hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
体内時計階層構造システムから見た生体恒常性維持機構

体内時計遺伝子は主時計である視交叉上核のみに発現するだけでなく、大脳皮質、海馬、小脳にも強く発現することが知られている。また、末梢臓器である肝臓、心臓、腎臓などにも発現しており、生体のホメオスターシスを司るサーカディアンリズムは主時計、脳時計、末梢時計というように階層構造的に出来ている。サーカディアンリズムの周期は24時間より30-60分ずれているためにそれを24時間に同調させる必要がある。同調刺激としては光やメラトニン、セロトニン関連薬物が知られている。これらの薬物が視交叉上核のPer遺伝子発現を調節して同調を引き起こす事が明らかとなった。すなわち、視交叉上核の発振周期の位相はPer遺伝子発現の一過性の抑制や促進で説明できる事が明らかとなった。一方、毎日一定時刻に給餌したり、覚醒剤のメタンフェタミンを投与すると、動物の行動はこの刺激に同調する。このような同調刺激に対して、視交叉上核のPer遺伝子発現は何ら影響を受けなかったが、大脳皮質、室傍核、線条体など多くの脳部位でのPer遺伝子発現は同調させられた。また、面白い事に、このような同調時に肝臓のPer遺伝子発現ならびに、コレステロール代謝のリズムも同調される事が明らかとなった。すなわち、正常状態では視交叉上核のリズムが末梢時計のタイミングを取って生体のホメオスターシスを維持している。ところが、脳時計や末梢時計は給餌制限によりリズムが同調される事が判明した。すなわち、生体は体内時計の階層構造のをうまく利用して、ホメオスターシスの維持を行なっている可能性が考えられた。本年度は視交叉上核-小脳系の研究を行い、小脳のローカル時計が視交叉上核からの情報をどのように受け取り、小脳機能がリズム変動を示しているかを明らかにした。実験1、視交叉上核以外の脳部位でローカル時計として働いているmPer1やmPer2遺伝子発現周期ががその部位の脳機能にかかわっていることを明らかにする。小脳機能に関係しているマウスの協調運動がベンゾジアゼピン投与で障害される用量と時間経過でmPer1やmPer2遺伝子発現が抑制されることを見出せた。実験2、マウスの小脳のmPer1やmPer2遺伝子発現は視交叉上核とは異なり、夜間活動期に高いことが考えられるが、視交叉上核の発現ピークとなぜ位相が12時間もずれているのかを明らかにする。まず、視交叉上核からの出力神経伝達物質と考えられているVIP,PACAP,やバゾプレシン脳内に注入し、あるいは小脳培養細胞に直接投与したが、VIPやバゾプレシンは小脳のmPer1やmPer2遺伝子発現にほとんど影響を及ぼさなかった。一方、PACAPはこれらの遺伝子発現を著明に増大させたので、小脳のmPer1やmPer2遺伝子のノクターナル発現を説明できる可能性が示唆される。実験3、マウスの小脳では顆粒細胞層にmPer1やmPer2遺伝子の発現が豊富であることが分かっているので、小脳の初代培養系を作成し、培養条件下でもmPer1やmPer2遺伝子発現にサーカディアンリズムが見られるか否かについて調べた。残念ながらインビトロでは発現リズムが見られなかった。そこで、PACAPのリズミックな投与がmPer1やmPer2遺伝子発現リズムを形成する可能性について調べる必要がある。
構造ガラスの統計物理学

構造ガラスのモード結合理論(MCT)は幾多の実験結果を第一原理から説明することに成功し、近年ますます注目を浴びている。それにも拘わらず用いられた近似の性格が甚だ不明確で議論をよんできた。この問題について確信のもてる回答を与える一つの方法は、人工的ではあるが問題の本質のある面をとらえた模型を作りそれを徹底的に研究することが有効である[1-12]。一方、組織的な展開法に基づいた構造ガラスの研究は、本研究代表者により2003年に始めて試みられた。展開の最初の項だけとれば標準MCT方程式を再現する事がわかったが、高次展開を試みる段階で、理論が揺動-散逸定理を満たさないという欠陥に直面した。これに対して、Biroli達により提案された補助変数を導入する場の理論的方法の改良版を用いる事によってこの困難が回避され、満足すべき場の理論的定式化に成功した[1-1,1-4]。この新しい理論は、1-ループ近似の範囲で、標準MCT方程式を再導出できる事が確認されている。この為にKIMと川崎の新しい理論は展開パラメータによる高次の展開、即ち1-ループ近似を超える計算を可能にしている。これとは別に、モード結合理論と密接に関連している動的密度汎関数理論の方法がある。この理論は、MCTで欠け落ちていた熱的活性化過程を自然にとりいれている。一方、この理論には決定論的なバージョンと確率論的なバージョンとがあって論争が起きている。我々はこの両者を含む、より一般的な理論を射影演算子法を用いて定式化した[1-10,1-11]。構造ガラスの問題への第一原理からのアプローチとして注目をあびているモード結合理論の妥当性を調べる手段として高次のループ展開を計画した。しかし最近この分野で新しい発展がありこの計画をただちに実行することが困難になっている。現在、この新しい展開を折り込んだ計算法を開発中である。そこで今回はモード結合理論と密接に関連している動的密度汎関数理論について研究した。この理論には決定論的なバージョンと確率的なバージョンとがあって論争が起きている。我々はこの両者を両極限を含むより一般的な理論を射影演算子法を用いて定式化した。(引用文献のPhysicaAとJSPの論文。)この理論の重要な点は従来のモード結合理論で欠けていた活性化過程を自然にとり入りられることである。この点を詳細に検討するために1変数の簡単な模型に我々の理論を適用して、この模型では熱的活性化過程がどの様に記述されるか数値的な分析をふくめて現在研究している。これは川崎、加藤、熊谷の共同研究である。一方固体表面の様に限られた空間でのガラス転移はガラス研究の重要な側面である。これに関連して加藤とその協力者はシリコン表面の問題に取り組んだ。即ち実験的に見出されたSi(111)DAS構造の相転移の説明のために以前加藤によって提案されたCell Modelに基づき,動的モンテカルロシミュレーションを用いてこの現象を解析した.結果は,実験結果の特徴を良く再現した.この研究は引用文献中のSurface Science誌の論文に発表されている。1.研究成果の概要(当該研究期間のまとめ)ガラス転移の第一原理による理論であるモード結合理論(MCT)はその部分的成功にもかかわら正当性に疑問がもたれて居る。先に進むにはMCTを出発点とし、これを組織的に改良する新しい枠組みが要求される。従来の場の理論形式はそれが計算の各ステップにおいて揺動散逸関係を満たさないため不完全であると考えられている。川崎は研究協力者の金峰秀教授とともにこの点を改良した新しい場の理論による定式化を提出した。これには計算の各段階で揺動散逸関係が成り立つ様になっており、第ゼロ近似で従来のモード結合方程式を導きだせる事が確認されている。

又懸案になっているガラス理論における熱的活性化過程をとりいれる手段として動的密度汎関数法がある。これには常に局所平衡が成り立つことを要請する決定論的理論と密度場の確率分布関数の時間変化を追う確率論的理論とがあり混乱を招いている。この両極限をつなげる事を可能にする新しい理論を射影演算子をもちいて定式化した。とくに1変数の場合を数値的に取り扱う仕事が進行中である。後者は福工大熊谷博夫、加藤友彦両氏との共同研究である。2.関連する活動川崎は平成18年度に関西国際高等研究所のフェローなった。この機会にガラス転移の第一原理からのアプローチに関する研究集会をおこなった。これはこの科研費の研究をわが国で前進させる一つのきっかけを与えている。前年度に引き続き第一原理からの構造ガラスの理論,通称モード結合理論(MCT)を小さな展開パラメータを含む形での再定式化研究を行った。これまで行われた場の理論的手法の場の理論の欠陥は,揺動-散逸関係を満たさないことであった。最近この点が改良された理論(著者の頭文字を取りABL理論と呼ばれる)が提案された。しかしこの理論は次の点で不満足である:(1)理想気体に応用したとき密度の揺らぎは正しい拡散方程式に従わない。(2)1ループ近似で期待されるゲッツェのMCT方程式が出ない。川崎と研究協力者金峰秀氏と共同研究でえられた我々の新しい理論はこの2点で満足する結果が得られている。この詳細な報告はJournalofStatisticalMechanics誌に掲載された。またMCT及び関連事項について幾つかの講演を依頼された。これに関連して,動的密度汎関数理論を1変数のモデルに適用して数値解析を行うための定式化を加藤,熊谷両教授と共同で行った。加藤は,ランダム磁性体の相転移の観測時間依存性を動的モンテカルロシミュレーションによって計算し,核磁気共鳴スピンエコーによる実験結果と半定量的に一致する結果を得た。また,周期構造でありながら,構造的な理由で強いフラストレーションを持つパイロクロア磁性体について,熱浴法およびマルチカノニカル法のモンテカルロシミュレーションを用いて,低温の構造がスピングラスであること,短距離秩序としてフェリ磁性を示すことを明らかにした。熊谷は,有効相互作用を決定するユニタリー相関演算子法(UMOA)を用いてHe4核の基底状態を計算し,厳密解を与えるヤクボフスキー法による計算結果と比較して,かなり良い結果を得た。
ナノフラーレンの口腔癌診断、治療への応用に関する研究

現在の成果として、口腔癌細胞の株化は継代中であり、今後安定して株化するか培養中である。現在1年以上安定した細胞はまだ無いため、今後も培養を持続する予定である。フラーレンの細胞毒性についての検討については、ヒト口腔粘膜を採取し、口腔粘膜由来正常上皮細胞OEを用いて検討を行っている。n数が少ないため確実なデータでは無いが安全であると考えられるも、今後もn数を増やす予定である。口腔癌細胞へのナノフラーレンの導入条件の検討をヒト口腔癌細胞株HSC3、HSC4を用いて行っている。培養メディウムに混和するだけでは取り込み効率が悪いため、より良い取り込み効率を得るため、現在、超音波導入装置(ソニトロン2000)を用いてある程度導入が可能であるが、DDSや診断に使用可能な状況までは至っていない。癌細胞には数十ナノサイズの粒子を特異的に細胞内に取り込むサイズターゲティング機能があることが解明されつつあり、数十ナノサイズのフラーレン類が癌細胞中に特異的に取り込まれる事が確認されている。さらに、フラーレン類はDNAと結合し、ベクターとしての高い能力を持つ事も報告されており、癌の遺伝子治療への応用の可能性も持っている。その他にも、フラーレン誘導体は可視光線照射により活性酸素を生成することが確認されており、癌の光線力学治療への適応も期待されている。今年度の目標として口腔癌細胞の株化および、フラーレンの細胞毒性の検討および、癌細胞への導入の検討を行った。フラーレンの細胞毒性についての検討については、ヒト口腔粘膜を採取し、口腔粘膜由来正常上皮細胞OEを用いて検討を行っているが、現在の所OEが安定せず確実な結果は得られていないが、今後n数を増やしてデータを確立することとしている。培養メディウムに混和するだけでは取り込み効率が悪いため、より良い取り込み効率を得るため、現在、超音波導入装置(ソニトロン2000)を用いて導入効率の良い条件を検索中である。口腔癌細胞へのナノフラーレンの導入が安定した時点で導入細胞の形態、増殖等の細胞性質の変化が認められるかの検討を行う予定としている。
南宋文学における故郷・田園に関する研究―陸游・楊万里・劉克荘の詩を中心に―

本研究は、南宋文学に表現された故郷・田園(郷村社会)のあり方を検討し、その文学史的および地域社会史的・思想史的特質を明らかにするものであり、次の四項からなる研究を行う。(1)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された故郷・田園と陶淵明詩のそれとの比較。(2)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された老人・子供に関する研究。(3)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された郷村社会のあり方に関する研究。(4)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された「郷紳」意識に関する研究。本年度は(1)(4)に関する前年度までの研究成果を踏まえつつ、北宋を視野に入れた研究を行った。特に蘇軾・黄庭堅との比較を踏まえつつ、陸游・楊万里の詩の読解を進めた。以上の研究成果については、日本および中国の宋代文学関係の学会にて発表したほか、その内容の一部を学術誌に発表した。これらに加えて、陸游の詩の訳注作業を進めた。近年中に書物として公刊の予定である。本研究は、南宋期の文学に表現された故郷・田園および郷村社会のあり方について、陸游・楊万里・劉克荘の詩を中心に考察し、その文学史的および地域社会史的・思想史的特質を明らかにするものであり、主に次の四項目からなる研究を行う。すなわち(1)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された故郷・田園と陶淵明詩のそれとの比較。本年度は、全体の基礎となる研究、上記四項のうち(1)(2)に重点を置いて研究を進め、合わせていくつかの萌芽的な課題にも着手した。まずは最も基礎的な作業として、陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された故郷・田園イメージに関連する表現について、陶淵明のそれと関連づける形で分類・整理した。また、老人・子供イメージに関する表現についても同様の作業を行った。これらの成果については、論文「楊万里と『詩債』」として公刊したほか、2015年8月29日、西安にて開催された和漢比較文学学会における講演「日本漢詩史における『唐』と『宋』」、および9月17日、上海復旦大学における講演「中国詩における子供と幼年期ー陶淵明から陸游・楊万里へ」等の形で口頭発表を行った。陸游・楊万里の詩に表現された故郷・田園および老人・子供について、陶淵明を視野に入れつつ考察した成果を講演の形で発表することができた。これについては、近く中国の学術雑誌に公刊する予定である。以上によって「おおむね順調に進展している」と判断できる。本研究は、南宋期の文学に表現された故郷・田園および郷村社会のあり方について、陸游・楊万里・劉克荘の詩を中心に考察を加えるものであり、主として次の四項からなる研究を行う。本年度は、上記(1)(4)のうち、特に(3)(4)に関する研究に重点を置いて研究を行った。また、前年度は陸游・楊万里の文集を調査対象としていたが、それを劉克荘にも拡大して行った。本年度の研究において特筆すべきは、大阪大学国際共同研究促進プログラムにより、7月8月、復旦大学・侯体健副教授、および華中師範大学・林岩副教授を招いて行った共同研究「宋代の社会転換と文学ー地域社会・科挙制度からのアプローチ」との連動を図った点にある。これによって、宋代社会の歴史的な転換過程のなかに位置づける形で本研究を進めることができた。前年度の研究を踏まえて、地域社会史的な研究へと進むことができた。また、中国の宋代文学研究の第一線で活動する研究者を招いての共同研究を行うことで、研究を深めることができた。

本年度は、上記(1)(4)のうち、特に(3)(4)に関する研究に重点を置いて研究を行った。その成果の一部は、論文「蘇軾及楊万里詩中山水的擬人化」として発表したほか、8月廈門大学にて開催された宋代文学関連の学会において口頭発表した。本年度の研究において特筆すべきは、大阪大学国際共同研究促進プログラムにより、7月8月、上海財経大学・李貴教授、および常熟理工学院・曹逸梅講師を招いて行った共同研究「宋詩の受容・解釈に関する研究」との連動を図った点にある。これによって、宋詩の受容・解釈の歴史のなかに位置づける形で本研究を進めることができた。前年度の研究を踏まえて、楊万里の詩についての研究を深めることができた。また、中国の宋代文学研究の第一線で活動する研究者を招いての共同研究を行うことで、広い視野のもとで研究を進めることができた。本研究は、南宋文学に表現された故郷・田園(郷村社会)のあり方を検討し、その文学史的および地域社会史的・思想史的特質を明らかにするものであり、次の四項からなる研究を行う。(1)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された故郷・田園と陶淵明詩のそれとの比較。(2)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された老人・子供に関する研究。(3)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された郷村社会のあり方に関する研究。(4)陸游・楊万里・劉克荘の詩に表現された「郷紳」意識に関する研究。本年度は(1)(4)に関する前年度までの研究成果を踏まえつつ、北宋を視野に入れた研究を行った。特に蘇軾・黄庭堅との比較を踏まえつつ、陸游・楊万里の詩の読解を進めた。以上の研究成果については、日本および中国の宋代文学関係の学会にて発表したほか、その内容の一部を学術誌に発表した。これらに加えて、陸游の詩の訳注作業を進めた。近年中に書物として公刊の予定である。本研究の計画にそって、順次発展的な研究課題にも着手する。萌芽的な課題として、日本漢詩との比較にも力点を置く。後者については、すでに講演の形で成果を発表しているが、これをいっそう深化させたい。本研究の研究計画に沿って、適宜、中国の研究者との共同研究を行うことで研究の深化・拡大を図る。29年度には、8月に開催される楊万里学会、および宋代文学同人会での研究報告を予定している。30年度には、南京大学の鞏本棟教授を招いての共同研究を行う。また、6月および8月に中国にて開催される宋代文学関連の学会での研究報告を予定している。
視覚と触覚に関する環境情報の不一致を利用した学習と制御モデルに関する研究

これまでのボールキャッチングにおける落下時刻(Time to Contact : TTC)の予測に関する実験に置いて,以下に挙げることが分かっている.1.人は複数の加速度を切り替えて,適切にボールの落下時刻を予測可能である,2.高さを変えるとニュートンの法則などダイナミクスを用いた関係式により落下時刻を予測している事を示唆している.3.視覚と触覚のタイミングをずらすと,触覚のタイミングにより落下時刻の予測を変更するが,このとき,あたかも加速度が変化したように異なるダイナミクスを用いて接触時刻を予測している可能性が示唆されている.4.視覚と触覚の同時性を調べてみると,視覚と触覚のタイミングをずらした環境に適応した後は,同時だと感じる時刻も,ずらした時間とほぼ同じだけずれる.これらの事実を説明できるモデルとして,TTCの予測値と実際の衝突時刻の差を用いて学習を行なっており,加速度ごとに別々のTTC予測モデルが作られ,視覚情報(位置,速度)から,それらのモデルが切り替わるものを考えた.このモデルを確認するために,二つの加速度を学習するときに,ある加速度から別の加速度に急に切り替えるときと,気がつかないくらい小さい差で徐々に変化させるときとでは,獲得される内部モデルの数が異なるかを実験により確認した.その結果,徐々に加速度を変えた場合はTTC予測モデルが更新され一つのモデルだけで学習が行われ,急に変えた場合は,二つのTTC予測モデルが同時に獲得されることを確認した.移動知A01班では,「環境の変化を認知し情報を生成するメカニズムの解明」を目指しているが,環境の順ダイナミクスモデルを用いて環境の変化を予測することで,視覚や触覚のセンサの遅れなどを補償していると仮定すると,どのように環境のモデルを学習するのか,どのような情報を用いているのか,どのように遅れを補償しているのか等の問題が考えられる.順ダイナミクスモデルにより身体だけでなく環境のモデルも獲得し,将来の状態を精度よく予測することで技能が向上すると考え,これまで,落下するボールの加速度を変化させること,あるいは,手に返す力のタイミングを変化させることで,別々の学習機構が働いている可能性を示唆する結果を得た.この結果より,脳の別々の場所で視覚と触覚の学習が行われているのか,同じ場所で行われているのかが新たな問題となった.そこで, fMRIなどの脳機能イメージングの技術を用いて実験を行うことを思いついた.これまでの実験をfMRIの環境で行うために,新たな実験パラダイムを作成することを本年度は考え,視覚と運動の融合に関する運動学習モデルの検証を行った.環境のダイナミクスや,触覚刺激のタイミングを仮想環境により変化させたときの学習について,手の位置,筋電信号,などを計測なることにより調べた。昨年度までの研究では、筋電信号によりタイミングの変化の学習過程を調べていたが, fMRIの中では,特殊な計測方法をとらなければ筋電信号の立ち上がりを正確に知ることが難しい.このため,筋電信号を計測せずに接触タイミングを知るために,心理物理実験の手法を用いて視覚と触覚の同時性をpsychometric functionを用いて計測した.その結果,時間差のある環境を学習し、視覚と触覚のずれたタイミングで制御を行っている場合は,同時性も同様にずれたタイミングになっていることを明らかにした.これまでのボールキャッチングにおける落下時刻(Time to Contact : TTC)の予測に関する実験に置いて,以下に挙げることが分かっている.1.人は複数の加速度を切り替えて,適切にボールの落下時刻を予測可能である,2.高さを変えるとニュートンの法則などダイナミクスを用いた関係式により落下時刻を予測している事を示唆している.3.視覚と触覚のタイミングをずらすと,触覚のタイミングにより落下時刻の予測を変更するが,このとき,あたかも加速度が変化したように異なるダイナミクスを用いて接触時刻を予測している可能性が示唆されている.4.視覚と触覚の同時性を調べてみると,視覚と触覚のタイミングをずらした環境に適応した後は,同時だと感じる時刻も,ずらした時間とほぼ同じだけずれる.これらの事実を説明できるモデルとして,TTCの予測値と実際の衝突時刻の差を用いて学習を行なっており,加速度ごとに別々のTTC予測モデルが作られ,視覚情報(位置,速度)から,それらのモデルが切り替わるものを考えた.このモデルを確認するために,二つの加速度を学習するときに,ある加速度から別の加速度に急に切り替えるときと,気がつかないくらい小さい差で徐々に変化させるときとでは,獲得される内部モデルの数が異なるかを実験により確認した.その結果,徐々に加速度を変えた場合はTTC予測モデルが更新され一つのモデルだけで学習が行われ,急に変えた場合は,二つのTTC予測モデルが同時に獲得されることを確認した.
ハテルマライド類をシーズとしたメドケム指向型構造活性相関による機能性分子の創製

ハテルマライド類およびビセライド類は沖縄産の海洋生物から単離された腫瘍細胞増殖阻害活性を示すマクロライド群である.いくつかの化合物は生物に対して毒性は示さず,腫瘍細胞にのみ選択的に作用することが報告されている.そこで,申請者はハテルマライド類をリード化合物とした構造活性相関研究を実施した.その結果,これらの化合物に共通するクロロオレフィン部分は化合物の安定性に重要な役割をしていることを見出した.また,構造活性相関研究の一環として,ハテルマライド類のラクトンが巻き直した構造を有するビセライドEの合成研究を行い,全炭素骨格を構築した.ハテルマライド類およびビセライド類は沖縄産の海洋生物から単離された腫瘍細胞増殖阻害活性を示すマクロライド群である.いくつかの化合物は生物に対して毒性は示さず,腫瘍細胞にのみ選択的に作用することが報告されている.そこで,申請者はハテルマライド類をリード化合物とした構造活性相関研究を実施した.その結果,これらの化合物に共通するクロロオレフィン部分は化合物の安定性に重要な役割をしていることを見出した.また,構造活性相関研究の一環として,ハテルマライド類のラクトンが巻き直した構造を有するビセライドEの合成研究を行い,全炭素骨格を構築した.ハテルマライド類,およびビセライド類は沖縄産海綿またはホヤより細胞毒性物質として単離された一連のマクロライド群である.申請者らは,これらの化合物の細胞毒性パネル試験を検討し,ハテルマライドNA,NAメチルエステルおよびビセライドA,Bは腫瘍細胞の増殖を市販の抗癌剤であるシスプラチンよりも強力に阻害することを見出した.昨年度申請者はハテルマライドNA,Bの全合成を達成し,その合成経路を基盤として人工類縁体の設計・合成を行い,生物活性評価を検討した.その結果ハテルマライド類の強い細胞毒性には,エステル部分を改変しても細胞毒性には影響せず,マクロラクトン環と側鎖部分の組み合わせが重要であることを見出した.この知見を基に,構造をより単純化したハテルマライド類の人工類縁体の開発を目指し,脱クロロ体を設計・合成を行った.その結果,母核部分までの合成を完了した.また,構造活性相関の一環としてビセライドB,Eの合成を実施した.ビセライドBの合成研究においては、抵収率ながちC3位に酸素官能基を導入した重要中間体を合成することができた.またビセライドEの全合成研究においては,最終工程で脱保護を実施すると分解反応が進行することが分かった.現在別経路での合成を検討している.ハテルマライド類,およびビセライド類は沖縄産海綿またはホヤより細胞毒性物質として単離された一連のマクロライド群である.申請者は,これらの化合物の細胞毒性パネル試験を検討し,ハテルマライドNA,NAメチルエステルおよびビセライドA,Bは腫瘍細胞の増殖を市販の抗癌剤であるシスプラチンよりも強力に阻害することを見出した.これまでに申請者はハテルマライドNA,Bの全合成を達成し,その合成経路を基盤として人工類縁体の設計・合成を行い,生物活性評価を検討した.その結果,ハテルマライド類の強い細胞毒性には,エステル部分を改変しても細胞毒性には影響せず,マクロラクトン環と側鎖部分の組み合わせが重要であることを見出した.この知見を基に,構造をより単純化したハテルマライド類の人工類縁体の開発を目指し,本年度は脱クロロ体を設計・合成を行った.その結果,クロロ基を除去すると,化合物が不安定になることが明らかになった.このことからハテルマライド類はクロロ基のI効果によって安定化されていると考えている.本構造活性相関研究により,ハテルマライド類の強い細胞毒性にはクロロ基の存在が必須であることがわかった.また,構造活性相関の一環としてビセライドB,Eの合成を実施した.これまでC20位に酸素官能基を導入する反応が低収率であったが,反応経路を見直すことにより大幅に改善することができた.現在改良合成経路を基にビセライドB・Eの合成を検討している.ハテルマライド類,およびビセライド類は沖縄産海綿またはホヤより細胞毒性物質として単離された一連のマクロライド群であり,これらの化合物の中でもハテルマライドNA,NAメチルエステルおよびビセライドA,Bは腫瘍細胞の増殖を市販の抗癌剤であるシスプラチンよりも強力に阻害することが報告されている.しかしながら生物であるブラインシュリンプに対して毒性を殆ど示さないことから,副作用の少ない新しいタイプの抗癌剤のリード化合物として期待されている.これまでに申請者はハテルマライドNA,Bの全合成を達成し,その合成経路を基盤として人工類縁体の設計・合成を行い,生物活性評価を検討した.その結果,ハテルマライド類の強い細胞毒性には,エステル部分を改変しても細胞毒性には影響せず,マクロラクトン環と側鎖部分の組み合わせが重要であることを見出した.本年度は,構造活性相関の一環としてビセライドA,B,Eの合成を実施した.昨年度確立した酵素による位置選択的加水分解を鍵反応として,C20位に酸素官能基を導入し,ビセライドA,B,Eの合成を進めた.その結果,ビセライドA,Bに関しては,全合成を達成したハテルマライド類の重要中間体の等価体までの合成法を確立することができた.

あとはハテルマライド類と同じ手法により4工程で全合成を達成できる.ビセライドEに関しては,全炭素鎖を構築することができた.現在最終工程であるTBDPSオキシ基の脱離反応による,ビセライドE特有め6員環共役ラクトン部分の構築を検討している.全合成達成後,細胞毒性を評価し,ハテルマライド類の活性と詳細に比較する予定である.
減量に難渋する肥満症患者の減量阻害要因の検索

臨床において、エネルギー摂取量が減少したにもかかわらず肥満の改善に至らない肥満症患者をしばしば経験する。本研究では減量に難渋している肥満症患者の減量阻害要因を検索することを目的として、栄養素や食品摂取の傾向や、食物繊維をはじめとする難消化性成分を腸内細菌が資化することにより産生されるエネルギーの産生能力について検討した。対象は当院外来の肥満症患者(BMI≧25)のある患者(肥満群)10名および正常体重のボランティア(正常体重群)15名とした。まず、肥満症患者と正常体重者との食事摂取傾向の違いの検討するためにBDHQ(簡易型自記式食事歴法質問票)を用いた食事調査を実施し、摂取エネルギー量、栄養素量、食品群別摂取量および摂取食品の傾向を比較した。次に間接熱量測定装置を用いて安静時エネルギー消費量を測定した。次に、消費カロリー解析ロガーを使用して3日間の活動エネルギー支出を測定し1日当たりの平均を算出した。さらに、空腹時の呼気中水素ガス濃度の測定により腸内細菌が難消化性糖質を資化する能力を評価した。安静時エネルギー消費量は正常体重群1354±265kcal/dayに対して肥満群1758±603kcal/dayと高い傾向があった。活動エネルギー消費量は正常体重群と肥満群に差はなかった。腸内細菌による発酵・エネルギー産生の基質となる食物繊維の摂取量は、正常体重群で12.3±5.8gであったのに対して肥満群では10.2±2.4gと少ない傾向があった。一方、腸内細菌による発酵の程度を示す呼気水素ガス濃度は正常体重群9.4±5.4ppmに対して肥満群10.3±5.5ppmと高い傾向があった。以上のことから、肥満患者における腸内細菌による難消化性糖質の資化能力は正常体重者に比較して高い可能性が示された。本研究により肥満患者の体重減少の阻害要因と腸内細菌の関係が明らかになれば、効果的な栄養指導法の開発と新たな肥満治療戦略が展開できるものと期待する。
酵母ペルオキシゾームの複合共役酵素系を利用した物質変換系の開発

我々の発見した炭化水素生育酵母Candida tropicalis pK233内に多数出現する細胞内小器官ペルオキシゾーム(Ps)には、アルカンに由来する脂肪酸を分解・利用する酵素群が誘導局在化している。なかでも、脂肪酸の活性化とβ-酸化の一連の複合共役酵素系のPs内局在性は、Psが脂肪酸代謝系のモデルとして、また従来の精製酵素を用いた一段階反応からは期待できないような反応の望める多段階複合共役反応系のモデルとしての有用性を顕示するものである。今年度は、脂肪酸β-酸化共役系において最終段階を司る酵素である3-ケトアシル-CoAチオラーゼ(KCT)を精製してその諸性質を調べ、共役系における本酵素の機能と役割を明らかにすることにした。炭化水素生育C.tropicalisから細胞分画でペルオキシゾームを含む画分を得、これを低張破砕したものを粗酵素試料として精製を行ったところ、基質特異性を異にする少なくとも2種類のKCTがそんざいすることが判明した。一つはアセトアセチル-CoAに特異的なKCTで、もう一つは長鎖の基質にも幅広い活性をもつKCTであった。前者をチオラーゼI、後者をチオラーゼIIIと呼び、さらにその諸性質を詳細に検討した。チオラーゼIの分子量は240KDaで、41KDaのサブユニットからなる6量体であったが、チオラーゼIIIの分子量は98KDaで、43KDaのサブユニットからなる2量体であった。チオラーゼIIIに対する抗血清を調製し、免疫化学的性質を比較したところIとIIIは免疫交差をせず、またS.aureus V8プロテアーゼやトリプシンでのペプチドマップも異なっており、両者は分子レベルでも異なることが明らかになった。さらに、チオラーゼIは非誘導型酵素であったが、チオラーゼIIIは誘導型酵素であったことから合成調節レベルでも異なった酵素であることが示唆され、また、Ps内での脂肪酸の完全分解にはこれら両酵素の協同作用が必要であると考えられた。
糖鎖修飾されたセラミドによる病的骨吸収メカニズムの解明

われわれは破骨細胞の成熟過程を解明し、炎症や腫瘍等による病的骨吸収における新たな理解と病的骨吸収抑制法の開発を目的としている。現在までに破骨細胞の分化に糖鎖修飾されたセラミド(スフィンゴ糖脂質)が必要不可欠な分子であり、破骨細胞の分化に必須のM-CSFおよびRANKLのシグナル伝達に、スフィンゴ糖脂質、とくにラクトシルセラミドが重要な役割を担っていることを明らかにしてきた。われわれはこのように糖脂質を用いた解析法が、骨代謝疾患の治療に結びつく、骨代謝メカニズムの解明に向けた新たなアプローチ法になると確信している。口腔癌(扁平上皮癌)は高頻度に顎骨に浸潤し、広範囲な骨破壊をもたらし、臨床上予後に影響を与える重篤な問題を引き起こしている。しかしながら、この骨破壊メカニズムについてはまだ不明な点が多く、まずはその解明を行うことにした。研究対象としては、当科で治療した口腔扁平上皮癌症例の組織片およびホルマリン固定パラフィン包埋切片、口腔扁平上皮癌細胞株を用いて、RANKL mRNAおよびにM-CSF mRNAの発現をRT-PCR法を用い、RANKL蛋白の発現については免疫組織学的染色法を用いた。その結果すべてにおいてRANKLおよびM-CSFの発現がみられ、口腔癌における骨破壊がRANKLとM-CSFを介していることが示唆された。そこで口腔癌細胞株とマウス骨髄細胞を共存培養し、直接破骨細胞が誘導されることを明らかにした。さらに、RNAi法用いて、RANKLの発現を制御すると、破骨細胞の誘導を抑えることを明らかにした。すなわち口腔扁平上皮癌細胞は直接破骨細胞を誘導する能力をもち、癌細胞のRANKLを制御することによって、口腔癌による骨吸収を制御することが可能になることが示唆された。現在、ここまでの結果をまとめ投稿中である。われわれは破骨細胞の成熟過程を解明し,炎症や腫瘍などによる病的骨吸収における新たな理解と骨吸収抑制法の開発を目的としている。現在までに,破骨細胞の分化に糖鎖修飾されたセラミド(スフィンゴ糖脂質)は必要不可欠な分子であり、M-CSFおよびRANKLのシグナル伝達に,スフィンゴ糖脂質,特にラクトシルセラミドが重要な役割を担っていることを明らかにしてきた。このような糖脂質を用いた解析法が,骨代謝疾患の治療に結びつく,骨代謝メカニズム解明に向けた新たなアプローチ法となると考えている。口腔癌(口腔扁平上皮癌)は高頻度に顎骨に浸潤し、広範囲な骨破壊をもたらし、臨床上重篤な問題を引き起こしている。しかしながら、その骨破壊メカニズムについては不明な点が多く、まずはそのメカニズム解明を行うこととした。研究対象として、当科で治療した口腔扁平上皮癌症例の組織片およびホルマリン固定パラフィン包埋切片を用いて、RANKLおよびM-CSFの発現についてはRT-PCR法、RANKLタンパクについては免疫組織学的染色法の手法を用い検討を行った。その結果、口腔扁平上皮癌すべての症例において、PT-PCR法によりRANKLおよびM-CSFのmRNAおよび免疲組織学的染色法によりRANKLタンパクの発現がみられた。すなわち,口腔扁平上皮癌は自らM-CSFおよびRANKLを産生し、これらが破骨細胞前駆細胞に作用し、直接破骨細胞を誘導しうる能力を持っていることが推測され、それにより誘導された破骨細胞が骨吸収・骨破壊を起こしていることが示唆された。
性ホルモン制御によるデュプイトラン拘縮の新規治療

デュプイトラン拘縮とアンドロゲンの関係について、示指長/環指長比を測定し、デュプイトラン拘縮患者は非デュプイトラン拘縮患者と比して有意に示指長/環指長比が小さいことを確認した。また、病的腱膜における筋線維芽細胞の集簇している個所が、手掌指節皮線の遠位に多いことを組織学的に確認した。以上より、デュプイトラン拘縮とアンドロゲンの関連を単純X線画像から裏付けることができ、デュプイトラン拘縮手術の成績不良因子にアンドロゲンレセプターをもつ筋線維芽細胞の局在が関与している事が示唆され、病的腱膜の中でも筋性芽細胞の集簇部位に対するアンドロゲン阻害薬の局所投与が今後の治療戦略の一つとして考えられた。手指の屈曲変形をきたすデュプイトラン拘縮(手掌線維腫症)の病因は未だ明らかでなく、現在、有効な薬物治療は存在しない。このため手術による外科的治療を選択せざるを得ない。これまでのデュプイトラン拘縮の基礎研究において、デュプイトラン拘縮では正常手掌腱膜の線維芽細胞が筋線維芽細胞に異常分化していることが判明している。これにより正常手掌腱膜が病的腱膜となって徐々に短縮することで、指屈曲を引き起こすとされている。線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化については、これまで様々な成長因子(IGF, TGFβ, FGF, BMP、EGF、IL-1、PDGF等)や環境因子(低酸素やフリーラジカルの存在)の関与が示唆されているが、主たる制御因子は未だ不明である。デュプイトラン拘縮は明らかに男性優位(7:115:1)に発症する疾患であることから、本研究では性ホルモンであるアンドロゲンに着目してデュプイトラン拘縮の病態解明を行う。まず、デュプイトラン拘縮の重症度とアンドロゲンの発現量(血中濃度や組織発現量)との関連性について詳細に検討する。デュプイトラン拘縮の重症度については、レントゲン画像パラメータや病的腱膜における筋線維芽細胞の発現量で評価する。次に、新規治療薬の可能性を秘めたアンドロゲン阻害剤のin vitroでの投与効果についてデュプイトラン拘縮のprimary culture(線維芽細胞)を用いて検証し、アンドロゲン阻害剤がデュプイトラン拘縮の治療薬となりうるのか検証する。本年度は、デュプイトラン拘縮の重症度についてレントゲン画像パラメータを用いて評価し、また術中採取したデュプイトラン拘縮患者の病的腱膜の組織切片を作製した。近年、示指の長さと環指の長さが性ホルモン濃度に関係することが判明した。アンドロゲンが高値であれば示指よりも環指が長くなり、示指長/環指長比が小さくとされている。そこでデュプイトラン拘縮患者における示指長/環指長比についてレントゲン画像パラメータ(指節骨+中手骨の長さ)を用いて測定した。デュプイトラン拘縮患者は指が屈曲拘縮しており、正確な指の長さを測定することが困難であるため、指が伸びている健側の手を撮影したレントゲン画像を用いて指の長さを測定した。また非デュプイトラン拘縮患者としては手根管症候群の患者を選択し、同様に手を撮影したレントゲン画像を用いて指の長さを測定した。結果、デュプイトラン拘縮患者(n=16)の示指長/環指長比は、非デュプイトラン拘縮患者(n=23)と比して有意に小さかった。レントゲン画像パラメータ計測はPost hoc power analysisで高い検出力が得られ、検者内・検者間信頼性も高かった。以上からデュプイトラン拘縮患者ではアンドロゲンが高値であることが示唆された。次に、デュプイトラン拘縮患者の病的腱膜における筋線維芽細胞の発現について調査するために、手術で切除された病的腱膜を採取し組織切片を作製した。デュプイトラン拘縮の重症度を判定するために、罹患指ごとに病的腱膜をできるだけ長く採取し、長軸方向で組織切片を作製した。非デュプイトラン拘縮患者としては手根管症候群で切除した正常手掌腱膜を採取し、組織切片を作製した。

次に、新規治療薬の可能性を秘めたアンドロゲン阻害剤のin vitroでの投与効果についてデュプイトラン拘縮のprimary culture(線維芽細胞)を用いて検証し、アンドロゲン阻害剤がデュプイトラン拘縮の治療薬となりうるのか検証する。本年度は、デュプイトラン拘縮とアンドロゲンの関係についてレントゲン画像パラメータを用いて評価し、研究成果の論文投稿を行った。近年、示指の長さと環指の長さが性ホルモン濃度に関係することが判明した。アンドロゲンが高値であれば示指よりも環指が長くなり、示指長/環指長比が小さくとされている。そこでデュプイトラン拘縮患者における示指長/環指長比についてレントゲン画像パラメータ(指節骨+中手骨の長さ)を用いて測定した。結果、デュプイトラン拘縮患者の示指長/環指長比は、非デュプイトラン拘縮患者と比して有意に小さく、デュプイトラン拘縮患者ではアンドロゲンが高値であることが示唆されたまた手術で採取したデュプイトラン拘縮患者の病的腱膜の組織切片を作製し、免疫染色を行った。デュプイトラン拘縮患者の病的腱膜における筋線維芽細胞の発現について調査するために、罹患指ごとに病的腱膜をできるだけ長く採取し、長軸方向で組織切片を作製した。非デュプイトラン拘縮患者としては手根管症候群で切除した正常手掌腱膜を採取し、組織切片を作製した。抗α-SMA (α-smooth muscle actin)抗体と抗Fibronectin抗体を用いた免疫染色で筋線維芽細胞の発現を確認し、筋線維芽細胞が組織学的に集簇している個所を重症として同定した。現在、抗アンドロゲンレセプター抗体を用いてアンドロゲンレセプターの局在を同定・検索中である。最終年度は、デュプイトラン拘縮とアンドロゲンの関係について単純X線画像パラメータを用いて評価し、研究成果の論文掲載が完了した。結果、デュプイトラン拘縮患者の示指長/環指長比は、非デュプイトラン拘縮患者と比して有意に小さく、デュプイトラン拘縮患者ではアンドロゲンが高値であることが示唆された。(Medicine. 2017Aug;96(33):e7801.)手術で採取したデュプイトラン拘縮患者の病的腱膜の組織切片を作製し、免疫染色を行った。抗α-SMA (α-smooth muscle actin)抗体を用いた免疫染色で筋線維芽細胞の発現を確認することにより、罹患手における筋線維芽細胞が組織学的に集簇している個所が、手掌指節皮線の遠位に多いことを確認した。アンドロゲンレセプターの発現についても抗アンドロゲンレセプター抗体を用いた免疫染色で評価した。筋線維芽細胞の集簇部位とアンドロゲンレセプターの発現部位が一部重なる部分が認められた。しかし、アンドロゲンレセプターの発現がすべての組織標本で認められるわけではなかった。以上より、デュプイトラン拘縮と性ホルモンであるアンドロゲンの関連を単純X線画族からも裏付けることができ、さらに、組織学的検討にによりデュプイトラン拘縮患者の筋線維
悪性グリオーマにおけるアクアポリンの機能解明とその抑制による新たな治療戦略

悪性グリオーマでは細胞性浮腫を緩和するためにアクアポーリンの発現を増加させ、さらにはカテプシンBを活性化して腫瘍細胞が血管周囲腔に沿って増殖浸潤するという推論を証明することが実験の目的である。そこで、解糖系を活性化し、さらにsiRNAにてAQP-1を抑制すると細胞増殖は著しく抑制され、AQP-1 plasmidによる過剰発現細胞株を用いた系では、解糖系の活性、抑制に依らず細胞増殖には差はなかった。これは解糖系による細胞性腫脹の緩和と細胞増殖にAQP-1が大きな役割を果たしていることを示している。他臓器の悪性腫瘍と同じく悪性神経グリオーマではその腫瘍内で豊富な腫瘍血管による血流のもとで好気性解糖系が非常に活性化されていることが知られている。解糖系の活性化とともに細胞内の乳酸アシドーシスと細胞性浮腫が生じ,細胞の機能低下を生じることになる。そこで選択的水チャンネルであるアクアポーリン-1(AQP-1)は解糖系の活性化に伴いその発現を増加させて細胞性浮腫を緩和する。さらに,細胞外に出された水は細胞膜上にあるカルボニックアンヒドラーゼにより再酸化され,カテプシンBを活性化して腫瘍細胞が血管周囲腔に沿って浸潤していくのに貢献する。そこで,定常状態にて継代を繰り返したヒトグリオーマ細胞株とヒトグリオブラストーマの手術標本においてAQP-1発現蛋白量を比較したところ後者において高値を示し,生体内環境により大きな影響を受けることがわかった。次はラットグリオーマ細胞株において解糖系を活性化させるため低グルコース下に培養した後,高グルコースおよび低酸素下に培養するとAQP-1蛋白の発現が著明に増加して生体内においても解糖系が大きな影響を及ぼしていることが予想された,続いて,解糖系が活性化された状態で,ラットAQP-1シークエンスより作成したsiRNAを細胞内に取り込ませると,その活性化に相関して細胞増殖が抑制された。Mayo ClinicのDr.LaRussoより供与されたAQP-1 plasmidをグリオーマ細胞株に取り込ませてAQP-1の過剰発現細胞株を作製した。これらは,定常状態では細胞増殖に通常のwild typeと差がないばかりか,高グルコース下に培養した場合,D-グルコースの代わりに代謝活性の無いL-グルコース下に培養した場合においてもwild typeとの差を認めなかった。これは解糖系による細胞性腫脹の緩和と細胞増殖にAQP-1が大きな役割を果たしていることを示す。以前よりわれわれは、悪性神経グリオーマではその腫瘍細胞表面に選択的水チャンネルであるアクアポーリン-1(AQP-1)を発現させ、しかも細胞内における解糖系の活性化に伴ってその発現を増加させて細胞性浮腫を緩和することにより細胞の機能低下を抑制し、さらに細胞増殖を促進させていることを報告してきた。それに加えて、細胞膜上のカルボニックアンヒドラーゼによって細胞外環境を酸性下に置くことにより、細胞内のカテプシンBを活性化して細胞外に放出することで腫瘍細胞が血管周囲腔に沿って浸潤して行くというメカニズムを提唱してきた。次にわれわれはin vitroにてラットグリオーマ細胞株において腫瘍細胞内のアシドーシスが進行する解糖系を活性化の程度により細胞増殖が抑制されることが示した。これは解糖系の活性化により蛋白の発現を増加させるAQP-1とは負の相関関係となる。ここでラットAQP-1シークエンスより作成したsiRNAを細胞内に取り込ませると、解糖系の活性化に相関して細胞増殖がさらに抑制された。逆にAQP-1を過剰発現させたラットグリオーマ細胞株を作成し細胞内の解糖系を活性化させても、細胞増殖に通常のwild typeとの差を認めなかった。また、AQP-1はステロイドレスポンスエレメントを有することが知られているが、上記のin vitroの培養系において解糖系の活性化に加えてステロイドを投与するとAQP-1の発現は相加的に増加を認めた。ラットに上記のラットグリオーマ細胞株を移植してステロイドを大量に投与したところ、ステロイド非投与群のラットと比べて、やはりその血管周囲の腫瘍細胞においてAQP-1の強い発現を免疫染色にて認めた。腫瘍の大きさ自体には有意差は認められなかった。ステロイドは悪性グリオーマの血管性浮腫を抑制することが知られているが、これらの結果はステロイドの投与は治療の面では逆に腫瘍細胞の機能維持に作用している可能性が示された。
ファラデーを中心とした１９世紀「質量」概念の原子論的解釈

本研究では、19世紀前半のヨーロッパの電気化学研究を基礎づける物質観(ボスコヴィッチの点原子論やドルトンの原子説など)に注目しながら、イギリスの科学者ファラデーを中心として、デーヴィーやドルトン、ベルセリウスやベルトレといった当時の研究者たちの影響関係やそれぞれの主張に対する批判の論点などを未公刊資料によって調査した。そして、その調査結果について、物質の基本的な性質であるmass(質量・かたまり)概念が、当時の電気化学研究において、現代の力学的な質量概念とはどのように異なる形で存在していたのかについて分析と考察を進めた。本年度の前半には、平成25年3月にスウェーデン王立科学アカデミーで実施したベルセリウスに関する資料調査を平成24年9月にイギリスの王立研究所や電気学会で実施したファラデーとデーヴィーに関する資料調査も踏まえながら分析を進めた。そして、このベルセリウスに関するさらなる分析も踏まえて、5月25日26日の日程で日本大学商学部において開催された日本科学史学会第60回年会において「ベルセリウスにおける重さと化学作用の関係」と題する発表をおこない、さらに7月21日28日の日程でイギリス・マンチェスター大学において開催された国際科学史学会では、「An atomistic interpretation of the concept of "mass" given by Faraday」と題する発表をおこなった。さらに、本年度の後半にはフランスの化学者ベルトレに関する資料調査を日本で進めるとともに、3月上旬にはフランス国立図書館で資料調査を進めた。その結果、とくに1815-16年頃に執筆されたが未出版であった『Revue del'Essai de statique chimique』において上記の科学者たちとの関係がこれまでより詳細に明らかになり、この新たに得られた情報によって1810年代の電気化学研究についての理解が一段と深まってきた。なお、本研究の前段階で進めていた研究に対して、5月の日本科学史学会第60回年会において「第7回日本科学史学会学術奨励賞」が授与された。この受賞により、本研究の成果も踏まえて平成26年4月26日に日本大学理工学部において「19世紀における静電・電磁誘導現象の理論化ーその説明と表現への模索」と題する講演をおこなった。平成24年度の前半には、まずは海外での資料調査のための準備を進め、9月にはロンドンにある王立研究所(Royal Institution: RI)と電気学会(The Institution of Engineering and Technology: IET)のアーカイブで、ファラデーとデーヴィーに関係する未公刊資料の調査をおこなった。その際、ファラデー研究者のFrank James教授とも情報交換を行った。資料からは期待通りの記述が発見できて学会発表の目途は立ったが、未読の資料もあるためまた改めて訪問することも伝えた。海外出張後は、これらの調査結果を分析するとともにベルセリウスに関する調査の準備を進めた。この時点での研究成果をもとに、平成25年7月にマンチェスターで開催される国際科学史技術史医学史会議(iCHSTM)に発表を申請して許可された。さらに、平成25年3月には、スウェーデン王立科学アカデミーの科学史センターのアーカイブにて、ベルセリウスについての資料調査をおこなった。基本的には、彼の原子論に関する思索の手がかりを求めて、スウェーデン語で書かれた手稿を調査した。その際、所長のKarl Grandin氏とアーキビストのMaria Asp Dahlbäck氏を中心として親切な対応をいただき、ベルセリウス研究の第一人者であり本テーマとかなり近い研究を進めていたウプサラ大学の元教員であるAnders Lundgren氏を紹介いただいた。スウェーデンからの帰国後はこれらの調査結果の分析を続けるとともに、この海外出張と並行して、平成25年5月に東京で開催される日本科学史学会の年会に発表申請して予稿執筆などの準備を進めた。これまで、ファラデーとデーヴィー、およびベルセリウスについての資料調査はほぼ予定通り進められた。しかし、ベルトレについての調査までは実現できなかった。これは、ベルセリウスについて調査を進めるにつれてその予想以上の重要性と資料の深さに気づき、平成24年度の2回目の出張を全日程においてストックホルムで行ったためである。また、平成24年度に学会発表や論文発表などの業績はなかったが、予定通り平成25年度に開催される国際科学史会議や日本科学史学会のための発表準備を進め、すでに受理されている。平成24年度に引き続いて資料調査を進めるとともに、学会での研究発表もおこなう。具体的には、5月に開催される日本科学史学会の年会で研究発表を行う。さらに7月にはマンチェスターで開催予定の国際科学史技術史医学史会議(iCHSTM)で研究発表を行うとともに、John Rylands Libraryでドルトンに関する資料調査をおこないたい。マンチェスター大学に保存してあったドルトンの資料は、第2次世界大戦の空襲により消失しているが、この図書館には一部が保存されている。また、ベルトレについての資料調査のため、パリに出張する。この時期は秋ごろを考えたいが、日程の調整が難しい場合は平成26年3月に実現したい。そして、これらの研究成果や学会発表をまとめた論文の執筆も進めていく。

基本的には2回の海外出張のための旅費として使用する。まずは、7月にイギリス(マンチェスター)で開催される国際科学史会議で研究発表を行うための旅費として使用する。さらに、ベルトレの資料調査としてフランス(パリ)に海外出張する予定であり、そのための旅費として使用する。それぞれ40万円程度であり、合わせてちょうど予算額になるはずである。