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B．バーンスティンの理論展開の思想史的研究 教育の公共性への再生産論からの接近

本研究は、イギリスの社会学者バジル・バーンスティンの理論転回、特にその教育コード理論の形成過程を思想史的に裏付けるものである。研究方法として中心となるのは、まず、バーンスティンの著作の読解と、次に、バーンスティンに関する二次文献の読解であった。バーンスティンの主要な論考は、『階級、コード、統制』(Class, Codes, Control, IIV, Routledge, London, 2008)という全4巻の論集に収められている。この論集を中心に、バーンスティンの理論展開を、時代を追って内在的に検証した。そして、バーンスティンに影響を与えた同時代の再生産論、特にピエール・ブルデューの諸著作を合わせて読解し、バーンスティン理論との比較研究を試みた。これによって、従来「文化的再生産論」として共通の枠に括られることが多かった、バーンスティンとブルデューの理論的相違を明らかにすることが可能となり、それによって、バーンスティン理論の独自性がいっそう明らかにされるための理論的端緒を獲得しえた。それは、「文化的再生産」概念と「文化的消費」概念の峻別である。研究内容として中心となったのは、バーンスティン理論の変遷の中でも、とりわけ「コード」概念の変遷を検証することである。バーンスティンの理論展開は、1950年代、1960年代、1970年代、1980年代以降、の4つの画期に分けることができるが、各時期におけるコード理論の内実は異なっていた。この変遷の過程を、再生産論など、同時代の政治思想からの影響関係に着目しながら、明らかにしていった。本研究はまだ道半ばであるが、この成果は、2011年中に何らかの形で公刊する予定である。
神経伝達物質受容体に対する特異的な阻害抗体の脳内局所注入による神経回路網の解析

本研究の目的は、GABAB受容体の特異的なモノクローナル抗体を用いて、その阻害作用を利用して、脳内に注入したときどのような効果が得られるかということの基礎的検討である。この結果、以下の事が明らかとなった。1. GABA_8受容体に対する特異的なモノクローナル抗体がえられた。2.このモノクローナル抗体は、受容体へのGABA結合を阻害する。3.受容体への抗体の作用の仕組みはアンタゴニスト的である。4.このモノクローナル抗体の脳内注入により小脳での反射が抑えられた。このように、モノクローナル抗体の脳内注入により、期待された生理作用を見出すことが出来た。しかしながら、モノクローナル抗体を実際に薬として応用していくためには、乗り越えなければいけないいくつかの問題点がある。一つは、注入されたモノクローナル抗体がどのような運命をたどるものであるのか、ということが解明されなければならないであろう。また、IgMのような巨大分子からなるモノクローナル抗体の場合には、より効率的な断片化の方法が必要であろう。また、それらが実際にシナプス間隙に侵入しているということも証明されなければならないであろう。これらのことがらは一つ一つ非常に難しいものであるが、もしこれらの事が解決されれば、本研究で解明されたいくつかの基礎的事実とあいまって、モノクローナル抗体の薬理学的応用につながっていくものと考えられる。GABA_B受容体に対する特異的なモノクローナル抗体の作製は、バクロフェンアフィニティクロマトグラフィにより部分精製した標品を免疫原として用いて行った。得られたモノクローナル抗体は分子量8万のシナプス膜蛋白質を特異的に認識した。さらにこのモノクローナル抗体は可溶化したシナプス膜より、分子量8万の蛋白質を吸着し、また酸性条件下でこの抗原を抗体結合ビーズより溶出させることができた。これに加えてこのモノクローナル抗体はGABA_B受容体へのGABA結合を直接阻害することがわかった。阻害の様式を更に詳しく調べたところ、阻害が現れてくるのに長いインキュベーション時間が必要であり、また大量の抗体を必要とするが、抗原決定基はシナプス膜の表側にあり、一分子の受容体蛋白質に一分子のモノローナル抗体が結合しただけでほぼ完全な結合阻害がみられることがわかった。また、結合した後、この抗体はアンタゴニストとして働き、受容体からエフェクターへのシグナル伝達を遮断することが明らかとなり、この抗体の脳内局所注入により神経回路網におけるGABA_B受容体の機能を遮断する実験の基礎的結果が得られた。また、lgMのような巨大分子からなるモノクローナル抗体の場合には、より効率的な断片化の方法が必要であろう。
幾何学的非線形問題と不変式論的安定性

偏極代数多様体にスカラー曲率一定ケーラー計量が存在するための必要十分条件を幾何学的不変式論の意味の安定性によって与えることが本研究課題の目的である.この一つの表現として安定性のシンプレクティック多様体上のモーメント写像を用いた記述がある.すなわち,モーメント写像の零点を含む軌道が安定軌道であるというものである.与えられたシンプレクティック形式をケーラー形式にするような複素構造全体は自然に無限次元シンプレクティック多様体になり,スカラー曲率がその上のモーメント写像を与える.このことから,定スカラー曲率計量を持つ偏極代数多様体はその意味で安定であることがわかる.したがって与えられたシンプレクティック形式をケーラー形式にするような複素構造全体の空間を研究することが重要となる.今年度の成果としては,複素構造全体の空間のシンプレツティック構造とスカラー曲率をどちらも摂動して,摂動スカラー曲率が摂動シンプレクティック構造に関しモーメント写像になることを示した.さらに摂動スカラー曲率に対しカラビの問題と類似な問題を研究した.摂動extremal計量は従来のカラビの問題と同じ方法では意味をもたず,モーメント写像のノルムの変分問題の臨界点としてのみ意味をもつことが示される.松島・リシネロウィッツの定理にあたるものも成立しない.板東・二木不変量は意味をもち,これの積分形にあたる摂動満渕汎関数も定義される.摂動スカラー曲率が一定なケーラー計量を持つなら摂動満渕汎関数が下から有界であることを示すことは重要な問題であり,これが実質的にK安定性である.このほか,分担者の満渕俊樹は漸近的チャウ安定性と漸近的ヒルベルトスキーム安定性の同値性を証明した.偏極代数多様体にスカラー曲率一定ケーラー計量が存在するための必要十分条件を幾何学的不変式論の意味の安定性によって与えることが本研究課題の目的である.この一つの表現として安定性のシンプレクティック多様体上のモーメント写像を用いた記述がある.すなわち,モーメント写像の零点を含む軌道が安定軌道であるというものである.与えられたシンプレクティック形式をケーラー形式にするような複素構造全体は自然に無限次元シンプレクティック多様体になり,スカラー曲率がその上のモーメント写像を与える.このことから,定スカラー曲率計量を持つ偏極代数多様体はその意味で安定であることがわかる.したがって与えられたシンプレクティック形式をケーラー形式にするような複素構造全体の空間を研究することが重要となる.今年度の成果としては,複素構造全体の空間のシンプレツティック構造とスカラー曲率をどちらも摂動して,摂動スカラー曲率が摂動シンプレクティック構造に関しモーメント写像になることを示した.さらに摂動スカラー曲率に対しカラビの問題と類似な問題を研究した.摂動extremal計量は従来のカラビの問題と同じ方法では意味をもたず,モーメント写像のノルムの変分問題の臨界点としてのみ意味をもつことが示される.松島・リシネロウィッツの定理にあたるものも成立しない.板東・二木不変量は意味をもち,これの積分形にあたる摂動満渕汎関数も定義される.摂動スカラー曲率が一定なケーラー計量を持つなら摂動満渕汎関数が下から有界であることを示すことは重要な問題であり,これが実質的にK安定性である.このほか,分担者の満渕俊樹は漸近的チャウ安定性と漸近的ヒルベルトスキーム安定性の同値性を証明した.2n次元コンパクトシンプレクティック多様体においてシンプレクティック形式が整コホモロジー類を代表するとする.トーラスのハミルトン作用に対し,ハミルトン関数の積分がある位相不変量になるように正規化すると,モーメント写像の像は整数点を頂点とする凸多面体となることを証明した.更にハミルトン関数の積分が0となるように正規化するとモーメント写像の像は頂点が有理点であるような凸多面体であることを証明した.この結果はコンパクトケーラー多様体の場合にアティヤにより予想されていたが,もっと一般にコンパクトシンプレクティック多様体に対しても成立することを示したものである.また自然に定まるリー環上の多重線形形式は生成元の上で有理数を取ることが示された.このことから端的ケーラーベクトル場の周期性が示される.この結果はケーラー多様体の場合には以前の研究で得られていたが,本研究により不定値ケーラー多様体にも一般化されることがわかった.ケーラー多様体に双正則自己同型のなす群が作用するとき,この群はケーラー形式全体のなす空間に自然に作用する.ケーラー多様体がコンパクトのとき,ケーラー計量全体のなす空間上に自然な1次元の不変コホモロジー群の元および同変コホモロジー群の元が定まることがわかった.このような元はマルチプライアー・エルミート構造におけるケーラー・アインシュタイン計量の存在問題,高次チャーン類が調和形式となるケーラー形式が存在するかという問題と関連し,これらの問題が肯定的に解けるための障害類となる.より具体的にはドラームおよびアレクサンダー・スパニエの意味での不変コホモロジーと,同変コホモロジーのヴェーユモデルの元として記述される.本研究課題の目的は,コンパクトケーラー多様体Mに標準計量,特に定スカラー曲率ケーラー計量が存在するための条件を幾何学的不変式論の立場から与えることである.平成15年度は漸近的Chow安定性と定スカラー曲率ケーラー計量の存在が密接に関連することがわかり,大きな進展を見た.まず,Lが豊富な直線束の時にその第一チャーン類に定スカラー曲率ケーラー形式が存在するかを考える.正則

ベクトル場が0しかない場合,定スカラー曲率ケーラー計量が存在するならば,(M, L)は漸近的にChow安定であることが示された(S.K.ドナルドソン).そこで,正則ベクトル場が0以外に存在する場合を考える.この場合,定スカラー曲率計量が存在する障害となる積分不変量が本研究代表者により得られていた.また,この拡張が2通り知られていた.今年度の研究でこの2つの拡張を含む積分不変量が得られた.そして,(M, L)が漸近的にChow安定であるならあるMの次元個のある積分不変量が0となることがわかった.また,これらの積分不変量が0であり,定スカラー曲率ケーラー計量を持つならば漸近的Chow安定であることが示された.これは分担者満渕俊樹による.逆が成立するかどうかが興味深いが,多くの専門家は漸近的Chow安定性ではなく,K安定性とよばれる安定性が必要十分条件ではないかと予想している.トーリック多様体の場合に,K安定性と定スカラー曲率計量の存在との関係の研究に進展があった.特に,トーリックFano多様体の場合は積分不変量が消えることと,ケーラー・アインシュタイン計量が存在することが同値であることがジューにより証明された.これらの結果はトーリックFano多様体でない場合には一般に成立しないことがわかる.一般的結果を得ることが今後の目標である.偏極代数多様体にスカラー曲率一定ケーラー計量が存在するための必要十分条件はK安定性と呼ばれる幾何学的不変式論と関連する性質をみたすことであろうと予想されている.この安定性が幾何学的不変式論とどう関係するか調べることが今年度の研究目標あった.まず,代数幾何学で古典的に知られているチャウ安定性,ヒルベルトスキーム安定性との関係はマンフォードにより得られた数値的判定法を用いて比較することができる.すなわち,これらの安定性を量る数値的不変量と,K安定性を量る数値的不変量との関係を記述することができる.その結果わかることはK安定性はこれらの漸近的安定性と無関係ではないが,単純に強弱関係をいうことはできないということである.一方,安定性はシンプレクティック多様体上のモーメント写像を用いた記述がある.すなわち,モーメント写像の零点を含む軌道が安定軌道であるというものである.与えられたシンプレクティック形式をケーラー形式にするような複素構造全体は自然に無限次元シンプレクティック多様体になり,スカラー曲率がその上のモーメント写像を与える.このことから,定スカラー曲率計量を持つ偏極代数多様体はその意味で安定であることがわかる.また,定スカラー曲率計量を持てばある積分不変量が0になるという筆者の結果,そして定スカラー曲率ケーラー多様体の正則自己同型群は簡約可能であるという松島与三・リシネロウィッツの定理がこの無限次元モーメント写像の枠組みでどう位置づけられるかが理解できた.さて,安定性が必要条件であることは海外共同研究者のChenとTianの結果を用いて証明できることがわかった.次にやるべきことは十分条件であることが正しいかを研究することである.リッチ流を用いるのは有力な方法である.偏極代数多様体にスカラー曲率一定ケーラー計量が存在するための必要十分条件を幾何学的不変式論の意味の安定性によって与えることが本研究課題の目的である.
トリチル基を有する糖質誘導体の新規な細胞接着およびがん細胞浸潤阻害作用

これまでの研究で、トリチル基を有する糖質誘導体は、白血球の内皮細胞への接着と血管内皮細胞の接着分子の発現阻害作用を示すことがわかっていたので、その知見を基に、1)トリチル基を有する他の有機化合物との比較、2)in vivoでのがん転移阻害作用の確認、3)より活性の高い糖質分子の設計、および4)作用機構の解明、の4点を具体的目標とした。まず、アミノ酸、ヌクレオシドの含トリチル体を調べ、前者は無効、後者は極めて有効であることがin vitroの試験で示された。つぎに、単糖、オリゴ糖、多糖を調べ、前二者は、トリチル基の位置と糖の骨格に関して特定の構造のものが活性を示すことがわかった。つぎに、動物実験は、ヒトがん細胞とマウス乳がん細胞を取り上げ、前者については、38種の株で中程度の増殖抑制が示され、後者については、3種の投与法で有効であることが示された。トリチル基を含む糖質のこれらの生理活性は全く新規なものであったが、作用機構については、接着阻害以外の情報伝達阻害機構、例えばアポトーシス誘導、チュウブリン形成阻害、メタロプロテインナーゼ阻害、プロテインキナーゼ阻害などの活性は全く見られず、ベンジル・ベンゾイル基含有糖の生理活性と同じかもしれない。本系の化合物は、細胞毒性は10^<-4>M以下では全くなく、動物実験で有効であったので今後ヒトがん細胞へのテストやヌードマウスでの実験が期待される。シクロデキストリン誘導体は、トリチル基ではα体のみに活性が見出されたのは興味深い。シクロデキストリンの新規な生理活性としての応用が考えられる。以上の研究の結果、トリチル基を有する糖質にはじめてがん細胞浸潤阻害作用とがん転移阻害作用が見出された。今後、新規な制がん剤候補のリード化合物となる可能性を期待したい。本課題は、すでにこれまでにその抗炎症作用がわかっているトリチル化糖の作用機構さらなる構造活性相関研究およびがん細胞浸潤阻害作用を詳細に調べ、新しいがん転移阻害剤創出の基礎的知見を目指そうというものであり、以下に本年度の成果を述べる(1)活性のあるトリチル誘導体については、さらに新しく、キシロース4-トリチル体、メトキシトリチルヌクレオシドが活性を有することが分かった。(2)がん細胞浸潤阻害活性は、HT1080がフィブロネクチンに基底膜を通過して接着する現象を実験系にして調べたところ、トリチルヌクレオシドの方がトリチルグルコシドより活性が高い(EC_<50>:1uM)ことがわかった。(3)ヒトがん細胞の増殖抑制効果を30種の細胞で、トリチルグルコシドとトリチルアデノシンの比較したところ、後者の方が活性が高かった、ただし、細胞毒性は同じ程度であった。(4)活性の作用機構を調べるため、プロテインキナーゼ、チューブリン形成、メタロプロテアーゼ、血管新生の阻害作用を測定したが陰性であった。(5)細胞毒性は、これまで好中球について陰性(MTT,LDH)であったが今回、新たに、乳癌細胞GMLT-1の細胞毒性を調べたが、陰性であった。(6)以上の結果から、本系の化合物は、細胞表層ないし細胞膜に作用して接着や浸潤を阻害するのではと推測した。(7)トリチルヌアデノシンのがん細胞に対する増殖抑制効果は特に肺癌、大腸がん、および脳腫瘍細胞に対して顕著であった・(8)以上の結果は、国際糖鎖工学学会(1998・5・6)で口頭発表する予定である。(9)現在、各種のトリチル体のがん転移自然モデル阻害作用を検討中である。

平成10年度の当初の計画では、「トリチル誘導体のさらなる構造活性相関研究と作用機構の解明」としたが、これに加えて、平成12年度に予定していたinvivo動物実験を加えた。以下に結果の概要を述べる。(1)新規なトリチル誘導体として、すでにがん細胞増殖抑制作用がわかっている炭素置換ヌクレオシドの5'トリチル基の導入とグリセロールおよびアミノ酸のトリチル誘導体の調製を試みた。アルキニルプリンのトリチル化は常法では進行しなかった。後者は文献法にしたがって調製できたので、その白血球接着阻害と内皮細胞接着分子発現阻害を調べたが活性は認められなかった。(2)ジトリチルシクロデキストリン誘導体のinvivo活性(後述)がでたので、ジDMOT誘導体を調製した。これは来年度に活性を測定したい。(3)トリチルアデノシン、トリチルグルコシド、およびトリチルシクロデキストリンのマウス乳癌自然および血行転移動物実験における転移阻害作用を検定したところ、50-100mM、4週間前後で有意な阻害作用が認められた。(三重大医学部坂倉教授との共同研究)(4)作用機構を解明するため、DSCやスピンラベルESRを用いて生体膜モデルに対する流動性撹乱作用を調べたところ、コレストロールとは異なった結果が得られたので来年度の課題としたい。(5)トリチルアデノシンおよびトリチルグルコシドに対してヒトがん細胞パネルテスト(矢守隆夫氏との共同実験)により、増殖抑制に関する細胞特異性やGI50等を調べ、両者は異なったまた、細胞種特異的なパターンを示し、これまでの接着阻害作用のみならず、増殖抑制作川も10^<-4>Mで示すことがわかった。以上の成果は、国際がん学会、国際糖質バイオテクノロジー学会、日本農芸化学会で公表討論を得た。また、三重県および科研費企画調査の出版による図書で公表した。今年度の研究計画にしたがい、新規なトリチル化糖質の調製とそのがん転移阻害作用の動物実験を行った。1)昨年度末にフェニルアルキニルプリンリボシドに新規ながん細胞増殖阻害作用が認められたので、新たにトリチル基をリボ-ス部分に導入することを試みたが、現在のところ成功していない。これはアルキニル基の立体障害と電子的要因の二つが原因でないかと考察された。(主たる実験者:柏村、西川、稲垣)2)トリチル基を含有する幾つかの糖質にin vivoがん転移阻害活性が見出されたので、今年度は、特にシクロデキストリン誘導体をとりあげ、谷本、柏村がジメトキシトリチル基を含有するシクロデキストリンを合成し、そのトリチル基の位置、量を定量、解析した後、乳がん細胞GMLT-1をマウスに移植してその後の8週間の転移の有無のコントロ-ルとの差を調べた。その結果、コントロ-ルに比べて、原発病巣の縮小と肺への転移がん細胞の減少を認めた。このことから、今回新たに調製した糖質誘導体はがん細胞接着阻害だけでなく、がん細胞の増殖も効果的にがん転移阻害効果に寄与していると考察した。3)以上の成果は、第15回国際グリココンジュゲ-ト学会(東京)、第15回アジア太平洋がん会(マドラス)、および平成12年度日本農芸化学会大会(東京)で公表し、キ-スト-ンシンポジウム(スチ-ムボ-ド)で討論され、その基礎デ-タ-は、がんと化学療法、27巻臨時増刊(2000年3月印刷)に記載。最終年を迎えたので、調製した誘導体の動物実験、新規な誘導体の分子設計、および総括を行った。
マウスＥＳ細胞の試験管培養によるＧＨ、ＬＨ／ＦＳＨ細胞分化の高効率化と機能確認

口腔外胚葉から下垂体原基、歯のエナメル質原基、鼻腔上皮、口腔上皮などが分化するが、マウス胚性幹細胞を口腔外胚葉に分化誘導した報告は少ない。我々の既報での分化誘導方法は効率が低かったが、物質Xを加えることで口腔外胚葉の高効率での誘導に成功した。さらに物質Yを追加することで下垂体前葉原基の誘導を確認した。本研究で開発した誘導方法はFBS(胎児ウシ血清)やKSR(knockout serum replacement)のロットに影響を受けない、安定した口腔外胚葉の分化誘導方法である。申請者らは以前に、試験管内でマウス胚性幹細胞(ES細胞)から下垂体前駆組織(ラトケ嚢)を高効率で誘導する方法を開発し、そこから分化したACTH分泌細胞がin vitro、in vivo双方で機能することを示した。一方、ES細胞からのGHやLH/FSH分泌細胞への分化は、未だ低効率で、機能性も未確認である。本研究では、試験管内分化法でマウスES細胞からGH、LH/FSH分泌細胞分化の高効率化を行い、それらの機能的移植法を開発するのを目的とした。研究開始当初、マウスES細胞由来の下垂体前駆組織の誘導効率が以前よりも低いという問題が発生した。種々の検討の結果、マウスES細胞の維持培養や分化に用いるKSRおよびFBSのロット変更が原因と判明した。そこで、マウス胎児におけるラトケ嚢発生機序を参考に、マウスES細胞からの分化誘導法の改良を試み、物質Xを添加することで、ロットの違いに影響されず高効率で口腔外胚葉を誘導できる分化法を確立した。また、そこに物質Yを添加することで、KSRやFBSのロットに影響されず、高率でラトケ嚢様組織を誘導することに成功した。GH分泌細胞は、Lim3発現の後、Prop1、Pit1の順に発現する系譜であることが報告されており、試験管内培養でもまず、Prop1発現をマーカーとして検討した。発生上、ラトケ嚢の腹側に発現が認められるBMP2がProp1を誘導する効果があることが判明した。また、胎児において、Notch刺激がProp1を誘導することが報告されており、試験管内培養でNotchのリガンドであるDLL1やDAPTによるNotch刺激がProp1およびその下流のPit1を誘導することが判明した。本研究では、試験管内分化法でマウスES細胞からGH、LH/FSH分泌細胞分化の高効率化を行い、それらの機能的移植法を開発するのを目的としている。また、胎児において、Notch刺激がProp1を誘導することが報告されており、試験管内培養でNotchのリガンドであるDLL1、DLL4、Jagged2がProp1およびその下流のPit1を誘導することが判明した。ただ、誘導効率がまだ低いのが問題点であり、その原因がLim3陽性ラトケ嚢様構造の低形成にあると考えている。現在、マウスES細胞のメンテナンス培養に使用するKSRのロットチェックや、SFEBq法でのLim3誘導法の改良を行っている最中である。医歯薬学マウスES細胞からLim3陽性構造を分化誘導する方法を、理化学研究所から名古屋大学に技術移転したのだが、分化効率が理化学研究所において得られた結果よりも低いのが問題点である。培養装置、培養液組成の中でロットにより違いがあるもの(KSRなど)、培養条件などを改良中である。Lim3より後の誘導因子については、前述のように候補因子が判明しており、Lim3誘導の高効率化を達成すればその後の研究速度は上がるものと考えている。試験管内分化条件の検討で、Pit1やSf1の発現上昇が不十分にしか得られない場合、遺伝子導入による強制発現で、分化の最適化を試みる。これらにて得られたGH分泌細胞を用いて、in vitroで刺激試験、抑制試験を行う。具体的には、GRH刺激によるGH分泌、それ以外の視床下部ホルモンへの無反応、GH過剰添加時のネガティブフィードバックなどを確認する。また、動物への移植実験を開始する。まずはGFPマウス新生仔の下垂体を用いて下垂体除去マウスに対し移植を行い、腎被膜下、皮下、トルコ鞍内など、生着率の高低を比較する。

また、生着への免疫拒絶関与を検討するため、syngeneic(129Jマウス)とallogeneic(例えばICRマウス)のホストへの移植をし、拒絶の有無、免疫抑制の効果を検討する。KSRなどの基本的な培地組成物の確保や、分化培養における誘導因子、その結果確認のための免疫染色用抗体の購入を行う。ホルモン分泌試験では、ELISAなどの測定キットを購入する。また動物実験では、実験動物の購入やその評価のための染色用抗体の購入を行う。
放射光X線マイクロプローブによるナノデバイス材料・界面の物性評価

半導体集積回路の基本素子である金属-絶縁膜-半導体電界効果トランジスタ(MOSFET)の技術開発において、これまでの技術の延命では達成困難な超高集積度、高性能・高機能性を追求し、実現するためには、デバイス中の各パーツの結晶構造や応力分布を解析し、最適な構造にすることが必要不可欠になってきている。そこで、SPring-8の高輝度放射光を用いたマイクロプローブX線技術を発展させ、ナノデバイス材料・界面のナノメーターレベルの微小領域に存在する歪や構造の評価を可能にする高分解能マイクロX線回折システムを開発した。放射光X線マイクロプローブ技術を利用して、ポストスケーリングテクノロジーでの利用が期待されるナノデバイス材料・界面の物性評価を行う。具体的には、ビーム集光技術、高精度試料位置決め技術、試料測定位置モニタリング技術等の要素技術の高度化を行い、各種ナノデバイス材料・界面の微小領域に存在する歪や構造の評価を行う。また、特定領域内での連携研究を積極的に推進し、次世代ナノデバイス開発での新材料・新構造導入の問題点を物性面から解明し、早期の問題解決に貢献する。100nmレベルの空間分解能を持つ放射光X線マイクロプローブ技術を利用して、ポストスケーリングテクノロジーでの利用が期待されるナノデバイス材料・界面の物性評価を行う。具体的には,ビーム集光技術、高精度試料位置決め技術、試料測定位置モニタリング技術等の要素技術の高度化を行い、各種ナノデバイス材料・界面の微小領域に存在する歪や構造の評価を行う。また、X線の透過性を活かし、埋もれたナノ構造等の評価技術やデバイス動作下でのその場観察技術を確立することを目標とする。本年度は、以下の研究開発を行った。1.既存高分解能マイクロX繰回折システムの改造これまで、本システムはBL46XUで開発してきたが、分光器が水冷式のため、熱歪により放射光のコヒーレンス度が劣化する問題があった。そこで、本回折計の架台部分を改造し、液体窒素冷却分光器を備えたアンジュレータビームラインBL13XUで実験を行えるようにした。また、本システムを使いパターン加工されたSiGe/Siヘテロメサ構造の局所歪の測定に成功した。2.逆格子マップ高速測定技術の開発X線用CCD検出器を導入した。これにより、格子面間隔と格子面傾斜の分布を100nmの空間分解能で迅速に測定することが可能となる。3.高エネルギーマイクロビーム形成技術の開発埋もれたナノ構造をより効率的に測定するために、透過能のより高い高エネルギーX線(25keV)マイクロビーム形成技術を開発した。このため、ディープX線リソグラフィー技術で作製されるポリマー積層屈折レンズを導入した。平成19年度は、昨年度に開発を進めた、(1)高分解能マイクロX線回折システムと(2)多軸回折計および屈折レンズ光学系を利用し、本特定領域内での連携研究を積極的に推進した.以下に概要を示す.(1)直接接合Si基板の評価(A04班財満、酒井研究グループとの連携研究)シリコン直接接合によるハイブリッド結晶表面[Si(001)/Si(001)]基板の微細構造をマイクロビームによるロッキング曲線の試料位置依存性を測定することにより評価した.(2)歪Si基板の評価(A04班渡部研究グループとの連携研究)これまで、マイクロ回折では非常に薄い最表面の歪Si層の評価は困難であったが、エネルギーを8keVにして113非対称反射を測定することにより、歪Si層の評価も可能になった.(3)微小領域選択MOVPEにより作製したSi(111)面上InGaAsの構造解析(A01班杉山研究グループとの連携研究)Si基板上に高品位なIII-V族半導体結晶層を作製することを目的とし、微小成長領域からの選択横方向成長を用い形成したSi(111)面上の層厚200nm,横方向成長幅2μmのInGaAsを評価した.(4)バイクリスタルFETデバイス構造の歪測定(A01班由部研究グループとの連携研究)極薄Siバイクリスタル層の歪測定を屈折レンズにより1×3μm^2程度に集光したマイクロX線ビームと多軸回折計を使用し測定した.(5)カーボンナノウォールの構造評価(AO2班堀研究グループとの連携研究)成膜条件、酸素および窒素添加の効果、成膜基板による構造変化、界面構造などを調べることを目標として、多軸回折計を利用した微小角入射X線回折法により、カーボンナノウォールの構造評価を行った.平成20年度は、高分解能マイクロX線回折装置の高度化を推進するとともに、特定領域内連携研究を積極的に推進した。以下にその概要を記す。1.高分解能マイクロX線回折装置の高度化(1)新型ゾーンプレートの導入によるビームサイズの微細化:ビームサイズの更なる縮小を目的に、新型Ta製位相ゾーンプレート(ZP)を導入した。

この位相ZPは、直径160μm,最外輪帯幅60nm, Ta厚800nm,焦点距離74.4mm(@10keV)である。今回、梁構造を導入することにより、従来のZPとTaの厚さが同じにも関わらず、最外輪帯幅を100nmから60nmに狭くすることを実現した。本ZP導入により、10keVのX線で、150nm(水平方向)×250nm(垂直方向)のビームサイズを実現した。(2)2次元検出器(X線CCDカメラ)による回折測定の実現: PhotonicScience社製X-ray Imager VHRを高分解能マイクロX線回折装置に設置し、回折線を測定するための改良を行った。これにより、微小領域からの逆格子マップをこれまでの1/5の時間で測定することが可能となった。(3)直線偏光素子の導入による垂直偏光の利用:高分解能マイクロX線回折装置で垂直偏光の放射光を利用可能にすることを目的として、透過型ダイヤモンド移相子の設計を行った。また、移相子として使用する高品質単結晶ダイヤモンドの最適仕様を決定し、作製した。2.特定領域内連携研究の推進Direct Si Bonding基板の評価(A04班酒井、財満研究グループとの連携)、SiGe酸化濃縮時における歪み緩和過程の評価(A04班渡部研究グループとの連携)、カーボンナノウォールの構造評価(A02班堀研究グループとの連携)などの特定領域内連携研究を推進した。平成21年度は、前年度に引き続き高分解能マイクロX線回折装置の高度化を推進するとともに、特定領域内連携研究を積極的に推進した。以下にその概要を記す。1.高分解能マイクロX線回折装置の高度化(1)仮想光源用高精度スリットの導入によるビームサイズの微細化:液体窒素冷却二結晶分光器の下流に高精度スリットを導入した。このスリットを仮想的な光源として用いることで、より小さなサイズのビームが得られるようになる。ゾーンプレートによる集光において、スリットサイズを横5μm、縦10μmとすることで、10keVのX線で、150nm(水平方向)、250nm(垂直方向)のビームサイズを実現した。(2) X線CCD検出器による逆格子マップ測定迅速化:PhotonicScience社製X-ray Imager VHRを高分解能マイクロX線回折装置に組み込み、回折計と連動した計測システムを構築した。その結果、逆格子マップ測定の大幅な迅速化を達成した。(3)直線偏光素子の導入による垂直偏光の実現と、垂直偏光の利用による高角反射の実用化:水平偏光の放射光を垂直偏光に変換するダイヤモンド移相子を導入し、鉛直回転軸の高分解能マイクロX線回折装置で20が90°付近の回折を測定可能にした。2.特定領域内連携研究の推進特定領域内連携研究として、「選択エピタキシャル成長したサブミクロンサイズGe薄膜/Siの局所歪検出(A04班酒井グループ)」、「ローカル歪みSiのナノ領域歪み解析(A02班小椋グループ)」、「カーボンナノウォールの構造解析(A02班堀グループ)」、「Ge_<1-x>Sn_x/Ge/Si(001)の局所歪解析(A04班財満グループ)」を推進した。
ヒスタミンN-メチル基転移酵素の気道過敏症における役割:新規喘息治療薬の可能性

ヒスタミンは気管支喘息を初め、種々のアレルギー性疾患の症状を惹起することが古くから知られている。われわれは、ヒスタミンの不活性化酵素であるヒスタミンN-メチル機転移酵素(HMT)をクローニングし、in situ hybridizationで調べたところヒト気道粘膜で強く発現していること、またHMTの阻害剤が気道平滑筋のヒスタミンによる収縮を増強することを見いだした。即ち、ヒスタミンが気道平滑筋の収縮の重要な因子であり、ヒスタミンを不活性化する本酵素そのものが、喘息の治療薬となる可能性があるのではと思いついた。本研究では、HMTの気道上皮における保護因子としての役割を明らかにするとともに、本酵素を喘息モデル動物に気道内噴霧してその効果を調べることを目的とした。気道過敏症モデルとしてNO_2噴霧モルモットを用いて、気道平滑筋のヒスタミンによる収縮、HMT活性を検討した。12時間の噴霧によりHMT活性は50%に低下し、平滑筋のヒスタミンに対する収縮は、感受性が10倍高くなっていた。この結果、気道におけるHMT活性の低下によりヒスタミンの不活性化が制御され、平滑筋のヒスタミンに対する収縮が増強したと解釈でき、これまでのわれわれの結果を支持した。一方、HMTの大量発現系の確立と精製に関しては、HMTcDNAを組み込んだマルチコピープラスミドを構築し、これをSaccharomyces cervisiaeに遺伝子導入を試みているが、予期に反して十分量のHMTの発現がおこらず、また、夾雑物が多くて精製が困難であり、単離に手間取っており、in vivoでHMTの効果を検討するまでには至らなかった。
ビスフォスフォネート・トライアングルを応用した新規白血病治療法の開発

われわれは平成1819年度科学研究費基盤(C)を受け、ビスフォスフォネート(BPs)・トライアングルを応用した新規白血病治療法の開発に関して以下のことを明らかとした。1)BPsの直接的抗腫瘍効果BPsは白血病だけでなく骨肉腫(Cancer Lett2006,Br J Cancer2006)や膀胱がん(Br J Cancer2006)に対しても直接的な抗腫瘍作用を示した。骨肉腫は他のがん細胞よりBPsに対する感受性が高く、また膀胱がんに対してはBPsの膀胱内局所投与がきわめて有効であった。生理的なBPs投与量では末梢血中のZOL濃度は抗白血病作用を示すほどには達しないが、骨髄中では十分に薬効を示す濃度に達することも明らかとした。また今後BPsとの併用が期待されるABL阻害剤についても検討し、Bcl-2阻害剤がイマチニブの効果を増強すること(Cell death Diff2006)、INNO-406がほとんどの変異ABLに有効であり(Leuk Res2006)、中枢神経白血病にも有効(Blood2007)であることを報告した。2)BPsの免疫活性化作用BPsにより誘導され殺細胞効果を示すγδT細胞は、がん細胞(多発性骨髄腫細胞株)細胞膜上のICAM-1を認識することを明らかとした(BBRC2007)。3)破骨細胞による白血病幹細胞ニッチへの影響。白血病細胞は破骨細胞の豊富な骨端部から生着し、破骨細胞特異的阻害剤リベロマイシンA投与が、白血病細胞の生着率を低下させることを明らかにした。この結果から、破骨細胞を阻害するBPsにも、直接的な抗白血病作用だけでなく、破骨細胞を介した間接的な抗白血病作用もあることが示唆された。平成18年度は主に以下の3点について検討した;1)ビスフォスフォネート製剤(BPs)の直接的抗腫瘍効果、2)BPsの免疫活性化作用、3)破骨細胞破壊による栄養源の遮断効果。1)において、BPsは白血病だけでなく骨肉腫(Br J Cancer 2006)や膀胱がん(Br J Cancer 2006)に対してもRas関連蛋白の不活化による直接的な抗腫瘍作用を示すことを明らかにした。また今後BPsとの併用が期待されるABL阻害剤メシル酸イマチニブやINNO-406の抗白血病作用についても検討し、Bc1-2阻害剤ABT737がメシル酸イマチニブの効果を増強すること(PNAS 2006)、INNO-406はin vivoにおいてもほとんどの変異ABLに有効であり(Leuk Res 2006)、中枢神経白血病にも有効(Blood 2006)であることを報告した。2)ではBPsによって誘導され殺細胞効果を示すγδT細胞は、がん細胞(多発性骨髄腫細胞株)上のICAM-1(BBRC 2007)やイソペンテニルピロリン酸を認識することを明らかとした。3)ではBPsより特異的に破骨細胞の分化を阻害するリベロマイシンAで前処理したマウスでは、移植された白血病細胞の生着・増殖が阻害されることを明らかとし、BPsによる破骨細胞阻害が抗白血病作用を有することが示唆された。平成19年度は主に以下の3点について検討した;1)ビスフォスフォネート製剤(BPs)の直接的抗腫瘍効果、2)BPsの免疫活性化作用、3)破骨細胞による白血病幹細胞ニッチへの影響。1)において白血病細胞移植免疫

不全マウスに現在最も効力が強いBPsであるゾレドロン酸(ZOL)を投与し、末梢血および骨髄中の白血病細胞を回収し、その白血病細胞中のRap蛋白のプレニル化状態を測定した。末梢血中の白血病細胞のプレニル化は阻害されていなかったが、骨髄中の白血病細胞のプレニル化は阻害されていた。この結果は、生理的なZOL投与量では末梢血中のZOL濃度は抗白血病作用を示すには達しないが、骨髄中では十分に薬効を示す濃度に達することが明らかとなった。2)ZOL前処理がん細胞にZOLでex vivo増幅したγδT細胞を1:10の比率で共培養したところ、γδT細胞はあたかもがん細胞を追跡するような動きをすることがタイムラプス観察でわかった。このことから、がん細胞が走化性因子を産生していることが推測された。培養体積240nLのナノチャンバーは、注入口より物質を添加しても、あまりに培養室が小さいため添加された物質の拡散は極めて遅く、濃度勾配が長く維持される。この特徴を利用して、ZOL前処理時にがん細胞から産生される走化性因子の特定を開始した。3)破骨細胞特異的阻害剤リベロマイシンA投与マウスでは、白血病細胞の生着率が低下することが明らかとなった。この結果から、破骨細胞を阻害する目的で開発されてきたZOLにも、直接的な抗白血病作用だけでなく、同様の機序で破骨細胞を介した間接的な抗白血病作用もあることが示唆された。
数値化画像のRGB合成による総合画像診断法の研究

現在医用画像は、多種多様になっており、それらの画像を一枚づつ観察し、診断する事が不可能な状態になりつつある。その為に複数の対象画像をR(赤)、G(緑)、B(青)に色づけし、一枚のカラー画像としてCRT上での観察の可能性を試みた。対象画像フィルムをTVカメラを介してVideo信号で画像処理装置に入力、A/D変換し、R、G、Bのカラー画像として色彩の鮮明度を向上させた放送局ようCRT(CM14ー11/1、シバソク)を使用して、real timeで表示した。今までに、肝CT像と肝の機能画像である肝SPECT像、Plain脳CT像とEnhance脳CT像及び、脳CT像と脳血流を反映しているといわれているIー123ーIMPのSPECT像を組合せて、同一画像上にて観察が可能になった。これによって、肝臓及び脳の機能低下部位の明確な把握が可能になった。シネプロジェクターを接続して、左室造影の拡張期、収縮期の各時期に色彩をつけ、同一画像上に表示すると収縮期、拡張期の変化、左心室の壁の動き等が色調の変化として表示され、正確に把握可能であった。又1987年に本学に導入したMRIのTー1強調画像をR(赤)に、Proton画像をG(緑)に、Tー2強調画像をB(青)に入力し、条件の異なる三画像を同一画像上で色彩の変化として、観察を可能となった。又、MR装置からOnlineでVideo信号を画像処理装置に入力する方法と、Tー1、P、Tー2の画像をTVカメラを通して入力する方法は、同様の結果を得た。昨年は対象画像として肝CTとSPECT,Plain脳CTとenhance脳CTと静止画像で行った。肝はCTの画像の中にSPECT像を赤で表現した。形態画像の中に機能画像が鮮明に表現され、生体像に近い像が得られた。脳の場合はenhanceされた部位(血管、腫瘍)が赤で表現され説得力のある画像が得られた。画像入力はrealtimeで可能であった。今年は、対象画像として動画像である35m/mシネプィルムをえらびシネプロジェクターと画像処理装置をon-lineで接続して実験を行った。この結果、心臓のある時期をCTR上に入力表示し、シネフィルを動かす事によって、ある時期とその他の時期の比較が色の変化によって可能となり、同時に心臓壁の動きも安易に観察できた。又、通信用インターフェイスを使用し各種画像をon-lineで収集し、この画像を一画面上で比較検討した。今後、心機能についての解析を検討する。
労働市場制度と賃金格差の実証分析

本研究の目的は、労働市場における制度や政策が賃金格差の抑制に果たす役割を検証することである。本研究では、近年多くの国でその役割が期待されている最低賃金に特に焦点を当て、労働市場制度が賃金格差に影響を与える仕組みを実証的に分析した。賃金格差には、異なる属性を持つ労働者の間の格差と同じ属性を持つ労働者の中の格差の二種類がある。具体的には、前者は例えば学歴間格差や年齢間格差や男女間格差のことであり、後者は例えば同じ学歴で同じ年齢で同じ性別の労働者の中での格差のことである。通常、前者の格差は技術進歩や労働力の構成や差別に起因すると考えられ、後者の格差は制度に起因すると考えられている。その二つの格差のどちらも賃金格差の拡大に寄与していることは知られているが、その二つの格差の趨勢のどの程度が最低賃金に起因するのかは知られていない。本研究の貢献は、最低賃金が賃金格差に与える影響を、異なる属性を持つ労働者の間の格差に与える影響と同じ属性を持つ労働者の中での格差に与える影響に分けて測定することである。つまり、本研究では、最低賃金が学歴間格差や年齢間格差や男女間格差に与える影響と、最低賃金が同じ学歴で同じ年齢で同じ性別の労働者の中の格差に与える影響の両方を測定した。さらに、その際には、従来の分位点回帰の手法を改良することによって、どちらの格差も平均だけではなく分位点ごとに測定した。それにより、最低賃金が賃金格差に影響を与える仕組みを定量的に評価した。新しい分位点回帰の手法を用いて、最低賃金が賃金格差に与える影響を推定した。この研究で得られた成果を、多くの学会や研究会で報告し、論文として公表した。学会や研究会などの機会を通じて得られた専門家からの意見や感想を基に論文を改訂したい。本研究では、近年多くの国でその役割が期待されている最低賃金に特に焦点を当て、労働市場制度が賃金格差に影響を与える仕組みを実証的に分析する。つまり、本研究では、最低賃金が学歴間格差や年齢間格差や男女間格差に与える影響と、最低賃金が同じ学歴で同じ年齢で同じ性別の労働者の中の格差に与える影響の両方を測定する。さらに、その際には、従来の分位点回帰の手法を改良することによって、どちらの格差も平均だけではなく分位点ごとに測定する。それにより、最低賃金が賃金格差に影響を与える仕組みを定量的に評価する。新しい分位点回帰の手法を用いて、最低賃金が賃金格差に与える影響を推定し、その結果を多くの学会や研究会で報告した。学会や研究会で研究報告した際に得られた意見や感想を論文に反映させたい。
自己免疫疾患における臓器特異的自己抗体産生細胞の同定とその調節異常に関する研究

自己免疫性甲状腺疾患患者の末梢血からリンパ球分画を比重遠心法で分離し、蛍光標識モノクローナル抗体とセル・ソーターを用いてCD5^+Bリンパ球とCD5^-Bリンパ球を95%以上の純度で分離した。そしてそれぞれのBリンパ球分画に放射線照射した同一人のリンパ球をFeedercellとして添加して、BおよびTリンパ球マイトジエンの併用刺激で7日間培養した。培養後、両Bリンパ球サブセット中のサイログロブリン抗体および甲状腺ペルオキシダーゼ抗体産生細胞の有無をELISPOT法で検出した。その結果、予想に反して、IgG型の甲状腺自己抗体は、CD5^-Bリンパ球のみから産生されることが判明した。一方IgM型の甲状腺自己抗体は、CD5^-Bリンパ球とCD5^+Bリンパ球の両者から産生されていた。しかし、凍結保存しておいた培養上清を用いて、培養上清中のTSHレセプター抗体の生物活性をラットの甲状腺細胞株(FRTL-5 cell line)を用いて測定したが、すべて測定感度以下であり、どちらのBリンパ球サブセットから産生されるかを明らかにできなかった。さらに、実験用マウス(C57BL/6J)に甲状腺ホルモンまたは抗甲状腺剤を16か月間投与して甲状腺機能亢進および低下のマウスを作製し、甲状腺ホルモンがCD5^+Bリンパ球およびCD5^-Bリンパ球に及ぼす影響を調べた。しかし甲状腺機能亢進マウスでは、脾臓のCD5^+Bリンパ球は、未治療バセドウ病でみられたような著増は示さず、逆に一過性の低下を示した。ところが、脾臓のNK細胞は、甲状腺ホルモン投与後1か月目からすでに増加し、Tリンパ球も6か月間の長期投与により増加を示した。従って、バセドウ病でみられるCD5^+Bリンパ球の著増は、甲状腺ホルモン過剰によるものではなく、バセドウ病の病因と関係する可能性が強く示唆された。一方、甲状腺機能低下マウスではCD5^-細胞が増加した。(1)臓器特異的自己抗体がCD5^+Bリンパ球とCD5^-Bリンパ球のどちらから産生されるかを自己免疫性甲状腺疾患を対象にして検索した。(方法)自己免疫性甲状腺疾患患者および健常人の末梢血からリンパ球分画を比重遠心法で分離し、螢光標識モノクロ-ナル抗体とセルソ-タ-を用いてCD5^+Bリンパ球とCD5^-Bリンパ球に分離した。そして、それぞれの分画に放射線照射した同一人のリンパ球をFeedercellとして添加して、Bリンパ球およびTリンパ球マイトジェンの併用刺激で7日間培養した。培養後、CD5^+Bリンパ球とCD5^-Bリンパ球中に含まれるサイログロブリン抗体および甲状腺ペルオキシダ-ゼ抗体産生細胞の数を当該研究者が開発した甲状腺自己抗体産生細胞検出用EL1SPOT測定法で計数した。さらに、TSHレセプタ-抗体の生物活性をFRTLー5細胞株で測定するために、それぞれの培養上清をー80°Cで凍結保存した。(結果)FgG型のサイログロブリン抗体および甲状腺ペルオキシダ-ゼ抗体産生細胞はCD5^-Bリンパ球分画に検出され、CD5^+Bリンパ球からは検出されなかった。尚、TSHレセプタ-抗体に関しては、その生物活性を測定するために現在培養上清からFgGを分離精製中である。また、CD5^+Bリンパ球が、CD5^-Bリンパ球による甲抗腺自己抗体産生に及ぼす影響についても検索をはじめた。(2)甲抗腺機能亢進症でCD5^+Bリンパ球が著明に増加し、その比率が血中甲状腺ホルモン値と相関することより、甲状腺ホルモンがCD5^+Bリンパ球を増加させている可能性を考え、C57BL/6Jマウスを用いてin vivoで検索中である。現在、甲状腺ホルモン投与1ヵ月の時点では、CD5^+Bリンパ球の比率はコントロ-ルに比し、有意の変化を示していない。しかし甲状腺機能亢進

マウスでは、脾臓のCD5^+Bリンパ球は、未治療バセドウ病でみられたような著増は示さず、逆に一過性の低下を示した。ところが、脾臓のNK細胞は、甲状腺ホルモン投与後1か月目からすでに増加し、Tリンパ球も6か月間の長期投与により増加を示した。従って、バセドウ病でみられるCD5^+Bリンパ球の著増は、甲状腺ホルモン過剰によるものではなく、バセドウ病の病因と関係する可能性が強く示唆された。一方、甲状腺機能低下マウスではCD5^-細胞が増加した。自己免疫性甲状腺疾患患者の末梢血からリンパ球分画を比重遠心法で分離し、蛍光標識モノクロ-ナル抗体とセル・ソ-タ-を用いてCD5^+Bリンパ球とCD5^-Bリンパ球を95%以上の純度で分離した。そしてそれぞれのBリンパ球分画に放射線照射した同一人のリンパ球をFeedercellとして添加して、BおよびTリンパ球マイトジェンの併用刺激で7日間培養した。培養後、両Bリンパ球サブセット中のサイログロブリン抗体および甲状腺ペルオキシダ-ゼ抗体産生細胞の有無をELISPOT法で検出した。その結果、反して、IgG型の甲状腺自己抗体は、CD5^-Bリンパ球のみから産生されることが判明した。一方、IgMの型の甲状腺自己抗体は、CD5^-Bリンパ球とCD5^+Bリンパ球の両者から産生されていた。しかし、凍結保存しておいた培養上清を求いて、培養上清中のTSHレセプタ-抗体の生物活性をラットの甲状腺細胞株(FRTLー5cell line)を用いて測定したが、すべて測定感度以上であり、どちらのBリンパ球サブセットから産生されるかを明らかにできなかった。さらに、実験用マウス(C57BL/6J)に甲状腺ホルモンを16ヵ月間投与して甲状腺機能亢進症のマウスを作製し、甲状腺ホルモンがCD5^+Bリンパ球およびCD5^-Bリンパ球に及ぼす影響を調べた。しかし、脾臓のCD5^+Bリンパ球は、末治療バセドウ病でみられたような著増は示さず、逆に一過性の低下を示した。ところが、脾臓のNK細胞は、甲状腺ホルモン投与後1カ月目からすでに増加し、Tリンパ球も6カ月間の長期投与により増加を示した。
環境要因のコンパートメント化を考慮した、スリランカでの生活習慣病の遺伝疫学研究

糖尿病などの生活習慣病の効果的な予防法の確立には、病因・病態の理解が不可欠である。スリランカの首都コロンボの近郊住民3012名と、欧米化がそれほど進んでいない内陸Tea estateの住民403名とを対比する形で、生活習慣情報、健康状態の基礎調査を行った。その結果、生活習慣の不摂生が糖尿病等の発症年齢、重症度等に影響するものの、スリランカ人は他民族よりも発症し易い"素因"を有すると推定された。スリランカでは我が国のような国勢調査は実施されていないが、各医療管轄区において、一定単位の住戸数の人口調査(粗)情報を地域保健の担当者が個別に保有している現状である。そこで先ず、その「粗情報」を管轄区全体のbaselineデータベースとして整備することから開始した。しかる後に、このデータベースに基づいて首都Colomboの北に位置するRagama地区、及び、より農耕中心の生活を営むEmbilipitiya地区で35-60歳の人々を無作為選出し、コホート研究の調査対象とする。Ragama地区では横断調査を実施し、目標数を上回る3012名の被験者から試料等(アンケート調査票への回答と空腹時に採取された血液10ml)を収集し終えた。そのデータベース化に向けた格納システム(英語版)の作成と運用、疫学データを用いた生活習慣病に関する要因分析、収集したDNAを用いた糖尿病、肥満に関わるSNP解析等を行なった。一方、内陸部の、比較的隔離された環境下で生活を営む人々を対象としたTea Factory Studyとして、Talawakelle estateを対象に、居住者の約半分に相当する500人の全数調査を開始し、平成20年度中に、目標数の4分の3(366人)の検診を終了した。Ragama地区の調査結果からは、従来、予測されていた以上に糖尿病の頻度が高いこと(対象集団中の20%以上)、脂質異常症の頻度が高いこと、さらに内蔵肥満を中心としたメタボリックシンドロームの頻度が高いこと、などの実証データが得られた。また遺伝疫学解析では、日本人、スリランカ人、ヨーロッパ系白人の間で、肥満の遺伝素因が、一部分重複するものの、主たる要因が異なる可能性も示唆された。そこで先ず、その「粗情報」を管轄区全体のbaselineデータベースとして整備した。それをもとに、首都Colomboの北に位置するRagama地区では横断調査を実施し、3012名の被験者から試料等(アンケート調査票への回答と空腹時に採取された血液10ml)を収集した。また、内陸部の、比較的隔離された環境下で生活を営む人々を対象としたTea Factory Studyとして、Talawakelle estateを対象に、居住者の約半分に相当する403人の全数調査(健診)を行った。主に肥満度の違いを反映して、メタボリックシンドロームの頻度も両地域間で大きく異なっていた。男性では糖尿病(23% vs. 25%)、高血圧(41% vs. 50%)、脂質代謝異常(50% vs. 69%)、女性では、糖尿病(25% vs. 11%)、高血圧(48% vs. 46%)、脂質代謝異常(54% vs. 45%)と各リスク要因の頻度は相当に高く(カッコ内はRagama地区vs. Tea estateでの罹病率)、特に糖尿病に関しては、欧米人型の「肥満→インスリン抵抗性」という機序だけでは説明できない要因の存在が推測された。すなわち、身体活動量が高く、比較的痩せているTea estateの住民においても、欧米化の進むRagama地区の人々とほぼ同程度に糖尿病罹病率は高かった。ただし、欧米化の進むRagama地区では、各年齢階層とも、ウェスト周囲径野平均値は男性で8588cmであり、極度の肥満ではないもののの、内蔵脂肪の蓄積とインスリン抵抗性、それに伴う糖尿病の罹患率上昇があり、加えて特有な(糖尿病)素因の関与が基盤病態を成すと推察された。それをもとに、首都Colomboの北に位置するRagama地区(比較的欧米化の進んだ地域)では横断調査を実施し、3012名の被験者から試料等(アンケート調査票への回答と空腹時に採取された血液10ml)を収集した。

収集データを基に地域間比較したところ、Ragama地区で、男性の喫煙(62%vs.43%:ex+current)、飲酒(77%vs.73%:ex+current)、低身体活動度(38.6%vs.24%:low+moderate)の比率が高く、不摂生な生活習慣が顕在化していた。それと一致して、空腹時血糖(118.2vs.110.2mg/dl)、BMI(23.1vs.21.2mg/dl)、LDL-C(129.1vs.118.6mg/dl)等の心血管病リスクは上昇傾向を示した。しかし、拡張期血圧(79.2vs.86.3mmHg)、HDL-C(48.8vs.44.5mg/dl)、中性脂肪(138.1vs.155.2mg/dl)等に関してはむしろリスク低下傾向を示していた〔いずれも男性のデータを示す〕。また各疾病の診断は、男性では糖尿病(23%vs.25%)、高血圧(41%vs.50%)、脂質代謝異常(50%vs.69%)であった。すなわち「生活習慣の欧米化→全ての心血管病リスク増加」と単純には説明できず、遺伝素因、地域特異的要因(食事の違いなど)を考慮すべきことが判明した。