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重症感染症に起因する多臓器不全症(MOF)病態の免疫学的研究

以上の結果は、接着能増大と遊走能の低下とによって感染巣から離れた遠隔の血管内皮細胞上に好中球が留まってしまう事、またこれら好中球が本来細菌など異物を殺傷・消化するために産生・放出する各種chemical mediatorを血管内皮細胞上で放出してこれを損傷し臓器不全を引き起こしてる事を示唆している。さらにこれら好中球の機能変化には活性化された補体系が密接に関連している可能性が示唆された。今後一層septicーMOF病態における好中球機能変化と補体系活性化との関連を試み、各種Biological Response Modifierによる好中球遊走能低下の改善や、補体活性化制御による治療の可能性の検討を行い、今だ死亡率の高い本症の治療法を確立したい。本研究は、重症の細菌感染症から生じた敗血症に起因する多臓器不全症(septic-MOF)の病態解明を、生体感染防御機構の第一線に位置する好中球と補体系の機能変化を通し解明する目的で企画した。好中球の血管内皮細胞への接着の変化を培養ヒト血管内皮細胞を用いた好中球ー内皮細胞接着試験にて検討すると、患者好中球は正常好中球と比較して著しい内皮細胞への接着の増大を認め、同時に好中球表面の細胞接着因子CR3、CR4の有意な増加を認めた。次に患者好中球が感染巣に遊走してゆく能力を測定すると、補体分解産物(C5a)に対する遊走能の著明な低下を認めた。更にこの好中球はCR3を介した反応である活性酸素やLysosome酵素を多量に放出していることが解った。以上の結果は、接着能増大と遊走能の低下によって感染巣から離れた遠隔の血管内皮細胞上に好中球が留まってしまうこと、またこれら好中球が本来細菌などの異物を殺傷、消化するために産生、放出する各種のchemical mediatorを血管内皮細胞上ですでに放出しこれを損傷し臓器不全を引き起こしていることを示唆している。さらにこの好中球の機能変化には補体活性化が強く関与していることが示唆された。そこで実際に敗血症患者における補体系活性化の有無を検討すると、CH50,C4の低下、C3a,C4aの増加を認め補体活性化が示された。さらに補体最終産物で強い膜傷害性を有するC5b-9複合体(MAC)の増加もみられ、補体自体による組織傷害性も示したが、好中球は膜表面で補体制御因子の発現量を増しており、MACによる破壊から自身を守り、その組織傷害性を維持していた。更にこの補体活性化経路は古典的経路を介することも明らかとなり、MOFの治療を目指す上で大きな足がかりになるであろう。今後はMOFにおける生体防御機構の傷害過程を解明しながら重症感染症からMOFへの予知、予防、そして有効な治療法の確立を目指していきたい。
小胞体膜における、イオンチャネルの生理的役割の解明

膜に存在するタンパク質は、細胞内の小胞体で合成され、膜に対する向きを変えずに、細胞膜に運ばれるが、我々は、マウスの膵臓に存在するイオンチャネルが、小胞体膜中における向き(配向)が、通常考えられているものと逆であることを見いだし、その生理学的な意義を見いだすための研究を行った。まず、現在までに得られている実験結果を、別の手法によりさらに確認する実験を行い、現在は、通常と逆の配向を示すイオンチャネル遺伝子の性質を詳細に調べるため、塩基配列の同定を行っている。nuclear envelopeを用いた研究の途上、マウス膵臓腺房細胞に存在するCa^<2+>依存性の電位依存性K^+チャネル(maxiK/BK)の、小胞体膜中における向き(配向)が、通常考えられているものと逆(通常は細胞質中に細胞内領域を持つ向きに入っているが、我々の系では、細胞質側に細胞外領域を向けている)であることを見出した(Maruyamaら、2003, 2005)。この現象は、今までの知見とは一致しない、非常に興味深いものである。例外的とも言える小胞体膜中のmaxiKチャネルの配向には、生理的に何らかの意味があるものと考えられる。本研究では、その技術を用いて小胞体膜中に埋め込まれたCa^<2+>依存性の電位依存性K^+チャネル(maxiK/BK)が、小胞体で果たす生理的役割についての研究を行うものである。まず、我々が用いている、単離したnuclear envelopeが、小胞体膜であることを再度確認する目的で、以下の実験を行った。1)小胞体膜に発現し、小胞体のマーカーとして用いられる、Calnexinに対する抗体を用いて、nuclear envelopeで免疫染色を行った。2)現在までに得られている、maxiKチャネルの小胞体膜に対する配向に関する知見を再度確認するため、nudear envelopeでpatch clampを行い、膜の内側、外側からのmaxiKチャネルに対するブロッカーの有効性を検討し、配向を確認した。3)maxiKチャネルの、細胞内領域、細胞外領域それぞれに対する抗体を用いて免疫染色を行い、nuclear envelope膜をpermeabilizeした場合としない場合での染色性の違いを指標にして、maxiKチャネルの向きの検討を行った。これらの実験は、現在も継続中である。nuclear envelopeを用いた研究の途上、マウス膵臓腺房細胞に存在するCa^<2+>依存性の電位依存性K^+チャネル(maxiK/BK)の、小胞体膜中における向き(配向)が、通常考えられているものと逆(通常は細胞質中に細胞内領域を持つ向きに入っているが、我々の系では、細胞質側に細胞外領域を向けている)であることを見出した(Maruyamaら、2003,2005)。本年度は、現在までに得られている電気生理学的実験による、maxiKチャネルの配向を、組織学的な手法により確認する実験を行った。小胞体膜に発現し、小胞体のマーカーとして用いられる、calnexinに対する抗体を用いて、nuclear envelopeで免疫染色を行い、我々が用いているnucleurenvelope標本におけるER膜が,intactな膜の配向を維持している事を確認した。その後、通常と逆の配向を示す膵臓腺房細胞に発現するmaxiKチャネル遺伝子のクローニングを行うために、その前段階として、5'RACE法により、遺伝子の5'末端配列の同定を行うとともに、RT-PCR法により、3'末端配列の同定も行った。これらの結果をもとに、現在、膵臓腺房細胞に発現するmaxiKチャネル遺伝子のクローニングにとりくんでいる。今後は、このクローンが通常と逆の配向を示す機構の解明を目指す予定である。
幾何教材としての折り紙作図の研究

学校教育における図形・幾何教育の観点から、最近の折り紙研究の成果の紹介しつつ、折り紙を科学的・数学的にとらえる視点に立った折り紙教材の開発を行った。具体的には、(1)計算幾何学分野での折り紙研究の成果を紹介する教材の製作、(2)折り紙作図を紹介する教材の製作、(3)折り紙作図の特徴を活かした作図問題の収集、(4)折り紙作図シミュレーションソフトウェアの開発、及び(5)折り紙を利用した数学教育の実践、を行った。折り紙は我が国の伝統文化の一つであり、子供の頃に誰でも折り紙に触れているはずである。その折り紙の科学的な研究が現在、世界中で活発に行われている。本研究では、学校教育における図形・幾何教育の観点から、最近の折り紙研究の成果を紹介しつつ、折り紙を科学的・数学的にとらえる視点に立った折り紙教材の開発を行うものである。この研究は以下のようなことを広く小学生・中学生・高校生、さらには大学生へと広めるための教材開発を目的としている。(1)折り紙が現在の科学技術の中でどのように活用されているのか。(2)折り紙作図とは何か。折り紙作図は定規とコンパスによる作図とどこが違うのか。(3)折り紙作図でどんな図形が作図できるのか。また、折り紙作図をよりよく理解してもらうために、コンピュータ上で折り紙作図のシミュレーションソフトウェアの開発もあわせて行う。平成20年度は交付申請書にあげた次の3点に焦点を当てて研究を行った。(1)現在の科学技術の中で折り紙が活用されている事例を多数紹介する教材を開発。(2)最近の計算幾何学分野での折り紙研究の成果を紹介する教材の開発。(3)折り紙作図を紹介する教材(古典的な作図との相違の解説を含む)の開発。(1)については、東京工業大学の野島先生と連絡を取りながら折り紙が活用されている建築・材料・宇宙などの分野での事例の収集にあたった。(2)については、北陸先端科学技術大学院大学の上原先生や筑波大学の三谷先生などと連絡を取りながら研究にあたる。特に本研究の研究成果の一つとして「Demaine-O' Rourkeの折りたたみアルゴリズム」について数学セミナーに解説記事を書き、この分野での最近の研究成果を紹介した。(3)については、大学院生の渡部君の協力を得て、折り紙作図を紹介する高校生向け教材の開発を行い、高校生対象の講座の中で実際にその教材を使って授業を行った。3次方程式・4次方程式に帰着する作図問題についても研究を行う。特に、3次方程式に帰着する和算の図形問題の中から折紙作図としての具体的手順を見つけたものについて愛媛和算研究会にて成果発表を行なった。また、3D仮想空間としてのセカンドライフにおいて伊佐爾波神社の算額5面を紹介するパネル展示を行った。補助金の8割は調査研究旅費として使用し国内の研究者と情報交換を行った。残りは次年度以降の研究のために折り紙に関する図書とペンタブレットの購入にあてた。平成21年度は交付申請書にあげた次の2点(1)折り紙作図を紹介する教材(古典的な作図との相違の解説を含む)の開発。に焦点を当てて研究を行った。(1)については、大学院生の渡部君の協力を得て、折り紙作図を紹介する高校生向け教材の開発を行い、高校生対象の講座の中で実際にその教材を使って授業を行った。この研究は第91回全国算数・数学教育研究(京都)大会中学校部会において成果発表を行なった。3次方程式に帰着する作図問題についても大学院生の渡部君の協力をえて伊佐爾波神社の山崎富太郎算額についてその折り紙作図法の教材化を行う。この研究は第22回愛媛和算研究会において発表する。また、一刀切りなどの江戸時代の折り紙や数学的遊びに関して「遊びとしての和算」と題する講演会を愛媛の算額展(平成22年3月、坂の上の雲ミュージアム)において行った。(2)については、北陸先端科学技術大学院大学の上原隆平先生、筑波大学の三谷純先生、東海大学の中村義作先生、静岡県立大学小林みどり先生などと連絡を取りながら蛇腹折りや折りたたみについての研究を進める。また、離散幾何分野では直線数がn/2以下となるn点配置についての研究を進める。また、補助金の9割は調査研究旅費として使用し国内の研究者と情報交換を行った。残り1割は次年度以降の研究のために折り紙に関する図書の購入にあてた。平成22年度は交付申請書にあげた次の2点(1)折り紙作図のシミュレーションソフトウェアの設計・開発(2)折り紙作図の特長を生かした作図問題の収集に焦点を当てて研究を行った。(1)については、古典作図の作図ツールとしてのGC、Cabri、Cinderellaを調査し、折り紙作図用のシミュレーションソフトウェアのユーザインターフェイスについて検討を行った。

シミュレーションソフトウェアとしてJava言語のappletを用いて試作的なソフトウェアを作成した。今後はタブレット(iPad)上で動作するシミュレーションソフトウェアの開発も行うこととした。(2)の折り紙作図の特長を生かした作図問題の収集については、古典的な作図では不可能であるが、折り紙作図では可能となる、3次や4次の代数方程式に帰着するような作図問題を収集した。角の三等分線の作図、正n角形(n=7,9,13,19)の作図についてその教材化を進めた。また、Java appletで作成したシミュレーションソフトウェアを用いてその作図手順のアニメーション化を行った。今後は古典的作図で作図不能とされている問題や和算・算額の図形問題を対象にして具体的折り紙作図方法を研究し作図問題の収集を行う予定である。経費としては、補助金の約5割は調査研究旅費として使用し国内の研究者と情報交換を行った。残りは物品費と謝金および次年度以降の研究のための図書とタブレットの購入にあてた。平成23年度は交付申請書にあげた次の2点(1)折り紙作図のシミュレーションソフトウェアの設計・開発(2)折り紙作図の特長を生かした作図問題の収集に焦点をあてて研究を行った。(1)については、前年度にJava言語のappletとして試作的なソフトウェアとして作成したものは、作図手順をJavaのソースコードとして記述する方式であったのを改良し、折り紙作図手順記述言語を定めその言語で作図手順を記述したものをファイルとして準備すれば、シミュレーションができるようにソフトウェアを改良した。この改良により誰にでも使えるシミュレーションソフトウェアとなった。そのシミュレーションソフトウェアを用い、「山崎富太郎算額の菱形図形の折り紙作図」と題して日本折紙学会の「第11回折り紙の科学・数学・教育研究集会」にて研究発表を行った。ソフトウェア開発としてはさらに、iPad用に和算を紹介する3種のアプリケーション「ひろいもの」、「水の汲み量り」、「清少納言智恵の板」を製作しフリーソフトとしてAppStoreに登録した。(2)については、約50問の作図問題の収集を行い、その作図手順を資料としてまとめることができた。それらの多くは、古典的な作図手順を折り紙作図で単純に置き換えたものであったが、約三分の一は折り紙作図の利点が生かされて古典的作図手順に較べずっと短い手順で解けるものとなった。これら収集した作図問題と作図手順について折り紙作図シミュレーションソフトウェアなどを活用して分かりやすく紹介する資料の作成を現在進めているところである。
西洋文化圏における「凝視」と「注意」の文化史的意義の研究

本研究では「凝視」と「注意」という相互に深く結びついた人間の行為について、主に英語圏のテクストを素材にして考察をした。成果としてはっきりしたのは、一見、当たり前の知的プロセスの一部としてとらえられがちな「凝視」や「注意」が、実は私たちの知の働き方やスタイルに大きな影響を与え、ひいては人間が何を考えるかということまで左右するようなきわめて根源的な波及力をもった要素だということである。また歴史的な視点から考えても「凝視」が知の中心を占める時代がある一方、「凝視」よりも「注意散漫」や「うつろさ」が知の重要な要素ととらえられる時代があるという点は興味深い。本年度の当研究の成果は、2009年から2011年まで15回に渡って『文學界』に掲載された「凝視の作法」という連載を中心に公表することができた。この連載では、「なぜ人は頼まれてもいないのに対象をじって見つめるのか?」という素朴な疑問を出発点に、「凝視」という目の働かせ方が人間の文化の中でどのように機能しているか、そして文化の根底に「凝視的なもの」があることで、逆に文化の形がどのように規定されてきたかといったことを、絵画、文学のみならず、出版活動や選挙制度といったより広い領域にまで広げて考察している。とくに選挙制度と近代の抒情詩との関係を調査研究してみると、しばしば別物としてとらえられることが多い政治と文学というふたつの領域が、凝視特有の錯覚に根ざしたきわめて近似した思考回路のもとで「行為されている」ということがわかり興味深い。また本年度の研究で大きな力点を置いた今ひとつのテーマは、「注意散漫」の問題でもある。太宰治をはじめとする文学テクストの考察を通し、本研究では「凝視」の現代的な形として注目を浴びつつある「注意」(attention)という人間の活動に焦点をあて、それがいかに「注意散漫」という相対立するかのような要素と相補的になることで人間の意識を形成しているかを明らかにした。意識とはつねに対象を目の前にとらえ続けている状態ではなく、むしろはっと何事かに気づくことこそが、意識という現象の重要な一部となっているということが、太宰治の「富嶽百景」のような作品を丁寧に読んでいくと見えてくる。そこでは視線を逸らした後に何事かを発見するという方法が物語を前に進めるための重要な契機となっているのである。平成23年度の研究成果の中心となったのは、平成22年度の終わりまで連載された「文學界」誌上での「凝視の作法」の、単行本としての出版に向けた準備である。連載は一回読み切りを意識したこともあって、やや連続性・全体性にかけるきらいがあったので、今回の改稿では(1)章の入れ替え、(2)章タイトルの再考などを行うとともに、より広く一般読者に向けた成果発表となるように、(3)やや難解な箇所の削除や修正を行い、また、(4)あたらしい情報を加えるなどの作業をつづけた。このような作業と平行して、今回の研究成果を応用的に活用する形でナサニエル・ホーソン、ウォレス・スティーヴンズ、夏目漱石などについての研究発表も行い、各地(北海道、九州、大阪)の研究者と意見交換を行うこともできた。また、「凝視」と「注意」についての研究は、最終的には広い意味での批評行為そのものについて、あらためて考え直すための布石ともなっていたが、その結実として、平成23年3月には『小説的思考のススメ』(東京大学出版会)を刊行することもできた。これは啓蒙書の体裁をとってはいるものの、実際にはメタ批評的な側面ももった、つまり批評についての批評という趣をもった研究であり、そうしたアプローチをとることで、批評という行為のあらたな可能性について考察することができたと思っている。さらに、平成23年度に筆者がコーディネーター兼講師として参加した「朝日講座-知の冒険」における研究者たちとのやり取りも、あくまで間接的な形でではあるが、本研究の方向に貴重なヒントを与えてくれたと考える。平成25年度の最大の実績としてあげられるのは、24年度の実績であった『文学を〈凝視する〉』〈岩波書店〉)を元にした諸活動や成果の公表である。とくに日本英文学会におけるシンポジウムでの発表は凝視を出発点にしつつも「のぞき」や「暴露」といった問題に話題を進めることで、近代社会における知の方法がどのように小説ジャンルの形成に結びついたかを考察したものであり、また京都造形美術大学で行った講演は、小説を超えて映画にまで「凝視」の問題をひろげたものである。その一方で「〈目の失敗〉の物語ーウォレス・スティーヴンズとハワード・ホジキン」(庄司宏子編『絵のなかの物語ー文学者が絵を読むとは』〈法政大学出版局2013〉)は、詩を話題の中心にしたものである。

こうした研究成果からもわかるように、「凝視」の問題は小説や映画といった個々のジャンルにとどまる問題ではなく、また狭い地域に限定されるものでもなく、ある程度地域にまたがった普遍性とともに、またジャンル間をも横断しながら、みとめられるものだと言える。そうした問題意識の結実の一つとして、平成25年度には『詩的思考のめざめー心と言葉にほんとうは起きていること』という書物を公にすることもできた。これは必ずしも全篇が凝視にかかわっているわけではないが、「名前をつける」「数え上げる」といったテーマは凝視とも密接にかかわっているもので、この著書も凝視研究の延長上に位置づけられるものと考えている。平成24年度の最大の実績としてあげられるのは、今回のプロジェクトの中間まとめとして著書の形にして一般への研究成果公開を行ったことである(『文学を〈凝視する〉』〈岩波書店〉)。この本は「文學界」に一五回にわたって連載した「凝視の作法」というシリーズを元にしたものであるが、単行本化にあたって大幅な加筆修正をほどこしたこともあり、24年度の前半はこの作業に多くの時間と労力を割くことになった。また、当該書の出版と前後する形で「凝視」をめぐる講演を行ったり、関連する会議に参加したりしながら、関心を共有する研究者たちと意見交換することができたのは大きな成果である。中国での日中友好文学者会議では、作家や詩人と意見交換し、今回のプロジェクトのさらなる展開のための重要な示唆を得ることが出来た。とりわけ『雲をつかむ話』の著書である多和田葉子から得た知見は非常に意味深いものであったので、『雲をつかむ話』の書評を通してその意義を公にしてある(「紀伊國屋書店書評空間」参照)。九州・福岡における講演では、映画作品「BUNGO」を素材に視線の動きのニュアンスについて検討し、より広い関心領域にむけて話題を広げるこころみをおこなった。「Web英語青年」(研究社)で連載した「善意と文学」のシリーズでは、主に「共視」という視点から「凝視」の問題を扱っている。今年度についてはD・H・ロレンス、ルイス・キャロル、フランク・オコナー、ウィリアム・トレヴァーといった作家の作品をとりあげつつ、一方の視線が他方の視線を誘導することによって、善意や作法の中にどのような違いが生ずるかについて研究をすすめた。この連載については来年度以降に著書の形にまとめる計画である。本研究の目的はふたつの段階にわけられていた。まずひとつ目の目的としては、人間の知的営為に内在する「凝視」の姿勢を、とくに現代の文字資料や芸術作品、社会制度など具体的な例の中に確認し、批判的に分析すること。このような段階をへることで、凝視という行為を相対化してとらえ、それが必ずしも当たり前の知的プロセスではない、という認識を持つことが重要になる。筆者の専門分野は英米文学および文化ということもあり、分析の対象とする資料や作品は英米のものが中心となってきたが、筆者の母国語である日本語による資料も研究の対象に含めてきた。筆者はすでに問答形式の言説に焦点をあてた過去の研究成果を土台にしつつ、第一段階の調査・考察を行うことで、本研究ではもうひとつの目的に進んだ。実際に「凝視」をあたり前の知的モデルとして組織されたり、構成されたりしている知的活動について、その問題点や限界を指摘したり、改善策や新たなモデルづくりについて考えたのである。筆者の専門領域ととくにかかわりが深いのは英文学研究や言語教育、とくに英語教育の分野なので、こうした分野の中で、多少なりと提言をすることができたと考えている。
造影剤が誤嚥時におよぼす、気道及び肺胞への刺激性に関する基礎的実験

【目的】誤嚥患者の嚥下機能検査としての食道造影は広く実施されているが造影剤を誤嚥した時の下気道への安全性についてはあまり研究されていない。これまでは、気管支造影剤が使用されていたが、現在は発売中止となっておりまた、硫酸バリウムは気道内へ溜まり肉芽形成の可能性があるといわれている。そのため食道造影剤としての適応がない血管造影剤を使用する傾向にあるが血管造影剤でも高浸透圧のものは肺水腫を引き起こすとされ、低浸透圧の血管造影剤の使用が勧められている。我々は、これらが誤嚥によって気管支、肺胞に入った場合の臓器への影響について調査するため、ラットを用いた造影剤の誤嚥モデルを作成し、種々の造影剤をラットの肺に注入し、急性期の肺の病理所見を観察した。更に肺水腫の病態を定量的に調べるため肺の乾湿重量比を測定し、病理所見と併せて肺水腫の実体を観察した。【方法】ラットに麻酔下、気管切開をおこない、レスピレータ管理とした。直接検査液(血管造影剤、バリウム、生理食塩水)を1ml/kg気管内に注入。注入後1時間経過した後、肺を摘出した。1グループはホルマリン固定とし、H-E染色にて病理組織学的に観察した。また、他の1グループは摘出した肺の重量を計測し、その後低温装置にて加熱し、乾燥させたのち乾燥重量を測定し、乾湿重量比を求めた。【結果と考察】病理組織学的所見では注入後1次間で既にバリウムでは肺胞内へのバリウムの沈着と軽度の炎症所見を認めた。血管造影剤でも既に肺水腫を惹起していたが、その程度は浸透圧には依存しなかった。乾湿重量比では、血管造影剤の浸透圧に比例して、重量比の上昇が認められ、浸透圧の高い造影剤は肺水腫を惹起しやすいことが推測された。
統合的アプローチによるフラボノイドの核内倍加への機能解明

植物は極めて多岐にわたる低分子化合物を生産するが、植物ホルモン以外の生体内の働きはほとんどわかっていない。特に二次代謝産物フラボノイドは様々な生体内イベントに関与しているにも関わらず、その分子メカニズムは不明の点が多い。本研究では、フラボノイドの植物体内での機能解明、特に細胞内イベントにおける分子メカニズム解明を目的とした。申請者は、フラボノイド欠損シロイヌナズナにおいて植物表皮細胞から分化した器官であるトライコームの核内倍加が低下することを見出していたが、本研究ではA)フラボノイドと相互作用するタンパク質候補の同定、B)トライコーム発生との関係、について新知見を得ることに成功した。Aに関しては、次世代シーケンサーとファージディスプレイ法を組み合わせた手法であるPD-Seq法を利用して、フラボノイドの一種であるケンフェロールの3位配糖体であるアストラガリンと相互作用すると予想されるタンパク質を複数見出すことに成功した。Bに関しては、フラボノイド生合成経路を制御する遺伝子発現ネットワークの数理モデルを新たに構築し、シミュレーションしたところ、フラボノイド生合成経路に関与していないと考えられていた転写因子が間接的にフラボノイド生合成量のばらつきを制御している可能性が示唆された。先端バイオイメージング支援プログラム(ABiS)の協力のもと、細胞あたりのフラボノイド量を測定したところ、予想を支持する結果を得ることに成功した。以上の結果は、フラボノイドは、多様なタンパク質に作用している可能性や、形態形成プログラムのばらつきを調整している可能性も考えられるものであり、当初の予想よりも遥かに多岐に渡っていることが示唆された。特に、植物二次代謝産物であるフラボノイドは様々な生体内イベントに関与しているにもかかわらず、その分子メカニズムは不明の点が多い。本研究では、フラボノイドが植物の分化器官において核内倍加を制御する可能性を鑑み、フラボノイドの細胞内イベントにおける分子メカニズム解明を目的とした。そのための研究計画として2つのアプローチを採用している。計画Aは、核内倍加現象解析による表現型からのアプローチとであり、計画Bは、フラボノイド標的単離によるボトムアップアプローチ、である。この2つの研究計画はトップダウンとボトムアップの2方向性を採用しており、お互いのアプローチを補完することで、フラボノイドの分子メカニズムが解明できるものと確信している研究計画Aでは、シロイヌナズナのフラボノイドを生合成できない変異体のトライコーム細胞において、核内倍加の減少を観察を計画している。平成28年度の計画であった、フラボノイド生合成変異体におけるトライコーム細胞の核内倍加減少の観察や根毛における核内倍加の観察は完遂しておらず、計画Aの進捗は遅れていると言わざるをえない。一方、計画Bにおいて申請者が考案したPD-Seq法を用いたフラボノイド結合タンパク質の同定を目指しているが、平成28年度はランダムペプチドライブラリーを用いたPD-Seqを行うことに成功した。平成29年度では、進捗が遅れている表現型アプローチすなわち、フラボノイド生合成各種変異体における核内倍加の程度の調査と、フラボノイド結合ペプチドおよびタンパク質の解析をすすめていく。研究計画Bでは計画通りに進行しているが、計画Aでは当初予定よりもやや遅れている。その理由のひとつは、当初計画していたよりも、実験が困難であった面があり、その条件検討等に想定以上の時間を費やしたことにある。具体的には、核内倍加調査のためのDNA定量にあたり、蛍光染色にばらつきが生じてしまったことがあげられる。現在は、様々な条件検討により、蛍光染色の不均一性の問題は解決しており、今後は計画Aにおいても研究の進捗が期待できる。これまでに申請者は1)フラボノイドが細胞内で様々なタンパク質と相互作用すること、2)フラボノイド欠損シロイヌナズナにおいて植物表皮細胞から分化した器官であるトライコームの核内倍加が低下することを見出した。本研究では二次代謝化合物であるフラボノイドの生理活性作用、とくに核内倍加現象への関与を証明し、その分子メカニズムを解明することを目的とする。そのために2つの課題を設定していた。1つは核内倍加現象にフラボノイド変異体の関係を調査することであり、2つめはフラボノイドにどのようなタンパク質が関与しているのか、次世代シーケンサーとファージディスプレイ法を組み合わせることで、網羅的な結合ペプチドの同定が可能な手法であるPD-Seq法による網羅的同定を通して、フラボノイド結合タンパク質がどのように核内倍加に寄与しているのかを調査する。H29年度では約30万種類以上のランダムな12残基からなるペプチドライブラリーを用いたPD-Seq法によってフラボノイドと結合する約500種類のペプチド配列候補の取得に成功した。また、シロイヌナズナの幼葉は垂直に発達するため、蛍光顕微鏡による観察が困難であった。H29年度は先端バイオイメージング支援プログラム(ABiS)による採択を受けることができ、幼葉の構造を保持したままフラボノイドの定量に成功した(光学顕微鏡技術支援活動採択番号81)。H29進展の大きな理由は先端バイオイメージング支援プログラム(ABiS)の利用に採択されたことである。通常の蛍光顕微鏡では観察が困難な微小で立体的な構造である幼葉の表皮細胞に存在するフラボノイド(アントシアニン)の定量に成功した。

トライコーム形成変異体と野生型の比較により、トライコームを形成しない細胞においてもフラボノイド量が変化していることを見出した。一方、フラボノイド結合ペプチドの次世代シーケンサーによる大量取得も解析を完了した。のべ70万種類以上のペプチド配列のうち、統計的に有意(P<0.05)にフラボノイド固定ビーズによって濃縮されているペプチドとして約500配列が候補として判明した。植物は極めて多岐にわたる低分子化合物を生産するが、植物ホルモン以外の生体内の働きはほとんどわかっていない。特に二次代謝産物フラボノイドは様々な生体内イベントに関与しているにも関わらず、その分子メカニズムは不明の点が多い。本研究では、フラボノイドの植物体内での機能解明、特に細胞内イベントにおける分子メカニズム解明を目的とした。申請者は、フラボノイド欠損シロイヌナズナにおいて植物表皮細胞から分化した器官であるトライコームの核内倍加が低下することを見出していたが、本研究ではA)フラボノイドと相互作用するタンパク質候補の同定、B)トライコーム発生との関係、について新知見を得ることに成功した。Aに関しては、次世代シーケンサーとファージディスプレイ法を組み合わせた手法であるPD-Seq法を利用して、フラボノイドの一種であるケンフェロールの3位配糖体であるアストラガリンと相互作用すると予想されるタンパク質を複数見出すことに成功した。Bに関しては、フラボノイド生合成経路を制御する遺伝子発現ネットワークの数理モデルを新たに構築し、シミュレーションしたところ、フラボノイド生合成経路に関与していないと考えられていた転写因子が間接的にフラボノイド生合成量のばらつきを制御している可能性が示唆された。先端バイオイメージング支援プログラム(ABiS)の協力のもと、細胞あたりのフラボノイド量を測定したところ、予想を支持する結果を得ることに成功した。以上の結果は、フラボノイドは、多様なタンパク質に作用している可能性や、形態形成プログラムのばらつきを調整している可能性も考えられるものであり、当初の予想よりも遥かに多岐に渡っていることが示唆された。「現在までの進捗状況」で記述したように、実験上の突発的な問題点があったが、現在は解決している。一方で、研究機関が学生主体の大学であることから、研究至上主義ではなく教育的配慮も求められる。そのため、研究遂行者の研究にあたる時間が、様々な面で予測できない部分があることも事実である。今後も、研究遂行時間においてばらつきのないように配慮するよう具体的な計画をたてる方針である。H30の研究計画として、まず、PD-Seq法によって推定された約500のペプチド配列に関し、これらのペプチド配列とフラボノイドが結合評価を行う。ハイスループットで結合評価を行う手法を開発していく。また、行うことと並行して、これらペプチド配列をもつシロイヌナズナ蛋白質を調査し、核内倍加との関連が予想される遺伝子について個別の解析をすすめる。
ファン・デル・ワールス分子の振動前期解離機構に関する理論的研究

ファン・デル・ワールス(vdW)分子の振動前期解離機構の理論的解明を目的として研究を進めて来たが,特に,断熱的取扱いが有効である事が明らかにされた.高振動分子内振動と低振動のvdW振動モード間で断熱分離した基底をとり,この基底をもとに,断熱近似の破れを摂動として,高振動分子内振動のエネルギーが低振動vdW振動に流れる事により解離が起る事を明らかにした.具体的には, T型の三原子分子vdW分子であるI_2-He分子を考えて, vdWモードの断熱ポテンシャル及び振動前期解離速度定数を評価した.実験結果(Snalley等の吸収スペクトル線幅より得られた速度定数)との比較から理論値は実験値を再現している事が示された.以上の研究結果から,従来,理論的に行なわれて来たclose couplingの方法による前期解離速度定数の評価法と比べて,本研究で開発した断熱的方法は,振動前期解離過程を局在した振動モードから解離モードへのエネルギー移動という直観的描写で解離出来る利点があり,又,速度定数の定量的評価が実験値を再現するという事から本研究でその成果が達成されたと確信する.現在,本研究の継続として,多原子分子と希ガスのvdW振動の動力学の解明を,断熱的取扱いに基づいて行っている.ここでは,光学励起高振動モードからvdWモードへの直接的なエネルギー移動ばかりでなく,他の分子内振動モードを経由する場合,又分子回転によって解離が誘起される場合も考慮しなければならない事が理論的に明らかにされつつある.ファン・デル・ワールス(vdW)分子の振動前期解離機構の理論的解明を目的として研究を進めて来たが,特に,断熱的取扱いが有効である事が明らかにされた.高振動分子内振動と低振動のvdW振動モード間で断熱分離した基底をとり,この基底をもとに,断熱近似の破れを摂動として,高振動分子内振動のエネルギーが低振動vdW振動に流れる事により解離が起る事を明らかにした.具体的には, T型の三原子分子vdW分子であるI_2-He分子を考えて, vdWモードの断熱ポテンシャル及び振動前期解離速度定数を評価した.実験結果(Snalley等の吸収スペクトル線幅より得られた速度定数)との比較から理論値は実験値を再現している事が示された.以上の研究結果から,従来,理論的に行なわれて来たclose couplingの方法による前期解離速度定数の評価法と比べて,本研究で開発した断熱的方法は,振動前期解離過程を局在した振動モードから解離モードへのエネルギー移動という直観的描写で解離出来る利点があり,又,速度定数の定量的評価が実験値を再現するという事から本研究でその成果が達成されたと確信する.現在,本研究の継続として,多原子分子と希ガスのvdW振動の動力学の解明を,断熱的取扱いに基づいて行っている.ここでは,光学励起高振動モードからvdWモードへの直接的なエネルギー移動ばかりでなく,他の分子内振動モードを経由する場合,又分子回転によって解離が誘起される場合も考慮しなければならない事が理論的に明らかにされつつある.
社会シミュレーションのための位置情報を考慮したエージェントの生成に関する研究

平成30年度は,基盤地図情報から抽出する居住用建物の割り出しをより精緻に行う研究を推進した.具体的には,公開されている統計情報である基本単位区ごとの統計情報に基づいて合成した各世帯を,基本単位区内の建物に割り当てる手続きを開発した.本研究課題で取り組む提案手法は,一般世帯を対象にした人口合成手法であるため,これらの施設に所属する世帯人員を取り除く調整を行なった.その後,基本単位区ごとの一般世帯の合成を行う.基本単位区の境界データは紙データのみが公開されており,電子データ化されていない.そのため,なんらかの方法で基本単位区の境界データを推測する必要がある.本研究では,基盤地図情報の道路縁データと,町丁目の境界データを用いて街区の境界データを作成し,作成した境界データに基づく重心点と,基本単位区境界の重心点をマッチングすることで,基本単位区の境界データの推計を試みる.このため,統計情報研究開発センターが提供している基本単位区境界の重心点を用いて,マッチングを行なった.基本単位区ごとに合成した一般世帯を,前段落で推計した基本単位区内の建物ごとに割り当てる処理を行なった.基本単位区ごとの合成と境界推計を用いていない従来手法と提案手法で合成人口の割り当てを行なった結果,一軒家の区域の建築物に対して,従来手法では建築物あたり10世帯を割り当てていたところ,提案手法では3世帯程度になった.一方,共同住宅からなる街区においては,従来手法で数世帯から20世帯だったところ,提案手法で最大50世帯まで割り当てができるようになり,一軒家地域と共同住宅地域において,適切な世帯数の割り当てが可能となった.基本単位区の境界の推計を順調に行うことができ,さらに,日本全国の推計に展開するため,大阪大学サイバーメディアセンターの高性能計算機を利用して,人口合成に取り組むことができた.日本全国の人口合成をおこなうため,高性能計算機を活用した公募研究に申請し,採択にいたった.合成された人口は,あくまでも,統計に沿ったサンプルの1つであるため,複数のサンプルを合成することにより,適切なデータ分析やシミュレーションを行うことが可能となる.サンプル数を多くすることにより,最終年度の研究により具体的に取り組むことが可能となる.平成29年度は、公開されている統計情報に基づいて,都道府県単位で復元(合成)した仮想個票データをさらに,町丁目単位の統計を用いて,町丁目単位の仮想個票データの合成を行う.並行して,国土地理院が公開している該当する町丁目の基盤地図情報を用いて,建物の位置を抽出する.本年度では,特に,基盤地図情報を用いて、町丁目レベルの統計データから推計した市民に関する情報と居住用の建物とを関連付けるシステムの開発に取り組んだ.具体的には,地図から居住用建物の位置を抽出し、抽出された建物位置に基づいて、仮想世帯を建物に割り当て,仮想世帯の建物への割り当ての際に,建物の大きさにより,割り当てる世帯数を異らせることにより,より現実的な割り当てを行えるような調整を行った.まず,合成データに位置情報の属性を付加する手法を提案した.提案手法では合成データに町丁目の属性をSA法を用いて付加し,町丁目別の建築物の位置情報を用いて合成データに位置情報の属性を付加した.実験結果から,「町丁目,家族類型,世帯人員別世帯数」の推計する際の誤差は良好な結果が得られた.しかし,世帯に町丁目の属性を付加する際には多くの誤差が発生することがわかった.町丁目の属性割り当てにおける誤差を軽減するため,新たな手法として,合成データへ住宅の所有の関係と建て方の属性を利用した.使用した統計は,(1)家族類型,住宅所有の関係別,一般世帯数,一般世帯人員,(2)住宅所有の関係,住宅の建て方別,一般世帯数,一般世帯人員である.これらの統計の出所は国勢調査2)人口等基本集計表25-2及び表19-2である.これらの統計は日本全国どの市区町村においても入手可能である.提案手法により,一軒家と思われる建築物に割り当てる世帯数を減少し,共同住宅と思われる建築物に割り当てる世帯数を増加することができた.本研究課題の申請時から,本課題に取り組むことにより,順調に進展している.すでに,基盤地図情報からの建物形状と面積の割り出しを行い,合成された世帯の割り付けが実現できている.並行して,日本全国の仮想個票の合成にも着手しており,大阪大学サイバーメディアセンターの高性能計算機を利用することにより,2015年と2010年の国勢調査に基づく,人口の合成ができている.平成30年度は,基盤地図情報から抽出する居住用建物の割り出しをより精緻に行う研究を推進した.具体的には,公開されている統計情報である基本単位区ごとの統計情報に基づいて合成した各世帯を,基本単位区内の建物に割り当てる手続きを開発した.本研究課題で取り組む提案手法は,一般世帯を対象にした人口合成手法であるため,これらの施設に所属する世帯人員を取り除く調整を行なった.その後,基本単位区ごとの一般世帯の合成を行う.基本単位区の境界データは紙データのみが公開されており,電子データ化されていない.そのため,なんらかの方法で基本単位区の境界データを推測する必要がある.

本研究では,基盤地図情報の道路縁データと,町丁目の境界データを用いて街区の境界データを作成し,作成した境界データに基づく重心点と,基本単位区境界の重心点をマッチングすることで,基本単位区の境界データの推計を試みる.このため,統計情報研究開発センターが提供している基本単位区境界の重心点を用いて,マッチングを行なった.基本単位区ごとに合成した一般世帯を,前段落で推計した基本単位区内の建物ごとに割り当てる処理を行なった.基本単位区ごとの合成と境界推計を用いていない従来手法と提案手法で合成人口の割り当てを行なった結果,一軒家の区域の建築物に対して,従来手法では建築物あたり10世帯を割り当てていたところ,提案手法では3世帯程度になった.一方,共同住宅からなる街区においては,従来手法で数世帯から20世帯だったところ,提案手法で最大50世帯まで割り当てができるようになり,一軒家地域と共同住宅地域において,適切な世帯数の割り当てが可能となった.基本単位区の境界の推計を順調に行うことができ,さらに,日本全国の推計に展開するため,大阪大学サイバーメディアセンターの高性能計算機を利用して,人口合成に取り組むことができた.現在は,建物の建築面積(建物を真上から見たときの外周で囲まれた面積)によって,割り当てる世帯数を変更しているが,建物の階数などの情報を用いることによっても,世帯数の調整が行えられると考えている.予定通り,平成30年度の計画にしたがって,居住用建物の割り出しの精緻化に取り組む.国土地理院が整備している数値地図5000(土地利用)を用いて,住宅地と商業・業務地との区別をつけることが可能であるが,この数値地図は,首都圏、中部圏、近畿圏のみを対象にしていること,また、首都圏版には東京都が含まれていないことから,この数値地図を用いて,未整備地域における居住用建物と非居住用建物の識別に関する知見を得る.公的機関や周辺道路の情報などを取得することにより、非居住用建物を識別し、居住用建物のより正確な抽出を目指す.日本全国の人口合成をおこなうため,高性能計算機を活用した公募研究に申請し,採択にいたった.合成された人口は,あくまでも,統計に沿ったサンプルの1つであるため,複数のサンプルを合成することにより,適切なデータ分析やシミュレーションを行うことが可能となる.サンプル数を多くすることにより,最終年度の研究により具体的に取り組むことが可能となる.採録された論文印刷費が,29年度残額をやや上回っており,30年度で支払うことにしたため,残額が発生した.次年度は,今年度の残額277,488円と,次年度に予算計上している1,100,000円を合わせて,137,488円を使用する予定である.H30年度の使用計画として,H29年度の支払いが残っている論文印刷費が1件(約30万円),H30年度4月掲載分として採録された論文印刷費(約17万円),現在投稿中で,条件付き採録になっている論文印刷費(約25万円)の合計72万円を論文印刷費として執行する.また,研究を推進するためのプログラム作成にかかる謝金を20万円,国内学会出張費を1回(10万円),国際会議参加費1回(35万円)の旅費合計45万円を予定し,印刷日72万円と合わせて,137万円の執行を予定する.国際会議参加のための費用として,計画していたが,例年参加している国際会議が日本開催であったため,旅費に残額が発生した.2019年度に,研究成果をさらに別の国際会議で発表することを計画中であり,その費用として十分に使用可能である.本研究課題により合成した合成人口を,社会シミュレーション研究者や社会科学の研究者に向けて提供するためのホームページを作成している.また,現在,本研究の一部が,大型計算機の共同利用の公募研究JHPCNの公募研究課題として採択されており,その成果も研究者向けに公表していく予定である.
官僚と政治家の相互関係による公共政策決定過程の理論・実証分析

政策決定過程の応用ミクロ経済分析として、政治献金と情報が政策決定、ひいては住民の厚生に与える影響を明らかにした。さらにこの観点から地域間の統合の可能性を明らかにした。また、官僚の将来利得獲得の誘因と政治家の再選の誘因が両者の政策にまつわる業務を行う上での努力水準の決定に与える影響を明らかにし、さらに政策決定に関する権限の配分の決定権の所在の在り方を制度の違いとして捉え、それら制度の違いが政治家や官僚の政策業務上の権限分割と投入する努力に与える影響について分析を加えた。今年度は、以前から取り掛かっていた論文"Delegation of policy tasks from the politician to thebureaucrat"の最終的な改訂をまず行い、日本応用経済学会春季大会(於福岡大学)で報告を行った。これにより、再選を目指す政治家と自らのキャリアアップに関心のある官僚の間の政策実行業務において、住民にとって望ましくない委任が政治家から官僚へと行われることが明らかになった。さらに、各自治体内に存在する特定利益団体のレントシーキング活動が各自治体の選挙や選挙によって選ばれた代表同士が行う自治体合併交渉にどのような影響を与えるかという問題意識の下に論文「自治体のレントシーキングと地方分権」およびこれを加筆修正した「自治体合併における選挙と特定利益団体」を完成させ、日本地域学会(於千葉商科大学)と日本応用経済学会秋季大会(於広島修道大学)で報告した。この論文によって、特定利益団体は公共財供給可能な地域での代表選出の選挙において、住民が戦略的投票を行うインセンティブを与え、その結果、地域間の合併がない場合は、社会的に望ましい公共財供給水準は実現されないことが確認されている。また、地域間の合併がある場合、公共財の外部性が正のときは、地域間の合併交渉は合意に達することはなく、外部性が負の場合にのみ合併が合意に達する可能性があるばかりでなく、合併交渉によって社会的に最適な公共財の供給がなされる可能性があることが明らかにされている。本論文において特定利益団体は、政治献金というレントシーキング活動を、地域間の合併交渉が行われることを知らない、あるいは予想できない状況での分析を行っている。現在ではこれを引き継ぐ形で、特定利益団体がこのような合併交渉を予想可能な場合の分析に取り掛かっている。また上記の論文を現在、成果公表のため査読付学術雑誌に投稿中である。本年度は2008年2月に刊行された応用経済分析I産業・都市・公共政策(勁草書房刊、第9章『政治献金と政府および市民の情報優位性』p189-209)を執筆した。本章では公共事業に対する住民の選好に関する情報に関して不確実性があり、かつ政治献金をおこなって公共事業を肥大化させることで利益を得ようとする特定利益団体に対して政府と住民がこの選考に関する情報について優位にある場合の公共投資決定水準が政治的にどの程度歪められるか、そしてその場合、住民の選好に関する情報を獲得しようとする政府のインセンティブがどのようになるか検討を行った。その結果、本章の重要な帰結の一つである、通常の契約理論では見られないような、非対称情報下で完全情報下の均衡が実現する場合があることが確認された。さらには政府の政治献金に対する評価が高まるにつれて、公共投資決定に関する政治的な均衡は、非対称情報下での分離均衡、そして-括均衡へとシフトすることが確認された。また、政府の情報獲得のインセンティブは、政府が政治献金に対して付与する評価が高まるほど小さくなっていくことが確認されている。これは、献金への執着が強い政府ほど、住民の情報を獲得しようとしない、言い換えると政策決定に住民の意向を反映しない政府であることが確かめられた。本章での結果は、従来の契約理論で見られなかった新しい知見を得られた点と、情報の経済学に新しい政治経済学の分析(政治献金の経済分析)を取り入れた応用ミクロ経済分析において、一定の貢献があるものと思われる。本年度は学術論文「自治体合併における選挙と特定利益団体」を査読付学術雑誌である現代経済学研究の特集号に投稿し、修正等を加えながら掲載可となり、平成21年6月に出版予定となった。本論文では選挙で地域の代表を選出する2地域において、一方の地域のみが他地域に外部性を及ぼす公共財を供給することが可能で、そのような地域の代表に公共事業を受注することで利益を得る特定利益団体が、政治献金によって公共財供給を過大に歪めようとするときに、2地域の合併がどのような形態になるか、そしてそのような状況で各地域の代表はどのようなタイプの個人が選出されるかという観点で分析を行っている。結果としては、特定利益団体は公共財供給可能な地域での代表選出の選挙において、住民が戦略的投票を行うインセンティブを与え、その結果、社会的に望ましい公共財供給水準は実現されないことが確認されている。

また、公共財の外部性が正のときは、地域間の合併交渉は合意に達することはなく、外部性が負の場合にのみ合併が合意に達する可能性があるばかりでなく、合併交渉によって社会的に最適な公共財の供給がなされる可能性があることが明らかにされている。現在この地域間の合併交渉が行われることを予見し得ない特定利益団体の下での合併交渉が行われるケースの分析も完成し、しかるべき学術雑誌を投稿先として模索中であり、英文の学術論文"Delegation of policytasks from the politician to thebureaucrat"も現在査読付学術雑誌の投稿先を模索中である。
大脳皮質発生における細胞分裂の定量的解析

1、マウス胎仔の大脳皮質の発生におけるQ fraction^*の推移を胎生11日から17日まで測定し、神経細胞産出の定量的モデルの基礎を確立した。(^*娘細胞のうち、細胞分裂を終え、分化を開始するものの割合。)マウス大脳皮質の発生過程では、計11個の細胞周期がいとなまれることが分かっているが、本研究では測定されたQ fractionの変移から、以下の3点が明らかになった。(1)8晩目の細胞周期までが、Q<0.5のlow output stageである。(2)Q fractionが0.5を越えると、過半数の娘細胞が細胞周期から離脱、神経細胞として分化を開始する(high output stage)が、11個の細胞周期のうち、最後の4サイクルがこのhigh output stageである。(3)ひとつの幹細胞から平均250個の神経細胞が産生される。この定量的モデルは、種々の環境因子(成長因子、神経伝達物質等)が大脳皮質発生において果たす役割を定量的に検討するための基礎的データとなる。2、胎生13日のマウスの大脳壁をパンチアウト、コラーゲン中で培養、培養液中にBUdRを加えた。大脳組織の構築は良好に保存されていた。核内に取り込まれたBUdRを免疫組織学的に染色、培養組織における細胞分裂動態を検討した。その結果、(1)S期はin vivoと同様に進行すること、(2)M期への移行は数時間の遅れをもって再開されること、(3)細胞周期が再開された後は、interkinetic nuclear movementが維持されていること、の3点が示された。以上の結果にもとづき、BUdRによるcumulative labelingを培養5時間後から開始、測定されたG1期の長さは6.5時間、Growth Fractionは0.7であった。以上、組織培養を用いて、細胞周期及びGrowth Fractionの測定が可能であることが示された。