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肉食姓腹足類の種内および種間関係-窃盗寄生を中心として

野外および室内で、計8シリーズの実験を行った結果、ヒメを穿孔して捕食するタイプのシマと一緒にすると、1)ヒメの成長が高まること、2)シマは成長率に変化がないが捕食量が増えることが確かめられた。平成7年度に完成した水中ビデオ撮影装置を用いたヒバリガイモドキをめぐるアクキガイ類の行動観察を平成8年5月および8月に200時間以上にわたり、和歌山県白浜町番所崎においてを行った。浅いタイドプール中でヒバリガイモドキ摂食中のシマレイシガイダマシ(以下、シマと略記)にカメラをセットし、その後の過程をタイムラプスビデオに記録した。シマの摂食が進むとイボニシ(以下、イボと略記)、ヒメヨウラクガイ(以下、ヒメと略記)などが集まり、シマレイシガイダマシとの間で干渉行動が起きる場面を記録できた。また、8月にはタイドプール中に多く見られたクサフグがシマが摂食中のヒバリガイモドキ奪い取っていく場面が数例見られた。これらの詳しい解析は現在行っているところである。平成7年度に窃盗寄生が奇主、宿主に与える影響を調べるための実験をシマとヒメについて行い、ヒメの成長がシマの存在下で高まること、一方シマの成長はヒメの影響を受けず、しかしシマの摂食率が高まることなどが明らかとなった。本年度はそれにイボニシC型を加えた実験を平成8年58月に行った。これまでの研究からイボは自らヒバリガイモドキを捕食すると同時にシマの餌を横取りすると考えている。この実験の結果、シマの成長はイボの存在に影響されず、イボの成長はシマの存在下で高まれことが確かめられた。一方、ヒメとイボを組み合わせた場合は、ヒメがイボを捕食してしまう。同様の現象はヒメとシマの組み合わせでもしばしば見られ、ヒメは窃盗寄生者としてだけでなく、多の巻貝の捕食者としても作用していることが示唆された。和歌山県西牟妻郡白浜町番所崎のヒバリガイモドキ(以下、ヒバリと略記)が優占するタイドプールには、アクキガイ科の5種の肉食性巻貝が生息している。平成79年度にわたり、これらの種間および種内関係を明らかにするため、室内・野外実験を行うと共に、野外に水中ビデオを設置してビデオによる行動解析を行った。その結果、以下の点がほぼ明らかとなった。1.シマレイシガイダマシ(以下、シマと略記)とレイシガイダマシはヒバリの殻に穿孔するタイプの捕食者である。2.イボニシC型(以下、イボと略記)はヒバリの殻間から吻を挿入するタイプの捕食者であると同時に、他種や他固体の食い残したヒバリを腐食し、さらには、シマやダマシの捕食中の餌を横取り(窃盗寄生)する。3.ヒメヨウラクガイ(以下、ヒメと略記)とウネレイシガイダマシ(以下、ウネと略記)はほとんどヒバリの捕食は行わず、専ら、腐食や窃盗寄生を行っている。さらに、ヒメは他種を捕食すると思われる。4.実験下で、ヒメ、ウネをシマと共存させると、成長量が増加し、利益を得ていると考えられた。一方、シマはイボ、ヒメ、ウネなどから寄生された状態でも、成長量が減少しない。これは、捕食回数を増大させることで、餌の横取りによる摂餌量の減少を補償しているためと推察された。このように、ヒバリガイモドキ床では、ヒバリガイモドキを餌として、5種の肉食性巻貝の種間・種内で非常に複雑な関係が見いだされた。その中で、窃盗寄生が重要な役割を果たしていると考えられるが、これは海洋無脊椎動物群集では稀な現象として注目される。
信号対雑音比に基づく暗号ハードウェアへのサイドチャネル攻撃対策設計手法の開発

本研究では、暗号回路へのサイドチャネル攻撃(SCA)に関して暗号ハードウェアの設計手法を開発する。開発する設計法は暗号回路から漏洩するサイドチャネル波形の信号対雑音比(SN比)に着目したものであり、本応募者が実証したSN比とSCAに対する安全性の関係に基づく。本設計手法の特長はサイドチャネル情報漏洩機構に対して線形システムの概念を適用することによりSCA耐性の評価結果より設計目標を定量的に決定できることにある。その効果として、暗号技術やSCAの知識を必要とせずにIoT機器等に搭載される暗号ハードウェアのSCA対策設計実現を期待できる。
「色葉字類抄」を中心とする国語辞書史研究

平成25年度は、博士論文の執筆・提出、各図書館・文庫での「色葉字類抄」関連文献書誌調査、黒川文庫書誌調査、学会発表、論文投稿を行った。具体的には以下の通りである。平成25年9月6日に、東京大学に博士論文「『色葉字類抄』の研究」を提出し、平成26年1月16日に学位・博士(文学)の授与が決定した。書誌調査は、石川武美記念図書館、尊経閣文庫(前田育徳会)、国立歴史民俗博物館、学習院大学、東北大学、天理図書館、関西大学、和歌山大学、無窮会図書館、内閣文庫(国立公文書館)、北駕文庫(北海学園大学)、九州大学、陽明文庫、上賀茂神社、大和文華館、株式会社竹本油脂、宮内庁書陵部、東洋文庫、東京大学法学部図書室、東京国立博物館、龍門文庫(奈良)にて行い、これまで内容の明らかにされてこなかった「色葉宇類抄」伝本について、新たな知見を得た。平成25年10月には訓点語学会研究発表会にて口頭発表を行った(「いろは字類抄伝本研究ー調査報告を中心にー」)。また平成24年10月に訓点語学会で発表した原稿(三巻本『色葉字類抄』に収録された人名についてー「名字部」を中心にー)を「日本語学論集」第10号に投稿し、掲載された(「三巻本『色葉宇類抄』名字部の研究」)。また、1年を通して、所属研究室である東京大学国語研究室所蔵黒川文庫の調査を大学院生と共同で行い、調査結果を「日本語学論集」第10号に投稿し、掲載された(藤本灯・林禔映・田中草大・南雲千香子「東京大学国語研究室蔵黒川文庫目録〈辞書之部〉せね」)。以上は、交付申請書の「研究の目的」「研究実施計画」に記した、前年までの研究の補訂、『色葉字類抄』語彙の調査、伝本調査、黒川文庫書誌調査、学会発表、論文投稿、博士論文提出等の計画を予定通り遂行したものである。本研究課題への取り組みは、本年度が最終年度であった。研究は予定通り進み、順調であった。ただし本研究課題に含まれる各研究・調査について、今後も継続的に発展させ、その成果を学界に広く提供するものとする点で変更はない。平成23年度は、博士論文の執筆、各図書館・文庫:での「色葉字類抄」関連文献書誌調査、データベース構築、黒川文庫書誌調査、学会発表、論文投稿を行った。書誌調査は、大阪府立図書館、東洋文庫(東京)、東京都立中央図書館、筑波大学、早稲田大学、斯道文庫(慶應義塾大学三田キャンパス)、刈谷市中央図書館(愛知)、北野天満宮(京都)、京都大学(吉田キャンパス)、津山郷土博物館(岡山)、関西大学(大阪)、本居宣長記念館(三重)、神宮文庫(三重)、龍門文庫(奈良)にて行い、これまで内容の明らかにされてこなかった「色葉字類抄」伝本とそれに準ずる書物について、新たな知見を得た。10月には訓点語学会研究発表会にて口頭発表を行い(「先行国書と『色葉字類抄』収録語彙との関係について」)、その一部を「日本語学論集」第8号に投稿し、掲載された(「先行国書と三巻本『色葉字類抄』の関係-『和名類聚抄』を中心として-」)。また、1年を通して、所属研究室である東京大学国語研究室所蔵黒川文庫の調査を行い、調査結果を「日本語学論集」第8号に投稿し、掲載された(藤本灯・林〓映・平能一創・田中草大「東京大学国語研究室蔵黒川文庫目録<辞書之部>かさ」)。以上は、交付申請書の「研究の目的」に記した、(1)古辞書『色葉字類抄』に収録された語彙の性格を可能な限り明らかにすること、(2)データの公開を行い、広く学会の利用に供すること、の二点を満たし、また「研究実施計画」に記した、伝本調査、語彙データ化、学会発表等の計画を予定通り遂行したものである。平成24年度は、博士論文の執筆準備継続、博士論文予備論文提出、各図書館・文庫での「色葉字類抄」関連文献書誌調査継続、データベース構築継続、黒川文庫東京大学文学部国語研究室所蔵黒川文庫辞書之部書誌調査継続、学会発表(1件)、論文投稿(4件)を行った。■5月、「国語と国文学」に論文投稿を行い、「国語と国文学」2月号に論文が掲載された。■10月に訓点語学会研究発表会にて口頭発表を行い、その内容を分割し「訓点語と訓点資料」「日本語学論集」に投稿し、掲載された。-3月、査読付論文の本数などが博士論文提出のための基礎条件(東京大学大学院人文社会系研究科日本語日本文学専門分野における内規)を満たすこととなったため、博士論文予備論文を東京大学大学院人文社会系研究科に提出した。-書誌調査は、神宮文庫(三重)、龍門文庫(奈良)・学習院大学(東京)にて行い、これまで内容の明らかにされてこなかった「色葉字類抄」伝本とそれに準ずる書物について、新たな知見を得た。■1年を通して、所属研究室である東京大学国語研究室所蔵黒川文庫の調査を行い、調査結果を「日本語学論集」第9号に投稿し、掲載された。-1年を通して、マイクロフィルム(ポジ)プリントアウト作業を行った。

以上は、交付申請書の「研究の目的」に記した、(1)古辞書『色葉字類抄』に収録された語彙の性格を可能な限り明らかにすること、(2)データの公開を行い、広く学会の利用に供すること、の二点を満たし、また「研究実施計画」に記した、伝本調査、語彙データ化、学会発表等の計画を予定通り遂行したものである。平成25年度は、博士論文の執筆・提出、各図書館・文庫での「色葉字類抄」関連文献書誌調査、黒川文庫書誌調査、学会発表、論文投稿を行った。具体的には以下の通りである。平成25年9月6日に、東京大学に博士論文「『色葉字類抄』の研究」を提出し、平成26年1月16日に学位・博士(文学)の授与が決定した。書誌調査は、石川武美記念図書館、尊経閣文庫(前田育徳会)、国立歴史民俗博物館、学習院大学、東北大学、天理図書館、関西大学、和歌山大学、無窮会図書館、内閣文庫(国立公文書館)、北駕文庫(北海学園大学)、九州大学、陽明文庫、上賀茂神社、大和文華館、株式会社竹本油脂、宮内庁書陵部、東洋文庫、東京大学法学部図書室、東京国立博物館、龍門文庫(奈良)にて行い、これまで内容の明らかにされてこなかった「色葉宇類抄」伝本について、新たな知見を得た。平成25年10月には訓点語学会研究発表会にて口頭発表を行った(「いろは字類抄伝本研究ー調査報告を中心にー」)。また平成24年10月に訓点語学会で発表した原稿(三巻本『色葉字類抄』に収録された人名についてー「名字部」を中心にー)を「日本語学論集」第10号に投稿し、掲載された(「三巻本『色葉宇類抄』名字部の研究」)。また、1年を通して、所属研究室である東京大学国語研究室所蔵黒川文庫の調査を大学院生と共同で行い、調査結果を「日本語学論集」第10号に投稿し、掲載された(藤本灯・林禔映・田中草大・南雲千香子「東京大学国語研究室蔵黒川文庫目録〈辞書之部〉せね」)。以上は、交付申請書の「研究の目的」「研究実施計画」に記した、前年までの研究の補訂、『色葉字類抄』語彙の調査、伝本調査、黒川文庫書誌調査、学会発表、論文投稿、博士論文提出等の計画を予定通り遂行したものである。研究は予定通り進んでおり、順調である。本研究課題への取り組みは、本年度が最終年度であった。研究は予定通り進み、順調であった。従来の研究計画からの変更点等は特に無い。平成24年度は、23年度に引き続き、博士論文の執筆、各図書館・文庫での「色葉字類抄」関連文献書誌調査、データベース更新、黒川文庫書誌調査、論文投稿を行う予定である。平成25年度は、24年度に引き続き、各図書館・文庫での「色葉字類抄」関連文献書誌調査、データベース更新、黒川文庫書誌調査を行う予定である。また博士論文を提出する予定である。ただし本研究課題に含まれる各研究・調査について、今後も継続的に発展させ、その成果を学界に広く提供するものとする点で変更はない。
文雅の交―江戸時代後期大坂における大名・豪商・文人のネットワーク

本研究は、江戸時代後期大坂において大名・豪商・文人・画家たちが、どのような文芸交流活動を行ってきたかについて、以下の3つの事例の検証を試みたものである。1)「食野一統と八州軒に関する研究」では、唐金興隆、和田隆侯など食野一統の人物像と彼らと諸大名の関係、文人等の支援活動を検証した。2)「柳沢伊信と西村孟清の交流に関する研究」では大坂の豪商袴屋仁右衛門の名で知られる西村孟清と大和郡山藩主柳沢伊信の書画典籍等の贈答等の実態について検証した。3)「『楽翁画帖』(平野美術館)の調査研究」では、松平定信の下で制作された同画帖の概要とともに、それに協力した木村蒹葭堂等の活動について考察した。本研究は、大名と大坂豪商の「文雅の交」に関して、1.食野家一統と八州軒に関する研究、2.柳沢伊信と西村孟清の交流に関する研究、3.「楽翁画帖」(平野美術館)の調査研究、という具体的な3つの事例を中心に検証するものである。26年度、1に関しては、食野家一統ならびに八州軒に関する文献調査を主に行い、これまでの研究成果をまとめるとともに、関連資料の収集に努めた。2に関しては、柳沢伊信の日記のうち公刊されている『宴遊日記』『松鶴日記』から美術関係、西村孟清との交友関係等に関する資料の抽出を行うとともに、未公刊の日記のほか、関連資料の所在に関する調査研究を実施した。また、西村孟清が主人であった商家「袴屋仁右衛門」に関する文献調査を実施した。一方、伊信が孟清に贈った花鳥図に関し、孟清が周辺の詩人から集めた賛詩を収録した「題画詩巻」(東京国立博物館)については、写真による分析を行なった。3に関しては、「楽翁画帖」全194図の調査を、所蔵者の平野美術館と協力しつつ実施し、その調査成果のデータベース化を進めるとともに、その作者、制作時期等に関する文献調査等を実施した「楽翁画帖」各図の画面には絖が用いられているが、京坂等の上方の画家などが用いている絖は、江戸など他地域の画家が使用している絖に較べて、厚手で光沢が豊かであることが明らかとなった。ml)を開設した。また、3の「楽翁画帖」に関する研究成果については、研究代表者者が監修を務めた平野美術館開催の特別展「江戸時代の文人ネットワークー松平定信から遠州南画の画家たちへー」(平成27年4月4日5月31日)で、その内容の一部を公開した。27年度の研究実績は以下のとおりである。1に関しては、前年度に引き続き食野家一統ならびに八州軒に関する文献調査を行い、関連資料の収集に努めた。また、食野一統の唐金家から大坂の豪商辰巳屋久左衛門家の養嗣子となった和田隆侯と松平定信の写実的真景図の制作を介した交流についての論考を執筆した。2に関しても、前年度に引き続き柳沢伊信の日記のうち公刊されている『宴遊日記』『松鶴日記』から美術関係、西村孟清との交友関係等に関する資料の抽出を行うとともに、未公刊の日記のほか、関連資料に関する調査研究を実施した。併せて、西村孟清と親交があった頼春水らが編纂した『与楽園叢書』(広島市立中央図書館浅野文庫)の調査に着手し、頼春水ら広島の儒者・文人と大坂の豪商・文人らとの交流を伝える文献資料の収集、整理を行った。3に関しては、前年度実施した「楽翁画帖」全194図の調査調査成果に基づき、作品の概要、松平定信の制作意図などに関する論考を執筆した。なお、当年度この論考の中で存在の可能性を指摘した松平定信が全国各地の儒者・文人の書跡を蒐集したと推定される作品が発見された。「楽翁法帖」と仮称しているこの作品は、「楽翁画帖」同様平野美術館に収蔵されたため、その作品調査も実施した。1については、和田隆侯の事跡に関する論文の執筆・公表を行い一定の成果を示すことができたものの、研究の主眼の一つである八州軒に関する調査は未だ中途段階にある。2については一定の出張期間を要する現地調査の一部を実施することができたが、来年度追加的な調査が必要である。3については、調査研究に関して十分な進捗を図ることができ、その成果を活用して、平成27年度初頭には展覧会の開催に漕ぎ着けることができた。またこの作品に関する論文の執筆、公表を行った。また関連作品の新発見があり、それに関する調査も概ね進めることができた。上記を総合して、「おおむね順調」と判断する。28年度の研究実績は以下のとおりである。

1に関しては、前年度に引き続き食野家一統ならびに八州軒に関する文献調査を行い、関連資料の収集、整理に努め、主要なものについてのデータ整理を完了した。また、食野一統の「文雅」を中心とした事跡に関する論考「文雅の家系としての食野一統ー唐金興隆、和田隆侯を中心に」を執筆した(平成30年公刊予定)。2に関しては、前年度までに引き続き柳沢伊信の日記のうち公刊されている『宴遊日記』『松鶴日記』等から美術関係、西村孟清との交友関係等に関する資料の抽出を行うとともに、未公刊の日記のほか、関連資料に関してデータベース化を実施した。また、西村孟清が主人であった商家「袴屋仁右衛門」に関する文献調査を実施した。併せて、西村孟清と親交があった頼春水らが編纂した『与楽園叢書』(広島市立中央図書館浅野文庫)の調査を前年度に引き続き実施し、頼春水ら広島の儒者・文人と大坂の豪商・文人らとの交流を伝える文献資料の収集、整理を行った。3に関しては、前年度までに実施した「楽翁画帖」に関する調査の中で、伝歴不明であった画人についての調査を引き続き実施した。また、松平定信が「楽翁画帖」と並行して全国各地の儒者・文人の書跡を蒐集したと推定される作品「楽翁法帖」(平野美術館)の作品調査を実施し、その内容や「楽翁画帖」等との関係に関する論考の執筆を開始した(平成29年度発表予定)。本研究は、江戸時代後期大坂において大名・豪商・文人・画家たちが、どのような文芸交流活動を行ってきたかについて、以下の3つの事例の検証を試みたものである。1)「食野一統と八州軒に関する研究」では、唐金興隆、和田隆侯など食野一統の人物像と彼らと諸大名の関係、文人等の支援活動を検証した。2)「柳沢伊信と西村孟清の交流に関する研究」では大坂の豪商袴屋仁右衛門の名で知られる西村孟清と大和郡山藩主柳沢伊信の書画典籍等の贈答等の実態について検証した。3)「『楽翁画帖』(平野美術館)の調査研究」では、松平定信の下で制作された同画帖の概要とともに、それに協力した木村蒹葭堂等の活動について考察した。当年度、研究代表者は公私とも時間的な余裕が少なく、一定の出張期間を要する現地調査の実施が困難であったため、研究内容のうち1、2については文献調査が中心となった。そのため、この2内容についての進捗状況は、やや遅れ気味と判断する。一方3については、調査研究に関して十分な進捗を図ることができ、その成果を活用して、平成27年度初頭には展覧会の開催に漕ぎ着けることができ、また27年度中の発表を目標に論文の作成を進めている。上記を総合して、「おおむね順調」と判断する。前年度までに実施できなかった1、2に関する現地調査を実施し、研究計画に沿った資料の収集、整理を図るとともに、その取りまとめをあわせて実施する。あわせて、1、2、3の各分野に関して収集、整理してきた各種資料データベース化を推進し、それに基づいた考察を進めるとともに、研究成果に関する論文の執筆、ホームページ等での公表の作業に取り組んでいく予定である。平成28年度は研究期間最終年度にあたり、これらの成果を研究成果報告書に取りまとめて行く。日本美術史・博物館学26年度中に実施できなかった1、2に関する現地調査を27年度中に実施し、1、2に関しても当初の研究計画に沿った資料の収集、整理を実施することが、当面の課題である。あわせて、27年度は、1、2、3の各分野に関して収集、整理してきた各種資料のデータベース化の推進、それに基づいた考察を進めるとともに、取り纏めた研究成果の論文、ホームページ等での公表の作業に取り組んでいく予定である。研究期間最終年度の28年度に向けて、これらの作業を着実に進展させてゆきたい。
酵母分秘蛋白質の小胞体膜識別・透過機構

酵母のSRH1遺伝子産物は哺乳類のシグナル認識粒子(SRP)54Kサブユニットの相同遺伝子で、GTP結合推定部位をもつ。酵母におけるSRPホモログの機能を明らかにしていくために、SRH1遺伝子のガラクト-ス依存性条件致死変異株を作成し、SRH1遺伝子産物が蛋白質の小胞体膜透過に及ぼす機能を解析した。抑制条件下での変異株では、α接合因子前駆体、インベルタ-ゼ前駆体が細胞質に蓄積しており、これらの蛋白質の小胞体膜透過がin vivoで強く阻害されていることが明らかになった。この結果はSRH1遺伝子産物が少なくとも一部の分泌蛋白質の小胞体膜透過に関与していることを示しており、酵母においても、SRPとSRPレセプタ-による小胞体膜識別・透過系が存在することを強く示唆することを報告した。遺伝学的手法によりGTPがSRH1遺伝子産物の機能発現に及ぼす役割を明らかにしていくために、ランダムオリゴヌクレオチドを用いる方法(doped mutagenesis)によって、GTP結合推定部位に変異をもつ温度感受性変異株の単離を試みた。約400個のトランスフォ-マントの中から、2個の低温感受性変異株と39個の機能を失った変異株を単離し、低温感受性変異株については変異部位を同定した。現在、これらの変異株の性状解析と変異抑制遺伝子解析を行っている。また、SRH1とその変異遺伝子産物の生化学的解析を行うために、抗体の作成と大量発現、精製系の確立を試みた。SRH1遺伝子産物をT7プロモ-タ-支配下に大腸菌体内で大量発現させたところ、全蛋白の約10%の発現が観察された。発現されたSRH1遺伝子産物を抗原として、抗体を作成した。大腸菌体内で発現されたSRH1遺伝子産物は封入体を形成しており、これを可溶化した後、活性蛋白への再構成を行うことはできなかった。このため、バキュロウイルスー昆虫細胞の発現系を用いて活性SRH1遺伝子産物の発現を試みている。
CT装置の空間分解能を活用したバーチャル3D肺がん像生成およびCADへの応用

肺がんCT検診用コンピュータ支援診断(CAD)システムの性能評価を目的に仮想結節像“Virtual Nodule"を考案した。CT画像の撮影・再構成条件は検診施設によって異なるので、CADを導入する際は各施設が個別に性能を評価する必要がある。本研究のVirtual Noduleは、各施設で測定されたCT装置の空間分解能に基づいて模擬結節像を算出し、その施設で得られた胸部画像に融合することで生成される。したがって、各施設における画像の空間分解能や雑音の特性を持つ結節像となる。このVirtual Noduleを利用する事で、各検診施設毎に異なってくるCADの性能を適確に評価できると考えられる。我々はこれまでに空間分解能に基づいたCT画像のコンピュータシミュレーション技術を開発してきた。本研究では、この技術を胸部CT画像における肺内結節に応用し、結節シミュレーション画像を臨床画像に融合させた“Virtual Nodule"としての利用を考案する。今年度の実績として、まずCT装置の空間分解能を測定し画像シミュレーションに適用した。一様な濃度の球状の結節を想定した被写体関数から空間分解能に基づいて結節像を算出し,これを臨床画像に融合させVirtual Noduleとして生成した。その妥当性を検証するために、人工結節が封入された人体等価胸部CTファントムを用いた。Virtual Noduleは人工結節像とよく一致し、それらの差異は画像の背景雑音の大きさと同程度であった。高い精度でVirtual Noduleの算出が可能であることが示された。人工結節は自動体積計測ソフトウェアの性能評価などにおいて広く利用されているが、微小な大きさで均一な濃度を持つ球体を高精度に多数製造することは非常に難しい。これに対し、Virtual Noduleは任意の大きさと濃度を設定した算出ができ、臨床画像への融合も可能である。Virtual Noduleがこれまで利用されてきた人工結節と同等のCAD検出精度を示し、さらに人工結節の問題点を克服できることが示された。昨年度(研究初年度)は、ファントム人工結節を用いた基礎実験により、Virtual Noduleの生成技術の確立およびその精度検証を行った。その結果、Virtual Noduleが人工結節と同等の精度でCADの検出実験に適用できることを明らかにした。今年度の実績として、胸部CT検診で得られた臨床画像を用いてVirtual Noduleの有用性を検討した。結節シミュレーション画像を単純加算処理により臨床画像へ融合した。臨床画像における雑音成分が結節シミュレーション画像に加わることによって、画像の特性(空間分解能および雑音)を反映した、より真の結節像(症例画像)に近いVirtual Noduleが得られることが確認された。次に,Virtual NoduleをComputer Aided Detection(CAD)システムに適用し検出実験を行った。高濃度(CT値)の大きいVirtual Noduleの検出率は高く、低濃度の小さいVirtual Noduleの検出率は低くなった。これは、一般的なCADシステムにおける結節検出特性と同様であり、CAD検出実験におけるVirtual Noduleの妥当性が示唆されるものと考えられた。また、真の結節像と類似したVirtual Noduleを選択しCAD検出実験を行った。その結果、すべてのVirtual Noduleが真の結節像と同じ検出結果を示すことが確認された。以上の検討を通し、考案するVirtual Noduleの基本的な性能および有用性を確認することができた。当初の研究計画では、昨年度(研究初年度)にCT装置の空間分解能を測定し、Virtual Noduleの生成技術の確立、およびファントム人工結節との比較によるVirtual Noduleの精度検証を完了する。そして今年度は、肺がんCT検診で得られた臨床画像を用いた検討に移行し、様々な大きさや濃度のVirtual Noduleを用いてCADシステムによる検出実験を行う予定であった。いずれの年度においても、各項目についての研究が順調に進められた。現在までに、生成されたVirtual Noduleは、基にした臨床画像の特性(空間分解能および雑音成分)を反映した真の結節像(症例画像)に近いものとなることが示された。CADシステムによる結節検出実験において、一般的なCADシステムにおける基本的な検出特性と同様な特性も確認された。実験に用いたCADシステムは、直径5 mmで約-700 Hounsfield Unit(HU)以上の濃度をもつ結節を検出する確立は高いが、直径4 mmの小さな結節を検出するためには、高い濃度(約-400 HU以上)であることが必要とされるのがわかった。また、真の結節像と類似したVirtual Noduleを用いたCAD検出実験では、Virtual Noduleの検出結果(真陽性または偽陽性)が真の結節像と同じであることが示された。考案するVirtual Noduleの基本的な性能および有用性を確認することができた。期待通りの良好な結果が得られており、当初の計画通りの進捗状況である。肺がんCT検診用コンピュータ支援診断(CAD)システムの性能評価を目的として、仮想結節像“Virtual Nodule"を考案した。昨年度までに、胸部CT検診で得られた臨床画像を用いてVirtual Noduleの妥当性を確認した。臨床画像における雑音成分が結節シミュレーション画像に加わることによって、画像の特性(空間分解能および雑音)を反映した、より真の結節像(症例画像)に近いVirtual Noduleが得られることが示された。

今年度は、Virtual Noduleを用いたCADの性能評価法の一つとして、CADにより検出される結節の最小径と最小濃度(検出限界能)を表す手法を考案した。この評価法により、実験に用いたCADでは直径が5 mm以上の結節の場合、コントラスト(結節と背景領域の濃度差:ΔCT)が約220 HUの結節が検出されることがわかった。結節径が8 mm以上に大きくなると、ΔCTが約130 HUの淡い結節も検出され、直径4 mmの小さな結節の場合はΔCTが約590 HU以上の高いコントラストの結節でなければ検出されなかった。このようなCADの結節検出限界能を表す評価法は、これまでにない独創的なものであり、新たなCADの性能評価法として有用であることが示唆された。肺がんの早期発見に向けたCT検診の普及のためには、CADシステムの導入およびその性能評価が必須となる。Virtual Noduleを利用することによって、それぞれの検診施設毎に異なるCADの性能を適確に評価できると考えられる。肺がんCT検診用コンピュータ支援診断(CAD)システムの性能評価を目的に仮想結節像“Virtual Nodule"を考案した。CT画像の撮影・再構成条件は検診施設によって異なるので、CADを導入する際は各施設が個別に性能を評価する必要がある。本研究のVirtual Noduleは、各施設で測定されたCT装置の空間分解能に基づいて模擬結節像を算出し、その施設で得られた胸部画像に融合することで生成される。したがって、各施設における画像の空間分解能や雑音の特性を持つ結節像となる。このVirtual Noduleを利用する事で、各検診施設毎に異なってくるCADの性能を適確に評価できると考えられる。当初の研究計画では、今年度に以下の4つの課題を予定していた。1)CT装置の空間分解能指標を測定し肺結節の画像シミュレーションを実現する、2)シミュレーション画像を胸部CTファントム画像に融合させVirtual Noduleを生成する、3)Virtual Noduleをファントムに内在する人工結節の画像と比較しVirtual Noduleの生成精度を調べる、4)CADによる検出実験を行いVirtual Noduleと人工結節に対する検出能の一致度を確認する。各項目についての研究が順調に進められた。最終段階としての項目4の課題において、胸部ファントムに融合したVirtual Noduleと人工結節に対するCADの検出結果が高い一致率を示し、Virtual Noduleが人工結節と同じ精度でCADの性能評価に適用できることが明らかとなった。期待通りの良好な結果が得られており、当初の計画通りの進捗状況である。
超高密度観測網に基づく地震動即時予測に向けて：機械学習による地震波の自動識別

地震動即時予測の迅速性・信頼性を向上させるためには,ノイズが混入する恐れのある地震計などのデータも積極的に取り入れることで,活用可能な観測点数を増やしていくことが重要である.そのためには,そのような地震計の観測データから,地震波の情報を効果的かつ自動的に抽出する手法の開発が必要である.上記手法の開発を目的として,本年度は,地震とノイズを識別するためのモデルを機械学習によって自動的に構築する手法の開発を主に実施した.研究当初は,ラベル付きのデータベースを用意して教師あり学習によって自動識別を行う手法の開発を計画していたが,手法の汎用性や実用上の扱いやすさを考慮し,特段の加工を行っていない連続波形記録を入力として教師なし学習によって自動識別を行う手法の開発に取り組むこととした.特徴量空間および時間空間でクラスタリングを多段階に行うことで,地震やノイズの時系列モデルを教師なし学習で構築する手法を提案した.近隣の鉄道によるノイズで観測波形が汚染されているMeSO-net観測点に対して同手法を適用し,地震,バックグラウンドノイズ,鉄道ノイズのそれぞれが,先見情報無しで自動的に識別できることを示した.次年度は,この教師なし学習による手法の更なる高度化や,様々な観測点に対する適用等を実施する予定である.当初の研究計画通り,機械学習により地震とノイズを識別する手法の開発に取り組め,一定の有効性を示すことができた.本年度で提案した教師なし学習による手法の更なる高度化や,様々な観測点に対する適用等を実施する予定である.地震動即時予測の迅速性・信頼性を向上させるためには,ノイズが混入する恐れのある地震計などのデータも積極的に取り入れることで,活用可能な観測点数を増やしていくことが重要である.そのためには,そのような地震計の観測データから,地震波の情報を効果的かつ自動的に抽出する手法の開発が必要である.上記手法の開発を目的として,本年度は,気象庁,防災科学技術研究所,東京大学地震研究所が有する地震波形の観測記録(気象庁震度観測点,KiK-net,MeSO-netの観測データ)を用いて,地震波(P波・S波)やノイズの特徴量の調査を行った.リアルタイム震度が,STA/LTA(短時間/長時間平均の比)といった従来よく用いられる特徴量に比べ,比較的大きな地震の検出に有効な特徴量であることや,周辺環境に由来したノイズによる誤検出の可能性が小さい特徴量であることを示した.また,粒子軌跡の極性を連続的にモニタリングすることで,地震波の冒頭に現れるP波の識別が可能であることのみならず,巨大地震時において,強震動生成域から放出されたP波(やや遅れて現れる,初期破壊のS波等と重なり合ったP波)の識別も可能であることを示した.一方で,機器障害に起因するノイズが混入する観測点においては,地震が発生していない状況であっても,大きなリアルタイム震度が観測されるケースがあることも分かった.次年度以降は,これらの知見を踏まえ,地震波とノイズを識別するためのモデルの構築を行う.当初の研究計画通り,様々な地震観測網のデータを用いた地震波の特徴量の調査に着手することができ,いくつかの有用な知見が得られた.地震動即時予測の迅速性・信頼性を向上させるためには,ノイズが混入する恐れのある地震計などのデータも積極的に取り入れることで,活用可能な観測点数を増やしていくことが重要である.そのためには,そのような地震計の観測データから,地震波の情報を効果的かつ自動的に抽出する手法の開発が必要である.上記手法の開発を目的として,本年度は,地震とノイズを識別するためのモデルを機械学習によって自動的に構築する手法の開発を主に実施した.研究当初は,ラベル付きのデータベースを用意して教師あり学習によって自動識別を行う手法の開発を計画していたが,手法の汎用性や実用上の扱いやすさを考慮し,特段の加工を行っていない連続波形記録を入力として教師なし学習によって自動識別を行う手法の開発に取り組むこととした.特徴量空間および時間空間でクラスタリングを多段階に行うことで,地震やノイズの時系列モデルを教師なし学習で構築する手法を提案した.近隣の鉄道によるノイズで観測波形が汚染されているMeSO-net観測点に対して同手法を適用し,地震,バックグラウンドノイズ,鉄道ノイズのそれぞれが,先見情報無しで自動的に識別できることを示した.次年度は,この教師なし学習による手法の更なる高度化や,様々な観測点に対する適用等を実施する予定である.当初の研究計画通り,機械学習により地震とノイズを識別する手法の開発に取り組め,一定の有効性を示すことができた.次年度も引き続き,地震波やノイズの特徴量の調査を行う.また,得られた特徴量の知見を踏まえ,地震波とノイズを識別するためのモデルの構築を試みる.本年度で提案した教師なし学習による手法の更なる高度化や,様々な観測点に対する適用等を実施する予定である.次年度以降における学会や論文での研究成果発表の費用に充てることとしたため.次年度における学会や論文での研究成果発表の費用に充てることとしたため.
腸内細菌叢を変化させて腸管免疫修飾を介する新規動脈硬化予防法の開発研究

腸管免疫修飾物質や腸内細菌を変化させる物質の経口投与による動脈硬化への影響を動物実験にて調査し、ある種の抗生物質による動脈硬化予防効果を証明した。動物実験により腸内細菌と動脈硬化の関連を証明できたので、ヒトでの腸内細菌叢と冠動脈疾患との関連を調査した。正常者に比較して、冠動脈疾患患者の腸内細菌叢では、ラクトバシルス菌群(Lactobacillales)が増加し、バクテロイデテス菌群(Bacteroidetes = Prevotella属+Bacteroides属)が減少していた。さらに、詳細な分析にて腸内細菌へ介入する動脈硬化予防法を追求する。本研究の目的は、腸管からの免疫制御によって新規動脈硬化予防法を確立して、臨床にて患者に貢献することである。特に、腸内細菌に注目して研究を進めており、心血管病の発症に関連する腸内細菌叢のパターンを解明し、その腸内細菌に介入するような疾患予防法を開発することを目指している。動物実験としては、腸内細菌に対する介入の一つとして、抗生物質投与を動脈硬化モデルマウスに行い、動脈硬化への影響を検討した。グラム陰性菌に対する抗菌作用の強いネオマイシンの投与で、動脈硬化抑制作用が認められ、グラム陽性菌の抗菌作用の強いバンコマイシンの投与では、動脈硬化に変化は認められなかった。腸内細菌と腸管免疫への影響を中心に、この効果の差異に関する機序の解明を継続して行っている。これが解明できれば、動脈硬化を悪化させる菌、予防する菌をある程度絞り込んでいける可能性がある。予定より早く臨床研究を始めており、T-RFLP法という方法で人の糞便中の腸内細菌叢と冠動脈疾患の関連性を調査した。結果は、現在論文投稿中であり、マウスの基礎実験とこの臨床研究を合わせたデータから、新たな腸内細菌叢へ介入する動脈硬化性疾患の予防法を探索していく。マウスの実験ではあるが、昨年度成功しなかったプロバイオティックス投与による動脈硬化予防に、一種類だけ成功した。その作用機序を含めての解明と、再現実験を行っている。さらに、腸管免疫機能に影響を及ぼすある細菌属種のカクテルを経口で投与して、動脈硬化を抑制する実験にも着手している。無菌マウスを使用した実験のみならず、より人での使用を意識した抗生物質と組み合わせた有効な投与方法を探索している。当初の研究計画よりも、早い速度で研究が進行しており、本研究計画の最終年にさらに飛躍させて、臨床研究も含んだ大きな研究として発展させていく方針である。本研究の目的は、腸管からの免疫制御による抗動脈硬化免疫療法を開発し、その機序を解明して、将来臨床応用することである。特に、常在腸内細菌叢の種類と腸管免疫反応との関連を明らかにし、プロバイオティックス投与などにより腸内細菌を変化させることで、腸管免疫を修飾し、動脈硬化が予防できるかどうかを明らかにする事を目指す。「動脈硬化」、「腸管免疫の状態」、「腸内細菌叢の属種」の3者の関連を検討するために、6週齢のアポリポ蛋白E遺伝子欠損マウスに、葉酸、レチノイン酸、プロバイオティックス、抗生物質を投与して、10週間継続した。16週齢で大動脈起始部と大動脈全体の動脈硬化巣面積を評価し、コントロール群と比較して動脈硬化抑制作用の有無を評価した。腸管免疫修飾作用の報告された葉酸もレチノイン酸も、制御性T細胞誘導効果が認められず、動脈硬化抑制効果も認められなかった。いくつかのプロバイオティックス投与によって、腸内細菌叢の有意な変化は認められず、実験した中には動脈硬化抑制効果を発現するものは認められなかった。抗生物質に関しては、有意に腸内細菌叢に影響を与え、一部に動脈硬化抑制効果も認められた。腸管免疫修飾作用に関しては、現在調査中である。これらの実験で、プロバイオティックス投与によっては、容易に腸内細菌叢を変化させることは困難であり、抗生物質ではその介入が可能であることが分かった。「腸内細菌叢を変化させるような動脈硬化予防法」の候補物質が、現状では、少ないながら存在することが分かり、これは当初の仮説が正しいことが証明できたということである。腸管免疫修飾との関連を同時に調査して、治療法としての意義を検討する必要性がある。特に、常在腸内細菌叢の種類と腸管免疫反応との関連を明らかにし、腸内細菌を変化させることで、腸管免疫を修飾し、動脈硬化が予防できるかどうかを明らかにする事を目指した。当初の計画通り、動物実験による基礎研究と患者での臨床観察研究を実施した。動物実験では、腸内細菌への介入の動脈硬化への影響を検討し、いくつかの抑制効果を発揮する物質(抗生物質・プロバイオティックス)を同定した。しかし、その機序の完全なる解明には至っていない。

腸内細菌と動脈硬化の関連を動物実験で証明できたので、ヒトでの腸内細菌叢と冠動脈疾患との関連調査を開始し、最終年度に以下のような関連を見つけた。正常者に比較して、冠動脈疾患患者の腸内細菌叢では、ラクトバシルス菌群(Lactobacillales)が増加し、バクテロイデテス菌群(Bacteroidetes = Prevotella属+Bacteroides属)が減少していた。さらに、ラクトバシルスの含有率と疾患重症度が相関することも分かった。この腸内細菌叢のパターンは、論文に報告されている日本人II型糖尿病患者や欧米での肥満患者の腸内細菌叢パターンに類似していた。しかし、この研究では、腸内細菌の大まかな門科レベルの解析はできたが、もっと詳細な属種レベルの解析までには至っていない。糖尿病や肥満と類似したパターンでも、おそらく詳細な分析にてさらに強く各疾患に関連する菌種が同定できて、最終目的である治療介入の可能性を広げることになると考えており、さらなる研究の推進を計画している。クロストリジウム・ディフィシル感染症や潰瘍性大腸炎で、糞便移植治療が臨床応用されている。この概念を、生活習慣病(動脈硬化)予防に応用できるように研究を発展させたい。動脈硬化当初は、臨床研究に関しては、2年間の動物実験で「腸内細菌と動脈硬化の関連」を証明してから開始する予定であったが、世界的にも関連を一部証明した報告があり、我々も計画を前倒しにして開始し、実際に研究成果を得ている。実際には、千種類以上もある腸内細菌のこの菌が動脈硬化に関係しているというような成果につなげたいが、複数の菌種が関連している可能性が高く、T-RFLP法というおおまかな菌の属種の存在比率がわかる方法で冠動脈疾患罹患との関連を解析した。ある種の菌属が多い人に冠動脈疾患が多いことがわかり、今後はその中のどの菌がとくに関連しているのか?という研究に進めていく。当初の計画のとおり、マウスの実験においても複数の「腸内細菌叢を変化させるような動脈硬化予防法」の候補を見つけ出し、その機序の解明に着手できている。これらを新しい動脈硬化予防方法として、臨床応用可能なのかの検討とともに、詳細な機序の解明をマウスを用いて行っている。ヒトの研究成果を基盤にして、動脈硬化に関連した菌属を減らすような治療法の開発も想定して研究を進めており、これは当初の研究計画の中には無かったものだが、是非進めることでより臨床応用に直結する成果が得られる可能性がでてきている。以上のように、マウス実験は当初の計画どおり進行しており、臨床研究が計画以上に早く進展できているので、上記のような評価をした。「腸内細菌叢を変化させるような動脈硬化予防法」の候補が存在することが分かり、我々の仮説が、正しいことが証明されたということに意義があるし、初年度の目標には到達したと言える。しかし、直接の腸管免疫修飾による動脈硬化治療法に関しては、新規の候補物質の同定には至っていないし、腸内細菌叢に何らかの影響を与えるであろうと考えたプロバイオティックス数種類に関しても、腸内フローラは変化させず、動脈硬化抑制効果も認められなかった。他の菌種の実験をすすめることも必要だが、その投与方法や、単一の介入でない方法も考慮しないと、このまま研究をすすめても目的は達成できない可能性が示唆された。
σ-π相互作用をもつπ電子システムおよびそのカチオン種の設計と合成

1.完全にビシクロ[2.2.2]オクテン(BCOと略記)の縮環したフルオレンを合成してこれを安定なラジカルカチオン塩に変換・単離し、X線結晶構造解析によりその詳細な構造決定に初めて成功した。また、さらなる酸化により対応する2価カチオンを発生させ、NMR測定によりこれが新規なビフェニル2価カチオンとしての性質をもつことを見出した。同様にBCOユニットの縮環したトリフェニレンを合成し、そのラジカルカチオンが環縮小を伴う転位により、新しいスピロ結合をもった安定なアレニウムカチオン塩を与えることをX線結晶構造解析により明らかにした。2.2個のBCOユニットの縮環した1,2-ジチインは極めて容易に一電子酸化を受け、極性溶媒中では平面電子系をもつラジカルカチオンを与えること、また、この化学種は無極性溶媒中では不均化により、2個のジスルフィド架橋に陽電荷と不対電子が非局在化した、全く新しい結合様式と電子構造をもつテトラチア誘導体に転位することを、X線結晶構造解析と理論計算の結果から明らかにした。3.BCOよりひずみの大きなビシクロ[2.1.1]ヘキセン(BCHと略記)の縮環したベンゼン1およびシクロオクタテトラエン(COT)2の化学反応性について詳細に検討した。ベンゼン1とCOT2はともに顕著なσ-π共役により上昇したHOMOレベルをもち、これを反映して容易に一電子酸化を受けるが、1のラジカルカチオンはさらに転位して、1,2-および3,4位にBCHユニットの縮環したナフタレン3を与えること、また3はMills一Nixon効果により通常のナフタレンとは異なった結合交替をもち1,4位で容易に三重項酸素と反応して過酸化物を与えることをX線結晶構造解析の結果から明らかにした。一方、COT2からは暗赤色の安定なラジカルカチオン塩が得られ、また、二電子還元により10π電子系としての芳香族性をもつ2価アニオンが生じることを明らかにした。1.完全にビシクロ[2.2.2]オクテン(BCOと略記)の縮環した一連のベンゼン系縮合芳香族炭化水素を合成して、これらを安定なラジカルカチオン塩に変換し、X線結晶構造解析によりそれらの詳細な構造決定に初めて成功した。結合長の比較により、ビシクロ骨格が顕著なσ-π共役によりカチオン種を安定化していることが明らかとなった。2.2個のBCOユニットの縮環した1,2-および1,4-ジチインを合成し、これらが一電子酸化により安定なラジカルカチオン塩を与えること、また二電子酸化により芳香族性をもつ6π電子系ジカチオンに変換されることを明らかにした。3.ケイ素上にメシチル基をもち3個のBCOユニットが縮環したシラトロピリウムイオンを、低温、溶液中で発生させることに初めて成功した。この陽イオンについて、Si-29NMRからケイ素カチオンとしての性質をもつこと、C-13NMRがら陽電荷は七員環に非局在していること、H-1NMRから6π電子系としての芳香族性をもつこと、などが明らかとなった。4.BCOよりひずみの大きいビシクロ[2.1.1]ヘキセン(BCHと略記)の縮環したベンゼン1およびシクロオクタテトラエン(COT)2の効率的な合成法を開発し、これらの性質について詳細に検討した。ベンゼン1は理論計算によると芳香族性を保持しているものの大きな結合交替をもち、これを反映してオレフィンに特有の反応性を示した。すなわち酸化およびSimmons-Smith型の反応により、容易にトリエポキシドおよびトリシクロプロパン誘導体を与えた。一方、COT2はX線結晶構造解析の結果、初めての平面性不飽和八員環をもつ炭化水素であることが判明し、また、高いHOMOをもつことを反映して、容易にラジカルカチオンへと変換された。ベンゼン1とCOT2はともに顕著なσ-π

共役により上昇したHOMOレベルをもち、これを反映して容易に一電子酸化を受けるが、1のラジカルカチオンはさらに転位して、1,2-および3,4位にBCHユニットの縮環したナフタレン3を与えること、また3はMills一Nixon効果により通常のナフタレンとは異なった結合交替をもち1,4位で容易に三重項酸素と反応して過酸化物を与えることをX線結晶構造解析の結果から明らかにした。一方、COT2からは暗赤色の安定なラジカルカチオン塩が得られ、また、二電子還元により10π電子系としての芳香族性をもつ2価アニオンが生じることを明らかにした。
C型肝炎のDAA治療で高度耐性株出現に関わるオセロ仮説と2-ヒット仮説の検証

また,HCV-RNAの解析に第3世代のnanopore sequencingを導入した。同方法はミスリードが多いが,majorな塩基配列を選ぶことで,direct sequencingの代用とするシステムを確立した。Genotypeが不明のHCV株でも,約2日で全長塩基配列を同定することが可能になっている。オセロ仮説と2-ヒット仮説はdeep sequencingの手法で証明することを完了した(Uchida Y, etal. Hepatol Res 2016; 46:234-1246.Uchida Y, et al. Hepatol Res 2017Feb27.)。このためDAAの範囲を核酸型NS5B阻害薬であるsofosbuvir(SOF)を用いた治療に拡大し,その効果を規定するNS5B-RASの成立機序を検討した。SOFとNS5A阻害薬であるledipasvir(LDV)の配合錠による治療でvirologic failureとなったgenotype 1bのHCV感染者を対象に,NS5B領域のアミノ酸配列を解析し,全例でA207T,A218S,N316N,Q464E変異が認められることが判明した。SOF未投与の108例では,これら4変異を有するHCV株は44例(42.6%)であり,NS5B領域の塩基配列を基にした系統樹解析では,genotype 1bのHCV株は,C316N変異の有無で2つのクラスターに分類された。Bioinformaticsによる検討では,aa207,aa218,aa316は活性化SOFの通過するNTPトンネルに沿って位置し,特にaa218は表面に露出していた。分子動力学シミュレーションでは,NS5BポリメラーゼにA218S変異を加えると,NTPトンネルを通過する際に必要なエネルギーが,UTPに比して活性化SOFで大きくなることが判明した。Aa218がAからSに変化すると同部位の環境が疎水性から親水性に変化する。UTPはフラン環の2位炭素に親水性の水酸基が付加しているのに対して,活性化SIFでは同部分には疎水性のフッ化メチル基が結合している。このためA218S変異のあるNS5Bポリメラーゼでは,NTPトンネルの通過効率が,UTPに比して活性化SOFで低下するため,virologic failureに繋がると考えられた。NS5A-RASに関する検討は予想以上に早期に進行している。オセロ仮説,2-ヒット仮説ともに,deep sequencingの解析が早期に終了し,予想以上に明確な成果が得られたことに起因している。このためNS5B-RASにも範囲を広げたが,早々にNS5B-A218S変異という有力な候補を見出し,bioinformatics,分子動力学シミュレーションなどの先端技術を利用することで,originalityの高い成果を得ている。同研究も現在,論文化しているところである。2-ヒット仮説に関して,NS5A-P29delないしNS5A-P32delの成立機序をdeep sequencingとbioinformaticsの手法で検討した。HCVのNS5A蛋白はS25までが膜貫通部分,S38以降が2量体を形成するdomain-1であると考えられた。従って,K26からF37までは膜貫通部分とdomain-1を繋ぐ非構造領域で,P29,P32,P35とプロリンが規則的に配列していることが判明した。NS5A-P29delないしNS5A-P32delが認められた4症例で,deep sequencingを実施したところ,これら欠損株のquasispeciesはダイナミックに経時的変化を遂げることが明らかになった。一般に,これら欠損株は増殖能が低く,deep sequencingでも完全に消失した後に,SOF/VEL+RBV治療を実施した症例ではSVRが得られた。しかし,これら欠損株はL31M/F/Iなどの変異も加わるを増殖能が高度となり,これらがmajor cloneになると,欠損株は長期間存続することが判明した。また,L31M/V/I+Y93H株がmajor cloneとなり,L31I+P32delがminor cloneとなった時点でGLE/PIB治療を実施してもSVRは得られなかった。以上より,これら欠損株は自然に消滅することもあるが,minor cloneであっても,残存していればDAA治療に高度耐性を示し,治療時期に関してはdeep sequencingを実施して,慎重に決定すべきと考えられた。その後は最も高度の耐性株であるNA5A-P29del,P32delの意義に関してさらに詳細な検討を進め,同株を含むquasispecisはダイナミックに経時変化を遂げており,DAA治療を実施する時期に関して,新たな知見を得ることができた。物品購入を検討しましたが金額が端数のため使用できませんでした。
ヒトiPS細胞遊走性の制御に基づく内在的分化指向性の誘導

ヒト人工多能性幹細胞(ヒトiPS細胞)を用いた再生医療や創薬などの産業的利用のためには,未分化維持培養や分化誘導方法としての培養環境の改良や評価手法の確立が不可欠である.そこで本研究では「ヒトiPS細胞遊走性の制御に基づく内在的分化指向性の誘導」を目指した.特に,細胞組織工学における基盤技術として,二次元ヒトiPS細胞培養における細胞の初期運命決定の仕組み(未分化と脱未分化を制御する機構)やどのような機構によって細胞の分化方向性(外胚葉,中胚葉,内胚葉)を制御するのか解明を行った.さらに,それらの生物的現象を用いて,未分化状態と多分化能の制御のための分化誘導培養プロセスの設計への応用を示した.ヒト人工多能性幹細胞(ヒトiPS細胞)を用いた再生医療や創薬などの産業的利用のためには,未分化維持培養や分化誘導方法としての培養環境の改良や評価手法の確立が不可欠である.そこで本研究では「ヒトiPS細胞遊走性の制御に基づく内在的分化指向性の誘導」を目指した.特に,細胞組織工学における基盤技術として,二次元ヒトiPS細胞培養における細胞の初期運命決定の仕組み(未分化と脱未分化を制御する機構)やどのような機構によって細胞の分化方向性(外胚葉,中胚葉,内胚葉)を制御するのか解明を行った.さらに,それらの生物的現象を用いて,未分化状態と多分化能の制御のための分化誘導培養プロセスの設計への応用を示した.ヒトiPS細胞を用いた再生医療や創薬などの産業的利用のためには,未分化維持培養や分化誘導方法としての培養環境の改良や評価手法の確立が不可欠である.そこで本研究では「ヒトiPS細胞遊走性の制御に基づく内在的分化指向性の誘導」を目指した.特に,細胞組織工学における基盤技術として,二次元ヒトiPS細胞培養における細胞の初期運命決定の仕組み(未分化と脱未分化を制御する機構)やどのような機構によって細胞の分化方向性(外胚葉,中胚葉,内胚葉)を制御するのかを解明を行った.さらに,それらの生物的現象を用いて,未分化状態と多分化能の制御のための培養プロセスの設計への応用を示した.