hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
環境・情動ストレス関連物質の動態と視床下部生体警告情報処理機構の解析

1.拘束ストレスによる摂食行動の抑制(1)拘束ストレスによって摂食量の有意な低下が起こる。これはセロトニン受容体拮抗薬のmethysergideおよびセロトニン1Aレセプターの特異的アゴニストである8OH-DPATの前投与で有意に拮抗された。(2)抗不安作用を有するdiazepam(DZP)の投与は短潜時で摂食行動を誘起するが、これはDZPのpartial inverse agonistであり、不安惹起作用を有するFG7142の投与で有意に拮抗できた。2.視床下部セロトニンおよび内側前頭前野ノルアドレナリン(NA)の動態(1)拘束ストレス後視床下部外側野でセロトニンの遊離が有意に増加し、これはDZPあるいは8OH-DPATの前投与により完全に阻害できた。内側前頭前野でのNAの遊離も拘束ストレスによって有意に増大するが、これはbenzodiazepine系、CRF系によって修飾されている可能性がある。(2)拘束ストレスによる内側前頭前野のNA遊離はCRFの特異的拮抗薬であるα-herical CRFを大脳側脳室内へ前投与すると有意に拮抗できる。またCRFの側脳室内投与により短潜時で内側前頭前野のNA遊離が促進される。3.脾臓交感神経終末からのNA遊離拘束ストレスは脾臓交感神経からのNA遊離を有意に促進することをマイクロダイアリシス法で明らかにした。これは脾臓を支配する交感神経の切除によって有意に抑えられた。さらに拘束ストレスを負荷したときに免疫反応(NK活性)が低下し、これも除神経により有意に拮抗されることなどから、脾臓交感神経終末から放出されたノルアドレナリンがNK活性を抑制すると考えられる。1.摂食行動調節機構に関する情動ストレスの関与を検討した結果以下の事が明かとなった。(1)2時間の拘束ストレスによってその後12時間にわたって摂食量の有意な低下が起こる。この摂食行動の抑制はセロトニン1Aレセプターの特異的アゴニストである8-OHDPATを拘束ストレス前に投与することにより有意に減弱した。(2)抗不安作用を有するdiazepam(DZP)の投与は短潜時で摂食行動を誘起するが、これはDZPのinverse agonistであり不安惹起作用を有するFG7142の投与で有意に拮抗された。FG7142単独投与でも投与量依存性に摂食行動が抑制された。これら拘束ストレス、FG7142投与で起こる摂食行動の抑制は、ソマトスタチンを脳室内へ前投与することにより投与量依存性に減弱した。2.拘束ストレス後の視床下部外側野セロトニン(5-HT)及び内側前頭前野ノルアドレナリン(NA)の動態を脳マイクロダイアリシス法を用いて解析した。その結果、拘束ストレス後視床下部外側野で5-HTの遊離が有意に増加し、これはDZP前投与によりほぼ完全に阻害できた。また、内側前頭前野でのNAの遊離も拘束ストレスによって有意に増大するが、これはbenzodiazepine、CRF系によって修飾されている可能性が示唆された。3.拘束ストレスによって脾臓でのNAの放出が有意に増大することを臓器マイクロダイアリシス法の開発により明らかにした。このNA放出増大は脾臓を支配する交感神経の切除によって有意に抑えられた。さらに拘束ストレスを負荷したときに免疫反応(NK)が低下し、これも脾臓交感神経の切除により有意に減弱する事を明らかにした。これはセロトニン受容体拮抗薬のmethysergideおよびセロトニン1A

レセプターの特異的アゴニストである8OH-DPATの前投与で有意に拮抗された。(2)抗不安作用を有するdiazepam(DZP)の投与は短潜時で摂食行動を誘起するが、これはDZPのpartial inverse agonistであり、不安惹起作用を有するFG7142の投与で有意に拮抗できた。2.視床下部セロトニンおよび内側前頭前野ノルアドレナリン(NA)の動態(1)拘束ストレス後視床下部外側野でセロトニンの遊離が有意に増加し、これはDZPあるいは8OH-DPATの前投与により完全に阻害できた。内側前頭前野でのNAの遊離も拘束ストレスによって有意に増大するが、これはbenzodiazepine系、CRF系によって修飾されている可能性がある。(2)拘束ストレスによる内側前頭前野のNA遊離はCRFの特異的拮抗薬であるα-herical CRFを大脳側脳室内へ前投与すると有意に拮抗できる。またCRFの側脳室内投与により短潜時で内側前頭前野のNA遊離が促進される。3.脾臓交感神経終末からのNA遊離拘束ストレスは脾臓交感神経からのNA遊離を有意に促進することをマイクロダイアリシス法で明らかにした。これは脾臓を支配する交感神経の切除によって有意に抑えられた。さらに拘束ストレスを負荷したときに免疫反応(NK活性)が低下し、これも除神経により有意に拮抗されることなどから、脾臓交感神経終末から放出されたノルアドレナリンがNK活性を抑制すると考えられる。
ソバ染色体のRFLP連鎖地図の構築

(方法)日本、中国,ロシアの栽培フツウソバを6地方品種、中国雲南省、四川省、チベット自治区のF.esculentum ssp.ancestralisを8集団、中国雲南省、四川省のF.homotropicumを2集団用いた。各集団のから3個体を任意に選び、個体別にtotal DNAを抽出し、4組のプライマーセットを用いてAFLPを行った。個体間の遺伝距離(D)は「1-バンドの共有率」として算出した。(結果と考察)検出できたバンドの総数は102本であり、このうち96バンドで変異が見られた。栽培フツウソバ、F.esculentum ssp.ancestralis、及びF.homotropicumの種内での平均のDはそれぞれ0.225、0.259、及び0.163であった。他の2種に比べF.homotropicumにおいてDが小さかったのはF.homotropicumが自殖性であることに起因していると考えられる。栽培フツウソバとF.esculentum ssp.ancestralisでもっともDが大きくなった組み合わせは日本の北海道の栽培品種と四川省塩源県のF.esculentum ssp.ancestralisであった(D=0.355)。また、栽培フツウソバとF.homotropicumでもっともDが大きくなった組み合わせはロシアのVictriaの栽培品種と雲南省麗江県のF.homotropicumであった(D=0.365)。今後、これらのDが大きかった組み合わせを親系統に用いてソバの染色体連鎖地図を作成することが望ましいと考えられる。近年の分子遺伝学の発展にともない、制限酵素断片長多型(RFLP)を利用した染色体の精密な連鎖地図(RFLP連鎖地図)の構築が可能となり,多くの栽培植物で有用遺伝子の近傍に位置する分子マーカーが得られるようになった。さらに最近では、イネの白葉枯れ病耐性遺伝子(Xa21)など農業上きわめて有用な遺伝子がポジショナルクローニングされ、その分子機構が明らかにされようとしている。また、RFLP連鎖地図は複数の遺伝子によって支配されている量的形質の遺伝分析(QTL分析)にも活用されており,現在の育種学,遺伝学の基礎となっている。ソバにおいては,当研究室によりアイソザイムと二花柱性,半わい性,有限花序,粒の形,色などの育種上重要な形態形質に関与する遺伝子について連鎖関係が明らかにされてきた(Ohnisi et al.1987)。しかしながら,現在のところ、いわゆる分子遺伝学的な手法を用いたソバ染色体の精密な連鎖地図は存在しない。このような背景のもと、私は普通ソバにおいて,有用遺伝子導入のための分子マーカーの検索,ポジショナルクローニング及びQTL分析が可能な精密なRFLP連鎖地図の構築を行っている。現在までに、(1)F. esculentumとその近縁野生種F.homotropicumのF1個体の作出、(2)F.esculentumとF.homotropicum間でのRFLPマーカーの選抜を終えている。今後、F2個体を100個体程度用い、RFLP分析を行い連鎖地図の構築を目指す。
心臓で合成されるホルモン群と心疾患との関連性の研究

種々の心疾患の病態生理において、心臓はポンプ臓器としてのみならずホルモン臓器としての意義が注目されている。特にANP,BNPは大量に合成されているが、微量ながら各種ステロイドホルモンも合成されている。一方、ホルモンの作用の面でも、ステロイドホルモンの心臓における生理および病態生理作用が既存の概念の枠に収まらない可能性があり、我々は検討を進めている。その中で最近明らかにした点は、アルドステロンが高食塩状態に陥った際の心筋細胞の脱水を防ぐ作用を有することである。そこにはNa^+/H^+ exchanger 1 (NHE1)が深く関与している。つまり、細胞内へNa^+を流入させることで浸透圧を整え、一過性に細胞脱水を予防する。しかし、長期になると細胞内Ca^<2+>濃度の上昇のために心肥大が進む。アルドステロンの心筋細胞に対する興味深い一面を見ることができた。臨床的側面からは、心不全の治療に関する研究を進めている。RA系抑制薬や抗アルドステロン薬は必要不可欠であるが、時に生じるK値の過度の上昇は一つの問題点である。そこで、我々は1,035例の入院患者を対象にK値が如何なる因子に影響されるかを詳細に検討した。その結果、腎不全、糖尿病、RAA系抑制薬の使用がK値を上昇させたが、心不全では寧ろK値を低下させた。これは従来の研究結果とは逆であり、更なる議論が今後必要になってくるであろう。一方、治療の面では急性心不全においてhANPが用いられることが多くなったが、その作用機序には不明の点が未だ多く、当該研究でもその解析を進めた。心不全症例を2群に分け、hANP単独治療群とフロセミド単独治療群とを比較検討した。その結果、両治療群にてほぼ同様の血行動態の改善を認めたが、酸化ストレスの改善作用はhANP群がより大きかった。この作用は仔ラット心筋細胞培養の系における実験でも確かめられ、その機序の解明が今後の課題である。アルドステロンは種々の作用を介して心血管系に悪影響を与えると考えられているが、アルドステロンの心臓への直接作用についてはまだ十分に解明されていない。我々は細胞培養液のNa^+濃度を変えた仔ラット心筋細胞培養系を用いて、高Na^+存在下でのアルドステロンの心筋細胞に対する早期作用と長期作用について検討した。本研究にて、細胞外液にNa^+負荷した仔ラット心筋細胞培養系において、(i)アルドステロンは、早期にはNa^+/H^+ exchanger 1(NHE1)を介して細胞内へNa^+を流入(非ゲノム作用)させることで高浸透圧による心筋細胞脱水を防ぐ生理学的作用を有することが示された。この作用はアルドステロンが心臓に対して心保護的に働く場合があることを初めて示したものであり、アルドステロンの新しい概念形成に結びつくものと期待される。また、(ii)アルドステロンは、Na^+の長期負荷において、NHE1を介した心筋細胞肥大作用(ゲノム作用)を有することが示された。アルドステロン単独では必ずしも心血管系に悪影響を及ぼすことはないが、食塩と共同することで強い心肥大が生じることが明確に示された。また、そこに関与する受容体がNHE1であることが判明した(Endocr inology 2006にて発表)。A型ナトリウム利尿ペプチド(hANP)は、現在、治療薬として臨床応用されている。

hANPはRenin-Angiotensin-Aldosterone(RAA)系を抑制することが知られているが、HypothaIamic-Pituitary-Adrenal(HPA) Axisに関する効果は未知であった。我々は、当該研究において既に各種ステロイドおよびACTH濃度を検討済みであり、現在、論文投稿中である。アルドステロンは副腎のみではなく、心不全の場合は、心臓局所での合成があることを我々は示してきた。現在、ラットおよびマウスを用いて、その合成を定量的に測定する系を確立し、それに高食塩や他の因子の影響を観察中である。また、同様にラットまたはマウスにおける心臓ACTH合成の検討の系を開発中である。現在心不全の治療においてRAA系阻害薬の使用は必要不可欠となっているが、当該治療の大きな問題点は、時に生じるK値の過度の上昇である。近々、新規の抗アルドステロン薬であるエプレレノンが国内で使用できると予想されることから、K値の問題は急務の検討課題に浮上した。本研究でもそれに関連してヒトでの研究を優先的に行った。熊本大学循環器内科に入院した連続1,035例を対象に、入院時のK値が如何なる因子に影響されるかを検討した。その結果、腎不全、糖尿病、RAA系抑制薬の使用がK値を上昇させたが、心不全(血漿BNP濃度で評価)ではむしろK値を低下させた。これまで、重症心不全は高カリウム血症の危険因子であるという報告が多かったが、我々の研究では反対の結果を得た。つまり、腎不全と糖尿病が存在する患者に、RAA系抑制薬を投与するとK値は上昇し易いが、それに心不全が加わると寧ろK値は上昇し難くなる。如何なる症例でK値に特に注意すべきかを指し示す重要な知見が得られた(論文投稿中)。一方、昨今、急性心不全においてはhANPを使用することが多いが、その作用機序は不明の点が多い。これに関してもヒトにおけるデータ集積が重要であり、hANP単独治療群とフロセミド単独治療群とを比較検討した。両治療群にてほぼ同様の血行動態の改善を認めたが、興味深いことに酸化ストレスのマーカーであるチオレドキシン濃度はhANP群でより大きく低下した。次に、ANPが直接的な抗酸化作用を有するかを検証する為に仔ラット心筋細胞培養系においてチオレドキシンmRNA発現を検討した。その結果、ANPで有意に抑制された。さらに、H_2DCF-DAを用いてスーパーオキサイドを高感度で評価した結果、ANPにて有意に抑制された。培養心筋細胞においては、既に内因性ANP, BNPが大量に分泌されているにもかかわらず、低濃度の外因性ANPが抗酸化作用を示すことは極めて興味深い(論文投稿中)。
肺癌におけるリンパ行性進展の発生機構ならびに病態に関する基礎的並びに臨床的研究

1.リンパ節転移のないI期肺癌切除例を対象とした多変量解析の結果,腫瘍径および核DNA量が独立した予後因子と判定された.腫瘍径が大きくなるにつれ,また,核DNA量がaneuploidに変化したものでは,リンパ節転移・遠隔転移の可能性が高いことが示された.3.活性型MMP-2(マトリックスメタロプロテアーゼ)は癌組織特異的に認め,活性化率はリンパ節転移陽性群において有意に高値であった.MT(膜型)-MMPの癌部における過剰発現を認め,MMP-2活性化率とMT-MMPの発現は相関を示し,基底膜を破壊して転移していく過程が明かとなった.4.腫瘍径が同一の場合,PCNA標識率が高値のものの方が発癌から発見までの期間が短いと考えられ,腺癌ではT1でかつPCNA標識率が高値のものでリンパ節転移を認めなかった.PCNA標識率は腫瘍の動的状態を反映すると考えられ,空間的拡がり(進行度)の指標としてのTNM分類とは独立した因子と考えられた.同じ核DNA量であってもPCNA標識率が異なることがあきらかとなった.PCNA標識率と核DNA量の同時定量的解析は生物学的悪性度の指標として有用であることが示された.5.M109マウス肺癌を用いた進行肺癌治療モデルによる実験的検討では,術前全身化学療法および放射線照射施行群でリンパ節転移や肺転移の減少が見られた.1.リンパ節転移のないI期肺癌切除例を対象とした多変量解析の結果,腫瘍径および核DNA量が独立した予後因子と判定された.腫瘍径が大きくなるにつれ,また,核DNA量がaneuploidに変化したものでは,リンパ節転移・遠隔転移の可能性が高いことが示された.3.活性型MMP-2(マトリックスメタロプロテアーゼ)は癌組織特異的に認め,活性化率はリンパ節転移陽性群において有意に高値であった.MT(膜型)-MMPの癌部における過剰発現を認め,MMP-2活性化率とMT-MMPの発現は相関を示し,基底膜を破壊して転移していく過程が明かとなった.4.腫瘍径が同一の場合,PCNA標識率が高値のものの方が発癌から発見までの期間が短いと考えられ,腺癌ではT1でかつPCNA標識率が高値のものでリンパ節転移を認めなかった.PCNA標識率は腫瘍の動的状態を反映すると考えられ,空間的拡がり(進行度)の指標としてのTNM分類とは独立した因子と考えられた.同じ核DNA量であってもPCNA標識率が異なることがあきらかとなった.PCNA標識率と核DNA量の同時定量的解析は生物学的悪性度の指標として有用であることが示された.5.M109マウス肺癌を用いた進行肺癌治療モデルによる実験的検討では,術前全身化学療法および放射線照射施行群でリンパ節転移や肺転移の減少が見られた.1.ヒト肺癌継代細胞Madison-109を用いて,マウスのリンパ節転移モデルが作成された.現在,各種治療法の効果について実験評価中である.また,臨床材料を用いた免疫形態学的検討では縦隔リンパ節転移陽性例においてsinus histiocytosis,follicular hyperplasiaの程度が強くなるほど予後が良好であることが明かとなった.2.肺癌領域リンパ節リンパ球(RLNL)や腫瘍浸潤リンパ球(TIL)について自己腫瘍細胞傷害活性を測定した結果,RLNLではリンパ節転移の進行と共に低下するのに対し,TILでは病期との関連はなかった.さらに,その作動細胞がCD8+CD11-のT細胞であることが示唆された.3.肺癌臨床例の新鮮切除標本を材料に核DNA量とPCNAの同時定量的解析を行った.腫瘍内heterogeneityはDNA ploidy pattern,PCNA標識率共に認めた.リンパ節転移はPCNA標識率が高い細胞群で生じることが予想され,DNA multiploidyの場合はG0G1期細胞のPCNA標識率が高い細胞群が転移しやすいものと思われた.4.マトリックスメタロプロテナーゼ(MMP3)と癌の浸潤転移の関係を検討した.活性型MMP-2はリンパ節転移とよく相関し,MMP-2活性化因子と考えられる膜結合型MMPの転写レベルでの過剰発現が癌特異的におこることが確認された.今後ウェスタンブロッティング法によりこのMMPの蛋白レベルでの発現を検討予定である.5.その他,遺伝子異常やアポトーシスなどとリンパ節転移や予後との関連について引続き検討中である.肺癌のリンパ行性進展の発生機構や病態に関して以下の知見が得られた。1.活性型MMP-2(マトリックスメタロプロテアーゼ)は癌組織特異的に認め,活性化率はリンパ節転移陽性群において有意に高値であった.3・MMP-2活性化率とMT-MMPの発現は相関を示し,基底膜を破壊して転移していく過程が明かとなった.5.腫瘍径が同一の場合,PCNA標識率が高値のものの方が発癌から発見までの期間が短いと考えられ,腺癌ではTlでかつPCNA標識率が高値のもので転移を認めなかった.6.PCNA標識率は腫瘍の動的状態を反映すると考えられ,空間的拡がり(進行度)の指標としてのTNM分類とは独立した因子と考えられた.7.M109

マウス肺癌を用いた進行肺癌治療モデルによる実験的検討では,術前全身化学療法および放射線照射施行群でリンパ切削転移や肺転移の減少が見られ,長期生存例を認めた.今後,有用な治療方となる可能性が示された.8.術前化学療法施行群と非施行群でアポトーシス関連抗原Fas抗原の発現を免疫組織学的に検討した結果,化学療法によってアポトーシスが高率に誘導される可能性が示唆された.
口腔ジスキネジア発症に関わる大脳基底核機能の行動薬理学的検討

口腔ジスキネジアの発症メカニズム解明には,大脳基底核についての広い観点からの知識の集積が必要とされる。ラットの片側側坐核ドパミンD_1/D_2受容体の刺激により誘発される回転行動は,大脳基底核の基礎的な研究に極めて有用なモデルであると考えられる。その発現に関与する遠心性投射路の一つに,側坐核からventral pallidum(VP)へのGABA性投射が考えられる。そこで本研究では,ラットの回転行動発現におけるVPのGABA_A受容体の役割を検討した。片側のVP(A 8.7-8.45)にGABA_A受容体アゴニストのmuscimolを注入すると,非注入側への著明なcirclingが発現したが,その効果は,アンタゴニストのbicucullineの併用注入で抑制された。片側側坐核にD_1受容体アゴニストのSKF 38393とD_2受容体アゴニストのquinpiroleとを併用注入して発現する非注入側へのpivotingは,同側のVPへのbicuculline注入で抑制されたが,注入側へのcirclingを発現した。一方,低用量のmuscimolを同側のVPに注入すると,pivotingは著明に抑制されたが,注入側へのpivotingが発現した。片側側坐核にアセチルコリン(ACh)受容体アゴニストのcarbacholを注入して発現するcirclingは,同側のVPへのbicuculline注入で抑制されたが,注入側へのpivotingが発現した。一方,低用量のmuscimolの注入では,pivotingが発現し,さらに注入側へのcirclingも発現した。以上の結果,片側VP(A 8.7-8.45)のGABA_A受容体の刺激で著明なcirclingが発現し,VPは片側側坐核ACh受容体刺激誘発circlingの遠心性投射先であり,D_1/D_2受容体刺激誘発pivotingの発現には抑制的に調節する可能性が示唆された。口腔ジスキネジアの発症メカニズム解明には、大脳基底核についての広い観点からの知識の集積が必要とされる。ラットの片側坐核shellドパミン(DA)受容体刺激により著明な非刺激側への回転行動が誘発され、このモデルが大脳基底核機能の基礎的な研究に極めて有用であると考えられる。この側坐核DA受容体刺激誘発回転行動の発現に関与する遠心性投射路の一つとして、側坐核からventral pallidum(VP)へのGABA性の投射が考えられる。そこで本研究ではVPに注目し、まず本年度は、VPのGABA性機能の左右的不均衡がラットの回転行動発現に関与するか否かを検討した。片側のVPにGABA_A受容体agonistのmuscimol(10-50ng)を注入すると著明な回転行動が発現した。VPは吻側から尾側に向かって細長い形態をしているので、Paxinos & Watsonのアトラスに従いVPを4部位に分け、muscimol(25ng)誘発回転行動に機能局在が存在するか否かを検討した。その結果、A8.7-8.45の範囲で最も著明な回転行動が発現し、A9.0-8.75でも中程度の回転行動が発現した。しかし、A9.3-9.05およびA8.4-8.15ではほとんど発現は認められなかった。また、muscimol(25ng)誘発回転行動は、GABA_A受容体antagonistのbicuculline(150ng)を併用注入することで著明に抑制された。一方、bicuculline(150ng)の単独投与では、投与直後にわずかな非注入側への回転行動が発現したのみであった。以上の結果から、片側のVPのGABA_A受容体を刺激することで著明な回転行動が発現し、さらに、A8.7-8.45の範囲のVPが最も重要な役割を果たすという、VP内での機能局在の存在が明らかとなった。

以上の結果,片側VP(A 8.7-8.45)のGABA_A受容体の刺激で著明なcirclingが発現し,VPは片側側坐核ACh受容体刺激誘発circlingの遠心性投射先であり,D_1/D_2受容体刺激誘発pivotingの発現には抑制的に調節する可能性が示唆された。
適応制御による浮選プロセスの制御

本研究では,選鉱プロセスの安定化制御の手法として, MRACS(モデル規範型適応制御システム)の適用を検討した.その第一段階として,実プラントへの適用に際して従来から指摘されてきたMRACSの問題点を洗い出し,それに対する一つの改善策を提案した.そして,実験室レベルでの連続式浮選条件槽のpH制御に対して,この方法を適用し従来型のMRACSおよびPIDコントローラとの比較を行った.その結果から次のことを得た.(1)出力に大きなノイズが加わる時,従来型MRACSでは制御が困難.(2)ノイズが小さい,または存在しない時,適応制御ではパラメータの真値への収束が遅い.(3)出力に大きなノイズが加わっても,本研究で提案した改善策を用いれば,その影響を小さくできる.(4)pHの感度が低ければ,従来型でもノイズの影響を受けず十分な制御が可能.(5)PIDコントローラはノイズにほとんど影響されない.(6)プラントの状態が未知,あるいは変化する場合MRACSはPIDコントローラより安定に制御ができる. (7)状態変化に対する追従性は従来型MRACSが最も優れている. (8)状態が頻繁に変化する時,従来型のMRACSはパラメータ変動に対するロパスト性の低さから,不安定となる.(9)状態が頻繁に変化する場合でも,改善型MRACSでは,感度の高い状態にパラメータを調節し,操作量の変動を抑える傾向にある.(10)改善型MRACSでは,推定誤差の不感帯の範囲内でリミットサイクルを生じることがある.以上のことより,改善型MRACSは推定誤差の範囲内でのリミットサイクル,状態変化に対する追従性の悪さなど従来型に劣る点もあるが,ロバスト性は改善され,全体的な安定性は向上した.パラメータ調節が必要なPIDコントローラに代わり,改善型MRACSを浮選プロセスの安定化制御に用いることが期待される.本研究では,選鉱プロセスの安定化制御の手法として, MRACS(モデル規範型適応制御システム)の適用を検討した.その第一段階として,実プラントへの適用に際して従来から指摘されてきたMRACSの問題点を洗い出し,それに対する一つの改善策を提案した.そして,実験室レベルでの連続式浮選条件槽のpH制御に対して,この方法を適用し従来型のMRACSおよびPIDコントローラとの比較を行った.その結果から次のことを得た.(1)出力に大きなノイズが加わる時,従来型MRACSでは制御が困難.(2)ノイズが小さい,または存在しない時,適応制御ではパラメータの真値への収束が遅い.(3)出力に大きなノイズが加わっても,本研究で提案した改善策を用いれば,その影響を小さくできる.(4)pHの感度が低ければ,従来型でもノイズの影響を受けず十分な制御が可能.(5)PIDコントローラはノイズにほとんど影響されない.(6)プラントの状態が未知,あるいは変化する場合MRACSはPIDコントローラより安定に制御ができる. (7)状態変化に対する追従性は従来型MRACSが最も優れている. (8)状態が頻繁に変化する時,従来型のMRACSはパラメータ変動に対するロパスト性の低さから,不安定となる.(9)状態が頻繁に変化する場合でも,改善型MRACSでは,感度の高い状態にパラメータを調節し,操作量の変動を抑える傾向にある.(10)改善型MRACSでは,推定誤差の不感帯の範囲内でリミットサイクルを生じることがある.以上のことより,改善型MRACSは推定誤差の範囲内でのリミットサイクル,状態変化に対する追従性の悪さなど従来型に劣る点もあるが,ロバスト性は改善され,全体的な安定性は向上した.パラメータ調節が必要なPIDコントローラに代わり,改善型MRACSを浮選プロセスの安定化制御に用いることが期待される.本研究では浮選プロセスのPH制御を目的としているが、克服しなければならない問題点が2つある。第1はプラントの動特性変動への適応性で、第2はプラントに加わるノイズに対するロバスト性である。適応制御を用いた場合、状態を推定しながら制御を行っているので、第1の課題については問題ない。しかし、第2の課題すなわちプラントにノイズが加わった場合、状態推定に影響し、ロバスト性の悪いものになってしまう。そこで、本年度ではノイズに対するロバスト性の改善策について検討を行った。まず、モデル規範型適応制御系(MRACS)のロバスト性の改善について検討した。本研究で取り扱うプラントの入出力値等の信号はノイズにより汚染される。この信号をもとに制御や状態推定を行うので、ノイズ成分を除去する必要がある。そこで、フイルターを用いて、ノイズ成分の除去を試みた。しかし、ノイズの成分は多種多様な系列から成っおり、単純なフィルターによってはノイズの完全な除去はできないことがわかった。次に、状態推定においてノイズの影響が軽減できるように、状態観測器の感度を低下させることを検討した。すなわち、状態推定が不十分な間は感度を高くし、プラント状態をほぼ推定したと判断できる段階で、状態観測器の感度を低下させることとした。この状態観測器をMRACSに適用し、シュミレーション計算を行ったところ、ノイズの影響を軽減できることがわかった。次に、その他の適応制御法(セルフチューニング・レギュレータ(STR)、セルフチューニングPIDコントローラなど)についても検討したが、これらは適用が容易であり、ノイズの影響を軽減できることがわかった。今後は過酷な条件において、各制御法(MRACS,STR,セルフチューニングPIDコントローラ,PIDコントローラなど)の性態の比較を行う。
アデノウイルスベクターを用いた脳腫瘍免疫遺伝子療法の開発

IL-4を産生する非増殖性アデノウイルスベクター(AdCIL4)、T細胞活性化のセカンドシグナルとされるB7を産生するアデノウイルスベクター(AdB7)によるマウス脳腫瘍に対する抗腫瘍効果を検討することを目的とした。非増殖性アデノウイルスベクターとしてCMVプロモーター下にマウスIL-4遺伝子を組み込んだAdCIL4、RSVプロモーター下にB7発現遺伝子を組み込んだAdB7、β-galactosidase産生遺伝子を組み込んだAdRL、外来遺伝子を含まないAd0を用いた。C3H/Heマウス由来悪性膠腫細胞RSV-MGに種々のMOIで各ベクターを感染させ細胞毒性を評価するとともに,AdRL感染細胞のβ-galactosidase発現はX-gal染色で、またAdCIL4のIL-4産生能は培養上清液を用いたELISAにて、AdB7のB7産生能は免疫組織染色にて評価した。更にAdCIL4、AdB7またはAd0を感染させたRSV-MG、および非感染RSV-MGをC3H/Heマウスの右被殻に定位的に移植し、AdCIL4感染腫瘍移植群、AdB7感染腫瘍移植群とAd0感染腫瘍移植群、非感染腫瘍移植群での生存曲線および免疫反応を比較検討した。遺伝子発現は用量依存性に増加したが、MOI500以上では細胞の膨化、増殖能の低下が見られ、MOI200、感染時間72時間が感染に至適であった。腫瘍移植実験では非感染腫瘍移植群、Ad0感染腫瘍移植群がいずれも移植後20-40-で腫瘍死するのに対し、AdCIL4感染腫瘍移植群、AdB7感染腫瘍移植群では有意な延命効果を認めた。組織学的にはいずれの群においても腫瘍内部および周囲にマクロファージ浸潤がみられたが、AdCIL4感染腫瘍移植群、AdB7感染腫瘍移植群ではそれに加えてTリンパ球優位の浸潤を認めCD25陽性活性化T細胞も存在した。またAdCIL4、AdB7の併用効果も認めた。以上よりIL-4あるいはB7を発現するアデノウイルスベクターを悪性脳腫瘍に感染させることにより免疫学的排除機構活性化による発育抑制効果の可能性があることを立証した。IL-4を産生する非増殖性アデノウイルスベクター(AdCIL4)によるマウス脳腫瘍に対する抗腫瘍効果を検討することを目的とした。非増殖性アデノウイルスベクターとしてCMVプロモーター下にマウスIL-4遺伝子を組み込んだAdCIL4、RSVプロモーター下にβ-galactosidase産生遺伝子を組み込んだAdRL、外来遺伝子を含まないAd0を用いた。C3H/Heマウス由来悪性膠腫細胞RSV-MGに種々のMOIで各ベクターを感染させ細胞毒性を評価するとともに、AdRL感染細胞のβ-galactosidase発現はX-gal染色で、またAdCIL4のIL-4産生能は培養上清液を用いたELISAにて評価した。更にAdCIL4またはAd0を感染させたRSV-MG、および非感染RSV-MGをC3H/Heマウスの右被殻に定位的に移植し、AdCIL4感染腫瘍移植群とAd0感染腫瘍移植群、非感染腫瘍移植群での生存曲線および免疫反応を比較検討した。遺伝子発現は用量依存性に増加したが、MOI500以上では細胞の膨化、増殖能の低下が見られ、MOI200が感染に至適であった。IL-4発現量はMOI200で72時間感染させた培養上清にて568.6pg/ml(5×10^5cells/10ml)であった。腫瘍移植実験では非感染腫瘍移植群、Ad0感染腫瘍移植群がいずれも移植後20-40日で腫瘍死するのに対し、AdCIL4感染腫瘍移植群では延命効果を認めた。組織学的にはいずれの群においても腫瘍内部および周囲にマクロファージ浸潤がみられたが、AdCIL4感染腫瘍移植群ではそれに加えてTリンパ球優位の浸潤を認めた。以上よりIL-4を発現するアデノウイルスベクターを悪性脳腫瘍に感染させることにより免疫学的排除機構活性化による発育抑制効果の可能性があることを立証した。

遺伝子発現は用量依存性に増加したが、MOI500以上では細胞の膨化、増殖能の低下が見られ、MOI200、感染時間72時間が感染に至適であった。腫瘍移植実験では非感染腫瘍移植群、Ad0感染腫瘍移植群がいずれも移植後20-40-で腫瘍死するのに対し、AdCIL4感染腫瘍移植群、AdB7感染腫瘍移植群では有意な延命効果を認めた。組織学的にはいずれの群においても腫瘍内部および周囲にマクロファージ浸潤がみられたが、AdCIL4感染腫瘍移植群、AdB7感染腫瘍移植群ではそれに加えてTリンパ球優位の浸潤を認めCD25陽性活性化T細胞も存在した。またAdCIL4、AdB7の併用効果も認めた。以上よりIL-4あるいはB7を発現するアデノウイルスベクターを悪性脳腫瘍に感染させることにより免疫学的排除機構活性化による発育抑制効果の可能性があることを立証した。
共同生活型高齢者向け住宅の計画に関する研究-デンマークにおける形成・変遷過程の検討-

わが国でも高齢者の居住環境は大きな問題であるが、本研究では、先進的な福祉国家であるデンマークを対象として調査研究を行い、次の3点について成果をまとめた。第1は、デンマークにおける高齢者を対象とした福祉・医療政策と住宅政策との関連を整理し、変遷をまとめた点である。この結果、生活を保障する制度として福祉が成立し、生活保障の最も基礎的なものとして住宅が位置付けられ、福祉資源の充実とともに在宅居住へと発展・変遷していく関係を明確にした。第2は、資料による事例の計画分析ばかりでなく、コペンハーゲン市内を対象として2度にわたって訪れ、高齢者向け住宅・居住施設の事例に関する資料収集を実施した点である。デンマーク王立アカデミーの教授を訪ね、近年の動向について聞き取り調査を行った結果、数戸で共同生活する高齢者向け住宅という新しい事例の紹介を受けた。18世紀のものから現在に至るまで、調査対象とした事例については、平成10年8月と平成11年12月に現地踏査を行い、入居者、運営者からも住生活の内容と建築的な評価について実態を採取した。デンマークの場合、高齢者の居住する場は基本的に住宅であり、種々の生活サービス施設が近距離にネットワークを持ちつつ計画され、グループ居住を行うタイプも供給されているという実態を明らかにした。第3は、これらの調査・分析を通じて、デンマークにおける現在の高齢者の居住形態は、居住してきた住宅に継続した住み続けることが原則であり、それを実現する福祉・医療制度が歴史的発達の中で形成されてきた成果であるという指摘を行ってまとめた。また、わが国の高齢者居住の方向についても、在宅居住が望ましいことと、そのための住宅計画のあり方についても示唆している。本年度は、分析対象とする事例に関する文献・資料の収集と整理を行うことを中心に行った。平成10年の8月に、北欧の高齢者向け住宅について研究実績があり、実施設計にも参加しているデンマーク王立アカデミーの教授を訪ね、高齢者向け住宅を供給してきた歴史が長いコペンハーゲン市域を対象として、時間の経過を追った事例と、既往の研究の中で主要で注目すべきものの紹介を受け、同時に、文献・資料の貸与も受けることができた。紹介された事例・文献を中心として資料収集を実施した。デンマークの実状に関する基本的な統計資料と文献を購入した。計画事例についても、筆者が所蔵している文献・雑誌に掲載されていないものについては、他大学や図書館から、複写を中心にして収集した。本年度は、住宅事情と計画事例を中心に変遷を分析したが、今後は、収集した統計資料についても分析し、高齢者の人口状況等についても検討し、計画が成立するための条件を客観的に把握する必要がある。我が国で入手が困難な資料も、一部については、直接デンマークから送付してもらい、複写し、返送することで収集を行ったが、未だ残された部分があり、継続した収集が必要である。昨年夏にデンマークへ既往研究のレビューを受けに行った渡航には、科学研究費を使用する計画をたてていたが、国内の資料収集と整理に予想以上の費用が必要になったため、委任経理金より支出した。収集・借用資料の複写と整理作業では、学生による補助を依頼して実施した。本年度は、次の3点について、昨年度の成果に加えて実施した。この結果、生活を保障する制度として福祉が成立し、生活保障の最も基礎的なものとして住宅が位置付けられ、福祉資源の充実とともに住宅居住へと発展・変遷していく関係を明確にした。第2は、昨年度から継続して、コペンハーゲン市内を対象として、高齢者向け住宅・居住施設の事例に関する資料収集を実施した点である。

本年度、調査対象とした事例については、平成11年12月に現地踏査を行い、入居者、運営者からも住生活の内容と建築的な評価について実態を採取した。デンマークの場合、高齢者の居住する場は基本的に住宅であり、種々の生活サービス施設が近距離にネットワークを持ちつつ計画され、グループ居住を行うタイプも供給されているという実態を明らかにした。第3は、これらの調査・分析を通じて、デンマークにおける現在の高齢者の居住形態は、居住してきた住居に継続して住み続けることが原則であり、それを実現する福祉・医療制度が歴史的発達の中で形成されてきた成果であるという指摘を行ってまとめた。また、わが国の高齢者居住の方向についても、在宅居住が望ましいことと、そのための住宅計画のあり方についても示唆している。
日本国内における結核・エイズ合併症例の登録と情報ネットワーク化に関する研究

平成8年度は、研究の基本となるネットワーク・システムの構築・整備に主眼をおいた。1996年9月に学内の情報ハイウエイが整備されたことに伴い、まずプライバシー保護の点で問題が少ないと考えられる日本国内のAIDS/HIVに関する免疫情報についてインターネット上にホームページを作成した。主としてサーベイランス・データに基づく内外の情報をグラフ・表を多く用いてわかりやすく解説したものである。平成9年度は、研究の基本となるネットワーク・システムの向上とわが国のAIDS/HIV流行の動向に影響を与えうる世界の流行の動向、とくにアジア・太平洋地域の動向の解析に焦点を当てた。結核は単独の疾患としても同地域で高い有病率を有する。日本国内のAIDS/HIVに関する疫学情報については、血液凝固因子製剤輸注例を含め、1997年12月にエイズサーベイランス委員会がエイズ動向委員会に改組されたことに伴い、エイズ予防法施行前の症例を含め申請者を含む作業部会で、今までの疫学データの見直し、整理が行われた。その結果は確定していないが、Exposure categoryなどにつき現在までの認識を改めることが必要な部分があり。結核・エイズ発症合併症例については、わが国の場合、結核の病像が典型的でないことから、担当医が疑問をもって抗HIV抗体の検査を患者の承諾下で進めて確認される事例が多く、感染が見逃されている初期の結核感染が検査の対象外にあることを考慮すると、co-incideは一般に予想されているよりも高値である可能性が示唆された。現在も多くの問題点が指摘されている結核の診断が適切・迅速に行われることが、実態把握の条件として不可欠であると考えている。本年度は、研究の基本となるネットワーク・システムの構築・整備に主眼をおいた。1996年9月に学内の情報ハイウエイが整備されたことに伴い、まずプライバシー保護の点で問題が少ないと考えられる日本国内のAIDS/HIVに関する疫学情報についてインターネット上に学生の協力を得てホームページを作成した。サーベイランス・データは、疫学以外の医学研究者にとっても解釈が困難な部分があり、企業の担当者などにも同様の訴えが多かったことも、ホームページを作成の理由の一つである。なお、アドレスはhttp://www.med.keio.ac.jp/fi930029/aids.htmlである。1997年1月29日に開設、2月24日に内容の更新を行ったが、既に1千件以上の検索が認められ、この種の情報の要求が予想以上に高いものであることが分かった。AIDS/HIVについては、インターネット上に既に多くの情報が流されているが、情報の質に加えて統計などの内容の更新が為されていない点が大きな問題であると考えられる。間断のない内容の更新と英文化が求められる課題であると考えている。結核・エイズ発症合併症例の登録については患者個人のプライバシーを保護と各医療機関の情報の質と量の差が問題になるが、集団としてのco-incidenceその他の情報をまとめ、前述のホームページなどを利用して、適切な情報を正確に伝達する手段を考察・実行することが次年度の課題であると考えている。本年度は、研究の基本となるネットワーク・システムの向上とわが国のAIDS/HIV流行の動向に影響を与えうる世界の流行の動向、とくにアジア・太平洋地域の動向の解析に焦点を当てた。

確定を待って、その情報をわかりやす形で提供することが必要であると考えられた。インターネット上に開設したホームページは上記理由で、国内の疫学データについては更新を行わなかったが、既に1万件を超える検索が認められ、この種の情報の要求が予想以上に高いものであることが再認識された。結核・エイズ発症合併症例のについては、わが国の場合、結核の病像が典型的でないことから、担当医が疑問をもって抗HIV抗体の検査を患者の承諾下で進めて確認される事例が多く、感染が見逃されている初期の結核感染が検査の対象外にあることを考慮すると、co-incideは一般に予想されているよりも高値である可能性が示唆された。現在も多くの問題点が指摘されている結核の診断が適切・迅速に行われることが、実態把握の条件として不可欠であると考えている。
歯肉縁下プラークでの細菌共生関係解明に向けた歯周病原性細菌生育機構の解析

歯周炎の主たる原因細菌であるPorphyromonas gingivalisは糖代謝能を保有せず,自身のエネルギー産生は菌体外よりジペプチド,トリペプチドを取り込み,それらを用いたアミノ酸代謝に依存することが明らかにされている.しかし,本菌の生育に関わるプロテアーゼの種類やペプチドの取り込みを担うトランスポーターの協調作用・局在・機能については未だ明らかではない.我々はこれまでにP. gingivalisのジペプチド産生に関わる複数のプロテアーゼの性状を解明していることから,本研究計画においてP. gingivalisのプロテアーゼ,トランスポーターの局在・機能について検討する.さらに歯肉縁下プラークを用いてプロテアーゼ,トランスポーターの生体での局在・量的変動についても検討を加える本研究では,糖代謝能を欠き,エネルギー産生を嫌気的条件下でアミノ酸代謝にのみ依存するという極めて特色のある代謝系を有するP. gingivalisの生育機構解明から,歯肉縁下プラークという特異な環境での細菌共生関係を明らかにする独創的な研究である.初年度においてP. gingivalisのプロテアーゼ,トランスポーターの局在・機能を明らかにする目的で,各トランスポーター(SstT, Opt, Pot)のリコンビント体を発現・精製し,さらにそれぞれの抗体を作製し,得られた抗体を用いてトランスポーターの局在を検討した.また,既存のジペプチジルペプチダーゼ抗体を用い,電子顕微鏡観察による局在についても検討した.その結果,P. gingivalisのジペプチジルペプチダーゼ(DPP),トランスポーターは菌体の分画を用いたWestern blot法においてperiplasmまたはinner membraneに認められた.また,電子顕微鏡観察によりDPP4はperiplasmに局在している可能性が強く示唆された.各トランスポーター(SstT, Opt, Pot)のリコンビナント体の作製および抗体の作製が進み,局在の解析が進行中である.また,既存のジペプチジルペプチダーゼ4の抗体を用いた電子顕微鏡像の結果からも良好な結果を得ている.前年度までに得られた各トランスポーター(SstT, Opt, Pot)の抗体を用いて,各トランスポーターの菌体での局在を明らかにする.さらに既存のジペプチジルペプチダーゼ抗体を用いた多重免疫染色を行い,P. gingivalisにおけるこれらの協調作用について検討を加える.歯周炎の主たる原因細菌であるPorphyromonas gingivalisは糖代謝能を保有せず,自身のエネルギー産生は菌体外よりジペプチド,トリペプチドを取り込み,それらを用いたアミノ酸代謝に依存することが明らかにされている.しかし,本菌の生育に関わるプロテアーゼの種類やペプチドの取り込みを担うトランスポーターの協調作用・局在・機能については未だ明らかではない.我々はこれまでにP. gingivalisのジペプチド産生に関わる複数のプロテアーゼの性状を解明していることから,本研究計画においてP. gingivalisのプロテアーゼ,トランスポーターの局在・機能について検討する.さらに歯肉縁下プラークを用いてプロテアーゼ,トランスポーターの生体での局在・量的変動についても検討を加える本研究では,糖代謝能を欠き,エネルギー産生を嫌気的条件下でアミノ酸代謝にのみ依存するという極めて特色のある代謝系を有するP. gingivalisの生育機構解明から,歯肉縁下プラークという特異な環境での細菌共生関係を明らかにする独創的な研究である.初年度においてP. gingivalisのプロテアーゼ,トランスポーターの局在・機能を明らかにする目的で,各トランスポーター(SstT, Opt, Pot)のリコンビント体を発現・精製し,さらにそれぞれの抗体を作製し,得られた抗体を用いてトランスポーターの局在を検討した.また,既存のジペプチジルペプチダーゼ抗体を用い,電子顕微鏡観察による局在についても検討した.その結果,P. gingivalisのジペプチジルペプチダーゼ(DPP),トランスポーターは菌体の分画を用いたWestern blot法においてperiplasmまたはinner membraneに認められた.また,電子顕微鏡観察によりDPP4はperiplasmに局在している可能性が強く示唆された.各トランスポーター(SstT, Opt, Pot)のリコンビナント体の作製および抗体の作製が進み,局在の解析が進行中である.また,既存のジペプチジルペプチダーゼ4の抗体を用いた電子顕微鏡像の結果からも良好な結果を得ている.前年度までに得られた各トランスポーター(SstT, Opt, Pot)の抗体を用いて,各トランスポーターの菌体での局在を明らかにする.さらに既存のジペプチジルペプチダーゼ抗体を用いた多重免疫染色を行い,P. gingivalisにおけるこれらの協調作用について検討を加える.
事象関連電位を用いた精神分裂病の意味記憶・および作業記憶の分析

事象関連電位を用いた先行研究において,寛解期の分裂病ではパターン認知を反映するNA電位と,意味・言語処理を反映するN400電位に特異な異常のあることを見出した.そこで,知覚,思考(言語),記憶など種々の認知機能領域にまたがって起こる分裂病の病態を統合的に把握するのを目的として,独自に開発したNA電位とN400電位を同時に評価する視覚性認知課題(単語課題,反復課題)を用いて,1.N400異常の原因;2.事象関連電位と、思考障害評価尺度(Johnstone and Holzman 1979)によって教量化した思考障害との関連を,同意の得られた分裂病患者15名を対象に検討した.NA電位とN400電位の各種パラメーターで検討したが,相互には有意の相関を認めなかったため,分裂病でのN400異常は,パターン認知の異常とは独立して起こっていることが示唆された.また,N400異常は,単語課題ではなく反復課題で顕著に認められたため,N400電位の発生機構ではなくN400電位の調整機構(反復プライミング)によって生じていることが明らかになった.次に,思考障害評価尺度の総得点とNA電位とN400電位の関連を検討したが,相互には相関を認めなかった.そこで,総得点の低い群と高い群に分けて検討したところ,総得点の高い群においてのみN400電位の直後反復効果と強い有意の相関を認めた.これらの結果より,分裂病の思考障害の一部が作業記億の障害に起因することが明らかになった.横断的症状,縦断的経過,予後,治療反応性などから分裂病の異種性が指摘されているが,以上の事象関連電位での検討より基本的病態としての脆弱性(認知障害)自体も多次元的ないし異種的である可能性が支持された.各臨床特徴に対応する脆弱性指標を確立し,それら複数の生物学的指標を用いた脆弱性研究が今後重要となることを指摘した.分裂病の病態として,(1)内側側頭葉と関連する意味連合記憶の障害と,(2)前頭前野と関連する作業記憶の障害とが重要視されている.すなわち,作業記憶の障害により文脈的な手がかりの利用が不十分となり,さらに前頭葉からの抑制が低下し意味連合記憶の過剰活性化がおこるため,分裂病に特有な思考障害などの症状が出現するという仮説である(Maher 1987,Spitzer 1997).本研究は,意味記憶と作業記憶を事象関連電位を用いて評価する方法を確立して,それらの記憶機能と分裂病の臨床特徴との関連を明らかにすることを目的に行われた.初年度は,分裂病(DSM-IV)10名を対象に,事象関連電位のうち意味処理を反映するN400電位(Matsuoka et al.1999)を単語課題と反復課題を用いて計測し,それと思考障害評価尺度TDI(Johnston and Holzman 1979)によって数量化された分裂病性思考障害(山崎ら1998)との関連を検討した.意味記憶を反映するN400電位については単語課題でのひらがな文字と非読外国文字の間の引算波形からその頂点を同定しその潜時と振幅を,また,作業記憶と関連するN400反復効果については反復課題を用いて非反復文字と反復文字の間の刺激後300598msecの平均振幅差を求めた.その結果, N400潜時とTDIの「特異的言語表現」因子の間に有意の正相関(ρ=0.68,p.=0.030), N400潜時とTDI総得点の間で正の相関傾向(ρ=0.552,p=0.098), N400反復効果とTDI総得点の間で負の相関傾向(ρ=-0.552,p=0.098)を認め,分裂病性思考障害が意味記憶と作業記憶の障害と関連することが示唆された.事象関連電位を用いた先行研究において,寛解期の分裂病ではパターン認知を反映するNA電位と,意味・言語処理を反映するN400電位に特異な異常のあることを見出した.そこで,知覚,思考(言語),記憶など種々の認知機能領域にまたがって起こる分裂病の病態を統合的に把握するのを目的として,独自に開発したNA電位とN400電位を同時に評価する視覚性認知課題(単語課題,反復課題)を用いて,1.N400異常の原因;2.事象関連電位と、思考障害評価尺度(Johnstone and Holzman 1979)によって教量化した思考障害との関連を,同意の得られた分裂病患者15名を対象に検討した.NA電位とN400電位の各種パラメーターで検討したが,相互には有意の相関を認めなかったため,分裂病でのN400異常は,パターン認知の異常とは独立して起こっていることが示唆された.また,N400異常は,単語課題ではなく反復課題で顕著に認められたため,N400電位の発生機構ではなくN400電位の調整機構(反復プライミング)によって生じていることが明らかになった.次に,思考障害評価尺度の総得点とNA電位とN400電位の関連を検討したが,相互には相関を認めなかった.そこで,総得点の低い群と高い群に分けて検討したところ,総得点の高い群においてのみN400電位の直後反復効果と強い有意の相関を認めた.これらの結果より,分裂病の思考障害の一部が作業記億の障害に起因することが明らかになった.

横断的症状,縦断的経過,予後,治療反応性などから分裂病の異種性が指摘されているが,以上の事象関連電位での検討より基本的病態としての脆弱性(認知障害)自体も多次元的ないし異種的である可能性が支持された.各臨床特徴に対応する脆弱性指標を確立し,それら複数の生物学的指標を用いた脆弱性研究が今後重要となることを指摘した.事象関連電位を用いた先行研究において,寛解期の分裂病ではパターン認知を反映するNA電位と,意味・言語処理を反映するN400電位に特異な異常のあることを見出した.そこで,知覚,思考(言語),記憶など種々の認知機能領域にまたがって起こる分裂病の病態を統合的に把握するのを目的として,独自に開発したNA電位とN400電位を同時に評価する視覚性認知課題(単語課題,反復課題)を用いて,1.N400異常の原因,2.事象関連電位と思考障害評価尺度(Johnstone and Holzman 1979)によって数量化した思考障害との関連を,同意の得られた分裂病患者15名を対象に検討した.NA電位の各種パラメーターで検討したが,相互には有意の相関を認めなかったため,分裂病でのN400異常は,パターン認知の異常とは独立して起こっていることが示唆された.また,N400異常は,単語課題ではなく反復課題で顕著に認められたため,N400電位の発生機構ではなくN400電位の調製機構(反復プライミング)によって生じていることが明らかになった.次に,思考障害評価尺度の総得点とNA電位とN400電位の関連を検討したが,相互には相関を認めなかった.そこで,総得点の低い群と高い群に分けて検討したところ,総得点の高い群においてのみN400電位の直後反復効果と強い有意の相関を認めた.これらの結果より,分裂病の思考障害の一部が作業記憶の障害に起因することが明らかになった.横断的症状,縦断的経過,予後,治療反応性などから分裂病の異種性が指摘されているが,以上の事象関連電位での検討より基本的病態としての脆弱性(認知障害)自体も多次元的ないし異種的である可能性が支持された.各臨床特徴に対応する脆弱性指標を確立し,それら複数の生物学的指標を用いた脆弱性研究が今後重要となることを指摘した.