hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マン・ロボットシステムにおける作業者の行動と作業能率に関する研究

次に、作業能率もコンパクトの組立個数とサイクルタイムでみていくと、各日とも1日の作業期(4作業期)において、休憩後1時間から1時間半後に作業能率が上っていく様子が見られており、作業者がロボットと協働して必死に働いている様子がよく分かった。取出しロボットを装着したプラスチック成形機を使用している作業者について心理・生理面からの研究を本年度は行った。1.フリッカ-検査の結果からみると、射出成形機を使用していた従業員延21名の結果は、出勤時のフリッカ-値が極端に低く、作業の開始とともに上昇を続け、昼食休憩時も、この傾向は変らなかった。午後16時30分の時点で最高の水準を示し、午後19時15分の残業終了時にやや低下するものの依然として、作業開始時の8時15分のレベルを大きく上廻っていた。大部分の作業者は、夜21時までさらに残業を続けており、そのために、フリッカ-水準が低下しなかったものと思われる。今回の調査対象工場は、秋から受注が増大し、フル操業が続いており、残業がついには夜の21時までという異常な事態になってしまい、ロボットの有無の影響よりも、長時間残業の影響による蓄積疲労の影響がフリッカ-値に大きく表われたものとみられる。2.時間研究の結果をみると、取り出しロボットによる作業の規制はみられるものの、規制度がゆるいために、手待ちの影響がみられる作業者もあり、ロボット導入時の問題点発見の手掛りが、ここにあるように思われた。3.作業感情調査の結果をみると、ネガティブ感情が午後に高水準で訴えられており、長時間残業の影響が色濃く認められた。4.副次行動調査の結果で特徴的だったのは、残時間残業のために睡眠時間が短縮された影響が、ねむそうな表情に表われていたことである。本来立体作業で、身体を動かす作業なので、座位による単調感からくる睡眠はないはずであるから、このねむそうな表情は明らかに睡眠不足によるものと思われる。以上の結果をみると、ロボットを使用した作業といえども長時間の残業などがあると、負担としては残業の方が大きいことが示唆された。
地域イノベーション・システムにおける外資系企業の役割に関する研究

本研究では、地域イノベーション・システムを総合的な概念として用い、日本における外資系企業の立地行動の実態と地域との関係について検討し、地理学的視点から現状を分析した。関西の外資系企業誘致を担当する政府機関および関西圏内に再立地した外資系企業に対するインタビュー調査の結果から、地域経済活性化をめざす政府の誘致機関が代表的企業の協力を受けることの価値を示し、また関西に拠点を置くからといって、"単なる販売子会社"であるとは限らず、完全に統合した機能を持つことができることを明らかにした。つまり、外資系企業に適した経営スタイルを守りつつ、日本のビジネス環境にうまく埋め込まれることができれば、必ずしも本社を東京に立地する必要はないということができる。研究開発活動を行っている外資系企業の立地選択についての計量分析から、東京周辺のイノバティブなネットワークの集中が外資系企業R&Dダイナミクスに大きな影響を与えていることが分かった。R&Dの立地選択は地域イノベーションクラスターのヒエラルキーと関連があるといえる。日本でR&D活動を行っている外資系製造企業185社に対してアンケート調査を行った結果からは、ほとんどの外資系R&D部門が日本のビジネス環境に適応していることが明確に示された。さらに、外資系企業は東京を中心とした関東圏と大阪を中心とした関西圏に見られる2つの地域イノベーション・システムに自らのR&D活動を埋め込んでいることが明らかになった。47都道府県の対内投資誘致部門を対象としたアンケート調査を行った結果、投資促進活動とR&D誘致の成功の間に明らかに関係があることが示されたが、それはまた地域の国際化の程度と努力の結果としても説明することができる。1.調査方法事前インタビュー調査後、平成16年1月から外資系R&Dダイナミクスに関するアンケート調査を実施。R&D活動を行う外資系企業185社に調査票を送付し、84社から回答を得た(回答率45%)。内、34は現在日本で研究開発を行っていない、あるいはすでに外資系ではない、12は調査に参加できないとの回答であった。したがって、分析には38ケースを用いる。今年度、各地投資促進機関に対し地域レベルの補足調査を行い、経営方式とビジネス環境の相互関係に焦点を当てていく。2.アンケート調査結果(1)全般新規直接投資、完全所有の企業が多く、合弁会社は3分の1であった。半数以上の企業は外国人従業員がいない。R&D投資のほとんどが東京を中心とした首都圏に集中。主な産業部門は化学と医薬品である。(2)研究開発組織と活動本社あるいは工場敷地内でR&Dを行う企業が多いが、3分の1は独立研究開発センターを持つ。内容は開発研究が多い。当初は技術移転が主であっても、後に応用研究をはじめる企業も多い。日本でR&Dを行うことで、親会社の技術を日本へ移転するだけでなく、市場のニーズに迅速かつ適切に対応し、また日本の先進的顧客とコンタクトをとっている。資源の移転を見ると、親会社からは技術・知識、及び研究開発資金が持ち込まれ、日本からは研究開発成果が親会社等へ移転されることが多い。研究開発実施の最も困難な点は、そのコストが高いことである。にもかかわらず、日本での研究開発は成功している、と答える企業が多い。(3)研究開発組織の経営海外親会社から独立し、日本方式に従っている企業が多い。地域外の研究機関と技術・研究面での交流が多く見られる。外部連携の主な問題点は提携の実績がなくノウハウに乏しいことである。(4)投資サポート機関ほとんどの企業は利用したことがなく、助成金、下請企業の紹介等の利用が数件あったのみである。統計分析の結果、外資系R&Dは研究開発機関が多い地域に立地する傾向が強いことが分かった。

外資系R&Dに対してオープンな地域イノベーションシステムとして、関東および関西地域の2つが見つかった。重要なのは関連する現地産業やビジネスとの、分野および空間的近接性である。東京-関東の地域イノベーションシステムは国際的知識交流と創造プロセスの中心的地位にある。他の地方が誘致に成功できるかは、効果的な助成ができるかによる。国際ビジネス領域は外国企業との交流を育んできた歴史を持つ場所に体現されている。事例研究からは、関西に拠点を置く外資系企業でも上流機能から下流機能までを共存させることで、完全に統合することも可能であることが分かった。このことは、外資系企業に適した経営スタイルを維持しつつ、日本のビジネス環境にうまく埋め込むことができれば、必ずしも本社を東京-関東地域に立地する必要はない、ということを示している。都道府県の投資促進部門を対象にもアンケート調査を行い、47都道府県すべてから回答があった。その結果、対内投資誘致のために十分努力をしているといえるのは半分以下であることがわかった。グローバルなビジネスおよび科学が優勢な時代において、地域イノベーションシステムを形成するために外資系R&D投資は重要な役割を持つ。しかし、企業も自治体もこのことを十分認識していない。おそらくそのため外資系企業はR&D活動を特定の学習地域よりむしろ全国レベルのイノベーションシステムに埋め込んでいる。外資系R&Dを地域イノベーションシステムにひきつけ、埋め込むため、知識や情報交流をスタートアップの段階だけでなく継続的に促進していくべきである。兵庫-神戸は都市マーケティング戦略を立て、グローバル・ビジネスを現地経済にひきつけ、埋め込んでいる。この戦略は他の都道府県でも対内投資促進のモデルとして有効であろう。
微生物の代謝機能と酵素を利用した新しい希少糖およびヘテロ希少二糖生産技術の確立

本課題は、D-アロース、D-アルトロース及びこれらの希少糖を含む二糖を新規の微生物の代謝機能と酵素を用いた新たな反応経路で生産する技術の確立のための基盤研究である。本研究により、D-グルコシド3-デヒドロゲナーゼの大量生産に成功した。また、結晶化にも成功した。本酵素は様々な二糖類に作用し、化学的還元を組み合わせることで、α-1,4結合型、β-1,4結合型のアロシルグルコース、α-1,1結合型のアロシルアロース、β-1,4結合型のグロシルグルコースなど様々な希少糖含有二糖の生産が可能となった。本課題は、D-アロース、D-アルトロースおよびこれらの希少糖を含む二糖を、新規微生物の代謝機能と酵素を用いた新たな生産経路の確立のための基盤研究である。研究は、(1)D-グルコシド3-デヒドロゲナーゼの遺伝子組換えおよびX線結晶構造解析、(2)新規微生物(Rhizobium属)の希少糖の代謝機能の解析と代謝制御変異の導入、(3)未利用資源からアロシルアロース・D-アロース、アルトシルアルトロース・D-アルトロースの生産技術の確立および(4) D-アロースとD-アルトロースを含むヘテロ二糖の生産技術の確立と、4段階で実施している。平成26年度は主に(1)について取組を開始した。すなわちまず、、本酵素の精製と諸性質の検討を行った。本酵素は既報の酵素と比較して基質特異性が異なっており、希少糖生産への応用範囲が広いことが示唆された。次に、遺伝子のクローニングを行った。発現ベクターにpQE60を用い、低温で誘導した条件で組換え酵素が得られたが、生産量が少なくさらなる検討を続けている段階である。組換え酵素を現時点で利用するのは難しいため、構造解析のために野生株の酵素を大量に精製し、結晶化を行った。大きな結晶は現在得られておらず、引き続き検討を行っている。その他、(3)の課題についても研究を進めた。まず、セロビオースに本酵素を作用させたところ、最終生産物としてアロシルグルコースが得られ、本酵素のみでは、アロシルアロースを得ることはできなかった。また、マンノビオースには反応性が低いため生産戦略の見直し必要であると考えられた。本課題は、D-アロース、D-アルトロースおよびこれらの希少糖を含む二糖を新規微生物の代謝機能と酵素を用いた新たな生産経路で生産する技術の確立のための基盤研究である。研究は、1D-グルコシド3-デヒドロゲナーゼの遺伝子組み換えおよび結晶化、構造解析、2根粒菌の希少糖の代謝機能の解析と代謝制御変異の導入、3未利用資源から得られる、トレハロース、マルトース、セロビオースおよびマンノビオース等、二糖類の高次利用を目指し、希少糖および希少糖含有二糖の生産技術の確立および4D-アロースとD-アルトロースなど、異なる希少糖を含有する希少糖含有二糖の生産技術の確立を目標に実施している。平成27年度は、まず、引き続き1の研究を行った。すなわち、組み換え酵素が不活性型で生産するため、様々な宿主ベクター系の検討および供与微生物の変更をおこなったものの、現在のところ大きな進展は見られない。そのため、結晶化の研究は野生株の酵素を大量に精製して行っているが、大きな結晶は得られていない。2では、根粒菌を各種希少糖で処理したのち、生産物を各種機器分析により分析している。現在のところ、新規の代謝機能は見出されていない。3では、1,4-αグルコシルアロースの結晶を得ることに成功したため、X線結晶構造解析を行った。しかし、希少糖を含有する二糖が予想外に不安定であるため、アロシルアロースについては構造決定する量の生産を試みている。マンノビオースには反応性が低く、現在のところ、D-アルトロースを含む希少糖含有二糖は得られなかったので引き続き検討を進めている。やや遅れているとの評価は次の理由による。1D-グルコシド3-デヒドロゲナーゼの組み換え酵素が不活性体で生産されてしまうこと、2本酵素の大量精製が難しいため、良好な結晶がまだ得られておらず、ビームを当てる段階まで来ていないこと、3α結合型のヘテロ希少二糖から希少二糖の反応が非常に不安定であり、結晶を得られるほど大量に作れないこと、4β結合型の希少二糖を合成するために用いるホスホリラーゼが確定できていないことである。一方、ヘテロ希少二糖の1,4-α-グルコシルアロースは、初めて結晶を作ることに成功し、大量生産へのめどが立ったので、1,4-α-アロシルアロースについても結晶を得られると考えられる。他の希少二糖についても手順は同じであるので、最終年度においては、最終目標である希少二糖の生産技術の確立に向けて研究を進めていけると考えている。本課題は、D-アロース、D-アルトロース及びこれらの希少糖を含む二糖を新規微生物の代謝機能と酵素を用いた新たな生産経路で生産する技術の確立のための基盤研究である。研究は、1D-グルコシド3ーデヒドロゲナーゼの遺伝子組み換えおよび結晶化、構造解析、2未利用資源から得られる、トレハロース、マルトース、セロビオースおよびマンノビオースなど、二糖類の高次利用を目指し、希少糖および希少糖含有二糖の生産技術の確立および3D-アロース、D-アルトロースなど、異なる希少糖を含有する希少糖含有二糖の生産技術の確立を目標に研究を実施した。

まず、1の研究について、初めてD-グルコシド3-デヒドロゲナーゼの組換え酵素の大量生産に成功した。本酵素は疎水性が高く、ヘテロ三量体の形態をとるため組換え隊の作製が困難であったが、成功したことにより、本酵素のX線結晶構造解析を行うため、本酵素の結晶化スクリーニングを行った。結晶は得られたが、本酵素は構造解析がなされていないため引き続き研究を進めている段階である。続いて、23の研究について、1のD-グルコシド3-デヒドロゲナーゼを用いることで、トレハロースからはアロシルアロース、マルトースからはアロシルグルコース、セロビオースからはアロシルグルコース、二糖だけでなくオリゴ糖にも作用し、様々な希少糖含有二糖を生産することに成功した。しかし、本酵素はマンノシド糖に対する作用が少なくD-アルトロースを含む希少糖含有二糖は殆どできないことが分かった。本研究により、D-グルコシド3-デヒドロゲナーゼの大量生産に成功した。本酵素は、1位の結合をもつ様々な糖に作用を示し、化学的還元を組み合わせることで様々な希少糖含有二糖については生産することができた。希少糖のみを構成要素とする様々な結合様式の希少二糖の生産も可能となってきており、機能性の解明が期待される。本課題は、D-アロース、D-アルトロース及びこれらの希少糖を含む二糖を新規の微生物の代謝機能と酵素を用いた新たな反応経路で生産する技術の確立のための基盤研究である。また、結晶化にも成功した。本酵素は様々な二糖類に作用し、化学的還元を組み合わせることで、α-1,4結合型、β-1,4結合型のアロシルグルコース、α-1,1結合型のアロシルアロース、β-1,4結合型のグロシルグルコースなど様々な希少糖含有二糖の生産が可能となった。やや遅れているとの評価は次の理由による。1、組換え酵素の生産が比較的難しいと予想されること、2、本酵素が結晶化しにくく、良好な構造解析データを得るのが比較的難しいと予想されること、3、本酵素は、β-1,4、β-1,6結合に非還元側の糖に作用しないこと、マンノビオースに対する反応性が低いことである。一方、本酵素がβ-グルコース1-リン酸に作用し、最終産物としてβ-アロース1-リン酸を大量に生産できることがわかった。また、これとマルトースホスホリラーゼ用いて、α-1,4結合のアロシルグルコースからアロシルアロースを作ることができたた。本酵素とホスホリラーゼを組み合わせることで、β-1,4結合のアロシルアロースも生産できると考えられるので、最終的な目標に変更はない。組み換え酵素生産とX線結晶構造解析については時間がかかるため最優先でめどをつけていきたい。並行して、希少二糖の基盤的生産技術の開発について研究を進めていく。希少オリゴ糖についてもその可能性を探っていきたい。応用微生物学まず、組換え酵素生産とX線結晶構造解析を最優先に取り組んでいく。その上で、希少二糖生産の基盤的研究を進める。また、研究の過程で複数の新規の発見があったため、その発見を用いた希少オリゴ糖生産という発展的研究を推進していく予定である。少額のの残高が生じたが、次年度の研究に影響はない高額機器の購入を予定していたが、価格と性能の面で折り合いがつかなかったため、また、代替に機器が共同利用施設にあり研究の実施に影響がないことから購入を延期した。
電子正孔・励起子量子凝縮相の光操作と制御

光励起半導体において量子縮退した電子正孔系の物質相解明とその光による制御法の開拓を行った。主な成果として、直接遷移型バルク半導体における3次元トラップ中の励起子について、ボース・アインシュタイン凝縮転移の観測に成功し、また凝縮相の安定化のため希釈冷凍温度まで冷却された量子縮退励起子系を生成した。また、ワイドギャップ間接遷移型半導体、ダイヤモンド、において低温電子正孔系の励起法の開発を進め、低温領域では、液滴形成が抑制され、多励起子束縛状態が形成されることを発見した。さらに、超高速時間領域での光子統計性を計測する手法としてストリークカメラを用いた高次光子相関測定法を開発した。これを用いて垂直共振器面発光レーザーについて閾値近傍での2次相関関数に緩和振動現象に伴う振動が生じることを見出した。このほか、光励起物質相の制御手法として波形制御されたパルス光による物質相の制御について検討を行った。特に、3回対称性を有する結晶における、ラマン型非線形光学過程での光と物質系の角運動量保存則に着目した。光パルスをベクトル波として偏光状態の時間特性を制御することで、マグノンのスピン状態やテラヘルツ電気分極ベクトルを自在に制御できることを示した。本研究は光励起キャリアの多体相関の基礎的性質を抽出するため、半導体の電子正孔系および励起子系を対象に、精緻なレーザー分光手法と低温実験を組み合わせた定量的実験を進める。特に、本領域の理論研究と密接な連携をはかるため、基礎パラメータを着実に抑えつつ、理論解析に資するデータを系統的に収集・集積する。具体的には、亜酸化銅パラ励起子系のボース・アインシュタイン凝縮(BEC)相、ダイヤモンド結晶中の電子正孔高密度相、励起子-光子結合(ポラリトン)系の量子凝縮などを対象とし、励起子BEC相の解明という懸案解決をはかると共に、電子正孔系の量子多体系の多彩な物質相をあぶり出し、集団励起や秩序形成ダイナミクスを捉える。また、物質系に内在する量子効果によるコヒーレンスに起因する光制御機能や量子光学効果を追求し、従来のレーザーや非線形光学を超えた新たな量子論領域での輻射制御の可能性を拓く。本領域内の、量子光学、半導体デバイス、トランスポート実験、ナノ材料化学、理論物理学のグループと密接な連携のもとで進める。これにより、励起子BEC相の実証というこの分野の懸案解決をはかると共に、光の新しい制御法とその応用を探る。電子励起状態における動的電子相関の学理、量子物理学の深化を目指し、光科学の新たな展開をはかる。1.準熱平衡電子系の物質相解明(1-1)亜酸化銅1sパラ励起子サブケルビン領域のサーベイヘリウム3冷凍機を用いて、亜酸化銅結晶を0.3Kまで冷却し、希薄極限領域においてパラ励起子が歪誘起トラップ中において0.7K程まで冷却されていることを確認した。その上で、BECの臨界粒子数を超えるパラ励起子をトラップ中に生成し、時間積算空間分解スペクトル測定を行った。その結果、量子相転移の兆候を示す異常な信号をとらえた。また、中赤外波長計を導入し、波長可変単一モード量子カスケードレーザーとの組み合わせによる中赤外高感度励起子計測法の構築を開始した。(1-2)CuCl上枝ポラリトン、ダイヤモンド第一塩化銅において、パルス2光子位相空間圧縮法により過冷却状態の上枝ポラリトン生成を確認し、極低温高密度状態に到達する方法の検討を進めた。また、ダイヤモンドにおいて、2光子励起法による低温の電子正孔系励起法を改善し、中間的な強度領域において特異的な相を見出した。発光測定により観測したこれらの系をより定量的に評価するため、光パラメトリック増幅器を導入し中赤外分光の準備を開始した。一方、京都大学においても極低温分光実験を行うための実験装置の準備を行った。すなわち、試料を冷却する冷凍機を新規購入し光学測定系を整備した。また、レーザーと発光信号の時間的相関を調べるためにデジタル遅延回路を導入し動作を確認した。2.量子縮退した電子正孔系の集団励起とそのコヒーレンスの観測亜酸化銅におけるパラ励起子の非弾性衝突

散乱断面積の温度依存性を、CWレーザーによる高感度励起子ライマン分光法により測定し、低温領域において発散型の断面積を示すことを見出した。この微視的機構を明らかにするため、理論グループとの連携を開始した。また、フォトンカウンティングストリークカメラによる高次光子相関計測法の準備および理論的考察の準備を進めた。(1-1)亜酸化銅1sパラ励起子サブケルビン領域のサーベイ無冷媒型ヘリウム3冷凍機を用いて、熱流入の設計の上で光照射下においても300mK台の低温を保持し、歪トラップしたパラ励起子のスペクトル広がり、空間広がりから実際に励起子系がサブケルビン領域にあることを確認した。その上でボース・アインシュタイン凝縮(BEC)の臨界粒子数に到達した結果、特異的な空間分解発光スペクトルを検出した。パラ励起子間衝突とBECの安定性について考察を進めている。無冷媒希釈冷凍機の立ち上げを行い、極低温精密分光を実現する準備を進めた。(1-2) CuCl上枝ポラリトン、ダイヤモンドワイドギャップ間接遷移型半導体のダイヤモンドにおいて、電子正孔液滴の臨界温度以下で強いパルス光を照射後、弱パルスを注入し液滴の形成を促進させた。液滴発光の増強度の温度依存性から、中間温度領域で液滴相は安定であるが、さらに低温では不安定化することを明らかにした。また、二光子励起法により低温の電子正孔系を生成した結果、中間密度領域では二個以上の励起子が束縛された状態をとることを見出した。さらに、中赤外誘導吸収測定により液滴由来の金属応答を検出し、液滴のキャリア密度の決定に成功した。2.量子縮退した電子正孔系の集団励起とそのコヒーレンスの観測亜酸化銅におけるパラ励起子間非弾性衝突の存在下で励起子由来の光伝導測定を行い、その励起強度依存性が励起子の発光と大きく異なることを見出した。フォトンカウンティングストリークカメラの整備を進め、擬似熱的光源を使用して高次光子相関測定を確立した。(その他)A03班との共同研究亜酸化銅における励起子吸収が高強度テラヘルツパルスの照射によって大きく変化することを見出した。(その他)電子正孔系の動的制御による光機能キラル格子に電子正孔励起を組み合わせ、テラヘルツ偏光制御素子としての機能を実証した。長年の懸案であった亜酸化銅におけるスピン禁制励起子のボース・アインシュタイン凝縮(BEC)の実験について、系統的な解析を行った。不均一歪みを印加することで生成した調和型ポテンシャル中に捕獲され、ヘリウム3冷凍機を用いてサブケルビン領域に冷却したパラ励起子集団は、BEC転移数を超えるとき熱的成分が閾値的に出現する。これが、水素原子のように大きな非弾性散乱断面積を有する系のBECの特徴である、数%の凝縮体による緩和爆発と等価な現象であり、励起子BEC転移の傍証であることを明らかにした。凝縮体の割合をさらに上昇させるため、無冷媒希釈冷凍機を用いてさらに励起子温度を低下させBEC転移密度を下げる準備を進めた。すなわち極低温環境において試料に対し可変な歪を印加し顕微的に微弱発光の観測を行うため、超低温域用可動ステージ及び加圧機構の製作を行った。これに加え熱輻射による熱流入の低減の工夫を行うことで、励起子の空間分解スペクトルを取得するために十分な光学窓径を確保しつつ、100mK以下の低温を実現することができた。
臓器間ネットワークを司る多機能ペプチダーゼによる糖代謝制御機構の解明

脂肪細胞におけるNardilysin (NRDC)における糖代謝制御機構の解明を中心に研究を進めている。脂肪細胞特異的NRDCノックアウトマウス(Adipo-KOマウス, Adiponectin promoter-Cre)を確立し、糖代謝に関する解析を継続している。通常の飼育下ではグルコースおよびインスリン投与に対する耐糖能およびインスリン感受性に差がみられないが、高脂肪食により肥満を誘導した条件では、体重増加はコントロールマウスと同様であるにも関わらず、Adipo-KOでは耐糖能およびインスリン感受性は、コントロールマウスと比較して良好である結果を得ていた。今年度は精巣上体脂肪組織における解析を行い、Adipo-KOマウスでは脂肪組織における炎症細胞の浸潤の減少、王冠様構造の減少などの表現型が認められた。一方で、培養脂肪細胞において、内因性のNRDCがインスリン刺激に対するAktリン酸化などのインスリンシグナルに影響を与えないという結果を得ている。以上のことから、研究者は脂肪細胞におけるNRDCが脂肪組織における炎症の制御を行っているのではないかという仮説を立てている。特に、当研究室においてNRDCが核内において転写因子Islet1やPGC1-alphaのコレギュレーターとして機能していることを報告しており、今回の実験においてもNRDCが炎症に関連する転写因子であるNFkappaBやAP-1との結合により下流の複数の炎症関連遺伝子(MCP-1など)の発現を制御しているという仮説をもとに解析を行っていく。マウスを用いた脂肪組織・糖代謝に関する解析についてはほぼ予定通りに進行した。培養細胞を用いた実験系の確立に難渋しているところであるが、概ね想定の範囲内と考えている。現在、Nrdcノックダウンを誘導するshRNAを発現するレンチウイルスベクターを3T3-L1細胞に感染させて実験を行っているが、ノックダウン効率は不十分であり、siRNAトランスフェクションやCrispr Cas9、Adipo-KOマウス脂肪組織初代培養細胞の系の確立などを試みて将来的に次世代シークエンサーを用いたトランスクリプトーム解析に耐えうる実験系の確立を目指している。以上より、マウスを用いたvivoにおける今回のテーマに基づく表現型については一定の結果を得つつあり、今後は、培養細胞系において分子生物学的機序について解析を行っていくことを計画中である。また、NRDCの機能解析として免疫クロマチン沈降法を用いた解析も予定している。
高齢者の姿勢制御における頭部眼球運動の影響と筋シナジーの研究

予測的姿勢制御(Anticipatory Postural Adjustment APA)は、随意運動に先立って姿勢筋に筋活動が出現するものである。本研究者らは、(1)対象物を目でとらえるような頭部眼球運動でのAPA、および(2)筋活動のパターン(筋シナジー)について研究を行った。(1)頭部眼球運動でのAPA下方50度の視標を見るときの頭部眼球共同運動では平均20ms先行して足圧中心の移動(APA)が、若年健常者の85%で一定して見られた。上方、側方のそれぞれ50度、60度の視標に対しては、頭部運動に遅れて出現していた。眼球運動だけでは足圧中心の移動は出現しなかった。下方視のときにのみ出現する理由は、頭部回転の軸が上部頚椎にあるため、頭部回転のモーメントが最大になるためと考えられる。また、60-72歳の高齢者で同様の課題で調べたところ、下方への頭部眼球運動のときに頭部運動に先行したAPAが見られた。筋電図の記録では、年齢に関係なくDownでは下腿(Gas)よりも大腿(BF)が先行することが多かったが、高齢者ではTAの活動の先行も見られた.(2)筋シナジー若年健常者を不安定な床面上に立たせて、手にもった錘を急速に放すという課題での姿勢筋の筋活動(脊柱起立筋vs.腹直筋、大腿二頭筋vs.大腿四頭筋、ひふく筋vs.前脛骨筋)を5日間連続して記録し、M-modeの同定、ヤコビアン行列、UCM analysisを行った。背側と腹側の筋群を比較すると、初日にはこれらの拮抗筋同士の共同収縮が見られたのに対して、訓練を重ねるに従って共同収縮は減少し、UCM analysisにより検討するとUCMの分散が直交成分の分散を大きく越え、足圧中心の安定化に望ましい方向に働いていることがわかった。この結果は下記の業績中Exp Brain Resに掲載された。高齢者でも同様の比較を行ったところ、高齢者ではAPAの開始時間、活動時間に変動が大きかった。(2)に対して本年度は、予備的実験として従来報告例のある課題で行い確認した。(1)頭部眼球運動でのAPA下方50度の視標に対して頭部を動かして見るときに、頭部運動に平均20ms先行して足圧中心の移動が、若年健常者の85%で一定して見られた。上方、側方のそれぞれ50度、60度の視標に対しては、平均して3070ms頭部運動に遅れて出現していた。下方視のときにのみ出現する理由は、頭部回転の軸が上部頚椎にあるため、頭部回転のモーメントが最大になるからであろうと考えられる。これらの所見は,"Postural Control during Downward Head Movements in Young Subjects"の論文として投稿中である。(2)筋シナジー若年

健常者を不安定な床面上に立たせて、手にもった錘を急速に放すという課題での姿勢筋の筋活動(脊柱起立筋vs.腹直筋、大腿二頭筋vs.大腿四頭筋、ひふく筋vs.前脛骨筋)を5日間連続して記録し、M-modeの同定、ヤコビアン行列、UCM analysisを行った。背側と腹側の筋群を比較すると、初日にはこれらの拮抗筋同士の共同収縮が見られたのに対して、訓練を重ねるに従って共同収縮は減少し、UCM analysisにより検討するとUCMの分散が直交成分の分散を大きく越え、足圧中心の安定化に望ましい方向に働いていることがわかった。予測的姿勢制御(Anticipatory Postural Adjustment APA)は、随意運動に先立って姿勢筋に筋活動が出現するものである。本研究者らは、(1)対象物を目でとらえるような頭部眼球運動でのAPA、および(2)筋活動のパターン(筋シナジー)について研究を行った。(1)頭部眼球運動でのAPA下方50度の視標を見るときの頭部眼球共同運動では平均20ms先行して足圧中心の移動(APA)が、若年健常者の85%で一定して見られた。上方、側方のそれぞれ50度、60度の視標に対しては、頭部運動に遅れて出現していた。眼球運動だけでは足圧中心の移動は出現しなかった。下方視のときにのみ出現する理由は、頭部回転の軸が上部頚椎にあるため、頭部回転のモーメントが最大になるためと考えられる。また、60-72歳の高齢者で同様の課題で調べたところ、下方への頭部眼球運動のときに頭部運動に先行したAPAが見られた。筋電図の記録では、年齢に関係なくDownでは下腿(Gas)よりも大腿(BF)が先行することが多かったが、高齢者ではTAの活動の先行も見られたこれらの結果は、下記の業績中、Phys Ther Sci及びProg Brain Resに掲載された。(2)筋シナジー若年健常者を不安定な床面上に立たせて、手にもった錘を急速に放すという課題での姿勢筋の筋活動(脊柱起立筋vs.腹直筋、大腿二頭筋vs.大腿四頭筋、ひふく筋vs.前脛骨筋)を5日間連続して記録し、M-modeの同定、ヤコビアン行列、UCM analysisを行った。こめ結果は下記の業績中Exp Brain Resに掲載された。高齢者でも同様の比較を行ったところ、高齢者ではAPAの開始時間、活動時間に変動が大きかった。
耳音響放射による乳幼児の難聴の早期発見法の確立

耳音響放射の未熟児・新生児から成人までの正常値を確立させ、聴覚障害児でのパターンを分析し、聴覚障害児へ応用することを目的とした。対象は聴力正常のボランティア成人10名(2359歳)20耳、小児43名(62耳)(年齢は生後14日から10歳1か月)と新生児36名(在胎2343週、測定時体重は1,4045000g)である。耳音響放射はシーグラフScout(米国Bio-logic社製)により記録した。聴性脳幹反応の記録は現有の誘発電位記録装置(日本電気三栄社製Synax)で行った。DPgram-noise floor(NF)をDPOAE値(DPAEdata=DP-gram-NF)とした。DPOAE値が正の値となる時、DPOAEが出現していると判定できる。成人例ではすべての周波数帯域に対してDPOAEが出現した。小児例では537Hzは7.2dB以上の高いNFを示し、4歳以下は684Hも4.3dB以上のNFを示した。さらに新生児例においては、DPOAEの刺激周波数(F2)が977Hzでは再現性が不良であり検討から除外した。小児および新生児の場合にABRのV波反応閾値が35dB(新生児は45dB)以下を聴力正常とすると、DPOAEの結果がABRの結果とよく一致するのは、DPOAE値が6種類の異なった周波数中4種類以上陽性であるときだった。新生児の場合、ABRが正常は68.7%であったが、DPOAEの陽性率も同じであった。しかし、結果が異なる症例がありABRとの不一致率は6%にみられた。DPOAEdataが4dB以上を示す周波数が4種類以上みられるとき、DPOAEの疑陰性・疑陽性が最も少なくなる。偽陰性を少なくすることでDPOAEは臨床に十分応用できると考えられる。小児ではABRの異常が軽度であるにもかかわらずDPOAEの異常が高度であるものが4症例あった。これらの4症例はすべて滲出性中耳炎に罹患中であった。検査による副反応や異常は認められなかった。DPOAEは難聴のスクリーニングに応用できることが明らかである。NICU入院中の児について聴性脳幹反応(ABR)と耳音響放射(DPOAE)を比較し、DPOAEの有用性について検討した。対象は聴力正常のボランテイア成人10名(2359歳)20耳とNICU入院中の新生児36名(在胎2343週、測定時体重は1,4045000g)である。DPgram-noise floorをDPOAE値(DPOAE data=DP gram-noise floor)とした。新生児例においては、DPOAEの刺激周波数(F2)が977Hzでは再現性が不良であり検討から除外した。新生児の場合にABRのV波反応閾値が45dB以下を聴力正常とすると、DPOAEの結果がABRの結果とよく一致するのは、DPOAE値が6種類の異なった周波数中4種類以上陽性であるときだった。

この6種類の周波数とは7959、5615、4004、2832、2002、1416Hzの6つの周波数である。今回検討したABRが正常の新生児は68.7%であったが、DPOAEの陽性率も同じであった。しかし、結果が異なる症例がありABRとの不一致率は6%にみられた。DPOAEdataが4dB以上を示す周波数が4種類以上みられるとき、DPOAEの疑陰性・疑陽性が最も少なくなる。偽陰性を少なくすることでDPOAEは臨床に十分応用できると考えられる。さらにDPOAEの記録時間はABRに比較すると短時間であり、新生児に応用する場合において有用である。検査による副反応や異常は認められなかった。耳音響放射の未熟児・新生児から成人までの正常値を確立させ、聴覚障害児でのパターンを分析し、聴覚障害児へ応用することを目的とした。対象は聴力正常のボランティア成人10名(2359歳)20耳、小児43名(62耳)(年齢は生後14日から10歳1か月)と新生児36名(在胎2343週、測定時体重は1,4045000g)である。耳音響放射はシーグラフScout(米国Bio-logic社製)により記録した。聴性脳幹反応の記録は現有の誘発電位記録装置(日本電気三栄社製Synax)で行った。DPgram-noise floor(NF)をDPOAE値(DPOAE daxta=DP-gram-NF)とした。DPOAE値が正の値となる時、DPOAEが出現していると判定できる。成人例ではすべての周波数帯域に対してDPOAEが出現した。小児例では537HZは7.2dB以上の高いNFを示し、4歳以下は684Hも4.3dB以上のNFを示した。さらに新生児例においては、DPOAEの刺激周波数(F2)が977Hzでは再現性が不良であり検討から除外した。小児および新生児の場合にABRのV波反応閾値が35dB(新生児は45dB)以下を聴力正営とすると、DPOAEの結果がABRの結果とよく一致するのは、DPOAE値が6種類の異なった周波数中4種類以上陽性であるときだった。新生児の場合、ABRが正常は68.7%であったが、DPQAEの陽性率も同じであった。小児ではABRの異常が軽度であるにもかかわらずDPOAEの異常が高度であるものが4症例あった。これらの4症例はすべて滲出性中耳炎に罹患中であった。DPOAEは難聴のスクリーニングに応用できることが明らかである。
国民学校理数科における"総合カリキュラム"原理の実証的研究

1.「生活」に視点をおいた教材は、学制発布以降、「近代科学概念」提示型から「身近な教材」提示型へそして「生活単元」学習型へと移行していること、2.今日提言されている「総合的な学習の時間」設置の試みが実施されつつあるが、それらは、教科・領域の枠を越えた、戦前の「総合学習」論とは異なった、大規模なカリキュラム再編成によるものであることが明かとなった。3.国民学校理数科理科は、1930年代1940年代にみられる総合学習の一つの具体化であり、その具体化が初等教育低学年期の理科新設、4学年以降の理数科(教科)の中での理科と算数(科目)の統合となっていたこと4.国民学校理数科低学年における統合は、教師用書『自然の観察』に具体化されたが、国民学校発足前に、高等師範学校の各附属小学校で、先駆的実践とその理論化の試みやすでに日本の「占領」時の朝鮮あるいは台湾、中国での理数科教科書に反映していたこと5.国民学校初等科高学年においては、(1)『初等科理科』『初等科算数』で、同一現象・事象の量と質の両側面から、学習内容の分担がされていたこと、(2)その分担は、物理量である温度と熱量、てこ・輪軸・滑車や合力・分力、仕事等に限定的におこなわれていたこと6.理数科における総合あるいは統合化は、橋田邦彦文相(東京帝国大学・電気生理学者)の「自然合一」等の思想に沿いながらも、具体的には、塩野直道(東京帝国大学物理教室卒・教科書監修官)によるところがおおきかったこと1.「生活」に視点をおいた教材は、学制発布以降、「近代科学概念」提示型から「身近な教材」提示型へそして「生活単元」学習型へと移行していること、2.今日提言されている「総合的な学習の時間」設置の試みが実施されつつあるが、それらは、教科・領域の枠を越えた、戦前の「総合学習」論とは異なった、大規模なカリキュラム再編成によるものであることが明かとなった。3.国民学校理数科理科は、1930年代1940年代にみられる総合学習の一つの具体化であり、その具体化が初等教育低学年期の理科新設、4学年以降の理数科(教科)の中での理科と算数(科目)の統合となっていたこと4.国民学校理数科低学年における統合は、教師用書『自然の観察』に具体化されたが、国民学校発足前に、高等師範学校の各附属小学校で、先駆的実践とその理論化の試みやすでに日本の「占領」時の朝鮮あるいは台湾、中国での理数科教科書に反映していたこと5.国民学校初等科高学年においては、(1)『初等科理科』『初等科算数』で、同一現象・事象の量と質の両側面から、学習内容の分担がされていたこと、(2)その分担は、物理量である温度と熱量、てこ・輪軸・滑車や合力・分力、仕事等に限定的におこなわれていたこと6.理数科における総合あるいは統合化は、橋田邦彦文相(東京帝国大学・電気生理学者)の「自然合一」等の思想に沿いながらも、具体的には、塩野直道(東京帝国大学物理教室卒・教科書監修官)によるところがおおきかったこと今年度におこなった研究の成果を整理すると次のようになる。1つには、国民学校期の「総合学習」の原理論にもとづく教材論的研究である。「生活」に視点をおいた教材は、学生発布以降、大きくは3期にわかれる。それは「近代科学概念」提示型から「身近な教材」提示型へそして「生活単元」学習型へと移行していることを、「物質の三態」教材をもとに明らかにした。2つには、諸地域の小学校で戦前からの「総合学習」理論を引き継いでいる事例をとりあげ、そのカリキュラム上の特徴を明らかにした。それは、1931年に設置された根津化学研究所(現武蔵大学内施設)の玉虫文一文庫にその一例をみることができる。そこでは当時の現代的な科学・技術と生活・産業との関係や、エピソードないしはピック的教材を積極的に理科教育として位置づけたものであった。3つには、今日提言されている「総合的な学習の時間」設置の試みが実施されつつあるが、それらは、教科・領域の枠を越えた、戦前の「総合学習」論とは異なった、大規模なカリキュラム再編成によるものであることが明かとなった。今年度の研究で明らかになったことをまとめると、次のようになる。1国民学校理数科理科は、1930年代1940年代にみられる総合学習の一つの具体化であり、その具体化が初等教育低学年期の理科新設、4学年以降の理数科(教科)の中での理科と算数(科目)の統合となっていたこと。2国民学校理数科低学年における統合は、教師用書『自然の観察』に具体化されたが、国民学校発足前に、東京高等師範学校や東京女子高等師範学校、奈良女子高等師範学校、広島高等師範学校の各附属小学校で、先駆的実践とその理論化の試みがなさていたこと。3国民学校初等科高学年においては、(1)『初等科理科』『初等科算数』で、同一現象・事象の量と質の両側面から、学習内容の分担がされていたこと、(2)その分担は、物理量である温度と熱量、てこ・輪軸・滑車や合力・分力、仕事等に限定的におこなわれていたこと。

4このような理数科における総合的な学習の試みは、すでに日本の「占領」時の朝鮮あるいは台湾、中国での理数科教科書の編纂にあたっておこなわれていたが、それらを再編しながら日本国内での理数科教科書の編纂に部分的にいかしていたこと。5理数科における総合あるいは統合化は、橋田邦彦文相(東京帝国大学・電気生理学者)の「自然合一」等の思想に沿いながらも、具体的には、塩野直道(東京帝国大学物理教室卒・教科書監修官)によるところがおおきかったこと。
マレーシアにおける青年期の生涯設計と進路形成―ジェンダーとエスニシティの観点から

マレーシアの教育(とりわけ進路や進学)に関する先行研究から、後期中等学校を終了した後、エスニック集団別に進路分化することが既に明らかになっている。しかしながら、進路分化をもたらす要因は、生徒の属するエスニック集団の特性に求められることが多く、生徒自身の選択という側面からは十分に議論されてこなかった。それゆえ、自らの性別、エスニシティ、階層あるいは宗教により特徴付けられる価値観を取捨選択しながら、生徒が進路を選択していく過程や構造をモデル化することによって、進路形成のダイナミズムを明らかにすることを目的として研究を進めてきた。初年度は、中等後教育機関における進路形成に関する質問紙調査の分析に重点を置いた。主な作業は以下の通りである;(1)青年期女性の進路選択について、既に実施してきた3次にわたる質問紙と面接調査の結果(於:マレーシア・ペラ州・カンパー、対象:後期中等学校女子生徒および終了生)についてコーディングした。(2)エスニック集団および階層により分類し、進路形成の意味の多様性を類型化した。(3)上記の作業と同時に、研究計画について、アジア比較教育学会(2005年5月、於:マレーシア・バンギ)で諮り修正した。(4)初年度の研究の成果については、最終年度に予定している日本および他国との比較を念頭に置き、途上国研究の教育とジェンダー研究の動向を論文(雑誌論文1)としてまとめるとともに、女性のキャリア形成支援に関する報告論文(同2)に公表する予定である。
GaN系半導体の二光子吸収効果を利用した超短光パルスのリアルタイムモニターの試作

本研究では,超短光パルスの時間幅を見積もることを目的として,半導体の二光子吸収を利用した光学調整の容易な小型自己相関器の試作を行った.二年の研究期間のうち初年度は,おもに半導体の二光子吸収特性を調べるとともに,マイケルソン干渉計にそれらの素子を組み込み,チタンサファイアレーザーからのピコ秒光パルスを対象とした相関測定を行った.その結果,用意した市販のInGaN系,GaAs系,GaAsP系のフォトダイオードや発光ダイオードにおいて,いずれの素子を用いた場合も,素子間に大きな差を見いだすことなくピコ秒パルスの実時間相関測定が行えることを確認した.次年度には,干渉計部分を小型簡易化した新しい自己相関器の試作を行った.隣接する二枚の石英板を用意し,一方の石英板は固定し,他方は回転機構をもたせ,その境界部分にパルスビームを入射することにより,回転側を通過したビーム成分に固定側のそれに対して時間遅延を与えた.両パルスビーム成分をレンズを通して窒化ガリウムやガリウム砒素リンの半導体素子上に集光するだけで,容易に二光子吸収にもとづくピコ秒パルスの強度相関波形が得られた.さらに,境界で生じる回折を利用することにより,フリンジ分解位相相関波形が再生されることを確認した.フリンジ波形は,平均入射光パワー100mW以上のとき,少なくとも波長740nmから840nmの範囲で観測可能であった.また,石英板の分散を考慮して,フラウンホーファの回折公式にもとづく数値計算を行い,本相関器により数10フェムト秒のパルス幅まで測定可能であることを見積もった.以上より,試作した自己相関器の有用性を確認した.本研究では,超短光パルスの時間幅を見積もることを目的として,半導体の二光子吸収を利用した光学調整の容易な小型自己相関器の試作を行った.二年の研究期間のうち初年度は,おもに半導体の二光子吸収特性を調べるとともに,マイケルソン干渉計にそれらの素子を組み込み,チタンサファイアレーザーからのピコ秒光パルスを対象とした相関測定を行った.その結果,用意した市販のInGaN系,GaAs系,GaAsP系のフォトダイオードや発光ダイオードにおいて,いずれの素子を用いた場合も,素子間に大きな差を見いだすことなくピコ秒パルスの実時間相関測定が行えることを確認した.次年度には,干渉計部分を小型簡易化した新しい自己相関器の試作を行った.隣接する二枚の石英板を用意し,一方の石英板は固定し,他方は回転機構をもたせ,その境界部分にパルスビームを入射することにより,回転側を通過したビーム成分に固定側のそれに対して時間遅延を与えた.両パルスビーム成分をレンズを通して窒化ガリウムやガリウム砒素リンの半導体素子上に集光するだけで,容易に二光子吸収にもとづくピコ秒パルスの強度相関波形が得られた.さらに,境界で生じる回折を利用することにより,フリンジ分解位相相関波形が再生されることを確認した.フリンジ波形は,平均入射光パワー100mW以上のとき,少なくとも波長740nmから840nmの範囲で観測可能であった.また,石英板の分散を考慮して,フラウンホーファの回折公式にもとづく数値計算を行い,本相関器により数10フェムト秒のパルス幅まで測定可能であることを見積もった.以上より,試作した自己相関器の有用性を確認した.本研究では,超短光パルスの時間幅(ピコ秒,フェムト秒領域)を見積もるために,半導体の二光子吸収を利用した自己相関器を作製することを目的としている.2年の研究期間の前半にあたる今年度は,まず,現有装置であるピコ秒パルスレーザー(Ti:sapphire)を用いて,市販の発光ダイオード(InGaN,AlGaAs)やフォトダイオード(GaP,GaAsP)の半導体素子を対象として,その二光子吸収特性を調べた.いずれの素子も入射パルスのピーク強度で1W程度まで,中心波長では740840nmの範囲で二光子吸収感度があることを確認した.これらの半導体素子をマイケルソン干渉計と組み合わせて行った自己相関測定では,複雑な電子回路を付加することなく,位相フリンジおよび強度相関波形を取得することに成功した.また,より簡易な測定をめざして,固定と回転機構を持つ2枚の石英板からなる小型の自己相関器を提案した.これは,回転側の石英板中を通過するパルス成分が同転角に応じた時間遅延を持つことを利用している.測定の結果,位相フリンジ自己相関波形を観測することに成功し,その際,光学系の調整が従来のマイケルソン干渉計のそれに比べ飛躍的に容易になることを確認した.本研究では,超短光パルスの時間幅を見積もるために,半導体の二光子吸収を利用した小型自己相関器を試作することを目的としている.2年の研究期間の最終年に当たる本年度は,昨年度の半導体二光子吸収に関する基礎実験の結果を踏まえて,干渉計の小型簡易化を図り,装置の試作を行った.従来のマイケルソン干渉計とは異なる,隣接する2枚の石英板からなる干渉計を作製し,窒化ガリウムやガリウム砒素リンの半導体素子を用いて,ピコ秒パルスの自己相関測定を行った.

石英板の一方は固定し,他方は回転する機構をもたせ,その境界部分にパルスビームを入射することで,回転側を通過したビーム成分に,固定側のそれに対して時間遅延を与えた.両ビーム成分をレンズで半導体素子上に集光することにより,二光子吸収にもとづく強度相関波形が描けた.結局,本装置により,ビームを分離せず,見かけ上,ビーム軸を直線に保ったまま自己相関測定が行えることを確認した.また,本測定方式は非共軸相関測定にあたるため,パルス内の周波数チャープ情報をもつフリンジ分解位相相関波形は観測できないと考えられたが,特定の実験条件下では,その波形が観測された.その理由を調べるために,石英板境界付近で生じる回折光の影響を考慮した数値計算を行ったところ,受光素子の受光面が空間アパーチャの役割を果たし,フリンジ波形が再生されることを見積もった.装置のより小型化をめざして,受光素子の前に積極的に空間アパーチャを挿入することを考え,その径を数値計算より見積もった.この設計にもとづく小型自己相関装置を試作し,実際に超短光パルスの強度およびフリンジ分解位相自己相関波形を観測することにより,その有用性を確認した.
多剤耐性遺伝子の関与しない抗癌剤の感受性を左右する因子の解明に関する研究

P糖蛋白の関与しない多剤耐性機構を分子レベルで明らかにする事を究極の目的とした。細胞のリン酸化の状態が薬剤感受性に関わりもつ事実は従来から散発的にはあるものの直接的な証明は乏しい。本研究ではPKCのactivatorであるTPAと、phosphataseのinhibitorのokadaic acid(OA)に対する耐性株を樹立しその特性を分析するとともに克服法の開発を試みた。1.TPA耐性K562細胞(K562/TPA)はP糖蛋白の関与しない多剤耐性細胞であり、細胞内薬剤蓄積の低下はみられない。K562/TPAではアドリアマイシン(ADM)は主に細胞質へ分布し核にはわずかに認められたにすぎなかった。チロシンキナーゼ阻害剤genisteinにより抗癌剤のK562/TPAに対する細胞傷害能は上昇するとともに細胞内へのADMの蓄積も増加した。又ADMなどによるDNAの単鎖切断も増加し、genisteinにより薬剤耐性を克服しうると示唆された。シグナル伝達機構に作用する物質が薬剤耐性を修飾しうる事実は、耐性克服に重要な示唆をもたらした。
薬物動態変動機構評価を目的とする探索的臨床試験のデザインおよびデータ解析

医薬品を適正に使用するためには、薬物動態特性と個体間変動機構を明らかにし、患者個々に投与設計を行う事が必要である。しかし、一人の患者から速度論的解析に耐えるほど数多くの血中薬物濃度データを得ることは多くの場合困難であることに加え、市販後に一施設で行う臨床薬物動態試験では、対象患者が多くても数十人に限られるため、従来の薬物速度論的解析法は適用が困難である。本研究では、症例数および採血点数が少ない探索的な臨床試験データの解析法として、最近申請者らが考案した三段階の解析法が有用であることを検証するとともに、臨床試験のデザインとデータ解析の発展を目指した。医薬品を適正に使用するにあたっては、臨床薬物動態特性と個体間変動機構を明らかにし、患者個々に投与設計を行うことが必要である。一方、薬物個別投与設計を遂行する上で不可欠であるにも拘わらず最も企画と実施が困難なものの一つは、実際に薬を服用している患者を対象とした臨床薬物動態試験である。すなわち、一人の患者から速度論的解析に耐えるほど数多くの血中薬物濃度データを得ることは多くの場合困難であることに加え、市販後に一施設で行う臨床薬物動態試験では、対象患者が多くても数十人に限られる。このような血中濃度データの処理に対しては、従来の速度論的解析法は適用が難しく、臨床試験の成否の目処を立てることが困難であった。これまでに申請者らは、症例数および採血ポイントが少ない探索的な臨床試験データの解析法として1)単純な速度論モデルによる母集団薬物動態(PPK)パラメータの推定、2)PPKパラメータを事前情報としたベイジアン解析による個人の動態パラメータの推定、3)動態パラメータに及ぼす影響因子の統計学的評価、から成る三段階の解析法が有用であることを見出した。そこで本研究では、小・中規模の探索的臨床試験における三段階のデータ解析法の有用性を検証するとともに、データ解析法をさらに発展させることを目的としたシミュレーションを行った。その結果、薬物を繰り返し服用中の定常状態を仮定した場合、ピーク・トラフの2点採血データから個々の患者の動態パラメータを簡便に推定可能であることが明かとなった。これらの結果は、症例数および採血ポイントが少ない薬物動態試験デザインの臨床的有用性を示唆するとともに、個別投与設計への応用時の基盤情報になると考えられる。すなわち、若年健常者と種々の疾患を有する小児や中高年患者では薬物動態が異なる可能性があるため、実際に薬剤を服用している患者を対象として薬物動態試験を行う事が望まれる。しかし、一人の患者から速度論的解析に耐えるほど数多くの血中薬物濃度データを得ることは多くの場合困難であることに加え、市販後に一施設で行う臨床薬物動態試験では、対象患者が多くても数十人に限られる。このような場合、従来の速度論的解析法は適用が難しく、臨床試験の成否の目処を立てることが困難であった。最近申請者は、薬剤を繰り返し服用中の個々の患者に対して2点のみの採血を行い、血中濃度のピーク値(C_<pcak>)とトラフ値(C_<trough>)を解析する事によって、薬物血中濃度曲線下面積(AUC)と経口クリアランス(CL/F)を簡便に推定する方法を考案した。そこで本研究では、カルベジロールを服用している実際の心不全患者を対象として、2点採血デザインによる連投薬物動態試験を企画・実施した。その結果、心不全患者群ではR-, S-カルベジロールのCL/Fの平均値がそれぞれ0.89、1.52L/h/kgと算出され、以前に我々が若年健常者より得た値と比べて著しく低い事が明らかとなった。また、心不全患者では健常者の場合とは異なり、チトクロームP450(CYP)2D6の遺伝子多型に起因するCL/Fの個体間変動が小さいことも明らかとなった。これらの結果はカルベジロールの投与設計を行う上において重要な知見であると考えられた。