hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
炭素親和性酸触媒を用いた新規求核置換反応の開拓

有機合成化学において求核置換反応は、求核付加反応と並んで最も重要な結合形成反応のひとつである。塩基性条件下での反応では、化学量論量の塩基が必要となるが、ルイス酸触媒条件下での反応の場合、触媒量のルイス酸で十分なため、より環境調和型の反応といえる。一般にルイス酸触媒は、高い酸素親和性や窒素親和性を有しているため、それらヘテロ元素を含む脱離基部位がルイス酸に配位し、結果としてそれら脱離基と反応点の結合力が低下し、求核剤が攻撃できるようになる。しかしこの場合、温和な条件下で反応を行うためには、高い脱離能力を持つ脱離基を用いるか、より活性の高いルイス酸の利用が必要になる。一方、最近金触媒が有機合成化学の分野で高い注目を浴びている。これは金触媒がヘテロ元素への親和性と共に、炭素親和性を有しているためであり、特に炭素-炭素三重結合に対し優れた活性化力を有している。本研究では基質をデザインすることにより、この金触媒を用いた新たな求核置換反応の開発について検討を行った。その結果、オルト位にアルキニル基を有する安息香酸エステルに対し、金触媒存在下でアルコールを作用させるとエステルのアルキル部位をアルコールが攻撃し、エーテル結合が形成されることを見出した。この反応は、基質のアルキニル基を金触媒が活性化し、エステルのカルボニル酸素がこれを分子内で攻撃して、ピリリウム型中間体が生成し、これに対しアルコールが攻撃したと考えられる。本反応では、特に活性の高い脱離基やルイス酸を用いることなく、温和な条件下で反応を進行させることに成功しているが、これは本反応の脱離基がもともと基質に存在したベンゾエートではなく、反応系内で脱離性の高いイソクロメノン誘導体に変化しているためである。更に本反応をFridel-Craftsアルキル化に適用したところ、やはり反応は温和な条件下で進行し、効率的な芳香族化合物のアルキル化に成功した。有機合成化学において求核置換反応は、様々な結合形成のために最も重要な反応のひとつである。一般にエポキシドやアセタールなどが親電子剤として頻繁に利用されるが、これはルイス酸触媒がそれら親電子剤の酸素などのヘテロ元素からなる極性官能基に対し高い親和性を有するためである。一方報告者は、最近金触媒を用いた様々な分子変換プロセスの開発に成功している。金触媒の最も優れた特徴はその高い炭素親和性であり、特に炭素-炭素三重結合に対し高い活性化力を有している。そこでこの炭素親和性を利用した求核置換反応が開発できるのではないかと考え種々検討を行った。またこれと同時にイソクロメノン誘導体が脱離基として生成した。この反応は安息香酸エステルのオルト位のアルキニル基を金触媒が活性化し、エステルのカルボニル酸素がこれを分子内で攻撃して、ピリリウム型中間体が生成し、これに対しアルコールが攻撃したと考えられる。これは結局金触媒によって反応系内で反応性の高い脱離基を構築して進行したことを意味しており、これにより報告者は極めて独創的な求核置換反応の開発に成功した。
人工内耳装用者における聴覚中枢の働き-機能的脳画像による解析-

研究計画に記載したように人工内耳装用者に先立ち、まず健常人にてPET検査を行っているところである。音源の移動するように感じるサウンドを、位相差と大きさの変化などにより生成しPET室で使用可能な音刺激装置を作成した。PET検査室に刺激装置を持ち込み、半減期約2分の^<15>Oで放射性標識された水(H_2^<15>O)を脳血液のトレーサとして用い、1.固定音2.移動音(L->R)3.移動音(R->L)の3条件で脳アクティベーションスタディ(15回の繰り返し、一連で約3時間の検査)を行う。刺激音はFM音源をキャリアーとしこれに低周波振幅変調を行いこれに立ち上がり立ち下がりのランプエンベロープをかけ持続時間1000msの音とする。移動音の場合はこの音源に対して相応の大きさの変化・位相差(時間差)の変化をつけ、両耳で聞いたときに音源が移動しているように聞こえる音である。なお、現在のところPETにてデータ収集中であり、全体としての結果の解析はまだ行っていない。このデータをSPMソフトウエアにて統計解析することにより音の方向感の中枢がどのように働いているか、両耳聴の有用性が明らかになる予定である。この1年で、十数名の健常者の音源移動時の脳活動をPETデータを収集し、現在これをSPMソフトウエアを用いて解析している。これにより、聴覚野のみならず、音源の認知に関しては左側頭葉後部や頭頂葉の関連が明らかになりつつある。今後、解析が完了すれば論文作成の予定である。PET検査室に刺激装置を持ち込み、半減期約2分の^<15>Oで放射性標識された水(H_2^<15>O)を脳血流のトレーサとして用い、1.固定音2.移動音(L->R) 3.移動音(R->L)の3条件で脳アクティベーションスタディ(15回の繰り返し、一連で約3時間の検査)を行う。このデータをSPM99ソフトウエアにて統計解析することにより音の方向感の中枢がどのように働いているか、両耳聴の有用性が明らかになる予定である。また、患者での検査は2年目以降に予定していたのですが、患者の場合リクルートに時間がかかることが予想されるためすでに、一部平行して患者での結果も健常人での結果を待たずして収集を開始しているところである。
植物細胞の環境ストレスに応答するNa^+とK^+輸送系の解明

1ラン藻(Synechocystis sp. strain PCC 6803)のKtr系は、Naで活性化されるK輸送体であることが分かった。K輸送活性がCCCPの添加で阻害され、呼吸鎖が変異してH駆動力が解消された変異株では輸送活性が検出できなかったことから、H駆動力がKtr系輸送体に関与することが強く示唆された。また、ラン藻に高浸透圧ストレスを与えるとKの流出が起きることが分かった。ラン藻のKtr系変異株では、そのK流出を補うKの取込みが起こらないことが分かった。この結果から、Ktr系は浸透圧変化に適応するのに必須なK取込み系として機能していることが明らかとなった。2微生物と植物のKtr/HKT系トランスポーターは8回の膜貫通構造をとる。第8番目の膜貫通領域に存在する正電荷アミノ酸を他のアミノ酸に置換してイオン選択性への関与を検討した。野性株のArgからLysへの置換はイオン透過性が保持されたが、負電荷アミノ酸や極性のないアミノ酸への置換はイオン透過性が失われた。この正電荷アミノ酸は本輸送体の機能に重要であることが分かった。3 KUP系輸送体の膜貫通構造を明らかにするために、試験管内翻訳・膜挿入系を用いた解析を試みたが、膜への挿入が起こらないことがわかった。そこで、大腸菌発現による方法で行い膜貫通領域を決定した。4シロイヌナズナKCO2チャネルのC末領域にはCaと結合すると予想されるEF-handが2つ連続に存在している。このN末側のEF-handにいくつかのアミノ酸置換を導入したところ、EF-hand内に2つあるCysを置換した場合に、K輸送活性の減少が観察された。このことから、EF-hand構造がK輸送に影響を与えていることが分かった。5シロイヌナズナのAtHKT1トランスポーターが地上部では通導組織で発現しており、本輸送系遺伝子の変異により道管にNaの蓄積が検出され、篩管にはNaが供給されないことが明らかとなった。AtHKT1は植物のNa循環系の一つとして機能していることが強く示唆された。Ktr/HKT系のイオン選択孔の中には塩基性アミノ酸(Arg)が存在する。ArgをLysへの置換はK^+輸送活性に影響を与えなかった。一方、AlaやGluへの置換はK^+輸送活性を減少させた。本残基がK^+選択性にも関与することが示唆された。この陽電荷アミノ酸は原核生物から真核生物のKtr/HKT系輸送系で保存されている。らん藻Ktr系の破壊株のイオン輸送機能を野生株と比較した。らん藻の破壊株のK^+輸送は減少していることが分かった。また、本輸送系はNa^+に強い依存性があるが、Na^+の輸送活性はほとんど見いだせなかった。また、pHは中性付近で最も輸送活性が高いが、プロトンイオノフォアの添加で輸送活性が阻害されたことから、プロトン駆動力が必須であることが明らかとなった。一方、Ktr破壊株で検討した培養条件で同じ表現系を示すらん藻の二成分系変異株をスクリーニングしたが、Ktr系の破壊株で阻害を受ける二成分系変異株は取得できなかった。このことは、原核生物から真核生物に渡って他の情報伝達系で輸送活性が調節されていることを示唆している。

シロイナズナおよび大腸菌KUPの膜貫通構造をCystein scanning法で決定する。既に蛋白質内に存在する4つのCysをSerに置換してもK^+輸送活性を維持することを確認している。膜貫通領域の前後にCysを導入し、スフェロプラストを用いて膜透過性NEM-biotinmaleimideと膜非透過性MTSETの2つのSH試薬を用いて膜トポロジーを決定した。先にアルカリフォスファターゼ融合法で決定したシロイナズナAtKUP1のトポロジーと比較したところ異なる箇所が見出された。1ラン藻(Synechocystis sp. strain PCC 6803)のKtr系のK輸送活性がCCCPの添加で阻害され、呼吸鎖が変異してH駆動力が解消された変異株では輸送活性が検出できなかったことから、H駆動力がKtr系輸送体に関与することが強く推測された。また、ラン藻に高浸透圧ストレスを与えるとKの流出が起きることが分かった。ラン藻のKtr系変異株では、そのK流出を補うKの取込みが起こらないことが分かった。この結果から、Ktr系は浸透圧変化に適応するのに必須なK取込み系として機能していることが明らかとなった。2微生物と植物のKtr/HKT系トランスポーターは8回の膜貫通構造をとる。第8番目の膜貫通領域に存在する正電荷アミノ酸を他のアミノ酸に置換してイオン選択性への関与を検討した。野性株のArgからLysへの置換はイオン透過性が保持されたが、負電荷アミノ酸や極性のないアミノ酸への置換はイオン透過性が失われた。この正電荷アミノ酸は本輸送体の機能に重要であることが分かった。3 KUP系輸送体の膜貫通構造を明らかにするために、試験管内翻訳・膜挿入系を用いた解析を試みたが、膜への挿入が起こらないことがわかった。そこで、大腸菌発現による方法で行うこととした。4シロイヌナズナKCO2チャネルのC末領域にはCaと結合すると予想されるEF-handが2つ連続に存在している。このN末側のEF-handにいくつかのアミノ酸置換を導入したところ、EF-hand内に2つあるCysを置換した場合に、K輸送活性の減少が観察された。このことから、EF-hand構造がK輸送に影響を与えていることが分かった。
ヒトT細胞白血病ウイルスTaxによる転写制御と細胞の不死化

ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV)がコードするTaxによるウイルスの転写プロモーター(LTR)活性化について解析し、この転写活性化にはTax以外に細胞側の新規遺伝子産物、TAXREB803が必要であることを明らかにした。TAXREB803は約3000アミノ酸からなりセリン・アルギニンに富む。また、本タンパク質は他のグループによりスプライシングに関係するタンパク質であると報告された。本報告者はTAXREB803の機能を解析して、本タンパク質によるTax依存的な転写活性化にはスプライシングの機能は必要ないことを明らかにした。TaxはCREBと会合してLTRからの転写活性化に働くことが知られている。一方、細胞性CREB応答配列(CRE)を持つ遺伝子にはTaxは働かない。この違いは細胞性CRE配列の隣にあるピリミジンに富む配列の有無によると推定される。実際にLTRのピリミジンに富む配列に変異を入れた場合、Taxの応答はなくなる。一方、TAXREB803はLTR上のピリミジンに富む配列と相互作用している。これらのことから、LTRとTAXREB803の会合、TaxとCREBとの会合、およびCREBとCREとの会合がTaxによるLTRからの転写に重要であることが示唆された。また、Taxにより転写活性化される細胞周期阻害因子、p21の発現亢進は細胞のアポトーシスを抑制するのに重要であることも見いだした。ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1)はヒトリンパ球を高率に不死化する。不死化にはウイルスがコードするTaxが必要であるが、Taxは種々の遺伝子の発現を制御する機能を持つので、この働きにより転写活性化あるいは抑制される遺伝子が細胞の不死化に関係していると考えられる。Tax発現により不死化した細胞においては細胞周期に関わるサイクリン阻害因子のうちp21の発現が亢進している。このp21発現亢進と細胞の不死化・トランスフォメーションとの関連を明らかにする目的でp21の高発現の意味を解析した。既にTaxはラット1細胞をトランスフォームすることが知られているが、本細胞ではp21の発現が最初から無い。この細胞にp21を人工的に発現させると細胞のトランスフォーム能がTax単独の時よりも亢進した。また、p21を発現しているTaxでトランスフォームした細胞ではアポトーシスに対して抵抗性を示した。次にHTLV-1感染により不死化した細胞におけるp21の機能を調べた。p21mRNAを標的にしたsiRNAで細胞を処理するとp21の発現が抑制された。この状態の時に細胞をアクチノマイシンD処理すると、アポトーシスが促進された。一方、この細胞にp21発現を促進させると細胞の増殖が抑制された。以上のことからp21はTaxでトランスフォーム下細胞に対してはトランスフォーム能を挙げる働きがあると共にアポトーシスを抑制する働きがあること、また、HTLV-1で不死化した細胞においてはp21の発現が高いにも関わらず細胞の増殖は正常に起こるが、それ以上のp21を発現させると速やかに増殖抑制がかかる一方、p21の量を低下させるとアポトーシスに感受性を示すようになり、このことはHTLV-1感染により不死化した細胞においてp21が細胞の増殖と死を巧妙に制御している可能性が示唆された。ヒトT細胞白血病ウィルス(HTLV)がコードするTaxによるウイルスの転写プロモーター(LTR)活性化について解析し、この転写活性化にはTax以外に細胞側の新規遺伝子産物、TAXREB803が必要であることを明らかにした。

一方、細胞性CREB応答配列(CRE)を持つ遺伝子にはTaxは働かない。この違いは細胞性CRE配列の隣にあるピリミジンに富む配列の有無によると推定される。実際にLTRのピリミジンに富む配列に変異を入れた場合、Taxの応答はなくなる。一方、TAXREB803はLTR上のピリミジンに富む配列と相互作用している。これらのことから、LTRとTAXREB803の会合、TaxとCREBとの会合、およびCREBとCREとの会合がTaxによるLTRからの転写に重要であることが示唆された。また、Taxにより転写活性化される細胞周期阻害因子、p21の発現亢進は細胞のアポトーシスを抑制するのに重要であることも見いだした。
不活性メチレン炭素-水素結合活性化による環状化合物合成とその立体制御

従来では実現困難な変換を可能にし得るsp3炭素-水素結合活性化反応を有用物質合成により生かすことを目指し、立体選択的なメチレンsp3炭素-水素結合活性化を検討した。その結果、環状化合物のC-Hアリール化としては初めてのトランス選択的反応を発見した。また、sp3炭素-水素結合活性化を利用したHIV逆転写酵素阻害剤アバカビルの合成により検討した反応の有用性を示した。さらに、N-シクロアルキルアミンのγ位sp3炭素-水素結合活性化を経るベンゾキノンとの脱水素型カップリングを発見した。本研究計画では、sp3炭素-水素結合の活性化による環状化合物の立体中心形成法の発展を目指している。1816員環のN-ピコリノイル化シクロアルキルアミンを基質とし、炭酸銀と触媒量の酢酸パラジウムの共存下、1-ヨード-4-ニトロベンゼンによる3位アリール化を行った。進行したモノアリール化体のX線結晶構造解析より、立体選択性に特徴のある3位アリール化が行われることが判明した。その結果を、文献[A. Seki et. al, Tetrahedron Lett, 55, 2838 (2014)]の結果と併せて以下にまとめる。59員環の基質におけるアリール化は完全にcis選択的であったのに対し、10及び11員環になると、その選択性が失われた。その一方、12員環の基質では完全にtrans選択的にモノアリール化が進行し、それ以上の大員環基質でも、選択性がやや低下するもののtrans選択的となった。この結果は大員環に加え、生物活性物質へ応用するにあたり有用な知見である。2銀カチオンの溶解性を向上させる相間移動触媒として働くことが期待される添加剤の利用を検討した。類似の反応ではスルホン酸使用について報告例が無かったが、今回、10-カンファースルホン酸が3位アリール化の収率改善に有効であることを見出した。3アリール基に加え、アルケニル基の導入は、本sp3炭素-水素活性化様式の可能性を一段と広げることから、ヨウ化アリールに代えてヨウ化ビニルを用いた反応を検討した。その結果、環状メチレン部位に種々のアルケニル基が立体選択的に導入可能であることを明らかにした。この場合、ベンゾキノン類の添加が効果的に収率を向上させることが分かった。大員環の基質にアリール化が適用でき、その大きな立体選択性の変化をX線結晶構造解析で確認できたことは、大環状構造を有する生物活性物質への応用を行う上で有用な類例の無い知見である。しかし、基質環内のδ位にヘテロ原子を導入した場合にはアリール化の進行が確認できなかったことから、派生する研究計画をペンディングした。その一方、知見の乏しいメチレン部位のsp3炭素-水素結合活性化を利用するアルケニル化で良好な結果を蓄積しつつあることから、sp3炭素-水素結合活性化による立体中心形成法の発展を目指した本研究課題は総じて順調に進んでいると判断し、区分(2)と自己評価した。我々は、環状化合物のメチレン部位のsp3炭素-水素結合の活性化による立体中心形成法の発展をめざした研究を以下のように実施した。159員環のN-ピコリノイルシクロアルキルアミンを基質とし、炭酸銀とヨウ化アリールの共存下、触媒量の酢酸パラジウムによる3位アリール化を行うとcis体のみのアリール化体が生成したが、1216員環の基質を同様の反応条件で処理するとtrans体が主に生成する選択性の逆転を見出していた。本年度は、このtrans選択的反応の一般性を確認すると共に、選択性の変化を説明するモデルとしてcisおよびtransのアルキルパラジウム中間体を仮定し、DFT計算による相対安定性の比較を行った。その結果、trans選択性を支持する結果が得られた。2N-ピコリノイルシクロアルキルアミンのパラジウムによるC(sp3)-H結合活性化が、高い位置選択性と立体選択性を持ち合わせていることを生物活性物質の合成に生かすべく、HIV逆転写酵素阻害剤アバカビルの合成を検討した。先ず、N-ピコリノイルシクロペンチルアミンのγ位C(sp3)-Hアリール化により、対応するcisのp-アニシル化体を得た。そして、導入したアニシル基を酸化的分解しカルボキシル基とした後、クロロぎ酸イソブチルを作用させて得た混合酸無水物を、水素化ホウ素ナトリウムで処理することでヒドロキシルメチル体とした。さらに水酸基をアセチル化により保護した上で、酢酸パラジウムと炭酸銀を作用させると、γ位のC(sp3)-H活性化に続くβ水素脱離を経ると考えられる脱水素化が進行した。その後、得られた脱水素化体を希塩酸中の亜鉛で処理し、既知の合成中間体であるcis-4-アミノ-2-シクロペンテン-1-メタノールを得たことで、アバカビルの形式合成を達成した。大員環の基質をC(sp3)-Hアリール化に用いた際の立体選択性の変化について、DFT計算で援用し、本反応の立体選択性の説明および予測のためのアルキルパラジウム中間体モデルを考案した。このモデルはγ位のC(sp3)-H結合活性化を利用した変換の改良および不斉触媒化に役立てられ得ると考えている。一方、パラジウムによるγ位のC(sp3)-H活性化を経て脱水素化が進行することを見出し、HIV逆転写酵素阻害剤アバカビルの合成の検討において、炭素環部に所望のオレフィン部を導入することが可能となった。

以上のように、反応開発と見出された反応の利用の両面で、総じて順調に進展していると判断した。我々は、C(sp3)-H結合活性化により、環状化合物のメチレン部位に新たな立体中心を形成する立体選択的手法を検討し、以下の知見を得た。1前年度までに見出していた大環状N-picolinoylcycloalkylamineを基質とするtrans選択的γ位C-Hアリール化を、N-picolinoylcyclododecylamineと種々のヨウ化アリールの間で行ったところ、いずれもモノアリール化体としてtrans体のみを与えることが確認できた。そこで、本反応を一般性のある立体中心形成の新手法として論文誌上に報告した。2C-Hアリール化で用いていたヨウ化アリール成分を単にヨウ化アルケニルに置き換える前々年度のγ位C-Hアルケニル化の検討では、鎖状アルケニル基の導入が低収率となってしまった。そこで、改良系を検討したところ、リン酸銀とヨウ化カリウムの共存下で、β-bromostyrene誘導体を鎖状ハロゲン化アルケニル成分として用いたときに立体選択的C-Hアルケニル化が円滑に進行することが判明した。3前項のγ位C-Hアルケニル化ではハロゲン化アルケニルを用いるため、化学両論量のハロゲン化銀が副生してしまう。そこで、N-picolinoylcycloalkylamineとアルケニル成分の分子間で2原子の水素を取り除くカップリング反応が実現できれば、より環境負荷を減じたC(sp3)-H活性化反応となり得る。そこで、benzoquinone誘導体をアルケニル化成分として用いたところ、N-picolinoylcycloalkylamineのγ位メチレン部とbenzoquinone誘導体の間にC-C結合生成が行われることが分かった。従来では実現困難な変換を可能にし得るsp3炭素-水素結合活性化反応を有用物質合成により生かすことを目指し、立体選択的なメチレンsp3炭素-水素結合活性化を検討した。その結果、環状化合物のC-Hアリール化としては初めてのトランス選択的反応を発見した。また、sp3炭素-水素結合活性化を利用したHIV逆転写酵素阻害剤アバカビルの合成により検討した反応の有用性を示した。さらに、N-シクロアルキルアミンのγ位sp3炭素-水素結合活性化を経るベンゾキノンとの脱水素型カップリングを発見した。H28年度は、開発したsp3炭素-水素結合の活性化を基盤とした反応の適用拡大について検討する。すなわち、H27年度で検討したシクロアルキルアミンのアリール化で行われる3位炭素-水素活性化の様式を、他の炭素-炭素結合生成反応や、脱水素化、アルコキシ化、アミノ化などの官能基化に発展を計り、その結果を用いることで、炭素環ヌクレオシドなどの生物活性物質やその誘導体の合成を検討する。一方、シクロアルキルアミンの3位アリール化に、ピコリノイル配向基を利用した際に、単にキラル配位子を加える方法では不斉誘起の手掛かりが得られなかったので、本年度は新たな配向基を用いる新たな活性化様式の探索も不斉触媒化を視野に入れながら行っていく。なお、関連分野の進展は激化しつつあり、本課題研究と関連したアプローチが各所で行われている。そこで、合成化学的かつ創薬化学的に利用価値とインパクトの高い研究を遂行するため柔軟に計画を修正していく。γ-C(sp3)-H結合活性化様式を用いた脱水素化反応を見出した。
PET画像のクラスター分析による脳機能局在の解明及びその基礎検討

本研究では脳機能局在のマップを複数のPET画像をクラスター分析することで取得する方法を確立させることを目的とし,解析で用いる自動VOI抽出法の精度検証及び本法による線条体における機能局在マップの取得を試みた.自動VOI抽出方法間での精度の違いは局所によって異なることが判明した.またそのような自動VOIを用いた場合に受容体結合能に最大で23.3%のバイアスが生じることがわかった.3つの方法で15種類のPET画像をクラスター分析したところ,方法によって得られる分画が異なり,特にGMM法で得られた分画が線条体の解剖学的な分画と類似した.分画と機能との関連についてはさらなる検証が必要である.陽電子断層撮影法(PET)を用いた脳機能や疾患の研究では単一のPET薬剤を用いた単一の機能の評価が行われることが多いが,パーキンソン病などの症状が多岐に渡る疾患についてその病態を評価するためには,複数の機能について検査した結果を統合して評価する必要がある.本研究課題では脳の各器官における主な機能の寄与とその局在のマップを複数のPET画像を解析することで取得する手法を開発・確立させ,本手法により脳器官における機能局在を解明することを目的としている.本研究ではまず脳機能局在解析において要となる関心領域(VOI)の抽出において,最も正確に線条体VOIを抽出できる自動VOI抽出法を探索した.本件については,少数例を用いた前検討から複数の方法の組み合わせにより抽出精度が向上することを予測していた.しかし,サンプル数を増やして検討したところ,方法を組み合わせた場合には逆に抽出精度が低下する事が判明した.これは方法を組み合わせたことにより,MR画像不均一性の過補正が生じたことが原因であると考えられる.一方で,各方法で抽出したVOIにおいて受容体結合能(BP)を推定したところ,FSLによる方法を単一で用いた時にBPを過小評価する傾向がみられた.これはFSLではVOIが真のVOIより大きく抽出される傾向があったためであると考えられる.以上の結果よりFreeSurferを単一で用いる方法が他の方法より精度よくVOIを抽出できることが示唆された.今後,他の領域についても同様の検討を行う予定である.陽電子断層撮影法(PET)を用いた脳機能や疾患の研究では単一のPET薬剤を用いての単一の機能の評価が行われることが多いが,パーキンソン病などの症状が多岐に渡る疾患についてその病態を評価するためには,複数の機能について検査した結果を統合して評価する必要がある.本研究課題では脳の各器官における主な機能の寄与とその局在のマップを複数のPET画像を解析することで取得する方法を開発・確立させ,本手法により脳器官における機能局在を解明することを目的とした.本研究ではまず脳機能局在解析において要となる関心領域(VOI)の抽出において,最も正確に線条体VOIを抽出できる自動VOI抽出法を探索した.昨年度までにFreeSurferを単一で用いる方法が他の方法より精度よくVOIを抽出できるという結果が得られていた.しかし,本年度においてより細かく分けた線条体VOIで解析したところ,方法間の精度の傾向が局所によって異なるという結果が得られた.またそのVOIにおける受容体結合能(BP)については自動VOI抽出を行った場合に最大で20%程度過小評価するという結果が得られた.自動VOI抽出方法間での違いは局所によってバラつくことが判明した.当結果については現在論文の執筆作業を行っており,近い将来発表できる見込みである.次に9種類のPET画像にクラスター分析を行い線条体における機能局在を解析した.解析にあたって,複数のクラスター分析アルゴリズム(k-means法,混合正規分布モデル(GMM),変分ベイズ混合正規分布モデル(VBGMM))を試験した.その結果それぞれの方法で得られる分画が異なり,特にGMMを用いた際に従来から言われている線条体の解剖学的な分画に最も近い分画が得られた.本研究では脳機能局在のマップを複数のPET画像をクラスター分析することで取得する方法を確立させることを目的とし,解析で用いる自動VOI抽出法の精度検証及び本法による線条体における機能局在マップの取得を試みた.自動VOI抽出方法間での精度の違いは局所によって異なることが判明した.またそのような自動VOIを用いた場合に受容体結合能に最大で23.3%のバイアスが生じることがわかった.3つの方法で15種類のPET画像をクラスター分析したところ,方法によって得られる分画が異なり,特にGMM法で得られた分画が線条体の解剖学的な分画と類似した.分画と機能との関連についてはさらなる検証が必要である.本研究の研究期間は2年であり,1年目は線条体VOIの抽出に最適な自動VOI抽出方法の探索を行い,その結果を基に複数のPET画像のクラスター解析,また先行研究のメタ解析によるクラスター解析結果のvalidationを行う予定であった.最適な自動VOI抽出方法について結果を示すことができたが,多数のサンプルの自動VOI抽出処理・解析に予想以上に時間を要したため,実際のクラスター解析及びそのvalidationを行うまでに1年目で到達することができなかった.2年目において上記の解析作業及び検討を行う予定である.医用画像工学、核医学1年目において探索した最適な自動VOI抽出法により抽出した線条体VOIを用いて複数のPET画像上の線条体におけるクラスター解析を実行し,線条体における脳機能局在を明らかにする.また先行研究のメタ解析によりクラスター解析結果のvalidationを行う。

加えて線条体以外の領域(大脳皮質・辺縁系等)についても同様の検討を行い,脳における各器官の機能局在を統合的に評価していく.1年目において解析作業及びその結果のディスカッションのために共同研究先(アメリカ合衆国)への渡航出張を予定していたが,解析作業の遅延により,予定していた渡航が次年度に延期されたため,次年度使用額が生じた.1年目において予定していた共同研究先への渡航旅費に次年度に繰り越した研究費を使用する予定である.
近赤外線蛍光顕微鏡による糖尿病性冠微小循環障害時の心内膜側虚血発症メカニズム解明

近赤外線蛍光顕微鏡を用いて糖尿病性心筋虚血モデルの心内膜側冠微小循環側副血行路の血管拡張効果を評価し、血流増加に関与する心内膜側虚血発症及び側副血行路血流改善の両メカニズムを解明する事を目的とする。平成28年度近赤外線顕微鏡を用いた虚血心外膜側副血行路、冠微小循環改善評価;正常群に比べ糖尿病群において冠血管予備能の低下を認め、特に一酸化窒素(NO)の血管内皮機能低下を認め、その代償機能として内皮依存性過分極としての過酸化水素(H2O2)が作用した。平成29年度心筋虚血モデルのH2O2とNO産生ルート評価及び血管拡張薬による血流改善評価(1) EDH/H2O2産生ルート評価(ELISA):H2O2は、正常群に比べ糖尿病群で減弱した。eNOSは、正常群の非虚血部に比べて、糖尿病群の虚血部において低下を認めた。心外膜側冠動脈に比べ、心筋内微小血管におけるcaveolin-1は、有意に高かった。しかし、両群の間で有意差を認めなかった。(2)血管拡張薬による血流改善評価:虚血後側副血行路の血流改善のため、血管内皮機能改善薬アンギオテンシン受容体拮抗薬(ARB)の投与群と非投与群の比較。ARBの投与群と非投与群でブラジキニンを介した血管拡張反応を評価した所、細動脈で血管拡張を認め、H2O2の産生増加を認めた。平成30年度近赤外線同顕微鏡による糖尿病性心筋虚血時の心内膜側微小血管の観察及びNOの評価心内膜側微小血管においても、正常群に比べ糖尿病群において冠血管予備能の低下を認め、虚血糖尿病群において、非虚血正常群に比べリン酸化eNOSの低下を認めた。以上より、糖尿病性虚血心内膜側冠微小循環障害時、NO合成障害を認め、その代償機構としてH2O2増加による細動脈拡張、caveolin-1、H2O2が虚血改善拡張因子として関与する事が窺われた。近赤外線蛍光CMOSカメラ生体顕微鏡による虚血時冠微小血管側副血行路の血流改善評価1.正常犬(C)群と糖尿病犬(DM)群の虚血部(左冠動脈前下行枝LAD)と非虚血部(回旋枝)間の側副血行路の蛍光(ICG冠注)観察を行い、冠血管予備能評価として両群の反応性充血(RH:LAD中枢側20秒間閉塞後解放)の評価を行った。C群のRH時有意な冠微小血管拡張を認め、その反応は、DM群において、有意低下を認めた。新たに作成した全長18cm、直径5.4mmの先端レンズを用いる事によって、操作性が改善した。2.虚血冠微小側副血行路に対する内皮由来過分極/過酸化水素(EDH/H2O2)の評価を行うために、EDH阻害薬投与前後の虚血(LAD90分閉塞)時、冠微小血管側副血行路に内皮由来拡張物質(ブラジキニン、Br)を投与し、評価を行った。C群のEDH/H2O2の作用する細動脈(<100μm)において、Brにより有意拡張を認めたが、その反応はEDH阻害薬により、有意低下を認めた。DM群において、虚血前の細動脈拡張は、有意低下を認めなかったが、小動脈(>100μm)拡張は、有意に低下した。虚血後、細動脈拡張は、C群に比べ、有意に低下した。3.マイクロスフェアを左心耳から注入し、虚血時側副血行路において心内膜側と心外膜側に分けて単位心筋血流量を両群で評価した。C群では、Brにより心内・外膜側共に有意血流増加を認めたが、その反応はEDH阻害薬により、有意に低下した。DM群では、虚血前のBrによりC群に比べ心内・外膜側共に血流の減少傾向を認めた。虚血後、C群に比べ、心内膜側で有意低下を認めた。以上より、近赤外線蛍光顕微鏡により、糖尿病性冠微小側副細動脈において、小動脈内皮障害に対し、EDH/H2O2が代償機能を持つことが窺われた。近赤外線蛍光顕微鏡と蛍光試薬インドシアニングリーンを冠動脈内に投与することにより、正常犬群と糖尿病犬群における冠微小側副血行路の冠血管予備能評価として両群の反応性充血時の血管拡張反応を比較した。また、虚血冠微小側副血行路に対する内皮由来過分極/過酸化水素(EDH/H2O2)の評価を行うために、EDH阻害薬投与前後の虚血(左冠動脈前下行枝中枢側90分閉塞)時、冠微小血管側副血行路に内皮由来拡張物質(ブラジキニン)を投与し、評価を行った。同様にマイクロスフェアを左心耳から注入し、虚血時側副血行路において心内膜側と心外膜側に分けて単位心筋血流量を両群で評価した。糖尿病犬群は、正常犬群に比べ冠微小側副血行路の冠血管予備能の低下を認めた。虚血時には、心外膜側に比べ心内膜側における単位心筋血流量の低下を認めた事から、小動脈におけるNO合成障害が起こり、代償機構としてEDH/H2O2が細動脈において機能することが明らかとなった。

次年度は、EDRFとしてのH2O2とNO産生ルート評価及び内皮を介す血管拡張薬による血流改善評価を行う血管拡張薬による血流改善評価を行う。心筋虚血モデルのH2O2とNO産生ルート評価及び血管拡張薬による血流改善評価(1) EDH/H2O2産生ルート評価:心筋内心内・外膜側摘出血管を採取し、ELISAでCu,Zn-SOD、H2O2、caveolin-1濃度を定量比較した。Cu,Zn-SODは、正常群と糖尿病群の間で有意差を認めなかった。H2O2は、正常群に比べ糖尿病群で減弱した。eNOSは、正常群の非虚血部に比べて、糖尿病群の虚血部において低下を認めた。心外膜側冠動脈に比べ、心筋内微小血管におけるcaveolin-1は、有意に高かった。しかし、正常群と糖尿病群の間で有意差を認めなかった。また、Cu,Zn-SOD以外のルートからのH2O2産生を介した血管拡張を除外するためNADPH阻害薬(apocynin)、Lipoxygenase阻害薬(nordihydroguaiaretic acid)、xanthine oxidase阻害薬(allopurinol)、mitochondrial electron transport chain阻害薬(rotenone)投与前後の血管拡張反応の比較を行い、Cu,Zn-SOD以外のルートからのH2O2が血管拡張に関与するか否かを明らかにした。各H2O2阻害薬投与前後のEDHを介した血管拡張反応は、正常群と比較して有意な変化を認められず、血管拡張に関与しなかった。(2)血管拡張薬による血流改善評価:虚血後側副血行路の血流改善のため、血管内皮機能改善薬ARB(olmesartan)の投与群と非投与群の比較。ARB(olmesartan)の投与群と非投与群でブラジキニンを介した血管拡張反応を評価したところ、細動脈で血管拡張を認め、H2O2の産生増加を認めた。(1)平成29年度、EDH/H2O2産生ルート評価として、心筋内Cu,Zn-SODは、正常群と糖尿病群の間で有意差を認めず、H2O2産生源として、正常群と糖尿病群の間で差がないことがわかった。平成28年度の糖尿病性虚血側副血行路において、NOの作用する小動脈において血管拡張作用は、正常群に比べ有意に低下したが、EDHの作用する細動脈において、残存血管拡張作用を認めた。糖尿病群の虚血部において、心筋内eNOSの低下を認めた、心筋内H2O2は、正常群に比べ糖尿病群で減弱するも残存していた。平成28年度の血管拡張反応と同様の結果を支持するものと思われた。心外膜側冠動脈に比べ、心筋内微小血管においてcaveolin-1は、有意に高く、EDHに関与する微小血管において、caveolin-1が多く分布することが窺われた。(2)血管拡張薬による血流改善評価:虚血後側副血行路の血流改善のため、ARB(olmesartan)の投与群と非投与群でブラジキニンを介した血管拡張反応を評価したところ、ARB投与群において細動脈の血管拡張およびH2O2の産生増加を認め、ARBの作用の中に、EDH/H2O2を介した作用が含まれることが窺われた。近赤外線蛍光顕微鏡を用いて糖尿病性心筋虚血モデルの心内膜側冠微小循環側副血行路の血管拡張効果を評価し、血流増加に関与する心内膜側虚血発症及び側副血行路血流改善の両メカニズムを解明する事を目的とする。平成28年度近赤外線顕微鏡を用いた虚血心外膜側副血行路、冠微小循環改善評価;正常群に比べ糖尿病群において冠血管予備能の低下を認め、特に一酸化窒素(NO)の血管内皮機能低下を認め、その代償機能として内皮依存性過分極としての過酸化水素(H2O2)が作用した。平成29年度心筋虚血モデルのH2O2とNO産生ルート評価及び血管拡張薬による血流改善評価(1) EDH/H2O2産生ルート評価(ELISA):H2O2は、正常群に比べ糖尿病群で減弱した。
欠損データにロバストなウェアラブルセンサを用いた行動認識技術の開発

本研究では,センサデータに欠損が生じた場合にも適切に行動の推定を行うことが可能な行動認識手法の検討を行った.行動認識で用いられるパターン認識のプロセスから,欠損センサデータの補完,欠損特徴量の補完,識別処理での対応,を検討した.具体的には,センサデータの補完にはARARモデルによる系列データ予測を用いた.欠損特徴量の補完には重回帰およびカーネル回帰による予測を用いた.識別処理での対応には,あらかじめ人工的にセンサデータを欠損させたデータにより学習させた識別器を欠損部位ごとに作成し,欠損状況に併せて選択するようにした.実験の結果,識別器で対応するよりも,センサデータおよび特徴量を補完する方が多くの場合性能がよくなることがわかった.また,欠損部位によって適切な対応方法が異なることがわかった.欠損部位に適した補完方法を用いることで,欠損が無い場合にほぼ匹敵するか,あるいは0.03ポイント(F値)程度の性能低下で欠損データへの対応が可能であることがわかった.平成24年度は主に時間的相関関係に基づくセンサデータ補完(ARARモデルによる),および,識別結果の連続性に基づく補完(N-gramモデルによる)の検討を行った.実験の結果,識別結果の連続性を用いない場合のF値は,センサデータの欠損が無い場合は0.789,欠損が生じたセンサを無視した場合は0.734であり,ARARモデルで補完を行った場合は最大0.768であった.これより,時間的相関関係に基づくセンサデータの補完が有効であることがわかった.ただし,ARARモデルによる補完精度は,予測が必要な期間が長期化するほど低下し,約5秒以上の欠損に対して補完を行った場合のF値は欠損が生じたセンサを無視した場合よりも低下する場合が多いことがわかった.また,補完の対象となるセンサの部位によってもその有効性が異なることがわかった.また,N-gramによる補完では,F値は全体的に約0.1から0.2ほど上昇し,識別精度の向上に識別結果の連続が非常に有効に働くことがわかった.しかし,上記の欠損時間や部位に対する有効性の変化の傾向は同じであった.前述のよう,欠損が生じた部位によって補完の有効性や有効な補完アルゴリズムが異なることは,前年度までに行った特徴量の空間的相関による手法でも同様である.前年度までの結果と併せ,本研究を通して,「センサデータの時間的相関関係による補完」「特徴量の空間的相関関係による補完」「識別結果の連続性による補完」が各々欠損データにロバストな行動認識を行う上で有効であることがわかった.一方で「欠損した部位により有効な補完手法が異なる」こともわかり,個々の補完アルゴリズムの検討とともに,これを考慮した総合的な補完手法の開発が可能であることがわかった.本研究では,センサデータに欠損が生じた場合にも適切に行動の推定を行うことが可能な行動認識手法の検討を行った.行動認識で用いられるパターン認識のプロセスから,欠損センサデータの補完,欠損特徴量の補完,識別処理での対応,を検討した.具体的には,センサデータの補完にはARARモデルによる系列データ予測を用いた.欠損特徴量の補完には重回帰およびカーネル回帰による予測を用いた.識別処理での対応には,あらかじめ人工的にセンサデータを欠損させたデータにより学習させた識別器を欠損部位ごとに作成し,欠損状況に併せて選択するようにした.実験の結果,識別器で対応するよりも,センサデータおよび特徴量を補完する方が多くの場合性能がよくなることがわかった.また,欠損部位によって適切な対応方法が異なることがわかった.欠損部位に適した補完方法を用いることで,欠損が無い場合にほぼ匹敵するか,あるいは0.03ポイント(F値)程度の性能低下で欠損データへの対応が可能であることがわかった.本研究は,複数の加速度センサを利用する行動認識技術において欠損データにロバストな認識手法を開発することを目的とする.具体的には,現在の行動認識技術では,あらかじめ想定されたセンサの個数から1つでもセンサの接続ミスや故障が生じた場合に全くその認識結果が得られなくなる,という問題を解決する.この問題は,行動認識が機械学習に基づくパターン認識の技術を利用することに起因し,センサデータベクトルの要素や,特徴量ベクトルの要素が学習時と認識時で異なるにことにより生じる問題である.本プロジェクトでは,これらのベクトルの要素を補完,あるいは,あらかじめ少ない要素に適合する識別器を作成することでこの問題を解決しようとしている.平成23年度は,まず,特徴量を補完する手法について評価を行った.具体的には,特徴量を補完する手法として,重回帰,およびカーネル回帰によって他に得られた特徴量から欠損した特徴量を推定する手法を用いた.また,予め人工的にデータ欠損させた特徴量ベクトルを用いて学習を行った識別器を複数作成し,これら識別器を状況に合わせて選択して利用する手法の評価を行った.そしてこの評価結果を,欠損が生じない場合における行動識別率と比較した. 8種類の日常行動を対象とした評価実験の結果,各行動のF値の平均は,欠損無しの場合は0.750,重回帰を用いた特徴量補完を行った場合は0.726,カーネル回帰による特徴量補完を行った場合は0.734,予め特徴量を欠損させた特徴量により学習した識別器を用いた場合は,0.723となった.大きな差とはならなかったものの,欠損が生じたデータで学習させた識別器を用いるよりは,なんらかの手法で特徴量補完を行った方が良いことが分かった.

また,特徴量補完を行う場合,重回帰による手法よりもカーネル回帰を用いる手法の方が優れていることが分かった.本プロジェクトにおける,現在の進捗状況として,現状では約40%が完遂(平成23年度単年度の完遂状況では80%,少し遅れ気味だが挽回可能な程度)していると考えている.本プロジェクトでは,研究計画において,センサデータの欠損に対し「1a)時間的相関関係によるセンサデータの補完」,「1b)空間的相関関係によるセンサデータの補完」,「2a)時間的相関関係による特徴量の補完」,「2b)空間的相関関係による特徴量の補完」,「3a)センサ毎の識別器を統合する手法」,「3b)予め人工的にデータを欠落させて各状況の識別器を作成しておく手法」,「4)前後の認識結果から補完する方法」次の7種類の手法で対応することを検討している.このうち,平成23年度は1b),2b),3a),3b)の手法について検討することを目標とした.平成23年度において,2b)および3b)については具体的な評価をすでに済ませている.1b)は,手法としては2b)と同じであり,重回帰を用いた基礎検討を行ったところ,次の2つの問題が生じることが分かった.1つは,ウィンドウ内のセンサデータ1つ1つを補完していく手法のため,回帰モデルの作成に非常に計算資源(CPU能力およびメモリ)を必要とすること.もう一つは,粒度が細かすぎてデータ間の相関性が表れにくく,回帰を行ったときに残差が非常に大きくなる,ということである.定量的な評価は行っていないものの,これらの理由から本プロジェクトにおいて1b)に対する検討は一旦停止し,他を優先することとした.また,3a)についてはその手法の検討を済ませており,すでに実装を開始している.このため,計画より多少の遅延はあるものの,平成23年度における計画は概ね達成できており,遅延に関しても,平成24年度において十分に挽回可能な程度と考えている.まず,平成23年度の研究成果をまとめ,研究会にて発表を行う予定(すでに確定済み)であり,国際会議および論文誌へもそれぞれ12本づつ投稿を行う予定である.また,このような発表活動において他の研究者との議論により得られた内容は,随時,以下に述べる研究作業に反映させるようにする.研究作業自体としては,平成24年度は平成23年度に予定していた内容を完了させるとともに,計画書において計画していた内容を遂行する.具体的には,「現在までの達成度」において記した検討事項のうち,平成23年度に終了しなかった「3a)センサ毎の識別器を統合する手法」について評価を行って完遂させる.以降,「1a)時間的相関関係によるセンサデータの補完」,「2a)時間的相関関係による特徴量の補完」,「4)前後の認識結果から補完する方法」について検討を進めていく.なお,このうち4)を優先的に進めていくこととする.その理由として,1a)については「現在までの達成度」で述べた1b)の問題と同様の問題が発生する可能性が生じる可能性がある.加えて実際のセンサデータのエラーを考慮した場合,センサデータエラーはバースト的かつ比較的長時間にわたって生じる可能性があり,時間方向での補完では長時間にわたるエラーが生じた場合に対応しきれない(確率的,あるいは回帰を用いて補完を行ったとしても,誤差が蓄積してしまう)可能性がある.
うつ病者の自殺予防に関する治療的ナラティブアプローチの開発

本研究は、日本とオーストラリアで実施している在宅うつ病者のナラティブアプローチの治療的効果を検証し、自殺予防に繋げる有効で実践的なアプローチの開発を目指す。ナラティブアプローチによる数回のセッションを受け、うつ病者は危機状況のセルフケアができ固執していた自殺念慮が消失した。しかし8名は未だ自殺念慮の不安があった。そこでオーストラリアで実践している感情調整療法(EMT)がうつ病による自殺念慮に効果的であることがわかり、今後EMTとナラティブアプローチを融合した技法を試みる必要性があると示唆された。この研究経過及び成果を国内外の学会で発表した。看護師によるうつ病者の自殺予防に関する治療的介入方法を開発することで、我が国のうつ病者のみならず精神障害者の自殺予防に繋げたいと願っている。日本での検証をするために、研究代表者が担当する大学病院のメンタルヘルス外来で被験者の同意を得て、コンサルテーション内容を録音し、データ収集を行った。一方、オーストラリアGriffth大学自殺予防研究所との研究協力体制を作るため、研究代表者は日本で実施するデータ収集方法とナラティブアプローチに関する実施方法を説明するため、オーストラリアで研究打ち合わせを行い、双方の疑問点や統一した見解を得るための会議を行った。オーストラリアでの実施方法については、自殺予防研究所のAngello教授と、日本人研究者で同研究所研究員の井出氏を中心とした研究協力体制づくりができた。研究内容の違いとして、オーストラリアでは行動療法を修正した感情調整療法(EMT)を主体とすることになったが、研究代表者のナラティブアプローチとほぼ同様の目的と手順であったため、それを無理に調整することなくそのまま双方でそれぞれうつ病者にかかわることで合意した。またフィンランドの看護師が自殺予防に大きく貢献していることから、フィンランド保健局に研究協力員と共に出かけ、うつ専門看護師の活動を調査した。ヴァンター市に網羅された支援活動について現地の研究代表者と意見交換し、関連施設も見学し有意義に研修を終えた。本研究は、日本とオーストラリアで実施している在宅うつ病者のナラティプアプローチの治療的効果を検証し、自殺予防に繋げる有効で実践的なアプローチの開発を目指す。今年度はオーストラリア自殺予防研究所で実施しているナラティプアプローチの効果を検証するために対象者の同意を得て面接内容を録音し、その内容を分析した。一方、研究代表者は日本で実施しているナラティプアプローチのデータと実施方法を検証し、その結果について、オーストラリアの研究協力者と研究打ち合わせを行い、双方の疑問点や改善点について検討を重ねるため、オーストラリアと日本で会議を行った。また、フィンランドの看護師が自殺予防に大きく貢献していることから、昨年に引き続きフィンランドヴァンター市のうつ専門看護師の活動を調査した。ヴァンター市に網羅された支援活動について、現地の研究代表者と意見交換をした後、関連施設も見学し有意義に研修を終えた。収集されたデータについては、次年度以降の分析と収集のための方策をオーストラリアの研究協力者と協議し、確定した。なお、オーストラリアでは20例のデータ収集を約束した。(介入期間の長短にかかわらず、研究参加に同意を得たケース)23年度は、うつ病者の自殺予防に有効な治療的ナラティブアプローチを開発し、介入プログラムを策定することを目的とした。これは、薬物療法を受けていても自殺念慮が消えないうつ病者にとって、日常生活を送る中で、自分の感情やこだわりについて、客観的に見つめ、そのエネルギーを調整することに繋がり、医療者にとっては新たな治療的介入方法を得ることになる。研究計画として、本年度は前年度に引き続き、日本とオーストラリアで対象者との面談によるアプローチを試み、その内容を質的に分析して治療的な効果を検証し、介入プログラムの策定に至ることであった。対象者の思考の修正については、毎回のセッションで専門職である研究者やその協力者からトレーニングを受け、段階的に考え方を修正していくことで、自殺念慮が軽減しさらに社会参加できるようになるプロセスを踏む。日本とオーストラリアの対象予定者に研究参加の同意を得ながらデータ収集を試みた上で,改善された症状や思考の変化に伴う3段階を設定し分析を進めたが、最終まで研究協力者となり得たのは、オーストラリアで7名であり、わが国では5名であった。また内容的に本研究に適さないケースやケースごとのセッション回数のばらつきがあり、それらを一括して3つの段階の特徴を抽出し、両国間で検討を重ねデータを比較したが、治療効果という点で個別性があり、介入プログラムを策定するまでには至らなかった。そこで、さらに効果的な介入方法を検討した結果、オーストラリアで実践されている感情調整療法(MBT)に着目した。これは主にPTSDや不安障害、パニック発作、物質依存症者の患者に施行されている療法で、オーストラリアの研究協力者(医師)も自分のクリニックで実施しており、とても効果的であることがわかった。次年度はこのMBTを念頭に入れたセッションを試行したいと考えている。

本研究は、うつ病者の自殺予防に関する治療的ナラティブアプローチを開発するための研究であり、オーストラリアの自殺予防研究所の研究員と協同してデータを収集し、分析した。オーストラリアで20例、日本で20例のデータ収集を目標にしたが、わが国ではうつ病者で自殺念慮の症状がある対象者からの研究参加への同意がなかなか得られず、データ収集が難航し、結局11名にとどまった。これらのデータから自殺念慮が改善されていくプロセスを3期に分けてその特徴を質的に分析した。その結果、セルフコントロールができ、症状を自ら客観視できるようになるサポートが必要なこと、じっくりと時間をかけたナラティブアプローチで感情を自ら調整でき、肯定的な日常を試行しようとする行動化につなげること、社会参加により自信を取り戻すことで自殺念慮が消失することが分かった。しかし、個人差が大きく、回復プロセスの3期に至る面談回数に大きな差が出たことや、自殺念慮が再燃し、なかなか面談終了に至らなかった事例が4例見られた。このようなケースにおける自殺念慮の消失に有効なアプローチの開発が課題となった。今回の結果から、ナラティブアプローチによる傾聴から感情調整能力を引き出し、積極的に活動化につなげる様に支援することの有効性が検証できた。今後は、更なる効果的なアプローチを実践するため、オーストラリアですでに実践効果が出ている感情調整療法を用いたナラティブアプローチをわが国でも実施したい。日本とオーストラリアの対象予定者に研究参加の同意を得ながらデータ収集を試みたが、改善された症状や思考の変化に応じて3段階を設定し、その特徴と内容の分析を進めた。しかし、最終まで研究協力者となり得たのは、オーストラリアで7名であり、わが国では5名であった。この結果から、ケースを増やすため、次年度に継続して調査する必要があると考える。また対象者によっては、この方法が自殺念慮に関して必ずしも有効でないことがわかり、介入方法を再検討する必要性が示唆された。研究者間で議論を深めた結果、オーストラリアで実施している感情調整療法を組み込んだ方が、うつ状態の改善と自殺念慮の軽減につながり、当事者の感情のコントロールと日常生活における行動化につながるのではないかという結論に達した。25年度が最終年度であるため、記入しない。全ての対象者に認知行動療法に伴うナラティブアプローチが有効ではないことがわかり、さらに効果的な介入方法を検討した結果、オーストラリアで実践されている感情調整療法(MBT)に着目した。研究者間で意見を交換した結果、今後の研究プロセスにおいてこの方法を導入し試行することの同意を得た。これは主にPTSDや不安障害、パニック発作、物質依存症者の患者に施行されている療法で、オーストラリアの研究協力者(医師)も自分のクリニックで実施しており、とても効果的であることがわかった。