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中枢内一酸化窒素による血圧および交感神経活動の調整機序に関する研究

昨年度に引き続き、麻酔下ラットにおいてin vivoマイクロダイアリーシス法を用いて延髄孤束核(NTS)を透析灌流し、透析液中に入れたN-methyI-D-aspartate(NMDA)による刺激時の一酸化窒素(NO)の産生をNOxを測定することによりの交感神経活動を介する血圧調節機序についての検討を行い実験を終了した。すなわち、NMDA刺激によりNOが産生されそのNOを介して神経伝達物質である興奮性アミノ酸のグルタミン酸が遊離され血圧および心拍数減少に関与していることが明らかとなった。この結果は平成10年に開催された第21回日本高血圧学会、第17回国際高血圧学会、第71回アメリカ心臓協会学術集会で報告した。現在論文作成中である。現在、NTS内へのNO合成酵素遺伝子導入実験を行っているが遺伝子導入は成功しその成果は第63回日本循環器学会総会およびExperimental Biology'99に抄録が受理され発表予定である。また、慢性的にNO合成阻害を行った場合血管内皮からのNO産生が低下する機序よりも交感神経活動亢進による機序により血圧上昇が維持されることが報告されている。この機序に脳内レニン-アンジオテンシン系の亢進が関与していることを第21回日本高血圧学会、第17回国際高血圧学会、第71回アメリカ心臓協会学術集会で報告した。さらに、脳幹部スライス標本を用いた電気生理学実験においてNTS内エンドセリンの役割やコリン作動性神経細胞の役割を明らかにした(発表論文参照)。麻酔下家兎において脳幹部の一酸化窒素(NO)が反射性交感神経活動抑制を促進していることを報告した(業績論文参照)。また、麻酔下ラットにおいてin vivoマイクロダイアリーシス法を用いて延髄孤束核(NTS)内を透析灌流し、透析液中に入れたN-methyl-D-aspartate(NMDA)による刺激時の一酸化窒素(NO)の産生をNOXを測定することにより検討した。同様の刺激によりglutamate産生も生じるか否かを検討した。同様の測定をNO合成阻害薬であるNG-monomethyl-L-arginine methyl ester(L-NAME)投与下でも行った。透析中、血圧、心拍数をモニターした。その結果、NMDA刺激によりNOが産生され産生されたNOによりglutamateが産生されることがわかった。また、NMDA刺激により血圧、心拍数の低下が生じその低下の程度はL-NAME下で減弱したことからNO産生によるglutamate産生が血圧、心拍数低下反応に一部関与していることが示唆された(米国心臓協会学術集会で発表)。一方、in vitroラット脳幹部スライス標本を用いた実験ではendothelin-1がNTS神経細胞を興奮させglutamateに対する反応を増強することを観察した(日本高血圧学会、日本循環器学会、米国心臓協会学術集会などで発表)。また、ETA受容体拮抗薬により逆の反応が観察された。すなわち、内因性endothelin-1はETA受容体を介してNTS神経細胞を興奮させシナプス伝達を促進していると考えられる。さらにこの作用はnon-NMDA受容体拮抗薬でブロックされた。endothelin-1の作用とnon-NMDA受容体とのリンクが示唆された。
牛ウイルス性下痢ウイルスの持続感染に係るウイルス間相互反応と自然免疫制御の解明

牛ウイルス性下痢ウイルスは、自然免疫を誘導するウイルスと抑制するウイルスが混在するウイルス集団である。生物性状が相反するそれらウイルスが同じ培養細胞に感染すると、各ウイルスに特有の生物現象は消失するが、自然免疫は各ウイルスの影響を受けながら様々なレベルで起動していた。自然免疫反応が相反するこれらウイルスの同一宿主への感染は自然免疫に動的変化をもたらし、本病の持続感染性に関与していると推察される。牛ウイルス性下痢ウイルス株内に混在する生物性状が異なるウイルスの自然免疫制御の相異とウイルス間相互反応が関与すると考えられる持続感染性の分子基盤を解明することを目的として、それらウイルスを感染させた細胞のウイルス干渉能力と抗クイルス作用関連因子のmRNA解析を行った。まず、細胞変性効果を示さないウイルス株の中から、ニューカッスル病ウイルス(NDV)の増殖を増強し、水胞性口炎ウイルス(VSV)の増殖を干渉しないE^+ウイルスと、VSVの増殖を干渉するE-ウイルスを単離し、クローニングによってそれぞれを純化した。培養細胞1個あたりウイルス1粒子が感染するように各ウイルスを牛精巣細胞に接種し、感染細胞内のインターフェロン(IFN)産生に関与するmRNA量を経時的に測定するとともに、VSV干渉能力の持続性を経日的に観察した。その結果、E-ウイルス接種6時間後から、Mx-1、OAS-1、bISG15などの抗ウイルス作用関連因子のmRNA量が顕著に増加したが、IFN-βやIFN調節因子IRF-3のmRNA量は陰性対照と同等レベルであることがわかった。また、E-ウイルス感染細胞は少なくとも14日間に亘ってVSVの増殖を強固に干渉した。E^+ウイルス感染細胞における抗ウイルス作用関連因子のmRNA量は陰性対照のそれと変わらず、重感染したNDVの増殖を増強し、VSVを干渉しなかった。以上より、牛ウイルス性下痢ウイルスの同一株内に自然免疫制御能が相反するウイルスが混在することが明らかとなり、それらの混在比とウイルス間相互反応が持続感染性や宿主の免疫等に影響を及ぼす可能性があることが明らかとなった。また、E^-ウイルスが誘導する抗ウイルス作用にIFN非依存性の経路が存在する可能性もあると考えられた。同一株内に混在する生物性状の異なる牛ウイルス性下痢ウイルス(準種)は、宿主の自然免疫能に及ぼす影響がそれぞれ相反するため(平成22年度本研究成果)、株内の準種の共存とその動態が本疾病の持続感染や病態多様性に関与すると推定される。そこで、生物性状の異なる準種が培養細胞に共感染または重感染したときの抗ウイルス作用関連因子Mx-1のmRNAを測定し、ウイルス準種間相互反応を解析した。E^+ウイルスに様々な比でE^-ウイルスを混ぜ、MOI=2以上で培養細胞に共感染させ、Mx-1のmRNAを定量したところ、ある一定量のE^-ウイルスが含まれるとMx-1が発現するが、両ウイルス間で100倍以上の量的な差があると、Mx-1のmRNAが検出できなくなった。従って、自然免疫制御能が相反するウイルスが共存する場合、その混在割合によって培養細胞の抗ウイルス作用が大きく変動すると考えられた。次に、E^+ウイルスまたはE^-ウイルス感染細胞に細胞病原性(CP)ウイルスを重感染させ、細胞変性効果(CPE)有無とMx-1のmRNA定量を実施したところ、いずれもCPウイルスによるCPEは抑制されたが、前者では細胞病原性ウイルスによる自然免疫の誘導が、後者ではE^-ウイルスによる自然免疫誘導能のわずかな低下が確認された。従って、生物現象を指標とした干渉は成立しているものの、重感染ウイルス由来の自然免疫制御能が発揮あるいは影響を受けている可能性があり、準種の混在が細胞の抗ウイルス作用に与える影響は多様である可能性が示唆された。同種干渉時の各準種の複製状況を知るため、ウイルス遺伝子型を識別可能な定量的RT-PCR法を確立した。非細胞病原性の牛ウイルス性下痢ウイルスは、宿主細胞のインターフェロン誘導性遺伝子群(ISGs)の発現を抑制するウイルスと、強く誘導するウイルス(準種)の両方を含むウイルス集団であること、持続感染牛が致死性の粘膜病を発症したときに体内に出現する細胞病原性ウイルスはISGsを誘導するウイルス(準種)であることを明らかにした(平成22年度本研究成果)。また、それら準種の混在程度によって宿主細胞の抗ウイルス活性も様々に変動することが判明し(平成23年度本研究成果)、ウイルス株を構成する準種の量的変動が複雑な病態に関与している可能性が推察された。一方、初めに感染したウイルスが後から感染する同種ウイルスの生物現象の発現を阻止する同種干渉が古くから知られるが、抗ウイルス活性を抑制する準種も同種干渉を示すという矛盾が生じ、ウイルスー宿主相互反応に別のメカニズムが存在する可能性が予想された。そこで、本研究で確立したウイルス遺伝子型識別定量的RT-PCR法(平成23年度本研究成果)を応用して同種干渉におけるウイルス複製及びISGsの発現を解析した。その結果、後から感染するウイルスに特有の生物現象は阻止(干渉)されるが、そのウイルスの細胞内侵入とウイルスRNA複製は成立し、抗ウイルス活性も起動していることが判明した。

また、準種を用いたリバースジェネティクス系を確立するとともに、抗ウイルス活性の制御に4種類のウイルス蛋白のいずれかが関係している可能性が高いことが分かった。牛ウイルス性下痢ウイルス感染および持続感染の病態は、同種ウイルスであるが抗ウイルス活性制御の異なる準種の重感染を許容することによる自然免疫の失調が関与している可能性があると推察された。また、自然免疫制御や病原性の解明にリバースジェネティクス系の利用が有効であることが確認された。同一株内に生物性状の異なる同種ウイルスが混在したときの抗ウイルス作用の変動が明らかになり、ウイルス間相互反応と自然免疫制御の関連性が明らかになりつつある。また、同種ウイルス干渉時の各ウイルスの複製状況を知るために各ウイルスRNAを識別可能な定量的RT-PCRを確立したことから、細胞内のウイルス複製パタンと自然免疫制御機構の相関解析が可能となり、より詳細なウイルス間の相互干渉の分子メカニズムの解析が可能となっており、おおむね当初計画通りに進展している。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成23年度に確立した重感染させた準種のRNAを識別する定量的RT-PCRを用いて、同種干渉時に細胞内に共存する各ウイルスの複製量を調べるとともに、抗ウイルス作用関連因子のmRNAの動態、分泌された1型IFNの定量と併せて総合的に解析し、当初計画とおり本ウイルスの持続感染および宿主に及ぼす影響をより詳細に解析する予定である。また、平成24年度にリバースジェネティクス法を用いたウイルス作成を重点的に実施し、持続感染あるいは干渉現象や自然免疫制御に関与する遺伝子領域の特定、株内ウイルス構成が宿主細胞に及ぼす影響の解析に展開する。
骨吸収抑制薬ビスホスホネートの炎症・壊死作用と抗腫瘍作用に関する研究

強力な骨吸収抑制薬であるビスフォスフォネート(BP)は骨ハイドロキシアパタイトに強い親和性を持つため選択的に骨に集積する.骨に結合したBPsは,骨吸収の過程で破骨細胞に取り込まれ,アポトーシスを誘導する事により骨吸収抑制作用を示すと言われている.その強い骨吸収抑制作用は,前立腺癌や乳癌のような骨転移性腫瘍,骨粗鬆症,骨ページェット病,骨形成不全症および多発性骨髄腫などの骨吸収亢進性疾患に広く応用され,現在世界中で2億人の患者に投与されている.しかしながら,'顎骨壊死とそれによる顎骨の露出'という予期せぬ副作用が最近続発し,ここ数年で数千人の発症が報告されている.BPは側鎖にアミノ基を含む窒素含有BP(NBP)と窒素非含有BP(non-NBP)の2種類が存在し,NBPは強力な骨吸収抑制作用を有すが,顎骨壊死の多くはNBPにより発症する.一方,non-NBPの骨吸収抑制作用は微弱であるが,顎骨壊死の報告はほとんどない.私達のこれまでの研究によりNBPの引き起こす炎症・壊死はnon-NBPにより抑制されるという結果を得ている.本研究では顎骨壊死モデルマウスの作製することにより,NBP+non-NBPの併用投与による顎骨壊死の抑制および治療についての効果をモデルマウスにて検討する事が可能となる.しかしながら,マウスの顎骨における骨髄は非常に少なく,未だ成功には至っていないが,顎骨に限らず,他部位での骨壊死モデル作製も目指して行く.また,前立腺癌細胞のPC-3を用いてBPの抗腫瘍作用をNBPおよびnon-NBPの併用投与による効果を検討した.まだこの実験に対して考察の途中であるが,NBP+non-NBPの抗腫瘍作用が明らかにすることにより,NBPとnon-NBPの併用は顎骨壊死の予防に加えて,骨に転移する癌の治療にも応用できることになり,その意義は極めて大きいと考える.強力な骨吸収抑制薬であるビスフォスフォネート(BP)は骨ハイドロキシアパタイトに強い親和性を持つため選択的に骨に集積する.骨に結合したBPsは,骨吸収の過程で破骨細胞に取り込まれ,アポトーシスを誘導する事により骨吸収抑制作用を示すと言われている.その強い骨吸収抑制作用は,前立腺癌や乳癌のような骨転移性腫瘍,骨粗鬆症,骨ページェット病,骨形成不全症および多発性骨髄腫などの骨吸収亢進性疾患に広く応用され,現在世界中で2億人の患者に投与されている.しかしながら,'顎骨壊死とそれによる顎骨の露出'という予期せぬ副作用が最近続発し,ここ数年で数千人の発症が報告されている.BPは側鎖にアミノ基を含む窒素含有BP(NBP)と窒素非含有BP(non-NBP)の2種類が存在し,NBPは強力な骨吸収抑制作用を有すが,顎骨壊死の多くはNBPにより発症する.一方,non-NBPの骨吸収抑制作用は微弱であるが,顎骨壊死の報告はほとんどない.私達のこれまでの研究によりNBPの引き起こす炎症・壊死はnon-NBPにより抑制されるという結果を得ている.本研究では顎骨壊死モデルマウスの作製することにより,NBP+non-NBPの併用投与による顎骨壊死の抑制および治療についての効果をモデルマウスにて検討する事が可能となる.しかしながら,マウスの顎骨における骨髄は非常に少なく,未だ成功には至っていないが,顎骨に限らず,他部位での骨壊死モデル作製も目指して行く.また,前立腺癌細胞のPC-3を用いてBPの抗腫瘍作用をNBPおよびnon-NBPの併用投与による効果を検討した.まだこの実験に対して考察の途中であるが,NBP+non-NBPの抗腫瘍作用が明らかにすることにより,NBPとnon-NBPの併用は顎骨壊死の予防に加えて,骨に転移する癌の治療にも応用できることになり,その意義は極めて大きいと考える.
細菌付着を減弱するジフテリア菌表層糖脂質誘導体を用いたバイオフィルム制御剤の開発

従来の殺菌による口腔バイオフィルム制御から、マトリックスを標的とした抗菌成分に頼らない新しい制御法への戦略の転換の必要性を提言してきた。機能性糖脂質ビザンチンは口腔細菌種に対する殺菌効果はないが、細菌の付着を減弱し、バイオフィルムを剥離しやすくする特性を有する。ビザンチンによる口腔バイオフィルム制御の実用化に向けて、歯面に塗布したときの抗バイオフィルム効果について、ex vivoモデルを用いたメカニズム解明とラットモデルを用いた実証試験を行う。この「殺さず、剥がれやすい」バイオフィルム制御材の開発により、単なる齲蝕予防のみならず、要介護高齢者を支える家族の口腔ケアの省力化も実現する。
HIV-1宿主域の分子基盤に関する基礎研究

HIV-1の宿主域は極めて狭く、ヒトとチンパンジーにしか感染・増殖せず、ヒトにのみエイズを発症させる。本研究は、感染個体内におけるHIV-1の複製と病原性発現機構の理解を目指し、この障壁となっているウイルス宿主域の分子基盤を解明しようとするものである。このために、本研究では、プロトタイプマカクザル指向性HIV-1から細胞馴化や遺伝子工学的改変によって得られた改良型ウイルスを系統的かつ網羅的に解析した。我々の解析では、マカクザル(カニクイザルやアカゲザル等)細胞におけるウイルス増殖能の向上をもたらす適応変異はgag-CA、pol-INおよびenv-SU領域のものに限られていた。また、computer-assisted mutagenesisにより作製された変異のうち有効なものはgag-CA領域のみに存在していた。これらの変異(gag-8CA、pol-INおよびenv-SU領域内変異)を全て持つウイルスは細胞レベルではSIVmac239(マカクザル病原性標準株)に匹敵する増殖能を示した。これらのウイルスを用いたカニクイザルへの感染実験を共同研究として始めているが、良好な結果を得つつある。解析した有効な変異のうち、gag-CAの全てとenv-SUの一つは宿主域に直接的に関与しているが、他の変異は細胞種に依らずウイルス複製能自体を向上させるものであった。gag-CA内変異はウイルス抑制因子であるTRIM5αと密接に関わっており、僅かなCAの構造変化がマカクザル細胞でのHIV-1複製量に大きく影響していることが明らかになった。特筆すべきことに、pol-IN領域の変異はアミノ酸ではなくコドン配列依存性の効果を示す新しいタイプのものであった。今後のウイルス学的研究の新展開が期待できる。サル細胞での複製・増殖に適化したHIV-1クローンを解析し、要約以下の成果を得た。ウイルス蛋白質の機能・構造解析に基づくゲノムの遺伝子工学的改変とサル細胞内複製過程で生ずる適応変異のゲノムへの導入とを適宜組合わせ、カニクイザルおよびアカゲザル由来細胞株においてSIVmac239に比肩できる増殖能を示すMN4Rh-3(X4ウイルス)とMN5Rh-3(R5ウイルス)の構築に成功した。これらのクローンでは、Gag-CA(三箇所の小領域)とVif(全体)をコードするゲノム領域が試験管内で改変され、さらに、サル細胞で高頻度に生じるPol-IN(C末端領域)とEnv-SUの適応変異が導入されている。これらのEnv-SU適応変異はウイルスエントリー効率を顕著に増強させるが、構造解析の結果はこの観察と極めて良く一致する。IN適応変異は極めて狭い領域に集中して起こっており、その効果について現在詳しく解析中である。MN4Rh-3はカニクイザルPBMCで効率良く増殖したが、アカゲザルPBMCではほとんど増殖しなかった。MN4Rh-3はカニクイザルTRIM5αの抗ウイルス作用を回避しているが、アカゲザルTRIM5αを抑制することができないので、これが原因と考えられる。アカゲザルに適化するためにはGag-CAの更なる改変が必要であろう。MN4Rh-3よりサル細胞での増殖能が格段に劣るウイルスクローン(MN4-5S)であってもカニクイザル個体に持続感染するので、MN4Rh-3の個体内複製効率や病原性が注目され、現在、感染実験が進行中である。
Mgの結晶ランダム・微細化により室温でのねじ転造を実現するねじり戻し調製法の開発

ねじり戻し変形を与えることによりAZ31BおよびAZ91Dマグネシウム合金の結晶方位がランダム化し、押出しによる異方性が緩和される。また、最適なねじり戻し調製を施すことにより、AZ31BおよびAZ91Dマグネシウム合金丸棒を室温にて転造加工し、良好なM8ねじを作製することに成功した。室温転造したAZ91Dマグネシウム合金ねじに、423K,460.8ksの時効処理を施すことにより、均一な硬さ分布が得られた。ねじり戻し変形を利用したマグネシウム素材の調製による新しいねじ転造プロセスを開発することを目的として、室温ねじ転造を実現するランダムで微細なミクロ組織を作り込む最適なねじり戻し調製条件を確立した。ねじり戻し加工のパラメータの中で最も重要な加工速度(1, 10, 20rpm),回転角度(180, 360, 720, 1080°)を組み合わせたAZ91マグネシウム合金のねじり戻し加工を実施した。得られた形材のミクロ組織や硬度,結晶配向から、最適なねじり戻し加工条件として加工速度1rpm,回転角度720°を選択した。また、最適な条件の下でねじり戻し調製した直径7.1mmのAZ91マグネシウム合金形材に対し、回転速度100rpm,押付圧力10MPaにて室温転造を施したM8メートル並目ねじは、JISの寸法規格を満足すると共に、ねじの山や谷にクラックなどの欠陥がない健全品であることを確認した。ねじり戻し変形を利用したマグネシウム素材の調製による新しいねじ転造プロセスを開発することを目的として、種々の温度や回転速度でねじり戻し加工した後、室温にて転造したAZ91Dマグネシウム合金ねじのミクロ組織や機械的性質を調査した。最も速いねじり回転速度である25rpmで加工したねじり戻し加工材のミクロ組織は、動的再結晶による微細化が顕著となる試料の外周部において約8μmの微細組織が得られた。なお、658K以下の温度でねじり戻し加工した試料には、β-Mg17Al12相の晶出が認められた。ねじの山部・谷部の硬度はねじり回転速度によらずほぼ一定の105HVとなった。この硬度は市販の受入れ材よりも10HVほど高い。最適な条件でねじり戻し調製した後、室温転造したM8メートル並目ねじは、外径・内径・有効径などのJISの寸法規格を満たすと共に、山部・谷部にクラックなどの欠陥がない健全品であることを確認した。ねじり戻し変形を利用したマグネシウム素材の調製による新しいねじ転造プロセスを開発することを目的として、平成27年度は種々の温度や回転速度でねじり戻し加工した後、室温にて転造したAZ91Dマグネシウム合金ねじの結晶構造や機械的性質を調査した。最も大きなねじり回転速度25rpmで加工したねじり戻し加工材の結晶構造は、動的再結晶による微細化が顕著となる試料の外周部において、より広範囲で強い結晶方位のランダム化が確認された。なお、結晶ランダム化に対するねじり戻し温度(523,548,573,623,678K)やねじり回転角度(180,360,720,1080°)の依存度は、ねじり回転速度のそれよりも小さい。室温転造したねじは表面付近において高い硬度を示す不均質な分布となるが、423K,最長345ksの時効処理を施したねじは、ねじ山の先端から中心部にかけて均一で高い硬度分布が得られることがわかった。これまでの合計3ヶ年の研究期間を通じて、マグネシウムの室温ねじ転造を実現するランダムで微細なミクロ組織を作り込むねじり戻し調製条件を確立すると共に、それによって製造したねじはJISの寸法規格を満足し、欠陥のない健全品であることを確認した。ねじり戻し加工のパラメータの最適化により、室温にて健全なねじ転造を実現したことから、研究は概ね順調に進展していると言える。X線回折により組織のランダム配向化は確認できているものの、メカニズムの解明までには至っていない。SEM/EBSPを用いた、ねじの局所領域における結晶方位解析を行い、その結果をねじり戻しねじ転造の加工条件の探索や、ねじの機械的性質の向上へとつなげていく必要がある。材料加工・組織制御平成27年度は平成26年度の研究において不十分な、ねじり戻し変形に伴うランダム・微細結晶の形成機構を、結晶方位,結晶粒径,結晶粒形状の因子から明らかにする。得られた知見から、より高品質なねじを製造するための条件設定に対する指針を得る。製造したねじの機械的性質や表面性状について、ねじり戻し調製なしのそれらと比較すると共に、JIS規格の標準品と照合する。また、ねじり戻し調製転造したねじに423K,最長3456ksの時効処理を施し、加工硬化と時効析出硬化を最大限発揮したねじの強度特性を明らかにする。

ねじり戻し加工のパラメータの最適化により、室温にて健全なねじ転造を実現したことから、研究は概ね順調に進展していると言える。しかしながら、交付申請書に記載した加工パラメータである、加工モードについては検討が及んでいない。また、ねじり戻し調製を経て室温転造したねじのミクロ組織や硬度分布などの調査とその解析に不十分な点がある。平成26年度は、平成25年度の研究において検討されていないねじり戻しパラメータである、加工モードの影響についてまずは実験する。また、ねじり戻し調製した室温転造ねじの特性の調査を実施し、得られた知見から、より高品質なねじを製造するための条件設定に対する指針を得る。また、ねじり戻し加工に伴うランダム・微細結晶の形成機構を、結晶方位,結晶粒径,結晶粒形状の因子から明らかにし、マグネシウムの冷間加工性の改善原因を探る。平成25年度分直接経費の使用状況の確認が不十分だったため、67円の残金を平成26年度へ繰り越してしまうことになった。直接経費67円を平成26年度へ繰り越すことによって、平成26年度以降の研究費の使用計画に変更が生じることはない。
インド中世哲学史におけるマンダナミシュラの言語論と聖典解釈学の交差

報告者は、本研究の中心課題であるマンダナミシュラ著作『命令の分析』の講読研究会を行った。研究会は、九州大学片岡啓准教授の指導の下に定期的に行った。テキストの邦訳は、大体全体の三分の二に至ったところであり、当初予定していた全訳にはまだ及んでいないが、今後も氏と研究会を開催しながら、全訳を目指す予定である。今年度、九州大学以外で行った研究活動は、以下の通りである。5月29日6月2日、ウィーン科学アカデミーにて、『シュローカヴァールッティカ』文意論の章及びその注釈の集中講読研究会に参加した。7月15日17日、京都大学にてワークショップに参加し、シヴァ教の言語理論についてテキスト講読と発表を行った。7月17日9月1日、インドのフランス極東学院ポンディシェリ支部において、『ブラフマンの立証』と『三宝の考察』の講読研究会を行った。当地の研究者の指導を受けながら、マンダナの特に聖典解釈学を背景とした哲学を精察し、また正統シヴァ派シュリーカンタの言語理論を明らかにすることを試みた。12月1820日、ウィーン科学アカデミーにおいてSAPHALA Workshopに参加し、古代から近代までの文法学派の言語理論を代表するスポータ理論について発表した。2月3日18日、ポンディシェリより研究者を招聘し、九州大学において、マンダナの哲学に大きな影響を与えた5世紀の文法学者バルトリハリの著作『文章単語論』の研究会を行った。その後、筑波大学を訪問し、『文章単語論』『ブラフマンの立証』の研究会を行った。3月56日、東京外国語大学ILCAA小倉智史博士とともに、京都大学ユーラシア文化研究センター羽田記念館にて、International Workshop on pre-Modern Kashmir 2018を企画・開催した。29年度が最終年度であるため、記入しない。報告者は2015年4月より九州大学で片岡啓准教授の指導の下、マンダナ著作『儀軌の分析』の翻訳作業を開始した。同時に、京都大学のDiwakar Acharya准教授との研究会をスカイプによって継続し、マンダナ著作『ブラフマンの立証』の翻訳作業を行った。当該二文献の翻訳と分析は、報告者の研究課題の要であり、今年度一年間を通して数多くの進展があった。この作業と並行してさまざまな新たな活動が入った。報告者は2015年5月にアテネの哲学学会で発表を行い、それを評価され、10/6-12/9の期間Elisa Freschi博士とともにウィーンアカデミーで共同研究を行った。滞在期間中報告者は、アカデミーおよびウィーン大学の研究者と、さまざまな講読研究会を行った。また、三日間のワークショップをアカデミーで主催し、インド言語理論における音素の文意との関連を探った。本ワークショップの成果については、来年度印度学仏教学学会にて発表予定である。また、ウィーン大学にて講演を行い、聴講者からさまざまな質問と好評価を得た。報告者の研究の柱である聖典解釈学に携わる研究者は世界的に見ても小数であるが、ウィーンはその数少ない研究拠点である。この滞在によって、マンダナ研究をする上で不可欠なウィーンの研究者との意見交換が実現した。マンダナのもうひとつの著作『錯誤の分析』における誤謬論は、彼の言語論・知覚論と不可分の関係にある。片岡准教授の科学研究費助成事業の一環として、報告者はマンダナの錯誤論に多大な影響を受けたとされるバッタジャヤンタの著作のテキスト校訂を行う研究会に参加し、未だ僅かな研究しかなされていない『錯誤の分析』に取り組む足がかりを作った。以上のように、マンダナおよび言語論に関連する問題提起を広く行った一年となった。国内外の多くの研究者との関わりの中で、自身の研究の成果と課題を明らかにした。申請時点では予定していなかったが、以下の非常に重要な進展が新たにあった。1) 9/13-16、訪日中のハンブルク大学Harunaga Isaacson教授、オックスフォード大学Alexis Sanderson教授を中心に、筑波大学で「Tsukuba Intensive Sanskrit Reading 2015」が開催された。報告者はこのワークショップの第三日を担当し、『錯誤の分析』の資料提供および邦訳・英訳の試訳を公開した。両教授および出席者の数多くの有益な指摘の下、マンダナの誤謬論のさまざまな問題点が明らかになった。2)報告者の研究のひとつの柱であるインド言語論は、中世以降インド北西部のカシュミールにおいて、シヴァ教と関連し合いながら新たな発展を遂げる。報告者は、自身の研究の新たな方向性のひとつとして、文献学の観点から見逃されがちな「地域性」の究明を掲げ、京都大学特別研究員の小倉智史博士と協力して、Sanderson教授を基調講演者として招待し、9/23-24「International Workshop on Pre-modern Kashmir 2015」を開催した。文献学や歴史学といった異なる分野の研究者がひとつのテーマで議論するこのワークショップは、参加者・発表者から高い評価を受けた。これにより、報告者がマンダナの言語哲学の付随要素として陰に行ってきた、言語を世界の根源と見做す思想の考察、そして「音」と「声」に関する分析が、飛躍的に進展した。3)報告者は、インドで開催された文法学のワークショップ、及びタイのMahidol Universityが主催した国際サンスクリット合宿に参加し、文法学および仏教側からの認識論の新たな知見を得た。

数多くの国内外の研究者との関わりの中で、自身の研究の成果と課題を明らかにした。報告者は、昨年度に引き続き九州大学インド哲学史研究室に所属し、片岡啓准教授の指導の下、中世インドの哲学者マンダナミシュラの著作『命令の分析』の翻訳作業を行ってきた。『命令の分析』は前半部分の講読が終了し、後半部に入ったところで、海外出張の時期を除き順調に進んでいる。読書研究会は毎週継続して行われ、多くの進展があった。それとともに、今年度は以下の国内外の活動が行われた。報告者はポートランド滞在中、6月にオーストリア・ウィーン科学アカデミーで開催された研究会に参加した。これは、6世紀のミーマーンサー学派の哲学者クマーリラバッタの著作『シュローカヴァールッティカ』文意論の章及びその注釈の集中講読会であり、アカデミーの研究者が主催し、ケンブリッジ大学の学生が中心となって読み進める形で進められた。また、ウィーンでの研究会の直前に、報告者はドイツのライプツィヒ大学を訪れ、現地の研究員とともに同じくクマーリラバッタの著作の研究会を行った。ケンブリッジ大学では11月にインド言語理論・文意論に関するコロキアムが開催され、報告者は発表者として招待を受けた。古代から中世にかけてのさまざまな哲学者の説いた言語理論に関する研究発表と、『シュローカヴァールッティカ』とその注釈の講読研究会が行われ、言語哲学を研究する多くの研究者がさまざまな国から集まった。中世インドの言語論では、文意理解の根拠が、1音素、2単語、3語意、4文のどれであるかが盛んに議論されてきた。報告者はこの四立場に、音素という切り口から接近し、1を支持した9世紀カシュミールの学者ジャヤンタの『論理の花房』、3を支持したクマーリラの『シュローカヴァールッティカ』、及びヴァーチャスパティの『真理の滴』のそれぞれの思想を、4を支持したバルトリハリ・マンダナと比較した。申請時点では予定していなかったが、以下の重要な研究の進展があった。1)報告者は、2016年5月7月にかけて、アメリカオレゴン州ポートランドにて研究活動を行い、『三宝の考察』の集中研究会を行った。このテキストは、二元論を奉じる正統シヴァ派の哲学者シュリーカンタ(12世紀頃)が著したものであり、言語様態論や森羅万象の原因としての言葉についての多くの議論がなされている。特に概念作用と言葉の精髄の滴である「ビンドゥ」を言語の質料因として論じており、シヴァ派の言語理論が5世紀の文法家であり哲学者であるバルトリハリの哲学から、どのように発展してきたのかを考察するうえで、非常に多くの手がかりを残す。報告者はこれまでシヴァ教一元論の言語理論を追ってきたが、この研究会を切掛けに、『三宝の考察』の翻訳研究に方針を転換し、翻訳作業を継続することとなった。この研究会の結果は、2016年7月に行われた横地優子教授の科学研究費助成事業(基盤研究B)「ヴィシュヌ教からシヴァ教へーインド中世の始まりにおける宗教文化の転回ー」のワークショップ(講読研究会)で発表し、また7月末に開催された第27回西日本インド学仏教学会学術大会(九州大学)にて発表した。2)報告者は2017年2月3月半ばにかけて、インドのフランス極東学院ポンディシェリ支部にて研究活動を行った。
違和感のない操作が可能な全方向移動パワーアシスト制御システムの研究

本年度はまず,昨年度に引き続き全方向移動機構であるキャスタ型機構の解析を行った,旋回時に振動およびモータ出力上昇が発生する問題について,昨年度の報告では,車輪に作用する摩擦力を解析し改善手法を導出したが,本年度はこの問題をタイヤ工学におけるスリップ角と横力によって説明できることが明らかになった.またこの関係性から同様に改善手法を導出し,検証実験では旋回時のモータ出力を大幅に軽減できることが確認できた.しかし,並進時に操舵軸のトルク(操舵トルク)がほぼ零であるのに対し,旋回時には発生している問題も確認できた.追加で行った実験結果から,路面状況により余分に発生する操舵トルクは異なり,車輪角度を適切に変化させることで並進時並みに操舵トルクを低減可能であることがわかった.しかし,時々刻々変化する路面状況を推定し対応するのは困難であるため,操舵トルクを用いた車輪角フィードバック制御等による対処が現実的であると言える.本年度は,提案手法だけでも十分な改善結果が得られたため,ここまでは行わなかった.次に,パワーアシストの応用性を検証するために,全方向移動ベッドを用いて操作実験を行った.実験は,車いすにて構築されたシステムをベッドに搭載し,前後左右,旋回の基本的な動作と,実使用環境を想定した廊下の走行を,操作者の意図推定手法を用いなし暢合と用いた場合,さらにパワーアシストが無く重い状態でそれぞれ実施した.結果から,パラメータの調節が必要であるものの,従来のシステムを他機器へも直接応用可能であり,操作意図推定手法により操作性の改善効果が得られることがわかった.また,パワーアシストが無い場合は重く操作しにくいものの,車両の挙動を把握しやすく操作性は良好であったとの結果が得られた.このことから,操作者にとって挙動を把握しやすいシステムを実現することで更なる操作性改善が可能になると考える.前半の機構解析に時間を要したため,パワーアシストの操作性に関する検証実験を行うための十分な時間が確保できなかった.パワーアシストシステムのように,人を対象にした実験では,毎回同じ結果が得られないことが問題として挙げられる.これに対し,人を含むシステムのモデル構築などができれば,シミュレーションによる検証も可能になると考える.さらに,操作者の慣れも問題として挙げられる.長期的に実験を行うと,被験者の慣れの影響が現れるため,今後対処が必要になると考える.本年度は,まず,全方向移動ロボットのパワーアシスト制御において違和感のない操作を実現するにあたり問題となっていた,移動機構が原因で車両旋回時に生じる挙動の問題について研究を行った.具体的には,キャスタ型の移動機構を用いた全方向移動ロボットにおいて,旋回時に車輪と路面間の摩擦などにより車体に上下振動が発生し,さらにモータ出力も上昇するということである.これに対し,車輪に生じる摩擦力について解析を行うことで,一般的に用いられている運動学モデルにより導出される車輪角度に問題があることが判明した.また解析の結果から,車輪角度を修正することで摩擦の影響を最小限に抑制可能であることがわかり,新たなモデルを導出した.また実験により,上下振動が発生しなくなることが確認でき,モータ出力も低減できていることが確認された.次に,「違和感のない操作」について調査を行った.パワーアシスト制御の最適なパラメータは人により異なり,自動調節が可能なシステムが必要となる.そこでパラメータ調節の目標を明確にするめに,数名の被験者にて,事前に制御パラメータを操作しやすいように手動で調節してもらい,操作実験を行った.結果から,加減速時のロボットの軌道がジャーク最小軌道に従う傾向にあることが分かった.人が手をある点から異なる点へ移動させるとき,その軌道はジャーク最小軌道となることが従来研究からわかっている.従来研究は人が腕を動かす動作のみ解析されており,人が歩行した場合については述べられていなかった.今回の結果から,人の歩行が伴う場合にロボットの軌道が加減速時にジャーク最小軌道に沿うことが判明した.以上より,違和感のない操作の評価は,加減速時のロボットの軌道に着目して行えばよいことが分かった.本年度はまず,昨年度に引き続き全方向移動機構であるキャスタ型機構の解析を行った,旋回時に振動およびモータ出力上昇が発生する問題について,昨年度の報告では,車輪に作用する摩擦力を解析し改善手法を導出したが,本年度はこの問題をタイヤ工学におけるスリップ角と横力によって説明できることが明らかになった.またこの関係性から同様に改善手法を導出し,検証実験では旋回時のモータ出力を大幅に軽減できることが確認できた.しかし,並進時に操舵軸のトルク(操舵トルク)がほぼ零であるのに対し,旋回時には発生している問題も確認できた.追加で行った実験結果から,路面状況により余分に発生する操舵トルクは異なり,車輪角度を適切に変化させることで並進時並みに操舵トルクを低減可能であることがわかった.しかし,時々刻々変化する路面状況を推定し対応するのは困難であるため,操舵トルクを用いた車輪角フィードバック制御等による対処が現実的であると言える.本年度は,提案手法だけでも十分な改善結果が得られたため,ここまでは行わなかった.次に,パワーアシストの応用性を検証するために,全方向移動ベッドを用いて操作実験を行った.実験は,車いすにて構築されたシステムをベッドに搭載し,前後左右,旋回の基本的な動作と,実使用環境を想定した廊下の走行を,操作者の意図推定手法を用いなし暢合と用いた場合,さらにパワーアシストが無く重い状態でそれぞれ実施した.結果から,パラメータの調節が必要であるものの,従来のシステムを他機器へも直接応用可能であり,操作意図推定手法により操作性の改善効果が得られることがわかった.

また,パワーアシストが無い場合は重く操作しにくいものの,車両の挙動を把握しやすく操作性は良好であったとの結果が得られた.このことから,操作者にとって挙動を把握しやすいシステムを実現することで更なる操作性改善が可能になると考える.本年度は主に,パワーアシスト制御よりも移動機構の問題点に重点を置いて研究を行った.移動機構の問題を優先した理由は,パワーアシスト制御を改善できたとしても,移動機構により車体挙動に乱れが発生すると操作性が悪いと判断されかねないためである.これにより予定に遅れが生じたものの,操作性の評価基準を明確化できたことである程度遅れを取り戻すことができた.前半の機構解析に時間を要したため,パワーアシストの操作性に関する検証実験を行うための十分な時間が確保できなかった.これまでの研究で車輪機構の影響による操作性の悪化の問題が改善できたため,今後は,明確化した操作性の評価基準を用いた制御パラメータ自動調節及び学習システムの構築を目指す.研究計画では来年度までに,全方向へ対応可能なシステムの構築を行う予定であったが,まずは最も頻繁に使用する直進方向への操作に対してシステムの構築及び実装を行う.その後,直進時のシステムを横方向や旋回方向へ直接応用可能であるか検討を行い,必要に応じて改善策の検討を行う.パワーアシストシステムのように,人を対象にした実験では,毎回同じ結果が得られないことが問題として挙げられる.これに対し,人を含むシステムのモデル構築などができれば,シミュレーションによる検証も可能になると考える.さらに,操作者の慣れも問題として挙げられる.長期的に実験を行うと,被験者の慣れの影響が現れるため,今後対処が必要になると考える.
ヒト細胞のヒ素化合物感受性に関与する遺伝子の探索と解析

1.ヒ素耐性ヒトがんKAS細胞での遺伝子の発現を調べ親株KB-3-1細胞と比較したところ、ABCトランスポータースーパーファミリーのメンバーであるABCB6の発現が亢進していた。ABCB6cDNAをKB-3-1細胞にトランスフェクトしてABCB6を発現している細胞、KB-B6を作製した。KB-B6はヒ素、シスプラチンに耐性であった。KB-B6細胞へのシスプラチンの蓄積は親株に比べ低下していた。KB-B6細胞より単離したミトコンドリアへのシスプラチンの蓄積を調べると、KB-3-1細胞から単離したミトコンドリアに比べ蓄積が有意に低下していた。PtのDNA adductを比べると、KB-B6細胞でゲノムDNA、ミトコンドリアDNA両方のDNA adductの減少がみられた。これらの結果はKB-B6細胞ではABCB6が細胞膜でも発現してシスプラチンを細胞外に排出していることを示唆しており、現在、ABCB6の細胞内局在部位を調べている。2.ヒ素に対する耐性細胞に賦与することが知られてるABCトランスポーター、MRP1について輸送機構を解析した。MRP1のヌクレオチド結合領域に存在するSignature sequenceに変異(G771D,G1433D)を導入することによりこの保存された配列の機能を調べた。MRP1のSignature sequenceがATPの加水分解に関与しMRP1の輸送能に重要であることが確認された。MRP1によるビンクリスチンなどの抗癌剤の輸送にはGSHが必要であることが知られている。しかしながらGSHがMRP1にどのような作用をするかよく判っていない。Dual expressionvectorを用いてMRP1のN末側、C末側を同時に昆虫細胞に発現させ、トリプシンによる限定加水分解を行うことによりGSHの作用を調べた。GSHはMRP1がその輸送基質と結合する部位の立体構造を変化させて、基質とMRP1の結合部位を促進するように働くことを示唆する結果を得た。ヒ素化合物はAPLのみならず、骨髄腫、骨髄異形成症候群、ATL等にも有効であることがわかり、さらに固形腫瘍に対しても臨床試験が行われている。しかしながら、初回治療時からヒ素に反応しない細胞や治療している間に耐性になる細胞が出現しヒ素による治療を困難にしている。我々はヒト類表皮癌KB細胞から、ヒ素耐性KAS細胞を分離した。KAS細胞はヒ素に22倍、シスプラチンに17倍耐性である。これらの耐性に関係した遺伝子を探索するために、親株と耐性株での遺伝子発現の差異をMichael M.Gottesman博士(LCB部長)らが開発したABC-TOXIchip microarrayで解析し、KAS細胞で発現が亢進している遺伝子群を同定した。その中にミトコンドリアに発現するABCトランスポーターであるABCB6の発現が亢進していたので、ABCB6cDNAをKB-3-1細胞にトランスフェクトし、ABCB6を安定に発現している細胞株KB-B6を作製した。KB-B6細胞はヒ素に4、2倍、シスプラチンに7倍耐性であった。これらのことから、ABCB6がミトコンドリアからヒ素やシスプラチンを細胞質に輸送し、これらの薬剤からミトコンドリアを保護することにより耐性を獲得していることが示唆された。ABCB6の輸送基質はこれまで良くわかっておらず、我々の研究によりそれが一部明かとなった。さらに新しいシスプラチン耐性の機構が示された。1.ヒ素耐性ヒトがんKAS細胞での遺伝子の発現を調べ

親株KB=3-1細胞と比較したところ。ABCトランスポータースーパーファミリーのメンバーであるABCB6の発現が亢進していた。ABCB6cDNHをKB-3-1細胞にトランスフェクトしてABCB6を発現している細胞、KB-B6を作製した。KB-B6はヒ素、シスプラチンに耐性であった。KB-B6細胞へのシスプラチンの蓄積は親株に比べ低下していた。KB-B6細胞より単離したミトコンドリアへのシスプラチンの蓄積を調べると、KB-3-1細胞から単離したミトコンドリアに比べ蓄積が有意に低下していた。PtのDNA adductを比べると、KB-B6細胞でゲノムDNA、ミトコンドリアDNA両方のDNA adductの減少がみられた。これらの結果はKB-B6細胞ではABCB6が細胞膜でも発現してシスプラチンを細胞外に排出していることを示唆しており、現在ABCB6の細胞内局在部位を調べている。2.ヒ素を輸送することで知られているABCトランスポーター、MRR1について輸送機構を解析した。MRP1のヌクレオチド結合領域に存在するSignature sequenceに変異(G771D,G1433D)を導入することによりこの保存された配列の機能を調べた。MRP1のSignature sequenceがATPの加水分解に関与しMRP1の輸送能に重要であることが確認された。MRP1によるビンクリスチンなどの抗癌剤の輸送にはGSHが必要であることが知られている。しかしながらGSHがMRP1にどのような作用をするかよく判っていない。Dual expressionvectorを用いてMRP1のN末側、C末側を同時に昆虫細胞に発現させ、トリプシンによる限定加水分解を行うことによりGSHの作用を調べた。GSHはMRP1がその輸送基質と結合する部位の立体構造を変化させて、基質とMRP1の結合部位を促進するように働くことを示唆する結果を得た。
プロスタグランジン受容体EP3を介したブラジキニンB2受容体の脱感作減弱機序

内因性痛み物質の1つであるブラジキニン(BK)を繰り返し投与するとBK B2受容体の脱感作がおこる。プロスタグランジン(PG)E2はEP3受容体を介してこの脱感作を減弱し、結果として痛みの増強をおこす。本報の結果から、PGE2はEP3受容体を介して、BKと結合したB2Rの細胞内への移行と、内在化したB2Rの細胞膜へのリサイクリングの両方を促進して、侵害受容器のBK反応を感作する可能性が示された。内因性痛み物質であるブラジキニン(BK)を繰り返し投与するとBK B2受容体の脱感作がおこる。プロスタグランジンE2はEP3受容体を介してこの脱感作を減弱し、結果として痛みの増強をおこす。本研究は、このEP3受容体を介したBK B2受容体の脱感作の減弱、すなわち痛みの増強を導く細胞内メカニズムを解明することを目的とし、今年度は、BK誘起性のB2受容体のインターナリゼーションとB2受容体を介したBK分子自身の細胞内移行とに注目した。緑色蛍光蛋白質(GFP)でタグ付けしたB2受容体とEP3受容体を一過性に共発現する培養細胞系において、細胞膜部分に観察されるGFP由来の蛍光強度は、BK投与開始5分後から有意に減少した。BKによる細胞内カルシウム上昇反応は、投与開始45秒後に最大となるので、BK誘起性のB2受容体のインターナリゼーションはより遅い過程であることがわかった。また、このB2受容体のインターナリゼーションは、EP3アゴニストONO-AE-248前投与(BK投与3分前)あるいはプロテインキナーゼ(PK)A阻害剤H-89による前処置(BK投与前20分間)によって抑えられた。GFP-B2受容体とEP3受容体を安定的に共発現するCHO細胞株において、[3^H]BKを10分間投与した場合にB2受容体を介して細胞内に移行するBKの割合は、H-89による前処置により減少した。BKを結合した尼2受容体がインターナリゼーションする過程にはPKAの活性化が関与することが強く示唆された。本報の結果は、EP3アゴニストがGi/cAMP-PKA系を介してBK誘起性のB2受容体のインターナリゼーションを抑制し、BK反応の脱感作の程度を減少させる、すなわちBK反応を増強する可能性を示唆するものである。本研究は、このEP3受容体の活性化がBK B2受容体の脱感作の減弱を導く細胞内メカニズムを解明することを目的としたものである。昨年度は、EP3アゴニストあるいはPKA阻害剤H-89がBK B2受容体の内在化を抑えるという結果を得た。今年度は、BKにより誘起されたBKB2受容体の内在化をB2受容体を介した[^3H]BKの細胞内移行として測定し、[^3H]BKの細胞内移行に対するEP3アゴニストの作用をH-89の作用と比較して調べた。GFP-BKB2受容体とEP3受容体を安定的に共発現するCHO細胞株において、[^3H]BKを15分間投与した場合にB2受容体を介して細胞内に移行する[^3H]BKの割合は、H-89により減少した。このことから、BKを結合したB2受容体が細胞内移行する過程にはPKAの活性化が関与し、細胞内移行の阻害により脱感作が減弱されると考えられる。EP3アゴニストでも細胞内移行する[^3H]BKの割合が減少すると予想したが、予想に反して細胞内に移行するBKの割合は、無処置群と変わらなかった。EP3アゴニストによって、BK受容体の細胞膜への再埋め込み(リサイクリング)が促進されると推測される。EP3受容体を介したBK B2受容体の脱感作の減弱は、プロテインキナーゼA阻害剤による脱感作の減弱とは、少なくとも一部は、異なるメカニズムによることが判かった。本報の結果は、EP3アゴニストがBKB2受容体のリサイクリングを促進し、BK反応の脱感作の程度を減少させる、すなわちBK反応を増強する可能性を示唆するものである。内因性痛み物質であるブラジキニン(BK)を繰り返し投与するとBKB2受容体(B2R)の脱感作がおこる。プロスタグランジンE2はEP3受容体(EP3R)を介してこの脱感作を減弱し、結果として痛みの増強をおこす。本研究は、このEP3Rの活性化がB2Rの脱感作の減弱を導く細胞内メカニズムを解明することを目的としたものである。緑色蛍光タンパク質(GFP)で標識したB2RとEP3Rを共

発現したCHO細胞において、細胞膜部分に存在するGFP-B2Rは、BK投与410分後に減少し、この減少がEP3Rアゴニスト(ONO-AE-248)によって抑えられる、すなわち、B2Rが細胞膜部分に留まるように見えることを先に報告した。BKはB2Rと結合して、B2Rとともに細胞内へ移行するので、細胞内移行したBKの総量は、BKと結合して細胞内に入ったB2Rの延べ量を反映すると考えられる。そこで、GFP標識B2RとEP3Rを安定的に発現するCHO細胞において、^3[H]BK(4nM)を15分間投与した場合の^3[H]BKの細胞内移行に対するONO-AE-248(1μM、5分間)の影響を調べた。また、受容体インターナリゼーション阻害作用が知られるコンカナバリン(Con)A前投与(0.5mg/ml、15分間)の場合の影響も調べた。BK投与後のB2Rの細胞内移行は、ConA前投与により顕著に減少したが、ONO-AE-248投与により、その減少が減弱した。ConAは、B2Rの細胞内移行を阻害するが、EP3Rアゴニストは、B2Rの細胞内移行と細胞膜へのリサイクリングを促進する作用があることが分かった。プロスタグランジンはEP3Rを介してB2Rの細胞内移行とリサイクリングの両方を促進することによりBK反応を増強する可能性が示唆された。
触媒調製技術の応用による希少元素フリー磁石材料の創製

L10型FeNi規則合金およびalpha''型Fe16N2化合物は希少元素フリー磁石の候補材料であるが、作製が難しいという問題がある。そこで本研究では、リーチングという触媒調製技術を応用し、これらの合成を試みた。リーチングで得た結晶の乱れが大きく表面積が大きいナノポーラス体を熱処理することで、結晶化の駆動力および高速な表面拡散を利用し、FeとNiをL10型構造に規則化させることを試みた。また、そのような化学的に活性なナノポーラスFeをアンモニア雰囲気で熱処理することにより、容易に窒化させることを試みた。前年度にリーチング条件の最適化および独自の熱処理装置の構築を完了しており、本年度はより詳細に研究を進めた。Al9FeNi合金をNaOH溶液に浸漬することによりAlを選択的に溶出してナノポーラスFeNiを作製し、水素ガスフロー下で熱処理、熱処理容器ごとグローブボックスに導入し、大気に曝すことなく磁気測定用サンプル容器に粉末試料を充填することにより、酸化の影響を最小限に抑えて磁気特性を評価した。その結果、最大で138 emu/gの飽和磁化が得られた。これはバルク値より10%小さい程度であり、まずまずの特性である。しかしながら、保磁力は殆ど得られず、約10at%残留したAlや小さすぎる粒径の影響が示唆された。Fe16N2はAl5Fe2をNaOHでリーチングした後に水素還元熱処理およびアンモニアガスフロー下での熱処理を行い、作製を試みた。その結果、最大で1.52 kOeの保磁力を有するalpha''相が得られた。しかしながら、飽和磁化は最大で190 emu/gとなり、バルクFeよりも小さく、Alや酸化物の残留の影響が示唆された。また、磁場中リーチングおよび磁場中熱処理による特性向上を試みた。しかしながら、リーチング組織や磁気特性には優意な変化は認められなかった。
輪が一方向に併進するロタキサンの合成

生体内に於いては、分子が特異的な相互作用により超分子構造を構築し、それらがさらに複合化、組織化することでより高次の超分子構造を形成し、様々な機能、物性を発現している。これらの各分子単独では発揮し得ない機能が生命を維持していく上で必要不可欠である。本研究では、分子の移動方向を規制することにより生体が様々な機能を発現させることに成功していることに注目し、人工系でのこのように運動方向の制御された系を構築し、生体系のシステムを化学の観点から解明することをきわめて重要であると位置づけている。その達成には環状分子と軸分子が非共有結合によって連結されたロタキサン状化合物を生体系モデルとしたアプローチ方法が、最も簡単でかつ独創的が高いと考えられる。2位にメチル基を導入したピリジニウム基をロタキサンの軸分子の二つの包接部位(ステーション)間に導入するこにより、環状分子であるα-シクロデキストリン並進方向或いは速度を制御することに成功した。二つのステーション部位の個々の熱力学安定性はほとんど変わらないのにもかかわらず、シクロデキストリンの進行方向と後退方向の速度には2倍程度もの差がみられた。このことはロタキサン上の環状分子の進行方向を速度論的に制御できた例と言える。このような挙動はシクロデキストリン及び軸分子の非対称で剛直な性質に由来すると考えられる。以上のことから、輪が一方向に並進するロタキサンの合成に成功した。
近・現代社会におけるセルフ・アイデンティティの物語論的考察

家族療法において発展させられてきた物語論(例えばその代表的な理論家としてL.HoffmannやGoolishian/Andersonなどをあげることができる)のフレイムワークを、一般に構成主義constructionismと呼ばれている理論的立場(例えばその代表的な理論家としてK.J.Gergen、M.M.GergenやBurr,V.をあげることができる)と比較・検討し、その固有の特徴を明らかにした。すなわち後者は自己という現象がその基底においてはらんでいるパラドクス(自己と他者のパラドクス、私を見る私というパラドクス)を視野におさめないことによって完結した体系たり得ているのに対して、前者はまさにそのパラドクスに照準し、それが日常生活においてどのように脱パラドクス化されているのかを理論化しようと試みるものである。「物語」(これは<視点の二重化>、<事象の選択的・構造的配列>、<他者への志向>という三つのモメントによって定義されるのだが)というのはその脱パラドクス化の過程に対して与えられた名前に他ならない。家族療法の臨床例が教えてくれるように、「問題」の「解消」は、物語を書き換えることによって生じてくる変化なのだが、その際に「物語の書き換え」という言葉が意味しているのは、脱パラドクス化の様式を変更することなのだ。以上の理論的考察を踏まえて、現代社会において自己を語る言説について比較社会学的に検討した。具体的には、女性誌において自己やアイデンティティを語るための言説形式(自己物語を語るための基本ツール)が、70年代から90年代にかけてどのように変化してきたのかを見た。その結果、こうした言説は一方で物語を選択する自由度を高めるように変化すると同時に、それが処理・隠蔽しなくてはならないパラドクスをより露呈させやすくするよう変化していることがわかった。