hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ウェアラブル端末を用いた心不全遠隔支援プログラムの開発

先行研究のレビューから心不全増悪時のウェアアラブル端末データから取得しうるデータの特徴をまず明らかにすべきであると考えられた。そこで当初の計画を変更し介入研究から前向き観察研究を行うこととした。本研究を行う前に実現可能性を検討するため、心不全患者からのウェアラブル端末データの取得可能性、装着継続可能性、データの妥当性について調査した。ウェアラブル端末は、研究で使用されている実績があり家電量販店で入手可能な製品Aを選択した。製品Aは腕に装着しアプリを操作することでデータが容易に取得できる。スマートフォンの操作が可能な者にとっては、自分のデータが可視化されることで自身の体調に関心が向くと捉えていたが、スマートフォンなどを使い慣れていない高齢者にとっては操作の難易度が高く、多くのサポートを有した。開始時に設定しても、誤操作やアプリがアップデートされることでウェアラブル端末とアプリが連携できずデータが送信されなくなることも生じた。また、高齢者は皮膚が脆弱であるため、連続使用により皮膚の発赤や掻痒感がみられる者もいた。その他の課題としては、ユーザー自身がアプリと同期をしなければ遠隔でデータが取得できず、タイムラグが発生することもあげられた。高齢者には環境設定やアプリケーション側の保守で難易度が高く、市販のウェアラブル端末を使用した遠隔支援プログラムの実現には、相当の人的サポートを要することが判明した。しかし、ウェアラブル端末のデータは、データ送信をすることができれば、分単位で得られるため、変化点検知や時系列解析に耐えうるデータ量の確保は可能であることが示された。高齢心不全患者の療養生活の管理を支援するために入手容易なウェアラブル端末での遠隔支援を検討したが、様々なユーザーを想定した市販のウェエアラブル端末では限界があり特定の対象者に応用的な使用をするためには今後も検討が必要である。遠隔医療は、超高齢社会、家族制度の変容などの社会的課題を抱える我が国にとって、着目すべき分野である。医療の効率性向上とコスト削減の重要なカギを握っているが、インフラの整備など初期投資がかかることと、医療とITを結びつける知識が必要なことなどからエビデンスの蓄積がなされていない。心不全患者は病態の複雑さと緻密な自己管理を必要とされるため、再入院を繰り返しており、患者自身のQOLの低下をもたらすだけでなく、医療経済的にも悪影響を与えている。心不全患者に、在宅において遠隔医療を行い、医療者が細やかに対応できるモデルを作ることは、患者のQOLの向上、セルフケア行動の改善、再入院や緊急入院を減少などの効果が期待される。そこで本研究では、「心不全患者のウェアラブル端末を用いた遠隔支援プログラム」を作成することを目的とする。そのために1.ウェアラブル端末を組み込んだモニタリングシステムの構築2.モニター調査を実施し、装着率やウェアラブル端末のデータと臨床データとの関連性などを調査3.「心不全患者のウェアラブル端末を用いた遠隔支援プログラム」を作成し、パイロット調査を実施し実現可能性を調査する。H27年度は、モニタリングシステムの構築を行なった。すべてを新規に開発するのではなく、ウェアラブル端末はコスト軽減と普及につなげるため市販のものを利用することとした。得たいデータが取得可能か、操作が容易か、装着感がよいかなどの観点で、数名に実際にウェアラブル端末を使用してもらい比較検討した。機種を選んだ後、API: Application program interfaceを使用し、心拍数、歩数、消費カロリー、座っている時間、軽い運動をしている時間、睡眠時間、寝返り回数などの時系列データの取得方法を開発した。平成27年度は開発期に充てており,ウェアラブル端末の選定、複数項目のデータ取得方法を開発したことから,研究は概ね順調に進展している.心不全患者は病態の複雑さと緻密な自己管理を必要とされるため、再入院を繰り返す患者が多い。再入院は患者自身のQOLの低下をもたらすだけでなく、医療経済的にも悪影響を及ぼす。そこで本研究課題は、「心不全患者のウェアラブル端末を用いた遠隔支援プログラム」を作成することを目的とし、H29年度は、モニター調査として、装着感や、装着による日常生活への影響、装着の継続要因などを調査する予定であった。先行研究のレビューを重ねた結果、まず、心不全増悪時のウェアアラブル端末データの特徴を明らかにすべきであると考えられたため、当初の計画を変更することとした。モニター調査を単独で行うのではなく、H30年度に、心不全患者のウェアラブル端末のデータ(心拍数、歩数、睡眠時間など)の特徴を明らかにする前向き観察研究を実施する際に、装着感や日常生活への影響なども同時に調査することにした。そのためH29年度は、前向き観察に向けて、参加者のリクルートの方法、データの送信方法、データ収集のフローなどを検討した。加えて、昨年度はウェアラブル端末からAPIを使用し、データを取得する方法を開発したが、今年度は、1.データの定時取得、2.ウェアラブル端末から得られた項目単位でのデータ整形、3. API仕様変更に伴うプログラムの修正を行なった。研究計画を変更し、重要性が高いと思われる項目から研究を進めることとしたが、モニター調査のみ実施することを中止したため、進捗としてはおおむね順調である。

そこで当初の計画を変更し介入研究から前向き観察研究を行うこととした。本研究を行う前に実現可能性を検討するため、心不全患者からのウェアラブル端末データの取得可能性、装着継続可能性、データの妥当性について調査した。ウェアラブル端末は、研究で使用されている実績があり家電量販店で入手可能な製品Aを選択した。製品Aは腕に装着しアプリを操作することでデータが容易に取得できる。スマートフォンの操作が可能な者にとっては、自分のデータが可視化されることで自身の体調に関心が向くと捉えていたが、スマートフォンなどを使い慣れていない高齢者にとっては操作の難易度が高く、多くのサポートを有した。開始時に設定しても、誤操作やアプリがアップデートされることでウェアラブル端末とアプリが連携できずデータが送信されなくなることも生じた。また、高齢者は皮膚が脆弱であるため、連続使用により皮膚の発赤や掻痒感がみられる者もいた。その他の課題としては、ユーザー自身がアプリと同期をしなければ遠隔でデータが取得できず、タイムラグが発生することもあげられた。高齢者には環境設定やアプリケーション側の保守で難易度が高く、市販のウェアラブル端末を使用した遠隔支援プログラムの実現には、相当の人的サポートを要することが判明した。しかし、ウェアラブル端末のデータは、データ送信をすることができれば、分単位で得られるため、変化点検知や時系列解析に耐えうるデータ量の確保は可能であることが示された。高齢心不全患者の療養生活の管理を支援するために入手容易なウェアラブル端末での遠隔支援を検討したが、様々なユーザーを想定した市販のウェエアラブル端末では限界があり特定の対象者に応用的な使用をするためには今後も検討が必要である。今年度はモニター調査として、13か月装着後に装着感や、日常生活への影響、装着を継続するにはどのようなことが必要かなどをインタビュー調査する予定である。また、モニター調査でウェアラブル端末から得られたデータと、臨床データ・症状を比較し、関連性やデータの信頼性の検証をすすめる。心不全患者におけるウェアラブル端末データでの心不全増悪予測モデル作成に向けて、前向き観察研究を実施する。再入院率が高いとされる退院から退院後1ヶ月までの心不全患者を対象に、ウェアラブル端末データ(心拍数、歩数、消費カロリー、座っている時間、軽い運動をしている時間、睡眠時間、寝返り回数など)の取得に加え、自覚症状、臨床データ(血液検査、レントゲンなど)を収集する。装着感や日常生活への影響など主観的なデータは、装着終了時にインタビュー調査を行い、データ収集をする。初年度にデータ収集のためアプリ開発を行おうと計画していたが、モニター調査の段階ではAPIの利用で十分対応できたため。研究計画の変更を行ったため、今年度は調査のための費用を使用しなかった。その予算を来年度の調査のために繰越し、ウェアラブル端末の購入、通信費、研究参加者への謝礼へ使用する予定である。モニター調査に向け、ウェアラブル端末の購入、研究参加者への謝礼へ使用する計画である。モニター調査後にアプリ開発を行う予定である。
レプチン受容体を介する脳免疫機能調節と新規機能分子の探索

レプチンは、最近免疫機能への関与が注目されている。一方、末梢のレプチンが脳免疫機能に及ぼす影響については不明な点が多い。またレプチンの脳内標的部位は主として視床下部であると考えられているが、視床下部以外の脳内作用部位とその機能については不明な点が多く、他の神経核レベルでの検討はほとんど見られない。本研究において得られた知見を以下に示す。1)末梢投与レプチンが脳内IL-1β、IL-1raを産生すること。この作用は、肥満に関連する受容体として知られていたOb-Rb受容体は介さずに、ショートアイソフォーム受容体を介するであろうことが明かになった。2)レプチンのOb-Rb受容体を介する脳内STAT3の活性化部位として、これまで視床下部が知られていた。今回末梢投与レプチンにより、STAT3のリン酸化、SOCS3発現が視床下部のみならず脳幹部において増加したこと。さらにSTAT3リン酸化抗体を用いた免疫組織化学的成績より、新たに脳幹部が新たな作用部位として存在することが明かになった。3)デキサメサゾンは末梢投与レプチンによる脳内IL-1β誘導、レプチンによるグリア細胞におけるIL-1β誘導を抑制したが、一方レプチンによるSTAT3のリン酸化は抑制しなかった。したがって、グルココルチコイドはレプチンによる脳内IL-1β誘導に対し負に制御していることが明かになった。4)レプチンの下流のシグナルにおける、新たな因子としてのdouble-stranded RNA-activated protein kinase(PKR)の可能性について検討した。PKRの阻害薬として知られている2-aminopurineは、興味深いことに2-aminopurineはPKRを介さずにレプチンの下流のシグナルを抑制した。この2-aminopurineの作用点はJanus kinase(JAK)であることが明かとなった。この作用は、肥満に関連する受容体として知られていたOb-Rb受容体は介さずに,ショートアイソフォーム受容体を介するであろうことが明かになった。2)レプチンのOb-Rb受容体を介する脳内STAT3の活性化部位として,これまで視床下部が知られていた。今回末梢投与レプチンにより、STAT3のリン酸化が視床下部のみならず脳幹部において活性化したこと。SOCS3発現が視床下部のみならず脳幹部において増加したこと。さらにSTAT3リン酸化抗体を用いた免疫組織化学的成績より、新たに脳幹部の孤束核、迷走神経背側核、外側結合腕傍核、中心灰白質が新たな作用部位として存在することが明かになった。

一方、末梢のレプチンが脳免疫機能に及ぼす影響については不明な点が多い。またレプチンの脳内標的部位は主として視床下部であると考えられているが、視床下部以外の脳内作用部位とその機能については不明な点が多く、他の神経核レベルでの検討はほとんど見られない。本研究において得られた知見を以下に示す。1)レプチンのOb-Rb受容体を介する脳内STAT3の活性化部位として,これまで視床下部が知られていた。今回末梢投与レプチンにより、STAT3のリン酸化が視床下部のみならず脳幹部において活性化したこと。SOCS3発現が視床下部のみならず脳幹部において増加したこと。さらにSTAT3リン酸化抗体を用いた免疫組織化学的成績より、新たに脳幹部の孤束核、迷走神経背側核、外側結合腕傍核、中心灰白質が新たな作用部位として存在することが明かになった。2)デキサメサゾンは末梢投与レプチンによる脳内IL-1β誘導、レプチンによるグリア細胞におけるIL-1β誘導を抑制したが、一方レプチンによるSTAT3のリン酸化は抑制しなかった。したがって、グルココルチコイドはレプチンによる脳内IL-1β誘導に対し負に制御していることが明かになった。3)レプチンの下流のシグナルにおける,新たな因子としてのdouble-stranded RNA-activated protein kinase (PKR)の可能性について検討した.PKRの阻害薬として知られている2-aminopurineを用いて検討したところ,興味深いことに2-aminopurineはPKRを介さずにレプチンの下流のシグナルを抑制した.この2-aminopurineの作用点はJanus kinase(JAK)であることが明かとなった.
ASRを生じたコンクリート構造物の残存膨張量測定法の開発に関する研究

本研究は,ASRを生じたコンクリートの残存膨張性を短期間で評価するための促進試験法を開発することを目的として計画したものである。特に,現行のコアの残存膨張量測定法において,試験期間中にコアからアルカリが溶出する問題,および海水や凍結防止剤などによりASRが助長される環境を考慮して,コアを高温のNaOH溶液やNaC1溶液に浸せきするASR促進試験法について検討した。本研究で得られた主な知見を以下に列挙する。1.保存温度の影響供試体を浸せきする溶液の濃度が低い場合には,保存温度を高くしすぎるとASR膨張は小さくなり,溶液濃度が高い場合には,保存温度の上昇とともにASR膨張は大きくなった。2.浸せき溶液の種類とその濃度の影響保存温度が低い場合には,溶液濃度が過剰に高くなるとASR膨張は小さくなり,保存温度が高い場合には,溶液濃度の上昇とともにASR膨張は大きくなった。また,NaC1溶液よりもNaOH溶液に浸せきしたコアの方が早期に大きな膨張を生じた。3.初期アルカリ含有量の影響NaOH溶液濃度と保存温度が同じであれば,NaOH溶液に浸せきする前のコンクリートの初期アルカリ含有量が多いものほどASR膨張は大きくなった。4.試験開始時のコンクリートの劣化度の影響NaOH溶液に浸せきしたコアについて,試験開始時にASRによる劣化が進行しているものほど,試験開始後のASR膨張は小さくなった。また,保存温度やNaOH溶液濃度が高くなると,劣化程度の相違によるASR膨張の差は小さくなる傾向にあった。5.コア径の影響コア径の相違により,NaOH溶液に浸せきしたコアの膨張率は異なった。6.コンクリートの残存膨張性を評価するための促進養生条件の提案本研究の範囲内で得られた結果に基づいて,ASRによるコアの残存膨張性を早期に判定するための促進養生条件の提案を行った。平成18年度には,コンクリート供試体(直径75mm,長さ150mm)を0.5,1および2mol/lの水酸化ナトリウム(NaOH)溶液に浸せきして,それらを40,60および80°Cの恒温槽で保存した場合に,コンクリートのアルカリシリカ反応によって生じる膨張(ASR膨張)に与えるNaOH溶液濃度,保存温度,コンクリートの初期アルカリ含有量(促進試験開始以前にコンクリートに含有するアルカリ量),コンクリートの水セメント比の影響について検討し,以下の結果が得られた。1.ASR膨張に与える水酸化ナトリウム(NaOH)溶液濃度の影響ASR膨張に与えるNaOH溶液濃度の影響は保存温度によって異なり,40°Cで保存した供試体についてはNaOH溶液濃度が高いものほどASR膨張は小さくなり,80°Cで保存した場合にはNaOH溶液濃度が高いものほど膨張率は大きくなった。2.ASR膨張に与える保存温度の影響ASR膨張に与える保存温度の影響は供試体を浸せきするNaOH溶液濃度によって異なり,0.5および1mol/lのNaOH溶液に浸せきした場合には60°Cで保存したものが最も大きな膨張を生じた。一方,2mol/lのNaOH溶液に浸せきした場合には保存温度が高いものほど膨張率は大きくなり,80°Cで保存したものが最も膨張率が大きくなった。3.ASR膨張に与えるコンクリートの水セメント比の影響同一濃度のNaOH溶液に浸せきした供試体について,保存温度が高くなるほど水セメント比の相違による膨張率の差は大きくなり,W/Cが大きい方が膨張率は小さくなった。4.ASR膨張に与えるコンクリートの初期アルカリ含有量の影響

NaOH溶液濃度および保存温度が同じであれば,NaOH溶液に浸せきする前のコンクリートの初期アルカリ含有量が多いものほど膨張率は大きくなった。本研究は,ASRを生じたコンクリートの残存膨張性を短期間で評価するための促進試験法を開発することを目的として計画したものである。特に,現行のコアの残存膨張量測定法において,試験期間中にコアからアルカリが溶出する問題および,飛来塩分や凍結防止剤などによりASRが助長される環境を考慮して,コアを高温のNaOH溶液やNaCl溶液に浸せきするASR促進試験法について検討を行うものである。平成19年度には,以下(14)に示す各種要因が,コアのASR膨張に与える影響について検討を行った。また,JCI-DD2およびデンマーク法による結果との比較・検討も行った。1.アルカリ溶液の種類とその濃度の影響保存温度の相違によって,NaOH溶液およびNaCl溶液に浸せきしたコアのASR膨張と溶液濃度との関係は異なった。また,NaCl溶液よりもNaOH溶液に浸せきしたコアの方が早期に大きな膨張を生じた。2.反応性骨材混合割合の影響供試体を浸せきするNaOH溶液濃度の相違によって,ASR膨張と反応性骨材混合割合との関係は異なった。3.試験開始時のコンクリートの劣化度の影響コア採取時のASRによる劣化の進行程度がNaOH溶液に浸せきしたコアのASR膨張に与える影響について,試験開始時の膨張率(初期膨張率)を劣化度の指標として検討を行った。その結果,初期膨張率が大きいほど試験開始後のASR膨張は小さくなった。また,保存温度やNaOH溶液濃度が高くなると,初期膨張率の相違によるASR膨張の差は小さくなる傾向にあった。4.コア径の影響コア径の相違により,NaOH溶液に浸せきしたコアの膨張率は異なった。5.コアの残存膨張量測定法における促進養生条件の提案平成18年度および19年度の実験結果を総合して検討を行い,ASRによるコアの残存膨張性を早期に判定するための促進養生条件の提案を行った。
慢性肝疾患における鉄代謝障害の炎症性機序と病理学的役割の解明

慢性肝疾患において,鉄過剰は病態を悪化させるリスクファクターと考えられているが,そのメカニズムには不明点が多い.本研究では,慢性肝疾患モデルラットの病態進展期において,マクロファージと炎症性サイトカインのバランス障害が鉄代謝障害(鉄過剰症)の発症と関連することを示した.また,化合物誘発性肝硬変モデルラットでは食餌性鉄過剰が肝障害を抑制する一方で,代謝性肝疾患モデルラットでは食餌性鉄過剰が炎症を増悪することを示した.本研究から得られた知見は,複雑な慢性肝疾患の進展メカニズムを理解する上で,有用な基礎的データとなりうる.慢性肝疾患(CLD)は肝硬変・肝癌へと進展する難治性疾患であり,その進展機序は十分に解明されていない.鉄代謝障害(鉄過剰)は,CLDの病態進展に関わるリスクファクターと考えられているが,鉄代謝障害が生じるメカニズムには不明点が多い.本研究では,鉄代謝障害に関わるマクロファージとサイトカインネットワークの変化に注目して,解析した.本年度の実績は以下の通りである.1.チオアセトアミド(TAA)誘発慢性肝疾患モデルラットでは,肝線維化から肝硬変の進展期に,鉄過剰症およびhepcidinの発現低下がみられる.この時期には,MHC class II陽性抗原提示マクロファージの減少,サイトカインの発現上昇(CX3CL1,CCL28, CCR3, IL11, IL5Ra mRNA)および発現低下(CCL3, IL2, IL6, IL10, IL12 mRNA)が認められることを示した.よって,鉄過剰症が生じる病態進展期には,マクロファージ-サイトカイン軸のバランスが大きく変化することが示された.2.clodronate-liposomes投与により肝マクロファージを枯渇させたラットでは,血清鉄の減少,hepcidin誘導に関わるIL6の発現減少,鉄の細胞内取り込みに関わるTFR1の発現減少がみられ,一過性の鉄代謝障害(鉄欠乏)が起こることが示された.よって,肝疾患のみならず,正常な肝臓においても,マクロファージが鉄代謝維持の一端を担っていることが示された.慢性肝疾患は肝硬変・肝癌へと進展する難治性疾患であり,その進展機序の解明は重要である.慢性肝疾患において,鉄代謝障害(鉄過剰)は病態悪化につながるリスクファクターと考えられているが,そのメカニズムには不明点が多い.本研究では,慢性肝疾患の病態進展に関わる鉄過剰の役割に注目して,2種の慢性肝疾患モデルラットを用いて解析した.本年度の実績は以下の通りである.1.チオアセトアミド(TAA)誘発肝硬変モデルラットでは,肝硬変の進展期に肝細胞に鉄蓄積が認められ,この細胞ではTUNEL陽性アポトーシスの減少およびBrdU陽性細胞増殖の減少傾向がみられた.さらに,TAA投与ラットに鉄過剰食を投与したところ,TAA誘発肝硬変の進展期において,肉眼的および病理組織学的に肝臓の線維化は顕著に抑制され,マクロファージ,T細胞およびNK細胞などの炎症細胞浸潤も抑制された.以上より,TAA誘発肝硬変モデルにおいて,鉄過剰は肝病変の抑制に関わる可能性が示された.2.非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)モデルラットでは,鉄過剰食の投与により,マクロファージに鉄沈着が強く認められた.また,肝実質内の炎症巣数は増加し,血清中の肝酵素値(ALT,総ビリルビン)も上昇傾向を示した.さらに,肝病変部における炎症性サイトカイン(TNF-α, IFN-γ, IL-1β, TGF-β)の遺伝子発現の上昇傾向がみられた.以上より,NASHモデルにおいて,鉄過剰は炎症の進展を介して,肝病変の増悪に関わる可能性が示された.慢性肝疾患において,鉄過剰は病態を悪化させるリスクファクターと考えられているが,そのメカニズムには不明点が多い.本研究では,慢性肝疾患モデルラットの病態進展期において,マクロファージと炎症性サイトカインのバランス障害が鉄代謝障害(鉄過剰症)の発症と関連することを示した.また,化合物誘発性肝硬変モデルラットでは食餌性鉄過剰が肝障害を抑制する一方で,代謝性肝疾患モデルラットでは食餌性鉄過剰が炎症を増悪することを示した.本研究から得られた知見は,複雑な慢性肝疾患の進展メカニズムを理解する上で,有用な基礎的データとなりうる.慢性肝疾患モデルラットの解析により,病態進展期には抗原提示マクロファージとサイトカインのバランスが大きく変化することを示した.肝マクロファージの枯渇実験では,反復投与実験は免疫系への影響が大きく,モデルとしての課題が残されているものの,単回投与実験においてマクロファージが鉄代謝の恒常性維持に重要であることを示した.よって,当初の研究目的は概ね順調に進展していると言える.獣医病理学慢性肝疾患における鉄過剰の役割を調べるため,2種の慢性肝疾患モデル(非アルコール性脂肪性肝炎,化合物誘発性肝硬変)ラットに鉄過剰食を投与し,それぞれの病態に与える鉄過剰の影響を調べる.モデル

動物作製実験はすでに着手し,一部解析も進めている.また,肝病変部において鉄蓄積の高度な部位と軽度な部位を選択的に採取し,網羅的遺伝子解析を実施し,鉄蓄積による肝細胞傷害の分子メカニズムを調べる予定である.当初計画していたclodronate-liposomes投与による肝マクロファージ枯渇実験の見直しを行なっていたため.clodronate-liposomesの反復投与を計画していたが,脾臓などの免疫系臓器において,マクロファージに加えてリンパ球の減少が顕著に現れたため,反復投与モデルでは免疫系への影響が強いと判断し,より影響の小さい単回投与実験に変更した.よって,長期間の動物実験の中止により,今年度の執行予算が減少した.見直しを行なった肝マクロファージ枯渇実験では,鉄代謝障害に関わるマクロファージの機能的役割を解析する予定であった.代替案として,次年度はセルソーター法により肝マクロファージを単離し,その免疫表現型やサイトカイン発現を詳細に調べる予定である.よって,これらの実験に必要な試薬・消耗品を中心に執行する予定である.
ゲノムワイド関連解析による心肥大感受性遺伝子の探索

左室肥大は、心不全への共通最終経路である。我々はJPDSCのデータベースを用いて健康日本人の心電図で左室重量を反映するV5誘導のR波の起電力(高さ)を規定する遺伝因子をGWASで検討した。RV5に関連しているSNPに関しては独立した日本人集団(長浜コホート研究)を対象に再現性を検討した。その結果、TBX 3上のSNP rs7301743は、p=7.635 X 10-8で、minor alleleが一つ入るごとに、RV5が0.1mV減高する傾向にあることが明らかとなった。左室肥大は単なる圧負荷に対する適応応答ではなく、突然死、心筋梗塞、心不全の独立した危険因子である。心電図検査は、左室肥大を診断する手段として使われるがSokolow-Lyon電位(SV1 + RV5)を用いた左室肥大の診断が最適化されているか検証されていない。そこで、心電図のSV1(V1のS波の深さ)、RV5(V5のR波の高さ)を決めている環境要因と遺伝的要因を明らかにすることを試みた。Japan PGx Data Science Consortium (JPDSC)が保有する連結不可能匿名化された日本人ボランティア健常人約3000人のデータを用いて解析を行った。SV1、RV5を従属変数、年齢、性別、身長、体重、BMI、心拍数、収縮血圧、拡張期血圧、血清のK, Caの値を独立変数として多変量解析を行った。次に、環境要因で補正したSV1, RV5, SV1+RV5に対して、ゲノムワイド関連解析を行った。[結果]SV1とRV5は環境要因と遺伝的要因から異なった影響を受けていることが明らかになった。年齢が上昇、BMIが高いとSV1が減高するが、RV5は年齢やBMIよる影響を受けにくい。心拍数が上昇するとRV5は減高するが、SV1は心拍数の影響を受けにくい。RV5はSV1よりも遺伝的多様性による影響を強く受ける。以上の結果からSV1とRV5を単純に加算することによって左室肥大を診断することの妥当性はないことが証明された。また、ゲノムワイド関連解析の結果、RV5に関連する遺伝子としてCTNNA3, MYL2, TBX3, ZFHX3, HDAC4, KCE4, HERGが同定された。平成26年度の研究は、研究実施計画どおりに進行しているため。循環器内科(心臓)GWASの結果、同定された左室肥大関連候補遺伝子の中には、心筋症の原因遺伝子として遺伝子改変マウスを駆使した仮説検証型のアプローチで心肥大形成に関与していることが報告されている既知のもの、心肥大との関連においては機能未知の新規遺伝子が含まれている。心肥大との関連においては未知の新規遺伝子に関しては、心臓における発現量、遺伝子の機能、創薬の対象になりやすいか否か、などを考慮して、優先順位の高いものから遺伝子改変マウスを作製して、遺伝子機能連関を明らかにしていく。消耗品代が想定より少ない状態で研究を進めることができたため。論文投稿の準備として、英文校正代や投稿料、掲載料等に使用する予定である。
極浅接合形成のためのレーザープラズマ・ドーパントイオン注入法の開発

極浅接合形成への応用のため、固体ボロンターゲットにレーザーを照射し、発生したプラズマから放出される高速Bイオンの特性を調べた。発生したBイオンのピークエネルギーは、レーザーの強度を変えることにより、150から550eVの範囲でコントロールできる。Bイオンの価数ごとのエネルギー分布の測定結果より、レーザー強度が3.0×1010W/cm2以下の場合、ピークエネルギー近傍のBイオンのほとんどは1価であり、出射角度が、レーザーの入射方向から45°以内では、ピークエネルギー近傍のイオンの強度は、2×1012ions/(eV・Sr)以上であった。これらの結果はレーザープラズマからのB+イオンが10nm以下の極浅ドーピングに応用可能であることを示している。高度情報化社会の進展を支える、半導体素子の微細化のためには、不純物を高濃度にし,ドーピング層が10nm以下の極浅のソース/ドレイン接合を形成する必要がある。従来の加速器を用いたイオン注入法では、超低エネルギーで、高い電流量を得る事は基本的に極めて困難である。本研究計画では、ドーパント不純物元素を含んだ固体ターゲットにレーザー照射した際に生ずる、レーザープラズマからのイオンを、低エネルギードーパントイオン生成源として使用する。この方式では、腐食性が強く人体に有害な半導体材料ガスは使用しない。昨年度(平成22年度)、兵庫県立大学高度産業科学技術研究所において、我々は、p型ドーパントであるボロンのドーピングのため、固体B(ボロン)ターゲットを用いて、レーザー照射時に発生する、高速Bイオンの価数別の収率とエネルギー分布の測定を行った。その結果、真空チェンバーのレーザー入射口直前のレンズ位置を調整し、レーザー強度を変えることにより、B^+イオンのエネルギーピークを、極浅接合形成のためのエネルギーに適した、200eVから500eV程度の範囲で調節できることがわかった。B^+イオンの強度はどのエネルギーでも、ほぼ2.2×10^<12>(eV・Sr)であった。この強度は、レーザー照射点から1m離れたSi基板に、エネルギー幅10%で注入すると考えると、1mAのイオンビームに匹敵する。上記の結果より、B^+ビームの単色化を行い、リーゾナブルな照射時間で極浅接合形成が可能であると見積もられる。今後その実証試験を行い、環境負荷が小さく、効率のよい極低イオン注入法を実現させることができれば、生産現場に対する寄与は大変大きいものと考える。高度情報化社会の進展は目覚ましく、これは、半導体素子の微細化によるものである。素子の微細化にともなって不純物を高濃度にし、より浅いソース/ドレイン接合を形成することが必要とされている。本研究の目的は、半導体素子にドーピング層が10nm以下の急峻な極浅領域を形成するため、不純物元素を含む固体ターゲットにレーザーを照射し、生成したプラズマから発生するイオンビームを、Si基板に低エネルギー注入する制御技術の開発である。平成23年度、兵庫県立大学高度産業科学技術研究所において、我々は固体B(ボロン)ターゲットを用いて、レーザー照射時に発生する、高速Bイオンのエネルギー分布と角度分布をレーザー強度を細かく変えて測定を行った。その結果、真空チェンバーのレーザー入射口直前のレンズ位置を調整し、レーザー強度を変えることにより、B^+イオンのエネルギーピークを200eVから500eV程度の範囲で調節できることがわかった。B^+イオンの強度はどのエネルギーでも、ほぼ2.2×10^<12>/(eV・Sr)でありこの強度は、エネルギー幅10%と考えると、1mAのイオンビームに匹敵することがわかった。新たにイオン選別のため電極を製作し、レーザープラズマからのイオンのエネルギーを選別し,また有害な中性粒子の除去を行い、Si基板注入を試みたが、予想外にイオンの電極透過率が悪く、注入を一旦断念した。原因は高濃度のイオンによる空間電荷効果のためと考えられ、現在、シミュレーションを用いて空間電荷効果を見積もりながら、電極の設計の見直しを行い、Si基板注入にむけて、ようやく見通しが立ってきたところである。

平成22,23年度に我々は、兵庫県立大学高度産業科学技術研究所において、p型ドーパントであるボロンのドーピングのため、固体B(ボロン)ターゲットを用いて、レーザー照射時に発生する、高速Bイオンの価数別の収率とエネルギー分布の測定を行った。その結果、真空チェンバーのレーザー入射口直前のレンズ位置を調整し、レーザー強度を変えることにより、B+イオンのエネルギーピークを、極浅接合形成のためのエネルギーに適した、150eVから500eV程度の範囲で調節できることがわかった。B+イオンの強度はどのエネルギーでも、ほぼ2.2×10^12(eV・Sr)であった。上記のデータをもとに、平成24年度は、注入装置の設計を行った。その結果によると1kV程度の高電圧パルスによって、B+イオンのエネルギーを幅10%で弁別し、さらに磁場強度分布を調整して、レーザー照射点から1m離れた直径30cmのSiウェハへの、B+イオンビームの角度広がりを±1.7°まで抑えられる見通しである。複数の同等の装置をレーザービーム軸の周りに配置することにより、1mAのイオンビームに匹敵する性能が得られる。環境負荷が小さく、効率のよい極低イオン注入法を実現させることができれば、生産現場に対する寄与は大変大きいものと考える。当初のイオン選別のための電極設計において、高濃度イオンの空間電荷効果の見積もりが甘かったため、イオンの電極間透過率が、Si基板注入のためには十分でなかった。現在、電極設計の見直しを行っているという状況のため。24年度が最終年度であるため、記入しない。高濃度イオンの空間電荷効果を十分考慮して、工業利用のための電極設計を提案する。実験室レベルで、前述の設計による電極を用いて、イオンのエネルギー選別と中性デブリ除去を行い、Si基板注入の実証試験を行う。
子宮・胎盤・胎児系におけるProstaglandinsの代謝

子宮・胎盤・胎児系におけるProstaglandins(PG)の意義を明らかにする目的で、PGの代謝面および産生面から検討し、次の成績を得た。1.胎盤PGDHを粗抽出物から硫安分画,ゲルフィルトレーション,カラムクロマトグラフィー,高速液体クロマトグラフィーにより、殆ど單-バンドまでに精製することが出来た。精製率は9,000倍、活性は7.6%回収された。最終的に得られた比活性は4,400mU/mgであり、まれまで報告された文献値に比べ最高であった。2.インドメサシン,ピュウロマイシン投与による妊娠ラット子宮内胎仔発育障害の胎盤PGDH活性は低下した。しかし発育障害の程度とPGDH活性抑制との間には相関は認められず、インドメサシンによる子宮内胎仔発育障害はインドメサシンのPGPH活性抑制以外の因子によるものと推定された。3.妊娠ラット子宮筋の【PGI_2】産生能を子宮部位別に検討した。胎盤付着部および胎盤対側部の【PGI_2】産生は妊娠進行とともに亢進した。基底脱落膜での産生は低く、妊娠による上昇はみられなかった。4.PPGDHの粗抽出物および精製PPGDHを用いて産科常用薬の影響を検討した。活性を抑制する薬剤が多かったが、ズファジランだけが刺激的に作用した。5.ヒト羊水を注入した家兎を羊水塞栓症の実験モデルとして、アナフィラキシーショックを起こした家兎肺中にLTが産生されていることをモルモット回腸片を用いたバイオアッセイと高速液体クロマトグラフィーで証明した。さらにヒト調整羊水を家兎に靜脈内投与1時間前にLT阻害剤(AA861)を投与しておくことにより、羊水投与による肺病変が認められるにも拘らず、肺抽出物中にLT活性が認められず、またショック死した家兎はいなかった。
Web上の対話型国土景観評価システムの構築-公共事業を対話型にすることを目的とする建築物の景観評価を行える情報システムの構築-

本研究では、都市計画、まちづくりにおいて、出来上がる「まちの姿」を、3次元CGを使って、仮に作り、それを情報開示して、市民が行政と対話することができるWeb上の都市景観評価システムを構築することを目指した。現在、公共事業は「一方的な提示型行政システム」と市民に認識され、公共事業に対する市民の強い批判がある。そこで、公共事業をわかりやすく情報開示し、「透明性」を高め、「市民への問い掛け」を行い、合意に基づき事業を実施することが求められている。しかし、まちの姿を市民と行政と専門家で共有するのに有効な「3次元都市モデル」の制作には、CGソフトウェアを使っての膨大な手作業を必要とし、多くの時間とコストをかけないと実現できない。そこで、本システムでは、3次元都市モデルをCGとGIS(地理情報システム)を統合化したシステムで自動生成することを行った。3次元都市モデルは、「3次元空間データ基盤」として、広い範囲の分野での様々な利活用が期待される重要な「情報基盤」である。例えば、都市計画や景観設計、交通工学、教育といった学術的な分野での活用から公共事業の情報公開、まちづくりへの市民参加の場、あるいは、ゲームやアミューズメントでの利用が考えられる。本モデルでは、建物内部をウォークスルーする、あるいは、建物内部に光源を置き、夜景を評価することもできる。本年度の本研究で達成したことを以下にまとめる。(1)都市モデルのデータを蓄積・整理するため2次元地理情報システム(GIS)によるデータベースの構築。(2)地理情報システム上でポリゴンデータである建物境界線から、国土や都市の主要な景観要素となる建物の3次元概形モデルを自動生成するシステム。(3)地理情報システム上でポリラインデータである道路や鉄道、河川の中心線から、道路や鉄道の3次元概形モデルを自動生成するシステム。(4)生成した3次元都市モデルを活用する事例として、都市計画における土地利用の制度と規制をシミュレートするモジュールを作成し、制度や規制の代替案が街並みにどういう影響を及ぼすかの検討。(5)Web上で、公共事業で新設される建築物をはめ込んだ3次元都市モデルを情報発信し、市民の意見、フィードバックを収集・蓄積・グラフ表示するシステム。国土の景観評価には都市や山村などの正確な3次元CGモデルが必要である。CGによる「3次元都市モデル」は、景観評価以外に都市計画、交通工学、教育等のアカデミックな分野から公共事業の情報公開、まちづくりヘの市民参加としての利活用が期待される重要な「情報基盤」である。この3次元都市モデル構築のためのデータ取得・モデリングには、膨大な時間とコストがかかるため、本研究では、GlS(地理情報システム)に基づく「3次元都市モデルの自動生成」を目指している。本年度の本研究で達成したことをまとめる。1.都市モデルのデータを蓄積・整理するために、2次元地理情報システムによるデータベース構築を行った。2.3次元都市モデル生成に使用するデータを、GlSからエクスポートするシステムを開発した。3.GlSに蓄積されたデータに基づいて、3次元CGソフトを使って、3次元都市モデルを自動生成するシステムを開発した。特に、ビルディングと屋根付き建築物についてディテールのあるモデルを自動生成できる。4.生成した3次元都市モデルを活用する事例として、都市計画における土地利用の制度と規制をシミュレートするモジュールを作成し、制度や規制の代替案が街並みにどういう影響を及ぼすかを検討した。

5.Web上で、公共事業で新設される建築物をはめ込んだ3次元都市モデルを情報発信し、市民の意見、フィードバックを収集・蓄積・グラフ表示するシステムを開発した。当初、Web上で3次元CGを情報発信するのにVRMLを考えていたが、色々と不便な点もあるので、他の新技術をウォッチしながら、最適な3次元CG情報発信手段を選び、情報開示に活用したい。本研究では、都市計画、まちづくりにおいて、出来上がる「まちの姿」を、3次元CGを使って、仮に作り、それを情報開示して、市民が行政と対話することができるWeb上の都市景観評価システムを構築することを目指した。現在、公共事業は「一方的な提示型行政システム」と市民に認識され、公共事業に対する市民の強い批判がある。そこで、公共事業をわかりやすく情報開示し、「透明性」を高め、「市民への問い掛け」を行い、合意に基づき事業を実施することが求められている。しかし、まちの姿を市民と行政と専門家で共有するのに有効な「3次元都市モデル」の制作には、CGソフトウェアを使っての膨大な手作業を必要とし、多くの時間とコストをかけないと実現できない。そこで、本システムでは、3次元都市モデルをCGとGIS(地理情報システム)を統合化したシステムで自動生成することを行った。3次元都市モデルは、「3次元空間データ基盤」として、広い範囲の分野での様々な利活用が期待される重要な「情報基盤」である。例えば、都市計画や景観設計、交通工学、教育といった学術的な分野での活用から公共事業の情報公開、まちづくりへの市民参加の場、あるいは、ゲームやアミューズメントでの利用が考えられる。本モデルでは、建物内部をウォークスルーする、あるいは、建物内部に光源を置き、夜景を評価することもできる。本年度の本研究で達成したことを以下にまとめる。(1)地理情報システム上でポリゴンデータである建物境界線から、国土や都市の主要な景観要素となる建物の3次元概形モデルを自動生成するシステム。(2)地理情報システム上でポリラインデータである道路や鉄道、河川の中心線から、道路や鉄道の3次元概形モデルを自動生成するシステム。(3)生成した3次元都市モデルを活用する事例として、都市計画における土地利用の制度と規制をシミュレートするモジュールを作成し、制度や規制の代替案が街並みにどういう影響を及ぼすかを検討した。
逆畳み込み・畳み込み法による粉末Ｘ線回折データ処理ソフトウェアの開発

物質の同定・定性分析を主な目的とする粉末X線回折ユーザーに,直観的に受け入れられやすい有効な情報を提供するためのソフトウェア・システムを製作する。粉末X線回折測定によって得られるデータに現れる回折ピークは,装置収差によって位置がずれ,非対称な形状に変形しているが,数学的なモデルと高速な数値計算アルゴリズムを利用してこれらを自動修正する。また,X線源の経時劣化により出現する偽ピークは,標準試料を用いた較正実験データによって自動除去するためのパラメーターを取得する。これらの操作を自動的に遂行する汎用性の高い方法論を構築する。
ショ糖内服による新生児足底穿刺時の疼痛軽減効果評価のための無作為比較試験

対象者は、研究代表者所属施設出生で新生児室管理となった在胎37週から41週出生の新生児40例でデータ収集を行った。最終年度では当初の計画とは異なり、同一人において連続した2日間での両方(ショ糖内服、蒸留水内服)の試行を行った。これにより同一の生後日数における両群比較を横断的解析が可能となった一方で、連続した二日間での縦断的解析(=個人内比較)が可能となった。結果はストレス関連パラメータを使用してショ糖による影響を解析し、唾液コルチゾールの上昇と大脳皮質組織活動性および交感神経は有意な亢進を認める一方で疼痛評価スケールは低減していた。1本研究の目的は、健常新生児を対象に処置時の疼痛ストレスとストレス反応について調査し、ショ糖内服が疼痛緩和にもたらす影響について解析するものである。研究開始時にパイロット的に各パラメータの取得状況などを確認し、2018年夏ごろからの本格運用開始とした。現在特に当初の研究計画から逸脱することなく研究を進めている。2進捗状況は京都大学医学部附属病院新生児室管理となった在胎37週から41週出生の新生児60名を目標対象数とし、データ収集を進めている。当院での無作為ランダム化としての割り付けが困難であったために、連続した2日間での双方の内服にようデータ収集を進めている。その他、以下の点に関しては、特に変更なく研究を進めている。・対象:すべての児は呼吸障害や哺乳障害を呈していない健康な児。授乳後60分以上経過後かつ少なくとも30分間は侵襲的な処置のされていない児。・方法:日齢4のマス・スクリーニング採血時と日齢5の黄疸確認用採血時にデータ収集実施している。いずれも血液採取用ディスポーザブルランセットによる定量化された生体侵襲を加え、データを収集・解析できている。血液採取は午前9-11時の間で実施しており、採血手技に関しても特に問題なくできている。有害事象の発生は認めておらず、安全に研究を遂行する。実験環境は他児のいない個室において室内条件を室温22-26°C・平均騒音レベル<60dBで可能であった。現時点ではデータサンプル数は当初の目標とほぼ同等であるため、現在のペースでの研究を継続する。対象およびデータサンプリング・データ解析は問題なく遂行でき、対象となった児におけ鵜有害事象も発生していない。なお無作為比較対象試験に関しては割り付け困難につき、同一人において連続した2日間での両方(ショ糖内服、蒸留水内服)の試行を行っている。これにより同一の生後日数における両軍比較を横断的解析が可能となった一方で、連続した二日間での縦断的解析(=個人内比較)が可能となった。疼痛尺度評価のための画像撮影は問題なく行えているが、表情の変化は比較的安定していないため、その他の心拍やSpO2などの生体パラメータと比較すると、過大評価あるいは過少評価の可能性が懸念される。本研究の目的は健常新生児を対象に処置時の疼痛ストレスとストレス反応について調査し、ショ糖内服が疼痛緩和にもたらす影響について解析するものである。大脳皮質活性化や交感神経亢進が疼痛評価スケール値と相関しない結果はショ糖の薬理学的効果あるいは疼痛軽減効果の指標として疼痛評価スケールツールとしては適さない可能性が示唆された。なお疼痛尺度評価のための画像撮影は問題なく行えたが、初年度の結果と同様に表情の変化は比較的安定していないため、その他の心拍やSpO2などの生体パラメータと比較すると、過大評価あるいは過少評価の可能性が懸念された。また、る唾液コルチゾールの値は、乱高下する児が少なくなく、その有用性は再度検証の必要性が考えられた。今後の発展的研究として、大脳皮質の活動性を反映する体動評価と交感神経亢進を反映する末梢組織血流を非侵襲的レーザー血流計を用いて、ショ糖内服による新生児へのストレス反応に関してさらに詳細な検討を行うことで上記課題も克服できる可能性が考えられた。現行の研究手法での解析で安定した解析が可能となっている。

研究期間における目標症例数に到達しない場合には、研究期間延長も考慮されるが現時点ではその必要はないと判断している。各パラメータのサンプリングは実施しているが、当初経過鵜していたデータ解析は今年度半ばに行う予定としており、データを統合した後の解析については今後の課題である。新生児学現在までにNIRSセンサーの不具合や張替トラブルなく実施できていることと、症例サンプル数がやや伸び悩んでいることが経費を繰り越した主な要因と考えている。なお当初予定していた唾液コルチゾールアッセイが翌年度繰り越しとなっており、これについても費用捻出の必要がある。予定通りの備品購入により消費予定となっている。残金の多寡によって学会報告などによる費用計上も今後検討する。
エリスロポエチン受容体からのJAK2・STAT5活性化を介したシグナル伝達機構

造血細胞の増殖と分化の調節に重要な役割を果たすIL-3やエリスロポエチン(エポ)等の受容体は,JAK2の活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,種々の受容体同士のクロストークや,他のチロシンキナーゼおよびシグナル伝達経路の関与については未解明の点が多い.そこで私達は,まずエポ受容体およびIL-3受容体からの新規のシグナル伝達経路につき検討を行い,細胞内アダプター因子CrkLがこれらの受容体の活性化によりチロシンリン酸化を受けるとともに,同様にリン酸化を受けるShc・Syp・Cbl等のシグナル伝達因子と結合し,エポ受容体と複合体を形成する事を見出した(Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997).また,さらにエポ受容体IL-3受容体とのクローストークの可能性につき検討を行い,エポ刺激によりIL-3受容体のβ鎖がチロシンリン酸化を受けSTAT5と結合することや,STAT5の活性化に必要な694番目のチロシンを置換した変異体はIL-3受容体に持続的に結合し,IL-3によるSTAT5の活性化を阻害することを見出した(Chin H.et al,Blood 89:4327-4336,1997).Jak2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でエポ受容体と結合し,エポ受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood90:in press,1998).造血細胞の増殖と分化の調節に重要な役割を果たすIL-3やエリスロポエチン(エポ)等の受容体は,JAK2の活性化を介してSTAT5やRas/MAPキナーゼ経路の活性化をもたらすことが明らかにされてきたが,種々の受容体同士のクロストークや,他のチロシンキナーゼおよびシグナル伝達経路の関与については未解明の点が多い.そこで私達は,まずエポ受容体およびIL-3受容体からの新規のシグナル伝達経路につき検討を行い,細胞内アダプター因子CrkLがこれらの受容体の活性化によりチロシンリン酸化を受けるとともに,同様にリン酸化を受けるShc・Syp・Cbl等のシグナル伝達因子と結合し,エポ受容体と複合体を形成する事を見出した(Chin H.et al,BBRC 239:412-417,1997).また,さらにエポ受容体IL-3受容体とのクローストークの可能性につき検討を行い,エポ刺激によりIL-3受容体のβ鎖がチロシンリン酸化を受けSTAT5と結合することや,STAT5の活性化に必要な694番目のチロシンを置換した変異体はIL-3受容体に持続的に結合し,IL-3によるSTAT5の活性化を阻害することを見出した(Chin H.et al,Blood 89:4327-4336,1997).Jak2以外のチロシンキナーゼとしてSrcファミリーのLynにつき検討を行い,このチロシンキナーゼがSH2領域等を介して細胞内でエポ受容体と結合し,エポ受容体自身やSTAT5のチロシンリン酸化を誘導し,さらにはSTAT5のDNAへの結合やその標的遺伝子の転写の活性化をも誘導しうることを示した(Chin H.et al,Blood90:in press,1998).
元素の多様性と多元素協働効果の解明および有機合成への展開

本研究では,「原理に立ち返った有機合成反応設計」の実現を目指し,8-13族金属元素の反応性およびこれらの元素の係わる多元素協働作用の解明と,それを基盤とする高効率かつ高立体・官能基選択的な炭素-炭素結合生成反応の開発を行った.元素の多様性と多元素協働効果を最大限に活かし,効率性,選択性,また環境負荷低減の面で特徴を持つ斬新な合成反応を見いだすと同時に,これらの合成反応を駆使して有機デバイス等に資する新規機能性π電子系化合物を創出することに成功した.金属元素の反応性およびこれら元素のかかわる多元素協働効果の分子論的解明を基盤として,高活性・高選択的触媒の開発と新規触媒的有機合成反応の開発を行う.さらに,これらの合成反応を駆使して有機デバイス等に資する新規機能性π電子系化合物を創出する.学術的重要性に加えて資源・環境・エネルギー問題への貢献を視野に入れた研究課題を推進することによって,効率的にして社会の負託に応えられる精密有機合成化学の新領域を切り拓く.本研究では,「原理に立ち返った有機合成反応設計」の実現を目指し,8-13族金属元素の反応性およびこれらの元素の係わる多元素協働作用の解明と,それを基盤とする高効率かつ高立体・官能基選択的な炭素-炭素結合生成反応の開発を行った.元素の多様性と多元素協働効果を最大限に活かし,効率性,選択性,また環境負荷低減の面で特徴を持つ斬新な合成反応を見いだすと同時に,これらの合成反応を駆使して有機デバイス等に資する新規機能性π電子系化合物を創出することに成功した.本研究は,8-13族金属元素の反応性およびこれらの元素の係わる多元素協働作用の解明と,それを基盤とする高効率かつ高立体・官能基選択的な炭素-炭素結合生成反応の開発を目的としている.本年度は,以下にまとめる通り種々の金属元素に関する触媒反応機構研究および開発研究において成果を挙げることができた.(1)コバルト・ロジウム(9族)複核錯体触媒を用いるアルキンのシリルホルミル化反応:尾島らにより開発された同反応の反応機構について高精度量子化学計算を用いた検討を行い,触媒サイクルの全体像及び異種金属の協働作用を解明した.これら知見は複核錯体触媒の設計に有用な指針を与えると考えられる.(2)銅(11族)触媒による有機亜鉛(12族)化合物の不斉共役付加反応:これまでの有機銅反応の機構研究で得た知見を活用し,銅と典型金属の協働作用を促進する新規光学活性配位子・アミノヒドロキシホスフィンを開発した.本配位子により,従来困難であった直鎖のα,β-不飽和カルボニル化合物への不斉共役付加反応を,極めて高い立体選択性及び一般性で実現できた.(3)亜鉛(12族)を用いるベンゾヘテロールの合成:ο-アルキニルフェノール(アニリン)の有機亜鉛試薬による脱プロトン,引き続く環化によって生成する3-亜鉛化ベンゾフラン(インドール)を利用して,種々のベンゾフラン及びインドール誘導体の合成に成功した.今後,これら誘導体の材料科学への応用が期待される.(4)インジウム(13族)触媒を用いる炭素-炭素結合生成反応:インジウム触媒による1,3-ジカルボニル化合物の単純アルキンへの付加反応を開発した.本反応は,極小量の触媒存在下,無溶媒で定量的に進行するという,有機合成反応として理想的条件を備えたものである.本反応の応用として,分子内反応による中-大員環化合物の効率的合成やヨードアルキンへの付加を用いた多置換オレフィンの立体選択的合成を達成した.本研究は,主として8-13族の金属元素の反応性およびこれらの元素の係わる多元素協働作用の解明と,それを基盤とする高効率かつ高立体・官能基選択的な炭素-炭素結合生成反応の開発,さらにそれらの反応を用いた機能性分子の合成と応用を目的としている.本年度は,以下に代表的なものをまとめる通り,有機金属化学・合成化学・材料化学などの多岐にわたる分野に波及効果を与える研究成果をあげることができた.(1)鉄触媒による新規炭素-炭素結合生成反応:鉄触媒,アリール亜鉛試薬およびジクロロアルカンからなる触媒系により,2-アリールピリジン類のC-H結合アリール化反応を開発した.本反応は,安価かつ低毒性の鉄触媒を用いた炭素-水素結合活性化/炭素-炭素結合生成反応として,実験室レベルで実用的な初めての例である.(2)亜鉛またはスズ反応剤を用いるベンゾヘテロールの合成と応用:これまでに開発した亜鉛反応剤を用いるベンゾフラン合成法を応用して,新規ベンゾジフラン誘導体を合成した.さらに,これら誘導体が有機発光ダイオードにおけるホール輸送材料として,従来用いられてきたトリアリールアミン類を上回る高い性能を示すことを見出した.さらに,アルキンのスタニルリチウム化を経るベンゾシロール環化反応を見出し,パラジウム触媒交差カップリング反応と組み合わせることでベンゾシロール誘導体のモジュラー型合成法を確立した.さらに,本法で合成したベンゾシロール誘導体が電子輸送材料として有望であることを見出した.(3)インジウム触媒を用いる炭素-炭素結合生成反応:インジウム(III)触媒を用いたケトエステル誘導体のアルキン類への立体選択的付加反応により,4級不斉炭素中心の高選択的構築に成功した.また,本反応を分子内反応へと展開し,6員環から15員環までの様々な環状化合物の効率的合成を実現した.