hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マイクロ医療機器開発を目的とした微生物における原形質流動に関する研究

低侵襲医療および癌の早期発見・治療のために,マイクロ医療機器の早期開発が望まれている.とくに自走式マイクロロボット(カプセル)の実現はこれからの医療事情を一変するものとして期待されている.低レイノルズ数の流れで混相流である体液中を自走するマイクロロボット実現するためには,体内組織に優しい材料でできたソフトロボットでなければならないと考えている.このためには微生物がよい手本になる.とくにアメーバや粘菌変形体は原形質流動と細胞壁の変形とが組み合わさった運動を行う.この運動機構にソフトアクチュエータやソフトロボット実現のヒントがあると期待できる.ソフトマイクロロボットとしての自走式カプセルを実現するために,たとえば粘菌変形体やアメーバなどの微生物における運動機能の解明を原形質流動と細胞壁変形の関係をマイクロフロービジュアリゼーション技術による速度場計測によって明らかにする.また,外部刺激に対する応答特性を明らかにすることを目的に,実験を行った.微生物として,アメーバ,動物性プランクトンであるブラインシュリンプを用いた.原形質流動を調べるためにはアメーバを用い,個体の運動性能および群としての特性を調べるためにはブラインシュリンプを用いた.微生物の形状と流れの関係を調べるためには,細菌類の特徴的形状を模擬して拡大モデルを作成し,その周りの流れ場をPIV法により計測し,比較した.ソフトマターロボットとしての運動を模擬するために,コンピュータシミュレーションを行い,駆動方法と運動性能を検討した.ソフトマイクロロボットとしての自走式カプセルを実現するために,たとえば粘菌変形体やアメーバなどの微生物における運動機能の解明を原形質流動と細胞壁変形の関係をマイクロフロービジュアリゼーション技術による速度場計測によって明らかにする.また,外部刺激に対する応答特性を明らかにする.平成15年度は,原形質流動のマイクロビジュアリゼーションによる流れ場解析を行い,以下のことを明らかにした.マイクロフロービジュアリゼーションによる原形質流動の観察アメーバ体内に含まれる高比重顆粒により原形質流動を顕微鏡(Power BX)下において観察した.得られた画像をPIV解析ソフトを用いることにより,原形質流動における速度場,ひずみ速度場を求めた.原型質内に含まれる約1.5ミクロンの直径をもつ高比重顆粒を追跡することでマクロな流れの速度を求める.その際原型質内の液状部分におけるブラウン運動によるノイズを除去してマクロな運動における速度を求めた.このようにして顕微鏡下で観察される原形質の運動の中で特に,仮足と呼ばれる伸びる部分に流れ込む様子に着目してそこにおける速度場を求めた.これは将来的にマイクロロボットを考えたとき運動機構を応用するためである.伸びる仮足の原形質流動は仮足の中心部分だけであり,側面では流動が見られない.また,仮足先端では流動のよどみ点でありそこで流れは停止しているように見える.このことは流れの連続性を考えると不思議である.すなわち,仮足先端に流れ込んだ原型質はどこへ行くのか,ということである.当然流れの連続性を満たすならば中心から流れ込み側面に沿って戻る流れがないといけないことになる.この点を解明するのに種々の観測を行った.この結果は日本機械学会所属研究分科会,日本機械学会全国大会講演会,COEプログラム国際シンポジウムにて発表を行った.低侵襲医療および癌の早期発見・治療のために,マイクロ医療機器の早期開発が望まれている.とくに自走式マイクロロボット(カプセル)の実現はこれからの医療事情を一変するものとして期待されている.低レイノルズ数の流れで混相流である体液中を自走するマイクロロボット実現するためには,体内組織に優しい材料でできたソフトロボットでなければならないと考えている.このためには微生物がよい手本になる.とくにアメーバや粘菌変形体は原形質流動と細胞壁の変形とが組み合わさった運動を行う.この運動機構にソフトアクチュエータやソフトロボット実現のヒントがあると期待できる.ソフトマイクロロボットとしての自走式カプセルを実現するために,たとえば粘菌変形体やアメーバなどの微生物における運動機能の解明を原形質流動と細胞壁変形の関係をマイクロフロービジュアリゼーション技術による速度場計測によって明らかにすること,外部刺激に対する応答特性を明らかにすることを目的に研究を行ってきた.研究成果として,アメーバの内部における原形質流動のPTV計測を行い,仮足とよばれる突起の運動機構と体全体の運動との関係を明らかにした.その結果,原形質におけるゾルーゲル変換が重要であることがわかった.また,原形質に含まれるであろう細胞骨格であるアクチンーミオシンの選択的染色を試み,内部構造を調べた.アメーバは細胞膜が比較的厚いために,染色は困難を極めている.また,標本を作るための固定方法も難しく,細胞骨格の観察は難航している.しかし,やっと可能性が出てきて,最終年度には達成できる見通しが着いている.また,表面構造をAFMで調べており,これに関してもアメーバ表面の構造解明は世界で初めてであろう.これらの研究と平行して,微生物の形による流動抵抗を調べている.これに関しても,PIV計測により速度場を明らかにしている.最終年度には非定常運動における速度場計測を行い,形状と運動性能の関係を明らかにする.低侵襲医療および癌の早期発見・治療のために,マイクロ医療機器の早期開発が望まれている.とくに自走式マイクロロボット(カプセル)の実現はこれからの医療事情を一変するものとして期待されている.低レイノルズ数の流れで混相流である体液中を自走するマイクロロボット実現するためには,体内組織に優しい材料でできたソフトロボットでなければならないと考えている.このためには微生物がよい手本になる.とくにアメーバや粘菌変形体は原形質流動と細胞壁の変形とが組み合わさった運動を行う.

この運動機構にソフトアクチュエータやソフトロボット実現のヒントがあると期待できる.ソフトマイクロロボットとしての自走式カプセルを実現するために,たとえば粘菌変形体やアメーバなどの微生物における運動機能の解明を原形質流動と細胞壁変形の関係をマイクロフロービジュアリゼーション技術による速度場計測によって明らかにする.また,外部刺激に対する応答特性を明らかにすることを目的に,実験を行った.微生物として,アメーバ,動物性プランクトンであるブラインシュリンプを用いた.原形質流動を調べるためにはアメーバを用い,個体の運動性能および群としての特性を調べるためにはブラインシュリンプを用いた.微生物の形状と流れの関係を調べるためには,細菌類の特徴的形状を模擬して拡大モデルを作成し,その周りの流れ場をPIV法により計測し,比較した.ソフトマターロボットとしての運動を模擬するために,コンピュータシミュレーションを行い,駆動方法と運動性能を検討した.
動脈用小口径人工血管の生体外再構築

血管内径が4mm以下の小口径領域の人工血管の開発が強く期待されているにも関わらず,現在臨床に耐えるものは開発されていない.従来の生分解性材料と細胞から構成される人工血管のモデルでは,生分解性の材料に血管平滑筋細胞を播種して血管内腔面が平滑になった後に血管内皮細胞を播種するものであったが,血管平滑筋細胞が平滑な内腔面を形成するまでに長い時間が費やされていた.さらに播種した細胞の材料への補足率も低いという問題点があった.一方,コラーゲンゲルのみから構成される人工血管のモデルでは脆弱であり,動脈圧に耐えることができないという問題があった.そこで本研究では生分解性材料であるポリ乳酸のスポンジに血管平滑筋細胞をゲル包埋した新しいタイプの人工血管モデルを開発することを目的とした.はじめに,ポリL乳酸を用いて,内径が5mm,外径が7mm径を有するポーラスな人工血管を作製した.次に,0.375%のコラーゲンゲル溶液を4°Cの条件下で作製し,正常ヒト血管平滑細胞と混ぜ合わせた.血管平滑筋細胞-ゲル懸濁液をポリ乳酸で作製した人工血管に陰圧の条件下で約30分間添加した後に37度の条件下に1分おくことで,ポリ乳酸製の筒状構造物の中に細胞を完全に補足させることに成功した.作製した人工血管を培養液に入れたところ,人工血管の作製直後から培養液に沈むことがわかった.一方,通常の培養条件である,培養液に細胞を懸濁して筒状3次元スポンジに細胞を播種したものでは,3次元スポンジの中から空気を排除することが難しく,培養液中で浮遊する(沈降しない)ことがわかった.作製した人工血管の力学的な性質を調べるために,作製直後の人工血管の引張試験を行ったところ,0.15Mpa(1117mmHg)の圧力に耐え得る人工血管の迅速形成が可能であることがわかった.作製した人工血管を静置培養したところ,培養日数の増加に伴い,人工血管の破断強度が低下する傾向が認めらたが,0.05MPA(380mmHg)あたりの値に漸近することがわかった.生体内に存在する血圧は最大で160mmHgであると考えられるので,本研究で開発した人工血管は生体内に移植しても破裂することなく,充分に実用に耐え得るものであることが示唆された.血管内径が4mm以下の小口径領域の人工血管の開発が強く期待されているにも関わらず,現在臨床に耐えるものは開発されていない.従来の生分解性材料と細胞から構成される人工血管のモデルでは,生分解性の材料に血管平滑筋細胞を播種して血管内腔面が平滑になった後に血管内皮細胞を播種するものであったが,血管平滑筋細胞が平滑な内腔面を形成するまでに長い時間が費やされていた.さらに播種した細胞の材料への補足率も低いという問題点があった.一方,コラーゲンゲルのみから構成される人工血管のモデルでは脆弱であり,動脈圧に耐えることができないという問題があった.そこで本研究では生分解性材料であるポリ乳酸のスポンジに血管平滑筋細胞をゲル包埋した新しいタイプの人工血管モデルを開発することを目的とした.はじめに,ポリL乳酸を用いて,内径が5mm,外径が7mm径を有するポーラスな人工血管を作製した.次に,0.375%のコラーゲンゲル溶液を4°Cの条件下で作製し,正常ヒト血管平滑細胞と混ぜ合わせた.血管平滑筋細胞-ゲル懸濁液をポリ乳酸で作製した人工血管に陰圧の条件下で約30分間添加した後に37度の条件下に1分おくことで,ポリ乳酸製の筒状構造物の中に細胞を完全に補足させることに成功した.作製した人工血管を培養液に入れたところ,人工血管の作製直後から培養液に沈むことがわかった.一方,通常の培養条件である,培養液に細胞を懸濁して筒状3次元スポンジに細胞を播種したものでは,3次元スポンジの中から空気を排除することが難しく,培養液中で浮遊する(沈降しない)ことがわかった.作製した人工血管の力学的な性質を調べるために,作製直後の人工血管の引張試験を行ったところ,0.15Mpa(1117mmHg)の圧力に耐え得る人工血管の迅速形成が可能であることがわかった.作製した人工血管を静置培養したところ,培養日数の増加に伴い,人工血管の破断強度が低下する傾向が認めらたが,0.05MPA(380mmHg)あたりの値に漸近することがわかった.生体内に存在する血圧は最大で160mmHgであると考えられるので,本研究で開発した人工血管は生体内に移植しても破裂することなく,充分に実用に耐え得るものであることが示唆された.従来の生分解性材料と細胞から構成される人工血管のモデルでは、生分解性の材料に血管平滑筋細胞を播種して血管内腔面が平滑になった後に血管内皮細胞を播種するものであったが、血管平滑筋細胞が平滑な内腔面を形成するまでに長い時間が費やされていた。さらに播種した細胞の材料への補足率も低いという問題点があった。一方、コラーゲンゲルのみから構成される人工血管のモデルでは脆弱であり、動脈圧に絶えることができないという問題があった。そこで本研究グループでは従来のモデルの利点のみを有したモデルと考えられる、生分解性材料であるポリ乳酸のスポンジに血管平滑筋細胞をゲル包理した新しいタイプの人工血管のモデルの開発を試みた。

オープンポア構造(連続貫通孔)を有する内径5mm,外径7mmの筒状のPLLA(ポリL乳酸)スポンジを作製し,ヒト正常大動脈血管平滑筋細胞を均一に混合した0.25%のコラーゲン溶液を陰圧の環境下で含浸させた後に、コラーゲンをゲル化した。その結果、播種した血管平滑筋細胞はほぼ全てPLLAスポンジに補足されることがわかった。一方、従来の生分解性材料に直接血管平滑筋細胞を播種するモデルではその割合が有意に低いことがわかった。湿式走査型電子顕微鏡を用いて、内腔面を観察したところ、本研究のオリジナルモデルでは平滑な面の形成が認められたが、従来のモデルでは細胞を播種しないPLLAスポンジの表面と同様の状態であることがわかった。さらに、ヒト臍帯静脈内皮細胞を培養液の混合液として血管内腔面に播種したところ、24時間の培養でオリジナルモデルでのみ平滑な血管内皮細胞のmonolayerの形成が認められた。従って、本研究のオリジナルモデルでは短時間で移植可能な小口径の人工血管モデルとして有用なものであることがわかった。今後、本研究で開発した人工血管を培養リアクターで長期培養することによって、動脈用の小口径の人工血管として臨床応用可能か否か検証していく予定である。細胞から構成される組織再構築型の人工血管を開発するために必要不可欠な条件である血管内皮細胞の底面への接着力が向上する環境・培養条件を探索するために,力学的な刺激の一つである静水圧を血管内皮細胞に負荷し,人工的な材料表面への接着力に及ぼす静水圧の効果を定量的に解析することを平成14年度の目的とした。シリコンコートした硝子に接着したECに5MPaの一定の静水圧を24時間に亘って負荷したところ,52%の細胞が剪断応力によって剥離することなく材料表蔓に接着していることがわかった.静水圧を負荷しないで直接剪断応力を負荷した系では,剪断応力の負荷開始前に比べて45%の細胞が剪断応力によって剥離することなく材料表蔓に留まる傾向が得られた.一方,変動的な静水圧負荷のECの接着強度に及ぼす影響を調べるために,ECを播種した材料に3.56MPaの変動的な圧力を0.017Hzの頻度で24時間に亘って負荷した.静水圧を負荷した群では70%の細胞が剪断応力によって剥離することなく材料表蔓に留まることがわかったのに対し,あらかじめ静水圧を負荷していない系ではその割合は33%になることがわかった.従って,周期的な圧力変動が血管内皮細胞の接着力を増強する傾向があることがわかった.生体内の血管では,剪断応力の大きい動脈にのみ拍動が存在し,剪断応力の低い静脈においては脈動が存在しない.したがって,血管内皮細胞が高い剪断応力によって容易に剥離しないように拍動による圧力変動がなんらかの細胞接着に関わる生理活性作用を細胞にもたらしている可能性も考えられる.今後,本研究で得られた結果の詳細なメカニズムの解明が必要であると考えられる.血管内径が4mm以下の小口径領域の人工血管の開発が強く期待されているにも関わらず,現在臨床に耐えるものは開発されていない.従来の生分解性材料と細胞から構成される人工血管のモデルでは,生分解性の材料に血管平滑筋細胞を播種して血管内腔面が平滑になった後に血管内皮細胞を播種するものであったが,血管平滑筋細胞が平滑な内腔面を形成するまでに長い時間が費やされていた.さらに播種した細胞の材料への補足率も低いという問題点があった.一方,コラーゲンゲルのみから構成される人工血管のモデルでは脆弱であり,動脈圧に耐えることができないという問題があった.
東洋蓄音器（オリエントレコード）の社史調査とディスコグラフィの作成

当該研究より得られた成果は次の3点である。1.京都にあった東洋蓄音器(オリエントレコード)の歴史を調査し社史を編纂した。2.東洋蓄音器で制作されたオリエントレコードのディスコグラフィを作成した。3.蛍光X線分析法(X-ray fluorescence analysis,XRF)によりSPレコードの成分を分析し、製造の技術的系譜をたどることを試みた。当該年度の研究実施計画の第一は、前年度に実施できなかったSPレコードの成分分析を実施することであった。この分析はレコードの生産技術の系譜をたどることを目的とするものだが、データの精度を上げるために当初の研究計画より分析の枚数を倍増し、100枚に関する分析データを得た。これにより明治・大正期に国内生産されたレコードの技術的な流れを把握したいと考える。データの分析は現在進行中である。第二はディスコグラフィ(音盤目録)作成のための資料収集だが、大正9年1月発行のオリエントレコード一枚刷総目録を入手できた。前年度に入手した同社の初期の総目録に加え、今回これを入手できたことにより、本研究の目的とする東洋蓄音器時代に発売されたレコード(正規盤)の全貌をほぼ明らかにすることが可能になった。また大正46年頃のものと思われる東洋蓄音器合資会社の複写盤に関する一枚刷総目録も入手した。これにより「八千代レコード」「からとりレコード」が同社の制作であることが明らかになった。ディスコグラフィ作成作業の進捗は現在8割程度である。第三の社史作成に関しては、新聞記事から当初複写盤製造を専門とした東洋蓄音器合資会社に連なる京都興業社の存在を確認できたのが大きい。これまでの日本レコード史に関する記述では全く触れられていなかった情報である。平成24年度の研究実施計画の第一は基礎情報の収集にあった。これは新聞・雑誌のマイクロフィルム等からオリエントレコードに関する発売情報を収集するもので、この作業から得たデータを平成26年度のディスコグラフィの作成作業に反映させる予定であった。しかしごく初期(大正2年)のオリエントレコード総目録のコピーを幸いにも入手できので、予定を変更してディスコグラフィの作成作業を前倒しするかたちで時間の多くを費やした(現在も継続中)。会社設立間もない頃の発売情報は極端に少ないことが当初より予想されたが、この総目録の出現が本研究の成果に及ぼす影響は計り知れない。当該年度の計画の第二に蛍光エックス線オーダー分析により50枚のSPレコードの半定量分析を実施し、会社ごとのレコードの材質の違いを調査する予定だった。しかし前記の理由により試験片の作成等の準備ができなかったため次年度に行うことにした。当該年度の直接経費の支出額が非常に少ないのは、この分析調査を実施しなかったことが大きい。当該年度はまずデータ入力作業をアルバイトに依頼し、東洋蓄音器の自社制作盤(オリエントレーベル)および複写盤(オリエント、カラトリ、八千代、ウグイスレーベル等)に関する目録データをまとめた。完全な版下の体裁にはまだ至っていないが、大正2年の第一回発売から大正8年12月に日本蓄音器商会に吸収されるまでの同社の自社制作盤のタイトルおよびレコード番号については、ほぼ網羅できたと考えられる。これにより同社のレコード会社としての業績を初めて評価できる状態になったといっても過言ではない。複写盤に関しては残念ながら未だその全貌は捉えてはいないが、判明したデータは総て公開したい。本研究のもう一つのテーマとして、レコード盤の成分を分析・比較することによりメーカーの技術的系譜をたどり、その中に東洋蓄音器を位置付けるという件がある。これに関しても前記と同様にデータ入力作業をアルバイトに依頼し、34レーベル、計100枚のレコード盤の成分データを一覧できるようにした。分析結果の報告は年度末に置くが、現在少なくとも今回の数倍の規模の調査が必要であったというのが実感である。レコードの製造・販売は明治末から大正にかけて生まれた、それまでの日本にはなかった産業である。東洋蓄音器の設立状況を見ると、当時の京都の資産家の出資によっている部分が大きいことが分かる。ただその経営は常に不安定で、頻繁に会社役員が入れ替わり、最終的には日本蓄音器商会にその京都工場という形で吸収されてしまう。この経営の変遷については、これまでも数種の文献に大まかに記されているが、本研究では毎年の経営収支報告のデータを基にすることで、さらに詳細にその経営状態をたどることができた。この経営状態の流れと同社のディスコグラフィを関連づけることで、オリエントレコードの歴史をより立体的に見ることが可能となった。本研究の目的は、京都にあったレコード会社東洋蓄音器の社史及び制作されたレコードの目録(ディスコグラフィ)をまとめること、さらに明治大正期に作られたSPレコードの成分を分析調査することで、当時のレコード業界の技術的系譜に於ける東洋蓄音器の位置づけを行うことの三つである。当該年度は目的の第一である社史に関する調査に時間の大半を費やした。当該年度の最大の成果は、東洋蓄音器商会の存在を明らかに出来たことである。一般に知られる東洋蓄音器の歴史は大正元年の株式会社設立から始まるとされるが、本研究の過去3年の調査から、明治40年頃から東洋蓄音器商会というレコード会社と思われる企業の存在が確認できた。これは新聞紙上の東洋蓄音器(株)の決算報告にも、その買収がうかがえる記載があることから知ることは出来るが、個人経営であったため新聞等には情報が一切現れず、実体は不透明のままであった。

これは社史をまとめる上で最大のネックである。それが昨年度末に、昭和の新聞記事から福永孝蔵(注1)が始めた事業であったことが判明し、この事で社史の発端部分を大正元年の株式会社設立に繋ぐことが出来た。加えて同時期の複写盤に関する意匠登録等を調査した中で、複写盤オリエントレコードに松村忠三郎(注2)が何らかの形で関わっていたであろう事が浮かび上がった。このことは東洋蓄音器の社史のみならず、日本レコード史の黎明期に関する新たな事実である。(注1)オリエントレコード、ニットーレコード、ツルレコードの録音技師を経て、昭和8年に京都市山科区に福永レコードプロダクション(エトワールレコード等制作)を設立。(注2)大正期に東京で帝国蓄音器商会(ヒコーキ、スピンクスレコード等)を設立。当該研究より得られた成果は次の3点である。1.京都にあった東洋蓄音器(オリエントレコード)の歴史を調査し社史を編纂した。2.東洋蓄音器で制作されたオリエントレコードのディスコグラフィを作成した。3.蛍光X線分析法(X-ray fluorescence analysis,XRF)によりSPレコードの成分を分析し、製造の技術的系譜をたどることを試みた。本来は当該年度が本研究課題についてまとめの年度であったが、大詰めの段階で社史に関する新たな情報を得た。それを研究成果に盛り込むため、補助事業期間の延長を願い出た次第である。近代芸能史当該年度に積み残した社史に関する調査を6月中に終え、8月末頃までに報告書原稿をまとめて年度末に備えたい。当該年度は学会発表や講演等を大小含め多数行なう必要があったため、本来当研究に費やす時間をその準備等にかなり割かれたのが大きな理由である。前記のように初期の総目録コピーを入手できたことにより、たとえば茂山忠三郎の狂言といった、既知の目録等からは知ることのできなかったレコードが数多く発売されていたことが判明し、同時にそれらが短期間の内に廃盤になっていることが明らかになった。このことにより、ディスコグラフィの精度が上がることが十分期待される。またこの目録は同社の複写盤についても収録されている。これにより同社が明治期に発売されていた複写盤のオリエントレコードと関わっていたことが明らかになり、本研究の目的のひとつである東洋蓄音器の社史調査にとって貴重な情報を得たといえる。2014年10ー11月に本研究の調査対象に関する新たな情報を得た。そのため更なる調査の必要が生じたため年度内の成果報告を見送り、補助事業期間を延長した。次年度使用額は報告書作成の経費が主である。平成26年度は本研究の最終年度であるため、残るデータ入力作業等にアルバイトを活用し、より効率よく本研究を推進したい。次年度はまず当該年度で見送った蛍光エックス線オーダー分析によるSPレコードの半定量分析を実施する。当初の計画では50枚のSPレコードについて分析を実施する予定だったが、これを100枚程度に増やし調査の精度を上げたい。併せて「名古屋方面への資料収集」「社史の編纂」を並行して行う。当初の予定通り報告書の印刷、製本、送料等に充てる。
1次元量子スピン系におけるスピンダイナミクスと輸送現象の外場による制御

1次元量子スピン系に時間周期的な外場を加えた場合の量子ダイナミクスを数値的および理論的な研究を行った。特に、空間周期性を持つ系に時間周期的な外場を加えることで、量子ダイナミクスを制御する方法を解析した。量子古典対応を利用した理論解析を示し、現象を直観的に理解する手法を提案した。また、エネルギー分散から実効的な群速度を求めることで、実験的に観察された量子波束の運動を説明できることを明らかにした。1次元量子スピン系に振動磁場を加えた模型を扱い、そのスピンダイナミクスと輸送現象に関する研究を数値計算と理論解析により行った。交換相互作用が最近接格子間のみにある量子スピン鎖に線形振動磁場を加えた場合、磁場の強さと振動数の比に依存して実質的な交換相互作用が変化する。したがって、振動磁場によってスピン輸送を制御することができる。本研究では、2粒子系(2重励起)の場合に、そのような振動磁場を用いて量子波束のダイナミクスを制御できることを示した。2粒子系では、スピン間の相互作用のため、一般にはそのダイナミクスを解析的に表すことはできない。しかし、ある条件下では非摂動系の固有状態が散乱状態と束縛状態に分かれる。初期にこの2つの状態の混ざった量子波束を用意し適当な振動磁場を加えると、初期波束を2種類の波束に分離し、さらに、それぞれの進む方向やスピードを制御することができる。2つの波束が逆方向あるいは同じ方向にほぼ同速度で進む様子や、一方の波束が局在し他方の波束が並進する様子などを、数値計算を用いて示した。また、波束の進む速度は、量子古典対応を用いた理論的な解析から見積もることができることも示した。とくに、束縛状態の成分を持つ波束を振動磁場で制御する方法については、本研究で初めて示された。今回扱った系は量子スピン系であるが、2粒子系のような低励起の場合はババード模型との類似性もあり、光格子中の冷却原子の実験などで、その結果が実現される可能性がある。1次元量子系に振動磁場を加えた模型を扱い、そのスピンダイナミクスおよび輸送現象に関する研究を数値計算と理論解析により行った。とくに、前年度で主に研究対象としてきた1次元量子スピン模型の拡張として、1次元ババード模型(スピンを持った1次元電子系)を扱い、その1粒子および複数粒子の量子ダイナミクスを研究した。最近の光格子中の冷却原子の実験で、静的な外場と時間周期的な外場を加えて制御することで、原子波束の巨大な振動(スーパープロッホ振動)が観察された。本研究では、1次元ババード模型を用いてその現象を数値計算で再現し、また理論解析によってスーパープロッホ振動の振幅および振動数、さらにその位相までも説明できることを示した。実験では1粒子のダイナミクスが捉えられていたが、本研究では、24粒子でのダイナミクスもシミュレーションを行い、1粒子ダイナミクスとの違いを明らかにした。相互作用の強い場合、2つの粒子が束縛ペアを組み、それがペアで1つの粒子のように振る舞うことがある。しかし、束縛ペアのダイナミクスは、1粒子のものとは異なる。それは、エネルギーバンドの違いに由来することを理論的に説明し、数値シミュレーションによって、実際に異なるダイナミクスが見られることを示した。1次元ババード模型は、光格子中の冷却原子の実験で実現可能であり、本研究の複数粒子に関する結果も近い将来、実験によって検証されることが期待される。有限の1次元量子系に振動外場を加えた模型を扱い、そのダイナミクスおよび輸送現象に関する研究を数値計算と理論解析により行った。前年度までに12粒子程度の量子ダイナミクスを研究してきたが、本年度はそれを多粒子系に拡張し、粒子間の相互作用よる複雑なダイナミクスを数値計算により示した。扱う模型を、1次元量子スピン模型の拡張とも言える1次元ハバード模型(スピンを持った1次元電子系)に変更し、実験による検証を提案しやすい設定にした。実際に、1次元ハバード模型は、光格子中の冷却原子の実験で実現可能である。本年度は特に、スーパーブロッホ振動と呼ばれる、静的な外場と時間周期的な外場中の量子波束の巨大な振動現象に注目し、その1粒子および複数粒子の量子ダイナミクスを研究した。この系の1粒子の場合のダイナミクスは、時間周期系に特有の擬エネルギーから実効的な平均群速度を計算することで、理論的に説明できる。複数粒子があり相互作用の強い場合には、2つの(同じ格子点の)粒子が束縛ペアを組み、それがペアで1つの粒子のように振る舞うことがある。これは、単独粒子(1粒子)と束縛ペアとでは、エネルギー分散が異なることに由来する。

複数粒子の場合に単独粒子と束縛ペアが混合している状態で、スーパーブロッホ振動を起こすような外場を加えると、実効的な平均群速度の違いから、量子波束が分裂と衝突を繰り返し起こすことを、数値計算で示した。また、束縛ペアの存在は、それが微量の成分であっても、ダイナミクスに多大な影響を与えることを明らかにした。
サプライチェーンに着目した東日本大震災の経済被害

本研究では、東日本大震災の間接経済的影響を生産基盤の被害と家計の消費の減退に分けて推計した。家計消費減少による経済被害約6.7兆円と推計された。また、産業被災による(サプライチェーンの下流)前方連関効果の生産被害額は約6.6兆円で、後方連関効果と合計すると約13.3兆円になった。前方連関効果による付加価値被害額は全産業で約3.5兆円となり、後方連関効果よりも約47%大きくなっていることが分かった。このうち、Goshモデルによる前方連関被害の実証的推計(マクロデータによる推計は存在する)は世界で初めての研究である。当該年度の研究内容:本研究では、2011年3月11日に発生した東北地方太平洋沖地震を取り上げ、その経済的被害を推計する。経済被害は直接的な震災被害のみならず、サプライチェーンの寸断による被害の拡大がある。今年度はとうほくちほうの経済被害を家計に及ぼす被害と企業における被害を区別して推計を行った。震災による家計の被害や生産活動の減退は電力消費量の減少から間接的に推計された。東北地方の経済被害に端を発し、全国に拡大した経済被害の波及は地域間産業連関分析によって推計された。日本全国の産業の生産基盤の被害とそれに伴う消費の減退は分離して推計された。分析の結果の概要を記す。電力需要量基準で行った家計消費減少による経済被害は約1兆6,875億円である。一方、産業被災による生産活動の低下を原因とする業務用電力需要の減少率を基準として経済被害を推計した。この被害は4兆9,758億円と推計され、家計被害と合わせると全国の経済被害は6.7兆円に達したことになる。これは日本の年間生産額1,440兆円の約0.5%に相当する。さらに、推計した経済被害額に付加価値率をかけることで、最終需要が誘発する付加価値被害額の推計を行った。家計被災による付加価値の被害額は全産業で約9,785億円、産業被災による付加価値の被害額は全産業で約2兆4,118億円と推計した。今回の推計により地域ごとの被害波及の特徴、被害の大きさを分析することができた。当該研究の意義:内閣府を中心とした国の行政機関は建物や道路・港湾などの物理的被害額を計測し、16兆9,000億円と推計している。しかし、停電や交通施設被害による産業活動の停滞、更には東北の産業に部品などを頼る産業に及ぶ間接被害については未だに推計がなされていない。本研究はこうした間接経済被害の推計するものであり、大震災の被害の全貌を知るためには不可欠な研究である。本研究は東日本大震災の間接経済的被害を推計する。経済被害には震災による家計被災の結果としての消費の落ち込みや、産業の生産設備被害による原材料・中間製品の需要減少に伴う関連産業の経済被害などの後方産業連関被害と、当該企業が原材料・中間製品供給者であった場合、その供給減少による生産縮小に伴う経済被害などの前方産業連関被害が存在する。平成24年度は後方連関効果の推計を行ったのに対し、平成25年度は前方産業連関波及について計測を行った。産業被災による前方連関効果の生産被害額は約6.6兆円で、後方連関効果と合計すると約13.3兆円になった。前方連関は後方連関効果よりも約47%大きいことが分かった。本研究で推計された間接被害の付加価値被害額は合計約6.9兆円となり、直接被害額の約40%と推定された。東北地域の特徴は後方連関効果ではその他の製造工業製品の被害が大きかったこと、前方連関効果では商業や住宅賃貸料の被害が大きかったことなどである。関東地域では広範な産業に被害が表れており、東北との産業間のつながりが深いことが特徴である。中部地域で特徴的だったのは、東北地域との自動車産業の関係が密接であることから後方連関被害が大きかった。九州地域ではその他の製造工業製品の被害が後方連関効果・前方連関効果ともに大きく、九州地域では前方連関効果の方の被害額が大きかったことが特徴的であった。これは東北地域から九州地域に対して自動車産業の部品を供給していることが被害額として表れている。当該研究の意義:国の行政機関は物理的被害額を計測し、16兆9,000億円と推計している。しかし、停電や交通施設被害による産業活動の停滞、更には東北の産業に部品などを頼る産業に及ぶ間接被害については推計がなされていない。

家計消費減少による生産被害は約1.7兆円、産業被災による生産活動の低下による生産被害は約5兆円と推計され、合わせると生産被害は約6.7兆円に達したことになる。また、産業被災による(サプライチェーンの下流)前方連関効果の生産被害額は約6.6兆円で、後方連関効果と合計すると約13.3兆円になった。次に、家計被災による付加価値被害額は全産業で約9,800億円、産業被災による付加価値被害額は全産業で約2.4兆円と推計した。さらに、前方連関効果による付加価値被害額は全産業で約3.5兆円となり、後方連関効果よりも約47%大きくなっていることが分かった。本研究で推計された間接被害の付加価値被害額は合計約6.9兆円となり、直接被害額の約40%と推定された。地域別の分析については以下の通り。関東地域は東北地域との深い関係から、広範な産業に被害が表れている。中部地域では、自動車部品産業の被害が後方・前方連関効果ともに大きかった。これは、東北地域と中部地域の自動車産業の関係が密接であり、さらに後方連関効果の方の被害が大きかったのは自動車産業部品を中部地域からの供給に頼っていたことが主因である。次に、九州地域でも自動車産業の被害が大きかったが、特に前方連関効果の方の被害額が大きかったことが特徴的であった。これは東北地域から九州地域に対して自動車産業部品を供給していることが被害額として表れている。すなわち、地域間産業連関表の供給金額を見ることにより、東北地域が需給の両面において全国の自動車産業の一部となっていることが分かった。本研究では、東北地域にある産業や家計の被害が全国の産業に与えた影響を定量的に明らかにした。結果から、例えば東北と九州の自動車産業のつながりなど、気づきにくい産業連関構造が明らかとなった26年度が最終年度であるため、記入しない。土木計画学26年度が最終年度であるため、記入しない。当初予定したアンケート調査は回収サンプル数が不十分で思うような成果は得られていないが、一方では地域間産業連関分析が順調に進み、当初予定以上の成果が上がっている。このため、研究はおおむね順調であるといえる。(理由)前年度の後方産業連関被害の推計に続いて、本年度は前方産業連関被害の推計を行った。この推計結果は中央防災会議が実施した東海・東南海地震の直接被害や間接被害の推計値とその比率が類似している(本研究の間接被害の推計値は15%程度大きい)。今後はその差異について考察を行う予定である。26年度が最終年度であるため、記入しない。昨年度は東北地方の経済被害がもたらした需要の減退を原因とする経済被害の波及を推計している。(後方連関効果)今年度以降は東北地方の経済被害による供給不足に伴う経済被害の波及、すなわち前方連関効果の推計を進める予定である。昨年度、一昨年は東北地方の経済被害がもたらした後方連関効果と前方連関効果の推計を実施したが、本年度は更に、5年間25兆円に上る、復興事業の経済効果を推計し、震災による被害と復興事業によるその経済再生について研究する予定である。引き続き一次アンケート調査のデータ収集をし、被害状況や輸送条件変化などのサンフル回収を行い、調査結果データを基盤に推計する。平成25年度に予定されていた国勢調査データや地図データに関し、宮城県、山形県の分析は実施されたが、青森、岩手などの分析が若干遅れ、購入が平成26年度にずれ込んだため。
昆虫変態の分子機構－インスリン様ペプチドの作用と代謝制御

カイコガをモデルに,(1)昆虫変態に関わるインスリン様ホルモン(ボンビキシン)について,ゲノム情報を基に,新規遺伝子の同定を含め全貌を解明した。(2)インスリン機能に関連して,発生に伴うエネルギー源としての糖に着目し体内濃度の変化を解析した。結果,発生過程での糖利用酵素の活性調節が幼虫期ではエクジソンによる制御機構下にあることを示した。(3)脳中枢神経回路での情報処理および制御機構解明のため,性フェロモンに対する性行動をモデルに,神経活動依存的遺伝子を用いて神経回路可視化可能系統の作出を試みた。結果,性フェロモンに応答してGFPシグナルが観察され,神経回路の可視化可能系統が確立できた。昆虫は、幼虫から幼虫へ幼虫期を繰り返して寿命を延長する。一方、幼虫から蛹を経て成虫への変態過程では、自己の寿命と引き替えに生殖サイクルへと移行する。本研究では、カイコガをモデルに、インスリン様ペプチドの幼虫から蛹期までの作用を、エクジソンや幼若ホルモンとの相互作用を念頭に、糖や脂質の代謝、生殖細胞への影響に焦点を当て解析することにより、動物界に共通する個体全体の代謝、発育調節、生殖システムを探ることを目的とするものである。初年度は、インスリン様ペプチド(ボンビキシン)の全体像を遺伝子レベルで明らかにし、さらに、エクジソンにより糖代謝がどのように調節されているかを探った。これまでにゲノムあたり30コピー以上のボンビキシン遺伝子を単離してきたが、未知の遺伝子の存在が示唆されていた。そこで、ゲノムデータを再検証し新規5ファミリーを同定した。遺伝子構造解析と発現解析(発生過程での発現動態と細胞特異的発現動態)を行い、脂肪体や卵巣に強発現するインスリン祖先型と判断される遺伝子を同定した。桑の主要な二糖類であるスクロースやマルトースを分解する酵素の活性を調べた。前終齢幼虫において、両酵素の活性は、摂食期に高く維持されており、眠期では摂食開始期程度まで低下していた。眠期はエクジソンによつて誘導されることから、眠期における酵素活性の低下が、飢餓あるいはホルモンによって引き起こされている可能性が考えられた。飢餓は酵素活性に影響しなかったが、結紮によりエクジソン合成組織を除表したところ、飢餓条件の個体に対して高い酵素活性が見られた。さらに、この結紮個体に対してエクジソン類似物を塗布したところ酵素活性の低下が見られたことから、糖利用酵素の制御が、栄養状態ではなくエクジソンによる内分泌調節機構を受けていることが示唆された。本研究では、カイコガをモデルに、発生に関与するインスリン様ペプチド(ボンビキシン)をはじめとするホルモンの幼虫から蛹期までの作用を、エクジソンや幼若ホルモンとの相互作用を念頭に、糖や脂質の代謝、生殖細胞への影響に焦点を当て解析することにより、動物界に共通する個体全体の代謝、発育調節、生殖システムを探ることを目的とするものである。23年度は、昨年度の研究成果を論文としてまとめるとともに、ボンビキシンの機能を探るための分子基盤を確立するため、糖利用酵素の活性調節機構に注目した。幼虫から蛹への変態過程で、唯一の栄養源である桑の主要な二糖類のスクロースやマルトースを分解する糖利用酵素活性がどのような調節を受けるか調べた。終齢幼虫では、糖利用酵素の活性は発育段階と栄養状態に応じて調節されていた。マルトース分解酵素活性は、飢餓個体に比較し遊離腹部では高いレベルが保たれて、エクジソン類似物により抑えられた。一方、スクロース分解酵素活性はエクジソン類似物による影響を受けなかった。すなわち、ホルモン環境、発育段階、栄養状態により糖利用酵素それぞれ異なった調節を受けていることが示された。これは、(昨年度の研究で示した)前終齢幼虫から終齢幼虫に至る過程での糖利用酵素の制御が栄養状態ではなくエクジソンによる内分泌調節によるものと異なり、栄養状態に応じて制御機構が変化することを示している。また、ボンビキシンが脳の神経分泌細胞で産生されていることから、活動している神経を同定し、神経回路可視化を行えるよう、神経活動依存的に発現する遺伝子の同定を行った。神経活動に伴って発現量が増加する遺伝子に注目し、DNAマイクロアレイスクリーニングにより新規な初期応答遺伝子を同定し、カイコガおよびショウジョウバエの脳で神経活動依存的に発現増加することを確認できた。本研究では主としてカイコガを用い、ホルモンの糖や脂質の代謝への影響を生理的側面から解析し、また、脳内でのシグナル伝達および処理機構を神経活動依存的に発現する遺伝子に注目して解析し、昆虫ひいては動物界に共通する個体全体の代謝、発育調節、脳内情報処理機構を探ることを目的とした。

具体的には、1ホルモンや発生段階に伴う糖利用酵素の活性調節機構の解明、2性フェロモンに対する性行動を定型的行動のモデルとし、感覚情報による中枢神経回路での行動制御機構の解明、3プロボンビキシンCペプチドの作用検定系の確立、を目的とした。2について、次の実績が得られた。前年度までに神経活動依存的に発現する遺伝子としてHr38を同定していたので、これを利用した神経活動のマッピングを行い、性行動時に活動の起こった神経細胞の脳における分布を明らかにした。また、今年度はこれらの結果を出版するにあたり、論文のレフェリーから要求された追加実験等を行った。さらにHr38を発現する神経回路を可視化することを目的に、Hr38転写開始点上流2.6kb, 5kb及び第1イントロンを含む18kbのゲノム配列をGAL4の前に配置したコンストラクトを作成し、遺伝子組換えカイコガの作出を行った。しかしながら、これらのGAL4系統は神経活動依存的な発現を示さなかったことから、神経活動依存的なHr38の発現にはさらに遠位のエンハンサーが関与する可能性が考えられた。そこでHR38タンパク質自体の転写活性を利用することや、TALENを利用したノックインにて解決を試みることにし、そのためのコンストラクト及び系統の作出に着手した。一方、当初計画の1についてはこれまでの研究ですでにほぼ達成済みであり、3については、時間的制約から本年度は実施できなかった。本研究では、カイコガをモデルに、脊椎・無脊椎動物共通ホルモンであるインスリン様ペプチド(ボンビキシン)をはじめ、発生に関わるホルモンの幼虫から蛹期までの作用を解析することにより、動物界に共通する個体全体の代謝、発育調節、生殖システムを探ることを目的とするものである。24年度は、昨年度までの研究成果を論文としてまとめるとともに、引き続き、糖利用酵素の活性調節機構の研究をさらに進めた。昨年までの前終齢幼虫から終齢へ至る脱皮期や終齢幼虫から蛹への変態期での結果に、新規の結果を加え、以下の結論を導いた。1糖分解酵素の活性は発生に伴って変化する。すなわち、吐糸期には糖質消化酵素および膜型トレハラーゼの活性が低下する一方、中腸内トレハラーゼの活性は上昇する。2糖質消化酵素活性の低下と中腸内トレハラーゼの上昇は、体内エクジソン濃度の上昇により引き起こされる。3摂食期ではエクジソン濃度上昇が、摂食停止、吐糸行動、蛹化を起こすが、糖質消化酵素活性は高く維持される一方、吐糸期では蛹期以降に利用されない消化酵素の活性低下をもたらし、蛹期以降に利用される中腸内トレバラーゼの活性は上昇する。上記と平行して、ボンビキシンが脳の神経分泌細胞で産生されていることから、脳内でどのように情報分子が処理されているかを探るため、活動している神経の同定と神経回路可視化を試みた。DNAマイクロアレイスクリーニングにより同定した初期応答遺伝子M8では、本能行動の神経活動後に発現量が増加しており、神経活動のマーカーとして有用であること、また胸部神経節においても神経活動のマーカーとして有用であることを確認した。さらに、同定済みの別の初期応答遺伝子のプロモーターを利用し、温度依存性イオンチャネルを用い、GAL4/UAS法を用いた熱遺伝学的手法により、任意の神経細胞の活動を人為的に操作できるカイコガを作出した。
膜電位の可視化による植物の膜電位シグナリング機構の解明

近年、植物の細胞間情報伝達メカニズムとして「膜電位の変化」が注目されている。特に傷害に伴う膜電位の変化は傷害を受けた部位から離れた部位まで伝達され、組織・器官間の高速・長距離シグナル伝達機構として機能することが示されている。また、膜輸送タンパク質を介した物質輸送には、プロトン勾配や膜電位が密接に関わっていることから、膜電位の大小や局在が細胞毎に多様化している可能性がある。本研究では、植物の膜電位を可視化する新規の蛍光プローブを作製し、定量的なイメージングによって植物の膜電位シグナリング機構を理解する。
マウスを用いた活性化B細胞型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の発症機序の解明

活性化B細胞型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)の発症機序を解明するために、同病型で認められるHOIP遺伝子の活性化型SNPの作用を模倣するマウスとしてCre-losP反応依存性にB細胞でHOIP遺伝子の恒常的高発現が生じるトランスジェニックマウスを作出した。さらにHOIPのSNP変異を持つDLBCL症例で特に併存する頻度の高いMyD88の活性化型変異をB細胞で発現するマウスを作出し、HOIPトランスジェニックマウスと交配した。本研究により、これらの遺伝子異常を契機に発症するマウスリンパ腫モデルを作出し、その発症機序やこれらの協調作用を明らかにした。活性化B細胞型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)の病態にはNF-kappaBシグナルの脱制御が深く関わり、NF-kappaBの恒常的活性化をもたらすようなゲノム異常がしばしば腫瘍細胞に生じていることが知られている。さらに、NF-kappaBのシグナル制御に関わる直鎖型ユビキチン複合体サブユニットであるHOIPの活性化型SNP変異をもつ人において、ABC-DLBCLの発症リスクが高いことが報告されている。そこで、NF-kappaBシグナルの活性化をもたらすHOIPの高発現がBリンパ球の腫瘍化にどのように関わるのかを明らかにするために、マウスゲノムのROSA26領域にHOIP発現遺伝子を導入し、Cre-loxP反応依存性に本遺伝子の恒常的高発現をもたらすトランスジェニックマウスを作出した。また同様に、HOIPのSNP変異を持つ症例で特に併存する頻度の高いMYD88L265Pと相同の異常であるマウスのMYD88 L252Pがコンディショナルに発現するマウスも作出した。これらをCD19プロモータ下にCre-recombinaseを発現するマウス(CD19-Creマウス)、およびAIDプロモータ下にCre-recombinaseを発現するマウス(AID-Creマウス)と交配させることにより、それぞれ前駆B細胞および胚中心B細胞の分化段階からHOIPもしくはMYD88 L252Pが持続的に高発現するマウスを得る予定である。現在、B細胞の分化・成熟の偏りや数の変化、免疫グロブリン産生能などに着目し解析を進めている。マウスES細胞のゲノムのROSA26領域に、相同組換えを利用してCre-loxP反応依存性にHOIPあるいはMYD88 L252Pが発現するコンストラクトを導入し、そのES細胞からトランスジェニックマウスを作出した。このマウスをCD19プロモータ下にCre-recombinaseを発現するマウス(CD19-Creマウス)、およびAIDプロモータ下にCre-recombinaseを発現するマウス(AID-Creマウス)と交配させることにより、それぞれ前駆B細胞および胚中心B細胞より恒常的にHOIPが発現するマウスが得られている。これらのマウスのB細胞において、Cre-loxPシステムによりHOIP, MYD88 L252Pの高発現が適切に生じており、それに従いNF-kappaBシグナルの亢進が認められ、期待通りの性質のマウスが得られていることが確認されている。これらのマウスB細胞に認められる形質変化について、フローサイトメトリーやウェスタンブロッティングにより詳細に解析を行っており、それぞれに異なる分化・成熟の偏りおよび機能的な変化が生じていることが明らかになりつつある。本研究ではCre-loxP反応依存性にHOIP遺伝子の恒常的高発現をもたらすトランスジェニックマウス、およびHOIPのSNP変異を持つ症例で特に併存する頻度の高いヒトMyD88L265P変異と相同のMyD88 L252P変異をコンディショナルに発現するマウスを作出した。これらをCD19-Creトランスジェニックマウス、AID-Creトランスジェニックマウスと交配させることにより、未分化/成熟Bリンパ球からHOIPおよび変異型MyD88を高発現するマウスを得ることができた。これらのマウスの成熟Bリンパ球においては、NF-kappaBが恒常的に活性化しており、その下流遺伝子の発現も亢進していることが判明した。これらのマウスではB細胞の増殖速度が速くB細胞が増加し、1年未満の観察で、導入遺伝子の発現したB細胞に起因するリンパ増殖性疾患や悪性リンパ腫を発症し致命的となるマウスが一部に出現することが観察されている。これらの腫瘍細胞の遺伝子発現プロファイリングや免疫グロブリン遺伝子におけるsomatic hypermutation解析などにより、ヒトのリンパ腫との相同性につき現在検討を進めている。おおむね当初の計画通りに遺伝子改変マウスの作出が進められている。AID-Creトランスジェニックマウスとの交配ではT細胞系への遺伝子発現の漏れがあり、B細胞腫瘍モデルとしては適さないことが判明したが、CD19-Creトランスジェニックマウスとの交配ではB細胞特異的に期待通りの導入遺伝子の形質の発現が確認できている。またHOIPや変異型MyD88が発現するBリンパ球において、予想される性状の変化を認め、未知の生体内機能についても明らかにすることができつつある。さらに、これらの遺伝子改変マウスの一部において、導入遺伝子が発現するBリンパ球に由来するリンパ増殖性疾患の発生を認め、その中には単クローン性の悪性リンパ腫も含まれることを確認できている。以上より、これらの遺伝子異常がリンパ腫形成に至る過程を明らかにするという目的を調べるための系はすでに完成している。今後それを用いて、前がん細胞の生理的動態や機能、腫瘍形成に必要な付加的異常に関し、解析を進める予定である。

活性化B細胞型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)においては、NF-kappaBの活性化を生じるゲノム異常がしばしば認められることが知られ、MyD88の活性化型変異はその代表的な異常の一つである。一方、NF-kappaBのシグナル制御に関わる直鎖型ユビキチン複合体サブユニットを構成するHOIP遺伝子の活性化型SNPを持つ人はABC-DLBCLの発症リスクが高まることが海外より報告されており、特にMyD88の変異と重複することが多いことが示されている、以上より、Cre-loxP反応依存性にHOIP遺伝子の恒常的高発現をもたらすトランスジェニックマウス、およびHOIPのSNP変異をもつ症例で特に併存する頻度の高いヒトMyD88L265P変異と相同のMyD88L252P変異を発現するマウスを作出した。これらをCD19-Creトランスジェニックマウスと交配させることにより、未分化/成熟Bリンパ球からHOIPおよび変異型MyD88を高発現するマウスを得た。これらのマウスの成熟Bリンパ球においては、NF-kappaBが恒常的に活性化しており、その下流遺伝子も亢進していることが判明した。MyD88 L252Pマウスではリンパ増殖性疾患や悪性リンパ腫を発症し致命的となるマウスが観察され、特にHOIP変異マウスと交配させることで、腫瘍化が促進されるなど、ヒトにおける知見がマウスモデルでも認められている。そのメカニズムの検討により得られた知見について、現在論文化を進めている。活性化B細胞型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(ABC-DLBCL)の発症機序を解明するために、同病型で認められるHOIP遺伝子の活性化型SNPの作用を模倣するマウスとしてCre-losP反応依存性にB細胞でHOIP遺伝子の恒常的高発現が生じるトランスジェニックマウスを作出した。さらにHOIPのSNP変異を持つDLBCL症例で特に併存する頻度の高いMyD88の活性化型変異をB細胞で発現するマウスを作出し、HOIPトランスジェニックマウスと交配した。本研究により、これらの遺伝子異常を契機に発症するマウスリンパ腫モデルを作出し、その発症機序やこれらの協調作用を明らかにした。これらのマウスにおけるB細胞の生物学的特徴について、各B細胞分画の増減やレパトアの偏り、胚中心B細胞における、AIDの発現やそれによってもたらされるsomatic hypermutationやクラススイッチ組換えの効率、細胞増殖能や細胞死などへの影響について調べ、HOIPの持続的活性化によって生じるとされるABC-DLBCLのリスク素因を明らかにする。また、MYD88 L252Pなどの他の遺伝子異常も組み合わせることにより、ABC-DLBCLを発症するモデルマウスの作出を試み、本疾患の発症機序を明らかにする。遺伝子改変マウスにおいて、HOIPおよび変異型MyD88遺伝子が発現するBリンパ球の表面形質や生体内における動態、免疫環境について明らかにする。また、