hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
ヒト由来肝細胞培養法を用いた天然C型肝炎治療薬へのアプローチ

ヒト由来肝細胞(HcpG2)を用い,tert-butyl hydroperoxideで障害を引き起こす肝障害モデルを構築し,数種の天然薬物を試験した.臨床で実際使用されている肝炎治療薬グリチルリチンが,本モデルでも用量依存的な強い活性を示した.古来,肝臓疾患に用いられてきた生薬,葛花,鶏骨草中の主サポゲノール,sophoradiolがグリチルリチンとほぼ同等の強い活性を示した.肝保護を示したウコンおよびハルウコンから,3種のクルクミノイド(Curcumin IIII)を単離し,活性本体であることを明らかにした.マリアアザミ種子エキスならびに主成分であるフラボノリグナン(silybin, silychstin)の肝保護作用は,あまり強くはなかった.利胆作用を示す生薬オウゴンより,フラボノイド,フェニルエタノイドを肝保護物質として単離した.フラボン配糖体に活性は全く認められないことや,フラボンアグリコンA環上のピロガロール基が活性発現に大きく関与することなどを見出した.緑茶カテキン類測定の結果,肝保護作用の発現に関して,ピロガロール基とガロイル基の関与が全く異なるという知見が得られた.即ち,B環上のピロガロール基は活性上昇にあまり関与しないばかりか、やや減弱させる傾向にある一方,3位に結合するガロイル基は活性を大幅に上昇させることが明らかとなった.タンキリマメポリフェノール類の肝保護作用測定の結果,没食子酸そのものには強い活性が認められないが,そのメチルエステル体は非常に強い活性を示した.遊離カルボキシル基の保護は,活性発現に影響することが判明した.ヒト由来肝細胞(HcpG2)を用い,tert-butyl hydroperoxideで障害を引き起こす肝障害モデルを構築し,数種の天然薬物を試験した.臨床で実際使用されている肝炎治療薬グリチルリチンが,本モデルでも用量依存的な強い活性を示した.古来,肝臓疾患に用いられてきた生薬,葛花,鶏骨草中の主サポゲノール,sophoradiolがグリチルリチンとほぼ同等の強い活性を示した.肝保護を示したウコンおよびハルウコンから,3種のクルクミノイド(Curcumin IIII)を単離し,活性本体であることを明らかにした.マリアアザミ種子エキスならびに主成分であるフラボノリグナン(silybin, silychstin)の肝保護作用は,あまり強くはなかった.利胆作用を示す生薬オウゴンより,フラボノイド,フェニルエタノイドを肝保護物質として単離した.フラボン配糖体に活性は全く認められないことや,フラボンアグリコンA環上のピロガロール基が活性発現に大きく関与することなどを見出した.緑茶カテキン類測定の結果,肝保護作用の発現に関して,ピロガロール基とガロイル基の関与が全く異なるという知見が得られた.即ち,B環上のピロガロール基は活性上昇にあまり関与しないばかりか、やや減弱させる傾向にある一方,3位に結合するガロイル基は活性を大幅に上昇させることが明らかとなった.タンキリマメポリフェノール類の肝保護作用測定の結果,没食子酸そのものには強い活性が認められないが,そのメチルエステル体は非常に強い活性を示した.遊離カルボキシル基の保護は,活性発現に影響することが判明した.次に被験物質の測定を行った.被験物質の肝保護作用率はHepG2単独の細胞数をreference,肝障害誘導物質添加後の細胞数をcontrolで表し,さらにsample添加後の細胞数から,(sample-control)/(refrence-control)×100で算出した.まず対照薬物として肝炎治療薬のグリチルリチンの測定を行い,良好な結果を得,本試験法が最終的にヒトでの臨床応用も可能であることを確認した.次に多数のマメ科植物より得たサポニン類の肝保護作用を測定した.その結果,ラットモデルでは活性を示さなかったsoyasapogenol B, sophoradiolが活性を示し,特に前者が最も強い活性を示した.しかし,モノグルクロナイドの中には高濃度で毒性を発現するものもあることが判明した.これはグルクロニル基が肝細胞膜に対する親和性を上昇させ,結果として細胞膜に傷害を与えたことに起因するものと推定された.また,ラットモデルにおいて強い活性を有するsoyasapogenol Aはヒトモデルで活性を示さず,ラットモデルとは相反する結果となった.Sophoradiol型サポニンを主成分とする,生薬・葛花,鶏骨草は古来,肝臓疾患に用いられてきたが,腸内紳菌により代謝され生成するsophoradiolがHepG2モデルにおいて肝炎治療薬・グリチルリチンと同程度の活性を示したことは極めて有意義な知見と考えられる.平成13年度に確立したヒト由来肝細胞(HepG2)を用いた肝障害モデルを用い,伝承的に肝疾患に用いられる天然薬物のスクリーニングを行い,以下の知見を得た.(1)ウコンおよびハルウコンの肝保護物質として,3種のクルクミノイド(Curcumin IIII)を単離した.これらのうち,curcumin I (=curcumin)の活性が最も強く,次にcurcumin I, IIIの順であった.メトキシ基が肝保護作用発現に大きく関与していることが判明した.(2)マリアアザミ種子エキスは,全般に弱いながらも活性を示した.肝保護成分とされる2種のフラボノリグナン(silybin, silychristin)の肝保護作用測定を行ったが,両者ともあまり強くはなかった.(3)オウゴンよりフラボノイド,フェニエタノイドを肝保護物質として単離した.

そして,フラボン配糖体に活性は全く認められないことや,フラボンアグリコンA環上のピロガロール基や,C環上の還元状態,置換基が活性発現に大きく関与することなどを見出した.フェニルエタノイドの活性は弱いものの,カテコール基のメチル化は活性を消失させることも判明した.(4)カテキン類測定の結果,B環上のピロガロール基は活性上昇にあまり関与しないばかりか,やや減弱させる傾向にある一方,3位に結合するガロイル基は活性を大幅に上昇させることが明らかとなった.(5)没食子酸そのものにはあまり活性が認められないが,そのメチルエステル体は非常に強い活性を示すことが明らかとなり,活性発現には遊離カルボキシル基の保護が必要と推定された.没食子酸エステル配糖体も活性を示し,かつガロイル基の増加とともに活性の上昇も認められた.しかし,没食子酸ポリマー(四量体)には,ガロイル基の増加による活性の上昇は認められなかった.以上の研究を通じ,ヒト由来肝細胞(HepG2)を用いた肝障害モデルは,伝承的に肝疾患に用いられる天然薬物のスクリーニングに有効であり,かつ天然C型肝炎治療薬開発にも有用であることを明らかとした.
嚥下障害を有する児童の口腔細菌叢の解析と最新の分類法による誤嚥性肺炎原因菌の同定

気管切開が施されている6名の患者では、すべて緑膿菌が検出された。また胃瘻で栄養摂取している患者の7名と、経管栄養の4名からは緑膿菌が検出された。これらのことから気管切開を行っている患児または経管栄養、胃瘻の患児と緑膿菌の感染には関連がある可能性が示唆された。脳性麻痺などの原因疾患により摂食・嚥下障害を有する児童は誤嚥性肺炎を引き起こすリスクが高い。これらの肢体不自由児は食形態や摂取方法が健常児童と異なっており、口腔細菌叢も異なると考えられる。誤嚥性肺炎を予防するということで口腔ケアに対する関心は近年高まってきたが、しかし口腔ケアの現場と細菌学的知識が完全にリンクしていないのが現状である。したがって口腔ケアの現場と協力して起炎菌を分離採取し、分類学的解析を行うことは医科でも歯科でもほとんどされておらず、さらに宿主の口腔細菌叢を解析した報告は殆どないことから本研究は独創的であり、これを特徴とする。細菌感染性の誤嚥性肺炎の起炎菌を現在の新しい手法に基づいた系統分類により再分類し、臨床の現場にフィードバックしていくことは非常に重要なことであり、誤嚥性肺炎の治療や予防、口腔ケアに役立つものになると考えられる。そこで本年度では、誤嚥性肺炎を起こした患児の唾液サンプルの採取と健常小児の唾液サンプルの採取を行い、口腔細菌叢の解析中である。また、健常小児の口腔細菌の総レンサ球菌数、ミュータンスレンサ球菌数、乳酸桿菌数について簡易キットを使用して、実際の培養法での結果と比較を行った。その結果は簡易キットの方が1/101/100程度と感度が低い事が分かった。今後はサンプル数を増やし、解析を勧め学会発表を行っていく予定である。これらの肢体不自由児は食形態や摂取方法が健常児と異なっており、そのため口腔細菌叢も異なると考えられる。したがって口腔ケアの現場と協力して起炎菌を分離採取し、分類学的解析を行うことは医科でも歯科でもほとんど行われておらず、さらに宿主の口腔細菌叢を解析した報告は殆どないことから本研究は独創的であり、これを特徴とする。細菌感染性の誤嚥性肺炎の起炎菌を現在の新しい手法に基づいた系統分類により再分類し、臨床の現場にフィードバックしていくことは非常に重要なことであり、誤嚥性肺炎の治療や予防、口腔ケアに役立つと考えられる。本年度も、誤嚥性肺炎を起こした患児の唾液サンプルの採取と健常小児の唾液サンプルの採取を行い、口腔細菌叢の解析を継続して行った。また、簡易キットを使用して誤嚥性肺炎を起こした患児と健常小児の口腔細菌の総レンサ球菌数、ミュータンスレンサ球菌数、乳酸桿菌数について、実際の培養法での結果と比較を行った。その結果の一部を平成24年度の日本小児歯科学会で発表を行う予定である。長崎大学病院小児歯科室を受診した摂食嚥下障害を有する患者30名(0歳6か月31歳、女性13名、男性17名)の唾液を採取し、口腔内細菌叢を解析した。患者らの原疾患の内訳は、脳性まひ13名、精神発達遅滞、精神運動発達遅滞9名、てんかん12名、脳症後遺症5名(重複含む)であった。誤嚥の既往が認められたのは11名で、そのうち6名には気管切開、3名には気管喉頭分離が施されていた。栄養摂取では、胃瘻が施されてるのは10名、経管栄養は5名、経口摂取が可能なのは15名だった。日和見感染菌である緑膿菌が12名、MRSAが2名、β溶レン菌が1名、肺炎桿菌1名、セラチア菌が3名、カンジダが3名から検出された。日和見感染菌が検出されなかったのは、14名、1種類のみ12名、複数検出されたのは4名であった。胃瘻で栄養摂取している患者の7名と、経管栄養の4名からは緑膿菌が検出された。

これらのことから気管切開を行っている患児または経管栄養、胃瘻の患児と緑膿菌の感染には関連がある可能性が示唆された。この結果は2013年6月に韓国で開催されるThe 24th IAPDで発表予定である。平成23年度は前年度からの計画を継続して、サンプル採取と口腔細菌叢の解析を行うので、おおむね順調に進展している。24年度が最終年度であるため、記入しない。平成24年度は、これらの結果をまとめて誤嚥性肺炎の起炎菌と誤嚥性肺炎を引き起こしやすい口腔細菌叢のプロフィールのデータベース化し、(1)誤嚥性肺炎を引き起こしにくい口腔細菌叢を構築するための歯科的アプローチのプランニングを行い、誤嚥性肺炎を予防するための口腔ケアに役立てる。(2)脳性麻痺等があるリスク患児に対する誤嚥性肺炎予防に関するエビデンスに基づいたガイドラインを作成および発表を行う。
ジル・ドゥルーズ『シネマ』読解を中心とした映像空間の本性の研究

本年度の最大の実績は単著『眼がスクリーンになるときーゼロから読むドゥルーズ『シネマ』』(フィルムアート社)だ。本書は本研究課題に掲げた「ドゥルーズ『シネマ』読解」に真正面から取り組んだものである。『シネマ』研究における本書の最大の意義は、その体系性にあるだろう。『シネマ』はドゥルーズ自身が「映画についての本ではない」あるいは「映画史の本ではない」と述べているのにもかかわらず、言及される作品数が膨大であること、論述の枠組みが映画史的なものであることによって、具体的な作品あるいは映画史との関係において読まれてきた。あるいは他方で、ドゥルーズの哲学的「主著」とされる『差異と反復』や『意味の論理学』との偏差において読まれてきた。こうした状況は『シネマ』を「そのままで」読むということがなされてこなかったということを意味するが、拙著で行ったのはまさにそのことだ。『シネマ』は映画に自身の既成の哲学を適用したものではなく、映画によってこそ自身の哲学を刷新しようとしたのだという前提から拙著は出発している。こうした前提の効果を最大限に活かすために、本書では映画作品とドゥルーズの他著作への言及をほとんどまったくおこなわないという方針を選択した。「そのままで」読むというのは拙著の方法であるだけでなく、ドゥルーズのベルクソン読解の方法でもあり、彼の映画の観客としての態度でもあり、拙著はこれらを「リテラリティ(文字どおり性、見たまま性)」という、これまでほとんど注目されてこなかったドゥルーズの用語を概念化することでまとめあげ、考察した。『シネマ』の体系化、ベルクソンとの比較、リテラリティの概念化および実践、これら三つの主題それぞれをなるべく高度な水準でおこなうことと、三つを緊密に連関させることは本書においては同じことであり、それによって一冊の書物としての統一性が形づくられていると私は考える。本年度は単著の刊行だけでなく『朝日新聞』『新潮』『美術手帖』などの主要な商業媒体で批評の執筆を行った。本研究課題は狭義の文献研究に収まるものではなく、哲学がいかにして芸術を通して創造的になれるかということを実験するものでもあり、その意味で批評的なテクストを多く書くことができたのは収穫である。また、『眼がスクリーンになるとき』は2019年度に提出予定の博士論文の大枠をなすものであり、たんに一般読者向けの解説書であるわけではない。このような著作を発表し、ほかの研究者からのフィードバックをもらう機会(書評、トークイベントなど)をたくさん作ることができたのは、研究の進展に大きく寄与するものであった。2019年度に提出予定の博士論文を執筆することが第一の目標である。この論文は『眼がスクリーンになるとき』を大幅に改稿したものになる。具体的には論文としての内実を備えるために充実した序論と結論を執筆すること、本書においてはあまり言及しなかったドゥルーズの他の著作との関係を明確にし、ドゥルーズ哲学における『シネマ』の位置づけと意義づけをおこなう。こうした改稿の過程において書かれるものは学会誌論文として投稿する予定だ。たとえば『差異と反復』と『シネマ』を能力論という視座から比較し検討する論文を準備しており、これは2019年9月に表象文化論学会に投稿する予定である。本年度の研究は、研究課題名にもあるジル・ドゥルーズ『シネマ』の解説書の執筆を中心として行われた。本書は2018年6月にフィルムアート社より刊行を予定している。日本に類書のない本書は今後の『シネマ』研究の礎となるだろう。世界的な視野で見ても『シネマ』のシステマティックな読解を試みた例は少ない。その理由はとりもなおさず、『シネマ』においては映画史的な順序に沿って論述が進められるために、論述の推移にしたがっている限りドゥルーズの他の著作とくらべてきわめて「読みやすい」ものであるからだろう。この読みやすさが逆説的に、論述の推移の向こうに透かして見られるべき、概念的なシステムの機序を見ずにすまさせてきた。『シネマ』第一巻と第二巻、つまり運動イメージと時間イメージの関係という『シネマ』をめぐるもっとも中心的な問題でさえ、戦前(映画)と戦後(映画)という歴史性に回収されてきたのであり、これは『シネマ』研究の代表的な文献であるDork Zabunyan, Gilles Deleuze : Voir, parler, penser au risque du cinema (Presses Sorbonne Nouvelle, 2006)においても超えられていない課題であった。「この研究は映画史ではない」という宣言とともに始められる『シネマ』を映画史的な推移から独立した哲学的な概念のシステムとして再構築することは『シネマ』研究の喫緊の課題であり、これに対して一定の回答を与える本書は大きな影響を与えるものであるだろう。平成29年度、私は研究課題の中心的対象である、ドゥルーズ『シネマ』の哲学的解明に取り組んだ。同書は20世紀末に映画史・映画理論研究に大きなインパクトを与え、映画史に即した読解が多くなされてきたが、私はこれを明確に哲学的概念の体系として読解することを試みており、ドゥルーズ研究上重要な意義がある。本研究は『シネマ』の哲学的「解説書」として、平成30年度にフィルムアート社から出版されることが決まっており、大学での研究を超えて社会的インパクトを持つことが予想される。原稿はすでにほぼ完成しており、1年間の研究として十分な進捗がある。

上記の研究と並行して、私はドゥルーズ哲学における芸術の問題を「非美学」という大きな枠組みで捉える研究を開始しており、これは平成30年度以降に学会発表・査読論文発表の形で公開されることが期待される。また私は平成29年度、研究課題である「映像空間の本性」の解明に向けた取り組みのひとつとして、現代の映像表現についての批評を影響力の大きい商業雑誌等に複数発表した。これは作品創造の現場に介入する哲学の実践であり、研究の一部をなす重要な仕事として評価しうる。本年度の最大の実績は単著『眼がスクリーンになるときーゼロから読むドゥルーズ『シネマ』』(フィルムアート社)だ。本書は本研究課題に掲げた「ドゥルーズ『シネマ』読解」に真正面から取り組んだものである。『シネマ』研究における本書の最大の意義は、その体系性にあるだろう。『シネマ』はドゥルーズ自身が「映画についての本ではない」あるいは「映画史の本ではない」と述べているのにもかかわらず、言及される作品数が膨大であること、論述の枠組みが映画史的なものであることによって、具体的な作品あるいは映画史との関係において読まれてきた。あるいは他方で、ドゥルーズの哲学的「主著」とされる『差異と反復』や『意味の論理学』との偏差において読まれてきた。こうした状況は『シネマ』を「そのままで」読むということがなされてこなかったということを意味するが、拙著で行ったのはまさにそのことだ。『シネマ』は映画に自身の既成の哲学を適用したものではなく、映画によってこそ自身の哲学を刷新しようとしたのだという前提から拙著は出発している。こうした前提の効果を最大限に活かすために、本書では映画作品とドゥルーズの他著作への言及をほとんどまったくおこなわないという方針を選択した。「そのままで」読むというのは拙著の方法であるだけでなく、ドゥルーズのベルクソン読解の方法でもあり、彼の映画の観客としての態度でもあり、拙著はこれらを「リテラリティ(文字どおり性、見たまま性)」という、これまでほとんど注目されてこなかったドゥルーズの用語を概念化することでまとめあげ、考察した。『シネマ』の体系化、ベルクソンとの比較、リテラリティの概念化および実践、これら三つの主題それぞれをなるべく高度な水準でおこなうことと、三つを緊密に連関させることは本書においては同じことであり、それによって一冊の書物としての統一性が形づくられていると私は考える。本年度は単著の刊行だけでなく『朝日新聞』『新潮』『美術手帖』などの主要な商業媒体で批評の執筆を行った。本研究課題は狭義の文献研究に収まるものではなく、哲学がいかにして芸術を通して創造的になれるかということを実験するものでもあり、その意味で批評的なテクストを多く書くことができたのは収穫である。また、『眼がスクリーンになるとき』は2019年度に提出予定の博士論文の大枠をなすものであり、たんに一般読者向けの解説書であるわけではない。このような著作を発表し、ほかの研究者からのフィードバックをもらう機会(書評、トークイベントなど)をたくさん作ることができたのは、研究の進展に大きく寄与するものであった。平成29年度の研究は主にジル・ドゥルーズの『シネマ』の解説書を執筆することにあてられた。この研究は他のドゥルーズの著作を読むための道筋を作るための足がかりとなるものであった。
血管内皮細胞における線維芽細胞増殖因子の貯蔵および放出機構の解明

本年度の研究実施計画に沿って(1)Weibel-Palade(WP)小体が増加している満期産ヒト臍帯静脈を材料として線維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor : FGF)のうち血管内皮細胞において産生されるbasic FGF(b-FGF)の免疫局在の解析を行った。同血管をZamboni液で固定後、アルコール脱水、LowicrylK4M包埋し、超薄切片上で抗ヒトb-FGF抗体を一次抗体に用いた免疫金法を施行した。その結果、b-FGF免疫陽性金粒子は内皮細胞の細胞膜とWP小体に局在性を示した。また、粗面小胞体にも微弱ながらb-FGF免疫陽性反応を示した。これらの結果から、b-FGFは内皮細胞で産生された後、WP小体に貯蔵されることが明らかとなったが、細胞膜への局在性から、血漿中のb-FGFを内皮細胞が取り込んでいる可能性もあり、その解明は今後の課題である。(2)b-FGFの産生・放出を促進する腫瘍壊死因子とトロンビンの添加によるb-FGFの免疫局在の変動の解析はb-FGF抗原性の問題から研究実施計画(1)で用いた固定・包埋法による形態保持が不良のため、明確な成果を得るまでに至っておらず、現在、解析を急いでいる。(3)WP小体の脱顆粒を誘発するcompound48/80添加によるb-FGFの免疫局在の変化に関する解析を行った。その結果、WP小体は著明な脱顆粒像と開口分泌による内容物の管腔側および基底側への細胞外放出像を示し、b-FGF免疫陽性金粒子はこれらの形態変化を示したWP小体限界膜やその近傍の細胞質および細胞外に放出された内容物に局在し、b-FGFの細胞外放出過程がWP小体の挙動に連動することが明らかとなった。今後、研究実施計画(2)の解析を急ぐとともに、b-FGFの安定化に関与するヘパラン硫酸の内皮細胞における局在も検索する予定である。
葉緑体共役因子ATPaseのリガンド結合部位に関する研究

単離葉緑体ATPase(CF_1)は外部からのエネルギー供給なしに酵素結合型ATPを形成する(Feldman-Sigman.1982)が,この反応で外部から添加したADPはATP合成の基質にならないと報告されていた.しかし,われわれはメタノール,プロパンジオール,アセトンのようにCF_1のATPase活性を促進する有機溶媒の存在下では,外部から加えたADPがCF_1のATP合計を大幅に促進することを見出し,その諸特性を調べた:至適PHは約6.0, ATP形成のτ1/2は310min(Feldmanらの条件では, 3minで完結),形成されたATPはCF_1に結合しており,ヘキソキナーゼは,作用できない.前記反応においてADP以外のヌクレオシド二リン酸が三リン酸形成の基質となるかどうかを調べるため,反応後,活性炭,陰イオン交換樹脂カオムに上り^<32>Piを除き, HPLCにより分離後三リン酸に取り込まれた^<32>PIを計数した.その結果,プロパンジオールを含む反応液中では, IDP, GDPからは三リン酸が形成されたが, CDP, VDPからは形成されなかった.また,反応液が有機溶媒を含まないときにはIDP, GDPからも三リン酸は形成されなかった.これらの事実は,外部から加えたヌクレオチドはCFが活性化されなければ活性中心に取り込まれないことを示している.反応のτ1/2は310minであった.単離CF_1のATPase活性には履歴現象が見られる. ADPとインキュベートすることにより活性は低下し, ATPを含む反応液中では, τ1/2=515secで活性化される.阻害に関係するADPの結合部位は先にわれわれがUV吸収測定より命名したヌクレオチド結合部位Bであると推定された.単離葉緑体ATPase(CF_1)は外部からのエネルギー供給なしに酵素結合型ATPを形成する(Feldman-Sigman.1982)が,この反応で外部から添加したADPはATP合成の基質にならないと報告されていた.しかし,われわれはメタノール,プロパンジオール,アセトンのようにCF_1のATPase活性を促進する有機溶媒の存在下では,外部から加えたADPがCF_1のATP合計を大幅に促進することを見出し,その諸特性を調べた:至適PHは約6.0, ATP形成のτ1/2は310min(Feldmanらの条件では, 3minで完結),形成されたATPはCF_1に結合しており,ヘキソキナーゼは,作用できない.前記反応においてADP以外のヌクレオシド二リン酸が三リン酸形成の基質となるかどうかを調べるため,反応後,活性炭,陰イオン交換樹脂カオムに上り^<32>Piを除き, HPLCにより分離後三リン酸に取り込まれた^<32>PIを計数した.その結果,プロパンジオールを含む反応液中では, IDP, GDPからは三リン酸が形成されたが, CDP, VDPからは形成されなかった.また,反応液が有機溶媒を含まないときにはIDP, GDPからも三リン酸は形成されなかった.これらの事実は,外部から加えたヌクレオチドはCFが活性化されなければ活性中心に取り込まれないことを示している.反応のτ1/2は310minであった.単離CF_1のATPase活性には履歴現象が見られる. ADPとインキュベートすることにより活性は低下し, ATPを含む反応液中では, τ1/2=515secで活性化される.阻害に関係するADPの結合部位は先にわれわれがUV吸収測定より命名したヌクレオチド結合部位Bであると推定された.
水平平板上に分散された熱源まわりの自然対流と熱伝達

十分広い空間中に複数の熱源が置かれた場合、各熱源まわりに生じた自然対流プルームは互いに干渉する。本研究では、この自然対流の干渉現象のうち実用的に重要な3つの体系、すなわち同一水面上に分散配置された垂直加熱平板列、水平加熱円柱列および水平上向き加熱平板列を対象にして、干渉現象の詳細を流れおよび温度場の可視化によって探るとともに、干渉が熱源からの伝熱に及ぼす影響について実験的に検討した。その結果、上記3つの体系のいずれであっても自然対流プルームの干渉が生じ、この干渉は熱源の大きさに比べて熱源間隔が十分大きい場合にも普遍的に観察されることを明らかにした。また、干渉が熱源の伝熱特性に及ぼす影響であるが、垂直加熱平板列の場合、局所熱伝達率は干渉が生じても単独平板のそれと全く変化が認められないのに対して、水平円柱列および水平平板列の局所熱伝達率は干渉による影響を受け、とくに水平上向き平板列の熱伝達率分布は単独平板それと大きく相違する結果を得た。そして、このような熱伝達率の変化は、干渉によって物体上の自然対流のはく離位置が熱源の中心側へ移動する結果生じることを明らかにした。以上の結果を踏まえて、水平面上に分散された上向き加熱平板列について更に詳細な熱伝達率測定を行った。その結果、加熱平板の局所熱伝達率分布は、平板間隔が平板の大きさに比べて十分大きな場合にもなお単独平板のそれとは完全には一致しないこと、また、干渉時の平板の平均熱伝達率は、単独平板の平均熱伝達率に比べ高くなる場合と逆に低くなる場合とがあり、これらは基になる平板の寸法に依存することを明らかにした。しかし、いずれの場合も平板間隔が平板寸法の数倍程度離れると単独平板の平均熱伝達率にはほぼ一致することが分かった。平成7年度は、実用上重要な3つの体系、すなわち同一水平面上に等間隔で分散配置された垂直加熱平板列、水平加熱円柱列、および水平加熱平板列を選び出し、どのような条件下で干渉が生じるか、また干渉によって熱源からの熱伝達がどう変化するかについて、まず検討した。その結果によると、いずれの体系においても自然対流の干渉が生じ、とくに熱源が熱源の代表長さの数十倍程度遠方に設置された場合でも干渉が起きることを見いだした。この干渉に伴って、熱源からの熱伝達は垂直平板列では全く変化が見られないのに対し、水平円柱列では円柱上面の局所熱伝達率がわずかに変化し、水平平板列ではかなり顕著に熱伝達率が変化する結果を得た。そして後二者では干渉によって自然対流のはく離位置が熱源列の中央側に移動することが熱伝達変化の主因となっていることを突き止めた。この結果を踏まえて、つぎに本研究の主対象である断熱水平面上に分散された加熱平板まわりの自然対流の干渉について検討した。その結果、加熱平板が2枚の場合、自然対流の干渉は熱源間距離が平板幅の10倍以上遠方でも生じること、はく離位置の移動に伴って平板の局所熱伝達率は単独平板のそれと顕著に変化すること、また、2枚の平板の平均熱伝達率は、両平板を密着して置いた場合に最も低く、平板間隔を増加させていくに従って単調に増加し、最終的には単独平板の値に一致することが明らかになった。さらに、加熱平板が3枚の場合について実験を行なった。

その結果、各平板のまわりに生じた自然対流は3熱源の幾何学的中心に寄り集まること、外側の2平板の熱伝達率は3熱源を密着させた場合に極小値をとり、平板間距離が増加するにつれて単独平板の熱伝達率に漸近していくこと、一方、中央平板の熱伝達率は3熱源を密着させた場合極小となり、それより平板を少し離したときに極大値を示し、以降平板間隔の増加に伴って単独平板の値へと漸減していくという興味ある結果を得た。これらのうち主要な結果については、裏面の如く研究発表を行った。十分広い空間中に複数の熱源が置かれた場合、各熱源まわりに生じた自然対流プルームは互いに干渉する。本研究では、この自然対流の干渉現象のうち実用的に重要な3つの体系、すなわち同一水平面上に分散配置された垂直加熱平板列、水平加熱円柱列および水平上向き加熱平板列を対象にして、干渉現象の詳細を流れおよび温度場の可視化によって探るとともに、干渉が熱源からの伝熱に及ぼす影響について実験的に検討した。その結果、上記3つの体系のいずれであっても自然対流プルームの干渉が生じ、この干渉は熱源の大きさに比べて熱源間隔が十分大きい場合にも普遍的に観察されることを明らかにした。また、干渉が熱源の伝熱特性に及ぼす影響であるが、垂直加熱平板列の場合、局所熱伝達率は干渉が生じても単独平板のそれと全く変化が認められないのに対して、水平円柱列および水平平板列の局所熱伝達率は干渉による影響を受け、とくに水平上向き平板列の熱伝達率分布は単独平板それと大きく相違する結果を得た。そして、このような熱伝達率の変化は、干渉によって物体上の自然対流のはく離位置が熱源の中心側へ移動する結果生じることを明らかにした。以上の結果を踏まえて、水平面上に分散された上向き加熱平板列について更に詳細な熱伝達率測定を行った。その結果、加熱平板の局所熱伝達率分布は、平板間隔が平板の大きさに比べて十分大きな場合にもなお単独平板のそれとは完全には一致しないこと、また、干渉時の平板の平均熱伝達率は、単独平板の平均熱伝達率に比べ高くなる場合と逆に低くなる場合とがあり、これらは基になる平板の寸法に依存することを明らかにした。しかし、いずれの場合も平板間隔が平板寸法の数倍程度離れると単独平板の平均熱伝達率にほぼ一致することが分かった。
脈絡膜新生血管の方向性制御に関する基礎的メカニズムの解明

平成24年度12月までに、脈絡膜新生血管力酸化リン脂質+マクロファージに誘導されるかについて検討した。まずは、in vivoで、酸化リン脂質(濃度脚のみを2国マウスの網膜下に注入し、1ヶ月後脈絡膜新生血管が発症することを確認した(10眼中8眼;80%)。コントロール(リン脂質:濃度50μl/ml)の注入ではみられなかった。次にマクロファージの網膜下注入にあたり、酸化リン脂質をマクロファージに暴露させることによりVEGFの発現がみられるのか、Ml型マクロファージになるのかM2型マクロファージになるのかをin vitroで検討した。酸化リン脂質の濃度50μl/mlと30μl/ml、コントロールとしてリン脂質50μl/mlと30μl/mlをマウスマクロファージ(RAW264.7)に暴露したところ、酸化リン脂質の両濃度ともにコントロールと比較して有意にVEGF発現量は多かった。酸化リン脂質(濃度50μl/ml)あるいはコントロールを暴露したマウスマクロファージにおけるiNOSとarginaseの発現を検討したところ、酸化リン脂質を暴露したグループでは、有意にiNosの発現量が多く、酸化リン脂質の暴露を受けたマウスマクロファージは、M1型を示すと考えられた。上記のin vivoで酸化リン脂質により誘導した脈絡膜新生血管病巣に集債するマクロファージは、M1型を多く含んでおり、酸化リン脂質によりM1型マクロファージが誘導されることにより、脈絡膜新生血管が発症する可能性が考えられた。加齢黄斑変性動物モデル(低照度青色光照射マウス)では、マクロファージがVEGFを発現し、また網膜視細胞外節を貪食することが電子顕微鏡レベルで認めているが網膜視外節に含まれるリン脂質の酸化が関連することを強く示唆するものであると考える。
バクテリアトキシンによるリボソーム依存mRNA切断反応メカニズムの解明

バクテリアトキシンRelEは、リボソーム中でmRNAを切断するエンドリボヌクレアーゼであり、アミノ酸飢餓に応答してタンパク質合成を阻害する役割を果たしている。その反応機構は切断後のRNA断片の末端が2',3'-cyclic体であることから、切断反応に金属が関与しない一般酸塩基触媒機構が提案されている。しかし、既知構造から予測される重要残基の変異による活性損失が顕著でない等、未解明な点が残されている。本研究では、申請者らが決定した野生型RelEとリボソーム・mRNA複合体構造に基づいて、有効な変異体を設計し、反応メカニズムの詳細を明らかにしたいと考えている。平成30年度は結晶構造(pre-state)をに基づく計算による検証を試みた。まずmRNAの切断部位の糖の2'に水酸基を生成させて、デオキシ体をリボヌクレオチドに置換した。次に、X線結晶構造解析で使用しているCNSを使って、mRNAの切断位置の糖の2面角を維持させるrestrainをかけた場合と、かけない場合でエネルギー最小化計算を行った。アミノ酸は全く構造変化せず、RNAのリン酸結合が僅かに変化した。また糖のpuckerは、前者では2'-endo、後者ではC3'-endoとなった。後者については、CNSのデフォルド設定でRNAに対して3'-endoになるようなrestrainがかかっている可能性があり、得られた構造を議論してできないと判断した。次に、動力学計算ソフトとして信頼性の高いAmberを使って、モデル構造のエネルギー最小化計算を行うことにした。計算で得られた構造は、RNAだけではなく近接するアミノ酸も少し動いており、これらの結果は切断機構の提案の状況証拠と成り得ると考えている。一方、無細胞タンパク質合成系での標準タンパク質(GFP)合成の阻害活性測定では、野生型と変異型の差異を議論するのは難しい結果だった。結晶構造(pre-state)で、mRNA切断部位のデオキシヌクレオチドをリボヌクレオチドに置換し、Amber14によるエネルギー最小化計算を行った。真空中ではRNAの塩基部分の平面性が失われる等、構造が歪んでしまったので、電荷を考慮した仮想的な溶媒中で計算し直した。得られた構造は、一般酸塩基触媒メカニズムよりも、2'-Oがリン酸結合に直接作用するin-lineメカニズムに近いと考えられた。また、クライオ電子顕微鏡による解析から、野生型RelEが70Sリボソーに結合する状態が単一ではないことが示唆されている。引き続き、複合体のデータ収解析を進める一方で、結晶構造解析の結果を軸とした論文執筆に取り掛かっている。構造解析を中心とした成果をまとめて論文を執筆し始めていたが、2019年1月初旬に開催された国際学会Ribosome 2019で、核酸化学の専門家や構造解析の研究者らと議論したところ、切断反応メカニズムを提案するためには、生化学的実験が必須であるとの考えに至ったので、研究期間を延長してより確実な論文をまとめることにした。その反応機構は、切断後のRNA断片の末端が2',3'-cyclic体であることから、切断反応に金属が関与しない一般酸塩基触媒機構が提案されている。平成28年度は、既知構造と詳細を比較し、これまで報告されている活性測定の結果や、議論されている反応メカニズムとの整合性を検証した。申請者のグループは、高度好熱菌のRelEを用いているが、近年、Strobelのグループによる活性測定の結果から触媒残基として重要性が論じられているK52, K54, R61, R81, Y87のうち、K52以外は相当する残基がmRNAと4オングストローム以内の距離にあることが示された。また、既知構造との比較では、リボソーム内に位置する反応場でのmRNAやrRNAとの相互作用に違いがあることがわかった。しかしながら、構造が大きく異なるのは、切断部位のmRNA(Aサイトのコドン)であり、RelEの主鎖はほとんど重なっている。唯一、K52, K54が並んでいるベータストランドの位置がずれているため、推定されるメカニズムから予測される基質との距離や位置に相違があることがわかった。これらの相違について検証したところ、少なくとも我々の構造に理論的な不整合はないことを確認した。28年度は母親が倒れて要介護状態になるという家庭の事情で、研究業務に専念できる時間に制約があったため、やや遅れている。しかしながら、構造比較など、計算機上で可能な計画は遂行しており、29年度内には当初計画のペースに戻せる見込みである。まず、酵素活性系の構築にあたって、RelEの酵素活性の低さと大腸菌と高度好熱菌、古細菌の構造のアライメントと配列のアライメントがずれていることが懸案事項となった。既知構造では、K52の主鎖とN42の相互作用の可能性が推測されるが、この2つは共に保存残基ではなく、高度好熱菌の構造には、相当する相互作用は存在しない。

これらの原因としてRelEは細胞毒性が強いためにアンチトキシンとの複合体で大量発現させてから、denature&refolding法で精製されていることが良くないと考えられる。そこで、現在、セルフリータンパク質合成系を利用して変性状態を経ずにRelEを精製することを試みている。酵素活性が低いと定量的な議論をするための結果を得るのが困難なので変性させない状態が好ましいと考えている。高度好熱菌リボソーム等、その他に必要な分子の調製は順調である。バクテリアトキシンRelEは、リホソーム中でmRNAを切断するエンドリボヌクレアーゼであり、アミノ酸飢餓に応答してタンパク質合成を阻害する役割を果たしている。その反応機構は、切断後のRNA断片の末端が2',3'-cyclic体であることから、切断反応に金属が関与しない一般酸塩基触媒機構が提案されている。しかし、既知構造から予測される重要残基の変異による活性損失が顕著でない等、未解明な点が残されている。本研究では、申請者らが決定した野生型RelEとリボソーム・mRNA複合体構造に基づいて、有効な変異体を設計し、反応メカニズムの詳細を明らかにしたいと考えている。平成29年度は、構造の詳細比較から触媒機構への関与が新たに見出されたグルタミン酸(E45)の変異体を作成し、活性への関与を検討した。触媒残基として重要性が論じられているK57, Y88と距離が近いので、電荷や疎水性を考慮して、4種類の変異体(E45A, E45D, E45L, E45N)をpET11bベクターにクローニングし、BL21株及びKRX株を形質転換した。しかし、いずれもコロニーを得ることはできず、RelEの活性は野生型と変わらないことが示唆された。一方、RNA切断反応を解析するために、非変性条件下でのRelEの調製を検討した。これまで野生型RelEはアンチトキシンであるRelBと共発現させた後、厳しい変性条件に晒して乖離させ、続いて透析による巻き戻しを行っていた。生体内では、プロテアーゼによるRelBの切断が乖離を促すとされている。そこで、大腸菌BL21株の無細胞タンパク質合成系による発現を試すことにした。反応温度条件の検討、活性残機が集中しているC末へのタグの付加、大腸菌のアンチトキシンであるRelBの共存など、様々な手法を試したが、ほとんど何も合成できなかった。結晶構造(pre-state)で、切断部位のmRNAのでオキシ体をリボヌクレオチドに置換して、エネルギー最小化計算を行い、得られた構造について、局所的pKaの計算を行い、反応前後の構造比較など行ったところ、RelEによる切断反応機構は、一般さん延期触媒機構で説明されるRNase AタイプよりもRNase T1タイプである可能性が高いことが示唆された。そこで、mRNA切断反応メカニズムを解明する手法として、最近進展が著しいクライオ電子顕微鏡による解析を試みることにした。現在、高度好熱菌の70SリボソームとP-siteを占めるtRNAとmRNAの複合体を調製して、4オングストローム程度のデータを得ている。引き続き,野生型RelEを加えた複合体のデータ収集を行っている。これによって、まずは得られている結晶構造の正しさを証明し、さらにmRNAとRelEを含む部分だけを解析することで反応メカニズム解明への手がかりが得られると考えられる。
Kinomeを用いた肺癌転移能の包括的解析

in vivoselectionで作成した細胞株を親株と高転移株との間で、転移に関連したマーカー発現の解析を行った。中でも、PC14とその高転移株の間では、高転移株でE-cadherinの減少とVimentin発現の亢進がみられ、腫瘍細胞転移能に関係するとされるEMT変化が起こっているものと考えられた。またその他の3細胞株(HARA細胞、Lewis細胞、H460)については、上記変化が見られなかった。Kinome解析は、特許技術により施行できなかった。平成26年度は、マウスモデルでのin vivo selection法を用いた高転移株の作成および実際の転移能の確認を行った。4種類の細胞株(PC14、HARA細胞、Lewis株、H460)について、親株はほとんど肺転移を起こさないのと比較して、肺転移巣の非常に多い高転移株の作成ができた。Lewis株のみ皮下移植モデルにより皮下腫瘍の作製が可能であったため、同モデルを用いたが、他の3株については、皮下腫瘍および肺同所移植モデルの作成がうまくいかなかったため、尾静脈からの注入を行い、4ー6週間の培養を行った。肺転移巣があることを確認後、その転移巣のみを切除して、mediumを入れたシャーレでさらに2週間ほど継代し、線維芽細胞がみられなくなってから、再度、マウスへの移植を行った。これを3ー5回繰り返し、各細胞株において肺転移能が増強していることを確認した。またkinomeに関しては、まず我々の大学内におけるMassSpectromy解析部門でも解析可能かどうか検討することとした。同部門に依頼して、細胞溶解液の免疫沈降後の解析についての条件検討を行い、解析を行う上で問題のないことを確認した。平成27年度は、昨年度in vivo selectionで作成した細胞株を親株と高転移株の間で、転移に関連したマーカー発現の解析を行った。中でも、PC14とその高転移株の間では、高転移株でE-cadherinの減少とVimentin発現の亢進がみられた、腫瘍細胞の転移能に関係するとされるEMT変化が起こっているものと考えられた。またその他の3細胞株(HARA細胞、Lewis細胞株、H460)については、上記の変化を起こしていないことを示した。<達成度>高転移株の作成に成功し、それぞれ親株との比較を行って、個々の浸潤転移関連分子発現の比較は可能であった。しかし、本研究の主要な解析方法であるkinase特異的な沈降実験用ビーズの購入が特許のため行えず、同解析の施行が困難であった。したがって網羅的解析がまだできておらず、当初の計画より遅れている。<今後の推進方策>EMT変化が転移を起こす一つのメカニズムであることが示唆されたため、EMTを抑制することで、転移が抑制されるかどうかE-cadherinのrepressorであるSnail/Slug、Twistなどのknockdownを行い、解析を検討する。また網羅的解析に関しては、phospho-tyrosine特異的抗体を用いたphosphoproteomeへと方針を変更し、解析を行う。in vivo selectionで作成した細胞株を親株と高転移株との間で、転移に関連したマーカー発現の解析を行った。高転移株作成のための親株の選定、購入、取得や、高転移株の実際の作成に当初の計画より時間がかかり、遅れ気味である。呼吸器外科平成27年度には、これらの細胞株のペアを用いて網羅的な解析を行う予定である。Kinobeadsによるkinomeのほか、抗リン酸化抗体を用いたphosphoproteomeなども行う予定にしている。
加速器によるタウニュートリノ出現モードを用いたνμ→ντニュートリノ振動解析

本研究を通して計5例のタウニュートリノ反応事象を検出し、OPERA実験の最大の目的であったタウニュートリノ出現を5.1σの信頼度で"発見"した。これによりニュートリノ振動現象の最終検証が完了した。また、(1)タウニュートリノ反応の選別条件を緩めた新しいセレクションの適用、(2)背景事象の詳細研究による系統誤差の低減を進め、ニュートリノ振動パラメータの測定精度向上に成功した。さらに、本研究者が実験代表者(PI)として次世代のニュートリノ振動研究に向けた新しいニュートリノ反応精密測定実験(NINJA実験)を立ち上げ、J-PARCにて水標的・鉄標的原子核乾板検出器にニュートリノビーム照射を実施した。ミューニュートリノ(νμ)からタウニュートリノ(ντ)への振動をντ出現で検証する長基線加速器ニュートリノ振動実験OPERAの解析を推進した。OPERA実験で使用する原子核乾板検出器ECCはντ反応を直接観測した実績を持つ唯一の検出器で、この研究課題に最終決着を付けることができる。2013年度の解析で第4例目のντ出現事象の検出に成功した。これまでに詳細解析を行った約6000事象のニュートリノ反応のうち、計4例のντ反応候補検出により、νμからのντ出現を背景事象から4.24σ(99.999%)の信頼度で観測し、世界最高感度を達成した。この成果に繋がった本研究課題代表者の解析技術開発に対して、平成26年度日本写真学会進歩賞「原子核写真乾板における自動飛跡認識技術の高度化研究」が授与された。引き続き、ニュートリノ反応解析を進めてντ出現事象の統計を増やし、確度向上を図る。また、解析技術の改良によるντ反応の検出効率向上、補完実験によるバックグラウンド(BG)推定の精緻化を進めてゆき、ντ出現モードを用いたνμ→ντニュートリノ振動解析へ繋げる。OPERA実験は、CERNの加速器SPSを用いて作ったミューニュートリノ(νμ)ビームを730km離れたイタリア・グランサッソ研究所に照射し、サブミクロンの位置分解能を持つ原子核乾板検出器でタウニュートリノ(ντ)の出現の有無を調べ、ニュートリノ振動現象を検証する長基線加速器ニュートリノ振動実験である。我々はこれまでの解析で4例のタウニュートリノ反応事象を検出し、4.24σ(99.999%)の信頼度でニュートリノ振動現象を直接観測した。また、世界で初めてタウニュートリノ出現によるニュートリノ振動確率を測定し、Δm23^2=3.1 x 10^-3 eV^2(1.8-5.0 x 10^-3 @90%CL)との値を得た。これらの成果をまとめ、学術論文として投稿した(Prog. Theor. Exp. Phys. 2014, 101C01)。現在、引き続きタウニュートリノ反応探索を進めつつ、ニュートリノ振動確率の測定精度向上に向けてバックグラウンド推定の精緻化研究を推進している。また、本研究のために開発した原子核乾板解析技術を応用し、低エネルギーニュートリノ反応の詳細研究を目的とした新しいニュートリノ実験計画を提案し、J-PARCにてfeasibility studyのためのニュートリノ照射実験を実施した(J-PARC T60実験)。OPERA実験は、CERNの加速器SPSを用いて作ったミューニュートリノ(νμ)ビームを730km離れたイタリア・グランサッソ研究所に照射し、タウニュートリノ(ντ)の出現の有無を調べ、ニュートリノ振動現象を最終検証する長基線加速器ニュートリノ振動実験である。今年度は新たにタウニュートリノ反応事象を1例検出し、これまでの解析と合わせて計5例のタウニュートリノ反応事象の検出に成功した。この結果、検出した5例の事象をニュートリノ振動以外の既知の理由(背景事象)で説明できる確率は1,000万分の1しかなく、OPERAが目標としていた「ミューニュートリノからのタウニュートリノ出現」を信頼度5.1σで"発見"した。この成果に繋がった本研究課題代表者の解析技術開発に対して、平成26年度日本写真学会進歩賞「原子核写真乾板における自動飛跡認識技術の高度化研究」が授与されている。また、タウニュートリノ出現によるニュートリノ振動確率の測定結果を更新し、これらの成果をまとめた学術論文(Phys.Rev.Lett.115.121802)を公表した。今後は、引き続きバックグラウンド推定の精緻化研究を推進し、今年度中に結果をまとめ、タウニュートリノ出現による振動確率測定の精度向上を果たす。また、本研究のために開発した原子核乾板解析技術を応用し、新たに提案した低エネルギーニュートリノ反応の詳細研究を目的とした実験計画(J-PARC T60実験)も推進した。水標的および鉄標的原子核乾板検出器をJ-PARCに設置し、ニュートリノビーム照射実験を実施した。また、本研究を進める中で開発した新規技術の応用研究として原子核乾板を主検出器とする新しいニュートリノ実験プロジェクトを本研究者が実験代表者として立ち上げ、実際にJ-PARCにてニュートリノビーム照射実験を行っている。その結果、原子核乾板を用いたニュートリノ-水反応の検出(世界初)、T2K実験の前置検出器INGRIDとのハイブリッド解析によるミュー粒子同定等の結果を得た。

本研究を通して、我々は計5例のタウニュートリノ反応事象を検出し(2015年)、OPERAの最大の目的であったタウニュートリノ出現によるニュートリノ振動の直接観測を信頼度5.1σという業界で"発見"と見なされるレベルで達成した。また、タウニュートリノ反応の選別条件を緩めた新しいセレクションを適用し、さらに5例のタウニュートリノ反応候補事象を加えた。この計10例(うち背景事象推定数は2.0。新たなタウニュートリノ反応候補事象の中には、チャーム粒子を伴う反応も初めて検出した)を用いたタウニュートリノ出現によるニュートリノ振動測定から、Δm23^2 = 2.8±0.6 x10^-3 eV^2との値を得て測定精度の向上に成功した。一方で、タウニュートリノ反応の背景事象となるハドロン反応の系統的な詳細研究も進め、この振動測定に対する系統誤差を30%から20%に抑制した。以上はいずれも世界初の結果であり、現在学術論文の執筆中である。これらの成果に繋がった本研究課題代表者の解析技術開発に対して、平成26年度日本写真学会進歩賞「原子核写真乾板における自動飛跡認識技術の高度化研究」,OPERA実験グループに対して、第21回日本物理学会論文賞が授与された。さらに、本研究を進める中で開発した新規技術の応用研究として原子核乾板を主検出器とする新しいニュートリノ実験プロジェクト(NINJA実験)を本研究者が実験代表者として立ち上げ、実際に水標的および鉄標的原子核乾板検出器をJ-PARCに設置し、ニュートリノビーム照射実験を実施した。本研究を通して計5例のタウニュートリノ反応事象を検出し、OPERA実験の最大の目的であったタウニュートリノ出現を5.1σの信頼度で"発見"した。これによりニュートリノ振動現象の最終検証が完了した。また、(1)タウニュートリノ反応の選別条件を緩めた新しいセレクションの適用、(2)背景事象の詳細研究による系統誤差の低減を進め、ニュートリノ振動パラメータの測定精度向上に成功した。さらに、本研究者が実験代表者(PI)として次世代のニュートリノ振動研究に向けた新しいニュートリノ反応精密測定実験(NINJA実験)を立ち上げ、J-PARCにて水標的・鉄標的原子核乾板検出器にニュートリノビーム照射を実施した。OPERAの標準的なタウニュートリノ反応探索はまもなく完了する。集積した全ニュートリノ反応をデータセットにしたタウニュートリノ出現によるニュートリノ振動確率の測定を始める。振動確率の測定精度向上に欠かせない、ντ反応の主要な背景事象となるハドロン反応の詳細研究も順調に進んでおり、新しいタウニュートリノ反応選別条件におけるバックグラウンド量の推定も行っている。また、本研究を進める中で開発した新規技術の応用研究として原子核乾板を主検出器とする新しいニュートリノ実験計画を提案し、本研究者が実験代表者としてJ-PARC PACにプロポーザルを提出、承認され、実際にテスト実験を実施した。現在進行中のハドロン反応の詳細解析を推進し、タウニュートリノ反応の選別条件を広げた新しいセレクションにおける高精度なバックグラウンド推定を行う。その結果を元に新しいセレクションによるニュートリノ振動確率の測定を行う。
大型低温重力波望遠鏡における低温鏡の振動制御

重力波の観測を目的とするレーザー干渉計において鏡等光学系の防振が不可欠である。本研究は大型低温重力波望遠鏡KAGRAのための防振装置開発の一部を担った。KAGRAでは懸架装置により重力波観測帯域の振動抑制を実現する。一方で懸架系の共振等によって励起される観測帯域外の低周波の揺らぎは干渉計の安定動作を阻害するため、アクティブ制御により抑制する必要がある。そこで本研究ではKAGRA用懸架系におけるアクティブ制御機構の開発を行った。低周波の振動要求を満たす制御サーボを設計するため、懸架装置の数学モデル、ブロック線図による制御モデルの作成を行いシミュレーションを実施した。また設計した制御系の安定性や性能を確かめるため、懸架装置のフルサイズの試作機を組み上げ制御実験を実施した。設計された制御機構は安定に動作し、干渉計の安定動作に求められる振動抑制に対する要求値を満たすことが示された。本研究は今後KAGRAを重力波観測機として長期間運用するうえで不可欠であり、重力波観測による新たな天文学の創生に貢献するものと考えられる。27年度が最終年度であるため、記入しない。一般相対性理論にて存在が予言されている重力波の直接検出を世界に先駆けて行うため、日本ではレーザー干渉計を利用した大型低温重力波検出器KAGRAの建設が進められている。重力波の信号は非常に微小であるため種々の雑音低減が必要となる。KAGRAでは干渉計を構成する鏡を防振装置により懸架することで地面振動による雑音を低減し、また鏡を冷却することにより熱雑音を低減する。レーザー干渉計を重力波観測に最適な状態に保つためには鏡の位置や角度を精密に制御する必要があり、そのための機構を開発する必要がある。本研究では低温鏡の制御機構を開発するにあたり、まず常温の防振装置の制御実験に取り組んだ。国立天文台において常温防振装置のプロトタイプ機を組み上げ、装置の振動制御を行った。シャドーセンシングを利用した変位センサーおよびコイル-磁石アクチュエータを用いて防振装置のダンピング制御を行い、鏡の低周波の残留揺れを抑えることに成功した。同様の制御を低温環境下で行うためのセンサーおよびアクチュエータの開発が現在すすめられている。今年度は常温防振装置の制御試験を主に注力したため、低温で使用可能なセンサーやアクチュエータの開発に関しては進行が遅れている。低温鏡の制御を実現するにあたり、常温において装置の振動制御を行えることは重要な必要条件であるため、常温装置の制御試験の方が重要であると判断し今年度はそちらに時間を割くこととした。常温防振装置の制御試験を引き続き行い、常温における防振装置の制御方法を確立する。常温での制御試験が終了後、低温で使用可能なセンサーおよびアクチュエータの模索を行い低温用の防振装置の設計に反映させる。