵癌の治療成績と関連するいくつかの分子標的を検出し、新たな治療標的となる可能性が示唆された。「化学療法抵抗性の進行・再発膵癌に対するWT1ペプチドを用いた免疫治療パイロット研究(UMIN000001515)」では生存期間中央値がワクチン投与後8か月に延長しただけではなく、現在も長期生存を継続している患者が1名存在する。大阪大学、慈恵医科大学などと共同で、「切除不能進行膵臓癌に対するゲムシタビン併用WT1ペプチドワクチン化学免疫療法とゲムシタビン単独療法のランダム化第II相臨床試験多施設共同研究(UMIN000005248)」を継続実施中であり、切除不能進行膵癌に対する初回治療として症例を集積中(平成24年度の新規登録3例合計8名)である。ワクチン併用により長期SDを継続する症例が複数あり、また、ゲムシタビン単独治療で進行したためプロトコールに則りワクチン併用療法にクロスオーバーした1名がPRを達成し、ワクチン併用療法の効果が示唆された。患者末梢血のWT1特異的CTLおよび抑制型T細胞をFACScanにて測定し、臨床効果との相関を検討した。各種膵腫瘍切除標本の免疫染色による検討で、管状腺癌におけるWT1の発現頻度は70.8%(n=24)、IPMNでは64.0%(n=25)、膵神経内分泌腫瘍(PNET)では68.4%(n=25)、膵腺房細胞癌(ACC)では100%(n=3)であった。また腫瘍血管はほとんど全ての腫瘍で染色された。PNET, ACCでは染色強度も強くWT1免疫治療の新たな対象疾患となる可能性が示唆された。膵癌・胆道癌切除標本のパラフィンブロックを用いたプロテオミクス解析により、予後因子となりうる標的分子を同定し、免疫染色にてその発現様式を検討した。膵癌細胞株を用いて腫瘍細胞を腫瘍抗原として樹状細胞に取り込ませる基礎実験を行った。ジェムザールWT1併用療法とジェムザール単独療法の無作為比較第II相試験のリクルートは順調に推移している。また、膵腫瘍におけるWT1の免疫染色による検討、樹状細胞の培養方法の確立は順調に推移している。25年度が最終年度であるため、記入しない。多施設共同無作為比較第II相試験は全国的にも順調に症例集積が進んでいる。分担研究者ならびに技術補佐員は、臨床試験の実施、末梢血単核球の分離とFACScanによる解析、宿主と腫瘍の免疫学的解析、各種腫瘍におけるWT1発現の解析などの役割をそれぞれ果たしている。膵癌ならびに各種膵腫瘍におけるWT1発現から新たな知見が得られた。免疫治療が奏功した患者が存在しないため、SEREX法は実施できていないが、切除標本を用いた絶対定量プロテオミクスにより膵癌・胆道癌における予後規定因子となる分子の同定を行うことができた。
韓国政治と市民社会の相互作用に関する研究－李明博政権を中心に－

本研究は、2008年以降における韓国政治と市民社会の相互作用について調査研究するものである。調査結果は、(1)李明博政権(2008年2013年)のもとでの保守的なニューライト団体と進歩的な市民団体の役員の政治的経歴、(2)2011年のソウル市長選挙における社会福祉論争と市民会勢力の政党政治への参入、(3)2012年の国会議員選挙と大統領選挙における政党支持の構成、(4)2012年の国会議員選挙以降における市民団体の政治的影響力の4つからなる。平成24年度では、李明博政権における政府の政策過程における市民団体の影響力について調査する予定であった。その課題に対しては、平成24年4月の国会議員選挙と同年12月の大統領選挙における野党勢力の連合過程にかかわり調査研究を行った。平成23年度ではソウル市長選挙を中心に行った調査研究の継続ということにもなる。この点に関する調査研究は、野党勢力が社会福祉を争点にして今後どのような再編成を経るのかにかかわる。李明博政権と現在の朴槿恵政権のもとで、社会福祉の政策過程をめぐる政治状況にどのような変化が起きていたのか、起きているのか、政党の変化の観点から調査研究に取り組みたい(当初の計画では平成25年度の研究課題である)。また、国会議員選挙と大統領選挙については、政党支持の再編成(realignment)の観点から調査研究を行い論文にまとめることができた。予定では平成25年度にまとめる内容のものであったが、リアルタイムで進行した国政選挙に関心を集中したことで、当初の年度計画からずれてしまい結果的に先取りしたことになってしまった。前年度の研究課題であった蝋燭デモに関する調査研究は残念ながら文献収集にとどまってしまった。今年度は重要な国政選挙がないだけに、前年度よりは落ち着いた研究環境の中で李明博政権期における市民社会の政策過程の参加状況について、また2008年春の蝋燭デモについて研究成果を出すことに努めたい。本年度中には、李明博政権、朴槿恵政権と「保守」政権が持続する中で、市民運動などの市民社会勢力が政治的影響力を維持しようとしているのか、その点について調査研究をおこなった。第一に、市民団体の参与連帯が近年、政府との関係で、どのように政治的影響力を維持しようとしているのかについて調査した。参与連帯のスタッフを経て国会議員秘書をしている活動家にインタビューをした。政治的影響力の経路としては従来の中央政府である部処の委員会等の参加機会は著しく減り、それに代わり国会議員を経路とする機会が増えてきている。2012年の国会議員選挙で市民団体の役職出身者が当選したことが、それを可能にしている。このような国会議員など政党政治の中に市民社会が積極的に参入するようになったことが、保守政権時代の市民社会の特徴である。行政への経路が狭まっただけ政党政治の経路の重要性が増したと言える。第二に、市民社会の政治的影響力を可能にする政治的対立構図について、前年度に引き続き2012年の大統領選挙を中心に考察した。世代対立、SNSの可能性と限界について論じた、金萬欽の『政党政治、安哲秀現象と政党再編』の翻訳作業もその一環である。申請書では平成23年度は蝋燭デモに関する調査・論文作成を第一にあげていたが、下記の理由から資料収集にとどまった。第二の課題に社会保障制度をあげたが、これについては発表論文中に調査した結果を含むことができた。第三の課題であるニューライト団体に対する李明博政権の対応については、インタビューする相手にアポイントメントができず実施できなかった。第四は地方政治についてであるが若干取り組めた。平成23年度ではなく平成25年度に取り組む課題としていた国会議員選挙、大統領選挙をめぐる野党と市民社会勢力の連携について、韓国における予想外の政治状況の急変があり、それに集中的に取り組むことになってしまった。ソウル市長補欠選挙が10月に実施され政局が大きく動き出したためである。これに関しては、調査研究した成果を1月に慶應大学のセミナーで発表し、3月には論文にまとめて公刊している。その中に、ソウル市の学校給食無償化問題に関連して、韓国の社会保障についても含めている(第二の研究課題)。野党と市民社会勢力の連携に関する研究課題は、今年12月の大統領選挙をまって調査研究が完了するものであるため、平成24年度は前年度の研究成果を踏まえ、継続して取り組むことにしたい。また本来の蝋燭デモに関する調査研究を本年度中に完了させることに努めたい。大統領選挙を迎えるにあたり、ふたたび米国産牛肉輸入反対デモが再燃するきざしが見えており、今年度この課題に取り組むことはタイムリーでもある。本年度中は、市民団体の役職者の政府の公職への包摂が、李明博政権、朴槿恵政権のもとではどのように見られたのかを調べた。

市民団体とは野党志向の強い改革派(左派的な面もある)の参与連帯、中道的な経済正義実践市民連合、さらに保守的で政権与党志向のニューライト団体(ニューライト全国連合)のことである。これまで前者の2団体について調査してきたが、今回初めてニューライト団体についても調査することにした。確認できた点は、次の二点である。第一に、李明博政権、朴槿恵政権のもとで参与連帯、経実連の役職者の政府への包摂は減少していることが確認された。第二に、ニューライト団体の場合、限られた役職者名簿であり、全体像を描くまでには至らなかったが、その役職者の政治への進出は地方議員、首長などの形態が多く、地域の政治活動家がニューライト団体の役職者となり、政府よりも政党(保守系のハンナラ党、セヌリ党)に包摂されている実態の一端を明らかにすることができた。上記の二点をまとめると、市民団体としての自律性(政府・政党の制御からどれだけ自由であるのか)という点では、参与連帯、経実連に比べニューライト団体のほうが劣るということになろう。政治学国会議員選挙と大統領選挙があったことで関心が集中してしまい、当初の研究計画通りに進まなかった。平成25年度に取り組む予定でもあった選挙分析が主たるものになってしまい、市民団体の政策過程における参加状況については深めることができなかった。このように研究課題の年度進行での順序が入れ替わっているが、全体的に見るならば進行状況は70%から80%達成できていると言えよう。李明博政権のもとでの政府と市民団体の相互関係の変化について現地調査をして論文にまとめることができたのは成果と言える。しかしながら李明博政権の発足後の蝋燭デモの拡大要因についての論文をまとめるには至らず、また李明博政権による市民団体の役職経験者の包摂についての調査をできなかったことは未達成部分であり、本年度の課題となる。当初の研究課題については、論文発表に至る100%の成果を出せなかったが、平成25年度に予定していた研究課題に十分に取り組むことができたので、全体的に見るならば「おおむね順調に進展している」と言えよう。このような年度間での研究課題の入れ替えが生じたのは、韓国側の政治状況の急変(ソウル市長補欠選挙の実施)のためでありやむを得ないと考える。申請時の申請書に記載された年度ごとの研究課題に若干の入れ替えが起きたが、全体的には順調に進んでおり、当初の目標として掲げた研究課題については今後も推進していくことになる。今年度が最後の年度となる。残された課題は、李明博政権と市民団体の相互関係の変化について、蝋燭デモと包摂について明らかにすることである。もう一つ加えるならば、2014年6月には韓国で全国同時地方選挙があるので、2011年の前回と比べて市民社会と野党の選挙連合もしくは再編がどのように進んだのかについても明らかにしたい。申請書に記載された研究費に沿って使用する予定であり、特段の変更はない。
相を分ける界面モデルに対する確率解析とその発展

水と油、水と氷などのように、性質が異なる物質間に現れる境界(界面)の時間経過に伴う挙動を、ランダムな要素である確率項(ノイズ)を付加して追跡する。ノイズの効果がない界面の挙動は偏微分方程式で記述されるが、物理的にできるだけ自然なノイズを付加したモデルを考える場合、対応する確率偏微分方程式を解析することが必要となる。以下に本年度の実績からいくつか述べる。物理的に自然と思われる時間空間の両パラメーターに依存するノイズを付加したランダムな界面の方程式を考えた場合、その解の構成は容易ではないと考えられている。ノイズが時間のみに依存する場合は適切な仮定の下で局所解が一意に構成できる。ある仮定を課した特別な形の時空の乗法的ノイズに依存して動くような界面のモデルでは、準線形放物型の確率偏微分方程式の解析を必要とし、その局所解が適当な関数空間上に存在する事がわかった。また、保存系であるCahn-Hilliard方程式の特異極限操作から形式的に得られるHele-Shaw方程式の確率版として、時空の変数に依存する確率過程であるQブラウン運動の影響を付加した確率Hele-Shaw方程式の局所解の構成ができることがわかった。その他、ノイズを付加した体積保存型のAllen-Cahn方程式について、体積保存型の加法的ノイズである場合に不変測度の存在を示すことができた。研究成果発表および共同研究作業として出張も行った。ノイズに依存する平均曲率方程式の時間発展の研究についておおむね順調に進捗している。微小係数を持つ反応拡散方程式であるAllen-Cahn方程式における極限操作で得られる界面の挙動は、反応項が満たす条件によって進行波、または平均曲率流のように異なる状況が現れる。体積保存型のAllen-Cahn方程式の反応項の条件と導かれる界面との関係の解析を目指す。また、界面の鉛直方向に依存するような確率項を考慮した体積保存型の界面方程式の解の解析を目指す。この実現に向け詳細な情報収集と議論を行うために共同研究も視野に入れ出張を計画する。
近世日本「白話文化」の研究―唐話学・白話文学受容の文学史的位置づけ―

古来、日本の文化は中国文化の多大な影響のもとに発展を続けてきた。それは江戸時代に入っても変わらなかったが、この時代にはもうひとつの新しい文化が中国から将来された。それが「白話文学」(口語を反映して書かれた文学)である。この新しい文学は、近世日本において広く受容され、白話文学を利用した作品が多く作られることになる。しかし、白話文学の影響の全貌については未解明のことが多い。本研究では主に、1唐話学(当時の現代中国語学)、2白話小説の翻案・翻訳・訓訳、3日本人による白話文の創作、という三つの観点から近世日本における白話文化の実態を分析し、近世文学史の再構築を試みたい。
悪性腫瘍に対するペプチド免疫療法の開発

近年の造血細胞移植技術の進歩で急性骨髄性白血病(AML)患者の生命予後は改善したとはいえ、未だその長期生存率は4割程度に留まる。AML患者に治癒をもたらすには、抗がん剤治療後も僅かに残存している薬剤耐性白血病細胞を駆逐することが必須と考える。我々はこれまでに細胞表面抗原CD34^+/CD38^-細胞分画に薬剤耐性AML細胞が濃縮して存在していることを報告している(Int J Cancer 2011 ; 128:2317)。この薬剤耐性白血病細胞分画が特異的に発現している分子を標的として、白血病の再発を予防する免疫治療法の開発をめざして研究を開始した。治療標的分子候補として、白血病細胞の無秩序な細胞増殖に寄与しているであろう分裂期キナーゼを考えた。結果(1) : AML患者から採取した白血病細胞からCD34^+/CD38^-AML細胞(薬剤耐性白血病細胞を豊富に含む)とCD34^+/CD38^+AML細胞をautoMACS(ミルテニーバイオテク株式会社)を使って分離し、これらの細胞からRIAを抽出した。そしてreal-time RT-PCRで各種分裂期キナーゼファミリーに属するキナーゼ遺伝子の発現レベルを定量化したところ、オーロラキナーゼAの発現レベルがCD34^+/CD38^-AML細胞で有意に高くなっていることを見出した。健常人から採取したCD34^+正常造血前駆細胞でのオーロラキナーゼAの発現は白血病細胞のそれよりも有意に低いことを確認後、オーロラキナーゼAの白血病細胞における機能解析に着手した。結果:(2)オーロラキナーゼAを標的としたshRINA発現レンチウイルスをCD34^+/CD38^-AML細胞に感染させその発現をノックダウンすると、それらの細胞のコロニー形成活性はコントロールshRNA感染細胞のそれと比較して有意に減弱した。また、オ_ーロラキナーゼA阻害薬を用いてその活性を阻害するとCD34^+/CD38^-AML細胞のコロニー形成活性は減弱した。また、ヒト化AMLマウスにオーロラキナーゼA阻害剤を投与すると、コントロール溶媒を投与したマウスと比較して有意な延命効果が確認された。これらのことから、薬剤耐性AML細胞を駆逐するにおいて、オーロラキナーゼAは有望な治療標的分子と考えられた(Yang J, 2013 ; 133 : 2706)。薬剤耐性白血病細胞で特異的に高発現している遺伝子を見出し、それを阻害することで副作用なく白血病細胞の増殖を抑制可能でることを証明できた。オーロラキナーゼAは主に核内に存在する蛋白質であり、ワクチンを用いた免疫療法を開発するにおいては難がある。本年度は薬剤白血病細胞の細胞表面に特異的に発現している治療標的分子の探索を行う。
紫外部2波長を用いた生活排水処理施設用酸化態窒素自動モニタリング装置の研究

既に本研究者によりその測定方法が実用可能であることが確認されている二波長紫外部吸光度法による酸化態窒素測定法を、自動測定装置を製作し性能確認を行なった。本モニタリング装置は曝気槽中の酸化態窒素を直接モニタリングすることを目的としているので、曝気槽混合液の固液分離には浸漬MF膜サンプラを製作し自動測定装置と組合わせた。膜サンプラによりろ過された試料水中の酸化態窒素は、紫外部220nm近辺では著しい吸収を示すので、蒸留水により10倍に希釈された後に連続的に石英セルに流入する。光源に重水素ランプを用い回折格子により分光された紫外線のうち220nmと250nmの吸光度を連続的に測定し250nm吸光度から色度成分の妨害を除去すると酸化態窒素濃度が計測される。製作完了後、実際の下水処理施設に本モニタリング装置を仮設置し、長期間連続運転を行ない測定値を手分析値と比較したところ、以下のことがわかった。・本装置による計測結果は、テクニコン自動分析計による計測結果と極めて高い相関を示し、本装置が実用に耐えることが確認された。・長期安定して計測するためには光学系の劣化を防止する必要があるが、石英セルに付着する妨害物質は塩酸洗浄及び機械的なブラシ洗浄で回復できることがわかった。・本装置により曝気槽中の酸化態窒素を連続モニタリングにより、従来目に見えなかった生物反応槽の状態把握が極めて容易になることが実感された。この成果から新しい制御技術の開発が可能であることがわかるので、引続き研究を進めて行きたい。
ＡＲＢはｃｏｌｉｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒを予防するか？－ＩＢＤへの臨床応用を目指して

上皮増殖因子(EGF) familyに属する、HB-EGFを介する細胞増殖シグナルは、1EGF受容体リン酸化を介する系と2EGF前駆体のC末端核移行を介する細胞増殖シグナルがあることを報告してきた。今回、血圧降下剤であるテルミサルタンが、HB-EGF-C末端核移行シグナルを抑制する作用があることを見出した。テルミサルタンの細胞増殖抑制効果をin vitroにて大腸癌細胞株を使用して確認した。In vivoでは細胞増殖抑制傾向がみられた。テルミサルタンやその誘導体でHB-EGF-C末端核移行シグナルを抑制することは、新たな大腸癌治療戦略になりうると考えられた。AT1R制御による大腸炎の抑制やテルミサルタンによる腫瘍抑制効果がcolitic cancer発生の予防につながるかをcolitis-associated colon cancer動物モデルで検討し、その免疫学的・分子生物学的メカニズムを解明することが当研究の目的である。H23のcolitis-associated colon cancer動物モデルで、実際にcolitic cancerが発生するかを予備実験として施行し、当施設の飼育環境ではDSSの至適濃度が2%であることを見つけだした。その後、AT1Rを阻害するためにAT1R受容体阻害剤であるテルミサルタンを自由飲水によりマウスに摂取させることにより腫瘍発生抑制効果をin vivoにて検討した。9w齢の雄のC57BL/6Jを使用した。AOM(10mg/kg, i.p)をday0に投与して2%DSSを2週目に自由飲水にて投与した。その後4週目からテルミサルタンやDMSOなどの投与を行った。17週目にマウスを安楽死して腫瘍発生抑制効果を判定した。・A AOM(10mg/kg, i.p)+2%DSS投与群10匹・B AOM(10mg/kg, i.p)+2%DSS+5 mg/kg/dayテルミサルタン投与群・C AOM(10mg/kg, i.p)+2%DSS+5 mg/kg/dayDMSO投与群・D 5 mg/kg/dayテルミサルタンのみ投与群評価は、マウスの体重変化、腸管長にて腸管炎症の評価と腫瘍発生個数と平均腫瘍径を17w後に評価した。それぞれ、マウスの体重変化や腸管長には差はなかった。A群(テルミサルタン非投与群)とB群(テルミサルタン投与群)において、腫瘍の発生個数と平均腫瘍径についてB群でやや発生個数の低下傾向は認められたが、統計学的な有意差は認められなかった。AT1R制御により大腸炎の抑制やテルミサルタンによる腫瘍抑制効果がcolitic cancer発生の予防とつながるかをcolitis-associated colon caner動物モデルで検討し,同時にテルミサルタンによるvitroによる炎症性サイトカイン細胞増殖抑制効果についても検討した。colitis-associated colon caner動物モデルで2%DSSにより優位に腫瘍発生効果がることが判明。その後、AT1Rを阻害するためにAT1R受容体阻害剤であるテルミサルタンを自由飲水によりマウスに摂取させることにより腫瘍発生抑制効果を検討した。A群AOM(10mg/kg, i.p)+2%DSS投与B群AOM(10mg/kg,i.p)+2%DSS+5mg/kg/dayテルミサルタン投与C群AOM(10mg/kg, i.p)+2%DSS+5 mg/kg/dayDMSO投与群D群5mh/kg/dayテルミサルタンのみ投与群評価はマウスの体重変化、腸管長にて腸管炎症の評価と腫瘍発生個数と平均腫瘍径を17w後に評価した。A群とB群において、腫瘍の発生個数と平均腫瘍径についてB群でやや個数の低下傾向は認められたが、統計学的な有意差は認められなかった。その後、各種薬剤を注腸投与、また静脈投与方法で追加実験施行したが、同様に腫瘍発生抑制効果に明らかな有意差は見られなかった。一方で、テルミサルタンのin vitroによる炎症性発癌にかかわるIL-8による腫瘍増殖抑制効果について検討してた。テルミサルタンはAT1Rを介さないHB-EGFにかかわる細胞増殖シグナルを抑制することで炎症性サイトカインによる細胞増殖抑制効果があることが新たに判明した。AT1R制御による大腸炎の抑制がcolitic cancer発生の予防につながるかをcolitis-associated colon cancer動物モデルで検討し、その免疫学的・分子生物学的メカニズムを解明することが平成23年度の計画であった。まずは、colitis-associated colon cancer動物モデルで、実際にcolitic cancerが発生するかを予備実験として施行した。

マウスを・A(化学物質投与+腸炎惹起群:wild type): Azoxymathane(AOM: 7.4mg/kg腹腔内投与+DSS投与群・B(腸炎惹起群): DSS投与群・C(化学物質投与群): AOM + water投与群・D(コントロール群): water投与群の4通りとした。文献でのプロトコール通り、AOMはd1に投与し、DSSはd1-7、d21-28、d42-49に投与しd77に屠殺し検討した。colitis-associated colon cancer動物モデルではDDSの濃度がキーである。具体的には、1)濃度が高すぎればひどい腸炎が惹起されるためマウスが死亡してしまい、濃度が低すぎれば腸炎が軽度であるため、発生した癌が慢性炎症を背景に発生したものであると証明できない。2)DSSによって惹起される腸炎の程度は、DSSの濃度以外にも、その飼育環境にも影響を受ける。以上のことから、DSSの濃度を3%、2.5%、2%と変えて予備実験を施行したところ、2%で一番良好な結果を得た。具体的にはA、Bでは腸炎が惹起されていた。このことは、臨床学的スコア、および組織学的な検索により確認された。また、A、B、Cでは腫瘍が発生していた。このことは肉眼的(macro)および顕微鏡学的(micro)に確認された。また、AはB、Cに比して有意に発生数が高いという結論を得た。今回の検討では、wild typeのマウスによるテルミサルタンによる明らかな腫瘍発生抑制効果は認めなかったために、現時点では、AT1Rノックアウトマウスでの検討へは進めない状況である。9の研究実績の概要でも述べたが、この動物実験では、まずはcolitis-associated colon cancer動物モデルで実際に癌が誘導されるかを予備実験として行っておくことが大切であるが、colitis-associated colon cancer動物モデルではDDSの濃度がキーである。そのため、当施設の飼育環境ではDSSの至適濃度が2%であることを見つけ出すのに数回の予備実験を必要としたため。今回の検討では、wild typeマウスでの炎症性発癌によるテルミサルタンの腫瘍発生抑制効果を示すことはできなった。しかし他のグループの報告では、肥満モデルマウスによるAOMによる発癌効果をテルミサルタンの注腸投与にて抑制した等の報告がある。テルミサルタンの投与方法の検討などは再度必要と考えられる。また、腫瘍に関しても腫瘍の発生個数が少なく有意差が出現しない可能性もあり、腫瘍の前病変といわれているACF(Aberrant crypt foci)は100前後発生するといわれており、ACFの発生抑制効果の検討も施行したい。また、腫瘍抑制効果の差を、βカテニンなどの免疫染色により検討したい。次年度は引き続き、colitis-associated colon cancer動物モデルを用いた実験を進めていく。
中長鎖脂肪酸アシル化修飾タンパク質による運動器を基軸とした代謝調節機構の解明

本研究課題では、主にSIRT7を足がかりに、運動器(骨や筋肉)における中長鎖脂肪酸アシル化修飾タンパク質の重要性と、脂肪酸アシル化修飾の環境(加齢、運動、食事)による変化と運動器を基軸とした代謝疾患との連関を研究している。平成30年度は以下の研究を実施した。1)中長鎖脂肪酸アシル修飾タンパク質の同定とその修飾調節機構の解明:中長鎖脂肪酸由来のアシル化修飾を受けるタンパク質はごく僅かしか報告されておらず、核内の転写因子やヒストンにおいては発見すらされていない。そこで、アシル化リジン残基特異的抗体を用いた免疫沈降法により、中長鎖脂肪酸アシル化修飾を受ける新規タンパク質の取得を試みた。しかし新規タンパク質の取得には至っておらず、引き続き条件設定が必要である。2)運動器を基軸とした代謝調節における、SIRT7の役割とその分子機構の解明A.骨組織:骨芽細胞および骨細胞特異的Sirt7 KOマウスの耐糖能、免疫などを解析した。骨芽細胞Sirt7 KOマウスはコントロールマウスに比べ、耐糖能が良いが、インスリン感受性やグルコース応答性インスリン分泌には差が認められないことが判明した。また、腸内細菌叢に顕著な違いを発見した。B.筋組織: Sirt7 KOマウスを用いて筋障害後の再生を解析した結果、Sirt7 KOマウスでは筋再生が低下していた。さらに、サテライト細胞特異的Sirt7 KOマウスにおいても同様の表現型が認められた。しかし、初代培養筋サテライト細胞を用いたin vitro分化実験では差が認められなかった。抗体を用いた中長鎖脂肪酸アシル修飾タンパク質のスクリーニングが遅れており、引き続き条件設定が必要である。また、別の手法も検討する。筋サテライト細胞特異的Sirt7 KOマウスの表現型がin vitro細胞培養系で再現できないため、メカニズムの解析が遅れている。培養中のサテライト細胞内でアシル化が起きないとKOの作用が現れないので、いろいろと培養条件を変えて検討する必要がある。1)中長鎖脂肪酸アシル修飾タンパク質の同定とその修飾調節機構の解明:アシル化リジン残基特異的抗体を用いた免疫沈降法では引き続き条件設定を行い、中長鎖脂肪酸アシル修飾タンパク質の同定を試みる。さらに別の方法として、クリック反応を利用した脂質修飾解析法を導入する。2)運動器を基軸とした代謝調節における、SIRT7の役割とその分子機構の解明A.骨組織:前年度に解析した骨芽細胞および骨細胞特異的Sirt7 KOマウスの表現型の分子メカニズムを解析する。B.筋組織:サテライト細胞特異的Sirt7 KOマウスを用いて筋再生低下の原因を探る。また、in vitroにおいてもSirt7 KOによる表現型が現れるようにサテライト細胞の培養条件を変えて検討する。さらに、その条件においてSIRT7による筋再生の分子メカニズムを解析する。3)脂肪酸アシル化修飾の環境(加齢や生活習慣)による変化について:これまでの研究では、環境変化や老化におけるサーチュインの変容は、主に遺伝子発現の観点で語られてきた。酵素活性や細胞内局など他の変容についての研究や、アセチル化以外のアシル化修飾の変化についての研究はほとんどない。我々は、脂質の添加により核内のリジンアシル化状態が変化することを捉え始めている。そこで、環境によるSIRT7の遺伝子発現、酵素活性、細胞内局在の変容、および脂肪酸アシル化修飾の変化を各組織で捉えることを目標とする。

1)中長鎖脂肪酸アシル修飾タンパク質の同定とその修飾調節機構の解明:アシル化リジン残基特異的抗体を用いた免疫沈降法では引き続き条件設定を行い、中長鎖脂肪酸アシル修飾タンパク質の同定を試みる。さらに別の方法として、クリック反応を利用した脂質修飾解析法を導入する。2)運動器を基軸とした代謝調節における、SIRT7の役割とその分子機構の解明A.骨組織:前年度に解析した骨芽細胞および骨細胞特異的Sirt7 KOマウスの表現型の分子メカニズムを解析する。B.筋組織:サテライト細胞特異的Sirt7 KOマウスを用いて筋再生低下の原因を探る。また、in vitroにおいてもSirt7 KOによる表現型が現れるようにサテライト細胞の培養条件を変えて検討する。さらに、その条件においてSIRT7による筋再生の分子メカニズムを解析する。3)脂肪酸アシル化修飾の環境(加齢や生活習慣)による変化について:これまでの研究では、環境変化や老化におけるサーチュインの変容は、主に遺伝子発現の観点で語られてきた。酵素活性や細胞内局など他の変容についての研究や、アセチル化以外のアシル化修飾の変化についての研究はほとんどない。我々は、脂質の添加により核内のリジンアシル化状態が変化することを捉え始めている。そこで、環境によるSIRT7の遺伝子発現、酵素活性、細胞内局在の変容、および脂肪酸アシル化修飾の変化を各組織で捉えることを目標とする。
ESBL産生大腸菌の母子感染と乳児に及ぼす影響

薬剤耐性菌による感染症は世界的に重要な問題となっている。特にESBL産生大腸菌は、小児の尿路感染症の原因菌となるが、いつ、どこで乳幼児がESBL産生大腸菌に感染するのかは明らかになっていない。近年、当院でESBL産生大腸菌による尿路感染症が急増し、その多くが生後3か月未満の乳児であった。感染経路として乳児期早期の母子感染が疑われ、多くの妊婦が既にESBL産生大腸菌を保菌し、子供が乳児期早期にESBL産生大腸菌に感染することで、尿路感染症が増加したと推測された。妊婦のESBL産生大腸菌の保菌率と、新生児の出生後と生後1か月の便培養からESBL産生大腸菌の感染率を調べることで、この仮説を検証する。
バイオプロセシングを用いる機能性インテリジェント複合インプラントの新開発

骨形成およびインプラント支持を達成する新規生体材料の開発を目指した.in vitroにおいてbFGFおよびポリリン酸の骨形成促進効果を検討した.またこの担体へインプラントを組み入れた複合インプラントの骨形成およびインプラント支持能を検討した.bFGFおよびポリリン酸を併用することで骨芽細胞の分化誘導を顕著に促進した.また,複合インプラントは良好な骨形成およびインプラント支持を獲得していた.これらより,骨形成を促進しインプラント支持も同時に達成する新規生体材料の開発に有益な知見を得ることができた.骨形成およびインプラント支持を達成する新規生体材料の開発を目指した.in vitroにおいてbFGFおよびポリリン酸の骨形成促進効果を検討した.またこの担体へインプラントを組み入れた複合インプラントの骨形成およびインプラント支持能を検討した.bFGFおよびポリリン酸を併用することで骨芽細胞の分化誘導を顕著に促進した.また,複合インプラントは良好な骨形成およびインプラント支持を獲得していた.これらより,骨形成を促進しインプラント支持も同時に達成する新規生体材料の開発に有益な知見を得ることができた.本年度の研究目的は実験(1):連通多孔性ハイドロキシアパタイトにチタン製インプラントを組み入れた複合インプラントの作製,実験(2):bFGF・ポリリン酸を導入した機能性インテリジェント人工骨の骨形成促進効果の検討である.実験(1)は,インプラント・アパタイト複合体を試作し,動物大腿骨内へ埋入を行い(control;チタン製インプラント),観察期間2,3および6カ月におけるオッセオインテグレーションならびインプラント支持に対する評価を光学顕微鏡による観察,骨・インプラント接触率(BIC)の測定および共振周波数測定法によるインプラント安定係数(ISQ)の測定を行った.実験(2)はポリリン酸を結合させた連通多孔性ハイドロキシアパタイトにbFGFを導入した機能性インテリジェント人工骨を作製し,動物大腿骨へ埋入を行い(対照群;ポリリン酸またはbFGFを導入させた連通多孔性ハイドロキシアパタイト),光学顕微鏡による観察および骨面積率の測定を行った.実験(1):試作したインプラント・アパタイト複合体は観察期間2,3および6カ月においてインプラント界面でのオッセオインテグレーションが観察された.BICおよびISQの測定では観察期間3および6カ月の値は,contro1群と同等であった.一方,観察期間2カ月ではcontro1群と比較してBICおよびISQは有意に低い値となった.実験(2):埋入2週において機能性インテリジェント人工骨の骨面積率は対照群に対して有意に高い値を示した.以上より,試作したインプラント・アパタイト複合体は埋入から3カ月以降より優れたインプラント支持を示すこと,機能性インテリジェント人工骨は優れた骨形成を示すことが明らかとなり,これらを組み合わせることで骨形成・インプラント支持を促進させる機能性インテリジェント複合インプラント材の開発に向けての有用な知見を得た.平成25年度は機能性インテリジェント複合体の有用性の検討のため2つの実験課題を遂行した.実験課題1:ラビットの左右大腿骨中央部に円柱状骨窩(直径6 mm,深さ7 mm)を1個ずつ形成,各インプラント複合材(bFGF+ポリリン酸結合アパタイト・インプラント複合体(test),アパタイト・インプラント複合体(control)を左右ランダムに埋入した.埋入8週および12週後に各インプラント体のISQ値を測定,インプラントを含む骨組織ブロックを採取した.骨再生状態の組織学的観察,骨接触率を測定し組織形態計測学的に検討した.他のブロックではインプラント体を逆トルクで回転させる引き抜き試験を行った.ISQ値は両群で60を超え,testがcontrolに対して高い値を示したものの,有意差は認められなかった.一方,骨接触率および逆トルク値の値はtest(28.6・27.7)がcontrol(22.6・17.7)に対して優位に高い値を示した.組織所見では母床骨からアパタイトに連続する新生骨がインプラント界面まで達し,オッセオインテグレーションが獲得されていた.これらの結果よりbFGFおよびポリリン酸を応用することで早期の複合体内でのインプラント支持が獲得されることが明らかとなった.実験課題2:イヌ(5頭)の左右側無歯顎部に,複合インプラント体(test),インプラント体のみ(positive control)を埋入した.5カ月後,上部構造をそれぞれ装着し,固形食を5カ月間摂取させ,間歇的機能負荷を与えた.機能負荷開始5カ月後に,インプラントを含む骨組織ブロックを採取した後.非脱灰研磨標本を作製した.結果においてtestのISQ値および骨接触率はpositive controlに対して有意差を認めず,機能付加条件下において既存骨に埋入されたインプラント体と同等のインプラント支持能を示した.ビーグル・ラブラドル犬(12頭)の下顎左右第4小臼歯を抜歯、12週の治癒期間を待ち、無歯顎部を準備した。左右側無歯顎部に頬側を含む円柱状骨欠損を1カ所ずつ形成(直径:6 mm,深さ7 mm)、右側には1インテリジェント複合体+インプラント、2左側には自家骨+インプラント、を埋入した。3カ月後、二次手術を行い、インプラント体を露出させ共振周波測定装置であるオステルを用いてISQ値が60以上であることを確認した。その後,上部構造を装着し固形食を摂取させ、荷重を負荷させた。咬合負荷開始時、その後は1カ月毎にISQ値を測定,負荷開始6カ月後にインプラントを含む骨組織ブロックを採取、非脱灰研磨標本を作製した。

骨再生とオッセオインテグレーションの再生およびオッセオインテグレーションの様相を光顕観察する.2骨再生プロセスの評価:経過的ISQ値よる検討3組織形態計測学的評価:骨接触率の測定、それぞれを行った。以上の結果をより、インテリジェント人工骨使用軍群は骨形成の促進が優位に高く、自家骨と同等のISQ値を示し、良好にインプラントを支持していた.26年度が最終年度であるため、記入しない。歯科補綴学26年度が最終年度であるため、記入しない。試作したインプラント・アパタイト複合体は,大腿骨埋入試験において当初の目的であるオッセオインテグレーションおよびインプラント支持の獲得を達成した。またbFGFおよびポリリン酸を導入したインテリジェント機能性人工骨は優れた骨形成能を持つことが明らかとなった.bFGF+ポリリン酸をインプラントアパタイトに応用し,in vivoにてその有用性が確認できた.また,顎骨においてのインプラント複合体の支持能が明らかにできているため,最終年度に行う実験課題に対して有益な知見を得ることができている.26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は機能性インテジェント複合インプラントを作製し,動物(イヌ)顎骨モデルにおいての埋入試験を行い,咬合負荷時に対する骨応答ならびインプラント支持能を評価する.平成26年度は,bFGF+ポリリン酸を導入したアパタイト体にインプラントを複合化させた機能性インテリジェント複合体をイヌ顎骨におけるの荷重負荷条件下のオッセオインテグレーション獲得およびインプラント支持能を既存骨と比較を行い,インプラント支持および骨形成を同時にかつ確実に達成できる新規生体材料の開発を目指す.26年度が最終年度であるため、記入しない。今年度はCT撮影による評価を行わず,それに伴う繰り越しが発生した.翌年度は動物実験におけるCT撮影による評価を行うため,これに充当する.最終年度に行う予定であったイヌ顎骨実験の予定が,平成25年度実験課題の結果を反映させ行う予定であったが,この結果の検討に時間を要したため,動物購入が平成26年度初めに行うこととなり繰り越しが発生した.平成25年度後期に購入予定であった実験動物を平成26年度初めに行うこととなっている.複合体埋入実験は当初の計画より4か月の遅れを認めているものの,埋入および観察期間を6か月と設定しいてるため当初の予定通り期間内での研究遂行を予定している.
遺伝子工学を用いたアマランサスにおけるベタイン合成・蓄積機構の解析

1.ベタイン蓄積植物におけるベタイン合成経路および、律速段階の解明。切除したアマランサスの本葉にコリンを外から与えると塩ストレス条件下でのGBの蓄積量が大きく増加した。この結果は、少なくとも塩ストレスの初期の段階ではCMOの基質の供給量がベタイン蓄積の制約条件になっていることを示している。さらにコリンの供給経路に影響を与える要因についての検討を行なった。植物において、セリンからエタノールアミンを経てコリンが合成される経路が報告されている。光合成組織におけるセリン合成には、光呼吸経路が重要な役割を果たしていると考えられるので、GBの蓄積レベルに対するCO_2濃度の影を調べた。実験の結果、高CO_2存在下では塩ストレスによるGBの蓄積は有意に低下した。この結果は、GBの蓄積に光呼吸が関与していることを示している。2.ベタイン蓄積植物におけるベタイン合成の誘導機構の解明。アマランサスの芽生えに塩ストレスを与えると本葉および胚軸では1日以内でCMO蛋白質のすみやかな誘導がみられたのに対して子葉および根でのCMO蛋白質のレベルはゆっくりと増加した。このことは植物組織の違いによってCMOの遺伝子発現の塩ストレスに対する応答が異なることを示している.また、植物芽生えを暗所に置くと、塩ストレスを与えてもCMO蛋白質の蓄積はほとんどみられなかった。CMO蛋白質の蓄積には塩ストレスだけでは不十分で、さらに光が必要であることが明らかになった。3.CMOの遺伝子発現機構の解明。アマランサスCMO遺伝子の上流域のDNA配列にレポーター遺伝子としてGUSをつないだコンストラクトを作成し、アマランサスの本葉を用いてトランジェントアッセイを行った。同じコンストラクトを用いてアラビドプシスを形質転換し、解析を行った。解析の結果、促進的に作用するシス領域と抑制的に作用するシス領域の存在が明らかになった。平成15年10月に追加内定の通知を受け、現在、鋭意、研究を進めている。(1)アミノ酸分析装置を用いて、塩ストレス下のアマランサスの葉の遊離のアミノ酸プールの定量を行い、塩ストレス条件に移した後のアミノ酸プールの変動を解析している。(2)アマランサスに塩ストレス下でベタイン合成の前駆体であるコリンおよびセリンとともにインキュベートし、ベタイン蓄積速度に及ぼす影響について調べている。ベタイン合成の最終段階の酵素であるコリンモノオキシゲナーゼ(CMO)についての実験を中心に行っている。(1)アマランサスの芽生えを用いた実験を行い、塩ストレスに移した後、本葉では速やかにCMOの蓄積がみられるのに対し、根では誘導に時間を要し、蓄積量も少ないことが分かった。また、根でのべタインの蓄積は、根におけるCMOの誘導よりも早く起こることが明らかになった。(2)塩ストレス下でのCMOの蓄積誘導には光条件が重要であるという結果を得た。(3)塩ストレス下でのCMOの蓄積誘導は大気中のCO_2濃度によって影響を受けるという結果を得た。アマランサスCMO遺伝子の上流域のDNA配列にレポーター遺伝子としてGUSをつないだコンストラクトを作成し、トランジェントアッセイを行い、CMO遺伝子の上流域に存在が推定される塩ストレスに応答するシス領域について解析を行っている。

さらにコリンの供給経路に影響を与える要因についての検討を行なった.植物において、セリンからエタノールアミンを経てコリンが合成される経路が報告されている。光合成組織におけるセリン合成には、光呼吸経路が重要な役割を果たしていると考えられるので、GBの蓄積レベルに対するCO_2濃度の影響を調べた。実験の結果、高CO_2存在下では塩ストレスによるGBの蓄積は有意に低下した。この結果は、GBの蓄積に光呼吸が関与していることを示している。2.ベタイン蓄積植物におけるベタイン合成の誘導機構の解明。アマランサスの芽生えに塩ストレスを与えると本葉および胚軸では1日以内でCMO蛋白質のすみやかな誘導がみられたのに対して子葉および根でのCMO蛋白質のレベルはゆっくりと増加した。このことは植物組織の違いによってCMOの遺伝子発現の塩ストレスに対する応答が異なることを示している。また、植物芽生えを暗所に置くと、塩ストレスを与えてもCMO蛋白質の蓄積はほとんどみられなかった。CMO蛋白質の蓄積には塩ストレスだけでは不十分で、さらに光が必要であることが明らかになった。3.CMOの遺伝子発現機構の解明。アマランサスCMO遺伝子の上流域のDNA配列にレポーター遺伝子としてGUSをつないだコンストラクトを作成し、アマランサスの本葉を用いてトランジェントアッセイを行った。同じコンストラクトを用いてアラビドプシスを形質転換し、解析を行った。解析の結果、促進的に作用するシス領域と抑制的に作用するシス領域の存在が明らかになった。
日常生活場面に反映される養育者の素朴な発達観に関する研究-乳幼児期の子どもの成長に関する母・父・保母の発達観の相互比較を通して-

本研究は、親、保母などの養育者が日常的な育児実践の中で用いている「素朴な発達観」あるいは「暗黙の発達理論」の基本構造を以下の2つの研究を通して明らかにし、子どもの発達を支える社会文化的文脈の特質を探った。研究1「養育者がもつ素朴な発達観の内的構造分析」:就学前の子どもを持つ母親10名を対象に母子面接(各12時間)を行ない、子どもの成長の過程について、母親自身の話法(話の組み立て・展開、用語、エピソードの選定など)による記述を行なってもらった。面接後、逐語録を作成し、子どもの発達をとらえる素朴なカテゴリー、関心の焦点、説明の様式、情報の源泉などの観点から、対象者ごとに素朴な発達観の内的構造の特徴を整理し、4名の分析者間で事例検討会を行なった。また、保育園・幼稚園・児童相談施設における保育者の会合に参加して、保育者の発達観に関わる自然会話の採集を行なった。母親の発達観の特徴として、a)関係性(自分との関わり)に基づいた子どもの行動・変化の見方、b)第1子と第2子との間での子ども観・発達観の変容、c)子どもの成長過程と対になった母親自身の生き方の変容、が抽出された。また、母親も保育者も「事例的な対象認識」を行なっていたが、前者では子どもとの関わりにおいて罪悪観などの情動性が強く作用することが示唆された。研究2「養育者の発達観と子どもとの相互作用の関係」:一家族を対象とした事例研究によって、母-父-子の相互作用を乳児が月齢6カ月の時点より16カ月の時点までの期間、毎週1回(各回平均1時間)縦断的に観察し、VTR録画を行なった。また、養育場面への参加観察によって、発話内容、相互作用の記録を行なった。現在までの分析を通して、次のような仮説群が構成されつつある。1)親子の相似に関わる素朴概念:「子どもがに似ている」という発話の構造(対象、相似の内容、理由、文脈)から、「親子」概念の社会的共同構成のプロセスと文化的な相互認知の機能が推測された。2)自由空間・禁止空間の漸次的調整:子どもの感覚運動機能の発達に応じた「自由空間」と「禁止空間」との相互調整が、子どもの環境世界の「隠れた文化次元」を構成する。
硬質脆性材料の低温変形能－微小体積変形試験から導き出す新規な材料物性

マイクロピラー圧縮試験から,バルクでは全く変形能を示さない脆性硬質材料における低温変形能の解明を行った.低温変形能の発現をSiC,数種のMSi2系およびM5Si3系遷移金属シリサイドに加えて,鉄鋼材料の脆化相であるシグマ相金属間化合物で見出した.しかし,B4C, Al2O3などのセラミックでは脆性的に破断が生じる.試料サイズが小さくなるほどより大きな応力がかかり,転位の活性化応力に近づくが,破壊靱性が高くなければ,転位の活性化応力に到達する前に破断が生じる.本質的には,破壊靭性値が大きいほど塑性変形に許容される予亀裂の臨界サイズが小さくなり,低温変形能が発現しやすくなる.硬質材料は,非常に高い強度をもち,複合材料の強化相のみならず,それ自身も超高温材料として期待されている.SiCや遷移金属シリサイドなどがその代表例であるが,実用上の問題はその脆さにある.現実にこれらの硬質材料の変形開始温度は1000°C近傍にも達する場合が多く,それ以下では変形能を全く示さない.しかし,最近の我々のマイクロピラー試験片を用いた研究から,硬質材料でバルクでは発現しない低温変形能が存在することが明らかとなりつつある.本研究では,SiCなどの構造用セラミックスやMoSi2などの遷移金属シリサイド単結晶を用いて,破断が先行するバルクでは発現しない新規な力学物性である「脆性硬質材料の低温変形能」をそのメカニズムとともに転位核生成の臨界体積(活性化体積)という新規な観点から解明することを目指した.6H-SiC単結晶をバルクでの唯一のすべり系である底面aすべりが活動する方位で圧縮すると,バルクでは最低でも1000°Cの変形温度が必要であるが,ミクロンオーダー(110μm)のマイクロピラー試験片では4GPa程度の非常に高い臨界分解せん断応力(CRSS)を伴って室温でも底面aすべりの活動が可能である.底面すべりが活性化しない六方晶a軸方向から圧縮しても,マイクロピラー試験片では室温でも8GPa程度の非常に高いCRSSを伴って柱面aすべりの活動により変形能が生じた.そのCRSSは,試験片サイズをサブミクロンオーダーまで小さくしても,殆ど試験片サイズに依存せず一定値を示す.遷移金属シリサイドでも同様に低温変形能が観察されたが,CRSSにはわずかながら試験片サイズ依存が見られた.これらの事実は,バルクとは異なる新規で特異な変形機構が低温(室温を含む)で働き,CRSSは転位の核生成応力そのものであり,転位移動の活性化体積と同等の転位核生成の臨界体積が存在する可能性を示唆している.硬質脆性材料の低温変形能は,非常に高い応力レベルで発現するもので,その定義から試験機にかかる荷重をできる限り小さくする必要がある.そのためには,マイクロピラー試験片サイズが極限まで小さくなった状態で評価する必要があり,実験的にサブミクロンメーターサイズの試験片をバルク試験と同様の条件で変形できる実験手法を確立することを本年度の研究の最重要課題とした.試験片のFIB加工手法(試料両端の平行度の確保)の開発,試験片端面と圧縮治具(ダイヤモンド・フラットパンチ)の平行度の確保,位置決め手法の確立をすべてクリアし,サブミクロンメーターサイズの試験片を変形できる実験手法の確立を達成した.現在,実験可能な最小試験片サイズは0.050.1μmである.またこれまで,低温変形能の発現をSiCに加えて,数種のMSi2系(MoSi2, CrSi2, VSi2, NbSi2, TaSi2, TiSi2)遷移金属シリサイドおよびM5Si3系(Mo5Si3, Cr5Si3, Nb5Si3)遷移金属シリサイドで見出しており,当初の計画以上に研究が進展している.バルクの高温変形で得たらたCRSSの温度依存性の延長線上に低温変形能のCRSSがプロットできる場合とそうでない場合がある.これは,低温変形での変形メカニズムがバルクの高温変形のそれと同じかどうかに依存し,低温変形での変形メカニズムを透過電子顕微鏡法を駆使して解明できている.変形メカニズムの支配因子を解明しているところである.SiCや遷移金属シリサイドなどがその代表例とする硬質材料は,非常に高い強度をもち,複合材料の強化相のみならず,それ自身も超高温材料として期待されている.これら硬質材料は,変形開始温度が1000°C近傍にも達する場合が多く,それ以下では変形能を全く示さないなど,実用上の問題はその脆さにある.しかし,最近の我々のマイクロピラー試験片を用いた研究から,硬質材料でバルクでは発現しない低温変形能が存在することを明らかにした.本研究では,SiCなどの構造用セラミックスやMoSi2やMo5SiB2などの遷移金属シリサイド単結晶を用いて,バルクでは破断が先行し発現しない新規な力学物性である「脆性硬質材料の低温変形能」のメカニズムを解明することを目指した.Mo5SiB2は新規な超高温材料として期待されているMo基合金の強化相であるが,単結晶(正方晶)でも1400°C以下では全く塑性変形能を示さず,その活動すべり系や臨界分解せん断応力(CRSS)などは全く不明である.ミクロンオーダー(110μm)のマイクロピラー試験片では,広範囲の結晶方位範囲で24 GPa程度の非常に高いCRSSを伴って室温でも変形が可能であり,(001)<100>すべり,{110}<110>すべり,{011}<111>すべりの活動が観察された.