hpprc/llmjp-kaken huggingface dataset:
統合失調症病態への脳内TRX/TXNIP抗酸化・糖化システム関与の因果探求

統合失調症は思春期に発症する重篤な原因不明の精神疾患であるが、我々の所属研究室は世界に先駆け、終末糖化産物蓄積と消耗性vitamin B6低下を伴う「カルボニルストレス(CS)亢進性統合失調症」という亜群同定に成功した。同亜群を対象にCNV解析を行い、病態への脳内酸化・糖化ストレス制御を担う律速酵素のシステム破綻が関与する可能性を見出した。本研究は、同システムと統合失調症病態との因果探求を目的とし、新規治療薬開発と個別化医療への発展を目指す。また、思春期大規模疫学研究と連携し、同システムの年齢依存性変化の検討から「思春期発症=慢性化」の生物学的基盤の解明に迫る。
市場不具合データ解析とそのコンピュータシミュレーションでの活用による品質確保

本研究では、市場における品質不具合発生の未然防止をねらいとして、品質不具合データの解析方法と、その解析結果をもとに設計段階でコンピュータシミュレーションを効果的に計画、活用する方法を提案する。ここでの品質不具合データとは、不具合、事故、リコールなどの現象、原因を記述したものであり、その例は製品評価技術基盤機構や国土交通省のホームページで公開されている。またコンピュータシミュレーションそのもの開発ではなく、それを不具合防止のために効果的に活用する分野横断的な方法を提案する。ここでの不具合データとは、不具合、事故、リコールなどの現象、原因を記述したものである。さらに製品評価技術基盤機構や国土交通省のホームページで公開されている情報である。また、情報セキュリティインシデントなども含まれる。本研究では、これらの不具合防止のために効果的に活用する分野横断的な方法の提案を目的として研究を進めている。これまでに不具合データを解析する方法について、不具合の発生可能性が高いために設計審査で検討すべき項目を列挙する方法や、どのように製品設計をすれば安全が確保できるのかなどを示している。平成25年度では上記の拡張に加え、より不具合が列挙しやすい技術的知見の反映方法や、言語データから数値データへの変換方法などを検討している。さらには、不具合をマネジメントシステムで防止するという立場から、情報セキュリティマネジメントシステムを取り上げ、そのインシデントの発生原因事例の分析をし、不具合防止のために何が必要になるのかを導いている。加えて、不具合の未然防止がうまくいかない場合の最たるものとして事故があげられるという着想から、エアゾール缶収集に伴う事故の発生を取り上げ、この現状把握、事故に至るまでの意識の変化などについても検討している。統計的な側面からは、また不具合防止を目的としたコンピュータシミュレーションによる品質の確保について、実験計画法のコンピュータシミュレーションへの適用を、不具合の防止、品質の確保という着眼点から発展させている。その際、使用環境についての膨大な組合せを効率的に探索する必要があり、このためにどのような実験計画がよいかを検討している。本研究では、不具合、事故、リコールなどの現象、原因を記述したものや、製品評価技術基盤機構や国土交通省のホームページで公開されている情報、情報セキュリティインシデントデータをもとに、市場における品質不具合発生の未然防止をねらいとする、品質不具合データの解析方法を検討している。それとともに、その解析結果をもとに設計段階でコンピュータシミュレーションを効果的に計画、活用する方法を検討している。その際、これらの不具合防止のために効果的に活用する分野横断的な方法の提案を目的として研究を進めている。平成26年度では上記の拡張に加え、より不具合が列挙しやすい技術的知見の反映方法や、言語データから数値データへの変換方法などを検討している。たとえば、医薬品開発の場合にはどのようなデータをもとに検討するか、また、その解析手順はどのような点が好ましいかを示している。また、不具合をマネジメントシステムで防止するという立場から、情報セキュリティマネジメントシステムを取り上げ、そのインシデントの発生原因事例の分析をし、不具合防止のために何が必要になるのかを導いている。ここでの品質不具合データとは、不具合、事故、リコールなどの現象、原因を記述したものであり、その例は製品評価技術基盤機構や国土交通省のホームページで公開されている情報である。本研究では、コンピュータシミュレーションそのもの開発ではなく、それを不具合防止のために効果的に活用する分野横断的な方法の提案を目的として研究を進めている。これまでに、不具合データを解析する方法について、不具合の発生可能性が高いために設計審査で検討すべき項目を列挙する方法や、どのように製品設計をすれば安全が確保できるのかなどを示している。平成23年度では上記の拡張に加え、より不具合が列挙しやすい技術的知見の反映方法や、言語データから数値データへの変換方法などを検討している。これまでの研究で一定の成果が得られているものの、技術的知見の導入方法や、他の言語データ解析方法や数値データ解析方法をより精密に検討している。なお事例については、これまでと同様にウェブで公開されているデータに加え、技術開発支援ソフトウエアについ新たに含めている。また不具合防止を目的としたコンピュータシミュレーションによる品質の確保について、実験計画法のコンピュータシミュレーションへの適用を、不具合の防止、品質の確保という着眼点から発展させている。

不具合が使用者の使用環境によって発生する可能性がある場合には、使用環境についての膨大な組合せを効率的に探索する必要があり、このためにどのような実験計画がよいかを検討している。本年度は、研究対象を充実化させる研究については学会誌への採択なども決まり、期待以上の進捗であった。一方、コンピュータシミュレーションでの作りこみについては、いくつかの試みはしているものの、期待をやや下回るような状況である。総合的にみると、おおむね順調に進捗していると考えられる。まず、プロセスにおける不具合の結果として事故が発生する点を鑑み、エアゾール缶収集時の火災事故の発生を分析している。過去に杉山、山田(2011)が現状分析を実施し、さらにそれを不具合防止のための意識調査という視点から杉山、山田(2013)が検討をしている。また不具合を上流段階で未然防止するという立場から、研究、開発段階にも着眼して研究を進めている。この成果は、Inoue and Yamada (2013)に掲載されている。この研究では製薬業界の研究開発を取り上げ、不具合未然防止の重要な要因として、トップのリーダーシップに加え、自動化による未然防止、データに基づく管理などを示している。さらに、江口、山田(2013)では、不具合を仕組みで防止するという視点に立ち、マネジメントシステムの効果の検証をしている。対象は、情報セキュリティマネジメントシステムであり、ISO 27001認証取得が種々のインシデント発生にどのような効果を及ぼすかについて、いくつかの事例をもとに検討している。一方、コンピュータシミュレーションによる実験計画の開発について、昨年度研究発表したYamada (2011)を発展するべく種々の検討を実施している。例えば、多次元空間を効率よく探索する実験計画などを検討している。この課題については25年度中に発表ができなかった。これらを総合的に踏まえ、「おおむね順調に進展している」と判断する。本年度は、次に示す研究成果を公表できた点、萌芽的な研究を進めた点などを考慮すると、おおむね順調に進展していると判断できる。不具合情報をどのようにまとめるかという点について、昨年度までの研究を拡張し、より不具合が列挙しやすい技術的知見の反映方法や、言語データから数値データへの変換方法などを検討している。また、プロセスにおける不具合の結果として事故が発生する点を鑑み、火災事故の発生を分析している。これは、廃棄物を対象にしたもので、杉山、山田(2011)に掲載されている。
時効硬化型マグネシウム合金のナノ組織解析

Mg-Zn、Mg-Zn-Cu-Mn、Mg-Zn-CuならびMg-Zn-Ti合金を作製し、335から440°Cの温度域で熱処理を行い、その後、160°Cで時効処理を施した。それぞれの時効特性は、硬さ試験により評価するとともに、組織は透過型電子顕微鏡により詳細に観察した。その結果、Mg-Zn-Ti合金で優れた時効特性が発現することが分かった。得られた結果は、国際学会:Euromat2007にて口頭発表するとともに、学術誌:J. Mater. Sci. 43(2008)1220に投稿し、掲載が認められた。マグネシウムの比重はアルミニウムの60%であり、構造材料として利用出来る可能性のある金属としては最も軽く、次世代の軽量金属材料として自動車・航空機などの構造体への応用が期待されている。ところがマグネシウムは六方稠密充填構造を持つので、加工性に劣り、従来の合金は殆どが鋳造材として使われてきている。本研究ではマグネシウム合金の応用範囲を拡大するために時効硬化現象により強化可能な展伸合金開発の可能性を検討するため、工業用展伸マグネシウム合金として多用されているMg-Zn合金をベースとして、それにCu, Mnを加えた下記のマグネシウム合金を試作し、それらの時効硬化挙動を調査した。これらは過去に商用展伸合金として開発された合金であるが、耐食性に劣るために殆ど使用されることなく、高強度が実現できることが知られていたもののその時効硬化メカニズムについても詳細が研究されないままになっていた。Alloy1:Mg-2.6Zn-1.2Cu-0.02Mn(wt.%),Alloy2:Mg-5Zn-4.4Cu-1.2Mn, Alloy3:Mg-6Zn-3Cu-0.1MnCuとの合金化により時効硬化特性が著しく改善されると期待されることを確認、その強化メカニズム解明のために、微細組織を高分解能分析電子顕微鏡、3次元アトムプローブ、陽電子消滅により時効析出過程における析出物の形態、構造、密度、組成を詳細に解析し、Mg-Zn-Cu合金の時効過程を明らかにすると同時に、高強度化のメカニズムを検討した。また室温時効、2段時効が時効硬化に及ぼす効果も研究し、Mg-Zn-Cu合金では時効析出のキネティクスがMg-Zn合金に比較して著しく加速されていることが分かった。
卵巣明細胞腺癌の早期診断マーカーとしての血清中miRNAの探索と解析

microRNA(miRNA)の発現パターンは、がんを含む種々の疾患においてダイナミックに変化するが、診断・治療に関するバイオマーカーとしても有望視されている。卵巣癌においては、漿液性癌や類内膜癌に有用な腫瘍マーカーとして血清中CA125値があるが、その早期には上昇しないことが多い。本研究では、有用な腫瘍マーカーの存在しない卵巣明細胞癌の早期診断を可能とするような血清中miRNAの探索・同定を行った。卵巣明細胞癌患者における循環血液中のmiRNAを網羅的に解析し、発現量が大きく変化しているmiRNA(miR-146a、miR-191、miR-484およびmiR-574-3p)を同定した。これらと進行期・予後・治療に対する奏効性および組織型などとの相関性を調べ、末梢循環miRNAの臨床的意義を検討した。これらmiRNAの候補標的遺伝子をin silico解析により検索した。3'-UTRを含む候補標的遺伝子配列をルシフェラーゼコンストラクトに組み込み、卵巣明細胞癌細胞株を用いてmiRNA強制発現系でルシフェラーゼアッセイを行い、ルシフェラーゼ活性を調べた。また、変異を挿入した候補標的遺伝子配列を組み込んだルシフェラーゼコンストラクトを作製し、ネガティブコントロールとしてのルシフェラーゼアッセイを行った。そして、miRNA強制発現系における候補標的遺伝子のmRNAレベルの発現をrealtime RT-PCR法にて、タンパクレベルの発現をwestern blot法にて確認した。miRNAとその候補標的遺伝子の機能解析を行い、卵巣明細胞癌におけるmiRNAの発現の意義を検討することにより、テーラーメード医療等新規治療法の開発の端緒としたい。本研究では、有用な腫瘍マーカーの存在しない卵巣明細胞線癌の早期診断を可能とするような血清中miRNAの探索・同定を行う。卵巣明細胞腺癌患者における循環血液中のmiRNAを網羅的に解析し、発現量の大きく変化しているmiRNA(miR-146a、miR-191、miR-484およびmiR-574-3p)を同定した。これらと進行期・予後・治療に対する奏効性や組織型などとの相関性を調べ、末梢循環miRNAの臨床的意義を探る。現在、卵巣明細胞腺癌患者の血液を採取し、血清中のこれらmiRNAの発現量を測定している。また、卵巣明細胞腺癌の組織検体の収集も行っている。そして、これらmiRNAの候補標的遺伝子をin silico解析により検索する。3'-UTRを含む候補標的遺伝子配列をルシフェラーゼコンストラクトに組み込み、卵巣明細胞腺癌細胞株を用いてmiRNA強制発現系でルシフェラーゼアッセイを行い、ルシフェラーゼ活性を調べる。また、miRNA強制発現系における候補標的遺伝子の発現をrealtime RT-PCR法やwestern blot法にて確認する。miRNAとその候補標的遺伝子の機能解析を行い、卵巣明細胞腺癌におけるmiRNAの発現の意義を検討することによりテーラーメード医療等新規治療法の開発の端緒としたい。予定より卵巣明細胞腺癌の症例数が少なく、検体採取数がやや遅れている。また、レーザースキャニングマイクロダイゼクション(LSM)法により癌細胞のみを選別しtotal RNAを抽出する予定であるが、LSM用の機器を使用するための環境整備に時間がかかったため。これらと進行期・予後・治療に対する奏効性および組織型などとの相関性を調べ、末梢循環miRNAの臨床的意義を探る。次に、これらmiRNAの候補標的遺伝子をin silico解析により検索する。また、変異を挿入した候補標的遺伝子配列を組み込んだルシフェラーゼコンストラクトを作製し、mルシフェラーゼアッセイを行う。そして、miRNA強制発現系における候補標的遺伝子の発現をrealtime RT-PCR法およびwestern blot法にて確認する。また、レーザースキャニングマイクロダイゼクション(LSM)法による癌細胞のみの選別とそこからのtotal RNAの抽出を行っているが、LSM用の機器準備に時間を要したため。

本研究では、有用な腫瘍マーカーの存在しない卵巣明細胞癌の早期診断を可能とするような血清中miRNAの探索・同定を行う。卵巣明細胞癌患者における循環血液中のmiRNAを網羅的に解析し、発現量が大きく変化しているmiRNA(m iR-146a、miR-191、miR-484およびmiR-574-3p)を同定した。これらと進行期・予後・治療に対する奏効性および組織型などとの相関性を調べ、末梢循環miRNAの臨床的意義を探る。次に、これらmiRNAの候補標的遺伝子をin silico解析により検索する。3'-UTRを含む候補標的遺伝子配列をルシフェラーゼコンストラクトに組み込み、卵巣明細胞癌細胞株を用いてmiRNA強制発現系でルシフェラーゼアッセイを行い、ルシフェラーゼ活性を調べる。また、変異を挿入した候補標的遺伝子配列を組み込んだルシフェラーゼコンストラクトを作製し、ネガティブコントロールとしてのルシフェラーゼアッセイを行う。そして、miRNA強制発現系における候補標的遺伝子のmRNAレベルの発現をrealtime RT-PCR法にて、タンパクレベルの発現をwestern blot法にて確認する。miRNAとその候補標的遺伝子の機能解析を行い、卵巣明細胞癌におけるmiRNAの発現の意義を検討することにより、テーラーメード医療等新規治療法の開発の端緒としたい。予定より卵巣明細胞癌の症例数が少なく、検体採取数がやや遅れている。また、レーザースキャニングマイクロダイゼクション(LSM)法による癌細胞のみの選別とそこからのtotal RNAの抽出を行っているが、LSMを行うための事前準備や予備実験に時間を要したため。microRNA(miRNA)の発現パターンは、がんを含む種々の疾患においてダイナミックに変化するが、診断・治療に関するバイオマーカーとしても有望視されている。卵巣癌においては、漿液性癌や類内膜癌に有用な腫瘍マーカーとして血清中CA125値があるが、その早期には上昇しないことが多い。本研究では、有用な腫瘍マーカーの存在しない卵巣明細胞癌の早期診断を可能とするような血清中miRNAの探索・同定を行った。卵巣明細胞癌患者における循環血液中のmiRNAを網羅的に解析し、発現量が大きく変化しているmiRNA(miR-146a、miR-191、miR-484およびmiR-574-3p)を同定した。これらと進行期・予後・治療に対する奏効性および組織型などとの相関性を調べ、末梢循環miRNAの臨床的意義を検討した。これらmiRNAの候補標的遺伝子をin silico解析により検索した。3'-UTRを含む候補標的遺伝子配列をルシフェラーゼコンストラクトに組み込み、卵巣明細胞癌細胞株を用いてmiRNA強制発現系でルシフェラーゼアッセイを行い、ルシフェラーゼ活性を調べた。
腎糸球体および尿細管細胞の再生医学の腎疾患治療への検討への応用

本研究において、尿細管再生に関わる研究としては、マウスES細胞および内因性幹細胞様尿細管細胞を用いて尿細管幹細胞の分化再生をおこなった。申請者は、マウスES細胞をEB(embryoid body)細胞に分化させる際、HGFおよび、Activinを添加すると水チャネル(Aquaporin 2)を発現することを確認している。このことは、ES細胞から集合尿細管細胞を分化、誘導できることが、示唆され、さらに尿細管を再生できる可能性がある。また申請者は、胎生期にのみ腎に発現し、尿細管細胞の発生、分化に関与するWnt4と、尿細管細胞の細胞増殖に関与する転写因子E2F1に注目した。急性腎不全(ARF)での近位尿細管細胞は一旦細胞がapoptosisあるいは、necrosisに陥り脱落するが、24-48時間の間に、近位尿細管細胞は再生し、盛んに分裂、増殖をし、近位尿細管は再生する。このときの再生、増殖の時期に、Wnt4とE2F1が近位尿細管が劇的に発現亢進することを、ラットの虚血性急性腎不全モデルにおいて申請者らは、はじめて確認し、アメリカ腎臓病学会にて発表した。Ets-1の発現により、cyclin D1,cyclin Aの転写亢進がおこり、尿細管細胞の再生、分化が誘導されると考えられる。これらの知見は腎細胞の再生の研究の一助になるものと考えられる。平成14年度は、尿細管再生に関わる研究としては、内因性幹細胞様尿細管細胞あるいはES細胞および、骨髄由来間葉系未分化幹細胞を用いて尿細管幹細胞の同定分化をおこなった。研究分担者の寺田は、胎生期にのみ腎に発現し、尿細管細胞の発生、分化に関与するWnt4と、尿細管細胞の細胞増殖に関与する転写因子E2F1に注目しすでにアメリカ腎臓病学会にて発表した(J Am Soc Nephrol in press)。急性腎不全での近位尿細管細胞は一旦細胞がapoplosisあるいは、necrosisに陥り脱落するが、24-48時間の間に、近位尿細管細胞は再生し、盛んに分裂、増殖をし、近位尿細管は再生する。このときの再生、増殖の時期に、Wnt4とE2F1が近位尿細管が劇的に発現亢進することを、ラットの虚血性急性腎不全モデルにおいて申請者らは、はじめて確認し、発表した。またES細胞あるいは、骨髄由来間葉系未分化幹細胞を用いての、心筋細胞など各種細胞への分化の報告はあるが、尿細管細胞への分化の報告はない。そこで申請者らは、種々の培養条件を検討し、尿細管細胞への分化の可能性と検討した。糸球体再生に関わる研究としては、骨髄由来間葉系未分化幹細胞を出発点として、メサンギウム細胞と上皮細胞の分化誘導を目指す。上皮細胞の分化誘導については、現在まで、報告はない、申請者らは、ES細胞を用いて上皮細胞への分化条件を検討し、HGFおよびbFGFの存在下でES細胞が、EB細胞に分化する際、上皮細胞のマーカーであるNephrinを発現することを確認した。マウスEmbryonic stem細胞(Wild-ES細胞)から、Embryoid body(EB body)を作成し、腎構成細胞(足突起細胞、尿細管細胞)への分化誘導を試みた。さらにWnt4とLacZ cDNAを導入したWnt4-ES細胞を使用して、尿細管細胞への分化誘導を試みた。RT-PCRによりPax2,WT1はEB細胞初期より発現が認められ、nephrin, podocinはEB細胞のday57において、podocalyxin, podoplaninはday26に至るまで発現が認められた。蛍光免疫染色では、EB細胞の一部がnephrin, podocin染色陽性であったWestern blotにてEB細胞でpodocinの蛋白発現を確認した。Wnt4-EB細胞の二次元培養での蛍光免疫染色では、HGFとactivinの存在下にてAQP(aquaporin)2染色腸性が認められた。Western blotにてWnt4-EB細胞でAQP2の蛋白発現を確認した。三次元培養でHGFとactivinの存在下にてWnt4-EB細胞は、尿細管様構造を呈しRT-PCRによりAQP2陽性であった。In vivoでは、Wnt4-EB細胞を腎皮質に注入すると、4週間後に腎にteratomaの形成とAQP2陽性の管腔構造が認められた。以上よりES細胞からの腎構成細胞への分化誘導の可能性が示唆され、今後分化誘導因子をさらに検討してゆく。

このときの再生、増殖の時期に、Wnt4とE2F1が近位尿細管が劇的に発現亢進することを、ラットの虚血性急性腎不全モデルにおいて申請者らは、はじめて確認し、アメリカ腎臓病学会にて発表した。Ets-1の発現により、cyclin D1,cyclin Aの転写亢進がおこり、尿細管細胞の再生、分化が誘導されると考えられる。これらの知見は腎細胞の再生の研究の一助になるものと考えられる。
自殺念慮を抱える子どもの幻聴体験と自殺企図リスクに関する研究

児童思春期年代の自殺予防に資することを目的として自殺念慮を有する10-18歳の初診患者を対象に研究を行った。1)幻聴体験および幻視体験が自殺関連事象とどの程度関連するかを横断研究によって明らかにした。921名の初診患者を対象に解析を行った。結果として、幻聴体験を経験しているものは126名(13.7%)、幻視体験を経験しているものは132名(14.3%)であった。幻視体験は自傷行為、自殺念慮、自殺計画といった企図に至る前の段階の精神不調と関係していた。一方、幻聴体験は自殺企図と関連しており、同じ精神病体験でもその関連の仕方に差異がみられることが明らかになった。2)2017年9月より初診時に抑うつ状態を呈した患者の血液サンプルを100例を目標に収集し、幻聴体験の有無と幻聴体験の質、さらに1)で自殺関連事象との関連が明らかになった幻視体験と成人領域で報告されているCCKAR遺伝子、FOXP2遺伝子、BDNF遺伝子、COMT遺伝子多型との関連を明らかにする予定であったが、現在までに収集できているサンプルが62例にとどまっているため解析が実施できていない。今後数か月で症例登録を完了した上で、解析を実施する予定となっている。3)2017年6月より横浜市立大学附属病院、横浜市立大学附属市民総合医療センター、神奈川県立こども医療センターを初診した患者のうち、初診時点から2週間に自殺企図をしたことがあると問診票で回答した患者を現在までに15例特定し同意取得の上で併存する幻聴体験および幻視体験、自殺関連事象の変化につき4週後、12週後、24週後の経過を観察している。初診時に幻聴体験を経験しているものは1例、幻視体験を経験しているものは2例であった。4週後に幻聴体験を経験しているものは2例、幻視体験を経験しているものは3例、12週後、24週後も同様で一部の例で精神病症状は持続した。子どもの幻聴体験と自殺リスクの関係を明らかにするために3つの研究を計画して、一部を実施に移している。一つ目(横断研究)は神奈川県立こども医療センター、横浜市立大学附属病院、横浜市立大学附属市民総合医療センターの2015年度と2016年度の受診者約1000名の初診時問診票を用いて、初診時の自殺リスクと幻聴体験および幻視体験の関係を明らかにする予定である。現在、集計解析作業を行っている段階である。二つ目(遺伝子研究)は抑うつ状態をきたして初診した子どもの幻聴体験の有無と遺伝子多型に関する調査を実施予定であるが、これは倫理審査の段階にとどまっている。三つ目(前向き観察研究)は平成29年5月より、初診時に自殺企図経験が2週間以内に存在する患者を対象に6か月間状態像を観察する前向き調査を開始したところである。一つ目の研究(横断研究)は集計解析作業に入っており、順調である。二つ目の研究(遺伝子研究)は現在倫理審査の段階にある。症例数の確保について倫理委員会から実施可能性の高い研究内容に変更することを求められており、当初自殺企図者の遺伝子多型研究を予定していたものの、抑うつ状態を呈する患者に対象を広げることとしている。三つ目の研究(前向き観察研究)は平成28年末に倫理審査が分担研究機関でようやく通過し、症例の集積を開始したばかりである。「目的」近年精神病症状、特に幻聴体験は抑うつや不安、自殺念慮などの精神不調との関連が示唆されており注目されている。一般的には幻聴体験を訴える若年者は幻聴体験だけでなく、妄想や幻視など複数の精神病体験を持ち合わせている。幻聴体験に併存する幻視体験について、精神不調との影響はこれまで十分に明らかにされておらず、詳細を検討する必要がある。[実施内容]横浜市立大学附属病院、横浜市立大学附属市民総合医療センター、神奈川県立こども医療センターの3病院を対象として初診時横断調査を実施した。期間は2015年4月2017年3月の3年間である。1015歳の初診患者に対して抑うつ症状の評価としてPHQ&#8315;9が実施され、同時に幻聴体験と幻視体験の有無が評価された。初診時にこれらの評価に協力を得ることができたもの、精神遅滞を併存しないもの、何らかの精神科的診断がついたものが対象となり、1309名の初診患者のうち802名のデータが解析された。結果として、重度の抑うつ症状(PHQ-9で15点以上)を併存している患者はそうでない患者と比べて、幻聴体験の併存が有意に多かった(37% vs 9%、p<0.05)。また幻視体験も同様に併存が有意に多かった(31% vs 9%、p<0.05)。重度の抑うつ症状を併存していた159名のうち、幻視体験は自殺念慮に関連していたが、幻聴体験は関連していなかった。結果からは幻聴体験だけでなく、幻視体験も重要な精神不調の指標であり、自殺予防の観点からは幻視体験についても臨床家は着目する必要がある事が示唆された。1)初診時患者の横断調査3年間のデータの蓄積を完了し、分析、論文発表準備にまでこぎつけている。1)に関しては順調な進捗と考えている。

2)自殺企図者の6か月縦断調査当初の計画では年間30名以上の対象者から同意が取得できることを予定していたが、平成29年6月からデータ収集を開始して、現時点ではその半数にとどまっている。また脱落者も多くみられており、2)に関しては研究計画の延長が必要と考えている。3)抑うつ状態を呈する精神不調を呈した患者の精神病体験と遺伝子多型の関係に関する研究倫理申請に時間がかかり、平成29年9月よりデータ収集を開始できた。目標症例数100例で約6か月経過した時点での登録症例が20症例程度である。今後も継続的にデータを蓄積していく予定である。児童思春期年代の自殺予防に資することを目的として自殺念慮を有する10-18歳の初診患者を対象に研究を行った。1)幻聴体験および幻視体験が自殺関連事象とどの程度関連するかを横断研究によって明らかにした。921名の初診患者を対象に解析を行った。結果として、幻聴体験を経験しているものは126名(13.7%)、幻視体験を経験しているものは132名(14.3%)であった。幻視体験は自傷行為、自殺念慮、自殺計画といった企図に至る前の段階の精神不調と関係していた。一方、幻聴体験は自殺企図と関連しており、同じ精神病体験でもその関連の仕方に差異がみられることが明らかになった。2)2017年9月より初診時に抑うつ状態を呈した患者の血液サンプルを100例を目標に収集し、幻聴体験の有無と幻聴体験の質、さらに1)で自殺関連事象との関連が明らかになった幻視体験と成人領域で報告されているCCKAR遺伝子、FOXP2遺伝子、BDNF遺伝子、COMT遺伝子多型との関連を明らかにする予定であったが、現在までに収集できているサンプルが62例にとどまっているため解析が実施できていない。今後数か月で症例登録を完了した上で、解析を実施する予定となっている。3)2017年6月より横浜市立大学附属病院、横浜市立大学附属市民総合医療センター、神奈川県立こども医療センターを初診した患者のうち、初診時点から2週間に自殺企図をしたことがあると問診票で回答した患者を現在までに15例特定し同意取得の上で併存する幻聴体験および幻視体験、自殺関連事象の変化につき4週後、12週後、24週後の経過を観察している。初診時に幻聴体験を経験しているものは1例、幻視体験を経験しているものは2例であった。4週後に幻聴体験を経験しているものは2例、幻視体験を経験しているものは3例、12週後、24週後も同様で一部の例で精神病症状は持続した。一つ目の研究(横断研究)は集計解析作業後、論文化する予定である。二つ目の研究(遺伝子研究)は倫理審査委員会の指示に従いつつ、適宜研究内容を修正する可能性がある。三つ目の研究(前向き観察研究)は同意取得率80%を目指し、分担研究機関と連携をとりながら症例を蓄積する予定である。1)初診時患者の横断調査平成30年7月にプラハでの国際児童青年精神医学会で結果を発表し、その後論文化を予定している。2)自殺企図者の6か月縦断調査引き続き、recruitの方法を検討しながら症例を蓄積していく予定である。3)抑うつ状態を呈する精神不調を呈した患者の精神病体験と遺伝子多型の関係に関する研究研究対象者を当初1015歳としていたが、平成30年2月に対象年齢を広げて1018歳とした。対象者の増加が期待される。二つ目の研究(遺伝子研究)が倫理審査委員会を通過していない。このため、試薬など備品の購入に予定通り予算をあてることができなかったため。主に学会発表や論文発表を行い、そのための旅費、参加費に使用する予定。また、遺伝子検査の検査試薬も購入する予定。
電動車いす対四輪車の衝突事故に関する研究

本研究では電動車いすの関わる交通事故における傷害要因を解明すべく,実車による実験を実施した.実験の形態は出会い頭事故および転倒事故を模した.実験の結果,車両との衝突では乗員の挙動は歩行者と同様の挙動を示し,車両のフロントに施されている歩行者保護技術は電動車いすの乗員にも有効と考えられた.一方で衝突後の転倒,または自重による転倒でアスファルト路面に乗員が落下した場合,重篤な負傷を負う可能性が示された.しかしながら,自重転倒時では座席内の乗員の姿勢を保つことで被害を低減できることが分かった.本研究では電動車いすの関わる交通事故における傷害要因を解明すべく,実車による実験を実施した.実験の形態は出会い頭事故および転倒事故を模した.実験の結果,車両との衝突では乗員の挙動は歩行者と同様の挙動を示し,車両のフロントに施されている歩行者保護技術は電動車いすの乗員にも有効と考えられた.一方で衝突後の転倒,または自重による転倒でアスファルト路面に乗員が落下した場合,重篤な負傷を負う可能性が示された.しかしながら,自重転倒時では座席内の乗員の姿勢を保つことで被害を低減できることが分かった.ハンドル型電動車いすの交通事故で最も発生率の高い、出会い頭事故の実車衝突実験を行った。実験では以下の知見を得た。・車いすの乗員の高さは頭頂部で140cmとなり、歩行者より低い。・時速30kmで走行する車両との衝突ではWAD(路面から頭部の衝突位置までの距離)は140cmであった。つまりボンネット車による実験において、頭部衝突位置はボンネット上であった。車いす乗員の高さが低いことはBLE(車両のボンネット先端)への頭部の接触を引き起こすほどのものではなかった。乗員のボンネット接触時のHIC(頭部傷害値)は100(負傷の危険が低い)であった。・車いすの乗員が路上へと投げ出されるときのHICは1000(重大な傷害を負う)であった。・車いすは衝突した車両により下方向へ押し込まれる力を受けたが、車底部へ潜り込むことはなかった。この下向きの力により路面には車いすのタイヤ痕が強く印象された。車いすがアスファルト舗装路面上で転倒する実験を行った。・転倒時の乗員の姿勢を変えた転倒実験を比較したところ、HIC100から1100へと変化した。以上の知見から、電動車いすの乗員の負傷の形態は歩行者に類似しており、その問題点も同様であった。つまり車両との衝突より、路面との接触が負傷の原因として大きい。ただし歩行者事故と違い、車いすに保護機能を付加することで傷害値の低減が期待できる。例えば転倒時の姿勢を良好に保持する機能が有効であると考えられる。また時速30km程度の低速での衝突では車底部への潜り込みはなかったが、衝突速度が高速になると潜り込みが発生する可能性がある。事故調査技術の観点では、車いすに下向きの力が加わりタイヤ痕の印象が強いことから、事故発生地点の確認は容易と考えられる。しかしながら衝突速度の推定は既存の摩擦係数からの算出は難しく、その他の手法を考案する必要がある。本研究では電動車いすの関わる交通事故における、交通事故調査技術の研究および乗員負傷に関する基礎的な知見の収集を実車実験により行った。実施した実験と得られた知見は以下の通りである。1.転倒実験電動車いすにダミーを乗せ、横方向に傾けて転倒させた。この実験の目的は車両に接触した車いすが路上に転倒したときの乗員の挙動を観察し、併せて乗員が受ける負傷について検討するものである。また、この実験の知見は単独の転倒事故の基礎資料と成りえる。実験の結果、乗員は転倒時に頭部から上半身にかけて路面舗装と接触し、そのときに重篤な負傷を負う危険性が高いことが分かった。その際に椅子の肘掛けにより上体の姿勢を保持することで、危険性を低減できる可能性が見出された。2.衝突実験ダミーを乗せ、停止状態の電動車いすの側面に普通乗用車を30km/hで衝突させた。この実験は事故統計から得られた主要な事故形態である交差点での事故を模擬したものである。この実験の目的は対四輔車の衝突時の車いすおよび乗員の挙動を観察し、併せて乗員が受ける負傷の検討および車両の加害部位を検討するものである。実験の結果、乗員の上体は衝突直後に車両ボンネットに乗り上げ、その後、車両進行方向に乗員が投げ出されることが分かった。このとき、WADは140cmとなった。この値は車両の歩行者保護の対象の範囲内であり、電動車椅子の乗員も歩行者保護技術の恩恵を受ける可能性が認められた。ただし歩行者事故と同様に、衝突後に路上に落下したときに強い衝撃を受け、重篤な負傷が発生する危険性が高いことも認められた。また事故調査技術の観点からは、衝突時に電動車いすが路面へ押し付けられるように車両進行方向に押し出されることから、タイヤ痕跡から容易に衝突地点や衝突形態が認定できることが分かった。
国連の平和維持機能の新展開-集団安全保障と平和維持活動の交錯

国際社会では、冷戦の終焉とともに、新たな国際秩序の必要性が叫ばれている。国際連合も、国際の平和と安全の維持のための新たな役割を求められている。しかし、冷戦期における国際連合の実行と、ポスト冷戦期において国際連合に期待されかつ実現可能な役割とは、大きく異なる可能性がある。とくに最近の湾岸戦争や旧ユ-ゴスラヴィア紛争、ソマリア内戦のように、強制行動と平和維持とが同時に関わる状況が生じている今日、われわれは、この二つの活動の相互関係の検討を通じて、かつ21世紀の国連を中心とした新秩序を見通しつつ、国際連合の平和維持機能の新しい展開のいくつかを重点的に検討することができた。位田は、とくに第2次対戦後から今日に至る国連の集団安全保障と平和維持活動を全体として把握し直し、その作業の上に立って、冷戦後の国連の活動の特徴とその問題点を明らかにし、集団安全保障の理論枠組と憲章第7章の適用における実際との擦り合わせと解釈の再検討を行なった。また、一般的な「平和」の概念と繋がるところで、国連国際法委員会による国際刑事裁判所規程草案をも検討した。酒井は、1989年以後の平和維持活動の事例の詳細な分析を行ない、伝統的な平和維持活動の諸原則がそれらの中で、(1)同意の欠如、(2)国連の直接の指揮の不明確、(3)権限の拡大、(3)「自衛」の範囲の拡大などの変容を導いていることを立証しようとし、その上で新たな平和維持活動原則の究明を試みた。本年度、位田は、とくに旧ユーゴ紛争の解決への過程で現れた国際刑事裁判所について、国連国際法委員会による一般的な国際刑事裁判所との比較で検討を行い、酒井は、とくに安保理による強制措置の合法性と限界について、安保理決議を中心に分析検討した。双方の研究は、緊密な意見交換や関西国際機構研究会での討論を通じて、連関させていった。中間的な形だが、各々論文を準備中である。ポスト冷戦期の国連の平和維持機能は、憲章第6章と第7章をつなぐ役割を果たすものとして、強制措置発動の要件を定めた第39条の中心的概念たる「平和に対する脅威」に注目して検討分析できる。この概念は、国際的な影響という枠を維持しつつ、人道的援助、民主化支援、反テロリズムといった「国際社会共通の価値」実現のために、禁輸、外交的措置だけでなく、賠償制度や軍縮措置、国際刑事裁判所設置など、強制措置の内容をも多様化させている。それは、強制措置の発動可能性を背景とした紛争の平和的解決措置や平和維持活動、さらに現実の強制措置を、当該紛争地域に重層的に組織する役割も果たしている。他方、旧ユーゴ紛争に見られる国際刑事裁判所は、安保理の強制措置の一環として設立され、国際裁判によって個人を処罰する可能性を開いたことにより、安全保障・紛争解決・紛争抑止の橋渡し的役割までも期待される。さらに、ILCの国際刑事裁判所案は、こうした展開に一般的に貢献する可能性を示唆するものと位置付けられよう。本年度の研究は、一方で位田、酒井両名がこれまで行ってきた個別の研究を続けると共に、京都大学大学院学生等と共に、国連の平和維持機能についての研究会を組織して、できるだけ多角的に検討しようと試みた。位田は、昨年度からの国際刑事裁判所の検討を続けると共に、集団安全保障の理論枠組と国連憲章第7章の文言との擦り合わせと解釈の再検討を手掛けている。とくに、最近の憲章第7章の適用の特徴は、39条による「平和に対する脅威」の対象の多様化(内戦、難民の発生、非民主的政権、テロ支援等)、41条による非軍事的制裁の内容の拡大(「あらゆる必要な措置」、国境画定、犯罪人の裁判・処罰等)、42条の変容(国連自身による軍事制裁の不可能、軍事制裁の「許可authorization」、多国籍軍の利用等)、平和維持活動(Peace-keeping)との混在、などが挙げられる。

このように、憲章起草者の考えていた集団安全保障体制に基づく条文の再解釈の可能性を、究極的には憲章の改正までも念頭におきつつ、理論整合的に検討してきた。酒井は、1989年以後の20件近くにのぼる平和維持活動の検討から、「伝統的」平和維持活動と比較して、(1)同意の不在、(2)国連の指揮の欠如、(3)権限の拡大などが見られ、平和維持活動の新たな原則の究明を試みている。とくに、内戦状況への派遣や第7章の適用による制裁との混在のような、従来型が回避しようとしてきたケースへの活用が目立ち、また、人道的救援活動と民政協力は最近の活動の中心となっており、そうした中での活動原則の設定は極めて難しくなった。また、PKO部隊の自衛原則は、活動の目的に照してかなり柔軟になっており、「自衛」の範囲に疑問を抱かせる状況がある。以上を含めて2年間の研究の成果は、各々が適宜学術雑誌等に発表すべく準備している。
雌性生殖器内における効率的な受精機構の解明

精子先体反応は受精に必須な現象であるが、雌性生殖器内での誘起機構は未だ不明な点が多い。本研究では蛍光標識精子による継時観察から、卵管内精子の運動性および卵管内における先体反応誘起箇所の特定を行った。そして、体外では先体反応が起こらない精巣特異的GPIアンカー型セリンプロテアーゼPRSS21欠損精子の人工的な先体反応誘起による精子卵子膜融合能の回復を試みた。その結果、PRSS21欠損精子の精子卵子融合能は人工的な先体反応誘起だけでなく、雌性生殖器や囲卵腔に存在するリン脂質を含む小胞により回復することが見いだされた。以上の結果から、雌性生殖器内での受精における介助機構の存在を示した。本研究では雌性生殖器内で起こる現象そのものに焦点を当て、生体内の基礎的な受精過程の解明を目指している。これまでの研究成果をもとに、1.子宮、卵管内受精機構の可視化と局在変化の解析、および2.精子セリンプロテアーゼACR/PRSS21が関与する先体反応誘起メカニズムの解明を試みることで、将来に向けた生殖の応用研究に繋げる。平成26年度研究計画では精子ミトコンドリアと先体を蛍光標識したトランスジェニックマウスおよび本研究室で作製した各種遺伝子欠損マウスを用い、雌性生殖器内での精子遡上状況および精子先体先体反応領域の特定を行った。さらに、排卵時における卵管運動が与える精子遡上への影響を、合成鎮痙剤投与によって卵管運動を抑制した状態で検証した。また、精子セリンプロテアーゼPRSS21欠損精子は体外受精能が著しく低下しており、ACR/PRS21ダブル欠損精子は自然交配においても低い産仔数を示すことから、精子プロテアーゼ活性およびその基質による受精機構の寄与が推測された。申請者らの以前の研究で、これら欠損精子では卵子透明帯上での先体反応率の低下が認められている。そこで本研究計画では、カルシウムイオノファの添加による強制的な先体反応誘導処理を行い、先体反応後精子による卵子細胞膜融合能および体外受精能改善の有無を調べた。さらに、精子先体反応時に起きるドラスティックな先体内の各種タンパク質の局在変化について比較を試みた。1)子宮、卵管内受精機構の可視化と局在変化の解析のため、蛍光標識した卵管内精子を継時的に観察する系を確立した。射出された精子は卵管の遡上とともに減少し、卵管膨大部では十数匹まで低下し、同時に精子先体反応はこれまで考えられていた卵管膨大部より以前の卵管内ですでに開始していることが明らかになった。この現象は体外受精で受精能の低下が報告されている各種精巣特異的タンパク質欠損精子でも同様であった。さらに、合成鎮痙剤の連続投与による卵管の自律神経運動抑制が精子遡上数および受精率を有意に低下させることを明確にした。これらの結果から、精子自身の運動性は卵管のより卵巣側で機能している可能性が示唆された。2)ACR/PRSS21を介した精子先体反応メカニズムの解明では、PRSS21欠損精子のカルシウムイオノフォア添加による強制的な先体反応誘導処理が卵子との融合能を優位に改善することを明らかにした。一方で、体外受精における受精能回復はしないことから、PRSS21欠損精子の先体反応誘導による受精能回復は部分的であり、生体内で見られる受精能の回復と異なることが示された。しかし、先体反応誘導精子をセリンプロテアーゼ阻害剤で処理しても卵子融合率に変化が見られず、プロテアーゼ活性以外の融合活性の関与が示唆された。加えて、囲卵腔小胞に存在するリン脂質がPRSS21欠損精子の融合能を向上させることも見出した。以上の結果から、精子先体反応時の精子頭部の構造変化はこれまで報告されていた先体内プロテアーゼ活性だけでなく、構成するタンパク質や脂質も重要な機能を持つことが示された。1)子宮、卵管内受精機構の可視化と局在変化の解析前年度の解析から、蛍光タンパク質で標識したトランスジェニックマウス精子を用い卵管内における射出後精子の移行を実体顕微鏡下で継時的にライブイメージング観察できる系を確立した。卵管内精子の可視化と先体反応誘起機構の解明を目的に研究を行った結果、形態的に8つの領域に区分けしたマウス卵管において、精子は卵管の子宮側3区画まで多数見られ、卵管の遡上とともに減少し、受精の場である卵管膨大部では十数匹程度であることを定量的に示した。また、精子先体反応は主に第6区画で開始することを明らかにした。卵管内の精子の遡上数は、体外受精での受精能の低下が報告されている各種精巣特異的タンパク質欠損

精子においても野生型と同様に観察されたことから、自然交配におけるこれら遺伝子欠損精子の正常な産仔数に関与しているものと考えられる。さらに、卵管運動の精子遡上への関与に着目し排卵期マウスへの合成鎮痙剤の連続投与による解析から、卵管の自律神経運動を止めることで精子遡上および受精率に有意に低下することが明らかになった。また、ライブイメージング解析から、卵管各部位ごとに精子輸送パターンの違いを確認している。2)ACR/PRSS21を介した精子先体反応メカニズムの解明今回、PRSS21欠損精子のカルシウムイオノファ添加による強制的な先体反応誘導処理が卵子との融合能が優位に改善することを明らかにした。しかし同時に、体外受精における受精能回復には至らないことも示している。また、先体反応時に起こる膜の構造変化に対し、外部から各種リン脂質の添加を行ったところ、一部のリン脂質においてPRSS21欠損精子の精子・卵子膜融合能の増加が見られたことから、精子先体反応時の精子頭部の構造変化はこれまで報告されていた先体内タンパク質だけでなく、構成する脂質まで含め検証する必要を示唆した。27年度が最終年度であるため、記入しない。生殖1.先体反応誘起による効率的な生体内受精システムの分子的解析前年の研究に引き続き、卵管内精子遡上および先体反応誘起メカニズムの解析を進める。卵管各部位における精子運動性を画像解析するとともに、それぞれの画分から卵管内分泌液を回収することで、卵管液に含まれる精子先体反応誘起因子の抽出と同定を試みる。これまでの知見から、精子活性化には多様な分子の関与が示唆されており、その多くが各種ホルモンやペプチド因子を含めた低分子因子である可能性が十分に高いことから、卵管内分泌液より低分子画分を抽出、活性測定を行う。また、近年精子先体反応には環境要因として粘性の関与が指摘されていることから、該当の卵管領域の分泌液の粘度を測定し、精子の運動性および先体反応誘起能の有無を明らかにする予定である。2.PRSS21のGPIアンカー型タンパク質としての機能と役割GPIアンカー型の膜タンパク質は、細胞膜上でリン脂質を含むマイクロドメインを形成しシグナル受容体として機能することが知られている。また受精においてもGPIアンカーを切断する酵素処理で精子・卵子ともに融合能力の大幅な低下がみられることが報告されている。前年の研究から、PRSS21欠損精子は強制的な先体反応誘導により融合能の改善が見られたことから、PRSS21タンパク質の融合における機能について検証を試みる。PRSS21の精子先体反応における機能を明らかにするために、現在、活性型および不活性型PRSS21を発現するトランスジェニックマウスの作製を進めており、トランスジェニック個体をPRSS21およびACR/PRSS21欠損と交配させ得られたマウス精子の先体反応性や受精能について解析を行う予定である。
銅触媒による炭素－水素結合切断を鍵とする含窒素複素環化合物の新規合成法の開発

フェノールは製薬や材料、食品の分野で重要な化合物群であるため、その効率的な変換反応の開発は重要な研究課題である。フェノールの直接的な官能基化法として、芳香族求電子置換反応が古くから用いられている。また近年では、ラジカル種を用いた官能基化反応も報告されている。しかし、これらの反応では、求電子種がフェノールの電子豊富なオルト位及びパラ位の双方で反応するため、位置選択性や基質の適用範囲に改善点が残されている。これらに代わる手法として、フェノールの酸素原子上に導入した配向基を足掛かりとする、オルト位選択的C-H官能基化が研究されている。これらの反応では、主として単座配向基が用いられている。しかし、これまでパラジウムやロジウムのような高価な金属触媒を用いる必要があった。一方、二座配向基を用いることで、単座配向基では困難であった炭素ー水素結合の切断を伴うカップリング反応が近年報告され始めている。多くの研究者によって、カルボン酸やアミンに対する多くの二座配向基が開発され、いまやC-H官能基化はカルボン酸やアミン修飾の強力な方法論となっている。それに対して、フェノールに対してこのような二座配向基の概念を利用したC-H活性化反応はほとんど研究されていない。唯一の例として、量論量のプラチナを用いたメタラサイクル形成が報告されているが、触媒反応への展開は全く行われていない。このような背景のもと、安価な遷移金属触媒を用いたフェノールのC-H結合官能基化を達成するために、種々の二座配向基を検討した結果、銅触媒及び空気存在下、フェナントロリン型の二座配向基を有するフェノール誘導体とジアリールアミンを用いると、C-H結合直接アミノ化反応が進行することを見いだした。また、銅塩存在下、同様のフェノール誘導体とオルトニトロ安息香酸を用いると脱炭酸アリール化反応が進行することも見いだした。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。「銅触媒による炭素ー水素結合の切断を鍵とする含窒素複素環化合物の合成」を目指し、今年度は脱炭酸カップリングを利用した、銅塩による芳香環化合物の直接官能基化反応の開発を試みた。我々はこれまでに、安価で取り扱いが容易な銅塩存在下、8-アミノキノリン型の二座型配向基を有するアレーン類とアゾール類の炭素-水素結合切断を伴う直接的ビアリールカップリング反応が進行することを見出している(Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9896.)。しかし、そのカップリングパートナーは比較的酸性度の高いアゾール類に限られていた。そこで、本研究では基質の適用範囲の拡張を目指し、脱炭酸カップリングに注目した。その結果、銅塩存在下、アミノキノリン型の二座配向基を有するベンズアミドとオルトニトロ安息香酸を用いると、炭素-水素結合の切断を伴う脱炭酸アリール化反応が進行し、ビアリール骨格を効率的に構築できることを見出した(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 5353.)。本反応により得られるニトロ基を有するビアリール生成物は、更なる変換を行うことによって、カルバゾールやN-Hフェナントリジノン、フェナントリジンなど、様々な有用含窒素複素環化合物へと変換することができた。更に、炭酸カリウムを添加することで、脱炭酸C-Hアリール化と、続く環化反応が進行し、フェナンスリジノン誘導体を一挙に合成できることも見出した。また、反応機構に関する研究を行ったところ、二座配向基は脱炭酸過程にも必須であることを突き止めた。この形式の反応は、貴金属であるパラジウムを用いても未だ達成されておらず、銅塩特有の新たな反応性を開拓したものである。当初計画した脱炭酸カップリングを利用した、銅塩による芳香環化合物の直接アリール化反応の開発を試み、その反応について詳細な研究を行った結果を国際学術誌に掲載することができた。また、脱炭酸アルキル化反応の開発や関連する含窒素複素環合成を試みた結果、それらの反応についても学術誌に報告することができたため、おおむね順調に進展していると判断した。

唯一の例として、量論量のプラチナを用いたメタラサイクル形成が報告されているが、触媒反応への展開は全く行われていない。このような背景のもと、安価な遷移金属触媒を用いたフェノールのC-H結合官能基化を達成するために、種々の二座配向基を検討した結果、銅触媒及び空気存在下、フェナントロリン型の二座配向基を有するフェノール誘導体とジアリールアミンを用いると、C-H結合直接アミノ化反応が進行することを見いだした。また、銅塩存在下、同様のフェノール誘導体とオルトニトロ安息香酸を用いると脱炭酸アリール化反応が進行することも見いだした。今後は銅塩による脱炭酸カップリング反応の更なる基質適用範囲の拡張、および銅塩の触媒化を目指す。また、これまで開発してきた反応では、二座配向基が必須であることや、銅塩を量論量用いる必要がある場合があるなどの欠点があったため、適切な配位子設計などを行うことで、高活性かつ触媒回転が容易な銅触媒系を見出し、二座配向基を必要としない銅触媒反応の開発も目指す。平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
損害賠償法における損益相殺のあり方

損益相殺は、普通法下のドイツにおいて成立した概念であり、近代的な自然法学の影響を受けて成立している。すなわち、当時ドイツにおいて、通説化した(そして現在も通説である。)、抽象的な差額説は、その論理的帰結として、損益相殺を要求する。差額説は、それ以前の具体的な損害概念を放棄し、抽象的に損害を把握することにより、賠償対象となり得る損害の拡大に寄与してきた。しかし、同時にその論理的帰結として、考慮されうる利益をも拡大することに至った。これは、特に損益相殺の分野において看過できない帰結を生じさせ、その結果、損益相殺の分野に関しては、通説である差額説を否定する見解が見られるところである。また、今日のドイツ法の通説も、具体的損害理解を採用していると言われている。しかし、これらの考え方が、差額説と論理的に矛盾する危険性を孕んでいることは疑問の余地がない。これに対して、日本法においても、損害論についての通説は「差額説」と言われるが、これは、ドイツの抽象的な差額説とは大きく異なっている。歴史的に見ると、日本は、学説継受期に、ドイツから損害概念を導入したが、この際、既に通説となっていた差額説と具体的損害概念たる損失説とを同時に導入したという経緯がある。この当時の理解が、今日の損害概念の理解の根底をなしており、日本法の差額説は、ドグマ的要素が希薄であり、単に損害を金額で把握するものに過ぎない。それゆえ、具体的損害理解とも矛盾なく合致するところであり、この理解を前提に損益相殺を理解することで多くの問題は解決することができる。26年度が最終年度であるため、記入しない。1具体的内容損益相殺は、普通法下のドイツにおいて成立した概念であるが、当時通説化した(そして現在も通説である)差額説より導かれた概念である。差額説は、加害事象によって生じた(即ち因果関係のある)全財産の変動、即ち、すべての損害及び利益の考慮を指示するが、現実にそのような考慮が行われたことはなく、また、ほとんどの場合不可能である。しかしながら、差額説においては損害も利益も等しく考慮することが命じられる結果、損害に妥当する原則は、ちょうどそれを鏡に映したように利益にも妥当するとの考え方が存在する(Thüsingのいう鏡像思想)。この考え方は、ライヒ裁判所の判例など、戦前のドイツ法に見られる他、ドイツ法の影響を受けた我が国の学説においても見られる。しかし、現在においては、ドイツ法においても日本法においてもほとんどこの考え方は採用されていない。それゆえ、新しい損益相殺についての根拠を考える必要がある。2意義及び重要性損益相殺は、賠償されるべき損害の範囲を確定するための概念であり、それゆえ、損害論の一部をなすものである。鏡像思想は、いわば損益相殺について、一般的な損害と異なる地位を認めない考え方であるということができる。日本法において、このような考え方を採るのは平井博士である。平井博士は損害の評価を裁判官に委ねることによって、いわば、損害についての一般的な基準を確立しないことによってこのような考え方を採るに至ったのであり、鏡像思想は、このような見地においては支持しうるかもしれないが、それ以外においてはおおよそ採用する余地がないように思われる。このように鏡像思想という観点から検討することによって、利益と損害との異質性が明確になり、単なる差額説では解決することができない損益相殺の問題性が明確になった。交付申請書記載の「研究の目的」第2文記載の調査を概ね終えたため。予定通り、残りの交付申請書の「研究の目的」記載の研究を行う。