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近代日本の外交思想：『転換期の国際社会』を知識人たちはどう捉えたのか

研究協力者を含めると計14名の専門家が、3年のあいだに15回の研究会を関東と関西で開催し、それぞれの研究成果を発表のうえ、知見の交換を行った。対外的には、日本国際文化学会の全国大会で、2度の共通論題セッションを設定し、7名のメンバーがその研究成果を発表した。さらに14名で18本の研究論文を執筆し、彩流社より『近代日本の対外認識1』『同2』として公刊し、さらにそれぞれのメンバーが千倉書房や吉川弘文館などから専門書を出版している。平成26年6月14・15日に東京で、続いて11月8・9日には京都で、それぞれ中間報告会を実施し、参加者全員が、各自の研究の進捗状況について報告をおこなった。また、そこでの討議の結果を踏まえ、当初の研究計画で策定したスケジュールを大幅に繰り上げて、平成27年5月までに、論文集『近代日本の対外認識(仮題)』を刊行することにした。この変更にあわせ、平成27年1月に論文集に掲載する予定稿を、また3月初旬には最終原稿を集めたところ、研究協力者のうち1名を除いて、8名全員が30,00040,000字の完成原稿を提出してきた。これをもとに、研究代表者の伊藤と、研究分担者の萩原が平成26年度末にかけて、出版社とともに編集作業を進め、予定通り平成27年5月下旬に上記の論文集を刊行した。一方、残された研究期間(約2年)を使って、本科研の課題にそった研究をさらに推進することとした。具体的には、あらたな参加者も加えて、続編にあたる論文集を編纂・刊行することにした。そのため愛知大学東亜同文書院大学記念センター研究員の武井義和氏に研究分担を依頼し、また4名に対して研究への協力を依頼して、あたらしい研究チームを平成26年11月に発足させている。新チームの目的は、本科研の期限である平成28年度末までに『近代日本の対外認識II』を出版するため、それぞれが本科研のテーマに沿った研究を進めるというものである。なお、上記とは別に、平成26年7月6日には、山口県立大学で開かれた「日本国際文化学会第13回全国大会」において、共通論題「近代日本の対外認識ー中国・モンゴルへのまなざし」と題するセッションを開設し、伊藤・萩原・鈴木仁麗の3名が報告を行い、好評を得ている。平成27年6月1日に、彩流社より論文集『近代日本の対外認識1』を出版した。本書は、本科研に参加した研究代表者・研究分担者・研究協力者が、それぞれ個別に探究してきた研究成果をまとめたものである。具体的内容としては有賀長雄・吉野作造・石橋湛山・芦田均・鳥居龍蔵・北一輝ら20世紀前半の日本で活躍した思想家や学者たち対外認識のほか、ワシントン体制成立期や、太平洋戦争から戦後占領期の日本外務省の官僚機構としての対外認識などを明らかにしている。また本書にかんしては、合評会を、亜細亜大学の青山治世准教授らが主宰する「順天時報の会」と共催し(6月27日早稲田大学)、内外からの参加者(約40名)に対して、本書の紹介と批評を行った。他方、上記書籍の続編たる『近代日本の対外認識2』を刊行するため、平成26年11月に発足した新チームは、平成27年6月28日と7月12日、平成28年3月15日および4月2日に研究会を開催し、参加者全員が、研究の進捗状況を報告して、意見と情報の交換を行った。この新チームの研究成果は、平成29年2月ごろに、論文集として刊行される見通しであるが、今回は東亜同文書院教授の大村欣一、国際問題評論家の稲原勝治や清沢洌、京大教授の矢野仁一などを取りあげる予定である。またその研究成果の一部については、平成28年7月16日に早稲田大学で開かれる日本国際文化学会の年次大会にて「共通論題」として報告する予定となっている。当初の研究計画では、3年間で論文集を1冊刊行する予定であった。ところが初年度より本プロジェクトの参加者の個別研究が予想以上のペースで進んだため、昨年の報告書にも記した通り、スケジュールを大幅に繰り上げ、かつ2冊目の論文集を刊行することにしたため、上記のように「当初の計画以上に進展している」と判断した。〈最終年度の研究成果について〉『近代日本の対外認識2』を刊行するために組織された新チームは、平成28年3月15日・4月2日・5月15日に第2回中間報告会、8月30日・9月3日に第3回中間報告会を開催し、チームの全員が研究の進捗状況を報告して、意見と情報の交換を行った。その成果を踏まえて平成29年1月31日までに総てのメンバーが研究論文を提出し、平成29年6月の刊行をめざして校正作業などを進めている。また研究メンバーのうち伊藤信哉(研究代表者)・武井義和(研究分担者)・大木康充(研究協力者)・上田美和(同)の4名は、萩原稔(研究分担者)の司会により、日本国際文化学会第15回全国大会(平成28年7月16・17日於早稲田大学)にて共通論題セッションを開き、それぞれの研究成果について報告をおこなった。ほかに平成28年9月17日に上智大学で開催された近代日本政治外交史研究会にて、中谷直司(研究分担者)および上田美和(研究協力者)は、それぞれの最新の研究状況について報告をしている。

〈研究期間全体の研究成果について〉平成29年6月に予定されている『近代日本の対外認識2』が刊行されることにより、平成27年6月刊行の『近代日本の対外認識1』と合せて、研究チームとして計18本の論文を公表することになる。また日本国際文化学会では第13回・第15回の全国大会にて共通論題セッションを企画し、計7本の学会発表をおこなった。そのほか、研究チームのメンバーが個別に図書・雑誌論文・学会報告などを実施している。研究協力者を含めると計14名の専門家が、3年のあいだに15回の研究会を関東と関西で開催し、それぞれの研究成果を発表のうえ、知見の交換を行った。対外的には、日本国際文化学会の全国大会で、2度の共通論題セッションを設定し、7名のメンバーがその研究成果を発表した。さらに14名で18本の研究論文を執筆し、彩流社より『近代日本の対外認識1』『同2』として公刊し、さらにそれぞれのメンバーが千倉書房や吉川弘文館などから専門書を出版している。当初の研究計画では、本科研の全期間(つまり3年)をかけて、それぞれが着実に研究を進める予定であった。。ところが予想外に順調に研究が進行し、またその成果を一日も早く世に問いたいとの意向で一致したため、当初のスケジュールを大幅に繰り上げ、平成27年5月には最初の論文集を公刊することになった。あわせて、当初の計画にはなかった新たな研究チームを組織して、さらに研究を深めて、2冊目の論文集の刊行をめざすことになった。これらの状況を踏まえて「当初の計画以上に進展している」と判断するに至った。2冊目の論文集については、平成28年8月下旬から9月上旬に第3回目の合同発表会を開き、年内には原稿を取りまとめる予定である。そして平成29年2月までに、彩流社より『近代日本の対外認識2』として出版する運びとなっている。日本政治外交史2冊目の論文集についても、すでに彩流社から刊行の確約を得ている。そのため平成27年5月に出版する1冊目についても、標題を『近代日本の対外認識I』に変更した。2冊目に寄稿する予定の10名は、まず平成27年6月に最初の中間報告会を開催し、それぞれの進捗状況について報告する。その後、平成27年の秋と、平成28年の春にも東京で報告会を開き、同年9月には予定稿を提出して、同年度末までに論文集として刊行する計画である。なお2冊目では、軍事史やメディア史などにも分析の対象をひろげ、より包括的な研究とすることをめざしている。研究分担者のひとりが、調査旅行を実施する予定でいたところ、調査先との予定調整がうまくいかず、旅行そのものを次年度に延期したため。前年度に43万円ほどの次年度使用額が発生しているが、これは資料の購入などで、各人が大学図書館の所蔵資料などを積極的に活用することにより、冗費の節減に努めた結果である。また旅費についても、報告会の開催形式を工夫するなどして、移動する人員数を減らし、必要な経費を減らすべく努力した結果である。いずれも、これらの節減努力は、研究成果の減少にはつながっておらず、より有効な予算活用ができたものと考えている。上記の通り、延期された調査旅行を、平成28年の夏から秋にかけて実施する予定である(現在、先方とのスケジュールを調整中)。冗費節減の努力により得られた43万円については、本研究の当初計画には含まれなかった、新たな研究チームのために使用する。具体的には、毎年春と秋に開催する予定の中間報告会のための会場借料や旅費、あるいは研究に必要な文献資料の購入費などに使用する。上記のウェブサイトにて、同書の書誌事項のほか、目次・総論・あとがきをPDFにて公開している。
空間情報を電子拡張利用する記憶手法の開発研究

本研究の目的は,人間の記憶力強化の新しい手法として,空間情報にかかわる人間の記憶特性を利用した容量拡大の方法論を構築することである.本手法の特徴は,携帯型コンピュータ等を用いて,場所(空間)やモノの画像と記憶掛けくぎ画像の素早い合成操作を行わせることだけで記憶を高めうることである.携帯電話を含む小型コンピュータを用いた複数の実験で,短い制限時間の記憶課題において,本手法を用いない場合に比較して著しい再生率の向上を達成しうることが実証された.本研究の目的は,人間の記憶力強化の新しい手法として,空間情報にかかわる人間の記憶特性を利用した容量拡大の方法論を構築することである.本手法の特徴は,携帯型コンピュータ等を用いて,場所(空間)やモノの画像と記憶掛けくぎ画像の素早い合成操作を行わせることだけで記憶を高めうることである.携帯電話を含む小型コンピュータを用いた複数の実験で,短い制限時間の記憶課題において,本手法を用いない場合に比較して著しい再生率の向上を達成しうることが実証された.本研究では,電子デバイス等を用いた人間の記憶力強化の新しい手法を提案し,その実証を行うことを目的としている.本手法は,人間の記憶特性を利用してその容量を拡大するために,空間情報に基づいて記銘を強化する.その原型は古来の記憶術に見ることができるが,本開発の特徴は,着用可能(wearable)計算機または超小型計算機,カメラ,タグ等を用いることにより,場所(空間)やモノの特性を利用し,かっ視覚的な映像を動的に構成することで,従来の記憶術の利点を活かしつつ,日常活動の自然なきっかけでシステムを利用する中で意識せずに習熟し,誰でも容易に使用することが可能となる点である.本年の研究により,ウェアラブルコンピュータおよび携帯電話を用いて,記銘の掛けくぎとなる画像の配置を行なうことにより,場所を主体とした従来の記憶術の方法論を拡張した手法を提案した.本手法の特性を明らかとするために,実験的評価を行ない,その有効性を確認した.この結果は,論文誌に掲載される予定である.また,記憶支援のためのタグを文書素材に対して組み込む手法について,基礎的な検討と試作を行なった.ウェアラブルコンピュータによって記録した自己視点動画像の中に,自己の同定が可能な情報が含まれているかどうか,歩行時の画像揺れなど動的な情報に着目して,基礎的な記憶の特性を調査した.映像中からエピソード情報を排除したときにも画像の揺れが含まれていれば映像だけからそれが自分の視点であるかを有意に区別できることが明らかとなった。電子デバイスをウェアラブルとして記憶支援に用いる文脈で,服装としての構成法へのアプローチを行なった.また,子供の学習に導入する前段階として,運動中にタグの読み取りを用いたインタラクションの形式を実験的に調査した.本研究では,電子デバイス等を用いた人間の記憶力強化の新しい手法を提案し,その実証を行うことを目的としている.本手法は,人間の記憶特性を利用してその容量を拡大するために,空間情報に基づいて記銘を強化する.その原型は古来の記憶術に見ることができるが,本開発の特徴は,着用可能(wearable)計算機または超小型計算機,カメラ,タグ等を用いることにより,場所(空間)やモノの特性を利用し,かつ視覚的な映像を動的に構成することで,従来の記憶術の利点を活かしつつ,日常活動の自然なきっかけでシステムを利用する中で意識せずに習熟し,誰でも容易に使用することが可能となる点である.本年の研究では,記銘の掛けくぎを合成する手法の1つとして開発を進めてきた,場所を主体とした記憶掛けくぎについて,被験者が撮影するのでなく,既に撮影された写真系列を画面に提示し,これに対して記憶掛けくぎを構成する手法を開発した.本手法では,PC画面上で記憶掛けくぎを簡単に構築することが可能であり,利用者の利便性が著しく高められる.本手法による記銘効果を実験により評価した結果,被験者が自分で実空間を歩行しながら記憶掛けくぎを生成した場合とほぼ同様に高い再生率が得られることが明らかとなった.これにより,高い記銘効果の発現に要する条件として,現実の場所の歩行を要することなく,既知の場所の写真への記憶掛けくぎ要素の合成行為があれば有効であることが示唆された.更に,新しい記憶掛けくぎの構築手法として,場所を用いたもの以外の方法として,これまで開発を行なってきた図形化数字に加えて,五十音の平仮名を用いた記憶掛けくぎ要素を提案した,五十音の平仮名を図形化するために,五十の各音で始まる具象物を用いた場合と,歴史上の人物を用いた場合の2種類を構成した.これらの手法は,場所型と同様に高い再生率を達成することが実験により明らかとなった.本研究では,人間の記憶力強化の新しい手法として,空間情報にかかわる人間の記憶特性を利用した容量拡大の方法論を構築することを目的としている.記銘強化法の原型は,古来の記憶術に見ることができるが,本開発の特徴は,携帯型コンピュータにより,場所(空間)やモノの特性を利用し,かつ視覚的な映像を動的に構成することによって従来の記憶術の利点を活かしつつ,日常活動の自然なきっかけでシステムを利用する中で意識せずに習熟し,誰でも容易に使用することが可能となる点である本年の研究では,記憶掛けくぎの生成に続いて,記憶掛けくぎへの記憶対象の連合について評価を行った.

記憶掛けくぎについては,ユーザが撮影した場所の写真に,画像としての特徴を含む順番がつけられた系列を合成させることにより,記憶保持と再生が強化される構成を構築した.順番がつけられた系列としては,・アラビア数字を図形化した系列,五十音の文字にモノの図形をつけた系列,および五十音で始まる人物の写真をつけた系列を用い,これらを画面に表示された写真の中に配置することにより,系列の再生が容易化することを確認した,さらに,ユーザによって作成された系列に対して,記銘する対象の画像を配置合成する手法を実験により評価した,その結果,記銘対象の順番を含めた正確な想起の割合は,1か月後の時点で,本研究での記銘強化をおこなった場合は85%,行わなかった場合は25%となり,明確な効果を有することが確認された本研究では,実際の記憶学習局面において,開発した機能を利用可能とするため,デジタル教科書を対象とした構成をあらたに開発した.デジタル教科書として実際に販売されているページを用意し,その文章の中の指定された単語に関係する画像と,それに加える図形化数字に基づいた記銘の強化を行った結果,再生率が約6倍に改善されることが実験により明らかとなった
非線形微分方程式の定性的研究

本研究は、研究分担者相互の密接な連絡協議に基づき、研究代表者の積極的な主導の下で実施された。本研究に支給された補助金は、主として、三つの中規模研究集会に対する助成と、代表者を含む多数の研究者の他研究機関への研究打合せ旅行に対する補助の形で使用された。本研究に参加した研究者全員は、的確な問題意識と旺盛な意欲をもって、多方面に亘る非線形微分方程式の解の定性的研究に精力的に従事し、理論の各方面において多くの新しい知見と有意義な研究結果を産み出した。得られた成果は、今時代の脚光を浴びている非線形解析学の理論の進展に対する重要な貢献であり、国際的にも注目を集めるに違いない。このように本研究が計画通り順調に進行し、所期の目標を十分に達成できたと報告できることは、研究代表者の大きな喜びである。以下多くの研究成果のうちで研究代表者の周辺で得られた特筆すべきものの概要を述べる。常微分方程式の関係では、振動係数をもつ2階のEmdenーFowler型方程式が漸近的に線形な非振動解を保有するための極めて精密な条件が求められた。これは改良の余地のない最終的な結果である。関数微分方程式の関係では、中立型方程式に対して、従来困難と思われていた振動解の新しい構成法が開発され,一方で非振動解の存在と漸近行動を解明するための巧妙な不動点定理利用法が考案された。偏微分方程式の分野では、ある種の高階非線形楕円型方程式に対して、正値全域解を構成するために所謂準上級。準下級関数の方法が適用可能であることが示された。これは従来の定説を覆す画期的な結果である。さらに高階非線形楕円型方程式の対称な正値全域解の構造にメスを入れる研究が行われ、それが対応する高階常微分方程式の非振動解の構造と酷似しているという興味深い事実が発見された。これは常微分方程式論と偏微分方程式の緊密な関係を暗示する重要な知見である。
バスク地方における地名のバスク語化をとおした言語景観の地理学的研究構築の試み

本研究は,バスク地方において1980年代以降進行中のバスクの再領域化の現象を,地名のバスク語化という観点からとらえることを試みた。地形図中の地名や基礎自治体の名称を言語景観と定義し,その修景に関与する諸アクタの実践と交渉がバスク地方において展開される具体像を解明することで,バスクの脱領域化と再領域化について,地名の言語景観をとおして実証的に解明した。その解釈には近年隆盛しつつある批判地名研究や批判言語景観研究の成果を取り込んだ。そうして明らかになったバスク地方の言語景観は,州,県,基礎自治体,地域住民,学術機関など諸主体の複雑な関与により生産され修景される言語有機共同体であった。平成25年度は,スペイン・ナバラ州においてフィールドワークを重点的に実施した。ナバラ州は3つの社会言語圏(バスク語圏,混合圏,非バスク語圏)に分けられており,各言語圏でバスク語の公用語としての地位が異なるため,言語圏により地名変更の方針が異なる。各言語圏における自治体名称変更の観察を継続しているが,中でも名称変更が行政審判まで発展したケースは諸アクタの政治的関与が強く観察されるため特に注目している。ただし今回の調査で,バスク語正常化の文脈を超えた事例にでくわした。それが混合圏のEstella-Lizarraのケースである。行政審判の判決文に,Lizarraの表記の歴史についての言及があるものの,「名称の決定には住民の自治を尊重する」という文言が加わっていることにある。文献調査も進めている。Lizarraはバスク語のirizar(古い都市)あるいはelizar(古い教会)を起源とするとされる。バスク語推進派はこの解釈を根拠にLizarraの正当性を保証しようとしているのであるが,これと異なる解釈もある。それによれば,Estellaは「星」を意味するラテン語stellaから派生しており,Lizarraの表記もバスク語のizar, izarra(星)を起源(L'izarra)としているというものである。そもそもlzarはアラビア語でうしかい座の星イプシロンを意味しており,そうなるとLizarraはバスク語起源なのかアラビア語の借用語なのか判然としない。ナバラ州の言語景観の調査からは,バスク語正常化のための政治的実践の範疇を超え,住民自治というより広範な政治的運動をも取り込みつつある実態が明らかになってきた。また名称変更運動の展開を,バスク語正常化運動のみならず,かつてイベリア半島に存在した諸言語を含めて解釈するというポストモダンな文脈に位置付ける必要性も生じてきた。初年度は,バスク地方全域の地名変更に関わる文献資料や各種情報の収集と,スペイン・バスク州における現地調査による地名変更事例情報の収集を進めた。収集した情報を解析し,情報の整理を進めつつ,地名変更傾向を検証した。ただし,検証を進めたのは変更傾向を追跡しやすい自治体改名に限った。その結果,バスク州では改名時期と改名パターンに地理的特徴があることが明らかになった。具体的には,1984年までのごく初期の段階に半数以上の自治体が改名を経験したが,それら自治体の多くはバスク語話者の集中する州北部から東部に集中し,同時にカスティーリャ語名称からバスク語名称への改名が多数を占めた。その後改名は停滞するが,1990年代半ば以降,カスティーリャ語とバスク語の2つの名称を併記し選択するバイリンガル名称が登場すると,州西部や南部のバスク語話者が少ない領域でも改名が進行するようになった。この現象を総括すると,地名という言語景観からみたバスクの再領域化は,バスク語話者密度に比例して進行したといえる。再領域化は,バスク文化への帰属意識が高い住民の集中する領域では順調に進行した。その段階の再領域化は,バスク語名称への改名という文化的正統性への回帰の文脈の上で進行したといえる。しかしバスク語話者密度の低い領域へ進出するには,両義的なバイリンガル名称という装置が必要であった。このことは,バスク自治州という行政領域が文化領域と同義でないことを意味する。数百年の単位で文化変容を経験した住民を,バスク文化の理論をもってバスクの領域に組み込むには限界があり,それを解決するためには言語的にハイブリットな仕掛けが行政側にとって必要であったのである。行政と文化の領域的不一致は随所で観察されるが,それをハイブリッドな手法で解決した今回の事例は興味深く,行政とエスニシティの祖語から生じる諸問題の解決に応用できよう。最終年度は,これまでの調査結果の不足分を補完するための補足的調査を,バスク地方全域において実施した。全般的な地名バスク語化のデータベースについては,バスク語アカデミーやナバラ州バスク語研究所などの現地の研究機関の協力を得て,順調に進んでいる。河川や山岳などの自然地形の地名バスク語化は,旧地名を文献などから復活させるという,比較的単純な作業で進行する。

それに対し,基礎自治体などの行政単位に付与される名称の変更には,様々なアクタの政治的行為が関与するため,政治的行為により改名される様子がはっきりわかる。そのため研究期間3年間をかけて重点的に調査してきた。そこから明らかになってきたのは,政治的に修景される言語景観であった。さらにそれには地域差が反映される。スペイン・バスク地方のバスク州とナバラ州での言語景観の違いがその典型である。バスク州の場合,バスクの独自性を強調するバスク・ナショナリズムの政治的主張が全域的に強く,1970年代末の自治権回復時から基礎自治体名称改名が一気に進行した。それに対しナバラ州では,スペイン中央政府との関係を保ちつつナバラの体制を維持しようとする「ナバラ主義」が強いため,改名は1989年以降徐々に進行し,それ以降の改名の速度も,その時々のナバラ政府の態度の影響を受けてきた。時々の体制により改名方針が微妙に異なるため,住民,基礎自治体の改名方針と齟齬をきたす場合がしばしばあり,これまでに改名をナバラ政府が拒否して行政審理に付されるケースが3件発生している。それ以外にも,ナバラ州中部のOlite/Erriberriのように行政審判には至らなかったが,正規の手続きを踏襲しなかったため混乱をきたしているケースもある。これら興味深いケースを複数集中的に調査したので,今後情報を整理することで,言語景観が政治的行為により生産される過程を詳細に記述する計画である。人文地理学スペインバスク地方のバスク州とナバラ州の言語景観調査は順調に進行し,文献調査も順調である。これらの地域では,追跡調査の必要な地名を,バスク集のElciego,ナバラ州のBera,Estella-Lizarra,Olite/Erriberriに絞っているので,今後の現地調査も容易に進むことが期待される。ただしフランスバスク地方の調査の進展が思わしくない。その原因は,フランスバスク地方がスペインバスクのように自治州として機能していないため,地名変更のような情報をフランスバスクの地理的レベルで管轄する組織が存在したいためである。フランスバスクの場合,自自組織が不在のためバスク語正常化運動も進行しておらず,スペインバスクのような大規模な言語景観修景の情報は入手不可能であろう。しかしフランスバスクを調査すると,各所にバスク語表記が観察されることから,景観観察調査や聞き取り調査を丹念に実施すれば,多くの情報をが得られるものと期待される。地名改名に関する情報の収集という点では,当初計画を上回る収穫が得られた。バスク語アカデミーでは自治体や地形名の地名一覧Nomenclatorを入手し,バスク州政府では地名データベースを入手した。これら情報源によりカバー可能な地名情報は,本研究計画で要求した情報量を上回る。ただし情報量が膨大なために,その解析が間に合わず,実際に解析が終了したのは自治体・集落の改名事例のみであり,地形名は未処理のままである。未処理の情報は今後順次解析を進める予定である。現地調査は当初の予定通り進行した。
選択的蛋白分解のメカニズム

選択的な蛋白分解の分子機構を明らかにするため、細胞内の主要蛋白分解系、カルパイン、プロテアソーム系を中心に解析した。鈴木はヒトカルパインのカルシウム非結合型の結晶構造を2.3Åの分解能で明らかにし、カルパインは酵素前駆体で、活性中心の形成にはカルシウムの結合で誘発される大きな構造変化の必要性を明らかにした。カルシウム依存性の大きな構造変化を惹起するカルシウム結合ドメインとして新たにドメインIIIを同定し、IIIがカルシウム依存的に生体膜・リン脂質結合ドメインとして働くことを、発現したIIIの性質から実証した。牧はカルパスタチンの遺伝子構造を解析し、プロモーターを異にする4種類のアイソフォームと、選択的スプライシングによる亜型の存在を確認した。田中は、プロテアソームのポリユビキチン受容体(Rpn10には組織の発現が異なる5種類のスプライシング変異体が存在し、特に胚に特異的なRpn10eは卵の分裂で必須な機能を果たすことを発見した。また、γ-インターフェロンの刺激で26Sプロテアソームのサブユニット構成と調節因子が変化し、内在性抗原のプロセッシングに適した新しい免疫プロテアソームが誘導されること明らかにした。さらに、若年性パーキンソニズムの原因遺伝子パーキンがリング型ユビキチンリガーゼの一つであることを発見し、パーキンソン病の解明に突破口を開いた。山尾は分裂酵母でM期サイクリンなどの分解で働く新しいE2、ubcP1を含む分解系の存在を示した。村上はオルニチン脱炭酸酵素(ODC)がアンチザイムとATP依存的に263プロテアソームで補足・分解される機構を解明し、26SプロテアソームがODCのアンフォーディングを触媒することを発見した。木戸はインフルエンザウイルスが宿主細胞へ感染するには膜蛋白が宿主細胞のトリプターゼクララで選択的に切断されることが必須であることを証明した。蛋白質の寿命の決定機構の解明は現代生物科学に残された最大の研究課題の一つである。蛋白質の寿命の改変は単に基礎科学の大問題の解決として大きな意味があるだけでなく、医薬品として蛋白質やペプチドを利用する際に極めて利用価値が高い。本研究では蛋白質の寿命決定機構の解明の基盤となる選択的な蛋白分解の分子機構の解明と選択的な蛋白分解が持つ生理的意義の解明をめざし、主にプロテアソームとカルパイン系に焦点を絞って研究を行っている。また、選択的な蛋白分解の異常は様々な病的な状態に直結するので、正常と共に病的な状態の解析も行った。鈴木と牧は主にカルパイン系の蛋白分解系を検討し、骨格筋に特異的に発現する組織特異的なカルパインの構造・機能相関や生理機能を解析した。特に、カルパインをバキュロウイルス系で発現する系を確立し、X腺による結晶構造解析を開始すると共に構造研究の基盤を確立した点は注目に値する。牧はカルパインの特異的なインヒビターの阻害機構を解析し、カルパインの生理機能の解明を目指して研究を進め、カルパインと阻害蛋白質の特異的な相互作用の基盤を解析した。田中、村上、佐方、山尾はプロテアソーム系の蛋白分解系を夫々独立の系を使って解析している。例えば、田中は内在性抗原のプロセッシングと抗原提示、佐方はカエル卵発生と細胞周期、村上はオルニチン脱炭酸酵素の特異的な分解、各々におけるプロテアソーム系の機能を解析している。山尾はプロテアソーム系で分解される蛋白質の選択的なユビキチン化の過程を特に新規なE2酵素に焦点をあてて解析した。木戸はエイズウイルスやインフルエンザウイルスの感染時に見られる特異的な表面蛋白質の分解とウイルス感染の関係を解析した。

本初年度は各班員が来年度以降の研究の足場を確立すると共に、独自の成果を成果をあげつつある。現代生物学に残された最大の研究課題の1つである蛋白質の寿命決定機構の解明を目ざし、その基盤となる選択的な蛋白分解の分子機構とその生理機能の意義の解析を行っている。主にプロテアソームとカルパイン系に焦点を絞って研究を行うと共に、選択的な蛋白分解の異常に起因する様々な病的状態の解析を行い、その疾病の原因究明、治療法の開発に資することを目的とした。鈴木と牧はカルパイン系の蛋白分解系を検討し、骨格筋に特異的に発現するカルパインがコネクチンと特異的に相互作用すること、X線による結晶構造解析でカルパインにはカルシウムを結合するEFハンド構造がサブユニット当り5個存在し、EFハンド構造がダイマ形成で重要な役割を果たすことを明らかにした。田中、村上、佐方、山尾はプロテアソーム系の蛋白分解を独自の系で解析した。田中は内在性抗原のプロセシングにおけるプロテアソームの機能とプロリン残基の役割を明らかにした。山尾は細胞分裂期のサイクリンの分解に関係するプロテアソームとユビキチン結合酵素を同定した。佐方は卵成熱におけるcdk2キナーゼの制御因子cdc25Aのプロテアソームによる分解を解明した。村上はオルニチン脱炭酸酵素のプロテソームによる分解を調べ、分解におけるATPの作用と酵素の高次構造の変化の関係を明らかにした。木戸はエイズウィルスの細胞内侵入過程にはトリプターゼとヌクレオチド2リン酸(NDP)キナーゼが関係することを明らかにし、Hsp70などの分子シャペロンのATPase活性もNDPキナーゼ活性に由来することを予測した。「蛋白質の寿命決定機構の解明」を目指し、その基盤となる選択的な蛋白分解のメカニズムと生理的意義、ならびに、蛋白分解の異常に基づく疾病の解析を行った。鈴木と牧はカルパイン系を研究し、鈴木は筋肉特異的カルパインp94が原因遺伝子である肢帯型筋ジストロフィー症2A型(LGMD2A)患者で見られるp94の変異を解析し、p94が基質の切断能力を失うことがLGMD2Aの原因であることを明らかにした。牧はカルパインのカルシウム結合ドメインと相同な蛋白質を解析し、新しい分子種を見出すと共に、カルパインがカルシウム結合ドメインを介して二量体を形成する機構を解析した。田中、村上、山尾はプロテアソーム系蛋白分解を解析した。田中は抗原のプロセッシングに関与するプロテアソームを解析し、20Sプロテアソームの2種類の活性化因子、PA700,PA28を同時に含むハイブリッド型のプロテアソームの存在を明らかにした。PA28を構成するサブユニットのノックアウトマウスを作成し機能の解析を進めている。山尾は分裂酵母で発見したユビキチン結合酵素(ubcP4)がサイクロソームと一緒にCdc13p,Cig2,Cut2標的として分解することを示し、細胞周期の決定における標的蛋白質の分解の意義を解析した。村上はユビキチン非依存的にプロテアソームで分解されるオルニチン脱炭酸酵素(ODC)の分解機構を解析し、プロテアソームはアンチザイム(AZ)を結合したODCのC末端を認識しATP依存的に取り込んで分解することを示し、更にゼブラフィッシュを用いて分子の多様性、分子進化等の研究を進めている。
ケースマネジメントとコミュニティマネジメントの連結によるソーシャルワーク論の確立

コミュニティマネジメント過程を明らかにし、それとケースマネジメントの連結で、ソーシャルワーク論の確立を目指した。その結果、コミュニティマネジメントは、「地域活動の実施とモニタリング」「地域の情報収集」「地域活動実施準備」「地域活動プランニング」「地域アセスメント」の5因子で構造化されていること、コミュニティマネジメントはケースマネジメントと同じPDCAサイクルで展開していること、ケースマネジメントでの個別ニーズへの対応から地域ニーズが抽出され、地域ニーズに対応したコミュニティマネジメントの展開により、ケースマネジメントとコミュニティマネジメントが循環していることを明らかにした。地域を基盤に積極的に活動を実施している地域包括支援センター4ヶ所の担当職員を対象として、取り組んでいる実践について聴き取りを行うことにより、活動展開の詳細なプロセスと、その各段階で求められる具体的な実践内容について明らかにし、それらをまとめることにより汎用性の高い実践マニュアルの作成を目指している。そのため、地域包括支援センター4ヶ所において相談員12名を対象にインタビュー調査を行ったが、今後、M-GTAで分析を深めることにある。それぞれの特徴は以下の通りである。1F町地域包括支援センター:F町社会福祉協議会が孤独死対策としてネットワーク活動事業を32年間推進しており、高齢者だけではなく障害者も対象とした包括的な支援をF町社会福祉協議会全体で取り組んでいる。2O区K地域包括支援センター:区内近隣の地域包括支援センターや在宅介護事業所、医療機関に協力依頼を呼びかけ、「O高齢者見守りネットワークを作る会」を発足し、現在3つの活動を主軸として「SOSを発せられない人への支援」につなげ、孤立する可能性を減らす街づくりを目標に取り組んでいる。3Y市M地域包括支援センター:長い年月をかけて法人全体で様々な地域活動に取り組み、地域の行事に協力しながら構築したネットワークを活用して、地域に埋没しているケースを発見し、個別支援や地域支援につなげている。そこから、地域交流ホームの設立、孤立化防止拠点ライフサポート、介護予防、健康増進等の活動を法人全体の活動につないでいる。4O市A区地域包括支援センター:地域包括支援センターで個別支援、社会福祉協議会で地域支援を主として活動する中で双方の連携や協働し、地域アセスメントを行い、地域課題を分析し地域住民や行政、企業に働きかけている。また、必要に応じて個別事例を地域ケア会議で検討し、地域の課題として取り上げ検討している。今年度においては、前年度に実施した全国4カ所の地域包括支援センターに対するインタビュー調査の分析結果に基づいて、地域包括支援センターによる地域を基盤としたネットワーク構築のための実践状況について確認するための調査票を作成し、無作為に抽出した全国1,000カ所の地域包括支援センターを対象に自記式郵送調査を実施した。調査の結果、調査票の回収率は35.5%(N=355)であった。そのうち直営の包括が88ヵ所、委託の包括が266ヵ所となっていた。また、設置年は平成18年が203件となっており、回答者が約60%が制度創設時から設置されている包括であった。本研究では、ネットワーキングの手法として、様々な地域活動を展開していくことにより、それらの活動の参加者間においてつながりが構築されるという仮説を構築しており、そのためにはPDCAサイクルでもって各地域に適した活動を実施・運営していくことが有用であると考えている。調査の結果、このネットワーキングとしてのPDCAサイクルによる地域活動の実施について、地域住民との信頼関係構築や、そこからの様々な情報収集に関しては比較的多くの包括が“実施している"と回答している傾向が明らかになった。しかし他方では、それらの地域に関する様々な情報収集に基づいて把握した地域の問題状況に対し、地域活動の計画を検討し、計画的にそれらの活動を実施・展開していくという取り組みについてはあまり実施していないという状況が示唆された。さらに、法的にその実施が根拠づけられた地域包括ケア会議についても、各包括において実施状況には大きな差異があり、十分に進んでいない市町村及び包括が多数あることも明らかになった。本研究の目的は、既に展開過程も一定明らかになり、実践も蓄積されている個人や家族を対象にしたケースマネジメントを基本にして、地域やそこでの組織を対象にしたコミュニティマネジメントの展開過程を明らかにし、両者を連結することで、ソーシャルワーク論の確立を目指すことにある。本研究を進めるにあたって、以下の2つの調査研究を行った。第1はコミュニティマネジメントを展開していることで著名な地域包括支援センター4か所を対象にして、M-GTAでもって分析をし、コミュニティマネジメントがケースマネジメントと同じようにPDCAサイクルで展開していることを明らかにした。さらに、ケースマネジメントでの個別ニーズへの対応から地域ニーズが抽出され、地域ニーズに対応したコミュニティマネジメントを展開することで、新たな個別ニーズの発見へと、ケースマネジメントとコミュニティマネジメントは循環していることを明らかにした。第2の量的研究は、全国1,000箇所の地域包括支援センター管理者を対象に自記式郵送調査を実施し、355票(回収率35.5%)を分析した。コミュニティマネジメントで実施していく機能の実施状況の因子分析から、コミュニティマネジメントの業務は、「地域活動の実施とモニタリング」「地域の情報収集」「地域活動実施準備」「地域活動プランニング「地域アセスメント」」の5つの因子で構造化されていることが示され、ケースマネジメントと同様のPDCAサイクルの要素で構成されていることが分かった。以上の結果から、ケースマネジメントとコミュニティマネジメントは、個人か地域かの対象は異なるとしても、生活上での課題を導き出し、そこから社会資源に結び付けていくPDCAサイクルであることで共通していることが明らかになった。但し、そこで活用される方法や技術には重点が異なることが分かった。また、両者を一体化するソーシャルワーク論構築の方向付けができた。

コミュニティマネジメント過程を明らかにし、それとケースマネジメントの連結で、ソーシャルワーク論の確立を目指した。その結果、コミュニティマネジメントは、「地域活動の実施とモニタリング」「地域の情報収集」「地域活動実施準備」「地域活動プランニング」「地域アセスメント」の5因子で構造化されていること、コミュニティマネジメントはケースマネジメントと同じPDCAサイクルで展開していること、ケースマネジメントでの個別ニーズへの対応から地域ニーズが抽出され、地域ニーズに対応したコミュニティマネジメントの展開により、ケースマネジメントとコミュニティマネジメントが循環していることを明らかにした。前年度より実施予定にしていた地域包括支援センターに対する自記式輸送調査も、十分な規模で実施することができ、また回収票数も今後のさらなる分析に十分な数を確保することができた。この郵送調査の調査票には、ネットワーキングのプロセスに則した様々な実践内容に関する項目を設定すると同時に、これまでの地域包括支援センターによる様々な活動を通した結果、地域にどのような変化が生じたのかという点について、ソーシャルキャピタル等の指標を参照にした項目を設定しており、両者の関連性について分析を行うことができるデータセットとなっている。ネットワーキングのプロセスに則した実践内容に関する質問項目については、これまでの研究結果に基づいて作成されており、一連の研究として連続性をもって取り組みが進められていると同時に、連携研究者らとも十分な協働を行いながら研究に取り組むことができている。社会福祉学今後は、上記の郵送調査の結果について、詳細に統計的な分析を行うことにより、包括によるネットワーキングと地域の福祉力形成との関連性についての検証を進めていく。また統計的な分析に加えて、非常に多くの自由記述解答を集積することができたため、これらに対するテキストマイニングなどの分析にも取り組み、ネットワーキングに取り組むために有益であった職務経験や、またネットワーキングにおいて困難な事由などについても明らかにしていく予定にしており、2013年度に取り組んだインタビュー調査を起点として、そこで明らかになったネットワーキングのプロセスに関する実践状況、そしてそれらの実践がもたらす地域の福祉力形成についてまで、一貫した成果の創出を目指して研究を進めていく予定である。加えて、従来より計画していたこれらのネットワーキングに関して、その実践を可視化させることにも寄与するアセスメントシート及びプランニングシートの開発に取り組み、またそれらを活用した研修教材等についても検討を行う予定にしており、根拠に基づいたソーシャルワークの理論を形成できるように研究を進めていくこととしている。
光学的信号処理手法を利用した音声の分析と認識

光学的信号処理手法には,音声のスペクトルの時間変化パタンを分析窓を時間軸にそって移動することなしに得られる.パタン照合を光の伝搬速度で行える,という従来のデジタル計算機にない特長がある.本研究はこのような見地から,音声信号を対象とした光学的信号処理手法を確立することを目的とし,以下成果をあげた.なお,昭和61年度研究代表者広瀬の長期海外出張にともない,昭和62年度は引地を代表者として研究を進めた.1.音声のスペクトル分析及びパタン照合を行う光学的信号処理装置を作成した.母音やCV音節音声を対象としてスペクトル分析を行い,結果をデジタル計算機によるそれと比較して,装置の動作を確認した.また,連続母音音声を対象としたパタン照合を行い,パタンの一致度の時間変化が得られることを示した.2.未知入力音声のスペクトルパタンと,標準音声を光学的にスペクトル分析して得られる標準パタンプレートとを,光学的にパタン照合することにより音声認識が可能である.男性話者1名が発声した5母音音声を対象とした認識実験の結果は,光学的パタン照合に基づく認識手法の有効性を示すものである.3.窓プレートの透過パタン形状を制御することにより,パワースペクトラムの時間変化パタンの時間軸を非線形伸縮し得ることを実験的に確認した.4.窓プレートとして写真フィルムにかえて液晶パネルを用いることにより,時間軸の非線形伸縮を達成した.合成信号や母音音声のスペクトル分析を行い,現在の液晶パネルの問題点を明らかにした.以上,本研究の当初の目標は,ほぼ達成し得た.さらに,音声信号プレート等の写真フィルムを書き換え可能な素子とし,音声の分析・認識を連続かつ実時間で行うシステムの開発を目指す.光学的信号処理手法には,音声のスペクトルの時間変化パタンを分析窓を時間軸にそって移動することなしに得られる.パタン照合を光の伝搬速度で行える,という従来のデジタル計算機にない特長がある.本研究はこのような見地から,音声信号を対象とした光学的信号処理手法を確立することを目的とし,以下成果をあげた.なお,昭和61年度研究代表者広瀬の長期海外出張にともない,昭和62年度は引地を代表者として研究を進めた.1.音声のスペクトル分析及びパタン照合を行う光学的信号処理装置を作成した.母音やCV音節音声を対象としてスペクトル分析を行い,結果をデジタル計算機によるそれと比較して,装置の動作を確認した.また,連続母音音声を対象としたパタン照合を行い,パタンの一致度の時間変化が得られることを示した.2.未知入力音声のスペクトルパタンと,標準音声を光学的にスペクトル分析して得られる標準パタンプレートとを,光学的にパタン照合することにより音声認識が可能である.男性話者1名が発声した5母音音声を対象とした認識実験の結果は,光学的パタン照合に基づく認識手法の有効性を示すものである.3.窓プレートの透過パタン形状を制御することにより,パワースペクトラムの時間変化パタンの時間軸を非線形伸縮し得ることを実験的に確認した.4.窓プレートとして写真フィルムにかえて液晶パネルを用いることにより,時間軸の非線形伸縮を達成した.合成信号や母音音声のスペクトル分析を行い,現在の液晶パネルの問題点を明らかにした.以上,本研究の当初の目標は,ほぼ達成し得た.さらに,音声信号プレート等の写真フィルムを書き換え可能な素子とし,音声の分析・認識を連続かつ実時間で行うシステムの開発を目指す.光学的信号処理手法は、2次元信号を並列に処理し得るため、これを音声信号の処理に利用した場合、音声の周波数スペクトルの時間変化パタンを分析窓を時間軸にそって移動することなしに得られる、パタン照合を光の伝播速度で行える、という利点がある。本研究はこのような見地から、光学的な音声信号処理手法を確立することを目的とし、以下の実績をあげた。1.音声のスペクトル分析およびパタン照合を行う光学的信号処理システムについてスペクトル分析部の改良、パタン照合部の作成を行った。スペクトル分析部については、母音音声,CV音声を対象としたスペクトル分析実験を行い、得られた結果を計算機による分析結果と比較して、その動作を確認した。パタン照合部については、連続母音音声を対象としたパタン照合実験を行い、パタンの一致度の時間変化が得られることを示した。2.未知入力音声パタンとの照合を各標準音声パタンについて行い、照合結果を比較することによって音声認識が行える。標準パタンのパタン毎の平均透過率の差異を正規化する評価関数を定義し、男性話者1名が発声した5母音音声を対象とした認識実験を行い、評価関数の有効性を立証した。3.窓プレートの透過パタンの形状を変えることにより、スペクトル分析部で得られる音声のパワースペクトラムの時間変化パタンの時間軸非線形伸縮が行えることを実験的に確認した上で、窓プレートを写真フィルムから液晶フィルタに置き変え、パーソナル計算機で透過パタンを制御して実時間の時間軸非線形伸縮を達成した。以上、交付申請書に記載された本研究の計画は、ほぼ予定通り達成された。なお、昭和62年度には、パタン照合に際して最適の非線形伸縮を自動的に得る方法、複数の標準パタンとの照合を同時に行う方法、の開発を進め、当初の目的を達成する予定である。
分子設計の基礎と展開

1.平成2年7月1日(月)、2日(火)の二日間、京都大学会館において平成2年度第一回公開シンポジウムを行った。ここでは計画研究・公募研究者全員の他、評価班から長倉、吉田、三角、岡本の四教授の出席を得て計画研究10件、公募研究4件の研究進展状況の発表があり、活発な質疑応答が行われた。この会議初日の昼食時に総括班会議が開かれ、評価委員より助言、今後の運営方針について協議し、第2回公開シンポジウム(平成3年1月21、22日、於福岡、世話人新海征治)、班長会議(平成2年10月5日、於広島)、ニュ-スレタ-No.2の編集、各班会議などを決定した。また二日目昼食時に各班会議を行い、成果報告等の連絡の他、第2回シンポジウム発表者を決定した。2.平成2年10月5日(金)、広島秋季年会を利用して班長会議を行い、今年度のヒアリングおよび平成3年度重点領域研究申請等について打ち合わせを行った。3.各研究班の班会議が8がつ11月の期間にそれぞれ開かれ、各自の研究進歩状況を発表し問題点の討論が行われた。なお各班会議には理論班から12名の担当班員が出席し、理論の立場からの助言と討論があり有益であった。この実験ー理論の協力体制は今後も強力に行う事とした。4.平成3年1月21(月)、22日(火)の二日間、福岡共済会館(リ-セントホテル)において第2回公開シンポジウムを開き、計画研究6件、公募研究8件の発表・討論を行った。なお本シンポジウムにはOhio大学のL.A.Paquett教授が参加され、シクロオクタテトラエンの結合シフト・環反転に関する極めて示唆に富む講演があった。また同時に総括班会議・班会議が開かれ、次年度に向けての準備につき協議した。5.ニュ-スレタ-No.2が発行された。6.総括班で購入設置した質量分析計には多くの班員試料の測定依頼があり、有効に稼働している。
転移巣組織とエクソソームの多面的プロテオーム解析による大腸がん転移早期診断法開発

本研究では、大腸がん組織から転移マーカーを探索し、血中エクソソームを用いた転移早期診断法を開発することを目的とした。大腸がん同一患者の原発巣/転移巣12組24検体の膜タンパク質の定量プロテオーム解析による転移マーカーの探索を行い、原発/転移間で発現量に差のある182種類の膜タンパク質を同定した。次に、それらのタンパク質が血中のエクソソームで検出・定量可能かどうか、高感度定量用質量分析計を用いたSRM/MRM法を用いて検討した。その結果、2つのタンパク質が高い精度で転移大腸がんを診断できる可能性が示唆された。これらのタンパク質は、大腸がんの転移マーカーとして有望であると考えられた。集学的治療法の進歩により大腸がん患者の生存率は向上したが、再発症例の予後は未だに悪く、早期に再発を発見できる診断法が必須である。我々はこれまで、定量プロテオーム解析法を用いた原発巣組織の解析から、大腸がん転移再発マーカー候補タンパク質を同定してきた。本研究では、大腸がん転移症例の原発巣と転移巣組織の膜タンパク質、分泌タンパク質、リン酸化タンパク質の多面的解析から新しい転移再発マーカー候補を同定し、血中エクソソームを用いた転移再発早期診断法を開発することを目的とする。また、その測定には高精度の質量分析計を用い、再発を来たした症例の術後から再発までの時系列の血液検体を用いて検証を行う点が斬新である。再発の早期発見は適切な治療を早期に開始することを可能にし、患者の予後の向上に寄与できる。平成28年度は、まず大腸がん転移症例の原発巣と転移巣組織の膜タンパク質、分泌タンパク質、リン酸化タンパク質の定量プロテオーム解析による転移再発マーカーの探索を行い、マーカー候補タンパク質を同定する。連携研究者長山は、大腸がん同一症例の原発巣と転移巣組織をセットとして100例以上収集している。それらの組織検体から膜タンパク質、分泌タンパク質、リン酸化タンパク質を抽出し、大腸がん転移再発マーカータンパク質を探索する。次に、それらのタンパク質が血中のエクソソームで検出・定量可能かどうか、高感度定量用質量分析計を用いたSRM/MRM法を用いて検証する。大腸がん原発巣と転移巣組織で見つかったバイオマーカー候補タンパク質について、血中エクソソーム中での検出・定量を行う。まず大腸がん患者血清エクソソーム中でバイオマーカー候補タンパク質がどの程度検出できるかについて、検討した。過去に大腸がんのバイオマーカーとして報告されている723種類のタンパク質のうち、356種類のタンパク質がエクソソームで検出された。それらのタンパク質について、健常者と早期大腸がん患者の血液サンプルを用いてSRM/MRM法で検証を行い、ROC曲線下面積(Area Under Curve : AUC)が0.98を超える、超高感度・高特異度大腸がん早期診断マーカーを発見した。(shiromizu et al., manusucript under review)。そこで、大腸がん組織の原発巣および転移巣の膜画分での定量プロテオーム解析を行い、ターゲット候補分子の絞り込みを行った。同一患者の原発巣/転移巣12組24検体の膜画分を調製し、TMT10plexによる定量プロテオーム解析により4967タンパク質と、原発/転移間で発現量に差のある182種類の膜タンパク質を同定した。これらの同定された候補分子の中で、血清中および培養上清中のエクソソームで検出できたタンパク質が59種類存在した。現在その59種類のタンパク質を一次候補として、SRM(Selected Reaction Monitoring)法による検証解析を行っている。本研究では、大腸がん転移症例の原発巣と転移巣組織のプロテオーム解析から新しい転移再発マーカー候補を同定し、血中エクソソームを用いた転移再発早期診断法を開発することを目的とした。平成28年度は、大腸がん組織の原発巣および転移巣の膜画分での定量プロテオーム解析を行い、転移再発マーカーの探索を行った。平成29年度は、それらのタンパク質が血中のエクソソームで検出・定量可能かどうか、高感度定量用質量分析計を用いたSRM/MRM法を用いて検討した。過去に大腸がんのバイオマーカーとして報告されている723種類のタンパク質についても、合わせて血中のエクソソームで検出・定量可能かどうか検討した。計約160症例の血清(健常人約50例、早期大腸がん患者約80例、進行大腸がん患者約30例)を用いて解析した結果、最終的に34ペプチド(22タンパク質)が健常人に比べ、大腸がん患者で有意に増加していた。ROC解析を行ったところ、13ペプチド(9タンパク質)が健常人に比し早期大腸がんで、2ペプチド(2タンパク質)が早期大腸がんに比し進行大腸がんでAUC>0.8であった。これらのペプチドは、大腸がんの早期診断マーカーおよび転移再発マーカーとして有望であると考えられた(Shiromizu et al, Sci Rep 7, 12782, 2017)。

次に、それらのタンパク質が血中のエクソソームで検出・定量可能かどうか、高感度定量用質量分析計を用いたSRM/MRM法を用いて検討した。その結果、2つのタンパク質が高い精度で転移大腸がんを診断できる可能性が示唆された。これらのタンパク質は、大腸がんの転移マーカーとして有望であると考えられた。昨年度までに大腸がん患者血漿エクソソーム中で検出できたタンパク質について、大腸がんの転移マーカー、すなわち、早期大腸がん症例に比べて大腸がん転移をきたした症例で高値を示すかどうか検証する。また、再発を来たした大腸がん症例の術後から再発まで3-6ヶ月ごとに時系列に取られた血液検体から抽出したエクソソームを用い、SRM/MRM法により転移再発マーカー候補タンパク質の定量を行う。対応する大腸がん再発症例の画像診断や臨床経過と照らし合わせ、臨床的に再発が確認される以前に変動するタンパク質を選定する。上記の解析で、転移再発の早期発見に有望なマーカー候補タンパク質について、機能解析を行い、大腸がんの転移と関連する分子であるか検討する。過去に転移との関連の機能の報告のある分子については、その再現性を確認する。機能未知の分子については、大腸がん培養細胞数種類を用い、標的分子のsiRNA、shRNAによるノックダウン、過剰発現もしくはリン酸化サイトの変異体の導入により、培養細胞の浸潤能や転移能を観察する。また、それらの細胞をマウスに移植し、マウスXenograftモデルにおいても、転移能に変化が起こるか検証する。プロテオミクス