hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
疾患群間で共通する疼痛および鎮痛薬感受性の遺伝子メカニズムの解明

疼痛感受性と鎮痛薬感受性は患者ごとに大きく異なり、疼痛治療を困難にしている。そこで本研究では、下顎枝矢状分割術後疼痛患者350例および開腹術後疼痛患者140例、腹腔鏡補助下結腸切除術後疼痛患者350例におけるDNAサンプルと臨床データを用い、鎮痛薬感受性と関連する遺伝子多型を同定した。また、新規関連多型および既に同定していた関連多型の計5つの多型を用いて、多型判定及び患者属性を入力することで術後鎮痛薬必要量を予測する計算式を構築した。さらに、下顎枝矢状分割術後疼痛患者データを用いて周術期鎮痛薬必要量予測式を構築し、他の症例のデータにおいて検証し、予測値が実測値と有意に相関することを見出した。そこで本研究では、(1)疾患群間で共通あるいは疾患特異的な疼痛・鎮痛薬感受性関連遺伝子多型を見出し、(2)関連遺伝子多型判定を用いた、患者ごとの鎮痛薬必要量や疼痛感受性を予測する数式を統計学的に構築し、改良することを目的としている。平成26年度は、第一に、下顎枝矢状分割術後疼痛管理における鎮痛薬必要量予測式を再構築するため、東京歯科大学水道橋病院にて下顎枝矢状分割術を受けた360症例の遺伝子多型データおよび臨床データを対象とし、統計学的解析を行った。前年度までにデータの重回帰分析により、鎮痛薬必要量予測式を構築したが、より良い予測式を構築するため、生物統計学を専門とする研究協力者(一宮)の助言を受けて、ステップワイズ法により予測式を構築し直した。第二に、鎮痛薬必要量予測式有用性を下顎枝矢状分割術後疼痛管理において検証するため、東京歯科大学水道橋病院にて下顎枝矢状分割術を受ける患者を対象に、遺伝子検査によって鎮痛薬必要量を予測して疼痛管理を行う、テーラーメイド疼痛治療を継続した。実施は、研究分担者(福田)と研究協力者(青木、吉田)が担当した。その結果、この疼痛治療法の有用性を検証する上で必要と考えられる合計200症例以上のデータが集積され、来年度に統計学的解析を行う準備が整った。本研究の成果は、疼痛および鎮痛薬感受性の遺伝子メカニズムの解明に繋がるとともに、テーラーメイド疼痛治療の改良、適応拡大に貢献するものである。平成27年度は、第一に、鎮痛薬必要量予測式有用性を予測式構築都は別の疼痛管理状況において検証した。研究協力者(林田)がDNAサンプルと臨床データを収集し、研究分担者(西澤)と研究協力者(長谷川)が多型データを構築した開腹術後疼痛管理の症例140例と腹腔鏡補助下結腸切除術後疼痛管理の症例350例について、平成26年度に構築した鎮痛薬必要量予測式が有用であるか否かを統計学的に解析した結果、予測値が実測値と有意に相関することを見出した。その結果、この疼痛治療法の有用性を検証する上で必要と考えられる合計300症例以上のデータが集積された。研究所の統計相談制度を利用し、200症例分で鎮痛薬奏効度の指標を作成して標準化し、その指標を用いて全症例を解析することを指導されたので、平成28年度にこの方針で統計学的解析を行う。特に研究を妨げる予想外の事象は生じなかったため。平成28年度は、第一に、平成27年度までに構築した術後鎮痛薬必要量予測式を参考に、周術期鎮痛薬必要量予測式を構築した。具体的には、研究分担者(福田)と研究協力者(林田)がDNAサンプルと臨床データを収集し、研究分担者(西澤)と研究協力者(長谷川)が多型データベースを構築した。下顎枝矢状分割術周術期疼痛管理の症例350例のデータをもとに周術期鎮痛薬必要量予測式を構築し、開腹術周術期疼痛管理の症例140例のデータにおいて検証したところ、予測値が実測値と有意に相関することを見出した。

第二に、鎮痛薬必要量予測式有用性を下顎枝矢状分割術後疼痛管理において検証するため、東京歯科大学水道橋病院にて下顎枝矢状分割術を受ける患者を対象に、遺伝子検査によって鎮痛薬必要量を予測して疼痛管理を行う、テーラーメイド疼痛治療を継続した。実施は、研究分担者(福田)と研究協力者(青木、吉田)が担当した。その結果、この疼痛治療法の有用性を検証する上で必要と考えられる合計400症例以上のデータが集積された。本研究の成果は、疼痛および鎮痛薬感受性の遺伝子メカニズムの解明に繋がるとともに、テーラーメイド疼痛治療の改良、適応拡大に貢献するものである。術後鎮痛薬必要量予測式および周術期鎮痛薬必要量予測式の構築に成功し、他の症例での検証もなされた。さらに、術後鎮痛薬必要量予測式を用いたテーラーメイド疼痛治療を400症例(但し、内200例はコントロールとしての従来式の疼痛治療)において実施した。テーラーメイド疼痛治療の有用性を検証する上で十分と考えられる症例数が得られている。疼痛感受性と鎮痛薬感受性は患者ごとに大きく異なり、疼痛治療を困難にしている。そこで本研究では、(1)疾患群間で共通あるいは疾患特異的な疼痛・鎮痛薬感受性関連遺伝子多型を見出し、(2)関連遺伝子多型判定を用いた、患者ごとの鎮痛薬必要量や疼痛感受性を予測する数式を統計学的に構築し、改良することを目的とした。平成29年度は、平成28年度までに得られた研究成果を平成29年4月のアジア神経精神薬理学会で報告し、学会での助言に基づく追加解析を行った。また、収集された鎮痛薬使用に関するデータを主に研究分担者(西澤)が解析した結果、テーラーメイド疼痛治療を実施した群では、従来の疼痛治療を行った群と比べて、鎮痛薬投与試行回数の分散が有意に小さいことが明らかとなった。このことは、テーラーメイド疼痛治療法により、鎮痛薬の効果が不十分で頻繁に鎮痛薬を投与しようとする患者や、鎮痛薬の効果が強過ぎて投与試行回数が少ない患者の割合が減り、平均的な投与試行回数を示す患者が増えていると考えられ、テーラーメイド疼痛治療の有用性を示すものである。一方、解析症例が多い方がより良いとの助言を学会で得られたことより、症例数の蓄積を継続している。そこで本研究では、下顎枝矢状分割術後疼痛患者350例および開腹術後疼痛患者140例、腹腔鏡補助下結腸切除術後疼痛患者350例におけるDNAサンプルと臨床データを用い、鎮痛薬感受性と関連する遺伝子多型を同定した。また、新規関連多型および既に同定していた関連多型の計5つの多型を用いて、多型判定及び患者属性を入力することで術後鎮痛薬必要量を予測する計算式を構築した。さらに、下顎枝矢状分割術後疼痛患者データを用いて周術期鎮痛薬必要量予測式を構築し、他の症例のデータにおいて検証し、予測値が実測値と有意に相関することを見出した。特に研究を妨げる予想外の事象は生じなかったため。当初計画通りに推進する。鎮痛薬必要量予測式有用性を下顎枝矢状分割術後疼痛管理において検証するため、研究所の統計相談制度を利用し、200症例分で鎮痛薬奏効度の指標を作成して標準化し、その指標を用いて全症例を解析する。
修験道の地域的研究

修験道の地方的展開を熊野・吉野・羽黒・彦山などの地方霊山、本山派、当山派などの教派修験の本山などの所蔵する書きあげをもとに地方別に整理して評価した。これを近世期に各藩で作られた風土記、町村史などに記載の各地の里修験の記述にてらして吟味した。具体的には、熊野に関しては、熊野那智大社、熊野本宮大社の御師文書、新宮連王大社の古文書、吉野に関しては吉野喜蔵院所蔵の「山伏帳」、羽黒山では「羽黒三山修験連名帳」、彦山では王乗院坊の旦那帳、本山派では「修験人別帳」、当山派では「当山大先達成人数帳」などをとりあげた。一方地方誌に関しては各県史の市町村史の史料編、陸奥国、武蔵国、相模国などに特に修験の多い地域についてはそれぞれの風土記を参照した。このほか名著出版刊の「修験道史料集」(山岳宗教史研究叢書17、18)、宮家が本研究以前にあつめた地方修験の史料を参考にした。これらは宮家準『修験道儀礼の研究』春秋社として刊行した。修験道の地域的展開の調査研究は、これ迄ともすれば地方の里修験の研究に焦点が置かれてきた。その為に、中央の宗教史全体の動きや熊野・金峰などの中央の修験霊山、李山派の聖護院、当山派の醍醐三宝院などの総本山と地方修験との関係の究明がおろそかになりがちであった。李調査研究では、こうしたこれまでの調査研究の欠を補うことを考えて、吉野金峰山、京都の聖護院の文書の調査研究を行なった。まず金峰山に関しては金峯山寺、東南院、菩蔵院、桜本院、竹林院の修験寺院の文書や扁額などの民俗資料の調査を行なった。また併せてこれら諸寺院所属の講社についても調査した。旧本山派の総本山聖護院に関しては、補任留や北方修験の書き上げ類を調査した。また旧当山派の醍醐三宝院に関しても近世紀の補任留や地方修験の書き上げ類を調査した。また名古屋の真福寺所蔵の中世修験文書、東北大学狩野文庫所蔵の本山派若王子配下の修験に詳しい北海道教育大学釧路分校の追塩教授を訪ねて情報の交換行った。地方における修験については本山派の影響の強い、長野と関東、当山派修験が勢力を有した浜松と秋田、遊行的な修験の活動が認められる沖縄について調査した。これらの調査研究は宮家の“修験道組織の研究"春秋社にまとめたが、次年度はこれらの収集資料の整理を行ない発表することを予定している。修験道の地方的展開を熊野、吉野、羽黒、彦山などの地方霊山、本山派、当山派などの数派修験の本山などの所蔵する書きあげをもとに地方別に整理して表化した。具体的には、熊野に関しては、熊野郡智大社、熊野本宮大社の御師文書、新宮速玉大社の古文書、吉野に関しては、吉野山喜蔵院所蔵の「山伏帳」、羽黒山では、「羽黒派修験連名帳」、彦山では主要院坊の旦那帳、本山派では「修験人別帳」当山派では「当山大先達成人数帳」などをとりあげた。一方、地方誌に関しては、各県史の史料編、武蔵国、相模国など特に修験の多い地域については、それぞれの風土記を参照にした。また古書店から前川康司氏の手による私家本「関東の里修験」、「葛城の修験1.2」、「神奈川・東京・千葉の修験」、「群馬・栃木の修験」を入手しており、これをもとに、検討を進めた。このほか名著出版刊の「修験史料集(山岳宗教史研究叢書18)」、熊野本宮の御師文書をおさめた「山岳修験(9号)、中国・四国の修験に大きな影響を与えた大山祇神社の資料などを入手した。また宮家の本研究以前に集めた地方修験関係の資料を整理した。これらのうち、地方修験の歴史的展開を理解する鍵をなすとされる、熊野御師文書所掲の先達、旦那を各国別に整理した「中世期における熊野先達、旦那一覧」とその分析を現在実績報告書としてまとめている。
運動性・拡散性を指標とした難溶性薬物の過飽和溶液構造の評価及び膜透過性との関連

HPMC-ASによる薬物結晶化抑制作用はHPMC-ASのサクシノイル基の割合の減少に伴い強くなった。NMR測定により、薬物/HPMC-AS溶液中において薬物の分子運動性が抑制され、薬物及びHPMC-AS間で疎水性相互作用が形成していることが明らかとなった。Saturation transferdifference(STD)-NMR測定よりHPMC-ASの各種置換基との薬物の相互作用の強さは、アセチル基において最も強く、サクシノイル基では弱いことが示された。NMRから解析された薬物とHPMC-ASとの分子間相互作用は、HPMC-ASの薬物結晶化抑制作用との間で相関が認められた。固体分散体中でのCarbamazepine(CBZ)とグレードの異なるHydroxypropyl Methylcellulose-Acetate Succinate (HPMC-AS: LF, HF)との相互作用をNMRで評価した。CBZ結晶化抑制作用を評価した結果、HFがLFと比べ強い結晶化抑制作用をもつことが明らかとなった。HPMC-ASの置換基比率の違いがCBZ結晶化抑制に及ぼす影響を評価するため、1H-NMR測定を行ったところ、HF溶液中では、CBZ単独の溶液と比較してCBZのピークがブロード化した。一方、LF溶液中ではCBZピークの形状に大きな変化は認められず、CBZ単独の溶液中のピークと類似のスペクトルが観察された。これは、HF溶液におけるCBZとHPMC-ASの分子間相互作用がLF溶液の場合と比較し強いためと考えられた。NOESY測定の結果、CBZ及びHPMC-ASのHFグレードの溶液では薬物/ポリマー間にクロスピークが観察され、相互作用の存在が確認された。一方でLF溶液中では薬物/ポリマー間でクロスピークが観察されなかった。HPMC-ASの官能基を詳細に評価するため、Saturation-transferdifferenceスペクトル上のHPMC-ASの各1Hピークの強度を比較した。その結果、他のHPMC-ASの官能基と比較してアセチル基で強い1Hピーク強度が観察された。一方、HPMC-ASのサクシノイル基では1Hピーク強度は小さかった。以上の結果から、CBZの結晶化抑制作用にはアセチル基が重要な役割を果しており、サクシノイル基の寄与は小さいと考えられた。Hydroxypropyl Methylcellulose-Acetate Succinate (HPMC-AS)は、HPMCにacetyl基及びsuccinoyl基を一定の割合で合成により付加したものである。HPMC-ASはHPMCとは異なる薬物結晶化抑制能及び固体分散体からの薬物溶出挙動を示すものの、各種置換基がそれらの物性に及ぼす影響については不明な点が多い。本研究では置換基比率の異なる数種類のHPMCASを新たに合成し、各種置換基の割合が薬物結晶化抑制及び固体分散体からの薬物溶出速度に及ぼす影響を評価した。難水溶性薬物であるNifedipine(NIF)のDMSO溶液を置換基比率の異なる8種類のHPMCAS溶液にそれぞれ添加し、一定時間ごとのNIF濃度を定量することで各HPMCASの結晶化抑制作用を検討した。また、噴霧乾燥法により調製した各種NIF/HPMCAS固体分散体からの薬物の溶出速度を回転ディスク法による溶出試験により評価した。各HPMCASによる結晶化抑制作用を比較した結果、HPMCAS中のsuccinoyl基の割合が減少するに従い、HPMCASによるNIF結晶化抑制作用が強くなった。一方、各種固体分散体からのNIF溶出速度は、succinoyl基の割合が減少するに伴い減少した。HPMCAS中のacetyl基は薬物との相互作用において重要な役割を果たしているものの、acetyl基の割合とHPMCASのNIF結晶化抑制作用及び固体分散体からのNIF溶出速度には相関が認められなかった。succinoyl基の割合の変化によるHPMCASの疎水性の変化が、HPMCASの薬物結晶化抑制作用及び固体分散体からの薬物溶出速度を決定している要因であることが明らかとなった。製剤学換基比率の異なる各種HPMC-ASが入手できたことから、それらを用いて結晶化抑制作用と分子間相互作用との関連を明らかにすることで、過飽和形成メカニズムに及ぼす相互作用の影響を網羅的に評価する。HPMC-AS以外のポリマー(PolyvinylpyrrolidoneやEudragit EPO)を用いた際の結晶化抑制効果と膜透過性との関連、相溶性と溶出速度との関係についてもさらに今後明らかにしていく。これまでと同様に、難水溶性薬物であるCarbamazepine (CBZ)をモデルとして用い、過飽和溶液中でのHPMC-ASによるCBZ結晶化抑制に寄与する分子間相互作用を1H-NMR測定により評価する。CBZを事前に高濃度に溶解したDMSO溶液をグレードの異なるHPMC-AS(LF及びHF)溶液にそれぞれ添加し、一定時間ごとのCBZ濃度を定量しHPMC-ASによる結晶化抑制作用を観察する。CBZ/HPMC-
双極子モーメントを利用した有機－酸化物接合界面の電荷キャリアダイナミクス制御

有機分子薄膜と金属酸化物が接合界面を形成する系において,励起電荷キャリアの遷移時間に及ぼす有機分子の永久双極子モーメントの影響を検証した。シャトルコック型フタロシアニンとチタン酸ストロンチウムの接合界面を作製し,相互作用の大きさ,界面エネルギー接続,励起電子のフタロシアニンから酸化物への遷移時間を,光電子分光,X線吸収分光,およびcore-hole clock分光により決定した。その結果,接合界面を励起電子が横断する速度は,双極子モーメントが大きい分子ほど大きくなる傾向があることを示せた。しかし,界面相互作用の強さやエネルギー準位接続の方が,遷移時間により大きな影響を及ぼすことが示された。本研究は,有機分子の双極子モーメントが有機ー酸化物接合界面におけるキャリアの移動速度に及ぼす影響を評価し制御することを目的とする。中心金属原子団の種類により05 Debyeの永久双極子をもつフタロシアニン分子が酸化物表面に吸着した系を作成し,光吸収によりフタロシアニン分子のLUMO準位に励起した電子が基板表面へ移動するまでの時間(フェムト秒オーダー)をcore-hole clock分光法により検証する。初年度は,チタン酸ストロンチウム表面でのフタロシアニン分子(中心原子団HとTi=O)の吸着状態と表面-分子間のエネルギー準位接続を光電子分光とX線吸収分光により検証した。その結果,中心原子団の違い,すなわち永久双極子モーメントの大きさにかかわらず,HOMO準位はチタン酸ストロンチウムのバンドギャップの下端に,LUMO準位は伝導バンド内に位置することが明らかとなった。このことは,フタロシアニンの表面への吸着状態は中心原子団の種類に依存しないことを意味している。エネルギー接続の観点から見ると,フタロシアニンのLUMOに励起された電子はエネルギー障壁を超える事なしに基板酸化物表面へ移動できることから,移動速度が速いことが期待される。一方,フタロシアニンのHOMO準位に正孔が導入されると,基板表面への正孔移動は界面のポテンシャル障壁のために遅くなる,あるいは阻害されることが予想できる。フタロシアニンの吸着により,チタン酸ストロンチウム表面の価電子バンドは下方にベンディングした。これは励起電子の電荷移動と異なり,フタロシアニンと酸化物表面原子の軌道混成に伴う電荷移動があることを意味する。超高真空下で電荷移動量を実測するための超高真空対応マイクロ4端子電気伝導装置を組み立て,動作試験を行ったので,今後は表面電気伝導測定からフタロシアニンから基板表面への電荷移動量を測定する。本研究は,有機分子の持つ永久双極子モーメントが有機ー酸化物接合界面における電荷キャリアの移動量や移動速度に及ぼす影響を評価し,制御することを目的としている。分子面と垂直に双極子モーメントが立つシャトルコック型フタロシアニン(中心原子団がTi=OとV=O)が,チタン酸ストロンチウム表面,および酸化亜鉛表面に吸着した時の吸着状態と電子構造を,放射光を励起光源とした光電子分光とX線吸収分光により検証した。これらのシャトルコック型フタロシアニンは,永久双極子モーメントが垂直になるように(真空側がマイナス,表面側がプラス)表面に吸着する。吸着により酸化物表面でバンドベンディングが誘起されることが分かった。バンドベンディングの大きさは,Ti=Oフタロシアニンの方がV=Oフタロシアニンよりわずかに大きく,これはフタロシアニンのもつ双極子モーメントの違いを反映していると考えられる。通常,吸着により誘起される半導体表面のバンドベンディングは,吸着種ー表面間の電荷移動の観点から議論される。しかし,フタロシアニンと酸化物表面の相互作用はvan der Waals相互作用で特徴づけられ,フタロシアニンの最高占有準位と最低非占有準位のエネルギー位置,およびチタン酸ストロンチウム,酸化亜鉛のバンドギャップの位置関係から判断すると,電荷移動がないと予想される。従って,吸着により誘起される酸化物表面のバンドベンディングは,分子の双極子モーメントによるものと結論した。これは,中心原子団の位置に2個のH原子が結合しているフタロシアニン(双極子モーメントがない)の吸着では,バンドベンディングが誘起されない事からも支持される。有機ー酸化物接合界面で初めて,表面電場効果により酸化物表面の電荷密度の制御が可能であることを示すことができた。本研究は,有機分子薄膜と金属酸化物の接合界面における励起電荷キャリアの移動速度に及ぼす有機分子の永久双極子モーメントの影響を検証し,キャリア移動速度を制御することを目的とする。有機分子として,Ti=OとAl-Clを中心原子団として持つシャトルコック型フタロシアニン(双極子モーメントはそれぞれ3.7デバイと5.3デバイ)と,比較対象のために双極子モーメントを持たない銅フタロシアニンを選び,これらをn型半導体であるチタン酸ストロンチウム表面に吸着させた有機ー酸化物接合界面を作製した。シンクロトロン放射光を用いた光電子分光法により界面の電子構造,バンドベンディング,仕事関数(電気二重層)を評価し,core-hole clock分光法により,フタロシアニンの非占有準位にある励起電子が酸化物表面に移動する時間を計測した。吸着によるチタン酸ストロンチウム表面のバンドベンディングと仕事関数変化から,シャトルコック型フタロシアニンは電荷ドナーとして,銅フタロシアニンは電荷アクセプターとして働くことが明らかとなった。さらに,二種類のシャトルコック型フタロシアニンでは,双極子モーメントが大きいほど移動電荷量が大きくなることも示された。

分子の持つ双極子モーメントの違いは,励起電子の界面移動時間とも相関があることを見出した。軟X線照射によりN 1s内殻電子が非占有準位に励起された励起状態を創り出し,3種類のフタロシアニンで励起電子が基板表面に移動する確率(その逆数が遷移時間)を評価すると,双極子モーメントが大きいほどフタロシアニンから基板への移動時間が短くなることが分かった。双極子モーメントの大きい有機分子層を有機ー酸化物接合界面に挿入することで,有機薄膜から酸化物電極への電荷注入を促進できるという知見が得られた。これは,光電変換素子の高効率化の技術的方策として期待できる結果である。有機分子薄膜と金属酸化物が接合界面を形成する系において,励起電荷キャリアの遷移時間に及ぼす有機分子の永久双極子モーメントの影響を検証した。シャトルコック型フタロシアニンとチタン酸ストロンチウムの接合界面を作製し,相互作用の大きさ,界面エネルギー接続,励起電子のフタロシアニンから酸化物への遷移時間を,光電子分光,X線吸収分光,およびcore-hole clock分光により決定した。その結果,接合界面を励起電子が横断する速度は,双極子モーメントが大きい分子ほど大きくなる傾向があることを示せた。しかし,界面相互作用の強さやエネルギー準位接続の方が,遷移時間により大きな影響を及ぼすことが示された。平成26年度は,吸着フタロシアニンから基板酸化物表面への電荷移動速度をcore-hole clock測定により決定することを予定していたが,システムの立ち上げと標準試料(チタン酸ストロンチウム表面に化学結合により吸着したテトラシアノキノジメタン(TCNQ))の測定にとどまった。ただし,TCNQの非占有準位に励起された電子が基板表面に遷移する時間が数fs以下であることを決定することができ,非常に速いキャリアダイナミクスを捉えられることが可能なシステムを構築できたことを示せた。過去の二ヵ年でn型酸化物半導体(チタン酸ストロンチウムと酸化亜鉛)を扱ってきたが,当初予定していたp型酸化物半導体Cu2O(111)についてはまだ実験が行えていない。これを平成27年度に行う予定である。表面科学平成27年度は,n型酸化物半導体表面でのcore-hole clock測定を行う。また,Cu2O(111)表面におけるフタロシアニン吸着による電子構造変化,電荷移動,仕事関数変化の検証を行い,n型半導体表面との違いを見出すことを目的とする。平成27年度後期に,フランスの放射光施設SOLEILにおいて,チタン酸ストロンチウム表面にフタロシアニンが吸着した系の時間分解光電子分光測定を行い,UV光照射で生成した励起電子と正孔のダイナミクスの実時間追跡をする予定である。これにより,フタロシアニンー酸化物接合界面におけるエネルギー準位接続とキャリアダイナミクスの相関を明らかにする。実験計画では,4種類のフタロシアニンと2種類の酸化物における吸着状態とエネルギー準位接続を評価する予定であったが,実際には2種類のフタロシアニン(中心原子団H,Ti=O)と1種類の酸化物(チタン酸ストロンチウム)を組み合わせた吸着系の評価にとどまった。
合理的配慮の経済学－計量分析からの検討

本研究では、就労における障害者への合理的配慮について、個票データによる計量分析から、日本の労働市場における合理的配慮の現状を明確にする。「障害を理由とする差別の解消の推進に関する法律(障害者差別解消法)」(2016年4月施行)により、合理的配慮への取組が従来以上に重視される一方、日本では実証研究の蓄積が極めて乏しいのが現状である。本研究の目的は、(1)合理的配慮の状況が労働者(障害者)の労働市場に与える影響の計測や、(2)合理的配慮の実現へのプラス要因・マイナス要因の解明を、データを用いて行うことである。平成29年度に、障害者に関する労働政策(合理的配慮の提供義務、雇用差別の禁止、障害者雇用納付金制度)が労働市場に与える影響を理論モデルで考察しており、平成30年度は、この理論モデルを意識しながら、実証研究の方向性をより詳細に吟味する作業を行った。具体的には、近年用いられている新しい統計手法を考慮しながら、データセット内の各時点の状況を表す変数や各変数の回答内容から、分析可能な制度変更や、合理的配慮の提供に関わる変数の検討を行った。その際、先行研究を整理しながら、分析上、検討する必要のある問題点の洗い出しや、問題点の解決に必要な分析スキーム・推定手法の習得に時間を割いた。合理的配慮については、各々の障害者の障害に適した内容が求められるとともに、提供する事業者間で事業者属性に違いがあることから、合理的配慮の提供は様々な要因に依存する変数(内生変数)であると考えられる。そのため、分析では合理的配慮の内生性に十分留意する必要があると考えられる。分析上、重要となる変数と他の変数の関係性の確認や、先行研究の整理をする中で、分析時に考慮すべき点が多々みつかった。これらの問題点の解決につながると予想される様々な分析手法が近年開発されてきていることから、分析スキームや推定手法の検討で時間を要した。また、所属機関の諸事情(例えば、学生の教育、特にケアの部分に投入する時間が増加したことなど)により、研究に投入する時間を減らさざるを得なかった。今後はエフォート管理に努め、これまで精査してきた点を生かし、アウトプットにつなげていきたい。当初の研究計画を鑑みつつ、追加的に必要とされる知識・検討課題がみつかれば、その都度、考慮していく。分析結果は論文にして各種学会で発表し、改訂したのち、国際的な学術雑誌に投稿していく。平成29年度は、実証分析を行う上での予備的な考察として、日本国内における、近年の障害者に関する労働政策(合理的配慮の提供義務、雇用差別の禁止、障害者雇用納付金制度)が労働市場に与える影響を、経済学の理論モデル(静学モデルと動学モデル)から分析した。具体的には、政策介入によって生じる障害者と非障害者の賃金率と雇用量の変化や、障害者と非障害者のそれぞれの労働市場での生産者余剰・労働者余剰・社会的余剰の変化を検証した。合理的配慮の提供にかかる費用として、固定費用と一人当たり費用(準固定費用)の双方を分析対象とした。以上の理論モデルにより、変数間の関係性を明確にし、実証分析の際の符号条件を整理することができた。これらの検討は実証分析での「道しるべ」になるとともに、実証分析から新たなエビデンスが得られた場合には、理論モデルへのフィードバックにもつながることが予想される。平成29年度は、以下の三点について取り組んだ。第一に、「研究実績の概要」でも述べたように、実証分析のための予備的な考察として、日本国内における、近年の障害者に関する労働政策(合理的配慮の提供義務、雇用差別の禁止、障害者雇用納付金制度)が労働市場に与える影響を、静学モデルと動学モデルから分析した。障害者と非障害者のそれぞれの労働市場を考え、労働需要関数・労働供給関数から、政策介入による賃金率と雇用量の変化や、生産者余剰・労働者余剰・社会的余剰の変化を検証した。第二に、本研究のために必要となる統計手法の検討を行った。近年の海外および国内の経済学系の学術雑誌の査読では、実証系論文の採否(アクセプト・リジェクト)の判断基準として、推定上のバイアスに配慮した統計手法や、因果関係の明示的な解析を目的とした方法論(統計的因果推論)が重視されるようになってきている。そのため、分析上、起こりうるバイアスを精査し、バイアスを除去するための統計手法を検討するとともに、統計的因果推論による統計手法の実用可能性を検討した。第三に、データの整理・加工、変数間の関係性の確認作業、予備的分析を行った。

「障害を理由とする差別の解消の推進に関する法律(障害者差別解消法)」(2016年4月施行)により、合理的配慮への取組が従来以上に重視される一方、日本では実証研究の蓄積が極めて乏しいのが現状である。本研究の目的は、(1)合理的配慮の状況が労働者(障害者)の労働市場に与える影響の計測や、(2)合理的配慮の実現へのプラス要因・マイナス要因の解明を、データを用いて行うことである。平成29年度に、障害者に関する労働政策(合理的配慮の提供義務、雇用差別の禁止、障害者雇用納付金制度)が労働市場に与える影響を理論モデルで考察しており、平成30年度は、この理論モデルを意識しながら、実証研究の方向性をより詳細に吟味する作業を行った。具体的には、近年用いられている新しい統計手法を考慮しながら、データセット内の各時点の状況を表す変数や各変数の回答内容から、分析可能な制度変更や、合理的配慮の提供に関わる変数の検討を行った。その際、先行研究を整理しながら、分析上、検討する必要のある問題点の洗い出しや、問題点の解決に必要な分析スキーム・推定手法の習得に時間を割いた。合理的配慮については、各々の障害者の障害に適した内容が求められるとともに、提供する事業者間で事業者属性に違いがあることから、合理的配慮の提供は様々な要因に依存する変数(内生変数)であると考えられる。そのため、分析では合理的配慮の内生性に十分留意する必要があると考えられる。分析上、重要となる変数と他の変数の関係性の確認や、先行研究の整理をする中で、分析時に考慮すべき点が多々みつかった。これらの問題点の解決につながると予想される様々な分析手法が近年開発されてきていることから、分析スキームや推定手法の検討で時間を要した。また、所属機関の諸事情(例えば、学生の教育、特にケアの部分に投入する時間が増加したことなど)により、研究に投入する時間を減らさざるを得なかった。今後はエフォート管理に努め、これまで精査してきた点を生かし、アウトプットにつなげていきたい。当初の研究計画を鑑みつつ、追加的に必要とされる知識・検討課題がみつかれば、その都度、考慮していく。分析結果は論文にして各種学会で発表し、改訂したのち、国際的な学術雑誌に投稿していく。大型の物品の購入で生じた端数による。次年度の物品で使用する予定である。
コンチネントストーマとしての有茎腸管平滑筋移植を付加した人工肛門

遊離腸管平滑筋移植を付加した人工肛門造設術を9年前より施行してきたが、一部に萎縮と思われる症例を経験し、我々は有茎移植を施行してきた。この際、Denervationの状態が重要となるが、これを基礎実験において、表現できないか検討した。また臨床例において、アンケート調査と、客観的評価をするため、内圧検査を施行し検討した。雑種成犬を用い、遊離および有茎腸管平滑筋移植を付加した人工肛門造設犬を作製し、23カ月後に各種検査を施行した。内圧検査では共に昇圧帯を認めた。組織学的検査、筋電図におてい有茎移植群はほぼ正常腸管に近かった。各種の平滑筋収縮物質における移値平滑筋の反応では、Denervationの状態を表現できなかったが、遊離および有茎腸管平滑筋ともよく反応した。臨床例においては、社会復帰状況ではあまり問題にならなかった。また持続的排便は認めなかった。内圧検査による近位結腸貯留能では遊離例より有茎例によい例が多かった。腸管平滑筋移植を付加した人工肛門造設術では、Overlapし後腹膜ルートのよくDenervationされた有茎移植例が有用である傾向にあった。今後症例を増やすこと、いかにDenervationするかということや、従来腹会陰式直腸切断術となった患者の一部に対し、有茎移植を利用し外括約筋のみを温存し肛門にて吻合する研究に期待が持たれる。これらの成果については、第40回日本消化器外科学会総会および、第14回国際大学結腸直腸外科学会議において発表した。
プラズマ熱パルスによるタングステン表面への熱流入過程と溶融・蒸発の効果

重水素プラズマ熱パルス発生によりタングステンの溶融・蒸発並びにタングステン原子のプラズマ中への浸透過程が調べられた。関連して、ヘリウム・重水素プラズマにおいて、材料表面へのパワー伝達係数の評価を実験・解析両面から行った。この際、非熱高速電子の存在と熱電子放出効果並びに材料表面形態によるイオンのエネルギー反射係数の変化の効果を明らかにした。一方、対向壁面へのプラズマ運動量流入を実験的に明らかにし、新たに運動量反射係数の導入により、その理論定式化を行った。また、金属表面の繊維状ナノ構造形成機構として、ヘリウムを内包する金属の剛性率の観点から多様な金属におけるナノ構造形成を統一的に論じた。(1)プラズマ発生装置AIT-PIDの金沢大における立上げ:ヘリウムやアルゴン放電はもちろん、重水素放電高熱流プラズマの生成に成功し、現在標準的に稼働している。加えて、ネオン放電を行うことができ、高融点金属(タングステンとモリブデン)へのネオン照射効果の初期結果を得ることができた。(2)高温電子を含むプラズマにおけるパワー伝達係数(PTF)評価:ヘリウムプラズマの場合のPTFに関しては、2013年9月末に開かれた第14回周辺プラズマ理論国際ワークショップにおいて、既に得られている実験を説明する理論構築を行い、本年度Contribution to Plasma Physics論文として公表された。また、重水素プラズマに対するPTFに関しては2014年5月末に開かれたPSI国際会議で発表され、Journal of Nuclear Materials論文として印刷中である。材料表面形態によるイオンのエネルギー反射係数の変化の効果と電子放出に伴う冷却効果が重水素プラズマでも追認された。(3)重水素プラズマ熱パルスに対するタングステン材料表面の応答:これまで得られた実験データををまとめ、学会や研究会での議論を経て、国際誌Nuclear Fusion論文として公表された。電子放出が熱流入に及ぼす効果、3000°Cに至る昇温を経て、タングステンの溶融・蒸発、プラズマ中への異常浸透を観測した。更には、熱パルスによるタングステン板への興味深い駆動力(運動量注入)の観測にも成功した。(4)タングステンのヘリウム照射効果の一つである、繊維状ナノ構造形成の物理機構の解明:繊維状ナノ構造形成過程の先躯体としてループ構造があることを提唱、さらにヘリウム原子内蔵する金属の剛性率と金属内のヘリウムの移動性の二つの観点から種々の高融点金属におけるナノ構造形成を統一的に論じた。(1)プラズマ発生装置AIT-PIDの金沢大における整備:ヘリウムやアルゴン放電はもちろん、重水素放電高熱流プラズマの生成に成功し、現在標準的に稼働している。加えて、ネオン放電を行うことができ、高融点金属(タングステンとモリブデン)へのネオン照射効果を得ることができた。また、ややも不安定であったパルス電源トリガー系の安定化を実現した。(2)重水素プラズマ熱パルスによるタングステン表面へのプラズマ運動量注入の観測と理論構築:プラズマ熱パルスはプラズマ対向壁に熱負荷を与えるのみならず、運動量すなわち力も及ぼすことをタングステン箔を用いることで実験上定量的に示した。固体壁ではその効果は限定的であるが、溶融表面の場合には全く異なることも指摘した。更に昨年までに明らかにしたパワー伝達係数に加えて、プラズマ運動量注入の定式化を行い、新しい物理量である、運動量反射係数を定義した。運動量の定量化には片持ち梁の理論を用い、また実験的にはダイヤルテンションゲージを用いた評価を行った。更にはこの運動量注入に続くタングステン箔の振動現象も観測し、その周期を片持ち梁のダイナミクスと比較した。(3)高融点金属への希ガスプラズマの効果:ダイバータ表面には熱負荷のみではなく、新たな損傷前駆過程があることを明らかにした。それは希ガスプラズマによる高融点金属表面における皺構造の出現である。発生原因を座屈モデルと比較している。国際誌Applied SurfaceScienceの論文として公表された。当初の研究目的は「プラズマ熱負荷に力点を置き、タングステン材料表面からの電子放出に注目し、ヘリウム損傷やタングステン製造法の相違の影響を勘案しつつ、静的には熱伝達係数のシース電圧依存性の理論構築と実験遂行を、また動的には重水素プラズマのパルス熱負荷応答をシース電圧の時間変化に注意を払いつつ溶融に近い3000 °C以上の昇温に至る素過程を、更には高速カメラで得られた蒸発タングステンの時空パターンからPWIに及ぼす反作用や溶融に及ぼす効果等を学術的に明らかにする。」である。既にパワー伝達係数の実測と理論に関してはそれぞれ国際誌Journal of Nuclear Materialsと同Contributions to Plasma Physicsで公表した、並びに溶融に迫るタングステンへのパルス熱負荷効果に関しては、国際誌Nuclear Fusionの論文として発表済みであり、、元来の目的の80%以上得られたのではないかと自己評価している。加えてプラズマ熱パルスのタングステン板への反作用(運動量注入)の実測と理論定式化や、原型炉で周辺プラズマ冷却に必須の希ガスプラズマの効果としての高融点金属表面における微細皺構造の出現も本研究の成果と位置づけしたい。加えて、高温タングステン表面の放射冷却にて重要な全放射率への繊維状ナノ構造の影響も定量的に明らかにした。

得られた成果をさらに発展させ、次の新しい段階に研究を飛躍的に持ち上げ、ITERに代表される核融合研究において、基礎的観点から先取りする研究、すなわち、タングステンの融点を十分超える昇温を実現し、この場合のプラズマー壁相互作用を基礎過程から明らかにする。例えば、タングステンのプラズマ中への異常浸透過程や蒸気遮蔽効果の解明など。このように当初の目的を超えて新しい段階に進める素地ができたため、上記の達成度の評価を行った次第である(1)プラズマ発生装置AIT-PIDの金沢大における整備:陰極部の真空保持と熱除去の効率化のために、陰極電流導入端子の電流容量増大と陰極給電のための電極の改善を図った。電極にロウ付けされたパイプを用いた、直接空冷あるいは冷却水の循環による熱除去効率の向上を得る目途が立った。(2)プラズマ-表面相互作用に伴う対向壁へのプラズマ運動量の注入:理論解析を京都で開かれたPET国際ワークショップで発表すると共に、ジャーナルContributions to Plasma Physicsへの論文として公表した。(3)高融点金属への希ガスプラズマ照射効果:ダイバータ表面には熱負荷のみではなく、新たな損傷前駆過程がある、希ガスプラズマによる高融点金属表面における皺構造の出現を見出し、発生原因として座屈モデルを提案した。議論を深めるべく、10月に開催のIAEA-FEC2016のpost-dead line論文として国内推薦を受け提出された。更にジャーナルに投稿すべく論文としてまとめた。この中で、皺構造の出現は重水素でも認められるようであることを指摘している。(4)ヘリウムプラズマ照射によるナノ構造形成:・高温でナノ構造が保持され、アニール消失しないことが応用的には重要であり、添加された高融点の元素や化合物のピン留め効果により高温での消失に緩和傾向があることが判明した。・ナノ構造形成機構解明に実験手法として重要な「粒子束勾配法」に関して、核融合研の河村博士が数値シミュレーション解析を行い、共同研究成果としてPSI国際会議に発表すると共にNuclear Materials and Energyの論文として印刷中である。・タングステン等の高融点金属以外への照射材料として、単結晶シリコンを選び、黒色化シリコンを得た。太陽電電池への応用を鑑みて、応用物理学会欧文誌として公表された。重水素プラズマ熱パルス発生によりタングステンの溶融・蒸発並びにタングステン原子のプラズマ中への浸透過程が調べられた。関連して、ヘリウム・重水素プラズマにおいて、材料表面へのパワー伝達係数の評価を実験・解析両面から行った。この際、非熱高速電子の存在と熱電子放出効果並びに材料表面形態によるイオンのエネルギー反射係数の変化の効果を明らかにした。一方、対向壁面へのプラズマ運動量流入を実験的に明らかにし、新たに運動量反射係数の導入により、その理論定式化を行った。
相違への耐性の発達に関する比較文化的研究

多様な人々との調和的共存は、今日、国際的にも国内的にも、また、一般社会でも学校教育の場でも、重要な問題の一つになっている。本研究は、発達的・比較文化的見地より、この課題への接近を試みたものである。過去一年間の萌芽的研究の成果の一端は、以下の通りであり、この現象の機構の解明は、今後の課題である。1.米国・中国の研究者との相互討論を通じて、(1)歴史的、社会的、文化的背景を異にする米国人・中国人および日本人の「他の人と違っている」と判断する基準の相違とその形成過程を検討し、(2)「相違への耐性」の発達を調査する課題ー日本語版・英語版・中国語版の三種ーを作成した。2.上述の調査を、米国のデトロイト郊外と日本の松山(中国は実施中)で、小学5年生・中学2年生・高校2年生、総計676名(米国269名、日本407名)を対象に実施した。3.全体の資料は、多岐にわたるが、(1)全体として、米国・日本の児童生徒は「相違への耐性」を持っていること、スポ-ツや勉強が不得手な人と友人になりたくない傾向が共通すること、日本の方が、勉強のできない人や乱暴な人と一緒に活動するのをいやがり、いたずらをする人と一緒に活動することを好むこと、(2)男では、「相違への耐性」がより大であること、ただし、勉強の不得手な人と友人になりたくない傾向があり、日本の方が、勉強の不得手な人と一緒に活動するのをいやがり、いたずらをする人と友人になることを好むこと、女子では、日米共通して、スポ-ツや勉強の不得手な人と友人になりたくない傾向があり、後者とは一緒に活動することもいやがり、米国女子では、さらに、内気な人や貧芝な人と友人になったり活動したりすることを、日本では、勉強が不得手な人と活動することを、それぞれ嫌う傾向がみられること、(3)日本では、学年が上がるにつれて「相違への耐性」が低下すること、などが明らかにされた。
一般高階微分演算子のウェーブレット対角表現のランダム信号への応用に関する研究

Σ__nAn^<(t)>(d/(dt))^n型の微分演算子を、ウェーブレットを用いた対角形式表現する一般的手法を提案し、これに関連した時間演算子tと積分演算子(d/(dt))^<-1>の可換化のためのナイマルク拡張について具体的な表式を求めた。コ-シ-ウェーブレット関数系はt+k(d/(dt))^<-1>の固有関数系となっているが、この作用素はエルミート演算子ではないので過剰完全系をなす。テンソル積により自由度を拡張することにより、この演算子の固有関数系を拡張した空間上の同時固有ベクトルの直交完全系に対応させることができる。この結果、上記の型の微分演算子を対角表現するための具体的な表式を示すことができた。
微小環境から見た皮膚がんの発症、進展に関わる糖鎖機能の解析

Nーアセチルグルコサミン糖転移酵素ーV (GnT-V)はβ1,6結合で二本鎖N-glycanにNーアセチルグルコサミンを結合させる糖転移酵素であり、発がん時やがんの転移時にその発現が上昇する。今回我々は、がん微小環境(とくにマクロファージ)におけるGnT-Vの役割をGnT-Vノックアウトマウス(KOマウス)を用いて検討した。KOマウス由来骨髄マクロファージはM2分化に抵抗性であったこと、KOマウスではブレオマイシン誘導性皮膚硬化が低下し、M2マクロファージの浸潤が低下していたことより、GnT-VはマクロファージのM2分化に関与していることが推測された。細胞膜に局在するタンパク質や脂質のほとんどは、糖鎖修飾を受けてその機能を獲得する。なかでもN-Acetylglucosaminyltransforase-V(GnT-V)は発がん・がんの転移時に上昇してくることが知られており、がんと関連の深い糖転移酵素である。我々はがんの微小環境におけるGnT-Vの役割を解析するために、N-アセチルグルコサミン転移酵素・V(GnT-V)ノックアウトマウス(GnT-V KO)を用いて解析した。近年、がんに浸潤してくるマクロファージ:Tumor Associated Macrophage(TAM)はM2マクロファージの性質を持ち、がんに対する免疫を抑制し、浸潤・転移に有利な環境を作っていることが報告されている。よって本年度はマクロファージにおけるGnT-Vの役割をマクロファージのM1、M2分化を中心に検討した。GnT-V KOマウスより骨髄マクロファージを採取し、M2活性化刺激(IL-4)を添加すると、GnT-V KOマウス由来骨髄マクロファージは野生型マウス由来骨髄マクロファージと比し、M2マーカーであるFizz-1、Ym-1、CD206及びArginase Iの発現が低下した。また、GnT-V KOマウス由来骨髄マクロファージはM2活性化の際に重要な経路であると報告されているPI3K-AKTシグナルも低下していた。GnT-Vにより糖鎖修飾を受けるタンパク質のなかで、M2マクロファージの活性化に関与すると考えられる候補タンパクとして現在CD98、TGF-βレセプター、インテグリンなどを考えており、その糖鎖修飾に伴う機能変化については解析中である。当該年度の結果より、GnT-VはマクロファージのM2活性化を制御することにより、がんの浸潤を促進している可能性が考えられた。本研究はこれまで報告されてきたがん細胞に発現しているGnT-Vだけでなく、微小環境を構成するマクロファージの発現するGnT-Vもがんの浸潤において重要な役割を果たしている可能性を示唆する。なかでもN-Acetylglucosaminyltransferase-V (GnT-V)は発がん・がんの転移時に上昇してくることが知られており、がんと関連の深い糖転移酵素である。我々はがんの微小環境におけるGnT-Vの役割を解析するために、N-アセチルグルコサミン転移酵素-V(GnT-V)ノックアウトマウス(GnT-V KO)を用いて解析した。近年、がんに浸潤してくるマクロファージ:Tumor Associated Macrophage (TAM)はM2マクロファージの性質を持ち、がんに対する免疫を抑制し、浸潤・転移に有利な環境を作っていることが報告されている。前年度はマクロファージにおけるGnT-Vの役割をマクロファージのM1、M2分化を中心に検討し、GnT-VはマクロファージのM2活性化にとって重要であることがわかった。よって、本年度はM2マクロファージが病態形成に重要である強皮症モデルとメラノーマモデルにおいてin vivo実験を行なった。まず、強皮症モデルであるが、ブレオマイシン(BLM)誘導性強皮症モデルを用いた。はじめにC57BL/6バックのGnT-V KOモデルで行なったが、毛周期に影響をうけ、安定した結果が得られなかったために、かねてより作成していたHr-/-ヘアレスバックのGnT-V KOに変更した。結果、GnT-V KOマウスはBLM誘導性強皮症に抵抗性であることがわかった。さらに、硬化皮膚へのCD163陽性のM2マクロファージの浸潤もGnT-V KOマウスでは低下していることがわかった。次に、F10メラノーマの移植実験を開始した。100万個のメラノーマ細胞をマウス背部皮膚に皮下注射し、腫瘍の体積の測定と浸潤細胞を現在解析中である。

当該年度の結果より、GnT-Vはin vivoにおいても、M2マクロファージが重要な役割を占める疾患において、病態形成に関与している可能性が考えられた。細胞膜に局在するタンパク質や脂質のほとんどは、糖鎖修飾を受けてその機能を獲得する。なかでもN-Acetylglucosaminyltransferase-V(GnT-V)は発がん・がんの転移時に上昇してくることが知られており、がんと関連の深い糖転移酵素である。我々はがんの微小環境におけるGnT-Vの役割を解析するために、N-アセチルグルコサミン転移酵素-V(GnT-V)ノックアウト(GnT-V KO)マウスを用いて解析した。近年、がんに浸潤してくるマクロファージ:Tumor Associated Macrophage(TAM)はM2マクロファージの性質を持ち、がんに対する免疫を抑制し、浸潤・転移に有利な環境を作っていることが報告されている。24年度はマクロファージにおけるGnT-Vの役割をマクロファージのM1、M2分化を中心に検討し、GnT-VはマクロファージのM2活性化にとって重要であることがわかった。また25年度にはM2マクロファージが病態形成に重要である強皮症モデルを用いてin vivo実験を行い、強皮症モデルでGnT-Vが重要であることを見出した。本年度はGnT-V KOマウスにメラノーマを移植し、微小環境におけるGnT-Vがメラノーマの増殖に与える影響を検討した。実験方法として、C57Bl/6マウスのF1メラノーマ細胞100万個をマウス背部皮膚に皮下注射し、腫瘍の体積の測定と浸潤細胞を解析した。結果、野生型マウスとGnT-V KOマウスの間でメラノーマの増殖に差はみられず、マウスモデルにおいてはメラノーマの増殖に微小環境のGnT-Vは関与していない可能性が示唆された。一方、がん細胞がもつGnT-Vの役割を明らかにするために、もっとも頻度の高い皮膚がんである有棘細胞がんの臨床サンプルを用いてGnT-Vの発現を検討し、臨床病期との相関を検討した。25年度までに得られた強皮症とGnT-Vの結果は学会で報告し、現在、論文投稿中である。26年度が最終年度であるため、記入しない。医歯薬学26年度が最終年度であるため、記入しない。本年度はがん微小環境を構成する細胞のなかでも重要な役割をはたすマクロファージにおけるGnT-Vの役割を解明することが出来たために、来年度以降のin vivoにおける解析に進むことができる。実験開始時に考えていた可溶型GnT-Vの微小環境への影響に関しては現在のところ、有意な結果は得られていない。本年度はM2マクロファージにおけるGnT-Vの役割をin vivoで解析した。予定していたマウスでよい結果が得られず、マウスのバックグランドの変更などを行なった結果、興味深い結果が得られており、実験は概ね予定通りに進行している。GnT-Vが、がんの微小環境に及ぼす影響を(1)GnT-Vそのものによる影響(全長型GnT-V)と(2)可溶型のGnT-Vの二つの可能性から考えていたが、(1)による可能性が高いことが判明した。よって来年度は全長型のGnT-Vマウスを中心に解析し、当初予定していた可溶型GnT-Vマウスは用いない予定である。本年度、GnT-Vの役割をin vivoで解析し始めて、強皮症における役割を見出すことができたが、本題のがん微小環境における役割を現在解析中である。今後はメラノーマ移植実験の結果をそろえ、報告できるようにしたい。
増殖性硝子体網膜症に対する多剤併用硝子体内薬物放出制御システムの開発

本年は、増殖性硝子体網膜症における眼内薬物除放システムの開発のために実験的増殖性硝子体網膜症モデルを使用し、薬剤含有高分子強膜プラグの増殖性硝子体網膜症発生予防効果を評価するとともに、治療群の眼球を摘出し網膜その他の組織への毒性の有無を検討した。昨年度に引き続き、PLGAを基剤とする生体分解性高分子からなる強膜プラグを使用した。まず、5-フルオロウラシル、トラニラスト、シスヒドロキシプロリン、ステロイドそれぞれを含有する強膜プラグを作成し、最適な薬剤の徐放パターンとなるようにPLGA、乳酸、グリコール酸の共重合比を設定した。次にSF6ガス注入と培養線維芽細胞の硝子体注入により実験的に増殖性硝子体網膜症を誘導した家兎眼の毛様体扁平部の強膜に5-フルオロウラシル含有強膜プラグ、ステロイド含有強膜プラグを移植した。移植3ヶ月後に強膜プラグ移植眼を眼球摘出のうえ標本固定し、病理組織学的な網膜、網膜色素上皮への傷害を観察し、硝子体内に薬物を注入する群、全身的に薬物を投与する群と比較検討した。その結果、単独移植群の中では5-フルオロウラシル含有プラグ群に最も強力な網膜剥離発生頻度の抑制が認められたが、組織学的に網膜に軽度の傷害も認められ、網膜毒性の存在が示唆された。5-フルオロウラシル含有プラグ・ステロイド含有プラグ併用群はさらに優れた網膜剥離予防効果を示したが、網膜への毒性は5-フルオロウラシル単独移植群と差を認めなかった。網膜毒性について今後は網膜電位などを用いた網膜機能の評価を進めていく予定である。本年度は、増殖性硝子体網膜症における眼内薬物徐放システムの開発のために、まず、5-フルオロウラシル、トラニラスト、シスヒドロキシプロリン、ステロイドそれぞれを含有する生体分解高分子からなる強膜プラグを作製し、リン酸緩衝液中における強膜プラグからの薬剤の溶出量を経時的に測定することにより薬剤の徐放パターンを検討し、各薬剤について強膜プラグ中の薬剤含有量と基剤となるPLGAの分子量、乳酸、グリコール酸の共重合比ついて最適と思われる条件を得た。次に家兎眼を対象にして、各種薬剤を含有する高分子強膜プラグを毛様体扁平部の強膜に移植し、経時的に硝子体液を採取し薬物濃度を測定した結果、各薬剤において、13ヶ月以上の長期間にわたって硝子体内薬物有効濃度を維持出来ることが確認された。続いて、実験的増殖性硝子体網膜症モデルを使用し、薬剤含有高分子強膜プラグの増殖性硝子体網膜症発生予防効果を、5-フルオロウラシル、ステロイドそれぞれ単独または併用について評価した。家兎の皮下より採取した線維芽細胞を、培養、継代し、あらかじめSF6ガスにより硝子体液化を誘導した家兎の眼の硝子体腔に注入することにより、増殖性硝子体網膜症を実験的に誘導し、両薬剤を含有した高分子強膜プラグを単独移植、または、同時移植し、その治療効果を観察した結果、単独移植においても、発生する網膜剥離の頻度を有意に低下させ、その程度は、5-フルオロウラシル含有プラグにおいてより顕著だった。さらに、ステロイド含有プラグ併用の場合、薬剤の相乗効果が得られ、優れた予防効果を発揮した。今後は、対象群との病理組織学的な比較検討と、生体へのこの硝子体プラグの適応性について検討する予定である。