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小容量の直流電源を用いた大容量回転機の新特性算定試験法

工場の製造現場で実負荷運転を実施する事が困難となる各種の大形の回転機やリニアモータに対し、小容量の直流電源を用いた静止試験(以下、直流試験と呼ぶ)によって、実際に電動機や発電機を駆動させることなく、その運転特性を精度よく測定する方法を開発した。特に、汎用的に工場内に設備されている機材のみで静止試験を実施できるようになった。また、改良型の直流試験法を開発したことによって、これまで適用できなかった各種の電動機/発電機に対しても静止試験のみによってその運転特性を測定評価することが可能となった。本研究では、運転特性評価のための回転試験の実施が困難となる回転機(特に大型の回転機)に対して供試機を実際に回転させることなく、直流電源を用いた簡単な静止試験にみよって運転特性を精度よく算出できる等価試験法の開発を目的としている。本年度は、静止試験の簡便化を図るために、半導体スイッチを含む中間回路を排除して直流試験を精度よく実施する方法を検討した。中間回路を排除した時に理想的ではない波形の電圧(チャタリングを含んでいたり、立ち上がりや立下りが理想的に急峻でない矩形波電圧)がモータ巻線端子に印加された場合でも、理論上計算誤差が生じない周波数特性算定式を導出した。具体的には、既に提案している3通りの電圧印加法(直流減衰法、ステップ応答法、パルス応答法)の全てに対して共通に適用でき、中間回路排除時において理論上の精度劣化が起こらない周波数特性算定式を明らかにした。本方法の妥当性は、主として、5.5kWのかご形誘導電動機に対する提案法の実施例に基づいて明らかにした。上述した成果によって、直流試験の工場現場への導入が格段に行いやすくなった。すなわち、半導体スイッチを含む中間回路を排除できたことによって、カスタムな電子制御回路部分を排除でき、一般的な機器設備(直流電源、サーキットブレーカ、シャント抵抗器、ディジタルオシロスコープ)のみによって直流試験を実施できるようになったほか、試験回路を簡略化しても特性算定精度が劣化しないことを学術的観点から明らかにできたため、試験現場の技術者に受け入れやすい試験法に発展させることができた。当初より予定していた大型機に多用される塊状磁極形の同期機に対する特性算定試験法に関する研究を行った。具体的には、抵抗と漏れインダクタンスの直列回路を2つ並列に接続した制動巻線二回路モデルによって直軸および横軸の制動巻線部分の周波数依存性を表現することで、実測値とほぼ一致する始動特性(トルクー滑り特性、電流ー滑り特性)や滑り全域の演算子インピーダンスを算出可能な等価回路定数を決定できることを定量的に実証できた。また、各滑り周波数に対する演算子インピーダンスの周波数特性を描いたグラフに補助線を作図することによって同期機諸定数を求める手法を検討した。この手法は従来より知られているものであるが、作業者によって作図結果にばらつきが生じやすく、熟練の経験が必要とされていた。本研究では、この作図手法を理論的側面から解析し、作図結果にばらつきが生じやすかった諸定数(直軸開路過渡時定数、直軸開路初期過渡時定数、横軸開路初期過渡時定数、直軸短絡過渡時定数、直軸短絡初期過渡時定数、横軸短絡初期過渡時定数)の補助線作図において、演算子インピーダンスの虚部が極小になる点の滑り周波数のポイントを利用することによって、作業者によらず一義的な作図が行える方法を提案した。過渡時定数と初期過渡時定数の差が小さい同期機において、周波数特性に平坦部が現れず直軸過渡リアクタンスを求める作図を行えなくなる問題に関しては、直軸開路過渡時定数を利用した新たな作図法を見出した。最終年度では、リニア誘導モータの非対称性を考慮した回路モデルとそのパラメータ決定法の妥当性を明らかにした。また、大容量機に適した直流試験回路の構成要素を見直した。続いて、直流試験から相互漏れリアクタンスを考慮した同期機諸定数と等価回路定数を算出する方法を示したうえで、界磁保護用の放電抵抗を持たないブラシレス励磁方式の同期機に対して、非同期投入時において問題となる異常界磁電圧の発生条件を正確に求められることを明らかにした。さらに、かご形回転子の周波数依存性と漏れリアクタンスの飽和の双方を考慮した拡張型の二重かご形等価回路モデルを示し、その有効性を検証した。これによって、全閉スロット回転子を有する普通かご形機と二重かご形機に対して、滑り全域のトルクや電流を精度よく評価する事が可能となる。研究期間全体を通しての主たる成果をまとめると、次のとおりである。1)測定精度を劣化させる事無く中間回路を簡略化できる新しい直流試験法の理論を導出し妥当性を明らかにした。2)直流試験法は、回路が線形な一般的な誘導機(半閉スロットのかご形誘導)および同期機(直流励磁方式)のみならず、磁気飽和の影響が顕著なリラクタンスモータや、磁気回路の非対称性を有するリニアモータ、さらには界磁回路に非線形なダイオードを有するブラシレス励磁方式の同期機、さらには回転子回路の周波数依存性を有する塊状磁極同期機に対しても、試験の実施法を工夫することによって精度よく適用できることを示した。3)唯一、小形機で採用される全閉スロット形誘導機に対して目標とする精度を有するレベルの直流試験を開発するには至らなかったが、交流試験の代用は可能であり、回転子回路の非線形性と周波数依存性を加味できるモデルを明確にできた。これらの成果は、大形回転機の特性評価に係る学術の進展ならびに現場作業負荷の低減に寄与できると考えている。

工場の製造現場で実負荷運転を実施する事が困難となる各種の大形の回転機やリニアモータに対し、小容量の直流電源を用いた静止試験(以下、直流試験と呼ぶ)によって、実際に電動機や発電機を駆動させることなく、その運転特性を精度よく測定する方法を開発した。特に、汎用的に工場内に設備されている機材のみで静止試験を実施できるようになった。また、改良型の直流試験法を開発したことによって、これまで適用できなかった各種の電動機/発電機に対しても静止試験のみによってその運転特性を測定評価することが可能となった。やや遅れている部分もあるが、当初計画以上に進展した部分も多い。全体としては概ね順調に進展している。やや遅れた部分は、有限要素法による解析に基づくアプローチによって、磁束と周波数の非線形性を有する塊状磁極同期機に対する新特性算定試験法の妥当性の検証を行えなかった事である。アプリケーションソフトウェアの初期導入に手間取ったことが原因であると考えている。次の事項については、当初計画以上の成果を得ることができた。(1)提案する特性算定試験法をリニアモータに適用する方法について新たな知見を得た。リニアモータの巻線間相互インダクタンスの非対称性を考慮した等価回路モデルパラメータの新しい決定法を見出すとともに、提案する等価回路モデルが従来よりも簡単な式であるにもかかわらず、同等の特性算定精度を有することを実験によって明らかにした。(2)提案する交流電動機の一次漏れインダクタンスの特性算定試験に対しても進展があった。対称機と非対称機の別によらず統一的に一次漏れインダクタンスを求める方法を開発し、非対称回転機やリニアモータに対する実施例に基づいて妥当性を明らかにした。電気機器有限要素法による塊状磁極同期機に対する新特性算定試験法の妥当性の検証を進める。現在では初期導入を完了し研究できる体制を整えた。今後は塊状磁極同期機の3Dモデル作成を行い、回転試験実測結果との対比によってモデルの精度を高める。提案する新特性算定試験を静止した塊状磁極同期機モデルに対して実施し、本年度実施した実機試験と同様な演算子インピーダンス算出や始動特性計算を行う。試験電流や電圧印加法を変えてシミュレーションを行い、単相交流印加試験との比較、さらには実測運転特性との比較を行う。これらの結果から、提案する新特性算定試験が、塊状磁極同期機が有する回路の非線形性を考慮できる本質をどの程度まで有するのかを明らかにしていく。大型機に対する特性算定精度の向上の要求の一つに、かご形巻線を有する回転機に対する商用周波数を超える領域の演算子インピーダンスの算出精度向上がある。試験の実施方法の工夫によって信号強度を高める手段を講じて新特性特性算定試験法の算定精度向上に寄与する手法を開発する必要がある。また、非対称性を有するリニアモータの誘導起電力に大きな位相差が生じることを本年の研究で確認したが、これについて論じた文献は申請者らが知る限り見当たらない。この位相がリニアモータの特性算出結果にどのような影響を及ぼすのかを明らかにする必要がある。当初の計画以上の成果として、以下のものを得ることができたと考えている。(1)電圧印加の際の「トリガポイントに依存しない周波数特性算定式を導出する」という新たな発想を導入するこできた。
ＤＨＮＡを用いた骨粗鬆症治療法の開発

本申請研究は1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid(DHNA)の新たな可能性として骨代謝への関連性、特に骨粗鬆症に対する治療物質としての効果を検証するものであった。初めに骨粗鬆症モデル動物におけるDHNAの骨粗鬆症への効果をマイクロCTを用いた3次元的骨解析にて検証し結果DHNA投与により骨粗鬆症の骨密度の改善を認めた。DHNAの骨粗鬆症の骨密度改善へのメカニズム解析を行った結果、骨芽細胞誘導実験で石灰化度の増加、アルカリフォスファターゼ活性化上昇も確認できた。以上よりDHNAは主に骨基質での骨形成促進に関与し破骨細胞対し分化抑制効果があることを示唆された。骨粗鬆症は代表的疾患な代謝性骨疾患であり、近年患者数は急増している。こうした背景からビスフォスフォネート(BP)製剤などによる薬物療法が推奨されるが、BP製剤関連の重篤な顎骨壊死に代表されるように薬物療法には多くの改善点がある。よって非薬物因子で骨代謝機構に関与する新規治療物質の開発が望ましく、1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid(DHNA)に着目し、本研究ではOVXマウスに対しDHNAの効果を多角的に検証した。23年度の研究目標である骨疾患モデルマウスを作成し骨組織のX線学的解析(マイクロCT撮影による3次元解析)を行うことでDHNA投与により骨吸収を抑制するなどの結果を得た。また骨組織の組織学的観察においてもDHNA投与により破骨細胞の減少と成長板軟骨直下の骨梁の増加を認め、TRAP陽性細胞の減少を認める結果を得た。これらの結果よりDHNAの骨粗鬆症に対する治療効果の可能性を示唆する所見を得た。24年度は以前行っていたFK506投与によりDHNAが炎症性サイトカインを抑制するために骨粗鬆症による骨吸収抑制を行っているとの研究結果から数種類のインターロイキンをDHNA投与群と非投与群に分けて骨吸収抑制率を比較したところDHNA群では炎症性サイトカインの低下を認め骨形成能を有するタンパクが上昇していた。その結果よりDHNAが骨粗鬆症に対して炎症性サイトカインを介して骨吸収抑制効果を発揮するものと考えられた。本申請研究は1.4-dihydroxy-2-naphthoic acidの新たな可能性として骨代謝への関連性、特に骨粗鬆症に対する治療物質としての効果を検証するものであった。平成23年度より研究に着手し初年度は主にIn VivoにおけるDHNAの効果を検証した。骨粗鬆症モデル動物にDHNAを投与することで得られる現象について多角的に検証し、最も信用性のあるデータとしてμCTを用いた3次元的骨解析を行った。結果的にDHNA投与により骨粗鬆症モデルの骨密度は改善を示した。次年度からはIn Vitroにおける細胞レベルでのDHNAの効果を検証した。まず骨芽細胞株MC3T3-E1を用いた骨芽細胞誘導実験にて、DHNAを培地添加することで細胞分化シグナルへの影響を検証した。石灰化を調べるアリザリン染色ではDHNA添加培地では優位に石灰化度が増加する事を確認し、培養上清液からの骨誘導遺伝子に関しては当実験法では確認できなかった。培養上清液中の骨形成関連サイトカインの動態をELISA法にて計測した結果、アルカリフォスファターゼ活性上昇を確認。破骨細胞分化干渉実験についてもIn Vitroにて検証し、マウス骨髄細胞をRANKLおよびM-CSFを添加した培地で培養すると破骨細胞へ分化する。同培地にDHNAを添加してTRAP陽性細胞の細胞数は減少した。これらによりDHNAは骨粗鬆症をはじめとする代謝性骨疾患に関し新たな治療物質として応用できる可能性を確認した。そのメカニズムは主にVitaminKが示すような骨基質での骨Gla化を促進させ骨形成に対しある程度促進させる効果があった。さらに破骨細胞に対しても分化抑制効果がある事が示唆され、その詳細な作用カスケードの判明にまでは至らなかったが、DHNAの関与の可能性に広がる結果となった。現在研究成果を海外学術雑誌(BONE)への投稿準備を行っている。{実験方法}実験

動物にICR雌性マウスを使用しOVXおよびShamを行った。さらにOVX群に対しDHNA(D)・VitaminK(VK)・Risedronate(Ris)を単独および併用投与し7つの群に分類した。1.Sham-control群2.OVX-control群3.DHNA群4.VitaminK群5.Risedronate群6.D+Ris群7.VK+Ris群。投与後に血清および大腿骨・腰骨を摘出し骨代謝マーカーを計測した。摘出骨はμCT撮影を行い骨形態計測ソフトで形態計測し、また組織学的検討も行った。{結果}D群ではOVXにて低下した骨代謝マーカーの改善し、骨形態計測でもD群はBMD値の上昇および骨梁構造の改善を認めた。その結果はいずれもVK群と比較し有意差が確認された。組織学的観察ではDHNA投与により破骨細胞の減少および成長板軟骨直下の骨梁の増加を認め、TRAP陽性細胞の減少を認めた。{考察}OVXマウスにDHNAを投与することで、OVX群で低下した骨代謝マーカーの上昇が確認され、骨吸収は抑制された。DHNAはVitaminKと類似骨格を有することより骨芽細胞への効果が示唆されるが、VK群より高い効果を示し今後新たな治療物質としての可能性を示した。23年度の結果を踏まえてDHNAの骨粗鬆症に対する骨吸収抑制効果をタンパク・遺伝子レベルの解析を進める予定であるが、先にDHNAに対して炎症性サイトカインがどのように関与して骨粗鬆症の骨吸収抑制を行っているかを検討する必要性があり、以下の研究がやや遅れている。全身的な病態変化の把握を目的にDHNAの影響について骨関連遺伝子・タンパクの解析を行う。1骨関連性のサイトカイン計測(ELISA法) 2骨組織の免疫学的解析3骨関連遺伝子発現の解析4骨代謝マーカーの計測(ELISA法)23年度の研究目標である骨疾患モデルマウスを作成し骨組織のX線学的解析(マイクロCT撮影による3次元解析)を行うことでDHNA投与により骨吸収を抑制するなどの結果を得た。骨組織の組織学的観察においてもDHNA投与により破骨細胞の減少と成長板軟骨直下の骨梁の増加を認め、TRAP陽性細胞の減少を認める結果を得た。これらの結果よりDHNAの骨粗鬆症に対する治療効果の可能性を示唆する所見を得たことは研究の進展度を評価できると考えれる。DHNAが炎症性サイトカインを介して骨吸収抑制効果を行っているとの見解から全身的な病態変化の把握を行うと共に骨粗鬆症マウス由来培養細胞株を用いた、DHNAによる骨粗鬆症への影響の検討を行う(in vitro)。具体的には、1DHNAの破骨細胞および骨芽細胞に対する分子間相互作用に影響について検討する。2破骨細胞分化干渉実験:マウスより回収した骨髄細胞を培養し、DHNA添加による破骨細胞への分化誘導干渉作用について検討する。3骨芽細胞分化誘導実験:培養骨芽細胞にDHNAを添加し、骨芽細胞の石灰化への影響を検討する。平成23年度の結果を踏まえタンパク・遺伝子レベルでの解析を行う。(1)骨関連性のサイトカイン計測(ELISA法)(2)骨組織の免疫学的解析(3)骨関連遺伝子発現の解析
動的ナノ空間をもつ錯体ソフトマテリアルの創成

本研究では、「構造柔軟性を有する動的空間錯体分子の合成」、「ナノ空間錯体分子の連結によるソフトマテリアル化」の両方の課題に取り組み、特にソフトマテリアル化の関して全く新しい成果を得ることに成功した。まず、溶液状態においても固体状態においても安定なナノ空間を有する分子である金属錯体多面体(MOP)の合成に成功し、固体状態においても大量のガスを吸着できることを明らかにした。さらに、MOPをイミダゾール系配位子をもちいて連結し超分子重合することによって、様々なサイズを有するコロイド粒子を形成すること、その重合反応の速度論制御により新しいソフトマテリアルである多孔性錯体ゲルを創製することに成功した。本研究「動的ナノ空間をもつ錯体ソフトマテリアルの創成」では、1溶液状態・固体状態のどちらの状態においても安定かつ動的な内部空間を持つ「動的空間錯体分子」を合成し、2溶液プロセッシング技術を用いて固体材料(ソフトマテリアル)として成型加工することで、外場(応力)によりナノ空間特性を変化させる「錯体ソフトマテリアル」を創成することを目的としている。具体的には、相互貫入構造を持つケージ型錯体分子を有機高分子と融合し、薄膜やファイバーなどのマクロ構造体として構築することで、マクロ構造体に与える外部応力を分子構造変化へと伝搬させる。この材料は、分離膜・分子センサー・生細胞への化学刺激材料といった、外場による分子の吸着・放出制御を利用した様々な応用が可能であり、医療・環境など社会の様々なニーズと深く関わる材料となりうる。本年度は、課題(A):構造柔軟性を有する動的空間錯体分子の合成及び、課題(B):動的空間錯体分子の連結によるソフトマテリアル化の両方に取り組み、課題(B)に関して全く新しい成果を得ることに成功した。具体的には、動的空間錯体分子になりうるMOPと呼ばれるナノ空間を有する金属錯体分子を用いて、様々なスペーサー分子と反応させることで新しいソフトマテリアルを得ること成功した。特に、ロジウムを中心金属に有するMOPに対し、イミダゾール基を有するスペーサー分子と反応させることで、ゲル化することに成功し、さらに超臨界二酸化炭素を用いてエアロゲル化すると、非常に高い比表面積を有するマイクロ孔とマクロ孔を有する新しいエアロゲルの創出に成功した。このエアロゲルはゲル状態ではソフトマテリアルであり、様々な形に成型できることから、新しい吸着剤になりうる。当初の予定では、課題Aの後、課題Bという流れであったが、今年度は先に課題Bを達成することに成功した。MOPを用いて新しい錯体ソフトマテリアルを合成可能であることを示したことは大きな進展である。昨年度に大きく発展した課題(B):動的空間錯体分子の連結によるソフトマテリアル化に関して、さらに研究を深めた。具体的には、動的空間錯体分子になりうるMOPと呼ばれるナノ空間を有する金属錯体分子を用いて、様々なスペーサー分子と超分子重合を行うことで、新しいソフトマテリアルである多孔性コロイド粒子を得ること成功した。特に、ロジウムを中心金属に有するMOPに対し、イミダゾール基を有するスペーサー分子と当量、温度、濃度などを精密に制御することで、超分子重合度を変化させ、様々な粒子径を有する多孔性コロイド粒子の作成を行い、粒子径に依存する吸着挙動を見出した。次年度は、課題Aに関する研究を行い、すでに確立した課題Bの手法を用いて目的とする動的錯体ソフトマテリアルの創成を目指す。錯体化学
細胞融合を利用した限定的遺伝子伝達システムの確立

これまで植物プロトプラストの細胞融合において、融合産物の選抜を広範な組合せに適用可能な一般性ある方法は確立されていなかったが、上記研究課題に向けて行った研究により、これへの解決法が以下に示す様に具体的に示された。材料として用いたプロトプラストは、タバコ属のN.glaucaとN.langsdorffiiのそれぞれ葉肉および表皮組織より得たが、これらの精製は、海水とパーコールを適当な比率で混合して作った非連続密度勾配遠心によって行われた。2種のプロトプラストを混合し、いわゆるダイエレクトロフォレシスにより相互に接着させてから、電気パルスを与えることによりプロトプラスト融合を行った。融合処理後融合産物を回収し、再度海水とパーコールの非連続密度勾配遠心にかけると、融合算物は葉肉および表皮プロトプラストと異った画分に出現し、これらを回収したところ2種のプロトプラストが1対1に融合したものが全体の70%-80%を占めていることがわかった。得られた融合産物を培養したところ、その大部分が植物生長調節物質を除いた培地上で生長するコロニーを形成した。この植物生長物質に対する独立栄養の性質は、この組合せが遺伝的腫瘍の組合せであることによるものである。これらのコロニーから植物体再生も示され、一部のものについては染色体数も測定したが、両者の相加した数を示した。ここで示されたことは、いわばモデル実験であるが、全ての高等植物において、葉肉細胞と表皮細胞が存在し、その比重は必ず前者が重く、後者が軽いという関係にあるので、ここに示された様に電気融合法と非連続密度勾配遠心法を組み合せることにより、一般化のできる体細胞雑種選抜法を確立させることができたといえるので、次年度はこれを更に限定的遺伝子伝達にも適用する予定である。
損傷脳からみた「個性」に関する統合的研究

高次脳機能に関する各人の個性を明らかにし、その神経基盤を知るために、局所脳損傷患者、てんかん患者、変性性認知症患者において、高次脳機能障害の多様性とその神経基盤について研究を進めた。まず、局所脳損傷患者において言語、記憶について評価し、どの過程に障害があるかを神経心理学的手法で詳細に検討した。その結果、読みの過程、聴覚性理解の過程に特異な障害がある症例、時間軸の障害が目立つ健忘症例が見いだされ、その背景に言語や記憶の神経ネットワークの個体差があることが推測された。次に、難治性てんかん患者においては、焦点切除術前に皮質電気刺激による高次脳機能マッピング、選択性Wada testによる高次脳機能関連部位の同定を行い、個々人の機能野の違いを明らかにした。さらに、術後に言語、記憶、相貌認知などの機能がどう変化したかを検討した。各言語機能や記憶等に関連する脳部位には個体差があることが分かり、それがてんかん患者における高次脳機能障害の差異の基盤となっていると考えられた。変性性認知症としては、アルツハイマー型認知症患者における道具の使用障害およびレビー小体型認知症とその類縁疾患であるパーキンソン病における視空間認知障害について質的に検討した。アルツハイマー型認知症の道具使用では、観念運動性失行と見なせる誤り以外にも、注意障害、視空間認知障害、書字障害などによる誤りを認め、各個人によって背景となる機能障害は様々であることが分かった。一つの系列行為においてもどの過程での障害かは個々人により差があり、その背景には各個人の神経ネットワークの差異やその障害のされ方の違いが影響していると考えられた。以上、脳損傷患者の高次脳機能障害について個人ごとに詳細に検討し、脳機能低下部位と関連付けることにより、個々人の高次脳機能の神経基盤の多様性について知見を得ることができた。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。「個性」を生み出す機構を解明するためには、高次脳機能を支えている神経基盤の個人差を知る必要がある。脳損傷は神経ネットワークの個体差を知る大きな手がかりとなる。すなわち、脳の同一部位の損傷で出現する症状は患者により異なり、これは成長の過程で形成された神経ネットワークの個体差に由来する。さらに、皮質電気刺激を用いた高次脳機能のマッピングは、一時的に限局した皮質機能を低下させることにより、直接その部位の機能を検討できる。本研究ではこれらの手法を用い、損傷脳からみた「個性」の神経基盤の解明を目指して研究を進めている。対象は、外科治療を前提に皮質電気刺激によるマッピングを行った患者および神経変性疾患である原発性進行性失語症の患者である。まず、覚醒下手術を行った脳腫瘍患者では、皮質電気刺激による言語機能のマッピングデータを用いて、各個人における言語野についての解析を進めた。その結果、言語野は個人ごとにばらつきが大きいことが確認された。また、構音に関する領域が中心前回中下部で確認された患者において、その部位の切除により術後に失構音が出現した。原発性進行性失語症では、神経心理学的手法による詳細な高次脳機能障害の評価、MRIによる脳形態の変化、SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography)による脳血流低下部位の測定を進めている。非流暢性・失文法型、意味型、ロゴペニック型の分類とともに、個々人における言語機能の変化と画像所見の対応をはかっている。研究代表者が研究期間中に異動したが、新たな研究施設である東北大学は以前から共同研究を行っており、研究の継続性を確保しながら研究体制を構築することができた。原発性進行性失語症についての検討は、神経心理学的データ、神経画像データに関して予定通り症例の精査が進んでいる状況である。一方、脳腫瘍における覚醒下手術の新規の適用例は限定的であり、前向き研究だけでは十分な解析が難しい状況である。そこで、これまで集積してきた覚醒下手術例のデータも含めて解析を進めている。

一つの系列行為においてもどの過程での障害かは個々人により差があり、その背景には各個人の神経ネットワークの差異やその障害のされ方の違いが影響していると考えられた。以上、脳損傷患者の高次脳機能障害について個人ごとに詳細に検討し、脳機能低下部位と関連付けることにより、個々人の高次脳機能の神経基盤の多様性について知見を得ることができた。原発性進行性失語症については、今後、関連施設も含め、対象者の選定を進め、個々人の差異を検出できるよう対象例の確保に努める。覚醒下手術による脳腫瘍の新規例は限定的であることから、皮質電気刺激による高次脳機能マッピングを行うてんかん症例も今後対象に含める。てんかん症例は電極留置を行うため、皮質脳波を活用した高次脳機能マッピングの方法についても検討を進める。以上を統合することにより、高次脳機能障害の個体差とその神経基盤の違いについて研究を推進していく。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
脱SUMO化活性のある新規ヘテロクロマチン因子、SENP7の機能解析

SENP7にはHP1のヘテロクロマチンへの局在を促進する機能があることが予備的実験から示された。こうしたSENP7の機能にHP1との相互作用や脱SUMO化活性が関与しているかどうか調べるために、これら機能を欠いた変異型SENP7を作製した。既知のHP1結合モチーフがSENP7に2カ所存在しており、それらがHP1との直接の結合に必要であることを明らかにした。脱SUMO化活性が失われる変異は文献に従って作製した。これら変異体を用いて解析を行った結果、HP1のヘテロクロマチンへの局在促進には、SENP7のHP1との相互作用は必要であるが、SENP7の脱SUMO化活性は必要ないことが明らかになった。SENP7の基質の探索を行うために、Flagタグを付加したSENP7が安定に発現する細胞株を樹立し、プロテオミクス解析によりSENP7の相互作用因子を同定した。同定された因子の中には、既知のSUMO修飾因子がいくつか含まれていた。また、ピストンのメチル化活性に必要な領域を有する因子と相互作用することが明らかになった。HP1のヘテロクロマチンへの結合にはピストンのメチル化が必要であるため、SENP7が関わるHP1のヘテロクロマチンへの局在促進にこの因子が関わっているかどうか解析を行った。SENP7との直接の相互作用を検出することができなかったが、Flagタグを付加したこの因子を免疫沈降すると内在性のSENP7が共沈降され、SENP7と相互作用することがわかった。また、SENP7に加えてこの因子を一過的に細胞に発現させると、相乗的にHP1のヘテロクロマチンへの局在を促進することが明らかになった。こうした知見は、HP1のヘテロクロマチン局在の新たなメカニズムの存在を示唆しており、今後のさらなる解析によりこのメカニズムを解明できることが期待される。
イランにおける交通体系の近代的再編と国家統合

本年は資料収集による電信・鉄道の建設計画の網羅的把握の準備を実施した。インフラ整備は利権やロシアとの対抗上、イギリス帝国がもっとも関心をもった分野である。そのため地元有力者などによる計画がもっとも網羅的に報告されており、その結果、当該文書を収蔵するイギリス公文書館に多くの資料が収蔵されている。本年度の夏に同館を訪れ、所蔵するイラン現地エージェント報告をはじめとする史料を実見した。当該史料は、イギリス公文書館所蔵の関連史料は、外務省・植民地省・コモンウェルス省シリーズ(FO)のみならず、陸軍、海軍、インド省など多岐にわたるものであり、約1週間にわたり可能なかぎりデジタルカメラによって撮影した。この史料群は全体としては非常に大部となるため、網羅的に収集できた、といえるまでにはまだ道のりが遠いものとおもわれる。この調査において撮影した一部はテキスト化しつつあるが全体にエフォートが取れないなか、いまだに一部に留まっており、分析・分類に着手し、地理情報システム上にプロットするにはいたっていない。また後述のように現地調査による資料収集ができておらず、今年度については、イギリス由来の資料に限定して分析を実施中である。イラン由来の資料については、オンラインで確認できる資料の整理や学説や言説の整理のみしか実施できていない。実施する予定であったイラン現地での調査は準備不足ならびに校務により長期の出張を断念せざるをえなかったことから実施できていない。また今年度は4年にいちどの世界中東研究大会の実施年であり、同大会に参加することで、史資料情報の交換をはじめ研究者ネットワークの拡充に資することができた。長期休暇中に、イギリスおよびイランにおける文書館での調査を2回予定していたが、イギリスの1回のみにとどまってしまっている。これは所属機関の体制の変化による校務繁多のため長期出張での資料収集が出来なかったためである。引き続き初年度実施できなかった現地・欧州での資料収集を実施するとともに資料のデジタル化を推進し、GIS上への配置を急ぐ。利用するGISの選定にあたっては、その汎用性の高さと入力したデータの再利用性から実施する予定である。資料調査の実施回数ならびに資料の存在を前提とした処理物品の購入がなかったため。
ナノ構造体形状への記憶を容量検出により読み出す高密度・恒久保存メモリ

安定金属結晶によるナノ構造体の有無に情報を記憶する恒久保存メモリの基本コンセプトと、そのメモリを多層化する高密度記憶素子構造とその製造プロセス方法を考案した。このナノ構造体形状から記憶情報を読み出す容量検出回路方式と超長期間に渡って安定的な読み出し動作を保証するためのデータ符号化方式を考案した。ナノ構造体と読み出し回路を統合するための電磁界解析と回路解析を組み合わせた統合設計手法を構築し、実証デバイスを製造した。加速試験装置を用いた換算時間千年の長期信頼性試験を実施し、正常なメモリ読み出し動作を確認することで、コンセプトと設計手法の妥当性の実証に成功した。1)シリコン基板上のナノ構造体凹凸形状を用いた高密度の長期記憶素子構造を考案し、凹凸形状から保存データを読み出す容量検出回路と組み合わせたメモリのアーキテクチャを確立した。2)また凹凸形状による容量値の変化を解析するための等価回路モデリング手法を考案し、既存の標準的な回路設計ツールを用いたナノ構造体メモリ回路の設計環境を構築した。3)さらに一本の読み出しビット線下に配置される凹凸形状の発生頻度を均一化する符号化方式を考案し、任意の保存データを自動的に符号化してメモリ構造にマッピングするためのソフトウェアを開発した。4)上記3点の基盤要素技術を組み込んだ恒久保存メモリのプロトタイプを設計し、実際のシリコンチップ上に集積・製造した。製造したプロトタイプは現在、実測・評価中である。5)Peckの信頼性モデルに基づいて、千年を超える超長期信頼性を評価するための試験環境と評価フローを整備した。1)は、ナノ構造体メモリの基本アイデアを具現化する最も基本的な要素技術として重要であり、現在特許申請の手続きを進めている。2)は、一般的な標準設計環境下での提案メモリの設計手法を確立したもので、技術の普及に寄与できる。3)は、メモリのビット読み出し精度を改善し、ひいては長期信頼性を高めることを可能とする技術であり、来年度に計画している長期信頼性試験にてその効果を実証する予定である。4)は、容量検出型ナノ構造体メモリの実現性の実証と、提案技術の有用性の定量的な評価を行うもので、アイデアの根拠となる物理メカニズムの実測に基づく解明にも寄与するものである。5)は、平成27年度に行う予定の超長期信頼性試験の環境整備を研究計画を前倒ししておこなったものである。1)平成26年度に製造したナノ構造体メモリのプロトタイプを評価し、正常なメモリ読み出し動作を確認した。2)同プロトタイプに対して、加速試験装置を用いた換算時間1,000年の長期信頼性試験を実施し、こちらについても正常なメモリ動作を確認し、本提案のコンセプト実証に成功した。3)電磁界解析シミュレータと組み合わせた提案メモリの超長期信頼性予測シミュレーション手法を確立し、実測結果と比較を行い、その妥当性を評価した。4)記憶素子構造をさらに高密度化できるIC配線間の交点型記憶素子構造を考案し、上記シミュレーション手法を用いて、ハードディスクドライブ(HDD)クラスの高密度長期信頼性メモリ実現の見通しを立てた。5)読み出し回路のノイズ耐性を精緻に評価し、完全密封型の長期信頼性メモリに必要な無線給電からの干渉を含む広帯域のノイズ耐性があることを確認した。1)および2)の実機によるコンセプト実証成果は、本研究の妥当性を証明する最も重要な成果である。この実績をもとに特許出願を行った。さらに3)および4)の成果をまとめて、IEEE主催のデバイスと回路の統合技術を扱う著名な国際会議European Solid-State Device Research Conference (ESSDERC)/European Solid-State Circuits Conference (ESSCIRC)に論文投稿した。現在審査中である。5)の成果については、平成26年度に考案した読み出し回路の有用性を学術的に解析し、成果を体系的にまとめたものである。こちらの成果は、著名なIEEEのSolid-State Circuits Society (SSCS)の刊行する国際ジャーナルJournal of Solid-State Circuits (JSSC)にレギュラー論文として採択・掲載された。交付申請時の平成26年度研究実施計画で目標とした基盤要素技術の確立については、計画通りに実行したものの、プロトタイプのシリコンチップの製造が当初計画よりも遅れたため、考案技術の実現性と有効性の実測・評価を平成26年度中に終えることができなかった。そこで、遅延したシリコンチップの製造期間中に、平成27年度に予定していた超長期信頼性試験の環境整備を前倒して行ったため、研究計画全体としてはおおむね順調に進んでいる。集積回路工学前倒しして整備した長期信頼性試験環境下で、平成26年度に達成できなかったプロトタイプチップによる機能の評価を、長期信頼性の評価と同時平行にて実施し、交付申請時の研究目標を達成する。平成27年度に製造予定の長期信頼性評価用のプロトタイプについては、製造業者を変更し、遅滞なく研究計画を推進できるよう対処する。
小学校外国語活動における「Graded Listening」の開発

《本研究の目的》本研究は、プロジェクト型外国語活動の「絵本型」モデルに焦点化し、教師が行う読み聞かせのためのGraded Reading(以下GR)の図書選択のための「基準」を作成し、カリキュラム案を創ることにある。小学校国語科での学習を参照しながら、教師が読み聞かせをするための図書をサンプルとして出版社ごとに数冊挙げる。《研究内容と方法》GRは、様々なものが巷にあるが,初出の単語であるheadwordの数でレベル分けがなされているものや、リーダビリティによるレベル分けがなされているものがあるが,その基準が一定しておらず、日本の学習環境に見合ったものではない。本研究では、代表的な3社のGraded Readerの中からheadwordと品詞の観点で調査し,さらにその内容を児童の認知レベルに合ったものかを小学校教員にアンケート調査等で確認し,絵本の選択基準を策定し、「読み聞かせ絵本選択基準表」としてまとめた。(1)GRの出版社別の段階分けの基準(headword,品詞,文法構造,リーダビリティ)の分析(2)統一基準(仮)を策定し、サンプル用絵本を出版社ごとに10冊程度選択(3)上記で得られた基準をもとに,英語絵本の読み聞かせのための「絵本選択基準」を作成(4)地区の小学校教員に配布し、使用可能性に関するフィードバックをアンケート調査により実施《研究の成果》・GRの出版社別の段階分けの基準が出版社ごとに異なっていたため,単語数といくつの文で構成されているかという比較ができる基準を作成した結果,レベル1の中でもさらにどの本が適切なのか,選びやすくなった。・アンケートに調査等によると,小学校中学年から高学年にかけてふさわしい読み聞かせの絵本は,単語数が100300語以内で6登文程度のものであることがわかった。低学年では,1ページあたり3文程度の読み物が話に集中することも教員の意見として寄せられた。・絵本に出現する単語を品詞ごとに分けた結果,中学校2年生ごろから多読の読み物として使用できるのではという現場からの意見があった。(2)統一基準(仮)を策定し、サンプル用絵本を出版社ごとに10冊程度選択(3)上記で得られた基準をもとに,英語絵本の読み聞かせのための「絵本選択基準」を作成(4)地区の小学校教員に配布し、使用可能性に関するフィードバックをアンケート調査により実施《研究の成果》・GRの出版社別の段階分けの基準が出版社ごとに異なっていたため,単語数といくつの文で構成されているかという比較ができる基準を作成した結果,レベル1の中でもさらにどの本が適切なのか,選びやすくなった。
DNAの変異した細胞の除去を促進する食品由来成分の探索

癌はゲノムDNAへの変異蓄積に起因する疾患で、異常増殖能と転移能を併せ持つ癌細胞の出現により発症する。DNAの変異した細胞(以下、変異細胞)は何らかの理由で隣接した細胞との協調性が失われ、組織から取り除かれる。除去機構が完全に解明されているわけではないが、遺伝子変異による細胞の「ちょっとした性質の変化」を周囲の細胞が感知し、除去が進むと考えられる。本研究は、癌予防食品の分野に「放置したままにしておくと癌細胞へと分化する恐れのある変異細胞の除去」といった視点を新たに加えることを目指したものであり、その第一歩として、変異細胞の除去を促進する食品成分を明らかにすることを目的とする。前年度までに、変異細胞の除去を促進する4種類の食品素材A、B、CおよびDを見出している。前年度はA、Bについて、癌予防効果に関する報告が多いポリフェノール類の抽出を念頭に、両者を80%エタノールで分画し、両画分の活性を調べた。不溶性画分にのみ活性が見出された活性はポリフェノール以外の成分が持つ可能性が高まった。本年度は、CおよびDに関する実験を行った。Cに含まれる主要なポリフェノールCa、Cb、Cc、およびCd、主要ビタミンCvを入手し、それぞれについて変異細胞除去促進効果の解析を開始した。また、Dについては類似する食品素材の解析が全く行われていなかったので、類似食品素材Eについても変異細胞除去促進効果の解析を開始した。それに先立ち、Eを含む延べ40種類以上の食品素材および食品成分について毒性試験を行い、本研究に利用可能な摂食条件を決定した。なお、本年度末までにCa、Cb、Cc、Cd、CvおよびEについての変異細胞除去促進効果の解析が終了しておらず、結論は次年度に持ち越された。昨年度に変異細胞除去促進活性が見出された食品素材CおよびDについて、その性質を知るための解析を開始できた点は順調に進展しているといえるものの、成分特定に至る実験が終了しておらず、研究課題が遅れていると言わざるを得ない。一方、延べ40種類以上の食品素材および食品成分の毒性試験を既に終え、本研究に利用可能な摂食条件を決定した。以降の研究課題の進展を加速させることが期待できる。本年度に所属機関の組織再編があり、研究代表者の所属部局も再編された。それに伴うその他の業務の増加などがあり、研究全体に渡り研究の進捗に遅延が生じた。特に、翅原基を細胞レベルに分散して変異細胞の割合を機械的に数える手法の確立に遅延が生じた。以上を踏まえ、「(3)やや遅れている」と判断した。研究の進捗状況がやや遅れた最大の理由は、溶媒分画法による活性成分単離の試みである。そこで、食品素材の特徴にあわせて活性本体の絞込み法を選ぶといった研究推進方策をとることにした。具体的には、溶媒分画法による活性単離、活性が期待される食品成分の直接入手、類似食品との比較、の使い分けである。同時に、現在準備段階にある培養細胞を用いた実験、および翅原基を細胞レベルに分散して変異細胞の割合を機械的に数える手法の確立を進める。除去機構が完全に解明されているわけではないが、遺伝子変異による細胞の「ちょっとした性質の変化」を周囲の細胞が敏感に感知し、除去が進むと考えられている。本年度は、ショウジョウバエを用いたスクリーニングにより変異細胞除去を促進する食品群を見出し、その様な機能をもつ食品成分特定の手がかりを得た。はじめに、食品群をショウジョウバエに与える条件を決定した。食品素材の凍結乾燥粉末または食品含有成分21種類について、様々な濃度でショウジョウバエ用飼料に加えた食品添加飼料を調製し、半数以上の成虫を死に至らす急性毒性、および胚から成虫までの成長に影響を与える発生毒性を示さない濃度を決定した。次に、摂食条件を決定した食品素材の一部について、変異細胞除去促進効果を調べた。正常細胞(GFP陰性細胞)と変異細胞(GFP陽性細胞)の混在する「キメラショウジョウバエ」を、毒性を示さない濃度の食品素材等を添加した飼料で育成し、幼虫から変異細胞除去程度の観察に適した組織である翅原基を摘出し、翅原基内のGFP陰性細胞の割合を数値化した。その結果、3種類の食品素材でGFP陰性細胞の増加する、すなわち変異細胞の除去を促進する結果が得られた。年度末には、これら食品素材について分画条件の検討を開始した。本年度中に、毒性試験を行った全ての食品素材について変異細胞除去促進効果の解析を終えることはできなかったものの、研究目的の達成に必須である「変異細胞の除去を促進する食品素材」を複数見出すことに成功したからである。本年度の研究が順調に進展していることを意味する。

本研究は癌予防食品の分野に「放置したままにしておくと癌細胞へと分化する恐れのある変異細胞の除去」といった視点を新たに加えることを目指したものであり、その第一歩として、変異細胞の除去を促進する食品成分を明らかにすることを目的とする。本年度は、前年度に見出した変異細胞の除去を促進する2種類の食品素材A、Bについて、溶媒分画法により変異細胞除去活性を持つ成分の絞り込みを試みた。癌予防効果に関する報告が多いポリフェノール類の抽出を念頭にA、Bを80%エタノールで分画し、両画分の活性を調べたところ、不溶性画分にのみ活性が見出された。活性はポリフェノール以外の成分が持つ可能性が高まった。Aの活性成分の特定を目指し複数の溶媒による分画を進めたが、活性を持つ画分が見出されなかった。この時に用いたAは未分画でも活性が検出されなかったことから、何らかの理由でAそのものが失活したと結論した。前年度に続き他の食品素材の毒性試験、および変異細胞除去促進効果の検証も行った。その結果、新たな食品素材C、Dを見出した。本研究で最も手間のかかる作業はショウジョウバエ翅原基内の変異細胞の存在割合の数値化である。特に翅原基写真の詳細な解析に多くの時間が割かれる。これを軽減するために、コラゲナーゼ等で多数の翅原基を細胞レベルに分散し、変異細胞の割合を数えるといった新たな手法の確立を試みた。昨年度に毒性試験を行った全ての食品素材について変異細胞除去促進活性の検証を終え、新たな食品素材CおよびDを見出すことができた。この点については研究課題が順調に進展しているといえる。可溶性の変異細胞除去促進成分を見出すことができず、培養細胞を用いた癌予防効果の性格付けの実験に取りかかれなかった。この点について、研究課題の進捗状況はやや遅れている。一方、多数の翅原基を細胞レベルに分散し、変異細胞の割合を機械的に数えるといった新たな手法確立への試みは、以降の研究課題の進展を加速させることが期待できる。以上をふまえ、「(3)やや遅れている」と判断した。癌はゲノムDNAへの変異蓄積に起因する疾患で、異常増殖能と転移能を併せ持つ癌細胞の出現により発症する。DNAの変異した細胞(以下、変異細胞)は何らかの理由で隣接した細胞との協調性が失われ、組織から取り除かれる。除去機構が完全に解明されているわけではないが、遺伝子変異による細胞の「ちょっとした性質の変化」を周囲の細胞が感知し、除去が進むと考えられる。本研究は、癌予防食品の分野に「放置したままにしておくと癌細胞へと分化する恐れのある変異細胞の除去」といった視点を新たに加えることを目指したものであり、その第一歩として、変異細胞の除去を促進する食品成分を明らかにすることを目的とする。前年度までに、変異細胞の除去を促進する4種類の食品素材A、B、CおよびDを見出している。前年度はA、Bについて、癌予防効果に関する報告が多いポリフェノール類の抽出を念頭に、両者を80%エタノールで分画し、両画分の活性を調べた。不溶性画分にのみ活性が見出された活性はポリフェノール以外の成分が持つ可能性が高まった。本年度は、CおよびDに関する実験を行った。
新しいマクロファージ機能転換方法とインプラント周囲炎治療への応用

インプラント治療において問題となるインプラント周囲炎では、インプラント周囲粘膜の炎症に続いて周囲骨が吸収される。本研究でインプラント周囲炎治療薬の候補として着目したポリリン酸は骨形成を促進することが報告されている。一方、研究代表者は、細菌由来物質リポポリサッカライド(LPS)により活性化されたマクロファージにおいて、炎症関連分子である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現をポリリン酸が抑制することを見出した。本研究では、LPSにより活性化された炎症性のマクロファージにおける遺伝子発現をポリリン酸がどのように変化させるのか、さらに検討した。その結果、ポリリン酸はインターロイキンIL-1β、IL-6、IL-10の発現を変化させなかったが、ケモカインCXCL10の発現を抑制することが明らかとなった。CXCL10やiNOSの発現には転写因子STAT1が深く関わっている。これまでの検討により、ポリリン酸はLPSによるIRF3リン酸化を抑制し、その結果、STAT1リン酸化が低下することを示唆する結果を得ている。さらに本研究では、ポリリン酸がSTAT1リン酸化を低下させる新たな機構として、IFN-βの作用の抑制や脱リン酸化酵素SHP2の活性化が示唆された。一方、破骨前駆細胞にLPSを処置すると破骨細胞への分化が抑制される。ポリリン酸はLPSのこの作用を抑制することなく、むしろ分化の抑制をさらに強めた。以上より、LPSにより活性化されたマクロファージにおいて、ポリリン酸は複数の経路を介してSTAT1リン酸化を抑制し、リン酸化STAT1により促進される遺伝子発現を低下させることが示唆された。また、ポリリン酸はLPSによる破骨細胞の分化抑制を強める可能性が示された。本研究により、ポリリン酸の新たな作用が明らかとなり、ポリリン酸を臨床で用いる上で重要な知見を得ることができた。インプラント周囲炎はインプラント治療の長期的成功を阻害する大きな問題であるが、炎症により破壊されたインプラント周囲組織の治癒は難しく、症状が進行する例が多い。インプラント周囲炎治療薬の候補として着目したポリリン酸は骨形成を促進させるほか、炎症誘導に深く関わるマクロファージの機能も変化させる可能性がある。グラム陰性菌細胞壁構成成分であるリポポリサッカライド(LPS)の刺激を受けたマクロファージは炎症を引き起こすが、ポリリン酸を作用させると転写因子STAT1のリン酸化抑制、続いて誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現抑制が起こり、炎症メディエーターのひとつである一酸化窒素の産生量が低下することを研究代表者は明らかにしてきた。平成28年度は、LPS刺激マクロファージにポリリン酸を作用させるとその性質がどのように変化するのか、さらに詳しく検討した。LPS刺激により誘導されるインターロイキンIL-1β、IL-6、IL-10、IL-12の放出に対しては、ポリリン酸は影響を与えなかった。また、増殖因子FGF-2の放出は、マクロファージへのLPSやポリリン酸の処置では検出されなかった。一方、ポリリン酸はLPS誘発性のケモカインCXCL10の放出を抑制することが明らかになった。ポリリン酸により産生が抑制されたCXCL10やiNOSは、リン酸化STAT1により発現が促進される。ポリリン酸はLPS刺激後6-24時間においてリン酸化STAT1を大きく減少させるが、この時その上流のリン酸化JAK1とリン酸化TYK2は減少せず、むしろ増加していた。以上のことから、LPS刺激マクロファージにおいてポリリン酸はSTAT1のリン酸化を選択的に抑制し、リン酸化STAT1により促進される遺伝子発現を低下させる可能性が示された。平成28年度はLPS刺激マクロファージにポリリン酸を作用させるとその性質がどのように変化するのか検討し、新たにCXCL10放出量が低下することを見出した。一方、マクロファージの貪食能の評価も平成28年度に開始したが、引き続き平成29年度に実施することになった。JAK1とTYK2に対するポリリン酸の作用については計画以上の進展であった。したがって、現在までの進捗状況はおおむね順調と考える。インプラント周囲炎治療薬の候補として着目したポリリン酸は、グラム陰性菌細胞壁構成成分リポポリサッカライド(LPS)により活性化された炎症誘導型マクロファージの機能を調節する。平成28年度までの研究により、ポリリン酸はLPS刺激マクロファージにおいてSTAT1のリン酸化を抑制し、誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)やケモカインCXCL10の産生量を低下させることを明らかにした。平成29年度は、ポリリン酸がどのようにしてSTAT1のリン酸化を抑制しマクロファージの性質を変化させるのか明らかにすることを目的として研究を行った。1マクロファージをLPSで刺激すると、2時間後をピークとするSTAT1の早いリン酸化が起こる。このような早いSTAT1リン酸化は、マクロファージにより産生・放出されたIFN-βがマクロファージ自身に作用し引き起こされることを確認した。IFN-βがマクロファージに作用するのをポリリン酸が阻害するか、IFN-βによるSTAT1リン酸化を指標として検討したところ、ポリリン酸はごく部分的な抑制作用を示した。2LPS刺激後6-24時間のマクロファージでは、STAT1の遅いリン酸化が起こる。この遅いSTAT1リン酸化もポリリン酸により抑制されるが、このときSTAT

1上流のJAK1とTYK2のリン酸化型は増加していることをこれまでに見出した。平成29年度の研究では、ポリリン酸がJAK1の発現量自体を増加させるため、リン酸化JAK1が増加することが明らかになった。ポリリン酸はJAK1やTYK2とは異なる経路を介してSTAT1の遅いリン酸化を抑制すると考えられる。以上のように、マクロファージにおけるポリリン酸の作用機構の理解につながる知見を得ることができた。平成29年度までの研究計画は、炎症を誘導するLPS刺激マクロファージの性質をポリリン酸がどのように変化させるか、また、その機序を明らかにすることであった。ポリリン酸はLPS刺激マクロファージおいてNF-κBやMAPKの活性化に影響を与えないため、これらのシグナル伝達分子により発現が制御されるインターロイキンIL-1β、IL-6、IL-10、IL-12の産生量は変化しないことが示された。一方、ポリリン酸はIRF3やIFN-βに対して抑制作用を示すことで早いSTAT1リン酸化を抑制し、さらに、JAK1やTYK2とは異なる経路を介して遅いSTAT1リン酸化も抑制することが示唆された。このようなSTAT1リン酸化抑制により、ポリリン酸を作用させたLPS刺激マクロファージでは、炎症メディエーターであるiNOSやCXCL10の産生量が低下することが明らかになった。以上の成果から、現在までの進捗状況はおおむね順調と考える。インプラント治療において問題となるインプラント周囲炎では、インプラント周囲粘膜の炎症に続いて周囲骨が吸収される。本研究でインプラント周囲炎治療薬の候補として着目したポリリン酸は骨形成を促進することが報告されている。一方、研究代表者は、細菌由来物質リポポリサッカライド(LPS)により活性化されたマクロファージにおいて、炎症関連分子である誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現をポリリン酸が抑制することを見出した。本研究では、LPSにより活性化された炎症性のマクロファージにおける遺伝子発現をポリリン酸がどのように変化させるのか、さらに検討した。その結果、ポリリン酸はインターロイキンIL-1β、IL-6、IL-10の発現を変化させなかったが、ケモカインCXCL10の発現を抑制することが明らかとなった。CXCL10やiNOSの発現には転写因子STAT1が深く関わっている。これまでの検討により、ポリリン酸はLPSによるIRF3リン酸化を抑制し、その結果、STAT1リン酸化が低下することを示唆する結果を得ている。さらに本研究では、ポリリン酸がSTAT1リン酸化を低下させる新たな機構として、IFN-βの作用の抑制や脱リン酸化酵素SHP2の活性化が示唆された。一方、破骨前駆細胞にLPSを処置すると破骨細胞への分化が抑制される。ポリリン酸はLPSのこの作用を抑制することなく、むしろ分化の抑制をさらに強めた。以上より、LPSにより活性化されたマクロファージにおいて、ポリリン酸は複数の経路を介してSTAT1リン酸化を抑制し、リン酸化
超高次元データによる個別化モデリングへの挑戦

超高次元データの解析技術が確立されないまま、国主導で遺伝情報を用いた個別化医療開発が進んでいる。今後、個別化医療を低コストで実現するためには、超高次元データについて、通常のPCでも処理できる高速計算と、高精度に処理できる統計解析、そして、それらの新技術を統合した個別化モデリング技法の確立が急務と考える。本研究は、既存の学術の体系を大きく見直し、個別化モデリングに着目して、超高次元データを高速で高精度に解析するための新たな技術の開発と、科学技術・産業への革新的展開を目指す。