hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
眼咽頭筋ジストロフィーの分子病理・分子生物学的研究

まず平成10年度に,カナダ,フランス,日本を中心とする世界15カ国の共同研究プロジェクトで眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)の原因遺伝子が14q11上のpoly(A)-binding protein geneであることを世界で初めて同定した(Nat Genet 1998;18:164-167).日本人の正常対照者の99%はPABP2N端側のesonl上のpoly-alaninをコードするGCG反復配列が6回:(GCG)6/(GCG)6で,1%が(GCG)6/(GCG)7であった.これに対して,世界15カ国144-家系のOPMD患者では,全員一方のアリルが(GCG)813に異常伸長していた.French-CanadianとBuchhara Jewsでは(GCG)9に創始者効果がみられたが,日本人では(GCG)8-13と一定せず,創始者効果は否定的であった.とくに熊本の家系は,他の国にはない独自のハプロタイプを有してした.平成11年12年度には,OPMDにおける筋線維障害の機序および他の神経筋疾患におけるPABP2の意義を検索するため,ヒトPABP2cDNAをもとに正常C端部近傍の22アミノ酸よりなるペプチドを合成し,その特異抗体を作製して免疫組織化学的に検討した.その結果,OPMD患者のみに骨格筋筋鞘核内に,平均2%の頻度で抗PABP2抗体陽性の異常蓄積物を認めた.すなわち,OPMDに特異的な核内封入体が変異PABP2蛋白から構成される可能性を世界で最初に提示することに成功した(Muscle Nerve 2000;23:1549-1554).最近,私共と異なる研究グループで作製された抗体や免疫電顕を用いて,ほぼ同様の結果が得らることが確認された.まず平成10年度に,カナダ,フランス,日本を中心とする世界15カ国の共同研究プロジェクトで眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)の原因遺伝子が14q11上のpoly(A)-binding protein geneであることを世界で初めて同定した(Nat Genet 1998;18:164-167).日本人の正常対照者の99%はPABP2N端側のesonl上のpoly-alaninをコードするGCG反復配列が6回:(GCG)6/(GCG)6で,1%が(GCG)6/(GCG)7であった.これに対して,世界15カ国144-家系のOPMD患者では,全員一方のアリルが(GCG)813に異常伸長していた.French-CanadianとBuchhara Jewsでは(GCG)9に創始者効果がみられたが,日本人では(GCG)8-13と一定せず,創始者効果は否定的であった.とくに熊本の家系は,他の国にはない独自のハプロタイプを有してした.平成11年12年度には,OPMDにおける筋線維障害の機序および他の神経筋疾患におけるPABP2の意義を検索するため,ヒトPABP2cDNAをもとに正常C端部近傍の22アミノ酸よりなるペプチドを合成し,その特異抗体を作製して免疫組織化学的に検討した.その結果,OPMD患者のみに骨格筋筋鞘核内に,平均2%の頻度で抗PABP2抗体陽性の異常蓄積物を認めた.すなわち,OPMDに特異的な核内封入体が変異PABP2蛋白から構成される可能性を世界で最初に提示することに成功した(Muscle Nerve 2000;23:1549-1554).最近,私共と異なる研究グループで作製された抗体や免疫電顕を用いて,ほぼ同様の結果が得らることが確認された.私共は,これまでに目咽頭筋ジストロフィー(OPMD)の原因遺伝子の局在を静岡の大家系を用いて解析し,14q11.2-g13の0.3cM以内に絞り込んでいた。今回,カナダ,フランス,日本を中心とする世界15ヶ国の共同研究プロジェクで解析を続けた結果,ついにフローニングに成功し,14q11上のpoly(A)-binding protainをコードしている遺伝子が原因遺伝子であることを,世界で初めて同定した。(Nateue Genet 1998:18:164-167)。French-Canadienの正常照者86名中98%はPABP2N端側のexon1上のpoly-aleminをコードするGCG反復配列が6回:(GCG)_6/(GCG)_6で,2%が(GCG)_6/(GCG)であった。これに対して,世界15ヶ国144家系のOPMD患者では,全員一方のアリルが(GCG)_8(GCG)_<13>と,異常に伸長していた。すなわち、OPMD患者では,PABP2遺伝子がヘテロにShot expansionしていることが判明した。phenotypeとgenotypeを検討すると,(GCG)_7/(GCG)_9の組み合せがFrench-Candianでは重症である傾向がみられた。私共は,これまで臨床的な検討により,OPMD-熊本1と,OPMD-静岡の2家系のPhenotypeに相違があることから,恐らくgenotypeは異なるであろうと推定してきたが,実際に,熊本1の家系は,(GCG)_6/(GCG)_<11>に対して,静岡の家系は(GCG)_6/(GCG)_<10>であり,jenotypeに相違があることを証明し得た(第123回米国神経学会(ANA),1998年10月,カナダ)。

PABP2は骨格筋に最もriclに発現しているが,他の組織とも発現するし,同一症例でも障害される筋肉に著しい選択性が認められたため,他の関連する因子(遺伝子)も発症に関与している可能性が考えられる。次年度には,特異抗体を作成し,分子病理学的に検討したい。眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)における筋線維傷害の機序および他の神経筋疾患におけるPABP2の意義を検索するため、ヒトPABP2 cDNAをもとに正常C端部近傍の22アミノ酸よりなるペプチドを合成し、その特異抗体を作製して免疫組織化学的に検討した。[対象と方法]OPMD診断基準(1)-(3)を満たし、(GCG)nリピートの異常伸長を同定した日本人OPMD患者5例、封入体筋炎、筋緊張性ジストロフィーなどのOPMD以外の神経筋疾患14例、及び正常対照3例の凍結筋切片を用いた。PABP2の部分アミノ酸配列をもとに合成したペプチドが、既知の他の蛋白との相同性は持たないことを確認し、ポリクローナル抗体をNew Zealand white rabbitを用いて作成した。PABP2融合蛋白作成には、GST発現ベクターpGEX-6Pを用いた。また、コントロールとして抗emerinモノクローナル抗体を用いて二重染色を施行した。[結果]1)眼咽頭筋ジストロフィー患者では、用いた抗PABP2抗体に対して、5例7カ所のすべての骨格筋筋鞘核内に、平均2%の頻度で陽性に染色される蓄積物を認めた。抗emerin抗体に対しては、抗PABP2陽性の筋線維核を含め、正常な染色性を呈した。核以外の細胞質、筋膜、血管内皮細胞、結合組織など筋鞘核以外はすべて陰性であった。2)予想に反して、正常対照3例および疾患対照14例の筋組織では、全例筋鞘核内・核外ともにすべて抗PABP2-抗体に対し、陰性であった。次年度はイムノブロット法の検討を予定している。昨年は,眼咽頭筋ジストロフィー(OPMD)における筋線維障害の機序および他の神経筋疾患におけるPABP2の意義を検索するため,ヒトPABP2cDNAをもとに正常C端部近傍の22アミノ酸よりなるペプチドを合成し,その特異抗体を作製して免疫組織化学的に検討した.その結果,眼咽頭筋ジストロフィー患者のみに,骨格筋筋鞘核内に平均2%の頻度で抗PABP2抗体陽性の異常蓄積物を認めた.今年度は,骨格筋を対象にイムノブロットを施行したがOPMD患者,疾患対照,正常対照のいずれにおいても陰性であった.その理由としては,1)正常筋核内PABP2-蛋白の濃度が極めて低いか,代謝回転が非常に早く,(GCG)nリピートの延長にコードされる変異蛋白では正常型の蛋白の量が増えている可能性,2)今回偶然にも,変異PABP2蛋白のみを認識する特異抗体ができてしまった可能性,3)正常PABP2蛋白の立体構造上,親水性の部分が蛋白のfoldingによって通常内側に包まれた形になっているが(推定),変異蛋白によりそれがくずれて染色性がでてくる可能性が想定された.次に,OPMDと類縁疾患の病態解明の目的で,PABP2変異を同定したOPMD確定7家系45例とOPMD疑い5家系7例について家系調査,診察,採血,筋電図,筋生検,筋CT,流体力学的検査,VTR咽頭食道造影,誤嚥シンチ,PABP2解析,及び抗PABP2抗体の免疫組織化学染色を可能な限り施行した.その結果,(1)OPMDの(GCG)n-は,
変位型相変態の新展開

本研究グループで行った五つのテーマに対し、以下テーマごとに研究成果の概要を示す。(a)変位型1次相変態の機構に関する研究では、Ti-Ni系(Ti-Ni,Ti-Ni-Cu,Ti-Ni-Fe)合金単結晶を用い、直方体共振法により変態前の弾性定数を系統的に測定し、この合金系における3種類のマルテンサイト変態と、弾性定数(c′,c_<44>)及び弾性異方性(A≡c_<44>/c′)の温度依存性の間に密接な関係のあることを明らかにした。(c)変位型1次相変態の熱力学に対する新しいアプローチでは、従来全く異なる変態と考えられてきた非等温型変態と等温型変態を統一的に扱う掛下等の機構に対して実験的検証を行い、等温型が磁場下で非等温型に、非等温型が静水圧下で等温型に移行する事等を示すことによって、この機構が良く成り立つことを示すことができた。(d)薄膜における変位型1次相変態では、スパッター法で作製されるTi-Ni合金薄膜を、組成並びに熱処理の関数として、電顕等を用いて詳細に研究し、組成及び熱処理の関数として、五つの析出状態のあることを明らかにした。(e)合金ナノ粒子における変位型1次相変態では、透過電顕と真空蒸着装置を直結する装置を開発して、試料を空気に曝すことなく、従来にないサイズのナノ粒子におけるマルテンサイト変態を電顕中で直接観察した。この結果、ナノ粒子における変態温度は大幅に低下するが、その原因は従来の考えでは説明出来ないことが明らかになった。本研究グループで行っている五つのテーマに対し、以下各テーマごとに研究成果の概要を記す。(a)2次に近い変位型1次相変態の研究では、変態の温度ヒステリシスが4kと小さいTi_<50>Ni_<30>Cu_<20>合金単結晶の母相状態の弾性定数を直方体共振法を用いて初めて測定し、弾性定数c′とc_<44>が温度の低下に伴って共に変態点に向かうことを見出した。又弾性異方性A=c_<44>/c′は約2.8と小さいが、Ti-Ni2元合金の値よりは約40%高いことも明らかになった。(b)ゴム弾性的挙動に関する研究では、過去60年間に亘って未解決だったゴム弾性的挙動の起源を解明し、Natureに発表した。この新しい機構では、結晶中の格子欠陥の挙動に着目しており、次の3点を骨子とする。i)この現象は格子欠陥を含む不完全な規則合金で起こる現象である。ii)平衡状態で、格子欠陥の配列はマルテンサイトの対称性に従う。iii)マルテンサイト状態での時効に伴うshort range orderは同じsub-lattice間で起こる。この機構により、ゴム弾性的挙動に関わる全ての挙動が説明できることが示された。(c)変位型1次相変態の熱力学に対する新しいアプローチでは、Fe-Ni-Cr及びFe-Ni合金に対し、それぞれ強磁場下及び静水圧下での実験が行われ、そこで見出された変態挙動が本研究分担者等によって最近提唱された統計熱力学的モデルでよく説明できることが示された。(d)薄膜における変位型1次相変態の研究では、スパッタ法で作製したままの非晶質状態から結晶化させたTi-Ni合金薄膜を熱処理により結晶化させると、バルク材では得られなかった薄膜特有の微細組織が得られ、それを制御することにより新しい機械特性の得られる可能性のあることが示された。(e)合金ナノ粒子における変位型1次相変態の研究では、清浄表面を有するナノ粒子作製のため、作製したナノ粒子を直接電顕内に真空搬送するためのトランスファーチャンバーを試作し、Fe-Ni合金ナノ粒子の構造と相変態に及ぼすサイズ効果が明らかにされた。本研究グループで行っている五つのテーマに対し、以下テーマごとに研究成果の概要を記す。

(a) 2次に近い変位型相変態の研究では、Ti-Ni、Ti-Ni-Fe、Ti-Ni-Cu合金の弾性定数の温度依存性を系統的に測定し、弾性定数c'、c_<44>及び弾性異方性A=c_<44>/c'の温度依存性からTi-Ni合金特有のmonoclinicマルテンサイト生成の原因を明らかにすることができた。(b)変位型1次相変態と格子欠陥の相互作用に関しては、B2型金属間化合物における格子欠陥(空孔及びASD)を合金組成及び温度の関数として評価する新しい方法を提唱し、従来から言われているconstitutional vacancyは存在しないことを示した。(c)変位型1次相変態の熱力学に対する新しいアプローチでは、Ni濃度を増加して非等温変態を抑制したFe-32.6at%Ni合金に等温変態が存在することを実証した。さらに、この合金に磁場を印加すると瞬時にマルテンサイト変態変態が誘起されることを確認し、等温変態から非等温変態に移行することを明らかにした。(d)薄膜における変位型1次相変態の研究では、種々の組成のNi過剰Ti-Ni合金薄膜に2方向形状記憶処理を施し、熱処理条件、組織、特性の関係を明らかにした。また、Ti過剰Ti-Ni合金非晶質薄膜について電子顕微鏡観察で調べ、製膜後の熱処理による結晶化過程、析出形態(特にTi過剰板状析出物、球状Ti2Niの形態、サイズ)について明らかにした。(e) Fe-Ni合金ナノ粒子の変位型1次相変態を格子軟化の観点から、透過電顕観察と電子回折により調べた。この結果、室温におけるオーステナイト粒子の温度因子はバルクの値の一桁以上、原子の平均二乗変位の平方根にしておよそ3.5倍大きいことが分かった。このことからナノ粒子における顕著な格子軟化は変位型一次相変態に対する促進効果は弱いと考えられる。本研究グループで行っている五つのテーマに対し、以下テーマごとに研究成果の概要を記す。(a)2次に近い変位型相変態の研究では、Ti-Ni-Fe合金及びTi-Ni時効材の弾性定数の温度依存性を系統的に測定し、弾性定数c'と弾性異方性A=c_<44>/c'の温度依存性とR相変態の関係を明らかにした。又B2-B19変態をするTi-30Ni-20Cu合金の中性子非弾性散乱を測定し、1/2<110><11^^-0>ブリュワンゾーン境界近傍でのフォノンソフニングを見出した。(b)変位型1次相変態と格子欠陥の相互作用に関しては、この研究で担当者等が提唱したSC-SROの存在を実験的に検証する新しい現象を見出した。即ち、逆変態後母相状態でも電顕観察でマルテンサイトのコントラストが残ることを確認すると共に、SC-SROに伴ったmicrostructure memory及び二方向形状記憶効果の現れることを見出した。(c)変位型1次相変態の熱力学に対する新しいアプローチでは、非等温マルテンサイト変態を示すFe-32.3at.%Ni合金に静水圧を負荷すると、等温変態が起きること、さらにその圧力下で磁場を印加すると、再び非等温になることを確認した。また、Fe-Ni-Mn合金の等温変態に及ぼす定常磁場とパルス磁場の影響が異なることを見出した。(d)薄膜における変位型1次相変態の研究では、Ti過剰Ti-Ni合金の非晶質薄膜を低温で短時間加熱して結晶化させた後、拘束時効処理を施して板状析出物を特定の面に優先析出させることにより、二方向形状記憶が発現すること、ならびその自発変形はNi過剰Ti-Ni合金薄膜におけるものの逆方向であることを見出した。
肺がんにおける染色体不安定化と臨床・病理学的特徴，抗がん剤感受性の関連の検討

当初予定した遺伝子ついて肺がん細胞株18株で突然変異が見られなかったため,研究対象を変更した.mRNAの3'非翻訳領域(3'UTR)はマイクロRNAが結合することにより翻訳の調節を行う転写後発現調節に関係していることが近年明らかにされている.また,様々ながんでマイクロRNAの発現異常と,がん化やがんの性質が変わることも報告されている.最近がんにおいてmRNAの短縮が起きることが報告され,またmRNAの3'UTRを安定させる分子も報告された.そこでわれわれは肺がんにおいて短縮する遺伝子を検索し,10個の遺伝子を用いて,3'UTRの短縮が起きると,肺がんの術後再発の頻度が増えることを明らかにした.当初の予定に沿って,肺がん細胞株18株および肺がん切除サンプルにおいてSTAG2,SMC1A,SMC3,RAD21についてゲノムDNAのPCRを行い,塩基配列決定を行った.SMC3に既報のアミノ酸変化を伴わない1塩基多型が,RAD21にも既報のアミノ酸変化を伴わない1塩基多型が見られたが,その他には突然変異が見られなかった.このため研究対象を変更した.近年,mRNAの3'非翻訳領域はマイクロRNAとの結合で転写後翻訳調節に重要な役割を果たしていることが,様々な研究によって明らかにされたが,2009年に,様々ながんにおいてmRNAの3'非翻訳領域の短縮が見られることが報告された[MayrC and Bartel DP, Cell, 2009].そこで申請者らは,米国国立生物情報センター(NCBI)に登録されている肺腺がん40例,扁平上皮がん18例と正常肺3例の発現プロフィールを統計パッケージR上のBioconductorのパッケージR-modelを用いて,原発性肺がんで3'非翻訳領域が短縮している遺伝子10個を同定した.これらはいずれもがん遺伝子ではなく,またがん抑制的に働くとされるマイクロRNAの結合部位を認めなかった.Test setとして肺がん47例,正常肺4例を用いて解析を行ったところ,10遺伝子で5個以上の遺伝子で3'非翻訳領域で短縮が見られる症例で無再発生存率の短縮を認めた.Validation setとして肺がん100例,正常肺6例を用いても同様の結果が得られた.また,3'非翻訳領域の短縮を抑制する機能が最近明らかにされたPABPN1[Jenal P etal, Cell, 2012]についても,3'非翻訳領域で短縮の見られる症例では発現の低下を認めた.これらの結果と臨床病理的特徴について解析を行い,アメリカがん研究学会および国際肺がん研究協会の学会で発表を行い,現在論文投稿中である.当初予定した遺伝子ついて肺がん細胞株18株で突然変異が見られなかったため,研究対象を変更した.mRNAの3'非翻訳領域(3'UTR)はマイクロRNAが結合することにより翻訳の調節を行う転写後発現調節に関係していることが近年明らかにされている.また,様々ながんでマイクロRNAの発現異常と,がん化やがんの性質が変わることも報告されている.最近がんにおいてmRNAの短縮が起きることが報告され,またmRNAの3'UTRを安定させる分子も報告された.そこでわれわれは肺がんにおいて短縮する遺伝子を検索し,10個の遺伝子を用いて,3'UTRの短縮が起きると,肺がんの術後再発の頻度が増えることを明らかにした.当初の予定に沿って,肺がん細胞株細胞株18株および肺がん切除サンプルにおいてSTAG2,SMC1A,SMC3,RAD21について,ゲノムDNAのPCRを行い,塩基配列決定を行った.SMC3に既報のアミノ酸変化を伴わないSNPが,RAD21にも同じくアミノ酸変化を伴わない既報のSNPが見られたが,そのほかの突然変異は認められなかった.このため,解析対象を変更することとした.近年,遺伝子発現の制御機構として,mRNAの3'UTRに結合して,タンパクへの翻訳抑制を来すマイクロRNAの癌における発現異常が多く報告されている.原発性肺癌では,letー7の発現低下が肺がん切除後不良因子であることが報告されている[Takamizawaら,Cancer Res.2004]ほか,申請者らもエピジェネティックな制御による発現抑制と臨床病理学的な解析を行い報告している[Kitanoら,Cancer Sci.2011,WatanabeらInt J Cancer2012].その一方で,近年癌において,マイクロRNAが結合するmRNAの3`UTRの短縮が報告された[Marら,Cell 2009].そこでわれわれは,原発性肺癌で3'UTRの短縮を検索するために,アメリカ国立生物情報センターの発現プロフィールを統計解析プラットホームR上で動くプログラムパッケージであるRmodel[Salisburyら,PLOSONE2009]を用いて解析を行ったところ,C1Orf52などこれまで報告のない遺伝子で,3`UTRの短縮が起きることを解明した.実際の肺がん切除サンプルでも,10遺伝子異常での短縮が確認された.現在これらの遺伝子短縮のスコアリングと,臨床病理学的パラメータとの相関について解析を行っている.遺伝性疾患で変異の報告のある遺伝子ではあったが,肺がんにおける予備的な解析では全く突然変異が認められなかった.症例を増やして,頻度の低い変化を追求することよりも,肺がんにおいて一定頻度の変化のあるものを解析する方が臨床病理学的解析と併せて有意義な標識となると考えられ,研究対象を変えた.mRNAの3'UTRの短縮はすでに10例程度の肺がんで確認しており,平成25年度中に100例を目途としてmRNAの短縮のスコアリングと臨床病理学的解析を終える予定である.

現在Rmodelによる肺がん発現プロフィールを用いた解析で高頻度に短縮の見られた遺伝子10個および文献的にこれまで短縮の報告のある2遺伝子このほかにも細胞増殖に関係のある遺伝子,ポリAサイトの使い分けに関係する遺伝子として報告されているPABPN1[Jenalら,Cell2012],CPEB1[Bavaら,Nature2013]の発現についても解析を行い,臨床病理学的情報との関連について解析を加える予定である.これまで同様に,肺癌細胞株の培養のための試薬/消耗品,肺癌切除サンプルの分子生物学的解析のための分子生物学的解析のための試薬/消耗品に充当していく予定である.とりわけ,最近になってポリAサイトの使い分けに関係する遺伝子として報告されているPABPN1,CPEB1の発現についても解析を行い,相関があれば,遺伝子クローニングの上,細胞に導入して,mRNAの3'UTRに対する影響をRNAシーケンシングなどの手法で解析を加える予定である.
格子生成法による密度流の数値解析と水理実験による検証

密度流を発生させる実験水路としては、2種類のものを作成した。1つは塩水くさびを発生させるものである。他は完全な2層流を発生させる水路である。前者は、下流側タンクに海水を導入して一定の高さの境界層まで海水層が上昇するように工夫した。水路底はかなりの勾配をもたせて不等流が発生するようにしている。そこで上流側から淡水を流下させて、水路下流側に塩水くさびを作り出せるようにしている。後者は、ほぼ水平な水路に水位が一定に保てるように円筒の噴水吐を設け、定常流を上流から流下させる。下流側タンクに海水を導入して、堰上げ板によって海水層が水路底よりも高くなるように設定する。水路底を流れに逆らって逆流して上流タンクまで到達し、上流側タンクに海水が貯留されるようになる。これを排水管で適当な量を抜いてやれば、下層は上流側に向かって流れる塩水層、上層は下流に向かって流れる淡水層となる完全な2層流が発生する。水路への流出入は、パイプでつながっているために、超音波流量計によって、正確に計測することが可能である。流入量は水道水であるために大きな変化を与えられないが、海水の方は変化させることが出来た。水路内の流況は複雑であるために、ビデオによって記録し、インターフェイスボードを通してパソコンに取り込むように工夫している。一方、計算機の機能も大きく進歩し、比較的安価なスーパーパソコンでも、このように複雑な密度流の計算が可能になってきた。また、格子形成法やCIP法といった優れた計算schemeも開発され、大きな展望がもてるようになってきた。ここでの結果では十分に安定した成果を生み出すまでにはまた至っていないが、基礎的なツールは整ったと考えている。数値シミュレーションとビデオで取り込んだ密度流現象の画像をリンクして研究を進められるようになった。水理実験においては、実験水路に流入する流量を周波数変換装置によって制御し、超音波流量計によって、精密に流入量をチェックできるように工夫を行った。海水と淡水の流れが共存する密度流流れで、様々な境界条件を設定しながら、流況を計測する方法を試行している。特に計算機シミュレーションとの対応がやり易いように、画像計測を行い、パソコン画面に取り込めるような工夫を試みているところである。画像で計測した映像から、物理量を取り出せるようoptical flowの考え方を導入したいと考えている。高性能なスーパーパソコンを導入したため、従来ならば、スーパーコンピュータや特別のワークステイションでしか行えなかった流体力学の数値計算が、手元で気軽にできるようになりつつある。新しい数値計算のスキームであるCIP法を適用した、より安定した計算手法の開発も進んでおり、一般化座標を用いている格子形成法を適用した数値シミュレーションも、手元のスーパーパソコンで、少しづつ展開を図っている。研究代表者の所属する実験場は、臨海施設であり、海水を容易に実験水路に取り込むことができる。ここでは2種類の実験水路を用いている。1つは、塩水楔を発生させるものであり、下流側に塩水層を発生させて、上流側から淡水を流下させ、水路内で弱混合現象を発生させて、解析を試みるものである。今一つは、完全な2層流を発生させるものである。水路下流から上流へ向かって海水が遡上し、上流から下流へ上層部を淡水が流下する水路である。これらの水路は、上下流からの流入水量が制御できるようになっており、その流量比で、種々の密度流現象が観測できるように工夫している。このような密度流を発生させて、ビデオテープに記録し、パソコンを用いて、画像解析を行えるように、実験装置を工夫した。

現在、その精度を高めるために、超音波流量計、パソコンによる計測システムなどを駆使して、画像計測の手順を完成させるべく、試行を繰り返している段階である。数値実験では、簡単な流体力学のモデルを考えてその検証を進めた。密度差によって発生する振動モデルに関しては、かなりよい成果を得て、ハワイでの国際会議で発表している。この手法をさらに拡張して、2次元の密度流や、3次元の流れにも応用するべく研究を進めている。また、ビデオ画像によって得られた水路内の流れのパターンと、数値シミュレーションによる結果を比較できるように、パソコンに取り込む手法を検討している。オランダ・デルフト工科大学を訪問する機会があり、そこで開発された格子生成法による数値シミュレーションプログラムを見学することができた。スプライン関数で格子を形成する手法が使われていた。衛星画像等から得られる流れのパターンなどとのリンクすることも、視野に促えられており、環境計測への発展を指向していた。筆者等の研究も方向を考える上で、非常に参考となった。密度流を発生させる実験水路としては、2種類のものを作成した。1つは塩水くさびを発生させるものである。他は完全な2層流を発生させる水路である。前者は、下流側タンクに海水を導入して一定の高さの境界層まで海水層が上昇するように工夫した。水路底はかなりの勾配をもたせて不等流が発生するようにしている。そこで上流側から淡水を流下させて、水路下流側に塩水くさびを作り出せるようにしている。後者は、ほぼ水平な水路に水位が一定に保てるように円筒の噴水吐を設け、定常流を上流から流下させる。下流側タンクに海水を導入して、堰上げ板によって海水層が水路底よりも高くなるように設定する。水路底を流れに逆らって逆流して上流タンクまで到達し、上流側タンクに海水が貯留されるようになる。これを排水管で適当な量を抜いてやれば、下層は上流側に向かって流れる塩水層、上層は下流に向かって流れる淡水層となる完全な2層流が発生する。水路への流出入は、パイプでつながっているために、超音波流量計によって、正確に計測することが可能である。流入量は水道水であるために大きな変化を与えられないが、海水の方は変化させることが出来た。水路内の流況は複雑であるために、ビデオによって記録し、インターフェイスボードを通してパソコンに取り込むように工夫している。一方、計算機の機能も大きく進歩し、比較的安価なスーパーパソコンでも、このように複雑な密度流の計算が可能になってきた。また、格子形成法やCIP法といった優れた計算schemeも開発され、大きな展望がもてるようになってきた。ここでの結果では十分に安定した成果を生み出すまでにはまだ至っていないが、基礎的なツールは整ったと考えている。数値シミュレーションとビデオで取り込んだ密度流現象の画像をリンクして研究を進められるようになった。
気相急冷プロセスによる複合ナノ粒子のフェーズ制御と機能創成

気相急冷法によるナノ粒子の合成プロセスを用いて、1合金ナノ粒子による新規燃料電池電極触媒の探索、2軟/硬磁性複合ナノ粒子による交換結合型磁石の研究、3リチウム電池負極材料の研究を実施した。1の結果について以下に要約する。STEMの元素マッピングにより、作製したNi-Zn-Pt合金ナノ粒子ではNiとPtが粒子の内側に多く分布し、粒子の外側にZnが多く分布している。Ni-Pt及びNi-Zn-Pt合金ナノ粒子はPt量の増加に伴い最大電力密度が大きくなる。また、Ni-Zn-Pt合金ナノ粒子はNi-Pt合金ナノ粒子と比較して、10 at.%Pt程度の低Pt組成側においても高い触媒活性を維持している。平成27年度は当初計画通り1合金ナノ粒子による新規燃料電池電極触媒の探索、及び、2軟/硬磁性複合ナノ粒子による交換結合型磁石について研究を実施した。1の研究では、プラズマ・ガス凝縮法クラスター堆積装置を用いて、Ni-Pt合金ナノ粒子、及び、Ni-Zn-Pt合金ナノ粒子を作製した。STEMの元素マッピングにより、作製したNi-Zn-Pt合金ナノ粒子ではNiとPtが粒子の内側に多く分布し、粒子の外側にZnが多く分布していることが確認された。この結果はXRD測定結果とも対応している。さらに、Ni-Pt及びNi-Zn-Pt合金ナノ粒子はPt量の増加に伴い最大電力密度が大きくなることが確認された。最も高い触媒活性を示したPt単体の最大電力密度は54.8(mW/cm2)であった。また、Ni-Zn-Pt合金ナノ粒子はNi-Pt合金ナノ粒子と比較して、10at%Pt程度の低Pt組成側においても高い触媒活性を維持していることが確認された。2の研究では、Fe-Ptナノコンポジット磁石の作製を最終目標として、軟磁性相と硬磁性相が共存する2相構造とL10構造のFePtの作製を目指した。FeとPtは合金を形成しやすいため2相構造が形成されにくい。この問題を解決するため、酸素を微量に添加しながら試料を作製した。TEM観察によると、2相が共存すると考えられる組織を有する粒子が観察された。続いて、生成した酸化物を還元するため還元雰囲気で熱処理を行った。XRD測定の結果より、L10構造のFePtが確認された。また、熱処理後の磁化曲線が大きな保磁力を示したことから、L10構造を有するFePtの規則相形成が確認できた。以上より、酸化鉄とFe-Ptの2相構造形成と熱処理によるFe-Ptの規則化に成功したが、磁気特性の測定結果より、ナノコンポジット磁石として機能させるためには、粒子サイズの制御を行うなどして、2相間の交換結合を十分作用させる必要があることが判明した。おおむね研究計画通り順調に進展している。理由は以下のとおりである。1合金ナノ粒子による新規燃料電池電極触媒の探索では、Ni-V系など他の合金系のナノ粒子を作製、電極触媒に適用し、燃料電池の出力特性がPtを凌駕する物質探索を実施しながら、Ni-Zn-Pt合金の耐久性向上を目指し、粒子構造の詳細な研究をSTEMを用いて実施した。2軟/硬磁性複合ナノ粒子による交換結合型磁石の研究では、FeとPtのターゲットを用いて粒子を作製すると、一部の粒子がコアシェル型になることが判明していたが、気相合成法で酸素を微量に添加してナノ粒子を作製すると、Feが優先的に酸化されることから、鉄の酸化物とFeを固溶したPtの2相分離構造が実現でき、さらに水素雰囲気下で還元することでL10規則相の形成が確認された。また、ターゲット間距離を調整できる試料作製装置を用い、Co-Pt系で粒子の構造がターゲット間距離に応じてどのように変化するか観察しながら、SQUID磁化測定装置を用いて磁化測定を実施した。以上のように、研究目的周辺の基礎データの収集、解析を行い、問題の本質を考察してそれを解決するための課題設定を行いながら研究を遂行することが出来たことが判断理由である。本年度は、1合金ナノ粒子による新規燃料電池電極触媒の探索、2軟/硬磁性複合ナノ粒子による交換結合型磁石の研究、3リチウム電池用負極材料としての評価を実施した。2の研究では、FePt/Fe系とCoPt/Co系のナノ粒子を作製し、構造解析と磁気特性評価を実施した。FePt/Fe系では基板加熱ホルダーをナノ粒子堆積室に新たに設置し、大気解放前に規則相形成を試みるとともに、規則相転移温度の低下を期待し、Ag添加により格子欠陥と格子の弾性エネルギーの影響を調査した。また、ターゲット間距離を変化させ、合金の形成、組成分布に与える影響を調べた。CoPt/Co系ではターゲット間距離6cmで作製したCo58Pt42-16at%Agを773Kで2時間熱処理した試料で大きな保磁力が観察された。3の研究では、5μmのSn箔を用いて負極特性の評価を行った。電解質は80Li2S-20P2S5ガラスを用いた。初回充放電後のSn箔と固体電解質との界面では、副反応層は見られず、良好な接触界面が維持されていることが確認され、0.2mA下での放電時も、Snと固体電解質の界面は非常に高レートな充放電を可能とすることが明らかとなった。しかし、放電レートの増加と共に初回負荷逆容量が増加し、Sn中のLi拡散律速により容量が低下していることが示唆された。

本年度は、目標をほぼ達成するとともに研究過程で着想を得たテーマも実施し結果を得ることが出来たため、おおむね順調に進展していると判断した。合金ナノ粒子による新規燃料電池電極触媒の探索では、表面エネルギーが大きい高融点金属元素と同時スパッタすることで、Ptシェル層の形成を目的とした研究も実施した。例えば、Pt-M系では、Pt組成が60at%以上でPt単体と同等の触媒活性を示した。この結果は、粒子サイズ減少によるものと、粒子表面がPtリッチになっているためであると考えられる。また、Pt組成が40at%以下で触媒活性が低かったのは、粒子サイズの増加と粒子全体のPt量低減によるものと考えられる。Pt52Mo48試料のSTEM元素マッピングではPtシェルMoコアとなった理想的なコアシェル構造は確認できなかったが、Ptが60at%以上の試料におけるNafion滴下前後の組成分析と最大電力密度の測定結果は、この組成領域でコアシェルライクな構造が形成していることを示唆している。軟/硬磁性複合ナノ粒子による交換結合型磁石の研究では、NdFe12Nナノ粒子の形成を目標に様々な条件下でNd-Fe-Nナノ粒子を作製し、酸化抑制方法、窒素導入方法について検証した。Ar+H2混合ガスを流入し、還元雰囲気中の試料作製で酸化抑制の効果を確認した。また、到達真空度と窒素流入位置が異なる2つの試料作製装置を用い、試料の酸化を抑制しながら窒素の導入に成功した。リチウム電池用負極材料の評価では、1.20.4μmの膜厚のSn薄膜について充放電特性を評価した。初回充放電効率は60%程度で、明確な膜厚依存性は見られないが、充放電温度を60°Cに昇温すると過電圧が減少し容量の増加が確認された。初回充放電の不可逆容量は副反応や電荷移動律速ではなく、Sn電極内のLi拡散と密接に関係している結果である。本研究では、1合金ナノ粒子による新規燃料電池電極触媒の探索、2軟/硬磁性複合ナノ粒子による交換結合型磁石の研究、3リチウム電池負極材料としての評価を実施した。1Mo等の高融点金属は、表面エネルギーがPtよりも高く、Ptをシェルとしたコアシェル構造を形成する可能性がある。I-P測定から、Pt-Mo合金ナノ粒子は他の合金ナノ粒子よりも高い触媒活性を有しており、約60at%PtまでPtを低減させても純Pt触媒に匹敵する最大電力密度を示すことが判明した。STEM-EDXマッピングの結果、Pd-Moナノ粒子と873Kの基板加熱で作製したPt-Moナノ粒子では、一部の粒子がコアシェル構造を形成していることを確認した。2Fe-Ptナノ粒子のL10規則相の形成には、粒子のサイズや組成が関係している。ターゲット間距離6cmの試料では粒径が小さく規則相が得られなかったが、12cmでは規則相が形成された。そこで、FePt粒子とFe粒子の混合堆積膜を作製し、873Kの熱処理によりナノコンポジット磁石の作製を試みたが、粒子の凝集によりサイズが変化し、十分な交換結合が得られなかった。3Sn粉末を負極材料に用い、固体電解質に80Li2S・20P2S5ガラスを用いて全固体電池を作製した。その結果、固体電解質とSn粉末との混合比を最適化することで、100サイクル以上安定して充放電可能であることがわかった。しかしながら、充放電レートを増加させると容量は極端に減少した。従って、固体電解質をSnの界面の電荷移動が遅いことが疑われた。
精神的ストレスが心因性顎関節症患者に及ぼす影響

近年,心理的要因の強い顎関節症患者の存在が注目されるようになってきた.しかし現時点では,心理的要因を的確に評価することは困難であり,これが心因性顎関節症患者の診断および治療を困難にする一因となっていると考えらえる.そこで本研究は,まず顎口腔系に機能異常の既往を持たない健常有歯顎者について,精神的ストレスが全身および顎口腔系に及ぼす影響を検索することにより,心理要素の評価法を検討した.被験者は,男性5名(2432歳,平均27.4歳)を用いた.精神的ストレスは,歯,歯肉,舌を電気刺激および機械刺激することにより負荷した.精神性発汗は高感度発汗測定装置を用いて測定し,さらに,後頭筋群から筋電図を導出した.これらを記録・分析し,その結果,以下のことが明らかになった.1.口腔内の電気刺激および機械刺激により,精神性発汗が認められた.しかし,刺激強度と発汗量との関係は明らかではなかった.2.精神的ストレスの負荷により,後頭筋群の自発放電量は増加する傾向が認められた.3.被験者は,応答性の高い群と低い群とに分けられた.さらに,刺激に種類に対しても応答性が異なることが明らかとなった.以上の結果より,精神的ストレスの負荷が頭頸部筋群の筋緊張に影響を及ぼしたことから,精神的ストレスは顎機能異常の原因および増悪因子となりうる可能性が示唆された.また,被験者には精神反応を惹起し易いものとそうでないものが存在し,個体差が大きいことが明らかとなった.近年,心理的要因の強い顎関節症患者の存在が注目されるようになってきた.しかし現時点では,心理的要因を的確に評価することは困難であり,これが心因性顎関節症患者の診断および治療を困難にする一因となっていると考えらえる.そこで本研究は,まず顎口腔系に機能異常の既往を持たない健常有歯顎者について,精神的ストレスが全身および顎口腔系に及ぼす影響を検索することにより,心理要素の評価法を検討した.被験者は,男性5名(2432歳,平均27.4歳)を用いた.精神的ストレスは,歯,歯肉,舌を電気刺激および機械刺激することにより負荷した.精神性発汗は高感度発汗測定装置を用いて測定し,さらに,後頭筋群から筋電図を導出した.これらを記録・分析し,その結果,以下のことが明らかになった.1.口腔内の電気刺激および機械刺激により,精神性発汗が認められた.しかし,刺激強度と発汗量との関係は明らかではなかった.2.精神的ストレスの負荷により,後頭筋群の自発放電量は増加する傾向が認められた.3.被験者は,応答性の高い群と低い群とに分けられた.さらに,刺激に種類に対しても応答性が異なることが明らかとなった.以上の結果より,精神的ストレスの負荷が頭頸部筋群の筋緊張に影響を及ぼしたことから,精神的ストレスは顎機能異常の原因および増悪因子となりうる可能性が示唆された.また,被験者には精神反応を惹起し易いものとそうでないものが存在し,個体差が大きいことが明らかとなった.
太陽発電衛星の受電施設の設置に関する現地調査

現地調査は、平成10年9月にコロンビアで、また同11年2月にナウル及びキリバスで、平成12年2月にガボンで、それぞれ行われた。現地では、政府関係者や民間の関心ある研究者などと会合が持たれ、これらの国々がSPS2000計画に参加するについての論議が深められた。全ての国々が参加することに積極的であり、レクテナの設置候補地が選定された。それぞれの国々において必要となる事柄につき調査が進められた。コロンビアでは、レクテナの設置候補地については、アンデス高地(パスト市近郊のトカレフ村に所在するボコタ国立大学の用地など)となるので、高高度レクテナの研究に向いている。ナウルでは、SPS2000のレクテナの設置に外務大臣以下かなりの関心を示した。ナウルは、北部南太平洋に浮かぶ小さな一つの島で一国を形成しており、レクテナの設置は、島の中央部に展開する鉱石の採掘跡が候補地となろう。キリバスは、南北太平洋に跨がる数多くの島嶼で構成されており、タラワ島に首都機能がある。リーフ上に広大な浅瀬が展開しているため、海上にレクテナが設置されることになろう。ここでは既に地上で太陽光発電を行う国策会社が機能しており、同社が今後の研究・協力体制へのセンターとして機能することになろう。ガボンでは、首都リーブルビルで文部科学技術省等の政府関係者や国立ボンゴ大学研究者と会合がもたれたが、レクテナの候補地について、こちらが当初予定したランバレネ周辺より東側国境近くのフランスビル周辺のサバンナ地域が提案され、国立マスク大学地球観測所長の案内で現地見分が行われ、いくつかの候補地について適地判断が行われた。現地調査は、平成10年9月にコロンビアで、また同11年2月にナウル及びキリバスで、それぞれ行われた。全てが参加することに積極的であり、レクテナの設置候補地が選定された。赤道上にあって、既に現地調査が進められているエクアドルがコロンビアの南で国境を接しており、コロンビアにレクテナが設置されることになれば、エクアドルではガラパコス諸島にレクテナが設置されることになろう。両国が共同してレクテナの設置・運用に当たることが期待される。ボコタ(コロンビア)にあるボコタ国立大学やコロンビア工科大学が今後の研究・協力体制へのセンターとして機能することになろう。ナウルでは、土地固有のエネルギー源はない。SPS2000のレクテナの設置には外務大臣以下かなりの関心を示した。地球温暖化による海面上昇の恐れを危惧してのことと思われる。大学など研究機関は存在せず、政府機関の一部が今後の研究・協力体制へのセンターとして機能することになろう。ナウルは赤道の直ぐ南、北部南太平洋に浮かぶ小さな一つの島で一国を形成しており、周囲の海は極めて深い。レクテナの設置は、島の中央部に展開する鉱石の採掘跡が候補地となろう。キリバスは、南北太平洋に跨がる数多くの島嗅で構成されており、タラワ島に首都機能がある。モルジブと同様にまとまった陸地がなく、リーフ上に広大な浅瀬が展開しているため、海上にレクテナが設置されることになろう。レクテナの設置に関心が深いのは、ナウルと同様に、地球温暖化による海面上昇の恐れを危惧してのことと思われる。

ここでは既に地上で太陽光発電を行う国策会社が機能しており、同社が今後の研究・協力体制へのセンターとして機能することになろう。現地調査は、平成11年9月にガボンで、また同12年2月にマレーシア(サラワク)でそれぞれ行うことになっていたが、ガボンに向かう途中のヨハネスブルグ空港(南アフリカ)で研究代表者がパスポート等の盗難にあい、調査行の継続が不可能になったので、現地警察当局発行の盗難調書を基に、現地の日本大使館より「帰国のための渡航書」の発給を受け、同行した研究分担者とともに帰国した。事態について国際学術研究の総括班及び日本学術振興会の担当者と協議したところ、前者から顛末概要の提出を求められ、これを送達した。現地調査行の事後処理について、2月に計画されていたマレーシア行きはまた別の機会を求めることとし、同月は、改めてガボンに行くことにした。マレーシアについては、マレーシア半島に関し別の機会に現地見分が行われていたので、とりあえず今回は、この調査結果をマレーシア分として援用することとした。ガボンでは、首都リープルビルで文部科学技術省等の政府関係者や国立ボンゴ大学に全国各地から参集した研究者等と会合がもたれ、SPS2000計画に参加することについての議論が深められた。参加について積極的な結論となり、レクテナの候補地について、こちらが当初予定したランバレラ周辺より東側国境近くのフランスビル周辺のサバンナ地域が提案され、国立マスク大学地球観測所長の案内で現地見分が行われ、いくつかの候補地について適地判断が行われた。レクテナのサポート等の研究協力体制は同大学が中心的に担当することになろう。この一連の現地調査が開始されたころは存在しなかったインターネットで、情報交換をしたいという申し出があったことは、驚きであった。
ホルモン支配と関連して女性生殖器ならびにその腫瘍の細胞増殖とその制御に関する研究

研究課題に関連して以下の結果を得た。1.婦人科腫瘍細胞のゴナドトロピン放出因子(GnRH)は、受容体のGi蛋白を介してserine/threonine phosphatase type2(PP2A)を活性化し、増殖抑制をする。一方、リゾファスファチジン酸(LPA)は、その受容体のGi蛋白に結合して腫瘍細胞の増殖を促進する。いずれの膜受容体もGi蛋白と連携しているが、受容体後シグナリングが異なることから、Gi蛋白サブタイプの存在が示唆された。2.妊娠初期の胎盤においてエストロゲン受容体(ER)αやER関連受容体(ERR)α、γは高値に発現し、胎盤の成長にかかわると考えられた。体癌の悪性化を共にERαは低下し、ERRα、γは増加することから、ERRは予後悪化因子で、そのリガンドは治療標的となると考えられる。3.子宮体癌細胞石川株にPTEN遺伝子導入によって燐酸化しないERβが発現上昇し、一方ERαは、燐酸化が減少し、PTENがER機能に影響を与えている。4.植物性エストロゲン(genstin/genistein/daidzin, daidzen)やSERMsのトレミフェンはIL-1α、TNF-α発現やc-fes/jun発現を減弱させ、抗エストロゲン作用を示し、マウス子宮体癌増殖抑制を示した。5.漢方方剤の十全大補湯とその主成分四物湯は、マウス子宮体癌発癌を抑制し、抗エストロゲン性、抗炎症性に作用し、COX-2を選択的に阻害し、COX-2 selective inhibitorとしての化学予防剤として期待される。6.婦人科腫瘍細胞内のSHBGは多型性や変異がみられ、スプライシングバリアントが悪性化とともに増加している。SHBGはgrowtharrest-specific gene 6(gas 6)と相同性が認められ、gas6は受容体チロシンキナーゼのAxl/Skyファミリーのリガンドで、受容体のリン酸化を誘導する。Gas 6/Axlシグナル伝達系がエストロゲン依存性の高い、分化型体癌で存在している。1)Gas6はSHBGと構造は類似しているが、その受容体であるAxl,Skynなども含め、子宮内膜においてそれらは発現(mRNA)するが性ステロイド依存症は認められなかった。卵巣子宮内膜症において、Gas6と受容体の中で最も親和性の高いAxlが高発現であった。また、子宮内膜癌に関しては、分化型の症例においてGas6およびAxlが高発現であった。現時点では詳細な機構は不明ではあるが、Gas6は子宮内膜症や分化型子宮内膜癌の増殖や進展に関与していると考えられた。2)プロゲステロン受容体(PR)のN末端164アミノ酸の欠失した変異体PR-Aはレセプター蛋白そのものであるが、その重要な機能はER alphaや野生型であるPR-Bのレプレッサーとして働くことである。従来正常なプロゲステロンの標的臓器において、PR-BとPR-Aはほぼ1:1に発現しているが、卵巣癌や子宮内膜癌の転移巣では前例においてPR-Aの発現障害があり、レプレッサーとしてのPR-Aの発現障害が転移能獲得と関与していることがわかった。

さらに、NIH3T3細胞においてPR-Aを発現させないで、ER aphaとPR-Bを発現させ、ヌードマウスに皮下移植すると、腫瘍形成がみられ、PR-Aの発現障害が腫瘍原性の獲得と深く関与することがわかった。3)マウスE_2刺激子宮内膜発癌系に対して、十全大補湯、イソフラボン類であるgenistein及びdaidzeinの抑制効果を示した。その抑制作用は主としてE_2誘発プロトオンコジーンであるc-hos,c-jun及び内因性サイトカインのIL-1αとTNF-αの発現抑制と関連することが示唆された。補剤や大豆などに多く含まれるgenistein及びdaidzeinはヒトの子宮内膜癌に対して予防的に作用する可能性が示された。Genisten, daidzeinなどの植物性エストロゲンの中には、SERNsと同様に臓器特異性に抗エストロゲンを示すものがあることが判明した。Genistein, daidzeinは内摸発癌に対して、一抑制的に作用し、ゲン作用を示し、内旗癌発生頻度を減少せしめた。また、SERMsのうち、トレミフェンは子宮内膜症に対して抗エストロゲン作用を示し、内博発生頻度を低下させた。ER-α,βの発現にも影響を与えた。一方、タモキシフェンは内模発癌増強的に作用した。漢方方剤の内、十全大補湯とその主成分で串る四物湯、四君子湯の内膜に対する検索では、四物湯は全大補湯と同様に抗エストロゲン的、抗炎症牲に作用した。しかも、十全大補湯、四物湯はCOX-2を選択的に阻害し、COX-2 selective inhibitorとしての化学予防一剤として期待される。正常織においてエストロゲンリセプター(ER)に対するER-βの発現比率はほぼ1:1であるが、卵巣癌において、その発現比率は1:1から逸脱している症例が多い。正常卵巣における発現比率(ER-βl ER-α)の範囲から逸脱している卵巣毎症例の予後は悪かった。また、子宮内膜癌原発巣における検討では何ら特徴が見出せなかったが、転移巣においてそれらの発現比率が1:1から逸脱し、増加している症例が著しく多くなり、これらの症例の予援は著しく悪かった。従来ER-βはER-αとヘテロダィマーを形成して働くと考えられているので、ER-βの発現は(おそらく野生型の発現量はあまり変化はないが)変異型の量が増え、その変異体がdominant positiveとして働いていると考えるのが妥当であろう。また、今後ER-βはER-αは言うまでもなく、オルファンリセプターも共役転写因子SRC-1などを共有するため、転写因子の発現の面からの検討も加味する必然性がある。蛋白質SerおよびThr残基のリン酸化が細胞増殖に関与している。卵巣癌細胞の形質膜および細胞質にSer/Thrホスファターゼ(protein phosphat ase type 2A, PP2A)が活性および蛋白レベルで検出できた。細胞をオカダ酸あるいはNaFでインキュベートすると濃度依存症に1)形質膜PP2Aが対照の90%にまで抑制、2)アポトーシスが20%に生じ、3)細胞数は20%減少した。ゴナドトロピン放出因子(GnRH)は1)対照と比し細胞数を20%減少したが、2)形質膜PP2Aを最大1.5倍に促進し、3)アポトーシスの亢進は生じなかった。卵巣癌細胞でもこのPP2A-アポトーシス系が機能していることが確認できた。しかし、形質膜PP2Aを活性化するGnRHは細胞増殖を抑制するにもかかわらず、アポトーシスを亢進しなかった。
中年期から高齢期への移行にともなう友人ネットワークの変化

中年期から高齢期への移行とともに友人ネットワークがどのように変化するのか、そしてその変化はどのような要因によってもたらされているのかを検討した。中年期と高齢期の友人ネットワークの差異をもたらす要因について、先行研究を検討し、検討結果にもとづき、分析枠組みと仮説を設定した。仮説を検証するために、「男性は逆U字型就労、女性はM字型就労」というライフコース・パターンを共有する世代である1931年から1960年の出生コーホートを対象として質問紙調査を行い、そのデータをもとに、友人関係および友人トライアドの構造と機能、友人トライアド構造と機能の関係、そしてエイジングによる友人関係機能の変化についての統計的分析を行い、それぞれに対して性別はどのような影響を及ぼしているかを検討した。得られた知見は以下のようである。(1)友人関係および友人トライアドの構造と機能には性差がある。これらの性差は、社会化の違いにもとづく性向的要因と、ライフコースの違いにもとづく構造的要因とによって説明される。(2)友人トライアド構造が情緒的サポートに及ぼす効果には性差があり、女性の場合には、トライアド連結度が情緒的サポートを促進する効果があらわれたが、男性にはそのような効果はなかった。(3)エイジングが友人関係機能に及ぼす効果にも性差があり、男性はエイジングとともに機能を付け加えていくが、女性は機能を縮小していく。このような変化を媒介する要因は、男性では交際期間の長さ、女性では家族・職業役割からの解放によるニーズの低下であった。(2)と(3)における性差は、男女の友人関係に対する意味づけの違いによって説明された。中年期と高齢期の友人ネットワークの差異をもたらす要因について、先行研究を検討した。そして、検討結果にもとづき、次年度に実施予定の質問紙調査の分析枠組みを設定し、仮説を提示した。これまでの実証研究では、年齢が友人ネットワークに及ぼす効果を、おもに加齢効果とコーホート効果に分類してきた。さらに、加齢効果をもたらす要因を、社会的要因と生理的要因に分類してきた。社会的要因とは加齢に伴う社会的役割の変化であり、生理的要因は加齢に伴う身体能力やパーソナリティなどの生理的変化である。従来の実証研究を振り返ると、中年期と高齢期の友人ネットワークの差異を説明する論理として最も頻繁に採用されてきたのは加齢効果であり、年齢による友人ネットワークの構造と機能の差異は、加齢に伴う身体能力の変化と社会的役割の変化によってアドホックに説明されることが多かった。これまでの年齢と友人ネットワークの実証研究の問題点としては、年齢がふくむ時間の経過の効果に対する関心が希薄であった点が挙げられる。すでに、高齢者は、中年者よりも、友人関係の継続時間が長いという知見が得られているが、そのような継続時間の長さが、友人ネットワークの構造と機能に及ぼす影響は明らかにされていない。そこで、本研究では、中年期と高齢期の友人ネットワークの差異を分析するために、加齢とコーホートの効果に加えて、継続時間の効果を組み込んだ分析枠組みを設定した。そして、それぞれの要因が友人ネットワークの構造と機能に及ぼす効果についての仮説を設定した。中年期から高齢期への移行とともに友人ネットワークがどのように変化するのか、そしてその変化はどのような要因によってもたらされているのかを探索した。「男性は逆U字型就労、女性はM字型就労」というライフコース・パターンを共有する世代である1931年から1960年の出生コーホートを対象として質問紙調査を行い、そのデータをもとに、友人関係および友人トライアドの構造と機能、友人トライアド構造と機能の関係、そしてエイジングによる友人関係機能の変化についての統計的分析を行い、それぞれに対して性別はどのような影響を及ぼしているかを検討した。

これらの性差は、社会化の違いにもとづく性向的要因と、ライフコースの違いにもとづく構造的要因とによって説明される。(2)友人トライアド構造が情緒的サポートに及ぼす効果には性差があり、女性の場合には、トライアド連結度が情緒的サポートを促進する効果があらわれたが、男性にはそのような効果はなかった。(3)エイジングが友人関係機能に及ぼす効果にも性差があり、男性はエイジングとともに機能を付け加えていくが、女性は機能を縮小していく。このような変化を媒介する要因は、男性では交際期間の長さ、女性では家族・職業役割からの解放によるニーズの低下であった。(2)と(3)における性差は、男女の友人関係に対する意味づけの違いによって説明された。