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超低出生体重児の消化管成熟に向けた治療戦略：肺サーファクタントを用いた動物実験

羊水中に存在する肺サーファクタントの体内動態を検討するために、SIB法を用いて125I標識放射性肺サーファクタント(STA)を合成し、妊娠ウサギ羊水腔内に投与した。125I標識STAは、投与後30分で母体血中に移行し、大部分は尿から排出された。また、125I標識STAは、投与胎仔とそれ以外の胎仔の全臓器に分布し、特に、胃、胃液、腸管への集積率が高値であった。出生直後の新生児の消化管に高濃度の肺サーファクタントが存在することは、新生児の免疫能獲得の過程を考える上で興味深い。本研究を更に進めることにより、ヒトの発生段階における肺ー皮膚ー消化器間の相互作用の解明がなされることを期待する。羊水中に存在する肺サーファクタントと胎脂の体内動態を評価するために、125Iで標識された肺サーファクタント製剤(サーファクテン:田辺三菱製薬)を用いた動物実験を行った。サーファクテンには、5ないし10%のDipalmitoylphosphatidylethanolamine(DPPE)が含まれている。SIB法を用いて、DPPEを125I(American Radiolabeled Chemicals Inc.)で標識し、サーファクテンを懸濁調整する際に125I-DPPEを混入することにより、125I標識サーファクテンを合成した。次いで、塩酸メデトミジン、ミダゾラム、酒石酸ブトルファノールによる3種混合麻酔下に、125I標識サーファクテンを妊娠ウサギ羊水腔内に投与した(右子宮卵巣端第1位)。24時間後に帝王切開を行い、ウサギ母体と胎仔の125I標識サーファクテン体内分布を検討した。羊水腔に投与された125I標識サーファクテンは、投与胎仔のほぼ全ての臓器に移行した。また、他の胎仔の各種臓器にも移行した。中でも、とりわけ胃への分布が高くなっていたが、これは、胃の中の胃液(胎仔の場合は濃縮された羊水が大部分を占める)の影響によるものと思われた。125I標識サーファクテンを投与した胎仔と他胎仔の放射線集積率を比べると、胃あるいは胃液への集積は、他胎仔の方が上回っていたが、腸管への集積は、投与胎仔が高値となった。また、ウサギ母体の血液、尿、糞、脾臓、肝臓からも、125I標識サーファクテンが検出された。羊水中に存在する肺サーファクタントと胎脂の体内動態を評価するために、125I(American Radiolabeled Chemicals Inc.)で標識した肺サーファクタント製剤(サーファクテン:田辺三菱製薬)を用いて動物実験を行った。SIB法により125I標識サーファクテンを合成し、塩酸メデトミジン、ミダゾラム、酒石酸ブトルファノールによる3種混合麻酔下に、125I標識サーファクテンを妊娠ウサギ羊水腔内に投与した(右子宮卵巣端第1位)。投与12時間後、24時間後、48時間後に帝王切開を行い、ウサギ母体と胎仔の125I標識サーファクテン体内分布を検討した(n = 3)。なお、本実験は、福井大学動物実験委員会の承認の下、福井大学松岡キャンパス共同利用施設放射線障害予防規程に則って行われた。羊水腔に投与された125I標識サーファクテンは、投与後30分で母体血中に移行した。その後、母体の各臓器に移行し、大部分は尿から排出された。また、125I標識サーファクテンは、投与胎仔と投与群以外の胎仔の全ての臓器に分布した。中でも、胃、胃液、腸管への集積率が高かった。胃の集積率の高さは、胃の中の胃液(胎仔の場合は濃縮された羊水が大部分を占める)の影響によるものと思われる。肺サーファクタントに由来する成分が胎仔の全身に分布しているという事実は非常に興味深い。多彩な生理活性を示すとされる肺サーファクタントの成分が、子宮内の胎仔の全臓器に分布することの意義を、今後も検討していく必要がある。本学高エネルギー医学研究センターの協力の下、125I標識サーファクテンの投与実験が順調に進展した。SIB法を用いて、125I標識STAを合成し、塩酸メデトミジン、ミダゾラム、酒石酸ブトルファノールによる3種混合麻酔下に、125I標識STAを妊娠ウサギ羊水腔内(右子宮卵巣端第1位)に投与した。60分後(n = 1)、12時間後(n = 3)、24時間後(n = 5)、48時間後(n = 3)に帝王切開を行い、母体と胎仔の125I標識STAの体内分布を検討した。本実験は、福井大学動物実験委員会の承認の下、福井大学松岡キャンパス共同利用施設放射線障害予防規程に則って行われた。羊水腔に投与された125I標識STAは、投与後30分で母体血中に移行した。また、125I標識STAは、投与胎仔と投与群以外の胎仔の全ての臓器に分布した。報告者はこれまで、STAミセル溶液の持つ未熟腸管への保護作用に着目し、研究を進めてきた。

本研究で示された胃、胃液、腸管における125I標識STAの高い集積率は、これまでの研究成果に矛盾しない。近年、肺サーファクタント特異蛋白であるSP-AやSP-Dの生体防御機能が注目されているが、出生直後の新生児の消化管に高濃度の肺サーファクタントが存在することは、新生児の免疫能獲得の過程を考える上で非常に興味深い。本研究を更に発展させることにより、羊水中に存在する肺サーファクタントと胎脂の生物学的役割を明らかにし、ヒトの発生段階における肺ー皮膚ー消化器間の相互関係の解明がなされることを期待する。羊水中に存在する肺サーファクタントの体内動態を検討するために、SIB法を用いて125I標識放射性肺サーファクタント(STA)を合成し、妊娠ウサギ羊水腔内に投与した。125I標識STAは、投与後30分で母体血中に移行し、大部分は尿から排出された。また、125I標識STAは、投与胎仔とそれ以外の胎仔の全臓器に分布し、特に、胃、胃液、腸管への集積率が高値であった。出生直後の新生児の消化管に高濃度の肺サーファクタントが存在することは、新生児の免疫能獲得の過程を考える上で興味深い。本研究を更に進めることにより、ヒトの発生段階における肺ー皮膚ー消化器間の相互作用の解明がなされることを期待する。申請書に記載した方法とは異なる手法を用いたが、放射性同位元素を用いて肺サーファクタントミセルの体内動態を検討するという研究計画は順調に進展した。今後も、肺サーファクタントミセルの体内動態の検討を続ける。次年度は、125I標識サーファクテン投与1時間後の体内分布の検討と125I標識サーファクテンの安定性評価を行う予定である。本研究をさらに発展させることにより、羊水中に存在する肺サーファクタントと胎脂の生物学的役割を明らかにし、ヒトの発生段階における肺-皮膚-消化器間のinteractionの解明がなされることを期待している。周産期医学今後も、125I標識サーファクテンを用いて、肺サーファクタントミセルの体内動態を検討していく。次年度は、125I標識サーファクテンを羊水腔内に投与してから帝王切開を行うまでの時間を12時間、24時間、48時間としたタイムコース実験を行う。本研究を継続することにより、羊水中に存在する肺サーファクタントと胎脂の生物学的役割が明らかとなり、ヒトの発生段階における肺-皮膚-消化器間のinteractionの解明がなされることを期待している。物品を購入する際にキャンペーン価格が適用され、安く購入できたから。次年度の消耗品の購入に当てる予定である。
精神疾患の診断におけるepigenetic biomarkerの開発

統合失調症のメチル化関連解析でいずれもメチル化率の低下が検出された上位5ヶ所の候補領域に関して、多数例の双極性障害患者末梢試料を用いてメチル化率の定量を行った。5か所のうち、染色体16番intergenic領域では男女ともに双極性障害において有意なメチル化率の低下が認められたが、FAM63Bでは男性のみで有意なメチル化率の低下が認められた。TBC1D22Aでは、統合失調症ではメチル化率の低下が報告されているのに対し、女性の双極性障害患者において有意にメチル化率が高かった。本研究において、統合失調症と双極性障害において共通ならびに特有のエピゲノム要因が存在する可能性が示唆された。双生児研究などの疫学研究によって統合失調症や双極性障害の遺伝率は6080%と高いことが知られている。これまでに大規模なgenome-wide association study (GWAS)が盛んに行われ、統合失調症や双極性障害において、多数の候補遺伝子が同定されているものの、オッズ比が2を超えるような効果の大きい遺伝因子は同定されていない。一方で、様々な精神疾患は共通の遺伝要因をもつこと、特に統合失調症と双極性障害は遺伝要因の重なりが大きいことが明らかにされている。エピジェネティクスの分子基盤の1つであるDNAメチル化は環境要因の影響を受けて変化し、遺伝子の長期的な発現調節に寄与することから、環境要因の作用メカニズムに関する知見を得ることができる。近年、統合失調症において大規模なmethylome-wide association study (MWAS)が行われ、統計学上有意なDNAメチル化変化領域が5ヶ所報告された。これまで遺伝要因が精神疾患間である程度共通しているという知見は得られているが、エピジェネティックな要因が疾患間で共通しているかどうかの検討はなされていない。本研究課題では、統合失調症のMWASで同定された5ヶ所の領域について双極性障害で大規模なDNAメチル化解析を行い、エピジェネティックな要因が、統合失調症と双極性障害でリスクとして共有されているかどうかの検討を行う。先行研究である統合失調症のMWASでメチル化差異が同定された5つの候補領域におけるメチル化レベルについて、年齢をマッチさせた双極性障害患者と健常者各約500名の末梢血由来DNAを用いて、pyrosequencingを行った。Pyrosequencingは、先行研究で報告された手法に厳密に従って行った。エピジェネティクスの主要な分子基盤であるDNAメチル化は環境要因により変化し、遺伝子発現調節に寄与することから、精神疾患の発症における遺伝環相互作用の分子メカニズムに深く関与していると考えられる。大規模なgenome-wide association study(GWAS)により、統合失調症と双極性障害は遺伝要因の重なりが大きいことが明らかにされている一方で、エピゲノム要因の重なりについては十分に検討されていない。本研究では、統合失調症患者の大規模なmethylome-wide association study (MWAS)で同定されたDNAメチル化変化領域について、多数例の双極性障害患者試料を用いて解析を行い、両疾患におけるエピゲノム要因について検討を行った。統合失調症のMWASでいずれもメチル化率の低下が検出された上位5ヶ所の候補領域に関して、双極性障害患者448名ならびに健常者458名の末梢血由来DNAを用いて、pyrosequencing法によるメチル化率の定量を行った。5ヶ所の候補領域のうち3ヶ所(FAM63B、TBC1D22A、染色体16番intergenic領域)において、双極性障害患者と健常者間で有意なメチル化率の差異が検出された。染色体16番intergenic領域の2つのCpG部位では男女ともに双極性障害において有意なメチル化率の低下が認められたが、FAM63Bの3つのCpG部位では男性のみで有意なメチル化率の低下が認められた。TBC1D22Aの3つのCpG部位では、統合失調症ではメチル化率の低下が報告されているのに対し、女性の双極性障害患者において有意にメチル化率が高かった。ヒト神経系培養細胞(SH-SY5Y)ならびに健常者由来リンパ芽球を各種向精神薬(抗精神病薬、気分安定薬、抗うつ薬など)添加培地で培養し、同様にpyrosequencingを行い、5つの候補領域のメチル化レベルを測定する。薬剤添加培地と非添加培地におけるメチル化差異を調べ、5つの候補領域のメチル化レベルに対する向精神薬の影響を調べる。未投薬の精神疾患患者(統合失調症、双極性障害、うつ病)の末梢血由来DNAを用いて、同様にpyrosequencingを行い、5つの候補領域のメチル化レベルを測定し、各疾患と健常者との比較を行い、精神疾患の診断におけるepigenetic biomarkerとしての有用性を感度・特異度を用いて評価する。

医歯薬学当初細胞培養実験は初年度に行う予定にしていたが、次年度に繰り越すことになったため。細胞を用いた投薬実験や新たな検体を用いたメチル化レベルの測定を行うための試薬等に使用する他、研究成果に関する学会発表のための旅費等に使用する。
美作地方における前方後円墳秩序の構造的研究

大形円墳である月の輸古墳の築造は、これより上流地域にあたる美作地方のほぼ全体にきわめて大きな政治的インパクトを及ぼしたのではないか、という認識を前提として、本研究ではまず各個墳丘の情報獲得に努めた。とりわけ、墳丘はすべてに備わった要素であるため、比較検討をおこなう第一候補として墳丘測量を集中的に実施した。墳丘測量調査の対象としたのは、4基の前方後円墳(真加部観音堂1号墳・琴平山古墳・殿塚古墳・奥の前1号墳)、6基の前方後方墳(美野高塚古墳・美野中塚古墳・西ノ宮古墳・田井高塚古墳・岡高塚古墳・諏訪神社裏古墳)である。これらは、いずれも美作地方における「月の輸以前」の首長墳である可能性をもつものである。「月の輸以前」の美作地方では、円筒埴輪の使用がきわめて限られていたことが明らかにされつつあり、これらの諸墳の中では美野高塚古墳と奥の前1号墳で円筒埴輪片が採集された。また、美作西部地域における前期古墳の指標を得るべく、川東車塚古墳の発掘調査をおこなった。後円部上は著しい撹乱を受けていたが、前方後円墳としての墳丘築造企画、埋葬施設の種別と構造を明らかにし、祭祀土器は二重口縁壷形土器のみで円筒埴輸は使用されていなかったことを確認するなど、大きな成果をあげることができた。これら一連の調査活動を進めながら、諸墳の位置関係をデータ化する方法の検討をおこなった。なぜならば、山がちな美作地方では自ずと往来ルートが限られ、往時の首長ネットワークを措定しやすい、また、築造時期が前後しても首長墳としての「機能的持続性」「象徴的持続性」を念頭におくべきである、と考えたからである。そして、墳丘築造企画に注目して、検証されるべき仮説としていくつかの築造モデルを提示した。※測量調査・発掘調査○岡山県北部の津山盆地では、東部に偏って前方後円墳が分布しており、わずかに知られる副葬品や立地条件などから、これらの墳丘に関する情報の整理が重要であると判断した。そこで、平成7年度は勝田郡勝央町に所在する岡高塚古墳と美野中塚古墳の測量調査を立案し、町教育委員会の協力を得て平成7年12月15日31日にこれを実施した。いずれも墳長55mほどの前方後円墳で、竪穴式石槨が開口していた岡高塚古墳では、石槨の構築状況を観察し一部を実測した。なお、美野中塚古墳の測量調査時の観察から、これに西接し従来は円墳と考えられていた西宮古墳は、墳長40mの前方後方墳である可能性が大きくなった。○美作地方の東西における前方後円(方)墳の営造状況を具体的に比較検討するために、西端の旭川流域に位置する川東車塚古墳(真庭郡落合町)の発掘調査計画を立て、町教育委員会に協力を得て平成8年の3月8日から3週間の予定でこれを実施する。※資料分析○本年度の設備備品費で、パーソナルコンピュータPC-9821Xa7を購入し、グラフィックデジタイザーKW4600を用いるドットパターンのデータ化および分析を行う研究環境を整え、津山盆地における分布状況の指数化を試みた。○美作地方を中心に、現有情報による墳丘築造企画の比較検討を行い、系列関係のモデル案をいくつか設定した。その結果、吉井川・旭川など水系を基軸とした南北の関係と共に、中国山地を東西に貫く津山盆地を舞台としたヨコの関係も念頭に置くべきことが判った。○墳丘の築造企画の関係連鎖に関しては、比較対象地として前方後円墳の営造数が最も多い房総を選び、通時的な分析を行った。

時期的、地域的特色を明らかにしつつ類型化をはかる上で、ひとつの目安となろう。1.墳丘測量調査(1)平成8年度は美作地方東部における前期古墳(月の輪古墳以前)の古墳測量を集中的に行う計画をたて、平成8年12月14日27日に勝央町(岡山県勝田郡)の美野丘陵上に所在する西ノ宮古墳、美野中塚古墳、美野高塚古墳の測量調査を実施した。美野中塚古墳は平成7年度に墳丘本体の測量は終えていたが、積雪で断念した周辺地の測量を行った。西ノ宮古墳は滝川の平野側だけが丁寧に作られており、従来は円墳とされていたが復元墳長40mの前方後方墳であることが確定した。また、美野高塚古墳も平野側が意識して築造された前方後方墳で、墳長67m前後を測る。特徴的なのは上段部が円丘を呈する点で、これを本来的な築造企画とみなせるならば西山古墳(奈良県天理市)に次いで2例目となる。また、美野高塚古墳では円筒埴輪の使用が確認され、築造時期や月の輪古墳との関係に関してある程度の見通しを立てることが可能となった。(2)美作地方東部における関係連鎖のモデル化を行うためには、さらに田井高塚古墳(勝央町)、楢原寺山古墳(美作町)、真加部観音堂古墳(勝田町)の墳丘測量が必要であるため、各教育委員会の協力を得て3月8日から3週間の予定でこれを実施する。前二者は前方後方墳で、美作地方の東部で確認されている7基の前方後方墳のうち6基の墳丘測量が完了することになる。2.資料分析(1)吉備地方を中心に、現有情報に基づく墳丘築造企画の比較検討を行い、系列関係のモデル化を行った。(2)平成6年に発掘調査した日上天王山古墳(津山市)の調査報告書をまとめるにあたって美作地方東部における前方後円(方)墳の位置関係のデータ化を行い、首長墳としての認識及び機能が持続したことを前提とすると一定度の傾向性が現れることを明らかにした。1.墳丘測定調査平成9年度は、これまでの調査研究成果の整理作業および研究報告書の作成を予定していたが、美作地方中央部の前方後円墳の一例として、久米郡久米町に所在する奥の前1号墳(油木高塚古墳)の墳丘測量調査を行う機会を得て平成9年12月18日29日にこれを実施した。奥の前1号墳は、平野側から見えない後円部後端側では手抜きして築造されており、築造企画上の墳長を復元すると70m前後となる。これまでに副葬品の一部が知られていたが、今回の調査で埴輪片を採集し、美作地方における埴輪祭祀のあり方を考える重要な手がかりを得ることができた。2.研究報告書の作成平成9年度は、本研究の最終年度にあたるため、これまでの調査研究成果をまとめる作業を行った。本研究では、前方後円墳1基の発掘調査、3基の前方後円墳および5基の前方後方墳の墳丘測量調査を行った。また、岡高塚古墳の竪穴式石槨の実測および採集遺物の資料調査も実施した。研究報告書には、これらの成果を収めるとともに、今後の展開を視野に入れた仮説の提示を試みた。
低タンパク質栄養によるアディポネクチン増加機構の解明とその生理的意義

アディポネクチンは脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインの一つであり、インスリン感受性を上昇させ、生活習慣病の発症を抑える働きがある。我々は、成長期のラットに低タンパク質食を給餌すると血中のアディポネクチンが増加することを見出した。これは、脂肪細胞での合成促進によって起こるのではなく、脂肪細胞からの分泌促進もしくは血中での分解抑制によって起こることがわかった。さらに、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチンの増加は、血中のインスリンやインスリン様成長因子1の減少を脂肪細胞が直接感知して起こると考えられた。本研究は、低タンパク質食摂食によりアディポネクチンが増加する機構とその生理的意義の解明を目指し、恒常性維持に果たすアディポネクチンの役割を明らかにすることを目的とする。平成25年度は低タンパク質栄養状態に応答したアディポネクチン増加機構を解明するために、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチン量増加の機序と、低タンパク質食給餌による血中必須アミノ酸濃度の低下を脂肪細胞が直接感知してアディポネクチンの血中濃度を増やす可能性について検討した。低タンパク質食を14日間給餌したラットから血液および白色脂肪組織を採取し、血中アディポネクチン濃度、白色脂肪組織のアディポネクチンmRNA量およびタンパク質量を測定した。その結果、低タンパク質食給餌によって起こる血中アディポネクチン量の増加は、特に高分子量アディポネクチンの増加によることがわかった。また、白色脂肪組織中のアディポネクチンmRNA量およびタンパク質量は、低タンパク質食給餌によって変化しなかった。さらに、常法に従って分化させた3T3-L1脂肪細胞を無血清培地で一晩培養後、必須アミノ酸含有培地と非含有培地で2448時間培養し、培養液中および細胞内のアディポネクチン量を測定した。その結果、必須アミノ酸が欠乏すると、培養液中のアディポネクチン量は減少するが、細胞内アディポネクチン量は変化しなかった。以上の結果から、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチン濃度の増加は、脂肪細胞での合成促進によって起こるのではなく、脂肪細胞からの分泌促進もしくは血中での分解抑制によって起こると考えられた。さらに、これらは利用できる必須アミノ酸の低下を脂肪細胞が直接感知して起こるのではないことが示唆された。平成26年度は、低タンパク質栄養状態に応答したアディポネクチン増加の生理的意義を明らかにするために、アディポネクチン欠損(KO)マウスに低タンパク質食を給餌した際の代謝変動を解析した。6週齢の野生型(WT)もしくはKOマウスに、コントロール食として15%カゼイン食、低タンパク質食として5%カゼイン食を14日間自由給餌した。まず、実験食給餌10日目に耐糖能試験を行ったところ、低タンパク質食給餌によって起こる耐糖能の変化はWTとKOマウスで同等であった。また、実験食給餌15日目に麻酔下で下大静脈よりインスリンを注入し、15分後に肝臓を採取して、インスリンシグナル因子のリン酸化量を測定した。その結果、WTマウスの肝臓では、低タンパク質食給餌によってシグナル因子のインスリン依存的なリン酸化の増強が起こっていた。KOマウスの肝臓でも、WTマウスの場合と同様にインスリンシグナルの増強が観察された。さらに、実験食給餌10日目から3日間、酸素消費量(VO2)を測定した。その結果、WTマウスでは低タンパク質食給餌によってVO2が有意に増加したが、KOマウスではこの増加が抑制された。以上の結果から、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチン量増加は、低タンパク質栄養状態によって起こる耐糖能変化や肝臓インスリンシグナルの増強には関与しておらず、VO2の増加に必要であることが明らかとなった。したがって、低タンパク質栄養状態におけるエネルギー消費の亢進は、血中アディポネクチン量の増加を一部介して起こると示唆された。本研究は、低タンパク質食摂食により血中アディポネクチンが増加する機構とその生理的意義の解明を目的とする。本年度は、低タンパク質食給餌による血中ホルモンの変化が、脂肪細胞からのアディポネクチン分泌量を増加させるか検討した。ラットに低タンパク質食を給餌した際、線維芽細胞成長因子21の血中濃度は上昇し、インスリン(INS)とインスリン様成長因子(IGF)-Iの血中濃度は低下する。そこで、分化させた3T3-L1脂肪細胞を無血清培地で一晩培養後、上記ホルモンを添加して24時間培養し、培地中アディポネクチン量を測定した。その結果、INSとIGF-Iを添加した際に、培地中アディポネクチン量は減少した。したがって、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチン量の増加に、血中INSや血中IGF-I量の減少が関与することが示唆された。また、アディポネクチン欠損(KO)マウスに低タンパク質食を給餌した際の呼吸代謝変動の再解析を行った。前年度はKOマウスの対照マウスとして、同系統の野生型(WT)マウスを購入して使用したが、今年度はKOマウスから交配して得られたWTマウスを使用した。WTおよびKOマウスに、標準食もしくは低タンパク質食を給餌し、実験食給餌10日目から3日間、酸素消費量(VO2)を測定した。その結果、ラットや購入WTマウスで起こる、低タンパク質食摂食によるVO2の増加は、交配して得られたWTマウスでは起こらなかった。

さらに、低タンパク質食摂食によるインスリン感受性の亢進も、交配して得られたWTマウスでは起こらず、低タンパク質食に対する生理応答を観察できないことがわかった。以上のことから、KOマウスを用いた実験系で、低タンパク質食摂食により増加する血中アディポネクチンの生理的役割を解明することは困難であると判断した。今後これを明らかにするためには、新たな実験系を構築すべきと結論した。アディポネクチンは脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインの一つであり、インスリン感受性を上昇させ、生活習慣病の発症を抑える働きがある。我々は、成長期のラットに低タンパク質食を給餌すると血中のアディポネクチンが増加することを見出した。これは、脂肪細胞での合成促進によって起こるのではなく、脂肪細胞からの分泌促進もしくは血中での分解抑制によって起こることがわかった。さらに、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチンの増加は、血中のインスリンやインスリン様成長因子1の減少を脂肪細胞が直接感知して起こると考えられた。当初の計画通り、研究は進んでいる。低タンパク質食摂食によるアディポネクチンの血中濃度の増加が、低タンパク質栄養状態で起こるエネルギー消費の亢進に必要であることが明らかにできたので、目標は達成できたと考えている。分子栄養学今後も当初の計画通りに進める予定である。今後は、まだ全容を明らかにできていない、低タンパク質栄養状態に応答したアディポネクチン増加機構の解明を目指す。昨年度までに、低タンパク質食給餌による血中アディポネクチン量の増加は脂肪細胞からの分泌促進もしくは血中での分解抑制によって起こること、さらに、利用できる必須アミノ酸の低下を脂肪細胞が直接感知して起こるのではないことを明らかにしている。したがって、今後は、低タンパク質食摂食による血中アディポネクチン量の増加に分解抑制が関わっているか検討する。また、低タンパク質食給餌によって起こる肝臓の脂質蓄積量の増加が間接的に血中アディポネクチン濃度の増加に関わっているか、主として内分泌系の関与の可能性を検討する。低タンパク質食摂食によるアディポネクチンの血中濃度の増加が、脂肪細胞での合成促進によって起こるのではなく、脂肪細胞からの分泌促進もしくは血中での分解抑制によって起こること、これらは利用できる必須アミノ酸の低下を脂肪細胞が直接感知して起こるのではないことを明らかにすることができたので、一定の目標は達成できたと考えている。今後も当初の計画通りに進める予定である。低タンパク質食給餌による血中アディポネクチン濃度の増加は、脂肪細胞からの分泌促進もしくは血中での分解抑制によって起こること、さらに、利用できる必須アミノ酸の低下を脂肪細胞が直接感知して起こるのではないことが明らかになった。今後は、低タンパク質食摂食による血中アディポネクチン分解抑制メカニズムの解析を行う。また、低タンパク質食給餌によって起こる肝臓の脂質蓄積量の増加が、間接的に血中アディポネクチン濃度の増加に関わっていないか、主として内分泌系の関与の可能性を検討する。
摩擦攪拌による異種金属接合体の疲労破壊メカニズムの解明と強度・信頼性向上の検討

申請者らは,これまで,摩擦攪拌接合(FSW)による,鉄鋼材料/Al合金異種金属接合体の基本的な疲労特性を検討し,負荷レベルに依存して疲労破壊形態が変化することや,疲労特有の破壊形態を呈すること等を明らかにした.しかしながら,それらが発現する原因は未だ不明である.本接合材の場合,疲労破壊の発生箇所は,FSW特有の複雑な組織内である.したがって,疲労強度特性を明らかにするためには,その組織内で進行する疲労破壊のメカニズムを明らかにする必要がある.本研究は,本接合体における疲労破壊のメカニズムを明らかにし,より高強度で信頼性の高い異種金属接合体を創製するための最適接合条件の構築への寄与を目指す.申請者らは,これまで,摩擦攪拌接合(FSW)による,鉄鋼材料/Al合金異種金属接合体の基本的な疲労特性を検討し,負荷レベルに依存して疲労破壊形態が変化することや,疲労特有の破壊形態を呈すること等を明らかにした.しかしながら,それらが発現する原因は未だ不明である.本接合材の場合,疲労破壊の発生箇所は,FSW特有の複雑な組織内である.したがって,疲労強度特性を明らかにするためには,その組織内で進行する疲労破壊のメカニズムを明らかにする必要がある.本研究は,本接合体における疲労破壊のメカニズムを明らかにし,より高強度で信頼性の高い異種金属接合体を創製するための最適接合条件の構築への寄与を目指す.
車椅子からの移乗動作の安全性確保のためのコンテンツ制作

本研究は、被介護者の家族である介護者やケア・ワーカーのために車椅子使用者の移乗動作を視覚化することを目的としている。まず、車椅子使用者の車椅子からベッドへの移乗動作を分析した。次に、車椅子利用者のための家族介護者およびケア・ワーカーの動作を分析した。最後に、車椅子使用者に対する家族介護者およびケア・ワーカーの典型的な二つの動作を分析した。本研究の結果、車椅子使用者の車椅子からベッドへの移乗動作情報の視覚化を提起した。平成21年度に実施した研究は、車椅子からの移乗動作の安全性確保のための映像コンテンツ制作の研究に関する研究の初年度として、(1)車椅子を使用している高齢者(被介助者)が日常生活で行う車椅子からベッド、または、ベッドから車椅子に乗り移るといった移乗動作のパターン化を試みた。類似する先行研究を精査し、本研究では、観察・考察する高齢者の移乗動作のパターンを以下の3パターンと定め、移乗動作の抽出・検証・再現を行った。(1)ベッドの座面の高さと車椅子の座面の高さ(個人の身長の差異を考慮して設定を行う)の違いによる身体動作の異同に関する比較。(2)ベッドと車椅子の異なる位置・角度の違いによる身体動作の異同に関する比較。(3)介助者による介助がない場合、すなわち、被介助者一人で移乗道具(スライディングボードなど)を使用し、ベッドから車椅子へ移乗する場合の身体関節可動域や筋負担度の比較を実施した。(2)(1)、(2)に対する介助者(本研究では理学療法士)の介助動作のパターンを抽出しデータ・べース化した。(3)3次元スキャナシステムにより車椅子の寸法・車椅子上の身体寸法や姿勢の変化を測定し、映像コンテンツ化に取り掛かった。平成22年度は、車椅子からの移乗動作の安全性確保に関する研究の2年目として、動作パターンの抽出のための実験を実施した。車椅子を使用している高齢者と介助者が行う車椅子からベッド、または、ベッドから車椅子に乗り移るといった移乗動作の実験を行った。実験では、(1)道具を使用しない介助動作および(2)道具を使用する介助動作に関するデータの収集を実施した。また、車椅子から便器、便器から車椅子に乗り移るといった移乗動作の実験を実施した。車椅子と便器の位置・角度の違いによる身体動作の異同を測定するため、身体関節可動範囲や筋電図・足圧にかかる負荷の比較に関する実験を実施した。そして、車椅子からベッド(ベッドから車椅子)の移乗動作と異なり、車椅子から便器(便器から車椅子)への移乗動作は、空間的な制約下にある被験者の動作と介助者による介助が行われている場合の移乗動作に関するシミュレーションを実施した。平成23年度は研究の最終年度となるため、これまでの準備的研究を総括し、車椅子からベッドや便器への移乗動作に関する映像コンテンツ制作を行った。具体的には、3次元動作解析システムで採取した車椅子を使用している被介助者が日常生活で行う車椅子からベッドおよび便器、または、ベッドおよび便器から車椅子に乗り移るといった移乗動作を、コンピュータグラフィックスを用いて仮想人体によるアニメーション化を行った。アニメーションは、(1)ベッドの座面の高さを3段階に分けて設定し、ベッドの高さと車椅子の座面の高さの違いによる身体動作の運動範囲の変化と一連の身体動作の手順の測定データと、(2)ベッドと車椅子の異なる位置・角度の違いによる移動距離を設定し、そこから得られた時系列に行う身体動作の運動範囲の変化と手順の測定データに基づいて制作した。また、ベッドから車椅子、車椅子からベッドへの移乗動作に加え、車椅子から便器への移乗動作についても研究を行った。車椅子から便器への移乗動作の研究では、車椅子と便器高低差、(2)車椅子と便器との位置関係の差異に加え、制限されたトイレの空間(狭矮な空間)における移乗手順をアニメーション化した。本研究では、車椅子からベッド、車椅子から便器への移乗動作をアニメーション化することで、介助者・非介助者の適切な身体動作や動作範囲を提案した。これら移乗動作は、介護者にとっても被介護者にとっても身体的な負荷や危険が伴うものである。人間工学的研究をもとに再現された移乗動作のアニメーション化は、移乗動作の理解より容易にすると考えられ、移乗動作に関わる人々のQOLに資すると考えられる。
リモートセンシングによる地下土壌の鉛直伝搬速度スペクトルの推定法に関する研究

1.リモートCMP法による多層模擬土壌の伝搬速度スペクトルの鉛直分布推定と実証保有設備の1次元走査型のレーダ散乱計を用いて,リモートCMP法により,2000Lの容器に砂を充填した樹脂製水槽中に埋設したコーナリフレクタからの反射波を記録することで,伝搬速度スペクトルの鉛直分布を算出を試みた.その結果,砂の誘電率の鉛直構造を求めることに成功し,現在は実験試料の種類を変え,理論値及びプローブ法による測定結果と比較することで,リモートCMP法の測定精度を検証する準備を行っている(西堀,植松,真鍋,宮本,研究協力者:春山).現在は,コーナリフレクタを金属板に変更して,よりワイドアングルの測定が出来る実験を行うための実験準備中である.他競争的資金の研究と使用する実験設備をシェアが必要になったため,本格的な検証実験は2019年度に実施する方向で研究期間を1年延長とした.研究期間の延長となった2019年度は2018年度の研究計画を目標として引き続きリモートCMP測定の試験と検証を進める.1.超広帯域アンテナの製作とフルポラリメトリ化:フルポラリメトリなレーダ散乱計に用いるフルポラリメトリな超広帯域アンテナ(Vivaldiタイプ)を設計・製作し,300 MHz10 GHzの反射率特性を測定し,期待した性能が得られていることを確認した.2.バイスタティック・レーダ散乱計の構築:レーダ散乱計の基礎部分となるモノスタティクレーダ散乱計の構築とアンテナを2次元空間で移動させる機構の設計と製作を実施し,6m四方にアンテナを80um精度で移動させながらベクトルネットワークアナライザと連携してレーダAスコープデータ取得を行うための装置を完成させた.3.レーダ散乱計の基本性能確認:誘電体板の積層立体構造を約30cmの距離分解能でイメージングして,レーダBスコープ及びレーダCスコープデータを確認することで,実験に必要な距離分解能や多重反射抑圧がされているかを検証した.また,散乱計のトラス構造などの金属部分を部分的に電波吸収体で覆うことで,実験空間の多重反射を更に抑圧出来ることを示した.加えて,3次元電磁解析により,電波吸収体の位置と性能による多重反射抑圧効果を示した.レーダ散乱計のアンテナを2次元移動させるガントリ部分の設計と製作規模が大きくなっため,2式のアンテナを精度良く直線状に移動させる機構を構築する前に,モノスタティックなレーダ散乱計の基礎システムの構築を中心に進めた.そのため,予定していたリモートCMP法の検証までは実施出来なかった.1.バイスタティック・レーダ散乱計のテスト:レーダ散乱計の基礎部分となるモノスタティクレーダ散乱計を改修し,2つの広帯域アンテナ(昨年度製作したVivaldiタイプ)を対称に直線移動させながら,ベクトルネットワークアナライザと連携してレーダAスコープデータ取得を行うための装置を完成させた.2.レーダ散乱計の性能確認:合成開口処理による水平分解能向上性能を確認するため,複数のコーナリフレクタを用いたイメージング実験を実施した.合成開口処理を行ったレーダBスコープデータを評価した結果,窓関数を用いたパルス圧縮と逆フレネル変換を用いたアジマス圧縮処理により,目標としている空間分解能が達成されていることを確認できた.3.実験試料(誘電体板)の誘電率をプローブ法で測定する準備が完了した.レーダ散乱計のバイスタティック化が遅れたためコーナリフレクタを用いたレーダ散乱計の偏波校正が未完了である.また,内部損失が大きい誘電体は高価であることから,校正後の本研究の実験に使う被測定媒体の準備が遅れたため,本研究で実施するリモートCMP測定が開始出来ていない.1.リモートCMP法による多層模擬土壌の伝搬速度スペクトルの鉛直分布推定と実証保有設備の1次元走査型のレーダ散乱計を用いて,リモートCMP法により,2000Lの容器に砂を充填した樹脂製水槽中に埋設したコーナリフレクタからの反射波を記録することで,伝搬速度スペクトルの鉛直分布を算出を試みた.その結果,砂の誘電率の鉛直構造を求めることに成功し,現在は実験試料の種類を変え,理論値及びプローブ法による測定結果と比較することで,リモートCMP法の測定精度を検証する準備を行っている(西堀,植松,真鍋,宮本,研究協力者:春山).現在は,コーナリフレクタを金属板に変更して,よりワイドアングルの測定が出来る実験を行うための実験準備中である.他競争的資金の研究と使用する実験設備をシェアが必要になったため,本格的な検証実験は2019年度に実施する方向で研究期間を1年延長とした.今年度は昨年度に引き続きモノスタティックレーダとしてのキャリブレーションをまず実施し,その後,リモートCMP法検証のために2つのアンテナの距離を変える機構をレーダ散乱計のガントリ構造に追加し,誘電体板によるリモートCMP法の検証を行う予定である.今年度は最終年度であるので,コーナリフレクタを用いたレーダ散乱計の偏波校正を早期に完了させ,既に調達済みの誘電体板や人口鉱物等を用いてリモートCMP法の検証のためのデータ取得を開始する予定である.研究期間の延長となった2019年度は2018年度の研究計画を目標として引き続きリモートCMP測定の試験と検証を進める.レーダ散乱計の基礎部分の構築に時間を要し,リモートCMPの実験に着手出来なかったため.今年度生じた次年度使用額は,今年度実施出来なかったリモートCMP実験の旅費に充てる.
人工知能の手法を用いた電磁気学教育システムの作成

大学レベル電磁気学の学習指導方法に関して、次の内容の研究を行った。(1)電磁気学における講義内容の項目と講義項目順序の再検討。(2)学力レベルに適した理解し易い教え方および表現の方法。(3)電磁気学演習におけるICAIシステムのフレ-ムワ-クの構成。(4)知識ベ-スのプロダクションル-ル化と演習問題の作成。(5)学生の学力レベルの評価判定と学生モデルの構築方法。(6)解答の間違いを発見する推論機構、間違い訂正とその指導機構。(7)大学入学試験に出題された問題の分類と解答の索引。これまでの大学1年生(2年生)の電磁気学の講義では、ベクトル解析を織りまぜながら、静電気、静磁気、電流の作る磁界、電磁誘導の順序で教えるのが一般的である。しかし、数学が得意であれば、ベクトル解析はそれほど難しくはないが、実用的な面で電磁気学に興味をもつ学生には、ベクトル解析は不向きであろう。それゆえ、学生の素質および学力によってクラス分けし、それぞれ異なる内容および順序で電磁気学を教えることのできる知的CAIシステムの構築を研究した。本研究では、講義を補足する演習における指導システムを考え、電磁気モ-ドと指導モ-ドからなる2レベル構造の知的CAIシステムを構成した。このシステムでは、コンピュ-タが問題を生成し、それを解き、学生の解答入力と照合して間違いを見いだしながら指導する。指導におけるデ-タは、それぞれの学生の学生モデルとして記録され、その後の学習および指導の参考となる。これとは別にマウスの操作だけで、デ-タベ-スから適切な情報を引き出すことのできる人工知能「問題-解答索引システム」を構築した。以上の研究は、慶応義塾大学ではソニ-社製ワ-クステ-ションNEWSを、玉川大学ではマッキントッシュ2台を用いて行われた。本研究は慶応義塾大学と玉川大学工学部で実施された.慶応大学ではソニー社製のワークステーションNEWSの上で人工知能言語としてLispを用い,また玉川大学では2台のアツプル社製マッキントッシュの上で言語はRPOLOGを用いて行われた.電磁気学は最終的にはマツクスウェル方程式に帰着する.この大筋の幹に沿うテキストが研究代表者によって研究された.次に学生がどのような電磁気学の物理量の名称を知つているか,それらの定義および単位を覚えているかを判定するプログラムを研究した.対象を静電気に絞って,被験者の学力レベルに合せて教えるプログラムが作成された.しかしここでメッセージ,問題がローマ字と英語で記述されていたため,数人の学生に実施したところ効果的でないことが分った.別のプログラムととして,あらかじめ問題を与えて解答を書かせ,それらを集討し評価するシステムが作られた.このシステムでは学生モデルとしてペトリネットを導入し,学生の理解を統一的に評価できるようにした.これにより問題解決に使用する知識をプロダクションルールとして記述可能であれば,解答をペトリネットとして容易に表現可能であり,また教授知識,学生モデルをペトリネットとして表現可能であれば,学生モデルを教授知識に対するオーバーレイモデルとして捉え,ペトリネットの被覆性問題に帰着させることが可能となる.このシステムに多数に学生の解答を入力することによってペトリネットの有用性を確認した.玉川大学ではエキスパートシステムを構築するため,理解に必要な概念や解決の手法の見地からコンデンサーに関する約130の入試問題を分類し,データベースを作成した.またエキスパートシステムの一つであるAI-PLAN-TELLを用いて主として静電気学の学習用プログラムを作成した.多くの試行の結果,マンマシンインターフェースが改良された.

柔軟な学習のための研究が続けられている.学生の持っている知識や学力レベルを評価する基礎データを得るために、1年生を対象として、電磁気学に出てくるテクニカルタームに関してアンケート調査を行い、また2年生に対しては、授業方法に関してインタビューを行った。学生の学力および適性に対応するため、それぞれに適した学習コースとして、次の3つを選定した。1)最初のベクトル解析を集中的に教えた後、マックスウェルの方程式の意味を理解させ、次に現象と結び付けて電磁気学の内容を理解させる。2)電気回路の計算問題から出発し、抵抗、コンデンサ、インダクタンスの回路素子に慣れさせた後、インピーダンスの概念、共振現象を理解させる。次に電磁気学の重要な現象に内容を絞って学習する。3)通常のように静電気学から出発し、それとの対応をとりながら静磁気学を教える。次に時間的変化を伴う現象を取り扱い、マックスウェル方程式に至る。上記の3コースに共通的な学習システムとして、電磁気モードと指導モードからなる2レベルの指導システムを作成した。コース1では、ベクトル解析に関する具体的なシステムを作成した。コース2では、直列、並列接続を含む25種類の回路を設定し、上記のシステムを用い、演習を行い評価するプログラムを作成した。コース3では、電磁気学で教えるべき内容を整理して、そのブロック化を研究した。さらに、過去6年間に出題された入学試験問題のうち、コンデンサに関するもの128題(約400小問題)を66種に細分類して系統樹を作成し、問題データベースを構築した。このデータベースから知識をひきだすためのエキスパートシステムを組み立てた。その後出題された24題(71小問題)に対しても、このエキスパートシステムの有用性を検討した。1)ICAIに学生モデルを組み込むためには、学生の知識レベルおよび素質を評価する基礎デ-タが必要である。そのため、次の2つの調査を行った。(1)電磁気学に現れてくる物理量の名称を示し、その理解度を自己判定させる。(2)刺激語を与え、それと関連した他の語句を書かせる。これらの結果をもとに、学生の理解度を6段階に、また、多変量解析を行い、学生の理解の仕方によって、学生を10因子、6クラスタ-分類した。さらに、学習の効果を調査するため、物理実験の履修前と履修後において(2)と同様な調査を行い、両者の結果を比較した。学習効果は、当然のことながら、指導の先生によって大きく影響される。2)昨年度に作成した、微分、積分およびベクトル解析に関する演習システムを拡充した。また、問題が読み易く、入力がより容易な、自然言語表現に関する研究を行い、一部システムを改良した。3)電磁気学の基礎はマックスウェルの4つの方程式である。すなわち静電気、静磁気、電流のつくる磁界および電磁誘導である。これらの分野について、プロダクションル-ルで記述できる知識ベ-スの表現、および問題シェ-マを研究した。静電気では約80個のプロダクションル-ルと、5個の問題シェ-マを作成した。他の分野は進行中である。
中間赤外線分光観測による炭素質ダスト進化の研究

本研究では赤外線分光観測を用いて炭素質ダストの性質変化を探った.特に観測機器の限界のためにこれまで十分な感度での観測が行われていなかった5μmよりも短い波長に注目して研究を進めた.(1)赤外線天文衛星「あかり」を用いて銀河系内の惑星状星雲約70天体の2ー5 μm近赤外線スペクトルを解析し,分光カタログを作成した.分光カタログの精度について評価した.本研究の成果は星間PAH (polycyclic aromatic hydrocarbon)の変性の研究において有用であることが示された.(2)すばる望遠鏡COMICSおよびGemini North望遠鏡NIRIを用いて,コンパクトHII領域M1-78におけるPAH放射強度の空間変化を調べた.NIRIによる観測ではHII領域を取り囲むようにして非常に広い範囲で水素分子からの輝線が放射されていることが確認された.HII領域の内部では3.3μm/11.2μmのPAH放射強度比が著しく低下していることが分かった.この強度比の変化がサイズの小さいPAHが輻射によって蒸発したために引き起こされた可能性について指摘した.(3)地上望遠鏡に依る中間赤外線観測では回折限界に迫る高い空間分解能を実現できるため,ダストの変性過程を探るうえで有用である.多くの地上中間赤外線装置では副鏡tip-tiltによる高速(1Hz)ビームスイッチングが用いられているが,30m級の次世代大型望遠鏡では巨大な副鏡を高速で動かすことは不可能である.私は大気放射の時間相関を利用することでビームスイッチングの周波数を低下させる手法を開発しすばる望遠鏡COMICSのアーカイブデータで検証した.開発した手法を用いることでビームスイッチング周波数を1/10以下に下げても観測可能であることがわかった.26年度が最終年度であるため、記入しない。26年度が最終年度であるため、記入しない。星間ダストとは宇宙空間に存在する微小粒子のことである.星間ダストについての研究は銀河の物質・化学進化を調べる上で極めて重要な位置を占めている.本研究ではダストからの放射を直接捉えることができる赤外線分光観測を用いて,炭素質ダストの性質変化を探る.ここで,炭素質ダストの中でも特にpolycyclic aromatic hydrocarbon (PAH)と呼ばれる物質に注目して研究をすすめる.PAHは赤外線の領域に複数の強いバンド放射を持つ.このバンド放射の強度比を調べることでPAHの性質および状態を探る.本年度の主な成果は以下の通りである.(1)赤外線天文衛星「あかり」によって取得した銀河系内の惑星状星雲約70天体の2ー5μm近赤外線スペクトルを解析,新たに開発したデータ処理手法を適用することでこれまでよりも精度の高いデータセットを作成することに成功した.赤外線スペクトルに見られるガスおよびPAHからの放射強度を正確に測定し,分光データカタログとしてまとめた.(2)作成したカタログを用いて惑星状星雲におけるPAHの性質とその変化を調べた.惑星状星雲の進化に沿ってPAHの電離度,サイズ分布,脂肪族鎖構造の量が変化していることを明らかにした.先行研究では6μmに存在するPAH放射プロファイルのピーク位置が星周環境と星間空間で系統的に異なっていることが知られていた.本研究で私は6μm PAH放射のピーク位置が惑星状星雲の進化とともに変化しつつあることを明らかにした.また,PAH放射に見られた上記の進化は単にダストの電離度の変化や輻射による解離反応では説明できないことを指摘した.惑星状星雲におけるダスト進化を解明するための重要な結果を得た.本研究では赤外線分光観測を用いて炭素質ダストの性質変化を探った.特に観測機器の限界のためにこれまで十分な感度での観測が行われていなかった5μmよりも短い波長に注目して研究を進めた.(1)赤外線天文衛星「あかり」を用いて銀河系内の惑星状星雲約70天体の2ー5 μm近赤外線スペクトルを解析し,分光カタログを作成した.分光カタログの精度について評価した.本研究の成果は星間PAH (polycyclic aromatic hydrocarbon)の変性の研究において有用であることが示された.(2)すばる望遠鏡COMICSおよびGemini North望遠鏡NIRIを用いて,コンパクトHII領域M1-78におけるPAH放射強度の空間変化を調べた.NIRIによる観測ではHII領域を取り囲むようにして非常に広い範囲で水素分子からの輝線が放射されていることが確認された.HII領域の内部では3.3μm/11.2μmのPAH放射強度比が著しく低下していることが分かった.この強度比の変化がサイズの小さいPAHが輻射によって蒸発したために引き起こされた可能性について指摘した.(3)地上望遠鏡に依る中間赤外線観測では回折限界に迫る高い空間分解能を実現できるため,ダストの変性過程を探るうえで有用である.多くの地上中間赤外線装置では副鏡tip-tiltによる高速(1Hz)ビームスイッチングが用いられているが,30m級の次世代大型望遠鏡では巨大な副鏡を高速で動かすことは不可能である.私は大気放射の時間相関を利用することでビームスイッチングの周波数を低下させる手法を開発しすばる望遠鏡COMICSのアーカイブデータで検証した.開発した手法を用いることでビームスイッチング周波数を1/10以下に下げても観測可能であることがわかった.26年度が最終年度であるため、記入しない。赤外線天文衛星「あかり」によって取得した近赤外線スペクトルデータの解析が終了しカタログとしてまとめることができた.

これによって星間ダストの性質,および変性を調べるために必要なサンプルを集めることができた.また,本カタログのデータを利用することによって惑星状星雲におけるPAHの変性について新たな知見を得ることができた.赤外線天文衛星「あかり」によってPAHの変性についてあたらしい結果を得ることができた.一方で,「あかり」による観測では惑星状星雲の空間情報を得ることは難しい.今後は高い空間分解能を持った観測装置を用いて結果を検証する.まずはすばる望遠鏡に搭載された中間赤外線撮像分光装置COMICSによって取得した観測データの解析をすすめる.また,中間赤外線によって得られた結果を電波や可視・近赤外などの他の波長の観測結果と比較し,ダストの変性過程を幅広い波長域で矛盾なく説明することを目指す.26年度が最終年度であるため、記入しない。
NF-κB制御因子IκB-ζのATL発症・進展機構への関与

NF-κB活性化は、ATLやバーキットリンパ腫(BL)、ホジキンリンパ腫(HL)の発症に必須である。ATLの原因ウイルスHTLV-1のTaxやBL及びHLの原因ウイルスEBVのLMP-1並びにHLで高発現するCD30はNF-κBを活性化するが、過剰なNF-κB活性化は細胞死や老化を誘導する。NF-κB制御因子IκB-ζが、ATLやBL、HLで高発現していた。Tax、LMP-1、CD30はIκB-ζの転写を活性化した。IκB-ζはNF-κB/IFN制御遺伝子の発現を誘導したが、Tax、LMP-1、CD30依存性NF-κB活性を阻害した。IκB-ζはNF-κBを正と負に制御し、発がんに関与する。成人T細胞白血病(ATL)は、レトロウイルスHTLV-1感染を原因とするT細胞性悪性腫瘍である。その発症や進展には、ウイルス蛋白質Taxや転写因子NF-κBの活性化が重要であるが、両分子の過剰な発現・活性化は、抗腫瘍免疫や細胞死・老化を誘導するため、合理的な発現・活性化が不可欠である。本研究では、NF-κBの活性を正と負に調節するNF-κB結合補因子IκB-ζのATLの発症や進展における関与について解析した。IκB-ζは感染T細胞で恒常的に核に発現しており、Tax発現細胞でより強い発現を認めた。TaxはNF-κBとCREBの活性化を介して、IκB-ζ遺伝子の転写を増強した。IκB-ζはNF-κB制御遺伝子Bcl3に加えて、IFN応答遺伝子(STAT1やGBPs)の発現も誘導した。IκB-ζによるNF-κBの活性化を介したBcl3遺伝子のエンハンサー活性の増強、STAT1遺伝子やISRE配列を介したGBP-1遺伝子のプロモーター活性増強を確認した。また、IκB-ζはTax依存性のiNOSやBcl3遺伝子の転写を相乗的に増強したが、Tax依存性のIκB-ζやIL-8遺伝子の転写活性を抑制した。さらに、NF-κBの活性化やTax依存性NF-κB、AP-1、HTLV-1のLTR活性化をIκB-ζは抑制した。IκB-ζのNF-κB結合領域とTaxが会合し、IκB-ζによるBcl3の発現誘導には、NF-κB結合領域、核移行シグナル、転写活性化ドメインが必要であった。一方、TaxやRelA依存性のNF-κB活性化抑制には、IκB-ζの核移行シグナルを含むN末端187アミノ酸は必須ではなく、Tax依存性のLTR活性化の抑制には、N末端456アミノ酸が重要であった。以上、IκB-ζはTaxやNF-κBの過剰な活性化やウイルス遺伝子の発現を巧妙に調節するフィードバック機能を有する。レトロウイルスHTLV-1感染を原因とする難治性T細胞性腫瘍である成人T細胞白血病(ATL)の発症や進展には、ウイルスのトランスフォーミング蛋白質Taxや転写因子NF-κBの活性化が重要である。しかしながら、両分子の過剰な発現や活性化は抗腫瘍免疫や細胞死・老化を引き起こすため、適切な発現量や活性化が必要となる。NF-κBと結合し、その活性を正と負に制御するIκB-ζは炎症反応を調整する鍵分子である。昨年度は感染T細胞が恒常的にIκB-ζを発現しており、その発現制御にはTaxによるNF-κBやCREBの活性化が必須であることを明らかにした。また、IκB-ζがNF-κB制御遺伝子に加えて、IFN応答遺伝子の発現も誘導することやTax依存性のNF-κBやAP-1の活性化に加えて、ウイルスのプロモーター活性も抑制することを示した。本年度は、B細胞性悪性リンパ腫であるバーキットリンパ腫やホジキンリンパ腫もIκB-ζを核内に発現していることを明らかにした。膜蛋白質であるEBウイルス(EBV)のLMP-1やTNF受容体ファミリーの一つCD30はC末端にあるTRAF結合領域を介して、NIK/IKK/NF-κBを活性化し、IκB-ζの発現を誘導した。IκB-ζはLMP-1やCD30依存性のNF-κB活性化を阻害し、自身の発現やIL-6、IL-8、Bcl-3の発現を抑制した。NF-κBの活性阻害には、IκB-ζのC末端にあるNF-κB結合領域であるアンキリンリピートに加えて、転写活性化ドメインを含む中央領域も必要であった。NF-κB制御因子IκB-ζは、NF-κBの活性を絶妙に制御する核内蛋白質であり、その発現は種々のウイルス蛋白質やTNF受容体により制御されており、多くの白血病・リンパ種の発症や進展に重要な因子であることが示唆された。NF-κBは発がんや炎症に関与する転写因子であり、細胞増殖や細胞死阻害を誘導する。HTLV-1やEBウイルスは形質転換因子Tax及びLMP1によるNF-κB活性化を介して、成人T細胞白血病(ATL)やバーキットリンパ腫(BL)及びホジキンリンパ腫(HL)を発症する。また、TNF受容体ファミリーCD30もNF-κBを活性化し、HLやATLの発症に関与する。