hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
マイクロ・ナノシステムと自律駆動ゲルの融合によるケミカルロボティクスの構築

化学エネルギーだけで駆動する、化学ロボットに関する基礎研究から応用研究を実施した。化学エネルギーのみで自律的に拍動や蠕動運動を生成するゲルに、マイクロ加工やマイクロ・ナノ加工されたPDMSと組み合わせることで、自律駆動するマイクロポンプの創製に成功した。また、自律駆動ゲルのアセンブリに方法としてシリカナノ微粒子を用いた接着制御方法を見出した。本研究の目的は,申請者がこれまで研究を行ってきた自律駆動ゲルを,マイクロ・ナノシステムとの融合により,ケミカルロボティクスを実現することを研究目的とする.ロボットは,機械,電気電子,情報などの技術を総合したシステムである.従って,現在のところ,機械的な金属の身体とシリコンなどの半導体の頭脳を持つことが普通である.これに対して,生体システムでは,多段かつ並行的な多数の化学反応の連鎖により,情報処理からアクチュエーションまでが行われている.本研究は,ロボットのもうひとつの形態として,生体のように化学システムを基礎としたケミカルロボットを実現し,その設計指針を確立するものである.平成23年度は,化学ロボットを目指した化学ICチップ内のチャネル内を送液させるための自律駆動マイクロポンプの研究を行った.この研究項目自体一つ大きな挑戦であり,予備実験結果を元に設計手法を確立し制御パラメータを明らかにする.これまでの研究成果において,申請者はBZ反応の化学エネルギーで自発的に膨潤・収縮運動を行うゲルを開発してきた.昨年度までの研究において,ゲルの膨潤・収縮変位がマクロなスケールにおいて観察されたので,ゲルのマイクロポンプ化が可能であると考えた.具体的には,ダイヤフラム型マイクロポンプを検討した。自律駆動ゲルの振動運動でPDMS製ダイアフラム膜を振動させ,下部のチャンバー内の体積を変化させ,逆止弁によって流体を一方向に送液する.この原理を実証するために,まず逆止弁なしでの流体駆動の実験を行った.約100μm程度の厚みのPDMS膜を作成し,微小流路もPDMSで作成した.自律駆動ゲルをPDMSに物理的に接着させた後,マイクロチャネル内の流体をポリスチレン粒子で可視化し,チャネルを顕微鏡で観察してチャネル内の流体拍動を確認することに成功した.申請者は化学振動反応と多孔質構造を有するハイドロゲルを組み合わせることで、100マイクロ程度の膨潤・収縮運動を誘起することに成功している。このゲルとMEMS技術の融合により化学チップを搭載したケミカルロボットの創成を研究目的としている。昨年度までに、ある程度チップ内の液体を振動させること、一方向への送液も可能としてきた。チップのさらなる継続発展のため、振動ゲルそのものの変位を大きくする必要がある。申請者はゲルに物理的な拘束条件を与えることで、変位を1桁大きくすることが可能であることを見いだした。これまで、化学振動反応で知られているBZ反応の化学エネルギーで自律的に駆動する高分子ゲルについて研究を行ってきた。今回、自律駆動ゲルとマイクロ・ナノシステムと融合することで、化学ICチップを設計することを研究目的とした。化学ICチップを実現するために、マイクロチャネル内の流体を駆動させる必要がある。そこで、マイクロ流体素子の中で、自律的に駆動するマイクロポンプをゲルで設計し、流体拍動を実現することに成功した。さらに、逆止弁を導入することで、マイクロチャネル内の流体を一方向に駆動させることにも成功した。ケミカルロボットを構築するために、前年度までは主にアクチュエータなど駆動系に関する研究を実施してきた。これらを統合するためにアセンブリに関する研究として、ゲルの接着方法の確立と、ゲルのファイバー化に成功した。具体的には、電荷を有するゲル同士をシリカナノ粒子をゲルとゲルの間に塗布することで、接着することを見出した。この手法はpHによって制御することが可能であることと、接着が可逆的であることが特徴である。pHが低い領域から中性において接着し、pHを中性以上にすると剥離する。また、ポリマー溶液に高電圧を印加することで、ナノファイバー構造やナノ粒子構造を作成しゲル化することに成功した。これらは環境を制御することでナノサイズの形状を制御することが可能である。これらの技術はケミカルロボットのアセンブリ技術、成型加工の基礎的な技術となった。また、ケミカルロボットだけでなく、ゲルや高分子の成型加工に大いに貢献できる技術である。26年度が最終年度であるため、記入しない。ソフトアクチュエータ26年度が最終年度であるため、記入しない。自律駆動ゲルを用いた化学マイクロチップの設計は,非常に困難であろうと予想されていたが,すでに微小流路内での流体拍動の観察に成功しており,今後はパラメータの調整を行うことで,自律駆動ゲルを用いた化学マイクロチップの可能性が見えてきたと考えている.化学チップのプロトタイプ設計にあたり、ゲルの物理的な変位を拡張する方法を新たに見いだしており、今後の発展に大いに期待できるため。研究提案書内で、化学ICチップ内のマイクロチャネルの流体を駆動させることを研究計画としていたが、実験でマイクロチャネル内の流体拍動、一方向への送液制御に成功した。これらの結果はほぼ提案書通り進行していると言える。また、これらの成果を論文として投稿中である。化学マイクロチップ内のマイクロポンプとしての可能性は昨年度の研究である程度可能性が見えてきた.

次の課題として,チップ内の流体の方向制御を行う必要があると考えている.チップ内に逆止弁を導入することで,一方向の制御が可能になると考えている。昨年度見いだしたゲルの変位を拡張する方法について熱力学的に検討し、そのメカニズムについて明らかにする。その中で、ゲルを制御する方法やパラメータについて、検討し化学チップを搭載したケミカルロボットのプロトタイプを試作する。ケミカルロボットのプロトタイプを設計するために、本年度は昨年度まで設計してきた化学ICチップのマイクロポンプを利用して、マイクロチャネル内でアクチュエータ、センサなどを駆動させるための化学反応を実現する。化学ICチップ内の、流量制御を行い、パラメーター調整を行う。また、昨年度までの化学ICチップ以外の設計も同時に検討しておく。
肺癌腫瘍関連マクロファージ-次世代シーケンスと組織透明化による研究

癌組織に浸潤するマクロファージ(TAM, Tumor-Associated Macrophage)による腫瘍の進展促進作用が注目を集め、治療標的としても期待されている。非小細胞肺癌においても同様であるが、非小細胞肺癌でのTAMの多寡を決める癌の遺伝子異常やTAMの3次元的(立体)分布状態は未解明である。本研究では、非小細胞肺癌でのTAMの多寡を決める癌の遺伝子異常は何か"を次世代シーケンス解析により明らかにするとともに、“TAMの3次元的(立体)分布状態やその意義"を組織透明化技術を用いて解明する。
テロメアがセントロメアを創成する可能性の追究

セントロメアとテロメアはともに染色体の安定維持に働く特殊ゲノム領域であり、染色体進化において両者はしばしば連動して変化している。本研究ではそのようなセントロメアとテロメアの複合変化の関係性について実験解析を行った。その結果、セントロメア不全をきっかけとして起こる新規セントロメア創成(ネオセントロメア形成)は、線状染色体の末端としてのテロメア領域の存在を必要とし、テロメアヘテロクロマチンなどを介して起こることを明らかにした。セントロメアとテロメアはともに染色体の安定維持に働く特殊ゲノム領域だが、通常の生育環境において互いの間には機能的な関連はまずほとんど見出されない。しかし生物種分岐を決定づけるような様々な染色体進化では両者の間にはしばしば連動した変化が見られる。このようなセントロメアとテロメアの複合変化は、生物進化のみならず種々の染色体病の発生にも重大な鍵を握る。しかし、複合的であるがゆえに原因と結果が判然とせず、その変化に至る分子機構もほとんど未解明となっている。本研究では、特にセントロメアの不全をきっかけとして起こる染色体再編成を実験的に再現して、その反応にテロメアが果たす役割を解き明かし、テロメアは新規のセントロメア形成を直接的に促す潜在能力をもつ可能性について追究することを目的としている。今年度は、テロメアを完全に欠失して染色体が環状化した分裂酵母株を用いてセントロメア不全に至るセントロメア破壊実験を行い、そこから得られる染色体再編成の復帰変異株に関して解析を行った。染色体環状化は、テロメラーゼtrt1の遺伝子機能を欠損させた結果生じる、DNA複製に伴った染色体テロメア末端の短縮化を補うために起こる細胞応答である。そのような環状化の起きなかった細胞は致死となるが、染色体環状化が起こるまでのデロメア短縮の度合いが細胞ごとに異なるため、環状化株には数種類のバリエーションが存在する。今年度は、ますはできるだけ短縮度の少ない環状化株でのセントロメア破壊を試みた。そして、短縮度が少なくても、テロメア末端が消失した染色体では新規のセントロメア形成もその他のいかなる染色体再編成も生み出されないことを見出した。テロメア末端に存在するシスDNA配列ではなく、末端そのものがセントロメア形成を促す条件となっていることが考えられ、その条件の分子的本質の解明を現在行っている。今年度は染色体環状化の手法としてシェルタリン複合体の主要因子pot1の遺伝子欠損を用い、その株でのセントロメア破壊実験を行った。その結果、pot1遺伝子欠損株では極めて低頻度ではあるが新規セントロメア形成が一部見られることが判明した。そのセントロメア形成部位を確認したところ、環状化してしまった旧テロメア領域が変わらず形成部位となっていることが判明した。このことを受けて、次にpot1遺伝子欠損によって短縮し、環状化することで生育可能となった染色体融合部分のDNA配列を決定した。その結果、用いたpot1遺伝子欠損株では融合した旧テロメア領域にヘテロクロマチン形成を促すDNA配列が残存していることを確認した。従って、ヘテロクロマチン構造がセントロメア破壊を行った環状染色体の旧テロメア領域に残存し、それが低頻度の新規セントロメア形成を積極的に支えた可能性が考えられる。この結果より、次にヘテロクロマチン配列を完全に欠如した環状化染色体の作製を試みた。この実験ではpot1遺伝子欠損は用いず、部位特異的組換え酵素を使って直接的に染色体を任意の部位で環状化させることを試みた。加えてこの株では、残りの染色体は線状のままであり、セントロメア破壊を行う染色体のみが環状化される。もしもテロメアの存在がシスに新規セントロメア形成に寄与しているのであれば、この株でもtrt1遺伝子欠損株やpot1遺伝子欠損株と同様に新規セントロメア形成は大きく不能となることが予想されるが、もしもテロメアという存在がトランスに新規セントロメア形成を促しているのであれば、この株では線状染色体に正常なテロメアが残るため、新規セントロメア形成が見られることが期待された。しかしながら、この株では新規セントロメア形成は全く見られなかった。すなわち、テロメアの新規セントロメア形成への寄与はシスに働く効果であり、しかもそれはヘテロクロマチン構造に依存していることが示唆された。今年度は、部位特異的組換え酵素を使って人為的に環状化させた染色体でのセントロメア破壊実験の解析を進めた。昨年までの解析により、そのような環状化染色体では新規セントロメア形成が全く見られないことが判明している。しかしながら、致死性を回避して生存してくる細胞が低頻度に得られた。正常なテロメア末端を持つ通常の線状染色体でセントロメア破壊実験を行うと、新規セントロメア形成現象に加えて、テロメア末端の機能性が変化し、正常なセントロメア機能を有する他の染色体のテロメア末端と融合することで生存するテロメア融合現象が同時に見出される。しかしながら、人為的環状化染色体においては、新規セントロメア形成に加えてテロメア融合も不能なことが予想された。そこで、その条件下で低頻度で得られた生存細胞の染色体構造を解析した。

その結果、それらの株では、正常な機能を持つ線状染色体の内部に環状化染色体が丸ごと組み込まれ、染色体本数が1本減少していることが判明した。そのような大規模な染色体再編成を引き起こす原因として、環状化染色体と線状染色体の間で相同な配列間での組換え反応が考えられる。そこで、相同性の最も高い候補として、染色体上に散在するトランスポゾン遺伝子間での組換えを解析した。すると、90%以上の細胞において環状化染色体上のトランスポゾン遺伝子と線状染色体上のトランスポゾンの間で遺伝子組換えが起きており、それが染色体本数減少の原因となっていることが判明した。その原因として、トランスポゾンの一過的な活性化が予想される。実際に、セントロメア破壊に伴ったトランスポゾン遺伝子の発現上昇が確認された。セントロメア、テロメアはともに反復配列で形成されている。テロメアからセントロメアが生じる局面においては、トランスポゾン遺伝子が関与している可能性が本結果により推測された。trt1遺伝子欠損による染色体環状化株に続いてpot1遺伝子欠損による染色体環状化株、そして新たに任意の部位で染色体を環状化させた株でのセントロメア破壊実験が順次進められ、それぞれに新しい結果と解釈を生み出している。24年度が最終年度であるため、記入しない。これまでは分裂酵母そのものに遺伝子操作を加え、染色体構築を操りながらテロメアがセントロメアを創成する可能性を追究してきたが、その分子メカニズムは十分な理解には至っていないため、今後はそのアプローチに細胞生物学的な研究アプローチを組み合わせることを計画している。GFPによる染色体領域の可視化などを通じて、通常核膜周辺に複数がクラスターを形成して存在しているテロメア領域が、環状化染色体ではどのような位置取りとなり、それが新規セントロメア形成にどのような影響を与えるか、解析を加える予定である。
共通利益を設定する国際法規範の国内実施の国際的実現

平成30年度は、平成29年度の研究を踏まえて、拙稿「共通利益の回復をめぐる国家責任紛争」『国際法外交雑誌』第117巻1号(2018年)を上梓した。これは、常設国際司法裁判所と国際司法裁判所の勧告的意見・争訟事件の判決にみられる国家責任論の詳細な内容の把握と、その発展・変遷の過程を追うことで、共通利益を設定する国際法の違反のあった場合の責任追及のための原告適格の要件とその問題性について論じたものである。他方で、裁判所の国家責任論の特質の背景にある、制度的基盤に関する解明までには至らなかったので、平成30年度には引き続き、国際連盟規約と常設国際司法裁判所規程の関係及び国際連合憲章と国際司法裁判所規程の関係といった司法機能を枠づける国際法制度論の検討を行った。また、平成30年度には、あわせて、対世的性格を有する国際義務のうち、人権条約を分析の対象として、人権条約の国内実施を確保するための国際的実現の方法を検討した。具体的には、人権条約(拷問等禁止条約と女性差別撤廃条約)における紛争解決条項の機能を検討した。これらの検討の中では、とくに、条約上の法的義務が対世的性格をもつ中で、いかなる要因によって紛争当事国の二国間関係に還元されるのかを解明するにあたって「紛争」概念の特定が必要であることが分かった。さらに、研究対象を広げて、韓国における元徴用工判決を素材として、日韓請求権・経済協力協定という二国間条約の国内実施において、人権に関する国際法の発展や植民地支配の違法性の確立といった事後の国際法の発展がいかなる影響を及ぼしうるのかの検討を行いはじめ、同協定の他に、日韓の国内裁判所の判断も研究対象とすることにした。現在までの進捗状況を踏まえると、国際司法裁判制度の基盤と国家責任の追及資格、人権条約違反に関する紛争概念の特質、日韓請求権・経済協力協定を素材とした二国間条約の国内実施と国内裁判といった論点が、本研究との関係で実証的に解明されるべき点であることが抽出でき、一定の進展が見られたと自己評価している。他方で、これらの論点を拙速に論じてしまう危険を冒さないように、説得力あるかたちで実証的に論ずる必要がある。そのため、公表論文として発表するに至っておらず、その点を踏まえて、進捗状況はやや遅れていると判断した。まず、紛争概念については、人権条約の分野にとどまらず、平成31年度に研究を予定していた軍縮・不拡散法分野における「核軍備交渉義務事件」(先決的抗弁、2016年)で、この点に関する重要な判断がなされているので、平成30年度と平成31年度の研究課題をあわせて検討していくことにする。次に、これまでの研究実績の下で抽出された、1国際司法裁判制度の基盤と国家責任の追及資格、2人権条約違反に関する紛争概念の特質、3日韓請求権・経済協力協定を素材とした二国間条約の国内実施と国内裁判、に関する論文を順次公表していく予定である。平成29年度は、国際司法裁判所における共通利益の回復のための原告適格の判断に関する発展動向の研究を行った。共通利益を設定する国際法規範の国内実施を確保するにあたって、国家責任紛争の解決を求めるかたちで国際司法裁判所を通じた国際的実現を図る場合がある。本研究では、まず、多国間条約の紛争解決条項の意義を検討しつつ、次に、国際裁判における原告適格の条件を考察した。後者の原告適格の根拠を探求する際には、原告適格の慣習国際法上の条件とともに、司法裁判所の権限の範囲も問題となる。こうした問題意識にもとづき、具体的には、(1)ウィンブルドン号事件において直接の損害を受けていない日本とイタリアに認められた原告適格の根拠の関係性、(2)南西アフリカ事件において直接の損害を受けていないエチオピアとリベリアの原告適格が否認された根拠、(3)訴追か引渡かの義務事件や捕鯨事件における原告適格容認の根拠、(4)多国間条約一般における紛争解決条項の機能を検討した。上記の検討を通じて、伝統的国家責任法では、国際義務違反と権利侵害の因果関係と国際義務違反と損害の因果関係という2種の因果関係の立証が必要であり、なかでも前者が原告適格の立証にとって不可欠と考えられていた。そのため、共通利益の侵害があったとしても、直接の権利侵害を受けていない第三国には原告適格が認められる余地がなかった。しかしながら、共通利益の侵害に関わる勧告的意見の積み重ねによって、国際義務違反の存在の立証のみで責任国の特定が行われるようになり、徐々に因果関係の重要性が薄れていくようになった。こうした動向を受けて、争訟事件でも、国際義務違反と権利侵害の因果関係の立証は求められないようになり、それが、特に訴追か引渡しかの義務事件における第三国による責任追及の原告適格の容認につながったことが分かった。現段階での進捗状況は、常設国際司法裁判所と国際司法裁判所の勧告的意見・争訟事件の判決にみられる国家責任論の詳細な内容の把握と、その発展・変遷の過程を追うことはできたという段階である。つまり、判例評釈の積み重ねにより、共通利益を設定する国際法の違反のあった場合の責任追及のための原告適格の要件についてはしっかり把握することができ、この段階までの実績として、1本の論文にまとめた。しかしながら、裁判所の国家責任論の特質の背景にある、制度的基盤に関する解明までには至らなかった。つまり、国際連盟規約と常設国際司法裁判所規程の関係及び国際連合憲章と国際司法裁判所規程の関係といった司法機能を枠づける国際法制度論の検討がまだ行えていない。

判例評釈を通じた国家責任法の解釈論は一定の結論に達しつつも、国際司法裁判制度論の中での国家責任論の探求という部分の課題が残っているという意味で、進捗状況はやや遅れていると判断をした。平成30年度は、平成29年度の研究を踏まえて、拙稿「共通利益の回復をめぐる国家責任紛争」『国際法外交雑誌』第117巻1号(2018年)を上梓した。これは、常設国際司法裁判所と国際司法裁判所の勧告的意見・争訟事件の判決にみられる国家責任論の詳細な内容の把握と、その発展・変遷の過程を追うことで、共通利益を設定する国際法の違反のあった場合の責任追及のための原告適格の要件とその問題性について論じたものである。他方で、裁判所の国家責任論の特質の背景にある、制度的基盤に関する解明までには至らなかったので、平成30年度には引き続き、国際連盟規約と常設国際司法裁判所規程の関係及び国際連合憲章と国際司法裁判所規程の関係といった司法機能を枠づける国際法制度論の検討を行った。また、平成30年度には、あわせて、対世的性格を有する国際義務のうち、人権条約を分析の対象として、人権条約の国内実施を確保するための国際的実現の方法を検討した。具体的には、人権条約(拷問等禁止条約と女性差別撤廃条約)における紛争解決条項の機能を検討した。これらの検討の中では、とくに、条約上の法的義務が対世的性格をもつ中で、いかなる要因によって紛争当事国の二国間関係に還元されるのかを解明するにあたって「紛争」概念の特定が必要であることが分かった。さらに、研究対象を広げて、韓国における元徴用工判決を素材として、日韓請求権・経済協力協定という二国間条約の国内実施において、人権に関する国際法の発展や植民地支配の違法性の確立といった事後の国際法の発展がいかなる影響を及ぼしうるのかの検討を行いはじめ、同協定の他に、日韓の国内裁判所の判断も研究対象とすることにした。現在までの進捗状況を踏まえると、国際司法裁判制度の基盤と国家責任の追及資格、人権条約違反に関する紛争概念の特質、日韓請求権・経済協力協定を素材とした二国間条約の国内実施と国内裁判といった論点が、本研究との関係で実証的に解明されるべき点であることが抽出でき、一定の進展が見られたと自己評価している。他方で、これらの論点を拙速に論じてしまう危険を冒さないように、説得力あるかたちで実証的に論ずる必要がある。そのため、公表論文として発表するに至っておらず、その点を踏まえて、進捗状況はやや遅れていると判断した。平成30年度は、国際司法裁判制度論の研究とあわせて、共通利益を設定する義務のうち、特に人権条約を分析の対象としたい。人権条約の国内実施を確保するための国際的実現の方法を検討するにあたり、具体的には、(1)人権条約における国内実施の意義、(2)人権条約における報告・通報制度の特質、(3)人権条約で設置された委員会の任務、(4)人権条約における紛争解決条項の機能を検討する。この研究を進めていくためにも、女性差別撤廃委員会や自由権規約委員会の委員を務めた(あるいは務める予定の)研究者にインタビューを行って、理論と実務の架橋をはかる予定である。まず、紛争概念については、人権条約の分野にとどまらず、平成31年度に研究を予定していた軍縮・不拡散法分野における「核軍備交渉義務事件」(先決的抗弁、2016年)で、この点に関する重要な判断がなされているので、平成30年度と平成31年度の研究課題をあわせて検討していくことにする。
地方都市における高齢者の人口移動と地域再生に関する研究

本研究では,比較的早い段階から人口減少が観察されている地方都市を対象とし,高齢者を中心とした都市内人口移動傾向や人口分布の変化から地域再生の方向性を探った。都心回帰は,確かに東京圏などの大都市圏において先行的に観察された現象であったが,2000年代以降は地方都市の都市圏においても都心回帰が広く波及してきたことなどを明らかにした。今後,各地域においていっそうの少子高齢化・人口減少が不可避な状況のなかで,とくに地方都市では従来のように人口分布が再度分散に向かうことは想定しづらく,近年の人口の流れに沿った形での地域計画フレームを模索していくことが求められるであろう。初年度に引き続き,CSIS(東京大学空間情報科学研究センター)の共同研究において提供を受けている研究用空間データ基盤を利用した分析を進めている。本年度はこの共同研究において提供された地域メッシュ統計,および国土数値情報のDIDデータや鉄道時系列データ等を用いて,主に北海道を対象地域とし,鉄道廃止に伴う沿線人口変化の分析,および人口ポテンシャルの観点から評価した地方都市中心地における中心性の変化に関する分析を行った。前者については,現存駅と廃駅の双方から近い距離に位置する地域での人口減少率が著しいことから,個別の鉄道路線の廃止よりもむしろ,相次ぐローカル線の廃止による鉄道ネットワークの縮小が、とりわけ鉄道駅を核として成長してきた中心地の人口減少に大きな影響を及ぼした可能性が高いという考察結果が得られた。また後者については,1970年代以降札幌圏以外の大半の地方都市中心地では中心性の低下がみられるものの,圏域人口の減少率が高いほど中心地の相対的な人口集積は維持される傾向があり,65歳以上の高齢者に限ってはその傾向がより強く認められた。こうしたことから今後,人口減少や少子高齢化がさらに加速していくなかで,地方都市においても近年における大都市と同様に,これまで一般的に観察されてきた人口分布の郊外化から再度集中化へとシフトしていく可能性が示唆された。本研究においては,都市内人口移動の傾向から交通体系の再編を中心とする地域計画を立案することを大きな目的としているが,本年度の分析からは,公共交通機関の整備を軸とした計画の重要性が示されたといえる。今年度の研究実績としては主に二つ挙げられる。一つは,東日本大震災に伴う人口移動傾向の変化に関する分析であり,総務省統計局「住民基本台帳人口移動報告」などを利用し,震災前後における岩手・宮城・福島の3県の人口移動傾向の変化について,都道府県別・市区町村別の分析を行った。その結果,震災発生直後には人口移動傾向の大きな変化がみられたが,その後は全体として震災前の傾向に回帰する動きが認められた。しかし,仙台市においては転入超過傾向の拡大が続く一方で,震災の被害が大きかった地域においては震災後における復興事業の進捗状況によって転出超過の回復傾向に違いがみられるなど,新たな動きも観察された。復興計画の実現可能性には,地域人口の動向が大きなカギを握っていることが明らかになった。もう一つは,地方都市におけるインフラと人口分布に関する分析の一環として行った鉄道廃止前後における廃線沿線の人口変化についての分析である。北海道を対象地域とし,平成22(2010)年の国勢調査による地域メッシュ統計も含めて分析を行った結果,廃線沿線においては廃止前から人口減少が観察されており,鉄道の廃止が人口減少に拍車をかけた形跡は認められなかった。その一方で,現存する鉄道と廃線との結節点となっていた鉄道駅周辺における人口減少が著しいことから,鉄道ネットワークの縮小が鉄道駅を核として発展してきた比較的鉄道への依存度が高い地方都市の衰退に大きな影響を及ぼしたことが推察された。北海道においては札幌圏も含め,今後いっそうの人口減少・少子高齢化が避けられない情勢にあり,こうした状況下においては公共交通機関の重要性がより高まっていくと考えられる。本研究からは,公共交通機関を何らかの形でネットワークとして再構築することが,当該地域の人口減少緩和のための有効な一策であることが示唆された。平成23年度は,小地域別の人口分析手法および近年の地域計画の動向に関する既往研究をレビューすると同時に,CSIS(東京大学空間情報科学研究センター)の共同研究を立ち上げることによって,地域メッシュ統計をはじめとする本研究に必要なデータの大半を入手した。得られた小地域統計データや国土数値情報などを活用することによって鉄道の新規開業と人口分布の変化に関する分析を行い,その研究成果を日本人口学会大会において報告した。今後,地方都市を対象として,施設の立地移動および交通網の変遷と人口分布変化との関連について詳細な分析を行う予定であるが,本研究はその予備的研究として位置づけられる。一方で,平成22年国勢調査の人口移動集計結果や各自治体がインターネットで公開している人口移動関連のデータを入手し,直近の人口移動傾向について精査するとともに,これらのデータを基に小地域単位での人口移動流の推定方法について分析を進めた。

最終年度においては,地方都市における都心回帰の動きと市町村合併に伴う人口の動きに関する分析を行った。都心回帰の分析においては,47都道府県の県庁所在地を対象とし,19802010年の国勢調査による地域メッシュ統計を活用した。分析にあたっては,圏域人口の分布を考慮した「人口シェアポテンシャル」を提示し,都心と仮定した県庁所在地の市役所の位置における「人口シェアポテンシャル」の変化により,都心回帰の判別を行った。その結果,1995年以前においては大都市圏を中心として人口郊外化の進行が著しかったが,1995→2000年において,大都市圏の一部で都心回帰の兆候がみられたのを皮切りに、2000→2005年には大都市圏を中心として都心回帰の動きが一気に広まり,2005→2010年には地方都市の都市圏においても都心回帰の傾向が明瞭に現れてきたことが示された。一方で,中部・北陸に位置する都市においては全般的に都心回帰の動きが弱く,一定の地域差も観察された。また,市町村合併に伴う人口の動きについては,合併後に市役所・町村役場が設置された旧市町村(「中心地域」)と市役所・町村役場が設置されなかった旧市町村(「周辺地域」)の間で,合併前後における年齢別人口移動傾向の変化等について分析を行った。その結果,合併前後において「中心地域」と「周辺地域」の人口増減率の較差は拡大したが,その主因は「周辺地域」における相対的な少子高齢化の進展による自然減少率の拡大によるものであり,年齢別の純移動率の較差には大きな変化がみられなかった。2000年代以降においては,非大都市圏では「中心地域」・「周辺地域」にかかわらず,東京圏を中心とする大都市圏への転出超過傾向が強まったことがその一因として考えられる。地域人口学北海道の地方都市を対象として,交通網と人口分布との関連や圏域人口変化と中心地の人口集積との関連等について興味深い知見が得られ,研究はおおむね順調に進展しているといえる。ただし本年度後半は,研究所の主な業務である地域別将来人口推計が大詰めを迎えたことなどから,当初予定していた交通網以外の地理的条件との重ね合わせ分析や,高齢者と他の年齢層の人口移動傾向の違いに関する詳細な分析までは行うことができなかった。これらについては次年度前半に取り組む予定である。データ取得と分析自体は概ね順調に進展しており,最近公表された平成22年国勢調査による地域メッシュ統計を用いた地方都市の都市内人口分布変化を中心とした分析を継続させている。具体的な成果の一つとして,研究実績の概要で述べた鉄道廃線に伴う沿線人口変化の分析が挙げられる。しかし昨年度は,国立社会保障・人口問題研究所「日本の地域別将来推計人口(平成25年3月推計)」の公表に伴う作業が予想をはるかに超えたこと,当初の予定を変更して東日本大震災に伴う人口移動傾向の変化に関する分析を行ったことなどにより,具体的なモデル都市の選定および高齢者の人口移動傾向を勘案した地域計画の方向性の提示までには至らなかった。CSIS共同研究において本研究が承認され,研究に必要なデータを多く入手できたことから,ほぼ想定どおりに進捗している。
ペプチドによる神経修飾作用とペプチド開口放出調節の分子生理学的解析

10個のアミノ酸よりなる生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)ペプチドは脊椎動物の生殖に重要なだけでなく,脳内のGnRH受容体を介して神経修飾を行うことが知られている。形態学的には、今回の研究対象となった終神経GnRH系のほか、視索前野及び中脳にも異なる分子種のGnRHペプチドを産生し、機能的にも異なる合計3つのGnRH神経系が脳内に存在することが脊椎動物を通じてわかっており、興味をもたれている。今回研究対象としたのは、当研究室の従来の研究結果から、脳内に広く投射してGnRHペプチドを放出し、GnRH受容体を持つニューロンに神経修飾作用を及ぼすことが知られている終神経GnRHニューロンである。従来の研究から、このGnRH細胞は免疫組織化学よりsGnRHと呼ばれる分子種のGnRHを産生すること、電気生理学的に、GnRH受容体を介して自己・旁分泌的にGnRHを受容し、自発活動などに影響を受けること、などがわかっている。そこで、今回の研究では、GnRH単一細胞からパッチクランプにて電気生理学的記録をした後に記録した細胞だけの細胞質をパッチピペットを用いて吸引し、それを出発材料として逆転写PCRする方法(RT-PCR)を用いて、熱帯魚ドワーフグーラミーの終神経GnRHニューロンに発現するGnRHおよびGnRH受容体(GnRHR)のタイプを同定した。特徴的かつ規則的な自発活動であるペースメーカー活動を記録した終神経GnRHニューロンにおいてこのような解析を行った結果、当研究室でドワーフグーラミーの脳からクローニングした3種類のGnRH受容体遺伝子のうちdgGnRHR1-1,1-2の2種類およびsGnRH遺伝子が発現していることが分かった。一方、dgGnRH-R2は発現していないことがわかった。これらは、GnRHニューロンにおいてGnRH受容体サブタイプの機能や、共役するGタンパク質及び細胞内情報伝達系が多様化している可能性を考えると大変興味深い結果であり、今後はこれらの問題について分子生理学的に解析していく予定である。
耐ばらつき超高バンド幅SoCマクロ間インターコネクト回路技術の研究

CMOS LSIにおいては、プロセスの超微細化やチップ面積の大型化に伴う、素子性能のばらつきや素子不良の問題、設計やテストにかかるコスト増大等の問題が顕在化している。この問題を回避するために、機能毎に分割された複数のマクロブロックを2次元配列状に規則的に並べ、その間を高速通信バスで結合するという形態が、検討されている。この構成によれば、LSIを機能毎の比較的小さなマクロブロックの集合体とすることで、素子特性のばらつきの影響を狭い範囲に限定することができ、また、冗長マクロを用意することで、局所的なデバイス不良にも対応することができる。また、回路設計の規模は、マクロ毎に小さな規模に分割され、設計コストの増大を抑制できる。この構成を実現する上での最大の課題は、マクロ間を結ぶ高速通信ネットワーク網(回路)を如何に実現するかである。そのため、従来のロジックLSI設計を中心とした取り組みから、高速通信・ネットワーク用のLSIの高速アナログ回路技術、さらには、規則的なブロック構成からなり、ばらつきや回路の冗長性を考慮した設計を行うメモリLSIの設計技術の両面からの取り組みが特に重要である。本研究では、これらの技術をベースにして、マクロ結合型の次世代SoC-LSIを実現する鍵となるマクロブロック間の高速通信回路方式について検討し、LSIの試作により、その性能を実証することを目的としている。今回の公募研究の2年の期間では、具体的には、以下の3つの課題について検討を進めた。1)次世代高速インターフェース回路の検討、2)VDECによる実証LSI開発環境の構築、3)メモリLSIにおける素子性能ばらつき評価手法の構築。1)については、次世代の高速I/0回路の有力な候補となる多値I/0回路の検討とチップ設計を行い、その性能実証を行った。また、2)については、VDECによる実証LSIの試作環境を構築し、基準クロック発生回路となるPLL回路の評価データを得ることができた。さらに3)については、不揮発メモリの評価データの解析に画像処理を適用することで、素子ばらつきの傾向を定量的に分析するシステムを構築した。本年度は具体的には、以下の3つの課題について検討を進めた。1)については、次世代の高速I/O回路の有力な候補となる多値I/O回路の検討と設計を行った。

今回の公募研究の2年の期間では、具体的には、以下の3つの課題について検討を進めた。1)次世代高速インターフェース回路の検討、2)VDECによる実証LSI開発環境の構築、3)メモリLSIにおける素子性能ばらつき評価手法の構築。1)については、次世代の高速I/0回路の有力な候補となる多値I/0回路の検討とチップ設計を行い、その性能実証を行った。また、2)については、VDECによる実証LSIの試作環境を構築し、基準クロック発生回路となるPLL回路の評価データを得ることができた。さらに3)については、不揮発メモリの評価データの解析に画像処理を適用することで、素子ばらつきの傾向を定量的に分析するシステムを構築した。
医学研究に役立つ実験動物の断面解剖アトラス作成のための研究

本研究では、最新の断面標本作成機を使い、各種実験動物の数mm間隔の連続切断標本を作り、これら矢状断、水平断、前頭断および関連する肉眼写真を体系的に配列整理し、ヒトの画像診断学を始め実験動物学や獣医学の研究や発展に寄与できるような解剖学のカラーアトラス集(成書)を作り上げることを目的に本研究を行ない、その成果は次頁に記した研究発表として報告した。また本研究成果は株式会社チクサン出版社(東京)との契的により、各種実験動物の断面解剖カラーアトラス集(平成5年度ウサギ編,平成6年度前半ラット編,平成6年度後半マウス及びモルモット編)として出版することとなった。以下に本研究の成果に基ずいて出版される断面解剖カラーアトラス集の特徴を列記する。1)無固定(凍結状態で切断、融解後写真撮影)で生体に近い状態の連続した断面解剖標本を作成し、生体の断面情報を研究する研究者の参考に成り得ることを図った。2)図譜は全てカラー写真で構成し、また判型もB4版と大型にし、細部まで検討できるように企画した。3)写真上の各器官や臓器から線を引き出し、解剖名を接近して表記することで、すばやく参考とする臓器名や組織名が理解または検索できるようした。(索引は日本語、英語、ラテン語別に配した)4)解剖名は日本語、英語、ラテン語を同時に表記し、読者が日本語のみならず他の解剖学名も同時に理解または勉学できるようにした。5)断面解剖と平行してマクロ解剖写真(無固定・解説解剖名付記)を配して断面アトラス画像をより理解しやすいように工夫した。最新の断面標本作成機を使い、各種実験動物(イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラットおよびマウス)の連続切断標本を作り、これらの写真画像を体系的に整理し、医学研究に役立つ実験動物の断面解剖アトラス(成書)作成のための研究を行なうことを目標に、以下の実施計画を遂行し、下記の成果を得た。1.各種実験動物を用いた医学薬理学研究において、画像診断上重要と思われる解剖学的部位、角度、および立体的な方向等を検討した結果、上記動物を安楽死させ、垂直、横断または背側方向から各々1cm間隔で断面解剖標本を採取することで目的を達成できること、また切断した部位の確認の為には、断面解剖標本を再び再構成し、検討する方法が最も確実であるとの結果が得られた。2.断面標本作成機(マルト-:MCー140D・現在設備)を使い各種実験動物の断面解剖標本を有効に取り出せるための検討を行った結果、動物を-30°C以下で凍結後、幅0.5mmのダイヤモンドソ-で切断する方法が組織の損傷も少なく最も有効であった。3.各動物の凍結した解剖標本は、カラ-写真撮影時(杉研MPSー11,7ーOFCおよびニコンF4・補助金にて平成2年度購入)、融解した状態で撮影する方法で色合い等を生体に近い状態で再現でき、理想的な断面解剖写真が得られ、かつ各臓器とも明確に観察できた。なお断面解剖標本は軟X線(Softex CMBー2型・現有設備)撮影も行いカラ-写真と併せて成書にする予定である。本研究で得られたイヌとネコの断面解剖関係の一部知見は、教科書(獣医実験動物学,川島書店,1990年)に記載した。4.超音波断層装置(アロカSSDー650・現有設備)を使い上記実験動物から採取した超音波画像と相関した断面解剖アトラスを作成する試みを行い、その一部知見を実験動物の専門誌(アニテックスVol.2.No.3,111ー120,1990年)に報告した。最新の断面標本作成機を使い、各種実験動物(ウサギ、ラット、マウスおよびモルモット)の連続切断標本を作り、これらの写真画像を体系的に整理し、医学研究に役立つ実験動物の断面解剖アトラス(成書)作成のための研究を行なうことを目標に、以下の実施計画を遂行し、下記の成果を得た。

1.各種実験動物を用いた医学薬理学研究において、画像診断上重要と思われる解剖学的部位、角度、および立体的な方向等を検討し、垂直、横断または背側方向から数mm間隔で断面解剖標本を採取することで目的を達成できること、また切断した部位の確認の為には、断面解剖標本を再構成し、検討する方法が最も確実であるとの結果が得られた。2.各種実験動物の断面解剖標本を生体に近い状態で取りだすための検討を行った結果、上記動物をー30°C以下で凍結後、ダイヤモンドソ-で切断する方法が組織の損傷も少なく最も有効であった。3.断面解剖標本は、写真撮影時、融解した状態で撮影する方法で色合い等を生体に近い状態で再現でき、理想的な断面解剖写真が得られ、かつ各臓器と神経、動静脈の区別や走行も明確に観察できた。4.本研究で得られた一部知見は、獣医学関係の教科書(獣医実験動物学,川島書店,1990年)に、また超音波診断装置(現有設備)を使い上記実験動物から採取した超音波画像と相関した断面解剖アトラス関係の一部知見を実験動物の専門誌(アニテックスVo1.2.No.3,111ー120,1990年)に報告した。5.本研究で得られたウサギに関する成果をウサギの断面解剖アトラス(B4版カラ-成書)として、平成4年度秋までに出版((株)チクサン出版社:東京)する予定で、そのための作業を進行している。本研究では、最新の断面標本作成機を使い、各種実験動物の数mm間隔の連続切断標本を作り、これら矢状断、水平断、前頭断および関連する肉眼写真を体系的に配列整理し、ヒトの画像診断学を始め実験動物学や獣医学の研究や発展に寄与できるような解剖学のカラーアトラス集(成書)を作り上げることを目的に本研究を行ない、その成果は次頁に記した研究発表として報告した。また本研究成果は株式会社チクサン出版社(東京)との契約により、各種実験動物の断面解剖カラーアトラス集(平成5年度ウサギ編,平成6年度前半ラット編,平成6年度後半マウス及びモルモット編)として出版することとなった。以下に本研究の成果に基ずいて出版される断面解剖カラーアトラス集の特徴を列記する。1)無固定(凍結状態で切断、融解後写真撮影)で生体に近い状態の連続した断面解剖標本を作成し、外科系の実験者や生体の断面情報を研究する研究者の参考に成り得ることを図った。2)図譜は全てカラー写真で構成し、また判型もB4版と大型にし、細部まで検討できるように企画した。3)カラー写真から線を引き出し、解剖名をカラー写真に接近して表記することで、すばやく参考とする臓器名や組織名が理解または検索できるようにした。4)解剖名は日本語、英語、ラテン語を同時に表記し、読者が日本語のみならず他の解剖学名も同時に理解または勉学できるようにした。5)断面解剖と平行してマクロ解剖写真(無固定・解説解剖名付記)を配して断面アトラス画像をより理解しやすいように工夫した。6)索引は日本語、英語、ラテン語別に配し、何れの解剖学用語でも検索できるように企画した。
複屈折のオンマシン計測によるガラス・CFRPのdefect-freeな二次加工技術

昨年度までに、光弾性によるガラス内部の応力の動的可視化手法を確立した。今年度は、石英ガラスおよびソーダガラスへ、直径φ3のダイヤモンド電着砥石(砥粒番手#100、円柱型)を用いての穴あけ加工を実施した。工具には、100個以上の砥粒が電着されているが、そのうちで加工に寄与する10個程度の砥粒があり、その直下には高い応力が観察された。深さ数mmまで加工すると、過負荷のためにスピンドルが停止した。一方、工具を超音波振動(軸方向、周波数40kHz、振幅4マイクロメートル)させると、砥粒直下の応力は激減し、その結果として厚さ8mmのガラスを貫通することができた。これより、超音波振動の効果は、個々の砥粒が発生させる応力を減少させていることが確認できた。しかし、超音波振動を重畳したとしても、抜け側に発生するコーンクラックを抑制することはできなかったが、応力の可視化によって、このクラックが発生する瞬間を捉えることもできたことから、工具形状や加工条件によって、最小限にする手法を見いだすことはできると考えられる。加工に寄与する砥粒を1つもしくは2つに限定した砥石を作成し、スクラッチ試験において、砥粒の超音波有無によるガラス内部応力の差異を観察した。その結果、スクラッチ運動のみの場合には、砥粒進行方向へ応力が傾いていることから、引っ掻き力がガラスの除去加工に影響を与えている一方、超音波振動時には応力分布は砥粒下方のみに分布していることから、超音波振動が除去力に寄与していると考察できた。本研究は、ガラスの高品質加工において、内部応力の観点から加工状態を把握するとともに、より欠陥の少ない加工方法、加工条件、加工工具を見いだすことを目的としている。昨年度までに、内部応力の高速度撮影手法を確立した。今年度は、実際の加工において可視化手法を適用することで、ダイヤモンド電着砥石においてはほとんど(約90%)の砥粒が加工に寄与していないことが確認できた。すなわち、砥粒目づまりの観点からは、余分な砥粒を電着せずに、チップポケットとしてすき間を空けることは有効なのではないかと考えられる。また、超音波振動の有効性は、個々の砥粒に起因するものであることが確認された。以上の点から、これまでの測定手法では不明であった新たな考察を得ることができたことから、計画はおおむね順調に進んでいることがわかる。今後は、不確定な形状の砥粒を用いたスクラッチ試験ではなく、ダイヤモンド圧子や切削バイト等も用いての試験を行い、理論的な応力分布との比較考察を行う。また、より小径の工具を用いての加工を実施し、本手法の有効性を実証する。研削によるガラスの成形加工,熱可塑性CFRPのトリミングやデバリングなどの二次成形加工に対する高能率かつ欠陥(クラック,カケ,剥離など)のない加工技術が要求されている.本研究では,ガラスやCFRPのマトリクス樹脂が,複屈折性を有していることに着目する.第一の目的は,光弾性法の原理に基づいて,偏光を被加工材へ照射した際の透過光もしくは反射光の複屈折情報を高速かつオンマシンで取得し,その情報から応力分布変動や加工状態を追求する技術の開発である.そして,欠陥に直結する応力分布を評価パラメータとして,最適化された工具の設計,最適加工条件の導出および超音波加工技術の適用によって,defect-freeな加工技術を開発し,実用化に結びつけることが最終目的である.複屈折性を有する物体の内部を透過した偏光は,主応力差に比例して位相差を生じるため,これを光学的手法によって可視化するのが,光弾性法による応力撮影である.主応力方向と主応力差を求めるためには,検光子を回転させた複数の撮影像が必要なため,一般には静的な二次元応力分布の観察に用いられている.本撮影手法においては,半円偏光器に分類される撮影方法であり,偏光方向の異なる複数の検光子が組み込まれた高速偏光カメラで光弾性画像を撮影,演算することで応力分布を得る.今年度では,ガラス加工状態・現象をオンマシンで可視化する手法を構築し,直径3mmの電着砥石での穴あけ加工時の内部応力像を得た.その結果,超音波振動によって,砥粒直下の局所的な応力は増加する一方,工具下方に発生する応力(工具動力計によって測定される押しつけ力に相当)は減少することが確認できた.一方,CFRPの表面に薄くかつ透明な光弾性体を接着し,反射型での応力状態取得を試みたが,有意な位相差を検出できなかった.本研究において,最も重要かつ独創性があるのが,光弾性による機械加工の状態の応力撮影技術である.平成29年度に装置の構成がほぼ完成し,実際にガラス加工中における内部応力の撮影に成功した.次年度の研究推進に向けて,十分な達成度が得られている.ただし,CFRPの応力測定に関しては,CFRPの板厚さに比較して充分に薄く,かつ光弾性係数の高い素材がなく,有意な位相差変化を検出できなかった.昨年度までに、光弾性によるガラス内部の応力の動的可視化手法を確立した。

一方、工具を超音波振動(軸方向、周波数40kHz、振幅4マイクロメートル)させると、砥粒直下の応力は激減し、その結果として厚さ8mmのガラスを貫通することができた。これより、超音波振動の効果は、個々の砥粒が発生させる応力を減少させていることが確認できた。しかし、超音波振動を重畳したとしても、抜け側に発生するコーンクラックを抑制することはできなかったが、応力の可視化によって、このクラックが発生する瞬間を捉えることもできたことから、工具形状や加工条件によって、最小限にする手法を見いだすことはできると考えられる。加工に寄与する砥粒を1つもしくは2つに限定した砥石を作成し、スクラッチ試験において、砥粒の超音波有無によるガラス内部応力の差異を観察した。その結果、スクラッチ運動のみの場合には、砥粒進行方向へ応力が傾いていることから、引っ掻き力がガラスの除去加工に影響を与えている一方、超音波振動時には応力分布は砥粒下方のみに分布していることから、超音波振動が除去力に寄与していると考察できた。本研究は、ガラスの高品質加工において、内部応力の観点から加工状態を把握するとともに、より欠陥の少ない加工方法、加工条件、加工工具を見いだすことを目的としている。昨年度までに、内部応力の高速度撮影手法を確立した。今年度は、実際の加工において可視化手法を適用することで、ダイヤモンド電着砥石においてはほとんど(約90%)の砥粒が加工に寄与していないことが確認できた。すなわち、砥粒目づまりの観点からは、余分な砥粒を電着せずに、チップポケットとしてすき間を空けることは有効なのではないかと考えられる。また、超音波振動の有効性は、個々の砥粒に起因するものであることが確認された。以上の点から、これまでの測定手法では不明であった新たな考察を得ることができたことから、計画はおおむね順調に進んでいることがわかる。今後は,ガラス加工において,回転工具によって得られる被削材内部の三次元応力分布の測定結果について,ヘルツ応力分布との比較による定量化や,加工理論との比較検証を行うとともに,加工特性の改善方法の提案を実施する.一方,CFRPの加工にたいしては,直接的に内部応力を検出することは難しいので,アクリルやポリカーボネート等での加工によって,間接的に評価することを検討する.基本的には,ガラス加工に注力し,研究を進めていくことになる.今後は、不確定な形状の砥粒を用いたスクラッチ試験ではなく、ダイヤモンド圧子や切削バイト等も用いての試験を行い、理論的な応力分布との比較考察を行う。また、より小径の工具を用いての加工を実施し、本手法の有効性を実証する。
神経栄養因子を介する中脳ドパミン神経活動調節の異常に関与するチャネル機構の解明

中脳ドパミン神経に対する栄養因子としての作用を持つニューレグリン(NRG)や上皮成長因子(EGF)は、統合失調症の発症要因としての可能性が提唱されている。また、新生仔期NRG/EGF投与動物や因子過剰発現マウスがその病態生理機構を解明する上での有用な動物モデルとなっている。当該動物モデルの生体内でのドパミン活動とその生理特性変化を解析することで、スパイク発火活動の亢進とそれを引き起こす可能性のあるチャネル特性異常やシナプス入力変化が見出された。このような活動異常は、ドパミン伝達異常が関わる統合失調症様の行動特性に寄与する可能性が示された。上皮成長因子(EGF)やニューレグリン(NRG)は、ドパミン神経に対する栄養因子として考えられている。また、これら因子は統合失調症発症との関連性が提唱されており、当該研究で主として用いるEGF/NRG幼若期投与動物は、その発症に関わる機構を解明する上での有用なモデルとなっている。昨年度までの研究経過により、EGF投与マウスに関しては、ドパミン神経が保有する発火特性に対する影響が見出され、この生理特性変化が興奮性増加に寄与する可能性が示唆された。また、HRG投与動物では、シナプス入力への影響が見出され、ドパミン活動を増加させる可能性が示唆されてきた。当該年度の実施として、これら生理特性変化がin vivo神経活動に反映する可能性を麻酔下活動記録により検討した。その結果、EGF投与マウスの腹側被蓋野(VTA)のドパミン神経ではバースト率の増加が見出された。またスライスパッチクランプ法を用いた詳細な解析により、活動電位に伴うafter-hyperpolarizationを構成する外向き電流の低下も見出されてきている(平成25年度に行われる国際学会(Dopamine2013、イタリア)に演題登録)。またEGFは、バースト発火に影響を与える淡蒼球外節の一部に活動変化を引きおこすことも見出され、この成果はすでに論文掲載が決定している。NRG投与マウスのin vivoドパミン活動は、内側VTAでは著明な影響が認められなかったものの、側方VTAー黒質緻密部(SNc)内側領域で同様のバースト亢進が認められた(平成25年度、第36回日本神経学大会に演題登録)。両者で見られたドパミン活動変化は、モデル動物の特性として、精神刺激薬感受性亢進やストレス脆弱性を引き起こす可能性があるものと議論できる。上皮成長因子(EGF)やニューレグリン(NRG)は、中脳ドパミン神経に対する栄養因子として作用する。またこれら因子シグナルの異常は、中枢発達障害を引き起こす要因の一つとして、統合失調症の病因との関連性が提唱されている。この仮説を検証するため本研究で用いる新生仔期EGF/NRG投与動物が動物モデルとして樹立され、その発症や病態に関わる中枢機構を解明する上で有用なものとなっている。本研究を通して、当該動物モデルのドパミン神経の生理特性をスライス実験により解析した。その結果、EGF投与動物のドパミン神経の発火特性に対する影響が見出されている。即ちEGF投与は、スパイク後過分極を構成する外向き電流成分を低下させることで、スパイク間隔を短縮させる作用を持つことが明らかになった。この作用はドパミン放出に促進的なバースト活動の形成に寄与するものと考えられる。またNRG投与マウスでは最終年度の計画実施により、ドパミン神経への抑制シナプス入力並びにGABA感受性の低下が見出された。このようなシナプス特性への影響もまた興奮性の増強に寄与するものと考えられる。両因子投与動物の麻酔下での神経活動を記録することで、黒質緻密部でのバースト活動の亢進が見出された。またEGF投与の影響はより著明であり、腹側被蓋野でも活動が亢進していた。最終年度には、EGF遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスを用いて解析し、同様に黒質緻密部でのバースト活動の亢進が認められた。このように当該動物モデルでは、新生仔期の栄養因子刺激を介してチャネル発現あるいはシナプスレベルでの生理特性変化が引き起こされ、ドパミン放出に促進的な活動異常が生じているものと推察される。このような活動変化はドパミン伝達異常の一つとして、精神刺激薬感受性亢進などモデル動物の行動特性と関連付けられる可能性がある。上皮成長因子(EGF)やニューレグリン(NRG)は、ドパミン神経に対する神経栄養因子であり、統合失調症発症との関与が提唱されている。本研究では、これら因子の幼若期投与による発達期と成熟時でのドパミン神経の生理特性変化、チャネル分子発現、あるいはin vivoでの活動変化を解析する。それにより、これら投与動物が示す統合失調症様行動異常との関連性を考察する。