hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
新規な触媒的不斉合成プロセスの開発

我々は従来より、キラルリチウムアミドあるいは対応するキラルなアミンを用いることによって、リチウムエノラートのエナンチオ選択的な合成と反応に成功してきた。また、反応性の高いキラルなリチウムアミド(あるいはアミン)と反応牲の低いアキラルなアミン(またはリチウムアミド)を組み合わせることによって、リチウムエノラートの合成と反応の両プロセスを不斉触媒反応とする端緒を拓いた。本研究の目的は、上記の結果を踏まえ、リチウムエノラートの合成と反応を効率の良い不斉触媒反応とする実践的手法とすること、およびこれらの不斉反応の反応機構を明確にすることである。平成9年度には以下の知見が得られた。(l)四配座型キラルアミンを用いた触媒的不斉アルキル化反応の反応および不斉選択性の機構を明らかにする目的で、アキラルな四配座型アミンとリチウムエノラートあるいはさらに臭化リチウムとの錯体の、結晶単離とX線結晶解析を試みた。その結果、アミン・リチウムエノラート・臭化リチウムの三者からなる結晶構造、およぴアミン・リチウムエノラートの二者からなる結晶構造、アミン・臭化リチウムの二者からなる結晶溝造がそれぞれ明らかとなった。(2)我々は以前、四配座型キラルアミンを化学量論量用いたアキラルリチウムエノラートの不斉プロトン化反応について報告した。今回、キラルアミンの構造を変換し、更に反応性の低いアキラルなアミンと組み合わせることによって、触媒量のキラルアミンを用いても、不斉プロトン化反応が効率的に起こることを発見した。今後、キラルアミンの構造を種々変換することにより、より効率の良い触媒を探索する予定である。
低コヒーレンス光源を用いた古ロウ管からの光学的音声再生の研究

エジソンの発明によるロウ管蓄音機は,世界最初の録音・再生装置であり,現存する録音媒体であるロウ管には,当時の音声,音楽などが記録されており,貴重な遺産であるが,ロウという脆い材料でできているロウ管を当時の蓄音機を用いて再生することは,そのまま音溝の破壊につながり,望ましくない.これを非接触・非破壊で再生するために,従来,レーザを用いたレーザビーム反射法が用いられてきた.しかし,レーザの持つ高いコヒーレンスは再生においてスペックルノイズによる再生音の劣化という現象をもたらし,針接触式再生に比べ,低音質が問題であった。本研究では,レーザビーム反射法の持つ非接触・非破壊特性を生かし,コヒーレンスを低下させることにより,光学的音声再生における音質向上を目指した.また,同時に,これまでは光学暗室環境で行われていた再生を通常の部屋で行えるよう,可搬型の装置の完成を目指した.低コヒーレンス光源の実現は1)LEDの使用,2)LDの高周波変調による低コヒーレンス化を行った.1)については,再生音声の高品質化が実現できたが,光量が小さいために,光学暗室環境が必要であり,可搬型への適用は不可能である.2)については,LDの駆動電流を音声周波数以上の高い周波数で変調することにより,時間コヒーレンスを低下させ,再生音声品質を向上させることができた.可搬型装置は軽量ステージの採用,ダイレクトドライブモータの採用などにより,完成した.エジソンの発明によるロウ管蓄音機は,世界最初の録音・再生装置であり,現存する録音媒体であるロウ管には,当時の音声,音楽などが記録されており,貴重な遺産であるが,ロウという脆い材料でできているロウ管を当時の蓄音機を用いて再生することは,そのまま音溝の破壊につながり,望ましくない.これを非接触・非破壊で再生するために,従来,レーザを用いたレーザビーム反射法が用いられてきた.しかし,レーザの持つ高いコヒーレンスは再生においてスペックルノイズによる再生音の劣化という現象をもたらし,針接触式再生に比べ,低音質が問題であった。本研究では,レーザビーム反射法の持つ非接触・非破壊特性を生かし,コヒーレンスを低下させることにより,光学的音声再生における音質向上を目指した.また,同時に,これまでは光学暗室環境で行われていた再生を通常の部屋で行えるよう,可搬型の装置の完成を目指した.低コヒーレンス光源の実現は1)LEDの使用,2)LDの高周波変調による低コヒーレンス化を行った.1)については,再生音声の高品質化が実現できたが,光量が小さいために,光学暗室環境が必要であり,可搬型への適用は不可能である.2)については,LDの駆動電流を音声周波数以上の高い周波数で変調することにより,時間コヒーレンスを低下させ,再生音声品質を向上させることができた.可搬型装置は軽量ステージの採用,ダイレクトドライブモータの採用などにより,完成した.レーザダイオードの駆動電流を音声周波数に比べ十分に高い周波数で変調することにより,時間コヒーレンスの低減を図った.結果として,再生音質はポイントソースLEDと同等程度であり,レーザを用いることによってポイントソースLEDの欠点である光量不足を補うことが可能になった.しかし,再生装置の回転及び並進駆動系の電気・機械的雑音は従来のままであり,これらが再生音質に大きく影響を与える.これを改善するために回転駆動系は低速安定駆動が可能なACサーボモータを用いたダイレクトドライブを行い,雑音の低減を図った.また,並進駆動系はステッピングモータステージであるが,ステッピングモータの駆動方式をディジタル電流チョッパ方式からアナログ電流チョッパ方式に変更することによって,よりアナログ駆動に近い駆動方式を採用した.これらによって駆動時の機械的な発生雑音を抑制することができた.これらの改善を行っても,ロウ管表面の不均一性(発生した黴,保存状態による表面劣化など)による雑音は依然として残る.これについては,信号処理による雑音除去が有効であるが,現在のところ,再生音声をいったん録音し,これについての部分的な雑音除去は可能であるが,再生時に不規則に発生する雑音に対してリアルタイムに雑音除去を行うには至らず,次年度に課題を残した.LEDインコヒーレント照明光学系上記光学系は,発光素子としてLEDの発光部分が円形・均一発光であり,かつ電極が発光側に露出しない特殊なLEDを用い,光学系としては,LEDのスペクトル分布に対して色収差を発生しないよう,35mmカメラ用レンズを利用することで実現した.しかし,LEDの光量が弱く,光学実験暗室環境でのみ利用可能である.LDの高周波変調方式の照明光学系上記については,半導体レーザの駆動を音声周波数以上の高周波でON-OFF制御することにより,時間コヒーレンスを減少させ,これを照明光学系として用いることにより実現した.小型低騒音駆動系・可搬システムこれについては,回転駆動にACブラシレスモータによるダイレクト駆動,並進駆動に電流チョッパ駆動によるパルスステージ駆動を利用することで実現した.
人工関節の固着性に関する実験的研究

アルミナセラミックは、その高い強度とアルミナセラミック対アルミナセラミック間での磨耗の少なさから人工関節の関節面を形成する材料として最適であることが証明されている。しかし、それ自体では骨と直接結合することはなく、人工関節の材料として骨との接合面に問題を残している素材である。一方、ハイドロキシアパタイト(以下HA)は骨と直接結合するbioactiveな材料として広く臨床応用されているが、関節面を形成するにはその強度に問題がある。人工関節の関節面がアルミナセラミックでその骨との接合面をハイドロキシアパタイトでコーティングできればアルミナセラミック対アルミナセラミックの人工関節の早期の固着性を実現することが可能である。本研究では気孔を持つアルミナセラミックのディスクの表面にハイドロキシアパタイトをコーティングし、高い強度と良好な骨伝導性を合わせ持った材料として、HA coating porous alumina ceramicsを試作した。ラットの大腿骨と脛骨より骨髄細胞を採取し、多孔性アルミナおよびHAアルミナの各々の材料と混和して同系ラットの皮下に移植し、材料内で骨形成をおこすという実験方法を用いて、骨形成の状態を組織学的および生化学的に検討した。組織学的には経時的に骨多重ラベリングを施し、非脱灰標本を作成して気孔内の骨形成過程を観察した。生化学的にはインプラント内のalkaline phosphatase活性値とbone gla protein値を測定した。骨形成能は4週、8週、26週のいずれの時期においても、組織学的および生化学的にHAアルミナがアルミナに比して優れており、本材料は臨床の場においても有用であると考えられた。アルミナセラミックの表面にハイドロキシアパタイトをコーティングし、その骨形成能を組織学的、生化学的に定量的に証明したという報告は本研究がじめてである。多孔性アルミナのimplantを作製した。直径5mm、厚さ約2mmの円柱状で気孔率は約90%のものと、その気孔内にハイドロキシアパタイトをコーティング処理したものの2種類を作製した。これらのimplantにFisher系7週齢のラット大腿骨および脛骨より採取した骨髄細胞を加え、同系7週齢ラットの皮下に移植し、多孔性アルミナ気孔内で起る骨形成過程を観察した。観察方法は、移植後経時的にimplantを摘出し、非脱灰標本を作成して気孔内での骨形成過程、bone-material interfaceを光顕的、電顕的に観察した。さらに生化学的な解析も行なった。対照として骨髄細胞を加えない、implantを移植して比較した。また、骨髄を8週齢、60週齢老ラットおよび24週齢ラットの大腿骨と脛骨より採取し、その有核細胞数1×^7をセラミック(平均気孔径200μm,気孔率60同系(syngeneic)ラットの背部皮下に移植した。移植後、4,8週に摘出しBone Gla Protein(BGP)とAlkaline phosphotese(ALP)活性を測定した。組織標本はアセトンで固定後、ギ酸で脱灰、BGPを抽出した後作成しHE染色した。さらに骨形態計測のための硬組織標本を作成した。骨髄細胞を含まないアルミナ、HAアルミナ単独群ではいずれも骨形成を生じなかった。骨髄細胞混和群ではいずれもその気孔内に骨形成を生じた。その骨形成過程は両者で全く異なり、アルミナでは気孔中心から遠心性に骨形成が進行したのに対し、HAアルミナでは気孔表面から気孔中心に向かって骨形成が進行するいわゆるbonding osteogenesisが観察された。生化学的には4週、8週および26週すべてにおけるALP活性値、BGP値はアルミナに比してHAアルミナが高値を示した。

このことよりHAアルミナはアルミナとHAの利点を合わせ持つ骨形成能に優れた材料であり、また、HAアルミナはアルミナに比してより未分化細胞の骨芽細胞への分化を支持する材料として臨床の場においても有用であると考えられた。2種類の人工関節のテストピースを作成し、生後約6ヶ月の家兎の両側大腿骨膝関節面に置換した。これらのテストピースは一部は骨皮質を含めて経時的に摘出し、硬組織標本を作成した。これらのビーズ間隙に形成されるbone ingrouthでもラットと同様に骨髄細胞を含まないでアルミナ、HAアルミナ単独群ではいずれも骨形成を生じなかった。骨髄細胞混和群ではいずれもその気孔内に骨形成を生じた。ハイドロキシアパタイトをコーティングする事によって良好なbone ingrouthが得られことが証明された。また、作製したimplant(直径5mm、厚さ約2mmの円柱状で気孔率は約90%)のハイドロキシアパタイトコーティングについて検証した。コーティング時に熱処理を行うため熱処理前後のハイドロキシアパタイトの特性につき調整の必要があった。x線回析やカルシウム・リン比の調査で熱処理前後でハイドロキシアパタイトの特性の変化はないことが証明された。人工関節置換術の対象となるのは大多数が高齢者であり、材料上での骨髄細胞による骨形成過程を分析し、老化における人工材料の生体反応の解析を行うために、若齢ラットと老齢ラットの骨髄の骨形成能の比較をする研究を開始した。8週令と60週令老ラットの骨髄を大腿骨および脛骨より採取し、ハイドロキシアパタイトのimplant(直径5mm、厚さ約2mmの円柱状で気孔率は約60%)と混合後、同系ラットの背部皮下に移植する。移植後4週、8週でimplantを摘出し、骨形成過程を光顕的、電顕的に比較する。一部は共焦点レーザー走査顕微鏡で観察する。このことにより老化による骨形成の低下、また、その成因と考えられる骨芽細胞細胞の活性の低下、さらに未分化細胞の骨芽細胞細胞への分化能の低下が起こっているかを調査する。アルミナセラミックは、その高い強度とアルミナセラミック対アルミナセラミック間での磨耗の少なさから人工関節の関節面を形成する材料として最適であることが証明されている。しかし、それ自体では骨と直接結合することはなく、人工関節の材料として骨との接合面に問題を残している素材でもある。一方、ハイドロキシアパタイト(以下HA)は骨と直接結合するbioactiveな材料として広く臨床応用されているが、関節面を形成するにはその強度に問題がある。人工関節の関節面がアルミナセラミックでその骨との接合面をハイドロキシアパタイトでコーティングできればアルミナセラミック対アルミナセラミックの人工関節の早期の固着性を実現することが可能である。本研究では気孔を持つアルミナセラミックのディスクの表面にハイドロキシアパタイトをコーティングし、高い強度と良好な骨伝導性を合わせ持った材料として、HA coating porous alumina ceramicsを試作した。
ニューラルネットワークの分化に関する研究副題:高次認知機能実現に向けてのマルチモジュール化

自然言語理解、画像理解、あるいは意思決定問題などの高次認知機能は脳内の多数の部位(視覚野、聴覚野、海馬、小脳...)の共同作業により実現されている。脳型コンピュータ実現を目指すニューラルネットワークは従来のような一つの機能を実現する単一なネットワークモデルに関する研究ではなく、ネットワークが多数集まってできたマルチモジュール・ネットワークについて本格的に研究を始める時期である。本研究では、マルチモジュール・ネットワークの基礎となるネットワークの分化、すなわち、ネットワークが自動的にマルチモジュール化するモデルについて検討した。本モデルは当初ネットワークのトポロジーは決まっていない。ネットワークは1つのユニットからスタートして、学習データが与えられるに従ってユニット数が増加したり減少したりして最適なネットワークを構築する。学習の原理は基本的にはKohonenの自己組織化ネットワークと同じであり、ユニットが増加する点が違う。また、同様にネットワークが増加するモデルをFritzkeが提案している。Fritzkeのモデルとの大きな違いは、距離関数として出村が提案している動的類似度を用いている点である。これにより、ネットワークのトポロジーがデータの構造を反映したものになり、データを分類する能力が高くなる。本モデルではコラム状のマルチモジュールを生成することができたが、マルチモジュール間の階層構造などを実現できていない。それを解決するのが今後の課題である。人間の高次認知機能は脳内の多数の部位(視覚野、聴覚野、海馬、小脳...)の共同作業により実現されている。本研究の目的は、従来のような単一機能しかもたないニューラルネットワークモデルではなく、機能が異なったネットワークが多数集まってできたマルチモジュール・ネットワークについての基礎的なモデルをつくり、その有効性を自律移動ロボットを使って検証することにある。今年度は、ネットワークの分化(マルチモジュール化)モデルの構築並びにシミュレーションを行うための自律移動ロボットの作成を行った。モデル:本研究では脳の高次機能を実現するマルチモジュール・ニューラルネットワークモデルを構築するために、遺伝的アルゴリズムを用いて大まかなモジュール構造を決定し、各モジュール内のマイクロゾーンなどの細部構造については出村が提案している動的類似度を用いた学習により決定するモデルを構築中である。問題点としては遺伝的アルゴリズムは環境により決定されるので、モジュール構造を生成する環境をどのようにして決定するかであり、現在検討中である。シミュレーション:マルチモジュール・ネットワークなどのような複雑なシステムの数学的解析は困難である。従って、本モデルの有効性を検証するために自律移動ロボットを用いる。本年度は、その準備として自律移動ロボットを2台作成した。各ロボットはPentimuIIプロセッサー、ハードディス、無線LAN装置、CCDカメラ、キャプチャカード、DCモーターを搭載しており、自律的に行動できかつ、ロボット間の通信も可能である。
生活習慣是正によるメタボリックシンドロームの改善効果に関する無作為化介入研究

無症状の肥満傾向市民194名を、対照群98名及び介入群96名に無作為化し、長期的な運動・栄養・健康教育による指導が、メタボリックシンドローム(MetS)改善に及ぼす効果を検証した。開始時、対照群の99%、介入群の97%がMetS該当例であったが、情報・運動・栄養指導を含めた20ヶ月の健康教育の後、MetS該当例は対照群52%、介入群46%まで半減し、とくに介入群においてインスリン作用(抵抗性および感受性)の改善が顕著であった。未発症かつ無症状肥満傾向市民を対照群及び介入群に無作為化し、介入群に対し、およそ2年間の長期に亘る運動・栄養・健康教育による指導によって、メタボリック・シンドローム改善に及ぼす効果を検証する。このことによって、生活習慣病予防に関わる科学的情報の蓄積に資する。1.目的:日常生活における健康教育や運動習慣導入がメタボリック・シンドロームの予防および改善に果たす役割の科学的根拠を示す。2.経過:肥満傾向もしくはメタボリック・シンドローム診断確率の高いBMI≧24.5もしくは腹囲周囲径男性85cm以上、女性80cm以上で、35歳以上70歳未満の健常男性もしくは閉経後女性を対象とし、平成18年11月に札幌市の20万世帯に対して新聞折り込みチラシによって募集を開始し、参加希望者にたいして12月2日および8日に説明会を開催した。説明会には、249名の市民が参加し、参加希望者のうち、インフォームドコンセントおよび病歴および問診票(食事歴法調査にて栄養状態を、SF36およびPOMSでQOL、気分の調査)を提出した211名(男性71名、女性140名)に対して、12月18日から22日にかけて登録時健康診断を実施した。健康診断に含まれる内容は、理学所見、体組成分析、呼吸機能検査、自律神経機能検査、骨密度測定、採血(コレステロール、腎機能、肝機能、血算、インスリン、hsCRPなど)およびエルゴメータを用いた負荷心電図(体力測定)である。この211名(男性71名、女性140名)のうち、参加辞退者を除き、除外基準に抵触しなかった194名(男性67名、女性127名)を登録した。今後最小化法を用いた割付けプログラムによって、対照群および生活習慣改善介入群に群別し、運動指導および栄養指導を含む健康教育を2年間を目標に開始する。運動指導は毎週150分の速歩時間の確保、栄養指導は摂取エネルギーの適正化、n-3系不飽和脂肪酸一日摂取量2.9g、および食物繊維一日摂取量2.Ogの増加が目標である。参加者全員には健康手帳が配布され、日常の身体活動量(歩数)がモニターされる。また全員に毎月News Letterが送付される。1.目的:日常生活における健康教育・運動習慣および栄養指導がメタボリック・シンドロームの予防および改善に果たす役割の科学的根拠を示す。2.経過:H18年12月に施行した健康診断で適格例と判断された194名(男性67名、女性127名)を、年齢、性別、BMIおよび喫煙の有無を要因とした最小化法割付プログラム(UMIN中央割付方式)によって、H19年4月に対照群98名、介入群96名の二群に無作為化した。登録時成績では、二群間に年齢、性別、理学所見(BMI、血圧など)、血清生化学所見(コレステロール、トリグリセリド、HDL-Cなど)について有意な差は観察されず、無作為化は成功している。日本版メタボリック・シンドローム診断基準該当例は、対照群48例、介入群49例であった。H19年5月より、対照群に対しては健康診断指標の内容を説明したNews letterの配布を開始し、介入群に対しては、毎週150分の速歩時間の確保、栄養指導は摂取エネルギーの適正化、n-3系不飽和脂肪酸一日摂取量2.9g、および食物繊維-日摂取量2.0gの増加を目標とした介入を開始するとともに、毎月の健康教育、運動指導、栄養指導を含めた住民講習会を継続している。栄養教育に関しては、H19年11月に北海道栄養士会の協力のもとに実践的な調理実習講習会を開催し、またH19年2月に中間期栄養調査を実施した。現在も介入は継続中であり、H19年12月に終了時健康診断を予定している。これまでの住民講習会は、12回を数えている。なお、介入群より2名の参加辞退者があり、現在対照群98名、介入群94名である。2.経過: H

18年12月に施行した健康診断で適格例と判断された194名(男性67名、女性127名)を、年齢、性別、BMIおよび喫煙の有無を要因とした最小化法割付プログラム(UMIN中央割付方式)によって、H19年4月に対照群98名、介入群96名の二群に無作為化した。登録時成績では、二群間に年齢、性別、理学所見(BMI、血圧など)、血清生化学所見(コレステロール、トリグリセリド、HDL-Cなど)について有意な差は観察されなかった。日本版メタボリック・シンドローム診断基準該当例は、対照群48例、介入群49例であった。H19年5月より、介入群に対しては、毎週150分の速歩時間の確保、栄養指導は摂取エネルギーの適正化、n-3系不飽和脂肪酸一日摂取量2.9g、および食物繊維一日摂取量2.0gの増加を目標とした介入を開始するとともに、毎月の健康教育、運動指導、栄養指導を含めた住民講習会を20か月毎月継続した。この問、3回の調理実習講習会、1回の自然森林療法を含むノルディックウォーキングを開催した。H20年12月に介入終了時の健康診断を登録時健診と同一の内容にて実施した。終了時健康診断参加者122名、20か月間の観察率は63%であった。1.目的:日常生活における健康教育・運動習慣および栄養指導がメタボリック・シンドローム(MetS:男腹囲≧85,女性≧80cmとし、血圧、脂質、糖のいずれか二つ以上)の予防および改善に果たす役割の科学的根拠を示す。2.肥満傾向市民194名(男性67名、女性127名)を、年齢、性別、BMIおよび喫煙を要因とした最小化法(中央割付方式)によって、対照群98(M/F=33/65)名、介入群96(M/F=32/64)名の二群に無作為化した。Mets診断基準該当はそれぞれ99%(97/98)、97%(93/96)であり、登録時に、年齢、性別、理学所見(BMI、血圧など)、血清生化学(コレステロール、トリグリセリド、HDL-Cなど)について有意な差は観察されなかった。介入群に対し20ヶ月の運動、栄養、健康教育指導(150分/週の速歩時間の確保、摂取エネルギーの適正化、n-3系不飽和脂肪酸摂取量2.9g/日、食物繊維摂取量2.0g/日の増加)の後、再度健診を実施した。対照群48例、介入群49例で、観察率はそれぞれ59%,66%であった。Mets該当例は、対照・介入群でいずれも51.7%、46.0%と激減した(ns)。両群とも腹囲、体重、脂肪量、内臓脂肪面積が減少し、トリグリセリド・インスリンが減少し、HDL-Cが増加した(ns)。インスリン抵抗性の指標であるHOMA-Rは両群とも低下(-0.44vs-1.46;ns)、インスリン感受性の指標であるQUICKIも両群とも上昇したが、介入群で有意であった(0.002vs0.019:P=0.015)。肥満傾向市民の長期に亘る健康教育介入は、インスリン感受性の改善を通して、Mets該当者を低下させた。
欧州生涯学習機関における若者の就労安定化に向けた動機づけのあり方に関する研究

欧州では,若年者の学校から社会への移行期を支援するにあたり,職業と教育の両側面からの深い学術理論に基づいた諸活動が展開されている。活動の最終目標は,就労・就学のみでなく,個々の置かれている状況の中で必要とされる知識・技能等の習得等,幅広く設けられている。こうした諸活動を生涯学習関係機関が担っていることも珍しくなく,各機関は,人間の全生涯にわたる支援を行うといったその特質を活かし,一人ひとりの人間を長期的な視野から見守り,彼らが自尊心を回復し,潜在能力を開花し,将来を自ら切り開くことができるよう,創意工夫を凝らした様々な動機づけを行っている。平成21年度は、EUの生涯学習に関する政策文書・関係団体による報告書・ジャーナル等の諸論稿を収集・精読し、全体を俯瞰するとともに、最新の動向をできるだけ体系的に把握することに努めた。その結果、今日のEUレベルでの生涯学習をめぐる状況の中で、本研究課題に関連する動向として、以下の特徴が見出された。即ち、(1)2000年以降、学校教育・高等教育・職業教育・成人教育という各領域を「生涯学習」という大枠の中でとらえ直すとともに、加盟国間での共通した指標の開発により、生涯にわたる人間の発達という観点から相互に補完し合う教育体系をEUレベルで構築しようとする動きがみられること、(2)支援対象者の明確化と解決策に関する議論が進む中で、インフォーマル及びノンフォーマルな学習形態への注目が集まっていること、(2)欧州人としての市民性を養うための教育プログラムのより柔軟な開発と適用範囲の拡大が推進されていること、(3)多くの加盟国では、バランスの取れた教育・訓練制度の構築に困難を抱えており、特に職業教育に携わる者の能力開発による専門性の確立が求められていること、(4)労働市場をめぐる状況としては、変化の激しいグローバルな社会に順応できる質の高い能力を身につけた人材に対する需要は高まっているが、実際の供給がそれに見合っていないこと、(5)若年者の就労支援については、社会的不利益層の若者に対する取組が十分でなく、多くの加盟国において、10代後半30代を中心とした貧困層がみられること、(6)社会保障制度、社会階層差、労働市場の性質等の相違により、就労支援の方法には加盟国間で著しい相違が存在する一方、EUレベルにおける複数国間での協同事業の奨励により、国家の枠を超えた相互協力体制が築かれつつあること、等が明らかになった。以上のほか、関連する研究集会等にも積極的に参加し、当地の関係者にとっての議論の焦点を掌握し、人的交流を深めることにも注力した。平成22年度は、前年度の概括をもとに、ルーマニアとスロヴェニアでの現地調査を実施した。まず、ルーマニアでは、平成22年6月に、ブカレストのスピル・ハレット大学において、生涯学習分野の研究者を対象に聴き取り調査を行った。EU域内最貧国であるルーマニアでは、公的機関による体系だった若年者支援はまだ十分に整備されておらず、若年者の失業率も約4割程度と非常に高い。しかしながら、職業教育・訓練制度の普及や、ボランティア団体が他国との連携により実施している芸術活動を若年者支援の動機づけに応用する取組等、徐々にその対応のあり方にも工夫がみられる。次に、スロヴェニアでは、平成23年3月に、ラドヴリツァ市を中心に参加型調査を行った。同市には、様々な問題を抱えた若年者に対する支援でEUからも高い評価を得ているPUMというプロジェクトを実施する機関があり、近隣にある公的成人教育機関と連携して各種事業を実施している。当地では、対象となる若年者のプログラムに参加し、また日本の文化についても紹介する中で徐々に彼らに対する理解を深め、滞在後半には、若年者7名及び支援者3名に対し、個別に聴き取り調査を行った。この他、スロヴェニア国教育省の成人教育担当官や国立成人教育研究所所長を訪問し、国家レベルでの取組についてもお話を伺った。また、国立成人教育研究所では、滞在中に招待講演の依頼を受け、若年者問題を中心に我が国の生涯学習の動向に関して講演した。同国の若年者支援の特徴として、(1)支援者が、関連する学問領域を総合的に学んで若年者支援のための資格を取得し、高い専門性を身につけた上で活動していること、(2)若年者一人ひとりの個別性に配慮した支援がなされていること、(3)公的機関による支援の充実により、社会包摂の基盤が整っていること、(4)成人教育機関を利用する地域住民を若年者支援に活かしていること、等が挙げられる。平成23年度は、アイルランドとラトヴィアにおいて現地調査を実施するとともに、欧州全体の動向を踏まえ、本研究の総括を試みた。アイルランドでは、平成23年5月中旬に、Foroige及びInspireと呼ばれる若年者支援機関を訪問し、各種のプログラムの中でも、とりわけ若者の動機づけに直接的あるいは間接的に携わっている成人の役割に注目して考察を行った。

25歳以下の若者が国民全体のおよそ1/3を占め、EUの中でも国民の平均年齢が最も若いアイルランドでは、若者の自発性を尊重しつつも、地域社会の多様な経歴を持つ人々による教育力を活かした様々なプログラムが数多くの任意団体によって提供されている。同国では、こうした周囲の年長者からの支援を通じ、若年者が豊かな人間性や社会性を身につけ、前向きに自らの将来を思い描く中で、自分たちのさらに珠世代を支援したいという気持ちに駆られる、といった好循環が発生していた。ラトヴィアでは、平成23年12月中旬にツェーシスと呼ばれる自治体の管轄する成人教育センターを訪問し、当地で行われている若年者支援事業を調査した。同センターでは、同国の長引く経済不況により、現状ではEUから財政支援のある多国間交流事業を中心とした支援活動が行われている。参加している若年者の中には長期失業者も少なくないが、彼ら一人ひとりが本来持つ無限の可能性を引出せるよう、メンターによるきめ細かで綿密な支援が行われている。また、地域の公的成人教育機関が彼らの"居場所"づくりを担うことにより、若者に"地域社会への所属意識"や"安心感"を与えていることにも特徴が見出せた。調査の過程においては、研究成果を部分的に日本及び欧州で発表した。また、調査終了後には、所属機関において、「欧州における若年者支援の現状と課題-生涯学習の機会をいかに若者の社会参加へとつなげていくことができるのか?-」と題する公開講座を実施(平成24年1-2月)し、研究成果を地域社会へ還元することに努めた。
慢性気道疾患における痰の喀出状態及び線毛による移送速度と性状との関連性-去痰療法の基礎的研究-

慢性気道疾患患者における痰の喀出状態と関連する因子を解明するために研究を行い以下の結果を得た。1.喀痰の膿性度と基礎疾患の関係をみると、慢性気管支炎および気管支喘息では、主に粘液性痰を喀出している患者が80-90%であるのに対し、気管支拡張症とびまん性汎細気管支炎では70-80%の患者が主に膿性痰を喀出していた。2.痰の喀出状態に関する自覚症状について面接により調査した。1)痰の全体的な咯出状態は、粘液性痰喀出患者の半数が喀出困難を自覚し、その程度には個人差が認められた。膿性痰喀出患者の85%が咯出困難は軽いと回答した。2)咯出される痰の形状は、膿性痰群では85%が塊状と回答し、このうち90%が喀出容易と回答した。粘液性痰群では、形状は塊状は26%と少なく、糸をひく、水のようにさらさらしているなどの非塊状と回答した患者が74%みられ、塊状痰患者で喀出が容易、糸をひく痰喀出患者で喀出困難の割合が高い傾向がみられた。ただし、痰の形状と喀出困難との関係は膿性痰群に比較し粘液性痰群では複雑であった。3)痰喀出時のせきの程度が高度な患者の割合は粘液性痰喀出群で膿性痰喀出群より高くなっていた。4)痰が気道を閉塞する、あるいは胸がつかえる感じは、両群間の差は少なかった。3.痰の糸ひき性は膿性痰に比較し粘液性痰で有意に高値であった。粘液性痰喀出患者において、糸ひき性と痰の喀出状態と関連する自覚症状との相関を検討した結果、両者間に一定の関係が存在することが示唆された。以上の成績は、膿性痰群では痰の喀出自体は比較的容易であると自覚している患者が多いのに対し、粘液性痰群では痰の喀出困難な患者と軽度な患者があり、しかも患者間の差が大きいことを示している。従って個々の患者の痰の喀出状態を正確に観察し、それに対応した個別的な去痰療法を行う必要性は、膿性痰群より粘液性痰群でより高いと考えられる。
進行泌尿器科癌に対する最少侵襲性機能温存治療の確立に関する細胞生物学的研究

進行泌尿器科癌の治療として、従来より各種臓器摘出を含む大量の癌細胞の除去と術前あるいは術後の抗ガン化学療法および放射線照射が現状における最も有効な抗ガン治療として選択されているのが現状である。しかしながら、これら集学的治療は正常な生理機能を犠牲にし、かつ患者に多大なる侵襲を強いるにも拘らずその最終的な治療成績は必ずしも満足し得るものではない。このような現状にあって、これら進行泌尿器科癌の長期治療成績と術後の患者QOL(quolity of life)を考慮した際、現状において日常的に行われている治療がはたして最適な治療方法の選択であるか否か明確な結論を導き出せない。このような現実に直面して最近、最終的な患者予後に本当に寄与する最少限度の侵襲性をもって治療選択を行おうとする考えが台頭し、従来ともすれば拡大傾向にあった手術あるいは手術範囲を極力縮小したり、術後の抗ガン化学療法の適応についてもより慎重な適応がなされるべきだとする意見も少なくない。これら縮小手術あるいは侵襲を最小限にした治療選択の目安は癌細胞自身のもつ細胞生物学的特性を充分に把握した上でその決定が成されるべきであるが、現在のところこれら指標も充分には確立されたものとはなっていない。本研究においては、癌における腫瘍異質性および増殖性に基づく癌細胞の細胞生物学的予後因子を指標として治療方法の選択・決定を行い、予後不良群に属する症例を対象に、手術治療としては極力縮小した方法を選択し、かつ抗ガン化学療法によらない生理活性物質あるいは免疫学的手法を中心とした副作用を減弱した手法を開発し、泌尿器科進行癌の機能温存・最小侵襲性治療方法の確立を目指した。各種泌尿器科癌における腫瘍内異質性および増殖活性の検討は主にフローサイトメトリーによる検討が行われた。膀胱癌においては浸潤癌において高い増殖性が認められ、非浸潤癌との細胞生物学的差異が明らかとなった(Cancer Detection and Prevention, 19: 165-172, 1995)。また、表在性膀胱癌において再発を伴い浸潤癌へと移行するような癌におけるp53癌抑制遺伝子のmutationが高頻度に認められた(J. Urol., 153: 1711-1715, 1995)。さらに膀胱癌においてはG-CSFを中心としたサイトカインの産生が認められ、これら癌細胞が産生するサイトカインが自己の細胞の増殖促進を惹起するというautocrine growthの可能性が示された(Cancer Res., 55: 3438-3443, 1995)。これら事実は膀胱癌細胞において各種増殖因子がその浸潤・進展に密接に関連することを示すものであり、最少侵襲性治療確立の上で有用な知見となるものである。また、前立腺癌においては、tumor necrosis factor (TNF)が前立腺癌末期に特徴的である血管内幡種性凝固症(DIC)の原因となることが明らかとなり(Cancer Res., 55: 4881-4885, 1995)。前立腺癌末期症例の延命治療につながる知見となるものと考えられる。一方、精巣腫瘍細胞においては種々のchemical compoundに対し、その増殖および分化に影響があり、レチノイン酸、フォアスコリン、cAMPなどにより分化が誘導されるとともに増殖の抑制が生じることが明らかとなっている。このことは、精巣腫瘍に対する非抗癌剤治療への展望を開くものである。各種泌尿器科癌における予後因子を細胞生物学的に明らかにするために,これら泌尿器科癌における癌遺伝子あるいは癌抑制遺伝子の解析を行った。

膀胱癌におけるマイクロサテライトDNAマーカーによるloss of heterozygosity(LOH)の存在を検討したところ,18q12.1,9p21,および17p13.1の3領域では浸潤癌においてそのLOHの存在が高率であり,浸潤癌においてはgenetic instabilityが強いことが示された。また,flow cytometryによるbromodeoxyuridine(BrdU)/DNA二重解析では膀胱癌の再発を検討すると,BrdU高標識腫瘍において再発が高率に認められた。腫瘍の増殖とサイトカインとの関連を検討すると,膀胱癌細胞においては高率にgranulocyte-colony stimulatingfactor(G-CSF)需要体の発現が認められ,その一部の細胞においては,G-CSFによるautocrinegrowthの可能性が示された。この腫瘍産生サイトカインと癌の増殖に注目し,cytokine encoding geneのsecond messegerであるNuclear Factor κB(NF κB)のdecoyのcDNAをG-CSF産生膀胱癌細胞にtransfectすると,この細胞にapoptosisが誘導されることが明らかとなり,NFκBの抑制によるサイトカイン産生腫瘍の増殖抑制の可能性が示された。さらに,免疫治療における癌細胞の免疫源性をHLA class(特)拘束性の腫瘍退縮抗原(MAGE)の発現につき検討した。腎細胞癌においてはMAGE抗原の発現は認められなかったが,膀胱癌においては36例中15例(41.7%)にその発現が観察され,さらに浸潤癌においてより高率にその発現が認められた。これらMAGE抗原発現腫瘍の培養細胞株化に成功し,自己末梢血リンパ球より自己癌細胞を標的としたcytotoxic T cellの誘導が可能となった。本年度は研究の最終年度にあたり、腫瘍のサイトカイン産生を標的とした遺伝子治療法の基礎的研究を終了するとともに、腫瘍特異的抗原を標的とした細胞治療の臨床応用を行うことを目標とした。まず、サイトカイン産生腫瘍株として樹立されたヒト膀胱癌細胞(KU-19-19)とヒト腎細胞癌株(KU-19-20)を標的として、IL-1αreceptorおよび転写因子であるnuclear factor kappa B(NFκB)の抑制蛋白である1κBのcDNAをアデノウイルスベクターにより細胞にtransfectionし、各細胞の増殖動態およびサイトカイン産生能を検討した。G-CSF,GM-CSF等各種血球増殖因子を主体とするサイトカイン産生腫瘍KU-19-19及びKU-19-20においてはG-CSF,GM-CSFのサイトカイン産生がIκBの遺伝子導入により著しく低下し、かつMTT assayによりその増殖性は著しく阻害された。TUNEL法およびfragmented DNAELISA法よりこれらIκBcDNAを導入されたサイトカイン産生細胞においてapoptosisが誘導されている可能性が示唆された。一方、サイトカイン産生が明らかでない腎細胞癌培養細胞株KU-2,膀胱癌細胞株KU-1,T-24においてはIκBのcDNA遺伝子導入にともなう明らかな細胞障害は認められず、これら変化はサイトカイン産生腫瘍に比較的特異的なものであった。次に、メラノマ-腫瘍退縮抗原(MAGE)を標的とした膀胱癌に対する腫瘍特異的細胞治療の試みでは、MAGE-3,HLA A-2およびHLA-24に対応するepitope peptideを用いて,cytotoxic T
情報処理特性・技能構造をふまえたシステム運用マニュアルの検討

平成8年度には発電プラントに於ける補助ボイラーの手動起動停止について操作過程の分析を基に新たなマニュアルを作成した。ここでは、各操作手順の意味を理解するために、系の全体像が把握可能な付属図面の重要性が指摘された。平成9年度には(1つの操作で)自動起動するサブシステム(同じく補助ボイラ)について、トラブル発生時の対応を理解することを目指したマニュアルを試作した。自動化が高度化した装置では、新たに起動シーケンス・ロジック、各種のインターロック、装置内の自動制御ループのモード・チェンジなど、ディジタル信号による論理制御系統が付加されている。これらの論理制御系統と、従来の装置内の燃料・水・蒸気などの流れを示す系統を関連づけることが、システム理解(特にトラブル対応)では重要なポイントとなった。同様に、さらに高度に自動化された航空機のトラブル対応時の例として、中華航空機事故事報告書(1994年、名古屋空港)の中の自動制御モードの設定手順を解析した。飛行が計画通り順調に推移しているとき、各種の制約条件等が順次整えられる時点でモードの選択が行われる。従って、複雑な条件をほとんど意識せずに操作が可能である。このことは、意図に反した非定常状態に対処する方法を学習する機会が日常業務の中にはほとんど存在せず、またその必要性を意識する機会も非常に少なくなる。このように、自動化が進むほど操作経験の中からシステムの構造を把握し難い状態があり、マニュアルの中に全体構造を把握しやすい表現を用意する必要が出てきている。実プラントの初心者および熟練者に、試作したマニュアルの評価を依頼し、教育訓練資料としての有効性を確認した。発電プラントのサブシステムとして、オイルク-ラ、ボイラー、他あわせて4例の正常時操作を取り上げその操作過程をビデオ記録した。これらの操作に関連する現状の操作手順書・マニュアル、機器取り扱い説明書、系統図、機器配置図等の資料も収集し、ベテラン操作員・技術担当者に対する面接聞き取りを実施し、操作過程での状況判断に利用される情報の種類、情報獲得方法、情報獲得のタイミングなどの記述を終了した。上記の資料を基に操作過程のフローチャートを作成し、操作関連情報あるいは必要な知識の相互関連を分析した。4事例の中から、ボイラーの起動・停止操作を選択し、新しい構造のマニュアルを試作中である。マニュアル試作に当たっての留意点は、現行マニュアルに不足している以下の項目に置くこととした。1)マニュアルが使用される「前提条件」が明確であること。2)各操作の「意味」、すなわち「システムの状態がどのようになっているか、それに対しどのような効果を与えようとしているのか」が解るような記述にすること。3)システムの全体的な構造・系統および制御系統の概念が把握できること(手順の記述と付属図面のバランスが取れていること)。4)手順を示す記述と、構造・系統・制御系(フィードバック)を示す図面の、対応関係が明瞭であること。すなわち、手順の記述中に出現する装置・機器名は必ず付属図面の中で、その位置および機能が確認出来ること。5)操作手順は、現場の物理的な構造あるいは機器配置を配慮し、不要な移動などを出来るだけ含まないものとする。一方、緊急事態の操作としては高度に自動化された航空機の事故事例を解析し、特に上述の3)の項目に重点を置いた解析を実施中である。
骨粗鬆症は動脈硬化性心血管リスクを高めるか-無作為標本集団の10年追跡による検討

本課題は、Japanese Population-based Osteoporosis(JPOS)Studyの一部として、骨粗鬆症が動脈硬化や心血管疾患のリスクを高めるかどうかの検討を目的に実施された。H18年にJPOS studyの10年追跡を実施し(追跡率68.6%)、1040人中頸動脈球部の最大内中膜複合体厚(IMT)を測定した50歳以上の女性609人を解析した。閉経後年数10年未満の調整IMT値はベースライン時の腰椎骨密度が正常群で1.19mm、低骨量群で1.34mm、骨粗鬆症または椎体骨折有りで1.57mm、H8年時高血圧既往無しで閉経後年数10年以上では、各々1.30mm、1.32mm、1.53mmと有意な傾向があった(p<0.05 for trend)。調整変数にはベースライン時の年齢、BMI、総コレステロール、高血圧、糖尿病、飲酒、喫煙を用いた。H19年度は心血管疾患発症を含めたデータベースを構築した。50歳以上のH18年時調査受診者613人中、循環器疾患発症は21名であった。有経者、閉経期、閉経後年数10年未満、10年以上の4群毎の心血管疾患発症と骨粗鬆症の関連についての多変量ロジスティック回帰分析の結果、いずれの群でも有意な関連は認められなかった。しかし、閉経後年数10年未満で調整変数として年齢、身長、体重、総コレステロールHDLコレステロール比、ベースライン時の高血圧、糖尿病、喫煙を用いたモデルで、腰椎の低骨量者の調整オッズ比が36.76(p=0.073)と、有意ではないが循環器疾患の発症リスクが高くなる傾向をみとめた。H18年時未受診者で心血管疾患発症を追跡できた者を含めた839名の同様の解析ではいずれの群でも有意な関連は認められなかった。閉経後女性で骨粗鬆症や椎体骨折があると、その後の頸動脈内中膜壁厚を指標とした動脈硬化のリスクが高くなる可能性が示唆された。平成18年5月8月に3地域でのJapanese Population-based Osteoporosis[JPOS] Studyの第4回調査を終え、1040人の受診者数(受診率68.6%)を獲得した。また、50歳以上の者が575名が受診、558人に動脈硬化指標の測定を実施した。未受診者にはアンケートを郵送し、循環器疾患の既往の情報を平成18年12月19年1月に収集した。以下に初年度時点で骨粗鬆症が動脈硬化のリスクを高めるかどうかを検討した結果を示す。【対象と方法】解析対象者は、1996年までに循環器疾患既往有りの12人を除いた546人とした。1996年時の腰椎骨密度が若年成人平均値の70%未満を骨粗鬆症と判定した。1996年時の質問票から得た既往等を調整因子として用いた。動脈硬化の測定指標として、頸動脈球部の最大内中膜壁複合体厚(IMT)を解析に用いた。【結果】

年齢、総コレステロール値、高血圧既往、糖尿病既往、喫煙、飲酒習慣で調整した最大IMTは、骨粗鬆症者で1.43mm、骨粗鬆症無しで1.3mmであった(p=0.052)。高血圧既往無し群で同様に調整した最大IMTは骨粗鬆症者で1.40mm、骨粗鬆症無しで1.26mm(p=0.037)、高血圧既往有り群で有意差はなかった。また、BMIが25kg/m^2未満の群で調整した最大IMTは骨粗鬆症者で1.45mm、骨粗鬆症無しで1.30mm(p=0.033)、BMI 25kg/m^2以上の群では有意差はなかった。【平成18年度の成果】骨粗鬆症の女性では、動脈硬化が進みやすい可能性があり、特に循環器疾患のリスク要因をもたない場合、骨粗鬆症であることが動脈硬化の進展のリスクとなることが示唆された。平成19年度は、研究計画通りベースライン時の保存血を用いた予知マーカーの検討と循環器疾患の既往者で同意を得られた者の医療機関から診断に関する医学的情報の収集を行う。平成19年度は、骨粗鬆症が、動脈硬化性心血管疾患発症のリスクを高めるかどうかの検討を目的とした。まず、データベースを構築し平成18年時調査を受診し、べースライン時に50歳以上で循環器疾患や膠原病の既往者を除いた女性613人を解析対象とした。このうち循環器疾患発症者は21名で、有経者で2.7%(5/160)、閉経期女性で1.7%(1/58)、閉経後年数10年未満の女性で2.5%(4/159)、閉経後10年以上で5.3%(11/208)であった。4群毎に循環器疾患発症に関するべースライン時の骨粗霧症との関連について多変量ロジスティック回帰分析を行った結果、いずれの群でも有意な関連は認められなかった。しかし、閉経後年数が10年未満の女性で調整変数として年齢、身長、体重、総コレステロールHDLコレステロール比、ベースライン時の高血圧、糖尿病、喫煙を投入したモデルで、2.5以上-1未満の腰椎における低骨量の調整オッズ比が36.76(p=0.073)と、有意ではないが循環器疾患の発症リスクが高くなる傾向をみとめた。平成19年度は、.母体であるJPOS studyの平成18年調査の未受診者739名を対象に、平成18年度より引き続き補完調査を実施し、241名の有効回答を得た。脳卒中または心筋梗塞の既往者は11名であった。このデータを含めた計839名についての同様の解析でも、いずれの群でも有意な関連は認めなかった。平成18年時調査の受診の有無で、閉経後10年未満の群で調整に用いた要因に明らかな違いはみられなかったが、受診の有無別で両集団が異なる特性を持っている可能性は否定できない。閉経後10年未満の女性では腰椎の骨量低下者では、他のリスク要因と独立して心血管疾患の発症リスクが高くなる可能性が示唆され、今後さらなる検討が必要と思われる。
酸素結束シスデカリン-マクロライド融合天然物の合成と抗菌活性のスイッチング

ルミナミシンは北里研究所の大村らによって、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液から抗嫌気性菌活性を示す化合物として見いだされた。この活性の標的となるグラム陽性の偏性嫌気性菌、Clostridium difficileは偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされているため、大変危険な菌として警戒されている。一方、ルミナミシンのシスデカリン骨格部分はナルゲニシン、ノダスミシン等の天然物と類似しており、それらは抗好気性菌活性を有していることが報告されている。しかしながらルミナミシンに抗好気性菌活性は無く、抗嫌気性菌活性を有するためその活性の差異に興味が持たれる。そこで、本研究では最終到達点を抗嫌気性菌抗生物質の創製に定め、抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの収束的な全合成を達成することを計画した。本研究では合成困難であると考えられた1.無水マレイン酸に共役したエノールエーテル骨格、2.酸素結束構造を含むシスデカリン骨格という2つの重要構造をそれぞれ有する骨格をノーザンパートとサザンパートとし、合成を行った。まず1.についてはこれまで合成の報告例の無いビニルスズエーテル化合物とマレイン酸誘導体を用いた分子間Stilleカップリングを用いることで構築している。2.についてはβ-ケトエステルと共役アルデヒドを有する化合物における分子内の連続的Michael,aldol反応を用いてシスデカリン骨格を含む3環性化合物を構築するとともに、新規の分子内酸化的エーテル化反応を開発する事によって酸素結束構造を構築している。しかしながら、その後の研究においてノーザンパートの骨格は実際には非常に不安定であるということを明かとした一方で、天然物自体は非常に安定に存在するという知見から、サザンパートよりノーザンパートの安定な合成中間体をカップリングさせた後、ノーザンパートの合成法を応用することで容易に全合成が達成可能である事を見いだした。ルミナミシンは北里研究所の大村らによって、Streptomyce sp.OMR-59株の培養液から抗嫌気性菌活性を示す化合物として見いだされた。この活性の標的となるグラム陽性の偏性嫌気性菌、Clostridium difficileは偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされているため、ここ数年の間に大変危険な菌として警戒されている。そこで、本研究では最終到達点を抗嫌気性菌抗生物質の創製に定め、抗嫌気性菌活性を有するルミナミシンの収束的な全合成を達成すること、また全合成過程や天然物の誘導化並びに分解実験より得られる合成中間体・誘導体・分解物の活性評価を行うことで類似天然物とルミナミシンの抗菌活性の差異について詳細に検討する事を計画している。現在までに、合成困難であると考えられた(1)無水マレイン酸に共役したエノールエーテル骨格、(2)酸素結束構造を含むシスデカリン骨格という2つの重要構造の合成を行っている。まず(1)についてはこれまで合成の報告例の無いビニルスズエーテル化合物とマレイン酸誘導体を用いた分子間Stilleカップリングを用いることで構築している。(2)についてはβ-ケトエステルと共役アルデヒドを有する化合物における分子内の連続的Michael, aldol反応を用いてシスデカリン骨格を含む3環性化合物を構築するとともに、新規の分子内酸化的エーテル化反応を開発する事によって酸素結束構造を構築している。以上のように本年度は新規性の高い反応の開発等の研究を展開している点で、有機合成化学に対して大きく寄与したと考えている。

しかしながら、その後の研究においてノーザンパートの骨格は実際には非常に不安定であるということを明かとした一方で、天然物自体は非常に安定に存在するという知見から、サザンパートよりノーザンパートの安定な合成中間体をカップリングさせた後、ノーザンパートの合成法を応用することで容易に全合成が達成可能である事を見いだした。
Fanconi貧血における染色体不安定性とMDS/AML発症の分子機構の解析

Fanconi貧血(FA)は、(1)小児期に発症する骨髄機能不全と、骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病(AML)の高率な続発、(2)固形腫瘍(特に口腔扁平上皮癌など)の高率の合併、(3)細胞の染色体不安定性、(4)mitomycin C(MMC)などへの高感受性を主な特徴とする常染色体劣性遺伝疾患である。遺伝的に異なる8群(A,B,C,D1,D2,E,F,G群)に分類され、このうち6遺伝子(FANCA,C,D2,E,F,G)がクローニングされた。これらの分子は、ゲノム安定性を維持する上に重要な分子経路で共同して作用することが明らかになってきた。私達は、Fanconi貧血(FA)の発症機構の解明と、その知見に基づく新しい診断法の開発、これを使用した患者病態の解析を目的として研究を行っている。発症機構の研究については、特にFA蛋白のひとつであるFANCAの機能解析のために、種々のconstructをFANCA(-)細胞に発現させ、機能との相関の解析を進めている。また、酵母twohybrid法と免疫沈降法でキナーゼやアダプター蛋白など、いくつかのシグナル伝達関連分子がFANCAと結合することを見出し、その機能的意義を解析中である。一方、診断法として、蛋白解析や、遺伝子導入による表現型補正を解析することにより、異常遺伝子を同定する方法を開発した。また、FA分子の生化学的変化の測定が新しい診断法になりうる可能性を示した。25例の患者検体でFANCA遺伝子の塩基配列を決定し、日本人に特徴的な変異を見出したが、変異の検出率は低いと考えられ、他の方法を組み合わせて遺伝子診断を行うことが必要と考えられた。Fanconi貧血は(FA)は、小児期に発症する進行性の骨髄不全、白血病を始めとする悪性腫瘍の多発などを特徴とする常染色体性遺伝疾患であり、特に白血病発症の遺伝モデルとして注目を集めている。患者細胞は染色体不安定性やmitomycin CなどのDNA架橋剤に高感受性を示すという特徴を持つ。遺伝的に異なる8群(AH群)に分類され、A群,C群,G群の遺伝子(FANCA,FANCC,FANCG)が近年同定され、これらの産物蛋白が結合して核内へ移行することが最近報告されたが、その機能は不明である。私共は最近、FANCA蛋白がリン酸化を受け、このリン酸化とFANCA/FANCCの結合およびその核内への移行がD群以外のすべて(A,B,C,E,F,G,H群)の細胞で阻害されていることを見出した。したがって、FANCA、FANCCのこれらの作用は他のFA蛋白群の制御を受けつつ、FAの病態における中心的経路を形成すると考えられる。そこで、この経路の分子機構を解明するために、FANCAリン酸化の分子機構について解析を行い、以下の知見を得た。(1)FANCAは種々の異なる細胞においてリン酸化を受ける。(2)そのリン酸化酵素(FANCA-PK)は、FANCA蛋白と複合体を形成し、主に細胞質に存在するセリンキナーゼである。またwortmanninに感受性があることから、PIキナーゼ・ファミリーに属するかもしれない。(4)FANCAリン酸化のみではFA分子経路が機能する上に十分ではない。(5)しかし、FANCAの患者由来の変異体(H1110p,R1117G)を用いた実験結果は、FANCAの機能とリン酸化が密接に相関することを強く示唆する。以上より、FANCAのリン酸化部位を決定し、FANCA-PKを同定することは、FA分子経路を理解する上に重要であると考えられる。Fanconi貧血(FA)は、(1)小児期に発症する骨髄機能不全と、骨髄異形成症候群(MDS)および急性骨髄性白血病(AML)の高率な続発、