hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
Palis予想の研究と力学系の新しい方向の研究

"のタイトルで45分の招待講演を行ない、11月には、ブラジルで開催された"International Workshop on Robustness and Partial Hyperbolicity"において"On a Palis' conjecture in high dimensions"のタイトルで1時間の招待講演を行なうとともに、セミナーでは3次元の部分双曲性を持つ場合について、各1時間計4回の連続講演を行なった。詳細な証明は長いものになるので、現在部分的にプレプリントを準備中である。また2004年1月に軽井沢で開かれた力学系研究集会では、準備中のプレプリントの内容について1時間の講演を2回行なった。新しい方向の研究としては、Palis予想がSmaleの提起したプログラムをより発展させたものであることから、Smaleのこれまでの足跡をたどり、現在の研究対象であるSmaleとその一派が始めた新しい計算論がどのようなものであるかを、本研究費で購入した文献から調べた。その結果、自分なりに理解したことをまとめたものが、2003年に発行された「数学セミナー」8月号に掲載された現代幾何学の流れを数学者によって解説する連載記事のひとつ「スメール」である。本年度は前年度に準備していたエルゴード閉補題の拡張とその応用に関する論文を完成させた。その成果は、平成16年5月にモスクワで開催された国際会議"Differential Equations and related topics"において発表した。この結果を出発点として本課題の中心目標である高次元Palis予想(一般次元のコンパクト多様体上の微分同相写像はホモクリニック分岐を示すものか、または公理Aを満たすもので近似できる。)の証明に関する論文を書き進めた。この論文で用いた議論は2次元の場合の証明(Pujals & Sambarino, Homoclinic tangencies and hyperbolicity for surface diffeomorphisms, Ann.of Math.151(2000))とは異なり、エルゴード測度の台から出発して双曲性を構成しようとするものである。このアプローチは、これまでいくつかの国際会議で発表してきた結果、その可能性について国際的な興味を喚起しているが、議論の複雑さのため、まだ認められてはいない。そのため前年度は3次元の部分双曲性を持つ場合についてこの議論を確認し、その結果次のような考察を得た。Palis予想の証明における最大の困難であるリアプノフ指数ゼロを消去する部分は一般の場合とあまり変わらない議論が必要となるが、その後、異なるインデックスを持つ周期軌道の間のサイクルを連結補題を用いてつくり出すことで公理Aを導く部分については、一般の場合とかなりの隔たりがある。つまり、自明でない議論の追加が必要である。そこで本年度は、この部分の議論をまとめる作業を中心に行った。新しい方向の研究については、位相的エントロピーの値が力学系の分岐によってどのように変化するかという問題に興味を持ち、コンピュータによる数値実験も含めて最近の動向を調べた。本年度は、関係する研究集会が2つ開かれたので、それらに参加した。
MAPキナーゼスーパーファミリーによるIL-2産生の制御機構の解析

IL-2の産生は種々の転写調節因子の協調的な活住化によって厳密に制御されている。我々は、細胞外からのシグナルを核内へと伝える主要なシグナル伝達分子であるMAPKスーパーファミリーに着目して、IL-2産生のシグナル伝達経路の解析を行った。MAPKスーパーファミリーの活性化を特異的に抑制する阻害剤、ならびにMAPKスーパーファミリーの上流因子の優勢不能型変異体の発現等の手法を組み合わせることで、IL-2産生にMAPKスーパーファミリーの協調的な活性化が必須であることを明らかにした。さらに、上流因子の恒常活性型変異体を発現させることでIL-2の遺伝子発現が増強されることも見い出した。しかし、MAPKスーパーファミリーの活性化のみではIL-2の遺伝子発現を誘導することができず、他のシグナル伝達分子の関与が重要であることが示唆された。そこで、細胞内のカルシウム濃度に応じて活性化されるカルシニューリン/NFAT経路に着目して恒常活性型のNFAT(RHR4)の作製を行い、MAPKスーパーファミリーの上流因子の恒常活性型変異体(dMEKK1)とともに細胞に導入したところ、IL-2の遺伝子発現が誘導された。現在、dMEKK1以外のコンストラクトを用いて、同様の現象が観察されるか検討中である。MAPKスーパーファミリーの各分子がIL-2産生のシグナル伝達経路におよぼす影響を評価するために、MKK6(p38の上流因子)の優性不能型変異体、ならびにMKK7(JNKの上流因子)の優性不能型変異体を作製した。これら変異体を、IL-2遺伝子の転写調節領域の下流にルシフェラーゼ遺伝子を組み込んだレポーター遺伝子とともにヒトT細胞株であるJurkat細胞にtransfectして、IL-2遺伝子の発現調節機構への影響を調べた。その結果、MKK6の優性不能型変異体ならびにMKK7の優性不能型変異体は、ともにT細胞の活性化にともなうIL-2の遺伝子発現を抑制することが明らかとなった。我々はp38の特異的阻害剤であるSB203580を用いた際にも同様にIL-2の遺伝子発現が抑制されることを見い出した。興味深いことに、MKK7の優性不能型変異体とSB203580を組み合わせた際には、より顕著なIL-2遺伝子の発現抑制が観察された。同様の結果はIL-2の転写調節領域に存在するNF-AT領域のリポーター遺伝子を用いた際にも観察された。以上の結果は、MAPKスーパーファミリーに属するp38ならびにJNKのカスケードが、ともにNF-AT領域の活性調節を介してIL-2産生のシグナル伝達経路に関与していることを示唆するものである。以上の新知見をもとに、次年度はMKK6の恒常活性型変異体ならびにMKK7の恒常活性型変異体の作製を行い、p38カスケードやJNKカスケードを恒常的に活性化された際にNF-AT領域を介した遺伝子発現が増強されるか否かを検討する。
卸売流通における「取引の連動性」概念からみたビジネス・モデル展開の分析

本研究は、卸売流通における仕入れ取引と販売取引の連動関係に着目し、その連動関係の意味、連動関係が生じてくるメカニズム、連動関係が変化する要因分析を考察し、それらを通してさらには流通チャネル構造の変化のダイナミズムを考察することを目的としたものである。先ず、既存研究のレビューにより、仕入れ取引と販売取引の連動関係の存在そしてそのメカニズムについて説明が試みられた。そこでは取引関係連動の低いレベルから高いレベルへ向かう展開経路が想定できる。この経路は、取引関係を結んだ初期段階においては費用節約的に仕入れ取引と販売取引を結び付けてゆく場合と、取引関係が進行してゆく後に費用節約的に仕入れ取引と販売取引を結び付けてゆく場合の二つの経路が想定される。さらに、卸売流通機に関するマクロデータに基づき、仕入れ取引と販売取引の連動関係の抽出が行われた。そこでは仕入れ取引誘導型の関係の存在が確認されている。製造業段階の製品取り扱い技術への適応から、仕入れ先行的な取引関係の展開が確認されている。また、卸売業者を対象としたアンケート調査に基づき、近年百貨店や大規模小売業者に対する販売取引は縮小傾向にあり、専門量販店や専門店への販売と中小製造業者との仕入れ取引関係が連動関係を持つようになってきたことも、確認されている。なお、取引関係の連動性からチャネル構造の変化を考察する際に、業態変化の検討が有効である点から、卸売業態の分析も行われた。卸売業態の変化は、特定の小売業態との取引関係及び製造業者との取引関係により規定されることが検討され、本研究の成果がまとめられた。研究計画に従い、今年度は既存研究のレビューを行い、理論的課題を抽出すると共に、仕入れ取引と販売取引という二つの取引の連動性概念モデルの構築を試みた。卸売段階を分析対象として想定し、一つの取引当事者が仕入れ取引と販売取引の両側面に対して、どのような変動・変化を行い得るかを考察している。まだ理論的には精緻化されてはいないが、従来の流通系列化、垂直的統合、製販統合、さらにはSPA等にみられる流通チャネル上の垂直的取引連鎖の形態について、一つの説明枠組みを提案しようという努力の途上である。具体的には、取引費用の低減化と取引先の変化の両軸からみて、仕入れ取引と販売取引両者の取引関係が変化してゆくプロセスを確認しようとする。そして、その際にある種の連動性がみられ、それが阻害される場合には連動しないことになる。その場合には、その阻害要因がどういうもので、どのような条件でそれらが顕在化してくるのかを確認することが求められる。本年度の研究では、これらの説明枠組みの抽出のレベルまでに留まっている。次年度以降の研究では、これらテンタティブなモデルに対して、実証研究を進めてゆくことが、計画されている。この実証研究を通じて、さらなるモデルの精緻化が図られると共に、流通チャネルの変動に対する一つの指針が得られることを期待したい。卸売り段階を分析の対象にしたモデルではあるが、流通チャネル上に現れる取引・取引関係の変化を説明できれば、流通チャネル、さらにはマクロ的な流通システムの変化・変動に対する説明のツールになる可能性があると考えられるからである。今年度は既存研究レビューからの仮説導出、そしてヒアリング調査、アンケート調査に基づく実証分析を中心に行った。現在の取引の連動性概念には、まだまだ多くの問題点がある。モデルとして構築するには、多くの業種・業界での特異性、差異性を包括したものであることが求められる。ケース研究によるヒアリングも、複数業種・業界に対して行われるべきである。しかしながら、今年度の研究では、時間制約もあり代表的な企業2社へのヒアリング調査に留まっている。アンケート調査及びヒアリング調査によって、取引連動性の何らかの関係の存在は、確認できた。また、卸売業者の規模によって、その連動の内容は異なるものであった。さらには、取引相手(製造業者と小売業者)の業態・タイプによって、連動する関係に違いがあるこことも確認された。すなわち、大規模製造業者と一般小売店をつなぐ消費財卸売業者の取引関係はプラス関係を有し、大規模製造業者と百貨店をつなぐ卸売業者の取引関係はマイナス関係を示す。

また、中小規模製造業者と百貨店、量販店・ディスカウントストア、専門店チェーンとをつなぐ卸売業者の取引関係はいずれもプラス関係を示すことが確認されている。今後は、ヒアリング調査をさらに複数の多様な業種にわたる卸売業者に対して行ない、業種間の特異な制度的条件を識別し、歴史制度分析の手法を使い、モデルの精緻化を行っていくことが課題として残されていると言えるだろう。
人口減少・経済縮小社会での空間利活用の整序政策における合意形成システムの研究

最終年度に当たる2018年度の主たる研究実績は、大きく分けて、以下の3点に集約される。第1に、研究成果をまとめ、公刊した。金井利之編著『縮減社会の合意形成ー人口減少時代の空間制御と自治』(第一法規、2018年)がそれである。本書の出版に向けては、研究会を何度も重ね、本科研メンバー相互の理解と知見の集約を試みた。その意味で、まさに本書は、本科研の集大成と言えるものである。第2に、2018年12月9日に、上記書籍の刊行記念シンポジウムを開催した。これは、オープンなシンポジウムであり、研究成果を広く社会に還元するためのものであった。具体的には、城山英明・東大教授(行政学)、宇野重規・東大教授(西洋政治思想史)をお招きし、本書への感想およびそれを踏まえた問題提起をご提示いただき、その上で、本科研メンバーが応答した。その概要は、『自治実務セミナー』2019年3月号に掲載されている。第3に、2018年12月23日に、出版記念座談会を開催した。これは、クローズドな場で行われたものであり、残された研究課題を整理し、今後のさらなる研究の発展につなげることを主に意図したものであった。具体的には、小泉秀樹・東大教授(都市計画学)、板垣勝彦・横浜国立大学准教授(行政法)をお招きし、本書への感想およびそれを踏まえた問題提起をご提示いただき、その上で、本科研メンバーが応答した。その概要は、『自治総研』2019年5月号および6月号に掲載される予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本科研費プロジェクトのメンバーは、各自の役割分担を意識しつつ、演繹的アプローチと帰納的アプローチの双方向から、理論研究を進めた。演繹的アプローチに基づく研究成果として、第1に、阿部昌樹は、主として二当事者間の紛争処理に焦点をあわせた、合意形成手続や合意の質に関する既存の法社会学研究を概括的にレビューし、その到達点と課題を検討した。第2に、齋藤純一は、David Estlund, Democratic Authority(Princeton U. P.)を主に参照しながら、現実の同意と規範的同意の区別等について研究を行った。第3に、嶋田暁文は、行政内部における合意形成を困難にする要因として「公平性・平等性」の要請に着目し、それを乗り越える方策について考察を行った。次に、帰納的アプローチに基づく研究成果として、第1に、金井利之は、地方創生を題材に、中央政府に強いられた合意形成の問題を論じた。第2に、北村喜宣は、空家法の実施過程を中心にヒアリング調査や政策法務的分析を実施した。第3に、礒崎初仁は、大規模開発に係る事業者・住民・自治体の合意形成の前提となる自治体職員の対応能力について小論をまとめた。第4に、原島良成は、ダム建設事業をめぐる合意形成のあり方が焦点となった路木ダム(熊本県)住民訴訟の分析を行った。第5に、村山武彦は、地域計画の観点から、市町村レベルの計画と広域レベルの調整についての議論を整理するとともに、広域調整との現状と課題について検討を行った。第6に、内海麻利は、日仏の即地的詳細計画について調査をおこない、都市計画法における合意形成の実態を理論化するための準備作業を行った。第7に、名和田是彦は、ドイツの多数決型コミュニティ運営システムである都市内分権の動向をブレーメン市に即してフォローするとともに、修復型まちづくりの地区における「合意原則」について検討を行った。平成27年度の主たる課題は、「理論研究」を進めることであった。そして、研究計画書では、平成27年度に行う作業として、1定例研究会の開催、2年次公開研究会の開催、3研究成果の公表への準備、4情報発信体制の整備を挙げていた。このうち1については、計4回の定例研究会を開催し、活発な討議を行った。2についても、2月21日に杉田敦・法政大学教授らを招き、公開研究会を開催することができた。さらに、3については、すでに成果として公表されている研究も存在するほか、定例研究会及び年次公開研究会については議事録を作成し、公表に向けた準備も行ってきたところである。4については、本科研費プロジェクトのHPを立ち上げ、情報発信に努めているところである。各メンバーは、本年度も、各自の役割分担を意識しつつ、演繹的アプローチと帰納的アプローチの双方向から研究を進めた。演繹的アプローチに基づく研究成果として、第1に、金井利之は、合意形成の産物とも目される「民意」について、考察を行った。第2に、齋藤純一は、ジョン・ロールズの『政治的リベラリズム』等を参照して、価値観において多元的な社会における合意について検討した。帰納的アプローチに基づく研究成果として、第1に、阿部昌樹は、訴訟提起や訴訟手続の進行が合意形成を促進する可能性や条件について検討した。第2に、名和田是彦は、ドイツの多数決型コミュニティ運営システムである都市内分権の最近の展開と、修復型まちづくりの地区における「合意原則」についての現地調査を行った。第3に、北村喜宣は、空家法の本格的実施過程に入った市町村のヒアリング調査を行い、法制度の課題を検討した。

第4に、村山武彦は、地域計画における合意形成の課題について検討するとともに、広域調整の具体的な事例を取り上げ、一旦中止された計画が再検討に至る過程と法改正との関係について検討した。第5に、礒崎初仁は、平成27年度に行った大規模開発に係る合意形成の調査研究を基礎として、総論部分と各論(事例)部分をそれぞれ論文として発表した。第6に、内海麻利は、日本の地区計画とフランスの都市計画ローカルプラン(PLU)について、合意形成を要する制度的仕組みとその全国的運用状況を明らかにするとともに、日仏における地区計画とPLUの運用に関してアンケート調査を実施した。第7に、原島良成は、人口減少地域のダム建設計画をめぐる注目の訴訟に最高裁判決を題材に、抗告訴訟およびその出訴資格に注目して、合意形成主体の範囲決めについて検討を行った。第8に、嶋田暁文は、海士町を題材に、地域づくりをめぐる合意形成とそこでの自治体職員の役割についての論文を公刊した。理由は大きく分けて二つある。一つは、本年度予定していた1調査の企画立案実施、2定例研究会の開催、3年次公開研究会の開催、4『基礎』段階の研究成果の公表という四つの作業がおおむね順調に進捗したからである。1については、内海麻利によるアンケート調査や、名和田是彦によるドイツでのヒアリング調査などを挙げることができる。また、2については、2016年6月5日、7月10日、10月16日、2017年1月29日に、計4回の研究会を開催した。研究メンバー間で相互に掘り下げることができ、単なるバラバラな研究の寄せ集めではない、研究会としての成果が見込めるようになってきた。3については、2017年2月19日に、饗庭伸先生(首都大学東京准教授)をお呼びし、「人口減少時代における都市計画・まちづくりの合意形成」をテーマに公開研究会を開催した。4については、後述の論文一覧に示されているように、各自がそれぞれに成果を発表している。もう一つの理由は、出版に向けた詳細が固まったということによる。すなわち、法律文化社との話し合いにより、成果物としての単行本の出版の条件等が決まり、原稿提出締め切りなども設定されたことである。これによって、各メンバーの走行執筆の里程標が明示されたのは大きい。多忙な各メンバーに、実質的なエフォートを割いていただくようにすることが共同研究での肝であるが、そのめどが立ってきたのである。但し、敢えて言えば、出版情勢は厳しく、出版の条件交渉においては、必ずしも研究者側の意向が通るわけではなく、早期刊行という点から、かなり厳しい条件での妥結とならざるを得なかったのは否めない。しかしながら、研究成果を中途段階で公刊した上で、広く社会に発信し、さらに研究期間内にフィードバックする見通しが立ったことは、進捗管理としては順調だと考える。各メンバーは、本年度も、各自の役割分担と意識しつつ、演繹的アプローチと帰納的アプローチの双方から研究を進めた。演繹的アプローチに基づく研究成果として、齋藤純一と嶋田暁文が共同して、理論枠組と概念についての整理を行った。また、齋藤純一は、さらに合意形成の規範的・理論的検討を深めた。具体的には、合意概念の定義、合意と合意形成または合意形成プロセスの区別、合意と同意、異議・意見表明などの関係、合意と決定の関係、合意と理由の関係および理由の類型、合意と現状との関係など、様々な点が整理されていった。各人がこうした共通理解を前提にしつつ、同時に、各人それぞれが指向する観点との異同を整理して、距離感を相互にはかっていったのは、共同研究の大きな実績である。
近代アジア経済の動態化と商人活動

東アジアの商人活動の具体的分析対象として、幕末日本の開港後の綿製品流通に着目し、製品の国内需要地との間の流通過程を検討することで、開港期の日本の流通ネットワーク-少なくとも綿製品のそれ-は、開港の刺激と、内的な展開の相互作用によって、極めて動態的な展開を示していたことを明かにした。綿織物流通の局面では、新興問屋による流通掌握が進行し、並存する他の類型を排除しつつあった。綿糸流通については、それ自体、開港を期とした新たな流通ネットワークの創出の過程である。また、綿織物と綿糸では、流通過程を主導する主体に差異が存在し、綿織物の場合、流通過程は新興問屋の地縁等の縁故関係をも内包する商人間関係によってになわれたのに対して、輸入綿糸の流通では、織物生産地域に活動の場をおく、在地の綿糸商が要の位置を占めていたことを指摘した。このような作業を通じて、近代アジアの開港場の性格を、流通過程における“プッシュ"機能と“プル"機能という新たな概念から考察することを提起し、近代アジアの動態化を検討する際の、分析視角を得ることができたと考えている。
ライプニッツの後期数学思想 手稿にもとづいた位置解析の歴史的研究

ライプニッツの位置解析は,幾何学的記号法,位置計算などとも呼ばれ,ライプニッツ思想の重要な学問領域である.しかしながら体系的な著作を生涯残さず,内容に関しては短い諸論文から推定構成するしかない.また着想は早かったこと以外に位置解析に関する諸論文の執筆年代は不明であった.なかでも重要な論文「位置解析について」を中心に,その着想年代と内容とを考察した.1.クーチュラ,ゲルハルトなどの先行研究を参考に,位置計算にかかわる研究年代を3期に分けた.なかでも位置計算はその他の論文の年代を勘案して1693年頃作成されたと考えられる.2.内容に考察を加え,数学的にはユークリッド,デザルグとは異なる第3の幾何学を目指していたことを示した.しかしながらライプニッツ自身は完成することはなく,また後継者もなかった.3.位置解析の着想は早くから行われ,とりわけユークリッド『原論』との出会いが重要であることが示された.したがって,『ユークリツドの基礎について』という未完成の論文のテクスト解読を試みた(完全な解読には至っていない).4.位置解析そしてその考察の重要な契機をなしたユークリッド研究に,ライプニツはロベルヴァル『幾何学原理』,ホッブスの著作から多くの刺激を受けたことを明らかにした.したがってライプニッツの位置解析がまったく孤高の作品であったというわけではなく,当時のひとつの時流に乗った作品であることが明らかにされた.5.量や数を介在することのない位置解析はまた幾何学のみならず,ライプニッツ流の解析としても意味を持つことが明らかにされた.すなわちギリシア以来の解析と総合(幾何学)を記号によって統合することを目指していたのである.6.以上の成果を得るために,ライプニッツ手稿を調査し,「位置解析について」のテクスト解読をおこないそれとライプニッツの数学著作の年代とをHPに掲載した.1.ライプニッツの幾何学的解析あるいは位置解析において、17世紀末のイタリア旅行の際にボーデンハウゼン男爵の家で書いた手記は重要である。ライプニッツは日ごろからあたためていたアイデアを手記にするというよりも、思いついたことをその場で記すことが多いので、イタリア旅行で知り合った人物、あるいは知見が、ライプニッツにおいてどのような役目を果たしたのかを資料収集とともに調査した。この作業は当時のイタリアの数学者全体をも射程に入れなければならないので、ヤコブ・ヘルマンなどの著作も考慮に入れた。2.またいくつかの手記のマイクロフイルムを入手し、それを読み、活字におこした。ただし判読が容易ではない個所が数多くあり、ライプニッツのほかの手記にも多くあたり、筆写文字を類推するように勤めた。3.ライプニッツの位置解析はまた広く彼のあるいは当時の普遍学思想にも繋がるものである。しかしながら当時どのような関連する著作があったかに関しては今のところ十分研究されていない。したがって、当時の関連する著作、論文を目録などからリストアップし、そのいくつかに関して資料収集し、読み進めた。これには数学者のみならず、ウィルキンスなどの学者も含まれる。4.ライプニッツの位置解析は死後忘れ去られ、後にオイラーやグラスマンによって再評価されることになる。したがって、後者二人がどのようにしてライプニッツのその思想に近づき得たかという源泉問題にも配慮し、調査した。ライプニッツの位置解析は,幾何学的記号法,位置計算などとも呼ばれ,ライプニッツ思想の重要な学問領域である.しかしながら体系的な著作を生涯残さず,内容に関しては短い諸論文から推定構成するしかない.また着想は早かったこと以外に位置解析に関する諸論文の執筆年代は不明であった.なかでも重要な論文「位置解析について」を中心に,その着想年代と内容とを考察した.1.クーチュラ,ゲルハルトなどの先行研究を参考に,位置計算にかかわる研究年代を3期に分けた.なかでも位置計算はその他の論文の年代を勘案して1693年頃作成されたと考えられる.2.内容に考察を加え,数学的にはユークリッド,デザルグとは異なる第3の幾何学を目指していたことを示した.しかしながらライプニッツ自身は完成することはなく,また後継者もなかった.3.位置解析の着想は早くから行われ,とりわけユークリッド『原論』との出会いが重要であることが示された.したがって,『ユークリツドの基礎について』という未完成の論文のテクスト解読を試みた(完全な解読には至っていない).4.位置解析そしてその考察の重要な契機をなしたユークリッド研究に,ライプニツはロベルヴァル『幾何学原理』,ホッブスの著作から多くの刺激を受けたことを明らかにした.したがってライプニッツの位置解析がまったく孤高の作品であったというわけではなく,当時のひとつの時流に乗った作品であることが明らかにされた.5.量や数を介在することのない位置解析はまた幾何学のみならず,ライプニッツ流の解析としても意味を持つことが明らかにされた.すなわちギリシア以来の解析と総合(幾何学)を記号によって統合することを目指していたのである.6.以上の成果を得るために,ライプニッツ手稿を調査し,「位置解析について」のテクスト解読をおこないそれとライプニッツの数学著作の年代とをHPに掲載した.
アウトカム評価にもとづく医療・介護サービスの質に関する研究

在宅領域における医療・介護サービスの質評価を目的に、脳卒中で在宅療養している患者と家族を対象に、在宅療養開始時と脳卒中発症から1年目、2年目の療養者のQOLを明らかにし、在宅療養中に受けた医療・介護サービスとQOLの関連を検証した。その結果、脳卒中発症から1年後の療養者のQOLは、在宅療養開始時と比べて大きな変化はみられず、在宅療養中に受けた医療・介護サービス提供量と療養者のQOLとの関連はみられなかった。脳卒中発症から2年後の療養者のQOLは、在宅療養開始時に比べてわずかに向上していた。本研究は、在宅領域における医療・介護サービスの質についてQOLを用いたアウトカム評価による検討を行い、科学的かつ合理的な在宅医療・介護サービス提供について検討するための基礎資料を得ることを目的としている。具体的には、在宅療養者の多くを占める脳卒中患者とその家族を対象に、脳卒中発症後1年目あるいは2年目の状態(ADLやQOLの変化など)について追跡調査を行い、さらに在宅療養中に受けた医療・介護サービスの内容(種類および頻度)について、ケアプランやカルテなどの記録物より情報収集を行う。そして、在宅医療・介護サービスの内容および提供量と在宅療養者のQOLの変化との関連を検証し、実証データに基づく科学的かつ合理的な在宅医療・介護サービスの検討を行う。本年度は、在宅領域における医療・介護サービスの質評価に関する既存の知見を整理し、在宅領域におけるアウトカム評価として妥当な指標の抽出、調査項目の選定を行った。また、本研究へ協力可能な施設(病院もしくは訪問看護ステーション)を募り、8施設から調査協力への内諾を得、各施設の倫理委員会審査承認後に調査を実施する準備を整えた。本研究は、在宅領域における医療・介護サービスの質評価についてアウトカム評価による検討を行い、科学的かつ合理的な在宅医療・介護サービス提供について検討するための基礎資料を得ることを目的とする。本年度は、在宅療養者の多くを占める脳卒中患者とその家族を対象に、在宅療養開始時(T0)と脳卒中発症から1年目(T1)あるいは2年目(T2)の状態について、SF-36とEQ-5Dを用いた療養者のQOL評価、EQ-5Dを用いた家族のQOL評価と介護負担感に関する調査を行い、さらに在宅療養中に受けた医療と介護サービスの内容についてケアプランやカルテ等の記録物より情報を得た。在宅療養開始時(T0)の療養者の平均年齢は65.7歳、平均入院期間は176.2日、要介護度の内訳は要介護2が30.0%、要介護3が13.3%、要介護4が46.7%、要介護5が10.0%であった。療養者のQOLをSF-36の下位尺度(0-100)でみると、身体機能(PF)は35.0、日常役割機能;身体(RP)は27.6、体の痛み(BP)は52.5、全体的健康感(GH)は44.4、活力(VT)は30.4、社会生活機能(SF)は45.8、日常役割機能;精神(RE)は27.2、心の健康(MH)は43.6であった。また、QOLをEQ-5Dでみると効用値は0.30であった。これらの結果はこれまで報告されている脳卒中患者のQOL(退院時の状態)に比べて低く、このことは2006年の診療報酬改訂と関連があるものと推察される。他方、在宅療養開始時(T0)と脳卒中発症から1年後(T1)の療養者のQOLは、SF-36とEQ-5Dのいずれにおいても大きな変化はみられず、脳卒中発症から1年後(T1)のQOL(EQ-5D:効用値)と在宅療養中に受けた医療サービスおよび介護サービスの内容との関連はみられなかった。今後、現在フォローアップ中の対象者の追加データをもとに、発症から1年目(T1)と2年目(T2)について再分析を行い、在宅医療・介護サービスのあり方について検討していく予定である。
人間の操作技能と機械の自律機能の融合のための適応モデルについての研究

作業対象が備える性質がすべて直接知覚可能な形式で表出しているとは限らないために,人はまず何らかの操作を加えることで積極的に対象に働きかけてそこに隠されている状態や構造を揺さぶり出し,あるいは作業場に人工的な秩序や構造を与えてそれらの代わりになる効果的な認知資源を作り出すことで,対象の理解,そして作業への適応に物理的なインタラクションをうまく活用している.人間はこのように積極的に外界に対して働きかけること(=epistemic action)を通じて活動に必要な意味解釈をつくり上げる能動的な認知主体であるとの理解から,行為と密接に結びつくフィードバック情報が状況認識のための効果的な手がかりになる.そこで本研究課題では,人間操作者の操作入力とそれに対する自動機械の反応挙動の間の対応構造すなわち『入出力関係』に注目した.そして,両者の共同作業の遂行において操作者が識別しなければならない機械の状態問で入出力関係が十分に差別化されていることが,適切な状況認識と円滑な共同作業の実現を促すと考えた.これについて,自動車のACC(Adaptive Cruise Control)を対象に,ドライビングシミュレータを使って運転中のドライバのACCのモード認識を問う実験を実施した.まず,ドライバのモード誤認識の発生確率と入出力関係の類似性との関係を分析し,両者の密接な相関を確認した.さらに,機械の入出力関係を動作モード間で差別化するインタラクション設計によって,ドライバのモード認識が改善されることも確認した.人間と機械が緊密に連携を図る必要のあるタスク環境において,行為と密接に結びつくフィードバック情報を人間機械系の中にデザインしておくことは,円滑かつ安全な共同作業遂行のための効果的な支援になるとの結論を得た.人間と機械の自律機能が協力して系の操作にあたる共有自律系では,両者間での適切な機能分担と相互認識の確立が重要となる.この課題について以下の研究を行った:●事前に設計された自律機能の振る舞いと人間-機械間の機能分担が共同作業における人間の操作にどう影響するのかを,パワーアシスト装具の開発を通じて検討した.アシスト装具を有用な道具として成立させるには,ユーザの動作意図を装具側が確実に検知できなくてはならない.そこで,上肢の屈曲・伸展運動のパワーアシストにおいて,ユーザの装具に対する動きから力センサを用いてその操作意図を識別することを試みた.その結果,センサパターンによる動作に固有のパターンと装着するユーザに固有のパターンが混在しているために,的確な識別のためには後者の影響を取り除いた意図推定モデルが有効であることを確認した.また,ユーザにとって自然なアシスト動作を評価するためには,もととなる動作の自然な状態を明確にする必要があった.そこで,上肢の屈曲運動を2点間到達運動(リーチング動作)の軌道計画規範を用いて説明し,アシスト装具を使用した場合にユーザの動作構造がどのように変化するかを同型性の観点から分析した.その結果,通常のインピーダンス制御では,両者の動作タイミングが一致しないことが原因で,ユーザの本来の動作構造が歪められることを確認した.さらに,ユーザ自身によるアシスト動作のチューニングを模擬した実験によって,両者の動作の同調がユーザの本来の動作構造を維持することを確認した.●準自律移動ロボットの遠隔操作系を対象とした操作技能の比較実験を通して,ユーザのシステムへの適応がロボットの振る舞いのレベルでどのような構造として現れるかを検討した.その結果,ロボットを介して得られる知覚と行為の相互依存の関係が,ヒトが生身で環境中を移動する場合のそれと一致する状態に至ることを確認した.作業対象が備える性質がすべて直接知覚可能な形式で表出しているとは限らないために,人はまず何らかの操作を加えることで積極的に対象に働きかけてそこに隠されている状態や構造を揺さぶり出し,あるいは作業場に人工的な秩序や構造を与えてそれらの代わりになる効果的な認知資源を作り出すことで,対象の理解,そして作業への適応に物理的なインタラクションをうまく活用している.人間はこのように積極的に外界に対して働きかけること(=epistemic action)を通じて活動に必要な意味解釈をつくり上げる能動的な認知主体であるとの理解から,行為と密接に結びつくフィードバック情報が状況認識のための効果的な手がかりになる.そこで本研究課題では,人間操作者の操作入力とそれに対する自動機械の反応挙動の間の対応構造すなわち『入出力関係』に注目した.そして,両者の共同作業の遂行において操作者が識別しなければならない機械の状態問で入出力関係が十分に差別化されていることが,適切な状況認識と円滑な共同作業の実現を促すと考えた.これについて,自動車のACC(Adaptive Cruise Control)を対象に,ドライビングシミュレータを使って運転中のドライバのACCのモード認識を問う実験を実施した.まず,ドライバのモード誤認識の発生確率と入出力関係の類似性との関係を分析し,両者の密接な相関を確認した.さらに,機械の入出力関係を動作モード間で差別化するインタラクション設計によって,ドライバのモード認識が改善されることも確認した.人間と機械が緊密に連携を図る必要のあるタスク環境において,行為と密接に結びつくフィードバック情報を人間機械系の中にデザインしておくことは,円滑かつ安全な共同作業遂行のための効果的な支援になるとの結論を得た.
機能性RNA分子ネットワーク解析による膀胱がんの新規個別化治療の確立

現在使用可能な既存治療薬の標的となっているシグナル伝達機構と、膀胱癌細胞における機能性RNA分子ネットワークの相互関係を研究・理解して、膀胱癌の新規個別化治療戦略を構築することが目標である。deep sequencingによるmiRNA発現解析では、933個の既知miRNAおよび17個の新規miRNAの発現を解析し得た。933個の既知miRNAのうち、膀胱癌で有意に発現が抑制されている60個のmiRNAのなかには、miR-1/133a、miR-206/133b、let-7c/miR-99a、miR-143/145、miR-195/497の複数のクラスタが含まれていた。それらの中でこれまで膀胱癌で報告のないmiR-497を含むmiR-195/497クラスタについて注目した。miR-195およびmiR-497はいずれも臨床膀胱癌検体において発現が抑制されていた。また、miR-195およびmiR-497導入膀胱癌細胞ではいずれも細胞増殖能、浸潤能、遊走能が抑制されていた。in silico解析にて検索し標的遺伝子として注目したBIRC5およびWNT7Aは、いずれもmiR-195、miR-497導入膀胱癌細胞株において有意に発現が抑制されていた。ルシフェラーゼアッセイでは、miR-195、miR-497は直接BIRC5およびWNT7Aに結合し、これらの発現を制御していることが判明した。従来はmiRNAの生合成過程で従来はpassenger strandとして機能しないと考えられていたmiR-144-5pであるが、本研究により実は正常細胞で発現があり、癌細胞においては強力な癌抑制型miRNAとして機能することを見出した。膀胱癌においてmicroRNA-144-5pは、細胞周期関連遺伝(CCNE1・CCNE2・CDC25A・PKMYT1)を直接的に制御することで癌抑制型miRNAとして機能している事が明らかとなった。またCCNE1、CCNE2は膀胱癌患者において、予後予測マーカーや新規治療標的分子となる可能性が考えられた。マイクロRNA初年度はdeep sequencingをベースにして、癌抑制マイクロRNAクラスターを同定し、その機能解析を行い、論文化することができた。癌抑制型miRNAが制御する標的遺伝子群の網羅的探索と機能分類から、さらに機能性RNA分子ネットワークを探索する予定である。探索された分子ネットワークが患者症例で活性化されているか、膀胱癌臨床検体を用いて検証する予定である。膀胱癌で活性化されているシグナル伝達経路を遮断するmiRNAや分子標的薬剤や既存の治療薬の選択を行う予定である。選択された薬剤について細胞株を用いて、シグナル伝達経路を遮断する事による抗腫瘍効果を解析する予定である実験全体は順調に進んでいるが、当該実験の結果の検証作業に予想以上の時間がかかり、3カ月程度の遅れを生じており、次年度への繰り越しが必要となったため。今年度、上半期までに繰り越した実験を終了できる予定であり、繰越金は消耗品の購入に充てられる。
新しい粘膜厚さ測定装置を用いた義歯装着後の顎堤粘膜の厚さの変化に関する研究

1)目的義歯装着後の診査は咬合の診査,疼痛や違和感などの問診に重点がおかれ,経時的な顎堤粘膜の変化や顎骨の吸収について定量的な経過を追った報告は少ない.その結果,長期間義歯を使用した場合,フラビ-ガムや下顎顎堤の著しい吸収が生じることがある.これは,顎堤粘膜の肥厚や顎骨吸収にともなう形態変化が早期に発見されないためであり,このような問題点を解決するため,まず,顎堤粘膜の厚さに着目し,非観血的に顎堤粘膜の厚さが測定可能な測定装置SDMを用いて,無歯顎患者における全部床義歯装着後の顎堤粘膜の厚さの変化について経過観察を行ない,顎堤粘膜の肥厚や顎骨吸収に伴う形態変化の早期発見の糸口を探ることを目的とした.実際に全部床義歯を装着している患者の欠損部顎堤に本装置を用いて,平田らが行なった測定部位を基準にして顎堤粘膜厚さを測定し,義歯装着前の計測結果と比較検討を行なった.2)結果全部床義歯装着後における欠損部顎堤粘膜厚さの変化を調べるため,被験者10名に義歯装着前の粘膜厚さを測定した後,通法にて製作した義歯を装着後1,2,3,4週間および1ヶ月後に,義歯床の適合,咬合状態,疼痛の有無を診査し,各測定部位の粘膜厚さを測定して義歯装着前の測定値と比較した結果,現時点では顎堤粘膜の肥厚や歯槽骨の吸収を思わせる顎堤粘膜厚さの急激な変化はどの測定部位でも認められなかった.しかしながら,現在の経過観察期間は1ヶ月と短かいため,結論を出すには今後さらに義歯の適合性,咬合状態および疼痛の有無と顎堤粘膜厚さの変化の関連性を長期にわたり経過観察を行なう必要があると考えられた.1)目的義歯装着後の診査は咬合の診査,疼痛や違和感などの問診に重点がおかれ,経時的な顎堤粘膜の変化や顎骨の吸収について定量的な経過を追った報告は少ない.その結果,長期間義歯を使用した場合,フラビ-ガムや下顎顎堤の著しい吸収が生じることがある.これは,顎堤粘膜の肥厚や顎骨吸収にともなう形態変化が早期に発見されないためであり,このような問題点を解決するため,まず,顎堤粘膜の厚さに着目し,非観血的に顎堤粘膜の厚さが測定可能な測定装置SDMを用いて,無歯顎患者における全部床義歯装着後の顎堤粘膜の厚さの変化について経過観察を行ない,顎堤粘膜の肥厚や顎骨吸収に伴う形態変化の早期発見の糸口を探ることを目的とした.実際に全部床義歯を装着している患者の欠損部顎堤に本装置を用いて,平田らが行なった測定部位を基準にして顎堤粘膜厚さを測定し,義歯装着前の計測結果と比較検討を行なった.2)結果全部床義歯装着後における欠損部顎堤粘膜厚さの変化を調べるため,被験者10名に義歯装着前の粘膜厚さを測定した後,通法にて製作した義歯を装着後1,2,3,4週間および1ヶ月後に,義歯床の適合,咬合状態,疼痛の有無を診査し,各測定部位の粘膜厚さを測定して義歯装着前の測定値と比較した結果,現時点では顎堤粘膜の肥厚や歯槽骨の吸収を思わせる顎堤粘膜厚さの急激な変化はどの測定部位でも認められなかった.しかしながら,現在の経過観察期間は1ヶ月と短かいため,結論を出すには今後さらに義歯の適合性,咬合状態および疼痛の有無と顎堤粘膜厚さの変化の関連性を長期にわたり経過観察を行なう必要があると考えられた.
癌細胞浸潤及び血管新生におけるマクロファージ遊走阻止因子の機能に関する基礎的研究

申請者はラットMIFの遺伝子構造を決定し、そのタンパク質の高次構造を明らかにするなど、MIFに関して一貫した研究を行ってきた。MIFは、本来リンパ球のみで産生されマクロファージを活性化すると考えられてきたが、免疫担当細胞に限らず種々の組織でも産生され、多くの炎症性疾患に関与することを発表した。劇症肝炎やARDSモデル動物を作成し、抗MIF抗体投与により致死率や病理組織学的所見が顕著に改善すること、anti-CD3による刺激による解析からMIFがTリンパ球の活性化に必須であることを報告した。さらにアトピー性皮膚炎や膠原病などの免疫系の破綻による難治性疾患の病態に深く関与することや脂肪細胞におけるMIFの発現がinsulinやglucoseにより制御されることも示した。一方、MIFは細胞増殖因子として機能し腫瘍細胞増殖や血管新生に深く関与することやmatrix metalloproteinaseを誘導し組織破壊の重要な因子であることを明らかにした。本年度の補助金を活用し、MIFトランスジェニックマウスを作製し癌発症、増殖、転移との関連を検討し以下の結果を得ている。1.トランスジェニックマウスに皮下移植した腫瘍体積はコントロールマウスに比して有意に増加し、血管新生を強く誘導する。2.トランスジェニック由来の繊維芽細胞はMMP-13を有意に発現する。3.トランスジェニックマウスとコントロールマウスについてのDifferential Gene Array Systemから約100個の遺伝子を解析中である。またMIFの作用機序を分子レベルで解析するため細胞内でのMIF結合蛋白質の検索とシグナル伝達系についてYeasttwo-hybrid法によりSumo(proteosome関連タンパク質)を同定している。さらに、ヒト肺癌組織を用いた研究においてMIFが核内にも存在し、核内への存在が腫瘍の悪性度に密接に関与することを示した。
ヒトエ-リッヒア症(腺熱)の媒介動物の解明

ヒトエ-リッヒア症(いわゆる腺熱)は1950年代に日本(主に南九州)から初めて報告されたEhrlichia sennetsuを病原体とする感染症であるが、その感染経路は未だ解明されていない。ところで、アメリカ合衆国では1987年および1994年にそれぞれ新種の病原体によるエ-リッヒア症が報告され、徹底的な調査によってこれらはマダニ媒介性疾患であると証明されつつある。そこで、日本においても本症がマダニ媒介性疾患であろうと予想し、本研究を計画した。腺熱の好発地であった熊本県水俣市、鹿児島県出水市、宮崎県日向市および野尻町、更に対照区として大分県久住町を調査地に選定した。調査地内の林地および草地で旗振り法によって末吸着のマダニ類を採集し、採集地、マダニ種および発育段階別に分類・整理した。採集個体数の多かったマダニ類について、同種・同発育段階の数個体ずつをプールして乳剤を作製した。それらを1乳剤について2頭のマウスに接種し、発病の有無を見た。供試したマダニ種はタカサゴチマダニ、キチマダニ、フタトゲチマダニ、タカサゴキララマダニ、タイワンカクマダニおよびヤマトマダニの4属6種で、182個体であった。これらから22系統の乳剤を作製し、44頭のマウスに接種した。しかしながら、これまでに明瞭な発病を呈したマウスは得られず、軽度の脾腫を1個体のマウスに認めるにすぎなっかた。供試したマダニ類の個体数が少なかった事もこの原因とも考えられる。しかしながら、現在、日本各地のマダニおよび野鼠から新種のエ-リッヒアが分離されつつあり、腺熱の媒介動物がマダニである可能性は否定できない。今後も注意を持って本研究を続けたい。本研究では日本におけるヒトエ-リッヒア症(いわゆる腺熱)の媒介動物をマダニ類と予想し、野外で採集したマダニ類からエ-リッヒアを含む種々の微生物を分離し、それらの抗原性および微細構造学的特徴を明らかにすることによって、本症の媒介動物を解明することを目的とした。本年度はまず腺熱好発地である九州中部(八代市および水俣市)南部地方(宮崎・鹿児島県境および都井岬)でマダニ類を旗振り法によって採集した。その結果、水俣市近郊の山林でタカサゴチマダニ5個体、宮崎・鹿児島県境でフタトゲチマダニ11個体、また都井岬でフタトゲチマダニ16個体、タカサゴチマダニ6個体、ヤマアラシチマダニ3個体およびタカサゴキララマダニ1個体を採集し得た。これらマダニ類を研究室に持ち帰り、産地別、種類別および発育段階別に分類し、数個体ずつのマダニをプールして乳剤を作成した。そのうちの数系統を実験用マウスに接種し、現在はこれらマウスの発病の有無を追跡している。しかしながら、採集個体が当初の予想より少なく、研究材料としては十分な量ではなかった。また、マダニ類の自然感染率は低いものと予想されている。したがって、次年度もマダニ類の採集に努め、供試個体を更に増やすことに重点をおいて研究を進めたい。また、マダニ類の採集と平行してエ-リッヒアの保菌動物と考えられる野鼠類をも捕獲する計画である。野鼠類からのエ-リッヒア分離にも成功すれば本症の媒介サイクルの解明にも繋がるものと期待している。
日本一般人口におけるむずむず脚症状と自覚的睡眠問題との関連

本研究では、日本の一般成人におけるむずむず脚症候群の有病率を明らかにし、男女差、及び年齢別の有病率を検討する。さらに、自覚的睡眠問題との関連、その他の身体的訴え、精神的訴えに与える影響を明らかにした。厚生労働省が平成12年に行った保健福祉動向調査における20歳以上の成人26705人を対象として、平成18年度は、むずむず脚症状は、日本成人の3.0%にみられ、男性2.5%、女性3.5%と女性で有意に頻度が高く、高齢になるほど有意に頻度が上昇した。睡眠問題との関連について、多変量ロジスティック回帰分析で解析したところ、入眠困難(オッズ比2.58)、日中過眠(2.28)、中途覚醒(1.71)、熟眠感欠如(1.51)、睡眠不足感(1.36)、早朝覚醒(1.21)の順であった。北米や欧州における疫学データと比較して日本におけるむずむず脚症候群の頻度は低く、関連する睡眠問題としては入眠障害と日中過眠が重要であることが明らかになった。平成19年度は、11項目の精神・身体的不定愁訴とむずむず脚症候群の関連について検討した。抑うつ症状、睡眠問題を調整因子とした多変量ロジスティック回帰分析を行った結果、動悸(オッズ比1.66)、易疲労感(1.39)、背部痛(1.39)、便秘・下痢(1.27)、健康が気になる(1.23)、上腹部不快感(1.23)、肩こり(1.20)がそれぞれ独立してむずむず脚症候群と有意な関連があった。このことは、むずむず脚症候群の症状は睡眠障害と独立して、直接的に身体的愁訴と関連することを示す。本研究で動悸が最も強い関連を示したことはむずむず脚症候群の循環器系への影響を示唆する所見として注目すべきである。さらに、むずむず脚症候群と自覚的睡眠問題との関連についてロジスティック解析を用いて明らかにする。さらに、むずむず脚症状がその他の身体的訴え、精神的訴えに与える影響、どの程度個人のストレスになっているかを明らかに□することで、むずむず脚症候群に悩む人々について理解をすることを目的とした。本年度は厚生労働省が平成12年に行った保健福祉動向調査における20歳以上の成人26705人を対象として、夜間睡眠の問題との関連について明らかにした。むずむず脚症状は、日本成人の3.0%にみられることが分かった。女性で3.5%、男性で2.5%と、女性で有意に頻度が高かった。高齢になるほど有意に頻度が上昇した。20歳代の男性で最も頻度が低く1.8%であったのが、70歳以上の男性では3.4%となった。20歳代の女性では3.3%であったのが、70歳以上で4.6%となった。むずむず脚症状と睡眠の問題の関連にっいて、性および年齢を調整して、多変量ロジスティック解析を用いて検討した。睡眠問題の個数にっいて、正の有意な関連がみられた。

個別の睡眠問題との関連については、入眠困難(オッズ比2.58)、日中過眠(2.28)、中途覚醒(1.71)、熟眠感欠如(1.51)、睡眠不足感(1.36)、早朝覚醒(1.21)の順であった。これらの結果から、北米や欧州における疫学データと比較して日本におけるむずむず脚症候群の頻度は低く、関連する睡眠問題としては入眠障害と日中過眠が重要であることが明らかになった。次年度には、その他の不定愁訴やストレスへの影響を検討する。本研究では、日本の一般成人におけるむずむず脚症候群の有病率を明らかにし、男女差、及び年齢別の有病率を検討する。さらに、むずむず脚症候群と自覚的睡眠問題との関連についてロジスティック解析を用いて明らかにする。さらに、むずむず脚症状がその他の身体的訴え、精神的訴えに与える影響、どの程度個人のストレスになっているかを明らかにすることで、むずむず脚症候群に悩む人々について理解をすることを目的とした。昨年度は、厚生労働省が平成12年に行った保健福祉動向調査における20歳以上の成人26705人を対象として、夜間睡眠の問題との関連について明らかにした。今年度は、同じデーターベースを用いて不定愁訴との関連を検討した。11項目の精神・身体的不定愁訴とむずむず脚症候群の関連について、性、年齢、抑うつ症状、睡眠問題(入眠困難、早朝覚醒、中途覚醒、熟眠感欠如、日中過眠、睡眠不足感)を調整因子とした多変量ロジスティック回帰分析を行った。その結果、動悸(オッズ比1.66)、易疲労感(1.39)、背部痛(1.39)、便秘・下痢(1.27)、健康が気になる(1.23)、上腹部不快感(1.23)、肩こり(1.20)がそれぞれ独立してむずむず脚症候群と有意な関連があった。このことは、むずむず脚症候群の症状は睡眠障害と独立して、直接的に身体的愁訴と関連することを示す。近年、むずむず脚症候群と高血圧の関連についての指摘がなされるようになったが、本研究で動悸が最も強い関連を示したことはむずむず脚症候群の循環器系への影響を示唆する所見として注目すべきである。
手術のためのバーチャルリアリティ変形性物理シミュレーション・システムの開発

外科手術において、立体構造の正確な把握は合併症回避と手術完遂には必須である。通常の医療画像は2次元であり、3次元コンピュータ画像(3DCG)の表示には特別なデータ処理が必要となる。3DCG手術シミュレーションは手術向上に有益であるが、普及している多くのシステムは人体構造や病変部などの形状が変形しない剛性モデルであり、立体視ができず、高価である。本研究では、実際に手術予定の患者データを用いて、シミュレーションの操作者の手と頭部をバーチャルリアリティ(VR)空間へ即時に反映し、立体視可能な手術のためのリアルタイムVR変形性物理シミュレーション・システムを安価に開発し、手術への寄与を評価する。
アンチセンス法を用いた活性化マイクログリア制御による頭部外傷後神経変性防止の試み

重症頭部外傷患者の救命率は、最近の急性期集学的治療法により著しく向上しつつあるが、一方で、高度の高次機能障害が残存している患者が多く存在する。このような症例の原因の一つとして、外傷後の神経変性を防止が関係することを明らかとし、それを予防することにより症状を改善することが可能であるか研究を行った。頭部外傷患者で高度の高次機能障害を有する症例では、、PETによる研究で、脳のregional CBFやOEFが正常範囲であるにもかかわらずCMRO2が減少していることを明らかとした(International Congress Series 2004)。この現象を究明すべく、ラットを用いたび慢性軸索損傷モデルを開発し研究を行ったところ、外傷後に軸索輸送の障害により神経細胞がゆっくりと変性していく事実を明らかとし国内外で発表した。このような変性過程にでは外傷性ストレス後に障害が起きる部位で、活性化マイクログリアが誘導され、さらにこの活性化マイクログリアは神経栄養因子の一つであるNGFを放出するのであるが、相対的な神経栄養因子の欠乏により、神経細胞の変性が誘導されている可能性が明らかとなった(Neuroscience Research 2004)。また、凍結損傷モデルや虚血性モデルにて、外傷性ストレスがserine proteaseの一つであるmyelencephalon-specific proteaseの発現を引き起こし、この活性化が外傷後の軸索の再生や伸長に関係している可能性を示すことができた(Mol Brain Res 2004、J Neurotrauma in press)。しかしながら、今回の研究テーマ課題の一つであるアンチセンスにて活性化されたマイクログリアの負の因子を抑制することは、適当なアンチセンスの開発ができず、神経細部の変性防止が可能かどうか検討するまでには至らなかった。本研究の目的は、頭部外傷直後に細胞傷害因子のアンチセンスを投与し、マイクログリアがらの細胞傷害因子の産生を抑制し神経変性を防止しようとするものである。そのため、本年度は、以前より研究を重ねてきたラットのび慢性軸索損傷モデルを用いて、頭部外傷モデルラットを作成した。ラットの頭部に金属製のヘルメットを装着させ、1.5mの高さより450グラムの金属の棒を落下させて衝撃を加えた。ラットは受傷直後は一時的に意識を消失するが、その後問題なく長期飼育が可能であった。しかしながら、受傷一ヶ月後に回転ドラム乗り学習能を調べると学習能は、健常ラットに比し著明に障害されており、外傷後神経変性による後遺症を反映していると考えられた。実際、ラットの脳を取り出し病理学的検索を行うと、銀染色やFluoroGold染色で神経が変性していく過程が確認された。また外傷後直後の早期発現遺伝子(c-fos,c-junなど)についての解析も行った。自発運動能を客観的に評価するためにビデオ画像行動解析装置(SMART)を実験施設に導入し、行動の解析を行っている。またマイクログリアが産制する脳由来神経栄養因子(BDNF)が、減少することにより別のモデル(脳出血後の神経変性モデル)で神経が変性することが確認されたので、外傷のモデルでも同様の機序で神経変性が起きる可能性推測された。すなわち、外傷などの神経損傷後の変性に、現在研究中であるマイクログリアが非常に大きな役割をはたしていることが予想できる。残念ながら、本年度に予定していたiNOSのアンチセンスの作成およびマイクロインフュージョンポンプの留置、iNOS遺伝子発現の抑制の確認はできておらず、平成16年度に引き続き行う予定である重症頭部外傷患者の救命率は、最近の急性期集学的治療法により著しく向上しつつあるが、一方で、高度の高次機能障害が残存している患者が多く存在する。このような症例においては、私どもは、PETによる研究で、脳のregional CBFやOEFが正常範囲であるにもかかわらずCMRO2が減少していることを明らかとした(International Congress Series 2004)。