hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
悪性脳腫瘍の選択的化学療法への薬理遺伝学的アプローチ

アルキル化剤により誘発される突然変異を抑制する酵素、O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)には変異対立遺伝子V1(Leu84Phe),V2(Trp65Cys)が存在し、簡便迅速なMGMT多型遺伝子型タイピング法を開発した。そして脳腫瘍におけるMGMT多型のタイピングをおこなったところ、野生型遺伝子(W)と変異対立遺伝子V1とのheterozygoteが統計学的に有意に神経膠芽腫群に多くみられた。また、これら多型が悪性脳腫瘍の化学療法にどのように影響を与えるかを検討すべく、化学療法を施行し、治療効果判定可能であった神経膠腫28症例(多形膠芽腫14例、星状細胞腫+退形成性星状細胞腫14例)を検討した。治療に反応したものは変異対立遺伝子を含んだ遺伝子型の3症例であった。また、多型性MGMT遺伝子から生成される蛋白の性質についても検討した。in vitro,in vivoにおいて、V1 MGMT蛋白は野生型蛋白とほぼ同様の性質がみられたが、V2はin vivoにおいて非常に不安定であることが示唆された。我々は先にアレキル化剤により誘発される突然変異を抑制する酵素、O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)に遺伝子多型が存在することを見い出した。本研究では薬理遺伝学的観点からMGMT多型に基づく悪性脳腫瘍の選択的化学療法の開発を目的とし、まず簡便迅速なMGMT多型遺伝子型タイピング法を開発した。すなわ末梢血から抽出したゲノムDNAを鋳型にしてMGMT遺伝子のエキソン3をPCRにより増幅し、その産物を2種類の制限酵素で消化したあと電気泳動を行い、野生型遺伝子(W)、変異対立遺伝子V1(Leu 84 Phe)とV2(Trp 65 Cys)を識別することができた。ついで神経膠腫28症例(多形膠茅腫14例、星状細胞腫+退形成星状細胞腫14例)の手術後に化学療法を実施し、その治療成績と上記の方法でタイピングしたMGMT多型遺伝子型との関連を検討した。化学療法により部分寛解がみられたのは3例で、その遺伝子型はW/V1 2例、W/V21例であった。また不変17例の遺伝子型はW/V1 5例、W/W 12例、さらに悪化8例の遺伝子型はW/V1 1例、W/W 7例であった。この結果は変異対立遺伝子を含む遺伝子型の症例ほど化学療法の成績がよい傾向にあることを示唆している。次年度はさらに症例を増やし、検討を進める予定である。すでに報告したように、アルキル化剤により誘発される突然変異を抑制する酵素、O^6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ(MGMT)には変異対立遺伝子V1(Leu84Phe),V2(Trp65Cys)が存在し、また、簡便迅速なMGMT多型遺伝子型タイピング法を開発した。治療効果としては、昨年の報告書で述べたように治療に反応したものは変異対立遺伝子を含んだ遺伝子型の3症例であった。これらの症例の腫瘍組織におけるMGMTの発現を、anti-human MGMT polyclonal antibodyを用いて免疫組織化学的に検討した。しかし、治療に反応しなかった症例との間に明らかに染色性の差はみられず、化学療法への反応性へのMGMTの関与は示唆されなかった。しかしながら、組織から抽出した蛋白をもちいての活性測定の必要性はあると思われた。
GIRK2部位特異的欠損マウスの表現型解析とチペピジン創薬への展開

本研究では、これまでに作製したドパミントランスポーター発現細胞におけるGIRK2欠損マウス(GIRK2DATKOマウス)について、電気生理学的、神経科学的に解析を行った。腹側被蓋野ドパミンニューロンではGIRKチャネルがドパミンD2受容体やGABAB受容体と共役していることが知られているため、腹側被蓋野急性単離ドパミンニューロンに対し、ドパミンとGABAB受容体アゴニストであるバクロフェンを投与した際の膜電流を観察したところ、GIRK2DATKOマウスにおいて対照群と比較し顕著に内向き電流が減少した。次に、神経科学的解析においては、ELISA法によりGIRK2DATKOマウスと対照群との間に、ドパミンニューロンの投射先である各脳領域(前頭皮質、側坐核core、側坐核shell、線条体)でのドパミンレベルの変動がなかったことを確認した。本分野ではこれまでに、このGIRK2DATKOマウスのうつ様行動が減少することを、うつ様行動の一般的な評価系である強制水泳試験法で見出しており、上記結果と併せて考えるとドパミンニューロンにおけるGIRKチャネルがうつ様行動に重要な役割を果たすことが示唆された。さらに、本分野ではこれまでにGIRKチャネル活性化電流抑制作用をもつチペピジンなどの薬物が抗うつ様作用をもつことを報告しており、これらの薬物がGIRKチャネルを介し作用を発揮している可能性をさらに支持する知見を得た。翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
複合酸化物の溶融塩中還元による粉末粒子の形状制御

難還元性酸化物MOとCaOとの複合酸化物CaXMyOzで、かつ結晶異方性がある酸化物を、溶融CaCl2中で還元を行い、特異な結晶外形をもつ金属Mの微粉末を製造した。複合酸化物のみを金属カルシウムにより還元を行ったところ、酸化ニオブを出発原料とするよりも多くの枝状金属ニオブが得られた。TiS2のカルシウム熱還元法および溶融塩電解法により還元を行った。カルシウム熱還元において0.26mass%Sの金属Tiが、溶融塩電解法において0.015mass%Sの金属Tiがそれぞれ得られた。粉末表面の酸素汚染が著しい。TiやTa, Nbは、炭素還元が不可能、もしくは著しく困難である元素であるため、金属塩化物などを一旦製造して、還元しやすい化合物に換え、それらを還元する工業プロセスが採用されている。しかし、連続製造も難しいエネルギー多消費型プロセスを継続運用していくことに限界が生じている。本研究では、難還元性酸化物MOとCaOとの複合酸化物CaXMyOzで、かつ結晶異方性がある酸化物を、溶融CaCl2中で還元を行い、特異な結晶外形をもつ金属Mの微粉末を製造する。微細で非等方的な粉末製造例として、1電解コンデンサの焼結を抑制する効果のある「微細な針状TaおよびNbの粉末」、2触媒用「サイコロ状V粉末」、を調査する。ともに溶融CaCl2中での反応である、(A)Ca還元、(B)CaOの電解による還元(OS法)、および(C)酸化物電解法(FFC法)で製造し、三法の反応メカニズムと粉末性状、酸化物系相平衡を実験で検討する。Nb2O5のCaCl2中での還元で、Caを多量に用い強く還元すると球状のNbが生成するのみであるが、副反応物CaOとの複合酸化物CaNb2O6等を生成してから順次低級な酸化物を経て金属Nbへと還元すると、板状や棒状のNbが生成した。理由は次の二点である。1出発酸化物の外形形状をそのままに、酸素を失うと、出発酸化物の形骸構造を持った金属粉末となる。特に短時間の強還元で粉末同士の焼結が抑止された場合に生じる。2副生成物のCaOと出発酸化物が反応して、異方性を有する中間的複合酸化物CaXMyOzを一旦生成しさらに還元が進む。この複合酸化物の形態や結晶構造を強く反映した外形を持つ特異な形態(板状や針状、棒状、サイコロ状など)を持つ金属粉末となる。TiやTa, Nbは炭素還元が著しく困難であるため、塩化物などを一旦製造して、還元しやすい化合物に換えた後、それらを還元し製造するので、エネルギー多消費型で連続製造も難しい。Ta, Nbは優れた高耐食性を持つ緻密な酸化皮膜を有するので高性能コンデンサとして製品開発、実用化が検討される。複雑な形状を持つ粒子表面を作成して静電容量を増大した高性能素子が求められている。本研究では、結晶異方性をもつ複合酸化物CaxMyOzを溶融CaCl2中で還元を行い、特異な結晶外形を持つ金属Mの微粉末を製造する。微細で非等方的な粉末製造例として、1電解コンデンサの焼結抑制効果のある「微細な針状TaおよびNbの粉末」、2触媒用「サイコロ状V粉末」を調査した。Ca還元、CaOの電解による還元(OS法)、および酸化物電解法(FFC法)で製造し、三法の反応メカニズムと粉末性状を実験で検討している。Nb2O5のCaCl2中での還元で、Caを多量に用い強く還元すると球状のNbが生成するのみであるが、一旦、副反応物CaOとの複合酸化物CaNb2O6等を経由させると、幹から多数に分岐した枝状Nbが生成した。2副生成物のCaOと出発酸化物が反応して、異方性を有する中間的複合酸化物CaxMyOzを一旦生成し、さらに還元が進む。この場合の複合酸化物の形態や結晶構造を強く反映した外形を持つ特異な形態(板状や針状、棒状、サイコロ状など)を持つ金属粉末となる。本年度の調査結果では2の理由が妥当であることが示された。Ta, Nbは優れた高耐食性を持つ緻密な酸化皮膜を有するので高性能コンデンサとして製品化、実用化される。TiやTa, Nbは炭素還元が困難であるため、塩化物などを一旦製造して、還元しやすい化合物に換え、それらを還元し製造するので、エネルギー多消費型で連続製造も難しい。高静電容量とするため複雑な粒子表面形状を持ち、かつ低酸素含有の高性能粉末が求められている。本研究では、結晶異方性をもつ複合酸化物CaxMyOzに着目して溶融CaCl2中で還元を行い、特異な結晶外形を持つ金属Mの微粉末を製造した。微細で非等方的な粉末製造例として、1微細な針状TaおよびNbの粉末、2サイコロ状VおよびTi粉末、3中空粉末、を調査した。Ca還元、CaOの電解による還元(OS法)、および酸化物電解法(FFC法)で製造し、三法の反応メカニズムと粉末性状を実験で検討した。Nb2O5のCaCl

2中での還元で、Caを多量に用い強く還元すると球状のNbが生成するのみであるが、一旦、複合酸化物CaNb2O6等を経由させると、幹から分岐した枝状Nbが生成した。副生成物のCaOと出発酸化物が反応して、異方性を有する外形をもつ中間複合酸化物CaxMyOzを一旦生成し、さらに還元が進むと酸化物の形骸構造や結晶構造を反映した外形を持つ特異な形態(板状や針状、棒状、サイコロ状など)を持つ金属粉末となる。本年度の調査結果では酸化物のみならずTiやVの硫化物の溶融塩還元の際でも多様な形態の粉末を得た。世界的にも硫化物の溶融塩還元は極めて研究例が少ない。低級硫化物の外形を保存する場合、表面積増大のため硫黄や酸素濃度が高くなった。酸素含有量は長時間還元の他、電極配置、冷却条件、真空度、含水率、などが寄与することが分かった。難還元性酸化物MOとCaOとの複合酸化物CaXMyOzで、かつ結晶異方性がある酸化物を、溶融CaCl2中で還元を行い、特異な結晶外形をもつ金属Mの微粉末を製造した。複合酸化物のみを金属カルシウムにより還元を行ったところ、酸化ニオブを出発原料とするよりも多くの枝状金属ニオブが得られた。TiS2のカルシウム熱還元法および溶融塩電解法により還元を行った。カルシウム熱還元において0.26mass%Sの金属Tiが、溶融塩電解法において0.015mass%Sの金属Tiがそれぞれ得られた。粉末表面の酸素汚染が著しい。当初計画した様に針状や板状という結晶ではなかったが、大きく枝分かれした枝状の結晶を合成することに成功した。このような結晶の製造例は我々が以前にTaで報告したもののみであり、それをNbでも確認したことになる。このように普遍的な反応であることを示したので、すでに本研究の半分の山場は越した。では何故そのような特異な形状の結晶が生成するのかについて、前報では溶融塩内の濃度分布が還元剤と副生成物の拡散反応を阻害すると考えて説明したが、どうやら短時間であっても複合酸化物を一旦形成するからである、と考えられる。複合酸化物の関与が著しい結晶外形のゆがみを生じるであろうとの当初の目論見通りに進展している。電気分解では反応速度が遅いため、このような特異な形状が生成しないのであろうと類推しているが、この仮説は未だ実証できていない。また、サイコロ状V粉末の製造実験は手がけたばかりであり、本研究期間の後半で追求したい。電解反応の途中で生成するCOおよびCO2ガスの分析により反応メカニズムの中核に迫りつつあり、粒子の形態と廃ガスの関係に新たな注目点が出てきた。以上、研究計画通りに実験結果が出ており、排ガス分析については顕著な実績を上げている。よって研究期間終了時には目標以上の成果を上げることは間違いない。27年度が最終年度であるため、記入しない。材料熱化学当初の計画通りに着実に二つの酸化物について複合酸化物の効果を調べ尽くす。また、計画通り3つの還元法について試験を行い、これらの相違について速度論的な観点から比較検討する予定である。これらの成果として当初計画通りの目的達成に問題はない。昨年度心配した、市販試薬がないこと、酸化物混合で合成しようとしてもなかなか反応しないで複合酸化物が得られなかったこと、の問題点は、酸化物を溶融塩中で反応させることによってクリアした。溶融塩に浸漬すると400°Cも低温であるにかかわらず、たちどころに複合酸化物を合成するので、この溶融塩の強い反応媒体としての作用も確認できた。これによりバナジウムの複合酸化物類もたちどころに合成できると楽観している。高濃度までCOガスが分析できるように装置の改造が進めばさらに研究は進展すると期待している。
主節構造と意味解釈のインターフェース：生物言語学的アプローチ

主節構造に関わる意味解釈の言語間の差、(i)時制の一致の有無、(ii)主節の時制形態素の義務性、(iii)終助詞の有無、(iv)とりたて詞の共起制限などが本研究の課題である。このために英語が原文である小説The Catcher in the Ryeと2つの日本語訳(野崎孝訳、村上春樹訳)のパラレルコーパスを構築した。2つの日本語訳には終助詞の使い方や語順などのスタイルに大きな差があるにも関わらず、従属節の時制の一致の有無だけでなく、英語原文の主節の過去形を日本語で現在に訳している箇所がほぼ一致していることがわかった。これは、Discourse Representation Theory(Dowty 1986など)に言及し、談話での英語の時制解釈の推移と文内での主節と従属節の時制の一致が述語のレキシカルアスペクトに依存する同じ現象であると指摘しているGennari (2003)の仮説が正しいことを示す日本語のデータとなり、この点について安井、浅山が19年度に発表予定である。CPフェイズに関しては、疑問詞の移動と主節構造の関係などについて水口が韓国で招聘発表をした。vPフェイズに関わる日本語の受動態については使役構文との関連を指摘し、韓国語にも同様の現象があることを安井が中国の学会で発表をした。とりたて詞や終助詞を使った省略構文については田中が2本の論文を公刊した。また、今年度7月の中国での終助詞の有無と主節構造のラベリングに関する安井の比較統語論研究の発表が既に決まっている。当初の予定通り、日英語のパラレルコーパスを構築し、記述的研究の基盤が整った。理論的研究についても論文や学会発表を中心にすでに複数行なっている。水口学がPC購入を2019年度に延期し、海外での学会発表も2019年度に予定しているため、2018年度分の交付金30万円をすべて繰越とした。また、2018年度は学会発表がアジア地域となったため、予定より旅費がかからなかった。2019年度はアメリカでの学会発表が中心となる。
フォトサーマル効果を利用した光化学的ＲＮＡ情報編集システムの開発

シトシンからウラシルへの点変異の際の鍵反応と考えられる脱アミノ化をより緩和な生理的条件下で進行させるため、生理的条件下で、全て光操作のみで細胞内RNA上のシトシンからウラシルへのピンポイント変異を制御する今までにない分子システムの開発を目指している。超高速光架橋剤であるシアノビニルカルバゾールを含む人工核酸の可逆的なmRNAへの光架橋反応を利用する際に、細胞内にも存在する化学物質である各種ジアミン類を添加させることで、生理的条件下でも脱アミノ化が進行することを見出した。本成果を発展させることで、化学的な手法による細胞内での正確な分子操作がさらに期待される。光による核酸塩基変換技術は、生細胞内遺伝暗号の人為的な改変の可能性を秘めたユニークな技術である。しかし生理的条件下ではほとんど反応が進まず加熱処理(90°C)が必須であるため、細胞内応用は困難である。本研究では、生理条件での塩基変換を実現するため、「核酸塩基変換活性の高い新規光反応性オリゴDNAの開発」および、光による局所加熱が可能な「フォトサーマル(PT)効果の利用」を検討する。23年度は、新規光反応性オリゴDNAの開発に先立ち、種々の添加物存在下での塩基変換反応の加速効果を調べ、開発指針を得ることとした。標的DNAに光反応性オリゴDNAを光クロスリンクさせ、エチレングリコール、PEG(分子量200、1000、8000)、トリエチルアミン、ジアミン類(エチレンジアミン、ジアミノブタン、ジアミノオクタン、スペルミジン、スペルミン)をそれぞれ添加した。37°Cで一定時間インキュベート後、標的シトシンのウリジンへの塩基変換反応をUPLCにより解析した結果、ジアミン類(エチレンジアミンを除く)の添加による10倍以上の反応加速が確認された。各ジアミンのpKaと反応液のpHから、これらのジアミン類がDNAとのイオン結合により標的シトシンに近接し、塩基として働くことで反応を加速している可能性が強く示唆された。この知見を基に、従来の光反応性オリゴDNAの光反応点近傍にジアミンを組込んだ、新規な光反応性オリゴDNAを開発中である。一方、PT効果利用のため、光反応性オリゴDNAと金ナノ粒子(AuNP,直径15nm)との複合化を行い、AuNP上での光反応の基礎的検討を行った。結果、AuNP上でも標的RNAとの光架橋、光解裂および塩基変換(90°C加熱)が可能であることが確認された。以上から、適切な光照射によりPT効果を誘起できれば、緩和な条件でRNA塩基編集が可能であることが示唆された。申請者が開発した光可逆的核酸類操作法を基盤としたシトシンからウラシルへのピンポイント変異反応には90度で2時間以上加熱する脱アミノ化過程が存在するため、実際に細胞内での操作を考えると実用的に困難であった。そこで、本課題ではこの脱アミノ化をより緩和な生理的条件下で進行させるため、新しい分子システム系を設計・創製しようと考えている。平成24年度はDNA構造のB-Z型遷移の際に用いられるアミンであるspermidineを添加することで、CNVK含有オリゴDNAと相補鎖DNAの光架橋体を37°C条件下、核酸塩基変換反応を解析したところ脱アミノ化の加速が観察され、アミン添加による脱アミノ化速度は非添加時と比較し約20倍加速していることを見出している。そこで最終年度となる平成25年度においてはさらに簡便かつ実用的な操作法の開発を行うこととし、標的核酸塩基であるCと塩基対を形成する塩基を、通常のグアニンからイノシンに変更した。これによる光架橋反応効率およびイノシンーシトシン水素結合下における塩基変換反応効率を定量評価した。標的核酸塩基シトシンと塩基対形成する塩基がグアニンの場合とイノシンの場合で、光架橋反応効率を比較した結果、約3倍の反応の加速が見られた。また、イノシンーシトシン水素結合下におけるシトシンからウラシルへの変換反応を解析・比較した結果、グアニンの場合では全く進行しなかったシトシンからウラシルへの変換反応が、イノシンに変更することで大幅に加速された(変換速度:20%/日)。本結果は光熱効果を使わずとも細胞内でピンポイント操作できることを示しており、当初の計画以上の新手法の開発に成功したと考えられる。以上の通り、当初の予定を超える大変優れたピンポイントRNA情報編集法の開発に成功した。

そこで、本課題ではこの脱アミノ化をより緩和な生理的条件下で進行させるため、1)金属ナノ粒子を用いることによるフォトサーマル効果を利用する、2)デアミナーゼ酵素内の反応機構を化学的に組み込ませる、これら2点を組み込んだ新しい分子システム系を設計・創製しようと考えている。生理的条件下で、全て光操作のみで細胞内RNA上のシトシンからウラシルへのピンポイント変異を制御する今までにない分子システムの開発を目指すものである。本年度はDNA構造のB-Z型遷移の際に用いられるアミンであるspermidineを添加することで脱アミノ化がより緩和な条件で進行するのではと考えた。Spermidine存在下、CNVK含有オリゴDNAと相補鎖DNAの光架橋体を37°C条件下、核酸塩基変換反応を解析したところ脱アミノ化の加速が観察された。そこで、同様の実験を様々なアミンを用いて行ったところ1,8-diaminooctane、1,4-diaminobutane、spermineにおいてspermidine以上の脱アミノ化反応の加速を確認した。いずれの場合もアミン添加による脱アミノ化速度は非添加時と比較し約20倍加速していた。以上より、アミン添加による脱アミノ化の促進が生理条件下で可能であることを見出した。ジアミン添加によって、37°CにおけるDNA塩基変換の反応速度が顕著に加速することを見出した。このことは光反応性オリゴDNAにジアミンを組込むことで塩基変換活性を増強できる可能性を強く示唆するもので、研究計画に新たな指針を与えた。また、フォトサーマル効果の利用に必要な金ナノ粒子との複合化に関しても、光反応性DNAの金ナノ粒子への固定、金ナノ粒子表面での光反応、加熱による塩基変換反応の評価を終えており、細胞内応用に向けた大きな課題をクリアしつつある。以上から全体としておおむね順調に進展していると評価している。25年度が最終年度であるため、記入しない。当初は外部刺激(フォトサーマル効果)による居所的発熱効果による脱アミノ化促進を考えていた。一方で局所的に発熱することは細胞内において各種副反応も考えられることもあり、本年度は1,8-diaminooctane、1,4-diaminobutane、spermineといったジアミン類を添加した系で脱アミノ化反応を解析したところ、20倍以上の脱アミノ化反応が促進できることを見いだした。これにより簡便かつ特殊な操作を必要としない合理的な遺伝子変換(シトシンからウラシル)方法の開発に成功したと位置づけられる。よって当初の計画以上に大きく進展できたと考えている。この研究成果は既に本年度内に論文に速報として報告しており、今後人工核酸を用いた遺伝子修復に関する研究分野において国内外より引用されうる知見だと自負している。平成23年度の研究成果から、ジアミン類存在下において、光によるDNA塩基編集反応が促進されることが明らかとなった。このことはジアミンを編集標的塩基の近傍に配置することで、塩基編集反応が加速する可能性を強く示唆している。そこで、今後、ジアミンを組込んだ新規光反応性オリゴDNAの設計・合成を行い、塩基編集反応の加速効果を検証する。また、金ナノ粒子表面での光反応、加熱による塩基編集反応の基礎検討を終えたことから、今後、フォトサーマル効果による塩基編集反応の加速効果について、種々の光源を用いて検討する。ジアミンの添加によりシトシンからウラシルへの変換速度が20倍以上も加速することを見出した。
前期ヘアー倫理学における「道徳」概念の研究

本研究は平成16年度から17年度の2ヵ年にわたり、前期ヘアー倫理学における「道徳」概念に関して考察を行ったものである。第1年度は、前期ヘアーの第1の主著である『道徳の言語』と「倫理学」と題された論文における「道徳」概念の検討を行った。第2年度は『自由と理性』における「道徳」概念の検討を行うとともに、ヘアー倫理学の提唱する道徳的思考の可能原理とも言うべき「他者理解」の構造に関するヘアーの理論を検証した。検証の結果、少なくとも前期ヘアーの倫理学においては、「道徳」の概念規定が極めて不明確であるという結論を得た。ただし後期の主著である『道徳的思考』を中心として提示されることになる「他者理解」の構造に関する理論の萌芽は、『自由と理性』において既に明瞭であることが確認できた。ヘアーは『自由と理性』において、道徳問題の成立する領域には「功利主義的」なものと、「理想主義的」なものがあるとしている。「功利主義的領域」とは、異なった「利益の衝突」が問題になっている領域であり、「理想主義的領域」とは、異なった「理想の衝突」が問題になっている領域である。ヘアーは基本的に、功利主義的領域で成立している道徳問題は、彼の提唱する道徳判断の普遍化可能性テーゼに基づき解決可能であるとする。しかし普遍化可能性テーゼに従い、他者の利益を自己の利益と仮定した上で道徳的論証を展開しても、両者の利益実現に対し、十分な合理的理由が見出され得る場合はあり得る。他方、異なった理想の衝突に起因した道徳問題は、当事者が自己の理想に言わぱ狂信的な仕方で固執している場合、ヘアーの立脚する形式主義の立場からは、原理的に解決の方法がないとされ、このような問題に対しては「寛容」の精神を持つことの重要性が示唆されるが、このような「寛容」の精神の要請根拠が彼の普遍的指図主義の理論からどのように導出されるかは、全く示されていない。ただし彼の議論を総合的観点から見た場合、「寛容」の精神の可能根拠は、我々の<他者理解>の可能性に根ざしていると考えられているように見受けられる。そこで本研究では、さらにヘアー自身の立脚する立場から彼の「道徳」概念を理解する試みとして、<他者理解>に関する彼の理論の検討を行った。当初の計画通り、ヘアーの第一主著である『道徳の言語』及び論文「倫理学」における論述を手がかりとして、前期ヘアーにおける「道徳」概念の検討を行った。その結果、第一主著の段階における考察では、価値語の使用一般に見出される「評価的意味」や「記述的意味」などの特質を解明しようとする傾向が極めて強く、特に道徳的脈絡における価値語の使用においてのみ認められる特質を開示しようとする姿勢は希薄であるばかりか、「道徳」の意味それ自体を主題的に考察するという課題に関わることを、故意に避けているとさえ思われる傾向のあることが改めて確認された。この根本理由は、ヘアーが、徹底した「形式主義」を自己の倫理学における基本理念としていることにあると考えられる。

ヘアーは、実質的内容をもった道徳の第一原理を支柱にすえた倫理学の立場を「記述主義」(自然主義と直感主義を含む)と呼び、道徳的実質性の成立根拠を普遍妥当的に証明することはできないという理由からこれを退け、いわゆる「非記述主義」の立場、すなわち形式主義の立場をとる。したがって彼の倫理学体系からは、「道徳」の実質的意味を規定する要素を導出することができない。言い換えるなら彼の倫理学体系においては、道徳的論証の過程に論理的誤謬がない限り、異なった実質的内容をもつ複数の道徳原理が並び立つことが可能であり、これらの原理が相互に矛盾対立する場合にも、それを解決することは原理的に不可能であるという重大な問題がある。ヘアー自身が第一主著の段階で、この点をどれほど明瞭に認識していたかは定かではないが、少なくともこの段階における彼の考察を検討する限り、こうした形式主義の根本問題に入り込むことを意識的に避け、そのことが同時に「道徳」概念の主題的な検討を取り上げないことに繋がっているのではないかという結論に達した。前期ヘアー倫理学の第2主著『自由と理性』Freedom and Reasonにおける「道徳」概念の検討を行った。ヘアーは『自由と理性』において、道徳問題の成立する領域には「功利主義的」なものと、「理想主義的」なものがあるとしている。「功利主義的領域」とは、異なった「利益の衝突」が問題になっている領域であり、「理想主義的領域」とは、異なった「理想の衝突」が問題になっている領域である。ヘアーは基本的に、功利主義的領域で成立している道徳問題は、彼の提唱する道徳判断の普遍化可能性テーゼに基づき解決可能であるとする。しかし普遍化可能性テーゼに従い、他者の利益を自己の利益と仮定した上で道徳的論証を展開しても、両者の利益実現に対し、十分な合理的理由が見出され得る場合はあり得る。他方、異なった理想の衝突に起因した道徳問題は、当事者が自己の理想に言わば狂信的な仕方で固執している場合、ヘアーの立脚する形式主義の立場からは、原理的に解決の方法がないとされ、このような問題に対しては「寛容」の精神を持つことの重要性が示唆されるが、このような「寛容」の精神の要請根拠が彼の普遍的指図主義の理論からどのように導出されるかは、全く示されていない。功利主義的領域におけるジレンマの問題に対しても、寛容の精神を推奨することにおいても、ヘアーの議論は根本において、「大多数の人間は理性的に考えることができ、寛容の精神を大切なものであると認めている」という彼自身の人間観に強く根ざしていると言える。しかし、このような人間観の妥当性が彼の提唱する理論的枠組みにおいて如何に基礎付けられるかの検証作業は、前期のヘアー倫理学では行われていない。後期ヘアーの主著『道徳的思考』では、この点が如何に考究されているかをさらに検討してみたい。
ストレス応答キナーゼTAK1によるがん転移促進作用の分子機構解析

がんの悪性化-進展におけるストレス応答キナーゼTAK1の果たす役割について解析を行った。がん細胞にアポトーシスを誘導するサイトカインTRAILのシグナル伝達系について解析した結果、TNF-αと同様に、TAK1が下流のJNK, p38MAPKおよびIKK-NF-κB経路の活性化を制御していることが明らかとなった。また、siRNAや特異的キナーゼ阻害剤を用いてTAK1シグナルを阻害した結果、TRAILによるがん細胞のアポトーシスが増強した。したがって、TRAILの臨床応用においてTAK1阻害剤との併用が有用であることが示唆された。また、TNF-α刺激により、がん細胞内で増殖因子受容体であるEGFRの一時的な抑制が起こることを見出した。これには、TAK1-p38を介したシグナルがEGFRをリン酸化し、clathrin依存的に細胞内に取り込むことにより起こっていることを明らかにした。さらに、EGFRは脱リン酸化後速やかに細胞膜上にリサイクルされることが判明した。さらに、TAK1の下流に位置するNF-κB p65サブユニットが、SerpinE2の転写活性化に重要な役割を果たしていることを見出した。食中毒の原因菌であるYersinia enterocoliticaのYopPタンパク質が、宿主のIL-1シグナルに伝達系においてTAK1を阻害することを見出した。これには、TAK1結合タンパク質TAB1のリン酸化によるTAK1フィードバック阻害機構が関与していることを見出した。さらに、T細胞シグナルにおけるTAK1の果たす役割について検討し、T細胞受容体シグナルにおいてUbc13ユビキチンリガーゼの関与した下流シグナルに重要な役割を果たしていることを見出した。がんの悪性化・進展におけるストレス応答キナーゼTAK1の果たす役割について解析を行った。がん転移機構におけるTAK1活性化の果たす役割を明らかにするために、まず基礎的なTAK1活性化機構について解析した。その結果、TAK1はMEKK3と協調して働き、TNF-α受容体に会合することが明らかとなった。また、TAK1キナーゼドメインのThr-187の分子間自己リン酸化が活性化に必須であることが明らかとなった。このリン酸化は、TAK1活性化因子TAB1およびTAB2が関与しているとともに、p38によるTAK1のフェードバック阻害機構において脱リン酸化された。そこで、TAK1によるがん転移機構についてマウス結腸がんcolon26細胞を用いて検討した。Colon26細胞にTAK1およびTAB1を過剰発現すると、in vitroの細胞遊走活性とともにin vivoの肺転移能が亢進した。Colon26細胞をTNF-α刺激すると内在性TAK1の自己リン酸化および下流のJNK/p38の活性化が認められた。TAK1 siRNAにて内在性TAK1の発現をノックダウンすると、TNF-αによるJNK/p38活性化、細胞遊走活性、および肺転移能の亢進が有意に低下した。したがって、TNF-αによって活性化されたTAK1は、JNK/p38活性化を介してがん転移に促進的に作用していることが明らかとなった。TAK1の免疫系における役割を明らかにするため、Jurkat T細胞株を用いて検討を行った。その結果、TAK1はJNK/p38/IKK経路を介してIL-2プロモーター活性を制御していることが明らかと綯った。また、B細胞シグナルにおいてもIKK活性化を制御していることを明らかにした。

また、siRNAや特異的キナーゼ阻害剤を用いてTAK1シグナルを阻害した結果、TRAILによるがん細胞のアポトーシスが増強した。したがって、TRAILの臨床応用においてTAK1阻害剤との併用が有用であることが示唆された。また、TNF-α刺激により、がん細胞内で増殖因子受容体であるEGFRの一時的な抑制が起こることを見出した。これには、TAK1-p38を介したシグナルがEGFRをリン酸化し、clathrin依存的に細胞内に取り込むことにより起こっていることを明らかにした。さらに、EGFRは脱リン酸化後速やかに細胞膜上にリサイクルされることが判明した。さらに、TAK1の下流に位置するNF-κB p65サブユニットが、SerpinE2の転写活性化に重要な役割を果たしていることを見出した。食中毒の原因菌であるYersinia enterocoliticaのYopPタンパク質が、宿主のIL-1シグナルに伝達系においてTAK1を阻害することを見出した。これには、TAK1結合タンパク質TAB1のリン酸化によるTAK1フィードバック阻害機構が関与していることを見出した。さらに、T細胞シグナルにおけるTAK1の果たす役割について検討し、T細胞受容体シグナルにおいてUbc13ユビキチンリガーゼの関与した下流シグナルに重要な役割を果たしていることを見出した。
曲面π分子の構造・性質を利用した新規機能性超分子の創成

平成30年度はヘテロ元素含有曲面π共役分子、ねじれたポルフィリン多量体およびアザバッキーボウルの機能創出を目的に研究を進めた。アザバッキーボウルでは、曲面構造の集積挙動を活かし、平面分子と組み合わせることで固体中における集積挙動の制御を目指した。アザバッキーボウルと平面アクセプター分子であるPBIを共有結合で連結した分子の合成に成功した。得られた分子は溶液中において、温度または濃度に依存して吸収スペクトルおよびNMRスペクトルが変化することを見出し、集積することが示唆された。さらにX線構造解析の結果より、想定通りの積層をしていることを明らかにした。また、置換位置の異なる誘導体の合成も行い、置換位置によって、積層挙動が変化することも明らかにした。ねじれたポルフィリン多量体では、さらに置換基を導入することで、これまでの無置換のものよりねじれ角の大きい多量体の合成に成功した。生成物の構造はX線結晶構造解析によって明らかにし、置換基の立体効果に依存して分子がねじれ、または階段型の構造を示すことを明らかにした。さらに、溶液中では溶媒の極性に依存して吸収スペクトルが変化することを明らかにした。このことについて、理論計算を行ったところ、多量体の構造が溶媒の極性および温度によって変化することで、吸収が変化することを明らかにした。これらの結果は曲面の構造が引き起こす、特殊な集積や動的挙動を用いることによって外部刺激に応答して光吸収が変化する機能や、導電性に優れた材料に繋がる機能を創出できたことを意味し、新たな材料開発に繋がる重要な結果である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。本年度は曲面分子を用いた超分子形成についての研究を実施した。お椀分子を直接結合した二量体の合成に成功した。この分子はフラーレンと溶液中でも強く会合し、会合体形成により近赤外領域に幅広い吸収を示した。またフラーレンの添加する当量を調製することでファイバー状の超分子多量体が創出することを明らかにした。また、お椀分子をπ共役分子で結合した二量体を合成したところ、この分子がこれまで報告されているお椀型分子の中でフラーレンと最大の会合定数を示すことを明らかにした。この会合体は非常に安定であり、共有結合で構成された分子と同様の分離技術が使用できる。修飾可能なハロゲン置換基をもつアザヘリセン誘導体を合成し、クロスカップリング反応を用いることで8の字構造をもつアザヘリセン二量体の合成に成功した。この分子の構造はX線構造解析により明らかにした。さらに、この分子は原料である単量体と比較して蛍光量子収率が増大し、さらにキラル発光特性も3倍の値を示すことを明らかにした。光化学測定および理論計算により、分子が剛直かつ8の字構造になることで優れた光物性が創出したことを明らかにした。このように、高い蛍光量子収率と優れたキラル発光特性を併せ持つ分子の創出は困難であり、本研究成果はそのような分子の合成戦略を示す重要なてがかりとなると考えている。多環芳香族炭化水素にジシアノメチレン基を導入すると固体蛍光が増強することを見出した。さらに、この分子は擦ることで固体の蛍光色が変化するメカノフルオロクロミズムを示すことを明らかにした。お椀型分子を用いることで超分子多量体が創出できることを見出した。これは我々がお椀分子が球体であるフラーレンと超分子会合体形成能をもつことを示すものである。さらに、ヘリセンについては様々な官能基が導入できる手法を編み出した。共有結合による結果ではあるが、集積させることにより発光強度の増大に繋がるという知見を得ることができた。以上の観点により、計画は順調に進行していると考えている。2017年度は、ボウル型分子であるアザバッキーボウルの新規修飾反応の開発、アザヘリセンの類縁体合成と物性解明、ヘキサベンゾコロネン多量体の刺激応答性の発現を行った。

アザバッキーボウルは、臭素と作用させることによって位置選択的に置換反応が進行することを見出した。導入した臭素置換基を足がかりとして、遷移金属触媒反応を行ったところ、ビニル基やカルボニル基が収率良く導入できた。導入した置換基によって吸収スペクトルおよび酸化・還元電位が変化することが分かった。このことはアザバッキーボウルの電子構造を制御するのに有効な手法としての発展が期待できる。アザヘリセンでは、アントラセンではなくよりπ共役が拡張したテトラセンを基質として用いることでπ共役がさらに拡張したアザ[5]ヘリセンの合成に成功した。この生成物はアントラセンよりも酸化電位が低く、空気中で容易に酸化されることを見出した。一方、単結晶X線構造解析によってテトラセン部位が重なり、固体中で一次元鎖構造を形成していることを明らかにした。さらに官能基を選択することにより、固体中での導電性の発現が期待できる有用な結果である。ヘキサベンゾコロネンでは、ホウ素化を足がかりとした官能基導入、酸化を行うことにより、二量体を収率よく得ることができた。生成物は力学刺激に応答して発光または吸収スペクトルが変化することを見出した。それぞれの変化が、分子間相互作用の変化、もしくは、結合の切断によるラジカルの発生に起因することを明らかにした。これらの結果はRSCの雑誌に掲載され、後者の結果はHot paperに選ばれるなど注目度の高い研究となった。本研究の目的である、曲面π共役分子の超分子相互作用の発現において、分子間相互作用を用いた力学刺激応答性を示す分子の創成など、一定の成果を挙げることができた。得られた成果は論文として発表しており、雑誌のカバーピクチャーとして選出されるなど、高い評価を得た。また、基盤である基質、アザバッキーボウルとヘテロヘリセンにおいても更なる機能創出に繋がる、官能基導入法や誘導体化に関する新たな知見を得ており、本研究の目的達成だけでなく、さらなる研究に結びつく重要な発見を見出している。以上の観点より、2017年度の進捗状況においては、計画通り順調に進んでいると判断した。今後はお椀分子を用いた超分子の機能性を明らかにしていくとともに、新たな会合体構造の創出につながる分子の設計、官能基導入法を開発していきたい。特に、当初の目的である光捕集能の創出および優れた導電性の獲得を目指し、研究を展開する。また、ヘリセンも適切な官能基の導入により、目的であるこれまでにない発光材料の創出に繋げる。さらに、共同研究を展開することで曲面構造を活かしたデバイス開発を行っていく予定である。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。今後は、見出したアザバッキーボウルとヘテロヘリセンの新規修飾反応を用いた機能創出を目指す。これまで、かさ高い置換基のみ導入可能であったため、分子間相互作用が阻害されていた。発見した官能基導入法を用いることにより、これらの化合物の物性の緻密な制御が可能になると期待できる。
流下する雪崩に対する森林の減勢効果の研究

森林には流下する雪崩の進行を妨げ、速度を落として破壊力を弱める機能がある。この機能は、雪崩や森林、地形などの条件によって効果が異なると考えられるが詳細はわかっていない。そこで本研究では、森林の雪崩に対する減勢効果の解明を目的とする。妙高・幕ノ沢において2008年2月に発生した乾雪表層雪崩が堆積区のスギ林内で減速、停止したことに対するスギ林の効果を調べるために、幕ノ沢を対象とした運動モデルを用いて雪崩の流下を再現した。同じ運動モデルを用いて、2010-11年冬期に岩手山西斜面で発生した乾雪表層雪崩についても、森林内を流下し、林内で停止した雪崩の流下経路、速度、到達距離をよく再現することができ、計算方法の妥当性を確認できた。この結果を踏まえ、妙高・幕ノ沢、岩手山の両雪崩について、底面摩擦角を変えて森林の有無による雪崩の速度や到達距離を比較した結果、もし森林がなければ、雪崩の到達距離が実際より幕ノ沢では200 m程、岩手山では200600 mも長くなったと推定され、雪崩に対する森林の減勢効果を示すことができた。妙高・幕ノ沢においては、雪崩発生検知観測および気象観測を冬期間を通して行なった。20182019年冬期は、標高810 mの観測点においては2月14日に最大積雪深406 cmを記録したが、幕ノ沢において雪崩の発生は検知されなかった。秋田県湯沢市で2018年2月13日に発生した雪崩の現地調査を2018年4月の融雪期に行ない、雪崩による樹木の折損状況を調査し、雪崩の発生区や流下経路、規模について調査結果をまとめた。実際の雪崩事例を対象に森林の減勢効果を定量的に示すことができたから。妙高・幕ノ沢においては地震計、雪崩検知装置を設置し、雪崩の発生を検知する観測および気象観測を継続し、雪崩が発生した場合には、発生時の気象条件や雪崩の流下経路、到達範囲、堆積量などを調査し、雪崩の流下と森林に関する詳細なデータセットの取得を目指す。また幕ノ沢において過去の雪崩により損傷した樹木の調査を実施し、年輪をサンプリングして調べることにより、大規模な雪崩の発生履歴や到達範囲を明らかにする。森林には、流下する雪崩の進行を妨げ、速度を落として破壊力を弱める機能があることが経験的に知られている。このような森林の表層雪崩に対する減勢効果を定量的に示し、森林の雪崩災害軽減機能を解明するのが本研究の目的である。初年度にあたり、これまでに妙高山域の幕ノ沢において観測した雪崩事例に基づいて、幕ノ沢を対象とした運動モデル(TITAN2D)を用いて雪崩の流下を再現した。使用した運動モデルの基礎方程式は質量保存と運動量保存式で与えられ、実際の地形上で雪崩本体の広がりと速度分布の変化を計算することができる。モデルにおいて雪崩が流下する際の底面摩擦角を変えてスギ林の有無による雪崩の速度や到達距離の比較を行なった。数値モデルの実験により、スギ林を無くした条件にすると、幕ノ沢で発生した雪崩はスギ林内を流下した実際の到達点より約200 mも遠くまで達した可能性が示された。この結果は森林の減勢効果を示しているといえるので、論文にまとめて投稿した。また雪崩の発生を検知して、雪崩の発生状況や流下経路、到達範囲を明らかにするために妙高・幕ノ沢において地震計、ビデオカメラ、雪崩検知装置を設置して冬期間を通した観測を行なった。20152016年冬期は、根雪となったのが12月後半と例年より遅かった上に、1月にまとまった降雪がなく、これまでの観測で雪崩の発生頻度が最も高かった2月には気温が高く積雪深が大幅に減少した日があった。このような気象条件により冬期の最大積雪深は2 m程度と少雪となった。幕ノ沢において雪崩の発生は検知されなかった。既存の雪崩事例についての解析結果をまとめてこれまでに明らかになっていることを整理することができたが、少雪で雪崩が発生しなかったため、新たな事例を観測することができなかった。今年度は、2010-11年冬期に岩手山西斜面で発生し、広範囲(約7 ha)の亜高山帯林が倒壊した雪崩を対象として、運動モデルを用いて雪崩の流下を再現した。この雪崩は、発生した場所(発生区)が不明であるので、まず運動モデルにおいて発生区の位置を変えて雪崩を流下させて、実際の雪崩の流下経路や到達点を再現するように発生区の位置を検討した。その結果、標高1950 m付近の幅300 m程度の範囲を発生区とすると、流下の途中で2方向へ分かれて実際の雪崩と同様の2つの経路を流下することがわかった。これまで2つの雪崩跡は発生区が異なる別の雪崩と考えていたが、同一の発生区から流下した1つの雪崩であった可能性が示唆された。

20162017年冬期は、1月1015日に強い降雪が続いて積雪深が急激に増加し、その後の2月中旬までの断続的な降雪により、標高810 mの観測点における最大積雪深は350 cm程になったが、幕ノ沢において雪崩の発生は検知されなかった。一方、2月13日に長野県のスキー場において表層雪崩があったので、現地において雪崩の発生区の調査を行なった。2010-11年冬期に岩手山西斜面で発生した雪崩は発生区が不明であったが、運動モデルで雪崩の流下を再現する過程で、現地調査では解明できなかった雪崩発生区の位置を示唆する結果が得られた。森林には流下する雪崩の進行を妨げ、速度を落として破壊力を弱める機能がある。この機能は、雪崩や森林、地形などの条件によって効果が異なると考えられるが詳細はわかっていない。そこで本研究では、森林の雪崩に対する減勢効果の解明を目的とする。妙高・幕ノ沢において2008年2月に発生した乾雪表層雪崩が堆積区のスギ林内で減速、停止したことに対するスギ林の効果を調べるために、幕ノ沢を対象とした運動モデルを用いて雪崩の流下を再現した。その際、底面摩擦角を1314°とすると実際の雪崩の流下経路、速度、到達距離を最もよく再現できた。またスギ林内を流下する際の抵抗は、底面摩擦角25°に相当することが明らかになった。これらの結果に基づいて、2010-11年冬期に岩手山西斜面で発生した乾雪表層雪崩についても、林外は底面摩擦角14°,林内は底面摩擦角25°として雪崩の運動をモデルで再現したところ、森林内を流下し、林内で停止した雪崩の流下経路、速度、到達距離をよく再現することができ、計算方法の妥当性を確認できた。また妙高・幕ノ沢においては、雪崩発生検知観測および気象観測を冬期間を通して行なった。20172018年冬期は、平年並みの降雪があり、標高810 mの観測点においては2月22日に最大積雪深は343 cmを記録したが、幕ノ沢において雪崩の発生は検知されなかった。一方、2月13日に秋田県湯沢市において雪崩災害があったので、融雪期に現地調査を実施するための情報の収集を行なった。2010-11年冬期に岩手山西斜面で発生した雪崩について、妙高・幕ノ沢と同様に森林の有無を底面摩擦角の違いで表わし、運動モデルで雪崩の流下を再現することに成功したから。同じ運動モデルを用いて、2010-11年冬期に岩手山西斜面で発生した乾雪表層雪崩についても、森林内を流下し、林内で停止した雪崩の流下経路、速度、到達距離をよく再現することができ、計算方法の妥当性を確認できた。この結果を踏まえ、妙高・幕ノ沢、岩手山の両雪崩について、底面摩擦角を変えて森林の有無による雪崩の速度や到達距離を比較した結果、もし森林がなければ、雪崩の到達距離が実際より幕ノ沢では200 m程、岩手山では200600 mも長くなったと推定され、雪崩に対する森林の減勢効果を示すことができた。妙高・幕ノ沢においては、雪崩発生検知観測および気象観測を冬期間を通して行なった。
分類不能型免疫不全症の病態・病因解析:メモリーB細胞からの検討

抗体欠乏をきたす分類不能型免疫不全症は、原発性免疫不全症の中で最も多く、主要な位置を占めている。今年度はその病因・病態を解明し、臨床的に有用な診断法や治療法の開発を進めた。末梢血B細胞は、IgDとCD27分子の発現によって3分画に分かれることを証明しており、この方法によってB細胞分画を解析することは病態解析においてきわめて有用である。われわれもHIV患者においてなぜ免疫グロブリン値が高いかについて、IgDとCD27分子の発現によって解明している(長瀬,上松:Clin.Immunol.100:,2001)。また、われわれが確立したこの方法は世界的に普及しさまざまな疾患で使用されている。さらに、ナイーブB細胞の解析結果も今回報告できた(南雲.上松:Blood 15:567,2002)。分類不能型免疫不全症は病因不明であるが、全国から収集した分類不能型免疫不全症患者24例において、フローサイトメーター法を用いてB細胞サブセットを解析した。CD27分子を中心に多角的な解析を行ったところ、IgD-CD27+メモリーB細胞が全例で欠損していることを見いだした(上松:Clinical Immunology in press)。このことは、分類不能型免疫不全症患者がなぜB細胞があるにかかわらず免疫グロブリンを作らないのか、病因解明の有力な糸口になるものと思われる。原因が解明されていない分類不能型免疫不全症などの免疫不全症患児のCD27/CD70相互作用を検討し,以下の結果が得られた。1)CD27分子がメモリーB細胞のマーカーであることとCD27刺激が形質細胞への分化誘導に働くことを見い出したが、このことを支持する研究結果をさらに集積した。2)ナイーブB細胞からの免疫グロブリン産生の誘導を確認し、メモリーB細胞誘導の手がかりを見出した。3)x連鎖高IgM症候群と同様に、非x連鎖高IgM症候群においても、CD27陽性細胞が見られるものの重鎖免疫グロブリン遺伝子の体細胞変異からナイーブB細胞から構成されていることが判明した。4)分類不能型免疫不全症免疫不全症患者25例の末梢血B細胞においては、IgD陰性CD27陽性メモリー細胞が欠損していた。免疫グロブリン産生能はIgG,IgM,IgE産生は見られるもののIgA産生は認めなかった。IgD陽性CD27陽性B細胞を認める例においても重鎖免疫グロブリン遺伝子の体細胞変異はみられなかった。5)末梢血にB細胞のない重症複合免疫不全症に関して、骨髄におけるB細胞のarrest部位を証明した。上記の結果から、分類不能型免疫不全症では、高IgM症候群と同様に末梢血B細胞はナイーブB細胞のみから構成されており、このことが二次免疫応答における形質細胞への分化の遅延、抗体産生の低下ならびに高親和性抗体の産生不全を生じ、易感染性の原因となることが判明した。また、ナイーブB細胞からメモリーB細胞への分化障害が分類不能型免疫不全症の病態であり責任遺伝子解明の足がかりになった。われわれもHIV患者においてなぜ免疫グロブリン値が高いかについて、IgDとCD27分子の発現によって解明している(長瀬,上松:Clin. Immunol.100:,2001)。さらに、ナイーブB細胞の解析結果も今回報告できた(南雲,上松:Blood 15:567,2002)。

分類不能型免疫不全症は病因不明であるが、全国から収集した分類不能型免疫不全症患者24例において、フローサイトメーター法を用いてB細胞サブセットを解析した。CD27分子を中心に多角的な解析を行ったところ、IgD-CD27+メモリーB細胞が全例で欠損していることを見いだした(上松:Clinical Immunology in press)。このことは、分類不能型免疫不全症患者がなぜB細胞があるにかかわらず免疫グロブリンを作らないのか、病因解明の有力な糸口になるものと思われる。
電弱ゲージ対称性の破れの物理

素粒子物理学の現在最も重要な課題は、ゲージ対称性を自発的に破る機構を明らかにすること、より一般的には対称性の破れの物理を支配する原理を探ることである。電弱ゲージ対称性を破る機構の研究が重要なのは、それを導く幾つかの理論的アイデア、テクニカラーやリトルヒッグス、超対称性標準模型における輻射補正による対称性の破れのアイデア等が存在し、且つそれらをテスト可能な高エネルギー加速器(LHC)が建設中だからである。本研究では、電弱統一理論の対称性の破れの効果を模型に依らずに記述する枠組みである電弱カイラル理論を発展させ、その適用範囲を、軽いヒッグスボソンが存在する場合に拡張する。さらに、高次効果の計算により質量次元4のオペレータの係数を含んだ繰り込み群方程式を導き、その効果を取り入れた定量的解析を行う。この新しい枠組みを用いて、軽いヒッグスボソンがある理論と無い理論双方を系統的に解析し、現在の電弱精密実験、LEP2、テヴァトロン実験からの制限を求め、LHCと将来のリコアコライダーにおける観測可能なシグナルを検討することが目標である。今年度は、10月のYan博士の着任を受け、定量計算の為に必要な高性能PCとソフトウエアの購入をすると共に、本年2月9日には、軽いヒッグスボソンを含むカイラル理論パラメータの繰り込み群方程式に関する研究の現状を、素粒子原子核研究所理論部のセミナーで発表した。そこでの議論の結果、この新しい処方による計算結果が、重いヒッグスボソンの極限で従来の結果と完全には一致していないことが明らかとなり、理論計算の慎重な再検討を開始した。問題点を明らかにする為に模型を簡単化し、SU(2)ヒッグス模型の場合の繰り込み群方程式を求め、重いヒッグスボソン極限での一致を実証する。問題点が明らかになりつつあり、この簡単化された模型の場合の理論的結果を近く発表できる見込みである。