hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
通常の学級に在籍する児童への作業療法士のコンサルテーション・モデルの実証的研究

大阪府と和歌山県下の小学校の協力を経て、作業療法士(以下、OT)による学校コンサルテーションを実施している。通常学級にて学習や行動面に困難さのある児童を対象としている。その一部について、事例報告として学会で発表し、学術誌にも投稿予定である。以下、事例報告。(1)一般情報:年齢8歳1ヶ月(初回、評価時)、男児、学習障害。母親の主訴「読み書きが苦手で困っている。集中出来ないことも気になる。」、担当教諭の主訴「書くこと読むことが苦手なため国語以外の教科についても意欲の低下がみられる。」(2)検査尺度からの情報:感覚プロファイル(微細運動・知覚領域で高い;216%)、子どもの行動チェックリスト(教師用;全項目で正常域、保護者用;外交尺度で境界域)(3)OT評価:左利きだが、右手の出動が多い。正中線交叉を避ける傾向があり、左右の識別も困難。筋緊張はやや低く、姿勢が崩れやすい。爪や鉛筆を噛む、椅子の背もたれや脚に手足を巻き付けるなどの求感覚行動がみられる。書字では逆さ文字に加え、筆圧が常に高い。消しゴムでうまく消せず、プリントを破る。板書は苦手で、音読は文字を目で追わず傍観している。2次障害と思われる情緒反応も生じている。OTによる学校コンサルテーションの内容として、担当教諭および母親に対して、フローチャートを用い、本児の症状およびその背景(要因や誘因)を説明した。次に、具体的な対処方法(教授方法の工夫、指示の明確化、動作時の姿勢、環境設定、ペアレントトレーニングなど)を提案した。その後、3ヶ月で3回、学校を訪問し、必要に応じて個別支援計画の見直した。結果、文字の読み書きに関して学習成果が得られた。しかしながら、落ち着きのなさ等の行動面での変化は認められなかった。行動を変容するためには更なる支援の工夫あるいは継続が必要と示唆された。2か所の小学校の協力を得ることができており、3名の児童の学校コンサルテーションを実施している。そのうち、1例についてはコンサルテーションを終了している。今後も参加協力を募集していく。当初の予定よりも事例は少ないが、本研究に関する問い合わせは増えている。引き続き地方自治体の教育委員会に呼びかけ研究協力を要請していく。現在の研究フィールドは大阪府と和歌山県下の2校であるが、奈良県の教育委員会や作業療法士会にも働きかけていく。なお、学校コンサルテーションが終了した事例に関しては随時、成果発表していく予定である。以下、事例報告。当初の予定よりも学校コンサルテーションの参加協力者が少なく、次年度も引き続きリクルートしていくこととした。合わせて、研究への参加要請に必要な物品(配布物、PC機器)や旅費(学会や研修会も含む)も追加的に購入する予定である。また、学校コンサルテーションの対象も当初の予定より多様であり、コンサルテーションに必要な学習教材や書籍・検査器具も買い揃える必要が生じている。
琵琶湖の古環境プロキシ(指標)と測器データとの対応をもとにした古環境変遷史解読

琵琶湖で採取された高島沖ボーリングコア試料の分析結果を用いて過去40万年間の気候変動を定量的に議論するために、琵琶湖内の4カ所において表層部の柱状試料を採取し、各種分析結果と気象観測データとの相関を検討した。各試料について、鉛-210の深度毎の濃度分布を測定し堆積速度を求め、彦根測候所の各種気象データと深度軸を年代に変換させた各種分析値との相関を求めた。また、4地点の総計結果を同一時間軸に直したものを重合し、気象観測データとの相関を検討した。その結果、堆積物密度および生物源シリカ濃度と年間平均気温および5月・9月の平均気温との相関が最もよいことが明らかになった。さらに冬季の平均風速とこれらの測定値の相関もよいことが明らかになった。湖底堆積物の密度および生物源シリカ濃度が示す内容について検討した。スメアスライド観察の結果、低密度・高生物源シリカ濃度の堆積物には珪藻殻が多く観察され、高密度・低生物源シリカ濃度の堆積物には珪藻殻が多くないことが明らかになった。このことから、それらの測定値は植物プランクトンである珪藻の増減と関係していることが明らかになった。表層堆積物分析の結果確立した気象観測値への変換式を高島沖試料に適用し、過去の気候変動について検討を進めた。研究成果は、15編の査読論文および64件の口頭発表として公表された。琵琶湖で採取された高島沖ボーリングコア試料の分析結果と彦根測候所の気象データとの相関を明らかにする目的で、琵琶湖内の4カ所において新たに柱状試料を採取した。採取した試料について、測色・含水率測定・帯磁率測定・粒度分析・密度測定を実施した。堆積速度測定と密度測定は同一の試料を用いるため、堆積速度は暫定的に同一地点で以前に採取された試料の鉛-210の濃度より求められた値を使用して堆積年代を推定した。測候所の各種測定値と深度軸を年代軸に変換させた各種分析値との相関を求めた結果、堆積物粒度と年間平均風速との対応が最もよいことが明らかになった。さらに検討を進めた結果、夏季、とくに7・8月の平均風速との相関がよいことが明らかになった。湖底堆積物の粒度が示す内容としては、密度との相関がよく、さらに生物源シリカとの相関がよいこと、スメアスライド観察の結果、低密度の堆積物には珪藻殻が多く観察され、高密度の堆積物には珪藻殻が多くないことから珪藻の増減と関係していることが明らかにされている。そこで作業仮説として、以下のようなモデルを考えている。琵琶湖は夏季に温度成層が発達する。この時期、表層水はプランクトンの増殖によって燐が利用され、燐が欠乏するが、温度躍層より下位にはやや燐に富む湖水が存在している。夏季に平均風速が増すことによって表層水の攪拌が進み、温度躍層より下にある湖水の燐が表層水に供給される。その結果、珪藻が繁殖し、沈降粒子の粒度が増大する。現在、表層堆積物の分析結果と測器データとの対応を究明しているが、同時に高島沖試料の検討も進めている。また、バイカル湖の分析結果も検討しており、最終的には表層部で解明された結果をもとに掘削試料のデータの解析も進むはずである。研究成果は、3つの査読論文として発表され、さらに1編も今年印刷される予定である。琵琶湖で採取された高島沖ボーリングコア試料の分析結果と彦根測候所の気象データとの相関を明らかにする目的で、琵琶湖内の4ケ所においてにおいて採取した柱状試料について各種分析を進めている。各試料について、鉛-210の深度毎の濃度分布を測定し堆積速度を求めた。測候所の各種測定値と深度軸を年代軸に変換させた各種分析値との相関を求めた結果、堆積物密度と年間平均気温または5月の平均気温との対応が最もよいことが明らかになった。さらに冬季の平均風速との相関もよいことが明らかになった。

湖底堆積物の密度が示す内容としては、生物源シリカ濃度との相関がよいこと、スメアスライド観察の結果、低密度の堆積物には珪藻殻が多く観察され、高密度の堆積物には珪藻殻が多くないことから珪藻の増減と関係していることが明らかにされている。そこで作業仮説として、以下のようなモデルを考えている。琵琶湖は平均気温が高い年には内部生産が活発であり、植物プランクトンである珪藻の生産性が高い。このときの堆積物は低密度を示す。冬季に平均風速が速い時期には大陸から多くの風成塵が供給される。風成塵の主体は鉱物粒子であり、風成塵の多い堆積物は密度が高い。現在、表層堆積物の分析結果と測器データとの対応を究明しているが、同時に高島沖試料の検討も進めている。また、バイカル湖や中国岱海湖の分析結果も検討しており、最終的には表層部で解明された結果をもとに掘削試料のデータの解析も進むはずである。研究成果は、2つの査読論文として発表された。琵琶湖で採取された高島沖ボーリングコア試料の分析結果と彦根測候所の気象データとの相関を明らかにする目的で、琵琶湖内の4カ所において採取した柱状試料について各種分析を行った。そして、各試料について、鉛-210の深度毎の濃度分布を測定し堆積速度を求めた。測候所の各種測定値と深度軸を年代軸に変換させた各種分析値との相関を求めた結果、堆積物密度および生物源シリカ濃度と年間平均気温および5月9月の平均気温との対応が最もよいことが明らかになった。さらに冬季の平均風速との相関もよいことが明らかになった。湖底堆積物の密度および生物源シリカ濃度が示す内容としては、スメアスライド観察の結果、低密度・高生物源シリカ濃度の堆積物には珪藻殻が多く観察され、高密度・低生物源シリカ濃度の堆積物には珪藻殻が多くないことから珪藻の増減と関係していることが明らかにされている。表層堆積物の分析結果と測器データとの対応を究明しているが、同時に高島沖試料の検討も進めている。研究成果は、5つの査読論文として発表された。
脂質膜小胞による細胞モデル系:動的構造と微小空間特異性

1.リポソーム形態の光制御光異性化反応により分子形状(Trans体-Cis体)をコントロールできる光感受性脂質を用いることで、分子集合体であるリポソーム形態を可逆的に光制御することの出来る新たな実験系を確立した。また、単分子膜による実験から異性化反応にともなう脂質分子の断面積増減を見積もり、Trans体-Cis体での分子断面積の差異を考慮した自由エネルギーを用いて膜小胞の形態転移のメカニズムを説明した。2.環状DNAの折畳み相転移と荷電コロイド形成環状DNAの折り畳みによる密度変化が、不連続転移(一次相転移)を示す線状DNAと顕著に異なり、連続的(二次相転移)であることを蛍光顕微鏡による一分子観察により明らかにした。さらに、高密度に折れ畳まれた状態のDNAは荷電コロイド的な性質を持ち、ある有限の会合数で凝集体を形成し安定に存在することを発見し、理論モデルにより説明した。3.リポソーム上でのドメイン成長ダイナミクス飽和・不飽和脂質とコレステロールから構成された膜小胞上での相分離ダイナミクスの顕微鏡直接観察から、ドメイン平均半径がt^(0.15)のスケーリングで成長することを見出した。さらに、膜面の曲げ弾性エネルギーを考慮に入れたブラウン運動による衝突・融合モデルによりスケーリング指数を説明した。1.多層膜剥離に伴うベシクルの動的形態変化脂質二分子膜で構成された小胞(ベシクル)は、細胞膜モデルの実験系としてよく利用されてきている。これまでに弾性体力学に基づく理論モデルから平衡状態におけるベシクルの形態に関する理論的・実験的な研究が数多く成されてきているが、生体内での細胞膜の融合・分裂などの現象は時間に依存した非平衡状態のもとで起きており、非平衡状態におけるベシクルの動的形態変化に関する研究は重要であるにもかかわらず、いまだ不明のまま残されていた。我々は水溶液中で安定に存在しているベシクルをガラス界面と相互作用させることで平衡状態から離し、新たな平衡状態への遷移過程の位相差顕微鏡観察を行った。多層膜ベシクルの最外膜がガラス表面との相互作用によって剥離し、内側の膜が飛び出してくる現象が観察された。また、膜剥離過程においてマイクロメートルの細胞スケールで動的形態変化の分岐現象がおきる事を見出し、理論モデルにより説明した。2.非平衡開放条件下における油滴の自発的運動油水系(水+油+界面活性剤)において、非平衡条件(非平衡な界面活性剤分子の分布)のもと前後の界面張力差を利用し油滴が水中で自発運動するメカニズムを解明した。また、境界条件を変化させることで、様々な運動のモードを取り出すことにも成功した。本研究では、等温系における化学エネルギーから運動エネルギーへのエネルギー直接変換の実験系を確立し、空間次元に依存した運動モードの選択をLangevin方程式に基づくシミュレーションによって説明した。
大環状ピロリン酸構造を持つサイクリックADP-リボース類縁化合物の効率的合成

細胞内のCa^<2+>動員を担う新しいセカンドメッセンジャーとして見い出されたサイクリックADP-リボース(cADPR)関連化合物の効率的合成法を確立し、構造活性相関を明らかにし、さらに未だ不明な部分が多いCa^<2+>動員情報伝達系を解明するために有用な機能分子を創製することを目的として研究をすすめている。cADPRは化学的にも生物学的にも不安定であるが、その安定な活性等価体として設計した炭素環型誘導体サイクリックADP-カーボサイクリックリボース(cADPcR)の合成を既に達成している。cADPcRは、推論通り化学的にも生物学的にも安定であり、かつ、cADPR自体より数倍強力なCa^<2+>動員活性物質として機能することが分かった。この知見に基づき、Ag^+によるチオフェニルリン酸の活性化を経る分子内ピロリン酸化反応を鍵段階として、種々のcADPcR類縁体の合成を検討した。^<2)>その結果、本法はcADPcR関連化合物の一般的合成法として利用できることが判明した。これら類縁体の中で、3-デオキシ体(3d-cRDPcR)が、天然物cADPRの約16倍、cADPcRに比べても5倍以上という非常に強力なCa^<2+>動員活性を持つことが明らかになった。
ナノバブルを用いた新規根管洗浄システムの開発

本研究では、17%EDTA溶液と比較して、ヒトの抜去歯におけるナノバブル水のスメア層除去効果が劣らないことを証明することを目標として実験を行う。ヒト新鮮抜去歯(上顎智歯・下顎智歯)を髄腔開拡、根管拡大・形成し、6%次亜塩素酸ナトリウム2mlにて洗浄後、生理食塩水で洗浄し根管乾燥する。その後、1生理食塩水、217%EDTA溶液、3ナノバブル水(各2ml)を、11分、22分、33分、45分の4通りの時間で管内に満たす。その後生理食塩水で洗浄し、半分に分割し、走査型電子顕微鏡(S3500N,日立)を用いて根管断面を観察することで、スメア層除去効果を評価する。サンプル数は各群10歯を予定している。
卵巣癌転移に関わる免疫機構の解明

昨年度の研究結果から、卵巣癌幹細胞はEpCAMの発現によって放出された液性因子によりマクロファージを誘引し、免疫機構の制御及び腹腔内播種を引き起こすことが示唆された。今年度はさらに癌幹細胞だけでなく、卵巣癌細胞全体を対象に免疫回避機構を解析することとした。マウス卵巣癌細胞株をマウス腹腔内移植を繰り返して高転移株を作成した。次に、高転移株と親株の遺伝子発現をマイクロアレイにて比較し、転移に関わる候補遺伝子を抽出した。さらに、公共データベースを用いて卵巣癌患者予後に寄与する候補遺伝子を絞り込み、SERPINF1(タンパク:PEDF)を同定した。PEDFは他の癌種においては、血管新生抑制機能を介して癌抑制遺伝子として作用することが知られているが、卵巣癌における機能は明らかになっていない。今回の検討では、PEDFは高転移株で発現が増強しており、ヒトデータベースの解析においても、発現の高い群で予後不良であるとの結果であった。そこでPEDFが実際に転移に寄与しているかどうかを調べることとした。まず、PEDFを親株細胞に強制発現させると、腹腔内転移が増加した。親株細胞の中にはPEDFの発現の異なる多数のクローンが含まれており、PEDF発現強度に応じて腹腔内転移能が増加した。また、PEDFの発現は足場の有無に関わらず、増殖に影響を及ぼさない一方、がん細胞の腹腔内での生存期間に影響を与えた。腹腔内の免疫細胞解析では、IL10を産生するCD206+マクロファージが増加しており、腹腔内IL10濃度自体も有意に増加することを見出した。これらの結果より、卵巣癌細胞から放出されるPEDFは腹腔内免疫細胞を抑制し、癌細胞の生存ひいては腹腔内転移能の獲得に寄与していることが示唆された。29年度が最終年度であるため、記入しない。本研究の目的は、転移性卵巣癌における癌細胞及び癌幹細胞の免疫回避・抑制機構に関わる分子を解明し、それを標的とした新たな治療戦略を開発することである。マウス卵巣癌細胞株を免疫が正常な同種マウス卵巣に移植し、腹腔内播種巣を形成させた。卵巣及び播種巣の腫瘍細胞を採取し、細胞表面分子の発現を解析したところ、播種巣において、癌幹細胞マーカーの一つであるEpCAMを発現した細胞の割合が高いとの結果を得た。そこでEpCAMを遺伝子導入し、発現させた細胞を作成後、腹腔内移植を行ったところ、播種巣の増加を認めた。形成された腫瘍内では、マクロファージの浸潤が増加しCD8陽性T細胞が減少していた。さらにサイトカインアレイにて液性因子の検討を行ったところ、EpCAM発現細胞ではCXCL1やM-CSFなどのマクロファージの浸潤を促進する液性因子を放出していることを見出した。腫瘍内に浸潤するマクロファージ(TAM)は免疫機構を抑制することが知られているが、その一つに制御性T細胞(Treg)を介した機構が報告されている。そこで、Tregを特異的に除去できるマウス(FoxP3-DTRマウス)に癌細胞を移植し、Tregを除去したところ、腫瘍形成・生存期間が有意に延長するとの結果を得た。これらの結果から、卵巣癌幹細胞はEpCAMの発現によって放出された液性因子によりマクロファージを誘引し、Tregの活性化やCD8陽性T細胞の抑制などの免疫機構の制御し、腹腔内播種を引き起こす可能性が示唆された。EpCAM発現細胞の免疫回避機構に関わると予想される液性因子まで同定することができている。

今後は腫瘍内マクロファージ(TAM)と制御性T細胞(Treg)の制御に関わる分子シグナルについて検討を進めていく予定である。すでに同定した液性因子以外に、腫瘍内代謝産物もTAMの浸潤に寄与している可能性があるため、腫瘍細胞の代謝産物解析で得られた有望な代謝産物に関しても、どのように免疫機構の制御に関与しているかについてさらに検討を進める予定である。29年度が最終年度であるため、記入しない。
共焦点レーザー生体顕微鏡による臓器微小循環内活性酸素生成動態と細胞障害の解析

共焦点レーザー顕微鏡システムを用い平成4年5年度にかけて以下の成果を上げた。1,倒立型共焦点レーザー顕微鏡システムにより過酸化脂質感受性蛍光プローブdichlorofluorescin、ミトコンドリア内膜電位感受性蛍光色素rhodamine123、核酸指向性蛍光色素propidium iodideを用いた生体観察のシステムを確立した。2,腸間膜微小循環系を用い、虚血一再潅流時に細静脈領域に特異的に白血球-内皮相互反応をはじめ活性酸素ストレスやミトコンドリア機能障害が惹起されることを明らかとした。3,ラット分離潅流肝を作成し、low-flow hypoxiaにした際、終末肝静脈域と終末門脈域の中間帯よりoxidative stressが始まり、肝静脈域へ広がる。細胞死はそれに遅れて出現し、同様の局在を示し、活性酸素除去剤はこれらを抑制した。ミトコンドリア機能低下は特に肝静脈域に強く観察された。Low-flow hypoxiaにより活性酸素を介する肝細胞障害が肝小葉の中間帯に出現することが証明された。4,潅流肝を用いcoldischemiaの際の肝実質細胞の代謝変化をモニターした。虚血後白血球を加えて再潅流すると類洞内皮-白血球相互反応と続く実質細胞障害が惹起され、活性酸素除去剤は障害を抑制した。移植後に発生する再潅流障害に白血球-類洞内皮相互反応ならびに活性酸素が重要な役割を担うことが明らかとなった。5,腫瘍細胞とKupffer細胞を共培養し、in vitroにおける腫瘍細胞内代謝変化を観察した。Kupffer細胞との共培養により肝癌細胞および大腸癌細胞にはoxidative stressが生じ、その後ミトコンドリア機能障害、細胞死に至ることが明らかとなったが、活性酸素除去剤では細胞障害は完全には抑制されず、nitric oxide(NO)の合成阻害剤により抑制されたことからNOの関与が重要であることが判明した。6,腫瘍細胞を潅流肝に注入することによりex vivoの系で検討を行い、生体肝類洞においてもoxidative stressならびにNOを介した腫瘍細胞障害が惹起されることを明らかとした。肝をはじめとする消化器臓器の虚血性機能不全の病態および癌の肝転移過程における活性酸素の関与を生体内で直接証明することは、臓器移植後の機能不全や悪性腫瘍の転移processを解明する上で重要である。本年度は活性酸素源の細胞と障害を受ける細胞を共焦点レーザー顕微鏡にて同定するため、その確立と肝微小循環障害時の活性酸素生体分布に関する基礎的解析を行なった。(1)虚血性肝障害における活性酸素生成の時間的空間的解析をラット分離潅流肝を用い行なった。過酸化脂質感受性螢光プローブDCFH,ミトコンドリア内膜電位感受性螢光プローブRh123を負荷し、low-flow hypoxiaにより終末肝静脈域(zone3)と門脈域(zone1)の中間帯より酸素ストレスが始まり、ミトコンドリア機能低下と細胞死はそれに遅れてzone3に出現し小葉分布内heterogeneityがみられた。(2)肝細胞,癌細胞にDCFH,Rh123および核酸指向性プローブで細胞死の指標となるPIを負荷し,Kupffer細胞または白血球と混合培養すると酸素ストレスの発生後細胞死が生ずるが,ミトコンドリア機能低下や細胞死はSODで抑制されず,酸素ストレスが直接細胞死につながらない可能性も示唆された。

(3)癌細胞の肝転移のin vivo観察のためDCFH,Rh123を負荷した癌細胞をラット門脈より注入すると,癌細胞はzone1に主に取り込まれ、同部のKupffer細胞に貧食された後、代謝変化をきたすことが証明できた。(4)肝移植の実験として、摘出ラット肝に一定時間cold stressを加えた後,別のラットに移植する手技を確立し,肝類洞内白血球動態と類洞血流変化を生体顕微鏡下に観察することに成功した。以上の検討により,共焦点レーザーシステムによる生体顕微鏡観察に必要な基礎的成績をえることができた。肝をはじめとする消化器臓器の虚血性機能不全の病態および癌の肝転移過程におけるフリーラジカルの関与を生体内で直接証明することは、臓器移植後の機能不全や悪性腫瘍の進展、転移のprocessを解明する上で重要である。共焦点レーザー顕微鏡システムを用い本年度は以下の成果を上げた。1、in vivoのアプローチの基礎として腸間膜微小循環系を用いて検討した。血管内皮に過酸化脂質感受性蛍光プローブdichlorofluorescin(DCFH)、ミトコンドリア内膜電位感受性蛍光色素rhodamine123(Rh123)を負荷し、虚血-再灌流時に細静脈領域に特異的に白血球-内皮相互反応をはじめ活性酸素ストレスやミトコンドリア機能障害が惹起されることを明らかとした。2、ラット分離灌流肝を作成し、cold ischemiaの際の肝実質細胞の代謝変化をNADHの自家蛍光を指標にモニターした。移植後に発生する再灌流障害に白血球-類洞内皮相互反応ならびに活性酸素が重要な役割を担うことが明らかとした。3、Kupffer細胞の有する腫瘍細胞障害活性を特にnitric oxide(NO)の関与につき検討した。Rh123法ならびに核酸指向性蛍光色素propidum iodide(PI)を用いたin vitroの検討では、Kupffer細胞がco-cultureにより腫瘍細胞を認識し、NOを介したミトコンドリア機能障害ならびに腫瘍細胞障害を発揮することが明らかとした。4、腫瘍細胞を灌流肝に注入することによりex vivoの系でRh123法、PI法による検討を行い、生体肝類同においてもNOを介した腫瘍細胞障害が惹起されることを明らかとした。GdCl_3を用いた検討により生体肝においてもKupffer細胞が主要な役割を担うことを明らかとした。以上の検討により共焦点レーザー顕微鏡システムを用いることによりin vitroのみではなくin vivoにおいてもフリーラジカルによる細胞、組織障害を可視化することが可能であり今回我々の作成したシステムにより様々な病態のdynamicな解析が可能であり、今後の研究において極めて有用であると考えられる。
心室肥大におけるVIP受容体の機能解明と遺伝子治療の検討

VIPとPACAPは70%アミノ酸相同性を持つ神経伝達物質であり多様な生理活性を持つ。しかし心肺にも多く分布しているにもかかわらず機能は不明な点が多い。モノクロタリン誘発右心肥において、PACAPが減少する一方PACAP選択的受容体PAC1とVIP/PACAPの共通受容体VPAC2は発現充進していた。VIPではなくPACAPが心肥大発症によりドミナントな関与が疑われた。VIP, /PACAP、及びVIP/PACAP受容体の心肥大発症における機能、冠動脈におけるVIPによる弛緩反応のメカニズム、それらの心肥大による影響を検討している。右心肥大治療法開発のため、以下の様に右室肥大、左室肥大ラットモデルを用い検討している。1)ラット肺高血圧モデル作成;モノクロタリン投与4週間後に右室圧上昇、右心肥大を確認し、モデルは確立している。現在、発現のlocalizationを免疫組織染色で検証している。これまで結果よりVIP, PACAP発現減少に対し代償的VPAC2, PAC1が増加していると推定し、VIP, PACAP補充による実験的治療を計画している。VIP,またはPACAP発現プラスミドベクターの大腿筋への導入を検討である。本研究は右心肥大発症における神経伝達物質VIP,PACAPとその受容体の機能解明を、ラット肺高血圧・心肥大モデルを用いて行っている。1)ラット肺高血圧・心肥大モデル作成;モノクロタリン投与4週間後に右室圧/血圧比、右室/左室重量比より肺高血圧、右室肥大を来たしていることを確認した。2)Western blot analysisにより右心肥大ラットの右心組織中においてPACAPが減少している一方、VIP/PACAP共通受容体VPAC2、PACAP選択的受容体PAC1の発現量の有意な増加を認めた。またP53増加、VEGF減少を認め、肥大心筋に対し血管新生が不十分であることが示唆された。更に、心筋と心臓神経叢、及び神経線維を送っている交感、副交感神経線維、中枢神経の免疫組織学的検討を行い責任部位の解明を行っている。これらの結果よりPACAPの発現減少に対し代償的VPAC2,PAC1が増加していると推定し、PACAP補充により心肥大による心不全を改善するとの仮説を立てた。3)PACAP発現ウイルスベクター作成;マウス脳組織mRNAからPACAPのcDNAを得、PCRによりPACAP発現遺伝子をプラスミドベクターにクローニングした。培養細胞にtransfectionさせ、細胞内、培養液中にPACAPが発現していることを確認した。心臓神経叢に感染させるためレンチウイルスベクターに組み込んでいる。神経伝達物質VIP,/PACAPは組織保護、血流増加が報告させているが心臓における機能は不明な点が多かった。特に心肥大、心不全における役割はほとんど報告が無かった。VIP,/PACAP及びその受容体VPAC1,VPAC2 PACの心肥大発症における機能、冠動脈におけるVIPによる弛緩反応のメカニズム、それらの心肥大による影響を検討した。右心肥大治療法開発のため、以下の様に右室肥大、左室肥大ラットモデルを用い検討した。ラット肺高血圧モデル作成;モノクロタリン投与4週間後に右室圧上昇、右心肥大を確認した。発現の肥大心筋におけるlocalizationを免疫組織染色で検証したが、これまでの結果よりVPAC2,PAC1を含むPACAP経路が亢進しており、心肥大における関与が推定された。一方予想外にVIP経路は関与していなかった。現在、PACAP系の亢進が心機能を就職していると仮定し、PACAP発現レンチウイルスを作成し心機能の改善等がみられるかを検討中である。
自己補対構造に着目したテラヘルツ帯メタマテリアル

平成28年度も昨年度に引き続き「1.自己補対メタマテリアルを利用した電磁場強度の可視化」、「2.チェッカーボード型メタマテリアルによるテラヘルツ波スイッチング素子の開発」の二つの課題を並行して進めた。1.自己補対チェッカーボード型メタマテリアルに両側から同位相で電磁波を入射すると吸収率が増大する「コヒーレント完全吸収」に関する実験をテラヘルツ帯で行い、理論的予測とよく一致する結果を得た。この現象を利用すれば位相に敏感な電磁波吸収・可視化を実現できる。これと並行して、昨年度に数値計算によって適した構造や材料を検討していた、電磁場強度分布可視化のための試料の作製を行った。同研究室所属の修士課程、菊田智寛さんの協力もあり、電磁波の照射によって試料表面で温度上昇が生じることを観測することに成功した。観測に用いた赤外サーモグラフィの空間分解能の不足といった問題はあるものの、当初目標の原理検証に成功した。2.昨年度、温度変化による二酸化バナジウムの相転移を用いたメタマテリアルのテラヘルツ波特性スイッチングを実現したので、本年度はより応用に適した、外部からの電気的な刺激によるスイッチングへ向けた検討を行った。具体的には電極配置等の検討を行い、メタマテリアル中の二酸化バナジウムに外部から電気的刺激を加えられるよう設計した試料を作製した。同研究室所属の学士課程、中村勇生さんの協力もあり、作製した試料に一定以上の直流電流を流すとテラヘルツ波特性に変化が生じることの観測に成功した。また、単純なチェッカーボード構造に別の共振構造を埋め込んだ場合の電磁特性について理論的検討を行い、偏光に依存したスイッチングが可能であることを示した。実際に試料を作製し、テラヘルツ帯における実験的検証を行い、理論予測とよく一致する結果を得た。このメタマテリアルはテラヘルツ波の偏光の動的制御に用いることができる。28年度が最終年度であるため、記入しない。平成27年度は「1.自己補対メタマテリアルを利用した電磁場強度の可視化」、「2.チェッカーボード型メタマテリアルによるテラヘルツ波スイッチング素子の開発」の二つの課題について並行して研究を進めた。1.まず、これまでは理論および数値シミュレーションによる解析に留まっていた自己補対チェッカーボード構造を持つメタマテリアルの電磁応答の実験検証を行った。フォトリソグラフィーなどの微細加工技術を用いて実際に試料を作製し、テラヘルツ時間領域分光法による透過特性の評価を行った。予想されたように周波数依存性の小さい透過スペクトルが観測され、以前の解析結果とよく一致する結果を得た。また、メタマテリアルの両側から同位相で電磁波を入射すると広帯域で完全吸収現象が起きることを理論・数値シミュレーションで示すとともに、実験検証をテラヘルツ帯で行った。加えて、最終目標であるメタマテリアルにおける吸収を用いた電磁場強度の可視化に向けて、有限要素法による電磁応答と伝熱の連成解析を行った。これにより、目的に適した構造や基板材料が明確になった。2.反応性スパッタリングにより成膜した二酸化バナジウム薄膜をエッチングすることで30マイクロメートル程度の島状構造を作製し、その上に金属チェッカーボード構造を形成することでメタマテリアル試料を作製した。摂氏70度程度において二酸化バナジウムが金属-絶縁体相転移特性を示すために、メタマテリアルの温度を上昇させることでその電磁応答が共鳴反射型から共鳴透過型へと大きく変化することをテラヘルツ時間領域分光法により明らかにした。この特性変化は再構成可能である、すなわちメタマテリアルを冷却することで元の特性に戻ることも確認された。このメタマテリアルデバイスはテラヘルツ波に対する動的に切り替え可能なフィルタとして応用することができる。予定通り、自己補対メタマテリアルを作製し、その透過特性を評価することができた。また、有限要素法に基づくシミュレーションにより、メタマテリアルに電磁波を照射したときの吸収とそれに伴う伝熱の解析を行うことで、目的に適した構造・材料の選択が可能になった。一方、二酸化バナジウムとメタマテリアルを組み合わせたテラヘルツ波制御デバイスについても、実際に試料を作製し、温度変化による特性変化を評価するところまで達成できた。したがって、研究はおおむね順調に進展していると評価している。

同研究室所属の学士課程、中村勇生さんの協力もあり、作製した試料に一定以上の直流電流を流すとテラヘルツ波特性に変化が生じることの観測に成功した。また、単純なチェッカーボード構造に別の共振構造を埋め込んだ場合の電磁特性について理論的検討を行い、偏光に依存したスイッチングが可能であることを示した。実際に試料を作製し、テラヘルツ帯における実験的検証を行い、理論予測とよく一致する結果を得た。このメタマテリアルはテラヘルツ波の偏光の動的制御に用いることができる。平成28年度は、自己補対メタマテリアルを用いた電磁場強度分布の可視化に向けて、前年度で行った電磁応答・伝熱のシミュレーションの結果に基づいてメタマテリアル試料を作製し、実際に電磁波を照射した時の温度分布をサーモグラフィにより観測することを目指す。また、並行して、二酸化バナジウムを用いたメタマテリアルデバイスについても研究を推進する。現在のデバイスは特性の切り替えに温度変化が必要であるが、切り替えに時間がかかるという欠点があるため、代わりに電圧印加による切り替えを目標とする。加えて、異方的な金属構造を用いることで、偏光制御も可能であることを示す。28年度が最終年度であるため、記入しない。
複製技術と芸術の変容―1910－20年代の童謡とメディアの再編に関する研究

研究計画の最終年度となる本年度は、これまでの研究成果を総括する博士論文「童謡のメディア論一1920年代における「声の文化」の再編」を執筆し、東京大学に提出した。本論文は、1920年代における童謡を事例として、複製技術に媒介された「声の文化orality」の再編について考察し、近代日本における音声メディア技術の社会的な構築過程のなかで、子どもという文化装置が構造的に組みこまれていったことを明らかにした。理論的にはW.ベンヤミンの「幼年時代のアウラ」の概念を再検討し、近代的な技術の社会的受容が一般に子どもという想像力を必要とすることを考察した。これを踏まえ、「声の文化」をめぐる近代的な技術の社会的受容にあたって、とりわけ日本社会がなぜ子どもという存在をことさら必要としたのかを事例の詳細な検証を通じて明らかにした。本論から導き出された結論は、1920年代の日本社会が在来の宗教や階層に根差した文化と価値意識が転換する変動期にあり、そのなかで、「声の文化」とテクノロジーの資本主義的な展開が、新たなエートスとして、子どもという聖なる心性を必要とした、というものである。いみじくも野口雨情が述べていたように、童謡とは新しく見いだされた「宗教」だった。童謡は自らを「声の文化」の再編をめぐる諸変容の中心点となり、一流の芸術家、先端的な教育機関、都市型の消費や娯楽の生活空間、皇室、大資本、聖職者や神秘主義者、そして最新のテクノロジーが集結する場を作り上げていったのである。本論文が解明した事柄は、1920年代における複製技術に媒介された「声の文化」についてであるが、戦後日本のメディア文化における複製技術に媒介された「声の文化」の特徴のみならず、広く日本型のポピュラー文化の特徴について考えるうえでも示唆を与えるものといえよう。本研究は、童謡を対象に1910-20年代日本のメディアの再編と芸術の変容を明らかにするものである。本年度は、特に新教育の展開と童謡の関係に注目し、成城小学校における童謡の取り扱いについて考察した。成城小学校は、建学当初から既存の学校教育を批判するとともに芸術教育を重視し、先駆的な実験学校として知られていた。音楽教育においても、豊富な人材を抱え、とくに作曲の指導がなされていたことは特筆すべきものであった。成城小学校において、童謡は音楽科と国語科の双方で教授されたが、童謡の受容のされ方は、国語と音楽とでは大きく異なっていた。音楽では、童謡は必ずしも関心の中心にはなく、自由な創作というよりも楽典的な基礎教育の延長線上にあるものだった。よって、作曲に歌詞を伴う必要性はなく、どちらかといえば詩は付随的なものにすぎなかった。国語科では、新しい韻文教材として童謡は期待を集めた。国語教師たちは、詩に自由に曲を付け、歌うべきだと主張した。このような作曲の方法論は、最初の童話・童謡雑誌『赤い鳥』が創刊当初掲げていた方法と同じであった。成城小学校の童謡教育への関心は、音楽教師の眞篠俊雄が童謡教育の流行を批判したのを転機として、急速に低下していった。とりわけ、音楽教育において、リトミックが導入されて以降は、言葉を介した音楽の理解よりも、身体を介して音楽を音として捉えることが重視されるようになった。童謡教育の内容や理念は、音、文字、身体のどの側面に力点を置くかによって、教科間でかなりの差をみることができる。この差異は、複数のメディアに拡散していった童謡の実践を捉える上で重要な特徴を提示するものである。従来の童謡の研究は、文学研究を中心に行われてきたが、本年度の研究の成果により、詩の側面からの検討のみでは限界があることが確認され、従来の研究のあり方に対して一石を投じる知見を提示した。本年度は、資料調査ならびに理論的課題の検討を行うことにより、次のふたつの成果を発表することができた。(1)本年度は、札幌中央図書館の池田コレクションを調査し、また、昨年度に引き続き、研究課題に関連する歴史的な書物や音源等を蒐集した。これにより、現在入手・閲覧が可能な童謡関連の文献については、その大部分を把握し、アーカイブ化することができた。資料調査を進める中で、本年度はとりわけ『趣味大観』という資料に着目し、論文「書物のなかの令嬢-『趣味大観』にみる昭和初期東京における音楽」として発表した。これは、昭和初期の東京における上位階層への音楽文化の普及状況、とくに「令嬢」と呼ばれる女性たちの音楽趣味と、言説としての「令嬢」について考察したものである。本論文では、『趣味大観』に掲載されている昭和初期の令嬢たちの趣味のプロフィールをデータベース化し、令嬢たちの居住地(東京市内各区別)、最終学歴、趣味、嗜んでいる音楽、稽古を受けた師匠などを数値的に提示した。これにより、本研究達成の鍵となる令嬢・本居みどりのメディア論的位相を明らかにするうえでの、社会的背景を理解することができた。(2)理論的側面としては、本年度はルソー、デリダ、アガンベン等の理論を集中的に読み込み、本研究課題の理論枠組みの完成を目指した。これにより、最終成果物の書物において執筆される理論編の前提となる基礎を固めることができた。成果の一部は、試論として成城大学において開催されたシンポジウム「日本のポピュラー音楽をどうとらえるか-グローバルとローカルの相克」において発表した。

研究計画の最終年度となる本年度は、これまでの研究成果を総括する博士論文「童謡のメディア論一1920年代における「声の文化」の再編」を執筆し、東京大学に提出した。本論文は、1920年代における童謡を事例として、複製技術に媒介された「声の文化orality」の再編について考察し、近代日本における音声メディア技術の社会的な構築過程のなかで、子どもという文化装置が構造的に組みこまれていったことを明らかにした。理論的にはW.ベンヤミンの「幼年時代のアウラ」の概念を再検討し、近代的な技術の社会的受容が一般に子どもという想像力を必要とすることを考察した。これを踏まえ、「声の文化」をめぐる近代的な技術の社会的受容にあたって、とりわけ日本社会がなぜ子どもという存在をことさら必要としたのかを事例の詳細な検証を通じて明らかにした。本論から導き出された結論は、1920年代の日本社会が在来の宗教や階層に根差した文化と価値意識が転換する変動期にあり、そのなかで、「声の文化」とテクノロジーの資本主義的な展開が、新たなエートスとして、子どもという聖なる心性を必要とした、というものである。いみじくも野口雨情が述べていたように、童謡とは新しく見いだされた「宗教」だった。童謡は自らを「声の文化」の再編をめぐる諸変容の中心点となり、一流の芸術家、先端的な教育機関、都市型の消費や娯楽の生活空間、皇室、大資本、聖職者や神秘主義者、そして最新のテクノロジーが集結する場を作り上げていったのである。本論文が解明した事柄は、1920年代における複製技術に媒介された「声の文化」についてであるが、戦後日本のメディア文化における複製技術に媒介された「声の文化」の特徴のみならず、広く日本型のポピュラー文化の特徴について考えるうえでも示唆を与えるものといえよう。本研究の目的は、童謡を対象に1910-20年代日本のメディアの再編と芸術の変容を考察することである。本年度執筆した論文、ならびにシンポジウム等の研究発表は、この研究目的に沿うものである。研究課題全体の進捗状況から見て、現在までの達成度は満足のいくものであり、遅れているということはない。だが、新たな資料や理論的課題が見つかったことにより、当初の研究計画実施に若干の変更が必要になってきている。本年度見出された新たな課題は、本研究全体にとって重票な意味を持つものであり、なおざりにはできない。よって、当初予定していた海外の所蔵資料を大規模に調査するのではなく、国外資料については最低限必要な部分の参照にとどめるものとする。また、採用期間満了までに確実に最終成果物が刊行できるよう、研究完成までの各月別の具体的な達成目標を立てる。
低圧域におけるせん断抵抗の変化を考慮したまさ土斜面の破壊機構

まさ土斜面の崩壊形態はすべり面の浅い,表層すべリを示す。この事実を実験的に明らかにするために,遠心力載荷装置を用いたまさ土模型斜面の崩壊実験を実施し,斜面の崩壊形態およびその挙動について調べた。さらに,まさ土を用いてせん断試験を実施し,まさ土のせん断特性,特に,低拘束圧域の強度特性を明らかにし,この結果を用いて斜面の安定解析を行った。せん断試験および斜面崩壊実験結果をまとめると以下のようになる。(1)低拘束圧域および常圧域とでは強度定数(c_d,φ_d)の値が異なる。低拘束圧域ではφ_dが大きく,c_dが小さい。特に,粘着力のc_dの差が大きい。さらに,水浸による強度低下は低拘束圧域のもの程著しい。(2)変形(ひずみ)に伴うせん断抵抗は低拘束圧域のもの程小さい変形(ひずみ)で最大に発揮され,その後減少するひずみ軟化傾向を示す。(3)遠心載荷装置を用いた不飽和まさ土模型斜面の崩壊実験では,すべリ面の浅い表層すべりを示す。さらに,降雨によるまさ土斜面の崩壊実験でもすべりの形態は表層すべりを示す。降雨によるまさ土斜面の崩壊形態はほぼ2つのパタ-んに分類することが出来る。すなわち,斜面肩から斜面中腹にかけて直線的に崩れ落ちていく型のもまと,斜面肩から斜面先にかけて円弧状にすべり落ちる形である。これらは,まさ土実斜面の崩壊が表層剥離型の薄いすべリを示すということと一致している。(4)低拘束圧域におけるせん断抵抗の変化(ひずみの進行に伴う強度定数(c_d,φ_d)の変化)を考慮した安定解析を行うと,まさ土斜面の崩壊が斜面先から発生し,ついには斜面促部に達し,斜面が崩壊する傾向を表わすことが出来る。このような斜面の崩壊状況は遠心力載荷試験の観測からも得られている。締固めたまさ土を用いて低圧域および常圧域におけるせん断試験を実施し,特に,低圧域におけるまさ土のせん断特性および強度特性を明らかにした。さらに変形の進行に伴うせん断抵抗の変化について考察した。まさ土の強度定数(C_d,φ_d)は,低圧域では常圧域よりもφ_dが大きく,C_dが小さい。このように,圧力域の違いによって強度定数(C_d,φ_d)が異なる。特に,C_dの差が大きい。さらに,水浸による強度低下は低圧域になる程急激である。また,変形にの進行に伴うせん断抵抗は低圧下のもの程小さい変形で最大に発揮され,その後減少するひずみ軟化傾向を示している。次に,遠心載荷装置を用いてまさ土模型斜面の破壊実験を行った。斜面勾配あるいは含水比等には関係なく,そのすべりの形態はすべり面の浅い表層すべりであり,まさ土斜面の崩壊形態の特徴を示していると言えよう。模型斜面の実験結果より得られたすべり線の深さと,低圧および常圧域から求めた強度定数(C_d,φ_d)を用いて計算したすべり線の位置を比較すると,低圧域から得られたものほど実験結果に近くなっている。また,降雨を模擬した降水によるまさ土斜面の破壊試験では,のり肩から崩壊し土が流れ出す破壊形態であり,水に弱いまさ土の特徴を示しているようである。しかしながら,降水実験については試験装置の改良の必要があり,まだその崩壊状況を明確に捉えるところまでは至っていない。

以上のことより,まさ土斜面の表層すべりの安定問題を取り扱う場合には,水浸による強度低下を含めた,低圧下における強度特性を考慮した検討および考察が必要である。まさ土斜面の崩壊は,そのほとんどが降雨によって引き起こされ,その崩壊形態はすべり面の浅い表層すべりを示す。崩壊の原因としては,降雨に伴う飽和度の上昇による強度の低下および自重の増加が考えられる。(1)降雨によるまさ土斜面の崩壊形態はほぼ2つの崩壊パタ-ンに分類することが出来る。すなわち,1つは斜面肩から斜面中腹にかけて直線的に崩れ落ちていく形であり,もう1つは斜面肩から斜面先にかけて円弧状にすべり落ちる形態である。いづれの場合も,そのすべり面の浅い表層すべりを示しており,実際のまさ土斜面の崩壊形態と同じである。(2)まさ土斜面崩壊形態はその斜面勾配に大きく影響を受ける。斜面勾配60°をとした場合には,間隙比が同じであれば初期含水比に関係なく,その崩壊までの経過時間,置壊形状はほとんど同じである。一方,斜面勾配が45°では,その置壊形状は初期含水比の違いによって異なる。初期含水比が5.5%(乾燥側)の場合は円弧状のすべり,11.0%(最適含水比)では斜面肩から斜面中腹にかけての崩落である。(3)低拘束圧域における飽和供試体のせん断試験結果から得られた強度定数を用いて計算した臨界円の位置の降雨によるまさ土斜面の置壊実験より得られたすべり線とはほぼ一致する。これより,降雨時の安定問題を検討する場合には,低拘束圧域の強度特性,特に,水侵による強度低下を考慮した強度特性の把握が必要である。
頭頚部癌組織におけるcollagenase mRNAの発現と好酸球浸潤に関する研究

咽頭癌細胞株Hep-2細胞をヌードマウスの皮下に2×10の6乗個移植し,1週間後および2週間後にIL-5を経静脈的に投与して,一定期間後(45週間後)に増殖した腫瘍組織を採取した。新鮮組織からAGPC法によりtotal RNAを抽出し,また4%paraform aldehyde固定標本から連続切片を作成して,好酸性顆粒を特異的に染めるルナ染色,MMP-1 cDNA probeを用いたnortern hybridizationおよびin situ hybridization,抗MMP-1抗体を用いたwestern blotおよび免疫組織化学染色,腫瘍重量測定,増殖曲線の作成を行い,1)好酸球浸潤の程度,2)MMP-1 mRNAの発現,3)MMP-1蛋白の産生,4)腫瘍増殖抑制効果を調べた、IL-5投与群・非投与群の間の比較も含め,各項目の相関関係について統計学的に有意差を検討した。(結果については今後学会等で報告予定である。)咽頭癌細胞株Hep-2細胞をヌードマウスの皮下に2×10の6乗個移植し,1週間後および2週間後にIL-5を経静脈的に投与して,一定期間後(45週間後)に増殖した腫瘍組織を採取した。)
ナヴィエ・ストークス方程式の非線型関数解析的手法による研究

3次元非定常ナヴィエ・ストークス方程式の解の(時間的に局所的な)存在は知られている。しかし、この解の近似解を構成する問題は、その重要性にもかかわらず、これまで、厳密な数学的結果は得られていなかった。いくつかの構成の提案はあったが、証明のないものであった。中では、Chorin,Marsden等による積公式を用いて近似解をつくってはどうかという提案は重要であった。今年度、増田は、この積公式を用いて近似解を構成することの数学的に厳密な証明に成功した。しかも、さまざまなノルムによる誤差評価も導出することができた。それは、ナヴィエ・ストークス方程式の解をオイラー方程式の解、ストーカス方程式の解と分割して、交互に解いていくというやり方であった。
肝臓移植適応の評価・登録を至適タイミングで行うための予測モデルの作成

脳死肝移植件数の少ない本邦においては,多くの患者が脳死肝移植待機中に死亡するか,または移植そのものが検討されない.そういった現状を踏まえ,本研究では脳死肝移植希望患者が「死亡」「脱落」の転帰となる比率を減らし「移植待機」または「移植」となる比率を増加するための医療指針を提案することを目的とした.そのために,次の二つの検討を行った:1)移植適応評価開始から登録まで,および登録後移植に至るまでの予測モデルを作成する.2)潜在的に肝移植を必要とする患者数を調査し,移植適応患者紹介の実態と問題点を把握する.1)については,実測データに基づいた遷移モデルによるシミュレーション解析を行った.その結果,ドナー数が増加しない場合にも,肝疾患の指標であるMELDスコアを頻回に見直し移植優先順位に反映させることで,移植待機患者の死亡数が減少した.本邦のように年間の移植件数と待機患者数が少ない状況であっても,MELDスコアの見直しのみで待機患者の死亡リスクを低下し得た.2)については地域医療機関に対しアンケート調査を実施した.その結果,移植医療機関以外において移植適応患者を受け持つ機会は少なく,移植医療機関へ紹介するタイミングは遅れる傾向があった.さらなる医師への情報提供が必要であることが判明した.1)2)の結果から,本邦においても客観的指標に基づいた移植待機リストの見直しが待機患者死亡を減少させうること,地域医療機関と移植施設との連携により待機患者のよりよいマネージメントが可能であることが示唆された.本研究では,移植適応評価開始から登録まで,および登録後移植に至るまでの予測モデルを作成する.潜在的に肝移植を必要とする患者数を調査し,移植適応患者紹介の実態と問題点を把握する.両者の結果を統合し,「死亡」「脱落」の転帰をとる患者を減らし「移植待機」または「移植」となる比率を増加するための医療指針および医療システムを社会に提案することが目的である.平成23年度には,血清学的指標に基づいたModel for End-stage Liver Diseasescore (MELD score)と,肝硬変の重症度の指標であるCPT scoreの時系列解析を行い,一定期間でどのような状態に遷移していくかをシミュレーションした.平成24年度はシミュレーション結果にもとづき移植待機患者の遷移モデルを作成,待機患者数とドナー発生数を変えた様々な条件下で待機中死亡者数がどのように変化するかを解析した.同じ移植件数であっても,待機患者の状態(MELD scoreまたはCPT scoreで表現)を見直す頻度を上げることで,待機中死亡を減らす可能性が認められた.また,移植適応患者紹介の実態と問題点を把握するために,肝移植症例の紹介を受けたことのある医療機関を対象として,アンケート調査を行った.平成24年度にはその結果を解析し報告した.脳死肝移植件数の少ない本邦においては,多くの患者が脳死肝移植待機中に死亡するか,または移植そのものが検討されない.そういった現状を踏まえ,本研究では脳死肝移植希望患者が「死亡」「脱落」の転帰となる比率を減らし「移植待機」または「移植」となる比率を増加するための医療指針を提案することを目的とした.そのために,次の二つの検討を行った:1)移植適応評価開始から登録まで,および登録後移植に至るまでの予測モデルを作成する.2)潜在的に肝移植を必要とする患者数を調査し,移植適応患者紹介の実態と問題点を把握する.1)については,実測データに基づいた遷移モデルによるシミュレーション解析を行った.その結果,ドナー数が増加しない場合にも,肝疾患の指標であるMELDスコアを頻回に見直し移植優先順位に反映させることで,移植待機患者の死亡数が減少した.本邦のように年間の移植件数と待機患者数が少ない状況であっても,MELDスコアの見直しのみで待機患者の死亡リスクを低下し得た.2)については地域医療機関に対しアンケート調査を実施した.その結果,移植医療機関以外において移植適応患者を受け持つ機会は少なく,移植医療機関へ紹介するタイミングは遅れる傾向があった.さらなる医師への情報提供が必要であることが判明した.1)2)の結果から,本邦においても客観的指標に基づいた移植待機リストの見直しが待機患者死亡を減少させうること,地域医療機関と移植施設との連携により待機患者のよりよいマネージメントが可能であることが示唆された.脳死肝移植件数の極めて少ない本邦では生体ドナーからの臓器提供に依存しており,提供者のいない多くの患者が脳死肝移植待機中に死亡するか,または移植そのものが検討されない.本研究では申請者等が報告してきた当科受診患者の転帰とその頻度,および移植後の成績等の実測パラメーターを利用し,移植適応評価開始から登録まで,および登録後移植に至るまでの予測モデルを作成する.潜在的に肝移植を必要とする患者数を調査し,移植適応患者紹介の実態と問題点を把握する.両者の結果を統合し,「死亡」「脱落」の転帰をとる患者を減らし「移植待機」または「移植」となる比率を増加するための医療指針および医療システムを社会に提案することが目的である.本年度は,血清学的指標に基づいたModel for End-stage Liver Diseasescore (MELD score)と,肝硬変の重症度の指標であるChild分類の時系列解析を行い,一定期間でどのような状態に遷移していくかをシュミレーションした.

シュミレーション結果は,実際に転帰(移植または死亡)の判明している患者群の生存曲線に類似しており,ある程度信頼性のある計算結果と考えた.肝移植適応評価を行った患者の臨床データおよび血液検査データを時系列で収集し,どのような遷移パターンをとった場合に死亡の転帰となるのかを検討した.また,移植適応患者紹介の実態と問題点を把握するために,肝移植症例の紹介を受けたことのある医療機関を対象として,アンケート調査を行った.1.地域医療連携における実態把握平成23年度には、肝移植適応についての意識調査を目的に、地域医療機関へのアンケートを作成し252施設に送付,103施設から回答を得た.平成24年度には、回答を解析し、論文発表をした。2.予測モデルの作成:平成24年度には、前年に作成した時系列データに基づいた遷移確立を利用し,肝移植待機リスト登録してから移植,死亡,脱落といったアウトカムに至る確率を導き出すモデルを作成した.パラメーターを設定し,シミュレーション解析を行った.結果を論文投稿中である.本研究は, (1)地域医療連携における実態把握, (2)予測モデルの作成の両輪で計画している.本年度は,以下の事を行った.(1)地域医療連携における実態把握(A)院内症例の把握(B)地域医療機関へのアンケートを作成し252施設に送付,103施設から回答を得た.(2)予測モデルの作成:既存データベースの欠損値を細小にするため,変数や転帰が入力しやすいようにデータベース改良を行った.時系列データを入手し得た症例について,各アウトカム(死亡,移植,待機継続)への移行頻度を算出し,ある母集団が一定期間でどのような状態に遷移するかのモデルを作成した.1.地域医療連携における実態把握:学会報告等にて結果を公表し,肝疾患に関わる医師に認知してもらえるようにする.2.予測モデルの作成:論文投稿および学会報告にて研究成果を整理し公表する.(1)地域医療連携における実態把握:前年度に実施した地域医療連携施設へのアンケート結果について解析する.(2)予測モデルの作成:既存の患者データベース改良を引き続き行い,改良後変数入力を行ってアウトカムの欠損値を最小限にする.東大肝胆膵移植外科における肝移植適応評価患者のデータベースを用いて,モデルの精度を検証する.さらに,移植適応評価の対象とならなかった,東大消化器内科のデータベースから移植適応患者のデータを抽出し,モデルの精度を検証する.学会発表のための出張費,論文出版費,データベース整理.本年度は東大肝胆膵移植外科における肝移植適応評価患者のデータベースを用いて,モデルの精度を検証する.このデータベースの構築を発注する.さらに,研究成果を発表するため,国際会議に参加する.