hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
旅行者属性を考慮した着地型観光行動の分析および誘客手法の研究

当研究は,モバイル空間統計やアクセス解析などのICTサービスを活用し,旅行者属性(性別・年代・居住地)ごとの行動分析と着地型観光への誘客手法を実現するため,旅行者の情報探索・観光行動をモデル化する。さらに,その誘客効果も属性ごとに検証する。事業期間内に旅行者属性ごとの観光行動・情報探索パターンのモデル化を完了し,そのモデル確立をもとに着地型観光誘客システム構築の基礎とする。旅行者の情報探索・観光行動に関する行動仮説を立て,旅行者の情報探索・観光行動プロセスを実証的に調査研究・比較分析し,得られたデータから旅行者の属性ごとの標準的行動パターンを解明してモデル化する。
微小重力環境を利用した乳化燃料液滴列の燃焼過程解明

噴霧の一部として乳化燃料液滴列を構成し,特に乳化燃料液滴が添加水分の爆発的な沸騰により崩壊・飛散する二次微粒化過程における液滴間の干渉効果について実験的検討を行った.液滴列は,先端を球状に加工した石英線を直線状に配置して構成した.点火は電気加熱したカンタル線を液滴直下に移動させて行った.供試燃料はn-ドデカンおよびn-ヘキサデカンをベース燃料とした水中油滴型乳化燃料であり,乳化剤としてポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを用いた.乳化剤の体積比率は1%とした.溶存ガスの影響を除去するため減圧脱気して実験に供した.実験は通常重力下および微小重力下において行った.微小重力実験は自由落下法により行い,実験には大阪府立大学設置の落下塔を利用した.落下距離は約8mであり,1s超の良好な微小重力時間が得られる.乳化燃料液滴の初期直径は1mmとし,初期含水率は0.1および0.2である.上記に加え,単一乳化燃料液滴および純粋燃料液滴列中に配置された乳化燃料単独液滴の燃焼実験を行った.以上の結果,通常重力下および微小重力下の乳化燃料液滴列燃焼では,そのミクロ爆発発生に干渉的効果が存在していることを明らかにした.干渉効果は乳化燃料液滴のミクロ爆発によるものであり,隣接液滴の崩壊現象は促進され,液滴列燃焼の液滴寿命は短くなる.また,干渉効果には空気力学的効果とミクロ爆発誘起効果に起因したものがあることを明らかにするとともに,干渉効果によるミクロ爆発発生率を求めることに成功した.一方,ミクロ爆発干渉効果が存在する乳化燃料液滴列のミクロ爆発発生待ち時間分布はワイブル分布で近似でき,それらの分布型が液滴間隔によって変化すること,ミクロ爆発干渉効果に対する液滴間隔,ベース燃料,初期含水率の影響を解明した.噴霧の一部として乳化燃料液滴列を構成し,特に乳化燃料液滴が添加水分の爆発的な沸騰により崩壊・飛散する二次微粒化過程における液滴間の干渉効果について実験的検討を行った.液滴列は,先端を球状に加工した石英線を直線状に配置して構成した.点火は電気加熱したカンタル線を液滴直下に移動させて行った.供試燃料はn-ドデカンおよびn-ヘキサデカンをベース燃料とした水中油滴型乳化燃料であり,乳化剤としてポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを用いた.乳化剤の体積比率は1%とした.溶存ガスの影響を除去するため減圧脱気して実験に供した.実験は通常重力下および微小重力下において行った.微小重力実験は自由落下法により行い,実験には大阪府立大学設置の落下塔を利用した.落下距離は約8mであり,1s超の良好な微小重力時間が得られる.乳化燃料液滴の初期直径は1mmとし,初期含水率は0.1および0.2である.上記に加え,単一乳化燃料液滴および純粋燃料液滴列中に配置された乳化燃料単独液滴の燃焼実験を行った.以上の結果,通常重力下および微小重力下の乳化燃料液滴列燃焼では,そのミクロ爆発発生に干渉的効果が存在していることを明らかにした.干渉効果は乳化燃料液滴のミクロ爆発によるものであり,隣接液滴の崩壊現象は促進され,液滴列燃焼の液滴寿命は短くなる.また,干渉効果には空気力学的効果とミクロ爆発誘起効果に起因したものがあることを明らかにするとともに,干渉効果によるミクロ爆発発生率を求めることに成功した.一方,ミクロ爆発干渉効果が存在する乳化燃料液滴列のミクロ爆発発生待ち時間分布はワイブル分布で近似でき,それらの分布型が液滴間隔によって変化すること,ミクロ爆発干渉効果に対する液滴間隔,ベース燃料,初期含水率の影響を解明した.本研究は、徹小量力環境を利用した乳化燃料の燃焼現象解明に関する研究の一環であり、噴霧の一部として乳化燃料液滴列を構成して燃焼させた場合の液滴間の干渉効果について検討するものである。特に乳化燃料液滴では添加水分の爆発的な沸騰によるミクロ爆発現象が存在し、これらによる近接液滴の崩壊現象誘発などの直接的影響を調べる。まずミクロ爆発を統計的な観点から検討した、通常重力液滴燃焼、微小重力下液滴燃焼、ガラス細管加熱についての実験結果を、均一核生成理諭から得られる気泡核生成率と合わせながら検討するとともに、自由液滴でのミクロ爆発発生現象が懸垂液滴の場合と同様であることを検証した。燃焼実験では,n-ヘキサデカンおよびn-ドデカンをベース燃料とした水中油滴型乳化燃料を用い、直径0.125mmの石英細線の先端を球状に加工した懸垂線を配置して液滴列を構成し、通常重力下において燃暁実験を行った。実験装置は、微小重力実験を前提にジュラルミンフレームで作製したものであり、燃焼容器、光学系、CCDカメラ、電源装置などで構成されるとともに、一連の実験挨作を遠隔で行うための制御システムが組み込まれている。本装置を用いて、各実験パラメータについてそれぞれ約30回の液滴列燃焼実験を行い、ミクロ爆発挙動と発生待ち時間を調べた。その結果、乳化燃料液滴列におけるミクロ爆発発生の待ち時間は液滴間隔の減少とともに短くなること、液滴列の待ち時間分布はワイブル分布に従い、その形状母数は液滴間隔が小さくなるにつれて小さくなること、液滴間隔が小さい場合、ウイブル分布の初期故障型に分類されることなどの知見を明らかにするともに、第2年次に必要な基礎実験を完了させた。

本年度は前年度に引き続き,乳化燃料液滴列について通常重力下で実験を行うとともに,微小重力環境において燃焼実験を行った.微小重力実験は自由落下法により行い,実験には大阪府立大学設置の落下塔を利用した.落下距離は約8mであり,1s超の良好な微小重力時間が得られる.また単一乳化燃料液滴および純粋燃料液滴列中に配置された乳化燃料単独液滴の燃焼実験を行い,その結果との比較を行うことにより,乳化燃料液滴列燃焼の特徴的現象について検討を行った,供試燃料はn-ドデカンおよびn-ヘキサデカンをベース燃料とした水中油滴型乳化燃料であり,他の実験条件についても前年度とほぼ同様である.微小重力実験では特に燃焼現象について検討を行い,燃焼現象が単一液滴における重力の影響とほぼ同様であることを確認した.また,通常重力下および微小重力下の乳化燃料液滴列燃焼では,そのミクロ爆発発生に干渉的効果が存在していることを明らかにした.干渉効果は乳化燃料液滴のミクロ爆発に起因するものであり,隣接液滴の崩壊現象は促進され,液滴列燃焼の液滴寿命は短くなる.干渉効果には空気力学的効果とミクロ爆発誘起効果があることを解明するとともに,干渉効果によるミクロ爆発発生率を求めることに成功した.一方,ミクロ爆発干渉効果が存在する乳化燃料液滴列のミクロ爆発発生待ち時間分布はワイブル分布で近似でき,それらの分布型が液滴間隔によって変化すること,ミクロ爆発発干渉効果に対する液滴間隔,ベース燃料,初期含水率の影響を明らかにした.これらの結果の一部は,日本機械学会2003年度年次総会において報告した.また平成16年8月に米国シカゴ市において開催予定である,第30回国際燃焼シンポジウムに論文投稿・査読中であるとともに,他についても関連学会等で公表予定である.
ラット骨粗鬆症モデルにおける骨粗鬆症治療薬と運動療法の効果の検討

筋骨格系老化の代表的な病態に骨粗鬆症とサルコペニアがある.両者は表裏一体の関係にあり,それぞれを単独で防ぐことは困難である.筋と骨の共通項(筋骨連関)を考慮し,骨粗鬆症とサルコペニアを同時に治療介入を行うことが必要である.現在,骨粗鬆症治療では一般的に薬物療法が選択され、サルコペニア治療では運動療法が推奨される.これらの併用療法による効果を骨および骨格筋の形態的・病理組織学的な観点から明らかにした報告は少ない.本研究では,ラット骨粗鬆症モデルにおいて,骨粗鬆症治療薬と運動療法の治療効果のメカニズムを明らかにし,高齢者骨粗鬆症およびサルコペニアに対する有効な治療法の開発を目指す.筋骨格系老化の代表的な病態に骨粗鬆症とサルコペニアがある.両者は表裏一体の関係にあり,それぞれを単独で防ぐことは困難である.筋と骨の共通項(筋骨連関)を考慮し,骨粗鬆症とサルコペニアを同時に治療介入を行うことが必要である.現在,骨粗鬆症治療では一般的に薬物療法が選択され、サルコペニア治療では運動療法が推奨される.これらの併用療法による効果を骨および骨格筋の形態的・病理組織学的な観点から明らかにした報告は少ない.本研究では,ラット骨粗鬆症モデルにおいて,骨粗鬆症治療薬と運動療法の治療効果のメカニズムを明らかにし,高齢者骨粗鬆症およびサルコペニアに対する有効な治療法の開発を目指す.
多様性を再現した患者由来ゼノグラフト群を用いた新規前立腺癌治療薬の耐性機序の解明

本研究では様々な前立腺癌患者の検体から樹立したPatient derived xenograft (PDX)モデルであるKUCaPシリーズ(KUCaPs)を使って、去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)の新規治療薬に対する抵抗性獲得機序の解明を目指すことを目的とする。KUCaPsはそれぞれが特徴的な治療感受性と遺伝子発現パターンを示し、臨床におけるCRPCの多様性を反映しているという特徴を持つ。1)KUCaPsの特徴解析では、AR、PSAといった前立腺癌特有の分子だけでなく、PTEN、P53、Rb、SOX2、p21などの癌進展に関わる分子のKUCaPsでの発現をウエスタンブロットで確認した。長期に継代が成功しているKUCaP2では神経内分泌前立腺癌や幹細胞に関連するSOX2の発現を認めた。2)CR-KUCaP株の樹立とエンザルタミドに対する反応性の評価、組織の採取科研費申請時にはCR-KUCaPの良い実験モデルが作成出来ていたが、継代を重ねることで若干性質が変化し、短命になるモデルや腫瘍が十分大きくならないモデルが出てきた。そのため新たに、新規抗アンドロゲン薬抵抗性患者からKUCaPを樹立し、AR、PSAの発現をウエスタンブロットで確認した。さらにエンザルタミドとアビラテロン両薬剤に耐性を示す患者より採取したxenograftが2系統生着を認めた。これらのモデルにおいては早期にCRを獲得し、エンザルタミドペレット投与後でも増殖を認める系統が出現した。今後、再現性をもってエンザルタミド抵抗性を獲得すれば新しいモデルを用いて抵抗性機序の解明として、去勢抵抗前、去勢抵抗後、エンザルタミド抵抗後でエクソーム解析を行っていきたい。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。1)KUCaPsの特徴解析AR、PSAといった前立腺癌特有の分子だけでなく、PTEN、P53、Rb、SOX2、p21などの癌進展に関わる分子のKUCaPsでの発現をウエスタンブロットで確認した。そのため、実験は停滞しているが、新たなCR-KUCaPの樹立を行って実験を進める予定である。科研費申請時にはCR-KUCaPの良い実験モデルが作成出来ていたが、継代を重ねることで若干性質が変化し、短命になるモデルや腫瘍が十分大きくならないモデルが出てきた。新たなKUCaPの追加樹立を行っており、十分な数が樹立できれば、それらを使って去勢とエンザルタミドの投与実験を行い、治療前後での組織を採取する。組織が採取できれば、高速シークエンサーを用いた網羅的遺伝子解析や高感度質量分析装置を用いた網羅的蛋白解析を行い、治療抵抗性に関与する候補分子を絞り込む。候補分子に対しては当施設で保管する臨床検体標本での発現状況を確認し、細胞株での機能解析検査を行う。
玉屋本を中心とした『日本書紀』の享受とその解明

本研究は、『日本書紀』がこの1300年の間にいかなる享受をされてきたのかを明らかにすることである。これまで、「『日本書紀』を研究すること」は「1300年前の『日本書紀』を研究すること」と、ほぼ同義であった。しかし、この1300年間に『日本書紀』は常にひとつの姿であったのではない。そこには、様々な思想や文化が反映・流入している。つまり、1300年間の『日本書紀』を研究することは、この1300年間の社会を考えることなのである。
ナミテントウにおける鞘翅斑紋遺伝子の地理的勾配の年代変化に対する地球温暖化の影響

自然選択は、生物の適応的進化を説明する上で中心的な役割を果たしてきた。しかしながら、野外で実際に自然選択が働いたことを示す実例は極めて少ない。本研究では、ナミテントウの鞘翅斑紋多型における地理的勾配ならびにその年代変化を全国規模で調べ、環境変化とくに気候の温暖化との関係について調査した。本州、四国および九州のほとんどの採集地において、過去60年の間に黒化型(二紋型、四紋型、斑型)の遺伝子頻度が上昇し、非黒化型(紅型)の遺伝子頻度が低下していた。遺伝子頻度に見られた変化は、採集地に近接した気象測候所における繁殖季節の気温の上昇と呼応する傾向を示した。これらの結果は、自然選択による小進化の一例になり得るものと考えられた。ナミテントウの鞘翅斑紋には、優劣関係が明らかにされている4つの対立遺伝子に支配された4型(二紋型、四紋型、斑型、紅型)がある。駒井ら(1956)の調査では、日本列島では北に行くほど紅型が多く、南に行くほど二紋型が多いという顕著な地理的勾配が報告されている。駒井らは、このような地理的勾配は斑紋型間の気温に対する適応度の違いによって形成されたものとしている。駒井らの調査からすでに60年余りが経過し、その間、地球温暖化を含め自然環境に急激な変化が生じた。本研究は、ナミテントウの鞘翅斑紋に見られる多型の頻度の地理的分布を調査し、駒井らの調査結果と比較することにより、自然環境の急激な変化が種内の遺伝子構成に及ぼす影響を調べることを目的とする。平成20年度は、とくに北海道の産地のデータを充実させるための調査を行い、日本全国の95産地から総数31,502個体の標本を得た。これらの標本に見られる斑紋遺伝子の地理的分布を、駒井らの記録と比較することにより、地理的勾配は依然として維持されているものの、勾配は過去60年の間に統計的に有意に緩やかになったことを示した。また、各産地に近接した気象測候所の気象データを用いて、過去60年あまりの間の気象の変化を定量するとともに、斑紋遺伝子の頻度への気象(とくに気温)の影響を統計解析した。さらに、平成20年4月から6月までの間に野外で産まれたナミテントウの卵を採取し、実験室内で飼育・羽化させ、斑紋型別の適応度の季節推移を集団遺伝学的手法により推定した。以上の調査・分析から、過去60年間に生じた斑紋遺伝子の頻度の年代変化は、気象の温暖化に伴い本種が主要な繁殖時期を夏期から春期に移行させたことによってもたらされたものと考えられた。平成21年度は、留萌市をはじめとする北海道西部および1910年代からの記録が残されている諏訪地方のデータを充実させるための調査を行い、日本全国の100産地から総数40,000個体を超える標本を得た。また、各産地に近接した気象測候所の気象データを用いて、過去60年あまりの間の気象の変化を多変量解析によって定量化した。さらに、ナミテントウの同胞種であるクリサキテントウについても京都市周辺、沖縄宮古島で鞘翅斑紋遺伝子の地理的分布について調査を行い、ナミテントウとは逆方向の地理的勾配があることを示唆する結果を得た。

駒井ら(1956)の調査では、日本列島では北に行くほど紅型が多く、南に行くほど二紋型が多いという顕著な地理的勾配が報告されている。駒井らは、このような地理的勾配は斑紋型間の気温に対する適応度の違いによって形成されたものとしている。駒井らの調査からすでに60年余りが経過し、その間、地球温暖化を含め自然環境に急激な変化が生じた。本研究は、ナミテントウの鞘翅斑紋に見られる多型の頻度の地理的分布を調査し、駒井らの調査結果と比較することにより、自然環境の急激な変化が種内の遺伝子構成に及ぼす影響を調べることを目的とする。前年までの調査結果の統計解析により、各地域の斑紋遺伝子の遺伝子頻度には、気候の温暖化に呼応した定方向の年代変化が認められることが明らかになった。今年度は、さらに各地域の気候と斑紋遺伝子の頻度構成との関係について情報を蓄積することを目的として、各地の気象台および測候所が公表するするデータを用い、これまで採集を行ってきた地点の斑紋遺伝子の構成割合との関連性について詳細な解析を行った。また、ナミテントウの同胞種クリサキテントウの斑紋型の遺伝様式と国内での地理的変異について調査を行った。クリサキテントウの斑紋型は、ナミテントウとほぼ同様の遺伝様式にしたがうことが明らかになったが、遺伝子の構成割合にはナミテントウに見られるような明瞭な地理的勾配が存在しないことが明らかになった。両種における地理的勾配の有無は、ナミテントウに見られる地理的勾配の適応的意義を理解する上で極めて重要な意味をもつものと考えられた。
水産物エキス中の変異原性と安全な製造条件の確立

市販調味料であるエキス(83種)を収集し化学分析を行ったところ、変異原性を有するモノクロロヒドリンのMCPが5-219μg/kg(平均45.0,標準偏差46.4μg/kg)検出された。抽出法としてはエキストレルートカラムが最も優れていたが、ジエチルエーテルを用いる場合には取り扱い説明書記載の4倍量以上を流す必要のあることを確かめた。ECD-GCによる検索では、DCPなどの関連化合物はすべて検出限界(0.1μg/kg)以下であった。なお、製造法別に検討したところ、煮汁エキス、自己消化エキス、酵素分解エキスなどからMCPは全く検出されず、塩酸加水分解エキスのみに分布することを知った。しかし、ゼラチンのように脂質を全く含まない原料を、工場規模で同様に加水分解したところMCPは生じなかったので、中性脂質の主要構成成分であるトリアシルグリセリンが加水分解によりグリセリンを生じ、この水酸基の一部に塩素化反応が進行してMCPを生じるのではないかと推定された。そこで、ほぼ純粋な蛋白質を反応の基質として用い、これに食肉相当の割合で脂質と水分を加えたモデル系を調製し、塩酸加水分解しMCPの生成量を調べた。その結果、中性脂質無添加モデルでは全く生成しなかったが、添加量が増えるにつれてほぼ一次関数的に増加したことから、グリセロール骨格を持つ中性脂質が、酸加水分解エキスにおけるMCP前駆体であることは、ほぼ間違いないと思われた。次に分解に用いる酸の濃度とMCP生成量との関係を調べたところ、塩酸1および3モルでは全く生成せず、通常の2倍の12モルでは生成量も倍増した。最後に各酸濃度でのタンパク分解率を調べたところ、1モルでは49%で実用化困難だが、3モルでは工業的に用いられる6モルと比べて6%低い程度で、十分採算ベースに乗る安全な製造条件であると考えられた。このほか、市販エキス中の変異原性の強さを微生物試験法で検討し、そのうちに占めるMCPの役割についても明らかにした。エキス中の変異原物質の存在について研究を行なうため、約100社に試料提供の依頼状を送付したところ、28社より協力の申し出があり、合計83種の試料エキスを入手した。まず試料からの変異原物質抽出効率を検討し、エキストレル-トカラムとエ-テルを用いる液液抽出法が最も収率が良いことを知った。次に収集したすべでの試料エキスからこの方法で変異原物質を抽出濃縮し、これをECDガスクロでの定量分析にかけた。その結果83検体中20検体から、変異原性を有するクロルヒドリンの一つであるMCPが5ー219μg/kg(平均45.0μg,標準偏差46.4μg)検出された。MCP以外の数種類のハロゲン化化合物についても標準品を用いて分布を調べたが、これらはいずれも検出限界以下であった。なお製造工程の手法別に検討したところ、MCPは煮汁濃縮エキス、酵素分解エキス、自己消化エキスからは全く検出されず、酸加水分解エキスのみに分布していた。しかし、ゼラチンの様に脂質を含まない原料では同様に高温下で酸処理しても、MCPを全く生じないことから、トリアシルグリセリンの構成成分であるグリセリンが加水分解された後に、塩素化反応が進むものと推定された。

機器分析によりMCPが検出された市販エキスのうち、分布濃度の高かった2種類の試料について、サルモネラ菌His要求変異株を用いるAmes試験を高感度化したKadoらの方法(Microsuspension assay)で変異原活性を測定したところ、標準品MCPが示す活性よりも更に高い変異原性が見出された。両者の差がどのような化合物に依存するのかを調べるため、液液分配法で酸・中・塩基性の3画分に分画し、各々について試験を行なったところ塩基性画分のみから活性が検出された。今後この活性画分についてその特性を明らかにしていきたい。以上の結果については今年度日本水産学会春季大会(於、日大)で口頭発表の予定である。市販調味料であるエキス(83種)を収集し化学分析を行なったところ、変異原性を有するモノクロロヒドリンのMCPが5-219μg/kg(平均45.0,標準偏差46.4μg/kg)検出された。抽出法としてはエキストレルートカラムが最も優れていたが、ジエチルエーテルを用いる場合には取い扱い説明書記載の4倍量以上を流す必要のあることを確かめた。ECD-GCによる検索では、DCPなどの関連化合物はすべて検出限界(0.1μg/kg)以下であった。なお、製造法別に検討したところ、煮汁エキス、自己消化エキス、酵素分解エキスなどからMCPは全く検出されず、塩酸加水分解エキスのみに分布することを知った。しかし、ゼラチンのように脂質を全く含まない原料を、工場規模で同様に加水分解したところMCPは生じなかったので、中性脂質の主要構成成分であるトリアシルグリセリンが加水分解によりグリセリンを生じ、この水酸基の一部に塩素化反応が進行してMCPを生じるのではないかと推定された。そこで、ほぼ純粋な蛋白質を反応の基質として用い、これに食肉相当の割合で脂質と水分を加えたモデル系を調製し、塩酸加水分解しMCPの生成量を調べた。その結果、中性脂質無添加モデルでは全く生成しなかったが、添加量が増えるにつれてほぼ一次関数的に増加したことから、グリセロール骨格を持つ中性脂質が、酸加水分解エキスにおけるMCP前駆体であることは、ほぼ間違いないと思われた。次に分解に用いる酸の濃度とMCP生成量との関係を調べたところ、塩酸1および3モルでは全く生成せず、通常の2倍の12モルでは生成量も倍増した。最後に各酸濃度でのタンパク分解率を調べたところ、1モルでは49%で実用化困難だが、3モルでは工業的に用いられる6モルと比べて6%低い程度で、十分採算ベースに乗る安全な製造条件であると考えられた。このほか、市販エキス中の変異原性の強さを微生物試験法で検討し、そのうちに占めるMCPの役割についても明らかにした。
甲状腺機能低下症ラットrdwの特性解析と治療法開発

甲状腺組織の生化学的特性,特にTgの特性(1)SDS-PAGEにより、Tg蛋白質を調べたところ、rdw甲状腺にはTg蛋白質が殆ど存在せず,且つ2量体を形成していない。(2)EndoglycosidaseHはhigh mannose ER-type Polysaccharides(G2320R Tgmutant)を分解する。この性質を利用して、+/+,rdw/rdw甲状腺を処理して、電気泳動したところ、rdw/rdw甲状腺が分解され、ERtypeであった。これは,COS-7細胞にtransfecした場合も同様であり,rdwのTgはERに留まる。(3)Westernblot解析により,シャペロンERp72,ERp29,ミトコンドリアHSP'。サイトゾールHSP90が新に見いだされた。前3者はrdw/rdwで増加している。(4)rdw甲状腺ではT_4がほとんど合成されていない,また,rdwではERストレスタンパクの発現がみられる。(5)rdw Tgは分解が遅く,長期間rdw Tgとシャペロンが結合した状態で存在する。(6)rdw細胞内に保持され,プロテアソームにより分解される。(7)rdwでは濾胞腔内にアポトーシスが起こっている。rdwの海馬の電気生理学的特性rdwラットでは海馬CA1領域におけるドーパミンD_2like受容体は興奮性に働いている新知見を見いだした。また、この現象は発達期におけるドーパミンD_2like受容体機能の残存であることを明らかにした。遺伝性侏儒症ラットrdwはthyroglobulin(Tg)遺伝子の点突然変異であり、この変異は甲状腺腫(goiter)を伴わない細胞内輸送異常で、変異型Tg蛋白は小胞体からゴルジ装置に輸送されることなく、小胞体に蓄積される一種の小胞体蓄積病であることを明らかにしている。この点突然変異を起こした部位は動物種を越えて保存されており、蛋白質の高次構造を変えるものであり、そのため分子シャペロン等の蓄積も観察されている。ラットrdw系で明らかになった変異は現在まで報告されたことのないTg遺伝子変異である。rdwはヒトの甲状腺機能低下症(クレチン症)のモデルとなると推察される。本年度はrdwの特性解析の一環として甲状腺機能低下症の知能発育・知的障害の背景に関与する神経系の異常について解析した。rdwにおいて大脳皮質でミエリン形成に関与する(2',3'-Cyclic nucleotide 3'-phosphohydrolase)CNPase活性を調べたところ、大脳皮質CNPaseの減少を認めた。更に、知的障害の背景に関与すると推察されるドーパミンD2受容体の異常興奮性があることを見出した。また、海馬において甲状腺ホルモンによりドーパミンD2受容体が興奮性から抑制性へ転換することを見出した。更に、rdwの繁殖性を甲状腺粉末添加飼料の給与、甲状腺移植により改善することにより、rdwの病因について明らかにすると同時に治療法も開発した。1.rdwラットでは、thyrogulobulin (Tg)のG2320R変異が甲状腺機能低下症に関与しており、小胞体(ER)には分子シャペロンが増加し、Tgと分子シャペロンの結合し、TgがERからゴルジ体に移動できずに、ERに貯留して小胞体の膨大化をもたらしていると考えられている。本年度は、G2320Rの変異をもつTgが、thyroxineの合成を伴わないでER内に貯留し、フリーのcysteine thiolsに持続的に暴露され、活性化されたERストレスがあるが不完全なER-associated gegradation (ERAD)がないことを明らかにした。2.統合失調症に代表される認知異常を主症状とする精神疾患はドーパミン受容体やNMDA受容体の機能異常が原因ではないかと考えられている。

rdwラットの海馬スライスを用いて電気生理学的実験手法によってドーパミン受容体機能を調べた。その結果、遺伝的hypothyroidismモデルラットの海馬で本来、抑制性に働くはずのドーパミンD_2-like受容体が興奮性に働いていることが分かった。さらに生後発達段階の海馬においてサイロキシン(T4)がドーパミンD_2-like受容体の機能を興奮性から抑制性に変換していることを見出した。次に我々は生後発達段階からT4を過剰に投与したhyperthyroidismモデルラットにおいてドーパミン受容体と同様に認知機能に関与していると考えられているNMDA受容体について電気生理学的解析とNMDA受容体サブユニットの発現量の測定を行った結果、NMDA受容体アゴニストに対する感受性の低下とNR1サブユニットの発現量の低下が観察された。3.遺伝性の甲状腺ペルオキシダーゼ(Tpo)異常マウスにおいて、甲状腺プロテオーム解析を行い、rdwと類似のプロテオーム動態、即ち、分子シャペロンがTpo遺伝子異常マウスで増加していることを観察した。この分子シャペロン増加とTgとの関係について解析中である。rdWでは、甲状腺ホルモン欠乏により種々の機能的阻害がみられる。本年度はrdWの発達初期の甲状腺ホルモン乏が脳の神経活動に重要が役割を果たしているグルタミン酸受容体サプタイプのひとつであるNMDA(N-メチル-D-アスパラギン酸)reeceptorを解析した。NMDA reeceptorはDR1とNR2のサブユニットから形成され、NR1のser896がリ酸化(P-NR1)することにより、機能化すると考えられている。妊娠9日目から生後5週目までマチマゾール投与(MMI郡)を投与して、甲状腺機能低下症モデルラットを作成して、生後発達段階に甲状腺ほホルモンの欠乏が脳各部位(大脳皮質、海馬、小脳、脳幹)のNMDA reeceptorにどのような影響を及ぼすかを調ベた。NMDA reeceptorの解析はWestern blotにより解析した。生後発達段階での甲状腺機能低下症では、海馬、大脳皮質におけるNR1、P-NR1の発現量に有意差は認められなかった。しかし、小脳においてNR1の有意な増加がみられたが、P-NR1には有意差がみられなかった。以上の結果から、MMI群に置いては、小脳においてNR1の発現量が増加しているにも関わらず、P-NR1が変わらないという報告はこれまでなく、新知見である。本結果でみられた現象はP-NR1の発現量を増加させるために、NR1自体の発現量が増加しているものと推察された。本実験から、人のクレチン症でみられる運動発達機能の遅れは、NMDA receptサブユニットNR1との関連性が示唆された。なお、動物の繁殖が効率が悪く、F2動物の作成、ヘテロ体の解析が予定通りには遂行できなかった。
ハイブリッド型第一原理分子動力学法による生体内酵素反応の研究

本研究の実績は、次の2点に要約することが出来る。一つは、密度汎関数法にもとづく分子内QM/MM法を開発し、これを並列化したことである。もう一つは、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ(HIV-1Pr)の反応の遷移状態を決定したことである。以下にそれぞれについて詳述する。(1)遷移状態の決定HIV1-Prのペプチド鎖解裂反応は2段階で進むとされている。我々は1、及び2段階目の反応の遷移状態をHF/3-21G^<**>レベルで構造最適化している。基質となるペプチド鎖のモデルとして、CH_3-CO-NH-CH_3を選択し、1対のAsp25の他に、Thr26とGly27のペプチド結合部を活性部位として扱った。現在のところ、1段階目の遷移状態の構造最適化が完了しており、この反応の活性部位のみのエネルギー障壁の高さは、24.8kcal/molであった。(2)分子内QM/MM法の開発QM/MM法のプログラム開発において、我々は、実空間の格子上で波動関数の値を計算する実空間グリッド法を導入した。この方法は、従来の原子基底や平面波基底に比べて計算精度が良い上に、並列計算も容易に行えるという利点がある。また、反応活性部位以外のMM領域は、Tinker Packageにより扱う。我々は、Link Atom法によりこれら二つの領域の力場を合成し、タンパク系のシミュレーションの実行が可能なプログラムを完成させた。また、QM系のほぼ全体、及びMM系の力の計算部分を並列化することに成功した。特にQM系の並列化においては、並列化効率を損なわないようにするために、HartreeポテンシャルをPoisson方程式を逐次的に解くことにより計算するなどの工夫をした。これにより、8CPUを使用した場合でも、量子化学計算において80%以上の並列化効率を実現することが可能になった。本年度の目的は、密度汎関数法にもとづく分子内QM/MM法を開発し、ヒト免疫不全ウイルスのプロテアーゼ(HIV-1 Pr)のQM/MMシミュレーションを行うことである。これを可能にするためには、(1)酵素反応の遷移状態を決定することと、(2)我々がこれまでにすでに開発したQM/MMプログラムをタンパク質の古典分子動力学計算が可能なTinker Packageと繋ぎあわせることの2点が必要である。以下にそれぞれの研究の途中経過を詳述する。これに対して反応活性部位以外のMM領域は、Tinker Packageにより扱う。分子内QM/MM法を完成させるにはLink Atom法によりこれら二つの領域の力場を合成する必要がある。現在、QM、及びMM領域を繋ぐ作業はほぼ完了しており、PDBファイルを入力として計算を実行させるためのインターフェースを作成中である。1段階目のペプチド鎖解裂反応に対して、QM/MM計算を実行したところMM領域による遷移状態の安定化エネルギーは反応物のそれよりも4.6kcal/mol大きく、環境部位が活性化エネルギーの減少に寄与していることが分かった。

また、QM系のほぼ全体、及びMM系の力の計算部分を並列化することに成功した。特にQM系の並列化においては、並列化効率を損なわないようにするために、HartreeポテンシャルをPoisson方程式を逐次的に解くことにより計算するなどの工夫をした。これにより、8CPUを使用した場合でも、量子化学計算において80%以上の並列化効率を実現することが可能になった。
乳牛の消化管におけるカルシウム結合タンパクmRNAの発現状況

【はじめに】分娩前後の乳牛では生体内でのカルシウム(Ca)の流入と流出の不均衡の結果として低Ca血症が起こり易い.生体は骨や消化管からのCa動員により恒常性を保とうとするが,分娩時には骨からの再吸収は抑制され,消化管からの吸収に依存している.これまでも低Ca血症に関して数々の報告が見受けられるが,消化管のCa吸収機構に関する研究は少ない.消化管でのCa吸収能力には粘膜での能動輸送が大きく関与し,その制御因子の一つとしてCa結合タンパク(calbindin D9k ; CaBP9k)が知られている.本研究では,乳牛の消化管におけるCaBP9k mRNAの発現分布,ならびに月齡および分娩のCaBP9k mRNA発現量への影響について検討した.【材料と方法】実験A:ホルスタイン種廃用乳牛3頭(3.913.4ヶ月齡:♀)から第四胃から直腸までの各部位から粘膜を採取し,CaBP9k mRNAの発現分布を検討した.実験B:ホルスタイン種廃用乳牛10頭(0.483.4ヶ月齢:♂1,♀9)とそのうちの妊娠牛2頭の胎児(♀2)から十二指腸粘膜を採取し,各月齢の発現を検討した.実験C:ホルスタイン種分娩牛4頭(211歳)から分娩前後の各時期において十二指腸粘膜を外科的生検し,発現量の変遷を検討した.なお,CaBP9k mRNAの発現はRT-PCRならびNorthern Blotにて検出した.【成績】実験A:CaBP9k mRNAの発現は十二指腸空腸近位にて明瞭で,他の部位では発現を認めなかった.とくに,十二指腸の近位ほど強く発現していた.実験B:胎児の十二指腸ではCaBP9k mRNAの発現は認められず,0.4ヶ月齡以降の乳牛で発現していた.しかし,月齢とCaBP9k mRNAの発現量との間に相関関係はみられなかった.実験C:妊娠末期および分娩直後ではCaBP9k mRNAの発現量が高く,非妊娠・非泌乳期では低下する傾向があった.【考察】ラットでは消化管におけるCaBP9k mRNAは十二指腸から盲腸までの範囲で発現している.今回の乳牛での発現分布は消化管でのCaの能動的吸収がラットに比較して限局した領域で営まれていることを示唆しており,乳牛の低Ca血症の病態を考える上で重要と考えられた.また,胎児でCaBP9k mRNAは発現せず,生後全ての乳牛で発現が認められたことは,消化管における能動的Ca吸収能力は生後に獲得するものと推察された.さらに,Ca要求量が高いとされる妊娠末期と分娩直後においてCaBP9k mRNA発現量が高いことが示唆された.1.はじめに分娩前後の乳牛では生体内でのカルシウム(Ca)の流入と流出の不均衡の結果として低Ca血症が起こり易い。生体は骨や消化管からのCa動員により恒常性を保とうとするが、分娩時には骨からの再吸収は抑制され、消化管からの吸収に依存している。これまでも低Ca血症に関して数々の報告が見受けられるが、消化管のCa吸収に関する研究は少ない。消化管でのCa吸収能力には粘膜での能動輸送が大きく関与し、その制御因子の一つとしてCa結合タンパク(calbindin D9k ; CaBP9k)が知られている。本研究では、乳牛の消化管におけるCaBP9k mRNAの発現分布と月齢ごとの発現量について検討した。2.材料と方法ホルスタイン種・廃用乳牛13頭を安楽殺し実験に供した。実験A : 3頭(3.913.4ケ月齢: ♀)から第四胃から直腸までの各部位から粘膜を採取し、CaBP9k mRNAの発現分布について検討した。実験B : 10頭(0.483.4ケ月齢: ♂1、♀9)とそのうちの妊娠牛2頭の胎児(♀2)から十二指腸粘膜を採取し、各月齢の発現を検討した。CaBP9k mRNAの発現はノーザンブロット法により検出した。3.成績実験A : CaBP9k mRNAの発現は十二指腸空腸近位にて明瞭で、他の部位では発現を認めなかった。とくに、十二指腸の近位ほど強く発現していた。実験B :胎児の十二指腸ではCaBP9k mRNAの発現は認められず、0.4ケ月齢以降の乳牛で発現していた。しかし、月齢ごとのCaBP9k mRNAの発現量は様々であり、月齢とCaBP9k mRNAの発現量との間に相関関係はみられなかった。4.考察ラットでは消化管におけるCaBP9k mRNAは十二指腸から盲腸までの範囲で発現している。今回の乳牛での発現分布は消化管でのCaの能動的吸収がラットに比較して限局した領域で営まれていることを示唆しており、乳牛の低Ca血症の病因・病態を考える上で重要と考えられた。また、胎児でCaBP9k mRNAは発現せず、生後全ての乳牛で発現認められたことは、消化管における能動的Ca吸収能力は生後に獲得するものと推察された。【はじめに】分娩前後の乳牛では生体内でのカルシウム(Ca)の流入と流出の不均衡の結果として低Ca血症が起こり易い.生体は骨や消化管からのCa動員により恒常性を保とうとするが,分娩時には骨からの再吸収は抑制され,消化管からの吸収に依存している.

これまでも低Ca血症に関して数々の報告が見受けられるが,消化管のCa吸収機構に関する研究は少ない.消化管でのCa吸収能力には粘膜での能動輸送が大きく関与し,その制御因子の一つとしてCa結合タンパク(calbindin D9k ; CaBP9k)が知られている.本研究では,乳牛の消化管におけるCaBP9k mRNAの発現分布,ならびに月齡および分娩のCaBP9k mRNA発現量への影響について検討した.【材料と方法】実験A:ホルスタイン種廃用乳牛3頭(3.913.4ヶ月齡:♀)から第四胃から直腸までの各部位から粘膜を採取し,CaBP9k mRNAの発現分布を検討した.実験B:ホルスタイン種廃用乳牛10頭(0.483.4ヶ月齢:♂1,♀9)とそのうちの妊娠牛2頭の胎児(♀2)から十二指腸粘膜を採取し,各月齢の発現を検討した.実験C:ホルスタイン種分娩牛4頭(211歳)から分娩前後の各時期において十二指腸粘膜を外科的生検し,発現量の変遷を検討した.なお,CaBP9k mRNAの発現はRT-PCRならびNorthern Blotにて検出した.【成績】実験A:CaBP9k mRNAの発現は十二指腸空腸近位にて明瞭で,他の部位では発現を認めなかった.とくに,十二指腸の近位ほど強く発現していた.実験B:胎児の十二指腸ではCaBP9k mRNAの発現は認められず,0.4ヶ月齡以降の乳牛で発現していた.しかし,月齢とCaBP9k mRNAの発現量との間に相関関係はみられなかった.実験C:妊娠末期および分娩直後ではCaBP9k mRNAの発現量が高く,非妊娠・非泌乳期では低下する傾向があった.【考察】ラットでは消化管におけるCaBP9k mRNAは十二指腸から盲腸までの範囲で発現している.今回の乳牛での発現分布は消化管でのCaの能動的吸収がラットに比較して限局した領域で営まれていることを示唆しており,乳牛の低Ca血症の病態を考える上で重要と考えられた.また,胎児でCaBP9k mRNAは発現せず,生後全ての乳牛で発現が認められたことは,消化管における能動的Ca吸収能力は生後に獲得するものと推察された.さらに,Ca要求量が高いとされる妊娠末期と分娩直後においてCaBP9k mRNA発現量が高いことが示唆された.
植民地期朝鮮における思想史研究の基礎構築（1）：民族改良・実力養成・自治論

1個人研究:今年度は植民地末期・戦争期における朝鮮知識人の戦争協力の問題について研究を行った。8月に第4回アジア未来会議(韓国・ソウル)に参加し、植民地末期・戦争期における朝鮮知識人の戦争協力の問題を、尹致昊と李光洙を中心に論じた。12月には10月に出た拙著『朝鮮の近代と尹致昊』(東京大学出版会、2018年)の内容をもって転換期を生きた知識人の人生・思想の問題を考えながら、植民地期における尹致昊の人生・思想について検討した。2019年1月に同タイトルで韓国成均館大学校でも講演を行い、日本の研究者だけでなく、韓国の研究者ともその問題意識を共有した。同年3月にはAssociation for Asian Studies Annual Conference(アメリカ・デンバー)に参加し、本研究の対象の一人である崔南善の戦争協力の問題を、彼の文化論や歴史観を中心に検討した。以上の研究は、コリアンのアイデンティティに関わる〈朝鮮的なもの〉という問題を設定し、植民地末期・戦争期を生きた朝鮮知識人を再考することで、ナショナリズム的なアプローチを相対化する観点と、帝国日本への朝鮮知識人の戦争協力の内的動機とともに、植民地統治権力の暴力性などの外的要因をともに考える観点を示したものである。2研究ネットワーク構築:2018年10月19日・20日に韓国と東京から研究者(黄鎬徳教授・孫成俊研究教授[二人とも韓国の成均館大学校]。金牡蘭准教授[早稲田大学])を招待し、講演会(19日)と若手研究会(20日)を行った。黄教授の講演は学生と一般市民向けのものであり、近代朝鮮における文学の形成の問題をテーマとしたものであった。孫研究教授は『泰西名作短編集』の翻訳と検閲の問題を、金准教授は李孝石の『緑の塔』について発表を行い、九州地域の研究者との交流を行うことで、今後の研究ネットワークの基礎を構築した。1個人研究:当初は19世紀初頭から植民地末期(1930年代後半1945年)までという計画で早い時期から研究を行う予定だったが、時期に沿って研究するよりは、研究の各テーマを設定し、それに合わせて時期や人物を横断しながら研究を行うことが朝鮮知識人たちをより立体的に説明できると判断し、その方針を修正した。そこで、2018年度は植民地末期における尹致昊・李光洙・崔南善について研究を遂行し成果を発表した。しかし、もう一人の研究対象とした崔麟に関する研究はまだ計画中である。2国際研究ネットワークの構築:若手研究会を軸とする国際研究ネットワークの構築も良いスタートであった。当初研究計画には日本国内における若手研究者の招待は計画していなかったが、研究ネットワークの拡大や組織化のためには、日本国内の研究者の協力と交流は欠かせないと判断し、金牡蘭准教授(早稲田大学)を招待した。また韓国からは黄鎬徳教授と孫成俊研究教授(二人とも韓国の成均館大学校)を招待し、講演会・若手研究会を開催した。この三名の研究者は今後本科研プロジェクトの研究と若手研究会に続けて参加する予定である。以上のように、初年度の2018年度に国際研究ネットワークを構築する土台を作ることができた。3アーカイブ作業:植民地期における朝鮮知識人の文章のアーカイブ作業は文章の選定などを構想中である。2018年度の成果を踏まえ、2019年度も引き続き、1個人研究2国際研究ネットワークの形成3アーカイブの構想と作業を行う予定である。1個人研究:2018年度に発表した内容を公刊する作業を行うと同時に、尹致昊・李光洙・崔南善の1920年代の活動に注目して彼らの活動を朝鮮人の自治論・民族改良論の観点から研究を行う予定である。崔南善の朝鮮半島に関する旅行記と〈朝鮮的なもの〉との関係性に関する発表を準備している。また、李光洙の「民族改造論」(1922)や「民族的経綸」(1924)をアーカイブ作業として日本語訳を行うとともに、これらの文章を再読する予定である。そして、1920年代における尹致昊の活動・思想と、自由主義者・キリスト教徒である吉野作造の活動・思想との比較を通じて、植民地支配に対する認識に対する、植民地の知識人と宗主国の知識人との比較という観点をもって検討する予定である。2国際研究ネットワークの構築:今年も10月中旬に講演会と若手研究会を行う予定である。2019年度には、10月に韓国の延世大学校の金杭副教授を招待し、講演会を行う。そして、新しく若手研究者を韓国から一人、日本国内から一人を招待し、研究ネットワークのさらなる組織化を図る。3アーカイブ作業:2019年度には、李光洙の「民族改造論」(1922)や「民族的経綸」(1924)を翻訳作業を行うとともに、壇君に関する崔南善の論説を翻訳する予定である。これらの成果は公刊を考えており、研究代表者が所属する研究機関である福岡大学人文学部から刊行中の『福岡大学人文論叢』などへの寄稿を検討している。

12月には10月に出た拙著『朝鮮の近代と尹致昊』(東京大学出版会、2018年)の内容をもって転換期を生きた知識人の人生・思想の問題を考えながら、植民地期における尹致昊の人生・思想について検討した。2019年1月に同タイトルで韓国成均館大学校でも講演を行い、日本の研究者だけでなく、韓国の研究者ともその問題意識を共有した。同年3月にはAssociation for Asian Studies Annual Conference(アメリカ・デンバー)に参加し、本研究の対象の一人である崔南善の戦争協力の問題を、彼の文化論や歴史観を中心に検討した。以上の研究は、コリアンのアイデンティティに関わる〈朝鮮的なもの〉という問題を設定し、植民地末期・戦争期を生きた朝鮮知識人を再考することで、ナショナリズム的なアプローチを相対化する観点と、帝国日本への朝鮮知識人の戦争協力の内的動機とともに、植民地統治権力の暴力性などの外的要因をともに考える観点を示したものである。2研究ネットワーク構築:2018年10月19日・20日に韓国と東京から研究者(黄鎬徳教授・孫成俊研究教授[二人とも韓国の成均館大学校]。金牡蘭准教授[早稲田大学])を招待し、講演会(19日)と若手研究会(20日)を行った。黄教授の講演は学生と一般市民向けのものであり、近代朝鮮における文学の形成の問題をテーマとしたものであった。孫研究教授は『泰西名作短編集』の翻訳と検閲の問題を、金准教授は李孝石の『緑の塔』について発表を行い、九州地域の研究者との交流を行うことで、今後の研究ネットワークの基礎を構築した。1個人研究:当初は19世紀初頭から植民地末期(1930年代後半1945年)までという計画で早い時期から研究を行う予定だったが、時期に沿って研究するよりは、研究の各テーマを設定し、それに合わせて時期や人物を横断しながら研究を行うことが朝鮮知識人たちをより立体的に説明できると判断し、その方針を修正した。そこで、2018年度は植民地末期における尹致昊・李光洙・崔南善について研究を遂行し成果を発表した。しかし、もう一人の研究対象とした崔麟に関する研究はまだ計画中である。2国際研究ネットワークの構築:若手研究会を軸とする国際研究ネットワークの構築も良いスタートであった。当初研究計画には日本国内における若手研究者の招待は計画していなかったが、研究ネットワークの拡大や組織化のためには、日本国内の研究者の協力と交流は欠かせないと判断し、金牡蘭准教授(早稲田大学)を招待した。また韓国からは黄鎬徳教授と孫成俊研究教授(二人とも韓国の成均館大学校)を招待し、講演会・若手研究会を開催した。この三名の研究者は今後本科研プロジェクトの研究と若手研究会に続けて参加する予定である。以上のように、初年度の2018年度に国際研究ネットワークを構築する土台を作ることができた。3アーカイブ作業:植民地期における朝鮮知識人の文章のアーカイブ作業は文章の選定などを構想中である。2018年度の成果を踏まえ、2019年度も引き続き、1個人研究2国際研究ネットワークの形成3アーカイブの構想と作業を行う予定である。1個人研究:2018年度に発表した内容を公刊する作業を行うと同時に、尹致昊・李光洙・崔南善の1920年代の活動に注目して彼らの活動を朝鮮人の自治論・民族改良論の観点から研究を行う予定である。崔南善の朝鮮半島に関する旅行記と〈朝鮮的なもの〉との関係性に関する発表を準備している。また、李光洙の「民族改造論」(1922)や「民族的経綸」(1924)をアーカイブ作業として日本語訳を行うとともに、これらの文章を再読する予定である。
腎集積低減型がん治療用ラジオアイソトープ標識ペプチドの開発

近年、がんの放射線治療の1つとして、ラジオアイソトープ(RI)標識ペプチドの利用が注目されている。しかしRI標識ペプチドは、腎臓に高い放射能が集積することから、臨床応用への障害となっている。そのような中、RI標識ペプチドに負電荷を導入すると腎臓への集積を低減できることが明らかにされた。そこで、ペプチドに負電荷を導入することで、がん親和性を損なうこと無く、腎集積を低減したRI標識ペプチドの開発を試みた。その結果、がん細胞に対して既存の薬剤と同程度の親和性を有する、新しいRI標識ペプチドを見出した。低分子量ペプチドは合成が容易で、血液から速やかな消失を示すことから、様々なラジオアイソトープ(RI)標識ペプチドについて、その標的受容体を発現するがんに対するアイソトープ治療薬剤としての可能性が検討されている。しかし、いずれのRI標識ペプチドも投与早期から腎臓で非特異的な放射活性の滞留を示し、臨床応用への大きな障害となっている。そのような中、欧米で臨床使用されているRI標識オクトレオチドを対象に、医薬品の化学修飾による低減法について検討が行われた結果、医薬品の構造中に負電荷を導入することで、腎放射活性レベルを半分以下に低減できることが示された。これらの知見から、がん細胞に発現する標的受容体との結合能を維持し、非特異的な腎集積を低減できるRI標識オクトレオチド誘導体の開発を計画し、研究を開始した。評価に供する2種のオクトレオチド誘導体ならびに、標的受容体への親和性を評価するための標準化合物として、3種のオクトレオチド誘導体の効率的な合成を固相合成法により達成した。これらの合成の際に、過去に1例しか報告のない合成法適用し、どの場合でも目的とするペプチド化合物が得られたことから、合成法の汎用性について有用な知見を得ることができた。次に、合成したオクトレオチド誘導体をRI標識するための最適条件を非RIを用いて検討し、RI標識を行うにあたり有用な知見を得た。また、標的受容体への親和性を評価するための最適条件を検討し、受容体への親和性評価において有用な知見を得た。以上、5種のオクトレオチド誘導体の合成を達成し、RI標識の検討、標的受容体への親和性評価に対する検討を経て、21年度の研究の準備が整った。低分子量ペプチドは合成が容易であり、血液から速やかな消失を示すことから、様々なラジオアイソトープ(RI)標識ペプチドについて、その標的受容体を発現するがんに対するアイソトープ治療薬剤としての可能性が検討されている。しかし、いずれのRI標識ペプチドも投与早期から標的組織だけでなく、非標的組織である腎臓にも高い放射能の集積・滞留するため、臨床応用への大きな障害となっている。そのような中、RI標識オクトレオチドの構造中に負電荷を導入することで、腎臓への放射能の集積を半分以下に低減できることが示された。これらの知見に基づき、がん細胞に発現する標的受容体との結合能を維持し、非特異的な腎集積を低減できるRI標識オクトレオチド誘導体の開発を計画した。評価に供する5種のオクトレオチド誘導体の合成を固相合成法により達成した。得られたペプチドを^<111>Inで標識し、標的受容体を発現する細胞に対して取り込み実験を行い、合成したペプチドが標的受容体に対して親和性を維持しているかどうかを評価した。その結果、2つのペプチドは経時的に細胞内に取り込まれる傾向を示し、そのうちの1つは、コントロールとして用いたペプチドとほぼ同等の取り込みが観察された。以上、合成およびRI標識したオクトレオチド誘導体5種のうち、構造中に負電荷を有し、標的受容体への親和性を維持した新たな化合物を見出した。
VLS成長を用いた高温超伝導線材に関する基礎研究

【はじめに】我々は、REBa_2Cu_3O_<6+y>(RE:RE元素)酸化物系超伝導膜の中で、特にRE元素にSm元素を用いたSmBa_2Cu_3O_<6+y>薄膜(SmBCO)が超伝導線材用超伝導材料として期待できることを確認してきた。しかし、通常作製するPLD法では約10nm/min程度を越える速い成膜速度で作製した薄膜では、目的相(c軸配向相)以外の異相(a軸配向相)が生成するため高い特性をえることができなかった。本年度、超伝導線材への応用を念頭に、高い結晶性をもつSmBCO膜を得るために、PLD法によりVLS成長SmBCO薄膜を作成し、結晶性、超伝導特性の評価を行ってきた。VLS成長膜は、通常のPLD法により作成したSmBCO膜と比較して、高い結晶性を持ち、幅広い条件下でc軸配向を得ることができ、T_cに関しても90K以上の高い特性が得られている。本報告では、臨界電流密度J_cの膜厚に対する依存性、及び成膜速度の高速化などについて述べる。【実験方法及び結果】レーザ周波数により蒸着レートを変化させたときの膜厚約500nmでのJ_c測定及び結晶性を検討した結果、周波数をあげることにより、結晶性の向上とともに、J_cの値の向上が確認された。これは、周波数増加に伴い、Sm原子の供給がパルス的から擬似連続的に近づき、Ba-Cu-O中のSm濃度の変化が小さくなったため、結晶性が向上したのではないかと考えられる。これにより得られた77KにおけるJ_cの最大値は約1×10^6A/cm^2と高い特性であった。さらにターゲット-基板間距離を短くすることによりSmBCOの供給量を増加させることで、約320nm/minまで成膜速度の高速化を実現した。レーザ装置の原料供給量の限界であるため、上記の成膜速度までしか確認することができなかった。そのため、さらなる装置の改良などにより供給量を増加することにより、VLSプロセスを用いた超伝導膜の成膜速度としてはより速し成長が期待できる。今後、高速成膜で得られたSmBCO膜のJ_cの膜厚依存性及び磁場中でのJ_c特性に関しても検討する。本年度は、新たにex-situ楕円偏光解析法を用い、酸化物系超伝導膜の表面観察におけるVLS成長メカニズムに関して検討を行った。楕円偏光解析法は、光学的に基板及び基板上に成長した薄膜などの表面近傍の表面状態を検討する方法で、半導体などの無機材料、氷、有機材料の表面状態などで多くの報告がなされている。本実験では、PLD法及びCVD法で作成したYBCO系酸化物系超伝導膜、及び使用したMgO基板の状態を観察した。作成した超伝導膜及びMgO基板を真空容器中の基板ヒーター上に置き、真空雰囲気中で基板温度を制御した状態で楕円偏光したHe-Neレーザ光を入射角70°で照射する。このレーザ光の反射状熊を解析することにより、超伝導膜の高温、真空中の表面状態及びVLS成長状態での液層の光学定数や層の厚みなどを把握することができる。MgO基板の楕円偏光解析の実験条件は、真空雰囲気で室温から850°Cまで毎分20°Cの昇温、降温時の解析結果を観察した。室温での屈折率n及び消衰係数kは1.77及び-0.106とバルク材科で報告されている値と近い値を示している。基板が片面研摩で加工されていることや、入射角の誤差などから推察して、妥当な評価ができていると考えられる。さらに、基板温度の上昇に伴い、n及びkは絶対値的にあまり大きな変化ではないが温度依存性が確認され、基板表面のサーマルラフニングによる変化であることも考えられる。さらに超伝導膜の楕円偏光解析もMgO基板と同じ条件で行った。その結果、基板温度の上昇に伴い、n及びkの値に大きな変化が確認された。超伝導膜の結晶構造や表面状態の変化がn及びkの変化をもたらしていると推察される。他の評価方法の実験結果と比較検討するとともに、他のRE系超伝導膜に関して実験して、超伝導膜の光学的評価、液層の生成温度などの評価を行う予定である。【実験方法及び結果】