hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
局所進行がン治療における陽子線治療の適応選択に関する研究

陽子線の利点は、周辺正常組織に余り障害を与えないで、癌病巣のみ集中的に狙い撃ちにできることである。本研究の目的は、現在臨床的有用性が認知されている各種放射線療法の適応疾患や問題点を検討することにより、陽子線の適応疾患や照射法を確立しようというものである。(1)筑波大学の陽子線治療は、肺、食道、肝、子宮、膀胱、前立腺、頭頸部などに対して有効であった。しかし、神経膠芽腫、膵、胆管、骨・軟部組織などは、今後の課題として残された。治療精度向上のため、呼吸同期照射や患者固定法などの開発が重要であった。(2)高LET放射線の速中性子治療の分析から、線量分布の重要性が明らかにされ、陽子線の優位性が示された。(3)陽子線は、密封小線源と同様に頭頸部や子宮癌に有用であるが、外照射である分適応範囲はさらに広くなると思われた。特に、子宮頸癌IIIb期の大型、6cm以上の肺癌、高齢者の食道癌などの根治照射、及び直腸癌術前照射、胆道癌術後再発の根治照射などで有効性が期待された。(4)術中照射に関する検討から、陽子線の適用として、限局性肺癌、食道癌、膵癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌のうち小容積で手術不能例が挙げられた。(5)原体照射の適応は、頭神経膠芽腫、肺癌、膵癌、胆道癌などで、これらはそのまま陽子線の適応と思われた。DVH解析による比較検討により、陽子線の線量分布の優位性が立証された。(6)温熱療法は頸部リンパ節転移、乳癌の進行例や胸壁再発などに有効であるが、深部腫瘍の適応は決め難く、陽子線分療との関連も明かにし得なかった。(7)線量分割法の研究から、短期小分割照射法、Field in field法、不均等照射法が、陽子線にも有効である可能性が示された、(8)薬物との併用で問題となるのは正常組織の増感作用であるが、陽子線は病巣選択性が良にので併用効果が期用できた。以上、本研究で得られた結果は、一般の放射線治療にもそのまま当てはめることができる。本研究は、現在臨床的有用性が認知されている各種放射線療法の適応疾患や問題点などを比較検討することによって、ブラッグピ-ク特性を有した陽子線の適応疾患や使用法を明らかにしょうというものである。従って、本研究は単に陽子線治療のみに留まらず、癌治療における放射線治療一般の意義についても考えることを目的としているのである。今年度は、次の8研究課題について、適応疾患の分析が行なわれた。(1)陽子線治療:筑波大学と放医研の陽子線治療において、部位別に見た適応の有無が検討され、世界の状況についても調査がなされた。(2)速中性子線治療:線量分布改善のため高エネルギ-中性子を使用しても、RBEの減少を伴うので生物学的利点が大幅に削減され、よって、陽子線の優位性が確認された。速中性子線は、耳下腺腫瘍、骨・軟組織肉腫、パンコ-スト型肺癌などに有効であった。(3)密封小線源治療:

本法の分析から、子宮頚癌のうち病巣が大きなもの、中咽頭癌、進行乳癌、食道癌に対して陽子線の有用性が示唆された。(4)術中照射:膵癌と胆管癌は術中照射の良い適応と思われたが、切除困難例に対しては陽子線の有効性が期待された。(5)原本照射:神経膠芽腫、肺癌、膵癌、胆道癌などで限局性病巣は原体照射の積極的適応で、従って、陽子線治療の適用になると思われた。CTなどを利用した線量分布の最適化が、治療成績向上に貢献していることが生物モデルにより確認された。(6)温熱療法:本法の適応として、照射後再発や乳癌胸壁再発、頚部リンパ節転移、放射線抵抗性癌などがあげられた。(7)線量分割法の検討:喉頭癌症例を材料にして、陽子線の空間的線量分布の有利性を裏ずける結果が得られた。不均等分割照射は、陽子線治療にも適応可能で、照射期間短縮の可能性が示された。(8)薬物との併用放射線治療:子宮頚癌、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌は化学療法併用放射線療法が有効であった。陽子線の利点は、周辺正常組織に余り障害を与えないで、癌病巣のみ集中的に狙い撃ちにできることである。本研究の目的は、現在臨床的有用性が認知されている各種放射線療法の適応疾患や問題点を検討することにより、陽子線の適応疾患や照射法を確立しようというものである。(1)筑波大学の陽子線治療は、肺、食道、肝、子宮、膀胱、前立腺、頭頸部などに対して有効であった。しかし、神経膠芽腫、膵、胆管、骨・軟部組織などは、今後の課題として残された。治療精度向上のため、呼吸同期照射や患者固定法などの開発が重要であった。(2)高LET放射線の速中性子治療の分析から、線量分布の重要性が明らかにされ、陽子線の優位性が示された。(3)陽子線は、密封小線源と同様に頭頸部や子宮癌に有用であるが、外照射である分適応範囲はさらに広くなると思われた。特に、子宮頸癌IIIb期の大型、6cm以上の肺癌、高齢者の食道癌などの根治照射、及び直腸癌術前照射、胆道癌術後再発の根治照射などで有効性が期待された。(4)術中照射に関する検討から、陽子線の適用として、限局性肺癌、食道癌、膵癌、直腸癌、前立腺癌、胆管癌のうち小容積で手術不能例が挙げられた。(5)原体照射の適応は、脳神経膠芽腫、肺癌、膵癌、胆道癌などで、これらはそのまま陽子線の適応と思われた。DVH解析による比較検討により、陽子線の線量分布の優位性が立証された。(6)温熱療法は頸部リンパ節転移、乳癌の進行例や胸壁再発などに有効であるが、深部腫瘍の適応は決め難く、陽子線治療との関連も明かにし得なかった。(7)線量分割法の研究から、短期小分割照射法、Field in field法、不均等照射法が、陽子線にも有効である可能性が示された。(8)薬物との併用で問題となるのは正常組織の増感作用であるが、陽子線は病巣選択性が良いので併用効果が期待できた。以上、本研究で得られた結果は、一般の放射線治療にもそのまま当てはめることができる。
ＤＮＡ上のスライディングの方向による塩基変換の酵素反応速度の違いとそのメカニズム

NMR法を用いたリアルタイムモニタリングによって、APOBEC3G(A3G)によるシトシン、5メチルシトシン、5ヒドロキシメチルシトシンの塩基の変換を追跡・比較した。また同法で基質DNAの1箇所だけを順にリボ核酸に置換したものに関し、活性の比較を行なった。さらにd(CCCA)配列とd(CCCU)配列における変換速度を同法によって比較した。これらによって、A3Gの基質特異性と塩基変換反応に必要となる最小残基数が判明し、さらにHIVのゲノムを広い範囲に渡って効率的に不活化するのに適したA3Gの性質が見出された。HIVのTatタンパク質を捕捉するRNAアプタマーに関し、Tatの部分ペプチドとの複合体の解析を行い、特異な結合様式に関する知見を得た。カリウムイオンに依存したR12の大きな構造変化を活用する事で、リボザイムの活性をカリウムイオン濃度に依存してオフからオンにスイッチングする事に我々は成功した。今回カリウムイオン非存在下における残存活性を抑え、なおかつカリウムイオン存在下における活性には悪影響を与えない方法を考案する事で、カリウムイオンによる活性の増強の割合を格段に高める事に成功した。NMR法は各種の物質の混合物に関し、各物質を定量的に検知する事ができる優れた測定法である。各物質を分離・同定するのに十分な分離能を確保する必要性から、HSQCスペクトルがこの定量に広く用いられている。しかし1JCHとT2の値が物質毎に異なる為、HSQCを用いた定量には系統的な不正確さが混入する。今回この不正確さの混入を抑制する手法を開発した。25年度が最終年度であるため、記入しない。ヒトのAPOBEC3Gタンパク質(A3G)は、HIVのマイナス鎖DNAに作用し、シトシン塩基を脱アミノ化してウラシル塩基に変換する。これによってHIVのゲノム情報は破壊され、A3Gは抗HIV活性を示す。我々はNMRシグナルを用いる事で、この塩基変換反応をリアルタイムでモニタリングする事に成功した。CCC配列の3番目のシトシン塩基が脱アミノ化反応の標的となるが、CCC配列が5'端近くに位置するほど脱アミノ化反応が早く進行する事を、この手法によって見出した。また1本の鎖の上流と下流にCCCを2つ配置した場合、上流のCCCの方が早く脱アミノ化されるが、2つのCCCの間に2本鎖領域を形成させると、脱アミノ化の速さが同じ位になる事を見出した。A3Gが1本鎖DNA上をスライディングしながらCCCを探査し、脱アミノ化を行っている事を、この結果は強く示唆した。次に標的配列であるCCCがDNA上の5'端に近いほど脱アミノ化が早く生じる事を合理的に説明する事を試みた。実験データを、カイネティックモデルを用いて解析した。その結果A3Gの脱アミノ化反応の触媒活性は、A3GがDNA上を上流に向かってスライディングしながらCCCに到達した際の方が、下流に向かってスライディングしながらCCCに到達した際より大きい、とする事で上記の現象が説明できる事が分かった。5'端に近いCCCほど、その下流に結合したA3Gが、上流に向かってスライディングしながら当該箇所に到達する確率が高くなる。その際に触媒活性が上記のような関係にあれば、5'端に近いCCCほど脱アミノ化が早く生じる事になる。触媒活性がスライディングの方向に依存する理由としては、標的シトシン塩基にA3Gがアプローチする方向が異なると、A3Gの触媒ポケットへのシトシン塩基の収まり具合に優劣が生じ、これによって触媒活性の大小が生じる事が考えられる。APOBEC3Gタンパク質によるDNAのシトシンの脱アミノ化において、標的配列であるCCCがDNA上の5'端に近いほど脱アミノ化が早く生じる事を、適切なカイネティックモデルを構築する事で合理的に説明することに成功したので。

APOBEC3Gタンパク質の脱アミノ化の酵素活性が、スライディングの方向によってなぜ異なるのかを、同タンパク質の立体構造に関する情報に基づいて合理的に理解する事を目指す。25年度が最終年度であるため、記入しない。
酸化ストレスの画像化のためのＳＰＥＣＴプローブの開発

酸化ストレスは様々な疾患の発症や増悪に深く関与している。申請者は本研究課題において、生体深部組織における酸化ストレスや、酸化ストレスに関連した病態の非侵襲的なバイオイメージングが可能な新規SPECTプローブの開発を目指し、候補化合物のデザイン・合成・評価を行った。その結果、直接的に活性酸素種を可視化するものとしてはOHラジカルなどの高い反応性を有する活性酸素種特異的に反応し組織中に滞留するプローブを開発した。また、酸化ストレス関連の病態の可視化としては、酸化ストレスの結果生じる肝障害に着目し、肝細胞に発現しているBSPE活性を可視化するプローブの合成に成功した。本研究は、生体深部組織における酸化ストレスの非侵襲的なバイオイメージングを目的とし、それを可能とする新規SPECTプローブの開発を行い、様々な酸化ストレス関連疾患の画像診断へ応用することを目指している。平成24年度には、前年度までに行ったプローブの設計・合成およびin vitroにおける評価という成果を引き継ぎ、それらの候補化合物の生体内での挙動について検討を行った。まずは個体での評価に先だって、生体内の主要な活性酸素発生源であるキサンチンオキシダーゼやミエロペルオキシダーゼを用いて、酵素的に産生される活性酸素を、それらのプローブ候補化合物で補足が可能かを検討した。その結果、いくつかの候補化合物について酵素反応よって効率的に分子変換が起こり、分子全体のpKaが大きく変化することを示した。すなわち、酸化ストレスのイメージングのためのプローブとしての基本的な性能を有するという結果を得た。また、これらの候補化合物について放射性同位体による標識の反応条件の検討を行い、ヨウ素125を導入した標識体を合成した。また、酸化ストレスによる肝障害を可視化するためのプローブの設計・合成も別途行い、近年、肝の酸化ストレス障害によって活性が低下すると考えられているBSEP受容体の基質であるタウロコール酸に放射性同位体標識部位を結合した誘導体を合成した。これらのタウロコール酸誘導体については、BSEP受容体を発現したベシクルによってその輸送能を検討し、内在性の基質に較べ若干輸送能は劣るものの、SPECTイメージングを行うために十分なBSEP親和性を有することが確認された。この肝障害のSPECTプローブについても、放射性同位体による標識の反応条件の検討を行い、ヨウ素125を導入した標識体を合成した。平成25年度には、前年度までに行った、酸化ストレスによる肝障害を可視化するためのSPECTプローブの評価を引き続き行った。このSPECTプローブは、肝の酸化ストレス障害によって活性が低下すると考えられているBSEP受容体の基質であるタウロコール酸に放射性同位体標識部位を結合した誘導体であり、これらのプローブ候補化合物についてBSEP受容体発現ベシクルを用いてその輸送能を検討した結果、タウロコール酸よりも若干輸送能は劣るものの、SPECTイメージングを行うために十分なBSEP親和性を有することが確認された。また、同様に細胞内の酸化ストレス状態を可視化するSPECTプローブとして、細胞内酸化還元状態を制御していると考えられているグルタチオン(GSH)レベルに対応した集積を示すSPECTプローブのデザイン、合成を行った。具体的には、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)の良好な基質として知られている1-chloro-2,4-dinitrobenzene (CDNB)の誘導体をGSHセンサーとして用いることとした。CDNBは比較的脂溶性の高い化合物であるため受動拡散によって細胞内に移行するが、細胞内でGST依存的にGSHと反応することで水溶性となり細胞内に蓄積することを期待した。そして、GSHとの反応性のことなる4つの化合物を合成し、放射性同位体による標識後、マウスにおける体内動態の検討を行った。その結果、生体内ではこれらのプローブ候補化合物は速やかにGSH抱合体となり、その後肝臓に発現する有機アニオントランスポーターを介し胆汁排泄されることが明らかとなった。本研究は、生体深部組織における酸化ストレスの非侵襲的なバイオイメージングを目的とし、それを可能とする新規SPECTプローブの開発を行い様々な酸化ストレス関連疾患の画像診断への応用を目指している。平成23年度には、プローブの設計・合成およびそのin vitroにおける評価を行った。このプローブには体内動態を制御するスイッチが必要となるが、そのための活性酸素種との反応部位として、活性酸素種の芳香族ipso位置換反応を受けるフェノキシフェノール骨格を組み込み、またSPECTのための放射性同位体標識部位としてヨードフェニル基を有する幾つかの候補化合物を合成し、そのcold体についてOHラジカルや次亜塩素酸などの生体内で生成する活性酸素種との反応性の検討を行った。

その結果、いくつかの候補化合物について活性酸素種よって効率的に分子変換が起こり、分子全体のpKaが大きく変化することを示した。すなわち、酸化ストレスのイメージングのためのプローブとしての基本的な性能を有するという結果を得た。また、本研究は画像診断の対象として特に癌をその目標に置いているが、癌組織は多くの場合低酸素状態になっており、また正常組織よりもpHが低いになっていることが知られている。申請者は上述の活性酸素種SPECTプローブの開発の中で、低酸素状態と低pH状態が同時に起こったときにのみ構造変化が起こる、全く新しいバイオイメージングプローブの候補化合物を得ており、より正確性・信頼性の高い画像診断薬へ、さらには治療薬へと展開すべく、この低酸素状態・低pHデュアルプローブについてもさらなる検討を加えていく予定である。本研究計画は酸化ストレスの非侵襲的なバイオイメージング可能とする新規SPECTプローブの開発を目的とし、平成23年度にはその基礎的な検討を行い、平成24年度にはその成果に基づき生体内での挙動を明らかにすることを目的としていた。その計画に従い、平成24年度には酵素化学的な検討を行った結果、目標を概ね達成することが出来た。また、個体への適用に向けての準備段階として放射性同位体による標識の反応条件の検討を行い、ヨウ素125を導入した標識体を合成した。これらのことから、本年度の目標は達成したと考えた。また、酸化ストレス障害に関連して肝障害に注目し、当初の計画には組み込んでいなかった、肝の酸化ストレス障害による胆汁うっ滞を可視化する、新たなプローブ候補化合物も得ることが出来た。このような理由で、本研究は当初の計画以上に進展していると判断した。当初、平成23年度の研究計画においては酸化ストレスの非侵襲的なバイオイメージング可能とする新規SPECTプローブの開発を目的とし、その基礎的な検討を行う事を予定していた。そして、その計画に沿って、プローブの設計・合成およびそのcold体のin vitroにおける評価を行った。その結果得られたプローブ候補化合物は酸化ストレスのイメージングを行うに十分な活性酸素種との反応性を有するとの結果を得ており、この点で本年度の目標は達成したと考えた。また、それらのプローブ候補化合物を合成し、評価していく中で当初の計画には組み込んでいなかった、低酸素状態と低pH状態に対して集積していく、新たなプローブ候補化合物も得ることが出来た。この候補化合物は画像診断のみならず、組織選択性の高い治療薬など、様々な応用が考えられる。平成23年度には化学的な反応性の検討を行い、平成24年度にはそれをうけて酵素化学的検討を行い、生体内におけるプローブ候補化合物の挙動の検討を行った。平成25年度にはそれを更に拡張し、培養細胞を用いて候補化合物の細胞内への取り込み速度と蓄積量の評価を行う。その際、細胞で酸化ストレス状態を引き起こすような処理を行い、無刺激の細胞と比較検討する。
イネの低窒素環境下におけるヒストンのアセチル化調節による光合成の制御

無窒素条件下で栽培した植物体のRubisco遺伝子の発現量は窒素を十分に与えて栽培した植物体と比較して約1/15に低下していた。この時Rubisco遺伝子のコード領域におけるRNAポリメラーゼIIの結合レベルは窒素を十分に与えて栽培した植物体と比較して無窒素条件下では約1/12に低下していたことから、窒素不足によるRubisco遺伝子の発現量の低下は転写レベルでの制御を伴っていることが示唆された。そこで、Rubisco遺伝子のクロマチン構造について検討した。Rubisco遺伝子のプロモーター領域およびコード領域における単位DNAサイズ当たりのヌクレオソーム量は無窒素条件下にすることにより増加した。したがって、Rubisco遺伝子は窒素レベルの低下によりクロマチン構造が凝縮するため、転写活性が低下するものと考えられる。また、転写の活性化に関わるヒストンH3のN末端より4番目のリシンのトリメチル化(H3K4me3)、9番目と14番目のリシンのアセチル化(H3K9acとH3K14ac)は、プロモーター領域およびコード領域のいずれにおいても無窒素条件下にすることによりレベルが低下した。一方、転写抑制に関わるヒストンH3のN末端より9番目のリシンのジメチル化(H3K9me2)レベルはコード領域においてのみ無窒素条件下にすることによって低下した。以上の結果より、Rubisco遺伝子は窒素レベルの低下によりクロマチン構造が凝縮すること、及び転写の活性化に関わるH3K4me3、H3K9ac並びにH3K14acレベルが低下し、転写抑制に関わるH3K9me2レベルが高まることによって転写活性が低下し、発現量が減少することが示唆された。研究実施計画の通りに、Rubisco遺伝子の低窒素条件下における発現抑制がヒストンH3の修飾にともなう転写レベルで制御されていることが示めせたため。1.イネの核ゲノムに存在するヒストン脱アセチル化酵素遺伝子の中から窒素濃度が低下すると発現レベルが上昇するヒストン脱アセチル化酵素遺伝子を明らかにする。2. 1.で見出したヒストン脱アセチル化酵素遺伝子について、発現量を減少させた形質転換体および発現量を増加させた形質転換体を作出し、Rubisco遺伝子のクロマチン構造、ヒストンH3テールのアセチル化レベル、転写活性、発現量および光合成能力を野生型のものと比較、検討する。3.光合成能力の高いハバタキ、光合成能力の低いササニシキと日本晴について、窒素濃度を変えて栽培し、穂揃い期に止葉のRubisco量、Rubisco遺伝子の発現量、Rubisco遺伝子のクロマチン構造及びヒストンH3テールの修飾レベル、光合成速度と1.で見出したヒストン脱アセチル化酵素遺伝子の発現量との関係を比較、検討する。
混合原子価クラスター錯体の特異的電子過程を用いる反応系の開発

アミドを配位子とする白金の混合原子価多核錯体である白金ブルーを合成し、まずその多核構造を単結晶X線構造解析により明らかにした。次に、その特異的多電子移動反応を電気化学的測定法(サイクリック・ボルタンメトリー、回転リングディスク法等)により明らかにした。次に、これらの基礎的研究に基づいて、これらの錯体の多電子移動反応の応用として、(1)ルテニウムのビピリジン錯体を光触媒、メチルビオロゲンを電子伝達剤とし、白金ブルーを水素発生用触媒とする、水の可視光照射水素発生反応の研究(2)白金ブルーの分子状酸素との反応性と、多電子移動反応を応用した、O_2還元電極触媒機能の研究を行った。(1)の反応系において、白金ブルーは金属錯体としては既報の錯体に比べて優れた水素発生能を示すが、白金コロイドとはほぼ同等であり、それ以上のものは見出されなかった。(2)の反応系では、白金ブルーの一段階四電子反応が有効に生かされ、O_2のH_2Oへの電解還元が、酸性水溶液中で0.4V(vs.SCE)付近という、比較的高電位で起こった。以上のように、白金ブルーは多電子酸化還元試剤としてO_2やH_2Oの酸化還元反応に極めて有用な金属錯体であることが確かめられた。
妊娠子宮におけるサイトカインの役割に関する生殖免疫学的研究

哺乳類の妊娠子宮では種普遍的に顆粒リンパ球が有意に出現する。マウスでは、顆粒性間膜腺細胞と呼ばれる子宮NK細胞が有意に出現する。今回の子宮NK細胞とサイトカインの関連に関する一連の実験から、以下のことが分かった。(1)子宮NK細胞は胎盤形成期にTGF-βを、胎盤完成期にEGFを分泌し、子宮NK細胞が栄養膜の分化増殖に関わっていることが分かった。(2)着床遅延マウスを使って、妊娠初期での子宮NK細胞の分化はプロジェステロンによって促進された。その分化に着床現象そのものは必ずしも必要でないことが分かった。(3)日本産野生マウス分娩後の子宮における成熟型子宮NK細胞の存在は本マウスでの子宮NK細胞がFasを発現しないことによることが分かった。(4)子宮NK細胞欠損マウスTgE26では、間膜腺と基底脱落膜内の放射状動脈の分岐が不完全で、特に胎盤形成期での蛇行や迂曲が見られず、血管内皮の肥厚が見られた。このため、局所での高血圧が起こり、流産が誘起されたものと示唆された。すなわち、子宮NK細胞は血管新生・構築を通して胎盤形成や胎子発育に重要な役割を持つと考えられた。(5)IL-2ノックアウトマウスでも子宮NK細胞が分化したことから、IL-2Rβ鎖を機能的レセプターとして使うIL-15も分化因子と考えられた。(6)IL-2Rβ鎖過剰発現遺伝子改変マウスで胎盤形成期に流産が誘発された。これはIL-2Rβ鎖の過剰発現により、IL-15が子宮NK細胞のきわめて低い細胞障害性を増強させた可能性が示唆された。妊娠期の子宮に有意な細胞集団として認められる顆粒性間膜腺(GMG)細胞、子宮NK細胞、は胎盤形成に不可欠であることが示唆されている。GMG細胞は骨髄由来であり、プロジェステロンやエストロージェンの影響を受けるが、胎子からの影響を受けず、子宮内膜の脱落膜化反応に伴って分化する。これまでにサイトカインとGMG細胞との関連について以下の点を明らかにした。(1)胚着床に必要不可欠な白血病阻止因子(LIF)を産生していた。IL-1およびCSF-1(M-CSF)も産生していた。(2)1L-2レセプターのα,β,γ-鎖のいずれも持っているが、IL-2に対する感受性はきわめて低かった。(3)前駆細胞は細胞外基質レセプターを有するが、その成熟につれてラミニンとコーラゲンレセプターが喪失した。(4)その走化性は細胞外基質の存在と緊密な関係を有する。(5)リンパ組織微小環境に免疫不全の原因を有するaly/alyマウスでは、GMG細胞の分化は、間膜腺の発達に影響を与える結合組織の不全により、遅延した。特にICAM-2との関連が示唆される。(6)胎盤完成期以後は妊娠子宮内の腫瘍壊死因子(TNF)-α濃度が増加した。一方、この時期にGMG細胞はアポトーシス様変化を見せた。(7)遺伝的にFas抗原を欠損しているMRL/Mpj-lpr/lpr(lpr)マウスでは、妊娠16日でも明瞭に存在し形態的に顆粒の異型化は見られたが、典型的なアポトーシス像は見せなかった。(8)GMG細胞のFas抗原は胎盤形成期に発現せず、その完成期以後に発現した。(9)培養GMG細胞へのFasリガンド添加は細胞にアポトーシスを誘導した。マウスの着床・胎盤形成過程において、顆粒性間膜腺細胞と呼ばれる子宮NK細胞が有意に出現し、血管新生・構築を通して胎盤形成や胎子発育に重要な役割を持つ。

今回の子宮NK細胞とサイトカインの関連に関する一連の実験から、以下のことが分かった。(1)子宮NK細胞は上皮増殖因子(EGF)を胎盤形成後も分泌しており、特にこの分泌能はasialoGM1刺激によって増強された。asialoGM1表面抗原は胎盤完成後に発現するので、このことは重要である。(2)分娩遅延マウスを使って、妊娠後期での子宮NK細胞のアポトーシスはプロジェステロンによって抑制されたが、プロジェステロンはFas/Fas-L依存のアポトーシスを完全には抑制できなかった。(3)日本産野生マウスでは分娩後も成熟型子宮NK細胞が存在し、そのため次回の妊娠は着床不全を示した。これは妊娠後期での子宮NK細胞のアポトーシスが次回の妊娠成立に必要な生理学的事象であることを示している。(4)IL-2Rβ鎖過剰発現遺伝子改変マウスにおいても、子宮NK細胞が分化したことから、子宮NK細胞はLy49G2^+/NK1.1細胞であることが明確となった。(5)IL-2ノックアウトマウスでも子宮NK細胞が分化したことから、IL-2以外のサイトカインで、IL-2Rβ鎖を機能的レセプターとして使うものがあることが分かった。(6)IL-2Rβ鎖過剰発現遺伝子改変マウスで胎盤形成期に流産が誘発されたことから、IL-2Rβ鎖の過剰発現により、子宮NK細胞のきわめて低い細胞傷害性が高まった可能性が示唆された。マウスの着床・胎盤形成過程において、顆粒性間膜腺細胞と呼ばれる子宮NK細胞が有意に出現し、血管新生・構築を通して胎盤形成や胎子発育に重要な役割を持つ。(1)胎盤形成期に子宮NK細胞はTGF-βを分泌し、前年度明らかにしたEGFの分泌と合わせて、子宮NK細胞が栄養膜の分化増殖に関わっていることが分かった。(2)着床遅延マウスを使って、妊娠初期での子宮NK細胞の分化はプロジェステロンによって促進された。その分化に着床現象そのものは必ずしも必要でないことが分かった。(3)日本産野生マウス分娩後の子宮における成熟型子宮NK細胞の存在は本マウスでの子宮NK細胞がFasを発現しないことによることが分かった。(4)子宮NK細胞欠損マウスTgE26では、間膜腺と基底脱落膜内の放射状動脈の分岐が不完全で、特に胎盤形成期での蛇行や迂曲が見られず、血管内皮の肥厚が見られた。このため、局所での高血圧が起こり、流産が誘起されたものと示唆された。(5)IL-2ノックアウトマウスでも子宮NK細胞が分化したことから、IL-2Rβ鎖を機能的レセプターとして使うIL-15も分化因子として考えられた。
並行型ソフトウェア開発の工数・開発期間超過シミュレーション

予備研究として,ソフトウェア開発工数の予測研究の動向調査および実データを用いた工数と開発期間の予測モデル分析を行った。その上で,開発工数や開発期間に大きな影響を及ぼすソフトウェア欠陥の混入・除去に焦点を当て,その予測モデルと,品質水準をパラメータとした並行型ソフトウェア開発におけるシミュレーションモデルを構築した。本年度の成果として、まず、論文「ソフトウェア開発コスト予測研究の動向と課題」において、ソフトウェア開発コスト予測に関する従来研究の動向を俯瞰し、本研究が用いるシミュレーションによるコスト予測アプローチの有効性および妥当性について議論した。また、学会発表「ソフトウェアプロダクトライン開発と流用開発のコスト比較」において、ある特定のソフトウェアプロダクトライン開発を想定した場合のコスト予測を、簡易シミュレーションにより行った結果を発表した。これらは、本研究の目的の1つとして掲げた「多様な目的に利用可能であるシミュレーションモデルを提供すること」の一部として含まれる成果である。一方、もう1つの研究目的である「不確実性の下での最適なプロジェクト計画の立案支援を行うこと」については、研究論文や学会発表として現時点では成果を示すに至っていないが、平成21年度の成果公表に向けて着実に進めているところである。本研究の意義は、大規模・複雑化し、しかも開発期間の短期化が求められるソフトウェア開発において、妥当な品質レベルのソフトウェア製品群の開発戦略を策定する際に妥当な予測を与えることにある。とくに、研究発表で示した内容は、実務で一般に取り入れられている流用開発に対して、並行型ソフトウェア開発の具体例であるソフトウェアプロダクトライン開発の効果を比較したものであり、事例による議論には至っていないながらも、産業界にとって役立つ思考実験の結果であると考える。平成21年度は、事例での検証も視野に入れて、引き続き研究を実施する計画である。並行型ソフトウェア開発におけるシミュレーションモデルの構築にあたり、A社(仮名)における実プロジェクトデータを用いたモデル構築の研究を行った。ここでは、欠陥除去率(開発プロセスにおける欠陥見逃しの少なさを表す指標)が、並行型開発における後続プロジェクトの経過に伴って逓減する現象に着目し、これが信頼度成長モデルに従って逓減する場合と、途中経過までに得られた実測値の情報を考慮した上で逓減する場合を比較し、並行型開発全体における見逃し欠陥の影響を評価できるシミュレーションモデルの構築を行った。シミュレーションモデルの構築にあたっては、ベイジアンネットワークの分析ツールGeNieを利用し、いくつかの要因を確率変数としてモデル化し、計算機上でシミュレーション可能なモデルを構築した。本研究を実データで評価し、その予備的成果を学会にて報告した。また,これとは異なるB社について、製品系列開発におけるリビジョン(改版)記録の分析し、より大規模かつ長期間にわたる並行型ソフトウェア開発のデータを分析し、論文として発表した。本研究は、シミュレーションモデルに関する直接的な研究ではないものの、現実のソフトウェア開発で生じている事象を詳しく理解し、シミュレーションモデルの洗練を行う上で意義ある分析である。さらに、C社の派生開発における開発プロセスおよび品質データにアクセスできる状況を確保し、生データの解析に着手した。このデータはA社とは性質が異なる並行型ソフトウェア開発であり、複数データによるモデルの評価が期待できる。C社のデータにアクセス可能となったのが本年度の終盤であったことから、本年度における公表成果はないが、来年度につなげる予定である。ソフトウェア開発の工数および開発期間の予測において影響を与える要因の一つであるソフトウェア品質に着目し、欠陥データの測定方法と、これを用いた品質予測モデルに関する研究を行った。測定方法については、既存の国際規格や技術標準において欠陥の測定方法が十分な精度で定義されていないこと、およびこれに言及する先行研究がないことに着目し、ソフトウェア開発ライフサイクルにおける欠陥測定の一貫性を保つことを目的とした測定方法を提案した。この方法の妥当性を議論するとともに、アンケート調査に基づいて測定方法のバラツキが組織によってどの程度存在するのかを提示した。ここで提示した欠陥測定方法はさまざまな機会で広く産業界に提示しており、一定の賛同が得られている。また、欠陥データをワイブル分布の一種であるレイリーモデルに適用するにあたって、(1)連続型変数を前提としているレイリーモデルに対して離散的かつ等間隔ではなく測定された欠陥データを適用する方法、(2)欠陥予測数に近い摘出済み欠陥数が得られているときの欠陥数の区間予測において条件付き確率の考え方を適用する方法、(3)計数データである欠陥データに対して一般化線型モデルを適用することの妥当性、の3点について実データの分析に基づいて学会発表を行った。ソフトウェア品質リスクは、ソフトウェア開発工数の予測モデルを検討するにあたって無視できない大きなリスク要因である。その根本となる測定方法と欠陥数予測モデルに関する成果を、工数予測モデルに結びつけることが今後の課題である。
肺サーファクタント蛋白質の新作用を応用した肺傷害・線維化制御

本研究は、肺傷害・線維化およびアレルギー性気道炎症の抑制因子としての肺サーファクタント蛋白質(SP-A)の重要性とそのメカニズムを明らかにし、その機能を応用した治療法へ橋渡しとなる成果を得ることを目的として遂行された。SP-Aのノックアウトマウスでは野生型マウスに比べ、ブレオマイシン刺激下で肺内炎症と線維化が有意に増強した。さらにSP-Aを気道から投与したところ、炎症が抑制された。さらにin vitro実験によって、SP-Aの炎症抑制効果はブレオマイシンと可溶性トル様受容体(sTLR2)との結合阻害作用に基づくことを明らかにした。また、気道のアレルギー反応を抑制する効果も確かめられた。肺胞上皮細胞由来の肺サーファクタントは、肺胞虚脱防止作用に加え、多様な病原体に対する自然免疫調節作用を有することで知られている。さらに最新研究によって、感染症以外の炎症性病態において抗炎症・抗線維化作用を示すことが明らかになってきた。一方、急性肺傷害の重要な病理学的変化であるびまん性肺胞傷害(DAD)は致死的転帰を予見させ、肺胞上皮細胞障害がその病態の根底にある。また、種々の呼吸器疾患において、アレルギー性炎症や肺線維化もまた、疾病を進行させる重要な病態である。本研究では、肺サーファクタント蛋白質(Sf)の新作用である「抗炎症・抗線維化作用」に着目し、Sfが急性肺傷害、肺線維化、アレルギー性気道炎症に対する保護的作用を示すことを明らかにし、最終的にはSfリコンビナント製剤を治療薬として臨床応用するための橋渡し研究を行う。初年度にSP-A(-/-)、hSP-A1or hSP-A2発現マウスを用いた肺傷害/肺線維化/アレルギー性気道炎症を作成する予定としていたが、SP-A(-/-)をブレオマイシン感受性の高いC57BL/6マウスにバッククロスを行うため時間を要している。週齢8週のSP-A(-/-)マウス、及び野生型C57BL/6マウスに経気道的にLPS、ブレオマイシンを投与し肺傷害モデルおよび肺線維化モデルを作成した。マイクロスプレイヤーを用いてブレオマイシンを経気道投与したところ、薬剤投与7日目に気管支肺胞洗浄液中の好中球数、TNF-αの増加を認め、SP-A(-/-)マウスでは有意に増強していた。ホルマリン固定肺組織の病理組織学的評価では薬剤投与21日目に肺組織の線維化を認め、SP-A(-/-)マウスでは病変の増悪がみられた。一方、急性肺傷害の重要な病理学的変化であるびまん性肺胞障害(DAD)は致死的転帰を予見させ、肺胞上皮細胞障害がその病態の根底にある。また、種々の呼吸器疾患において、肺線維化も疾病進行の重要な病態である。本研究では、肺サーファクタント蛋白質(Sf)の新作用である「抗炎症・抗線維化作用」に着目し、Sfが急性肺傷害、肺線維化に対する保護的作用を示すことを明らかにし、最終的にはSfリコンビナント製剤を治療薬として臨床応用するための橋渡し研究を行う。初年度にSP-A(-/-)、hSP-A1or hSP-A2発現マウスを用いた肺傷害/肺線維化を作成した。ブレオマイシンを経気道投与したところ、薬剤投与7日目に気管支肺胞洗浄液中の好中球数、TNF-αの増加を認め、SP-A(-/-)マウスでは有意に増強していた。Native SP-A、はシリカ投与で刺激したラットの気管支肺胞洗浄液より分離精製し、recombinant SP-AはCHO細胞を用い作成した。SP-A(-/-)マウス、及び野生型C57BL/6マウスの肺傷害モデルおよび肺線維化モデルに肺コレクチン(SP-A)を投与したところ、気管支肺胞洗浄液中の好中球数減少、TNF-αの低下を認め、炎症が制御されていた。SP-A(-/-)、hSP-A1or hSP-A2発現マウスを用いた肺傷害/肺線維化を作成し、その評価を行うことができた。さらに、肺コレクチン(SP-A)を投与し、炎症制御効果があることを明らかにした。肺胞上皮細胞由来の肺サーファクタント(Sf)は、肺胞虚脱防止作用に加え、多様な病原体に対する自然免疫調節作用を有することで知られている。本研究では、肺サーファクタント蛋白質(SP)の新作用である「抗炎症・抗線維化作用」に着目し、Sfが急性肺傷害、肺線維化、アレルギー性気道炎症に対する保護的作用を示すことを明らかにし、最終的にはSfリコンビナント製剤を治療薬として臨床応用するための橋渡し研究を行うことを目的としている。初年度にSP-A(-/-)

マウスを用いた肺傷害/肺線維化/アレルギー性気道炎症を作成した。週齢8週のSP-A(-/-)マウス、及び野生型C57BL/6マウスに経気道的にLPS、ブレオマイシンを投与し肺傷害モデルおよび肺線維化モデルを作成した。野生型マウスでは薬剤投与7日目に気管支肺胞洗浄液中の好中球数、TNF-αの増加を認めた。SP-A(-/-)マウスではその変化がさらに著しかった。病理組織学的評価でも、薬剤投与21日目の肺線維化は野生型に比べSP-A(-/-)マウスで著しかった。野生型マウスおよびSP-A(-/-)マウスの肺傷害モデルおよび肺線維化モデルに肺コレクチンであるSP-Aを投与したところ、気管支肺胞洗浄液中の好中球数の減少、TNF-αの低下を認め、炎症が制御されていることが示唆された。SP-AとTLR2の結合性について表面プラズモン共鳴(ビアコア)を用いて検討を行った。ブレオマイシンはsTLR2と特異的に結合した。またさらにSP-A、ブレオマイシン、sTLR2の三者の結合性を検討したところ、ブレオマイシンとsTLR2との結合はSP-Aにより阻害された。この結果から、SP-Aのもつ抗炎症作用は、TLR2と結合することでブレオマイシン-TLR2結合を阻害し、細胞内はシグナル伝達を抑制するメカニズムによると推定された。本研究は、肺傷害・線維化およびアレルギー性気道炎症の抑制因子としての肺サーファクタント蛋白質(SP-A)の重要性とそのメカニズムを明らかにし、その機能を応用した治療法へ橋渡しとなる成果を得ることを目的として遂行された。SP-Aのノックアウトマウスでは野生型マウスに比べ、ブレオマイシン刺激下で肺内炎症と線維化が有意に増強した。さらにSP-Aを気道から投与したところ、炎症が抑制された。さらにin vitro実験によって、SP-Aの炎症抑制効果はブレオマイシンと可溶性トル様受容体(sTLR2)との結合阻害作用に基づくことを明らかにした。また、気道のアレルギー反応を抑制する効果も確かめられた。研究開始の準備としてSP-A(-/-)マウスと肺傷害/肺線維化モデルを作成し、その評価を行うことが出来た。次年度は最終年度となるが、TLRsと肺コレクチンの結合性について検討を進める。さらに、TLR2やTLR4のリガンドであるpeptidoglycanやlipopolysaccharideを用いてTLRsを介するTNF-αなどの炎症性サイトカイン産生に対する肺コレクチンの効果を検討する。医歯薬学当初予定ではrecombinant SP-A,SP-Dを多く使用し、合成蛋白の精製を多量に行う予定であったが、シリカ投与ラットから精製したSP-A,SP-Dも使用可能であったため、試薬購入費が少なくなった。SP-A(-/-)、hSP-A1or hSP-A2発現マウスを用いた肺傷害/肺線維化/アレルギー性気道炎症を作成する予定としていたが、SP-A(-/-)をブレオマイシン感受性の高いC57BL/6マウスにバッククロスを行うため時間を要したため、マウスの使用数が少なくなっている。最終年度に合成蛋白の精製をさらに追加で行う予定であり、TLR蛋白の合成を行うため、試薬購入費が増える見込みである。次年度にhSP-A1 or hSP-A2発現マウスの作成を行うこととする。また、当初の予定肺傷害モデルおよび肺線維化モデルに肺コレクチン(SP-A、SP-D)を投与する。
BBN膀胱発癌実験モデルを用いた膀胱腫瘍組織中のPyNPase活性の検討

Pyrimidine Nucleoside Phosphorylase (PyNPase)は、チミジンホスホリラーゼ(TdRPase)とウリジンホスホリラーゼ(UdRPase)の総称であり、ヒトにおいてはTdRPaseが、ラットやマウスなどの齧歯類においてはUdRPaseが分布している。教室においても、preliminary studyとしてinformed consentの得られた膀胱癌症例の腫瘍組織と正常組織のPyNPase値を測定し、腫瘍組織内活性が高いことを確認した。そこで、ラットならびにマウスを用いて、N-butyl-N- (4-hydroxybutyl) nitrosamine (BBN)投与により発生する膀胱腫瘍および正常膀胱の組織中PyNPase値を測定し、臨床例における測定結果と比較検討した。実験方法は、0.05%BBNを投与するラット膀胱発癌実験モデルを用いて、経時的に屠殺した後、膀胱のPyNPase値を測定した。動物は、F344雄性ラット130匹を用い、第1群: 0.05%BBN 8週投与群で、屠殺は4, 8, 12, 16, 20週、第2群: 0.05%BBN 12週投与群で、屠殺は12, 16, 20週、3群: BBN非投与の対照群で、屠殺は4,8,12,16,20週の3群に分けた。第1および2群は実験途中に各10匹、最終の20週のみ各20匹の屠殺を行い、第3群は全期間を通じて各6匹ずつ屠殺を行った。各群とも半数はPyNPase測定用に、半数は病理組織の検索用に供し、PyNPase値はELISA法にて測定した。その結果、膀胱のPyNPase値は第1群で経時的に24.4, 28.1, 42.0, 28.9, 38.3、第2群で24.4, 28.1, 50.8, 27.5, 33.4、第3群で25.7, 30.6, 30.3, 19.5, 31.9 (μgFU/mg protein/hr)を呈した。病理組織学的結果は、従来の結果と同じく経時的にsimple hyperplasia, nodulopapillary hyperplasiaを経て、20週時には全例においてcarcinomaの発生がみられた。PyNPase値の経時的変動に一定の傾向はみられなかったが、BBN非投与の正常膀胱ラット群で平均28.1、一方、担癌ラット群で平均36.1を示したことより両群間に有意差がみられた(p<0.001)。目下、マウスにおいても同様の検討を実施中である。
ユ-ゴスラヴィアにおける共和国・自治州間の経済的諸関係と地域経済に関する研究

第1に、南北間の経済的格差是正のために連邦レベルに設けられた「低開発地域開発促進ファンド」(FAD)による資金援助は非効率的であり、有効ではなかった。第2に、自主管理の徹底化をめざす1974年憲法体制が資本の自由な移動を妨げていたので、先進地域から低開発地域への直接投資もなかなか進まなかった。第3に、統一的なユ-ゴ市場の重要性が強調されていたにもかかわらず、現実にはその逆に、1970年代に経済の地域的閉鎖傾向が進んだ。ボスニア=ヘルツゴヴィナ共和国を例にとってみると、共和国の領域外で調達された商品の割合は1970年には36.9%であったが、1978年には27.1%に低下した。歴史の趨勢とは逆に、むしろ旧ユ-ゴスラヴィア国内では共和国・自治州相互間のしきいが高くなった。このような傾向は1974年憲法体制が共和国・自治州に大幅な権限が与えたことから始まったと考えられる。そのうえ、1977年の外資取扱・対外信用法は各共和国・自治州に、おのおのが国際収支・対外収支ポジションを作成し、予定した輸出と外資収入を実現することを義務づけていたが、これは実際には、共和国・自治州をして他の共和国を犠牲にしてまでも自領域内の外貨収入を増やし、外貨収支の帳尻を合わせるよう行動することを促した。こうして、経済の地域的閉鎖傾向がいっそう進むとともに、これらの共和国・自治州は直接、世界経済と結びつくようになった。ユ-ゴスラヴィア社会主義連邦共和国の分裂傾向は経済的にはすでに1970年代初めに始まっていたことが確認された。ユ-ゴにおける社会主義の崩壊、より具体的には1974年憲法体制の破綻が深刻な民族対立を招いた。しかしながら、独立した先進共和国も世界市場においては競争力がないため、旧ユ-ゴを構成した国々は経済面では何らかの形での緩やかな結びつきを必要としている。第1に、旧ユーゴスラヴィアの地域経済に関する文献・統計に基づき、北の先進共和国、南の低開発共和国とコソヴォ自治州、そして中間に位置するセルビア共和国の経済構造を明らかにすることができた。第2に、1965年以降の各共和国・自治州の経済的な相互連関を調べてきた。統一的ユーゴ市場の重要性が強調されていたにもかかわらず、現実にはその逆に1970年代に経済の地域的閉鎖傾向が進んだ。ボスニア=ヘルツェゴヴィナ共和国を例にとってみると、共和国の領域外で調達された商品の割合は1970年には36.9%であったが、1978年に27.1%に低下した。歴史の趨勢とは逆に、むしろ旧ユーゴスラヴィア国内では共和国・自治州相互間のしきいが高くなったのである。このような傾向は1971年憲法修正により共和国・自治州に大幅な権限が与えられたことから始まったと考えられる。そのうえ、1977年の外資取扱・対外信用法は各共和国・自治州に、おのおのが国際収支・対外収支ポジションを作成し、予定した輸出と外貨収入を実現することを義務づけていたが、これは実際には、共和国・自治州をして他の共和国を犠牲にしてでも自領域内の外貨収入を増やし、外貨収支の帳尻を合わせるよう行動することを促した。

ユーゴスラヴィア社会主義連邦共和国の分裂傾向は経済的にはすでに1970年代初めに始まっていたことが確認された。第1に、「低開発地域開発促進ファンド」(FAD)について研究した。ユ-ゴスラヴィアでは分権化が進められた結果、連邦は経済面での権限の大部分を失った。しかし、共和国・自治州間の経済的格差を縮小するために、1965年に連邦レベルにFADが設けられた。各共和国・自治州は分担金として社会的生産物(GDPにほぼ匹敵する概念)の1.97%相当の資金をこのファンドにプールし、ここから長期にわたって低利で低開発地域に融資された。実質的には経済的に豊かな北の共和国・自治州(スロヴェニア、クロアチア、ヴォイヴォディナ)からの南への援助であった。1981-85年に最大の援助を受けたのはコソヴォ自治州であった(全体の42.6%)。非生産的投資にかなりの援助資金が用いられていたという配分基準上の問題がある。また、生産的投資も資本係数の高い施設に向けられたので、現地での雇用の拡大につながらなかった。より深刻な問題は低開発地域の人口増加率の高さであった。それゆえ、FAD資金は地域間の格差是正には有効ではなかった。第2に、直接投資について研究した。先進地域はFAD資金による援助よりも低開発地域への直接投資の方が重要であると主張してきたが、先進地域からの直接投資はなかなか進展していない。それた、自主管理の徹底化をめざす1974年憲法体制が資本の自由な移動を妨げていたからであった。こうして、FADにたいして北および南の両方の共和国(自治州)から不満が高まっていき、ユ-ゴ連邦の一体性はこの面でも揺らぎだしたことが確認された。
拡散燃焼のモデリングに関する研究

拡散燃焼は多くの熱機関や燃焼装置の主過程であって、実用上きわめて重要な現象であるが、その複雑さのためまだ未知の点が多い。本研究では、定常拡散燃焼に関する知見を集めて合理的なモデルを確立するとともに、ディーゼル機関にみられる非定常拡散燃焼に係わる諸過程とそのモデリングの手法の確立をめざしている。本年度に実施した研究内容とその主な成果はおよそ次のとおりである。定常拡散燃焼については、反応を伴う乱流平板境界層における2方向速度の3重相関までの乱流統計量を求め、その特性とモデル化の可能性を示した。また、噴流拡散火炎内の乱れ生成が火炎の存在によって遅れること、ノズル出口の乱れは分子粘性が直接乱れを消散させると考えると表現できる、などが示され、さらに同軸層流拡散火炎の放射特性を記述するモデルが導かれるとともに、火炎内のすす粒子の生成と挙動を移動速度論的立場からモデリングされた。そのほか、メタン-空気同軸拡散火炎に化学動力学を考慮したモデルが提案され、反応経路が予測された。非定常拡散燃焼については、圧縮点火機関のシリンダ内ガス流動が3次元数値シミュレーションによる予測されるようになった。また、燃焼室形状と乱流特性量との関連およびそれらの燃焼特性に及ぼす影響が示されたほか、確率過程論モデルによるディーゼル燃焼の予測方法が整備された。加えて、レーザホモダイン法による乱れの直接測定法が開発された。噴霧および噴霧燃焼については、壁面に衝突する非定常噴流の挙動、空気過流中の噴霧の蒸発および拡散の状況、などが明らかにされたほか、光学的方法により噴霧内の空気過剰率分布が推定された。さらに、超臨界条件下にある噴霧の滴群の蒸発および燃焼を記述する理論モデルが導かれた。
糖尿病夫婦の疾病受容プロセスの解明と家族介入方法の開発

本研究の目的は,NBM(narrative-based medicine;物語に基づく医療)の理念を有する医療人類学的アプローチの視点から,糖尿病を有する夫婦の疾病受容プロセスを解明し,具体的な臨床介入の方法を提唱することであった。平成30年度は,以下の成果を得た。《成果1》文献をもとに夫婦の適応プロセスを理解するための理論枠組みを検討した。具体的には,糖尿病患者の家族・夫婦に対するアプローチ方法および家族介入研究の成果を整理し,糖尿病患者の個人支援と家族支援について,支援パラダイムの捉え直しを行なった。文献の詳細な検討から,糖尿病を抱える患者と家族の支援の文脈では,糖尿病のケアの場に「患者」だけでなく「家族員」も含めて考える「家族全体をサポート対象と考える支援体制」が求められることが明らかになり,糖尿病を「個人の病い」と捉える視点から「家族の病い」と捉える視点へと移行させて心理支援を考えていく必要性が示された。本成果は,家族心理学年報第37号に発表した。《成果2》糖尿病を有する夫婦の適応プロセスの解明に関する面接調査を実施した。調査対象者のリクルートとして,協力の得られた医療機関における募集およびインターネットによる募集を行った。その結果,夫婦4組から応募があった。研究説明と同意書の取り交わしを行ない,面接調査(適応プロセスに関する聞き取り)を実施した。成果として,夫婦それぞれが糖尿病をどのように認識し,個人としてどのように対処しようとしてきたか,また夫婦としてどのように対処しようとしてきたかについての貴重な「病いの語り」のデータが得られた。本研究では,(1)糖尿病を有する夫婦の疾病受容プロセスを解明し,(2)具体的な臨床介入の方法を提唱することを目的としている。(1)については,目標症例である4組に対して面接調査を実施し,現在,データを収集および分析を進めている段階であり,順調に進展している。なお本研究ではDepth interview法(対象者に複数回面接を実施する方法)を採用しているため,引き続き「分析→調査(データ収集)→分析→調査(データ収集)→...」を繰り返す予定である。(2)については,昨年度の成果として開発した支援ツールや本年度の成果である支援パラダイムの整理を踏まえて,糖尿病関連学会や心理関連学会,各種の研究会・研修会において専門家間での情報交換・意見交換等を行ない,糖尿病を抱える家族・夫婦に対する具体的な臨床介入の方法を検討する準備を進めている。以上,(1),(2)ともに順調に研究を進展できていることから,「おおむね順調に進展している」と評価した。(1)に関しては,今後,Depth interview(対象者に複数回面接を実施する方法)を実施していく。具体的には,聞き取りしたデータを逐語データとして書き起こし,データを複線径路・等至性モデリング(Trajectory equifinality modeling: TEM =質的分析の一種)を用いて分析する。そして,その結果を用いて4組の夫婦に対して2回目,3回目の面接調査を行なっていく予定である。(2)に関しては,糖尿病関連学会や心理関連学会,各種の研究会・研修会において専門家間での情報交換・意見交換等を積極的に進め,家族アプローチに関する専門家の意見の集約を行う。必要に応じて,糖尿病を抱える家族・夫婦に対する臨床介入の方法を検討するパネル・ディスカッション等の場を企画する。平成29年度は,以下の成果を得た。《成果1》夫婦の適応プロセスを理解するための理論枠組みを検討し,調査や臨床場面で使用するための支援ツールを作成し,専門家間で適用可能性を検討した。支援ツールは,糖尿病を有する夫婦は「食の好み」,「健康志向」,「食事づくりの手間」の3要素のバランスをとりながら食事療法に適応していくとする理論枠組み(バランス・モデル;東海林・安保, 2017)に基づいて,夫婦の食事療法への態度や取り組みを評価するためのものである。支援ツールは,バランス・モデルの3領域が線で区切られたA4サイズの白版と,赤・青・黄等の各10枚のチップで構成された。使用方法は,まず患者または配偶者に,重視している程度によって3領域にチップを配分してもらい,その後,配分理由等について個人の語りを聴きとることを想定した。本成果は,第36回日本心理臨床学会学術集会にてポスター発表した。その後,専門家からの意見をもとに,ツールの改善を行なった。《成果2》糖尿病を有する夫婦の適応プロセスの解明に関する面接調査について,倫理委員会への申請を行い承認を得た。調査対象者のリクルートについては,協力の得られた医療機関における募集およびインターネットによる募集を行った。《成果3》夫婦2組に対して面接調査を行い,新たに作成した支援ツールの適用と適応プロセスに関する聞き取りを実施した。(1)については,倫理委員会承認後に面接調査を実施し,現在,データを収集している段階である。目標とする組数が4組であり,さらに縦断的な調査面接を実施予定であるため,調査対象者の継続的なリクルートとデータ収集を行っていく必要がある。